(57)【要約】  酢酸ゲラニル系ユーカリ油で吸水性樹脂を被覆して精油被覆樹脂とし、前記精油被覆樹脂を精油脱着調節剤である炭素微粉末で被覆した炭素被覆粒子とする。次いで、前記炭素被覆粒子を、睡眠誘発剤用組成物を吸収促進剤、熱伝導防止剤と混合し、酢酸ゲラニル系ユーカリ油を含有する睡眠誘発剤用組成物を製造する。  引き続き、前記睡眠誘発剤用組成物を、複数のシート状素材で挟み、前記シート状素材の四辺を加熱圧着することにより、経皮吸収型睡眠誘発剤を製造する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
酢酸ゲラニル系ユーカリ油を有効成分とする睡眠誘発用組成物。
【請求項２】
前記酢酸ゲラニル系ユーカリ油で吸水性樹脂を被覆して精油被覆樹脂とし、前記精油被覆樹脂を精油脱着調節剤である炭素微粉末で被覆した炭素被覆粒子を含有することを特徴とする、請求項１に記載の睡眠誘発用組成物。
【請求項３】
酢酸ゲラニル系ユーカリ油と、精油吸着材と、遊離水分除去剤と、精油脱着調節剤と、発熱剤と、熱伝導防止剤と、吸収促進剤と、シート形成用基剤と、圧着用シートとを含む請求項２に記載の睡眠誘発剤。
【請求項４】
前記精油吸着材は、ケン化価が９８．０〜９８．５のポリビニルアルコール系吸水性樹脂であることを特徴とする、請求項３に記載の睡眠誘発剤。
【請求項５】
前記遊離水分除去剤は、アクリル系吸水性樹脂であることを特徴とする、請求項３に記載の睡眠誘発剤。
【請求項６】
前記アクリル系吸水樹脂は、吸水容量が乾燥樹脂体積の４００〜８００倍の範囲にあるものであることを特徴とする、請求項５に記載の睡眠誘発剤。
【請求項７】
前記精油脱着調節剤は、表面積が２００〜８００ｍ2／ｇの多孔性炭素物質であることを特徴とする、請求項３に記載の睡眠誘発剤。
【請求項８】
前記発熱剤は、孔径が０．１〜０．８ｎｍのゼオライトであることを特徴とする、請求項３に記載の睡眠誘発剤。
【請求項９】
前記熱伝導防止剤は、多糖類化合物であることを特徴とする、請求項３に記載の睡眠誘発剤。
【請求項１０】
前記吸収促進剤は、モノテルペン化合物であることを特徴とする、請求項３に記載の睡眠誘発剤。
【請求項１１】
前記モノテルペン化合物は、L−メントール又はリモネンであることを特徴とする、請求項１０に記載の睡眠誘発剤。
【請求項１２】
前記シート形成用基剤は、ケン化価が約８８．０である熱可塑性樹脂であることを特徴とする、請求項３に記載の睡眠誘発剤。
【請求項１３】
酢酸ゲラニル系ユーカリ油と、精油吸着材と、精油脱着調節剤と、吸収促進剤と、基剤とを含む睡眠誘発用硬膏剤。
【請求項１４】
前記精油脱着調節剤が、炭素微粒子である請求項１３に記載の睡眠誘発用硬膏剤。
【請求項１５】
前記吸収促進剤が、L−メントール又はリモネンである請求項１３に記載の睡眠誘発用硬膏剤。
【請求項１６】
前記基剤は、豚脂、牛脂、脂肪油、分枝状パラフィン、固形パラフィン、白色ワセリン、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、ヘプタデシル酸、ステアリン酸、オレイン酸、パルミチン酸ミリスチル、ステアリン酸ステアリル、ミリスチン酸ミリスチル、リグノセリン酸セリルなどの脂肪酸エステル、ラノリン、後述する各種のろう、グリセリルラウレート、グリセリルモノミリスチレート、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルジラウレート、グリセリルジミリスチレート、グリセリルジステアレート、グリセリルトリラウレート、グリセリルトリミリスチレート、グリセリルトリステアレート、ダイズ油、ツバキ油、ナタネ油、ラッカセイ油、ゴマ油、サフラワー油、ミンク油、卵黄油、スクワラン、ラノリン、魚油、鯨油、肝油、カルナウバロウ、ミツロウ、及びサラシミツロウからなる群から選ばれる油脂性基剤である、請求項１３に記載の睡眠誘発用硬膏剤。
【請求項１７】
前記基剤は、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール、及びメチルセルロースからなる群から選ばれる水溶性基剤である、請求項１３に記載の睡眠誘発用硬膏剤。
【請求項１８】
前記水溶性基剤としてカルボキシビニルポリマーを使用した場合には、少なくとも、ジイソプロピルエタノールアミンとアジピン酸ジイソプロピルとを中和剤として使用する、請求項１７に記載の睡眠誘発用硬膏剤。
【請求項１９】
酢酸ゲラニル系ユーカリ油を所定量秤量し、精油吸着材と混合して前記精油吸着材の表面に酢酸ゲラニル系ユーカリ油によって表面膜を形成させる精油被膜形成工程と；精油被膜が形成された後に、精油脱着調節剤である多孔性炭素物質を加えて精油膜の表面を覆い、炭素被覆粒子を形成する炭素被覆粒子形成工程と；所定量の炭素被覆粒子と、発熱剤と、熱伝導防止剤と、シート形成用基剤とを均一に混合し、シート形成用基剤上に均一な厚みの層を形成させ、加熱して睡眠誘発剤用組成物を形成する睡眠誘発剤用組成物形成工程と；前記経皮吸収型睡眠誘発剤用組成物を所定の大きさに切断し、２枚のシート状素材で挟み、前記シート状素材の四辺を熱圧着する熱圧着工程と；を備えることを特徴とする、経皮吸収型睡眠誘発剤の製造方法。
【請求項２０】
酢酸ゲラニル系ユーカリ油を所定量秤量し、精油吸着材と混合して前記精油吸着材の表面に酢酸ゲラニル系ユーカリ油によって表面膜を形成させる精油被膜形成工程と；精油被膜が形成された後に、精油脱着調節剤である多孔性炭素物質を加えて精油膜の表面を覆い、炭素被覆粒子を形成する炭素被覆粒子形成工程と；所定量の炭素被覆粒子と、吸収促進剤と、油脂性又は水溶性の基剤とを混合して混合物を製造する混合物製造工程と；前記混合物を紙又はプラスチックシート上に延ばして硬膏剤とする硬膏剤製造工程と；を備える睡眠誘発用硬膏剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、植物から得られる精油成分を有効成分とする睡眠誘発作用を有する組成物、その組成物を含有する睡眠誘発剤、及びこれらの製造方法に関する。より詳細には、経皮吸収型の上記睡眠誘発作用を有する組成物、この組成物を含有する経皮吸収型睡眠誘発剤、及びこれらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
