(57)【要約】  新規な抗菌剤である７−オキソピリドベンゾオキサジン−６−カルボン酸誘導体の中間体である（３Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−７−オキソピリドベンゾオキサジン−６−カルボン酸エステル誘導体の工業的に優れた製造方法を提供する。  下記反応式【化１】2006009143.tif 000012で示される（３Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−７−オキソピリドベンゾオキサジン−６−カルボン酸エステル誘導体の製造方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2006009143.tif 000007
（式中、Ｒ１は水素原子、フッ素原子または低級アルキル基を、Ｒ２は低級アルキル基を、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を、Ｙはハロゲン原子を表す。）で示されるベンゾイル酢酸エステル誘導体をオルトギ酸エステルと反応させた後、式（２）
【化２】
2006009143.tif 000008
で示される（２Ｒ）−２−アミノプロパノール誘導体を反応させ、一般式（３）
【化３】
2006009143.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹは前記定義に同じ。）で示される２−ベンゾイル−３−［（２Ｒ）−２−［３−（２−テトラヒドロピラニル）−１−ヒドロキシ］プロピル］アミノアクリル酸エステル誘導体を製造し、得られた一般式（３）で示される２−ベンゾイル−３−［（２Ｒ）−２−［３−（２−テトラヒドロピラニル）−１−ヒドロキシ］プロピル］アミノアクリル酸エステル誘導体を閉環して、一般式（４）
【化４】
2006009143.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹは前記定義に同じ。）で示される（３Ｒ）−３−（２−テトラヒドロピラニル）オキシメチルピリドベンゾオキサジンカルボン酸エステル誘導体を製造した後、前記一般式（４）で示される（３Ｒ）−３−（２−テトラヒドロピラニル）オキシメチルピリドベンゾオキサジンカルボン酸エステル誘導体からテトラヒドロピラニル基を除去することを特徴とする一般式（５）
【化５】
2006009143.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹは前記定義に同じ。）で示される（３Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−９，１０−ジフルオロ−７−オキソピリドベンゾオキサジン−６−カルボン酸エステルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、安全で、強力な抗菌作用を示すだけでなく、従来の抗菌剤が効力を示しにくい耐性菌に対して有効な４−置換−３−シクロプロピルアミノメチルピルリジニル基を有する（３Ｒ）−３−フルオロメチル−７−オキソピリドベンゾオキサジン−６−カルボン酸誘導体の中間体である（３Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−７−オキソピリドベンゾオキサジン−６−カルボン酸エステル誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ノルフロキサシンの開発以来、ニューキノロンと呼ばれるキノロンカルボン酸系抗菌剤の開発が全世界で行われ、キノロンカルボン酸系抗菌剤は現在感染症治療の重要な位置を占めるまでに発展している。【０００３】
近年になってグラム陽性菌を中心に各種抗菌剤に耐性を示すメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、ペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）あるいはバンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）などが増加し、治療の大きな妨げとなっている。従来のキノロンカルボン酸系抗菌剤はグラム陽性菌に対する抗菌力が本質的に弱いため、これらの耐性菌に対する治療薬として十分な効力を有しているとは言い難い。さらにキノロンカルボン酸系抗菌剤に対し耐性を示す黄色ブドウ球菌（ＱＲＳＡ）の増加も治療をさらに困難なものにしている。【０００４】
係る実情に鑑み、本発明者らは抗菌力や安全性に優れた４−置換−３−シクロプロピルアミノメチルピルリジニル基を有する（３Ｒ）−３−フルオロメチル−７−オキソピリドベンゾオキサジン−６−カルボン酸誘導体を開示した（特許文献１）。４−置換−３−シクロプロピルアミノメチルピルリジニル基を有する（３Ｒ）−３−フルオロメチル−７−オキソピリドベンゾオキサジン−６−カルボン酸誘導体のきわめて有用な中間体である（３Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−７−オキソピリドベンゾオキサジン−６−カルボン酸エステル誘導体は、ニトロフェノール誘導体を出発原料に用いてラセミ体を製造し、さらに高速液体クロマトグラフィーを使用してラセミ体を光学分割して製造している例が報告されている（特許文献２、非特許文献１）。しかしながら、効率良くかつ純度良く（３Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−７−オキソピリドベンゾオキサジン−６−カルボン酸エステル誘導体を得ることが困難であった。
【特許文献１】ＷO０３／０７８４３９パンフレット
【特許文献２】特開昭５９−１４８９号公報
【非特許文献１】Chem. Pharm. Bull.,1987, 35, 1896-1902.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明が解決しようとする課題は、安全で、強力な抗菌作用を示すだけでなく、従来の抗菌剤が効力を示しにくい耐性菌に対して有効な４−置換−３−シクロプロピルアミノメチルピルリジニル基を有する（３Ｒ）−３−フルオロメチル−７−オキソピリドベンゾオキサジン−６−カルボン酸誘導体の中間体である（３Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−７−オキソピリドベンゾオキサジン−６−カルボン酸エステル誘導体の工業的に優れた製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
