(57)【要約】２−〔４−〔２−〔〔１Ｓ，２Ｒ〕−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２，５−ジメチルフェノキシ酢酸エチルを、特定の方法で製造することにより得られ、粉末Ｘ線回折の特徴的な回折ピーク、示差走査熱量分析等によって識別できる（−）−２−〔４−〔２−〔〔１Ｓ，２Ｒ〕−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２，５−ジメチルフェノキシ酢酸エチル塩酸塩・１／４水和物又はその結晶を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（−）−２−〔４−〔２−〔〔１Ｓ，２Ｒ〕−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２，５−ジメチルフェノキシ酢酸エチル塩酸塩・１／４水和物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物の結晶。
【請求項３】
粉末Ｘ線回折による回折パターンが、回折角（２θ）６．５、１１．７、１３．０、１４．０、１６．４、１８．６および２１．６度に特徴的なピークを有する、請求項２に記載の結晶。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含有する、医薬組成物。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含有する、頻尿または尿失禁の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、β３−アドレナリン受容体刺激作用を有し、頻尿、尿失禁治療薬として有用な、下記の式（Ｉ）【０００２】
【化１】
2006118087.tif 000002
【０００３】
で表される新規な（−）−２−〔４−〔２−〔〔１Ｓ，２Ｒ〕−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２，５−ジメチルフェノキシ酢酸エチルの塩酸塩・１／４水和物、特に結晶に関するものである。
【背景技術】
【０００４】
下記式（ＩＩ）【０００５】
【化２】
2006118087.tif 000003
【０００６】
で表される（−）−２−〔４−〔２−〔〔１Ｓ，２Ｒ〕−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２，５−ジメチルフェノキシ酢酸エチルは、優れたβ３−アドレナリン受容体刺激作用を有し、頻尿、尿失禁治療薬として有用な化合物である（特許文献１を参照）。【０００７】
これまで、前記式（ＩＩ）で表されるヒドロキシノルエフェドリン誘導体の塩酸塩として、特許文献２には、下記式（ＩＩＩ）【０００８】
【化３】
2006118087.tif 000004
【０００９】
で表される結晶性ヒドロキシノルエフェドリン誘導体塩酸塩およびその結晶多形が報告されている。【００１０】
さらに詳しくは、前記式（ＩＩＩ）で表され、粉末Ｘ線回折による回折パターンが、回折角（２θ）８．９、１０．２、１２．９、１４．２、１５．６、１８．４および２０．６度に特徴的なピークを有する結晶（Ａ型結晶）および粉末Ｘ線回折による回折パターンが、回折角（２θ）７．３、１０．１、１２．２、１４．６、１５．９、１６．０、１８．７および２１．８度に特徴的なピークを有する結晶（Ｂ型結晶）が報告されている。しかしながら、前記式（Ｉ）で表されるヒドロキシノルエフェドリン誘導体塩酸塩の水和物に関してはこれまで報告がない。【００１１】
【特許文献１】国際公開第００／０２８４６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０３／０２４９１６号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
通常結晶多形が存在する化合物は、結晶多形毎に種々性質が相違する場合があり、たとえ同一の化合物であっても異なる作用効果を示すことがある。特に、医薬品の場合、溶解度、溶解速度等に差異があると、その医薬品の生体内利用率も異なることが知られている。それ故、溶解度の異なる新たな結晶多形を新たに見出すことは、医薬品の性能特性を改善する新しい機会を提供することにつながり、例えば、製剤の研究者が、所望の特性を有する薬剤の投与形態設計するのための材料の幅を広げることが可能になる。【００１３】
上記に加え、結晶多形が存在する化合物を医薬品として用いる場合、常に一定の作用効果が期待できるよう、一定の結晶多形を有する化合物を安定して提供できることが要求されている。医薬品として求められる均一な品質および一定の作用効果を確保するためには、一定の結晶多形を有する化合物を安定して得るための製造方法を確立することが切望されている。【００１４】
