(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）2006025324.tif 000072（式中、Ａは2006025324.tif 000073を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は水素原子または置換基を表し、Ｒ５は置換基を表し、Ｘ−は陰イオンを表す。）で示される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物に関する。この化合物は副作用が少ないムスカリン受容体介在性疾患の予防および／または治療剤として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2006025324.tif 000057
（式中、Ａは
【化２】
2006025324.tif 000058
を表わし、Ｒ１は水素原子または置換基を表わし、Ｒ２は水素原子または置換基を表わし、Ｒ３は水素原子または置換基を表わし、Ｒ４は水素原子または置換基を表わし、Ｒ５は置換基を表わし、Ｘ−は陰イオンを表わし、
【化３】
2006025324.tif 000059
はエキソ体、エンド体、またはそれらの混合物を表わす。）で示される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４および／またはＲ５がエステル結合を含む基である請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がエステル結合を含む基である請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が
【化４】
2006025324.tif 000060
（基中、Ｒ６はエステル結合を含む基を表わし、
【化５】
2006025324.tif 000061
は置換基によって置換されていてもよい環状基を表わし、Ｙは結合手または置換基によって置換されていてもよい主鎖の原子数１〜５のスペーサーを表わし、Ｚは結合手または置換基によって置換されていてもよい主鎖の原子数１〜５のスペーサーを表わす。）である請求の範囲第３項記載の化合物。
【請求項５】
請求の範囲第４項記載の環状基が、一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環式不飽和炭素環もしくは一部または全部が飽和されていてもよいＣ４〜１５の二環式不飽和炭素環、または酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１５員の単環式不飽和複素環もしくは酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい４〜１５員の二環式不飽和複素環である請求の範囲第４項記載の化合物。
【請求項６】
請求の範囲第４項記載の環状基が、ベンゼン、チオフェンまたはナフタレンである請求の範囲第４項記載の化合物。
【請求項７】
一般式（Ｉ−１）
【化６】
2006025324.tif 000062
（式中、すべての記号は請求の範囲第１項および第４項と同じ意味を表わす。）である請求の範囲第４項記載の化合物。
【請求項８】
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−｛［６−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−２−ナフチル］メチル｝−３−｛［ヒドロキシ（ジフェニル）アセチル］オキシ｝−８−メチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン  ブロミド、（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−８−［４−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）ベンジル］−３−（｛ヒドロキシ［ジ（２−チエニル）］アセチル｝オキシ）−８−メチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタ−６−エン  ブロミド、（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−８−｛［５−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−２−チエニル］メチル｝−３−｛［ヒドロキシ（ジフェニル）アセチル］オキシ｝−８−メチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタ−６−エン  クロライド、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｓ，９ｒ）−９−［４−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）ベンジル］−７−｛［ヒドロキシ（ジ−３−チエニル）アセチル］オキシ｝−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン  ブロミドおよび（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｓ，９ｒ）−９−（４−｛３−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−３−オキソプロピル｝ベンジル）−７−｛［ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセチル］オキシ｝−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン  ブロミドから選択される請求の範囲第７項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３および／またはＲ４がエステル結合を含む基である請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が
【化７】
2006025324.tif 000063
（基中、Ｒ６−３はエステル結合を含む基を表わし、Ｙ３は結合手または置換基によって置換されていてもよい主鎖の原子数１〜５のスペーサーを表わし、
【化８】
2006025324.tif 000064
は置換基によって置換されていてもよい環状基を表わす。）である請求の範囲第９項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が
【化９】
2006025324.tif 000065
（基中、すべての記号は請求の範囲第１０項と同じ意味を表わす。）を表わし、かつＲ４が
【化１０】
2006025324.tif 000066
（基中、Ｒ６−４はエステル結合を含む基を表わし、Ｙ４は結合手または置換基によって置換されていてもよい主鎖の原子数１〜５のスペーサーを表わし、
【化１１】
2006025324.tif 000067
は置換基によって置換されていてもよい環状基を表わす。）である請求の範囲第９項記載の化合物。
【請求項１２】
ｒｉｎｇ３が、ベンゼン、チオフェンまたはフランである請求の範囲第１０項記載の化合物。
【請求項１３】
Ａが
【化１２】
2006025324.tif 000068
である請求の範囲第１０項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１およびＲ２がメチル基である請求の範囲第１０項記載の化合物。
【請求項１５】
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｓ）−７−（｛ヒドロキシ［５−（メトキシカルボニル）−２−チエニル］−２−チエニルアセチル｝オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン  ブロミド、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｓ）−７−（｛ヒドロキシ［５−（メトキシカルボニル）−２−フリル］２−チエニルアセチル｝オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン  ブロミドおよび（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｓ）−７−｛［［５−（エトキシカルボニル）−２−チエニル］（ヒドロキシ）フェニルアセチル］オキシ｝−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン  ブロミドから選択される請求の範囲第１４項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５がエステル結合を含む基である請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５が
【化１３】
2006025324.tif 000069
（基中、Ｒ７はエステル結合を含む基を表わし、Ｖは置換基によって置換されていてもよい炭素原子、置換基によって置換されていてもよい窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、または酸素原子を表わし、Ｗは結合手または置換基によって置換されていてもよい主鎖の原子数１〜５のスペーサーを表わす。）である請求の範囲第１６項記載の化合物。
【請求項１８】
一般式（Ｉ−２）
【化１４】
2006025324.tif 000070
（式中、すべての記号は請求の範囲第１項および第１７項と同じ意味を表わす。）である請求の範囲第１７項記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、置換基を有していてもよい炭素環基または置換基を有していてもよい複素環基である請求の範囲第１８項記載の化合物。
【請求項２０】
請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物のプロドラッグ。
【請求項２１】
請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有してなる医薬組成物。
【請求項２２】
ムスカリン受容体介在性疾患の予防および／または治療剤である請求の範囲第２１項記載の医薬組成物。
【請求項２３】
ムスカリン受容体介在性疾患が、慢性閉塞性肺疾患および／または喘息である請求の範囲第２２項記載の医薬組成物。
【請求項２４】
請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、ｃｙｓＬＴ１受容体拮抗薬、ｃｙｓＬＴ２受容体拮抗薬、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬、ステロイド薬、気管支拡張薬、ワクチン療法剤、金製剤、漢方薬、塩基性非ステロイド抗炎症薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質拮抗薬、ロイコトリエン合成阻害薬、プロスタグランジン類、カンナビノイド−２受容体刺激薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、鎮咳薬、去痰薬、およびワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液から選ばれる少なくとも１種以上と組み合わせてなる医薬。
【請求項２５】
請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効用量を哺乳動物に投与することを特徴とするムスカリン受容体介在性疾患の予防および／または治療方法。
【請求項２６】
ムスカリン受容体介在性疾患の予防および／または治療剤の製造のための請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用。
【請求項２７】
気道収縮を抑制する有効用量が、膀胱収縮に対する無作用量以下である化合物を含有することを特徴とする気道収縮抑制剤。
【請求項２８】
膀胱収縮抑制作用を示さないことを特徴とする請求の範囲第２７項記載の剤。
【請求項２９】
請求の範囲第２７項記載の化合物の有効用量を含有する請求の範囲第２８項記載の剤。
【請求項３０】
化合物が、気管筋収縮反応に対するｐＫＢ値が７以上の化合物である請求の範囲第２７項記載の剤。
【請求項３１】
ムスカリン受容体介在性疾患の予防および／または治療剤である請求の範囲第２７項記載の剤。
【請求項３２】
ムスカリン受容体介在性疾患が、慢性閉塞性肺疾患および／または喘息である請求の範囲第３１項記載の剤。
【請求項３３】
吸入剤である請求の範囲第２７項記載の剤。
【請求項３４】
１日１回投与されることを特徴とする請求の範囲第２７項記載の剤。
【請求項３５】
化合物が、一般式（Ｉ）
【化１５】
2006025324.tif 000071
（式中、すべての記号は請求の範囲第１項と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである請求の範囲第２７項記載の剤。
【請求項３６】
気道収縮を抑制する有効用量が膀胱収縮に対する無作用量以下である化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする気道収縮抑制方法。
【請求項３７】
気道収縮抑制剤の製造のための、気道収縮を抑制する有効用量が膀胱収縮に対する無作用量以下である化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（１）、一般式（Ｉ）
【化１】
2006025324.tif 000002
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、それらの溶媒和物、それらのプロドラッグ、
（２）それらの製造方法、
（３）それらを有効成分として含有する医薬組成物、および
（４）それらの用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
吸入抗コリン薬は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）における気道収縮抑制薬として第一選択薬であり、呼吸困難や息切れ等を速やかに改善する薬物である。欧米において臨床ではイプラトロピウムやチオトロピウム等が用いられている。しかしながら、これら既存の抗コリン薬は吸入投与においても肺から血液に移行し、血液を介して膀胱平滑筋を弛緩することから、前立腺肥大症による排尿障害を悪化させるケースがある。ＣＯＰＤ患者の多くは高齢者であり、この様な高齢者は潜在的に前立腺が腫れていることが多く、吸入抗コリン薬の使用により排尿困難を訴える患者が存在する。そこで、標的部位で作用した後に血液中で速やかに代謝される化合物は、高齢者や前立腺肥大症を合併しているＣＯＰＤ患者に対して安全に使用できる吸入抗コリン薬になると考えられる。【０００３】
一般式（Ａ）
【化２】
2006025324.tif 000003
（式中、ＲＡは直鎖または分岐鎖のＣ６〜１１アルキル基またはシクロヘキシル基を表わし、Ｒ１Ａはジフェニルヒドロキシアセチル基またはフェニルメチルヒドロキシアセチル基を表わす。）で示される化合物が、副作用を軽減することが知られている（特許文献１参照）。該特許文献には抗痙攣作用と散瞳に対する作用の比較が記載されているが、呼吸器疾患に対する効果については記載も示唆もない。【０００４】
一般式（Ｂ）
【化３】
2006025324.tif 000004
（式中、Ｒ１Ｂは８個までの炭素原子を有する直鎖または枝分れ鎖アルキルあるいはシクロアルキル基であり、Ｒ２Ｂは８個までの炭素原子を有するアリール、シクロアルキルまたはアルキル基であり、Ｒ３ＢはＨまたはＲ２Ｂによって規定される基であり、ＸＢは
【化４】
2006025324.tif 000005
（式中、Ｒ８ＢはＨあるいは５個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基である）であり、ｍＢは０〜４の整数であり、Ｒ４Ｂは
【化５】
2006025324.tif 000006
（式中、Ｒ５Ｂは５個までの炭素原子を有するアルキル基である）である。基の説明は必要な部分を抜粋した。）を有する化合物、あるいは式（Ｂ）の化合物とＲ７ＢＹＢ（式中、Ｒ７Ｂは５個までの炭素原子を有するアルキル基であり、ＹＢは薬学的に許容できるアニオンである）の化合物との第四級アンモニウム塩が、抗コリン作用性および（または）散瞳性を示す旨記載されている（特許文献２参照）。該特許文献には、散瞳に関してのみ記載されており、呼吸器疾患に対する効果については記載も示唆もない。
【特許文献１】米国特許第２８７２４５２号明細書
【特許文献２】特許第２６７２３１１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
吸入投与する既存の抗コリン薬は気道平滑筋のムスカリン受容体に拮抗し、さらに気道から血液に移行することが知られている。既存の吸入抗コリン薬は血液を介して前立腺肥大による排尿障害を悪化させる可能性が考えられ、より副作用の少ない吸入抗コリン薬が求められていた。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、一般式（Ｉ）で示される化合物が目的を達成することを見出し、発明を完成した。【０００７】
すなわち本発明は、
（１）  
一般式（Ｉ）
【化６】
2006025324.tif 000007
（式中、Ａは
【化７】
2006025324.tif 000008
を表わし、Ｒ１は水素原子または置換基を表わし、Ｒ２は水素原子または置換基を表わし、Ｒ３は水素原子または置換基を表わし、Ｒ４は水素原子または置換基を表わし、Ｒ５は置換基を表わし、Ｘ−は陰イオンを表わし、
【化８】
2006025324.tif 000009
はエキソ体、エンド体、またはそれらの混合物を表わす。）で示される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物、【０００８】
（２）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４および／またはＲ５がエステル結合を含む基である前記（１）記載の化合物、
（３）Ｒ１がエステル結合を含む基である前記（１）記載の化合物、
（４）Ｒ１が
【化９】
2006025324.tif 000010
（基中、Ｒ６はエステル結合を含む基を表わし、
【化１０】
2006025324.tif 000011
は置換基によって置換されていてもよい環状基を表わし、Ｙは結合手または置換基によって置換されていてもよい主鎖の原子数１〜５のスペーサーを表わし、Ｚは結合手または置換基によって置換されていてもよい主鎖の原子数１〜５のスペーサーを表わす。）である前記（３）記載の化合物、【０００９】
（５）前記（４）記載の環状基が、一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環式不飽和炭素環もしくは一部または全部が飽和されていてもよいＣ４〜１５の二環式不飽和炭素環、または酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１５員の単環式不飽和複素環もしくは酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい４〜１５員の二環式不飽和複素環である前記（４）記載の化合物、
（６）前記（４）記載の環状基が、ベンゼン、チオフェンまたはナフタレンである前記（４）記載の化合物、【００１０】
（７）一般式（Ｉ−１）
【化１１】
2006025324.tif 000012
（式中、すべての記号は前記（１）および（４）記載と同じ意味を表わす。）である前記（４）記載の化合物、【００１１】
（８）（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−｛［６−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−２−ナフチル］メチル｝−３−｛［ヒドロキシ（ジフェニル）アセチル］オキシ｝−８−メチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン  ブロミド、（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−８−［４−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）ベンジル］−３−（｛ヒドロキシ［ジ（２−チエニル）］アセチル｝オキシ）−８−メチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタ−６−エン  ブロミド、（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−８−｛［５−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−２−チエニル］メチル｝−３−｛［ヒドロキシ（ジフェニル）アセチル］オキシ｝−８−メチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタ−６−エン  クロライド、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｓ，９ｒ）−９−［４−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）ベンジル］−７−｛［ヒドロキシ（ジ−３−チエニル）アセチル］オキシ｝−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン  ブロミドおよび（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｓ，９ｒ）−９−（４−｛３−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−３−オキソプロピル｝ベンジル）−７−｛［ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセチル］オキシ｝−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン  ブロミドから選択される前記（７）記載の化合物、【００１２】
（９）Ｒ３および／またはＲ４がエステル結合を含む基である前記（１）記載の化合物、
（１０）Ｒ３が
【化１２】
2006025324.tif 000013
（基中、Ｒ６−３はエステル結合を含む基を表わし、Ｙ３は結合手または置換基によって置換されていてもよい主鎖の原子数１〜５のスペーサーを表わし、
【化１３】
2006025324.tif 000014
は置換基によって置換されていてもよい環状基を表わす。）である前記（９）記載の化合物、【００１３】
（１１）Ｒ３が
【化１４】
2006025324.tif 000015
（基中、すべての記号は前記（１０）記載と同じ意味を表わす。）を表わし、かつＲ４が
【化１５】
2006025324.tif 000016
（基中、Ｒ６−４はエステル結合を含む基を表わし、Ｙ４は結合手または置換基によって置換されていてもよい主鎖の原子数１〜５のスペーサーを表わし、
【化１６】
2006025324.tif 000017
は置換基によって置換されていてもよい環状基を表わす。）である前記（９）記載の化合物、【００１４】
（１２）ｒｉｎｇ３が、ベンゼン、チオフェンまたはフランである前記（１０）記載の化合物、
（１３）Ａが
【化１７】
2006025324.tif 000018
である前記（１０）記載の化合物、
（１４）Ｒ１およびＲ２がメチル基である前記（１０）記載の化合物、【００１５】
（１５）（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｓ）−７−（｛ヒドロキシ［５−（メトキシカルボニル）−２−チエニル］−２−チエニルアセチル｝オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン  ブロミド、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｓ）−７−（｛ヒドロキシ［５−（メトキシカルボニル）−２−フリル］２−チエニルアセチル｝オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン  ブロミドおよび（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｓ）−７−｛［［５−（エトキシカルボニル）−２−チエニル］（ヒドロキシ）フェニルアセチル］オキシ｝−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン  ブロミドから選択される前記（１４）記載の化合物、
（１６）Ｒ５がエステル結合を含む基である前記（１）記載の化合物、
（１７）Ｒ５が
【化１８】
2006025324.tif 000019
（基中、Ｒ７はエステル結合を含む基を表わし、Ｖは置換基によって置換されていてもよい炭素原子、置換基によって置換されていてもよい窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、または酸素原子を表わし、Ｗは結合手または置換基によって置換されていてもよい主鎖の原子数１〜５のスペーサーを表わす。）である前記（１６）記載の化合物、【００１６】
（１８）一般式（Ｉ−２）
【化１９】
2006025324.tif 000020
（式中、すべての記号は前記（１）および（１７）記載と同じ意味を表わす。）である前記（１７）記載の化合物、
（１９）Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、置換基を有していてもよい炭素環基または置換基を有していてもよい複素環基である前記（１８）記載の化合物、
（２０）前記（１）記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物のプロドラッグ、
（２１）前記（１）記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有してなる医薬組成物、
（２２）ムスカリン受容体介在性疾患の予防および／または治療剤である前記（２１）記載の医薬組成物、
（２３）ムスカリン受容体介在性疾患が、慢性閉塞性肺疾患および／または喘息である前記（２２）記載の医薬組成物、
（２４）前記（１）記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、ｃｙｓＬＴ１受容体拮抗薬、ｃｙｓＬＴ２受容体拮抗薬、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬、ステロイド薬、気管支拡張薬、ワクチン療法剤、金製剤、漢方薬、塩基性非ステロイド抗炎症薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質拮抗薬、ロイコトリエン合成阻害薬、プロスタグランジン類、カンナビノイド−２受容体刺激薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、鎮咳薬、去痰薬、およびワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液から選ばれる少なくとも１種以上と組み合わせてなる医薬、
（２５）前記（１）記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効用量を哺乳動物に投与することを特徴とするムスカリン受容体介在性疾患の予防および／または治療方法、
（２６）ムスカリン受容体介在性疾患の予防および／または治療剤の製造のための前記（１）記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用、【００１７】
（２７）  気道収縮を抑制する有効用量が、膀胱収縮に対する無作用量以下である化合物を含有することを特徴とする気道収縮抑制剤、
（２８）  膀胱収縮抑制作用を示さないことを特徴とする前記（２７）記載の剤、
（２９）  前記（２７）記載の化合物の有効用量を含有する前記（２８）記載の剤、
（３０）  化合物が、気管筋収縮反応に対するｐＫＢ値が７以上の化合物である前記（２７）記載の剤、
（３１）  ムスカリン受容体介在性疾患の予防および／または治療剤である前記（２７）記載の剤、
（３２）  ムスカリン受容体介在性疾患が、慢性閉塞性肺疾患および／または喘息である前記（３１）記載の剤、
（３３）  吸入剤である前記（２７）記載の剤、
（３４）  １日１回投与されることを特徴とする前記（２７）記載の剤、【００１８】
（３５）  化合物が、一般式（Ｉ）
【化２０】
2006025324.tif 000021
（式中、すべての記号は前記（１）記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである前記（２７）記載の剤、
（３６）  気道収縮を抑制する有効用量が膀胱収縮に対する無作用量以下である化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする気道収縮抑制方法、および
（３７）  気道収縮抑制剤の製造のための、気道収縮を抑制する有効用量が膀胱収縮に対する無作用量以下である化合物の使用に関する。
【発明の効果】
【００１９】
本発明化合物は、標的とする部位で効果を発揮し、その後速やかに不活化されるので、副作用（例えば、排尿障害、口渇、頻脈、胃腸障害、緑内障等）の発現が少ないムスカリン受容体介在性疾患の予防および／または治療剤として有用である。
さらに、本発明化合物は、ムスカリン受容体を特異的に拮抗し、他の受容体に対する拮抗作用が弱く、選択性に優れた化合物であり、気道収縮作用の持続性を有している。
また、本発明化合物は、溶解性、吸収性に優れた化合物である。さらに、本発明化合物は、薬物代謝酵素の阻害作用が非常に弱い化合物である。これらは医薬品として開発するにあたり最も要求される物理的、化学的、薬理学的性質であり、本発明化合物は大変すぐれた医薬品となる条件を持ち合わせている［Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ  （１７ｔｈ  Ｅｄ），  Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．出版］。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、本発明化合物である実施例１４（４）記載化合物の、モルモット気道収縮に対する抑制効果を示す。
【図２】図２は、チオトロピウムの、モルモット気道収縮に対する抑制効果を示す。
【図３】図３は、本発明化合物である実施例１４（４）記載化合物の、モルモット膀胱収縮に対する抑制効果を示す。
【図４】図４は、チオトロピウムの、モルモット膀胱収縮に対する抑制効果を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本明細書中、Ｒ１で示される置換基としては、例えば、(1)置換基を有していてもよいアルキル基、(2)置換基を有していてもよいアルケニル基、(3)置換基を有していてもよいアルキニル基、(4)置換基を有していてもよい炭素環基、(5)置換基を有していてもよい複素環基、(6)保護されていてもよい水酸基、(7)保護されていてもよいメルカプト基、(8)保護されていてもよいアミノ基、(9)ニトロ基、(10)シアノ基、(11)アミジノ基、または(12)
【化２１】
2006025324.tif 000022
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）等が挙げられる。【００２２】
