(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）に代表されるＥＰ３アンタゴニストを含有してなる精神神経系疾患の予防および／または治療剤に関する。2006014024.tif 000019（式中の記号は明細書に記載の通り。）  本発明に係る化合物は、ＥＰ３に拮抗作用を示し、従来にない作用機構に基づいて、ストレスに起因する疾患、うつ、不安障害、または心身症などの精神神経系疾患の予防および／または治療剤として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＥＰ３アンタゴニストを含有してなる精神神経系疾患の予防および／または治療剤。
【請求項２】
精神神経系疾患が、ストレスに起因する疾患である請求の範囲１記載の精神神経系疾患の予防および／または治療剤。
【請求項３】
精神神経系疾患が、うつ、不安障害、または心身症である請求の範囲１記載の精神神経系疾患の予防および／または治療剤。
【請求項４】
精神神経系疾患が、ストレスに起因する、うつ、不安障害、または心身症である請求の範囲１記載の精神神経系疾患の予防および／または治療剤。
【請求項５】
うつが、うつ病エピソード、気分変調症、気分循環症、双極性感情障害、または躁うつである請求の範囲３記載の精神神経系疾患の予防および／または治療剤。
【請求項６】
うつが、精神運動制止、不安感、焦燥感、微少念慮、希死念慮、頭痛、不眠、全身倦怠感、疲労感、微熱感、めまい、耳鳴り、肩こり、口渇感、味覚異常、動悸、呼吸困難感、腰痛、関節痛、生殖減退、性欲減退、生理不順、排尿障害、食欲不振、悪心、嘔吐、腹痛、潰瘍、腹部不快感、および四肢冷感から選択される１以上の症状を呈する請求の範囲３記載の精神神経系疾患の予防および／または治療剤。
【請求項７】
不安障害が、強迫神経症、パニック障害、心的外傷後ストレス性障害、全般性不安障害、混合性不安抑うつ障害、社会恐怖、社会不安障害および対人恐怖症から選択される１以上の障害である請求の範囲３記載の精神神経系疾患の予防および／または治療剤。
【請求項８】
心身症が、自律神経失調症、更年期障害、高血圧、低血圧、狭心症、気管支喘息、過呼吸症候群、過敏性腸症候群、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、頭痛、偏頭痛、過敏性膀胱、夜尿症、不眠症、円形脱毛症、糖尿病、月経前症候群、月経困難症、不妊症、失感情症、アルコール依存症、拒食症、過食症、メニエール症候群、頸肩腕症候群、および不定愁訴から選択される１以上の症状を呈するものである請求の範囲３記載の精神神経系疾患の予防および／または治療剤。
【請求項９】
さらに、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、５−ＨＴ１Ａ受容体作動薬、ＧＡＢＡ受容体作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、精神刺激薬、抗不安薬、抗精神病薬、ミトコンドリアベンゾジアゼピン受容体作動薬もしくは拮抗薬、ＮＫ１拮抗薬、σ受容体作動薬、セロトニン神経系作用薬、コルチコトロピン放出因子受容体拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬、ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬、Ｍ１受容体拮抗薬、およびＥＰ１拮抗薬から選択される１種以上と組み合わせてなる請求の範囲１記載の精神神経系疾患の予防および／または治療剤。
【請求項１０】
ＥＰ３アンタゴニストが、一般式（Ｉ）
2006014024.tif 000016
（式中、Ｒ１は−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ４、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＨ２ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、−ＣＨ２ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＣＨ２ＮＲ９ＣＯＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＣＨ２ＯＣＯＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、テトラゾール、１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、１，２，４−オキサジアゾール−５−チオン、１，２，４−チアジアゾール−５−オン、１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、または１，２，３，５−オキサチアジアゾール−２−オンを表わし、
Ｒ４はＣ１〜６アルキルまたは−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｒ１１を表わし、
Ｒ１１は水酸基、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、または−ＣＯＮＲ７Ｒ８を表わし、
Ｒ５は水素原子またはＣ１〜６アルキルを表わし、
Ｒ６は、（ｉ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｉｉ）１〜５個のＲ１２基で置換されているかあるいは無置換のＣ３〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環、
（ｉｉｉ）１〜５個のＲ１２基で置換されているかあるいは無置換のＣ３〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環によって置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルを表わし、
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｉｉｉ）水酸基、
（ｉｖ）−ＣＯＲ１７、
（ｖ）１〜５個のＲ１２基で置換されているかあるいは無置換のＣ３〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環、または
（ｖｉ）１〜５個のＲ１２基で置換されているかあるいは無置換のＣ３〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環によって置換されているＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ９は水素原子またはＣ１〜６アルキルを表わし、
Ｒ１０は、（ｉ）水素原子
（ｉｉ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｉｉｉ）１〜５個のＲ１２基で置換されているかあるいは無置換のＣ３〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環、または
（ｉｖ）１〜５個のＲ１２基で置換されているかあるいは無置換のＣ３〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環によって置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルを表わし、
Ｒ１２は、（ａ）Ｃ１〜６アルキル、（ｂ）Ｃ１〜６アルコキシ、（ｃ）Ｃ１〜６アルキルチオ、（ｄ）ハロゲン原子、（ｅ）ＣＦ３、（ｆ）シアノ、（ｇ）ニトロ、（ｈ）水酸基、（ｉ）−ＣＯＯＲ１３、（ｊ）−ＮＨＣＯＲ１３、（ｋ）−ＳＯ２Ｒ１４、（ｌ）−ＮＲ１５Ｒ１６、（ｍ）Ｃ１〜４アルキルあるいはオキソで置換されているかあるいは無置換のＣ３〜７の単環炭素環、（ｎ）Ｃ１〜４アルキルあるいはオキソで置換されているかあるいは無置換の３〜７員の単環複素環、または（ｏ）水酸基、−ＣＯＯＲ１３、−ＮＨＣＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１４、あるいは−ＮＲ１５Ｒ１６によって置換されているＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ１３は水素原子、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ１〜４）アルキルを表わし、
Ｒ１４はＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ１〜４）アルキルを表わし、
Ｒ１７はＣ１〜４アルキルまたはフェニルを表わし、
Ａは、（ｉ）単結合、
（ｉｉ）Ｃ１〜６アルキレン、
（ｉｉｉ）Ｃ２〜６アルケニレン、
（ｉｖ）Ｃ２〜６アルキニレン、
（ｖ）−Ｏ−（Ｃ１〜３アルキレン）、
（ｖｉ）−Ｓ−（Ｃ１〜３アルキレン）、
（ｖｉｉ）−ＮＲ２０−（Ｃ１〜３アルキレン）、
（ｖｉｉｉ）−ＣＯＮＲ２１−（Ｃ１〜３アルキレン）、
（ｉｘ）−（Ｃ１〜３アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜３アルキレン）、
（ｘ）−（Ｃ１〜３アルキレン）−Ｓ−（Ｃ１〜３アルキレン）、
（ｘｉ）−（Ｃ１〜３アルキレン）−ＮＲ２０−（Ｃ１〜３アルキレン）、
（ｘｉｉ）（Ｃ１〜３アルキレン）−ＣＯＮＲ２１−（Ｃ１〜３アルキレン）、
（ｘｉｉｉ）−Ｃｙｃ１、
（ｘｉｖ）−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｃｙｃ１、または
（ｘｖ）−Ｃｙｃ１−（Ｃ１〜４アルキレン）を表わし、
Ａ中のアルキレン、アルケニレン、アルキニレンは以下（ａ）〜（ｉ）の置換基から選ばれる基１〜６個によって置換されていてもよく：
（ａ）Ｃ１〜６アルキル、（ｂ）Ｃ１〜６アルコキシ、（ｃ）ハロゲン原子、（ｄ）ＣＨＦ２、（ｅ）ＣＦ３、（ｆ）ＯＣＨＦ２、（ｇ）ＯＣＦ３、（ｈ）水酸基、（ｉ）ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、
Ｒ２０は水素原子、Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜４）アルキル、またはＣ２〜５アシルを表わし、
Ｒ２１は水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｃｙｃ１はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン原子、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ニトロおよびシアノから選ばれる基１〜４個によって置換されているかあるいは無置換のＣ３〜７の単環炭素環、または３〜７員の単環複素環を表わし、Ｂ環はＣ３〜１２の単環あるいは二環の炭素環、または３〜１２員の単環あるいは二環の複素環を表わし、
Ｒ２はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン原子、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、フェニルまたはオキソを表わし、
ｍは０、１または２を表わし、
−Ｄ−Ｒ３が−Ａ−Ｒ１に対してＢ環にオルト位で結合する場合は、ｎは１または２を表わし、
−Ｄ−Ｒ３が−Ａ−Ｒ１に対してＢ環にオルト位以外の位置で結合する場合は、ｎは０、１または２を表わし、
Ｑは
（１）（ｉ）−（Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレンまたはＣ２〜４アルキニレン）−Ｃｙｃ２、
（ｉｉ）−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｚ−Ｃｙｃ３、
（ｉｉｉ）−ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２６、シアノ、−ＮＲ２３ＣＯＲ２７、−ＮＲ２３ＳＯ２Ｒ２８、および−ＮＲ２３ＣＯＮＲ２４Ｒ２５から選ばれる基によって置換されているＣ１〜４アルキル、
（ｉｖ）Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルコキシ、−ＮＲ２３ＣＯＲ２７、−ＣＯＲ２８、−ＯＳＯ２Ｒ２８、−ＮＲ２３ＳＯ２Ｒ２８、および−ＮＲ２３ＣＯＮＲ２４Ｒ２５から選ばれる基、
（ｖ）１〜５個のＲ３０で置換されており、かつそのうち１個のＲ３０は必ず環の１位以外の位置に置換しているＣ３〜７の単環炭素環、または３〜６員の単環複素環、
（ｖｉ）１〜５個のＲ３０で置換されているかあるいは無置換のＣ８〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または７〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環、
（ｖｉｉ）−Ｔ−Ｃｙｃ５、
（ｖｉｉｉ）−Ｌ−Ｃｙｃ６−１、−Ｌ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｌ−ＣＨ２−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｌ−（Ｃ２〜４アルキレン）−Ｃｙｃ６−２、および−Ｌ−（Ｃ１〜４アルキレン）ｑ−Ｃｙｃ６−３から選ばれる基（基中、Ｃ３〜６シクロアルキルは１〜５個のＲ３０によって置換されているかあるいは無置換である。）、
（２）（ｉ）フェノキシ、
（ｉｉ）ベンジルオキシ、
（ｉｉｉ）ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、
（ｉｖ）Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、または
（ｖ）−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−ベンジル、または
（３）（ｉ）Ｃ２〜６アルケニル、
（ｉｉ）Ｃ２〜６アルキニル、
（ｉｉｉ）１〜３個のハロゲン原子によって置換されているＣ１〜６アルキル、
（ｉｖ）シアノ、
（ｖ）ニトロ、
（ｖｉ）−ＮＲ３３Ｒ３４、
（ｖｉｉ）−ＣＯＮＲ３３Ｒ３４、
（ｖｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−（Ｃ１〜４）アルキニル、
（ｉｘ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−ＣＨＦ２、
（ｘ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−ＮＲ３３Ｒ３４、
（ｘｉ）−Ｏ−（Ｃ３〜６）アルキニル、
（ｘｉｉ）−Ｏ−ＣＨＦ２、または
（ｘｉｉｉ）Ｃ３〜７シクロアルキルを表わし、
Ｒ２２は水素原子、Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜４）アルキルまたはＣ２〜５アシルを表わし、
Ｒ２３は水素原子、Ｃ１〜４アルキル、フェニルまたはフェニル（Ｃ１〜４）アルキルを表わし、
Ｒ２４およびＲ２５はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、Ｃｙｃ４または（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｃｙｃ４を表わし、
Ｒ２６はＣ１〜４アルキルまたはＣｙｃ４を表わし、
Ｒ２７は水素原子、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＲ２９またはＣｙｃ４を表わし、
Ｒ２８はＣ１〜４アルキル、Ｃｙｃ４または−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｃｙｃ４を表わし、
Ｒ２９は水素原子、Ｃ１〜４アルキル、Ｃｙｃ４または（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｃｙｃ４を表わし、
Ｒ３０はＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルチオ、ハロゲン原子、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、ＳＣＨＦ２、水酸基、シアノ、ニトロ、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、ホルミル、Ｃ２〜５アシル、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜４アルキルチオ（Ｃ１〜４）アルキル、−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＲ２３ＣＯ−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＲ２３ＳＯ２−（Ｃ１〜４）アルキル、ベンゾイル、オキソ、Ｃ３〜７の単環炭素環、３〜７員の単環複素環、−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｍ−（Ｃ３〜７の単環炭素環）または−Ｍ−（３〜７員の単環複素環）を表わし、
Ｒ３０中のＣ３〜７の単環炭素環および３〜７員の単環複素環は、１〜５個の以下の（ａ）〜（ｌ）に示す基によって置換されていてもよく：
（ａ）Ｃ１〜６アルキル、（ｂ）Ｃ２〜６アルケニル、（ｃ）Ｃ２〜６アルキニル、（ｄ）Ｃ１〜６アルコキシ、（ｅ）Ｃ１〜６アルキルチオ、（ｆ）ハロゲン原子、（ｇ）ＣＨＦ２、（ｈ）ＣＦ３、（ｉ）ニトロ、（ｊ）シアノ、（ｋ）水酸基、（ｌ）アミノ；
Ｍは−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ１〜４アルキレン、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−、−Ｓ−（Ｃ１〜４アルキレン）−、−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−、またはー（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｓ−を表わし、
Ｒ３１およびＲ３２はそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｃｙｃ２は１〜５個のＲ３０によって置換されているかあるいは無置換のＣ３〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環を表わし、
Ｚは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＲ２２−、−ＮＲ２３ＣＯ−、−ＮＲ２３ＳＯ２−、−ＮＲ２２−（Ｃ１〜４アルキレン）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（Ｃ１〜４アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ２〜４アルキレン）−、−ＮＲ２３ＣＯ−（Ｃ１〜４アルキレン）、または−ＮＲ２３ＳＯ２−（Ｃ１〜４アルキレン）を表わし、
ｐは０、１または２を表わし、
Ｃｙｃ３は１〜５個のＲ３０によって置換されているかあるいは無置換のＣ３〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環を表わし、
Ｃｙｃ４は１〜５個のＲ３０によって置換されているかあるいは無置換のＣ３〜１２の単環あるいは二環の炭素環、または３〜１２員の単環あるいは二環の複素環を表わし、
Ｔは−Ｏ−、−ＮＲ２２−、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（Ｃ１〜４アルキレン）−、または−ＮＲ２２−（Ｃ１〜４アルキレン）−を表わし、
Ｃｙｃ５は１〜５個のＲ３０によって置換されているかあるいは無置換の３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環を表わし、
ｑは０または１を表わし、
Ｌは−Ｏ−または−ＮＲ２３−を表わし、
Ｃｙｃ６−１は、必ず１個以上のＲ３０で置換されているフェニルまたはベンジルを表わし、
Ｃｙｃ６−２は、１〜５個のＲ３０によって置換されているかあるいは無置換のＣ３〜６の単環炭素環を表わし、
Ｃｙｃ６−３は、１〜５個のＲ３０によって置換されているかあるいは無置換のＣ７〜１５の単環、二環または三環式炭素環を表わし、
Ｒ３３およびＲ３４はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、フェニルまたはベンジルを表わすか、あるいは
ＮＲ３３Ｒ３４として１個の窒素原子、またはその他に窒素原子、酸素原子あるいは硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１個含有していてもよい３〜６員の単環複素環を表わし、
Ｄは、（１）炭素原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子１または２員からなる連結鎖であり、その鎖中に二重結合または三重結合を含んでいてもよく、また連結鎖は１〜４個のＲ４０で置換されていてもよく、
（２）炭素原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子３〜６員からなる連結鎖であり、その鎖中に二重結合または三重結合を含んでいてもよく、また連結鎖は１〜１２個のＲ４０で置換されていてもよく、さらにＲ３が結合している同じ原子に置換しているＲ４０は、Ｒ３の置換基であるＲ４２と一緒になって、−（ＣＨ２）ｙ−（基中、ｙは１〜４を表わす。）を形成してもよく、または
（３）炭素原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子７〜１０員からなる連結鎖であり、その鎖中に二重結合または三重結合を含んでいてもよく、また連結鎖は１〜２０個のＲ４０で置換されていてもよく、さらにＲ３が結合している同じ原子に置換しているＲ４０は、Ｒ３の置換基であるＲ４２と一緒になって、−（ＣＨ２）ｙ−を形成してもよく、
