(57)【要約】  本発明の目的は、ピラゾロン誘導体と抗生物質とを併用して投与する際に増悪される腎障害を軽減できるような投与形式で使用される医薬を提供することにある。本発明によれば、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンなどのピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む抗生物質を投与される患者のための脳保護剤であって、上記ピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を投与後に抗生物質を投与することを特徴とする脳保護剤が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
2006126625.tif 000008
（式中、Ｒ1は水素原子、アリール、炭素数１〜５のアルキル又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキルを表し、Ｒ2は、水素原子、アリールオキシ、アリールメルカプト、炭素数１〜５のアルキル又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ1及びＲ2は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ3は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、ベンジル、ナフチル又はフェニル、又は炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸基、ニトロ、アミノ、及びアセトアミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニルを表す。）
で表されるピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む、抗生物質を投与される患者のための脳保護剤であって、上記ピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を投与後に抗生物質を投与することを特徴とする脳保護剤。
【請求項２】
脳血管障害の治療及び／又は予防のための医薬として使用する、請求項１に記載の脳保護剤。
【請求項３】
脳血管障害が脳梗塞である、請求項２に記載の脳保護剤。
【請求項４】
脳血管障害の治療が、脳梗塞急性期に伴う神経症候、日常生活動作障害又は機能障害の改善である、請求項２又は３に記載の脳保護剤。
【請求項５】
抗生物質が腎排泄型の抗生物質である、請求項１から４の何れかに記載の脳保護剤。
【請求項６】
抗生物質がセフェム骨格を有する抗生物質である、請求項１から５の何れかに記載の脳保護剤。
【請求項７】
抗生物質がセファロチンナトリウムである、請求項１から６の何れかに記載の脳保護剤。
【請求項８】
式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体が３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンである、請求項１から７の何れかに記載の脳保護剤。
【請求項９】
下記式（Ｉ）：
【化２】
2006126625.tif 000009
（式中、Ｒ1は水素原子、アリール、炭素数１〜５のアルキル又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキルを表し、Ｒ2は、水素原子、アリールオキシ、アリールメルカプト、炭素数１〜５のアルキル又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ1及びＲ2は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ3は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、ベンジル、ナフチル又はフェニル、又は炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸基、ニトロ、アミノ、及びアセトアミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニルを表す。）
で表されるピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含み、抗生物質を投与される患者に投与され、かつ上記ピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を投与後に抗生物質を投与することを特徴とする、上記ピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物と抗生物質とを併用することで増悪される腎障害の軽減剤。
【請求項１０】
下記式（Ｉ）：
【化３】
2006126625.tif 000010
（式中、Ｒ1は水素原子、アリール、炭素数１〜５のアルキル又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキルを表し、Ｒ2は、水素原子、アリールオキシ、アリールメルカプト、炭素数１〜５のアルキル又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ1及びＲ2は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ3は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、ベンジル、ナフチル又はフェニル、又は炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸基、ニトロ、アミノ、及びアセトアミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニルを表す。）
で表されるピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含み、抗生物質を投与される患者に投与され、かつ上記ピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を投与後に抗生物質を投与することを特徴とする、上記ピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物と抗生物質との同時投与により認められる腎機能障害の増悪の軽減剤。
【請求項１１】
抗生物質が腎排泄型の抗生物質である、請求項９又は１０に記載の軽減剤。
【請求項１２】
抗生物質がセフェム骨格を有する抗生物質である、請求項９から１１の何れかに記載の軽減剤。
【請求項１３】
抗生物質がセファロチンナトリウムである、請求項９から１２の何れかに記載の軽減剤。
【請求項１４】
式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体が３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンである、請求項９から１３の何れかに記載の軽減剤。
