(57)【要約】  式（１）2006025516.tif 000009で表されるペロスピロンまたはその薬学上許容される酸付加塩を含有する経皮皮投与用医薬組成物により、代謝体の生成を抑え、持続的に血液中での濃度を維持できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2006025516.tif 000008
で表されるペロスピロンまたはその薬学上許容される酸付加塩を含有する経皮投与用医薬組成物。
【請求項２】
塩酸ペロスピロンを含有する請求項１記載の経皮投与用医薬組成物。
【請求項３】
ペロスピロンまたはその薬学上許容される酸付加塩を有効成分として含有する全身的経皮投与用医薬組成物。
【請求項４】
塩酸ペロスピロンを有効成分として含有する請求項３記載の全身的経皮投与用医薬組成物。
【請求項５】
テープ剤、パッチ剤、パップ剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、液剤またはゲル製剤の形態である請求項３または４記載の全身的経皮投与用医薬組成物。
【請求項６】
請求項３または４記載の全身的経皮投与用医薬組成物を製造するためのペロスピロンまたはその薬学上許容される酸付加塩の使用。
【請求項７】
統合失調症を対象疾患とする請求項１または２記載の経皮投与用医薬組成物。
【請求項８】
統合失調症を対象疾患とする請求項３、４または５記載の全身的経皮投与用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ペロスピロンまたは薬学上許容される酸付加塩を含有する経皮投与用医薬組成物に関する。さらに詳しくいえば、本発明は、ペロスピロンまたは薬学上許容される酸付加塩を経皮的に吸収させ、循環系を経由して中枢組織に持続的に送達させる全身的経皮投与用医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（１）で表されるペロスピロン（cis-N-[4-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]cyclohexane-1,2-dicarboximide）の製造方法等は特許文献１に記載されている。【０００３】
【化１】
2006025516.tif 000002
【０００４】
ペロスピロンまたはその薬学上許容される酸付加塩は、ドーパミン２（D2）受容体およびセロトニン２(5-HT2)受容体に強い結合活性を示し、拮抗的に作用するserotonin-dopamine antagonist (SDA)であり、抗精神病薬として有用である。【０００５】
しかし、ペロスピロンは、経口投与後、初回通過効果による代謝を強く受ける(非特許文献１，２，３)。そして、主要代謝産物の抗セロトニン作用（ラット）は式（２）で表されるID-15036が最も強いもののペロスピロンの約1/8であり、抗ドーパミン作用（ラット）はいずれの代謝物においても弱いことが確認されている（非特許文献４）。【０００６】
【化２】
2006025516.tif 000003
このため、ペロスピロンの経口投与においては、投与頻度を多くする必要があった。【０００７】
近年、医療分野においては、経口や静脈注射投与と比較して血中薬物濃度を長時間維持し、生物学的半減期の延長が期待されること、必要に応じて投与を中断でき、また投与が容易であること、さらに肝臓での初回通過効果が回避できることなどの理由から、投与経路としての経皮投与が注目されている。【０００８】
しかしながら、薬物を経皮投与に適用する際に、薬物の皮膚透過性が障害となることが多く、その皮膚透過性は薬物の物性に大きく影響される。すなわち、薬物によっては、その固有の物性が原因で経皮製剤化ができないことが知られている。ここで、Ａを経皮製剤の適用面積、Ｃｖを薬物の溶解度、Ｋを薬物の製剤と皮膚の分配係数、Ｄを薬物の皮膚中の拡散係数、Ｌを有効皮膚厚と定義すると、Ｆｉｃｋの第一法則により薬物の皮膚透過（Ｊ）は、
J＝Ａ・Ｃｖ・Ｋ・Ｄ／Ｌ
透過係数（Ｋｐ）は、
Kp=Ｋ・Ｄ／Ｌ
であり、上記の２つの式から、
Ｊ＝Ａ・Ｃｖ・Ｋｐ（式１）
