(57)【要約】  医薬として有用な、ＰＰＡＲα選択的活性化化合物の提供。  次の一般式（１）2006080407.tif 000137〔式中、Ａ：酸素原子、窒素原子又は硫黄原子；Ｒ：水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−アルキル基、アリール基、アリール−アルキル基、アリール−オキシ−アルキル基、ピリジル−アルキル基、アルコキシカルボニル−アルキル基又はカルボキシ−アルキル基；Ｘ：酸素原子、ＮＨ基又はＳ（Ｏ）ｎ基（ｎは０、１又は２の整数）；ｍは２〜８の整数〕で表わされる安息香酸誘導体又はその塩、これを有効成分とする医薬。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（１）
【化１】
2006080407.tif 000136
〔式中、Ａは、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を示し；
Ｒは、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８アルケニル基、Ｃ３−８アルキニル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−８アルキル基（このＣ６−１０アリール部にはハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ベンジルオキシ基、フェニルスルホニルメチル基及びＣ１−４アルカンスルホニルオキシ基から選ばれる１又は２個が置換していてもよい）、Ｃ６−１０アリール−オキシ−Ｃ１−８アルキル基（このＣ６−１０アリール部にはハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ベンジルオキシ基、フェニルスルホニルメチル基及びＣ１−４アルカンスルホニルオキシ基から選ばれる１又は２個が置換していてもよい）、ピリジル−Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシカルボニル−Ｃ１−８アルキル基又はカルボキシ−Ｃ１−８アルキル基を示し；
Ｘは、酸素原子、ＮＨ基又はＳ（Ｏ）ｎ基（ここでｎは０、１又は２の整数を示す）を示し；
ｍは２〜８の整数を示す〕
で表わされる安息香酸誘導体又はその塩。
【請求項２】
ＲがＣ１−８アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−８アルキル基（このＣ６−１０アリール部にはハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ１−４アルキル基から選ばれる１又は２個が置換していてもよい）、Ｃ６−１０アリール−オキシ−Ｃ１−８アルキル基（このＣ６−１０アリール部にはハロゲン原子が置換していてもよい）である請求項１記載の安息香酸誘導体又はその塩。
【請求項３】
３−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−クロロフェノキシ）エチル］アミノプロポキシ］安息香酸、２−［５−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−イソプロピル］アミノペンチルチオ］安息香酸、２−［５−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−ブチル］アミノペンチルチオ］安息香酸、２−［５−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−ペンチル］アミノペンチルチオ］安息香酸及びこれらの塩から選ばれる化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項記載の安息香酸誘導体又はその塩を有効成分とする医薬。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか１項記載の安息香酸誘導体又はその塩を有効成分とする高脂血症の予防又は治療剤。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか１項記載の安息香酸誘導体又はその塩を有効成分とする動脈硬化症の予防又は治療剤。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか１項記載の安息香酸誘導体又はその塩を有効成分とする糖尿病の予防又は治療剤。
【請求項８】
請求項１〜３のいずれか１項記載の安息香酸誘導体又はその塩を有効成分とする糖尿病合併症の予防又は治療剤。
【請求項９】
請求項１〜３のいずれか１項記載の安息香酸誘導体又はその塩を有効成分とする炎症の予防又は治療剤。
【請求項１０】
請求項１〜３のいずれか１項記載の安息香酸誘導体又はその塩を有効成分とする心疾患の予防又は治療剤。
【請求項１１】
請求項１〜３のいずれか１項記載の安息香酸誘導体又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項１２】
高脂血症の予防又は治療剤を製造するための請求項１〜３のいずれか１項記載の安息香酸誘導体又はその塩の使用。
【請求項１３】
動脈硬化症の予防又は治療剤を製造するための請求項１〜３のいずれか１項記載の安息香酸誘導体又はその塩の使用。
【請求項１４】
糖尿病の予防又は治療剤を製造するための請求項１〜３のいずれか１項記載の安息香酸誘導体又はその塩の使用。
【請求項１５】
糖尿病合併症の予防又は治療剤を製造するための請求項１〜３のいずれか１項記載の安息香酸誘導体又はその塩の使用。
【請求項１６】
炎症の予防又は治療剤を製造するための請求項１〜３のいずれか１項記載の安息香酸誘導体又はその塩の使用。
【請求項１７】
心疾患の予防又は治療剤を製造するための請求項１〜３のいずれか１項記載の安息香酸誘導体又はその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ；Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ）のうちαタイプ（ＰＰＡＲα）を選択的に活性化し、医薬として有用なＰＰＡＲ活性化化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＰＰＡＲは核内受容体ファミリーの一つとして知られており、現在までに３つのサブタイプ（α、γ、δ）の存在が知られている（非特許文献１〜５）。【０００３】
このうち、ＰＰＡＲαは主に肝臓に発現しており、可塑剤及びフィブレート系薬剤、例えばＷｙ１４６４３や既に医薬品として市販されているクロフィブレート、フェノフィブレート、ベザフィブレート、ゲムフィブロジル等の薬剤により活性化される事が知られている（非特許文献６〜７）【０００４】
ＰＰＡＲα活性化は哺乳動物において脂肪酸のβ酸化を亢進し、血中トリグリセリドを低下する事が知られている。ヒトでは低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）コレステロール、超低密度リポ蛋白（ＶＬＤＬ）コレステロール等の血中脂質の低下が起こり、ＰＰＡＲα活性化薬は高脂血症等の予防又は治療剤として有用である。また、ＰＰＡＲα活性化薬は高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）コレステロールの上昇、血管内においては細胞接着因子であるＶＣＡＭ−１の発現を抑制するので、動脈硬化等の予防又は治療剤として有用であるとも考えられている。さらに、ＰＰＡＲα活性化薬は、糖尿病や炎症性疾患、さらには心疾患等の予防又は治療に有用であるとも考えられている（非特許文献８〜１４）【０００５】
一方、ＰＰＡＲγは主に脂肪細胞に発現しており、脂肪細胞の分化や増殖に重要な役割を果たしている事が知られている。ＰＰＡＲγの活性化剤として、チアゾリジン誘導体、例えばトログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン等の薬剤が知られている。これらの薬剤はインスリンの感受性が低下した肥大脂肪細胞を、インスリン感受性の高い小型脂肪細胞に誘導して、インスリン抵抗性を改善する事が報告されている（非特許文献１５〜１８）。しかしながら、ヒトにおいて脂肪を増加し、体重の増加や肥満を起こすという好ましくない作用を有する事が報告されており（非特許文献１９）、最近ではＰＰＡＲγの拮抗剤によってもインスリン抵抗性改善の可能性を示す報告もされている（非特許文献２０〜２２）。【０００６】
また、ＰＰＡＲδは体内に普遍的に存在しており、脂質代謝に関与する事が報告されている。しかしながら、高選択的ＰＰＡＲδ活性化剤の報告は少なく、ＰＰＡＲδの生物学的意義も不明確の状態であった。現在では多くの書誌にＰＰＡＲδ活性化剤の構造が報告されており（非特許文献２３〜２４）、最近の報告によると、ＰＰＡＲδ活性化剤であるＧＷ５０１５１６はサルにおいてＨＤＬを上昇させる事が報告されている（非特許文献２５）。また、活性化ＰＰＡＲδを発現させた脂肪細胞や骨格筋細胞では脂肪燃焼を促進することが報告されている（非特許文献２６）。しかし一方では、ＰＰＡＲδ活性化剤である（特許文献１）に開示されている化合物Ｆはヒトマクロファージ内に脂質を蓄積してしまう好ましからざる作用を有する事が報告されており（非特許文献２７）、更に、ＰＰＡＲδ欠損マウスを用いた実験により、ＰＰＡＲδの活性化は脂質蓄積作用に繋がることが示唆されている（非特許文献２８）。これらの現象は動脈硬化の進展と治療において相反する効果であり、よって、ＰＰＡＲδの治療上の意義については未だ解明されていない状態であると言える。【０００７】
これらのことから、ＰＰＡＲγ及びδ活性の低いＰＰＡＲα選択的な活性化剤は体重増加、肥満を伴わずに、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、心疾患等の予防又は治療に有用であることが期待されている。【０００８】
最近では、ＰＰＡＲαを活性化する化合物がいくつか報告されているが（特許文献２〜４）、αタイプ選択的であるとは言えず、ＰＰＡＲα選択性が高く上記疾患の予防又は治療に有用な化合物は未だ見出されていないのが現状である。
【特許文献１】国際公開第９７／２８１４９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２／０４６１７６パンフレット
【特許文献３】国際公開第０４／０００７６２パンフレット
【特許文献４】国際公開第０４／０９２１３０パンフレット
【非特許文献１】Ｎａｔｕｒｅ，３４７，６４５−６５０，１９９０
【非特許文献２】Ｃｅｌｌ，６８，ｐｐ８７９−８８７，１９９２
【非特許文献３】Ｃｅｌｌ，９７，ｐｐ１６１−１６３，１９９９
【非特許文献４】Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．，１３０２，ｐｐ９３−１０９，１９９６
【非特許文献５】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４３，ｐｐ５２７−５５０，２０００
【非特許文献６】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，９０，１７０２−１７０９，１９９８
【非特許文献７】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ，１０，ｐｐ２４５−２５７，１９９９
【非特許文献８】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，３，ｐｐ８１−８９，１９９６
【非特許文献９】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ，３，ｐｐ１−１４，１９９７
【非特許文献１０】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ，１０，ｐｐ１５１−１５９，１９９９
【非特許文献１１】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ，１０，ｐｐ２４５−２５７，１９９９
【非特許文献１２】Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ，３５４，ｐｐ１４１−１４８，１９９９
【非特許文献１３】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４３，ｐｐ５２７−５５０，２０００
【非特許文献１４】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｉｓｋ，８，ｐｐ１９５−２０１，２００１
【非特許文献１５】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７０，１２９５３−１２９５６，１９９５
【非特許文献１６】Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１３７，ｐｐ４１８９−４１９５，１９９６
【非特許文献１７】Ｔｒｅｎｄｓ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，１０，ｐｐ９−１３，１９９９
【非特許文献１８】Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０１，ｐｐ１３５４−１３６１，１９９８
【非特許文献１９】Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ，３４９，ｐｐ９５２，１９９７
【非特許文献２０】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９６，ｐｐ６１０２−６１０６，１９９９、
【非特許文献２１】Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７５，ｐｐ１８７３−１８７７，２０００
【非特許文献２２】Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０８，１００１−１０１３，２００１
【非特許文献２３】Ｄｉａｂｅｔｅｓ，４６，１３１９−１３２７，１９９７
【非特許文献２４】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４３，ｐｐ５２７−５５０，２０００
【非特許文献２５】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９８，ｐｐ５３０６−５３１１，２００１
【非特許文献２６】Ｃｅｌｌ，１１３，ｐｐ１５９−１７０，２００３
【非特許文献２７】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７６，ｐｐ４４２５８−４４２６５，２００１
