(57)【要約】式（Ｉ）で表わされるピラゾロピリミジン誘導体とそれらの医薬上許容される塩は、優れたＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２阻害活性を示す。従って、有効成分としてこの化合物を含む医薬品は、例えば炎症性障害、自己免疫疾病、破壊性骨障害、癌および／または腫瘍成長などのＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２媒介障害の治療に有用であることが期待される。2006098519.tif 000146
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）で表されるピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩。
2006098519.tif 000143
［式（１）において、
Ｒ１は、水素原子またはハロゲンを表す。
Ｒ２は、水素原子またはハロゲンを表す。
Ｒ３は、水素原子、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、置換されていても良いＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基、置換されていても良い複素環基、置換されていても良いＣ６−Ｃ１４のアリール基、または−ＯＲ５を表す。
Ｒ５は、水素原子、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、または−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６を表す。
Ｒ６は、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基を表す。
ｎは、０または１を表す。ただし、Ｒ３が−ＯＲ５のとき、ｎは０を表す。
Ｒ４は、水素原子、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていても良いＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基、置換されていても良いＣ６−Ｃ１４のアリール基、置換されていても良い複素環基、置換されていても良い複素環アルキル基または置換されていても良いＣ７−Ｃ１６のアラルキル基を表す。
Ｒ４の置換されていても良いＣ６−Ｃ１４のアリール基の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていても良いＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗ、置換されていても良いＣ６−Ｃ１４のアリール基、置換されていても良い複素環基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２７、−ＮＲ２８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２９、−ＮＲ３０Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３４−Ｃ（＝Ｘ１）ＯＲ３５、−ＮＲ３６−Ｃ（＝Ｘ２）ＮＲ３７Ｒ３８、−ＮＲ３９−ＳＯ２Ｒ４０、−Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｒ４１、およびＳＯ２ＮＲ４２Ｒ４３からなる群から選ばれる１つ以上の置換基である。Ｘ１またはＸ２はＯ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨ、ｒ＝０〜２を表す。
Ｗは、水素原子、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていても良いＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基、置換されていても良いＣ６−Ｃ１４のアリール基、もしくは置換されていても良い複素環基を表し、このとき、ｍ＝０〜４；または、Ｗは、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルコキシ基、−ＮＲ１５０Ｒ１５１、もしくは置換されていても良いフェノキシ基を表し、このとき、ｍ＝１〜４を表す。
Ｒ２６〜Ｒ４３、Ｒ１３３、Ｒ１５０、およびＲ１５１は、同一または異なっていてもよく、水素原子、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていても良いＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基、置換されていても良いＣ６−Ｃ１４のアリール基、置換されていても良い複素環基、置換されていても良いアラルキル基または置換されていても良い複素環アルキル基を表す。；あるいは、Ｒ３０とＲ３１、Ｒ３２とＲ３３、Ｒ３７とＲ３８、Ｒ４２とＲ４３およびＲ１５０とＲ１５１が置換されていても良いアルキル基の場合は、それぞれこれらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和または不飽和の５〜７員環を形成していても良い。さらにこの環には窒素原子に加えて、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１個または２個を含有していても良い。
−Ａ−Ｂ−は、−ＣＨ２−ＣＨ（−Ｚ１）−、−（ＣＨ２）ｐ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（−Ｚ２）−、または−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−を表す。
ｐは、３または４、ｑは１または２を表す。
Ｚ１またはＺ２は、同一または異なっていてもよく、水素原子または−ＣＨ２−ＯＲ１１を表す。
Ｒ１１は水素原子、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基または置換されているシリル基を表す。］
【請求項２】
式（１）で表されるピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩。
2006098519.tif 000144
［式（１）において、
Ｒ１は、水素原子またはハロゲンを表す。
Ｒ２は、水素原子またはハロゲンを表す。
Ｒ３は、水素原子、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、置換されていても良いＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基、置換されていても良い複素環基、置換されていても良いＣ６−Ｃ１４のアリール基、または−ＯＲ５を表す。
Ｒ５は、水素原子、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、または−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６を表す。
Ｒ６は、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基を表す。
ｎは、０または１を表す。ただし、Ｒ３が−ＯＲ５のとき、ｎは０を表す。
Ｒ４は、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、置換されていても良いＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基、置換されていても良いＣ６−Ｃ１４のアリール基、置換されていても良い複素環基、または置換されていても良いＣ７−Ｃ１６のアラルキル基を表す。
Ｒ４の置換されていても良いＣ６−Ｃ１４のアリール基の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗ、置換されていても良いＣ６−Ｃ１４のアリール基、置換されていても良い複素環基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ１０Ｒ１２７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２８Ｒ１２９、およびＳＯ２ＮＲ１３０Ｒ１３１からなる群から選ばれる１つ以上の置換基である。
Ｗは、水素原子、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、置換されていても良いＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基、置換されていても良いＣ６−Ｃ１４のアリール基、もしくは置換されていても良い複素環基を表し、このとき、ｍ＝０〜４；または、Ｗは、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルコキシ基、もしくは置換されていても良いフェノキシ基を表し、このとき、ｍ＝１〜４を表す。
Ｒ７〜Ｒ１０およびＲ１２７〜Ｒ１３１は、同一または異なっていてもよく、水素原子、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、置換されていても良いＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基または置換されていても良いＣ６−Ｃ１４のアリール基を表す。；あるいは、Ｒ１０とＲ１２７、Ｒ１２８とＲ１２９およびＲ１３０とＲ１３１が置換されていても良いアルキル基の場合は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和または不飽和の５〜７員環を形成していても良い。さらにこの環にはこれらが結合する窒素原子に加えて、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１個または２個を含有していても良い。
−Ａ−Ｂ−は、−ＣＨ２−ＣＨ（−Ｚ３）−、−（ＣＨ２）ｐ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（−Ｚ４）−、または−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−を表す。
ｐは３または４、ｑは１または２を表す。
Ｚ３またはＺ４は、同一または異なっていてもよく、水素原子または−ＣＨ２−ＯＲ１１を表す。
Ｒ１１は水素原子または置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基を表す。］
【請求項３】
Ｒ１が水素原子である、請求項１または２に記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２が水素原子である、請求項１から３のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２がハロゲンである、請求項１から３のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ３が、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、置換されていても良いＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基、または置換されていても良い複素環基である、請求項１から５のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ３が、無置換のＣ１−Ｃ４のアルキル基、置換されたＣ１−Ｃ４のアルキル基（ここで置換基としては、ハロゲン、フェニル基、１〜９個のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４のアルキル基、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ基、１〜９個のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４のアルコキシ基、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ８６、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８７Ｒ８８、または−ＮＲ８９Ｒ９０からなる群から選ばれる１〜３個の置換基である。Ｒ８６は、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、フェニル基を表わす。Ｒ８７及びＲ８８は、同一または異なっても良く、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、フェニル基またはアラルキル基を表す。Ｒ８９は、水素原子、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、フェニル基またはベンジル基を表わす。Ｒ９０は、水素原子、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、ベンジル基、アセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基を表わす。あるいは、Ｒ８９およびＲ９０がアルキル基の場合は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和または不飽和の５〜７員環を形成していても良い。さらにこの環にはＲ８９およびＲ９０が結合している窒素原子に加えて、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１から２個を含有していても良い。）、無置換のＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基、置換されたＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基（ここで置換基としては、ハロゲン、−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ基および−ＮＲ９１Ｒ９２からなる群から選ばれる１〜３個の置換基である。ここでＲ９１は、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、フェニル基またはベンジル基を表わす。Ｒ９２は、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、ベンジル基、アセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基を表わす。）、無置換の複素環基、または置換された複素環基（ここで置換された複素環基の置換基が、炭素原子上の置換基の場合、その置換基はとしては、ハロゲン、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、１〜９個のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４のアルキル基、フェニル基、ベンジル基、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ基、１〜９個のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４のアルコキシ基、および−ＮＲ９３Ｒ９４からなる群から選ばれる１〜３個の置換基である。ここでＲ９３は、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、フェニル基またはベンジル基を表わす。Ｒ９４は、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、ベンジル基、アセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基を表わす。または複素環基内の窒素原子が置換されている場合の置換基としては、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、ベンジル基、アセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、またはベンジルオキシカルボニル基を表わす。）である、請求項１から５のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ３が、無置換の複素環基（ここで複素環基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５〜８員の単環の複素環基を表わす。）、置換された飽和複素環基（ここで複素環基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５〜８員の単環の複素環基を表わす。またここで置換基は、複素環基内の窒素原子の置換基で、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、ベンジル基、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。）、１個のアミノ基で置換されたＣ１−Ｃ４のアルキル基、または１個のアミノ基で置換されたＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基である、請求項１から５のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ３が、ピペリジル基、ピロリジニル基、またはアミノ基で置換されたシクロヘキシル基である、請求項１から５のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩。
【請求項１０】
ｎが０である、請求項１から９のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ４が、置換されていても良いＣ６−Ｃ１４のアリール基である、請求項１から１０のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ４が、置換されていても良いＣ６−Ｃ１４のアリール基であり、その置換基が、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗ、置換されていても良いＣ６−Ｃ１４のアリール基、置換されていても良い複素環基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０である、請求項１から１０のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ４が、置換されていても良いＣ６−Ｃ１４のアリール基であり、その置換基が、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、または−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗである、請求項１から１０のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ４が、置換されていても良いＣ６−Ｃ１４のアリール基であり、その置換基が、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗであり、ここでＷは、水素原子、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、置換されていても良い複素環基、または置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルコキシ基である、請求項１から１０のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩
【請求項１５】