であることが知られている（非特許文献５）。ここで、Ｋｐは、Ｇｕｙらの報告から薬物の物性値である分子量と分配係数から予測できるため（非特許文献６）、ペロスピロンに対する予想値Ｋｐ、Ｃｖ（薬物の物性値である溶解度）、Ａ（1cm2）を式１に代入することにより、製剤を適用する皮膚の単位面積あたりの薬物透過量を計算できる。これによりペロスピロンの単位面積あたりの透過量を計算すると、0.71μg/day/cm2となった。ここで、25cm2の製剤を適用したとすると、皮膚を透過するペロスピロン量は、18μg/dayとなるが、経皮剤として必要とするペロスピロンの透過量が120μg/day以上と見積もられることから、物性をもとにした上記式１での予測におけるペロスピロンを皮膚から吸収させることは極めて困難と考えられた。すなわち、薬物の物性をもとにした上記の予測から、ペロスピロンを経皮投与することは不可能と考えられた。【０００９】
一方、中枢系薬剤の経皮投与用医薬組成物としては、タンドスピロン経皮剤（例えば特許文献２）が知られているが、対象疾患が心身症、神経症における抑うつ、恐怖であり、ペロスピロンの対象疾患である統合失調症とは対象疾患が異なる。【００１０】
【特許文献１】特開昭62-123179号公報
【特許文献２】特開平11-228414号公報
【非特許文献１】基礎と臨床 31, 543-568, 1997
【非特許文献２】基礎と臨床 31, 737-753, 1997
【非特許文献３】基礎と臨床 31, 2113-2157, 1997
【非特許文献４】基礎と臨床 31, 893-902, 1997
【非特許文献５】医薬品の開発 13, 87-133, 1989
【非特許文献６】American Journal of Industrial Medicine 23, 711-719, 1993
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明が解決しようとする課題は、代謝体の生成を抑え、持続的に血液中での濃度を維持できるペロスピロンまたはその薬学上許容される酸付加塩の投与手段を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、ペロスピロンの物性に基づく予測では上記のごとく皮膚透過性が非常に低くペロスピロンの経皮投与は困難と考えられたにも係わらず、非常に驚くべきことにペロスピロンまたはその薬学上許容される酸付加塩を含有する経皮投与用医薬組成物とすることにより高い血中濃度が得られること、すなわちペロスピロンが本発明の経皮投与用医薬組成物により皮膚を透過できること、また本発明の経皮投与用医薬組成物により代謝体の生成が著しく低下できること、また持続的に血中での濃度を維持し、薬効を持続させることができることを見い出し、本発明を完成するに至った。【００１３】
すなわち、本発明は、以下の通りである。
（１）  式（１）【００１４】
【化３】
2006025516.tif 000004
で表されるペロスピロンまたはその薬学上許容される酸付加塩を含有する経皮投与用医薬組成物。
（２）  塩酸ペロスピロンを含有する上記１記載の経皮投与用医薬組成物。
（３）  ペロスピロンまたはその薬学上許容される酸付加塩を有効成分として含有する全身的経皮投与用医薬組成物。
（４）  塩酸ペロスピロンを有効成分として含有する上記３記載の全身的経皮投与用医薬組成物。
（５）  テープ剤、パッチ剤、パップ剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、液剤またはゲル製剤の形態である上記３または４記載の全身的経皮投与用医薬組成物。
（６）  上記３または４記載の全身的経皮投与用医薬組成物を製造するためのペロスピロンまたはその薬学上許容される酸付加塩の使用。
（７）  統合失調症を対象疾患とする上記１または２記載の経皮投与用医薬組成物。
（８）  統合失調症を対象疾患とする上記３、４または５記載の全身的経皮投与用医薬組成物。
【発明の効果】
【００１５】
