(57)【要約】  下記一般式で記載されるヒダントイン誘導体を有効成分とする、重症糖尿病網膜症の予防又は治療剤である。本剤は、主として、糖尿病増殖前網膜症又は／及び糖尿病増殖網膜症への進展抑制剤、又は、糖尿病増殖前網膜症又は／及び糖尿病増殖網膜症の進行抑制剤として使用される。2005079792.tif 000005（式中Ｘはハロゲン又は水素原子を意味し、Ｒ１およびＲ２は、同時にあるいは別々に、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示すか、又は、Ｒ１とＲ２は一緒にて窒素原子と共に或いは更に他の窒素原子又は酸素原子と共に５〜６員の複素環を示す。）
2005079792.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
2005079792.tif 000004
（式中Ｘはハロゲン又は水素原子を意味し、 R1およびR2は、同時にあるいは別々に、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基を示すか、又は、R1とR2は一緒にて窒素原子と共に或いは更に他の窒素原子又は酸素原子と共に５〜６員の複素環を示す。）
で示される化合物を有効成分とする、重症糖尿病網膜症の予防又は治療剤。
【請求項２】
化合物が (2Ｓ,4Ｓ)-6-フルオロ-2',5'-ジオキソスピロ[クロマン-4,4'-イミダゾリジン]-2-カルボキサミドである、請求項１に記載の重症糖尿病網膜症の予防又は治療剤。
【請求項３】
糖尿病増殖前網膜症又は／及び糖尿病増殖網膜症への進展抑制剤、又は、糖尿病増殖前網膜症又は／及び糖尿病増殖網膜症の進行抑制剤として使用される、請求項１に記載の重症糖尿病網膜症の予防又は治療剤。
【請求項４】
糖尿病増殖前網膜症又は／及び糖尿病増殖網膜症への進展抑制剤、又は、糖尿病増殖前網膜症又は／及び糖尿病増殖網膜症の進行抑制剤として使用される、請求項２に記載の重症糖尿病網膜症の予防又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒダントイン誘導体、特に (2Ｓ,4Ｓ)-6-フルオロ-2',5'-ジオキソスピロ[クロマン-4,4'-イミダゾリジン]-2-カルボキサミドの新たな医薬用途に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病合併症の中で深刻な疾患として糖尿病網膜症がある。糖尿病網膜症は糖尿病患者の約40％が罹患しているといわれ、初期の単純網膜症に始まり、増殖前網膜症及び増殖網膜症の段階で重症化する。この中で特に問題となっているのは増殖網膜症であり、最悪の場合は失明に至る。また、中途失明の原因疾患として、増殖糖尿病網膜症が第一位となっていることから、早急な対策が求められている。そこで、糖尿病網膜症に対する対策として、いかにして増殖前網膜症及び増殖網膜症へと進展させないか、あるいは増殖前網膜症及び増殖網膜症の進行をいかに阻止するかに対策が求められている。【０００３】
単純網膜症では毛細血管瘤が形成され、血管透過性亢進により硬性白斑や網膜浮腫を認めるようになる。増殖前網膜症では、網膜血管障害・閉塞により、網膜組織の虚血による軟性白斑やＩＲＭＡ（網膜内最小血管異常症）等がみられる。さらに増殖網膜症になると新生血管が形成され、硝子体出血、牽引性網膜剥離が認められ、重篤な視力障害が起こる。網膜症では、牽引性網膜剥離と血管新生緑内障が失明の２大原因である。【０００４】
一般的に単純網膜症は網膜症の中でも進行が遅く、通常3〜10年持続する。増殖前網膜症の期間は半年〜3年といわれ、重症化に伴い進行は早く、数週〜数ヶ月で増殖網膜症へと進展、移行するとされる。これらのことから、増殖前網膜症や増殖網膜症への進展、移行を阻止し、あるいは増殖前網膜症や増殖網膜症の進行をいかに遅らせるかが失明を防止する上で重要な鍵となっている。【０００５】
DCCT Study(米国で実施された大規模臨床試験。１型糖尿病に対する強化インスリン療法の効果を評価)やKumamoto Study（熊本大学で実施された臨床試験。2型糖尿病に対する強化インスリンの効果を評価）において、厳格な血糖コントロールが網膜症発症予防や軽症の非増殖性網膜症である単純網膜症などの軽度網膜症の進展をある程度阻止することが示された。しかしながら、重症の非増殖性網膜症である増殖前網膜症や増殖網膜症においては、厳格な血糖コントロールを実施しても、網膜症の進行、進展は阻止出来ず、硝子体出血や網膜剥離が絶えないなど、血糖降下剤だけでは防止できないのが現状である。【０００６】