Ｒ４が、置換されていても良いＣ６−Ｃ１４のアリール基であり、その置換基が、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、置換されていても良いＣ６−Ｃ１４のアリール基、または置換されていても良い複素環基である、請求項１から８のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ４が、置換されていても良いＣ６−Ｃ１４のアリール基であり、その置換基が、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０である、請求項１から１０のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ４が、置換されていても良いＣ６−Ｃ１４のアリール基｛ここで置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１３、からなる群から選ばれる１〜３個の置換基である。Ｗは、水素原子、置換されていても良いＣ１−Ｃ４のアルキル基、置換されていても良いＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基、置換されていても良いフェニル基、もしくは置換されていても良い単環あるいは二環性の複素環基を表し、このとき、ｍ＝０〜４；または、Ｗは、置換されていても良いＣ１−Ｃ４のアルコキシ基を表し、このとき、ｍ＝１〜４を表す。Ｒ１１３は、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、置換されていても良いＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基または置換されていても良いフェニル基を表す。｝である、請求項１から１０のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ４が、置換されていても良いフェニル基｛ここで置換基としては、１個の−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗである。Ｗは、水素原子、置換されていても良いＣ１−Ｃ４のアルキル基を表わし、このとき、ｍ＝０〜４；または、Ｗは、置換されていても良いＣ１−Ｃ４のアルコキシ基を表し、このとき、ｍ＝１〜４を表わす。｝である、請求項１から１０のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ４が、置換されていても良いＣ６−Ｃ１４のアリール基（ここで置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていても良いＣ１−Ｃ４のアルキル基、置換されていても良いフェニル基、または置換されていても良い単環または二環状の複素環基を表す。）である、請求項１から１０のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ４が、置換されていても良いＣ６−Ｃ１４のアリール基（ここで置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていても良いＣ１−Ｃ４のアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１３、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１８Ｒ１１９を表し、
Ｒ１１３、Ｒ１１８、またはＲ１１９は、同一または異なっていてもよく、水素原子、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、置換されていても良いＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基または置換されていても良いＣ６−Ｃ１４のアリール基を表す。；あるいは、Ｒ１１８とＲ１１９がアルキル基の場合は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和または不飽和の５〜７員環を形成していても良い。さらにこの環にはこれらが結合している窒素原子に加えて、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１から２個を含有していても良い。）である、請求項１から１０のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ４が、置換されていても良い複素環基である、請求項１から１０のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ４が、置換されていても良い二環性芳香族複素環基（ここで二環性芳香族複素環基の炭素原子上が置換されている場合の置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、１〜９個のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４のアルキル基、Ｃ１−Ｃ８のアルコキシ基、１〜９個のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４のアルコキシ基、フェニル基、単環あるいは二環性の複素環基、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１２２、−ＮＲ１２３Ｒ１２４、または−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２５Ｒ１２６からなる群から選ばれる１〜３個の置換基である。ここでＲ１２３は、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、フェニル基またはベンジル基を表わす。Ｒ１２４は、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、ベンジル基、アセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基を表わす。Ｒ１２２は、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、フェニル基を表わす。Ｒ１２５及びＲ１２６は、同一または異なっても良く、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、フェニル基またはベンジル基を表わす。または複素環基内の窒素原子が置換されている場合の置換基としては、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、ベンジル基、アセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、またはベンジルオキシカルボニル基を表す。）である、請求項１から１０のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ４が、置換されていても良い二環性芳香族複素環基（ここで二環性芳香族複素環基は、フェニル基にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環が縮合した二環状の芳香族複素環基を意味する。また二環性芳香族複素環基の炭素原子上が置換されている場合の置換基としては、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、１〜９個のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４のアルキル基、からなる群から選ばれる１〜３個の置換基である。または複素環基内の窒素原子が置換されている場合の置換基としては、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基を表す。）である、請求項１から１０のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ４が、水素原子、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、置換されていても良いＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基、置換されていても良いＣ７−Ｃ１６のアラルキル基である、または置換されていても良い複素環アルキル基、請求項１から１０のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ４が、置換されていても良い複素環アルキル基、請求項１から１０のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩。
【請求項２６】
−Ａ−Ｂ−が、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｐ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、または−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１から２５のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩。
【請求項２７】
−Ａ−Ｂ−が、−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項１から２５のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩。
【請求項２８】
式（２）で表されるピラゾロピリミジン誘導体。
2006098519.tif 000145
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよび−Ａ−Ｂ−は、請求項１または２に定義されているとおりである。Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表す。］
【請求項２９】
Ｒ１およびＲ２が水素原子である、請求項２８に記載されているピラゾロピリミジン誘導体。
【請求項３０】
Ｒ１が水素原子、およびＲ２がハロゲンである、請求項２８に記載されているピラゾロピリミジン誘導体。
【請求項３１】
Ｒ３が、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、置換されていても良いシクロヘキシル基、または置換されていても良い複素環基（ここで複素環基は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１０員の単環または二環状の複素環基を意味する。）である、請求項２８から３０のいずれかに記載されているピラゾロピリミジン誘導体。
【請求項３２】
Ｒ３が、無置換の複素環基（ここで複素環基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５〜８員の単環の複素環基を表わす。）、置換されている複素環基（ここで複素環基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５〜８員の単環の複素環基を表わす。ここで置換基は、飽和複素環基内の窒素原子の置換基を意味し、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、ベンジル基、アセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、またはベンジルオキシカルボニル基を表す。）、アミノ基で置換されたＣ１−Ｃ４のアルキル基、またはアミノ基で置換されたＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基である、請求項２８から３０のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体。
【請求項３３】
Ｒ４が、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、置換されていても良いＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基、置換されていても良いＣ６−Ｃ１４のアリール基、置換されていても良い複素環基、または置換されていても良い複素環アルキル基である、請求項２８から３２のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体。
【請求項３４】
Ｒ４が、置換されていても良いフェニル基、置換されていても良い二環性芳香族複素環基である、請求項２８から３２のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体。
【請求項３５】
Ｒ４が、置換されていても良いフェニル基（ここで置換基は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗ（ここでＷは、水素原子、置換されていても良いＣ１−Ｃ４のアルキル基で、このときｍ＝０〜４、あるいはＷは置換されていても良いＣ１−Ｃ４のアルコキシ基で、このときｍ＝２〜４を表す。）を表す。｝である、請求項２８から３２のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体。
【請求項３６】
Ｒ４が、置換されていても良い二環性芳香族複素環基（ここで置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、または１〜９個のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４のアルキル基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を表わす。）である、請求項２８から３２のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体。
【請求項３７】
−Ａ−Ｂ−が、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｐ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、または−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項２８から３６のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体。
【請求項３８】
−Ａ−Ｂ−が、−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項２８から３６のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体。
【請求項３９】
ｎが０である、請求項２８から３８のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体。
【請求項４０】
請求項１から請求項２７のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩と、製薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４１】
請求項１から請求項２７のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩を有効成分として含有する、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２阻害剤。
【請求項４２】
請求項１から請求項２７のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩を有効成分として含有する神経変性および／もしくは神経学的障害（痴呆を含む）、敗血症、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、炎症性腸疾患、乾癬、糖尿病、癌、虚血再潅流障害、血管形成性障害、悪液質、肥満症、血管新生、喘息、または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療剤。
【請求項４３】
自己免疫性疾患が、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、若年性リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、移植片対宿主疾患、糖尿病またはクローン（Ｃｒｏｈｎ）病である、請求項４２に記載の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なピラゾロピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩、それらを含む医薬組成物、それらを有効成分として含むＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２（マイトジェン−活性化プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２）阻害剤、およびそれらの新規な中間体に関する。また、本発明は、それら化合物を有効成分として含有する、神経変性および／もしくは神経学的障害（痴呆を含む）、敗血症、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、炎症性腸疾患、乾癬、糖尿病、癌、虚血再潅流障害、血管形成性障害、悪液質、肥満症、血管新生、喘息、または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２（マイトジェン−活性化プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２）は、セリン／スレオニンキナーゼであって、ストレス誘発ＭＡＰＫ経路におけるｐ３８キナーゼのすぐ下流で動作する（図１）。
このｐ３８キナーゼ経路は、熱、紫外線、細菌型リポ多糖、および起炎性サイトカインなどの種々のストレス関連細胞外刺激によって活性化される。この経路の活性化は転写および開始因子のリン酸化をもたらし、細胞分裂、アポトーシス、細胞分化、炎症応答および癌細胞の浸潤に影響を与える（Ｍａｒｔｉｎ−Ｂｌａｎｃｏ著、Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ  ２２，６３７−６４５）。
ｐ３８キナーゼそれ自体は、ＭＡＰＫＡＰキナーゼ以外の多くのプロテインキナーゼ、例えばＭｎｋｌ／２、ＰＲＡＫ、およびＭＳＫ１を活性化する（図１）。この経路は、新規抗炎症薬の発見に特に重要である。ｐ３８キナーゼの選択的インヒビターは、慢性炎症の細胞ベースモデルおよび動物モデルの両方における起炎性サイトカインの抑制に有効である（Ｌｅｅ等著、Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４７，１８５−２０１（２０００））。ただし、ｐ３８キナーゼノックアウトマウスは、胚性致死性（ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ  ｌｅｔｈａｌ）である。また、このような胚から誘導される細胞は、基本的細胞応答に関して多くの異常性が証明されている。抗炎症薬の開発にかかわる他の戦略として、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２レベルにおけるこの経路の阻害剤が挙げられる。ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２は、無刺激細胞の核に存在し、細胞が刺激されると、次いで、細胞質に移動する。このキナーゼは、多くの核転写因子、ならびに細胞質ゾルタンパク質、例えば細胞保護に関わる熱ショックタンパク質、および生態防御や炎症に関わる５−リポキシゲナーゼをリン酸化することが知られている（Ｓｔｏｋｏｅ等著、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．３１３，３０７−３１３（１９９２）；Ｗｅｒｚ等著、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９７，５２６１−５２６６（２０００）；Ｈｅｉｎｄｅｎｒｅｉｃｈ等著、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４，１４４３４−１４４４３（１９９９）；Ｔａｎ等著、ＥＭＢＯ  Ｊ．１５，４６２９−４６４２（１９９６）；Ｎｅｕｆｅｌｄ著、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５，２０２３９−２０２４２（２０００））。このような基質は全部が、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２による効果的なリン酸化に必要な独特のアミノ酸モチーフ（ＸＸ−Ｈｙｄ−ＸＲＸＸＳＸＸ、ここでＨｙｄは嵩高の疎水性残基である）を含有する（Ｓｔｏｋｏｅ等著、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２９６，８４３−８４９（１９９３））。
