(57)【要約】  流動性に優れた非吸湿性の結晶性パントテン酸カルシウムであって、下記の工程：(1)結晶性パントテン酸カルシウムとアモルファス状パントテン酸カルシウムとを混合して均一混合物を調製する工程；(2)上記工程(1)で得られた均一混合物を吸湿させて結晶性パントテン酸カルシウムを調製する工程；及び(3)上記工程(2)で得られた結晶性パントテン酸カルシウムを用いて、上記工程(1)及び(2)を繰り返す工程を含む方法により得ることができ、粉末Ｘ線回折パターンにおいて回折角（2θ）5.1°における回折強度Ｉ5.1に対する回折角（2θ）16°における回折強度Ｉ16.0の比（Ｉ16.0/Ｉ5.1）が１以上である結晶性パントテン酸カルシウム。【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶性パントテン酸カルシウムであって、下記の工程：
(1)結晶性パントテン酸カルシウムとアモルファス状パントテン酸カルシウムとを混合して均一混合物を調製する工程；
(2)上記工程(1)で得られた均一混合物を吸湿させて結晶性パントテン酸カルシウムを調製する工程；及び
(3)上記工程(2)で得られた結晶性パントテン酸カルシウムを用いて、上記工程(1)及び(2)を繰り返す工程
を含む方法により得ることができる結晶性パントテン酸カルシウム。
【請求項２】
上記の工程(1)において、結晶性パントテン酸カルシウムの割合が均一混合物の全重量に対して３０重量％以上である請求の範囲第１項に記載の結晶性パントテン酸カルシウム。
【請求項３】
上記工程(1)において結晶性パントテン酸カルシウムとしてβ−型結晶を用いて得ることができる請求の範囲第１項に記載の結晶性パントテン酸カルシウム。
【請求項４】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて回折角（2θ）5.1°における回折強度Ｉ5.1に対する回折角（2θ）16°における回折強度Ｉ16.0の比（Ｉ16.0/Ｉ5.1）が１以上である結晶性パントテン酸カルシウム。
【請求項５】
上記の比が1.5から2.5の範囲である請求の範囲第４項に記載の結晶性パントテン酸カルシウム。
【請求項６】
請求項１に記載の方法で製造することができ、粉末Ｘ線回折パターンにおいて回折角（2θ）5.1°における回折強度Ｉ5.1に対する回折角（2θ）16°における回折強度Ｉ16.0の比（Ｉ16.0/Ｉ5.1）が１以上である結晶性パントテン酸カルシウム。
【請求項７】
結晶性パントテン酸カルシウムの製造方法であって、下記の工程：
(1)結晶性パントテン酸カルシウムとアモルファス状パントテン酸カルシウムとを混合して均一混合物を調製する工程；
(2)上記工程(1)で得られた均一混合物を吸湿させて結晶性パントテン酸カルシウムを調製する工程；及び
(3)上記工程(2)で得られた結晶性パントテン酸カルシウムを用いて、上記工程(1)及び(2)を繰り返す工程
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な結晶性パントテン酸カルシウムに関する。
【背景技術】
【０００２】
パントテン酸カルシウム(calcium pantothenate:モノカルシウム・ビス[(R)-N-(2,4-ジヒドロキシ-3,3-ジメチルブチリル)-β-アラニネート]；以下、本明細書において「ＰＣ」と略す場合がある。)は日本薬局方に収載された医薬品であり、パントテン酸欠乏症の予防及び治療や、接触皮膚炎、急性又は慢性湿疹などの治療に広く用いられている。パントテン酸カルシウムの固体粉末についてはアモルファス形態の製品が知られているが、この製品は吸湿性であることから、湿気を帯びて粉末が固まってしまうという問題があり、製造、保存、運搬、及び使用に際して注意が必要である。一方、結晶型の固体粉末としては、α−型、β−型、及びγ−型の無溶媒結晶、並びに溶媒付加結晶として４ＣＨ3ＯＨ・１Ｈ2Ｏ付加晶及び１水和物結晶が知られている（これらの結晶形の詳細については、稲垣ら、Chem. Pharm. Bull., 24, pp.3097-3102, 1976を参照のこと）。これらの結晶型ＰＣは非吸湿性であることが知られている。【０００３】
