(57)【要約】  １回あたりの投与量が0.3ｎｇ乃至5000ｍｇであることを特徴とする（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、その塩、またはそのプロドラッグを含有してなる眼疾患の予防、治療および／または症状進展促進剤、ならびに視神経保護剤は、緑内障、白内障、網膜剥離、飛蚊症、加齢性黄斑症、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫、近視、眼精疲労、ドライアイ、一過性黒内障、うっ血乳頭、視神経乳頭炎、球後視神経炎、中毒性弱視、視神経萎縮、高位視路病変、核間性眼筋麻痺、注視麻痺、虚血性視神経症等の眼疾患に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１回あたりの投与量が0.3ｎｇ乃至5000ｍｇであることを特徴とする（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、その塩、またはそのプロドラッグを含有してなる眼疾患の予防、治療および／または症状進展抑制剤。
【請求項２】
経口投与用、静脈内投与用または点眼投与用である請求の範囲１記載の剤。
【請求項３】
１回あたりの経口投与量が100ｍｇ乃至5000ｍｇである請求の範囲２記載の剤。
【請求項４】
１回あたりの静脈内投与量が100ｍｇ乃至1200ｍｇである請求の範囲２記載の剤。
【請求項５】
１回あたりの静脈内投与量が体重１ｋｇあたり２ｍｇ乃至１２ｍｇである請求の範囲４記載の剤。
【請求項６】
１回あたりの点眼投与量が0.3ｎｇ乃至１ｍｇである請求の範囲２記載の剤。
【請求項７】
緑内障、白内障、網膜剥離、飛蚊症、加齢性黄斑症、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫、近視、眼精疲労、ドライアイ、一過性黒内障、うっ血乳頭、視神経乳頭炎、球後視神経炎、中毒性弱視、視神経萎縮、高位視路病変、核間性眼筋麻痺、注視麻痺または虚血性視神経症の予防、治療および／または症状進展抑制剤である請求の範囲１記載の剤。
【請求項８】
さらに、交感神経作働薬、副交感神経作働薬、交感神経遮断薬、プロスタグランジン系薬剤、炭酸脱水酵素阻害薬および高張浸透圧薬から選択される１種以上を含有してなる請求の範囲１記載の剤。
【請求項９】
視神経保護剤である請求の範囲１記載の剤。
【請求項１０】
哺乳動物に対し、１回あたり0.3ｎｇ乃至5000ｍｇの（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、その塩、またはそのプロドラッグを投与することを特徴とする眼疾患の予防、治療および／または症状進展抑制方法。
【請求項１１】
哺乳動物に対し、１回あたり0.3ｎｇ乃至5000ｍｇの（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、その塩、またはそのプロドラッグを投与することを特徴とする視神経保護方法。
【請求項１２】
１回あたりの投与量が0.3ｎｇ乃至5000ｍｇであることを特徴とする（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、その塩、またはそのプロドラッグを含有してなる眼疾患の予防、治療および／または症状進展抑制剤を製造するための（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、その塩、またはそのプロドラッグの使用。
【請求項１３】
１回あたりの投与量が0.3ｎｇ乃至5000ｍｇであることを特徴とする（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、その塩、またはそのプロドラッグを含有してなる視神経保護剤を製造するための（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、その塩、またはそのプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１回あたりの投与量が約0.3ｎｇ乃至約5000ｍｇであることを特徴とする（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、その塩、またはそのプロドラッグを含有してなる眼疾患の予防、治療および／または症状進展抑制剤、ならびに視神経保護剤等に関する。
【背景技術】
【０００２】
緑内障は、眼の機能的障害（虹彩の癒着、水晶体膨隆等）と器質的障害（網膜神経の変性・壊死）をきたす疾患であり、高齢人口の増加や眼の酷使（コンピュータなどによる）等を背景に増加の一途を辿っている。その発病原因は眼圧上昇であるといわれているが、正常眼圧の人でも発病率は低くはない。現在の医療技術では網膜神経障害の回復は困難であるため、早期発見、早期治療が基本とされている。治療としては主に、眼圧を低下させる薬物の点眼等による薬物療法が行われている。眼圧を低下させる薬物としては、房水の産生を抑制するものと房水の流出を促進するものとがあり、前者としては、β遮断薬、炭酸脱水酵素阻害薬（carbonic anhydrase inhibitor：ＣＡＩ）等が、後者としては、副交感神経作働薬、α１遮断薬、プロスタグランジン系薬物等が用いられている。また、薬物療法で効果が十分得られない場合には、外科手術療法が行われる。現在行われる手術方法は、房水を人工的に作成した排出路から結膜下に排出して眼圧を下げるというものであるが、この方法では、術後に結膜下組織の癒着や瘢痕化が起こり房水が排出されなくなるため、当初の目的に反して眼圧が上昇してしまう場合がある。事実、術後５年間の成功率は約５０〜６０％程度であることが報告されている（Graefe. Arch. Clin. Exp. Ophthalmol., （2003年））。前記したように、これらの薬物療法や外科手術療法では神経障害の回復は望めないため、神経障害がみられる程に症状が進行した緑内障の患者にも有効な治療方法が望まれている。【０００３】
一方、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸は、細胞内Ｓ１００β含量の減少作用を有することから、異常活性化アストロサイトの機能を改善し、脳卒中を含めて種々の脳神経疾患の予防または治療薬となり得る化合物である旨が報告されている（例えば、ジャーナル・オブ・セレブラル・ブラッド・フロウ・アンド・メトボリズム（Journal of cerebral blood flow & metabolism）, ２２（６）巻, ７２３〜７３４頁, （2002年）（非特許文献１）参照）。【０００４】
また、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を含めたペンタン酸誘導体は、アストロサイトの機能改善作用を有することから、脳機能改善剤として有用で、例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中や脳外傷後の神経機能障害等の治療に用いることができることが知られている。またその投与形態としては、成人１人あたり、１回に１〜1000ｍｇの範囲で１日１回から数回経口投与されるか、１回に0.1〜100ｍｇの範囲で１日１回から数回非経口投与されると記載されている（例えば、欧州特許第0632008号明細書（特許文献１）参照）。【０００５】
さらに、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と眼疾患との関連を示す文献としては、例えば、以下のものが知られている。例えば、国際公開第03/020281号パンフレット（特許文献２）には、ＯＮＯ−２５０６、すなわち（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸が視神経障害に基づくドライアイの治療に用いることができる旨が、また例えば、国際公開第00/032197号パンフレット（特許文献３）には、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸が神経栄養因子刺激物質として緑内障や視神経乳頭神経症の治療に用いることができる旨が記載されている。しかしながら、これら特許文献２や３の明細書中に具体的に記載されているのは、ＡＩＴ−０８２（ネオトロフィン）に関することのみであり、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸については「ＯＮＯ−２５０６」と一行記載されているだけでその構造すら記載されていない。【０００６】
【非特許文献１】ジャーナル・オブ・セレブラル・ブラッド・フロウ・アンド・メトボリズム（Journal of cerebral blood flow & metabolism）、２２（６）巻、７２３〜７３４頁（２００２年）
【特許文献１】欧州特許第０６３２００８号明細書
【特許文献２】国際公開第０３／０２０２８１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第００／０３２１９７号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
