(57)【要約】本発明は、２−オキソ−３−（４−置換オキシフェニル）プロピオン酸を、酵素を用いて立体選択的に還元して、光学活性２−ヒドロキシ−３−（４−置換オキシフェニル）プロピオン酸とし、必要に応じてカルボキシル基のエステル化を行い、続いて水酸基をアルキル化し、必要に応じてエーテル型保護基を脱保護することによる光学活性２−置換オキシ−３−（４−置換オキシフェニル）プロピオン酸誘導体の製造方法に関する。本発明によれば医薬中間体として有用な光学活性２−置換オキシ−３−（４−置換オキシフェニル）プロピオン酸誘導体を工業的に簡便かつ収率よく製造することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）：
【化１】
2006016517.tif 000017
（式中、Ｒ1はエーテル型保護基を示す。）で示される２−オキソ−３−（４−置換オキシフェニル）プロピオン酸を、酵素を用いて立体選択的に還元して、一般式（２）：
【化２】
2006016517.tif 000018
（式中、＊は不斉炭素原子を示し、Ｒ1は前記に同じ。）で示される光学活性２−ヒドロキシ−３−（４−置換オキシフェニル）プロピオン酸とし、必要に応じてカルボキシル基のエステル化を行い、続いて水酸基をアルキル化し、必要に応じてＲ1を脱保護する、一般式（３）：
【化３】
2006016517.tif 000019
（式中、＊は前記に同じ。Ｒ10は水素原子または前記Ｒ1を示し、Ｒ2は置換されていても良い炭素数１〜１０のアルキル基、置換されていても良い炭素数７〜２０のアラルキル基を示し、Ｒ3は水素原子、置換されていても良い炭素数１〜１０のアルキル基、置換されていても良い炭素数６〜２０のアリール基または置換されていても良い炭素数７〜２０のアラルキル基を示す。）で示される光学活性２−置換オキシ−３−（４−置換オキシフェニル）プロピオン酸誘導体の製造方法。
【請求項２】
前記式（２）で示される光学活性２−ヒドロキシ−３−（４−置換オキシフェニル）プロピオン酸を、塩基存在下、エーテル系溶媒及び／またはニトリル系溶媒を用いて、水酸基のアルキル化を行い、前記式（３）として一般式（４）：
【化４】
2006016517.tif 000020
（式中、＊、Ｒ10、Ｒ2は前記に同じ。）で示される光学活性２−置換オキシ−３−（４−置換オキシフェニル）プロピオン酸を製造する請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
前記式（２）で示される光学活性２−ヒドロキシ−３−（４−置換オキシフェニル）プロピオン酸の水酸基及びカルボキシル基のアルキル化を行い、前記式（３）として一般式（５）：
【化５】
2006016517.tif 000021
（式中、＊、Ｒ10、Ｒ2は前記に同じ。）で示される光学活性２−置換オキシ−３−（４−置換オキシフェニル）プロピオン酸エステルを製造する請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
前記式（２）で示される光学活性２−ヒドロキシ−３−（４−置換オキシフェニル）プロピオン酸のカルボキシル基をエステル化した後に、水酸基のアルキル化を行い、前記式（３）として一般式（６）：
【化６】
2006016517.tif 000022
（式中、＊、Ｒ10、Ｒ2は前記と同じであり、Ｒ30は置換されていても良い炭素数１〜１０のアルキル基、置換されていても良い炭素数６〜２０のアリール基、置換されていても良い炭素数７〜２０のアラルキル基を示す。）で示される光学活性２−置換オキシ−３−（４−置換オキシフェニル）プロピオン酸エステルを製造する請求項１記載の製造方法。
【請求項５】
請求項３記載の製造方法で得られた、前記式（５）で示される化合物のエステル基を加水分解し、必要に応じてＲ10を脱保護する、一般式（４）：
【化７】
2006016517.tif 000023
（式中、＊、Ｒ10、Ｒ2は前記に同じ。）で示される光学活性２−置換オキシ−３−（４−置換オキシフェニル）プロピオン酸の製造方法。
【請求項６】
請求項２記載の製造方法で得られた、前記式（４）で示される化合物をエステル化し、必要に応じてＲ10を脱保護する、一般式（６）：
【化８】
2006016517.tif 000024
（式中、＊、Ｒ10、Ｒ2、Ｒ30は前記に同じ。）で示される光学活性２−置換オキシ−３−（４−置換オキシフェニル）プロピオン酸エステルの製造方法。
【請求項７】
請求項３記載の製造方法で得られた、前記式（５）で示される化合物をエステル交換し、必要に応じてＲ10を脱保護する、一般式（６）：
【化９】
2006016517.tif 000025
（式中、＊、Ｒ10、Ｒ2、Ｒ30は前記に同じ。）で示される光学活性２−置換オキシ−３−（４−置換オキシフェニル）プロピオン酸エステルの製造方法。
【請求項８】
酵素がα−ケト酸還元酵素である、請求項１〜７のいずれかに記載の製造方法。
【請求項９】
酵素が乳酸脱水素酵素、ヒドロキシイソカプロン酸脱水素酵素もしくはマンデル酸脱水素酵素である、請求項１〜８のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１０】
酵素がＬ−もしくはＤ−乳酸脱水素酵素である、請求項１〜７のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１１】
一般式（２）：
【化１０】
2006016517.tif 000026
（式中、＊は不斉炭素原子、Ｒ1はエーテル型保護基を示す。）で示される光学活性２−ヒドロキシ−３−（４−置換オキシフェニル）プロピオン酸を、塩基存在下、エーテル系溶媒及び／またはニトリル系溶媒を用いて、ハロゲン化アルキルにより、水酸基を選択的にアルキル化し、必要に応じてＲ1を脱保護する、一般式（４）：
【化１１】
2006016517.tif 000027
（式中、＊は前記に同じ。Ｒ10は水素原子または前記Ｒ1を示す。Ｒ2は置換されていても良い炭素数１〜１０のアルキル基、置換されていても良い炭素数７〜２０のアラルキル基を示す。）で示される光学活性２−置換オキシ−３−（４−置換オキシフェニル）プロピオン酸の製造方法。
【請求項１２】
Ｒ1が、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、アリル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、ベンジルオキシメチル基、メチルチオメチル基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル基である請求項１〜１１のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１３】
Ｒ1がｔｅｒｔ−ブチル基である請求項１〜１２のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１４】
Ｒ2がメチル基またはエチル基である請求項１〜１３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１５】
Ｒ10が水素原子である請求項１〜１４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１６】
前記式（２）で示される光学活性２−ヒドロキシ−３−（４−置換オキシフェニル）プロピオン酸の絶対立体配置がＳである請求項１〜１５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１７】
エーテル系溶媒及び／またはニトリル系溶媒が、テトラヒドロフラン及び／またはアセトニトリルである請求項２，６，１１〜１５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１８】
一般式（７）：
【化１２】
2006016517.tif 000028
で示される２−オキソ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸またはその塩。
【請求項１９】
一般式（８）：
【化１３】
2006016517.tif 000029
（式中、＊は不斉炭素原子を表す。Ｒ2は、置換されていても良い炭素数１〜１０のアルキル基、置換されていても良い炭素数７〜２０のアラルキル基を示す。Ｒ3は水素原子、置換されていても良い炭素数１〜１０のアルキル基、置換されていても良い炭素数６〜２０のアリール基または置換されていても良い炭素数７〜２０のアラルキル基を示す）で示される光学活性２−置換オキシ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸誘導体。
【請求項２０】
Ｒ2がメチル基またはエチル基である請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ3が水素原子、メチル基、エチル基またはイソプロピル基である請求項１９または２０記載の化合物。
【請求項２２】
絶対立体配置がＳである請求項１９〜２１のいずれかに記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品や農薬等の合成中間体としてきわめて有用な、光学活性２−置換オキシ−３−（４−置換オキシフェニル）プロピオン酸誘導体及びその重要中間体の製造方法及びその重要中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性な２−置換オキシ−３−（４−置換オキシフェニル）プロピオン酸誘導体の従来の製造方法としては、次のような方法が知られている。
（１）２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸エチルのラセミ体に酵素を作用させて不斉加水分解を行い、光学活性体を分離する方法（特許文献１）。
（２）２−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロピオン酸のラセミ体に、光学活性なフェネチルアミンを作用させてジアステレオマー塩とし、再結晶により光学活性体を分離し、水酸基及びカルボキシル基のアルキル化を経由して光学活性な２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸エチルを合成する方法（特許文献２）。
（３）Ｌ−チロシンを原料に用い、亜硝酸分解反応を経由して光学活性な２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸エチルを合成する方法（特許文献２）。
【特許文献１】ＷＯ０１／１１０７３
【特許文献２】ＷＯ００／２６２００
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかしながら、（１）の方法は、２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸エチルのラセミ体を合成する工程数が多い上、最終工程が光学分割工程であるため、低収率、低生産性となり、経済的に有利ではない。（２）の方法も（１）の方法と同様に、ラセミ体を合成する工程数が多い上、光学分割工程があるため低収率、低生産性となり、経済的に有利ではない。（３）の方法は、取り扱いに注意を要する亜硝酸イソアミルを使用するため工業的に有利でない。また亜硝酸分解工程において光学純度が低下する可能性があり、何らかの方法により光学純度を向上させる必要がある上、低収率である。さらに全工程数も多く、経済的に有利でない。【０００４】