Ｒ１で示される置換基としての「置換基を有していてもよいアルキル基」におけるアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル基等の直鎖状または分岐状のＣ１〜２０アルキル基等が挙げられる。ここでアルキル基の置換基としては、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、アジド基、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、Ｎ−芳香環アミノ基（例えば、Ｎ−フェニルアミノ等）、Ｎ−芳香環−Ｎ−アルキルアミノ基（例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−フェニル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−フェニル−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−フェニル−Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−フェニル−Ｎ−ペンチルアミノ、Ｎ−フェニル−Ｎ−ヘキシルアミノ等）、アシルアミノ基、Ｎ−アシル−Ｎ−アルキルアミノ基、Ｃ１〜６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルコキシ基（例えば、シクロヘキシルメチルオキシ、シクロペンチルエチルオキシ等）、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ基（例えば、シクロヘキシルオキシ等）、Ｃ７〜１５アラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニルプロピルオキシ、ナフチルメチルオキシ、ナフチルエチルオキシ等）、フェノキシ基、Ｃ１〜５アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基（例えば、アセトキシ、エチルカルボニルオキシ等）、Ｃ１〜４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等）、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等のＣ１〜４アルキルスルホニル基等）、芳香環スルホニル基（例えば、フェニルスルホニル等のＣ６〜１０芳香環スルホニル基等）、アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ピバロイル等のＣ１〜６アルカノイル基、例えば、ベンゾイル等のＣ６〜１０芳香環カルボニル基等）、オキソ基、イミノ基（ＨＮ＝）、置換基を有していてもよい炭素環基および置換基を有していてもよい複素環基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし４個置換していてもよい。【００２３】
ここで、アルキル基の置換基としてのアシルアミノ基およびＮ−アシル−Ｎ−アルキルアミノ基におけるアシル基は、後述するＲ１で示される置換基としての「保護されていてもよい水酸基」、「保護されていてもよいメルカプト基」および「保護されていてもよいアミノ基」における保護基としてのアシル基と同じ意味を表わす。Ｎ−アシル−Ｎ−アルキルアミノ基における「アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル基等の直鎖状または分岐状のＣ１〜２０アルキル基等が挙げられる。【００２４】
アルキル基の置換基としての炭素環としては、例えば、一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式不飽和炭素環等が挙げられる。一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式不飽和炭素環としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフェニレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、アセナフチレン、アセナフテン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン環等が挙げられる。また、一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式不飽和炭素環にはスピロ結合した二環式炭素環および架橋した二環式炭素環も含まれ、例えば、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［５．５］ウンデカン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、アダマンタン、ノルアダマンタン環等が挙げられる。【００２５】
ここでアルキル基の置換基としての炭素環の置換基としては、Ｃ１〜８アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等）、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、Ｃ１〜６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基（例えば、アセトキシ、エチルカルボニルオキシ等）、Ｃ１〜４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等）、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、トリハロメチル基（例えば、トリフルオロメチル等）などが挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし４個置換していてもよい。【００２６】
アルキル基の置換基としての複素環としては、例えば、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式不飽和複素環等が挙げられる。酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式不飽和複素環のうち、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、３〜１５員の単環、二環または三環式不飽和複素環としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン環等が挙げられる。【００２７】
酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式不飽和複素環のうち、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和された３〜１５員の単環、二環または三環式不飽和複素環としては、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン環等が挙げられる。【００２８】
ここでアルキル基の置換基としての複素環の置換基としては、Ｃ１〜８アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等）、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、Ｃ１〜６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基（例えば、アセトキシ、エチルカルボニルオキシ等）、Ｃ１〜４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等）、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし４個置換していてもよい。【００２９】
Ｒ１で示される置換基としての「置換基を有していてもよいアルケニル基」におけるアルケニル基としては、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等の直鎖状または分岐状のＣ２〜２０アルケニル基等が挙げられる。ここでアルケニル基の置換基は、前記「置換基を有していてもよいアルキル基」における置換基と同じ意味を表わす。【００３０】
Ｒ１で示される置換基としての「置換基を有していてもよいアルキニル基」におけるアルキニル基としては、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等の直鎖状または分岐状のＣ２〜２０アルキニル基等が挙げられる。ここでアルキニル基の置換基は、前記「置換基を有していてもよいアルキル基」における置換基と同じ意味を表わす。【００３１】
Ｒ１で示される置換基としての「置換基を有していてもよい炭素環基」における炭素環としては、例えば、一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式不飽和炭素環等が挙げられる。一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式不飽和炭素環としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフェニレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、アセナフチレン、アセナフテン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン環等が挙げられる。【００３２】
また、一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式不飽和炭素環にはスピロ結合した二環式炭素環および架橋した二環式炭素環も含まれ、例えば、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［５．５］ウンデカン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、アダマンタン、ノルアダマンタン環等が挙げられる。【００３３】
ここで炭素環の置換基としては、例えば、Ｃ１〜４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル等）、Ｃ２〜４アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル等）、Ｃ２〜４アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル等）、水酸基、Ｃ１〜４アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、メルカプト基、Ｃ１〜４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等）、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、アミノ−Ｃ１〜４アルキル基（例えば、アミノメチル等）、モノ−またはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキル基（例えば、ジメチルアミノメチル、メチルアミノメチル等）、イミノ基、イミノ基で置換されたアルキル基（例えば、エタンイミドイル等）、オキソ基、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、トリハロメチル基（例えば、トリフルオロメチル等）、トリハロメトキシ基（例えば、トリフルオロメトキシ等）、トリハロメチルチオ基（例えば、トリフルオロメチルチオ等）、ジハロメチルチオ基（例えば、ジフルオロメチルチオ等）、置換基を有していてもよい環状基、シアノ基、Ｃ１〜４アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、ニトロ基、モノ−またはジ−Ｃ１〜４アルキルジオキソラン（例えば、２，２−ジメチルジオキソラン等）などが挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし４個置換していてもよい。【００３４】
ここで、置換基としての「置換基を有していてもよい炭素環基」における炭素環の置換基としての「置換基を有していてもよい環状基」は、前記Ｒ１で示される置換基としての置換基として示される、置換基を有していてもよい炭素環基における「炭素環」、または置換基を有していてもよい複素環基における「複素環」と同じ意味を表わす。【００３５】
Ｒ１で示される置換基としての「置換基を有していてもよい炭素環基」における炭素環の置換基としての「置換基を有していてもよい環状基」の置換基は、前記置換基としての「置換基を有していてもよいアルキル基」の置換基としての炭素環の置換基と同じ意味を表わし、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし４個置換していてもよい。【００３６】
Ｒ１で示される置換基としての「置換基を有していてもよい複素環基」における複素環としては、例えば、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式不飽和複素環等が挙げられる。酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式不飽和複素環のうち、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、３〜１５員の単環、二環または三環式不飽和複素環としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリミジン、イミダゾピリジン環等が挙げられる。【００３７】
酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式不飽和複素環のうち、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和された３〜１５員の単環、二環または三環式不飽和複素環としては、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、テトラヒドロオキサゾロピリジン、テトラヒドロチアゾロピリミジン、オキサジナン、オキサゼパン環等が挙げられる。【００３８】
ここで複素環の置換基は、前記「置換基を有していてもよい炭素環基」における置換基と同じ意味を表わし、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし４個置換していてもよい。【００３９】
Ｒ１で示される置換基としての「保護されていてもよい水酸基」、「保護されていてもよいメルカプト基」および「保護されていてもよいアミノ基」における保護基としては、例えば、置換基を有していてもよいアルキル基（前記「置換基を有していてもよいアルキル基」と同じ意味を表わす。）、置換基を有していてもよい炭素環基（Ｒ１で示される置換基としての「置換基を有していてもよい炭素環基」と同じ意味を表わす。）、置換基を有していてもよい複素環基（Ｒ１で示される置換基としての「置換基を有していてもよい複素環基」と同じ意味を表わす。）、アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等のＣ１〜４アルキルスルホニル基等）、芳香環スルホニル基（例えば、フェニルスルホニル等のＣ６〜１０芳香環スルホニル基等）、アシル基等が挙げられる。ここで、アシル基としては、(1)置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基、(2)置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル基、(3)置換基を有していてもよいアルキニルカルボニル基、(4)置換基を有していてもよい炭素環カルボニル基、(5)置換基を有していてもよい複素環カルボニル基が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし４個置換していてもよい。「置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基」における置換基を有していてもよいアルキルは、前記「置換基を有していてもよいアルキル基」と同じ意味を表わす。「置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル基」における置換基を有していてもよいアルケニルは、前記「置換基を有していてもよいアルケニル基」と同じ意味を表わす。「置換基を有していてもよいアルキニルカルボニル基」における置換基を有していてもよいアルキニルは、前記「置換基を有していてもよいアルキニル基」と同じ意味を表わす。「置換基を有していてもよい炭素環カルボニル基」における置換基を有していてもよい炭素環は、Ｒ１で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」の置換基としての「置換基を有していてもよい炭素環基」と同じ意味を表わす。「置換基を有していてもよい複素環カルボニル基」における置換基を有していてもよい複素環は、Ｒ１で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」の置換基としての「置換基を有していてもよい複素環基」と同じ意味を表わす。【００４０】
本明細書中、エステル結合を含む基とは、基中に
【化２２】
2006025324.tif 000023
を含む基を表わす。【００４１】
本明細書中、Ｒ６で示されるエステル結合を含む基としては、例えば、Ｃ１〜１５アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜１５アルコキシカルボニル基で置換されたアルキル基、Ｃ１〜１５アルコキシカルボニル基で置換されたアルケニル基、Ｃ１〜１５アルコキシカルボニル基で置換されたアルキニル基、Ｃ１〜１５アルコキシカルボニル基で置換された炭素環基、Ｃ１〜１５アルコキシカルボニル基で置換された複素環基、Ｃ１〜１５アシルオキシ基、Ｃ１〜１５アシルオキシ基で置換されたアルキル基、Ｃ１〜１５アシルオキシ基で置換されたアルケニル基、Ｃ１〜１５アシルオキシ基で置換されたアルキニル基、Ｃ１〜１５アシルオキシ基で置換された炭素環基、Ｃ１〜１５アシルオキシ基で置換された複素環基等が挙げられる。Ｃ１〜１５アルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基等が挙げられる。好ましくはメトキシカルボニル基またはエトキシカルボニル基である。Ｃ１〜１５アルコキシカルボニル基で置換されたアルキル基におけるアルキル基は置換されていてもよく、前記Ｒ１で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」と同じ意味を表わす。Ｃ１〜１５アルコキシカルボニル基で置換されたアルケニル基におけるアルケニル基は置換されていてもよく、前記Ｒ１で示される「置換されていてもよいアルケニル基」と同じ意味を表わす。Ｃ１〜１５アルコキシカルボニル基で置換されたアルキニル基におけるアルキニル基は置換されていてもよく、前記Ｒ１で示される「置換されていてもよいアルキニル基」と同じ意味を表わす。【００４２】
Ｃ１〜１５アルコキシカルボニル基で置換された炭素環基における炭素環基は置換されていてもよく、前記Ｒ１で示される「置換されていてもよい炭素環基」と同じ意味を表わす。Ｃ１〜１５アルコキシカルボニル基で置換された複素環基における複素環基は置換されていてもよく、前記Ｒ１で示される「置換されていてもよい複素環基」と同じ意味を表わす。Ｃ１〜１５アシルオキシ基としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基等が挙げられる。好ましくはアセチル基である。Ｃ１〜１５アシルオキシ基で置換されたアルキル基におけるアルキル基は置換されていてもよく、前記Ｒ１で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」と同じ意味を表わす。Ｃ１〜１５アシルオキシ基で置換されたアルケニル基におけるアルケニル基は置換されていてもよく、前記Ｒ１で示される「置換されていてもよいアルケニル基」と同じ意味を表わす。Ｃ１〜１５アシルオキシ基で置換されたアルキニル基におけるアルキニル基は置換されていてもよく、前記Ｒ１で示される「置換されていてもよいアルキニル基」と同じ意味を表わす。Ｃ１〜１５アシルオキシ基で置換された炭素環基における炭素環基は置換されていてもよく、前記Ｒ１で示される「置換されていてもよい炭素環基」と同じ意味を表わす。Ｃ１〜１５アシルオキシ基で置換された複素環基における複素環基は置換されていてもよく、前記Ｒ１で示される「置換されていてもよい複素環基」と同じ意味を表わす。【００４３】
本明細書中、Ｙで示される置換基によって置換されていてもよい主鎖の原子数１〜５のスペーサーにおける「主鎖の原子数１〜５のスペーサー」とは、主鎖の原子が１〜５個連なっている間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。「主鎖の原子数１〜５のスペーサー」としては、例えば、１または２個の置換基を有していてもよいメチレン基（−ＣＨ２−）、置換基を有していてもよい窒素原子（−ＮＨ−）、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−から選ばれる１〜５個からなる２価基等が挙げられる。ここで、メチレン基の置換基および窒素原子の置換基としては、Ｃ１〜８アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等）、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、Ｃ１〜６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基（例えば、アセトキシ、エチルカルボニルオキシ等）、Ｃ１〜４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等）、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、トリハロメチル基（例えば、トリフルオロメチル等）を表わすか、メチレン基の二つの置換基が一緒になって、（ｉ）１つの酸素原子、窒素原子または硫黄原子と置き換わってもよいＣ２〜５アルキレン基（該Ｃ２〜５アルキレン基は、置換基で置換されていてもよい）、または（ｉｉ）置換されていてもよいＣ１〜６アルキリデン基を表わす。【００４４】
「主鎖の原子数１〜５のスペーサー」として具体的には、例えば、−ＣＲ１０１Ｒ１０２−、−ＮＲ１０３−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＯＣＲ１０１Ｒ１０２−、−ＮＲ１０３ＣＯ−、−ＣＯＮＲ１０３−、−ＮＲ１０３ＣＯＣＲ１０１Ｒ１０２−、−ＣＯＮＲ１０３ＣＲ１０１Ｒ１０２−、−Ｃ（Ｒ１０１）＝Ｃ（Ｒ１０２）−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＲ１０１Ｒ１０２ＣＯ−、−ＣＯＣＲ１０１Ｒ１０２−、−ＣＲ１０１Ｒ１０２ＣＲ１０４Ｒ１０５−、−Ｃ（Ｒ１０１）＝Ｃ（Ｒ１０２）ＳＯ２−、−ＣＯ−ＯＣＲ１０１Ｒ１０２−ＣＯＮＲ１０３−、（式中、Ｒ１０１〜Ｒ１０３は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等）、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、Ｃ１〜６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基（例えば、アセトキシ、エチルカルボニルオキシ等）、Ｃ１〜１５アルコキシカルボニル基で置換されたアルキル基、Ｃ１〜１５アルコキシカルボニル基で置換されたアルケニル基、Ｃ１〜１５アルコキシカルボニル基で置換されたアルキニル基、Ｃ１〜４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等）、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、トリハロメチル基（例えば、トリフルオロメチル等）を表わすか、Ｒ１０１とＲ１０２またはＲ１０４とＲ１０５が一緒になって、（ｉ）１つの酸素原子、窒素原子または硫黄原子と置き換わってもよいＣ２−５アルキレン基（該Ｃ２〜５アルキレン基は、置換基で置換されていてもよい）、または（ｉｉ）置換されていてもよいＣ１〜６アルキリデン基を表わす。【００４５】
１つの酸素原子、窒素原子または硫黄原子と置き換わってもよいＣ２〜５アルキレン基としては、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ペンチレン基等のＣ２〜５の直鎖状または分枝状アルキレン基、またはエチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ペンチレン基中の１つの炭素原子が酸素原子、窒素原子、または硫黄原子に置き換わっているＣ２〜５アルキレン基等が挙げられる。該窒素原子の残る結合手は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アシル基、またはＣ１〜６アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）と結合する。該Ｃ２〜５アルキレン基は、置換基で置換されていてもよい。ここで、置換基としては、例えば、Ｃ１〜８アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等）、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、Ｃ１〜６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基（例えば、アセトキシ、エチルカルボニルオキシ等）、Ｃ１〜４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等）、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし４個置換していてもよい。該Ｃ２〜５アルキレン基の具体的な例としては、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−Ｏ−（ＣＨ２）３−、−Ｏ−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、−ＮＨ−（ＣＨ２）３−、−ＮＨ−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−、−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−、−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−、−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｓ−（ＣＨ２）２−、−Ｓ−（ＣＨ２）３−、−Ｓ−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２−Ｓ−（ＣＨ２）２−基等が挙げられる。【００４６】
「置換されていてもよいＣ１〜６アルキリデン基」におけるＣ１〜６アルキリデン基としては、例えば、メチリデン、エチリデン、プロピリデン、ブチリデン、ペンチリデン、ヘキシリデン基等が挙げられる。ここで「置換されていてもよいＣ１〜６アルキリデン基」の置換基としては、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、アジド基、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、Ｎ−芳香環アミノ基（例えば、Ｎ−フェニルアミノ等）、Ｎ−芳香環−Ｎ−アルキルアミノ基（例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−フェニル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−フェニル−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−フェニル−Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−フェニル−Ｎ−ペンチルアミノ、Ｎ−フェニル−Ｎ−ヘキシルアミノ等）、Ｃ１〜６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルコキシ基（例えば、シクロヘキシルメチルオキシ、シクロペンチルエチルオキシ等）、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ基（例えば、シクロヘキシルオキシ等）、Ｃ７〜１５アラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニルプロピルオキシ、ナフチルメチルオキシ、ナフチルエチルオキシ等）、フェノキシ基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基（例えば、アセトキシ、エチルカルボニルオキシ等）、Ｃ１〜４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等）、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等のＣ１〜４アルキルスルホニル基等）、芳香環スルホニル基（例えば、フェニルスルホニル等のＣ６〜１０芳香環スルホニル基等）、アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ピバロイル等のＣ１〜６アルカノイル基、例えば、ベンゾイル等のＣ６〜１０芳香環カルボニル基等）などが挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし４個置換していてもよい。）等が挙げられる。【００４７】
本明細書中、Ｚで示される置換基によって置換されていてもよい主鎖の原子数１〜５のスペーサーにおける「主鎖の原子数１〜５のスペーサー」は、前記Ｙで表される「主鎖の原子数１〜５のスペーサー」と同じ意味を表わす。【００４８】
本明細書中、ｒｉｎｇ１で示される「置換基によって置換されていてもよい環状基」の環状基としては、例えば、一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式不飽和炭素環、または酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式不飽和複素環等が挙げられる。【００４９】
ｒｉｎｇ１で示される一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式不飽和炭素環としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフェニレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、アセナフチレン、アセナフテン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン環等が挙げられる。【００５０】
また、一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式不飽和炭素環にはスピロ結合した二環式炭素環および架橋した二環式炭素環も含まれ、例えば、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［５．５］ウンデカン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、アダマンタン、ノルアダマンタン環等が挙げられる。【００５１】
ここで炭素環の置換基としては、例えば、Ｃ１〜４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル等）、Ｃ２〜４アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル等）、Ｃ２〜４アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル等）、水酸基、Ｃ１〜４アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、メルカプト基、Ｃ１〜４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等）、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、トリハロメチル基（例えば、トリフルオロメチル等）、トリハロメトキシ基（例えば、トリフルオロメトキシ等）、トリハロメチルチオ基（例えば、トリフルオロメチルチオ等）、ジハロメチルチオ基（例えば、ジフルオロメチルチオ等）、シアノ基、ニトロ基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし４個置換していてもよい。【００５２】
