(57)【要約】本発明は、優れたＡＣＡＴ阻害作用および／または抗酸化作用を有するテトラヒドロイソキノリン化合物、特に、式（Ｉ）で表される新規化合物（式中の記号は明細書に記載のとおり）またはその医薬上許容され得る塩を提供する。2006095922.tif 000029
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2006095922.tif 000024
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、それぞれ水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、または置換されていてもよい複素環を示すか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は結合する窒素原子と一緒になって複素環を形成し、
Ｒ３は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよくかつ二重結合を有していてもよいアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルキルスルホニル基、アルキルカルボニルカルボニル基、または置換されていてもよいアミノスルホニル基を示し、
Ｒ４は、水素原子、水酸基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアミノアルキル基、エステル化されていてもよいカルボキシ基、エステル化されていてもよいカルボキシアルキル基、置換されていてもよい複素環−アルキル基、ヒドロキシアルキル基、またはアルコキシアルキル基を示す〕により表される化合物またはその医薬上許容され得る塩。
【請求項２】
式（Ｉａ）
2006095922.tif 000025
〔式中、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、水酸基、置換されていてもよいアミノ基、アルコキシ基、エステル化されていてもよいカルボキシ基、アルカノイルオキシ基、エステル化されていてもよいカルボキシアルキル基、アミノスルホニル基、または置換されていてもよいカルバモイル基を示し、
Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）における定義と同じである〕
で表される、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩。
【請求項３】
Ｒ３が置換されていてもよいアルキル基、または置換されていてもよくかつ二重結合を有していてもよいアルキルカルボニル基を示し、
Ｒ４が、水素原子、水酸基または
2006095922.tif 000026
（式中、Ｒ２１およびＲ２２は同一または異なって、それぞれ水素原子、アルキル基、またはアルキルスルホニル基を示すか、あるいは、Ｒ２１およびＲ２２が結合する窒素原子と一緒になって、Ｒ２１およびＲ２２が結合する窒素原子以外にヘテロ原子を含んでいてもよい置換されていてもよい複素環を形成する）で表される基を示す、請求項２に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩。
【請求項４】
化合物が、
（１）Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル〕−２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（２）Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−オクタノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（３）Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オクタノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（４）２−オクタノイル−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（５）２−（２，２−ジメチルヘキサノイル）−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（６）２−ヘキサノイル−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（７）２−ヘキサノイル−Ｎ−（３−メタンスルホニルアミノ−２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（８）２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−Ｎ−（３−メタンスルホニルアミノ−２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（９）２−［（２Ｅ，４Ｅ）−ヘキサジエノイル］−Ｎ−（３−メタンスルホニルアミノ−２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１０）２−（３，３−ジメチルブチリル）−Ｎ−（３−メタンスルホニルアミノ−２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１１）２−（２，２−ジメチルブチリル）−Ｎ−（３−メタンスルホニルアミノ−２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１２）２−［（２Ｅ，４Ｅ）−ヘキサジエノイル］−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１３）２−オクタノイル−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｒ）−カルボキサミド
（１４）Ｎ−（４−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−オクタノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１５）２−（２，２−ジメチルブチリル）−Ｎ−（２−イソプロピル−５−メタンスルホニルアミノフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１６）７−ジメチルアミノ−２−オクタノイル−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１７）７−ジメチルアミノ−２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−Ｎ−（３−メタンスルホニルアミノ−２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１８）７−ジメチルアミノ−２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１９）Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−７−ヒドロキシ−２−オクタノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（２０）Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−２−オクタノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（２１）Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（２２）Ｎ−（４−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−ヘキサノイル−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミドおよび
（２３）Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩。
【請求項５】
Ｒ１３およびＲ１４のいずれか一方が水酸基を示し、他方が水素原子、アルキル基またはハロゲン原子を示し、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１５がそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基またはハロゲン原子を示す、請求項２に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩。
【請求項６】
Ｒ３が置換されていてもよいアルキル基、または置換されていてもよくかつ二重結合を有していてもよいアルキルカルボニル基を示し、Ｒ１３が水酸基を示す、請求項５に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩。
【請求項７】
Ｒ４が水素原子、水酸基、または置換されていてもよいアルコキシ基を示す、請求項６に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩。
【請求項８】
化合物が、
（１）２−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（２）Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−２−オクタノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（３）Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−２−イソブチリル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（４）Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−２−ペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（５）２−ヘキサノイル−７−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（６）７−（２−アミノエトキシ）−２−ヘキサノイル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（７）２−ヘキサノイル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−７−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（８）２−ヘキサノイル−７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミドおよび
（９）２−｛［２−（２，２−ジメチルノニル）−（３Ｓ）−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］オキシ｝−２−メチルプロピオン酸
からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩。
【請求項９】
Ｒ４が
2006095922.tif 000027
（式中、Ｒ４１およびＲ４２は同一または異なって、それぞれ水素原子、アルキル基、またはアルキルスルホニル基を示すか、あるいは、Ｒ４１およびＲ４２が結合する窒素原子と一緒になって、Ｒ４１およびＲ４２が結合する窒素原子以外にヘテロ原子を含んでいてもよい置換されていてもよい複素環を形成する）で表される基を示す、請求項６に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩。
【請求項１０】
化合物が、
（１）７−ジメチルアミノ−２−（２，２−ジメチルブチリル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（２）７−ジメチルアミノ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−ヘキサジエノイル］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（３）２−ブチリル−７−ジメチルアミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（４）７−ジメチルアミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−２−イソブチリル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（５）７−ジメチルアミノ−２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（６）７−ジメチルアミノ−２−ヘキサノイル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｒ）−カルボキサミド
（７）７−ジメチルアミノ−２−（２，２−ジメチルブチリル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｒ）−カルボキサミド
（８）７−アミノ−２−ヘキサノイル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（９）７−ジメチルアミノ−２−ヘキサノイル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１０）７−ジメチルアミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１１）７−アミノ−２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１２）２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−７−メタンスルホニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１３）Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−２−ペンタノイル−７−（ピロリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１４）Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−２−プロピオニル−７−（ピロリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１５）２−アセチル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１６）Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−２−イソブチリル−７−（ピロリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１７）２−ヘキサノイル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−７−メタンスルホニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１８）７−アミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−２−［５−メチル−（２Ｅ）−ヘキセノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１９）７−アミノ−２−（５−ヘキセノイル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（２０）７−アミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−２−（４−メチルペンタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（２１）７−アミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−２−ペンタノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（２２）７−アミノ−２−（２，２−ジメチルブチリル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（２３）７−アミノ−２−（３，３−ジメチルブチリル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（２４）２−（３，３−ジメチルブチリル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−７−メタンスルホニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（２５）２−ヘキサノイル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミドおよび
（２６）２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩。
【請求項１１】
Ｒ４が
2006095922.tif 000028
（ここで、ｎは１〜３の整数であり、Ｒ５１およびＲ５２は同一または異なって、それぞれ水素原子、置換されていてもよいアルキル基を示すか、あるいは、Ｒ５１およびＲ５２が結合する窒素原子と一緒になって、Ｒ５１およびＲ５２が結合する窒素原子以外にヘテロ原子を含んでいてもよい置換されていてもよい複素環を形成する）で表される基を示す、請求項６に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩。
【請求項１２】
化合物が、
（１）７−ジメチルアミノメチル−２−（２，２−ジメチルブチリル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（２）７−ジエチルアミノメチル−２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（３）７−ジイソプロピルアミノメチル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−２−イソブチリル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（４）２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−７−（Ｎ−メチルプロピルアミノ）メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（５）Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−２−イソブチリル−７−（Ｎ−メチルプロピルアミノ）メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（６）２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−７−（２−フルオロ−Ｎ−メチルエチルアミノ）メチル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（７）２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−７−（２−フルオロエチルアミノ）メチル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（８）２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−７−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミドおよび
（９）２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−７−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩を含有する医薬組成物。
【請求項１４】
請求項６〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩を含有する抗酸化剤。
【請求項１５】
置換されていてもよいカルバモイル基を３位に有する１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン化合物またはその医薬上許容され得る塩を含有する、アシル−コエンザイムＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤。
【請求項１６】
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン化合物の２位に請求項１に記載のＲ３で示される基が置換している、請求項１５に記載の阻害剤。
【請求項１７】
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン化合物が、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物である、請求項１５に記載の阻害剤。
【請求項１８】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩を含有する、高脂血症、動脈硬化または炎症性疾患の予防・治療剤。
【請求項１９】
有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩をその必要がある患者に投与することを含む、高脂血症、動脈硬化または炎症性疾患を予防または治療する方法。
【請求項２０】
高脂血症、動脈硬化または炎症性疾患の予防・治療用の医薬を製造するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩の使用。
【請求項２１】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩を含有する、高脂血症、動脈硬化または炎症性疾患の予防・治療剤と、該剤を高脂血症、動脈硬化または炎症性疾患の予防・治療に使用し得るかまたは使用すべきであることを記載した書類とを含む商業的パッケージ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、テトラヒドロイソキノリン化合物およびその医薬用途に関する。より詳細には、アシル−コエンザイムＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（以下、「ＡＣＡＴ」ともいう）の阻害作用、さらには脂質過酸化の阻害作用を持つテトラヒドロイソキノリン化合物およびその医薬上許容され得る塩、ならびに該化合物またはその医薬上許容され得る塩を含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
動脈硬化症が種々の循環器疾患の要因として極めて重要なことは周知であり、動脈硬化の進展の抑制あるいは動脈硬化の退縮を目指して、活発な研究がなされている。
近年、血液中のコレステロールがコレステロールエステルとして動脈壁中に蓄積することが動脈硬化症の進展に重要な要因となっていることが明らかにされてきた。従って、血液中のコレステロール量を低下させることは、動脈壁中のコレステロールエステルの蓄積を低減し、動脈硬化症の進展抑制および退縮に有効である。血液中のコレステロール量を低下させる薬剤としてコレステロール合成阻害剤や胆汁酸吸収阻害剤などが用いられ、その有効性が認められてはいるものの、臨床効果が明確で副作用の少ない理想的な薬剤はまだ現実のものとはなっていない。
食物中のコレステロールは、小腸粘膜中でエステル化された後、カイロミクロンとして吸収され血液中に移行する。この小腸粘膜中のコレステロールエステルの生成に、ＡＣＡＴが重要な役割を演じていることが知られている。また、肝臓で合成されたコレステロールは、ＡＣＡＴによりエステル化された後、超低比重リポタンパク（ＶＬＤＬ）として血液中に分泌される。従って、小腸粘膜および肝臓中のＡＣＡＴを阻害してコレステロールのエステル化を抑制することにより、血液中のコレステロール量を低下させることができると考えられる。
さらに効果的に動脈硬化を予防または治療する薬剤として、動脈壁中へのコレステロール沈着をより直接的に阻害する薬剤が期待され、活発に研究されているが、未だ理想的な薬剤は実現されていない。動脈壁では、マクロファージや平滑筋細胞のＡＣＡＴによりコレステロールがエステル化され、コレステロールエステルとして蓄積されるため、動脈壁中のＡＣＡＴを阻害することによりコレステロールエステルの蓄積を有効に抑制することが期待される。
以上のことから、ＡＣＡＴ阻害剤は、小腸でのコレステロールの吸収、肝臓からのコレステロールの分泌および動脈壁へのコレステロールの蓄積を抑制することにより、高脂血症および動脈硬化症等に対する有効な薬剤になると考えられる。
従来、かかるＡＣＡＴ阻害剤として、例えば、アミドおよび尿素誘導体（特開平２−１１７６５１号公報、特開平３−７２５９号公報、特開平４−２３４８３９号公報、特開平４−３２７５６４号公報、特開平５−３２６６６号公報、Ｖｅｒｎ  Ｇ．  ＤｅＶｒｉｅｓら著、「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、１９８６年、第２９巻、第１１３１頁、等参照）が報告されている。しかしながら、これら化合物の創製および薬理学的研究は未だ十分とは言い難い。まず、これらの化合物においてそのＡＣＡＴ阻害作用による血液中コレステロール低下作用および動脈壁中コレステロール蓄積抑制作用が、臨床における動脈硬化症の進展抑制および退縮に十分有効であるかどうか未だ明確でない。また、従来のＡＣＡＴ阻害剤の多くは極めて脂溶性が高いため経口吸収性が低いものが多く、経口吸収性が良好なものは副腎、肝臓等の臓器障害を引き起こすことが懸念される。さらに、高脂溶性、低吸収性のＡＣＡＴ阻害剤は臨床において下痢を引き起こす怖れがある。
一方、動脈壁中でコレステロールエステルとして蓄積されるコレステロールの細胞内取り込みには低比重リポタンパク（ＬＤＬ）の過酸化変性も重要な役割を演じている。さらに、生体における脂質の過酸化は、動脈硬化症や脳および心臓血管系における虚血性疾患の発症と深い関わりがあることが知られている。
従って、ＡＣＡＴ阻害作用と脂質過酸化阻害作用を併せ持つ化合物は、動脈壁中へのコレステロールエステルの蓄積をより効果的にかつ確実に減少させるとともに、生体内の脂質の過酸化をも阻害することにより、これらに起因する種々の血管病変を予防および治療することができ、医薬品としての有用性が高い。
【発明の開示】
【０００３】
本発明は、優れたＡＣＡＴ阻害作用を有する化合物、およびその医薬用途の提供を目的とする。
本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、テトラヒドロイソキノリン骨格を有する化合物が、強いＡＣＡＴ阻害作用を有するだけでなく、優れた経口吸収性を有し、また、強い抗高脂血症作用および抗動脈硬化作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明の要旨は以下のとおりである。
〔１〕  式（Ｉ）
2006095922.tif 000002
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、それぞれ水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、または置換されていてもよい複素環を示すか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は結合する窒素原子と一緒になって複素環を形成し、
Ｒ３は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよくかつ二重結合を有していてもよいアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルキルスルホニル基、アルキルカルボニルカルボニル基、または置換されていてもよいアミノスルホニル基を示し、
Ｒ４は、水素原子、水酸基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアミノアルキル基、エステル化されていてもよいカルボキシ基、エステル化されていてもよいカルボキシアルキル基、置換されていてもよい複素環−アルキル基、ヒドロキシアルキル基、またはアルコキシアルキル基を示す〕
により表される化合物またはその医薬上許容され得る塩。
〔２〕  式（Ｉａ）
2006095922.tif 000003
〔式中、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、水酸基、置換されていてもよいアミノ基、アルコキシ基、エステル化されていてもよいカルボキシ基、アルカノイルオキシ基、エステル化されていてもよいカルボキシアルキル基、アミノスルホニル基、または置換されていてもよいカルバモイル基を示し、
Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）における定義と同じである〕
で表される、上記〔１〕に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩。
〔３］  Ｒ３が置換されていてもよいアルキル基、または置換されていてもよくかつ二重結合を有していてもよいアルキルカルボニル基を示し、
Ｒ４が、水素原子、水酸基または
2006095922.tif 000004
（式中、Ｒ２１およびＲ２２は同一または異なって、それぞれ水素原子、アルキル基、またはアルキルスルホニル基を示すか、あるいは、Ｒ２１およびＲ２２が結合する窒素原子と一緒になって、Ｒ２１およびＲ２２が結合する窒素原子以外にヘテロ原子を含んでいてもよい置換されていてもよい複素環を形成する）で表される基を示す、上記〔２〕に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩。
〔４〕  化合物が、
（１）Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（２）Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−オクタノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（３）Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オクタノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（４）２−オクタノイル−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（５）２−（２，２−ジメチルヘキサノイル）−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（６）２−ヘキサノイル−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（７）２−ヘキサノイル−Ｎ−（３−メタンスルホニルアミノ−２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（８）２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−Ｎ−（３−メタンスルホニルアミノ−２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（９）２−［（２Ｅ，４Ｅ）−ヘキサジエノイル］−Ｎ−（３−メタンスルホニルアミノ−２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１０）２−（３，３−ジメチルブチリル）−Ｎ−（３−メタンスルホニルアミノ−２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１１）２−（２，２−ジメチルブチリル）−Ｎ−（３−メタンスルホニルアミノ−２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１２）２−［（２Ｅ，４Ｅ）−ヘキサジエノイル］−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１３）２−オクタノイル−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｒ）−カルボキサミド
（１４）Ｎ−（４−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−オクタノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１５）２−（２，２−ジメチルブチリル）−Ｎ−（２−イソプロピル−５−メタンスルホニルアミノフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１６）７−ジメチルアミノ−２−オクタノイル−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１７）７−ジメチルアミノ−２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−Ｎ−（３−メタンスルホニルアミノ−２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１８）７−ジメチルアミノ−２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１９）Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−７−ヒドロキシ−２−オクタノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（２０）Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−２−オクタノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（２１）Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（２２）Ｎ−（４−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−ヘキサノイル−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミドおよび
（２３）Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
からなる群から選択される、上記〔３〕に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩。
〔５〕  Ｒ１３およびＲ１４のいずれか一方が水酸基を示し、他方が水素原子、アルキル基またはハロゲン原子を示し、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１５がそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基またはハロゲン原子を示す、上記〔２〕に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩。
〔６〕  Ｒ３が置換されていてもよいアルキル基、または置換されていてもよくかつ二重結合を有していてもよいアルキルカルボニル基を示し、Ｒ１３が水酸基を示す、上記〔５〕に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩。
〔７〕  Ｒ４が水素原子、水酸基、または置換されていてもよいアルコキシ基を示す、上記〔６〕に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩。
〔８〕  化合物が、（１）２−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（２）Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−２−オクタノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（３）Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−２−イソブチリル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（４）Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−２−ペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（５）２−ヘキサノイル−７−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（６）７−（２−アミノエトキシ）−２−ヘキサノイル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（７）２−ヘキサノイル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−７−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（８）２−ヘキサノイル−７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミドおよび
（９）２−｛［２−（２，２−ジメチルノニル）−（３Ｓ）−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］オキシ｝−２−メチルプロピオン酸
からなる群から選択される、上記〔７〕に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩。
〔９〕  Ｒ４が
2006095922.tif 000005
（式中、Ｒ４１およびＲ４２は同一または異なって、それぞれ水素原子、アルキル基、またはアルキルスルホニル基を示すか、あるいは、Ｒ４１およびＲ４２が結合する窒素原子と一緒になって、Ｒ４１およびＲ４２が結合する窒素原子以外にヘテロ原子を含んでいてもよい置換されていてもよい複素環を形成する）で表される基を示す、上記〔６〕に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩。
〔１０〕  化合物が、
（１）７−ジメチルアミノ−２−（２，２−ジメチルブチリル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（２）７−ジメチルアミノ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−ヘキサジエノイル］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（３）２−ブチリル−７−ジメチルアミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（４）７−ジメチルアミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−２−イソブチリル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（５）７−ジメチルアミノ−２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（６）７−ジメチルアミノ−２−ヘキサノイル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｒ）−カルボキサミド
（７）７−ジメチルアミノ−２−（２，２−ジメチルブチリル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｒ）−カルボキサミド
（８）７−アミノ−２−ヘキサノイル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（９）７−ジメチルアミノ−２−ヘキサノイル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１０）７−ジメチルアミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１１）７−アミノ−２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１２）２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−７−メタンスルホニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１３）Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−２−ペンタノイル−７−（ピロリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１４）Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−２−プロピオニル−７−（ピロリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１５）２−アセチル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１６）Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−２−イソブチリル−７−（ピロリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１７）２−ヘキサノイル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−７−メタンスルホニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１８）７−アミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−２−［５−メチル−（２Ｅ）−ヘキセノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１９）７−アミノ−２−（５−ヘキセノイル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（２０）７−アミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−２−（４−メチルペンタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（２１）７−アミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−２−ペンタノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（２２）７−アミノ−２−（２，２−ジメチルブチリル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（２３）７−アミノ−２−（３，３−ジメチルブチリル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（２４）２−（３，３−ジメチルブチリル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−７−メタンスルホニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（２５）２−ヘキサノイル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミドおよび
（２６）２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
からなる群から選択される、上記〔９〕に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩。
〔１１〕  Ｒ４が
2006095922.tif 000006
（ここで、ｎは１〜３の整数であり、Ｒ５１およびＲ５２は同一または異なって、それぞれ水素原子、置換されていてもよいアルキル基を示すか、あるいは、Ｒ５１およびＲ５２が結合する窒素原子と一緒になって、Ｒ５１およびＲ５２が結合する窒素原子以外にヘテロ原子を含んでいてもよい置換されていてもよい複素環を形成する）で表される基を示す、上記〔６〕に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩。
〔１２〕  化合物が、
（１）７−ジメチルアミノメチル−２−（２，２−ジメチルブチリル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（２）７−ジエチルアミノメチル−２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（３）７−ジイソプロピルアミノメチル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−２−イソブチリル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（４）２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−７−（Ｎ−メチルプロピルアミノ）メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（５）Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−２−イソブチリル−７−（Ｎ−メチルプロピルアミノ）メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（６）２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−７−（２−フルオロ−Ｎ−メチルエチルアミノ）メチル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（７）２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−７−（２−フルオロエチルアミノ）メチル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（８）２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−７−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミドおよび
（９）２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−７−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
からなる群から選択される、上記〔１１〕に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩。
〔１３〕  上記〔１〕〜〔１２〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩を含有する医薬組成物。
〔１４〕  上記〔６］〜〔１２〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩を含有する抗酸化剤。
〔１５〕  置換されていてもよいカルバモイル基を３位に有する１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン化合物またはその医薬上許容され得る塩を含有する、アシル−コエンザイムＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤。
〔１６〕  １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン化合物の２位に上記〔１〕に記載のＲ３で示される基が置換している、上記〔１５〕に記載の阻害剤。
〔１７〕  １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン化合物が、上記〔１〕〜〔１２〕のいずれかに記載の化合物である、上記〔１５〕記載の阻害剤。
〔１８〕  上記〔１〕〜〔１２〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩を含有する、高脂血症、動脈硬化または炎症性疾患の予防・治療剤。
〔１９〕  有効量の上記〔１〕〜〔１２〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩をその必要がある患者に投与することを含む、高脂血症、動脈硬化または炎症性疾患を予防または治療する方法。
〔２０〕  高脂血症、動脈硬化または炎症性疾患の予防・治療用の医薬を製造するための、上記〔１〕〜〔１２〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩の使用。
〔２１〕  上記〔１〕〜〔１２〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩を含有する、高脂血症、動脈硬化または炎症性疾患の予防・治療剤と、該剤を高脂血症、動脈硬化または炎症性疾患の予防・治療に使用し得るかまたは使用すべきであることを記載した書類とを含む商業的パッケージ。
発明の詳細な説明
本発明で使用される１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン骨格を有する化合物（本明細書中、単に「本発明の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン化合物」ともいう）は特に限定される訳ではないが、テトラヒドロイソキノリン骨格の３位に置換されていてもよいカルバモイル基を有する化合物が好ましい。
本発明の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン化合物およびその医薬上許容され得る塩は優れたＡＣＡＴ阻害作用を有するので、ＡＣＡＴ阻害剤として有用である。
本発明の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン化合物およびその医薬上許容され得る塩は、ＡＣＡＴ阻害作用に基づき、高脂血症、動脈硬化、炎症性疾患、狭心症、心筋梗塞、脳梗塞、脳卒中、アルツハイマー病、腎疾患、眼疾患などを効果的に予防および／または治療し得る。また、本発明の化合物のうちでも、後述する式（Ｉａ’）の化合物は抗酸化剤としても有用である。該抗酸化剤は、上述の疾患の予防および／または治療に用いられ得る。
本発明の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン化合物は、式（Ｉ）
2006095922.tif 000007
の構造を有するのが好ましい。
式（Ｉ）中の各記号の定義は以下のとおりである。
Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、それぞれ水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、または置換されていてもよい複素環を示すか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は結合する窒素原子と一緒になって複素環を形成する。
Ｒ１およびＲ２におけるアルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル基を示す。好ましくはペンチル基である。
Ｒ１およびＲ２におけるシクロアルキル基とは、炭素数３〜６の環状アルキル基を示す。好ましくはシクロプロピル基、シクロヘキシル基である。
Ｒ１およびＲ２における置換されていてもよいアリール基のアリール基としては、フェニル基、ナフチル基などが挙げられる。好ましくはフェニル基である。
Ｒ１およびＲ２における置換されていてもよいアリール基の置換基としては、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素）、水酸基、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル基（好ましくは、メチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基）、置換されていてもよいアミノ基（好ましくは、アミノ基）、アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、アルカノイルオキシ基（好ましくは、アセトキシ基）、エステル化されていてもよいカルボキシ基（好ましくは、カルボキシ基）、エステル化されていてもよいカルボキシアルキル基（好ましくは、カルボキシメチル基）、アルキルスルホニルアミノ基（好ましくは、メチルスルホニルアミノ基）、アミノスルホニルアミノ基、アミノスルホニル基、置換されていてもよいカルバモイル基（好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基）などが挙げられる。
エステル化されていてもよいカルボキシ基およびエステル化されていてもよいカルボキシアルキル基がエステル化されている場合のエステル部分としては、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキルエステル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、炭素数３〜７の環状アルキルエステル（例えば、シクロプロピル、シクロヘキシル）、アリール（例えば、フェニル、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−メトキシフェニル）、アリールアルキル（例えば、ベンジル、ベンズヒドリル、トリチル）などが挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基における置換基としては、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基における置換基としては、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）が挙げられる。
Ｒ１およびＲ２における置換されていてもよい複素環における複素環とは、環構成原子に１つ以上のヘテロ原子（例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子など）を含む３〜６員の複素環を示し、その環を形成する結合は飽和、不飽和のいずれであってもよい。好ましくは、ピリジニンである。
Ｒ１およびＲ２における置換基を有していてもよい複素環における置換基としては、水酸基、アルキル基（好ましくは、メチル基、プロピル基）、アリール基（好ましくは、フェニル基）、環構成炭素原子と一緒になったオキソ基などが挙げられる。
Ｒ１およびＲ２が結合する窒素原子と一緒になって複素環を形成する場合の複素環とは、環構成原子に１つ以上のヘテロ原子（例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子など）を含む３〜６員の複素環を示し、その環を形成する結合は飽和、不飽和のいずれであってもよい。好ましくは、ピペリジンである。
Ｒ３は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよくかつ二重結合を有していてもよいアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルキルスルホニル基、アルキルカルボニルカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基を示す。
Ｒ３におけるアルキル基とは、炭素数１〜８の直鎖または分枝鎖アルキル基を示す。好ましくは、メチル基、プロピル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−オクチル基、ネオペンチル基である。
Ｒ３における置換されていてもよいアルキル基における置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、置換されていてもよいアリール基（好ましくは、フェニル基）が挙げられる。好ましくは、水酸基、アルコキシ基、置換されていてもよいアリール基である。
ここで、置換されていてもよいアリール基における置換基としては、アミノ基が挙げられる。
Ｒ３における置換されていてもよいカルバモイル基における置換基としては、置換されていてもよいアリール基が挙げられる。
ここで、置換されていてもよいアリール基における置換基としては、水酸基、アルキル基（好ましくは、メチル基、イソプロピル基）、アミノ基が挙げられる。
Ｒ３における置換されていてもよくかつ二重結合を有していてもよいアルキルカルボニル基におけるアルキル部分としては、炭素数１〜１０の直鎖または分枝鎖アルキルが挙げられ、「二重結合を有していてもよい」とはそのアルキル部分に１〜３個のＣ＝Ｃ二重結合を有していてもよいことを意味する。好ましくは、そのアルキル部分は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−ノニル、１，１−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルペンチル、イソペンチル、１，１−ジメチルオクチル、４−ペンテニル、４−メチル−１−ペンテニル、１，３−ペンタジエニル、１，３−ヘプタジエニルである。
Ｒ３における置換されていてもよくかつ二重結合を有していてもよいアルキルカルボニル基における置換基としては、置換されていてもよいアミノ基（好ましくは、アミノ、ジメチルアミノ）、アリール基（好ましくは、フェニル）が挙げられる。
Ｒ３におけるアリールカルボニル基におけるアリール部分としては、フェニル、ナフチルが挙げられる。好ましくは、フェニルである。
Ｒ３におけるアルキルスルホニル基におけるアルキル部分としては、炭素数１〜８の直鎖または分枝鎖アルキルが挙げられる。好ましくは、メチル、ｎ−オクチルである。
Ｒ３におけるアルキルカルボニルカルボニル基におけるアルキルカルボニルとは上述したＲ３におけるアルキルカルボニルと同様である。好ましくは、このアルキルカルボニル部分は、エチルカルボニルである。
Ｒ３における置換されていてもよいアミノスルホニル基における置換基としては、炭素数１〜７の直鎖または分枝鎖アルカノイル基が挙げられる。好ましくは、ペンタノイル基である。
Ｒ４は、水素原子、水酸基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアミノアルキル基、エステル化されていてもよいカルボキシ基、エステル化されていてもよいカルボキシアルキル基、置換されていてもよい複素環−アルキル基、ヒドロキシアルキル基、またはアルコキシアルキル基を示す。
Ｒ４における置換されていてもよいアルコキシ基におけるアルコキシ基とは、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルコキシ基を示す。好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基である。
Ｒ４における置換されていてもよいアルコキシ基における置換基としては、水酸基、カルボキシ基、アミノ基、複素環が挙げられる。
ここで、複素環とは、環構成原子に１つ以上のヘテロ原子（例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子など）を含む３〜６員の複素環を示し、その環を形成する結合は飽和、不飽和のいずれであってもよい。好ましくは、ピロリジンである。
Ｒ４における置換されていてもよいアミノ基における置換基としては、アルキル基（好ましくは、メチル基）、アミノアルキルカルボニル基（好ましくは、アミノメチルカルボニル基）、アルカノイル基（好ましくは、アセチル基）、アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル基）、アルカンイミドイル基（好ましくは、アセトイミドイル基）、置換されていてもよいアミノスルホニル基（好ましくは、アセチルアミノスルホニル基）が挙げられる。