植物精油は一般に芳香性を有するが、それらの中には多くのテルペン類、アルコール類等の化合物が含まれている。こうした化合物が複合した植物精油の香り成分には、緊張をやわらげ、気分を落ち着かせるといった効果を有するものも知られており、古来より、種々の儀式や治療等に使用されてきた。【０００３】
植物精油の原料となる植物は多数に上るが、それらの中でも酢酸ゲラニル系ユーカリは、その香りのよさから古くから香料の原料として使用されてきた。また、ヨーロッパでは、古くから植物精油が治療に使用されてきたが、１９３０年代以降、内服・皮膚への塗布等によるアロマテラピーが１つの療法として確立された。酢酸ゲラニル系ユーカリの精油（以下、「酢酸ゲラニル系ユーカリ油」という。）は、こういったアロマテラピーにおいても汎用される精油の１つである。【０００４】
一方、現代においては、ストレスから睡眠障害を起こす患者数が増加しつつあり、そうした症状を改善するために、睡眠薬や睡眠導入剤が処方されることも多い。【０００５】
こうした睡眠薬の代表的な薬物としてはベンゾジアゼピン類がよく知られており、トリアゾラム、テマゼパム、ロルメタゼパム等の短時間用のもの、及びフルニトラゼパム、フルラゼパム等の長時間用のものが挙げられる。ベンソジアゼピン類ではない睡眠薬としては、バルビツレート、抱水クロラール、クロルメチアゾール等が挙げられる。また、睡眠導入剤としては、ハルシオン等が挙げられる。【０００６】
ベンソジアゼピン類は、中枢神経系のγ―アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体へのＧＡＢＡの親和性を高め、受容体結合率を上昇させることによって、神経細胞の興奮性を低下させる。一方、経口投与で活性であり、大部分は肝の酵素で代謝されるが、肝酵素系を誘導しないこと、また、中枢抑制薬であるが、ベンソジアゼピン類ではない睡眠薬とは異なって、最大用量でも致死性はなく、治療域の間隔は100以上であり、バルビツール酸類や他の鎮静薬の10倍以上大きく、中毒によって呼吸抑制がかかる危険性は低いことから、安全性の高い薬物として使用されてきた（以下、従来例１という。非特許文献１参照）。【０００７】
また、従来、睡眠導入剤は、有効成分が経皮吸収に適さないために、経口剤として開発され、使用されてきた。この場合、薬物の投与を中断しても、患者に投与された薬物が代謝物として又は未変化体として排泄されるまでは、薬物の効果は残存する。すなわち、速やかに投与を中断することはできなかった。【０００８】
薬物の投与を速やかに中断でき、投与量を経口剤よりも少なくすることができる経皮吸収製剤としては、植物精油を炭素カプセル内に閉じ込めて経皮吸収製剤としたもの（以下、従来例２という。特許文献１参照。）がある。【０００９】
【非特許文献１】薬理学アトラス  208頁  文光堂
【特許文献１】特許公開平８−１０９１３７号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従来例１のベンゾジアゼピン類は他の薬物に比べれば安全性が高いが、こうしたベンソジアゼピン類であっても、外界からの刺激に対する反応が鈍り、迅速かつ適切な反応ができなくなるという副作用がある。【００１１】
また、適合性のよいベンソジアゼピン類を急速に投与すると無関心化等の人格変化を起こすこともあり、また、長期間の服用では、依存症となることもある。このため、より安全性の高い治療薬の開発に対する強い要請がある。【００１２】
また、従来例２は、薬物の投与を速やかに中断でき、投与量を経口剤よりも少なくすることができるという点では、優れたものである。しかし、従来例２で用いられた精油は、抗菌効果、抗炎症効果を得るために、Ｌ−メントール、チモール、ヒノキチオール、シトラール及びラベンダーを植物精油として使用しており、睡眠導入効果は得られない。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の発明者らは、以上のような状況の下で、酢酸ゲラニル系ユーカリ油を経皮吸収製剤とすると、極めて低い濃度であっても睡眠誘発効果が発揮されることを見出し、本発明を完成したものである。【００１４】
すなわち、本発明は、酢酸ゲラニル系ユーカリ油を有効成分とする睡眠誘発用組成物である。この経皮吸収型睡眠誘発剤は、植物由来の精油を有効成分として含有するものであるため、上述したような従来の睡眠誘発剤で問題とされている副作用が発現することもなく、また、依存性の問題もない。【００１５】
後述する酢酸ゲラニル系ユーカリからは、水蒸気蒸留によって芳香性の高い精油を得ることができる。ここで、前記組成物は、前記酢酸ゲラニル系ユーカリ油で親水性樹脂を被覆して精油被覆樹脂とし、前記精油被覆樹脂を精油脱着調節剤である炭素微粉末で被覆した炭素被覆粒子を含有することが好ましい。【００１６】
また、本発明は、酢酸ゲラニル系ユーカリ油と、精油吸着材と、遊離水分除去剤と、精油脱着調節剤と、発熱剤と、熱伝導防止剤と、吸収促進剤と、シート形成用基剤と、圧着用シートとを含む経皮吸収型睡眠誘発剤である。このような構成の経皮吸収製剤とすることによって、薬効成分を含有する酢酸ゲラニル系ユーカリ油を徐放させることが可能となる。【００１７】
また、このような構成とすることによって、薬効成分が均一に分布したシート状の経皮吸収型睡眠誘発剤用組成物を得ることができ、これを所望の大きさに切断することによって、患者の身体的条件に応じた量の薬効成分を含有する組成物を、容易に製造することが可能となる。【００１８】
ここで、前記精油吸着材は、ケン化価が９８．０〜９８．５のポリビニルアルコール系親水性樹脂であることが好ましく、前記遊離水分除去剤は、アクリル系親水性樹脂であることが好ましい。また、前記アクリル系吸水樹脂は、吸水容量が乾燥樹脂体積の４００〜８００倍の範囲にあるものであることが好ましい。【００１９】
さらに、前記精油脱着調節剤は、表面積が２００〜８００ｍ2／ｇの多孔性炭素物質であることが好ましく、前記発熱剤は、孔径が０．１〜０．８ｎｍの人工ゼオライトであることが好ましい。また、前記熱伝導防止剤は、多糖類化合物であることが好ましい。【００２０】