前記したように、特許文献２や３には、ＯＮＯ−２５０６、すなわち（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸に関する具体的な記載が無いため、それをどの用量で、どのように用いれば眼疾患に対して治療効果が得られるのかについては記載も示唆も一切無い。【０００８】
従って、本発明の課題は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を特許文献２や３に記載されている緑内障や視神経乳頭神経症、ドライアイといった疾患に用いるための具体的な投与方法ならびにそれ以外の眼疾患に用いるための具体的な投与方法を提供し、既存の治療方法で改善できない、神経障害がみられる程に症状が進行した緑内障の患者にも有効な治療方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、ラット網膜虚血モデルを用いて（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の効果について検討を行った結果、１０ｍｇ／ｋｇの（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を虚血再開通後から１日１回７日間静脈内に投与することにより、網膜虚血により誘発される視神経細胞死が抑制されるという驚くべき効果を有していることを見出した。本発明者らは、この知見をもとにさらに検討を加え、本発明を完成した。【００１０】
すなわち本発明は、［１］１回あたりの投与量が0.3ｎｇ乃至5000ｍｇであることを特徴とする（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、その塩、またはそのプロドラッグを含有してなる眼疾患の予防、治療および／または症状進展抑制剤；［２］経口投与用、静脈内投与用または点眼投与用である前記［１］記載の剤；［３］１回あたりの経口投与量が100ｍｇ乃至5000ｍｇである前記［２］記載の剤；［４］１回あたりの静脈内投与量が100ｍｇ乃至1200ｍｇである前記［２］記載の剤；［５］１回あたりの静脈内投与量が体重１ｋｇあたり２ｍｇ乃至１２ｍｇである前記［４］記載の剤；［６］１回あたりの点眼投与量が0.3ｎｇ乃至１ｍｇである前記［２］記載の剤；［７］緑内障、白内障、網膜剥離、飛蚊症、加齢性黄斑症、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫、近視、眼精疲労、ドライアイ、一過性黒内障、うっ血乳頭、視神経乳頭炎、球後視神経炎、中毒性弱視、視神経萎縮、高位視路病変、核間性眼筋麻痺、注視麻痺または虚血性視神経症の予防、治療および／または症状進展抑制剤である前記［１］記載の剤；［８］さらに、交感神経作働薬、副交感神経作働薬、交感神経遮断薬、プロスタグランジン系薬剤、炭酸脱水酵素阻害薬および高張浸透圧薬から選択される１種以上を含有してなる前記［１］記載の剤；［９］視神経保護剤である前記［１］記載の剤；［１０］哺乳動物に対し、１回あたり0.3ｎｇ乃至5000ｍｇの（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、その塩、またはそのプロドラッグを投与することを特徴とする眼疾患の予防、治療および／または症状進展抑制方法；［１１］哺乳動物に対し、１回あたり0.3ｎｇ乃至5000ｍｇの（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、その塩、またはそのプロドラッグを投与することを特徴とする視神経保護方法；［１２］１回あたりの投与量が0.3ｎｇ乃至5000ｍｇであることを特徴とする（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、その塩、またはそのプロドラッグを含有してなる眼疾患の予防、治療および／または症状進展抑制剤を製造するための（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、その塩、またはそのプロドラッグの使用；および［１３］１回あたりの投与量が0.3ｎｇ乃至5000ｍｇであることを特徴とする（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、その塩、またはそのプロドラッグを含有してなる視神経保護剤を製造するための（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、その塩、またはそのプロドラッグの使用等に関する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によって、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、その塩、またはそのプロドラッグを緑内障や視神経乳頭神経症、ドライアイといった眼疾患に用いるための具体的な投与方法ならびにそれ以外の眼疾患に用いるための具体的な投与方法を提供することができる。（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、その塩、またはそのプロドラッグを本発明で開示する好ましい用法・用量で投与することにより、例えば、後記の実施例に示すように、視神経細胞死の抑制等、視神経保護作用を示すことができる。従って本発明は、既存の治療方法で改善できない、神経障害がみられる程に症状が進行した緑内障の患者にも有効な治療方法となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明において、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸は、式（Ｉ）
【化１】
2006098292.tif 000002
［式中、
【化２】
2006098292.tif 000003
はβ配置であることを表す。］で示される化合物である。【００１３】
本発明において、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の塩は、薬学的に許容される塩が好ましい。薬学的に許容される塩は、毒性の無い、水溶性のものが好ましい。（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の適当な塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、塩基性天然アミノ酸との塩等が挙げられる。無機塩基との塩としては、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等）、アンモニウム塩（例えば、テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）等が好ましい。有機塩基との塩としては、例えば、アルキルアミン（例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン等）、複素環式アミン（例えば、ピリジン、ピコリン、ピペリジン等）、アルカノールアミン（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等）、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、フェネチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等との塩が好ましい。塩基性天然アミノ酸との塩は、天然に存在し、精製することが可能な塩基性アミノ酸との塩であれば特に限定されないが、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン、ヒスチジン等との塩が好ましい。【００１４】
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩は、それ自体公知の方法、例えば、欧州特許第0632008号明細書、国際公開第99/58513号パンフレット、国際公開第00/48982号パンフレット、特許第3032447号明細書、特許第3084345号明細書、国際公開第03/051852号パンフレット、国際公開第04/110972号パンフレット等に記載された方法、これらに準ずる方法、またはコンプリヘンシヴ・オーガニック・トランスフォーメーションズ：ア・ガイド・トゥー・ファンクショナル・グループ・プレパレーションズ、セカンド・エディション（リチャードＣ．ラロック、ジョンワイリーアンドサンズＩｎｃ，１９９９）［Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)］に記載された方法等に従って、またはそれらの方法を適宜組み合わせることにより製造することができる。反応の生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。また所望によって、凍結乾燥等の処理に付してもよい。【００１５】
