(57)【要約】［要約］［課題］  Ｎ型カルシウムチャネル阻害薬として有用な（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−［（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ］プロパンアミドの吸収性、化学的および物理的安定性を改善した経鼻投与または口腔粘膜付着投与用の非晶質性組成物を提供すること。［解決手段］  本発明の非晶質性組成物からなる製剤は、物理的安定性および化学的安定性に優れ、経鼻製剤または口腔粘膜付着製剤として有用であることが見出された。その結果得られた製剤は高いＢＡ値を有し、疼痛（神経因性疼痛、癌性疼痛、難治性疼痛、術後痛、急性痛、慢性痛、神経痛、感染性疼痛等）をはじめとするＮ型カルシウムチャネル介在性疾患の予防および／または治療に有用である。［選択図］  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
非晶質である（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−［（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ］プロパンアミドまたはその塩および非晶質化高分子を含有してなる医薬組成物。
【請求項２】
非晶質化高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートまたはヒドロキシプロピルセルロースである請求の範囲１記載の組成物。
【請求項３】
非晶質化高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートである請求の範囲１記載の組成物。
【請求項４】
経鼻投与用製剤である請求の範囲３記載の組成物。
【請求項５】
粉末状である請求の範囲４記載の組成物。
【請求項６】
粉末の平均粒子径が７５μｍ〜１８０μｍである請求の範囲５記載の組成物。
【請求項７】
粉末の平均粒子径が１００μｍ〜１５０μｍである請求の範囲５記載の組成物。
【請求項８】
口腔粘膜吸収製剤である請求の範囲３記載の組成物。
【請求項９】
口腔粘膜付着錠剤または口腔粘膜付着フィルム製剤である請求の範囲８記載の組成物。
【請求項１０】
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−［（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ］プロパンアミド１００重量部に対してヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートが１００〜３５０重量部である請求の範囲３記載の組成物。
【請求項１１】
摂氏６０度で１月間保存後における非晶質の割合が３０％〜１００％である請求の範囲３記載の組成物。
【請求項１２】
摂氏６０度で１月間保存後における（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−［（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ］プロパンアミドの残存率が９５％〜１００％である請求の範囲３記載の組成物。
【請求項１３】
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−［（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ］プロパンアミドの生物学的利用能が５％〜５０％である請求の範囲３記載の組成物。
【請求項１４】
摂氏６０度で１月間保存後における非晶質の割合が３０％〜１００％であり、同温度で１月間保存後における（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−［（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ］プロパンアミドの残存率が９５％〜１００％であり、かつその生物学的利用能が５％〜５０％である請求の範囲３記載の組成物。
【請求項１５】
噴霧乾燥造粒法、エクストルーダー法または混合粉砕法を用いることを特徴とする請求の範囲３記載の組成物。
【請求項１６】
疼痛の治療および／または予防剤である請求の範囲３記載の組成物。
【請求項１７】
疼痛が、神経因性疼痛、癌性疼痛、難治性疼痛、術後痛、急性痛、慢性痛、神経痛または感染性疼痛である請求の範囲１６記載の組成物。
【請求項１８】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートを用いることを特徴とする、非晶質である（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−［（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ］プロパンアミドの安定化方法。
【請求項１９】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートを用いることを特徴とする、安定な非晶質である（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−［（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ］プロパンアミドを含有する医薬組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は非晶質性組成物に関する。【０００２】
本発明は、非晶質である（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−［（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ］プロパンアミドまたはその塩および非晶質化高分子を含有してなる医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
式（Ｉ）【０００４】
【化１】
2006064906.tif 000002
【０００５】
で示される（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−［（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ］プロパンアミド（ＣＡＳ登録番号：253306-39-7；以下、化合物（Ｉ）という。）またはその塩がＮ型カルシウムチャネル阻害作用を有し、脳梗塞、一過性脳虚血発作、心臓手術後の脳脊髄障害、脊髄血管障害、ストレス性高血圧、神経症、てんかん、喘息、頻尿等の予防および／または治療薬として有効であり、また鎮痛薬として有用であることが知られている（特許文献１参照）。【０００６】
化合物（Ｉ）またはその塩は網膜虚血に基づく疾患（緑内障、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、または網膜血管閉塞症等）の予防および／または治療薬としても有効である（特許文献２参照）。【０００７】
化合物（Ｉ）は水に対する溶解度が約１．２５μｇ／ｍＬと低いため、注射剤としては必ずしも適当ではない。また化合物（Ｉ）を経口投与した場合、生物学的利用能（ＢＡ）が約０．２％と非常に低いという問題点を有している。化合物（Ｉ）は代謝酵素であるＣＹＰ３Ａ４で代謝されるため、経口投与では小腸や肝臓での初回通過効果を受け、これが低ＢＡの原因と考えられる。また、代謝酵素の量は個人差が大きいことから、経口投与した場合には血漿中濃度推移の個人差が大きくなり、経口剤として使用することは困難である。【０００８】
また、結晶形の化合物は経時変化に強く、長期間の保存にも耐えうるが、その一方で、結晶状態での水等の溶媒への溶解性は、非晶質状態と比べて一般的に高くない。【０００９】
逆に化合物が非晶質（アモルファス）である場合、エネルギー状態が高いために不安定である傾向があるが、その一方で水等の溶媒へ溶解させた場合に過飽和状態になりやすく、見かけの溶解度は一般的に高い。【００１０】
このように非晶質形は一般に結晶形と違って溶解性が高く、生体内に取り込まれやすいことから、薬物の吸収を高くするためにはこの非晶質形を長期間維持することができる安定な、製剤が望ましい。【００１１】
かかることから、上記問題点を改善しうる安定な非晶質性医薬組成物の開発が切望されている。【００１２】
