(57)【要約】式［１］：2006103999.tif 000058［式中、Ｒ0は水素原子等を表し、Ｒ1は水酸基により置換されたＣ1―Ｃ3アルキル等を表し、Ｒは水素原子または生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基を表し、Ｌは単結合、メチレン、−ＯＣＨ2（ＣＯ）−等を表し、Hetは、式［２］：2006103999.tif 000059  （式中、ｍおよびｎはそれぞれ独立して０または１を表し、ＡおよびＢはそれぞれ独立してメチレン、カルボニル等を表し、Ｙはメチレン、エチレン、酸素原子、−ＯＣＨ2−、−ＮＲaＣＨ2−（式中、Ｒaは水素原子、置換されていてもよいＣ1―Ｃ4アルキル基等を表す。）等を表す。）等を表す。］で表されるカルバペネム化合物等を有効成分として含有する、経口投与可能な抗菌剤を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式［１］：
2006103999.tif 000053
［式中、Ｒ0は水素原子、Ｃ1―Ｃ4アルキル、Ｃ1―Ｃ4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲン原子またはシアノを表し、
Ｒ1はＣ1―Ｃ3アルキルまたは水酸基により置換されたＣ1―Ｃ3アルキルを表し、
Ｒは水素原子または生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基を表し、
Ｌは単結合、メチレン、エチレン、プロピレン、−Ｏ（ＣＨ2）2−または−ＯＣＨ2（ＣＯ）−を表し、
Hetは、単環式含窒素ヘテロ芳香環または式［２］：
2006103999.tif 000054
（式中、ｍおよびｎはそれぞれ独立して０または１を表し、
ＡおよびＢはそれぞれ独立してメチレン、カルボニルまたはチオカルボニルを表し、
Ｙはメチレン、エチレン、酸素原子、−ＯＣＨ2−、硫黄原子、−ＳＣＨ2−、−ＮＲa−または−ＮＲaＣＨ2−（式中、Ｒaは水素原子、アミノ基の保護基または置換されていてもよいＣ1―Ｃ4アルキル基を表す。）を表す。ただし、Ｙがメチレンである場合、Ａ、Ｂの少なくともいずれか一つはカルボニルまたはチオカルボニルであり、またｍ＝ｎ＝０、かつＡおよびＢがそれぞれ独立してカルボニルまたはチオカルボニルである場合、Ｙはメチレン、エチレンまたはプロピレンである。）
を表す。］
で表されるカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
【請求項２】
生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基が、式［３］：
2006103999.tif 000055
［式中、Ｒ2は水素原子またはＣ1−Ｃ6アルキルを表し、
Ｒ3は置換されていてもよいＣ1−Ｃ10アルキル、または置換されていてもよいＣ3−Ｃ10シクロアルキルを表し、
ｔは０または１を表す。］
で表される基、または（５−ｔ−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルである請求項１記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
【請求項３】
Ｒが、式［３］：
2006103999.tif 000056
［式中、Ｒ2、Ｒ3およびｔは請求項２における意味と同義である。］
で表される基、または（５−ｔ−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルである請求項１記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
【請求項４】
Ｒ1が１−ヒドロキシエチルである請求項１〜３のいずれか一項に記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
【請求項５】
Ｈｅｔがモルホリノである請求項１〜４のいずれか一項に記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
【請求項６】
Ｈｅｔが式［４］：
2006103999.tif 000057
［式中、Ｙ’はメチレン、エチレン、酸素原子、−ＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｏ−、硫黄原子、−ＳＣＨ2−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＮＲa−、−ＮＲaＣＨ2−または−ＣＨ2ＮＲa−（式中、Ｒaは水素原子、アミノ基の保護基または置換されていてもよいＣ1―Ｃ4アルキル基を表す。）を表す。］
である請求項１〜４のいずれか一項に記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
【請求項７】
Ｌが単結合、エチレン、プロピレンまたは−Ｏ（ＣＨ2）2−である請求項１〜６のいずれか一項に記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
【請求項８】
Ｌがメチレンである請求項１〜６のいずれか一項に記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
【請求項９】
Ｒがピバロイルオキシメチルまたは（５−ｔ−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルである請求項１〜３のいずれか一項に記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
【請求項１０】
Ｈｅｔが単環式含窒素ヘテロ芳香環である請求項１〜９のいずれか一項に記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩を有効成分とする医薬。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩を有効成分とする経口抗菌剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なカルバペネム化合物に関する。詳細には、母核である7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エンの３位に、スペーサーを介してヘテロ環を側鎖に有するフェニルが直接置換したカルバペネム化合物に関する。更には、これらを有効成分として含有する抗菌剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
これまでに開発・上市されてきたカルバペネム化合物は、消化管からの吸収性が乏しく、そのため、臨床上はいずれも注射剤として主に静脈注射での使用が行われているにすぎなかった。しかし、臨床の場においては、患者の事情や治療目的等の点で、薬剤投与に関して、いくつかの投与経路を選択できることが望ましい。特に、経口抗菌剤は、注射剤と比較し患者への投与が容易で簡便であることもあり、患者の在宅治療と言う点で、より利便性が高く、臨床上の有用性は極めて高いものがある。とりわけ近年分離頻度の増加が見られ臨床上の大きな問題となっているペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）やβ−ラクタメース非産生性アンピシリン耐性インフルエンザ菌(ＢＬＮＡＲ)などペニシリン結合蛋白(ＰＢＰ)変異にともない既存β−ラクタム剤に幅広く耐性を獲得したインフルエンザ菌に対して優れた抗菌活性を有し、安全性に優れ、かつ経口投与が可能なカルバペネム化合物の開発が臨床上も強く望まれていたが、現在までに上市されたものは皆無である。従来、経口投与が可能なカルバペネム化合物として研究・開発されたものとしては、例えば三環性カルバペネム化合物が開示されている（例えば、特許文献１）。この化合物は炭素−炭素結合を介して縮環した側鎖部分をその構造的な特徴とし、経口吸収性を向上させるためにプロドラッグ化しているが、臨床の場での安全性などについてはいまだ不明である。それ以外には、例えば種々の1β-メチルカルバペネム化合物が知られている（例えば、特許文献２、３、４、５、６、７および非特許文献１）。これらはいずれも、化学的安定性ならびに生体内安定性の向上に寄与するとされる1β-メチル基ならびにスルフィド結合を介した側鎖部分を有することを構造的特徴とし、経口吸収性を向上させるためにプロドラッグ化している。とりわけ特許文献２および３に記載された化合物については臨床試験が行われているが、安全性などについてはいまだ不明である。【０００３】
一方で、側鎖構造として炭素−炭素結合を介したアリール環を有するカルバペネム化合物は１９８０年代から知られており（例えば、特許文献８、９、１０、非特許文献２、３）、スペーサーを介してヘテロ環を側鎖に有するフェニルが直接置換したカルバペネム化合物についても報告されている（例えば、特許文献１１、１２）。しかしながら、いずれも注射剤として研究・開発されているにとどまり、経口剤での承認は取られていない。なお、特許文献１３〜１６はアリール環を有する経口カルバペネム剤に関する特許出願であるが、本発明に含まれる置換様式を持つカルバペネム誘導体は新規である。【０００４】
【特許文献１】WO92/03437
【特許文献２】特開平2-49783
【特許文献３】特開平8-53453
【特許文献４】WO98/34936
【特許文献５】WO99/57121
【特許文献６】特開平4-279588
【特許文献７】特開平2-223587
【特許文献８】米国特許US4543257
【特許文献９】米国特許US4775669
【特許文献１０】米国特許US5258509
【特許文献１１】欧州特許EP0414493
【特許文献１２】欧州特許EP0465126
【特許文献１３】WO02/053566
【特許文献１４】WO03/040146
【特許文献１５】WO03/089431
【特許文献１６】WO2004/089954
【非特許文献１】Antimicrobial Agents and Chemotherapy、 Mar.1999、p460−464
【非特許文献２】Tetrahedron、1983年、第39巻、p2531-2549
【非特許文献３】Journal of Medicinal Chemistry、1987年、第30巻、p871-880
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は広範囲のグラム陽性菌およびグラム陰性菌、特に近年分離頻度の増加が見られ臨床上の大きな問題となっているペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）やβ−ラクタメース非産生性アンピシリン耐性インフルエンザ菌(ＢＬＮＡＲ)などペニシリン結合蛋白(ＰＢＰ)変異にともない既存β−ラクタム剤に幅広く耐性を獲得したインフルエンザ菌に対して優れた抗菌活性を有すると共に安全性に優れた経口吸収性の高いカルバペネム薬剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは種々の検討を行った結果、カルバペネム化合物の母核である7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エンの３位に、スペーサーを介してヘテロ環を側鎖に有するフェニルが直接置換したカルバペネム化合物が高い抗菌活性を示し、広範囲のグラム陽性菌およびグラム陰性菌、特に近年分離頻度の増加が見られ臨床上の大きな問題となっているペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）やβ−ラクタメース非産生性アンピシリン耐性インフルエンザ菌(ＢＬＮＡＲ)などペニシリン結合蛋白(ＰＢＰ)変異にともない既存β−ラクタム剤に幅広く耐性を獲得したインフルエンザ菌に対して優れた抗菌活性を有することを見出した。また、２位のカルボキシル基に生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基を導入した化合物が、経口投与において消化管からの吸収性に優れ、生体内で２位脱エステル体となり強力な抗菌活性を示すことを見出し、また、腎デヒドロペプチダーゼに対しても優れた耐性を有することを見出し、本発明を完成させるに到った。
すなわち本発明は、
（１）式［１］：【０００７】
2006103999.tif 000002
［式中、Ｒ0は水素原子、Ｃ1―Ｃ4アルキル、Ｃ1―Ｃ4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲン原子またはシアノを表し、
Ｒ1はＣ1―Ｃ3アルキルまたは水酸基により置換されたＣ1―Ｃ3アルキルを表し、
Ｒは水素原子または生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基を表し、
Ｌは単結合、メチレン、エチレン、プロピレン、−Ｏ（ＣＨ2）2−または−ＯＣＨ2（ＣＯ）−を表し、
Hetは、単環式含窒素ヘテロ芳香環または式［２］：【０００８】
2006103999.tif 000003
（式中、ｍおよびｎはそれぞれ独立して０または１を表し、
ＡおよびＢはそれぞれ独立してメチレン、カルボニルまたはチオカルボニルを表し、
Ｙはメチレン、エチレン、酸素原子、−ＯＣＨ2−、硫黄原子、−ＳＣＨ2−、−ＮＲa−または−ＮＲaＣＨ2−（式中、Ｒaは水素原子、アミノ基の保護基または置換されていてもよいＣ1―Ｃ4アルキル基を表す。）を表す。ただし、Ｙがメチレンである場合、Ａ、Ｂの少なくともいずれか一つはカルボニルまたはチオカルボニルであり、またｍ＝ｎ＝０、かつＡおよびＢがそれぞれ独立してカルボニルまたはチオカルボニルである場合、Ｙはメチレン、エチレンまたはプロピレンである。）
を表す。］
で表されるカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩；
（２）生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基が、式［３］：【０００９】
2006103999.tif 000004
［式中、Ｒ2は水素原子またはＣ1−Ｃ6アルキルを表し、
Ｒ3は置換されていてもよいＣ1−Ｃ10アルキル、または置換されていてもよいＣ3−Ｃ10シクロアルキルを表し、
ｔは０または１を表す。］
で表される基、または（５−ｔ−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルである上記（１）記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩；
（３）Ｒが、式［３］：【００１０】
2006103999.tif 000005
［式中、Ｒ2、Ｒ3およびｔは上記（２）における意味と同義である。］
で表される基、または（５−ｔ−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルである上記（１）記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩；
（４）Ｒ1が１−ヒドロキシエチルである上記（１）〜（３）のいずれかに記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩；
（５）Ｈｅｔがモルホリノである上記（１）〜（４）のいずれかに記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩；
（６）Ｈｅｔが式［４］：【００１１】
2006103999.tif 000006
［式中、Ｙ’はメチレン、エチレン、酸素原子、−ＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｏ−、硫黄原子、−ＳＣＨ2−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＮＲa−、−ＮＲaＣＨ2−または−ＣＨ2ＮＲa−（式中、Ｒaは水素原子、アミノ基の保護基または置換されていてもよいＣ1―Ｃ4アルキル基を表す。）を表す。］
である上記（１）〜（４）のいずれかに記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩；
（７）Ｌが単結合、エチレン、プロピレンまたは−Ｏ（ＣＨ2）2−である上記（１）〜（６）のいずれかに記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩；
（８）Ｌがメチレンである上記（１）〜（６）のいずれかに記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩；
（９）Ｒがピバロイルオキシメチルまたは（５−ｔ−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルである上記（１）〜（３）のいずれかに記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩；
（１０）Ｈｅｔが単環式含窒素ヘテロ芳香環である上記（１）〜（９）のいずれかに記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩；
（１１）上記（１）〜（１０）のいずれかに記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩を有効成分とする医薬；
（１２）上記（１）〜（１０）のいずれかに記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩を有効成分とする経口抗菌剤；
に関する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明により、広範囲のグラム陽性菌およびグラム陰性菌、特に近年分離頻度の増加が見られ臨床上の大きな問題となっているペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）やβ−ラクタメース非産生性アンピシリン耐性インフルエンザ菌(ＢＬＮＡＲ)などペニシリン結合蛋白(ＰＢＰ)変異にともない既存β−ラクタム剤に幅広く耐性を獲得したインフルエンザ菌に対して優れた抗菌活性を有すると共に安全性に優れた経口吸収性の高いカルバペネム薬剤を提供が可能になった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明の第１態様は、上記のカルバペネム化合物に関するものである。次に本明細書において言及される各種用語およびその好適な例について説明する。【００１４】
Ｒ0およびＲaにおける「Ｃ1―Ｃ4アルキル」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチルが挙げられる。好適なものとしては例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルが挙げられる。特に好適なものとしてはメチルまたはエチルが挙げられる。Ｒaが「置換されていても良いＣ1―Ｃ4アルキル基」である場合の置換基としては、例えば水酸基、メトキシやエトキシのようなＣ1―Ｃ4アルコキシ基、メチルチオやエチルチオのようなＣ1―Ｃ4アルキルチオ基、アセチルやプロピオニルのようなＣ２―Ｃ５アルカノイル基、アセトキシやプロピオニルオキシのようなＣ２―Ｃ５アルカノイルオキシ基、メトキシカルボニルやエトキシカルボニルのようなＣ２―Ｃ５アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基、アミノ基、メチルアミノやジメチルアミノのようなモノまたはジ（Ｃ1―Ｃ4アルキル）アミノ基、アミノカルボニル基、メチルアミノカルボニルやジメチルアミノカルボニルのようなモノまたはジ（Ｃ1―Ｃ4アルキル）アミノカルボニル基、アミノカルボニルオキシ基、メチルアミノカルボニルオキシやジメチルアミノカルボニルオキシのようなモノまたはジ（Ｃ1―Ｃ4アルキル）アミノカルボニルオキシ基が挙げられる。【００１５】
