(57)【要約】  オピオイドδ受容体アンタゴニスト作用を有する化合物、例えば式（Ｉ）：2006064780.tif 000015（式中、Ｒ１は水素、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル等であり、Ｒ２およびＲ３は各々独立して水素、ヒドロキシ等であり、Ｒ４は水素、ヒドロキシ等であり、Ｒ５は水素であり、Ｒ４およびＲ５は一緒になって−Ｏ−等を形成してもよく、Ｒ６は水素、低級アルキル等であり、2006064780.tif 000016（ここでＸは−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ１０）−等であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは各々独立して水素、低級アルキルまたは低級アルコキシカルボニル等であり、ｒは０〜５の整数であり、Ｙは−ＣＨ−等であり、Ｚは２〜５個の原子からなる架橋である）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする、オピオイドμ受容体アゴニスト作用を有する化合物により誘発される便秘の治療および／または予防剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
オピオイドδ受容体アンタゴニスト作用を有する化合物を含有することを特徴とする、オピオイドμ受容体が関与する便秘の治療および／または予防剤。
【請求項２】
オピオイドδ受容体アンタゴニスト作用を有する化合物を含有することを特徴とする、オピオイドμ受容体アゴニスト作用を有する化合物により誘発される便秘の治療および／または予防剤。
【請求項３】
オピオイドδ受容体アンタゴニスト作用を有する化合物が、オピオイドμ受容体よりもオピオイドδ受容体に対して高い親和性を有するものである、請求項１または２記載の治療および／または予防剤。
【請求項４】
オピオイドδ受容体アンタゴニスト作用を有する化合物が、式（Ｉ）：
【化１】
2006064780.tif 000012
（式中、Ｒ１は水素、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、シクロアルケニル低級アルキル、低級アルケニル、アリール、アリール低級アルキル、フリル低級アルキルまたはチエニル低級アルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は各々独立して水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、アリール低級アルコキシ、アリール低級アルケニルオキシ、アシルオキシまたは低級アルコキシ低級アルコキシであり、
Ｒ４は水素、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはアシルオキシであり、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ４およびＲ５は一緒になって−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−を形成してもよく、
Ｒ６は水素、低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、アリール低級アルキル、アリール低級アルケニル、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルであり、
【化２】
2006064780.tif 000013
（ここでＸは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｎ（Ｒ１０）−であり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは各々独立して水素、ハロゲン、ニトロ、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ハロゲノ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、シアノ、フェニル、イソチオシアナート、ＳＲ１１、ＳＯＲ１１、ＳＯ２Ｒ１１、（ＣＨ２）ｒＯＲ１１、（ＣＨ２）ｒＣＯＯＲ１１、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｒＮＲ１２Ｒ１３または（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒ１２）ＣＯＲ１３であり、
Ｒ７およびＲ８が環上の隣接する炭素原子に結合し、それらの炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよい環を形成してもよく、
破線は結合の存在または不存在を示し、破線が結合の不存在を示す場合、Ｒ７およびＲ８は一緒になって＝Ｏを形成してもよく、
ｒは０〜５の整数であり、
Ｒ１０は水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール低級アルキル、アリール低級アルケニル、アシル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール低級アルキルスルホニルまたはアシルであり、
Ｙは−Ｎ−または−ＣＨ−であり、
Ｚは２〜５個の原子からなる架橋であり、
Ｒ１１は水素または低級アルキルであり、
Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して水素、低級アルキルまたはシクロアルキル低級アルキルである）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、請求項１または２記載の治療および／または予防剤。
【請求項５】
Ｒ１がシクロアルキル低級アルキルであり、Ｒ２およびＲ３がヒドロキシであり、
【化３】
2006064780.tif 000014
であり、