Ｒ４０は、（ａ）Ｃ１〜８アルキル、（ｂ）Ｃ２〜８アルケニル、（ｃ）Ｃ２〜８アルキニル、（ｄ）オキソ、（ｅ）ハロゲン原子、（ｆ）ＣＦ３、（ｇ）水酸基、（ｈ）Ｃ１〜６アルコキシ、（ｉ）Ｃ２〜６アルケニルオキシ、（ｊ）Ｃ２〜６アルキニルオキシ、（ｋ）ＯＣＦ３、（ｌ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−（Ｃ１〜６）アルキル、（ｍ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−（Ｃ２〜６）アルケニル、（ｎ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−（Ｃ２〜６）アルキニル、（ｏ）Ｃ２〜５アシル、（ｐ）Ｃｙｃ９、（ｑ）Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルコキシ、（ｒ）ハロゲン原子、ＣＦ３、ＯＣＦ３、水酸基、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃｙｃ９、およびＣ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルコキシから選ばれる基１または２個で置換されているＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニルまたはＣ２〜８アルキニルを表わすか、あるいは
２個のＲ４０はそれらが結合している連結鎖の原子と一緒になって、Ｃ３〜１５単環、二環あるいは三環の炭素環またはＯ、Ｓ、ＳＯ２、およびＮから選ばれるヘテロ原子を１または２個含有する３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環を表わし、また該炭素環および複素環はＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ２〜５アシル、ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、フェニル、およびフェニル（Ｃ１〜４）アルキルから選ばれる基１〜３個で置換されていてもよく、
Ｃｙｃ９は１〜５個のＲ４１で置換されているかあるいは無置換のＣ３〜６の単環炭素環、または３〜６員の単環複素環を表わし、
Ｒ４１はＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ハロゲン原子、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、水酸基、シアノ、ホルミル、Ｃ２〜５アシル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＲ２３ＣＯ−（Ｃ１〜４）アルキル、ベンゾイルまたはオキソを表わし、
Ｒ３は、（１）Ｃ１〜６アルキル、または
（２）１〜５個のＲ４２で置換されているかあるいは無置換のＣ３〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環を表わし、
Ｒ４２は、（ａ）Ｃ１〜６アルキル、（ｂ）Ｃ１〜６アルコキシ、（ｃ）Ｃ１〜６アルキルチオ、（ｄ）ハロゲン原子、（ｅ）シアノ、（ｆ）ＣＦ３、（ｇ）ＣＨＦ２、（ｈ）ＯＣＦ３、（ｉ）ＯＣＨＦ２、（ｊ）ＳＣＦ３、（ｋ）−ＮＲ４３Ｒ４４、（ｌ）−ＳＯ２Ｒ４５、（ｍ）−ＮＲ４６ＣＯＲ４７、（ｎ）水酸基、（ｏ）オキソ、（ｐ）Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、（ｑ）Ｃｙｃ１０、（ｒ）Ｃ１〜６アルキレン−Ｃｙｃ１０、（ｓ）−ＣＯ−Ｃｙｃ１０、（ｔ）−Ｗ−Ｃｙｃ１０、（ｕ）−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｗ−Ｃｙｃ１０、（ｖ）−Ｗ−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｃｙｃ１０、または（ｗ）−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｗ−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｃｙｃ１０を表わし、
Ｒ４３およびＲ４４はそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ４５はＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ４６は水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ４７は水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｃｙｃ１０は以下の（ａ）〜（ｊ）に示す置換基から選ばれる１〜５個の基で置換されていているか、あるいは無置換のＣ３〜１２の単環もしくは二環の炭素環、または３〜１２員の単環もしくは二環の複素環を表わし：
（ａ）Ｃ１〜４アルキル、（ｂ）Ｃ２〜５アシル、（ｃ）Ｃ１〜４アルコキシ、（ｄ）ハロゲン原子、（ｅ）水酸基、（ｆ）ニトロ、（ｇ）シアノ、（ｈ）アミン、（ｉ）ＣＦ３、（ｊ）ＯＣＦ３、Ｗは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−または−ＮＲ４８−を表わし、
Ｒ４８は水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わす。）で示される化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである請求の範囲１記載の精神神経系疾患の予防および／または治療剤。
【請求項１１】
（１）３−（２−（（（１Ｒ）−３−メチル−１−（３，５−ジメチルフェニル）ブチル）カルバモイル）−４−（２，５−ジフルオロフェノキシメチル）フェニル）プロパン酸、
（２）３−（２−（（（１Ｒ）−３−メチル−１−（３，５−ジメチルフェニル）ブチル）カルバモイル）−４−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）プロパン酸、
（３）３−（２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）−４−（（２−メチルフェノキシ）メチル）フェニル）プロパン酸、
（４）３−（４−（（２，５−ジフルオロフェノキシ）メチル）−２−（（（４−（３，５−ジメチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（５）３−（４−（３−シアノフェノキシ）メチル）−２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（６）３−（４−（（３−クロロフェノキシ）メチル）−２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（７）３−（４−（（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）メチル）−２−（（（４−（３，５−ジメチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（８）３−（４−（（２−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル）−２−（（（４−（３，５−ジメチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（９）３−（４−（（２，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−２−（（（４−（３，５−ジメチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、もしくは
（１０）３−（４−（（２，５−ジフルオロフェノキシ）メチル）−２−（（（４−（３−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである請求の範囲１０記載の精神神経系疾患の予防および／または治療剤。
【請求項１２】
ＥＰ３アンタゴニストが、一般式（ＩＩ）
2006014024.tif 000017
（式中、Ｒ１’は水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ２’は無置換あるいはＣ１〜４アルキルおよびハロゲン原子から選ばれる１〜２個の基で置換されているフェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、またはベンゾチエニルを表わし、
Ｑ’は（ｉ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃｙｃ１’、（ｉｉ）−ＣＨ２−Ｃｙｃ２’、または（ｉｉｉ）−Ｌ’−Ｃｙｃ３’を表わし、
Ｃｙｃ１’は無置換かあるいは１〜２個のＲ４’で置換されているフェニルまたはピリジルを表わし、
Ｃｙｃ２’は無置換かあるいは１〜２個のＲ４’で置換されているインドリルを表わし、
Ｃｙｃ３’は１〜２個のＲ４’によって置換されているフェニルを表わし、
Ｌ’は−Ｏ−または−ＮＨ−を表わし、
Ｒ３ａ’とＲ３ｂ’はそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わすか、あるいは
Ｒ３ａ’とＲ３ｂ’とそれらが結合する炭素原子と一緒になってテトラヒドロ−２Ｈ−ピランを表わし、
ｍ’は２または３を表わし、
ｎ’は０、１、または２を表わし、
Ｒ４’はＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルチオ、ハロゲン原子、またはシアノを表わすか、あるいはＣｙｃ３’が２個のＲ４’によって置換されているフェニルを表わす場合は、２つのＲ４’基がフェニルと一緒になって環
2006014024.tif 000018
を表わしてもよい。）で示される化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである請求の範囲１記載の精神神経系疾患の予防および／または治療剤。
【請求項１３】
（１）３−（２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）−４−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）フェニル）プロパン酸、
（２）３−（２−（（（４−（ベンゾチオフェン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）−４−（２，５−ジフルオロフェノキシメチル）フェニル）プロパン酸、
（３）３−（４−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシメチル）−２−（（（（１Ｒ）−３−メチル−１−（３−メチルフェニル）ブチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（４）３−（４−（２，５−ジフルオロフェノキシメチル）−２−（（（４−（２−（３−フルオロフェニル）エチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（５）３−（４−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−２−（（（４−（ナフタレン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（６）３−（２−（（（４−（ベンゾチオフェン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）−４−（３，５−ジメチルフェノキシ）フェニル）プロパン酸、
（７）３−（４−（２，５−ジフルオロフェノキシメチル）−２−（（（４−（２−フェニルエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（８）３−（２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）−４−（３−ピリジルオキシメチル）フェニル）プロパン酸、
（９）３−（４−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシメチル）−２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（１０）３−（４−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（１１）３−（４−（６−フルオロインドール−１−イルメチル）−２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（１２）３−（４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−２−（（（４−（ナフタレン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（１３）４−（４−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−２−（（（（１Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）カルボニル）フェニル）ブタン酸、
（１４）３−（４−（２−クロロ−５−メチルフェノキシメチル）−２−（（（（１Ｒ）−３−メチル−１−（３−メチルフェニル）ブチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（１５）３−（４−（２，５−ジフルオロフェノキシメチル）−２−（（（４−（２−（４−フルオロフェニル）エチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（１６）３−（４−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−２−（（（（１Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（１７）３−（４−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシメチル）−２−（（（４−（ナフタレン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（１８）３−（４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、もしくは
（１９）３−（４−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−２−（（（４−（２−（３−フルオロフェニル）エチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、それらの塩、それらの溶媒相物、またはそれらのプロドラッグである請求の範囲１２記載の精神神経系疾患の予防および／または治療剤。
【請求項１４】
約１ｍｇ〜約６００ｍｇのＥＰ３アンタゴニストを含有する請求の範囲１記載の精神神経系疾患の予防および／または治療剤。
【請求項１５】
ＥＰ３アンタゴニストが、３−（２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）−４−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）フェニル）プロパン酸、３−（２−（（（１Ｒ）−３−メチル−１−（３，５−ジメチルフェニル）ブチル）カルバモイル）−４−（２，５−ジフルオロフェノキシメチル）フェニル）プロパン酸、あるいは３−（２−（（（１Ｒ）−３−メチル−１−（３，５−ジメチルフェニル）ブチル）カルバモイル）−４−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）プロパン酸である請求の範囲１４記載の精神神経系疾患の予防および／または治療剤。
【請求項１６】
１日当たりの投与量が約１ｍｇ〜約６００ｍｇである３−（２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）−４−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）フェニル）プロパン酸を投与することを特徴とする精神神経系疾患の予防および／または治療剤。
【請求項１７】
精神神経系疾患が、うつまたは不安障害である請求の範囲１６記載の精神神経系疾患の予防および／または治療剤。
【請求項１８】
１日当たりの投与量が約５ｍｇ〜約３００ｍｇである請求の範囲１６記載の精神神経系疾患の予防および／または治療剤。
【請求項１９】
１日当たりの投与量が約１０ｍｇ〜約１００ｍｇである請求の範囲１８記載の精神神経系疾患の予防および／または治療剤。
【請求項２０】
１日当たりの投与量が約１０ｍｇ〜約５０ｍｇである請求の範囲１９記載の精神神経系疾患の予防および／または治療剤。
【請求項２１】
１固形製剤当たりの３−（２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）−４−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）フェニル）プロパン酸の含有量が約１ｍｇ〜約１００ｍｇである請求の範囲１６記載の精神神経系疾患の予防および／または治療剤。
【請求項２２】
１固形製剤当たりの含有量が約２．５ｍｇ〜約２５ｍｇである請求の範囲２１記載の精神神経系疾患の予防および／または治療剤。
【請求項２３】
一般式（Ｉ）もしくは一般式（ＩＩ）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする精神神経系疾患の予防および／または治療方法。
【請求項２４】
一般式（ＩＩ）で示される化合物が、３−（２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）−４−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）フェニル）プロパン酸であり、その１日当たりの投与量が約１ｍｇ〜約６００ｍｇである請求の範囲２３記載の方法。
【請求項２５】
精神神経系疾患の予防および／または治療剤を製造するための、一般式（Ｉ）もしくは一般式（ＩＩ）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用。
【請求項２６】
一般式（ＩＩ）で示される化合物が、３−（２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）−４−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）フェニル）プロパン酸であり、その１日当たりの投与量が約１ｍｇ〜約６００ｍｇである請求の範囲２５記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、ＥＰ３アンタゴニストを含有してなる精神神経系疾患の予防および／または治療剤に関するものである。
【背景技術】  プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は、アラキドン酸カスケード中の代謝産物として知られており、その作用は、細胞保護作用、子宮収縮、発痛作用、消化管の蠕動運動促進、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用、利尿作用等を有していることが知られている。
近年の研究の中で、ＰＧＥ２受容体には、それぞれ役割の異なったサブタイプが存在することがわかつてきた。現時点で知られているサブタイプは、大別して４つあり、それぞれＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４と呼ばれている（Ｊ．Ｌｉｐｄ  Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，１９９５年，第１２巻，ｐ．３７９−３９１参照）。
現在までに、ＥＰ３および／またはＥＰ４アンタゴニストとして、ＷＯ０３／１６２５４号パンフレット、ＷＯ０２／１６３１１号パンフレット、およびＷＯ０２／２０４６２号パンフレットに記載されている化合物が知られている。
一方、ＥＰ３アンタゴニストの用途について、掻痒治療剤（ＷＯ０３／２４４８４号パンフレット）や頭髪等の喪失を低下させるための化粧品（特開２００２−１２１１１８号公報）が報告されているが、ストレスに起因する疾患やうつ、不安障害、または心身症などの精神神経系疾患の予防および／または治療剤としての具体的な報告はない。
一方、視床下部−脳下垂体−副腎皮質系が介するホルモンシグナリング系の活性化はよく知られている。つまり、視床下部で産生された副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）が刺激となり、脳下垂体において副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）が産生される。このＡＣＴＨが刺激となって副腎皮質においてコルチコステロンが産生されている。しかし、この系が過剰に活性化し、コルチコステロンが過剰分泌されることによって、種々のストレス反応、例えばうつ、不安障害、心身症等を引き起こしていると考えられている。
現在、精神神経疾患の治療には、例えば、抗うつ薬として三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害薬、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）等が用いられている。しかし治療効果が充分でなかったり、効果が発現されるまでに長時間かかるものであったり、副作用として眠気、口の渇き、便秘、排尿困難感等が多く見られる。抗不安薬としてはベンゾジアゼピン系、チエノジアゼピン系、非ベンゾジアゼピン系等が用いられている。しかしこれらも治療効果が充分ではなかったり、副作用として精神運動機能の低下、集中力や注意力の低下、眠気、ふらつき、めまい、頭痛、健忘等が見られる。
【発明の開示】
本発明の課題は、従来にない作用機構に基づく精神神経系疾患の予防および／または治療剤を提供することにある。
本発明者らは、ＥＰ３アンタゴニストが、精神神経系疾患の予防および／または治療剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
［１］ＥＰ３アンタゴニストを含有してなる精神神経系疾患の予防および／または治療剤、
［２］精神神経系疾患が、ストレスに起因する疾患である前記［１］記載の精神神経系疾患の予防および／または治療剤、
［３］精神神経系疾患が、うつ、不安障害、または心身症である前記［１］記載の精神神経系疾患の予防および／または治療剤、
［４］精神神経系疾患が、ストレスに起因する、うつ、不安障害、または心身症である前記［１］記載の精神神経系疾患の予防および／または治療剤、
［５］うつが、うつ病エピソード、気分変調症、気分循環症、双極性感情障害、または躁うつである前記［３］記載の精神神経系疾患の予防および／または治療剤、