Ｒ0における「Ｃ1―Ｃ4アルコキシ」としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシが挙げられる。好適なものとしては例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシが挙げられる。特に好適なものとしてはメトキシまたはエトキシが挙げられる。
Ｒ0における「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられ、好適なものとしては、フッ素原子、塩素原子が挙げられる。【００１６】
Ｒ1における「Ｃ1―Ｃ3アルキル」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜３のものが挙げられる。好適なものとしてはエチルまたはイソプロピルが挙げられる。【００１７】
Ｒ1における「水酸基により置換されたＣ1―Ｃ3アルキル」としては例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−ヒドロキシプロピル等の炭素数１〜３のものが挙げられる。好適なものとしては１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルまたは１−ヒドロキシ−１−メチルエチルが挙げられる。特に好適なものとしては１−ヒドロキシエチルが挙げられる。【００１８】
「生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基」としては、生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する限りいかなるものも含み、プロドラッグと総称される化合物群に誘導する際に使用される基が挙げられる。好ましい基としては、式［３］：【００１９】
2006103999.tif 000007
［式中、Ｒ2は水素原子またはＣ1−Ｃ6アルキルを表す。Ｒ3は置換されていてもよいＣ1−Ｃ10アルキル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ10シクロアルキルを表す。ｔは０または１を表す。］で表される基が挙げられる。Ｒ2における「Ｃ1−Ｃ6アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル、tert −ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等の直鎖または分枝鎖状の炭素数１〜６のものが挙げられる。好ましくは、メチルが挙げられる。Ｒ3における「Ｃ1−Ｃ10アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル、tert −ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、n−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等の直鎖または分枝鎖状の炭素数１〜１０のものが挙げられる。好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル、tert −ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルが挙げられる。Ｒ3における「Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル等が挙げられる。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。【００２０】
Ｒ3における「置換されてもよいＣ1−Ｃ10アルキル」、「置換されてもよいＣ3−Ｃ10シクロアルキル」の置換基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル、tert −ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等の直鎖または分枝鎖状の炭素数１〜６のアルキルが挙げられる。好ましくは、メチル、エチルが上げられる。すなわち、式［３］で表される基として好ましくは、ピバロイルオキシメチル、アセチルオキシメチル、シクロヘキシルアセチルオキシメチル、1-メチルシクロヘキシルカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシ-1-エチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ-1-エチル等が挙げられ、特に好ましくは、ピバロイルオキシメチルが挙げられる。また、「生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基」の他の例として、メチル、エチル等のＣ1―Ｃ6アルキル、およびメトキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシエチル、２−メトキシエトキシメチル等のＣ2―Ｃ12アルキルオキシアルキル、フタリジル、さらに（２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル、（５−ｔ−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル、（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル等を挙げることができ、特に好ましくは、フタリジルおよび（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルを挙げることができる。【００２１】
アミノ基の保護基としては、通常用いられる各種の保護基が可能であるが、好ましくは、tert−ブトキシカルボニル等のＣ2―Ｃ7アルキルオキシカルボニル、例えば２−ヨウ化エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル等の炭素数１〜５のハロゲノアルキルオキシカルボニル、例えばアリルオキシカルボニル等の置換または無置換のＣ2―Ｃ7アルケニルオキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等のアラルキルオキシカルボニル、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル等のトリアルキルシリル等が挙げられる。さらに生体内で加水分解されて水酸基、アミノ基および／またはアミド基を再生する各種保護基を用いることも可能であって、好適には例えば、（５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル）メチルや（５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル）メチルオキシカルボニル等が挙げられる。【００２２】
単環式含窒素ヘテロ芳香環とは、１〜４個の窒素原子、０〜２個の酸素原子及び０〜２個の硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の単環式含窒素ヘテロ芳香環を示し、結合位置は窒素原子に限定される。具体的には、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、トリアゾール等の５員環複素芳香環、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン等の６員環複素芳香環が挙げられる。【００２３】
本発明のカルバペネム化合物の医薬品として許容される塩は、例えば常用の無毒性塩が挙げられる。その塩としては、例えば分子内に存在するカルボキシル基における塩として例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム等の無機性塩基塩、例えばトリエチルアンモニウム、ピリジニウム、ジイソプロピルアンモニウム等の有機性塩基塩が挙げられ、また、分子内に存在する塩基性基における塩として例えば塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸塩、例えばギ酸、酢酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸塩等が挙げられる。【００２４】
本発明のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩は、それらの無水物、水和物または溶媒和物であってもよい。
本発明の第２の態様は、本発明のカルバペネム化合物を有効成分とする医薬に関する。
本発明のカルバペネム化合物は、高い抗菌活性と共に優れた経口吸収性を示し、さらには優れたＤＨＰ−１に対する安定性を示すことから、臨床上優れた抗菌剤、特に経口投与抗菌剤となり得ることが示された。
本発明のカルバペネム化合物はスタフィロコッカス・オウレウス、スタフィロコッカス・エピデルミディス、ストレプトコッカス・ピオゲネス、ストレプトコッカス・ニューモニア、エンテロコッカス・フェカーリスなどのグラム陽性菌、大腸菌、プロテウス属菌、クレブシエラ・ニューモニア、ヘモフィルス・インフルエンザ、淋菌、ブランハメラ菌などのグラム陰性菌を包含する広範囲な病原菌に対し抗菌活性を有する。特に近年分離頻度の増加が見られ臨床上の大きな問題となっているペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）やβ−ラクタメース非産生性アンピシリン耐性インフルエンザ菌（ＢＬＮＡＲ）などペニシリン結合蛋白(ＰＢＰ)変異にともない既存β−ラクタム剤に幅広く耐性を獲得したインフルエンザ菌に対して優れた抗菌活性を有することを見出した。
腎酵素であるデヒドロペプチダーゼ−Ｉ（ＤＨＰ−Ｉ）は天然由来のカルバペネム化合物を容易に分解することが知られているが、カルバペネム類である本発明化合物はＤＨＰ−Ｉに対し安定なものもあり単剤での使用が可能であるが、もし必要である場合にはＤＨＰ−Ｉ阻害剤との併用も可能である。【００２５】
本発明のカルバペネム化合物を、細菌感染症を治療する抗菌剤として用いるための投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤等による経口投与、または例えば静脈内注射、筋肉内注射、直腸投与等による非経口投与等が挙げられる。
前記の適当な投与剤型は、許容される通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤などに活性化合物を配合することにより、従来公知の技術を使用して製造することができる。注射剤型で用いる場合には許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤などを添加することもできる。
投与量は症状、年齢、体重、投与形態、投与回数等によって異なるが、通常は成人に対し、一日100〜3000mgを一回または数回に分けて投与する。必要に応じて減量あるいは増量することができる。【００２６】
本発明のカルバペネム化合物は種々の公知方法(Tetrahedron, 39, 2531-2549 (1983)、Tetrahedron Letters,31,2853-2856(1990), ibid. 34,3211-3214(1993)、ibid. 36,4563-4566 (1995)、特公平4-40357、欧州特許ＥＰ0414493、欧州特許ＥＰ0465126、WO02/053566、WO03/040146、WO03/089431等)により製造することができる。例えばその一例として以下に示す方法が挙げられる。【００２７】
2006103999.tif 000008
[式中、Ｒ0、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｌおよびｔは前記と同じ意味を表し、Ｒ'はカルボキシル基の保護基を、Ｒ1aは炭素数１〜３のアルキル基または保護された水酸基により置換された炭素数１〜３のアルキルを表す。Ｚは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。]【００２８】
工程１：化合物６の製法
化合物５の閉環反応は、ベンゼン、トルエン、キシレン等の不活性溶媒中で、反応温度＋８０℃〜２００℃の範囲で行ない化合物4を得る。
出発物質であるリンイリド化合物５は種々の公知方法（欧州特許ＥＰ0414493、欧州特許ＥＰ0465126、WO02/053566、WO03/040146、WO03/089431等）に準じて製造することができる。【００２９】
工程２：カルバペネム化合物１(Ｒ＝水素原子)の製法
化合物６のＲ'におけるカルボキシル基の保護基を除去することにより、またＲ1aが水酸基の保護基を有している場合は、その水酸基の保護基を除去することにより、カルバペネム化合物１を得ることができる。保護基の除去方法は、酸、塩基、還元剤等で処理するそれ自体公知の方法であり、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ： Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；第３版，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９９年）またはＰ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ（１９９４年）を参照することができる。【００３０】
工程３：カルバペネム化合物１(Ｒ＝生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基)の製法
常法に従って、カルバペネム化合物１(Ｒ＝水素原子)に生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基を導入することによって、カルバペネム化合物１(Ｒ＝生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基)を得ることができる。例えば、カルバペネム化合物１(Ｒが水素原子である)またはそのカルボン酸塩に対して、必要に応じてジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基または塩化トリエチルベンジルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム等の相間移動触媒の存在下に化合物７で表される各種ハライドを作用させてエステル化することにより、カルバペネム化合物１(Ｒ＝生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基)を得ることができる。反応溶媒は不活性なものであれば特に限定されないが、好ましくはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホラミド、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトン等を挙げることができる。カルボン酸塩としては、好ましくはナトリウム塩またはカリウム塩等を挙げることができる。反応温度は−７８℃〜＋１００℃の範囲で行われるが、−２０℃〜＋６０℃の範囲が好適である。【００３１】
以上の工程において反応終了後は通常の有機化学的手法により成績体を取り出すことができるが、水溶性の成績体については例えば反応混合物の液性を中性付近とした後、吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、目的化合物の溶出する部分を分取し、凍結乾燥することにより反応成績体を得ることができる。【００３２】
本発明のカルバペネム化合物の製造法は、この製造法によって何ら限定されるものではない。
本発明のカルバペネム化合物には、式［１］：【００３３】
2006103999.tif 000009
に示されるように、母核である7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エンの５位、６位の不斉炭素に基づく光学異性体が存在する。これらの異性体は便宜上すべて単一の式で示されているが、本発明には各不斉炭素原子に基づくすべての異性体および異性体混合物が含まれる。しかし、好ましいものとして、５位の炭素原子がＲ配位である化合物（（５Ｒ，６Ｒ）または（５Ｒ，６Ｓ））を挙げることができ、さらに好ましいものとしては、式［１ｂ］：【００３４】
2006103999.tif 000010
で示される配位を示す化合物が挙げられる。
さらに、Ｒ1が１−ヒドロキシエチルの場合、式［１ｃ］：【００３５】
2006103999.tif 000011
に示されるように８位においてもＲ配位のものとＳ配位の異性体があり、好適なものとしてＲ配位を挙げることができる。
【００３６】
本発明のカルバペネム化合物の具体例として、例えば以下の例示化合物１〜４８に示した化合物を挙げることができる。【００３７】
【表１】
2006103999.tif 000012
【００３８】
【表２】
2006103999.tif 000013
【００３９】
【表３】
2006103999.tif 000014
【００４０】
【表４】
2006103999.tif 000015
【００４１】
【表５】
2006103999.tif 000016
【００４２】
【表６】
2006103999.tif 000017
【実施例】
【００４３】
次に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はもちろんこれらによって何ら限定されるものではない。
なお以下の実施例で用いている略号の意味は次の通りである。
Ac： アセチル基
ALOC：アリルオキシカルボニル基
br.:幅広い
ｔ-Bu:tert−ブチル基
DMF：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ph：フェニル基
TBDMS： tert-ブチル(ジメチル)シリル基
THF：テトラヒドロフラン
TMS：トリメチルシリル基
実施例1【００４４】
2006103999.tif 000018
参考例３で得られた  アリル(5R,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-7-オキソ-3-[4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]-1-アザビシクロ[3.2.0]へプト-2-エン-2-カルボキシレート（0.49 g、1.2 mmol）、トリフェニルホスフィン（31 mg, 0.12 mmol）をTHF（30 mｌ）に溶解し、室温にて2-エチルヘキサン酸ナトリウム（0.20 g、1.2 mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（68 mg、0.06 mmol）を加え20分間攪拌した。ヘキサン（20 mｌ）を加え、析出した白色固体を窒素雰囲気下で濾取し、ヘキサン-THF (1:5)で洗浄し、減圧下室温で乾燥し粗生成物を得た。少量の氷冷水に溶解し、Ｃ18逆相カラムクロマトグラフィー（充填剤：和光純薬製Wakosil 40C18、移動相；0〜2％THF／氷冷イオン交換水）にて精製した。目的物のフラクションを合せてTHFを減圧下室温で1時間攪拌して除き、凍結乾燥して (5R,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-7-オキソ-3-[4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸ナトリウム塩（348 mg、収率78%）を得た。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.07 (d, 3 H, J = 6.4 Hz), 2.85 (dd, 1 H, J = 16.9, 9.8 Hz), 3.21 (dd, 1 H, J = 17.0, 8.5 Hz), 3.28 (dd, 1 H, J = 6.0, 2.8 Hz), 3.93 (dd, 2 H, J = 8.6, 6.7 Hz), 3.95-4.12 (m, 2 H), 4.31 (dd, 2 H, J = 8.6, 6.7 Hz), 7.12-7.23 (m, 4 H).