このように、従来のいずれの製法も、工業的製法としては、解決すべき課題を有している。従って、本発明は、上記現状に鑑み、効率的かつ経済的であり、工業的に好適に実施することができる光学活性２−置換オキシ−３−（４−置換オキシフェニル）プロピオン酸誘導体の製造方法とその重要中間体を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、かかる課題を解決するため種々研究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。【０００６】
すなわち、本発明は、一般式（１）：【０００７】
【化１４】
2006016517.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｒ1はエーテル型保護基を示す。）で示される２−オキソ−３−（４−置換オキシフェニル）プロピオン酸を、酵素を用いて立体選択的に還元して、一般式（２）：【０００９】
【化１５】
2006016517.tif 000003
【００１０】
（式中、＊は不斉炭素原子を示し、Ｒ1は前記に同じ。）で示される光学活性２−ヒドロキシ−３−（４−置換オキシフェニル）プロピオン酸とし、必要に応じてカルボキシル基のエステル化を行い、続いて水酸基をアルキル化し、必要に応じてＲ1を脱保護する、一般式（３）：【００１１】
【化１６】
2006016517.tif 000004
【００１２】
（式中、＊は前記に同じ、Ｒ10は水素原子または前記式Ｒ1を示し、Ｒ2は置換されていても良い炭素数１〜１０のアルキル基、または置換されていても良い炭素数７〜２０のアラルキル基を示し、Ｒ3は水素原子、置換されていても良い炭素数１〜１０のアルキル基、置換されていても良い炭素数６〜２０のアリール基、または置換されていても良い炭素数７〜２０のアラルキル基を示す。）で示される光学活性２−置換オキシ−３−（４−置換オキシフェニル）プロピオン酸誘導体の製造方法である。【００１３】
また、前記式（２）で示される光学活性２−ヒドロキシ−３−（４−置換オキシフェニル）プロピオン酸を、塩基存在下、エーテル系溶媒及び／またはニトリル系溶媒を用いて、ハロゲン化アルキルにより、水酸基を選択的にアルキル化し、必要に応じてＲ1を脱保護する、
一般式（４）：【００１４】
【化１７】
2006016517.tif 000005
【００１５】
（式中、＊、Ｒ10、Ｒ2は前記に同じ。）で示される光学活性２−置換オキシ−３−（４−置換オキシフェニル）プロピオン酸の選択的な製造方法である。【００１６】
さらに、本発明は、一般式（７）：【００１７】
【化１８】
2006016517.tif 000006
【００１８】
で示される２−オキソ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸であり、また、一般式（８）：【００１９】
【化１９】
2006016517.tif 000007
【００２０】
（式中、＊、Ｒ2、Ｒ3は前記に同じ。）で示される光学活性２−置換オキシ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸誘導体でもある。
【発明の効果】
【００２１】
本発明は、上述の構成からなるので、２−オキソ−３−（４−置換オキシフェニル）プロピオン酸から光学活性２−置換オキシ−３−（４−置換オキシフェニル）プロピオン酸誘導体、または光学活性２−置換オキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸誘導体を効率的かつ簡便に、工業的に有利に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
以下、本発明について詳細に説明する。【００２３】
まず、一般式（１）：【００２４】
【化２０】
2006016517.tif 000008
【００２５】
で表される２−オキソ−３−（４−置換オキシフェニル）プロピオン酸を、酵素を用いて立体選択的に還元して、一般式（２）：【００２６】
【化２１】
2006016517.tif 000009
【００２７】
で表される光学活性２−ヒドロキシ−３−（４−置換オキシフェニル）プロピオン酸（２）を製造する工程について説明する。【００２８】
前記式（１）および（２）において、Ｒ1はエーテル型保護基を示し、例えば、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、アリル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、ベンジルオキシメチル基、メチルチオメチル基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル基等が挙げられる。なかでも容易かつ安価に保護、脱保護できる観点からメチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、アリル基、メトキシメチル基が好ましく、ｔｅｒｔ−ブチル基がさらに好ましい。また、前記式（２）において＊は不斉炭素原子を表す。【００２９】
前記式（１）で表される化合物は、例えば、４−置換オキシベンズアルデヒドとヒダントインを縮合させてベンジリデンヒダントインとした後、これを加水分解して合成することができる。【００３０】
なお、前記式（１）においてＲ1がｔｅｒｔ−ブチル基である化合物、すなわち、一般式（７）：【００３１】
【化２２】
2006016517.tif 000010
【００３２】
で示される２−オキソ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸またはその塩は、医薬品中間体として有用な新規化合物である。【００３３】
本反応で用いる酵素としては、α―ケト酸を光学活性なα―ヒドロキシ酸へ還元する酵素、すなわちα−ケト酸還元酵素のうち、前記式（１）で表される化合物を不斉還元する能力を有する酵素であれば、いずれも上記の反応に用いることができる。【００３４】
本発明に用いるα−ケト酸還元酵素は、その起源を問わず使用することができ、微生物由来のものだけでなく、動物または植物由来のものでも良い。また、反応に用いるα−ケト酸還元酵素は、精製した純度の高いものでも良いし、該酵素を含む微生物菌体もしくはその菌体処理物等でも良い。更に、α−ケト酸還元酵素をコードする遺伝子を大腸菌等に導入することにより本酵素を大量発現させた形質転換体またはその処理物を反応に用いても良い。このように、反応に使用する酵素の純度に関係なく、使用することができる。【００３５】
α−ケト酸還元酵素の一部は市販されており、容易に入手可能である。また既知のα−ケト酸還元酵素を取得して反応に用いても良いし、新たに探索することにより見いだした酵素を用いても良い。【００３６】
α−ケト酸還元酵素としては、例えばＬ−またはＤ−乳酸脱水素酵素、Ｌ−またはＤ−ヒドロキシイソカプロン酸脱水素酵素、Ｌ−またはＤ−マンデル酸脱水素酵素等が挙げられる。このうち、Ｌ−もしくはＤ−乳酸脱水素酵素のいずれか一方の酵素を反応に用いるのが好ましい。これらは既知の酵素でも良いし、新たに見いだした酵素でも良い。【００３７】
Ｌ−乳酸脱水素酵素としては、例えば、次の微生物由来の酵素が知られている。ラクトバシラス・プランタラム（Lactobacillus plantarum）WSO株（Food Microbiology, 3, 93-99 (1986)）、ラクトバシラス・クルバツス（Lactobacillus curvatus）DSM20010株（Arch. Microbiol., 112, 81-93 (1977)）、ラクトコッカス・ラクティス・サブスピー・ラクティス（Lactococcus lactis subsp. lactis）LM0230株（J.Bacteriol., 174, 6956-6964 (1992)）、ストレプトコッカス・ボビス（Streptococcus bovis）JB1株（Current Microbiology, 34, 367-373(1997)）、バシラス・ステアロサーモフィラス（Bacillus stearothermophilus）NCA1503(ATCC29609)株（Gene, 46, 47-55 (1986)）、ビフィドバクテリウム・ロンガム（Bifidobacterium longum）aM101-2（Gene, 85, 161-168 (1989)）、及びサーマス・サーモフィラス（Thermus thermophilus）HB8株（Appl.Microbiol.Biotechnol., 40, 676-681(1994)）等である。また、牛、豚、鶏、ウサギまたは人間等のものも使用でき、これらは容易に入手することができる。【００３８】
Ｄ−乳酸脱水素酵素としては、例えば、次の微生物由来の酵素が知られている。ラクトバシラス・ペントサス（Lactobacillus pentosus）ATCC8041株（Ｊ. Biol. Chem., 268, 12588-12594 (1991)）、ラクトバシラス・ヘルベティカス（Lactobacillus helveticus）ATCC15009株（Eur.J.Biochem., 208, 799-805 (1992)）、ラクトバシラス・ライヒマンニー（Lactobacillus leichmannii）NCDO302株（J.Gen.Microbiol., 62, 241-250 (1970)）、ラクトバシラス・コンフューサス（Lactobacillus confusus）DSM20196株（Eur. J. Appl. Microbiol. Biotechnol., 18, 75-85 (1983)）、ロイコノストック・メセンテロイデス・サブスピー・クレモリス（Leuconostoc mesenteroides subsp. cremoris）195株（Res. Microbiol., 146, 291-302 (1995)）、ロイコノストック・ラクティス（Leuconostoc lactis）NCDO546株（Biochemie, 55, 1047-1056 (1973)）、及びスタフィロコッカス・エピデルミディス（Staphylococcus epidermidis）（シグマ社より酵素が販売されている）等である。【００３９】
Ｌ−ヒドロキシイソカプロン酸脱水素酵素としては、例えば、ラクトバシラス・コンフューサス（Lactobacillus confusus）DSM20196株由来のＬ−ヒドロキシイソカプロン酸脱水素酵素（Appl. Microbiol. Biotechnol., 19, 167-176 (1984)）が挙げられる。【００４０】
