(57)【要約】次の一般式（ＩＩ）、（式中、Ｂ１は炭素数２〜４のアルキレンを表し、Ｘ２１及びＹ２１は、窒素原子又はＣＨを表し、Ｚ１は酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ１１、Ｒ２１及びＲ３１は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基他を表し、そして、Ｒ４１及びＲ５１は共に水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基を表す。）で表される化合物又はその塩をＰＰＡＲδの活性化剤として使用する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）、
2006059744.tif 000043
（式中、Ａは結合手、酸素原子、硫黄原子、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＣＨ２）、（ＣＨ２）ｍ又はＮ（Ｒ７）を表し、ここで、ｍは１又は２を表し、Ｒ７は水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｂは置換基として炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数２〜８のアルケニル基、ハロゲン原子若しくはアラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキル部分の炭素数は１〜３）から選ばれる基又は原子を有していても良い炭素数２〜６のアルキレンを表し、
Ｃ０はＣＨ又は窒素原子を表し、
Ｄ０は酸素原子又は硫黄原子を表し、
Ｘ１、Ｙ１，Ｘ２及びＹ２は同一又は異なっても良く、窒素原子又はＣＨを表し、
Ｚは酸素原子又は硫黄原子を表し、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なっても良く、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、３〜８員環のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、ヒドロキシル基、ニトロ基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数７〜１１のアリールカルボニル基、炭素数６〜１０のアリール基又は複素環を表し、
Ｒ４及びＲ５は同一又は異なっても良く、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキルを表し、
Ｒ６はカルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アラルキルオキシカルボニル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキル部分の炭素数は１〜３）、スルホン酸基、ホスホン酸基、シアノ基又はテトラゾリル基を表す。
なお、上記のアリール及び複素環には、置換基として炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、フェニル基又は複素環から選ばれる基又は原子を有していても良い。）
で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
Ａが結合手である請求の範囲第１記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
Ｚの置換位置が６位である請求の範囲第１又は２の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｂがエチレンである請求の範囲第１〜３の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
Ｃ０が窒素原子で、かつＤ０が酸素原子ある請求の範囲第１〜４の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
Ｘ１及びＹ１が共にＣＨである請求の範囲第１〜５の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
Ｘ１、Ｙ１，Ｘ２及びＹ２が共にＣＨである請求の範囲第１〜５の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
ＡとＢの置換位置がメタ又はパラ位である請求の範囲第１〜７の何れかの項に記載の化合物又はその塩
【請求項９】
Ｚが酸素原子である請求の範囲第１〜８の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が同一又は異なっても良く、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子である請求の範囲第１〜９の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１１】
Ｒ４及びＲ５が共に水素原子又はメチル基である請求の範囲第１〜１０の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１２】
Ｒ６がカルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基又はアラルキルオキシカルボニル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキル部分の炭素数は１〜３）である請求の範囲第１〜１１の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１３】