さらにまた、前記吸収促進剤は、モノテルペン化合物であることが好ましく、前記モノテルペン化合物は、Ｌ−メントール又はリモネンであることが好ましい。加えて、前記シート形成用基剤は、ケン化価が約８８．０である熱可塑性樹脂であることが好ましい。【００２１】
本発明はまた、酢酸ゲラニル系ユーカリ油を所定量秤量し、精油吸着材と混合して前記精油吸着材の表面に酢酸ゲラニル系ユーカリ油によって表面膜を形成させる精油被膜形成工程と；精油被膜が形成された後に、精油脱着調節剤である多孔性炭素物質を加えて精油膜の表面を覆い、炭素被覆粒子を形成する炭素被覆粒子形成工程と；所定量の炭素被覆粒子と、発熱剤と、熱伝導防止剤とを均一に混合し、シート形成用基剤上に均一な厚みの層を形成させ、加熱して睡眠誘発剤用組成物を形成する睡眠誘発剤用組成物形成工程と；前記経皮吸収型睡眠誘発剤用組成物を所定の大きさに切断し、２枚のシート状素材で挟み、前記シート状素材の四辺を熱圧着する熱圧着工程と；を備えることを特徴とする、経皮吸収型睡眠誘発剤の製造方法である。【００２２】
また、この方法を使用することによって、所望量の薬効成分を含有する所望の大きさのシート状の経皮吸収型睡眠誘発剤用組成物を得ることができる。【００２３】
さらに、この方法を使用することによって、精油吸着材の表面に吸着されて表面膜を形成した酢酸ゲラニル系ユーカリ油は精油脱着調節剤である炭素粒子によって被覆され、これらの炭素被覆粒子は、さらに、シート状素材で覆われる。このような構成とすることによって、薬効成分を含有する酢酸ゲラニル系ユーカリ油が皮膚と直接接触することがなく、また、長時間にわたって酢酸ゲラニル系ユーカリ油の放散が継続される、経皮吸収製剤を製造することができる。この経皮吸収型睡眠誘発剤には、従来の睡眠誘発剤や睡眠薬のような副作用がなく、また、適用部位からはずすことによって容易に投与を中止することができるという利点もある。
【発明の効果】
【００２４】
以上説明したように、本発明の経皮吸収型睡眠誘発剤及び硬膏剤は、安全性が高く、特別な副作用を発現することなく使用することが可能である。また、適用部位も広いという利点がある。【００２５】
また、本発明の経皮吸収型睡眠誘発剤の製造方法によれば、簡便に、経皮吸収型の睡眠誘発剤を製造することができる。特に、炭素被覆粒子として、精油の脱着剤を用いることにより、徐放化効果が高い。【００２６】
本発明の経皮吸収型睡眠誘発剤の製造方法によれば、適切な大きさに切断することにより、投与される個々の患者に適切な用量の製剤を製造することができる。【００２７】
さらに、本発明の経皮吸収型睡眠誘発用硬膏剤の製造方法によれば、炭素被覆粒子の含有量を変化させることによって、所望量の薬効成分を含有する経皮吸収型睡眠誘発用硬膏剤を製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】図１は、各種の精油を含有する貼付剤を使用した場合の、睡眠延長作用の有無を示す図である。
【図２】図２は、酢酸ゲラニル系ユーカリ油を含有する貼付剤を使用した場合における、酢酸ゲラニル系ユーカリ油の含有量と睡眠延長時間との関係を示す図である。
【図３Ａ】図３Ａは、酢酸ゲラニル系ユーカリ油を含有する貼付剤を健常皮膚に使用した場合における、経時変化の結果を示す図面である。
【図３Ｂ】図３Ｂは、酢酸ゲラニル系ユーカリ油を含有する貼付剤を損傷皮膚に使用した場合における、経時変化の結果を示す図面である。
【図４Ａ】図４Ａは、経皮毒性試験期間中におけるラット（雄）の体重の変化を示した図である。
【図４Ｂ】図４Ｂは、経皮毒性試験期間中におけるラット（雌）の体重の変化を示した図である。
【図５Ａ】図５Ａは、経皮毒性試験期間中におけるラット（雄）の摂食量の変化を示す図である。
【図５Ｂ】図５Ｂは、経皮毒性試験期間中におけるラット（雌）の摂食量の変化を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
本発明において使用する酢酸ゲラニル系ユーカリ油は、オーストラリアのニューサウスウェールズの南部地方が主産地である、Eucalyptus macarthuri H. Deane et J. H. Maidenの小枝及び葉を水蒸気蒸留して得た精油である。Eucalyptus macarthuri H. Deane et J. H. Maidenの小枝及び葉からは、0.15〜0.5％の収油率で酢酸ゲラニル系ユーカリ油が得られる。【００３０】
本発明で使用する酢酸ゲラニル系ユーカリ油は、酢酸ゲラニル（約70％前後）、ゲラニオール（約３％）、オイデスモール（約16％）、その他に、イソバレルアルデヒド、p‐シメン、カンフェン、ジペンテン等の脂肪族アルデヒド等を含有する。【００３１】
こうした酢酸ゲラニル系ユーカリ油は、小川香料（株）等の香料メーカーから市販されているものを使用することができる。【００３２】
本発明の睡眠誘発剤との比較のために、ホップ油、サンダルウッド油、シネオール系ユーカリ油、及びローズマリー油をそれぞれ使用した経皮吸収製剤を製造した。【００３３】
ホップ油は、ヨーロッパ大陸から西アジアにかけての地域を原産地とする、クワ科に属するホップ（Humulus lupulus L.）から得られる。ホップには、日本各地に自生し、薬用とするカナムグラ（Humulus japonicus Sieb. et Zucc.）と、米国で栽培されており同様に使用されるHumulus americanus Nutt.とがある。【００３４】
受精前の雌花穂を収穫し、乾燥したものをホップというが、エーテルやベンゼン等の有機溶剤で溶剤抽出をすると、ワックス状の固体であるホップコンクリートが得られる。コンクリートをアルコールで抽出し、アルコールを減圧蒸留により回収して得られる残部をホップアブソリュートという。【００３５】
また、ホップを水蒸気蒸留することによってホップ油が得られる。成分としては、α酸（フムロン類）、β酸（ルプロン酸）となるソフトレジンがホップの有効成分である。香気成分としては、ミルセン（50％）、フムレン（15〜25％）、カリオフィレン、ファルネセン、リナロール、ゲラニオール、ミルセノールおよびそのエステル類、メチルノニルケトン、ルパロール、ルパレノール等が含まれる。【００３６】
