(57)【要約】本発明は、式（１）【化３】2006082872.tif 000166［式中、  Ｒ１は、水素原子を示し、Ｒ２は、水素原子を示し、Ｒ３は、式【化４】2006082872.tif 000167等を示し、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃは、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基等を示す。］で表わされる化合物もしくはその薬理上許容される塩またはそれらの水和物（但し、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃがすべて水素原子である化合物を除く。）を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化３】
2006082872.tif 000156
［式中、
Ｒ１は、水素原子またはメチル基を示し、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基または水酸基を示し、
Ｒ３は、式
【化４】
2006082872.tif 000157
【化５】
2006082872.tif 000158
【化６】
2006082872.tif 000159
【化７】
2006082872.tif 000160
からなる群から選択される一の基を示し、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｃ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ９ａは、同一または異なって、下記Ａ１群から選択される基を示し、Ｒ８ｂおよびＲ９ｂは、Ｃ１−６アルキル基または下記Ｂ１群から選択される１ないし３個の基で置換されていてもよいフェニル基を示す。］で表わされる化合物もしくはその薬理上許容される塩またはそれらの水和物（但し、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃがすべて水素原子である化合物ならびにＲ６ａおよびＲ６ｃがすべて水素原子である化合物を除く。）。
＜Ａ１群＞
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）水酸基、
（４）ニトロ基、
（５）シアノ基、
（６）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、水酸基、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい。）、
（７）トリフルオロメチル基、
（８）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基およびピペリジル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい。）、
（９）下記Ｂ１群から選択される１ないし３個の基で置換されていてもよいフェニル基、
（１０）下記Ｂ１群から選択される１ないし３個の基で置換されていてもよいベンジルオキシ基、
（１１）式−ＮＲ２１−Ｒ２２（式中、Ｒ２１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ２２は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−７アルキルカルボニル基またはＣ１−６アルキルスルフォニル基を示す。）で表わされる基、
（１２）式−ＣＯ−Ｒ２３（式中、Ｒ２３は、Ｃ１−６アルキル基またはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基を示す。）および
（１３）式−Ｘ−Ｒ２４（式中、Ｒ２４は、Ｃ１群から選択される１ないし３個の基で置換されていてもよい５ないし６員のヘテロ環式基またはヘテロアリール環式基を示し、Ｘは単結合、−（ＣＨ２）ｍ−基（ｍは１ないし３を示す）、酸素原子、カルボニル基、−（ＣＨ２）ｎＣＯ−基（ｎは１ないし３を示す）または−Ｎ（ＣＨ３）−基を示す。）
＜Ｂ１群＞
Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ１−６アルコキシ基および
ハロゲン原子。
＜Ｃ１群＞
Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ１−６アルコキシ基、
Ｃ２−７アルキルカルボニル基、
ハロゲン原子、
ベンジルオキシカルボニル基および
Ｎ−メチルアセトアミド基。
【請求項２】
Ｒ１が、水素原子である、請求項１に記載の化合物もしくはその薬理上許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項３】
Ｒ２が、水素原子である、請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬理上許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項４】
Ｒ３が、式
【化４】
2006082872.tif 000161
（式中、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、請求項１に記載のものと同義である）である、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬理上許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項５】
Ｒ３が、式
【化４】
2006082872.tif 000162
（式中、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃが、同一または異なって、下記Ａ２群で選択される基を示す。）である、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬理上許容される塩またはそれらの水和物。
＜Ａ２群＞  
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）水酸基、
（４）シアノ基、
（５）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、水酸基、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい。）、
（６）トリフルオロメチル基、
（７）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基およびピペリジル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい。）、
（８）下記Ｂ１群から選択される１ないし３個の基で置換されていてもよいフェニル基、
（９）式−ＮＲ２１−Ｒ２２（式中、Ｒ２１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ２２は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−７アルキルカルボニル基またはＣ１−６アルキルスルフォニル基を示す。）で表わされる基、
（１０）式−ＣＯ−Ｒ２３（式中、Ｒ２３は、Ｃ１−６アルキル基またはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基を示す。）および
（１１）式−Ｘ−Ｒ２４（式中、Ｒ２４は、Ｃ１群から選択される１ないし３個の基で置換されていてもよい５ないし６員のヘテロ環式基またはヘテロアリール環式基を示し、Ｘは単結合、−（ＣＨ２）ｍ−基（ｍは１ないし３を示す）、酸素原子、カルボニル基、−（ＣＨ２）ｎＣＯ−基（ｎは１ないし３を示す）または−Ｎ（ＣＨ３）−基を示す。）
＜Ｂ１群＞
Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ１−６アルコキシ基および
ハロゲン原子。
＜Ｃ１群＞
Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ１−６アルコキシ基、
Ｃ２−７アルキルカルボニル基、
ハロゲン原子、
ベンジルオキシカルボニル基および
Ｎ−メチルアセトアミド基。
【請求項６】
Ｒ３が、式
【化４】
2006082872.tif 000163
（式中、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃが、同一または異なって、下記Ａ３群で選択される基を示す。）である、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬理上許容される塩またはそれらの水和物。
＜Ａ３群＞
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ基、
（４）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、水酸基、シアノ基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい。）、
（５）トリフルオロメチル基、
（６）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい。）、
（７）式−ＮＲ２１−Ｒ２２（式中、Ｒ２１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ２２は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−７アルキルカルボニル基またはＣ１−６アルキルスルフォニル基を示す。）で表わされる基、
（８）式−ＣＯ−Ｒ２３（式中、Ｒ２３は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）および
（９）式−Ｘ−Ｒ２４（式中、Ｒ２４は、Ｃ１群から選択される１ないし３個の基で置換されていてもよい５ないし６員のヘテロ環式基またはヘテロアリール環式基を示し、Ｘは単結合、−（ＣＨ２）ｍ−基（ｍは１ないし３を示す）、酸素原子、カルボニル基、−（ＣＨ２）ｎＣＯ−基（ｎは１ないし３を示す）または−Ｎ（ＣＨ３）−基を示す。）
＜Ｃ１群＞
Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ１−６アルコキシ基、
Ｃ２−７アルキルカルボニル基、
ハロゲン原子、
ベンジルオキシカルボニル基および
Ｎ−メチルアセトアミド基。
【請求項７】
Ｒ３が、式
【化４】
2006082872.tif 000164
（式中、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃが、同一または異なって、下記Ａ４群で選択される基を示す。）である、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬理上許容される塩またはそれらの水和物。
＜Ａ４群＞
（１）水素原子、
（２）無置換のＣ１−６アルコキシ基、
（３）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基および
（４）モルホリノ基。
【請求項８】
Ｒ３が、式
【化４】
2006082872.tif 000165
（式中、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃが、同一または異なって、下記Ａ５群で選択される基を示す。）である、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬理上許容される塩またはそれらの水和物。
＜Ａ５群＞
（１）水素原子、
（２）メトキシ基、
（３）メトキシメチル基および
（４）モルホリノ基。
【請求項９】
Ｒ２４が、下記Ｄ１群から選択される一の基（該基は、Ｃ１群から選択される１ないし３個の基で置換されていてもよい。）である、請求項１ないし６のいずれかの一項に記載の化合物もしくはその薬理上許容される塩またはそれらの水和物。
＜Ｃ１群＞
Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ１−６アルコキシ基、
Ｃ２−７アルキルカルボニル基、
ハロゲン原子、
ベンジルオキシカルボニル基および
Ｎ−メチルアセトアミド基。
＜Ｄ１群＞
ピロリジニル基、
ピペリジル基
ピリジル基、
ピペラジニル基
オキサゾリル基、
イソオキサゾリル基、
オキソピロリジニル基、
オキソピペラジニル基、
ピリドニル基および
モルホリニル基。
【請求項１０】
Ｒ２４が、下記Ｄ２群から選択される一の基（該基は、Ｃ２群から選択される１ないし３個の基で置換されていてもよい。）である、請求項１ないし６のいずれかの一項に記載の化合物もしくはその薬理上許容される塩またはそれらの水和物。
＜Ｃ２群＞
メチル基
アセチル基および
Ｎ−メチルアセトアミド基。
＜Ｄ２群＞
ピロリジニル基、
ピペリジル基
オキソピロリジニル基および
モルホリニル基。
【請求項１１】
下記化合物群から選択される化合物もしくはその薬理上許容される塩またはそれらの水和物：
１−[１−[２−（２−メトキシ−４−メトキシメチルフェニル）エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
１−[１−[２−（２，４，６−トリメトキシフェニル）エチル] ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
１−[１−[２−（２，３，６−トリメトキシフェニル）エチル] ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
１−[１−[２−（４，６−ジメトキシピリジン−３−イル）エチル] ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
１−[１−[２−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル] ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
１−[１−[２−（２，６−ジメトキシフェニル）エチル] ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドおよび
１−[１−[２−（２−メトキシ−６−モルホリノフェニル）エチル] ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド。
【請求項１２】
請求項１ないし１１のうち何れか一項に記載された化合物もしくはその薬理上許容される塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する、医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１ないし１１のうち何れか一項に記載された化合物もしくはその薬理上許容される塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する、下部尿路症状の治療または予防剤。
【請求項１４】
請求項１ないし１１のうち何れか一項に記載された化合物もしくはその薬理上許容される塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する、蓄尿症状の治療または予防剤。
【請求項１５】
請求項１ないし１１のうち何れか一項に記載された化合物もしくはその薬理上許容される塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する、頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、排尿障害に対する優れた治療または予防効果を有する１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール誘導体もしくはその薬理上許容される塩またはそれらの水和物、およびそれらを有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
社会の高齢化に伴い、排尿障害が介護や臨床医療の現場で大きな問題となっている。排尿は、ネフロンにおける濾過、再吸収、分泌によって生成される尿が、尿管、膀胱、尿道を通じて排出される一種の機構（蓄尿、排尿）である。蓄尿機構は、交感神経支配下にあっては、主に膀胱頚部と括約部尿道の平滑筋による調節を受けるのに対し、排尿機構は副交感神経（骨盤神経等）を介する反射であることが知られている。正常な排尿は、膀胱内に一定量の尿が蓄積し、尿意が発生し、かつ、排尿を決意したときに、反射弓である下位仙髄中枢の抑制が解除され、膀胱壁平滑筋（排尿筋）が収縮し、同時に外尿道括約筋の弛緩が反射で起こることにより生じる。そして、排尿障害とは、これらの一連の排尿機構に異常を生じた状態の総称で、排尿困難、尿失禁、尿量/排尿回数/遺尿等の排尿状態/尿線/尿意の異常を呈する重篤な尿路疾患である。【０００３】
排尿障害により誘発される種々の自覚症状は、下部尿路症状と呼ばれ、頻尿、尿意切迫感、尿失禁等を含む蓄尿症状と、排尿困難、尿閉等を含む排出症状とに大別される。近年、下部尿路症状にセロトニン（5-hydroxytryptamine  =  5-HT）受容体の一つである5-HT1A受容体が関与することが報告されている（たとえば、非特許文献１：J.  Pharmacol.  Exp.  Ther.,  262:  1,  181-189  (1992)、特許文献１：WO  96/05817号、特許文献２：WO  97/31637号、特許文献３：USP  5990114号参照）。ここで、セロトニンとは、神経伝達物質として知られる生理活性アミンであり、従前から、このアミンは、末梢における平滑筋弛緩作用、血小板凝集作用、胃腸機能調整作用や、中枢における体温調整、食欲、睡眠、痛覚、性的行動、不安、鬱病、認知や記憶等、さまざまな機能への関与が知られている。【０００４】
前述の下部尿路症状に5-HT1A受容体が関与する報告として、非特許文献１には、5-HT1A受容体が排尿反射に関与し、また、特許文献１には、5-HT1A受容体と相互作用する化合物が尿失禁の予防に有用であることが開示されている。さらに、特許文献２および３には、下部尿路症状の治療における5-HT1A受容体に親和性を有する化合物の使用が開示されている。【０００５】
さらにまた、下記式で表される5-HT1A受容体拮抗作用を有する化合物が、下部尿路症状治療剤として有効であることが開示されている（たとえば、特許文献４：WO  99/06384号参照）。
【化１】
2006082872.tif 000002
〔式中、Ｒは水素原子等を示す；Ｒ１は水素原子等を示す；Ｒ２はハロゲン原子等を示す；Ｂは単環式アリール基等を示す。〕【０００６】
ラットを用いた排尿反射の研究において、5-HT1A受容体作動薬は排尿反射を亢進し（たとえば、非特許文献１参照）、他方、同受容体拮抗薬は、律動性膀胱収縮やシストメトグラムによって測定される排尿反射を抑制することが報告されている。また、5-HT1A受容体部分作動薬は、その薬剤が有する作動性の程度に対応して排尿反射の抑制作用が減弱したことも報告されている（たとえば、非特許文献２：J.  Pharmacol.  Exp.  Ther.,  290:  3,  1258-69(1999)：参照）。これらの知見から、5-HT1A受容体結合力を有する化合物が、新規な作用機序に基づく新たな排尿障害治療剤として期待される（たとえば、非特許文献３：Drugs  63(23),  2595-611(2003)参照）。【０００７】
かかる背景のもと、下記式で表される化合物が優れた5-HT1A受容体結合力を有し、かつ、排尿障害の治療または予防において優れた作用を発揮することが開示されている（たとえば、特許文献５：特開２００２−１１４６８４号参照）。
【化２】
2006082872.tif 000003
［式中、Ａｒ１環はベンゼン環等を示し、Ｄは窒素原子等を示し、Ｒ３およびＲ４は同一または相異なって水素原子等を示し、Ｒ５は水素原子等を示し、Ｒ１およびＲ２は水素原子等を示すか、または結合により一緒になってＸを含有してなる環を示し、ｍは０または１ないしは６の整数を示す。］
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかしながら、特許文献５に開示された上記式で表される化合物群は、当該文献における試験例１（[３H]−（±）−８−ヒドロキシ−２−（ジプロピルアミノ）テトラリン結合実験）、試験例２（5-HT1A受容体拮抗試験）、試験例３（ラットにおける5-HT1A受容体作動薬誘導体温低下作用に対する拮抗作用）、試験例４（ラットにおける律動性膀胱収縮の抑制作用）に関して、各試験方法は詳細に記載されているものの、被験化合物のみならず、その具体的な試験結果（薬理効果）等については何等記載されていない。そのため、特許文献５に開示された内容からでは、上記式で表される化合物が、実際に優れた5-HT1A受容体作動作用もしくは拮抗作用を有するか否か、また、これらの化合物が排尿障害の治療または予防において優れた作用を発揮する化合物であるか否か不明である。
なお、下部尿路症状の治療または予防剤として、ピペリジン環を有するインドール誘導体が開示されている（たとえば、特許文献６：WO  2005/108389号参照）。しかし、当該特許文献６では、ピペリジン環の窒素原子が、二環式基を有する誘導体のみを開示するのみで、ピペリジン環の窒素原子が、単環式基等を有する誘導体は具体的には開示されていない。【０００９】
そこで、本発明者らは上記事情に鑑み、優れた5-HT1A受容体に親和性を有し、かつ、該受容体拮抗作用を示すとともに、下部尿路症状、特に蓄尿症状の治療または予防において、さらに優れた作用を発揮し得る化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、5-HT1A受容体結合能を有する化合物の合成とその薬理活性について鋭意検討を行った結果、本発明に係る１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール誘導体が、優れた5-HT1A受容体拮抗作用を示し、下部尿路症状、特に、蓄尿症状、頻尿若しくは尿失禁の治療または予防剤に有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。【００１１】
本発明の第一の態様では、
[１]  下記式（１）を有する１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール誘導体もしくはその薬理上許容される塩またはそれらの水和物を提供する。
【化３】
2006082872.tif 000004
【００１２】
［式中、
Ｒ１は、水素原子またはメチル基を示し、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基または水酸基を示し、
Ｒ３は、式
【化４】
2006082872.tif 000005
【化５】
2006082872.tif 000006
【化６】
2006082872.tif 000007
【化７】
2006082872.tif 000008
からなる群から選択される一の基を示し、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｃ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ９ａは、同一または異なって、下記Ａ１群から選択される基を示し、Ｒ８ｂおよびＲ９ｂは、Ｃ１−６アルキル基または下記Ｂ１群から選択される１ないし３個の基で置換されていてもよいフェニル基を示す。］（但し、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃがすべて水素原子である化合物ならびにＲ６ａおよびＲ６ｃがすべて水素原子である化合物を除く。）。【００１３】
＜Ａ１群＞
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）水酸基、
（４）ニトロ基、
（５）シアノ基、
（６）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、水酸基、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい。）、
（７）トリフルオロメチル基、
（８）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基およびピペリジル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい。）、
（９）下記Ｂ１群から選択される１ないし３個の基で置換されていてもよいフェニル基、
（１０）下記Ｂ１群から選択される１ないし３個の基で置換されていてもよいベンジルオキシ基、
（１１）式−ＮＲ２１−Ｒ２２（式中、Ｒ２１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ２２は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−７アルキルカルボニル基またはＣ１−６アルキルスルフォニル基を示す。）で表わされる基、
（１２）式−ＣＯ−Ｒ２３（式中、Ｒ２３は、Ｃ１−６アルキル基またはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基を示す。）および
（１３）式−Ｘ−Ｒ２４（式中、Ｒ２４は、Ｃ１群から選択される１ないし３個の基で置換されていてもよい５ないし６員のヘテロ環式基またはヘテロアリール環式基を示し、Ｘは単結合、−（ＣＨ２）ｍ−基（ｍは１ないし３を示す）、酸素原子、カルボニル基、−（ＣＨ２）ｎＣＯ−基（ｎは１ないし３を示す）または−Ｎ（ＣＨ３）−基を示す。）
＜Ｂ１群＞
Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ１−６アルコキシ基および
ハロゲン原子。
＜Ｃ１群＞
Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ１−６アルコキシ基、
Ｃ２−７アルキルカルボニル基、
ハロゲン原子、
ベンジルオキシカルボニル基および
Ｎ−メチルアセトアミド基。【００１４】
上記化合物もしくはその薬理上許容される塩またはそれらの水和物において、好適な化合物を下記に挙げることができる。[２]  前記[１]において、Ｒ１が、水素原子である。【００１５】
[３]  前記[１]または[２]において、Ｒ２が、水素原子である。【００１６】
[４]  前記[１]ないし[３]のうち何れか一において、Ｒ３が、式
【化４】
2006082872.tif 000009
（式中、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、請求項１に記載のものと同義である）である。【００１７】
[５]  前記[１]ないし[３]のうち何れか一において、Ｒ３が、式
【化４】
2006082872.tif 000010
（式中、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃが、同一または異なって、下記Ａ２群で選択される基を示す。）である。【００１８】
＜Ａ２群＞  
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）水酸基、
（４）シアノ基、
（５）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、水酸基、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい。）、
（６）トリフルオロメチル基、
（７）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基およびピペリジル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい。）、
（８）下記Ｂ１群から選択される１ないし３個の基で置換されていてもよいフェニル基、
（９）式−ＮＲ２１−Ｒ２２（式中、Ｒ２１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ２２は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−７アルキルカルボニル基またはＣ１−６アルキルスルフォニル基を示す。）で表わされる基、
（１０）式−ＣＯ−Ｒ２３（式中、Ｒ２３は、Ｃ１−６アルキル基またはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基を示す。）および
（１１）式−Ｘ−Ｒ２４（式中、Ｒ２４は、Ｃ１群から選択される１ないし３個の基で置換されていてもよい５ないし６員のヘテロ環式基またはヘテロアリール環式基を示し、Ｘは単結合、−（ＣＨ２）ｍ−基（ｍは１ないし３を示す）、酸素原子、カルボニル基、−（ＣＨ２）ｎＣＯ−基（ｎは１ないし３を示す）または−Ｎ（ＣＨ３）−基を示す。）
＜Ｂ１群＞
Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ１−６アルコキシ基および
ハロゲン原子。
＜Ｃ１群＞
Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ１−６アルコキシ基、
Ｃ２−７アルキルカルボニル基、
ハロゲン原子、
ベンジルオキシカルボニル基および
Ｎ−メチルアセトアミド基。【００１９】
[６]  前記[１]ないし[３]のうち何れか一において、Ｒ３が、式
【化４】
2006082872.tif 000011
（式中、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃが、同一または異なって、下記Ａ３群で選択される基を示す。）である。【００２０】
＜Ａ３群＞
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ基、
（４）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、水酸基、シアノ基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい。）、
（５）トリフルオロメチル基、
（６）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい。）、
（７）式−ＮＲ２１−Ｒ２２（式中、Ｒ２１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ２２は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−７アルキルカルボニル基またはＣ１−６アルキルスルフォニル基を示す。）で表わされる基、
（８）式−ＣＯ−Ｒ２３（式中、Ｒ２３は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）および
（９）式−Ｘ−Ｒ２４（式中、Ｒ２４は、Ｃ１群から選択される１ないし３個の基で置換されていてもよい５ないし６員のヘテロ環式基またはヘテロアリール環式基を示し、Ｘは単結合、−（ＣＨ２）ｍ−基（ｍは１ないし３を示す）、酸素原子、カルボニル基、−（ＣＨ２）ｎＣＯ−基（ｎは１ないし３を示す）または−Ｎ（ＣＨ３）−基を示す。）
＜Ｃ１群＞
Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ１−６アルコキシ基、
Ｃ２−７アルキルカルボニル基、
ハロゲン原子、
ベンジルオキシカルボニル基および
Ｎ−メチルアセトアミド基。【００２１】
[７]  前記[１]ないし[３]のうち何れか一において、Ｒ３が、式
【化４】
2006082872.tif 000012
（式中、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃが、同一または異なって、下記Ａ４群で選択される基を示す。）である。【００２２】
＜Ａ４群＞
（１）水素原子、
（２）無置換のＣ１−６アルコキシ基、
（３）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基および
（４）モルホリノ基。【００２３】
[８]  前記[１]ないし[３]のうち何れか一において、Ｒ３が、式
【化４】
2006082872.tif 000013
（式中、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃが、同一または異なって、下記Ａ５群で選択される基を示す。）である。【００２４】
＜Ａ５群＞
（１）水素原子、
（２）メトキシ基、
（３）メトキシメチル基および
（４）モルホリノ基。【００２５】
[９]  前記[１]ないし[６]のうち何れか一において、Ｒ２４が、下記Ｄ１群から選択される一の基（該基は、Ｃ１群から選択される１ないし３個の基で置換されていてもよい。）である。【００２６】
＜Ｃ１群＞
Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ１−６アルコキシ基、
Ｃ２−７アルキルカルボニル基、
ハロゲン原子、
ベンジルオキシカルボニル基および
Ｎ−メチルアセトアミド基。
＜Ｄ１群＞
ピロリジニル基、
ピペリジル基
ピリジル基、
ピペラジニル基
オキサゾリル基、
イソオキサゾリル基、
オキソピロリジニル基、
オキソピペラジニル基、
ピリドニル基および
モルホリニル基。【００２７】
[１０]  前記[１]ないし[６]のうち何れか一において、Ｒ２４が、下記Ｄ２群から選択される一の基（該基は、Ｃ２群から選択される１ないし３個の基で置換されていてもよい。）である。【００２８】
＜Ｃ２群＞
メチル基
アセチル基および
Ｎ−メチルアセトアミド基。
＜Ｄ２群＞
ピロリジニル基、
ピペリジル基
オキソピロリジニル基および
モルホリニル基。【００２９】
本発明に係る１−（ピペリジニル）インドール誘導体の好適な化合物として、
[１１]  下記化合物群から選択される化合物もしくはその薬理上許容される塩またはそれらの水和物：
１−[１−[２−（２−メトキシ−４−メトキシメチルフェニル）エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
１−[１−[２−（２，４，６−トリメトキシフェニル）エチル] ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
１−[１−[２−（２，３，６−トリメトキシフェニル）エチル] ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
１−[１−[２−（４，６−ジメトキシピリジン−３−イル）エチル] ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
１−[１−[２−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル] ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
１−[１−[２−（２，６−ジメトキシフェニル）エチル] ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドおよび
１−[１−[２−（２−メトキシ−６−モルホリノフェニル）エチル] ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、を挙げることができる。【００３０】
本発明の別の態様では、[１２]  前記[１]ないし[１１]のうち何れか一に記載された化合物もしくはその薬理上許容される塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する、医薬組成物を提供する。【００３１】
本発明のさらに別の態様では、[１３]  前記[１]ないし[１１]のうち何れか一に記載された化合物もしくはその薬理上許容される塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する、下部尿路症状の治療または予防剤を提供する。【００３２】
本発明のさらなる態様では、[１４]  前記[１]ないし[１１]のうち何れか一に記載された化合物もしくはその薬理上許容される塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する、蓄尿症状の治療または予防剤を提供する。【００３３】
本発明の別の態様では、[１５]  前記[１]ないし[１１]のうち何れか一に記載された化合物もしくはその薬理上許容される塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する、頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤を提供する。【００３４】
なお、本明細書にて用いる用語「下部尿路症状」とは、蓄尿機構における障害および尿排出機構における障害に関連する疾患の総称を示す。また、本明細書にて用いる用語「頻尿」とは、排尿回数が増加した状態に陥っている症状をいい、本明細書にて用いる用語「尿失禁」とは、尿が不随意、無意識に排出される状態に陥っている症状をいい、不随意排尿、尿管性尿失禁、緊張性尿失禁、反射性尿失禁、溢流性尿失禁等を含む。さらに、本明細書にて用いる用語「蓄尿症状」とは、頻尿、尿意切迫感、尿失禁等を含む症状をいう。【００３５】
本明細書にて用いる用語「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であり、好ましい原子としては、フッ素原子または塩素原子である。【００３６】
本明細書中にて用いる用語「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数が１ないし６個の直鎖または分岐鎖アルキル基であり、たとえば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基等の直鎖または分枝状アルキル基等が挙げられる。好ましい基としては、メチル基またはエチル基である。【００３７】
本明細書中にて用いる用語「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、炭素数１ないしは６個の直鎖または分岐鎖アルキル基の、水素原子が酸素原子に置換された基であり、たとえば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｓｅｃ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉ−ペンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｉ−ヘキシルオキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、２−メチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。好ましい基としては、メトキシ基またはエトキシ基である。【００３８】
本明細書中にて用いる用語「ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」とは、アミノ基の２つの水素原子がＣ１−６アルキル基で置換された基であり、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ基、Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−ブチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ペンチルアミノ基、Ｎ−ペンチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−ブチル−Ｎ−ペンチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミノ基、Ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ヘキシルアミノ基、Ｎ−ヘキシル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−ブチル−Ｎ−ヘキシルアミノ基、Ｎ−ヘキシル−Ｎ−ペンチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルアミノ基等が挙げられる。好ましい基としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基またはＮ，Ｎ−ジエチルアミノ基である。【００３９】
本明細書中にて用いる用語「ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基」とは、アミノカルボニル基の水素原子がＣ１−６アルキル基で置換された基であり、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル基、Ｎ―エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニル基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノカルボニル基、Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル基、Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノカルボニル基、Ｎ−ブチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニル基、Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノカルボニル基、Ｎ−エチル−Ｎ−ペンチルアミノカルボニル基、Ｎ−ペンチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニル基、Ｎ−ブチル−Ｎ−ペンチルアミノカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミノカルボニル基、Ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニル基、Ｎ−エチル−Ｎ−ヘキシルアミノカルボニル基、Ｎ−ヘキシル−Ｎ−プロピルアミノカルボニル基、Ｎ−ブチル−Ｎ−ヘキシルアミノカルボニル基、Ｎ−ヘキシル−Ｎ−ペンチルアミノカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルアミノカルボニル基等が挙げられる。好ましい基としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル基またはＮ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル基である。【００４０】
本明細書中にて用いる用語「Ｃ２−７アルキルカルボニル基」とは、前記「Ｃ１−６アルキル基」が結合したカルボニル基であり、たとえば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルまたはヘプタノイル基等である。好ましい基としては、アセチルまたはプロピオニルである。【００４１】
本明細書中にて用いる用語「Ｃ１−６アルキルスルフォニル基」とは、炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖アルキルスルフォニル基であり、たとえば、メチルスルフォニル、エチルスルフォニル、プロピルスルフォニル、イソプロピルスルフォニル、ブチルスルフォニル、イソブチルスルフォニル、ｓ−ブチルスルフォニル、ｔ−ブチルスルフォニル、ペンチルスルフォニル、イソペンチルスルフォニル、２−メチルブチルスルフォニル、ネオペンチルスルフォニル、１−エチルプロピルスルフォニル、ヘキシルスルフォニル、４−メチルペンチルスルフォニル、３−メチルペンチルスルフォニル、２−メチルペンチルスルフォニル、１−メチルペンチルスルフォニル、３，３−ジメチルブチルスルフォニル、２，２−ジメチルブチルスルフォニル、１，１−ジメチルブチルスルフォニル、１，２−ジメチルブチルスルフォニル、１，３−ジメチルブチルスルフォニル、２，３−ジメチルブチルスルフォニルまたは２−エチルブチルスルフォニル基等である。好ましい基としては、メチルスルフォニルまたはエチルスルフォニル基である。【００４２】
本明細書中にて用いる用語「５ないし６員のヘテロ環式基またはヘテロアリール環式基」とは、硫黄原子、酸素原子および窒素原子を１ないし３個含む５ないし６員複素環式基であり、たとえば、ピロリジニル基、オキソピロリジニル基、ピロリニル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾロニル基、ピペラジニル基、オキソピペラジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、ピラニル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピリドニル基、トリアゾリル基を挙げることができる。好ましい環式基としては、ピロリジニル基、オキソピロリジニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピペラジニル基、オキソピペラジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、ピリジル基またはピリドニル基である。【００４３】
本明細書中にて用いる用語「Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基」とは、前記定義「Ｃ１−６アルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「Ｃ１−６アルコキシ基」で置換した基を意味し、用語「Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基」の具体例としては、前記定義「Ｃ１−６アルキル基」と前記定義「Ｃ１−６アルコキシ基」の組み合わせを挙げることができる。好ましい「Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基」としては、メトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基である。【００４４】
本明細書中にて用いる用語「薬理上許容される塩」とは、上記式（Ｉ）の化合物と薬理学的に許容される塩を形成するものであれば特に限定されないが、好ましくは、ハロゲン化水素酸塩（たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等）、無機酸塩（たとえば、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩等）、有機カルボン酸塩（たとえば、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩等）、有機スルホン酸塩（たとえば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等）、アミノ酸塩（たとえば、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）等が挙げられる。【００４５】
なお、本願明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。したがって、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在することがあり得るが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。さらに結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの単一結晶形またはそれらの混合物であってもよく、無水物以外に水和物であってもよい。
【発明の効果】
【００４６】
本発明による式（１）で表される１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール誘導体もしくはその薬理上許容される塩、またはそれらの水和物は、優れた5-HT1A受容体拮抗作用を有し、下部尿路症状の治療剤または予防剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４７】
以下に、本発明に係る化合物の有利な効果を示すため、実施例、試験例を示すが、これらは例示的なものであって、本発明はいかなる場合にも、以下の具体例に制限されるものではない。【００４８】
本発明による式（１）を有する化合物は、以下に記載する方法に従って製造することができる。【００４９】
【化３】
2006082872.tif 000014
［式中、Ｒ１，Ｒ２，およびＲ３は前記と同じ意味である。］
式（１）で表される化合物は、たとえば、以下の製法１ないし製法４等の方法に従って合成される。なお、以下に記載する「室温」とは、１５〜３０℃付近をいう。【００５０】
［製法１］
【化８】
2006082872.tif 000015
【００５１】
【化９】
2006082872.tif 000016
【００５２】
【化１０】
2006082872.tif 000017
［式中、Ｒ（１）は、メチル基、エチル基等の低級アルキル基またはベンジル基等の低級アラルキル基等を示し、Ｒ（２）は、水素原子またはメチル基を示し、Ｒ（１３）は加水分解可能な、たとえば、メチル基、エチル基等を示し、Ｐ（１）は脱保護可能なアミノ基の保護基であるベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基等を示し、
Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味を示す。］【００５３】
［製法１］は、化合物（１−１）を原料として、［工程１−１］〜［工程１−６］の多段階の工程を経由して、本発明による式（１）の化合物を製造する方法である。化合物（１−１）は、市販品から当業者に公知の方法に準じて製造することもできる。公知の方法として、たとえば、Coe,  J.  W.;  Vetelino,  M.  G.;  Bradlee,  M.  J.;  Tetrahedron  Lett.,  37(34),  6045-6048  (1996),  Arai,  E.;  Tokuyama,  H.;  Linsell,  M.  S.;  Fukuyama,  T.;  Tetrahedron  Lett.,  39(1),  71-74  (1998),  Tisher,  A.  N.,  Lanza,  T.  J.;  Tetrahedron  Lett.,  27(15),  1653  (1986),  Sakamoto  Takao,  Kondo  Yoshinori,  Yamanaka  Hiroshi,  Chem.  Pharm.  Bull.,  Vol.  34,  p.  2362  (1986)等の方法が挙げられる。化合物（１−２）および化合物（１−６）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。化合物（１−９）は、市販品から当業者に公知の方法で製造することができ、さらに実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。【００５４】
［工程１−１］
工程１−１は、化合物（１−１）と化合物（１−２）の還元的アミノ化により化合物（１−３）を得る工程である。本工程における反応は、カルボニル化合物とアミン化合物との還元的アミノ化反応であり、通常用いられている条件と同様の条件で行うことができる。本工程の還元反応は、特に限定されないが、たとえば、ボラン、水素化ホウ素錯体化合物等の還元剤による還元的アミノ化反応、金属触媒を用いた水素雰囲気下での接触還元反応等が挙げられる。【００５５】
水素化ホウ素錯体化合物を用いた還元的アミノ化反応の例として、たとえば、W.  S.  Emerson,  Organic  Reactions,  4,  174  (1948),  C.  F.  Lane,  Synthesis,  135  (1975),  J.  C.  Ctowell  and  S.  J.  Pedegimas,  Synthesis,  127  (1974),  A.  F.  Abdel-Magid,  K.  G.  Carson,  B.  D.  Harris,  C.  A.  Maryanoff  and  R.  D.  Shah,  Journal  of  Organic  Chemistry,  61,  3849  (1996).等の文献記載の方法を挙げることができる。水素化ホウ素錯体化合物として、たとえば、水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等を用いることができる。還元剤として水素化ホウ素錯体化合物を用いる場合、溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、たとえば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等を用いることができる。【００５６】
本反応は、酸の共存下に行うことで収率向上等のより好ましい結果を得ることができる。かかる酸としては、特に限定されないが、好適には、たとえば、塩酸等の鉱酸、酢酸等の有機酸、塩化亜鉛、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、チタニウム（ＩＶ）テトライソプロポキシド等のルイス酸等が挙げられる。【００５７】
化合物（１−２）は、化合物（１−１）に対して、０．８〜２．５当量、好ましくは１〜１．５当量である。水素化ホウ素錯体化合物は化合物（１−１）に対して、１〜３当量、好ましくは、１〜１．５当量使用する。本工程の反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５〜４８時間であり、好ましくは０．５〜１２時間である。本工程の反応温度は、特に限定されないが、通常、−７８℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷から室温である。【００５８】
水素雰囲気下での接触還元反応を用いる際に使用される溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、たとえば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等が挙げられる。反応に用いる金属触媒としては、たとえば、パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等を挙げることができる。【００５９】
本工程の反応時間は、特に限定されないが、通常、１〜４８時間であり、好ましくは１〜２４時間である。本工程の反応条件は、特に限定されないが、室温〜溶媒の還流温度、常圧〜１５０気圧、好ましくは室温〜６０℃、常圧〜５気圧で行うことができる。【００６０】
［工程１−２］
工程１−２は、化合物（１−３）を酸により閉環し、化合物（１−４）を得る工程である。たとえば、Coe,  J.  W.;  Vetelino,  M.  G.;  Bradlee,  M.  J.;  Tetrahedron  Lett.,  37(34),  6045-6048  (1996),  Arai,  E.  ;  Tokuyama,  H.;  Linsell  M.  S.;  Fukuyama,  T.;  Tetrahedron  Lett.,  39(1),  71-74  (1998),  Tishler,  A.  N.,  Lanza,  T.  J.;  Tetrahedron  Lett.,  27(15),  1653  (1986),  Samamoto  Takao,  Kondo  Yoshinori,  Yamanaka  Hiroshi,  Chem.  Pharma.  Bull.,  Vol.  34,  p.2362  (1986)等に記載の反応条件と、同様の条件で反応を行うことができる。【００６１】
本工程の反応に使用する溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、たとえば、水、水とメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン等の有機溶媒との混合溶媒、または、たとえば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン等の有機溶媒が挙げられる。かかる溶媒中で、適当な酸を１当量〜大過剰作用させることができる。使用する酸としては、たとえば、酢酸、塩化水素、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸・ピリジニウム塩、カンファースルホン酸等が挙げられる。【００６２】
本工程の反応時間は、特に限定されないが、通常、１から２４時間であり、好ましくは１から４時間である。本工程の反応温度は、特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。なお、［工程１−１］および［工程１−２］は、化合物（１−３）を単離することなくワンポットで行うこともできる。【００６３】
［工程１−３］
工程１−３は、化合物（１−４）をアルカリ加水分解により化合物（１−５）を得る工程である。たとえば、Matassa,  V.  G.;  Brown,  F.  J.;  Bernstein,  P.  R.;  Shapion,  H.S.;  Maduskuie,  T.  P.  J.;  Cronk,  L.  A.;  Vacek,  E.  P.;  Yee,  Y.  K.;  Snyder,  D.  W.;  Krell,  R.  D.;  Lerman,  C.  L;  Maloney,  J.  J.;  J.  Med.  Chem.,  33(9),  2621-2629  (1990)に記載の反応条件と同様の条件で反応を行うことができる。具体的には、化合物（１−４）の溶液に、水酸化ナトリウム等の塩基を加え、数時間〜１日撹拌後、たとえば、クエン酸溶液等の酸で処理することにより、化合物（１−５）を得ることができる。【００６４】
本工程の反応に使用する溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、たとえば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等を挙げることができる。使用する塩基としては、特に限定されないが、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が好ましい。塩基の使用量は、化合物（１−４）に対して１当量〜大過剰であり、好ましくは１〜２０当量である。【００６５】
本工程の反応時間は、特に限定されないが、通常、１〜２４時間であり、好ましくは１〜６時間である。本工程の反応温度は、特に限定されないが、通常、室温〜溶媒の還流温度である。【００６６】
さらに、エステルがベンジルエステルやアリールエステルの場合は、カルボン酸化合物の保護基の脱保護に一般に用いられる条件（たとえば、T.  W.  Green  and  P.  G.  M.  Wuts,  “Protective  Groups  in  Organic  Chemistry,  Second  Edition”,  John  Wiley  &  Sons  (1991),  p.248-251等の文献に記載の条件）と同様の条件でカルボン酸を得ることができる。【００６７】
［工程１−４］