一方、製剤基剤として知られているＨＰＭＣＡＳを用いて、難溶性薬物のＢＡを経口剤として向上させる方法が知られている（特許文献３参照）。なお、ＨＰＭＣＡＳは一般的に腸溶性ポリマーとして用いられるが、これを経鼻製剤に適用した報告はない。
また、初回通過効果の影響を受けない投与方法として、化合物（Ｉ）を経鼻製剤として用いるアプローチがなされている（特許文献４参照）。【００１３】
【特許文献１】国際公開第００／００４７０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２／５１４３１号パンフレット
【特許文献３】特許２９８４６６１号明細書
【特許文献４】国際公開第０４／１１３３３２号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の目的は化合物（Ｉ）またはその塩の上記問題点を改善した新規医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
前記課題に鑑み、本発明者らが鋭意検討を行った結果、化合物（Ｉ）またはその塩および非晶質化高分子の混合物を非晶質性組成物とし、その非晶質性組成物は溶解性ならびに化学的および物理的安定性に優れていることを見出した。またさらに検討を進めた結果、鼻腔の嗅覚部位と薬物との接触を最小限に抑えるため、粒子径を適切に設計することによって本組成物を経鼻投与した際にＢＡの向上した製剤となることを見出し、本発明を完成した。【００１６】
また初回通過効果を回避できる製剤を検討した結果、化合物（Ｉ）またはその塩および非晶質化高分子の混合物からなる非晶質性組成物を打錠して製した錠剤やフィルム上に塗布したフィルム製剤が、意外なことに口腔粘膜付着投与によりＢＡの向上した製剤とすることを見出し、本発明を完成した。【００１７】
従って、本発明の目的は、化合物（Ｉ）またはその塩を化学的および物理的安定性が向上した非晶質性組成物として提供することであり、その結果化合物（Ｉ）のＢＡを向上させることができる。【００１８】
すなわち、本発明は
［１］  非晶質である（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−［（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ］プロパンアミドまたはその塩および非晶質化高分子を含有してなる医薬組成物、
［２］  非晶質化高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートまたはヒドロキシプロピルセルロースである前項［１］記載の組成物、
［３］  非晶質化高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートである前項［１］記載の組成物、
［４］  経鼻投与用製剤である前項［３］記載の組成物、
［５］  粉末状である前項［４］記載の組成物、
［６］  粉末の平均粒子径が７５μｍ〜１８０μｍである前項［５］記載の組成物、
［７］  粉末の平均粒子径が１００μｍ〜１５０μｍである前項［５］記載の組成物、
［８］  口腔粘膜吸収製剤である前項［３］記載の組成物、
［９］  口腔粘膜付着錠剤または口腔粘膜付着フィルム製剤である前項［８］記載の組成物、
［１０］  （２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−［（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ］プロパンアミド１００重量部に対してヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートが１００〜３５０重量部である前項［３］記載の組成物、
［１１］  摂氏６０度で１月間保存後における非晶質の割合が３０％〜１００％である前項［３］記載の組成物、
［１２］  摂氏６０度で１月間保存後における（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−［（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ］プロパンアミドの残存率が９５％〜１００％である前項［３］記載の組成物、
［１３］  （２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−［（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ］プロパンアミドの生物学的利用能が５％〜５０％である前項［３］記載の組成物、
［１４］  摂氏６０度で１月間保存後における非晶質の割合が３０％〜１００％であり、同温度で１月間保存後における（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−［（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ］プロパンアミドの残存率が９５％〜１００％であり、かつその生物学的利用能が５％〜５０％である前項［３］記載の組成物、
［１５］  噴霧乾燥造粒物または撹拌造粒物である前項［３］記載の組成物、
［１６］  疼痛の治療および／または予防剤である前項［３］記載の組成物、
［１７］  疼痛が、神経因性疼痛、癌性疼痛、難治性疼痛、術後痛、急性痛、慢性痛、神経痛または感染性疼痛である前項［１６］記載の組成物、
［１８］  ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートを用いることを特徴とする、非晶質である（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−［（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ］プロパンアミドの安定化方法および
［１９］  ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートを用いることを特徴とする、安定な非晶質である（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−［（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ］プロパンアミドを含有する医薬組成物の製造方法に関する。【００１９】
化合物（Ｉ）またはその塩は、公知の方法、例えば国際公開第００／００４７０号明細書に記載された方法に従って、製造することができる。【００２０】
医薬品において安定性は、有効性および安全性に直結すること、および医薬品のシェルフライフは通常３年以上を要求されることが多いことから、きわめて重要である。【００２１】
一般的に安定性とは、ある状態が物理的および化学的に保持される程度をいう。安定性は、温湿度等の外部環境の影響や製剤自身の化学反応の温度依存性、すなわち反応の活性化エネルギーの大小、材料・容器の透過性の温湿度依存性等によって大きく異なる。【００２２】
特に本発明において物理的安定性とは、医薬品の有効成分となる化合物（Ｉ）が結晶化されず、非晶質状態を維持する程度をいう。【００２３】
本発明において化学的安定性とは、医薬品の有効成分となる化合物が酸化、転移、脱水等の化学構造の変化を受けず維持する程度、すなわち一定期間ある条件で保存後の当該化合物の残存する程度（残存率）をいう。【００２４】
例えば、安定な状態、例えば結晶形である化合物は経時変化に強く、長期間の保存にも耐えうる。その一方で、結晶状態での水等の溶媒への溶解性は、非晶質状態と比べて一般的に高くない。【００２５】
逆に化合物が非晶質（アモルファス）である場合、エネルギー状態が高いために不安定である傾向があるが、その一方で水等の溶媒へ溶解させた場合に過飽和状態になりやすく、見かけの溶解度は一般的に高い。【００２６】
このように非晶質形は一般に結晶形と違って溶解しやすく、生体内に取り込まれやすいことから、薬物の吸収を高く維持するためにはこの非晶質形を維持することができる製剤が望ましい。【００２７】
一方、嗅覚部位では神経が剥き出しになっており、経鼻製剤を投与する際に神経に薬物が接触すると一過性の強い刺激を引き起こす。そこで、粒子径を制御することによって薬剤の飛散距離を制御し、嗅覚部位での接触を未然に防止することで、刺激を最小限に抑えることができ、患者の服薬コンプライアンスを大きく改善することができる。また、飛散距離を制御し刺激を最小限にするための粒子径は、溶解および吸収に適した粒子径でもあり、粒子径を制御することによって刺激を最小限にするとともにＢＡを向上させることが可能である。【００２８】