Ｒ６がカルボキシル基である請求の範囲第１〜１１の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１４】
次の一般式（ＩＩ）、
2006059744.tif 000044
（式中、Ｂ１は炭素数２〜４のアルキレンを表し、
Ｘ２１及びＹ２１は同一又は異なっても良く、窒素原子又はＣＨを表し、
Ｚ１は酸素原子又は硫黄原子を表し、
Ｒ１１、Ｒ２１及びＲ３１は同一又は異なっても良く、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基を表し、
そして、Ｒ４１及びＲ５１は共に水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基を表す。）
で表される化合物又はその塩。
【請求項１５】
Ｚ１の置換位置が６位である請求の範囲第１４記載の化合物又はその塩。
【請求項１６】
Ｂ１がエチレンである請求の範囲第１４又は１５の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１７】
Ｘ２１及びＹ２１が共にＣＨである請求の範囲第１４〜１６の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１８】
フェニル基とＢ１の置換位置がメタ位又はパラ位である請求の範囲第１４〜１７の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１９】
Ｚ１が酸素原子である請求の範囲第１４〜１８の何れかのの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項２０】
請求の範囲第１〜１９の何れかの項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有するペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δの活性化剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明はペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）δの活性化剤に関する。
【背景技術】  ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＰＰＡＲ）はこれまで大きく分けて３つのサブタイプの存在が知られており、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ及びＰＰＡＲδと称せられている。（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９１，ｐ７３３５−７３５９，１９９４：非特許文献１）
そして、これまで種々の化合物について、ＰＰＡＲ各サブタイプの転写活性化作用、さらには血糖降下、脂質代謝改善作用等に関する報告がなされている。
たとえば、ＷＯ  ９７／２８１１５（特許文献１）には、Ｌ−１６５０４１（メルク）の糖尿病治療剤や抗肥満薬としての使用が記載され、ＷＯ  ９９／０４８１５（特許文献２）には、ＹＭ−１６６３８（山之内）が血清コレステロール低下作用、ＬＤＬ−コレステロール低下作用を有する旨の記載がなされており、ＷＯ  ２００４／７４３９（特許文献３）では、ビアリール誘導体の血中ＨＤＬを上昇させる薬物としての使用が記載され、その他、ＷＯ  ２００３／８４９１６（特許文献４：フェノキシ酢酸誘導体）、ＷＯ  ２００４／３１５（特許文献５：フェノキシ酢酸誘導体）、ＷＯ  ０１／４０２０７（特許文献６：ＧＷ−５９０７３５）、ＷＯ  ９８／２７９７４（特許文献７：ベンゾフラン−５−イル酢酸誘導体やインドール酢酸誘導体）、ＷＯ  ０１／６０８０７（特許文献８：ベンズイソキサゾールを有するフィブラート誘導体）他多数の特許が出願されている。
そしてＷＯ  ０１／６０３（特許文献９）記載の次式、
2006059744.tif 000002
で表されるＧＷ−５０１５１６（ＧＳＫ）については、現在、脂質代謝改善剤として開発が進行中である旨の報告がなされている。
一方、本発明者らも既にベンズイソキサゾール環を有するＰＰＡＲδの転写活性化作用を有する化合物等につき、特許出願している。（ＷＯ  ０３／３３４９３：特許文献１０）他）
後記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物と上記ＧＷ−５０１５１６等とは、構造上の明確な相違がある。
【発明の開示】
本発明の目的はペルオキシソーム増殖剤活性化受容体の活性化作用を有する下記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物を提供することにある。
課題を解決するための手段
即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）、
2006059744.tif 000003
（式中、Ａは結合手、酸素原子、硫黄原子、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＣＨ２）、（ＣＨ２）ｍ又はＮ（Ｒ７）を表し、ここで、ｍは１又は２を表し、Ｒ７は水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｂは置換基として炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数２〜８のアルケニル基、ハロゲン原子若しくはアラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキル部分の炭素数は１〜３）から選ばれる基又は原子を有していても良い炭素数２〜６のアルキレンを表し、