Ｒ４における置換されていてもよい複素環における複素環とは、環構成原子に１つ以上のヘテロ原子（例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子など）を含む３から６員の複素環を示し、その環を形成する結合は飽和、不飽和のいずれであってもよい。好ましくは、ピロリジン、モルホリン、ピペラジンである。
Ｒ４における置換されていてもよい複素環における置換基としては、アルキル基（好ましくは、メチル基）が挙げられる。
Ｒ４における置換されていてもよいアミノアルキル基におけるアルキル基とは、炭素数１〜６のアルキル基を示す。好ましくは、メチル基である。
Ｒ４における置換されていてもよいアミノアルキル基における置換基としては、置換されていてもよいアルキル基が挙げられる。好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ハロゲン化エチル基（好ましくは、フッ化エチル基）、アルコキシアルキル基（好ましくは、メトキシエチル基）である。
Ｒ４におけるエステル化されていてもよいカルボキシアルキル基におけるアルキル部分としては、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキルが挙げられる。好ましくは、エチルである。
Ｒ４におけるエステル化されていてもよいカルボキシアルキル基がエステル化されている場合のエステル部分は、式（Ｉ）のＲ１およびＲ２における定義と同じである。
Ｒ４における置換されていてもよい複素環−アルキル基における複素環が結合するアルキル部分としては、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキルが挙げられる。好ましくは、メチルである。
Ｒ４における置換されていてもよい複素環−アルキル基における複素環としては、環構成原子に１つ以上のヘテロ原子（例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子など）を含む３から６員の複素環が挙げられる。その環を形成する結合は飽和、不飽和のいずれであってもよい。好ましくは、ピロリジン、アゼチジンである。
Ｒ４における置換されていてもよい複素環−アルキル基における置換基としては、水酸基、ハロゲン原子、アルコキシ基が挙げられる。好ましくは、水酸基、フッ素原子、メトキシ基である。
Ｒ４におけるヒドロキシアルキル基におけるアルキル部分としては、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキルが挙げられる。好ましくは、メチルである。
Ｒ４におけるアルコキシアルキル基におけるアルコキシ部分としては、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルコキシが挙げられ、アルキル部分としては炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル挙げられる。
上記式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（Ｉａ）
2006095922.tif 000008
〔式中、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、水酸基、置換されていてもよいアミノ基、アルコキシ基、エステル化されていてもよいカルボキシ基、アルカノイルオキシ基、エステル化されていてもよいカルボキシアルキル基、アミノスルホニル基、または置換されていてもよいカルバモイル基を示し、
Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）における定義と同じである〕
で表される化合物およびその医薬上許容され得る塩がさらに好ましい。
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５におけるハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素などを示す。好ましくは、フッ素である。
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５におけるアルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル基を示す。好ましくは、メチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基である。
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５における置換されていてもよいアミノ基における置換基としては、アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基などが挙げられる。好ましくは、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基である。
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５におけるアルコキシ基とは、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルコキシ基を示す。好ましくは、メトキシ基である。
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５におけるアルカノイルオキシ基のアルカノイル部分とは、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル部分を有するアルカノイルを示す。好ましくは、アセチルである。
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５におけるカルボキシアルキル基とは、カルボキシが置換した炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル基を示す。好ましくは、カルボキシメチル基である。
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５におけるまたは置換されていてもよいカルバモイル基における置換基としては、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル基が挙げられる。該置換されていてもよいカルバモイル基としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルが好ましい。
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５におけるエステル化されていてもよいカルボキシ基およびエステル化されていてもよいカルボキシアルキル基がエステル化されている場合のエステル部分は、式（Ｉ）のＲ１およびＲ２における定義と同じである。
上記式（Ｉａ）で示される化合物のうち、Ｒ３が置換されていてもよいアルキル基、または置換されていてもよくかつ二重結合を有していてもよいアルキルカルボニル基を示し、
Ｒ４が、水素原子、水酸基または
2006095922.tif 000009
（式中、Ｒ２１およびＲ２２は同一または異なって、それぞれ水素原子、アルキル基、またはアルキルスルホニル基を示すか、あるいは、Ｒ２１およびＲ２２が結合する窒素原子と一緒になって、Ｒ２１およびＲ２２が結合する窒素原子以外にヘテロ原子を含んでいてもよい置換されていてもよい複素環を形成する）で表される基を示す化合物またはその医薬上許容され得る塩が好ましい。
Ｒ２１およびＲ２２におけるアルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル基を示す。好ましくは、メチル基である。
Ｒ２１およびＲ２２におけるアルキルスルホニル基とは、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル部分を有するアルキルスルホニル基を示す。好ましくは、メチルスルホニル基である。
Ｒ２１およびＲ２２が結合する窒素原子と一緒になって形成する、Ｒ２１およびＲ２２が結合する窒素原子以外にヘテロ原子を含んでいてもよい置換されていてもよい複素環としては、結合部である窒素原子以外に環構成原子に１つ以上のヘテロ原子（例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子など）を含んでいてもよい３から６員の複素環が挙げられる。その環を形成する結合は飽和、不飽和のいずれであってもよい。好ましくは、ピロリジン、モルホリン、ピペラジンである。
ここで、置換されていてもよい複素環の置換基としては、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル基が挙げられる。好ましくは、メチル基である。
式（Ｉａ）で表される化合物のうち、Ｒ１３およびＲ１４のいずれか一方が水酸基を示し、他方が水素原子、アルキル基またはハロゲン原子を示し、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１５がそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基またはハロゲン原子を示す化合物およびその医薬上許容され得る塩がより好ましい。
式（Ｉａ）で表される化合物のうち、Ｒ３が置換されていてもよいアルキル基、または置換されていてもよくかつ二重結合を有していてもよいアルキルカルボニル基を示し、Ｒ１３が水酸基を示し、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５がそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基またはハロゲン原子を示す化合物（以下、式（Ｉａ’）の化合物ともいう）およびその医薬上許容され得る塩がさらに好ましい。
式（Ｉａ’）の化合物のうち、Ｒ４が水素原子、水酸基、または置換されていてもよいアルコキシ基を示す化合物およびその医薬上許容され得る塩が好ましい。
ここで、Ｒ４における置換されていてもよいアルコキシ基は、前記と同意義であり、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基である。
Ｒ４における置換されていてもよいアルコキシ基における置換基としては、前記と同意義であり、好ましくは、カルボキシ基、水酸基、アミノ基、ピロリジニル基である。
式（Ｉａ’）の化合物のうち、Ｒ４が
2006095922.tif 000010
（式中、Ｒ４１およびＲ４２は同一または異なって、それぞれ水素原子、アルキル基、またはアルキルスルホニル基を示すか、あるいは、Ｒ４１およびＲ４２が結合する窒素原子と一緒になって、Ｒ４１およびＲ４２が結合する窒素原子以外にヘテロ原子を含んでいてもよい置換されていてもよい複素環を形成する）で表される基を示す化合物およびその医薬上許容され得る塩も好ましい。
Ｒ４１およびＲ４２におけるアルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル基を示す。好ましくは、メチル基である。
Ｒ４１およびＲ４２におけるアルキルスルホニル基とは、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル部分を有するアルキルスルホニル基を示す。好ましくは、メチルスルホニル基である。
Ｒ４１およびＲ４２が結合する窒素原子と一緒になって形成する、Ｒ４１およびＲ４２が結合する窒素原子以外にヘテロ原子を含んでいてもよい置換されていてもよい複素環としては、結合部である窒素原子以外に環構成原子に１つ以上のへテロ原子（例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子など）を含んでいてもよい３から６員の複素環が挙げられる。その環を形成する結合は飽和、不飽和のいずれであってもよい。好ましくは、ピロリジン、モルホリン、ピペラジンである。
ここで、置換されていてもよい複素環の置換基としては、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル基が挙げられる。好ましくは、メチル基である。
式（Ｉａ’）の化合物のうち、Ｒ４が
2006095922.tif 000011
（式中、ｎは１〜３の整数であり、Ｒ５１およびＲ５２は同一または異なって、それぞれ水素原子、置換されていてもよいアルキル基を示すか、あるいはＲ５１およびＲ５２が結合する窒素原子と一緒になって、Ｒ５１およびＲ５２が結合する窒素原子以外にヘテロ原子を含んでいてもよい置換されていてもよい複素環を形成する）で表される基を示す化合物およびその医薬上許容され得る塩も好ましい。
Ｒ５１およびＲ５２における置換されていてもよいアルキル基のアルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル基を示す。好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基である。
Ｒ５１およびＲ５２における置換されていてもよいアルキル基の置換基としては、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素など）が挙げられる。好ましくはフッ素原子である。
Ｒ５１およびＲ５２が結合する窒素原子と一緒になって形成する、Ｒ５１およびＲ５２が結合する窒素原子以外にヘテロ原子を含んでいてもよい置換されていてもよい複素環とは、結合部である窒素原子以外に、環構成原子に１つ以上のヘテロ原子（例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子など）を含んでいてもよい３から６員の複素環が挙げられる。その環を形成する結合は、飽和、不飽和のいずれであってもよい。好ましくは、ピロリジン、アゼチジンである。
ここで、置換されていてもよい複素環における置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルコキシ基が挙げられる。好ましくは、フッ素原子、水酸基、メトキシ基である。
本明細書における医薬上許容され得る塩とは、医薬上無毒性の塩であれば如何なるものであってもよいが、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩等の無機酸塩；ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、グリコール酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メチルマレイン酸塩、フマル酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、アセチルサリチル酸塩、ニコチン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；エタノールアミン塩、ジエチルアミン塩、トリエタノールアミン塩、ピペラジン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の等の有機塩基塩；リジン塩、アルギニン塩等のアミノ酸塩等を挙げることができる。好ましくは、塩酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩である。
以下、上述した本発明の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン化合物およびその医薬上許容され得る塩をまとめて、単に本発明の化合物ともいう。
本発明の化合物は、製薬分野で公知の結合剤、賦形剤、滑沢剤などを適宜含ませて、医薬組成物としてもよい。
本発明の化合物を医薬として用いる場合の投与対象としては、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）が挙げられる。
本発明の化合物を医薬用途に用いる場合の投与量は、投与対象、年齢、症状、投与経路などによっても異なるが、例えば、高脂血症や動脈硬化の成人患者に経口投与する場合、１回量０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重を１日１〜３回程度投与すればよい。
以下に、本発明の化合物の製法を説明するが、本製法は一例であり、本発明の化合物を製造する方法はこれらに限定されない。
なお、以下の製法説明において、低級アルキル基とは炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル基を示す。
（製法１）
2006095922.tif 000012
上記式中および下記文中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義である。
製法１は一般式（ＩＩ）を有する化合物から一般式（Ｉ）を有するテトラヒドロイソキノリン化合物を製造する方法である。また本法には、一般的な保護基を分子内に有する一般式（ＩＩ）で表される化合物から、所望の段階で自体既知の方法により保護基を除去（脱保護）して一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する方法も含まれる。
上記の一般的な保護基としては、アミノ保護基、水酸基の保護基、カルボキシ基の保護基が挙げられる。
アミノ保護基としてはホルミル基、アセチル基、モノクロロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ジフェニルメチルオキシカルボニル基、メトキシメチルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、２−メチルスルホニルエチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、トリメチルシリル基、トリチル基等が挙げられる。好ましくは、トリフルオロアセチル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基が挙げられる。
水酸基の保護基としてはアセチル基、ベンジル基、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ベンゾイル基、ホルミル基、プロピオニル基、メトキシメチル基等が挙げられる。好ましくは、アセチル基、ベンジル基が挙げられる。
カルボキシ基の保護基としてはメチル基、エチル基、プロピル基、ベンジル基、メトキシエチル基、イソプロポキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基、メチルチオメチル基等が挙げられる。好ましくはメチル基、エチル基、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。
上記の自体既知の脱保護の手段としては、その保護基の種類に応じて、酸による分解（アミノ基のＢｏｃ基、カルボキシ基のｔｅｒｔ−ブチル基等）、塩基による分解（アミノ基のトリフルオロアセチル基、水酸基のアセチル基、カルボキシ基のメチルおよびエチルエステル基等）、接触還元（アミノ基のベンジルオキシカルボニル基およびｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、水酸基のベンジル基、カルボキシ基のベンジル基等）が挙げられる。
酸による分解に用いられる酸としては、塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。
酸による分解は無溶媒中、もしくは反応を阻害しない溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、メタノール、エタノール、酢酸、蟻酸、水等）およびそれらの混合物中で行われる。
塩基による分解に用いられる塩基としては、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどが挙げられる。
塩基による分解は反応を阻害しない含水溶媒（メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコール等）およびそれらの混合物中で行われる。
接触還元に用いられる触媒としては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、パラジウム黒などが挙げられる。
接触還元による分解は反応を阻害しない溶媒（水、メタノール、エタノール、酢酸、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコール等）およびそれらの混合物中、所望により塩酸等の酸の共存下にて行われる。
Ｖ１およびＶ２はＲ１およびＲ２、または上記の一般的な保護基で保護されたＲ１およびＲ２を示す。
Ａ１はＲ４または一般的な保護基で保護されたＲ４を示す。
Ａ２は一般的なカルボキシ基の保護基であるＡ５（メチル基、エチル基等の低級アルキル基）またはＡ６（ベンジル基等のアリールアルキル基）を示す。
Ａ３はＶ３（Ｖ３はＲ３、または一般的な保護基で保護されたＲ３を示す）、またはＰ１を示す。
Ｐ１は上記の一般的なアミノ保護基を示す。
Ａ１が水素原子である一般式（ＩＩ）を有する化合物は、フェニルアラニンを原料として自体既知の方法［Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，６，１５１−１９０（１９５１）］で製造することができる。
工程１は一般式（ＩＩ）を有する化合物から、一般式（ＩＩＩ）を有する化合物を製造する方法である。
Ａ２がＡ５である場合は、水もしくは含水有機溶媒中で塩基を用いることにより反応は行われる。有機溶媒としては、アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ヘキサメチルホスホリックトリアミド（ＨＭＰＡ）、ジメチルスルホキシド等、およびこれらの混合物が挙げられる。含水有機溶媒中で反応を行うのが好ましく、含水メタノール、およびテトラヒドロフランとメタノールの含水混合溶媒中で反応を行うのがさらに好ましい。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が挙げられる。好ましくは水酸化リチウムである。
反応温度は０〜５０℃が好ましい。反応時間は通常３０分〜６時間である。
Ａ２がＡ６である場合は、触媒（パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、パラジウム黒等）存在下、接触還元［常圧〜０．３ＭＰａ、不活性溶媒中（メタノール、エタノール等）］または触媒的水素移動反応等（水素源としては蟻酸、蟻酸塩（蟻酸リチウム、蟻酸アンモニウム等）、シクロヘキセノン等が挙げられる）により行われる。メタノール中、パラジウム炭素を用いて接触還元するのが好ましい。
工程２は一般式（ＩＩＩ）を有する化合物から、Ａ３がＰ１である一般式（ＩＶ）を有する化合物、またはＡ３がＶ３である場合は一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する方法である。
当該反応は、反応を阻害しない溶媒、例えば、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等、およびこれらの混合物中、ＨＮＶ１Ｖ２および脱水縮合剤の存在下、所望によりトリエチルアミン、ピリジン等の塩基を共存させて行われる。好ましい溶媒は塩化メチレンである。
脱水縮合剤としてはジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、１，１’−カルボニルジイミダゾール、チオニルジイミダゾール、ビス（２−オキソ−１−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド、２−クロロ−１−メチルピリジニウムトシル酸塩およびオキシ塩化りん等が挙げられる。好ましくは、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドまたはオキシ塩化りんである。
工程３は一般式（ＩＶ）を有する化合物から一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する方法である。Ｐ１を自体既知の脱保護条件により除去した後、イソキノリンの２位にＶ３を導入することにより行われる。
Ｖ３が置換されていてもよいアルキル基である場合は、Ｖ３−Ｘ（Ｘは脱離基を示し、塩素原子、臭素原子、よう素原子、メタンスルホニル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、フルオロスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル等が挙げられる）および塩基（トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる）の存在下、反応を阻害しない溶媒中にて行うことができる（工程３ａ）。好ましい塩基はトリエチルアミンまたは炭酸カリウムである。
また、Ｖ３が−ＣＨ２Ｖ３ａ（Ｖ３ａはＶ３から結合している炭素を除いた部分）である場合は、Ｖ３ａ−ＣＨＯおよび還元剤（水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化アセトキシホウ素ナトリウム等が挙げられる）の存在下、またはＶ３ａ−ＣＨＯの存在下、触媒（パラジウム炭素、パラジウム黒、酸化白金等）を用いた接触還元にて行うこともできる（工程３ｂ）。
還元剤は水素化シアノホウ素ナトリウムが好ましく、接触還元に用いる触媒はパラジウム炭素が好ましい。
Ｖ３が−ＣＯＶ４（−ＣＯＶ４は、置換されていてもよくかつ二重結合を有していてもよいアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルキルカルボニルカルボニル基、または上記の一般的な保護基で保護されたこれらの基を示す）の場合は、Ｖ４ＣＯ２Ｈ、その塩（ナトリウム、カリウム、カルシウム、トリエチルアミン、ピリジン等との塩）、またはそのカルボキシ基における反応性誘導体の存在下、反応を阻害しない溶媒中、所望により塩基（トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム等）の存在下にて行われ、いずれの様態も本反応に含まれる（工程３ｃ）。
反応性誘導体としては酸ハライド（酸クロリド、酸ブロミド等）、酸無水物［混合酸無水物〔置換リン酸（ジアルキルりん酸等）、アルキル炭酸（モノエチル炭酸等）等〕、活性アミド（イミダゾール等とのアミド）、エステル（シアノメチルエステル、４−ニトロフェニルエステル等］等が挙げられる。好ましくは酸クロリドである。
Ｖ４ＣＯ２Ｈを遊離酸または塩の状態で使用する場合には、縮合剤の存在下にて行われ、その縮合剤としては工程２における縮合剤が挙げられる。好ましくは、１，１’−カルボニルジイミダゾールである。
Ｖ３がアルキルスルホニル基または置換されていてもよいアミノスルホニル基の場合は、対応する酸ハライド〔酸クロリド（メタンスルホニルクロリド、オクタンスルホニルクロリド、アセチルアミノスルホニルクロリド等）等〕および塩基（トリエチルアミン、ピリジン等）の存在下、不活性溶媒中（塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等）にて反応が行われる（工程３ｄ）。塩化メチレン中、トリエチルアミン存在下、酸クロリドを用いるのが好ましい。
Ｖ３が−ＣＯＮＨＲ７ａ（−ＣＯＮＨＲ７ａは置換されていてもよいカルバモイル基またはその一般的な保護基で保護されたものを示す）の場合は、Ｒ７ａＮ＝Ｃ＝Ｏ存在下、不活性溶媒中（塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等）にて行われるか、あるいは、トルエン溶媒中、トリクロロメチルクロロホルマート存在下還流（１〜４時間）後、Ｒ７ａＮＨ２を付すことによって行われる（工程３ｅ）。
（製法２）
2006095922.tif 000013
上記式中および下記文中のＲ４１、Ｒ４２、Ａ３、Ａ５、Ｐ１、Ｖ３およびＸは前記と同意義である。
製法２は一般式（Ｖ）を有する化合物から、製法１の原料である一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）および（ＩＩｃ）を有する化合物（それぞれ式（Ｉ）におけるＲ４がニトロ基、−ＮＨ−Ｐ１および−ＮＶ５Ｖ６の場合を示す）を製造する方法である。
Ｖ５およびＶ６はＲ４１およびＲ４２、または前述の一般的保護基で保護されたＲ４１およびＲ４２を示す。
一般式（Ｖ）を有する化合物はフェニルアラニンを原料として、自体既知の方法［武田研究所報、７７−８２（１９８４）］にて製造することが出来る。
工程４は一般式（Ｖ）を有する化合物から、一般式（ＩＩａ）を有する化合物を製造する方法である。自体既知のアミノ基の保護により行うことが出来る。
工程５はＰ１が接触還元により容易に除去される保護基（ベンジル、ｐ−メトキシベンジル等）である一般式（ＩＩａ）を有する化合物から、一般式（ＩＩｂ）を有する化合物を製造する方法である。ニトロ基を選択的に還元後、自体既知のアミノ基の保護により行う。
ニトロ基の還元方法としては、金属（鉄、すず等）の存在下、弱酸性溶媒（含水酢酸、希塩酸メタノール、希塩酸エタノール等）中、反応温度４０〜７０℃が挙げられる。また、水素化金属（水素化ほう素ナトリウム、水素化ほう素カリウム等）および硫酸アンモニウムの存在下、または上記の水素化金属および塩化金属（塩化銅、塩化コバルト、塩化ニッケル等）の存在下、低級アルコール中にて還元することもできる。希塩酸メタノール中、鉄を用いて還元するのが好ましい。
工程６は一般式（Ｖ）を有する化合物から、一般式（ＶＩ）を有する化合物を製造する方法である。工程３ａ〜３ｄの方法に準じてＶ３を導入することが出来る。
工程７は一般式（ＶＩ）を有する化合物から、一般式（ＩＩｃ）を有する化合物を製造する方法である。
ニトロ基を自体既知の方法により還元後、生成したアミノ基に工程３ａ〜３ｄ記載の方法を単独もしくは組み合わせることにより行うことが出来る。
また、−ＮＶ５Ｖ６が前記の複素環を形成する場合は、Ｘ−Ｖ５−Ｖ６−Ｘを用い、工程３ａの方法に準じることにより製造することができる。
工程８は一般式（ＶＩＩ）を有する化合物から、一般式（ＩＩｃ）を有する化合物を製造する方法である。
当該反応は、反応を阻害しない溶媒、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等、およびこれらの混合物中、ＨＮＶ５Ｖ６、有機遷移金属化合物（酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、臭化ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル等）、配位子（トリフェニルホスフィン、ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン等）および塩基（炭酸カリウム、トリエチルアミン、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸セシウム、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下にて行うことができる。ジオキサン中、酢酸パラジウム、ＢＩＮＡＰ、および炭酸セシウムの存在下にて行うのが好ましい。
反応温度は６０〜１２０℃が好ましい。反応時間は通常１〜１２時間である。
（製法３）
2006095922.tif 000014
上記式中および下記文中のＡ２、Ａ３およびＸは前記と同意義である。
製法３は一般式（ＶＩＩＩ）を有する化合物から、製法１の原料である一般式（ＩＩｄ）を有する化合物（式（Ｉ）におけるＲ４がＶ７の場合を示す）を製造する方法である。
Ｖ７は置換されていてもよいアルコキシ基、または前記の一般的な保護基で保護された置換されていてもよいアルコキシ基を示す。
工程９は反応を阻害しない溶媒、例えば、アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等、およびこれらの混合物中、Ｗ−Ｘ（ＷはＶ７からイソキノリン骨格に結合する酸素原子を除いた部分）および塩基（炭酸カリウム、トリエチルアミン、炭酸セシウム等）が存在することにより行われる。所望により、相間移動触媒（クラウンエーテル、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、ふっ化テトラエチルアンモニウム等）を触媒量共存させてもよい。トルエン中、炭酸カリウムおよびふっ化テトラエチルアンモニウムの存在下にて行うのが好ましい。
反応温度は６０〜１２０℃が好ましい。反応時間は通常６〜２０時間である。
（製法４）
2006095922.tif 000015
上記式中および下記文中のＡ２、Ａ３、Ｐ１およびＸは前記と同意義である。Ｙはアルキルまたはアルケニルを示す。
製法４は一般式（ＶＩＩ）を有する化合物から、製法１の原料である一般式（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）および（ＩＩｇ）を有する化合物（それぞれ式（Ｉ）におけるＲ４が−Ｙ−ＣＯ２Ａ２、ヒドロキシメチル基および−ＣＨ２−ＮＨ−Ｐ１の場合を示す）を製造する方法である。
工程１０は一般式（ＶＩＩ）を有する化合物から、Ｘの位置に−Ｙ−ＣＯ２Ａ２が結合した一般式（ＩＩｅ）を有する化合物を製造する方法である。
当該反応は、反応を阻害しない溶媒、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等、およびこれらの混合物中、末端が不飽和である脂肪族カルボン酸のエステル（例えばアクリル酸エチル）、工程８で用いられた同様の有機遷移金属化合物、配位子および塩基を存在させることにより行われる。ジオキサン中、酢酸パラジウム、ＢＩＮＡＰおよびジイソプロピルエチルアミンの存在下にて行うのが好ましい。
反応温度は６０〜１２０℃が好ましい。反応時間は通常６〜２４時間である。
また、Ｙがアルケニルの場合は自体既知の方法（パラジウム触媒を用いた水素添加等）によりアルキルへと還元することもできる。
工程１１は一般式（ＶＩＩ）を有する化合物から、Ｘの位置にシアノ基が結合した一般式（Ｘ）を有する化合物を製造する方法である。
当該反応は、反応を阻害しない溶媒、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等、およびこれらの混合物中、シアン化金属（シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化亜鉛等）、工程８で用いられた同様の有機遷移金属化合物および配位子を存在させることにより行われる。Ｎ−メチル−２−ピロリジノン中、シアン化カリウム、酢酸パラジウムおよびＢＩＮＡＰの存在下にて行うのが好ましい。
反応温度は６０〜１２０℃が好ましい。反応時間は通常１〜３時間である。
工程１２は一般式（ＶＩＩ）を有する化合物から、Ｘの位置にホルミル基が結合した一般式（ＩＸ）を有する化合物を製造する方法である。
当該反応は、反応を阻害しない溶媒、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等、およびこれらの混合物中、還元剤（トリエチルシラン、トリオクチルシラン、蟻酸リチウム等）および工程８で用いられた同様の有機遷移金属化合物、配位子および所望により塩基の存在下、一酸化炭素雰囲気下もしくは一酸化炭素を通気しながら行われる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、蟻酸リチウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドおよびトリフェニルホスフィンの存在下、一酸化炭素を通気しながら行うのが好ましい。
反応温度は６０〜１２０℃が好ましい。反応時間は通常１〜１２時間である。
工程１３は一般式（ＩＸ）を有する化合物から、一般式（ＩＩｅ）を有する化合物を製造する方法である。
当該反応は、反応を阻害しない溶媒、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等、およびこれらの混合物中、ホスホン酸誘導体（ホスホノ酢酸トリエチル等）および塩基（水素化ナトリウム、水素化カリウム等）の存在下行われる。
工程１４は一般式（Ｘ）を有する化合物から、一般式（ＩＸ）を有する化合物を製造する方法である。
ホルミル基への還元剤としては、ラネーニッケル−アルミニウム合金、ラネーニッケル、酸化白金等が挙げられる。
ラネーニッケル−アルミニウム合金を用いる場合は、蟻酸もしくは蟻酸水溶液中で行い、反応温度は９０〜１２０℃が好ましい。反応時間は通常１０〜３０分である。
ラネーニッケルを用いる場合は、蟻酸、蟻酸水溶液またはピリジン−酢酸−水の混合溶媒中、還元剤（次亜リン酸ナトリウム等）を存在させて行う。反応温度は０〜３０℃が好ましい。時間は通常１〜６時間である。
酸化白金を用いる場合は、蟻酸もしくは蟻酸水溶液中で行い、反応温度は２０〜６０℃が好ましい。反応時間は通常１〜６時間である。
好ましい還元剤は、ラネーニッケル−アルミニウム合金、あるいはラネーニッケルである。
工程１５は一般式（ＩＸ）を有する化合物から、一般式（ＩＩｆ）を有する化合物を製造する方法である。
反応を阻害しない溶媒、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等、およびこれらの混合物中、還元剤（水素化ほう素ナトリウム、ピリジン−ボラン複合体、ｔｅｒｔ−ブチルアミン−ボラン錯体等）の存在下行われる。酢酸エチル中、ｔｅｒｔ−ブチルアミン−ボラン錯体の存在下にて行うのが好ましい。
反応温度は０〜４０℃が好ましい。反応時間は通常１〜４時間である。
工程１６は一般式（Ｘ）を有する化合物から、一般式（ＩＩｇ）を有する化合物を製造する方法である。
当該反応は含アンモニア低級アルコール中、触媒（パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、ラネーニッケル等）存在下、接触還元（常圧〜０．４ＭＰａ）を行った後、生成したアミノメチル基を自体既知の方法により保護することで行われる。好ましい触媒は水酸化パラジウム炭素である。
（製法５）
2006095922.tif 000016
式中のＶ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ５およびＶ６は前記と同意義である
製法５は、一般式（Ｉｃ）を有する化合物から、直接、一般式（Ｉｄ）を有する化合物を製造する方法である。
工程１７は工程７の方法に準じて行うことができる。
（製法６）
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上記式中および下記文中のＶ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ５、Ｖ６、Ｐ１およびＸは前記と同意義である。
製法６は一般式（Ｉｅ）および（Ｉｆ）を有する化合物から一般式（Ｉｇ）を有する化合物を製造する方法である。
工程１８は一般式（Ｉｅ）を有する化合物から、一般式（Ｉｇ）を有する化合物を製造する方法である。自体既知の方法によりヒドロキシメチル基の水酸基を脱離基（Ｘ）に変換した後、アミノ化することにより行われる。
アミノ化は不活性溶媒中、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等、およびこれらの混合物中、ＨＮＶ５Ｖ６もしくはその塩の存在下行われる。所望により、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等）を共存させてもよい。好ましい溶媒はテトラヒドロフランもしくはアセトニトリルであり、好ましい塩基はジイソプロピルエチルアミンである。
反応温度は０〜６０℃が好ましい。反応時間は通常２〜２４時間である。
工程１９は一般式（Ｉｆ）を有する化合物から、一般式（Ｉｇ）を有する化合物を製造する方法である。自体既知の方法によりＰ１を除去した後、工程３ａ〜ｅの方法に準じて製造できる。
上記のようにして得られた本発明の化合物は、公知の精製方法（例えば、クロマトグラフィー、再結晶等）により精製することができる。
また、本発明の化合物は、自体既知の方法によって、その医薬上許容され得る塩にすることができる。
【実施例】
【０００４】
以下に参考例、実施例および実験例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
参考例１：２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロフェノール
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール５．００ｇをイソオクタン２０ｍＬに溶解し、氷冷下にて７０％硝酸１．５４ｍＬを加え、室温に戻し１時間撹拌した。析出物をろ取、水洗後、メタノールより再結晶し、表題化合物の結晶３．００ｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３５４３，１５１０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４７（１８Ｈ，ｓ），５．９１（１Ｈ，ｓ），８．１２（２Ｈ，ｓ）．
参考例２：Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）アセトアミド
２，４，６−トリメチルアニリン３．０ｇを塩化メチレン３０ｍＬに溶解し、氷冷下ピリジン２．６９ｍＬおよび塩化アセチル２．３７ｍＬを加え、同温にて０．５時間撹拌した。反応溶液を１０％クエン酸水および飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下塩化メチレンを留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテル−ｎ−ヘキサンの混液にて洗浄し、表題化合物の結晶３．６７ｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３２３４，３１８８，３０４０，１６６０，１６４５．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．１８（６Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），６．４０−７．２０（１Ｈ，ｂｒ），６．８７（２Ｈ，ｓ）．
参考例３：Ｎ−（３−ニトロ−２，４，６−トリメチルフェニル）アセトアミド
参考例２の化合物３．６４ｇを酢酸３５ｍＬに溶解し、氷冷下濃硫酸１０．９ｍＬおよび発煙硝酸８．６ｍＬを順次滴下後、同温にて０．５時間撹拌した。反応溶液に水１５０ｍＬを加え、析出した結晶をろ取した。得られた結晶をクロロホルム５０ｍＬに溶解し、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下クロロホルムを留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、表題化合物の粉末３．７６ｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３２１９，３１７２，１６７６，１６５１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．１２（３Ｈ，ｓ），２．１９（６Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ），６．６０−７．２０（１Ｈ，ｂｒ），６．９８（１Ｈ，ｓ）．
参考例４：３−ニトロ−２，４，６−トリメチルアニリン
参考例３の化合物１．００ｇをメタノール１０ｍＬに溶解し、濃塩酸１．０ｍＬを加え、２．５時間還流後、濃塩酸１．０ｍＬを追加し、さらに１２時間還流した。反応溶液にクロロホルム５０ｍＬを加え、飽和重曹水および飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下クロロホルムを留去し、表題化合物の粉末０．８１ｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３４１７，３３４８，３２３０，１６３４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．０６（３Ｈ，ｓ），２．１６（６Ｈ，ｓ），３．４０−３．９０（２Ｈ，ｂｒ），６．８３（１Ｈ，ｓ）．
参考例５：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−（３−ニトロ−２，４，６−トリメチルフェニル）スルファミド
ｔｅｒｔ−ブタノール０．８４ｍＬを塩化メチレン８．０ｍＬに溶解し、−１０℃にてクロロスルホニルイソシアナート０．７６ｍＬを加え、同温にて２０分撹拌した。反応液に参考例４の化合物０．７６ｇの塩化メチレン溶液（２．０ｍＬ）およびトリエチルアミン１．２２ｍＬを順次加え、同温にて０．５時間撹拌した。反応溶液を１０％クエン酸水、飽和重曹水および飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下塩化メチレンを留去した。得られた残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、表題化合物の粉末１．０１ｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３２８７，３２３８，１７２２，１３５２，１２５７，１１４２．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．４１（９Ｈ，ｓ），２．１９（６Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．６０−３．８０（２Ｈ，ｂｒ），７．１７（１Ｈ，ｓ）．
参考例６：Ｎ−（３−アミノ−２，４，６−トリメチルフェニル）−Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルスルファミド
１０％パラジウム炭素１００ｍｇをメタノール２０ｍＬに懸濁し、参考例５の化合物９９０ｍｇを加え、４．０ｋｇｆ／ｃｍ２、室温にて１７時間接触水素添加した。パラジウム炭素をろ別後、減圧下メタノールを留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテル−ジエチルエーテルにて洗浄し、表題化合物の粉末６８４ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３２６５，１７２８，１６８５，１３４６，１２４９，１１５３．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．５０（９Ｈ，ｓ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ），３．００−４．６０（４Ｈ，ｂｒ），６．８０（１Ｈ，ｓ）．
参考例７：６−アミノ−２−メチル−３−ニトロピリジン
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２４，２２１１−２２１２（１９７１）に記載の方法に準じて、以下の通り合成した。
濃硫酸７５ｍＬに２０℃以下で２−アミノ−６−メチルピリジン１９．３ｇを加えて溶解させた後、５℃以下で発煙硝酸８．０ｍＬの濃硫酸８ｍＬ溶液を１５分かけて滴下し、さらに同温にて２時間撹拌した。氷水１．４Ｌに注加し、アンモニア水３００ｍＬを加えてｐＨを１０に調整した後、析出物をろ取した。析出物を酢酸エチル６００ｍＬに溶解させ、１０％アンモニア水、飽和食塩水にて順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下酢酸エチルを留去し、粉末２２．５ｇを得た。この粉末にトルエン２００ｍＬを加えて１時間還流した後、放冷し、ろ取した。得られた粉末を塩化メチレン１００ｍＬにて洗浄、ろ取し、表題化合物の粉末１４．５ｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６６２，１５９４，１４０４，１２８７，１０７６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；２．６２（３Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）．
参考例８：６−ヒドロキシ−２−メチル−３−ニトロピリジン
参考例７の化合物５．００ｇを水８０ｍＬに懸濁させ、濃硫酸５．８ｍＬを加えて溶解するまで加熱後、撹拌しながら放冷した。氷冷下、亜硝酸ナトリウム３．４３ｇの水溶液１７ｍＬを加えて、同温にて３．５時間撹拌後、さらに亜硝酸ナトリウム１．１４ｇの水溶液６ｍＬを加え、同温にて３時間撹拌した。析出物をろ取し、表題化合物の粉末３．６０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；２．６４（３Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），１２．４８（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
参考例９：１，６−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
参考例８の化合物１．００ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶解させ、氷冷下よう化メチル０．８１ｍＬ、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ）３３８ｍｇを順に加え、同温にて１時間撹拌後、さらに室温にて３０分撹拌した。氷水に注加し、酢酸エチル２０ｍＬにて２回抽出後、酢酸エチル層を合わせ、飽和重曹水、５％クエン酸水、飽和食塩水にて順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下酢酸エチルを留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物の粉末３５７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；２．８０（３Ｈ，ｓ），３．６４（３Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）．
参考例１０：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル−３−ニトロ−６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラート
参考例８の化合物１．００ｇおよび二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１．５６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶解させ、氷冷下水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ）３３８ｍｇを加え、同温にて４０分撹拌後、さらに室温にて１時間撹拌した。氷水に注加し、ジエチルエーテル２０ｍＬにて３回抽出後、ジエチルエーテル層を合わせ、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下ジエチルエーテルを留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物のオイル１．５７ｇを得た。
ＩＲ  ν（ｎｅａｔ）ｃｍ−１；１７６５，１６０９，１５７６，１５２８，１３４８，１２３４，１１４４，８７６，８３９．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．５８（９Ｈ，ｓ），２．８５（３Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
参考例１１：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−２−メチル−６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラート
１０％パラジウム炭素７０ｍｇを懸濁させたメタノール１５ｍＬに、参考例１０の化合物７００ｍｇを加え、室温、３ｋｇｆ／ｃｍ２にて１９時間接触水素添加した。パラジウム炭素をろ別後、減圧下メタノールを留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製した。得られた残渣をｎ−ヘキサン１０ｍＬにて洗浄、ろ取し、表題化合物の粉末４１４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．５４（９Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
参考例１２：アセチルスルファモイルクロリド
酢酸２．０ｍＬに氷冷下クロロスルホニルイソシアナート３．０４ｍＬを滴下した。ｎ−ヘキサンを加え、析出物をろ取し、表題化合物の粉末５．３１ｇを得た。
参考例１３：２，３，６−トリメチル−４−ニトロフェノール
２，３，６−トリメチルフェノール１０．０ｇをイソオクタン３００ｍＬに溶解し、氷冷下７０％硝酸４．６５ｍＬを加え、室温にて２時間撹拌した。析出物をろ取後、クロロホルム２００ｍＬに溶解させ、水および飽和食塩水にて順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下クロロホルムを留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物の粉末４．５０ｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３３９６，２９２３，２８５４，１５０８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．２３，２．２６（６Ｈ，ｓ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），５．２２（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．５９（１Ｈ，ｓ）．
参考例１４：２，３，６−トリメチル−４−ニトロフェニル  アセタート
参考例１３の化合物８．１７ｇを塩化メチレン８０ｍＬに溶解させ、氷冷下塩化アセチル３．５ｍＬおよびトリエチルアミン８．２ｍＬを順に加え、同温にて１０分撹拌した。反応液を５％クエン酸水、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下塩化メチレンを留去後、残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製した。得られた残渣をｎ−ヘキサンにて洗浄後、ろ取し、表題化合物の粉末８．８１ｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１７５９，１５１８，１１８８，１０８４，９０１，７６６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．１４，２．１８（６Ｈ，ｓ，ｓ），２．３８（６Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｓ）．
参考例１５：４−アミノ−２，３，６−トリメチルフェニル  アセタート
１０％パラジウム炭素０．９ｇをメタノール１５０ｍＬに懸濁させ、参考例１４の化合物８．８７ｇを加え、４．０ｋｇｆ／ｃｍ２、３０℃にて３時間接触水素添加した。パラジウム炭素をろ別後、減圧下メタノールを留去した。得られた残渣を酢酸エチル５ｍＬに加熱溶解後、ｎ−ヘキサン１００ｍＬを加え、２時間撹拌後、析出物をろ取し、表題化合物の粉末６．７１ｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１７５９，１５１８，１１８８，１０８４，９０１，７６６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．０４，２．１８（９Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），３．２０−３．６０（２Ｈ，ｂｒ），６．４１（１Ｈ，ｓ）．
参考例１６：５−アミノ−１，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
１０％パラジウム炭素３５ｍｇを懸濁させたメタノール１０ｍＬに参考例９の化合物３５７ｍｇを加え、２５℃、３ｋｇｆ／ｃｍ２にて１時間接触水素添加した。パラジウム炭素をろ別後、減圧下メタノールを留去し、表題化合物の粉末３０４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．２７（３Ｈ，ｓ），２．９２（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），３．５４（３Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）．
実施例１：２−（２，６−ジイソプロピルフェニル）アミノカルボニル−３−（ピペリジン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
（１）２−（２，６−ジイソプロピルフェニル）アミノカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩１．５０ｇを塩化メチレン１５ｍＬに懸濁し、氷冷下トリエチルアミン１．８ｍＬ、２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート１．３４ｇの塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液を氷冷した１Ｍ塩酸３０ｍＬに注加し、析出物をろ取した。析出物を熱クロロホルムに溶解後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下クロロホルムを留去した。得られた残渣を酢酸エチル７５ｍＬにて再結晶し、表題化合物の結晶２．３４ｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１７２２，１６１６，１５２０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．１７（１２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．１Ｈｚ），２．９０−３．４０（４Ｈ，ｍ），４．６６（２Ｈ，ｓ），５．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．５Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．００−７．４０（７Ｈ，ｍ），８．２０−８．７０（１Ｈ，ｂｒ）．
（２）２−（２，６−ジイソプロピルフェニル）アミノカルボニル−３−（ピペリジン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
（１）の化合物１．５０ｇを塩化メチレン１５ｍＬに懸濁させ、氷冷下１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩７３６ｍｇ、ピペリジン０．３８ｍＬを加え１．５時間撹拌し、減圧下塩化メチレンを留去した。残渣に１Ｍ塩酸１５ｍＬを加え、酢酸エチル３０ｍＬにて抽出後、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１５ｍＬ、飽和食塩水にて順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下酢酸エチルを留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製後、得られた残渣をジイソプロピルエーテル１５ｍＬで洗浄、ろ取し、表題化合物の粉末１．０３ｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６３０，１５０１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．１７（１２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．４Ｈｚ），１．３０−２．００（６Ｈ，ｍ），２．９０−３．９０（８Ｈ，ｍ），４．６９，５．０２（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，４．０Ｈｚ），５．９９（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．００−７．５０（７Ｈ，ｍ）．