Ｄ−ヒドロキシイソカプロン酸脱水素酵素としては、例えば、ラクトバシラス・カゼイ・エスエスピー・シュウドプランタラム（Lactobacillus casei ssp. pseudoplantarum）DSM20008株（Appl. Microbiol. Biotechnol., 21, 7-15 (1985)）、及びラクトバシラス・デルブラッキー・サブスピー・ブルガリカス（Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus）NCIB11778株（Eur. J. Biochem., 224, 439-446 (1994)）由来のものがある。【００４１】
Ｌ−マンデル酸脱水素酵素としては、例えば、ロードトルーラ・グラミニス（Rhodotorula graminis）ATCC20804株由来のものがある。【００４２】
Ｄ−マンデル酸脱水素酵素としては、例えば、次の微生物由来の酵素が知られている。エンテロコッカス・ファエカリス（Enterococcus faecalis）IAM10071株（Appl. Environ. Microbiol., 68, 947-951 (2002)）、ストレプトコッカス・ファエカリス（Streptococcus faecalis）IFO12964株（Agric. Biol. Chem., 50,2621-2631 (1986)）、ラクトバシラス・クルバツス（Lactobacillus curvatus）DSM20019株（Appl. Microbiol. Biotechnol., 28, 433-439 (1988)）、及びロードトルーラ・グラミニス（Rhodotorula graminis）KGX39株（Biochem. J., 281, 211-218 (1992)）である。【００４３】
α−ケト酸還元酵素で、前記式（１）で示される化合物を立体選択的に還元する場合、補酵素としてＮＡＤＨまたはＮＡＤＰＨが必要となる。反応系にＮＡＤＨまたはＮＡＤＰＨを必要な量だけ添加しても実施し得るが、酸化された該補酵素（ＮＡＤ+またはＮＡＤＰ+）を還元型（ＮＡＤＨまたはＮＡＤＰＨ）に変換する能力（以後補酵素再生能力と呼ぶ）を有する酵素をその基質と共に、つまり補酵素再生系をα−ケト酸還元酵素と組み合わせて反応を行うことにより、高価な補酵素の使用量を大幅に削減することができる。【００４４】
補酵素再生能力を有する酵素としては、ヒドロゲナーゼ、ギ酸脱水素酵素、アルコール脱水素酵素、グルコース−６−リン酸脱水素酵素及びグルコース脱水素酵素等を用いることができる。好適には、グルコース脱水素酵素、ギ酸脱水素酵素が用いられ、特にグルコース脱水素酵素が好ましい。このような反応は、補酵素再生系を不斉還元反応系内に添加することにより行われ得る。また、α−ケト酸還元酵素をコードするＤＮＡ及びグルコース脱水素酵素をコードするＤＮＡの両者により形質転換された形質転換体を触媒として用いれば、補酵素再生能を有する酵素を別に調製し反応系内に添加しなくても、効率的に反応を行うことができる。【００４５】
α−ケト酸還元酵素を用いて前記式（１）で表される化合物を不斉還元する場合、以下のように実施され得る。但し、以下の方法に限定されるわけではない。【００４６】
適当な緩衝液、例えば１００ｍＭリン酸緩衝液等に、前記式（１）で表される化合物を加え、α−ケト酸還元酵素及び基質と当モル以上のＮＡＤＨもしくはＮＡＤＰＨを添加後、攪拌して反応させる。もしくは、適当な緩衝液中に基質である前記式（１）で表される化合物を加え、α−ケト酸還元酵素、ＮＡＤ+もしくはＮＡＤＰ+等の補酵素、及び先に述べた補酵素再生系（例えばグルコースとグルコース脱水素酵素、ギ酸脱水素酵素とギ酸等）を添加し、ｐＨ調整下で攪拌することにより反応を行なう。【００４７】
これらの反応は５〜８０℃、好ましくは１０〜６０℃、より好ましくは２０〜４０℃の温度で行われる。また反応中、反応液のｐＨは３〜１０、好ましくは４〜９、より好ましくは５〜８に維持する。反応はバッチ式あるいは連続方式で行われ得る。バッチ方式の場合は、反応基質は０．０１〜６０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．１〜４０％、より好ましくは０．５〜２０％の仕込み濃度で添加され得る。反応の途中、基質である前記式（１）で表される化合物を適時追加添加しても良い。【００４８】
生成した光学活性な化合物（２）の採取方法は特に限定されないが、反応液から直接、あるいは菌体等を分離後、酢酸エチル、トルエン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ヘキサン、塩化メチレン等の溶剤で抽出し、蒸留や再結晶あるいはシリカゲルカラムクロマトグラフィー等により精製すれば、高純度の光学活性な化合物（２）が容易に得られる。【００４９】
本反応によって得られる化合物（２）は、絶対立体配置がＳ配置でもＲ配置でも良いが、Ｓ配置の化合物がより好ましい。【００５０】
次に、必要に応じて前記式（２）で表される化合物のカルボキシル基のエステル化を行い、続いて水酸基をアルキル化し、必要に応じてＲ1を脱保護して一般式（３）：【００５１】
【化２３】
2006016517.tif 000011
【００５２】
で示される光学活性２−置換オキシ−３−（４−置換オキシフェニル）プロピオン酸誘導体を製造する工程について説明する。【００５３】
まず、該工程において合成される化合物中の置換基について説明する。
本工程で合成される化合物（３）におけるＲ2は、置換されていても良い炭素数１〜１０のアルキル基、または置換されていても良い炭素数７〜２０のアラルキル基を示し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロヘキシル基、トリフルオロメチル基、ベンジル基等が挙げられ、なかでもメチル基またはエチル基が好ましい。【００５４】
また、Ｒ3は水素原子、置換されていても良い炭素数１〜１０のアルキル基、置換されていても良い炭素数６〜２０のアリール基、または置換されていても良い炭素数７〜２０のアラルキル基を示し、例えば、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロヘキシル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ベンジル基等が挙げられ、なかでも水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基が好ましく、水素原子、メチル基、エチル基がさらに好ましい。【００５５】
Ｒ10は、前記Ｒ1と同一であるか、水素原子を示す。なかでも、ｔｅｒｔ−ブチル基、水素原子が好ましく、水素原子が特に好ましい。＊は前記に同じである。【００５６】
次に、該反応工程について説明する。【００５７】
本反応工程では、化合物（２）の水酸基のアルキル化を行うが、アルキル化に先立ち、必要に応じて化合物（２）のカルボキシル基のエステル化を行っても良い。この場合、「必要に応じて」とは、反応条件、目的化合物により、化合物（２）のカルボキシル基のエステル化を行っても良いし、エステル化を行わなくても良いことを意味する。エステル化を行う場合は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd ed.,Theodora W.Greene and Peter G. M. Wuts Ed., Wiley-Interscience: New York, 1999; 373-428. に記述されているカルボキシル基のエステル化方法を用いることができ、代表的な例を挙げると、酸触媒共存下にカルボン酸とアルコールを縮合させる方法、カルボン酸とアルコールを縮合剤共存下に反応させる方法、塩基の共存下にカルボン酸とハロゲン化アルキルを反応させる方法、カルボン酸を酸塩化物や混合酸無水物等として活性化させ、アルコールと反応させる方法、等である。【００５８】
特に化合物（２）のエーテル型保護基Ｒ1が酸性条件下で分解する懸念がある場合は、中性またはアルカリ性条件下でエステル化できることから、ハロゲン化アルキルを用いる方法が好ましい。【００５９】
本エステル化反応の反応溶媒は、反応を阻害しない溶媒であれば特に制限はないが、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル等の炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、酢酸、ギ酸等のカルボン酸系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒及び水が挙げられ、これら溶媒の２種以上を混合して用いても良い。混合溶媒を用いる場合、混合割合に特に制限はない。【００６０】
反応を行う際の化合物（２）の濃度は用いる反応溶媒によって異なるが、一般的には１〜５０重量％で反応を実施することができ、好ましくは５〜３０重量％である。【００６１】
反応時の反応温度は、用いる酸や塩基等の種類と量、反応溶媒の種類により異なるが、通常は用いる反応溶剤の凝固点から沸点以下の範囲である。反応を短時間で完了させるためには温度を高めて実施する方が良く、副反応を抑える観点からは温度は低く設定して実施する方が良い。一般的には−４０〜１００℃が好適であり、更に好適には−２０〜８０℃である。【００６２】
反応時の反応時間は、用いる酸や塩基等の種類と量、反応溶媒の種類及び反応温度により異なるが、反応温度を−２０〜８０℃で実施した場合、通常１〜２４時間程度である。【００６３】
本反応の後処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えば良い。例えば、反応終了後の反応液に水、塩酸、アルカリ水等を添加して中和し、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から反応溶媒及び抽出溶媒を減圧留去すると、目的物が得られる。このようにして得られる生成物は、必要であれば、シリカゲルクロマトグラフィーや蒸留、再結晶等の一般的精製を行い、さらに純度を高めても良い。【００６４】
次に、化合物（２）の水酸基のアルキル化反応について説明する。化合物（２）の水酸基のアルキル化は、塩基の存在下に、アルキル化剤を作用させて行うことができる。【００６５】
用いる塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属ヒドリド、金属ナトリウム等のアルカリ金属、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド、ｎ−ブチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムクロリド等のグリニャール試薬、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アミド、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等の有機リチウム化合物が挙げられ、なかでも収率、経済性の観点から炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムが好ましい。【００６６】
塩基の使用量は、特に制限されるものではないが、通常、化合物（２）に対して２モル当量以上、その塩（２）に対しては１モル当量以上を用いて反応を実施することができる。経済性の面から一般的には１０．０モル当量以下の使用が好ましく、より好ましくは５．０モル当量以下、さらに好ましくは４．０モル当量以下である。【００６７】