現時点で、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２は、特別の機能が同定されている唯一のｐ３８キナーゼ基質である。炎症応答の仲介におけるＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２の特別の役割は、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２ノックアウトマウス（ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２−／−）のフェノタイプにより強く示される（Ｋｏｔｌｙａｒｏｖ等著、Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１，９４−９７（１９９９））。このマウスは生存することができ、また炎症応答性が格別に減少している以外は正常である。最近になって、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２欠落が、虚血性脳損傷からの格別の神経細胞の保護をもたらすことが証明された（Ｗａｎｇ等著、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７，４３９６８−４３９７２（２９００２））。ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２は、重要な起炎性サイトカインのｍＲＮＡの翻訳および／または安定性を調節するものと考えられる。これは、これらのサイトカインの未翻訳領域内に見出されるＡＵに富む要素に結合するタンパク質を、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２がリン酸化するためと考えられる。これらのタンパク質の同定は現在、研究中である。
また、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２が、紫外線によって惹起されたＤＮＡの異常を修復する活性が報告されている（Ｉｓａａｃ  Ａ．Ｍａｎｋｅ等著、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ１７，３７−４８（２００５））。ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２の活性を阻害すると、癌細胞のタイプによってはＤＮＡの損傷を修復できなくなり、死滅する可能性がある。
以上のことから、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２阻害剤は、神経変性および／もしくは神経学的障害（痴呆を含む）、敗血症、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、炎症性腸疾患、乾癬、糖尿病、癌、虚血再潅流障害、血管形成性障害、悪液質、肥満症、血管新生、喘息、または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））に有効である。
ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２阻害剤としては、ＷＯ２００４／０５４５０４、ＷＯ２００４／０５４５０５、ＷＯ２００４／０５５０１５、ＷＯ２００４／０５５０１９、ＷＯ２００４／０５８１７６、ＷＯ２００４／０５８７６２、ＷＯ２００４／０９９１２７、ＷＯ２００５／００９３７０、ＷＯ２００５／００７０９２、ＷＯ２００４／０７６４５８、ＷＯ２００４／０８１０１３が知られているが、本願の化合物とは構造上異なる。
【発明の開示】
【０００３】
本発明の目的は、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２阻害剤として有用な新規な化合物を提供することである。
また、本発明の目的は、新規なＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２阻害剤、あるいは、新規な神経変性および／もしくは神経学的障害（痴呆を含む）、敗血症、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、炎症性腸疾患、乾癬、糖尿病、癌、虚血再潅流障害、血管形成性障害、悪液質、肥満症、血管新生、喘息、または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療剤または治療方法を提供することである。
さらに、本発明の目的は、新規なＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２阻害剤の新規な中間体を提供することである。
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、下記式（１）で表される新規ピラゾロピリミジン誘導体またはそれらの医薬上許容される塩が、優れたＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２阻害活性を示すことを発見し、本発明を完成させた
すなわち、本発明は、以下である。
〈１〉  式（１）で表されるピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩、
2006098519.tif 000002
［式（１）において、
Ｒ１は、水素原子またはハロゲンを表す。
Ｒ２は、水素原子またはハロゲンを表す。
Ｒ３は、水素原子、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、置換されていても良いＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基、置換されていても良い複素環基、置換されていても良いＣ６−Ｃ１４のアリール基、または−ＯＲ５を表す。
Ｒ５は、水素原子、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、または−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６を表す。
Ｒ６は、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基を表す。
ｎは、０または１を表す。ただし、Ｒ３が−ＯＲ５のとき、ｎは０を表す。
Ｒ４は、水素原子、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていても良いＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基、置換されていても良いＣ６−Ｃ１４のアリール基、置換されていても良い複素環基、置換されていても良い複素環アルキル基または置換されていても良いＣ７−Ｃ１６のアラルキル基を表す。
Ｒ４の置換されていても良いＣ６−Ｃ１４のアリール基の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていても良いＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗ、置換されていても良いＣ６−Ｃ１４のアリール基、置換されていても良い複素環基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２７、−ＮＲ２８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２９、−ＮＲ３０Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３４−Ｃ（＝Ｘ１）ＯＲ３５、−ＮＲ３６−Ｃ（＝Ｘ２）ＮＲ３７Ｒ３８、−ＮＲ３９−ＳＯ２Ｒ４０、−Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｒ４１、およびＳＯ２ＮＲ４２Ｒ４３からなる群から選ばれる１つ以上の置換基である。Ｘ１またはＸ２はＯ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨ、ｒ＝０〜２を表す。
Ｗは、水素原子、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていても良いＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基、置換されていても良いＣ６−Ｃ１４のアリール基、もしくは置換されていても良い複素環基を表し、このとき、ｍ＝０〜４；または、Ｗは、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルコキシ基、−ＮＲ１５０Ｒ１５１、もしくは置換されていても良いフェノキシ基を表し、このとき、ｍ＝１〜４を表す。
Ｒ２６〜Ｒ４３、Ｒ１３３、Ｒ１５０、およびＲ１５１は、同一または異なっていてもよく、水素原子、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていても良いＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基、置換されていても良いＣ６−Ｃ１４のアリール基、置換されていても良い複素環基、置換されていても良いアラルキル基または置換されていても良い複素環アルキル基を表す。；あるいは、Ｒ３０とＲ３１、Ｒ３２とＲ３３、Ｒ３７とＲ３８、Ｒ４２とＲ４３およびＲ１５０とＲ１５１が置換されていても良いアルキル基の場合は、それぞれこれらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和または不飽和の５〜７員環を形成していても良い。さらにこの環には窒素原子に加えて、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１個または２個を含有していても良い。
−Ａ−Ｂ−は、−ＣＨ２−ＣＨ（−Ｚ１）−、−（ＣＨ２）ｐ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（−Ｚ２）−、または−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−を表す。
ｐは、３または４、ｑは１または２を表す。
Ｚ１またはＺ２は、同一または異なっていてもよく、水素原子または−ＣＨ２−ＯＲ１１を表す。
Ｒ１１は水素原子、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基または置換されているシリル基を表す。］
〈２〉  式（１）で表されるピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩、
2006098519.tif 000003
［式（１）において、
Ｒ１は、水素原子またはハロゲンを表す。
Ｒ２は、水素原子またはハロゲンを表す。
Ｒ３は、水素原子、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、置換されていても良いＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基、置換されていても良い複素環基、置換されていても良いＣ６−Ｃ１４のアリール基、または−ＯＲ５を表す。
Ｒ５は、水素原子、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、または−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６を表す。
Ｒ６は、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基を表す。
ｎは、０または１を表す。ただし、Ｒ３が−ＯＲ５のとき、ｎは０を表す。
Ｒ４は、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、置換されていても良いＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基、置換されていても良いＣ６−Ｃ１４のアリール基、置換されていても良い複素環基、または置換されていても良いＣ７−Ｃ１６のアラルキル基を表す。
Ｒ４の置換されていても良いＣ６−Ｃ１４のアリール基の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗ、置換されていても良いＣ６−Ｃ１４のアリール基、置換されていても良い複素環基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ１０Ｒ１２７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２８Ｒ１２９、およびＳＯ２ＮＲ１３０Ｒ１３１からなる群から選ばれる１つ以上の置換基である。
Ｗは、水素原子、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、置換されていても良いＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基、置換されていても良いＣ６−Ｃ１４のアリール基、もしくは置換されていても良い複素環基を表し、このとき、ｍ＝０〜４；または、Ｗは、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルコキシ基、もしくは置換されていても良いフェノキシ基を表し、このとき、ｍ＝１〜４を表す。
Ｒ７〜Ｒ１０およびＲ１２７〜Ｒ１３１は、同一または異なっていてもよく、水素原子、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、置換されていても良いＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基または置換されていても良いＣ６−Ｃ１４のアリール基を表す。；あるいは、Ｒ１０とＲ１２７、Ｒ１２８とＲ１２９およびＲ１３０とＲ１３１が置換されていても良いアルキル基の場合は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和または不飽和の５〜７員環を形成していても良い。さらにこの環にはこれらが結合する窒素原子に加えて、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１個または２個を含有していても良い。
−Ａ−Ｂ−は、−ＣＨ２−ＣＨ（−Ｚ３）−、−（ＣＨ２）ｐ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（−Ｚ４）−、または−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−を表す。
ｐは３または４、ｑは１または２を表す。
Ｚ３またはＺ４は、同一または異なっていてもよく、水素原子または−ＣＨ２−ＯＲ１１を表す。
Ｒ１１は水素原子または置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基を表す。］
〈３〉  Ｒ１が水素原子である、〈１〉また〈２〉に記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩、
〈４〉  Ｒ２が水素原子である、〈１〉から〈３〉のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩、
〈５〉  Ｒ２がハロゲンである、〈１〉から〈３〉のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩、
〈６〉  Ｒ３が、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、置換されていても良いＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基、または置換されていても良い複素環基である、〈１〉から〈５〉のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩、
〈７〉  Ｒ３が、無置換のＣ１−Ｃ４のアルキル基、置換されたＣ１−Ｃ４のアルキル基（ここで置換基としては、ハロゲン、フェニル基、１〜９個のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４のアルキル基、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ基、１〜９個のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４のアルコキシ基、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ８６、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８７Ｒ８８、または−ＮＲ８９Ｒ９０からなる群から選ばれる１〜３個の置換基である。Ｒ８６は、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、フェニル基を表わす。Ｒ８７及びＲ８８は、同一または異なっても良く、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、フェニル基またはアラルキル基を表す。Ｒ８９は、水素原子、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、フェニル基またはベンジル基を表わす。Ｒ９０は、水素原子、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、ベンジル基、アセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基を表わす。あるいは、Ｒ８９およびＲ９０がアルキル基の場合は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和または不飽和の５〜７員環を形成していても良い。さらにこの環にはＲ８９およびＲ９０が結合している窒素原子に加えて、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１から２個を含有していても良い。）、無置換のＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基、置換されたＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基（ここで置換基としては、ハロゲン、−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ基および−ＮＲ９１Ｒ９２からなる群から選ばれる１〜３個の置換基である。ここでＲ９１は、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、フェニル基またはベンジル基を表わす。Ｒ９２は、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、ベンジル基、アセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基を表わす。）、無置換の複素環基、または置換された複素環基（ここで置換された複素環基の置換基が、炭素原子上の置換基の場合、その置換基はとしては、ハロゲン、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、１〜９個のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４のアルキル基、フェニル基、ベンジル基、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ基、１〜９個のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４のアルコキシ基、および−ＮＲ９３Ｒ９４からなる群から選ばれる１〜３個の置換基である。ここでＲ９３は、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、フェニル基またはベンジル基を表わす。Ｒ９４は、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、ベンジル基、アセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基を表わす。または複素環基内の窒素原子が置換されている場合の置換基としては、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、ベンジル基、アセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、またはベンジルオキシカルボニル基を表わす。）である、〈１〉から〈５〉のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩、