［６］うつが、精神運動制止、不安感、焦燥感、微少念慮、希死念慮、頭痛、不眠、全身倦怠感、疲労感、微熱感、めまい、耳鳴り、肩こり、口渇感、味覚異常、動悸、呼吸困難感、腰痛、関節痛、生殖減退、性欲減退、生理不順、排尿障害、食欲不振、悪心、嘔吐、腹痛、潰瘍、腹部不快感、および四肢冷感から選択される１以上の症状を呈するものである前記［３］記載の精神神経系疾患の予防および／または治療剤、
［７］不安障害が、強迫神経症、パニック障害、心的外傷後ストレス性障害、全般性不安障害、混合性不安抑うつ障害、社会恐怖、社会不安障害および対人恐怖症から選択される１以上の障害である前記［３］記載の精神神経系疾患の予防および／または治療剤、
［８］心身症が、自律神経失調症、更年期障害、高血圧、低血圧、狭心症、気管支喘息、過呼吸症候群、過敏性腸症候群、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、頭痛、偏頭痛、過敏性膀胱、夜尿症、不眠症、円形脱毛症、糖尿病、月経前症候群・月経困難症、不妊症、失感情症、アルコール依存症、拒食症、過食症、メニエール症候群、頸肩腕症候群、および不定愁訴から選択される１以上の症状を呈するものである前記［３］記載の精神神経系疾患の予防および／または治療剤、
［９］さらに、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、５−ＨＴ１Ａ受容体作動薬、ＧＡＢＡ受容体作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、精神刺激薬、抗不安薬、抗精神病薬、ミトコンドリアベンゾジアゼピン受容体作動薬もしくは拮抗薬、ＮＫ１拮抗薬、σ受容体作動薬、セロトニン神経系作用薬、コルチコトロピン放出因子受容体拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬、ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬、Ｍ１受容体拮抗薬、およびＥＰ１拮抗薬から選択される１種以上と組み合わせてなる前記［１］記載の精神神経系疾患の予防および／または治療剤、
［１０］ＥＰ３アンタゴニストが、一般式（Ｉ）
2006014024.tif 000002
（式中、すべての記号は下記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである前記［１］記載の精神神経系疾患の予防および／または治療剤、
［１１］（１）３−（２−（（（１Ｒ）−３−メチル−１−（３，５−ジメチルフェニル）ブチル）カルバモイル）−４−（２，５−ジフルオロフェノキシメチル）フェニル）プロパン酸、
（２）３−（２−（（（１Ｒ）−３−メチル−１−（３，５−ジメチルフェニル）ブチル）カルバモイル）−４−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）プロパン酸、
（３）３−（２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）−４−（（２−メチルフェノキシ）メチル）フェニル）プロパン酸、
（４）３−（４−（（２，５−ジフルオロフェノキシ）メチル）−２−（（（４−（３，５−ジメチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（５）３−（４−（３−シアノフェノキシ）メチル）−２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（６）３−（４−（（３−クロロフェノキシ）メチル）−２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（７）３−（４−（（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）メチル）−２−（（（４−（３，５−ジメチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（８）３−（４−（（２−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル）−２−（（（４−（３，５−ジメチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（９）３−（４−（（２，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−２−（（（４−（３，５−ジメチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、もしくは
（１０）３−（４−（（２，５−ジフルオロフェノキシ）メチル）−２−（（（４−（３−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである前記［１０］記載の精神神経系疾患の予防および／または治療剤、
［１２］ＥＰ３アンタゴニストが、一般式（ＩＩ）
2006014024.tif 000003
（式中、すべての記号は下記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである前記［１］記載の精神神経系疾患の予防および／または治療剤、
［１３］（１）３−（２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）−４−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）フェニル）プロパン酸、
（２）３−（２−（（（４−（ベンゾチオフェン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）−４−（２，５−ジフルオロフェノキシメチル）フェニル）プロパン酸、
（３）３−（４−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシメチル）−２−（（（（１Ｒ）−３−メチル−１−（３−メチルフェニル）ブチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（４）３−（４−（２，５−ジフルオロフェノキシメチル）−２−（（（４−（２−（３−フルオロフェニル）エチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（５）３−（４−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−２−（（（４−（ナフタレン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（６）３−（２−（（（４−（ベンゾチオフェン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）−４−（３，５−ジメチルフェノキシ）フェニル）プロパン酸、
（７）３−（４−（２，５−ジフルオロフェノキシメチル）−２−（（（４−（２−フェニルエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（８）３−（２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）−４−（３−ピリジルオキシメチル）フェニル）プロパン酸、
（９）３−（４−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシメチル）−２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（１０）３−（４−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（１１）３−（４−（６−フルオロインドール−１−イルメチル）−２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（１２）３−（４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−２−（（（４−（ナフタレン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（１３）４−（４−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−２−（（（（１Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）カルボニル）フェニル）ブタン酸、
（１４）３−（４−（２−クロロ−５−メチルフェノキシメチル）−２−（（（（１Ｒ）−３−メチル−１−（３−メチルフェニル）ブチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（１５）３−（４−（２，５−ジフルオロフェノキシメチル）−２−（（（４−（２−（４−フルオロフェニル）エチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（１６）３−（４−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−２−（（（（１Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（１７）３−（４−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシメチル）−２−（（（４−（ナフタレン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（１８）３−（４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、もしくは
（１９）３−（４−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−２−（（（４−（２−（３−フルオロフェニル）エチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである前記［１２］記載の精神神経系疾患の予防および／または治療剤、
［１４］約１ｍｇ〜約６００ｍｇのＥＰ３アンタゴニストを含有する前記［１］記載の精神神経系疾患の予防および／または治療剤、
［１５］ＥＰ３アンタゴニストが、３−（２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）−４−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）フェニル）プロパン酸、３−（２−（（（１Ｒ）−３−メチル−１−（３，５−ジメチルフェニル）ブチル）カルバモイル）−４−（２，５−ジフルオロフェノキシメチル）フェニル）プロパン酸、あるいは３−（２−（（（１Ｒ）−３−メチル−１−（３，５−ジメチルフェニル）ブチル）カルバモイル）−４−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）プロパン酸である前記［１４］記載の精神神経系疾患の予防および／または治療剤、
［１６］１日当たりの投与量が約１ｍｇ〜約６００ｍｇである３−（２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）−４−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）フェニル）プロパン酸を投与することを特徴とする精神神経系疾患の予防および／または治療剤、
［１７］精神神経系疾患が、うつまたは不安障害である前記［１６］記載の精神神経系疾患の予防および／または治療剤、
前記［１８］１日当たりの投与量が約５ｍｇ〜約３００ｍｇである前記［１６］記載の精神神経系疾患の予防および／または治療剤、
［１９］１日当たりの投与量が約１０ｍｇ〜約１００ｍｇである前記［１８］記載の精神神経系疾患の予防および／または治療剤、
［２０］１日当たりの投与量が約１０ｍｇ〜約５０ｍｇである前記［１９］記載の精神神経系疾患の予防および／または治療剤、
［２１］１固形製剤当たりの３−（２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）−４−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）フェニル）プロパン酸の含有量が約１ｍｇ〜約１００ｍｇである前記［１６］記載の精神神経系疾患の予防および／または治療剤、
［２２］１固形製剤当たりの含有量が約２．５ｍｇ〜約２５ｍｇである前記［２１］記載の精神神経系疾患の予防および／または治療剤、
［２３］一般式（Ｉ）もしくは一般式（ＩＩ）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする精神神経系疾患の予防および／または治療方法、
［２４］一般式（ＩＩ）で示される化合物が、３−（２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）−４−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）フェニル）プロパン酸であり、その１日当たりの投与量が約１ｍｇ〜約６００ｍｇである前記［２３］記載の方法、
［２５］精神神経系疾患の予防および／または治療剤を製造するための、一般式（Ｉ）もしくは一般式（ＩＩ）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用、および
［２６］一般式（ＩＩ）で示される化合物が、３−（２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）−４−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）フェニル）プロパン酸であり、その１日当たりの投与量が約１ｍｇ〜約６００ｍｇである前記［２５］記載の使用に関する。
本明細書中、ＥＰ３アンタゴニストとは、ＥＰ３に対する拮抗活性を有するものであればいずれの化合物であってもよく、他のＥＰに対する拮抗活性の有無あるいは強弱によって限定されるものではない。
本明細書中、ＥＰ３アンタゴニストとして、一般式（Ｉ）
2006014024.tif 000004
（式中、Ｒ１は−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ４、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＨ２ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、−ＣＨ２ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＣＨ２ＮＲ９ＣＯＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＣＨ２ＯＣＯＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、テトラゾール、１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、１，２，４−オキサジアゾール−５−チオン、１，２，４−チアジアゾール−５−オン、１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、または１，２，３，５−オキサチアジアゾール−２−オンを表わし、
Ｒ４はＣ１〜６アルキルまたは−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｒ１１を表わし、
Ｒ１１は水酸基、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、または−ＣＯＮＲ７Ｒ８を表わし、
Ｒ５は水素原子またはＣ１〜６アルキルを表わし、
Ｒ６は、（ｉ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｉｉ）１〜５個のＲ１２基で置換されているかあるいは無置換のＣ３〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環、
（ｉｉｉ）１〜５個のＲ１２基で置換されているかあるいは無置換のＣ３〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環によって置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルを表わし、
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｉｉｉ）水酸基、
（ｉｖ）−ＣＯＲ１７、
（ｖ）１〜５個のＲ１２基で置換されているかあるいは無置換のＣ３〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環、または
（ｖｉ）１〜５個のＲ１２基で置換されているかあるいは無置換のＣ３〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環によって置換されているＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ９は水素原子またはＣ１〜６アルキルを表わし、
Ｒ１０は、（ｉ）水素原子
（ｉｉ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｉｉｉ）１〜５個のＲ１２基で置換されているかあるいは無置換のＣ３〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環、または
（ｉｖ）１〜５個のＲ１２基で置換されているかあるいは無置換のＣ３〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環によって置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルを表わし、
Ｒ１２は、（ａ）Ｃ１〜６アルキル、（ｂ）Ｃ１〜６アルコキシ、（ｃ）Ｃ１〜６アルキルチオ、（ｄ）ハロゲン原子、（ｅ）ＣＦ３、（ｆ）シアノ、（ｇ）ニトロ、（ｈ）水酸基、（ｉ）−ＣＯＯＲ１３、（ｊ）−ＮＨＣＯＲ１３、（ｋ）−ＳＯ２Ｒ１４、（ｌ）−ＮＲ１５Ｒ１６、（ｍ）Ｃ１〜４アルキルあるいはオキソで置換されているかあるいは無置換のＣ３〜７の単環炭素環、（ｎ）Ｃ１〜４アルキルあるいはオキソで置換されているかあるいは無置換の３〜７員の単環複素環、または（ｏ）水酸基、−ＣＯＯＲ１３、−ＮＨＣＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１４、あるいは−ＮＲ１５Ｒ１６によって置換されているＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ１３は水素原子、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ１〜４）アルキルを表わし、
Ｒ１４はＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ１〜４）アルキルを表わし、
Ｒ１７はＣ１〜４アルキルまたはフェニルを表わし、
Ａは、（ｉ）単結合、
（ｉｉ）Ｃ１〜６アルキレン、
（ｉｉｉ）Ｃ２〜６アルケニレン、
（ｉｖ）Ｃ２〜６アルキニレン、
（ｖ）−Ｏ−（Ｃ１〜３アルキレン）、
（ｖｉ）−Ｓ−（Ｃ１〜３アルキレン）、
（ｖｉｉ）−ＮＲ２０−（Ｃ１〜３アルキレン）、
（ｖｉｉｉ）−ＣＯＮＲ２１−（Ｃ１〜３アルキレン）、
（ｉｘ）−（Ｃ１〜３アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜３アルキレン）、
（ｘ）−（Ｃ１〜３アルキレン）−Ｓ−（Ｃ１〜３アルキレン）、
（ｘｉ）−（Ｃ１〜３アルキレン）−ＮＲ２０−（Ｃ１〜３アルキレン）、
（ｘｉｉ）−（Ｃ１〜３アルキレン）−ＣＯＮＲ２１−（Ｃ１〜３アルキレン）、
（ｘｉｉｉ）−Ｃｙｃ１、
（ｘｉｖ）−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｃｙｃ１、または
（ｘｖ）−Ｃｙｃ１−（Ｃ１〜４アルキレン）を表わし、
Ａ中のアルキレン、アルケニレン、アルキニレンは以下（ａ）〜（ｉ）の置換基から選ばれる基１〜６個によって置換されていてもよく：
（ａ）Ｃ１〜６アルキル、（ｂ）Ｃ１〜６アルコキシ、（ｃ）ハロゲン原子、（ｄ）ＣＨＦ２、（ｅ）ＣＦ３、（ｆ）ＯＣＨＦ２、（ｇ）ＯＣＦ３、（ｈ）水酸基、（ｉ）ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、
Ｒ２０は水素原子、Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜４）アルキル、またはＣ２〜５アシルを表わし、
Ｒ２１は水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｃｙｃ１はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン原子、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ニトロおよびシアノから選ばれる基１〜４個によって置換されているかあるいは無置換のＣ３〜７の単環炭素環、または３〜７員の単環複素環を表わし、Ｂ環はＣ３〜１２の単環あるいは二環の炭素環、または３〜１２員の単環あるいは二環の複素環を表わし、
Ｒ２はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン原子、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、フェニルまたはオキソを表わし、
ｍは０、１または２を表わし、
−Ｄ−Ｒ３が−Ａ−Ｒ１に対してＢ環にオルト位で結合する場合は、ｎは１または２を表わし、
−Ｄ−Ｒ３が−Ａ−Ｒ１に対してＢ環にオルト位以外の位置で結合する場合は、ｎは０、１または２を表わし、
Ｑは
（１）（ｉ）−（Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレンまたはＣ２〜４アルキニレン）−Ｃｙｃ２、
（ｉｉ）−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｚ−Ｃｙｃ３、
（ｉｉｉ）−ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２６、シアノ、−ＮＲ２３ＣＯＲ２７、−ＮＲ２３ＳＯ２Ｒ２８、および−ＮＲ２３ＣＯＮＲ２４Ｒ２５から選ばれる基によって置換されているＣ１〜４アルキル、