経鼻製剤は初回通過効果を回避できることから経口投与に比べてＢＡの向上に資すると同時に代謝酵素等の遺伝子の差に起因する個体間の吸収のばらつきを抑えることができる。また、投与後迅速に血中濃度が上昇することから化合物（Ｉ）またはその塩が治療対象とする疼痛（例えば、神経因性疼痛、癌性疼痛、難治性疼痛、術後痛、急性痛、慢性痛、神経痛、感染性疼痛等）については即効性が期待できる。また服用時に水を必要としないために取り扱いが容易であることから、頓服使用にも適する。【００２９】
これらより、化合物（Ｉ）またはその塩を経鼻製剤とすることは物性に由来する問題点を解決するだけでなく、患者の服薬コンプライアンスの改善にも寄与することができ、きわめて有用な薬剤を提供することができる。【００３０】
また、経口投与による初回通過効果を回避する手段として、口腔粘膜吸収剤（例えば、口腔粘膜付着錠剤、口腔粘膜付着フィルム剤等）が挙げられる。【００３１】
口腔粘膜吸収製剤とは、局所または全身作用を目的として、例えば製剤を歯肉、頬裏、軟口蓋等の口腔粘膜に貼付させる剤形であり、初回通過効果を回避することで高ＢＡを期待できる。また服用にあたり水が不要であり、患者のコンプライアンスを高く保つことができる。また特殊なデバイスも必要としないという利点もある。従って、化合物（Ｉ）またはその塩の口腔粘膜吸収剤も有用な製剤となりうる。【００３２】
本発明において、「非晶質化高分子」としては、化合物（Ｉ）またはその塩を非晶質化することができるものすべてが含まれる。非晶質化高分子としては、例えば、ＨＰＭＣＡＳおよびＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）が好ましく、ＨＰＭＣＡＳが特に好ましい。【００３３】
本明細書中で使用する「ＨＰＭＣＡＳ」とは、（１）２つのタイプのエーテル置換基（メチルおよび／または２−ヒドロキシプロピル）および（２）２つのタイプのエステル置換基（アセチルおよび／またはスクシニル）を有することのできるセルロース誘導体を表し、化学的には、Ｏ−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｏ−メチル−セルロースアセテートスクシネートと表される。【００３４】
ＨＰＭＣＡＳは、市販品を用いることもできる。市販されているＨＰＭＣＡＳとしては、信越ＡＱＯＡＴ−ＬＦ、信越ＡＱＯＡＴ−ＭＦ、信越ＡＱＯＡＴ−ＨＦ、信越ＡＱＯＡＴ−ＬＧ、信越ＡＱＯＡＴ−ＭＧ、信越ＡＱＯＡＴ−ＨＧ（いずれも商品名、信越化学工業株式会社製）等が挙げられる。ＨＰＭＣＡＳは多くのメーカーから入手することができるが、例えば、Ｏ−（ヒドロキシプロピル）−Ｏ−メチルセルロースを無水酢酸と無水コハク酸で処理することによっても製造することができる（Carbohydrate 222, (1991), 255-259および米国特許4385078号参照）。【００３５】
本発明中で使用する「ＨＰＣ」とは、ヒドロキシプロピルセルロースを表し、天然に広く存在するセルロース（パルプ）を原料とし、これを水酸化ナトリウムで処理した後、プロピレンオキサイド等のエーテル化剤と反応して得られる非イオン性のセルロースエーテルである。ＨＰＣとしては、例えばＨＰＣ−ＳＳＬ、ＨＰＣ−ＳＬ、ＨＰＣ−Ｌ、ＨＰＣ−Ｍ、ＨＰＣ−Ｈ等が挙げられる。これらは市販品として入手することができる。【００３６】
例えば、本発明において、化合物（Ｉ）またはその塩およびＨＰＭＣＡＳの混合物を溶媒に溶解後噴霧乾燥し、さらにその噴霧乾燥物を造粒すると、長期間にわたって化合物（Ｉ）の非晶質状態（すなわち物理的安定性）を維持するとともに化学的安定性も維持することができる。ＨＰＭＣＡＳは化合物（Ｉ）またはその塩との混合物において固溶体を形成し、非晶質性を維持することができる。【００３７】
化合物（Ｉ）は水には難溶であるが、酸性条件では水溶性が上昇する。酸性ポリマーであるＨＰＭＣＡＳとの組成物（すなわち固溶体）とすることによって、局所でのｐＨが低くなり、薬物の溶解性が向上すると考えられる。水に対する溶解度は化合物（Ｉ）の結晶が約１．２５μｇ／ｍＬであるのに対し、本化合物をＨＰＭＣＡＳと造粒した非晶質性組成物（製剤例３中において噴霧乾燥して得た粉末）は約３０．３μｇ／ｍＬであり、見かけの溶解度において２０倍以上の向上を得ることができる。【００３８】
物理的安定性については、ＨＰＭＣＡＳと化合物（Ｉ）またはその塩の組合せでは非晶質状態を長期間にわたって維持することができる（試験例１および３参照）。【００３９】
また、化学的安定性については一定期間経過後の薬物含量、不純物数等の面から分解しにくく、安定性が改善する（試験例１および３参照）。【００４０】
従って、ＨＰＭＣＡＳを用いることによって化合物（Ｉ）を非晶質として安定化することができ、ＨＰＭＣＡＳを用いた化合物（Ｉ）を有効成分として含有する非晶質性製剤は安定である。【００４１】
本発明において、記号【００４２】
【化２】
2006064906.tif 000003
【００４３】
は当業者にとって明らかなように、特に断わらない限り紙面の手前（β位）に結合していることを表し、記号【００４４】
【化３】
2006064906.tif 000004
【００４５】
は、特に断わらない限り紙面の向こう側（α位）に結合していることを表し、記号【００４６】
【化４】
2006064906.tif 000005
【００４７】
は、β位およびα位に結合している化合物の任意の割合の混合物であることを表す。【００４８】
化合物（Ｉ）の塩としては、薬学的に許容される塩が挙げられ、それらは公知の方法で製造することができる。【００４９】
本明細書中、薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アミン塩、酸付加塩等が挙げられる。【００５０】
塩は毒性の少ない、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられる。【００５１】
酸付加塩は毒性の少ない、水溶性のものが好ましい。適当な酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。【００５２】
また、化合物（Ｉ）またはその塩は、公知の方法により溶媒和物に変換することもできる。【００５３】
溶媒和物は毒性の少ない、水溶性のものが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）のような溶媒和物が挙げられる。【００５４】
本発明の非晶質性組成物は、化合物（Ｉ）またはその塩およびＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＣ等の非晶質化高分子を用いて得ることができるが、さらに薬学的に許容される添加剤を適宜混合することもできる。薬学的に許容される基剤および／または添加物としては、製剤素材として慣用の各種有機または無機物質が挙げられる。例えば賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、増粘剤、懸濁化剤、乳化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤、安定化剤等が挙げられる。また必要に応じて保存剤（防腐剤）、ｐＨ調整剤、清涼化剤、抗酸化剤、湿潤化剤等の添加物を用いることもできる。【００５５】
さらに本発明における製剤において、必要に応じて加えることのできる添加剤としては、以下のものが挙げられる。【００５６】
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、澱粉、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。【００５７】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。【００５８】
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、澱粉、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。【００５９】
崩壊剤としては、例えば、澱粉、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。【００６０】