〈８〉  Ｒ３が、無置換の複素環基（ここで複素環基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５〜８員の単環の複素環基を表わす。）、置換された飽和複素環基（ここで複素環基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５〜８員の単環の複素環基を表わす。またここで置換基は、複素環基内の窒素原子の置換基で、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、ベンジル基、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。）、１個のアミノ基で置換されたＣ１−Ｃ４のアルキル基、または１個のアミノ基で置換されたＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基である、〈１〉から〈５〉のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩、
〈９〉  Ｒ３が、ピペリジル基、ピロリジニル基、またはアミノ基で置換されたシクロヘキシル基である、〈１〉から〈５〉のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩、
〈１０〉  ｎが０である、〈１〉から〈９〉のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩、
〈１１〉  Ｒ４が、置換されていても良いＣ６−Ｃ１４のアリール基である、〈１〉から〈１０〉のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩、
〈１２〉  Ｒ４が、置換されていても良いＣ６−Ｃ１４のアリール基であり、その置換基が、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗ、置換されていても良いＣ６−Ｃ１４のアリール基、置換されていても良い複素環基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０である、〈１〉から〈１０〉のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩、
〈１３〉  Ｒ４が、置換されていても良いＣ６−Ｃ１４のアリール基であり、その置換基が、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、または−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗである、〈１〉から〈１０〉のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩、
〈１４〉  Ｒ４が、置換されていても良いＣ６−Ｃ１４のアリール基であり、その置換基が、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗであり、ここでＷは、水素原子、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、置換されていても良い複素環基、または置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルコキシ基である、〈１〉から〈１０〉のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩、
〈１５〉  Ｒ４が、置換されていても良いＣ６−Ｃ１４のアリール基であり、その置換基が、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、置換されていても良いＣ６−Ｃ１４のアリール基、または置換されていても良い複素環基である、〈１〉から〈８〉のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩、
〈１６〉  Ｒ４が、置換されていても良いＣ６−Ｃ１４のアリール基であり、その置換基が、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０である、〈１〉から〈１０〉のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩、
〈１７〉  Ｒ４が、置換されていても良いＣ６−Ｃ１４のアリール基｛ここで置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１３、からなる群から選ばれる１〜３個の置換基である。Ｗは、水素原子、置換されていても良いＣ１−Ｃ４のアルキル基、置換されていても良いＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基、置換されていても良いフェニル基、もしくは置換されていても良い単環あるいは二環性の複素環基を表し、このとき、ｍ＝０〜４；または、Ｗは、置換されていても良いＣ１−Ｃ４のアルコキシ基を表し、このとき、ｍ＝１〜４を表す。Ｒ１１３は、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、置換されていても良いＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基または置換されていても良いフェニル基を表す。｝である、〈１〉から〈１０〉のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩、
〈１８〉  Ｒ４が、置換されていても良いフェニル基｛ここで置換基としては、１個の−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗである。Ｗは、水素原子、置換されていても良いＣ１−Ｃ４のアルキル基を表わし、このとき、ｍ＝０〜４；または、Ｗは、置換されていても良いＣ１−Ｃ４のアルコキシ基を表し、このとき、ｍ＝１〜４を表わす。｝である、〈１〉から〈１０〉のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩、
〈１９〉  Ｒ４が、置換されていても良いＣ６−Ｃ１４のアリール基（ここで置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていても良いＣ１−Ｃ４のアルキル基、置換されていても良いフェニル基、または置換されていても良い単環または二環状の複素環基を表す。）である、〈１〉から〈１０〉のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩、
〈２０〉  Ｒ４が、置換されていても良いＣ６−Ｃ１４のアリール基（ここで置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていても良いＣ１−Ｃ４のアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１３、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１８Ｒ１１９を表し、
Ｒ１１３、Ｒ１１８、またはＲ１１９は、同一または異なっていてもよく、水素原子、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、置換されていても良いＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基または置換されていても良いＣ６−Ｃ１４のアリール基を表す。；あるいは、Ｒ１１８とＲ１１９がアルキル基の場合は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和または不飽和の５〜７員環を形成していても良い。さらにこの環にはこれらが結合している窒素原子に加えて、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１から２個を含有していても良い。）である、〈１〉から〈１０〉のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩、
〈２１〉  Ｒ４が、置換されていても良い複素環基である、〈１〉から〈１０〉のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩、
〈２２〉  Ｒ４が、置換されていても良い二環性芳香族複素環基（ここで二環性芳香族複素環基の炭素原子上が置換されている場合の置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、１〜９個のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４のアルキル基、Ｃ１−Ｃ８のアルコキシ基、１〜９個のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４のアルコキシ基、フェニル基、単環あるいは二環性の複素環基、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１２２、−ＮＲ１２３Ｒ１２４、または−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２５Ｒ１２６からなる群から選ばれる１〜３個の置換基である。ここでＲ１２３は、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、フェニル基またはベンジル基を表わす。Ｒ１２４は、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、ベンジル基、アセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基を表わす。Ｒ１２２は、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、フェニル基を表わす。Ｒ１２５及びＲ１２６は、同一または異なっても良く、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、フェニル基またはベンジル基を表わす。または複素環基内の窒素原子が置換されている場合の置換基としては、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、ベンジル基、アセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、またはベンジルオキシカルボニル基を表す。）である、〈１〉から〈１０〉のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩、
〈２３〉  Ｒ４が、置換されていても良い二環性芳香族複素環基（ここで二環性芳香族複素環基は、フェニル基にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環が縮合した二環状の芳香族複素環基を意味する。また二環性芳香族複素環基の炭素原子上が置換されている場合の置換基としては、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、１〜９個のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４のアルキル基、からなる群から選ばれる１〜３個の置換基である。または複素環基内の窒素原子が置換されている場合の置換基としては、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基を表す。）である、〈１〉から〈１０〉のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩、
〈２４〉  Ｒ４が、水素原子、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、置換されていても良いＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基、置換されていても良いＣ７−Ｃ１６のアラルキル基である、または置換されていても良い複素環アルキル基、〈１〉から〈１０〉のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩、
〈２５〉  Ｒ４が、置換されていても良い複素環アルキル基、〈１〉から〈１０〉のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩、
〈２６〉  −Ａ−Ｂ−が、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｐ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、または−ＣＨ＝ＣＨ−である、〈１〉から〈２５〉のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩、
〈２７〉  −Ａ−Ｂ−が、−ＣＨ２−ＣＨ２−である、〈１〉から〈２５〉のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩、
〈２８〉  式（２）で表されるピラゾロピリミジン誘導体、
2006098519.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよび−Ａ−Ｂ−は、請求項１または２に定義されているとおりである。Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表す。］
〈２９〉  Ｒ１およびＲ２が水素原子である、〈２８〉に記載されているピラゾロピリミジン誘導体、
〈３０〉  Ｒ１が水素原子、およびＲ２がハロゲンである、〈２８〉に記載されているピラゾロピリミジン誘導体、
〈３１〉  Ｒ３が、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、置換されていても良いシクロヘキシル基、または置換されていても良い複素環基（ここで複素環基は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１０員の単環または二環状の複素環基を意味する。）である、〈２８〉から〈３０〉のいずれかに記載されているピラゾロピリミジン誘導体、
〈３２〉  Ｒ３が、無置換の複素環基（ここで複素環基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を有する５〜８員の単環の複素環基を表わす。）、置換されている複素環基（ここで複素環基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５〜８員の単環の複素環基を表わす。ここで置換基は、飽和複素環基内の窒素原子の置換基を意味し、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、ベンジル基、アセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、またはベンジルオキシカルボニル基を表す。）、アミノ基で置換されたＣ１−Ｃ４のアルキル基、またはアミノ基で置換されたＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基である、〈２８〉から〈３０〉のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体、
〈３３〉  Ｒ４が、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、置換されていても良いＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基、置換されていても良いＣ６−Ｃ１４のアリール基、置換されていても良い複素環基、または置換されていても良い複素環アルキル基である、〈２８〉から〈３２〉のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体、
〈３４〉  Ｒ４が、置換されていても良いフェニル基、置換されていても良い二環性芳香族複素環基である、〈２８〉から〈３２〉のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体、
〈３５〉  Ｒ４が、置換されていても良いフェニル基｛ここで置換基は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗ（ここでＷは、水素原子、置換されていても良いＣ１−Ｃ４のアルキル基で、このときｍ＝０〜４、あるいはＷは置換されていても良いＣ１−Ｃ４のアルコキシ基で、このときｍ＝２〜４を表す。）を表す。｝である、〈２８〉から〈３２〉のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体、
〈３６〉  Ｒ４が、置換されていても良い二環性芳香族複素環基（ここで置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、または１〜９個のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４のアルキル基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を表わす。）である、〈２８〉から〈３２〉のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体、
〈３７〉  −Ａ−Ｂ−が、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｐ、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、または−ＣＨ＝ＣＨ−である、〈２８〉から〈３６〉のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体、
〈３８〉  −Ａ−Ｂ−が、−ＣＨ２−ＣＨ２−である、〈２８〉から〈３６〉のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体、
〈３９〉  ｎが０である、〈２８〉から〈３８〉のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体、
〈４０〉  〈１〉から〈２７〉のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩と、製薬学的に許容される担体を含む医薬組成物、
〈４１〉  〈１〉から〈２７〉のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩を有効成分として含有する、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２阻害剤、
〈４２〉  〈１〉から〈２７〉のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩を有効成分として含有する神経変性および／もしくは神経学的障害（痴呆を含む）、敗血症、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、炎症性腸疾患、乾癬、糖尿病、癌、虚血再潅流障害、血管形成性障害、悪液質、肥満症、血管新生、喘息、または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療剤、
〈４３〉  自己免疫性疾患が、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、若年性リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、移植片対宿主疾患、糖尿病またはクローン（Ｃｒｏｈｎ）病である、〈４２〉に記載の治療剤。
【図面の簡単な説明】
【０００４】
第１図はｐ３８ＭＡＰＫカスケードの説明図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
本発明の式（１）で表わされる化合物は、それぞれ下記の定義で表される。