（ｉｖ）Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルコキシ、−ＮＲ２３ＣＯＲ２７、−ＣＯＲ２８、−ＯＳＯ２Ｒ２８、−ＮＲ２３ＳＯ２Ｒ２８、および−ＮＲ２３ＣＯＮＲ２４Ｒ２５から選ばれる基、
（ｖ）１〜５個のＲ３０で置換されており、かつそのうち１個のＲ３０は必ず環の１位以外の位置に置換しているＣ３〜７の単環炭素環、または３〜６員の単環複素環、
（ｖｉ）１〜５個のＲ３０で置換されているかあるいは無置換のＣ８〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または７〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環、
（ｖｉｉ）−Ｔ−Ｃｙｃ５、
（ｖｉｉｉ）−Ｌ−Ｃｙｃ６−１、−Ｌ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｌ−ＣＨ２−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｌ−（Ｃ２〜４アルキレン）−Ｃｙｃ６−２、および−Ｌ−（Ｃ１〜４アルキレン）ｑ−Ｃｙｃ６−３から選ばれる基（基中、Ｃ３〜６シクロアルキルは１〜５個のＲ３０によって置換されているかあるいは無置換である。）、
（２）（ｉ）フェノキシ、
（ｉｉ）ベンジルオキシ、
（ｉｉｉ）ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、
（ｉｖ）Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、または
（ｖ）−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−ベンジル、または
（３）（ｉ）Ｃ２〜６アルケニル、
（ｉｉ）Ｃ２〜６アルキニル、
（ｉｉｉ）１〜３個のハロゲン原子によって置換されているＣ１〜６アルキル、
（ｉｖ）シアノ、
（ｖ）ニトロ、
（ｖｉ）−ＮＲ３３Ｒ３４、
（ｖｉｉ）−ＣＯＮＲ３３Ｒ３４、
（ｖｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−（Ｃ１〜４）アルキニル、
（ｉｘ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−ＣＨＦ２、
（ｘ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−ＮＲ３３Ｒ３４、
（ｘｉ）−Ｏ−（Ｃ３〜６）アルキニル、
（ｘｉｉ）−Ｏ−ＣＨＦ２、または
（ｘｉｉｉ）Ｃ３〜７シクロアルキルを表わし、
Ｒ２２は水素原子、Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜４）アルキルまたはＣ２〜５アシルを表わし、
Ｒ２３は水素原子、Ｃ１〜４アルキル、フェニルまたはフェニル（Ｃ１〜４）アルキルを表わし、
Ｒ２４およびＲ２５はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、Ｃｙｃ４または（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｃｙｃ４を表わし、
Ｒ２６はＣ１〜４アルキルまたはＣｙｃ４を表わし、
Ｒ２７は水素原子、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＲ２９またはＣｙｃ４を表わし、
Ｒ２８はＣ１〜４アルキル、Ｃｙｃ４または−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｃｙｃ４を表わし、
Ｒ２９は水素原子、Ｃ１〜４アルキル、Ｃｙｃ４または（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｃｙｃ４を表わし、
Ｒ３０はＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルチオ、ハロゲン原子、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、ＳＣＨＦ２、水酸基、シアノ、ニトロ、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、ホルミル、Ｃ２〜５アシル、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜４アルキルチオ（Ｃ１〜４）アルキル、−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＲ２３ＣＯ−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＲ２３ＳＯ２−（Ｃ１〜４）アルキル、ベンゾイル、オキソ、Ｃ３〜７の単環炭素環、３〜７員の単環複素環、−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｍ−（Ｃ３〜７の単環炭素環）または−Ｍ−（３〜７員の単環複素環）を表わし、
Ｒ３０中のＣ３〜７の単環炭素環および３〜７員の単環複素環は、１〜５個の以下の（ａ）〜（ｌ）に示す基によって置換されていてもよく：
（ａ）Ｃ１〜６アルキル、（ｂ）Ｃ２〜６アルケニル、（ｃ）Ｃ２〜６アルキニル、（ｄ）Ｃ１〜６アルコキシ、（ｅ）Ｃ１〜６アルキルチオ、（ｆ）ハロゲン原子、（ｇ）ＣＨＦ２、（ｈ）ＣＦ３、（ｉ）ニトロ、（ｊ）シアノ、（ｋ）水酸基、（ｌ）アミノ；
Ｍは−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ１〜４アルキレン、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−、−Ｓ−（Ｃ１〜４アルキレン）−、−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−、または−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｓ−を表わし、
Ｒ３１およびＲ３２はそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｃｙｃ２は１〜５個のＲ３０によって置換されているかあるいは無置換のＣ３〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環を表わし、
Ｚは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＲ２２−、−ＮＲ２３ＣＯ−、−ＮＲ２３ＳＯ２−、−ＮＲ２２−（Ｃ１〜４アルキレン）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（Ｃ１〜４アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ２〜４アルキレン）−、−ＮＲ２３ＣＯ−（Ｃ１〜４アルキレン）、または−ＮＲ２３ＳＯ２−（Ｃ１〜４アルキレン）を表わし、
ｐは０、１または２を表わし、
Ｃｙｃ３は１〜５個のＲ３０によって置換されているかあるいは無置換のＣ３〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環を表わし、
Ｃｙｃ４は１〜５個のＲ３０によって置換されているかあるいは無置換のＣ３〜１２の単環あるいは二環の炭素環、または３〜１２員の単環あるいは二環の複素環を表わし、
Ｔは−Ｏ−、−ＮＲ２２−、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（Ｃ１〜４アルキレン）−、または−ＮＲ２２−（Ｃ１〜４アルキレン）−を表わし、
Ｃｙｃ５は１〜５個のＲ３０によって置換されているかあるいは無置換の３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環を表わし、
ｑは０または１を表わし、
Ｌは−Ｏ−または−ＮＲ２３−を表わし、
Ｃｙｃ６−１は、必ず１個以上のＲ３０で置換されているフェニルまたはベンジルを表わし、
Ｃｙｃ６−２は、１〜５個のＲ３０によって置換されているかあるいは無置換のＣ３〜６の単環炭素環を表わし、
Ｃｙｃ６−３は、１〜５個のＲ３０によって置換されているかあるいは無置換のＣ７〜１５の単環、二環または三環式炭素環を表わし、
Ｒ３３およびＲ３４はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、フェニルまたはベンジルを表わすか、あるいは
ＮＲ３３Ｒ３４として１個の窒素原子、またはその他に窒素原子、酸素原子あるいは硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１個含有していてもよい３〜６員の単環複素環を表わし、
Ｄは、（１）炭素原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子１または２員からなる連結鎖であり、その鎖中に二重結合または三重結合を含んでいてもよく、また連結鎖は１〜４個のＲ４０で置換されていてもよく、
（２）炭素原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子３〜６員からなる連結鎖であり、その鎖中に二重結合または三重結合を含んでいてもよく、また連結鎖は１〜１２個のＲ４０で置換されていてもよく、さらにＲ３が結合している同じ原子に置換しているＲ４０は、Ｒ３の置換基であるＲ４２と一緒になって、−（ＣＨ２）ｙ−（基中、ｙは１〜４を表わす。）を形成してもよく、または
（３）炭素原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子７〜１０員からなる連結鎖であり、その鎖中に二重結合または三重結合を含んでいてもよく、また連結鎖は１〜２０個のＲ４０で置換されていてもよく、さらにＲ３が結合している同じ原子に置換しているＲ４０は、Ｒ３の置換基であるＲ４２と一緒になって、−（ＣＨ２）ｙ−を形成してもよく、
Ｒ４０は、（ａ）Ｃ１〜８アルキル、（ｂ）Ｃ２〜８アルケニル、（ｃ）Ｃ２〜８アルキニル、（ｄ）オキソ、（ｅ）ハロゲン原子、（ｆ）ＣＦ３、（ｇ）水酸基、（ｈ）Ｃ１〜６アルコキシ、（ｉ）Ｃ２〜６アルケニルオキシ、（ｊ）Ｃ２〜６アルキニルオキシ、（ｋ）ＯＣＦ３、（ｌ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−（Ｃ１〜６）アルキル、（ｍ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−（Ｃ２〜６）アルケニル、（ｎ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−（Ｃ２〜６）アルキニル、（ｏ）Ｃ２〜５アシル、（ｐ）Ｃｙｃ９、（ｑ）Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルコキシ、（ｒ）ハロゲン原子、ＣＦ３、ＯＣＦ３、水酸基、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃｙｃ９、およびＣ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルコキシから選ばれる基１または２個で置換されているＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニルまたはＣ２〜８アルキニルを表わすか、あるいは２個のＲ４０はそれらが結合している連結鎖の原子と一緒になって、Ｃ３〜１５単環、二環あるいは三環の炭素環またはＯ、Ｓ、ＳＯ２、およびＮから選ばれるヘテロ原子を１または２個含有する３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環を表わし、また該炭素環および複素環はＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ２〜５アシル、ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、フェニル、およびフェニル（Ｃ１〜４）アルキルから選ばれる基１〜３個で置換されていてもよく、
Ｃｙｃ９は１〜５個のＲ４１で置換されているかあるいは無置換のＣ３〜６の単環炭素環、または３〜６員の単環複素環を表わし、
Ｒ４１はＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ハロゲン原子、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、水酸基、シアノ、ホルミル、Ｃ２〜５アシル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＲ２３ＣＯ−（Ｃ１〜４）アルキル、ベンゾイルまたはオキソを表わし、
Ｒ３は、（１）Ｃ１〜６アルキル、または
（２）１〜５個のＲ４２で置換されているかあるいは無置換のＣ３〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環を表わし、
Ｒ４２は、（ａ）Ｃ１〜６アルキル、（ｂ）Ｃ１〜６アルコキシ、（ｃ）Ｃ１〜６アルキルチオ、（ｄ）ハロゲン原子、（ｅ）シアノ、（ｆ）ＣＦ３、（ｇ）ＣＨＦ２、（ｈ）ＯＣＦ３、（ｉ）ＯＣＨＦ２、（ｊ）ＳＣＦ３、（ｋ）−ＮＲ４３Ｒ４４、（ｌ）−ＳＯ２Ｒ４５、（ｍ）−ＮＲ４６ＣＯＲ４７、（ｎ）水酸基、（ｏ）オキソ、（ｐ）Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、（ｑ）Ｃｙｃ１０、（ｒ）Ｃ１〜６アルキレン−Ｃｙｃ１０、（ｓ）−ＣＯ−Ｃｙｃ１０、（ｔ）−Ｗ−Ｃｙｃ１０、（ｕ）−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｗ−Ｃｙｃ１０、（ｖ）−Ｗ−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｃｙｃ１０、または（ｗ）−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｗ−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｃｙｃ１０を表わし、
Ｒ４３およびＲ４４はそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ４５はＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ４６は水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ４７は水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｃｙｃ１０は以下の（ａ）〜（ｊ）に示す置換基から選ばれる１〜５個の基で置換されていているか、あるいは無置換のＣ３〜１２の単環もしくは二環の炭素環、または３〜１２員の単環もしくは二環の複素環を表わし：
（ａ）Ｃ１〜４アルキル、（ｂ）Ｃ２〜５アシル、（ｃ）Ｃ１〜４アルコキシ、（ｄ）ハロゲン原子、（ｅ）水酸基、（ｆ）ニトロ、（ｇ）シアノ、（ｈ）アミン、（ｉ）ＣＦ３、（ｊ）ＯＣＦ３、Ｗは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−または−ＮＲ４８−を表わし、
Ｒ４８は水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わす。）で示される化合物（以下、化合物ＩＡと略記する。）、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが挙げられる。
さらに、一般式（Ｉ）中に示される化合物のうち、好ましくは、一般式（Ｉ）中、ｎが１または２であり、
Ｑが、（１）（ｉ）−（Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレンまたはＣ２〜４アルキニレン）−Ｃｙｃ２、
（ｉｉ）−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｚ−Ｃｙｃ３、
（ｉｉｉ）−ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２６、シアノ、−ＮＲ２３ＣＯＲ２７、−ＮＲ２３ＳＯ２Ｒ２８、および−ＮＲ２３ＣＯＮＲ２４Ｒ２５から選ばれる基によって置換されているＣ１〜４アルキル、
（ｉｖ）Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルコキシ、−ＮＲ２３ＣＯＲ２７、−ＣＯＲ２８、−ＯＳＯ２Ｒ２８、−ＮＲ２３ＳＯ２Ｒ２８、および−ＮＲ２３ＣＯＮＲ２４Ｒ２５から選ばれる基、
（ｖ）１〜５個のＲ３０で置換されており、かつそのうち１個のＲ３０は必ず環の１位以外の位置に置換しているＣ３〜７の単環炭素環、または３〜６員の単環複素環、
（ｖｉ）１〜５個のＲ３０で置換されているかあるいは無置換のＣ８〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または７〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環、
（ｖｉｉ）−Ｔ−Ｃｙｃ５、
（ｖｉｉｉ）−Ｌ−Ｃｙｃ６−１、−Ｌ−（Ｃ２〜４アルキレン）−Ｃｙｃ６−２、および−Ｌ−（Ｃ１〜４アルキレン）ｑ−Ｃｙｃ６−３から選ばれる基であり、Ｄが、（１）炭素原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子１または２員からなる連結鎖であり、その鎖中に二重結合または三重結合を含んでいてもよく、また連結鎖は１〜４個のＲ４０で置換されていてもよく、
（２）炭素原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子３〜６員からなる連結鎖であり、その鎖中に二重結合または三重結合を含んでいてもよく、また連結鎖は１〜１２個のＲ４０で置換されていてもよく、さらに連結鎖中、Ｒ３が結合している原子に置換しているＲ４０は、Ｒ３の置換基であるＲ４２と一緒になって−（ＣＨ２）ｙ−を形成してもよい化合物ＩＡ、
一般式（Ｉ）中、ｎが１または２であり、
Ｑが（２）（ｉ）フェノキシ、
（ｉｉ）ベンジルオキシ、
（ｉｉｉ）ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、
（ｉｖ）Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、または
（ｖ）−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｃｙｃ７であり、
Ｄが、（２）炭素原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子３〜６員からなる連結鎖であり、その鎖中に二重結合または三重結合を含んでいてもよく、また連結鎖は１〜１２個のＲ４０で置換されていてもよく、さらに連結鎖中、Ｒ３が結合している原子に置換しているＲ４０は、Ｒ３の置換基であるＲ４２と一緒になって−（ＣＨ２）ｙ−を形成してもよい化合物ＩＡ、
一般式（Ｉ）中、ｎが１または２であり、
Ｑが（３）（ｉ）Ｃ２〜６アルケニル、
（ｉｉ）Ｃ２〜６アルキニル、
（ｉｉｉ）１〜３個のハロゲン原子によって置換されているＣ１〜６アルキル、
（ｉｖ）シアノ、
（ｖ）ニトロ、
（ｖｉ）−ＮＲ３３Ｒ３４、
（ｖｉｉ）−ＣＯＮＲ３３Ｒ３４、
（ｖｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−（Ｃ１〜４）アルキニル、
（ｉｘ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−ＣＨＦ２、
（ｘ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−ＮＲ３３Ｒ３４、
（ｘｉ）−Ｏ−（Ｃ３〜６）アルキニル、
（ｘｉｉ）−Ｏ−ＣＨＦ２、または
（ｘｉｉｉ）Ｃ３〜７シクロアルキルであり、
Ｄが、（１）炭素原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子１または２員からなる連結鎖であり、その鎖中に二重結合または三重結合を含んでいてもよく、また連結鎖は１〜４個のＲ４０で置換されていてもよい化合物ＩＡ、
一般式（Ｉ）中、ｎが０であり、
Ｄが（１）炭素原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子１または２員からなる連結鎖であり、その鎖中に二重結合または三重結合を含んでいてもよく、また連結鎖は１〜４個のＲ４０で置換されていてもよく、
（２）炭素原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子３〜６員からなる連結鎖であり、その鎖中に二重結合または三重結合を含んでいてもよく、また連結鎖は１〜１２個のＲ４０で置換されていてもよく、さらに連結鎖中、Ｒ３が結合している原子に置換しているＲ４０は、Ｒ３の置換基であるＲ４２と一緒になって−（ＣＨ２）ｙ−を形成してもよい化合物ＩＡ、および
一般式（Ｉ）中、ｎが０、１または２であり、
Ｑが（１）（ｉ）−（Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレンまたはＣ２〜４アルキニレン）−Ｃｙｃ２、
（ｉｉ）−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｚ−Ｃｙｃ３、
（ｉｉｉ）−ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２６、シアノ、−ＮＲ２３ＣＯＲ２７、−ＮＲ２３ＳＯ２Ｒ２８、および−ＮＲ２３ＣＯＮＲ２４Ｒ２５から選ばれる基によって置換されているＣ１〜４アルキル、
（ｉｖ）Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルコキシ、−ＮＲ２３ＣＯＲ２７、−ＣＯＲ２８、−ＯＳＯ２Ｒ２８、−ＮＲ２３ＳＯ２Ｒ２８、および−ＮＲ２３ＣＯＮＲ２４Ｒ２５から選ばれる基、
（ｖ）１〜５個のＲ３０で置換されており、かつそのうち１個のＲ３０は必ず環の１位以外の位置に置換しているＣ３〜７の単環炭素環、または３〜６員の単環複素環、
（ｖｉ）１〜５個のＲ３０で置換されているかあるいは無置換のＣ８〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または７〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環、
（ｖｉｉ）−Ｔ−Ｃｙｃ５、