Ｃ０はＣＨ又は窒素原子を表し、
Ｄ０は酸素原子又は硫黄原子を表し、
Ｘ１、Ｙ１，Ｘ２及びＹ２は同一又は異なっても良く、窒素原子又はＣＨを表し、
Ｚは酸素原子又は硫黄原子を表し、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同一又は異なっても良く、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、３〜８員環のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、ヒドロキシル基、ニトロ基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数７〜１１のアリールカルボニル基、炭素数６〜１０のアリール基又は複素環を表し、
Ｒ４及びＲ５は同一又は異なっても良く、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキルを表し、
Ｒ６はカルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アラルキルオキシカルボニル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキル部分の炭素数は１〜３）、スルホン酸基、ホスホン酸基、シアノ基又はテトラゾリル基を表す。
なお、上記のアリール及び複素環には、置換基として炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、フェニル基又は複素環から選ばれる基又は原子を有していても良い。）
で表される化合物又はその塩に関する。
また、本発明は
次の一般式（ＩＩ）、
2006059744.tif 000004
（式中、Ｂ１は炭素数２〜４のアルキレンを表し、
Ｘ２１及びＹ２１は、同一又は異なっても良く、窒素原子又はＣＨを表し、
Ｚ１は酸素原子又は硫黄原子を表し、
Ｒ１１、Ｒ２１及びＲ３１は同一又は異なっても良く、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基を表し、
そして、Ｒ４１及びＲ５１は共に水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基を表す。）
で表される化合物又はその塩に関する。
更にまた、本発明は上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物又はその塩を有効成分として含有するペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δの活性化剤に関する。
【発明を実施するための最良の形態】  次に本発明を詳細に説明する。
上記一般式（Ｉ）においてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７並びにＢの炭素数２〜６のアルキレンが有していても良い置換基、及びアリール及び複素環が有していても良い置換基の炭素数１〜８のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の３〜８員環のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５並びにＢの炭素数２〜６のアルキレンが有していても良い置換基、及びアリール及び複素環が有していても良い置換基のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基としては、１〜３個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基又はｔ−ブチル基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基又は２−フルオロエチル基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３並びにＢの炭素数２〜６のアルキレンが有していても良い置換基、アリール及び複素環基が有していても良い置換基の炭素数１〜８のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基としては１〜３個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基又はｔ−ブチルオキシ基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチルオキシ基、クロロメチルオキシ基、２−クロロエチルオキシ基、２−ブロモエチルオキシ基又は２−フルオロエチルオキシ基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等で置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３並びにＢの炭素数２〜６のアルキレンが有していても良い置換基の炭素数２〜８のアルケニル基としては、ビニル基又はアリル基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の炭素数２〜８のアルキニル基としては、プロパルギル基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３並びにＢの炭素数２〜６のアルキレンが有していても良い置換基、アリール及び複素環が有していても良い置換基のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の炭素数２〜８のアシル基としては、アセチル基又はプロピオニル基等が挙げられる。