Ｒ４およびＲ５が一緒になって−Ｏ−を形成し、Ｒ６は水素であり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａおよびＲ９ｂが各々独立して水素、低級アルキル、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルであり、
Ｒ１０が水素または低級アルキルである、請求項４記載の治療および／または予防剤。
【請求項６】
オピオイドμ受容体アゴニスト作用を有する化合物がモルヒネ、オキシコドンまたはそれらの製薬上許容される塩である、請求項２〜５のいずれかに記載の治療および／または予防剤。
【請求項７】
オピオイドμ受容体が関与する便秘の治療および／または予防のためのオピオイドδ受容体アンタゴニスト作用を有する化合物の使用。
【請求項８】
オピオイドμ受容体アゴニスト作用を有する化合物により誘発される便秘の治療および／または予防のためのオピオイドδ受容体アンタゴニスト作用を有する化合物の使用。
【請求項９】
オピオイドμ受容体が関与する便秘の治療および／または予防のための請求項４記載の式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
【請求項１０】
オピオイドμ受容体アゴニスト作用を有する化合物により誘発される便秘の治療および／または予防のための請求項４記載の式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
【請求項１１】
オピオイドδ受容体アンタゴニスト作用を有する化合物を投与することを特徴とする、オピオイドμ受容体が関与する便秘の治療および／または予防方法。
【請求項１２】
オピオイドδ受容体アンタゴニスト作用を有する化合物を投与することを特徴とする、オピオイドμ受容体アゴニスト作用を有する化合物により誘発される便秘の治療および／または予防方法。
【請求項１３】
請求項４記載の式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、オピオイドμ受容体が関与する便秘の治療および／または予防方法。
【請求項１４】
請求項４記載の式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、オピオイドμ受容体アゴニスト作用を有する化合物により誘発される便秘の治療および／または予防方法。
【請求項１５】
オピオイドμ受容体アゴニスト作用を有する化合物と、当該化合物投与により誘発される便秘の治療および／または予防のために効果的な量の請求項４記載の式（Ｉ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物とを組み合わせてなる鎮痛剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オピオイドμ受容体に関与する便秘、特にμアゴニスト作用を有する化合物により誘発される便秘の治療および／または予防剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
モルヒネ等のオピオイドμ受容体アゴニストは癌疼痛患者に対して非常に有効な鎮痛剤として使用されているが、副作用として強い嘔吐・嘔気、便秘、尿閉、痒みなどを誘発する。種々の制吐薬や抗便秘薬が臨床上使用されているが、いずれも十分な効果を示すとは言えず、患者のＱＯＬ改善のためにも優れた副作用改善剤が求められている。
麻薬性鎮痛剤投与による消化管機能不全や便秘を適応症として、オピオイドμ受容体阻害剤であるメチルナルトレキソンブロマイド（ＭＮＴＸ）やアルビモパン等が現在開発中である。
【化１】
2006064780.tif 000002
特許文献１には、ナロキソンまたはナルトレキソン等が胃腸能動作用障害改善に有効である旨記載されている。
特許文献２〜４および非特許文献１等には、ＭＮＴＸまたはその誘導体、ナロキソン、Ｎ−メチルナロキソン等がオピオイド誘発の副作用改善に有効である旨記載されており、副作用として便秘も例示されている。
特許文献５〜７には、オピオイドμ拮抗剤であるピペリジン−Ｎ−アルキルカルボキシレート誘導体が過敏性腸症候群、便秘、イレウス等に有効である旨記載されている。
本発明に係る化合物（Ｉ）およびその類似化合物が特許文献８〜２０ならびに非特許文献２および３等に開示されているが、いずれも便秘の治療または予防効果については記載されていない。
【特許文献１】国際特許出願公開WO83/03197号パンフレット
【特許文献２】国際特許出願公開WO99/22737号パンフレット
【特許文献３】国際特許出願公開WO01/032180号パンフレット
【特許文献４】国際特許出願公開WO98/25613号パンフレット
【特許文献５】特開平5-97806号公報
【特許文献６】国際特許出願公開WO01/037785号パンフレット
【特許文献７】国際特許出願公開WO01/42207号パンフレット
【特許文献８】国際特許出願公開WO89/00995号パンフレット
【特許文献９】国際特許出願公開WO95/31463号パンフレット
【特許文献１０】国際特許出願公開WO94/07896号パンフレット
【特許文献１１】国際特許出願公開WO97/11948号パンフレット
【特許文献１２】国際特許出願公開WO02/42309号パンフレット
【特許文献１３】国際特許出願公開WO2004/007503号パンフレット
【特許文献１４】国際特許出願公開WO98/31684号パンフレット
【特許文献１５】国際特許出願公開WO94/14445号パンフレット
【特許文献１６】国際特許出願公開WO91/07966号パンフレット
【特許文献１７】米国特許US6271239号公報
【特許文献１８】国際特許出願公開WO95/13071号パンフレット
【特許文献１９】国際特許出願公開WO93/21188号パンフレット
【特許文献２０】米国特許US6476044号公報
【非特許文献１】Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、300 (1), 118-123, (2002)
【非特許文献２】Heterocycles 45, 2109-2112 (1997)