用いるアルキル化剤としては、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化ベンジル、塩化メチル、塩化エチル、塩化ベンジル等のハロゲン化アルキル、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル等の硫酸エステル、メタンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸エチル、ｐ−トルエンスルホン酸メチル、ｐ−トルエンスルホン酸エチル、ｐ−トリフルオロメタンスルホン酸メチル等のスルホン酸エステルが挙げられ、なかでも収率、経済性の観点からヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化ベンジル、塩化ベンジル、メタンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸エチル、ｐ−トルエンスルホン酸メチル、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルが好ましい。なかでも、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルが特に好ましい。【００６８】
アルキル化剤の使用量は、特に制限されるものではないが、通常、化合物（２）に対して１モル当量以上を用いて反応を実施することができる。経済性の面から一般的には１０．０モル当量以下の使用が好ましいが、より好ましくは５．０モル当量以下、さらに好ましくは４．０モル当量以下である。【００６９】
また、該反応には、通常溶媒が使用されるが、反応溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば特に制限はない。例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル等の炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、プロピオン酸メチル等のエステル系溶媒、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒及びピリジン、トリエチルアミン等のアミン系溶媒が挙げられ、これら溶媒の２種以上を混合して用いても良い。【００７０】
なかでも反応基質の溶解性及び収率の観点から、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはそれらの２種以上を混合した溶媒が好ましく、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが特に好ましい。混合溶媒を用いる場合、混合割合に特に制限はない。【００７１】
反応を行う際の化合物（２）の濃度は用いる反応溶媒によって異なるが、一般的には１〜５０重量％で反応を実施することができ、好ましくは５〜３０重量％である。【００７２】
反応時の反応温度は、用いる塩基、アルキル化剤、反応溶媒の種類により異なるが、通常は用いる反応溶剤の凝固点から沸点以下の範囲である。反応を短時間で完了させるためには温度を高めて実施する方が良く、副反応を抑える観点からは温度は低く設定して実施する方が良い。一般的には−４０〜１００℃が好適であり、更に好適には−２０〜８０℃である。【００７３】
反応時の反応時間は、用いる塩基、アルキル化剤、反応溶媒の種類及び反応温度により異なるが、反応温度を−２０〜８０℃で実施した場合、通常１〜４０時間程度である。【００７４】
本反応の後処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えば良い。例えば、反応終了後の反応液に水、塩酸等を添加して中和し、一般的な抽出溶媒、例えば、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から反応溶媒及び抽出溶媒を減圧留去すると、目的物が得られる。このようにして得られる目的物は、必要であれば、シリカゲルクロマトグラフィーや蒸留、再結晶等の一般的精製を行い、さらに純度を高めても良い。【００７５】
本工程では、水酸基をアルキル化した後、必要に応じて保護基Ｒ1を脱保護しても良い
。ここで、「必要に応じて」とは、反応条件、目的化合物により、保護基Ｒ1を脱保護し
ても良いし、脱保護を行わなくても良いことを意味する。【００７６】
脱保護反応の条件は、用いる保護基によって異なるが、例えば、保護基がメトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、ベンジルオキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メチル基の場合、酸を用いて脱保護反応を行うことができる。【００７７】
用いる酸としては、特に制限されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられ、なかでも、経済性の観点から塩酸が好ましい。【００７８】
また、保護基がメチル基の場合、メタンチオール、エタンチオール、オクタンチオール等のチオール類を用いても脱保護反応を行うことができる。【００７９】
チオール類の使用量は、特に制限されるものではないが、通常、化合物（３）に対して１モル当量以上を用いる。経済性の面から一般的には１０モル当量以下のが好ましく、より好ましくは３モル当量以下である。【００８０】
脱保護反応の反応溶媒は、反応を阻害しない溶媒であれば特に制限はないが、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル等の炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、酢酸、ギ酸等のカルボン酸系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒及び水が挙げられる。また、これら溶媒の２種以上を混合して用いても良い。混合溶媒を用いる場合、混合割合に特に制限はない。【００８１】
脱保護反応を行う際の化合物（３）の濃度は用いる反応溶媒によって異なるが、一般的には１〜５０重量％で実施することができ、好ましくは５〜３０重量％である。【００８２】
脱保護反応時の反応温度は、用いる酸やチオール類の種類と量、反応溶媒の種類により異なるが、通常は用いる反応溶剤の凝固点から沸点以下の範囲である。反応を短時間で完了させるためには温度を高めて実施する方が良く、副反応を抑える観点からは温度は低く設定して実施する方が良い。一般的には０〜１５０℃が好適であり、更に好適には２０〜１２０℃である。【００８３】
脱保護反応の反応時間は、用いる酸やチオール類の種類と量、反応溶媒の種類及び反応温度により異なるが、反応温度を２０〜１２０℃で実施した場合、通常１〜２４時間程度である。【００８４】
脱保護反応後は、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えば良い。例えば、反応終了後の反応液に水、アルカリ水等を添加して中和し、一般的な抽出溶媒、例えば、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から反応溶媒及び抽出溶媒を減圧留去すると、目的物が得られる。このようにして得られる生成物は、必要であれば、シリカゲルクロマトグラフィーや蒸留、再結晶等の一般的精製を行い、さらに純度を高めても良い。【００８５】
尚、上記（２）から（３）の反応において、化合物（２）のエステル化を行ったのち、アルキル化を行う場合、化合物（３）として一般式（６）；【００８６】
【化２４】
2006016517.tif 000012
【００８７】
で表される化合物を得ることができる。化合物（６）において、Ｒ2，Ｒ10、＊は前記に同じである。Ｒ30は、置換されていても良い炭素数１〜１０のアルキル基、置換されていても良い炭素数６〜２０のアリール基、または置換されていても良い炭素数７〜２０のアラルキル基を表し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロヘキシル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ベンジル基等が挙げられる。なかでもメチル基、エチル基、イソプロピル基が好ましく、イソプロピル基が特に好ましい。【００８８】
また、化合物（２）に対して、カルボキシル基を事前にエステル化することなく、上記アルキル化反応を行った場合には、化合物（３）として、一般式（４）；【００８９】
【化２５】
2006016517.tif 000013
【００９０】
で表される化合物、及び／または、一般式（５）；【００９１】
【化２６】
2006016517.tif 000014
【００９２】
で表される化合物が得られる。【００９３】
化合物（４）、（５）中、Ｒ2，Ｒ10、＊は前記に同じである。【００９４】
この場合、得られる化合物（４）及び／または（５）の割合は、化合物（２）の水酸基のアルキル化の反応条件による。【００９５】
本発明者らは、塩基存在下、反応溶媒にエーテル系溶媒及び／またはニトリル系溶媒を用い、さらにアルキル化剤としてハロゲン化アルキルを使用してアルキル化反応を行うことにより、水酸基を選択的にアルキル化して、化合物（４）を高選択的に取得できることを見いだした。【００９６】
ハロゲン化アルキルとしては、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化メチル、臭化エチル、塩化メチル、塩化エチル等のハロゲン化アルキルが挙げられ、なかでもヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化メチル、臭化エチルが好ましい。【００９７】
ハロゲン化アルキルの使用量は、特に制限されるものではないが、通常、化合物（２）に対して１モル当量以上を用いて反応を実施することができる。経済性の面から一般的には１０．０モル当量以下の使用が好ましいが、より好ましくは５．０モル当量以下、さらに好ましくは４．０モル当量以下である。【００９８】
また、上記反応で使用する反応溶媒については、化合物（４）を選択的に合成する場合、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒が挙げられ、なかでも経済性の観点から、テトラヒドロフラン、アセトニトリルが好ましく、テトラヒドロフランが特に好ましい。また、これらを混合した溶媒を用いても良い。【００９９】
一方、反応溶媒にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び／またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを使用する場合は、他の条件に関わらず化合物（４）の生成が抑制され、化合物（５）を高選択的に取得することができる。化合物（５）を選択的に合成する場合、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び／またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが好ましい。混合溶媒を用いる場合、混合割合に特に制限はない。【０１００】