本発明により、代謝体の生成が著しく低下し、また持続的に血液中での濃度を維持できるペロスピロンまたはその薬学上許容される酸付加塩を含有する経皮投与用医薬組成物の提供が可能になった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
ペロスピロンの薬学上許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸付加塩、あるいは酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸付加塩等が挙げられる。
また、本発明には、ペロスピロンまたはその薬学上許容される酸付加塩の水和物、エタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。【００１７】
本発明の「ペロスピロンまたはその薬学上許容される酸付加塩を含有する経皮投与用医薬組成物」における製剤形態としては、従来外用剤として慣用されている剤型、例えばテープ剤、パッチ剤、パップ剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、液剤、ゲル製剤等が挙げられるが、好ましくはテープ剤、パッチ剤が挙げられる。【００１８】
これらの剤型の外用剤は、通常の粘着剤、基剤等を用いて、通常の方法で製造することができる。例えば、「経皮適用製剤開発マニュアル」松本 光男監修（1985）、特許第2651616号公報、ＷＯ96/12465号公報、特開平9-278651号公報等の記載に従って、製造することができる。【００１９】
テープ剤およびパッチ剤の粘着剤としては、例えばアクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコーン系粘着剤等が挙げられる。【００２０】
アクリル系粘着剤としては、例えば（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主体とする（共）重合体が挙げられる。この（共）重合体は、２種類以上の（メタ）アクリル酸アルキルエステルの共重合体であってもよく、また（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合しうる官能性モノマーと（メタ）アクリル酸アルキルエステルとの共重合体であってもよい。アクリル酸アルキルエステルとしては、例えば直鎖または分枝鎖の炭素数が１〜１８のアルキルでエステル化されたアクリル酸アルキルエステルが挙げられ、具体的には（メタ）アクリル酸メチルエステル、（メタ）アクリル酸ブチルエステル、（メタ）アクリル酸ヘキシルエステル、（メタ）アクリル酸オクチルエステル、（メタ）アクリル酸ノニルエステル、（メタ）アクリル酸デシルエステル等が挙げられる。官能性モノマーとしては、例えば水酸基を有するモノマー（（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチルエステル等）、カルボキシル基を有するモノマー（マレイン酸ブチル、クロトン酸等）、アミド基を有するモノマー（（メタ）アクリルアミド等）、アミノ基を有するモノマー（ジメチルアミノアクリル酸エステル等）、ピロリドン環を有するモノマー（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン等）等が挙げられる。【００２１】
ゴム系粘着剤としては、例えば天然ゴム、ポリイソプロピレンゴム、ポリイソブチレンゴム、スチレン-イソプレン-スチレンブロック共重合体、スチレン-ブタジエン-スチレンブロック共重合体等のゴム弾性体を主成分とするものが挙げられる。
シリコーン系粘着剤としては、例えばポリジメチルシロキサン、ジフェニルシロキサン等のシリコーンゴムを主成分とするものが挙げられる。【００２２】
ペロスピロンまたはその薬学上許容される酸付加塩をこれらの粘着剤の中に分散させたマイクロリザーバー型製剤、ペロスピロンまたはその薬学上許容される酸付加塩の溶液を充填させたリザーバー型製剤とすることができる。
軟膏剤、クリーム剤の基剤としては、例えば脂肪油、ラノリン、ワセリン、パラフィン、プラスチベース、グリコール類、高級脂肪酸、高級アルコール等が用いられる。これらの基剤には、必要に応じて、安定化剤、防腐剤、乳化剤、懸濁化剤等が添加される。