【非特許文献３】Journal of Medicinal Chemistry 41, 4177-4180 (1998)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
オピオイドμ受容体アゴニスト作用を有する化合物により誘発される便秘の治療および／または予防剤を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、（１）オピオイドδ受容体アンタゴニスト作用を有する化合物を含有することを特徴とする、オピオイドμ受容体が関与する便秘の治療および／または予防剤。
（２）オピオイドδ受容体アンタゴニスト作用を有する化合物を含有することを特徴とする、オピオイドμ受容体アゴニスト作用を有する化合物により誘発される便秘の治療および／または予防剤。
（３）オピオイドδ受容体アンタゴニスト作用を有する化合物が、オピオイドμ受容体よりもオピオイドδ受容体に対して高い親和性を有するものである、上記（１）または（２）記載の治療および／または予防剤。
（４）オピオイドδ受容体アンタゴニスト作用を有する化合物が、式（Ｉ）：
【化２】
2006064780.tif 000003
（式中、Ｒ１は水素、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、シクロアルケニル低級アルキル、低級アルケニル、アリール、アリール低級アルキル、フリル低級アルキルまたはチエニル低級アルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は各々独立して水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、アリール低級アルコキシ、アリール低級アルケニルオキシ、アシルオキシまたは低級アルコキシ低級アルコキシであり、
Ｒ４は水素、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはアシルオキシであり、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ４およびＲ５は一緒になって−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−を形成してもよく、
Ｒ６は水素、低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、アリール低級アルキル、アリール低級アルケニル、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルであり、
【化３】
2006064780.tif 000004
（ここでＸは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｎ（Ｒ１０）−であり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは各々独立して水素、ハロゲン、ニトロ、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ハロゲノ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、シアノ、フェニル、イソチオシアナート、ＳＲ１１、ＳＯＲ１１、ＳＯ２Ｒ１１、（ＣＨ２）ｒＯＲ１１、（ＣＨ２）ｒＣＯＯＲ１１、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｒＮＲ１２Ｒ１３または（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒ１２）ＣＯＲ１３であり、
Ｒ７およびＲ８が環上の隣接する炭素原子に結合し、それらの炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよい環を形成してもよく、
破線は結合の存在または不存在を示し、破線が結合の不存在を示す場合、Ｒ７およびＲ８は一緒になって＝Ｏを形成してもよく、
ｒは０〜５の整数であり、
Ｒ１０は水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール低級アルキル、アリール低級アルケニル、アシル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール低級アルキルスルホニルまたはアシルであり、
Ｙは−Ｎ−または−ＣＨ−であり、
Ｚは２〜５個の原子からなる架橋であり、
Ｒ１１は水素または低級アルキルであり、
Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して水素、低級アルキルまたはシクロアルキル低級アルキルである）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物（以下、化合物（Ｉ）とする）である、上記（１）または（２）記載の治療および／または予防剤。【０００５】
（５）Ｒ１がシクロアルキル低級アルキルであり、Ｒ２およびＲ３がヒドロキシであり、
【化４】
2006064780.tif 000005
であり、
Ｒ４およびＲ５が一緒になって−Ｏ−を形成し、Ｒ６は水素であり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａおよびＲ９ｂが各々独立して水素、低級アルキル、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルであり、
Ｒ１０が水素または低級アルキルである、上記（４）記載の治療および／または予防剤、
（６）オピオイドμ受容体アゴニスト作用を有する化合物がモルヒネ、オキシコドンまたはそれらの製薬上許容される塩である、上記（２）〜（５）のいずれかに記載の治療および／または予防剤、
を提供するものである。
また、
（７）オピオイドμ受容体が関与する便秘の治療および／または予防のためのオピオイドδ受容体アンタゴニスト作用を有する化合物の使用、