実施例２：Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１）メチル  ２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキシラート
メチル  １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキシラート１．００ｇを塩化メチレン１０ｍＬに溶解し、氷冷下にてトリエチルアミン１．０９ｍＬ、ピバロイルクロリド０．７０ｍＬを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を１０％クエン酸水、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下塩化メチレンを留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物の粉末１．４５ｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３４７０，１９２２，１７４６，１６２２，１５８６，１５５７．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３５（９Ｈ，ｓ），３．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．６５（３Ｈ，ｓ），４．５９，５．０１（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．０１−７．３２（４Ｈ，ｍ）．
（２）２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸
（１）の化合物５．１７ｇをテトラヒドロフラン−メタノール（３：１）の混液１２０ｍＬに溶解させ、室温にて１Ｍ水酸化リチウム水溶液３８ｍＬを加え、同温にて１時間撹拌した。１０％クエン酸水を加えて酸性にした後、減圧下テトラヒドロフラン−メタノールを留去し、酢酸エチル５０ｍＬにて二回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下酢酸エチルを留去した。残渣にｎ−ヘキサン１００ｍＬを加えて粉末化後、ろ取し、表題化合物の粉末４．０８ｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；２６９０，１７３３，１６９９，１５６０，１５８３，１５５７，１５０２．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３４（９Ｈ，ｓ），３．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．５６，４．９８（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．００−７．３５（４Ｈ，ｍ），８．００−８．２７（１Ｈ，ｂｒ）．
（３）Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（２）の化合物１．０５ｇを塩化メチレン１０ｍＬに溶解し、氷冷下にて２，６−ジイソプロピルアニリン０．７６ｍＬ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩９２３ｍｇを加え、室温にて２．５時間撹拌した。反応液を１０％クエン酸水、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下塩化メチレンを留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製後、ベンゼン３．７ｍＬから再結晶し、表題化合物８２４ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３２７２，１６５９，１６１６，１５９０，１５２４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．０５，１．０８（１２Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６．８Ｈｚ），１．４１（９Ｈ，ｓ），２．５５−２．９２（２Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，６．０Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，６．０Ｈｚ），４．６３，４．９８（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．９９−７．５０（８Ｈ，ｍ）．
実施例２に準じて、実施例３〜実施例２６の化合物を合成した。
実施例３：Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−オクタノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
ＩＲ  ν（ｎｅａｔ）ｃｍ−１；１６９９，１６３４，１５３９，１４３１，１２５８，１２０７，１１４２，１０９７，９６４，８４７．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．８８（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．０−２．０（１０Ｈ，ｍ），２．３−２．７（２Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．８，６．４Ｈｚ），３．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．８，４．７Ｈｚ），４．４−５．０（２Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，４．７Ｈｚ），６．６−７．０（２Ｈ，ｍ），７．０−７．５（４Ｈ，ｍ），７．８−８．３（１Ｈ，ｍ），８．６８（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例４：２−ベンゾイル−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３２７０，１６７８，１６１６，１５８７，１５７６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．７２−１．３２（１２Ｈ，ｍ），２．６０−３．８０（４Ｈ，ｍ），４．３２−４．８０（２Ｈ，ｍ），５．１０−５．６０（１Ｈ，ｍ），６．９０−７．７０（１３Ｈ，ｍ）．
実施例５：２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３２７３，１６７８，１６２８，１５２９．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３９（９Ｈ，ｓ），１．９８，２．２１（９Ｈ，ｓ，ｓ），３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７，５．８Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７，５．８Ｈｚ），４．５９，４．９８（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．８０（２Ｈ，ｓ），７．０７−７．２８（４Ｈ，ｍ），７．３６−７．５５（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例６：Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
ＩＲ  ν（ｎｅａｔ）ｃｍ−１；３４２０，３２８７，３１５２，３０７１，２９７６，２８７６，１６９９，１６１４，１５３９，１５０４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３８（９Ｈ，ｓ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．４Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．４Ｈｚ），４．５０，５．０１（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．６５−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．０８−７．３６（４Ｈ，ｍ），７．９９−８．４０（２Ｈ，ｍ）．
実施例７：Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オクタノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
ＩＲ  ν（ｎｅａｔ）ｃｍ−１；３２８１，３０３０，２９２８，２８５６，１７３６，１６９９，１６３４，１５３９，１５１６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．８７（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．０３−１．９１（１０Ｈ，ｍ），２．２５−２．７０（２Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．５，５．６Ｈｚ），３．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．５，５．６Ｈｚ），４．３４−５．００（２Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．６０−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．５０（４Ｈ，ｍ），７．９０−８．３２（１Ｈ，ｍ），８．６０−８．８８（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例８：Ｎ−シクロヘキシル−２−オクタノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
ＩＲ  ν（ｎｅａｔ）ｃｍ−１；３４２５，３３０８，３０６９，２９３０，２８５５，１６３４，１５８９，１５３７．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．８８（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．００−１．９２（２０Ｈ，ｍ），２．２０−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．９２−３．７５（３Ｈ，ｍ），４．３０−４．９０（２Ｈ，ｍ），４．９０−５．４３（１Ｈ，ｍ），６．０５−６．３１（１Ｈ，ｂｒ），７．０３−７．４１（４Ｈ，ｍ）．
実施例９：２−オクタノイル−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３２３１，３１２３，１６５１，１６０９，１５３７．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．８８（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．０８−１．８０（１０Ｈ，ｍ），１．６６，１．９１，２．１９（９Ｈ，ｓ，ｓ，ｓ），２．３０−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．８２−３．６５（２Ｈ，ｍ），４．３９−５．０６（２Ｈ，ｍ），５．３０（１Ｈ，ｂｒ−ｔ），６．７６（２Ｈ，ｓ），６．９２−７．３５（４Ｈ，ｍ），７．３５−７．５３（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例１０：Ｎ−シクロプロピル−２−オクタノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
ＩＲ  ν（ｎｅａｔ）ｃｍ−１；３４３３，３２９４，３００９，２９５５，２９２８，２８５５，１６４７，１５２６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．２１−０．７５（４Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．０８−１．９０（１０Ｈ，ｍ），２．１３−２．７５（３Ｈ，ｍ），２．９０−３．６０（２Ｈ，ｍ），４．３１−４．７８（２Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｂｒ−ｔ），６．３０−６．６０（１Ｈ，ｂｒ），７．００−７．４０（４Ｈ，ｍ）．
実施例１１：２−（２，２−ジメチルヘキサノイル）−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３２５８，２７２９，１６９３，１６５１，１６１４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．８０（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），０．９７−１．８２（６Ｈ，ｍ），１．３３，１．３６（６Ｈ，ｓ，ｓ），１．９９，２．２１（９Ｈ，ｓ，ｓ），３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，５．８Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，５．８Ｈｚ），４．５９，４．９７（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｓ），７．０７−７．３１（４Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例１２：２−ヘキサノイル−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３２７２，１６５２，１６０７，１５０５．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９１（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．１０−２．００（６Ｈ，ｍ），１．６６，１．９１，２．１９（９Ｈ，ｓ，ｓ，ｓ），２．２９−２．６６（２Ｈ，ｍ），２．８５−３．６８（２Ｈ，ｍ），４．４０−５．１０（２Ｈ，ｍ），５．３０（１Ｈ，ｂｒ−ｔ），６．７６（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．３９（４Ｈ，ｍ），７．３９−７．６６（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例１３：Ｎ−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−ペンタノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９４（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．１０−１．９０（４Ｈ，ｍ），１．３９（１８Ｈ，ｓ），２．３０−２．６５（２Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．３Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．９，５．４Ｈｚ），４．４６−５．１１（２Ｈ，ｍ），５．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．８０−６．９３（１Ｈ，ｂｒ），７．００−７．４６（６Ｈ，ｍ），８．２８−８．４７（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例１４：２−アセチル−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３４０２，３２７１，１６４５．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９２（１２Ｈ，ｂｒ−ｄ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．１−２．８（２Ｈ，ｍ），２．９−３．７（２Ｈ，ｍ），４．４−５．０（２Ｈ，ｍ），５．４０（１Ｈ，ｂｒ−ｔ），６．８−７．５（８Ｈ，ｍ）．
実施例１５：２−ヘキサノイル−Ｎ−（３−メタンスルホニルアミノ−２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３３７１，３１２６，１６８０，１６３２，１２９６，１１３６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．９０（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．３０−１．４０（４Ｈ，ｍ），１．６０−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．７８（３Ｈ，ｓ），１．８８（３Ｈ，ｓ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．４０−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．９５（３Ｈ，ｓ），３．０７（３／４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．０Ｈｚ），３．１４（１／４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．０Ｈｚ），３．５３（３／４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，３．９Ｈｚ），３．５９（１／４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，３．９Ｈｚ），４．５８（１／４Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），４．６４（３／２Ｈ，ｓ），４．８０−４．９０（１／４Ｈ，ｍ），４．９０（１／４Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），５．２０−５．４０（３／４Ｈ，ｍ），６．２９（１／４Ｈ，ｓ），６．４５（３／４Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．３０（１７／４Ｈ，ｍ），７．４３（３／４Ｈ，ｓ）．
実施例１６：２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−Ｎ−（３−メタンスルホニルアミノ−２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３２５１，３１２５，１６８２，１３２７，１１５３．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４２（９Ｈ，ｓ），１．９５（３Ｈ，ｓ），１．９７（３Ｈ，ｓ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．９４（３Ｈ，ｓ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．７，６．７Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．７，５．４Ｈｚ），４．６７，４．９４（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，５．４Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｓ）．
実施例１７：２−［（２Ｅ，４Ｅ）−ヘキサジエノイル］−Ｎ−（３−メタンスルホニルアミノ−２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３２０２，１６５１，１６２４，１３１７，１１５１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．７８（３Ｈ，ｓ），１．８３（３Ｈ，ｓ），２．１８（３Ｈ，ｓ），１．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．０７（１／２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１，５．３Ｈｚ），３．１９（１／２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１，４．５Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），４．５３，５．０３（１Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｓ），４．９０−５．００（１／２Ｈ，ｍ），５．３０−５．４０（１／２Ｈ，ｍ），６．１０−６．５０（４Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．４０（９／２Ｈ，ｍ），７．３０−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．５４（１／２Ｈ，ｓ）．
実施例１８：２−（３，３−ジメチルブチリル）−Ｎ−（３−メタンスルホニルアミノ−２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３１８２，２３６１，２３４３，１６５３，１３１３，１１５０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．１１（９Ｈ，ｓ），１．８６（３Ｈ，ｓ），１．９１（３Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．４３，２．５０（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），２．９５（３Ｈ，ｓ），３．０７（７／１０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，６．２Ｈｚ），３．１５（３／１０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，６．２Ｈｚ），３．５２（７／１０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．４，４．１Ｈｚ），３．５８（３／１０Ｈ，ｂｒ−ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），４．５７（３／１０Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），４．６５，４．７０（１４／１０Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．９０−５．００（３／１０Ｈ，ｍ），４．９３（３／１０Ｈ，ｂｒ−ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），５．３０（７／１０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，４．１Ｈｚ），６．１３（３／１０Ｈ，ｓ），６．２４（７／１０Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．３５（４３／１０Ｈ，ｍ），７．３９（７／１０Ｈ，ｓ）．
実施例１９：２−（２，２−ジメチルブチリル）−Ｎ−（３−メタンスルホニルアミノ−２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３２５６，３１４４，１６８０，１３２７，１１５３．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｓ），１．７０−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．９８（６Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．９７（３Ｈ，ｓ），３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．７，６．１Ｈｚ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．７，６．１Ｈｚ），４．６６，４．９４（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｓ）．
実施例２０：２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−Ｎ−（２−メチル−５−スルファモイルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３２４６，１６７８，１６０６，１３３６，１１５７．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３５（９Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，６．８Ｈｚ），３．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，６．８Ｈｚ），４．５６，５．００（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），４．９０−５．１０（２Ｈ，ｂｒ），５．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１０−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），９．０９（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例２１：Ｎ−（３−メタンスルホニルアミノ−２，４，６−トリメチルフェニル）−２−プロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３１８６，１６５４，１５０２．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７０，１．８８，２．１１（９Ｈ，ｓ，ｓ，ｓ），２．４０−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．９０（３Ｈ，ｓ），３．０５−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．６０（１Ｈ，ｍ），４．５５−４．９０（２Ｈ，ｍ），５．２０−５．３０（１Ｈ，ｍ），６．３０−７．５０（７Ｈ，ｍ）．
実施例２２：２−［（２Ｅ，４Ｅ）−ヘキサジエノイル］−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３２２２，１６５２，１６２７，１６００．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．６６（６Ｈ，ｂｒ−ｓ），１．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．８−３．２（２Ｈ，ｍ），４．２−５．８（３Ｈ，ｍ），５．９−６．３（４Ｈ，ｍ），６．９−７．８（７Ｈ，ｍ）．
実施例２３：２−ヘキサノイル−Ｎ−（２−オキソ−４−フェニル−１−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６５１，１０９７，１２１７，１１８０，７５６，６９８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９６（６Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．０−２．２（８Ｈ，ｍ），２．２−２．７（２Ｈ，ｍ），２．６−３．６（２Ｈ，ｍ），３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４−５．０（２Ｈ，ｍ），５．０−５．２（０．２Ｈ，ｍ），５．３５（０．８Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．３Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０−７．６（９Ｈ，ｍ，Ｐｈ−），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．８−８．２（１Ｈ，ｍ）．
実施例２４：２−（オクタン−１−スルホニル）−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３３３９，１６７４，１５１４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．８７（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．０２−２．００（１２Ｈ，ｍ），１．９１，２．２０（９Ｈ，ｓ，ｓ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，５．５Ｈｚ），３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，５．５Ｈｚ），４．４６−４．７８（３Ｈ，ｍ），６．７９（２Ｈ，ｓ），７．０６−７．３８（４Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例２５：２−メタンスルホニル−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３３２１，１６５０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．８３（６Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．９８（３Ｈ，ｓ），３．２−３．４（２Ｈ，ｍ），４．４−４．８（３Ｈ，ｍ），６．７７（２Ｈ，ｓ），７．２２（４Ｈ，ｂｒ−ｓ），９．０９（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例２６：２−オクタノイル−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｒ）−カルボキサミド
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３２８６，３２３５，１６５２，１６０９，１５０１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．８８（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．１０−２．００（１０Ｈ，ｍ），１．６６，１．９１，２．１９（９Ｈ，ｓ，ｓ，ｓ），２．３０−２．６６（２Ｈ，ｍ），２．８４−３．６８（２Ｈ，ｍ），４．４０−５．０９（２Ｈ，ｍ），５．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．７７（２Ｈ，ｓ），７．００−７．３２（４Ｈ，ｍ），７．３２−７．６６（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例２７：２−ベンジル−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド
（１）２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩をメタノール１００ｍＬに懸濁させ、氷冷下トリエチルアミン１６．３ｍＬ、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１０．２ｇのメタノール溶液（５０ｍＬ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。減圧下メタノールを留去し、残渣に酢酸エチル１００ｍＬを加え、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１００ｍＬにて抽出した。氷冷下、水層に６Ｍ塩酸１２．５ｍＬを加え、酸性にした後、酢酸エチル１５０ｍＬにて抽出した。酢酸エチル層を５％クエン酸水、飽和食塩水にて順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下酢酸エチルを留去し、表題化合物の粉末１２．０ｇを得た。
（２）２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド
実施例２（３）に準じて、（１）の化合物２．００ｇおよび２，４−ジフルオロアニリン０．８１ｍＬから表題化合物の粉末２．１３ｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１７０１，１６６３，１４１０，１０９６，９６６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．５１（９Ｈ，ｓ），３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．３，６．１Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．３，４．１Ｈｚ），４．３−４．７（２Ｈ，ｍ），４．７−５．１（１Ｈ，ｍ），６．６−６．９（２Ｈ，ｍ），７．１−７．４（４Ｈ，ｍ），７．６−８．６（２Ｈ，ｍ）．
（３）Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド
（２）の化合物２．１１ｇを蟻酸１０ｍＬに溶解させ、氷冷下８．８Ｍ塩化水素−イソプロパノール溶液１．２ｍＬを加え、室温にて１時間撹拌した。氷冷下、反応液に５．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５０ｍＬを加えてアルカリ性にした後、酢酸エチル５０ｍＬにて抽出した。酢酸エチル層を飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下酢酸エチルを留去し、表題化合物の粉末１．５２ｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６９２，１５３３，１４２９，１２８５，１１９６，１１４０，１０９６，９５５，８５３，８２０，７４８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．７５（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．３，１０．３Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．３，５．５Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，５．５Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｓ），６．７−７．４（６Ｈ，ｍ），８．２−８．６（１Ｈ，ｍ），９．５６（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
（４）２−ベンジル−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド
（３）の化合物４００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍＬに溶解させ、臭化ベンジル０．２０ｍＬ、トリエチルアミン０．２３ｍＬを加え、室温にて１６．５時間撹拌した。反応液に５％クエン酸水を加え、酢酸エチル２０ｍＬにて抽出した。酢酸エチル層を５％クエン酸水、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下酢酸エチルを留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物の粘性オイル４２２ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（ｎｅａｔ）ｃｍ−１；１６９５，１６０７，１５２６，１４２９，１２５８，１１３８，１０９６，９６１，７４８，６９８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；３．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５−４．０（３Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），６．６−７．６（１１Ｈ，ｍ），８．１−８．４（１Ｈ，ｍ），９．６８（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例２８：２−ベンジル−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド
実施例２７に準じて表題化合物を合成した。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６５４，１５３１，１２２４，６９９．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．８−１．２（１２Ｈ，ｍ），２．４−３．０（２Ｈ，ｍ），３．０−３．５（２Ｈ，ｍ），３．５−４．２（５Ｈ，ｍ），７．０−７．７（１２Ｈ，ｍ），９．３１（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例２９：Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オクチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド
実施例２７（３）で得られた化合物５００ｍｇ、よう化オクチル６２４ｍｇ、炭酸カリウム４７８ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬに懸濁させ、室温にて１５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル２５ｍＬにて抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水にて順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下酢酸エチルを留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物の粘性オイル５９０ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（ｎｅａｔ）ｃｍ−１；１６９５，１６０７，１５２８，１４３１，１２５８，１４０８，１０９６，９６２，８４７，７４６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．８６（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．０−１．８（１２Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｂｒ−ｔ），３．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．７０，３．９９（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），６．６−７．０（２Ｈ，ｍ），７．１−７．４（４Ｈ，ｍ），８．１−８．５（１Ｈ，ｍ），９．６４（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例３０：Ｎ−（３−メチルピリジン−２−イル）−２−オクタノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１）２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（３−メチルピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸１．００ｇをテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、氷冷下にて１，１’−カルボニルジイミダゾール９２８ｍｇを加え、同温にて１時間撹拌した。反応液に２−アミノ−３−ピコリン０．４４ｍＬを加え、さらに室温にて１８時間撹拌した。テトラヒドロフランを留去し酢酸エチル２０ｍＬを加え、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下酢酸エチルを留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物のオイル４８２ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（ｎｅａｔ）ｃｍ−１；３２６９，２９７６，２９３０，２８６８，１６９３，１５８２．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．５２（９Ｈ，ｓ），１．９４（３Ｈ，ｓ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，５．９Ｈｚ），３．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，４．３Ｈｚ），４．４０−４．６６（２Ｈ，ｍ），４．６６−５．１０（１Ｈ，ｂｒ），６．９０−７．３４（６Ｈ，ｍ），７．３４−７．５６（１Ｈ，ｍ），８．１０−８．３０（１Ｈ，ｍ）．
（２）Ｎ−（３−メチルピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
実施例２７（３）に準じて、（１）の化合物４６９ｍｇから表題化合物の粉末３０６ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３３２１，３２２９，３１７７，３１１３，１６８４，１６５７，１６０３，１５７８，１５３３．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．２３（３Ｈ，ｓ），２．７２−３．４８（３Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．４Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｓ），６．８０−７．３０（６Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
（３）Ｎ−（３−メチルピリジン−２−イル）−２−オクタノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（２）の化合物２８９ｍｇを塩化メチレン３．０ｍＬに溶解し、氷冷下にてｎ−オクタノイルクロリド０．２０ｍＬを加え、同温にて１時間撹拌した。反応液を飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下塩化メチレンを留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物のオイル１９１ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（ｎｅａｔ）ｃｍ−１；３２５０，２９５５，２９２８，２８５５，１６８２，１６４３，１５８２．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．８７（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．０９−２．３０（１０Ｈ，ｍ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．６８（２Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，６．６Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，５．０Ｈｚ），４．４０−５．０６（２Ｈ，ｍ），５．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，５．０Ｈｚ），６．８５−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），８．５３−８．８７（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例３０に準じて実施例３１および実施例３２の化合物を合成した。
実施例３１：２−デカノイル−Ｎ−（３−メチルピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
ＩＲ  ν（ｎｅａｔ）ｃｍ−１；３２５４，２９５５，２９２６，２８５４，１６８２，１６４５，１５８２．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．８７（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．０３−１．９１（１４Ｈ，ｍ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．６８（２Ｈ，ｍ），３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，６．３Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，５．０Ｈｚ），４．５０−５．０２（２Ｈ，ｍ），５．３７（１Ｈ，ｂｒ−ｔ），６．９１−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），８．６０−８．８９（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例３２：２−ペンタノイルスルファモイル−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３３８９，３３４４，３１３６，１７１７，１６６３，１５１０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．８３（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．００−１．６０（４Ｈ，ｍ），１．７９（６Ｈ，ｓ），２．１８（３Ｈ，ｓ），１．９０−２．３２（２Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，５．７Ｈｚ），３．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，３．２Ｈｚ），４．５５（２Ｈ，ｓ），５．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．２Ｈｚ），６．７５（２Ｈ，ｓ），７．０７−７．３９（４Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），９．４５（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例３３：Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１）Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
２，６−ジイソプロピルアニリンを用い、実施例２７（２）〜（３）に準じて合成した。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６５２，１４９８，１４５６，８０２，７４５．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．１５（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．８４（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．８９（２Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９−３．５（２Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．８Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｓ），７．０−７．５（７Ｈ，ｍ），８．７３（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
（２）Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１）の化合物９５０ｍｇをメタノール１０ｍＬに溶解させ、トリメチルアセトアルデヒド３．２ｍＬを加え、室温にて１時間撹拌後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム３９４ｍｇを加え、さらに室温にて１６時間撹拌した。減圧下メタノールを留去し、残渣に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２５ｍＬを加え、酢酸エチル２５ｍＬにて２回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下酢酸エチルを留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物の粘性オイル８０２ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（ｎｅａｔ）ｃｍ−１；１７３８，１６６８，１４８７，１２５６，１０８４，９３５，７９９，７４１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．８−１．４（２１Ｈ，ｍ），２．５５（２Ｈ，ｓ），２．５−２．８（２Ｈ，ｍ），３．０−３．５（２Ｈ，ｍ），３．６−４．４（３Ｈ，ｍ），７．０−７．４（７Ｈ，ｍ），８．８３（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例３４：Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−ジメチルアミノアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１）２−クロロアセチル−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
実施例３３（１）の化合物およびクロロアセチルクロリド０．１０ｍＬを用い、実施例３０（３）に準じて表題化合物を得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３２４８，３０３３，１６５９，１６４２，１５８８，１５３３．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．０１（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０７−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．７３（２Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），４．５５−６．０８（２Ｈ，ｍ），５．３０（１Ｈ，ｂｒ−ｔ），６．８１−７．５０（８Ｈ，ｍ）．
（２）Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−ジメチルアミノアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１）の化合物６２０ｍｇをエタノール１３ｍＬに懸濁し、５０％ジメチルアミン水溶液２０３ｍｇ、炭酸カリウム６２２ｍｇを加え、室温にて２．５時間撹拌した。減圧下エタノールを留去し、水を加え、クロロホルム２０ｍＬにて抽出し、クロロホルム層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下クロロホルムを留去し、表題化合物の粉末２０８ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３２５６，３０６７，２７６８，１６５９，１６３８，１５２６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．８０−１．２０（１２Ｈ，ｍ），２．２０−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．３６（６Ｈ，ｓ），２．８９−３．７１（４Ｈ，ｍ），４．５０−５．１７（２Ｈ，ｍ），５．３８（１Ｈ，ｂｒ−ｔ），６．９２−７．４６（８Ｈ，ｍ）．
実施例３５：Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（２−オキソブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
実施例３３（１）の化合物７００ｍｇ、２−オキソ酪酸２７６ｍｇを塩化メチレン７ｍＬに溶解させ、氷冷下１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩５１８ｍｇを加え、同温にて２時間撹拌した。減圧下塩化メチレンを留去し、残渣に５％クエン酸水を加え、酢酸エチル１５ｍＬにて抽出し、５％クエン酸水、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下酢酸エチルを留去した。得られた結晶性残渣を酢酸エチル３．５ｍＬに加熱溶解後、ｎ−ヘキサン１０．５ｍＬにて再結晶させ、表題化合物の白色結晶４５０ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１７１９，１６４７，１５１６，１４２９，１１０５，１０２２，７５０，７４１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．８−１．５（１５Ｈ，ｍ），２．４−３．８（６Ｈ，ｍ），４．２−５．２（２Ｈ，ｍ），５．２７（１Ｈ，ｂｒ−ｔ），６．９−７．５（８Ｈ，ｍ）．
実施例３６：２−［（２Ｓ）−アミノ−３−フェニルプロピオニル］−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１）Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
２，４，６−トリメチルアニリンを用い、実施例２７（２）〜（３）に準じて合成した。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３３１７，３２５４，１６５９，１６１０，１５３３．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．８１（１Ｈ，ｓ），２．１１（６Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．４，９．３Ｈｚ），３．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．４，５．５Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．５Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｓ），６．８６（２Ｈ，ｓ），７．００−７．３７（４Ｈ，ｍ），８．５０−８．７５（１Ｈ，ｂｒ）．
（２）ｔｅｒｔ−ブチル  ｛１−ベンジル−２−オキソ−２−［（３Ｓ）−（２，４，６−トリメチルフェニルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル］エチル｝カルバマート
実施例２（３）に準じて、（１）の化合物９９０ｍｇ、およびＢｏｃ−Ｌ−フェニルアラニン９８１ｍｇから表題化合物の粉末１．８１ｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３２７９，１６８２，１６３９，１５１４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３６，１．４５（９Ｈ，ｓ，ｓ），１．６４（６Ｈ，ｓ），１．７４（３Ｈ，ｓ），２．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．３，６．３Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），３．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．３，２．７Ｈｚ），４．０８−４．８７（２Ｈ，ｍ），４．８７−５．５２（２Ｈ，ｍ），６．６５−６．８２（２Ｈ，ｍ），６．８２−７．４０（１０Ｈ，ｍ）．
（３）２−［（２Ｓ）−アミノ−３−フェニルプロピオニル］−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（２）の化合物１．７９ｇをクロロホルム１８ｍＬに溶解し、氷冷下にて８．８Ｍ塩化水素−イソプロパノール溶液３．７６ｍＬを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を飽和重曹水にて中和し、クロロホルム４０ｍＬにて抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下クロロホルムを留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物の結晶６０８ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３３７９，３２２３，３１８４，１６４１，１６０９，１５３７．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．６９（６Ｈ，ｓ），１．７３（３Ｈ，ｓ），２．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．７７−３．６３（３Ｈ，ｍ），３．８９−４．８０（４Ｈ，ｍ），５．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．６Ｈｚ），６．６５−６．８０（２Ｈ，ｍ），６．８０−７．４６（１０Ｈ，ｍ）．
実施例３７：２−［（２Ｓ）−アミノ−（３Ｓ）−メチルペンタノイル］−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
実施例３６に準じて、表題化合物を合成した。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３２６９，１６４５，１５８９．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．７０−１．２０（６Ｈ，ｍ），１．２０−１．９０（５Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｓ），１．９４（３Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．６，５．９Ｈｚ），３．３６−３．８２（２Ｈ，ｍ），４．６０−４．９２（２Ｈ，ｍ），４．９２−５．１０（０．５Ｈ，ｍ），５．３０（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｓ），７．０１−７．４５（４Ｈ，ｍ），７．９０−８．２０（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例３８：４−｛｛２−［（２Ｅ），（４Ｅ）−ヘキサジエノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボニル｝アミノ｝−３−メチル安息香酸
（１）メチル  ４−｛｛２−［（２Ｅ），（４Ｅ）−ヘキサジエノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボニル｝アミノ｝−３−メチルベンゾアート
