(57)【要約】［要約］［課題］  カテプシンＫ阻害薬とPTH類を併用することを特徴とする骨密度増加剤の提供。［解決手段］  骨吸収抑制薬であるカテプシンＫ阻害薬と骨形成促進薬であるPTH類を併用することを特徴とする骨密度増加剤に関する。かかる骨密度増加剤は、骨粗鬆症、骨折、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、高カルシウム血症、癌腫の骨転移、歯周病、骨ページェット病等の骨代謝性疾患の治療に有用である。  例えば、カテプシンＫ阻害薬としては、式（Ｗ）で示される化合物およびその塩等が挙げられる。    ［化１］2005102381.tif 000051［選択図］  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
カテプシンＫ阻害薬およびPTH類を組み合わせてなる骨密度増加剤。
【請求項２】
骨代謝性疾患の治療および／または予防剤である請求の範囲１記載の骨密度増加剤。
【請求項３】
カテプシンＫ阻害薬が一般式（Ｗ）
【化１】
2005102381.tif 000035
［式中、Ｒは、(1)水素原子、(2)ＣｙｃＡ、(3)ハロゲン原子、ＣｙｃＡ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびシアノから選択される１〜５個の基によって置換されてもよいＣ１〜８アルキル、
【化２】
2005102381.tif 000036
（基中、ＣｙｃＡは、Ｃ３〜１５の単環、二環もしくは三環式炭素環、または１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含有する３〜１５員の単環、二環もしくは三環式の複素環を表わし、
Ｒ１６は、(1)Ｃ１〜８アルキル、(2)Ｃ２〜８アルケニル、(3)Ｃ２〜８アルキニル、(4)ＣｙｃＡ、または(5)ハロゲン原子、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣｙｃＡ、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＯＲ１８、−ＳＲ１８、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣｙｃＡおよび−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜８アルキル）から選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、またはＣ２〜８アルキニルを表わし、
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わす。）を表わし、
ＡＡ１は、(1)単結合、または
【化３】
2005102381.tif 000037
（基中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、(i)水素原子、(ii)Ｃ１〜８アルキル、(iii)ＣｙｃＡ、または(iv)以下の(a)〜(j)：
(a)−ＮＲ２１Ｒ２２、(b)−ＯＲ２３、(c)−ＳＲ２３、(d)−ＣＯＲ２４、(e)−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、(f)グアニジノ、(g)アミジノ、(h)ＣｙｃＡ、(j)−ＮＲ２５ＳＯ２Ｒ２１から選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキルを表わすか、あるいは
Ｒ１とＲ２は、一緒になって、Ｃ２〜８アルキレン（アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子、または−ＮＲ２０−に置き換わってもよく、そのアルキレンは−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＲ２３、またはオキソによって置換されていてもよい。）を表わし
（基中、Ｒ２０は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２５は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ２４は、Ｃ１〜４アルキル、ＣｙｃＡ、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＲ２３、−ＳＲ２３、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わす。）、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１〜８アルキル、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜８アルキルを表わすか、あるいは
Ｒ３は、Ｒ１と一緒になって、Ｃ２〜６アルキレン（アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ２０−に置き換わってもよく、そのアルキレンは−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＲ２３、または−ＳＲ２３、またはオキソによって置換されていてもよい。）を表わす。）を表わすか、あるいは
ＲとＡＡ１は、一緒になって、
【化４】
2005102381.tif 000038
（基中、ＣｙｃＢは、５〜１２員の単環または二環式複素環を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される基を表わし、
ＡＡ２は、(1)単結合、
【化５】
2005102381.tif 000039
（基中、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、(i)水素原子、(ii)Ｃ１〜８アルキル、(iii)ＣｙｃＡ、または(iv)以下の(a)〜(j)：
(a)−ＮＲ３１Ｒ３２、(b)−ＯＲ３３、(c)−ＳＲ３３、(d)−ＣＯＲ３４、(e)−ＮＲ３５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、(f)グアニジノ、(g)アミジノ、(h)ＣｙｃＡ、(j)−ＮＲ３５ＳＯ２Ｒ３１から選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキルを表わすか、あるいは
Ｒ４とＲ５は、一緒になって、Ｃ２〜８アルキレン（アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子、または−ＮＲ３０−に置き換わってもよく、そのアルキレンは−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＲ３３、−ＳＲ３３、またはオキソによって置換されていてもよい。）を表わし
（基中、Ｒ３０は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３５は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ３４は、Ｃ１〜４アルキル、ＣｙｃＡ、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＲ３３、−ＳＲ３３、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わす。）、
Ｒ６は、水素原子、Ｃ１〜８アルキル、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜８アルキルを表わすか、あるいは
Ｒ６は、Ｒ４またはＲと一緒になって、Ｃ２〜６アルキレン（アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子、または−ＮＲ３０−に置き換わってもよく、そのアルキレンはＮＲ３１Ｒ３２、ＯＲ３３、ＳＲ３３、またはオキソによって置換されていてもよい。）を表わし、
Ｒ３８は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わすか、あるいはＡＡ１が単結合のとき、Ｒ３８は、Ｒと一緒になってＣ２〜６アルキレン（アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ３７−（基中、Ｒ３７は、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わす。）に置き換わってもよい。）を表わし、
ＣｙｃＣは、３〜１７員の単環または二環式複素環を表わし、
ＣｙｃＤは、Ｃ３〜１４の単環もしくは二環式炭素環、または３〜１４員の単環もしくは二環式複素環を表わす。）を表わすか、あるいは
ＡＡ２は、ＡＡ１と一緒になって、
【化６】
2005102381.tif 000040
（基中、ＣｙｃＥは、４〜１８員の単環または二環式複素環を表わし、ＣｙｃＦは、５〜８員の単環式複素環を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）を表わし、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜８アルキル、(3)ＣｙｃＡ、または(4)以下の(i)〜(x)：
(i)−ＮＲ４１Ｒ４２、(ii)−ＯＲ４３、(iii)−ＳＲ４３、(iv −ＣＯＲ４４、(v)−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２、(vi)グアニジノ、(vii)アミジノ、(viii)ＣｙｃＡ、(ix)−ＮＲ４５ＳＯ２Ｒ４１、(x)−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４６）（ＯＲ４７）から選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキルを表わすか、あるいは
Ｒ７とＲ８は、一緒になって、Ｃ２〜８アルキレン（アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子、または−ＮＲ４０−に置き換わってもよく、そのアルキレンは−ＮＲ４１Ｒ４２、−ＯＲ４３、−ＳＲ４３、またはオキソによって置換されていてもよい。）を表わし、
Ｒ４０は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４５は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ４４は、Ｃ１〜４アルキル、ＣｙｃＡ、−ＮＲ４１Ｒ４２、−ＯＲ４３、−ＳＲ４３、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ４６およびＲ４７は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルを表わし、
Ｒ９は、水素原子、Ｃ１〜８アルキル、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜８アルキルを表わすか、あるいは
Ｒ９は、Ｒ７またはＲと一緒になって、Ｃ２〜６アルキレン（アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子、または−ＮＲ４０−に置き換わってもよく、そのアルキレンは−ＮＲ４１Ｒ４２、−ＯＲ４３、−ＳＲ４３、またはオキソによって置換されていてもよい。）を表わし（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
【化７】
2005102381.tif 000041
は、以下の(1)、(2)または(3)で示される基を表わす：
【化８】
2005102381.tif 000042
［基中、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ独立して、(i)水素原子、(ii)Ｃ１〜８アルキル、(iii)Ｃ２〜８アルケニル、(iv)−ＮＲＺ１ＲＺ２、(v)−ＯＲＺ３、(vi)−ＳＲＺ３、(vii)−ＣＯＲＺ４、(viii)ＣｙｃＰ、または(ix)ＣｙｃＰ、−ＮＲＺ１ＲＺ２、−ＯＲＺ３、−ＳＲＺ３、−ＣＯＲＺ４、−ＳＯ２ＲＺ４、−ＣＯＯＲＺ３、−ＣＯＮＲＺ１ＲＺ２、−ＳＯ２ＮＲＺ１ＲＺ２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＺ５）（ＯＲＺ６）から選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキルもしくはＣ２〜８アルケニルを表わし
（基中、ＲＺ１およびＲＺ２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、ＣｙｃＰ、Ｃ２〜８アシル、またはＣｙｃＰ、Ｃ２〜８アシル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルチオ、Ｃ１〜８モノアルキルアミノもしくはジ（Ｃ１〜８アルキル）アミノによって置換されたＣ１〜８アルキルを表わし、
ＲＺ３は、水素原子、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、ＣｙｃＰ、またはＣｙｃＰ、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜８モノアルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜８アルキル）アミノおよびＣ２〜８アシルから選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキルを表わし、