ローション剤の基剤としては、例えばエタノール、グリセリン、グリコール等が挙げられる。【００２３】
液剤の基剤としては、例えばエタノール、水、グリコール等が用いられる。
ゲル製剤の基剤としては、例えば油性ゲルの場合には液状の油脂をゲル化剤でゲル化したもの、水性ゲルの場合にはカルボキシメチルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコールなどのゲル化剤が用いられる。【００２４】
リザーバー型製剤またはローション剤において、ペロスピロンまたはその薬学上許容される酸付加塩を溶解する溶媒としては、例えばペロスピロンもしくはその薬学上許容される酸付加塩を溶解することができ、皮膚への刺激性の少ない有機溶媒、緩衝液、またはその有機溶媒と水あるいは緩衝液との混合溶媒等が挙げられる。なお、皮膚刺激性の観点で緩衝液のｐＨは中性が好ましい。【００２５】
本発明の経皮投与用医薬組成物には、所望に応じ、本発明の目的を損なわない範囲で、薬理上許容される各種添加剤、例えば安定剤、酸化防止剤、香料、充填剤、あるいは他の経皮吸収促進剤などを添加することができる。なお、皮膚透過性の観点からｐＨは弱塩基性が好ましい。【００２６】
これらの剤型の中で特に好ましい例としては、血液中のペロスピロン濃度を一定のレベルにコントロールすることができることから、テープ剤、パッチ剤等が挙げられる。
テープ剤、パッチ剤に添加する添加剤には、αテルピネオール、ミリスチン酸イソプロピル、ｌ-メントール、ラウリン酸、ラウリルアルコール、クロタミトン、セバシン酸ジエチル、N-メチル-２-ピロリドン、Azone(登録商標) 等が挙げられる。【００２７】
用量は、年齢、体重等の患者の状態、症状、製剤の形態により変化するが、通常は成人に対して、ペロスピロンとして0.01mg〜1.0g/日を投与する。
維持される血中ペロスピロン濃度は、患者の症状により調節されるが、現在臨床使用されているペロスピロン塩酸・２水和物の経口投与における最大血中濃度を越えない範囲であることが副作用の観点から好ましい。
本発明により、有効血中ペロスピロン濃度、抗ドーパミン作用および抗セロトニン作用は、5時間〜４週間、好ましくは１日〜１週間持続させることができる。さらに長期に抗精神作用は、使用済みの製剤を除去して新たに本発明の製剤を用いることで達成できる。
以下に、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの例によって何ら限定されるものではない。
【実施例１】
【００２８】
ペロスピロンテープ剤の製造
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（クインタック3421）2.00g、流動パラフィン3.00g、ポリブテン（日石ポリブテンHV−300）1.50g、脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコンP−100）2.50gをヘキサンに溶解して粘着剤溶液を調製した。この溶液に膏体中のペロスピロン含有率が10％となるように添加、十分に攪拌した後、支持体に約100μmの厚さで展延、乾燥し、剥離ライナーを貼り合わせ4cm×4cmの大きさに切断し、ペロスピロンテープ剤（製剤１）を製造した。
【実施例２】
【００２９】
塩酸ペロスピロンテープ剤の製造
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（クインタック3421）2.00g、流動パラフィン3.00g、ポリブテン（日石ポリブテンHV−300）1.50g、脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコンP−100）2.50gをヘキサンに溶解して粘着剤溶液を調製した。この溶液に膏体中の塩酸ペロスピロン含有率が10％となるように添加、十分に攪拌した後、支持体に約100μmの厚さで展延、乾燥し、剥離ライナーを貼り合わせ、4cm×4cmの大きさに切断し、塩酸ペロスピロンテープ剤（製剤２）を製造した。