工程１−４は、化合物（１−５）と化合物（１−６）とを縮合剤を用いて縮合させることにより化合物（１−７）を得る工程である。縮合剤を用いた、化合物（１−５）と化合物（１−６）との縮合反応は、以下の文献に記載された、通常用いられている条件と同様の条件で行うことができる。公知の方法として、たとえば、Rosowsky,  A.;  Forsch,  R.  A.;  Moran,  R,  G.;  Freisheim,  J.  H.;  J.  Med.  Chem.,  34(1),  227-234  (1991),  Brzostwska,  M.;  Brossi,  A.;  Flippen-Anderson,  J.  L.;  Heterocycles,  32(10),  1969-1972  (1991),  Romero,  D.L.;  Morge,  R.  A.;  Biles,  C.;  Berrios-Pena,  N.;  May,  P.  D.;  Palmer,  J.  R.;  Johnson,  P.  D.;  Smith,  H.  W.;  Busso,  M.;  Tan,  C.-K.;  Voorman,  R.  L.;  Reusser,  F.;  Althaus,  I.  W.;  Downey,  K.  M.;  So,  A.  G.;  Resnick,  L.;  Tarpley,  W.  G.,  Aristoff,  P.  A.;  J.  Med.  Chem.,  37(7),  999-1014  (1994)等が挙げられる。なお、化合物（１−６）はフリー体であっても塩であってもよい。【００６８】
本工程の反応に使用する溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、たとえば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、酢酸メチル、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、キシレン等が挙げられる。本工程に使用する縮合剤としては、ＣＤＩ（Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール）、Ｂｏｐ（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ（トリ（ジメチルアミノ））ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェ−ト）、ＷＳＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩）、ＤＣＣ（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ジエチルホスホリルシアニド等が挙げられる。化合物（１−６）は化合物（１−５）に対して１当量〜大過剰用いる。また、必要に応じて、１当量〜大過剰の有機塩基、たとえば、トリエチルアミン等を加えてもよい。【００６９】
本工程の反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５〜４８時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。本工程の反応温度は、使用する原料、溶媒等により異なり特に限定されないが、好ましくは氷冷〜溶媒の還流温度である。【００７０】
また、以下の別法（１）または（２）に記載の方法で、化合物（１−５）と化合物（１−６）から化合物（１−７）を製造することもできる。【００７１】
別法（１）
化合物（１−５）を混合酸無水物とした後、該混合酸無水物と化合物（１−６）とを反応させて化合物（１−７）を得ることができる。混合酸無水物は、当業者に公知の手段により合成できるが、たとえば、トリエチルアミン等の塩基存在下、化合物（１−５）およびたとえば、クロロギ酸エチル等のクロロギ酸エステル類を反応させることで行われる。クロロギ酸エステル類および塩基は、化合物（１−５）に対して１当量〜２当量用いる。上記反応の反応温度は、特に限定されないが、通常、−３０℃〜室温であり、好ましくは−２０℃〜室温である。【００７２】
混合酸無水物と化合物（１−６）を縮合させる工程は、たとえば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、混合酸無水物と化合物（１−６）とを反応させることにより行われる。化合物（１−６）は、混合酸無水物に対して１当量〜大過剰を用いる。【００７３】
前記縮合工程における反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５〜４８時間であり、好ましくは０．５〜１２時間である。前記縮合工程における反応温度は、特に限定されないが、通常、−２０℃〜５０℃であり、好ましくは−２０℃〜室温である。【００７４】
別法（２）
化合物（１−５）を活性エステルとした後、該活性エステルと化合物（１−６）とを反応させて化合物（１−７）を得ることができる。活性エステルを得る工程は、たとえば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、たとえば、ＤＣＣ等の縮合剤存在下、化合物（１−５）および活性エステル合成試薬を反応させることにより行われる。活性エステル合成試薬としては、たとえば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等が挙げられる。活性エステル合成試薬および縮合剤は、化合物（１−５）に対して１当量〜１．５当量用いる。上記反応の反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５〜４８時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度は、特に限定されないが、通常、−２０℃〜５０℃であり、好ましくは−２０℃〜室温である。【００７５】
活性エステルと化合物（１−６）を縮合させる工程は、たとえば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、活性エステルと化合物（１−６）とを反応させることにより行われる。化合物（１−６）は、活性エステルに対して１当量〜大過剰を用いる。前記縮合反応における反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５〜４８時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。前記縮合反応における反応温度は、特に限定されないが、通常、−２０℃〜５０℃であり、好ましくは−２０℃〜室温である。【００７６】
［工程１−４’］
工程１−４’は、化合物（１−４）と化合物（１−６）とを縮合させることにより化合物（１−７）を得る工程である。エステル化合物とアミン化合物との縮合反応に通常用いられている条件と同様の条件で反応を行うことができる。公知の方法として、たとえば、Dodd,  J.  H.;  Guan,  J.;  Schwender,  C.  F.;  Synth.  Commun.,  23(7),  1003-1008(1993),  Sim,  T.  B.;  Yoon,  N.  M.;  Synlett,  (10),  827-828  (1994)等が挙げられる。なお、使用するアミン化合物（１−６）はフリー体であっても塩であってもよい。【００７７】
本工程の反応に使用する溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、たとえば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、キシレン、酢酸等が挙げられる。さらに、アミン化合物（１−６）を溶媒として用いることも可能である。化合物（１−６）は化合物（１−４）に対して１当量〜大過剰用いる。【００７８】
本工程の反応時間は、特に限定されないが、通常、１〜４８時間であり、好ましくは１〜２４時間である。本工程の反応温度は、使用する原料、溶媒等により異なり特に限定されないが、好ましくは室温〜溶媒の還流温度である。【００７９】
また、本工程の反応では、たとえば、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の酸、トリメチルアルミニウム等のルイス酸、または水素化ナトリウム等の塩基を加え反応を行うことができ、反応時間短縮、収率向上等の良好な結果を得られることがある。また、密閉耐圧容器の使用による１００〜２５０℃の高温加熱が反応時間短縮等の良好な結果を与えることがある。【００８０】
［工程１−５］
工程１−５は、化合物（１−７）の２級アミンの保護基を脱保護し、化合物（１−８）を得る工程である。アミノ化合物の保護基の脱保護に一般に用いられる条件、たとえば、T.  W.  Green  and  P.  G.  M.  Wuts,  “Protective  Groups  in  Organic  Chemistry,  Second  Edition”,  John  Wiley  &  Sons  (1991),  p.309-405等の文献記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。たとえば、化合物（１−７）のアミノ基がベンジルオキシカルボニル基で保護されている際は、たとえば、アルコール等の溶媒中でパラジウム−炭素を触媒として化合物（１−７）を水素添加することで脱保護し、化合物（１−８）を得ることができる。【００８１】
［工程１−６］
工程１−６は、化合物（１−８）と化合物（１−９）の還元的アミノ化により、式（１）の化合物を得る工程である。本工程は、原料として化合物（１−８）および化合物（１−９）を用い、前記工程１−１に記載の方法を用いることにより、式（１）の化合物を合成することができる。なお、化合物（１−９）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。さらに、後述する製法Ａおよび製法Ｂや、実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。また、使用する化合物（１−８）はフリー体であっても塩であってもよい。【００８２】
［製法２］
【化１１】
2006082872.tif 000018
［式中、Ｒ（２）は、水素原子またはメチル基を示し、Ｘは、ハロゲン原子、たとえば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であり、Ｒ３は前記と同じ意味を示す。］【００８３】
製法２は、製法１にて合成される化合物（１−８）を原料として、［工程２−１］から［工程２−２］まで、さらに［工程２−３］の多段階の工程を経由して、本発明による式（１）の化合物を製造する方法である。なお、化合物（２−３）および（２−４）は本発明による式（１）の化合物に包含される。【００８４】
［工程２−１］
工程２−１は、化合物（１−８）と化合物（２−１）との求核置換反応により式（１）の化合物を得る工程である。２級アミンとハロゲン化合物との反応で通常用いられている条件（たとえば、Hiraki,  Y.;  Terada,  T.;  Okaji,  Y.;  Yamazaki,  T.;  Tetrahedron  Lett.,  31(33), 4755-4758 (1990) 等に記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。なお、化合物（２−１）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例等の記載の方法を用いて製造することもできる。また、使用する化合物（１−８）はフリー体であっても塩であってもよい。【００８５】
本工程の反応に使用する溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。【００８６】
化合物（２−１）は化合物（１−８）に対して１〜１０当量用い、好ましくは１〜５当量用いる。本工程の反応時間は、特に限定されないが、通常、１〜７２時間であり、好ましくは１〜４８時間である。本工程の反応温度は、通常、室温〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、室温〜１００℃である。【００８７】
さらに塩基の添加により収率向上等に良好な結果を得られる場合がある。用いる塩基は、反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、たとえば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ジアザビシクロウンデセン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。【００８８】
［工程２−２］
工程２−２は、化合物（２−２）のカルボニル基を還元剤にて処理して化合物（２−３）を得る工程である。本工程の還元反応は、特に限定されないが、カルボニル化合物のアルコールへの還元にて通常用いられる条件（たとえば、H.  C.  Brown,  S.  Krishnamurthy,  Tetrahedron,  35,  567  (1979),  H.  C.  Brown,  S.  Krishnamurthy,  Aldrichchimica  Acta, 12(1), 3 (1979)）等と同様の条件で反応を行うことができる。【００８９】
本工程における反応に使用される還元剤としては、金属水素化物等が挙げられ、たとえば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリドなどを用いて行うことができる。本工程の反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、たとえば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等が挙げられる。【００９０】
本工程の反応温度は、通常、−１００℃〜室温であり、より好ましくは−７８℃〜室温である。本工程の反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５〜４８時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。【００９１】
［工程２−３］
工程２−３は、化合物（２−３）とハロゲン化剤との反応により、ハロゲン化合物である化合物（２−４）を得る工程である。具体的には、後述する実施例３６に記載されているように、本工程は、ヒドロキシ基をフッ素に置換する工程であるが、その方法として、（ｉ）メタンスルホナートのようにヒドロキシ基をいったん脱離能のよい官能基で修飾した後、フッ化物イオンを作用させる方法や、（ｉｉ）ヒドロキシ基をフッ素化剤によって反応系内で脱離能のより反応性中間体として、フッ素化する方法がある。特に、前記（ｉｉ）の方法において、フッ素化剤としてジメチルアミノ硫黄−トリフルオライドを用いることが好ましく、かかる方法としては、たとえば、M.  Hudliky,  Org.  React.,  35,  513  (1988)等に記載の方法が挙げられる。他のフッ素化剤としては、フッ化水素、四フッ化硫黄、（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミン、１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−ジエチルアミノプロパン、２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジン、[ビス（２−メトキシエチル）アミノ]硫黄トリフルオリド、ジフルオロトリフェニルホスホランやトリフルオロジフェニルホスホラン等が挙げられる。【００９２】
本工程の反応に使用する溶媒は、反応を阻害しないものあれば特に限定されないが、たとえば、メタノール、１、４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、１、２−ジクロロエタン、クロロホルム等が挙げられる。ハロゲン化剤は、化合物（２−３）に対して、１当量〜過剰量、好ましくは１〜２当量使用する。【００９３】
本工程の反応温度は、特に限定されないが、通常、１〜４８時間であり、好ましくは１〜２４時間である。本工程の反応温度は、特に限定されないが、通常、−１００℃〜氷冷の温度であり、好ましくは、−７８℃〜氷冷の温度である。【００９４】
［製法３］
【化１２】
2006082872.tif 000019
［式中、Ｒ（３）は、水素原子またはメチル基を示し、Ｒ（３１）は、加水分解可能な、たとえば、メチル基、エチル基等を示し、Ｒ（３２）は、ＣＨ２ＣＨ２Ｒ２Ｒ３を示し、Ｒ２およびＲ３は、前記と同じ意味を有する。］【００９５】
製法３は、化合物（３−１）を原料として［工程３−１］〜［工程３−２］を経由して、本発明による式（１）の化合物を製造する方法である。また、化合物（３−１）は、市販品または市販品から当業者に公知の方法により製造することができる。また、化合物（３−２）も市販品から当業者に公知の方法により製造することもできる。【００９６】
［工程３−１］
工程３−１は、原料として化合物（３−１）および化合物（３−２）を用いて、前記［工程１−１］に記載の方法を用いることにより化合物（３−３）を製造する工程である。【００９７】
［工程３−２］
工程３−２は、原料して化合物（３−３）を用いて、前記工程１−２に記載の方法により、式（１）の化合物を製造する工程である。【００９８】
［製法４］
【化１３】
2006082872.tif 000020
［式中、Ｒ（２）、Ｒ２およびＲ３は、前記と同じ意味を有し、Ｒ２’および
Ｒ３’は、適宜修飾された、Ｒ２およびＲ３を示す。］【００９９】
製法３は、式（１）の化合物を原料として、式（１）’の化合物を製造する方法である。ここで、式（１）’の化合物は、式（１）の化合物に包含される。なお、式（１）の化合物は、前述の製法１により合成される。【０１００】
［工程４−１］
工程４−１は、式（１）の化合物におけるＲ２およびＲ３の修飾により、式（１）’の化合物を得る工程である。Ｒ２およびＲ３の修飾は、当業者には公知の種々の反応を組み合わせることにより変換することができる。たとえば、Ｒ２およびＲ３におけるカルボニル基のアルコールへの変換（還元）、ハロゲン化アルキル基を用いた、水酸基のエーテル基への変換、アルコキシ基からヒドロキシ基への変換、ニトロ基のアミノ基への変換（還元）、アミノ基のアミド基への変換等である。さらに、実施例中に記載の方法を用いて製造することもできる。【０１０１】
次に、本発明による式（１）の化合物を合成する際、[製法１]で使用する、原料化合物である化合物（１−９）について詳述する。この化合物（１−９）は、［製法Ａ］または［製法Ｂ］により製造することができる。これらの製法ＡおよびＢによる最終化合物は、各工程を説明するため、表現上異なった式で表されることがあるが、いずれも化合物（１−９）に相当する。【０１０２】
［製法Ａ］（化合物（１−９）の合成方法）
【化１４】
2006082872.tif 000021
【０１０３】
【化１５】
2006082872.tif 000022
［式中、Ａ環は、ベンゼン環を示し、Ｒ（４）、Ｒ（５）およびＲ（６）は、同一または異なって、下記Ａ１群から選択される基を示し、
＜Ａ１群＞
（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）ニトロ基、（５）シアノ基、（６）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、水酸基、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい。）、（７）トリフルオロメチル基、
（８）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基およびピペリジル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい。）、（９）下記Ｂ１群から選択される１ないし３個の基で置換されていてもよいフェニル基、（１０）下記Ｂ１群から選択される１ないし３個の基で置換されていてもよいベンジルオキシ基、（１１）式−ＮＲ２１−Ｒ２２（式中、Ｒ２１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ２２は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−７アルキルカルボニル基またはＣ１−６アルキルスルフォニル基を示す。）で表わされる基、（１２）式−ＣＯ−Ｒ２３（式中、Ｒ２３は、Ｃ１−６アルキル基またはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基を示す。）および（１３）式−Ｘ−Ｒ２４（式中、Ｒ２４は、Ｃ１群から選択される１ないし３個の基で置換されていてもよい５ないし６員のヘテロ環式基またはヘテロアリール環式基を示し、Ｘは単結合、−（ＣＨ２）ｍ−基（ｍは１ないし３を示す）、酸素原子、カルボニル基、−（ＣＨ２）ｎＣＯ−基（ｎは１ないし３を示す）または−Ｎ（ＣＨ３）−基を示し、Ｒ（４）’、Ｒ（５）’、Ｒ（６）、’Ｒ（４）‘’、Ｒ（５）‘’およびＲ（６）‘’は、Ｒ（４）、Ｒ（５）およびＲ（６）が適宜修飾された基を示し、Ｌ（１）は、脱離基であり、たとえば、ハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、またはメタンスルフォニルオキシ基、ｐ−トルエンスルフォニルオキシ基、トリフルオロメタンスルフォニルオキシ基等のスルフォニルオキシ基等を示す。
＜Ｂ１群＞
Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ１−６アルコキシ基および
ハロゲン原子。
＜Ｃ１群＞
Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ１−６アルコキシ基、
Ｃ２−７アルキルカルボニル基、
ハロゲン原子、
ベンジルオキシカルボニル基および
Ｎ−メチルアセトアミド基。］【０１０４】
化合物（ａ−１）は、市販品をそのまま用いることもでき、また、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例や製造例等に記載の方法を用いて製造することできる。化合物（ａ−２）は、市販品をそのまま用いることもでき、また、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例や製造例等に記載の方法を用いて製造することできる。【０１０５】
［工程Ａ−１］
工程Ａ−１は、原料として化合物（ａ−１）と化合物（ａ−２）を用い、アリル化により化合物（ａ−３）を製造する工程である。アリルハライドとフェノール誘導体とのアリル化反応に通常用いられている条件（たとえば、Nichols  D.  E.,;  Snyder,  S.  E.,;  Oberlender,  R.;  Johnson,  M,  P.;  Huang,  X.;  J.  Med.  Chem.,  34  (1),  276-281  (1991),  Sato,  H.:  Dan,  T.;  Onuma,  E.;  Tanaka,  H.;  Aoki,  B.;  Koga,  H.;  Chem.  Pharm.  Bull.,  39  (7),  1760-1772  (1991).等に記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。【０１０６】
具体的には、化合物（ａ−１）の溶液に塩基を作用させ、フェノキシドとした後、該フェノキシド化合物と化合物（ａ−２）とを反応させ、化合物（ａ−３）を得ることができる。本反応は、たとえば、アセトン、２−ブタノン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン等の有機溶媒またはこれらの混合溶媒中で、適当な塩基を１当量〜大過剰作用させて行うことができる。使用する塩基としては、たとえば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ジアザビシクロウンデセン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等が挙げられる。【０１０７】
化合物（ａ−２）は、化合物（ａ−１）に対して、１〜３当量、好ましくは１〜１．７当量である。本工程の反応時間は、特に限定されないが、通常、１〜４８時間であり、好ましくは１〜２４時間である。本工程の反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。さらに、本反応に、たとえば、塩化テトラｎ−ブチルアンモニウム、臭化テトラｎ−ブチルアンモニウムやヨウ化テトラｎ−ブチルアンモニウム等のアンモニウム塩を共存させると収率の向上や反応時間の短縮等の好ましい結果を得ることがある。【０１０８】
［工程Ａ−２］
工程Ａ−２は、化合物（ａ−３）をクライゼン転位反応に付すことにより化合物（ａ−４）を得る工程である。本工程は、たとえば、Nichols,  D.  E.,;  Snyder,  S.  E.,;  Oberlender,  R.;  Johnson,  M,  P.;  Huang,  X.;  J.  Med.  Chem.,  34  (1),  276-281  (1991),  Sato,  H.:  Dan,  T.;  Onuma,  E.;  Tanaka,  H.;  Aoki,  B.;  Koga,  H.;  Chem.  Pharm.  Bull.,  39  (7),  1760-1772  (1991).等に記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。【０１０９】
具体的には、化合物（ａ−３）の溶液を加熱することにより化合物（ａ−４）を得ることができる。本工程における反応は、無溶媒または、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−メチルピロリドン、ジクロロベンゼン等の有機溶媒中で行うことができる。本工程の反応温度は、通常、１００℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは１６０〜２１０℃である。本工程の反応は、窒素またはアルゴン雰囲気下で行うことが好ましい。また、本工程の反応をマイクロ波反応装置で行うことにより、反応時間の短縮、収率の向上等に良好な結果を得ることがある。【０１１０】
なお、原料の種類に依存するが、本反応（クライゼン転位）から位置異性体が合成されることがある。アリルオキシ基を１位とした場合、２位、４位または６位のいずれかにアリル基が転移した化合物も本発明に含まれる。【０１１１】
［工程Ａ−３］
工程Ａ−３、化合物（ａ−４）のメチル化反応により、化合物（ａ−５）を得る工程である。たとえば、メチルハライドまたはジメチル硫酸とフェノール誘導体とのアルキル化（メチル化）反応において通常用いられている条件（たとえば、Chillin,  A.;  Rodighiero,  P.;  Pastorino,  G.;  Guitto,  A.;  J.  Org.  Chem.,  56  (3),  980-983  (1991),  Dike,  S.  Y.;  Merchant,  J.  R.;  Sapre,  N.  Y.;  Tetrahedron,  47  (26),  4775-4786  (1991).等に記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。【０１１２】
具体的には、化合物（ａ−４）の溶液に塩基を作用させ、フェノキシドとした後、該フェノキシド化合物とメチル化剤とを反応させて、化合物（ａ−５）を得ることができる。本工程の反応は、たとえば、アセトン、２−ブタノン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン等の有機溶媒またはこれらの混合溶媒中で、適当な塩基を１当量〜大過剰作用させて行うことができる。使用する塩基としては、たとえば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ジアザビシクロウンデセン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等が挙げられる。【０１１３】
メチル化試薬としては、たとえば、ヨウ化メチル、臭化メチル、塩化メチル、ジメチル硫酸等が挙げられる。メチル化剤は、化合物（ａ−４）に対して、１〜５当量、好ましくは１〜３当量である。本工程の反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５〜４８時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。本工程の反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。【０１１４】
本反応に、たとえば、塩化テトラｎ−ブチルアンモニウム、臭化テトラｎ−ブチルアンモニウムやヨウ化テトラｎ−ブチルアンモニウム等のアンモニウム塩を共存させると収率の向上や反応時間の短縮等の好ましい結果を得ることがある。【０１１５】
［工程Ａ−４−１］
工程Ａ−４−１は、化合物（ａ−５）のアリル部位のオレフィンを酸化開裂することにより、化合物（１−９）を得る工程である。オレフィンからアルデヒドを得る酸化開裂反応に一般的に用いられている反応条件と同様の条件で反応を行うことができる。本工程の反応に用いられる酸化開裂反応は、特に限定されないが、たとえば、オゾン酸化、四酸化オスミウム（酸化剤を併用してもよい）、Ｋ２ＯｓＯ４（酸化剤を併用）、クロム酸、電極酸化等を用いた酸化開裂反応が挙げられる。【０１１６】
化合物（ａ−５）に対して酸化剤は、触媒量（０．０１当量）〜過剰量用いられ、併用する酸化剤は、酸化剤に対して、１当量〜過剰量用いられる。【０１１７】
オゾン酸化を用いた酸化開裂反応の例として、たとえば、Jagadeesh,  S.  G.;  Krupadanam,  G.  L.  D.;  Srimannarayana,  G.;  Synth.  Commun.,  31  (10),  1547-1557  (2001),  Cannon,  J.  G.;  Roufos,  I.;  J.  Heterocycl.  Chem.,  27  (7),  2093-2095  (1990)等の方法を挙げられる。オレフィンのオゾン酸化を用いた酸化開裂反応においては、具体的には、化合物（ａ−５）の溶液に数％のオゾンを含む酸素気流（オゾン発生器で調製する）を通じたのち、生成したオゾニド（メタノールを溶媒として用いたときはヒドロペルオキシド）は単離することなく、還元剤にて処理することで化合物（１−９）を得ることができる。【０１１８】
本工程の反応に使用する溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、たとえば、ジクロロメタン、酢酸エチル、メタノール等が挙げられる。本工程の反応温度は、通常、−１００℃〜室温であり、好ましくは−７８℃〜室温である。本工程の反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５〜４８時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。【０１１９】
また、四酸化オスミウム（酸化剤を併用してもよい）、Ｋ２ＯｓＯ４（酸化剤を併用）、ＡＤ−ｍｉｘ−α（β）等を用いた酸化開裂反応の例として、たとえば、Lai,  G.;  Anderson,  W.  K.;  Tetrahedron  Lett.,  34  (43),  6849-6852  (1993)等の方法を挙げることができる。オレフィンの四酸化オスミウム等を用いた酸化開裂反応においては、一般的に用いられている反応条件と同様の条件（たとえば、前記の文献の条件）で反応を行うことができる。併用する酸化剤としては、特に限定されないが、たとえば、過ヨウ素酸ナトリウム等を挙げることができる。【０１２０】
使用する溶媒としては、水と、たとえばエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトン等の有機溶媒との混合溶媒が挙げられる。反応温度は、通常、氷冷〜室温である。なお、四酸化オスミウムを用いる酸化開裂反応は、四酸化オスミウム（酸化剤と併用してもよい）でオレフィンを１，２−ジオールとして単離したのち、たとえば、四酢酸鉛や過ヨウ素酸ナトリウム等の酸化剤によってアルデヒドを得る２段階の反応で行うことも可能である。この２段階で行う反応は、一般的に用いられている反応条件と同様の条件（たとえば、Masquelin,  T.;  Hengartner,  U.;  Streith,  J;  Synthesis,  780-786  (1995),  Banfield,  S.  C.;  England,  D.  B.;  Kerr,  M.  A.;  Org.  Lett.,  3  (21),  3325-3327  (2001)等の記載の条件）で反応を行うことができる。オレフィンを１，２−ジオールとする際に併用する酸化剤としては、たとえば、Ｎ−メチルモルホリン  Ｎ−オキシド、Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６等が挙げられる。使用する溶媒としては、水と、たとえばアセトニトリル、アセトン、ｔｅｒｔ−ブタノール、テトラヘドロフラン等の有機溶媒との混合溶媒が挙げられる。反応温度は、通常、氷冷〜室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．２〜４８時間であり、好ましくは０．２〜２４時間である。【０１２１】
さらに、１，２−ジオールをアルデヒドとする際に併用する酸化剤としては、たとえば、四酢酸鉛、過ヨウ素酸ナトリウム等が挙げられる。使用される溶媒としては、たとえば、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、エーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトン等の有機溶媒、またこれら有機溶媒と水との混合溶媒が挙げられる。反応温度は、通常、氷冷〜室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常、５分〜４８時間であり、好ましくは５分〜２４時間である。【０１２２】
［工程Ａ−４−２］
工程Ａ−４−２は、化合物（ａ−５）のＡ環を適宜修飾（変換）することにより、化合物（ａ−６）を得る工程である。本発明における化合物（ａ−５）のＡ環の修飾（変換）は当業者に公知の種々の反応または種々の反応を組み合わせることにより変換することができる。さらに、実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。また、Ａ環の修飾（変換）とは置換基（Ｒ（４）、Ｒ（５）またはＲ（６））の修飾（変換）も含まれる。【０１２３】
当業者に公知の種々の反応とは、たとえば、アルコールからアルデヒドまたはケトン等のカルボニル化合物への酸化反応、アルデヒド化合物からカルボン酸への酸化反応、エステル、カルボン酸またはニトリルからアルデヒドまたはアルコールへの還元反応、芳香環のニトロ化反応、芳香環のハロゲン化反応、ニトロ基からアミノ基への還元反応、遷移金属触媒下の水素添加による炭素−炭素２重結合または３重結合の還元反応、カルボン酸のエステル化反応、エステルからカルボン酸への加水分解、エノールエーテル化合物の加水分解によるアルデヒド化合物の合成、ニトリルの加水分解からアミド化合物またはカルボン酸への変換反応、アミド化合物のアミノ化合物への還元反応、ハイドロボレ−ション反応、アルデヒドまたはケトン類のカルボニル化合物のオキシム化反応、オキシム基のニトリル化反応、還元的アミノ化反応を用いたＮ−アルキル化反応、アミノ基のアシル化反応によるアミド類合成法、アミノ基のスルホンアミド化反応、カルボン酸化合物とアミノ化合物との縮合によるアミド化反応、エステル化合物とアミノ化合物との縮合によるアミド化反応、酸クロライドとアミノ化合物との縮合によるアミド化反応、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ホスゲンまたはトリホスゲン等を用いたアミノ基と水酸基との縮合反応、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ホスゲン或トリホスゲン等を用いたアミドと水酸基との縮合反応、ジメチルアミノ硫黄−トリフルオリド試薬等を用いた水酸基からフッ素への変換反応、アルコールまたはフェノール類のＯ−アルキル化反応、アミド基のＮ−アルキル化反応、ウレタン化合物のＮ−アルキル化反応、カルボニル化合物をリチウムジイソロピルアミド等の塩基で処理した後のアルキルハライドとの反応によるカルボニル基のα位へのアルキル化反応、アニソール誘導体からフェノール誘導体への脱メチル化反応、水酸基のメシル化またはブロモ化等の脱離基への変換反応、ブロモ基等の脱離基を有した化合物とアミン化合物との求核置換反応、ブロモ基等の脱離基を有した化合物とシアン化ナトリウムとによる求核置換反応、カルボニル化合物へのグリニャール試薬（Grignard試薬）またはアルキル・フェニルリチウムの求核反応、ウイッティヒ反応（Wittig反応）、ホーナーエモンズ反応（Horner-Emmons反応）、光延反応（Mitsunobu反応）、ベックマン転位反応（Beckmann転移反応）、ベックマン転位によるベンゾオキサゾール合成、クルチウス転位反応（Curtius反応）、バイアー−ビリガー反応（Baeyer-Villiger反応）、ディックマン縮合反応（Dieckmann縮合反応）、遷移金属を用いたカップリング反応（例えば、鈴木カップリング反応、ウルマン型カップリング反応（Ulmann型カップリング反応）、園頭反応（Sonogashira反応）、S. L. Buchwaldらのアミノ化合物とハロゲン化アリール化合物類とのカップリング反応、スティルカップリング反応（Stilleカップリング反応）等）、１，３−双極子付加反応によるイソオキサゾール合成反応、アルデヒド化合物とトシルメチル  イソシアニド試薬とによるオキサゾール合成反応、ハロゲン金属交換によるメタル化、メタル化（リチオ化等）された化合物（リチオ化など）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のホルミル化剤もしくはジメチルカルバ���イルクロライド等のアミド剤との反応によるホルミル化反応またはアミド化反応、ヨウ化メチルまたはベンジルブロミド等によるピリジン化合物の４級化反応、４級化されたピリジン化合物の遷移金属触媒下での水素添加等によるピペリジンへの還元反応、１，３−ケトエステル化合物の脱炭酸化によるケトン化合物の合成法ならびにT.  W.  Green  and  P.  G.  M.  Wuts,  “Protecting  Groups  in  Organic  Chemistry,  Second  Edition”,  John  Wiley  &  Sons  (1991)の文献に記載の各種官能基の保護化反応および脱保護化反応等が挙げられるが、これらの反応に限定されるものではない。【０１２４】
［工程Ａ−４−３］
工程Ａ−４−３は、原料として化合物（ａ−６）を用いて、前記工程Ａ−４−１に記載の方法を用いることにより、化合物（１−９）を製造する工程である。【０１２５】
［工程Ａ−５］
工程Ａ−５は、原料して化合物（ａ−６）を用い、前記工程Ａ−４−１に記載の方法を用いることにより、化合物（ａ−７）を製造する工程である。【０１２６】
［工程Ａ−６］
工程Ａ−６は、化合物（ａ−７）の１、２−ジオールの保護により、化合物（ａ−８）を得る工程である。１，２−ジオールの保護に一般に用いられる条件（たとえば、T.  W.  Green  and  P.  G.  M.  Wuts,  “Protecting  Groups  in  Organic  Chemistry,  Second  Edition”,  John  Wiley  &  Sons  (1991),  p118-142等の文献に記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。【０１２７】
具体的には、アセトン溶媒中で２，２−ジメトキシプロパンおよび触媒量のｐ−トルエンスルホン酸ピリジウム塩等を作用させる条件等により１，２−ジオールに保護基（アセトナイド）を導入することができる。【０１２８】
［工程Ａ−７］
工程Ａ−７は、原料として化合物（ａ−８）を用い、前記工程Ａ−４−２に記載の方法を用いることにより、適宜Ａ環を修飾（変換）し、１，２−ジオールの保護基を脱保護し、酸化的開裂を行うことにより、化合物（１−９）を得る工程である。【０１２９】
１，２−ジオールの保護基の脱保護に一般に用いられる条件（たとえば、T.  W.  Green  and  P.  G.  M.  Wuts,  “Protecting  Groups  in  Organic  Chemistry,  Second  Edition”,  John  Wiley  &  Sons  (1991),  p118-142等の文献に記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。具体的には、酢酸エチル溶媒中で４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液を作用させる条件等により１，２−ジオールの保護基（アセトナイド等のケタール性保護基）を脱保護し１，２−ジオールを得ることができる。酸化的開裂は前記工程Ａ−４−１に記載の方法を用いて行うことができる。【０１３０】
［工程Ａ−８］
工程Ａ−８は、原料として化合物（ａ−５）を用い、前記工程Ａ−４−１に記載の方法を用いることにより、化合物（ａ−９）を製造する工程である。【０１３１】
［工程Ａ−９］
工程Ａ−９は、原料として化合物（ａ−９）を用い、前記工程Ａ−６に記載の方法を用いることにより、化合物（ａ−１０）を製造する工程である。【０１３２】
［工程Ａ−１０］
工程Ａ−１０は、原料として化合物（ａ−１０）を用い、前記工程Ａ−４−２に記載の方法を用いることにより、化合物（ａ−１１）を製造する工程である。【０１３３】
［工程Ａ−１１］
工程Ａ−１１は、原料として化合物（ａ−１１）を用い、前記工程Ａ−７の脱保護に記載の方法を用いることにより、化合物（ａ−１２）を製造する工程である。【０１３４】
［工程Ａ−１２］
工程Ａ−１２は、原料として化合物（ａ−１２）を用い、前記工程Ａ−４−１に記載の方法を用いることにより、化合物（１−９）を製造する工程である。【０１３５】
［製法Ｂ］（化合物（１−９）の合成方法）【０１３６】
【化１６】
2006082872.tif 000023
［式中、Ｂ環は、ベンゼン環、ピリジン環またはピリドン環を示し、Ｒ（４）、Ｒ（５）、Ｒ（６）、Ｒ’（４），Ｒ’（５）およびＲ’（６）は前記の意味を有する。］【０１３７】
化合物（ｂ−１）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例等の記載の方法を用いて製造することもできる。【０１３８】
［工程Ｂ−１］
工程Ｂ−１は、化合物（ｂ−１）のウィティッヒ反応（Wittig反応）により、一炭素増炭した化合物（ｂ−２）を得る工程である。アルデヒドとウィティッヒ試薬の通常用いられている条件（たとえば、Gibson,  S.  E.;  Guillo,  N.;  Middleton,  R.  J.;  Thulliez,  A.;  Tozer,  M.  J.;  J.  Chem.  Soc.,  Perkin  Trans.  I,  4,  447-455  (1997)等に記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。【０１３９】
具体的には、ウィティッヒ試薬（メトキシメチルトリフェニルホスホニウム  クロライド）に塩基を作用させた後、化合物（ｂ−１）と反応させ化合物（ｂ−２）を得ることができる。【０１４０】
本工程の反応に使用する溶媒は、たとえば、エーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン等の有機溶媒が挙げられる。かかる溶媒中で、塩基をウィティッヒ試薬に対して０．８〜１当量作用させることができる。使用する塩基としては、たとえば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウム、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）等が挙げられる。【０１４１】
本工程の反応時間は、特に限定されないが、通常、５分〜２４時間であり、好ましくは、５分から１２時間である。本工程の反応温度は、通常、−７８℃〜室温であり、より好ましくは氷冷〜室温である。【０１４２】
［工程Ｂ−２］
工程Ｂ−２は、化合物（ｂ−２）と酸とを反応させ、化合物（１−９）を得る工程である。たとえば、Gibson,  S.  E.;  Guillo,  N.;  Middleton,  R.  J.;  Thulliez,  A.;  Tozer,  M.  J.;  J.  Chem.  Soc.,  Perkin  Trans.  I,  4,  447-455  (1997)等に記載された条件と同様の条件で反応を行うことができる。【０１４３】
具体的には、化合物（ｂ−２）を５Ｎ塩酸等に溶解し、加熱することにより、化合物（１−９）を得ることができる。本工程における反応は、水と、たとえばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の有機溶媒との混合溶媒中、またはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトニトリル等の有機溶媒中で、酸を１当量〜大過剰作用させて行うことができる。使用する酸としては、たとえば、塩化水素、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸等が好ましい。また、ヨウ化トリメチルシリル（塩化トリメチルシリルとヨウ化ナトリウムにより反応系中で発生させてもよい）を用いてアルデヒドに変換することも可能である。【０１４４】
本工程の反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５〜２４時間であり、好ましくは、０．５〜１２時間である。本工程の反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。【０１４５】
［工程Ｂ−３］
工程Ｂ−３は、原料として化合物（ｂ−２）を用い、前記製造方法（［工程Ａ−４−２］）に記載の方法を用いることにより、適宜Ａ環を修飾し、化合物（ｂ−３）を合成する工程である。【０１４６】
［工程Ｂ−４］  
工程Ｂ−４は、原料として化合物（ｂ−３）を用い、前記製造方法（［工程Ｂ−２］）に記載の方法を用いることにより、化合物（１−９）を合成する工程である。【０１４７】
本発明による式（１）で表される化合物もしくはその薬理上許容される塩、またはそれらの水和物は、優れた5-HT1A受容体拮抗作用を有し、下部尿路症状の治療剤または予防剤として有用である。【０１４８】
本発明による式（１）で表される化合物もしくはその薬理上許容される塩またはそれらの水和物を、上記治療剤または予防剤として使用する場合には、それ自体または適宜の薬理学的に許容される賦形剤あるいは希釈剤等と混合し、慣用される方法により製剤化することが可能である。【０１４９】
本発明における好ましい剤形としては、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等が挙げられる。製剤化には、通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、必要により安定化剤、抗酸化剤などの添加剤を使用することができる。さらに、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して、常法により製剤化することも可能である。これらの成分としては、例えば、（１）大豆油、牛脂、合成グリセライド等の油；（２）流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；（３）ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；（４）セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；（５）シリコン樹脂；（６）シリコン油；（７）ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブブロックコポリマー等の界面活性剤；（８）ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなどの水溶性高分子；（９）エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール；（１０）グリセリン、プロピレングルコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなどの多価アルコール；（１１）グルコース、ショ糖などの糖；（１２）無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなどの無機粉体；（１３）精製水などが挙げられる。【０１５０】
前述の添加剤のうち、１）賦形剤としては、たとえば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等；２）結合剤としては、たとえば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、セラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックコポリマー、メグルミン、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等；３）崩壊剤としては、たとえば、澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等；４）滑沢剤としては、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等；５）着色剤としては、医薬品に添加することが許可されているものであれば、いかなるものでもよく；６）矯味矯臭剤としては、たとえば、ココア末、ハッカのう、芳香剤、ハッカ油等；７）安定化剤としては、たとえば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；ソルビン酸等、８）抗酸化剤としては、たとえば、アスコルビン酸、α−トコフェノール等の医薬品に添加することが許可されているものが、それぞれ用いられる。【０１５１】
本発明に係る医薬組成物の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態や塩の種類、薬剤に対する感受性差、症状の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成人の場合は、１日当たり経口投与で約３０μｇないし１０００ｍｇ、好ましくは１００μｇないし５００ｍｇ、さらに好ましくは１００μｇないし１００ｍｇを、注射投与で約１ないし３０００μｇ／ｋｇ、好ましくは３ないし１０００μｇ／ｋｇを、それぞれ１回又は数回に分けて投与すればよい。
【実施例】
【０１５２】
以下、製造例、実施例、試験例および製剤例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。【０１５３】
製造例１
１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化１７】
2006082872.tif 000024
（１）  メチル１−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートの合成
文献（Tetrahedron  Letters,  Vol.  37,  No.  34,  pp.  6045-6048）に準じて合成されるメチル  ３−アミノ−４−（２，２−ジメトキシエチル）ベンゾエート４４．３ｇ、ベンジル  ４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート６４．９ｇを酢酸４８５ｍｌに溶解し室温にて攪拌した。約２０分後、反応液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド５８．９ｇを加えた。更に２時間反応液を攪拌したのち、水４８５ｍｌを加え、１００−１１５℃へ反応液を加熱した。約３時間後、反応液を冷却し、反応液を減圧下濃縮した後、水および酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を更に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、得られた固体をヘキサン−ｔ−ブチルメチルエーテル混合溶媒に懸濁し、ろ取することで標記化合物６４．６ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.80-2.05(m,2H),  2.05-2.23(m,2H),  2.92-3.15(m,2H),  3.96(s,3H),  4.30-4.60(m,3H),  5.18(s,2H),  6.58(dd,  J=0.4,  2.8Hz,1H),  7.30-7.45(m,6H),  7.64(dd,  J=0.4,8.4Hz,1H),  7.80(dd,  J=1.6,8.4Hz, 1H),  8.14(s, 1H).
（２）  １−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸の合成
メチル１−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート９０．０ｇをメタノール７６０ｍｌおよびテトラヒドロフラン２００ｍｌの混液に溶解させた後、反応液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液９２ｍｌを加え、反応液を６０−７０℃に加熱した。反応終了後、反応液を冷却し、塩化アンモニウム６５．０ｇを加え、減圧下濃縮した。残渣に５％ＫＨＳＯ４水溶液を加え、ｐＨ５−６に調整後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をヘキサン−ｔ−ブチルメチルエーテル混合溶媒から固化させ、ろ取することで標記化合物７５．６ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.80-2.04(m,2H),  2.06-2.21(m,2H),  2.94-3.16(m,2H),  4.30-4.58(m,3H),  5.19(s,2H),  6.60(dd,  J=0.8,3.6Hz,1H),  7.30-7.44(m,6H),  7.68(dd,  J=0.8,8.4Hz,1H),  7.88(dd,  J=1.6,8.4Hz,1H),  8.22(s,1H).
（３）  ベンジル  ４−（６−カルバモイル−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
１−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸７５．０ｇをテトラヒドロフラン６２０ｍｌに溶解し、１，１´−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール３８．６ｇを加えた。室温で反応液を１．５時間攪拌した後、２８％アンモニウム水溶液１３４ｍｌを加えた。反応終了後、反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水および飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。分離した有機層にテトラヒドロフランを加え、一部固化した標記化合物を溶解させ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、固化した標記化合物をろ取した。ろ取した標記化合物をテトラヒドロフランに懸濁し加熱した後、ろ取した。更にこの標題化合物をテトラヒドロフラン−メタノール混合溶媒に懸濁し加熱した後、ろ取した。生じたろ液をまとめて濃縮し、同様にして標記化合物を得た。合計６４．８ｇの標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.93(brs,2H),  2.04-2.18(m,2H),  3.02(brs,2H),  4.26-4.60(m,3H),  5.18(s,2H),  6.58(dd,  J=0.8,3.2Hz,1H),  7.28-7.44(m,7H),  7.65(dd,  J=0.4,8.4Hz,1H),  8.10(s,1H).
（４）  １−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
ベンジル  ４−（６−カルバモイル−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート４３ｇをメタノール４００ｍｌおよびテトラヒドロフラン６００ｍｌの混液に懸濁させ、１０％パラジウム−炭素３．３ｇを加えた。この懸濁液を水素で置換した後、室温で攪拌した。反応終了後、反応液から１０％パラジウム−炭素をろ過し、反応液を減圧下濃縮した。残渣にテトラヒドロフランを加えたのち再度減圧下濃縮した。生じた残渣にテトラヒドロフランを加え攪拌し、標記化合物を固化させ、ここにテトラヒドロフランおよびエーテルを加え氷冷した。固化した標記化合物をろ取した。ろ液を濃縮し、同様にして標記化合物を得た。合計２５．２ｇの標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.88-2.02(m,2H),  2.06-2.16(m,2H),  2.80-2.92(m,2H),  3.22-3.32(m,2H),  4.46(tt,  J=4.0,12.0Hz,1H),  6.58(dd,  J=0.8,3.2Hz,1H),  7.36-7.44(m,2H),  7.65(d,  J=8.4Hz,1H),  8.11(s,1H).【０１５４】
製造例２
Ｎ−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化１８】
2006082872.tif 000025
（１）  Ｎ−メチル−１−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
１−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸２．００ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、１，１´−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール１．０３ｇを加えた。室温で１．５時間攪拌した後、４０％メチルアミン水溶液４．１１ｍｌを加えた。反応終了後、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物  １．７７ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.80-2.00(m,2H),  2.03-2.17(m,2H),  2.90-3.10(m,2H),  3.06(d,  J=4.8Hz,3H),  4.30-4.58(m,3H),  5.16(s,2H),  6.21(brs,1H),  6.55(dd,  J=0.8,3.2Hz,1H),  7.27(d,  J=3.6Hz,1H),  7.28-7.40(m,6H),  7.61(dd,  J=0.8,8.0Hz,1H),  8.03(s,1H).