【請求項１５】
３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを有効成分として含み、抗生物質を投与される患者に投与され、かつ３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを投与後に抗生物質を投与することを特徴とする、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンと抗生物質との同時投与により認められる腎機能障害の増悪の軽減剤。
【請求項１６】
下記式（Ｉ）：
【化４】
2006126625.tif 000011
（式中、Ｒ1は水素原子、アリール、炭素数１〜５のアルキル又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキルを表し、Ｒ2は、水素原子、アリールオキシ、アリールメルカプト、炭素数１〜５のアルキル又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ1及びＲ2は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ3は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、ベンジル、ナフチル又はフェニル、又は炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸基、ニトロ、アミノ、及びアセトアミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニルを表す。）
で表されるピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を投与後に抗生物質を投与することを含む、上記ピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物と抗生物質とを併用することで増悪される腎障害の軽減方法。
【請求項１７】
下記式（Ｉ）：
【化５】
2006126625.tif 000012
（式中、Ｒ1は水素原子、アリール、炭素数１〜５のアルキル又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキルを表し、Ｒ2は、水素原子、アリールオキシ、アリールメルカプト、炭素数１〜５のアルキル又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ1及びＲ2は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ3は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、ベンジル、ナフチル又はフェニル、又は炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸基、ニトロ、アミノ、及びアセトアミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニルを表す。）
で表されるピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を投与後に抗生物質を投与することを含む、上記ピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物と抗生物質との同時投与により認められる腎機能障害の増悪を軽減する方法。
【請求項１８】
抗生物質が腎排泄型の抗生物質である、請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項１９】
抗生物質がセフェム骨格を有する抗生物質である、請求項１６から１８の何れかに記載の方法。
【請求項２０】
抗生物質がセファロチンナトリウムである、請求項１６から１９の何れかに記載の方法。
【請求項２１】
式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体が３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンである、請求項１６から２０の何れかに記載の方法。
【請求項２２】
３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを投与後に抗生物質を投与することを含む、上記３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンと抗生物質との同時投与により認められる腎機能障害の増悪を軽減する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物（以下、これらを総称して、単にピラゾロン誘導体ということがある。）を有効成分として含む医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
一方、下記式（Ｉ）：
【化１】
2006126625.tif 000002
（式中、Ｒ1は水素原子、アリール、炭素数１〜５のアルキル又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキルを表し、Ｒ2は、水素原子、アリールオキシ、アリールメルカプト、炭素数１〜５のアルキル又は１〜３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ1及びＲ2は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ3は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、ベンジル、ナフチル又はフェニル、又は炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸基、ニトロ、アミノ、及びアセトアミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニルを表す。）で表されるピラゾロン誘導体については、医薬の用途として、脳機能正常化作用（特公平５−３１５２３号公報参照）、過酸化脂質生成抑制作用（特公平５−３５１２８号公報参照）、抗潰瘍作用（特開平３−２１５４２５号公報参照）、血糖上昇抑制作用（特開平３−２１５４２６号公報参照）等が知られている。【０００３】