（ｖｉｉｉ）−Ｌ−Ｃｙｃ６−１、−Ｌ−（Ｃ２〜４アルキレン）−Ｃｙｃ６−２または−Ｌ−（Ｃ１〜４アルキレン）ｑ−Ｃｙｃ６−３、
（２）（ｉ）フェノキシ、
（ｉｉ）ベンジルオキシ、
（ｉｉｉ）ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、
（ｉｖ）Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、または
（ｖ）−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｃｙｃ７、または
（３）（ｉ）Ｃ２〜６アルケニル、
（ｉｉ）Ｃ２〜６アルキニル、
（ｉｉｉ）１〜３個のハロゲン原子によって置換されているＣ１〜６アルキル、
（ｉｖ）シアノ、
（ｖ）ニトロ、
（ｖｉ）−ＮＲ３３Ｒ３４、
（ｖｉｉ）−ＣＯＮＲ３３Ｒ３４、
（ｖｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−（Ｃ１〜４）アルキニル、
（ｉｘ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−ＣＨＦ２、
（ｘ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−ＮＲ３３Ｒ３４、
（ｘｉ）−Ｏ−（Ｃ３〜６）アルキニル、
（ｘｉｉ）−Ｏ−ＣＨＦ２、または
（ｘｉｉｉ）Ｃ３〜７シクロアルキルであり、
Ｄが、（３）炭素原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子７〜１０員からなる連結鎖であり、その鎖中に二重結合または三重結合を含んでいてもよく、また連結鎖は１〜２０個のＲ４０で置換されていてもよく、さらに連結鎖中Ｒ３が結合している原子に置換しているＲ４０は、Ｒ３の置換基であるＲ４２と一緒になって−（ＣＨ２）ｙ−を形成してもよい化合物ＩＡが挙げられる。
さらに、上記好ましい化合物のうち、さらに好ましい化合物として、Ｄが、（１）炭素原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子１または２員からなる連結鎖であり、その鎖中に二重結合または三重結合を含んでいてもよく、また連結鎖は１〜４個のＲ４０で置換されていてもよい化合物、および
Ｄが、（２）炭素原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子３〜６員からなる連結鎖であり、その鎖中に二重結合または三重結合を含んでいてもよく、また連結鎖は１〜１２個のＲ４０で置換されていてもよく、さらに連結鎖中、Ｒ３が結合している原子に置換しているＲ４０は、Ｒ３の置換基であるＲ４２と一緒になって−（ＣＨ２）ｙ−を形成してもよい化合物が挙げられる。
一般式（Ｉ）中に示される上記の化合物中の好ましい基の組み合わせは、ＷＯ０３／０１６２５４号パンフレットに記載の組み合わせに従うものとする。
一般式（Ｉ）中に示される化合物で上記の化合物のうち、特に好ましくは、ＷＯ０３／０１６２５４号パンフレットの実施例に記載の化合物が挙げられ、それらのうち、さらに好ましくは、
（１）３−（２−（（（１Ｒ）−３−メチル−１−（３，５−ジメチルフェニル）ブチル）カルバモイル）−４−（２，５−ジフルオロフェノキシメチル）フェニル）プロパン酸（以下、化合物（ＩＩ）と略すことがある。）、
（２）３−（２−（（（１Ｒ）−３−メチル−１−（３，５−ジメチルフェニル）ブチル）カルバモイル）−４−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）プロパン酸（以下、化合物（ＩＩＩ）と略すことがある。）、
（３）３−（２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）−４−（（２−メチルフェノキシ）メチル）フェニル）プロパン酸、
（４）３−（４−（（２，５−ジフルオロフェノキシ）メチル）−２−（（（４−（３，５−ジメチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（５）３−（４−（３−シアノフェノキシ）メチル）−２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（６）３−（４−（（３−クロロフェノキシ）メチル）−２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（７）３−（４−（（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）メチル）−２−（（（４−（３，５−ジメチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（８）３−（４−（（２−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル）−２−（（（４−（３，５−ジメチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（９）３−（４−（（２，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−２−（（（４−（３，５−ジメチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、もしくは
（１０）３−（４−（（２，５−ジフルオロフェノキシ）メチル）−２−（（（４−（３−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸が挙げられる。
本明細書において、一般式（Ｉ）中に示される基および置換基の用語の意義は、ＷＯ０３／０１６２５４号パンフレットに記載されている用語に従うものとする。
本明細書中、ＥＰ３アンタゴニストとして、一般式（ＩＩ）
2006014024.tif 000005
（式中、Ｒ１’は水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ２’は無置換あるいはＣ１〜４アルキルおよびハロゲン原子から選ばれる１〜２個の基で置換されているフェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、またはベンゾチエニルを表わし、
Ｑ’は（ｉ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃｙｃ１’、（ｉｉ）−ＣＨ２−Ｃｙｃ２’、または（ｉｉｉ）−Ｌ’−Ｃｙｃ３’を表わし、
Ｃｙｃ１’は無置換かあるいは１〜２個のＲ４’で置換されているフェニルまたはピリジルを表わし、
Ｃｙｃ２’は無置換かあるいは１〜２個のＲ４’で置換されているインドリルを表わし、
Ｃｙｃ３’は１〜２個のＲ４’によって置換されているフェニルを表わし、
Ｌ’は−Ｏ−または−ＮＨ−を表わし、
Ｒ３ａ’とＲ３ｂ’はそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わすか、あるいは
Ｒ３ａ’とＲ３ｂ’とそれらが結合する炭素原子と一緒になってテトラヒドロ−２Ｈ−ピランを表わし、
ｍ’は２または３を表わし、
ｎ’は０、１、または２を表わし、
Ｒ４’はＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルチオ、ハロゲン原子、またはシアノを表わすか、あるいはＣｙｃ３’が２個のＲ４’によって置換されているフェニルを表わす場合は、２つのＲ４’基がフェニルと一緒になって環
2006014024.tif 000006
を表わしてもよい。）で示される化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが挙げられる。本明細書において、一般式（ＩＩ）中に示される基および置換基の定義は、以下のとおりである。
Ｃ１〜４アルキルとは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはそれらの異性体を表わす。
Ｃ１〜４アルキルチオとは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、またはそれらの異性体を表わす。
ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
本発明の好ましいＲ１’としては水素原子、メチル、またはエチルが挙げられる。
本発明の好ましいｎ’として０または２である。
本発明のＲ２’が表わす環の好ましい置換基としては、メチルまたはフッ素が挙げられる。
本発明の好ましいＲ３ａ’とＲ３ｂ’としては、それぞれ独立して水素原子、メチル、イソブチル、またはＲ３ａ’とＲ３ｂ’とそれらが結合する炭素原子と一緒になってテトラヒドロ−２Ｈ−ピランが挙げられる。より具体的には、
2006014024.tif 000007
本発明の好ましいＲ４’としては、メチル、チオメチル、フッ素、塩素、またはシアノが挙げられる。
一般式（ＩＩ）で示されるＥＰ３アンタゴニストとして、好ましくは、
（１）３−（２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）−４−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）フェニル）プロパン酸（以下、化合物（Ｉ）と略すことがある。）、
（２）３−（２−（（（４−（ベンゾチオフェン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）−４−（２，５−ジフルオロフェノキシメチル）フェニル）プロパン酸、
（３）３−（４−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシメチル）−２−（（（（１Ｒ）−３−メチル−１−（３−メチルフェニル）ブチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（４）３−（４−（２，５−ジフルオロフェノキシメチル）−２−（（（４−（２−（３−フルオロフェニル）エチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（５）３−（４−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−２−（（（４−（ナフタレン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（６）３−（２−（（（４−（ベンゾチオフェン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）−４−（３，５−ジメチルフェノキシ）フェニル）プロパン酸、
（７）３−（４−（２，５−ジフルオロフェノキシメチル）−２−（（（４−（２−フェニルエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（８）３−（２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）−４−（３−ピリジルオキシメチル）フェニル）プロパン酸、
（９）３−（４−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシメチル）−２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（１０）３−（４−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（１１）３−（４−（６−フルオロインド−ル−１−イルメチル）−２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（１２）３−（４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−２−（（（４−（ナフタレン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（１３）４−（４−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−２−（（（（１Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）カルボニル）フェニル）ブタン酸、
（１４）３−（４−（２−クロロ−５−メチルフェノキシメチル）−２−（（（（１Ｒ）−３−メチル−１−（３−メチルフェニル）ブチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（１５）３−（４−（２，５−ジフルオロフェノキシメチル）−２−（（（４−（２−（４−フルオロフェニル）エチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（１６）３−（４−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−２−（（（（１Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（１７）３−（４−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシメチル）−２−（（（４−（ナフタレン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（１８）３−（４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（１９）３−（４−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−２−（（（４−（２−（３−フルオロフェニル）エチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ等が挙げられる。
本明細書中、ＥＰ３アンタゴニストとして、ＷＯ９９／４７４９７号パンフレットに記載の化合物、ＷＯ００／２０３７１号パンフレットに記載の化合物、ＷＯ０１／６２７０８号パンフレットに記載の化合物、ＷＯ０２／１６３１１号パンフレットに記載の化合物、およびＷＯ０２／２０４６２号パンフレットに記載の化合物のうち、ＥＰ３拮抗活性を有する化合物が挙げられる。
本明細書中、ＥＰ３アンタゴニストとして、より好ましくは、３−（２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）−４−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）フェニル）プロパン酸、３−（２−（（（１Ｒ）−３−メチル−１−（３，５−ジメチルフェニル）ブチル）カルバモイル）−４−（２，５−ジフルオロフェノキシメチル）フェニル）プロパン酸、または３−（２−（（（１Ｒ）−３−メチル−１−（３，５−ジメチルフェニル）ブチル）カルバモイル）−４−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）プロパン酸、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグであり、特に、３−（２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）−４−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）フェニル）プロパン酸、その塩、その溶媒和物、またはそのプロドラッグが好ましい。
本発明に係る化合物においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基には直鎖のものおよび分岐鎖のものが含まれる。さらに環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学異性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフィー分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、これらの任意の割合の化合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように
2006014024.tif 000008
は、α−配置とβ−配置の混合物であることを表わす。
［塩］
本発明に係る化合物は、公知の方法で薬学的に許容される塩に変換される。塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩として、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられる。
酸付加塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
本発明に係る化合物およびそれらの塩は、それぞれ溶媒和物に変換することもできる。
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）のような溶媒和物が挙げられる。
本発明に係る化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により、それぞれ一般式（Ｉ）および一般式（ＩＩ）で示される化合物に変換される化合物をいう。
本発明に係る化合物のプロドラッグとしては、一般式（Ｉ）および一般式（ＩＩ）で示される化合物が、それぞれアミノ基を有する場合、アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；一般式（Ｉ）および一般式（ＩＩ）で示される化合物がそれぞれ水酸基を有する場合、水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）および一般式（ＩＩ）で示される化合物の水酸基がそれぞれアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；一般式（Ｉ）および一般式（ＩＩ）で示される化合物がそれぞれカルボキシ基を有する場合、カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）および一般式（ＩＩ）で示される化合物のカルボキシ基が、それぞれエチルエステル化、イソプロピルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；一般式（Ｉ）および一般式（ＩＩ）で示される化合物がそれぞれカルボキシ基を有する場合、カルボキシ基がヒドロキシメチル基と置き換わった化合物等が挙げられる。これらの化合物はそれ自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）および一般式（ＩＩ）で示される化合物のプロドラッグは、それぞれ水和物および非水和物のいずれであってもよい。
［本発明に係る化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）で示される化合物は、ＷＯ０３／０１６２５４号パンフレットに記載されている製造方法およびその実施例に記載の製造方法により製造することができる。
一般式（ＩＩ）で示される本発明に係る化合物は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
（１）一般式（ＩＩ）で示される化合物のうち、Ｒ１’が水素原子である化合物、すなわち一般式（ＩＩａ）
2006014024.tif 000009
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（ＩＩｂ）
2006014024.tif 000010
（式中、Ｒ１ｂ’はＣ１〜４アルキルを表わす。）で示される化合物をアルカリ加水分解反応に付すことにより製造することができる。
アルカリ加水分解反応は公知であり、例えば、水と混和しうる有機溶媒（メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはそれらの混合溶媒等）中、アルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等）の水溶液を用いて、−１０〜９０℃で行なわれる。
一般式（ＩＩｂ）で示される化合物は、例えば、以下の反応工程式Ａ〜Ｄに従って製造することができる。
2006014024.tif 000011
2006014024.tif 000012
2006014024.tif 000013
2006014024.tif 000014
2006014024.tif 000015
反応工程式中、
Ｑ１’は  （ｉ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃｙｃ１’、または（ｉｉ）−ＣＨ２−Ｃｙｃ２’を表わし、
Ｑ２’は  （ｉｉｉ−１）−Ｏ−Ｃｙｃ３’を表わし、
Ｑ３’は  （ｉｉｉ−２）−ＮＨ−Ｃｙｃ３’を表わし、
Ｑ４’は  （ｉｉｉ）−Ｌ’−Ｃｙｃ３’を表わし、
Ｙ１’は水酸基の保護基を表わし、
Ｙ２’はアミノ基の保護基を表わし、
Ｍｓはメシル基を表わし、
Ｔｆはトリフルオロメチルスルホニルを表わし、
Ｘ’はハロゲン原子を表わし、
その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
反応工程式中、出発原料として用いる一般式（ＶＩＩＩ）、（ＸＶ）、および（ＸＸＩＩ）で示される化合物は公知であるか、あるいは公知の方法を用いることにより容易に製造することができる。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶などの方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
本明細書中、その他のＥＰ３アンタゴニストは、ＷＯ９９／４７４９７号パンフレット、ＷＯ００／２０３７１号パンフレット、ＷＯ０１／６２７０８号パンフレット、ＷＯ０２／１６３１１号パンフレット、およびＷＯ０２／２０４６２号パンフレットにそれぞれ記載されている製造方法およびそれらの実施例に記載の製造方法により製造することができる。
［毒性］
本発明に係る化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として使用するために十分安全であることが確認された。
［医薬品への適用］
本発明に係る化合物は、ストレスに起因する疾患や、うつ、不安障害、または心身症などの精神神経系疾患の予防および／または治療に有用であると考えられる。
本明細書中、ストレスに起因する疾患とは、身体的および／または精神的ストレス状態に起因する疾患を言い、中枢性および／または全身性疾患を含む。