増粘剤としては、例えば、グリセリン、マクロゴール等の多価アルコール、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子、アルギン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸、シクロデキストリン、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000コハク酸、ポリエチレングリコール等が挙げられる。【００６１】
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート等の界面活性剤、グリセリン、マクロゴール等の多価アルコール、ソルビトール、マンニトール、ショ糖等の糖類、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子、コンドロイチン硫酸等が挙げられる。【００６２】
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール、クロロブタノール、プロピレングリコール、アミノ安息香酸エチル、リドカイン等が挙げられる。【００６３】
安定化剤としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ロンガリット、チオグリセロール、チオグリコール酸、チオ乳酸、システイン、グルタチオン、チオ酢酸、メチオニン、チオソルビトール、チオグルコース、チオ尿素等の硫黄化合物、ホウ酸、ホウ砂、リン酸、メタリン酸、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機酸およびその塩類、ギ酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、エデト酸等の有機酸およびその塩類（エデト酸ナトリウム等）、アセトアミド、ジエチルアセトアミド、ニコチン酸アミド、尿素、バルビタール等の酸アミド、尿素誘導体、グリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、ブドウ糖、アスコルビン酸等の多価アルコール、糖類、フェノール、チモール、キノン、クマロン、イソクマロン等のフェノール類、ジブチルヒドロキシトルエン、グリシン、グルタミン酸、リジン、フェニルアラニン、カゼイン、エデスチン等のアミノ酸、タンパク質等が挙げられる。【００６４】
乳化剤としては、例えば、グリセリンエステル（モノオレイン酸グリセリン）、サポニン（エンジュサポニン、キラヤ抽出物、ダイズサポニン等）、ショ糖脂肪酸エステル、レシチン（植物レシチン、卵黄レシチン、大豆レシチン等）、多価アルコール（オレイルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール等）、脂肪エステル（ミリスチン酸オクチルドデシル等）、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）、各種界面活性剤（アルキルベンゼンスルホン酸塩型乳化剤、塩化ベンザルコニウム、セスキオレイン酸ソルビタン、ドデシルベンゼンスルホン酸等）、トリエタノールアミン等が挙げられる。【００６５】
保存剤（防腐剤）としては、例えば、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等のパラオキシ安息香酸エステル類、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルバラベン、ブチルパラベン等のパラベン類、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化セチルピリジウム等の逆性石鹸類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール等のアルコール誘導体、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム等の有機酸およびその塩類、パラクロルメトキシフェノール、パラクロルメタクレゾール等のフェノール類等が挙げられる。【００６６】
ｐＨ調整剤としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、塩酸、硝酸、クエン酸、ホウ酸、酢酸、リン酸緩衝液等が挙げられる。【００６７】
清涼化剤としては、例えば、ｌ−メントール、ｄｌ−メントール、カンファー、ハッカ水等が挙げられる。【００６８】
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、クエン酸、エデト酸ナトリウム等が挙げられる。【００６９】
湿潤化剤としては、プロピレングリコール、ポリソルベート、マクロゴール、グリセリン等が挙げられる。【００７０】
粘着剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレンオキシド等が挙げられる。【００７１】
本発明の非晶質性組成物は固形剤、また粉末状であることが好ましい。本発明の非晶質性組成物において用いる添加剤として好ましくは結合剤であり、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、澱粉、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムのいずれも好ましく、さらに好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。【００７２】
本発明において、非晶質性組成物は、例えば、噴霧乾燥法等の方法によって化合物（Ｉ）またはその塩と非晶質化高分子の混合物を非晶質化することによって得ることができる。【００７３】
噴霧乾燥法は、スプレードライ法とも称され、当業者には明らかではあるが、液体混合物を小さな液滴にし（微粒化）、容器（噴霧乾燥装置）中で混合物から溶媒を速やかに除去することを含むプロセスを表す。【００７４】
また、本発明において化合物（Ｉ）を非晶質化する方法は噴霧乾燥法に限られず、エバポレーター溶媒留去法、加熱溶融法、エクストルーダー法、超臨界法、混合粉砕法、吸着法等の方法も含まれる。【００７５】
かかる方法によって得られた非晶質性組成物は、例えば、固形状の生理学的に許容される添加剤に均一に分散もしくは付着結合させるか、または造粒により製剤化することもできる。【００７６】
造粒方法としては、例えば、化合物（Ｉ）またはその塩および非晶質化高分子からなる非晶質性組成物を、またはさらに賦形剤、結合剤、崩壊剤もしくはその他の適当な添加剤を加えて均等に混和した後、適当な方法、例えば、押出し造粒法（エクストルーダーによる造粒）、加熱下押出し造粒法、撹拌造粒法（例えば、混合撹拌造粒法、高速混合撹拌造粒法等）、流動層造粒法、転動撹拌流動層造粒法、転動造粒法、乾式（圧縮）造粒法、破砕造粒法、噴霧乾燥造粒法等によって造粒物とし、それらを必要に応じて乾燥によって粉末または微粒状とし、篩い等によってなるべく粒子径の大きさを揃えたものである。【００７７】
本発明の非晶質性組成物はさらにコーティング剤で被覆してもよい。コーティング剤としては、例えば、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、アミノアルキルメタクリレートコポリマー類、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、酢酸フタル酸セルロース、ジメチルアミノエチルメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマー、ステアリン酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、部分アルファー化デンプン、プルラン、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール、ポリビニルアルコール、メタクリル酸コポリマー類、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。【００７８】
本発明の非晶質性組成物は、好ましくは、化合物（Ｉ）またはその塩とＨＰＭＣＡＳの混合物を水および／または有機溶媒（エタノール、アセトン、イソプロパノール等、好ましくはエタノールとアセトンの混合物）に溶解したものを噴霧乾燥し、得られた粉末の非晶質性組成物を造粒することによって製造することができる。【００７９】
本発明の非晶質性組成物を製剤化するにあたり、化合物（Ｉ）の含有量は、例えば製剤重量あたり約０．０１〜約６０％、好ましくは約３〜約５０％を配合するのが好ましい。【００８０】