また、上記式（Ｉ）の化合物のうち、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを有効成分とする製剤は、２００１年６月以来、脳保護剤（一般名「エダラボン」、商品名「ラジカット」：三菱ウェルファーマ株式会社製造・販売）として上市されている。この「エダラボン」は、活性酸素に対して高い反応性を有することが報告されている（Kawai, H., et al., J. Phamacol. Exp. Ther., 281(2), 921, 1997；及びWu, TW. et al., Life Sci, 67(19), 2387, 2000）。このように、エダラボンは活性酸素をはじめとする種々のフリーラジカルを消去することで、細胞障害などを防ぐ働きをするフリーラジカルスカベンジャーである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上記したエダラボンを脳保護剤として脳梗塞患者に投与する場合、抗生物質と併用して投与される場合があるが、エダラボンと抗生物質との投与形式についてはこれまで十分な検討がなされていなかった。本発明の課題は、上記式（Ｉ）で表されるピラゾロン誘導体と抗生物質とを併用して投与する際に増悪される腎障害及び／又は腎機能障害を軽減できるような投与形式で使用される医薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決することを目的として、式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体と抗生物質（セファロチン）とを各種の投与形式によってラットに投与して、腎（機能）障害の程度について検討した。その結果、式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体と腎排泄型の抗生物質（セファロチン）との併用により認められる腎（機能）障害の増悪は、式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体を先に投与した場合よりも、同時に及び後に投与した場合の方が強くあらわれることを見出した。すなわち、ピラゾロン誘導体を投与した後に抗生物質（セファロチン）を投与することによって、式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体と抗生物質とを併用することで増悪される腎障害及び／又は腎機能障害を軽減できることを見出し、本発明を完成するに至った。【０００６】
即ち、本発明によれば、下記式（Ｉ）：
【化２】
2006126625.tif 000003
（式中、Ｒ1は水素原子、アリール、炭素数１〜５のアルキル又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキルを表し、Ｒ2は、水素原子、アリールオキシ、アリールメルカプト、炭素数１〜５のアルキル又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ1及びＲ2は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ3は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、ベンジル、ナフチル又はフェニル、又は炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸基、ニトロ、アミノ、及びアセトアミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニルを表す。）
で表されるピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む、抗生物質を投与される患者のための脳保護剤であって、上記ピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を投与後に抗生物質を投与することを特徴とする脳保護剤が提供される。【０００７】
本発明の別の側面によれば、上記式（Ｉ）で表されるピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含み、抗生物質を投与される患者に投与され、かつ上記ピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を投与後に抗生物質を投与することを特徴とする、ピラゾロン誘導体と抗生物質とを併用することで増悪される腎障害の軽減剤が提供される。【０００８】
本発明のさらに別の側面によれば、上記式（Ｉ）で表されるピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含み、抗生物質を投与される患者に投与され、かつ上記ピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を投与後に抗生物質を投与することを特徴とする、上記ピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物と抗生物質との同時投与により認められる腎機能障害の増悪の軽減剤が提供される。【０００９】
本発明の脳保護剤は、好ましくは、脳血管障害の治療及び／又は予防のための医薬として使用する。
好ましくは、脳血管障害は脳梗塞である。
好ましくは、脳血管障害の治療は、脳梗塞急性期に伴う神経症候、日常生活動作障害又は機能障害の改善である。【００１０】
好ましくは、抗生物質は腎排泄型の抗生物質である。
好ましくは、抗生物質はセフェム骨格を有する抗生物質である。
好ましくは、抗生物質はセファロチンナトリウムである。
好ましくは、式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体は３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンである。【００１１】
本発明のさらに別の側面によれば、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを有効成分として含み、抗生物質を投与される患者に投与され、かつ３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを投与後に抗生物質を投与することを特徴とする、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンと抗生物質との同時投与により認められる腎機能障害の増悪の軽減剤が提供される。【００１２】
本発明のさらに別の側面によれば、上記式（Ｉ）で表されるピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を投与後に抗生物質を投与することを含む、上記ピラゾロン誘導体と抗生物質とを併用することで増悪される腎障害の軽減方法が提供される。【００１３】
本発明のさらに別の側面によれば、上記式（Ｉ）で表されるピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を投与後に抗生物質を投与することを含む、上記ピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物と抗生物質との同時投与により認められる腎機能障害の増悪を軽減する方法が提供される。【００１４】
本発明のさらに別の側面によれば、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを投与後に抗生物質を投与することを含む、上記３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンと抗生物質との同時投与により認められる腎機能障害の増悪を軽減する方法が提供される。【００１５】