【非特許文献２８】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９９，ｐｐ３０３−３０８，２００２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、医薬として有用な、ＰＰＡＲα選択的活性化化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、種々検討した結果、後記式（１）で表わされる安息香酸誘導体又はその塩が、ＰＰＡＲαを選択的に活性化し、体重増加、肥満を伴わない、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、心疾患等の予防又は治療剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。【００１１】
すなわち、本発明は、次の一般式（１）【００１２】
【化１】
2006080407.tif 000002
【００１３】
〔式中、Ａは、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を示し；
Ｒは、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８アルケニル基、Ｃ３−８アルキニル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−８アルキル基（このＣ６−１０アリール部にはハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ベンジルオキシ基、フェニルスルホニルメチル基及びＣ１−４アルカンスルホニルオキシ基から選ばれる１又は２個が置換していてもよい）、Ｃ６−１０アリール−オキシ−Ｃ１−８アルキル基（このＣ６−１０アリール部にはハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ベンジルオキシ基、フェニルスルホニルメチル基及びＣ１−４アルカンスルホニルオキシ基から選ばれる１又は２個が置換していてもよい）、ピリジル−Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシカルボニル−Ｃ１−８アルキル基又はカルボキシ−Ｃ１−８アルキル基を示し；
Ｘは、酸素原子、ＮＨ基又はＳ（Ｏ）ｎ基（ここでｎは０、１又は２の整数を示す）を示し；
ｍは２〜８の整数を示す〕
で表わされる安息香酸誘導体又はその塩に関する。【００１４】
また本発明は、３−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−クロロフェノキシ）エチル］アミノプロポキシ］安息香酸、２−［５−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−イソプロピル］アミノペンチルチオ］安息香酸、２−［５−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−ブチル］アミノペンチルチオ］安息香酸、２−［５−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−ペンチル］アミノペンチルチオ］安息香酸及びこれらの塩から選ばれる化合物に関する。【００１５】
また本発明は、上記安息香酸誘導体又はその塩を有効成分とする医薬に関する。【００１６】
また本発明は、上記安息香酸誘導体又はその塩を有効成分とする高脂血症の予防又は治療剤に関する。【００１７】
また本発明は、上記安息香酸誘導体又はその塩を有効成分とする動脈硬化症の予防又は治療剤に関する。【００１８】
また本発明は、上記安息香酸誘導体又はその塩を有効成分とする糖尿病の予防又は治療剤に関する。【００１９】
また本発明は、上記安息香酸誘導体又はその塩を有効成分とする糖尿病合併症の予防又は治療剤に関する。【００２０】
また本発明は、上記安息香酸誘導体又はその塩を有効成分とする炎症の予防又は治療剤に関する。【００２１】
また本発明は、上記安息香酸誘導体又はその塩を有効成分とする心疾患の予防又は治療剤に関する。【００２２】
また本発明は、上記安息香酸誘導体又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物に関する。【００２３】
また本発明は、高脂血症の予防又は治療剤を製造するための上記安息香酸誘導体又はその塩の使用に関する。【００２４】
また本発明は、動脈硬化症の予防又は治療剤を製造するための上記安息香酸誘導体又はその塩の使用に関する。【００２５】
また本発明は、糖尿病の予防又は治療剤を製造するための上記安息香酸誘導体又はその塩の使用に関する。【００２６】
また本発明は、糖尿病合併症の予防又は治療剤を製造するための上記安息香酸誘導体又はその塩の使用に関する。【００２７】
また本発明は、炎症の予防又は治療剤を製造するための上記安息香酸誘導体又はその塩の使用に関する。【００２８】
また本発明は、心疾患の予防又は治療剤を製造するための上記安息香酸誘導体又はその塩の使用に関する。
【発明の効果】
【００２９】
本発明の式（１）で表わされる安息香酸誘導体又はその塩は、ＰＰＡＲのうちαタイプを選択的に活性化する作用を有し、体重増加や肥満を伴わない、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、心疾患等の予防又は治療剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
一般式（１）中、ＲのＣ１−８アルキル基には、直鎖及び分岐鎖のアルキル基が含まれ、その例としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基等が挙げられる。このうち、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基が特に好ましい。【００３１】
ＲのＣ３−８アルケニル基には、直鎖及び分岐鎖のアルケニル基が含まれ、その例としてはビニル基、アリル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。【００３２】
ＲのＣ３−８アルキニル基には、直鎖及び分岐鎖のアルキニル基が含まれ、その例としてはプロパルギル基、ブチニル基等が挙げられる。【００３３】
ＲのＣ３−７シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。【００３４】
ＲのＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル基としては、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル基がより好ましく、具体的にはシクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基、シクロヘキシルプロピル基等が挙げられる。このうちシクロヘキシルメチル基が特に好ましい。【００３５】
ＲのＣ６−１０アリール基としては、フェニル基、ナフチル基が挙げられる。このうちナフチル基が特に好ましい。【００３６】
ＲのＣ６−１０アリール−Ｃ１−８アルキル基としては、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル基が好ましく、フェニル−Ｃ１−４アルキル基、ナフチル−Ｃ１−４アルキル基がより好ましい。具体的には、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基、ナフチルプロピル基等が挙げられる。これらのうちフェニル−Ｃ１−４アルキル基がより好ましく、ベンジル基が特に好ましい。
当該Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−８アルキル基のＣ６−１０アリール部には、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ベンジルオキシ基、フェニルスルホニルメチル基及びＣ１−４アルカンスルホニルオキシ基から選ばれる１又は２個が置換していてもよい。ここでハロゲン原子としては塩素原子、臭素原子、フッ素原子等が挙げられる。ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基としてはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基等が挙げられる。Ｃ１−４アルキル基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基等が挙げられる。Ｃ１−４アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等が挙げられる。Ｃ１−４アルカンスルホニルオキシ基としては、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、プロパンスルホニルオキシ基等が挙げられる。これらのアリール部上の置換基としては、ハロゲン原子、ニトロ基、及びＣ１−４アルキル基から選ばれる１又は２個がより好ましく、ハロゲン原子が更に好ましく、塩素原子が特に好ましい。【００３７】
ＲのＣ６−１０アリール−オキシ−Ｃ１−８アルキル基としては、Ｃ６−１０アリール−オキシ−Ｃ１−４アルキル基が好ましく、フェニル−オキシ−Ｃ１−４アルキル基がより好ましい。具体的には、フェニルオキシメチル基、フェニルオキシエチル基、フェニルオキシプロピル基、フェニルオキシブチル基等が挙げられる。これらのうちフェニルオキシエチル基、フェニルオキシプロピル基が特に好ましい。
当該Ｃ６−１０アリール−オキシ−Ｃ１−８アルキル基のＣ６−１０アリール部には、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ベンジルオキシ基、フェニルスルホニルメチル基及びＣ１−４アルカンスルホニルオキシ基から選ばれる１又は２個が置換していてもよい。ここでハロゲン原子としては塩素原子、臭素原子、フッ素原子等が挙げられる。ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基としてはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基等が挙げられる。Ｃ１−４アルキル基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基等が挙げられる。Ｃ１−４アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等が挙げられる。Ｃ１−４アルカンスルホニルオキシ基としては、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、プロパンスルホニルオキシ基等が挙げられる。これらのアリール部上の置換基としては、ハロゲン原子が好ましく、塩素原子が特に好ましい。【００３８】
Ｒのピリジル−Ｃ１−８アルキル基としては、ピリジル−Ｃ１−４アルキル基が好ましく、具体的にはピリジルメチル基、ピリジルエチル基、ピリジルプロピル基等が挙げられる。Ｃ１−８アルコキシカルボニル−Ｃ１−８アルキル基としてはＣ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−４アルキル基がより好ましく、具体的にはメトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニルエチル基等が挙げられる。カルボキシ−Ｃ１−８アルキル基としてはカルボキシ−Ｃ１−４アルキル基が好ましく、具体的にはカルボキシメチル基、カルボキシエチル基等が挙げられる。【００３９】
上記安息香酸誘導体の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、トリアルキルアミン塩等の有機塩基塩；塩酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩；酢酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
また、本発明の安息香酸誘導体は、水和物に代表される溶媒和物であってもよい。【００４０】
本発明の一般式（１）で表わされる安息香酸誘導体又はそれらの塩のうち、Ａが酸素原子であるものが好ましく、更にＸが酸素原子又は硫黄原子であるものがより好ましく、更に、ＲがＣ１−８アルキル基、Ｃ６−１０アリール−オキシ−Ｃ１−８アルキル基であるものがより好ましい。特に、ＰＰＡＲα選択性の点から、３−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−クロロフェノキシ）エチル］アミノプロポキシ］安息香酸、２−［５−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−イソプロピル］アミノペンチルチオ］安息香酸、２−［５−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−ブチル］アミノペンチルチオ］安息香酸、２−［５−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−ペンチル］アミノペンチルチオ］安息香酸又はこれらの塩が好ましい。【００４１】
本発明化合物は、例えば以下の反応工程式ＡとＢに示した製造方法により得ることができる。【００４２】
【化２】
2006080407.tif 000003
【００４３】
〔式中、Ａ、Ｒ、ｍは前記と同じである。また、Ｒ１はＣ１−８アルキル基、Ｙはハロゲン原子、Ｚは酸素原子、硫黄原子又はＮＨ基を示す。〕【００４４】
反応工程式Ａの製法は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｔｉｎ（３０（５），ｐｐ１５７９−１５８７，１９８２）に記載されている方法によりモノハロゲン体（ａ）を得、これにヒドロキシ安息香酸エステル、又はメルカプト安息香酸エステルを反応させた後、得られたフタルイミド体（ｂ）をヒドラジンで処理することによりアミノ体（ｃ）を得る。アミノ体（ｃ）と２−ハロ−ベンゾアゾールを反応させてベンゾアゾール体（ｄ）とし、任意のハロゲン化アルキルと反応させエステル体（ｅ）を得、次いで加水分解することにより本発明化合物（１ａ）を得る方法である。【００４５】
第１工程（Ａ−１）は、モノハロゲン体（ａ）をＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒に溶解後、必要量の炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ）３等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基を加え、更に必要量のヒドロキシ安息香酸エステル、又はメルカプト安息香酸エステルを加えて、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至２４時間攪拌することで達成される。エステルとしてはｔｅｒｔ−ブチルエステル、エチルエステル、メチルエステルなどから適宜選択される。【００４６】