結晶性パントテン酸カルシウムの製造については、メタノール等有機溶媒にて結晶化させたＰＣを水に溶解した後濃縮し、メタノールを加えて加熱し、非吸湿性の針状晶（m.p.195-196℃）を得る方法（Levy, H. et al., J. Amer. Chem. Soc., 63, pp.2846-2847, 1941）、メタノール溶液より上記レヴィーらとは異なる結晶（m.p.153.5-154℃）を得る方法（舟橋ら，理化学研究所報告，22, 681, 1943）、メタノール溶液に適当量の水を加えて結晶を晶出させる方法（特公昭40-2330号公報）、含水メタノール溶液から光学活性体を晶出させる方法（特公昭49-27168号公報）、メタノール溶液からＰＣを回収する方法（特開昭53-108921号公報）、マグネシウム乳酸塩などとの組成物を調製する方法（特開平3-123729号公報）、醗酵液からの回収において、約50 W/V% 程度の高濃度ＰＣ水溶液にメタノールを90V/V%となるように添加する方法（特開平9-286号公報）、及び形質転換体を用いてＰＣを製造するあたり、約45-55 W/W% 程度の高濃度ＰＣ溶液にメタノールを添加する方法（特開平9-135687号公報）が提案されている。また、結晶性パントテン酸カルシウムとアモルファス状パントテン酸カルシウムとを含む均一混合物を吸湿させることにより、実質的に有機溶媒を用いずに結晶性の非吸湿性パントテン酸カルシウムを製造する方法(国際公開WO01/98255)も知られている。【０００４】
しかしながら、これらの結晶性パントテン酸カルシウムは非吸湿性であるものの、流動性においてはアモルファス形態に比べて良好とは言えないという問題がある。また、嵩比重（重さあたりの体積）も大きく、加工、保存、及び運搬などのハンドリングに適しているとは言いがたい。従来、非吸湿性でありながらアモルファス形態の製品に匹敵する流動性を有する結晶性パントテン酸カルシウムは、見出されていなかった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、非吸湿性の結晶性パントテン酸カルシウムであって、流動性が改善された結晶性パントテン酸カルシウムを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った。その結果、国際公開WO01/98255に記載された方法に従って結晶性パントテン酸カルシウムとアモルファス状パントテン酸カルシウムとを含む均一混合物を吸湿させて結晶性パントテン酸カルシウムを製造した後、得られた結晶に再度アモルファス状パントテン酸カルシウムを加えて均一混合物とし、その混合物を吸湿させて結晶性パントテン酸カルシウムを製造し、さらに得られた結晶性パントテン酸カルシウムを用いて同様の工程を複数回繰り返すことにより、顕著に流動性が改善された非吸湿性の結晶性パントテン酸カルシウムを製造できることを見出した。また、得られた結晶性パントテン酸カルシウムは、粉末Ｘ線回折により既知のβ−型結晶と主要ピークの回折角（2θ）が一致するが、2θが5.1°及び16.0°におけるピークの強度が既知のβ−型結晶とは逆転しているという特徴を有しており、従来知られていない新規な結晶性パントテン酸カルシウムであることが明らかとなった。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。【０００７】
すなわち、本発明により、結晶性パントテン酸カルシウムであって、下記の工程：
(1)結晶性パントテン酸カルシウムとアモルファス状パントテン酸カルシウムとを混合して均一混合物を調製する工程；
(2)上記工程(1)で得られた均一混合物を吸湿させて結晶性パントテン酸カルシウムを調製する工程；及び
(3)上記工程(2)で得られた結晶性パントテン酸カルシウムを用いて、上記工程(1)及び(2)を繰り返す工程