実施例２【００４５】
2006103999.tif 000019
実施例１で得られた(5R,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-7-オキソ-3-[4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸ナトリウム塩（0.15ｇ, 0.39 mmol）を乾燥DMF（8.0 ml）に溶解させた後、氷冷し、ヨウ化ピバロイルオキシメチル（105 mg）をゆっくりと滴下し、撹拌した。1時間後、反応液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水（2回）の順に用いて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 10 g, ヘキサン:酢酸エチル=1：2→酢酸エチルのみ)にて精製し、[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル (5R,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-7-オキソ-3-[4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボキシレート(0.15ｇ、収率84％)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 
δ1.19 (s, 9 H), 1.37 (d, 3 H, J = 6.3 Hz), 1.79 (br. s, 1 H), 3.17-3.35 (m, 3 H), 4.08 (t, 2 H, J = 5.2 Hz), 4.16-4.30 (m, 2 H), 4.51 (t, 2 H, J = 5.2 Hz), 5.78 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 5.87 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 7.41 (d, 2 H, 8.6 Hz), 7.55 (d, 2 H, 8.6 Hz). 
実施例３【００４６】
2006103999.tif 000020
参考例６で得られたアリル (5R,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[4-(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)フェニル]-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]へプト-2-エン-2-カルボキシレート（0.61 g、1.0 mmol）、 ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（18 mg、0.025 mmol）を塩化メチレン（40 ml）に溶解し、０℃にて水素化トリ-n-ブチルすず（4.4 g、15 mmol）を加え30分間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液（0.20M、10ml）を滴下し、水層をジエチルエーテルにて洗浄・分液した。この水層を、０℃にて濃縮した後、残渣をＣ18逆相カラムクロマトグラフィー（充填剤：和光純薬製Wakosil 40C18、移動相；0〜2％THF／氷冷イオン交換水）にて精製した。目的物のフラクションを合せてTHFを減圧下室温で1時間攪拌して除き、凍結乾燥して(5R,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシルエチル]-3-[4-(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)フェニル]-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸ナトリウム塩（283 mg、収率72%）を得た。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.13 (d, 3 H, J = 6.4 Hz), 2.67 (s, 3 H), 2.89 (dd, 1 H, J = 16.9, 9.8 Hz), 3.24 (dd, 1 H, J = 17.0, 8.5 Hz), 3.31 (dd, 1 H, J = 6.0, 2.7 Hz), 3.32-3.39 (m, 2 H), 3.65-3.74 (m, 2 H), 4.02-4.17 (m, 2 H), 7.15-7.24 (m, 4 H).
実施例４【００４７】
2006103999.tif 000021
実施例３で得られた(5R,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシルエチル]-3-[4-(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)フェニル]-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸ナトリウム塩（0.11ｇ）を乾燥DMF（6 ml）に溶解させた後、氷冷し、ヨウ化ピバロイルオキシメチル（72 mg）をゆっくりと滴下し、撹拌した。1時間後、反応液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水の順に用いて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル10g, ヘキサン:酢酸エチル=1：1→酢酸エチルのみ)にて精製し、[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル (5R,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[4-(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)フェニル]-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボキシレート(0.10ｇ、収率78％)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 
δ1.19 (s, 9 H), 1.37 (d, 3 H, J = 6.3 Hz), 1.79 (br. s, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 3.18-3.36 (m, 3 H), 3.49 (dd, 2 H, J = 8.2, 6.0 Hz), 3.81 (dd, 2 H, J = 9.9, 7.7 Hz), 4.20-4.32 (m, 2 H), 5.80 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 5.88 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 7.33-7.39 (m, 2 H), 7.52-7.59 (m, 2 H). 
実施例５【００４８】
2006103999.tif 000022
参考例８で得られた アリル (5R,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-7-オキソ-3-{4-[2-オキソ-2-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)エトキシ]フェニル}-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボキシレート（0.36 g、0.80 mmol）、トリフェニルホスフィン（21 mg, 0.080 mmol）をTHF（25 mｌ）に溶解し、０℃にて2-エチルヘキサン酸ナトリウム（133 mg、0.80 mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（46 mg、0.040 mmol）、2-プロパノール（10 ml）を加え30分間攪拌した。ヘキサン（20 mｌ）を加えて析出した白色固体を窒素雰囲気下で濾取し、ヘキサン-THF（1:5）で洗浄し、減圧下室温で乾燥し粗生成物を得た。少量の氷冷水に溶解し、Ｃ18逆相カラムクロマトグラフィー（充填剤：和光純薬製Wakosil 40C18、移動相；0〜3％THF／氷冷イオン交換水）にて精製した。目的物のフラクションを合せてTHFを減圧下室温で1時間攪拌して除き、凍結乾燥して (5R,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-7-オキソ-3-{4-[2-オキソ-2-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)エトキシ]フェニル}-1-アザビシクロ[3.2.0]へプト-2-エン-2-カルボン酸ナトリウム塩（224 mg、収率66%）を得た。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.12 (d, 3 H, J = 6.0 Hz), 2.88 (dd, 1 H, J = 17.0, 9.8 Hz), 3.22 (dd, 1 H, J = 17.0, 8.6 Hz), 3.29 (dd, 1 H, 6.0, 2.8 Hz), 3.88 (t, 2 H, J = 8.4 Hz), 4.01-4.14 (m, 2 H), 4.44 (t, 2 H, J = 8.4 Hz), 5.15 (s, 2 H), 6.74-6.83 (m, 2 H), 7.12-7.19 (m, 2 H).
実施例６【００４９】
2006103999.tif 000023
実施例５で得られた(5R,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-7-オキソ-3-{4-[2-オキソ-2-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)エトキシ]フェニル}-1-アザビシクロ[3.2.0]へプト-2-エン-2-カルボン酸ナトリウム塩（91 mg）を乾燥DMF（6 ml）に溶解させた後、氷冷し、ヨウ化ピバロイルオキシメチル（57 mg）をゆっくりと滴下し、撹拌した。1時間後、反応液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水(2回)の順に用いて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 10 g, ヘキサン:酢酸エチル=1：1→1：7)にて精製し、[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル (5R,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-7-オキソ-3-{4-[2-オキソ-2-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)エトキシ]フェニル}-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボキシレート(60 mg、収率54％)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 
δ1.15 (s, 9 H), 1.37 (d, 3 H, J = 6.3 Hz), 1.73 (d, 1 H, J = 4.8 Hz), 3.15-3.33 (m, 3 H), 4.04-4.12 (m, 2 H), 4.20-4.30 (m, 2 H), 4.51-4.58 (m, 2 H), 5.25 (s, 2 H), 5.78 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 5.87 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 6.85-6.92 (m, 2 H), 7.33-7.38 (m, 2 H). 
実施例７【００５０】
2006103999.tif 000024
参考例９で得られた4-ニトロベンジル  (5R,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-3-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボキシレート（0.65 g、1.3 mmol）のTHF（20 ml）溶液に、10%パラジウム/炭素 (65 mg)、炭酸水素ナトリウム（0.22 g, 2.7 mmol）を加え、０℃にて水素（1気圧）雰囲気下、1時間攪拌した。反応液をセライトにてろ過し、THF-水（1 : 1）(15 ml)にて洗浄し、得られた水層をジエチルエーテルにて洗浄・分液した。この水層を、０℃にて濃縮した後、残渣をＣ18逆相カラムクロマトグラフィー（充填剤：和光純薬製Wakosil 40C18、移動相；0〜2％THF／氷冷イオン交換水）にて精製した。目的物のフラクションを合せてTHFを減圧下室温で1時間攪拌して除き、凍結乾燥して(5R,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-3-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸ナトリウム塩（205 mg、収率41%）を得た。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.13 (d, 3 H, J = 6.4 Hz), 2.88 (dd, 1 H, J = 16.9, 9.8 Hz), 2.94-3.06 (m, 4 H), 3.23 (dd, 1H, J = 17.0, 8.6 Hz), 3.30 (dd, 1 H, J = 6.0, 2.7 Hz), 3.65-3.78 (m, 4 H), 4.02-4.15 (m, 2 H), 6.83-6.91 (m, 2 H), 7.12-7.21 (m, 2 H).
実施例８【００５１】
2006103999.tif 000025
実施例７で得られた(5R,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-3-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸ナトリウム塩（94 mg）を乾燥DMF（4 ml）に溶解させた後、氷冷し、ヨウ化ピバロイルオキシメチル（66 mg）をゆっくりと滴下し、撹拌した。1時間後、反応液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水(2回)の順に用いて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 15g, ヘキサン:酢酸エチル=1：1→1 : 3)にて精製し、[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル (5R,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-3-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボキシレート(96 mg、収率82％)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 
δ1.20 (s, 9 H), 1.36 (d, 3 H, J = 6.3 Hz), 1.75 (d, 1 H, 4.8 Hz), 3.14-3.33 (m, 7 H), 3.80-3.88 (m, 4 H), 4.21-4.33 (m, 2 H), 5.80 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 5.89 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 6.84 (d, 2 H, J = 9.0 Hz), 7.38 (d, 2 H, J = 9.0 Hz), 7.82.