ＲＺ４は、Ｃ１〜８アルキル、ＣｙｃＰ、またはＣｙｃＰ、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルチオ、モノ（Ｃ１〜８アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜８アルキル）アミノおよびＣ２〜８アシルから選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキルを表わし、
ＲＺ５およびＲＺ６は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルを表わし、
ＣｙｃＰは、Ｃ４〜１０炭素環、または１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含有する５〜１０員の複素環を表わし、Ｒ１０は、前記と同じ意味を表わす。）、または
ＲＡ１とＲＡ２は、隣接する炭素原子と一緒になってＣｙｃＨ
【化９】
2005102381.tif 000043
（基中、ＣｙｃＨは、Ｃ４〜１０の単環式もしくは二環式炭素環または４〜１０員の単環式もしくは二環式複素環を表わし、Ｒ１０は、前記と同じ意味を表わす。）を形成してもよく、
ＲＡ１とＲ１０は、隣接する炭素原子および窒素原子と一緒になって
【化１０】
2005102381.tif 000044
（基中、ＣｙｃＪは、５〜１０員の単環式もしくは二環式複素環を表わし、ＲＡ２は、前記と同じ意味を表わす。）を形成してもよい。］、
【化１１】
2005102381.tif 000045
［基中、ＲＡ３は、(i)Ｃ１〜８アルキル、(ii)Ｃ２〜８アルケニル、(iii)−ＮＲＺ１ＲＺ２、(ix)−ＯＲＺ３、(v)−ＳＲＺ３、(vi)−ＣＯＲＺ４、(vii)ＣｙｃＰ、または(viii)−ＮＲＺ１ＲＺ２、−ＯＲＺ３、−ＳＲＺ３、−ＣＯＲＺ４、−ＳＯ２ＲＺ４、ＣｙｃＰおよび−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＺ５）（ＯＲＺ６）から選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキルまたはＣ２〜８アルケニル（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）を表わし、
ＲＡ４は、(i)水素原子、(ii)Ｃ１〜８アルキル、(iii)Ｃ２〜８アルケニル、(iv)−ＣＯＲＺ４、(v)ＣｙｃＰ、または(vi)ＣｙｃＰ、−ＮＲＺ１ＲＺ２、−ＯＲＺ３、−ＳＲＺ３、−ＣＯＲＺ４、−ＳＯ２ＲＺ４、−ＣＯＯＲＺ３、−ＣＯＮＲＺ１ＲＺ２、−ＳＯ２ＮＲＺ１ＲＺ２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＺ５）（ＯＲＺ６）から選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル、またはＣ２〜８アルケニルを表わし（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
Ｒ１０は、前記と同じ意味を表わすか、または
ＲＡ３とＲＡ４は、隣接する炭素原子および窒素原子と一緒になって
【化１２】
2005102381.tif 000046
（基中、ＣｙｃＫは、５〜１０員の単環式または二環式複素環を表わし、Ｒ１０は、前記と同じ意味を表わす。）を形成してもよく、または
ＲＡ３とＲ１０は、隣接する炭素原子および窒素原子と一緒になって
【化１３】
2005102381.tif 000047
（基中、ＣｙｃＬは、５〜１０員の単環式または二環式複素環を表わし、ＲＡ４は、前記と同じ意味を表わす。）を形成してもよい。］、
【化１４】
2005102381.tif 000048
［基中、ｎは１または２の整数を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わし、ＲＡ３とＲＡ４は、隣接する窒素原子および硫黄原子と一緒になって
【化１５】
2005102381.tif 000049
（基中、ＣｙｃＭは、５〜１０員の単環式または二環式複素環を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）を形成してもよく、または
ＲＡ３とＲ１０は、隣接する窒素原子および硫黄原子と一緒になって
【化１６】
2005102381.tif 000050
（基中、ＣｙｃＮは、５〜１０員の単環式または二環式複素環を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）を形成してもよい。］、
複数のＣｙｃＡは、それぞれ独立して、さらにＣｙｃＡ、ＣｙｃＢ、ＣｙｃＣ、ＣｙｃＤ、ＣｙｃＥ、ＣｙｃＦ、ＣｙｃＨ、ＣｙｃＪ、ＣｙｃＫ、ＣｙｃＬ、ＣｙｃＭ、ＣｙｃＮおよびＣｙｃＰは、それぞれ独立して１〜５個のＲ２７によって置換されていてもよく、
Ｒ２７は、(1)Ｃ１〜８アルキル、(2)ハロゲン原子、(3)−ＮＲ１１Ｒ１２、(4)−ＯＲ１３、(5)−ＳＲ１３、(6)ＣｙｃＧ、(7)ニトロ、(8)シアノ、(9)オキソ、(10)−ＣＯＲ１４、(11)−ＳＯ２Ｒ１４、(12)−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１５）、(13)グアニジノ、(14)アミジノ、または(15)以下の(i)〜(xii)：
(i)ハロゲン原子、(ii)−ＮＲ１１Ｒ１２、(iii)−ＯＲ１３、(iv)−ＳＲ１３、(v)ＣｙｃＧ、(vi)ニトロ、(vii)シアノ、(viii)−ＣＯＲ１４、(ix)−ＳＯ２Ｒ１４、(x)−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１５）、(xi)グアニジノ、(xii)アミジノから選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル
（基中、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、ＣｙｃＧ、またはＣｙｃＧ基によって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ１３は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、ＣｙｃＧ、またはＣｙｃＧ基によって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
複数のＣｙｃＧは、それぞれ独立して、４〜１０員の単環式もしくは二環式炭素環、または１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含有する５〜１０員の単環式もしくは二環式複素環を表わし、
Ｒ１４は、Ｃ１〜８アルキル、ＣｙｃＧ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、またはＣｙｃＧ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３もしくは−ＳＲ１３によって置換されたＣ１〜８アルキルを表わし、
複数のＲ１５は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルを表わす。）を表わし、
ＣｙｃＨ、ＣｙｃＪ、ＣｙｃＫ、ＣｙｃＬ、ＣｙｃＭおよびＣｙｃＮ中に飽和炭素原子がある場合、その飽和炭素原子はＣｙｃＱ（ＣｙｃＱはＣ３〜１０の飽和もしくは一部不飽和の単環式炭素環または１個の−ＮＲＱ−（基中、ＲＱは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アシル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜８アルキル）、ベンゾイル、ベンゼンスルホニル、またはトルエンスルホニルを表わす。）、１個の酸素原子および／または１個の酸化されてもよい硫黄原子を含有する５〜８員の飽和もしくは一部不飽和の単環式複素環を表わす。）とスピロ結合を形成してもよい。］で示される化合物、その塩、Ｎ−オキシド体、溶媒和物またはそれらのプロドラッグである請求の範囲１記載の骨密度増加剤。
【請求項４】
一般式（Ｗ）で示される化合物が（１）Ｎ−｛３−［（２Ｚ）−２−（３−メチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン）ヒドラジノ］−２，３−ジオキソ−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルプロピル｝シクロヘプタンカルボキサミド、（２）Ｎ−［（１Ｓ）−３−｛（２Ｚ）−２−［（４Ｒ）−３，４−ジメチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ヒドラジノ｝−２，３−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル］シクロヘプタンカルボキサミド、（３）Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−３−［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）アミノ］−２，３−ジオキソプロピル｝シクロヘプタンカルボキサミド、（４）Ｎ−（（１Ｓ）−３−｛（２Ｚ）−２−［（４Ｓ）−３−エチル−４−メチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ヒドラジノ｝−２，３−ジオキソ−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルプロピル）シクロヘプタンカルボキサミド、（５）Ｎ−（（１Ｒ）−３−｛（２Ｚ）−２−［（４Ｒ）−３，４−ジメチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ヒドラジノ｝−２，３−ジオキソ−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルプロピル）シクロヘプタンカルボキサミド、（６）Ｎ−｛３，３−ジメチル−１−［［（２Ｚ）−２−（３−メチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン）ヒドラジノ］（オキソ）アセチル］ブチル｝シクロヘキサンカルボキサミド、（７）Ｎ−｛３−［（２Ｚ）−２−（３−メチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン）ヒドラジノ］−２，３−ジオキソ−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルプロピル｝シクロヘキサンカルボキサミド、（８）Ｎ−（３−｛（２Ｚ）−２−［（４Ｒ）−３，４−ジメチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ヒドラジノ｝−２，３−ジオキソ−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルプロピル）シクロヘプタンカルボキサミドまたは（９）（Ｎ−（（１Ｓ）−３−｛（２Ｚ）−２−［（４Ｓ）−３，４−ジメチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ヒドラジノ｝−２，３−ジオキソ−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルプロピル）シクロヘプタンカルボキサミド）である請求の範囲３記載の骨密度増加剤。
【請求項５】
一般式（Ｗ）で示される化合物がＮ−｛３−［（２Ｚ）−２−（３−メチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン）ヒドラジノ］−２，３−ジオキソ−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルプロピル｝シクロヘプタンカルボキサミドまたはＮ−［（１Ｓ）−３−｛（２Ｚ）−２−［（４Ｒ）−３，４−ジメチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ヒドラジノ｝−２，３−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル］シクロヘプタンカルボキサミドである請求の範囲３記載の骨密度増加剤。
【請求項６】
カテプシンＫ阻害薬を経口投与し、PTH類を非経口投与することを特徴とする請求の範囲１記載の骨密度増加剤。
【請求項７】
さらにプロスタグランジン受容体作動薬、プロスタグランジン受容体拮抗薬、ビタミンＤおよびその誘導体、カルシウム製剤、ビタミンＫおよびその誘導体、カルシトニン製剤、ストロンチウム製剤、エストロゲン受容体調節薬、抗TNF-α抗体、抗IL-6抗体、HMG-CoA還元酵素阻害薬、女性ホルモン製剤、抗炎症薬、PTHrP、骨形成蛋白製剤、アンドロゲン受容体調節薬、ステロイド薬、カスパーゼ−１阻害薬、ファルネソイドＸ受容体作動薬、プロゲステロン作動薬、抗RANKL抗体、メタロプロテアーゼ阻害薬、蛋白同化ステロイド製剤、カルシウムセンシング受容体拮抗薬およびグリコーゲン合成酵素キナーゼ阻害薬から選択される１種以上を組み合わせてなる請求の範囲３記載の骨密度増加剤。
【請求項８】
骨代謝性疾患が骨粗鬆症、骨折、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、高カルシウム血症、癌腫の骨転移、骨肉腫、歯周病および／または骨ページェット病である請求の範囲２記載の骨密度増加剤。
【請求項９】
カテプシンＫ阻害薬が請求の範囲３記載の一般式（Ｗ）で示される化合物、その塩、Ｎ−オキシド体、溶媒和物またはそれらのプロドラッグであり、PTH類がヒトPTH(1-34)である請求の範囲１記載の骨密度増加剤。
【請求項１０】
