(57)【要約】本発明は、式〔式中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基を、ＲはＣ１−６アルキル基を、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｘは酸素原子または置換基を有していてもよいイミノ基を、Ａ環は更に置換基を有していてもよいピペリジン環を、Ｂ環は置換基を有するベンゼン環を示す。〕で表される化合物またはその塩、および該化合物を含む下部尿路機能異常等の予防・治療剤を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
2006030975.tif 000078
〔式中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基を、ＲはＣ１−６アルキル基を、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｘは酸素原子または置換基を有していてもよいイミノ基を、Ａ環は更に置換基を有していてもよいピペリジン環を、Ｂ環は置換基を有するベンゼン環を示す。〕で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ａｒがハロゲン原子を有していてもよいＣ６−１４アリール基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒがメチル基である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素原子、Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基またはアシル基である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが酸素原子またはＮＨである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒが（Ｒ）配置で、
2006030975.tif 000079
が（Ｓ）配置である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
式
2006030975.tif 000080
〔式中、各記号は請求項１と同意義である。〕で表される光学活性化合物である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが酸素原子である請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒが（Ｒ）配置で、Ｘが酸素原子である請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｂ環がハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基およびハロゲン原子から選ばれる置換基を有するベンゼン環である請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒがハロゲン原子を有していてもよいＣ６−１４アリール基で、
Ｒがメチル基で、Ｒ１が水素原子、Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基またはアシル基である請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒがハロゲン原子を有していてもよいＣ６−１４アリール基で、
Ｒがメチル基で、
Ｒ１が
（１）水素原子、
（２）ホルミル基、
（３）式  −（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂ１Ｒｂ２
（式中、Ｒｂ１およびＲｂ２はそれぞれ水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）で表される基、
（４）式  −（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ３
（式中、ｍは１〜３の整数を、Ｒｂ３はＣ１−６アルキル、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、ホルミルアミノおよびＣ１−６アルキル−カルボニルアミノから選ばれる置換基で置換されていてもよく、１または２個のオキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環基を示す）で表される基、
（５）式  −（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ４Ｒｂ５
（式中、ｎは１〜４の整数を、Ｒｂ４およびＲｂ５はそれぞれ（ａ）水素原子、（ｂ）ホルミル基、（ｃ）ハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、（ｅ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基または（ｆ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基を示す）で表される基、
（６）式
2006030975.tif 000081
〔式中、Ｒｂ６はホルミルアミノまたはＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基を示す〕で表される基、
（７）式
2006030975.tif 000082
〔式中、Ｒｂ７は
（ｉ）アミノ基、
（ｉｉ）ホルミルアミノ基、
（ｉｉｉ）（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）ヒドロキシ、（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｄ）ハロゲン原子、（ｅ）ホルミルアミノ、（ｆ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、および（ｇ）１または２個のＣ１−６アルキルを有していてもよい１または２個のオキソを有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の非芳香族または芳香族複素環基からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、
（ｉｖ）Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニルアミノ基、
（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基、
（ｖｉ）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族複素環−カルボニル−アミノ基、
（ｖｉｉ）１または２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいウレイド基、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｉｘ）Ｃ１−６アルコキシを有していてもよいカルバモイル基、
（ｘ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
（ｘｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、
（ｘｉｉ）１または２個のオキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環基、または
（ｘｉｉｉ）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環−カルボニル基を示す〕で表される基、
（８）式
2006030975.tif 000083
〔式中、Ｒｂ８は（ｉ）ホルミルアミノ基、（ｉｉ）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、または（ｉｖ）１または２個のオキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環基を示す〕で表される基、
（９）式
2006030975.tif 000084
〔式中、Ｒｂ９は
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、カルバモイルおよびモノ又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルからなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｉｉｉ）ホルミル基、
（ｉｖ）（ａ）ホルミルアミノ、（ｂ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、および（ｃ）１または２個のオキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族複素環基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（ｖ）１または２個のオキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環−カルボニル基、
（ｖｉ）１または２個のオキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環基、
（ｖｉｉ）ホルミルアミノ基、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、
（ｉｘ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（ｘ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、または
（ｘｉ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基を示す〕で表される基、
（１０）式
2006030975.tif 000085
〔式中、Ｒｂ１０は（ｉ）ホルミル基、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基または（ｉｉｉ）１または２個のオキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環基を示す〕で表される基、
（１１）式
2006030975.tif 000086
〔式中、Ｒｂ１１はＣ１−６アルキル基、ホルミル基、またはＣ１−６アルキル−カルボニル基を示す〕で表される基、
（１２）式
2006030975.tif 000087
で表される基、
（１３）式
2006030975.tif 000088
〔式中、Ｒｂ１２は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す〕で表される基、
（１４）式
2006030975.tif 000089
〔式中、Ｒｂ１３は
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）ホルミル基、
（ｉｉｉ）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、または
（ｖ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基を、Ｒｂ１４は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す〕で表される基、
（１５）式
2006030975.tif 000090
〔式中、Ｒｂ１５はヒドロキシ基、ホルミルアミノまたはＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基を示す〕で表される基、
（１６）式
2006030975.tif 000091
で表される基、
（１７）式
2006030975.tif 000092
で表される基、
（１８）式
2006030975.tif 000093
で表される基、
（１９）（ｉ）シアノ、（ｉｉ）ヒドロキシ、（ｉｉｉ）カルボキシ、（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、（ｖ）カルバモイル、（ｖｉ）Ｃ１−６アルキル−カルバモイルおよび（ｖｉｉ）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環−カルボニルから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（２０）カルバモイルで置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル−カルボニル基、
（２１）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環基で置換されたＣ１−６アルケニル−カルボニル基、
（２２）式  −（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＲｂ１６Ｒｂ１７）−ＮＨＲｂ１８
（式中、Ｒｂ１６は水素原子またはＣ１−６アルキル基を、Ｒｂ１７はカルバモイルおよび炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族複素環から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を、Ｒｂ１８は水素原子、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基またはＣ１−６アルコキシ−カルボニル基を示す）で表される基、または
（２３）Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基で、
Ｘが酸素原子またはＮＨで、
Ｂ環がハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基およびハロゲン原子から選ばれる置換基を有するベンゼン環である請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニル−１−［［１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］カルボニル］ピペリジン、
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシル］プロパンアミド、
４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−２，６−ジオン、
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニル−１−｛［１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン、
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニル−１−｛［１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン、またはこれらの塩。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項１５】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有する医薬。
【請求項１６】
タキキニン受容体拮抗剤である請求項１５記載の医薬。
【請求項１７】
下部尿路機能異常、消化器疾患または中枢神経疾患の予防・治療剤である請求項１５記載の医薬。
【請求項１８】
過活動膀胱、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、嘔吐、悪心、うつ病、不安神経症、不安症状、骨盤内臓痛または間質性膀胱炎の予防・治療剤である請求項１５記載の医薬。
【請求項１９】
哺乳動物に対して、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、下部尿路機能異常、消化器疾患または中枢神経疾患の予防・治療方法。
【請求項２０】
下部尿路機能異常、消化器疾患または中枢神経疾患の予防・治療剤を製造するための請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有する新規ピペリジン誘導体およびその用途に関する。
【背景技術】  タキキニンとは一群の神経ペプチドの総称であり、哺乳類ではサブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニン−Ａ、ニューロキニン−Ｂが知られており、これらのペプチドは、生体内に存在するそれぞれの受容体（ニューロキニン−１、ニューロキニン−２、ニューロキニン−３）に結合することによって、様々な生理作用を発揮することが知られている。
その中で、ＳＰは神経ペプチドの中でも最も歴史が長く、詳細に研究されているものの１つであり、１９３１年にウマ腸管抽出物中に存在が確認され、１９７１年に構造決定されたアミノ酸１１個からなるペプチドである。
ＳＰは中枢および末梢の神経系に広く分布しており、一次知覚ニューロンの伝達物質としての機能のほか、血管拡張作用、血管透過性亢進作用、平滑筋収縮作用、神経細胞興奮作用、唾液分泌作用、利尿亢進作用、免疫作用などの生理作用を有する。特に、痛みインパルスにより脊髄後角の終末から遊離されたＳＰが二次ニューロンに痛み情報を伝えること、末梢終末より遊離されたＳＰがその受容体に炎症反応を惹起することが知られている。このようなことから、ＳＰは種々の病態（例えば、痛み、頭痛、特に偏頭痛、アルツハイマー病、多発性硬化症、心血管変調、慢性関節リウマチのような慢性炎症性疾患、喘息あるいはアレルギー性鼻炎を含む呼吸器疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む腸の炎症疾患、眼球の損傷および眼球の炎症疾患、増殖性硝子体網膜症、過敏性腸症候群、頻尿、精神病、嘔吐など）に関与していると考えられている（例えば、総説：フィジオロジカル  レヴューズ（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ）、７３巻、２２９−３０８頁（１９９３年発行）およびジャーナル  オブ  オートノミック  ファーマコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｕｔｏｎｏｍｉｃ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１３巻、２３−９３頁（１９９３年発行）参照。）。
現在、ＳＰ受容体拮抗作用を有する化合物として、
欧州特許出願公開第４３６，３３４号明細書には、式
2006030975.tif 000002
で表される化合物などが、
国際公開第９２／１７４４９号パンフレットには、式
2006030975.tif 000003
で表される化合物などが、
国際公開第９５／１６６７９号パンフレットには、式
2006030975.tif 000004
で表される化合物などが、
特開平９−２６３５８５号公報には、式
2006030975.tif 000005
〔式中、Ｍ環は、部分構造
2006030975.tif 000006
として、−Ｎ＝Ｃ＜、−ＣＯ−Ｎ＜または−ＣＳ−Ｎ＜を有する複素環；ＲａおよびＲｂは共に結合してＡ環を形成するか、あるいは同一または異なって水素原子またはＭ環における置換基；Ａ環およびＢ環は、それぞれ置換基を有していてもよい同素または複素環で、その少なくとも一方が置換基を有していてもよい複素環；Ｃ環は置換基を有していてもよい同素または複素環；Ｚ環は置換されていてもよい含窒素複素環；およびｎは１ないし６の整数を示す。〕で表される複素環化合物またはその塩などが記載されている。
国際公開第０３／１０１９６４号パンフレットには、タキキニン受容体拮抗作用を有する、式
2006030975.tif 000007
〔式中、Ａｒはそれぞれ置換基を有していてもよいアリール基、アラルキル基または芳香族複素環基を、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｘは酸素原子または置換基を有していてもよいイミノ基を、Ｚは置換基を有していてもよいメチレン基を、Ａ環は更に置換基を有していてもよいピペリジン環を、Ｂ環は置換基を有していてもよい芳香環を示す。但し、Ｚがオキソ基で置換されたメチレン基のとき、Ｒ１はメチル基でなく、Ｚがメチル基で置換されたメチレン基のとき、Ｂ環は置換基を有した芳香環を示す。〕で表される化合物またはその塩が記載されている。
本発明は、前記の化合物を含む公知化合物とは化学構造が異なる、タキキニン受容体拮抗作用等を有するピペリジン誘導体および該誘導体を含む下部尿路機能異常等の疾患の予防・治療剤を提供することを目的とする。
【発明の開示】
本発明者らは、上記事情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、下記式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体またはその塩が、その特異な化学構造に基づいて予想外にも強いタキキニン受容体拮抗作用（特に、ＳＰ受容体拮抗作用）等を有し、医薬として十分に満足できるものであることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
［１］式
2006030975.tif 000008
〔式中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基を、ＲはＣ１−６アルキル基を、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｘは酸素原子または置換基を有していてもよいイミノ基を、Ａ環は更に置換基を有していてもよいピペリジン環を、Ｂ環は置換基を有するベンゼン環を示す。〕で表される化合物（以下、単に化合物（Ｉ）ということもある）またはその塩；
［２］Ａｒがハロゲン原子を有していてもよいＣ６−１４アリール基である上記［１］記載の化合物；
［３］Ｒがメチル基である上記［１］記載の化合物；
［４］Ｒ１が水素原子、Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基またはアシル基である上記［１］記載の化合物；
［５］Ｘが酸素原子またはＮＨである上記［１］記載の化合物；
［６］Ａｒが（Ｒ）配置で、
2006030975.tif 000009
が（Ｓ）配置である上記［１］記載の化合物；
［７］式
2006030975.tif 000010
〔式中、各記号は上記［１］と同意義である。〕で表される光学活性化合物である上記［１］記載の化合物；
［８］Ｘが酸素原子である上記［１］記載の化合物；
［９］Ｒが（Ｒ）配置で、Ｘが酸素原子である上記［１］記載の化合物；
［１０］Ｂ環がハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基およびハロゲン原子から選ばれる置換基を有するベンゼン環である上記［１］記載の化合物；
［１１］Ａｒがハロゲン原子を有していてもよいＣ６−１４アリール基で、
Ｒがメチル基で、Ｒ１が水素原子、Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基またはアシル基である上記［１］記載の化合物；
［１２］Ａｒがハロゲン原子を有していてもよいＣ６−１４アリール基で、
Ｒがメチル基で、
Ｒ１が
（１）水素原子、
（２）ホルミル基、
（３）式  −（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂ１Ｒｂ２
（式中、Ｒｂ１およびＲｂ２はそれぞれ水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）で表される基、
（４）式  −（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ３
（式中、ｍは１〜３の整数を、Ｒｂ３はＣ１−６アルキル、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、ホルミルアミノおよびＣ１−６アルキル−カルボニルアミノから選ばれる置換基で置換されていてもよく、１または２個のオキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環基を示す）で表される基、
（５）式  −（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ４Ｒｂ
（式中、ｎは１〜４の整数を、Ｒｂ４およびＲｂ５はそれぞれ（ａ）水素原子、（ｂ）ホルミル基、（ｃ）ハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、（ｅ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基または（ｆ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基を示す）で表される基、
（６）式
2006030975.tif 000011
〔式中、Ｒｂ６はホルミルアミノまたはＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基を示す〕で表される基、
（７）式
2006030975.tif 000012
〔式中、Ｒｂ７は
（ｉ）アミノ基、
（ｉｉ）ホルミルアミノ基、
（ｉｉｉ）（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）ヒドロキシ、（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｄ）ハロゲン原子、（ｅ）ホルミルアミノ、（ｆ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、および（ｇ）１または２個のＣ１−６アルキルを有していてもよい、１または２個のオキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の非芳香族または芳香族複素環基からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、
（ｉｖ）Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニルアミノ基、
（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基、
（ｖｉ）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族複素環−カルボニル−アミノ基、
（ｖｉｉ）１または２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいウレイド基、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｉｘ）Ｃ１−６アルコキシを有していてもよいカルバモイル基、
（ｘ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
（ｘｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、
（ｘｉｉ）１または２個のオキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環基、または
（ｘｉｉｉ）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環−カルボニル基を示す〕で表される基、
（８）式
2006030975.tif 000013
〔式中、Ｒｂ８は（ｉ）ホルミルアミノ基、（ｉｉ）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、または（ｉｖ）１または２個のオキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環基を示す〕で表される基、
（９）式
2006030975.tif 000014
〔式中、Ｒｂ９は
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、カルバモイルおよびモノ又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルからなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｉｉｉ）ホルミル基、
（ｉｖ）（ａ）ホルミルアミノ、（ｂ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、および（ｃ）１または２個のオキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族複素環基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（ｖ）１または２個のオキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環−カルボニル基、
（ｖｉ）１または２個のオキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環基、
（ｖｉｉ）ホルミルアミノ基、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、
（ｉｘ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（ｘ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、または
（ｘｉ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基を示す〕で表される基、
（１０）式
2006030975.tif 000015
〔式中、Ｒｂ１０は（ｉ）ホルミル基、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基または（ｉｉｉ）１または２個のオキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環基を示す〕で表される基、
（１１）式
2006030975.tif 000016
〔式中、Ｒｂ１１はＣ１−６アルキル基、ホルミル基、またはＣ１−６アルキル−カルボニル基を示す〕で表される基、
（１２）式
2006030975.tif 000017
で表される基、
（１３）式
2006030975.tif 000018
〔式中、Ｒｂ１２は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す〕で表される基、
（１４）式
2006030975.tif 000019
〔式中、Ｒｂ１３は
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）ホルミル基、
（ｉｉｉ）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、または
（ｖ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基を、Ｒｂ１４は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す〕で表される基、
（１５）式
2006030975.tif 000020
〔式中、Ｒｂ１５はヒドロキシ基、ホルミルアミノまたはＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基を示す〕で表される基、
（１６）式
2006030975.tif 000021
で表される基、
（１７）式
2006030975.tif 000022
で表される基、
（１８）式
2006030975.tif 000023
で表される基、
（１９）（ｉ）シアノ、（ｉｉ）ヒドロキシ、（ｉｉｉ）カルボキシ、（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、（ｖ）カルバモイル、（ｖｉ）Ｃ１−６アルキル−カルバモイルおよび（ｖｉｉ）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環−カルボニルから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（２０）カルバモイルで置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル−カルボニル基、
（２１）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環基で置換されたＣ１−６アルケニル−カルボニル基、
（２２）式  −（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＲｂ１６Ｒｂ１７）−ＮＨＲｂ１８
（式中、Ｒｂ１６は水素原子またはＣ１−６アルキル基を、Ｒｂ１７はカルバモイルおよび炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族複素環から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を、Ｒｂ１８は水素原子、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基またはＣ１−６アルコキシ−カルボニル基を示す）で表される基、または
（２３）Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基で、
Ｘが酸素原子またはＮＨで、
Ｂ環がハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基およびハロゲン原子から選ばれる置換基を有するベンゼン環である上記［１］記載の化合物；
［１３］（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニル−１−［［１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］カルボニル］ピペリジン、
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシル］プロパンアミド、
４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−２，６−ジオン、
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニル−１−｛［１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン、
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニル−１−｛［１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン、またはこれらの塩；
［１４］上記［１］記載の化合物のプロドラッグ；
［１５］上記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグを含有する医薬；
［１６］タキキニン受容体拮抗剤である上記［１５］記載の医薬；
［１７］下部尿路機能異常、消化器疾患または中枢神経疾患の予防・治療剤である上記［１５］記載の医薬；
［１８］過活動膀胱、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、嘔吐、悪心、うつ病、不安神経症、不安症状、骨盤内臓痛または間質性膀胱炎の予防・治療剤である上記［１５］記載の医薬；
［１９］哺乳動物に対して、上記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、下部尿路機能異常、消化器疾患または中枢神経疾患の予防・治療方法；および
［２０］下部尿路機能異常、消化器疾患または中枢神経疾患の予防・治療剤を製造するための上記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグの使用、
を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】  以下に、本発明を詳細に説明する。
（Ａｒの説明）
上記式（Ｉ）において、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基を示す。
「アリール基」としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等のＣ６−１４アリール基等が用いられ、好ましくは、フェニル基である。
該「アリール基」の置換基としては、例えば、（１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、（２）Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、（３）ニトロ、（４）シアノ、（５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、（６）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル、（７）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルキニル、（８）ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、（９）Ｃ６−１４アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル等）、（１０）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、（１１）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオまたはメルカプト、（１２）ヒドロキシ、（１３）アミノ、（１４）モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、（１５）モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、（１６）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、（１７）ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）、（１８）アシル、（１９）アシルアミノ、（２０）アシルオキシ、（２１）置換基を有していてもよい５ないし７員環状アミノ、（２２）５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−または３−チエニル、２−、３−または４−ピリジル、２−、３−、４−、５−または８−キノリル、１−、３−、４−または５−イソキノリル、１−、２−または３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フラニル等）、（２３）スルホ、（２４）Ｃ６−１４アリールオキシ（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等）、（２５）これら（１）〜（２４）の基を１ないし３個組み合せた基等から選ばれる１ないし３個が挙げられる。
上記「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシル等が挙げられる。
上記「ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ２−６アルケニル（例、エテニル（ビニル）、アリル（ａｌｌｙｌ）、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ｓｅｃ−ブテニル等）等が挙げられる。具体例としては、エテニル（ビニル）、アリル（ａｌｌｙｌ）、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、３，３，３−トリフルオロ−１−プロペニル、４，４，４−トリフルオロ−１−ブテニル等が挙げられる。
上記「ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルキニル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ２−６アルキニル（例、エチニル、プロパルギル、ブチニル、１−ヘキシニル等）等が挙げられる。具体例としては、エチニル、プロパルギル、ブチニル、１−ヘキシニル、３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル、４，４，４−トリフルオロ−１−ブチニル等が挙げられる。
上記「ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）等が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４，４−ジクロロシクロヘキシル、２，２，３，３−テトラフルオロシクロペンチル、４−クロロシクロヘキシル等が挙げられる。
上記「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）等が挙げられる。具体例としては、例えばメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
上記「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ等）等が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等が挙げられる。
上記「アシル」としては、例えば、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ３、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｒ３、−ＳＯ２−Ｒ３、−ＳＯ−Ｒ３、−（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ４）（ＯＲ４’）（Ｒ３は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいヒドロキシ基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、Ｒ４およびＲ４’は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。）などが挙げられる。
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、例えば、後述するＲ１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ３で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」としては、例えば、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいヒドロキシ基、アシル基などが挙げられる。
Ｒ３で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」としての「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、例えば、後述するＲ１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ３で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」としての「置換基を有していてもよい複素環基」としては、例えば、後述するＲ１で示される「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ３で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」としての「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、（ｉ）ヒドロキシ基、（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ基など）、（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ基など）、（ｉｖ）ホルミルオキシまたはＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ基など）、（ｖ）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、ナフチル−カルボニルオキシ基など）などが挙げられ、好ましくは、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基など）が挙げられる。
Ｒ３で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」としての「アシル基」としては、例えば、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’’、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｒ’’、−ＳＯ２−Ｒ’’、−ＳＯ−Ｒ’’、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｒ’’、−（Ｃ＝Ｓ）Ｏ−Ｒ’’、−（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ’’Ｒ’’’（Ｒ’’は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ’’’は水素原子または低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ１−６アルキル基など、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどのＣ１−３アルキル基などが好ましい。）を示す。）などが挙げられる。
Ｒ’’で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、例えば、後述するＲ１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ３で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」としての「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」として例示した「Ｃ１−６アルコキシ基」、「Ｃ６−１４アリールオキシ基」、「ホルミルオキシ基」、「Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基」および「Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基」はさらに後述するＲ１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものなどで置換されていてもよく、これらの置換基としては特にハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素など）などが好ましい。
Ｒ３で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」は、環状アミノ基（例えば、窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい５ないし９員の環状アミノ基（例えば、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ基など）など）を形成していてもよい。
Ｒ３で示される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、前記のＲ３で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」としての「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」と同様のものなどが挙げられる。
Ｒ３で示される「置換基を有していてもよい複素環基」としては、例えば、後述するＲ１で示される「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
上記「アシルアミノ」としては、例えばホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ等）、複素環−Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、オキソ化されていてもよいピペリジノ−アセチルアミノ等）、Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニルアミノ（例、シクロプロピルカルボニルアミノ等）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ等）、複素環−カルボニルアミノ（例、チエニルカルボニルアミノ、フリルカルボニルアミノ、ピロリルカルボニルアミノ等）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等）、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニルアミノ（例、フェノキシカルボニルアミノ、ナフトキシカルボニルアミノ等）、複素環オキシ−カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミノ等）、複素環−スルホニルアミノ、ウレイド、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−ウレイド（例、メチルウレイド、ジメチルウレイド等）、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−ウレイド（例、フェニルウレイド、ジフェニルウレイド等）等が挙げられる。