本発明のさらに別の側面によれば、抗生物質を投与される患者のための脳保護剤であって、上記ピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を投与後に抗生物質を投与することを特徴とする脳保護剤の製造のための上記式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の使用が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明により提供される脳保護剤、及び上記式（Ｉ）で表されるピラゾロン誘導体と抗生物質とを併用することで増悪される腎障害及び／又は腎機能障害の軽減剤（以下、これらを総称して本発明の医薬と称する）は、本明細書に定義する式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む。【００１７】
本発明で用いる式（Ｉ）で示される化合物は、互変異性により、以下の式（Ｉ'）又は（Ｉ”）で示される構造をもとりうる。本明細書の式（Ｉ）には、便宜上、互変異性体のうちの１つを示したが、当業者には下記の互変異性体の存在は自明である。本発明の医薬の有効成分としては、下記の式（Ｉ'）又は（Ｉ”）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を用いてもよい。【００１８】
【化３】
2006126625.tif 000004
【００１９】
式（Ｉ）において、Ｒ1の定義におけるアリール基は単環性又は多環性アリール基のいずれでもよい。例えば、フェニル基、ナフチル基などのほか、メチル基、ブチル基などのアルキル基、メトキシ基、ブトキシ基などのアルコキシ基、塩素原子などのハロゲン原子、又は水酸基等の置換基で置換されたフェニル基等が挙げられる。アリール部分を有する他の置換基（アリールオキシ基など）におけるアリール部分についても同様である。【００２０】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の定義における炭素数1〜5のアルキル基は直鎖状、分枝鎖状のいずれでもよい。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基等が挙げられる。アルキル部分を有する他の置換基（アルコキシカルボニルアルキル基）におけるアルキル部分についても同様である。【００２１】
Ｒ1の定義における総炭素数3〜6のアルコキシカルボニルアルキル基としては、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、メトキシカルボニルプロピル基等が挙げられる。【００２２】
Ｒ1及びＲ2の定義における炭素数３〜５のアルキレン基としては、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、メチルトリメチレン基、エチルトリメチレン基、ジメチルトリメチレン基、メチルテトラメチレン基等が挙げられる。【００２３】
Ｒ2の定義におけるアリールオキシ基としては、ｐ−メチルフェノキシ基、ｐ−メトキシフェノキシ基、ｐ−クロロフェノキシ基、ｐ−ヒドロキシフェノキシ基等が挙げられ、アリールメルカプト基としては、フェニルメルカプト基、ｐ−メチルフェニルメルカプト基、ｐ−メトキシフェニルメルカプト基、ｐ−クロロフェニルメルカプト基、ｐ−ヒドロキシフェニルメルカプト基等が挙げられる。【００２４】
Ｒ2及びＲ3の定義における炭素数1〜3のヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、2−ヒドロキシエチル基、3−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。Ｒ3の定義における炭素数5〜7のシクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。【００２５】
Ｒ3の定義において、フェニル基の置換基における炭素数1〜5のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基等が挙げられ、総炭素数2〜5のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等が挙げられ、炭素数1〜3のアルキルメルカプト基としては、メチルメルカプト基、エチルメルカプト基、プロピルメルカプト基等が挙げられ、炭素数1〜4のアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等が挙げられ、総炭素数2〜8のジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等が挙げられる。【００２６】
本発明の医薬の有効成分として好適に用いられる化合物（Ｉ）として、例えば、以下に示す化合物が挙げられる。
３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（３−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（３，４−ジメチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−プロピルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；【００２７】
１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−プロポキシフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；【００２８】
１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−（３−メチル−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル）安息香酸；
１−（４−エトキシカルボニルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ニトロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−エチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−フェニル−３−プロピル−２−ピラゾリン−５−オン；【００２９】
１，３−ジフェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−フェニル−１−（ｐ−トリル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３，４−ジメチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−イソブチル−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−４−フェノキシ−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−４−フェニルメルカプト−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；【００３０】