一般式（Ｗ）で示される化合物がＮ−｛３−［（２Ｚ）−２−（３−メチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン）ヒドラジノ］−２，３−ジオキソ−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルプロピル｝シクロヘプタンカルボキサミドまたはＮ−［（１Ｓ）−３−｛（２Ｚ）−２−［（４Ｒ）−３，４−ジメチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ヒドラジノ｝−２，３−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル］シクロヘプタンカルボキサミドである請求の範囲９記載の骨密度増加剤。
【請求項１１】
哺乳動物に有効量の請求の範囲３記載の一般式（Ｗ）で示される化合物、その塩、Ｎ−オキシド体、溶媒和物またはそれらのプロドラッグおよびPTH類を投与することを特徴とする骨密度の増加方法。
【請求項１２】
骨密度増加剤を製造するための請求の範囲３記載の一般式（Ｗ）で示される化合物、その塩、Ｎ−オキシド体、溶媒和物またはそれらのプロドラッグおよびPTH類の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カテプシンＫ阻害薬およびPTH類を有効成分とする骨密度増加剤に関する。【０００２】
さらに詳細には、本発明はカテプシンＫ阻害薬およびPTH類を有効成分とする骨代謝性疾患の治療および／または予防剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
カテプシンＫはシステインプロテアーゼの一種であり、パパインスーパーファミリーに属する。カテプシンＫは破骨細胞に特異的に認められ、骨基質の分解活性を有する［J. Biol. Chem., 271, 12517 (1996)］ことから、カテプシンＫ阻害薬は骨吸収抑制薬として病的な骨吸収の認められる骨粗鬆症、骨折、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、高カルシウム血症、癌腫の骨転移、歯周病、骨ページェット病等の骨代謝性疾患に対して効果を示すことが期待される。【０００４】
一方、PTH（パラチロイドホルモン、パラトルモンまたは副甲状腺ホルモンとも称される）は、副甲状腺の主細胞（chief cell）で産生されると考えられているホルモンであり、血中カルシウム濃度を上昇させるが、リン濃度によって制御されるという特徴をもつ。【０００５】
PTHは間歇投与により骨形成促進作用を示し、骨密度を上昇させることが知られている。骨吸収抑制薬が主である既存薬と異なり骨形成促進作用を有することから、PTHは新たな骨粗鬆症治療薬として期待されている。【０００６】
骨粗鬆症は原発性骨粗鬆症と続発性骨粗鬆症の２種類の病態に分類される。原発性骨粗鬆症には主に閉経後骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症等が含まれる。続発性骨粗鬆症には主に糖尿病性骨粗鬆症、ステロイド性骨粗鬆症等が含まれる。【０００７】
閉経後骨粗鬆症および老人性骨粗鬆症のいずれも骨吸収と骨形成のインバランスによって骨回転の異常が生じる病態を呈する。従って、骨粗鬆症の治療には、骨吸収抑制薬および骨形成促進薬が有効であり、またこれらを効果的に組み合わせることによって骨回転のバランスを改善することが可能であると考えられる。【０００８】
骨吸収抑制薬としては、ビスホスホネート（ビスホスホン酸塩類、以下BPと略する。）製剤、カルシウム製剤、エストロゲン受容体調節薬、アンドロゲン受容体調節薬、カルシトニン製剤、α−カルシトニン遺伝子関連ペプチド製剤、イプリフラボン製剤、蛋白同化ステロイド製剤、抗RANKL（receptor activator of NF-kappa B ligand）抗体等が挙げられ、一方、骨形成促進薬としてはPTH類、PTHrP（パラチロイドホルモン関連蛋白）、BMP（骨形成蛋白）、プロスタグランジン受容体作動薬（EP2作動薬、EP4作動薬等）、CaR（カルシウムセンシング受容体）拮抗薬、GSK（グリコーゲン合成酵素キナーゼ）阻害薬等が知られている。【０００９】
また、ビタミンＤおよびその誘導体、ビタミンＫおよびその誘導体、ストロンチウム製剤、HMG-CoA還元酵素阻害薬、ステロイド薬、カスパーゼ−１阻害薬、プロスタグランジン受容体拮抗薬、ファルネソイドＸ受容体作動薬、プロゲステロン作動薬、抗TNF-α抗体、抗IL-6抗体、女性ホルモン製剤、抗炎症薬、メタロプロテアーゼ阻害薬等も骨代謝性疾患の治療および／または予防剤として用いられる。【００１０】
骨粗鬆症の治療に用いられるBPは骨吸収抑制作用を有するが、BPは骨形成を抑制することが問題とされている（Osteoporosis Japan, 7(2), 11-16, 1999, Bone, 23(4), 333-342, 1998）。【００１１】
骨代謝性疾患は慢性疾患であり、その治療は長期にわたることが多い。従って、患者のコンプライアンスおよび治療効果を高めるべく複数の薬剤の組み合わせが検討されている。【００１２】
例えば、骨形成促進薬と骨吸収抑制薬とを併用することでさらなる骨密度増加効果が期待されるが、骨吸収抑制薬の一種であるアレンドロン酸ナトリウム水和物（BP製剤）は骨形成促進薬であるPTHとの併用効果を示さないことが臨床上明らかとなっている（非特許文献１および非特許文献２参照）。【００１３】
一方、骨吸収抑制作用を有する薬剤として、カテプシンＫ阻害薬が知られており、カテプシンＫ阻害薬はBPとは異なり、サルの骨形成を抑制しないという報告がある（非特許文献３参照）。【００１４】
骨代謝性疾患の機構は依然不明な点も多く、臨床的にどの組み合わせが優れているのかは完全に解明されていない。【００１５】
骨粗鬆症の治療に関して、カテプシンＫ阻害薬とその他の薬剤（BP、エストロゲン受容体調節薬、アンドロゲン受容体調節薬、PTH、PTHrP、破骨細胞プロトンATPアーゼ阻害薬、HMG-CoA還元酵素阻害薬、αｖβ３受容体拮抗薬、p38キナーゼ阻害薬、成長ホルモン、EP2作動薬、TNF-α阻害薬、P2X7受容体作動薬、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬、VEGF阻害薬等）を含有してなる配合剤が骨粗鬆症、骨関節炎、腫瘍転移の疾患に有用であることが開示されている（特許文献１参照）。【００１６】
一方、一般式（Ｗ）【００１７】
【化１】
2005102381.tif 000002
【００１８】
（式中、すべての記号は国際公開第０３／０９１２０２号明細書記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物がカテプシンＫ阻害作用を有し、骨疾患の治療および／または予防に有用であることが開示されている（特許文献２参照）。【００１９】
しかしながら、これらの文献には実際にカテプシンＫ阻害薬とPTHを併用することによっていかなる効果が得られるのかの証明も示唆も何らなされていない。【００２０】
【特許文献１】国際公開第０３／０３９５３４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０３／０９１２０２号パンフレット
【非特許文献１】ザ・ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン、２００３年、３４９巻、１３号、１２０７−１２１５頁
【非特許文献２】ザ・ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン、２００３年、３４９巻、１３号、１２１６−１２２６頁
【非特許文献３】ジャーナル・オブ・ボーン・アンド・ミネラル・リサーチ、２００１年、１６巻、１０号、１７３９−１７４６頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
骨粗鬆症等の骨代謝性疾患の治療において、治療薬の好適な組み合わせが望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
本発明者らは、上記事情を鑑み鋭意研究した結果、骨密度を増加するために骨吸収抑制薬であるカテプシンＫ阻害薬、特に下記一般式（Ｗ）で示される化合物と骨形成促進薬であるPTH類（特にヒトPTH(1-34)）との併用が、驚くべきことに、同じ骨吸収抑制剤であるBP（ビスホスホネート）とPTHとの併用よりもすぐれた骨密度増加効果を示すことを見出し、その結果これらの組合せが特段優れていることを明らかにし、本発明を完成した。【００２３】
すなわち本発明は、カテプシンＫ阻害薬および１種以上のPTH類を組み合わせてなる骨密度増加剤に関する。【００２４】
さらに本発明は、カテプシンＫ阻害薬および１種以上のPTH類を組み合わせてなる骨粗鬆症、骨折、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、高カルシウム血症、癌腫の骨転移、歯周病、骨ページェット病等の骨代謝性疾患の治療および／または予防剤に関する。【００２５】
さらに詳しくは、本発明は
［１］カテプシンＫ阻害薬およびPTH類を組み合わせてなる骨密度増加剤、
［２］骨代謝性疾患の治療および／または予防剤である前項［１］記載の骨密度増加剤、
［３］カテプシンＫ阻害薬が一般式（Ｗ）【００２６】
【化２】
2005102381.tif 000003
【００２７】
［式中、Ｒは、(1)水素原子、(2)ＣｙｃＡ、(3)ハロゲン原子、ＣｙｃＡ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびシアノから選択される１〜５個の基によって置換されてもよいＣ１〜８アルキル、【００２８】
【化３】
2005102381.tif 000004
【００２９】
（基中、ＣｙｃＡは、Ｃ３〜１５の単環、二環もしくは三環式炭素環、または１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含有する３〜１５員の単環、二環もしくは三環式の複素環を表わし、
Ｒ１６は、(1)Ｃ１〜８アルキル、(2)Ｃ２〜８アルケニル、(3)Ｃ２〜８アルキニル、(4)ＣｙｃＡ、または(5)ハロゲン原子、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣｙｃＡ、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＯＲ１８、−ＳＲ１８、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣｙｃＡおよび−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜８アルキル）から選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、またはＣ２〜８アルキニルを表わし、
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わす。）を表わし、
ＡＡ１は、(1)単結合、または【００３０】
【化４】
2005102381.tif 000005
【００３１】
（基中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、(i)水素原子、(ii)Ｃ１〜８アルキル、(iii)ＣｙｃＡ、または(iv)以下の(a)〜(j)：
(a)−ＮＲ２１Ｒ２２、(b)−ＯＲ２３、(c)−ＳＲ２３、(d)−ＣＯＲ２４、(e)−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、(f)グアニジノ、(g)アミジノ、(h)ＣｙｃＡ、(j)−ＮＲ２５ＳＯ２Ｒ２１から選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキルを表わすか、あるいは
Ｒ１とＲ２は、一緒になって、Ｃ２〜８アルキレン（アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子、または−ＮＲ２０−に置き換わってもよく、そのアルキレンは−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＲ２３、またはオキソによって置換されていてもよい。）を表わし
（基中、Ｒ２０は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２５は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ２４は、Ｃ１〜４アルキル、ＣｙｃＡ、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＲ２３、−ＳＲ２３、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わす。）、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１〜８アルキル、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜８アルキルを表わすか、あるいは
Ｒ３は、Ｒ１と一緒になって、Ｃ２〜６アルキレン（アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ２０−に置き換わってもよく、そのアルキレンは−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＲ２３、または−ＳＲ２３、またはオキソによって置換されていてもよい。）を表わす。）を表わすか、あるいは
ＲとＡＡ１は、一緒になって、【００３２】
【化５】
2005102381.tif 000006
【００３３】
（基中、ＣｙｃＢは、５〜１２員の単環または二環式複素環を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される基を表わし、