（２）  Ｎ−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Ｎ−メチル−１−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド１．７７ｇをメタノール３０ｍｌに溶解し、その溶液に１０％パラジウム−炭素２００ｍｇを加えた。この反応液を水素で置換した後、室温で攪拌した。反応終了後、反応液から１０％パラジウム−炭素をろ過し、反応液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し、更に酢酸エチル、ｔ−ブチルメチルエーテルおよびメタノールの混液から固化させ、標記化合物  ９７３ｍｇを得た。  
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.86-1.99(m,2H),  2.06-2.14(m,2H),  2.84(dt,  J=2.4,12.4Hz,2H),  3.06(d,  J=4.8Hz,3H),  3.23-3.30(m,2H),  4.44(tt,  J=4.0,12.0Hz,1H),  6.24(brs,1H),  6.54(dd,  J=0.8,3.2Hz,1H),  7.32-7.36(m,2H),  7.61(dd,  J=0.4,8.4Hz,1H),  8.04(s,1H).【０１５５】
製造例３
３−アミノ−４−（２，２−ジメトキシエチル）ベンズアミドの合成
【化１９】
2006082872.tif 000026
（１）  ３−ニトロ−４−メチルベンズアミドの合成
３−ニトロ−４−メチル安息香酸２０．０ｇをテトラヒドロフラン４００ｍｌに溶解させた後、１，１’−カルボニルジイミダゾール２１．５ｇとジメチルホルムアミド０．１ｍｌを加えた。混合物を４５分撹拌した後、混合物に２Ｎアンモニア−テトラヒドロフラン溶液２０ｍｌを加えて室温で２４時間撹拌した。反応終了後、混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル６００ｍｌと水２００ｍｌに分配した。有機層を分離し、２Ｎ塩酸２００ｍｌ、水１００ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌ、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧下濃縮して標記化合物１９．５ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：2.67(s,3H),  7.47(d,  J=7.6Hz,1H),  7.98(dd,  J=2.0Hz,1H),  8.40(d,  J=2.0Hz,1H).
（２）  ３−アミノ−４−（２，２−ジメトキシエチル）ベンズアミドの合成
３−ニトロ−４−メチルベンズアミド１９．５ｇとジメチルホルムアミドジメチルアセタール３０ｇをジメチルホルムアミド２００ｍｌに溶解し、１４０℃で２０時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した後、残渣にメタノール３６０ｍｌとクロロトリメチルシラン２５ｇを加え、得られた溶液を１６時間加熱還流した。反応溶液を冷却した後、減圧下濃縮し、水、酢酸エチルを加え有機層を分配した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物はシリカゲル層１００ｇを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物のメタノール１５０ｍｌ溶液に１０％パラジウムカーボン０．９ｇを加え、水素雰囲気下、激しく撹拌した。反応終了後、触媒を濾去、濾液を減圧下濃縮して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して標記化合物１１．５ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：2.90(d,  J=5.2Hz,2H),  3.38(s,6H),  4.16-4.24(br,1H),  4.99(t,  J=5.2Hz,3H),  5.52-5.67(br,1H),  5.93-6.10(br,1H),  7.07(dd,  J=1.6,7.6Hz,1H),  7.10(d,  J=7.6Hz,1H),  7.18(d,  J=1.6Hz,1H).【０１５６】
製造例４
４−（２−ブロモ−６−メトキシベンジル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソランの合成
【化２０】
2006082872.tif 000027
（１）  １−アリルオキシ−３−ブロモベンゼンの合成
３−ブロモフェノール２５．２ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶解し、炭酸カリウム２０．３ｇおよび臭化アリル１９ｍｌを室温で加えた。この反応液を５時間室温で攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物２８．８ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):  4.50-4.52(m,2H),  5.29(dd,1H,  J=10.0Hz,1.6Hz),  5.40(dd,1H,  J=17.2Hz,1.6Hz),  5.95-6.08(m,1H),  6.82-6.85(m,1H),  7.05-7.08(m,3H),  7.12(dd,1H,  J=8.4Hz,8.0Hz).
（２）  ２−アリル−３−ブロモフェノールの合成
１−アリルオキシ−３−ブロモベンゼン２８．８ｇをジエチルアニリン６０ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下、４時間加熱還流した。反応液を放冷後、酢酸エチルを加え、５Ｎ塩酸で３回洗浄した。さらに水で３回洗浄し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物２０．２ｇを得た。位置異性体である２−アリル−５−ブロモフェノールも１０．６ｇ得られた。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):3.60-3.64(m,2H),  5.08-5.15(m,2H),  5.26(s,1H),  5.90-6.02(m,1H),  6.75(dd,1H,  J=8.4Hz,0.8Hz),  6.96(dd,1H,  J=8.4Hz,8.0Hz),  7.15(dd,1H,  J=8.0Hz,0.8Hz).
２−アリル−５−ブロモフェノール
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):3.35(d,2H,  J=6.4Hz),  5.10-5.20(m,3H),  5.92-6.02(m,1H),  6.93-7.03(m,3H).
（３）  １−アリル−４−ブロモ−２−メトキシベンゼンの合成
２−アリル−３−ブロモフェノール１２．２ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム８ｇおよびヨウ化メチル７．２ｍｌを室温で加えた。この反応液を一晩室温で攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物８．４ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):3.57(td,2H,  J=6.0Hz,1.6Hz),  3.81(s,3H),  4.97-5.05(m,2H),  5.85-5.95(m,1H),  6.79(d,1H,  J=8.4Hz),  7.03(dd,1H,  J=8.4Hz,8.0Hz),  7.15(dd,1H,  J=8.0Hz,1.2Hz).
（４）  ３−（２−ブロモ−６−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオールの合成
ＡＤ−ｍｉｘ−β２１ｇをｔｅｒｔ−ブタノール８０ｍｌと水８０ｍｌに懸濁させ、そこに１−アリル−４−ブロモ−２−メトキシベンゼン４．７ｇをｔｅｒｔ−ブタノール１５ｍｌに溶解し、室温で加えた。この反応液を一晩室温で攪拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム２４．８ｇを加え、１時間室温で攪拌した。その後反応液に水および酢酸エチルを加え有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、標記化合物８．４ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):2.14-2.20(m,1H),  2.39(d,1H,  J=5.6Hz),  3.03(dd,1H,  J=13.6Hz,6.4Hz),  3.10(dd,1H,  J=13.6Hz,7.2Hz),  3.48-3.58(m,1H),  3.62-3.69(m,1H),  3.85(s,3H),  3.96-4.05(m,1H),  6.83(d,1H,  J=7.6Hz),  7.07(dd,1H,  J=8.0Hz,7.6Hz),  7.19(d,1H,  J=8.0Hz).
（５）  ４−（２−ブロモ−６−メトキシベンジル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソランの合成
３−（２−ブロモ−６−メトキシフェニル）−プロパン−１，２−ジオール８．４ｇをアセトン２００ｍｌに溶解し、２，２−ジメトキシプロパン７．７ｍｌとｐ−トシル酸・１水和物４０２ｍｇを室温で加えた。この反応液を窒素雰囲気下、一晩室温で攪拌した。溶媒を減圧下留去し、水および酢酸エチルを加え有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物６．６ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):1.35(s,3H),  1.48(s,3H),  3.10(dd,1H,  J=13Hz,8.4Hz),  3.21(dd,1H,  J=13Hz,5.2Hz),  3.80-3.84(m,1H),  3.82(s,3H),  3.89(dd,1H,  J=8.0Hz,5.6Hz),  4.37-4.44(m,1H),  6.79(dd,1H,  J=8.0Hz,1.2Hz),  7.06(dd,1H,  J=8.4Hz,8.0Hz),  7.15(dd,1H,  J=8.4Hz,1.2Hz).【０１５７】
製造例５
Ｎ−（２−アリル−３−メトキシフェニル）アセトアミドの合成
【化２１】
2006082872.tif 000028
（１）  Ｎ−（３−アリルオキシフェニル）アセトアミドの合成
Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド１４．２ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１３ｇおよび臭化アリル１２．２ｍｌを室温で加えた。この反応液を一晩室温で攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物２０．６ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):2.16(s,3H),  4.52(td,2H,  J=5.2Hz,1.6Hz),  5.27(dd,1H,  J=10.4Hz,1.6Hz),  5.40(dd,1H,  J=21.2Hz,1.6Hz),  6.03(ddd,1H,  J=21.2Hz,10.4Hz,5.2Hz),  6.67(d,1H,  J=8.0Hz),  6.95(d,1H,  J=8.4Hz),  7.18(dd,1H,  J=8.4Hz,8.0Hz),  7.42(br,1H).
（２）  Ｎ−（２−アリル−３−ヒドロキシフェニル）アセトアミドの合成
Ｎ−（３−アリルオキシフェニル）アセトアミド２０．６ｇをジメチルアニリン５０ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下、５時間加熱還流した。反応液を放冷後、酢酸エチルを加え、５Ｎ塩酸で３回洗浄した。さらに水で３回洗浄し、得られた有機層を飽無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物と位置異性体であるＮ−（４−アリル−３−ヒドロキシフェニル）アセトアミドの混合物を１２．３ｇ得た。このものはこれ以上の精製なしで次の反応に用いた。
（３）  Ｎ−（２−アリル−３−メトキシフェニル）アセトアミドの合成
Ｎ−（２−アリル−３−ヒドロキシフェニル）アセトアミドとＮ−（４−アリル−３−ヒドロキシフェニル）アセトアミドの混合物７．７ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム５．８ｇおよびヨウ化メチル５．１ｍｌを室温で加えた。この反応液を一晩室温で攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物１．６ｇを得た。位置異性体であるＮ−（４−アリル−３−メトキシフェニル）アセトアミドも４．２ｇ得られた。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):2.15(s,3H),  3.45(d,2H,  J=6.0Hz),  3.81(s,3H),  5.02(d,1H,  J=17.2Hz),  5.11(d,1H,  J=10.0Hz),  5.88-6.00(m,1H),  6.71(d,1H,  J=8.4Hz),  7.21(dd,1H,  J=8.4Hz,8.0Hz),  7.50(d,1H,  J=8.0Hz).
＜位置異性体＝Ｎ−（４−アリル−３−メトキシフェニル）アセトアミド＞
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):2.16(s,3H),  3.32(d,2H,  J=7.4Hz),  3.81(s,3H),  4.98-5.05(m,2H),  5.89-6.00(m,1H),  6.76(dd,1H,  J=8.0Hz,2.4Hz),  7.03(d,1H,  J=8.0Hz),  7.18(br,1H),  7.36(d,1H,  J=2.4Hz).【０１５８】
製造例６
４−（３−ブロモ−６−メトキシベンジル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソランの合成
【化２２】
2006082872.tif 000029
（１）  １−アリルオキシ−４−ブロモベンゼンの合成
４−ブロモフェノール１９．９ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１９．２ｇおよび臭化アリル１５ｍｌを室温で加えた。この反応液を一晩室温で攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物２６．８ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):4.48-4.54(m,2H),  5.29(d,1H,  J=10.0Hz),  5.40(d,1H,  J=17.2Hz),  5.96-6.08(m,1H),  6.78(d,2H,  J=8.4Hz),  7.36(d,2H,  J=8.4Hz).
（２）  ２−アリル−４−ブロモフェノールの合成
１−アリルオキシ−４−ブロモベンゼン２６．８ｇをジメチルアニリン６０ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下、１０時間加熱還流した。反応液を放冷後、酢酸エチルを加え、５Ｎ塩酸で２回洗浄した。さらに水で２回洗浄し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物１９．２ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):3.36(d,2H,  J=6.4Hz),  5.12-5.19(m,3H),  5.93-6.05(m,1H),  6.69(dd,1H,  J=7.6Hz,1.2Hz),  7.18-7.23(m,2H).
（３）  ２−アリル−４−ブロモ−１−メトキシベンゼンの合成
２−アリル−４−ブロモフェノール１９．２ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１３ｇおよびヨウ化メチル９ｍｌを室温で加えた。この反応液を一晩室温で攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物１４．８ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):3.33(dd,2H,  J=5.2Hz,1.2Hz),  3.80(s,3H),  5.02-5.08(m,2H),  5.78-5.98(m,1H),  6.71(d,1H,  J=7.2Hz),  7.22-7.29(m,2H).
（４）  ３−（３−ブロモ−６−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオールの合成
ＡＤ−ｍｉｘ−β５１．６ｇをｔｅｒｔ−ブタノール１６０ｍｌと水１６０ｍｌに懸濁させ、そこに２−アリル−４−ブロモ−１−メトキシベンゼン１１ｇをｔｅｒｔ−ブタノール４０ｍｌに溶解し、室温で加えた。この反応液を一晩室温で攪拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム５３ｇを加え、１時間室温で攪拌した。その後反応液に水および酢酸エチルを加え有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、標記化合物２１．５ｇを得た。このものはこれ以上の精製なしで次の反応に用いた。
（５）  ４−（３−ブロモ−６−メトキシベンジル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソランの合成
３−（３−ブロモ−６−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオール２１．５ｇをアセトン３００ｍｌに溶解し、２，２−ジメトキシプロパン３０ｍｌとｐ−トシル酸・１水和物８５２ｍｇを室温で加えた。この反応液を窒素雰囲気下、一晩室温で攪拌した。溶媒を減圧下留去し、水および酢酸エチルを加え有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物１３．９ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):1.35(s,3H),  1.42(s,3H),  2.78(dd,1H,  J=14.0Hz,6.8Hz),  2.91(dd,1H,  J=14.0Hz,6.0Hz),  3.63(dd,1H,  J=8.0Hz,6.8Hz),  3.79(s,3H),  3.95(dd,1H,  J=8.0Hz,6.0Hz),  4.33(tt,1H,  J=6.8Hz,6.0Hz),  6.70(d,1H,  J=9.2Hz),  7.27-7.31(m,2H).【０１５９】
製造例７
４−ベンジルオキシカルボニルメチルアミノピペリジンの合成
【化２３】
2006082872.tif 000030
（１）  ４−ベンジルメチルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンの合成
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−オン１０．１ｇおよびベンジルメチルアミン９．８ｍｌをジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、反応液に酢酸５．８ｍｌ、およびトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム１６ｇを加え、反応液を室温にて一晩攪拌した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液、ジクロロメタンを加え有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物１０．５ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):1.45(s,9H),  1.45-1.60(m,2H),  1.75-1.83(m,2H),  2.18(s,3H),  2.52-2.62(m,1H),  2.62-2.74(m,2H),  3.56(s,2H),  4.08-4.21(m,2H),  7.20-7.32(m,5H).
（２）  ４−メチルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンの合成
４−ベンジルメチルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン１０．５ｇをメタノール１００ｍｌに溶解し、触媒量の水酸化パラジウム炭素を加えた。室温で水素雰囲気下、一晩攪拌した。反応系内の水素を窒素に置換し、濾紙濾過にて触媒を除去した。溶媒を減圧下濃縮し、標記化合物６．９７ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):1.17-1.28(m,2H),  1.44(s,9H),  1.80-1.88(m,2H),  2.42(s,3H),  2.45-2.54(m,1H),  2.72-2.84(m,2H),  3.94-4.10(m,2H).
（３）  ４−ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンの合成
４−メチルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン６．９７ｇとトリエチルアミン９ｍｌをジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、氷冷下ベンジルクロロホルメート３３ｍｌを加えた。氷浴をはずし、室温にて一晩攪拌した。反応液に水およびクロロホルムを加え有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物１０．８ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):1.46(s,9H),  1.55-1.67(m,4H),  2.65-2.83(m,5H),  4.08-4.24(m,3H),  5.10(s,2H),  7.26-7.36(m,5H).
（４）  ４−ベンジルオキシカルボニルメチルアミノピペリジンの合成
４−ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン４．４３ｇをメタノール３０ｍｌに溶解し、４Ｎ塩酸酢酸エチル溶液１０ｍｌを室温で加え、室温にて一晩攪拌した。この反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し、標記化合物２．７６ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):1.60-1.70(m,4H),  2.60-2.76(m,2H),  2.82(s,3H),  3.08-3.16(m,2H),  4.03-4.20(m,1H),  5.15(s,2H),  7.28-7.40(m,5H).【０１６０】
実施例１
１−[１−[２−（５−アセチル−２−メトキシフェニル）エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化２４】
2006082872.tif 000031
（１）  ３−アリル−４−ヒドロキシアセトフェノンの合成
４−ヒドロキシアセトフェノン８．８１ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１３．４ｇおよび臭化アリル９．３９ｇを加え、一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製して４−アリルオキシアセトフェノン１１．３ｇを得た。
窒素雰囲気下、４−アリルオキシアセトフェノン１１．３ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアニリン２０ｍｌに溶解し、１２時間加熱還流した。室温に放冷後、反応液を酢酸エチルにて希釈し、５Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、ヘキサン−ジエチルエーテルにより固化させて標記化合物８．６８ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：2.55(s,3H),  3.44-3.48(m,2H),  5.16-5.23(m,2H),  5.54(s,1H),  5.96-6.07(m,1H),  6.85(d,  J=8.8Hz,1H),7.76-7.81(m,2H).
（２）  ３−アリル−４−メトキシアセトフェノンの合成
３−アリル−４−ヒドロキシアセトフェノン８．６８ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１０．２ｇおよびヨードメタン１０．５ｇを加えて一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物８．９４ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：2.56(s,3H),  3.41(d,  J=6.8Hz,2H),  3.90(s,3H),  5.03-5.10(m,2H),  5.93-6.04(m,1H),  6.88(d,  J=8.4Hz,1H),  7.78(d,  J=2.4Hz,1H),  7.85(dd,  J=2.4,8.4Hz,1H).
（３）  １−[１−[２−（５−アセチル−２−メトキシフェニル）エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
３−アリル−４−メトキシアセトフェノン２１２ｍｇをｔｅｒｔ−ブタノール−水（１：１）１４ｍｌに溶解し、ＡＤ−ｍｉｘ−β１．５６ｇを加え、室温にて一晩攪拌した。氷冷下、亜硫酸ナトリウム１．６７ｇを加え、室温にて一時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して３−（５−アセチル−２−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオール２２４ｍｇを得た。この化合物は、さらなる精製をすることなく次の反応に用いた。
３−（５−アセチル−２−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオール２２４ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍｌ、メタノール７ｍｌに溶解し、氷冷下メタ過ヨウ素酸ナトリウム０．４３ｇの水７ｍｌ溶液を加え、室温にて３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し（５−アセチル−２−メトキシフェニル）アセトアルデヒド１７７ｍｇを得た。この化合物は、さらなる精製をすることなく次の反応に用いた。
１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（製造例１にて合成）１９０ｍｇおよび（５−アセチル−２−メトキシフェニル）アセトアルデヒド１７７ｍｇを塩化メチレン１０ｍｌに溶解し、酢酸０．０９ｍｌを加え室温にて２０分間攪拌した。その後トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム０．２５ｇを加え、室温にて３時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル）で精製し、標記化合物１１７ｍｇを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：1.93-2.08(m,4H),  2.23-2.32(m,2H),  2.52-2.61(m,2H),  2.53(s,3H),  2.79-2.85(m,2H),  3.09-3.15(m,2H),  3.89(s,3H),  4.37-4.47(m,1H),  6.50(d,  J=3.2Hz,1H),  7.07(d,  J=8.8Hz,1H),  7.21(br.s,1H),  7.54-7.60(m,2H),  7.67(d,  J=3.2Hz,1H),  7.82(d,  J=2.4Hz,1H),  7.87(dd,  J=2.4,8.8Hz,1H),  7.91(br.s,1H),  8.13(s,1H).【０１６１】
実施例２
１−[１−[２−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化２５】
2006082872.tif 000032
４−ヒドロキシベンゾトリフロリドから実施例１に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：1.93-2.07(m,4H),  2.22-2.33(m,2H),  2.52-2.61(m,2H),  2.80-2.88(m,2H),  3.07-3.15(m,2H),  3.89(s,3H),  4.37-4.47(m,1H),  6.48-6.52(m,1H),  7.15(d,  J=8.8Hz,1H),  7.21(br.s,1H),  7.52-7.61(m,4H),  7.64-7.68(m,1H),  7.92(br.s,1H),  8.13(s,1H).【０１６２】
実施例３
１−[１−[２−（３−アセチル−２，６−ジメトキシフェニル）エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化２６】
2006082872.tif 000033
２−ヒドロキシ−４−メトキシアセトフェノンから実施例１に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：1.93-2.10  (m,4H),  2.25-2.34(m,2H),  2.45-2.53(m,2H),  2.54(s,3H),  2.78-2.85(m,2H),  3.09-3.17(m,2H),  3.73(s,3H),  3.87(s,3H),  4.37-4.47(m,1H),  6.51(d,  J=3.2Hz,1H),  6.89(d,  J=8.8Hz,1H),  7.21(br.s,1H),  7.53-7.62(m,3H),  7.68(d,  J=3.2Hz,1H),  7.91(br.s,1H),  8.13(s,1H).【０１６３】
実施例４
１−[１−[２−（２−ベンジルオキシ−６−メトキシフェニル）エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化２７】
2006082872.tif 000034
窒素雰囲気下、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロライド４．３８ｇのテトラヒドロフラン４０ｍｌ懸濁液に、氷冷下カリウムｔ−ブトキシド１．１８ｇを加え、５分間攪拌した。氷冷下、２−メトキシ−６−（フェニルメトキシ）ベンズアルデヒド（ＣＡＳ♯：６１２２７−３６−９）１．５０ｇを加えて１０分間攪拌し，さらに室温にて３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、少量のトリフェニルホスフィンを含む１−ベンジルオキシ−３−メトキシ−２−（２−メトキシビニル）ベンゼン１．７５ｇを得た。この化合物は、さらなる精製をすることなく次の反応に用いた。
１−ベンジルオキシ−３−メトキシ−２−（２−メトキシビニル）ベンゼン８００ｍｇを２Ｎ塩酸−テトラヒドロフラン（１：１）１６ｍｌに溶解し、７０℃にて２時間攪拌した。室温に放冷後、反応液を酢酸エチルにて希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し（２−ベンジルオキシ−６−メトキシフェニル）アセトアルデヒドを得た。この化合物は、さらなる精製をすることなく次の反応に用いた。
１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（製造例１にて合成）４９０ｍｇおよび（２−ベンジルオキシ−６−メトキシフェニル）アセトアルデヒド７９０ｍｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、酢酸０．２０ｍｌおよびトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム６４０ｍｇを加え、一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール）で精製し、標記化合物８６１ｍｇを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：1.87-2.07(m,4H),  2.17-2.27(m,2H),  2.42-2.49(m,2H),  2.79-2.87(m,2H),  3.03-3.11(m,2H),  3.79(s,3H),  4.36-4.44(m,1H),  5.12(s,2H),  6.50(d,  J=3.2Hz,1H),  6.64(d,  J=8.4Hz,1H),  6.72(d,  J=8.4Hz,1H),  7.14(dd,  J=8.4,8.4Hz,1H),  7.21(br.s,1H),  7.29-7.35(m,1H),  7.40(dd,  J=7.2,7.2Hz,2H),  7.48(d,  J=7.2Hz,2H),  7.53-7.61(m,2H),  7.66(d,  J=3.2Hz,1H),  7.91(br.s,1H),  8.12(s,1H).【０１６４】
実施例５
１−[１−[２−（２，６−ジメトキシフェニル）エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化２８】
2006082872.tif 000035
２，６−ジメトキシベンズアルデヒドから実施例４に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：1.92-2.08(m,4H),  2.20-2.28(m,2H),  2.37-2.44(m,2H),  2.75-2.82(m,2H),  3.07-3.14(m,2H),  3.78(s,6H),  4.37-4.47(m,1H),  6.50(d,  J=3.2Hz,1H),  6.63(d,  J=8.4Hz,2H),  7.15(dd,  J=8.4,8.4Hz,1H),  7.21(br.s,1H),  7.53-7.60(m,2H),  7.67(d,  J=3.2Hz,1H),  7.91(br.s, 1H),  8.12(s,1H).【０１６５】
実施例６
１−[１−[２−（２，４−ジメトキシフェニル）エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化２９】
2006082872.tif 000036
２，４−ジメトキシベンズアルデヒドから実施例４に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：1.92-2.08(m,4H),  2.20-2.28(m,2H),  2.47-2.53(m,2H),  2.65-2.72(m,2H),  3.06-3.13(m,2H),  3.74(s,3H),  3.78(s,3H),  4.37-4.47(m,1H),  6.45(dd,  J=2.8,8.4Hz,1H),  6.50(d,  J=3.2Hz,1H),  6.52(d,  J=2.8Hz,1H),  7.07(d,  J=8.4Hz,1H),  7.21(br.s,1H),  7.53-7.60(m,2H),  7.67(d,  J=3.2Hz,1H),  7.91(br.s,1H),  8.12(s,1H).【０１６６】
実施例７
１−[１−[２−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化３０】
2006082872.tif 000037
２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒド（ＣＡＳ♯：１４６１３７−７４−８）から実施例４に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：1.92-2.07(m,4H),  2.23-2.31(m,2H),  2.46-2.53(m,2H),  2.77-2.83(m,2H),  3.07-3.14(m,2H),  3.83(s,3H),  4.37-4.46(m,1H),  6.50(d,  J=3.2Hz, 1H),  6.78(dd,  J=9.6,9.6Hz,1H),  6.84(d,  J=8.0Hz,1H),  7.18-7.26(m,2H),  7.54-7.61(m,2H),  7.67(d,  J=3.2Hz,1H),  7.91(br.s,1H),  8.12(s,1H).【０１６７】
実施例８
１−[１−[２−（２，４，６−トリメトキシフェニル）エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化３１】
2006082872.tif 000038
２，４，６−トリメトキシベンズアルデヒドから実施例４に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：1.93-2.09(m,4H),  2.18-2.27(m,2H),  2.33-2.40(m,2H),  2.66-2.72(m,2H),  3.06-3.14(m,2H),  3.77(s,3H),  3.77(s,6H),  4.36-4.46(m,1H),  6.22(s,2H),  6.51(d,  J=3.2Hz,1H),  7.22(br.s,1H),  7.54-7.61(m,2H),  7.68(d,  J=3.2Hz,1H),  7.92(br.s,1H),  8.13(s,1H).【０１６８】
実施例９
１−[１−[２−（２，４，５−トリメトキシフェニル）エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化３２】
2006082872.tif 000039
２，４，５−トリメトキシベンズアルデヒドから実施例４に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：1.92-2.08(m,4H),  2.20-2.30(m,2H),  2.45-2.54(m,2H),  2.65-2.72(m,2H),  3.07-3.13(m,2H),  3.70(s,3H),  3.77(s,3H),  3.77(s,3H),  4.37-4.47(m,1H),  6.50(d,  J=2.8Hz,1H),  6.66(s,1H),  6.82(s,1H),  7.21(br.s,1H),  7.53-7.61(m,2H),  7.67(d,  J=2.8Hz,1H),  7.91(br.s,1H),  8.12(s,1H).【０１６９】
実施例１０
１−[１−[２−（２，３，６−トリメトキシフェニル）エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化３３】
2006082872.tif 000040
２、３，６−トリメトキシベンズアルデヒド（ＣＡＳ♯：５５５６−８６−５）から実施例４に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：1.93-2.10(m,4H),  2.23-2.31(m,2H),  2.42-2.48(m,2H),  2.74-2.81(m,2H),  3.08-3.14(m,2H),  3.74(s,3H),  3.75(s,3H),  3.75(s,3H),  4.37-4.47(m,1H),  6.50(d,  J=3.2Hz,1H),  6.66(d,  J=9.2Hz,1H),  6.84(d,  J=9.2Hz,1H),  7.21(br.s,1H),  7.54-7.61(m,2H),  7.67(d,  J=3.2Hz,1H),  7.91(br.s,1H),  8.13(s,1H).【０１７０】
実施例１１
１−[１−[２−（３−メトキシピリジン−２−イル）エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化３４】
2006082872.tif 000041
３−メトキシピリジン−２−カルバルデヒド（ＣＡＳ♯：１８４９−５３−２）から実施例４に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：1.92-2.07(m,4H),  2.23-2.32(m,2H),  2.68-2.74(m,2H),  2.92-2.98(m,2H),  3.08-3.14(m,2H),  3.83(s,3H),  4.37-4.47(m,1H),  6.50(d,  J=3.2Hz,1H),  7.17-7.24(m,1H),  7.22(dd,  J=4.4,8.0Hz,1H),  7.36(dd,  J=1.2,8.0Hz,1H),  7.53-7.60(m,2H),  7.67(d,  J=3.2Hz,1H),  7.91(br.s,1H),  8.06(dd,  J=1.2,4.4Hz,1H),  8.13(s,1H).【０１７１】
実施例１２
１−[１−[２−（５−アセチルアミノ−４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化３５】
2006082872.tif 000042
１−[１−[２−（６−メトキシ−２−メチルベンゾオキサゾール−５−イル）エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド５２ｍｇを塩化ナトリウム（２．０ｇ）および濃塩酸（７．０ｍｌ）を水に加え１０００ｍｌとした溶液５０ｍｌに溶解し、約４０℃にて６時間振とうした。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和した後、クロロホルムにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し酢酸エチルにて結晶化し、標記化合物４４ｍｇを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：1.91-2.10(m,4H),  2.06(s,3H),  2.17-2.31(m,2H),  2.40-2.55(m,2H),  2.59-2.70(m,2H),  3.04-3.15(m,2H),  3.73(s,3H),  4.37-4.48(m,1H),  6.48(s,1H),  6.50(d,  J=3.2Hz,1H),  7.15-7.26(m,2H),  7.52-7.61(m,2H),  7.67(d,  J=3.2Hz,1H),  7.91(br.s,1H),  8.13(s,1H),  9.40(s,1H),  9.58(s,1H).【０１７２】
実施例１３
１−[１−[２−（５−アセチル−２，４−ジメトキシフェニル）エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化３６】
2006082872.tif 000043
２−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−プレニルフェニルメチルケトン（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０（５），６４９（１９９０））から実施例１−（２）および（３）に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：1.92-2.07(m,4H),  2.20-2.30(m,2H),  2.46-2.53(m,2H),  2.50(s,3H),  2.67-2.75(m,2H),  3.06-3.14(m,2H),  3.92(s,3H),  3.94(s,3H),  4.37-4.47(m,1H),  6.50(d,  J=3.2Hz,1H),  6.70(s,1H),  7.21(br.s,1H),  7.53(s,1H),  7.52-7.61(m,2H),  7.66(d,  J=3.2Hz,1H),  7.91(br.s,1H),  8.13(s,1H).【０１７３】
実施例１４
１−[１−[２−[５−（１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシフェニル]エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化３７】
2006082872.tif 000044
１−[１−[２−（５−アセチル−２−メトキシフェニル）エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（実施例１にて合成）３６ｍｇをメタノール３ｍｌに溶解し，氷冷下水素化ホウ素ナトリウム７ｍｇを加え、室温にて３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール）で精製し、標記化合物２８ｍｇを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：1.30(d,  J=6.8Hz,3H),  1.90-2.10(m,4H),  2.21-2.32(m,2H),  2.48-2.58(m,2H),  2.72-2.80(m,2H),  3.07-3.16(m,2H),  3.78(s,3H),  4.37-4.48(m,1H),  4.60-4.70(m,1H),  4.99(d,  J=4.4Hz,1H),  6.51(d,  J=2.8Hz,1H),  6.86-6.92(m,1H),  7.12-7.16(m,2H),  7.21(br.s,1H),  7.53-7.61(m,2H),  7.67(d,  J=2.8Hz,1H),  7.92(br.s,1H),  8.13(s,1H).【０１７４】
実施例１５
１−[１−[２−[５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メトキシフェニル]エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化３８】
2006082872.tif 000045
窒素雰囲気下、１−[１−[２−（５−アセチル−２−メトキシフェニル）エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（実施例１にて合成）６２ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、−７８℃にてメチルリチウム（１．０４Ｍジエチルエーテル溶液）０．３６ｍｌを加え、３０分間攪拌した。−７８℃にてメチルリチウム０．３６ｍｌを加え、１５分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液にてクエンチした後、室温まで徐々に昇温させた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル）で精製し、標記化合物４２ｍｇを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：1.40(s,6H),  1.92-2.00(m,4H),  2.22-2.31(m,2H),  2.50-2.57(m,2H),  2.73-2.80(m,2H),  3.07-3.15(m,2H),  3.77(s,3H),  4.37-4.47(m,1H),  4.86(s,1H),  6.51(d,  J=3.2Hz,1H),  6.86(d,  J=8.4Hz,1H),  7.18-7.28(m,3H),  7.54-7.60(m,2H),  7.67(d,  J=3.2Hz,1H),  7.91(br.s,1H),  8.13(s,1H).【０１７５】
実施例１６
１−[１−[２−（２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル）エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化３９】
2006082872.tif 000046
１−[１−[２−（２−ベンジルオキシ−６−メトキシフェニル）エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド(実施例４にて合成)８２７ｍｇをメタノール２０ｍｌに溶解し，１０％パラジウム炭素１５０ｍｇを加え、水素雰囲気下４時間攪拌した。パラジウム炭素を濾別、減圧濃縮し、標記化合物６８０ｍｇを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：1.97-2.07(m,4H),  2.25-2.34(m,2H),  2.44-2.53(m,2H),  2.74-2.81(m,2H),  3.11-3.18(m,2H),  3.74(s,3H),  4.39-4.50(m,1H),  6.43(d,  J=8.4Hz,1H),  6.44(d,  J=8.4Hz,1H),  6.51(d,  J=3.2Hz,1H),  6.96(dd,  J=8.4,8.4Hz,1H),  7.22(br.s,1H),  7.53-7.61(m,2H),  7.67(d,  J=3.2Hz,1H),  7.91(br.s,1H),  8.13(s,1H),  10.08(br.s,1H).【０１７６】
実施例１７
１−[１−[２−[２−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）フェニル]エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化４０】
2006082872.tif 000047
１−[１−[２−（２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル）エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（実施例１６にて合成）７０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、炭酸カリウム４９ｍｇおよび（２−ブロモエチル）メチルエーテル３７ｍｇを加え、７０℃にて１．５時間攪拌した。さらに炭酸カリウム４９ｍｇおよび（２−ブロモエチル）メチルエーテル３７ｍｇを加え、７０℃にて２時間攪拌した。室温に放冷後、飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール）で精製し、標記化合物５４ｍｇを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：1.92-2.10(m,4H),  2.22-2.31(m,2H),  2.40-2.50(m,2H),  2.76-2.83(m,2H),  3.08-3.15(m,2H),  3.33(s,3H),  3.65-3.70(m,2H),  3.78(s,3H),  4.06-4.11(m,2H),  4.36-4.47(m,1H),  6.50(d,  J=3.2Hz,1H),  6.92(d,  J=8.4Hz,1H),  6.92(d,  J=8.4Hz,1H),  7.13(dd,  J=8.4,8.4Hz,1H),  7.21(br.s,1H),  7.54-7.60(m,2H),  7.68(d,  J=3.2Hz,1H),  7.91(br.s,1H),  8.13(s,1H).【０１７７】
実施例１８
１−[１−[２−（２−エトキシ−６−メトキシフェニル）エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化４１】
2006082872.tif 000048
１−[１−[２−（２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル）エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド(実施例１６にて合成)から実施例１７に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：1.34(t,  J=7.2Hz,3H),  1.92-2.20(m,4H),  2.20-2.30(m,2H),  2.38-2.47(m,2H),  2.75-2.82(m,2H),  3.08-3.16(m,2H),  3.77(s,3H),  4.02(q,  J=7.2Hz,2H)  4.37-4.47(m,1H),  6.50(d,  J=3.2Hz,1H),  6.60(d,  J=8.4Hz,1H)  6.60(d,  J=8.4Hz,1H)  7.12(dd,  J=8.4,8.4Hz,1H),  7.21(br.s,1H),  7.53-7.61(m,2H),  7.68(d,  J=3.2Hz,1H),  7.91(br.s,1H),  8.13(s,1H).【０１７８】
実施例１９
１−[１−[２−（２−イソブトキシ−６−メトキシフェニル）エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化４２】
2006082872.tif 000049
１−[１−[２−（２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル）エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド(実施例１６にて合成)から実施例１７に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：1.03(d,  J=6.8Hz,6H),  1.92-2.00(m,5H)  2.21-2.32(m,2H),  2.40-2.47(m,2H),  2.77-2.85(m,2H),  3.07-3.15(m,2H),  3.74(d,  J=6.8Hz,1H),  3.78(s,3H),  4.37-4.47(m,1H),  6.50(d,  J=3.2Hz,1H),  6.59(d,  J=8.4Hz,1H),  6.61(d,  J=8.4Hz,1H),  7.12(dd,  J=8.4,8.4Hz,1H),  7.21(br.s,1H),  7.53-7.60(m,2H),  7.68(d,  J=3.2Hz,1H),  7.91(br.s,1H),  8.13(s,1H).【０１７９】
実施例２０
１−[１−[２−[２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−６−メトキシフェニル]エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化４３】
2006082872.tif 000050
１−[１−[２−（２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル）エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド(実施例１６にて合成)から実施例１７に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：1.91-2.10(m,4H),  2.20-2.30(m,2H),  2.24(s,6H),  2.20-2.30(m,2H),  2.39-2.48(m,2H),  2.65(t,  J=6.0Hz,2H),  2.75-2.82(m,2H),  3.06-3.14(m,2H),  3.78(s,3H),  4.04(t,  J=6.0Hz,2H),  4.37-4.47(m,1H),  6.50(d,  J=2.8Hz,1H),  6.61(d,  J=8.0Hz,1H),  6.62(d,  J=8.0Hz,1H),  7.12(dd,  J=8.0,8.0Hz,1H),  7.21(br.s,1H),  7.53-7.61(m,2H),  7.68(d,  J=2.8Hz,1H),  7.91(br.s,1H),  8.13(s,1H).【０１８０】
実施例２１
１−[１−[２−[２−メトキシ−６−[（２−ピペリジン−１−イル）エトキシ]フェニル]エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化４４】
2006082872.tif 000051
１−[１−[２−（２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル）エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド(実施例１６にて合成)から実施例１７に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：1.34-1.42(m,2H),  1.46-1.54(m,4H),  1.92-2.10(m,4H),  2.23-2.32(m,2H),  2.38-2.55(m,6H),  2.65-2.72(m,2H),  2.75-2.83(m,2H),  3.07-3.15(m,2H),  3.77(s,3H),  4.05(t,  J=5.6Hz,2H),  4.37-4.47(m,1H),  6.50(d,  J=3.2Hz,1H),  6.61(d,  J=8.4Hz,1H),  6.62(d,  J=8.4Hz,1H),  7.12(dd,  J=8.4,8.4Hz,1H),  7.21(br.s,1H),  7.54-7.61(m,2H),  7.68(d,  J=3.2Hz,1H),  7.91(br.s,  1H),  8.13(s,1H).【０１８１】
実施例２２
１−[１−[２−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−メトキシフェニル]エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化４５】
2006082872.tif 000052
１−[１−[２−（２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル）エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド(実施例１６にて合成)から実施例１７に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：1.92-2.10(m,4H),  2.20-2.30(m,2H),  2.40-2.48(m,2H),  2.77-2.85(m,2H),  3.08-3.16(m,2H),  3.70-3.77(m,2H),  3.78(s,3H),  3.98(t,  J=4.8Hz,2H),  4.37-4.46(m,1H),  4.80(t,  J=5.6Hz,1H),  6.50(d,  J=2.8Hz,1H),  6.61(d,  J=8.4Hz,1H),  6.61(d,  J=8.4Hz,1H),  7.12(dd,  J=8.4,8.4Hz,1H),  7.21(br.s,1H),  7.53-7.61(m,2H),  7.67(d,  J=2.8Hz,1H),  7.92(br.s,1H),  8.13(s,1H).【０１８２】
実施例２３
１−[１−[２−（５−アセチルアミノ−２−メトキシフェニル）エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化４６】
2006082872.tif 000053
（１）  １−アリル−２−メトキシ−５−ニトロベンゼンの合成
４−ニトロ−２−（２−プロペニル）フェノール（ＣＡＳ♯：１９１８２−９６−８）３１．６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ｍｌに溶解し、炭酸カリウム３６．６ｇおよびヨードメタン３０．０ｇを加え１．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標記化合物３２．７ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：3.42(d,  J=6.8Hz,2H),  3.94(s,3H),  5.07-5.17(m,2H),  5.91-6.03(m,1H),  6.90(d,  J=9.2Hz,1H),  8.06(d,  J=2.4Hz,1H),  8.15(dd,  J=2.4,9.2Hz,1H).
（２）  １−[１−[２−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
１−アリル−２−メトキシ−５−ニトロベンゼンから実施例１−（３）に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：1.94-2.03(m,4H),  2.25-2.33(m,2H),  2.57-2.63(m,2H),  2.83-2.90(m,2H),  3.08-3.15(m,2H),  3.96(s,3H),  4.38-4.47(m,1H),  6.50(d,  J=3.2Hz,1H),  7.17-7.24(m,2H),  7.53-7.60(m,2H),  7.66(d,  J=3.2Hz,1H),  7.91(br.s,1H),  8.11-8.18(m,3H).