を含む方法により得ることができる結晶性パントテン酸カルシウムが提供される。本発明の好ましい態様によれば、上記の工程(1)において、結晶性パントテン酸カルシウムの割合が均一混合物の全重量に対して３０重量％以上である上記の結晶性パントテン酸カルシウム；上記工程(1)において結晶性パントテン酸カルシウムとしてβ−型結晶を用いて得ることができる上記の結晶性パントテン酸カルシウムが提供される。【０００８】
別の観点からは、本発明により、粉末X線回折で回折角（2θ）が5.1°における回折強度と回折角（2θ）が16°における回折強度との比が１以上、好ましくは1から3の範囲、さらに好ましくは1.5から2.5の範囲である結晶性パントテン酸カルシウムが提供される。この結晶性パントテン酸カルシウムは、上記の工程(1)から(3)を含む方法により製造することができ、回折角（2θ）が5.1°、10.3°、11.9°、16.0°、及び18.9°の位置にピークを有する。本発明により、粉末X線回折で2θが5.1°における回折強度と2θが16°における回折強度との比が１以上、好ましくは1から3の範囲、さらに好ましくは1.5から2.5の範囲である結晶性パントテン酸カルシウムであって、上記の工程(1)から(3)を含む方法により製造することができる結晶性パントテン酸カルシムも提供される。【０００９】
さらに別の観点からは、本発明により、結晶性パントテン酸カルシウムの製造方法であって、下記の工程：
(1)結晶性パントテン酸カルシウムとアモルファス状パントテン酸カルシウムとを混合して均一混合物を調製する工程；
(2)上記工程(1)で得られた均一混合物を吸湿させて結晶性パントテン酸カルシウムを調製する工程；及び
(3)上記工程(2)で得られた結晶性パントテン酸カルシウムを用いて、上記工程(1)及び(2)を繰り返す工程
を含む方法が提供される。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の結晶性パントテン酸カルシウムは吸湿性が極めて低く、かつ結晶性であるにもかかわらず優れた流動性を有しており、従来の結晶性パントテン酸カルシウムの非吸湿性及びアモルファス形態のパントテン酸カルシウムの流動性を兼ね備えている。従って、本発明の結晶性パントテン酸カルシウムは、貯蔵や使用の際における取り扱い性に優れており、工業的規模での製造にも適している。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】参考例１で製造したβ−型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示した図である。
【図２】参考例１で製造したβ−型結晶の電子顕微鏡写真である。
【図３】参考例１で製造したβ−型結晶の電子顕微鏡写真（拡大写真）である。
【図４】参考例２で製造したβ−型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示した図である。
【図５】参考例２で製造したβ−型結晶の電子顕微鏡写真である。
【図６】実施例２で製造したβ−型結晶の電子顕微鏡写真（拡大写真）である。
【図７】実施例１における繰り返し工程での生成物の粉末Ｘ線回折パターンの変化を示した図である。図中、(A)は種晶として使用したβ−型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示し；(B)は繰り返し１度目の生成物の粉末Ｘ線回折パターンを示し；（C）は繰り返し２度目の生成物の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図８】実施例１における繰り返し工程での生成物の粉末Ｘ線回折パターンの変化を示した図である。図中、(D)は繰り返し３度目の生成物の粉末Ｘ線回折パターンを示し；（E）は繰り返し４度目の生成物の粉末Ｘ線回折パターンを示し；（F）は繰り返し８度目の生成物の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図９】実施例１で製造した本発明の結晶性パントテン酸カルシウムの電子顕微鏡写真である。