本発明において、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸のプロドラッグとは、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の誘導体であって、体内で酵素的または化学的に変換されることで（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸となる化合物であればよく、その構造は特に限定されるものではない。（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸のプロドラッグとしては、例えば、カルボキシ基がエステル化された化合物（例えば、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸のメチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、イソブチルエステル、フェニルエステル、カルボキシメチルエステル、ジメチルアミノメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシエチルエステル、フタリジルエステル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル、またはシクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル等）、カルボキシ基がアミド化された化合物（例えば、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸のメチルアミド、エチルアミド、またはフェニルアミド等）、カルボキシ基が還元されたアルコール体およびその保護体（例えば、（２Ｒ）−２−プロピルオクタノール、または酢酸の（２Ｒ）−２−プロピルオクタニルエステル等）等が挙げられる。特に、後述するように、かかるプロドラッグを点眼投与に用いる場合、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸のプロドラッグとしては、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸のＣ１〜Ｃ５アルキルエステル（例えば、メチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、イソブチルエステル等）等の脂質可溶性エステルが好ましい。これらの化合物は公知の方法によって製造することができる。また、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」１６３−１９８頁に記載されているような、生理的条件で（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸に変化するものであってもよい。さらに（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸のプロドラッグは前記した塩あるいは溶媒和物であってもよく、同位元素（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）で標識されていてもよい。【００１６】
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、その塩、またはそのプロドラッグは、実質的に純粋で単一な物質であるものに限定されず、不純物（例えば、製造工程に由来する副生成物、溶媒、原料等、または分解物等）を、医薬品原薬として許容される範囲であれば含有していてもよい。医薬品原薬として許容される不純物の含有量は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を用いるかその塩を用いるかまたはそのプロドラッグを用いるかでも異なるし、また、その含有される不純物によっても異なるが、例えば、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸であれば、重金属は約２０ｐｐｍ以下、光学異性体であるＳ体は約1.49質量％以下、残留溶媒である２−プロパノールやヘプタンは合計約5000ｐｐｍ以下、水分は約0.2質量％以下であることが好ましい。特に、光学純度が約99％e.e.以上の（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、とりわけ、光学純度が約99.3％e.e.以上の（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸が好適である。【００１７】
本発明は、眼疾患の予防、治療および／または症状進展抑制を目的に、前記（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、その塩、またはそのプロドラッグの有効量、すなわち、１回あたり約0.3ｎｇ乃至約5000ｍｇを哺乳動物（好ましくはヒト、特に好ましくは患者）に投与する方法を開示するものである。かかる方法においては、フリー体、すなわち（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を用いることが特に好ましい。また、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の塩やプロドラッグを用いる場合は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の塩やプロドラッグの量として１回あたり約0.3ｎｇ乃至約5000ｍｇでも、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸に換算した量として１回あたり約0.3ｎｇ乃至約5000ｍｇでも構わないが、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸に換算した量として１回あたり約0.3ｎｇ乃至約5000ｍｇを投与することが好ましい。なお、本発明において、「予防」とは疾患の成立そのものを予防することを意味し、「治療」とは病態を治癒の方向へ導くことを意味し、「症状進展抑制」とは病態の悪化を抑制し進行をとどめることを意味する。【００１８】
本発明において、眼疾患としては、眼および／または視覚に障害をきたす疾患であれば特に限定されない。例えば、眼窩障害（例えば、眼窩蜂巣炎、海綿静脈洞血栓症、眼球突出等）、涙器障害（例えば、涙道狭窄症、涙嚢炎等）、眼瞼障害（例えば、眼瞼浮腫、眼瞼炎、麦粒腫、霰粒種、眼瞼内反、眼瞼外反、腫瘍等）、結膜疾患［例えば、急性結膜炎、ウィルス性結膜炎、非淋菌性細菌性結膜炎、成人淋菌性結膜炎、封入体結膜炎（例えば、成人封入体結膜炎、新生児封入体結膜炎、封入体膿漏眼、プール結膜炎等）、季節性アレルギー性結膜炎（例えば、枯草熱結膜炎等）、慢性結膜炎、トラコーマ（例えば、肉芽性結膜炎、エジプト眼炎等）、通年性アレルギー性結膜炎（例えば、アトピー性結膜炎、アトピー性角結膜炎等）、春期カタル、上強膜炎、強膜炎、瘢痕性類天疱瘡（例えば、眼瘢痕性類天疱瘡、良性粘膜類天疱瘡等）等］、角膜疾患［例えば、点状表層角膜炎、角膜潰瘍、単純ヘルペス性角膜炎（例えば、単純ヘルペス角結膜炎等）、帯状ヘルペス眼症（例えば、眼帯状ヘルペス、帯状ヘルペスウィルス眼症、水痘帯状疱疹ウィルス眼症等）、乾性角結膜炎（ドライアイ）（例えば、乾性角膜炎等）、フリクテン性角結膜炎（例えば、フリクテン性結膜炎等）、角膜実質炎（例えば、実質性角膜炎等）、辺縁潰瘍性角膜炎（例えば、辺縁性角膜溶解、辺縁性リウマチ性潰瘍等）、角膜軟化症（例えば、乾燥性角膜炎、眼球乾燥症等）、円錐角膜等］、白内障、ぶどう膜炎（例えば、ぶどう膜炎症候群、マスカレード症候群等）、網膜障害［例えば、網膜血管障害（例えば、網膜血管閉塞症、高血圧眼底、動脈硬化性網膜症、血管攣縮性網膜症、腎性網膜症、高血圧性視神経網膜症、高血圧性網膜症、糖尿病性網膜症、網膜中心動脈閉塞、網膜中心静脈閉塞等）、加齢性黄斑変性（加齢性黄斑症）、黄斑浮腫、網膜剥離、網膜色素変性等］、緑内障、視神経・視路障害（例えば、うっ血乳頭、乳頭炎、視神経乳頭炎、球後視神経炎、中毒性弱視、視神経萎縮、高位視路病変等）、視神経症［例えば、特発性視神経炎、虚血性視神経症、外傷性視神経症、遺伝性視神経症（例えば、レーベル病、優性遺伝性若年性視神経萎縮症等）、中毒性視神経症（例えば、クロラムフェニコール、テトラサイクリン、ストレプトマイシン、エタンブトール、イソニアジド、ＰＡＳカルシウム、バルビツール酸系誘導体、ジギタリス製剤、ジスルフィラム、シスプラチン、ビンクリスチン等の治療用薬物や、例えば、メチルアルコール、有機溶剤（例えば、トルエン等）、有機リン農薬、カーバメイト系農薬等の化学物質により誘起される視神経症等）、梅毒性視神経炎、腫瘍性視神経症等］、神経眼科障害（例えば、ホルネル症候群、核間性眼筋麻痺、注視麻痺等）、黒内障（例えば、一過性黒内障等）、飛蚊症、近視、眼精疲労等やこれらの疾患に伴う諸症状（例えば、視力や視野の障害（例えば、視力低下、視野の狭窄、視野の暗点等）、羞明、痛み、色覚異常、屈折異常等）等が挙げられる。本発明の「１回あたりの投与量が0.3ｎｇ乃至5000ｍｇであることを特徴とする（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、その塩、またはそのプロドラッグを含有してなる眼疾患の予防、治療および／または症状進展抑制剤」（以下、本発��の剤と略記する場合がある。）は、前記の眼疾患のうち、視神経の障害を伴うものを対象とすることが好ましく、具体的には、緑内障、白内障、網膜剥離、飛蚊症、加齢性黄斑症、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫、近視、眼精疲労、ドライアイ、一過性黒内障、うっ血乳頭、視神経乳頭炎、球後視神経炎、中毒性弱視、視神経萎縮、高位視路病変、核間性眼筋麻痺、注視麻痺、虚血性視神経症等やこれらの疾患に伴う前記諸症状等に対して好適に用いられる。とりわけ、緑内障、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑症等の疾患およびこれらの疾患に伴う前記諸症状、特に視力や視野の障害等に対して用いることが好ましい。【００１９】