（３）  １−[１−[２−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
１−[１−[２−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド１７８ｍｇをメタノール５ｍｌに溶解し，１０％パラジウム炭素３０ｍｇを加え、水素雰囲気下４時間攪拌した。パラジウム炭素を濾別、減圧濃縮し、標記化合物１６６ｍｇを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：1.92-2.09(m,4H),  2.21-2.30(m,2H),  2.47-2.56(m,2H),  2.60-2.67(m,2H),  3.06-3.13(m,2H),  3.66(s,3H),  4.37-4.47(m,1H),  4.50-4.56(m,2H),  6.39(d,  J=2.8Hz,1H),  6.50(d,  J=3.2Hz,1H),  6.66(d,  J=8.8Hz,1H),  7.21(br.s,1H),  7.53-7.61(m,2H),  7.68(d,  J=3.2Hz,1H),  7.91(br.s,1H),  8.13(s,1H).
（４）  １−[１−[２−（５−アセチルアミノ−２−メトキシフェニル）エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
１−[１−[２−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド４０ｍｇを無水酢酸−ピリジン（１：１）２ｍｌに溶解し、室温にて一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール）で精製し、標記化合物４０ｍｇを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：1.92-2.09(m,4H),  2.00(s,3H),  2.22-2.31(m,2H),  2.50-2.57(m,2H),  2.69-2.76(m,2H),  3.07-3.14(m,2H),  3.76(s,3H),  4.37-4.47(m,1H),  6.50(d,  J=3.2Hz,1H)  6.88(d,  J=8.8Hz,1H),  7.21(br.s,1H),  7.36(d,  J=2.4Hz,1H),  7.39(dd,  J=2.4,8.8Hz,1H),  7.54-7.61(m,2H),  7.67(d,  J=3.2Hz,1H),  7.91(br.s,1H),  8.13(s,1H),  9.72(s,1H).【０１８３】
実施例２４
１−[１−[２−（５−ジメチルアミノ−２−メトキシフェニル）エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化４７】
2006082872.tif 000054
１−[１−[２−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（実施例２３−（３）にて合成）５９ｍｇをアセトニトリル５ｍｌに溶解し、３７％ホルマリン１ｍｌ、シアノ水素化ほう素ナトリウム４７ｍｇおよび酢酸１ｍｌを加え、一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標記化合物３５ｍｇを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：1.93-2.09(m,4H),  2.22-2.31(m,2H),  2.50-2.57(m,2H),  2.69-2.76(m,2H),  2.80(s,6H),  3.08-3.15(m,2H),  3.71(s,3H),  4.37-4.47(m,1H),  6.50(d,  J=3.2Hz,1H),  6.57(dd,  J=3.2,8.8Hz,1H),  6.67(d,  J=3.2Hz,1H),  6.82(d,  J=8.8Hz,1H),  7.21(br.s,1H),  7.54-7.60(m,2H),  7.67(d,  J=3.2Hz,1H),  7.91(br.s,1H),  8.13(s,1H).【０１８４】
実施例２５
１−[１−[２−[２−メトキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル]エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化４８】
2006082872.tif 000055
（１）  １−アリル−５−アミノ−２−メトキシベンゼンの合成
１−アリル−２−メトキシ−５−ニトロベンゼン１５．０ｇ、塩化アンモニウム３３．４ｇおよび鉄１７．５ｇをエタノール２７０ｍｌ、水５５ｍｌに懸濁させ、一時間加熱還流した。室温に放冷後、不溶物を濾別し濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物１１．１ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：3.32(d,  J=6.4Hz,2H),  3.39(br.s,2H),  3.76(s,3H),  5.00-5.10(m,2H),  5.91-6.03(m,1H),  6.51-6.57(m,2H),  6.67-6.73(m,1H).
（２）  Ｎ−（３−アリル−４−メトキシフェニル）−４−ブロモブトアミドの合成
１−アリル−５−アミノ−２−メトキシベンゼン５００ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、氷冷下トリエチルアミン１．０６ｍｌおよび４−ブロモブチルクロリド０．４１ｍｌを加え、室温にて一時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物９２４ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：2.27(tt,  J=5.2,6.0Hz,2H),  2.53(t,  J=6.0Hz,2H),  3.35(d,  J=6.0Hz,2H),  3.53(t,  J=5.2Hz,2H),  3.80(s,3H),  5.00-5.09(m,2H),  5.90-6.01(m,1H),  6.79(d,  J=8.8Hz,1H),  7.03(br.s,1H),  7.17(d,  J=2.4Hz,1H),  7.38(dd,  J=2.4,8.8Hz,1H).
（３）  １−（３−アリル−４−メトキシフェニル）−ピロリジン−２−オンの合成
Ｎ−（３−アリル−４−メトキシフェニル）−４−ブロモブトアミド１７０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解し、氷冷下６０％水素化ナトリウム２２ｍｇを加え，室温にて一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物５５ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：2.14(tt,  J=7.2,8.0Hz,2H),  2.58(t,  J=8.0Hz,2H),  3.37(d,  J=6.4Hz,2H),  3.81(t,  J=7.2Hz,2H),  3.81(s,3H),  5.00-5.08(m,2H),  5.91-6.03(m,1H),  6.83(d,  J=8.8Hz,1H),  7.28(d,  J=2.8Hz,1H),  7.40(dd,  J=2.8,8.8Hz,1H).
（４）  １−[１−[２−[２−メトキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル]エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
１−（３−アリル−４−メトキシフェニル）−ピロリジン−２−オンから実施例１−（３）に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：1.92-2.10(m,6H),  2.22-2.31(m,2H),  2.40-2.58(m,4H),  2.72-2.80(m,2H),  3.07-3.15(m,2H),  3.79(s,3H),  3.75-3.82(m,2H),  4.37-4.47(m,1H),  6.50(d,  J=2.8Hz,1H),  6.95(d,  J=8.8Hz,1H),  7.21(br.s,1H),  7.42(dd,  J=2.4,8.8Hz,1H),  7.48(d,  J=2.4Hz,1H),  7.52-7.60(m,2H),  7.67(d,  J=2.8Hz,1H),  7.91(br.s,1H),  8.13(s,1H).【０１８５】
実施例２６
１−[１−[２−[５−（メチルプロピオニルアミノ）−２−メトキシフェニル]エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化４９】
2006082872.tif 000056
（１）  Ｎ−（３−アリル−４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルプロピオアミドの合成
１−アリル−５−アミノ−２−メトキシベンゼン５００ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、氷冷下トリエチルアミン１．２７ｍｌおよび塩化プロピオニル０．３２ｍｌを加え、室温にて一時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、Ｎ−（３−アリル−４−メトキシフェニル）プロピオアミド６６２ｍｇを得た。
Ｎ−（３−アリル−４−メトキシフェニル）プロピオアミド２５４ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、氷冷下６０％水素化ナトリウム５６ｍｇを加え、室温にて３０分間攪拌した。その後ヨードメタン０．２５ｇを加え、一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物２６３ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.04(t,  J=7.2Hz,3H),  2.06(q,  J=7.2Hz,2H),  3.22(s,3H),  3.37(d,  J=6.8Hz,2H),  3.85(s,3H),  5.03-5.12(m,2H),  5.91-6.03(m,1H),  6.84(d,  J=8.4Hz,1H),  6.94(d,  J=2.8Hz,1H),  6.99(dd,  J=2.8,8.4Hz,1H).
（２）  １−[１−[２−[５−（メチルプロピオニルアミノ）−２−メトキシフェニル]エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Ｎ−（３−アリル−４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルプロピオアミドから実施例１−（３）に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：0.91(t,  J=7.6Hz,3H),  1.91-2.07(m,6H),  2.20-2.31(m,2H),  2.52-2.62(m,2H),  2.72-2.81(m,2H),  3.04-3.16(m,2H),  3.11(s,3H),  3.83(s,3H),  4.37-4.47(m,1H),  6.50(d,  J=3.2Hz,1H),  7.00(d,  J=8.0Hz,1H),  7.13(d,  J=8.0Hz,1H),  7.14(s,1H),  7.21(br.s,1H),  7.53-7.61(m,2H),  7.64(d,  J=3.2Hz,1H),  7.91(br.s,1H),  8.12(s,1H).【０１８６】
実施例２７
１−[１−[２−[５−（アセチルメチルアミノ）−２−メトキシフェニル]エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化５０】
2006082872.tif 000057
１−アリル−５−アミノ−２−メトキシベンゼンから実施例２６に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：1.75(s,3H),  1.92-2.07(m,4H),  2.20-2.31(m,2H),  2.51-2.61(m,2H),  2.73-2.81(m,2H),  3.05-3.15(m,2H),  3.11(s,3H),  3.82(s,3H),  4.35-4.47(m,1H),  6.50(d,  J=3.2Hz,1H),  7.00(d,  J=8.0Hz,1H),  7.10-7.28(m,2H),  7.21(br.s,1H),  7.52-7.60(m,2H),  7.64(d,  J=3.2Hz,1H),  7.91(br.s,1H),  8.12(s,1H).【０１８７】
実施例２８
１−[１−[２−[５−（メタンスルホニルメチルアミノ）−２−メトキシフェニル]エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化５１】
2006082872.tif 000058
１−アリル−５−アミノ−２−メトキシベンゼンから実施例２６に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：1.92-2.07(m,4H),  2.21-2.32(m,2H),  2.51-2.60(m,2H),  2.73-2.81(m,2H),  2.92(s,3H),  3.07-3.15(m,2H),  3.19(s,3H),  3.82(s,3H),  4.37-4.47(m,1H),  6.50(d,  J=3.6Hz,1H),  6.98(d,  J=8.4Hz,1H),  7.17-7.28(m,3H),  7.53-7.61(m,2H),  7.66(d,  J=3.6Hz,1H),  7.91(br.s,1H),  8.12(s,1H).【０１８８】
実施例２９
１−[１−[２−[５−（アセチルエチルアミノ）−２−メトキシフェニル]エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化５２】
2006082872.tif 000059
１−アリル−５−アミノ−２−メトキシベンゼンから実施例２６に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：1.00(t,  J=7.0Hz,3H),  1.71(s,3H),  1.90-2.04(m,4H),  2.20-2.31(m,2H),  2.52-2.62(m,2H),  2.73-2.81(m,2H),  3.05-3.14(m,2H),  3.59(q,  J=6.9Hz,2H),  3.83(s,3H),  4.37-4.47(m,1H),  6.50(d,  J=3.2Hz,1H),  7.01(d,  J=8.4Hz,1H),  7.06-7.13(m,2H),  7.21(br.s,1H),  7.52-7.62,  (m,2H),  7.63(d,  J=3.2Hz,1H),  7.91(br.s,1H),  8.12(s,1H).【０１８９】
実施例３０
１−[１−[２−[２−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル]エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化５３】
2006082872.tif 000060
（１）  ３−アリル−４−メトキシ安息香酸エチルの合成
４−ヒドロキシ安息香酸エチルから実施例１−（１）および（２）に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.38(t,  J=7.2Hz,3H),  3.38(d,  J=6.8Hz,2H),  3.87(s,3H),  4.34(q,  J=7.2Hz,2H),  5.01-5.09(m,2H),  5.92-6.04(m,1H),  6.85(d,  J=8.8Hz,1H),  7.82(d,  J=2.4Hz,1H),  7.91(dd,  J=2.4,8.8Hz,1H).
（２）  ３−アリル−４−メトキシ安息香酸の合成
３−アリル−４−メトキシ安息香酸エチル５．２０ｇをエタノール４０ｍｌに溶解し、氷冷下５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液７．１ｍｌを加えた。室温にて２時間攪拌後５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液７．１ｍｌを加え、さらに２時間攪拌後５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液７．１ｍｌを加え、その後一晩攪拌した。氷冷下５Ｎ塩酸２０ｍｌを加えた後、減圧濃縮した。残渣に２Ｎ塩酸を加え、塩化メチレンにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し標記化合物４．７２ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：3.40(d,  J=6.8Hz,2H),  3.91(s,3H),  5.04-5.12(m,2H),  5.93-6.05(m,1H),  6.88(d,  J=8.0Hz,1H),  7.88(d,  J=2.0Hz,1H),  7.98(dd,  J=2.0,8.0Hz,1H).
（３）  ４−（３−アリル−４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルの合成
窒素雰囲気下、３−アリル−４−メトキシ安息香酸５００ｍｇを塩化メチレン１０ｍｌに溶解し、氷冷下塩化オキザリル０．３４ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．０５ｍｌを加え、室温にて３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、その残渣をテトラヒドロフラン１５ｍｌに溶解し、氷冷下トリエチルアミン２．０ｍｌおよびベンジル１−ピペラジンカルボキシレート２．８６ｇを加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルに希釈し、水、２Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物９８４ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：3.38(d,  J=6.8Hz,2H),  3.43-3.74(m,8H),  3.86(s,3H),  5.03-5.09(m,2H),  5.15(s,2H),  5.90-6.02(m,1H),  6.85(d,  J=8.4Hz,1H),  7.22(d,  J=1.6Hz,1H),  7.28(dd,  J=1.6,8.4Hz,1H),  7.30-7.42(m,5H).
（４）  ４−[３−[２−[４−（６−カルバモイルインドール−１−イル）ピペリジン−１−イル]エチル]−４−メトキシベンゾイル]ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルの合成
４−（３−アリル−４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルから実施例１−（３）に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：1.92-2.07(m,4H),  2.20-2.31(m,2H),  2.52-2.60(m,2H),  2.75-2.83(m,2H),  3.07-3.15(m,2H),  3.38-3.60(m,8H),  3.84(s,3H),  4.37-4.47(m,1H),  5.10(s,2H),  6.49(d,  J=3.2Hz,1H),  7.02(d,  J=8.4Hz,1H),  7.21(br.s,1H),  7.27-7.40(m,7H),  7.54-7.60(m,2H),  7.66(d,  J=3.2Hz,1H),  7.91(br.s,1H),  8.13(s,1H).
（５）  １−[１−[２−[２−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル]エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
４−[３−[２−[４−（６−カルバモイルインドール−１−イル）ピペリジン−１−イル]エチル]−４−メトキシベンゾイル]ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル２８５ｍｇをメタノール８ｍｌに溶解し，１０％パラジウム炭素５５ｍｇを加え、水素雰囲気下６時間攪拌した。パラジウム炭素を濾別、減圧濃縮し１−[１−[２−[２−メトキシ−５−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル]エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド２２２ｍｇを得た。この化合物は、さらなる精製をすることなく次の反応に用いた。
１−[１−[２−[２−メトキシ−５−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル]エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド１３８ｍｇをアセトニトリル５ｍｌに溶解し、３７％ホルマリン１ｍｌ、シアノ水素化ほう素ナトリウム８９ｍｇおよび酢酸０．２ｍｌを加え、室温にて１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール）で精製し、さらに高速液体クロマトグラフィー（ＯＤＳ−ＡＭ；アセトニトリル−水）にて精製し、標記化合物３４ｍｇを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：1.92-2.06(m,4H),  2.18(s,3H),  2.22-2.37(m,6H),  2.52-2.60(m,2H),  2.76-2.82(m,2H),  3.07-3.14(m,2H),  3.40-3.57(m,4H),  3.84(s,3H),  4.37-4.47(m,1H),  6.50(d,  J=3.2Hz,1H),  6.99-7.03(m,1H),  7.18-7.28(m,3H),  7.54-7.60(m,2H),  7.66(d,  J=3.2Hz,1H),  7.91(br.s,1H),  8.12(s,1H).【０１９０】
実施例３１
１−[１−[２−[５−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェニル]エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化５４】
2006082872.tif 000061
４−[３−[２−[４−（６−カルバモイルインドール−１−イル）ピペリジン−１−イル]エチル]−４−メトキシベンゾイル]ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル２８５ｍｇをメタノール８ｍｌに溶解し，１０％パラジウム炭素５５ｍｇを加え、水素雰囲気下６時間攪拌した。パラジウム炭素を濾別、減圧濃縮し１−[１−[２−[２−メトキシ−５−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル]エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド２２２ｍｇを得た。この化合物は、さらなる精製をすることなく次の反応に用いた。
１−[１−[２−[２−メトキシ−５−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル]エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド８４ｍｇを無水酢酸−ピリジン（１：１）４ｍｌに溶解し、室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し高速液体クロマトグラフィー（ＯＤＳ−ＡＭ；アセトニトリル−水）にて精製し、標記化合物６２ｍｇを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：1.93-2.06(m,4H),  2.01(s,3H),  2.22-2.31(m,2H),  2.53-2.61(m,2H),  2.75-2.83(m,2H),  3.07-3.15(m,2H),  3.41-3.58(m,8H),  3.85(s,3H),  4.37-4.48(m,1H),  6.50(d,  J=3.2Hz,1H),  7.02(d,  J=8.0Hz,1H),  7.21(br.s,1H),  7.26-7.32(m,2H),  7.53-7.60(m,2H),  7.66(d,  J=3.2Hz,1H),  7.91(br.s,1H),  8.12(s,1H).【０１９１】
実施例３２
１−[１−[２−[２−メトキシ−５−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル]エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化５５】
2006082872.tif 000062
（１）  （３−アリル−４−メトキシフェニル）モルホリン−４−イルメタノンの合成
４−ヒドロキシ安息香酸エチルから実施例３０−（１）、（２）および（３）に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：3.38(d,  J=6.4Hz,2H),  3.53-3.80(m,8H),  3.85(s,3H),  5.02-5.09(m,1H),  5.90-6.02(m,1H),  6.84(d,  J=8.8Hz,1H),  7.22(d,  J=2.4Hz,1H),  7.28(dd,  J=2.4,8.8Hz,1H).
（２）  １−[１−[２−[２−メトキシ−５−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル]エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
（３−アリル−４−メトキシフェニル）モルホリン−４−イルメタノンから実施例１−（３）に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：1.92-2.07(m,4H),  2.22-2.31(m,2H),  2.52-2.60(m,2H),  2.75-2.82(m,2H),  3.08-3.14(m,2H),  3.44-3.64(m,8H),  3.84(s,3H),  4.37-4.47(m,1H),  6.50(d,  J=3.2Hz,1H),  7.01(d,  J=8.0Hz,1H),  7.21(br.s,1H),  7.26-7.31(m,2H),  7.53-7.60(m,2H),  7.66(d,  J=3.2Hz,1H),  7.91(br.s,1H),  8.12(s,1H).【０１９２】
実施例３３
１−[１−[２−（５−ジエチルカルバモイル−２−メトキシフェニル）エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化５６】
2006082872.tif 000063
（１）  ３−アリル−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−メトキシベンズアミドの合成
４−ヒドロキシ安息香酸エチルから実施例３０−（１）、（２）および（３）に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.05-1.77(m,6H),  3.20-3.60(m,4H),  3.38(d,  J=6.0Hz,2H),  3.84(s,3H),  5.01-5.08(m,2H),  5.90-6.02(m,1H),  6.82(d,  J=8.0Hz,1H),  7.17(d,  J=2.4Hz,1H),  7.24(dd,  J=2.4,8.0Hz,1H).
（２）  １−[１−[２−（５−ジエチルカルバモイル−２−メトキシフェニル）エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
３−アリル−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−メトキシベンズアミドから実施例１−（３）に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：1.05-1.17(m,6H),  1.92-2.07(m,4H),  2.22-2.31(m,2H),  2.51-2.60(m,2H),  2.75-2.82(m,2H),  3.06-3.15(m,2H),  3.22-3.40(m,8H),  3.84(s,3H),  4.37-4.47(m,1H),  6.50(d,  J=3.2Hz,1H),  6.99(d,  J=8.8Hz,1H),  7.16-7.25(m,3H),  7.53-7.61(m,2H),  7.65(d,  J=3.2Hz,1H),  7.91(br.s,1H),  8.12(s,1H).【０１９３】
実施例３４
１−[１−[２−[２−メトキシ−５−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル]エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化５７】
2006082872.tif 000064
（１）  （３−アリル−４−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イルメタノンの合成
４−ヒドロキシ安息香酸エチルから実施例３０−（１）、（２）および（３）に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.81-2.00(m,4H),  3.38(d,  J=6.0Hz,2H),  3.42-3.52(m,2H),  3.57-3.67(m,2H),  3.85(s,3H),  5.01-5.08(m,2H),  5.91-6.02(m,1H),  6.83(d,  J=7.2Hz,1H),  7.33-7.37(m,1H),  7.38-7.43(m,1H).
（２）  １−[１−[２−[２−メトキシ−５−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル]エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
（３−アリル−４−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イルメタノンから実施例１−（３）に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：1.75-1.91(m,4H),  1.92-2.07(m,4H),  2.22-2.31(m,2H),  2.52-2.60(m,2H),  2.75-2.83(m,2H),  3.07-3.15(m,2H),  3.41-3.49(m,4H),  3.85(s,3H),  4.37-4.47(m,1H),  6.50(d,  J=3.2Hz,1H),  6.99(d,  J=8.8Hz,1H),  7.21(br.s,1H),  7.38-7.44(m,2H),  7.54-7.61(m,2H),  7.66(d,  J=3.2Hz,1H),  7.91(br.s,1H),  8.13(s,1H).【０１９４】
実施例３５
１−[１−[２−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化５８】
2006082872.tif 000065
（１）  １−[１−[２−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（製造例１にて合成）２００ｍｇを塩化メチレン１０ｍｌに溶解し、氷冷下トリエチルアミン０．１９ｇおよび２−ブロモ−２’，５’−ジメトキシアセトフェノン０．３８ｇを加え、室温にて３時間攪拌した。反応液をクロロホルムに希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール）で精製し、標記化合物３４４ｍｇを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：1.90-2.07(m,4H),  2.47-2.55(m,2H),  3.00-3.07(m,2H),  3.74(s,3H),  3.84(s,2H),  3.85(s,3H),  4.37-4.47(m,1H),  6.50(d,  J=3.2Hz,1H),  7.09-7.15(m,3H),  7.21(br.s,1H),  7.53-7.61(m,2H),  7.68(d,  J=3.2Hz,1H),  7.92(br.s,1H),  8.12(s,1H).
（２）  １−[１−[２−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
１−[１−[２−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド１５９ｍｇをメタノール５ｍｌおよび塩化メチレン２ｍｌに溶解し，氷冷下水素化ホウ素ナトリウム２３ｍｇを加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、クロロホルムにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール）で精製し、標記化合物１５２ｍｇを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：1.90-2.11(m,4H),  2.32-2.52(m,4H),  3.07-3.20(m,2H),  3.71(s,3H),  3.75(s,3H),  4.35-4.46(m,1H),  4.93(d,  J=4.4Hz,1H),  5.04-5.10(m,1H),  6.50(d,  J=3.2Hz,1H),  6.76(dd,  J=3.2,8.8Hz,1H),  6.88(d,  J=8.8Hz,1H),  7.03(d,  J=3.2Hz,1H),  7.21(br.s,1H),  7.53-7.61(m,2H),  7.66(d,  J=3.2Hz,1H),  7.91(br.s,1H),  8.12(s,1H).【０１９５】
実施例３６
１−[１−[２−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−フルオロエチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化５９】
2006082872.tif 000066
窒素雰囲気下、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド３８ｍｇを塩化メチレン３ｍｌに溶解し、−７８℃にて１−[１−[２−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（実施例３５にて合成）６６ｍｇの塩化メチレン２ｍｌ溶液を加え、１時間攪拌した。氷冷下３０分間攪拌した後、水を加えた。さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール）で精製し、標記化合物１６ｍｇを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：1.92-2.00(m,4H),  2.37-2.50(m,2H),  2.57-2.73(m,1H),  2.83-2.96(m,1H),  3.06-3.21(m,2H),  3.73(s,3H),  3.78(s,3H),  4.38-4.48(m,1H),  5.88-6.05(m,1H),  6.51(d,  J=3.2Hz,1H),  6.88-6.94(m,2H),  6.99(d,  J=8.8Hz,1H),  7.21(br.s,1H),  7.54-7.61(m,2H),  7.69(d,  J=3.2Hz,1H),  7.91(br.s,1H),  8.13(s,1H).【０１９６】
実施例３７
１−[１−[２−（２，５−ジメトキシフェニル）プロピル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化６０】
2006082872.tif 000067
（１）  ２−（２，５−ジメトキシフェニル）プロピオン酸メチルの合成
２，５−ジメトキシフェニル酢酸１９．６ｇをメタノール１００ｍｌに溶解し、硫酸０．３ｍｌを加え、一晩加熱還流した。室温に放冷後、減圧濃縮し残渣をジエチルエーテルに希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル）で精製し、２，５−ジメトキシフェニル酢酸メチル２０．７ｇを得た。
２，５−ジメトキシフェニル酢酸メチル５．００ｇをテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解し、氷冷下６０％水素化ナトリウム１．０５ｇを加え、室温にて１５分間攪拌した。氷冷下、ヨードメタン４．３９ｇを加え、一晩攪拌した。反応液をジエチルエーテルに希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物４．１２ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.44(d,  J=6.4Hz,3H),  3.66(s,3H),  3.77(s,3H),  3.78(s,3H),  4.03(q,  J=6.4Hz,1H),  6.75(dd,  J=3.2,8.8Hz,1H),  6.80(d,  J=3.2Hz,1H),  6.81(d,  J=8.8Hz,1H).
（２）  ２−（２，５−ジメトキシフェニル）プロパン−１−オールの合成
２−（２，５−ジメトキシフェニル）プロピオン酸メチル２．００ｇをテトラヒドロフラン４０ｍｌに溶解し、氷冷下８０％水素化リチウムアルミニウム０．８５ｇを加え、室温にて２時間攪拌した。氷冷下、水次いで２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を２Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し標記化合物１．７０ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.25(d,  J=6.8Hz,3H),  3.36-3.46(m,1H),  3.67-3.75(m,2H),  3.77(s,3H),  3.79(s,3H),  6.72(dd,  J=2.8,8.8Hz,1H),  6.79(d,  J=2.8Hz,1H),  6.81(d,  J=8.8Hz,1H).
（３）  １−[１−[２−（２，５−ジメトキシフェニル）プロピル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
窒素雰囲気下、２−（２，５−ジメトキシフェニル）プロパン−１−オール１２６ｍｇをトリエチルアミン２ｍｌおよびジメチルスルホキシド４ｍｌに溶解し、三酸化硫黄−ピリジン０．８２ｇを加え、室温にて３０分間攪拌した。反応液をジエチルエーテルにて希釈し、水、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、僅かに硫黄臭のある２−（２，５−ジメトキシフェニル）プロピオンアルデヒド８１ｍｇを得た。この化合物は、さらなる精製をすることなく次の反応に用いた。
１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（製造例１にて合成）７０ｍｇおよび２−（２，５−ジメトキシフェニル）プロピオンアルデヒド８０ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍｌに溶解し、酢酸０．０５ｍｌおよびトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム９１ｍｇを加え、室温にて７時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール）で精製し、標記化合物９９ｍｇを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：1.18(d,  J=6.8Hz,3H),  1.90-2.03(m,4H),  2.08-2.18(m,1H),  2.20-2.30(m,1H),  2.41-2.50(m,2H),  2.97-3.05(m,1H),  3.08-3.15(m,1H),  3.30-3.40(m,1H),  3.70(s,3H),  3.74(s,3H),  4.33-4.43(m,1H),  6.49(d,  J=3.2Hz,1H),  6.73(dd,  J=2.8,9.2Hz,1H),  6.78(d,  J=2.8Hz,1H),  6.88(d,  J=9.2Hz,1H),  7.20(br.s,1H),  7.53-7.60(m,2H),  7.67(d,  J=3.2Hz,1H),  7.90(br.s,1H),  8.11(s,1H).【０１９７】
実施例３８
１−[１−[２−（５−ジメチルカルバモイル−２−メトキシフェニル）エチル] ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化６１】
2006082872.tif 000068
（１）  ３−アリル−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの合成
窒素雰囲気下３−アリル−１−ブロモ−４−メトキシベンゼン（ＣＡＳ♯：１１４３０３−６５−０）６００ｍｇをテトラヒドロフラン１５ｍｌに溶解し、−７８℃にてｎ−ブチルリチウム（１．５９Ｍヘキサン溶液）１．８３ｍｌを加え、１５分間攪拌した。−７８℃にてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．２９ｍｌを加え、０℃まで徐々に昇温させた。飽和塩化アンモニウム水溶液にてクエンチした後、反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物３７０ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：3.03(br.s,6H),  3.37(d,  J=6.4Hz,2H),  3.83(s,3H),  5.01-5.08(m,2H),  5.90-6.02(m,1H),  6.83(d,  J=8.4Hz,1H),  7.23(d,  J=2.4Hz,1H),  7.29(dd,  J=2.4,8.4Hz,1H).
（２）  １−[１−[２−（５−ジメチルカルバモイル−２−メトキシフェニル）エチル] ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
３−アリル−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドから実施例１−（３）に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：1.92-2.06(m,4H),  2.21-2.31(m,2H),  2.52-2.60(m,2H),  2.75-2.82(m,2H),  2.96(s,6H),  3.06-3.14(m,2H),  3.84(s,3H),  4.36-4.47(m,1H),  6.50(d,  J=3.2Hz,1H),  7.00(d,  J=8.8Hz,1H),  7.21(br.s,1H),  7.25-7.30(m,2H),  7.53-7.61(m,2H),  7.66(d,  J=3.2Hz,1H),  7.91(br.s,1H),  8.12(s,1H).【０１９８】
実施例３９
１−[１−[２−（５−ジメチルカルバモイル−２−メトキシフェニル）エチル] ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化６２】
2006082872.tif 000069
３−アリル−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド１０４ｍｇをｔ−ブタノール−水（１：１）１０ｍｌに溶解し、ＡＤ−ｍｉｘ−β０．６６ｇを加え、室温にて一晩攪拌した。氷冷下、亜硫酸ナトリウム０．７１ｇを加え、室温にて１時間攪拌した。反応液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド１５０ｍｇを得た。この化合物は、さらなる精製をすることなく次の反応に用いた。
３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド１５０ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍｌ、メタノール５ｍｌに溶解し、氷冷下メタ過ヨウ素酸ナトリウム０．２０ｇの水５ｍｌ溶液を加え、室温にて３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−オキソエチル）ベンズアミド９５ｍｇを得た。この化合物は、さらなる精製をすることなく次の反応に用いた。
[１−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド７０ｍｇおよび４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−オキソエチル）ベンズアミド９５ｍｇを塩化メチレン６ｍｌに溶解し、酢酸０．０３ｍｌおよびトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム８６ｍｇを加え、室温にて３時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル）で精製し、標記化合物１２０ｍｇを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：1.93-2.07(m,4H),  2.22-2.31(m,2H),  2.53-2.60(m,2H),  2.76-2.83(m,2H),  2.82(d,  J=4.4Hz,3H),  2.96(s,6H),  3.07-3.15(m,2H),  3.84(s,3H),  4.36-4.45(m,1H),  6.50(d,  J=3.2Hz,1H),  7.00(d,  J=9.2Hz,1H),  7.25-7.30(m,2H),  7.51-7.58(m,2H),  7.65(d,  J=3.2Hz,1H),  8.05(s,1H),  8.30-8.37(m,1H).【０１９９】
実施例４０
１−[１−[２−[５−（アセチルメチルアミノ）−２−メトキシフェニル]エチル]ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化６３】
2006082872.tif 000070
１−アリル−５−アミノ−２−メトキシベンゼンから実施例１−（１）および実施例３９に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：1.76(s,3H),  1.92-2.06(m,4H),  2.21-2.31(m,2H),  2.52-2.61(m,2H),  2.73-2.81(m,2H),  2.82(d,  J=4.4Hz,3H),  3.05-3.15(m,2H),  3.11(s,3H),  3.83(s,3H),  4.35-4.46(m,1H),  6.50(d,  J=2.8Hz,1H),  7.00(d,  J=8.0Hz,1H),  7.11-7.18(m,2H),  7.50-7.59(m,2H),  7.64(d,  J=2.8Hz,1H),  8.05(s,1H),  8.30-8.37(m,1H).【０２００】
実施例４１
１−[１−[２−（２−メトキシ−５−メトキシメチルフェニル）エチル] ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化６４】
2006082872.tif 000071
（１）  （３−アリル−４−メトキシフェニル）メタノールの合成
３−アリル−４−メトキシ安息香酸エチル１．９５ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、氷冷下水素化アルミニウムリチウム０．８４ｇを加え、氷冷下３０分間さらに室温にて３０分間攪拌した。反応液に氷冷下水０．８４ｍｌ、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．８４ｍｌおよび水２．５２ｍｌを加え、室温にて攪拌した。反応液をセライト濾過し濾液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物１．５０ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：3.38(d,  J=6.4Hz,2H),  3.83(s,3H),  4.60(s,2H),  5.02-5.09(m,2H),  5.93-6.05(m,1H),  6.84(d,  J=8.0Hz,1H)  7.15(d,  J=2.0Hz,1H)  7.20(dd  J=2.0,8.0Hz,1H).
（２）  アリル−１−メトキシ−４−（メトキシメチル）ベンゼンの合成
（３−アリル−４−メトキシフェニル）メタノール０．９３ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、氷冷下６０％水素化ナトリウム０．３０ｇを加え、室温にて１５分間攪拌した。氷冷下ヨードメタン２．２２ｇを加え、室温にて３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物８７９ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：3.36(s,3H),  3.38(d,  J=6.4Hz,2H),  3.83(s,3H),  4.37(s,2H),  5.02-5.09(m,2H),  5.93-6.05(m,1H)  6.83(d,  J=8.0Hz,1H),  7.12(d,  J=2.4Hz,1H),  7.16(dd,  J=2.4,8.0Hz,1H).
（３）  １−[１−[２−（２−メトキシ−５−メトキシメチルフェニル）エチル] ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
２−アリル−１−メトキシ−４−（メトキシメチル）ベンゼンから実施例１−（３）に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：1.92-2.09(m,4H),  2.22-2.31(m,2H),  2.50-2.58(m,2H),  2.73-2.80(m,2H),  3.07-3.15(m,2H),  3.25(s,3H),  3.80(s,3H),  4.31(s,2H),  4.37-4.47(m,1H),  6.51(d,  J=3.2Hz,1H),  6.90-6.96(m,1H),  7.11-7.16(m,2H),  7.21(br.s,1H),  7.53-7.61(m,2H),  7.67(d,  J=3.2Hz,1H),  7.91(br.s,1H),  8.13(s,1H).【０２０１】
実施例４２
１−[１−[２−（５−ヒドロキシメチル−２−メトキシフェニル）エチル] ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化６５】
2006082872.tif 000072
（３−アリル−４−メトキシフェニル）メタノールから実施例１−（３）に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：1.91-2.10(m,4H),  2.22-2.31(m,2H),  2.50-2.57(m,2H),  2.73-2.80(m,2H),  3.07-3.15(m,2H),  3.78(s,3H),  4.40(d,  J=5.6Hz,2H),  4.37-4.47(m,1H),  5.01(t,  J=5.6Hz,1H),  6.50(d,  J=3.2Hz,1H),  6.88-6.92(m,1H),  7.09-7.14(m,2H),  7.21(br.s,1H),  7.53-7.61(m,2H),  7.67(d,  J=3.2Hz,1H),  7.91(br.s,1H),  8.13(s,1H).【０２０２】
実施例４３
１−[１−[２−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化６６】
2006082872.tif 000073
（１）  １−[２−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル]ピペリジン−４−オンの合成
２，５−ジメトキシフェネチルアミンからＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，５６，２７０１に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：2.45-2.52(m,4H),  2.66-2.73(m,2H),  2.79-2.88(m,6H),  3.77(s,3H),  3.79(s,3H),  6.69-6.81(m,3H).
（２）  １−[１−[２−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
３−アミノ−４−（２，２−ジメトキシエチル）ベンズアミド（製造例３にて合成）５０ｍｇおよび１−[２−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル]ピペリジン−４−オン１１７ｍｇを酢酸３ｍｌに溶解し、硫酸ナトリウム０．３２ｇを加え室温にて３０分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム０．１４ｇを加え１時間攪拌し、水３ｍｌを加え１００℃にて２時間攪拌した。室温に放冷後減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール）で精製し、標記化合物９０ｍｇを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：1.93-2.08(m,4H),  2.22-2.31(m,2H),  2.51-2.57(m,2H),  2.71-2.77(m,2H),  3.07-3.14(m,2H),  3.70(s,3H),  3.74(s,3H),  4.37-4.47(m,1H),  6.50(d,  J=3.2Hz,1H),  6.73(dd,  J=3.2,8.8Hz,1H),  6.80(d,  J=3.2Hz,1H),  6.87(d,  J=8.8Hz,1H),  7.21(br.s,1H),  7.54-7.60(m,2H),  7.67(d,  J=3.2Hz,1H),  7.91(br.s,1H),  8.13(s,1H).【０２０３】
実施例４４
１−[１−（２−メトキシ−６−オキサゾール−５−イルフェネチル）ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化６７】
2006082872.tif 000074
（１）  ２−アリル−３−メトキシベンズアルデヒドの合成
２−アリル−３−ヒドロキシベンジルアルコール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５６（２０００）１３，  １８７３−１８８２）より、実施例１−（２）に準じて合成される２−アリル−３−メトキシベンジルアルコール１．００ｇをジクロロメタン３０ｍｌに溶解し、デスマーチン試薬３．０９ｇを加えた。反応終了後、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧下濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し標記化合物９２０ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：3.82-3.86(m,2H),  3.87(s,3H),  4.88-5.03(m,2H),  5.95-6.06(m,1H),  7.11(dd,  J=1.2,8.0Hz,1H),  7.34(t,  J=8.0Hz,1H),  7.47(dd,  J=1.2,8.0Hz,1H),  10.26(s,1H).
（２）  ５−（２−アリル−３−メトキシフェニル）オキサゾールの合成
２−アリル−３−メトキシベンズアルデヒド３００ｍｇをメタノール１０ｍｌに溶解し、トシルメチル  イソシアニド４９８ｍｇ、炭酸カリウム４７０ｍｇを加え、加熱還流した。反応終了後、酢酸エチル、飽和食塩水を加え有機層を分配した。有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、減圧下濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し標記化合物２７３ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：3.52-3.56(m,2H),  3.86(s,3H),  4.84-4.92(m,1H),  4.98-5.03(m,1H),  5.93-6.04(m,1H),  6.92(dd,  J=1.2,8.0Hz,  1H),  7.20(dd,  J=1.2,8.0Hz,1H),  7.24(s,1H),  7.28(t,  J=8.0Hz,1H),  7.93(s,1H).
（３）  １−[１−（２−メトキシ−６−オキサゾール−５−イルフェネチル）ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
実施例１−（３）に準じて、５−（２−アリル−３−メトキシフェニル）オキサゾールから標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：2.04-2.20(m,4H),  2.22-2.36(m,2H),  2.58-2.67(m,2H),  2.98-3.06(m,2H),  3.14-3.24(m,2H),  3.89(s,3H),  4.33-4.44(m,1H),  6.57(dd,  J=0.8,3.2Hz,1H),  6.92(dd,  J=0.8,8.4Hz,1H),  7.16(dd,  J=1.2,8.0Hz,1H),  7.20-7.32(m,2H),  7.38-7.43(m,2H),  7.63(dd,  J=0.8,8.4Hz,1H),  7.98(s,1H),  8.09(s,1H).【０２０４】
実施例４５
１−[１−（２−メトキシ−５−オキサゾール−５−イルフェネチル）ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化６８】
2006082872.tif 000075
（１）  ３−アリル−４−メトキシベンズアルデヒドの合成
４−ブロモフェノールから実施例１−（１）および（２）に準じて合成された２−アリル−４−ブロモアニソールをテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、−７０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム溶液（２．６０モル／ｌヘキサン溶液）４．７８ｍｌを加えた。１５分攪拌後、Ｎ、Ｎ−ジメチルフォルムアミド４．１０ｍｌ加えた後、室温まで昇温した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルを加え有機層を分配した。有機層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧下濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し標記化合物１．７６ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：3.39-3.43(m,2H),  3.92(s,3H),  5.04-5.11(m,2H),  5.92-6.03(m,1H),  6.95(d,  J=8.4Hz,1H),  7.68(d,  J=2.4Hz,1H),  7.74(dd,  J=2.4,8.4Hz,1H),  9.85(s,1H).
（２）  １−[１−（２−メトキシ−５−オキサゾール−５−イルフェネチル）ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
実施例４４−（２）および（３）に準じて、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：2.08-2.20(m,4H),  2.26-2.36(m,2H),  2.64-2.72(m,2H),  2.86-2.94(m,2H),  3.18-3.26(m,2H),  3.88(s,3H),  4.34-4.45(m,1H),  6.57(dd,  J=0.8,3.2Hz,1H),  6.90(d,  J=8.4Hz,1H),  7.23(s,1H),  7.37-7.42(m,2H),  7.45-7.52(m,2H),  7.63(dd,  J=0.8,8.4Hz,1H),  7.87(s,1H),  8.10(s,1H).【０２０５】
実施例４６
１−[１−[２−（３−メトキシ−６−メトキシメチルピリジン−２−イル）エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化６９】
2006082872.tif 000076
（１）  ２−ブロモ−６−ヒドロキシメチルピリジン−３−オールの合成
６−アセトキシメチル−２−ブロモピリジン−３−イル  アセテート（Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９８３，３６，ｐ２５６５）２４．４ｇをメタノール１５０ｍｌに溶解し、水酸化リチウム・１水和物７．１３ｇを加えた。反応終了後、５Ｎ塩酸でｐＨを５−６に調整した後、減圧下濃縮し、得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール）で精製し標記化合物１５．１ｇを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：4.40(s,2H),  5.34(brs,1H),  7.27(s,2H).