【図１０】実施例１で製造した本発明の結晶性パントテン酸カルシウムの電子顕微鏡写真（拡大写真）である。
【図１１】アモルファス状粉末の電子顕微鏡写真である。
【図１２】アモルファス状粉末の電子顕微鏡写真（拡大写真）である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本明細書において用いられる「結晶性」という用語は、実質的に完全に結晶からなる物質のほか、少量のアモルファス部分を含む物質を包含するが、パントテン酸カルシウムが完全にアモルファスの状態（粉末X線回折で実質的にピークが確認できない状態）の物質は除かれる。「結晶性」という用語は、アモルファス部分を少量含む物質を排除するものと解釈してはならない。また「アモルファス状」とは、粉末X線回折で実質的にピークが確認できない状態を意味している。本明細書において用いられる「非吸湿性」という用語は、40℃、相対湿度75%において24時間後の吸湿量が2%以下、好ましくは1%以下であることを意味している。【００１３】
本発明の結晶性パントテン酸カルシウムは、下記の工程：
(1)結晶性パントテン酸カルシウムとアモルファス状パントテン酸カルシウムとを混合して均一混合物を調製する工程；
(2)上記工程(1)で得られた均一混合物を吸湿させて結晶性パントテン酸カルシウムを調製する工程；及び
(3)上記工程(2)で得られた結晶性パントテン酸カルシウムを用いて、上記工程(1)及び(2)を繰り返す工程
を含む方法により得ることができる新規物質である。【００１４】
上記の工程(1)及び(2)は国際公開WO01/98255に記載されており、この刊行物に具体的に記載された方法に従って行なうことができる。国際公開WO01/98255の開示の全てを参照により本明細書の開示に含める。
上記工程(1)は、結晶性パントテン酸カルシウムとアモルファス状パントテン酸カルシウムとを混合して、結晶性パントテン酸カルシウムとアモルファス状パントテン酸カルシウムとを含む均一混合物を製造する工程である。結晶性パントテン酸カルシウムとしては、非吸湿性の結晶性パントテン酸カルシウムを用いることが好ましく、例えば、非吸湿性のβ−型結晶（本明細書において「β−型結晶」とは、Chem. Pharm. Bull., 24, pp.3097-3102, 1976に記載されたβ−型結晶を意味している）を用いることができる。β−型結晶以外にα−型結晶、γ−型結晶、又は１水和物結晶などを含む混合物、あるいはβ−型結晶以外の結晶性パントテン酸カルシウムを用いることもできる。原料として用いるアモルファス状パントテン酸カルシウムの製造方法は特に限定されないが、例えば、水溶液を噴霧し、熱風乾燥してアモルファス状の粉末を製造する方法や、メタノール溶液中より晶出させた結晶を濾取後、温熱風で乾燥してアモルファス状の粉末を製造する方法により製造されたものを好適に用いることができる。【００１５】
原料として用いるパントテン酸カルシウムは、なるべく精製度の高いものであることが望ましい。例えば、合成法、発酵法、遺伝子組み換え技術を応用した方法などの方法で製造したパントテン酸カルシウムを用いることができ、再結晶又は通常の精製手段により精製して、結晶性パントテン酸カルシウム又はアモルファス状パントテン酸カルシウムを製造すればよい。【００１６】
結晶性パントテン酸カルシウムとアモルファス状パントテン酸カルシウムとを混合する方法は特に限定されないが、通常は、粉体状に調製された結晶性パントテン酸カルシウムとアモルファス状パントテン酸カルシウムとを機械的に混合することにより均一混合物を製造することが望ましい。原料として用いる結晶性パントテン酸カルシウム又はアモルファス状パントテン酸カルシウムの粉体の粒径は特に限定されないが、例えば、２０〜５００μｍ程度である。均一混合物の調製は、固体、好ましくは粉体の混合手段として当業界で汎用されている方法により行うことができる。【００１７】