本明細書で用いられている「アルキル基」は直鎖状または分枝鎖状アルキル基の両方を表わす。好ましくは炭素原子１〜８個を有するアルキル基である。例えば、これらに制限されないものとして、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、２−メチルペンチル、４−メチルペンチル、３−ヘキシル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２−メチル２−ヘキシル、６−メチルヘプチルまたはｎ−オクチル等が挙げられる。より好ましくは炭素原子１〜６個を有するアルキル基である。さらに好ましくは炭素原子１〜４個を有するアルキル基である。例えば、これらに制限されないものとして、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
本明細書で用いられている「アルケニル基」は１個または２個以上の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖状、分枝鎖状または環構造のアルケニル基を表わす。これらの基がシスおよびトランス幾何学異性体を有する場合、両方の異性体が包含される。好ましくは炭素原子２〜８個を有するアルケニル基である。例えば、これらに制限されないものとして、ビニル、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−ブテニル、１−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−３−ペンテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、４−メチル−１−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２−ヘプテニル、２−オクテニル、３−シクロペンテニル、１，３−ブタジエニルまたは１，５−ヘキサジエニル等が挙げられる。より好ましくは炭素原子２〜６個を有するアルケニル基である。さらに好ましくは炭素原子２〜４個を有するアルケニル基である。例えば、これらに制限されないものとして、ビニル、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−ブテニル、１−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル等が挙げられる。
本明細書で用いられている「アルキニル基」は１個または２個以上の炭素−炭素三重結合を含有する直鎖状または分枝鎖状アルキニル基を表わす。好ましくは炭素原子２〜８個を有するアルキニル基である。例えば、これらに制限されないものとして、エチニル、２−プロピニル、１−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ヘキシニル、３−メチル−１−ブチニル、３，３−ジメチル−１−ブチニル、３−ペンチニル、２−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、１−メチル−３−ペンチニル、１−メチル−３−ヘキシニル、２−ヘプチニルまたは２−オクチニル等が挙げられる。より好ましくは炭素原子２〜６個を有するアルキニル基である。さらに好ましくは炭素原子２〜４個を有するアルキニル基である。例えば、これらに制限されないものとして、エチニル、２−プロピニル、１−プロピニル、１−ブチニル等が挙げられる。
本明細書で用いられている「シクロアルキル基」の用語は、環状のアルキル基を表わす。好ましくは炭素原子３〜８個を有するシクロアルキニル基である。例えば、これらに制限されないものとして、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル等が挙げられる。
本明細書で用いられている「アリール基」は、単環、二環状もしくは三環状の炭素原子６〜１４個を有する芳香族炭化水素基；またはこの芳香族炭化水素基に１個もしくは２個以上の飽和の環状炭化水素もしくは部分的に不飽和の環状炭化水素が縮合して、全体として炭素原子６〜１４個を有する芳香族炭化水素基を表わす。例えば、これらに制限されないものとして、フェニル、ナフチル、アントラセニル、５−インダニルまたは５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル等が挙げられる。好ましくは炭素原子６〜１０個を有するアリール基である。例えば、これらに制限されないものとして、フェニル、ナフチル、５−インダニルまたは５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル等が挙げられる。より好ましくはフェニル基である。
本明細書で用いられている「複素環基」は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員の単環、二環状または三環状の複素環からなる一価の基を意味する。この複素環基は、完全に飽和されていてもよく、部分的に飽和されていてもよく、または芳香族複素環基であってもよい。また複素環基は、１個または２個の−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｓ）−を含有することができる。複素環基の例は、これらに制限されないものとして、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、オキサゾール、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾール、チアゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ベンゾフラン、ジベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、クロマン、イソクロマン、キノリン、デカヒドロキノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、プリン、プテリジン、アゼチジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、インドリン、イソインドリン、フェノキサジン、フェノジン、フェノチアジン、キヌクリジン、アクリジン、カルバゾール、シンノリン、ジオキサン、ジオキソラン、ジチアン、ジチアジン、ジチアゾール、ジチオラン、インドリジン、インダゾール、イソインドール、イソオキサゾール、イソベンゾフラン、ナフチリジン、オキサチアゾール、オキサチアゾリジン、オキサジン、オキサジアジン、フタラジン、キノリジン、テトラヒドロフラン、テトラジン、チアジアジン、チアトリアゾール、チアジン、チアナフタレン、トリアジン、１，３−ジオキサン、２，５−ジヒドロフラン、オキサゾリン、トリチアン、ピペリジン−２−オン、３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン、ｅｐｓｉｌｏｎ−カプロラクタム、２−フラノン、２−ピロリドン、テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン、ピペラジン−２−オン、クマリン、テトラヒドロ−２−ピリミジノン、グルタルイミドまたはモルホリン−３，５−ジオンからなる一価の基等が挙げられる。好ましくは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１０員の単環または二環状の複素環基を意味する。
本明細書で用いられている「芳香族複素環基」は、上記で説明した「複素環基」の中で、一価の基を形成する部分の環が芳香化した単環、二環状または三環状の複素環基を意味し、二環状または三環状の複素環基の場合、一価の基を形成する部分の環以外は完全に飽和されていてもよく、部分的に飽和されていてもよく、または芳香化していてもよい。また芳香族複素環基は、１個または２個の−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｓ）−を含有することができる。例えば、これらに制限されないものとして、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、インダゾール、イソベンゾフラン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、プリンもしくはアクリジン等からなる一価の基、または７−クロマニル、６−イソクロマニル、もしくは５−インドリニル等が挙げられる。好ましくはフェニル基にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する複素環が縮合した二環状の芳香族複素環基を意味する。この例としては、これらに制限されないものとして、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル、７−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾオキサゾリル、６−ベンゾオキサゾリル、５−ベンゾチエニル、６−ベンゾフラニル、６−インダゾリル、５−キノリル、７−フタラジニル、６−キノキサリニル、６−キナゾリニル、６−シンノリニル、７−クロマニル、５−インドリニル、または６−イソインドリニル等が挙げられる。さらに好ましくは、フェニル基にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環が縮合した二環状の芳香族複素環基を意味する。この例としては、これらに制限されないものとして、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル、７−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾオキサゾリル、６−ベンゾオキサゾリル、５−ベンゾチエニル、６−ベンゾフラニル、６−インダゾリル、５−キノリル、７−フタラジニル、６−キノキサリニル、６−キナゾリニル、または６−シンノリニル等が挙げられる。
本明細書で用いられている「飽和複素環基」は、上記で説明した「複素環基」の中で、一価の基を形成する部分の環が完全に飽和された、もしくは部分的に飽和された単環、二環状または三環状の複素環基を表わす。二環状または三環状の複素環基の場合、一価の基を形成する部分の環以外は完全に飽和されていてもよく、部分的に飽和されていてもよく、または芳香化していてもよい。また飽和複素環基は、１個または２個の−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｓ）−を含有することができる。例として、これらに制限されないものとして、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、もしくはテトラヒドロフラン等からなる一価の基、または３−クロマニル、３−インドリニル等が挙げられる。好ましくはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する完全に飽和された５〜８員の単環の飽和複素環基を表わす。例として、これらに制限されないものとして、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、もしくはテトラヒドロフランからなる一価の基等が挙げられる。
本明細書で用いられている「複素環アルキル基」は、複素環基とアルキル基との組み合せの基を表わす。この複素環基とアルキル基は、それぞれ上記で説明した「複素環基」と「アルキル基」の説明が該当し、各基の説明とその好ましい基との組み合せや各好ましい基同士の組み合せが好ましい例として挙げられる。好ましくは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１０員の単環または二環状の「複素環基」と、炭素原子１〜８個を有する「アルキル基」との組み合せを包含する基である。より好ましくは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１０員の単環または二環状の「複素環基」と、炭素原子１〜４個を有する「アルキル基」との組み合わせの基である。その例は、これらに制限されないものとして、（２−フリル）メチル、（３−チエニル）メチル、（５−イソベンゾフラニル）メチル、（５−ベンゾチエニル）メチル、（６−ベンゾオキサゾリル）メチル、２−（４−モルホリル）エチル、２−（３−チエニル）エチル、２−（１−ピラジニル）エチル、３−（２−ピリジル）プロピル、または３−（４−ピペリジル）プロピル等が挙げられる。
本明細書で用いられている「アラルキル基」は、アリール基とアルキル基との組み合せの基を表わす。このアリール基とアルキル基は、それぞれ上記で説明した「アリール基」と「アルキル基」の説明が該当する。好ましくは炭素原子６〜１０個を有する「アリール基」と、炭素原子１〜８個を有する「アルキル基」との組み合せの基である。その例は、これらに制限されないものとして、ベンジル、フェネチル、（２−ナフチル）−メチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチルまたは５−（１−ナフチル）ペンチル等が挙げられる。より好ましくはフェニル基と炭素原子１〜４個を有する「アルキル基」との組み合せの基である。その例は、これらに制限されないものとして、ベンジル、フェネチル、（２−ナフチル）−メチル、３−フェニルプロピル、または４−フェニルブチル等が挙げられる。
本明細書で用いられている「アルコキシ基」は直鎖状、分枝鎖状または環状のアルコキシ基を表わす。好ましくは炭素原子１〜８個を有するアルコキシ基である。この例として、これらに制限されないものとして、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシまたはｎ−ヘプチルオキシ等が挙げられる。より好ましくは炭素原子１〜６個を有するアルコキシ基である。さらにより好ましくは炭素原子１〜４個を有するアルコキシ基である。この例として、これらに制限されないものとして、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。
本明細書で用いられている「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表わす。好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒである。
本明細書で用いられている、例えば「Ｃ１」などの「Ｃ」の後に付く数字は炭素数を表し、「Ｃ１−Ｃ６」は炭素数１から炭素数６までの範囲を表す。もちろんであるが、本発明において、炭素数が異なれば、その炭素数を有するその基を意味することとなる。例えば「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は、「Ｃ１−Ｃ８アルキル基」で定義するアルキル基の炭素数が１〜６であるものを意味する。他の基における、炭素数の扱いも同様である。
本明細書で用いられている「置換されているシリル基」としては、水酸基の保護基として用いることのできるシリル基を表わす。好ましくは、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、またはトリエチルシリル基であり、さらに好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である。
本発明における「置換されていても良いアルキル基」の置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５０、−ＮＯ２、−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５１、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５２Ｒ５３、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、１〜９個のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１４のアリール基、Ｃ１−Ｃ８のアルコキシ基、１〜９個のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４のアルコキシ基、および−ＮＲ１２Ｒ１３からなる群から選ばれる１つ以上の置換基である。この中で好ましくは、ハロゲン、−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、フェニル基、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ基、１〜９個のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４のアルコキシ基および−ＮＲ１２Ｒ１３からなる群から選ばれる１つ以上の置換基である。また好ましい置換基の数は１〜３個である。ここでＲ１２は、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、フェニル基またはベンジル基を表し、好ましくは水素原子またはＣ１−Ｃ４のアルキル基である。Ｒ１３は、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、ベンジル基、アセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基を表し、好ましくは、水素原子またはＣ１−Ｃ４のアルキル基を表す。あるいは、Ｒ１２およびＲ１３がアルキル基の場合は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和または不飽和の５〜７員環を形成していても良い。さらにこの環にはＲ１２およびＲ１３が結合している窒素原子に加えて、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１から２個を含有していても良い。Ｒ５０は、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６−Ｃ１４のアリール基を表し、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基またはフェニル基である。Ｒ５１は、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６−Ｃ１４のアリール基を表し、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基である。Ｒ５２及びＲ５３は、同一または異なっても良く、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１４のアリール基またはアラルキル基を表す。あるいは、Ｒ５２およびＲ５３がアルキル基の場合は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和または不飽和の５〜７員環を形成していても良い。さらにこの環にはＲ５２およびＲ５３が結合している窒素原子に加えて、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１から２個を含有していても良い。好ましいＲ５２及びＲ５３は、同一または異なっても良く、水素原子またはＣ１−Ｃ４のアルキル基である。