本発明の非晶質性組成物においては、化合物（Ｉ）１００重量部に対してＨＰＭＣＡＳ約１００〜約３５０重量部が好ましく、より好ましくは約１５０〜約３００重量部である。【００８１】
鼻腔内で良好な吸収を得るための検討を行ったところ、本発明の非晶質性組成物は、平均粒子径を適宜調整することによって鼻腔内の吸収パターンを一定にすることができ、その結果ＢＡが高くなることが見出された。具体的には、好ましくは約５０〜約３００μｍであり、より好ましくは約５０〜約２００μｍであり、さらに好ましくは約７５〜約１８０μｍであり、特段好ましくは約１００〜約１５０μｍである。製剤化によって高いＢＡが得られる場合、薬物の投与量を減らすことができ、患者の服薬コンプライアンスも向上すると考えられる。【００８２】
平均粒子径とは、粒子群が不均一な多くの粒子から構成される場合に、その粒子群を代表させる粒子径をいう。平均粒子径には個数平均形、長さ平均形、面積平均形、体積平均径等の重みづけ平均と粒子の平均表面積および平均体積を有する仮想球の直径を考えた平均表面積径、平均体重径がある。【００８３】
本発明の非晶質性組成物には本発明の目的および効果の及ぶ範囲で同一性を担保できるものも含まれる。例えば、化合物（Ｉ）またはその塩および非晶質化高分子を含有してなる組成物において、物理的安定性（すなわち非晶質状態）が長期にわたって維持されることが好ましく、例えば、摂氏６０度で１月間保存後、組成物全体に対する非晶質の割合は、好ましくは約３０〜約１００％であり、より好ましくは約５０〜約１００％であり、さらに好ましくは約７０〜約１００％である。さらに、一定条件下で例えば３月、６月、１年、２年、３年間経過後も所定の非晶質状態の割合を維持することが好ましい。【００８４】
本発明において、化合物（Ｉ）またはその塩の化学的安定性が長期にわたって維持されることが好ましく、例えば摂氏６０度で１月間保存後の化合物（Ｉ）またはその塩の残存率は好ましくは約９０〜約１００％であり、より好ましくは約９５〜約１００％であり、さらに好ましくは約９７〜約１００％である。さらに、一定条件下で例えば３月、６月、１年、２年、３年間経過後も所定の残存率を維持することが好ましい。【００８５】
本発明の非晶質性組成物をヒト等の哺乳類に投与した場合における化合物（Ｉ）またはその塩の生物学的利用能（ＢＡ）として好ましくは約２〜約６０％であり、より好ましくは約５〜約５０％であり、さらに好ましくは約７〜約４０％である。投与方法として好ましくは、経鼻投与、口腔粘膜付着投与である。【００８６】
また本発明の非晶質性組成物を製剤化するにあたり、化合物に由来する臭いを消すマスキング効果、または患者のコンプライアンスを高めるために薬物由来の臭いよりも強い香りでその臭いを覆う芳香効果を有する矯臭剤を加えてもよい。【００８７】
マスキング効果を有する矯臭剤、すなわちマスキング剤としては、トレハロース、リンゴ酸、マルトース、グルコン酸カリウム、アニス精油、バニラ精油、カルダモン精油等が挙げられる。【００８８】
芳香効果を有する矯臭剤、すなわち芳香剤としては、生薬成分（桂皮末、薄荷末、樟脳末、ウイキョウ末、ショウガ末、ローズマリー末、シソ葉末等）、天然アロマオイルまたは抽出物（ペパーミント油、スペアミント油、ハッカ油、ベルガモット油、タンジェリン油、イランイラン油、ローズ油、ゼラニウム油、オレンジエキス、テレビン油、チョウジ油、レモンパウダー、バニラエッセンス、ペパーミントエッセンス、ユーカリ油等）、各種芳香成分（ｌ−メントール、ｄｌ−メントール、カンファー、バニリン、リモネン、ブタノール、イソブチルアルコール、ヘキサノール、ヘキサナール、トランス−２−ヘキセナール、シンナミックアルコール、フェニルプロピルアルコール、シス−３−ヘキセノール、酪酸エチル、酢酸ブチル、酪酸ブチル、イロン、ベンジルアルコール、リナロール、ゲラニオール、タゲトン、ジヒドロタゲトン、３−メチル−５−（２−メチルプロピル）−２−フランカルボアルデヒド、酢酸ベンジル、ρ−メチルアニソール、安息香酸メチル、安息香酸ベンジル、酢酸リナリル、ネロリドール、ネロール、インドール、β−イオノン、γ−デカラクトン、リナロールオキサイド、桂皮酸メチル、メチルアンスラニレート、シンナミックアルデヒド、ベンズアルデヒド、オイゲノール、フェニルエチルアルコール、サリチル酸ベンジル、シトロネロール、１−ヘキサデセン、アニスアルデヒド、パルミチルアルデヒド、アニシル酸、エナント酸、キャリオフィレン、ターピネオール、γ−ターピネン、ライラックアルコール、α−ピネン、オシメン、メチルベンジルエーテル、ヒドロキノンジメチルエーテル、アニスアルデヒド、フィトール、メチルジャスモネート、シスジャスモン、ローズオキサイド、ダマセノン等）が好適に用いられる。【００８９】
本発明においては、マスキング剤（矯臭剤）で製剤品の表面を処理することもできるし、製剤前の粉体状または液状の芳香効果を有するエキス類そのものを練りこみ、製剤化することもできる。【００９０】
本発明の非晶質性組成物における化合物（Ｉ）またはその塩の配合量は、活性および治療に必要な量に応じて選択すればよいが、単位投与組成物中には通常投与された化合物が完全に吸収されるわけではないこと、すなわち化合物のＢＡを考慮して配合することが好ましい。また、例えば種々の投与形態で同一容器から複数回の投与を行う場合には、１回あたりの投与量が通常薬用量あるいはそれよりも多めに投与できるようにすることが好ましい。【００９１】
本発明の非晶質性組成物をヒト等の哺乳類に経鼻投与する際には、広く用いられる鼻腔内粉末噴霧器、例えばパブライザー（帝人）、インサフレーター（ファイソンズ）、ジェットライザー（日立製作所）、ビドース（ファイファー）等を用いることが可能である。この場合の組成物中に含まれる化合物（Ｉ）またはその塩のヒトへの投与量としては、約５〜約１５０ｍｇ／人である。より好ましくは約１０〜約９０ｍｇ／人であり、さらに好ましくは約１５〜約５０ｍｇ／人である。【００９２】
本発明の非晶質性組成物はさらに、打錠して錠剤とし、口腔粘膜付着錠とすることができる。口腔粘膜付着錠とは、口腔粘膜からの吸収を目的とし、局所または全身効果を期待して、歯肉、頬裏、軟口蓋等に貼付する錠剤をいう。
このような口腔粘膜付着錠においては、化合物（Ｉ）またはその塩とＨＰＭＣＡＳの混合物である非晶質性組成物にさらに賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合されていてもよく、常法に従って打錠、製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。【００９３】
本発明の非晶質性組成物はまた、基剤に塗布または埋め込むことで、口腔粘膜付着フィルム製剤とすることができる。口腔粘膜付着フィルム製剤は、基剤に活性成分が塗布または埋め込まれた薬剤であり、口腔粘膜からの吸収を目的とし、局所または全身効果を期待して、歯肉、頬裏、軟口蓋等に固定するフィルム剤をいう。【００９４】
このような口腔粘膜付着フィルム製剤においては、基剤高分子に化合物（Ｉ）またはその塩とＨＰＭＣＡＳの混合物である非晶質性組成物を塗布または埋め込むことができる。基剤高分子として好ましくは、例えば、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、キサンタンガム、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、タラガム、グアガム、ローカストビーンガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ジェランガム、ゼラチン、カードラン、アラビアガム、寒天、ペクチン、ポリビニルアルコール、プルラン等が挙げられる。また必要に応じて前記の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、増粘剤、懸濁化剤、乳化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤、安定化剤、保存剤（防腐剤）、ｐＨ調整剤、清涼化剤、抗酸化剤、湿潤化剤、矯臭剤（マスキング剤）等の添加物を用いることもできる。【００９５】
これらの口腔粘膜付着製剤は嚥下能の低い小児や老人にとって服用しやすい、ＱＯＬを高めた製剤である。【００９６】
本発明の非晶質性組成物をヒト等の哺乳類に口腔粘膜付着錠または口腔粘膜付着フィルム製剤とする場合、組成物全体に含まれる化合物（Ｉ）またはその塩のヒトへの投与量としては、約１〜約１５０ｍｇ／人である。より好ましくは約５〜約９０ｍｇ／人であり、さらに好ましくは約１０〜約５０ｍｇ／人である。本製剤を１日あたり１〜５回５投与することができる。【００９７】