ｒｉｎｇ１で示される酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式不飽和複素環のうち、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、３〜１５員の単環、二環または三環式不飽和複素環としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン環等が挙げられる。【００５３】
ｒｉｎｇ１で示される酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式不飽和複素環のうち、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和された３〜１５員の単環、二環または三環式不飽和複素環としては、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン環等が挙げられる。【００５４】
ここで複素環の置換基は、前記ｒｉｎｇ１で示される「一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式不飽和炭素環」における置換基と同じ意味を表わし、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし４個置換していてもよい。【００５５】
本明細書中、Ｒ２で示される置換基としては、例えば、(1)置換基を有していてもよいアルキル基、(2)置換基を有していてもよいアルケニル基、(3)置換基を有していてもよいアルキニル基、(4)置換基を有していてもよい炭素環基、(5)置換基を有していてもよい複素環基、(6)保護されていてもよい水酸基、(7)保護されていてもよいメルカプト基、(8)保護されていてもよいアミノ基、(9)ニトロ基、(10)シアノ基、または(11)アミジノ基等が挙げられる。【００５６】
本明細書中、Ｒ２で示される(1)置換基を有していてもよいアルキル基、(2)置換基を有していてもよいアルケニル基、(3)置換基を有していてもよいアルキニル基、(4)置換基を有していてもよい炭素環基、(5)置換基を有していてもよい複素環基、(6)保護されていてもよい水酸基、(7)保護されていてもよいメルカプト基および(8)保護されていてもよいアミノ基は、Ｒ１で示されるそれらと同じ意味を表わす。【００５７】
本明細書中、Ｒ３で示される置換基としては、例えば、(1)置換基を有していてもよいアルキル基、(2)置換基を有していてもよいアルケニル基、(3)置換基を有していてもよいアルキニル基、(4)置換基を有していてもよい炭素環基、(5)置換基を有していてもよい複素環基、(6)保護されていてもよい水酸基、(7)保護されていてもよいメルカプト基、(8)保護されていてもよいアミノ基、(9)置換基を有していてもよいカルバモイル基、(10)置換基を有していてもよいスルファモイル基、(11)カルボキシル基、(12)アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のＣ１〜６アルコキシカルボニル基等）、(13)スルホ基（−ＳＯ３Ｈ）、(14)スルフィノ基、(15)ホスホノ基、(16)ニトロ基、(17)シアノ基、(18)アミジノ基、(19)（Ｃ１〜６アルコキシイミノ）メチル基（例えば、（メトキシイミノ）メチル基等）、(20)−Ｂ（ＯＨ）２基、(21)ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、(22)アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等のＣ１〜４アルキルスルフィニル基等）、(23)芳香環スルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル等のＣ６〜１０芳香環スルフィニル基等）、(24)アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等のＣ１〜４アルキルスルホニル基等）、(25)芳香環スルホニル基（例えば、フェニルスルホニル等のＣ６〜１０芳香環スルホニル基等）、(26)アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ピバロイル等のＣ１〜６アルカノイル基、例えば、ベンゾイル等のＣ６〜１０芳香環カルボニル基等）および(27)
【化２３】
2006025324.tif 000024
（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）等が挙げられる。【００５８】
本明細書中、Ｒ３で示される(1)置換基を有していてもよいアルキル基、(2)置換基を有していてもよいアルケニル基、(3)置換基を有していてもよいアルキニル基、(4)置換基を有していてもよい炭素環基、(5)置換基を有していてもよい複素環基、(6)保護されていてもよい水酸基、(7)保護されていてもよいメルカプト基および(8)保護されていてもよいアミノ基は、Ｒ１で示されるそれらと同じ意味を表わす。【００５９】
Ｒ３で示される置換基としての「置換基を有していてもよいカルバモイル基」としては、例えば、無置換のカルバモイル基、Ｎ−モノ−Ｃ１〜４アルキルカルバモイル（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル等）、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜４アルキルカルバモイル（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル等）、１−ピペリジルカルボニル等が挙げられる。【００６０】
Ｒ３で示される置換基としての「置換基を有していてもよいスルファモイル基」としては、例えば、無置換のスルファモイル基、Ｎ−モノ−Ｃ１〜４アルキルスルファモイル（例えば、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイル等）、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜４アルキルスルファモイル（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルスルファモイル等）などが挙げられる。【００６１】
本明細書中、Ｒ６−３で示されるエステル結合を含む基は、Ｒ６で示されるエステル結合を含む基と同じ意味を表わす。【００６２】
本明細書中、Ｙ３で示される置換基によって置換されていてもよい主鎖の原子数１〜５のスペーサーは、Ｙで示される置換基によって置換されていてもよい主鎖の原子数１〜５のスペーサーと同じ意味を表わす。【００６３】
本明細書中、ｒｉｎｇ３で示される「置換基によって置換されていてもよい環状基」は、ｒｉｎｇ１で示される置換基によって置換されていてもよい環状基と同じ意味を表わす。【００６４】
本明細書中、Ｒ４で示される置換基としては、例えば、(1)置換基を有していてもよいアルキル基、(2)置換基を有していてもよいアルケニル基、(3)置換基を有していてもよいアルキニル基、(4)置換基を有していてもよい炭素環基、(5)置換基を有していてもよい複素環基、(6)保護されていてもよい水酸基、(7)保護されていてもよいメルカプト基、(8)保護されていてもよいアミノ基、(9)置換基を有していてもよいカルバモイル基、(10)置換基を有していてもよいスルファモイル基、(11)カルボキシル基、(12)アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のＣ１〜６アルコキシカルボニル基等）、(13)スルホ基（−ＳＯ３Ｈ）、(14)スルフィノ基、(15)ホスホノ基、(16)ニトロ基、(17)シアノ基、(18)アミジノ基、(19)（Ｃ１〜６アルコキシイミノ）メチル基（例えば、（メトキシイミノ）メチル基等）、(20)−Ｂ（ＯＨ）２基、(21)ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、(22)アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等のＣ１〜４アルキルスルフィニル基等）、(23)芳香環スルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル等のＣ６〜１０芳香環スルフィニル基等）、(24)アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等のＣ１〜４アルキルスルホニル基等）、(25)芳香環スルホニル基（例えば、フェニルスルホニル等のＣ６〜１０芳香環スルホニル基等）、(26)アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ピバロイル等のＣ１〜６アルカノイル基、例えば、ベンゾイル等のＣ６〜１０芳香環カルボニル基等）および(27)
【化２４】
2006025324.tif 000025
（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）等が挙げられる。【００６５】
本明細書中、Ｒ４で示される(1)置換基を有していてもよいアルキル基、(2)置換基を有していてもよいアルケニル基、(3)置換基を有していてもよいアルキニル基、(4)置換基を有していてもよい炭素環基、(5)置換基を有していてもよい複素環基、(6)保護されていてもよい水酸基、(7)保護されていてもよいメルカプト基、(8)保護されていてもよいアミノ基、(9)置換基を有していてもよいカルバモイル基および(10)置換基を有していてもよいスルファモイル基は、Ｒ３で示されるそれらと同じ意味を表わす。【００６６】
本明細書中、Ｒ６−４で示されるエステル結合を含む基は、Ｒ６で示されるエステル結合を含む基と同じ意味を表わす。【００６７】
本明細書中、Ｙ４で示される置換基によって置換されていてもよい主鎖の原子数１〜５のスペーサーは、Ｙで示される置換基によって置換されていてもよい主鎖の原子数１〜５のスペーサーと同じ意味を表わす。【００６８】
本明細書中、ｒｉｎｇ４で示される「置換基によって置換されていてもよい環状基」は、ｒｉｎｇ１で示される置換基によって置換されていてもよい環状基と同じ意味を表わす。【００６９】
本明細書中、Ｒ３が
【化２５】
2006025324.tif 000026
（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）であり、かつＲ４が
【化２６】
2006025324.tif 000027
（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）であってもよい。【００７０】
本明細書中、Ｒ５で示される置換基としては、例えば、(1)置換基を有していてもよいアルキル基、(2)置換基を有していてもよいアルケニル基、(3)置換基を有していてもよいアルキニル基、(4)置換基を有していてもよい炭素環基、(5)置換基を有していてもよい複素環基、(6)保護されていてもよい水酸基、(7)保護されていてもよいメルカプト基、(8)保護されていてもよいアミノ基、(9)置換基を有していてもよいカルバモイル基、(10)置換基を有していてもよいスルファモイル基、(11)カルボキシル基、(12)アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のＣ１〜６アルコキシカルボニル基等）、(13)スルホ基（−ＳＯ３Ｈ）、(14)スルフィノ基、(15)ホスホノ基、(16)ニトロ基、(17)シアノ基、(18)アミジノ基、(19)（Ｃ１〜６アルコキシイミノ）メチル基（例えば、（メトキシイミノ）メチル基等）、(20)−Ｂ（ＯＨ）２基、(21)ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、(22)アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等のＣ１〜４アルキルスルフィニル基等）、(23)芳香環スルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル等のＣ６〜１０芳香環スルフィニル基等）、(24)アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等のＣ１〜４アルキルスルホニル基等）、(25)芳香環スルホニル基（例えば、フェニルスルホニル等のＣ６〜１０芳香環スルホニル基等）、(26)アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ピバロイル等のＣ１〜６アルカノイル基、例えば、ベンゾイル等のＣ６〜１０芳香環カルボニル基等）、または(27)
【化２７】
2006025324.tif 000028
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）等が挙げられる。【００７１】
本明細書中、Ｒ５で示される(1)置換基を有していてもよいアルキル基、(2)置換基を有していてもよいアルケニル基、(3)置換基を有していてもよいアルキニル基、(4)置換基を有していてもよい炭素環基、(5)置換基を有していてもよい複素環基、(6)保護されていてもよい水酸基、(7)保護されていてもよいメルカプト基、(8)保護されていてもよいアミノ基、(9)置換基を有していてもよいカルバモイル基および(10)置換基を有していてもよいスルファモイル基は、Ｒ３で示されるそれらと同じ意味を表わす。【００７２】
本明細書中、Ｖで示される置換基によって置換されていてもよい炭素原子における置換基としては、例えば、Ｃ１〜８アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等）、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、Ｃ１〜６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基（例えば、アセトキシ、エチルカルボニルオキシ等）、Ｃ１〜４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等）、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、トリハロメチル基（例えば、トリフルオロメチル等）などが挙げられ、これらの任意の置換基は１ないし２個置換していてもよい。【００７３】
本明細書中、Ｖで示される置換基によって置換されていてもよい窒素原子における置換基としては、例えば、Ｃ１〜８アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等）、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、Ｃ１〜６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基（例えば、アセトキシ、エチルカルボニルオキシ等）、Ｃ１〜４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等）、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、トリハロメチル基（例えば、トリフルオロメチル等）などが挙げられる。【００７４】
本明細書中、Ｖで示される酸化されていてもよい硫黄原子としては、−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−が挙げられる。【００７５】
本明細書中、Ｗで示される置換基によって置換されていてもよい主鎖の原子数１〜５のスペーサーにおける「主鎖の原子数１〜５のスペーサー」は、前記Ｙで表される「主鎖の原子数１〜５のスペーサー」と同じ意味を表わす。【００７６】
本明細書中、Ｒ７で示されるエステル結合を含む基は、前記Ｒ６で示されるそれと同じ意味を表わす。【００７７】
本明細書中、Ｘ−で示される陰イオンとは、一般式（Ｉ）中の四級アンモニウム部分と対になる、負の電荷をもつ原子または分子を意味する。一般式（Ｉ）中の四級アンモニウム部分１分子は、ｎ価の陰イオン１／ｎ分子と塩を形成する。負の電荷をもつ原子としては、例えば、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン等が挙げられる。負の電荷をもつ分子としては、例えば、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン等の無機酸のイオン、酢酸イオン、乳酸イオン、酒石酸イオン、安息香酸イオン、クエン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、エタンスルホン酸イオン、メチル硫酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、イセチオン酸イオン、グルクロン酸イオン、グルコン酸イオン等の有機酸塩が挙げられる。【００７８】
本明細書中、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式（Ｉ）で示される化合物に変換する化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、一般式（Ｉ）で示される化合物がアミノ基を有する場合、該アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、該カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、イソプロピルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、該カルボキシ基がヒドロキシメチル基と置き換わった化合物等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。【００７９】
本発明において、Ａとして好ましくは、
【化２８】
2006025324.tif 000029
であり、より好ましくは
【化２９】
2006025324.tif 000030
である。【００８０】
本発明において、Ｒ１として好ましくは置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素環基、置換基を有していてもよい複素環基、または
【化３０】
2006025324.tif 000031
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）であり、より好ましくは置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、または
【化３１】
2006025324.tif 000032
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）であり、さらに好ましくは
【化３２】
2006025324.tif 000033
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）である。【００８１】
本発明において、Ｒ２として好ましくは置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素環基、または置換基を有していてもよい複素環基であり、より好ましくは置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、または置換基を有していてもよいアルキニル基である。【００８２】
本発明において、Ｒ３として好ましくは置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素環基、置換基を有していてもよい複素環基、または
【化３３】
2006025324.tif 000034
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）であり、より好ましくは置換基を有していてもよい炭素環基、置換基を有していてもよい複素環基、または
【化３４】
2006025324.tif 000035
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）である。Ｒ３で示される置換基を有していてもよい炭素環基または置換基を有していてもよい複素環基として好ましくは、置換基を有してもよいベンゼン、置換基を有してもよいチオフェン、置換基を有してもよいピリジン、置換基を有してもよいシクロペンタン、置換基を有してもよいシクロヘキサン、置換基を有してもよいチアゾール、または置換基を有してもよいフランである。【００８３】
本発明において、
【化３５】
2006025324.tif 000036
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）のｒｉｎｇ３として好ましくは、置換基を有してもよいベンゼン、置換基を有してもよいチオフェン、置換基を有してもよいピリジン、置換基を有してもよいシクロペンタン、置換基を有してもよいシクロヘキサン、置換基を有してもよいチアゾール、または置換基を有してもよいフランであり、より好ましくはベンゼン、チオフェンおよびフランであり、−Ｙ３−Ｒ６−３（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）として好ましくは、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜６アルコキシ）、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１〜６アルコキシ）、−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１〜６アルコキシ）、−Ｎ［−（Ｃ１〜６アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１〜６アルコキシ）］２、または−ＣＯＯ−（Ｃ１〜６アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１〜６アルコキシ）であり、より好ましくは、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ３、または−ＣＯＯ−ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ３である。【００８４】
本発明において、Ｒ４として好ましくは置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素環基、置換基を有していてもよい複素環基、
【化３６】
2006025324.tif 000037
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）であり、より好ましくは置換基を有していてもよい炭素環基、置換基を有していてもよい複素環基、または
【化３７】
2006025324.tif 000038
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）である。Ｒ４で示される置換基を有していてもよい炭素環基または置換基を有していてもよい複素環基として好ましくは、置換基を有してもよいベンゼン、置換基を有してもよいチオフェン、置換基を有してもよいピリジン、置換基を有してもよいシクロペンタン、置換基を有してもよいシクロヘキサン、置換基を有してもよいチアゾール、または置換基を有してもよいフランである。【００８５】
本発明において、
【化３８】
2006025324.tif 000039
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）のｒｉｎｇ４として好ましくは、置換基を有してもよいベンゼン、置換基を有してもよいチオフェン、置換基を有してもよいピリジン、置換基を有してもよいシクロペンタン、置換基を有してもよいシクロヘキサン、置換基を有してもよいチアゾール、または置換基を有してもよいフランであり、より好ましくはベンゼン、チオフェンおよびフランであり、−Ｙ４−Ｒ６−４（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）として好ましくは、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜６アルコキシ）、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１〜６アルコキシ）、−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１〜６アルコキシ）、−Ｎ［−（Ｃ１〜６アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１〜６アルコキシ）］２、または−ＣＯＯ−（Ｃ１〜６アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１〜６アルコキシ）であり、より好ましくは、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ３、または−ＣＯＯ−ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ３である。【００８６】
本発明において、Ｒ３がＲ６−３で示されるエステル結合を含む基を含み、および／またはＲ４がＲ６−４で示されるエステル結合を含む基を含む場合には、Ｒ１およびＲ２として好ましくは、共にメチル基である。【００８７】
本発明において、Ｒ５として好ましくは置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素環基、置換基を有していてもよい複素環基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいメルカプト基、保護されていてもよいアミノ基、保護基を有していてもよいカルバモイル基、アルコキシカルボニル基、シアノ基、（Ｃ１〜６アルコキシイミノ）メチル基、ハロゲン原子、アシル基、または
【化３９】
2006025324.tif 000040
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）であり、より好ましくは保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいメルカプト基、保護されていてもよいアミノ基、保護基を有していてもよいカルバモイル基、アルコキシカルボニル基、シアノ基、ハロゲン原子、アシル基、または
【化４０】
2006025324.tif 000041
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）であり、さらに好ましくは保護されていてもよい水酸基、ハロゲン原子、または
【化４１】
2006025324.tif 000042
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）である。【００８８】
本発明において、Ｘ−として好ましくは塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硝酸イオン、メチル硫酸イオン、メタンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、またはｐ−トルエンスルホン酸イオンであり、より好ましくは塩素イオン、臭素イオン、またはヨウ素イオンである。【００８９】
本発明において、
【化４２】
2006025324.tif 000043
として好ましくはエンド体である。【００９０】
本発明において、Ｒ１で示されるエステル結合を含む基として好ましくは、
【化４３】
2006025324.tif 000044
（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）であり、より好ましくは
【化４４】
2006025324.tif 000045
である。【００９１】
本発明において、Ｒ６で示されるエステル結合を含む基として好ましくはＣ１〜１５アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜１５アルコキシカルボニル基で置換されたアルキル基、Ｃ１〜１５アルコキシカルボニル基で置換されたアルケニル基、Ｃ１〜１５アルコキシカルボニル基で置換されたアルキニル基、Ｃ１〜１５アシルオキシ基、Ｃ１〜１５アシルオキシ基で置換されたアルキル基、Ｃ１〜１５アシルオキシ基で置換されたアルケニル基、またはＣ１〜１５アシルオキシ基で置換されたアルキニル基であり、より好ましくはＣ１〜１５アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜１５アルコキシカルボニル基で置換されたアルキル基、Ｃ１〜１５アルコキシカルボニル基で置換されたアルケニル基、またはＣ１〜１５アルコキシカルボニル基で置換されたアルキニル基であり、さらに好ましくはＣ１〜１５アルコキシカルボニル基であり、特に好ましくは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基およびイソプロポキシカルボニル基である。【００９２】
本発明において、
【化４５】
2006025324.tif 000046
は置換基によって置換されていてもよい環状基であり、その環状基として好ましくは、一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環式不飽和炭素環もしくは一部または全部が飽和されていてもよいＣ４〜１５の二環式不飽和炭素環、または酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１５員の単環式不飽和複素環もしくは酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい４〜１５員の二環式不飽和複素環であり、より好ましくは一部または全部が飽和されていてもよいＣ５〜６の単環式不飽和炭素環もしくは一部または全部が飽和されていてもよいＣ９〜１０の二環式不飽和炭素環、または酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい５〜６員の単環式不飽和複素環もしくは酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい９〜１０員の二環式不飽和複素環であり、さらに好ましくはベンゼン、チオフェン、フラン、ナフタレン、キノリン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、またはピリジンであり、最も好ましくはベンゼン、チオフェン、またはナフタレンである。【００９３】
本発明において、Ｙとして好ましくは１または２個の置換基を有していてもよいメチレン基、置換基を有していてもよい窒素原子、−ＣＯ−、−Ｏ−および−Ｓ−から選ばれる１〜５個からなる２価基であり、より好ましくは１または２個の置換基を有していてもよいメチレン基、−Ｏ−および−Ｓ−から選ばれる１〜５個からなる２価基であり、さらに好ましくは−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−Ｏ−（ＣＨ２）３−、−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｓ−（ＣＨ２）２−、−Ｓ−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２−Ｏ−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−（ＣＨ２）３Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−（ＣＨ２）２−Ｓ−、−（ＣＨ２）３−Ｓ−である。【００９４】