第２工程（Ａ−２）は、原料のフタルイミド体（ｂ）をメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール等の溶媒に溶解し、必要量のヒドラジンを加え、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱しつつ数時間乃至２４時間攪拌して達成される。【００４７】
第３工程（Ａ−３）は、原料のアミノ体（ｃ）をＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、必要量のＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下に２−クロロベンズオキサゾール等の２−ハロ−１，３−ベンゾアゾールを加え、必要な場合は不活性ガス雰囲気下に、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱しつつ数時間乃至２４時間攪拌して達成される。【００４８】
第４工程（Ａ−４）は、ベンゾアゾール体（ｄ）をＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、必要量のＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下に、任意のハロゲン化アルキルと室温乃至溶媒の沸点付近で加熱しつつ数時間乃至２４時間攪拌して達成される。【００４９】
第５工程（Ａ−５）は、メチル或いはエチルエステル等のようにアルカリで容易に加水分解されるエステルの場合は、エステル体（ｅ）をメタノール、エタノール、ＴＨＦ等の溶媒に溶解後、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基又はそれらの水溶液を加え、冷却下あるいは室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至２４時間反応する。反応後は塩酸等の酸で酸性にすることにより達成される。またｔｅｒｔ−ブチルエステルのように、酸で容易に分解されるエステルの場合は、ジクロロメタン、クロロホルム等の溶媒に溶解した後、トリフルオロ酢酸等の酸を添加し、冷却下或いは室温で数時間乃至２４時間攪拌することにより達成される。【００５０】
【化３】
2006080407.tif 000004
【００５１】
〔式中、Ｒ、ｍは前記と同じである。また、ｌは１又は２の整数を示す。〕【００５２】
反応工程式Ｂの製法は、反応工程Ａ−５で得られる本発明化合物（１ａ’）からスルホキシ体及びスルホン体（１ｂ）を得る方法である。【００５３】
第１工程（Ｂ−１）は、本発明化合物（１ａ’）をクロロホルム、ジクロロメタン等の溶媒に溶解後、ｍ−クロロ過安息香酸や過酸化水素等の過酸化物で酸化する。反応は冷却下乃至室温に数時間乃至２４時間攪拌することにより達成される。【００５４】
本発明化合物は、上記の方法によって得られるが、更に必要に応じて再結晶法、カラムクロマトグラフィーなどの通常の精製手段を用いて精製することができる。また必要に応じて、常法によって前記した所望の塩又は溶媒和物にすることもできる。【００５５】
かくして得られる本発明化合物は、後記試験例に示すように、選択的なＰＰＡＲα活性化作用を有することから、ヒトを含む哺乳類における体重増加、肥満を伴なわない、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性腎症等）、炎症、心疾患等の予防又は治療剤として有用である。【００５６】
本発明の医薬は、本発明化合物（１）又はその塩を有効成分とするものであり、この投与形態は、特に限定されず治療目的に応じて適宜選択でき、例えば、経口用固形製剤、経口用液体製剤、注射剤、坐剤、外用剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤とのいずれでもよく、これらの投与形態は、薬学的に許容される担体を配合し、当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。【００５７】
経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物（１）に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、賦形剤としては、乳糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、微結晶セルロース、珪酸等を、結合剤としては、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ゼラチン液、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等を、崩壊剤としてはカンテン末、炭酸水素ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド等を、滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を、着色剤としては、β−カロチン、黄色三二酸化鉄、カルメラ等を、矯味剤としては白糖、橙皮等を例示できる。【００５８】
経口用液体製剤を調製する場合は、本発明化合物（１）に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば矯味剤としては白糖等が、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント等が、保存剤としてはパラオキシ安息香酸エステル等が挙げられる。【００５９】
注射剤を調製する場合は、本発明化合物（１）にｐＨ調節剤、安定化剤、等張化剤等を添加し、常法により皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えばｐＨ調節剤としては、リン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム等が、等張化剤としては、塩化ナトリウム、等が例示できる。【００６０】
坐薬を調製する場合は、本発明化合物（１）に担体、界面活性剤を加えて常法により製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、担体としてはポリエチレングリコール、ハードファット等を、界面活性剤としてはポリソルベート８０等を例示できる。【００６１】
外用剤を調製する場合は、本発明化合物（１）に基剤、水溶性高分子、溶媒、界面活性剤、保存剤等を加えて、常法により液剤、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤等を製造することができる。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、精製ラノリン等が、水溶性高分子としてはカルボキシビニルポリマー等が、溶媒としてはグリセリン、水等が、界面活性剤としてはポリオキシエチレン脂肪酸エステル等が、保存剤としては、パラオキシ安息香酸エステル等が挙げられる。【００６２】
点眼剤を調製する場合は、本発明化合物（１）にｐＨ調節剤、安定化剤、等張化剤、保存剤等を加えて常法により製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、ｐＨ調節剤としては、リン酸ナトリウム等を、安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ等を、等張化剤としては、塩化ナトリウム等を、保存剤としては、クロロブタノール等を例示できる。【００６３】
点鼻剤を調製する場合は、本発明化合物（１）にｐＨ調節剤、安定化剤、等張化剤、保存剤等を加えて常法により製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、ｐＨ調節剤としてはリン酸ナトリウム等を、安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ等を、等張化剤としては、塩化ナトリウム等を、保存剤としては、塩化ベンザルコニウム等を例示できる。【００６４】
点耳剤を調製する場合は、本発明化合物（１）にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、保存剤等を加えて常法により製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、ｐＨ調節剤及び緩衝剤としてはリン酸ナトリウム等を、安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ等を、等張化剤としては、塩化ナトリウム等を、保存剤としては、塩化ベンザルコニウム等を例示できる。【００６５】
貼付剤を調製する場合は、本発明化合物（１）に粘着剤、溶媒、架橋剤、界面活性剤等を加えて常法により含水型貼付剤、プラスター貼付剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、粘着剤としてはポリアクリル酸部分中和物、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸２−エチルヘキシル、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体等を、溶媒としてはグリセリン、水等を、架橋剤としては、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、乾燥水酸化アルミニウムゲル等を、界面活性剤としては、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル等を例示できる。【００６６】
本発明の医薬の投与量は年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数などによって異なるが、通常は成人に対して本発明化合物（１）として１日１〜１０００ｍｇを１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
【実施例】
【００６７】
以下に実施例を例示して本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【００６８】
製造例１
３−（４−フタルイミドブトキシ）安息香酸メチルの合成【００６９】
【化４】
2006080407.tif 000005
【００７０】
３−ヒドロキシ安息香酸メチル（３．０ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５０ｍＬに溶解し、Ｋ２ＣＯ３（３．２７ｇ，２３．７ｍｍｏｌ）を添加した。さらにＮ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（６．６８ｇ，２３．７ｍｍｏｌ）とＫＩ  ３．９３ｇ（２３．７ｍｍｏｌ）を加え７０℃にて終夜攪拌させた。水を添加しクロロホルムで抽出を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮しｎ−ヘキサン／酢酸エチルで再結晶し白色結晶を得た。（６．６０ｇ、９４．８％）【００７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
１．７９−１．９１（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝８，３，１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝３，２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｔ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）．【００７２】
製造例２
３−（４−アミノブトキシ）安息香酸メチルの合成【００７３】
【化５】
2006080407.tif 000006
【００７４】
３−（４−フタルイミドブトキシ）安息香酸メチル（６．６０ｇ，１８．６８ｍｍｏｌ）をエタノール５０ｍＬに溶解し、ヒドラジン一水和物（１．８７ｇ，３７．３６ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃にて１時間攪拌後、クロロホルムを加え、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液を減圧濃縮し白色結晶（４．８１ｇ）を得た。このまま次の反応に用いた。【００７５】
製造例３
３−［４−（Ｎ−ベンズオキサゾール−２−イル）アミノブトキシ］安息香酸メチルの合成【００７６】
【化６】
2006080407.tif 000007
【００７７】
３−（４−アミノブトキシ）安息香酸メチル（４．８１ｇ）をテトラヒドロフラン５０．０ｍＬに溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．９０ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）を添加した。氷冷下、２−クロロベンゾオキサゾール（３．４４ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）を滴下し室温にて終夜攪拌させた。水を添加し酢酸エチルで抽出を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し目的化合物を得た。（３．２２ｇ、５０．７％）【００７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
１．６６−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．６１（ｂｒ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），５．２３（ｂｓ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）.【００７９】
製造例４
３−［４−（Ｎ−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−プロピル］アミノブトキシ］安息香酸メチルの合成【００８０】
【化７】
2006080407.tif 000008
【００８１】
３−［４−（Ｎ−ベンズオキサゾール−２−イル）アミノブトキシ］安息香酸メチル（４．０ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５．０ｍＬに溶解させ、炭酸セシウム（４．９７ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）を添加した後、ヨウ化プロピル（２．５９ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）滴下した。８０℃で終夜攪拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）で精製し目的化合物３．３ｇ（７３％）を得た。【００８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