以下の製剤例および試験例に示すように、本発明の非晶質性組成物は、非常に高いＢＡを示し、すぐれた物性を有することが見出された。
［毒性］
本発明の非晶質性組成物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全である。
［医薬品への適用］
本発明の非晶質性組成物は、化合物（Ｉ）またはその塩のＢＡを改善することにより投与量を減らすことができ、その結果医薬として安全に投与することができる。また化合物（Ｉ）は哺乳動物、とりわけヒトに対して、優れたＮ型カルシウムチャネル阻害作用を示すため、Ｎ型カルシウムチャネル介在性疾患、例えば疼痛（例えば、神経因性疼痛、癌性疼痛、難治性疼痛、術後痛、急性痛、慢性痛、神経痛、感染性疼痛等）、脳梗塞、一過性脳虚血発作、心臓手術後の脳脊髄障害、脊髄血管障害、ストレス性高血圧、神経症、てんかん、喘息、頻尿、眼疾患（例えば、緑内障、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、網膜血管閉塞症等）等の予防および／または治療剤として有用である。【００９８】
神経因性疼痛としては、例えば、帯状疱疹後神経痛（例えば、ヘルペス後疼痛等）、糖尿病性神経障害、エイズ疼痛、三叉神経痛、神経障害性背痛等が特に好ましい。【００９９】
本発明の非晶質性組成物は、１）化合物（Ｉ）またはその塩の予防および／または治療効果の補完および／または増強、２）化合物（Ｉ）またはその塩の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または３）化合物（Ｉ）またはその塩の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。【０１００】
本発明の非晶質性組成物と他の薬剤の併用剤は、１つの経鼻製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明の製剤を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明の製剤を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。例えば、他の薬剤の投与方法としては、経口投与、非経口投与（例えば、点眼、吸入、湿布、貼付等）等が好適に用いられる。【０１０１】
該他の薬剤は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、ポリヌクレオチド（ＤＮＡ、ＲＮＡ、遺伝子）、アンチセンス、デコイ、抗体であるか、またはワクチン等であってもよい。他の薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と他の薬剤の配合比は、投与対象の年齢および体重、投与方法、投与時間、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、本発明化合物１重量部に対し、他の薬剤を0.01〜100重量部用いればよい。他の薬剤は以下に示す同種群および異種群から任意に選択される１種または２種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。【０１０２】
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。【０１０３】
例えば、化合物（Ｉ）またはその塩の疼痛に対する効果に対して補完および／または増強するための他の薬剤としては、例えば麻薬性または非麻薬性鎮痛薬、非ステロイド系抗炎症薬、解熱鎮痛薬、抗てんかん薬、抗不整脈薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、副腎皮質ホルモン、抗ヒスタミン薬、局所麻酔薬、ＮＭＤＡ拮抗薬、片頭痛治療薬、有痛性糖尿病性神経障害治療薬、カルシウムチャネル阻害薬等が挙げられる。【０１０４】
麻薬性または非麻薬性鎮痛薬としては、例えばアヘン、アヘン・トコン散、塩酸アヘンアルカロイド、アヘンアルカロイド・アトロピン、アヘンアルカロイド・スコポラミン、塩酸モルヒネ、モルヒネ・アトロピン、塩酸エチルモルヒネ、複方オキシコドン、複方オキシコドン・アトロピン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、オキシメテバノール、塩酸コカイン、塩酸ペチジン、クエン酸フェンタニル、ペンタゾシン、塩酸ペンタゾシン、塩酸トラマドール、酒石酸ブトルファノール、塩酸ブプレノルフィン、臭化水素酸エプタゾシン等が挙げられる。【０１０５】
非ステロイド系抗炎症薬としては、例えばサザピリン、サリチル酸ナトリウム、アスピリン、アスピリン・ダイアルミネート配合、ジフルニサル、スプロフェン、ウフェナマート、ジメチルイソプロピルアズレン、ブフェキサマク、フェルビナク、トルメチンナトリウム、クリノリル、ナプメトン、イブプロフェンピコノール、ケトフェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ナパゲルン軟膏、スルピリン、ミグレニン、サリドン、セデスＧ、アミピロ−Ｎ、ソルボン、ピリン系感冒薬、アセトアミノフェン、フェナセチン、メシル酸ジメトチアジン、シメトリド配合剤、非ピリン系感冒薬、サリチルアミド、フルフェナム酸、フルフェナム酸アルミニウム、メフェナム酸、メフェナム酸アルミニウム、フロクタフェニン、トルフェナム酸、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、スリンダク、フェンブフェン、アンフェナクナトリウム、インドメタシン、インドメタシン  ファルネシル、マレイン酸プログルメタシン、アセメタシン、ナブメトン、エトドラク、モフェゾラク、イブプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェン  アキセチル、オキサプロジン、フェノプロフェンカルシウム、チアプロフェン酸、ナプロキセン、プラノプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、ブコローム、ピロキシカム、アンピロキシカム、テノキシカム、エピリゾール、塩酸チアラミド、エモルファゾン等が挙げられる。【０１０６】
解熱鎮痛薬としては、例えばスルピリン、アセトアミノフェン、メシル酸ジメトチアジン等が挙げられる。【０１０７】
抗てんかん薬としては、例えばフェニトイン、エトトイン、フェノバルビタール、フェノバルビタールナトリウム、メホバルビタール、メタルビタール、トリメタジオン、エトスクシミド、アセチルフェネトライド、プリミドン、バルプロ酸ナトリウム、カルバマゼピン、ゾニサミド、アセタゾラミド、ジアゼパム等が挙げられる。【０１０８】
抗不整脈薬としては、例えば塩酸アプリンジン、塩酸アミオダロン、１−イソプレナリン、硫酸キニジン、ジゾピラミド、リン酸ジソピラミド、コハク酸シベンゾリン、塩酸ピルメノール、酢酸フレカイニド、塩酸ピルジカイニド、塩酸プロカインアミド、塩酸プロバフェノン、塩酸メキシレチン、リドカイン等が挙げられる。【０１０９】
抗うつ薬としては、例えば塩酸デシプラミン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、塩酸マプロチリン、塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸クロミプラミン、マレイン酸トリミプラミン、塩酸ロフェプラミン、塩酸ドスレピン、塩酸トラゾドン、マレイン酸フルボキサミン、塩酸パロキセチン水和物、塩酸ミルナシプラン、ミアンセリン等が挙げられる。【０１１０】
抗不安薬としては、例えばアルプラゾラム、エチゾラム、オキサゾラム、クロキサゾラム、クロチアゼパム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、フルジアゼパム、ブロマゼパム、メダゼパム、ロフラゼプ酸エチル、ロラゼパム、塩酸ヒドロキシジン、バモ酸ヒドロキシジン、フルタゾラム、トフィソバム等が挙げられる。【０１１１】
抗精神病薬としては、例えば塩酸クロルプロマジン、塩酸チオリダジン、プロペリシアジン、ペルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、マレイン酸レボメプロマジン、スピペロン、チミペロン、ハロペリドール、デカン酸ハロペリドール、ブロムペリドール、クロフェクトン、スルピリド、ゾテピン、ピモジド、塩酸モサプラミン、リスペリドン、塩酸ぺロスピロン水和物、フマル酸クエチアピン、オランザピン等が挙げられる。【０１１２】