本発明における「置換されていてもよいアルケニル」の置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５４、−ＮＯ２、−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５５、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５６Ｒ５７、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、１〜９個のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１４のアリール基、Ｃ１−Ｃ８のアルコキシ基、１〜９個のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４のアルコキシ基、および−ＮＲ４４Ｒ４５からなる群から選ばれる１つ以上の置換基である。この中で好ましくは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、フェニル基、およびアミノ基からなる群から選ばれる１つ以上の置換基である。また好ましい置換基の数は１〜３個である。ここでＲ４４は、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基またはベンジル基を表し、好ましくは水素原子またはＣ１−Ｃ４のアルキル基である。Ｒ４５は、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、ベンジル基、アセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基を表し、好ましくは水素原子またはＣ１−Ｃ４のアルキル基である。Ｒ５４は、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６−Ｃ１４のアリール基を表し、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基またはフェニル基である。Ｒ５５は、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６−Ｃ１４のアリール基を表し、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基である。Ｒ５６及びＲ５７は、同一または異なっても良く、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１４のアリール基またはアラルキル基を表し、好ましくは、水素原子またはＣ１−Ｃ４のアルキル基である。
本発明における「置換されていてもよいアルキニル」の置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５８、−ＮＯ２、−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５９、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６０Ｒ６１、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、１〜９個のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１４のアリール基、Ｃ１−Ｃ８のアルコキシ基、１〜９個のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４のアルコキシ基、および−ＮＲ４６Ｒ４７からなる群から選ばれる１つ以上の置換基である。この中で好ましくは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、フェニル基、およびアミノ基からなる群から選ばれる１つ以上の置換基である。また好ましい置換基の数は１〜３個である。ここでＲ４６は、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基またはベンジル基を表し、好ましくは水素原子またはＣ１−Ｃ４のアルキル基である。Ｒ４７は、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、ベンジル基、アセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基を表し、好ましくは水素原子またはＣ１−Ｃ４のアルキル基である。Ｒ５８は、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６−Ｃ１４のアリール基を表し、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基またはフェニル基である。Ｒ５９は、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６−Ｃ１４のアリール基を表し、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基である。Ｒ６０及びＲ６１は、同一または異なっても良く、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１４のアリール基またはアラルキル基を表し、好ましくは、水素原子またはＣ１−Ｃ４のアルキル基である。
本発明における「置換されていても良いシクロアルキル基」の置換基としては、ハロゲン−ＣＮ、−ＣＨＯ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６２、−ＮＯ２、−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ６３、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６４Ｒ６５、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１４のアリール基、Ｃ１−Ｃ８のアルコキシ基、および−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選ばれる１つ以上の置換基である。この中で好ましくは、ハロゲン、−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、フェニル基、および−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選ばれる１つ以上の置換基である。さらに好ましくは、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ基および−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選ばれる１つ以上の置換基である。好ましい置換基の数は、１〜３個である。ここでＲ１４は、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、フェニル基またはベンジル基を表し、好ましくは、水素原子またはＣ１−Ｃ４のアルキル基である。Ｒ１５は、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、ベンジル基、アセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基を表し、好ましくは、水素原子またはＣ１−Ｃ４のアルキル基を表す。Ｒ６２は、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６−Ｃ１４のアリール基を表し、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基またはフェニル基である。Ｒ６３は、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６−Ｃ１４のアリール基を表し、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基である。Ｒ６４及びＲ６５は、同一または異なっても良く、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１４のアリール基またはアラルキル基を表す。あるいは、Ｒ６４およびＲ６５がアルキル基の場合は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和または不飽和の５〜７員環を形成していても良い。さらにこの環にはＲ６４およびＲ６５が結合している窒素原子に加えて、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１から２個を含有していても良い。好ましいＲ６４及びＲ６５は、同一または異なっても良く、水素原子またはＣ１−Ｃ４のアルキル基である。
本発明における「置換されていても良いアラルキル基」の置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６６、−ＮＯ２、−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ６７、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６８Ｒ６９、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、１〜９個のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１４のアリール基、Ｃ１−Ｃ８のアルコキシ基、１〜９個のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４のアルコキシ基、および−ＮＲ１６Ｒ１７からなる群から選ばれる１つ以上の置換基である。この中で好ましくは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、Ｃ１−Ｃ８のアルコキシ基、フェニル基、およびアミノ基からなる群から選ばれる１つ以上の置換基である。好ましい置換基の数は、１〜３個である。ここでＲ１６は、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基またはベンジル基を表し、好ましくは水素原子またはＣ１−Ｃ４のアルキル基である。Ｒ１７は、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、ベンジル基、アセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基を表し、好ましくは水素原子またはＣ１−Ｃ４のアルキル基である。Ｒ６６は、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６−Ｃ１４のアリール基を表し、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基またはフェニル基である。Ｒ６７は、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６−Ｃ１４のアリール基を表し、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基である。Ｒ６８及びＲ６９は、同一または異なっても良く、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１４のアリール基またはアラルキル基を表し、好ましくは、水素原子またはＣ１−Ｃ４のアルキル基である。
本発明における「置換されていても良いアルコキシ基」の置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ７０、−ＮＯ２、−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７１、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７２Ｒ７３、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１４のアリール基、Ｃ１−Ｃ８のアルコキシ基、および−ＮＲ１８Ｒ１９からなる群から選ばれる１つ以上の置換基である。この中で好ましくは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、フェニル基、およびアミノ基からなる群から選ばれる１つ以上の置換基である。好ましい置換基の数は、１〜３個である。ここでＲ１８は、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基またはベンジル基を表し、好ましくは水素原子またはＣ１−Ｃ４のアルキル基である。Ｒ１９は、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、ベンジル基、アセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基を表し、好ましくは水素原子またはＣ１−Ｃ４のアルキル基である。Ｒ７０は、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６−Ｃ１４のアリール基を表し、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基またはフェニル基である。Ｒ７１は、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６−Ｃ１４のアリール基を表し、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基である。Ｒ７２及びＲ７３は、同一または異なっても良く、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１４のアリール基またはアラルキル基を表し、好ましくは、水素原子またはＣ１−Ｃ４のアルキル基である。
本発明における「置換されていても良いフェノキシ基」の置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ７４、−ＮＯ２、−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７５、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７６Ｒ７７、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１４のアリール基、Ｃ１−Ｃ８のアルコキシ基、および−ＮＲ２０Ｒ２１からなる群から選ばれる１つ以上の置換基である。この中で好ましくは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ基、フェニル基、およびアミノ基からなる群から選ばれる１つ以上の置換基である。好ましい置換基の数は、１〜３個である。ここでＲ２０は、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基またはベンジル基を表し、好ましくは水素原子またはＣ１−Ｃ４のアルキル基である。Ｒ２１は、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、ベンジル基、アセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基を表し、好ましくは水素原子またはＣ１−Ｃ４のアルキル基である。Ｒ７４は、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６−Ｃ１４のアリール基を表し、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基またはフェニル基である。Ｒ７５は、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６−Ｃ１４のアリール基を表し、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基である。Ｒ７６及びＲ７７は、同一または異なっても良く、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１４のアリール基またはアラルキル基を表し、好ましくは、水素原子またはＣ１−Ｃ４のアルキル基である。
本発明における「置換されていても良い複素環基」の炭素原子上の置換基としては、ハロゲン、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ７８、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７９、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８１、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、１〜９個のハロゲンで置換されているＣ１−Ｃ４のアルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１４のアリール基、複素環基、Ｃ７−Ｃ１６のアラルキル基、Ｃ１−Ｃ８のアルコキシ基、１〜９個のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４のアルコキシ基、および−ＮＲ２２Ｒ２３からなる群から選ばれる１つ以上の置換基である。この中で好ましくは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、１〜９個のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１４のアリール基、Ｃ１−Ｃ８のアルコキシ基、１〜９個のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４のアルコキシ基、および−ＮＲ２２Ｒ２３からなる群から選ばれる１つ以上の置換基である。この中でさらに好ましくは、ハロゲン、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、１〜９個のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４のアルキル基、フェニル基、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ基、およびアミノ基からなる群から選ばれる１つ以上の置換基である。好ましい置換基の数は、１〜３個である。ここでＲ２２は、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、フェニル基またはベンジル基を表し、好ましくは水素原子またはＣ１−Ｃ４のアルキル基である。Ｒ２３は、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、ベンジル基、アセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基を表し、好ましくは水素原子またはＣ１−Ｃ４のアルキル基である。Ｒ７８は、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６−Ｃ１４のアリール基を表し、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基またはフェニル基である。Ｒ７９は、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６−Ｃ１４のアリール基を表し、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基である。Ｒ８０及びＲ８１は、同一または異なっても良く、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１４のアリール基またはアラルキル基を表し、好ましくは、水素原子またはＣ１−Ｃ４のアルキル基である。複素環基内の窒素原子が置換されている場合の置換基としては、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、ベンジル基、アセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、およびベンジルオキシカルボニル基からなる群から選ばれる一つ以上の基である。
本発明におけるＲ４が「置換されていても良いアリール基」の場合の置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていても良いＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗ、置換されていても良いＣ６−Ｃ１４のアリール基、置換されていても良い複素環基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２７、−ＮＲ２８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２９、−ＮＲ３０Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３４−Ｃ（＝Ｘ）ＯＲ３５、−ＮＲ３６−Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ３７Ｒ３８、−ＮＲ３９−ＳＯ２Ｒ４０、−Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｒ４１、およびＳＯ２ＮＲ４２Ｒ４３からなる群から選ばれる１つ以上の置換基である。この中で好ましくは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗ、置換されていても良いフェニル基、置換されていても良い複素環基、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、および−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０からなる群から選ばれる１つ以上の置換基である。さらに好ましくは、ハロゲン、置換されていても良いＣ１−Ｃ４のアルキル基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２７からなる群から選ばれる１つ以上の置換基である。さらに好ましくは、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗである。置換基の数は、１〜３個であって、好ましくは１個である。