サンダルウッド油は、東インド、南インド、マレー、セレベス等を原産地とするギャクダン科のビャクダンの材、根部を水蒸気蒸留して得られる精油である。成分としては、α−サンタロール、β−サンタロール（特有成分、90％）、サンタレン、サンテノン、サンテノール、テレサンタロール、サンタロン等が含まれる。【００３７】
シネオール系ユーカリ油は、タスマニア原産で、北米、メキシコ、アフリカ、および南部スペインなどを主産地とするシネオール系ユーカリ（Eucalyptus globulus Labill.）の葉を水蒸気蒸留して得ることができ、成分としては、シネオール（70〜80％）、α−ピネン、カンフェン、ピノカルベオール、ピノカルボン、ミルテノール、ベルベノン、カルボン、オイデスモール、およびC4〜C6の脂肪族アルデヒドなどが含まれる。【００３８】
ローズマリー油は、スペイン、ユーゴスラビア、チュニジア、フランス、イタリアなどを産地とするマンネンロウ(Rosmarinus officinalis L.)の花、葉または全草の水蒸気蒸留によって得られる。成分としては、ボルネオール、酢酸ボルニル、カンファー、シネオール、その他のテルペン化合物などが含まれる。【００３９】
上述したホップ油、サンダルウッド油、シネオール系ユーカリ油、及びローズマリー油等の精油は、小川香料（株）をはじめとする香料メーカーから市販されているものを使用してもよい。【００４０】
ｌ−メントール（５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキサノール）は、通常、メントール（ハッカ脳）といわれるものである。化学的には12種類の異性体があるが、ハッカ特有の冷涼な香味を有しているものは、天然及び合成のｌ−メントールである。ｌ−メントールは、無色柱状又は針状の結晶で、エタノールには可溶であるが、水には難溶である。室温で徐々に昇華する。【００４１】
天然物を得るには、ハッカ油を冷却し、析出する結晶を遠心分離してハッカ脳を得る。合成品は、シトロネラ油を分留して得られるｄ−シトロネラールをｌ−イソプレゴールとし、水素添加して得ることができる。また、ピネンから得られるミルセンを原料とし、特殊は触媒によって光学活性はシトロネラールを製造し、光学分割を行うことなくメントールを不斉合成する方法や、チモールに水素添加して得られるメントール混合物から、光学分割によっても得ることができる。【００４２】
本発明の経皮吸収型睡眠誘発剤において使用する精油吸着材とは、上述した酢酸ゲラニル系ユーカリ油の吸着担体となるものをいい、ケン化価が９８．０〜９８．５のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）系親水性樹脂であることが好ましい。ケン化価が９８.０未満では担体表面がゲル化し、吸着担体としての機能を失うが、ケン化価が９８.０〜９８.５であればゲル化せずに安定した吸着担体としての機能を維持できることによる。【００４３】
具体的には、信越ポバールＣ−１７ＧＰやポバール(Ａ)（信越化学工業（株）製）などを挙げることができ、信越ポバールＣ−１７ＧＰまたはポバール(Ａ)を使用することが好ましい。【００４４】
本発明の経皮吸収型睡眠誘発剤において使用する遊離水分除去剤とは、適用した部位の皮膚表面に存在する水分を除去するものをいい、アクリル系親水性樹脂であることが好ましい。こうしたアクリル系親水性樹脂は吸水能の高いものが多く、また、後述する組成物製造の際に熱をかけたときに接着性がよいことによる。【００４５】
こうしたアクリル系吸水樹脂は、適用部位に製剤を適用している間に、適用部位の皮膚表面で生じる水分を十分に吸収できるものであればよく、その吸水容量は、乾燥樹脂体積の４００〜８００倍にあるものが好ましい。４００倍未満では、吸水しきれない場合があり、８００倍を越える吸水能は必要でないことによる。具体的には、サンフレッシュ（三洋化成工業（株））やアクアキープ（登録商標、住友精化（株）製）などを挙げることができる。球状粒子であるアクアキープよりも、破砕状のサンフレッシュの方が接着性が良いことから、サンフレッシュを使用することが好ましい。【００４６】
本発明の経皮吸収型睡眠誘発剤において使用する精油脱着調節剤とは、上述した各精油を吸着して表面に膜が形成された精油吸着材の表面を覆い、吸着された精油組成物の脱着を調節する多孔性炭素物質をいう。具体的には、種々の分子を吸着する各種の活性炭を挙げることができる。表面積が２００〜１，０００ｍ2／ｇの活性炭を使用すると、活性炭に吸着される精油量が少なくなり脱着がされやすいことから好ましく、４００〜８００ｍ2／ｇのものを使用することがさらに好ましい。【００４７】
この範囲の表面積を有する活性炭であれば、各種の市販品を使用することができ、具体的には、白鷺Ｐ（武田薬品工業（株））などを挙げることができる。吸着面積が小さいこと、およびコストの面から、白鷺Ｐを使用することが好ましい。【００４８】
本発明の経皮吸収型睡眠誘発剤において使用する発熱剤は、空気中の水分を吸着して吸着熱を出す物質をいう。このときに発生する熱エネルギーを利用して、吸着担体に吸着された精油組成物の脱着が行われる。具体的には、ゼオライトを挙げることができる。【００４９】
本発明の経皮吸収型睡眠誘発剤において使用する発熱剤であるゼオライトは、金属を含まない人工ゼオライトで、孔径が０．１〜０.８ｎｍのものを用いることが精油の脱着能のためのエネルギーを供給する上で好ましく、０．３〜０．４ｎｍのものを用いることがさらに好ましい。このような孔径のゼオライトであれば市販品を使用することができ、具体的には、ゼオラム（東ソー（株））等を挙げることができる。【００５０】
本発明の経皮吸収型睡眠誘発剤において使用する前記熱伝導防止剤とは、上記の遊離水分吸着剤に吸着された遊離水分によって急激に発生する熱の伝導を防止することができる化合物をいう。具体的には、キトサン、セルロースその他の多糖類化合物を挙げることができる。【００５１】
キトサンを使用すると、製剤中に色素を含有する場合には、キトサンをこうした色素の担体とすることができるという利点がある。キトサンに代えて、上述のような熱の伝導を防止するために、セルロース等を使用することもできる。【００５２】