尚、本反応で使用する塩基の種類、塩基の使用量、反応温度、反応濃度、反応時間、後処理法、脱保護を行う場合の脱保護方法は全て前記した化合物（２）から（３）への反応と同様である。【０１０１】
なお、前記式（３）においてＲ10がｔｅｒｔ−ブチル基である化合物、すなわち、一般式（８）：【０１０２】
【化２７】
2006016517.tif 000015
【０１０３】
で示される光学活性２−置換オキシ−３−（４−ｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸誘導体は、医薬品中間体として有用な新規化合物である。化合物（８）におけるＲ2及びＲ3、＊は既に説明したのと同様である。医薬中間体としての有用性から、Ｒ2としては、メチル基、エチル基が好ましく、Ｒ3としては水素原子、メチル基、エチル基またはイソプロピル基が好ましく、水素原子、メチル基、エチル基がさらに好ましい。絶対立体配置はＳ配置でもＲ配置でもよいが、Ｓ配置の化合物が好ましい。【０１０４】
次に、化合物（５）を加水分解して、必要に応じてＲ10を脱保護して、化合物（４）を製造する工程について説明する。【０１０５】
本反応は通常、酸または塩基存在下で反応を行い、どちらの反応条件を用いても良い。用いる酸としては、塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられ、なかでも経済性の面から塩酸、硫酸が好ましい。【０１０６】
用いる塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基が挙げられ、なかでも経済性の面から水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが好ましい。【０１０７】
酸及び塩基の使用量は、特に制限されるものではないが、通常、化合物（５）に対して０．１モル当量以上用いて反応を実施することができる。経済性の面から一般的には１０．０モル当量以下の使用が好ましいが、より好ましくは３．０モル当量以下、さらに好ましくは１．５モル当量以下である。特に塩基を使用する場合は、１．０モル当量以上用いて反応を実施することが多い。【０１０８】
本反応の反応溶媒は、反応を阻害しない溶媒であれば特に制限はないが、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル等の炭化水素系溶媒、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、酢酸、ギ酸等のカルボン酸系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒及び水が挙げられ、これら溶媒の２種以上を混合して用いても良い。なかでも収率の観点から、水、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはそれらの２種以上を混合した溶媒が好ましい。混合溶媒を用いる場合、混合割合に特に制限はない。【０１０９】
反応を行う際の化合物（５）の濃度は用いる反応溶媒によって異なるが、一般的には１〜５０重量％で反応を実施することができ、好ましくは５〜３０重量％である。【０１１０】
反応時の反応温度は、用いる酸または塩基の種類と量、反応溶媒の種類により異なるが、通常は用いる反応溶剤の凝固点から沸点以下の範囲である。反応を短時間で完了させるためには温度を高めて実施する方が良く、副反応を抑える観点からは温度は低く設定して実施する方が良い。一般的には−４０〜１００℃が好適であり、更に好適には−２０〜８０℃である。【０１１１】
反応時の反応時間は、用いる酸または塩基の種類と量、反応溶媒の種類及び反応温度により異なるが、反応温度を−２０〜８０℃で実施した場合、通常１〜２４時間程度である。【０１１２】
本反応の後処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えば良い。例えば、反応終了後の反応液に水、塩酸、アルカリ水等を添加して中和し、一般的な抽出溶媒、例えば、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。生成物はカルボン酸であるため、通常、酸性条件下で抽出する。得られた抽出液から反応溶媒及び抽出溶媒を減圧留去すると、目的物が得られる。このようにして得られる生成物は、必要であれば、シリカゲルクロマトグラフィーや蒸留、再結晶等の一般的精製を行い、さらに純度を高めても良い。【０１１３】
本工程では、必要に応じて保護基Ｒ10を脱保護しても良い。脱保護は、前述したＲ1の脱保護と同じ方法で行うことができる。酸を用いて脱保護する場合には、上記エステルの加水分解と脱保護を同時に行うこともできる。なお、化合物（２）を化合物（５）に変換し、次いで化合物（５）を加水分解して化合物（４）とする場合には、保護基Ｒ1（またはＲ10）の脱保護は、化合物（２）の水酸基のアルキル化反応後、任意の時期に行うことができる。通常は、化合物（５）の加水分解の前に脱保護を行うが、加水分解後に行っても良いし、加水分解と同時に行っても良い。【０１１４】
次に化合物（４）をエステル化して、必要に応じてＲ10を脱保護して、一般式（６）：【０１１５】
【化２８】
2006016517.tif 000016
【０１１６】
で表される化合物光学活性２−置換オキシ−３−（４−置換オキシフェニル）プロピオン酸エステルを製造する工程について説明する。【０１１７】
化合物（４）のエステル化反応は、既に説明した化合物（２）のカルボキシル基のエステル化反応と同様の方法で行うことができる。【０１１８】
本工程では、必要に応じて保護基Ｒ10を脱保護しても良い。脱保護は、前述したＲ1の脱保護と同じ方法で行うことができる。酸を用いて脱保護する場合には、上記エステル化反応と脱保護を同時に行うこともできる。なお、化合物（２）を化合物（４）に変換し、次いで化合物（４）をエステル化して化合物（６）とする場合には、保護基Ｒ1（またはＲ10）の脱保護は、化合物（２）の水酸基のアルキル化反応後、任意の時期に行うことができる。通常は、化合物（４）のエステル化前に脱保護を行うが、エステル化後に行っても良いし、エステル化と同時に行っても良い。【０１１９】
次に光学活性２−置換オキシ−３−（４−置換オキシフェニル）プロピオン酸エステル（５）をエステル交換して、必要に応じてＲ10を脱保護して、光学活性２−置換オキシ−３−（４−置換オキシフェニル）プロピオン酸エステル（６）を製造する工程について説明する。【０１２０】
化合物（５）のエステル交換反応の方法としては、特に限定されるものではないが、通常用いる方法で実施することができる。例えば、アルコールと化合物（５）の混合物に、硫酸やｐ−トルエンスルホン酸等の酸や四塩化チタン等のルイス酸を添加する方法、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基を添加する方法が挙げられ、なかでも経済性の観点から、アルコールと化合物（５）の混合物に酸を添加する方法が好ましい。【０１２１】
本反応の反応溶媒は、反応を阻害しない溶媒であれば特に制限はないが、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル等の炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、酢酸、ギ酸等のカルボン酸系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒及び水が挙げられ、なかでもメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒が好ましい。また、これら溶媒の２種以上を混合して用いても良い。混合溶媒を用いる場合、混合割合に特に制限はない。【０１２２】
反応を行う際の化合物（５）の濃度は用いる反応溶媒によって異なるが、一般的には１〜５０重量％で反応を実施することができ、好ましくは５〜３０重量％である。【０１２３】
反応時の反応温度は、用いる酸または塩基の種類と量、反応溶媒の種類により異なるが、通常は用いる反応溶剤の凝固点から沸点以下の範囲である。反応を短時間で完了させるためには温度を高めて実施する方が良く、副反応を抑える観点からは温度は低く設定して実施する方が良い。一般的には−４０〜１００℃が好適であり、更に好適には−２０〜８０℃である。【０１２４】
反応時の反応時間は、用いる酸または塩基の種類と量、反応溶媒の種類及び反応温度により異なるが、反応温度を−２０〜８０℃で実施した場合、通常１〜２４時間程度である。【０１２５】
また、本反応は１段階で行っても良いし、化合物（５）を加水分解して化合物（４）とし、エステル化して化合物（６）としても良い。化合物（５）の加水分解の方法及び化合物（４）のエステル化方法は既に述べた方法と同じである。【０１２６】
本反応の後処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えば良い。例えば、反応終了後の反応液に水、塩酸、アルカリ水等を添加して中和し、一般的な抽出溶媒、例えば、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から反応溶媒及び抽出溶媒を減圧留去すると、目的物が得られる。このようにして得られる生成物は、必要であれば、シリカゲルクロマトグラフィーや蒸留、再結晶等の一般的精製を行い、さらに純度を高めても良い。【０１２７】
本工程では、必要に応じて保護基Ｒ10を脱保護しても良い。脱保護は、前述したＲ1の脱保護と同じ方法で行うことができる。酸を用いて脱保護する場合には、上記エステル交換反応と脱保護を同時に行うこともできる。なお、化合物（２）を化合物（５）に変換し、次いで化合物（５）をエステル交換して化合物（６）とする場合には、保護基Ｒ1（またはＲ10）の脱保護は、化合物（２）の水酸基のアルキル化反応後、任意の時期に行うことができる。通常は、化合物（５）のエステル交換前に脱保護を行うが、エステル交換後に行っても良いし、エステル交換と同時に行っても良い。【０１２８】
なお、本発明の方法においては、いずれの工程においても、化合物がカルボン酸である場合、カルボン酸がカルボン酸塩の態様でも構わない。カルボン酸塩としては、カルボン酸ナトリウム、カルボン酸カリウム、カルボン酸リチウム等の、カルボン酸アルカリ金属塩、カルボン酸マグネシウム、カルボン酸カルシム等のカルボン酸アルカリ土類金属塩が挙げられ、中でもカルボン酸ナトリウムが好ましい。
【実施例】
【０１２９】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。【０１３０】
（参考例）２−オキソ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸ナトリウムの製造
４−ｔｅｒｔ−ブトキシベンズアルデヒド（３０．０ｇ、１６８ｍｍｏｌ）、ヒダントイン（３３．７３ｇ、３３７ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）、１−アミノ−２−プロパノール（１２．７３ｇ、１６８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の蒸留水（３００ｍL）懸濁液を還流条件下で４時間撹拌した。室温まで冷却後、析出物を減圧濾過すると、５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシベンジリデン）ヒダントイン（４３．０ｇ、収率９８％）が得られた。【０１３１】
引き続き、上記で合成した５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシベンジリデン）ヒダントイン（３０．０ｇ、１１５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（２４．０ｇ、５７６ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）の蒸留水（３００ｍL）懸濁液を還流条件下で４．５時間撹拌した。室温に冷却後、塩酸を用いてｐＨ７．９４へと調整した。ＮａＣｌ（３５．３ｇ、６００ｍｍｏｌ）投入後、室温にてさらに１５時間撹拌した。析出した目的物を減圧濾過により分取し、メタノールにて洗浄後、真空乾燥すると、目的とする２−オキソ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸ナトリウム（２５．９ｇ、収率８８％）が得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ／ｐｐｍ）：δ１．１９（ｓ，９Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），６．９１−６．９４（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，２Ｈ）。【０１３２】
（実施例１）乳酸脱水素酵素を用いた２−オキソ−３−（４−ｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸の還元反応
２００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７）１．０ｍｌを入れた試験管に、参考例と同様の方法で合成した２−オキソ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸のナトリウム塩１０ｍｇ、グルコース１３ｍｇ、ＮＡＤ+１ｍｇ、グルコース脱水素酵素（天野エンザイム社製）５Ｕ、および豚心臓由来のＬ−乳酸脱水素酵素（シグマ社製）１００Ｕを加え、３０℃で１６時間攪拌した。酢酸エチル２ｍｌ、６規定塩酸１０μｌを加えて十分に攪拌ののち、有機相を抽出液として回収した。抽出液を下記のＨＰＬＣ条件で分析し、２−ヒドロキシ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸へのモル変換率、および生成した２−ヒドロキシ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸の光学純度を測定した。その結果、モル変換率は１００％、生成した２−ヒドロキシ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸の絶対立体配置はＳ体で、その光学純度は９９．８％ｅｅであった。
［ＨＰＬＣ分析条件］
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（４．６ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ）（ダイセル化学社製）、カラム温度：室温、移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール／トリフルオロ酢酸＝９５０／５０／１、流速：１ｍｌ／ｍｉｎ、検出波長：２３０ｎｍ、保持時間：Ｒ体−１５．６分、Ｓ体−２１．３分。【０１３３】
（実施例２及び３）
実施例１において豚心臓由来のＬ−乳酸脱水素酵素（シグマ社製）の代わりに、バシラス・ステアロサーモフィラス（Bacillus stearothermophilus）由来のＬ−乳酸脱水素酵素（シグマ社製）もしくはロイコノストック・メセンテロイデス（Leuconostoc mesenteroides）由来のＤ−乳酸脱水素酵素（シグマ社製）を用いて同様に反応後分析した。その結果、バシラス・ステアロサーモフィラス由来のＬ−乳酸脱水素酵素を用いた場合は、モル変換率が９８％、生成した２−ヒドロキシ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸の絶対立体配置はＳ体で、その光学純度は９９．８％ｅｅであった。また、ロイコノストック・メセンテロイデス由来のＤ−乳酸脱水素酵素を用いた場合は、モル変換率が７７％、生成した２−ヒドロキシ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸の絶対立体配置はＲ体で、その光学純度は９９．５％ｅｅであった。【０１３４】
（実施例４）バシラス・ステアロサーモフィラス由来のＬ−乳酸脱水素酵素を用いた２−オキソ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸の還元反応
１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）１．５Ｌに、グルコース２３．５ｇ、バシラス・ステアロサーモフィラス（Bacillus stearothermophilus）由来のＬ−乳酸脱水素酵素（シグマ社製）１２２，０００Ｕ、グルコース脱水素酵素（天野エンザイム社製）６７，５００Ｕ、ＮＡＤ+  １００ｍｇおよび参考例で合成した２−オキソ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸のナトリウム塩１５．０ｇを添加後、５規定水酸化ナトリウム水溶液を添加することにより反応液のｐＨを６．５に調整しながら、３０℃で攪拌した。反応２時間目に２−オキソ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸のナトリウム塩１５．０ｇを追加添加し、更に２１時間反応を行なった。反応終了後、反応液のｐＨを６規定水酸化ナトリウム水溶液で９．５に調整の後、酢酸エチルで洗浄した。洗浄後の水相を６Ｎ塩酸でｐＨを２．５とし、酢酸エチルで２−ヒドロキシ−３−（４−ｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸を抽出した。抽出液の溶媒を減圧下で留去することにより、光学純度９９．４％ｅｅの（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸１９．２ｇを取得した。【０１３５】
（実施例５）（Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸の製造
実施例４で合成した（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸（１４．５７ｇ、６１ｍｍｏｌ、光学純度９９．４％ｅｅ）とＮａＨ（１０．６６ｇ、２４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３８０ｍＬ）混合液を、還流条件下で３．５時間撹拌した。反応液の温度を３８℃に冷却後、ヨウ化メチル（３４．８６ｇ、２４４ｍｍｏｌ）を添加してさらに２９．５時間撹拌した。氷浴で冷却した後、３規定塩酸（２０ｍＬ）と蒸留水（２５ｍＬ）を投入して反応を停止した。減圧濃縮にてテトラヒドロフランを留去後、水層をトルエン洗浄した。水層にトルエンを投入後、３規定塩酸（２３ｍＬ）にてｐＨ２．１とした。トルエンにて抽出後、トルエン層を蒸留水にて洗浄した後、減圧濃縮すると、（Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸（１５．５ｇ、収率１００％、光学純度９９．４％ｅｅ）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3／ｐｐｍ）：δ１．３３（ｓ，９Ｈ），２．９４−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．００（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．９６（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．１４（ｍ，２Ｈ）。【０１３６】
（実施例６）（Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸の製造
実施例５で合成した（Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸（１５．０ｇ、６０ｍｍｏｌ、光学純度９９．４％ｅｅ）と３規定塩酸（２９０ｍＬ）の混合液を６０℃のオイルバス中で２時間撹拌した。氷冷後、３０％ＮａＯＨ水溶液にてｐＨ２．０とした。酢酸エチルにて抽出後、減圧濃縮すると、（Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（１１．４ｇ、収率９７％、光学純度９９．４％ｅｅ）が得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3／ｐｐｍ）：δ２．９４−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．９８−４．００（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．７６（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．１１（ｍ，２Ｈ）。【０１３７】
（実施例７）（Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステルの製造
実施例４と同様の方法で合成した（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸（１６５.４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、光学純度９９．６％ｅｅ）のジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）溶液に、氷冷下でＮａＨ（６９ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）を投入した。１０分後に室温へと昇温後、引き続き室温にて１時間撹拌した。５０℃の湯浴中で４０分間撹拌後、−１０℃に冷却し、ヨウ化メチル（３９３．７ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）を滴下した。−１０℃にて２０時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３．５ｍＬ）を加えて反応を停止した。蒸留水１ｍＬを投入後、３０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９．５２へと調整した。トルエンにて抽出後、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を減圧濾過にて除去後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１０．２３ｇ、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１５／１）にて精製すると、（Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル（１３３．９ｍｇ、収率７３％、光学純度９９．１％ｅｅ）が得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3／ｐｐｍ）：δ１．３３（ｓ，９Ｈ），２．９６−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．９３−３．９６（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．９１（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．１１（ｍ，２Ｈ）．