実施例３０に準じて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．９５−３．１０（０．８Ｈ，ｍ），３．２０−３．３０（０．２Ｈ，ｍ），３．４０−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．４５−４．６５，４．５５（１Ｈ，ｍ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），４．８０（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），４．８５−４．９５（０．２Ｈ，ｍ），５．００−５．１０（０．２Ｈ，ｍ），５．４５（０．８Ｈ，ｂｒ−ｔ），６．１０−６．４０（２Ｈ，ｍ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１５−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５，１０．５Ｈｚ），７．７０−７．８５（２Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．０８（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
（２）４−｛｛２−［（２Ｅ），（４Ｅ）−ヘキサジエノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボニル｝アミノ｝−３−メチル安息香酸
（１）の化合物１６２ｍｇをテトラヒドロフラン−メタノール（３：１）の混液２．５ｍＬに溶解させ、室温にて１Ｍ水酸化リチウム水溶液０．９８ｍＬを加え、同温にて３０分、４０℃にてさらに３．５時間撹拌した。１０％クエン酸水を加えて酸性にした後、減圧下テトラヒドロフラン−メタノールを留去し、ジエチルエーテル１０ｍＬを加え、室温にて３０分撹拌した。析出物をろ取し、表題化合物の粉末１０４ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６９９，１６５１，１４１８，１００１，９７０，７７０，７４３．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．９５−３．０５（０．２Ｈ，ｍ），３．１５−３．２５（０．８Ｈ，ｍ），３．４０−３．６０（１Ｈ，ｍ），４．４５−４．６５，４．５４（１Ｈ，ｍ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），４．７８（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），４．８５−４．９５（０．２Ｈ，ｍ），４．９５−５．０５（０．２Ｈ，ｍ），５．４２（０．８Ｈ，ｂｒ−ｔ），６．１０−６．４０（２Ｈ，ｍ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１５−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．８，１０．２Ｈｚ），７．７０−７．８５（２Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．００（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例３８に準じて，実施例３９〜実施例４５の化合物を合成した。
実施例３９：４−｛｛２−［（２Ｅ），（４Ｅ）−オクタジエノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボニル｝アミノ｝−３−メチル安息香酸
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６７０，１６５１，１５８７，１５２６，１１９６，１００１，７４６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．９４（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．４０−１．５５（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．９５−３．１０（０．８Ｈ，ｍ），３．２０−３．３０（０．２Ｈ，ｍ），３．４０−３．６０（１Ｈ，ｍ），４．５０−４．６５，４．５８（１Ｈ，ｍ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），４．８１（０．８Ｈｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），４．９０−５．００（０．２Ｈ，ｍ），５．００−５．１０（０．２Ｈ，ｍ），５．４３（０．８Ｈ，ｂｒ−ｔ），６．１０−６．３５（２Ｈ，ｍ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．１５−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，１０．６Ｈｚ），７．７０−７．８５（２Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），９．０４（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例４０：３，５−ジイソプロピル−４−｛［２−（２，２−ジメチルブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボニル］アミノ｝安息香酸
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３２９６，１６９７，１６６４，１５９４，１５８３．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），０．９５−１．１５（１２Ｈ，ｍ），１．２０−１．４０（６Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６０−３．００（２Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，６．４Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，５．４Ｈｚ），４．６７，５．００（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，５．４Ｈｚ），７．１０−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．７５（２Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｓ）．
実施例４１：４−｛［２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボニル］アミノ｝−３−メチル安息香酸
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６８２，１５８９，１１８４，７４１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３８（９Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．９，６．９Ｈｚ），３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．９，５．８Ｈｚ），４．５０，５．００（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），５．０−７．０（１Ｈ，ｂｒ），５．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，５．８Ｈｚ），７．０−７．４（４Ｈ，ｍ），７．７−８．０（２Ｈ，ｍ），８．１−８．３（１Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｓ）．
実施例４２：｛３−｛［２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボニル］アミノ｝−２，４，６−トリメチルフェニル｝酢酸
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１７５９，１６６６，１５８２，１５３７，１４１８，１３５４，１１７１，７５４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．３９（９Ｈ，ｓ），１．９６（６Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ），３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．７，６．５Ｈｚ），３．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．７，５．０Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｓ），４．６８，４．９５（１Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，５．０Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例４３：｛３−｛［２−（２，２−ジメチルブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボニル］アミノ｝−２，４，６−トリメチルフェニル｝酢酸
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１７２８，１６６１，１５８９，１４０８，１２３２，１１７１，７５４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３２（６Ｈ，ｓ），１．７０−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．９３，１．９７（６Ｈ，ｂｒ−ｓ，ｂｒ−ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ），３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，６．４Ｈｚ），３．３５−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｓ），４．６２，５．００（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），５．００−５．２０（１Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．３０（４Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例４４：２，４，６−トリメチル−３−｛［２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボニル］アミノ｝安息香酸
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３２５６，１７２０，１６６４，１５８９，１５３３．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．２９（９Ｈ，ｓ），１．８８（３Ｈ，ｓ），１．９３（３Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ），３．１０−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．５０−５．５０（１Ｈ，ｂｒ），４．５８，４．９５（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），４．９０−５．１０（１Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｓ），７．２２（４Ｈ，ｂｒ−ｓ），９．１５（１Ｈ，ｓ）．
実施例４５：３−｛［２−（２，２−ジメチルブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボニル］アミノ｝−２，４，６−トリメチル安息香酸
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３２８０，１７１８，１６６８，１５８７．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．７９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２４（６Ｈ，ｓ），１．７２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９０（３Ｈ，ｓ），１．９４（３Ｈ，ｓ），２．１６（３Ｈ，ｓ），３．１０−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．５０−６．６０（１Ｈ，ｂｒ），４．５８，４．９５（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），４．９０−５．２０（１Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｓ），７．２２（４Ｈ，ｂｒ−ｓ），９．１８（１Ｈ，ｓ）．
実施例４６：４−｛［２−（２，２−ジメチルブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボニル］アミノ｝−３，５−ジイソプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ジメチルアミン塩酸塩１０２ｍｇを塩化メチレン３ｍＬに溶解し、氷冷下トリエチルアミン０．１３ｍＬを加え、室温にて１５分撹拌した。実施例４０の化合物３００ｍｇおよび１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１５６ｍｇを加え、同温にて１時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、５％クエン酸水、５％重曹水および飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下酢酸エチルを留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製後、表題化合物３１０ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３２４９，１６８７，１６３７，１５９５，１５１６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），０．９５−１．１５（１２Ｈ，ｍ），１．３５，１．３８（６Ｈ，ｓ，ｓ），１．７０−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．９０（２Ｈ，ｂｒ），２．９３（３Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．０５−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，５．４Ｈｚ），４．６７，４．９４（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．１０−７．３０（６Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｓ）．
実施例４７：Ｎ−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１）メチル  ２−（２，２−ジメチルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキシラート
０．４５Ｍのボラン−テトラヒドロフラン溶液１００ｍＬに、実施例２（１）の化合物６．００ｇのテトラヒドロフラン溶液２４ｍＬを加え、５０〜５２℃にて０．５時間撹拌した。６Ｍ塩酸５０ｍＬを加え０．５時間撹拌後、飽和重曹水で中和し、酢酸エチル３００ｍＬにて抽出した。酢酸エチル層を水洗、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下酢酸エチルを留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物のオイル３．４０ｇを得た。
ＩＲ  ν（ｎｅａｔ）ｃｍ−１；２９５０，１７３７．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．８９（９Ｈ，ｓ），２．４０，２．５５（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），３．１−３．３（２Ｈ，ｍ），３．５−３．７（１Ｈ，ｍ），３．６１（３Ｈ，ｓ），３．８９，４．２３（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），５．７−６．２（４Ｈ，ｍ）．
（２）２−（２，２−ジメチルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸
（１）の化合物４．４０ｇをメタノール５０ｍＬに溶解し、水酸化ナトリウム１．０４ｇの２０ｍＬ水溶液を加え、６０℃にて１時間撹拌した。メタノールを留去し、１０％クエン酸水にて中和後、クロロホルム１００ｍＬにて抽出した。クロロホルム層を水洗、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下クロロホルムを留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物のオイル２．２０ｇを得た。
ＩＲ  ν（ｎｅａｔ）ｃｍ−１；２８６４，１７１４，１６２２．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９８（９Ｈ，ｓ），２．４８，２．７３（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），３．１−３．４（２Ｈ，ｍ），３．５−３．８（１Ｈ，ｍ），３．９３，４．２１（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），５．７−６．２（４Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
（３）Ｎ−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
参考例１の化合物１．００ｇをトルエン２０ｍＬに溶解し、１０％パラジウム炭素１００ｍｇを加え、３ｋｇｆ／ｃｍ２、室温にて３時間接触水素添加した。別に、（２）の化合物９８４ｍｇの塩化メチレン３０ｍＬ溶液に、氷冷下にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩８３９ｍｇを加え、同温にて１時間撹拌した後、先の反応液を氷冷下、パラジウム炭素をろ別しながら加え、同温にて１時間撹拌した。反応液を水洗、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物のオイル６５０ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（ｎｅａｔ）ｃｍ−１；３６３９，３３１５，１７３３．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９９（９Ｈ，ｓ），１．４２（１８Ｈ，ｓ），２．３９（２Ｈ，ｓ），３．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．７０，４．０７（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｓ），５．９−６．４（６Ｈ，ｍ），９．２７（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例４８：２−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド塩酸塩
（１）Ｎ−（４−アセトキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
実施例２（３）に準じて、実施例４７（２）の化合物３７０ｍｇおよび参考例１５の化合物３４８ｍｇから、表題化合物の粉末２８９ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９８（９Ｈ，ｓ），２．００，２．０４，２．０８（９Ｈ，ｓ，ｓ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．４８（２Ｈ，ｓ），３．０−３．４（２Ｈ，ｍ），３．５−４．３（３Ｈ，ｍ），６．９−７．３（４Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｓ），９．２７（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
（２）２−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド塩酸塩
（１）の化合物２７８ｍｇをテトラヒドロフラン−メタノール（３：１）の混液８ｍＬに溶解させ、室温にて１Ｍ水酸化リチウム水溶液２．０ｍＬを加え、同温にて１．５時間撹拌した。１０％クエン酸水にて中和した後、減圧下テトラヒドロフラン−メタノールを留去し、ジエチルエーテル１０ｍＬにて２回抽出した。ジエチルエーテル層を合わせ、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下ジエチルエーテルを留去した。
残渣０．２５ｇをメタノール１．０ｍＬに懸濁させ、氷冷下１０Ｍ塩化水素−イソプロパノール溶液０．１ｍＬを加え、同温にて１０分撹拌した。反応液にジエチルエーテル１０ｍＬを加え、析出物をろ取し、表題化合物の粉末２２３ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６６８，１５４５，１２２１，１２０２，１０９９，９７６，７５６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．１１（９Ｈ，ｓ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．１１（６Ｈ，ｓ），２．７−４．０（５Ｈ，ｍ），４．４−５．０（３Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｓ），７．１−７．５（４Ｈ，ｍ），１０．０−１１．０（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例４８に準じて、実施例４９および実施例５０の化合物を合成した。
実施例４９：Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−２−オクタノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６４７，１５２２，１２２５，１０９７，７４８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．８７（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），０．９−２．２（１３Ｈ，ｍ），２．０４（６Ｈ，ｓ），２．５１（２Ｈ，ｂｒ−ｔ），２．８−３．４（１Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．４，４．１Ｈｚ），４．３−５．４（３Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．０−７．４（４Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例５０：Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−２−イソブチリル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３３００，１６７０，１６３４，１２４４，１２０７，１０８８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．１０−１．３０（６Ｈ，ｍ），１．４０−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．９０−２．２０（８Ｈ，ｍ），２．８０−２．９０（０．３Ｈ，ｍ），２．９５−３．１０（１．４Ｈ，ｍ），３．２０（０．３Ｈ，ｂｒ−ｄｄ），３．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．５，４．０Ｈｚ），４．５２，４．９９（０．６Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），４．５５，４．７５（１．４Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），４．６０−４．９０（１Ｈ，ｍ），４．８０−４．９０（０．３Ｈ，ｍ），５．３１（０．７Ｈ，ｂｒ−ｔ），６．５１（０．３Ｈ，ｂｒ−ｄ），６．９５−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．９３（０．７Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例５１：Ｎ−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−ペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
実施例４７に準じて合成した。
ＩＲ  ν（ｎｅａｔ）ｃｍ−１；３６３９，３３０８，３００３，２９５７，２８７２，１７３４，１６６８，１６０３，１５３１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９０（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．０８−１．８０（６Ｈ，ｍ），１．４２（１８Ｈ，ｓ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５２（１Ｈ，ｂｒ−ｔ），３．９７，４．０３（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，１１．４Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｓ），７．００−７．２９（４Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｓ），９．００−９．２０（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例５２：Ｎ−（４−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−オクタノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド塩酸塩
（１）２−オクタノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸
実施例２（１）〜（２）に準じて合成した。
ＩＲ  ν（ｎｅａｔ）ｃｍ−１；３０２９，２９２７，２８５６，２５７６，１９５１，１９１４，１７３３，１６５２，１６０７，１５８７．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．８８（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．１０−１．８５（１０Ｈ，ｍ），２．２０−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．５０（２Ｈ，ｍ），４．３０−５．０５（２Ｈ，ｍ），５．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．９８−７．４２（４Ｈ，ｍ），８．８０（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
（２）Ｎ−（２，６−ジイソプロピル−４−ニトロフェニル）−２−オクタノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１）の化合物６００ｍｇおよび２，６−ジイソプロピル−４−ニトロアニリン［Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．，１３，２８４７−２８５９（２００２）に記載の方法に準じて合成］３９６ｍｇを塩化メチレン６．０ｍＬに溶解し、氷冷下にてピリジン０．４８ｍＬ、オキシ塩化リン０．２４ｍＬを加え、同温にて３時間撹拌した。反応液を１０％クエン酸水、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下塩化メチレンを留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物の粉末８１２ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３３７７，３２６３，２７２７，１７３８，１６２２，１５８９，１５０４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．６８−１．９０（１３Ｈ，ｍ），１．０６（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．４０−３．７３（６Ｈ，ｍ），４．４３−５．４５（３Ｈ，ｍ），７．０８−７．４１（４Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．９２（２Ｈ，ｓ）．
（３）Ｎ−（４−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−オクタノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド塩酸塩
（２）の化合物７９５ｍｇをメタノール１０ｍＬに溶解し、１０％パラジウム炭素１６０ｍｇを加え、３．０ｋｇｆ／ｃｍ２、４０℃にて２．５時間接触水素添加した。パラジウム炭素をろ別後、減圧下メタノールを留去した。残渣を酢酸エチル２０ｍＬに溶解し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下酢酸エチルを留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製した。
残渣をメタノール２．６ｍＬに溶解し、１０Ｍ塩化水素−イソプロパノール溶液０．１３ｍＬを滴下後、減圧下メタノールを留去した。ジエチルエーテルを加えた後、析出物をろ取し、表題化合物の粉末４５３ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３４２０，３１７７，２６１３，１６３６，１６０９，１５８５，１５５８，１５３９．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．３５−１．８０（２５Ｈ，ｍ），２．１０−４．００（６Ｈ，ｍ），４．３８−５．３２（３Ｈ，ｍ），７．０３（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．５０（４Ｈ，ｍ），８．９１（１Ｈ，ｓ），８．６０−１１．５（３Ｈ，ｍ）．
実施例５３：２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−Ｎ−（３−スルファモイルアミノ−２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１）Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルスルファモイルアミノ−２，４，６−トリメチルフェニル）−２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
実施例２に準じて参考例６の化合物から表題化合物を合成した。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３３６９，１７１８，１６５６，１６１４，１２３６，１１５０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．２９（９Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．９１（３Ｈ，ｓ），１．９３（３Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），３．００−３．６０（２Ｈ，ｍ），４．５７，４．９６（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），４．７０−５．２０（１Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｓ），７．００−７．４０（４Ｈ，ｍ），９．１４（１Ｈ，ｓ），９．２９（１Ｈ，ｓ），１０．８６（１Ｈ，ｓ）．
（２）２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−Ｎ−（３−スルファモイルアミノ−２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１）の化合物５８０ｍｇを蟻酸５．０ｍＬに溶解し、氷冷下８．７Ｍ塩化水素−イソプロパノール溶液０．１７ｍＬを滴下し、同温にて１０分撹拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え、析出物をろ別した。ろ液の溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製後、得られた残渣をイソプロパノールにて洗浄し、表題化合物の粉末１４２ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３２６３，１７２６，１６６６，１６１４，１３３０，１１５９．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．３２（９Ｈ，ｓ），１．８８（３Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），３．２０−３．４０（２Ｈ，ｍ），４．５９，４．９３（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），４．８０−５．２０（１Ｈ，ｍ），６．６９（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．２５（４Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｓ），９．１２（１Ｈ，ｓ）．
実施例５４：Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−２−ペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド塩酸塩
（１）Ｎ−（４−アセトキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−２−ペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
実施例２９に準じて、表題化合物を得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１７４９，１６６１，１５２８，１２３１，１１２０，１０８２．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．８９（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），０．９−２．０（６Ｈ，ｍ），１．８４（３Ｈ，ｓ），２．０１，２．０８（６Ｈ，ｓ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．６８（２Ｈ，ｂｒ−ｔ），３．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．４−４．１（３Ｈ，ｍ），７．０−７．４（４Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
（２）Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−２−ペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド塩酸塩
（１）の化合物９３０ｍｇをテトラヒドロフラン−メタノール（１：１）の混液３０ｍＬに溶解させ、１Ｍ水酸化リチウム水溶液６．６ｍＬを加え、室温にて３０分撹拌した。１０％クエン酸水にて反応液を中和させた後、減圧下テトラヒドロフラン−メタノールを留去し、酢酸エチル２０ｍＬにて抽出した。酢酸エチル層を飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下酢酸エチルを留去した。
得られたオイル状残渣をメタノール２ｍＬに溶解させ、１０Ｍ塩化水素−イソプロパノール溶液０．３０ｍＬを加え１０分撹拌後、反応液にジエチルエーテル３０ｍＬを加え、ろ取し、表題化合物の粉末８３０ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６７２，１５４９，１２１９，１１９６，１０９７，９８４，７４８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．９０（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．０−２．２（６Ｈ，ｍ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．１１（６Ｈ，ｓ），３．０−３．８（４Ｈ，ｍ），４．３−４．８（３Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｓ），７．１−７．５（４Ｈ，ｍ），７．８−８．４（１Ｈ，ｂｒ），１０．０−１０．８（１Ｈ，ｍ）．
実施例５５：２−（３−アミノベンジル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド二塩酸塩
（１）Ｎ−（４−アセトキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−２−（３−ニトロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
実施例２７に準じて、表題化合物を得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１７５７，１６８６，１５２８，１３４８，１１９４，１０８０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．９２（３Ｈ，ｓ），２．０３，２．０８（６Ｈ，ｓ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），３．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．６−４．０（５Ｈ，ｍ），７．０−７．４（４Ｈ，ｍ），７．４−７．８（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｓ），８．１−８．４（２Ｈ，ｍ），８．９２（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
（２）Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−２−（３−ニトロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１）の化合物１．２５ｇをテトラヒドロフラン−メタノール（１：１）の混液５０ｍＬに溶解させ、１Ｍ水酸化リチウム水溶液７．７ｍＬを加え、室温にて２．５時間撹拌した。１０％クエン酸水にて反応液を中和させた後、減圧下テトラヒドロフラン−メタノールを留去し、析出物をろ取した。得られた粉末をクロロホルムに溶解させ、飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下クロロホルムを留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルにて洗浄、ろ取し、表題化合物の粉末９００ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６４９，１５３３，１５１０，１３５２，１２２９，１０９６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．８８（３Ｈ，ｓ），２．１３（６Ｈ，ｓ），３．０１（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），３．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．６−４．２（３Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．０−７．３（４Ｈ，ｍ），７．４−７．８（２Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
（３）２−（３−アミノベンジル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド二塩酸塩
１０％パラジウム炭素１２０ｍｇを懸濁させたメタノール１８ｍＬに（２）の化合物６００ｍｇを加え、４０℃、４ｋｇｆ／ｃｍ２にて３．５時間接触水素添加した。パラジウム炭素をろ別後、減圧下メタノールを留去し、残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出物をろ取した。得られた粉末４１０ｍｇをカラムクロマトグラフィーにて精製した。
得られた残渣をメタノール３ｍＬに溶解させ、１０Ｍ塩化水素−イソプロパノール溶液０．３０ｍＬを加え１０分撹拌した。減圧下メタノールを留去後、ジエチルエーテルにて洗浄、ろ取し、表題化合物の粉末３８５ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６７４，１５３９，１２４４，１０９６，７５４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．９４（３Ｈ，ｓ），２．０１，２．１２（６Ｈ，ｓ，ｓ），３．２−３．８（２Ｈ，ｍ），４．３−４．８（５Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｓ），７．０−７．８（８Ｈ，ｍ），１０．３８（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例５６：２−［（４−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）アミノ］カルボニル−Ｎ−ペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１）２−［（２，６−ジイソプロピル−４−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル−Ｎ−ペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
実施例２７（１）の化合物６．２７ｇを塩化メチレン５０ｍＬに溶解させ、氷冷下１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩６．４８ｇ、ｎ−ペンチルアミン３．１ｍＬを順に加え、同温にて１．５時間撹拌した。１０％クエン酸水、飽和食塩水にて順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下塩化メチレンを留去した。
得られた残渣を蟻酸２０ｍＬに溶解させ、氷冷下１０Ｍ塩化水素−イソプロパノール溶液６．８ｍＬを加え、同温にて１５分撹拌した。飽和重曹水にて反応液を中和した後、酢酸エチル５０ｍＬにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下酢酸エチルを留去した。得られた残渣をｎ−ヘキサンにて洗浄、ろ取し、粉末２．５８ｇを得た。
得られた粉末３００ｍｇをトルエン３ｍＬに溶解させ、トリクロロメチルクロロホルマート０．０８２ｍＬを加え２．５時間還流した。放冷後、２，６−ジイソプロピル−４−ニトロアニリン３４０ｍｇ、ピリジン０．１６ｍＬを順に加え、室温にて３０分撹拌した。反応液に１０％クエン酸水を加え、酢酸エチル３０ｍＬにて抽出後、酢酸エチル層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下酢酸エチルを留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルにて洗浄、ろ取し、表題化合物の粉末４２０ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６４７，１６２８，１５１４，１３５２，１２５２，７４５．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．８１（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），０．９−１．４（６Ｈ，ｍ），１．２３（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．８−３．４（６Ｈ，ｍ），４．５３，４．８０（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｂｒ−ｔ），５．９２（１Ｈ，ｂｒ−ｔ），６．７５（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．０−７．４（４Ｈ，ｍ），８．０３（２Ｈ，ｓ）．
（２）２−［（４−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）アミノ］カルボニル−Ｎ−ペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
１０％パラジウム炭素１００ｍｇを懸濁させたメタノール１０ｍＬに（１）の化合物４７５ｍｇを加え、４０℃、４ｋｇｆ／ｃｍ２にて１．５時間接触水素添加した。パラジウム炭素をろ別後、減圧下メタノールを留去し、残渣を酢酸エチル５ｍＬに溶解させ１０Ｍ塩化水素−イソプロパノール溶液０．１１ｍＬを加えた。減圧下酢酸エチルを留去し、ジエチルエーテルを加え、析出物をろ取した。得られた粉末に酢酸エチル２０ｍＬを加え、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下酢酸エチルを留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルにて洗浄後、ろ取し、表題化合物の粉末３１０ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６４１，１６２６，１５１６，１３４２，７４５．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．６−１．４（２１Ｈ，ｍ），２．６−３．４（６Ｈ，ｍ），４．５３，４．８０（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｂｒ−ｔ），５．９２（１Ｈ，ｂｒ−ｔ），６．７５（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．０−７．４（４Ｈ，ｍ），８．０３（２Ｈ，ｓ）．
実施例５７：２−［（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）アミノ］カルボニル−Ｎ−ペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
実施例５６に準じて表題化合物を合成した。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６３４，１５１４，１２１９，１０９０，７４３．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．７８（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），０．８−１．４（６Ｈ，ｍ），１．９９（３Ｈ，ｓ），２．１０（６Ｈ，ｓ），２．８−３．３（４Ｈ，ｍ），４．５−５．０（３Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｓ），７．０−７．４（４Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｂｒ−ｔ），７．８７（２Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例５８：２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−Ｎ−（４−メタンスルホニルアミノ−２，６−ジメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１）Ｎ−（２，６−ジメチル−４−ニトロフェニル）−２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
実施例５２（２）に準じて、表題化合物を得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６６２，１６５２，１６２２，１３４８，１１７１，７４５．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４０（９Ｈ，ｓ），２．１５（６Ｈ，ｓ），３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．８，６．５Ｈｚ），３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．８，６．２Ｈｚ），４．５８，４．９８（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，６．２Ｈｚ），７．１−７．５（４Ｈ，ｍ），７．８０−８．００（１Ｈ，ｂｒ），７．８８（２Ｈ，ｓ）．
（２）Ｎ−（４−アミノ−２，６−ジメチルフェニル）−２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
実施例５６（２）に準じて、（１）の化合物３９５ｍｇから表題化合物の粉末２７４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３３（９Ｈ，ｓ），１．９１（６Ｈ，ｂｒ−ｓ），３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，６．５Ｈｚ），３．４５−３．５５（２Ｈ，ｂｒ），３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，５．４Ｈｚ），４．６２，４．９６（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，５．４Ｈｚ），６．３３（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．３０（５Ｈ，ｍ）．
（３）２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−Ｎ−（４−メタンスルホニルアミノ−２，６−ジメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（２）の化合物２６４ｍｇをクロロホルム５ｍＬに溶解させ、ピリジン０．１７ｍＬ、メタンスルホニルクロリド０．１１ｍＬを順に加え、室温にて３時間撹拌した。クロロホルム２０ｍＬを加え、２Ｍ塩酸１０ｍＬ、飽和食塩水にて順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下クロロホルムを留去した。残渣をクロロホルム−メタノール（５：１）の混液１０ｍＬに加熱溶解させ、放冷後、撹拌しながらジエチルエーテル３０ｍＬを加えた。析出物をろ取し、表題化合物の粉末１４２ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６４５，１６１５，１４１０，１３１６，１１４７，９７８，８５０，７５７，５１９．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．２９（９Ｈ，ｓ），１．９３（６Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．１５−３．４０（２Ｈ，ｍ），４．５９，４．９３（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．８５−５．０５（１Ｈ，ｍ），６．８４（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．４０（４Ｈ，ｍ），９．１１，９．５２（２Ｈ，ｂｒ−ｓ，ｂｒ−ｓ）．
実施例５８に準じて実施例５９〜実施例６１の化合物を合成した。
実施例５９：２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−Ｎ−（５−メタンスホニルアミノ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６８２，１５８２，１３２３，１１５０，１０２２，９７６，７７３，５０５．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３９（９Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．８Ｈｚ），３．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，４．９Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．５５，５．０２（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．９Ｈｚ），５．９０（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１５−７．２５（３Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例６０：２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−Ｎ−（２−イソプロピル−５−メタンスルホニルアミノフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３１９３，１６７４，１６１２，１５２９．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．０５−１．２０（６Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ），２．６０−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．８６（３Ｈ，ｓ），３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．１Ｈｚ），３．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，５．４Ｈｚ），４．５５，４．９５（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，５．４Ｈｚ），６．８０−７．３０（７Ｈ，ｍ），７．６０−７．７０（１Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｓ）．
実施例６１：２−（２，２−ジメチルブチリル）−Ｎ−（２−イソプロピル−５−メタンスルホニルアミノフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３１９７，１６７４，１６０２，１５２９．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．８１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．３１，１．３４（６Ｈ，ｓ，ｓ），１．７６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６０−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．８６（３Ｈ，ｓ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．１Ｈｚ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，５．４Ｈｚ），４．５４，４．９５（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，５．４Ｈｚ）．６．８０−７．３０（７Ｈ，ｍ），７．６０−７．６５（１Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｓ）．
実施例２に準じて実施例６２〜実施例６７の化合物を合成した
