(57)【要約】  ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤及び下記式（１）：【化１】2005117853.tif 000015で示されるカルボン酸化合物又はその塩を有効成分とする高脂血症治療剤又は糖尿病治療剤又は高トリグリセリド血症治療剤。  本発明の治療剤は、血中コレステロール及び血中トリグリセリドを下げる効果に優れ、特にＩＩｂ型及びＩＶ型高脂血症治療及び糖尿病治療に有用であって、また、高トリグリセリド血症治療にも有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤及び下記式（１）： 
【化１】
2005117853.tif 000006
で示されるカルボン酸化合物又はその塩を有効成分とする高脂血症治療剤。
【請求項２】
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン及びそれらの塩から選ばれるものである請求項１記載の高脂血症治療剤。
【請求項３】
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がアトルバスタチン、ピタバスタチン及びそれらの塩から選ばれるものである請求項２記載の高脂血症治療剤。
【請求項４】
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がピタバスタチン又はその塩である請求項３記載の高脂血症治療剤。
【請求項５】
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤及び下記式（１）：
【化２】
2005117853.tif 000007
で示されるカルボン酸化合物又はその塩の有効量を投与することを特徴とする高脂血症の処置方法。
【請求項６】
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン及びそれらの塩から選ばれるものである請求項５記載の高脂血症の処置方法。
【請求項７】
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がアトルバスタチン、ピタバスタチン及びそれらの塩から選ばれるものである請求項６記載の高脂血症の処置方法。
【請求項８】
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がピタバスタチン又はその塩である請求項７記載の高脂血症の処置方法。
【請求項９】
高脂血症治療剤製造のための、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤及び下記式（１）：
【化３】
2005117853.tif 000008
で示されるカルボン酸化合物又はその塩の使用。
【請求項１０】
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン及びそれらの塩から選ばれるものである請求項９記載の使用。
【請求項１１】
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がアトルバスタチン、ピタバスタチン及びそれらの塩から選ばれるものである請求１０記載の使用。
【請求項１２】
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がピタバスタチン又はその塩である請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤及び下記式（１）：
【化４】
2005117853.tif 000009
で示されるカルボン酸化合物又はその塩を有効成分とする糖尿病治療剤。
【請求項１４】
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン及びそれらの塩から選ばれるものである請求項１３記載の糖尿病治療剤。
【請求項１５】
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がアトルバスタチン、ピタバスタチン及びそれらの塩から選ばれるものである請求項１４の糖尿病治療剤。
【請求項１６】
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がピタバスタチン又はその塩である請求項１５記載の糖尿病治療剤。
【請求項１７】
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤及び下記式（１）：
【化５】
2005117853.tif 000010
で示されるカルボン酸化合物又はその塩の有効量を投与することを特徴とする糖尿病の処置方法。
【請求項１８】
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン及びそれらの塩から選ばれるものである請求項１７記載の糖尿病の処置方法。
【請求項１９】
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がアトルバスタチン、ピタバスタチン及びそれらの塩から選ばれるものである請求項１８記載の糖尿病の処置方法。
【請求項２０】
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がピタバスタチン又はその塩である請求項１９記載の糖尿病の処置方法。
【請求項２１】
糖尿病治療薬製造のための、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤及び下記式（１）：
【化６】
2005117853.tif 000011
で示されるカルボン酸化合物又はその塩の使用。
【請求項２２】
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン及びそれらの塩から選ばれるものである請求項２１記載の使用。
【請求項２３】
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がアトルバスタチン、ピタバスタチン及びそれらの塩から選ばれるものである請求項２２記載の使用。
【請求項２４】
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がピタバスタチン又はその塩である請求項２３記載の使用。
【請求項２５】
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤及び下記式（１）：
【化７】
2005117853.tif 000012
で示されるカルボン酸化合物又はその塩を有効成分とする高トリグリセリド血症治療剤。
【請求項２６】