［ＨＰＬＣ光学純度分析条件］
カラム：ＯＪ−ＲＨ（２本使用）、カラム温度：３０℃、移動相：リン酸バッファー（ｐＨ２）／アセトニトリル＝６／４、流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ．、検出波長：２１０ｎｍ、保持時間：Ｒ体−２０．９分、Ｓ体−２１．８分。【０１３８】
（実施例８）（Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸の製造
実施例７と同様の方法で合成した（Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−ｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル（８３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と３規定塩酸（１ｍＬ）の混合液を室温にて１７時間、６０℃で４時間撹拌した。反応液のＨＰＬＣ定量を行うと、（Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（５８．８ｍｇ、収率８７％）が生成していた。【０１３９】
（実施例９）（Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステルおよび（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステルの製造
実施例２と同様の方法で合成した（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸（１８８．３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、光学純度９９．６％ｅｅ）のジメチルホルムアミド（２．６ｍＬ）溶液に、室温でＮａＨ（８３．２ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）を投入した。引き続き室温にて１時間撹拌後、４６℃へと昇温してから３０分間撹拌した。−５℃に冷却後、硫酸ジメチル（２６７．７ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）を滴下した。−５℃にて２１時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２．６ｍＬ）を加えて反応を停止した。蒸留水５ｍＬ投入後、３０％水酸化ナトリウム水溶液を用いて、反応液をｐＨ９．６５へと調整した。トルエンにて抽出後、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を減圧濾過にて除去後、減圧濃縮後，ＨＰＬＣ定量を行うと、（Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル（９１．４ｍｇ、収率６６％、光学純度９８．９％ｅｅ）と（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル（７．１ｍｇ、収率５．４％）が生成していた。（Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸は生成していなかった。
［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル］
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3／ｐｐｍ）：δ１．３３（ｓ，９Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．４１−４．４６（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．９２（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．１１（ｍ，２Ｈ）。
［ＨＰＬＣ分析条件］
カラム：Ｈｙｄｒｏｓｈｅｒｅ、カラム温度：３０℃、移動相：リン酸バッファー（ｐＨ２）／アセトニトリル＝７／３、流速：１ｍｌ／ｍｉｎ．、検出波長：２１０ｎｍ、保持時間：（Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル＝２２．２分、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル＝９．６分。【０１４０】
（実施例１０）（Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステルの製造
実施例４と同様の方法で合成した（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸（１２４．８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（２．６ｍＬ）溶液に、室温でＮａＨ（５２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）を投入した。引き続き室温にて１時間撹拌後、４８℃へと昇温してから３０分間撹拌した。−１０℃に冷却後、ヨウ化メチル（２９５．２ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）を滴下した。−１０℃にて２０時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２．６ｍＬ）を加えて反応を停止した。蒸留水１．１ｍＬを投入後、３０％水酸化ナトリウム水溶液を用いて、反応液をｐＨ９．６５へと調整した。トルエンにて抽出後、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を減圧濾過にて除去後、減圧濃縮後、ＨＰＬＣ定量を行うと、（Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル（１０３．０ｍｇ、収率７９％）が生成していた。（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステルと（Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸は生成していなかった。【０１４１】
（実施例１１）（Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル及び（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステルの製造
還流条件下、ＮａＨ（５２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、実施例２と同様の方法で合成した（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸（１２４．８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）と硫酸ジメチル（２６７．７ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）のテトラヒドロフラン（２．６ｍＬ）溶液を滴下した。引き続き還流条件下で３時間撹拌後、ＨＰＬＣ定量を行うと、（Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル（９０．０ｍｇ、収率６９％）、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル（２３．７ｍｇ、収率１８％）及び（Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸（０．４ｍｇ、収率０．３％）が生成していた。【０１４２】
（実施例１２）（Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル及び（Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸の製造
氷冷下、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸（１９６．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、光学純度７９％ｅｅ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液にＮａＨ（１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）を添加後，−１０℃で１．８時間、室温で０．７５時間、さらに−１０℃で０．７時間撹拌した。−１０℃でヨウ化メチル（５７５．８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）を投入後，さらに−１０℃で１．９時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加えて反応を停止した。酢酸エチルにて抽出後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて精製すると、（Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル（９１．２ｍｇ、収率４１％、光学純度７９％ｅｅ）が得られた。水層をＨＰＬＣを用いて定量すると、（Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸（８６．２ｍｇ、収率４１％）が含まれていた。