実施例９【００５２】
2006103999.tif 000026
参考例１１で得られたアリル(5R,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-7-オキソ-3-{4-[(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)メチル]フェニル}-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボキシレート（0.58 g、1.4 mmol）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（25 mg、0.035 mmol）を塩化メチレン（25 ml）に溶解し、０℃にて水素化トリ-n-ブチルすず（6.2 g、21 mmol）を加え20分間攪拌した。反応液に炭酸ナトリウム水溶液（0.14M、10ml）を滴下し、水層をジエチルエーテルにて分液・洗浄した。この水層を、０℃にて濃縮した後、残渣をＣ18逆相カラムクロマトグラフィー（充填剤：和光純薬製Wakosil 40C18、移動相；0〜2％THF／氷冷イオン交換水）にて精製した。目的物のフラクションを合せてTHFを減圧下室温で1時間攪拌して除き、凍結乾燥して(5R,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-7-オキソ-3-{4-[(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)メチル]フェニル}-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸ナトリウム塩（372 mg、収率67%）を得た。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.14 (d, 3 H, J = 6.4 Hz), 2.91 (dd, 1 H, J = 17.0, 9.8 Hz), 3.27 (dd, 1 H, J = 17.0, 8.5 Hz), 3.34 (dd, 1 H, J = 6.0, 2.8 Hz), 3.41 (dd, 2 H, J = 8.4, 7.0 Hz), 4.03-4.18 (m, 2 H), 4.21-4.30 (m, 4 H), 7.14 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.21 (d, 2 H, J = 8.3 Hz).
実施例１０【００５３】
2006103999.tif 000027
実施例９で得られた(5R,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-7-オキソ-3-{4-[(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)メチル]フェニル}-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸ナトリウム塩（0.20 g）を乾燥DMF（15 ml）に溶解させた後、氷冷し、ヨウ化ピバロイルオキシメチル（0.16 g）をゆっくりと滴下し、撹拌した。1時間後、反応液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水(3回)の順に用いて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 10 g, ヘキサン:酢酸エチル=1：1→酢酸エチルのみ)にて精製し、[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル (5R,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-7-オキソ-3-{4-[(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)メチル]フェニル}-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボキシレート(0.20 g、収率74％)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 
δ1.20 (s, 9 H), 1.37 (d, 3 H, J = 6.3 Hz), 1.71 (br. s, 1 H), 3.18-3.39 (m, 3 H), 3.46 (t, 2 H, J = 8.2 Hz), 4.22-4.36 (m, 4 H), 4.44 (s, 2 H), 5.77 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 5.86 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 7.23-7.39 (m, 4 H). 
実施例１１【００５４】
2006103999.tif 000028
参考例１３で得られたアリル (5R,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエトキシ)フェニル]-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボキシレート（0.59 g、1.3 mmol）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（23 mg、0.032 mmol）を塩化メチレン（50 ml）に溶解し、０℃にて水素化トリ-n-ブチルすず（5.8 g、19 mmol）を加え20分間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液（0.26M、10ml）を滴下し、水層をジエチルエーテルにて洗浄・分液した。この水層を、０℃にて濃縮した後、残渣をＣ18逆相カラムクロマトグラフィー（充填剤：和光純薬製Wakosil 40C18、移動相；0〜2％THF／氷冷イオン交換水）にて精製した。目的物のフラクションを合せてTHFを減圧下室温で1時間攪拌して除き、凍結乾燥して (5R,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエトキシ)フェニル]-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸ナトリウム塩（0.35 g、収率64%）を得た。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.13 (d, 3 H, J = 6.4 Hz), 2.89 (dd, 1 H, J = 17.0, 9.8 Hz), 3.24 (dd, 1 H, J = 17.0, 8.5 Hz), 3.42-3.49 (m, 4 H), 3.56-3.65 (m, 4 H), 4.03-4.16 (m, 2 H), 4.80 (s, 2 H), 6.74-6.80 (m, 2 H), 7.12-7.19 (m, 2 H).
実施例１２【００５５】
2006103999.tif 000029
実施例１１で得られた(5R,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエトキシ)フェニル]-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸ナトリウム塩（0.16 g）を乾燥DMF（8 ml）に溶解させた後、氷冷し、ヨウ化ピバロイルオキシメチル（94 mg）をゆっくりと滴下し、撹拌した。1時間後、反応液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水(3回)の順に用いて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 20 g, ヘキサン:酢酸エチル=1：1→酢酸エチルのみ)にて精製し、[(2,2-ジメチルプロパノール)オキシ]メチル (5R,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエトキシ)フェニル]-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボキシレート (0.15 g、収率82％)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 
δ1.20 (s, 9 H), 1.37 (d, 3 H, J = 6.3 Hz), 1.80 (br. s, 1 H), 3.13-3.31 (m, 3 H), 3.54-3.70 (m, 8 H), 4.21-4.29 (m, 2 H), 4.70 (s, 2 H), 5.78 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 5.87 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 6.87-6.91 (m, 2 H), 7.32-7.37 (m, 2 H). 
実施例１３【００５６】
2006103999.tif 000030
参考例１５で得られたアリル (5R,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエトキシ)フェニル]-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボキシレート（0.41 g、1.0 mmol）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（18 mg、0.027 mmol）を塩化メチレン（20 ml）に溶解し、０℃にて水素化トリ-n-ブチルすず（4.4 g、15 mmol）を加え20分間攪拌した。反応液に炭酸ナトリウム水溶液（0.20M、5 ml）を滴下し、水層をジエチルエーテルにて分液・洗浄した。この水層を、０℃にて濃縮した後、残渣をＣ18逆相カラムクロマトグラフィー（充填剤：和光純薬製Wakosil 40C18、移動相；0〜3％THF／氷冷イオン交換水）にて精製した。目的物のフラクションを合せてTHFを減圧下室温で1時間攪拌して除き、凍結乾燥して  (5R,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸ナトリウム塩（0.28 g、収率70%）を得た。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.13 (d, 3 H, J = 6.4 Hz), 2.42 (br. s, 4 H), 2.90 (dd, 1 H, J = 17.0, 9.8 Hz), 3.24 (dd, 1 H, J = 17.0, 8.5 Hz), 3.33 (dd, 1 H, J = 6.0, 2.8 Hz), 3.43 (s, 2 H), 3.56 (br. s, 4 H), 4.03-4.17 (m, 2 H), 7.10-7.22 (m, 4 H).
実施例１４【００５７】
2006103999.tif 000031
実施例１３で得られた(5R,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸ナトリウム塩（0.14 g）を乾燥DMF（6 ml）に溶解させた後、氷冷し、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（0.24 g）、塩化ピバロイルオキシメチル（0.16 g）を加え、14時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水(3回)の順に用いて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 10 g, ヘキサン:酢酸エチル=1：1→酢酸エチルのみ)にて精製し、[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル (5R,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボキシレート(0.13 g、収率74％)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 
δ1.20 (s, 9 H), 1.36 (d, 3 H, J = 6.3 Hz), 1.89 (br. s, 1 H), 2.47 (br. s, 4 H), 3.14-3.35 (m, 3 H), 3.50 (s, 2 H), 3.73 (s, 4 H), 4.19-4.31 (m, 2 H), 5.76 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 5.87 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 7.30-7.37 (m, 4 H). 
実施例１５【００５８】
2006103999.tif 000032
工程a)
参考例 １６で得られたアリル  ((2R,3S)-2-(2-{4-[(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)メチル]フェニル}-2-オキソエチル)-4-オキソ-3-{(1R)-1-[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}アゼチジン-1-イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(1.58g, 2.03mmol)をトルエン（32 mｌ）に溶解し、Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド（1.0 ml、4.06mmol）、ハイドロキノン(20mg)を加え、100℃にて7時間加熱還流した。放冷後、反応液を濃縮し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 120ｍL、クロロホルム：メタノール = 100:0〜100：3）で精製し、黄色油状物（2.06g）を得た。このものはそのままＴＨＦ（40ml）と水（20ml）に溶解し、氷浴中で冷却しpHメーターを使用しながら、0.1 N塩酸をゆっくりと滴下しpH = 3.0に調整した。6分後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくりと滴下しpH = 6.8に調製し、飽和食塩水（50 ml）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合せて無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、濃縮し、アリル  (5R,6S)-3-{4-[(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)メチル]フェニル}-6-[(1R)-1ヒドロキシエチル]-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボキシレート（0.76 g、収率88％）を黄色アモルファスとして得た。このものはそのまま次の反応に用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.37 (d, 3 H, J = 6.0 Hz), 1.84 (br. s, 1 H), 2.71 (s, 4 H), 3.13-3.32 (m, 3 H), 4.22-4.33 (m, 2 H), 4.58-4.76 (m, 2 H), 4.84 (s, 2 H), 5.17-5.29 (m, 2 H), 5.81-5.92 (m, 1 H), 7.28-7.34 (m, 2 H), 7.36-7.42 (m, 2 H).【００５９】
工程b)
前項で得られたアリル  (5R,6S)-3-{4-[(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)メチル]フェニル}-6-[(1R)-1ヒドロキシエチル]-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボキシレート（0.76g、1.80mmol）をTHF （20ml）に氷冷下溶解させ、トリフェニルホスフィン(47.2mg、0.18mmol)、2-エチルヘキサン酸ナトリウム塩(389mg、2.3mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(104mg、0.09mmol)の順に次々と加え15分間撹拌した後、冷ヘキサン（10ml）をゆっくりと滴下し、反応液を懸濁させた。更に20分間撹拌した後、懸濁液を窒素下でろ過し、濾別固体は冷ヘキサン/冷THF (容積比=1/1)（60ml）にて洗浄後、減圧下乾燥し粗製(5R,6S)-3-{4-[(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)メチル]フェニル}-6-[(1R)-1-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸ナトリウム塩を得た。このものを氷冷イオン交換水 （20ml） に懸濁させ、Ｃ18逆相カラムクロマトグラフィー（Wakosil C18 逆相カラム、移動相；冷イオン交換水/THF = 100:0〜100：2）にて精製後凍結乾燥し、 (5R,6S)-3-{4-[(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)メチル]フェニル}-6-[(1R)-1-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸ナトリウム塩(380mg、収率52%)を得た。
1H NMR (400 MHz, D2O)δ1.20(d,3H,J=6.4Hz),2.70(s,4H),2.94(dd,1H,J=17.2Hz,8.8Hz),3.29(dd,1H,J=17.2Hz,8.4Hz),3.37-3.40(m,1H),4.11-4.20(m,2H),4.55(s,1H),7.16(d,2H,J=8.4Hz), 7.26(d,2H,J=8.8Hz)
実施例１６ 【００６０】
2006103999.tif 000033
工程a)
参考例１７で得られたアリル ((3S,4R)-2-オキソ-4-[2-オキソ-2-(4-{[2-オキソ-3-(トリメチルシリル)イミダゾリジン-1-イル]メチル}フェニル)エチル]-3-{(1R)-1-[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}アゼチジン-1-イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(0.76g, 0.99mmol)をトルエン（20 mｌ）に溶解し、Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド（0.49 ml、2.0mmol）、ハイドロキノン(20mg)を加え100℃にて30分間加熱した後、m-キシレン （20ml）を加え、140℃まで加熱し還流した。2時間後、放冷し反応液を濃縮し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 100ｍL、ヘキサン：酢酸エチル = 4:1〜1：2）で精製し、薄黄色油状物(0.37g)を得た。このものはそのままＴＨＦ（12ml）と水（6ml）に溶解し、氷浴中で冷却しpHメーターを使用しながら、0.1 N塩酸をゆっくりと滴下しpH = 3.0に調整した。6分後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくりと滴下しpH = 6.8に調整し、飽和食塩水（50 ml）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合せて無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、濃縮し、(5R,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-7-オキソ-3-{4-[(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]フェニル}-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボキシレート（0.27 g、収率69％）を白色アモルファスとして得た。このものはそのまま次の反応に用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (d, 3 H, J = 6.4 Hz), 1.86 (br. s, 1 H), 3.15-3.43 (m, 7 H), 4.24-4.35 (m, 2 H), 4.36 (s, 3 H), 4.60-4.68 (m, 1 H), 4.69-4.76 (m, 1 H), 5.17-5.20 (m, 1 H), 5.25-5.30 (m, 1 H), 5.82-5.93 (m, 1 H), 7.26 (d, 2 H, J = 10.4 Hz), 7.32 (d, 2 H, J = 10.4 Hz).【００６１】
工程b)
前項で得られた(5R,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-7-オキソ-3-{4-[(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]フェニル}-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボキシレート（0.27g、0.656mmol）を氷冷下THF（ 5.4ml）に溶解させ、トリフェニルホスフィン(17.2mg、0.06mmol)、2-エチルヘキサン酸ナトリウム塩(142mg、0.85mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(38mg、0.033mmol)の順に次々と加え、1時間撹拌した後、冷ヘキサン（7.4ml）をゆっくりと滴下し、反応液を懸濁させた。更に20分間撹拌した後、懸濁液を窒素下でろ過し、濾別固体は冷ヘキサン/冷THF (容積比=2/1)（50ml）にて洗浄後、減圧下乾燥し粗製(5R,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-7-オキソ-3-{4-[(2-オキソイミダゾリジン-1-イル) メチル]フェニル}-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸ナトリウム塩(250mg)を得た。このうちの一部(150mg)を氷冷イオン交換水 （5ml） に懸濁させ、Ｃ18逆相カラムクロマトグラフィー（Wakosil C18 逆相カラム、移動相；冷イオン交換水/THF = 100:0〜100：3）にて精製後凍結乾燥し、(5R,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-7-オキソ-3-{4-[(2-オキソイミダゾリジン-1-イル) メチル]フェニル}-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸ナトリウム塩(47.3mg、収率30%)を得た。