上記「アシルオキシ」としては、例えばホルミルオキシ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）、複素環−Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニルオキシ（例、シクロプロピルカルボニルオキシ等）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等）、複素環−カルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等）、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニルオキシ、複素環オキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等）、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等）、ニコチノイルオキシ等が挙げられる。
ここで、複素環−Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、複素環−カルボニルアミノ、複素環オキシ−カルボニルアミノ、複素環−スルホニルアミノ、複素環−Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、複素環−カルボニルオキシおよび複素環オキシ−カルボニルオキシの複素環基としては、例えば、１または２個のオキソを有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５ないし１４員（好ましくは５ないし９員、より好ましくは５または６員）の非芳香族複素環（例、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル）または芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル）などが用いられる。
上記「置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ」の「５ないし７員飽和環状アミノ」としては、例えばモルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジン−１−イル、ピペリジノ、ピロリジン−１−イル等が挙げられる。該「置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ」の「置換基」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ６−１４アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル等）、５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−または３−チエニル、２−、３−または４−ピリジル、２−、３−、４−、５−または８−キノリル、１−、３−、４−または５−イソキノリル、１−、２−または３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フラニル等）等の１ないし３個が挙げられる。
Ａｒとしては、ハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ６−１４アリール基が好ましく、より好ましくはハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいフェニル基（特に、パラ位にハロゲン原子を有するフェニル基）である。
Ａｒとして、最も好ましくはパラ位などがフッ素原子で置換されていてもよいフェニル基である。
（Ｒの説明）
上記式（Ｉ）において、ＲはＣ１−６アルキル基を示す。
Ｒで示されるＣ１−６アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が用いられ、なかでもメチル、エチルなどのＣ１−３アルキル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。
（Ｒ１の説明）
上記式（Ｉ）において、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、脂肪族炭化水素基、単環式飽和炭化水素基および芳香族炭化水素基等が挙げられ、炭素数１ないし１６個のものが好ましい。具体的には、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基およびアリール基等が用いられる。
「アルキル基」は、例えば低級アルキル基等が好ましく、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル基等が汎用される。
「アルケニル基」は、例えば低級アルケニル基等が好ましく、例えばエテニル（ビニル）、１−プロペニル、アリル（ａｌｌｙｌ）、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル等のＣ２−６アルケニル基等が汎用される。
「アルキニル基」は、例えば低級アルキニル基等が好ましく、例えばエチニル、プロパルギル、１−プロピニル等のＣ２−６アルキニル基等が汎用される。
「シクロアルキル基」は、例えば低級シクロアルキル基等が好ましく、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ３−６シクロアルキル基等が汎用される。
「アリール基」は、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル等のＣ６−１４アリール基等が好ましく、例えばフェニル基等が汎用される。
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、例えば（１）ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、（２）ニトロ基、（３）シアノ基、（４）ヒドロキシ基、（５）ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシル等のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基等）、（６）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル、（７）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルキニル、（８）ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、（９）ハロゲン化されていてもよい低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等のＣ１−６アルコキシ基等）、（１０）アシルオキシ、（１１）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオまたはメルカプト、（１２）アシル、（１３）アミノ基、（１４）モノ−低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ等のモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基等）、（１５）ジ−低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等のジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基等）、（１６）モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、（１７）ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）、（１８）アシルアミノ、（１９）カルボキシル基、（２０）アリール基（例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル等のＣ６−１４アリール基等）、（２１）アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等のＣ６−１４アリールオキシ基等）、（２２）ハロゲン化されていてもよい低級アルキルカルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ等のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基等）、（２３）オキソ基、（２４）置換基を有していてもよい５ないし７員の環状アミノ、（２５）複素環基、（２６）Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、（２７）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルウレイド（例、メチルウレイド、エチルウレイド、イソプロピルウレイド、ジメチルウレイド等）、（２８）これら（１）〜（２７）の基を１ないし３個組み合せた基等が用いられる。
該「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」は、上記の置換基を、炭化水素基の置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」として表される「アシル」としては、例えば、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、複素環−Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル等）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル等）、複素環−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等）、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル、ナフトキシカルボニル等）、複素環オキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、Ｃ６−１４アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、２−ナフチルスルホニル、１−ナフチルスルホニル等）、複素環−スルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等）、Ｃ６−１４アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル等）、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等）、Ｃ６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル等）、ニコチノイルなどが用いられる。ここで、複素環−Ｃ１−６アルキル−カルボニル、複素環−カルボニル、複素環オキシ−カルボニルおよび複素環−スルホニルの複素環基としては、例えば、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ等の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５ないし１４員（好ましくは５ないし９員、より好ましくは５または６員）の非芳香族複素環（例、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル）または芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル）などが用いられる。
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」として表される「アシルオキシ」および「アシルアミノ」としては、前記したＡｒで示される「アリール基」の置換基である「アシルオキシ」および「アシルアミノ」と同様のものが用いられる。
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」として表される「置換基を有していてもよい５ないし７員の環状アミノ」としては、前記したＡｒで示される「アリール基」の置換基である「置換基を有していてもよい５ないし７員の環状アミノ」と同様のものが用いられる。
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」として表される「複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む、５ないし１４員（好ましくは５ないし９員、より好ましくは５または６員）の芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル）または非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル）等が挙げられる。これらの非芳香族複素環基は、更に他の芳香族・非芳香族の同素環若しくは複素環と縮合していてもよい。また、この「複素環基」は、１または２個のオキソを有していてもよく、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、ホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノなどの置換基を有していてもよい。
Ｒ１で示される「アシル基」としては、上記Ａｒで示される「アリール基」の置換基としての「アシル」と同様のものが挙げられる。
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１種または２種の１ないし４個（好ましくは１ないし３個）のヘテロ原子を含む５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の（単環式ないし３環式、好ましくは単環式または２環式）複素環基等が挙げられる。例えば２−または３−チエニル、２−または３−フリル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、３−または４−ピラゾリジニル、２−、４−または５−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５員環基、例えば２−、３−または４−ピリジル、Ｎ−オキシド−２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、Ｎ−オキシド−２−、４−または５−ピリミジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジノ、２−、３−または４−ピペリジル、チオピラニル、１，４−オキサジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアジニル、ピペラジニル、トリアジニル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、Ｎ−オキシド−３−または４−ピリダジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む６員環基、例えばインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリジニル、キノリジニル、１，８−ナフチリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニル、クロマニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む２環性または３環性縮合環基（好ましくは、上記の５ないし６員環が炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含んでいてもよい５ないし６員環基１ないし２個と縮合して形成される基）等が用いられる。中でも、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含む５ないし７員（好ましくは５または６員）の複素環基が好ましい。
該「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」が有していてもよい置換基としては、上記した「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のものが用いられるが、例えば、（１）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、（２）低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル基等）、（３）シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ３−６シクロアルキル基等）、（４）低級アルキニル基（例えば、エチニル、１−プロピニル、プロパルギル等のＣ２−６アルキニル基等）、（５）低級アルケニル基（例えば、エテニル（ビニル）、アリル（ａｌｌｙｌ）、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル等のＣ２−６アルケニル基等）、（６）アラルキル基（例えばベンジル、α−メチルベンジル、フェネチル等のＣ７−１１アラルキル基等）、（７）アリール基（例えば、フェニル、ナフチル等のＣ６−１０アリール基等、好ましくはフェニル基等）、（８）低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等のＣ１−６アルコキシ基等）、（９）アリールオキシ基（例えば、フェノキシ等のＣ６−１０アリールオキシ基等）、（１０）アシル（例えば、ホルミル基、低級アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等のＣ１−６アルキル−カルボニル基等）、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基等のＣ６−１４アリール−カルボニル基等）、カルバモイル基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホノ基、スルファモイル基、低級アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等のＣ１−６アルキルスルフィニル基等）、アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル等のＣ６−１４アリールスルフィニル基等）、低級アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニルエチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等のＣ１−６アルキルスルホニル基等）、アリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等のＣ６−１４アリールスルホニル基等）、モノアルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイル等のモノ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基等）、ジアルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルスルファモイル等のジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基等）など）、（１１）カルボキシル基、（１２）アシルオキシ（例えば、ホルミルオキシ、低級アルキル−カルボニルオキシ基（例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ等のＣ１−６アル���ル−カルボニルオキシ基等）、アリールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ等のＣ６−１４アリール−カルボニルオキシ基等）、低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基等）、アラルキルオキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等のＣ７−１５アラルキルオキシカルボニル基等）、（１３）モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−低級アルキル基（例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル等のモノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−Ｃ１−６アルキル基等）、（１４）オキソ基、（１５）アミジノ基、（１６）イミノ基、（１７）アミノ基、（１８）モノ−低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ等のモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基等）、（１９）ジ−低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、メチルエチルアミノ等のジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基等）、（２０）アシルアミノ、（２１）炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい３ないし６員の環状アミノ基（例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ジヒドロピリジル、ピリジル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル等の３ないし６員の環状アミノ基等）、（２２）アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等のＣ１−３アルキレンジオキシ基等）、（２３）ヒドロキシ基、（２４）ニトロ基、（２５）シアノ基、（２６）メルカプト基、（２７）アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ等のＣ１−６アルキルチオ基等）、（２８）アリールチオ基（例えば、フェニルチオ、ナフチルチオ等のＣ６−１４アリールチオ基等）、（２９）これら（１）〜（２８）の基を１ないし３個組み合せた基等が用いられる。ここで、「アシル」、「アシルオキシ」および「アシルアミノ」としては、上記した「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」が有していてもよい置換基である「アシル」、「アシルオキシ」および「アシルアミノ」と同様のものが用いられる。
該「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」は、上記の置換基を、複素環基の置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。
Ｒ１としては、水素原子、Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基またはアシル基が好ましい。アシル基としては、前記の−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ３（Ｒ３は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいヒドロキシ基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。）で表される基が好ましい。
Ｒ３としては、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基が好ましい。
Ｒ３で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基）、Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル（ビニル）基）、Ｃ３−７シクロアルキル基（例、シクロヘキシル基、シクロプロピル基）、Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル基）などが好ましい。
Ｒ３で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば、１または２個のオキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子を１個または２個含む５または６員の非芳香族複素環基が好ましく、特に、１−ピペリジル基、４−ピペリジル基、１，４−ピペラジニル基が好ましい。
Ｒ３で示されるＣ３−７シクロアルキル基がシクロヘキシル基である場合またはＲ３が１−ピペリジル基である場合、その置換基はパラ位に結合していることが好ましく、当該置換基としては、特に
（ｉ）アミノ基、
（ｉｉ）ホルミルアミノ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル（例、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、塩素原子）、ホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ）および１または２個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）を有していてもよい、１または２個のオキソを有していてもよい複素環基（例、１または２個のオキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の非芳香族または芳香族複素環基（例、ピペリジノ、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル））からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノイソプロピルカルボニルアミノ、ｎ−ブチルカルボニルアミノ）、
（ｉｖ）Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニルアミノ基（例、シクロプロピルカルボニルアミノ）、
（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、
（ｖｉ）芳香族複素環−カルボニルアミノ基（例、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族複素環（例、チエニル、フリル、ピロリル）−カルボニルアミノ基）、
（ｖｉｉ）１または２個のＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）で置換されていてもよいウレイド基、および
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）などの、窒素原子を介して結合する置換基、
（ｉｘ）１または２個のオキソを有していてもよい複素環基（例、１または２個のオキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の非芳香族または芳香族複素環基（例、ピロリジニル、モルホリノ、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピペリジノ、ピロリル、オキサジニル））などの、窒素原子を介して結合する置換基、ならびに
（ｘ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
（ｘｉ）カルバモイル基、
（ｘｉｉ）モノ又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル）、
（ｘｉｉｉ）モノ又はジ−Ｃ１−６アルコキシ−カルバモイル（例、メトキシカルバモイル、エトキシカルバモイル）、および
（ｘｉｖ）複素環−カルボニル基（例、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の非芳香族または芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジノ）−カルボニル基）などの、炭素原子を介して結合する置換基が好ましい。
Ｒ３が４−ピペリジル基または１，４−ピペラジニル基である場合、その置換基は１位の窒素原子に結合している場合が好ましく、当該置換基としては、特に
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、
（ｉｉｉ）ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル）、カルバモイルおよびモノ又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル）からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
（ｉｖ）ホルミル基、
（ｖ）ホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ）、および１または２個のオキソを有していてもよい複素環基（例、１または２個のオキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の非芳香族または芳香族複素環基（例、テトラゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル））からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メチルカルボニル）、
（ｖｉｉ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル）、および
（ｖｉｉｉ）１または２個のオキソを有していてもよい複素環−カルボニル基（例えば、１または２個のオキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環（例、イミダゾリル）−カルボニル基）などの、炭素原子を介して結合する置換基、
（ｉｘ）１または２個のオキソを有していてもよい複素環（例えば、１または２個のオキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ジヒドロフリル（例、ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン）、ピロリジニル、ピペリジノ））、ならびに
（ｘ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）などが好ましい。
Ｒ３で示されるＣ１−６アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基）の置換基としては、例えば、上記Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」が有していてもよい置換基が挙げられ、特に、
（ｉ）ホルミルアミノ、
（ｉｉ）ハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ）、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、ヒドロキシ基、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル）、ホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ）およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）から選ばれる置換基を有していてもよい、１または２個のオキソを有していてもよい複素環（例えば、１または２個のオキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環（例、１，４−ピペラジニル、ピペラジノン、ピロリジニル、１−ピペリジニル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジル、フリル））、
（ｉｖ）ヒドロキシ、
（ｖ）アミノ、
（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、
（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ）、
（ｖｉｉｉ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルウレイド（例、イソプロピルウレイド、ジメチルウレイド）、
（ｉｘ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル）、
（ｘ）カルボキシ、
（ｘｉ）カルバモイル、
（ｘｉｉ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル）、
（ｘｉｉｉ）１または２個のオキソを有していてもよい複素環−カルボニル（例、１または２個のオキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環（例、ピロリジニル）−カルボニル、
（ｘｉｖ）シアノ、
などが好ましい。
Ｒ３で示されるＣ２−６アルケニル基（例、エテニル（ビニル）基）の置換基としては、例えば、上記Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」が有していてもよい置換基などが挙げられ、特に、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）を有していてもよい複素環（例、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環（例、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、ピロリル、チアゾリル））などが挙げられる。
Ｒ３で示されるＣ６−１４アリール基（例、フェニル基）の置換基としては、例えば、上記Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」が有していてもよい置換基が挙げられ、特に、ホルミルアミノ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）などが好ましい。
なかでも、Ｒ１としては、
（１）水素原子、
（２）式：−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒａまたは−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲａ’
〔式中、Ｒａは
（Ｉ）水素原子または
（ＩＩ）それぞれ
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）ホルミル基、
（ｉｉｉ）ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル）、カルバモイルおよびモノ又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル）からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｉｖ）アミノ基、
（ｖ）ホルミルアミノ基、
（ｖｉ）（ｉ’）Ｃ１−６アルキル（例、メチル）、（ｉｉ’）ヒドロキシ、（ｉｉｉ’）Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、（ｉｖ’）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（ｖ’）ホルミルアミノ、（ｖｉ’）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ）および（ｖｉｉ’）１または２個のＣ１−６アルキル（例、メチル）から選ばれる置換基を有していてもよい、１または２個のオキソを有していてもよい複素環基（例、１または２個のオキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の非芳香族または芳香族複素環基（例、ピペリジノ、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル））からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ）、
（ｖｉｉ）Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニルアミノ基（例、シクロプロピルカルボニルアミノ）、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、
（ｉｘ）芳香族複素環−カルボニルアミノ基（例、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族複素環（例、チエニル、フリル、ピロリル）−カルボニル−アミノ基）、
（ｘ）１または２個のＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）で置換されていてもよいウレイド基、
（ｘｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
（ｘｉｉ）ヒドロキシ、ホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ）および１または２個のオキソを有していてもよい芳香族複素環基（例、１または２個のオキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族複素環基（例、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル））から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、エチルカルボニル）、
（ｘｉｉｉ）１または２個のオキソを有していてもよい複素環−カルボニル基（例えば、１または２個のオキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環（例、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジノ）−カルボニル基）、
（ｘｉｖ）ヒドロキシ基、
（ｘｖ）Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ）を有していてもよいカルバモイル基、
（ｘｖｉ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル）、
（ｘｖｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（ｘｖｉｉｉ）１または２個のオキソ基、
（ｘｉｘ）（ｉ’）ヒドロキシ基、（ｉｉ’）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル基、エチル基、イソプロピル基）、（ｉｉｉ’）ホルミル基、（ｉｖ’）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、（ｖ’）ホルミルアミノ基、（ｖｉ’）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）および（ｖｉｉ’）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）から選ばれる置換基を有していてもよい、１または２個のオキソを有していてもよい複素環基（例、１または２個のオキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環基（例、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、ジヒドロフリル、ピロリル、ピペリジノ、モルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピリジル、チエニル、フリル、オキサジニル、オキサジアゾリル））、
（ｘｘ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
（ｘｘｉ）シアノ基、および
（ｘｘｉｉ）カルボキシ基から選ばれる置換基を１または２個有していてもよい、
（ａ）炭化水素基（例、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル基）、Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロヘキシル基、シクロプロピル基）、Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル（ビニル）基）またはＣ６−１４アリール基（例、フェニル基））、または
（ｂ）１または２個のオキソを有していてもよい非芳香族複素環基（例えば、１または２個のオキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む４ないし６員の非芳香族複素環基（例、１−ピペリジル、４−ピペリジル、１，４−ピペラジニル））
を示し、
Ｒａ’は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。〕で表されるアシル基、または
（３）Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基（例、ベンジル基）が好ましい。
さらに、Ｒ１としては、例えば、
（１）水素原子、
（２）ホルミル基、
（３）式  −（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂ１Ｒｂ
（式中、Ｒｂ１およびＲｂ２はそれぞれ水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）を示す）で表される基、
（４）式  −（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ３
（式中、ｍは１〜３の整数を、Ｒｂ３はＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、エチルカルボニル）、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、ホルミルアミノおよびＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アゼチルアミノ、エチルカルボニルアミノ）から選ばれる置換基で置換されていてもよい、１または２個のオキソを有していてもよい複素環基（例、１または２個のオキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環基（例、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ジヒドロフリル、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピリジル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサジアゾリル）、好ましくは芳香族複素環基（例、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、ピリジル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサジアゾリル））を示す）で表される基、
（５）式  −（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ４Ｒｂ５
（式中、ｎは１〜４の整数を、Ｒｂ４およびＲｂ５はそれぞれ（ａ）水素原子、（ｂ）ホルミル基、（ｃ）ハロゲン原子（例、塩素原子）を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）、（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、（ｅ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）または（ｆ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル）を示す）で表される基、
（６）式
2006030975.tif 000024
〔式中、Ｒｂ６はホルミルアミノ基またはＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）を示す〕で表される基、
（７）式
2006030975.tif 000025
〔式中、Ｒｂ７は
（ｉ）アミノ基、
（ｉｉ）ホルミルアミノ基、
（ｉｉｉ）（ａ）Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル）、（ｂ）ヒドロキシ、（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、（ｄ）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（ｅ）ホルミルアミノ、（ｆ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ）および（ｇ）１または２個のＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）を有していてもよい、１または２個のオキソを有していてもよい複素環基（例、１または２個のオキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の非芳香族または芳香族複素環基（例、ピペリジノ、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル））からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ）、
（ｉｖ）Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニルアミノ基（例、シクロプロピルカルボニルアミノ）、
（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、
（ｖｉ）複素環−カルボニルアミノ基（例、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族複素環（例、チエニル、フリル、ピロリル）−カルボニルアミノ基）、
（ｖｉｉ）１または２個のＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）で置換されていてもよいウレイド基、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
（ｉｘ）Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ）を有していてもよいカルバモイル基、
（ｘ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル）、
（ｘｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（ｘｉｉ）１または２個のオキソを有していてもよい複素環基（例、１または２個のオキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環基（例、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ジヒドロフリル、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジノ））、または
（ｘｉｉｉ）複素環−カルボニル基（例、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環（例、ピロリジニル、ピペリジノ）−カルボニル基）を示す〕で表される基、
（８）式
2006030975.tif 000026
〔式中、Ｒｂ８は（ｉ）ホルミルアミノ基、（ｉｉ）ヒドロキシで置換されていてもよいアルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ）、（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）または（ｉｖ）１または２個のオキソを有していてもよい複素環基（例、１または２個のオキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、イソチアゾリニル、オキサゾリニル、オキサジニル））を示す〕で表される基、
（９）式
2006030975.tif 000027
〔式中、Ｒｂ９は
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル）およびモノ又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル）からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
（ｉｉｉ）ホルミル基、
（ｉｖ）（ａ）ホルミルアミノ、（ｂ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ）および（ｃ）１または２個のオキソを有していてもよい複素環基（例、１または２個のオキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族複素環基（例、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルなど））から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
（ｖ）１または２個のオキソを有していてもよい複素環−カルボニル基（例えば、１または２個のオキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環（例、イミダゾリル）−カルボニル基）、
（ｖｉ）１または２個のオキソを有していてもよい複素環基（例、１または２個のオキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ジヒドロフリル））、
（ｖｉｉ）ホルミルアミノ基、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）、
（ｉｘ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、
（ｘ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、または