（２）  ２−ブロモ−６−ヒドロキシメチル−３−メトキシピリジンの合成
２−ブロモ−６−ヒドロキシメチルピリジン−３−オール１５ｇをアセトン３００ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１５．２ｇ、ヨウ化メチル５．７２ｍｌを加え、加熱還流した。反応終了後、固体をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール）で精製し標記化合物１３．９ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：2.73(t,  J=6.0Hz,1H),  3.92(s,3H),  4.69(d,  J=6.0Hz,2H),  7.15(d,  J=8.4Hz,1H),  7.24(d,  J=8.4Hz,1H).
（３）  ２−ブロモ−６−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−メトキシピリジンの合成
２−ブロモ−６−ヒドロキシメチル−３−メトキシピリジン３．００ｇをＮ、Ｎ-ジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶解し、イミダゾール２．８２ｇ、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド２．４０ｇを順次加え、室温で攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルを加え有機層を分配し、得られた有機層は飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧下濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し標記化合物４．２６ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：0.11(s,6H),  0.95(s,9H),  3.91(s,3H),  4.76(s,2H),  7.16(d,  J=8.0Hz,1H),  7.40(d,  J=8.0Hz,1H).
（４）  ６−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−メトキシピリジン−２−カルバルデヒドの合成
実施例４５−（１）に準じて、２−ブロモ−６−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−メトキシピリジンから標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：0.12(s,6H),  0.95(s,9H),  3.96(s,3H),  4.85(s,2H),  7.44(d,  J=8.8Hz,1H),  7.71(d,  J=8.8Hz,1H),  10.3(s,1H).
（５）  ６−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−メトキシ−２−（２−メトキシビニル）ピリジンの合成
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム  クロライド２．２１ｇをテトラヒドロフラン２５ｍｌに懸濁し、氷冷した。ここにカリウム  ｔ−ブトキシド６５２ｍｇを加え、１０分間攪拌した後、６−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−メトキシピリジン−２−カルバルデヒド９０８ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍｌを用いて反応液へ加えた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルを加え有機層を分配し、得られた有機層は飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧下濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し標記化合物２４８ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：0.11(s,6H),  0.95(s,9H),  3.80(s,3H),  3.82(s,3H),  4.81(s,2H),  5.66(d,  J=7.6Hz,1H),  6.26(d,  J=7.6Hz,1H),  7.11(d,  J=8.8Hz,1H),  7.25(d,  J=8.8Hz,1H).
（６）  [５−メトキシ−６−（２−メトキシビニル）ピリジン−２−イル]メタノールの合成
６−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−メトキシ−２−（２−メトキシビニル）ピリジン２４８ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオライド（１モル／ｌテトラヒドロフラン溶液）０．９ｍｌを加えた。反応終了後、反応液を減圧下濃縮して、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し標記化合物１３９ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：3.83(s,3H),  3.84(s,3H),  4.66(s,2H),  5.71(d,  J=7.6Hz,1H),  6.33(d,  J=7.6Hz,1H),  6.93(d,  J=8.4Hz,1H),  7.10(d,  J=8.4Hz,1H).
（７）  ３−メトキシ−６−メトキシメチル−２−（２−メトキシビニル）ピリジンの合成
室温下、[５−メトキシ−６−（２−メトキシビニル）ピリジン−２−イル]メタノール１３９ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、６０％ナトリウムヒドリド３３ｍｇ、ヨウ化メチル５５μｌを順次加えた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルを加え有機層を分配し、得られた有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧下濃縮して、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し標記化合物１１８ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：3.46(s,3H),  3.81(s,3H),  3.82(s,3H),  4.56(s,2H),  5.66(d,  J=7.6Hz,1H),  6.28(d,  J=7.6Hz,1H),  7.10(d,  J=8.4Hz,1H),  7.17(d,  J=8.4Hz,1H).
（８）  １−[１−[２−（３−メトキシ−６−メトキシメチルピリジン−２−イル）エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
３−メトキシ−６−メトキシメチル−２−（２−メトキシビニル）ピリジン１１８ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌ、５Ｎ塩酸１ｍｌに溶解し、加熱還流した。途中、５Ｎ塩酸０．５ｍｌを追加した。反応終了後、クロロホルムで希釈したのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７に調整した。得られた有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧下濃縮し、残渣１０６ｍｇを得た。この残渣１０６ｍｇと[１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル]カルボキサミド７３ｍｇをジクロルメタン５ｍｌに溶解し、酢酸３４μｌを加えた。約１５分後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド９５ｍｇを加え室温で攪拌した。反応終了後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、クロロホルムを加え有機層を分配し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧下濃縮して、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し標記化合物 １０３ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：2.00-2.20(m,4H),  2.25-2.37(m,2H),  2.77-2.85(m,2H),  3.02-3.12(m,2H),  3.16-3.25(m,2H),  3.46(s,3H),  3.85(s,3H),  4.30-4.43(m,1H),  4.51(s,2H),  6.55(d,  J=2.4Hz,1H),  7.12(d,  J=8.4Hz,1H),  7.22(d,  J=8.4Hz,1H),  7.36-7.44(m,2H),  7.63(d,  J=8.0Hz,1H),  8.09(s,1H).【０２０６】
実施例４７
１−(１−[２−[３−メトキシ−６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル]エチル]ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化７０】
2006082872.tif 000077
（１）  ２−アセトキシメチルピリジン−３−イル  アセテートの合成
２−（ジメチルアミノメチル）−３−ヒドロキシピリジン１０．２ｇを無水酢酸４５ｍｌに溶解し１６０℃に加熱した。反応終了後、反応液を減圧下濃縮した。残渣にメタノールを加え再度濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え有機層を分配し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧下濃縮して、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し標記化合物 １２．８ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：2.11(s,3H),  2.35(s,3H),  5.22(s,2H),  7.32(dd,  J=4.8,8.0Hz,1H),  7.48(dd,  J=1.6,8.0Hz,1H),  8.49(dd,  J=1.6,4.8Hz,1H).
（２）  ６−ブロモ−２−アセトキシメチル−３−ピリジノ−ルの合成
２−アセトキシメチル−ピリジン−３−イル  アセテートからＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３０（１９８９）、ｐ２０７−２１０．に準じて合成された２−アセトキシメチル−３−ピリジノ−ル１６．８ｇをジクロロメタン３００ｍｌ、テトラヒドロフラン４００ｍｌに溶解し−３０℃に冷却した。−２０℃以下を維持しながら約１５分かけてＮ−ブロモスクシンイミド１９．８ｇを加えた。途中、テトラヒドロフラン１２０ｍｌを追加した。その後、１０℃まで徐々に昇温し、約３時間後に−１５℃まで再冷却し、１．２５ｇのＮ−ブロモスクシンイミド、約３．５時間後に１．５ｇのＮ−ブロモスクシンイミドを加え、−３℃まで昇温したのちチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、反応液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え有機層を分配し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧下濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し標記化合物 １５．６ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：2.16(s,3H),  5.17(s,2H),  7.17(d,  J=8.8Hz,1H),  7.37(d,  J=8.8Hz,1H),  8.42(s,1H).
（３）  ６−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−３−メトキシピリジンの合成
６−ブロモ−２−アセトキシメチル−３−ピリジノ−ル２０．７ｇをメタノール６６ｍｌ、テトラヒドロフラン１３２ｍｌに溶解し、水酸化リチウム４．４３ｇを加え室温で攪拌した。反応終了後、冷却下、５Ｎ塩酸を加え、ｐＨ６−７に調整し、減圧下濃縮した。得た残渣をアセトン４００ｍｌに溶解した。ここに炭酸カリウム３４．８ｇ、ヨウ化メチル１５．７ｍｌを加え、加熱還流した。約１．５時間後、炭酸カリウム１７．４ｇを追加した。反応終了後、セライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣に酢酸エチル、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え有機層を分配し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧下濃縮した。固化した残渣をメタノール−２−プロパノール−酢酸エチルに懸濁した後、ろ取し、標記化合物 １５．４ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：3.61(t,  J=5.2Hz,1H),  3.85(s,3H),  4.71(d,  J=5.2Hz,2H),  7.03(d,  J=8.4Hz,1H)  7.35(d,  J=8.4Hz,1H).
（４）  ２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−メトキシ−６−トリメチルシリルエチニルピリジンの合成
６−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−３−メトキシピリジンより、実施例４６−（３）に準じて合成された６−ブロモ−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−メトキシピリジン６．００ｇをトリエチルアミン１５ｍｌ、Ｎ、Ｎ−ジメチルフォルムアミド１０ｍｌに溶解し、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド１５２ｍｇ、ヨウ化銅（Ｉ）７６ｍｇ、トリメチルシリルアセチレン６．４ｍｌを順次加え、４５−５５℃に加熱した。反応終了後、セライトろ過し、ろ液に酢酸エチル、飽和食塩水、アンモニア水溶液を加え有機層を分配し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧下濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し標記化合物 ５．８６ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：0.10(s,6H),  0.25(s,9H),  0.90(s,9H),  3.84(s,3H),  4.80(s,2H),  7.06(d,  J=8.4Hz,1H),  7.37(d,  J=8.4Hz,1H).
（５）  ２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−６−エチニル−３−メトキシピリジンの合成
２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−メトキシ−６−トリメチルシリルエチニルピリジン５．８６ｇをメタノール５０ｍｌ、テトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム２．３２ｇを加え室温で攪拌した。反応終了後、セライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し標記化合物 ４．７ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：0.10(s,6H),  0.90(s,9H),  3.03(s,1H),  3.86(s,3H),  4.81(s,2H),  7.08(d,  J=8.4Hz,1H),  7.40(d,  J=8.4Hz,1H).
（６）  ２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−メトキシ−６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジンの合成
２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−６−エチニル−３−メトキシピリジン４．７ｇ、ニトロエタン１．３３ｍｌ、１，４−フェニレンジイソシアナート８．０７ｇをトルエン１６０ｍｌに懸濁し５５℃に加熱した。５分後にトリエチルアミンを０．５ｍｌ加え、８５℃に昇温した。約１５時間後、ニトロエタン０．２ｍｌ、トリエチルアミン０．１ｍｌを追加した。その約1．5時間後に反応液を放冷し、水８ｍｌを加え1時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し標記化合物２．４７ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：0.13(s,6H),  0.93(s,9H),  2.36(s,3H),  3.89(s,3H),  4.88(s,2H),  6.63(s,1H),  7.20(d,  J=8.4Hz,1H),  7.77(d,  J=8.4Hz,1H).
（７）  ２−ヒドロキシメチル−３−メトキシ−６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジンの合成
２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−メトキシ−６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン４．７ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオライド（１モル／ｌテトラヒドロフラン溶液）８ｍｌを加えた。反応終了後、反応液を減圧下濃縮し、残渣にクロロホルム、飽和食塩水、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え有機層を分配し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し標記化合物１．６２ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：2.37(s,3H),  3.91(s,3H),  4.16(t,  J=4.8Hz,1H),  4.77(d,  J=4.8Hz,2H),  6.65(s,1H),  7.22(d,  J=8.4Hz,1H),  7.80(d,  J=8.4Hz,1H).
（８）  ３−メトキシ−６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルバルデヒドの合成
２−ヒドロキシメチル−３−メトキシ−６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン１．４７ｇをクロロホルム７０ｍｌに溶解し、二酸化マンガン７．５ｇを加え、室温から６０℃で攪拌した。途中で二酸化マンガンを合計１２．５ｇ追加した。反応終了後、ろ液を濃縮し標記化合物３０６ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：2.38(s,3H),  4.03(s,3H),  6.78(s,1H),  7.51(d,  J=8.8Hz,1H),  8.05(d,  J=8.8Hz,1H),  10.3(s,1H).
（９）  １−(１−[２−[３−メトキシ−６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル]エチル]ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
実施例４６−（５）および（８）に準じて、３−メトキシ−６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルバルデヒドより標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：2.07-2.16(m,4H),  2.28-2.39(m,2H),  2.36(s,3H),  2.84-2.93(m,2H),  3.07-3.15(m,2H),  3.19-3.28(m,2H),  3.90(s,3H),  4.34-4.46(m,1H),  6.56(d,  J=2.8Hz,1H),  6.63(s,1H),  7.17(d,  J=8.4Hz,1H),  7.37-7.43(m,2H),  7.63(d,  J=8.4Hz,1H),  7.71(d,  J=8.8Hz,1H),  8.10(s,1H).【０２０７】
実施例４８
１−(１−[２−[３−メトキシ−６−（３−ピリジル）ピリジン−２−イル]エチル]ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化７１】
2006082872.tif 000078
（１）  ２−ヒドロキシメチル−３−メトキシ−６−（３−ピリジル）ピリジンの合成
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４２（２００１）、ｐ２０９３−２９６．に準じて、３−ピリジンボロン酸と前記６−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−３−メトキシピリジンから標記化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)
δ：3.91(s,3H),  4.39(t,  J=4.8Hz,1H),  4.80(d,  J=4.8Hz,2H),  7.24(d,  J=8.4Hz,1H),  7.38(ddd,  J=0.8,4.8,8.0Hz,1H),  7.67(d,  J=8.4Hz,1H),  8.25-8.30(m,1H),  8.60(dd,  J=1.6,4.8Hz,1H),  9.15(dd,  J=0.8,2.4Hz,1H).
（２）  １−(１−[２−[３−メトキシ−６−（３−ピリジル）ピリジン−２−イル]エチル]ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
２−ヒドロキシメチル−３−メトキシ−６−（３−ピリジル）ピリジンを原料として、実施例４７−（８）および（９）に準じて、標記化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：1.92-2.08(m,4H),  2.26-2.35(m,2H),  2.78-2.86(m,2H),  3.00-3.08(m,2H),  3.11-3.18(m,2H),  3.89(s,3H),  4.36-4.47(m,1H),  6.48(d,  J=2.8Hz,1H),  7.20(brs,1H),  7.42-7.60(m, 4H),  7.65(d,  J=3.2Hz,1H),  7.82-7.94(m,1H),  7.89(d,  J=8.4Hz,1H)  8.12(s,1H),  8.36(dt,  J=2.0,8.0Hz,1H),  8.54(dd,  J=1.6,4.8Hz,1H).【０２０８】
実施例４９
１−(１−[２−[３−メトキシ−６−（４−ピリジル）ピリジン−２−イル]エチル]ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化７２】
2006082872.tif 000079
実施例４８に準じて標記化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)
δ：2.06-2.20(m,4H),  2.30-2.42(m,2H),  2.92-3.00(m,2H),  3.12-3.20(m,2H),  3.22-3.31(m,2H),  3.92(s,3H),  4.34-4.46(m,1H),  6.57(dd,  J=0.8,3.6Hz,1H),  7.21(d,  J=8.8Hz,1H),  7.38-7.43(m,2H),  7.64(d,  J=8.8Hz,1H),  7.67(d,  J=8.4Hz,1H),  7.89(dd,  J=1.6,4.4Hz,2H),  8.12(brs,1H),  8.68(dd,  J=1.6,4.4Hz,2H).【０２０９】
実施例５０
１−[１−[２−（３−クロル−５−メトキシピリジン−４−イル）エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化７３】
2006082872.tif 000080
実施例４６−（５）および（８）に準じて、３−クロル−５−メトキシピリジン−４−カルバルデヒドから、標記化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)
δ：2.04-2.18(m,4H),  2.26-2.40(m,2H),  2.56-2.65(m,2H),  3.00-3.08(m,2H),  3.16-3.25(m,2H),  3.95(s,3H),  4.32-4.46(m,1H),  6.57(d,  J=3.2Hz,1H),  7.36-7.42(m,2H),  7.63(d,  J=8.0Hz,1H),  8.09(brs,1H),  8.11(s,1H),  8.23(s,1H).【０２１０】
実施例５１
１−[１−[２−（３−メトキシピリジン−４−イル）エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化７４】
2006082872.tif 000081
（１）  ２−クロル−３−メトキシピリジン−４−カルバルデヒドの合成
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５８（２００２）  ３０９−３１４に準じて、２−クロル−３−メトキシピリジンから標記化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)
δ：4.08(s,3H),  7.60(d,  J=4.8Hz,1H),  8.34(dd,  J=0.8,4.8Hz,1H),  10.4(d,  J=0.8Hz,1H).
（２）  １−[１−[２−（２−クロル−３−メトキシピリジン−４−イル）エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
実施例４６−（５）および（８）に準じて、２−クロル−３−メトキシピリジン−４−カルバルデヒドより標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：2.00-2.18(m,4H),  2.27-2.37(m,2H),  2.66-2.74(m,2H),  2.88-2.96(m,2H),  3.12-3.22(m,2H),  3.92(s,3H),  4.34-4.45(m,1H),  6.58(d,  J=3.2Hz,1H),  7.14(d,  J=4.8Hz,1H),  7.36-7.44(m,2H),  7.64(d,  J=7.6Hz,1H),  8.09(d,  J=4.8Hz,1H),  8.11(brs,1H).
（３）  １−[１−[２−（３−メトキシピリジン−４−イル）エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
１−[１−[２−（２−クロル−３−メトキシピリジン−４−イル）エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド２０ｍｇをメタノール５ｍｌ、テトラヒドロフラン３ｍｌに溶かし１０％パラジウム−カーボン６ｍｇを加え、水素雰囲気下攪拌した。反応終了後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮して、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し標記化合物１２ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：2.02-2.16(m,4H),  2.25-2.35(m,2H),  2.61-2.70(m,2H),  2.82-2.90(m,2H),  3.12-3.23(m,2H),  3.94(s,3H),  4.30-4.46(m,1H),  6.57(d,  J=2.4Hz,1H),  7.11(d,  J=4.8Hz,1H),  7.36-7.42(m,2H),  7.63(d,  J=8.4Hz,1H),  8.10(brs,1H),  8.18(d,  J=4.8Hz,1H),  8.21(s,1H).【０２１１】
実施例５２
１−[１−[２−（５−メトキシ−２−メトキシメチルピリジン−４−イル）エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化７５】
2006082872.tif 000082
（１）  ２−ブロモ−６−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−３−メトキシピリジンの合成
２−ブロモ−６−ヒドロキシメチル−３−メトキシピリジン４．１０ｇをＮ、Ｎ-ジメチルホルムアミド６０ｍｌに溶解し、イミダゾール３．８４ｇ、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド５．１３ｍｌを順次加え、室温で攪拌した。反応終了後、飽和食塩水、ｔ−ブチルメチルエーテルを加え有機層を分配し、得られた有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧下濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し標記化合物７．１５ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.12(s,9H),  3.91(s,3H),  4.80(d,  J=0.8Hz,2H),  7.19(d,  J=8.0Hz,1H),  7.32-7.44(m,6H),  7.56(dt,  J=0.8,8.0Hz,1H),  7.63-7.67(m,4H).
（２）  ２−ブロモ−６−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−３−メトキシピリジン−４−カルバルデヒドの合成
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５８（２００２）  ３０９−３１４に準じて、２−ブロモ−６−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−３−メトキシピリジンから標記化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.13(s,9H),  4.02(s,3H),  4.81(d,  J=0.8Hz,2H),  7.32-7.44(m,6H),  7.62-7.68(m,4H),  7.91(t,  J=0.8Hz,1H).
（３）  １−[１−[２−（２−ブロモ−３−メトキシ−６−メトキシメチルピリジン−４−イル）エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
実施例４６−（５）、（６）、（７）および（８）に準じて２−ブロモ−６−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−３−メトキシピリジン−４−カルバルデヒドより標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：2.00-2.16(m,4H),  2.26-2.37(m,2H),  2.67-2.75(m,2H),  2.88-2.96(m,2H),  3.12-3.22(m,2H),  3.48(s,3H),  3.89(s,3H),  4.32-4.44(m,1H),  4.51(s,2H),  6.57(d,  J=3.6Hz,1H)  7.27(s,1H),  7.36-7.42(m,2H),  7.63(d,  J=8.0Hz,1H),  8.09(brs,1H).
（４）  １−[１−[２−（５−メトキシ−２−メトキシメチルピリジン−４−イル）エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
実施例５１に準じて１−[１−[２−（２−ブロモ−３−メトキシ−６−メトキシメチルピリジン−４−イル）エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドより標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：2.02-2.16(m,4H)  2.20-2.36(m,2H),  2.60-2.70(m,2H),  2.80-2.90(m,2H),  3.12-3.22(m,2H),  3.46(s,3H),  3.93(s,3H),  4.32-4.44(m,1H),  4.51(s,2H),  6.57(dd,  J=0.4,3.6Hz,1H),  7.22(s,1H),  7.36-7.42(m,2H),  7.63(dd,  J=0.4,8.4Hz,1H),  8.10(s,1H),  8.14(s,1H).【０２１２】
実施例５３
１−（１−[２−［２−メトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］エチル]ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化７６】
2006082872.tif 000083
2006082872.tif 000084
2006082872.tif 000085
2006082872.tif 000086
（１）  １−アリルオキシ−３−ブロモベンゼンの合成
３−ブロモフェノール２５．０２ｇをＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶かし、炭酸カリウム１９．９８ｇ及びアリルブロミド１８．８ｍｌを加えた。この反応液を室温で１９．５時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物３１．２３ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：4.50-4.52(m,2H),  5.27-5.31(m,1H),  5.37-5.43(m,1H),  5.97-6.07(m,1H),  6.82-6.85(m,1H),  7.06-7.14(m,3H).
（２）  ２−アリル−５−ブロモフェノール及び２−アリル−３−ブロモフェノール
１−アリルオキシ−３−ブロモベンゼンの合成
３１．２３ｇをＮ，Ｎ−ジエチルアニリン６０ｍｌに溶解し、反応液を窒素雰囲気下で一晩加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した。反応液に酢酸エチルを加え、得られた有機層を５Ｎ塩酸、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、２−アリル−５−ブロモフェノール９．９０ｇ及び２−アリル−３−ブロモフェノール１６．２５ｇを得た。
２−アリル−５−ブロモフェノール：
1H-NMR(CDCl3)
δ：3.61-3.64(m,2H),  5.08-5.14(m,3H),  5.91-6.01(m,1H),  6.75(dd,  J=0.8,8.0Hz,1H),  6.96(dd,  J=8.0,8.0Hz,1H),  7.15(dd,  J=0.8,8.0Hz,1H).
２−アリル−３−ブロモフェノール：
1H-NMR(CDCl3)
δ：3.34-3.36(m,2H),  5.11-5.17(m,3H),  5.92-6.02(m,1H),  6.94-7.02(m,3H).
（３）  １−アリル−４−ブロモ−２−メトキシベンゼンの合成
２−アリル−３−ブロモフェノール９．８１ｇをＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶かし、炭酸カリウム５．３６ｇ及びヨウ化メチル４．８２ｍｌを加えた。この反応液を窒素雰囲気下、室温で二日間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物７．３５ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：3.31-3.32(m,2H),  3.82(s,3H),  5.01-5.05(m,2H),  5.89-5.99(m,1H),  6.97-7.04(m,3H).
（４）  ３−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオールの合成
ＡＤ−ｍｉｘ−β３２．３９ｇ、ｔｅｒｔ−ブタノール１２０ｍｌ、水１２ｍｌの混合物に、１−アリル−４−ブロモ−２−メトキシベンゼン７．３５ｇにｔｅｒｔ−ブタノール２０ｍｌを加えて溶かした溶液を加え、反応液を室温で２日間攪拌した。原料の消失を確認後、反応液に亜硫酸ナトリウム３８．８８ｇを加え、反応液を１時間攪拌した。反応液に、水および酢酸エチルを加え有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物８．２５ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：2.04(t,  J=6.2Hz,1H),  2.26(d,  J=4.8Hz,1H),  2.74(dd,  J=7.4,13.6Hz,1H),  2.81(dd,  J=5.6,13.6Hz,1H),  3.44-3.50(m,1H),  3.60-3.65(m,1H),  3.83(s,3H),  3.88-3.95(m,1H),  6.99(d,  J=1.4Hz,1H),  7.02(d,  J=8.0Hz,1H),7.05(dd,  J=1.4,8.0Hz,1H).
（５）  ４−（４−ブロモ−２−メトキシベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランの合成
３−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオール８．２５ｇ、２，２−ジメトキシプロパン１１．６６ｍｌ、アセトン２００ｍｌの溶液にｐ−トルエンスルホン酸１水和物０．６０ｇを加え、塩化カルシウム管を付けて室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下溜去した。残渣に水および酢酸エチルを加え有機層を分離した。得られた有機層を１０％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物８．８８ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.34(s,3H),  1.42(s,3H),  2.77(dd,  J=7.0,13.6Hz,1H),  2.91(dd,  J=6.6,13.6Hz,1H),  3.62(dd,  J=6.6,8.0Hz,1H),  3.80(s,3H),  3.93(dd,  J=6.0,8.0Hz,1H),  4.28-4.35(m,1H),  6.95-6.96(br,1H),  7.00-7.05(m,2H).
（６）  ４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−３−メトキシベンズアルデヒドの合成
４−（４−ブロモ−２−メトキシベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン１．７７ｇを無水テトラヒドロフラン３０ｍｌに溶かし、窒素雰囲気下、ドライアイス−アセトン浴中冷却した。ここにｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．６４Ｍ）２．６８ｍｌを滴下した。この間内温は−７１℃以下に維持された。さらにそのまま２０分間攪拌した。ここにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．２８ｍｌを加えた。次いで徐々に室温まで昇温させた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え有機層を分配し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物０．８８ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.35(s,3H),  1.43(s,3H),  2.92(dd,  J=6.8,13.6Hz,1H),  3.01(dd,  J=6.4,13.6Hz,1H),  3.66(dd,  J=6.4,8.4Hz,1H),  3.90(s,3H),  3.98(dd,  J=6.0,8.4Hz,1H),  4.36-4.43(m,H),  7.37-7.42(m,3H),  9.95(s,1H).
（７）  [４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル］−３−メトキシフェニル]メタノールの合成
４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−３−メトキシベンズアルデヒド０．８８ｇをメタノール５ｍｌに溶かし、氷冷下攪拌した。ここに水素化ホウ素ナトリウムを、出発物質がＴＬＣで認められなくなるまで少量ずつ加えた。溶媒を減圧下溜去した。残渣に１０％炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え有機層を分配し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、標記化合物０．８９ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.34(s,3H),  1.43(s,3H),  1.64(brt,1H),  2.80(dd,  J=7.2,13.2Hz,1H),  2.99(dd,  J=5.4,13.2Hz,1H),  3.65(dd,  J=6.8,8.0Hz,1H),  3.82(s,3H),  3.92(dd,  J=6.0,8.0Hz,1H),  4.32-4.38(m,1H),  4.65(br,2H),  6.85-6.88(m,2H),  7.14(d,  J=7.6Hz,1H).
（８）  ４−［２−メトキシ−４−（メトキシメチル）ベンジル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランの合成
水素化ナトリウム（６０％）０．１１ｇをヘキサンで洗い、無水テトラヒドロフラン１ｍｌに懸濁させ、窒素雰囲気下、氷冷して攪拌。ここに[４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル］−３−メトキシフェニル]メタノール０．５６ｇを無水テトラヒドロフラン５ｍｌに溶かした溶液を加えた。室温で４０分間攪拌した。再び氷冷した。ヨウ化メチル４１４μｌを加え、室温で５０分間攪拌した。氷冷して飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルを加え有機層を分配し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物０．３３ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.35(s,3H),  1.43(s,3H),  2.79(dd,  J=7.4,13.4Hz,1H),  3.00(dd,  J=5.4,13.4Hz,1H),  3.39(s,3H),  3.65(dd,  J=6.4,8.0Hz,1H),  3.82(s,3H),  3.91(dd,  J=6.2,8.0Hz,1H),  4.31-4.37(m,1H),  4.42(s,2H),  6.81-6.84(m,2H),  7.12(d,  J=7.6Hz,1H).
（９）  ［２−メトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］アセトアルデヒドの合成
４−［２−メトキシ−４−（メトキシメチル）ベンジル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン１４５ｍｇをメタノール１ｍｌに溶した。ここに４Ｎ塩化水素  酢酸エチル溶液を加え、室温で１時間半攪拌した。溶媒を減圧下溜去した。残渣をテトラヒドロフラン３ｍｌ、および水１ｍｌに溶解した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを約８とした。次にメタ過ヨウ素酸ナトリウム２３４ｍｇを加え、激しく攪拌した。原料の消失を確認後、反応液に、水および酢酸エチルを加え有機層を分配し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し，粗アルデヒド体１１１ｍｇを得た。この粗アルデヒド体をこれ以上の精製なしで次の反応に用いた。
（１０）  １−（１−[２−［２−メトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］エチル]ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（製造例１にて合成）１０４ｍｇにジクロルメタン５ｍｌに溶解させた粗［２−メトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］アセトアルデヒド１１１ｍｇおよび酢酸４８．９μｌを順次加え、反応液を３０分間攪拌した。反応液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド１３７ｍｇを加え室温で反応液を１時間攪拌した。反応液に１０％炭酸ナトリウム水溶液、及びクロロホルムを加え有機層を分配し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し、標記化合物８０ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：2.09-2.15(m,4H),  2.26-2.32(m,2H),  2.62-2.66(m,2H),  2.83-2.88(m,2H),  3.19-3.22(m,2H),  3.40(s,3H),  3.85(s,3H),  3.35-4.43(m,1H),  4.43(s.2H),  5.57(br,1H),  6.14(br,1H),  6.56(d,  J=3.2Hz,1H),  6.83-6.86(m,2H),  7.13(d,  J=7.6Hz,1H),  7.39-7.41(m,2H),  7.63(d,  J=8.4Hz,1H),  8.09(s,1H).【０２１３】
実施例５４
（１−[[１−（２メトキシ−６-フェニル）フェネチル]ピペリジン−４−イル]-（１H）−インドール−６−イル）カルボキサミドの合成
【化７７】
2006082872.tif 000087
（１）  ３−（２−プロペニルオキシ）ビフェニルの合成
３−ヒドロキシビフェニル（CAS No. ５８０−５１−８）１.０ｇ、臭化アリル１.３ｇ、炭酸カリウム２.０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８ｍｌ中、室温で３時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、薄茶色油状の標題化合物１.２１ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：4.56-4.62(m,2H),  5.27-5.33(m,1H),  5.40-5.47(m,1H),  6.02-6.14(m,1H),  6.87-7.60(m,9H)．
（２）  ３−ヒドロキシ−（２−プロペニル）ビフェニルの合成
３−（２−プロペニルオキシ）ビフェニル１.１５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアニリン４ｍｌ中、マイクロ波合成装置を用い、２３０℃で４０分加熱した。混合物を酢酸エチル１５０ｍｌで希釈し、５N塩酸水２５ｍｌ、水５０ｍｌ x４、食塩水５０ｍｌで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、得られた残渣１.１０ｇのうち、２００ｍｇをHPLC分取して無色油状の標記化合物８０mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：3.32-3.37(m,2H),  5.06-5.20(m,3H),  5.94-6,08(m,1H),  6.85-6.90(m,2H),  7.19(t,  J=7.6Hz,1H),  7.28-7.41(m,5H)
（３）  ３−メトキシ−（２−プロペニル）ビフェニルの合成
３−ヒドロキシ−（２−プロペニル）ビフェニル７８ｍｇ、ヨードメタン８０ｍｇ、炭酸カリウム２００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌ中、室温で終夜撹拌した。混合物に水５０ｍｌを加え、酢酸エチル１００ｍｌで抽出した。酢酸エチル層を水５０ｍｌx３、食塩水５０ｍｌで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して無色油状の標記化合物８２ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：3.30(dt,  J=2.0,6.0Hz,2H),  3.86(s,3H),  4.79(dq,  J=2.0,17.2Hz,1H),  4.92(dq,  J=2.0,10.4Hz,1H),  5.87-5.98(m,1H),  6.86(dd,  J=1.2,7.6Hz,1H)  6.88(dd,  J=1.2,8.0Hz,1H),  7.20-7.39(m,6H).
（４）  ２−メトキシ−６−フェニル−フェニルアセトアルデヒドの合成
３−メトキシ−（２−プロペニル）ビフェニル８０ｍｇをテトラヒドロフラン６ｍｌ−水３ｍｌに溶解し、３.３％四酸化オスミウム水溶液０.１ｍｌと過塩素酸ナトリウム３００ｍｇを加え、室温で３時間撹拌した。混合物に５％硫酸水素ナトリウム水１５ｍｌを加え、酢酸エチル６０ｍｌで抽出した。有機層を水３０ｍｌ、食塩水３０ｍｌで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過、濾液を減圧濃縮し、茶色油状の標記化合物７０ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3) 
δ：3.62(d,  J=1.2Hz,2H),  3.86(s,3H),  6.91-6.96(m,2H),  7.22-7.25(m,1H),  7.30-7.43(m,5H),  9.66(t,  J=1.2Hz,1H).
（５）  （１−[[１−（２−メトキシ−６-フェニル）フェネチル]ピペリジン−４−イル]−（１Ｈ）−インドール−６−イル）カルボキサミドの合成
２−メトキシ−６-フェニル−フェニルアセトアルデヒド６８ｍｇ、[１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル]カルボキサミド７０ｍｇ、酢酸１００ｍｇの混合物を塩化メチレン６ｍｌ中、室温で１５分撹拌した後、トリアセトキシ水素化ナトリウム２００ｍｇを加え、１２時間撹拌した。混合物に１０％炭酸カリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトで精製して、１０％メタノール?塩化メチレン流出分から５９ｍｇの標記化合物を無色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.95-2.16(m,6H),  2.48-2.58(m,2H),  2.78-2.87(m,1H),  2.91-2.30(m,1H),  3.89(s,3H),  4.25-4.36(m,1H),  6.55(d,  J=2.4Hz,1H),  6.86(d,  J=7.2Hz,1H),  6.90(d,  J=8.0Hz,1H),  7.21-7.46(m,10H),  7.62(d,  J=8.0Hz,1H),  8.07(brs,1H).【０２１４】
実施例５５
（[１−[１−（２−（１−メチル−１−ヒドロキシエチル−６−メトキシ）フェネチル）ピペリジン−４−イル]−（１Ｈ）−インドール−６−イル]カルボキサミドの合成
【化７８】
2006082872.tif 000088
（１）  エチル  ３−メトキシ−２−（２−プロペニル）ベンゾエートの合成
エチル  ３−ヒドロキシ−２−（２−プロペニル）ベンゾエート（CAS No.５３５９６−５９−１）３００ｍｇ、ヨードメタン１５０ｍｇ、炭酸カリウム４００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８ｍｌ中、室温で４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水に分配し、酢酸エチル層を分離した。酢酸エチル層を水、食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製して、酢酸エチル−ヘキサン（１：９）流出分から無色油状の標記化合物２８０ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.38(t,  J=7.2Hz,3H),  3.71-3.78(m,2H),  3.84(s,3H),  4.34(q,  J=7.2Hz,2H),  4.93-5.00(m,2H),  5.92-6.04(m,1H),  7.01(dd,  J=1.2,8.0Hz,1H),  7.23(t,  J=8.0Hz,1H)  7.39(dd,  J=1.2,8.0Hz,1H).
(２)  （[１−[１−（２−エトキシカルボニル−６−メトキシ）フェネチル]ピペリジン−４−イル]−（１Ｈ）−インドール−６−イル）カルボキサミドの合成
エチル  ３−メトキシ−２−（２−プロペニル）ベンゾエート２７０ｍｇをテトラヒドロフラン８ｍｌ−水４ｍｌに溶解し、３.３％四酸化オスミウム水溶液０.２mlを室温で加え、１５分撹拌した。そこに過塩素酸ナトリウム６００ｍｇを加え、室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水に分配し、酢酸エチル層を分離した。酢酸エチル層を５％チオ硫酸ナトリウム水、水、食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルショートカラムを通して対応するアルデヒドの粗生成物２１０ｍｇを得た。
得られたアルデヒド２１０ｍｇ、[１−（ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボキサミド２００ｍｇ、酢酸２００mgの混合物をテトラ塩化メチレン１２ｍｌ中、室温で１５分撹拌した後、トリアセトキシ水素化ナトリウム４００ｍｇを加え、１２時間撹拌した。混合物に１０％炭酸カリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトで精製して、２６０ｍｇの標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.41(t,  J=7.2Hz,3H),  2.07-2.22(m,4H),  2.30-2.44(m,2H),  2.62-2.73(m,2H),  3.15-3.30(m,4H),  3.87(s,3H),  4.37(q,  J=7.2Hz,2H),  6.57(d,  J=3.2Hz,1H),  7.01(d,  J=8.0Hz,1H),  7.20-7.28(m,2H),  7.38-7.46(m,3H),  7.64(d,  J=8.0Hz,1H),  8.11(brs,1H).
（３）  （[１−[１−（２−（１−メチル−１−ヒドロキシエチル−６−メトキシ）フェネチル）ピペリジン−４−イル]−（１Ｈ）−インドール−６−イル]カルボキサミドの合成
（[１−[１−（２−エトキシカルボニル−６−メトキシ）フェネチル]ピペリジン−４-イル]−（１Ｈ）−インドール−６−イル）カルボキサミド２６０ｍｇをテトラヒドロフラン８ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下−７０℃に冷却した。この溶液に１.０４Ｍメチルリチウム−エーテル溶液１.７３ｍｌを滴下した。混合物を−７０℃で３０分撹拌後、徐々に室温まで加温した。混合物に塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトで精製した。１０％メタノール−塩化メチレンで溶出して、２６ｍｇの標記化合物を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：1.53(m,6H),  1.92-2.09(m,2H),  2.29-2.38(m,2H),  2.54-2.61(m,2H),  3.04-3.11(m,2H),  3.13-3.19(m,2H),  3.78(s,3H),  4.36-4.46(m,1H),  6.49(d,  J=3.2Hz,1H),  6.86(d,  J=8.4Hz,1H),  7.00(dd,  J=1.2,8.0Hz,1H),  7.09(dd,  J=8.0,8.4Hz,1H),  7.20(brs,1H),  7.54(d,  J=8.4Hz,1H),  7.56(dd,  J=1.2,8.4Hz,1H)  7.65(d,  J=3.2Hz,1H)  7.90(brs,1H)  8.12(s,1H).【０２１５】
実施例５６
１−[１−[２−（２−メトキシ−６−モルフォリノフェニル）エチル] ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化７９】
2006082872.tif 000089
（１）  １−メトキシ−３−モルフォリノベンゼンの合成
３−メトキシアニリン２ｍｌをトルエン３０ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン７．８ｍｌ、ビス（２−ブロモエチル）エーテル２．７ｍｌを室温で加えた。この反応液を一晩加熱還流した。析出した不溶物を濾過し除去した後、反応液に水および酢酸エチルを加え有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物４．１１ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：3.14-3.17(m,4H),  3.80(s,3H),  3.84-3.87(m,4H),  6.43-6.46(m,2H),  6.54(dd,  1H,  J=1.6,7.5Hz),  7.19(dd,1H,  J=7.5,8.4Hz)．
（２）  ２−ホルミル−１−メトキシ−３−モルフォリノベンゼンの合成
１−メトキシ−３−モルフォリノベンゼン５０２ｍｇを無水ジエチルエーテル５ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下、室温でｎブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液）１．８ｍｌを滴下した。滴下後、この反応液を６時間加熱還流した。反応液を放冷後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４３８μｌを無水ジエチルエーテル２ｍｌに溶解し、室温で加えた。この反応液をさらに室温で２時間攪拌した。反応液に、水およびジエチルエーテルを加え有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物６５３ｍｇ（および原料回収６４３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：3.07-3.09(m,4H),  3.89-3.91(m,4H),  3.91(s,3H),  6.63(d,1H,  J=8.4Hz),  6.66(d,1H,  J=8.2Hz),  7.45(dd,1H,  J=8.2,8.4Hz),  10.38(s,1H).
（３）  １−メトキシ−２−（２−メトキシビニル）−３−モルフォリノベンゼンの合成
窒素雰囲気下、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロライド２．２８ｇテトラヒドロフラン１０ｍｌに懸濁させ、氷冷下、カリウムｔ−ブトキシド２４１ｍｇを加え、反応液を１５分間攪拌した。その後、反応液に２−ホルミル−１−メトキシ−３−モルフォリノベンゼン２１４ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、氷冷下加えた。その後、反応液を室温まで昇温し、さらに２時間攪拌した。反応液に、水およびジエチルエーテルを加え有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物の幾何異性体をそれぞれ（ｉ）１７４ｍｇ，（ｉｉ）５８ｍｇ得た。
＜幾何異性体（ｉ）＝トランス体＞
1H-NMR(CDCl3)
δ：2.94-2.97(m,4H),  3.70(s,3H),  3.70-3.86(m,4H),  3.85(s,3H),  6.09(d,1H,  J=13Hz),  6.66-6.69(m,2H),  7.09(dd,1H,  J=8.1,8.2Hz),  7.57(d,1H,  J=13Hz).
＜幾何異性体（ｉｉ）＝シス体＞
1H-NMR(CDCl3)
δ：2.99(t,4H,  J=4.6Hz),  3.67(s,3H),  3.80(t,4H,  J=4.6Hz),  3.85(s,3H),  5.30(d,1H,  J=6.8Hz),  6.16(d,1H,  J=6.8Hz),  6.64(d,1H,  J=8.1Hz),  6.66(d,1H,  J=8.2Hz),  7.18(dd,1H,  J=8.1Hz,8.2Hz).
（４）  （２−メトキシ−６−モルフォリノフェニル）アセトアルデヒドの合成
１−メトキシ−２−（２−メトキシビニル）−３−モルフォリノベンゼン１７４ｍｇを２Ｎ塩酸−テトラヒドロフラン（１：１）４ｍｌに溶解し、７０℃にて反応液を１．５時間攪拌した。反応液を室温に放冷後、飽和炭酸カリウム水溶液、ジエチルエーテルを加え有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、標記化合物を１３０ｍｇ得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：2.86(t,4H,  J=4.6Hz),  3.71(d,2H,  J=2.2Hz),  3.79(t,4H,  J=4.6Hz),  3.82(s,3H),  6.76(d,1H,  J=8.2Hz),  6.84(d,1H,  J=8.1Hz),  7.29(dd,1H,  J=8.1,8.2Hz),  9.58(d,1H,  J=2.2Hz).
