(57)【要約】  ソリフェナシン若しくはその塩を含有する組成物の新規製造法、及びその製造法により得られる、ソリフェナシンのキヌクリジン2位に置換されていてもよい低級アルキルが付加した化合物を含有する、ソリフェナシン若しくはその塩を含有する組成物を提供する。本発明の組成物は、ソリフェナシンを高純度で含有する一方、本発明の製造法に特異的な予想外の化合物はきわめて低含有量でしか含有されておらず、医薬品原体として極めて好ましい性質を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
光学異性体を含めた式（Ｉ）
【化７】
2005087231.tif 000009
［式中、R1は置換されていてもよい低級アルキルを示す。以下同様。］
で示される化合物若しくはその塩を含む組成物であって、ソリフェナシン若しくはその塩に対して、光学異性体を含めた式（Ｉ）で示される化合物若しくはその塩を合計1%未満で含有することを特徴とする、ソリフェナシン若しくはその塩を含有する組成物。
【請求項２】
光学異性体を含めた請求の範囲１記載の式（Ｉ）で示される化合物若しくはその塩を、ソリフェナシン若しくはその塩に対して合計0.7%以下で含有することを特徴とする、請求の範囲１記載の組成物。
【請求項３】
光学異性体を含めた請求の範囲１記載の式（Ｉ）で示される化合物若しくはその塩を、ソリフェナシン若しくはその塩に対して合計0.1%以下で含有することを特徴とする、請求の範囲１記載の組成物。
【請求項４】
R1がエチルである、請求の範囲１、２及び３いずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
R1がメチル若しくはベンジルである、請求の範囲１、２及び３いずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
式（ＩＩ）
【化８】
2005087231.tif 000010
［式中、R1は低級アルキルを示す。］
で示される化合物と(R)-キヌクリジン-3-オールとを、アルカリ金属低級アルコキシド存在下に反応させることを含む製造法により製造された請求の範囲１乃至５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
請求の範囲６記載の式（ＩＩ）で示される化合物と(R)-キヌクリジン-3-オールとを、アルカリ金属低級アルコキシド存在下に反応させることを含む、請求の範囲１乃至５のいずれか１項に記載の組成物の製造法。
【請求項８】
医薬組成物である請求の範囲１乃至５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
医薬組成物である請求の範囲６に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、殊にムスカリンM3受容体アンタゴニスト、より具体的には例えば、過活動膀胱に伴う頻尿、尿失禁等の泌尿器系疾患治療剤等として有用な、ソリフェナシン若しくはその塩の新規製造法、及びその製造法により得られる特異的なソリフェナシン誘導体を含有するソリフェナシン若しくはその塩を含有する組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ソリフェナシン又はその塩は、ムスカリンM3受容体アンタゴニストとして知られる化合物であり（特許文献１、非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３）、過活動膀胱に伴う頻尿及び尿失禁の治療剤として販売されている。また、間質性膀胱炎（特許文献２）、毛様体筋の緊張緩和（特許文献３）、過敏性腸症候群（非特許文献４）等への有効性も報告されている。【０００３】
また、ソリフェナシンの化学名は、(1S,3’R)-キヌクリジン-3’-イル  1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボキシラートであり、以下の化学構造を有する。
【化１】
2005087231.tif 000002
【０００４】
ソリフェナシン又はその塩の具体的な製造法は、下記式で示される製造法が上記特許文献１に具体的に開示されているが、それ以外に詳細な製造法が開示された文献はない。
【化２】
2005087231.tif 000003
また、構造の類似する化合物の製造法として、以下の式で示される製造法が知られているが、この製造法をソリフェナシンの製造に適用した例はない（特許文献４）。
【化３】
2005087231.tif 000004
［式中、Rはメチル若しくはエチルを示す。］【０００５】
また、コハク酸ソリフェナシンの粒径制御を行うことにより、製剤化及び原薬設備におけるハンドリングに大きな影響を及ぼす流動性を改善することに関する晶析条件の検討についての報告があるが、この報告は流動性を改善するために晶析条件を検討したものであり、コハク酸ソリフェナシンを含有する医薬組成物の組成に関する示唆、言及は一切されていない（非特許文献５）。【０００６】