Ｂの炭素数２〜６のアルキレンが有していても良い置換基のアラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキル部分の炭素数は１〜３）としては、ベンジル基又はフェネチル基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の炭素数７〜１１のアリールカルボニル基としては、ベンゾイル基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の炭素数６〜１０のアリール基としては、フェニル基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３の複素環、並びにアリール及び複素環が有していても良い置換基の複素環としては、ピリジル基等が挙げられる。
Ｒ６の炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基等が挙げられる。
Ｒ６のアラルキルオキシカルボニル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキル部分の炭素数は１〜３）としては、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。
一般式（ＩＩ）中の、Ｒ１１、Ｒ２１及びＲ３１のハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基及びハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基としては、上記一般式（Ｉ）のＲ１、Ｒ２及びＲ３で挙げたものと同じものが挙げられる。
なお、上記一般式（Ｉ）のＲ１、Ｒ２及びＲ３並びに上記一般式（ＩＩ）中の、Ｒ１１、Ｒ２１及びＲ３１については、ベンゼン環等に同一又は異なったものが１〜３個存在しても良い。
（１）本発明化合物としては、上記一般式（Ｉ）の化合物で、Ａが結合手である化合物又はその塩が好ましい。
（２）本発明化合物としては、上記一般式（Ｉ）の化合物又は上記（１）で、Ｚの置換位置が６位であるである化合物又はその塩が好ましい。
（３）本発明化合物としては、上記一般式（Ｉ）の化合物又は上記（１）、（２）で、Ｂがエチレンである化合物又はその塩が好ましい。
（４）本発明化合物としては、上記一般式（Ｉ）の化合物又は上記（１）〜（３）で、Ｃ０が窒素原子で、かつＤ０が酸素原子である化合物又はその塩が好ましい。
（５）本発明化合物としては、上記一般式（Ｉ）の化合物又は上記（１）〜（４）で、Ｘ１及びＹ１が共にＣＨである化合物又はその塩が好ましい。
（６）本発明化合物としては、上記一般式（Ｉ）の化合物又は上記（１）〜（４）で、Ｘ１、Ｙ１，Ｘ２及びＹ２が共にＣＨである化合物又はその塩が好ましい。
（７）本発明化合物としては、上記一般式（Ｉ）の化合物又は上記（１）〜（６）で、ＡとＢの置換位置がメタ又はパラ位である化合物又はその塩が好ましい。
（８）本発明化合物としては、上記一般式（Ｉ）の化合物又は上記（１）〜（７）で、Ｚが酸素原子である化合物又はその塩が好ましい。
（９）本発明化合物としては、上記一般式（Ｉ）の化合物又は上記（１）〜（８）で、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が同一又は異なっても良く、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子である化合物又はその塩が好ましい。
（１０）本発明化合物としては、上記一般式（Ｉ）の化合物又は上記（１）〜（９）で、Ｒ４及びＲ５が共に水素原子又はメチル基である化合物又はその塩が好ましい。
（１１）本発明化合物としては、上記一般式（Ｉ）の化合物又は上記（１）〜（１０）で、Ｒ６がカルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基又はアラルキルオキシカルボニル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキル部分の炭素数は１〜３）である化合物又はその塩が好ましい。
（１２）本発明化合物としては、上記一般式（Ｉ）の化合物又は上記（１）〜（１０）で、Ｒ６がカルボキシル基である化合物又はその塩が好ましい。
（１３）本発明化合物としては、上記一般式（ＩＩ）の化合物で、Ｚ１の置換位置が６位である化合物又はその塩が好ましい。
（１４）本発明化合物としては、上記一般式（ＩＩ）の化合物又は上記（１３）で、Ｂ１がエチレンである化合物又はその塩が好ましい。
（１５）本発明化合物としては、上記一般式（ＩＩ）の化合物又は上記（１３）、（１４）で、Ｘ２１及びＹ２１が共にＣＨである化合物又はその塩が好ましい。
（１６）本発明化合物としては、上記一般式（ＩＩ）の化合物又は上記（１３）〜（１５）で、フェニル基とＢ１の置換位置がメタ位又はパラ位である化合物又はその塩が好ましい。
（１７）本発明化合物としては、上記一般式（ＩＩ）の化合物又は上記（１３）〜（１６）で、Ｚ１が酸素原子である化合物又はその塩が好ましい。
上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物は、薬理学的に許容される塩であってもよく、例えばナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属塩が挙げられる。