（８）オピオイドμ受容体アゴニスト作用を有する化合物により誘発される便秘の治療および／または予防のためのオピオイドδ受容体アンタゴニスト作用を有する化合物の使用、
（９）オピオイドμ受容体が関与する便秘の治療および／または予防のための上記（４）記載の式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用、
（１０）オピオイドμ受容体アゴニスト作用を有する化合物により誘発される便秘の治療および／または予防のための上記（４）記載の式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用、
（１１）オピオイドδ受容体アンタゴニスト作用を有する化合物を投与することを特徴とする、オピオイドμ受容体が関与する便秘の治療および／または予防方法、
（１２）オピオイドδ受容体アンタゴニスト作用を有する化合物を投与することを特徴とする、オピオイドμ受容体アゴニスト作用を有する化合物により誘発される便秘の治療および／または予防方法、
（１３）上記（４）記載の式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、オピオイドμ受容体が関与する便秘の治療および／または予防方法、
（１４）上記（４）記載の式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、オピオイドμ受容体アゴニスト作用を有する化合物により誘発される便秘の治療および／または予防方法
（１５）オピオイドμ受容体アゴニスト作用を有する化合物と、当該化合物投与により誘発される便秘の治療および／または予防のために効果的な量の上記（４）記載の式（Ｉ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物とを組み合わせてなる鎮痛剤
を提供する。
【発明の効果】
【０００６】
オピオイドδ受容体アンタゴニスト作用を有する化合物（以下、本発明に係る化合物とする）はオピオイドμ受容体に関与する便秘、特にアゴニスト作用を有する化合物により誘発される便秘の治療および／または予防作用を有し、オピオイドμ受容体アゴニスト作用を有する化合物を投与されるまたは投与中の患者の副作用改善剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本明細書中、「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
「ハロゲノ低級アルキル」および「ハロゲノ低級アルコキシ」のハロゲン部分も上記と同様である。
「低級アルキル」とは、炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜３の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシル等が挙げられる。
「ハロゲノ低級アルキル」、「ヒドロキシ低級アルキル」、「シクロアルキル低級アルキル」、「シクロアルケニル低級アルキル」、「低級アルコキシカルボニル低級アルキル」、「アリール低級アルキル」、「フリル低級アルキル」、「チエニル低級アルキル」、「アリール低級アルキルスルホニル」、「低級アルコキシ低級アルキル」、「低級アルキルスルホニル」、「低級アルコキシ」、「低級アルコキシ低級アルコキシ」、「ハロゲノ低級アルコキシ」、「ヒドロキシ低級アルコキシ」、「アリール低級アルコキシ」および「低級アルコキシカルボニル」の低級アルキル部分は上記「低級アルキル」と同様である。
「低級アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数３〜６の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルおよびデセニル等を包含する。
「アリール低級アルケニル」、「低級アルケニルオキシ」および「アリール低級アルケニルオキシ」の低級アルケニル部分は上記「低級アルケニル」と同様である。
「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル等を包含し、特にフェニルが好ましい。
「アリール低級アルキル」、「アリール低級アルキルスルホニル」、「アリール低級アルコキシ」、「アリール低級アルケニル」、「アリール低級アルケニルオキシ」および「アリールスルホニル」のアリール部分も上記「アリール」と同様である。【０００８】
「アシル」とは炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖または分枝の鎖状脂肪族アシル、炭素数４〜９、好ましくは炭素数４〜７の環状脂肪族アシルおよびアロイルを包含する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロオクチルカルボニルおよびベンゾイル等を包含する。
鎖状脂肪族アシルはアリールまたは低級アルキルアリール等で置換されていてもよい。また、環状脂肪族アシルおよびアロイルは低級アルキルで置換されていてもよい。
「アシルオキシ」のアシル部分も上記「アシル」と同様である。
「シクロアルキル」とは炭素数３〜８、好ましくは炭素数３〜６の炭素環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル等を包含する。
「シクロアルキル低級アルキル」のシクロアルキル部分は上記「シクロアルキル」と同様である。
「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプチニル、シクロオクチニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。
「シクロアルケニル低級アルキル」のシクロアルケニル部分は上記「シクロアルケニル」と同様である。【０００９】
「Ｒ７およびＲ８が環上の隣接する炭素原子に結合し、それらの炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよい環を形成してもよく」とは、例えば
【化５】
2006064780.tif 000006