本発明において、Ｚとして好ましくは−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２−Ｓ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−Ｏ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−Ｓ−ＣＨ２−、または−（ＣＨ２）３−Ｓ−ＣＨ２−であり、より好ましくは−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−であり、さらに好ましくは−ＣＨ２−である。【００９５】
本発明において、Ｒ５で示されるエステル結合を含む基として好ましくは
【化４６】
2006025324.tif 000047
（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）であり、より好ましくは−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、または−Ｓ−ＣＨ２−ＣＯ２ＣＨ３である。【００９６】
本発明において、Ｒ７で示されるエステル結合を含む基として好ましくはＣ１〜１５アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜１５アルコキシカルボニル基で置換されたアルキル基、Ｃ１〜１５アルコキシカルボニル基で置換されたアルケニル基、またはＣ１〜１５アルコキシカルボニル基で置換されたアルキニル基であり、より好ましくはＣ１〜１５アルコキシカルボニル基、またはＣ１〜１５アルコキシカルボニル基であり、さらに好ましくはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、またはイソプロポキシカルボニル基であり、特に好ましくはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基である。【００９７】
本発明において、Ｖとして好ましくは置換基によって置換されていてもよい窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または酸素原子であり、より好ましくは−Ｏ−、または−Ｓ−である。【００９８】
本発明において、Ｗとして好ましくは−ＣＨ２−である。
本発明において、一般式（Ｉ）として好ましくは一般式（Ｉ−１）または一般式（Ｉ−２）である。【００９９】
本発明において、好ましい化合物としては、実施例に記載した化合物、（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−［３−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）ベンジル］−３−（｛ヒドロキシ［ジ（２−チエニル）］アセチル｝オキシ）−８−メチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン  ブロミド、（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−｛［５−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−２−チエニル］メチル｝−３−（｛ヒドロキシ［ジ（２−チエニル）］アセチル｝オキシ）−８−メチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン  クロリド、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｓ，９ｒ）−９−［４−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）ベンジル］−７−（｛ヒドロキシ［ジ（２−チエニル）］アセチル｝オキシ）−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン  ブロミド、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｓ，９ｒ）−９−［４−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）ベンジル］−７−（｛ヒドロキシ［ジ（３−チエニル）］アセチル｝オキシ）−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン  ブロミド、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｓ，９ｒ）−９−［３−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）ベンジル］−７−（｛ヒドロキシ［ジ（２−チエニル）］アセチル｝オキシ）−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン  ブロミド、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｓ，９ｒ）−９−［３−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）ベンジル］−７−（｛ヒドロキシ［ジ（３−チエニル）］アセチル｝オキシ）−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン  ブロミド、【０１００】
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｓ，９ｒ）−９−［３−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）ベンジル］−７−｛［ヒドロキシ（ジフェニル）アセチル］オキシ｝−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン  ブロミド、（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−｛［５−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−２−チエニル］メチル｝−３−（｛ヒドロキシ［ジ（３−チエニル）］アセチル｝オキシ）−８−メチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン  クロリド、（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−｛［ジ（２−フリル）（ヒドロキシ）アセチル］オキシ｝−８−［４−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）ベンジル］−８−メチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン  ブロミド、（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−｛［ジ（２−フリル）（ヒドロキシ）アセチル］オキシ｝−８−［３−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）ベンジル］−８−メチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン  ブロミド、（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−｛［ジ（２−フリル）（ヒドロキシ）アセチル］オキシ｝−８−｛［５−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−２−チエニル］メチル｝−８−メチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン  クロリド、（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−［３−（３−エトキシ−３−オキソプロポキシ）ベンジル］−３−｛［ヒドロキシ（ジフェニル）アセチル］オキシ｝−８−メチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン  ブロミド、（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−［３−（４−エトキシ−４−オキソブトキシ）ベンジル］−３−（｛ヒドロキシ［ジ（２−チエニル）］アセチル｝オキシ）−８−メチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン  ブロミド、（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−［３−（４−エトキシ−４−オキソブトキシ）ベンジル］−３−（｛ヒドロキシ［ジ（３−チエニル）］アセチル｝オキシ）−８−メチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン  ブロミド、（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−［３−（３−エトキシ−３−オキソプロポキシ）ベンジル］−３−（｛ヒドロキシ［ジ（２−チエニル）］アセチル｝オキシ）−８−メチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン  ブロミド、（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−［３−（３−エトキシ−３−オキソプロポキシ）ベンジル］−３−（｛ヒドロキシ［ジ（３−チエニル）］アセチル｝オキシ）−８−メチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン  ブロミド、【０１０１】
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｓ，９ｒ）−９−｛［５−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−２−チエニル］メチル｝−７−｛［ヒドロキシ（ジフェニル）アセチル］オキシ｝−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン  クロリド、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｓ，９ｒ）−９−｛［５−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−２−チエニル］メチル｝−７−（｛ヒドロキシ［ジ（２−チエニル）］アセチル｝オキシ）−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン  クロリド、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｓ，９ｒ）−９−｛［５−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−２−チエニル］メチル｝−７−（｛ヒドロキシ［ジ（３−チエニル）］アセチル｝オキシ）−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン  クロリド、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｓ，９ｒ）−７−｛［ジ（２−フリル）（ヒドロキシ）アセチル］オキシ｝−９−｛［５−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−２−チエニル］メチル｝−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン  クロリド、（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−｛［ジ（２−フリル）（ヒドロキシ）アセチル］オキシ｝−８−［３−（４−エトキシ−４−オキソブトキシ）ベンジル］−８−メチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン  ブロミド、（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−｛［６−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−２−ナフチル］メチル｝−３−（｛ヒドロキシ［ジ（２−チエニル）］アセチル｝オキシ）−８−メチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン  ブロミド、（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−｛［６−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−２−ナフチル］メチル｝−３−｛［ヒドロキシ（ジフェニル）アセチル］オキシ｝−８−メチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン  ブロミド、（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−８−｛［５−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−２−チエニル］メチル｝−３−｛［ヒドロキシ（ジフェニル）アセチル］オキシ｝−８−メチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタ−６−エン  クロライド、【０１０２】
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−８−［４−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）ベンジル］−３−（｛ヒドロキシ［ジ（２−チエニル）］アセチル｝オキシ）−８−メチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタ−６−エン  ブロミド、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｓ，９ｒ）−９−｛［６−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−２−ナフチル］メチル｝−７−（｛ヒドロキシ［ジ（２−チエニル）］アセチル｝オキシ）−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン  ブロミド、（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−８−｛［６−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−２−ナフチル］メチル｝−３−（｛ヒドロキシ［ジ（３−チエニル）］アセチル｝オキシ）−８−メチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタ−６−エン  ブロミド、（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−｛［シクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセチル］オキシ｝−８−［３−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）ベンジル］−８−メチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタ−６−エン  ブロミド、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｓ，９ｒ）−７−｛［シクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセチル］オキシ｝−９−｛［６−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−２−ナフチル］メチル｝−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン  ブロミド、（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−｛［シクロペンチル（ヒドロキシ）−２−チエニルアセチル］オキシ｝−８−｛［６−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−２−ナフチル］メチル｝−８−メチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン  ブロミド、（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−｛［シクロペンチル（ヒドロキシ）−２−チエニルアセチル］オキシ｝−８−［３−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）ベンジル］−８−メチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタ−６−エン  ブロミド、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｓ）−７−（｛ヒドロキシ［４−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル］フェニルアセチル｝オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン  ブロミド、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｓ）−７−｛［［４−（エトキシカルボニル）フェニル］（ヒドロキシ）フェニルアセチル］オキシ｝−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン  ブロミド、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｓ）−７−｛［［５−（エトキシカルボニル）−２−チエニル］（ヒドロキシ）フェニルアセチル］オキシ｝−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン  ブロミド、【０１０３】
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｓ）−７−［（ヒドロキシ｛５−［（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）カルボニル］−２−チエニル｝−２−チエニルアセチル）オキシ］−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン  ブロミド、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｓ）−７−（｛ヒドロキシ［５−（メトキシカルボニル）−２−チエニル］−２−チエニルアセチル｝オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン  ブロミド、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｓ）−７−（｛ヒドロキシ［３−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル］フェニルアセチル｝オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン  ブロミド、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｓ）−７−（｛ヒドロキシ［３−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル］−２−チエニルアセチル｝オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン  ブロミド、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｓ）−７−（｛ヒドロキシ［３−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イルアセチル｝オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン  ブロミド、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｓ）−７−（｛ヒドロキシ［４−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル］−２−チエニルアセチル｝オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン  ブロミド、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｓ）−７−（｛ヒドロキシ［５−（メトキシカルボニル）−２−フリル］２−チエニルアセチル｝オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン  ブロミド、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｓ，９ｒ）−９−［４−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）ベンジル］−７−｛［ヒドロキシ（ジ−３−チエニル）アセチル］オキシ｝−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン  ブロミドおよび（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｓ，９ｒ）−９−（４−｛３−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−３−オキソプロピル｝ベンジル）−７−｛［ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセチル］オキシ｝−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン  ブロミド、それらの塩、それらの溶媒和物ならびにそれらのプロドラッグが挙げられ、【０１０４】
より好ましくは、（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−｛［６−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−２−ナフチル］メチル｝−３−｛［ヒドロキシ（ジフェニル）アセチル］オキシ｝−８−メチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン  ブロミド、（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−８−［４−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）ベンジル］−３−（｛ヒドロキシ［ジ（２−チエニル）］アセチル｝オキシ）−８−メチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタ−６−エン  ブロミド、（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−８−｛［５−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−２−チエニル］メチル｝−３−｛［ヒドロキシ（ジフェニル）アセチル］オキシ｝−８−メチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタ−６−エン  クロライド、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｓ，９ｒ）−９−［４−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）ベンジル］−７−｛［ヒドロキシ（ジ−３−チエニル）アセチル］オキシ｝−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン  ブロミド、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｓ，９ｒ）−９−（４−｛３−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−３−オキソプロピル｝ベンジル）−７−｛［ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセチル］オキシ｝−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン  ブロミド、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｓ）−７−（｛ヒドロキシ［５−（メトキシカルボニル）−２−チエニル］−２−チエニルアセチル｝オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン  ブロミド、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｓ）−７−（｛ヒドロキシ［５−（メトキシカルボニル）−２−フリル］２−チエニルアセチル｝オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン  ブロミドおよび（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｓ）−７−｛［［５−（エトキシカルボニル）−２−チエニル］（ヒドロキシ）フェニルアセチル］オキシ｝−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン  ブロミド、それらの塩、それらの溶媒和物ならびにそれらのプロドラッグが挙げられる。【０１０５】
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、互変異性体、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。【０１０６】
［塩］
一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で塩に変換される。塩としては薬学的に許容される塩が好ましい。
塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加塩等が挙げられる。【０１０７】
塩は、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられる。【０１０８】
酸付加塩は水溶性であることが好ましい。適当な酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。【０１０９】
一般式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの塩は、溶媒和物に変換することもできる。
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）のような溶媒和物が挙げられる。【０１１０】
［本発明化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、例えば、以下に示す方法、これらに準ずる方法、または実施例に示す方法に従って製造することができる。以下の各製造方法において、原料化合物は塩として用いてもよい。塩としては、例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容される塩等が挙げられる。【０１１１】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、一般式（ＩＩ）
【化４７】
2006025324.tif 000048
（式中、Ｒ２−１、Ｒ３−１、Ｒ４−１およびＲ５−１はＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５と同じ意味を表わすが、Ｒ２−１、Ｒ３−１、Ｒ４−１およびＲ５−１によって表される基に含まれるカルボキシル基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基は、保護が必要な場合には保護されているものとする。その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（ＩＩＩ）
【化４８】
2006025324.tif 000049
（式中、Ｒ１−１はＲ１と同じ意味を表わすが、Ｒ１−１によって表される基に含まれるカルボキシル基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基は、保護が必要な場合には保護されているものとする。その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。【０１１２】
一般式（ＩＩ）で示される化合物と一般式（ＩＩＩ）で示される化合物の反応は、置換基の導入反応である。【０１１３】
例えば、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物のＲ１−１が置換基を有していてもよいアルキル基、または
【化４９】
2006025324.tif 000050
（基中、Ｚ１は１または２個の置換基を有していてもよいメチレン基を表わし（該置換基に含まれるカルボキシル基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基は、保護が必要な場合には保護されているものとする。）、ｒｉｎｇ１１およびＹ１はｒｉｎｇ１およびＹと同じ意味を表わすが、ｒｉｎｇ１１およびＹ１によって表される基に含まれるカルボキシル基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基は、保護が必要な場合には保護されているものとする。その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）である場合には、以下に示す方法によって製造することができる。【０１１４】
すなわち、一般式（ＩＩ）で示される化合物と一般式（ＩＩＩ）で示される化合物を、例えば、有機溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の飽和炭化水素類、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、例えば、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、例えば、アセトニトリル等のニトリル類、例えば、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等の酸アミド類、例えば、酢酸エチル等のエステル類等が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当割合例えば、約１：１〜１：１０の割合で混合して用いてもよい。）中、約−７８〜１００℃で反応させることによって行われる。この反応は不活性気体存在下、無水条件下で行なうことが好ましい。【０１１５】
カルボキシル基、水酸基、アミノ基、またはチオール基の保護基の脱保護反応は、よく知られており、例えば、
（１）アルカリ加水分解、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）シリル基の脱保護反応、
（５）金属を用いた脱保護反応、
（６）金属錯体を用いた脱保護反応等が挙げられる。【０１１６】
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、約０〜４０℃の温度で行なわれる。【０１１７】