実施例６２：２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−Ｎ−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６６８，１６３４，１５３１，１３３５，１２７３，１０８４，７３９．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４１（９Ｈ，ｓ），３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．９，６．４Ｈｚ），３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．９，４．２Ｈｚ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．６６，５．０１（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，４．２Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．６Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．１５−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例６３：Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６９９，１６８４，１６５２，１１５５，１０３４，９２８，７４５．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３７（９Ｈ，ｓ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．０Ｈｚ），３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，５．０Ｈｚ），４．５２，４．９７（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ），６．９０−７．００（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１５−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例６４：Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６６６，１６１４，１４１０，１１９６，９８６，７８３，７４８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４０（９Ｈ，ｓ），３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．８，６．７Ｈｚ），３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．８，５．５Ｈｚ），４．６２，４．９７（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，５．５Ｈｚ），６．９５−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２０−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例６５：２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６９９，１６８４，１６５２，１１５５，１０３４，９２８，７４５．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３９（９Ｈ，ｓ），３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．６Ｈｚ），３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，４．３Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．５５，５．０３（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），５．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．３Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１０−７．２５（３Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例６６：２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−Ｎ−（３−メタンスルホニルアミノ−２，４−ジメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６８２，１５９１，１５３９，１３１９，１２９４，１１４８，９７８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３９（９Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），３．００（３Ｈ，ｓ），３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．８，６．６Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．８，５．６Ｈｚ），４．５６，４．９５（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，５．６Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１５−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例６７：Ｎ−（１，２−ジメチル−６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル）−２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
参考例１６の化合物を用いた。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１４１８，１２８６，１１７１，１１１３，８２６，７５４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３８（９Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，６．６Ｈｚ），３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，６．１Ｈｚ），３．４８（３Ｈ，ｓ），４．５９，４．９１（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，６．１Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２０−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例６８：２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−Ｎ−（６−ヒドロキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１）Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル）−２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
実施例２に準じて参考例１１の化合物から表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３８（９Ｈ，ｓ），１．５８（９Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．２，７．１Ｈｚ），３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．２，５．７Ｈｚ），４．４７，４．９７（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，５．７Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２０−７．３０（３Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
（２）２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−Ｎ−（６−ヒドロキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１）の化合物６０２ｍｇを蟻酸１．２ｍＬに溶解させ、氷冷下８．７Ｍ塩化水素−イソプロパノール溶液０．３０ｍＬを加え、室温にて３０分撹拌した。反応液にジエチルエーテル２５ｍＬを加え、析出物をろ取した。得られた粉末５２０ｍｇをメタノール５ｍＬに懸濁させ、飽和重曹水を加えて中和した後、減圧下メタノールを留去し、クロロホルム２０ｍＬにて２回抽出した。クロロホルム層を飽和重曹水５ｍＬ、飽和食塩水にて順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下クロロホルムを留去した。残渣をジエチルエーテル１５ｍＬにて洗浄後、析出物をろ取し、表題化合物の粉末２００ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６６８，１６１６，１４１０，１１９０，１１１１，７５０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３７（９Ｈ，ｓ），１．４０−２．２０（１Ｈ，ｂｒ），２．０５（３Ｈ，ｓ），３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．３Ｈｚ），３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．２Ｈｚ），４．５６，４．９２（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，６．２Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１５−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例６９：７−ジメチルアミノ−２−（２，２−ジメチルブチリル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド塩酸塩
（１）メチル  ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキシラート
メチル  ７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキシラート１．６４ｇをクロロホルム３０ｍＬに溶解させ、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１．８９ｇを加え、室温にて１４時間撹拌した。減圧下クロロホルムを留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物の粉末２．４３ｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１７４４，１６８８，１５２０，１４１４，１３４８，１２１１，１１６３，１０１１，７７２．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．５１（９Ｈ，ｓ），３．２−３．４（２Ｈ，ｍ），３．６４（３Ｈ，ｓ），４．５５，４．８５（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），５．０−５．４（１Ｈ，ｍ），７．２−７．４（１Ｈ，ｍ），７．９−８．２（２Ｈ，ｍ）．
（２）メチル  ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキシラート
１０％パラジウム炭素０．２５ｇを懸濁させたメタノール５０ｍＬに（１）の化合物３．５７ｇを加え、室温、３ｋｇｆ／ｃｍ２にて１．５時間接触水素添加後、ホルマリン２．４ｍＬ、２Ｍ塩酸１．０５ｍＬを加え、再度、室温、３ｋｇｆ／ｃｍ２にて３時間接触水素添加した。パラジウム炭素をろ別後、減圧下メタノールを留去し、飽和重曹水３０ｍＬを加え、酢酸エチル３０ｍＬにて２回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下酢酸エチルを留去した。残渣を酢酸エチル５ｍＬに加熱溶解させ、撹拌しながらｎ−ヘキサン３０ｍＬを加えて３０分撹拌した。析出物をろ取し、表題化合物の粉末２．３３ｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１７４７，１６８８，１６２０，１５２０，１４０２，１２４６，１２０２，１１２４，１０１６，８９７，８０８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４５，１．５２（９Ｈ，ｓ，ｓ），２．８−３．３（２Ｈ，ｍ），２．９１（６Ｈ，ｓ），３．６３（３Ｈ，ｓ），４．２−５．２（３Ｈ，ｍ），６．４−６．７（２Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
（３）Ｎ−（４−アセトキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−７−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（２）の化合物１．７９ｇをテトラヒドロフラン−メタノール（３：１）の混液３０ｍＬに溶解させ、氷冷下１Ｍ水酸化リチウム水溶液１０．７ｍＬを加え、室温にて２時間撹拌した。５％クエン酸水を加えて酸性にした後、減圧下テトラヒドロフラン−メタノールを留去し、酢酸エチル３０ｍＬにて二回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下酢酸エチルを留去し、１．７６ｇの粉末を得た。
実施例２７（２）〜（３）に準じて、得られた粉末から表題化合物の粉末１．６６ｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１７４４，１６６６，１５３７，１２３６，１２０２，１０８６，８１４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．７１（３Ｈ，ｂｒ−ｓ），１．９−２．１（１Ｈ，ｂｒ），２．１２（６Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．６−３．５（２Ｈ，ｍ），２．９１（６Ｈ，ｓ），３．５−４．０（１Ｈ，ｍ），４．０１（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），９．２３（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
（４）Ｎ−（４−アセトキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−７−ジメチルアミノ−２−（２，２−ジメチルブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（３）の化合物３５０ｍｇを塩化メチレン４ｍＬに溶解させ、氷冷下トリエチルアミン０．２５ｍＬおよび２，２−ジメチルブチリルクロリド１５３ｍｇを順次加え、同温にて４０分撹拌した。反応液に塩化メチレン２０ｍＬを加え、５％クエン酸水２０ｍＬ、飽和食塩水にて順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下塩化メチレンを留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物の粉末３２６ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１７５１，１６６６，１６１６，１５１６，１４０８，１１９２，１０８２，９８４，９０５，８０２．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．８６（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．３３，１．３４（６Ｈ，ｓ，ｓ），１．７７（２Ｈ，ｂｒ−ｑ），１．９７（３Ｈ，ｓ），２．０３，２．０６（６Ｈ，ｓ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．９２（６Ｈ，ｓ），２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．３，６．８Ｈｚ），３．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．３，４．９Ｈｚ），４．５１，４．９１（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．９Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
（５）７−ジメチルアミノ−２−（２，２−ジメチルブチリル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド塩酸塩
（４）の化合物３１６ｍｇをテトラヒドロフラン−メタノール（３：１）の混液５．７ｍＬに溶解させ、氷冷下１Ｍ水酸化リチウム水溶液１．９ｍＬを加え、室温にて１時間撹拌した。１０％クエン酸水を加えて中和した後、減圧下テトラヒドロフラン−メタノールを留去し、飽和重曹水を加えてｐＨを８とした。酢酸エチル２０ｍＬにて２回抽出し、酢酸エチル層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下酢酸エチルを留去した。
得られた粉末３１６ｍｇをメタノール１ｍＬに懸濁させ、氷冷下１０Ｍ塩化水素−イソプロパノール溶液０．１３ｍＬを加え、同温にて５分撹拌した。ジエチルエーテル１５ｍＬを加え、同温にて３０分撹拌した後、析出物をろ取し、表題化合物の粉末２８４ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６１４，１１７８，１０９７，９８６，９３０，８６６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．８０（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．２５（６Ｈ，ｓ），１．６−２．０（２Ｈ，ｍ），１．８１（３Ｈ，ｓ），２．０６（６Ｈ，ｓ），２．９−３．６（２Ｈ，ｍ），３．０５（６Ｈ，ｓ），４．４−６．４（１Ｈ，ｂｒ），４．６２，４．９９（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｂｒ−ｔ），６．６１（１Ｈ，ｓ），７．２−７．７（３Ｈ，ｍ），９．１９（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例６９に準じて実施例７０〜実施例７９の化合物を合成した。
実施例７０：７−ジメチルアミノ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−ヘキサジエノイル］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド塩酸塩
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６５１，１５９３，１２０７，９９７．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．６７（３Ｈ，ｓ），１．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），２．０３，２．０５（６Ｈ，ｓ，ｓ），２．９−３．６（２Ｈ，ｍ），３．０５（６Ｈ，ｓ），４．４−７．０（１Ｈ，ｂｒ），４．５−５．４（３Ｈ，ｍ），６．０−６．８（３Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｓ），７．０−７．７（４Ｈ，ｍ），９．０−９．４（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例７１：２−ブチリル−７−ジメチルアミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド塩酸塩
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６２２，１２０７，１０９６，９９５．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．８６（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．６−２．０（５Ｈ，ｍ），２．０３，２．０５（６Ｈ，ｓ，ｓ），２．０−２．６（２Ｈ，ｍ），２．９−３．６（２Ｈ，ｍ），３．０５（６Ｈ，ｓ），４．４−６．４（１Ｈ，ｂｒ），４．５−５．４（３Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．２−７．７（３Ｈ，ｍ），８．９６，９．３０（１Ｈ，ｂｒ−ｓ，ｂｒ−ｓ）．
実施例７２：７−ジメチルアミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−２−イソブチリル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド塩酸塩
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６２２，１２０７，１０９０，９９３．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．９−１．４（６Ｈ，ｍ），１．７１（３Ｈ，ｓ），２．０４（６Ｈ，ｓ），２．８−３．５（３Ｈ，ｍ），３．０５（６Ｈ，ｓ），４．０−６．０（１Ｈ，ｂｒ），４．６−５．３（３Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｓ），７．２−７．７（３Ｈ，ｍ），９．０１，９．３２（１Ｈ，ｂｒ−ｓ，ｂｒ−ｓ）．
実施例７３：７−ジメチルアミノ−２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド塩酸塩
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６１４，１４１２，１１８０，１０９７，９８６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．２９（９Ｈ，ｍ），１．７９（３Ｈ，ｓ），２．０５（６Ｈ，ｓ），２．９−３．４（２Ｈ，ｍ），３．０５（６Ｈ，ｓ），４．０−６．０（１Ｈ，ｂｒ），４．５−５．３（３Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｓ），７．２−７．７（３Ｈ，ｍ），９．１８（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例７４：７−ジメチルアミノ−２−ヘキサノイル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｒ）−カルボキサミド塩酸塩
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６２２，１２０７，１０９７，９９５．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．８７（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．２−２．０（９Ｈ，ｍ），２．０２（６Ｈ，ｓ），２．１−２．６（２Ｈ，ｍ），２．９−３．６（２Ｈ，ｍ），３．０４（６Ｈ，ｓ），３．８−６．０（１Ｈ，ｂｒ），４．５−５．４（３Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｓ），７．２−７．７（３Ｈ，ｍ），８．９５，９．３１（１Ｈ，ｂｒ−ｓ，ｂｒ−ｓ）．
実施例７５：７−ジメチルアミノ−２−（２，２−ジメチルブチリル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｒ）−カルボキサミド塩酸塩
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６１４，１２４２，１１７８，１０９７．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．８０（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．２５（６Ｈ，ｓ），１．６−２．０（２Ｈ，ｍ），１．８１（３Ｈ，ｓ），２．０６（６Ｈ，ｓ），２．９−３．６（２Ｈ，ｍ），３．０５（６Ｈ，ｓ），３．８−６．０（１Ｈ，ｂｒ），４．６１，４．９８（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｂｒ−ｔ），６．６１（１Ｈ，ｓ），７．２−７．７（３Ｈ，ｍ），９．１９（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例７６：７−ジメチルアミノ−２−オクタノイル−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６６１，１６１４，１２８８，８１２．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．８８（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．０−２．０（１０Ｈ，ｍ），１．７２（３Ｈ，ｓ），１．９３（３Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．９１（６Ｈ，ｓ），２．８−３．６（２Ｈ，ｍ），４．４−５．０（２Ｈ，ｍ），５．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．５−６．９（２Ｈ，ｍ），６．７７（２Ｈ，ｓ），６．９−７．２（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例７７：７−ジメチルアミノ−２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−Ｎ−（３−メタンスルホニルアミノ−２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド塩酸塩
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３４２９，３１６３，２４４６，１６７４，１６２２，１３１３，１１５０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４０（９Ｈ，ｓ），１．９３（３Ｈ，ｓ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．９４（３Ｈ，ｓ），３．００−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．１２（６Ｈ，ｓ），３．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），４．７１，５．０６（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），５．４０−５．５０（１Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｂｒ−ｄ），７．４０−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．６０−７．８０（１Ｈ，ｂｒ），７．８０−７．９０（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例７８：７−ジメチルアミノ−２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６８３，１６１５，１２４１，１２００，１１９０，９８１，８５３，８３０，７９７．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４０（９Ｈ，ｓ），１．９８（６Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．９−３．２（１Ｈ，ｍ），２．９１（６Ｈ，ｓ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．３，５．１Ｈｚ），４．５８，４．９１（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，５．１），６．４−６．７（２Ｈ，ｍ），６．８０（２Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例７９：４−｛［７−ジメチルアミノ−２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボニル］アミノ｝−３−メチル安息香酸
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１７０３，１６８４，１６０５，１５１６，１２７３，１１８６，１１７１，１１２６，７７０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３９（９Ｈ，ｓ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．９３（６Ｈ，ｓ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，６．２Ｈｚ），３．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，５．５Ｈｚ），４．５０，４．９３（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，５．５Ｈｚ），６．４０−６．７０（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｓ）．
実施例８０：７−アミノ−２−ヘキサノイル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド塩酸塩
（１）Ｎ−（４−アセトキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
実施例２（２）〜（３）に準じて、実施例６９（１）の化合物から表題化合物を得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１７５９，１６９９，１５２９，１３４６，１２２７，１１９６，１１６３，１１３２，１０８２．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．５５（９Ｈ，ｓ），１．９５，２．０３（９Ｈ，ｓ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．８，６．３Ｈｚ），３．４−４．４（１Ｈ，ｍ），４．４−４．９（２Ｈ，ｍ），５．０−５．２（１Ｈ，ｍ），７．２−７．６（２Ｈ，ｍ），７．９−８．４（３Ｈ，ｍ）．
（２）Ｎ−（４−アセトキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
氷冷下、（１）の化合物２．５４ｇをトリフルオロ酢酸１３ｍＬに溶解させ、同温にて１時間撹拌した。減圧下ＴＦＡを留去し、結晶性残渣をジエチルエーテル３０ｍＬに懸濁させ、飽和重曹水を加えて中和した。析出物をろ取し、表題化合物の粉末１．７７ｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１７６３，１６８２，１５８７，１２２１，１０８８，９０５，８２９，７４３．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．８８（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．１２（６Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．８−３．６（２Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．７Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．９−８．１（２Ｈ，ｍ），９．１０（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
（３）Ｎ−（４−アセトキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−２−ヘキサノイル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
実施例３０（３）に準じて、（２）の化合物１．００ｇおよびヘキサノイルクロリド０．３９ｍＬを用いて、表題化合物の粉末７５２ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１７４７，１６５１，１３３９，１２００，１０８４，９０８，８１０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９２（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．２−１．８（６Ｈ，ｍ），２．０５（９Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．５２（２Ｈ，ｂｒ−ｔ），２．８−３．８（２Ｈ，ｍ），４．４−５．６（３Ｈ，ｍ），７．３−７．６（２Ｈ，ｍ），８．０−８．２（２Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
（４）７−アミノ−２−ヘキサノイル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド塩酸塩
（３）の化合物７５０ｍｇをテトラヒドロフラン−メタノール（３：１）の混液１８ｍＬに溶解させ、氷冷下１Ｍ水酸化リチウム水溶液４．５ｍＬを加え、同温にて１．５時間撹拌した。１０％クエン酸水にて反応液を中和させた後、減圧下テトラヒドロフラン−メタノールを留去し、残渣を酢酸エチル３０ｍＬにて２回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下酢酸エチルを留去した。
１０％パラジウム炭素６０ｍｇを懸濁させたメタノール１０ｍＬに、得られた粉末６５０ｍｇを加え、３０℃、３ｋｇｆ／ｃｍ２にて２．５時間接触水素添加した。塩化メチレンを加えて析出物を溶解させ、パラジウム炭素をろ別後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製した。
得られた残渣４８９ｍｇをメタノール２ｍＬに懸濁させ、氷冷下１０Ｍ塩化水素−イソプロパノール溶液０．２３ｍＬを加え、同温にて１５分撹拌した。ジエチルエーテル２０ｍＬを加え、析出物をろ取し、表題化合物の粉末４６２ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３６００−３１００，１６５３，１６２２，１５４５，１０９２．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．８８（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．０−１．８（６Ｈ，ｍ），１．７０（３Ｈ，ｓ），２．０３，２．０５（６Ｈ，ｓ，ｓ），２．２−２．７（２Ｈ，ｍ），３．０−３．６（２Ｈ，ｍ），４．４−５．３（３Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．０−７．５（３Ｈ，ｍ），８．９９，９．３４（１Ｈ，ｂｒ−ｓ，ｂｒ−ｓ）．
実施例８０に準じて、実施例８１〜実施例８２の化合物を合成した。
実施例８１：７−アミノ−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（３，３−ジメチルブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド塩酸塩
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６５２，１６３５，１２５９，１１４２，１０９７，９６５．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．０３（９Ｈ，ｓ），２．３５（２Ｈ，ｓ），３．０−５．３（５Ｈ，ｍ），６．８−７．８（６Ｈ，ｍ），９．７３（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例８２：７−アミノ−２−（３，３−ジメチルブチリル）−Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６８４，１５９５，１５０７，１２２８，１２０５，１１５４，１１３０，８１１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．１０（９Ｈ，ｓ），２．４０（２Ｈ，ｓ），２．６−３．６（４Ｈ，ｍ），３．６２，３．６９，３．７５（９Ｈ，ｓ，ｓ，ｓ），４．５−４．９（２．２Ｈ，ｍ），５．６−５．８（０．８Ｈ，ｍ），６．０４，６．０７（２Ｈ，ｓ，ｓ），６．４−７．４（１Ｈ，ｂｒ），６．４−６．８（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
実施例８３：７−ジメチルアミノ−２−ヘキサノイル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド塩酸塩
１０％パラジウム炭素２５ｍｇを懸濁させたメタノール５ｍＬに、実施例８０の化合物２５０ｍｇ、ホルマリン０．２０ｍＬを順次加え、４０℃、４ｋｇｆ／ｃｍ２にて２時間接触水素添加した。パラジウム炭素をろ別後、減圧下メタノールを留去し、残渣０．８ｇにジエチルエーテル１５ｍＬを加え、室温にて１．５時間撹拌した。析出物をろ取し、表題化合物の粉末２２０ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３６００−３１００，１６５１，１５０６，１０９７，９９５，９２８，８６８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．８８（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．０−１．８（６Ｈ，ｍ），１．６６（３Ｈ，ｓ），２．０３（６Ｈ，ｓ），２．２−２．７（２Ｈ，ｍ），３．０−３．６（２Ｈ，ｍ），３．０５（６Ｈ，ｓ），４．４−５．３（３Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｓ），７．２−７．７（３Ｈ，ｍ），８．９６，９．３３（１Ｈ，ｂｒ−ｓ，ｂｒ−ｓ）．
実施例８４：７−ジメチルアミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１）Ｎ−（４−アセトキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−７−ニトロ−２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
実施例２９に準じて、実施例８０（２）の化合物から表題化合物を得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１７４９，１６６３，１５２６，１３４８，１２３２，１２０２，１０８６，８２０，７４１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９５（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．４−２．０（２Ｈ，ｍ），１．９２（３Ｈ，ｓ），２．０３，２．０９（６Ｈ，ｓ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．６５（２Ｈ，ｂｒ−ｔ），２．９−３．２（２Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ），３．７８，４．１０（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｓ），８．０−８．３（２Ｈ，ｍ），９．１５（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
（２）Ｎ−（４−アセトキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−７−ジメチルアミノ−２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
１０％パラジウム炭素３０ｍｇを懸濁させたメタノール７ｍＬに、（１）の化合物３２９ｍｇを加え、室温、３ｋｇｆ／ｃｍ２にて２．５時間接触水素添加後、ホルマリン０．３４ｍＬ、２Ｍ塩酸０．１５ｍＬを順次加え、再度、室温、３ｋｇｆ／ｃｍ２にて４時間接触水素添加した。パラジウム炭素をろ別後、減圧下メタノールを留去し、飽和重曹水１０ｍＬを加え、酢酸エチル１０ｍＬにて２回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下酢酸エチルを留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物の粘性オイル２３０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９２（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．４−２．０（２Ｈ，ｍ），１．８８（３Ｈ，ｓ），２．０２，２．０８（６Ｈ，ｓ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．６４（２Ｈ，ｂｒ−ｔ），２．８−３．２（２Ｈ，ｍ），２．９１（６Ｈ，ｓ），３．４９（１Ｈ，ｂｒ−ｔ），３．６５，３．９２（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），６．５−６．７（２Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｓ），９．２５（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
（３）７−ジメチルアミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
実施例４８（２）に準じて、（２）の化合物２２０ｍｇから表題化合物の粉末１２２ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６５１，１５１４，１２４０，１０９９．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９３（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．４−２．０（２Ｈ，ｍ），１．８３（３Ｈ，ｓ），２．０６，２．１１（６Ｈ，ｓ，ｓ），２．６５（２Ｈ，ｂｒ−ｔ），２．９−３．２（２Ｈ，ｍ），２．９１（６Ｈ，ｓ），３．４９（１Ｈ，ｂｒ−ｔ），３．６５，３．９２（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），５．０−５．４（１Ｈ，ｂｒ），６．５−６．８（２Ｈ，ｍ），６．９−７．２（２Ｈ，ｍ），９．００（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例８５：７−アミノ−２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド塩酸塩
（１）Ｎ−（４−アセトキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
実施例３０（３）に準じて、実施例８０（２）の化合物から表題化合物の粉末を得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１７４７，１６６８，１６３４，１５３１，１３４４，１１９４，１０８２，９０３，７４１，６６０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３９（９Ｈ，ｓ），２．０６（９Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，６．６Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，４．３Ｈｚ），４．５３，５．１６（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），５．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．３），７．３−７．５（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｓ），８．０−８．３（３Ｈ，ｍ）．
（２）７−アミノ−２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド塩酸塩
１０％パラジウム炭素３０ｍｇを懸濁させたメタノール１０ｍＬに、（１）の化合物３００ｍｇを加え、室温、３ｋｇｆ／ｃｍ２にて５時間接触水素添加した。クロロホルムを加えて析出物を溶解させ、パラジウム炭素をろ別後、減圧下溶媒を留去した。
実施例６９（５）に準じて、得られた粉末から表題化合物の粉末１４７ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６５１，１１８０，１０９６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．２８（９Ｈ，ｓ），１．８０（３Ｈ，ｓ），２．０５（６Ｈ，ｓ），２．８−４．０（３Ｈ，ｍ），４．５７，４．９５（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｂｒ−ｔ），６．５９（１Ｈ，ｓ），７．０−７．４（３Ｈ，ｍ），９．１８（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例８６：２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−７−メタンスルホニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
実施例８５のフリー体２８２ｍｇをクロロホルム６ｍＬに溶解させ、室温にてピリジン０．０８４ｍＬ、メタンスルホニルクロリド９５ｍｇを順次加え、同温にて１時間撹拌後、さらにピリジン０．０８４ｍＬ、メタンスルホニルクロリド６４ｍｇを加え、１４時間撹拌した。反応液に２Ｍ塩酸２０ｍＬを加え、減圧下クロロホルムを留去し、残渣に酢酸エチル１０ｍＬを加え、析出物をろ取した。ろ液の酢酸エチル層は分離した後、飽和食塩水にて洗浄し、得られた粉末を溶解させたクロロホルム溶液と合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製後、得られた粉末をクロロホルム−メタノール（２０：１）の混液５ｍＬにて洗浄、ろ取し、表題化合物の粉末１８４ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６５３，１６０５，１５０６，１３１９，１２２５，１１７７，１１４４，９７６，８３９，５３０，５１５．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．２８（９Ｈ，ｓ），１．７９（３Ｈ，ｓ），２．０５（６Ｈ，ｓ），２．９５（３Ｈ，ｓ），３．０−３．６（２Ｈ，ｍ），４．４−５．２（３Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｓ），６．９−７．３（３Ｈ，ｍ），７．８−８．３（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），９．０５（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），９．５９（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例８７：７−（２−アミノアセチルアミノ）−２−ヘキサノイル−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１）メチル  ２−ヘキサノイル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキシラート
メチル  ７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキシラート２．００ｇをクロロホルム２０ｍＬに溶解させ、氷冷下トリエチルアミン１．３ｍＬ、ヘキサノイルクロリド１．３ｍＬを加え、同温にて３０分撹拌した。反応液を５％クエン酸水、飽和食塩水にて順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下クロロホルムを留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物のオイル２．９２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９２（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．０−２．０（６Ｈ，ｍ），２．２−２．７（２Ｈ，ｍ），３．０−３．７（２Ｈ，ｍ），３．６３（３Ｈ，ｓ），４．３−５．３（２Ｈ，ｍ），５．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．２Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），８．０−８．２（２Ｈ，ｍ）．
（２）メチル  ７−アミノ−２−ヘキサノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキシラート
１０％パラジウム炭素２９０ｍｇをメタノール３０ｍＬに懸濁させ、（１）の化合物２．９０ｇを加え、室温、３ｋｇｆ／ｃｍ２にて３．５時間水素添加した。パラジウム炭素をろ別後、減圧下メタノールを留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物のオイル２．２９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９１（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．０−２．０（６Ｈ，ｍ），２．２−２．６（２Ｈ，ｍ），２．９−３．４（２Ｈ，ｍ），３．４−４．０（２Ｈ，ｂｒ），３．６１（３Ｈ，ｓ），４．４−５．０（２Ｈ，ｍ），５．４３（１Ｈ，ｂｒ−ｔ），６．４−６．７（２Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
（３）メチル  ７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチルアミノ−２−ヘキサノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキシラート
（２）の化合物１．９３ｇ、Ｎ−Ｂｏｃ−グリシン１．２２ｇを塩化メチレン２０ｍＬに溶解させ、氷冷下１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１．３４ｇを加え、室温にて１５時間撹拌した。減圧下塩化メチレンを留去後、残渣に１Ｍ塩酸２０ｍＬを加え、酢酸エチル４０ｍＬにて抽出した。酢酸エチル層を１Ｍ塩酸２０ｍＬ、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下酢酸エチルを留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物の粉末２．９１ｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６５７，１５３３，１２５６，９４７，９０８，７５０，６９４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９１（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．２−２．０（６Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），２．４６（２Ｈ，ｂｒ−ｔ），３．０−３．３（２Ｈ，ｍ），３．６０（３Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．５−４．９（２Ｈ，ｍ），５．３−５．６（２Ｈ，ｍ），７．０−７．５（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
（４）７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチルアミノ−２−ヘキサノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸
実施例２（２）に準じて、（３）の化合物２．９１ｇから表題化合物の粉末２．７２ｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１７２８，１６０５，１３１７，１２０９，７４６，６９４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９４（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．０−２．０（６Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），２．２−２．６（２Ｈ，ｍ），２．８−３．５（２Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｂｒ−ｄ），４．４−５．０（２Ｈ，ｍ），５．０−７．６（１Ｈ，ｂｒ），５．２−５．５（１Ｈ，ｍ），５．５−６．０（１Ｈ，ｂｒ），６．８−７．４（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
（５）７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチルアミノ−２−ヘキサノイル−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
実施例２（３）に準じて、（４）の化合物１．５０ｇおよび２，４，６−トリメチルアニリン４９９ｍｇから表題化合物の粉末６３７ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１７０５，１６８２，１６６３，１６３２，１５１４，１４１８，１２４４，１１８０，１０５７．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９１（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．０−２．０（６Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．７１，１．７７，１．９２（６Ｈ，ｓ，ｓ，ｓ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．５０（２Ｈ，ｂｒ−ｔ），２．８−３．７（２Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．５−５．０（２Ｈ，ｍ），５．２−５．６（２Ｈ，ｍ），６．７５（２Ｈ，ｓ），７．０−７．８（４Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
（６）７−（２−アミノアセチルアミノ）−２−ヘキサノイル−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（５）の化合物６２０ｍｇを蟻酸３ｍＬに溶解させ、氷冷下８．８Ｍ塩化水素−イソプロパノール溶液０．３８ｍＬを加え、同温にて２時間撹拌した。氷冷下、反応液に５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１６ｍＬを加えてアルカリ性にした後、酢酸エチル−メタノール（２０：１）の混合溶媒４０ｍＬにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒をを留去した。得られた残渣に酢酸エチル１５ｍＬを加えて３０分撹拌後、析出物をろ取し、表題化合物の粉末１３０ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６６２，１６５２，１６２２，１６０９，１５０５，１２３８，８２７．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．８９（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．０−２．０（６Ｈ，ｍ），１．７６（６Ｈ，ｓ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．０−５．４（１１Ｈ，ｍ），６．７６（２Ｈ，ｓ），６．８−７．８（４Ｈ，ｍ），８．５−９．４（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例８８：２−ヘキサノイル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−７−（モルホリン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド塩酸塩
（１）メチル  ２−ヘキサノイル−７−（モルホリン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキシラート
実施例８７（２）の化合物７００ｍｇをＮ−メチル−２−ピロリジノン３．５ｍＬに溶解させ、ビス（２−クロロエチル）エーテル３２９ｍｇ、炭酸カリウム６３６ｍｇ、よう化カリウム１９１ｍｇを順次加え、１００℃にて５時間撹拌した。放冷後、反応液に塩化アセチル０．０３ｍＬを加えて１０分撹拌後、水２０ｍＬを加えて、酢酸エチル２０ｍＬにて２回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下酢酸エチルを留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物の粘性オイル６２６ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９１（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．１−１．８（６Ｈ，ｍ），２．３５（２Ｈ，ｂｒ−ｔ），２．８−３．５（２Ｈ，ｍ），３．１１（４Ｈ，ｂｒ−ｔ），３．６１（３Ｈ，ｓ），３．８５（４Ｈ，ｂｒ−ｔ），４．４−５．６（３Ｈ，ｍ），６．６−６．９（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
（２）２−ヘキサノイル−７−（モルホリン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸
実施例２（２）に準じて、（１）の化合物６８５ｍｇから表題化合物の粉末６９１ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．９０（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．１−１．８（６Ｈ，ｍ），２．３８（２Ｈ，ｂｒ−ｔ），２．８−３．５（２Ｈ，ｍ），３．１１（４Ｈ，ｂｒ−ｔ），３．８５（４Ｈ，ｂｒ−ｔ），４．４−５．６（３Ｈ，ｍ），６．６−７．０（２Ｈ，ｍ），６．６−８．０（１Ｈ，ｂｒ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
（３）２−ヘキサノイル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−７−（モルホリン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド塩酸塩
実施例４８に準じて、（２）の化合物６２４ｍｇから表題化合物の粉末２４１ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６３４，１２０５，１１２６，１０９７，１０６５，８７６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．８８（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．０−２．０（６Ｈ，ｍ），１．６５（３Ｈ，ｓ），２．０４（６Ｈ，ｓ），２．２−２．６（２Ｈ，ｍ），２．９−３．５（６Ｈ，ｍ），３．７−４．２（４Ｈ，ｍ），４．２−５．４（４Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｓ），７．２−７．６（３Ｈ，ｍ），８．９４（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例８８に準じて実施例８９〜実施例９３の化合物を合成した。
実施例８９：Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−２−ペンタノイル−７−（ピロリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド塩酸塩
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３２４６，１７３４，１６３７．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．７０−１．２０（３Ｈ，ｍ），１．２０−２．００（８Ｈ，ｍ），２．０４（９Ｈ，ｓ），２．２０−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．５０（６Ｈ，ｍ），４．４０−５．３０（４Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｓ），６．８０−７．３０（３Ｈ，ｍ），８．９１，９．２５（１Ｈ，ｓ，ｓ）．