本発明の経皮吸収型睡眠誘発剤において使用する吸収促進剤とは、この製剤中の精油の吸収を促進するように作用するモノテルペン化合物をいう。具体的には、L−メントール等を挙げることができ、市販品を使用してもよい。これらのうち、L−メントールを使用すると、皮膚表面に存在する残存遊離水分を気化させて除き、皮膚を乾燥させて精油が吸収されやすい環境がつくられるという利点がある。【００５３】
本発明の経皮吸収型睡眠誘発剤において使用するシート形成用基剤とは、上記の睡眠誘発剤用組成物をシート状にする基剤となるものをいい、ケン化価が約８８．０である熱可塑性樹脂であることが好ましい。本発明の経皮吸収型睡眠誘発剤は、熱をかけてシート状に形成する必要がある。このとき、上述した炭素被覆粒子から酢酸ゲラニル系ユーカリ油を必要以上に放散させることなく、約１８０℃程度の低温で樹脂間の隙間を塞ぐことなく接着するシートを形成できるものを使用することが好ましい。【００５４】
具体的には、ゴーセランＬ−０３０１（登録商標、日本合成化学（株））などを使用することが、約１８０℃前後という低温における接着性が良いことから好ましい。【００５５】
本発明の経皮吸収型睡眠誘発剤は、上述のようにして製造した各精油被覆粒子を混合した後に、これらの炭素被覆粒子と日本薬局方に規定される基剤のうち、軟膏及び坐剤の基剤として使用される疎水性の油脂性基剤、又は軟膏剤の基剤として用いられ、極めて水に溶け易い水溶性基剤とを用いて、硬膏剤とすることもできる。【００５６】
油脂性基剤としては、豚脂、牛脂、脂肪油、炭化水素、高級アルコール、高級脂肪酸、高級脂肪酸エステル、グリコール類、植物油、動物油等を挙げることができる。【００５７】
これらのうち、炭化水素としては、例えば、種々の炭化水素の混合物である流動パラフィン、分枝状パラフィン（商品名アイソパー、エクソン  モービル（社）製、登録商標）、固形パラフィン、白色ワセリンなどを挙げることができる。【００５８】
また、高級脂肪酸としては、例えば、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、ヘプタデシル酸、ステアリン酸、オレイン酸などを挙げることができる。【００５９】
高級脂肪酸エステルとしては、例えば、パルミチン酸ミリスチル、ステアリン酸ステアリル、ミリスチン酸ミリスチル、リグノセリン酸セリルなどの脂肪酸エステル、ラノリン、後述する各種のろう、グリセリルラウレート、グリセリルモノミリスチレート、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルジラウレート、グリセリルジミリスチレート、グリセリルジステアレート、グリセリルトリラウレート、グリセリルトリミリスチレート、グリセリルトリステアレートなどを挙げることができる。【００６０】
脂肪油としては、ダイズ油、ツバキ油、ナタネ油、ラッカセイ油、ゴマ油、サフラワー油等の植物油、ミンク油、卵黄油、スクワラン、ラノリン、魚油、鯨油、および肝油などの動物油を挙げることができ、これらの脂肪油に水素を添加した硬化油も含まれる。【００６１】
ろうとしては、カルナウバロウ、ミツロウ、サラシミツロウなどを挙げることができる。ワセリンとしては、黄色ワセリン、白色ワセリン等を挙げることができる。
これらの基剤のうち、ほとんどすべての薬物を変化させることなく配合することができる白色ワセリンを好適に使用することができ、日本薬局方の記載に従ってサラシミツロウとセスキオレイン酸ソルビタンと白色ワセリンを配合することにより、白色軟膏を調製し、これに適宜吸収促進剤を加えて硬膏剤とすることができる。【００６２】
また、水溶性基剤としては、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース（以下、「ＨＰＣ」ともいう）、マクロゴール、メチルセルロースなどを挙げることができる。市販品であるハイビスワコー（登録商標、和光純薬工業（株）製）を使用してもよく、ポリエチエレングリコール４００とポリエチエレングリコール４０００を半量ずつ加えてマクロゴール軟膏とし、これを水溶性の軟膏基剤として用いてもよく、プロピレングリコールなどとの相溶性に優れるＨＰＣを用いることもできる。【００６３】
なお、酸性の基剤用水溶性高分子を使用した場合には、少なくとも、ジイソプロピルエタノールアミンとアジピン酸ジイソプロピルとを中和剤として、適宜添加すると皮膚に対する刺激を抑制することができる。【００６４】
本発明の主剤は、脂溶性の植物精油であるため、油脂性の基剤とを組み合わせる場合には、必要に応じて、例えば、ｌ−メントール又はリモネンなどを好適に使用することができる。水溶性基剤と組み合わせる場合には、特に吸収促進剤を加える必要はないが、メントールを上述した量で用いることもできる。【００６５】
本発明の経皮吸収製型睡眠誘発剤は、上記の精油と、上記の精油吸着材と、遊離水分除去剤と、精油脱着調節剤と、発熱剤と、熱伝導防止剤と、吸収促進剤と、シート形成用基剤とを以下のように混合して製造することができる。以下に、製造方法について説明する。【００６６】
まず、精油を所定量秤量する。ついで秤量した精油をＰＶＡと混合し、ＰＶＡの表面に精油によって表面膜を形成させる。ここに、所定量の上述した活性炭を加えて精油膜の表面を覆い、炭素被覆粒子Ａを形成する。【００６７】
ついで、メントールを秤量する。メントールは固体であるため、これを粒子Ｂとする。【００６８】
これら２種類の粒子ＡとＢとを混合し、さらに上記の熱伝導防止剤、シート形成用基剤等と混合、攪拌して、均一な混合物とする。ついで、この混合物を圧着用シートの上にのせ、さらに別の圧着用シートをその上に載せ、熱をかけてシート状の本発明の経皮吸収型睡眠誘発剤用組成物を製造する。【００６９】
圧着用シートで上記の混合物を挟み、熱をかけるに際しては、約１６０〜２００℃、好ましくは約１８０℃で行うことが好ましい。この範囲の温度で熱圧着を行うと、シート形成用基剤である樹脂間の隙間が残った状態となるので、炭素被覆粒子から放散される精油の分子はこうした隙間を通って適用部位から経皮吸収される。一方、約２３０℃以上という高温で接着すると、樹脂が溶融して樹脂間の隙間が塞がれてしまうため、上述の精油の分子は組成物外へ放散されなくなるためである。【００７０】