即ち、本発明は一般式（１）【０００７】
【化１】
2006009143.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｒ１は水素原子、フッ素原子または低級アルキル基を、Ｒ２は低級アルキル基を、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を、Ｙはハロゲン原子を表す。）で示されるベンゾイル酢酸エステル誘導体をオルトギ酸エステルと反応させた後、式（２）【０００９】
【化２】
2006009143.tif 000003
【００１０】
で示される（２Ｒ）−２−アミノプロパノール誘導体を反応させ、一般式（３）【００１１】
【化３】
2006009143.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹは前記定義に同じ。）で示される２−ベンゾイル−３−［（２Ｒ）−２−［３−（２−テトラヒドロピラニル）−１−ヒドロキシ］プロピル］アミノアクリル酸エステル誘導体を製造し、得られた一般式（３）で示される２−ベンゾイル−３−［（２Ｒ）−２−［３−（２−テトラヒドロピラニル）−１−ヒドロキシ］プロピル］アミノアクリル酸エステル誘導体を閉環して、一般式（４）【００１２】
【化４】
2006009143.tif 000005
【００１３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹは前記定義に同じ。）で示される（３Ｒ）−３−（２−テトラヒドロピラニル）オキシメチルピリドベンゾオキサジンカルボン酸エステル誘導体を製造した後、前記一般式（４）で示される（３Ｒ）−３−（２−テトラヒドロピラニル）オキシメチルピリドベンゾオキサジンカルボン酸エステル誘導体からテトラヒドロピラニル基を除去することを特徴とする一般式（５）【００１４】
【化５】
2006009143.tif 000006
【００１５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹは前記定義に同じ。）で示される（３Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−９，１０−ジフルオロ−７−オキソピリドベンゾオキサジン−６−カルボン酸エステルの製造方法に関するものである。
【発明の効果】
【００１６】
本発明方法により（３Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−７−オキソピリドベンゾオキサジン−６−カルボン酸エステル誘導体を工業的に安全かつ安価に製造することができるので、この化合物を原料として耐性菌に対する抗菌力や安全性に優れた４−置換−３−シクロプロピルアミノメチルピルリジニル基を有する（３Ｒ）−３−フルオロメチル−７−オキソピリドベンゾオキサジン−６−カルボン酸誘導体を工業的に安全かつ安価に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明方法の第一工程は、前記一般式（１）で表されるベンゾイル酢酸エステル誘導体にオルトギ酸エチルなどのオルトギ酸エステル類を無水酢酸などのカルボン酸無水物の存在下で、通常０〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃の温度で、通常、１０分〜５０時間、好ましくは１時間〜１０時間混合撹拌した後、前記式（２）で表される（２Ｒ）−２−アミノプロパノール誘導体を適当な溶媒中で、通常０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃の温度で、通常、１０分〜５０時間、好ましくは３０分〜１０時間混合撹拌することにより実施できる。前記一般式（１）中Ｒ１における低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基あるいはシクロプロピル基を挙げることができる。また前記一般式（１）中、Ｒ２の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基あるいはベンジル基を挙げることができる。さらに、前記一般式（１）中Ｘにおけるハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子あるいはヨウ素原子を挙げることができる。さらにまた前記一般式（１）中、Ｙのハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子あるいはヨウ素原子を挙げることができる。【００１８】
この際、オルトギ酸エステル、カルボン酸無水物および前記式（２）で表される化合物は、前記一般式（１）の化合物に対し、等モル以上、好ましくは１〜１０倍モル量の割合で使用することができる。本反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればいずれでも使用することができ、たとえばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；ペンタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類；ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。【００１９】