（２）酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等）中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トシル酸等）、または無機酸（塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸等）中、２，２，２−トリフルオロエタノールの存在下または非存在下、約０〜１００℃の温度で行なわれる。【０１１８】
（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒［エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等］中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム−炭素、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、約０〜２００℃の温度で行なわれる。【０１１９】
（４）シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、約０〜４０℃の温度で行なわれる。【０１２０】
（５）金属を用いた脱保護反応は、例えば、酸性溶媒（酢酸、ｐＨ約４．２〜７．２の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、約０〜４０℃の温度で行なわれる。【０１２１】
（６）金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等）、有機酸（酢酸、ギ酸、２−エチルヘキサン酸等）および／または有機酸塩（２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（トリフェニルホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体［テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、酢酸パラジウム（II）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等］を用いて、約０〜４０℃の温度で行なわれる。【０１２２】
また、上記以外にも、例えば、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９９に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。【０１２３】
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチル基、エチル基、アリル基、ｔ−ブチル基、トリクロロエチル基、ベンジル（Ｂｎ）基、フェナシル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリチル基、２−クロロトリチル基またはそれらの構造が結合した固相担体等が挙げられる。【０１２４】
水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、１−エトキシエチル（ＥＥ）基、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、アセチル（Ａｃ）基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基等が挙げられる。【０１２５】
アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、トリフルオロアセチル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基等が挙げられる。【０１２６】
チオール基の保護基としては、例えば、ベンジル基、メトキシベンジル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、ジフェニルメチル基、アセチル（Ａｃ）基が挙げられる。【０１２７】
カルボキシル基、水酸基、アミノ基、またはチオール基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９９に記載されたものが用いられる。【０１２８】
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。【０１２９】
一般式（ＩＩ）で示される化合物は、反応工程式１に示される方法で製造することができる。反応工程式中、Ｅは脱離基（例えば、ハロゲン原子、メシルオキシ基、トシルオキシ基等）を表わし、Ｒ１００は水素原子またはＣ１〜６アルキル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。【０１３０】
必要により行われる保護反応は、例えば、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９９に記載された方法等により行うことができる。【０１３１】
必要により行われる脱保護反応は、前記した保護基の脱保護反応と同様の方法により行うことができる。
【化５０】
2006025324.tif 000051
【０１３２】
一般式（ＩＶ）で示される化合物から一般式（Ｖ）で示される化合物への反応、および一般式（ＶＩ）で示される化合物から一般式（ＩＩ）で示される化合物への反応は、置換基の導入反応である。【０１３３】
例えば、一般式（ＩＩ）で示される化合物のＲ２−１が置換基を有していてもよいアルキル基である場合には、以下に示す方法によって製造することができる。【０１３４】
すなわち、一般式（ＩＶ）で示される化合物と一般式（ＶＩＩ）で示される化合物、または一般式（ＶＩ）で示される化合物と一般式（ＶＩＩ）で示される化合物を、例えば、有機溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の飽和炭化水素類、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、例えば、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、例えば、アセトニトリル等のニトリル類、例えば、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等の酸アミド類、例えば、酢酸エチル等のエステル類等が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当割合例えば、約１：１〜１：１０の割合で混合して用いてもよい。）中、塩基［例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物、例えば、ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム等のアルキルリチウム類、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属のアルコキサイド、例えば、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属等の無機塩基、例えば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等のアルキルアミン類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン等の芳香族アミン類、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン−７）等の有機塩基、その他、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシルアジド、ポタシウムヘキサメチルジシルアジド、ソディウムヘキサメチルジシルアジド等］の存在下または非存在下、約−７８〜１００℃で反応させることによって行われる。この反応は不活性気体存在下、無水条件下で行なうことが好ましい。【０１３５】
一般式（ＩＶ）で示される化合物から一般式（ＶＩ）で示される化合物への反応、および一般式（Ｖ）で示される化合物から一般式（ＩＩ）で示される化合物への反応は、エステル化反応である。【０１３６】
エステル化反応は、例えば、
（１）酸ハライドを用いる方法、
（２）混合酸無水物を用いる方法、
（３）縮合剤を用いる方法、または
（４）エステル交換法等が挙げられる。【０１３７】
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（オキザリルクロリド、チオニルクロリド等）と約−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、アルコールと有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、約０〜４０℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液（重曹水または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、酸ハライドと約０〜４０℃で反応させることにより行なうこともできる。【０１３８】
（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロリド、トシルクロリド、メシルクロリド等）、または酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、約０〜４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、アルコールと約０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。【０１３９】
（３）縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアルコールを、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤［１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、１−プロピルホスホン酸環状無水物（１−ｐｒｏｐａｎｅｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｃｙｃｌｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ、ＰＰＡ）等］を用い、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いるか用いないで、約０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。【０１４０】
（４）エステル交換法は、例えば、エステルとアルコールを、有機溶媒［例えば、エーテル系（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、ベンゼン系（例えば、ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（例えば、アセトニトリル等）、アミド系（例えば、ジメチルホルムアミド等）、ハロゲン系（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等）など］中、または無溶媒で、塩基［例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物、例えば、ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム等のアルキルリチウム類、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属のアルコキサイド、例えば、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属等の無機塩基、例えば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等のアルキルアミン類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン等の芳香族アミン類、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン−７）等の有機塩基、その他、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシルアジド、ポタシウムヘキサメチルジシルアジド、ソディウムヘキサメチルジシルアジド等］の存在下または非存在下、約０℃〜溶媒の還流温度で反応させることにより行われる。【０１４１】
これら（１）、（２）、（３）および（４）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。【０１４２】
一般式（ＩＩＩ）で示される化合物は、公知であるか、公知の方法、例えば、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ，  １９９９）」に記載された方法、または実施例に記載の方法を用いることにより容易に製造することができる。【０１４３】
反応工程式１中、出発原料として用いる一般式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）で示される化合物は公知であるか、あるいは公知の方法、例えば、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ，  １９９９）」に記載された方法を用いることにより容易に製造することができる。【０１４４】
一般式（ＩＶ）で示される化合物のうち、例えば、ノルトロピンは、ベーリンガーインゲルハイム社等から購入することができる。また、一般式（Ｖ）で示される化合物のうち、例えば、トロピンは、関東化学社、東京化成社等から購入することができる。【０１４５】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、上記に示した以外の化合物については、本明細書中に記載された実施例、あるいは公知の方法、例えば、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ，  １９９９）」に記載された方法を組み合わせて用いることで製造することができる。【０１４６】
本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。【０１４７】
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。【０１４８】
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。【０１４９】
［毒性］
一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ（以下、本発明化合物と略記することがある。）の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全である。【０１５０】
［医薬品への適用］
本発明化合物は、ムスカリン受容体を拮抗する。さらに、標的とする部位で効果を発揮し、かつ速やかに不活化されるので、副作用（例えば、排尿障害、口渇、頻脈、胃腸障害、緑内障等）が少ないムスカリン受容体介在性疾患の予防および／または治療剤として有用である。標的とする部位としては、気道および／または肺であるが、好ましくは気道である。【０１５１】
本発明化合物のムスカリン受容体の拮抗活性を測定する方法は、例えば、ヨーロピアン  ジャーナル  ファーマコロジー、２５０巻、２号、２６７−２７９頁、１９９３年等に記載されている。
本発明において、化合物を不活化する形式としては、例えば、代謝、排泄、吸収、分布等が挙げられる。好ましくは代謝である。【０１５２】
本発明において、化合物を不活化する部位としては、例えば、血液、肺、肝臓、または消化管等が挙げられる。好ましくは血液、または肺であり、より好ましくは血液である。
本発明において、化合物を不活化する試料としては、例えば、全血、血漿、血清、またはそれらの希釈液、肺臓、肺ホモジネート、肺ホモジネートの希釈液等が挙げられる。【０１５３】
本発明において、吸入投与後、本発明化合物の不活化に要する時間は、短時間であることが好ましい。より好ましくは約１５分以内であり、さらに好ましくは約１分以内であり、より好ましくは約３０秒以内であり、特に好ましくは約１５秒以内である。不活化に要する時間を測定する方法は、例えば、基礎と臨床、３１巻、９号、２９１３−２９２３頁、１９９７年等に記載されている。【０１５４】
本明細書中、ムスカリン受容体介在性疾患としては、例えば、呼吸器疾患［例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息等］などが挙げられる。好ましくは慢性閉塞性肺疾患、または喘息である。【０１５５】
本発明において、気道収縮を抑制する有効用量とは、哺乳動物においてコリン作動性物質［例えば、メタコリン、アセチルコリン等（１〜１００μｇ／ｋｇ）］により誘発される気道収縮を、化合物を投与して約６０分以内のある時間において、約８０％以上抑制する最小用量を意味する。但し、有効用量の１／３投与量における気道収縮の抑制率が、化合物を投与して約６０分以内のすべての時間において約８０％未満である用量に限る。哺乳動物としては、例えば、ヒト、イヌ、サル、マウス、モルモットおよびラット等が挙げられる。【０１５６】
本発明において、膀胱収縮に対する無作用量とは、哺乳動物においてコリン作動性物質［例えば、メタコリン、アセチルコリン等（１〜１００μｇ／ｋｇ）］により誘発される膀胱収縮を、化合物を投与して約６０分以内のすべての時間において、約２０％未満抑制する最大用量を意味する。但し、無作用量の３倍投与量における膀胱収縮の抑制率が、化合物を投与して約６０分以内のある時間において約２０％以上である用量に限る。哺乳動物としては、例えば、ヒト、イヌ、サル、マウス、モルモットおよびラット等が挙げられる。【０１５７】
本発明において「膀胱収縮抑制作用を示さない」とは、哺乳動物においてコリン作動性物質［例えば、メタコリン、アセチルコリン等（１〜１００μｇ／ｋｇ）］により誘発される膀胱収縮が、化合物を投与して約６０分以内のすべての時間においてその抑制率が約２０％未満であることを意味する。【０１５８】
本発明において、気道収縮を抑制する有効用量および膀胱収縮に対する無作用量を評価する試験系としては、上記の各最小用量を設定できる試験系であれば特に限定されない。好ましくは、後述する薬理実験例に記載される試験系である。【０１５９】
本発明において、気道収縮を抑制する有効用量および膀胱収縮に対する無作用量を評価する哺乳動物は、同じ動物種であっても異なる動物種であってもよい。好ましくは、同じ動物種である。【０１６０】
本発明において、気道収縮を抑制する有効用量は、好ましくは膀胱収縮に対する無作用量の約１０分の１以下であり、好ましくは約３０分の１以下であり、より好ましくは約１００分の１以下であり、さらに好ましくは約１０００分の１以下である。【０１６１】
本発明において、気管筋収縮反応に対するｐＫＢ値とは、哺乳動物から摘出した気管筋収縮反応に対するｐＫＢ値を意味する。ｐＫＢ値の算出方法は、例えば、日本臨床、４７巻、増刊号、１９−３０頁、１９８９年等に記載されている。哺乳動物としては、例えば、ヒト、イヌ、サル、マウス、モルモットおよびラット等が挙げられる。気管筋収縮反応に対するｐＫＢ値としては、約７以上であり、好ましくは約８以上であり、より好ましくは約９以上であり、さらに好ましくは約１０以上である。【０１６２】
また、本発明化合物は、（１）本発明の治療剤の予防および／または治療効果の補完および／または増強、（２）本発明の治療剤の動態・吸収改善、投与量の低減および／または（３）本発明の治療剤の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。【０１６３】
本発明の治療剤と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明の治療剤を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明の治療剤を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。【０１６４】
前記他の薬剤は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、ポリヌクレオチド（ＤＮＡ、ＲＮＡ、遺伝子）、アンチセンス、デコイ、抗体であるか、またはワクチン等であってもよい。他の薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の治療剤と他の薬剤の配合比は、投与対象の年齢および体重、投与方法、投与時間、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、本発明の治療剤１質量部に対し、他の薬剤を約０．０１乃至１００質量部用いればよい。他の薬剤は任意の２種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。また、本発明の治療剤の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。【０１６５】
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明の治療剤の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。【０１６６】
例えば、本発明の治療剤の呼吸器疾患に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、ロイコトリエン受容体拮抗薬（ｃｙｓＬＴ１受容体拮抗薬、ｃｙｓＬＴ２受容体拮抗薬）、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬（化学伝達物質遊離抑制薬、ヒスタミン拮抗薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、トロンボキサン拮抗薬、Ｔｈ２サイトカイン阻害薬）、ステロイド薬、気管支拡張薬（キサンチン誘導体、交感神経刺激薬）、ワクチン療法剤、金製剤、漢方薬、非ステロイド抗炎症薬（塩基性非ステロイド抗炎症薬、酸性非ステロイド抗炎症薬）、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質拮抗薬、ロイコトリエン合成阻害薬、プロスタグランジン類、カンナビノイド−２受容体刺激薬、鎮咳薬、去痰薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液等が挙げられる。【０１６７】
ロイコトリエン受容体拮抗薬のうち、ｃｙｓＬＴ１受容体拮抗薬としては、例えば、プランルカスト水和物、モンテルカストナトリウム、ザフィルルカスト、ＭＫ−５７１、ＬＹ−２０３６４７、ＷＹ−４６０１６、ＷＹ−４８４２２、ＷＹ−４９３５３、ＷＹ−４９４５１、ＲＧ−１２５５３、ＭＤＬ−４３２９１、ＣＧＰ−４４０４４Ａ、ＲＧ−１４５２４、ＬＹ−２８７１９２、ＬＹ−２９０３２４、Ｌ−６９５４９９、ＲＰＲ−１０５７３５Ｂ、ＷＡＹ−１２５００７、ＯＴ−４００３、ＬＭ−１３７６、ＬＹ−２９０１５４、ＳＲ−２５６６、Ｌ−７４０５１５、ＬＭ−１４５３、ＣＰ−１９５４９４、ＬＭ−１４８４、ＣＲ−３４６５、アブルカスト、ポビルカスト、スルカスト、Ｌ−６４８０５１、ＲＧ−１２５２５、ＲＧ−７１５２、ＳＫ＆Ｆ−１０６２０３、ＳＲ−２６４０、ＷＹ−５０２９５、イラルカストナトリウム、ベルルカスト、ＭＣＣ−８４７、ＢＡＹ−ｘ−７１９５、リトルカスト、シナルカスト、ＣＧＰ−４４８２６、ＦＫ−０１１、ＹＭ−１５８、ＭＥＮ−９１５０７、ＫＣＡ−７５７、ＲＳ−６０１、ＲＳ−６３５、Ｓ−３６４９６、ＺＤ−３５２３、ＤＳ−４５７４、ピロドマスト、ＡＳ−３５、ＹＭ−５７１５８、ＭＣＩ８２６、ＮＺ−１０７、４４１４−ＣＥＲＭ、ＹＭ−１６６３８、Ｗｙ−４８２５２、Ｗｙ−４４３２９、Ｗｙ−４８０９０、ＶＵＦ−４６７９、トメルカスト、ＳＭ−１１０４４、ＳＣ−３９０７０、ＯＴ−３４７３、Ｎ−２４０１、ＬＹ−２４３３６４、Ｌ−６４９９２３、ドクアラスト、ＤＰ−１９３４、ＹＭ−１７５５１、Ｗｙ−４７１２０、ＶＵＦ−Ｋ−８７０７、ＳＫ＆Ｆ−８８０４６、ＳＫ＆Ｆ−１０１１３２、ＳＫ＆Ｆ−１０２９２２、ＬＹ−１３７６１７、ＬＹ−１６３４４３、ＬＹ−３０２９０５、Ｌ−６４７４３８、Ｌ−７０８７３８、ＫＹ−２３４、ＦＰＬ−５５７１２、ＣＰ−２８８８８６、Ｓ−３６５２７、ＣＧＰ−３５９４９、ＣＳ−６１５、ＭＤＬ−１９３０１Ｄ、ＳＣＨ−４０１２０、またはＺＤ−３７０５が挙げられる。【０１６８】
抗ヒスタミン薬としては、例えば、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェニルピラリン、テオクル酸ジフェニルピラリン、フマル酸クレマスチン、ジメンヒドリナート、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸トリプロリジン、塩酸プロメタジン、酒石酸アリメマジン、塩酸イソチペンジル、塩酸ホモクロルシクリジン、ヒドロキシジン、塩酸シプロヘプタジン、塩酸レボカバスチン、アステミゾール、ベポタスチン、デスロラタジン、ＴＡＫ−４２７、ＺＣＲ−２０６０、ＮＩＰ−５３０、モメタゾンフロエート、ミゾラスチン、ＢＰ−２９４、アンドラスト、オーラノフィン、アクリバスチン等が挙げられる。【０１６９】
抗アレルギー薬のうち、化学伝達物質遊離抑制薬としては、例えば、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、アンレキサノクス、レピリナスト、イブジラスト、ペミロラストカリウム、ダザノラスト、ネドクロミル、クロモグリカート、イスラパファント等が挙げられる。【０１７０】
抗アレルギー薬のうち、ヒスタミン拮抗薬としては、例えば、フマル酸ケトチフェン、塩酸アゼラスチン、オキサトミド、メキタジン、テルフェナジン、フマル酸エメダスチン、塩酸エピナスチン、エバスチン、塩酸セチリジン、塩酸オロパタジン、ロラタジン、フェキソフェナジン等が挙げられる。【０１７１】
抗アレルギー薬のうち、トロンボキサン合成酵素阻害薬としては、例えば、塩酸オザグレル、イミトロダストナトリウム等が挙げられる。
抗アレルギー薬のうち、トロンボキサン拮抗薬としては、例えば、セラトロダスト、ラマトロバン、ドミトロバンカルシウム水和物、ＫＴ−２−９６２等が挙げられる。【０１７２】
抗アレルギー薬のうち、Ｔｈ２サイトカイン阻害薬としては、例えば、トシル酸スプラタスト等が挙げられる。
ステロイド薬のうち、外用薬としては、例えば、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、プデソニド、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノニド、ハルシノニド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸ペクロメタゾン、フルドロキシコルチド等が挙げられ、【０１７３】
内服薬、注射剤としては、例えば、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメタゾン、ベタメタゾン等が挙げられ、吸入剤としては、例えば、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、フルニソリド、トリアムシノロン、ＳＴ−１２６Ｐ、シクレソニド、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート等が挙げられる。【０１７４】
気管支拡張薬のうち、キサンチン誘導体としては、例えば、アミノフィリン、テオフィリン、ドキソフィリン、シパムフィリン、ジプロフィリン、プロキシフィリン、コリンテオフィリン等が挙げられる。【０１７５】
気管支拡張薬のうち、交感神経刺激薬としては、例えば、エピネフリン、塩酸エフェドリン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、塩酸メトキシフェナミン、硫酸イソプロテレノール、塩酸イソプロテレノール、硫酸オルシプレナリン、塩酸クロルプレナリン、塩酸トリメトキノール、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリン、硫酸ヘキソプレナリン、塩酸ツロブテロール、塩酸プロカテロール、臭化水素酸フェノテロール、フマル酸フォルモテロール、塩酸クレンブテロール、塩酸マブテロール、キシナホ酸サルメテロール、Ｒ，Ｒ−フォルモテロール、ツロブテロール、塩酸ピルブテロール、塩酸リトドリン、バンブテロール、塩酸ドペキサミン、酒石酸メルアドリン、ＡＲ−Ｃ６８３９７、レボサルブタモール、ＫＵＲ−１２４６、ＫＵＬ−７２１１、ＡＲ−Ｃ８９８５５、Ｓ−１３１９等が挙げられる。【０１７６】
ワクチン療法剤としては、例えば、パスパート、アストレメジン、ブロンカスマ・ベルナ、ＣＳ−５６０等が挙げられる。【０１７７】
金製剤としては、例えば、金チオリンゴ酸ナトリウム等が挙げられる。【０１７８】
非ステロイド抗炎症薬としては、例えば、アスピリン、ロキソニン、ジクロフェナク、セレコキシブ、チアプロフェン酸、アルミノプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ザルトプロフェン、スプロフェン、ケトプロフェン、プラノプロフェン、フェンチアザク、ドロキシカム、イブプロフェン、アセクロフェナク、アンフェナク・ナトリウム、テノキシカム、オキサプロジン、ピロキシカム、エモルファゾン、トルフェナム酸、インドメタシンファルネシル、マレイン酸プログルメタシン、スリンダク、モフェゾラク、エトドラク、ロナゾラク・カルシウム、アンピロキシカム、メサラジン、デフラザコート、ニメスリド、エトリコキシブ、ケトロラック・トロメタモール、パレコキシブ、ロベンザリット・二ナトリウム、オーラノフィン、ロキソプロフェン・ナトリウム、ブシラミン、アクタリット、けい皮酸ピロキシカム、ナブメトン、サラゾスルファピリジン、ロルノキシカム、メロキシカム、ジアセレイン、ロフェコキシブ、バルデコキシブ等が挙げられる。
非ステロイド抗炎症薬のうち、塩基性非ステロイド抗炎症薬としては、例えば、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、エピリゾール、エモルファゾン等が挙げられる。【０１７９】
５−リポキシゲナーゼ阻害薬としては、例えば、ザイリュートン、ドセベノン、ピリポスト、ＳＣＨ−４０１２０、ＷＹ−５０２９５、Ｅ−６７００、ＭＬ−３０００、ＴＭＫ−６８８、ＺＤ−２１３８、メシル酸ダルブフェロン、Ｒ−６８１５１、Ｅ−６０８０、ＤｕＰ−６５４、ＳＣ−４５６６２、ＣＶ−６５０４、ＮＥ−１１７４０、ＣＭＩ−９７７、ＮＣ−２０００、Ｅ−３０４０、ＰＤ−１３６０９５、ＣＭＩ−３９２、ＴＺＩ−４１０７８、Ｏｒｆ−２０４８５、ＩＤＢ−１８０２４、ＢＦ−３８９、Ａ−７８７７３、ＴＡ−２７０、ＦＬＭ−５０１１、ＣＧＳ−２３８８５、Ａ−７９１７５、ＥＴＨ−６１５等が挙げられる。【０１８０】
５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質拮抗薬としては、例えば、ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６等が挙げられる。【０１８１】
ロイコトリエン合成阻害薬としては、例えば、オーラノフィン、マレイン酸プログルメタシン、Ｌ−６７４６３６、Ａ−８１８３４、ＵＰＡ−７８０、Ａ−９３１７８、ＭＫ−８８６、ＲＥＶ−５９０１Ａ、ＳＣＨ−４０１２０、ＭＫ−５９１、Ｂａｙ−ｘ−１００５、Ｂａｙ−ｙ−１０１５、ＤＴＩ−００２６、アンレキサノクス、Ｅ−６７００等が挙げられる。【０１８２】
プロスタグランジン類（以下、ＰＧと略記する。）としては、例えば、ＰＧ受容体アゴニスト、ＰＧ受容体アンタゴニスト等が挙げられる。【０１８３】
ＰＧ受容体としては、例えば、ＰＧＥ受容体（ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４）、ＰＧＤ受容体（ＤＰ、ＣＲＴＨ２）、ＰＧＦ受容体（ＦＰ）、ＰＧＩ受容体（ＩＰ）、ＴＸ受容体（ＴＰ）等が挙げられる。【０１８４】