従って、本発明は、前記式（ＩＩ）で表されるヒドロキシノルエフェドリン誘導体に由来する化合物の新規な結晶多形及びその製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者等は、上記課題を解決すべく、上記式（ＩＩ）で表されるヒドロキシノルエフェドリン誘導体について鋭意研究を重ねた結果、（−）−２−〔４−〔２−〔〔１Ｓ，２Ｒ〕−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２，５−ジメチルフェノキシ酢酸エチル塩酸塩の１／４水和物（以下、Ｆ型結晶と称することがある）および（−）−２−〔４−〔２−〔〔１Ｓ，２Ｒ〕−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２，５−ジメチルフェノキシ酢酸エチル塩酸塩の１／２テトラヒドロフラン和物（以下、Ｇ型結晶と称することがある）を新たに見出し、それらの結晶多形が後述する方法に従い一定の品質で製造できること、さらに、Ｆ型結晶が水溶性に優れており、医薬品として極めて有用であるこという知見を得、本発明を成すに至った。【００１６】
すなわち本発明は、下記式（Ｉ）【００１７】
【化３】
2006118087.tif 000005
【００１８】
で表されるヒドロキシノルエフェドリン誘導体塩酸塩の１／４水和物、特に、粉末Ｘ線回折による回折パターンが、回折角（２θ）６．５、１１．７、１３．０、１４．０、１６．４、１８．６および２１．６度に特徴的なピークを有する結晶に関する。【００１９】
本発明の上記式（Ｉ）で表される（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル塩酸塩・１／４水和物および、その特定の結晶多形であるＦ型結晶は以下のようにして製造することができる。【００２０】
すなわち、特許文献１に記載の方法で製造した（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチルに、２〜５倍のトルエンを加え溶解させる。これに、氷冷下、約１当量の３０重量％塩化水素含有エタノールを加え、続けて１０〜３０℃で１〜３時間撹拌し、析出する結晶を集め、減圧下約６０℃で乾燥する。得られる結晶を、２０〜３０℃／相対湿度５０〜７０％の雰囲気下にて一晩以上保存することにより、（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル塩酸塩・１／４水和物のＦ型結晶を得ることができる。【００２１】
この様に、Ｆ型結晶を製造するためには、特許文献１に記載の方法で製造した（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル塩酸塩を、上述の特別な条件で結晶化および乾燥した後、２０〜３０℃／相対湿度５０〜７０％という特定の条件下で結晶を保存するが重要であり、例えば、特許文献２の実施例１に記載されている製造方法のみで得られる（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチルは、水和物でもＦ型結晶でも無い。【００２２】
また、（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル塩酸塩・１／２テトラヒドロフラン和物および、その特定の結晶多形であるＧ型結晶は以下のようにして製造することができる。【００２３】
国際公開第２００４／０２６８０７号パンフレット記載の実施例７の製造方法により得られる（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル塩酸塩を、１〜２倍量のメタノールおよび１５〜６０倍量のテトラヒドロフランの混合液に加熱溶解させる。この時、１５〜３０倍量のテトラヒドロフランを追加しても良い。その後、使用した溶媒の合計量の約２０〜７０％分を常圧下留去する。これを氷冷〜室温にて３０分〜１２時間冷却し、析出する結晶をろ取し、室温で減圧乾燥することにより、（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル塩酸塩１／２テトラヒドロフラン和物のＧ型結晶を得ることができる。【００２４】
以上のようにして得られたＦ型およびＧ型結晶は、図１および図２の粉末Ｘ線回折チャートに示すように、以下の回折ピークによって識別される。【００２５】
すなわち、
（１）Ｆ型結晶は、図１に示すような回折角（２θ）；６．５、１１．７、１３．０、１４．０、１６．４、１８．６および２１．６度に特徴的なピークを有する。
（２）Ｇ型結晶は、図２に示すような回折角（２θ）；６．３、１１．９、１２．６、１７．０、１９．０、２０．９および２２．２度に特徴的なピークを有する。【００２６】
また、結晶多形は、示差熱・熱重量（ＴＧ／ＤＴＡ）分析または固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルによっても識別することができる。示差熱・熱重量（ＴＧ／ＤＴＡ）の各データを図３および４に、固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを図５および６に示す。【００２７】