本発明において、緑内障としては、一般的に緑内障と診断されるものであれば全てを包含する。例えば、原発緑内障［例えば、原発開放隅角緑内障（例えば、高眼圧緑内障、正常眼圧緑内障等）、原発閉塞隅角緑内障（例えば、急性閉塞隅角緑内障、亜急性閉塞隅角緑内障、慢性閉塞隅角緑内障、プラトー虹彩緑内障等）、混合型緑内障等］、続発緑内障［例えば、続発開放隅角緑内障（例えば、線維柱帯と前房の間に房水流出抵抗の主座のある続発開放隅角緑内障（例えば、血管新生緑内障、虹彩異色性虹彩毛様体炎による緑内障、前房内上皮増殖による緑内障等）、線維柱帯に房水流出抵抗の主座のある続発開放隅角緑内障（例えば、ステロイド緑内障、落屑緑内障、原発アミロイドーシスに伴う緑内障、ぶどう膜炎による緑内障、水晶体に起因する緑内障、外傷による緑内障、硝子体手術後の緑内障、泡沫細胞緑内障（ghost cell glaucoma）、白内障手術後の緑内障、角膜移植後の緑内障、眼内異物による緑内障、眼内腫瘍による緑内障、シュワルツ（Schwartz）症候群、色素緑内障、色素散布症候群等）、シュレム（Schlemm）管より後方に房水流出抵抗の主座のある続発開放隅角緑内障（例えば、眼球突出に伴う緑内障、上大静脈圧亢進による緑内障等）、房水過分泌による続発開放隅角緑内障等）、続発閉塞隅角緑内障（例えば、瞳孔ブロックによる続発閉塞隅角緑内障（例えば、膨隆水晶体による緑内障、小眼球症に伴う緑内障、虹彩後癒着による緑内障、水晶体脱臼による緑内障、前房内上皮増殖による緑内障等）、水晶体より後方に存在する組織の前方移動による続発閉塞隅角緑内障（例えば、悪性緑内障、網膜光凝固後の緑内障、強膜短縮術後の緑内障、眼内腫瘍による緑内障、後部強膜炎・原田病による緑内障、網膜中心静脈閉塞症による緑内障、眼内充填物質による緑内障、大量硝子体出血による緑内障等）、瞳孔ブロックや水晶体虹彩隔膜の移動によらない隅角癒着による続発閉塞隅角緑内障（例えば、前房消失あるいは浅前房後の緑内障、ぶどう膜炎による緑内障、角膜移植後の緑内障、血管新生緑内障、ＩＣＥ症候群、虹彩分離症に伴う緑内障等）等）等］、発達緑内障［例えば、早発型発達緑内障、遅発型発達緑内障、他の先天異常を伴う発達緑内障（例えば、無虹彩症、スタージ・ウェーバー（Sturge-Weber）症候群、アクセンフェルト・リーガー（Axenfeld-Rieger）症候群、ペーテルス奇形（Peters' anomaly）、マルファン（Marfan）症候群、ワイル・マルケサニ（Weill-Marchesani）症候群、ホモシスチン尿症、神経線維腫症、風疹症候群、ピエール・ロバン（Pierre Robin）症候群、染色体異常、第一次硝子体過形成遺残、先天小角膜、ロウ（Lowe）症候群、ルビンスタイン・テイビ（Rubinstein-Taybi）症候群、ハーラーマン・ストライフ（Hallermann-Streiff）症候群、先天ぶどう膜外反等）等］、小児の続発緑内障（例えば、未熟児網膜症による緑内障、網膜芽細胞腫による緑内障、若年性黄色肉芽腫による緑内障等）等が挙げられる。【００２０】
本発明において、糖尿病性網膜症としては、糖尿病を原因として網膜に障害が生じた状態であれば全てを包含する。例えば、単純網膜症、増殖前網膜症、増殖網膜症等の何れの病期に分類されるものであっても構わない。なお、単純網膜症は網膜血管の異常のみの段階、増殖前網膜症は虚血部分（血液が行き届いていない部分）が確認できるものの新生血管は発生していない段階、増殖網膜症は新生血管が発生しそれが硝子体近傍まで増殖した段階をいう。【００２１】
本発明の剤は、前記の眼疾患、特に緑内障、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑症等の疾患およびこれらの疾患に伴う前記諸症状の予防、治療および／または症状進展抑制を目的に、１回あたり約0.3ｎｇ乃至約5000ｍｇの（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、その塩、またはそのプロドラッグを投与することを特徴とするものである。ここで、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、その塩、またはそのプロドラッグの投与は、全身投与であっても、また局所投与であってもよい。全身投与としては、例えば、経口的に行うもの（経口投与）や、また静脈内投与のように非経口的に行うもの（非経口投与）等が挙げられる。局所投与としては、例えば、点眼投与等が挙げられる。このように投与方法を変えることで、望ましい効果を得るために必要な投与量も変化する。例えば、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、その塩、またはそのプロドラッグを経口投与する場合、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、その塩、またはそのプロドラッグの１回あたりの投与量としては、約100ｍｇ乃至約5000ｍｇが好ましく、約300ｍｇ乃至約1200ｍｇがより好ましい。また例えば、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、その塩、またはそのプロドラッグを静脈内投与する場合、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、その塩、またはそのプロドラッグの１回あたりの投与量としては、約100ｍｇ乃至約1200ｍｇが好ましい。さらにまた例えば、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、その塩、またはそのプロドラッグを点眼投与する場合、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、その塩、またはそのプロドラッグの１回あたりの投与量としては、約0.3ｎｇ乃至約１ｍｇが好ましく、約３０ｎｇ乃至約300μｇがより好ましく、約３μｇ乃至約５０μｇが特に好ましい。【００２２】
特に、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、その塩、またはそのプロドラッグを静脈内投与する場合は、前記の疾患に対する好ましい治療効果を得るために、その投与量を哺乳動物（好ましくはヒト、特に好ましくは患者）の体重によって規定することが好ましい。患者を例にすれば、例えば、患者の体重１ｋｇあたり、例えば、約２ｍｇ乃至約１２ｍｇ等を投与することが好ましい。より具体的には、患者の体重１ｋｇあたり、例えば、約２ｍｇ、約４ｍｇ、約６ｍｇ、約８ｍｇ、約１０ｍｇまたは約１２ｍｇ等が挙げられる。より好ましい投与量としては、患者の体重１ｋｇあたり、例えば、約４ｍｇ、約６ｍｇ、約８ｍｇまたは約１０ｍｇ等が挙げられ、最も好ましい投与量としては、患者の体重１ｋｇあたり、例えば、約４ｍｇまたは約８ｍｇ等が挙げられる。【００２３】
また、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、その塩、またはそのプロドラッグを静脈内投与する場合は、例えば、注射筒や輸液バッグ等を用いて静脈内に持続投与することによって、急激な血中濃度の上昇に伴う副作用の回避や、所望によって、血中濃度等のコントロールを行うことも可能となる。持続投与の時間は特に限定されず、また哺乳動物（好ましくはヒト、特に好ましくは患者）の容態やその他の理由によって変更しても構わないが、一回の投与につき、例えば、約0.5時間乃至約３時間、好ましくは、約0.5時間乃至約1.5時間、特に好ましくは、約１時間程度をかけて持続投与することが好ましい。【００２４】
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、その塩、またはそのプロドラッグを上記の投与方法で哺乳動物（好ましくはヒト、特に好ましくは患者）へ投与する場合には、それぞれの投与形態に応じた医薬組成物が用いられる。【００２５】