０．９７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．６８−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．９５（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．５８−３．６７（ｂｒ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．０２−４．１２（ｂｒ，２Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）.【００８３】
実施例１
３−［４−（Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−プロピル）アミノブトキシ］安息香酸の合成【００８４】
【化８】
2006080407.tif 000009
【００８５】
３−［４−（Ｎ−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−プロピル］アミノブトキシ］安息香酸メチル（３．３ｇ，８．５７ｍｍｏｌ）をメタノール５．０ｍＬに溶解させ、４．０ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液４．２ｍＬを加え、８０℃で３時間攪拌した。減圧濃縮し希塩酸を加えクロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製し目的化合物２．６ｇ（８２％）を得た。【００８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
０．９８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．６８−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８４−２．００（ｂｒ，４Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｔ，７Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）.
以下、実施例１と同様にして実施例２から実施例１１１の化合物を合成した。【００８７】
実施例２
３−［４−（Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチル）アミノブトキシ］安息香酸【００８８】
【化９】
2006080407.tif 000010
【００８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
１．７９−１．９９（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．９８−４．１４（ｍ，２Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈ），７．０６−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．【００９０】
実施例３
３−［４−（Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−エチル）アミノブトキシ］安息香酸【００９１】
【化１０】
2006080407.tif 000011
【００９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
１．３０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．８１−１．９８（ｍ，４Ｈ），３．５６−３．６８（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄｔ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．【００９３】
実施例４
３−［４−（Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−ブチル）アミノブトキシ］安息香酸【００９４】
【化１１】
2006080407.tif 000012
【００９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
０．９７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．７８−１．９７（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．６０−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．９７−４．０９（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．【００９６】
実施例５
３−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−フェノキシプロピル］アミノプロポキシ］安息香酸【００９７】
【化１２】
2006080407.tif 000013
【００９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：
２．２０（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），６．８５−６．８７（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｔｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝７，２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．５２−７．５３（ｍ，２Ｈ）．【００９９】
実施例６
３−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−クロロフェノキシ）  エチル］アミノプロポキシ］安息香酸【０１００】
【化１３】
2006080407.tif 000014
【０１０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：
２．１６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），６．９５−７．００（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｔｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，２Ｈ）．【０１０２】
実施例７
２−［２−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−１−ナフチルメチル］アミノエトキシ］安息香酸【０１０３】
【化１４】
2006080407.tif 000015
【０１０４】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４３８（Ｍ＋）【０１０５】
実施例８
２−［２−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−ニトロベンジル］アミノエトキシ］安息香酸【０１０６】
【化１５】
2006080407.tif 000016
【０１０７】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４３３（Ｍ＋）【０１０８】
実施例９
２−［２−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−４−クロロベンジル］アミノエトキシ］安息香酸【０１０９】
【化１６】
2006080407.tif 000017
【０１１０】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４２２（Ｍ＋），４２４（Ｍ＋＋２）【０１１１】
実施例１０
２−［２−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−４−フルオロベンジル］アミノエトキシ］安息香酸【０１１２】
【化１７】
2006080407.tif 000018
【０１１３】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４０６（Ｍ＋）【０１１４】
実施例１１
２−［２−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−ブチル］アミノエトキシ］安息香酸【０１１５】
【化１８】
2006080407.tif 000019
【０１１６】
ＭＳ（ｍ／ｚ）３５４（Ｍ＋）【０１１７】
実施例１２
２−［２−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−ヘプチル］アミノエトキシ］安息香酸【０１１８】
【化１９】
2006080407.tif 000020
【０１１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
０．８５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２１−１．３３（ｍ，８Ｈ），１．７０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），６．９４−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ）．【０１２０】
実施例１３
２−［２−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−オクチル］アミノエトキシ］安息香酸【０１２１】
【化２０】
2006080407.tif 000021
【０１２２】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４１０（Ｍ＋）【０１２３】
実施例１４
２−［２−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−プロピル］アミノエトキシ］安息香酸【０１２４】
【化２１】
2006080407.tif 000022
【０１２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
０．９７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），１．６７−１．８１（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），６．９１−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ）．【０１２６】
実施例１５
３−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−４−クロロベンジル］アミノプロポキシ］安息香酸【０１２７】
【化２２】
2006080407.tif 000023
【０１２８】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４３６（Ｍ＋），４３８（Ｍ＋＋２）【０１２９】
実施例１６
３−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−エチル］アミノプロポキシ］安息香酸【０１３０】
【化２３】
2006080407.tif 000024
【０１３１】
ＭＳ（ｍ／ｚ）３４０（Ｍ＋）【０１３２】
実施例１７
３−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチル］アミノプロポキシ］安息香酸【０１３３】
【化２４】
2006080407.tif 000025
【０１３４】
ＭＳ（ｍ／ｚ）３２６（Ｍ＋）【０１３５】
実施例１８
３−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−ブチル］アミノプロポキシ］安息香酸【０１３６】
【化２５】
2006080407.tif 000026
【０１３７】
ＭＳ（ｍ／ｚ）３６８（Ｍ＋）【０１３８】
実施例１９
３−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−ヘプチル］アミノプロポキシ］安息香酸【０１３９】
【化２６】
2006080407.tif 000027
【０１４０】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４１０（Ｍ＋）【０１４１】
実施例２０
３−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−オクチル］アミノプロポキシ］安息香酸【０１４２】
【化２７】
2006080407.tif 000028
【０１４３】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４２４（Ｍ＋）【０１４４】
実施例２１
３−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−プロピル］アミノプロポキシ］安息香酸【０１４５】
【化２８】
2006080407.tif 000029
【０１４６】
ＭＳ（ｍ／ｚ）３５４（Ｍ＋）【０１４７】
実施例２２
３−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−フェニルプロピル］アミノプロポキシ］安息香酸【０１４８】
【化２９】
2006080407.tif 000030
【０１４９】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４３０（Ｍ＋）【０１５０】
実施例２３
２−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−４−クロロベンジル］アミノプロポキシ］安息香酸【０１５１】
【化３０】
2006080407.tif 000031
【０１５２】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４３６（Ｍ＋），４３８（Ｍ＋＋２）【０１５３】
実施例２４
２−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−４−フルオロベンジル］アミノプロポキシ］安息香酸【０１５４】
【化３１】
2006080407.tif 000032
【０１５５】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４２０（Ｍ＋）【０１５６】
実施例２５
２−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−ブチル］アミノプロポキシ］安息香酸【０１５７】
【化３２】
2006080407.tif 000033
【０１５８】