Ｗは、水素原子、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていても良いＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基、置換されていても良いＣ６−Ｃ１４のアリール基、もしくは置換されていても良い複素環基を表し、このとき、ｍ＝０〜４；または、Ｗは、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルコキシ基、もしくは置換されていても良いフェノキシ基を表し、このとき、ｍ＝１〜４を表す。この中で好ましくは、Ｗは、水素原子、置換されていても良いＣ１−Ｃ４のアルキル基、置換されていても良いＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基、置換されていても良いフェニル基、もしくは置換されていても良い単環あるいは二環性の複素環基を表し、このとき、ｍ＝０〜４；または、Ｗは、置換されていても良いＣ１−Ｃ４のアルコキシ基を表し、このとき、ｍ＝１〜４を表す。さらに好ましくは、Ｗは、水素原子もしくは置換されていても良いＣ１−Ｃ４のアルキル基を表し、このとき、ｍ＝０〜４；または、Ｗは、置換されていても良いＣ１−Ｃ４のアルコキシ基を表し、このとき、ｍ＝１〜４を表わす。さらに好ましくは、Ｗは、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基を表し、このとき、ｍ＝０；または、Ｗは、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ基を表し、このとき、ｍ＝２を表す。
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、同一または異なっていてもよく、水素原子、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、置換されていても良いＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基または置換されていても良いＣ６−Ｃ１４のアリール基を表す。；あるいは、Ｒ９およびＲ１０がアルキル基の場合は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和または不飽和の５〜７員環を形成していても良い。さらにこの環にはこれらが結合している窒素原子に加えて、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１から２個を含有していても良い。この中で、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、同一または異なっていてもよく、好ましくは、水素原子または置換されていても良いＣ１−Ｃ４のアルキル基である。
Ｒ２６〜Ｒ４３、Ｒ１３３、Ｒ１５０、およびＲ１５１は、同一または異なっていてもよく、水素原子、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていても良いＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基、置換されていても良いＣ６−Ｃ１４のアリール基、置換されていても良い複素環基、置換されていても良いアラルキル基または置換されていても良い複素環アルキル基を表す。；あるいは、Ｒ３０とＲ３１、Ｒ３２とＲ３３、Ｒ３７とＲ３８、Ｒ４２とＲ４３、およびＲ１５０とＲ１５１がアルキル基の場合は、それぞれこれらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和または不飽和の５〜７員環を形成していても良い。さらにこの環にはこれらが結合している窒素原子に加えて、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１から２個を含有していても良い。Ｒ２６〜Ｒ４３、Ｒ１３３、Ｒ１５０、およびＲ１５１は、同一または異なっていてもよく、より好ましくは、水素原子、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、置換されていても良いＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基または置換されていても良いＣ６−Ｃ１４のアリール基を表す。さらに好ましくは水素原子または置換されていても良いＣ１−Ｃ４のアルキル基である。Ｘ１またはＸ２は、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨを表し、好ましくはＯである。ｒは、０〜２を表し、好ましくは０または２である。
本発明における「Ｒ４の置換されていても良いアリール基」以外の「置換されていても良いアリール基」の置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、ＣＨＯ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８２、−ＮＯ２、−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ８３、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８４Ｒ８５、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、１〜９個のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１４のアリール基、Ｃ１−Ｃ８のアルコキシ基、１〜９個のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４のアルコキシ基、および−ＮＲ２４Ｒ２５からなる群から選ばれる１つ以上の置換基である。この中で好ましくは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、１〜９個のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４のアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のアルコキシ基、１〜９個のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４のアルコキシ基、および−ＮＲ２４Ｒ２５からなる群から選ばれる１つ以上の置換基である。さらに好ましくはハロゲンである。置換基の数は、１〜３個であって、好ましくは１個である。ここでＲ２４は、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基またはベンジル基を表し、好ましくは水素原子またはＣ１−Ｃ４のアルキル基である。Ｒ２５は、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、ベンジル基、アセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基を表し、好ましくは水素原子またはＣ１−Ｃ４のアルキル基である。Ｒ８２は、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６−Ｃ１４のアリール基を表し、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基またはフェニル基である。Ｒ８３は、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６−Ｃ１４のアリール基を表し、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基である。Ｒ８４及びＲ８５は、同一または異なっても良く、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１４のアリール基またはアラルキル基を表し、好ましくは、水素原子またはＣ１−Ｃ４のアルキル基である。
本発明における「置換されていても良い複素環アルキル基」の炭素原子上の置換基としては、ハロゲン、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１２７、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１２８、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２９Ｒ１３０、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、１〜９個のハロゲンで置換されているＣ１−Ｃ４のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１４のアリール基、Ｃ１−Ｃ８のアルコキシ基、１〜９個のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４のアルコキシ基、および−ＮＲ１３１Ｒ１３２からなる群から選ばれる１つ以上の置換基である。この中で好ましくは、複素環アルキル基のアルキル基部分は無置換であり、複素環基部分の炭素原子上の置換基が、ハロゲン、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、１〜９個のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４のアルキル基、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ基、１〜９個のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４のアルコキシ基、および−ＮＲ１３１Ｒ１３２からなる群から選ばれる１つ以上の置換基である。この中でさらに好ましくは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、および１〜９個のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４のアルキル基、からなる群から選ばれる１つ以上の置換基である。好ましい置換基の数は、１〜３個である。ここでＲ１３１は、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、フェニル基またはベンジル基を表し、好ましくは水素原子またはＣ１−Ｃ４のアルキル基である。Ｒ１３２は、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、ベンジル基、アセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基を表し、好ましくは水素原子またはＣ１−Ｃ４のアルキル基である。Ｒ１２７は、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６−Ｃ１４のアリール基を表し、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基またはフェニル基である。Ｒ１２８は、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６−Ｃ１４のアリール基を表し、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基である。Ｒ１２９及びＲ１３０は、同一または異なっても良く、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１４のアリール基またはアラルキル基を表し、好ましくは、水素原子またはＣ１−Ｃ４のアルキル基である。複素環基内の窒素原子が置換されている場合の置換基としては、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、ベンジル基、アセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、およびベンジルオキシカルボニル基からなる群から選ばれる１つ以上の基である。
Ｒ１は好ましくは、水素である。
Ｒ２は好ましくは、水素である。
Ｒ３は好ましくは、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、置換されていても良いＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基、または置換されていても良い複素環基である。
この場合の好ましいＲ３である、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基のより好ましい例としては、無置換のＣ１−Ｃ６のアルキル基、または置換されたＣ１−Ｃ６のアルキル基（ここで置換基としては、ハロゲン、フェニル基、１〜９個のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４のアルキル基、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ基、１〜９個のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４のアルコキシ基、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ８６、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８７Ｒ８８、および−ＮＲ８９Ｒ９０からなる群から選ばれる１〜３個の置換基である。さらに好ましくは、フェニル基、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ基、−ＣＨＯおよび−ＮＲ８９Ｒ９０からなる群から選ばれる１〜３個の置換基である。より好ましくは、１個の−ＮＲ８９Ｒ９０である。置換基の数はより好ましくは、ハロゲンの場合は１〜３個であり、それ以外の置換基の場合は１個である。Ｒ８６は、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、またはフェニル基を表し、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基である。Ｒ８７及びＲ８８は、同一または異なっても良く、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、フェニル基またはアラルキル基を表し、好ましくは、水素原子またはＣ１−Ｃ４のアルキル基である。Ｒ８９は、水素原子、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、フェニル基またはベンジル基を表し、好ましくは水素原子またはＣ１−Ｃ４のアルキル基である。Ｒ９０は、水素原子、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、ベンジル基、アセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基を表し、好ましくは、水素原子またはＣ１−Ｃ４のアルキル基を表す。あるいは、Ｒ８９およびＲ９０がアルキル基の場合は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和または不飽和の５〜７員環を形成していても良い。さらにこの環にはＲ８９およびＲ９０が結合している窒素原子に加えて、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１から２個を含有していても良い。）が挙げられる。
この好ましいＲ３である、置換されていても良いＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基のより好ましい例としては、無置換のＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基または置換されたＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基（ここで置換基としては、ハロゲン、−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、フェニル基、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ基および−ＮＲ９１Ｒ９２からなる群から選ばれる１〜３個の置換基である。さらに好ましくは、−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨおよび−ＮＲ９１Ｒ９２からなる群から選ばれる１〜３個の置換基である。より好ましくは、１個の−ＮＲ９１Ｒ９２である。置換基の数はより好ましくは、ハロゲンの場合は１〜３個であり、それ以外の置換基の場合は１個である。ここでＲ９１は、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、フェニル基またはベンジル基を表し、好ましくは、水素原子またはＣ１−Ｃ４のアルキル基である。Ｒ９２は、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、ベンジル基、アセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基を表し、好ましくは、水素原子またはＣ１−Ｃ４のアルキル基を表す。）が挙げられる。
この好ましいＲ３である、置換されていても良い複素環基のより好ましい例としては、無置換である単環複素環基、無置換の二環状複素環基、置換された単環複素環基または置換された二環状複素環基であり、さらに好ましくは無置換である単環複素環基あるいは置換された単環複素環基が挙げられる。ここで置換された単環複素環基または置換された二環状複素環基の置換基が、炭素原子上の置換基の場合、その置換基としては、ハロゲン、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、１〜９個のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４のアルキル基、フェニル基、ベンジル基、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ基、１〜９個のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４のアルコキシ基、および−ＮＲ９３Ｒ９４からなる群から選ばれる１〜３個の置換基である。さらに好ましくは、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基およびアミノ基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基である。置換基の数はより好ましくは、ハロゲンの場合は１〜３個であり、それ以外の置換基の場合は１個である。ここでＲ９３は、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、フェニル基またはベンジル基を表し、好ましくは水素原子またはＣ１−Ｃ４のアルキル基である。Ｒ９４は、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、ベンジル基、アセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基を表し、好ましくは水素原子またはＣ１−Ｃ４のアルキル基である。複素環基内の窒素原子が置換されている場合の置換基としては、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、ベンジル基、アセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、およびベンジルオキシカルボニル基からなる群から選ばれる一つ以上の基を表し、好ましくはＣ１−Ｃ４のアルキル基、ベンジル基またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。さらに好ましくは、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。