例えば、注射による投与（例えば、静脈内投与等）に用いられる医薬組成物、いわゆる輸液製剤や注射剤等は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、その塩、またはそのプロドラッグと、一般的に注射剤に使用される金属塩（例えば、リン酸三ナトリウム、リン酸一水素二ナトリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等）やｐＨ調節剤（例えば、水酸化ナトリウム等）の他、安定化剤、界面活性剤、緩衝剤、可溶化剤、抗酸化剤、消泡剤、等張化剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、無痛化剤、溶解剤、溶解補助剤等の、例えば、薬事日報社2000年刊「医薬品添加物辞典」（日本医薬品添加剤協会編集）等に記載されているような添加剤を溶媒（例えば、注射用蒸留水等）に溶解させることにより製造することができる。また、輸液製剤の場合はこれらの添加剤に加え、電解質類（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム等）、糖類（例えば、グルコース、果糖、ソルビトール、マンニトール、デキストラン等）、蛋白アミノ酸類（例えば、グリシン、アスパラギン酸、リジン等）、ビタミン類（例えば、ビタミンＢ１、ビタミンＣ等）等の一般的に輸液に用いられる成分も用いることができる。かかる医薬組成物は、最終工程において滅菌するか、無菌操作法によって製造、調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の滅菌精製水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。【００２６】
また例えば、点眼による投与に用いられる医薬組成物、いわゆる点眼剤は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、その塩、またはそのプロドラッグを溶剤に溶解、懸濁または乳化させることにより製造することができる。溶剤としては、例えば、滅菌精製水、生理食塩水、その他の水性溶剤または注射用非水性用剤（例えば、植物油等）等およびそれらの組み合わせが用いられる。このように製造された点眼剤は、どのような形態であってもよく、通常用いられる様な液体の形態であってもよいし、さらに半固体（例えば、ゲル状等）の形態であってもよい。また、点眼剤には、さらに必要に応じて、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、緩衝剤（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０（商品名）、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、安定化剤（例えば、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等）、保存剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、パラベン等）等を含んでいてもよい。かかる医薬組成物は、最終工程において滅菌するか、無菌操作法によって製造、調製される。【００２７】
また例えば、経口的な投与に用いられる組成物、いわゆる経口投与用製剤は、哺乳動物（好ましくはヒト、特に好ましくは眼疾患患者や視神経保護を必要とする患者）に経口的に投与しうる剤形であればどのようなものであってもよい。本発明に用いられる（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、その塩、またはそのプロドラッグを含有する経口投与用製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、細粒剤、顆粒剤、散剤等が好ましく、特にカプセル剤、とりわけソフトカプセル剤が好ましい。例えば、錠剤、細粒剤、顆粒剤、散剤等の製剤は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、その塩、またはそのプロドラッグと、一般的に使用される賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を用いて製造することができる。ここで、賦形剤としては、例えば、白糖、乳糖、ブドウ糖、デンプン、マンニット、ソルビット、セルロース、タルク、シクロデキストリン等が挙げられる。結合剤としては、例えば、セルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、白糖、デンプン等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのカルシウム塩等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、タルク等が挙げられる。また例えば、ソフトカプセル剤は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、その塩、またはそのプロドラッグを、一般的に使用されるカプセル皮膜で被覆することによって製造することができる。カプセル皮膜は、カプセル基剤と可塑剤とを必須成分とし、所望によって、香料、防腐剤、色素、不透明化剤、溶解度調節剤等を用いて製造することができる。ここで、カプセル基剤としては、例えば、蛋白質（例えば、ゼラチン、コラーゲン等）、多糖類（例えば、デンプン、アミロース、ポリガラクツロン酸、寒天、カラギナン、アラビアガム、ジェランガム、キサンタンガム、ペクチン、アルギン酸等）、生分解性プラスチック（例えば、ポリ乳酸、ポリヒドロキシ酪酸、ポリグルタミン酸等）、硬化油脂（例えば、中鎖脂肪酸のトリグリセリドやジグリセリド等）等が挙げられる。可塑剤としては、糖、糖アルコール、多価アルコール等を用いることができ、例えば、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。香料としては、例えば、ハッカ油、桂皮油、ストロベリーその他の果実エッセンスやフレーバー等が挙げられる。防腐剤としては、例えば、パラヒドロキシ安息酸エチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。色素としては、例えば、黄色４号、黄色５号、赤色３号、青色１号、銅クロロフィン等が挙げられる。不透明化剤としては、例えば、二酸化チタン、ベンガラ等が挙げられる。溶解度調節剤としては、例えば、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのアルカリ金属塩、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネートのアルカリ金属塩、アルギン酸アルカリ塩、ポリアクリル酸アルカリ金属塩、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カゼイン、コラーゲン、寒天末、ポリビニールアルコール、ペクチン等）が挙げられる。【００２８】
これらの医薬組成物を、眼疾患、とりわけ緑内障、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑症等の疾患およびこれらの疾患に伴う前記諸症状に対する予防、治療および／または症状進展抑制に適用する場合、その医薬組成物の投薬期間は、例えば予防効果を期待するものであれば実質的に発病が抑制されるまで、例えば治療効果を期待するものであれば実質的に治療が完了するまで、例えば症状進展抑制効果を期待するものであれば症状進展が実質的に抑制されるまでの何れの期間であってもよい。また所望によって適当な休薬期間をおいて、間歇的に投薬しても構わない。間歇的投与では、休薬期間は１日以上３０日以下であることが好ましく、例えば、１日おきの間歇的投与、２日投与１日休薬の間歇的投与、５日連投後２日休薬する間歇的投与等や、一般的にカレンダー方式（例えば、錠剤であればカレンダー錠と称される。）を用いた間歇的投与であってもよい。本発明の剤における具体的な投薬期間としては、例えば、経口的な投与であれば、１日乃至５年間等、好ましくは１日乃至１年間等、より好ましくは１日乃至６ヶ月間等、特に好ましくは１日乃至２ヶ月間等が挙げられる。また例えば、静脈内投与であれば、１日乃至１００日間等、好ましくは１日乃至１０日間等、より好ましくは１日乃至７日間等、最も好ましくは、７日間等が挙げられる。さらにまた例えば、点眼投与であれば、１日乃至１年間等、好ましくは１日乃至６ヶ月間等、より好ましくは１日乃至３ヶ月間等、最も好ましくは１日乃至１ヶ月間等が挙げられる。【００２９】
これらの投薬期間中における１日あたりの投薬回数としては、いずれの投与形態においても、例えば、１回乃至５回等、好ましくは１回乃至３回等、より好ましくは１回乃至２回等、最も好ましくは１回等が挙げられる。【００３０】
本発明はまた、「１回あたりの投与量が0.3ｎｇ乃至5000ｍｇであることを特徴とする（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、その塩、またはそのプロドラッグを含有してなる視神経保護剤」（以下、本発明の視神経保護剤と略記する場合がある。）をも開示する。【００３１】
本発明の視神経保護剤は、視神経に正常な機能を保持させることを意味し、例えば、視神経が何らかの原因により損傷したり、変性したり、さらには細胞死を起こしたりすることを抑制するものである。また、物理的に正常な視神経であっても、機能的に異常をきたした視神経であれば、本発明の視神経保護剤の対象として含まれる。視神経の物理的、機能的なこれらの異常は、前記眼疾患を原因とするものに限定されるものではない。【００３２】
本発明において、視神経とは、視覚情報の伝達に関与する細胞であればどのような細胞であってもよい。具体的には、神経節細胞（網膜神経節細胞）、アマクリン細胞、双極細胞、水平細胞、視細胞、視神経細胞等が含まれる。【００３３】
本発明の視神経保護剤は、視神経保護を目的に、１回あたり約0.3ｎｇ乃至約5000ｍｇの（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、その塩、またはそのプロドラッグを投与することを特徴とするものである。その投与の方法やその投与に用いる医薬組成物は、前記本発明の剤と同様のものを適用することができる。【００３４】