圧着用シートとしては、化繊紙（坪量１８〜２０ｇ）を使用することが好ましく、化繊紙を使用すると上述した炭素被覆粒子の圧着率がよいという利点がある。【００７１】
このシートを、例えば、適当な大きさに裁断した不織布等の２枚のシート状素材ではさみ、これらシート状素材の４辺をヒートシールし、本発明の経皮吸収型睡眠誘発剤１ピースを調製する。【００７２】
また、上記のシート状素材は、紙、織布または不織布からなる群から選ばれるものであることが好ましく、上記の経皮吸収型睡眠誘発剤用組成物に含まれる精油成分が気体分子として放散され、シート形成基剤粒子の隙間を通ってきたときに、これらが透過しやすいものである点で、不織布であることがさらに好ましい。【００７３】
硬膏剤の場合は、以下のようにして製造する。まず、精油を所定量秤量し、ついで秤量した精油をＰＶＡと混合し、ＰＶＡの表面に精油によって表面膜を形成させる。ここに、所定量の上述した活性炭を加えて精油膜の表面を覆い、炭素被覆粒子Ａを形成する。ついで、メントールを秤量し、粒子Ｂとする。【００７４】
これら２種類の粒子ＡとＢとを混合し、これらの混合物を上述した油脂性基剤、又は水溶性基剤と混合し、紙又はプラスチックフィルム等に延ばして製造することができる。【００７５】
以上のようにして、本発明の睡眠誘発剤用組成物及び睡眠誘発剤を製造することができる。
【実施例】
【００７６】
以下に、本発明を実施例に従って具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。【００７７】
（実施例１）
（１）試薬
本発明の経皮吸収製型睡眠誘発剤用組成物、経皮吸収型睡眠誘発剤、対照製剤、及びプラセボの製造には、以下の試薬を使用した。
（１−１）精油
酢酸ゲラニル系ユーカリ油及びＬ−メントールは、小川香料（株）より購入した。また、ホップ油、サンダルウッド油、シネオール系ユーカリ油、及びローズマリー油も小川香料（株）より購入した。【００７８】
（１−２）その他
ＰＶＡとしては、信越ポバールＣ−１７ＧＰを信越化学（株）より、また、ゴーセランＬ−３０３１を日本合成化学（株）よりそれぞれ購入した。アクリル系吸水樹脂としてサンフレッシュ（登録商標）を三洋化成工業（株）より購入した。活性炭として白鷺Ｐを武田薬品工業（株）より、また、ゼオライトとしてゼオラム（登録商標）を東ソー（株）から購入した。キトサンとしてはコーヨーキトサンを甲陽ケミカル（株）よりそれぞれ購入した。【００７９】
化繊紙は、日本板紙大昭和（株）より購入し、不織布は日清紡（株）より購入した。【００８０】
（実施例２）経皮吸収型睡眠誘発剤用組成物及び経皮吸収型睡眠誘発剤の製造
（２−１）炭素被覆粒子の製造
炭素被覆粒子は、下記表１に示す処方に従って調製した。なお、本発明の医薬用組製剤（製剤名：ＳＤ−Ａ、ＳＤ−Ｂ、ＳＤ−Ｃ、及びＳＤ−Ｋ）の製造に当たっては、表１に示した使用量で調整した各炭素被覆粒子1.1gが１ピース当たりに含まれるように調製した。【００８１】
【表１】
2006118074.tif 000002
【００８２】
ＳＤ−Ｂの場合を例に挙げると、酢酸ゲラニル系ユーカリ油を上記表１に示す量で秤量し、５００ｍＬの透明のガラス密閉容器中において、ＰＶＡ（信越ポバールＣ−１７ＧＰ）と室温で混合して、ＰＶＡの表面を酢酸ゲラニル系ユーカリ油で被覆し、精油被覆粒子を形成させた。次いで、この容器中に上記表１に示す量の活性炭を加えて混合し、炭素被覆粒子を形成させた。調製した炭素被覆粒子は、気密性の高い容器、例えば、蓋のついたすり付きガラス容器に入れて室温で保存した。【００８３】
（２−２）経皮吸収型抗睡眠誘発剤用組成物の製造
上記（２−１）で調製した４種類の炭素被覆粒子を、表２に示す量の基剤と混合して経皮吸収型抗睡眠誘発剤用組成物を製造した。【００８４】
【表２】
2006118074.tif 000003
【００８５】
これらの基剤成分と、上記炭素被覆粒子とを以下のようにして混合した。
まず、サンフレッシュ（三洋化成工業（株）製）、ゼオラム（ゼオライト、東ソー（株）製）、L-メントール（小川香料（株）製）、甲陽キトサン（甲陽ケミカル（株）製）をこの順番で１種類ずつ混合して攪拌し、基剤を調製した。
ついで、上記（２−１）で調製した炭素被覆粒子１〜３を、表２に示す量で秤量し、上記の基剤と混合し、さらに表２に示す甲陽キトサン、白鷺P及びゴーセランと混合した。なお、後述する熱圧着の際の精油のロス率は１５％として計算している。【００８６】
ここで、上記の基剤と主剤となる炭素被覆粒子との混合物を圧着用シートの上に均一の厚さになるように広げ、その上にさらに別の圧着用シートのせた。これを熱圧着し、シート状の抗睡眠誘発剤用組成物を得た。このシート状の抗睡眠誘発剤用組成物を、例えば、適当な大きさに裁断し、同様に適当な大きさに裁断した不織布等のシート状素材によってはさみ、このシート状素材の４辺をヒートシールし、本発明の経皮吸収型抗睡眠誘発剤を調製した。各処方を、番号順に、ＳＤ−Ａ、ＳＤ−Ｂ、ＳＤ−Ｃ、ＳＤ−Ｋと命名した。【００８７】
プラセボは、上記の酢酸ゲラニル系ユーカリ油に代えて、黒色上質紙を使用した以外は、上記と同様にして製造した。【００８８】
（実施例３）各精油成分含有経皮吸収製剤による睡眠誘発作用の評価
各精油成分含有経皮吸収製剤による睡眠誘発作用の評価は、ペントバルビタール誘発正向反射消失作用の持続時間を指標として検討した。
（３−１）試験動物等
試験動物は、５週齢のICR系マウスを（株）東京実験動物より購入した。1週間の順化飼育を行った後、１群10匹として使用した。ペントバルビタールは、大日本製薬（株）より購入した。【００８９】
（３−２）試験方法及び効果
マウスにペントバルビタールを投与した際に誘発される正向反射消失作用（ＬＯＲＲ）の持続時間を計測し、睡眠時間として評価した。
試験前日に、マウスをペントバルビタール（70mg/kg, i. p.）により麻酔し、上記実施例２で製造した被験薬の貼付部位を確保するために、背部を剃毛した。
試験は、室温を２４℃に維持した個室で、９時〜１５時の間に行った。
試験当日に、各製剤を貼付し、その3時間後に、マウスにペントバルビタール（50mg/kg,  i.v.）を投与し、正向反射が消失したマウスをＶ字台の上に仰向けに置いた。