1H NMR (400 MHz, D2O)δ1.21(d,3H,J=6.0Hz),2.98(dd,1H,J=16.8Hz,10.0Hz),3.32-3.42(m,6H),4.12-4.27(m,4H),7.18(d,2H,J=8.0Hz), 7.25(d,2H,J=8.4Hz)【００６２】
工程c)
前項で得られた粗製(5R,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-7-オキソ-3-{4-[(2-オキソイミダゾリジン-1-イル) メチル]フェニル}-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸ナトリウム塩(73 mg, 0.186 mmol)を乾燥DMF（4 ml）に溶解させた後、氷冷し、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（0.102 g）、塩化ピバロイルオキシメチル（0.062 g）を加え、23時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水(3回)の順に用いて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 10 g, ヘキサン:酢酸エチル=1：2→酢酸エチルのみ)にて精製し、[(2,2-ジメチル)オキシ]メチル (5R,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-7-オキソ-3-{4-[(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]フェニル}-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボキシレート(38 mg, 収率42%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.20(s,9H),1.37(d,3H,J=6.3Hz),3.12-3.42(m,7H),4.21-4.33(m,2H),4.37(s,3H),5.77(d,1H,J=5.5Hz),5.86(d,1H,J=5.5Hz),7.18-7.34(d,4H)
実施例１７ 【００６３】
2006103999.tif 000034
工程a)
参考例１８で得られたアリル  ((2R,3S)-2-{2-[4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ) フェニル]-2-オキソエチル}-4-オキソ-3-{(1R)-1-[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}アゼチジン-1-イル)( トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(1.36g, 1.71mmol)をm-キシレン （27ml）に溶解し、Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド（0.84 ml、3.4mmol）、ハイドロキノン(20mg)を加えた。100℃にて1時間加熱した後125℃にて加熱還流し、4時間後、放冷し反応液を濃縮し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 120ｍl、クロロホルム：メタノール = 100:0〜100：4）で精製し、橙色油状物(0.92g)を得た。このものをそのままアセトニトリル（28ml）と水（14ml）に溶解し、氷浴下冷却しpHメーターを使用しながら、0.1 N塩酸をゆっくりと滴下しpH = 3.0に調整した。6分後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくりと滴下しpH = 6.8に調整し、飽和食塩水（50 ml）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合せて無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、濃縮し、アリル(5R,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ) フェニル]-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボキシレート（0.70 g、収率71%）を茶色油状物として得た。このものはそのまま次の反応に用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (d, 3 H, J = 6.4 Hz), 1.78 (br. s, 1 H), 2.48-2.71 (m, 4H), 2.75-2.96 (m, 2H), 3.17-3.32 (m, 3 H), 3.67-3.87 (m, 4H), 4.22-4.31 (m, 2 H), 4.62-4.68 (m, 1 H), 4.72-4.78 (m, 1 H), 5.21 (dd, J = 10.8, 1.6 Hz, 1 H), 5.33 (dd, J = 17.2, 1.6Hz, 1 H), 5.83-5.97 (m, 1 H), 6.87 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2 H).【００６４】
工程b)
前項で得られたアリル  (5R,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ) フェニル]-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボキシレート（0.27g、0.656mmol）を塩化メチレン(12.4ml)、イオン交換水(24.8ml)混合液に氷冷下溶解させ、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）(21.4mg、0.031mmol)、水素化トリ-n-ブチルすず (3.37mL、12.2mmol)を加え10分間激しく撹拌した後、炭酸ナトリウム(102mg、0.962mmol)、冷イオン交換水(12.4ml)を加え、更に5分間激しく撹拌した。反応液の水層を分離し、更にイオン交換水（5ml）にて2回抽出した。抽出した水溶液を氷冷下、減圧下に45分間おいて有機溶媒を除去した後、Ｃ18逆相カラムクロマトグラフィー（Wakosil C18 逆相カラム、移動相；イオン交換水/THF = 100:0〜100：3）にて精製後凍結乾燥し、(5R,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ) フェニル]-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸ナトリウム塩(210mg、収率40%)を得た。
1H NMR (400 MHz, D2O)δ1.16(d,3H,J=6.4Hz),2.50-2.67(m,4H),2.77(t,2H,J=5.2Hz),2.96(dd,1H,J=17.2Hz,10.0Hz),3.31(dd,1H,J=17.2Hz,8.4Hz),3.36-3.38(m,1H),3.67(t,2H,J=8.8Hz),4.10-4.23(m,4H),6.84(d,2H,J=8.0Hz),7.21(d,2H,J=8.0Hz)【００６５】
工程c)
前項で得られた(5R,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ) フェニル]-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸ナトリウム塩(70mg、0.165mmol)の乾燥DMF(2.0ml)溶液に、室温にて塩化ベンジルトリエチルアンモニウム (131.5mg、0.58mmol)、塩化ピバロイルオキシメチル(87mg、0.58mmol)の順で加え、5時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと冷リン酸バッファー(pH7.46)を加えて抽出・分液し、有機層を冷食塩水洗浄(3回)後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(中性シリカゲル 15ｍl、クロロホルム：メタノール = 100:0〜100：5)により精製し、黄色アモルファスとして[(2,2-ジメチルプロパンノイル)オキシ]メチル (5R,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ) フェニル]-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボキシレート(84mg、収率99%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.19(s,9H),1.36(d,3H,J=6.0Hz),2.50-2.65(m,4H),2.81(t,2H,J=5.6Hz),3.15-3.33(m,3H),3.73(t,4H,J=4.8Hz),4.12(t,2H,J=6.4Hz),4.23-4.32(m,2H),5.79(d,1H,J=6.4Hz),5.88(d,1H,J=6.4Hz),6.84(d,2H,J=8.4Hz), 7.35(d,2H,J=11.2Hz)
参考例１【００６６】
2006103999.tif 000035
4-アセチルフェニル-1-(1,3-オキサゾリジン-2-オン)（1.71g、8.3 mmol）とトリエチルアミン（0.927g、9.2 mmol）の塩化メチレン（35 mｌ）溶液にトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（1.85g、8.3 mmol）を0℃にて滴下し、20分撹拌した。さらにトリエチルアミン（0.337g、3.7 mmol）、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（0.556g、3.0 mmol）を滴下し、20分攪拌した。反応混合物に(2R,3R)-3-((1R)-1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-4-オキソ-2-アゼチジニル アセテート（2.4 g、8.3 mmol）、ヨウ化亜鉛（1.6 g、5.0 mmol）を氷冷にて加え、室温で1時間２０分攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加え抽出・分液、無水硫酸ナトリウム乾燥、濾過、濃縮し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル50g、酢酸エチル：ヘキサン＝1：3〜酢酸エチルのみ）で精製し、3-(4-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-4-オキソアセチジン-2-イル]アセチル}フェニル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
（2.6 g、収率71%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.02-0.13 (m, 6 H), 0.87 (s, 9 H), 1.25 (d, 3 H, J = 6.1 Hz), 2.88 (br-s, 1 H), 2.92 (s, 3 H), 3.07-3.17 (m, 1 H), 3.36-3.44 (m, 1 H), 3.50-3.58 (m, 2 H), 3.82-3.89 (m, 2 H), 4.04-4.13 (m, 1 H), 4.14-4.25(m, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 7.67 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.94 (d, 2 H, J = 8.9 Hz).
参考例２【００６７】
2006103999.tif 000036
工程a)
参考例１で得られた3-(4-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-4-オキソアセチジン-2-イル]アセチル}フェニル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン（2.6 g、5.9 mmol）のトルエン（60 ml）溶液にアリルジヒドロキシアセテート（1.17 g, 8.9 mmol）を室温にて滴下した後、120℃にてDean-Stark蒸留器を用いて共沸脱水しながら4時間攪拌した。反応液を濃縮した後、得られた残渣をTHF（50 ml）に溶解させ、2,6-ルチジン（1.02 g, 9.5 mmol）と塩化チオニル（0.984 g, 8.3 mmol）を-20℃にて添加した後、室温にてTHF（20 ml）を加え、1時間攪拌した。反応液をろ過した後、ろ液を濃縮して、残渣を1,4-ジオキサン（50 ml）に溶解した。室温にて2,6-ルチジン（1.40 g, 13 mmol）とトリフェニルホスフィン（2.79 g, 11 mmol）を加え、50℃にて6時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出・分液した。有機層を飽和食塩水洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル70g、酢酸エチル：ヘキサン＝1：2〜酢酸エチルのみ）にて精製し、アリル((3S,4R)-3-((1R)-1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-2-オキソ-4-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]エチル}アゼチジン-1-イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート（3.51 g, 収率75%）を得た。
LC/MS (EI) 791.32 (M+1)【００６８】
工程b)
工程a)で得られた アリル((3S,4R)-3-((1R)-1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-2-オキソ-4-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]エチル}アゼチジン-1-イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート（2.03 g）を50％トリフルオロ酢酸水溶液（50 mｌ）に室温にて溶解した。反応液に酢酸エチル（50 mｌ）を加え、飽和食塩水（100 ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100 mｌ）で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣とトリエチルアミン（1.3 g, 13 mmol）をＴＨＦ（50 mｌ）に溶解し、0℃にてクロロトリメチルシラン（0.98 g、9 mmol）を加え、30分攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mｌ)、飽和食塩水（100 mｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル30 g、アセトン：クロロホルム＝１：1）にて精製し、アリル((3S,4R)-2-オキソ-4-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]エチル}-3-{(1R)-1-[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}アゼチジン-1-イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート (1.67 g, 収率87%)を得た。
LC/MS (EI) 749.27 (M+1)
参考例３【００６９】
2006103999.tif 000037
工程a)
参考例２で得られたアリル((3S,4R)-2-オキソ-4-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]エチル}-3-{(1R)-1-[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}アゼチジン-1-イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート（1.67 g）をトルエン（100 mｌ）に溶解し、Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド（0.91 g）、2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノール（20 mg）を加え8時間加熱還流した。放冷後、反応液を濃縮し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 50 g、酢酸エチル：ヘキサン＝1：2〜2：1）で精製し、アリル(5R,6S)-7-オキソ-3-[4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]-6-{(1R)-1-[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}-1-アザビシクロ[3.2.0]へプト-2-エン-2-カルボキシレート（0.55 g、収率53%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.14 (s, 9 H), 1.29 (d, 3 H, J = 6.2 Hz), 3.12-3.33 (m, 3 H), 4.02-4.09 (m, 2 H), 4.13-4.23 (m, 2 H), 4.45-4.55 (m, 2 H), 4.61-4.80 (m, 2 H), 5.14-5.22 (m, 1 H), 5.29-5.38 (m, 1 H), 5.83-5.99 (m, 1 H), 7.41 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.56 (d, 2 H, J = 8.4 Hz).【００７０】
工程b)
工程a）で得られた アリル(5R,6S)-7-オキソ-3-[4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]-6-{(1R)-1-[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}-1-アザビシクロ[3.2.0]へプト-2-エン-2-カルボキシレート（0.55 g、1.2 mmol）をＴＨＦ（55 mｌ）と水（5 mｌ）に溶解し、氷浴中で冷却しpHメーターを使用しながら、1 N塩酸をゆっくりと滴下しpH = 2.5に調整した。10分後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（40 mｌ）と飽和食塩水（40 mｌ）を加え、酢酸エチル（50 ml）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、濃縮し、アリル(5R,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-7-オキソ-3-[4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]-1-アザビシクロ[3.2.0]へプト-2-エン-2-カルボキシレート（0.49 g、1.2 mmol、収率100％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.37 (d, 3 H, J = 6.3 Hz), 1.78 (d, 1 H, J = 4.8 Hz), 3.14-3.31 (m, 3 H), 3.98-4.06 (m, 2 H), 4.19-4.35 (m, 2 H), 4.43-4.56 (m, 2 H), 4.59-4.78 (m, 2 H), 5.21 (d, 1 H, J = 9.2 Hz), 5.33 (d, 1 H, J = 17.1 Hz), 5.82-5.93 (m, 1 H), 7.41 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.55 (d, 2 H, J = 8.4 Hz).【００７１】
参考例4【００７２】
2006103999.tif 000038
4-アセチルフェニル-1-(3-メチル-1,3-イミダゾリジン-2-オン)（2.42 g、11 mmol）とトリエチルアミン（1.6 g、16 mmol）の塩化メチレン（60 mｌ）溶液にトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（3.2 g、14 mmol）を0℃にて滴下し、20分間撹拌した。反応混合物に(2R,3R)-3-((1R)-1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-4-オキソ-2-アゼチジニル アセテート（3.2 g、11 mmol）、ヨウ化亜鉛（2.1 g、6.7 mmol）を氷冷にて加え、室温で1時間攪拌した後、ヨウ化亜鉛（1.0 g、3.3 mmol）を追加し、室温で30分攪拌した。反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液と酢酸エチルを加え抽出・分液、無水硫酸ナトリウム乾燥、濾過、濃縮し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル120 g、酢酸エチル：ヘキサン＝1：1〜酢酸エチルのみ）で精製し、1-(4-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-4-オキソアゼチジン-2-イル]アセチル}フェニル)-3-メチルイミダゾリジン-2-オン