本発明に用いられる、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、その塩、またはそのプロドラッグを含有してなる医薬組成物は、単剤で使用してもよいし、他の眼科用薬と併用することもできる。併用する場合は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤として投与する形態をとってもよい。別々の製剤としての投与には、同時投与および時間差による投与が含まれる。併用される他の眼科用薬としては、例えば、アシクロビル（aciclovir）、アシタザノラスト水和物（acitazanolast hydrate）、アンレキサノクス（amlexanox）、アントラニル酸・アスコルビン酸（anthranilic acid-ascorbic acid）、塩酸アプラクロニジン（apraclonidine hydrochloride）、硫酸アトロピン（atropine sulfate）、アズレン（azulene）、塩酸ベフノロール（befunolol hydrochloride）、リン酸ベタメタゾンナトリウム（betamethasone sodium phosphate）、塩酸ベタキソロール（betaxolol hydrochloride）、ホウ酸（boric acid）、ホウ酸・無機塩類配合剤（boric acid-inorganic salts combined drug）、ブリンゾラミド（brinzolamide）、ブロムフェナクナトリウム水和物（bromfenac sodium hydrate）、塩酸ブナゾシン（bunazosin hydrochloride）、塩酸カルテオロール（carteolol hydrochloride）、塩酸セフメノキシム（cefmenoxime hydrochloride）、クロラムフェニコール（chloramphenicol）、クロラムフェニコール・コリスチン（chloramphenicol-colistin）、コンドロイチン硫酸ナトリウム（chondroitin sulfate sodium）、コンドロイチン硫酸ナトリウム・塩酸ナファゾリン（chondroitin sulfate sodium-naphazoline hydrochloride）、コリスチン・テトラサイクリン（colistin-tetracycline）、シアノコバラミン（cyanocobalamin）、塩酸シクロペントラート（cyclopentorate hydrochloride cyclopentolate hydrochloride）、デキサメタゾン（dexamethasone）、メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム（dexamethasone metasulfobenzoate sodium）、リン酸デキサメタゾンナトリウム（dexamethasone sodium phosphate）、硫酸ジベカシン（dibekacin sulfate）、ジクロフェナクナトリウム（diclofenac sodium）、ジクロフェナミド（diclofenamide）、塩酸ジピベフリン（dipivefrine hydrochloride）、臭化ジスチグミン（distigmine bromide）、塩酸ドルゾラミド（dorzolamide hydrochloride）、エリスロマイシン（erythromycin）、エリスロマイシン・コリスチン（erythromycin-colistin）、フラビンアデニンジヌクレオチド（flavin adenine dinucleotide）、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム・コンドロイチン硫酸ナトリウム（flavin adenine dinucleotide sodium-chondroitin sulfate sodium）、フルオロメトロン（fluorometholone）、フラジオマイシン・リン酸ベタメタゾン（fradiomycin-betamethasone phosphate）、フラジオマイシン・メチルプレドニゾロン（fradiomycin-methylprednisolone）、硫酸ゲンタマイシン（gentamicin sulfate）、ブドウ糖・無機塩類配合剤（glucose-inorganic salts combined drug）、グルタチオン（glutathione）、グリチルリチン酸ジカリウム（glycyrrhizinate dipotassium）、ヘレニエン（helenien）、臭化水素酸ホマトロピン（homatropine hydrobromide）、ヒアルロン酸ナトリウム（hyaluronate sodium）、ヒアルロン酸ナトリウム・コンドロイチン硫酸ナトリウム（hyaluronate sodium-chondroitin sulfate sodium）、酢酸ヒドロコルチゾン（hydrocortisone acetate）、イブジラスト（ibudilast）、イドクスウリジン（idoxuridine）、インドメタシン（indometacin）、イソプロピルウノプロストン（isopropyl unoprostone）���フマル酸ケトチフェン（ketotifen fumarate）、ラタノプロスト（latanoprost）、塩酸レボブノロール（levobunolol hydrochloride）、塩酸レボカバスチン（levocabastine hydrochloride）、レボフロキサシン（levofloxacin）、塩酸ロメフロキサシン（lomefloxacin hydrochloride）、塩化リゾチーム（lysozyme hydrochloride）、メチルセルロース（methylcellulose）、硫酸ミクロノマイシン（micronomicin sulfate）、硝酸ナファゾリン（naphazoline nitrate）、ネオスチグミン・無機塩類配合剤（neostigmine-inorganic salts combined drug）、ニプラジロール（nipradilol）、ノルフロキサシン（norfloxacin）、オフロキサシン（ofloxacin）、オキシグルタチオン（oxiglutatione）、塩酸オキシブプロカイン（oxybuprocaine hydrochloride）、塩酸オキシテトラサイクリン・ヒドロコルチゾン（oxytetracycline hydrochloride-hydrocortisone）、塩酸オキシテトラサイクリン・硫酸ポリミキシンＢ（oxytetracycline hydrochloride-polymixin B sulfate）、ペミロラストカリウム（pemirolast potassium）、塩酸フェニレフリン（phenylephrine hydrochloride）、塩酸ピロカルピン（pilocarpine hydrochloride）、ピマリシン（pimaricin）、ピレノキシン（pirenoxine）、ポリビニルアルコールヨウ素（polyvinylalcohol iodine）、プラノプロフェン（pranoprofen）、プレドニゾロン（prednisolone）、酢酸プレドニゾロン（prednisolone acetate）、硝酸銀（silver nitrate）、硫酸シソマイシン（sisomicin sulfate）、ホウ砂（sodium borate）、クロモグリク酸ナトリウム（sodium cromoglicate）、スルフイソキサゾール（sulfisoxazole）、マレイン酸チモロール（timolol maleate）、トブラマイシン（tobramycin）、トラニラスト（tranilast）、トロピカミド（tropicamide）、トロピカミド・塩酸フェニレフリン（tropicamide-phenylephrine hydrochloride）、硫酸亜鉛（zinc sulfate）等が挙げられる。【００３５】
特に、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、その塩、またはそのプロドラッグを含有してなる医薬組成物を緑内障に用いる際に併用できる他の薬剤としては、例えば、交感神経作働薬（例えば、塩酸アプラクロニジン等のα２受容体作働薬、例えば、塩酸ジピベフリン等のβ２受容体作働薬等）、副交感神経作働薬（例えば、塩酸ピロカルピン、カルバコール、臭化ジスチグミン等）、交感神経遮断薬（例えば、塩酸ブナゾシン等のα１受容体遮断薬、例えば、マレイン酸チモロール、塩酸ベフノロール、塩酸カルテオロール、塩酸ベタキソロール等のβ受容体遮断薬、例えば、塩酸レボブノロール、ニプラジロール等のα１β受容体遮断薬等）、プロスタグランジン系薬剤（例えば、イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、ＦＰアゴニスト、ＥＰ２アゴニスト、ＥＰ４アゴニスト、ＤＰアゴニスト等）、炭酸脱水酵素阻害薬（例えば、アセタゾラミド、ジクロフェナミド、メタゾラミド、塩酸ドルゾラミド、ブリンゾラミド等）、高張浸透圧薬（例えば、グリセリン、グリセリン−果糖配合製剤、イソソルビド、Ｄ−マンニトール等）等が挙げられる。【００３６】