均一混合物を調製する際の温度及び湿度は特に限定されないが、例えば混合は室温下に通常の湿度下、例えば４０〜８０％ＲＨ（％ＲＨは相対湿度を示す。以下同様である。）で行うことができる。均一混合物の調製を適宜の加温・加湿状態で行うこともでき、このようにすることで第２工程を同時に行うことも可能である。結晶性パントテン酸カルシウム及びアモルファス状パントテン酸カルシウムの混合割合は特に限定されず、次工程での吸湿条件や所望の結晶性パントテン酸カルシウムの種類などに応じて、当業者が適宜選択できる。一般的には、均一混合物の全重量に対して、結晶性パントテン酸カルシウムを１０重量％以上、好ましくは３０重量％程度の割合とすればよい。【００１８】
上記工程(2)は、上記工程(1)で得られた結晶性パントテン酸カルシウムとアモルファス状パントテン酸カルシウムとを含む均一混合物を吸湿させる工程である。一般的には、この吸湿工程は、上記均一混合物を適宜の温度及び湿度下に静置し、あるいは適宜の温度及び湿度下で攪拌することにより行うことができる。温度及び湿度は、アモルファス状パントテン酸カルシウムが非吸湿性の結晶性パントテン酸カルシウムとして結晶化するために十分な湿度及び温度下で行われる。このような温度及び湿度は、例えば、均一混合物の種類や所望の非吸湿性パントテン酸カルシウムの種類などに応じて、国際公開WO01/98255の実施例に記載された例８と同様な試験を行うことにより当業者が容易に決定することができる。例えば、室温〜８０℃程度の範囲の温度、３０〜９０％ＲＨ、好ましくは４０〜８０％ＲＨ程度の湿度のなかから適宜の組み合わせを選択することができる。【００１９】
吸湿にあたり、攪拌を行う場合の手段は特に限定されず、通常の機械的攪拌装置を用いることができる。工業的な規模で効率的に目的物の製造を行なうためには、一般的には攪拌は必須である。なお、本明細書において用いられる「攪拌」という用語は、通常の攪拌操作のほか、攪拌と同様の物理的効果を達成できる手段（例えば、振動、流動、超音波撹拌など）を含めて、最も広義に解釈する必要がある。上記工程(2)で得られた非吸湿性の結晶性パントテン酸カルシウムは、好ましくは、非吸湿性の結晶性パントテン酸カルシウムから実質的になり、アモルファス部分を実質的に含まない結晶性物質として調製されることが好ましい。なお、均一混合物の調製に用いた結晶性パントテン酸カルシウムとは異なる種類の結晶性パントテン酸カルシウムを含む非吸湿性の結晶性パントテン酸カルシウムが得られる場合があるが、工程(2)においてβ−型結晶が得られることが好ましい。上記工程(2)で得られた結晶性パントテン酸カルシウムは、乾燥等の処理を施すことなく工程(3)の原料として用いてもよいが、必要に応じて乾燥を行なった後に工程(3)の原料として用いてもよい。乾燥手段は特に限定されず、当業界で利用可能な乾燥機を用いて適宜の条件により乾燥を行なうことができる。【００２０】
上記工程(3)は、上記工程(2)で得られた結晶性パントテン酸カルシウムを原料として用いて、上記工程(1)及び(2)を繰り返す工程である。この工程は、上記に説明した方法と同様に行なうことができる。繰り返し数は特に限定されないが、少なくとも１回、好ましくは２回以上、より好ましくは５回以上、特に好ましくは８回以上である。繰り返し数の上限は特に限定されないが、流動性の改善効果は１０回を超えた繰り返しで低減する場合があるので、工業的生産コストの観点から１０回以下程度である。【００２１】
本発明の結晶性パントテン酸カルシウムは、粉末Ｘ線回折において特徴的なピークパターンを有しており、非吸湿性でありながらアモルファス形態に匹敵する流動性を有する結晶であることを特徴としている。本発明の結晶性パントテン酸カルシウムは、粉末Ｘ線回折において回折角（2θ）が5.1°、10.3°、11.9°、16.0°、及び18.9°の位置にピークを有するが、これらのピークのうち、回折角（2θ）5.1°における回折強度Ｉ5.1に対する回折角（2θ）16.0°における回折強度Ｉ16.0の比（Ｉ16.0/Ｉ5.1）が１以上であり、好ましくは1から3の範囲（本明細書において「から」で示される数値範囲は下限及び上限の数値を含む範囲である）、より好ましくは1.5から2.5の範囲である。【００２２】