（５）  １−[１−[２−（２−メトキシ−６−モルフォリノフェニル）エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（製造例１にて合成）１３４ｍｇおよび（２−メトキシ−６−モルフォリノフェニル）アセトアルデヒド１３０ｍｇをジクロロメタン５ｍｌに溶解し、反応液に酢酸６３μｌ、およびトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム１８３ｍｇを加え、反応液を室温にて３時間攪拌した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液、ジクロロメタンを加え有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標記化合物１０８ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：2.11-2.18(m, 4H),  2.29-2.36(m,2H),  2.60-2.64(m,2H),  2.89-2.91(m,4H),  2.98-3.02(m,2H),  3.26-3.29(m,2H),  3.83(s,3H),  3.85-3.87(m,4H),  4.37-4.42(m,1H),  6.56(d,1H,  J=2.8Hz),  6.70(d,1H,  J=7.2Hz),  6.81(d,1H,  J=7.2Hz),  7.16-7.20(m,1H),  7.39-7.42(m,2H),  7.63(d,1H,  J=8.4Hz),  8.10(s,1H).【０２１６】
実施例５７
１−[１−[２−[４−（ジメチルカルバモイル）−２−メトキシフェニル]エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化８０】
2006082872.tif 000090
４−（４−ブロモ−２−メトキシベンジル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソランから実施例３８−（１）、実施例５３−（９）および（１０）に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：1.92-2.08(m,4H),  2.22-2.31(m,2H),  2.53-2.61(m,2H),  2.75-2.83(m,2H),  2.87-3.02(m,6H),  3.07-3.15(m,2H),  3.82(s,3H),  4.37-4.47(m,1H),  6.50(d,  J=3.2Hz,1H),  6.90(dd,  J=1.6,7.2Hz,1H),  6.96(d,  J=1.6Hz,1H),  7.21(br.s,1H),  7.24(d,  J=7.2Hz,1H),  7.53-7.61(m,2H),  7.68(d,  J=3.2Hz,1H),  7.91(br.s,1H),  8.13(s,1H).【０２１７】
実施例５８
１−[１−[２−［２−メトキシ−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］エチル]ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化８１】
2006082872.tif 000091
４−[３−［（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）メチル］−４−メトキシフェニル]−１−メチルピペリジン１８８ｍｇをメタノール２ｍｌに溶解し、４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液２ｍｌを加え、室温にて３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し３−［２−メトキシ−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］プロパン−１，２−ジオール塩酸塩２５０ｍｇを得た。この化合物はさらなる精製をすることなく次の反応に用いた。
３−［２−メトキシ−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］プロパン−１，２−ジオール塩酸塩２５０ｍｇをメタノール３ｍｌに溶解し、氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えｐＨ７とした後、メタ過ヨウ素酸ナトリウム０．４３ｇの水３ｍｌ溶液を加え、室温にて３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し［２−メトキシ−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アセトアルデヒド１２７ｍｇを得た。この化合物はさらなる精製をすることなく次の反応に用いた。
Ｎ−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（製造例２にて合成）８０ｍｇおよび［２−メトキシ−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アセトアルデヒド１２７ｍｇを塩化メチレン８ｍｌに溶解し酢酸０．０５ｍｌおよびトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム０．１０ｇを加え、３時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール）次いで高速液体クロマトグラフィー（ＯＤＳ−ＡＭ；アセトニトリル−水）にて精製し、標記化合物５７ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.90-2.00(m,2H),  2.04-2.44(m,8H),  2.47-2.77(m,7H),  2.85-2.94(m,2H),  3.06(d,  J=5.4Hz,3H),  3.24-3.48(m,4H),  3.82(s,3H),  4.35-4.46(m,1H),  6.36(brs,1H),  6.52-6.56(m,1H),  6.80(d,  J=6.2Hz,1H),  7.02-7.08(m,2H),  7.34-7.41(m,2H),  7.59-7.63(m,1H),  8.06(s,1H).【０２１８】
実施例５９
１−[１−[２−[４−（アセチルメチルアミノ）−２−メトキシフェニル]エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化８２】
2006082872.tif 000092
Ｎ−（４−アリル−３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドから実施例１の（３）に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：1.79(s,3H),  1.92-2.10(m,4H),  2.22-2.32(m,2H),  2.50-2.61(m,2H),  2.72-2.81(m,2H),  3.06-3.20,  (m,2H),  3.14(s,3H),  3.82(s,3H),  4.38-4.48(m,1H),  6.51(d,  J=3.2Hz,1H),  6.83(d,  J=8.0Hz,1H),  6.95(s,1H),  7.17-7.28(m,2H),  7.51-7.62(m,2H),  7.67(d,  J=3.2Hz,1H),  7.91(br.s,1H),  8.13(s,1H).【０２１９】
実施例６０
１−[１−[２−[２−メトキシ−５−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル]エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化８３】
2006082872.tif 000093
（１）  １−[３−［（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）メチル］−４−メトキシフェニル]−１Ｈ−ピリジン−２−オンの合成
４−（５−ブロモ−２−メトキシベンジル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン１．００ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、２−ヒドロキシピリジン１．５８ｇ、ヨウ化銅０．３２ｇおよび炭酸カリウム１．３８ｇを加え、窒素雰囲気下１５０℃にて６時間加熱した。反応液を室温に放冷後、反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮しＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）にて精製し、標記化合物４７４ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.33(s,3H),  1.42(s,3H),  2.83-2.90(m,1H),  2.94-3.02(m,1H),  3.63-3.69(m,1H),  3.85(s,3H),  3.95-4.01(m,1H),  4.33-4.41(m,1H),  6.18-6.24(m,1H),  6.64(d,  J=8.4Hz,1H),  6.91(d,  J=8.0Hz,1H),  7.16-7.25(m,2H),  7.28-7.40(m,2H).
（２）  １−[１−[２−[２−メトキシ−５−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル]エチル]ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
１−[３−［（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）メチル］−４−メトキシフェニル]−１Ｈ−ピリジン−２−オンから実施例５３−（９）および（１０）に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：1.91-2.10(m,4H),  2.23-2.33(m,2H),  2.54-2.63(m,2H),  2.76-2.84(m,2H),  3.07-3.15(m,2H),  3.86(s,3H),  4.37-4.48(m,1H),  6.29(ddd,  J=1.2,6.4,6.4Hz,1H),  6.46(d,  J=8.8Hz,1H),  6.50(d,  J=3.2Hz,1H),  7.04-7.10(m,1H),  7.16-7.27(m,3H),  7.46-7.53(m,1H),  7.53-7.64(m,3H),  7.67(d,  J=3.2Hz,1H),  7.91(br.s,1H),  8.13(s,1H).【０２２０】
実施例６１
１−{１−[２−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）エチル]ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化８４】
2006082872.tif 000094

３−アリル−４−メトキシ−シアノベンゼンから実施例１−（３）に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：2.06-2.15(m,4H),  2.25-2.34(m,2H),  2.58-2.66(m,2H),  2.84-2.89(m,2H),  3.14-3.22(m,2H),  3.90(s,3H),  4.35-4.43(m,1H),  6.57(d,  J=3.2Hz,1H),  6.89(d,  J=8.4Hz,1H),  7.38-7.40(m,2H),  7.46(d,  J=2.0Hz,1H),  7.53(dd,  J=2.0,8.4Hz,1H),  7.63(d,  J=8.0Hz,1H),  8.10(s,1H).【０２２１】
実施例６２
１−{１−[２−（６−シアノ−２−メトキシフェニル）エチル]ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化８５】
2006082872.tif 000095
２−アリル−３−メトキシ−シアノベンゼンから実施例１−（３）に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：2.06-2.16(m,4H),  2.32-2.41(m,2H),  2.53-2.68(m,2H),  3.06-3.13(m,2H),  3.17-3.26(m,2H),  3.88(s,3H),  4.33-4.42(m,1H),  6.56(d,  J=3.2Hz,1H),  7.06(d,  J=8.4Hz,1H),  7.21-7.29(m,2H),  7.38-7.42(m,2H),  7.63(d,  J=8.0Hz,1H),  8.08(s,1H).【０２２２】
実施例６３
１−{１−[２−（６−ヒドロキシメチル−２−メトキシフェニル）エチル]ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化８６】
2006082872.tif 000096
（１）  ２-アリル３-メトキシベンジルアルコールの合成
３-ヒドロキシベンジルアルコールから実施例１−（１）、（２）に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：3.49-3.51(m,2H),  3.82(s,3H),  4.67(s,2H),  4.89-4.99(m,2H),  5.94-6.03(m,1H),  6.85(d,  J=8.4Hz,1H),  7.01(d,  J=7.6Hz,1H),  7.19-7.23(m,1H).
（２）  ２−アリル−６−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アニソールの合成
２-アリル３-メトキシベンジルアルコール１．９４ｇ、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン２．１３ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌの溶液にイミダゾール１．８５ｇを加え、一晩攪拌した。反応液に水を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、濾液を減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物３．０５ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：0.09(s,6H),  0.94(s,9H),  3.39-3.41(m,2H),  3.81(s,3H),  4.72(s,2H),  4.86-7.96(m,2H),  5.85-5.94(m,1H),  6.79-6.81(m,1H),  7.07-7.09(m,1H),  7.17-7.21(m 1H).
（３）  １−{１−[２−（６−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−２−メトキシフェニル）エチル]ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
２−アリル−６−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アニソールから実施例１−（３）に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：0.14(s,6H),  0.94(s,9H),  2.18-2.21(m,2H),  2.88-3.02(m,2H),  3.15-3.34(m,4H),  3.43-3.56(m,2H),  3.76-3.87(m,2H),  3.87(3H,s),  4.44-4.54(m,1H),  4.77(s,2H),  5.62(brs,1H),  6.52(d,  J=2.8Hz,1H),  6.84(d,  J=7.6Hz,1H),  6.98(d,  J=7.2Hz,1H),  7.22-7.29(m,2H),  7.65(d,  J=8.4Hz,1H),  7.74-7.77(m,1H),  8.52(s,1H),  12.82(brs,1H).
（４）  １−{１−[２−（６−ヒドロキシメチル−２−メトキシフェニル）エチル]ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
１−{１−[２−（６−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−２−メトキシフェニル）エチル]ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド０．２５ｇをメタノール５ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸  1水和物０．１０ｇを加え、室温で３０分間攪拌した。酢酸エチル、１０％炭酸ナトリウム水溶液を加えて攪拌した。有機層を分離し、飽和食塩水―水１：１混合溶液、飽和食塩水で順に洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール）で精製し、標記化合物０．１３ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.89-1.95(m,2H),  2.24-2.32(m,2H),  2.37-2.47(m,2H),  2.67-2.69(m,2H),  2.89-2.96(m,4H),  3.85(s,3H),  4.20-4.28(m,1H),  4.57(s,2H),  5.52(brs,1H),  6.47-6.48(m,1H),  6.84-7.10(m,3H),  7.18-7.28(m,2H),  7.58-7.63(m,2H),  8.19(s,1H).【０２２３】
実施例６４
１−{１−[２−（（６−ピリジン−２−イルオキシ）−２−メトキシフェニル）エチル]ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化８７】
2006082872.tif 000097
（１）  ２−メトキシ−６−（６−ブロモピリジン−２−イルオキシ）ベンズアルデヒドの合成
２−メトキシ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド３．０６ｇ及び２，６−ジブロモピリジン５．２４ｇをＮ−メチルピロリドン１０ｍｌに溶解させた。この混合物に炭酸カリウム２．７８ｇを加え、窒素雰囲気下、１２０℃で１０５分間、さらに１４０℃で７５分間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル、水を加えて攪拌し、有機層を分離した。得られた有機層を水（３回）、飽和食塩水で順に洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣にｔ−ブチルメチルエーテルを加えて濾取し、
標記化合物２．２５ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：3.95(s,3H),  6.73-6.75(m,1H),  6.87(dd,  J=0.6Hz,8.6Hz,1H),  6.90(dd,  J=0.6Hz,8.2Hz,1H),  7.16(dd,  J=0.6Hz,7.4Hz,1H),  7.50-7.55(m,1H),  10.37(s,1H).
（２）  ２−ブロモ−６−［３−メトキシ−２−（（Ｅ）−２−メトキシビニル）フェノキシ］ピリジンの合成
（メトキシメチル）ホスホニウムクロリド２．３１ｇをテトラヒドロフラン２５ｍｌに懸濁させ、窒素雰囲気下、氷冷して攪拌した。ここにカリウム  ｔ−ブトキシド０．７４ｇを加え、１０分間攪拌。ここに２−メトキシ−６−（６−ブロモピリジン−２−イルオキシ）ベンズアルデヒド１．０１ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶かして加え、１０分間攪拌した。さらに室温で１５分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、水を加え酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、濾液を減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物６９０ｍｇ、及び二重結合の（Ｚ）−異性体１７０ｍｇを得た。
（Ｅ）−異性体
1H-NMR(CDCl3)
δ：3.58(s,3H),  3.89(s,3H),  5.83(d,  J=12.8Hz,1H),  6.57(dd  ,J=0.6Hz,8.2Hz,1H),  6.68(dd,  J=1.0Hz,8.2Hz,1H),  6.76(dd,  J=1.0Hz,8.2Hz,1H),  7.07-7.11(m,1H),  7.15(dd,  J=0.8Hz,7.6Hz,1H),  7.41-7.45(m,2H).
（Ｚ）−異性体
1H-NMR(CDCl3)
δ：3.45(s,3H),  3.86(s,3H),  5.12(d,  J=6.8Hz,1H),  6.06(d,  J=6.8Hz,1H),  6.63-6.65(m,1H),  6.73-6.77(m,2H),  7.10-7.12(m,1H),  7.19-7.23(m,1H),  7.40-7.44(m,1H).
（３）  ２−［３−メトキシ−２−（（Ｅ）−２−メトキシビニル）フェノキシ］ピリジンの合成
２−ブロモ−６−［３−メトキシ−２−（（Ｅ）−２−メトキシビニル）フェノキシ］ピリジン０．２３ｇをテトラヒドロフラン７ｍｌに懸濁させ、窒素雰囲気下、ドライアイス−アセトン浴中攪拌した。ここにｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液）０．６４ｍｌを滴下した。そのまま３０分間攪拌した。次いでメタノール０．１４ｍｌを加え、１０分間攪拌した。さらに室温で１５分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣と、同様に２−ブロモ−６−［３−メトキシ−２−（（Ｅ）−２−メトキシビニル）フェノキシ］ピリジン０．４６ｇから得られた残渣の混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物３８６ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：3.56(s,3H),  3.88(s,3H),  5.85(d,  J=12.8Hz,1H),  6.69(dd,  J=1.0Hz,8.2Hz,1H),  6.75(dd,  J=0.8Hz,8.4Hz,1H),  6.79-6.81(m,1H),  6.93-6.96(m,1H),  7.08-7.12(m,1H),  7.43(d,  J=12.8Hz,1H),  7.61-7.65(m,1H),  8.17-8.19(m,1H).
（４）  １−{１−｛２−［（６−ピリジン−２−イルオキシ）−２−メトキシフェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
２−［３−メトキシ−２−（（Ｅ）−２−メトキシビニル）フェノキシ］ピリジン０．３９ｇをテトラヒドロフラン３ｍｌに溶解させ、２Ｎ塩酸２ｍｌを加え、７０℃で８０分間攪拌した。反応混合物を氷冷し、１０％炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、濾液を減圧下濃縮し、標記化合物３３６ｍｇを得た。これ以上の精製はせずに次の反応に用いた。
１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（製造例１にて合成）２６６ｍｇおよび［２−メトキシ−６−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］アセトアルデヒド３３６ｍｇを塩化メチレン１５ｍｌに溶解し、酢酸１２５μｌを加え室温にて５分間攪拌した。その後トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム０．３５ｇを加え、室温にて７時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、濾液を減圧下濃縮し、標記化合物５３８ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：2.07-2.12(m,2H),  2.70-3.70(m,8H),  3.90(s,3H),  4.35-4.44(m,1H),  5.64(s,1H),  6.51-6.52(m,  1H),  6.67-6.70(m,1H),  6.76-6.78(m,1H),  6.97-7.05(m,2H),  7.25-7.29(m,3H),  7.51-7.75(m,3H),  8.18-8.19(m,1H),  8.39(brs,1H)．【０２２４】
実施例６５
１−{１−[２−（２−シアノメチル−６−メトキシフェニル）エチル]ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化８８】
2006082872.tif 000098
（１）  ｔ-ブチル−［２−（２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イルメチル）−３−メトキシ−ベンジルオキシ］ジメチルシランの合成
３−ヒドロキシベンジルアルコールから実施例５３−（１）〜（５）に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：0.10(s,3H),  0.11(s,3H),  0.94(s,9H),  1.31(s,3H),  1.42(s,3H),  2.87(dd,  J=2.4Hz,13.6Hz,1H),  2.97(dd,  J=2.4Hz,13.6Hz,1H),  3.66(dd,  J=3.2Hz,8.0Hz,1H),  3.80 (s,3H),  3.94(dd,  J=2.2Hz,8.2Hz,1H),  4.27-4.34(m,1H),  6.76-6.78(m,1H),  7.08-7.10(m,1H),  7.18-7.22(m,1H).
（２）  ［２−（２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イルメチル）−３−メトキシフェニル］メタノールの合成
ｔ-ブチル−［２−（２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イルメチル）−３−メトキシ−ベンジルオキシ］ジメチルシラン２．２２ｇをテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解し、室温で攪拌した。ここにテトラブチルアンモニウム  フルオリド（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）７．２６ｍｌを加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、濾液を減圧下濃縮した。ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物１．５０ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.30(s,3H),  1.40(s,3H),  2.81(dd,  J=8.4Hz,14.0Hz,1H),  3.18(dd,  J=2.6Hz,14.2Hz,1H),  3.63(dd,  J=8.2Hz,8.2Hz,1H),  3.80-3.84(m,1H),  3.82(s,3H),  4.18(dd,  J=5.8Hz,8.2Hz,1H),  4.31-4.37(m,1H),  4.42-4.48(m,1H),  7.74-4.77(m,1H),  6.84-6.86(m,1H),  6.98-7.00(m,1H),  7.20-7.24(m,1H).
（３）  ２−（２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イルメチル）−３−メトキシベンジルオキシベンジル  メタンスルホネートの合成
［２−（２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イルメチル）−３−メトキシフェニル］メタノール０．３０ｇ、トリエチルアミン８２６μｌをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、氷冷下攪拌した。ここにメタンスルホニル  クロリド９２μｌを加え、２０分間攪拌した。メタンスルホニル  クロリド９２μｌを追加し、２０分間攪拌した。室温で４０分間攪拌した。反応混合物を氷冷し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、濾液を減圧下濃縮し、標記化合物４５０ｍｇを得た。これ以上の精製はせずに次の反応に用いた。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.30(s,3H),  1.37(s,3H),  2.91(s,3H),  2.94(dd,  J=3.4Hz,13.6Hz,1H),  3.10(dd,  J=4.6Hz,13.6Hz,1H),  3.62(dd,  J=7.4Hz,8.2Hz,1H),  3.83(s,3H),  4.04(dd,  J=6.0Hz,8.4Hz,1H),  4.27-4.33(m,1H),  5.35(d,  J=11.6Hz,1H),  5.49(d,  J=11.6Hz,1H),  6.90-6.92(m,1H),  7.03-7.05(m,1H),  7.23-7.27(m,1H).
（４）  ［２−（２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イルメチル）−３−メトキシフェニル］アセトニトリルの合成
２−（２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イルメチル）−３−メトキシベンジルオキシベンジル  メタンスルホネート４５０ｍｇをジメチルスルホキシド８ｍｌに溶解した。ここに青酸ナトリウム０．５８ｇを加え、一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで抽出した。有機層を水（３回）、飽和食塩水で順に洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、濾液を減圧下濃縮した。ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物２７０ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.30(s,3H),  1.33(s,3H),  2.79(dd,  J=3.2Hz,14.0Hz,1H),  3.06(dd,  J=4.0Hz,14.0Hz,1H),  3.57(dd,  J=7.8Hz,7.8Hz,1H),  3.82(s,3H),  3.90(d,  J=18.2Hz,1H),  3.97(d,  J=18.2Hz,1H),  4.05(dd,  J=6.0Hz,8.0Hz,1H),  4.25-4.32(m,1H),  6.84-6.86(m,1H),  7.04-7.06(m,1H),  7.21-7.25(m,1H).
（５）  １−{１−[２−（２−シアノメチル−６−メトキシフェニル）エチル]ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
［２−（２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イルメチル）−３−メトキシフェニル］アセトニトリルから実施例５３−（９）〜（１０）に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：2.16-2.25(m,2H),  2.80-3.88(m,7H),  3.87(s,3H),  4.44-4.55(m,1H),  5.61(brs,1H),  6.55(d,  J=2.8Hz,1H),  6.89(d,  J=8.0Hz,1H),  6.98(d,  J=7.6Hz,1H),  7.25-7.30(m,2H),  7.64-7.76(m,3H),  8.40(brs,1H).【０２２５】
実施例６６
１−{１−｛２−［２−（１-ヒドロキシエチル）−６−メトキシフェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化８９】
2006082872.tif 000099
３−（１−ヒドロキシメチル）フェノールから実施例６３に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.61(d,  J=6.4Hz,3H),  1.82-1.88(m,2H),  1.98-2.06(m,1H),  2.18-2.25(m,3H),  2.44-2.73(m,4H),  2.83-2.91(m,1H),  3.04-3.09(m,1H),  3.24-3.30(m,1H),  3.85(s,3H),  4.20-4.28(m,1H),  5.08-5.13(m,1H),  5.49(brs,1H),  6.48(d,  J=3.2Hz,1H),  6.78(brs,1H),  6.83(d,  J=8.0Hz,1H),  7.09(d,  J=7.2Hz,1H),  7.22-7.29(m,2H),  7.57-7.63(m,2H),  8.09(s,1H).【０２２６】
実施例６７
１−{１−[２−（２−アセチル−６−メトキシフェニル）エチル]ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化９０】
2006082872.tif 000100
１−{１−[２−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシフェニル）エチル]ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド２６０ｍｇを塩化メチレン４ｍｌに溶解し、氷冷下攪拌した。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬３９０ｍｇを加え、５分間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水溶液、クロロホルムを加えて攪拌した。不溶物を濾去し、有機層を分離した。有機層を硫酸マグネシウム上乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、濾液を減圧下濃縮した。クロロホルム−酢酸エチル−ｔ−ブチルメチルエーテルから再沈澱し、標記化合物３５ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：2.08-2.45(m,6H),  2.59(s,3H),  2.63-2.72(m,2H),  3.05-3.09(m,2H),  3.22-3.32(m,2H),  3.87(s,3H),  4.34-4.44(m,1H),  4.81-6.50(brs,2H),  6.56(d,  J=3.2Hz,1H),  6.98-7.00(m,1H),  7.20-7.28(m,2H),  7.39-7.44(m,2H),  7.63(d,  J=8.0Hz,1H),  8.09(s,1H).【０２２７】
実施例６８
１−{１−｛２−［２−メトキシ−６−（モルホリノメチル）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化９１】
2006082872.tif 000101
（１）  ２−（２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イルメチル）−３−メトキシベンズアルデヒドの合成
実施例６５−（２）（［２−（２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イルメチル）−３−メトキシフェニル］メタノールの合成）で得られた［２−（２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イルメチル）−３−メトキシフェニル］メタノール８．６５ｇをアセトン４００ｍｌに溶解した。活性化した二酸化マンガン２９．８ｇを加え、室温で４日間攪拌した。二酸化マンガンを濾去し、濾液を減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物７．０９ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.30(s,3H),  1.33(s,3H),  3.37(d,  J=6.0Hz,2H),  3.63(dd,  J=7.2Hz,8.4Hz,1H),  3.87(s,3H),  4.00(dd,  J=6.0Hz,8.4Hz,1H),  4.30-4.36(m,1H),  7.10(dd,  J=1.2Hz,8.0Hz,1H),  7.35(d,  J=8.0Hz,8.0Hz,1H),  7.49(dd,  J=1.2Hz,8.0Hz,1H),  10.35(s,1H).
（２）  ４−［２−（２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イルメチル）−３−メトキシベンジル］モルホリンの合成
２−（２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イルメチル）−３−メトキシベンズアルデヒド３３０ｍｇ、モルホリン１７４μｌを塩化メチレン６ｍｌに溶解した。この溶液に酢酸１５２μｌを加えて１０分間攪拌した。次いでトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム４２０ｍｇを加え、室温で一晩攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、１０％炭酸ナトリウム水溶液を加えて攪拌し、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物３９０ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.34(s,3H),  1.44(s,3H),  2.42-2.47(m,4H),  3.04(dd,  J=7.2Hz,13.2Hz,1H),  3.13(dd,  J=5.6Hz,13.2Hz,1H),  3.47(d,  J=12.8Hz,1H),  3.60(d,  J=12.8Hz,1H),  3.67-3.68(m,4H),  3.73(dd,  J=7.8Hz,8.2Hz,1H),  3.91(dd,  J=5.8Hz,8.2Hz,1H),  3.80(s,3H),  3.91(dd,  J=5.8Hz,8.2Hz,1H),  4.34-4.40(m,1H),  6.77-6.79(m,1H),  6.89-6.91(m,1H),  7.11-7.15(m,1H).
（３）  １−{１−｛２−［２−メトキシ−６−（モルホリノメチル）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
４−［２−（２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イルメチル）−３−メトキシベンジル］モルホリンから実施例５３−（９）〜（１０）に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：2.11-2.68(m,10H),  2.96-3.02(m,2H),  3.25-3.29(m,2H),  3.49(s,2H),  3.68-3.70(m,4H),  3.84(s,3H),  4.37-4.46(m,1H),  5.01-6.02(brs,2H),  6.56-6.57(m,1H),  6.80-6.82(m,1H),  6.86-6.88(m,1H),  7.11-7.15(m,1H),  7.39-7.41(m,2H),  7.64(d,  J=8.4Hz,1H),  8.11(s,1H).【０２２８】
実施例６９
１−{１−｛[２−（３-ヒドロキシプロパン−１−イル）−６−メトキシフェニル]エチル｝ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化９２】
2006082872.tif 000102
（１）  ３−｛２−｛２−［４−（６−カルバモイルインドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−３−メトキシフェニル｝プロピル  ベンゾエートの合成
実施例６５−（２）（［２−（２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イルメチル）−３−メトキシフェニル］メタノールの合成）で得られた［２−（２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イルメチル）−３−メトキシフェニル］メタノールから実施例５３−（９）、（１０）に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：2.01-2.14(m,6H),  2.13-2.27(m,2H),  2.52-2.56(m,2H),  2.80-2.84(m,2H),  2.90-2.94(m,2H),  3.16-3.19(m,2H),  3.83(s,3H),  4.31-4.37(m,1H),  4.39(t,  J=6.2Hz,2H),  6.56(d,  J=2.8Hz,1H),  6.74(d,  J=8.4Hz,1H),  6.82(d,  J=7.2Hz,1H),  7.12-7.16(m,1H),  7.40-7.45(m,4H),  7.52-7.56(m,1H),  7.64(d,  J=8.4Hz,1H),  8.03-8.08(m,3H).
（２）  １−｛１−｛２−［２−（３−ヒドロキシプロパン−１−イル）−６−メトキシフェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
３−｛２−｛２−［４−（６−カルバモイルインドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−３−メトキシフェニル｝プロピル  ベンゾエート４７０ｍｇをメタノール４ｍｌに溶解させる。５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３４７μｌを加え、室温で２時間攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール）で精製し、標記化合物２００ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.84-1.91(m,2H),  2.07-2.13(m,2H),  2.20-2.35(m,4H),  2.58-2.65(m,2H),  2.79(t,  J=7.6Hz,2H),  2.93-2.98(m,2H),  3.24-3.30(m,2H),  3.69(t,  J=6.2Hz,2H),  3.83(s,3H),  4.34-4.43(m,1H),  6.11-3.40(brs,2H),  6.55(dd,  J=1.0Hz,3.2Hz,1H),  6.72-6.74(m,1H),  6.81-6.83(m,1H),  7.11-7.15(m,1H),  7.38(d,  J=3.2Hz,1H),  7.45(dd,  J=1.0Hz,8.2Hz,1H),  7.62-7.65(m,1H),  8.13(s,1H).【０２２９】
実施例７０
１−{１−[２−（２−ジメチルカルバモイル−６−メトキシフェニル）エチル]ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化９３】
2006082872.tif 000103
（１）  ４−（２−ブロモ−６−メトキシベンジル）−２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソランの合成
実施例５３−（２）で得られた２−アリル−３−ブロモフェノールから実施例５３−（３）〜（５）に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.35(s,3H),  1.48(s,3H),  3.10(dd,  J=8.4Hz,13.2Hz,1H),  3.19(dd,  J=5.2Hz,13.2Hz,1H),  3.80-3.84(m,1H),  3.82(s,3H),  3.89(dd,  J=5.8Hz,8.2Hz,1H),  4.35-4.42(m,1H),  6.78-6.80(m,1H),  7.02-7.06(m,1H),  7.15(d,  J=1.0Hz,8.2Hz,1H).
（２）  ２−（２、２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イルメチル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの合成
４−（２−ブロモ−６−メトキシベンジル）−２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン４４０ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解させ、窒素雰囲気下、ドライアイス−アセトン浴中攪拌した。ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液）１．０９ｍｌを滴下し、１０分間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル  クロリド０．１５ｍｌを加え、２０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物３３０ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.39(s,3H),  1.58(s,3H),  2.76-2.86(m,1H),  2.84(s,3H),  2.96-3.05(m,1H),  3.11(s,3H),  3.68(dd,  J=7.2Hz,8.4Hz,1H),  3.83(s,3H),  3.95-4.02(m,1H),  4.32-4.39(m,1H),  6.76-6.78(m,1H),  6.84-6.87  (m, 1H),  7.19-7.23(m,1H).
（３）  ２−（２、２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イルメチル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの合成
２−（２、２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イルメチル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドから実施例５３−（９）、（１０）に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：1.95-2.07(m,4H),  2.21-2.84(m,6H),  2.76(s,3H),  3.00(s,3H),  2.97-3.06(m,2H),  3.82(s,3H),  4.34-4.45(m,1H),  6.49(d,  J=2.8Hz,1H),  6.73(dd,  J=1.2Hz,7.6Hz,1H),  7.00(dd,  J=1.2Hz,8.2Hz,1H),  7.20(brs,1H),  7.24(dd,  J=7.6Hz,8.2Hz,1H),  7.53-7.58(m,2H),  7.65(d,  J=3.2Hz,1H),  7.89(brs,1H),  8.11(s,1H).【０２３０】
実施例７１
１−{１−｛２−［２−メトキシ−５−（２−オキソ−２−ピペリジノエチル）
フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化９４】
2006082872.tif 000104
２−（４−アリルオキシフェニル）−１−ピペリジノエタノンから実施例１に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.43-1.63(m,6H),  2.10-2.19(m,4H),  2.26-2.33(m,2H),  2.51-2.55(m, 2H),  2.88-2.92(m,2H),  3.20-3.25(m,2H),  3.35-3.38(m,2H),  3.60-3.62(m,2H),  3.76(s,2H),  3.83(s,3H),  4.34-4.42(m,1H),  5.57(brs,1H),  6.20(brs,1H),  6.56(d,  J=2.4Hz,1H),  6.75-6.79(m2H),  7.12-7.16(m,1H),  7.39-7.42(m,2H),  7.63(d,  J=8.0Hz,1H),  8.10(s,1H).【０２３１】
実施例７２
１−{１−｛２−［２−メトキシ−５−（２−オキソ−２−モルホリノエチル）
フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化９５】
2006082872.tif 000105
２−（４−アリルオキシフェニル）−１−モルホリノエタノンから実施例１に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：2.07-2.19(m,4H),  2.26-2.33(m,2H),  2.50-2.54(m,2H),  2.87-2.91(m,2H),  3.19-3.24(m,2H),  3.41-3.44(m,2H),  3.56-3.66(m,6H),  3.76(s,2H),  3.84(s,3H),  4.35-4.42(m,1H),  5.60(brs,1H),  6.22(brs,1H),  6.56(d,  J=3.2Hz,1H),  6.78-6.81(m,1H),  7.02-7.06(m,2H),  7.38-7.42(m,2H),  7.63(d,  J=8.0Hz,1H),  8.10(s,1H).【０２３２】
実施例７３
１−{１−｛２−［２−メトキシ−６−（２−オキソ−２−ピペリジノエチル）
フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化９６】
2006082872.tif 000106
２−（３−アリルオキシフェニル）−１−ピペリジノエタノンから実施例１に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.35-1.41(m,2H),  1.48-1.63(m,4H),  2.06-2.19(m,4H),  2.24-2.32(m,2H),  2.61-2.65(m,2H),  2.82-2.86(m,2H),  3.17-3.22(m,2H),  3.38-3.40(m,2H),  3.55-3.58(m,2H),  3.65(s,2H),  3.82(s,3H),  4.34-4.42(s,1H),  5.59(brs,1H),  6.21(brs,1H),  6.56(d,  J=3.2Hz,1H),  6.79(d,  J=9.2Hz,1H),  7.05-7.06(m,2H),7.39-7.43(m,2H),  7.63(d,  J=8.4Hz,1H),  8.10(s,1H).【０２３３】
実施例７４
１−{１−｛２−［２−メトキシ−６−（２−オキソ−２−モルホリノエチル）
フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化９７】
2006082872.tif 000107
２−（３−アリルオキシフェニル）−１−モルホリノエタノンから実施例１に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：2.09-2.19(m,4H),  2.25-2.31(m,2H),  2.61-2.65(m,2H),  2.82-2.86(m,2H),  3.17-3.22(m,2H),  3.44-3.52(m,4H),  3.63-3.65(m,4H),  3.65(s,2H),  3.82(s,3H),  4.34-4.42(m,1H),  5.60(brs,1H),  6.22(brs,1H),  6.56(d,  J=3.2Hz,1H),  6.79-6.81(m,1H),  7.03-7.05(m,2H),  7.39-7.42(m,2H),  7.63(d,  J=8.0Hz,1H),  8.10(s,1H).【０２３４】
実施例７５
１−{１−｛２−［２−メトキシ−５−（２−ピペリジノエチル）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化９８】
2006082872.tif 000108
（１）  ２−［３−（２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イルメチル）−４−メトキシフェニル］−１−ピペリジノエタノンの合成
２−（４−アリルオキシフェニル）−１−ピペリジノエタノンから実施例１−（２）〜（５）に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.32-1.38(m,2H),  1.34(s,3H),  1.42(s,3H),  1.48-1.61(m,4H),  2.77(dd,  J=7.6Hz,13.2Hz,1H),  2.99(dd,  J=1.6Hz,13.2Hz,1H),  3.35-3.38(m,2H),  3.54-3.57(m,2H),  3.62-3.65(m,1H),  3.63(s,2H),  3.79(s,3H),  3.89(dd,  J=5.8Hz,8.2Hz,1H),  4.31-4.37(m,1H),  6.77(d,  J=8.4Hz,1H),  7.03(d,  J=2.0Hz,1H),  7.08(dd,  J=2.0Hz,8.4Hz,1H).
（２）  １−｛２−［３−（２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イルメチル）−４−メトキシフェニル］エチル｝ピペリジンの合成
２−［３−（２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イルメチル）−４−メトキシフェニル］−１−ピペリジノエタノン０．５９ｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解させ、窒素雰囲気下、室温で攪拌した。ここにトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）  カルボニル  ヒドリド８ｍｇ、ジフェニルシラン６５６μｌを順に加えた。反応混合物を２時間攪拌した。反応混合物をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物３０５ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.35(s,3H),  1.43(s,3H),  1.42-1.48(m,2H),  1.58-1.64(m,4H),  2.43-2.52(m,6H),  2.70-2.79(m,3H),  3.00(dd,  J=5.4Hz,13.4Hz,1H),  3.65(dd,  J=6.8Hz,8.0Hz,1H),  3.78(s,3H),  3.91(dd,  J=5.8Hz,8.0Hz,1H),  4.31-4.38(m,1H),  6.74(d,  J=8.0Hz,1H),  6.98-7.03(m,2H).
（３）  １−{１−｛２−［２−メトキシ−５−（２−ピペリジノエチル）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
１−｛２−［３−（２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イルメチル）−４−メトキシフェニル］エチル｝ピペリジンから実施例５３−（９）、（１０）に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.43-1.49(m,2H),  1.59-1.65(m,4H),  2.09-2.18(m,4H),  2.25-2.32(m,2H),  2.44-2.54(m,6H),  2.61-2.66(m,2H),  2.72-2.76(m,2H),  2.81-2.85(m,2H),  3.19-3.24(m,2H),  3.81(s,3H),  4.35-4.43(m,1H),  6.55-6.56(m,1H),  6.77(d,  J=8.0Hz,1H),  6.98-7.03(m,2H),  7.39-7.41(m,2H),  7.62-7.64(m,1H),8.09(s,1H).【０２３５】
実施例７６
１−{１−｛２−［２−ジメチルカルバモイル−３，６−ジメトキシフェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化９９】
2006082872.tif 000109
５−アリルオキシ−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドから実施例１に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：2.08-3.37(m,12H),  2.83(s,3H),  3.14(s,3H),  3.77(s,3H),  3.81(s,3H),  4.34-4.45(m,1H),  5.55(brs,1H),  6.28(brs,1H),  6.55-6.56(m,1H),  6.72-6.74(m,1H),  6.79-6.81(m,1H),  7.37(d,  J=3.2Hz,1H),  7.43-7.47(m,1H),  7.63(d,  J=8.0Hz,1H),  8.10(s,1H)．【０２３６】
実施例７７
１−{１−｛２−［２−メトキシ−６−（３−ピペリジノプロピル）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化１００】
2006082872.tif 000110
（１）  エチル  （Ｅ）−３−［２−（２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イルメチル）−３−メトキシフェニル］アクリレートの合成
水素化ナトリウム（６０％ディスパージョン）をｎ−ヘキサンで洗い、テトラヒドロフラン１ｍｌに懸濁させ、窒素雰囲気下、氷冷して攪拌した。ここにトリエチル  ホスホノアセテート１．１４ｇをテトラヒドロフラン３ｍｌに溶かして加えた。反応液を室温で５分間攪拌し、再び氷冷して攪拌した。次に実施例６８−（１）で得た２−（２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イルメチル）−３−メトキシベンズアルデヒド１．１６ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶かして加えた。反応液を室温で一晩攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物１．４７ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.31(s,3H),  1.33(t,  J=7.0Hz,3H),  1.45(s,3H),  3.02-3.12(m,2H),  3.67(dd,  J=7.0Hz,8.2Hz,1H),  3.83(s,3H),  3.96(dd,  J=6.2Hz,8.2Hz,1H),  4.25-4.32(m,1H),  4.26(q,  J=7.0Hz,2H),  6.33(d,  J=15.8Hz,1H),  6.88(dd,  J=1.4Hz,7.8Hz,1H),  7.16-7.23(m,2H),  8.14(d,  J=15.8Hz,1H).
（２）  エチル  ３−［２−（２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イルメチル）−３−メトキシフェニル］プロピオネートの合成
エチル  （Ｅ）−３−［２−（２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イルメチル）−３−メトキシフェニル］アクリレート０．５１ｇを酢酸エチル１５ｍｌに溶解した。１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％ｗｅｔ）０．０３ｇを加え、水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。Ｐｄ−Ｃを濾去し、濾液を減圧下濃縮し、標記化合物０．４８ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.25(t,  J=7.2Hz,3H),  1.32(s,3H),  1.43(s,3H),  2.52-2.67(m,2H),  2.92(dd,  J=6.6Hz,13.4Hz,1H),  2.98-3.09(m,3H),  3.67(dd,  J=7.4Hz,8.2Hz,1H),  3.80(s,3H),  3.97(dd  ,J=5.8Hz,8.2Hz,1H),  4.13(q,  J=7.2Hz,2H),  4.27-4.34(m,1H),  6.71-6.73(m,1H),  6.78-6.80(m,1H),  7.11-7.15(m,1H).
（３）  ３−［２−（２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イルメチル）−３−メトキシフェニル］プロパン−１−オールの合成
水素化リチウムアルミニウム０．０６ｇをテトラヒドロフラン０．５ｍｌに懸濁させ、氷冷下攪拌した。ここに０．４８ｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに溶かして加えた。反応液を１５分間攪拌した。氷冷下攪拌し、水５６μｌ、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５６μｌ、水１６８μｌを順に加え、沈澱を濾去した。濾液を減圧下濃縮し、標記化合物０．４２ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.33(s,3H),  1.43(s,3H),  1.84-1.91(m,2H),  2.78-2.82(m,2H),  2.93-3.03(m,2H),  3.66-3.70(m,3H),  3.80(s,3H),  3.96(dd,  J=5.8Hz,8.2Hz,1H),  4.27-4.33(m,1H),  6.69-6.72(m,1H),  6.80-6.82(m,1H),  7.11-7.15(m,1H).