（ここでＲは低級アルキル、低級アルコキシ、アシル、ヒドロキシ低級アルキル、ＳＲ１１、ＳＯＲ１１、ＳＯ２Ｒ１１、（ＣＨ２）ｒＯＲ１１、（ＣＨ２）ｒＣＯＯＲ１１、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｒＮＲ１２Ｒ１３または（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒ１２）ＣＯＲ１３であり、ｐは０〜３の整数であり、ｑは０〜２の整数であり、ｓは０〜４の整数であり、その他の各記号は前記と同義である。ｐ、ｑおよびｒが２以上である場合、Ｒはそれぞれ同一または異なっていてもよい。）
等を形成することを意味する。【００１０】
Ｚが「２〜５個の原子からなる架橋」であるとは、例えばＺが−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）２−、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）３−、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）４−、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）５−、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）２Ｏ−、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）２Ｓ−、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）２Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｏ（ＣＲ９ａＲ９ｂ）２−、−Ｓ（ＣＲ９ａＲ９ｂ）２−または−Ｎ（Ｒ１０）（ＣＲ９ａＲ９ｂ）２−（ここでＲ９ａ、Ｒ９ｂおよびＲ１０は前記と同義であり、複数個のＲ９ａおよびＲ９ｂが存在する場合には、Ｒ９ａはそれぞれ異なっていてもよく、Ｒ９ｂもそれぞれ異なっていてもよい）等であることを示す。
本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含する。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。【００１１】
化合物（Ｉ）は製薬上許容される塩を包含する。例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウムまたはカリウム等）、アルカリ土類金属（マグネシウムまたはカルシウム等）、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸（塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸またはヨウ化水素酸等）、および有機酸（酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、リン酸、酒石酸またはメタンスルホン酸等が好ましい。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
また、化合物（Ｉ）は特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体やラセミ体を含むものである。【００１２】
Ｒ１としては、水素、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、低級アルケニル、アリール低級アルキル、フリル低級アルキルまたはチエニル低級アルキルが好ましく、特にシクロプロピルメチルが好ましい。
Ｒ２としては、水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール低級アルコキシまたはアシルオキシが好ましく、特にヒドロキシが好ましい。
Ｒ３としては、水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール低級アルコキシまたはアシルオキシが好ましく、特にヒドロキシが好ましい。
Ｒ４およびＲ５としては、Ｒ４が水素、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはアシルオキシであり、Ｒ５が水素であるか、一緒になって−Ｏ−または−Ｓ−であるものが好ましい。
Ｒ６は水素、低級アルキル、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルが好ましく、特に水素が好ましい。
【化６】
2006064780.tif 000007
が好ましく、特に上記の内Ｒ７およびＲ８が各々独立して水素、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲノＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、フェニル、イソチオシアナート、ＳＲ１４、ＳＯＲ１４、ＳＯ２Ｒ１４、（ＣＨ２）ｒＯＲ１４、（ＣＨ２）ｒＣＯＯＲ１４、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、（ＣＨ２）ｒＮＲ１５Ｒ１６（Ｒ１４はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、ｒは０〜５の整数）であるか、Ｒ７およびＲ８が、それらが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、シクロペンタン環またはシクロヘキサン環を形成し、Ｒ９ａおよびＲ９ｂが各々独立して水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ１０が水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであるものが好ましい。【００１３】
本発明に係る化合物（Ｉ）は上記特許文献８、９、１１および１５ならびに非特許文献２等に記載された方法により製造することができる。【００１４】