ＡＡ２は、(1)単結合、【００３４】
【化６】
2005102381.tif 000007
【００３５】
（基中、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、(i)水素原子、(ii)Ｃ１〜８アルキル、(iii)ＣｙｃＡ、または(iv)以下の(a)〜(j)：
(a)−ＮＲ３１Ｒ３２、(b)−ＯＲ３３、(c)−ＳＲ３３、(d)−ＣＯＲ３４、(e)−ＮＲ３５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、(f)グアニジノ、(g)アミジノ、(h)ＣｙｃＡ、(j)−ＮＲ３５ＳＯ２Ｒ３１から選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキルを表わすか、あるいは
Ｒ４とＲ５は、一緒になって、Ｃ２〜８アルキレン（アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子、または−ＮＲ３０−に置き換わってもよく、そのアルキレンは−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＲ３３、−ＳＲ３３、またはオキソによって置換されていてもよい。）を表わし
（基中、Ｒ３０は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３５は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ３４は、Ｃ１〜４アルキル、ＣｙｃＡ、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＲ３３、−ＳＲ３３、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わす。）、
Ｒ６は、水素原子、Ｃ１〜８アルキル、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜８アルキルを表わすか、あるいは
Ｒ６は、Ｒ４またはＲと一緒になって、Ｃ２〜６アルキレン（アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子、または−ＮＲ３０−に置き換わってもよく、そのアルキレンはＮＲ３１Ｒ３２、ＯＲ３３、ＳＲ３３、またはオキソによって置換されていてもよい。）を表わし、
Ｒ３８は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わすか、あるいはＡＡ１が単結合のとき、Ｒ３８は、Ｒと一緒になってＣ２〜６アルキレン（アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ３７−（基中、Ｒ３７は、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わす。）に置き換わってもよい。）を表わし、
ＣｙｃＣは、３〜１７員の単環または二環式複素環を表わし、
ＣｙｃＤは、Ｃ３〜１４の単環もしくは二環式炭素環、または３〜１４員の単環もしくは二環式複素環を表わす。）を表わすか、あるいは
ＡＡ２は、ＡＡ１と一緒になって、【００３６】
【化７】
2005102381.tif 000008
【００３７】
（基中、ＣｙｃＥは、４〜１８員の単環または二環式複素環を表わし、ＣｙｃＦは、５〜８員の単環式複素環を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）を表わし、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜８アルキル、(3)ＣｙｃＡ、または(4)以下の(i)〜(x)：
(i)−ＮＲ４１Ｒ４２、(ii)−ＯＲ４３、(iii)−ＳＲ４３、(iv −ＣＯＲ４４、(v)−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２、(vi)グアニジノ、(vii)アミジノ、(viii)ＣｙｃＡ、(ix)−ＮＲ４５ＳＯ２Ｒ４１、(x)−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４６）（ＯＲ４７）から選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキルを表わすか、あるいは
Ｒ７とＲ８は、一緒になって、Ｃ２〜８アルキレン（アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子、または−ＮＲ４０−に置き換わってもよく、そのアルキレンは−ＮＲ４１Ｒ４２、−ＯＲ４３、−ＳＲ４３、またはオキソによって置換されていてもよい。）を表わし、
Ｒ４０は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４５は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ４４は、Ｃ１〜４アルキル、ＣｙｃＡ、−ＮＲ４１Ｒ４２、−ＯＲ４３、−ＳＲ４３、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ４６およびＲ４７は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルを表わし、
Ｒ９は、水素原子、Ｃ１〜８アルキル、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜８アルキルを表わすか、あるいは
Ｒ９は、Ｒ７またはＲと一緒になって、Ｃ２〜６アルキレン（アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子、または−ＮＲ４０−に置き換わってもよく、そのアルキレンは−ＮＲ４１Ｒ４２、−ＯＲ４３、−ＳＲ４３、またはオキソによって置換されていてもよい。）を表わし（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、【００３８】
【化８】
2005102381.tif 000009
【００３９】
は、以下の(1)、(2)または(3)で示される基を表わす：【００４０】
【化９】
2005102381.tif 000010
【００４１】
［基中、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ独立して、(i)水素原子、(ii)Ｃ１〜８アルキル、(iii)Ｃ２〜８アルケニル、(iv)−ＮＲＺ１ＲＺ２、(v)−ＯＲＺ３、(vi)−ＳＲＺ３、(vii)−ＣＯＲＺ４、(viii)ＣｙｃＰ、または(ix)ＣｙｃＰ、−ＮＲＺ１ＲＺ２、−ＯＲＺ３、−ＳＲＺ３、−ＣＯＲＺ４、−ＳＯ２ＲＺ４、−ＣＯＯＲＺ３、−ＣＯＮＲＺ１ＲＺ２、−ＳＯ２ＮＲＺ１ＲＺ２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＺ５）（ＯＲＺ６）から選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキルもしくはＣ２〜８アルケニルを表わし
（基中、ＲＺ１およびＲＺ２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、ＣｙｃＰ、Ｃ２〜８アシル、またはＣｙｃＰ、Ｃ２〜８アシル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルチオ、Ｃ１〜８モノアルキルアミノもしくはジ（Ｃ１〜８アルキル）アミノによって置換されたＣ１〜８アルキルを表わし、
ＲＺ３は、水素原子、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、ＣｙｃＰ、またはＣｙｃＰ、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜８モノアルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜８アルキル）アミノおよびＣ２〜８アシルから選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキルを表わし、
ＲＺ４は、Ｃ１〜８アルキル、ＣｙｃＰ、またはＣｙｃＰ、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルチオ、モノ（Ｃ１〜８アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜８アルキル）アミノおよびＣ２〜８アシルから選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキルを表わし、
ＲＺ５およびＲＺ６は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルを表わし、
ＣｙｃＰは、Ｃ４〜１０炭素環、または１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含有する５〜１０員の複素環を表わし、Ｒ１０は、前記と同じ意味を表わす。）、または
ＲＡ１とＲＡ２は、隣接する炭素原子と一緒になってＣｙｃＨ【００４２】
【化１０】
2005102381.tif 000011
【００４３】
（基中、ＣｙｃＨは、Ｃ４〜１０の単環式もしくは二環式炭素環または４〜１０員の単環式もしくは二環式複素環を表わし、Ｒ１０は、前記と同じ意味を表わす。）を形成してもよく、
ＲＡ１とＲ１０は、隣接する炭素原子および窒素原子と一緒になって【００４４】
【化１１】
2005102381.tif 000012
【００４５】
（基中、ＣｙｃＪは、５〜１０員の単環式もしくは二環式複素環を表わし、ＲＡ２は、前記と同じ意味を表わす。）を形成してもよい。］、【００４６】
【化１２】
2005102381.tif 000013
【００４７】
［基中、ＲＡ３は、(i)Ｃ１〜８アルキル、(ii)Ｃ２〜８アルケニル、(iii)−ＮＲＺ１ＲＺ２、(ix)−ＯＲＺ３、(v)−ＳＲＺ３、(vi)−ＣＯＲＺ４、(vii)ＣｙｃＰ、または(viii)−ＮＲＺ１ＲＺ２、−ＯＲＺ３、−ＳＲＺ３、−ＣＯＲＺ４、−ＳＯ２ＲＺ４、ＣｙｃＰおよび−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＺ５）（ＯＲＺ６）から選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキルまたはＣ２〜８アルケニル（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）を表わし、
ＲＡ４は、(i)水素原子、(ii)Ｃ１〜８アルキル、(iii)Ｃ２〜８アルケニル、(iv)−ＣＯＲＺ４、(v)ＣｙｃＰ、または(vi)ＣｙｃＰ、−ＮＲＺ１ＲＺ２、−ＯＲＺ３、−ＳＲＺ３、−ＣＯＲＺ４、−ＳＯ２ＲＺ４、−ＣＯＯＲＺ３、−ＣＯＮＲＺ１ＲＺ２、−ＳＯ２ＮＲＺ１ＲＺ２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＺ５）（ＯＲＺ６）から選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル、またはＣ２〜８アルケニルを表わし（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
Ｒ１０は、前記と同じ意味を表わすか、または
ＲＡ３とＲＡ４は、隣接する炭素原子および窒素原子と一緒になって【００４８】
【化１３】
2005102381.tif 000014
【００４９】
（基中、ＣｙｃＫは、５〜１０員の単環式または二環式複素環を表わし、Ｒ１０は、前記と同じ意味を表わす。）を形成してもよく、または
ＲＡ３とＲ１０は、隣接する炭素原子および窒素原子と一緒になって【００５０】
【化１４】
2005102381.tif 000015
【００５１】
（基中、ＣｙｃＬは、５〜１０員の単環式または二環式複素環を表わし、ＲＡ４は、前記と同じ意味を表わす。）を形成してもよい。］、【００５２】
【化１５】
2005102381.tif 000016
【００５３】
［基中、ｎは１または２の整数を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わし、ＲＡ３とＲＡ４は、隣接する窒素原子および硫黄原子と一緒になって【００５４】
【化１６】
2005102381.tif 000017
【００５５】
（基中、ＣｙｃＭは、５〜１０員の単環式または二環式複素環を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）を形成してもよく、または
ＲＡ３とＲ１０は、隣接する窒素原子および硫黄原子と一緒になって【００５６】
【化１７】
2005102381.tif 000018
【００５７】
（基中、ＣｙｃＮは、５〜１０員の単環式または二環式複素環を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）を形成してもよい。］、
複数のＣｙｃＡは、それぞれ独立して、さらにＣｙｃＡ、ＣｙｃＢ、ＣｙｃＣ、ＣｙｃＤ、ＣｙｃＥ、ＣｙｃＦ、ＣｙｃＨ、ＣｙｃＪ、ＣｙｃＫ、ＣｙｃＬ、ＣｙｃＭ、ＣｙｃＮおよびＣｙｃＰは、それぞれ独立して１〜５個のＲ２７によって置換されていてもよく、
Ｒ２７は、(1)Ｃ１〜８アルキル、(2)ハロゲン原子、(3)−ＮＲ１１Ｒ１２、(4)−ＯＲ１３、(5)−ＳＲ１３、(6)ＣｙｃＧ、(7)ニトロ、(8)シアノ、(9)オキソ、(10)−ＣＯＲ１４、(11)−ＳＯ２Ｒ１４、(12)−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１５）、(13)グアニジノ、(14)アミジノ、または(15)以下の(i)〜(xii)：