実施例９０：２−（３，３−ジメチルブチリル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド塩酸塩
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３２４６，１６４７．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．０４（９Ｈ，ｓ），１．６０−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．０４（９Ｈ，ｓ），２．５０（２Ｈ，ｓ），２．９０−３．６０（６Ｈ，ｍ），４．４０−５．３０（４Ｈ，ｍ），６．８０−７．３０（３Ｈ，ｍ），８．９５，９．２５（１Ｈ，ｓ，ｓ）．
実施例９１：Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−２−プロピオニル−７−（ピロリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド塩酸塩
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３２４１，２５５９，２４５７，１６４５．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５０−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．０３（９Ｈ，ｓ），２．１０−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．７０（６Ｈ，ｍ），３．６０−４．４０（１Ｈ，ｂｒ），４．４０−５．２０（３Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｓ），６．８０−７．３０（３Ｈ，ｍ），９．５８，１０．２５（１Ｈ，ｓ，ｓ）．
実施例９２：２−アセチル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド塩酸塩
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３２４２，２５６３，２４５７，１６３３．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．５０−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．０５（９Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．６０（６Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），４．４０−５．２０（３Ｈ，ｍ），６．４８，６．５５（１Ｈ，ｓ，ｓ），６．８０−７．３０（３Ｈ，ｍ），８．９４，９．２５（１Ｈ，ｓ，ｓ）．
実施例９３：Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−２−イソブチリル−７−（ピロリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド塩酸塩
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３２４２，１６３９．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．００−１．１０（６Ｈ，ｍ），１．７２，１．７６（３Ｈ，ｓ，ｓ），２．００−２．１０（１０Ｈ，ｍ），２．７５−３．４０（７Ｈ，ｍ），４．５０−４．８０（３Ｈ，ｍ），４．９０−５．００（０．３２Ｈ，ｍ），５．２０−５．２５（０．６８Ｈ，ｍ），６．５１，６．５６（１Ｈ，ｍ），６．８０−７．２０（３Ｈ，ｍ），８．９８，９．２７（１Ｈ，ｓ，ｓ）．
実施例９４：Ｎ−（４−アセトキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−７−アミノ−２−ヘキサノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド塩酸塩
（１）メチル  ２−ベンジルオキシカルボニル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキシラート
メチル  ７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキシラート８．００ｇをアセトン８０ｍＬに懸濁させ、氷冷下酸化マグネシウム２．０５ｇ、ベンジルクロロホルマート５．３ｍＬを順次加え、室温にて１６時間撹拌した。酸化マグネシウムをろ別後、ろ液にジエチルエーテル５０ｍＬを加えて再度ろ別し、減圧下溶媒を留去した。オイル状残渣１０．３ｇにｎ−ヘキサン２０ｍＬを加えて３０分撹拌後、上澄み液を除き、減圧下乾燥し、表題化合物のオイル９．３０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；３．２８（２Ｈ，ｂｒ−ｄ），３．５７，３．６３（３Ｈ，ｓ，ｓ），４．５−５．４（３Ｈ，ｍ），５．２４（２Ｈ，ｓ），７．２−７．６（６Ｈ，ｍ），７．９−８．２（２Ｈ，ｍ）．
（２）２−ベンジルオキシカルボニル−７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸
（１）の化合物９．３０ｇを６５％メタノール２６０ｍＬに懸濁させ、濃塩酸２．６ｍＬを加えて還流するまで加熱した。還流下、鉄粉５．６１ｇを１０分かけて分割添加後、１．５時間撹拌し、さらに濃塩酸２．６ｍＬを加えて２時間撹拌し、さらに鉄粉２．８０ｇを加え１時間撹拌した。放冷後、重曹１５ｇを加えて中和した後、不溶物をろ別し、減圧下メタノールを留去した。残渣を酢酸エチル１００ｍＬにて２回抽出し、酢酸エチル層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下酢酸エチルを留去した。
得られた残渣をテトラヒドロフラン４０ｍＬに溶解させ、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル５．４８ｇを加え、４５℃にて１６時間撹拌した。減圧下テトラヒドロフランを留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製した。
得られた残渣をテトラヒドロフラン−メタノール（３：１）の混液１００ｍＬに溶解させ、室温にて１Ｍ水酸化リチウム水溶液３３ｍＬを１０分かけて滴下し、同温にて１時間撹拌した。１０％クエン酸水にて反応液を中和させた後、減圧下テトラヒドロフラン−メタノールを留去し、残渣を酢酸エチル１００ｍＬにて２回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下酢酸エチルを留去し、表題化合物の粉末６．９１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．５０（９Ｈ，ｓ），３．０−３．４（２Ｈ，ｍ），４．３−５．３（３Ｈ，ｍ），５．１９（２Ｈ，ｓ），５．４−６．６（１Ｈ，ｂｒ），６．５７（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），６．８−７．６（８Ｈ，ｍ）．
（３）Ｎ−（４−アセトキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−２−ベンジルオキシカルボニル−７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（２）の化合物６．９１ｇおよび参考例１５の化合物３．１３ｇを塩化メチレン７０ｍＬに溶解させ、氷冷下１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩３．７２ｇを加え、室温にて１時間撹拌した。減圧下塩化メチレンを留去後、残渣に５％クエン酸水５０ｍＬを加え、酢酸エチル５０ｍＬにて２回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下酢酸エチルを留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物の粉末８．８３ｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１７５９，１６９９，１５３１，１２３４，１１９６，１１６１，１０８２．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．５０（９Ｈ，ｓ），１．７０（３Ｈ，ｂｒ−ｓ），１．９７，２．０３（６Ｈ，ｓ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．４，５．９Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．４，３．３Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），４．９２（１Ｈ，ｂｒ−ｔ），５．２３（２Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），６．９−７．５（１０Ｈ，ｍ）．
（４）Ｎ−（４−アセトキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
１０％パラジウム炭素４００ｍｇを懸濁させたメタノール１６０ｍＬに、（３）の化合物８．４３ｇを加え、３０℃、３ｋｇｆ／ｃｍ２にて２．５時間接触水素添加した。クロロホルムを加えて析出物を溶解させ、パラジウム炭素をろ別後、減圧下溶媒を留去した。残渣をジエチルエーテル４０ｍＬにて洗浄、ろ取し、表題化合物の粉末４．４２ｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１７４２，１７２６，１６６６，１５３１，１２３２，１２０１，１１６５．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．５１（９Ｈ，ｓ），１．８６（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．１２（６Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，９．５Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，５．５Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．５Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），６．９−７．２（２Ｈ，ｍ），７．２−７．４（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｓ），９．２１（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
（５）Ｎ−（４−アセトキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヘキサノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（４）の化合物８００ｍｇを塩化メチレン８ｍＬに溶解させ、室温にてトリエチルアミン０．２９ｍＬ、ヘキサノイルクロリド０．２６ｍＬを順次加え、同温にて４０分撹拌した。反応液に塩化メチレン２０ｍＬを加え、水、５％クエン酸水、飽和食塩水にて順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下塩化メチレンを留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物の粉末９６０ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１７５９，１７２６，１６３４，１５３７，１１９６，１１６１，１０８２，１０５５．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９１（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．２−１．８（６Ｈ，ｍ），１．５１（９Ｈ，ｓ），２．０３（９Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．７，６．３Ｈｚ），３．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．７，３．８Ｈｚ），４．３−５．５（３Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），６．８−７．６（４Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
（６）Ｎ−（４−アセトキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−７−アミノ−２−ヘキサノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド塩酸塩
（５）の化合物９２９ｍｇを蟻酸２．５ｍＬに溶解させ、氷冷下１０Ｍ塩化水素−イソプロパノール溶液０．２５ｍＬを加え、同温にて４０分撹拌した。ジエチルエーテル２５ｍＬを加え、析出物をろ取し、表題化合物の粉末７６６ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１７５５，１６５７，１５３９，１２２９，１１９８，１０８２．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．８９（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．２−２．０（６Ｈ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｓ），１．９４，１．９８（６Ｈ，ｓ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．３−２．７（２Ｈ，ｍ），３．０−３．６（２Ｈ，ｍ），４．４−５．３（５Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｓ），７．０−７．５（３Ｈ，ｍ），８．１４，９．２２，９．５７（１Ｈ，ｓ，ｓ，ｓ）．
実施例９５：２−ヘキサノイル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−７−メタンスルホニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
実施例８０の化合物３５０ｍｇをクロロホルム３．５ｍＬに溶解し、氷冷下、ピリジン０．１２ｍＬおよびメタンスルホニルクロリド０．０６ｍＬを加え、室温にて１時間撹拌した。反応溶液に１０％クエン酸水を加え、析出物をろ取後、水にて洗浄し、表題化合物の粉末２９７ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３２１９，１６４９，１６３４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．７０−１．１０（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．１０−１．８０（６Ｈ，ｍ），２．０３（９Ｈ，ｓ），２．１０−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．７０−３．５０（２Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｓ），４．４０−５．２０（３Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｓ），６．８０−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．６０−８．２０（１Ｈ，ｂｒ），８．８８，９．１５（１Ｈ，ｓ，ｓ），９．６２（１Ｈ，ｓ）．
実施例９６：７−アセチルアミノ−２−ヘキサノイル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
実施例９５に準じて表題化合物を合成した。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６５１，１５３７，１２４６，１２０７，１０９９．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．９０（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．１−１．８（６Ｈ，ｍ），１．８５（３Ｈ，ｓ），２．１０（９Ｈ，ｓ），２．５１（２Ｈ，ｂｒ−ｔ），２．８−３．６（３Ｈ，ｍ），４．３−５．５（３Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），６．５−８．１（４Ｈ，ｍ），８．９４（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例９７：７−アセトイミドイルアミノ−２−ヘキサノイル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド塩酸塩
（１）Ｎ−（４−アセトキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−７−アセトイミドイルアミノ−２−ヘキサノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
実施例９４の化合物０．６６ｇをエタノール６．６ｍＬに溶解し、ベンジルチオアセトイミダート臭化水素酸塩［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３８（２），１７９−１８２（１９９７）に記載の方法に準じて合成］０．５２ｇを加え、室温にて１時間撹拌した。反応溶液に水５０ｍＬを加え、ジエチルエーテルにて洗浄した。ジエチルエーテル層を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨを９に調整後、クロロホルム５０ｍＬにて２回抽出した。クロロホルム層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下クロロホルムを留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、表題化合物の粉末０．５８ｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３２０１，１７５７，１６４５，１６０８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．７０−１．１０（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．２０−１．９０（６Ｈ，ｍ），２．０１（９Ｈ，ｓ），２．２０−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．３０（６Ｈ，ｓ），２．８０−３．８０（２Ｈ，ｍ），４．００−５．４０（３Ｈ，ｍ），６．５０−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ）．
（２）７−アセトイミドイルアミノ−２−ヘキサノイル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド塩酸塩
（１）の化合物４５４ｍｇをメタノール５．０ｍＬに溶解し、１Ｍ水酸化リチウム２．６９ｍＬを加え、室温にて０．５時間撹拌した。反応溶液にクロロホルムを加え、水層を分離後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下クロロホルムを留去した。
得られた残渣をメタノール５．０ｍＬに溶解し、氷冷下１０Ｍ塩化水素−イソプロパノール溶液０．２７ｍＬを加え、同温にて１０分撹拌した。水４０ｍＬを加え、減圧下濃縮後、逆相カラムクロマトグラフィーにて精製した。得られた残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、表題化合物の粉末３６０ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３２３４，１６７２，１６２９．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．７０−１．１０（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．００−２．００（６Ｈ，ｍ），２．０４，２．０６（９Ｈ，ｓ，ｓ），２．３０−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．８０−３．５０（２Ｈ，ｍ），４．３０−５．２０（３Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｓ），７．００−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），８．５０（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），９．０１，９．３５（１Ｈ，ｓ，ｓ），９．６３（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），１１．２０−１１．９０（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例９８：７−アミノ−２−［（２Ｅ），（４Ｅ）−ヘキサジエノイル］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド塩酸塩
（１）７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［（２Ｅ），（４Ｅ）−ヘキサジエノイル］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
実施例９４（４）の化合物４００ｍｇを塩化メチレン４ｍＬに溶解させ、氷冷下トリエチルアミン０．１４ｍＬ、ソルビン酸クロリド１２４ｍｇを順次加え、同温にて１時間撹拌した。反応液を５％クエン酸水１０ｍＬ、飽和食塩水にて順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下塩化メチレンを留去した。
得られた残渣をテトラヒドロフラン−メタノール（３：１）の混液７ｍＬに溶解させ、室温にて１Ｍ水酸化リチウム水溶液３．１ｍＬを加え、同温にて３時間撹拌した。１０％クエン酸水にて反応液を中和させた後、減圧下テトラヒドロフラン−メタノールを留去し、残渣を酢酸エチル２０ｍＬにて２回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下酢酸エチルを留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物の粉末４００ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３６００−３１００，１６５１，１６２２，１２３６，１１５９，９９７．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４５（９Ｈ，ｓ），１．７−２．０（６Ｈ，ｍ），２．０７（６Ｈ，ｓ），２．８−３．６（２Ｈ，ｍ），４．５−５．６（３Ｈ，ｍ），６．０−６．７（３Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），６．８−７．５（５Ｈ，ｍ），７．８−８．０（１Ｈ，ｍ）．
（２）７−アミノ−２−［（２Ｅ），（４Ｅ）−ヘキサジエノイル］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド塩酸塩
実施例９４（６）に準じて、（１）の化合物３２７ｍｇから表題化合物の粉末１９２ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３６００−３１００，１６５１，１５８９，１２４２，１２１１，１０９４，１００５．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．７０（３Ｈ，ｓ），１．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．０３，２．１４（６Ｈ，ｓ，ｓ），３．０−３．６（２Ｈ，ｍ），４．５−５．４（４Ｈ，ｍ），６．０−６．８（３Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｓ），７．０−７．５（４Ｈ，ｍ），９．０−９．５（１Ｈ，ｍ）．
実施例９８に準じて実施例９９〜実施例１０５の化合物を合成した。
実施例９９：７−アミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−２−［５−メチル−（２Ｅ）−ヘキセノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド塩酸塩
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６５１，１５８９，１２０７，１０９６，９８０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．９１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．７−２．３（３Ｈ，ｍ），１．９４，２．０３（９Ｈ，ｓ，ｓ），３．０−３．６（２Ｈ，ｍ），４．５−５．４（３Ｈ，ｍ），６．２−６．８（３Ｈ，ｍ），７．０−７．５（３Ｈ，ｍ），８．９−９．４（１Ｈ，ｍ）．
実施例１００：７−アミノ−２−（５−ヘキセノイル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド塩酸塩
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６５３，１６２２，１５９９，１５４５，１２１１，１０９０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．５−２．７（６Ｈ，ｍ），１．７０（３Ｈ，ｓ），２．０３，２．０５（６Ｈ，ｓ，ｓ），２．９−３．５（２Ｈ，ｍ），４．６−５．３（５Ｈ，ｍ），５．６−６．２（１Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｓ），７．０−７．５（３Ｈ，ｍ），８．９９，９．３４（１Ｈ，ｂｒ−ｓ，ｂｒ−ｓ）．
実施例１０１：７−アミノ−２−ブチリル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド塩酸塩
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３６００−３１００，１６２２，１５０６，１２４２，１０９６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．９４（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．４−２．０（２Ｈ，ｍ），１．６７（３Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．０５（６Ｈ，ｓ），２．１−２．７（２Ｈ，ｍ），２．９−３．６（２Ｈ，ｍ），４．４−５．３（３Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．０−７．５（３Ｈ，ｍ），９．００（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例１０２：７−アミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−２−（４−メチルペンタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド塩酸塩
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３６００−３１００，１６２８，１２４２，１０９７．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．９１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），１．４−１．９（３Ｈ，ｍ），１．６６（３Ｈ，ｓ），２．０５（６Ｈ，ｓ），２．１−２．６（２Ｈ，ｍ），３．０−３．６（２Ｈ，ｍ），４．４−５．３（３Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｓ），７．１−７．６（３Ｈ，ｍ），８．９９，９．３６（１Ｈ，ｂｒ−ｓ，ｂｒ−ｓ）．
実施例１０３：７−アミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−２−ペンタノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド塩酸塩
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３６００−３１００，１６２２，１０９６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．９１（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．２−１．８（４Ｈ，ｍ），１．６６，１．７１（３Ｈ，ｓ，ｓ），２．０３，２．０５（６Ｈ，ｓ，ｓ），２．３−２．７（２Ｈ，ｍ），２．９−３．６（２Ｈ，ｍ），４．４−５．３（３Ｈ，ｍ），７．０−７．５（４Ｈ，ｍ），８．９９（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例１０４：７−アミノ−２−（２，２−ジメチルブチリル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド塩酸塩
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３６００−３１００，１６５５，１５０６，１４７９，１４１２，１２４４，１１７５．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．７９（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．２４（６Ｈ，ｓ），１．５−１．９（２Ｈ，ｍ），１．８３（３Ｈ，ｓ），２．０６（６Ｈ，ｓ），３．０−３．６（２Ｈ，ｍ），４．３−５．２（３Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｓ），７．０−７．５（３Ｈ，ｍ），９．１７（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例１０５：７−アミノ−２−（３，３−ジメチルブチリル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド塩酸塩
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６２２，１５０４，１２２９，１０９６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．０４（９Ｈ，ｓ），１．７４（３Ｈ，ｓ），２．０５（６Ｈ，ｓ），２．４−２．６（２Ｈ，ｍ），３．０−３．４（２Ｈ，ｍ），４．４−５．３（３Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｓ），７．０−７．４（３Ｈ，ｍ），９．０４（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例１０６：２−（３，３−ジメチルブチリル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−７−メタンスルホニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
実施例１０５の化合物を用いて実施例８６に準じて合成した。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６２２，１５０６，１３２１，１２２９，１１５１，９７６，５２１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．０４（９Ｈ，ｓ），１．７２（３Ｈ，ｓ），２．０４（６Ｈ，ｓ，ｓ），２．４−２．７（２Ｈ，ｍ），２．９−３．６（２Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｓ），４．４−５．２（３Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｓ），６．９−７．３（３Ｈ，ｍ），７．８−８．２（１Ｈ，ｂｒ），８．９２（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），９．６１（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例１０７：７−アミノ−２−（３，３−ジメチルブチリル）−Ｎ−（４−メトキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド塩酸塩
（１）２−（３，３−ジメチルブチリル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
実施例８０に準じて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．１２（９Ｈ，ｓ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．１３（６Ｈ，ｓ），２．４３，２．５０（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），３．０７，３．１５−３．３０（１Ｈ，ｄｄ，ｍ，Ｊ＝１６．４，６．２Ｈｚ），３．５８，３．６５−３．７５（１Ｈ，ｄｄ，ｍ，Ｊ＝１６．４，３．８Ｈｚ），４．６０−５．１０，４．６２，４．８７（３．２Ｈ，ｍ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），５．５４（０．８Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，３．８Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ）．
（２）２−（３，３−ジメチルブチリル）−Ｎ−（４−メトキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１）の化合物４９５ｍｇをアセトン３０ｍＬに懸濁させ、よう化メチル０．３４ｍＬ、炭酸カリウム４５２ｍｇを順次加え、室温にて１５時間撹拌後、さらに２時間還流した。よう化メチル０．３４ｍＬを加え、７時間還流し、更によう化メチル０．３４ｍＬを加え、１２時間還流した。放冷後、炭酸カリウムをろ別し、アセトンを減圧下留去した。残渣に水２０ｍＬを加え、クロロホルム３０ｍＬにて抽出し、クロロホルム層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下クロロホルムを留去した。得ちれた粉末状残渣をジエチルエーテル１０ｍＬにて洗浄後、ろ取し、表題化合物の粉末４１０ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６６８，１６５２，１４０３，１３４４，１２５０，１０８８，９９７，８８８，８７４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．１２（９Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．１８（６Ｈ，ｓ），２．４５（２Ｈ，ｓ），２．８−３．８（２Ｈ，ｍ），３．６２（３Ｈ，ｓ），４．３−５．０（２Ｈ，ｍ），５．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，４．４Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０−８．４（３Ｈ，ｍ）．
（３）７−アミノ−２−（３，３−ジメチルブチリル）−Ｎ−（４−メトキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド塩酸塩
１０％パラジウム炭素４０ｍｇを懸濁させたメタノール１０ｍＬに（２）の化合物４００ｍｇを加え、３０℃、３ｋｇｆ／ｃｍ２にて２．５時間接触水素添加した。パラジウム炭素をろ別後、減圧下メタノールを留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製した。
残渣１９０ｍｇをメタノール０．５ｍＬに懸濁させ、氷冷下１０Ｍ塩化水素−イソプロパノール溶液０．０７ｍＬを加え、同温にて１０分撹拌した。ジエチルエーテル１０ｍＬを加え、析出物をろ取し、表題化合物の粉末１６８ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６１６，１５０６，１２３１，１０９７，１００３．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．０４（９Ｈ，ｓ），１．７９（３Ｈ，ｓ），２．０８，２．１２（６Ｈ，ｓ，ｓ），２．４−２．７（２Ｈ，ｍ），３．１−３．６（２Ｈ，ｍ），３．５６（３Ｈ，ｓ），４．４−５．０（２Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｂｒ−ｔ），６．６９（１Ｈ，ｓ），７．１−７．４（３Ｈ，ｍ），９．１８（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例１０８：７−アセチルスルファモイルアミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−２−イソブチリル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
実施例８０に準じて合成したＮ−（４−アセトキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−７−アミノ−２−イソブチリル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド１．００ｇを塩化メチレン３０ｍＬに懸濁させ、室温にてピリジン０．２４ｍＬを加えた後、参考例１２の化合物４７０ｍｇを２０分かけて分割添加し、同温にてさらに３０分撹拌した。反応液に水２０ｍＬ、ジエチルエーテル２０ｍＬを加えて３０分撹拌後、析出物をろ取した。
得られた粉末１．７ｇをメタノール９ｍＬに懸濁させ、氷冷下１Ｍ水酸化リチウム水溶液３．０ｍＬを加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に１０％クエン酸水を加えて酸性にした後、減圧下メタノールを留去し、酢酸エチル２０ｍＬにて２回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、１０％クエン酸水、飽和食塩水にて順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下酢酸エチルを留去した。残渣を酢酸エチル２０ｍＬにて洗浄、ろ取し、表題化合物の粉末６１７ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６９９，１６１４，１２４０，１１６５，１０８８，９１４，５３６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．００−１．１５（６Ｈ，ｍ），１．６５（１Ｈ，ｓ），１．７０（２Ｈ，ｓ），１．８６（３Ｈ，ｓ），２．０３，２．０６（６Ｈ，ｓ，ｓ），２．７５−２．８５（０．３５Ｈ，ｍ），３．００−３．３５（２．６５Ｈ，ｍ），４．４６（０．３５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），４．６０−４．８０（１．６５Ｈ，ｍ），４．９３（０．３５Ｈ，ｂｒ−ｔ），５．０２（０．６５Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．４９（０．３５Ｈ，ｓ），６．５４（０．６５Ｈ，ｓ），６．９５−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．９７，８．００（１Ｈ，ｓ，ｓ），８．９８（０．６５Ｈ，ｓ），９．２１（０．３５Ｈ，ｓ），１０．３４（１Ｈ，ｓ），１１．６２，１１．６５（１Ｈ，ｓ，ｓ）．
実施例１０９：７−アセチルスルファモイルアミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
実施例１０８に準じて合成した。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３１８０，１７０３，１６６８，１６１８，１５１０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．２７（９Ｈ，ｓ），１．７７，１．８６，２．０４，２．０７（１２Ｈ，ｓ，ｓ，ｓ，ｓ），３．００−３．４０（２Ｈ，ｍ），４．５２，４．８５（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），４．９０−５．１０（１Ｈ，ｂｒ），６．５９（１Ｈ，ｓ），６．９０−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｓ），１０．３１，１１．６２（２Ｈ，ｓ，ｓ）．
実施例１１０：２−ヘキサノイル−７−ヒドロキシ−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１）７−ベンジルオキシ−２−ヘキサノイル−６，８−ジヨード−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
実施例２に準じて、メチル  ７−ベンジルオキシ−６，８−ジヨード−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキシラート３．００ｇから表題化合物の粉末２．５３ｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６５７，１５３３，１２５６，９４７，９０８，７５０，６９４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９１（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．０−２．０（６Ｈ，ｍ），２．０２（６Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．５９（２Ｈ，ｂｒ−ｔ），２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，６．３Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，４．２Ｈｚ），４．４−５．２（２Ｈ，ｍ），４．９８（２Ｈ，ｓ），５．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，４．２Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，ｓ），７．２−８．０（７Ｈ，ｍ）．
（２）７−ベンジルオキシ−２−ヘキサノイル−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
１０％パラジウム炭素２５０ｍｇをメタノール５０ｍＬに懸濁させ、（１）の化合物２．５２ｇ、トリエチルアミン１．２ｍＬを加え、４０℃、３．５ｋｇｆ／ｃｍ２にて３．５時間水素添加した。パラジウム炭素をろ別後、減圧下メタノールを留去し、残渣に５％クエン酸水を加え、酢酸エチル３０ｍＬにて抽出した。酢酸エチル層を５％クエン酸水、飽和食塩水にて順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下酢酸エチルを留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製した。得られた残渣をクロロホルム２ｍＬにて加熱溶解後、ジエチルエーテル４０ｍＬを加え３０分撹拌した。析出物をろ取し、表題化合物の粉末１．１２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９１（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．０−２．０（６Ｈ，ｍ），１．６８，１．９２（６Ｈ，ｓ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．５０（２Ｈ，ｂｒ−ｔ），２．８−３．７（２Ｈ，ｍ），４．４−５．０（２Ｈ，ｍ），５．０４（２Ｈ，ｓ），５．２９（１Ｈ，ｂｒ−ｔ），６．７−７．２（４Ｈ，ｍ），７．２−７．８（７Ｈ，ｍ）．
（３）２−ヘキサノイル−７−ヒドロキシ−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
２０％水酸化パラジウム炭素１１０ｍｇをメタノール２５ｍＬに懸濁させ、（２）の化合物１．１２ｇを加え、室温、３．５ｋｇｆ／ｃｍ２にて３日間水素添加した。水酸化パラジウムをろ別後、減圧下メタノールを留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製した。得られた残渣をクロロホルム−メタノール（２０：１）の混合溶媒１０ｍＬにて加熱溶解後、ジエチルエーテル５０ｍＬを加え１時間撹拌、析出物をろ取し、表題化合物の粉末７５８ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３６００−３１００，１６５１，１６１４，１５０４，１２２７，８５２．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．８８（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．０−２．０（６Ｈ，ｍ），１．７７（６Ｈ，ｓ），２．０−２．６（２Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．８−３．４（２Ｈ，ｍ），４．４−４．７（２Ｈ，ｍ），４．７−５．２（１Ｈ，ｍ），６．５−６．９（２Ｈ，ｍ），６．７６（２Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．７２，９．０８，９．１７（２Ｈ，ｂｒ−ｓ，ｂｒ−ｓ，ｂｒ−ｓ）．
実施例１１０に準じて実施例１１１〜実施例１１３の化合物を合成した。
実施例１１１：Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−７−ヒドロキシ−２−オクタノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６６１，１６１４，１２８８，８１２．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．６−１．９（１３Ｈ，ｍ），０．９０（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．０−３．６（６Ｈ，ｍ），４．４−５．０（２Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｂｒ−ｔ），６．５−６．７（２Ｈ，ｍ），６．９−７．２（４Ｈ，ｍ），８．６８，９．２１（２Ｈ，ｂｒ−ｓ，ｂｒ−ｓ）．
実施例１１２：Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−２−オクタノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；ｌ６７０，１６２０，１２９６，１２６１，１１４０，１０９７，９６４，８３９．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．８６（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．０−１．８（１０Ｈ，ｍ），２．２−２．６（２Ｈ，ｍ），２．８−３．３（２Ｈ，ｍ），４．２−５．２（３Ｈ，ｍ），６．４−７．７（６Ｈ，ｍ），９．２１，９．５４（１Ｈ，ｂｒ−ｓ，ｂｒ−ｓ）．
実施例１１３：Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６４２，１６２３，１３１３，１２３０，１１０６，８５７，８０２．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）；１．０４，１．０７（１２Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６．６Ｈｚ），１．４０（９Ｈ，ｓ），２．５−３．０（２Ｈ，ｍ），２．９−３．８（２Ｈ，ｍ），４．６０，４．９０（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．６−６．８（２Ｈ，ｍ），７．０−７．４（４Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例１１４：Ｎ−（４−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−ヘキサノイル−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド塩酸塩
（１）７−ベンジルオキシ−Ｎ−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−ヘキサノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
実施例１１０に準じて合成した。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６０５，１２１９，１０５１，７３９，６９６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．８−１．２（１５Ｈ，ｍ），１．０−２．０（６Ｈ，ｍ），２．２−２．８（２Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．８−３．７（２Ｈ，ｍ），４．３−５．４（３Ｈ，ｍ），５．０４（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），６．７−７．６（１６Ｈ，ｍ）．
（２）Ｎ−（４−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−ヘキサノイル−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド塩酸塩
２０％水酸化パラジウム炭素６０ｍｇを懸濁させたメタノール１５ｍＬに、（１）の化合物６８７ｍｇを加え、２５℃、３ｋｇｆ／ｃｍ２にて３時間接触水素添加した。パラジウム炭素をろ別後、減圧下メタノールを留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製した。
得られた残渣をメタノール０．８ｍＬに溶解させ、氷冷下１０Ｍ塩化水素−イソプロパノール溶液０．２ｍＬを加え、同温にて１５分撹拌した。ジエチルエーテル２０ｍＬを加え、析出物をろ取し、表題化合物の粉末４１０ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３６００−３１００，１６１４，１５０６，１１０４，９５５．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．６−１．８（２１Ｈ，ｍ），２．１−２．８（４Ｈ，ｍ），２．８−３．４（２Ｈ，ｍ），４．３−５．４（３Ｈ，ｍ），６．６１，６．６８（２Ｈ，ｓ，ｓ），６．８−７．３（３Ｈ，ｍ），８．８４（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例１１５：７−カルボキシメチルオキシ−２−オクタノイル−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
実施例１１０に準じて合成した化合物７−ヒドロキシ−２−オクタノイル−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド５００ｍｇをエタノール２０ｍＬに溶解し、ブロモ酢酸エチル３８５ｍｇと炭酸カリウム３１６ｍｇを加え、７０℃にて１０時間撹拌した。減圧下エタノールを留去後、残渣をメタノール５０ｍＬに溶解させ、水酸化ナトリウム２５０ｍｇの１０ｍＬ水溶液を加え、室温にて１時間撹拌した。減圧下メタノールを留去後、１Ｍ塩酸にて中和した。析出物をメタノールより再結晶後、ろ取し、表題化合物の結晶３００ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；２９２３，１６６６，１６１０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．８７（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．０−２．３（１２Ｈ，ｍ），１．７６（６Ｈ，ｓ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．９−３．７（２Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｓ），４．４−５．２（３Ｈ，ｍ），６．６−７．３（５Ｈ，ｍ），８．７７（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例１１６：２−ヘキサノイル−７−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１）Ｎ−（４−アセトキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−７−ベンジルオキシ−２−ヘキサノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
実施例１１０（１）〜（２）に準じて合成した。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１７５５，１６５１，１５０６，１２２５，１１９８，１１５５，１０８４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９０（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．１−２．０（６Ｈ，ｍ），１．５８（３Ｈ，ｓ），２．０４（６Ｈ，ｓ），２．２−２．６（２Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．７−３．６（２Ｈ，ｍ），４．４−５．４（３Ｈ，ｍ），５．０４（２Ｈ，ｓ），６．７−７．０（２Ｈ，ｍ），７．０−７．６（７Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
（２）２−ヘキサノイル−７−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
２０％水酸化パラジウム炭素５０ｍｇを懸濁させたメタノール２０ｍＬに、（１）の化合物５０８ｍｇを加え、２５℃、３ｋｇｆ／ｃｍ２にて１７時間接触水素添加した。クロロホルムを加えて析出物を溶解させ、パラジウム炭素をろ別後、減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣をテトラヒドロフラン−メタノール（３：１）の混液１４ｍＬに溶解させ、１Ｍ水酸化リチウム水溶液３．５ｍＬを加え、室温にて１時間撹拌した。１０％クエン酸水にて反応液を中和させた後、減圧下テトラヒドロフラン−メタノールを留去し、残渣を酢酸エチル１５ｍＬにて２回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下酢酸エチルを留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物の粉末２４４ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３６００−３１００，１６３６，１５０８，１２２３，１０９６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．８８（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．１−２．０（６Ｈ，ｍ），１．６８（３Ｈ，ｓ），２．０３（６Ｈ，ｓ），２．２−２．６（２Ｈ，ｍ），２．７−３．６（２Ｈ，ｍ），４．３−５．０（２Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｂｒ−ｔ），６．４−６．８（３Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９２，８．８４，９．１１，９．１９（３Ｈ，ｂｒ−ｓ，ｂｒ−ｓ，ｂｒ−ｓ，ｂｒ−ｓ）．
実施例１１７：７−（２−アミノエトキシ）−２−ヘキサノイル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド塩酸塩
（１）４−ニトロベンジル  Ｎ−｛［（３Ｓ）−（４−アセトキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）カルバモイル−２−ヘキサノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］オキシエチル｝カルバマート
実施例２に準じて、表題化合物の粉末を得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３２８４，１７５７，１７２４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．７０−１．１０（３Ｈ，ｍ），１．１０−２．００（６Ｈ，ｍ），２．０３（９Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．２０−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．７０−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．９０−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．９０（３Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｓ），５．３０（１Ｈ，ｂｒ−ｔ），６．６０−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．４９（２Ｈ，ｂｒ−ｄ），８．１４（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），８．１９（２Ｈ，ｂｒ−ｄ）．
（２）Ｎ−（４−アセトキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−７−（２−アミノエトキシ）−２−ヘキサノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