【実施例３】
【００３０】
ペロスピロン水性軟膏の製造
ペロスピロン0.15gをマクロゴール400（日本油脂）  1.425gに加え溶解し70℃に加温した。この溶液1.05gと70℃で溶解したマクロゴール4000（日本油脂）  0.95gを混合し、ペロスピロン水性軟膏（製剤３）を製造した。
【実施例４】
【００３１】
塩酸ペロスピロン水性軟膏の製造
マクロゴール4000（日本油脂）及びマクロゴール400H（日本油脂）をそれぞれ50gとり、70℃で溶解し、均一に混合後、攪拌しながら徐々に冷却した。この混合物9.5gと塩酸ペロスピロン水和物0.5gを混合し、塩酸ペロスピロン水性軟膏（製剤４）を製造した。
【実施例５】
【００３２】
ペロスピロン油性軟膏の製造
ペロスピロン0.5gとプラスチベース50W （登録商標：ブリストル製薬）9.5gを混合し、ペロスピロン油性軟膏（製剤５）を製造した。
【実施例６】
【００３３】
塩酸ペロスピロン油性軟膏の製造
塩酸ペロスピロン水和体0.5gとプラスチベース50W（登録商標：ブリストル製薬）9.5gを混合し、塩酸ペロスピロン油性軟膏（製剤６）を製造した。
【実施例７】
【００３４】
ペロスピロン溶液の調製
ペロスピロン0.7gを50％エタノールを含有するリン酸緩衝液70mlに溶解し、ペロスピロン溶液（製剤７）を調製した。
【実施例８】
【００３５】
塩酸ペロスピロン溶液の調製
塩酸ペロスピロン0.7gを50％エタノールを含有するリン酸緩衝液70mlに溶解し、塩酸ペロスピロン溶液（製剤８）を調製した。
【実施例９】
【００３６】
ペロスピロンテープ剤の製造
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（クインタック3421）2.00g、流動パラフィン3.00g、ポリブテン（日石ポリブテンHV−300）1.50g、脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコンP−100）2.50g、L−メントール0.4ｇをヘキサンに溶解して粘着剤溶液を調製した。この溶液に膏体中のペロスピロン含有率が10％となるように添加、十分に攪拌した後、支持体に約100μmの厚さで展延、乾燥し、剥離ライナーを貼り合わせ4cm×4cmの大きさに切断し、ペロスピロンテープ剤（製剤９）を製造した。
【実施例１０】
【００３７】
ペロスピロンテープ剤の製造
スチレン-イソプレン-スチレンブロック共重合体（クインタック3450）17g、ポリブテン（日石ポリブテンHV-300）15g、脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコンP−100）35g、流動パラフィン25gを加熱溶融する。これにクロタミトン3ｇ、ペロスピロン5ｇを加え均一に混合する。これを支持体に展延し、ライナーで覆い4cm×4cmの大きさに切断し、ペロスピロンテープ剤を製造する。
【実施例１１】
【００３８】
ペロスピロンテープ剤の製造
ポリイソブチレン（オパノールＢ１５０）50g、ポリブテン（日石ポリブテンHV−300）30g、脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコンP−100）20gをヘキサンに溶解する。この溶液に膏体中のペロスピロン含有率が10％となるように添加、十分に攪拌した後、支持体に約20μmの厚さで展延、室温で１週間乾燥し、剥離ライナーを貼り合わせ4cm×4cmの大きさに切断し、ペロスピロンテープ剤を製造する。
【実施例１２】
【００３９】
ペロスピロンテープ剤の製造
アクリル系粘着剤（オリバインＢＰＳ４８４９−４０）15g、硬化剤（ＢＨＳ８５１５）0.41gを混合する。この溶液に膏体中のペロスピロン含有率が10％となるように添加、十分に攪拌した後、支持体に約20μmの厚さで展延、室温で１週間乾燥し、剥離ライナーを貼り合わせ4cm×4cmの大きさに切断し、ペロスピロンテープ剤を製造する。
【実施例１３】
【００４０】
ペロスピロン軟膏の製造
ペロスピロン6ｇ、カルボシキビニルポリマー2ｇ、トリエタノールアミン2ｇ、エタノール50ｇ、水40ｇからペロスピロン軟膏を製造する。