（4.2 g、収率76%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.07 (s, 6 H), 0.86 (s, 9 H), 1.24 (d, 3 H, J = 6.1 Hz), 2.88 (br. s, 1 H), 2.92 (s, 3 H), 3.02-3.13 (m, 1 H), 3.38-3.48 (m, 1 H), 3.51-3.58 (m, 2 H), 3.81-3.89 (m, 2 H), 4.11 (d, 1 H, J = 9.9 Hz), 4.12-4.23 (m, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 7.67 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.92 (d, 2 H, J = 8.9 Hz).【００７３】
参考例5【００７４】
2006103999.tif 000039
工程a)
参考例4で得られた1-(4-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-4-オキソアゼチジン-2-イル]アセチル}フェニル)-3-メチルイミダゾリジン-2-オン（2.2 g、4.9 mmol）のトルエン（60 ml）溶液にアリルジヒドロキシアセテート（0.98 g, 7.4 mmol）を室温にて滴下した後、120℃にてDean-Stark蒸留器を用いて共沸脱水しながら4時間攪拌した。反応液を濃縮した後、得られた残渣をTHF（60 ml）に溶解させ、2,6-ルチジン（0.85 g, 7.9 mmol）と塩化チオニル（0.82 g, 6.9 mmol）を-20℃にて添加した後、室温にてTHF（20 ml）を加え、1時間攪拌した。反応液をろ過した後、ろ液を濃縮して、残渣を1,4-ジオキサン（60 ml）に溶解した。室温にて2,6-ルチジン（1.16 g, 11 mmol）とトリフェニルホスフィン（2.33 g, 8.9 mmol）を加え、50℃にて6時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出・分液した。有機層を飽和食塩水洗浄(2回)した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル120 g、酢酸エチル：ヘキサン＝1：1〜酢酸エチルのみ）にて精製し、アリル ((2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-2-{2-[4-(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)フェニル]-2-オキソエチル}-4-オキソアゼチジン-1-イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート（3.10 g, 収率78%）を得た。
LC/MS (EI) 804.35 (M+1)【００７５】
工程b)
工程a)で得られた  アリル ((2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-2-{2-[4-(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)フェニル]-2-オキソエチル}-4-オキソアゼチジン-1-イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート（3.1 g）を50％トリフルオロ酢酸水溶液（30 mｌ）に室温にて溶解した。反応液に酢酸エチル（30 mｌ）を加え、飽和食塩水（70 ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（70 mｌ）の順に用いて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣とトリエチルアミン（2.0 g, 19 mmol）をＴＨＦ（50 mｌ）に溶解し、0℃にてクロロトリメチルシラン（1.5 g、14 mmol）を加え、1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mｌ)、飽和食塩水（50 mｌ）の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル120 g、酢酸エチルのみ〜アセトンのみ）にて精製し、アリル ((2R,3S)-2-{2-[4-(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)フェニル]-2-オキソエチル}-4-オキソ-3-{(1R)-1-[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}アゼチジン-1-イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(2.11 g, 収率72%)を得た。
LC/MS (EI) 762.31 (M+1)
参考例６【００７６】
2006103999.tif 000040
工程a)
参考例５で得られた アリル ((2R,3S)-2-{2-[4-(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)フェニル]-2-オキソエチル}-4-オキソ-3-{(1R)-1-[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}アゼチジン-1-イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート（2.11 g）をトルエン（150 mｌ）に溶解し、Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド（1.37 ml）、2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノール（20 mg）を加え12時間加熱還流した後、m-キシレン（15 ml）を加え、5時間加熱還流した。放冷後、反応液を濃縮し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 70 g、酢酸エチル：ヘキサン＝1：1〜2：1）で精製し、アリル(5R,6S)-3-[4-(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)フェニル]-7-オキソ-6-{(1R)-1-[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}-1-アザビシクロ[3.2.0]へプト-2-エン-2-カルボキシレート（1.00 g、収率75%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.14 (s, 9 H), 1.34 (d, 3 H, J = 6.2 Hz), 2.95 (s, 3 H), 3.18-3.35 (m, 3 H), 3.50-3.58 (m, 2 H), 3.82-3.90 (m, 2 H), 4.17-4.32 (m, 2 H), 4.65-4.85 (m, 2 H), 5.25 (d, 1 H, J = 9.2 Hz), 5.38 (d, 1 H, J = 15.7 Hz), 5.86-6.00 (m, 1 H), 7.44 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.59 (d, 2 H, J = 8.9 Hz).
工程b)
工程a）で得られた  アリル(5R,6S)-3-[4-(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)フェニル]-7-オキソ-6-{(1R)-1-[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}-1-アザビシクロ[3.2.0]へプト-2-エン-2-カルボキシレート（0.66 g、0.80 mmol）をＴＨＦ（45 mｌ）と水（5 mｌ）に溶解し、氷浴中で冷却しpHメーターを使用しながら、0.1 N塩酸をゆっくりと滴下しpH = 3.0に調整した。30分後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（40 mｌ）と飽和食塩水（40 mｌ）を加え、酢酸エチル（50 ml）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、濃縮し、アリル (5R,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[4-(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)フェニル]-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]へプト-2-エン-2-カルボキシレート（0.46 g、1.0 mmol、収率100％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.37 (d, 3 H, J = 6.3 Hz), 1.85 (br-s, 1 H), 2.90 (s, 3 H), 3.17-3.35 (m, 3 H), 3.43-3.57 (m, 2 H), 3.78-3.84 (m, 2 H), 4.21-4.30 (m, 2 H), 4.62-4.78 (m, 2 H), 5.20 (d, 1 H, J = 9.2 Hz), 5.32 (d, 1 H, J = 15.7 Hz), 5.80-5.95 (m, 1 H), 7.32-7.41 (m, 2 H), 7.53-7.59 (m, 2 H).
参考例7【００７７】
2006103999.tif 000041
工程a)
2-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチルアミン（0.63 g, 3.6 mmol）の塩化メチレン（30 ml）溶液に4-ジメチルアミノピリジン（26 mg, 0.21 mmol）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド（0.90 g, 4.7 mmol）、 4-{[(2R,3S)-1-[2-(アリルオキシ)-2-オキソ-1-(トリフェニルホスホラニリデン)エチル]-3-((1R)-1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-4-オキソアゼチジン-2-イル]アセチル}フェノキシ)酢酸（1.7 g、2.1 mmol）の塩化メチレン（30 ml）溶液を0℃にて滴下した後、室温にて4時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出・分液した。有機層を飽和食塩水洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル110 g、酢酸エチル：ヘキサン＝2：1〜5:1）にて精製し、アリル {(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-2-[2-(4-{2-[(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)アミノ]-2-オキソエトキシ}フェニル)-2-オキソエチル]-4-オキソアゼチジン-1-イル}(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート（1.1 g, 収率56%）を得た。これをTHF（30 ml）に溶解し、0℃にて酢酸（71 mg, 1.2 mmol）、1.0 M テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド／ THF溶液（1.18 ml, 1.2 mmol）を滴下し、同温度にて24時間攪拌した。さらに0℃にて酢酸（71 mg, 1.2 mmol）、1.0 M テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド ／THF溶液（1.18 ml, 1.2 mmol）を滴下し、8時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出・分液した。有機層を飽和食塩水洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮して、アリル{(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-2-[2-(4-{2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-2-オキソエトキシ}フェニル)-2-オキソエチル]-4-オキソアゼチジン-1-イル}(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート（1.0 g, 収率100%）を得た。
LC/MS (EI) 823.35 (M+1)【００７８】
工程b)
工程a)で得られた  アリル{(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-2-[2-(4-{2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-2-オキソエトキシ}フェニル)-2-オキソエチル]-4-オキソアゼチジン-1-イル}(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート（1.0 g）のTHF（30 ml）溶液に1,1'-カルボニルジイミダゾール（0.19 g, 1.2 mmol）、トリエチルアミン（0.24 g, 2.4 mmol）を加え、室温にて3日間攪拌した。さらに1,1'-カルボニルジイミダゾール（0.19 g, 1.2 mmol）、トリエチルアミン（0.24 g, 2.4 mmol）を加え、室温にて5日間攪拌した。反応液に酢酸エチル（30 mｌ）を加え、飽和食塩水（40 ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（40 mｌ）で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮しアリル [(3S,4R)-3-((1R)-1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-2-オキソ-4-(2-オキソ-2-{4-[2-オキソ-2-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)エトキシ]フェニル}エチル)アゼチジン-1-イル](トリフェニルホスホラニリデン)アセテート (1.0 g, 収率100%)を得た。
LC/MS (EI) 849.33 (M+1)【００７９】
工程c)
工程b)で得られた アリル [(3S,4R)-3-((1R)-1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-2-オキソ-4-(2-オキソ-2-{4-[2-オキソ-2-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)エトキシ]フェニル}エチル)アゼチジン-1-イル](トリフェニルホスホラニリデン)アセテート（1.28 g）を50%トリフルオロ酢酸水溶液（35 mｌ）に室温にて溶解した。反応液に酢酸エチル（30 mｌ）を加え、飽和食塩水（70 ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（70 mｌ）で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣とトリエチルアミン（0.76 g, 7.6 mmol）をＴＨＦ（60 mｌ）に溶解し、0℃にてクロロトリメチルシラン（0.57 g、5.3 mmol）を加え、1時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mｌ)、飽和食塩水（50 mｌ）の順に用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル70 g、酢酸エチル：ヘキサン＝1：1〜酢酸エチルのみ）にて精製し、アリル ((3S,4R)-2-オキソ-4-(2-オキソ-2-{4-[2-オキソ-2-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)エトキシ]フェニル}エチル)-3-{(1R)-1-[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}アゼチジン-1-イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート (0.73 g, 収率60%)を得た。
LC/MS (EI) 807.28 (M+1)
参考例8【００８０】
2006103999.tif 000042
工程a)
参考例7で得られたアリル ((3S,4R)-2-オキソ-4-(2-オキソ-2-{4-[2-オキソ-2-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)エトキシ]フェニル}エチル)-3-{(1R)-1-[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}アゼチジン-1-イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(0.73 g)をトルエン（50 mｌ）に溶解し、Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド（0.37 g）、2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノール（10 mg）を加え6時間加熱還流した。放冷後、反応液を濃縮し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 35 g、酢酸エチル：ヘキサン＝1：1〜酢酸エチルのみ）で精製し、アリル (5R,6S)-7-オキソ-3-{4-[2-オキソ-2-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)エトキシ]フェニル}-6-{(1R)-1-[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}-1-アザビシクロ[3.2.0]へプト-2-エン-2-カルボキシレート（0.41 g、収率89%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.14 (s, 9 H), 1.29 (d, 3 H, J = 6.2 Hz), 3.08-3.27 (m, 3 H), 4.02-4.10 (m, 2 H), 4.11-4.23 (m, 2 H), 4.52-4.59 (m, 2 H), 4.60-4.78 (m, 2 H), 5.19 (d, 1 H, J = 9.2 Hz), 5.25 (s, 2 H), 5.31 (d, 1 H, J = 15.7 Hz), 5.82-5.94 (m, 1 H), 6.91 (d, 2 H, J = 6.8 Hz), 7.35 (d, 2 H, J = 6.8 Hz).【００８１】
工程b)
工程a）で得られたアリル (5R,6S)-7-オキソ-3-{4-[2-オキソ-2-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)エトキシ]フェニル}-6-{(1R)-1-[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}-1-アザビシクロ[3.2.0]へプト-2-エン-2-カルボキシレート（0.41 g、0.80 mmol）をＴＨＦ（45 mｌ）と水（5 mｌ）に溶解し、氷浴中で冷却しpHメーターを使用しながら、0.1 N塩酸をゆっくりと滴下しpH = 3.0に調整した。30分後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（40 mｌ）と飽和食塩水（40 mｌ）を加え、酢酸エチル（50 ml）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、濃縮し、アリル (5R,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-7-オキソ-3-{4-[2-オキソ-2-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)エトキシ]フェニル}-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボキシレート（0.36 g、0.80 mmol、収率100％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.37 (d, 3 H, J = 6.3 Hz), 1.73 (d, 1 H, 4.9 Hz), 3.12 -3.29 (m, 3 H), 4.02-4.10 (m, 2 H), 4.20-4.28 (m, 2 H), 4.52-4.59 (m, 2 H), 4.61-4.76 (m, 2 H), 5.20 (d, 1 H, J = 10.4 Hz), 5.25 (s, 2 H), 5.30 (d, 1 H, J = 17.2 Hz), 5.82-5.94 (m, 1 H), 6.87-6.92 (m, 2 H), 7.32-7.38 (m, 2 H).