単純網膜症に有効とされる薬剤はこれまでも幾つか報告されているが、増殖前網膜症、増殖網膜症に対して有効であるという薬剤は未だ報告されていない。一方、増殖前網膜症、増殖網膜症に対しては、汎光凝固療法が有効とされ適用されているが、血管新生緑内障の発現や糖尿病黄斑症の合併や悪化など問題点も多い。また、増殖網膜症に対する硝子体手術は有効性が数多く報告された治療法であるが、患者の負荷が大きく、また手術を実施できる眼科医がまだ少ないなど課題が多い。【０００７】
本出願会社において発見された (2Ｓ,4Ｓ)-6-フルオロ-2',5'-ジオキソスピロ[クロマン-4,4'-イミダゾリジン]-2-カルボキサミドを含むヒダントイン誘導体については、特開昭６１−２００９９１に糖尿病性神経障害に対する用途が、特開平４−１７３７９１には循環器系疾患に対する用途が、特開平６−１３５９６８には老化に伴う諸疾患に対する用途が、特開平７−２４２５４７には糖尿病性単純網膜症に対する用途が、特開平８−２３１５４９には糖尿病性角膜症に対する用途が記載されている。しかしながら、糖尿病増殖前網膜症や糖尿病増殖網膜症については、ヒダントイン誘導体の有効性は報告されていない。【０００８】
以上述べたように、糖尿病増殖前網膜症や糖尿病増殖網膜症については、医療現場から有効性の高い治療法の確立が強く求められている。ところが、このような治療薬の開発にとって重要な実験的糖尿病増殖網膜症に対する評価モデルはこれまで報告が無く、その有効性を示すことができなかった。【０００９】
近年、ヒト増殖網膜症に類似した病態を示すモデルとして、自然発症糖尿病トリイ（ Spontaneously Diabetic Torii: ＳＤＴ）ラットが報告され、注目を集めている。ＳＤＴラットは、雄性において20週齢前後で糖尿病を発症し、高週齢になると、増殖前網膜症の特徴であるＩＲＭＡ（網膜内最小血管異常症）、増殖網膜症の特徴である網膜出血、及び血管新生増殖膜の形成を呈し、牽引性網膜剥離を発症する。このラットは、糖尿病の発現とともに膵ラ氏島の繊維化や出血がみられるが、ＷＢＮ/ＫｏｂラットやＢＢラットなどＩ型糖尿病ラットが示す炎症性の変化が小さいことから、II型糖尿病モデルに属すると言われている。ヒト糖尿病は多くがII型糖尿病であることから、本ラットにおける効果は、ヒト糖尿病増殖前網膜症や糖尿病増殖網膜症への有効性を考える上で大変貴重なデータを提供するものである。【００１０】
【特許文献１】特開昭６１−２００９９１
【特許文献２】特開平４−１７３７９１
【特許文献３】特開平６−１３５９６８
【特許文献４】特開平７−２４２５４７
【特許文献５】特開平８−２３１５４９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、以上のような背景を考慮してなされたものであり、糖尿病増殖前網膜症又は／及び糖尿病増殖網膜症に対する医薬、即ち、重症糖尿病網膜症の予防又は治療剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、ヒト類似の増殖性網膜病変を示すＳＤＴラットに長期間 (2Ｓ,4Ｓ)-6-フルオロ-2',5'-ジオキソスピロ[クロマン-4,4'-イミダゾリジン]-2-カルボキサミド（以下SNK-860と略する）を投与して、その発症に対する抑制効果を調べた。その結果、失明に直結する病変、牽引性網膜剥離の発症を強力に抑制することを明らかにした。即ち、本発明は、下記一般式で記載されるヒダントイン誘導体、好ましくは、(2Ｓ,4Ｓ)-6-フルオロ-2',5'-ジオキソスピロ[クロマン-4,4'-イミダゾリジン]-2-カルボキサミドを有効成分とする、重症糖尿病網膜症の予防又は治療剤である。【００１３】
【化１】
2005079792.tif 000003
（式中Ｘはハロゲン又は水素原子を意味し、 R1およびR2は、同時にあるいは別々に、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基を示すか、又は、R1とR2は一緒にて窒素原子と共に或いは更に他の窒素原子又は酸素原子と共に５〜６員の複素環を示す。尚、Ｘのハロゲンはフッ素が好ましい。また、C1-6アルキル基としては、メチル基が好ましい。）【００１４】
本発明の重症糖尿病網膜症の予防又は治療剤は、主として、糖尿病増殖前網膜症又は／及び糖尿病増殖網膜症への進展抑制剤、又は、糖尿病増殖前網膜症又は／及び糖尿病増殖網膜症の進行抑制剤として使用される。