本明細書中、うつとしては、うつ病エピソード、気分変調症、気分循環症、双極性感情障害、または躁うつなどが挙げられる。
当該うつは、精神運動制止、不安感、焦燥感、微少念慮、希死念慮、頭痛、不眠、全身倦怠感、疲労感、微熱感、めまい、耳鳴り、肩こり、口渇感、味覚異常、動悸、呼吸困難感、腰痛、関節痛、生殖減退、性欲減退、生理不順、排尿障害、食欲不振、悪心、嘔吐、腹痛、潰瘍、腹部不快感、および四肢冷感などから選択される１以上の症状を呈する場合をも含む。
本明細書中、不安障害は、強迫神経症、パニック障害、心的外傷後ストレス性障害、全般性不安障害、混合性不安抑うつ障害、社会恐怖、社会不安障害および対人恐怖症などから選択される１以上の障害を伴う場合をも含む。
本明細書中、心身症は、自律神経失調症、更年期障害、高血圧、低血圧、狭心症、気管支喘息、過呼吸症候群、過敏性腸症候群、胃潰瘍・十二指腸潰瘍、頭痛、偏頭痛、過敏性膀胱、夜尿症、不眠症、円形脱毛症、糖尿病、月経前症候群、月経困難症、不妊症、失感情症、アルコール依存症、拒食症、過食症、メニエール症候群、頸肩腕症候群、および不定愁訴などから選択される１以上の症状を呈する場合をも含む。
上記のうつ、不安障害、または心身症は、ストレスに起因して発症する場合をも含む。
本発明に係る化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラックは、（１）本発明の治療剤の予防および／または治療効果の補完および／または増強、（２）本発明の治療剤の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または（３）本発明の治療剤の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
本発明の化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラックと他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明の治療剤を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明の治療剤を後に投与してもよく、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
前記他の薬剤は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、ポリヌクレオチド（ＤＮＡ、ＲＮＡ、遺伝子）、アンチセンス、デコイ、抗体であるか、またはワクチン等であってもよい。他の薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の治療剤と他の薬剤の配合比は、投与対象の年齢および体重、投与方法、投与時間、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば、本発明の治療剤１質量部に対し、他の薬剤を０．０１〜１００質量部用いればよい。他の薬剤は任意の２種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。また、本発明の治療剤の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明の治療剤の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
本発明に係る化合物の精神神経系疾患に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、抗うつ薬（例えば、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害薬、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、５−ＨＴ１Ａ受容体作動薬、ＧＡＢＡ受容体作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、精神刺激薬、抗不安薬、抗精神病薬、ミトコンドリアベンゾジアゼピン受容体（ＭＢＲ）リガンド、ＮＫ１拮抗薬、σ受容体作動薬、セロトニン神経系作用薬、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）受容体拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬、ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬、Ｍ１受容体拮抗薬等、ＥＰ１拮抗薬、およびその他のストレス性疾患治療薬が挙げられる。
抗うつ薬としては、例えば、三環系抗うつ薬（例えば、塩酸アミトリプチリン、塩酸イミプラミン、塩酸クロミプラミン、塩酸ドスレピン、塩酸ノルトリプチリン、塩酸ロフェプラミン、マレイン酸トリミプラミン、アモキサピン、アナフラニール）、四環系抗うつ薬（例えば、塩酸マプロチリン、塩酸ミアンセリン、マレイン酸セチプチリン）、ＭＡＯ阻害薬（塩酸サフラジン、塩酸セレギリン、モクロベミド、ｔｏｌｏｘａｔｏｎｅ）、ＳＮＲＩ（例えば、塩酸ミルナシプラン、塩酸ベンラファキシン、塩酸アトモキセチン、ブプロピオン、レボキセチン、臭化水素酸シクロプラム）、ＳＳＲＩ（例えば、マレイン酸フルボキサミン、塩酸パロキセチン、塩酸フルオキセチン、塩酸シタロプラム、塩酸ミナプリン、塩酸シブトラミン、ティアネプチン、塩酸ネファゾドン、塩酸セルトラリン、塩酸トラゾドン）、５−ＨＴ１Ａ受容体作動薬（例えば、ミルタザピン）、ＧＡＢＡ受容体作動薬（例えば、プロバガイド、ガバペンチン、トピラマート）、ドーパミン受容体拮抗薬（例えば、リスベリドン、オランザピン、フマル酸クエチアピン、塩酸ジプラシドン水和物、塩酸プラミペキソール水和物、塩酸タリペキソール、アリピプラゾール、ｌｅｖｏｓｕｌｐｉｒｉｄｅ）が挙げられる。
精神刺激薬としては、例えば、塩酸メチルフェニデート、ペモリンが挙げられる。
抗不安薬としては、例えば、ベンゾジアゼピン系（例えば、アルプラゾラム、オキサゼパム、オキサゾラム、クロキサゾラム、クロラゼプ酸二カリウム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、トフィソパム、トリアゾラム、プラゼパム、フルジアゼパム、フルタゾラム、フルトプラゼパム、ブロマゼパム、メキサゾラム、メダゼパム、ロフラゼプ酸エチル、ロラゼパム、クロナゼパム、メシル酸アジナゾラム）、チエノジアゼピン系（例えば、エチゾラム、クロチアゼパム）、非ベンゾジアゼピン系（例えば、クエン酸タンドスピロン、塩酸ヒドロキシルジン、ブスピロン、ベンラファキシン、塩酸トロピセトロン、アロセトロン、塩酸タイアガビン）が挙げられる。
抗精神病薬としては、例えば、スルピリド、塩酸トラゾドン、セロトニン・ドパミン拮抗薬（例えば、リスペリドン、塩酸ペロスピロン水和物、フマル酸クエチアピン、オランザピン）が挙げられる。
消化管機能調整薬としては、例えば、マレイン酸トリメブチン、ポリカルボフィルカルシウムが挙げられる。
５−ＨＴ３拮抗薬としては、例えば、アロセトロンが挙げられる。
５−ＨＴ４作動薬としては、例えば、テガセロド、シサプリド、クエン酸モサプリドが挙げられる。
他のストレス性疾患治療薬として、例えば、クエン酸タンドスピロン、レソピトロン、イグメシン、ＡＰ−５２１、ＰＬＤ−１１６、イラプラゾール、ＭＥ−３４１２、ＤＭＰ−６９６、ＭＥ−３４１２、ＹＪＡ−２０３７９−８、塩酸ピレンゼピン、ランソプラゾール、ドスマルフェート、およびオセモゾタンが挙げられる。
躁うつ病治療薬として、塩酸スルトプリド、カルバアゼピン、バルプロ酸ナトリウムが挙げられる。
本発明に係る化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラックは、ストレスに起因する疾患、うつ、不安障害、または心身症に対する安全で低毒性である予防および／または治療剤として有用である。現在、精神神経疾患の治療に使用されている、抗うつ薬や抗不安薬には、眠気、口の渇き等の副作用が見られるが、本発明に係る化合物はＥＰ３拮抗活性作用を有しており、これらとは作用メカニズムが異なるため、既存薬が引き起こす副作用を示さない。
本発明に係る化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラックを活性成分として医薬に用いる場合、単独あるいは薬理的に許容される各種製剤補助剤と混合して、医薬組成物として投与することができる。一般的には、目的に応じて、経口投与、静脈内投与、局所投与、経皮投与など、使用に適した製剤調製物の形態で、哺乳動物（例えば、ヒトや非ヒト動物等、好ましくはヒト）に投与される。
そのような化合物の投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、１回につき、約１μｇ〜約１ｇの範囲で、数日に１回、３日に１回、２日に１回、１日１回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、１回につき、約１μｇ〜約３００ｍｇの範囲で、数日に１回、３日に１回、２日に１回、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
当然、前記したように、投与量は病状や年齢などの種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で充分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
一方、非ヒト動物の投与量、例えばラットの投与量から、実証的あるいは経験的根拠による、いわゆる科学的根拠を基にヒトの投与量を予測あるいは決定することができる。例えば、本発明における嗅球摘出ラットを用いた実験では、デシプラミン塩酸塩は１日２０ｍｇ／ｋｇで有効であった。一方、デシプラミン塩酸塩の成人１日当たりの投与量は１００〜２００ｍｇである［Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５７Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３］。従って、ヒトの１日当たりの投与量は、ラットの投与量の体重比を除いた量（つまり、２０ｍｇ）の５〜１０倍量である。これらの科学的根拠等を本発明化合物に適用すると、ラットにおいて１日１０ｍｇ／ｋｇの投与量で有効であったことから、ヒトの１日当たりの投与量は、ラットの投与量の体重比を除いた量の１倍〜５乃至１０倍と予測することができる。すなわち１日に約１０ｍｇ〜約１００ｍｇが好ましい投与量であると決めることができる。
この科学的予測を基に本発明に適用すると、精神神経系疾患に対する予防および／または治療における本発明に係る化合物の投与量として、好ましくは１日１回〜４回の経口投与による、１日合計約１ｍｇ〜約６００ｍｇであり、より好ましくは約５ｍｇ〜約３００ｍｇであり、特に好ましくは約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約１０ｍｇ〜約５０ｍｇである。また、１固形製剤当たり約１ｍｇ〜約１００ｍｇの本発明に係る化合物を含むことが好ましい。より好ましくは、約２．５ｍｇ／１固形製剤、約５ｍｇ／１固形製剤、約１０ｍｇ／１固形製剤、約２５ｍｇ／１固形製剤、および約５０ｍｇ／１固形製剤が挙げられる。これらの固形製剤を１種類あるいは複数種類組み合わせて投与できる。固形製剤としては錠剤、カプセル剤が好ましく、特に錠剤が好ましく、１回当たり１〜４錠を、１日１〜３回投与することが好ましく、１日当たり１〜１２錠が投与できる。
本発明に係る化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラックと他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤、および非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、吸入剤等として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。また錠剤には舌下錠、口腔内貼付錠、口腔内速崩壊錠等が含まれる。
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
舌下錠は公知の方法に準じて製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質に賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、膨潤剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カーボポール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グアーガム等）、膨潤補助剤（グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）安定剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を加えることもできる。口腔内貼付錠は公知の方法に準じて調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質に賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、付着剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カーボポール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グアーガム等）、付着補助剤（グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）安定剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を加えることもできる。口腔内速崩壊錠は公知の方法に準じて調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質をそのまま、あるいは原末もしくは造粒原末粒子に適当なコーティング剤（エチルセルロース、ヒドキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリル酸メタクリル酸コポリマー等）、可塑剤（ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル等）を用いて被覆を施した活性物質に賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、分散補助剤（グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）安定剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を加えることもできる。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアゾル剤、点眼剤、および点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により調製される。
軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に研和、または溶融させて調製される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるものが単独でまたは２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール（エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等）、中和剤（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるものが単独でまたは２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて製造される。クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）、高級アルコール（２−ヘキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるものが単独でまたは２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤（ポリアクリル酸、ポリピニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるものが単独でまたは２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるものが単独でまたは２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物を水、アルコール（エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるもの単独または２種以上に溶解、懸濁または乳化させて製造される。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第２，８６８，６９１号および同第３，０９５，３５５号に詳しく記載されている。
非経口投与のための注射剤としては、すべての注射剤を含み、点滴剤をも包含する。例えば、筋肉への注射剤、皮下への注射剤、皮内への注射剤、動脈内への注射剤、静脈内への注射剤、腹腔内への注射剤、脊髄腔への注射剤、静脈内への点滴剤等を含む。
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための点眼剤には、点眼液、懸濁型点眼液、乳濁型点眼液、用時溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。
これらの点眼剤は公知の方法に準じて製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。点眼剤の溶剤としては、例えば、滅菌精製水、生理食塩水、その他の水性溶剤または注射用非水性用剤（例えば、植物油等）等およびそれらの組み合わせが用いられる。点眼剤は、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、界面活性化剤（ポリソルベート８０（商品名）、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、安定化剤（クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等）、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）等を必要に応じて適宜選択して含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか、無菌操作法によって調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の滅菌精製水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤または吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水または他の適当な媒体に溶解または懸濁させて使用する形態であってもよい。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（デンプン、デキストリン等）、賦形剤（乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器（アトマイザー、ネブライザー）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
［発明の効果］
本発明に係る化合物は、副作用がない、ストレスに起因する疾患、うつ、不安障害、または心身症などの精神神経系疾患の予防および／または治療剤として有用である。
【図面の簡単な説明】  図１は、コルチコステロンの上昇を、３−（２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）−４−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）フェニル）プロパン酸（化合物（Ｉ））、３−（２−（（（１Ｒ）−３−メチル−１−（３，５−ジメチルフェニル）ブチル）カルバモイル）−４−（２，５−ジフルオロフェノキシメチル）フェニル）プロパン酸（化合物（ＩＩ））および３−（２−（（（１Ｒ）−３−メチル−１−（３，５−ジメチルフェニル）ブチル）カルバモイル）−４−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）プロパン酸（化合物（ＩＩＩ））は１０ｍｇ／ｋｇの投与により抑制した結果である。
図２は、化合物（Ｉ）が情動過多スコアを有意に低下させた結果である。
図３は、化合物（Ｉ）が高架式十字迷路におけるオープン（Ｏｐｅｎ）アーム滞在時間短縮を有意に改善した結果である。
【発明を実施するための最良の形態】  以下、実施例および製剤例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
本発明に係る化合物は、ＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名した。
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
【実施例】実施例１：７−ブロモメチルクマリン
７−メチルクマリン（５０ｇ）のアセトニトリル（１．２Ｌ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５６ｇ）およびα，α’−アゾビスイソブチロニトリル（５１０ｍｇ）を加え、内温７８℃で３０分間撹拌した。反応溶液を濃縮し、水を加え、結晶をろ取して、以下の物性値を有する標題化合物（７６ｇ）を得た。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６９，７．４６，７．３４，７．３０，６．４３，４．５２。
実施例２：７−（２，５−ジフルオロフェノキシメチル）クマリン
実施例１で製造した化合物（４０ｇ）、２，５−ジフルオロフェノール（２１．８ｇ）、炭酸カリウム（４６．４ｇ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；２５０ｍＬ）