【実施例１４】
【００４１】
ペロスピロンテープ剤の製造
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（クインタック3421）8g、流動パラフィン12g、ポリブテン（日石ポリブテンHV−300）6g、脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコンP−100）10gを酢酸エチル20mlに溶解して粘着剤溶液を調製した。この溶液にペロスピロン4ｇを添加、45℃にて十分に攪拌した後、ポリエチレンテレフタレートフィルムに約270μmの厚さで展延、乾燥し、剥離ライナーを貼り付けて、ペロスピロンテープ剤（製剤１０）を製造した。
【実施例１５】
【００４２】
ペロスピロンテープ剤の製造
ポリイソブチレン（オパノールＢ１００）1g、ポリブテン（日石ポリブテンＨＶ３００）0.75g、脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコンP−100）1.25g、流動パラフィン1.5g、ペロスピロン0.5gをヘキサン20mlと酢酸エチル2mlに溶解した。十分に攪拌、脱泡した後、ポリエチレンテレフタレートフィルムに約400μmの厚さで展延、室温で乾燥し、剥離ライナーを貼り合わせてペロスピロンテープ剤を製造した。（製剤１１）
【実施例１６】
【００４３】
ペロスピロンテープ剤の製造
ポリイソブチレン（オパノールＢ１００）1.25g、ポリブテン（日石ポリブテンＨＶ３００）0.5g、脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコンP−100）0.5g、流動パラフィン0.25g、ミリスチン酸イソプロピル1.75g、ペロスピロン0.75gをヘキサン20mlと酢酸エチル2mlに溶解した。十分に攪拌、脱泡した後、ポリエチレンテレフタレートフィルムに約400μmの厚さで展延、室温で乾燥し、剥離ライナーを貼り合わせてペロスピロンテープ剤を製造した（製剤１２）。
対照例１
プラセボテープ剤の製造
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（クインタック3421）8g、流動パラフィン12g、ポリブテン（日石ポリブテンHV−300）6g、脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコンP−100）10gを酢酸エチル20mlに溶解して粘着剤溶液を調製した。この溶液を45℃にて十分に攪拌した後、ポリエチレンテレフタレートフィルムに約270μmの厚さで展延、乾燥し、剥離ライナーを貼り付けて、プラセボテープ剤（対照製剤１）を製造した。【００４４】
試験例１
経皮吸収製剤の薬効試験（抗セロトニン作用）
実施例１４で製造したペロスピロンテープ剤(製剤１０）および実施例１５で製造したペロスピロンテープ剤(製剤１１)について、ラットでのトリプタミン惹起前肢間代性けいれんモデルにおいて抗セロトニン作用を評価した。当該試験の方法はJpn.J.Pharmacol. 53, 321-329 (1990) を参考に実施した。
すなわち、前日に背部を除毛した７週齢のＳＤ系ラットの背部にテープ製剤を貼付し、さらに水5ml/Kgを経口投与した。貼付後、評価時間としてあらかじめ決めた時間にトリプタミン塩酸を40mg/Kgの投与量で尾静脈投与した。トリプタミン塩酸投与後５分間、間代性せいれんの出現を観察し、前肢間代性けいれんが観察されなかった場合、トリプタミン誘発行動の阻害作用が陽性であると判定した。
貼付したペロスピロンテープ製剤および評価時間、および各々に使用した個体数と評価結果を、表１に示した。【００４５】
比較例１
経口投与での薬効試験（抗セロトニン作用）
前日に背部を除毛した７週齢のＳＤ系ラットの背部に対照例１で製造したペロスピロンを含有しないプラセボテープ剤 (対照製剤１)を貼付し、さらに塩酸ペロスピロン水和物を3mg/Kgあるいは0.5mg/Kgの投与量で経口投与した。投与後、評価時間としてあらかじめ決めた時間にトリプタミン塩酸を40mg/Kgの投与量で尾静脈投与し、試験例１と同様の方法で判定した。評価結果を、表１に示した。【００４６】