参考例９【００８２】
2006103999.tif 000043
4-ニトロベンジル (5R,6S)-3,7-ジオキソ-6-{(1R)-1-ヒドロキシエチル}-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2-カルボキシレート（1.56 g）を塩化メチレン（25 mｌ）に溶解し、トリエチルアミン（0.50 g, 4.9 mmol）、無水トリフルオロ酢酸（1.33 g, 4.7 mmol）を-78℃にて滴下し15分攪拌した後、トリエチルアミン（0.50 g, 4.9 mmol）、トリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリル（1.24 g, 4.7 mmol）を-78℃にて滴下した。10分後、反応系に4-モルホリン-4-イルフェニル-1-ボロン酸（0.93 g, 5.0 mmol）のTHF（30 ml）溶液、炭酸カリウム（1.86 g, 13 mmol）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（0.12 g, 0.13 mmol）を-78℃にて加え、その後室温にて4時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過した後、水（30 ml）を加え酢酸エチル（30 ml）にて抽出し、飽和食塩水（30 ml）にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をTHF（60 ml）に溶解し、酢酸（0.81 g, 13 mmol）、1.0 M テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド ／THF溶液（1.18 ml, 13 mmol）を0℃にて滴下し、同温度にて1時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（50 ml）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50 mｌ)、飽和食塩水（50 mｌ）の順に用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル70 g、酢酸エチル：ヘキサン＝1：2〜酢酸エチルのみ）にて精製し、4-ニトロベンジル  (5R,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-3-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボキシレート(1.3 g, 収率58%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (d, 3 H, J = 6.3 Hz), 1.74 (d, 1 H, 4.8 Hz), 3.12 -3.29 (m, 7 H), 3.80-3.87 (m, 4 H), 5.21 (d, 1 H, J = 13.8 Hz), 5.42 (d, 1 H, J = 13.8 Hz), 6.82 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.37 (d, 2 H, J = 6.9 Hz), 7.52 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 8.18 (d, 2 H, J = 8.8 Hz).
参考例１０【００８３】
2006103999.tif 000044
工程a)
アリル ((2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-2-{2-[4-(ヒドロキシエチル)フェニル]-2-オキソエチル}-4-オキソアゼチジン-1-イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(1.4 g，1.9 mmol)の塩化メチレン（14 ml）溶液に1-クロロ-N,N,2-トリメチル-1-プロペニル-アミン（0.47 g, 1.9 mmol）を室温にて滴下し、1時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、得られた残渣をDMF（14 ml）に溶解させ、これに0℃にてエタノールアミン（0.58 g, 9.5 mmol）、テトラ-n-ブチルアンモニウムブロマイド（1.2g, 3.8 mmol）、炭酸水素ナトリウム（0.40g, 4.8 mmol）を加え、室温にて2時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出・分液した。有機層を飽和食塩水洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮し、アリル{(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-2-[2-(4-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}フェニル)-2-オキソエチル]-4-オキソアゼチジン-1-イル}(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート（1.5 g）を得た。これは精製することなく次の反応に用いた。
LC/MS (EI) 779.36 (M+1)【００８４】
工程b)
工程a)で得られたアリル  {(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-2-[2-(4-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}フェニル)-2-オキソエチル]-4-オキソアゼチジン-1-イル}(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート（2.1 g）のTHF（35 ml）溶液に1,1'-カルボニルジイミダゾール（0.70 g, 4.3 mmol）を加え、室温にて2時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（30 mｌ）で希釈し、飽和食塩水（40 ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（40 mｌ）の順に用いて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮し、得られた残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル70 g、酢酸エチル：ヘキサン＝1：1〜酢酸エチルのみ）にて精製し、アリル [(3S,4R)-3-((1R)-1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-2-オキソ-4-(2-オキソ-2-{4-[(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)メチル]フェニル}エチル)アゼチジン-1-イル](トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(1.1 g, 収率52%)を得た。
LC/MS (EI) 805.34 (M+1)【００８５】
工程c)
工程b)で得られたアリル [(3S,4R)-3-((1R)-1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-2-オキソ-4-(2-オキソ-2-{4-[(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)メチル]フェニル}エチル)アゼチジン-1-イル](トリフェニルホスホラニリデン)アセテート（1.6 g）を50%トリフルオロ酢酸水溶液（36mｌ）に室温にて溶解した。反応液を酢酸エチル（30 mｌ）で希釈し、飽和食塩水（70 ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（70 mｌ）の順に用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣とトリエチルアミン（1.42 ml, 10 mmol）をＴＨＦ（60 mｌ）に溶解し、0℃にてクロロトリメチルシラン（0.91 ml、7.1 mmol）を加え、40分間攪拌した後、さらにトリエチルアミン（0.71 ml, 5.0 mmol）とクロロトリメチルシラン（0.45 ml、3.6 mmol）を加え0℃にて30分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mｌ)、飽和食塩水（50 mｌ）の順に用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮し、アリル ((3S,4R)-2-オキソ-4-(2-オキソ-2-{4-[(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)メチル]フェニル}エチル)-3-{(1R)-1-[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}アゼチジン-1-イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(1.55 g, 収率100%)を得た。
LC/MS (EI) 763.29 (M+1)
参考例１１【００８６】
2006103999.tif 000045
工程a)
参考例１０で得られた アリル ((3S,4R)-2-オキソ-4-(2-オキソ-2-{4-[(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)メチル]フェニル}エチル)-3-{(1R)-1-[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}アゼチジン-1-イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(1.55 g)をトルエン（90 mｌ）に溶解し、Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド（1.01 ml）、ハイドロキノン（100 mg）を加え6時間加熱還流した。放冷後、反応液を濃縮し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 70 g、酢酸エチル：ヘキサン＝1：1〜1:3）で精製し、アリル (5R,6S)-7-オキソ-3-{4-[(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)メチル]フェニル}-6-{(1R)-1-[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボキシレート（0.87 g、収率88%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.15 (s, 9 H), 1.29 (d, 3 H, J = 6.2 Hz), 3.11-3.32 (m, 3 H), 3.38-3.48 (m, 2 H), 4.16-4.28 (m, 2 H), 4.30-4.37 (m, 2 H), 4.42 (s, 2 H), 4.61-4.78 (m, 2 H), 5.18 (d, 1 H, J = 10,5 Hz), 5.30 (d, 1 H, J = 17.2 Hz), 5.81-5.96 (m, 1 H), 7.24-7.29 (m, 2 H), 7.33-7.39 (m, 2 H).【００８７】
工程b)
工程a）で得られた  アリル (5R,6S)-7-オキソ-3-{4-[(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)メチル]フェニル}-6-{(1R)-1-[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボキシレート（0.87 g、1.8 mmol）をＴＨＦ（60 mｌ）と水（6 mｌ）に溶解し、氷浴中で冷却しpHメーターを使用しながら、0.1 N塩酸をゆっくりと滴下しpH = 3.0に調整した。30分後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50 mｌ）と飽和食塩水（50 mｌ）を加え、酢酸エチル（50 ml）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、濃縮し、アリル(5R,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-7-オキソ-3-{4-[(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)メチル]フェニル}-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボキシレート（0.58 g、1.4 mmol、収率79％）を得た。
LC/MS (EI) 413.16 (M+1)
参考例１２【００８８】
2006103999.tif 000046
工程a)
モルホリン（0.28 g, 3.2 mmol）の塩化メチレン（30 ml）溶液に4-ジメチルアミノピリジン（23 mg, 0.19 mmol）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド（0.80 g, 4.2 mmol）、 4-{[(2R,3S)-1-[2-(アリルオキシ)-2-オキソ-1-(トリフェニルホスホラニリデン)エチル]-3-((1R)-1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-4-オキソアゼチジン-2-イル]アセチル}フェノキシ)酢酸(1.5 g、1.9 mmol)の塩化メチレン（20 ml）溶液を0℃にて滴下した後、室温にて4時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出・分液した。有機層を飽和食塩水洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル70 g、クロロホルム：メタノール＝1：0〜20:1）にて精製し、アリル ((2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-2-{2-[4-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエトキシ)フェニル]-2-オキソエチル}-4-オキソアゼチジン-1-イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート（1.3 g, 収率83%）を得た。
LC/MS (EI) 849.36 (M+1)【００８９】
工程b)
工程a)で得られた アリル ((2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-2-{2-[4-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエトキシ)フェニル]-2-オキソエチル}-4-オキソアゼチジン-1-イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート（1.3 g）を50%トリフルオロ酢酸水溶液（15 mｌ）に室温にて溶解した。反応液を酢酸エチル（30 mｌ）で希釈し、飽和食塩水（50 ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50 mｌ）の順に用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣とトリエチルアミン（0.80 g, 7.9 mmol）をＴＨＦ（30 mｌ）に溶解し、0℃にてクロロトリメチルシラン（0.60 g、5.5 mmol）を加え、20分間攪拌した後、0℃にてトリエチルアミン（0.40 g, 4.0 mmol）とクロロトリメチルシラン（0.30 g、2.8 mmol）を追加して20分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mｌ)、飽和食塩水（50 mｌ）の順に用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮し、アリル((2R,3S)-2-[2-[4-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエトキシ)フェニル]-2-オキソエチル]-3-[(1R)-1-[(トリメチルシリル)オキシ]エチル]アゼチジン-1-イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(1.21 g, 収率95%)を得た。
LC/MS (EI) 807.32 (M+1)
参考例１３【００９０】
2006103999.tif 000047
工程a)
参考例１２で得られたアリル  ((2R,3S)-2-[2-[4-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエトキシ)フェニル]-2-オキソエチル]-3-[(1R)-1-[(トリメチルシリル)オキシ]エチル]アゼチジン-1-イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート (1.21 g)をｍ-キシレン（70 mｌ）に溶解し、Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド（0.74 ml）、2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノール（10 mg）を加え9時間加熱還流した。放冷後、反応液を濃縮し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 70 g、酢酸エチル：ヘキサン＝1：1〜酢酸エチルのみ）で精製し、アリル  (5R,6S)-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエトキシ)フェニル]-7-オキソ-6-{(1R)-1-[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボキシレート（0.70 g、収率88%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.14 (s, 9 H), 1.29 (d, 3 H, J = 6.2 Hz), 3.12-3.28 (m, 3 H), 3.55-3.73 (m, 8 H), 4.17-4.26 (m, 2 H), 4.60-4.79 (m, 4 H), 5.20 (d, 1 H, J = 10.5 Hz), 5.33 (d, 1 H, J = 17.2 Hz), 5.82-5.96 (m, 1 H), 6.91 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.37 (d, 2 H, J = 8.9 Hz).【００９１】
工程b)
工程a）で得られたアリル  (5R,6S)-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエトキシ)フェニル]-7-オキソ-6-{(1R)-1-[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボキシレート（0.70 g、1.3 mmol）をＴＨＦ（45 mｌ）と水（5 mｌ）に溶解し、氷浴中で冷却しpHメーターを使用しながら、0.1 N塩酸をゆっくりと滴下しpH = 3.0に調整した。30分後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（40 mｌ）と飽和食塩水（40 mｌ）を加え、酢酸エチル（50 ml）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、濃縮し、アリル (5R,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエトキシ)フェニル]-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボキシレート（0.59 g、1.3 mmol、収率97％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.37 (d, 3 H, J = 6.3 Hz), 1.88 (br. s, 1 H), 3.13-3.32 (m, 3 H), 3.56-3.72 (m, 8 H), 4.20-4.31 (m, 2 H), 4.60-4.81 (m, 4 H), 5.20 (d, 1 H, J = 10.5 Hz), 5.32 (d, 1 H, J = 17.2 Hz), 5.82-5.96 (m, 1 H), 6.91 (d, 2 H, 8.9 Hz), 7.37 (d, 2 H, 8.9 Hz).