（ｘｉ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル）を示す〕で表される基、
（１０）式
2006030975.tif 000028
〔式中、Ｒｂ１０は（ｉ）ホルミル基、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）または（ｉｉｉ）１または２個のオキソを有していてもよい複素環基（例、１または２個のオキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジノ））を示す〕で表される基、
（１１）式
2006030975.tif 000029
〔式中、Ｒｂ１１はＣ１−６アルキル基（例、イソプロピル）、ホルミル基またはＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）を示す〕で表される基、
（１２）式
2006030975.tif 000030
で表される基、
（１３）式
2006030975.tif 000031
〔式中、Ｒｂ１２は水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）を示す〕で表される基、
（１４）式
2006030975.tif 000032
〔式中、Ｒｂ１３は
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）ホルミル基、
（ｉｉｉ）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、エチルカルボニル）、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、または
（ｖ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）を、Ｒｂ１４は水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）を示す〕で表される基、
（１５）式
2006030975.tif 000033
〔式中、Ｒｂ１５はヒドロキシ基、ホルミルアミノ基またはＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）を示す〕で表される基、
（１６）式
2006030975.tif 000034
で表される基、
（１７）式
2006030975.tif 000035
で表される基、
（１８）式
2006030975.tif 000036
で表される基、
（１９）（ｉ）シアノ、（ｉｉ）ヒドロキシ、（ｉｉｉ）カルボキシ、（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、（ｖ）カルバモイル、（ｖｉ）Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル）および（ｖｉｉ）複素環−カルボニル（例、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環（例、ピロリジニル）−カルボニル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（２０）カルバモイルで置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）、
（２１）Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル）で置換されていてもよい複素環（例、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、ピロリル、チアゾリル））で置換されたＣ１−６アルケニル−カルボニル基（例、エテニル（ビニル）カルボニル）、
（２２）式  −（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＲｂ１６Ｒｂ１７）−ＮＨＲｂ１８
（式中、Ｒｂ１６は水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）を、Ｒｂ１７はカルバモイルおよび芳香族複素環（例、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族複素環（例、イミダゾリル））から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）を、Ｒｂ１８は水素原子、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、エチルカルボニル）またはＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）を示す）で表される基、または
（２３）Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基（例、ベンジル）
などが好ましい。
ｍとしては、１が好ましい。
Ｒｂ６〜Ｒｂ８の置換の位置としては、パラ位が好ましい。
（Ｘの説明）
上記式（Ｉ）において、Ｘは酸素原子または置換基を有していてもよいイミノ基を示す。
Ｘで示される「置換基を有していてもよいイミノ基」における「置換基」としては、置換基を有していてもよい炭化水素基またはアシル基が挙げられる。
該「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、上記Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
該「アシル基」としては、上記Ａｒで示される「アリール基」の置換基としての「アシル」と同様のものが挙げられる。
Ｘとしては、酸素原子またはＮＨが好ましく、特に酸素原子が好ましい。
（Ａ環の説明）
上記式（Ｉ）において、Ａ環は更に置換基を有していてもよいピペリジン環を示す。即ち、Ａ環はＲ１、ＸおよびＡｒ以外に更に１ないし８個の置換基を有していてもよい。
「置換基を有していてもよいピペリジン環」の「置換基」としては、上記Ａｒで示される「アリール基」の置換基と同様のものが挙げられる。
Ａ環は、Ｒ１、ＸおよびＡｒ以外に置換基を有さないピペリジン環が好ましい。
（Ｂ環の説明）
上記式（Ｉ）において、Ｂ環は置換基を有するベンゼン環を示す。
「置換基を有するベンゼン環」の「置換基」としては、上記Ａｒで示される「アリール基」の置換基と同様のものが挙げられる。置換基の数は１ないし５個である。
Ｂ環としては、（ｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、（ｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（ｉｖ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個有する５ないし６員の芳香族複素環基からなる群から選ばれる置換基を有するベンゼン環が好ましく、特にハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基およびハロゲン原子から選ばれる置換基を有するベンゼン環が好ましい。当該ベンゼン環上の置換基の数としては、１ないし３個程度、好ましくは１または２個、特に好ましくは２個である。
「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子、臭素原子などが用いられ、なかでもフッ素原子が好ましい。
「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」または「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個有する５ないし６員の芳香族複素環基」の「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、特にフッ素原子を１ないし３個程度有していてもよいメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基などが用いられ、なかでもトリフルオロメチル基が好ましい。
「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個有する５ないし６員の芳香族複素環基」の「炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個有する５ないし６員の芳香族複素環基」としては、例えば、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、３−または４−ピラゾリジニル、２−、４−または５−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル、２−、３−または４−ピリジル、Ｎ−オキシド−２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、Ｎ−オキシド−２−、４−または５−ピリミジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジノ、２−、３−または４−ピペリジル、チオピラニル、１，４−オキサジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアジニル、ピペラジニル、トリアジニル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、Ｎ−オキシド−３−または４−ピリダジニル等が用いられ、なかでも１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリルなどの炭素原子以外に窒素原子を１ないし４個有する５ないし６員の芳香族含窒素複素環基が好ましい。
Ｂ環としては、Ｘが酸素原子の場合、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基およびハロゲン原子から選ばれる置換基を有するベンゼン環が好ましく、ＸがＮＨの場合、（ｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（ｉｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個有する５ないし６員の芳香族複素環基からなる群から選ばれる置換基を有するベンゼン環が好ましい。
Ｂ環として最も好ましくは、３位および５位がトリフルオロメチルで置換されたベンゼン環である。
化合物（Ｉ）としては、Ａｒが（Ｒ）配置で、
2006030975.tif 000037
が（Ｓ）配置の場合が好ましい。すなわち、式
2006030975.tif 000038
〔式中、各記号は前記と同意義である。〕で表される光学活性化合物が好ましい。この場合、Ｘとしては酸素原子またはＮＨが好ましい。
また、Ｒが（Ｒ）配置で、Ｘが酸素原子の場合も好ましい。
化合物（Ｉ）としては、具体的には、次のものが好ましい。
Ａｒがハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ６−１４アリール基で、Ｒがメチル基で、
Ｒ１が
（１）水素原子、
（２）式：−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒａまたは−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲａ’
〔式中、Ｒａは
（Ｉ）水素原子または
（ＩＩ）それぞれ
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）ホルミル基、
（ｉｉｉ）ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル）、カルバモイルおよびモノ又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル）からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｉｖ）アミノ基、
（ｖ）ホルミルアミノ基、
（ｖｉ）（ｉ’）Ｃ１−６アルキル（例、メチル）、（ｉｉ’）ヒドロキシ、（ｉｉｉ’）Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、（ｉｖ’）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（ｖ’）ホルミルアミノ、（ｖｉ’）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ）および（ｖｉｉ’）１または２個のＣ１−６アルキル（例、メチル）から選ばれる置換基を有していてもよい、１または２個のオキソを有していてもよい複素環基（例、１または２個のオキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の非芳香族または芳香族複素環基（例、ピペリジノ、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル））からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ）、
（ｖｉｉ）Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニルアミノ基（例、シクロプロピルカルボニルアミノ）、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、
（ｉｘ）芳香族複素環−カルボニルアミノ基（例、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族複素環（例、チエニル、フリル、ピロリル）−カルボニル−アミノ基）、
（ｘ）１または２個のＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）で置換されていてもよいウレイド基、
（ｘｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
（ｘｉｉ）ヒドロキシ、ホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ）および１または２個のオキソを有していてもよい芳香族複素環基（１または２個のオキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族複素環基（例、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル））から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、エチルカルボニル）、
（ｘｉｉｉ）１または２個のオキソを有していてもよい複素環−カルボニル基（例えば、１または２個のオキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５またはｄ員の芳香族または非芳香族複素環（例、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジノ）−カルボニル基）、
（ｘｉｖ）ヒドロキシ基、
（ｘｖ）Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ）を有していてもよいカルバモイル基、
（ｘｖｉ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル）、
（ｘｖｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（ｘｖｉｉｉ）１または２個のオキソ基、
（ｘｉｘ）（ｉ’）ヒドロキシ基、（ｉｉ’）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル基、エチル基、イソプロピル基）、（ｉｉｉ’）ホルミル基、（ｉｖ’）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、（ｖ’）ホルミルアミノ基、（ｖｉ’）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）および（ｖｉｉ’）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）から選ばれる置換基を有していてもよい、１または２個のオキソを有していてもよい複素環基（例えば、１または２個のオキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環基（例、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、ジヒドロフリル、ピロリル、ピペリジノ、モルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピリジル、チエニル、フリル、オキサジニル、オキサジアゾリル））、
（ｘｘ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
（ｘｘｉ）シアノ基、および
（ｘｘｉｉ）カルボキシ基
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよい、
（ａ）炭化水素基（例、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル基）、Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロヘキシル基、シクロプロピル基）、Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル（ビニル）基）またはＣ６−１４アリール基（例、フェニル基））、または
（ｂ）１または２個のオキソを有していてもよい非芳香族複素環基（例、１または２個のオキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む４ないし６員の非芳香族複素環基（例、１−ピペリジル、４−ピペリジル、１，４−ピペラジニル））
を示し、
Ｒａ’は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。〕で表されるアシル基、または
（３）Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基（例、ベンジル基）、
Ｘが酸素原子で、
Ｂ環がハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）およびハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる置換基を有するＣ６−１４アリール環（例、ベンゼン環）である化合物（Ｉ）。
さらには、Ａｒがハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ６−１４アリール基で、
Ｒ１が
（１）水素原子、
（２）ホルミル基、
（３）式  −（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂ１Ｒｂ２
（式中、Ｒｂ１およびＲｂ２はそれぞれ水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）を示す）で表される基、
（４）式  −（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ３
（式中、ｍは１〜３の整数を、Ｒｂ３はＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、エチルカルボニル）、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、ホルミルアミノおよびＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ）から選ばれる置換基で置換されていてもよい、１または２個のオキソを有していてもよい複素環基（例、１または２個のオキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環基（例、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ジヒドロフリル、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピリジル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサジアゾリル）、好ましくは芳香族複素環基（例、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、ピリジル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサジアゾリル））を示す）で表される基、
（５）式  −（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ４Ｒｂ５
（式中、ｎは１〜４の整数を、Ｒｂ４およびＲｂ５はそれぞれ（ａ）水素原子、（ｂ）ホルミル基、（ｃ）ハロゲン原子（例、塩素原子）を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）、（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、（ｅ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）または（ｆ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル）を示す）で表される基、
（６）式
2006030975.tif 000039
〔式中、Ｒｂ６はホルミルアミノ基またはＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）を示す〕で表される基、
（７）式
2006030975.tif 000040
〔式中、Ｒｂ７は
（ｉ）アミノ基、
（ｉｉ）ホルミルアミノ基、
（ｉｉｉ）（ａ）Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル）、（ｂ）ヒドロキシ、（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、（ｄ）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（ｅ）ホルミルアミノ、（ｆ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ）および（ｇ）１または２個のＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）を有していてもよい、１または２個のオキソを有していてもよい複素環基（例、１または２個のオキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の非芳香族または芳香族複素環基（例、ピペリジノ、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル））からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ）、
（ｉｖ）Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニルアミノ基（例、シクロプロピルカルボニルアミノ）、
（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、
（ｖｉ）複素環−カルボニルアミノ基（例、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族複素環（例、チエニルカルボニルアミノ、フリルカルボニルアミノ、ピロリルカルボニルアミノ）−カルボニルアミノ基）、
（ｖｉｉ）１または２個のＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）で置換されていてもよいウレイド基、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
（ｉｘ）Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ）を有していてもよいカルバモイル基、
（ｘ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル）、
（ｘｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（ｘｉｉ）１または２個のオキソを有していてもよい複素環基（例えば、１または２個のオキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環基（例、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ジヒドロフリル、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジノ））、または
（ｘｉｉｉ）複素環−カルボニル基（例、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環（例、ピロリジニル、ピペリジノ）−カルボニル基）を示す〕で表される基、
（８）式
2006030975.tif 000041
〔式中、Ｒｂ８は（ｉ）ホルミルアミノ基、（ｉｉ）ヒドロキシで置換されていてもよいアルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ）、（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）または（ｉｖ）１または２個のオキソを有していてもよい複素環基（例、１または２個のオキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、オキサジニル））を示す〕で表される基、
（９）式
2006030975.tif 000042
〔式中、Ｒｂ９は
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル）およびモノ又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル）からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
（ｉｉｉ）ホルミル基、
（ｉｖ）（ａ）ホルミルアミノ、（ｂ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ）および（ｃ）１または２個のオキソを有していてもよい複素環基（例、１または２個のオキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族複素環基（例、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル））から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
（ｖ）１または２個のオキソを有していてもよい複素環−カルボニル基（例えば、１または２個のオキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環（例、イミダゾリル）−カルボニル基）、
（ｖｉ）１または２個のオキソを有していてもよい複素環基（例えば、１または２個のオキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ジヒドロフリル））、
（ｖｉｉ）ホルミルアミノ基、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）、
（ｉｘ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、
（ｘ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、または
（ｘｉ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル）を示す〕で表される基、
（１０）式
2006030975.tif 000043
〔式中、Ｒｂ１０は（ｉ）ホルミル基、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）または（ｉｉｉ）１または２個のオキソを有していてもよい複素環基（例、１または２個のオキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジノ））を示す〕で表される基、
（１１）式
2006030975.tif 000044
〔式中、Ｒｂ１１はＣ１−６アルキル基（例、イソプロピル）、ホルミル基またはＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）を示す〕で表される基、
（１２）式
2006030975.tif 000045
で表される基、
（１３）式
2006030975.tif 000046
〔式中、Ｒｂ１２は水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）を示す〕で表される基、
（１４）式
2006030975.tif 000047
〔式中、Ｒｂ１３は
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）ホルミル基、
（ｉｉｉ）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、エチルカルボニル）、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、または
（ｖ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）を、Ｒｂ１４は水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）を示す〕で表される基、
（１５）式
2006030975.tif 000048
〔式中、Ｒｂ１５はヒドロキシ基、ホルミルアミノ基またはＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）を示す〕で表される基、
（１６）式
2006030975.tif 000049
で表される基、
（１７）式
2006030975.tif 000050
で表される基、
（１８）式
2006030975.tif 000051
で表される基、
（１９）（ｉ）シアノ、（ｉｉ）ヒドロキシ、（ｉｉｉ）カルボキシ、（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、（ｖ）カルバモイル、（ｖｉ）Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル）および（ｖｉｉ）複素環−カルボニル基（例、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環（例、ピロリジニル）−カルボニル基）から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（２０）カルバモイルで置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）、
（２１）Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル）で置換されていてもよい複素環基（例、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、ピロリル、チアゾリル））で置換されたＣ１−６アルケニル−カルボニル基（例、エテニル（ビニル）カルボニル）、
（２２）式  −（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＲｂ１６Ｒｂ１７）−ＮＨＲｂ１８
（式中、Ｒｂ１６は水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）を、Ｒｂ１７はカルバモイルおよび芳香族複素環（例、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族複素環（例、イミダゾリル））から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）を、Ｒｂ１８は水素原子、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基またはＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）を示す）で表される基、または
（２３）Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基（例、ベンジル）で、
Ｘが酸素原子またはＮＨで、
Ｂ環が（ｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、（ｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（ｉｖ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）で置換されていてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個有する５ないし６員の芳香族複素環基（例、テトラゾール）からなる群から選ばれる置換基を有するベンゼン環である化合物（Ｉ）。
特に、Ｘが酸素原子で、Ｂ環がハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）およびハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる置換基を有するベンゼン環である場合が好ましい。
さらに、化合物（Ｉ）としては、
（１）（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−４−［（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン
（２）Ｎ−［２−［４−［［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル］アセトアミド
（３）１−［４−［［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］アセトン
（４）［４−［［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］酢酸メチル
（５）Ｎ−［１−［２−［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］アセトアミド
（６）１−［［４−［［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］イミダゾリジン−２−オン
（７）２−［４−［［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
（８）１−［２−［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−４−イソプロピルピペラジン
（９）Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシル］アセトアミド
（１０）Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシル］プロパンアミド
（１１）Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシル］−２−メチルプロパンアミド
（１２）Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシル］−Ｎ’−メチル尿素
（１３）３−［４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（保持時間小）
（１４）３−［４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（保持時間大）
（１５）（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン
（１６）Ｎ−［２−［４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル］アセトアミド
（１７）（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニル−１−［［１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］カルボニル］ピペリジン
（１８）１−［［４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］イミダゾリジン−２−オン
（１９）Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシル］アセトアミド
（２０）Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシル］プロパンアミド
（２１）Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシル］ブタンアミド
（２２）Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシル］−２−メチルプロパンアミド
（２３）Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシル］シクロプロパンカルボキサミド
（２４）Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシル］−Ｎ’−メチル尿素
（２５）Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシル］メタンスルホンアミド
（２６）Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシル］チオフェン−２−カルボキサミド
（２７）Ｎ−［ｃｉｓ−４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシル］アセトアミド
（２８）Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシル］−２−（２−オキソピペリジン−１−イル）アセトアミド
（２９）Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシル］−５−クロロペンタンアミド
（３０）Ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシルカルバミン酸メチル
（３１）Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシル］−Ｎ’−エチル尿素
（３２）Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシル］−Ｎ’−イソプロピル尿素
（３３）Ｎ’−［ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素
（３４）Ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
（３５）Ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］−Ｎ−エチルシクロヘキサンカルボキサミド
（３６）（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−カルボキサミド
（３７）（３Ｒ，４３）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニル−Ｎ−（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
（３８）Ｎ−［１−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−４−イル］アセトアミド
（３９）Ｎ−［１−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−４−イル］プロパンアミド
（４０）４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−２，６−ジオン
（４１）４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］−１−メチルピペリジン−２，６−ジオン
（４２）５−［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン
（４３）（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニル−１−｛［１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン
（４４）（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニル−１−｛［１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン
またはその塩などが好ましく用いられ、特に
（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニル−１−［［１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］カルボニル］ピペリジン
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシル］プロパンアミド
４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−２，６−ジオン
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニル−１−｛［１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニル−１−｛［１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン
またはその塩などが好ましく用いられる。
化合物（Ｉ）の塩としては、例えば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明の化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明の化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして本発明の化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。
本発明の化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、本発明の化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、本発明の化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；本発明の化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、本発明の化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；本発明の化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、本発明の化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって本発明の化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、本発明の化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で本発明の化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
本発明は、化合物（Ｉ）およびその塩の溶媒和物、例えば、水和物をその範囲内に包含する。また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識されていてもよい。
本発明による化合物（Ｉ）が不斉中心を有する場合、エナンチオマーあるいはジアステレオマーなどの異性体が存在しうる。このような異性体およびそれらの混合物はすべて本発明の範囲内に包含される。また、コンホメーションによる異性体が生成する場合があるが、このような異性体あるいはその混合物も本発明の化合物（Ｉ）またはその塩に含まれる。化合物（Ｉ）は、活性面からみて、シス体が好ましい。
次に、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩の製造法について説明する。
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、ＷＯ０３／１０１９６４号公報に記載の製造法に準じて製造することができる。具体的には、下記Ａ法、Ｂ法あるいはＣ法を用いて製造することができる。
［Ａ法］
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、式
2006030975.tif 000052
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕で表される化合物（以下、化合物（Ｉａ）と称する）またはその塩と、アルキル化剤またはアシル化剤である式
Ｒ１ａ−ＯＨ  （ＩＩ）
〔式中、Ｒ１ａは置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはその反応性誘導体とを反応させることによって製造できる。
Ｒ１ａで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよい複素環基」としては、Ｒ１で示されるそれらと同様のものが用いられる。
Ｒ１ａ−ＯＨで表される化合物またはその塩の反応性誘導体としては、例えば、式
Ｒ１ａ−Ｌ  （ＩＩａ）
〔式中、Ｌは脱離基を、Ｒ１ａは上記と同意義を示す。〕（以下、単に反応性誘導体と称する）で表される化合物またはその塩が用いられる。
Ｌで示される脱離基としては、例えば、ヒドロキシ基、／ハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、置換スルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシなどのＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなどのＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基；ベンジルスルホニルオキシ基などのＣ７−１６アラルキルスルホニルオキシ基など）、アシルオキシ（アセトキシ、ベンゾイルオキシなど）、炭酸エステル類、トリクロロアセトイミド酸エステル類、しゅう酸エステル類、亜リン酸エステル類（例えば、亜リン酸メチルなど）、ホスホラン類、ヘテロ環あるいはアリール基（コハク酸イミド、ベンゾトリアゾール、キノリン、４−ニトロフェニルなど）で置換されたオキシ基、ヘテロ環（イミダゾールなど）などが用いられる。
アルキル化剤としての上記反応性誘導体を用いる反応は、通常、溶媒中、塩基の存在下、反応性誘導体を反応させることにより行うことが出来る。溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、アセトンなどのケトン類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、水などを挙げることが出来、適宜混合して用いても良い。塩基には、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基が含まれる。塩基の使用量は、例えば、基質１モルに対して、約１〜約１００モル当量、好ましくは約１〜約１０モル当量程度である。
反応性誘導体としては、例えば、ハライド類（例えば、クロリド、ブロミド、ヨーダイドなど）、硫酸エステル類、またはスルホン酸エステル類（例えば、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネートなど）などが用いられ、特にハライド類が好ましく使用される。反応性誘導体の使用量は、例えば、基質１モルに対して１〜５モル当量、好ましくは１〜３モル当量程度である。
必要に応じ、添加物を加え、反応を促進させることも出来る。このような添加物としては、例えば、よう化ナトリウム、よう化カリウムなどのよう化物の塩が挙げられ、その使用量は基質１モルに対して約０．１〜１０モル当量、好ましくは約０．１〜５モル当量程度である。
反応温度は、通常、−１０℃〜２００℃、好ましくは約０℃〜１１０℃程度であり、反応時間は、通常、０．５時間〜４８時間、好ましくは０．５時間〜１６時間程度である。
アシル化剤としての上記反応性誘導体を用いる反応は、反応性誘導体あるいは基質の種類によっても異なるが、通常、溶媒中で行われ、反応促進のため便宜の塩基を添加しても良い。溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ピリジンなどの芳香族アミン類、水などが例示でき、適宜混合して用いても良い。また、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸塩、酢酸ナトリウムなどの酢酸塩、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの３級アミン類、ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの芳香族アミン類などが挙げられる。塩基の使用量は、例えば、基質１モルに対して、約１〜約１００モル当量、好ましくは約１〜約１０モル当量程度である。
アシル化剤としては、例えば、カルボン酸、スルホン酸、リン酸、炭酸あるいはそれらの反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、活性エステルなど）、イソシアン酸エステル、イソチオシアン酸エステルなどが挙げられる。