また、医薬品の原料となる有効成分の医薬品原体は、純度が高いことが要求される。例えば、2000年2月17日判決の東京高裁平成9年（行ケ）第302号事件において、「診断薬、治療薬は、たとえ微量であっても許容限度を超える量の不純物を含むと、診断や治療に好ましくない影響を及ぼす可能性を否定することができないのは、本願発明の属する技術分野における技術常識に属することは自明のことである。」と判示され、即ち、医薬品においては、できるだけ不純物を含まない、高純度の医薬品原体を得ることが重要であることは、当該分野における技術常識となっている。【０００７】
【特許文献１】欧州特許第801067号明細書
【特許文献２】国際公開第WO 2003/6019号パンフレット
【特許文献３】日本特許出願公開特開2002-104968号公開公報
【特許文献４】日本特許出願公開特開2003-267977号公開公報
【非特許文献１】カレント・オピニオン・イン・セントラル・アンド・ペリフェラル・ナーバス・システム・インベスティゲーショナル・ドラッグズ（Current Opinion in Central & Peripheral Nervous System Investigational Drugs）、2000年、第2巻、第3号、p.321-325
【非特許文献２】ドラッグズ・オブ・ザ・フューチャー（Drugs of the Future）、1999年、第24巻、第8号、p.871-874
【非特許文献３】ノーニン・シュミーデベルグズ・アーカイブズ・オブ・ファーマコロジー（Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology）、2002年、第366巻、第2号、p.97-103
【非特許文献４】ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Japanese Journal of Pharmacology）、2001年、第86巻、第3号、p.281-288
【非特許文献５】日本プロセス化学会創設記念シンポジウム講演要旨集（2002年7月4日〜5日開催）、p.85-86
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
このような状況下、医薬として有用なソリフェナシン又はその塩を簡便に製造する方法、及び高純度なソリフェナシン又はその塩を含有する組成物の提供が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者等は、ソリフェナシンの製造法について鋭意検討した結果、以下の式で示される新規製造法を含む製造法でソリフェナシン若しくはその塩が製造できること、および、この製造法でソリフェナシン若しくはその塩を製造した場合に、意外にも、ソリフェナシンの2’位に置換されていてもよい低級アルキルが付加した、本製造法に特異的な化合物がソリフェナシンに対して1%未満で必ず生成し、該化合物を含有するソリフェナシン含有組成物が得られることを見出した。
【化４】
2005087231.tif 000005
［式中、R1は置換されていてもよい低級アルキルを示す。］
また、この製造法は、上記特許文献１に記載された製造法と比較し、発火の危険性があり、含有されるミネラルオイルの混入等の問題を有する水素化ナトリウムに代えて、それらの問題のないアルカリ金属低級アルコキシドを用いる点に特徴があり、工業的に適した製造法である。【００１０】
即ち、本発明によれば、光学異性体を含めた式（Ｉ)
【化５】
2005087231.tif 000006
［式中、R1は置換されていてもよい低級アルキルを示す。以下同様。］
で示される化合物若しくはその塩を含む組成物であって、ソリフェナシン若しくはその塩に対して、光学異性体を含めた式（Ｉ）で示される化合物若しくはその塩を合計1%未満、好ましくは合計0.7%以下、より好ましくは合計0.1%以下で含有することを特徴とする、ソリフェナシン若しくはその塩を含有する組成物、とりわけ医薬組成物が提供される。なお、本明細書において、化合物（Ｉ）で示される化合物若しくはその塩の含有率は、いずれも各種光学異性体の合計の含有率を表している。また、R1として好ましくはエチルであり、別の態様として好ましくはメチル若しくはベンジルである。【００１１】
また、本発明によれば、式（ＩＩ）
【化６】
2005087231.tif 000007
［式中、R1は低級アルキルを示す。］
で示される化合物と(R)-キヌクリジン-3-オールとを、アルカリ金属低級アルコキシド存在下に反応させることを含む製造法により製造された、上記のソリフェナシン若しくはその塩を含有する組成物が提供される。【００１２】
また、本発明によれば、上記式（ＩＩ）で示される化合物と(R)-キヌクリジン-3-オールとを、アルカリ金属低級アルコキシド存在下に反応させることを含む、上記ソリフェナシン含有組成物の製造法が提供される。
【発明の効果】
【００１３】