参考例１４【００９２】
2006103999.tif 000048
工程a)
アリル ((2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-2-{2-[4-(ヒドロキシエチル)フェニル]-2-オキソエチル}-4-オキソアゼチジン-1-イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート（1.6 g）のTHF（30 ml）溶液に四臭化炭素（0.50 g, 1.5 mmol）、トリフェニルホスフィン（1.2 g, 4.5 mmol）を室温にて加えた後、2時間攪拌した。さらに四臭化炭素（0.50 g, 1.5 mmol）、トリフェニルホスフィン（1.2 g, 4.5 mmol）を室温にて加え、11時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出・分液した。有機層を飽和食塩水洗浄(2回)した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。残渣をDMF（30 ml）に溶解させ、これにモルホリン（1.1 g, 22 mmol）を加え、室温にて7時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出・分液した。有機層を飽和食塩水洗浄(3回)した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮し、アリル  ((2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-2-{2-[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]-2-オキソエチル}-4-オキソアゼチジン-1-イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート（1.0 g, 収率57%）を得た。
LC/MS (EI) 805.37 (M+1)【００９３】
工程b)
工程a)で得られたアリル  ((2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-2-{2-[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]-2-オキソエチル}-4-オキソアゼチジン-1-イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート（1.0 g）を70%トリフルオロ酢酸水溶液（25 mｌ）に室温にて溶解した。反応液に酢酸エチル（40 mｌ）を加え、飽和食塩水（70 ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（70 mｌ）の順に用いて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣とトリエチルアミン（0.89 ml, 6.4 mmol）をＴＨＦ（40 mｌ）に溶解し、0℃にてクロロトリメチルシラン（0.57 ml, 4.5 mmol）を加え、10分間攪拌した後、0℃にてトリエチルアミン（0.45 ml, 3.2 mmol）とクロロトリメチルシラン（0.57 ml, 4.5 mmol）を加え15分間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mｌ)、飽和食塩水（50 mｌ×2 ）の順に用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮し、アリル((2R,3S)-2-{2-[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]-2-オキソエチル}-4-オキソ-3-{(1R)-1-[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}アゼチジン-1-イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート (1.1 g, 収率100%)を得た。
LC/MS (EI) 763.33 (M+1)
参考例１５【００９４】
2006103999.tif 000049
工程a)
参考例１４で得られたアリル  ((2R,3S)-2-{2-[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]-2-オキソエチル}-4-オキソ-3-{(1R)-1-[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}アゼチジン-1-イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(1.1 g)をトルエン（70 mｌ）に溶解し、Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド（0.63 ml）、ハイドロキノン（45 mg）を加え9時間加熱還流した。放冷後、反応液を濃縮し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 70 g、酢酸エチル：ヘキサン＝1：1〜4：1）で精製し、アリル  (5R,6S)-3-[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]-7-オキソ-6-{(1R)-1-[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボキシレート（0.62 g、収率100%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.14 (s, 9 H), 1.29 (d, 3 H, J = 6.2 Hz), 2.46 (br. s, 4 H), 3.12-3.29 (m, 3 H), 3.51 (br. s, 2 H), 3.72 (br. s, 4 H), 4.17-4.26 (m, 2 H), 4.60-4.79 (m, 4 H), 5.20 (d, 1 H, J = 10.5 Hz), 5.33 (d, 1 H, J = 17.2 Hz), 5.82-5.96 (m, 1 H), 6.91 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.37 (d, 2 H, J = 8.9 Hz).【００９５】
工程b)
工程a）で得られたアリル  (5R,6S)-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエトキシ)フェニル]-7-オキソ-6-{(1R)-1-[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボキシレート（0.70 g、1.3 mmol）をＴＨＦ（45 mｌ）と水（5 mｌ）に溶解し、氷浴中で冷却しpHメーターを使用しながら、0.1 N塩酸をゆっくりと滴下しpH = 3.0に調整した。30分後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（40 mｌ）と飽和食塩水（40 mｌ）を加え、酢酸エチル（50 ml）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、濃縮し、アリル (5R,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエトキシ)フェニル]-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボキシレート（0.59 g、1.3 mmol、収率97％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.37 (d, 3 H, J = 6.3 Hz), 1.84 (d, 1 H, J = 4.7 Hz), 2.48 (br. s, 4 H), 3.12-3.33 (m, 3 H), 3.56 (br. s, 2 H), 3.73 (br. s, 4 H), 4.20-4.32 (m, 2 H), 4.58-4.78 (m, 2 H), 5.17 (d, 1 H, J = 10.5 Hz), 5.27 (d, 1 H, J = 17.2 Hz), 5.79-5.92 (m, 1 H), 7.35 (br. s, 4 H).
参考例１６【００９６】
2006103999.tif 000050
工程a)
アリル  [(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-2-(4-ヒドロキシメチルフェニル-2-オキソエチル)-4-オキソアゼチジン-1-イル](トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(1.5g、2.03mmol)を塩化メチレン（15 mｌ）に溶解させ、室温にてN,N-ジメチル-2-クロロプロペニルアミン(0.32 mｌ、2.64mmol)を滴下して加え、30分間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、黄色オイルを得た。得た黄色オイルはそのまま乾燥DMF（10 mｌ）に溶解させ、コハク酸イミド(1.0ｇ、10.2mmol)、臭化テトラブチルアンモニウム(1.3ｇ、4.08mmol)、炭酸セシウム(1.99ｇ、6.12mmol)の順に加え撹拌した。2時間後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出・分液した。有機層を水、飽和食塩水の順に用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去し、定量的にアリル  [(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-2-(2-{4-[(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)メチル]フェニル}-2-オキソエチル)-4-オキソアゼチジン-1-イル](トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(1.66g)を得た。このものはそのまま次の反応に用いた。
LC/MS（EI）712（M+1）【００９７】
工程b)
前項で得られたアリル  [(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-2-(2-{4-[(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)メチル]フェニル}-2-オキソエチル)-4-オキソアゼチジン-1-イル](トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(1.66g)を冷70%TFA水溶液（15ml）に溶解し、5分間撹拌した後、氷浴を除き、更に室温にて30分撹拌し、再び氷浴にて冷却した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え系内のｐHを８に調整した後、酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮し黄色アモルファス(1.67g)を得た。このものはそのままＴＨＦ（27ml） とトリエチルアミン（1.66 ml、11.8 mmol）に溶解し、0℃にてクロロトリメチルシラン（1.52 ml、8.4 mmol）を加え、5分間撹拌した後、氷浴を除き、更に室温にて25分撹拌した後、再び氷浴にて冷却した。反応液に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮しアリル  ((2R,3S)-2-(2-{4-[(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)メチル]フェニル}-2-オキソエチル)-4-オキソ-3-{(1R)-1-[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}アゼチジン-1-イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート（1.58 g）を定量的に黄色油状物として得た。このものはそのまま次の反応に用いた。
LC/MS（EI）775（M+1）
参考例１７【００９８】
2006103999.tif 000051
工程a)
アリル  [(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-2-(4-ヒドロキシメチルフェニル-2-オキソエチル)-4-オキソアゼチジン-1-イル](トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(1.5g、2.03mmol)を塩化メチレン（15ml）に溶解させ、室温にてN,N-ジメチル-2-クロロプロペニルアミン(0.32mL、2.64mmol)を滴下して加え、30分間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、黄色オイルを得た。得た黄色オイルはそのまま乾燥DMF（15ml）に溶解させ、エチレンジアミン(0.68ml、10.2mmol)、臭化テトラブチルアンモニウム(1.97ｇ、6.12mmol)、の順に加え、室温にて終夜撹拌した後、反応液を氷水冷却したリン酸バッファー(pH7.46)溶液にあけ、酢酸エチルで抽出・分液した。有機層を水、飽和食塩水の順に用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去し、薄黄色アモルファス(1.37g、収率88%) を得た。このものはそのまま塩化メチレン（28ml）に氷冷下溶解させ、N,N-ジカルボニルイミダゾール(285mg、1.76mmol)を一度に加えた後、ゆっくりと室温に戻し、終夜撹拌した。反応液を2N塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出・分液した。有機層を水、飽和食塩水の順に用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 120ｍL、クロロホルム：メタノール = 100:0〜100：5）で精製し、黄白色アモルファスとしてアリル  [(3S,4R)-3-((1R)-1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル] オキシ}エチル)-2-オキソ-4-(2-オキソ-2-{4-[(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル)アゼチジン-1-イル](トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(0.86g、収率59%)を得た。このものはそのまま次の反応に用いた。
LC/MS（EI）805（M+1）【００９９】
工程b)
前項で得られたアリル  [(3S,4R)-3-((1R)-1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル] オキシ}エチル)-2-オキソ-4-(2-オキソ-2-{4-[(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル)アゼチジン-1-イル](トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(0.83g、1.03mmol)を冷70%TFA水溶液（12ml）に溶解し、5分間撹拌した後、氷浴を除き、更に室温にて20分撹拌した後再び氷浴にて冷却した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え系内のｐHを８に調整した後、酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮し黄色アモルファスを得た。このものはそのままＴＨＦ（8.3ml ）とトリエチルアミン（0.72 ml、5.15mmol）に溶解し、0℃にてクロロトリメチルシラン（0.46 ml、3.6 mmol）を加え、5分間撹拌した後、氷浴を除き、更に室温にて20分撹拌して再び氷浴にて冷却した。反応液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて抽出・分液後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮しアリル ((3S,4R)-2-オキソ-4-[2-オキソ-2-(4-{[2-オキソ-3-(トリメチルシリル)イミダゾリジン-1-イル]メチル}フェニル)エチル]-3-{(1R)-1-[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}アゼチジン-1-イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート（0.76 g、収率97%）を黄色油状物として得た。このものはそのまま次の反応に用いた。
LC/MS（EI）762（M+1）
参考例１８【０１００】
2006103999.tif 000052
工程a)
アリル  [(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-2-(4-ヒドロキシフェニル)-2-オキソエチル]-4-オキソアゼチジン-1-イル](トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(1.5g、2.08mmol)をDMF （30ml）に溶解させ、室温にてN-2-クロロエチルモルホリン(0.8Nトルエン溶液、6.24mmol)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(2.53ｇ、6.86mmol)、炭酸カリウム(0.57g、4.16mmol)の順に加えて50℃まで加熱して5時間撹拌した後、放冷した。反応液を氷冷した5%硫酸水素カリウム水溶液中にあけ、酢酸エチルで抽出・分液した。有機層を水、飽和食塩水の順に用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去し、アリル  ((2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-2-{2-[4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]-2-オキソエチル}-4-オキソアゼチジン-1-イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテートを桃色アモルファス(1.57g、収率90%) として得た。このものはそのまま次の反応に用いた。
LC/MS（EI）836（M+1）【０１０１】
工程b)
前項で得られたアリル  ((2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-2-{2-[4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]-2-オキソエチル}-4-オキソアゼチジン-1-イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(1.57g、1.88mmol)を冷70%TFA水溶液（15ml）に溶解し、5分間撹拌した後、氷浴を除き、更に室温にて15分撹拌し、再び氷浴にて冷却した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え系内のｐHを８に調整した後、酢酸エチルを加えて抽出・分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮し桃色アモルファスを得た。このものはそのままＴＨＦ（27ml ）とトリエチルアミン（1.31 ml、9.4mmol）に溶解し、0℃にてクロロトリメチルシラン（1.3 ml、6.6 mmol）を加え、5分間撹拌した後、氷浴を除き、更に室温にて50分撹拌し、再び氷浴にて冷却した。反応液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて抽出・分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮しアリル  ((2R,3S)-2-{2-[4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ) フェニル]-2-オキソエチル}-4-オキソ-3-{(1R)-1-[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}アゼチジン-1-イル)( トリフェニルホスホラニリデン)アセテート（1.36 g、収率91%）を桃色アモルファスとして得た。このものはそのまま次の反応に用いた。
LC/MS（EI）792（M+1）
【産業上の利用可能性】
【０１０２】
本発明に係わる新規なカルバペネム化合物は、広範囲のグラム陽性菌およびグラム陰性菌、特に近年分離頻度の増加が見られ臨床上の大きな問題となっているペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）やβ−ラクタメース非産生性アンピシリン耐性インフルエンザ菌(ＢＬＮＡＲ)などペニシリン結合蛋白(ＰＢＰ)変異にともない既存β−ラクタム剤に幅広く耐性を獲得したインフルエンザ菌に対して安全性が高く優れた経口抗菌剤として使用しうる。
【国際調査報告】
2006103999.tif 000060
2006103999.tif 000061
2006103999.tif 000062
2006103999.tif 000063