副腎皮質ホルモンとしては、例えばデキサメタゾン、パルミチン酸デキサメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾン、酢酸フルドロコルチゾン、プレドニゾロンベタメタゾン、メチルプレドニゾロン等が挙げられる。【０１１３】
抗ヒスタミン薬としては、例えばフマル酸クレマスチン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸シプロヘプタジン、塩酸プロメタジン、塩酸ホモクロルシクリジン、メキタジン、塩酸ジフェンヒドラミン、エバスチン、塩酸セチリジン、塩酸オロパタジン、塩酸フェキソフェナジン等が挙げられる。【０１１４】
局所麻酔薬としては、例えば塩酸コカイン、塩酸ブピバカイン、塩酸プロカイン、塩酸メピバカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸リドカイン、塩酸ソタロール等が挙げられる。【０１１５】
ＮＭＤＡ拮抗薬としては、例えばケタミン、デキストロメドルファン等が挙げられる。【０１１６】
片頭痛治療薬としては、例えばメシル酸ジヒドロエルゴタミン、塩酸ロメリジン、コハク酸スマトリプタン等が挙げられる。【０１１７】
有痛性糖尿病性神経障害治療薬としては例えば、塩酸メキシレチン等が挙げられる。【０１１８】
カルシウムチャネル阻害薬としては例えば、ガバペンチン、テクノタイド、トレギロバリン、プレガバリン等が挙げられる。【０１１９】
また、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
【発明の効果】
【０１２０】
本発明は、化合物（Ｉ）またはその塩を非晶質化高分子（例えば、ＨＰＭＣＡＳ）と混和することによって好適に保存安定性（化学的、物理的安定性）に優れた非晶質状態を提供することができる。また本発明が提供する医薬組成物の粒子径を適宜制御することにより、経鼻投与用製剤または口腔粘膜吸収製剤（口腔粘膜付着錠剤または口腔粘膜付着フィルム製剤）として血漿中濃度推移の個体間差を小さくし、体内での吸収性を向上して、ＢＡを向上することができる。【０１２１】
また、本発明は該組成物の粒子径を制御することにより鼻腔における刺激性を軽減した服用コンプライアンスを向上した経鼻製剤を提供する。さらに本発明は鼻腔における刺激性を回避した口腔粘膜付着製剤を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０１２２】
【図１】比較例４および製剤例３で製造した製剤を経鼻投与した際の血中濃度の経時変化を表す。▲印はＨＰＭＣを用いた比較例４の製剤、○印はＨＰＭＣＡＳを用いた製剤例３の製剤である。
【図２】製剤の各粒度分布による化合物（Ｉ）の血中濃度の経時変化を表す。○印は１０６−１５０μｍ、□印は５３−１０６μｍ、▲印は１５０−３００μｍの粒度分布の製剤である。
【図３】脊髄神経結紮アカゲザルに製剤例５で製造した化合物（Ｉ）のＨＰＭＣＡＳを用いた非晶質経鼻製剤（０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１１ｍｇ／ｋｇおよび０．３３ｍｇ／ｋｇ）および対照製剤（ＨＰＭＣＡＳ）を投与したときの疼痛反応潜時の変化を表す。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１２３】
以下に、本発明の効果を、製剤例、比較例および試験例を挙げて詳しく述べるが、本発明はこれらに限定されるものではなく、また、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
製剤例１：ＨＰＭＣＡＳ含有製剤の製造
ＨＰＭＣＡＳ（商品名：ＡＱＯＡＴ−ＬＦ（信越化学工業株式会社製））（２６．７ｇ）を、ジクロロメタン／無水エタノール＝１／１（ｖ／ｖ、６００ｍＬ）に加えて溶解後、化合物（Ｉ）（１３．３ｇ）を加えて得た溶液を噴霧乾燥し、非晶質粉末を得た。
比較例１：ＨＰＭＣ含有製剤の製造
化合物（Ｉ）（５ｇ）をジクロロメタン／無水エタノール＝１／１（ｖ／ｖ、８００ｍＬ）混液中に加えて溶解させ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、ＨＰＭＣ）（商品名：Ｔｃ−５ＥＷ（信越化学工業株式会社製））（１５ｇ）を加えて得た溶液を噴霧乾燥し、非晶質粉末を得た。
比較例２：ＰＶＰ含有製剤の製造
化合物（Ｉ）（１５ｇ）を無水エタノール（５００ｍＬ）に加えて溶解させ、ポリビニルピロリドン（以下、ＰＶＰ）（商品名：コリドン３０（ＢＡＳＦ武田ビタミン株式会社製））（４５ｇ）を加えて得た溶液を噴霧乾燥し、非晶質粉末を得た。
比較例３：アミノアクリルメタアクリレートコポリマー含有製剤の製造
化合物（Ｉ）（１６．６７ｇ）を無水エタノール（５００ｍＬ）に加えて溶解させ、アミノアクリルメタアクリレートコポリマー（以下、オイドラギット）（商品名：オイドラギットＲＬＰＯ（デグサ社製））（５０ｇ）を加えて得た溶液を噴霧乾燥し、非晶質粉末を得た。
製剤例２：ＨＰＣ含有製剤の製造
化合物（Ｉ）（５ｇ）を無水エタノール（３００ｍＬ）に加えて溶解させ、ヒドロキシプロピルセルロース（以下、ＨＰＣ）（商品名：ＨＰＣ−Ｌ（日本曹達株式会社製））（１５ｇ）を加えて得た溶液を噴霧乾燥し、非晶質粉末を得た。【０１２４】
なお、製剤例１乃至２および比較例１乃至３における噴霧乾燥は、以下の条件下において行った。
使用機器：スプレードライヤーＧＳ３１０（ヤマト科学株式会社製）／給気温度：摂氏１２０度／排気温度：摂氏７４〜７６度／オリフィス圧：０．７ｋＰａ／フィルター圧：０．３ｋＰａ／スプレー圧：０．０５ｍＰａ／送液速度：８．３ｍＬ／分
試験例１  安定性試験の実施方法
製剤例１で製造した製剤例１乃至２および比較例１乃至３の非晶質粉末をそれぞれシリカゲルとともにアルミピローに入れて密封し、摂氏６０度で１月間保存後の条件下にて安定性試験を行った。試験終了後に化学的安定性を評価（純度試験）し、物理的安定性を評価（Ｘ線回折分析、示差走査熱量分析（ＤＳＣ））した。化学的安定性試験の結果を以下の表１に、物理的安定性試験の結果を表２に示す。【０１２５】
【表１】
2006064906.tif 000006
【０１２６】
【表２】
2006064906.tif 000007
【０１２７】
表１における数値は、理論値に対する実測値の割合（重量％）を表し、また括弧内の数値は初期値に対する残存率を表す。表１より、噴霧乾燥による溶媒留去法で製造し、処方中ポリマーとしてＨＰＣおよびＨＰＭＣＡＳを使用することで初期値に比べて薬物含量の低下を抑制することができた。すなわち、化学的安定性の点からはこれらの水溶性高分子が好適である。【０１２８】
表２における「非晶質化（％）」は、ＤＳＣにより測定して得られた融点の吸熱ピークから結晶化率（％）を計算し、（１００−結晶化率（％））で得られた値であり、アモルファス化の程度を示す。「ハロー」は、結晶性ピークの見えない、非晶質性の形状を表す。また、非晶質化の割合は当業者にとって明らかなように、Ｘ線回折における結晶性ピークの高さからも計算することができる。【０１２９】
処方中ポリマーとしてＨＰＭＣＡＳまたはＰＶＰを使用することでＤＳＣにて吸熱ピークは認められず、またＸ線回折分析でもハローピークであったことから摂氏６０度で１月間非晶質を維持することができた。すなわち、物理的安定性の点から非晶質を維持するためには、ＨＰＭＣＡＳおよびＰＶＰが好適である。【０１３０】
これらの結果を併せて、化学的および物理的安定性をともに担保できるポリマーとしては非晶質化高分子であるＨＰＭＣＡＳおよびＨＰＣが好適であり、中でもＨＰＭＣＡＳが最適である。
比較例４  ＨＰＭＣ含有製剤の製造
化合物（Ｉ）（８６．７ｇ）およびＨＰＭＣ（商品名：Ｔｃ−５ＥＷ（信越化学工業株式会社製）；２６０．０ｇ）を混合し、溶融混練させて非晶質化させた。粗粉砕を行った後、ピンミル粉砕して非晶質製剤を得た。
製剤例３  ＨＰＭＣＡＳ含有製剤の製造
無水エタノール／ジクロロメタン＝１／１（ｖ／ｖ）混合液（６００ｍＬ）中にＨＰＭＣＡＳ（商品名：ＡＱＯＡＴ−ＬＦ；３０ｇ）を溶解させた。目開き３００μｍの篩いにて篩過し、篩過液に化合物（Ｉ）（１０ｇ）を溶解させてスプレー液とし、噴霧乾燥して粉末を得た。噴霧乾燥粉末（８ｇ）にステアリン酸マグネシウム（８０ｍｇ）を添加して乳鉢・乳棒にて混合し、ローラーコンパクターにより圧縮してフレークを得た。フレークを乳鉢・乳棒にて壊砕し、篩い分けにより４５〜１５０μｍの分画を得て製剤とした。