鎮咳薬としては、例えば、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、オキシメテバノール、臭化水素酸デキストロメトルファン、クエン酸ペントキシベリン、リン酸ジメモルファン、クエン酸オキセラジン、クロペラスチン、リン酸ベンプロペリン、塩酸クロフェダノール、塩酸ホミノベン、ノスカピン、ヒベンズ酸チペミジン、塩酸エプラジノン、シャゼンソウエキス等が挙げられる。【０１８５】
去痰薬としては、例えば、アンモニアウイキョウ精、炭酸水素ナトリウム、ヨウ化カリウム、塩酸ブロムヘキシン、桜皮エキス、カルボシステイン、フドステイン、塩酸アンブロキソール、塩酸アンブロキゾール徐放剤、メチルシステイン塩酸塩、アセチルシステイン、塩酸Ｌ−エチルシステイン、チロキサポール等が挙げられる。【０１８６】
ホスホジエステラーゼ阻害薬としては、例えば、ドキソフィリン、ロフルミラスト、ｅｘｉｓｕｌｉｎｄ、シロミラスト、ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ、ＯＮＯ−６１２６、ｐｕｍａｆｅｎｔｒｉｎｅ、ＢＡＹ−１９−８００４、ＯＳＩ−４６１、ＧＷ−８４２４７０、ａｔｉｚｏｒａｍ、ｃｉｐａｍｆｙｌｌｉｎｅ、ＧＲＣ−３８８６、ＹＭ−９７６、ＳＣＨ−３５１５９１等が挙げられる。【０１８７】
該他の薬剤として好ましくは、ｃｙｓＬＴ１受容体拮抗薬、ステロイド薬または交感神経刺激薬である。【０１８８】
本発明を実施するための製剤としては、本発明化合物と該化合物の治療効果を補完および／または増強する他の薬剤とを、１つの製剤に配合した製剤でもよく、それぞれの成分を別々に製剤化した製剤でもよい。これらの製剤化は、公知の方法によって行なうことができる。【０１８９】
本発明化合物は、必要に応じて、医薬として許容される添加剤を加え、単独製剤または配合製剤として汎用されている技術を用いて製剤化することができる。【０１９０】
本発明化合物または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、局所的に、非経口の形で投与される。【０１９１】
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり１回につき約０．１ｎｇ〜１００ｍｇであり、好ましくは０．１μｇ〜１００ｍｇ、さらに好ましくは約１０μｇ〜１０ｍｇであり、より好ましくは約１００μｇ〜１ｍｇであり、投与回数は１日１回〜数回非経口投与され、好ましくは１日１回〜３回であり、より好ましくは１日１回〜２回であり、さらに好ましく１日１回である。【０１９２】
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。【０１９３】
非経口剤としては、例えば、吸入剤等が挙げられる。これらの製剤は、速放性製剤、徐放性製剤等の放出制御剤であってもよい。これらの製剤は公知の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。【０１９４】
非経口投与のための吸入剤としては、エアゾール剤、吸入用粉末剤、吸入用液剤（例えば、吸入用溶液、吸入用懸濁剤等）、またはカプセル状吸入剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水または他の適当な媒体に溶解または懸濁させて使用する形態であってもよい。これらの吸入剤は適当な吸入容器を用いて適用することができ、例えば、吸入用液剤を投与する際には、噴霧器（アトマイザー、ネブライザー）等を、吸入用粉末剤を投与する際には粉末薬剤用吸入投与器等を使用することができる。【０１９５】
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。例えば、本発明化合物を粉末または液状にして、吸入噴射剤および／または担体中に配合し、適当な吸入容器に充填することにより製造される。本発明化合物を粉末化する場合、常法に従って粉末化される。例えば、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム等とともに微粉末にし、均一な混合物にするか、造粒して粉末剤を調製する。また、本発明化合物を液状化する場合、例えば、該化合物を水、生理食塩液または有機溶剤等の液状担体に溶解すればよい。噴射剤としては、従来公知の噴射剤、例えば、代替フロン、液化ガス噴射剤（例えば、フッ化炭化水素、液化石油、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル等）、圧縮ガス（例えば、可溶性ガス（例えば、炭酸ガス、亜酸化窒素ガス等）、不溶性ガス（例えば、窒素ガス等）などが用いられる。【０１９６】
吸入剤には、さらに、必要に応じて添加剤を適宜配合してもよい。添加剤としては、一般に使用されている添加剤であれば何でもよく、例えば、固形賦形剤（例えば、白糖、乳糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビット、マルトース、セルロース等）、液状賦形剤（例えば、プロピレングリコール等）、結合剤（デンプン、デキストリン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、白糖等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム等）、矯味剤（例えば、クエン酸、メントール、グリチルリチンアンモニウム塩、グリシン、オレンジ粉末等）、保存剤（例えば、安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン等）、安定化剤（例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム等）、懸濁化剤または乳化剤（例えば、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、レシチン、トリオレイン酸ソルビタン等）、分散剤（例えば、界面活性剤等）、溶剤（例えば、水等）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、ｐＨ調節剤（例えば、塩酸、硫酸等）可溶化剤（例えば、エタノール等）、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、増粘剤（カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤等が用いられる。例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤、着色剤、緩衝化剤、等張化剤、増粘剤、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。また、例えば、吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤、結合剤、賦形剤、着色剤、防腐剤、吸収促進剤（胆汁酸塩、キトサン等）などを必要に応じて適宜選択して調製される。【０１９７】
さらに、本発明化合物を徐放性とするため、吸入剤においては生体内分解性重合物を含有していてもよい。生体内分解性重合物とは、脂肪酸エステル重合体またはその共重合体、ポリアクリル酸エステル類、ポリヒドロキシ酪酸類、ポリアルキレンオキサレート類、ポリオルソエステル、ポリカーボネートおよびポリアミノ酸類が挙げられ、これらは１種類またはそれ以上混合して使用することができる。また、卵黄レシチン等のリン脂質、キトサン等を用いてもよい。脂肪酸エステル重合体またはその共重合体とは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリクエン酸、ポリリンゴ酸および乳酸−グリコール酸共重合体が挙げられ、これらは１種類またはそれ以上混合して使用することができる。その他に、ポリα−シアノアクリル酸エステル、ポリβ−ヒドロキシ酪酸、ポリトリメチレンオキサート、ポリオルソエステル、ポリオルソカーボネート、ポリエチレンカーボネート、ポリγ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸およびポリＬ−アラニンの１種類またはそれ以上混合も使用することができる。好ましくは、ポリ乳酸、ポリグルコール酸または乳酸−グリコール酸共重合体であり、より好ましくは、乳酸−グリコール酸共重合体である。また、乳酸−グリコール酸共重合体等の生体内分解性重合物を用いて薬物を封入したマイクロスフェアやナノスフェアを調製してもよい。
【実施例】
【０１９８】
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されるカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。【０１９９】
実施例１
エチル  （２Ｅ）−３−（４−ホルミルフェニル）アクリレート
４−ホルミルケイ皮酸（2.9ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（８０ｍＬ）に炭酸カリウム（２．２７ｇ）およびヨウ化エチル（１．４ｍＬ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（１．４５ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５１（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．３５，  ４．２９，  ６．５５，  ７．６４−７．７６，  ７．９１，  １０．０３。【０２００】
実施例２
エチル  ３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］プロパノエート
アルゴン雰囲気下、実施例１で製造した化合物（１．４４ｇ）のエタノール溶液（１５ｍＬ）に１０％パラジウム炭素（７０ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）でろ過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（１．３５ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．１２（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．２４，  １．６１，  ２．６１，  ２．９５，  ４．１３，  ４．６６，  ７．２０，  ７．２９。【０２０１】
実施例３
エチル  ３−［４−（ブロモメチル）フェニル］プロパノエート
実施例２で製造した化合物（５３３ｍｇ）の塩化メチレン溶液（５ｍＬ）に四臭化炭素（１．２７ｇ）およびトリフェニルホスフィン（８０５ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（６６７ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６１（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．２３，  ２．６１，  ２．９４，  ４．１３，  ４．４８，  ７．１８，  ７．３２。【０２０２】
実施例４
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル  ヒドロキシ（ジフェニル）アセテート
トロピン（３．１１ｇ）およびメチル  ベンジレート（６．９３ｇ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解した。反応混合物に氷冷下水素化ナトリウム（６０％  ｉｎ  ｏｉｌ、８９０ｍｇ）を加え、６時間還流した。反応混合物を放冷した後、水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで洗浄して、以下の物性値を有する標題化合物（５．０３ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４９（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１６，  １．６６，  ２．１４，  ２．９６，  ４．３４，  ５．１８，  ７．３７。【０２０３】
実施例５
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−［４−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）ベンジル］−３−｛［ヒドロキシ（ジフェニル）アセチル］オキシ｝−８−メチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン  ブロミド
【化５１】
2006025324.tif 000052
実施例４で製造した化合物（１００ｍｇ）を塩化メチレン（０．５ｍＬ）とアセトン（１ｍＬ）の混合溶液に溶解した。反応混合物に、実施例３で製造した化合物（１００ｍｇ）を加え、室温で１日撹拌した。得られた固体を濾取し、アセトンで洗浄した。さらに固体をアセトニトリルで加熱下洗浄して、以下の物性値を有する本発明化合物（９９．６ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６３（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．２０，  １．６９−１．８０，  １．８６−１．９８，  ２．２４−２．３７，  ２．５３−２．７１，  ２．９１−３．０１，  ３．７１−３．８４，  ４．０８，  ４．３５，  ５．２４，  ７．２８−７．４９。【０２０４】
実施例５（１）〜（６）
実施例３で製造した化合物の代わりに、相当するハライドを用いて、実施例５と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。【０２０５】
実施例５（１）
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−｛［ヒドロキシ（ジフェニル）アセチル］オキシ｝−８−［４−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）ベンジル］−８−メチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン  ブロミド
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５６（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．５９−１．７０，  １．７１−１．８３，  ２．１９−２．３１，  ２．４９−２．５７，  ２．６５，  ２．８３−２．９２，  ３．５８，  ３．６７−３．７５，  ４．３２，  ５．１２，  ６．７７，  ７．２７−７．４４。【０２０６】
実施例５（２）
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−［３−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）ベンジル］−３−｛［ヒドロキシ（ジフェニル）アセチル］オキシ｝−８−メチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン  ブロミド
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５９（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．２１，  １．５７−１．７１，  １．７１−１．８４，  ２．１７−２．３２，  ２．４９−２．６１，  ２．８９，  ３．６８−３．７８，  ４．１６，  ４．３２，  ４．８２，  ５．１２，  ６．７７，  ７．００−７．１２，  ７．２４−７．４８。【０２０７】
実施例５（３）
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−［３−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）ベンジル］−３−｛［ヒドロキシ（ジフェニル）アセチル］オキシ｝−８−メチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン  ブロミド
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６１（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．１９，  １．６９−１．８１，  １．８６−１．９９，  ２．２４−２．４０，  ２．５４−２．７０，  ２．９２−３．０１，  ３．７２−３．８５，  ４．０６，  ４．３７，  ５．２４，  ７．２８−７．４７。【０２０８】
実施例５（４）
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−｛［５−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−２−チエニル］メチル｝−３−｛［ヒドロキシ（ジフェニル）アセチル］オキシ｝−８−メチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン  クロリド
（約１０％の８位異性体を含む。）
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５７（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．１７，  １．５３−１．６９，  １．７３−１．９３，  ２．０５−２．２０，  ２．３５，  ２．４９−２．６０，  ２．８２，  ３．００，  ３．６７−３．７８，  ４．０４，  ４．５４，  ５．１１，  ６．７７，  ６．９０，  ７．２０，  ７．２４−７．４５。【０２０９】
実施例５（５）
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−｛［５−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−２−チエニル］メチル｝−３−｛［ヒドロキシ（ジフェニル）アセチル］オキシ｝−８−メチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン  クロリド
（約１０％の８位異性体を含む。）
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６４（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．１６，  １．５３−１．６８，  １．７２−１．８６，  ２．０６−２．２０，  ２．４９−２．６０，  ２．６７，  ２．９９，  ３．０６，  ３．６６−３．７７，  ４．０５，  ４．５４，  ５．１２，  ６．７８，  ６．９３，  ７．２０，  ７．２６−７．４２。【０２１０】
実施例５（６）
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，８s）−８−［３−（４−エトキシ−４−オキソブトキシ）ベンジル］−３−｛［ヒドロキシ（ジフェニル）アセチル］オキシ｝−８−メチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン  ブロミド
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．７０（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．１７，  １．５９−１．７１，  １．７１−１．８５，  １．９０−２．０３，  ２．１９−２．３１，  ２．４０−２．６１，  ２．９１，  ３．７０−３．７８，  ３．９６−４．１１，  ４．３１，  ５．１２，  ６．７６，  ６．９７−７．１１，  ７．２６−７．４５。【０２１１】
実施例６
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル  ヒドロキシ（ジフェニル）アセテート  塩酸塩
実施例４で製造した化合物（５．００ｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（７０ｍＬ）に、氷冷下１−クロロエチル  クロロホルメート（３．６ｍＬ）を加え、４時間還流した。反応混合物を放冷し、減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、不溶物を濾別した。濾液を１Ｎ塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をメタノール（７０ｍＬ）に溶解し、１．５時間還流した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をトルエンで共沸して、以下の物性値を有する標題化合物（５．０８ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４２（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝８：２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．５４，  １．７４，  １．９６，  ２．２９，  ３．８７，  ５．２０，  ７．３７。【０２１２】
実施例７
エチル  ３−｛４−［（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−｛［ヒドロキシ（ジフェニル）アセチル］オキシ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）メチル］フェニル｝プロパノエート
アルゴン雰囲気下、実施例６で製造した化合物（２００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５ｍＬ）に、実施例３で製造した化合物（１７３ｍｇ）および炭酸カリウム（１５５ｍｇ）を加え、室温で１日撹拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル：メタノール＝９：１）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（２７３ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５３（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１４−１．２９，  １．６０−１．７４，  ２．０５−２．１９，  ２．６０，  ２．９２，  ２．９６−３．０４，  ３．３７，  ４．１２，  ４．３０，  ５．２２，  ７．１２，  ７．２２，  ７．２９−７．４７。【０２１３】
実施例８
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，８r）−８−［４−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）ベンジル］−３−｛［ヒドロキシ（ジフェニル）アセチル］オキシ｝−８−メチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン  ヨージド
【化５２】
2006025324.tif 000053
実施例７で製造した化合物（２７０ｍｇ）のアセトン溶液（５ｍＬ）に、ヨウ化メチル（１ｍＬ）を加え、室温で１日撹拌した。析出した固体を濾取し、アセトンで洗浄した。得られた固体をアセトニトリルから再結晶して、以下の物性値を有する本発明化合物（９１．５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５７（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．１９，  １．６２−１．７４，  １．９４−２．１１，  ２．６４，  ２．６９，  ２．９１−３．０９，  ３．７６−３．８４，  ４．０８，  ４．６７，  ５．３８，  ７．２９−７．４７。【０２１４】
実施例９
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−エン−３−イル  ヒドロキシ（ジフェニル）アセテート
アルゴン雰囲気下、トロペノール（ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ，１００巻（６），１７８６頁（１９７８年）、テトラヘドロン，４１巻（２４），５８７９頁（１９８５年）、またはケミカル  アブストラクツ，４０巻，６４８８頁（１９４６年）に記載の方法によって製造することが出来る。）（１．１２ｇ）およびメチル  ベンジレート（２．３２ｇ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解した。反応混合物に、水素化ナトリウム（６０％  ｉｎ  ｏｉｌ、３３０ｍｇ）を加え、５時間還流した。反応混合物を放冷した後、氷水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで洗浄して、以下の物性値を有する標題化合物（１．９９ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３９（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．５５−１．６８，  ２．１６−２．２８，  ３．２５−３．３１，  ４．３２，  ５．１３，  ５．４８，  ７．２９−７．４５。【０２１５】
実施例１０
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナ−７−イル  ヒドロキシ（ジフェニル）アセテート
実施例９で製造した化合物（５００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（８．５ｍＬ）に五酸化バナジウム（２０ｍｇ）、水（０．４２ｍＬ）、および過酸化水素・尿素コンプレックス（３２２ｍｇ）を順次加え、４０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、１Ｎ塩酸で反応混合物のｐＨを約４とした。反応混合物に、亜硫酸水素ナトリウム（８０ｍｇ）の水溶液（０．８ｍＬ）を加え、過剰の過酸化水素を分解した。反応混合物を２Ｎ塩酸で希釈し、塩化メチレンで洗浄した。５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で水層のｐＨを約８とし、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２０：１）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（１５７ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．０８（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．４７−１．５６，  ２．０７−２．１９，  ２．４５，  ２．７８，  ２．９９−３．０４，  ４．２３，  ５．１８，  ７．３１−７．４２。【０２１６】
実施例１１
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｓ，９ｒ）−９−［４−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）ベンジル］−７−｛［ヒドロキシ（ジフェニル）アセチル］オキシ｝−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン  ブロミド
【化５３】
2006025324.tif 000054
実施例１０で製造した化合物（８７ｍｇ）を塩化メチレン（２ｍＬ）とアセトン（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。反応混合物に実施例３で製造した化合物（８３ｍｇ）を加え、室温で４日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄して、以下の物性値を有する本発明化合物（１３２ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５５（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．２１，  １．９３，  ２．５７−２．７４，  ２．９６，  ３．０５，  ３．２７，  ３．９３，  ４．０９，  ４．８１，  ５．２３，  ７．２６−７．４６。【０２１７】
実施例１１（１）
２−チエニルマグネシウム  ブロミドの代わりに相当するグリニヤール試薬を用いて実施例１２と同様の操作によって得られた化合物を、メチル  ベンジレートの代わりに用いて実施例９と同様の操作を行い、さらに、実施例１０→実施例１１と同様の操作を行うことによって、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。【０２１８】
実施例１１（１）
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｓ，９ｒ）−９−［４−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）ベンジル］−７−｛［ヒドロキシ（ジ−３−チエニル）アセチル］オキシ｝−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン  ブロミド
２−チエニルマグネシウム  ブロミドの代わりに３−チエニルマグネシウム  ヨードを用いて実施例１２と同様の操作によって得られた化合物を、メチル  ベンジレートの代わりに用いて実施例９と同様の操作を行い、さらに、実施例１０→実施例１１と同様の操作を行うことによって、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３７  （ｎ−ブタノール：酢酸：水＝８：４：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  ：δ  １．１５，  １．７９−１．９２，  ２．５３−２．６９，  ２．８８，  ２．９９，  ３．５７，  ３．９２−３．９９，  ４．０４，  ４．７５，  ５．０７，  ６．６８，  ７．１０，  ７．３１−７．４３，  ７．５０。【０２１９】
実施例１２
メチル  ヒドロキシ［ジ（２−チエニル）］アセテート
アルゴン雰囲気下、シュウ酸ジメチル（７．０ｇ）の無水テトラヒドロフラン溶液（１００ｍＬ）に、２−チエニルマグネシウム  ブロミド（約０．３Ｍヘキサン−ＴＨＦ混合溶液、３８０ｍＬ）を氷冷下加え、氷冷下２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、分液した。水層を酢酸エチルで抽出した。先の有機層と併せ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（８．０７ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４９（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．９０，  ４．６８，  ６．９８，  ７．１６，  ７．２９。【０２２０】
実施例１３
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル  ヒドロキシ［ジ（２−チエニル）］アセテート
アルゴン雰囲気下、トロピン（５００ｍｇ）および実施例１２で製造した化合物（１．１７ｇ）をトルエン（２５ｍＬ）に溶解した。反応混合物に、水素化ナトリウム（６０％  ｉｎ  ｏｉｌ、１４４ｍｇ）を加え、５時間還流した。反応混合物を放冷し、氷水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝９：１〜塩化メチレン：メタノール：水＝９０：１０：１〜塩化メチレン：メタノール：水＝５０：１０：１）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（７０６ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３９（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．２８−１．３８，  １．６６−１．８４，  ２．１０−２．２０，  ２．２１，  ２．９７−３．０５，  ４．８３−４．９４，  ５．１４，  ７．００，  ７．１８，  ７．３１。【０２２１】