３，３'，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−フェニル−２H−インダゾール−３−オン；
３−（エトキシカルボニルメチル）−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１，３−ジメチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−エチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−ブチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−ヒドロキエチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−シクロヘキシル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−ベンジル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；【００３１】
１−（α−ナフチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−メチル−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；【００３２】
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−アミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（アセトアミドフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；及び
１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン【００３３】
本発明の医薬の有効成分としては、式（Ｉ）で表される遊離形態の化合物のほか、生理学的に許容される塩を用いてもよい。生理学的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、臭化水素塩、リン酸等の鉱酸との塩；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸等の有機酸との塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩；マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩；アンモニア、エタノールアミン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール等のアミンとの塩が挙げられる。この他、生理的に許容されるものであれば塩の種類は特に限定されることはない。【００３４】
式（Ｉ）で表される化合物はいずれも公知の化合物であり、特公平５−３１５２３号公報などに記載された方法により当業者が容易に合成できる。【００３５】
本発明の医薬の投与量は特に限定されないが、通常は、有効成分である式（Ｉ）で示される化合物の重量として一般に経口投与の場合には一日あたり0.1〜100mg/kg体重であり、非経口投与の場合には一日あたり0.1〜100mg/kg体重である。上記投与量は１日１回又は2〜3回に分けて投与するのが好ましく、年齢、病態、症状により適宜増減してもよい。【００３６】
本発明の医薬としては、上記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物をそのまま投与してもよいが、一般的には、有効成分である上記の物質と薬理学的及び製剤学的に許容される添加物を含む医薬組成物を調製して投与することが好ましい。【００３７】
薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を用いることができる。【００３８】
経口投与に適する医薬組成物には、添加物として、例えば、ブドウ糖、乳糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、又は結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメチルセルロース、デンプン、又はカルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤又は崩壊補助剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はゼラチン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑沢剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチレングリコール又は酸化チタン等のコーティング剤；ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水、又はハードファット等の基剤を用いることができる。【００３９】
注射あるいは点滴用に適する医薬組成物には、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等の水性あるいは用時溶解型注射剤を構成しうる溶解剤又は溶解補助剤；ブドウ糖、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール、グリセリン等の等張化剤；無機酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基等のｐＨ調節剤等の添加物を用いることができる。【００４０】
本発明の医薬の形態は特に限定されず、当業者に利用可能な種々の形態をとることができる。経口投与に適する医薬として、例えば、固体の製剤用添加物を用いて錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤などを調製することができ、液状の製剤用添加物を用いてシロップ剤などを調製することができる。また、非経口投与に適する医薬として、注射剤、点滴剤、坐剤、経皮吸収剤などを調製することができる。なお、上記の式（Ｉ）の化合物を有効成分とする脳保護剤（点滴剤）が、すでに臨床において使用されているので（一般名「エダラボン」、商品名「ラジカット」：三菱ウェルファーマ株式会社製造・販売）、本発明の医薬において上記市販製剤をそのまま用いることができる。【００４１】
本発明の医薬の投与経路は特に限定されず、経口的又は非経口的に投与することができる。非経口投与の投与経路も特に限定されず、静脈内、動脈内に注射投与することができる。【００４２】
本発明の医薬は、抗生物質の投与に先立って投与される。即ち、本剤（即ち、式（Ｉ）で表されるピラゾロン誘導体）と抗生物質とを併用する場合には、可能な限り同時投与を避け、本剤の投与を先に行うことが望ましく、本剤を先に投与することを考慮することが望ましい。【００４３】