本発明のソリフェナシン若しくはその塩を含有する組成物の新規な製造法は、発火の危険性があり、含有されるミネラルオイルの混入等の問題を有する水素化ナトリウムに代えて、それらの問題のないアルカリ金属低級アルコキシドを使用する点で、工業的に適した製造法である。また、その製造法により得られるソリフェナシン若しくはその塩を含有する組成物は、医薬品であるソリフェナシン若しくはその製薬学的に許容される塩の原体を高純度で含有する一方、本製造法に特異的に副生する、予想外の化合物を1%以下という、極めて低含有率でしか含有しておらず、医薬品原体として極めて好ましい性質を有することが明らかとなった。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】実施例１により得られたソリフェナシン含有組成物の酢酸エチル溶液の組成を、HPLCにて測定したチャートである。保持時間約11.9分のピークがソリフェナシンを、保持時間約15.5分、15.9分及び17.6分のピークが、化合物Xの各光学異性体を示す。なお、保持時間約25.8分のピークは実施例１により得られるソリフェナシン含有酢酸エチル溶液に含まれるトルエンである。
【図２】実施例２により得られたコハク酸ソリフェナシン含有組成物の組成を、HPLCにて測定したチャートである。保持時間約11.8分のピークがソリフェナシンを、保持時間約15.2分及び17.2分のピークが、化合物Xの各光学異性体を示す。
【図３】実施例３により得られたソリフェナシン含有組成物の組成を、HPLCにて測定したチャートである。保持時間約15.7分のピークがソリフェナシンを、保持時間約21.5分のピークが、化合物Dの各光学異性体を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本明細書において、「低級アルキル」とは、C1-6の鎖状のアルキルを意味し、具体的には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル若しくはヘキシルであり、好ましくはメチル、エチル、プロピルであり、特に好ましくはエチルである。
R1における「置換されていてもよい低級アルキル」において許容される置換基としては、通常低級アルキルに置換が許容されるものであればいずれの基でもよいが、具体的には例えばフェニルを挙げることができる。
「アルカリ金属低級アルコキシド」とは、上記低級アルキルに対応するアルコールとアルカリ金属との塩を示し、アルカリ金属としてはリチウム、ナトリウム、カリウム等が挙げられ、好ましくはナトリウム若しくはカリウムであり、さらに好ましくはナトリウムである。「アルカリ金属アルコキシド」としては、具体的には例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、ナトリウムブトキシド、ナトリウムベンジルオキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド等を挙げることができる。
「ソリフェナシン若しくはその塩」における「その塩」とは、ソリフェナシンと製薬学的に許容される酸との塩であればいずれでもよく、具体的には、ソリフェナシンと、塩酸、硫酸等の無機酸；コハク酸、酢酸、シュウ酸、マロン酸等の有機酸；の酸付加塩を挙げることができる。【００１６】
また、本明細書において示される含有率は、いずれもソリフェナシン若しくはその塩を100%とした場合の、HPLC分析によるその面積の割合を示しており、HPLC分析の条件は以下に示す条件、若しくはそれに準じた条件で測定された含有率である。
また、本発明の組成物は、ソリフェナシン又は上記式（Ｉ）で示される化合物を構成する原子の一部又は全部を放射性同位元素で置き換えた化合物、いわゆるラベル体を含有する組成物をも包含する。【００１７】
本発明の組成物は、上記式（ＩＩ）で示される化合物と(R)-キヌクリジン-3-オールとを、アルカリ金属低級アルコキシド存在下に反応させる製造法、若しくはその変法により製造することができる。反応は、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；N,N-ジメチルホルムアミド；N,N-ジメチルアセトアミド；ジメチルスルホキシド等の反応に不活性な溶媒中又はそれらの混合物中、上記式（ＩＩ）で示される化合物と(R)-キヌクリジン-3-オールとを、等モル乃至一方を過剰量用い、冷却下乃至室温下、室温下乃至加熱下、若しくは室温下乃至還流下に行うことができ、還流下、溶媒を留去しながら行うことが好ましい。アルカリ金属低級アルコキシドについては、触媒量乃至過剰量用いることができ、0.1-1.2等量、好ましくは0.15-0.4等量のアルカリ金属低級アルコキシドを用いることが望ましい。
【実施例】
【００１８】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。【００１９】
参考例１  コハク酸ソリフェナシン種晶の製造
(S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン30.0 kg及びトルエン300 Lの混合物に、水60 L、続いて炭酸カリウム23.8 kgを加え、10 ℃に冷却後、クロロギ酸エチル18.7 kgを滴下して加え、１時間攪拌した。水層を分離し、有機層を水150 Lで洗浄した。さらに有機層を水150 Lで洗浄し、溶媒を減圧下留去し、(S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸  エチルエステルを含有する残さを得た。