【発明の効果】
【００１５】
本発明は、ＩＲＭＡ（網膜内最小血管異常症）及び牽引性網膜剥離を発現する動物モデルを用いて、本薬物の重症糖尿病網膜症への有効性を明確に示したものである。これまで有効な薬物が全くなかった重症糖尿病網膜症、即ち、糖尿病増殖前網膜症や糖尿病増殖網膜症において、薬物治療の可能性を開くものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明においては、汎網膜光凝固の適用を考慮すべきとされる重症非増殖性の糖尿病増殖前網膜症と糖尿病増殖網膜症を重症糖尿病網膜症と定義する。以下に、本発明を更に詳細に説明する。【００１７】
ヒダントイン誘導体（中でも、SNK-860）は、通常の製剤技術により、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、シロップ剤として経口的に、或いは注射剤、坐剤等として非経口的に投与することができる。固形剤の場合には、製剤化に際して薬理学的に認容し得る賦形剤、例えば澱粉、乳糖、精製白糖、グルコース、結晶セルロース、カルボキシセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、アラビアゴム等を用いることができ、必要であれば滑沢剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、着色剤等を配合することができる。又、液剤の場合には、安定剤、溶解助剤、懸濁化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤等を用いることができる。投与量は、症状、年齢、投与法、剤型等により異なるが、通常の場合には、成人に対し上記の化合物として１日当たり１ｍｇ〜２００ｍｇの範囲内、好ましくは１ｍｇ〜１００ｍｇを１日当たり１回又は数回に分けて連日投与するのが好ましい。【００１８】
［薬効薬理試験例１］
１，方法
自然発症糖尿病トリイ（ SDT）ラットは約20週齢で糖尿病を発症する。従って今回、25週令前後で血糖値を確認し、血糖値の上昇（300 mg/dl以上）がみられたラットを実験に用いた。糖尿病の発症を確認した雄性SDTラットを、1)無治療コントロール（n=14）群，2) SNK-860治療（16mg/kg/day、n=17）群の2群に分けた。薬物投与は混餌投与で行い、コントロール群には化合物が入っていない通常飼料（CRF-1：オリエンタル酵母工業）を自由摂取させ、SNK-860治療群にはSNK-860  0.01333%含有CRF-1固形飼料を自由摂取させた。36週齢，52週齢〜58週齢の時点でラットを麻酔した後眼球を摘出し、病理組織検査に用いた。【００１９】
尚、SNK-860含有飼料の作製は次のとおりとした。SNK-860を秤量後、少量のCRF-1粉末飼料によく混合した。その後粉末飼料を加えていき、よく攪拌した後固形化した。今回設定した用量は16mg/kgとした。設定用量、ラットの体重および１日の摂餌量から算出すると、飼料中の薬物濃度は0.01333%となった。【００２０】
病理組織検査は次のように行った。ラットをエーテル麻酔およびネンブタール腹腔内投与による麻酔の後、眼球を摘出した。摘出した眼球は 4%グルタルアルデヒド，10%中性ホルマリン，リン酸緩衝液(pH7.2  0.3mol/l)の混液（1:1:2）に浸した。60分後に実体顕微鏡下で半割の後、一晩4℃で保存した。翌朝常法に従ってパラフィンに包埋した後、視神経束を含む水平切片を作製した。切片の染色はヘマトキシリン・エオジンを用いて行った。
蛍光眼底造影検査は、同様の麻酔で開胸し心臓内にフルオレセインデキストラン（シグマ、50mg/1ml PBS）を注射し、5分後に眼球を摘出して行った。すなわち、摘出眼球から網膜を分離した後、スライドグラス上に広げて網膜フラットマウント標本を作製し、実体蛍光顕微鏡で観察、撮影し、網膜症を評価した。
病理学的検査で視神経乳頭周囲に網膜の肥厚を伴う網膜ひだ（網膜剥離）を認めた場合、又は蛍光眼底検査で視神経乳頭周囲に網膜血管の蛇行及び／若しくは口径不同を伴う蛍光色素の漏出を認めた場合を、SDTラットにおける重症網膜症の発症とした。【００２１】
２，結果及び考察
本発明の薬物評価に使用したＳＤＴラットは、罹病期間の長期化に伴い、ヒトの糖尿病増殖前網膜症の段階からみられる網膜血管の蛇行及び／又は口径不同（ＩＲＭＡ：網膜内最小血管異常症）、並びに糖尿病増殖網膜症の段階で見られる牽引性網膜剥離を高率に発現する為、 25週令前後における群分け時より52週齢〜58週齢まで薬物の投与を行った。即ち、より長期の罹病期間を設定することで、発症抑制効果の明確化を図った。