（４）  ３−［２−（２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イルメチル）−３−メトキシフェニル］プロピル  メタンスルホネートの合成
３−［２−（２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イルメチル）−３−メトキシフェニル］プロパン−１−オール１．１８ｇ、トリエチルアミン２．９３ｍｌをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶かし、氷冷下攪拌した。ここにメタンスルホニル  クロリド４８９μｌを加えた。氷冷下で５分間攪拌した後、室温で１時間攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、濾液を減圧下濃縮し、標記化合物６９０ｍｇを得た。これ以上の精製はせずに次の反応に用いた。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.32(s,3H),  1.42(s,3H),  2.01-2.08(m,2H),  2.77-2.92(m,3H),  2.96-3.02(m,1H),  3.02(s,3H),  3.66(dd  ,J=7.0Hz,8.2Hz,1H),  3.80(s,3H),  3.96(dd,  J=5.8Hz,8.2Hz,1H),  4.25(t,  J=6.4Hz,2H),  4.26-4.32(m,1H),  6.72-6.74(m,1H),  6.77-6.79(m,1H),  7.12-7.16(m,1H).
（５）  １−｛３−［２−（２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イルメチル）−３−メトキシフェニル］プロピル｝ピペリジンの合成
３−［２−（２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イルメチル）−３−メトキシフェニル］プロピル  メタンスルホネート０．８１ｇ、ヨウ化ナトリウム０．３２ｇ、テトラブチルアンモニウム  ブロミド０．０１ｇ、アセトニトリル２０ｍｌの混合物にピペリジン１．０４ｍｌを加え、６５℃で５時間攪拌した。酢酸エチル、１０％炭酸ナトリウム水溶液を加えて攪拌した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物０．６９ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.32(s,3H),  1.43(s,3H),  1.41-1.88(m,8H),  2.32-2.63(m,6H),  2.63-2.77(m,2H),  2.91-3.01(m,2H),  3.68(dd,  J=7.0Hz,8.4Hz,1H),  3.79(s,3H),  3.92(dd,  J=6.0Hz,8.4Hz,1H),  4.24-4.31(m,1H),  3.69-3.71(m,1H),  6.78-6.80(m,1H),  7.09-7.13(m,1H).

（６）  １−{１−｛２−［２−メトキシ−６−（３−ピペリジノプロピル）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
１−｛３−［２−（２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イルメチル）−３−メトキシフェニル］プロピル｝ピペリジンから実施例５３−（９）、（１０）に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3) 
δ：1.37-1.48(m,2H),  1.55-1.66(m,4H),  1.77-1.87(m,2H),  2.06-3.00(m,18H),  3.20-3.29(m,2H),  3.82(s,3H),  4.33-4.43(m,1H),  5.83(brs,1H),  6.32(brs,1H),  6.54-6.58(m,1H),  6.69-6.84(m,2H),  7.09-7.13(m,1H),  7.39-7.44(m,2H),  7.62-7.64(m,1H),  8.11(s,1H).【０２３７】
実施例７８
１−{１−｛２−［２−メトキシ−５−（３−ピペリジノプロピル）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化１０１】
2006082872.tif 000111
（１）  ４-（５-ブロモ−２−メトキシベンジル）−２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソランの合成
４−ブロモフェノールから実施例５３−（１）〜（５）に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.35(s,3H),  1.43(s,3H),  2.78(dd,  J=7.0Hz,13.4Hz,1H),  2.93(dd,  J=6.2Hz,13.4Hz,1H),  3.63(dd,  J=6.6Hz,8.2Hz,1H),  3.79(s,3H),  3.95(dd,  J=5.8Hz,8.2Hz,1H),  4.30-4.36(m,1H),  6.69-6.71(m,1H),  7.28-7.30(m2H).
（２）  ３−［３−（２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イルメチル）−４−メトキシフェニル］プロピン−１−オールの合成
４−（５−ブロモ−２−メトキシベンジル）−２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン０．７４ｇ、プロパルギルアルコール２８５μｌ、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）０．０９ｇ、ヨウ化銅（Ｉ）０．０４ｇ、トリフェニルホスフィン０．３２ｇ、トリエチルアミン２０ｍｌ、ピリジン１０ｍｌの混合物を窒素雰囲気下８０℃で一晩攪拌した。酢酸エチル、水を加えて不溶物を濾去した。濾液の有機層を分離し、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物０．３１ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.35(s,3H),  1.43(s,3H),  1.64(t,  J=6.0Hz,1H),  2.77(dd,  J=7.0Hz,13.4Hz,1H),  2.95(dd,  J=5.8Hz,13.4Hz,1H),  3.63(dd,  J=7.0Hz,8.2Hz,1H),  3.82(s,3H),  3.93(dd,  J=5.8Hz,8.2Hz,1H),  4.30-4.37(m,1H),  4.47(d,  J=6.0Hz,2H),  6.77(d,  J=8.4Hz,1H),  7.26(d,  J=2.0Hz,1H),  7.30(dd,  J=2.0Hz,8.4Hz,1H).
（３）  ３−［３−（２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イルメチル）−４−メトキシフェニル］プロパン−１−オールの合成
３−［３−（２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イルメチル）−４−メトキシフェニル］プロピン−１−オール０．５１ｇを酢酸エチル２０ｍｌに溶解した。１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％ｗｅｔ）０．０７ｇを加え、水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。Ｐｄ−Ｃを濾去し、濾液を減圧下濃縮し、標記化合物０．４８ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.35(s,3H),  1.43(s,3H),  1.82-1.89(m,2H),  2.63(t,  J=7.6Hz,2H),  2.78(dd,  J=7.4Hz,13.2Hz,1H),  2.99(dd,  J=5.2Hz,13.2Hz,1H),  3.63-3.68(m,3H),  3.79(s,3H),  3.91(dd,  J=5.8Hz,8.2Hz,1H),  4.32-4.38(m,1H),  6.75(d,  J=8.2Hz,1H),  6.99(d,  J=2.4Hz,1H),  7.02(dd,  J=2.4Hz,8.2Hz,1H).
（４）  １−{１−｛２−［２−メトキシ−５−（３−ピペリジノプロピル）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
３−［３−（２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イルメチル）−４−メトキシフェニル］プロパン−１−オールから実施例７７（４）−（６）に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.45-2.74(m,24H),  2.81-2.85(m,2H),  3.19-3.26(m,2H),  3.81(s,3H),  4.35-4.43(m,1H),  5.60(br,1H),  6.20(brs,1H),  6.56(d,  J=3.2Hz,1H),  6.76(d,  J=8.4Hz,1H),  6.95-7.42(m,2H),  7.39-7.42(m,2H),  7.63(d,  J=8.4Hz,1H),  8.10(s,1H).【０２３８】
実施例７９
１−{１−｛２−［２−メトキシ−５−（３−ピペリジノプロピル）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化１０２】
2006082872.tif 000112
実施例７８−（３）で得た３−［３−（２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イルメチル）−４−メトキシフェニル］プロパン−１−オールから実施例７８−（４）に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3) 
δ：1.77-2.88(m,20H),  3.25-3.37(m,2H),  3.72-3.74(m,4H),  3.82(s,3H),  4.38-4.48(m,1H),  5.62(brs,1H),  6.19(brs,1H),  6.57(d,  J=3.2Hz,1H),  6.77(d,  J=8.2Hz,1H),  6.98-7.02(m,2H),  7.39-7.42(m,1H),  7.63(d,  J=8.2Hz,1H),  8.10(s,1H).【０２３９】
実施例８０
１−{１−｛２−［２−メトキシ−５−（ピペリジノメチル）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化１０３】
2006082872.tif 000113
（１）  ３−（２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イルメチル）−４−メトキシベンズアルデヒドの合成
４−ブロモフェノールから実施例５３−（１）〜（６）に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.35(s,3H),  1.43(s,3H),  2.88(dd,  J=6.4Hz,13.6Hz,1H),  3.01(dd,  J=5.6Hz,13.6Hz,1H),  3.65(dd,  J=6.8Hz,8.0Hz,1H),  3.91(s,3H),  3.97(d,  J=6.0Hz,8.0Hz,1H),  4.35-4.41(m,1H),  6.95(d,  J=8.4Hz,1H),  7.73(dd,  J=2.0Hz,1H),  7.76(dd.  J=2.0Hz,8.4Hz,1H),  9.86(s,1H).
（２）  １−{１−｛２−［２−メトキシ−５−（ピペリジノメチル）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
３−（２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イルメチル）−４−メトキシベンズアルデヒドから実施例６８−（２）、（３）に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.68-2.90(m,20H),  3.20-3.23(m,2H),  3.52-3.58(m,2H),  3.83(s,3H),  4.35-4.43(m,1H),  5.60(brs,1H),  6.21(brs,1H),  6.56(d,  J=3.0Hz,1H),  6.81-6.83(m,1H),  7.17-7.19(m,2H),  7.38(d,  J=3.0Hz,1H),  7.41(dd,  J=1.4Hz,8.2Hz,1H),  7.63(d,  J=8.2Hz,1H),  8.10(s,1H).【０２４０】
実施例８１
１−{１−｛２−［２−メトキシ−５−（モルホリノメチル）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化１０４】
2006082872.tif 000114
４−ブロモフェノールから実施例８０に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：2.18-2.48(m,10H),  2.62-2.70(m,2H),  2.84-2.88(m,2H),  3.18-3.27(m,2H),  3.43(s,2H),  3.70-3.74(m,4H),  3.83(s,3H),  4.35-4.43(m,1H),  5.59(brs,1H),  6.20(brs,1H),  6.56(d,  J=2.8Hz,1H),  6.80(d,  J=8.8Hz,1H),  7.11-7.14(m,2H),  7.39-7.41(m,  2H),  7.63(d,  J=8.0Hz,1H),8.10(s,1H).【０２４１】
実施例８２
１−{１−｛２−［２−メトキシ−５−（ピリジン−４−イル）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化１０５】
2006082872.tif 000115
（１）  ４-（５-ブロモ−２−メトキシベンジル）−２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソランの合成
４−ブロモフェノールから実施例５３−（１）〜（５）に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.35(s,3H),  1.43(s,3H),  2.78(dd,  J=7.0Hz,13.4Hz,1H),  2.93(dd,  J=6.2Hz,13.4Hz,1H),  3.63(dd,  J=6.6Hz,8.2Hz,1H),  3.79(s,3H),  3.95(dd,  J=5.8Hz,8.2Hz,1H),  4.30-4.36(m,1H),  6.69-6.71(m,1H),  7.28-7.30(m2H).
（２）  ４−［３−（２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イルメチル）−４−メトキシフェニル］ピリジンの合成
４−（５-ブロモ−２−メトキシベンジル）−２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン０．７２ｇ、炭酸ナトリウム０．３８ｇ、１，２−ジメトキシエタン３．９ｍｌ、水１．３ｍｌの混合物に（４−ピリジル）ボロニック  アシッド０．３５ｇ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）０．１０ｇを順に加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃で３時間攪拌した。酢酸エチル、１０％炭酸ナトリウム水溶液を加えて不溶物を濾去した。濾液の有機層を分離し、水（２回）、飽和食塩水で順に洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物０．６１ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.36(s,3H),  1.44(s,3H),  2.90(dd,  J=6.8Hz,13.6Hz,1H),  3.05(dd,  J=6.2Hz,13.6Hz,1H),  3.68(dd,  J=6.6Hz,8.2Hz,1H),  3.88(s,3H),  3.97(dd,  J=5.8Hz,8.2Hz,1H),  4.38-4.44(m,1H),  6.94(d,  J=8.4Hz,1H),  7.45(d,  J=6.2Hz,2H),  7.48(d,  J=2.4Hz,1H),  7.51(dd,  J=2.4Hz,8.4Hz,1H),  8.60(d,  J=6.2Hz,2H).
（３）  １−{１−｛２−［２−メトキシ−５−（ピリジン−４−イル）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
４−［３−（２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イルメチル）−４−メトキシフェニル］ピリジンから実施例６８−（３）に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：2.08-2.18(m,4H),  2.28-2.35(m,2H),  2.67-2.71(m,2H),  2.92-2.99(m,2H),  3.22-3.27(m,2H),  3.90(s,3H),  4.36-4.44(m,1H),  5.60(brs,1H),  6.17(brs,1H),  6.56-6.57(m,1H),  6.96(d,  J=8.4Hz,1H),  7.25-7.41(m,2H),  7.47-7.52(m,4H),  7.62-7.64(m,1H),  8.11(s,1H),  8.61(d,  J=6.0Hz,1H).【０２４２】
実施例８３
１−{１−｛２−［２−メトキシ−５−（ピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化１０６】
2006082872.tif 000116
４−ブロモフェノールから実施例８２に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3) 
δ：2.11-2.20(m,4H),  2.28-2.34(m,2H),  2.68-2.72(m,2H),  2.92-2.96(m,2H),  3.21-3.26(m,2H),  3.90(s,3H),  4.36-4.44(m,1H),  5.69(brs,1H),  6.18(brs,1H),  6.56(d,  J=2.8Hz,1H),  6.96(d,  J=8.4Hz,1H),  7.31-7.44(m,5H),  7.63(d,  J=8.4Hz,1H),  7.82-7.85  (m,1H),  8.10(s,1H),  8.53(dd,  J=1.4Hz,5.0Hz,41H),  8.81(d,  J=2.4Hz,1H).【０２４３】
実施例８４
１−{１−｛２−［２−メトキシ−５−（２-ヒドロキシエチル）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化１０７】
2006082872.tif 000117
２−（４−ヒドロキシフェニル）エタノールから実施例６３に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：2.06-2.29(m,6H),  2.62-2.66(m,2H),  2.80(t,  J=6.6Hz,2H),  2.82-2.86(m,2H),  3.16-3.21(m, 2H),  3.82(s,3H),  3.83(t,  J=6.6Hz,2H),  4.32-4.40(m,1H),  5.76(brs,1H),  6.31(brs,1H),  6.55(d,  J=2.8Hz,1H),  6.80(d,  J=8.0Hz,1H),  7.03-7.06(m,2H),  7.37(d,  J=3.2Hz,1H),  7.41(dd,  J=1.6Hz,8.0Hz,1H),  7.62(d,  J=8.0Hz,1H),  8.10(s,1H).【０２４４】
実施例８５
１−{１−｛２−［２−メトキシ−６−（２-ヒドロキシエチル）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化１０８】
2006082872.tif 000118
３−（４−ヒドロキシフェニル）エタノールから実施例６３に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：2.06-2.09(m,2H),  2.21-2.32(m,4H),  2.62(t,  J=7.2Hz,2H),  2.91-2.97(m,4H),  3.17-3.20(m,2H),  3.84(s,3H),  3.92(t,  J=6.4Hz,2H),  4.30-4.38(m,1H),  5.53(brs,1H),  6.35(brs,1H),  6.54(d,  J=3.0Hz,1H),  6.76(d,  J=8.4Hz,1H),  6.84-6.86(m,1H),  7.15-7.19(m,1H),  7.36(d,  J=3.0Hz,1H),  7.46-7.48(m,1H),  7.63(d,  J=8.4Hz,1H),  8.15(s,1H).【０２４５】
実施例８６
１−{１−｛２−［２−メトキシ−６−（２−オキソ−２−モルホリノエチル）
フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化１０９】
2006082872.tif 000119
２−（４−アリルオキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミドから実施例１に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.42(d,  J=7.2Hz,3H),  2.07-2.18(m,4H),  2.25-2.31(m,2H),  2.62-2.65(m,2H),  2.82-2.86(m,2H),  2.93(s,3H),  2.95(s,3H),  3.17-3.22(m,2H),  3.81-3.86(m,1H),  3.82(s,3H),  4.34-4.42(m,1H),  5.77(brs,1H),  6.31(brs,1H),  6.57(d,  J=3.2Hz,1H),  6.80(d,  J=8.4Hz,1H),  7.08-7.10(m,1H),  7.40-7.45(m,2H),  7.64(d,  J=8.4Hz,1H),  8.12(s,1H).【０２４６】
実施例８７
１−{１−｛２−［２−メトキシ−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化１１０】
2006082872.tif 000120
（１）  ４−［３−（２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イルメチル）−４−メトキシフェニル］−１−ピリジニウム  ヨージドの合成
実施例８２−（２）で得た４−［３−（２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イルメチル）−４−メトキシフェニル］ピリジン１．１７ｇをアセトニトリル１５ｍｌに溶解した。ヨードメタン４ｍｌを加え、密閉フラスコ中、室温で一晩攪拌した。減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加えて濾取し、標記化合物１．６０ｇを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：1.25(s,3H),  1.34(s,3H),  2.84(dd,  J=7.2Hz,13.6Hz,1H),  2.97(dd,  J=6.6Hz,13.6Hz,1H),  3.65(dd,J=6.2Hz,8.2Hz,1H),  3.89-3.93(m,1H),  3.92(s,3H),  4.28(s,3H),  4.33-4.40(m,1H),  7.22(d,  J=8.8Hz,1H),  8.00(d,  J=2.8Hz,1H),  8.04(dd,  J=2.8Hz,8.8Hz,1H),  8.44(d,  J=7.0Hz,2H),  8.90(d,  J=7.0Hz,2H).
（２）  ４−［３−（２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イルメチル）−４−メトキシフェニル］−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの合成
４−［３−（２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イルメチル）−４−メトキシフェニル］−１−ピリジニウム  ヨージド１．６０ｇをメタノール３０ｍｌに溶解し、氷冷して攪拌した。ここに水素化ホウ素ナトリウムを、原料が消失するまで少量ずつ加えた。室温で１５分攪拌し、再び氷冷下攪拌した。酢酸エチル、１０％炭酸ナトリウム水溶液を加えて有機層を分離し、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物１．０７ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.35(s,3H),  1.43(s,3H),  2.40(s,3H),  2.53-2.57(m,2H),  2.64-2.67(m,2H),  2.79(dd,  J=7.6Hz,13.2Hz,1H),  3.02(dd,  J=5.0Hz,13.2Hz,1H),  3.08-3.11(m,2H),  3.66(dd,  J=6.4Hz,  8.0Hz,1H),  3.81(s,3H),  3.92(dd,  J=6.0Hz,8.0Hz,1H),  4.33-4.39(m,1H),  5.94-5.98(m,1H),  6.78-6.80(m,1H),  7.13-7.26(m,2H).
（３）  ４−［３−（２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イルメチル）−４−メトキシフェニル］−１−メチル−ピペリジンの合成
４−［３−（２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イルメチル）−４−メトキシフェニル］−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン１．０７ｇを酢酸エチル３０ｍｌに溶解した。１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％ｗｅｔ）０．１２ｇを加え、水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。Ｐｄ−Ｃを濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル３０ｍｌに溶解した。１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％ｗｅｔ）０．１２ｇを加え、水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。Ｐｄ−Ｃを濾去し、濾液を減圧下濃縮し、標記化合物０．９６ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.35(s,3H),  1.43(s,3H),  1.70-1.83(m,4H),  1.99-2.06(m,2H),  2.31(s,3H),  2.36-2.44(m,1H),  2.78(dd,  J=7.6Hz,13.2Hz,1H),  2.93-3.03(m,3H),  3.65(dd,  J=6.8Hz,8.0Hz,1H),  3.79(s,3H),  3.92(dd,  J=6.0Hz,8.0Hz,1H),  4.32-4.38(m,1H),  6.78(d,  J=8.4Hz,1H),  7.03(d,  J=2.4Hz,1H),  7.06(dd,  J=2.4Hz,8.4Hz,1H).
（４）  ４−{１−｛２−［２−メトキシ−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
４−［３−（２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イルメチル）−４−メトキシフェニル］−１−メチル−ピペリジンから実施例８２に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3) 
δ：1.72-1.84(m,4H),  2.05-2.17(m,6H),  2.26-2.32(m,1H),  2.32(s,3H),  2.38-2.45(m,1H),  2.62-2.66(m,2H),  2.83-2.87  (m,2H),  2.95-2.99(m,2H),  3.19-3.33(m,2H),  3.82(s,3H),  4.36-4.44(m,1H),  5.61(brs,1H),  6.16(brs,1H),  6.57(d,  J=3.2Hz,1H),  6.81(d,  J=8.0Hz,1H),  7.04-7.07(m,2H),  7.40-7.42(m,2H),  7.64(d,  J=8.0Hz,1H),  8.10 (s, 1H).【０２４７】
実施例８８
１−{１−｛２−［２−メトキシ−５−（１−メチルピペリジン−３−イル）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化１１１】
2006082872.tif 000121
４−ブロモフェノールから実施例８７に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.34-1.44(m,1H),  1.69-1.82(m,2H),  1.89-1.95(m,4H),  2.10-2.15(m,4H),  2.30(s,3H),  2.62-2.96(m,8H),  3.20-3.24(m, 2H),  3.82(s,3H),  4.36-4.44(m,1H),  5.60(brs,1H),  6.15(brs,1H),  6.57(d,  J=3.2Hz,1H),  6.80(d,  J=8.0Hz,1H),  7.03-7.07(n,2H),  7.39-7.42(m,2H),  7.64(d,  J=8.0Hz,1H),  8.11(s,1H).【０２４８】
実施例８９
１−{１−｛２−［２−メトキシ−６−（１−メチルピペリジン−３−イル）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化１１２】
2006082872.tif 000122
３−ブロモフェノールから実施例８７に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.24-2.33(m,15H),  2.45-2.61(m,2H),  2.86-3.12(m,5H),  3.21-3.27(m,2H),  3.83(s,3H),  4.33-4.41(m,1H),  5.65(brs,1H),  6.45(brs,  1H),  6.56(d,  J=3.2Hz,1H),6.75(d,  J=8.4Hz,1H),  6.88(d,  J=7.6Hz,1H),  7.16-7.20(m,1H),  7.40(d,  J=3.2Hz,1H),  7.47-7.49(m,1H),  7.65(d,  J=8.0Hz,1H),  8.14(s,1H).【０２４９】
実施例９０
１−{１−｛２−［４−ヒドロキシメチル−２−メトキシフェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化１１３】
2006082872.tif 000123
３−ブロモフェノールから実施例６９に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：2.09-2.18(m,4H),  2.26-2.32(m,2H),  2.62-2.66(m,2H),  2.84-2.88(m,2H),  3.19-3.23(m,2H),  3.86(s,3H),  3.35-3.43(m,1H),  4.67(s,2H),  5.57(brs,1H),  6.17(brs,1H),  6.56-6.57(m,1H),  6.87-6.90(m,2H),  7.14(d,  J=7.2Hz,1H),  7.38-7.41(m,  2H),  7.62-7.64(m,1H),  8.09(s,1H).【０２５０】
実施例９１
１−{１−｛２−［２−メトキシ−４−（ピペリジノメチル）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化１１４】
2006082872.tif 000124
３−ブロモフェノールから実施例６８に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.41-1.60(m,6H),  2.09-2.41(m,10H),  2.62-2.66(m,2H),  2.82-2.86(m,2H),  3.19-3.24(m,2H),  3.44(s,2H),  3.84(s,3H),  4.35-4.43(m,1H),  5.62(brs,1H),  6.13(brs,1H),  6.56  (d,  J=3.2Hz,1H),  6.81-6.85(m,2H),  7.08(d,  J=7.6Hz,1H),  7.39-7.41(m,2H),  7.63(d,  J=8.4Hz,1H),  8.09(s,1H).【０２５１】
実施例９２
１−{１−｛２−［４−（３−ジメチルアミノプロピル）−２−メトキシフェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化１１５】
2006082872.tif 000125
３−ブロモフェノールから実施例６８に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.76-1.83(m,2H),  2.09-2.18(m,4H),  2.23(s,6H),  2.23-2.33(m,4H),  2.60-2.65(m,4H),  2.81-2.85(m,2H),  3.19-3.24(m,2H),  3.83(s,3H),  4.34-4.42(m,1H),  5.61(brs,1H),  6.17(brs,1H),  6.56(d,  J=7.6Hz,1H),  6.70-6.74(m,2H),  7.06(d,  J=7.6Hz,1H),  7.39-7.41(m,2H),  7.63(d,  J=8.4Hz,1H),  8.09(s,1H).【０２５２】
実施例９３
１−{１−｛２−［４−ジメチルカルバモイル−２，５−ジメトキシフェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化１１６】
2006082872.tif 000126
５−アリルオキシ−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドから実施例１に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：2.11-2.90(m,10H),  2.88(s,3H),  3.12(s,3H),  3.16-3.25(m,2H),  3.80(s,3H),  3.80(s,3H),  4.36-4.43(m,1H),  5.58(brs,1H),  6.14(brs,1H),  6.56-6.57(m,1H),  6.76-6.77(m,2H),  7.38-7.41(m,2H),  7.63(d,  J=8.4Hz,1H),  8.10(s,1H).【０２５３】
実施例９４
１−{１−｛２−［５−ジメチルカルバモイル−２，４−ジメトキシフェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化１１７】
2006082872.tif 000127
４−アリルオキシ−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドから実施例１に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：2.04-2.34(m,6H),  2.58-2.65(m,2H),  2.75-2.83(m,2H),  2.88(s,3H),  3.10(s,3H),  3.14-3.23(m,2H),  3.84(s,3H),  3.87(s,3H),  4.34-4.42(m,1H),  5.58(brs,1H),  6.22(brs,  1H),  6.42(s,1H),  6.55-6.56(m,1H),  7.05(s,1H),  7.38-7.43(m,2H),  7.62-7.64(m,1H),  8.10(s,1H).【０２５４】
実施例９５
１−{１−｛２−［５−ジメチルカルバモイル−２，６−ジメトキシフェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化１１８】
2006082872.tif 000128
４−アリルオキシ−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドから実施例１に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：2.08-2.35(m,6H),  2.53-2.62(m,2H),  2.86-2.94(m,2H),  2.89(s,3H),  3.13(s,3H),  3.22-3.27(m,2H),  3.79(s,3H),  3.85(s,3H),  4.35-4.43(m,1H),  5.55(brs,1H),  6.16(s,1H),  6.56  (dd,  J=0.8Hz,3.2Hz,1H),  6.67(d,  J=8.4Hz,1H),  7.14(d,  J=8.4Hz,1H),  7.38-7.42(m,2H),  7.62-7.64(m,1H),  8.10(s,1H).【０２５５】
実施例９６
１−{１−｛２−［２−ジメチルカルバモイル−４，６−ジメトキシフェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化１１９】
2006082872.tif 000129
３−アリルオキシ−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドから実施例１に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：2.18-3.32(m,12H),  2.87(s,3H),  3.13(s,3H),  3.79(s,3H),  3.83(s,3H),  4.33-4.44(m,1H),  5.56(brs,1H),  6.23(brs,1H),  6.31(d,  J=2.4Hz,1H),  6.44(d,  J=2.4Hz,1H),6.55-6.56(m,1H),  7.37(d,  J=3.2Hz,1H),  7.42-7.46(m,1H),  7.62-7.64(m,1H),  8.10(s,1H).【０２５６】
実施例９７
１−{１−｛２−［４−ジメチルカルバモイル−２，６−ジメトキシフェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化１２０】
2006082872.tif 000130
３−アリルオキシ−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドから実施例１に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：2.08-2.34(ｍ,6Ｈ),  2.48-2.56(ｍ,2H),  2.88-2.96(m,2H),  3.01(brs,3H),  3.11(brs,3H),  3.20-3.27(m,2H),  3.83(s,6H),  4.34-4.43(m,1H),  5.58(brs,1H),  6.16(brs,1H),  6.55-6.56(m,1H),  6.57(s,2H),  7.39-7.43(m,2H),  7.62-7.64(m,1H),  8.10(s,1H).【０２５７】
実施例９８
１−[１−{２−（２−メトキシ−６−ピペリジノフェニル）エチル} ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化１２１】
2006082872.tif 000131
３−メトキシアニリンから実施例５６に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.50-1.64(m,2H),  1.66-1.78(m,4H),  2.06-2.22(m,4H),  2.28-2.38(m,2H),  2.60-2.68(m,2H),  2.78-2.84(m,4H),  2.94-3.00(m,2H),  3.25-3.32(m,2H),  3.83(s,3H),  4.34-4.44(m,1H),  6.56(d,1H,  J=3.2Hz),  6.65(dd,1H,  J=8.4Hz,0.8Hz),  6.78(dd,1H,  J=8.0Hz,0.8Hz),  7.15(dd,1H,  J=8.4Hz,8.0Hz),  7.38-7.43(m,2H),  7.63(d,1H  J=8.0Hz),  8.11(s,1H).
Mass Spectrum:  461(M+1),  921(2M+1).【０２５８】
実施例９９
１−[１−{２−（２−メトキシ−６−ピロリジノフェニル）エチル} ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化１２２】
2006082872.tif 000132
３−メトキシアニリンから実施例５６に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.89-1.96(m,4H),  2.08-2.22(m,4H),  2.28-2.35(m,2H),  2.64-2.70(m,2H),  2.94-3.00(m,2H),  3.12-3.17(m,4H),  3.22-3.30(m,2H),  3.82(s,3H),  4.32-4.42(m,1H),  6.54-6.58(m,2H),  6.70(dd,1H,  J=8.4Hz),  7.11(dd,1H,  J=8.4Hz,8.0Hz),  7.39-7.42(m,2H),  7.63(d,1H  J=8.8Hz),  8.10(s,1H).
Mass Spectrum:  447(M+1).【０２５９】
実施例１００
１−[１−［２−（２−メトキシ−６−ピペラジニルフェニル）エチルピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化１２３】
2006082872.tif 000133
（１）  １−ベンジルオキシカルボニル−４−［２−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−３−メトキシフェニル］ピペラジンの合成
４−（２−ブロモ−６−メトキシベンジル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン４１８ｍｇ、１−カルボベンズオキシピペラジン３２１μｌ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム５１ｍｇ、（±）２，２′−ビス（ヒフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル１０１ｍｇをトルエン５ｍｌに懸濁させ、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド２０４ｍｇを室温で加えた。この反応液を窒素雰囲気下、９０℃で２．５時間加熱攪拌した。放冷後、セライト濾過し、溶媒を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物２６３ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):1.33(s,3H),  1.45(s,3H),  2.70-2.80(m,2H),  2.88-3.03(m,3H),  3.14(dd,1H,  J=12.4Hz,5.2Hz),  3.55-3.75(m,4H),  3.73(dd,1H,  J=8.0Hz,6.8Hz),  3.80(s,3H),  3.84(dd,1H,  J=8.0Hz,6.0Hz),  4.34-4.42(m,1H),  5.16(s,2H),  6.67(dd,1H,  J=8.4Hz,0.8Hz),  6.73(dd,1H,  J=8.0Hz,0.8Hz),  7.16(dd,1H,  J=8.4Hz,8.0Hz),  7.30-7.40(m,5H).
（２）  ［２−メトキシ−６−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニル］アセトアルデドの合成
１−ベンジルオキシカルボニル−４−［２−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−３−メトキシフェニル］ピペラジン２６３ｍｇをメタノール４ｍｌに溶解し、４Ｎ塩酸酢酸エチル溶液１ｍｌを室温で加えた。２５分間、室温で攪拌後、溶媒を留去し、メタノールを加え、再び溶媒を留去した。残渣に水２ｍｌを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、さらにテトラヒドロフラン５ｍｌ加えた。ここへ過ヨウ素酸ナトリウム２６９ｍｇを加え、室温で３時間攪拌した。この反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタンを加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、標記化合物２０６ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):2.78-2.88(m,4H),  3.50-3.70(m,4H),  3.70(d,2H,  J=1.8Hz),  3.81(s,3H),  5.14(s,2H),  6.73(d,1H,  J=8.4Hz),  6.77(dd,1H,  J=8.0Hz,1.2Hz),  7.24-7.38(m,6H),  9.55(t,1H,  J=1.8Hz).
（３）  １−[１−［２−｛２−メトキシ−６−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニル｝エチル］ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（製造例１にて合成）１４０ｍｇおよび［２−メトキシ−６−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニル］アセトアルデド２０６ｍｇをジクロロメタン５ｍｌに溶解し、反応液に酢酸６６μｌ、およびトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム１８６ｍｇを加え、反応液を室温にて一晩攪拌した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液、ジクロロメタンを加え有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標記化合物２７９ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):2.10-2.21(m,4H),  2.29-2.37(m, 2H),  2.57-2.63(m,2H),  2.78-2.90(m,4H),  2.96-3.02(m,2H),  3.22-3.30(m,2H),  3.60-3.75(m,4H),  3.83(s,3H),  4.34-4.44(m,1H),  5.16(s,2H),  6.56(dd,1H,  J=3.2Hz,0.8Hz),  6.70(d,1H,  J=8.0Hz),  6.75(dd,1H,  J=8.4Hz,1.2Hz),  7.17(dd,1H,  J=8.4Hz,8.0Hz),  7.30-7.44(m,7H),  7.63(dd,1H,  J=8.4Hz,0.4Hz),  8.09(s,1H).
mass  spectrum:596  (M+1).
（４）  １−[１−［２−（２−メトキシ−６−ピペラジニルフェニル）エチルピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
１−[１−［２−｛２−メトキシ−６−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニル｝エチル］ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド２７９ｍｇをメタノール１５ｍｌに溶解し、触媒量のパラジウム炭素を加えた。室温で水素雰囲気下、３時間攪拌した。反応系内の水素を窒素に置換し、濾紙濾過にて触媒を除去した。溶媒を減圧下濃縮し、標記化合物２０４ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):2.10-2.22(m, 4H),  2.28-2.38(m,2H),  2.60-2.65(m,2H),  2.83-2.89(m,4H),  2.96-3.06  (m,6H),  3.25-3.33(m,2H),  3.83(s,3H),  4.34-4.44(m,1H),  6.56(dd,1H,  J=3.2Hz,0.8Hz),  6.68(d,1H,  J=8.0Hz),  6.81(dd,1H,  J=8.4Hz,1.2Hz),  7.17(dd,1H,  J=8.4Hz,8.0Hz),  7.38-7.42(m,2H),  7.63(dd,1H,  J=8.4Hz,0.4Hz),  8.11(s,1H).
mass  spectrum:462  (M+1).【０２６０】
実施例１０１
１−[１−［２−｛２−メトキシ−６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル｝エチル］ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化１２４】
2006082872.tif 000134
カルボニルジイミダゾール４７ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、酢酸１７μｌを室温で加えた。この反応液を１５分間室温で攪拌後、さらに１−[１−［２−（２−メトキシ−６−ピペラジニルフェニル）エチルピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（実施例１００にて合成）４７ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、室温で加えた。この反応液を一晩室温にて攪拌した。反応液に水、１０％メタノール−クロロホルム混合溶媒を加え有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール）で精製し、標記化合物５７ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):2.10-2.25(m, 4H),  2.15(s,3H),  2.29-2.39(m,2H),  2.60-2.68(m,2H),  2.84-2.94(m,6H),  2.96-3.06(m,2H),  3.24-3.32(m,2H),  3.10-3.17(m,2H),  3.84(s,3H),  4.34-4.44(m,1H),  6.57(dd,1H,  J=3.2.Hz,0.8Hz),  6.71(d,1H,  J=8.4Hz),  6.75(dd,1H,  J=8.0Hz,0.8Hz),  7.18(dd,1H,  J=8.4Hz,8.0Hz),  7.38-7.44(m,2H),  7.64(dd,1H,  J=8.4Hz,0.8Hz),  8.11(s,1H).
mass  spectrum:504  (M+1),  526  (M+23).【０２６１】
実施例１０２
１−[１−［２−｛２−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル｝エチル］ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化１２５】
2006082872.tif 000135
１−[１−［２−（２−メトキシ−６−ピペラジニルフェニル）エチルピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（実施例１００にて合成）５７ｍｇ、３７％ホルムアルデヒド水溶液１ｍｌ、酢酸１００μｌをアセトニトリル５ｍｌに溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム４１ｍｇを室温で加えた。この反応液を室温で一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％メタノール−クロロホルム混合溶媒を加え有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール）で精製し、標記化合物３５ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):2.09-2.23(m,4H),  2.28-2.40(m,2H),  2.37(s,3H),  2.52-2.68(m,6H),  2.90-3.02(m,6H),  3.24-3.32(m,2H),  3.83(s,3H),  4.35-4.45(m,1H),  6.57(dd,1H,  J=3.2Hz,0.8Hz),  6.68  (dd,1H,  J=8.4Hz,0.8Hz),  6.82(dd,1H,  J=8.0Hz,0.8Hz),  7.17(dd,1H,  J=8.4Hz,8.0Hz),  7.38-7.44(m,2H),  7.63(dd,1H,  J=8.0Hz,0.8Hz),  8.12(s,1H).
mass  spectrum:476  (M+1).【０２６２】
実施例１０３
１−[１−［２−｛２−メトキシ−６−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル｝エチルピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化１２６】
2006082872.tif 000136
（１）  Ｎ−メチル−Ｎ−（２−アリル−３−メトキシフェニル）アセトアミドの合成
Ｎ−（２−アリル−３−メトキシフェニル）アセトアミド（製造例５にて合成）１９３ｍｇ、およびヨウ化メチル８８μｌをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム６０ｍｇを室温で加えた。この反応液を一晩室温で攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物１９４ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):1.76(s,3H),  3.16(s,3H),  3.32(td,2H,  J=6.4Hz,J=1.6Hz),  3.86(s,3H),  4.92-5.02(m,  2H),  5.85-5.95(m,1H),  6.74(dd,1H,  J=8.0Hz,0.8Hz),  6.88(dd,1H,  J=8.0Hz,0.8Hz),  7.23(t,1H,  J=8.0Hz).
（２）  ［２−メトキシ−６−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル］アセトアルデドの合成
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−アリル−３−メトキシフェニル）アセトアミド１９４ｍｇをテトラヒドロフラン４ｍｌと水１ｍｌの混合溶媒に溶解し、室温で３．３％オスミウムテトロキシド水溶液を３３０μｌ加えた。さらに過ヨウ素酸ナトリウム５５７ｍｇを室温で加え、室温で一晩攪拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンを加え有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、標記化合物１５２ｍｇを得た。このものはこれ以上の精製なしで次の反応に用いた。
（３）  １−[１−［２−｛２−メトキシ−６−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル｝エチルピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（製造例１にて合成）１５６ｍｇおよび［２−メトキシ−６−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル］アセトアルデド１５２ｍｇをジクロロメタン５ｍｌに溶解し、反応液に酢酸７３μｌ、およびトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム２００ｍｇを加え、反応液を室温にて一晩攪拌した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液、ジクロロメタンを加え有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／アンモニア水溶液）で精製し、標記化合物２００ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):1.82(s,3H),  2.06-2.20(m,4H),  2.22-2.36(m,2H),  2.50-2.70(m,2H),  2.76-2.82(m,2H),  3.12-3.22(m,2H),  3.23(s,3H),  3.88(s,3H),  4.32-4.42(m,1H),  6.56(d,1H,  J=3.2Hz),  6.75(d,1H,  J=8.0Hz),  6.88(d,1H,  J=7.6Hz),  7.21-7.26(m,1H),  7.38(d,1H,  J=3.2Hz),  7.42(d,1H,  J=8.0Hz,1.6Hz),  7.63(d,1H,  J=8.0Hz),  8.08(s,1H).
mass  spectrum:  449  (M+1),  471  (M+23).【０２６３】
実施例１０４
１−[１−［２−｛２−メトキシ−６−（Ｎ−アセチルアミノ）フェニル｝エチルピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化１２７】
2006082872.tif 000137
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−アリル−３−メトキシフェニル）アセトアミド（１０３（１）にて合成）から、実施例１０３に準じて合成して、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ(ppm):1.92-2.08(m,4H),  2.06(s,3H),  2.24-2.34(m,2H),  2.38-2.46(m,2H),  2.75-2.82(m,2H),  3.05-3.14(m,2H),  3.79(s,3H),  4.38-4.46(m,1H),  6.82(d,1H,  J=8.0Hz),  6.95(d,1H,  J=8.0Hz),  7.13(t,1H,  J=8.0Hz),  7.11(br,1H),  7.52-7.60(m,2H),  7.65(d,1H,  J=3.2Hz),  7.89(br,1H),  8.12(s,1H),  9.46(br,1H).
mass  spectrum:435  (M+1).【０２６４】
実施例１０５
１−［２−｛２−メトキシ−６−（２−トリル）フェニル｝エチルピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化１２８】
2006082872.tif 000138
（１）  ２−［２−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−３−メトキシフェニル］トルエンの合成
４−（２−ブロモ−６−メトキシベンジル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン（製造例４にて合成）３３４ｍｇ、ｏ−トリルボロン酸６２０ｍｇ、およびリン酸カリウム９２５ｍｇをジオキサン５ｍｌに溶解し、１，１′−ビス（ビフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム２０１ｍｇを室温で加えた。この反応液を窒素雰囲気下、９０℃で一晩加熱攪拌した。放冷後、水および酢酸エチルを加え、セライト濾過し、有機層を分離した。得られた有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物３３０ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):1.16(s,1.5H),  1.23(s,1.5H),  1.25(s,1.5H),  1.26(s,1.5H),  2.03(s,1.5H),  2.05(s,1.5H),  2.53(dd,0.5H,  J=14Hz,8.0Hz),  2.62(dd,0.5H,  J=14Hz,6.4Hz),  2.85(dd,0.5H,  J=14Hz,7.2Hz),  3.01(dd,0.5H,  J=14Hz,5.2Hz),  3.30(dd,0.5H,  J=8.0Hz,7.4Hz),  3.44(dd,0.5H,  J=7.6Hz,7.6Hz),  3.74(dd,0.5H,  J=8.0Hz,5.6Hz),  3.82(dd,0.5H,  J=8.0Hz,  2.0Hz),  3.86(s,1.5H),  3.87(s,1.5H),  4.11-4.19(m,0.5H),  4.20-4.28(m,0.5H),  6.72(d,1H,  J=8.0Hz),  6.85(d,1H,  J=8.0.Hz),  7.08(d,0.5H,  J=7.2Hz),  7.06-7.26(m,4H).