【表１】
2006025516.tif 000005
（＊：トリプタミン誘発行動の阻害作用が陽性であった例数、―：未実施）
表１に示した試験例１および比較例１の結果から、ペロスピロンの経口投与では１時間後に有効性が確認できた3mg/Kgにおいても10時間後では当該モデル系における抗セロトニン作用は認められなかった。一方、実施例１４、実施例１５のペロスピロンテープ剤(製剤１０、１１)では貼付１、１０、48時間後のいずれにおいても抗セロトニン作用が認められた。このことから、ペロスピロン経皮製剤による顕著な薬効の長期持続が示された。【００４７】
試験例２
経皮吸収製剤の薬効試験（抗ドーパミン作用）
実施例１４で製造したペロスピロンテープ剤(製剤１０）および実施例１５で製造したペロスピロンテープ剤(製剤１１）について、ラットでのアポモルフィン誘発常同行動モデルによる抗ドーパミン作用を評価した。当該試験の方法はJpn.J.Pharmacol. 53, 321-329 (1990) を参考に実施した。
すなわち、前日に背部を除毛した７週齢のＳＤ系ラットの背部にテープ製剤を貼付し、さらに水5ml/Kgを経口投与した。貼付後、評価時間としてあらかじめ決めた時間に塩酸アポモルフィンを1.25mg/Kgの投与量で尾静脈投与した。塩酸アポモルフィン投与後30分間、常同行動を観察し、舐める、噛むの行動が観察されなかった場合、塩酸アポモルフィン誘発行動の阻害作用が陽性であると判定した。
貼付したペロスピロンテープ製剤および評価時間、および各々に使用した個体数と評価結果を、表２に示した。【００４８】
比較例２
経口投与での薬効試験（抗ドーパミン作用）
前日に背部を除毛した７週齢のＳＤ系ラットの背部に対照例１で製造したペロスピロンを含有しないプラセボテープ製剤 (対照製剤１)を貼付し、さらに塩酸ペロスピロン水和物を10mg/Kgあるいは2mg/Kgの投与量で経口投与した。投与後、評価時間としてあらかじめ決めた時間に塩酸アポモルフィンを1.25mg/Kgの投与量で尾静脈投与し、試験例２と同様の方法で判定した。評価結果を表２に示した。【００４９】
【表２】
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（＊：アポモルフィン誘発行動の阻害作用が陽性であった例数、―：未実施）
表２に示した試験例２および比較例２の結果から、ペロスピロンの経口投与では、投与１、１０時間後では、当該モデル系における抗ドーパミン作用が認められたが、４８時間後では認められなかった。一方、実施例１４、実施例１５のペロスピロンテープ剤(製剤１０、１１)では貼付１、１０、４８時間後においても抗ドーパミン作用が認められた。このことから、ペロスピロン経皮製剤による顕著な薬効の長期持続が示された。【００５０】
試験例３
経皮吸収製剤の血中動態評価
７週齢のＳＤ系雄ラットを麻酔し、腹部を除毛した。製剤１〜８の経皮製剤をラットの腹部除毛部位に投与し、経時的に採血し、血清を分離した。この血清を、ｎ−ヘキサン・クロロホルム（7:3）と約0.0005M水酸化ナトリウム水溶液により分液抽出し、有機層を蒸発乾固した。得られた固体を溶解し、逆相高速液体クロマトグラフィーにより定量することで、ペロスピロンおよびその主代謝体であるID-15036の血清中濃度を調べた。なお、テープ剤(製剤１，２)の投与は4cm×4cmの製剤を貼付することで(n=3)、軟膏（製剤３〜６）の投与は5cm×6cmの範囲に0.9ｇの製剤を塗布することで（n=2）、溶液（製剤７，８）の投与はラット腹部に円筒状ガラスセルを生体用接着剤にて固定し、ガラスセル内に製剤10mLを注入することで(n=3)、それぞれ行なった。【００５１】
比較例３
経口投与での血中動態評価
７週齢のＳＤ系雄ラットに2mg/mlの濃度となるように塩酸ペロスピロン水和物を注射用蒸留水に溶解した液を10 mg/kg、経口投与し、経時的に採血した。試験例３と同様に、ペロスピロンおよびその主代謝体であるID-15036の血清中濃度を調べた。