［（Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル］1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3／ｐｐｍ）：δ２．９１−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９０−３．９６（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．８４（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．１４（ｍ，２Ｈ）．
［（Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸］1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3／ｐｐｍ）：δ２．９４−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９７−４．００（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．８５（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１７（ｍ，２Ｈ）。
［ＨＰＬＣ定量分析条件］
カラム：Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒｅ、カラム温度：３０℃、移動相：リン酸バッファー（ｐＨ２）／アセトニトリル＝８/２、流速：１ｍｌ／ｍｉｎ．、検出波長：２１０ｎｍ、
保持時間：２３．６分
［ＨＰＬＣ光学純度分析条件］
カラム：ＯＤ−Ｈ（２本使用）、カラム温度：３０℃、移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝９５/５、流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ．、検出波長：２１０ｎｍ、保持時間：（Ｒ）体−２０．９分、（Ｓ）体−２１．８分。【０１４３】
（実施例１３）（Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸の製造
氷冷下、実施例１２と同様の方法で合成した（Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル（５．１６ｇ、２３ｍｍｏｌ、光学純度８７％ｅｅ）に、ＮａＯＨ（１．０６ｇ、２７．８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）の水（３９．５ｍＬ）溶液とメタノール（３８ｍＬ）を添加した。室温にて２．７時間撹拌後、トルエンにて洗浄した。水層に塩酸を加えて、ｐＨ２．０２へと調整した後、酢酸エチルで抽出した。減圧濃縮すると、（Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸（４．６３ｇ、収率９６％、光学純度８７％ｅｅ）が得られた。（Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸の光学純度は、トリメチルシリルジアゾメタンを用いて（Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステルへと誘導後、測定した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3／ｐｐｍ）：δ２．９４−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１１（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９７−４．００（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．８５（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，２Ｈ）。【０１４４】
（実施例１４）（Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸の製造
実施例１３で合成した（Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸（５２５．５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、光学純度８７％ｅｅ）、ＫＯＨ（６３２．１ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ、４．５ｅｑ．）、オクタンチオール（１．２８ｇ、８．７５ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ．）の１−メチル−２−ピロリドン（２．６ｍＬ）溶液を４６時間１２０℃にて撹拌した。蒸留水（２ｍＬ）投入後、室温まで冷却し、４規定塩酸（１．８ｍＬ）にてｐＨ６．９に調整した。酢酸エチルで抽出後、酢酸エチル層を水洗した。減圧濃縮すると、（Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（４５１．３ｍｇ、収率９２％、光学純度８７％ｅｅ）が得られた。【０１４５】
（実施例１５）（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸及び（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸エチルの製造
実施例２と同様の方法で合成した（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸（１１９．２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と５５％ＮａＨ（８７．９ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）混合液を、室温で１時間攪拌後、さらに５０℃で１時間撹拌した。反応液の温度を−１５℃まで冷却後、ヨウ化エチル（３２９．８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加してさらに２３時間撹拌した。これに飽和塩化アンモニウム水溶液と水を添加後（ｐＨ９．０）、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸エチルを取得した（５３．２ｍｇ、収率３６％）。前記の抽出後の水層に３規定塩酸を添加して、ｐＨ１．９とした。酢酸エチルにて抽出後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸を得た（６３．９ｍｇ、収率４８％）。
［（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸］
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3／ｐｐｍ）：δ１．１８（ｔ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），２．９１−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．６３（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１５（ｍ，２Ｈ）。
［（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸エチル］
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3／ｐｐｍ）：δ１．１３−１．２０（ｍ，６Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），２．９２−３．００（ｄ，２Ｈ），３．３１−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．００（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．２１（ｑ，２Ｈ），６．８９−６．９２（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．１４（ｍ，２Ｈ）。【０１４６】
（実施例１６）（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸の製造
実施例２と同様の方法で合成した（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸（２３８．８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と５５％ＮａＨ（１７４．５ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．３ｍＬ）混合液を、還流条件下で４時間撹拌した。反応液の温度を４０℃まで冷却後、ヨウ化エチル（６５７．１ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を添加してさらに２２時間撹拌した。氷冷却後、３規定塩酸と蒸留水を投入して反応を停止し、ｐＨ１．７とした。酢酸エチルにて抽出後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸が得られた（５５．９ｍｇ、収率２１％）。本反応では、（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸エチルは生成していなかった。【０１４７】
（実施例１７）（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸の製造
実施例２と同様の方法で合成した（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸（１１９．１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と５５％ＮａＨ（８７．９ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．２ｍＬ）混合液を、還流条件下で４時間撹拌した。反応液の温度を４０℃まで冷却後、臭化エチル（１５５μｌ，２ｍｍｏｌ）を添加してさらに２２時間撹拌した。氷冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液と水を添加後（ｐＨ９．０）、酢酸エチルで洗浄した。水層を３規定塩酸でｐＨ２．０とし、酢酸エチルにて抽出後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸が得られた（１７．３ｍｇ、収率１３％）。本反応では、（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸エチルは生成していなかった。
【国際調査報告】
2006016517.tif 000030
2006016517.tif 000031
2006016517.tif 000032
2006016517.tif 000033
2006016517.tif 000034
2006016517.tif 000035
2006016517.tif 000036