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、その塩、またはそのプロドラッグを含有してなる医薬組成物と併用する以上の薬剤は例示であって、これらに限定されるものではない。併用するこれらの薬剤の投与方法は特に限定されず、経口投与であっても非経口投与であってもよい。また、これらの薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。これらの薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。【００３７】
［毒性］
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、その塩、またはそのプロドラッグの毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全であると判断できる。例えば、イヌを用いた単回静脈内投与では、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸は、１００ｍｇ／ｋｇで死亡例が見られなかった。【００３８】
［医薬品への適用］
本発明は、例えば、眼疾患の予防、治療および／または症状進展抑制を目的として、さらには視神経保護を目的として、１回あたり0.3ｎｇ乃至5000ｍｇの（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、その塩、またはそのプロドラッグを投与することを特徴とするものである。本発明に用いられる（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、その塩、またはそのプロドラッグを含有してなる医薬組成物は、有効成分として（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、その塩、またはそのプロドラッグを含有しており、哺乳動物（例えば、ヒト、非ヒト動物、例えば、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等）において前記の目的のために使用することができる。特に本発明で開示する好ましい用法・用量で、哺乳動物（好ましくはヒト）に、経口的または非経口的に全身投与することによって、また点眼のように局所投与することによって、好ましい視神経保護作用を示し、また眼疾患に対して好ましい効果を得ることができる。
【実施例】
【００３９】
以下、実施例によって本発明を詳述するが本発明はこれらに限定されるものではない。
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、その塩、またはそのプロドラッグが、網膜虚血による細胞死に対して抑制作用を有することは、例えば、以下の実験によって証明された。また、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、その塩、またはそのプロドラッグを評価する測定方法は、測定精度および／または測定感度の向上をはかるために、以下のように改良を加えたものである。以下に詳細な実験方法を示す。【００４０】
実施例１：ラット網膜虚血モデルでの神経細胞死に対する（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の有効性評価
（１）前眼房内への注射用カニューレの設置
図１に示すように、眼科手術用眼内灌流液（ＢＳＳ  ＰＬＵＳ（商品名），参天製薬株式会社）のボトル（１）に、小児用輸液セット（ＴＫ−Ａ２５１ＣＫ００２，テルモ株式会社）（２）と延長チューブ５０ｃｍ（ＳＦ−ＥＴ３８２５，テルモ株式会社）（３）とを接続し、チューブの先端に２７Ｇの注射針（４）を装着した。灌流ラインの下端部約２０ｃｍを支持棒に取り付け、この部分をスタンドにて軽く固定した。【００４１】
（２）眼圧負荷（虚血）の操作
ラット（Ｃｒｊ：ＣＤ（ＳＤ）ＩＧＳ，日本チャールス・リバー株式会社）をペントバルビタールナトリウム（４０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）にて麻酔し、散瞳剤（ミドリンＰ，参天製薬株式会社）で手術眼をあらかじめ散瞳させた。
手術操作の前に、灌流ラインを閉鎖した状態で、灌流用ボトルの水面がラットの眼の位置から１６３．５ｃｍの高さになるようにボトル（１）をつり上げた（眼内に約１１０ｍｍＨｇが加圧される）。灌流ラインの先端を開放した後、差圧トランスデューサーに接続し、所定の圧力になるように高さを調整し、ラインを閉鎖した。実体顕微鏡下で散瞳していることを確認しながら灌流ラインの栓をゆるめ、針先から液を少しずつ垂らしながら、ピンセットと注射針（４）で角膜をはさみつけるようにして、鼻側から前眼房（５）内に注射針（４）を刺入した。その後、灌流ラインを開放することにより前眼房（５）内に圧力を負荷した。６０分間の虚血負荷後、注射針（４）を取り外し、体温を３７℃に維持して麻酔から覚醒させた。また、偽虚血群については、灌流ラインを閉鎖した状態で鼻側から前眼房内に注射針を刺入し、６０分間後に注射針を取り外した。
なお、図中、（６）は網膜、（７）は視神経である。【００４２】
（３）薬物投与
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸は、１０ｍｇ／ｍＬ／ｋｇの投与量で、虚血操作日から１日１回７日間、尾静脈より静脈内投与を行った。陽性対照化合物であるマレイン酸ジゾシルピン（ｄｉｚｏｃｉｌｐｉｎｅ  ｍａｌｅａｔｅ：（＋）−ＭＫ−８０１マレイン酸塩（以下ＭＫ−８０１と略記する。））は、１０ｍｇ／ｍＬ／ｋｇの投与量で、虚血操作３０分前に１回のみ、尾静脈より静脈内投与を行った。【００４３】
（４）眼球の固定
ラットをペントバルビタールナトリウム（４０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）にて麻酔し、背位に固定した。助骨の下縁の皮膚を切開後、剣状突起をピンセットもしくはコッヘルで摘み、前腹筋上端部を横に鋏で開腹した。次に胸壁を裏返し剣状突起をコッヘルで摘むか、胸壁をコッヘルで摘み、心臓を露出させた。心臓をピンセットで摘み左心室を鋏で切開し、輸血チューブと連結したマウス用ディスポーザブル経口ゾンデの先端を左心室から大動脈に導いて、経口ゾンデ先端をクレンメで摘んだ。心耳を切開し、ヘパリン加（１０Ｕ／ｍＬ）生理食塩液で灌流した。輸血チューブとマウス用ディスポーザブル経口ゾンデを新しい器具と交換し、１０％中性緩衝ホルマリンを前記と同様の方法で灌流し、固定した。固定後に両眼を摘出し、１０％中性緩衝ホルマリンの入ったサンプル瓶に入れて保管し、以下の評価に付した。【００４４】
（５）病理組織サンプルの作成
（５−１）切片作成および染色操作
虚血眼を切出し、包埋、薄切を行った後、以下の（５−２）〜（５−４）に示す方法でヘマトキシリン−エオジン（ＨＥ）染色、ＧＦＡＰ（glial fibrillary acidic protein）染色およびＳ１００染色を行った。【００４５】
（５−２）ヘマトキシリン−エオジン染色
（５−２−ａ）使用試薬
ヘマトキシリン（MERCK社）、カリウムミョウバン（カリ明礬：和光純薬工業株式会社）、ヨウ素酸ナトリウム（和光純薬工業株式会社）、抱水クロラール（和光純薬工業株式会社）、結晶クエン酸（和光純薬工業株式会社）、エオジン（MERCK社）、純アルコール（武藤化学株式会社）、酢酸（和光純薬工業株式会社）および蒸留水（和光純薬工業株式会社）を使用した。
（５−２−ｂ）試薬調製
（５−２−ｂ−１）マイヤーのヘマトキシリン液
ヘマトキシリン（1.5ｇ）を１０ｍＬの純アルコールに溶かし、蒸留水にて全量100ｍＬとした（a）。別途、カリウムミョウバン（５０ｇ）を700ｍＬの蒸留水に入れ、温めながら溶解した（b）。溶解後、（b）に、ヘマトキシリン溶液（a）を加えた。そこに、ヨウ素酸ナトリウム（0.2ｇ）、抱水クロラール（５０ｇ）並びに結晶クエン酸（1.0ｇ）を加え、溶解後、蒸留水にて全量1000ｍＬに調製した。
（５−２−ｂ−２）エオジン液
蒸留水100ｍＬにエオジン（１ｇ）並びに酢酸１ｍＬを加えた液を原液とし、８０％アルコールで５倍希釈した。
（５−２−ｃ）染色操作
以下の手順で染色操作を行った。
(1)脱パラフィン；(2)水洗；(3)ヘマトキシリン核染色  ２０分間；(4)水洗、色出し  １０分間；(5)エオジン  ３分間；(6)脱水→透徹→封入。【００４６】
（５−３）ＧＦＡＰ染色
（５−３−ａ）使用試薬
抗ＧＦＡＰウサギ抗体（cat.No. Z0334，DAKO）を使用した。
（５−３−ｂ）ＧＦＡＰ染色操作
以下の手順で染色操作を行った。
(1)パラフィン切片作製→脱パラフィン；(2)内因性ペルオキシダーゼブロック  室温  １０分間；(3)流水水洗；(4)ウシアルブミン  ３７℃  １０分間；(5)抗ＧＦＡＰウサギ抗体（250倍希釈）  ３７℃  ６０分間；(6)ＴＢＳ  Ｂｕｆｆｅｒ洗浄；(7)ビオチン標識抗ウサギＩｇヤギ抗体（500倍希釈）  ３７℃  ３０分間；(8)ＴＢＳ  Ｂｕｆｆｅｒ洗浄；(9)ペルオキシダーゼ標識ストレプトアビジン（500倍希釈）  ３７℃  ３０分間；(10)ＴＢＳ  Ｂｕｆｆｅｒ洗浄；(11)ＤＡＢ発色反応；(12)流水水洗；(13)ヘマトキシリン  １０分間；(14)脱水→透徹→封入。【００４７】