次に上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物の合成スキームを以下に示す。
（ｉ）一般式（ＩＩ）で、Ｚ１＝Ｏの場合
2006059744.tif 000005
（式中、Ｑ１は、ハロゲン原子等の脱離基を表し、そしてＲ１１、Ｒ２１、Ｒ３１、Ｒ４１、Ｒ５１、Ｘ２１、Ｙ２１及びＢ１は前記と同じ）
一般式（ｃ）で表される化合物は、一般式（ａ）で表されるヒドロキシベンズイソキサゾール誘導体と一般式（ｂ）で表される酢酸誘導体を、炭酸カリウム等の塩基の存在下、アセトン、２−ブタノン等の反応に関与しない溶媒中で、反応させることで得ることができる。
ここで、得られた一般式（ｃ）で表される化合物を、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化リチウム等の塩基の存在下、加水分解反応に付すことにより一般式（ｄ）で表される本発明化合物を得ることができる。
原料である一般式（ａ）で表されるヒドロキシベンズイソキサゾール誘導体は、例えば以下の反応スキームにより得ることができる。
2006059744.tif 000006
（式中、Ｑ２はハロゲン原子を表し、ｎは１〜３の整数を表し、Ａｃはアセチル基を表し、そしてＲ１１、Ｒ２１、Ｒ３１、Ｘ２１、Ｙ２１及びＢ１は前記と同じ）
（ｉｉ）一般式（ＩＩ）の場合
2006059744.tif 000007
（式中、Ｑ３は、ハロゲン原子を表し、ｎは１〜３の整数を表し、そしてＲ１１、Ｒ２１、Ｒ３１、Ｒ４１、Ｒ５１、Ｘ２１、Ｙ２１、Ｂ１及びＺ１は前記と同じ）
一般式（ｇ）で表される化合物は、一般式（ｅ）で表されるハロゲン化合物と一般式（ｆ）で表される３−メチルベンズイソキサゾール誘導体を、ＬＤＡ、ｎ−ブチルリチウム又はｔ−ブチルリチウム等のアルキルリチウムの存在下、ＴＨＦ等の反応に関与しない溶媒中で、反応させることで得ることができる。
ここで、得られた一般式（ｇ）で表される化合物を、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下、加水分解反応に付すことにより一般式（ｈ）で表される本発明化合物を得ることができる。
（ｉｉｉ）一般式（Ｉ）で、Ｒ６がカルボキシル基の場合
2006059744.tif 000008
（式中、ｎは１〜３の整数を表し、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｙ１、Ｘ２、Ｙ２、Ａ、Ｂ、Ｃ０、Ｄ０及びＺは前記と同じ）
一般式（ｊ）で表されるエステル体は、一般式（ｉ）で表されるオレフィン誘導体を還元反応（例えば、接触還元）に付すことで得ることができる。
ここで、得られた一般式（ｊ）で表される化合物を、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下、加水分解反応に付すことにより一般式（ｋ）で表される本発明化合物を得ることができる。
原料である一般式（ｉ）で表される化合物は例えば以下の反応スキームにより得ることができる。
2006059744.tif 000009
（式中、Ｑ４はハロゲン原子を表し、ｎは１〜３の整数を表し、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｙ１、Ｘ２、Ｙ２、Ａ、Ｃ０、Ｄ０及びＺは前記と同じ）
また上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される本発明化合物は、後記の実施例の他、前記の特許文献１〜１０及び公知文献等を参考にして製造することもできる。
斯くして得られた本発明化合物例を表１〜２６に示す。
（ｉ）次の一般式、
2006059744.tif 000010
で表される化合物。（式中、Ｒ１１，Ｒ２１、Ｒ３１、Ｒ４１，Ｒ５１及びＺ１は表１〜５記載のもの）
【表１】
2006059744.tif 000011
【表２】
2006059744.tif 000012
【表３】
2006059744.tif 000013
【表４】
2006059744.tif 000014
【表５】
2006059744.tif 000015
（ｉｉ）次の一般式、
2006059744.tif 000016
で表される化合物。（式中、Ｒ１１，Ｒ２１、Ｒ３１、Ｒ４１／Ｒ５１、Ｘ２１及びＹ２１は表６〜１０記載のもの）
【表６】
2006059744.tif 000017
【表７】
2006059744.tif 000018
【表８】
2006059744.tif 000019
【表９】
2006059744.tif 000020
【表１０】
2006059744.tif 000021
（ｉｉｉ）次の一般式、
2006059744.tif 000022
で表される化合物。（式中、Ｒ１１，Ｒ２１、Ｒ３１、Ｒ４１、Ｒ５１及びＺ１は表１１〜１５記載のもの）
【表１１】
2006059744.tif 000023
【表１２】
2006059744.tif 000024
【表１３】
2006059744.tif 000025
【表１４】
2006059744.tif 000026
【表１５】
2006059744.tif 000027
（ｉｖ）次の一般式、
2006059744.tif 000028
で表される化合物。（式中、Ｒ１１，Ｒ２１、Ｒ３１、Ｒ４１／Ｒ５１、Ｘ２１及びＹ２１は表１６〜２０記載のもの）
【表１６】
2006059744.tif 000029
【表１７】
2006059744.tif 000030
【表１８】
2006059744.tif 000031
【表１９】
2006059744.tif 000032