５％パラジウム炭素３００ｍｇをメタノール３０ｍＬに懸濁し、（１）の化合物１．５０ｇを加え、４０℃、３．０ｋｇｆ／ｃｍ２にて０．５時間接触水素添加した。パラジウム炭素をろ別後、減圧下メタノールを留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物の粉末０．７３ｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３２６１，１７５５，１６４５．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．７０−１．１０（３Ｈ，ｍ），１．１０−１．９０（６Ｈ，ｍ），２．０４（９Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．２０−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．７０−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．４，４．１Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．３０−５．４０（３Ｈ，ｍ），６．５０−７．８０（２Ｈ，ｂｒ），６．６０−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），８．１５（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
（３）７−（２−アミノエトキシ）−２−ヘキサノイル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド塩酸塩
（２）の化合物０．７２ｇをメタノール７．２ｍＬに溶解し、１Ｍ水酸化リチウム水溶液２．８ｍＬを加え、室温にて０．５時間撹拌した。反応液にクロロホルムを加え、水層を分離後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下クロロホルムを留去した。
得られた残渣をクロロホルム７．６ｍＬに溶解し、氷冷下１０Ｍ塩化水素−イソプロパノール溶液０．３７ｍＬを加え、同温にて１０分撹拌した。水６０ｍＬを加え、減圧下濃縮後、逆相カラムクロマトグラフィーにて精製した。得られた残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、表題化合物の粉末４３６ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３３６９，１６７０，１６３５．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．６０−１．１０（３Ｈ，ｍ），１．１０−１．９０（６Ｈ，ｍ），２．０４（９Ｈ，ｓ），２．２０−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．８０−３．６０（４Ｈ，ｍ），３．８０−４．４０（２Ｈ，ｍ），４．４０−５．２０（３Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｓ），６．６０−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．８０−８．６０（４Ｈ，ｂｒ），８．９５，９．３０（１Ｈ，ｓ，ｓ）．
実施例１１８：２−ヘキサノイル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−７−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド塩酸塩
（１）Ｎ−（４−アセトキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−２−ヘキサノイル−７−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
実施例１１７の化合物１．８５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１８ｍＬに溶解し、炭酸カリウム１．２５ｇおよび１，４−ジブロモブタン０．４８ｍＬを加え、５０〜６０℃にて１４時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチル１５０ｍＬにて２回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、水および飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下酢酸エチルを留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物の粉末１．０５ｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３２６３，１７５７，１６５４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．７０−１．１０（３Ｈ，ｍ），１．１０−２．１０（１０Ｈ，ｍ），２．０４（９Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．８０（６Ｈ，ｍ），２．８０−３．２０（１Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．８，４．１Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．３０−５．４０（３Ｈ，ｍ），６．６０−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），８．１３（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
（２）２−ヘキサノイル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−７−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド塩酸塩
実施例４８（２）に準じて、（１）の化合物１．０５ｇから表題化合物の粉末５８５ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３３６０，３１９６，２６１１，２４８２，２３６４，１６２２．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．６０−１．１０（３Ｈ，ｍ），１．１０−２．３０（１２Ｈ，ｍ），２．０４（９Ｈ，ｓ），２．３０−３．８０（８Ｈ，ｍ），４．１０−４．４０（２Ｈ，ｍ），４．４０−５．２０（３Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｓ），６．７０−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），８．９５，９．３０（１Ｈ，ｓ，ｓ），１０．６０−１１．３０（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例１１９：２−ヘキサノイル−７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１）メチル  ７−（３−ベンジルオキシプロポキシ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキシラート
メチル  ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキシラート２．００ｇ、１−ベンジルオキシ−３−ブロモプロパン１．７９ｇ、炭酸カリウム２．７０ｇおよびふっ化テトラエチルアンモニウム４８７ｍｇをトルエン２０ｍＬに懸濁させ、８０℃にて１２時間撹拌した。放冷後、水２０ｍＬを加え、酢酸エチル２０ｍＬにて２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物のオイル２．９２ｇを得た。
ＩＲ  ν（ｎｅａｔ）ｃｍ−１；１７４２，１６９９，１６１４，１５０６，１３９３，１１６９，８６６，７３９，６９８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４６，１．５１（９Ｈ，ｓ，ｓ），１．８−２．２（２Ｈ，ｍ），２．８−３．３（２Ｈ，ｍ），３．５−３．８（２Ｈ，ｍ），３．６４（３Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．３−５．３（３Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｓ），６．５−６．８（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１−７．５（５Ｈ，ｍ）．
（２）２−ヘキサノイル−７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
実施例１１７に準じて合成した。
ＩＲ  ν（ｎｅａｔ）ｃｍ−１；３６００−３１００，１６２２，１０９７，１０６１，９９９，８６４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．９１（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．１−２．３（８Ｈ，ｍ），１．８９（３Ｈ，ｓ），２．１１（６Ｈ，ｓ），２．５２（２Ｈ，ｂｒ−ｔ），２．６−３．６（２Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．４−５．４（３Ｈ，ｍ），６．０−７．０（１Ｈ，ｂｒ），６．５−７．０（３Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例１２０：Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−ヘキサノイル−７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
実施例１１９に準じて、表題化合物を得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６３４，１５０４，１０５９，７９９，７４１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．６−１．９（２３Ｈ，ｍ），１．９−２．３（２Ｈ，ｍ），２．５３（２Ｈ，ｂｒ−ｔ），２．８−３．６（２Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．４−５．５（３Ｈ，ｍ），６．５−６．８（２Ｈ，ｍ），６．８−７．６（５Ｈ，ｍ）．
実施例１２１：２−ヘキサノイル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１）メチル  ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキシラート
メチル  ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキシラート５．００ｇを塩化メチレン５０ｍＬに溶解させ、氷冷下２，６−ルチジン２．７ｍＬを加えた後、無水トリフルオロメタンスルホン酸５．５３ｇを２０分かけて滴下し、さらに同温にて３０分撹拌した。減圧下塩化メチレンを留去し、残渣に１Ｍ塩酸２５ｍＬを加え、ジエチルエーテル５０ｍＬにて抽出後、ジエチルエーテル層を１Ｍ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下ジエチルエーテルを留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物の粘性オイル６．９２ｇを得た。
ＩＲ  ν（ｎｅａｔ）ｃｍ−１；１７４４，１７０１，１４２１，１３９６，１２１３，１１４２，９４９，８７６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．５１（９Ｈ，ｓ），３．０−３．３（２Ｈ，ｍ），３．６４（３Ｈ，ｓ），４．３−５．３（３Ｈ，ｍ），６．９−７．３（３Ｈ，ｍ）．
（２）メチル  ７−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキシラート
窒素雰囲気下、酢酸パラジウム８５ｍｇおよび２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１、１’−ビナフチル（ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ）２６２ｍｇを脱水ジオキサン１ｍＬに懸濁させ、３０分撹拌した後、（１）の化合物１．４２ｇ、１−ベンジルピペラジン６８４ｍｇを溶解させたジオキサン４ｍＬの溶液および炭酸セシウム１．４７ｇを加えた。反応液に窒素を１０分通気後、８０℃にて５時間撹拌した。放冷後、反応液に酢酸エチル２０ｍＬを加え、不溶物をろ別し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物の粘性オイル７４５ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（ｎｅａｔ）ｃｍ−１；１７４７，１６９９，１５１０，１０１３，８８０，７４３，７００．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．６−１．８（９Ｈ，ｍ），２．３−２．８（４Ｈ，ｍ），３．０−３．４（６Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｓ），３．６１（３Ｈ，ｓ），４．３−５．２（３Ｈ，ｍ），６．６−６．９（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２−７．５（５Ｈ，ｍ）．
（３）メチル  ７−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−ヘキサノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキシラート
実施例３０（２）〜（３）に準じて、（２）の化合物９８８ｍｇから表題化合物の粘性オイル７９４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９１（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．１−２．０（６Ｈ，ｍ），２．２−２．８（６Ｈ，ｍ），３．０−３．４（６Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｓ），３．６０（３Ｈ，ｓ），４．３−５．６（３Ｈ，ｍ），６．６−６．９（２Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２−７．５（５Ｈ，ｍ）．
（４）Ｎ−（４−アセトキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−７−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−ヘキサノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
実施例２（２）〜（３）に準じて、（３）の化合物７８１ｍｇから表題化合物の粉末７８２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９０（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．０−２．０（６Ｈ，ｍ），１．９８（３Ｈ，ｓ），２．０４（６Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．２−２．８（６Ｈ，ｍ），２．９−３．５（６Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｓ），４．３−５．４（３Ｈ，ｍ），６．６−７．０（２Ｈ，ｍ），７．０−７．６（７Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
（５）７−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−ヘキサノイル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
実施例４８（２）に準じて、（４）の化合物８３４ｍｇから表題化合物の粉末５９０ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６５１，１５１４，１２３６，１２００，１１４４，１０９７，８６６，７４１，６９８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９６（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．０−２．０（６Ｈ，ｍ），１．８６（３Ｈ，ｓ），２．１１（６Ｈ，ｓ），２．２−３．６（１２Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｓ），４．４−５．４（３Ｈ，ｍ），６．４−７．６（９Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ、ｂｒ−ｓ）．
（６）２−ヘキサノイル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
２０％水酸化パラジウム炭素１１０ｍｇを懸濁させたメタノール２０ｍＬに（５）の化合物５７０ｍｇを加え、４０℃、４ｋｇｆ／ｃｍ２にて９時間接触水素添加した。クロロホルムを加えて析出物を溶解させ、触媒をろ別後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物の粉末２８３ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６２２，１５０６，１２４４，１０９７，８６６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．８７（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．０−１．８（６Ｈ，ｍ），１．６９（３Ｈ，ｓ），２．０４（６Ｈ，ｓ），２．１−４．０（１３Ｈ，ｍ），４．４−５．２（３Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｓ），６．６−７．２（３Ｈ，ｍ），９．１３（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例１２２：２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１）Ｎ−（４−アセトキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−７−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
実施例１２１に準じて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３７（９Ｈ，ｓ），１．９５（３Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．０３，２．０７（６Ｈ，ｓ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．６１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．７，６．６Ｈｚ），３．１６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．７，４．９Ｈｚ），４．５７（２Ｈ，ｓ），４．５０，４．８９（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．９Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２５−７．４５（５Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．８２（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
（２）Ｎ−（４−アセトキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
２０％水酸化パラジウム炭素２７０ｍｇを懸濁させたメタノール１３ｍＬに、（１）の化合物６７４ｍｇ、ホルマリン０．２５ｍＬおよび２Ｍ塩酸１．１ｍＬを加え、３５℃、４ｋｇｆ／ｃｍ２にて３日間接触水素添加した。触媒をろ別後、減圧下メタノールを留去し、残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチル３０ｍＬにて抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下酢酸エチルを留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物の粉末４０６ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３８（９Ｈ，ｓ），１．９４（３Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．０３，２．０６（６Ｈ，ｓ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．５９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．７，６．６Ｈｚ），３．１８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．７，４．５Ｈｚ），４．５２，４．９０（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．５Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．８１（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
（３）２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（２）の化合物４０７ｍｇをテトラヒドロフラン−メタノール（３：１）の混液７ｍＬに溶解させ、氷冷下１Ｍ水酸化リチウム水溶液２．３ｍＬを１０分かけて滴下し、同温にて１時間撹拌した。２Ｍ塩酸１．２ｍＬを加えた後、減圧下テトラヒドロフラン−メタノールを留去し、飽和重曹水を加え、酢酸エチル３０ｍＬにて抽出した。酢酸エチル層を飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下酢酸エチルを留去した。得られた残渣をメタノール２ｍＬに加熱溶解後、ジエチルエーテル２０ｍＬを加えて１時間撹拌した。析出物をろ取し、表題化合物の粉末２６５ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３２８３，１６８２，１６０３，１５３９，１２９２，１２４４，１１８０，１１５３，１０９７，１０１５，８３３．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３８（９Ｈ，ｓ），１．８５（３Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．０７，２．１０（６Ｈ，ｓ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．５８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，６．４Ｈｚ），３．１７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，４．９Ｈｚ），４．５６，４．８９（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），４．９５−５．２０（１Ｈ，ｂｒ），５．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，４．９Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例１２３：７−アミノメチル−２−（２，２−ジメチルブチリル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド塩酸塩
（１）メチル  ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキシラート
窒素雰囲気下、酢酸パラジウム１５３ｍｇおよびｒａｃ−ＢＩＮＡＰ４６７ｍｇを脱水Ｎ−メチル−２−ピロリジノン３ｍＬに溶解させ、室温で１時間撹拌した後、シアン化カリウム８９２ｍｇ、実施例１２１（１）の化合物３．００ｇのＮ−メチル−２−ピロリジノン６ｍＬ溶液を順に加え、８０℃にて１０時間撹拌した。放冷後、水６０ｍＬ、ジエチルエーテル２０ｍＬを加えて１０分撹拌した後、不溶物をろ別した。ろ液のジエチルエーテル層を分離し、飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下ジエチルエーテルを留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製した。得られた残渣をｎ−ヘキサン１０ｍＬにて洗浄後、ろ取し、表題化合物の粉末１．６５ｇを得た。
ＩＲ  ν（ｎｅａｔ）ｃｍ−１；２２３０，１７４５，１６９７，１３９６，１１６７，１１３０，１０１３，７５６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．５０（９Ｈ，ｓ，ｓ），３．０−３．４（２Ｈ，ｍ），３．６３（３Ｈ，ｓ），４．３−５．３（３Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３−７．５（２Ｈ，ｍ）．
（２）メチル  アミノメチル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキシラート
２０％水酸化パラジウム炭素０．２２ｇを懸濁させたメタノール２２ｍＬに（１）の化合物２．１９ｇ、２８％アンモニア水８．４ｇを順に加え、３５℃、４ｋｇｆ／ｃｍ２にて１５時間接触水素添加した。触媒をろ別後、減圧下メタノールを留去し、残渣をクロロホルムに溶解させ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下クロロホルムを留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物のオイル７１２ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（ｎｅａｔ）ｃｍ−１；１７４５，１６９７，１３９６，１３６７，１１６７，１１３０，１０１３，７５６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４７，１．５０（９Ｈ，ｓ，ｓ），１．６２（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），３．０−３．４（２Ｈ，ｍ），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｓ），４．３−５．３（３Ｈ，ｍ），７．０−７．４（３Ｈ，ｍ）．
（３）メチル  ７−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）メチル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキシラート
（２）の化合物９００ｍｇを酢酸エチル９ｍＬに溶解させ、酸化マグネシウム３４０ｍｇ、ベンジルクロロホルマート０．６０ｍＬを順に加え、室温で２４時間撹拌した。不溶物をろ別後、減圧下酢酸エチルを留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物のオイル８８２ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（ｎｅａｔ）ｃｍ−１；１６９９，１３９４，１２４２，１１６７，１０４５，１０１３，６９８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４７，１．５１（９Ｈ，ｓ，ｓ），３．０−３．３（２Ｈ，ｍ），３．６１（３Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．４−５．４（３Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），７．０−７．２（４Ｈ，ｍ），７．２−７．５（５Ｈ，ｍ）．
（４）Ｎ−（４−アセトキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−７−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）メチル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
実施例２（２）〜（３）に準じて、（３）の化合物４９２ｍｇから表題化合物の粉末５５８ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１７５９，１６９９，１５２０，１２２９，１１９６，１０８２．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．５２（９Ｈ，ｓ），１．８０（３Ｈ，ｂｒ−ｓ），１．９９，２．０３（６Ｈ，ｓ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，６．２Ｈｚ），３．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，３．１Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．４−５．４（３Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），７．０−８．０（１１Ｈ，ｍ）．
（５）Ｎ−（４−アセトキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−７−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
実施例２７（３）に準じて、（４）の化合物５３０ｍｇから表題化合物の粉末３２４ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１７５３，１６８８，１５３７，１２３４，１１９６，１０８０，６９４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．７９（３Ｈ，ｂｒ−ｓ），１．８−２．２（１Ｈ，ｂｒ），２．０７，２．１１（６Ｈ，ｓ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．４，９．７Ｈｚ），３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．４，５．１Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．１Ｈｚ），４．００（２Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．９−７．６（９Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），９．１９（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
（６）Ｎ−（４−アセトキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−７−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）メチル−２−（２，２−ジメチルブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
実施例３０（３）に準じて、（５）の化合物３００ｍｇから表題化合物の粉末３３６ｍｇを得た
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１７５７，１６９９，１２２７，１１９４，１０８２，１０４５，６９８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．８３（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．３１（６Ｈ，ｓ），１．７５（２Ｈ，ｂｒ−ｑ），２．０３（９Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．９，６．６Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．９，４．５Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．４７，４．９８（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），５．１４（２Ｈ，ｓ），５．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．５Ｈｚ），７．０−７．６（９Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
（７）７−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）メチル−２−（２，２−ジメチルブチリル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
実施例４８（２）に準じて、（６）の化合物３２５ｍｇから表題化合物の粉末２４５ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６８２，１６６８，１６０７，１２４２，１０４５，９８４，６９８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．８５（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．３２，１．３４（６Ｈ，ｓ，ｓ），１．７６（２Ｈ，ｂｒ−ｑ），１．９３（３Ｈ，ｓ），２．１０，２．１２（６Ｈ，ｓ，ｓ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．７Ｈｚ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，５．０Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．４−５．４（１Ｈ，ｂｒ），４．５０，４．９７（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），５．１３（２Ｈ，ｓ），５．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，５．０Ｈｚ），７．０−７．５（１０Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
（８）７−アミノメチル−２−（２，２−ジメチルブチリル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド塩酸塩
１０％パラジウム炭素１０ｍｇを懸濁させたメタノール１０ｍＬに、（７）の化合物２３８ｍｇを加え、室温、２ｋｇｆ／ｃｍ２にて４時間接触水素添加した。パラジウム炭素をろ別後、減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣１６２ｍｇをメタノール０．５ｍＬに溶解させ、氷冷下１０Ｍ塩酸０．０６ｍＬを加えて５分撹拌した後、ジエチルエーテル１５ｍＬを加えて３０分撹拌した。析出物をろ取し、表題化合物の粉末１５０ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６６８，１６０７，１２３１，１０９６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．８０（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．２４（６Ｈ，ｓ，ｓ），１．６−２．０（２Ｈ，ｍ），１．８５（３Ｈ，ｓ），２．０６（６Ｈ，ｓ），３．０−３．６（２Ｈ，ｍ），３．８−４．２（２Ｈ，ｍ），４．４−５．２（３Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｓ），７．１−７．５（３Ｈ，ｍ），７．５−８．８（３Ｈ，ｂｒ），９．２２（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例１２４：７−ジメチルアミノメチル−２−（２，２−ジメチルブチリル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド塩酸塩
（１）Ｎ−（４−アセトキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−７−ジメチルアミノメチル−２−（２，２−ジメチルブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
１０％パラジウム炭素３０ｍｇを懸濁させたメタノール７ｍＬに、実施例１２３（６）の化合物３６０ｍｇを加え、３０℃、３ｋｇｆ／ｃｍ２にて１３時間接触水素添加した。パラジウム炭素をろ別後、減圧下メタノールを留去した。
得られた残渣をメタノール４ｍＬに溶解させ、室温にてホルマリン１９２ｍｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム８２ｍｇを順に加え４５分撹拌した。減圧下メタノールを留去し、飽和重曹水１０ｍＬを加え、酢酸エチル１５ｍＬにて２回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下酢酸エチルを留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物の粉末２０８ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３１，１．３４（６Ｈ，ｓ，ｓ），１．７０−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．００（３Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．０４，２．０７（６Ｈ，ｓ，ｓ），２．２３（６Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，６．７Ｈｚ），３．４０（２Ｈ，ｓ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，５．２Ｈｚ），４．５２，４．９７（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），５．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，５．２Ｈｚ），７．１０−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
（２）７−ジメチルアミノメチル−２−（２，２−ジメチルブチリル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド塩酸塩
実施例４８（２）に準じて、（１）の化合物２０８ｍｇから表題化合物の粉末１７１ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６６８，１６１４，１４０８，１２０４，１１７７，１０９７．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．７９（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．２３，１．２４（６Ｈ，ｓ，ｓ），１．６５−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．８０（３Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．０４，２．０６（６Ｈ，ｓ，ｓ），２．６８（６Ｈ，ｓ），３．２０−３．５０（２Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｓ），４．６１，４．９２（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），４．９５−５．２０（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．３０−７．４５（３Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），９．２０（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），９．００−１１．００（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例１２４に準じて、実施例１２５および実施例１２６の化合物を合成した。
実施例１２５：７−ジメチルアミノメチル−２−（２，２−ジメチルブチリル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，４−ジメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド塩酸塩
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３６００−３０００，１６７４，１６５３，１１７８，１０８４，９４９，８０８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．７９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２３，１．２４（６Ｈ，ｓ，ｓ），１．６０−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．８３（３Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．６８（６Ｈ，ｓ），３．２０−３．５０（２Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｓ），４．６２，４．９３（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），５．００−５．２０（１Ｈ，ｍ），６．５０−６．６０（１Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３０−７．４５（３Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｓ），９．２８（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例１２６：７−ジメチルアミノメチル−２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド塩酸塩
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６６８，１６２２，１４１２，１２０２，１１８０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．２９（９Ｈ，ｓ），１．７７（３Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．０４，２．０６（６Ｈ，ｓ，ｓ），２．６６，２．６７（６Ｈ，ｓ，ｓ），３．１５−３．４０（２Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｂｒ−ｄ），４．６０，４．９１（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ），４．９５−５．２０（１Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），９．２１（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），１０．５３（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例１２７：３−［（２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル］−２−（２，２−ジメチルブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸
（１）２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸
実施例１２３（１）の化合物１．００ｇをテトラヒドロフラン−メタノール（３：１）の混液１３ｍＬに溶解させ、氷冷下１Ｍ水酸化リチウム水溶液３．２ｍＬを加え、同温にて１．５時間撹拌し、さらに１Ｍ水酸化リチウム水溶液０．７９ｍＬを加え１．５時間撹拌した。１０％クエン酸水を加え反応液を酸性にした後、減圧下テトラヒドロフラン−メタノールを留去し、酢酸エチル２０ｍＬにて２回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下酢酸エチルを留去し、表題化合物の粉末９９０ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；２２３０，１７０９，１６６６，１５０６，１３４０，１１６９，１１３２，１０９４，１００１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４８（９Ｈ，ｓ），３．０−３．４（１Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６，５．８Ｈｚ），４．３−５．３（４Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
（２）２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−シアノ−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
実施例５２（２）に準じて、（１）の化合物９３７ｍｇおよび２，６−ジイソプロピルアニリン６０５ｍｇから表題化合物の粉末４８０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．８５−１．２０（１２Ｈ，ｍ），１．６０（９Ｈ，ｓ），２．７０−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．４，５．５Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．４，２．６Ｈｚ），４．５５−５．２５（３Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５０−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
（３）７−シアノ−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（２，２−ジメチルブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
実施例３０（２）〜（３）に準じて、（２）の化合物７８０ｍｇから表題化合物の粉末７７０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．８０−０．９５（３Ｈ，ｍ），１．０８，１．１２（１２Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６．８Ｈｚ），１．３５，１．３８（６Ｈ，ｓ，ｓ），１．７０−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．６０−３．００（２Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．４，６．８Ｈｚ），３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．４，４．９Ｈｚ），４．６１，５．０５（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．９Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ），７．５０−７．６５（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
（４）７−カルバモイル−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（２，２−ジメチルブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド
（３）の化合物７１０ｍｇを２−エトキシエタノール７ｍＬに溶解させ、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１．５４ｍＬを加え、１００℃にて４０分撹拌した。放冷後、１０％クエン酸水を加えて酸性にした後、ジエチルエーテル２０ｍＬにて２回抽出した。ジエチルエーテル層を合わせ、５％クエン酸水、飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下ジエチルエーテルを留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、得られた残渣０．４ｇを酢酸エチル８ｍＬに加熱溶解させ、ジエチルエーテル８ｍＬを加えた後、析出物をろ取し、表題化合物の粉末３４９ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．９５−１．２０（１２Ｈ，ｍ），１．３８，１．４１（６Ｈ，ｓ，ｓ），１．７５−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．５０−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．５Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，４．６Ｈｚ），４．７２，５．０６（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），５．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．６Ｈｚ），５．５０−５．８０，６．１０−６．４０（２Ｈ，ｂｒ，ｂｒ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｓ）．
（５）３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル−２−（２，２−ジメチルブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸
（４）の化合物３３７ｍｇを２−エトキシエタノール３ｍＬに溶解させ、１０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．３６ｍＬを加え、８０℃にて１時間撹拌後、さらに１０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．３６ｍＬを加え、同温にて２時間撹拌した。放冷後、ジエチルエーテル２０ｍＬを加え、水３０ｍＬにて抽出後、水層にクエン酸を加えてｐＨを４に調整し、ジエチルエーテル２０ｍＬにて２回抽出した。ジエチルエーテル層を合わせ、１０％クエン酸水、飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下ジエチルエーテルを留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製した。残渣をジイソプロピルエーテル１０ｍＬにて洗浄、ろ取し、表題化合物の粉末１６３ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１７１１，１６１６，１５０６，１２１９，１１８４，１１０１，９８３，９２８，８０６，７５０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．８０−０．９５（３Ｈ，ｍ），１．００−１．２０（１２Ｈ，ｍ），１．３６，１．３９（６Ｈ，ｓ，ｓ），１．７５−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．５５−３．００（２Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，６．５Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，５．０Ｈｚ），４．６７，５．０６（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，５．０Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．８９（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
実施例１２８：２−ヘキサノイル−３−（２，４，６−トリメチルフェニル）カルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸
実施例１２７に準じて合成した。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３２４０，１７１５，１６５０，１６１０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．８５−０．９３（３Ｈ，ｍ），１．２５−１．３０（４Ｈ，ｍ），１．５０−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．８０（６Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．４０−２．７０（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．５０（２Ｈ，ｍ），４．６５−４．９０（２Ｈ，ｍ），４．９５−５．１０（１Ｈ，ｍ），６．７４，６．７６（２Ｈ，ｓ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７０−７．８０（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｓ），８．８１，９．１９（１Ｈ，ｓ，ｓ），１２．００−１３．００（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例１２９：３−［２−（２，２−ジメチルブチリル）−（３Ｓ）−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）カルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］プロピオン酸
（１）ベンジル  ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキシラート
メチル  ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキシラート４．００ｇをテトラヒドロフラン−メタノール（３：１）の混液６５ｍＬに溶解させ、氷冷下１Ｍ水酸化リチウム水溶液５２ｍＬを加え、４０℃にて４時間撹拌した。氷冷下、２Ｍ塩酸２６ｍＬを加えた後、減圧下テトラヒドロフラン−メタノールを留去し、５％クエン酸水を加えて、酢酸エチル３０ｍＬにて２回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下酢酸エチルを留去した。
得られた残渣４．１１ｇおよび臭化ベンジルブロミド２．４５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍＬに溶解させ、水１０ｍＬ、重曹２．１８ｇを加えて６０℃にて１１時間撹拌した。放冷後、氷水１００ｍＬに注加し、ジエチルエーテル４０ｍＬにて２回抽出した。ジエチルエーテル層を合わせ、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下ジエチルエーテルを留去した。得られた残渣をｎ−ヘキサン３０ｍＬにて洗浄後、ろ取し、表題化合物の白色粉末３．５３ｇを得た
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４１，１．４６（９Ｈ，ｓ，ｓ），３．００−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．９，４．５Ｈｚ），４．４５，４．６１（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），４．８１（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．９５−５．１０（２Ｈ，ｍ），５．１０−５．２５（１Ｈ，ｍ），５．６０−５．８０（０．５Ｈ，ｍ），６．５５−６．７０（２Ｈ，ｍ），６．９０−７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１０−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３０（３Ｈ，ｍ）．
（２）メチル  ３−［（３Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］アクリラート
（１）の化合物３．０２ｇを塩化メチレン３０ｍＬに溶解させ、氷冷下２，６−ルチジン１．４ｍＬ、無水トリフルオロメタンスルホン酸１．６ｇを加え、同温にて１．５時間撹拌した。減圧下塩化メチレンを留去し、残渣に１Ｍ塩酸３０ｍＬを加え、ジエチルエーテル５０ｍＬにて抽出後、ジエチルエーテル層を１Ｍ塩酸、飽和食塩水にて順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下ジエチルエーテルを留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製した。
窒素雰囲気下、酢酸パラジウム１８０ｍｇおよびｒａｃ−ＢＩＮＡＰ５４８ｍｇを脱水ジオキサン４ｍＬに懸濁させ、２０分撹拌した後、残渣４．０９ｇを溶解させたジオキサン８ｍＬの溶液、ジイソプロピルエチルアミン２．８ｍＬおよびアクリル酸メチル２．９ｍＬを順に加えた。反応液に窒素を１０分通気後、封管中８０℃にて２０時間撹拌した。放冷後、ジエチルエーテル６０ｍＬに注加し、３０分撹拌後、不溶物をろ別した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製した。得られた残渣をメタノール２ｍＬに加熱溶解させた後、静置した。析出物をろ取し、表題化合物の粉末１．４２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４１，１．５２（９Ｈ，ｓ，ｓ），３．１０−３．２５（１．５Ｈ，ｍ），３．３０（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，２．４Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６，３．４Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），４．８７（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．９５−５．１０（２Ｈ，ｍ），５．２２（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．８Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），７．０５−７．３５（８Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ）．
（３）メチル  ３−［（３Ｓ）−（４−アセトキシ−２，３，５−トリメチルフェニルカルバモイル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］プロピオナート
１０％パラジウム炭素７０ｍｇを懸濁させたメタノール１４ｍＬに（２）の化合物７００ｍｇを加え、２０℃、２ｋｇｆ／ｃｍ２にて１７．５時間接触水素添加した。パラジウム炭素をろ別後、減圧下メタノールを留去した。