「オピオイドδ受容体アンタゴニスト作用を有する化合物」とは、μ受容体やκ受容体などのオピオイド受容体と比較して、δ受容体に対して高い親和性（例えばδ受容体に対する親和性が他のオピオイド受容体に対する親和性と比較して１０倍以上、好ましくは２０倍以上、さらに好ましくは３０倍以上）を有し、かつδ受容体アンタゴニスト作用を有するものであればいずれでもよい。
例えば７−ベンジリデンナルトレキソン（ＢＮＴＸ）、[D-Ala2, Leu5, Cys6]エンケファリン（ＤＡＬＣＥ）、ナルトリベン、ナルトリインドール ５’−イソチオシアネート(５’−ＮＴＩＩ)、Ｈ−Ｔｙｒ−Ｔｉｃ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＯＨ（ＴＩＰＰ）、ナルトリインドール、Ｎ，Ｎ−ジアリル−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＯＨ（ＩＣＩ１７４，８６４）、（Ｎ，Ｎ−ビスアリル）−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ψ−（ＣＨ２Ｓ）−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＯＨ（ＩＣＩ−１５４，１２９）等が挙げられる。好ましくは上記化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である。
オピオイドμ受容体が関与する便秘とは、特にオピオイドμ受容体アゴニスト作用を有する化合物を摂取することにより誘発される便秘である。「オピオイドμ受容体アゴニスト作用を有する化合物」としては、具体的にはモルヒネ、オキシコドン、フェンタニル、メサドン、コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、プロポキシフェン、デキストロプロポキシフェン、トラマドール、またはそれらの製薬上許容される塩が挙げられ、特にモルヒネ、オキシコドンまたはそれらの製薬上許容される塩である場合には本発明治療剤および／または予防剤は特に有効である。【００１５】
本発明に係る化合物は、疼痛を伴う疾患（例えば癌性疼痛（骨転移、神経圧迫、頭蓋内圧亢進、軟部組織浸潤、便秘または筋の攣縮による痛み、内臓、筋・筋膜、腰または肩関節周囲の痛み、術後の慢性的な痛み）、ＡＩＤＳ等）の患者に対して投与されるオピオイドμ受容体アゴニスト作用を有する化合物の鎮痛作用をほとんど阻害することなく、μ受容体アゴニストにより誘発される小腸輸送能抑制作用に対して高い改善効果を示す。従って、本発明に係る化合物は便秘の他、過敏性腸症候群等治療および／または予防剤としても有用である。
特に化合物（Ｉ）は、高い経口吸収性、低い脳移行性、低毒性、ヒト血漿中における高い安定性等の特徴を有しており、医薬品として非常に有効である。【００１６】
本発明に係る化合物の投与はオピオイドμ受容体アゴニスト作用を有する化合物の投与前、投与後または同時投与のいずれであってもよい。
これらの２種の薬物の投与間隔は特に限定されるものではない。例えば、本発明に係る化合物をオピオイドμ受容体アゴニスト作用を有する化合物の投与後に投与する場合、オピオイドμ受容体アゴニストの投与直後〜約３日以内、好ましくは投与直後〜約１日以内であれば、より有効に作用する。また、オピオイドμ受容体アゴニスト投与前に本発明にかかる化合物を投与する場合、オピオイドμ受容体アゴニスト投与直前〜約１日前、好ましくは直前〜約１２時間前であれば、より有効に作用する。
本発明に係る化合物を便秘治療剤または予防剤として投与する際には、他の便秘治療剤または予防剤と併用してもよい。例えば、刺激性緩下薬（センノシド、ピコスルファートナトリウムなど）、次に浸透圧性緩下薬（ラクツロース）や塩類緩下薬（酸化マグネシウムなど）との併用が可能である。
本発明に係る化合物を、治療剤または予防剤としてヒトに投与する場合は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、または注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。
本発明に係る化合物は、オピオイドμ受容体アゴニスト作用を有する化合物および／または他の便秘治療剤または予防剤、ならびに必要に応じて各種医薬用添加剤を配合した合剤とすることも可能である。
投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通常１μｇ〜１０ｇ／日であり、好ましくは０．１〜２０００ｍｇ／日であり、非経口投与の場合には通常０．１μｇ〜１ｇ／日であり、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／日である。【００１７】
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【実施例】
【００１８】
試験例１  モルヒネ誘発胃腸管内輸送能抑制作用に対する影響
１）被験物質
【化７】
2006064780.tif 000008
２）被験液の調製方法
経口投与用被験液：各被験物質を秤量後、0.5 %メチルセルロース（メチルセルロース：和光純薬、注射用水：大塚製薬工場）を加え、よく攪拌して3 mg/mL、1 mg/mL及び0.3 mg/mLになるように調製した。
皮下投与用被験液：各被験物質を秤量後、5 %キシリトール（キリット注（登録商標）、大塚製薬工場）を加え、よく攪拌して1 mg/mLに調製した。0.3  mg/mL及び0.1 mg/mL液は1 mg/mL液を希釈した。
３）その他の薬物
塩酸モルヒネ（三共、以後モルヒネ）
調製方法：秤量後、生理食塩液を加えてよく攪拌し、0.3 mg/mLに調製した。【００１９】
４）動物
Crj:CD-1（ICR）マウス（SPF、雄性、５週齢、体重25.6〜32.0 g（経口投与）、26.3〜33.0g（皮下投与）、日本チャールス・リバー）
５）飼育条件
温度：20〜26℃
湿度：35〜75％
照明時間：12時間/日（7時〜19時）