(i)ハロゲン原子、(ii)−ＮＲ１１Ｒ１２、(iii)−ＯＲ１３、(iv)−ＳＲ１３、(v)ＣｙｃＧ、(vi)ニトロ、(vii)シアノ、(viii)−ＣＯＲ１４、(ix)−ＳＯ２Ｒ１４、(x)−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１５）、(xi)グアニジノ、(xii)アミジノから選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル
（基中、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、ＣｙｃＧ、またはＣｙｃＧ基によって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ１３は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、ＣｙｃＧ、またはＣｙｃＧ基によって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
複数のＣｙｃＧは、それぞれ独立して、４〜１０員の単環式もしくは二環式炭素環、または１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含有する５〜１０員の単環式もしくは二環式複素環を表わし、
Ｒ１４は、Ｃ１〜８アルキル、ＣｙｃＧ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、またはＣｙｃＧ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３もしくは−ＳＲ１３によって置換されたＣ１〜８アルキルを表わし、
複数のＲ１５は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルを表わす。）を表わし、
ＣｙｃＨ、ＣｙｃＪ、ＣｙｃＫ、ＣｙｃＬ、ＣｙｃＭおよびＣｙｃＮ中に飽和炭素原子がある場合、その飽和炭素原子はＣｙｃＱ（ＣｙｃＱはＣ３〜１０の飽和もしくは一部不飽和の単環式炭素環または１個の−ＮＲＱ−（基中、ＲＱは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アシル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜８アルキル）、ベンゾイル、ベンゼンスルホニル、またはトルエンスルホニルを表わす。）、１個の酸素原子および／または１個の酸化されてもよい硫黄原子を含有する５〜８員の飽和もしくは一部不飽和の単環式複素環を表わす。）とスピロ結合を形成してもよい。］で示される化合物、その塩、Ｎ−オキシド体、溶媒和物またはそれらのプロドラッグである前項［１］記載の骨密度増加剤、
［４］一般式（Ｗ）で示される化合物が（１）Ｎ−｛３−［（２Ｚ）−２−（３−メチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン）ヒドラジノ］−２，３−ジオキソ−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルプロピル｝シクロヘプタンカルボキサミド、（２）Ｎ−［（１Ｓ）−３−｛（２Ｚ）−２−［（４Ｒ）−３，４−ジメチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ヒドラジノ｝−２，３−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル］シクロヘプタンカルボキサミド、（３）Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−３−［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）アミノ］−２，３−ジオキソプロピル｝シクロヘプタンカルボキサミド、（４）Ｎ−（（１Ｓ）−３−｛（２Ｚ）−２−［（４Ｓ）−３−エチル−４−メチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ヒドラジノ｝−２，３−ジオキソ−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルプロピル）シクロヘプタンカルボキサミド、（５）Ｎ−（（１Ｒ）−３−｛（２Ｚ）−２−［（４Ｒ）−３，４−ジメチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ヒドラジノ｝−２，３−ジオキソ−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルプロピル）シクロヘプタンカルボキサミド、（６）Ｎ−｛３，３−ジメチル−１−［［（２Ｚ）−２−（３−メチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン）ヒドラジノ］（オキソ）アセチル］ブチル｝シクロヘキサンカルボキサミド、（７）Ｎ−｛３−［（２Ｚ）−２−（３−メチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン）ヒドラジノ］−２，３−ジオキソ−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルプロピル｝シクロヘキサンカルボキサミド、（８）Ｎ−（３−｛（２Ｚ）−２−［（４Ｒ）−３，４−ジメチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ヒドラジノ｝−２，３−ジオキソ−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルプロピル）シクロヘプタンカルボキサミドまたは（９）（Ｎ−（（１Ｓ）−３−｛（２Ｚ）−２−［（４Ｓ）−３，４−ジメチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ヒドラジノ｝−２，３−ジオキソ−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルプロピル）シクロヘプタンカルボキサミド）である、前項［３］記載の骨密度増加剤、
［５］  一般式（Ｗ）で示される化合物がＮ−｛３−［（２Ｚ）−２−（３−メチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン）ヒドラジノ］−２，３−ジオキソ−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルプロピル｝シクロヘプタンカルボキサミドまたはＮ−［（１Ｓ）−３−｛（２Ｚ）−２−［（４Ｒ）−３，４−ジメチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ヒドラジノ｝−２，３−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル］シクロヘプタンカルボキサミドである前項［３］記載の骨密度増加剤、
［６］カテプシンＫ阻害薬を経口投与し、PTH類を非経口投与することを特徴とする前項［１］記載の骨密度増加剤、
［７］さらにプロスタグランジン受容体作動薬、プロスタグランジン受容体拮抗薬、ビタミンＤおよびその誘導体、カルシウム製剤、ビタミンＫおよびその誘導体、カルシトニン製剤、ストロンチウム製剤、エストロゲン受容体調節薬、抗TNF-α抗体、抗IL-6抗体、HMG-CoA還元酵素阻害薬、女性ホルモン製剤、抗炎症薬、PTHrP、骨形成蛋白製剤、アンドロゲン受容体調節薬、ステロイド薬、カスパーゼ−１阻害薬、ファルネソイドＸ受容体作動薬、プロゲステロン作動薬、抗RANKL抗体、メタロプロテアーゼ阻害薬、蛋白同化ステロイド製剤、カルシウムセンシング受容体拮抗薬およびグリコーゲン合成酵素キナーゼ阻害薬から選択される１種以上を組み合わせてなる前項［３］記載の骨密度増加剤、
［８］骨代謝性疾患が骨粗鬆症、骨折、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、高カルシウム血症、癌腫の骨転移、骨肉腫、歯周病および／または骨ページェット病である前項［２］記載の骨密度増加剤、
［９］カテプシンＫ阻害薬が前項［３］記載の一般式（Ｗ）で示される化合物、その塩、Ｎ−オキシド体、溶媒和物またはそれらのプロドラッグであり、PTH類がヒトPTH(1-34)である前項［１］記載の骨密度増加剤、
［１０］カテプシンＫ阻害薬がＮ−｛３−［（２Ｚ）−２−（３−メチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン）ヒドラジノ］−２，３−ジオキソ−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルプロピル｝シクロヘプタンカルボキサミドまたはＮ−［（１Ｓ）−３−｛（２Ｚ）−２−［（４Ｒ）−３，４−ジメチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ヒドラジノ｝−２，３−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル］シクロヘプタンカルボキサミドである前項［９］記載の骨密度増加剤、
［１１］哺乳動物に有効量の前項［３］記載の一般式（Ｗ）で示される化合物、その塩、Ｎ−オキシド体、溶媒和物またはそれらのプロドラッグおよびPTH類を投与することを特徴とする骨密度の増加方法および
［１２］骨密度増加剤を製造するための前項［３］記載の一般式（Ｗ）で示される化合物、その塩、Ｎ−オキシド体、溶媒和物またはそれらのプロドラッグおよびPTH類の使用に関する。【００５８】
すなわち、本発明はカテプシンＫ阻害薬およびPTH類を組み合わせてなる骨密度増加剤に関し、かかる骨密度増加剤は骨粗鬆症、骨折、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、高カルシウム血症、癌腫の骨転移、骨肉腫、歯周病および／または骨ページェット病等の骨代謝性疾患の治療および／または予防に有用である。【００５９】
本発明において用いられるカテプシンＫ阻害薬としては、一般に知られている化合物であれば特に限定されない。例えば、WO 01/40204、WO 01/44214、WO 01/55118、WO 01/55123、WO 02/96892、WO 03/91202号明細書に記載された化合物等が好適に用いられる。【００６０】
本発明において用いられるカテプシンＫ阻害薬として特に好ましくは、WO03/091202号明細書に記載された化合物、すなわち上記一般式（Ｗ）で示される化合物、その塩、Ｎ−オキシド体、溶媒和物またはそれらのプロドラッグである。【００６１】
一般式（Ｗ）で示される化合物の塩としては、薬学的に許容される塩であり、毒性の少ない、水溶性のものが好ましい。適当な塩として、例えば、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）、有機アミン（トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、酸付加物塩［無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等］が挙げられる。【００６２】
一般式（Ｗ）で示される化合物のＮ−オキシド体には、一般式（Ｗ）で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものが含まれる。また、本発明化合物のＮ−オキシド体は、さらに上記のアルカリ（土類）金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩となっていてもよい。【００６３】
一般式（Ｗ）で示される化合物の溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系溶媒（エタノール等）等の溶媒和物が挙げられる。溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。また、一般式（Ｗ）で示される化合物の溶媒和物には、上記一般式（Ｗ）で示される化合物のアルカリ（土類）金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩、Ｎ−オキシド体等の溶媒和物も含まれる。【００６４】
一般式（Ｗ）で示される化合物は、公知の方法で上記の塩、上記のＮ−オキシド体、上記の溶媒和物に変換することができる。【００６５】
一般式（Ｗ）で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式（Ｗ）で示される化合物に変換する化合物をいう。一般式（Ｗ）で示される化合物のプロドラッグとしては、例えば、一般式（Ｗ）で示される化合物がアミノ基を有する場合、該アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、一般式（Ｗ）で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；一般式（Ｗ）で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、一般式（Ｗ）で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；一般式（Ｗ）で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、該カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、一般式（Ｗ）で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｗ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式（Ｗ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」１６３−１９８頁に記載されているような、生理的条件で一般式（Ｗ）で示される化合物に変化するものであってもよい。さらに、一般式（Ｗ）で示される化合物は同位元素（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識されていてもよい。【００６６】