本発明方法の第二工程は前記一般式（３）で表される２−ベンゾイル−３−［（２Ｒ）−２−［３−（２−テトラヒドロピラニル）−１−ヒドロキシ］プロピル］アミノアクリル酸エステル誘導体を塩基の存在下または不存在下に、通常０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃の温度で、通常、１０分〜５０時間、好ましくは３０分〜２４時間混合撹拌することにより実施される。本反応で使用される塩基としては、たとえば水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどの金属水素化物；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルコキシド類；フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウムなどの金属フッ化物；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エンなどの有機塩基が挙げられる。これらの塩基は、通常、前記一般式（３）で表される化合物に対して等モル以上、好ましくは１〜２倍モル量の割合で使用することができる。また、上記反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればいずれでも使用することができ、たとえばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；ペンタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類；ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。【００２０】
本発明方法の第三工程は、前記一般式（３）で表される（３Ｒ）−３−（２−テトラヒドロピラニル）オキシメチルピリドベンゾオキサジンカルボン酸エステル誘導体の２−テトラヒドロピラニル基を脱離し、前記一般式（４）で表される（３Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−７−オキソピリドベンゾオキサジン−６−カルボン酸エステル誘導体を製造する工程である。【００２１】
２−テトラヒドロピラニル基を脱離するには、通常の方法を採用すればよく、前記一般式（３）で表される化合物を無溶媒あるいは適当な溶媒中で酸と通常０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃の温度で、通常、１０分〜５０時間、好ましくは３０分〜２４時間混合撹拌することにより実施される。本反応で使用される酸としては、たとえば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸などの無機酸；ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸が挙げられる。また、上記反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればいずれでも使用することができ、たとえば水；メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類が挙げられ、これらの溶媒は単独であるいは混合して用いられる。【００２２】
本発明方法により出発原料としてラセミ体の２−アミノプロパノール誘導体を使用すればラセミ体の３−ヒドロキシメチル−７−オキソピリドベンゾオキサジン−６−カルボン酸エステル誘導体を、（２Ｓ）−２−アミノプロパノール誘導体を使用すれば（３Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−７−オキソピリドベンゾオキサジン−６−カルボン酸エステル誘導体を製造することができる。【００２３】
実施例
次に本発明を実施例をもって詳細に説明する。
＜参考例１＞
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−テトラヒドロピラニル）オキシプロパノールの合成
第一工程：
Ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩（１９５ｇ）を無水ジクロロメタン（９７３ｍＬ）に懸濁し、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１５８ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸１水和物（４．７６ｇ）を加え、室温で２０時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、ジクロロメタンで洗浄後、減圧乾燥し、白色粉末のＯ−（２−テトラヒドロピラニル）−Ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩（２０１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
１．１０−２．０２（ｍ、６Ｈ）、３．４１−３．９０（ｍ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、４．０２（ｄｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、３．５Ｈｚ，  １Ｈ）、４．３５（ｄｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、３．０Ｈｚ、６Ｈ）、４．５１−４．７２（ｍ、１Ｈ）．
ＭＳ（ＣＩ＋）ｍ／ｚ：２０４（Ｍ＋＋Ｈ）．
第二工程：
Ｏ−（２−テトラヒドロピラニル）−Ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩（２８８ｇ）を水素化リチウムアルミニウム（９１．１ｇ）の無水テトラヒドロフラン（２４００ｍＬ）懸濁液中に少量ずつ加えた後、室温で２時間撹拌し、さらに２時間加熱還流した。反応混合物に氷水冷下で水酸化カリウム（３４．６ｇ）の水溶液（１７３ｍＬ）を加えた後、３０分加熱還流した。反応混合物中の不溶物を濾去し、不溶物をテトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した。ジクロロメタン溶液を０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）次いで飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、淡黄色油状の（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−テトラヒドロピラニル）オキシプロパノール（１４９ｇ）を得た。
［α］Ｄ＝−７０．７°（ｃ＝１．０９、メタノール）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ
１．４３−２．１７（ｍ、６Ｈ）、３．０６−３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｄｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ，４．９Ｈｚ、１Ｈ），３．５３（ｄｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｄｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ，４．９Ｈｚ，  １Ｈ）、３．７４（ｄｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５−３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．５７−４．５９（ｍ、１Ｈ）．
ＭＳ（ＣＩ＋）ｍ／ｚ：２１９（Ｍ＋＋Ｈ）．
【実施例１】
【００２４】
２−（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル）−３−［（２Ｒ）−２−［３−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−１−ヒドロキシ］プロピル］アミノアクリル酸エチルの合成
２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル酢酸エチル（２２０ｇ）、オルトギ酸エチル（２０８ｍＬ）および無水酢酸（１９７ｍＬ）を混合し、１１５〜１２０℃で３時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣をエタノール（１０００ｍＬ）に溶解し、氷水浴上で冷却しながら（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−テトラヒドロピラニル）オキシプロパノール（１６１ｇ）のエタノール（３００ｍＬ）溶液を滴下した。同温度で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ジクロロメタン→ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、黄色油状の２−（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル）−３−［（２Ｒ）−２−［３−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−１−ヒドロキシ］プロピル］アミノアクリル酸エチル（３１２ｇ）を得た。
［α］Ｄ＝−６７．７°（ｃ＝０．５１４、メタノール）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ
０．８４−１．２６（ｍ、３Ｈ）、１．３３−２．１２（ｍ、６Ｈ）、２．４０−２．７９（ｍ、１Ｈ）、３．１９−４．３１（ｍ、９Ｈ）、４．４６−４．７８（ｍ、１Ｈ）、６．８４−７．１５（ｍ、１Ｈ），８．１２−８．３２（ｍ，１Ｈ）、９．３６−１１．４（ｂｒ、１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４４９（Ｍ＋）．
【実施例２】
【００２５】
２−（２，３，４−トリフルオロベンゾイル）−３−［（２Ｒ）−２−［３−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−１−ヒドロキシ］プロピル］アミノアクリル酸エチルの合成
２，３，４−トリフルオロベンゾイル酢酸エチル（１０．０ｇ）および（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−テトラヒドロピラニル）オキシプロパノール（８．５４ｇ）を用い、実施例１と同様に反応を行い、黄色油状の２−（２，３，４−トリフルオロベンゾイル）−３−［（２Ｒ）−２−［３−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−１−ヒドロキシ］プロピル］アミノアクリル酸エチル（１６．４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ
０．９５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、０．８Ｈ）、１．０７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２．４Ｈ）、１．４７−１．８８（ｍ、６Ｈ）、２．５０−２．９０（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．５６（１Ｈ，ｍ）、３．６２−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．８６（ｍ、３Ｈ）、３．８９−４．１３（３Ｈ，ｍ）、４．６２−４．６４（ｍ、１Ｈ）、６．９４−７．０１（ｍ、１Ｈ）、７．０６−７．１２（０．８Ｈ，ｍ）、７．１８−７．２４（０．２Ｈ，ｍ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ，０．２Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、０．８Ｈ）、８．１８−９．６５（ｂｒ，０．２Ｈ）、１１．０−１１．２（ｂｒ、０．７Ｈ）．
【実施例３】
【００２６】
（３Ｒ）−９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−［（２−テトラヒドロピラニル）オキシメチル］−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルの合成
２−（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル）−３−［（２Ｒ）−２−［３−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−１−ヒドロキシ］プロピル］アミノアクリル酸エチル（３１０ｇ）を無水ジメチルスルホキシド（１２００ｍＬ）に溶解し、フッ化カリウム（スプレードライ品、１４０ｇ）を加え、１１５〜１２０℃で５時間撹拌した。冷後、反応混合物にメタノール（６００ｍＬ）を加えて希釈し、室温で２時間放置した。析出晶を濾取し、メタノールで洗浄後、減圧乾燥して淡褐色粉末の（３Ｒ）−９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−［（２−テトラヒドロピラニル）オキシメチル］−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチル（１７６ｇ）を得た。