換気回数：15〜25回/時
飼料：固型飼料F-2（船橋農場）、自由摂取
飲水：水道水、自由摂取
６）試験群
経口投与：
対照群：８匹、溶媒投与群：8匹、化合物１：3、10、30 mg/kg群各8匹、化合物２：3、10、30 mg/kg群各8匹、化合物３：3、10、30 mg/kg群各8匹、
皮下投与：
対照群：８匹、溶媒投与群：8匹、化合物１：3、10、30 mg/kg群各8匹、化合物２：3、10、30 mg/kg群各8匹、化合物３：3、10、30 mg/kg群各8匹、
７）投与
投与容量：10 mL/kg
投与方法：経口投与はディスポーザブル注射筒及び経口用ゾンデを用いて投与した。
皮下投与はディスポーザブル注射筒及びディスポーザブル注射針を用いて投与した。
投与頻度：単回
８）試験手順
試験前日の夕方から一晩絶食したマウスを使用した。被験物質を投与し、その15分後にモルヒネを皮下投与（3 mg/kg）した。モルヒネ投与30分後に炭末（10%アラビアゴムに炭素末を5%の割合で懸濁させた液）を各マウスに0.1 mLずつ経口投与し、炭末投与後30分間の小腸における炭末の移行率（炭末到達距離／胃幽門部から盲腸開口部までの距離×１００）を測定した。溶媒投与群には被験物質の代わりに溶媒（メチルセルロースまたはキシリトール）を投与した。対照群は被験物質、モルヒネおよび溶媒のいずれも投与せずに炭末移行率を測定した。【００２０】
９）結果
被験物質を経口投与した結果を表１および図１に示す。
【表１】
2006064780.tif 000009
被験物質を皮下投与した結果を表２および図２に示す。
【表２】
2006064780.tif 000010
以上の結果より、化合物（Ｉ）はモルヒネ投与により誘発された胃腸管内輸送能抑制作用に対する拮抗作用を示した。【００２１】
実施例１  １７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３，１４β−ジヒドロキシ−６’−カルボキシ−６，７−２’，３’−インドロモルヒナン（４）の合成【００２２】
【化８】
2006064780.tif 000011
（第１工程）１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３，１４β−ジヒドロキシ−６’−エトキシカルボニル−６，７−２’，３’−インドロモルヒナン
公知のナルトレキソン塩酸塩（５００mg、１．３２mmol）およびo-ヒドラジノ安息香酸（２２１mg、１．４６mmol）をエタノール３mlに懸濁させ、５０℃で加熱撹拌した。そこにメタンスルホン酸（０．８６mL、１３．２ｍｍol）のエタノール２ｍL溶液を１０分かけてゆっくりと滴下した。滴下終了後、還流下に２時間撹拌を続けた。室温まで冷却後、反応液に飽和重曹水及び酢酸エチルを加え、有機層を分離し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト（クロロホルム：メタノール＝９９：１）で精製し、標題化合物３７９mg（５９％）を淡黄色固体として得た。
NMR(300MHz、CDCl3)
δ  0.14-0.18 (m, 2H), 0.55-0.59 (m, 2H), 0.89 (m, 1H), 1.41 (t, 3H, J = 6.9 Hz),1.75 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 2.20-2.91 (m, 8H), 3.10 (d, 1H, J = 18.6 Hz), 3.38 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 4.38 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 5.5 (br s, 1H), 5.69 (s, 1H), 6.46 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.55 (d, 1H, J = 8.1Hz), 7.34 (d, J = 8.4 Hz), 7.67 (d, J = 8.4 Hz), 7.92 (s, 1H), 8.36 (s, 1H).【００２３】
（第２工程）１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３，１４β−ジヒドロキシ−６’−カルボキシ−６，７−２’，３’−インドロモルヒナン
第１工程で得られた化合物（６５４mg、１．２０mmol）のメタノール（２．４ｍL）溶液に２mol/Ｌ−水酸化ナトリウム水溶液（２．４ｍL）を加えて、１時間還流下に撹拌した。反応液を室温まで冷却後、メタノールで希釈し、希塩酸でｐHを６．０に調整した。析出した結晶を濾取し、水で洗浄し、乾燥することにより、標題化合物５３４mg（９７％）を無色結晶として得た。
NMR（３００MHz，d6-ＤＭＳＯ）
δ  0.14-0.18 (m, 2H), 0.48-0.54 (m, 2H), 0.90 (m, 1H), 1.59 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 2.09-2.82 (m, 8H), 3.07 (d, 1H, J = 18.6 Hz), 5.55 (s, 1H), 6.49 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.52 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.42 (d, J = 8.4 Hz), 7.55 (dd, J = 1.5, 8.4 Hz), 7.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.98 (br s, 1H), 11.54 (s, 1H).【００２４】
試験例２  モルヒネ誘発小腸輸送能抑制作用に対する影響
１）試験食（色素）の調製
0.5 w/v% エバンスブルー水溶液を用いて2.5w/v% カルボキシメチルセルロース塩溶液を調製し、試験食とした。
２）使用動物