一般式（Ｗ）で示される化合物としては、WO03/091202号明細書記載の化合物はいずれも好ましいが、さらに好ましくは、例えば、一般式（Ｗ−１）【００６７】
【化１８】
2005102381.tif 000019
【００６８】
（式中、ＲＳおよびＲＴはそれぞれ独立して、水素原子またはメチル、エチル等のＣ１〜４アルキルを表わす。）で示される化合物、一般式（Ｗ−２）【００６９】
【化１９】
2005102381.tif 000020
【００７０】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（Ｗ−３）【００７１】
【化２０】
2005102381.tif 000021
【００７２】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（Ｗ−４）【００７３】
【化２１】
2005102381.tif 000022
【００７４】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（Ｗ−５）【００７５】
【化２２】
2005102381.tif 000023
【００７６】
（式中、ＲＴは前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（Ｗ−６）【００７７】
【化２３】
2005102381.tif 000024
【００７８】
（式中、ＲＴは前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（Ｗ−７）【００７９】
【化２４】
2005102381.tif 000025
【００８０】
（式中、ＲＴは前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（Ｗ−８）【００８１】
【化２５】
2005102381.tif 000026
【００８２】
（式中、ＲＴは前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（Ｗ−９）【００８３】
【化２６】
2005102381.tif 000027
【００８４】
（式中、ＲＴは前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（Ｗ−１０）【００８５】
【化２７】
2005102381.tif 000028
【００８６】
（式中、ＲＴは前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物および一般式（Ｗ−１−１）【００８７】
【化２８】
2005102381.tif 000029
【００８８】
（式中、ＲＴ１は水素原子またはメチル基を表わし、記号【００８９】
【化２９】
2005102381.tif 000030
【００９０】
は紙面の手前（β位）に結合していることを表わし、記号【００９１】
【化３０】
2005102381.tif 000031
【００９２】
は紙面の向こう側（α位）に結合していることを表わす。）で示される化合物、その塩、Ｎ−オキシド体、溶媒和物またはそれらのプロドラッグ等が挙げられる。【００９３】
特に好ましくは、（１）Ｎ−｛３−［（２Ｚ）−２−（３−メチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン）ヒドラジノ］−２，３−ジオキソ−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルプロピル｝シクロヘプタンカルボキサミド・塩酸塩（WO03/091202号明細書実施例8(52)記載の化合物、以下化合物（Ｉ）と称する。）、（２）Ｎ−［（１Ｓ）−３−｛（２Ｚ）−２−［（４Ｒ）−３，４−ジメチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ヒドラジノ｝−２，３−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル］シクロヘプタンカルボキサミド、（同実施例10(7)記載の化合物）、（３）  Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−３−［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）アミノ］−２，３−ジオキソプロピル｝シクロヘプタンカルボキサミド（同実施例5(14)記載の化合物）、（４）Ｎ−（（１Ｓ）−３−｛（２Ｚ）−２−［（４Ｓ）−３−エチル−４−メチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ヒドラジノ｝−２，３−ジオキソ−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルプロピル）シクロヘプタンカルボキサミド（同実施例10記載の化合物）、（５）Ｎ−（（１Ｒ）−３−｛（２Ｚ）−２−［（４Ｒ）−３，４−ジメチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ヒドラジノ｝−２，３−ジオキソ−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルプロピル）シクロヘプタンカルボキサミド（同実施例10(62)記載の化合物）、（６）Ｎ−｛３，３−ジメチル−１−［［（２Ｚ）−２−（３−メチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン）ヒドラジノ］（オキソ）アセチル］ブチル｝シクロヘキサンカルボキサミド・塩酸塩（同実施例8(10)の化合物）、（７）Ｎ−｛３−［（２Ｚ）−２−（３−メチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン）ヒドラジノ］−２，３−ジオキソ−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルプロピル｝シクロヘキサンカルボキサミド・塩酸塩（同実施例8(24)の化合物）、（８）Ｎ−（３−｛（２Ｚ）−２−［（４Ｒ）−３，４−ジメチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ヒドラジノ｝−２，３−ジオキソ−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルプロピル）シクロヘプタンカルボキサミド（同実施例10(2)の化合物）等である。【００９４】
また、（５）の化合物のエナンチオマーである（９）（Ｎ−（（１Ｓ）−３−｛（２Ｚ）−２−［（４Ｓ）−３，４−ジメチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ヒドラジノ｝−２，３−ジオキソ−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルプロピル）シクロヘプタンカルボキサミド）も好適に用いることができる。【００９５】
（１）〜（９）の化合物以外にも、相当するフリー体化合物、その塩、Ｎ−オキシド体、溶媒和物またはそれらのプロドラッグも同様に好ましい。【００９６】
特に好ましくは、（１）Ｎ−｛３−［（２Ｚ）−２−（３−メチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン）ヒドラジノ］−２，３−ジオキソ−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルプロピル｝シクロヘプタンカルボキサミド・塩酸塩および（２）Ｎ−［（１Ｓ）−３−｛（２Ｚ）−２−［（４Ｒ）−３，４−ジメチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ヒドラジノ｝−２，３−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル］シクロヘプタンカルボキサミドである。【００９７】
（１）〜（８）の化合物はWO03/091202号明細書に記載された方法に従って製造することができる。また、（９）の化合物は化合物（８）を用いて、イソプロピルアミンおよび酢酸エチルより再結晶を行なうことによって製造することができる。具体的には、下記実施例１に示される方法で製造することができる。【００９８】
本発明においてカテプシンＫ阻害薬として用いられる一般式（Ｗ）で示される化合物の投与量は、年齢、性、体重、症状、人種等によって異なるが、疾患の状態、投与ルート、患者の腎臓や肝臓の状態、そして用いる化合物や塩の種類によって変わる。当業者であれば容易に症状の進行を抑制し、または疾患を改善治療するために必要な投与量を処方することができる。【００９９】
一般式（Ｗ）で示される化合物の投与方法としては、経口投与、静脈投与、皮下、関節腔等への局所注射投与、経皮投与等が好ましい。カテプシンＫ阻害薬の投与間隔は、例えば、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約１２時間、約１日、約２日、約３日、約４日、約１週間、約２週間、約１月、約２月、約３月、約４月、約６月、約１年等の間隔で任意に間歇投与することができる。１日に服用する場合、１日あたり１回ないし４回投与することができる。【０１００】
一般式（Ｗ）で示される化合物は、それ自体公知の方法、例えば、WO03/091202号明細書に記載された方法に従って、医薬組成物として種々の剤形に用いることができる。【０１０１】
カテプシンＫ阻害薬は経口投与のための内服用固形剤として投与することができ、例えば、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等が含まれる。【０１０２】
カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。【０１０３】
このような内服用固形剤においては、１種または２種以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。【０１０４】
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。【０１０５】
例えば、一般式（Ｗ）で示される化合物を経口投与する場合、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤およびカプセル剤のいずれも好ましい。かかる剤形においては、カテプシンＫ阻害薬を約1 mg〜約1,000 mg含有することが好ましい。より好ましくは約5 mg〜約300 mgである。【０１０６】
本発明におけるPTH類には、PTHおよびPTH誘導体が含まれる。【０１０７】
PTHとはパラチロイドホルモン（副甲状腺ホルモン）を表わし、天然型のPTH、遺伝子工学的手法で製造された組換えPTH、化学的に合成されたPTHを包含し、好ましい例としては、84アミノ酸残基よりなるヒトPTH（ヒトPTH(1-84)）、特に遺伝子工学的手法で製造された組換えヒトPTH(1-84)が挙げられる。またPTH誘導体とは、例えば前記のPTHの部分ペプチドや、PTHそのものあるいはその部分ペプチドの構成アミノ酸を一部他のアミノ酸に置換したもの、PTHそのものあるいはその部分ペプチドの構成アミノ酸の一部を欠失したもの、およびPTHそのものあるいはその部分ペプチドに１種以上のアミノ酸を付加したペプチド等が挙げられ、PTHと同様の活性を有するすべてのペプチドを意味する。PTHの部分ペプチドとしては例えば、ヒトPTH(1-34)、ヒトPTH(1-64)、ヒトPTH(35-84)、ウシPTH(1-34)等が挙げられる。PTH(1-34)とはPTHのＮ末端から34番目のアミノ酸までの34アミノ酸残基よりなるヒトPTH（ヒトPTH(1-34)、ヒトPTH(1-34)アミド等）、特に遺伝子工学的手法で製造された組換えヒトPTH(1-34)（例えば、経鼻製剤として開発されているCHS13340等）が挙げられる。【０１０８】
PTH類は１種を用いてもよいし、複数種類を組み合わせて投与することもできる。【０１０９】
また、アミノ酸置換の好ましい例としては、８位における構成アミノ酸のロイシンやノルロイシンへの置換、１８位における構成アミノ酸のロイシンやノルロイシンへの置換、３４位における構成アミノ酸のチロシンへの置換等が挙げられる。【０１１０】
本発明で用いるPTH類の純度は必ずしも100%である必要はなく、これらのPTH類は実質的に純粋であればよい。実質的に純粋とは、少なくともHPLCにて単一ピークを示すように精製されたものであり、好ましくは、さらに、SDS-PAGE、キャピラリー電気泳動等の手法を組み合わせて単一であることが確認されたものを意味する。かかるPTH類は特開平6-87897号公報に記載された方法を用いて、あるいは特表平4-505259号公報およびJ. Biol. Chem., 265, 17854 (1990)に記載された方法、またはそれらの改良法を用いても製造および確認することができる。【０１１１】
PTH類の投与方法としては、非経口投与が好ましく、より好ましくは静脈投与、皮下、関節腔等への局所注射投与、経皮投与、経鼻投与等であり、さらに好ましくは皮下注射投与および経鼻投与である。PTH類は、間歇投与することが好ましい。例えば、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約１２時間、約１日、約２日、約３日、約４日、約１週間、約２週間、約１月、約２月、約３月、約４月、約６月、約１年等の間隔で任意に間歇投与することができる。【０１１２】