正向反射の評価は、マウスがＶ字台の上で３０秒以内に３回起き上がったときに、正向反射を回復したものとした。マウスの麻酔後、正向反射が消失してから回復するまでの時間を正向反射消失作用の持続時間とした。【００９０】
上述した表に示すＳＤ−Ａ、ＳＤ−Ｂ、ＳＤ−Ｃ、ＳＤ−Ｋ及びプラセボを、マウスの剃毛した背部に貼付し、正向反射消失作用を検討した。プラセボは、上記の各精油に代えて、黒色上質紙とした以外は、上記の製剤と同様にして製造した。【００９１】
上記各製剤及びプラセボを貼付した結果を図１に示す。図１に示すように、ＳＤ−Ｂ（酢酸ゲラニル系ユーカリ油使用）で有意な睡眠延長作用が観察された（図１中に、＊で示す。ｐ＜０．０５）。これによって、酢酸ゲラニル系ユーカリ油に睡眠誘発効果があることが示された。【００９２】
（３−３）ＳＤ−Ｂの用量と睡眠誘発効果の関係
上記（３−２）で示したように、酢酸ゲラニル系ユーカリ油を使用した製剤においては、有意な睡眠誘発作用が見られた。このため、酢酸ゲラニル系ユーカリ油の使用量を１/２量、等量、２倍量にそれぞれ変えて、睡眠延長作用との関係を調べた。これらの量の酢酸ゲラニル系ユーカリ油を含む製剤を、それぞれ、ＳＤ−Ｂ１／２、ＳＤ−Ｂ１及びＳＤ−Ｂ２と命名した。【００９３】
ＳＤ−Ｂ１／２、ＳＤ−Ｂ１及びＳＤ−Ｂ２のシートの大きさは、それぞれ２ｃｍ×２ｃｍの大きさとした。１ピース当たりの酢酸ゲラニル系ユーカリ油の量は、ＳＤ−Ｂ１／２で0.55mg、ＳＤ−Ｂ１では1.1mg、ＳＤ−Ｂ２では2.2mgであった。
マウス試験用は、それぞれ２ｃｍ×２ｃｍを２等分にし、0.275mg、0.55mg、1.1mgとした。【００９４】
上記（３−２）と同様に、ペントバルビタールを投与したマウスの剃毛した背部に、ＳＤ−Ｂ１／２、ＳＤ−Ｂ１及びＳＤ−Ｂ２を貼付し、マウスの正向反射消失時間の延長を観察した。結果を図２に示す。【００９５】
ＳＤ−Ｂ１／２ではプラセボ群に対して、有意な正向反射消失時間の延長は認められなかった（図２中に、＊で示す。ｐ＜０．０５。）が、ＳＤ−Ｂ１及びＳＤ−Ｂ２では用量依存的に有意な正向反射消失時間の延長が認められた。【００９６】
（実施例４）ＳＤ−Ｂの皮膚一次刺激性試験
ＧＬＰ省令としては「医薬品の安全性に関する非臨床試験の実施の基準に関する省令（平成9年3月26日厚生労働省令第21号）を準用した。また、ガイドラインとしては、化粧品・医薬部外品製造申請ガイドブック第４版及び化粧品の安全性に関する指針2001に準拠して行った。【００９７】
（４−１）試験動物等
（１）試験動物
日本白色種ウサギ、コンベンショナルの雄３匹（2.16〜2.36kg、11週齢）を、（株）埼玉実験動物供給所から購入した。これらのウサギは、入荷後７日間の馴化飼育を行った後に、試験に供した。【００９８】
（２）被験物質
製剤としては、上述したＳＤ−Ｂを使用した。対照には、本発明の組成物を含有しない点以外は、ＳＤ−Ｂと同様にして製造したＣｏｎｔを使用した。【００９９】
（３−２）試験方法及び効果
（１）被験部位の形成
ウサギの左右背部を、投与前日にバリカン（THRIVE ANIMAL CLIPPER Model 6000AD,大東電気工業（株）製）にて除毛した。一方をそのまま健常皮膚とし、他方を18Gの注射針で真皮までは傷つけないように角層を井型状に擦傷して、３箇所を損傷皮膚として形成した。【０１００】
（２）被験物質の投与方法
上述したように製造したＳＤ−ＢとＣｏｎｔとは、被験部位にそれぞれ直接貼付し、無浸透性絆創膏（ブレンダーム（登録商標）、スリーエム社製）を用いて、24時間、閉塞貼付とした。【０１０１】
また、密着性を向上させるため、ブレンダームの外側を、粘着性スポンジ絆創膏（商品名：マイクロフォーム、スリーエム社製）と伸縮性絆創膏（商品名：シルキーテックス、アルケア（株）製）で固定した。【０１０２】
（３）刺激の強さの判定方法及び基準
貼付後、１時間、24時間、48時間の３時点において、紅斑、痂皮及び浮腫の形成を判断した。この判断は、下記表３に示すドレーズ（Draize）の判定に基準に従って行った。【０１０３】
【表３】
2006118074.tif 000004
【０１０４】
以上の判断基準に基づき、貼付1時間後、及び48時間後の両時点における、健常皮膚及び損傷皮膚での紅斑及び痂皮の形成、並びに浮腫の形成を判定した。反応強度を点数化し、その平均を一次刺激インデックス（P.I.I.）とした。
一次刺激性は、P.I.I.が下記表４のどの評点となるかによって判断した。【０１０５】
【表４】
2006118074.tif 000005
【０１０６】
（４）判定結果
以上のようにして判定した一次刺激インデックスを表５に、個体別の刺激性の評点を表６に示す。また、貼付した被験物質を除去した1時間後の皮膚反応を撮影した写真を図３Ａ及び図３Ｂに示す。【０１０７】
【表５】
2006118074.tif 000006
【０１０８】
【表６】
2006118074.tif 000007
【０１０９】
表５に示すように、被験製剤では健常皮膚、損傷皮膚のいずれに貼付した場合であっても、貼付後４８時間までの間に、紅斑・痂皮は全く見られず、浮腫も見られなかった。【０１１０】
また、各個体別にも貼付後の経時変化を観察したが、１時間、24時間、48時間のいずれの時点でも、変化は認められず、紅斑・痂皮，浮腫ともに見られなかった。【０１１１】
（実施例５）ＳＤ−Ｂのラットにおける21日間反復投与経皮毒性試験
医薬品の安全性に関する非臨床試験の実施の基準に関する省令（平成９年３月26日厚生労働省令第21号）、医薬品の製造（輸入）承認申請に必要な毒性試験のガイドラインについて（平成元年９月11日薬審１第24号）、化粧品・医薬部外品製造申請ガイドブック第４版及び化粧品の安全性に関する指針2001、及びOECD化学品テスト（TG410、1981年５月12日採択）を準用して行った。【０１１２】
（４−１）試験動物等
（１）試験動物
日本エスエルシー（株）より、Slc:Wister系のSPFラット（８週齢)、雄雌16匹を購入し、入荷後６日間のの馴化飼育を行った後、試験に供した。入手時の体重は、雄が170〜188ｇ、雌が120〜139ｇであった。また、投与開始時の体重は、対照群を除いて、雄が214〜229ｇ、雌が145〜163ｇであった。