これらアシル化剤の使用量は、通常、基質１モルに対して１〜１０モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。反応温度は、通常、−１０℃〜１５０℃、好ましくは約０℃〜１００℃程度であり、反応時間は、通常、１５分間〜２４時間、好ましくは３０分間〜１６時間程度である。
Ａ法において原料化合物として用いる化合物（Ｉａ）は後述するＢ法あるいはＣ法により得られる化合物（Ｉｂ、Ｉｃ）またはその塩を脱アシル化反応あるいは脱アルキル化反応に付すことにより製造することが出来る。
このような脱アシル化反応は、公知の方法に準じて行うことが出来る。例えば、基質の種類によっても異なるが、通常、酸あるいは塩基の存在下、必要に応じ反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
酸としては、鉱酸類（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸など）、カルボン酸類（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸など）、スルホン酸類（例えば、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸など）、ルイス酸類（塩化アルミニウム、塩化スズ、臭化亜鉛など）などが用いられ、必要に応じ２種以上を混合して用いても良い。酸の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（Ｉｂ、Ｉｃ）１モルに対して約０．１モル当量以上であり、溶媒として用いることもできる。
塩基としては、無機塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシドなど）あるいは有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの環状アミンなど）などが用いられ、なかでも水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムエトキシドなどが好適である。
塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物（Ｉｂ、Ｉｃ）１モルに対して約０．１〜約１０モル当量、好ましくは約０．１〜約５モル当量程度である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；酢酸エチルなどのエステル類；酢酸などのカルボン酸類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；水などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、例えば、約−５０℃〜約２００℃、好ましくは約０℃〜約１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（Ｉｂ、Ｉｃ）またはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５〜約１００時間、好ましくは約０．５〜約２４時間程度である。
脱アルキル化反応は、公知の方法、例えばＷｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社１９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著）などに記載されている方法、あるいはそれに準ずる方法により行うことができる。例えば、酸、塩基、紫外光、遷移金属触媒などで処理する方法または酸化反応、還元反応、アシル化反応後加水分解などの方法あるいはこれらを組み合わせた方法が利用できる。
［Ｂ法］
2006030975.tif 000053
〔式中の各記号は上記と同意義を示す〕
化合物（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩は、それ自体公知の方法、例えばＷＯ０３／１０１９６４号公報に記載の方法に準じて製造することができる。
（工程１）
本工程は化合物（ＩＩＩ）またはその塩をアルキル化剤である式
2006030975.tif 000054
〔式中の記号は上記と同意義を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはその反応性誘導体と反応させることによって化合物（Ｉｂ）を生成させる工程である。
化合物（ＩＶ）で表される化合物またはその塩の反応性誘導体としては、例えば、
2006030975.tif 000055
〔式中の記号は上記と同意義を示す。〕（以下、単に反応性誘導体と称する）で表される化合物またはその塩が用いられる。
反応性誘導体としては、例えば、ハライド類（例えば、クロリド、ブロミド、ヨーダイドなど）、硫酸エステル類、またはスルホン酸エステル類（例えば、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネートなど）、炭酸エステル類、トリクロロアセトイミド酸エステル類、しゅう酸エステル類、亜リン酸エステル類（例えば、亜リン酸メチルなど）、ホスホラン類などが用いられ、なかでもハライド類もしくはトリクロロアセトイミド酸エステル類が好ましく使用される。反応性誘導体の使用量は、例えば、基質１モルに対して１〜１０モル当量、好ましくは１〜５モル当量程度である。
本工程は、通常、溶媒中、酸あるいは塩基の存在下、反応性誘導体を反応させることにより行うことが出来る。溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、アセトンなどのケトン類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、水などを挙げることが出来、適宜混合して用いても良い。
酸としては、鉱酸類（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸など）、カルボン酸類（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸など）、スルホン酸類（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）、ルイス酸類（例えば、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、臭化亜鉛、三弗化ホウ素、塩化チタンなど）などが挙げられ、なかでも三弗化ホウ素などのルイス酸類、トリフルオロメタンスルホン酸などのスルホン酸類が好ましい。
酸の使用量は、例えば、基質１モルに対して、約１〜約１００モル当量、好ましくは約１〜約１０モル当量程度である。
塩基としては、例えば、有機アミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアルキルアミン類、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの芳香族アミン類など）、アルカリ金属塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化ナトリウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）などが挙げられ、なかでも水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属塩、水素化ナトリウムなどの金属水素化物が好ましい。
塩基の使用量は、例えば、基質１モルに対して、約１〜約１００モル当量、好ましくは約１〜約１０モル当量程度である。
必要に応じ、添加物を加え、反応を促進させることも出来る。このような添加物としては、例えば、よう化ナトリウム、よう化カリウムなどのよう化物の塩、硫酸水素テトラｎ−ブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウムなどの相間移動触媒、モレキュラーシーブズ（例えば、モレキュラーシーブズ３Ａ、４Ａ、５Ａなど）、クラウンエーテル類（例えば、１８−ｃｒｏｗｎ−６，１５−ｃｒｏｗｎ−５，１２−ｃｒｏｗｎ−４など）が挙げられ、その使用量は基質１モルに対して約０．１〜１０モル当量、好ましくは約０．１〜５モル当量程度である。
反応温度は、通常、−１０℃〜２００℃、好ましくは約０℃〜１１０℃程度であり、反応時間は、通常、０．５時間〜４８時間、好ましくは０．５時間〜１６時間程度である。
（工程２）
本工程は化合物（ＩＩＩ）またはその塩をアシル化剤である式
2006030975.tif 000056
〔式中の記号は上記と同意義を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはその反応性誘導体とを反応させることによって化合物（ＶＩ）を生成させる工程である。
化合物（Ｖ）で表される化合物またはその塩の反応性誘導体としては、例えば、
2006030975.tif 000057
〔式中の記号は上記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩が用いられ、例えば、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、活性エステルなどが挙げられる。なかでも酸ハライド、酸無水物が好ましい。
上記反応性誘導体を用いる反応は、反応性誘導体あるいは基質の種類によっても異なるが、通常、溶媒中で行われ、反応促進のため便宜の塩基を添加しても良い。溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ピリジンなどの芳香族アミン類、水などが例示でき、適宜混合して用いても良い。また、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸塩、酢酸ナトリウムなどの酢酸塩、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの３級アミン類、ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの芳香族アミン類などが挙げられる。塩基の使用量は、例えば、基質１モルに対して、約１〜約１００モル当量、好ましくは約１〜約１０モル当量程度である。
反応性誘導体の使用量は、通常、基質１モルに対して１〜１０モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。反応温度は、通常、−１０℃〜１５０℃、好ましくは約０℃〜１００℃程度であり、反応時間は、通常、１５分間〜２４時間、好ましくは３０分間〜１６時間程度である。
（工程３）
本工程は化合物（ＶＩ）で表される化合物またはその塩をメチレン化反応によって化合物（ＶＩＩ）を生成させる工程である。
メチレン化反応はそれ自体公知の方法により行うことが出来るが、例えば、Ｔｅｂｂｅ試薬（例えば、Ｃｐ２Ｔｉ（Ｃｌ）ＣＨ２Ａｌ（ＣＨ３）２，Ｃｐ２Ｔｉ＝ＣＨ２など）、Ｗｉｔｔｉｇ試薬、あるいはＧｒｕｂｂｓ試薬（例えば、ＴｉＣｌ３／Ｚｎ／ＣＨ２Ｃｌ２など）などを反応に不活性な溶媒中、塩基存在下、化合物（ＶＩ）で表される化合物またはその塩と反応させることにより行うことが出来る。なかでもＴｅｂｂｅ試薬を用いるのが好ましい。
Ｔｅｂｂｅ試薬の使用量は、通常、基質１モルに対して１〜１０モル当量、好ましくは１〜５モル当量である。
反応に不活性な溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘプタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
用いられる塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの３級アミン類、ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの芳香族アミン類などが挙げられる。塩基の使用量は、例えば、基質１モルに対して、約１〜約１００モル当量、好ましくは約１〜約１０モル当量程度である。
反応温度は、通常、−１００℃〜１５０℃、好ましくは約−８０℃〜５０℃程度であり、反応時間は、通常、１５分間〜７２時間、好ましくは３０分間〜４８時間程度である。
（工程４）
本工程は化合物（ＶＩＩ）で表される化合物またはその塩を還元反応によって化合物（Ｉｂ、Ｒ＝ＣＨ３）を生成させる工程である。
還元反応はそれ自体公知の方法により行うことが出来るが、通常、接触水素添加反応によって行われる。
接触水素添加反応は、水素雰囲気中、触媒存在下に行うことが出来る。用いられる触媒としては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、酸化パラジウムなどのパラジウム類、ラネーニッケルなどのニッケル類、酸化白金、白金炭素などの白金類、酢酸ロジウムなどのロジウム類などが挙げられ、その使用量は約０．００１〜５当量、好ましくは約０．０１〜５当量程度である。接触水素添加反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類；酢酸エチルなどのエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、酢酸などのカルボン酸類；水あるいはそれらの混合物が用いられる。反応が行われる水素圧は、通常、約１〜５０気圧であり、好ましくは約１〜１０気圧程度である。反応温度は、通常、約０℃〜１５０℃、好ましくは約２０℃〜１００℃程度であり、反応時間は、通常、５分間〜７２時間、好ましくは０．５時間〜４０時間程度である。
［Ｃ法］
2006030975.tif 000058
〔式中の記号は上記と同意義を示す。〕
（工程５）
本工程は、化合物（ＶＩＩＩ）のケトンをイミンあるいはオキシムに変換した後、還元反応に付すことにより、アミン体（ＩＸ）へ変換する工程である。
化合物（ＶＩＩＩ）のイミンあるいはオキシムへの変換は、公知の方法を用いて行うことが出来、例えば、ＷＯ０３／１０１９６４号公報に記載の方法に準じて製造することができる。例えば、反応に不活性な溶媒中、種々のアミン類を用いて行うことが出来る。
アミン類としてはアンモニア水、塩化アンモニウム、酢酸アンモニウムなどのアンモニア類、ヒドロキシルアミン、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンなどのヒドロキシルアミン類が挙げられ、例えば塩酸塩、硫酸塩など塩の形で用いてもよく、あるいはそれらの水溶液を用いることも出来る。アミン類の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して、例えば、約１〜５０モル当量であり、好ましくは約１〜１０モル当量程度である。
反応に不活性な溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘプタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール等のアルコール類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
必要に応じ、触媒を添加することにより反応を有利に進めることが出来る。このような触媒としては、鉱酸類（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸など）、カルボン酸類（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸など）、スルホン酸類（例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）、ルイス酸類（例えば、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、臭化亜鉛、三弗化ホウ素、塩化チタンなど）、酢酸塩（例えば、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなど）、モレキュラーシーブス（例えば、モレキュラーシーブス３Ａ、４Ａ、５Ａなど）が挙げられる。触媒の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して、例えば、約０．０１〜５０モル当量であり、好ましくは約０．１〜１０モル当量程度である。
反応温度は、通常、約０℃〜２００℃、好ましくは約２０℃〜１５０℃程度であり、反応時間は、通常、０．５時間〜４８時間、好ましくは０．５時間〜２４時間程度である。
イミンあるいはイミニウムイオンの還元反応は、それ自体公知の方法により行うことが出来るが、例えば、金属水素化物を用いる方法や接触水素添加反応による方法が挙げられる。
還元剤としての金属水素化物としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、ボラン錯体（ボラン−ＴＨＦ錯体、カテコールボランなど）などが挙げられる。好ましい金属水素化物には、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどが含まれる。還元剤の使用量は、例えば、基質１モルに対して１〜５０モル当量、好ましくは１〜１０モル当量程度である。また、反応溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘプタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール等のアルコール類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。反応温度は、通常、約−８０℃〜８０℃、好ましくは約−４０℃〜４０℃程度であり、反応時間は、通常、５分間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間程度である。
接触水素添加反応は、水素雰囲気中、触媒存在下に行うことが出来る。用いられる触媒としては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、酸化パラジウムなどのパラジウム類、ラネーニッケルなどのニッケル類、酸化白金、白金炭素などの白金類、酢酸ロジウムなどのロジウム類などが挙げられ、その使用量は約０．００１〜１当量、好ましくは約０．０１〜０．５当量程度である。接触水素添加反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類；酢酸エチルなどのエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、酢酸などのカルボン酸類；水あるいはそれらの混合物が用いられる。反応が行われる水素圧は、通常、約１〜５０気圧であり、好ましくは約１〜１０気圧程度である。反応温度は、通常、約０℃〜１５０℃、好ましくは約２０℃〜１００℃程度であり、反応時間は、通常、５分間〜７２時間、好ましくは０．５時間〜４０時間程度である。
本工程において、中間体であるイミンあるいはイミニウムイオンを単離することなく、上記イミンあるいはイミニウムイオンの生成反応および還元反応を同時に行ない、化合物（ＶＩＩＩ）から直接化合物（ＩＸ）を得ることも出来る。この場合、反応混合物のｐＨは、約４から約５とするのが好ましい。
（工程６）
本工程は化合物（ＩＸ）で表される化合物またはその塩を、式
2006030975.tif 000059
〔式中の記号は上記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩との還元的アルキル化反応に付すことにより化合物（Ｉｃ）へ変換する工程である。
還元的アルキル化反応はそれ自体公知の方法により行うことが出来るが、例えば、アミン体（ＩＸ）とケトン体（Ｘ）から生成したイミンあるいはイミニウムイオンを還元反応に付すことによって行うことが出来る。
イミンあるいはイミニウムイオンの生成反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行なわれる。このような溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘプタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール等のアルコール類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
必要に応じ、触媒を添加することにより反応を有利に進めることが出来る。このような触媒としては、鉱酸類（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸など）、カルボン酸類（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸など）、スルホン酸類（例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）、ルイス酸類（例えば、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、臭化亜鉛、三弗化ホウ素、塩化チタンなど）、酢酸塩（酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなど）、モレキュラーシーブズ（モレキュラーシーブズ３Ａ、４Ａ、５Ａなど）が挙げられる。触媒の使用量は、化合物（ＩＩｂ）１モルに対して、例えば、約０．０１〜５０モル当量であり、好ましくは約０．１〜１０モル当量程度である。
反応温度は、通常、約０℃〜２００℃、好ましくは約２０℃〜１５０℃程度であり、反応時間は、通常、０．５時間〜４８時間、好ましくは０．５時間〜２４時間程度である。
イミンあるいはイミニウムイオンの還元反応は、それ自体公知の方法により行うことが出来るが、例えば、金属水素化物を用いる方法や接触水素添加反応による方法が挙げられる。
還元剤としての金属水素化物としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、ボラン錯体（ボラン−ＴＨＦ錯体、カテコールボランなど）などが挙げられる。好ましい金属水素化物には、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどが含まれる。還元剤の使用量は、例えば、基質１モルに対して１〜５０モル当量、好ましくは１〜１０モル当量程度である。また、反応溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘプタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール等のアルコール類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。反応温度は、通常、約−８０℃〜８０℃、好ましくは約−４０℃〜４０℃程度であり、反応時間は、通常、５分間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間程度である。
接触水素添加反応は、水素雰囲気中、触媒存在下に行うことが出来る。用いられる触媒としては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、酸化パラジウムなどのパラジウム類、ラネーニッケルなどのニッケル類、酸化白金、白金炭素などの白金類、酢酸ロジウムなどのロジウム類などが挙げられ、その使用量は約０．００１〜１当量、好ましくは約０．０１〜０．５当量程度である。接触水素添加反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類；酢酸エチルなどのエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、酢酸などのカルボン酸類；水あるいはそれらの混合物が用いられる。反応が行われる水素圧は、通常、約１〜５０気圧であり、好ましくは約１〜１０気圧程度である。反応温度は、通常、約０℃〜１５０℃、好ましくは約２０℃〜１００℃程度であり、反応時間は、通常、５分間〜７２時間、好ましくは０．５時間〜４０時間程度である。
本工程において、中間体であるイミンあるいはイミニウムイオンを単離することなく、上記イミンあるいはイミニウムイオンの生成反応および還元反応を同時に行ない、化合物（ＩＸ）から直接化合物（Ｉｃ）を得ることも出来る。この場合反応混合物のｐＨは、約４から約５とするのが好ましい。
（工程７）
本反応は、化合物（ＶＩＩＩ）を還元的アミノ化反応に付すことにより化合物（Ｉｃ）へ変換する工程である。本反応はそれ自体公知の方法により行うことが出来るが、例えば、化合物（ＶＩＩＩ）を、式
2006030975.tif 000060
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはその反応性誘導体と反応させ、生成したイミンあるいはイミニウムイオンを還元反応に付すことにより行うことが出来る。
イミンあるいはイミニウムイオンの生成反応およびその還元反応は、Ｃ法工程６の還元的アルキル化反応において記載した方法と同様の方法により行うことが出来る。
本工程において、中間体であるイミンあるいはイミニウムイオンを単離することなく、上記イミンあるいはイミニウムイオンの生成反応および還元反応を同時に行ない、化合物（ＶＩＩＩ）から直接化合物（Ｉｃ）を得ることも出来る。この場合反応混合物のｐＨは、約４から約５とするのが好ましい。
上記、Ａ法、Ｂ法、Ｃ法に記載の方法により得られる化合物（Ｉａ，Ｉｂ，Ｉｃ）を、種々のアシル化反応、アルキル化反応等の縮合反応あるいは酸化反応、還元反応等、公知の反応に付すことにより、さらに誘導化することも出来る。このような反応はそれ自体公知の方法に準じて行うことが出来る。
目的化合物および原料合成の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
このような保護基としては、例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社１９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著）に記載されているものが挙げられる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル基など）、フェニルカルボニル基、Ｃ１−６アルキル−オキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル基など）、アリールオキシカルボニル基（例えば、フェニルオキシカルボニル基など）、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基など）、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、フタロイル基などが挙げられ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチルカルボニル基など）、ニトロ基などが挙げられ、置換基の数は１〜３個程度である。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基など）、フェニル基、トリチル基、シリル基などが挙げられ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチルカルボニル基など）、ニトロ基などが挙げられ、置換基の数は１〜３個程度である。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基など）、フェニル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例えば、ベンジル基など）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル基など）、アリールオキシカルボニル基（例えば、フェニルオキシカルボニル基など）、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基など）、ピラニル基、フラニル基、シリル基などが挙げられ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子）、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、Ｃ７−１０アラルキル基、ニトロ基などが挙げられ、置換基の数は１〜４個程度である。
保護基の除去は、公知またはＷｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社１９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著）などに記載されている方法、あるいはそれに準ずる方法により行うことができる。例えば、酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法が利用できる。
上記の方法において化合物（Ｉ）が遊離化合物として得られる場合、常法に従って、例えば、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸など）、有機酸（例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸など）、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属、アルミニウムまたはアンモニウムなど）または有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミンまたはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなど）などとの塩を生成させることもでき、化合物（Ｉ）が塩の形態で得られる場合は、常法に従って、遊離の化合物または他の塩に変換することもできる。
また、前記の各反応において、原料化合物が塩を形成し得る場合、該化合物を塩として用いてもよい。このような塩としては、例えば化合物（Ｉ）の塩として例示したものが用いられる。
このような方法により生成した本発明の化合物（Ｉ）は、例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの通常の分離手段により単離、精製することができる。
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法（例えば、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
１）分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシンなど）と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
２）キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社製）あるいは、ダイセル社製  ＣＨＩＲＡＬシリーズなどのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミンなど）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えばガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ  ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）などのキラルカラムを使用して分離する。
３）ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内にヒドロキシまたは１，２級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸等）などとを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
化合物（Ｉ）またはその塩は、結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）またはその塩の結晶（以下、本発明の結晶と略記することがある）は、化合物（Ｉ）またはその塩に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法などが挙げられる。
該「溶液からの結晶化法」としては、化合物の溶解度に関係する因子（溶媒組成、ｐＨ、温度、イオン強度、酸化還元状態等）または溶媒の量を変化させることによって、飽和していない状態から過飽和状態に移行させる方法が一般的であり、具体的には、例えば濃縮法、徐冷法、反応法（拡散法、電解法）、水熱育成法、融剤法などが挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、飽和炭化水素類（例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、ケトン類（例、アセトン等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、酸アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）、水などが用いられる。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合（例、１：１ないし１：１００（容積比））で混合して用いられる。
該「蒸気からの結晶化法」としては、例えば気化法（封管法、気流法）、気相反応法、化学輸送法などが挙げられる。
該「溶融体からの結晶化法」としては、例えばノルマルフリージング法（引上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法）、帯溶融法（ゾーンレベリング法、フロートゾーン法）、特殊成長法（ＶＬＳ法、液相エピタキシー法）などが挙げられる。
結晶化法の好適な例としては、化合物（Ｉ）またはその塩を２０〜１２０℃の温度下に、適当な溶媒（例、メタノール、エタノールなどのアルコール類など）に溶解し、得られる溶液を溶解時の温度以下（例えば０〜５０℃、好ましくは０〜２０℃）に冷却する方法などが挙げられる。
このようにして得られる本発明の結晶は、例えばろ過などによって単離することができる。
本明細書中、比旋光度（［α］Ｄ）は、例えば旋光度計（日本分光（ＪＡＳＣＯ）、Ｐ−１０３０型旋光計（Ｎｏ．ＡＰ−２））等を用いて測定される比旋光度を意味する。
本明細書中、融点は、例えば微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００Ｄ型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ，ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
また、本明細書中、粉末Ｘ線回折によるピークは、例えば線源としてＣｕ−Ｋα１線（管電圧：４０ＫＶ；管電流：５０ｍＡ）を用い、ＲＩＮＴ２１００型（理学電気）等を用いて測定されるピークを意味する。
一般に、融点および粉末Ｘ線回折によるピークは、測定機器、測定条件などによって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点または粉末Ｘ線回折によるピークと異なる値を示す結晶であってもよい。
本発明の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性など）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現など）に優れ、医薬として極めて有用である。
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩あるいはプロドラッグ（以下、本発明の化合物と略記する場合がある）は、カプサイシンにより誘発される気管の血管透過性の亢進抑制作用の他、優れたタキキニン受容体拮抗作用、特にサブスタンスＰ受容体拮抗作用、ニューロキニンＡ受容体拮抗作用を有する。本発明の化合物は、毒性が低く、安全である。
従って、優れたサブスタンスＰ受容体拮抗作用、ニューロキニンＡ受容体拮抗作用等を有する本発明の化合物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、以下のようなサブスタンスＰ関連疾患の安全な予防・治療薬として使用することができる。
（１）下部尿路機能異常〔例えば、過活動膀胱、間質性膀胱炎、排尿異常（例えば、頻尿、尿失禁、過活動膀胱による切迫尿意、過活動膀胱を伴った低緊張性膀胱など）、骨盤内臓痛など〕
（２）消化器疾患〔例えば、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、ウレアーゼ陽性のラセン状グラム陰性菌（例えば、ヘリコバクター・ピロリなど）に起因する異常（例えば、胃炎、胃潰瘍など）、胃癌、胃手術後障害、消化不良、食道潰瘍、膵炎、大腸ポリープ、胆石症、痔疾患、消化性潰瘍、時局性回腸炎、嘔吐、悪心など〕
（３）炎症性もしくはアレルギー性疾患〔例えば、炎症性腸疾患、アレルギー性鼻炎、結膜炎、消化管アレルギー、花粉症、アナフィラキシー、皮膚炎、ヘルペス、乾癬、気管支炎、喀痰、網膜症、手術・外傷後の炎症、腫脹の緩解、咽頭炎、膀胱炎、髄膜炎、炎症性眼疾患など〕
（４）骨・関節疾患〔例えば、関節リウマチ（慢性関節リウマチ）、変形性関節炎、リウマチ様脊髄炎、骨粗鬆症、細胞などの異常増殖、骨折、再骨折、骨軟化症、骨減少症、骨ベーチェット病、硬直性脊髄炎、変形性膝関節炎及びそれらの類似疾患における関節組織の破壊など〕
（５）呼吸器疾患〔例えば、かぜ症候群、肺炎、喘息、肺高血圧症、肺血栓・肺塞栓、肺サルコイドーシス、肺結核、間質性肺炎、珪肺、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、咳など〕
（６）感染症〔ＨＩＶ感染症、サイトメガルウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルス等のウイルス感染症、リケッチア感染症、細菌感染症、性感染症、カリニ肺炎、ヘリコバクター・ピロリ感染症、全身性真菌感染症、結核、侵襲性ブドウ状球菌感染症、急性ウイルス脳炎、急性バクテリア髄膜炎、エイズ脳症、敗血症、セプシス、重症セプシス、敗血症性ショック、内毒素性ショック、トキシンショック症候群など〕
（７）癌〔例えば、原発性、転移性または再発性の、乳癌、前立腺癌、膵癌、胃癌、肺癌、大腸癌（結腸癌、直腸癌、肛門癌）、食道癌、十二指腸癌、頭頚部癌（舌癌、咽頭癌、喉頭癌）、脳腫瘍、神経鞘腫、非小細胞肺癌、肺小細胞癌、肝臓癌、腎臓癌、胆管癌、子宮癌（子宮体癌、子宮頸癌）、卵巣癌、膀胱癌、皮膚癌、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌、骨腫瘍、血管腫、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、小児固形癌、カポジ肉腫、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、子宮筋腫、骨芽細胞腫、骨肉腫、軟骨肉腫、癌性の中皮腫瘍、白血病などの腫瘍、ホジキン病など〕
（８）中枢神経疾患〔例えば、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性脊髄側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン舞踏病、糖尿病性ニューロパシー、多発性硬化症など）、精神疾患（例、統合失調症（精神分裂病）、うつ病、躁病、不安神経症、脅迫神経症、恐慌性障害、てんかん、アルコール依存症、不安症状、不快精神状態など）、中枢および末梢神経障害（例、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、知覚機能障害、知覚機能異常、自律神経機能障害、自律神経機能異常、むち打ち症など）、記憶障害（例、老年期痴呆、健忘症、脳血管痴呆など）、脳血管障害（例、脳出血、脳梗塞等の障害及びその後遺症・合併症、無症候性脳血管障害、一過性脳虚血発作、高血圧性脳症、脳血液関門の障害など）、脳血管障害の再発および後遺症（例、神経症候、精神症候、自覚症状、日常生活動作障害など）、脳血管閉塞後の中枢機能低下症、脳循環・腎循環自動調節能の障害または異常など〕
（９）循環器疾患〔例えば、急性冠動脈症候群（例、急性心筋梗塞、不安定狭心症など）、末梢動脈閉塞症、レイノー病、バージャー病、冠動脈インターベンション（経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、アテレクトミー（ＤＣＡ）、ステント留置等）後の再狭搾、冠動脈バイパス手術後の再狭窄、その他の末梢動脈におけるインターベンション（血管形成術、アテレクトミー、ステント留置等）及びバイパス手術後の再狭窄、虚血性心疾患（例、心筋梗塞、狭心症など）、心筋炎、間歇性跛行、ラクネ梗塞、動脈硬化症（例、アテローム性動脈硬化症など）、心不全（急性心不全、うっ血性を含む慢性心不全）、不整脈、動脈硬化巣の進展、血栓症、高血圧症、高血圧性耳鳴り、低血圧症など〕
（１０）疼痛〔例えば、偏頭痛、神経痛など〕
（１１）自己免疫疾患〔例えば、膠原病、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発動脈炎、重症筋無力症、多発性硬化症、シェーグレン症候群、ベーチェット病など〕
（１２）肝疾患〔例えば、慢性を含む肝炎、肝硬変、間質性肝疾患など〕
（１３）膵疾患〔例えば、慢性を含む膵炎など〕
（１４）腎疾患〔例えば、腎炎、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎不全、血栓性微小血管症、透析の合併症、放射線照射による腎症を含む臓器障害、糖尿病性腎症など〕
（１５）代謝性疾患〔例えば、糖尿病（インスリン依存性糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、糖尿病性細小血管症、糖尿病性神経障害など）、耐糖能異常、肥満、前立腺肥大症、性的機能不全など〕
（１６）内分泌疾患〔例えば、アジソン病、クッシング症候群、褐色細胞種、原発性アルドステロン症など〕
（１７）その他の疾患
（１）移植片拒絶反応〔例えば、移植後の拒絶反応、移植後の赤血球増加症・高血圧・臓器障害・血管肥厚、移植片対宿主疾患など〕
（２）血液・血球成分の性状異常〔例えば、血小板凝集能亢進、赤血球変形能の異常、白血球粘着能の亢進、血液粘度上昇、赤血球増加症、血管性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、多発性骨髄症など〕
（３）婦人科疾患〔例えば、更年期障害、妊娠中毒、子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾患、乳腺疾患など〕
（４）皮膚疾患〔例えば、ケロイド、血管腫、乾癬、掻痒など〕
（５）眼疾患〔例えば、緑内障、高眼圧症など〕
（６）耳鼻咽喉疾患〔例えば、メヌエル症候群、耳鳴り、味覚障害、めまい、平衡障害、嚥下障害など〕
（７）環境・職業性因子による疾患〔例えば、放射線障害、紫外線・赤外線・レーザー光線による障害、高山病など〕
（８）運動失調
（９）慢性疲労症候群
本発明の化合物は、タキキニン受容体拮抗剤、頻尿、尿失禁などの下部尿路機能異常改善剤やこれらの下部尿路異常の治療薬および過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎などの消化器疾患治療薬として特に有用である。
また、下記の化学構造式で示されるＭＫ−８６９（５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；アプレピタント（Ａｐｒｅｐｉｔａｎｔ））は、膀胱容量増大活性を有しており、上記の疾患に対する予防・治療剤として有用である。
2006030975.tif 000061
本発明の化合物または上記ＭＫ−８６９を含む医薬製剤は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、坐剤などの固形製剤、シロップ剤、乳剤、注射剤、懸濁剤などの液剤のいずれであってもよい。
本発明の医薬製剤は、製剤の形態に応じて、例えば、混和、混練、造粒、打錠、コーティング、滅菌処理、乳化などの慣用の方法で製造できる。なお、製剤の製造に関して、例えば日本薬局法製剤総則の各項などを参照できる。また本発明の医薬製剤は、有効成分と生体内分解性高分子化合物とを含む徐放剤に成形してもよい。該徐放剤の調製は、特開平９−２６３５４５号公報に記載の方法に準ずることができる。
本発明の医薬製剤において、本発明の化合物またはその塩の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。
本発明の化合物を前記の医薬製剤として用いる場合、そのまま、或いは適宜の薬学的に許容され得る担体、例えば、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど）、結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなど）、滑沢剤（例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムタルクなど）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、タルクなど）、希釈剤（例えば、注射用水、生理食塩水など）、必要に応じて添加剤（安定剤、保存剤、着色剤、香料、溶解助剤、乳化剤、緩衝剤、等張化剤など）などと常法により混合し、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの固形剤または注射剤などの液剤の形態で経口的または非経口的に投与することができる。
本発明の医薬製剤において、薬学的に許容され得る担体の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全体に対して約０〜９９．９９重量％、好ましくは約１〜９０重量％、さらに好ましくは約１０〜９０重量％程度である。
投与量は、本発明の化合物または薬学上許容可能なその塩の種類、投与ルート、症状、患者の年令などによっても異なるが、例えば、排尿異常の成人患者に経口的に投与する場合、１日当たり体重１ｋｇあたり本発明の化合物として約０．００５〜５０ｍｇ，好ましくは約０．０５〜１０ｍｇ、さらに好ましくは約０．２〜４ｍｇを１〜３回に分割投与できる。
本発明の医薬組成物が徐放性製剤である場合の投与量は、化合物（Ｉ）またははその塩の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物（例、ヒト、ラット、マウス、ネコ、イヌ、ウサギ、牛、豚等の哺乳動物）、投与目的により種々異なるが、例えば非経口投与により適用する場合には、１週間に約０．１〜約１００ｍｇの化合物（Ｉ）またはその塩が投与製剤から放出されるようにすればよい。
本発明の化合物は、適宜、他の医薬活性成分と適量配合または併用して使用することもできる。
本発明の化合物と他の医薬活性成分とを併用することにより、
（１）本発明の化合物または他の医薬活性成分を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる。より具体的には、本発明の化合物と抗コリン剤またはＮＫ−２受容体アンタゴニストを併用した場合、抗コリン剤またはＮＫ−２受容体アンタゴニストを単独投与する場合に比べて、それらの投与量を軽減することができるので、例えば、口渇等の副作用の軽減を図ることができる、
（２）患者の症状（軽症、重症など）に応じて、本発明の化合物と併用する薬物を選択することができる、
（３）本発明の化合物と作用機序が異なる他の医薬活性成分を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（４）本発明の化合物と作用機序が異なる他の医薬活性成分を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（５）本発明の化合物と他の医薬活性成分とを併用することにより、相乗効果が得られる、などの優れた効果を得ることができる。
本発明の化合物と配合または併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する）としては、例えば、以下のようなものが用いられる。
（１）糖尿病治療剤
インスリン製剤〔例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１等）など〕、インスリン感受性増強剤（例、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロジグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＧＩ−２６２５７０、ＫＲＰ−２９７、ＦＫ−６１４、ＣＳ−０１１等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等）、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等）やその他のインスリン分泌促進剤（例、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ＧＬＰ−１、ナテグリニド等）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、ＳＧＬＴ（ｓｏｄｉｕｍ−ｇｌｕｃｏｓｅ  ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）阻害剤（例、Ｔ−１０９５等）等。
（２）糖尿病性合併症治療剤
アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ミナルレスタット（ＡＲＩ−５０９）、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ−９４５、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロミド（ＡＬＴ−７６６）、ＥＸＯ−２２６等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チオプリド等）等。
（３）抗高脂血剤
コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩等）等）、スクアレン合成酵素阻害剤あるいはトリグリセリド低下作用を有するフィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等）等。
（４）降圧剤
アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、ロサルタン、カンデサルタン  シレキセチル等）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等）、クロニジン等。