本発明において用いられるPTH類の投与量は、適応疾患、病態、重症度、疾患の状態、投与ルート、患者の腎臓や肝臓の状態、用いる化合物や塩の種類等により異なるが、当業者であれば容易に症状の進行を抑制し、または疾患を治療するために必要な投与量を処方することができる。全身投与では体重１kgあたり約1μg〜約1,000μg程度が好ましく、より好ましくは体重１kgあたり約5 μg〜約200 μg程度である。【０１１３】
本発明において用いられる医薬組成物に使用される添加物としては、一般的に使用されている賦形剤、結合剤、潤沢剤、安定化剤等から適宜選択して用いられる。【０１１４】
本発明において用いられるカテプシンＫ阻害薬および／またはPTH類を注射剤として使用する場合、活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。【０１１５】
溶剤として、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。【０１１６】
さらにこの注射剤は、安定剤（例えば、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等）、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート80（登録商標）等）、懸濁化剤（例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート等の界面活性剤、グリセリン、マクロゴール等の多価アルコール、ソルビトール、マンニトール、ショ糖等の糖類、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子、コンドロイチン硫酸等）、乳化剤（例えば、グリセリンエステル、サポニン（エンジュサポニン、キラヤ抽出物、ダイズサポニン等）、ショ糖脂肪酸エステル（例えば、ショ糖エステル等）、レシチン（例えば、植物レシチン、卵黄レシチン等）等）、無痛化剤（例えば、ベンジルアルコール、クロロブタノール、プロピレングリコール、アミノ安息香酸エチル、リドカイン等）、緩衝剤（例えば、リン酸塩（例えば、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等）、ホウ酸、ホウ砂、酢酸塩（例えば、酢酸ナトリウム等）、炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム等）、クエン酸、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム等）、pH調節剤（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、塩酸、硝酸、クエン酸、ホウ酸、酢酸等）、保存剤（例えば、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等のパラオキシ安息香酸エステル類、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルバラベン、ブチルパラベン等のパラベン類、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化セチルピリジウム等の逆性石鹸類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール等のアルコール誘導体、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム等の有機酸およびその塩類、パラクロルメトキシフェノール、パラクロルメタクレゾール等のフェノール類等）、等張化剤（例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、塩化カリウム、濃グリセリン、プロピレングリコール、ショ糖等）等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造、調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。【０１１７】
本発明において用いられるカテプシンＫ阻害薬および／またはPTH類の剤形としては通常の製剤方法により製造される経口剤や注射剤の他に、例えばマイクロカプセルへの封入あるいはゲル状のシートに含ませるなど局所化および遅効性を期待した剤形も可能である。製剤化の際には、製薬学的に許容しうる補助成分を添加することができる。また、血中半減期の増大を狙ってポリエチレングリコール等で修飾した製剤も可能である。好ましくは、非侵襲性の製剤である。【０１１８】
この補助成分としては、例えば、基剤、安定剤、防腐剤、保存剤、乳化剤、着色剤、芳香剤、無痛化剤、賦形剤、結合剤、粘稠剤、緩衝剤等が挙げられ、具体的には、例えば、炭酸カルシウム、乳糖、蔗糖、ソルビット、マンニトール、デンプン、アミロペクチン、セルロース誘導体、ゼラチン、カカオ脂、注射用蒸留水、塩化ナトリウム水溶液、リンゲル液、グルコース溶液、ヒト血清アルブミン等が挙げられる。【０１１９】
これらの補助成分を利用して、本発明において用いられる薬剤を調製するにあたり、例えば、医薬品添加物一覧（財団法人東京医薬品工業協会医事法規委員会および大阪医薬品協会医事法規研究委員会発行）にあるごとく、当該補助成分を適宜選択し、使用すればよい。また、補助成分の使用量は、製剤学的に許容されうる範囲内において、剤形等に応じ、適宜選択すればよい。【０１２０】
本発明において用いられるPTH類の投与方法は、局所投与でも全身投与でもよく、特に、特定の骨のみを対象とする場合には局所投与法が優れている。局所投与としては、局所への間歇投与が望ましい。【０１２１】
また、本発明において用いられるPTH類は貼付剤として吸収させることもできる。【０１２２】
なお、投与方法を工夫すれば侵襲なしに投与することが可能であることより、本発明において用いられるPTH類は全身投与を行なうこともできる。好ましい全身投与法の例として、皮下投与、静脈内投与、経鼻投与（鼻腔内投与）、経肺投与等による全身投与等が挙げられる。【０１２３】
カテプシンＫ阻害薬とPTH類を併用することによってPTH類の単独投与に比べて骨密度増加の上乗せ効果が認められる。これらの投与タイミングについては、カテプシンＫ阻害薬を連日経口投与し、PTH類を間歇投与することが好ましい。カテプシンＫ阻害薬を一定期間（例えば、約１週間、約１月、約２月、約３月、約６月、約１年等任意の期間）単独投与したあと、PTHとの併用投与を行なうことも好ましく、またPTH類を一定期間単独投与したあと、カテプシンＫ阻害薬との併用投与を行なうことも好ましい。また、カテプシンＫ阻害薬とPTH類を同時期から投薬することも好ましい。
カテプシンＫ阻害薬とPTH類に加えて、さらに任意に骨代謝性疾患の治療および／または予防に一般的に用いられる薬剤、例えば、カルシウム製剤（例えば、乳酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム等）、エストロゲン受容体調節薬（例えば、クエン酸トレミフェン、クエン酸タモキシフェン、塩酸ラロキシフェン、酒石酸ラソフォキシフェン、酢酸バゼドキシフェン、PSK-3471等）、アンドロゲン受容体調節薬、カルシトニン製剤（例えば、サケカルシトニン（STH-32、SMC20-51）、ニワトリカルシトニン（MCI-536）、セカルシフェロール、エルカトニン、TJN-135等）、α−カルシトニン遺伝子関連ペプチド製剤、イプリフラボン製剤（例えば、イプリフラボン等）、蛋白同化ステロイド製剤（デカン酸ナンドロロン、フェニルプロピオン酸ナンドロロン、シクロヘキシルプロピオン酸ナンドロロン、エナント酸メテノロン、メスタノロン、スタノゾロール、オキシメトロン等）、抗RANKL（receptor activator of NF-kappa B ligand）抗体（例えば、AMG162等）、PTHrP（パラチロイドホルモン関連蛋白）（例えば、RS-66271、hPTHrP等）、BMP（骨形成蛋白）（例えば、YM484（BMP-2）等）、プロスタグランジン受容体作動薬（例えば、EP4作動薬（例えば、ONO-4819等）、EP2作動薬（例えば、ONO-8815等）、ニトロフルビプロフェン等）、CaR（カルシウムセンシング受容体）拮抗薬、GSK（グリコーゲン合成酵素キナーゼ）阻害薬、ビタミンＤ（例えば、ビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）等）およびその誘導体（例えば、アルファカルシドール、ファレカルシトリオール、カルシトリオール、１α，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロタキステロール、ST-630、KDR、ST-630、ED-71、ロカルトロール（Ro44-7190）等）、ビタミンＫ（例えば、ビタミンＫ１（フィトナジオン）、ビタミンＫ２（メナテトレノン）等）およびその誘導体、ストロンチウム製剤（例えば、ラネリック酸ストロンチウム等）、HMG-CoA還元酵素阻害薬（例えば、プラバスタチン、シンバスタチン、ピタバスタチン、ロバスタチン、ロスバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン等）、ステロイド薬（例えば、KB-889（OD14、チボロン）、ハイブロス（TZP-4238）等）、カスパーゼ−１阻害薬（例えば、プラルナカサン、ニトロフルビプロフェン等）、プロスタグランジン受容体拮抗薬、ファルネソイドＸ受容体作動薬（例えば、SR-45023A等）、プロゲステロン作動薬（例えば、トリメゲストン等）、抗TNF-α抗体（例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト等）、抗IL-6抗体（例えば、MRA等）、女性ホルモン製剤、抗炎症薬、メタロプロテアーゼ阻害薬（例えば、塩酸ミノサイクリン等）が挙げられる。
［毒性］
本発明において用いられる化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全である。
［発明の効果］
カテプシンＫ阻害薬およびPTH類の併用により、PTH類を単独で用いた場合と比較して、より効果的に骨密度を増加することができる。かかる併用は骨粗鬆症、骨折、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、高カルシウム血症、癌腫の骨転移、骨肉腫、歯周病および／または骨ページェット病等の骨代謝性疾患の予防および／または治療に有用である。例えば、カテプシンＫ阻害薬を経口投与し、PTH類を非経口投与（皮下注射、経鼻投与等）することによって効果的に骨粗鬆症等の骨代謝性疾患患者の骨密度を効果的に増加することができる。
【図面の簡単な説明】
【０１２４】
【図１】実験１（投与スケジュール１）における中間剖検時の左足脛骨（骨端から4 mm部位）の骨密度を表わす。
【図２】実験１（投与スケジュール１）における中間剖検時の骨形成マーカーである血清中オステオカルシン濃度を表わす。
【図３】実験１（投与スケジュール１）において83日経過後の左足脛骨（骨端から4 mm部位）の骨密度を表わす。
【図４】実験１（投与スケジュール１）において83日経過後の骨代謝マーカー（尿中CTX濃度、血清中オステオカルシン濃度）を表わす。
【図５】実験２（投与スケジュール２）において83日経過後の脛骨骨密度（骨端から4 mm部位）を表わす。
【図６】実験２（投与スケジュール２）において83日経過後の骨代謝マーカー（尿中CTX濃度、血清中オステオカルシン濃度）を表わす。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１２５】
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。クロマトグラフィーによる分離の箇所、TLCに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。NMRの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。【０１２６】
本明細書中に用いた化合物名は、一般的にIUPACの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、ACD/Name（登録商標、Advanced Chemistry Development Inc.社製）またはACD/Nameバッチ（登録商標、Advanced Chemistry Development Inc.社製）を用いるか、または、IUPAC命名法に準じて命名したものである。
実施例１  （Ｎ−（（１Ｓ）−３−｛（２Ｚ）−２−［（４Ｓ）−３，４−ジメチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ヒドラジノ｝−２，３−ジオキソ−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルプロピル）シクロヘプタンカルボキサミド）（化合物（９））の調製【０１２７】
【化３１】
2005102381.tif 000032
【０１２８】