Wistar系雄性ラット（Crj. Wistar、日本チャールスリバー、6-7週齢）を用いた。試験開始の20時間以上前から絶食にし、水は自由に摂取させた。
３）被験物質ならびに媒体
実施例１で合成した化合物（Ｉ−１）を溶媒（DMAA/Solutol/5%メグルミン＝15/15/70）に溶解した。
DMAA：N,N-ジメチルアセトアミド（関東化学）
Solutol：Solutol（登録商標）HS15（BASF社）
メグルミン：D(-)-N-メチルグルカミン（Merck社）
モルヒネ塩酸塩（大日本製薬）は生理食塩液に溶解した。
被験物質、上記溶媒およびモルヒネは全て2 mL/kgの液量を投与した。
４）試験方法
被験物質0.03, 0.1, 0.3, 1および 3mg/kg（被験物質投与群）または上記溶媒（溶媒投与群）を皮下投与し、75分後に全ての群にモルヒネ3 mg/kgを皮下投与した。対照群として、上記溶媒を皮下投与し、75分後に生理食塩液を投与した。
試験食2 mL/ラットはモルヒネ投与30分後に経口投与した。試験食の投与15分後（被験物質投与120分後）に胃噴門部近傍の食道から回盲部までを摘出した。胃幽門部から回盲部までの距離（小腸の全長）および色素到達先端部までの距離（色素移動距離）を測定した。
５）データ処理
輸送率（%）=（色素移動距離(cm)／小腸の全長(cm)）×100
M.P.E(%)=｛（被験物質投与群の各個体の小腸輸送率(%)−溶媒投与群の平均小腸輸送率(%)）／（対照群の平均小腸輸送率(%)−溶媒投与群の平均小腸輸送率(%)）｝×１００
ED50値は%MPEを用い、対照群の値を100%として、SASプログラムの回帰の逆推定によって算出した。有意差検定はDunnett’s検定を用いた。
６）結果
本発明化合物はモルヒネによる小腸輸送抑制作用に対して拮抗作用を示し、ED50値は0.29mg/kgであった。【００２５】
製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分      式（Ｉ）で表わされる化合物                    10mg
乳糖                                          700mg
コーンスターチ                                274mg
HPC-L                                        16mg
1000mg
式（Ｉ）で表わされる化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末にHPC-L（低粘度ヒドロキシプロピルセルロース）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒 孔径0.5〜1mm）、乾燥工程する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（12/60メッシュ）で櫛過し顆粒剤を得る。【００２６】
製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分      式（Ｉ）で表わされる化合物                  15mg
乳糖                                        90mg
コーンスターチ                              42mg
HPC-L                                        3mg
150mg
式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末にHPC-L溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その150mgを4号硬ゼラチンカプセルに充填する。【００２７】
製剤例３
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分      式（Ｉ）で表わされる化合物                  10mg
乳糖                                        90mg
微結晶セルロース                            30mg
CMC-Na                                    15mg
ステアリン酸マグネシウム                      5mg
150mg
式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖、微結晶セルロース、CMC-Na（カルボキシメチルセルロース  ナトリウム塩）を60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、150mgの錠剤を得る。【００２８】
製剤例４
以下の成分を加温混合後、滅菌して注射剤とした。
本発明化合物                    3 mg
非イオン界面活性剤              15 mg
注射用精製水                      1 ml
【産業上の利用可能性】
【００２９】
本発明に係る化合物は、便秘治療剤または予防剤として有効な医薬となり得る。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】本発明に係る化合物を経口投与した場合の、胃腸管内輸送能に対する影響を示すグラフである。
【図２】本発明に係る化合物を皮下投与した場合の、胃腸管内輸送能に対する影響を示すグラフである。
【図１】
2006064780.tif 000017
【図２】
2006064780.tif 000018
【国際調査報告】
2006064780.tif 000019
2006064780.tif 000020
2006064780.tif 000021
2006064780.tif 000022
2006064780.tif 000023
2006064780.tif 000024
2006064780.tif 000025