得られた残さに、トルエン360 L、N,N-ジメチルホルムアミド40 Lを加え、(R)-キヌクリジン-3-オール21.6 kg及びナトリウムエトキシド2.89 kgを室温にて加え、溶媒を留去しながら8時間加熱した。この反応溶液に水200 Lを加え、室温に冷却後、水層を分離し、有機層を水200 Lで洗浄した。さらに、この有機層を濃塩酸47.6 kg、水360 Lで抽出し、得られた水層に、炭酸カリウム72.5 kg及び水400 Lの混合物を加え、酢酸エチル400 Lで抽出し、(1S,3’R)-キヌクリジン-3’-イル  1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボキシラート（以下、「ソリフェナシン」という。）を含む有機層を得た。
この有機層を水100 Lで洗浄後、溶媒を留去し、得られた残さに酢酸エチル450 L、エタノール90 L、コハク酸14.6 kgを加え、加熱溶解させた。この溶液を0 ℃に冷却し、析出した結晶を濾取し、酢酸エチル80 Lで洗浄後、減圧下乾燥し、コハク酸ソリフェナシン46.40 kgを得た。【００２０】
実施例１  ソリフェナシンの製造
(S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン120 kg及びトルエン600 Lの混合物に、水360 L及び炭酸カリウム83.2 kgの混合物を加え、10 ℃に冷却後、クロロギ酸エチル65.3 kgを滴下して加え、25 ℃で2時間攪拌した。水層を分離し、有機層を水360 Lで洗浄した。溶媒を減圧下290 L留去後、さらにトルエン1320 L、N,N-ジメチルホルムアミド81 Lを加え、(R)-キヌクリジン-3-オール87.5 kg及びナトリウムエトキシド7.8 kgを室温にて加え、溶媒を留去しながら8時間加熱した。この反応溶液にトルエン480 L、水400 Lを加え、室温に冷却後、水層を分離し、有機層を水400 Lで洗浄した。さらにこの有機層を、濃塩酸77.4 kg、水440 Lで抽出し、得られた水層に、炭酸カリウム126.8 kg及び水320 Lの混合物を加え、酢酸エチル810 Lで抽出した。この有機層を水160 Lで洗浄後、エタノール160 L、酢酸エチル240 Lを加えた。この溶液の溶媒を、常圧蒸留により820 L留去し、1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸  2-エチルキヌクリジン-3-イルエステル（以下、化合物Xと言う。）を含有するソリフェナシン含有組成物の酢酸エチル溶液527.8 kgを得た。【００２１】
実施例２  コハク酸ソリフェナシン含有組成物の製造
実施例１で得られたソリフェナシン含有組成物の酢酸エチル溶液261.0 kgに、エタノール140 L、酢酸エチル120 L、コハク酸31.1 kgを加えて加熱溶解させた。エタノール12 L、酢酸エチル28 Lを加えて50 ℃まで冷却し、参考例１と同様に製造したコハク酸ソリフェナシン9.11 gを加えた。この混合物を0 ℃に冷却し、析出した結晶を濾取し、得られた結晶を酢酸エチル190 Lで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物Xを含有するコハク酸ソリフェナシン含有組成物87.82 kgを得た。【００２２】
実施例３  ソリフェナシン含有組成物の製造
トルエン90 mL、DMF 4.5 mLの混合物中、ナトリウムメトキシド0.36 g存在下、実施例１前段に記載の方法に準じて製造した(S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸  メチルエステル9.00 gと(R)-キヌクリジン-3-オール5.14 gとを、溶媒を留去させながら8時間反応させ、1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸  2-メチルキヌクリジン-3-イルエステル  （以下、化合物Yと言う。）を含有するソリフェナシン溶液を得た。【００２３】
実施例４  ソリフェナシン含有組成物の製造
トルエン125 mL、炭酸カリウム19.8 g、水75 mLの混合物中、(S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン25.0 g及びベンジルクロリドカルボナート24.5 gを加え、20 ℃で4時間攪拌し、有機層を水75 mLで洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、乾燥し、(S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸  ベンジルエステル38.0 gを得た（1H-NMR（DMSO-d6、テトラメチルシラン内部標準）：δ2.73-2.83(1H,m),2.84-2.94(1H,m),3.31-3.41(1H,m),3.86-3.96(1H,m),5.12(1H,d,J=12.8Hz),5.18(1H,d,J=12.8Hz),6.28(1H,s)7.10-7.38(14H,m).質量スペクトル：m/z=344[M+H]+(FAB)）