化合物（８）；Ｎ−（３−｛（２Ｚ）−２−［（４Ｒ）−３，４−ジメチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ヒドラジノ｝−２，３−ジオキソ−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルプロピル）シクロヘプタンカルボキサミド）（1.97g）をイソプロパノール／酢酸エチル（体積比：１／１）から再結晶し、この母液よりＬ体化合物（Ｎ−（（１Ｓ）−３−｛（２Ｚ）−２−［（４Ｓ）−３，４−ジメチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ヒドラジノ｝−２，３−ジオキソ−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルプロピル）シクロヘプタンカルボキサミド）とＤ体化合物（Ｎ−（（１Ｒ）−３−｛（２Ｚ）−２−［（４Ｓ）−３，４−ジメチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ヒドラジノ｝−２，３−ジオキソ−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルプロピル）シクロヘプタンカルボキサミドの混合物であって、Ｄ／Ｌ比が32／68の化合物（1.15g、薄黄色粉末）を得た。【０１２９】
これを酢酸エチルで発汗洗浄し、室温まで放置した後、結晶を濾別した。この母液を濃縮後、再度酢酸エチルで発汗洗浄し、室温まで放置した。結晶を濾別し、この母液よりＤ／Ｌ比が16／84の化合物（270mg, 薄黄色粉末）を得た。【０１３０】
これを酢酸エチルから再結晶し、下記の物性値を有する標題化合物（43mg、白色針状晶）を得た。
TLC:Rf 0.40 （塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
NMR (CDCl3) ：δ 1.33 (d, J=6.22 Hz, 3H), 1.33 (m, 16H), 2.36 (m, 2H), 2.88 (dd, J=10.80, 6.04 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 3.36 (m, 3H), 3.85 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 5.15 (dd, J=9.15, 6.41 Hz, 1H), 6.45 (d, J=9.15 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H)。
［生物学的実施例］
カテプシンＫ阻害薬とPTH類の併用効果は以下の実験で確認した。【０１３１】
本特徴を明確にする目的で、骨吸収抑制薬であるカテプシンＫ阻害薬と骨形成促進薬（PTH類）の併用効果を、ラット卵巣摘出骨粗鬆症（以下OVX）モデルを用いて検討した。また骨吸収抑制薬であるビスホスホネート（BP）製剤とPTH類の併用効果も検討し、カテプシンＫ阻害薬の作用と比較した。【０１３２】
カテプシンＫ阻害薬として用いた化合物（Ｉ）は、WO03/91202号明細書の実施例８（５２）に記載された化合物であり、該明細書に記載された方法に従って製造することができる。【０１３３】
ビスホスホネート（BP）として用いたアレンドロン酸ナトリウム水和物（以下、ALNと略すことがある。）は、LKT ラボラトリー社より入手したものを使用した。【０１３４】
PTH類としては、PTHの部分ペプチドであるヒトPTH(1-34)アミド（APC社(Lot.N05129A1）；840μg／バイアル）を使用した。
＜方法＞
１）被験化合物溶液の調製
（１）化合物（Ｉ）溶液：化合物（Ｉ）を0.5％メチルセルロース（MC）水溶液に溶解して0.6 mg/mLの溶液とした。
（２）ALN溶液：ALNを0.01 mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液で溶解して5.6 mg/mLとし（pH7前後）、さらに0.5％MC水溶液にて28倍希釈し、0.2 mg/mLの溶液とした。
（３）PTH(1-34)溶液：PTH(1-34)を0.1％ウシ血清アルブミン（BSA）含有生理食塩液(10 ml)に溶解して84μg/mLの溶液とし、用時0.1％BSA含有生理食塩液にて使用濃度に希釈した（2 μg/mL）。以下、本実施例において特記しない場合はPTH(1-34)を単にPTHと略記する。
２）試験方法
実験１（投与スケジュール１）  骨吸収抑制薬の連続投与後、PTHとの併用投与
雌性退役ラット（F344/NSlc）を用い、生後6月齢において87匹にはOVX（卵巣摘出）を、残りの10匹には偽手術を施した。【０１３５】
また、途中で剖検するため、別途15匹にOVX、5匹に偽手術を施した。【０１３６】
OVXを施した87匹のうち、以下の表１の群分けに従って薬物の投与を行なった。化合物投与群においては、OVX翌日より骨吸収抑制薬の経口投与を83日間行なった。【０１３７】
カテプシンＫ阻害薬として用いた化合物（Ｉ）は3 mg/kgの投与量で１日２回経口投与し、BPとして用いたALNは1 mg/kgの投与量で１日１回経口投与した。OVXから55日経過後、剖検群については剖検を行ない、化合物投与群については骨吸収抑制薬を経口投与するとともに、PTHまたはPTHの代わりに投与媒体（0.1% BSA含有生理食塩水溶液）を皮下投与した。骨吸収抑制薬としてALNを投与する場合、１回目にはALNを、２回目には投与媒体（0.5％ MC水溶液）を経口投与した。１回目と２回目の投与間隔は５〜７時間とした。【０１３８】
PTHはOVX後57日目より10 μg/kgの用量で１週間３回背部より皮下注射投与した。以下の表１の群分けに従って薬物の投与を行なった。【０１３９】
化合物投与群においては、83日後に脛骨BMD（骨密度）、腰椎BMD、腰椎骨密度、尿中コラーゲンＣ末端テロペプチド（CTX）濃度、血中オステオカルシン（OC）濃度を測定した。剖検群においては、55日後に尿中CTX濃度、血中OC濃度を測定した。【０１４０】
【表１】
2005102381.tif 000033
【０１４１】
実験２（投与スケジュール２）  骨吸収抑制薬とPTHとの長期併用投与
雌性退役ラット（F344/NSlc）を用い、生後6月齢において59匹にはOVXを、残りの10匹には偽手術を施した。OVXを施した59匹のうち、以下の表２の群分けに従って薬物の投与を行なった。【０１４２】
化合物投与群においては、OVX翌日より骨吸収抑制薬（カテプシンＫ阻害薬として化合物（Ｉ）（3 mg/kg、１日２回経口投与）、BPとしてALN（1 mg/kg、１日１回経口投与））およびPTH(1-34)（3 μg/kg、１日３回皮下投与）の投与を83日間行なった。PTH非投与群においては、投与媒体（0.1% BSA含有生理食塩水溶液）を代わりに皮下投与した。骨吸収抑制薬としてALNを投与する場合、１回目にはALNを、２回目には投与媒体（0.5％ MC水溶液）をそれぞれ経口投与した。１回目と２回目の投与間隔は５〜７時間とした。【０１４３】
【表２】
2005102381.tif 000034
【０１４４】
＜各種パラメーターの測定方法＞
（１）骨密度の測定方法
骨密度を末梢骨骨密度測定装置（pQCT：peripheral Quantitative Computed Tomography, XCT-Research SA+，Stratec Medizintechnik GmbH, バージョン 5.40）を用いて、voxel size 0.12mmで測定した。左脛骨近位端（骨端から4 mm部位）の骨密度を測定した。
（２）尿中コラーゲンＣ末端テロペプチド（CTX）濃度の測定方法
剖検日前に採取した尿を用いて、ラットCTX測定用キット（RatLaps ELISA；nordicbioscience）を使用し、CTX濃度を測定した。吸光度の測定にはマイクロプレートリーダー（SPECTRA MAX 250，日本モレキュラーデバイス（株））を用いた。なお、尿中CTX濃度の測定値（ng/mL）は同一個体について測定した尿中クレアチニン濃度（mg/mL）で除した値（ng/mg CRE）で表示した。
（３）血清中オステオカルシン（OC）濃度の測定方法
投与後55日目の剖検時に採取血清を用いてOC測定用キット（BIOTRAK, Osteocalcin, rat ELISA system）を使用し、血清中のOC濃度を測定した。
＜統計処理＞
偽手術群と対照群の比較にはt検定（EXSAS(バージョン 6.1)、アーム社）、被験化合物の有効性の比較にはTukey検定（EXSAS(バージョン 6.1)、アーム社）を用い、危険率5％未満を有意な差とした。
＜結果＞
結果を図１〜図６に示す。
実験１（投与スケジュール１）
化合物（Ｉ）とALNの作用を確認するためにOVX後56日目に中間剖検を実施した。図１より、両薬剤ともに脛骨骨密度増加効果を示した。【０１４５】
図２より、骨形成マーカーについて、ALNの55日間投与により血清中OC濃度が低下したが、化合物（Ｉ）の55日間投与により血清中OC濃度は低下しなかった。これらのことから、同じ骨吸収抑制薬であっても、カテプシンＫ阻害薬は骨形成に影響を与えず、BPとPTH類との併用と比較してPTH類との併用効果が優れていることが明らかである。【０１４６】
図３より、PTH、化合物（Ｉ）およびALNはそれぞれ単独でOVXによる脛骨骨密度の減少を改善した。また、PTHと化合物（Ｉ）の併用投与群は、PTH単独投与に対して有意な効果を示した。化合物（Ｉ）はPTHとの併用により脛骨骨密度の上乗せ効果を認めたが、ALNとPTHの併用では上乗せ効果が認められなかった。【０１４７】
図４より、化合物（Ｉ）は単独投与群とPTHとの併用群の両者において骨吸収マーカーである尿中CTX濃度の抑制効果が認められたが、ALNでは単独投与群、PTHとの併用群の両者において尿中CTX抑制効果は弱かった。【０１４８】
図４より、骨形成マーカーについて、化合物（Ｉ）はPTH単独投与に比較してPTHとの併用においても血清中OC濃度を有意に抑制しないのに対し、ALNはPTHにより上昇した血清中OC濃度を有意に抑制したことから、カテプシンＫ阻害薬はALNにあるようなPTHの骨形成作用の抑制効果が認められないことが分かった。
実験２（投与スケジュール２）
骨吸収抑制薬とPTHを長期間にわたり併用投与を行なった。【０１４９】
図５より、PTH、化合物（Ｉ）およびALNはそれぞれ単独でOVXによる脛骨骨密度の減少を改善した。また、化合物（Ｉ）とPTHの併用群は、ALNとPTHとの併用群に比較して、脛骨骨密度増加効果に優れていた。【０１５０】
図６より、化合物（Ｉ）は単独投与群とPTHとの併用群の両者において骨吸収マーカーである尿中CTX濃度抑制効果を認めたが、ALNでは尿中CTX抑制効果は弱かった。
（考察）
骨密度増加効果について、作用の異なる２種類の骨吸収抑制薬（カテプシンＫ阻害薬およびBP）について、骨形成促進薬であるPTH類との併用効果を検討した結果、カテプシンＫ阻害薬とPTH類との併用はBPとPTH類との併用に比べ、骨密度増加効果に優れていることが明らかになった。【０１５１】
特に、骨吸収抑制薬を予め２月間連続投与後、引き続き骨吸収抑制薬とPTH類との併用を行なう（実験１）ことによって、両者の差が顕著になった。これは、BPの前処置により骨形成が低下し、PTHの効果が現われにくくなったためと考えられる。【０１５２】
カテプシンＫ阻害薬は骨形成を抑制せず、骨吸収を選択的に抑制するのに対し、BPは骨吸収および骨形成をいずれも抑制することが実験的事実より見出されたことから、カテプシンＫ阻害薬はPTHとの併用効果に優れていることが明らかとなった。【０１５３】
骨吸収抑制薬として、BPはPTH類との併用効果が優れていないが、本発明者らは同じ骨吸収抑制薬であるカテプシンＫ阻害薬がBPと比較して優れたPTH類との併用効果を示すことを見出したものである。
製剤例１：カテプシンＫ阻害薬 10 mg含有製剤の製造
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に10 mgの活性成分を含有する錠剤１万錠を得た。
・Ｎ−｛３−［（２Ｚ）−２−（３−メチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン）ヒドラジノ］−２，３−ジオキソ−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルプロピル｝シクロヘプタンカルボキサミド・塩酸塩（１００ｇ）
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）（２０．０ｇ）
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）（１０．０ｇ）
・微結晶セルロース（８７０ｇ）
製剤例２：PTH（１−３４）50 mg含有製剤の製造
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、5 mlずつバイアルに充填し、１バイアル中50 mgの活性成分を含有する液剤のバイアル100本を得た。
・PTH（１−３４）（５．０ｇ）
・Ｄ−マンニトール（５．０ｇ）
・蒸留水（全量で６０ｍＬ）
産業上の利用可能性
カテプシンＫ阻害薬およびPTH類を併用することによって、PTH類を単独で用いた場合と比較して、より効果的に骨密度を増加することができるため、かかる併用は骨粗鬆症、骨折、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、高カルシウム血症、癌腫の骨転移、骨肉腫、歯周病および／または骨ページェット病等の骨代謝性疾患の予防および／または治療剤として有用である。
【図１】
2005102381.tif 000052
【図２】
2005102381.tif 000053
【図３】
2005102381.tif 000054
【図４】
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【図５】
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【図６】
2005102381.tif 000057
【国際調査報告】
2005102381.tif 000058
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