従来、「β−型結晶」が知られており（Chem. Pharm. Bull., 24, pp.3097-3102, 1976）、この結晶は回折角（2θ）5.1°における回折強度Ｉ5.1に対する回折角（2θ）16.0°における回折強度Ｉ16.0の比（Ｉ16.0/Ｉ5.1）が１未満であり、本発明の結晶性パントテン酸カルシウムとは明確に区別できる。粉末Ｘ線回折測定における回折角2θの値は、通常よく用いられる銅のKα特性Ｘ線を用いた場合の角度であり、角度の精度は約±0.1°である。【００２３】
また、晶出により得られたβ−型結晶性パントテン酸カルシウムが針状晶であるのに対して、本発明の結晶性パントテン酸カルシウムは外観においても上記β−型結晶とは異なっており、アモルファス形態のパントテン酸に類似している。この外観上の特徴から、本発明の結晶性パントテン酸カルシウムは、針状晶のβ−型結晶と比べて流動性が著しく改善されており、アモルファス形態のパントテン酸カルシウムと同様の優れた流動性を有している。しかも、本発明の結晶性パントテン酸カルシウムは、非吸湿性においてアモルファス形態のパントテン酸カルシウムよりも優れているという特徴があり、結晶性パントテン酸カルシウムとアモルファス形態のパントテン酸カルシウムのそれぞれの長所を併せ持っている。【００２４】
上記工程(3)により、特に乾燥等の処理を施すことなく所望の本発明の結晶性パントテン酸カルシウムが得られるが、得られた結晶性パントテン酸カルシウムは、上記工程(3)の後に、必要に応じて乾燥及び整粒などの適宜処理に付することができる。乾燥手段は特に限定されず、当業界で利用可能な乾燥機を用いて適宜の条件により乾燥を行うことができる。【００２５】
本発明の結晶性パントテン酸カルシウムは、医薬品として用いることができ、また、医薬部外品、化粧品、加工食品、動物飼料、又はそれらを製造する目的で予備的に調製された組成物に適宜配合することができる。このような利用形態において、本発明の結晶性パントテン酸カルシウムは良好な安定性を有しており、他の成分の安定性を損なうこともない。また、水溶液を調製する場合に、本発明の結晶性パントテン酸カルシウムの粉末は、アモルファス状のパントテン酸カルシウム粉末に比べて水中で微細に分散するため、均一に溶解するまでの時間が短縮され、作業負担が軽減する。
【実施例】
【００２６】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
粉末X線回折装置としては理学電機株式会社  MultiFlex  2kw（水平型ゴニオメータ）を用い、X線回折測定には下記の条件を用いた。
X線管球ターゲット：Cu
管電圧：40kV
管電流：20mA
X線の単色化：モノクロメータ法＋PHA（波高分析機  微分モード）
スリット：発散スリット  １°
散乱スリット  １°
受光スリット  0.15 mm
サンプリング間隔  0.02°
走査速度：5°/min.【００２７】
測定には、サンプルチェンジャ（ASC-6A）を使用し、回転数は60rpmとした。サンプルホルダーは、貫通形試料板にサンプルを0.8g充填するか、又は試料板（底深タイプ深さ約2 mm）を用いた。静置用容器にあるサンプル全量を乳鉢に移し、乳棒で全体に荒い粒が無くなるまで粉砕を行い、取り扱い説明書に記載の方法で各サンプルホルダーに試料充填を行った。
電子顕微鏡観察では試料に蒸着を施し、走査型電子顕微鏡を用いた。設定倍率は約200倍、約2000倍である。
粉体物性の測定はホソカワミクロン株式会社製パウダテスタPT-N型を用い、手順書に従って、極一般的な方法で各測定を3回行い、その平均値を採用した。
パントテン酸カルシウムのアモルファス状粉末は、パントテン酸カルシウム水溶液をスプレードライヤーにて乾燥して得た。【００２８】
参考例１：β−型針状晶の製造