【表２０】
2006059744.tif 000033
（ｖ）次の一般式、
2006059744.tif 000034
で表される化合物。（式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４／Ｒ５、Ｃ０及びｎは表２１〜２３記載のもの）
【表２１】
2006059744.tif 000035
【表２２】
2006059744.tif 000036
【表２３】
2006059744.tif 000037
（ｖｉ）次の一般式、
2006059744.tif 000038
で表される化合物。（式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４／Ｒ５、Ｃ０及びｎは表２４〜２６記載のもの）
【表２４】
2006059744.tif 000039
【表２５】
2006059744.tif 000040
【表２６】
2006059744.tif 000041
次に本発明の薬理効果について述べる。
本発明化合物のＰＰＡＲδ活性化作用は、試験化合物（実施例化合物）のＰＰＡＲ活性化作用を以下のように測定した。
ＣＶ−１細胞（ＡＴＣＣ）に受容体発現プラスミド（ｐＳＧ５−ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲα  ｏｒ  γ  ｏｒ  δ（ＬＢＤ），ルシフェラーゼ発現プラスミド（ｐＵＣ８−ＭＨ１００×４−ＴＫ−Ｌｕｃ）及びβ−ガラクトシダーゼ発現プラスミド（ｐＣＭＸ−β−ＧＡＬ）（Ｋｌｉｅｗｅｒ，Ｓ．Ａ．ｅｔ．ａｌ．，（１９９２）Ｎａｔｕｒｅ，３５８：７７１−７７４）を導入した。リポフェクション試薬ＤＭＲＩＥ−Ｃ又はＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎ  ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて遺伝子導入を行った後，供試化合物存在下で４２時間培養した。可溶化細胞をルシフェラーゼ活性及びβ−ＧＡＬ活性測定に用いた。ルシフェラーゼ活性はβ−ＧＡＬ活性で補正し，ＰＰＡＲαはＧＷ−５９０７３５（ＰＰＡＲα選択的ａｇｏｎｉｓｔ）を、ＰＰＡＲγはＲｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅを、ＰＰＡＲδはＧＷ−５０１５１６で処理した細胞のルシフェラーゼ活性値を１００％として，相対的なリガンド活性を算出した。（後記の実施例３）
表２７から明らかなように本発明化合物は優れたＰＰＡＲδ活性化作用を示した。
従って、本発明の一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物は、優れたＰＰＡＲδ活性化作用を有することから、血糖降下剤、肥満、シンドロームＸ，高コレステロール血症、高リポ蛋白血症等の代謝異常疾患、高脂血症、動脈硬化症、循環器系疾患、過食症、虚血性疾患、肺ガン、乳がん、結腸ガン、大腸ガン、卵巣ガン等の悪性腫瘍、アルツハイマー病、炎症性疾患等の予防、あるいは治療剤として期待される。
本発明化合物は、ヒトに対して一般的な経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法によって投与することができる。
製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素、希釈剤などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。
投与量は通常成人においては、注射剤で有効成分である本発明化合物を１日約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ，経口投与で１日１ｍｇ〜２０００ｍｇであるが、年齢、症状等により増減することができる。
次に、実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明するが本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】  実施例１
［５−メチル−３−［２−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル）エチル］ベンズイソキサゾール−６−イルオキシ］酢酸
（１）６−アセトアミド−５−メチル−３−［２−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル）エチル］ベンズイソキサゾール
６−アセトアミド−３，５−ジメチルベンズイソキサゾール（５００ｍｇ，２．４４８ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、−７８℃にて２ＭのＬＤＡ（３．０６ｍＬ，６．１２１ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下した。同温で３０分撹拌後、３−ヨードメチル−４’−トリフルオロメチルビフェニル（９７５ｍｇ，２．６９３ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を２０分間かけて滴下した。同条件下で１時間撹拌した後、室温に戻し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）流分より表題化合物（７７１ｍｇ，収率７２％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
２．２６（３Ｈ，ｓ）
２．３０（３Ｈ，ｓ）
３．２−３．３（４Ｈ，ｍ）
７．０８（１Ｈ，ｓ）