ＭＳ（ｍ／ｚ）３６８（Ｍ＋）【０１５９】
実施例２６
２−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−ヘキシル］アミノプロポキシ］安息香酸【０１６０】
【化３３】
2006080407.tif 000034
【０１６１】
ＭＳ（ｍ／ｚ）３９６（Ｍ＋）【０１６２】
実施例２７
２−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−オクチル］アミノプロポキシ］安息香酸【０１６３】
【化３４】
2006080407.tif 000035
【０１６４】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４２４（Ｍ＋）【０１６５】
実施例２８
２−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−プロピル］アミノプロポキシ］安息香酸【０１６６】
【化３５】
2006080407.tif 000036
【０１６７】
ＭＳ（ｍ／ｚ）３５４（Ｍ＋）【０１６８】
実施例２９
２−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−フェニルプロピル］アミノプロポキシ］安息香酸【０１６９】
【化３６】
2006080407.tif 000037
【０１７０】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４３０（Ｍ＋）【０１７１】
実施例３０
２−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−フェノキシエチル］アミノプロポキシ］安息香酸【０１７２】
【化３７】
2006080407.tif 000038
【０１７３】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４３２（Ｍ＋）【０１７４】
実施例３１
２−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−フェノキシプロピル］アミノプロポキシ］安息香酸【０１７５】
【化３８】
2006080407.tif 000039
【０１７６】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４４６ （Ｍ＋）【０１７７】
実施例３２
４−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−４−クロロベンジル］アミノプロポキシ］安息香酸【０１７８】
【化３９】
2006080407.tif 000040
【０１７９】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４３６（Ｍ＋），４３８（Ｍ＋＋２）【０１８０】
実施例３３
４−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−（４−クロロフェノキシ）エチル］アミノプロポキシ］安息香酸【０１８１】
【化４０】
2006080407.tif 000041
【０１８２】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４６６（Ｍ＋），４６８（Ｍ＋＋２）【０１８３】
実施例３４
４−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−エチル］アミノプロポキシ］安息香酸【０１８４】
【化４１】
2006080407.tif 000042
【０１８５】
ＭＳ（ｍ／ｚ）３４０（Ｍ＋）【０１８６】
実施例３５
４−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチル］アミノプロポキシ］安息香酸【０１８７】
【化４２】
2006080407.tif 000043
【０１８８】
ＭＳ（ｍ／ｚ）３２６（Ｍ＋）【０１８９】
実施例３６
４−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−ブチル］アミノプロポキシ］安息香酸【０１９０】
【化４３】
2006080407.tif 000044
【０１９１】
ＭＳ（ｍ／ｚ）３６８（Ｍ＋）【０１９２】
実施例３７
４−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−ヘプチル］アミノプロポキシ］安息香酸【０１９３】
【化４４】
2006080407.tif 000045
【０１９４】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４１０（Ｍ＋）【０１９５】
実施例３８
４−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−ヘキシル］アミノプロポキシ］安息香酸【０１９６】
【化４５】
2006080407.tif 000046
【０１９７】
ＭＳ（ｍ／ｚ）３９６（Ｍ＋）【０１９８】
実施例３９
４−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−オクチル］アミノプロポキシ］安息香酸【０１９９】
【化４６】
2006080407.tif 000047
【０２００】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４２４（Ｍ＋）【０２０１】
実施例４０
４−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−プロピル］アミノプロポキシ］安息香酸【０２０２】
【化４７】
2006080407.tif 000048
【０２０３】
ＭＳ（ｍ／ｚ）３５４（Ｍ＋）【０２０４】
実施例４１
４−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−フェニルプロピル］アミノプロポキシ］安息香酸【０２０５】
【化４８】
2006080407.tif 000049
【０２０６】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４３０（Ｍ＋）【０２０７】
実施例４２
４−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−フェノキシプロピル］アミノプロポキシ］安息香酸【０２０８】
【化４９】
2006080407.tif 000050
【０２０９】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４４６（Ｍ＋）【０２１０】
実施例４３
３−［４−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−４−クロロベンジル］アミノブトキシ］安息香酸【０２１１】
【化５０】
2006080407.tif 000051
【０２１２】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４５０（Ｍ＋），４５２（Ｍ＋＋２）【０２１３】
実施例４４
３−［４−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−フェニルプロピル］アミノブトキシ］安息香酸【０２１４】
【化５１】
2006080407.tif 000052
【０２１５】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４４４（Ｍ＋），【０２１６】
実施例４５
３−［４−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−（４−クロロフェノキシ）エチル］アミノブトキシ］安息香酸【０２１７】
【化５２】
2006080407.tif 000053
【０２１８】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４８０（Ｍ＋），４８２（Ｍ＋＋２）【０２１９】
実施例４６
３−［４−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−ヘプチル］アミノブトキシ］安息香酸【０２２０】
【化５３】
2006080407.tif 000054
【０２２１】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４２４（Ｍ＋）【０２２２】
実施例４７
３−［４−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−ペンチル］アミノブトキシ］安息香酸【０２２３】
【化５４】
2006080407.tif 000055
【０２２４】
ＭＳ（ｍ／ｚ）３９５（Ｍ＋）【０２２５】
実施例４８
３−［４−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−フェノキシプロピル］アミノブトキシ］安息香酸【０２２６】
【化５５】
2006080407.tif 000056
【０２２７】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４６０（Ｍ＋）【０２２８】
実施例４９
２−［４−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−４−クロロベンジル］アミノブトキシ］安息香酸【０２２９】
【化５６】
2006080407.tif 000057
【０２３０】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４５０（Ｍ＋），４５２（Ｍ＋＋２）【０２３１】
実施例５０
２−［４−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−オクチル］アミノブトキシ］安息香酸【０２３２】
【化５７】
2006080407.tif 000058
【０２３３】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４３８（Ｍ＋）【０２３４】
実施例５１
２−［４−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−プロピル］アミノブトキシ］安息香酸【０２３５】
【化５８】
2006080407.tif 000059
【０２３６】
ＭＳ（ｍ／ｚ）３６８（Ｍ＋）【０２３７】
実施例５２
２−［４−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−フェノキシエチル］アミノブトキシ］安息香酸【０２３８】
【化５９】
2006080407.tif 000060
【０２３９】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４４６（Ｍ＋）【０２４０】
実施例５３
２−［４−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−フェノキシプロピル］アミノブトキシ］安息香酸【０２４１】
【化６０】
2006080407.tif 000061
【０２４２】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４６０（Ｍ＋）【０２４３】
実施例５４
４−［４−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−４−クロロベンジル］アミノブトキシ］安息香酸【０２４４】
【化６１】
2006080407.tif 000062
【０２４５】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４５０ （Ｍ＋），４５２ （Ｍ＋＋２）【０２４６】
実施例５５
４−［４−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−（４−クロロフェノキシ）エチル］アミノブトキシ］安息香酸【０２４７】
【化６２】
2006080407.tif 000063
【０２４８】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４８０（Ｍ＋），４８２（Ｍ＋＋２）【０２４９】
実施例５６
４−［４−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−エチル］アミノブトキシ］安息香酸【０２５０】
【化６３】
2006080407.tif 000064
【０２５１】
ＭＳ（ｍ／ｚ）３５４（Ｍ＋）【０２５２】
実施例５７
４−［４−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチル］アミノブトキシ］安息香酸【０２５３】
【化６４】
2006080407.tif 000065
【０２５４】
ＭＳ（ｍ／ｚ）３４０（Ｍ＋）【０２５５】
実施例５８
４−［４−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−ブチル］アミノブトキシ］安息香酸【０２５６】
【化６５】
2006080407.tif 000066
【０２５７】
ＭＳ（ｍ／ｚ）３８２（Ｍ＋）【０２５８】
実施例５９
４−［４−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−ヘプチル］アミノブトキシ］安息香酸【０２５９】
【化６６】
2006080407.tif 000067
【０２６０】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４２４（Ｍ＋）【０２６１】
実施例６０
４−［４−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−ヘキシル］アミノブトキシ］安息香酸【０２６２】
【化６７】
2006080407.tif 000068
【０２６３】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４１０（Ｍ＋）【０２６４】
実施例６１
４−［４−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−オクチル］アミノブトキシ］安息香酸【０２６５】
【化６８】
2006080407.tif 000069
【０２６６】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４３８（Ｍ＋）【０２６７】
実施例６２
４−［４−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−プロピル］アミノブトキシ］安息香酸【０２６８】
【化６９】
2006080407.tif 000070
【０２６９】
ＭＳ（ｍ／ｚ）３６８（Ｍ＋）【０２７０】
実施例６３
４−［４−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−フェニルプロピル］アミノブトキシ］安息香酸【０２７１】
【化７０】
2006080407.tif 000071