（５）抗肥満剤
中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルアミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）等。
（６）利尿剤
キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等。
（７）化学療法剤
アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシル等）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポキシド等、なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等。
（８）免疫療法剤
微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）等）、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）等、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２等。
（９）動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤
プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）〔ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、第１２巻、２１３〜２２５頁、１９９４年〕、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献はいずれも上記と同様）、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸等）〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ）、第６８巻、３１４〜３１８頁、１９９３年〕、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体等。
（１０）消炎剤
ステロイド剤（例、デキサメサゾン等）、ヒアルロン酸ナトリウム、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、メロキシカム、アムピロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ等）等。
（１１）その他
糖化阻害剤（例、ＡＬＴ−７１１等）、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８、ＶＸ８５３、ｐｒｏｓａｐｔｉｄｅ等）、中枢神経系作用薬（例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、フロキセチン、パロキセチン、ドキセピンなどの抗うつ薬）、抗てんかん薬（例、ラモトリジン、カルバマゼピン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例、ＡＢＴ−５９４）、エンドセリン受容体拮抗薬（例、ＡＢＴ−６２７）、モノアミン取り込み阻害薬（例、トラマドル）、インドールアミン取り込み阻害薬（例、フロキセチン、パロキセチン）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ）、オピオイド受容体完全作動薬（例、ペンタゾシン）、オピオイド受容体部分作動薬（例、ブプレノルフィン、アクソマゾール）、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体作動薬、ＧＡＢＡ取り込み阻害薬（例、チアガビン）、α２受容体作動薬（例、クロニジン）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン）、プロテインキナーゼＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１），抗不安薬（例、ベンゾジアゼピン類）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、シルデナフィル）、ドーパミン受容体作動薬（例、アポモルフィン）、ドーパミン受容体拮抗薬（例、ハロペリドール）、セロトニン受容体作動薬（例、クエン酸タンドスピロン、スマトリプタン）、セロトニン受容体拮抗薬（例、塩酸シプロヘプタジン、オンダンセトロン）、セロトニン取り込み阻害薬（例、マレイン酸フルボキサミン、フロキセチン、パロキセチン）、セロトニンノルアドレナリン取り込み阻害薬（例、デュロキセチン、ベンラファキシン）、睡眠導入剤（例、トリアゾラム、ゾルピデム）、抗コリン剤、α１受容体遮断薬（例、タムスロシン、アルフゾシン、セレドシン）、筋弛緩薬（例、バクロフェンなど）、カリウムチャンネル開口薬（例、ニコランジル）、カルシウムチャンネル遮断薬（例、ニフェジピン、ギャバペンチン）、アルツハイマー病予防・治療薬（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン）、パーキンソン病治療薬（例、Ｌ−ドーパ）、多発性硬化症予防・治療薬（例、インターフェロンβ−１ａ）、ヒスタミンＨ１受容体阻害薬（例、塩酸プロメタジン）、プロトンポンプ阻害薬（例、ランソプラゾール、オメプラゾール）、抗血栓薬（例、アスピリン、シロスタゾール）、ＮＫ−２受容体アンタゴニスト、ＨＩＶ感染症治療薬（サキナビル、ジドブジン、ラミブジン、ネビラビン）、慢性閉塞性肺疾患治療薬（サルメテロール、チオトロピウムブロミド、シロミラスト）等。
抗コリン剤としては、例えば、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、トロピカミド、シクロペントラート、臭化ブチルスコポラミン、臭化プロパンテリン、臭化メチルベナクチジウム、臭化メペンゾラート、フラボキサート、ピレンセビン、臭化イプラトピウム、トリヘキシフェニジル、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシン、トルテロジン、テミベリン、塩化トロスピウムまたはその塩（例、硫酸アトロピン、臭化水素酸スコポラミン、臭化水素酸ホマトロピン、塩酸シクロペントラート、塩酸フラボキサート、塩酸ピレンセビン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩化オキシブチニン、酒石酸トルテロジンなど）などが用いられ、なかでも、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシン、トルテロジン、テミベリン、塩化トロスピウムまたはその塩（例、塩化オキシブチニン、酒石酸トルテロジンなど）が好適である。また、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミンなど）なども使用することができる。
ＮＫ−２受容体アンタゴニストとしては、例えば、ＧＲ１５９８９７、ＧＲ１４９８６１、ＳＲ４８９６８（ｓａｒｅｄｕｔａｎｔ）、ＳＲ１４４１９０、ＹＭ３５３７５、ＹＭ３８３３６、ＺＤ７９４４、Ｌ−７４３９８６、ＭＤＬ１０５２１２Ａ、ＺＤ６０２１、ＭＤＬ１０５１７２Ａ、ＳＣＨ２０５５２８、ＳＣＨ６２３７３、Ｒ−１１３２８１などのピペリジン誘導体、ＲＰＲ−１０６１４５などのペルヒドロイソインドール誘導体、ＳＢ−４１４２４０などのキノリン誘導体、ＺＭ−２５３２７０などのピロロピリミジン誘導体、ＭＥＮ１１４２０（ｎｅｐａｄｕｔａｎｔ）、ＳＣＨ２１７０４８、Ｌ−６５９８７７、ＰＤ−１４７７１４（ＣＡＭ−２２９１）、ＭＥＮ１０３７６、Ｓ１６４７４などのプソイドペプチド誘導体、その他、ＧＲ１００６７９、ＤＮＫ３３３、ＧＲ９４８００、ＵＫ−２２４６７１、ＭＥＮ１０３７６、ＭＥＮ１０６２７、またはそれらの塩などが挙げられる。
本発明の化合物と併用薬物とを配合または併用する医薬組成物には、（１）本発明の化合物と併用薬物を含有する医薬組成物として単一に製剤化されたもの、（２）本発明の化合物と併用薬物とが別個に製剤化されたもののいずれも含まれる。以下、これらを総称して本発明の併用剤と略記する。
本発明の併用剤は、本発明の化合物および併用薬物の有効成分を、別々にあるいは同時に、そのまま若しくは薬学的に許容され得る担体などと混合し、上述した本発明の化合物を含む医薬製剤と同様の方法により製剤化することができる。
本発明の化合物および併用薬物を同時に含有する本発明の併用剤において、製剤全体に対する本発明の化合物および併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全体に対してそれぞれ約０．０１〜９９．９重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。
本発明の化合物および併用薬物を同時に含有する本発明の併用剤において、薬学的に許容され得る担体の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全体に対して約０〜９９．９８重量％、好ましくは約１〜９０重量％、さらに好ましくは約１０〜９０重量％程度である。
本発明の化合物および併用薬物を別々に含有する本発明の併用剤において、製剤全体に対する本発明の化合物および併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全体に対してそれぞれ約０．０１〜９９．９重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。
本発明の化合物および併用薬物を別々に含有する本発明の併用剤において、薬学的に許容され得る担体の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全体に対して約０〜９９．９９重量％、好ましくは約１〜９０重量％、さらに好ましくは約１０〜９０重量％程度である。
本発明の化合物または併用剤は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。
本発明の併用剤の一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されない。本発明の化合物および併用薬物として、それぞれの投与量は、副作用の問題とならない範囲で、特に限定されないが、１日当たり体重１ｋｇあたり本発明の化合物として約０．００５〜５０ｍｇ，好ましくは約０．０５〜１０ｍｇ、さらに好ましくは約０．２〜４ｍｇを１〜３回に分割投与できる。
本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明の化合物と併用薬物とを同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明の化合物を投与してもよいし、本発明の化合物を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明の化合物を投与する方法が挙げられる。本発明の化合物を先に投与する場合、本発明の化合物を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
【実施例】  以下に、参考例、実施例、製剤例及び試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明は実施例により限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
参考例、実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、ＴＬＣ（Ｔｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、薄層クロマトグラフィー）による観察下に行った。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の６０Ｆ２５４を用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検出にはＵＶ検出器を採用した。カラムクロマトグラフィー用のシリカゲルとしては、メルク社製のシリカゲル６０（７０−２３０メッシュ）を用いた。室温とあるのは通常約１０℃から３５℃の温度を意味する。さらに、抽出液の乾燥には硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムを用いた。
実施例、参考例における略号の意味は以下の通りである。
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
ＭＳ：質量分析スペクトル
Ｍ：当該化合物の分子量
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化法
Ｒｔ：保持時間
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
＊：相対配置
Ｎ：規定濃度
ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル
Ｈｚ：ヘルツ
Ｊ：カップリング定数
ｍ：マルチプレット
ｑ：クワルテット
ｔ：トリプレット
ｄ：ダブレット
ｓ：シングレット
ｂｒ：ブロード
ｄｔ：ダブル  トリプレット
ｂｒｓ：ブロード  シングレット
ｌｉｋｅ：〜のようなもの、〜に似た形状
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＭｅＯＨ：メチルアルコール
ＥｔＯＨ：エチルアルコール
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＷＳＣ・ＨＣｌ：１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＤＥＰＣ：シアノりん酸ジエチル
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
ｉＰｒ２ＮＥｔ：エチルジイソプロピルアミン
Ｂｏｃ２Ｏ：二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＤＩ：Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン
実施例、参考例におけるＬＣ−ＭＳは以下の条件により測定した。
ＬＣ−ＭＳによる分析
測定機器：ウォーターズ社  ＬＣ−ＭＳシステム
ＨＰＬＣ部：アジレント社  ＨＰ１１００
ＭＳ部：マイクロマス社  ＺＭＤ
ＨＰＬＣ条件
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８ＵＧ１２０、Ｓ−３μｍ、１．５×３５ｍｍ（資生堂）
溶媒：Ａ液；０．０５％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．０５％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジェントサイクル：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、２．００分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、２．７５分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、２．７６分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、３．６０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）
注入量：２μＬ、流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
ＭＳ条件
イオン化法：ＥＳＩ
ＬＣによる分析
測定機器：島津製作所  ＣＬＡＳＳ−ＶＰシステム
ＨＰＬＣ条件
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−２、ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８ＵＧ１２０、５μｍ、４．６×１５０ｍｍ（ＧＬ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．）
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジェントサイクル：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝７０／３０）、１５．００分（Ａ液／Ｂ液＝１５／８５）、１５．０１分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、２０．００分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、２０．０１分（Ａ液／Ｂ液＝７０／３０）、２５．００分（Ａ液／Ｂ液＝７０／３０）
注入量：１０μＬ、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
実施例、参考例における分取ＨＰＬＣによる精製は以下の条件により行った。
機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：ＹＭＣ  ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  ＯＤＳ−Ａ  Ｓ−５μｍ、５０×２０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジェントサイクル：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、１．００分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、５．２０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、６．４０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、６．５０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、６．６０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）
流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
実施例１
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン  塩酸塩
（工程１）
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（５．００ｇ）をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解し、室温下で水素化ナトリウム（１５５ｍｇ）を加えて３０分間攪拌した。反応液に室温下でトリクロロアセトニトリル（３．３６ｇ）を加えて４時間攪拌の後、水を加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄して乾燥の後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０）で分離・精製することにより２，２，２−トリクロロエタンイミド酸  １−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（７．５ｇ）が微黄色の油状物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．７０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．０４−６．１１（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．８８（２Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ）
（工程２）
公知の方法（ＷＯ０３／１０１９６４）によって合成した（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−ヒドロキシ−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（５５５ｍｇ）及び工程１で得られた化合物（１．２１ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）及びシクロヘキサン（４０ｍＬ）に溶解し、モレキュラーシーブズ４Ａ（５ｇ）を加えて５分間攪拌した。５〜１０℃下でトリフルオロメタンスルホン酸（３００ｍｇ）を加え、室温下で１５時間攪拌した。反応液を飽和重曹水及び酢酸エチルに注ぎ入れて攪拌、セライトろ過の後、分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄して乾燥の後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、室温下でＥｔ３Ｎ（０．４１ｇ）、次いで、Ｂｏｃ２Ｏ（０．４４ｇ）を加えて、４０℃で３０分間攪拌した。溶媒留去の後、酢酸エチルに溶解し、水、３％ＫＨＳＯ４水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。乾燥及び溶媒留去の後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）で分離・精製することにより低極性化合物として（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［（１Ｓ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３ｇ）及び高極性化合物として（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル（０．２７ｇ）がそれぞれ無色油状物として得られた。
（工程３）
工程２で得られた（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．２７ｇ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液（１．５ｍＬ）を加えて６５℃で３０分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去することにより標題化合物（２３０ｍｇ）が白色粉末として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１８（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．８５−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．３３（１Ｈ，ｍ），３．０６−３．２６（４Ｈ，ｍ），３．４４−３．５３（１Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｓ），４．７２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．１１−７．２２（５Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ），９．０７（２Ｈ，ｂｒ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２４．０７，２４．９７，３７．８２，４１．２５，４２．０７，７１．１０，７２．５５，１２１．０３（３ＪＣ−Ｆ＝３Ｈｚ），１２３．００（１ＪＣ−Ｆ＝２７３Ｈｚ），１２６．６５，１２６．８１，１２７．３７，１２７．８７，１２９．９４（２ＪＣ−Ｆ＝３２Ｈｚ），１３８．６９，１４６．２５
実施例２
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［（１Ｓ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン  塩酸塩
実施例１の工程２で得られた（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［（１Ｓ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３ｇ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液（１．５ｍＬ）を加えて６５℃で３０分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去することにより標題化合物（２００ｍｇ）が白色粉末晩して得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１８（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．６８−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．９４（１Ｈ，ｍ），２．８７−２．９６（１Ｈ，ｍ），３．１１−３．２６（３Ｈ，ｍ），３．４７−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｓ），４．４１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．３１−７．４１（５Ｈ，ｍ），７．９３（２Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．８８（２Ｈ，ｂｒ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２２．１２，２６．５２，３７．８６，４１．４１，４２．２２，５２．５５，７４．５９，１２１．０４（３ＪＣ−Ｆ＝３Ｈｚ），１２３．２１（１ＪＣ−Ｆ＝２７３Ｈｚ），１２６．５０，１２７．００，１２７．７８，１２８．０９，１３０．１５（２ＪＣ−Ｆ＝３３Ｈｚ），１３９．２５，１４７．８２
実施例３
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−Ｎ−メチル−３−フェニルピペリジン−１−カルボキサミド
実施例１で得られた化合物（７０ｍｇ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、ｉＰｒ２ＮＥｔ（３０ｍｇ）を加えて５分間攪拌の後、室温下でメチルイソシアネート（２７ｍｇ）を加えて２４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を０．１Ｎ塩酸、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥の後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝２０：１）で分離・精製することにより標題化合物（３８ｍｇ）が白色粉末として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７５（Ｍ＋Ｈ）
実施例４
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［（１Ｓ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−Ｎ−メチル−３−フェニルピペリジン−１−カルボキサミド
実施例２で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７５（Ｍ＋Ｈ）
実施例５
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−Ｎ−エチル−３−フェニルピペリジン−１−カルボキサミド
実施例１で得られた化合物及びエチルイソシアネートを用い、実施例３に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８９（Ｍ＋Ｈ）
実施例６
Ｎ−［２−［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル］アセトアミド
実施例１で得られた化合物（１００ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＮ−アセチルグリシン（３９ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（８５ｍｇ）及びＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（６８ｍｇ）を加え、室温下でｉＰｒ２ＮＥｔ（１４３ｍｇ）を滴下した。１５時間攪拌の後、反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、３％ＫＨＳＯ４水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝２０：１）で分離・精製することにより標題化合物（１００ｍｇ）が微黄色の油状物として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１７（Ｍ＋Ｈ）
実施例７
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニル−１−（ピペリジン−４−カルボニル）ピペリジン  塩酸塩
実施例１で得られた化合物（７３０ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（５６０ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（６１７ｍｇ）及びＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（４９３ｍｇ）を加え、室温下でｉＰｒ２ＮＥｔ（１．０４ｇ）を滴下した。１５時間攪拌の後、反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、３％ＫＨＳＯ４水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で分離・精製した。こうして得られた油状物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液（２ｍＬ）を加えて６５℃で３０分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去することにより標題化合物（２３０ｍｇ）が白色粉末として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２９（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例８
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［（１Ｓ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニル−１−（ピペリジン−４−カルボニル）ピペリジン  塩酸塩
実施例２で得られた化合物を用い、実施例７に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２９（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例９
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−４−［（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン
実施例７で得られた化合物及び酢酸を用い、実施例６に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７１（Ｍ＋Ｈ）
実施例１０
Ｎ−［２−［４−［［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル］アセトアミド
実施例７で得られた化合物を用い、実施例６に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２８（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１
１−［４−［［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］アセトン  塩酸塩
実施例７で得られた化合物（１００ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にｉＰｒ２ＮＥｔ（２３０ｍｇ）加え、室温下で１−ブロモアセトン（７３ｍｇ）を滴下した。３時間攪拌の後、反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝２０：１）で分離・精製した後、塩酸塩とすることにより標題化合物（２６ｍｇ）が微黄色不定形として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８５（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１２
［４−［［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］酢酸メチル  塩酸塩
実施例７で得られた化合物及びブロモ酢酸メチルを用い、実施例１１に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０１（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１３
［４−［［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］酢酸イソプロピル  塩酸塩
実施例７で得られた化合物及びブロモ酢酸イソプロピルを用い、実施例１１に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２９（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１４
１−アセチル−４−［２−［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル］ピペラジン  塩酸塩
実施例１で得られた化合物（７０ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にｉＰｒ２ＮＥｔ（１００ｍｇ）を加え、室温下で塩化クロロアセチル（２１ｍｇ）を滴下した。１５分間攪拌の後、反応液にヨウ化ナトリウム（７０ｍｇ）及び１−アセチルピペラジン（９９ｍｇ）を加え、４０℃で５時間攪拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝２０：１）で分離・精製した後、塩酸処理することにより標題化合物（３５ｍｇ）が無色不定形として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８６（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１５
４−［２−［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル］ピペラジン−２−オン  塩酸塩
実施例１で得られた化合物及びピペラジン−２−オンを用い、実施例１４に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５８（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１６
Ｎ−［１−［２−［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］アセトアミド  塩酸塩
実施例１で得られた化合物及びＮ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミドを用い、実施例１４に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６００（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１７
１−［［４−［［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］イミダゾリジン−２−オン
実施例７で得られた化合物（９０ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（１６１ｍｇ）加え、室温下で塩化２−オキソイミダゾリジンカルボニル（４８ｍｇ）を添加した。３０分間攪拌の後、反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、３％ＫＨＳＯ４水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をＩＰＥ／ヘキサンで結晶化することにより標題化合物（６５ｍｇ）が白色粉末として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４１（Ｍ＋Ｈ）
実施例１８
２−［４−［［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド  塩酸塩
実施例７で得られた化合物及び２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを用い、実施例１１に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１４（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１９
１−［２−［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−４−イソプロピルピペラジン  塩酸塩
実施例１で得られた化合物及び１−イソプロピルピペラジンを用い、実施例１４に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８６（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例２０
１−［２−［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル］ピペリジン−４−オール  塩酸塩
実施例１で得られた化合物及びピペリジン−４−オールを用い、実施例１４に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５９（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例２１
１−アセチル−４−［［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペラジン
実施例１で得られた化合物（８０ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（７４ｍｇ）を加え、室温下で公知の方法（ＷＯ０３／１０１９６４）によって合成した４−アセチルピペラジン−１−カルボン酸  ４−ニトロフェニル（５２ｍｇ）を添加した。１３５℃で４時間攪拌の後、反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、３％ＫＨＳＯ４水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝２０：１）で分離・精製することにより標題化合物（５０ｍｇ）が無色不定形として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７２（Ｍ＋Ｈ）
実施例２２
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシル］アセトアミド
（工程１）
実施例１で得られた化合物（１００ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にｔｒａｎｓ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸（８１ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（８５ｍｇ）及びＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（６３ｍｇ）を加え、室温下でｉＰｒ２ＮＥｔ（１４３ｍｇ）を滴下した。１２時間攪拌の後、反応液に水を加え、析出した生成物をろ取することにより［ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１４０ｍｇ）が白色粉末として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４３（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（１２０ｍｇ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液（２ｍＬ）を加えて６５℃で３０分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去することによりｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシルアミン塩酸塩（１０８ｍｇ）が無色不定形として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４３（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
（工程３）
工程２で得られた化合物（１０８ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（１８９ｍｇ）加え、室温下で塩化アセチル（４４ｍｇ）を滴下した。１時間攪拌の後、反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、３％ＫＨＳＯ４水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝２０：１）で分離・精製の後、ＩＰＥで結晶化することにより標題化合物（６７ｍｇ）が白色粉末として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８５（Ｍ＋Ｈ）
実施例２３
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシル］プロパンアミド
実施例２２の工程２で得られた化合物及び塩化プロピオニルを用い、実施例２２の工程３に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９９（Ｍ＋Ｈ）
実施例２４
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシル］−２−メトキシアセトアミド
実施例２２の工程２で得られた化合物（７２ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にメトキシ酢酸（２３ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（７２ｍｇ）及びＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（５８ｍｇ）を加え、室温下でｉＰｒ２ＮＥｔ（８１ｍｇ）を滴下した。３時間攪拌の後、反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、３％ＫＨＳＯ４水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝２０：１）で分離・精製の後、ＩＰＥで結晶化することにより標題化合物（３０ｍｇ）が白色粉末として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１５（Ｍ＋Ｈ）
実施例２５
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル］−２−メチルプロパンアミド
実施例２２の工程２で得られた化合物及び塩化イソブチリルを用い、実施例２２の工程３に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１３（Ｍ＋Ｈ）
実施例２６
Ｎ２−アセチル−Ｎ１−［ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシル］グリシンアミド
実施例２２の工程２で得られた化合物及びＮ−アセチルグリシンを用い、実施例２４に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４２（Ｍ＋Ｈ）
実施例２７
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシル］−Ｎ’−メチル尿素
実施例２２の工程２で得られた化合物及びメチルイソシアネートを用い、実施例３に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６００（Ｍ＋Ｈ）
実施例２８
Ｎ’−［ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素
実施例２２の工程２で得られた化合物及び塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルを用い、実施例１７に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１４（Ｍ＋Ｈ）
実施例２９
Ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシルカルバミン酸メチル
実施例２２の工程２で得られた化合物及びクロロギ酸メチルを用い、実施例１７に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３０
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−４−［（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン
（工程１）
公知の方法（ＷＯ０３／１０１９６４）によって合成した（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例１の工程２及び工程３に記載する方法と同様に反応・処理することにより（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン  塩酸塩が得られた。
（工程２）
工程１で得られた化合物を用い、実施例７及び実施例９に記載する方法と同様に反応・処理することにより標題化合物が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８９（Ｍ＋Ｈ）
実施例３１
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシル］アセトアミド
実施例３０の工程１で得られた化合物を用い、実施例２２に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０３（Ｍ＋Ｈ）
実施例１から実施例３１に記載される化合物は以下の通りである（表１および２）。
【表１】
2006030975.tif 000062
【表２】
2006030975.tif 000063
実施例３２
（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン  塩酸塩
［方法１］
公知の方法（ＷＯ０３／１０１９６４）によって合成した（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例１の工程２及び工程３に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１８（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
［方法２］
（工程１）
公知の方法（ＷＯ０３／１０１９６４）によって合成した（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（３．３４ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１．４７ｇ）のピリジン（３０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、塩化３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル（５．０ｇ）を０℃で加え、室温で１４時間撹拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で分離・精製することにより（３Ｒ，４Ｓ）−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オキシ］−３−フェニル−１−ピペリジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（６．４ｇ）が無色油状物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．４９（９Ｈ，ｓ），１．９５−２．２０（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．８０（１Ｈ，ｂｒ），４．００−４．５０（２Ｈ，ｍ），５．５１−５．５３（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．３５（５Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．３１（２Ｈ，ｓ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（１．８６ｇ）のトルエン（８ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）及びピリジン（２ｍＬ）溶液にＴｅｂｂｅ試薬（０．５Ｍトルエン溶液、２５ｍＬ）を−７８℃で加え、室温で４８時間撹拌した。反応液を０℃まで冷却した後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、不溶物をろ別した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（０．７５ｍＬ）及びＢｏｃ２Ｏ（１．２ｇ）を室温で加え、１４時間撹拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５：９５）で分離・精製することにより（３Ｒ，４Ｓ）−４−［［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］オキシ］−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ）が淡黄色油状物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．４８（９Ｈ，ｓ），１．７５−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．３０（１Ｈ，ｍ），３．０５−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．７５（１Ｈ，ｂｒ），３．９０−４．５０（２Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．２０−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｓ）７．８４（２Ｈ，ｓ）