実施例１４
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−［４−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）ベンジル］−３−（｛ヒドロキシ［ジ（２−チエニル）］アセチル｝オキシ）−８−メチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン  ブロミド
【化５４】
2006025324.tif 000055
実施例１３で製造した化合物（５０ｍｇ）を塩化メチレン（０．５ｍＬ）とアセトン（０．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。反応混合物に実施例３で製造した化合物（５０ｍｇ）を加え、室温で１日撹拌した。析出した固体を濾取し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。得られた固体をアセトニトリルで加熱下洗浄して、以下の物性値を有する本発明化合物（６０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５３（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．２０，  １．８７−２．０７，  ２．３６−２．５０，  ２．５６−２．６９，  ２．９２−３．０２，  ３．７７−３．８９，  ４．０９，  ４．４０，  ５．２１，  ７．０３，  ７．１８，  ７．３７，  ７．４０−７．４７。【０２２２】
実施例１４（１）〜（４）
２−チエニルマグネシウム  ブロミドの代わりに、相当するグリニヤール試薬を用いて、実施例３で製造した化合物の代わりに、相当するハライドを用いて、実施例１２→実施例１３→実施例１４と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。【０２２３】
実施例１４（１）
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（｛ヒドロキシ［ジ（２−チエニル）］アセチル｝オキシ）−８−［４−（４−メトキシ−４−オキソブチル）ベンジル］−８−メチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン  ブロミド
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３０（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝８：２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．８０−２．１０，  ２．３５，  ２．３９−２．５２，  ２．５５−２．７９，  ２．９８，  ３．６４，  ３．７４−３．９３，  ４．４０，  ５．２１，  ７．０３，  ７．１７，  ７．２９−７．５３。【０２２４】
実施例１４（２）
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−［４−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）ベンジル］−３−（｛ヒドロキシ［ジ（３−チエニル）］アセチル｝オキシ）−８−メチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン  ブロミド
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５８（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．１４，  １．６８−１．８８，  ２．２８−２．３９，  ２．４９−２．５８，  ２．６３，  ２．８２−２．９４，  ３．６８−３．７８，  ４．０４，  ４．３４，  ５．０６，  ６．７２，  ７．１０，  ７．３０−７．４３，  ７．５３。【０２２５】
実施例１４（３）
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−［３−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）ベンジル］−３−（｛ヒドロキシ［ジ（３−チエニル）］アセチル｝オキシ）−８−メチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン  ブロミド
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５５（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．２１，  １．６８−１．８７，  ２．２８−２．３８，  ２．４９−２．６０，  ２．９１，  ３．７２−３．８０，  ４．１６，  ４．３５，  ４．８３，  ５．０６，  ６．７３，  ７．０２−７．１３，  ７．３６−７．４４，  ７．５３。【０２２６】
実施例１４（４）
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−［３−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）ベンジル］−３−（｛ヒドロキシ［ジ（２−チエニル）］アセチル｝オキシ）−８−メチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン  ブロミド
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６８（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．２１，  １．７２−１．９１，  ２．３０−２．４４，  ２．５１−２．６４，  ２．９１，  ３．７４−３．８２，  ４．１６，  ４．３６，  ４．８３，  ５．０９，  ６．９９−７．１５，  ７．４１，  ７．４５，  ７．５４。【０２２７】
実施例１４（５）
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−｛［６−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−２−ナフチル］メチル｝−３−（｛ヒドロキシ［ジ（２−チエニル）］アセチル｝オキシ）−８−メチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン  ブロミド
相当するハライドとして実施例２２で製造した化合物を用いて、実施例１４と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物（９５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６０  （ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．２９，  １．８６−２．１２，  ２．４３−２．７３，  ３．０３，  ３．８１−３．９８，  ４．２６，  ４．５７，  ４．８５，  ５．２１，  ７．０５，  ７．１９，  ７．２３−７．３４，  ７．４５，  ７．５２，  ７．８８，  ７．９１，  ７．９９。【０２２８】
実施例１５
ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−｛［ヒドロキシ（ジフェニル）アセチル］オキシ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
実施例６で製造した化合物（１．１３ｇ）を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）に懸濁した。反応混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（６５９ｍｇ）のジオキサン溶液（３ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。析出した固体を濾取し、ジオキサンと水の混合溶媒（１：１）で洗浄して、以下の物性値を有する標題化合物（１．２４ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３０（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ：１．０９−１．３６，  １．５６，  １．６３−１．７６，  ２．０３−２．２７，  ２．９６，  ４．０４，  ４．１４，  ５．１３，  ７．３０−７．３９，  ７．４０−７．５１。【０２２９】
実施例１６
ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−｛［（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）（ジフェニル）アセチル］オキシ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
実施例１５で製造した化合物（２２０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１．５ｍＬ）に、炭酸セシウム（２４５ｍｇ）とメチル  ブロモアセテート（０．０５０ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。炭酸セシウム（２．３９ｇ）およびメチル  ブロモアセテート（０．７５ｍＬ）を加え、室温で４日間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。実施例１５で製造した化合物（２２０ｍｇ）を用いて、同様の反応を行った。粗生成物を併せ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（３９０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２３（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１５−１．３２，  １．４２，  １．５０−１．６７，  １．９１−２．２５，  ３．６８，  ３．９０−４．１５，  ５．２１，  ７．２９−７．４９。【０２３０】
実施例１７
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル  （２−メトキシ−２−オキソエトキシ）（ジフェニル）アセテート  塩酸塩
実施例１６で製造した化合物（３７８ｍｇ）を４Ｎ塩酸／ジオキサン溶液（４ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、トルエンで共沸した。得られた残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄して、以下の物性値を有する標題化合物（２８８ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３４（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝８：２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ：１．４２−１．５７，  １．６４−１．７９，  １．８２−１．９７，  ２．１５−２．３３，  ３．６５，  ３．７９−３．９１，  ４．０５，  ５．１９，  ７．３１−７．５２。【０２３１】
実施例１８
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル  （２−メトキシ−２−オキソエトキシ）（ジフェニル）アセテート
実施例１７で製造した化合物（１４２ｍｇ）に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、ヨウ化メチル（１ｍＬ）を加え、室温で２日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（５３ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した後、１Ｎ塩酸で逆抽出した。水層を炭酸水素ナトリウムで中和し、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（５６ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４０（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ：１．０９−１．３８，  １．５５，  １．６２−１．８０，  ２．０５−２．２７，  ２．９５，  ３．６８，  ４．０６，  ５．０４−５．２１，  ７．３０−７．５４。【０２３２】
実施例１９
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−｛［（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）（ジフェニル）アセチル］オキシ｝−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン  ブロミド
【化５５】
2006025324.tif 000056
実施例１８で製造した化合物（５６ｍｇ）のアセトン溶液（１ｍＬ）に、臭化メチルのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル溶液（２．０Ｍ、２ｍＬ）を加え、室温で２日間撹拌した。析出した固体を濾取し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとアセトンの混合溶媒で洗浄して、以下の物性値を有する本発明化合物（３４ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．１９（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．４５−１．６６，  １．８４，  １．９７−２．１２，  ２．５１−２．８０，  ３．００，  ３．１３，  ３．５８−３．７８，  ４．０６，  ５．２１，  ７．２４−７．５８。【０２３３】
実施例１９（１）
メチル  ブロモアセテートの代わりに、相当するハライドを用いて、実施例１６→実施例１７→実施例１８→実施例１９と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。【０２３４】
実施例１９（１）
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−｛［（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）（ジフェニル）アセチル］オキシ｝−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン  ブロミド
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２３（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．２１，  １．４４−１．６６，  １．８５，  １．９６−２．１４，  ２．５２−２．７４，  ３．００，  ３．１３，  ３．６９，  ４．０４，  ４．１１，  ５．２１，  ７．２４−７．５１。【０２３５】
実施例２０
エチル［（６−ホルミル−２−ナフチル）オキシ］アセテート
６−ヒドロキシ−２−ナフトアルデヒド（１．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５ｍＬ）にエチルヨードアセテート（０．７５ｍＬ）および炭酸カリウム（１．２ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（１．５２ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５４  （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．３２，  ４．３１，  ４．７８，  ７．１２，  ７．３３，  ７．８０，  ７．９０−７．９７，  ８．２７，  １０．１１。【０２３６】
実施例２１
エチル｛［６−（ヒドロキシメチル）−２−ナフチル］オキシ｝アセテート
実施例２０で製造した化合物（１．５２ｇ）のエタノール溶液（１５ｍＬ）に水素化ホウ素ナトリウム（１１０ｍｇ）を氷温下で加え、０℃で１５分間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（１．３４ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３９  （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．３１，  ４．３０，  ４．７４，  ４．８３，  ７．０８，  ７．２５，  ７．４６，  ７．６９−７．７９。【０２３７】
実施例２２
エチル｛［６−（ブロモメチル）−２−ナフチル］オキシ｝アセテート
実施例２１で製造した化合物（５２ｍｇ）の塩化メチレン溶液（１ｍＬ）に四臭化炭素（１００ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（６０ｍｇ）を加え、室温で１５分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（１０８ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６６  （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．３１，  ４．３０，  ４．６６，  ４．７４，  ７．０７，  ７．２５，  ７．４８，  ７．７１，  ７．７５，  ７．７７。【０２３８】
実施例２３
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−｛［６−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−２−ナフチル］メチル｝−３−｛［ヒドロキシ（ジフェニル）アセチル］オキシ｝−８−メチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン  ブロミド
実施例４で製造した化合物（５０ｍｇ）のアセトン（１ｍＬ）−塩化メチレン（１ｍＬ）混合溶液に実施例２２で製造した化合物（６５ｍｇ）を加え、室温で２日間撹拌した。得られた固体を濾取し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄することで、以下の物性値を有する本発明化合物（８１ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．８１  （ｎ−ブタノール：酢酸エチル：水＝４：２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．２２，  １．６２−１．８５，  ２．２８−２．３９，  ２．４９−２．５９，  ２．９４，  ３．７５−３．８４，  ４．１８，  ４．４９，  ４．９２，  ５．１２，  ６．７８，  ７．２５−７．４１，  ７．５１，  ７．８７，  ７．９４，  ８．００。【０２３９】
実施例２４
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−８−｛［５−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−２−チエニル］メチル｝−３−｛［ヒドロキシ（ジフェニル）アセチル］オキシ｝−８−メチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタ−６−エン  クロライド
実施例９で製造した化合物（７０ｍｇ）の塩化メチレン（１．５ｍＬ）−アセトン（１．５ｍＬ）混合溶液にエチル  ４−［５−（クロロメチル）−２−チエニル］ブタノエート（８９ｍｇ）を加え、３５℃で２日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１０：１→塩化メチレン：メタノール：水＝４０：１０：１）で精製することですることで、以下の物性値を有する本発明化合物（８０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５２  （ｎ−ブタノール：酢酸エチル：水＝８：４：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．１７，  １．７０−１．９１，  ２．３５，  ２．４９−２．５９，  ２．８１，  ３．１０，  ４．０４，  ４．１１−４．１８，  ４．７０，  ５．０９，  ５．７６，  ６．５６，  ６．９１，  ７．１３，  ７．２７−７．４３。【０２４０】
実施例２５
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−８−［４−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）ベンジル］−３−（｛ヒドロキシ［ジ（２−チエニル）］アセチル｝オキシ）−８−メチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタ−６−エン  ブロミド
実施例１２で製造した化合物とトロペノール（実施例９に記載）から、実施例１３と同様の方法により製造した化合物（１００ｍｇ）の塩化メチレン溶液（２ｍＬ）および酢酸エチル溶液（２ｍＬ）に、実施例３で製造した化合物（７６ｍｇ）を加え、室温で１日間撹拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄することで、以下の物性値を有する本発明化合物（１２０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５８  （ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．２０，  １．９０−２．０５，  ２．５１−２．７１，  ２．９７，  ３．１４，  ４．０９，  ４．１７−４．２３，  ４．６１，  ５．１８，  ５．９９−６．０５，  ７．０５，  ７．１６，  ７．２７−７．４１，  ７．４３。【０２４１】
実施例２６
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｓ，９ｒ）−９−｛［６−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−２−ナフチル］メチル｝−７−（｛ヒドロキシ［ジ（２−チエニル）］アセチル｝オキシ）−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン  ブロミド
実施例１２で製造した化合物とトロペノールを用いて実施例１３に記載された方法により製造した化合物を、実施例１０と同様の方法に付して製造した化合物（９０ｍｇ）および実施例２２で製造した化合物（７７ｍｇ）のアセトニトリル溶液（３ｍＬ）を室温で終夜静置した。その反応溶液にイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取した。得られた残渣をイソプロピルエーテルで洗浄することで、以下の物性値を有する本発明化合物（１１５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６０  （ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．２９，  １．９２−２．１２，  ２．６１−２．８１，  ３．１５，  ３．５１−３．５８，  ３．９９−４．１０，  ４．２６，  ４．８５，  ５．０３，  ５．２２，  ７．０３，  ７．１７，  ７．２３−７．３４，  ７．４４，  ７．５０−７．５９，  ７．８４−７．９５，  ７．９９。【０２４２】
実施例２７
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−８−｛［６−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−２−ナフチル］メチル｝−３−（｛ヒドロキシ［ジ（３−チエニル）］アセチル｝オキシ）−８−メチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタ−６−エン  ブロミド
シュウ酸ジメチルと３−チエニルマグネシウム  ブロミドを用いて実施例１２と同様の方法により製造したメチル  ヒドロキシ［ジ（３−チエニル）］アセテートと、実施例９で製造した化合物を用いて実施例１３と同様の方法により製造した（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−エン−３−イル  ヒドロキシ（ジ−３−チエニル）アセテート（３０ｍｇ）の塩化メチレン（０．５ｍＬ）−アセトン（０．５ｍＬ）混合溶液に、実施例２２で製造した化合物（３３ｍｇ）を加え、室温で１日間撹拌した。その反応溶液にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加え、析出した固体を濾取した。得られた残渣をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄することで、以下の物性値を有する本発明化合物（５４ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４４  （ｎ−ブタノール：酢酸：水＝８：４：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．２２，  １．７０−１．８３，  ２．４６−２．５８，  ３．１２，  ４．１２−４．２４，  ４．６９，  ４．９３，  ５．０６，  ６．０５，  ６．５７，  ７．０８，  ７．３０，  ７．３４−７．３９，  ７．４１，  ７．５２，  ７．８７，  ７．９０−７．９７。【０２４３】
実施例２８
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−エン−３−イル  オキソ（フェニル）アセテート
オキソ（フェニル）酢酸（４．５ｇ）および塩化チオニル（３．３ｍＬ）の酢酸エチル溶液（３０ｍＬ）に触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、９５℃で２時間撹拌した。減圧下濃縮した後、酢酸エチルを用いて共沸的に残存する塩化チオニルおよび塩化水素を除去した。氷冷下、得られた残渣の塩化メチレン溶液（１０ｍＬ）をトロペノール（３．５ｇ）およびトリエチルアミン（４．２ｍＬ）の塩化メチレン（１４０ｍＬ）溶液に加え、室温にて終夜撹拌した。減圧下で濃縮し、その残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出して水洗した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝６：１）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（２．６ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３０  （塩化メチレン：メタノール：酢酸＝８：１．５：０．５）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．７９−２．０１，  ２．３９，  ２．４３−２．５８，  ３．４８−３．６５，  ５．３１，  ５．９５−６．１１，  ７．４６−７．５８，  ７．６２−７．７９，  ７．８９−８．０１。【０２４４】
実施例２９
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−エン−３−イル  シクロペンチル（ヒドロキシ）フェニル  アセテート
実施例２８で製造した化合物（５４２ｍｇ）のテトロヒドロフラン溶液（５ｍＬ）にシクロペンチルマグネシウム  ブロミド（１．０Ｍ  テトロヒドロフラン溶液（２．２ｍＬ））を加え、室温で２時間撹拌し、反応溶液に２Ｎ塩酸を加え酸性とした。飽和重曹水を加え、再び塩基性とし、酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝８：１）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（２２０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３１  （塩化メチレン：メタノール：酢酸＝８：１．５：０．５）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．２４−１．８８，  ２．０６−２．４０，  ２．７８−２．９５，  ３．２６−３．４９，  ３．７９，  ５．００，  ５．８７  ，  ６．０１，  ７．１３−７．４４，  ７．５４−７．７１。【０２４５】
実施例３０
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−｛［シクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセチル］オキシ｝−８−［３−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）ベンジル］−８−メチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタ−６−エン  ブロミド
実施例２９で製造した化合物（８０ｍｇ）およびエチル  ｛［３−（ブロモメチル）フェニル］オキシ｝アセテート（６３ｍｇ）のアセトニトリル溶液（２．５ｍＬ）にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２．５ｍＬ）を加え、室温で終夜静置した。減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで洗浄することで、以下の物性値を有する本発明化合物（５４ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５５  （ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．２５−１．３２，  １．３３−１．８２，  １．８８−２．１１，  ２．３７−２．７９，  ２．８８−３．１０，  ３．１５，  ４．０１−４．３５，  ４．６２，  ４．７８，  ５．０５，  ６．０７，  ６．３４，  ６．８８−７．１６，  ７．２０−７．５０，  ７．５８−７．６８。【０２４６】
実施例３１
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノン−７−イル  シクロペンチル（ヒドロキシ）フェニル  アセテート
実施例２９で製造した化合物（４４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２０ｍＬ）に、水（１ｍＬ）および五酸化バナジウム（２４ｍｇ）を加え、撹拌下で過酸化水素・尿素コンプレックス（２９２ｍｇ）を加え、４０℃で８時間撹拌した。その反応溶液に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出して水洗した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮することで、以下の物性値を有する標題化合物（３８０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６７  （塩化メチレン：メタノール＝４：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．２６−１．８４，  １．９５−２．２５，  ２．４９，  ２．８５−２．９８，  ３．００−３．０７，  ３．１６，  ３．５２，  ３．８３，  ４．９９，  ７．１６−７．４４，  ７．５２−７．６４。【０２４７】