本発明のＦ型結晶は、通常の条件（２５℃／６０％相対湿度）での保存中で、結晶多形が変化することはなく、かつ保存下での化学的安定性に優れており、品質を一定に維持できるので医薬品の原薬として提供することができる。さらには、水溶性に優れているので、医薬品として適している。【００２８】
本発明のＦ型結晶は、優れたβ３−アドレナリン受容体刺激作用を示し、膀胱排尿筋を弛緩させ、膀胱容量を増加させる作用を有するので排尿障害（例えば、神経性頻尿症、神経因性膀胱機能障害、夜間頻尿症、不安定膀胱、膀胱痙攣、慢性または急性膀胱炎、前立腺肥大などにおける頻尿症、尿失禁、あるいは突発性頻尿症、尿失禁など）の治療に用いることができる。【００２９】
また本発明に係る結晶多形は、必要に応じて他の排尿障害治療剤と組み合わせて使用することができる。このような排尿障害治療剤としては、例えば、抗コリン剤（例えば、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリン、トルテロジン、ダリフェナシン、フェソテロジン、塩化トロスピウム、ＫＲＰ−１９７、ＹＭ−９０５など）；平滑筋弛緩剤（例えば、塩酸フラボキサレートなど）；β２−アドレナリン受容体アゴニスト（例えば、塩酸クレンブテロール、フマル酸ホルモテロールなど）；α１−アドレナリン受容体アゴニスト（塩酸ミドドリン、Ｒ−４５０、ＧＷ−５１５５２４、ＡＢＴ−８６６など）；エストロゲン製剤（例えば、結合型エストロゲン、エストリオール、エストラジオールなど）；抗てんかん薬、抗うつ薬などの中枢神経作用薬（例えば、イミプラミン、レセルピン、ジアゼパム、カルバゼパムなど）；ニューロキニン受容体アンタゴニスト（例えば、ＴＡＫ−６３７、ＳＢ−２２３９５６、ＡＺＤ−５１０６など）；カリウムチャンネルオープナー（例えば、カプサイシン、レジネフェラトキシンなど）；バゾプレッシン２受容体アゴニスト（例えば、デスモプレッシン、ＯＰＣ−５１８０３、ＷＡＹ−１４１６０８など）；およびα１−アドレナリン受容体アンタゴニスト（例えば、タムスロシン、ウラピジル、ナフトピジル、シロドシン、テラゾシン、プラゾシン、アルフゾシン、フィデュキソシンおよびＡＩＯ−８５０７Ｌなど）；セロトニン受容体アンタゴニスト（例えば、ＲＥＣ−１５−３０７９など）；ドーパミン受容体アゴニスト（例えば、Ｌ−ドパなど）またはアンタゴニスト；ヒスタミン受容体アンタゴニストなどの抗アレルギー剤（例えば、トシル酸スプラタスト、ノルアステミゾールなど）；ＮＯ合成阻害剤（例えば、ニトロフルルビプロフェン）などが挙げられる。【００３０】
本発明に係る医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の方法により、Ｆ型結晶と、これに適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加剤とを適宜混合または希釈・溶解することにより調剤することができる。【００３１】
本発明に係る結晶多形を有効成分とする医薬組成物を実際の治療に用いる場合、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、座剤、貼付剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。【００３２】
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、その有効成分であるＣ型結晶の投与量は患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人１日当たり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合は、成人１日当たり約０．００３ｍｇ〜約３０ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。【００３３】
本発明に係る結晶多形と、その他の排尿障害治療薬とを組み合わせて使用する場合、これらの有効成分を別々にまたは同時に、薬理学的に許容される賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、安定化剤、溶解補助剤などと混合し、医薬組成物として経口または非経口的に投与することが出来る。この時有効成分を別々に製剤化した場合、別々に製剤化したものを使用時に希釈剤などを用いて混合して投与することができるが、別々に製剤化したものを、別々に、同時に、または時間差をおいて同一対象に投与してもよい。
【発明の効果】
【００３４】
本発明のＦ型結晶は、通常の保存条件下では化学的な劣化および結晶多形の転移もなく安定であり、品質を一定に保つことが可能であり、しかも水溶性に優れた結晶多形である。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】図１は、実施例１で得られたＦ型結晶の粉末Ｘ線回折図である。縦軸はＸ線の強度を示し、横軸は回折角（２θ）を示す。
【図２】図２は、参考例１で得られたＧ型結晶の粉末Ｘ線回折図である。縦軸はＸ線の強度を示し、横軸は回折角（２θ）を示す。
【図３】図３は、実施例１で得られたＦ型結晶の、ＴＧ／ＤＴＡ測定結果であり、ＴＧ／ＤＴＡカーブで示してある。