（工程３）
工程２で得られた化合物（２５ｍｇ）及び１０％パラジウム炭素（２５０ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液を１気圧の水素雰囲気下、７０℃で３０分間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル・ヘキサン＝１：１０）で分離・精製することにより、高極性化合物である（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｍｇ）と低極性化合物である（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（５ｍｇ）がそれぞれ淡黄色油状物として得られた。
（工程４）
工程３で得られた（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例１の工程３に記載する方法と同様に反応・処理することにより標題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１８（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
融点：１６９−１７１℃
［α］Ｄ２５＋５２．５°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．３０−２．３５（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．７５（２Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．０１−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２６（５Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｓ），９．００−１０．４０（２Ｈ，ｂｒ）
実施例３３
（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン  塩酸塩
実施例３２の方法２における工程３で得られた（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例１の工程３に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１８（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
融点：１５０−１５２℃
［α］Ｄ２５＋３０．９°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．７２（１Ｈ，ｄ  ｌｉｋｅ），１．９３（１Ｈ，ｔ  ｌｉｋｅ），２．９１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．３  ａｎｄ  ２．５Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｄｌｉｋｅ），３．２７（１Ｈ，ｄ  ｌｉｋｅ），３．２９（１Ｈ，ｄ，ｌｉｋｅ），３．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｓ  ｌｉｋｅ），４．４１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ  ｌｉｋｅ），７．３５（２Ｈ，ｄ  ｌｉｋｅ），７．３９（２Ｈ，ｔ  ｌｉｋｅ），７．９３（２Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），９．１９（２Ｈ，ｂｒｓ）
実施例３４
３−［４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン  塩酸塩（保持時間小）
（工程１）
実施例３２で得られた化合物を実施例７に記載する方法と同様に反応・処理することにより（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニル−１−（ピペリジン−４−イルカルボニル）ピペリジン  塩酸塩を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２９（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物及びα−ブロモ−γ−ブチロラクトンを実施例１１に記載する方法と同様に反応・処理し、得られたジアステレオ混合物をキラルカラムクロマトグラフィーによって精製した。保持時間小の分取画分を濃縮し、塩酸処理することにより標題化合物（４４ｍｇ）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１３（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
キラルカラムクロマトグラフィーによる精製条件
カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  ５ＣＨＩ−ＴＢＢ  ２０ｍｍＩＤ×２５０ｍｍＬ
溶媒：ヘキサン／エタノール＝９８／２
流速：１３ｍＬ／ｍｉｎ
温度：２０℃
検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
実施例３５
３−［４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン  塩酸塩（保持時間大）
実施例３４の工程２に記載する保持時間大の分取画分を濃縮し、塩酸処理することにより標題化合物（２５ｍｇ）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１３（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
キラルカラムクロマトグラフィーによる精製条件
カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  ５ＣＨＩ−ＴＢＢ  ２０ｍｍＩＤ×２５０ｍｍＬ
溶媒：ヘキサン／エタノール＝９８／２
流速：１３ｍＬ／ｍｉｎ
温度：２０℃
検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
実施例３６
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン
実施例３４の工程１で得られた化合物を用い、実施例９に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３７
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−４−［（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン
実施例３３で得られた化合物を用い、実施例７及び実施例９に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３８
Ｎ−［２−［４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル］アセトアミド
実施例３４の工程１で得られた化合物を用い、実施例１０に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２８（Ｍ＋Ｈ）
実施例３９
（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニル−１−［［１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］カルボニル］ピペリジン
実施例３４の工程１で得られた化合物及び（テトラゾール−１−イル）酢酸を用い、実施例１０に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３９（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．３５−１．４６（３Ｈ，ｍ），１．５１−２．２１（７Ｈ，ｍ），２．４８−４．０２（９Ｈ，ｍ），４．２８−４．６９（３Ｈ，ｍ），５．１９−５．５０（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．３４（７Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｓ），８．８３−８．８８（１Ｈ，ｍ）
［α］Ｄ２５＋７５．２°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）
実施例４０
１−［［４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］イミダゾリジン−２−オン
実施例３４の工程１で得られた化合物を用い、実施例１７に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４１（Ｍ＋Ｈ）
実施例４１
Ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシルアミン  塩酸塩
実施例３２で得られた化合物を用い、実施例２２の工程１及び工程２に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４３（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例４２
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシル］アセトアミド
実施例４１で得られた化合物を用い、実施例２２の工程３に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８５（Ｍ＋Ｈ）
［α］Ｄ２５＋７４．９°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）
実施例４３
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシル］プロパンアミド
実施例４１で得られた化合物及び塩化プロピオニルを用い、実施例２２の工程３に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９９（Ｍ＋Ｈ）
［α］Ｄ２５＋８０．７°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．００−１．３０（５Ｈ，ｍ），１．３５−１．４５（３Ｈ，ｍ），１．５５−１．９０（５Ｈ，ｍ），２．００−２．２５（５Ｈ，ｍ），２．３５−３．９１（７Ｈ，ｍ），４．３０−４．５０（１Ｈ，ｍ）、４．５５−４．７０（１Ｈ，ｍ），５．１３−５．２４（１Ｈ，ｍ），７．０４−７．３０（７Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｓ）
実施例４４
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシル］ブタンアミド
実施例４１で得られた化合物及び塩化ブチリルを用い、実施例２２の工程３に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１３（Ｍ＋Ｈ）
［α］Ｄ２５＋７６．１°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）
実施例４５
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシル］−２−メチルプロパンアミド
実施例４１で得られた化合物及び塩化イソブチリルを用い、実施例２２の工程３に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１３（Ｍ＋Ｈ）
実施例４６
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシル］シクロプロパンカルボキサミド
実施例４１で得られた化合物及び塩化シクロプロパンカルボニルを用い、実施例２２の工程３に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１１（Ｍ＋Ｈ）
実施例４７
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシル］−Ｎ’−メチル尿素
実施例４１で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６００（Ｍ＋Ｈ）
［α］Ｄ２５＋７７．７°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）
実施例４８
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシル］−２−フルアミド
実施例４１で得られた化合物及びフラン−２−カルボン酸を用い、実施例６に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３７（Ｍ＋Ｈ）
［α］Ｄ２５＋７５．３°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）
実施例４９
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシル］メタンスルホンアミド
実施例４１で得られた化合物及び塩化メタンスルホニルを用い、実施例２２の工程３に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２１（Ｍ＋Ｈ）
［α］Ｄ２５＋７５．７°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）
実施例５０
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシル］エタンスルホンアミド
実施例４１で得られた化合物及び塩化エタンスルホニルを用い、実施例２２の工程３に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３５（Ｍ＋Ｈ）
［α］Ｄ２５＋６８．１°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）
実施例５１
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシル］チオフェン−２−カルボキサミド
実施例４１で得られた化合物及びチオフェン−２−カルボン酸を用い、実施例６に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６５３（Ｍ＋Ｈ）
［α］Ｄ２５＋７５．７°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）
実施例５２
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例４１で得られた化合物及び１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸を用い、実施例６に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３６（Ｍ＋Ｈ）
［α］Ｄ２５＋７６．２°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）
実施例５３
１−［Ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
実施例４１で得られた化合物（２０２ｍｇ）、無水マレイン酸（５９ｍｇ）及びＥｔ３Ｎ（０．１ｍＬ）のトルエン（５ｍＬ）溶液を９０℃で２４時間攪拌の後、反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣を無水酢酸（３ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（０．１ｍＬ）を加えた。１００℃で４時間攪拌の後、反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で分離・精製することにより、標題化合物（１２１ｍｇ）が無色不定形として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２３（Ｍ＋Ｈ）
実施例５４
Ｎ−［ｃｉｓ−４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシル］アセトアミド
実施例３２で得られた化合物及びｃｉｓ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例２２に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８５（Ｍ＋Ｈ）
実施例５５
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシル］−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アセトアミド
実施例４１で得られた化合物及び公知の方法（Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３２巻，１６１頁，１９７９年）によって合成した（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）酢酸を用い、実施例６に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６８（Ｍ＋Ｈ）
実施例５６
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシル］−２−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）アセトアミド
実施例４１で得られた化合物及び公知の方法（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，６９巻，１３８２頁，１９４７年）によって合成した（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）酢酸を用い、実施例６に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６８３（Ｍ＋Ｈ）
実施例５７
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシル］−２−（２−オキソピペリジン−１−イル）アセトアミド
実施例４１で得られた化合物及び公知の方法（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，５５巻（１０号），１８４３頁，２００１年）によって合成した（２−オキソピペリジン−１−イル）酢酸を用い、実施例６に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６８２（Ｍ＋Ｈ）
実施例５８
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシル］−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセトアミド
実施例４１で得られた化合物及び（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸を用い、実施例６に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６５３（Ｍ＋Ｈ）
実施例５９
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシル］−５−クロロペンタンアミド
実施例４１で得られた化合物及び塩化５−クロロバレリルを用い、実施例２２の工程３に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６２（Ｍ＋Ｈ）
実施例６０
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシル］−２−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセトアミド
実施例４１で得られた化合物及び公知の方法（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ１，１２巻，３１７５頁，１９８８年）によって合成した（２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸を用い、実施例６に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６８３（Ｍ＋Ｈ）
実施例６１
Ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシルカルバミン酸メチル
実施例４１で得られた化合物及びクロロギ酸メチルを用い、実施例２２の工程３に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０１（Ｍ＋Ｈ）
［α］Ｄ２５＋７１．２°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）
実施例６２
Ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシルカルバミン酸エチル
実施例４１で得られた化合物及びクロロギ酸エチルを用い、実施例２２の工程３に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１５（Ｍ＋Ｈ）
［α］Ｄ２５＋７０．７°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）
実施例６３
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシル］−Ｎ’−エチル尿素
実施例４１で得られた化合物及びエチルイソシアネートを用い、実施例３に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１４（Ｍ＋Ｈ）
実施例６４
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシル］−Ｎ’−プロピル尿素
実施例４１で得られた化合物及びプロピルイソシアネートを用い、実施例３に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２８（Ｍ＋Ｈ）
実施例６５
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシル］−Ｎ’−イソプロピル尿素
実施例４１で得られた化合物及びイソプロピルイソシアネートを用い、実施例３に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２８（Ｍ＋Ｈ）
実施例６６
Ｎ’−［ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素
実施例４１で得られた化合物及び塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルを用い、実施例１７に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１４（Ｍ＋Ｈ）
実施例６７
Ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキサンカルボン酸メチル
実施例４１で得られた化合物及び公知の方法（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４７巻（９号），２３１８頁，２００４年）によって合成したｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸モノメチルを用い、実施例６に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８６（Ｍ＋Ｈ）
実施例６８
Ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
（工程１）
実施例６７で得られた化合物（９２ｍｇ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．３ｍＬ）を加え、５０℃で２４時間攪拌した。反応液に水を加え、１Ｎ塩酸で中和した後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去することにより粗ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキサンカルボン酸が得られた。
（工程２）
工程１で得られた化合物のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に４０％メチルアミン水溶液（０．０３２ｍＬ）及びＤＥＰＣ（０．０５０ｍＬ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で分離・精製することにより、標題化合物（５８ｍｇ）が白色粉末として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８５（Ｍ＋Ｈ）
実施例６９
Ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］−Ｎ−エチルシクロヘキサンカルボキサミド
実施例６８の工程１で得られた化合物及び７０％エチルアミン水溶液を用い、実施例６８の工程２に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９９（Ｍ＋Ｈ）
実施例７０
４−［［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸エチル
（工程１）
４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸エチル（１．７ｇ）及びＥｔ３Ｎ（２．８ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液にクロロぎ酸  ４−ニトロフェニル（２．４ｇ）を０℃で加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で分離・精製することにより、４−［［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸エチル（１．５ｇ）が白色粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．４４（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．０，１２．０Ｈｚ），１．９８−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．６７−３．８３（１Ｈ，ｍ），４．０６−４．２７（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２８−７．３６（２Ｈ，ｍ），８．２１−８．３０（２Ｈ，ｍ）
（工程２）
実施例３２で得られた化合物（１６６ｍｇ）及びＥｔ３Ｎ（０．８ｍＬ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に工程１で得られた化合物（１２０ｍｇ）を加え、室温で７２時間攪拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣで分離・精製することにより、標題化合物（１８０ｍｇ）が白色粉末として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１６（Ｍ＋Ｈ）
［α］Ｄ２５＋６８．４°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）
実施例７１
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−カルボキサミド
（工程１）
実施例３２で得られた化合物（５０５ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（２４０ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に公知の方法（ＷＯ０３／１０１９６４）によって合成した４−（４−ニトロフェノキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８０ｍｇ）を加え、１００℃で１４時間攪拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去することにより粗４−［［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルが油状物として得られた。
（工程２）
工程１で得られた化合物の４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液（２ｍＬ）溶液を室温で１４時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去することにより粗（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニル−Ｎ−ピペリジン−４−イルピペリジン−１−カルボキサミド  塩酸塩が油状物として得られた。
（工程３）
工程２で得られた化合物を用い、実施例２２の工程３に記載する方法と同様に反応・処理することにより標題化合物が白色粉末として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８６（Ｍ＋Ｈ）
実施例７２
（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニル−Ｎ−（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
実施例７１の工程２で得られた化合物及び塩化プロピオニルを用い、実施例２２の工程３に記載する方法と同様に反応・処理することにより標題化合物が白色粉末として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６００（Ｍ＋Ｈ）
実施例７３
Ｎ−［１−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−４−イル］アセトアミド
（工程１）
４−Ｂｏｃ−アミノピペリジン（２．０ｇ）及びＥｔ３Ｎ（２．８ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液にクロロぎ酸  ４−ニトロフェニル（２．４ｇ）を０℃で加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で分離・精製することにより、４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸  ４−ニトロフェニル（１．５ｇ）が白色粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．３５−１．５３（１１Ｈ，ｍ），１．９８−２．１３（２Ｈ，ｂｒ），３．０９（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．２，３９．３Ｈｚ），３．６１−３．７８（１Ｈ，ｍ），４．１１−４．２８（２Ｈ，ｍ），４．４３−４．５４（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３０（２Ｈ，ｍ），８．２０−８．２７（２Ｈ，ｍ）
（工程２）
工程１で得られた化合物及び実施例３２で得られた化合物を用い、実施例７１の工程１に記載する方法と同様に反応・処理することにより粗［１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−カルボニル］ピペリジン−４−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルが油状物として得られた。
（工程３）
工程２で得られた化合物を用い、実施例７１の工程２に記載する方法と同様に反応・処理することにより粗１−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−４−アミン  塩酸塩が白色粉末として得られた。
（工程４）
工程３で得られた化合物を用い、実施例２２の工程３に記載する方法と同様に反応・処理することにより標題化合物が白色粉末として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８６（Ｍ＋Ｈ）
［α］Ｄ２５＋６９．１°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）
実施例７４
Ｎ−［１−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−４−イル］プロパンアミド
実施例７３の工程３で得られた化合物及び塩化プロパノイルを用い、実施例２２の工程３に記載する方法と同様に反応・処理することにより標題化合物が白色粉末として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６００（Ｍ＋Ｈ）
実施例７５
Ｎ−［４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］フェニル］アセトアミド
（工程１）
実施例３２で得られた化合物及び４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ安息香酸を用い、実施例６に記載する方法と同様に反応・処理することにより粗［４−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−カルボニル］フェニル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルが油状物として得られた。
（工程２）
工程１で得られた化合物を用い、実施例７１の工程２に記載する方法と同様に反応・処理することにより粗（４−アミノフェニル）−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ）−３−フェニルピペリジン−１−イル］メタノン  塩酸塩が白色粉末として得られた。
（工程３）
工程２で得られた化合物を用い、実施例２２の工程３に記載する方法と同様に反応・処理することにより標題化合物が白色粉末として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７９（Ｍ＋Ｈ）
実施例７６
４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−２，６−ジオン
実施例３２で得られた化合物及び公知の方法（ＵＳ２８７４１５８）によって合成した２，６−ジオキソピペリジン−４−カルボン酸を用い、実施例６に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５７（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．３６−１．４４（３Ｈ，ｍ），１．５４−１．８３（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．５６−２．９３（５Ｈ，ｍ），３．０３−４．０２（５Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．０  ａｎｄ  ２７．０Ｈｚ），４．５１−４．６５（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．３１（５Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．８８−８．０３（１Ｈ，ｍ）
［α］Ｄ２５＋７４．８°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）
実施例７７
４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］−１−メチルピペリジン−２，６−ジオン
実施例７６で得られた化合物（７９ｍｇ）及びＥｔ３Ｎ（０．０４０ｍＬ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液にヨウ化メチル（０．０３６ｍＬ）を加え、８０℃で１４時間攪拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣで分離・精製することにより、標題化合物（７４ｍｇ）が油状物として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７１（Ｍ＋Ｈ）
実施例７８
５−［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例３２で得られた化合物及び公知の方法（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，６９巻，１３８２頁，１９４７年）によって合成した（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）酢酸を用い、実施例６に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５８（Ｍ＋Ｈ）
実施例７９
（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニル−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルアセチル）ピペリジン
実施例３２で得られた化合物及び１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−酢酸を用い、実施例６に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２８（Ｍ＋Ｈ）
実施例８０
５−［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
実施例３２で得られた化合物及び公知の方法（Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３２巻，１６１頁，１９７９年）によって合成した（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）酢酸を用い、実施例６に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４３（Ｍ＋Ｈ）
実施例８１
（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルアセチル）ピペリジン
実施例３２で得られた化合物及び（［１，２，４］トリアゾール−１−イル）酢酸を用い、実施例６に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２７（Ｍ＋Ｈ）
実施例８２
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［２−メトキシ−５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］フェニル］エチル］−３−フェニルピペリジン−４−アミン  塩酸塩、および（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［２−メトキシ−５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］フェニル］エチル］−３−フェニルピペリジン−４−アミン  塩酸塩（ジアステレオ混合物）
（工程１）
公知の方法（Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，４３巻，２９−４５頁，２０００年）によって合成した２−メトキシ−５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］ベンズアルデヒド（３．５ｇ）のＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）及びＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、１Ｍメチルマグネシウムブロミド／Ｅｔ２Ｏ溶液（４０ｍＬ）を−７８℃で加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で分離・精製することにより、１−［２−メトキシ−５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］フェニル］エタノール（２．９ｇ）が無色油状物として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８９（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（２．９ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、モレキュラーシーブズ４Ａ（５ｇ）及びＰＤＣ（ピリジニウム  ジクロメート）（７．６ｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、セライトでろ過した後、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で分離・精製することにより、１−［２−メトキシ−５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］フェニル］エタノン（１．７ｇ）が白色粉末として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８７（Ｍ＋Ｈ）
（工程３）
工程２で得られた化合物（０．６８ｇ）、公知の方法（ＷＯ０３／１０１９６４）によって合成した（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル（１．３ｇ）及びＥｔ３Ｎ（１．０ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に、１．５Ｍ四塩化チタン／ＣＨ２Ｃｌ２（０．８ｍＬ）溶液を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液を０℃に冷却した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．４５ｇ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で分離・精製することにより、（３Ｒ，４Ｓ）−４−［［（１Ｒ）−１−［２−メトキシ−５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］フェニル］エチル］アミノ］−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル及び（３Ｒ，４Ｓ）−４−［［（１Ｓ）−１−［２−メトキシ−５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］フェニル］エチル］アミノ］−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの混合物（０．５１ｇ）が無色油状物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．０１（３Ｈ×１／２，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１．２０（３Ｈ×１／２，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１．４０−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．８４−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．８４−３．０４（２Ｈ，ｍ），３．５０−４．１８（５Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ×１／２，ｓ），３．８９（３Ｈ×１／２，ｓ），６．８７−７．３６（８Ｈ，ｍ）
（工程４）
工程３で得られた化合物（０．１５ｇ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液（０．３ｍＬ）を加えて６５℃で３０分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去することによりジアステレオ混合物である標題化合物（０．１４ｇ）が白色粉末として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４７（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例８３
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−［１−［２−メトキシ−５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］フェニル］エチル］−３−フェニルピペリジン−４−アミン（保持時間小）
実施例８２で得られた化合物（１５０ｍｇ）、１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸（８０ｍｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（６８ｍｇ）及びＥｔ３Ｎ（８７μＬ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液にＷＳＣ・ＨＣｌ（９０ｍｇ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、３％ＫＨＳＯ４水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５：１）で精製した後、得られたジアステレオ混合物をキラルカラムクロマトグラフィーによって精製した。保持時間小の分取画分を濃縮することにより標題化合物（４５ｍｇ）が無色不定形として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６００（Ｍ＋Ｈ）
［α］Ｄ２５−１２．７°（ｃ  ０．２，ＭｅＯＨ）
キラルカラムクロマトグラフィーによる精製条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ  ５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ
溶媒：ヘキサン／エタノール＝８５／１５
流速：８０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３０℃
検出法：ＵＶ２５４ｎｍ
実施例８４
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−［１−［２−メトキシ−５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］フェニル］エチル］−３−フェニルピペリジン−４−アミン（保持時間大）
実施例８３に記載する保持時間大の分取画分を濃縮することにより標題化合物（１００ｍｇ）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６００（Ｍ＋Ｈ）
［α］Ｄ２５−４１．９°（ｃ  ０．２，ＭｅＯＨ）
キラルカラムクロマトグラフィーによる精製条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ  ５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ
溶媒：ヘキサン／エタノール＝８５／１５
流速：８０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３０℃
検出法：ＵＶ２５４ｎｍ
実施例８５
Ｎ−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［１−［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］−フェニル］エチルアミノ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル］アセトアミド（保持時間小）
実施例８２で得られた化合物を用い、実施例６に記載する方法と同様に反応・処理することにより得られたジアステレオ混合物が得られた。これをキラルカラムクロマトグラフィーによって精製した。保持時間小の分取画分を濃縮することにより標題化合物（３７ｍｇ）が無色不定形として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４６（Ｍ＋Ｈ）