７．１９（１Ｈ，ｓ）
７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
７．４−７．５（３Ｈ，ｍ）
７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
８．３８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
（２）６−アミノ−５−メチル−３−［２−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル）エチル］ベンズイソキサゾール
上記で得た６−アセトアミド−５−メチル−３−［２−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル）エチル］ベンズイソキサゾール（７２ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）を酢酸（２．３ｍＬ）及び１．２Ｎ塩酸（１ｍＬ）に溶解後、１６時間加熱還流した。室温まで放冷した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル（４：１，ｖ／ｖ）流分より、表題化合物（５４ｍｇ，収率８３％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
２．１９（３Ｈ，ｓ）
３．２−３．３（４Ｈ，ｍ）
３．９９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）
６．７５（１Ｈ，ｓ）
７．０８（１Ｈ，ｓ）
７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
７．４−７．５（３Ｈ，ｍ）
７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
（３）［５−メチル−３−［２−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル）エチル］ベンズイソキサゾール−６−イルオキシ］酢酸エチル
上記で得た６−アミノ−５−メチル−３−［２−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル）エチル］ベンズイソキサゾール（１０２ｍｇ，０．２５７ｍｍｏｌ）を２５％硫酸（４ｍＬ）に懸濁させ氷冷下で、亜硝酸ナトリウム（２３ｍｇ，０．３３５ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を滴下した後、１時間撹拌、さらに８０℃で２時間加熱した。室温まで放冷した後、水を加えて酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を分取し、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、残渣に６−ヒドロキシ−５−メチル−３−［２−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル）エチル］ベンズイソキサゾールの粗体（８３ｍｇ）を得た。
得られた６−ヒドロキシベンズイソキサゾールの粗体（８３ｍｇ）及び炭酸カリウム（８７ｍｇ，０．６２７ｍｍｏｌ）をアセトン（１．４ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下、ブロモ酢酸エチル（０．０７ｍＬ，０．６２７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しに、ヘキサン：酢酸エチル（８：１，ｖ／ｖ）流分より、表題化合物（２０ｍｇ，２工程収率２０％）を無色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
２．３１（３Ｈ，ｓ）
３．２−３．３（４Ｈ，ｍ）
４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）
４．７０（２Ｈ，ｓ）
６．８２（１Ｈ，ｓ）
７．１７（１Ｈ，ｓ）
７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ）
７．４−７．５（３Ｈ，ｍ）
７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
（４）［５−メチル−３−［２−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル）エチル］ベンズイソキサゾール−６−イルオキシ］酢酸
上記で得た［５−メチル−３−［２−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル）エチル］ベンズイソキサゾール−６−イルオキシ］酢酸エチル（２０ｍｇ，０．０４１４ｍｍｏｌ）をエタノール（０．３ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム一水和物（５．２ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。室温まで放冷した後、氷水及び１Ｎ塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣の結晶を濾取後、ヘキサンで洗浄、減圧乾燥することにより表題化合物（１５ｍｇ，収率８０％）を淡黄色結晶として得た。
淡黄色結晶
収率８０％
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５６（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