（５−４）Ｓ１００染色
（５−４−ａ）使用試薬
抗Ｓ１００ウサギ抗体（cat.No.Z0311，DAKO）を使用した。
（５−４−ｂ）Ｓ１００染色操作
以下の手順で染色操作を行った。
(1)パラフィン切片作製→脱パラフィン；(2)内因性ペルオキシダーゼブロック  室温  １０分間；(3)流水水洗；(4)ウシアルブミン  ３７℃  １０分間；(5)抗Ｓ１００ウサギ抗体（250倍希釈）  ３７℃  ６０分間；(6)ＴＢＳ  Ｂｕｆｆｅｒ洗浄；(7)ビオチン標識抗ウサギＩｇヤギ抗体（500倍希釈）  ３７℃  ３０分間；(8)ＴＢＳ  Ｂｕｆｆｅｒ洗浄；(9)ペルオキシダーゼ標識ストレプトアビジン（500倍希釈）  ３７℃  ３０分間；(10)ＴＢＳ  Ｂｕｆｆｅｒ洗浄；(11)ＤＡＢ発色反応；(12)流水水洗；(13)ヘマトキシリン  １０分間；(14)脱水→透徹→封入。【００４８】
（６）病理組織評価とその結果
（６−１）ＧＣＬ細胞数の評価
得られたＨＥ染色標本を用いて、視神経乳頭（Ａ２）から２ｍｍの位置となる網膜上の二点（Ａ１、Ａ３）（後記図２参照）におけるＧＣＬ細胞数（cells/mm2）を計測した。
＜結果＞
結果を以下の表１に示す。
虚血負荷による視神経細胞数の低下に対し、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸およびＭＫ−８０１はいずれも抑制効果を示した（表１）。Ａ１の結果とＡ３の結果をあわせたもの（Ａ１＋Ａ３）での抑制率は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸が５２．１％、ＭＫ−８０１が５９．５％であった。
【表１】
2006098292.tif 000004
【００４９】
（６−２）グリア細胞数および面積の評価
得られたＧＦＡＰ染色標本を用いて、Ａ１、Ａ２およびＡ３におけるＧＦＡＰ陽性細胞数（cells/mm2）、ならびにＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４（視神経：後記図２参照）におけるＧＦＡＰ陽性面積（%Area）を計測した。
＜結果＞
結果を以下の表２および表３に示す。
虚血負荷によってＧＦＡＰ陽性細胞数は、Ａ１およびＡ３部位で減少、Ａ２部位で増加し、このＧＦＡＰ陽性細胞数の変動に対し、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸およびＭＫ−８０１はいずれも抑制効果を示した（表２）。例えば、Ａ１部位における抑制率は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸で６９．０％、ＭＫ−８０１で４２．９％であった。
【表２】
2006098292.tif 000005
また、ＧＦＡＰ陽性面積については、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のいずれの部位においても虚血負荷によって増大した。このＧＦＡＰ陽性面積の増大に対しても、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸およびＭＫ−８０１はいずれも抑制効果を示した（表３）。例えば、Ａ４部位における抑制率は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸で８７．８％、ＭＫ−８０１で７８．３％であった。
【表３】
2006098292.tif 000006
【００５０】
（６−３）Ｓ１００陽性細胞数および面積の評価
得られたＳ１００染色標本を用いて、Ａ２およびＡ４におけるＳ１００陽性細胞数（cells/mm2）、ならびにＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４におけるＳ１００陽性面積（%Area）を計測した。
＜結果＞
結果を以下の表４および表５に示す。
虚血負荷によってＳ１００陽性細胞数は、Ａ２およびＡ４部位で増加し、このＳ１００陽性細胞数の変動に対し、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸は抑制効果を示した（表４）。例えば、Ａ４部位における（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の抑制率は、３１．２％であった。また、ＭＫ−８０１はＡ２部位でのＳ１００陽性細胞数の増加にのみ抑制効果を示した。
【表４】
2006098292.tif 000007
また、Ｓ１００陽性面積については、虚血負荷によってＡ４部位においてのみ顕著な増大が認められた。このＳ１００陽性面積の増大に対しても、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸およびＭＫ−８０１はいずれも抑制効果を示した（表５）。例えば、Ａ４部位における抑制率は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸で９３．９％、ＭＫ−８０１で５１．２％であった。
【表５】
2006098292.tif 000008
【００５１】
［製剤例］
製剤例１：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸含有注射剤の製造
注射用水に、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（2.0ｋｇ）およびリン酸三ナトリウム・１２水和物（3.54ｋｇ）を加え、注射用水を用いて４０Ｌとした。均一な溶液とした後、無菌フィルター（デュラポア0.22μｍメンブレン）で濾過し、２ｍＬずつプラスチックアンプルに充填し、高圧蒸気滅菌（123℃、１５分間）することで、１アンプル中100ｍｇの活性成分を含有するアンプル２万本を得た。【００５２】
製剤例２：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸含有ソフトカプセルの製造
ゼラチン（２０ｋｇ）および濃グリセリン（６ｋｇ）を、精製水（２０ｋｇ）の存在下、７０℃で混和し、均一な溶液を得た。この溶液および（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（0.9ｋｇ）を、ソフトカプセル充填機（ロータリー式軟カプセル成型機Ｈ−１型；カマタ）に投入し、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を充填したソフトカプセルの生球を得た。得られた生球を、タンブラ乾燥および棚乾燥に順次付すことにより、１カプセル中に300ｍｇの（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を含有するソフトカプセル（2200カプセル）を得た。【００５３】
製剤例３：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸含有点眼剤の製造
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（1.0ｇ）にポリソルベート８０（0.5ｇ）、クロロブタノール（0.5ｇ）、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル（0.1ｇ）、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル（0.1ｇ）、ｐ−ヒドロキシ安息香酸ブチル（0.1ｇ）、リン酸水素ナトリウム（1.0ｇ）を加え、滅菌精製水を加えて撹拌溶解し、次いで水酸化ナトリウム（適量）と希塩酸（適量）とを加えｐＨ７．０に調整し、点眼剤（全量100ｍＬ）を得た。
【産業上の利用可能性】
【００５４】
本発明の、１回あたりの投与量が0.3ｎｇ乃至5000ｍｇであることを特徴とする（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、その塩、またはそのプロドラッグを含有してなる眼疾患の予防、治療および／または症状進展抑制剤、ならびに視神経保護剤は安全で、眼疾患、特に緑内障、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑症等の疾患における視神経細胞死を抑制することができるので、これらの疾患に伴う諸症状を顕著に改善することができ、医薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】前眼房内への注射用カニューレの設置を示す図である。
【図２】病理組織評価部位を示す図である。
【図１】
2006098292.tif 000009
【図２】
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【国際調査報告】
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2006098292.tif 000012
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2006098292.tif 000014
2006098292.tif 000015
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