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン及びそれらの塩から選ばれるものである請求項２５記載の高トリグリセリド血症治療剤。
【請求項２７】
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がアトルバスタチン、ピタバスタチン及びそれらの塩から選ばれるものである請求項２６記載の高トリグリセリド血症治療剤。
【請求項２８】
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がピタバスタチンである請求項２７記載の高トリグリセリド血症治療剤。
【請求項２９】
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤及び下記式（１）：
【化８】
2005117853.tif 000013
で示されるカルボン酸化合物又はその塩の有効量を投与することを特徴とする高トリグリセリド血症の処置方法。
【請求項３０】
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン及びそれらの塩から選ばれるものである請求項２９記載の高トリグリセリド血症の処置方法。
【請求項３１】
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がアトルバスタチン、ピタバスタチン及びそれらの塩から選ばれるものである請求項３０記載の高トリグリセリド血症の処置方法。
【請求項３２】
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がピタバスタチン又はその塩である請求項３１記載の高トリグリセリド血症の処置方法。
【請求項３３】
高トリグリセリド血症治療剤製造のための、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤及び下記式（１）：
【化９】
2005117853.tif 000014
で示されるカルボン酸化合物又はその塩の使用。
【請求項３４】
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン及びそれらの塩から選ばれるものである請求項３３記載の使用。
【請求項３５】
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がアトルバスタチン、ピタバスタチン及びそれらの塩から選ばれるものである請求項３４記載の使用。
【請求項３６】
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がピタバスタチンである請求項３５記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血中コレステロール及び血中トリグリセリドのいずれに対しても優れた低下作用を有する高脂血症治療剤及び糖尿病治療剤、特に高トリグリセリド血症治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
高脂血症は、血中のリポ蛋白質が異常に増加している症状であり、動脈硬化、心筋梗塞等の疾患と強く関っていることから、その治療は重要であると考えられている。
高脂血症の治療には種々の薬剤が用いられ、現在、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン等のＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がその治療剤の中心をなしている。その中でも、ピタバスタチン（（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−キノリル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸）は強いＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害作用を有し、高脂血症剤として有用であることが知られている（特許文献１〜３）。【０００３】
血中リポ蛋白質の主な成分は、コレステロールやトリグリセリド等であり、高脂血症患者は、血中コレステロールが増加しているにとどまらず、血中トリグリセリドの増加をも伴う場合が多い。高脂血症患者にＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤を投与すると、血中コレステロールは十分低下するが、血中トリグリセリドの低下作用は十分でない。血中コレステロール及び血中トリグリセリドの両方が高い高脂血症患者に、両方を十分に低下させる為に、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の投与量を増加して治療する方法は、安全性の問題等もあり推奨されていない。【０００４】
一方、糖尿病は、インスリン分泌の絶対的不足、又は相対的な不足に基づく糖代謝を中心とした代謝異常であり、その大きな特徴は高血糖をきたすことである。高血糖が長時間持続されることによって、血管障害を主因とする種々の臓器に合併症が引き起される。糖尿病の場合、血中コレステロールや血中トリグリセリドの上昇を伴う場合が多い。【０００５】
また、下記式（１）【０００６】
【化１】
2005117853.tif 000002
【０００７】
で表されるカルボン酸化合物である１２−（４−クロロフェニル）−２，２−ジクロロドデカン酸又はその塩は、糖尿病治療剤であり、高血糖、高インスリン血症の症状を改善するのみでなく、血中コレステロールや血中トリグリセリドの低下作用を示すことが知られている（特許文献４〜６）。
しかしながら、糖尿病治療剤のみでは、血中コレステロール及び血中トリグリセリドの両方の上昇を十分に抑制できない患者が多く見られる。
【特許文献１】日本特許２５６９７４６号公報
【特許文献２】米国特許第５１０２８８８号公報
【特許文献３】欧州特許３０４０６３号公報
【特許文献４】日本特許第３０１２００４号
【特許文献５】米国特許第９６８９８２号
【特許文献６】欧州特許第７９０８２４号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、血中コレステロール及び血中トリグリセリドの両方を下げる効果に優れ、高脂血症治療剤及び糖尿病治療剤、特に高トリグリセリド血症治療剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、斯かる実情に鑑み、鋭意検討した結果、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤と下記式（１）【００１０】
【化２】
2005117853.tif 000003
【００１１】