【０２７２】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４４４（Ｍ＋）【０２７３】
実施例６４
４−［４−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−フェノキシプロピル］アミノブトキシ］安息香酸【０２７４】
【化７１】
2006080407.tif 000072
【０２７５】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４６０（Ｍ＋）【０２７６】
実施例６５
２−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−フェノキシエチル］アミノプロピルチオ］安息香酸【０２７７】
【化７２】
2006080407.tif 000073
【０２７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
２．２１（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４３（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．【０２７９】
実施例６６
２−［４−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−エチル］アミノブチルチオ］安息香酸【０２８０】
【化７３】
2006080407.tif 000074
【０２８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：
１．２０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．６６（ｔｔ，Ｊ＝７，７Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｔｔ，Ｊ＝７，７Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．５０−３．５５（ｍ，４Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），１３．０（ｓ，１Ｈ）．【０２８２】
実施例６７
２−［４−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチル］アミノブチルチオ］安息香酸【０２８３】
【化７４】
2006080407.tif 000075
【０２８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：
１．６５（ｔｔ，Ｊ＝８，７Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｔｔ，Ｊ＝８，７Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｔｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），１３．０（ｓ，１Ｈ）．【０２８５】
実施例６８
２−［４−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−プロピル］アミノブチルチオ］安息香酸【０２８６】
【化７５】
2006080407.tif 000076
【０２８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
０．９５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．６４−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）．【０２８８】
実施例６９
２−［５−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）］−Ｎ−シクロヘキシルメチル］アミノペンチルチオ］安息香酸【０２８９】
【化７６】
2006080407.tif 000077
【０２９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
０．９８−１．０３（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．２４（ｍ，３Ｈ），１．５１−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，１０Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄｔ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｔ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４２（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ）．【０２９１】
実施例７０
２−［５−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−イソプロピル］アミノペンチルチオ］安息香酸【０２９２】
【化７７】
2006080407.tif 000078
【０２９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
１．３０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），１．５４（ｔｔ，Ｊ＝８，７Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｔｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４３（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ）．【０２９４】
実施例７１
２−［５−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−ブチル］アミノペンチルチオ］安息香酸【０２９５】
【化７８】
2006080407.tif 000079
【０２９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
０．９６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３８−１．８５（ｍ，１０Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．４５−３．６２（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．３４（ｍ，６Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ）．【０２９７】
実施例７２
２−［５−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−ペンチル］アミノペンチルチオ］安息香酸【０２９８】
【化７９】
2006080407.tif 000080
【０２９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．８９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−１．４８（ｍ，８Ｈ），１．６４（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，４Ｈ），２．８０（ｂｒ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，４Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．【０３００】
実施例７３
２−［２−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（２−メチル−３−ニトロベンジル）］アミノエチルチオ］安息香酸【０３０１】
【化８０】
2006080407.tif 000081
【０３０２】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４６３（Ｍ＋）【０３０３】
実施例７４
２−［２−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−ニトロベンジル］アミノエチルチオ］安息香酸【０３０４】
【化８１】
2006080407.tif 000082
【０３０５】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４４９（Ｍ＋）【０３０６】
実施例７５
２−［２−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−４−クロロベンジル］アミノエチルチオ］安息香酸【０３０７】
【化８２】
2006080407.tif 000083
【０３０８】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４３８（Ｍ＋），４４０（Ｍ＋＋２）【０３０９】
実施例７６
２−［２−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−ブチル］アミノエチルチオ］安息香酸【０３１０】
【化８３】
2006080407.tif 000084
【０３１１】
ＭＳ（ｍ／ｚ）３７０（Ｍ＋）【０３１２】
実施例７７
２−［２−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−ヘプチル］アミノエチルチオ］安息香酸【０３１３】
【化８４】
2006080407.tif 000085
【０３１４】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４１２（Ｍ＋）【０３１５】
実施例７８
２−［２−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−オクチル］アミノエチルチオ］安息香酸【０３１６】
【化８５】
2006080407.tif 000086
【０３１７】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４２６（Ｍ＋）【０３１８】
実施例７９
２−［２−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−フェニルプロピル］アミノエチルチオ］安息香酸【０３１９】
【化８６】
2006080407.tif 000087
【０３２０】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４３２（Ｍ＋）【０３２１】
実施例８０
２−［２−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−フェノキシプロピル］アミノエチルチオ］安息香酸【０３２２】
【化８７】
2006080407.tif 000088
【０３２３】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４４８（Ｍ＋）【０３２４】
実施例８１
２−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−４−クロロベンジル］アミノプロピルチオ］安息香酸【０３２５】
【化８８】
2006080407.tif 000089
【０３２６】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４５３（Ｍ＋），４５５（Ｍ＋＋２）【０３２７】
実施例８２
２−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−エチル］アミノプロピルチオ］安息香酸【０３２８】
【化８９】
2006080407.tif 000090
【０３２９】
ＭＳ（ｍ／ｚ）３５６（Ｍ＋）【０３３０】
実施例８３
２−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−イソプロピル］アミノプロピルチオ］安息香酸【０３３１】
【化９０】
2006080407.tif 000091
【０３３２】
ＭＳ（ｍ／ｚ）３７０（Ｍ＋）【０３３３】
実施例８４
２−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−ブチル］アミノプロピルチオ］安息香酸【０３３４】
【化９１】
2006080407.tif 000092
【０３３５】
ＭＳ（ｍ／ｚ）３８５（Ｍ＋）【０３３６】
実施例８５
２−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−ヘキシル］アミノプロピルチオ］安息香酸【０３３７】
【化９２】
2006080407.tif 000093
【０３３８】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４１３（Ｍ＋）【０３３９】
実施例８６
２−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−オクチル］アミノプロピルチオ］安息香酸【０３４０】
【化９３】
2006080407.tif 000094
【０３４１】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４４１（Ｍ＋）【０３４２】
実施例８７
２−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−ペンチル］アミノプロピルチオ］安息香酸【０３４３】
【化９４】
2006080407.tif 000095
【０３４４】
ＭＳ（ｍ／ｚ）３９８（Ｍ＋）【０３４５】
実施例８８
２−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−プロピル］アミノプロピルチオ］安息香酸【０３４６】
【化９５】
2006080407.tif 000096
【０３４７】
ＭＳ（ｍ／ｚ）３７０（Ｍ＋）【０３４８】
実施例８９
２−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−フェニルプロピル］アミノプロピルチオ］安息香酸【０３４９】
【化９６】
2006080407.tif 000097
【０３５０】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４４７（Ｍ＋）【０３５１】
実施例９０
２−［４−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−４−クロロベンジル］アミノブチルチオ］安息香酸【０３５２】
【化９７】
2006080407.tif 000098
【０３５３】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４６７（Ｍ＋），４６９（Ｍ＋＋２）【０３５４】
実施例９１