２．３１（３Ｈ，ｓ）
３．２−３．３（４Ｈ，ｍ）
４．７８（２Ｈ，ｓ）
６．８７（１Ｈ，ｓ）
７．１８（１Ｈ，ｓ）
７．２−７．３（１Ｈ，ｍ）
７．４−７．５（３Ｈ，ｍ）
７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例２
２−［５−メチル−３−［２−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル）エチル］ベンズイソキサゾール−６−イルオキシ］−２−メチルプロピオン酸
（１）２−［５−メチル−３−［２−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル）エチル］ベンズイソキサゾール−６−イルオキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル
６−ヒドロキシ−５−メチル−３−［２−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル）エチル］ベンズイソキサゾールの粗体（２３０ｍｇ）及び炭酸カリウム（４００ｍｇ，２．８９４ｍｍｏｌ）を２−ブタノン（７ｍＬ）に懸濁させ、２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチル（０．４３ｍＬ，２．８９４ｍｍｏｌ）を加えて２０時間加熱還流した。室温まで放冷した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル（１３：１，ｖ／ｖ）流分より、表題化合物（６５ｍｇ，２工程収率２２％）を白色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．６７（６Ｈ，ｓ）
２．２５（３Ｈ，ｓ）
３．２−３．３（４Ｈ，ｍ）
４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）
６．７６（１Ｈ，ｓ）
７．１６（１Ｈ，ｓ）
７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
７．４−７．５（３Ｈ，ｍ）
７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
（２）２−［５−メチル−３−［２−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル）エチル］ベンズイソキサゾール−６−イルオキシ］−２−メチルプロピオン酸
実施例１（４）と同様の手法を用いて表題化合物を得た。
淡黄色油状物
収率９９％
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８４（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：
δ＝
１．７２（６Ｈ，ｓ）
２．２６（３Ｈ，ｓ）
３．２−３．３（４Ｈ，ｍ）
６．９２（１Ｈ，ｓ）
７．１７（１Ｈ，ｓ）
７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
７．４−７．５（３Ｈ，ｍ）
７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例３  薬理実験
Ｉ．試験方法
試験化合物（実施例化合物）のＰＰＡＲ活性化作用を以下のように測定した。
ＣＶ−１細胞（ＡＴＣＣ）に受容体発現プラスミド（ｐＳＧ５−ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲα  ｏｒ  γ  ｏｒ  δ（ＬＢＤ），ルシフェラーゼ発現プラスミド（ｐＵＣ８−ＭＨ１００×４−ＴＫ−Ｌｕｃ）及びβ−ガラクトシダーゼ発現プラスミド（ｐＣＭＸ−β−ＧＡＬ）（Ｋｌｉｅｗｅｒ，Ｓ．Ａ．ｅｔ．ａｌ．，（１９９２）Ｎａｔｕｒｅ，３５８：７７１−７７４）を導入した。リポフェクション試薬（ＤＭＲＩＥ−Ｃ，Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎ  ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））を用いて遺伝子導入を行った後，供試化合物存在下で４２時間培養した。可溶化細胞をルシフェラーゼ活性及びβ−ＧＡＬ活性測定に用いた。ルシフェラーゼ活性はβ−ＧＡＬ活性で補正し，ＰＰＡＲαはＧＷ−５９０７３５（ＰＰＡＲα選択的ａｇｏｎｉｓｔ）を、ＰＰＡＲγはＲｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅを、ＰＰＡＲδはＧＷ−５０１５１６で処理した細胞のルシフェラーゼ活性値を１００％として，相対的なリガンド活性を算出した。
ＩＩ．試験結果
試験結果を表２７に示す。
【表２７】
2006059744.tif 000042
ＰＰＡＲ活性：対照薬を１００％とした時の試験化合物１０−６Ｍでの相対値
α：ＧＷ−５９０７３５  １０−６Ｍ
γ：Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ  １０−５Ｍ
δ：ＧＷ−５０１５１６  １０−７Ｍ
Ｎ．Ｅ．ｎｏｔ  ｅｆｆｅｃｔ
表２７から明らかなように、実施例化合物は優れたＰＰＡＲδの活性化作用を示した。
【国際調査報告】
2006059744.tif 000045
2006059744.tif 000046
2006059744.tif 000047
2006059744.tif 000048
2006059744.tif 000049