で表されるカルボン酸化合物（以下化合物Ａと記載することがある）又はその塩とを併用すると、血中コレステロール及び血中トリグリセリドの両方を下げる効果に優れ、高脂血症及び糖尿病の治療に有用であって、特に高トリグリセリド血症の治療に有用であることを見出し、本発明を完成した。【００１２】
すなわち、本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤及び化合物Ａ又はその塩を有効成分とする高脂血症治療剤を提供するものである。
また、本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤及び化合物Ａ又はその塩の有効量を投与することを特徴とする高脂血症の処置方法を提供するものである。
また、本発明は、高脂血症治療剤製造のためのＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤及び化合物Ａ又はその塩の使用を提供するものである。【００１３】
また、本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤及び化合物Ａ又はその塩を有効成分とする糖尿病治療剤を提供するものである。
また、本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤及び化合物Ａ又はその塩の有効量を投与することを特徴とする糖尿病の処置方法を提供するものである。
また、本発明は糖尿病治療剤製造のためのＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤及び化合物Ａ又はその塩の使用を提供するものである。【００１４】
更に、本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤及び化合物Ａ又はその塩を有効成分とする高トリグリセリド血症治療剤を提供するものである。
更に、本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤及び化合物Ａ又はその塩の有効量を投与することを特徴とする高トリグリセリド血症の処置方法を提供するものである。
更に、本発明は、高トリグリセリド血症治療剤製造のためのＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤及び化合物Ａ又はその塩の使用を提供するものである。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の治療剤は、血中コレステロール及び血中トリグリセリドを下げる効果に優れ、特にＩＩｂ型及びＩＶ型高脂血症治療及び糖尿病治療に有用である。また、高トリグリセリド血症治療にも有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、化合物Ａナトリウム塩とピタバスタチンカルシウム塩との併用投与による血中トリグリセリドの低下を示す図である。
【図２】図２は、化合物Ａナトリウム塩とアトルバスタチンカルシウム塩との併用投与による血中トリグリセリドの低下を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明で使用するＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤は、コレステロール合成阻害活性を有し、高脂血症治療剤として知られている所謂スタチン系化合物をすべて包含するものである。それらのラクトン体及び開環体又はその塩のいずれも包含される。これらの化合物及びその塩の水和物や医薬品として許容される溶媒和物を包含する。
好適なＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤としては、例えば、ロバスタチン（特開昭５７−１６３３７４号公報、米国特許第４２３１９３８号公報）、シンバスタチン（特開昭５６−１２２３７５号公報、米国特許第４４４４７８４号公報）、プラバスタチン（特開昭５７−２２４０号公報、米国特許第４３４６２２７号公報）、フルバスタチン（特表昭６０−５０００１５号公報、米国特許第４７３９０７３号公報）、アトルバスタチン（特開平３−５８９６７号公報、米国特許第４６８１８９３号公報、第５２７３９９５号公報）、ロスバスタチン（特開平５−１７８８４１号公報、米国特許第５２６０４４０号公報）、ピタバスタチン（日本特許２５６９７４６号公報、米国特許第５１０２８８８号公報、欧州特許３０４０６３号公報）及びそれらの塩等が挙げられる。
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩等が挙げられる。
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤としては、アトルバスタチン及びピタバスタチン及びそれらの塩が好ましく、特にピタバスタチン及びその塩が好ましい。塩としては、特にカルシウム塩、ナトリウム塩が好ましい。【００１８】
本発明で使用する化合物Ａ（１２−（４−クロロフェニル）−２，２−ジクロロドデカン酸）及びその塩は、例えば、日本特許第３０１２００４号明細書に記載の方法で製造される。
化合物Ａの塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩等が挙げられ、具体的には、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩等が例示される。化合物Ａの塩としては、特にナトリウム塩、カリウム塩が好ましい。【００１９】
本発明の薬剤は、化合物Ａ又はその塩とＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とを組み合わせて用いるものであり、例えば、後記実施例に示すように、ラットを用いた評価において、化合物Ａのナトリウム塩とＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤をそれぞれ単独で投与した場合と比較して、血中トリグリセリドを顕著に低下させる作用を有している。【００２０】
従って、本発明の治療剤は、血中の高トリグリセリド状態を伴った症状の治療に有効であって、特に高脂血症並びに糖尿病の治療に有用である。【００２１】
本発明の治療剤の投与形態は、治療目的に応じて適宜選択でき、例えば、散剤、顆粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤等のいずれでもよく、これらの投与形態は、前記薬効成分に薬学的に許容される担体を配合し、当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。【００２２】