得られた残渣および参考例１５の化合物３００ｍｇを塩化メチレン１０ｍＬに溶解させ、氷冷下１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩３５７ｍｇを加え、同温にて３０分撹拌した。減圧下塩化メチレンを留去後、残渣に２Ｍ塩酸を加え、酢酸エチル３０ｍＬにて抽出し、酢酸エチル層を２Ｍ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下酢酸エチルを留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物の粉末７２８ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．５２（９Ｈ，ｂｒ−ｓ），１．７０−２．１０（９Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．００−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），４．３５−５．１０（３Ｈ，ｍ），６．９５−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．２０−７．４５，７．８０−７．９５（１Ｈ，ｂｒ，ｂｒ）．
（４）メチル  ３−［（３Ｓ）−（４−アセトキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）カルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］プロピオナート
実施例２７（３）に準じて、（３）の化合物７２１ｍｇから表題化合物の粉末５１０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．６８（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．１２（６Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．８０−２．９５（１Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．４，５．６Ｈｚ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．６Ｈｚ），３．９９，４．０５（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），９．２３（１Ｈ，ｓ）．
（５）メチル  ３−［（３Ｓ）−（４−アセトキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）カルバモイル−２−（２，２−ジメチルブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］プロピオナート
実施例３０（３）に準じて、（４）の化合物２５０ｍｇおよび２，２−ジメチルブチリルクロリド９２ｍｇから表題化合物の粉末２９０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３１，１．３４（６Ｈ，ｓ，ｓ），１．７６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．９９（３Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．０４，２．０７（６Ｈ，ｓ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．９，６．８Ｈｚ），３．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．９，５．１Ｈｚ），３．６６（３Ｈ，ｓ），４．４９，４．９４（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，５．１Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
（６）３−［２−（２，２−ジメチルブチリル）−（３Ｓ）−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）カルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］プロピオン酸
（５）の化合物２８５ｍｇをテトラヒドロフラン−メタノール（３：１）の混液３ｍＬに溶解させ、氷冷下２Ｍ水酸化リチウム水溶液１．０６ｍＬを加え、同温にて３０分撹拌後、室温にて１時間撹拌した。氷冷下２Ｍ塩酸１．３ｍＬを加えた後、減圧下テトラヒドロフラン−メタノールを留去した。残渣に水を加え、氷冷下２Ｍ水酸化リチウム水溶液１．２ｍＬを加えて析出物を溶解後、同温にて２Ｍ塩酸１．３ｍＬを加えて３０分撹拌した。析出物をろ取し、表題化合物の粉末２１６ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３６００−３１００，１７１５，１６６８，１６０７，１２０２，１１２４，１０９６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３２，１．３４（６Ｈ，ｓ，ｓ），１．７７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．８２（３Ｈ，ｓ），１．９９，２．０５（６Ｈ，ｓ，ｓ），２．６６（２Ｈ，ｂｒ−ｔ），２．９０（２Ｈ，ｂｒ−ｔ），３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，５．７Ｈｚ），３．４０−３．５５（１Ｈ，ｍ），４．４０−５．５０（１Ｈ，ｂｒ），４．５６，４．９１（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），５．１５−５．３０（１Ｈ，ｍ），６．７５−６．９５（１Ｈ，ｂｒ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．０５−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例１３０：３−［２−（２，２−ジメチルヘキサノイル）−（３Ｓ）−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］プロピオン酸
実施例１２９に準じて合成した。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３６００−３１００，１７１５，１６４５，１６０７，１２００，１０９６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．７９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．１０−１．３０（４Ｈ，ｍ），１．３３，１．３５（６Ｈ，ｓ，ｓ），１．６０−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．８２（３Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．００，２．０６（６Ｈ，ｓ，ｓ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．８，６．６Ｈｚ），３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．８，４．８Ｈｚ），４．４０−５．５０（１Ｈ，ｂｒ），４．５６，４．９２（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．８Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例１３１：２−｛［２−（２，２−ジメチルブチリル）−（３Ｓ）−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）カルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］オキシ｝−２−メチルプロピオン酸
（１）ベンジル  ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−（１−エトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキシラート
トルエン１７ｍＬに実施例１２９（１）の化合物８３５ｍｇ、エチル  ２−ブロモイソブチラート６３８ｍｇ、炭酸カリウム９０４ｍｇおよびふっ化テトラエチルアンモニウム１６３ｍｇを加え、８０℃にて３５時間還流した。放冷後、水１０ｍＬを加え、酢酸エチル１０ｍＬにて抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水にて順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物の粘性オイル７３２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．２３，１．２４（３Ｈ，ｔ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，７．２Ｈｚ），１．４０，１．５０（９Ｈ，ｓ，ｓ），１．５６，１．５７（６Ｈ，ｓ，ｓ），３．００−３．２５（２Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４１，４．６０（１Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），４．４１，４．６２（１Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），４．８２（０．４５Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．９０−５．１５（２Ｈ，ｍ），５．１０−５．２５（０．５５Ｈ，ｍ），６．５５−６．７０（２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１０−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）．
（２）２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−（１−エトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸
１０％パラジウム炭素７０ｍｇを懸濁させたメタノール１５ｍＬに（１）の化合物７２６ｍｇを加え、２５℃、３ｋｇｆ／ｃｍ２にて２時間接触水素添加した。パラジウム炭素をろ別後、減圧下メタノールを留去し、表題化合物の粉末５７３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４２，１．５０（９Ｈ，ｓ，ｓ），１．５７（６Ｈ，ｓ），３．００−３．２５（２Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３７，４．５９（１Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），４．３７，４．６４（１Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），４．７４（０．４５Ｈ，ｂｒ−ｔ），５．０３（０．５５Ｈ，ｂｒ−ｔ），６．５５−６．７０（２Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
（３）エチル  ２−｛［（３Ｓ）−（４−アセトキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）カルバモイル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］オキシ｝−２−メチルプロピオナート
実施例２（３）に準じて、（２）の化合物９５７ｍｇおよび参考例１５の化合物４５４ｍｇから表題化合物の粉末１．１５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５１，１．５７（１５Ｈ，ｓ，ｓ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．０４，２．０５（６Ｈ，ｓ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．９５−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．３５（１Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２５−５．０５（３Ｈ，ｍ），６．６０−６．８０（２Ｈ，ｍ），７．００−７．４０（２．５Ｈ，ｍ），７．７０−７．９５（０．５Ｈ，ｂｒ）．
（４）エチル  ２−｛［（３Ｓ）−（４−アセトキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）カルバモイル−２−（２，２−ジメチルブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］オキシ｝−２−メチルプロピオナート
実施例３０（２）〜（３）に準じて、（３）の化合物６００ｍｇから表題化合物５６１ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３２７９，１７５７，１７３２，１６２２，１５０１，１２２５，１１９６，１１４２，１０８２，９８４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３０，１．３３（６Ｈ，ｓ，ｓ），１．５７（６Ｈ，ｓ），１．６５−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．０１（３Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．０４，２．０７（６Ｈ，ｓ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．０Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，５．２Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４３，４．８９（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．２Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
（５）２−｛［２−（２，２−ジメチルブチリル）−（３Ｓ）−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）カルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］オキシ｝−２−メチルプロピオン酸
（４）の化合物５４０ｍｇをメタノール１０．８ｍＬに溶解させ、１Ｍ水酸化リチウム水溶液２．８ｍＬを加え、５０℃にて２時間撹拌した。水５０ｍＬを加え、減圧下メタノールを留去し、水層をジエチルエーテル２０ｍＬにて２回洗浄後、水層中のジエチルエーテルを減圧下留去した。氷冷下、２Ｍ塩酸を加えて酸性にし、同温にて３０分撹拌後、析出物をろ取し、表題化合物の粉末３４０ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３３０４，１７３４，１６６８，１６１２，１５０１，１２４６，１１５１，９８６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３１，１．３３（６Ｈ，ｓ，ｓ），１．５７（６Ｈ，ｓ），１．６５−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．８９（３Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．０５，２．０８（６Ｈ，ｓ，ｓ），３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，６．２Ｈｚ），３．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，５．４Ｈｚ），４．４９，４．８９（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，５．４Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例１３２：２−｛［２−（２，２−ジメチルノニル）−（３Ｓ）−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］オキシ｝−２−メチルプロピオン酸
実施例１３１に準じて合成した。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３３０４，１７３４，１６６８，１６１２，１２４６，１１５１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１０−１．２５（１０Ｈ，ｍ），１．３２，１．３３（６Ｈ，ｓ，ｓ），１．５７（６Ｈ，ｓ），１．６０−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．８８（３Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．０６，２．０９（６Ｈ，ｓ，ｓ），３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．８，６．７Ｈｚ），３．３５−３．５０（１Ｈ，ｍ），４．５０，４．９０（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｂｒ−ｔ），６．７４（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例１３３：７−ジエチルアミノメチル−２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（１）メチル  ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキシラート
窒素雰囲気下、実施例１２１（１）の化合物３．５０ｇを脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９ｍＬに溶解させ、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド４４２ｍｇ、トリフェニルホスフィン１６５ｍｇおよび蟻酸リチウム６２２ｍｇを加え、一酸化炭素を通気しながら１００℃にて３時間撹拌した。放冷後、飽和重曹水を加えた後、ジエチルエーテル７０ｍＬにて抽出した。ジエチルエーテル層を飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下ジエチルエーテルを留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物の粘性オイル６７３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４７，１．５３，１．５９（９Ｈ，ｓ，ｓ，ｓ），３．１５−３．３０（１．５Ｈ，ｍ），３．３５（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．０Ｈｚ），３．６２，３．６４（３Ｈ，ｓ，ｓ），４．５５，４．７９（１Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），４．５９，４．８１（１Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．８７（０．５Ｈ，ｂｒ−ｔ），５．２０（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．０Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６０−７．８０（２Ｈ，ｍ），９．９６（１Ｈ，ｓ）．
（２）メチル  ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキシラート
（１）の化合物５１８ｍｇをジエチルエーテル１０ｍＬに溶解させ、氷冷下ｔｅｒｔ−ブチルアミン−ボラン錯体１６９ｍｇを加え、室温にて２時間撹拌した。１Ｍ塩酸を加えた後、酢酸エチル２０ｍＬにて抽出した。酢酸エチル層を合わせ、１Ｍ塩酸、飽和食塩水にて順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下酢酸エチルを留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物の粘性オイル４３５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４６，１．５２（９Ｈ，ｓ，ｓ），１．６０−２．００（１Ｈ，ｂｒ），３．０５−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．６１，３．６３（３Ｈ，ｓ，ｓ），４．４８，４．７１（１Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），４．５２，４．７３（１Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．７８（０．５５Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．１４（０．４５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．９Ｈｚ），７．０５−７．４０（３Ｈ，ｍ）．
（３）２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸
実施例２（２）に準じて、（２）の化合物６０９ｍｇから表題化合物の粉末２７３ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３７００−３１００，１７２８，１６８２，１３２５，１１６７，１０９６，１０５５，９０７，８５４，８２２．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．３９，１．４６（９Ｈ，ｓ，ｓ），２．９５−３．２０（２Ｈ，ｍ），４．３６，４．５０（１Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．４２，４．５８（１Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），４．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．５５−４．７０（０．５５Ｈ，ｍ），４．８０−４．９０（０．４５Ｈ，ｍ），５．０５−５．２５（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．２５（３Ｈ，ｍ），１２．２５−１３．００（１Ｈ，ｂｒ）．
（４）Ｎ−（４−アセトキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
実施例２（３）に準じて、（３）の化合物４３７ｍｇおよび参考例１５の化合物２７４ｍｇから表題化合物の粉末６３６ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．５２（９Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．００（３Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．０４（６Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），３．００−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．６０（１Ｈ，ｍ），４．３５−５．２０（３Ｈ，ｍ），４．６７（２Ｈ，ｓ），７．００−７．６５（４Ｈ，ｍ），７．７０−８．１０（１Ｈ，ｂｒ）．
（５）Ｎ−（４−アセトキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−７−ジエチルアミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（４）の化合物８１０ｍｇを塩化メチレン８ｍＬに溶解させ、氷冷下トリエチルアミン０．３５ｍＬおよびメタンスルホニルクロリド０．１６ｍＬを加え、同温にて２０分撹拌した。減圧下塩化メチレンを留去し、飽和重曹水を加えた後、酢酸エチル３０ｍＬにて抽出した。酢酸エチル層を５％クエン酸水、飽和食塩水にて順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下酢酸エチルを留去した。
得られた残渣０．９７ｇをテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解させ、ジエチルアミン０．７０ｍＬを加え、４５℃にて４．５時間撹拌した。減圧下テトラヒドロフランを留去し、飽和重曹水を加え、酢酸エチル２０ｍＬにて２回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下酢酸エチルを留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製した。
実施例２７（３）に準じて、得られた残渣８２３ｍｇから表題化合物の粉末３９５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．０５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４５−２．００（１Ｈ，ｂｒ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．１３（６Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．５３（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．３，９．８Ｈｚ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．３，５．６Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｓ），３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．６Ｈｚ），４．０２，４．０８（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｓ），９．２６（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
（６）Ｎ−（４−アセトキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−７−ジエチルアミノメチル−２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
実施例３０（３）に準じて、（５）の化合物３８７ｍｇおよびピバロイルクロリド０．１２ｍＬから表題化合物の粉末３８４ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３２１９，１７５１，１６６６，１６２２，１５３７，１２２９，１２０４，１０８２，９９３．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．０３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．９８（３Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．０３，２．０７（６Ｈ，ｓ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．５１（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．０Ｈｚ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，４．９Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｓ），４．５３，４．９５（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，４．９Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．９５（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
（７）７−ジエチルアミノメチル−２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
（６）の化合物４２８ｍｇをテトラヒドロフラン−メタノール（３：１）の混液７．５ｍＬに溶解させ、氷冷下１Ｍ水酸化リチウム水溶液２．５ｍＬを３０分かけて滴下し、同温にて１．５時間撹拌した。２Ｍ塩酸１．２５ｍＬを加えた後、減圧下テトラヒドロフラン−メタノールを留去し、飽和重曹水を加え、酢酸エチル２０ｍＬにて２回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下酢酸エチルを留去した。残渣０．４２ｇを２Ｍ塩酸５ｍＬに溶解させ、重曹にてｐＨを約８に調整した後、析出物をろ取し、表題化合物の粉末２４８ｍｇを得た
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３２８８，１６６６，１６１４，１２０４，１１７５，１０９７．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．０５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．９０（３Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．１０，２．１３（６Ｈ，ｓ，ｓ），２．５１（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．９，６．６Ｈｚ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．９，４．９Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｓ），４．５６，４．９５（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），５．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．９Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．１０−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例１３３に準じて、実施例１３４〜実施例１４５の化合物を合成した。
実施例１３４：２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド塩酸塩
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６７４，１６１６，１４１０，１２４２，１０９７．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．２９（９Ｈ，ｓ），１．７０−１．９５（４Ｈ，ｍ），２．００（３Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．０４，２．０６（６Ｈ，ｓ，ｓ），２．９５−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．４５（４Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），４．６０，４．９１（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ），４．９５−５．２０（１Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．３５−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），９．１８（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），１０．２０−１１．００（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例１３５：７−ジイソプロピルアミノメチル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−２−イソブチリル−１，２，３，４−テトラヒドロインキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３６００−３１００，１６６１，１６５１，１６４５，１５２０，１２２９，１２０９，１１８０，１０９４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．０１（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．ｌ７（１．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２３，１．２４（４．２Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６．８Ｈｚ），１．４８（０．９Ｈ，ｓ），１．９３（２．１Ｈ，ｓ），２．０１，２．０７（１．８Ｈ，ｓ，ｓ），２．１０，２．１３（４．２Ｈ，ｓ，ｓ），２．８４（０．３Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．８５−３．２０（３．４Ｈ，ｍ），３．１６（０．３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，５．０Ｈｚ），３．４０−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｓ），４．４９，４．９９（０．６Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），４．５４，４．７３（１．４Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），４．６０−５．１０（１Ｈ，ｂｒ），４．８４（０．３Ｈ，ｂｒ−ｔ），５．２８（０．７Ｈ，ｂｒ−ｔ），６．４９（０．３Ｈ，ｓ），６．９８（０．３Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．０６（０．７Ｈ，ｓ），７．１０−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．８９（０．７Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例１３６：２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−７−（Ｎ−メチルプロピルアミノ）メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３２３８，１６８０，１６０１，１２２９，１２０８，１１７８，１０９９，９９１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３８（９Ｈ，ｂｒ−ｓ），１．５２（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．９０（３Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．０９，２．１０，２．１２，２．１３（６Ｈ，ｓ，ｓ，ｓ，ｓ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．８，６．８Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｓ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．８，５．１Ｈｚ），４．５６，４．９５（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），４．７０−５．００（１Ｈ，ｂｒ），５．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，５．１Ｈｚ），６．９５−７．０５（１Ｈ，ｂｒ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例１３７：２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−７−プロピルアミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３２３８，１６７８，１５９９，１２２９，１２０５，１１７７，１０９７，９８８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３８（９Ｈ，ｂｒ−ｓ），１．５４（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．８９（３Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．０８，２．１１（６Ｈ，ｓ，ｓ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．９，６．６Ｈｚ），３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．９，５．１Ｈｚ），３．７７（２Ｈ，ｓ），４．５４，４．９４（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，５．１Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例１３８：Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−２−イソブチリル−７−（Ｎ−メチルプロピルアミノ）メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３２５４，１６４５，１５２０，１２２９，１０９２，８５８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．８９（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．１７，１．２４（６Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６．１Ｈｚ），１．４５−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．８５−２．２５（１１Ｈ，ｍ），２．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７５−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｓ），４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），４．６５−５．２０（２．３Ｈ，ｍ），５．３０（０．７Ｈ，ｂｒ−ｔ），６．４６（０．３Ｈ，ｂｒ−ｄ），６．９５−７．２５（４Ｈ，ｍ），７．８８（０．７Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例１３９：２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−７−（２−フルオロ−Ｎ−メチルエチルアミノ）メチル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３２５０，１６６６，１６０９，１５４１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３８（９Ｈ，ｓ），１．９０（３Ｈ，ｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．７１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２７．３，４．９Ｈｚ），２．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．８，６．６Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．８，５．１Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４７．６，４．９Ｈｚ），４．５６，４．９６（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），４．８０−５．１０（１Ｈ，ｂｒ），５．２３−５．２８（１Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．１３−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ）．
実施例１４０：２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−７−（２−フルオロエチルアミノ）メチル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド塩酸塩
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３２８０，１６６４，１６１８，１５０８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．２９（９Ｈ，ｓ），１．８１（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．０７（３Ｈ，ｓ），３．１５−３．４０（４Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｓ），４．６０，４．９１（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），４．７６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４７．１，４．２Ｈｚ），５．００−５．２０（１Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｓ），９．２１（１Ｈ，ｓ），９．５３（２Ｈ，ｓ）．
実施例１４１：２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−７−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド塩酸塩
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６６８，１６１６，１２４２，１１９８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．２９（９Ｈ，ｂｒ−ｓ），１．７９（３Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．０６，２．０４（６Ｈ，ｓ，ｓ），３．１０−３．４０（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．５０（６Ｈ，ｍ），４．５９，４．９１（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ），４．９０−５．２０（１Ｈ，ｍ），５．２０−５．５５（１Ｈ，ｂｒ−ｑ），６．５８（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．１５−７．５０（３Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），９．２０（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），１０．８−１１．７（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例１４２：２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６６８，１６１４，１１７８，１０８４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３７（９Ｈ，ｂｒ−ｓ），１．８６（３Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．００−２．２０（６Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｂｒ−ｔ），３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，６．４Ｈｚ），３．４０−３．７０（５Ｈ，ｍ），４．３０−４．５５（１Ｈ，ｍ），４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），４．９１，４．９４（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１５．４Ｈｚ），５．１０−５．３０（１Ｈ，ｍ），６．８０−６．９５（１Ｈ，ｍ），６．９５−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例１４３：２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−７−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド塩酸塩
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１７４９，１６５３，１６０６，１１９６，１０８０，９８９．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．２８（９Ｈ，ｂｒ−ｓ），１．７９（３Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．０４，２．０６（６Ｈ，ｓ，ｓ），３．１０−３．３０（５Ｈ，ｍ），３．８０−４．００（２Ｈ，ｂｒ），４．１０−４．４０（５Ｈ，ｍ），４．５８，４．９１（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），４．９５−５．１０（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．２０−７．４５（３Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），９．２０（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），１０．７−１１．３（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例１４４：２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−７−（Ｎ−エチル−２−メトキシエチルアミノ）メチル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド塩酸塩
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３３００−３０５０，１６６８，１６１４，１２４２，１２００，１１２１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３５−１．４５（３Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．９７（３Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．０９，２．１０，２．１２，２．１３（６Ｈ，ｓ，ｓ，ｓ，ｓ），３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，６．８Ｈｚ），３．１０−３．２５（４Ｈ，ｍ），３．３８，３．３９（３Ｈ，ｓ，ｓ），３．５０（１Ｈ，ｂｒ−ｄ），３．８５−４．００（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．３５（２Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｂｒ−ｄ），５．００−５．２０（２Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｂｒ−ｔ），７．０１（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．２５−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．８９（１Ｈ，ｂｒ−ｄ），１２．２０−１２．５０（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例１４５：２−（２，２−ジメチルプロピオニル）−７−（Ｎ−エチルプロピルアミノ）メチル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボキサミド塩酸塩
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３３００−３０５０，１６６８，１６１４，１２４２，１１７８，１０９６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９５（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．３０−１．４５（１２Ｈ，ｍ），１．８０−２．１０（２Ｈ，ｍ），１．９６（３Ｈ，ｓ），２．０９，２．１２（６Ｈ，ｓ，ｓ），２．７０−３．１５（４Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．２，６．７Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｂｒ−ｄｄ），４．００−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．４９（１Ｈ，ｂｒ−ｄ），５．０５（１Ｈ，ｂｒ−ｄ），５．１０−５．６０（２Ｈ，ｍ），６．９０−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．９２（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），１２．００−１２．３０（１Ｈ，ｂｒ）．
次に本発明化合物の優れた性質を明らかにするために、以下のようにしてＡＣＡＴ阻害作用、ＴＨＰ−１細胞由来マクロファージ泡沫化抑制作用、マウス肝脂質分泌阻害作用、経口投与時の血漿中濃度、安定ラジカル阻害作用および脂質過酸化阻害作用を測定した。
実験例１：ＡＣＡＴ阻害作用
体重２〜２．５ｋｇの雄性日本白色ウサギに、高コレステロール飼料（コレステロール１％を添加した飼料、日本クレア）を１日１００ｇずつ与え、４週間飼育した後、麻酔下に放血屠殺し肝臓を摘出した。肝臟をホモジネートした後、４℃、１０，０００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。得られた上清をさらに４℃、４１，０００ｒｐｍで６０分間遠心分離し、ミクロゾーム分画を得た。０．１５Ｍリン酸緩衝液に、酵素標本としてのミクロゾーム懸濁液、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはＤＭＳＯに溶解した被験化合物溶液３μＬ、反応基質となる〔１−１４Ｃ〕−オレオイルＣｏＡを加え、全量を３００μＬとした。３７℃で２０分間インキュベーションした後、クロロホルム−メタノール混液を加え、反応を停止させた。これに水を加えて混合し、クロロホルム層を分取し、溶媒を蒸発乾固させた後、ｎ−ヘキサンに再溶解し、シリカゲルプレートを用いて薄層クロマトグラフィーを行った。シリカゲルプレート上のオレイン酸コレステリルのスポットをかきとり、液体シンチレーションカウンターで定量した。被験化合物のＡＣＡＴ阻害活性をオレイン酸コレステリル生成阻害率（％）〔対照と比較してどれだけオレイン酸コレステリル生成が阻害されたか〕で表した。結果を表１に示す。
【表１】
2006095922.tif 000018
この結果から、本発明の化合物は優れたＡＣＡＴ阻害作用を有することがわかる。
実験例２：コレステロールエステル蓄積阻害作用（ＴＨＰ−１細胞由来マクロファージ泡沫化抑制作用）
ＴＨＰ−１細胞（大日本製薬）を１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）含有ＲＰＭＩ−１６４０培地で継代培養し、購入後６〜１３代の細胞を使用した。ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ−１６４０培地に懸濁し４×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬ濃度液を作製した。細胞懸濁液を１２穴マイクロプレートに１ｍＬずつ播種し、マクロファージへの分化誘導剤としてホルボール  １２−ミリステート  １３−アセテート（ＰＭＡ）  ２００ｎＭで処置した。次いで別途遺伝的高脂血症ウサギ（ＫＨＣウサギ、日本医科学動物資材研究所）血漿由来ＬＤＬから調製したＡｃｅｔｙｌ  ＬＤＬ４００μｇ／ｍＬを添加した。さらにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解しＦＢＳ含有ＲＰＭＩ−１６４０培地で希釈した被験化合物および対照溶媒を適用した。３日間炭酸ガスインキュベータ内で培養した後、細胞をリン酸緩衝生理食塩液（ｐＨ７．０）で洗浄し、ヘキサン−イソプロパノール（３：２）で脂質を抽出した。また、１Ｎ−ＮａＯＨで細胞を溶解しタンパク質量を測定した。脂質抽出サンプル中の遊離コレステロールおよびコレステロールエステルをＫｕｎｉｔｏｍｏらの方法［Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３４，１５３−１５８（１９８４）］に従って測定した。対照細胞中と被験化合物処置細胞中のコレステロールエステルを比較し、被験化合物によるコレステロールエステル蓄積阻害率を算出した。結果を表２に示す。
【表２】
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この結果から、本発明の化合物は優れたコレステロールエステル蓄積阻害作用を有することがわかる。
実験例３：マウス肝脂質分泌阻害作用（Ｔｒｉｔｏｎ  ＷＲ−１３３９法）
約５週齢の雄性Ｓｌｃ：ＩＣＲマウス（日本ＳＬＣ）を昼間（９：００〜１８：００）のみ給餌し、１週間予備飼育した。この間水道水は夜間も自由に摂取させた。体重の平均および標準偏差がほぼ等しくなるように１群６匹として対照群と被験化合物群に割付けた。眼窩静脈叢からガラスキャピラリーを用いて麻酔下に約８０μＬ採血し、採血３０分後に予め５％アラビアゴム溶液に懸濁した被験化合物液を１０ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与した。投与３０分後に予め生理食塩液で調製したＴｒｉｔｏｎ  ＷＲ−１３３９  ６０ｍｇ／ｍＬ溶液を５ｍＬ／ｋｇの用量で尾静脈内に投与した。Ｔｒｉｔｏｎ  ＷＲ−１３３９投与３時間後に再び眼窩静脈叢から採血した。採取血液から血漿を分離し血漿中の総コレステロール（ＴＣ）を、市販測定キット（和光純薬）を用いて測定し、ＴｒｉｔｏｎＷＲ−１３３９投与後３時間の血中濃度変化を算出し、肝臓からのコレステロール分泌速度とした。対照群と被験化合物群の分泌速度を比較し、被験化合物によるコレステロール分泌阻害率を算出した。結果を表３に示す。
【表３】
2006095922.tif 000020
この結果から、本発明の化合物は優れたコレステロール分泌阻害作用を有することがわかる。
実験例４：経口投与実験
体重２００〜２５０ｇのＳＤ系雄性ラットに５％アラビアゴム溶液に懸濁させた被験化合物１０ｍｇ／ｋｇを強制経口投与した。投与０．５、１、２、４、６時間後に無麻酔下に採血し、常法によりヘパリン加血漿を分離した。これらの血漿中の被験化合物濃度を高速液体クロマトグラフ装置を用いて測定した。結果を表４に示す。
【表４】
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この結果から、本発明の化合物は優れた経口吸収性を有することがわかる。
実験例５：安定ラジカル消去作用
０．１ｍＭ  ジフェニル−２−ピクリルヒドラジル（ＤＰＰＨ）アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）溶液３ｍＬをガラス試験管に入れ、被験化合物のＤＭＳＯ溶液を１％用量（３０μＬ）添加した。対照として、０．１ｍＭ  ＤＰＰＨ  ＣＨ３ＣＮ溶液３ｍＬにＤＭＳＯを３０μＬ添加したものを、空試験としては、ＣＨ３ＣＮ３ｍＬにＤＭＳＯを３０μＬ添加したものを用いた。室温で６０分放置後（実施例６９、７２および７３は２０分放置後）、５１７ｎｍにおける吸光度を分光光度計で測定した。対照を１００％とした場合の安定ラジカル阻害率を、［（被験物質の吸光度−空試験の吸光度）÷（対照の吸光度−空試験の吸光度）］の式により算出した。
【表５】
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この結果から、本発明の化合物は優れた安定ラジカル阻害作用を有することがわかる。
実験例６：脂質過酸化阻害作用
雄性ＳＤラットから大脳を摘出し、脳重量の５倍量の５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を加えた。氷冷下にて３０秒間ホモジナイズを行い、４℃、３２００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上清を５０ｍＭリン酸緩衝液で５倍希釈し、脳ホモジネート液とした。被験化合物１０μＬをガラス試験管に入れ、脳ホモジネート液１ｍＬを加え、３７℃で３０分間インキュベートした後、２０％トリクロロ酢酸１ｍＬを加え、反応を停止させた。室温、４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上清１ｍＬにチオバルビツール酸０．２ｍＬを加え、９５℃で１５分間加熱した。５３２ｎｍにおける吸光度を測定し、過酸化脂質をマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）として定量した。対照と被験化合物添加サンプル中のＭＤＡ量を比較し、脂質過酸化阻害率を算出した。
【表６】
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この結果から、本発明の化合物は優れた脂質過酸化阻害作用を有することがわかる。
【産業上の利用可能性】
【０００５】
本発明の化合物は、ＡＣＡＴ阻害作用を有し、血中コレステロール低下作用および動脈壁中へのコレステロールエステルの蓄積をより効果的にかつ確実に減少させることにより、これに起因する種々の血管病変およびその関連疾患を予防および治療することができる。また、該化合物の共通骨格である１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン骨格を有する化合物は、優れたＡＣＡＴ阻害作用を有するため、医薬用途（例えば、高脂血症、動脈硬化、炎症性疾患、狭心症、心筋梗塞、脳梗塞、脳卒中、アルツハイマー病、腎疾患、眼疾患などの予防および／または治療）での有用性が高い。
本出願は、日本で出願された特願２００５−０６７５９６を基礎としており、その内容は本出願にすべて包含されるものである。
【国際調査報告】
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