（２）  ［２−メトキシ−６−（２−トリル）フェニル］アセトアルデドの合成
２−［２−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−３−メトキシフェニル］トルエン２６３ｍｇをメタノール５ｍｌに溶解し、４Ｎ塩酸酢酸エチル溶液１．５ｍｌを室温で加えた。室温で３時間攪拌後、溶媒を留去し、メタノールを加え、再び溶媒を留去した。残渣に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、さらにテトラヒドロフラン５ｍｌ加えた。ここへ過ヨウ素酸ナトリウム５０３ｍｇを加え、室温で一晩攪拌した。この反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタンを加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、標記化合物３３４ｍｇを得た。このものはこれ以上の精製なしで次の反応に用いた。
（３）  １−［２−｛２−メトキシ−６−（２−トリル）フェニル｝エチルピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（製造例１にて合成）２７８ｍｇおよび［２−メトキシ−６−（２−トリル）フェニル］アセトアルデド３３４ｍｇをジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、反応液に酢酸１３１μｌ、およびトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム４１２ｍｇを加え、反応液を室温にて６．５時間攪拌した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液、ジクロロメタンを加え有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物１８２ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):1.94-2.18(m,6H),  2.35-2.55(m,3H),  2.78-2.98(m,3H),  3.89(s,3H),  4.23-4.33(m,1H),  6.54(dd,1H,  J=7.2Hz,0.8Hz),  6.75(dd,1H,  J=7.6Hz,0.8Hz),  6.88(dd,1H,  J=8.0Hz,0.8Hz),  7.14(d,1H,  J=6.8Hz),  7.20-7.28(m,4H),  7.33(d,1H,  J=3.2Hz),  7.40(d,1H,  J=8.4Hz),  7.62(dd,1H,  J=8.4Hz,0.8Hz),  8.07(s,1H).
mass  spectrum:468  (M+1),  935  (2M+1).【０２６５】
実施例１０６
１−[１−［２−｛２−メトキシ−６−（２−メトキシフェニル）フェニル｝エチルピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化１２９】
2006082872.tif 000139
４−（２−ブロモ−６−メトキシベンジル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン（製造例４にて合成）から実施例１０５に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):1.93-2.08(m,6H),  2.38-2.64(m,3H),  2.75-2.83(m,1H),  2.85-2.93(m,2H),  3.78(s,3H),  3.88(s,3H),  4.23-5.35(m,1H),  6.54(dd,1H,  J=3.6Hz,0.8Hz),  6.81(dd,1H,  J=7.6Hz,1.2Hz),  6.89(dd,1H,  J=8.0Hz,0.8Hz),  6.97-7.03(m,2H),  7.15(dd,1H,  J=7.6Hz,2.0Hz),  7.23(d,1H,  J=8.0Hz),  7.32-7.42(m,3H),  7.63(d,1H,  J=8.0Hz),  8.07(s,  1H).
mass  spectrum:484  (M+1).【０２６６】
実施例１０７
１−［２−｛４−メトキシビフェニル−３−イル｝エチルピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化１３０】
2006082872.tif 000140
４−（３−ブロモ−６−メトキシベンジル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン（製造例６にて合成）から実施例１０５に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):2.05-2.18(m,4H),  2.23-2.35(m,2H),  2.66-2.74(m,2H),  2.90-2.98(m,2H),  3.20-3.28(m,2H),  3.89(s,3H),  4.36-4.44(m,1H),  6.95(d,1H,  J=2.8Hz),  6.94(t,2H,  J=8.4Hz),  7.30-7.46(m,5H),  7.52-7.56(m,3H),  7.64 (d,1H,  J=8.0Hz),  8.10(s,1H).
mass  spectrum:454  (M+1).【０２６７】
実施例１０８
１−｛２−（２−メトキシ−５−ピペリジニルフェニル）エチルピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化１３１】
2006082872.tif 000141
（１）  ４−（３−ピペリジニル−６−メトキシベンジル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソランの合成
４−（３−ブロモ−６−メトキシベンジル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン（製造例６にて合成）６１１ｍｇ、ピペリジン３０２μｌ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム８８ｍｇ、（±）２，２′−ビス（ヒフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル１４０ｍｇをトルエン５ｍｌに懸濁させ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２９３ｍｇを室温で加えた。この反応液を窒素雰囲気下、９０℃で５時間加熱攪拌した。放冷後、水および酢酸エチルを加え、セライト濾過し、有機層を分離した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物１６５ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):1.35(s,3H),  1.44(s,3H),  1.51-1.57(m,2H),  1.66-1.76(m,4H),  2.76(dd,1H,  J=13.2Hz,8.4Hz),  2.98-3.06(m,5H),  3.67(dd,1H,  J=8.0Hz,6.4Hz),  3.76(s,3H),  3.90(dd,1H,  J=8.4Hz,2.0Hz),  4.32-4.40(m,1H),  6.45-6.84(m,3H).
（２）  （２−メトキシ−５−ピペリジニルフェニル）アセトアルデドの合成
４−（３−ピペリジニル−６−メトキシベンジル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン１．３５８ｇをメタノール１０ｍｌに溶解し、４Ｎ塩酸酢酸エチル溶液６ｍｌを室温で加えた。５時間、室温で攪拌後、溶媒を留去し、メタノールを加え、再び溶媒を留去した。残渣に水３ｍｌを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、さらにテトラヒドロフラン１５ｍｌ加えた。ここへ過ヨウ素酸ナトリウム２．１１５ｇを加え、室温で５０分間攪拌した。この反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタンを加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、標記化合物４３９ｍｇを得た。このものはこれ以上の精製なしで次の反応に用いた。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):1.51-1.60(m,2H),  1.67-1.74(m,4H),  3.00-3.06(m,4H),  3.59(s,2H),  3.77(s,3H),  6.76-6.90(m,3H),  9.65(s,1H).
（３）  １−｛２−（２−メトキシ−５−ピペリジニルフェニル）エチルピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（製造例１にて合成）９４ｍｇおよび（２−メトキシ−５−ピペリジニルフェニル）アセトアルデド４３９ｍｇをジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、反応液に酢酸４４μｌ、およびトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム１２３ｍｇを加え、反応液を室温にて一晩攪拌した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液、ジクロロメタンを加え有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物１６４ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):1.52-1.62(m,2H),  1.68-1.78(m,4H),  2.07-2.15(m,4H),  2.25-2.35(m,2H),  2.60-2.68(m,2H),  2.80-2.88(m,2H),  3.01-3.05(m,4H),  3.18-3.24(m,2H),  3.80(s,3H),  4.35-4.45  (m,1H),  6.57(d,1H,  J=3.2Hz),  6.76-6.80(m,2H),  6.86(s,1H),  7.40-7.44(m,2H),  7.65(d,1H,  J=8.4Hz),  8.11(s,1H).
mass  spectrum:461  (M+1).【０２６８】
実施例１０９
１−[１−［２−｛２−メトキシ−５−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニル｝エチル］ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化１３２】
2006082872.tif 000142
実施例１００に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):2.08-2.16(m,4H),  2.25-2.35(m,2H),  2.60-2.68(m,2H),  2.80-2.88(m,2H),  2.98-3.08  (m,4H),  3.18-3.24(m,2H),  3.62-3.70(m,4H),  3.80(s,3H),  4.35-4.45(m,1H),  5.17(s,2H),  6.57(d,1H,J=3.2Hz),  6.76-6.85(m,3H),  7.28-7.43(m,7H),  7.65(d,1H,  J=8.0Hz),  8.11(s,1H).
mass  spectrum:596  (M+1).【０２６９】
実施例１１０
１−[１−［２−（２−メトキシ−６−ピペラジニルフェニル）エチルピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化１３３】
2006082872.tif 000143
実施例１００に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):2.08-2.20(m,4H),  2.25-2.38(m,2H),  2.62-2.70(m,2H),  2.80-2.90(m,2H),  3.00-3.16(m,8H),  3.18-3.28(m,2H),  3.80(s,3H),  4.35-4.45(m,1H),  6.59(d,1H,  J=2.8Hz),  6.75-6.88(m,3H),  7.38-3.46(m,2H),  7.65(d,1H,  J=8.4Hz),  8.10(s,1H).【０２７０】
実施例１１１
１−[１−［２−｛２−メトキシ−６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル｝エチル］ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化１３４】
2006082872.tif 000144
実施例１０１に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):2.09-2.15(m,4H),  2.15(s,3H),  2.26-2.36(m,2H),  2.62-2.68(m,2H),  2.81-2.86(m,2H),  3.01-3.10(m,4H),  3.18-3.25(m,2H),  3.60-3.65(m,2H),  3.76-3.80(m,2H),  3.81(s,3H),  4.35-4.45(m,1H),  6.58(d,1H,  J=3.2Hz),  6.78-6.80(m,2H),  6.85(d,1H,  J=2.8Hz),  7.39-7.43(m,  2H),  7.65(d,1H,  J=8.4Hz),  8.12(s,1H).
mass  spectrum:504  (M+1).【０２７１】
実施例１１２
１−[１−［２−｛２−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル｝エチル］ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化１３５】
2006082872.tif 000145
実施例１０２に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):2.06-2.20(m,4H),  2.25-2.35(m,2H),  2.36(s,3H),  2.58-2.63(m,4H),  2.63-2.68(m,2H),  2.80-2.88(m,2H),  3.10-3.15(m,4H),  3.21-3.25(m,2H),  3.80(s,3H),  4.35-4.45(m,1H),  6.58  (d,1H,  J=3.2Hz),  6.75-6.86(m,3H),  7.38-7.45(m,2H),  7.65(d,1H,  J=8.4Hz),  8.11(s,1H).
mass  spectrum:476  (M+1).【０２７２】
実施例１１３
１−［１−（２−［２−｛（１−アセチルピペリジン−４−イル）メチルアミノ｝−６−メトキシフェニル］エチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化１３６】
2006082872.tif 000146
（１）  エチル  ４−［２−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−３−メトキシフェニルアミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
４−（２−ブロモ−６−メトキシベンジル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン（製造例４にて合成）４８９ｍｇ、4-アミノ−１−カルボエトキシピペラジン４１８μｌ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム８７ｍｇ、（±）２，２′−ビス（ヒフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル１１７ｍｇをトルエン５ｍｌに懸濁させ、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド２４２ｍｇを室温で加えた。この反応液を窒素雰囲気下、９０℃で４時間加熱攪拌した。放冷後、水および酢酸エチルを加え、セライト濾過した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物４３８ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):1.27(t,3H,  J=6.8Hz),  1.31(s,3H),  1.37(s,3H),  1.33-1.50(m,2H),  1.98-2.08(m,2H),  2.60-2.68(m, 1H),  3.04-3.12(m,3H),  3.42-3.52(m,1H),  3.57-3.62(m,1H),  3.77(s,3H),  3.96-4.18(m,5H),  4.22-4.32(m,1H),  4.70-4.76(br,1H),  6.32(d,1H,  J=8.4Hz),  6.35(d,1H,  J=8.0Hz),  7.09(dd,1H,  J=8.4Hz,8.0Hz).
（２）  エチル  ４−｛［２−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−３−メトキシフェニル］メチルアミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
エチル  ４−［２−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−３−メトキシフェニルアミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート４３８ｍｇ、よう化メチル２３８ｕｌをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、６０％水素化ナトリウム９４ｍｇを室温で加えた。この反応液を７０度で２日間加熱攪拌した。放冷後、水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物２７１ｍｇを得た。
（３）  ４−｛［２−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−３−メトキシフェニル］メチルアミノ｝ピペリジンの合成
エチル  ４−｛［２−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−３−メトキシフェニル］メチルアミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート２７１ｍｇをメタノール５ｍｌに溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌを室温で加えた。この反応液を９０℃で１日間加熱攪拌した。放冷後、水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、標記化合物２２１ｍｇを得た。このものはこれ以上の精製なしで次の反応に用いた。
（４）  １−アセチル−４−｛［２−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−３−メトキシフェニル］メチルアミノ｝ピペリジンの合成
４−｛［２−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−３−メトキシフェニル］メチルアミノ｝ピペリジン２２１ｍｇ、酢酸６０μｌ、ジイソプロピルエチルアミン２４０μｌをジクロロメタン５ｍｌに溶解し、ベンドトリアゾール−1−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート４７３ｍｇを室温で加えた。この反応液を室温で１．５時間攪拌し、ジクロロメタンを減圧下留去した。残渣に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物１８９ｍｇを得た。
（５）  １−［１−（２−［２−｛（１−アセチルピペリジン−４−イル）メチルアミノ｝−６−メトキシフェニル］エチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
１−アセチル−４−｛［２−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−３−メトキシフェニル］メチルアミノ｝ピペリジンから実施例１０８に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):1.42-1.55(m,2H),  1.78-1.88(m,2H),  2.09(s,3H),  2.07-2.20(m,4H),  2.26-2.34(m,2H),  2.54-2.64(m,2H),  2.63(s,3H),  2.82-3.08(m,4H),  3.20-3.28(m,2H),  3.72-3.84(m,2H),  3.84(s,3H),  4.33-4.43(m,1H),  4.50-4.58(m,1H),  6.57(d,1H,  J=3.6Hz),  6.70(d,1H,  J=7.6Hz),  6.83(d,1H,  J=8.0Hz),  7.17(dd,1H,  J=8.0Hz,7.6Hz),  7.39-7.45(m,2H),  7.65(d,1H,  J=8.4Hz),  8.11(s,1H).
mass  spectrum:532  (M+1).【０２７３】
実施例１１４
１−（１−｛２−｛２−メトキシ−５−（３−オキソピペラジン−１−イルメチル）−フェニル｝−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化１３７】
2006082872.tif 000147
（１）  ３−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−４−メトキシベンズアルデヒドの合成
４−（３−ブロモ−６−メトキシベンジル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン（製造例６にて合成）１．１ｇを無水テトラヒドロフラン１５ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下、−７０℃でｎブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液）３．３ｍｌを滴下した。滴下後、−７０℃で４０分間攪拌し、さらに−７０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５４０μｌを滴下した。滴下終了後、ドライアイス−アセトン浴をはずし、室温で１時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物６２１ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):1.35(s,3H),  1.43(s,3H),  2.89(dd,1H,  J=13.6Hz,6.8Hz),  3.01(dd,1H,  J=13.6Hz,6.4Hz),  3.66(dd,1H,  J=12.0Hz,6.4Hz),  3.92(s,3H),  3.98(dd,1H,  J=12.0Hz,6.0Hz),  4.39(dddd,1H,  J=6.8Hz,6.4Hz,6.4Hz,6.0Hz),  6.97(d,1H,  J=8.4Hz),  7.74(d,1H,  J=2.4Hz),  7.77(dd,1H,  J=8.4Hz,2.4Hz),  9.88(s,1H).
（２）  ４−［３−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−４−メトキシベンジル］−ピペラジン−２−オンの合成
３−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−４−メトキシベンズアルデヒド６２１ｍｇ、ピペラジン−２−オン３７６ｍｇ、酢酸２８４μｌをジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム７９４ｍｇを加え、反応液を室温にて一晩攪拌した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液、ジクロロメタンを加え有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／メタノール）で精製し、標記化合物７７６ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):1.35(s,3H),  1.43(s,3H),  2.60-2.65(m,2H),  2.80(dd,1H,  J=13.6Hz,7.2Hz),  3.01(dd,1h,  J=13.6Hz,5.6hz),  3.14(s,2H),  3.32-3.37(m,2H),  3.50(s,2H),  3.65(dd,1H,  J=8.4Hz,6.8Hz),  3.81(s,3H),  3.92(dd,1H,  J=8.4Hz,6.0Hz),  4.36(dddd,1H,  J=7.2Hz,6.8Hz,  6.0Hz,5.6Hz),  6.00(br,1H),  6.79(d,1H,  J=8.4Hz),  7.10-7.15(m,2H).
（３）  １−（１−｛２−｛２−メトキシ−５−（３−オキソピペラジン−１−イルメチル）−フェニル｝−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
４−［３−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−４−メトキシベンジル］−ピペラジン−２−オンから実施例１０８に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):2.08-2.20(m,4H),  2.24-2.34(m,2H),  2.60-2.70(m,4H),  2.83-2.90(m,2H),  3.15(s,2H),  3.18-3.25(m,2H),  3.33-3.40(m,2H),  3.52(s,2H),  3.84(s,3H),  4.34-4.44(m,1H),  5.85(br,1H),  6.57(d,1H,  J=3.2Hz),  6.81(d,1H,  J=8.8Hz),  7.10-7.14(m,2H),  7.40-7.44(m,2H),  7.65(d,1H,  J=8.0Hz),  8.11(s,1H).
mass  spectrum:490  (M+1).【０２７４】
実施例１１５
１−（１−｛２−｛２−メトキシ−６−（３−オキソピペラジン−１−イルメチル）−フェニル｝−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化１３８】
2006082872.tif 000148
４−（２−ブロモ−６−メトキシベンジル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン（製造例４にて合成）から実施例１１４に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):2.08-2.22(m,4H),  2.26-2.36(m,2H),  2.56-2.70(m,4H),  2.94-3.03(m,2H),  3.18(s,2H),  3.20-3.27(m,2H),  3.33-3.39(m,2H),  3.58(s,2H),  3.85(s,3H),  4.32-4.43(m,1H),  5.90(br,1H),  6.57(d,1H,  J=3.2Hz),  6.84(d,1H,  J=7.6Hz),  6.87(d,1H,  J=8.0Hz),  7.15(dd,1H,  J=8.0Hz,7.6Hz),  7.40-7.45(m,2H),  7.65(d,1H,  J=8.4Hz),  8.10(s,1H).
mass  spectrum:  490  (M+1).【０２７５】
実施例１１６
１−［１−（２−｛２−［４−アセチルメチルアミノピペリジン−１−イル］−６−メトキシフェニル｝−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化１３９】
2006082872.tif 000149
４−ベンジルオキシカルボニルメチルアミノピペリジン（製造例７にて合成）から、実施例１０１に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):1.65-1.95(m,4H),  2.03-2.20(m,7H),  2.22-2.30(m,2H),  2.58-2.66(m,2H),  2.78-3.15  (m,9H),  3.25-3.35(m,2H),  3.83(s,3H),  4.36-4.44(m,1H),  4.59-4.66(m,1H),  6.57(d,1H,  J=3.6Hz),  6.68(dd,1H,  J=8.0Hz,7.6Hz),  6.79(d,1H,  J=7.6Hz),  7.14-7.20(m,1H),  7.36-7.44(m,2H),  7.64(d,1H,  J=8.4Hz),  8.12(s,1H).
mass  spectrum:532  (M+1).【０２７６】
実施例１１７
１−{１−[２−(４−メトキシ−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル)−エチル]−ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化１４０】
2006082872.tif 000150
（１）  ジエチル  １−（フェニルアミノメチリデン）アセトン−１，３−ジカルボキシレートの合成
ジエチル  １，３−アセトンジカルボキシレート３．４２ｇ、アニリン１．８４ｇ、オルトギ酸トリエチル４．６５ｇ、および酢酸４ｍｌの混合物を４時間加熱還流した。この反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物４．０９ｇを得た。このものはこれ以上の精製なしで次の反応に用いた。
（２）  エチル  ４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−フェニル−１、６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの合成
ジエチル  １−（フェニルアミノメチリデン）アセトン−１，３−ジカルボキシレート３．４９ｇにポリリン酸２０ｍｌを加え、６時間過熱攪拌した。反応液に氷水および酢酸エチルを加え、さらに炭酸水素ナトリウム粉末を加えた。有機層を分離し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物１．７４ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):1.36(t,3H,  J=7.2Hz),  4.37(q,2H,  J=7.2Hz),  6.02(s,1H),  7.34-7.37(m,2H),  7.45-7.53(m,3H),  8.18(s,1H).
（３）  エチル  ４−メトキシ−６−オキソ−１−フェニル−１、６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの合成
エチル  ４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−フェニル−１、６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート１．７４ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１．４ｇおよびヨウ化メチル６３０μｌを室温で加えた。この反応液を一晩室温で攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物８３３ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):1.33(t,3H,  J=7.2Hz),  3.91(s,3H),  4.29(q,2H,  J=7.2Hz),  5.99(s,1H),  7.35-7.38(m,2H),  7.45-7.51(m,3H),  8.13(s,1H).
（４）  ４−メトキシ−６−オキソ−１−フェニル−１、６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の合成
エチル  ４−メトキシ−６−オキソ−１−フェニル−１、６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート５４４ｍｇをメタノール２０ｍｌに溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３ｍｌを室温で加えた。この反応液を８０℃で２時間加熱攪拌した。放冷後、５Ｎ塩酸を加え、析出物を濾取し、標記化合物４２６ｍｇを得た。このものはこれ以上の精製なしで次の反応に用いた。
（５）  ５−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オンの合成
４−メトキシ−６−オキソ−１−フェニル−１、６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸４２６ｍｇを無水テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、氷冷下、ジボラン（1．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）５．２ｍｌを滴下した。氷浴をはずし、室温にて一晩攪拌した。この反応液にメタノールを加え、減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し、標記化合物２１５ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):2.04(br,1H),  3.87(s,3H),  4.47(s,2H),  6.01(s,1H),  7.26(s,1H),  7.32-7.46(m,5H).
（６）  ４-メトキシ-６-オキソ-１-フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアルデヒドの合成
５−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン２１５ｍｇをジメチルスルホキシド５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン６５０μｌと三酸化硫黄・ピリジン複合体７７６ｍｇを加えた。室温にて２．５時間攪拌し、水および酢酸エチルを加え有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物５４ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):3.94(s,3H),  5.98(s,1H),  7.25-7.35(m,2H),  7.45-7.50(m,3H),  8.08(s,1H),  10.03(s,1H).
（７）  １−{１−[２−(４−メトキシ−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル)−エチル]−ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
４-メトキシ-６-オキソ-１-フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアルデヒドから実施例５６に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):2.02-2.12(m,4H),  2.23-2.30(m,2H),  2.58-2.65(m,4H),  3.11-3.18(m,2H),  3.86(s,3H),  4.35-4.45(m,1H),  6.00(s,1H),  6.57(d,1H,  J=3.2Hz),  7.13(s,1H),  7.36-7.41(m,5H),  7.46-7.48(m,2H),  7.63(d,1H,  J=7.6Hz),  8.10(s,1H).
mass  spectrum:471  (M+1).【０２７７】
実施例１１８
１−{１−[２−（４，６−ジメトキシピリジン−３−イル）エチル] ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化１４１】
2006082872.tif 000151
（１）  エチル  ４，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレートの合成
既知文献（Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０，  １３６３，  （１９８３）．）に準じて合成したエチル  ４，６−ジヒドロキシピリジン−３−カルボキシレート３．４３ｇにオキシ塩化リン１５ｍｌを室温で加え、この反応液を３時間加熱還流した。放冷後、オキシ塩化リンを減圧下留去し、その残渣を氷水に注ぎ、室温で攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加え有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物３．４９ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):1.41(t,3H,  J=8.0Hz),  4.42(q,2H,  J=8.0Hz),  7.44(s,1H),  8.83(s,1H).
（２）  メチル  ４，６−ジメトキシピリジン−３−カルボキシレートの合成
エチル  ４，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート３．４９ｇをメタノール２０ｍｌに溶解し、室温でナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液）１５ｍｌを加え、１．５時間加熱還流した。放冷後、メタノールを減圧下留去し、水および酢酸エチルを加え有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、標記化合物７３３ｍｇを得た。
なお、酢酸エチルで抽出した後の水層は、５Ｎ塩酸を加え酸性とし、１０％メタノール−クロロホルムの混合溶媒を加え有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、  ４，６−ジメトキシニコチン酸１．８５ｇを得た。このものをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１．８５ｇとジメチル硫酸１．２４ｍｌを加え、室温で３．５時間攪拌した。この反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルを加え有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、標記化合物１．９６ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):3.84(s,3H),  3.88(s,3H),  3.96(s,3H),  6.21(s,1H),  8.60(s,1H).
（３）  （４，６−ジメトキシピリジン−３−イル）メタノールの合成
水素化アルミニウムリチウム８６５ｍｇ  を無水テトラヒドロフラン３０ｍｌに懸濁させたものに、メチル  ４，６−ジメトキシピリジン−３−カルボキシレート２．６９ｇを無水テトラヒドロフラン１５ｍｌに溶解させ、氷冷下で加えた。この反応液を氷冷下１時間攪拌した。氷冷下、反応液に水８６５μｌ、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液８６５μｌ、水２．６ｍｌの順番に加え攪拌した。不溶物を濾過し除去した後、溶媒を減圧下濃縮し、標記化合物２．２９ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):3.87(s,3H),  3.92(s,3H),  4.59(s,2H),  6.20(s,1H),  7.91(s,1H).
（４）  ４，６−ジメトキシピリジン−３−カルボキシアルデヒドの合成
（４，６−ジメトキシピリジン−３−イル）メタノール２．２９ｇをトルエン３０ｍｌに溶解し、二酸化マンガン２ｇを加えた。この反応液を室温で一晩攪拌した。不溶物を濾過し除去した後、溶媒を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物３００ｍｇ（および原料回収１．５９ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):3.93(s,3H),  4.00(s,3H),  6.23(s,1H),  8.55(s,1H),  10.23(s,1H).
（５）  １−{１−[２−（４，６−ジメトキシピリジン−３−イル）エチル]ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
（４，６−ジメトキシピリジン−３−イル）アルデヒドから実施例５６に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):2.08-2.12(m,4H),  2.24-2.31(m,2H),  2.57-2.61(m,2H),  2.72-2.76(m,2H),  3.16-3.20(m,2H),  3.84(s,3H),  3.91(s,3H),  4.32-4.42(m,1H),  6.18(s,1H),  6.56(d,1H,  J=2.8Hz),  7.38(d,1H,  J=2.8Hz),  7.39(d,1H,  J=8.0Hz),  7.63(d,1H,  J=8.0Hz),  7.82(s,  1H),  8.09(s,1H).
mass  spectrum:409  (M+1),  431  (M+23).【０２７８】
実施例１１９
１−{１−[２−（３，６−ジメトキシピリジン−２−イル）エチル]ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化１４２】
2006082872.tif 000152
（１）  ２−メトキシ−６−メチルピリジン
２−クロロ−６−メチルピリジン２０．１ｇにナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液）１００ｍｌを室温で加え、この反応液を２日間加熱還流した。放冷後、水および酢酸エチルを加え有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、標記化合物１６．８ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):2.44(s,3H),  3.90(s,3H),  6.51(d,1H,  J=8.4Hz),  6.68(d,1H,  J=8.0Hz),  7.43(dd,1H,  J=8.4Hz,8.0Hz).
（２）  ３−ブロモ−６−メトキシ−２−メチルピリジンの合成
２−メトキシ−６−メチルピリジン１５．３ｇを臭化カリウム水溶液（臭化カリウム５０．１ｇを水２００ｍｌに溶解して調製）１００ｍｌに溶解し、水酸化カリウム１１．９ｇとテトラエチルアンモニウムクロリド４０ｇを加えた。氷冷下、反応液に臭素７．６ｍｌを臭化カリウム水溶液１００ｍｌに溶解したものを、滴下ロートで４０分かけて加えた。滴下終了後、氷浴をはずし、室温で１７時間攪拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、標記化合物１９．６ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):2.56(s,3H),  3.89(s,3H),  6.45(d,1H,  J=8.0Hz),  7.60(d,1H,  J=8.0Hz).
（３）  ６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−ボロン酸の合成
３−ブロモ−６−メトキシ−２−メチルピリジン２１．２ｇを無水テトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下、−７０℃でｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液）７９ｍｌを３０分かけて滴下した。滴下後、−７０℃で３０分間攪拌し、さらに−７０℃でトリイソプロピルボレート３７ｍｌを無水テトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解したものを４０分かけて滴下した。滴下終了後、ドライアイス−アセトン浴をはずし、室温で１６時間攪拌した。その後、酢酸１２ｍｌを室温で加え、さらに１時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、ジエチルエーテルから再結晶し、標記化合物６．３１ｇを得た。
（４）  ６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−オールの合成
６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−ボロン酸２．３３ｇを水５０ｍｌに溶解し、室温で過酸化水素（３０％水溶液）１．６ｍｌを加え、室温で５時間攪拌した。反応液にメタノール−クロロホルム混合溶媒を加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、標記化合物１．６６ｇを得た。
（５）  ３，６−ジメトキシ−２−メチルピリジンの合成
６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−オールをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム２．５ｇおよびヨウ化メチル１．１ｍｌを室温で加えた。この反応液を室温で４時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物１．６ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):2.39(s,3H),  3.78(s,3H),  3.88(s,3H),  6.53(d,1H,  J=8.8Hz),  7.13(d,1H,  J=8.8Hz).
（６）  ２−ブロモメチル−３，６−ジメトキシピリジンの合成
３，６−ジメトキシ−２−メチルピリジン１．６ｇを四塩化炭素３０ｍｌに溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド２ｇと酢酸１．２ｍｌを加えた。この反応液を３０分間赤外線ランプ照射により加熱還流した。放冷後、不溶物を濾別し、減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、標記化合物２．５ｇを得た。このものはこれ以上精製なしに次の反応に用いた。
（７）  ３，６−ジメトキシピリジン−２−カルボキシアルデヒドの合成
２−ブロモメチル−３，６−ジメトキシピリジン５２１ｍｇをジメチルスルホキシド５ｍｌに溶解し、炭酸水素ナトリウム２５２ｍｇとよう化ナトリウム５１１ｍｇを加え、１００℃で１．５時間過熱攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物１５４ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):3.94(s,3H),  3.98(s,3H),  6.99(d,1H,  J=8.8Hz),  7.43(d,1H,  J=8.8Hz),  10.26(s,1H).
（８）  １−{１−[２−（３，６−ジメトキシピリジン−２−イル）エチル] ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
３，６−ジメトキシピリジン−２−カルボキシアルデヒドから実施例５６に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):2.05-2.18(m,4H),  2.28-2.38(m,2H),  2.83-2.87(m,2H),  2.98-3.02(m,2H),  3.20-3.28(m,2H),  3.80(s,3H),  3.89(s,3H),  4.32-4.42(m,1H),  6.55-6.57(m,2H),  7.17(d,1H,  J=8.8Hz),  7.37-7.43(m,2H),  7.64(d,1H,  J=8.8Hz),  8.11(br,1H).
mass  spectrum:409  (M+1).【０２７９】
実施例１２０
１−｛１−［２−（２，４−ジメトキシピリジン−３−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化１４３】
2006082872.tif 000153
（１）  ２−クロロ−４−メトキシピリジン−３−カルボキシアルデヒドの合成
２−クロロ−４−メトキシピリジン５．６１ｇを無水テトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下、−７０℃でｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液）４０ｍｌを２０分かけて滴下した。滴下後−７０℃で２０分攪拌し、その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６．２ｍｌを無水テトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、−７０℃で加えた。この反応液をさらに室温で２時間攪拌した。反応液に、水およびジエチルエーテルを加え有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物２．６９ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):4.00(s,3H),  6.91(d,1H,  J=5.6Hz),  8.38(d,1H,  J=5.6Hz),  10.45(s,1H).
（２）  ２−クロロ−４−メトキシ−３−（２−メトキシビニル）ピリジンの合成
窒素雰囲気下、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロライド４．０７ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに懸濁させ、氷冷下、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．３７ｇを加え、１０分間攪拌した。その後、反応液に２−クロロ−４−メトキシピリジン−３−カルボキシアルデヒド１．０２ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解して加え、さらに４０分間攪拌した。反応液に、水およびジエチルエーテルを加え有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物を幾何異性体の混合物として１．１８ｇ得た。
（３）  ２，４−ジメトキシ−３−（２−メトキシビニル）ピリジンの合成
２−クロロ−４−メトキシ−３−（２−メトキシビニル）ピリジンの幾何異性体の混合物１．１８ｇにナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液）１０ｍｌを室温で加え、この反応液を１日間加熱還流した。放冷後、水および酢酸エチルを加え有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物を幾何異性体の混合物として１．０２ｇ得た。
（４）  １−｛１−［２−（２，４−ジメトキシピリジン−３−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
２，４−ジメトキシ−３−（２−メトキシビニル）ピリジンから実施例５６に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):2.08-2.18(m,4H),  2.25-2.35(m,2H),  2.50-2.60(m,2H),  2.80-2.90(m,2H),  3.18-3.28(m,2H),  3.87(s,3H),  3.95(s,3H),  4.35-4.45(m,1H),  6.52(d,1H,  J=6.0Hz),  6.57(d,1H,  J=3.6Hz),  7.40-7.46(m,1H),  7.65(d,1H,  J=8.0Hz),  7.98(d,1H,  J=6.0Hz),  8.12(br,1H).
mass  spectrum:409  (M+1).【０２８０】
実施例１２１
１−｛１−［２−（４−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル)−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化１４４】
2006082872.tif 000154
（１）  ４−メトキシ−３−（２−メトキシビニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンの合成
２，４−ジメトキシ−３−（２−メトキシビニル）ピリジン３１１ｍｇによう化メチル３ｍｌを加え、封管中１３０℃で一晩過熱攪拌した。この反応液にメタノールを加え、減圧下濃縮し、標記化合物を幾何異性体の混合物として２７６ｍｇ得た。
（２）  １−｛１−［２−（４−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル)−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
４−メトキシ−３−（２−メトキシビニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンから実施例５６に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):2.05-2.11(m,4H),  2.22-2.38(m,2H),  2.55-2.63(m,2H),  2.78-2.88(m,2H),  3.20-3.30(m,2H),  3.54(s,3H),  3.85(s,3H),  4.32-4.42(m,1H),  6.07(d,1H,  J=7.6Hz),  6.56(d,1H,  J=3.2Hz),  7.22(d,1H,  J=7.6Hz),  7.40(d,1H,  J=3.2Hz),  7.44(d,1H,  J=8.0Hz),  7.64(d,1H,  J=8.0Hz),  8.10(s,1H).
mass  spectrum:409  (M+1).【０２８１】
実施例１２２
１−｛１−［２−（２−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
【化１４５】
2006082872.tif 000155
２−クロロ−４−メトキシ−３−（２−メトキシビニル）ピリジンから実施例５６に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(d6-DMSO)
δ(ppm):1.98-2.10(m,4H),  2.22-2.38(m,2H),  2.42-2.58(m,2H),  2.84-2.92(m,2H),  3.07-3.18(m,2H),  3.92(s,3H),  4.39-4.48(m,1H),  6.50(d,1H,  J=3.2Hz),  7.11(d,1H,  J=6.0Hz),  7.21(br,1H),  7.54-7.58(m,2H),  7.67(d,1H,  J=3.2Hz),  7.90(br,1H),  8.18(d,1H,  J=6.0Hz).
mass  spectrum:413  (M+1),  847  (2M+23).【０２８２】
次に、本発明による化合物の有用性を示す試験例について説明する。
試験例１［セロトニン１Ａ（5-HT1A）受容体に対する親和性試験］
（１）被験物質の5-HT1A受容体に対する親和性は、5-HT1A受容体に選択的に結合する[3H]-4-(2'-Methoxy)phenyl-1-[2'-(N-2"-pyridinyl)-p-fluorobenzamido]ethyl-piperazine（MPPF）のブタ海馬膜画分への結合に対する被験物質の阻害実験により求めた。Ｇタンパク結合受容体である5-HT1A受容体は、ＭｇＣｌ２添加によりＧタンパク結合状態に、また、guanylylimidodiphosphate（Gpp(NH)P）添加によりＧタンパク非結合状態となる。一般に、Ｇタンパク受容体作動薬はその内活性の強さに応じてＧタンパク結合状態の受容体に対しより強い親和性を示すことが知られているので、Ｇタンパク非結合状態の受容体に対する親和性とＧタンパク結合状態の受容体に対する親和性をそれぞれ求め、比較することにより被験物質の内活性の強さを推定した。低親和性状態の受容体に対する親和性（ＩＣ５０値）を高親和性状態の親和性（ＩＣ５０値）で除した値（Ｌ／Ｈ）が１以下であれば内活性はゼロであり、この値が大きくなるに従い内活性が強くなる。実際には、Ｌ／Ｈが１以下の被験物質は内活性を有さず、２以上の被験物質は内活性を有するものと判断した。
ブタ海馬を氷冷した５０ｍＭトリス塩酸塩緩衝液（ｐＨ７．４  ；以下緩衝液Ａという）中でホモジナイズした。懸濁液を４０，０００×ｇで１５分間遠心した。得られた沈渣を緩衝液Ａに懸濁し、４０，０００×ｇで１５分間遠心した。同様の操作をさらに２−３回繰り返した。最終的に得られた沈渣はブタ海馬湿重量のおよそ１０倍量の緩衝液Ａで懸濁して膜画分とし、用時まで−８０℃で保存した。
インキュベーション用の混和物（０．５ｍＬ）は、適当量の膜画分、所望の濃度の被験物質、ＭｇＣｌ２（最終濃度：１０ｍＭ）またはＧｐｐ（ＮＨ）ｐ（最終濃度：１ｍＭ）、［３Ｈ］ＭＰＰＦ（最終濃度：０．５ｎＭ）、ジメチルスルホキシド（最終濃度：１％（ｖ／ｖ））および５０ｍＭ  トリス塩酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）を含有した。膜画分の添加により反応を開始し、３７℃で３０分間インキュベートした。インキュベーション後、混和物は、Ｃｅｌｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いてガラスフィルターを通して吸引濾過した。フィルターを氷冷した緩衝液Ａで洗浄したのち、液体シンチレーションカウンターを用いて受容体に結合した放射活性を測定した。非特異結合は１０μＭのＷＡＹ−１００，６３５存在下で検出される結合とした。図１は、親和性のデータは阻害曲線から求めたＩＣ５０値を示す。
（２）図１に示す結果から、本発明に係る化合物は、優れた受容体結合作用を示した。【０２８３】
試験例２［マウスにおける5-HT1A受容体作動薬誘発体温低下作用に対する拮抗作用］
（１）ＣＤ−１（ＩＣＲ）系雄性マウス（２５−４５ｇ）の直腸にプローブを約２ｃｍ刺入することにより体温を測定した。5-HT1A受容体作動薬  （８−ヒドロキシ−ジプロピルアミノテトラリン）０．５ｍｇ／ｋｇを皮下投与することにより体温が低下する。5-HT1A拮抗薬はこの作用を阻害することから、これを指標として被験物質の5-HT1A受容体に対する拮抗作用を評価し、試験結果を下記表３に示す。被験物質は5-HT1A受容体作動動薬の投与１５分前に皮下投与した。なお、5-HT1A受容体部分作動薬は、その作動性の程度に応じて単独投与後に体温を低下させる。また、８−ヒドロキシジプロピルアミノテトラリン誘発体温低下に対する拮抗作用は弱い。
（２）結果：図１に示す結果から、本発明に係る化合物は、優れた薬理作用を示した。【０２８４】
試験例３［ラットにおける脳上丘破壊排尿反射亢進作用に対する抑制作用］
（１）本試験には、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系雌性ラット（２００−３５０ｇ）を使用した。麻酔下でラットの腹部を正中切開した後、膀胱頂部に小径の穴を開け、膀胱内圧測定用のカテーテルを留置した。一側の大腿静脈に被験物質投与用のカテーテルを留置し、膀胱のカテーテルとともに皮下を通してラットの後頭部で固定した。１日経過後、シストメトグラムによりラットの排尿反射を測定した。その後、ラットを麻酔下で脳定位固定装置に固定し、頭皮を正中切開した後、脳図譜の座標に従い、上丘上部の頭蓋にデンタルドリルで穴を開けた。その穴を通じてｌｅｇｉｏｎ  ｇｅｎｅｒａｔｏｒの微小電極（直径；０．７ｍｍ，  長さ；１．５ｍｍ）を上丘部まで刺入した後、電流を通電（６５℃、４分間）することで脳組織を損傷させた。手術終了の後、麻酔からラットが覚醒した時点で、再度、シストメトグラムを行い排尿反射の亢進状態を確認した。被験物質を大腿静脈のカテーテルから投与し、被験物質の排尿反射に対する作用を評価した。また、各被験物質の効果の比較は最大反応（Ｅｍａｘ）を用いて行った。その結果を図１に示す。
（２）結果：図１に示す結果から、本発明に係る化合物は、優れた薬理作用を示した。【０２８５】
本発明に係る化合物は、選択的に5-HT1A受容体に親和性を有し、且つ中枢神経系における該受容体拮抗作用を有し、下部尿路症状、特に頻尿、尿意切迫感、尿失禁等を含む蓄尿症状の治療または予防において優れた効果を発揮することができる。【０２８６】
次に、本発明に係る化合物を含有する製剤例について説明する。下記に示す組成から構成される錠剤を、常法により製造する。
製剤例
錠剤
実施例５の化合物                    １０    ｍｇ
乳糖                                ６８．５ｍｇ
結晶セルロース                      ２０    ｍｇ
カルボキシメチルセルロース          ５      ｍｇ
無水ケイ酸                          ０．５  ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            １      ｍｇ          
１０５      ｍｇ
【産業上の利用可能性】
【０２８７】
本発明による式（１）で表される１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール誘導体もしくはその薬理上許容される塩、またはそれらの水和物は、優れた5-HT1A受容体拮抗作用を有し、下部尿路症状の治療剤または予防剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【０２８８】
【図１】本発明による代表的な１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール誘導体を用いた各種試験例の結果を示す図である。
【図１】
2006082872.tif 000168
【国際調査報告】
2006082872.tif 000169
2006082872.tif 000170
2006082872.tif 000171
2006082872.tif 000172