［α］Ｄ＝−１０３°（ｃ＝０．５１６、クロロホルム）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４０９（Ｍ＋）．
元素分析値（％）：Ｃ２０Ｈ２１Ｆ２ＮＯ６
計算値：Ｃ，５８．６８；Ｈ，５．１７；Ｎ，３．４２
実測値：Ｃ，５８．８８；Ｈ，５．３７；Ｎ，３．４７．
【実施例４】
【００２７】
（３Ｒ）−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−［（２−テトラヒドロピラニル）オキシメチル］−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルの合成
水素化ナトリウム（６０％油性、２．９１ｇ）を脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３０ｍＬ）に懸濁し、室温で２−（２，３，４−トリフルオロベンゾイル）−３−［（２Ｒ）−２−［３−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−１−ヒドロキシ］プロピル］アミノアクリル酸エチル（１４．３ｇ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温で１時間、さらに８５〜９０℃で１００分撹拌した後、減圧濃縮した。残渣に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を水洗（１００ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝２５：１）で精製し、淡褐色固体の（３Ｒ）−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−［（２−テトラヒドロピラニル）オキシメチル］−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチル（５．６６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３９１（Ｍ＋）．
元素分析値（％）：Ｃ２０Ｈ２２ＦＮＯ６
計算値：Ｃ，６１．３７；Ｈ，５．６７；Ｎ，３．５８
実測値：Ｃ，６１．２３；Ｈ，５．５０；Ｎ，３．６１．
【実施例５】
【００２８】
（３Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシメチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルの合成
（３Ｒ）−９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−［（２−テトラヒドロピラニル）オキシメチル］−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチル（１７４ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（４．０３ｇ）およびエタノール（３０００ｍＬ）を混合し、８．５時間加熱還流した後、室温で１６時間放置した。析出した結晶を濾取し、エタノールで洗浄後、減圧濃縮して白色粉末の（３Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシメチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチル（１２７ｇ）を得た。
［α］Ｄ＝−１２４°（ｃ＝１．０３、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３２５（Ｍ＋）．
元素分析値（％）：Ｃ１５Ｈ１３Ｆ２ＮＯ５・Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，５２．４８；Ｈ，４．４０；Ｎ，４．０８
実測値：Ｃ，５２．７５；Ｈ，４．３３；Ｎ，４．２３．
【実施例６】
【００２９】
（３Ｓ）−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシメチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルの合成
（３Ｒ）−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−［（２−テトラヒドロピラニル）オキシメチル］−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチル（５．４６ｇ）を用い、実施例５と同様に反応を行い、白色固体の（３Ｓ）−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシメチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチル（３．９４ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３０７（Ｍ＋）．
元素分析値（％）：Ｃ１５Ｈ１４ＦＮＯ５
計算値：Ｃ，５８．６３；Ｈ，４．５９；Ｎ，４．５６
実測値：Ｃ，５８．３５；Ｈ，４．４４；Ｎ，４．５５．
【産業上の利用可能性】
【００３０】
本発明方法により（３Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−７−オキソピリドベンゾオキサジン−６−カルボン酸エステル誘導体を工業的に安全かつ安価に製造することができるので、この化合物を原料として耐性菌に対する抗菌力や安全性に優れた４−置換−３−シクロプロピルアミノメチルピルリジニル基を有する（３Ｒ）−３−フルオロメチル−７−オキソピリドベンゾオキサジン−６−カルボン酸誘導体を工業的に安全かつ安価に製造することができる。
【国際調査報告】
2006009143.tif 000013
2006009143.tif 000014
2006009143.tif 000015
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