に溶解し、６０℃で５０分間加熱した。反応溶液を室温まで冷却後、水を加え、生成した固体をろ取した。固体を乾燥して以下の物性値を有する標題化合物（４３．９ｇ）を得た。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０５，７．７４，７．４６，７．４１，７．３２−７．１８，６．７８，６．４９，５．３０。
実施例３：３−（４−（２，５−ジフルオロフェノキシメチル）−２−ヒドロキシフェニル）プロペン酸メチルエステル
アルゴン置換下、水素化ナトリウム（１８．２ｇ、６０％ｏｉｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ；１５０ｍＬ）溶液に、室温でメタノール（２４．６ｍＬ）を加え、５０℃で３０分間撹拌した。室温まで冷却した反応溶液に、実施例２で製造した化合物（４３．９ｇ）のＤＭＦ（７５０ｍＬ）溶液を滴下し、５０℃で３０分間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、氷水下、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。生じた固体をｔ−ブチルメチルエーテル／ヘキサン溶液で結晶化することによって以下の物性値を有する標題化合物（４６．５ｇ）を得た。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．４，７．８４，７．６４，７．２６，７．１６，６．９８，６．８９，６．７７，６．６１，５．１５，３．７０。
実施例４：３−（４−（２，５−ジフルオロフェノキシメチル）−２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチルエステル
実施例３で製造した化合物（４６．５ｇ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）／メタノール（１００ｍＬ）溶液に、二塩化ニッケル・６水和物（４１．３ｇ）および水素化ホウ素ナトリウム（２１．９ｇ）をゆっくり加え、２．５時間撹拌した。反応溶液をｔ−ブチルメチルエーテルで希釈し、セライト（登録商標）でろ過した。ろ液を酢酸エチルに希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（２３．６ｇ）を得た。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２０，７．１０，７．０１，６．９６−６．９１，６．７１，６．５８，５．０３，３．７０，２．９２−２．８８，２．７４−２．７０。
実施例５：３−（２−カルボキシ−４−（２，５−ジフルオロフェノキシメチル）フェニル）プロパン酸メチルエステル
アルゴン置換下、実施例４で製造した化合物（２５０ｍｇ）のピリジン（１．５５ｍＬ）溶液に、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸（１４４μＬ）を加え、室温で６０分間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈した。希釈液を水、１Ｎ塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。
アルゴン置換下、得られた化合物のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（３８０ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（４１ｍｇ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（８．７ｍｇ）を順次加え、一酸化炭素ガス雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。反応溶液をｔ−ブチルメチルエーテルで希釈し、セライト（登録商標）でろ過した。ろ液を飽和塩化アンモニウム、水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（１９３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１１，７．５９，７．３８，７．０４，６．７４，６．６２，５．１１，３．６７，３．３８−３．３３，２．７４−２．６９。
実施例６：３−（４−（２，５−ジフルオロフェノキシメチル）−２−（（（（１Ｒ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸メチルエステル
アルゴン置換下、実施例５で製造した化合物（８０ｍｇ）、（１Ｒ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチルアミン（４７ｍｇ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（６６ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４６ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を、室温で一晩撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈した。希釈液を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３５（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８７−７．５８，７．５５−７．３９，７．２７，７．０２，６．８０−６．６８，６．６４−６．５５，５．５０，５．０５，３．５９，３．０６，２．７０，１．７０。
実施例７：３−（４−（２，５−ジフルオロフェノキシメチル）−２−（（（（１Ｒ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸
実施例６で製造した化合物のメタノール（１ｍｌ）／ＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液を１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンで再結晶して、以下の物性値を有する標題化合物（８３ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４７（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．７０，２．７６，３．０７，５．０５，５．４９，６．５９，６．７２，７．０２，７．３０，７．４９，７．８３。
実施例７（１）〜７（１１）
相当する化合物を用いて、実施例１→実施例２→実施例３→実施例４→実施例５→実施例６→実施例７と同様の操作を行なって、以下の化合物を得た。
実施例７（１）：３−（２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）−４−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）フェニル）プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５７（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．９０，０．９２，１．３９，１．７０，２．１３，２．２４，２．４２，２．８１，４．９７，５．０９，６．６６，６．８３，６．９２，６．９７，７．１５，７．３１，７．３８。
実施例７（２）：３−（２−（（（４−（ベンゾチオフェン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）−４−（２，５−ジフルオロフェノキシメチル）フェニル）プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４８（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．０６，２．５８，２．９１，３．７７，５．２２，６．７８，７．３１，７．４６，７．７７，７．８６，８．９０。
実施例７（３）：３−（４−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシメチル）−２−（（（（１Ｒ）−３−メチル−１−（３−メチルフェニル）ブチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４１（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９９，１．７４，２．２９，２．３５，２．７２，３．０３，５．０７，５．２０，６．３５  ６．７４，６．８１，６．９７，７．２３，７．４２。
実施例７（４）：３−（４−（２，５−ジフルオロフェノキシメチル）−２−（（（４−（２−（３−フルオロフェニル）エチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５０（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．８０，２．２７，２．６７，２．８５，３．１３，３．６９，３．８５，５．０９，６．１１，６．６２，６．７５，６．９８，７．２１，７．３３，７．４６。
実施例７（５）：３−（４−（２，５−ジフルオロフェノキシメチル）−２−（（（４−（２−フェニルエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４９（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．５３，２．０５，２．２６，２．５７，２．９７，３．６３，５．２０，６．７８，７．２２，７．３５，７．４３，８．０６。
実施例７（６）：３−（２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）−４−（３−ピリジルオキシメチル）フェニル）プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４９（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．９１，１．４２，１．７１，２．２４，２．４３，２．８３，４．９６，５．１７，６．８４，６．９５，７．３９，８．１７，８．３５，８．７６，１２．０８。
実施例７（７）：３−（４−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシメチル）−２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５９（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１、１％酢酸）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９８，０．９９，１．７２  ２．２９，２．３１，２．７２，３．０３，５．０７，５．１６，６．３１，６．７２，６．８１，６．９１，６．９７，７．２８，７．４２。
実施例７（８）：３−（４−（６−フルオロインドール−１−イルメチル）−２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４４（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１、１％酢酸）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９３，１．６０，２．２８，２．６５，２．９５，５．０８，５．２２，６．１４，６．５３，６．８８，７．０２，７．０８  ７．１６，７．５５。
実施例７（９）：３−（４−（２−クロロ−５−メチルフェノキシメチル）−２−（（（（１Ｒ）−３−メチル−１−（３−メチルフェニル）ブチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３１（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９８，０．９９，１．７５  ２．３１，２．３５，２．７２，３．０４，５．０９，５．２０，６．３７，６．７５，６．７９，７．０８，７．１５，７．２６，７．４２，７．５３。
実施例７（１０）：３−（４−（２，５−ジフルオロフェノキシメチル）−２−（（（４−（２−（４−フルオロフェニル）エチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．８２，２．２５，２．６４，２．８４，３．１３，３．６８，３．８３，５．０８，６．０９，６．６２，６．７５，６．９９，７．１５，７．３２，７．４５。
実施例７（１１）：３−（４−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシメチル）−２−（（（４−（ナフタレン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４１（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．３０，２．３８，２．６１，２．６８  ２．９９，３．９１，５．０９，６．６８，６．８３，６．９８，７．２７  ７．５１，７．８７。
実施例８：７−メトキシメトキシクマリン
アルゴン置換下、７−ヒドロキシクマリン（１００ｇ）、イソプロピルエチルアミン（１６１ｍＬ）の無水ＤＭＦ（５００ｍＬ）溶液に、０℃でメトキシメチルクロリド（７０．３ｍＬ）を滴下し、室温で４時間撹拌した。反応混合物にヘキサン／酢酸エチル（２／１）溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して以下の物性値を有する標題化合物（７４．１ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５０（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６４，７．３９，７．０１，６．９６，６．２８，５．２４，３．４９。
実施例９：３−（４−メトキシメトキシ−２−ヒドロキシフェニル）プロペン酸メチルエステル
実施例８で製造した化合物（７４．１ｇ）を用いて、実施例３と同様の操作を行なって以下の物性値を有する標題化合物（１００ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３８（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９２，７．３９，６．６２，６．５４，６．５１，６．０１，５．１７，３．８１，３．４７。
実施例１０：３−（４−メトキシメトキシ−２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチルエステル
実施例９で製造した化合物（９０ｇ）および１０％パラジウム炭素（８．４ｇ）のメタノール（１０００ｍＬ）溶液を、水素雰囲気下、室温で７時間撹拌した。反応溶液をセライト（登録商標）でろ過した。ろ液を濃縮して以下の物性値を有する標題化合物（９２．１ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４７（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２４，６．９７，６．６１，６．５７，５．１３，３．６９，３．４６，２．８４，２．６９。
実施例１１：３−（４−メトキシメトキシ−２−カルボキシフェニル）プロパン酸メチルエステル
実施例１０で製造した化合物（８２．８ｇ）を用いて、実施例５と同様の操作を行なうことによって以下の物性値を有する標題化合物（５１．４ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３４（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７１，７．２４，７．１７，５．２０，３．６７，３．４９，３．２７，２．６８。
実施例１２：３−（２−（（（（１Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）カルボニル）−４−メトキシメトキシフェニル）プロパン酸メチルエステル
実施例１１で製造した化合物（１０ｇ）を用いて、実施例６と同様の操作を行なって、以下の物性値を有する標題化合物（１５．９ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６９（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２３，７．９２−７．７８，７．６３−７．４３，７．１２，７．０３−６．９５，６．４５，６．１２，５．１０，３．６１，３．４１，３．００，２．７４−２．５６，１．８０。
実施例１３：３−（２−（（（（１Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）カルボニル）−４−メトキシメトキシフェニル）プロパノール
アルゴン置換下、実施例１２で製造した化合物（１５．９ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に、氷浴下、リチウムボロハイドライド（２．０３ｇ）を加え、６０℃で４時間撹拌した。氷浴下、反応混合物に水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して以下の物性値を有する標題化合物（１３．２ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３２（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２１，７．９１−７．８０，７．６３−７．４３，７．１５，７．０２，６．９１，６．２３−６．０４，５．０９，３．５９−３．４３，３．４１，２．８８−２．７１，１．９２−１．８２，１．７９。
実施例１４：３−（２−（（（（１Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）カルボニル）−４−メトキシメトキシフェニル）プロピル  メタンスルホネート
アルゴン置換下、実施例１３で製造した化合物（１３．２ｇ）およびトリエチルアミン（７．８０ｍＬ）の無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、氷浴下、メシルクロリド（３．１８ｍＬ）を滴下し、１０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。希釈液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して以下の物性値を有する標題化合物（２２．３ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５０（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
実施例１５：４−（２−（（（（１Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）カルボニル）−４−メトキシメトキシフェニル）ブタノニトリル
アルゴン置換下、実施例１４で製造した化合物（２２．３ｇ）およびシアン化ナトリウム（２．０１ｇ）の無水ジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）溶液を８０℃で５時間撹拌した。氷浴下、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をｔ−ブチルメチルエーテル／ヘキサンで結晶化して以下の物性値を有する標題化合物（１０．２ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３２（ヘキサン；酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２２，７．９２−７．８０，７．６４−７．４４，７．１２，７．０１，６．９５，６．１８−５．９９，５．１１，３．４２，２．７９，２．３０−２．１２，２．００−１．８６，１．８０。
実施例１６：４−（２−（（（（１Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）カルボニル）−４−メトキシメトキシフェニル）ブタン酸
実施例１５で製造した化合物（７．１３ｇ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に、３３％水酸化カリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、８０℃で一晩撹拌した。氷浴下、反応混合物に６Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して以下の物性値を有する標題化合物（９．３９ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３３（クロロホルム：メタノール＝１９：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２３，７．９１−７．７８，７．６３−７．４２，７．１１，６．９８，６．９２，６．１９−６．０２，５．０８，３．４１，２．８３−２．６４，２．３７−２．１７，１．９７−１．８２，１．７８。
実施例１７：４−（２−（（（（１Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）カルボニル）−４−ヒドロキシフェニル）ブタン酸メチルエステル
実施例１６で製造した化合物（９．３９ｇ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に、濃硫酸（１ｍＬ）を加え、６０℃で一晩撹拌した。氷浴下、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をヘキサンで結晶化して以下の物性値を有する標題化合物（６．４５ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４５（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２０，７．９０−７．７６，７．５９−７．４０，６．９６，６．７４−６．６６，６．２７−６．０４，３．５７，２．７５−２．５４，２．２８−２．０７，１．８７−１．６７，１．７６。
実施例１８：２−ブロモ−５−ニトロ安息香酸ベンジルエステル