２−［４−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−シクロヘキシルメチル］アミノブチルチオ］安息香酸【０３５５】
【化９８】
2006080407.tif 000099
【０３５６】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４３９（Ｍ＋）【０３５７】
実施例９２
２−［４−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−ブチル］アミノブチルチオ］安息香酸【０３５８】
【化９９】
2006080407.tif 000100
【０３５９】
ＭＳ（ｍ／ｚ）３９９（Ｍ＋）【０３６０】
実施例９３
２−［４−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−ヘキシル］アミノブチルチオ］安息香酸【０３６１】
【化１００】
2006080407.tif 000101
【０３６２】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４２７（Ｍ＋）【０３６３】
実施例９４
２−［４−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−オクチル］アミノブチルチオ］安息香酸【０３６４】
【化１０１】
2006080407.tif 000102
【０３６５】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４５５（Ｍ＋）【０３６６】
実施例９５
２−［４−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−ペンチル］アミノブチルチオ］安息香酸【０３６７】
【化１０２】
2006080407.tif 000103
【０３６８】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４１３（Ｍ＋）【０３６９】
実施例９６
２−［４−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ベンジル］アミノブチルチオ］安息香酸【０３７０】
【化１０３】
2006080407.tif 000104
【０３７１】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４３３（Ｍ＋）【０３７２】
実施例９７
２−［４−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−フェニルプロピル］アミノブチルチオ］安息香酸【０３７３】
【化１０４】
2006080407.tif 000105
【０３７４】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４６１（Ｍ＋）【０３７５】
実施例９８
２−［５−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−４−クロロベンジル］アミノペンチルチオ］安息香酸【０３７６】
【化１０５】
2006080407.tif 000106
【０３７７】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４８０（Ｍ＋），４８２（Ｍ＋＋２）【０３７８】
実施例９９
２−［５−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−エチル］アミノペンチルチオ］安息香酸【０３７９】
【化１０６】
2006080407.tif 000107
【０３８０】
ＭＳ（ｍ／ｚ）３８４（Ｍ＋）【０３８１】
実施例１００
２−［５−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチル］アミノペンチルチオ］安息香酸【０３８２】
【化１０７】
2006080407.tif 000108
【０３８３】
ＭＳ（ｍ／ｚ）３７０（Ｍ＋）【０３８４】
実施例１０１
２−［５−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−ヘキシル］アミノペンチルチオ］安息香酸【０３８５】
【化１０８】
2006080407.tif 000109
【０３８６】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４３８（Ｍ＋）【０３８７】
実施例１０２
２−［５−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−オクチル］アミノペンチルチオ］安息香酸【０３８８】
【化１０９】
2006080407.tif 000110
【０３８９】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４６８（Ｍ＋）【０３９０】
実施例１０３
２−［５−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−プロピル］アミノペンチルチオ］安息香酸【０３９１】
【化１１０】
2006080407.tif 000111
【０３９２】
ＭＳ（ｍ／ｚ）３９８（Ｍ＋）【０３９３】
実施例１０４
２−［５−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−フェニルプロピル］アミノペンチルチオ］安息香酸【０３９４】
【化１１１】
2006080407.tif 000112
【０３９５】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４７４（Ｍ＋）【０３９６】
実施例１０５
２−［５−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−フェノキシプロピル］アミノペンチルチオ］安息香酸【０３９７】
【化１１２】
2006080407.tif 000113
【０３９８】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４９０（Ｍ＋）【０３９９】
実施例１０６
２−［６−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−４−クロロベンジル］アミノヘキシルチオ］安息香酸【０４００】
【化１１３】
2006080407.tif 000114
【０４０１】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４９４（Ｍ＋），４９６（Ｍ＋＋２）【０４０２】
実施例１０７
２−［４−［Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−クロロフェノキシ）プロピル］アミノブチルチオ］安息香酸【０４０３】
【化１１４】
2006080407.tif 000115
【０４０４】
ＭＳ（ｍ／ｚ）５２６（Ｍ＋），５２８（Ｍ＋＋２）【０４０５】
実施例１０８
２−［４−［Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ−エチル］アミノブチルチオ］安息香酸【０４０６】
【化１１５】
2006080407.tif 000116
【０４０７】
ＭＳ（ｍ／ｚ）３８６（Ｍ＋）【０４０８】
実施例１０９
２−［４−［Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ−メチル］アミノブチルチオ］安息香酸【０４０９】
【化１１６】
2006080407.tif 000117
【０４１０】
ＭＳ（ｍ／ｚ）３７２（Ｍ＋）【０４１１】
実施例１１０
２−［４−［Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−プロピル］アミノブチルチオ］安息香酸【０４１２】
【化１１７】
2006080407.tif 000118
【０４１３】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４００（Ｍ＋）【０４１４】
実施例１１１
２−［４−［Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ−２−フェノキシエチル］アミノブチルチオ］安息香酸【０４１５】
【化１１８】
2006080407.tif 000119
【０４１６】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４７８（Ｍ＋）【０４１７】
実施例１１２
２−［５−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−ペンチル］アミノペンチルスルホニル］安息香酸の合成【０４１８】
【化１１９】
2006080407.tif 000120
【０４１９】
実施例７２で得た２−［５−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−ペンチル］アミノペンチルチオ］安息香酸（３４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し０℃にてｍ−クロロ過安息香酸（５７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、同温にて２時間撹拌し、さらに室温にて撹拌した。反応終了後、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、さらにメタノール水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し目的物を得た。（２８ｍｇ、７５．９％）【０４２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：
０．９０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．１５−１．４４（ｍ，６Ｈ），１．６２−１．７４（ｍ，６Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，４Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）４５９（Ｍ＋）
以下、実施例１１２と同様にして実施例１１３から実施例１２５の化合物を合成した。【０４２１】
実施例１１３
２−［２−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−ブチル］アミノエチルスルホニル］安息香酸【０４２２】
【化１２０】
2006080407.tif 000121
【０４２３】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４０２（Ｍ＋）【０４２４】
実施例１１４
２−［２−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−ヘプチル］アミノエチルスルホニル］安息香酸【０４２５】
【化１２１】
2006080407.tif 000122
【０４２６】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４４４（Ｍ＋）【０４２７】
実施例１１５
２−［２−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−オクチル］アミノエチルスルホニル］安息香酸【０４２８】
【化１２２】
2006080407.tif 000123
【０４２９】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４５８（Ｍ＋）【０４３０】
実施例１１６
２−［２−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−フェニルプロピル］アミノエチルスルホニル］安息香酸【０４３１】
【化１２３】
2006080407.tif 000124
【０４３２】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４６４（Ｍ＋）【０４３３】
実施例１１７
２−［２−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−フェノキシプロピル］アミノエチルスルホニル］安息香酸【０４３４】
【化１２４】
2006080407.tif 000125
【０４３５】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４８０（Ｍ＋）【０４３６】
実施例１１８
２−［５−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−４−クロロベンジル］アミノペンチルスルホニル］安息香酸【０４３７】
【化１２５】
2006080407.tif 000126
【０４３８】
ＭＳ（ｍ／ｚ）５１３（Ｍ＋），５１５（Ｍ＋＋２）【０４３９】
実施例１１９
２−［５−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−シクロヘキシルメチル］アミノペンチルスルホニル］安息香酸【０４４０】
【化１２６】
2006080407.tif 000127
【０４４１】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４８５（Ｍ＋）【０４４２】
実施例１２０
２−［５−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−ブチル］アミノペンチルスルホニル］安息香酸【０４４３】
【化１２７】
2006080407.tif 000128
【０４４４】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４４５（Ｍ＋）【０４４５】
実施例１２１
２−［２−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−４−クロロベンジル］アミノエチルスルホニル］安息香酸【０４４６】
【化１２８】
2006080407.tif 000129
【０４４７】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４７０（Ｍ＋），４７２（Ｍ＋＋２）【０４４８】
実施例１２２
２−［５−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−オクチル］アミノペンチルスルホニル］安息香酸【０４４９】
【化１２９】
2006080407.tif 000130
【０４５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：
０．７７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．１８−１．３８（ｍ，１２Ｈ），１．５３−１．７０（ｍ，６Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，４Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）５０１（Ｍ＋）【０４５１】