経口用固形製剤を調製する場合は、賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、賦形剤としては、乳糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、微結晶セルロース、珪酸等を、結合剤としては、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ゼラチン液、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等を、崩壊剤としてはカンテン末、炭酸水素ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド等を、滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を、着色剤としては、β−カロチン、黄色三二酸化鉄、カルメラ等を、矯味剤としては白糖、橙皮等を例示できる。【００２３】
経口用液体製剤を調製する場合は、矯味剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば矯味剤としては白糖等が、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント等が、保存剤としてはパラオキシ安息香酸エステル等が挙げられる。【００２４】
注射剤を調製する場合は、ｐＨ調節剤、安定化剤、等張化剤等を添加し、常法により皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えばｐＨ調節剤としては、リン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム等が、等張化剤としては、塩化ナトリウム、等が例示できる。【００２５】
本発明の治療剤の使用形態は特に限定されず、両薬剤を同時に投与すること以外に、間隔を置いて別々に投与してもよい。すなわち、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤及び化合物Ａ又はその塩は、製剤学的に許容される希釈剤、賦形剤等と混合して単一製剤とするか、両薬剤を別々に製剤化してセットとして使用してもよい。両薬剤を別々に製剤化する場合には、両製剤は同一の剤形としなくてもよい。【００２６】
本発明の治療剤の投与量は、症状により適宜選択されるが、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤は、１日当たり０．１〜１００ｍｇ、好ましくは１〜５０ｍｇ、化合物Ａ又はその塩は、化合物Ａとして１日当たり０．１〜５００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇ投与するのがよい。また、投与は、１日１回でもよいが、２回以上に分けて投与してもよい。
【実施例】
【００２７】
以下に、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものでない。【００２８】
実施例１
化合物Ａナトリウム塩とピタバスタチンカルシウム塩との併用投与よる血中トリグリセリドに対する低下作用を以下の方法で測定した。【００２９】
１．供試動物及び飼育環境
Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（日本医科学実験動物（株））６週齢を供試した。実験期間を通じて、明暗サイクル（室内光による明るい期間：午前７時〜午後７時）、温度２３±３℃、湿度５５±１５％に維持された飼育室で飼育し、固形飼料（ＣＥ−２；日本クレア（株））及び水道水を自由摂取させた。【００３０】
２．薬物調製
ピタバスタチンカルシウム塩、化合物Ａナトリウム塩は、カルボキシメチルセルロースナトリウム（岩井化学薬品(株)）の０．５％質量水溶液に懸濁し、投与量が２ｍＬ／ｋｇになるように調製した。ピタバスタチンカルシウム塩は９．４３質量％の水分を含むため、投与量の１．１質量倍を秤量して補正した。懸濁液は遮光ビンにて冷蔵（４℃）保存し、調製は７日ごとに行った。【００３１】
３．試験方法
ラット３２匹を血中総コレステロール及び血中トリグリセリドが平均化されるように４群（各群８例）に分けた。すなわち、対照群、ピタバスタチンカルシウム塩単独（１０ｍｇ／ｋｇ）群、化合物Ａナトリウム塩単独（１ｍｇ／ｋｇ）群、ピタバスタチンカルシウム塩（１０ｍｇ／ｋｇ）と化合物Ａナトリウム塩（１ｍｇ／ｋｇ）との併用群。薬物は、１日１回（午後４時）１４日間反復経口投与し、対照群にはカルボキシメチルセルロースナトリウム０．５質量%水溶液 ２ｍＬ／ｋｇを経口投与した。いずれの群も最終投与より１８時間絶食した後に採血を行い、血中トリグリセリドを測定した。【００３２】
４．統計解析及びデータ処理法
対照群と薬物投与群間の多群比較は、Ｂａｒｔｌｅｔｔの分散分析の後、Ｄｕｎｎｅｔｔの多重比較検定を用いて行い、危険率５％未満を有意差ありと判定した。【００３３】
５．試験結果
図１及び表１に示すように、血中トリグリセリドは、対照群に対して、単独投与群において、ピタバスタチンカルシウム塩単独群では低下傾向、化合物Ａナトリウム塩単独群では有意に低下した（ｐ＜０．０５）。一方、両薬物併用群では、血中トリグリセリド低下作用が大幅に増強され（ｐ＜０．００１）、その効果は相乗的であった。【００３４】
【表１】
2005117853.tif 000004
【００３５】
実施例２  
化合物Ａナトリウム塩とアトルバスタチンカルシウム塩との併用投与による血中トリグリセリドに対する低下作用を、実施例１と同様にして測定した。
実施例１におけるピタバスタチンカルシウム塩の代わりに、アトルバスタチンカルシウム塩を用い、対照群、アトルバスタチンカルシウム塩（５０ｍｇ／ｋｇ）群、化合物Ａナトリウム塩（１ｍｇ／ｋｇ）群及びアトルバスタチンカルシウム塩（５０ｍｇ／ｋｇ）と化合物Ａナトリウム塩（１ｍｇ／ｋｇ）の併用群の４群に分け、試験を行った結果を図２及び表２に示す。【００３６】
血中トリグリセリドは、対照群に対して、単独投与群において、アトルバスタチンカルシウム塩単独群では低下傾向、化合物Ａナトリウム塩単独群では有意に低下した（ｐ＜０．０５）。一方、両薬物併用群では、血中トリグリセリド低下作用が増強された（ｐ＜０．０１）。【００３７】
【表２】
2005117853.tif 000005
【図１】
2005117853.tif 000016
【図２】
2005117853.tif 000017
【国際調査報告】
2005117853.tif 000018
2005117853.tif 000019
2005117853.tif 000020
2005117853.tif 000021
2005117853.tif 000022
2005117853.tif 000023
2005117853.tif 000024