ベンジルアルコール0.19 gと金属ナトリウム0.04 gより調整されたナトリウムベンジルアルコキシド、トルエン15 mL、DMF 0.75 mLの混合物中、(R)-キヌクリジン-3-オール1.33 gと(S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸  ベンジルエステル3.00 gを、溶媒を留去しながら8時間反応させ、1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸  2-ベンジルキヌクリジン-3-イルエステル（以下、化合物Zと言う。）を含有するソリフェナシン1.38 gを得た。【００２４】
上記実施例で得られた組成物の組成は、以下のように測定した。なお、移動相としてリン酸緩衝液を採用しているため、それぞれの化合物は付加塩が除去された塩基性物質として検出される。【００２５】
（化合物Xの定量法）
得られた組成物0.05 gを、リン酸水素二カリウム8.7 gを水に溶かして1000 mLとした液にリン酸を加えてpHを6.0に調整した液700 mLにアセトニトリル300 mLを加えた液（以下、液Pと言う。）に溶解させ、全量を100 mLとして試料溶液とした。この試料溶液1 mLに、さらに液Pを加え、全量を100 mLとして標準溶液とした。試料溶液及び標準溶液10 μLを、次の条件で液体クロマトグラフ法により試験を行い、それぞれの溶液の各々のピーク面積を自動積分法により測定し、次の式により不純物量を算出した。
なお、実施例１に係る測定データを図１に、実施例２に係る測定データを図２に示す。
各々の不純物の含有率（%） = ADTi ／ ADS
［式中、ADTiは試料溶液の各々の不純物のピーク面積、ADSは標準溶液のソリフェナシンのピーク面積を示す。］
＜試験条件＞
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：210 nm）
カラム：Develosil ODS-UG-5（150 mm × 4.6 mm ID, Nomura Chemical社製）又は同等のもの
カラム温度：40 ℃
移動相：リン酸水素二カリウム8.7 gを水に溶かして1000 mLとした液にリン酸を加えてpHを6.0に調整した液650 mLにアセトニトリル200 mL、2-プロパノール100 mL、メタノール50 mLを加えた液
流量：約1 mL／分【００２６】
（化合物Yの定量法）
得られた組成物0.01 gを液Pに溶解させ、全量を10 mLとして試料溶液とした。この試料溶液10 μLを、次の条件で液体クロマトグラフ法により試験を行い、ピーク面積を自動積分法により測定した。
なお、実施例３に係る測定データを図３に示す。
＜試験条件＞
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：210 nm）
カラム：Develosil ODS-UG-5（150 mm × 4.6 mm ID, Nomura Chemical社製）
カラム温度：40 ℃
移動相：液P
流量：約1 mL／分【００２７】
（化合物Zの定量法）
得られた組成物0.03 gを液Pに溶解させ、全量を10 mLとして試料溶液とした。この試料溶液1 mLに、さらに液Pを加え、全量を200 mLとして標準溶液とした。試料溶液及び標準溶液20 μLを、次の条件で液体クロマトグラフ法により試験を行い、それぞれの溶液の各々のピーク面積を自動積分法により測定し、次の式により不純物量を算出した。
各々の不純物の含有率（%） = ATi ／ AS ／ 2
［式中、ATiは試料溶液の各々の不純物のピーク面積、ASは標準溶液のソリフェナシンのピーク面積を示す。］
＜試験条件＞
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：210 nm）
カラム：ODS-A, A-302（150 mm × 4.6 mm ID, YMC社製）
カラム温度：40 ℃
移動相：液P
流量：約1 mL／分【００２８】
上記実施例で得られたソリフェナシン若しくはその塩を含有する組成物における、化合物X、化合物Y若しくは化合物Zの含有量を、ソリフェナシン若しくはその塩を100%とした場合の含有率（但し、光学異性体の合計量として）として表１に示す。
【表１】
2005087231.tif 000008
【産業上の利用可能性】
【００２９】
以上の結果から、ソリフェナシン若しくはその塩を含有する組成物を製造する新規な製造法が確立され、その製造法は、上記特許文献１に記載された製造法と比較し、発火の危険性があり、含有されるミネラルオイルの混入等の問題を有する水素化ナトリウムに代えて、それらの問題のないアルカリ金属低級アルコキシドを用いる、工業的に適した新規な製造法であった。その上、本発明の製造法により製造されるソリフェナシン若しくはその塩を含有する組成物は、医薬品であるソリフェナシン若しくはその製薬学的に許容される塩の原体を高純度で含有する一方、本製造法に特異的な、予想外の化合物はきわめて低含有量の1%未満でしか含有されていない、即ち、医薬品原体として極めて好ましい性質を有することが明らかとなった。
【図１】
2005087231.tif 000011
【図２】
2005087231.tif 000012
【図３】
2005087231.tif 000013
【国際調査報告】
2005087231.tif 000014
2005087231.tif 000015