【図４】図４は、参考例１で得られたＧ型結晶の、ＴＧ／ＤＴＡ測定結果であり、ＴＧ／ＤＴＡカーブで示してある。
【図５】図５は、実施例１で得られたＦ型結晶の、固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルであり、横軸は化学シフト（ｐｐｍ）を示す。
【図６】図６は、参考例１で得られたＧ型結晶の、固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルであり、横軸は化学シフト（ｐｐｍ）を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
本発明の内容を以下の試験例により更に詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。【００３７】
各結晶多形の粉末Ｘ線回折データは、株式会社理学電機のＸ線回折装置ＲＩＮＴ２１００ｕｌｔｉｍａ＋を用いて測定した（測定条件；ＣｕＫα線、管電圧４０ｋＶ、管電流４０ｍＡ）。尚、粉末Ｘ線回折による回折パターンの２θ値は、試料条件や測定条件により０．５度程度変動することがある。また、粉末Ｘ線回折はデータの性質上、結晶の同一性を認定する際には、全体的な回折パターンが重要である。各結晶の示差熱・熱重量（ＴＧ／ＤＴＡ）測定は、株式会社理学電機の熱分析装置（ＴＧ／ＤＴＡ）ＴｈｅｒｍｏＰｌｕｓ２シリーズＴＧ８１２０を用いて測定した（測定条件；昇温速度１０℃／分、サンプルパン（Ａｌ）、リファレンス（Ａｌ２Ｏ３）、窒素雰囲気下）。各結晶の融点は、示差熱（ＤＴＡ）吸熱ピークより求めた（外挿法）。各結晶の固体１３Ｃ−ＮＭＲは、ブルカー社のＡＶＡＮＣＥ／ＤＲＸ５００を用いて、測定した（測定条件；積算回数５１２回、コンタクトタイム３ｍｓｅｃ、繰り返し時間５ｓｅｃ、プローブ４ｍｍＭＡＳ、観測中心周波数１２５．７７ＭＨｚ、回転数１００００Ｈｚ）。【００３８】
尚、水溶性の比較試験に用いた（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル塩酸塩のＡ型結晶およびＢ型結晶は、上記特許文献２中の実施例２および３に記載された方法に従い製造した。
【実施例】
【００３９】
（実施例１）
（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル塩酸塩・１／４水和物のＦ型結晶
２−［４−（２−ブロモエチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル（１１．３ｇ）、（１Ｒ，２Ｓ）−ｐ−ヒドロキシノルエフェドリン（５．０ｇ）、ジイソプロピルアミン（４．５４ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２８ｇ）の混合物を窒素雰囲気下１００℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（９０ｇ）および水（３８ｇ）を加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（４５ｇ）で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下、溶媒留去し、更にトルエン（２０ｇ）を加え共沸させた後、残留物にトルエン（２８．４ｇ）を加えた。この溶液に、氷冷下、３０重量％塩化水素含有エタノール（３．０６ｇ）を加え、続けて２０℃で２時間撹拌した。析出した結晶を集め、減圧下６０℃で乾燥し、その後２５℃／相対湿度６０％の雰囲気下にて一晩放置することにより、（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル塩酸塩・１／４水和物（７．３６ｇ）を得た。得られた結晶の粉末Ｘ線粉末回折を測定し、結果を図１に示した。尚、ＴＧ／ＤＴＡ測定分析（結果を図３に示した）、固体１３Ｃ−ＮＭＲも測定した（結果を図５に示した）。また、カールフィッシャー法の容量滴定法により水和物の当量を測定した。【００４０】
回折角（２θ）；６．５、１１．７、１３．０、１４．０、１６．４、１８．６、２１．６
融点；１７４〜１７８℃【００４１】
（参考例１）
（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル塩酸塩（化合物（ＩＩＩ））