稲垣ら(Chem. Pharm. Bull., 24, pp.3097-3102, 1976）に記されている方法に準じてβ−型結晶性パントテン酸カルシウムを得た。まず、パントテン酸カルシウムのアモルファス造粒物（第一ファインケミカル株式会社製）5 gを10 wt％含水エタノール 100 gによく攪拌して完全に溶解し、25℃にて静置した。1日後に析出した結晶を減圧濾過し、室温減圧乾燥を行った。この結晶を粉末Ｘ線回折装置で分析したところ、回折角（2θ）5.1°における回折強度I5.1は、回折角（2θ）16.0°における回折強度I16.0より明らかに大きく、稲垣ら（Chem. Pharm. Bull., 24, pp.3097-3102, 1976）に記述されているβ-型結晶の粉末Ｘ線回折パターンと一致した（図１）。また、この結晶の電子顕微鏡観察（図２及び３）より、得られた結晶は長さ数10μm程度の微細な針状晶であることが確認された。【００２９】
参考例２：β−型針状晶の大量製造
10 wt％含水エタノール 200 gにパントテン酸カルシウム（アモルファス状粉末） 40 gを加え、室温にて均一になるように超音波をかけながら溶解した。このとき一部析出が始まって若干濁る場合がある。この懸濁水溶液を40℃で加温しながら攪拌した。その後、数十分間で析出が進み、明らかに白濁して粘度が上昇した。流動性があるうちに析出した結晶を減圧濾過し、得られた結晶の塊をほぐしてエバポレーターを用いて40℃で減圧乾燥を数時間行った。乾燥した結晶を150μm篩の上で軽く潰しながら整粒した。粉体物性の測定に充分な量を取得するために、上記の操作を3回繰り返して合計77gの結晶を得た。
篩を通した結晶を粉末Ｘ線回折で分析したところ、参考例１で得られた結晶と同一であり、I5.1はI16.0より明らかに大きく、稲垣ら（Chem. Pharm. Bull., 24, pp.3097-3102, 1976）に記載の回折パターンと一致していた（図4）。また電子顕微鏡による外観観察（図５及び６）では、同様に長さ数10μmの微細な針状晶であることが確認できた。【００３０】
実施例１：本発明の結晶性パントテン酸カルシウムの製造
含水エタノール溶液より得られたβ−型結晶1 gに対して参考例２のパントテン酸カルシウムのアモルファス状粉末1 gをよく混合し、得られた混合物を60℃、50％RHの環境下でバットに薄く広げて7時間以上静置し、全量が結晶性パントテン酸カルシウムとなった粉体を得た。得られた粉体は若干固化している場合があるので、その場合には、参考例２と同様にして150μmの篩の上で固形物を崩して篩を通して整粒した。【００３１】
得られた結晶性パントテン酸カルシウムに対して、再び同量のパントテン酸カルシウムのアモルファス状粉末をよく混合し、上記と同様にして、混合物を60℃、50％RH環境下でバットに薄く広げて7時間以上静置し、全量が結晶性パントテン酸カルシウムになった結晶を得た。この操作を合計８回繰り返して、結晶性パントテン酸カルシウムを約230g得た。この操作において、最初に用いたβ−型結晶、１度目の操作で得られた結晶性パントテン酸カルシウム、２度目の操作で得られた結晶性パントテン酸カルシウム、３度目の操作で得られた結晶性パントテン酸カルシウム、４度目の操作で得られた結晶性パントテン酸カルシウム、及び８度目の操作で得られた結晶性パントテン酸カルシウムの粉末Ｘ線回折チャートを図7及び８に示す。【００３２】
混合及び吸湿の操作を繰り返すことによって、回折角（2θ）5.1°における回折強度Ｉ5.1は相対的に減少し、回折角（2θ）16.0°における回折強度Ｉ16.0は相対的に増加することが認められ、８回目の操作で最終的に得られた結晶性パントテン酸カルシウムでは回折角（2θ）5.1°における回折強度Ｉ5.1に対する回折角（2θ）16.0°における回折強度Ｉ16.0の比（Ｉ16.0/Ｉ5.1）が約1.9倍であった。また８回目の操作で得られた結晶性パントテン酸カルシウムの電子顕微鏡写真（図９及び１０）から明らかなとおり、この結晶性パントテン酸カルシウムには数10μｍ以上の結晶特有の角がある針状晶はほとんど含まれておらず、原料であるアモルファス状粉末（図１１及び１２）と類似の外観を呈していた。【００３３】
試験例１