36週齢においては、病理学的には両群共に剥離の発症は認められなかった(両群：0/3眼(0%))。一方、52週齢〜58週齢では、無治療ラットでは牽引性網膜剥離若しくは視神経乳頭周囲に網膜血管の蛇行及び／又は口径不同を伴う経口色素の漏出の発症率が 7/11眼(64%)と高率であったのに対し、SNK-860治療ラットでは3/14眼(21%)と低率であった。これらの結果は、SNK-860がＳＤＴラットのＩＲＭＡ（網膜内最小血管異常症）及び/又は牽引性網膜剥離の出現などの重症網膜症病変を抑制することを示している。即ち、SNK-860が、ヒトの糖尿病増殖前網膜症若しくは糖尿病増殖網膜症のような重症糖尿病網膜症の発症予防又は進行抑制剤、若しくは治療剤となりうることを示している。
【手続補正書】
【提出日】平成17年7月22日(2005.7.22)
【手続補正００１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】一般式
2005079792.tif 000006
（式中Ｘはハロゲン又は水素原子を意味し、Ｒ１およびＲ２は、同時にあるいは別々に、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示すか、又は、Ｒ１とＲ２は一緒にて窒素原子と共に或いは更に他の窒素原子又は酸素原子と共に５〜６員の複素環を示す。）
で示される化合物を有効成分とする、重症糖尿病網膜症の治療剤。
【手続補正００２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２】化合物が（２Ｓ，４Ｓ）−６−フルオロ−２’，５’−ジオキソスピロ［クロマン−４，４’−イミダゾリジン］−２−カルボキサミドである、請求項１に記載の重症糖尿病網膜症の治療剤。
【手続補正００３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３】糖尿病増殖網膜症への進展抑制剤、又は、糖尿病増殖前網膜症又は／及び糖尿病増殖網膜症の進行抑制剤として使用される、請求項１に記載の重症糖尿病網膜症の治療剤。
【手続補正００４】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項４】糖尿病増殖網膜症への進展抑制剤、又は、糖尿病増殖前網膜症又は／及び糖尿病増殖網膜症の進行抑制剤として使用される、請求項２に記載の重症糖尿病網膜症の治療剤。
【手続補正書】
【提出日】平成17年7月22日(2005.7.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】一般式
【化１】
2005079792.tif 000007
（式中Ｘはハロゲン又は水素原子を意味し、Ｒ１およびＲ２は、同時にあるいは別々に、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示すか、又は、Ｒ１とＲ２は一緒にて窒素原子と共に或いは更に他の窒素原子又は酸素原子と共に５〜６員の複素環を示す。）
で示される化合物を有効成分とする、重症糖尿病網膜症の治療剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２】化合物が（２Ｓ，４Ｓ）−６−フルオロ−２’，５’−ジオキソスピロ［クロマン−４，４’−イミダゾリジン］−２−カルボキサミドである、請求項１に記載の重症糖尿病網膜症の治療剤。
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３】糖尿病増殖網膜症への進展抑制剤、又は、糖尿病増殖前網膜症又は／及び糖尿病増殖網膜症の進行抑制剤として使用される、請求項１に記載の重症糖尿病網膜症の治療剤。
【手続補正４】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項４】糖尿病増殖網膜症への進展抑制剤、又は、糖尿病増殖前網膜症又は／及び糖尿病増殖網膜症の進行抑制剤として使用される、請求項２に記載の重症糖尿病網膜症の治療剤。
【国際調査報告】
2005079792.tif 000008
2005079792.tif 000009
2005079792.tif 000010
2005079792.tif 000011