試験例３の製剤１〜８の投与４時間後、および比較例３(塩酸ペロスピロンの経口投与)の投与１時間後のペロスピロンおよびその主代謝体であるID-15036の血清中濃度を図１に示した。  また、この実験において、ID-15036が定量下限以上で測定できた製剤については、ペロスピロンに対するID-15036の濃度比（ID-15036／ペロスピロン）を、表３に示した。図１および表３から明らかなように、経口投与ではペロスピロンの代謝が早くぺロスピロンよりもぺロスピロンの代謝体であるID-15036の方が約４倍前後高い血清中濃度を示すのに対して、本発明の経皮投与では経口投与とは逆にぺロスピロンの血清中濃度の方がID-15036よりも７〜１９倍高い血清中濃度を示すことが確認された。【００５２】
【表３】
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【００５３】
さらに、製剤１、４、５および比較例３(塩酸ペロスピロンの経口投与)における血中ペロスピロンおよびその主代謝体であるID-15036の時間的推移を図２、３４および図５にそれぞれ示した。試験例３の経皮吸収製剤の血中動態評価（図２、３、４）、および比較例３の経口投与での血中動態試験（図５）の結果から、経口投与（図５）では最初の測定ポイントである投与後３０分に最高血清中濃度を示し、以後、急速に血清中濃度が低下したのに対し、本発明の経皮吸収製剤（図２、３、４）は投与４〜８時間後に最高血清中濃度を示し、以降も急激に血中濃度が低下することなく高いペロスピロン濃度が維持された。
これらの結果から、本発明のペロスピロンあるいは塩酸ペロスピロンの経皮投与用医薬組成物が、経口投与に比較して、血中ペロスピロン濃度を長期間維持する効果、および代謝体(ID-15036)濃度を驚くほど大幅に抑制する効果を持つことが示された。【００５４】
試験例４
経皮吸収製剤の血中動態評価
７週齢のＳＤ系雄ラットを麻酔し、背部を除毛した。1.5cm×1.5cm の大きさに切った製剤１１をラットの背部除毛部位に投与し（n=4）、経時的に採血し、血清を分離した。この血清を、ｎ−ヘキサン・クロロホルム（7:3）と約0.0005M水酸化ナトリウム水溶液により分液抽出し、有機層を蒸発乾固した。得られた固体を溶解し、逆相高速液体クロマトグラフィーにより定量することで、ペロスピロンの血清中濃度を調べた。
ペロスピロンの血清中濃度を図６に示した。図６から明らかなように、本発明のペロスピロンの経皮投与用医薬組成物が、血中ペロスピロン濃度を数日単位で長期間維持する効果を持つことが示された。
【産業上の利用可能性】
【００５５】
本発明に係わるペロスピロンまたはその薬学上許容される酸付加塩を含有する経皮投与用医薬組成物は、代謝体の生成が著しく低下し、また持続的に血液中での濃度を維持できることから、治療薬として使用しうる。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】実施例１〜８で製造した製剤１〜８の経皮投与４時間後（試験例１）、および比較例１の塩酸ペロスピロン水溶液の経口投与１時間後におけるペロスピロンおよびその主代謝体であるID-15036の血清中濃度を示すグラフである。
【図２】実施例１で製造した製剤１の経皮投与における血中ペロスピロンおよびその主代謝体であるID-15036の時間的推移を示すグラフである。
【図３】実施例４で製造した製剤４の経皮投与における血中ペロスピロンおよびその主代謝体であるID-15036の時間的推移を示すグラフである。
【図４】実施例５で製造した製剤５の経皮投与における血中ペロスピロンおよびその主代謝体であるID-15036の時間的推移を示すグラフである。
【図５】比較例１における塩酸ペロスピロン水和物を経口投与した時の血中ペロスピロンおよびその主代謝体であるID-15036の時間的推移を示すグラフである。
【図６】実施例１５で製造した製剤１１の経皮投与における血中ペロスピロンの時間的推移を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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