実施例３２
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｓ，９ｒ）−７−｛［シクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセチル］オキシ｝−９−｛［６−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−２−ナフチル］メチル｝−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン  ブロミド
実施例２９で製造した化合物（５０ｍｇ）と実施例２２で製造した化合物（６８ｍｇ）を用いて、実施例３０と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物（３０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６２  （ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．２９，  １．３６−２．０４，  ２．４５−２．７６，  ３．０２−３．１３，  ３．２２−３．２７，  ３．７７−３．８１，  ３．９２−４．０６，  ４．２６，  ４．８４，  ５．００，  ５．０４，  ７．２３−７．４４，  ７．５１，  ７．５７−７．６４，  ７．８７−７．９０，  ７．９７。【０２４８】
実施例３３
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−｛［シクロペンチル（ヒドロキシ）−２−チエニルアセチル］オキシ｝−８−｛［６−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−２−ナフチル］メチル｝−８−メチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン  ブロミド
オキソ（フェニル）酢酸の代わりにオキソ（２−チエニル）酢酸（１．６ｇ）を用い、トロペノールの代わりにトロピン（１．８ｇ）を用いて、実施例２８→実施例２９と同様の操作を行い、さらに実施例３２と同様に操作を行うことで、以下の物性値を有する本発明化合物（１２０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６４  （ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．２９，  １．５１−１．７６，  １．７９−２．１０，  ２．２９−２．８４，  ２．９３−３．０７，  ３．８５−４．０３，  ４．２６，  ４．６０，  ４．８５，  ５．１０，  ７．０３，  ７．２０，  ７．２４−７．３４，  ７．３７，  ７．５３，  ７．８５−７．９４，  ８．００。【０２４９】
実施例３４
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−｛［シクロペンチル（ヒドロキシ）−２−チエニルアセチル］オキシ｝−８−［３−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）ベンジル］−８−メチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタ−６−エン  ブロミド
オキソ（フェニル）酢酸の代わりにオキソ（２−チエニル）酢酸（１．６ｇ）を用いて、実施例２８→実施例２９と同様の操作を行い、その反応混合物を用いて実施例３０と同様に操作を行うことで、以下の物性値を有する本発明化合物（４１ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６０（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．２８，  １．４０−１．７７，  １．７８−２．１４，  ２．４４−２．７６，  ２．８１−２．９９，  ３．１７，  ４．１３−４．３７，  ４．６５，  ４．７８，  ５．１０，  ６．２４，  ６．４４，  ６．８５−７．２３，  ７．２８−７．５３。【０２５０】
実施例３５
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｓ）−７−（｛ヒドロキシ［４−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル］フェニルアセチル｝オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン  ブロミド
実施例２８で製造された化合物と、シクロペンチルマグネシウム  ブロミドの代わりに、［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニル］マグネシウム  ブロミドを用いて実施例２９と同様の操作を行った。さらに、得られた化合物を実施例１０と同様の操作を行い、酢酸を用いた脱保護反応に付し、実施例１６→実施例１９と同様の操作を行うことで、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．１８  （ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．８７−２．０１，  ２．６３−２．８６，  ３．０７，  ３．２０−３．２３，  ３．３０，  ３．７７，  ３．９１−４．０４，  ４．７２，  ５．２２，  ６．９２，  ７．１９−７．４９。【０２５１】
実施例３６
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｓ）−７−｛［［４−（エトキシカルボニル）フェニル］（ヒドロキシ）フェニルアセチル］オキシ｝−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン  ブロミド
実施例２８で製造された化合物と、シクロペンチルマグネシウム  ブロミドの代わりに、４−ヨード安息香酸エチルとイソプロピルマグネシウム  ブロミドを用いて実施例２９と同様の操作を行った。さらに、得られた化合物を用いて実施例１０→実施例１９と同様の操作を行うことで、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２５  （ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．３７，  １．８４−２．０６，  ２．６７−２．８７，  ３．０８，  ３．２２−３．２７，  ３．２８−３．３４，  ３．９０−４．０１，  ４．３６，  ５．２５，  ７．２３−７．４３，  ７．４７−７．６３，  ７．９４−８．０９。【０２５２】
実施例３７
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｓ）−７−｛［［５−（エトキシカルボニル）−２−チエニル］（ヒドロキシ）フェニルアセチル］オキシ｝−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン  ブロミド
実施例２８で製造された化合物を用いて実施例１０と同様の操作を行い、得られた化合物を、シクロペンチルマグネシウム  ブロミドの代わりに５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸エチルとイソプロピルマグネシウム  ブロミドを用いて実施例２９と同様の操作に付した。さらに、得られた化合物を用いて実施例１９と同様の操作を行うことで、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３０  （ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．３４，  １．８４−２．１３，  ２．６９−２．８７，  ３．０９，  ３．２１−３．２５，  ３．３２，  ３．３８−３．４３，  ３．９５−４．０６，  ４．３２，  ５．２３，  ７．１７，  ７．３３−７．５２，  ７．６９。【０２５３】
実施例３７（１）〜（２）
オキソ（フェニル）酢酸の代わりに、オキソ（チオフェニル）酢酸を用いて実施例２８と同様の操作を行った。得られた化合物を用いて実施例１０→実施例２９→実施例１９と同様の操作を行うことで、以下に挙げる化合物を得た。
実施例３７（１）
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｓ）−７−［（ヒドロキシ｛５−［（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）カルボニル］−２−チエニル｝−２−チエニルアセチル）オキシ］−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン  ブロミド
上記実施例２９の操作において、シクロペンチルマグネシウム  ブロミドの代わりに、２−（メチルオキシ）−２−オキソエチル  ５−ブロモ−２−チオフェンカルボキシレートとイソプロピルマグネシウム  ブロミドを用いて、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．１６  （ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．９６−２．１６，  ２．７１−２．８８，  ３．１１，  ３．３５，  ３．４６−３．４９，  ３．５２−３．５７，  ３．７７，  ４．０３−４．０８，  ４．８４，  ５．２４，  ７．０３，  ７．１７，  ７．２８，  ７．４６，  ７．７８。【０２５４】
実施例３７（２）
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｓ）−７−（｛ヒドロキシ［５−（メトキシカルボニル）−２−チエニル］−２−チエニルアセチル｝オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン  ブロミド
上記実施例２９の操作において、シクロペンチルマグネシウム  ブロミドの代わりに、５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸メチルとイソプロピルマグネシウム  ブロミドを用いて、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２２  （ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．９４−２．１１，  ２．６９−２．８９，  ３．１１，  ３．３５，  ３．４２−３．５３，  ３．８６，  ４．００−４．１２，  ５．２３，  ７．０３，  ７．１６，  ７．２４，  ７．４５，  ７．７０。【０２５５】
実施例３７（３）
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｓ）−７−（｛ヒドロキシ［５−（メトキシカルボニル）−２−フリル］２−チエニルアセチル｝オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン  ブロミド
上記実施例２９の操作において、シクロペンチルマグネシウム  ブロミドの代わりに、５−ブロモ−２−フランカルボン酸メチルとイソプロピルマグネシウム  ブロミドを用いて、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３１  （ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．９６−２．１８，  ２．７０−２．８７，  ３．１１，  ３．３６，  ３．５７−３．６０，  ３．７９−３．８２，  ３．８８，  ４．０２−４．１２，  ５．２３，  ６．５９，  ７．０４，  ７．１８，  ７．２４，  ７．４７。【０２５６】
実施例３８
メチル  ヒドロキシ（３−｛［（メトキシ）メチル］オキシ｝フェニル）フェニルアセテート
３−ヨードフェノール（２．２ｇ）のＮ，Ｎ−ジエチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（４４０ｍｇ）を氷冷下で加えて、室温で３０分間撹拌した後、氷冷下でブロモメチル  メチルエーテル（０．８４ｍＬ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層にヘキサンを加えて水洗して、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮することで１−ヨード−３−｛［（メトキシ）メチル］オキシ｝ベンゼン（２．７ｇ）を得た。
さらに、内温−２０〜−３０℃で、得られた１−ヨード−３−｛［（メトキシ）メチル］オキシ｝ベンゼン（２．７ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、１５ｍＬのイソプロピルマグネシウム  ブロミドのテトラヒドロフラン溶液（０．６５ｍｏｌ／Ｌ）を加えて、同温で３０分間撹拌した後、メチル  オキソ(フェニル)アセテート（１．６ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加えて、室温で終夜撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニア水を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸＝４：１）で精製することで、以下の物性値を有する化合物（１．４ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３０  （ｎ−ヘキサン：酢酸＝２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ３．４６，  ３．８６，  ４．１９，  ５．１５，  ７．１１−７．１５，  ７．３０−７．４５。【０２５７】
実施例３９
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｓ）−７−（｛ヒドロキシ［３−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル］フェニルアセチル｝オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン  ブロミド
実施例３８で製造された化合物とトロペノールを用いて、実施例１３と同様の操作を行い、さらに、得られた化合物を用いて実施例１０→実施例１７→実施例１６→実施例１９と同様の操作を行うことで、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．１８  （ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．８８−２．０５，  ２．６２−２．８４，  ３．０８，  ３．１４−３．１７，  ３．２１−３．２４，  ３．２８−３．３２，  ３．７５，  ３．９２−４．０２，  ４．７０，  ５．２４，  ６．７９−７．０７，  ７．１９−７．４８。【０２５８】
実施例３９（１）〜（３）
メチル  オキシ（フェニル）アセテートの代わりに相当する化合物を用いて実施例１３と同様の操作を行い、さらに、得られた化合物を用いて実施例１０→実施例１７→実施例１６→実施例１９と同様の操作を行うことで、以下に挙げる化合物を得た。【０２５９】
実施例３９（１）
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｓ）−７−（｛ヒドロキシ［３−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル］−２−チエニルアセチル｝オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン  ブロミド
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２２  （ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．８３−２．１２，  ２．５７−２．８７，  ３．０２−３．０６，  ３．０９，  ３．３１，  ３．３９−３．４５，  ３．７６，  ３．９４−４．０５，  ４．７２，  ５．２１，  ６．８８−６．９４，  ６．９９−７．０９，  ７．１３，  ７．２３−７．３３，  ７．４５。【０２６０】
実施例３９（２）
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｓ）−７−（｛ヒドロキシ［３−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イルアセチル｝オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン  ブロミド
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．１８  （ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．８３−１．９９，  ２．０８−２．２２，  ２．６５−２．８３，  ３．０８，  ３．２４−３．２８，  ３．３３，  ３．７４−３．８４，  ３．９５−４．０８，  ４．７２，  ５．２０，  ６．９２，  ７．０６−７．１４，  ７．２９，  ７．６６，  ７．８３。【０２６１】
実施例３９（３）
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｓ）−７−（｛ヒドロキシ［４−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル］−２−チエニルアセチル｝オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン  ブロミド
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２１  （ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．８３−２．１０，  ２．６６−２．８６，  ３．０８，  ３．１４−３．１８，  ３．３２，  ３．４１−３．４６，  ３．７７，  ３．９３−４．０４，  ４．７３，  ５．２１，  ６．８８−６．９７，  ７．００−７．１１，  ７．３３−７．４８。【０２６２】
実施例４０
エチル  ３−{４−[（メトキシメトキシ）メチル］フェニル}プロパノエート
実施例２で製造した化合物（１．６４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１６ｍＬ）にトリエチルアミン（１．６ｍＬ）およびクロロメチルメチルエーテル（０．７１ｍＬ）を加えて、室温で１日撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することによって、以下の物性値を有する標題化合物（１．４７ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４３（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．２４，  ２．５７  −  ２．６５，  ２．９５，  ３．４１，  ４．１３，  ４．５６，  ４．７０，  ７．１９，  ７．２８。【０２６３】
実施例４１
３−{４−[（メトキシメトキシ）メチル］フェニル}プロパン酸
実施例４０で製造した化合物（１．４７ｇ）の１，２−ジメトキシエタン溶液（６ｍＬ）に水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ，６ｍＬ）を加えて、室温で７時間撹拌した。反応混合物に塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ，６ｍＬ）を加え中和し、酢酸エチルで抽出したのち、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮することによって、以下の物性値を有する標題化合物（１．３３ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６１（酢酸：酢酸エチル＝１：１００）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．６３  −  ２．７３，  ２．９６，  ３．４１，  ４．５６，  ４．７０，  ７．２０，  ７．２９。【０２６４】
実施例４２
２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル  ３−{４−[（メトキシメトキシ）メチル］フェニル}プロパノエート
実施例４１で製造した化合物（２５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍＬ）に炭酸セシウム（５４４ｍｇ）および２−クロロ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド（１６０ｍｇ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出したのち、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮することによって、以下の物性値を有する標題化合物（３３５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４６（酢酸：酢酸エチル＝１：１００）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．７３  −  ２．８１，  ２．９４  −  ３．０５，  ３．４１，  ４．５６，  ４．７０，  ４．７２，  ７．２１，  ７．２８。【０２６５】
実施例４３
２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル  ３−[４−（ヒドロキシメチル）フェニル]プロパノエート
実施例４２で製造した化合物（３２０ｍｇ）の１，４−ジオキサン溶液（５ｍＬ）に塩化水素/１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ, １ｍＬ）を加えて、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して残渣を酢酸エチルで希釈したのち、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮したのち、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することによって、以下の物性値を有する標題化合物（９２ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２０（酢酸エチル）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．７２  −  ２．８２，  ２．９６，  ２．９７，  ２．９７  −  ３．０５，  ４．６５，  ４．７１，  ７．２１，  ７．２８。【０２６６】
実施例４４
２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル  ３−[４−（ブロモメチル）フェニル]プロパノエート
実施例４３で製造した化合物（３９ｍｇ）の塩化メチレン溶液（１ｍＬ）に四臭化炭素（７３ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（４６ｍｇ）を加えて、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮したのち、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル＝９：１）で精製することによって、以下の物性値を有する標題化合物（４６ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４２（酢酸エチル）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．７２  −  ２．８１，  ２．９５，  ２．９６  −  ３．０４，  ４．４７，  ４．７１，  ７．１８，  ７．３０。【０２６７】
実施例４５
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｓ，９ｒ）−９−（４−｛３−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−３−オキソプロピル｝ベンジル）−７−｛［ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセチル］オキシ｝−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン  ブロミド
実施例１２で製造された化合物とトロペノールを用いて実施例９→実施例１０と同様の操作によって得られた化合物と、実施例４４で製造された化合物を用いて、実施例１１と同様の操作を行うことによって、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２９  （ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  ：δ  １．８７，  ２．５６−２．７６，  ２．８０，  ２．８８−２．９６，  ３．００，  ３．５８，  ３．９６−４．０２，  ４．７１−４．８０，  ５．１１，  ７．０１，  ７．１２，  ７．３４−７．４５，  ７．５２。【０２６８】
薬理実験例
本発明化合物が標的とする部位で効果を発揮し、かつ速やかに不活化されることは、以下の実験によって証明された。【０２６９】
実験例１：モルモット気道収縮に対する効果の評価
本実験は１群３−４例とし、ハートレイ系雄性モルモット（日本ＳＬＣ株式会社）を用いた。モルモットはペントバルビタールナトリウムで麻酔し（６０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）、カニューレを気道に挿入した。気管カニューレは定量式人工呼吸装置（ＳＮ−４８０−Ｎ、シナノ製作所）に接続し、換気量５ｍＬ、換気回数７０回／分で人工呼吸した。メタコリンを投与するために、頚静脈にカテーテルを挿入した。被験化合物は水溶液あるいはＤＭＳＯ含有水溶液に溶解し、液体気管内投与器具ＩＡ−１ｂ（ペン−センチュリー社）を用いて気管内投与した（投与液量は０．８ｍＬ／ｋｇ）。被験化合物投与前および投与５分から６０分後まで、メタコリン静脈内投与（１０μｇ／ｋｇ）により気道収縮を誘発し、コンツェントレスラー（Konzett-Rossler）法により気道通気圧を測定した。気道収縮率は、気管を完全に閉塞して得られる最大通気圧に対する被験化合物投与後の気道通気圧の割合を百分率で示した。被験化合物の抑制率は被験化合物非投与群の平均気道収縮率に対する被験化合物投与群の平均気道収縮率の割合で示した。なお、被験化合物投与後６０分以内のある時間において、本反応を８０％以上抑制する最小用量を化合物の有効用量とした（但し、有効用量の１／３投与量における気道収縮の抑制率は、被験化合物投与後６０分以内のすべての時間において、８０％未満である）。【０２７０】
実験例２：モルモット膀胱収縮に対する効果の評価
本実験は１群３−４例とし、ハートレイ系雄性モルモット（日本ＳＬＣ株式会社）を用いた。モルモットはウレタンで麻酔し（１．８ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）、メタコリンを投与するために、頚静脈にカテーテルを挿入した。膀胱頚部を結紮し、膀胱頂部に膀胱内圧調節および圧測定用カテーテルを挿入した。腎臓から膀胱へ尿の流入を防ぐために、輸尿管は全て結紮した。膀胱内圧は圧トランスデューサーで測定し、この時に膀胱内は排尿域値圧より低い圧がかかる程度に生理食塩液を満した。被験化合物はＤＭＳＯ含有水溶液に溶解し、液体気管内投与器具ＩＡ−１ｂ（ペン−センチュリー社）を用いて気管内投与した（投与液量は０．８ｍＬ／ｋｇ）。被験化合物投与前および投与５分から６０分後まで、メタコリン静脈内投与（１０μｇ／ｋｇ）により膀胱収縮を誘発し、膀胱内圧を経時的に測定した。膀胱収縮率は、被験化合物投与前の膀胱内圧に対する被験化合物投与後の膀胱内圧の割合で示した。なお、被験化合物投与後６０分以内のすべての時間において、本反応を２０％未満抑制する最大用量を化合物の無作用量とした（但し、無作用量の３倍投与量における膀胱収縮の抑制率は、被験化合物投与後６０分以内のある時間において、２０％以上である）。【０２７１】
本発明化合物である実施例１４（４）記載の化合物および既存の吸入抗コリン薬であるチオトロピウムの結果を図１、図２、図３および図４に示す。
図１より、本発明化合物の気道収縮を抑制する有効用量は３μｇ／ｋｇであり、図３より、膀胱収縮に対する無作用量は３０μｇ／ｋｇである。一方、図２より、既存薬の気道収縮を抑制する有効用量は１０μｇ／ｋｇであり、図４より、膀胱収縮に対する無作用量は１μｇ／ｋｇである。よって、気道収縮を抑制する有効用量と膀胱収縮に対する無作用量の比は、本発明化合物については１／１０であり、既存薬については１０である。また、実施例２３、２４および２５記載の化合物についての同比は約１／３０である。
以上より、本発明化合物は、既存薬よりも膀胱に対する作用が低いことが明らかとなった。すなわち、本発明化合物は、既存薬よりも副作用の少ない化合物であることがわかる。【０２７２】
［製剤例］
製剤例１
以下の各成分を混合して吸入用溶液を得た。
・（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−［３−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）ベンジル］−３−（｛ヒドロキシ［ジ（２−チエニル）］アセチル｝オキシ）−８−メチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン  ブロミド            ４０ｍｇ
・精製水                                    １０００ｍＬ【０２７３】
製剤例２
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−［３−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）ベンジル］−３−（｛ヒドロキシ［ジ（２−チエニル）］アセチル｝オキシ）−８−メチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン  ブロミド５．６ｇおよびマルトース４００ｇを蒸留水に溶解した後、リン酸水素２ナトリウム１２水和物２０ｇを加え、蒸留水にて全量を４０００ｍＬとした。常法により凍結乾燥し、粉砕して、吸入用粉末剤を得た。
【産業上の利用可能性】
【０２７４】
本発明化合物は、標的とする部位で効果を発揮し、その後速やかに不活化されるので、副作用（例えば、排尿障害、口渇、頻脈、胃腸障害、緑内障等）の発現が少ないムスカリン受容体介在性疾患の予防および／または治療剤として有用である。
【図１】
2006025324.tif 000074
【図２】
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【図３】
2006025324.tif 000076
【図４】
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【国際調査報告】
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