本発明の医薬は、抗生物質の投与に先立って投与される限り、その投与間隔は特に限定されないが、好ましくは、抗生物質の投与の１時間以上前に、より好ましくは２時間以上前に投与することができる。本発明の医薬は、例えば、抗生物質の投与に対して１時間から６時間程度前に、さらに好ましくは２時間から６時間程度前に投与することができ、特に好ましくは２時間から４時間前に投与することができる。【００４４】
式（Ｉ）で表されるピラゾロン誘導体と併用される抗生物質の種類は特に限定されるものではないが、例えば、腎排泄型の抗生物質が挙げられ、セフェム骨格を有する抗生物質などが挙げられる。抗生物質の具体例としては、セファゾリンナトリウム、塩酸セフォチアム、ピペラシリンナトリウム等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。【００４５】
本発明の医薬の投与の対象者は、活性酸素をはじめとする種々のフリーラジカルを消去することで予防及び／又は治療効果を期待できる患者であれば、特に限定されない。特公平５−３１５２３号公報にも記載の通り、式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体は、脳波正常化作用及び脳虚血保護作用を併せ持ち、かつ経口投与も可能であり、頸部外傷、脳内出血、脳動脈硬化、脳梗塞、脳塞栓等の治療、前記疾患に起因する脳浮腫等の虚血性脳血管障害の急性期における治療、前記急性期を経過し、延命後の脳血管障害の亜急性期及び慢性期に認められる諸種疾患、例えば、血管性痴呆等に代表される脳機能低下の治療及び再発防止、加齢に伴う脳血管組織病変の進展によって併発される諸種脳症の治療、脳血管障害の急性期及び慢性期に出現する意識混濁の清明化並びに麻酔覚醒等に広く適用することができる。【００４６】
本明細書において、腎障害又は腎機能障害とは、例えば、尿量減少（乏尿）、血中尿素窒素（ＢＵＮ）上昇、血清クレアチニン上昇、又は腎不全などを挙げることができる。
【実施例】
【００４７】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例により限定されるものではない。【００４８】
合成例：３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン（以下、エダラボンと称す）の合成
エタノール５０ｍｌ中にアセト酢酸エチル１３．０ｇ及びフェニルヒドラジン１０．８ｇを加え、３時間還流攪拌した。反応液を放冷後、析出した結晶をろ取し、エタノールより再結晶して、表題の化合物１１．３ｇを無色結晶として得た。
収率  ６７％
融点  １２７．５〜１２８．５℃【００４９】
試験例１：
被験動物としては、Ｃｒｊ：ＣＤ（ＳＤ）雄ラット（１０〜１１週齢）を使用した。実験は以下の４群に分けて行い、各群につき１０匹のラットを使用した。【００５０】
Ａ群：エダラボンを投与せず、セファロチンとグリセロールのみを投与する群
Ｂ群：エダラボンとセファロチンとグリセロールを同時に投与する群
Ｃ群：エダラボン投与の２時間後にセファロチンとグリセロールを投与する群
Ｄ群：エダラボン投与の４時間後にセファロチンとグリセロールを投与する群【００５１】
全てのラットは投与前日から投与翌日までの４８時間を絶水とした。投与当日に、エダラボンを投与する群については、エダラボン（投与量は２００ｍｇ／ｋｇ、ｂｉｄ）を７.５時間の間隔を置いて２回に分けて投与した。また、セファロチン（２０００ｍｇ／ｋｇ）とグリセロール（１ｇ／ｋｇ）を、Ｂ群についてはエダラボンの最初の投与と同時に投与し、Ｃ群についてはエダラボンの最初の投与の２時間後に投与し、Ｄ群についてはエダラボンの最初の投与の４時間後に投与した。なお、Ａ群については、セファロチン（２０００ｍｇ／ｋｇ）とグリセロール（１ｇ／ｋｇ）のみを同時に投与し、エダラボンは投与しなかった。上記の投与の翌日に、各群のラットの解剖を行い、腎組織の（ＨＥ染色標本を作製し、）病理組織学的検査と形態計測的解析を行った。【００５２】
病理組織学的検査では、顕微鏡観察を行い、認められた所見について４段階（−：変化なし、＋：軽度、＋＋：中等度、＋＋＋：重度）で評価した。形態計測的解析では、腎皮質の全領域について近位尿細管上皮の変性／壊死を顕微鏡下倍率２００倍の視野毎にHoughtonの基準（Houghton DC, et al., Am. J. Pathol. 1978, 94: 137-152）に従い下記の４段階でグレード評価し、各動物のスコアの平均値を求めた。【００５３】
【表１】
2006126625.tif 000005
【００５４】
試験例２：
被験動物としては、Ｃｒｊ：ＣＤ（ＳＤ）雄ラット（１０〜１１週齢）を使用した。実験は以下の５群に分けて行い、各群につき１０匹のラットを使用した。【００５５】
Ｅ群：エダラボンを投与せず、セファロチンとグリセロールのみを投与する群
Ｆ群：エダラボンとセファロチンとグリセロールを同時に投与する群
Ｇ群：エダラボン投与の１時間後にセファロチンとグリセロールを投与する群
Ｈ群：エダラボン投与の１時間前にセファロチンとグリセロールを投与する群
Ｉ群：エダラボン投与の２時間前にセファロチンとグリセロールを投与する群【００５６】
全てのラットは投与前日から投与翌日までの４８時間を絶水とした。投与当日に、エダラボンを投与する群については、エダラボン（投与量は２００ｍｇ／ｋｇ、ｂｉｄ）を７.５時間の間隔を置いて２回に分けて投与した。また、セファロチン（２０００ｍｇ／ｋｇ）とグリセロール（１ｇ／ｋｇ）を、Ｆ群についてはエダラボンの最初の投与と同時に投与し、Ｇ群についてはエダラボンの最初の投与の１時間後に投与し、Ｈ群についてはエダラボンの最初の投与の１時間前に投与し、Ｇ群についてはエダラボンの最初の投与の２時間前に投与した。なお、Ｅ群については、セファロチン（２０００ｍｇ／ｋｇ）とグリセロール（１ｇ／ｋｇ）のみを同時に投与し、エダラボンは投与しなかった。上記の投与の翌日に、各群のラットの解剖を行い、（腎組織のＨＥ染色標本を作製し、）病理組織学的検査と形態計測的解析を試験例１と同様に行った。【００５７】
試験例１及び試験例２の結果を以下の表２及び表３に示す。【００５８】
【表２】
2006126625.tif 000006
【００５９】
【表３】
2006126625.tif 000007
【００６０】
表２及び表３の結果から分かるように、エダラボンの投与後に抗生物質を投与するＣ群、Ｄ群及びＧ群においては、腎臓（皮質）の近位尿細管上皮の変性／壊死が、これらを同時に投与するＢ群、Ｆ群と比較して低減しており、腎臓皮質障害スコアも低かった。即ち、エダラボンの投与後に抗生物質を投与することによって、同時併用投与による腎障害増悪作用及び／又は腎機能障害増悪作用を軽減できることが示された。
【産業上の利用可能性】
【００６１】
本発明による医薬によれば、上記式（Ｉ）で表されるピラゾロン誘導体と抗生物質とを併用することで増悪される腎障害及び／又は腎機能障害を効果的に軽減することができる。
本出願は日本で出願された特願２００５−１５２２７４を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【国際調査報告】
2006126625.tif 000013
2006126625.tif 000014
2006126625.tif 000015
2006126625.tif 000016
2006126625.tif 000017
2006126625.tif 000018