雌雄別に１ケージ当り２〜３匹を収容し、水（水道水）と飼料（固形飼料MF、オリエンタル酵母工業（株）製）は、自由に摂取させた。【０１１３】
（２）被験物質
製剤としては、上述したＳＤ−Ｂを使用した。対照には、シート状の本発明の組成物を含有しない点以外は、ＳＤ−Ｂと同様にして製造したContを使用した。
上記のラットを、雌雄別に対照群（ｎ＝５）と被験物質投与群（ｎ＝５）とに分け、下記のようにして経皮投与を21日間行った。【０１１４】
（３）試験方法
（１）被験部位の形成及び被験物質の投与
ラットの背部を、投与前日にバリカン（THRIVE ANIMAL CLIPPER Model 6000AD,大東電気工業（株）製）にて除毛し、その後２〜３日おきに除毛した。
被験物質は投与部位に直接貼付し、粘着性包帯（デルマボア：アルケア（株）製）を用いて、24時間閉塞貼付を行った。Ｃｏｎｔについても、同様に投与部位に直接貼付し、デルマボアで24時間閉塞貼付を行った。【０１１５】
（２）検査項目
上記のように21日間被験物質を投与した投与群と対照群について、（Ａ）体重測定、（Ｂ）摂食量測定、（Ｃ）病理学的検査、（Ｄ）血液学的検査、凝固時間検査、及び生化学的検査を行った。【０１１６】
（Ａ）体重測定
体重は、全例について、投与開始日と、その後週２回、電子天秤（PB3001、メトラー・トレド（株）製）を用いて午前中（8：30〜10：06）に測定した。【０１１７】
（Ｂ）摂食量測定
摂食量は、全ケージについて、週１回、電子天秤（PB3001、メトラー・トレド（株）製）を用いて午前中（9：19〜10：06）に測定した。【０１１８】
（Ｃ）病理学的検査
ラットは、最終投与日の翌日（16時間絶食後）に、ペントバルビタールナトリウム（ダイナボット（株）製、30mg/kg、i.p.）による、麻酔下で放血死させた。
この後、全例について、体表、開孔部、頭蓋腔、胸腔、腹腔とその内容の観察を肉眼で行った。また、肝、腎、副腎、卵巣又は精巣を摘出し、上記の電子天秤にて秤量した。これらのうち、副腎、卵巣、精巣については左右を一括して秤量した。
病理組織学的検査は、全例について、摘出した肝、腎、副腎、卵巣又は精巣を、常法に従ってパラフィン包埋して切片を作製し、ヘマトエオシン（H・E）染色を行って鏡検した。【０１１９】
（Ｄ）血液学的検査、凝固時間検査、及び生化学的検査
上記（Ｃ）の放血の際に、血液学的検査用及び生化学的検査用に採血を行った。上記のペントバルビタール麻酔下に開腹し、シリコンチューブ付採血針を腹大動脈へ挿入し、自然流出により採血し、表７〜８に示す項目について検査を行った。【０１２０】
【表７】
2006118074.tif 000008
【０１２１】
【表８】
2006118074.tif 000009
【０１２２】
（４）結果
（Ａ）体重測定
被験物質投与群及び対照群の体重の変化を、雌雄別に図４Ａ及び図４Ｂに示す。性別に関係なく、投与群における体重の減少は認められなかった。また、表９に示すように、21日間の試験期間中、いずれの群においても、一般状態の変化も認められなかった。【０１２３】
【表９】
2006118074.tif 000010
【０１２４】
（Ｂ）摂食量測定
結果を雌雄に分けて、図５に示す。図５Ａ及び図５Ｂに示すように、被験物質投与群の摂食量は、対照群に比べても低下は認められなかった。【０１２５】
（Ｃ）病理学的検査
対照群及び被験物質投与群の体表、開孔部、頭蓋腔、胸腔、腹腔とその内容の観察結果を、表10に示す。【０１２６】
【表１０】
2006118074.tif 000011
【０１２７】
表10に示すように、体表、開孔部、頭蓋腔、胸腔、腹腔及びリンパ節を肉眼で観察した結果、異常は認められなかった。【０１２８】
次に、対照群と被験物質投与群の各動物から、肝、腎、副腎、卵巣又は精巣を摘出して肉眼で変化を観察するとともに、上記の電子天秤にて秤量し、重量の変化を調べた。結果を表11及び表12に示す。【０１２９】
【表１１】
2006118074.tif 000012
【０１３０】
【表１２】
2006118074.tif 000013
【０１３１】
表11に示すように、被験物質投与群に対照群と比較して病的な変化を示したものは、雌雄いずれにおいても認められなかった。また、表12に示すように、摘出した肝、腎、副腎、卵巣又は精巣の重量に、有意な変化は認められなかった。【０１３２】
対照群及び被験物質投与群の血液学的検査及び生化学的検査の結果を、雌雄別に表13〜16に示す。【０１３３】
【表１３】
2006118074.tif 000014
【０１３４】
【表１４】
2006118074.tif 000015
【０１３５】
表13及び表14に示すように、血液学的検査の結果、対照群と被験物質投与群の間には、有意な差異は認められなかった。【０１３６】
【表１５】
2006118074.tif 000016
【０１３７】
【表１６】
2006118074.tif 000017
【０１３８】
血液学的検査、生化学的検査のいずれにおいても、被験物質投与群において、対照群と有意な差異は認められなかった。
したがって、本発明の睡眠誘発剤は、皮膚に対する刺激性も極めて低く、また、経皮毒性も認められなかったことから、安全性の高いものであることが実証された。
【産業上の利用可能性】
【０１３９】
以上より、本発明の睡眠誘発剤は、マウスの正向反射消失時間を指標としたときに、睡眠延長作用を示し、不眠症の治療等、医薬の分野において有用である。
【図１】
2006118074.tif 000018
【図２】
2006118074.tif 000019
【図３Ａ】
2006118074.tif 000020
【図３Ｂ】
2006118074.tif 000021
【図４Ａ】
2006118074.tif 000022
【図４Ｂ】
2006118074.tif 000023
【図５Ａ】
2006118074.tif 000024
【図５Ｂ】
2006118074.tif 000025
【国際調査報告】
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2006118074.tif 000027
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