上記実施例１で得られた結晶性パントテン酸カルシウムの水分含有量をカール・フィッシャー水分計で測定した初期水分は0.96％であった。この結晶性パントテン酸カルシウム 1 gを精密に秤量して秤量瓶中に広げ、40℃、75%RHの恒温恒湿機内に24時間静置して重量増加量を調べたところ、増加量は0.54%であった。一方、原料であるアモルファス状粉末の吸湿性を同様の試験で確認したところ、この粉末は初期水分が2.11%であり、水分の増加量は5.71%であった。試験後のアモルファス状粉末は潮解により崩れており、元の形態を保持していなかった。以上の結果から、本発明の結晶性パントテン酸カルシウムが非吸湿性であることが分かった。【００３４】
試験例２
上記実施例１で得られた結晶性パントテン酸カルシウムの粉体物性を調べた。対照として、参考例２で得られたβ−型結晶を用いた。
【表１】
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【００３５】
【表２】
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【００３６】
一般に、比重は製品として容器に充填する際等に重要なファクターであり、比重が大きい方が容器は小さくて済む。圧縮度は（固め見掛け比重―ゆるみ見掛け比重）/固め見掛け比重で求められる物性であり、疎充填と密充填の嵩密度の差から得られる嵩減り度を示す。この数字が大きいほど流動性が悪くホッパーなど流出口を塞ぎやすい。崩壊角は安息角を測定したときの円錐状粉体成形物に一定の衝撃を加え、崩壊した後に残る堆積物が作る斜面の角度であり、安息角と崩壊角が大きいほど流動性が低いことを示す。安息角と崩壊角との差を差角といい、これが大きいほどフラッシング性が高くなる。フラッシングとは、空気を多く含んだ粉体等が、突如液体のように高い流動性を持ち、粉体の流量制御が利かず噴流が起こる現象である。スパチュラ角とは金属製のへら(スパチュラ)を水平にしてその上に粉体を堆積させた時の側面の傾斜角のことで、排出安息角とも考えられるが、付着性粉体においてはかなり大きな値となる。【００３７】
針状のβ−型結晶では、アモルファス状粉末と比較して明らかに比重が小さく、流動性が劣る。また、針状のβ−型結晶は付着性が強く、フラッシングを起こす可能性が高い。この性質はパントテン酸カルシウムを製造する際、あるいは製品として流通させ、医療現場などで使用する際にも非常に大きな問題となる。一方、本発明の結晶性パントテン酸カルシウムはアモルファス状粉末に匹敵する粉体物性を有しており、製造時や使用時などにおける取り扱い性に優れていることが明らかである。
【産業上の利用可能性】
【００３８】
本発明の結晶性パントテン酸カルシウムは吸湿性が極めて低く、かつ結晶性であるにもかかわらず優れた流動性を有しており、従来の結晶性パントテン酸カルシウムの非吸湿性及びアモルファス形態のパントテン酸カルシウムの流動性を兼ね備えている。従って、本発明の結晶性パントテン酸カルシウムは、貯蔵や使用の際における取り扱い性に優れており、工業的規模での製造にも適している。
【図１】
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【図４】
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【図７】
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【図８】
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【図２】
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【図３】
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【図５】
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【図６】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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