［α］Ｄ２５＋５０．４°（ｃ  ０．１４，ＭｅＯＨ）
キラルカラムクロマトグラフィーによる精製条件
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ  ３０ｍｍＩＤ×２５０ｍｍＬ
溶媒：アセトニトリル／５０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４＝５０／５０（ｐＨ８）
流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３０℃
検出法：ＵＶ２５４ｎｍ
実施例８６
Ｎ−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［１−［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］−フェニル］エチルアミノ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル］アセトアミド（保持時間大）
実施例８５に記載する保持時間大の分取画分を濃縮することにより標題化合物（３５ｍｇ）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４６（Ｍ＋Ｈ）
［α］Ｄ２５＋８．１°（ｃ  ０．１７，ＭｅＯＨ）
キラルカラムクロマトグラフィーによる精製条件
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ  ３０ｍｍＩＤ×２５０ｍｍＬ
溶媒：アセトニトリル／５０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４＝５０／５０（ｐＨ８）
流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３０℃
検出法：ＵＶ２５４ｎｍ
実施例３２から実施例８６に記載される化合物は以下の通りである（表３〜６）。
【表３】
2006030975.tif 000064
【表４】
2006030975.tif 000065
【表５】
2006030975.tif 000066
【表６】
2006030975.tif 000067
実施例８７
１−｛１−［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝ピロリジン−２−オン
（工程１）
実施例１８５で得られた化合物（１．０ｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．４８ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液にクロロぎ酸  ４−ニトロフェニル（０．４１ｇ）を０℃で加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製することにより（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸４−ニトロフェニル（１．０７ｇ）が無色油状物として得られた。
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．１５ｇ）のＫ２ＣＯ３（０．０７１ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に公知の方法（ＪＰ／５９０６５０７１）により合成した１−ピペリジン−４−イルピロリジン−２−オン（０．０８７ｇ）を加え、１４０℃で４時間攪拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン：メタノール＝２：１：０．１）で精製することにより標題化合物（０．１３ｇ）が淡黄色油状物として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１２（Ｍ＋Ｈ）
実施例８８
１−｛４−［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペラジン−４−イル｝ピロリジン−２−オン
実施例８７の工程１で得られた化合物及び１−ピペラジン−１−イルピロリジン−２−オンを用い、実施例８７の工程２に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１３（Ｍ＋Ｈ）
実施例８９
１−｛４−［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝ピペリジン−２−オン
実施例８７の工程１で得られた化合物及び１−ピペラジン−１−イルピペリジン−２−オンを用い、実施例８７の工程２に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２７（Ｍ＋Ｈ）
実施例９０
４−｛１−［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝モルホリン−３−オン
実施例８７の工程１で得られた化合物及び公知の方法（ＷＯ２００５／０１２２９７）により合成した４−ピペラジン−４−イルモルホリン−３−オンを用い、実施例８７の工程２に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２８（Ｍ＋Ｈ）
実施例９１
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−１−｛［４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３−フェニルピペリジン
実施例８７の工程１で得られた化合物及び公知の方法（ＷＯ２００４／０３７８１０）により合成した４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ピペリジンを用い、実施例８７の工程２に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４８（Ｍ＋Ｈ）
実施例９２
３−｛１−［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例８７の工程１で得られた化合物及び公知の方法（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１１，１８，２００１，２４７５−２４８０）により合成した３−ピペリジン−４−イル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを用い、実施例８７の工程２に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１４（Ｍ＋Ｈ）
実施例９３
３−｛１−［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−オキサジナン−２−オン
実施例８７の工程１で得られた化合物及び公知の方法（ＷＯ２０００／０３９１１４）により合成した３−ピペリジン−４−イル−１，３−オキサジナン−２−オンを用い、実施例８７の工程２に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２８（Ｍ＋Ｈ）
実施例９４
Ｎ−｛１−［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝メタンスルホンアミド
実施例７３の工程３で得られた化合物（０．１０ｇ）及びＥｔ３Ｎ（０．０４８ｍＬ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に塩化メタンスルホニル（０．０５４ｍＬ）を０℃で加え、室温で１４時間攪拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣで分離・精製することにより、標題化合物（０．０８２ｇ）が白色結晶として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２２（Ｍ＋Ｈ）
実施例９５
Ｎ−｛１−［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２−ヒドロキシアセトアミド
実施例７３の工程３で得られた化合物（０．１８ｇ）、ヒドロキシ酢酸（０．０３１ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．０７３ｇ）及びＥｔ３Ｎ（０．０８８ｍＬ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にＷＳＣ・ＨＣｌ（０．０９６ｇ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣで分離・精製することにより、標題化合物（０．０９５ｇ）が無色油状物として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０２（Ｍ＋Ｈ）
実施例９６
Ｎ−｛１−［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−ヒドロキシプロパンアミド
実施例７３の工程３で得られた化合物及び３−ヒドロキシプロパン酸を用い、実施例９５に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１６（Ｍ＋Ｈ）
実施例９７
４−［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペラジン−２−オン
（工程１）
ピペラジン−２−オン（２．０５ｇ）およびＥｔ３Ｎ（６．９６ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液にクロロぎ酸  ４−ニトロフェニル（６．０４ｇ）を０℃で加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をＥｔＯＨから結晶化させることにより３−オキソピペラジン−１−カルボン酸  ４−ニトロフェニル（４．２ｇ）が白色粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．４６−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２７．０  ａｎｄ  ６．０Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２７．０Ｈｚ）６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３０．０Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），８．２４−８．３３（２Ｈ，ｍ）
（工程２）
工程１で得られた化合物及び実施例１８５で得られた化合物を用い、実施例８７の工程２に記載する方法と同様に反応・処理することにより標題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４４（Ｍ＋Ｈ）
実施例９８
４−［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペラジン−２，６−ジオン
（工程１）
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−Ｎ−［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］グリシンメチルエステル
公知の方法（ＷＯ／９６００３９１）によって合成したＮ−（２−アミノ−２−オキソエチル）グリシンメチルエステル（１．０ｇ）を用い、実施例９１の工程１に記載する方法と同様に反応・処理することにより標題化合物を合成した。
（工程２）
工程１で得られた化合物及び実施例１８５で得られた化合物を用い、実施例８７の工程２に記載する方法と同様に反応・処理することにより標題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５８（Ｍ＋Ｈ）
実施例９９
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−Ｎ−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−３−フェニルピペリジン−１−カルボキサミド
実施例７１の工程２で得られた化合物を用い、実施例９４に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２２（Ｍ＋Ｈ）
実施例１００
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−Ｎ−（１−ラクトイルピペリジン−４−イル）−３−フェニルピペリジン−１−カルボキサミド
実施例７１の工程２で得られた化合物及び２−ヒドロキシプロパン酸を用い、実施例９５に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１６（Ｍ＋Ｈ）
実施例１０１
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル］−３−フェニルピペリジン−１−カルボキサミド
実施例７１の工程２で得られた化合物及び３−ヒドロキシプロパン酸を用い、実施例９５に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１６（Ｍ＋Ｈ）
実施例１０２
１−｛ｔｒａｎｓ−４−［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ピペリジン−２−オン
（工程１）
実施例４１で得られた化合物（０．０７７ｇ）及びＥｔ３Ｎ（０．０３７ｍＬ）のＤＭＡ（５ｍＬ）溶液に塩化４−クロロブタノイル（０．０５１ｍＬ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣで分離・精製することにより、Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−５−クロロペンタンアミド（０．０６１ｇ）が無色油状物として得られた。
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．０９１ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＫＯｔ−Ｂｕ（０．０３７ｇ）を加え、７０℃で３時間攪拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣで分離・精製することにより、標題化合物（０．０２６ｇ）が白色粉末として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２５（Ｍ＋Ｈ）
実施例１０３
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
実施例４２で得られた化合物（０．０８８ｇ）及びヨウ化メチル（０．０４０ｍＬ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＫＯｔ−Ｂｕ（０．０８０ｇ）を加え、７０℃で１４時間攪拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣで分離・精製することにより、標題化合物（０．０５７ｇ）が無色不定形として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９９（Ｍ＋Ｈ）
実施例１０４
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）アセトアミド
実施例４１で得られた化合物（０．１６ｇ）、公知の方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７０，１９４８，１０２１）によって合成した（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）酢酸（０．０５８ｇ）及びＥｔ３Ｎ（０．０７７ｍＬ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にＤＥＰＣ（０．０８６ｍＬ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣで分離・精製することにより、標題化合物（０．１６５ｇ）が無色不定形として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７１２（Ｍ＋Ｈ）
実施例１０５
１−｛ｔｒａｎｓ−４−［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ピロリジン−２−オン
実施例４１で得られた化合物及び塩化３−クロロプロパノイルを用い、実施例１０２に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１１（Ｍ＋Ｈ）
実施例１０６
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシアセトアミド
実施例４１で得られた化合物及び２−ヒドロキシ酢酸を用い、実施例１０４に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０１（Ｍ＋Ｈ）
実施例１０７
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（（３Ｒ，４Ｓ）−４｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−Ｎ−メチルプロパンアミド
実施例４３で得られた化合物及びヨウ化メチルを用い、実施例１０３に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１３（Ｍ＋Ｈ）
実施例１０８
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−３−ヒドロキシプロパンアミド
実施例４１で得られた化合物及び３−ヒドロキシプロパン酸を用い、実施例１０４に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１５（Ｍ＋Ｈ）
実施例１０９
Ｎ−｛ｃｉｓ−４−［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝プロパンアミド
実施例４１で得られた化合物、ｃｉｓ−４−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸及び塩化プロピオニルを用い、実施例２２の工程１〜３に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９９（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１０
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝尿素
実施例４１で得られた化合物（０．１５３ｇ）及びＥｔ３Ｎ（０．０７４ｍＬ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にＣＤＩ（０．０５１ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。次いで、２８％アンモニア水（０．２０ｍＬ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣで分離・精製することにより、標題化合物（０．０４０ｇ）が白色粉末として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８６（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１１
ｔｒａｎｓ−４−［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド
実施例６８の工程１で得られた化合物及びジメチルアミンを用い、実施例１０４に記載する方法と同様に反応・処理することにより標題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９９（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１２
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニル−１−｛［ｔｒａｎｓ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキシル］カルボニル｝ピペリジン
実施例６８の工程１で得られた化合物及びピロリジンを用い、実施例１０４に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２５（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１３
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニル−１−｛［ｔｒａｎｓ−４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキシル］カルボニル｝ピペリジン
実施例６８の工程１で得られた化合物及びピペリジンを用い、実施例１０４に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３９（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１４
ｔｒａｎｓ−４−［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキサミド
実施例６８の工程１で得られた化合物及び２８％アンモニア／エタノール溶液を用い、実施例９５に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７１（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１５
ｔｒａｎｓ−４−［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メトキシシクロヘキサンカルボキサミド
実施例６８の工程１で得られた化合物及びＯ−メチルヒドロキシルアミンを用い、実施例１０４に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０１（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１６
ｔｒａｎｓ−４−［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−エトキシシクロヘキサンカルボキサミド
実施例６８の工程１で得られた化合物及びＯ−エチルヒドロキシルアミンを用い、実施例１０４に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１５（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１７
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニル−１−（ピペリジン−４−イルカルボニル）ピペリジン  塩酸塩
実施例１８５で得られた化合物を用い、実施例７に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２９（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１１８
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−１−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−３−フェニルピペリジン
実施例１１７で得られた化合物を用い、実施例９４に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０７（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１９
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニル−１−｛［１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン
実施例１１７で得られた化合物及び１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル酢酸を用い、実施例１０４に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３８（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．３６−１．４６（３Ｈ，ｍ），１．６２−２．０１（５Ｈ，ｍ），２．０７−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．６８−３．４３（５Ｈ，ｍ），３．４９−４．０６（４Ｈ，ｍ），４．２８−４．７０（３Ｈ，ｍ），４．９４−５．２０（２Ｈ，ｍ），７．０１−７．３４（７Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）
［α］Ｄ２５＋７２．５°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）
実施例１２０
５−（２−｛４−［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
実施例１１７で得られた化合物及び５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸を用い、実施例１０４に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６５４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２１
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニル−１−｛［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン
実施例１１７で得られた化合物及び１Ｈ−テトラゾール−５−イル酢酸を用い、実施例１０４に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３９（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２２
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニル−１−｛［１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン
実施例１１７で得られた化合物及び１Ｈ−ピラゾール−１−イル酢酸を用い、実施例１０４に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３７（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３５−１．４４（３Ｈ，ｍ），１．６０−１．８５（５Ｈ，ｍ），２．０６−２．１８（１Ｈ，ｍ），２．６１−４．０９（９Ｈ，ｍ），４．２８−４．７０（３Ｈ，ｍ），４．９０−５．１４（２Ｈ，ｍ），６．２９−６．３６（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．３２（７Ｈ，ｍ），７．４８−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｓ）
［α］Ｄ２５＋７５．０°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）
実施例１２３
５−（２−｛４−［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例１１７で得られた化合物及び（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）酢酸を用い、実施例１０４に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６９（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２４
（６Ｒ）−６−［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
実施例１８５で得られた化合物（０．５０４ｇ）、Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−アスパラギン（０．２３９ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．２００ｇ）及びＥｔ３Ｎ（０．２３８ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＷＳＣ・ＨＣｌ（０．２４８ｇ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣を１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル溶液で処理し、分取ＨＰＬＣで分離・精製することにより、標題化合物（０．１２１ｇ）が無色油状物として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５８（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２５
２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエタノール
実施例１８５で得られた化合物を用い、実施例９５に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７６（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２６
１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−オール
実施例１８５で得られた化合物及び２−ヒドロキシプロパン酸を用い、実施例９５に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９０（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２７
（２Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−オール
実施例１８５で得られた化合物及び（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸を用い、実施例９５に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９０（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２８
１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−オール
実施例１８５で得られた化合物及び２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸を用い、実施例９５に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２９
３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパン−１−オール
実施例１８５で得られた化合物及び３−ヒドロキシプロパン酸を用い、実施例９５に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９０（Ｍ＋Ｈ）
実施例１３０
［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１８５で得られた化合物及びＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシンを用い、実施例９５に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７５（Ｍ＋Ｈ）
実施例１３１
Ｎ−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］メタンスルホンアミド
（工程１）
実施例１３０で得られた化合物を用い、実施例１の工程３に記載する方法と同様に反応・処理することにより［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミン塩酸塩を合成した。
（工程２）
工程１で得られた化合物を用い、実施例９９に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５３（Ｍ＋Ｈ）
実施例１３２
Ｎ−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アセトアミド
実施例１８５で得られた化合物を用い、実施例６に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１７（Ｍ＋Ｈ）
実施例１３３
［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１８５で得られた化合物及びＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルアラニンを用い、実施例６に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０３（Ｍ＋Ｈ）
実施例１３４
１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−アミン  塩酸塩
実施例１３３で得られた化合物を用い、実施例１の工程３に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０３（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１３５
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アセトアミド
実施例１８５で得られた化合物及び（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ブタン酸−水和物を用い、実施例１０４に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９７（Ｍ＋Ｈ）
実施例１３６
｛（１Ｒ）−３−アミノ−１−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３−オキソプロピル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１８５で得られた化合物及び（３Ｒ）−５−アミノ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−オキソペンタン酸を用い、実施例６に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３２（Ｍ＋Ｈ）
実施例１３７
（３Ｒ）−３−（アセチルアミノ）−４−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−４−オキソブタンアミド
実施例１８５で得られた化合物及び（３Ｒ）−３−（アセチルアミノ）−５−アミノ−５−オキソペンタン酸を用い、実施例１０４に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１３８
（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−４−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−４−オキソブタンアミド
実施例１８５で得られた化合物及び（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−５−アミノ−５−オキソペンタン酸を用い、実施例１０４に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１３９
［３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１８５で得られた化合物及びＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−アラニンを用い、実施例６に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８９（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４０
３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパン−１−アミン  塩酸塩
実施例１３９で得られた化合物を用い、実施例１の工程３に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８９（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１４１
Ｎ−［３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル］アセトアミド
実施例１８５で得られた化合物及びＮ−アセチル−β−アラニンを用い、実施例６に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３１（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４２
Ｎ−［３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル］プロパンアミド
実施例１４０で得られた化合物及び塩化プロピオニルを用い、実施例２２の工程３に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４５（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４３
３−［３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
（工程１）
実施例１８５で得られた化合物及び公知の方法（Ｅｇｙｐｔｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７２），１５（１），１１−２１）によって合成した３−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）プロパン酸を用い、実施例１０４に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８９（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４４
Ｎ−［３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル］メタンスルホンアミド
実施例１４０で得られた化合物及び塩化メタンスルホニルを用い、実施例２２の工程３に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６７（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４５
１−［３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル］ピロリジン−２，５−ジオン
実施例１８５で得られた化合物及び公知の方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７１，１９４８，１２５１）によって合成した３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロパン酸を用い、実施例１０４に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７１（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４６
１−［３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル］ピペリジン−２，６−ジオン
実施例１８５で得られた化合物及び公知の方法（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９８４），（６），２６７−９）によって合成した３−（２，６−ジオキソピペリジン−１−イル）プロパン酸を用い、実施例１０４に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８５（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４７
Ｎ−［３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−イソプロピル尿素
実施例１４０で得られた化合物及びイソプロピルイソシアネートを用い、実施例３に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４８
Ｎ−［３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
実施例１４０で得られた化合物及び塩化ピバロイルを用い、実施例３に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７３（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４９
Ｎ−［３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル］−４−クロロブタンアミド
実施例１４０で得られた化合物及び塩化３−クロロプロパノイルを用い、実施例１０２の工程１に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５０
１−［３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル］ピロリジン−２−オン
実施例１４９で得られた化合物を用い、実施例１０２の工程２に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５７（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５１
Ｎ’−［３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素
実施例１４０で得られた化合物及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバミン酸クロリドを用い、実施例３に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６０（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５２
［４−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−４−オキソブチル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１８５で得られた化合物及び４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン酸を用い、実施例１０４に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０３（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５３
４−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−４−オキソブタン−１−アミン  塩酸塩
実施例１５２で得られた化合物を用い、実施例１の工程３に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０３（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１５４
Ｎ−［４−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−４−オキソブチル］アセトアミド
実施例１５３で得られた化合物を用い、実施例２２の工程３に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４５（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５５
Ｎ−［４−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−４−オキソブチル］プロパンアミド
実施例１５３で得られた化合物及び塩化プロピオニルを用い、実施例２２の工程３に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５９（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５６
Ｎ−［４−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−４−オキソブチル］メタンスルホンアミド
実施例１５３で得られた化合物及び塩化メタンスルホニルを用い、実施例２２の工程３に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８１（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５７
２−［３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１８５で得られた化合物及び３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］プロパン酸を用い、実施例１０４に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４３（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５８
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［３−（１−アセチルピロリジン−２−イル）プロパノイル］−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン
（工程１）
実施例１５７で得られた化合物を、実施例１の工程３に記載する方法と同様に反応・処理することにより、（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニル−１−（３−ピロリジン−２−イルプロパノイル）ピペリジンを合成した。
（工程２）
工程１で得られた化合物を用い、実施例２２の工程３に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８５（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５９
［５−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−５−オキソペンチル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１８５で得られた化合物及び４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンタン酸を用い、実施例１０４に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１７（Ｍ＋Ｈ）
実施例１６０
５−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−５−オキソペンタン−１−アミン  塩酸塩
実施例１５９で得られた化合物を用い、実施例１の工程３に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１７（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１６１
Ｎ−［５−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−５−オキソペンチル］アセトアミド
実施例１６０で得られた化合物を用い、実施例２２の工程３に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５９（Ｍ＋Ｈ）
実施例１６２
４−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−４−オキソブタン酸メチル
実施例１８５で得られた化合物及び４−メトキシ−４−オキソブタン酸を用い、実施例１０４に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３２（Ｍ＋Ｈ）
実施例１６３
４−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−４−オキソブタン酸
実施例１６２で得られた化合物（０．８２ｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化カリウム（１０ｍＬ）を加え、５０℃で１４時間攪拌した。反応液に塩酸を加え酸性にした後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣで分離・精製することにより、標題化合物（０．６７ｇ）が無色油状物として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１８（Ｍ＋Ｈ）
実施例１６４
４−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−４−オキソブタンアミド
実施例１８５で得られた化合物及び４−アミノ−４−オキソブタン酸を用い、実施例６に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１７（Ｍ＋Ｈ）