試験例２  ＨＰＭＣまたはＨＰＭＣＡＳ含有製剤を経鼻投与した場合のＢＡ値測定
比較例４で製造したＨＰＭＣの非晶質製剤（１．３９２ｇ）とあらかじめ篩い分けを行って得た７５〜１０６μｍ分画の直打用乳糖（８．５９４ｇ）を混合し、化合物（Ｉ）の投与量が０．４ｍｇ／ｋｇとなるように片鼻１カプセルずつ計２カプセルのカプセルに充填し、これをＨＰＭＣ含有製剤とした。【０１３１】
製剤例３で製造したＨＰＭＣＡＳの非晶質製剤（１．４０６ｇ）とあらかじめ篩い分けを行って得た７５〜１０６μｍ分画の直打用乳糖（８．５９４ｇ）を混合し、化合物（Ｉ）の投与量が０．４ｍｇ／ｋｇとなるように片鼻１カプセルずつ計２カプセルのカプセルに充填し、これをＨＰＭＣＡＳ含有製剤とした。【０１３２】
上記２製剤を３頭のアカゲザル（年齢３〜５）に粉末経鼻投与デバイス（ジェットライザー（登録商標、日立製作所製）を用いて、片鼻１カプセルで両鼻に合計２カプセルを鼻腔内に投与した（投与量０．４ｍｇ／ｋｇ）。製剤投与後、所定の時間に大腿静脈より血液を採血し、化合物（Ｉ）の血漿中濃度を測定し、各製剤のＢＡの算出も行った。【０１３３】
ＢＡは（（経鼻投与のＡＵＣ／経鼻投与の投与量）／（静脈内投与のＡＵＣ／静脈内投与の投与量）×１００）（％）を表し、ＡＵＣは血中濃度−時間曲線下面積（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）を表す。結果を図１に示す。比較例４および製剤例３の製剤のＢＡ値はそれぞれ１．８％および１０．１％である。【０１３４】
化合物（Ｉ）のＨＰＭＣＡＳを用いた非晶質製剤を経鼻投与することで、ＨＰＭＣを用いた場合に比べて高い吸収性が得られ、優れたＢＡ値を有することは明らかである。
試験例３  ＨＰＭＣＡＳ製剤とＨＰＭＣ製剤の安定性試験
比較例４および製剤例３で製造した製剤をそれぞれガラス試験管に秤量し、蓋をしてシリカゲルとともにアルミピローに入れて、ヒートシールを行った。これらを安定性試験用恒温槽（摂氏６０度）で１月間保管した。その後定量、純度試験、ＤＳＣおよび粉末Ｘ線回折測定を実施した。物理的安定性の結果を表３、化学的安定性の結果を表４に示す。【０１３５】
【表３】
2006064906.tif 000008
【０１３６】
【表４】
2006064906.tif 000009
【０１３７】
ＤＳＣから求めた非晶質化の割合と粉末Ｘ線回折測定から、比較例４で製造した製剤（ＨＰＭＣ製剤）では摂氏６０度で１月間経過後に一部結晶化が見られた。一方、製剤例３で製造した製剤（ＨＰＭＣＡＳ製剤）では結晶化は見られず、ＨＰＭＣＡＳを用いた製剤の方が物理的安定性に優れていることが明らかである。【０１３８】
また化学的安定性についても、表４に示される薬物含量および不純物数の値から、ＨＰＭＣＡＳを用いた製剤の方が安定性に優れていることが明らかである。
製剤例４  種々の粒度分布のＨＰＭＣＡＳ非晶質製剤の製造
無水エタノール：アセトン＝１：１（ｖ／ｖ）混合液（１０００ｍＬ）中にＨＰＭＣＡＳ（４０ｇ）を溶解し、さらに化合物（Ｉ）（２０ｇ）を溶解して調製した液を噴霧乾燥後摂氏４０度で終夜減圧乾燥した。得られた噴霧乾燥粉末（７．５ｇ）にアビセルＰＨ１０１（２．４ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１００ｍｇ）を添加して乳鉢および乳棒にて混合し、打錠圧縮して成形体を得た。成形体を乳鉢および乳棒にて壊砕し、篩い分けにより５３〜１０６、１０６〜１５０、１５０〜１８０μｍの分画を得た。それぞれ分画した粉末（１ｇ）にステアリン酸マグネシウム（１０．１ｍｇ）を添加して製剤とした。
試験例４  種々の粒度分布の非晶質製剤の経鼻投与によるＢＡ値の測定
製剤例４で製造した製剤３種５３〜１０６μｍ、１０６〜１５０μｍ、１５０〜１８０μｍの粒度分布の製剤（０．７１０ｇ）とあらかじめ篩い分けを行って得た５３〜１０６μｍ、１０６〜１５０μｍ、１５０〜１８０μｍ分画の直打用乳糖（４．２９０ｇ）をそれぞれ混合し、化合物（Ｉ）の投与量が０．４ｍｇ／ｋｇとなるように片鼻１カプセルずつ充填し、計２個のカプセル製剤とした。【０１３９】
上記３種類の粒度分布を有する製剤を３頭のアカゲザル（年齢３〜５）に粉末経鼻投与デバイス（ジェットライザー（登録商標）、日立製作所製）を用いて、片鼻１カプセルで両鼻に合計２カプセルを鼻腔内に投与した（投与量０．４ｍｇ／ｋｇ）。製剤投与後、所定の時間に大腿静脈より血液を採血し、化合物（Ｉ）の血漿中濃度を測定し、各製剤のＢＡの算出も行った。結果を表５および図２に示す。【０１４０】
【表５】
2006064906.tif 000010
【０１４１】
これらの結果から、１０６〜１５０μｍの粒度分布を持つ非晶質性組成物を経鼻投与することで、特に優れたＢＡを有することが明らかである。このことから、平均粒子径を約１００〜約１５０μｍの範囲に有する非晶質性組成物、またこれらの平均粒子径を大部分に含む非晶質性組成物、すなわち平均粒子径が約７０〜１５０μｍである非晶質性組成物も同様に優れたＢＡ値を有することが期待される。
製剤例５：ＨＰＭＣＡＳ含有非晶質製剤の製造
無水エタノール：アセトン＝１：１（ｗ／ｗ）混液（１８．５ｋｇ）中にＨＰＭＣＡＳ（商品名：ＡＱＯＡＴ−ＬＦ；１ｋｇ）および化合物（Ｉ）（０．５ｋｇ）を溶解して得た液を噴霧乾燥して粉末を得た。この噴霧乾燥粉末に一定比の乳糖を混合し、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液（６７ｍＭ）を添加して造粒を行った。造粒物を乾燥し、ステアリン酸マグネシウムを混合した。この造粒物を粉砕後、篩い分けを行い、７５〜１８０μｍの分画の顆粒を得た。この顆粒をカプセルに３０．５ｍｇ充填し非晶質経鼻製剤とした。対照は、０．３３ｍｇ／ｋｇ用製剤の処方のうち、噴霧乾燥粉末の代わりにＨＰＭＣＡＳを添加した処方を用いた。各製剤作製時の添加重量は以下の表６に示す。【０１４２】
【表６】
2006064906.tif 000011
【０１４３】
試験例５  有効性薬理試験（脊髄神経結紮アカゲザルの痛覚過敏抑制作用）
アカゲザル６頭を試験に供し、適量のケタミンとペントバルビタールナトリウムで麻酔し、Ｌ７脊髄神経を絹糸で結紮した。アカゲザルに製剤例５で製造した製剤（０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１１ｍｇ／ｋｇ、０．３３ｍｇ／ｋｇ（化合物（Ｉ）の濃度に換算））および対照製剤を経鼻投与し、６０分後にサルの後肢足裏に熱刺激を加え、そのとき引き起こされる逃避行動を疼痛反応の指標として、その反応潜時（秒）を測定した。投与前の反応潜時に対して投与後に上昇した反応潜時の割合を上昇率として計算し、その結果を図３に示す。【０１４４】
この結果から、化合物（Ｉ）のＨＰＭＣＡＳを用いた非晶質性組成物が経鼻投与において痛覚過敏を抑制することが明らかである。
製剤例６：口腔粘膜付着錠剤の製造
製剤例４で製造した非晶質性組成物（噴霧乾燥粉末）を用いて、打錠し、表７の各組成からなる錠剤を得た。【０１４５】
【表７】
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【０１４６】
製剤例７：口腔粘膜付着フィルム製剤の製造
製剤例４で製造した非晶質性組成物（噴霧乾燥粉末）及び他の成分を固形分含量が重量比で１０％になるようにヘキサンに均一に分散させ、その分散液を支持体（ＰＥフィルム＃９７２０；３Ｍヘルスケア株式会社製）内側面に添加し、ベーカー式アプリケーター（テスター産業株式会社製）にて均一の厚さになるように展延した。これを室温にて１８時間減圧乾燥させ、ライナー（ＰＥＴフィルム・片面剥離処理＃１０２２；３Ｍヘルスケア株式会社製）内側面にて塗布面を覆い、表８の組成からなるフィルム製剤を得た。【０１４７】
【表８】
2006064906.tif 000013
【産業上の利用可能性】
【０１４８】
本発明は、化合物（Ｉ）を適した非晶質化高分子、例えばＨＰＭＣＡＳを用いて造粒することにより、物理的にも化学的にも安定な非晶質性組成物とすることができる。その結果、かかる組成物を含有する製剤を経鼻投与または口腔粘膜付着投与することによりＢＡが向上することから、優れた医薬品を提供することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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