アルゴン置換下、２−ブロモ−５−ニトロ安息香酸（５．１４ｇ）のＤＭＦ溶液に、ベンジルブロミド（２．７３ｍＬ）および炭酸カリウム（４．３３ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチルで洗浄して以下の物性値を有する標題化合物（６．５９ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６２（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６４，８．１６，７．８６，７．４９−７．３９，５．４２。
実施例１９：２−（２−エトキシカルボニルエテニル）−５−ニトロ安息香酸ベンジルエステル
アルゴン置換下、実施例１８で製造した化合物（５．５７ｇ）のジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）溶液に、アクリル酸エチルエステル（３．６０ｍＬ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１８６ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（４６０ｍｇ）およびトリエチルアミン（１１．６ｍＬ）を加え、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、セライト（登録商標）ろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、以下の物性値を有する標題化合物（５．３３ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４５（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．８２，８．４５，８．３６，７．７５，７．４９−７．３９，６．３８，５．４２，４．２９，１．３５。
実施例２０：２−（２−エトキシカルボニルエチル）−５−アミノ安息香酸
実施例１９で製造した化合物（５．３３ｇ）のエタノール（４０ｍＬ）／酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（５００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチルで洗浄して以下の物性値を有する標題化合物（２．７２ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．７０（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３５，７．１０，６．８１，４．１１，３．２０，２．６４，１．２３。
実施例２１：２−（２−エトキシカルボニルエチル）−５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸
実施例２０で製造した化合物（４．００ｇ）およびジ−ｔ−ブチル  ジカルボネート（５．５２ｇ）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液を、６５℃で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮した。残渣をｔ−ブチルメチルエーテル／ヘキサンで結晶化して以下の物性値を有する標題化合物（４．８６ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３８（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９４，７．５８，７．２５，６．６３，４．１２，３．２６，２．６７，１．５３，１．２３。
実施例２２：４−（４−（１，３−ジオキサインダン−５−イルオキシ）−２−（（（（１Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）カルボニル）フェニル）ブタン酸メチルエステル
実施例１７で製造した化合物（２５０ｍｇ）、３，４−（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸（３１８ｍｇ）および酢酸銅（ＩＩ）（１１６ｍｇ）、トリエチルアミン（４４５μｌ）および４Åモレキュラーシーブス（６３ｍｇ）の無水塩化メチレン溶液を室温で３日間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）ろ過し、ろ液を酢酸エチルで希釈した。希釈液を飽和塩化アンモニウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して以下の物性値を有する標題化合物（８５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４４（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２０，７．９１−７．７９，７．５９−７．４２，７．１２，６．９０−６．８３，６．７２，６．５０，６．４１，６．１６−６．０２，５．９９−５．９５，３．６２，２．８４−２．６３，２．３３−２．１２，１．９６−１．８３，１．７８。
実施例２３：４−（４−（１，３−ジオキサインダン−５−イルオキシ）−２−（（（（１Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）カルボニル）フェニル）ブタン酸
実施例２２で製造した化合物（８０ｍｇ）を用いて、実施例７と同様の操作を行なうことによって、以下の物性値を有する標題化合物（７４ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５６（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．７７，１．８９，２．２８，２．７５，５．９６，６．０７，６．４０，６．４９，６．７１，６．８５，７．１２，７．５１，７．８４，８．１８。
実施例２３（１）〜２３（８）
実施例１１で製造した化合物および相当する化合物を用いて実施例１２→実施例１７→実施例２２→実施例２３と同様の操作を行なうか、実施例２０で製造した化合物および相当する化合物を用いて実施例１２→実施例２２→実施例２３と同様の操作を行なうかまたは実施例１１で製造した化合物あるいは実施例２１で製造した化合物、および相当する化合物を用いて実施例１２→実施例１３→実施例１４→実施例１５→実施例１６→実施例１７→実施例２２→実施例２３と同様の操作を行なうことによって以下の化合物を得た。
実施例２３（１）：３−（４−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−２−（（（４−（ナフタレン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４９（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．０５，２．２１，２．４７，２．７６，３．８０，６．５０，６．７７，６．９９，７．１３，７．１８，７．４８，７．６４，７．８７，８．１３，８．７１，１２．０６。
実施例２３（２）：３−（２−（（（４−（ベンゾチオフェン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）−４−（３，５−ジメチルフェノキシ）フェニル）プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４９（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．０５，２．２５，２．５４，２．８７，３．７３，６．６８，６．８２，６．９７，７．３２，７．７５，７．８４，８．８５。
実施例２３（３）：３−（４−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３７（クロロホルム：メタノール＝１９：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９６，０．９７，１．６８，２．２６，２．２９，２．７０，２．９５，５．１４，６．２３，６．６１，６．６７，６．８９，６．９３，７．０２，７．１２。
実施例２３（４）：３−（４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−２−（（（４−（ナフタレン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４５（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．２９，２．３８，２．５８，２．６７  ２．９６，３．８３，３．９５，６．５５，６．６３，６．７９  ６．９５，７．１１，７．１９，７．４６，７．５９，７．８２，７．９１。
実施例２３（５）：４−（４−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−２−（（（（１Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）カルボニル）フェニル）ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５２（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．７６，１．９０，２．２２，２．２９，２．７２，６．０７，６．５７，６．６０，６．９１，６．９９，７．０７，７．５１，７．８４，８．２２。
実施例２３（６）：３−（４−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−２−（（（（１Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５６（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．９１，１．３８，１．７０，２．１９，２．２７，２．４１，２．７４，４．９８，６．４６  ６．７１，６．９８，７．１３，８．０７，８．７４。
実施例２３（７）：３−（４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４７（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１、１％酢酸）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９５，０．９６，１．６７  ２．２８，２．２９，２．７２，３．００，５．１３，６．１９，６．６１，６．７７，６．９３，７．００，７．２０。
実施例２３（８）：３−（４−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−２−（（（４−（２−（３−フルオロフェニル）エチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５２（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．７７，２．２４，２．６１，２．８２，３．０４，３．６５，３．８１，５．９９，６．６２，６．７０，７．０５。
ＥＰ３アンタゴニストが精神神経系疾患の予防および／または治療剤として有用であることは、以下の実験によって証明されるが、これらは本発明を限定するものではない。
ＥＰ３アンタゴニストとしては、化合物（Ｉ）：３−（２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）−４−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）フェニル）プロパン酸、化合物（ＩＩ）：３−（２−（（（１Ｒ）−３−メチル−１−（３，５−ジメチルフェニル）ブチル）カルバモイル）−４−（２，５−ジフルオロフェノキシメチル）フェニル）プロパン酸、または化合物（ＩＩＩ）：３−（２−（（（１Ｒ）−３−メチル−１−（３，５−ジメチルフェニル）ブチル）カルバモイル）−４−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）プロパン酸を用いた。
実施例２４：スルプロストン惹起コルチコステロン上昇に対する抑制作用
雄性ＣＤ（ＳＤ）ＩＧＳラットに、本発明に係るＥＰ３アンタゴニスト［化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、または化合物（ＩＩＩ）（各々、１０ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇ（０．５％メチルセルロース懸濁液）］を経口投与し、対照群には０．５％メチルセルロース懸濁液（５ｍＬ／ｋｇ）を経口投与した。投与１時間後に、全群にスルプロストン（０．３ｍｇ／４ｍＬ／ｋｇ）を皮下投与した。一方、非惹起群には０．５％メチルセルロース懸濁液（５ｍＬ／ｋｇ）を経口投与し、投与１時間後に生理食塩水（４ｍＬ／ｋｇ）を皮下投与した。皮下投与１時間後に全群のラットから採血を行なった。血液中にＥＤＴＡおよびアプロチニンを添加した後、遠心分離（１２，０００ｒｐｍ、３分間）し、上清中のコルチコステロン濃度をＥＩＡ（Ｂａｃｈｅｍ社）またはＥＬＩＳＡ（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）法により測定した。結果を図１に示す。
この結果、本発明に係る化合物はいずれも有意にコルチコステロン量の上昇を抑制した。
実施例２５：嗅球摘出ラットに対する抗うつ作用および抗不安作用
雄性Ｗｉｓｔａｒラットをペントバルビタールナトリウムで麻酔し、脳位固定装置に頭部を固定した。頭皮を切開後、左右嗅球部位に歯科用ドリルを用いて穴を開け、アスピレーターで左右嗅球を吸引・除去した後、頭皮を縫合し、これを嗅球摘出動物とした。なお、偽手術動物は、嗅球摘出動物と同様に麻酔、脳固定、頭皮の切開をし、左右嗅球部位に穴を開けた後、嗅球の吸引・除去を行なわず、頭皮を縫合した。嗅球摘出後動物は単独隔離飼育した。一方、偽手術動物は、単独隔離飼育は行なわなかった。
嗅球摘出後動物に本発明に係る化合物（Ｉ）（５ｍｇ／ｋｇ）、対象化合物（デシプラミン塩酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ）；和光純薬工業（株））、および対照（０．５％メチルセルロース（５ｍＬ／ｋｇ））をそれぞれ１日２回、７日間それぞれ経口投与した。このとき、１日目および７日目の１回目の投与１時間後から１０分間、情動過多反応性を五味らの方法（五味田味、他４名、日本薬理学雑誌、１９８３年、第８２巻、ｐ２６７−２９２）に基づく評価基準に従い採点した。結果を図２に示す。
さらに、８日目の１回投与１時間後から１０分間、本発明に係る化合物（Ｉ）、デシプラミン塩酸塩、および対照を投与した嗅球摘出後動物および偽手術動物をそれぞれ高架式十字迷路のオープン（Ｏｐｅｎ）アームに向けて当該プラットホーム中央に置き、５分間測定した。測定はビデオ画像行動解析装置を用いて、オープンアーム上に滞在した時間（秒）、クローズ（Ｃｌｏｓｅ）アーム上に滞在した時間（秒）をそれぞれ計測した。結果を図３に示す。
本発明に係る化合物（Ｉ）の投与により、対象化合物であるデシプラミン塩酸塩と同等以上の情動過多スコアの有意な低下（７日目のスコア：偽手術群；３．７±２．２、対照群；２０．１±０．７、化合物（Ｉ）投与群；６．２±４．６、対象化合物投与群；７．５±３．４）が認められ、本発明に係る化合物（Ｉ）が抗うつ作用を有することが示された。また、高架式十字迷路試験ではオープンアーム滞在時間短縮の有意な改善（偽手術群；４６．８±３７．４（秒）、対照群；１１．３±１７．２、化合物（Ｉ）投与群；７３．６±８０．６、対象化合物投与群；８４．１±１１２．４）が認められ、本発明に係る化合物（Ｉ）が抗不安作用を有することが示された。
当該作用は、化合物（Ｉ）に限定されるものではなく、本発明に係る化合物にも認められる。特に、化合物（ＩＩ）および化合物（ＩＩＩ）には、化合物（Ｉ）と同等の作用が認められる。
製剤例１：
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得た。
・３−（２−（（（４−（ベンゾチオフェン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）−４−（２，５−ジフルオロフェノキシメチル）フェニル）プロパン酸                                                ‥‥‥  １００ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）                ‥‥‥  ２０ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）                            ‥‥‥  １０ｇ
・微結晶セルロース                                            ‥‥‥  ８７０ｇ
製剤例２：
以下の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、５ｍｌずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１万本を得た。
・３−（２−（（（４−（ベンゾチオフェン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）−４−（２，５−ジフルオロフェノキシメチル）フェニル）プロパン酸                                                ‥‥‥  ２００ｇ
・マンニトール                                                  ‥‥‥  ２０ｇ
・蒸留水                                                        ‥‥‥  ５０Ｌ
製剤例３：
３−（２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）−４−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）フェニル）プロパン酸（２５ｇ）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（２０ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（１０ｇ）、および微結晶セルロース（９４５ｇ）を常法により混合した後打錠して、一錠中に２．５ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得た。
製剤例４：
３−（２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）−４−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）フェニル）プロパン酸（５０ｇ）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（２０ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（１０ｇ）、および微結晶セルロース（９２０ｇ）を常法により混合した後打錠して、一錠中に５ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得た。
製剤例５：
３−（２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）−４−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）フェニル）プロパン酸（１００ｇ）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（２０ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（１０ｇ）、および微結晶セルロース（８７０ｇ）を常法により混合した後打錠して、一錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得た。
製剤例６：
３−（２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）−４−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）フェニル）プロパン酸（２５０ｇ）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（４０ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（２０ｇ）、および微結晶セルロース（６９０ｇ）を常法により混合した後打錠して、一錠中に２５ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得た。
製剤例７：
３−（２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）−４−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）フェニル）プロパン酸（５００ｇ）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（６０ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（２０ｇ）、および微結晶セルロース（５２０ｇ）を常法により混合した後打錠して、一錠中に５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得た。
【産業上の利用可能性】  本発明に係る化合物は、ストレスに起因する疾患や、うつ、不安障害、または心身症などの精神神経系疾患の予防および／または治療剤として使用することができる。
【図１】
2006014024.tif 000020
【図２】
2006014024.tif 000021
【図３】
2006014024.tif 000022
【国際調査報告】
2006014024.tif 000023
2006014024.tif 000024
2006014024.tif 000025
2006014024.tif 000026
2006014024.tif 000027
2006014024.tif 000028