２−［４−（２−エトキシ−２−ヒドロキシエチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル６８．７ｇ、１０％パラジウムカーボン（５０％含水品）１７ｇ、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オール３８．０ｇおよびテトラヒドロフラン３８０ｇの懸濁液を水素雰囲気下、４０℃で５時間撹拌した。触媒をろ過にて除去した後、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をトルエンに溶かし、水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。この残渣にトルエン２００ｇおよびエタノール２１ｇを加え、氷冷下、２０重量％塩化水素含有エタノール３７．３ｇを滴下した。析出した結晶をろ取し、白色結晶の（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル塩酸塩を７０．２ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：0.96 (3H, d, J=6.6Hz), 1.21 (3H, t, J=7.1Hz), 2.15 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.8-3.2 (4H, m), 4.16 (2H, q, J=7.1Hz), 4.76 (2H, s), 4.9-5.1 (1H, m), 5.8-6.0 (1H, s), 6.68 (1H, s), 6.76 (2H, d, J=8.5Hz), 6.96 (1H, s), 7.17 (2H, d, J=8.5Hz), 8.5-9.0 (2H, br), 9.41 (1H, s)【００４２】
（参考例２）
（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル塩酸塩・１／２テトラヒドロフラン和物のＧ型結晶
参考例１で得られた化合物（ＩＩＩ）（１ｇ）、メタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら加熱溶解した。ここにテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）をさらに加え溶解させた後、常圧で加熱しながら濃縮した（留去量１４ｇ）。放冷した後、析出した結晶をろ取し、室温にて減圧乾燥し、得られた結晶の粉末Ｘ線粉末回折を測定し結果を図２に示した。尚、ＴＧ／ＤＴＡ測定分析（結果を図４に示した）、およびガスクロマトグラフィーによる定量によりテトラヒドロフラン和物の当量を計算した。固体１３Ｃ−ＮＭＲも測定した（結果を図６に示した）。【００４３】
回折角（２θ）；６．３、１１．９、１２．６、１７．０、１９．０、２０．９、２２．２
融点；１７４〜１７８℃【００４４】
（参考例３）
（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル塩酸塩のアモルファス
上記参考例１で得られた化合物（ＩＩＩ）（１ｇ）を水（２６０ｍＬ）に溶解し、これをアセトン／ドライアイスにて凍結させた後、減圧下凍結乾燥させることにより、表記アモルファスを得ることができた。【００４５】
（試験例１）
溶解度試験
上記の方法により製造した、各結晶多形（０．４ｇ）を５０ｍＬ共栓三角フラスコにとり、下記媒体２０ｍＬを加え３７℃のインキュベーター中、１２５回／分の速度で振とうした。振とう開始後０．５、１、２及び２０時間後、懸濁液（１．５ｍＬ）をメンブランフィルター（孔径０．２μｍ）にてろ過した後、ろ液につきＨＰＬＣにて各結晶多形の濃度を測定し、溶解度とした。経時的な濃度の測定により濃度が一定になったときこれを各結晶多形の溶解度とし、表１に示した。ただし、途中に極大値が認められた場合には極大値を溶解度とした。また、Ｆ型結晶およびアモルファスの場合は、試験開始後０．５時間までに試料が溶解してしまったので、試験開始後０．５時間後に試料を適宜追加し、試験を続行した。
媒体；水または日局崩壊試験法第１液（以下、第１液と称する）【００４６】
結果は表１に示した通りであり、本発明のＦ型結晶は、媒体が水の場合Ａ型結晶、Ｂ型結晶およびアモルファスよりおよそ１．４〜２．３倍溶解度が高く、媒体が第１液の場合はＡ型結晶、Ｂ型結晶およびアモルファスよりおよそ５倍溶解度が高いことが確認された。【００４７】
【表１】
2006118087.tif 000006
【００４８】
（試験例２）
化学的安定性確認試験
実施例１で得られたＦ型結晶を、６０℃で１週間保存し、化学的安定性を調べた。化学安定性は（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチルとしての残存率をＨＰＬＣにより測定し、外観の変化も調べた。結果を表２に示した。【００４９】
結果は、表２の通りであり、本発明のＦ型結晶は、化学純度が一定であり。外観の変化も無く、優れた保存安定性を示した。【００５０】
【表２】
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【産業上の利用可能性】
【００５１】
本発明のＦ型結晶は、優れた保存安定性を有しているため、通常の保存条件下（２５℃／相対湿度６０％）で長期間安定であり、品質的に均一な結晶型を維持したまま医薬品の原薬として提供することができ、しかも水溶性にも優れているため医薬品として有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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