実施例１６５
４−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソブタンアミド
実施例１６３で得られた化合物および４０％メチルアミン／メタノール溶液を用い、実施例１０４に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３１（Ｍ＋Ｈ）
実施例１６６
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−１−（４−オキソ−４−ピロリジン−１−イルブタノイル）−３−フェニルピペリジン
実施例１６３で得られた化合物およびピロリジンを用い、実施例１０４に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７１（Ｍ＋Ｈ）
実施例１６７
１−［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］シクロプロパンカルボキサミド
実施例１８５で得られた化合物及び１−（アミノカルボニル）シクロプロパンカルボン酸を用い、実施例６に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２９（Ｍ＋Ｈ）
実施例１６８
２−［（１Ｅ）−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］ピリジン
実施例１８５で得られた化合物及び（２Ｅ）−３−ピリジン−２−イルアクリル酸  塩酸塩を用い、実施例６に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４９（Ｍ＋Ｈ）
実施例１６９
２−［３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル］ピリジン
実施例１８５で得られた化合物及び３−ピリジン−２−イルプロパン酸  塩酸塩を用い、実施例６に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５１（Ｍ＋Ｈ）
実施例１７０
５−［３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル］イミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例１８５で得られた化合物及び公知の方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６６、１９４４、６５０）によって合成した３−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）プロパン酸を用い、実施例６に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７２（Ｍ＋Ｈ）
実施例１７１
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニル−１−［（２Ｅ）−３−（３−チエニル）プロパ−２−エノイル］ピペリジン
実施例１８５で得られた化合物及び公知の方法（ＵＳ６１７７４４３）によって合成した（２Ｅ）−３−（３−チエニル）アクリル酸を用い、実施例１０４に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１７２
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニル−１−［３−（３−チエニル）プロパノイル］ピペリジン
実施例１８５で得られた化合物及び公知の方法（ＵＳ６３１３３１２）によって合成した３−（３−チエニル）プロパン酸を用い、実施例１０４に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５６（Ｍ＋Ｈ）
実施例１７３
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−１−［（２Ｅ）−３−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エノイル］−３−フェニルピペリジン
（工程１）
２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒドを用い、実施例１７９の工程１および工程３に記載する方法と同様に反応・処理することにより、（２Ｅ）−３−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アクリル酸を合成した。
（工程２）
工程１で得られた化合物及び実施例１８５で得られた化合物を用い、実施例１０４に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６６（Ｍ＋Ｈ）
実施例１７４
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−１−［３−（２−フリル）プロパノイル］−３−フェニルピペリジン
実施例１８５で得られた化合物及び公知の方法（ＵＳ６７１０１９０）によって合成した３−（２−フリル）プロパン酸を用い、実施例１０４に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４０（Ｍ＋Ｈ）
実施例１７５
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−１−［３−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパノイル］−３−フェニルピペリジン
（工程１）
２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒドを用い、実施例１７９の工程１〜３に記載する方法と同様に反応・処理することにより、３−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパン酸を合成した。
（工程２）
工程１で得られた化合物及び実施例１８５で得られた化合物を用い、実施例１０４に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６８（Ｍ＋Ｈ）
実施例１７６
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニル−１−［（２Ｅ）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパ−２−エノイル］ピペリジン
実施例１８５で得られた化合物及び公知の方法（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３７，３，１９８９，６８４−６８７）によって合成した（２Ｅ）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）アクリル酸を用い、実施例１０４に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３７（Ｍ＋Ｈ）
実施例１７７
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニル−１−［（２Ｅ）−３−（１，３−チアゾール−２−イル）プロパ−２−エノイル］ピペリジン
実施例１８５で得られた化合物及び公知の方法（ＵＳ４１５４８３４）によって合成した（２Ｅ）−３−（１，３−チアゾール−２−イル）アクリル酸を用い、実施例１０４に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５５（Ｍ＋Ｈ）
実施例１７８
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニル−１−［３−（１，３−チアゾール−２−イル）プロパノイル］ピペリジン
実施例１８５で得られた化合物及び公知の方法（ＵＳ２００２／７７３２９）によって合成した３−（１，３−チアゾール−２−イル）プロパン酸を用い、実施例１０４に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５７（Ｍ＋Ｈ）
実施例１７９
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパノイル］−３−フェニルピペリジン
（工程１）
ジエチルホスホノ酢酸エチル（６．５ｍＬ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（１．９７ｇ、６０％油性）を加え、３０分間撹拌した。次いで、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド（３．０ｇ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液を加えた後、０℃で２時間撹拌した。反応液を水に加えた後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去することにより粗（２Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリル酸メチルエステル（４．６ｇ）が無色油状物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６，０Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．Ｈｚ）
（工程２）
工程１で得られた粗生成物（４．６ｇ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（１，５ｇ）を加え、１気圧の水素雰囲気下、室温で２４時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下で濃縮することにより粗３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン酸（２．６ｇ）が無色油状物として得られた。
（工程３）
工程２で得られた化合物（２．６ｇ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化カリウム水溶液（８ｍＬ）を加え，室温で１４時間撹拌した。反応液を塩酸で酸性とした後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去することにより粗３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリル酸（１．２ｇ）が無色油状物として得られた。
（工程４）
工程３で得られた化合物及び実施例１８５で得られた化合物を用い、実施例１０４に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１８０
３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル
実施例１８５で得られた化合物及びシアノ酢酸を用い、実施例１０４に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８５（Ｍ＋Ｈ）
実施例１８１
４−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−４−オキソブタンニトリル
実施例１８５で得られた化合物及び３−シアノプロパン酸を用い、実施例１０４に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９９（Ｍ＋Ｈ）
実施例１８２
３−［３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
実施例１８１で得られた化合物（０．３５ｇ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に、５０％ヒドロキシアミン水溶液（５ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム（０．０７５ｇ）を加え、７０℃で３時間攪拌した。反応液に水を加えた後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にＣＤＩ（０．１２６ｇ）及びＤＢＵ（０．１１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に希塩酸を加えた後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。分取ＨＰＬＣで分離・精製することにより、標題化合物（０．１８ｇ）が無色油状物として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５８（Ｍ＋Ｈ）
実施例１８３
３−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
実施例１８０で得られた化合物を用い、実施例１８２に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１８４
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアセチル）ピペリジン
実施例１８５で得られた化合物及び公知の方法（ＷＯ２００５／１４６０２）によって合成した１Ｈ−テトラゾール−５−イル酢酸を用い、実施例１０４に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２８（Ｍ＋Ｈ）
実施例１８５
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン  ｐ−トシル酸塩
（工程１）
公知の方法（ＷＯ０３／１０１９６４）によって合成した（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（８０．０ｇ）のＭｅＯＨ（２８８ｍＬ）溶液に４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液（２８８ｍＬ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去して白色粉末を得た。得られた白色粉末のアセトニトリル（６００ｍＬ）溶液にジイソプロピエルエチルアミン（１９３ｇ）を加え、ベンジルブロミド（２４．９ｇ）を０℃で加えた。反応溶液を室温下で１４時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水に溶解させた後、ｐＨを７〜８に調節後、有機層を分離した。再度、水層を酢酸エチルで抽出した後、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄して乾燥後、溶媒を減圧下で留去することにより、（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−フェニルピペリジン−４−オール（６２．８ｇ）が白色粉末として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２６８（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（５２．３ｇ）及び実施例１の工程１で得られた化合物（２８０．６ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１３００ｍＬ）及びシクロヘキサン（６５０ｍＬ）混合溶液に、モレキュラーシーブズ４Ａ（１５０ｇ）を加えて５分間攪拌した。−１０〜０℃下でトリフルオロメタンスルホン酸（１０４．６ｇ）を加え、室温下で１４時間攪拌した。反応液を飽和重曹水及び酢酸エチルに注ぎ入れて攪拌し、セライトろ過の後、分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄して乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。析出する白色粉末（ＣＣｌ３ＣＯＮＨ２）をＥｔ２Ｏ−ヘキサン混合溶液（１：１，ｖ／ｖ）でろ別した。ろ液を減圧下に濃縮した後、再び、析出する白色粉末（ＣＣｌ３ＣＯＮＨ２）をＥｔ２Ｏ−ヘキサン混合溶液（１：１，ｖ／ｖ）でろ別した（この操作を３回繰り返した）。こうして得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）で分離・精製することにより、ジアステレオマー混合物としての粗（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン（１４４．４ｇ）が淡黄色油状物として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０８（Ｍ＋Ｈ）
（工程３）
工程２で得られた化合物（１４４．０ｇ）のＥｔＯＨ（１８００ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ（ＯＨ）２（１４．４ｇ）を加え、１気圧の水素雰囲気下、室温で２日間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣にｐ−トルエンスルホン酸−水和物（３７．８ｇ）を加え、ＥｔＯＨ及びＩＰＥの混合溶液から結晶化させることにより、ジアステレオマー過剰率８６％の標題化合物（３９．１ｇ）が白色粉末として得られた。得られた粉末を再度、ＥｔＯＨ及びＩＰＥの混合溶液から結晶化させることにより、ジアステレオマー過剰率９９％以上の標題化合物（３４．７ｇ）が白色粉末として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１８（Ｍ−ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ３Ｈ＋Ｈ）
融点：２１２−２１４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．００−２．２０（２Ｈ，ｍ）、２．３４（３Ｈ，ｓ），３．１６−３．６２（６Ｈ，ｍ）、４．３２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．９０−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．２５（７Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．７４−７．７７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．６０−９．６０（２Ｈ，ｂｒ）
［α］Ｄ２５＋４１．６°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）
ＬＣによるジアステレオマー過剰率の測定：
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−２  ４．６ｍｍＩＤ×１５０ｍｍＬ
溶媒：０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジェントサイクル：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝７０／３０）、１５．００分（Ａ液／Ｂ液＝１５／８５）、１５．０１分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、２０．００分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、２０．０１分（Ａ液／Ｂ液＝７０／３０）、２５．００分（Ａ液／Ｂ液＝７０／３０）ヘキサン／エタノール＝９８／２
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：２０℃
検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
保持時間：１１．４分（実施例１８５化合物のフリー体）
１１．６分（そのジアステレオマー）
実施例１８６
（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン  ｐ−トシル酸塩
公知の方法（ＷＯ０３／１０１９６４）によって合成した（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例１８５に記載する方法と同様に反応・処理することにより、ジアステレオマー過剰率９９％以上の標題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１８（Ｍ−ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ３Ｈ＋Ｈ）
融点：２１５−２１７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．００−２．２０（２Ｈ，ｍ）、２．３４（３Ｈ，ｓ），３．１６−３．６２（６Ｈ，ｍ）、４．３２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．９０−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．２５（７Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．７４−７．７７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．６０−９．６０（２Ｈ，ｂｒ）
［α］Ｄ２５−４１．０°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）
ＬＣによるジアステレオマー過剰率の測定：
測定条件：実施例１８５に記載する内容に同じ
保持時間：１１．４分（実施例１８６化合物のフリー体）
１１．６分（そのジアステレオマー）
実施例１８７
（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン  塩酸塩
実施例１８６で得られた化合物（０．４０ｇ）を酢酸エチルおよび水の混合溶液に懸濁させ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄して乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣の酢酸エチル溶液に４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液（０．１８ｍＬ）を加え、ＩＰＥから結晶化させることにより、ジアステレオマー過剰率９９％以上の標題化合物（０．２７ｇ）が白色粉末として得られた。
融点：１６９−１７１℃
［α］Ｄ２５−５３．９°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．３０−２．３５（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．７５（２Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．０１−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２６（５Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｓ），９．００−１０．４０（２Ｈ，ｂｒ）
実施例１８８
｛ｔｒａｎｓ−４−［（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１８６で得られた化合物を用い、実施例２２の工程１に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４３（Ｍ＋Ｈ）
実施例１８９
ｔｒａｎｓ−４−［（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンアミン  塩酸塩
実施例１８８で得られた化合物を用い、実施例２２の工程２に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４３（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１９０
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝プロパンアミド
実施例１８９で得られた化合物を用い、実施例２３に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９９（Ｍ＋Ｈ）
［α］Ｄ２５−７９．４°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）
実施例１９１
（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン  塩酸塩
実施例１８６の結晶化工程で得られるろ液の残渣（９．２４ｇ）にＩＰＥを加え、析出する結晶をろ別した。こうして得られるろ液を減圧下に濃縮後、残渣にＩＰＥを加え、析出する結晶をろ別した（この操作を３回繰り返す）。残渣を酢酸エチルおよび水の混合溶液に懸濁させ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、有機層を飽和食塩水で洗浄して乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣の酢酸エチル溶液に１当量の４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液を加え、０℃で２日間放置した。析出した結晶をろ別することにより、ジアステレオマー過剰率９３．０％の標題化合物（２．０８ｇ）が白色粉末として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１８（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
融点：１５０−１５２℃
［α］Ｄ２５−３１．４°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．７２（１Ｈ，ｄ  ｌｉｋｅ），１．９３（１Ｈ，ｔ  ｌｉｋｅ），２．９１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．３  ａｎｄ  ２．５Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｄ  ｌｉｋｅ），３．２７（１Ｈ，ｄ  ｌｉｋｅ），３．２９（１Ｈ，ｄ，ｌｉｋｅ），３．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｓ  ｌｉｋｅ），４．４１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ  ｌｉｋｅ），７．３５（２Ｈ，ｄ  ｌｉｋｅ），７．３９（２Ｈ，ｔ  ｌｉｋｅ），７．９３（２Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），９．１９（２Ｈ，ｂｒｓ）
実施例１９２
｛ｔｒａｎｓ−４−［（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１９１で得られた化合物を用い、実施例２２の工程１に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４３（Ｍ＋Ｈ）
実施例１９３
ｔｒａｎｓ−４−［（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンアミン  塩酸塩
実施例１９２で得られた化合物を用い、実施例２２の工程２に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４３（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１９４
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝プロパンアミド
実施例１９３で得られた化合物を用い、実施例２３に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９９（Ｍ＋Ｈ）
［α］Ｄ２５−５６．８°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）
実施例１９５
｛ｔｒａｎｓ−４−［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
実施例３３で得られた化合物を用い、実施例２２の工程１に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４３（Ｍ＋Ｈ）
実施例１９６
ｔｒａｎｓ−４−［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンアミン  塩酸塩
実施例１９５で得られた化合物を用い、実施例２２の工程２に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４３（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１９７
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝プロパンアミド
実施例１９６で得られた化合物を用い、実施例２３に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９９（Ｍ＋Ｈ）
［α］Ｄ２５＋５６．７°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）
実施例１９８
（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−｛１−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン
（工程１）
公知の方法（ＵＳ６３３７３４４）によって合成した［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミン（９．４５ｇ）の酢酸（２０ｍＬ）及び水（６ｍＬ）混合溶液にヘキサメチレンテトラミン（７．７０ｇ）を加え、１１０℃で４時間撹拌した。反応溶液に６Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加え、１１０℃で３０分撹拌した。反応液を２Ｎ水酸化ナトリウム水でアルカリ性とした後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣を蒸留精製することにより、３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（４．９０ｇ）が無色油状物として得られた。
沸点：４２−４５℃（１ｍｍＨｇ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．５２（３Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｓ  ｌｉｋｅ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｓ），１０．０４（１Ｈ，ｓ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（２６．０ｇ）のＥｔ２Ｏ（６０ｍＬ）溶液に、３ｍｏｌ／Ｌメチルマグネシウムブロミド／Ｅｔ２Ｏ溶液（６０ｍＬ）を−７８℃で加え、０℃で３０分撹拌した。反応液を塩化アンモニウム水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０）で分離・精製することにより、１−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（２６．８ｇ）が無色油状物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３，６Ｈｚ），２．４２（３Ｈ，ｓ），４．８９−４．９７（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｓ  ｌｉｋｅ），７．３７（１Ｈ，ｓ  ｌｉｋｅ），７，４３（１Ｈ，ｓ  ｌｉｋｅ）
（工程３）
工程２で得られた化合物を用い、実施例１の工程１に記載する方法と同様に反応・処理することにより、２，２，２−トリクロロエタンイミド酸  １−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルを合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４２（３Ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｓ  ｌｉｋｅ），７．３９（１Ｈ，ｓ  ｌｉｋｅ），７．４８（１Ｈ，ｓ  ｌｉｋｅ），８．３３（１Ｈ，ｂｒｓ）
（工程４）
工程３で得られた化合物および（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−フェニルピペリジン−４−オールを用い、実施例１８５の工程２に記載する方法と同様に反応・処理することにより、ジアステレオ混合物としての標題化合物が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１９９
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン  ｐ−トシル酸塩
実施例１９８で得られた化合物を用い、実施例１８５の工程３に記載する方法と同様に反応・処理することにより、ジアステレオマー過剰率９８．０％の標題化合物が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６４（Ｍ−ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ３Ｈ＋Ｈ）
融点：１６７−１６９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．７０−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．２０−２．４０（５Ｈ，ｍ），３．０５−３．６０（５Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．０６−７．４０（８Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．６１（２Ｈ，ｂｒｓ）
［α］Ｄ２５＋４７．７°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）
ＬＣによるジアステレオマー過剰率の測定：
測定条件：実施例１８５に記載する内容に同じ
保持時間：１０．８分（実施例１９９化合物のフリー体）
１１．２分（そのジアステレオマー）
実施例２００
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝プロパンアミド
実施例１９９で得られた化合物を用い、実施例２２の工程１−２および実施例２３に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４５（Ｍ＋Ｈ）
実施例２０１
４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−２，６−ジオン
実施例１９９で得られた化合物を用い、実施例７６に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０３（Ｍ＋Ｈ）
実施例２０２
４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド
実施例３４の工程１で得られた化合物およびメチルイソシアネートを用い、実施例３に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８６（Ｍ＋Ｈ）
実施例２０３
４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−エチルピペリジン−１−カルボキサミド
実施例３４の工程１で得られた化合物およびエチルイソシアネートを用い、実施例３に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６００（Ｍ＋Ｈ）
実施例２０４
４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド
実施例３４の工程１で得られた化合物およびＮ，Ｎ−ジメチルカルバミン酸クロリドを用い、実施例３に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６００（Ｍ＋Ｈ）
実施例２０５
４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１−カルボン酸  メチル
実施例３４の工程１で得られた化合物およびクロロぎ酸メチルを用い、実施例３に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８７（Ｍ＋Ｈ）
実施例２０６
４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１−カルボン酸  エチル
実施例３４の工程１で得られた化合物およびクロロぎ酸エチルを用い、実施例３に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０１（Ｍ＋Ｈ）
実施例２０７
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−１−｛［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−３−フェニルピペリジン
実施例３４の工程１で得られた化合物および１Ｈ−イミダゾール−１−イル酢酸を用い、実施例３に記載する方法と同様に反応・処理することにより、標題化合物が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３７（Ｍ＋Ｈ）
実施例２０８
（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−｛１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルピペリジン
（工程１）
１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（１０．０ｇ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１．４７ｇ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮した後、残渣を１Ｎ塩酸とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとの混合溶液に注いだ後、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）で分離・精製することにより、１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（１０．７ｇ）が無色油状物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．９６−２．３５（１Ｈ，ｍ），４，９６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．１１−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｓ）
（工程２）
工程１で得られた化合物を用い、実施例１の工程１に記載する方法と同様に反応・処理することにより粗２，２，２−トリクロロエタンイミド酸  １−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルが無色油状物として得られた。
（工程３）
工程２で得られた化合物および実施例１８５の工程１で得られた（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−フェニルピペリジン−４−オールを用い、実施例１８５の工程２に記載する方法と同様に反応・処理することにより標題化合物が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５８（Ｍ＋Ｈ）
実施例８７から実施例２０８に記載される化合物は以下の通りである（表７〜１３）。
【表７】
2006030975.tif 000068
【表８】
2006030975.tif 000069
【表９】
2006030975.tif 000070
【表１０】
2006030975.tif 000071
【表１１】
2006030975.tif 000072
【表１２】
2006030975.tif 000073
【表１３】
2006030975.tif 000074
製剤例１
（１）実施例１の化合物                    １０ｍｇ
（２）乳糖                                ６０ｍｇ
（３）コーンスターチ                      ３５ｍｇ
（４）ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ３ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム              ２ｍｇ
実施例１で得られた化合物１０ｍｇと乳糖６０ｍｇおよびコーンスターチ３５ｍｇとの混合物を、１０重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液０．０３ｍＬ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースとして３ｍｇ）を用いて顆粒化した後、４０℃で乾燥し篩過する。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム２ｍｇと混合し、圧縮する。得られる素錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出してコート錠を得る。
製剤例２
（１）実施例１の化合物              １０ｍｇ
（２）乳糖                          ７０ｍｇ
（３）コーンスターチ                ５０ｍｇ
（４）可溶性デンプン                  ７ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム        ３ｍｇ
実施例１で得られた化合物１０ｍｇとステアリン酸マグネシウム３ｍｇを可溶性デンプンの水溶液０．０７ｍＬ（可溶性デンプンとして７ｍｇ）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖７０ｍｇおよびコーンスターチ５０ｍｇと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
参考製剤例１
（１）ロフェコキシブ                            ５．０ｍｇ
（２）食塩                                    ２０．０ｍｇ
（３）蒸留水                                  全量２ｍＬとする
ロフェコキシブ５．０ｍｇおよび食塩２０．０ｍｇを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量２．０ｍＬとする。溶液をろ過し、無菌条件下に２ｍＬのアンプルに充填する。アンプルを滅菌した後、密封し注射用溶液を得る。
参考製剤例２
（１）ロフェコキシブ                              ５０ｍｇ
（２）ラクトース                                  ３４ｍｇ
（３）トウモロコシ澱粉                        １０．６ｍｇ
（４）トウモロコシ澱粉（のり状）                    ５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム                  ０．４ｍｇ
（６）カルボキシメチルセルロースカルシウム        ２０ｍｇ
計      １２０ｍｇ
常法に従い上記（１）〜（６）を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を得た。
製剤例３
製剤例１または２で製造された製剤と、参考製剤例１または２で製造された製剤とを組み合わせる。
試験例１
ラジオリガンド  レセプター結合阻害活性（ヒトリンパ芽球細胞（ＩＭ−９）からの受容体を用いた結合阻害活性）
エム・エー・カシエリ（Ｍ．Ａ．Ｃａｓｃｉｅｒｉ）〔モレキュラー  ファーマコロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）４２巻，４５８頁（１９９２年発行）〕らの方法を改変して用いた。受容体はヒトリンパ芽球細胞（ＩＭ−９）より調製した。ＩＭ−９細胞（２×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬ）を接種後３日間培養（１リットル）した後、５００×Ｇで５分間遠心し、細胞ペレットを得た。得られたペレットをリン酸緩衝液（フローラボラトリー社，ＣＡＴ．Ｎｏ．２８−１０３−０５）を用いて１回洗浄した後、３０ｍＬの１２０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カリウム、２μｇ／ｍＬキモスタチン、４０μｇ／ｍＬバシトラシン、５μｇ／ｍＬホスホラミドン、０．５ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオライド、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸を含む５０ｍＭトリス・塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）中でポリトロン・ホモゲナイザー〔キネマチカ（Ｋｉｎｅｍａｔｉｋａ）社製、ドイツ〕を用いて破砕し、４０，０００×Ｇで２０分間遠心分離した。分離物を上記緩衝液３０ｍＬで２回洗浄した後、受容体標品として凍結（−８０℃）保存した。
この標品を０．５ｍｇ／ｍＬのタンパク濃度になるように反応緩衝液〔５０ｍＭトリス・塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）、０．０２％牛血清アルブミン、１ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオライド、２μｇ／ｍＬキモスタチン、４０μｇ／ｍＬバシトラシン、３ｍＭ塩化マンガン〕に懸濁し、１００μｌ容量を反応に使用した。サンプル、１２５Ｉ−ＢＨＳＰ（０．４６ＫＢｑ）を加え、０．２ｍＬの反応緩衝液中、２５℃で、３０分反応させた。非特異的結合量は２×１０−６ＭになるようにサブスタンスＰを添加して求めた。
反応後、セルハーベスター〔２９０ＰＨＤ、ケンブリッジ・テクノロジー・インコーポレーション（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）社製、米国〕を用いて、グラスフィルター〔ＧＦ／Ｂ，ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）社製、米国〕上に急速濾過して反応を停止し、２５０μｌの０．０２％牛血清アルブミンを含む５０ｍＭトリス・塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）で３回洗浄し、フィルター上に残った放射活性をガンマ・カウンターで測定した。フィルターは使用前に０．１％ポリエチレンイミンに一昼夜浸漬した後、風乾して用いた。
そして、実施例で得られた化合物の拮抗活性を、それぞれ、上記の条件下で５０％阻害を示すに必要な薬剤濃度（ＩＣ５０値）として求めたところ、表の結果を得た（表１４）。
【表１４】
2006030975.tif 000075
ラジオ・リガンドとは、［１２５Ｉ］でラベルされたサブスタンスＰを示す。
表より、本発明の化合物が優れたサブスタンスＰ受容体拮抗作用を有することが分かった。
試験例２
サブスタンスＰ受容体拮抗物質の膀胱容量増大活性（ウレタン麻酔モルモットにおける膀胱容量増大作用）
サブスタンスＰ受容体拮抗作用を有する物質の頻尿・尿失禁抑制作用をウレタン麻酔雄性モルモットの膀胱容量を増加させる能力により示した。尿を引き抜くことで膀胱内を空とした後、３９℃に加温した生理食塩水を一定速度（０．３ｍＬ／分）で膀胱内に注入することで排尿が誘発される。この操作を繰り返し、安定した膀胱容量（排尿誘発までに注入された生理食塩水量）を確認後、ＤＭＳＯに溶解した化合物を静脈内投与し作用を調べた。投与後の膀胱容量の変化を測定した。結果を表１５および表１６に示す。サブスタンスＰ受容体拮抗作用物質であるＭＫ−８６９は排尿圧に影響をあたえずに膀胱容量を増加した。
【表１５】
2006030975.tif 000076
データは平均±標準誤差で示した。
＊Ｐ＜０．０５，＊＊Ｐ＜０．０１（ＤＭＳＯ投与対照群に対する有意性、Ｄｕｎｎｅｔｔの多重比較検定、両側検定）。
【表１６】
2006030975.tif 000077
データは平均±標準誤差で示した。
＊Ｐ＜０．０５，＊＊Ｐ＜０．０１（ＤＭＳＯ投与対照群に対する有意性、Ｄｕｎｎｅｔｔの多重比較検定、両側検定）。
【産業上の利用可能性】  本発明の化合物（Ｉ）またはその塩あるいはプロドラッグは、タキキニン受容体拮抗作用、特にサブスタンスＰ受容体拮抗作用が高く、中枢移行性に優れ、毒性が小さく医薬として安全である。そのため、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩あるいはプロドラッグは医薬、例えばタキキニン受容体拮抗剤、下部尿路機能異常等の予防・治療剤として有用である。
本出願は日本で出願された特願２００４−２７２６３９を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。また、本明細書で引用した特許文献および非特許文献は、引用したことによってその内容の全てが開示されたと同程度に本明細書中に組み込まれるものである。
【国際調査報告】
2006030975.tif 000094
2006030975.tif 000095
2006030975.tif 000096
2006030975.tif 000097
2006030975.tif 000098
2006030975.tif 000099