実施例１２３
２−［５−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−プロピル］アミノペンチルスルホニル］安息香酸【０４５２】
【化１３０】
2006080407.tif 000131
【０４５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：
０．９３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．１４−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．７４（ｍ，６Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１４，７Ｈｚ，４Ｈ），３．５６−３．６８（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．４７−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．【０４５４】
実施例１２４
２−［５−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−フェニルプロピル］アミノペンチルスルホニル］安息香酸【０４５５】
【化１３１】
2006080407.tif 000132
【０４５６】
ＭＳ（ｍ／ｚ）５０７（Ｍ＋）【０４５７】
実施例１２５
２−［５−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−フェノキシプロピル］アミノペンチルスルホニル］安息香酸【０４５８】
【化１３２】
2006080407.tif 000133
【０４５９】
ＭＳ（ｍ／ｚ）５２３（Ｍ＋）【０４６０】
試験例１
式（１）で示される本発明化合物のＰＰＡＲ受容体活性化作用を以下の方法で測定した。（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９２，ｐｐ７２９７−７３０１，１９９５，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４０，ｐｐ２０９９−２１１０，１９９９，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ，９８，ｐｐ５３０６−５３１１，２００１）【０４６１】
（１）測定方法
トランスフェクションアッセイ
すべてのトランスフェクションアッセイはアフリカミドリザルの腎由来細胞株であるＣＯＳ細胞を用いて行った。ＣＯＳ細胞の培養は５％のＣＯ２濃度で行い、培養液には１０％のウシ胎児血清、グルタミン酸および抗生物質を含有するＤＭＥＭ培地を用いた。
発現ベクターは酵母の転写因子であるＧａｌ４のＤＮＡ結合領域とヒトＰＰＡＲのリガンド結合領域を融合したキメラ体を用いた。各アイソフォームのキメラ体はＧａｌ４転写因子の１から１４７番目のアミノ酸およびヒトＰＰＡＲaは１６６から４６７番目のアミノ酸，ヒトＰＰＡＲg２は１８２から５０５番目のアミノ酸，ヒトＰＰＡＲdは１３７から４４１番目のアミノ酸をそれぞれ融合したものを用いた。またレポーターベクターはホタルルシフェラーゼを用い，そのプロモーター領域には５個のＧａｌ４の認識配列が含まれている。細胞へのプラスミドのトランスフェクションはリポフェクトアミンを用いた方法により行った。更にβ−ガラクトシダーゼの発現ベクターを内部標準として用いた。
細胞へのトランスフェクションの後，化合物を添加したＤＭＥＭ培地（０．２％血清含有）に交換し，更に１６時間の培養を行った。その後，細胞溶解液中のルシフェラーゼ活性及びβ−ガラクトシダーゼ活性を測定した。
なお、本実験では化合物の溶解・希釈にはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用い、細胞への処理の際はＤＭＥＭ培地（０．２％血清含有）にＤＭＳＯ濃度が０．１％になるように調整した。陽性化合物としてＰＰＡＲαにはＷＹ１４６４３を、ＰＰＡＲγにはロシグリタゾンを（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４３，ｐｐ５２７−５５０，２０００）、ＰＰＡＲδにはＧＷ５０１５１６（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ，９８，ｐｐ５３０６−５３１１，２００１）を用いた。【０４６２】
（２）結果
各アイソフォームにおける陽性化合物（ＰＰＡＲα；ＷＹ１４６４３  １０μＭ、ＰＰＡＲγ；ロシグリタゾン１μＭ、ＰＰＡＲδ；ＧＷ５０１５１６  １μＭ）添加時のルシフェラーゼ活性を１０．０としたときの本発明化合物（１μＭ添加時）の相対活性を表１にまとめた。【０４６３】
【表１−１】
2006080407.tif 000134
【０４６４】
【表１−２】
2006080407.tif 000135
【０４６５】
これらの結果から、本発明化合物は優れたｈＰＰＡＲα活性化及び選択性を示すことがわかる。以上より、本発明化合物は、優れたｈＰＰＡＲα選択的活性化剤である。
【手続補正書】
【提出日】平成19年5月23日(2007.5.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2006080407.tif 000138
〔式中、Ａは、酸素原子又は硫黄原子を示し；
Ｒは、水素原子、Ｃ1-8アルキル基、Ｃ3-8アルケニル基、Ｃ3-8アルキニル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル基、Ｃ6-10アリール基、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-8アルキル基（このＣ6-10アリール部にはハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、ジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、ベンジルオキシ基、フェニルスルホニルメチル基及びＣ1-4アルカンスルホニルオキシ基から選ばれる１又は２個が置換していてもよい）、Ｃ6-10アリール−オキシ−Ｃ1-8アルキル基（このＣ6-10アリール部にはハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、ジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、ベンジルオキシ基、フェニルスルホニルメチル基及びＣ1-4アルカンスルホニルオキシ基から選ばれる１又は２個が置換していてもよい）、ピリジル−Ｃ1-8アルキル基、Ｃ1-8アルコキシカルボニル−Ｃ1-8アルキル基又はカルボキシ−Ｃ1-8アルキル基を示し；
Ｘは、酸素原子、ＮＨ基又はＳ（Ｏ）n基（ここでｎは０、１又は２の整数を示す）を示し；
ｍは２〜８の整数を示す〕
で表わされる安息香酸誘導体又はその塩。
【請求項２】
ＲがＣ1-8アルキル基、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル基、Ｃ6-10アリール基、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-8アルキル基（このＣ6-10アリール部にはハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ1-4アルキル基から選ばれる１又は２個が置換していてもよい）、Ｃ6-10アリール−オキシ−Ｃ1-8アルキル基（このＣ6-10アリール部にはハロゲン原子が置換していてもよい）である請求項１記載の安息香酸誘導体又はその塩。
【請求項３】
３−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−（４−クロロフェノキシ）エチル］アミノプロポキシ］安息香酸、２−［５−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−イソプロピル］アミノペンチルチオ］安息香酸、２−［５−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−ブチル］アミノペンチルチオ］安息香酸、２−［５−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−ペンチル］アミノペンチルチオ］安息香酸及びこれらの塩から選ばれる化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項記載の安息香酸誘導体又はその塩を有効成分とする医薬。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか１項記載の安息香酸誘導体又はその塩を有効成分とする高脂血症の予防又は治療剤。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか１項記載の安息香酸誘導体又はその塩を有効成分とする動脈硬化症の予防又は治療剤。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか１項記載の安息香酸誘導体又はその塩を有効成分とする糖尿病の予防又は治療剤。
【請求項８】
請求項１〜３のいずれか１項記載の安息香酸誘導体又はその塩を有効成分とする糖尿病合併症の予防又は治療剤。
【請求項９】
請求項１〜３のいずれか１項記載の安息香酸誘導体又はその塩を有効成分とする炎症の予防又は治療剤。
【請求項１０】
請求項１〜３のいずれか１項記載の安息香酸誘導体又はその塩を有効成分とする心疾患の予防又は治療剤。
【請求項１１】
請求項１〜３のいずれか１項記載の安息香酸誘導体又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項１２】
高脂血症の予防又は治療剤を製造するための請求項１〜３のいずれか１項記載の安息香酸誘導体又はその塩の使用。
【請求項１３】
動脈硬化症の予防又は治療剤を製造するための請求項１〜３のいずれか１項記載の安息香酸誘導体又はその塩の使用。
【請求項１４】
糖尿病の予防又は治療剤を製造するための請求項１〜３のいずれか１項記載の安息香酸誘導体又はその塩の使用。
【請求項１５】
糖尿病合併症の予防又は治療剤を製造するための請求項１〜３のいずれか１項記載の安息香酸誘導体又はその塩の使用。
【請求項１６】
炎症の予防又は治療剤を製造するための請求項１〜３のいずれか１項記載の安息香酸誘導体又はその塩の使用。
【請求項１７】
心疾患の予防又は治療剤を製造するための請求項１〜３のいずれか１項記載の安息香酸誘導体又はその塩の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
〔式中、Ａは、酸素原子又は硫黄原子を示し；
Ｒは、水素原子、Ｃ1-8アルキル基、Ｃ3-8アルケニル基、Ｃ3-8アルキニル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル基、Ｃ6-10アリール基、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-8アルキル基（このＣ6-10アリール部にはハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、ジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、ベンジルオキシ基、フェニルスルホニルメチル基及びＣ1-4アルカンスルホニルオキシ基から選ばれる１又は２個が置換していてもよい）、Ｃ6-10アリール−オキシ−Ｃ1-8アルキル基（このＣ6-10アリール部にはハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、ジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、ベンジルオキシ基、フェニルスルホニルメチル基及びＣ1-4アルカンスルホニルオキシ基から選ばれる１又は２個が置換していてもよい）、ピリジル−Ｃ1-8アルキル基、Ｃ1-8アルコキシカルボニル−Ｃ1-8アルキル基又はカルボキシ−Ｃ1-8アルキル基を示し；
Ｘは、酸素原子、ＮＨ基又はＳ（Ｏ）n基（ここでｎは０、１又は２の整数を示す）を示し；
ｍは２〜８の整数を示す〕
で表わされる安息香酸誘導体又はその塩に関する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
また本発明は、３−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−（４−クロロフェノキシ）エチル］アミノプロポキシ］安息香酸、２−［５−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−イソプロピル］アミノペンチルチオ］安息香酸、２−［５−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−ブチル］アミノペンチルチオ］安息香酸、２−［５−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−ペンチル］アミノペンチルチオ］安息香酸及びこれらの塩から選ばれる化合物に関する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
本発明の一般式（１）で表わされる安息香酸誘導体又はそれらの塩のうち、Ａが酸素原子であるものが好ましく、更にＸが酸素原子又は硫黄原子であるものがより好ましく、更に、ＲがＣ1-8アルキル基、Ｃ6-10アリール−オキシ−Ｃ1-8アルキル基であるものがより好ましい。特に、ＰＰＡＲα選択性の点から、３−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−（４−クロロフェノキシ）エチル］アミノプロポキシ］安息香酸、２−［５−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−イソプロピル］アミノペンチルチオ］安息香酸、２−［５−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−ブチル］アミノペンチルチオ］安息香酸、２−［５−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−ペンチル］アミノペンチルチオ］安息香酸又はこれらの塩が好ましい。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９９】
実施例６
３−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−（４−クロロフェノキシ）  エチル］アミノプロポキシ］安息香酸
【国際調査報告】
2006080407.tif 000139
2006080407.tif 000140
2006080407.tif 000141