Ｒ３はより好ましくは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する無置換である５〜８員の単環の複素環基、１つのアミノ基で置換されたＣ１−Ｃ４のアルキル基、または１つのアミノ基で置換されたＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基である。
Ｒ３はさらに好ましくは、Ｎ原子を１つ含有する無置換である５〜８員の単環の飽和複素環基、１つのアミノ基で置換されたＣ１−Ｃ４のアルキル基、または１つのアミノ基で置換されたＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基である。
Ｒ３はさらにより好ましくは、ピペリジル基、ピロリジニル基または１つのアミノ基で置換されたシクロヘキシル基である。
Ｒ３はそのうえさらにより好ましくは、ピペリジル基またはピロリジル基である。
Ｒ４は好ましくは、水素原子、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、置換されていても良いＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基、置換されていても良いアラルキル基、置換されていても良い複素環アルキル基、置換されていても良いＣ６−Ｃ１４のアリール基、または置換されていても良い複素環基である。
この好ましいＲ４である、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基のより好ましい例としては、無置換のＣ１−Ｃ８のアルキル基、あるいは置換されたＣ１−Ｃ８のアルキル基（ここで置換基としては、ハロゲン、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ９５、−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９６、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ９７Ｒ９８、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、１〜９個のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１４のアリール基、Ｃ１−Ｃ８のアルコキシ基、１〜９個のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４のアルコキシ基、および−ＮＲ９９Ｒ１００からなる群から選ばれる１〜３個の置換基である。さらに好ましくは、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、フェニル基、Ｃ１−Ｃ８のアルコキシ基、および１〜９個のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４のアルコキシ基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基である。置換基の数はより好ましくは、ハロゲンの場合は１〜３個であり、それ以外の置換基の場合は１個である。Ｒ９５は、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、またはフェニル基を表し、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、またはフェニル基である。Ｒ９６は、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、またはフェニル基を表し、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基である。Ｒ９７及びＲ９８は、同一または異なっても良く、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、フェニル基またはアラルキル基を表す。あるいは、Ｒ９７およびＲ９８がアルキル基の場合は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和または不飽和の５〜７員環を形成していても良い。さらにこの環にはＲ９７およびＲ９８が結合している窒素原子に加えて、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１から２個を含有していても良い。好ましいＲ９７及びＲ９８は、同一または異なっても良く、水素原子またはＣ１−Ｃ４のアルキル基である。Ｒ９９は、水素原子、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、フェニル基またはベンジル基を表し、好ましくは水素原子またはＣ１−Ｃ４のアルキル基である。Ｒ１００は、水素原子、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、ベンジル基、アセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基を表し、好ましくは、水素原子またはＣ１−Ｃ４のアルキル基を表す。）が挙げられる。
この好ましいＲ４である、置換されていても良いＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基のより好ましい例としては、無置換のＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基、または置換されたＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基（ここで置換基としては、ハロゲン、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１０１、−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１０２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０３Ｒ１０４、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１４のアリール基、Ｃ１−Ｃ８のアルコキシ基、および−ＮＲ１０５Ｒ１０６からなる群から選ばれる１〜３個の置換基である。さらに好ましくは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ基、およびフェニル基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基である。置換基の数はより好ましくは、ハロゲンの場合は１〜３個であり、それ以外の置換基の場合は１個である。ここでＲ１０５は、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、フェニル基またはベンジル基を表し、好ましくは、水素原子またはＣ１−Ｃ４のアルキル基である。Ｒ１０６は、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、ベンジル基、アセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基を表し、好ましくは、水素原子またはＣ１−Ｃ４のアルキル基を表す。Ｒ１０１は、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、またはフェニル基を表し、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基またはフェニル基である。Ｒ１０２は、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、またはフェニル基を表し、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基である。Ｒ１０３及びＲ１０４は、同一または異なっても良く、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、フェニル基またはベンジル基を表す。あるいは、Ｒ１０３およびＲ１０４がアルキル基の場合は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和または不飽和の５〜７員環を形成していても良い。さらにこの環にはＲ１０３およびＲ１０４が結合している窒素原子に加えて、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１から２個を含有していても良い。好ましいＲ１０３及びＲ１０４は、同一または異なっても良く、水素原子またはＣ１−Ｃ４のアルキル基である。）が挙げられる。
この好ましいＲ４である、置換されていても良いアラルキル基のより好ましい例としては、アラルキル基が無置換のＣ１−Ｃ４のアルキル基と無置換のフェニル基の組み合せからなるアラルキル基、あるいは無置換のＣ１−Ｃ４のアルキル基と置換されたフェニル基の組み合せからなるアラルキル基が挙げられる。ここで置換されたフェニル基部分の置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１０７、−ＮＯ２、−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１０８、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０９Ｒ１１０、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、１〜９個のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、フェニル基、Ｃ１−Ｃ８のアルコキシ基、１〜９個のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４のアルコキシ基、および−ＮＲ１１１Ｒ１１２からなる群から選ばれる１つ以上の置換基である。この中で好ましくは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、Ｃ１−Ｃ８のアルコキシ基、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１０８および−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０９Ｒ１１０からなる群から選ばれる１〜３個の置換基である。置換基の数はより好ましくは、ハロゲンの場合は１〜３個であり、それ以外の置換基の場合は１個である。Ｒ１１１は、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、ベンジル基、アセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基を表し、好ましくは水素原子またはＣ１−Ｃ４のアルキル基である。Ｒ１１２は、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、またはフェニル基を表し、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基またはフェニル基である。Ｒ１０７は、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、またはフェニル基を表し、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基である。Ｒ１０８は、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、またはフェニル基を表し、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基である。Ｒ１０９及びＲ１１０は、同一または異なっても良く、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、フェニル基またはベンジル基を表し、好ましくは、水素原子またはＣ１−Ｃ４のアルキル基である。
この好ましいＲ４である、置換されていても良い複素環アルキル基のより好ましい例としては、無置換の複素環アルキル基、または置換された複素環アルキル基を表し、さらに好ましくは、無置換のＣ１−Ｃ４アルキル基と無置換の芳香族複素環基の組み合せからなる複素環アルキル基、または無置換のＣ１−Ｃ４アルキル基と置換された芳香族複素環基の組み合せからなる複素環アルキル基であり、さらに好ましくは、無置換のＣ１−Ｃ４アルキル基と無置換の単環または二環状の芳香族複素環基の組み合せからなる複素環アルキル基、または無置換のＣ１−Ｃ４アルキル基と置換された単環または二環状の芳香族複素環基の組み合せからなる複素環アルキル基が挙げられる。ここで置換された複素環アルキル基、無置換のＣ１−Ｃ４アルキル基と置換された芳香族複素環基の組み合せからなる複素環アルキル基、あるいは無置換のＣ１−Ｃ４アルキル基と置換された単環または二環状の芳香族複素環基の組み合せからなる複素環アルキル基の、炭素原子上の置換基としては、ハロゲン、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、１〜９個のハロゲンで置換されているＣ１−Ｃ４のアルキル基、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ基、および１〜９個のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４のアルコキシ基からなる群から選ばれる１つ以上の置換基である。この中で好ましくは、複素環アルキル基のアルキル部分は無置換であり、複素環基部分の炭素原子上の置換基が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、および１〜９個のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４のアルキル基、からなる群から選ばれる１つ以上の置換基である。好ましい置換基の数は、１〜３個である。または複素環基内の窒素原子が置換されている場合の置換基としては、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、ベンジル基、アセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、およびベンジルオキシカルボニル基からなる群から選ばれる一つ以上の基である。さらに好ましくは、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。
この好ましいＲ４である、置換されていても良いＣ６−Ｃ１４のアリール基のより好ましい例としては、無置換のＣ６−Ｃ１０のアリール基、または置換されたＣ６−Ｃ１０のアリール基であり、さらに好ましくは、無置換のフェニル基、または置換されたフェニル基が挙げられる。ここで置換されたＣ６−Ｃ１０のアリール基、または置換されたフェニル基の置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗ、置換されていても良いフェニル基、置換されていても良い複素環基、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１３、−ＮＲ１１４（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１５、−ＮＲ１１６Ｒ１１７、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１１８Ｒ１１９、および−ＳＯ２ＮＲ１２０Ｒ１２１からなる群から選ばれる１〜３個の置換基である。さらに好ましくは、ハロゲン、置換されていても良いＣ１−Ｃ４のアルキル基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗ、および−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１３からなる群から選ばれる１〜３個の置換基である。さらに好ましくは、１個の−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗである。置換基の数は、好ましくは１個である。
Ｗは、水素原子、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていても良いＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基、置換されていても良いＣ６−Ｃ１０のアリール基、もしくは置換されていても良い複素環基を表し、このとき、ｍ＝０〜４；または、Ｗは、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルコキシ基、−ＮＲ１５０Ｒ１５１、もしくは置換されていても良いフェノキシ基を表し、このとき、ｍ＝１〜４を表す。この中で好ましくは、Ｗは、水素原子、置換されていても良いＣ１−Ｃ４のアルキル基、置換されていても良いＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基、置換されていても良いフェニル基、もしくは置換されていても良い単環あるいは二環性の複素環基を表し、このとき、ｍ＝０〜４；または、Ｗは、置換されていても良いＣ１−Ｃ４のアルコキシ基を表し、このとき、ｍ＝１〜４を表す。さらに好ましくは、Ｗは、水素原子、または置換されていても良いＣ１−Ｃ４のアルキル基を表し、このとき、ｍ＝０〜４；または、Ｗは、置換されていても良いＣ１−Ｃ４のアルコキシ基を表し、このとき、ｍ＝１〜４を表す。さらに好ましくは、Ｗは、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基を表し、このとき、ｍ＝０；または、Ｗは、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ基を表し、このとき、ｍ＝２を表す。
Ｒ１１３〜Ｒ１２１は、同一または異なっていてもよく、水素原子、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていても良いＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基、置換されていても良いＣ６−Ｃ１４のアリール基、置換されていても良い複素環基、置換されていても良いアラルキル基または置換されていても良い複素環アルキル基を表す。；あるいは、Ｒ１１６とＲ１１７、Ｒ１１８とＲ１１９およびＲ１２０とＲ１２１がアルキル基の場合は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和または不飽和の５〜７員環を形成していても良い。さらにこの環にはこれらが結合している窒素原子に加えて、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１から２個を含有していても良い。Ｒ１１３〜Ｒ１２１は、同一または異なっていてもよく、好ましくは、水素原子、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、置換されていても良いＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基または置換されていても良いＣ６−Ｃ１４のアリール基を表す。；Ｒ１１３〜Ｒ１２１は、同一または異なっていてもよく、より好ましくは、水素原子または置換されていても良いＣ１−Ｃ４のアルキル基である。Ｒ１１３〜Ｒ１２１は、同一または異なっていてもよく、さらに好ましくは、水素原子またはＣ１−Ｃ４のアルキル基である。
この好ましいＲ４である、置換されていても良い複素環基のより好ましい例としては、無置換の単環複素環基、無置換の二環状複素環基、置換された単環複素環基または置換された二環状複素環基である。より好ましくは、無置換の二環状の芳香族複素環基、または置換された二環状の芳香族複素環基である。ここで置換された単環複素環基、置換された二環状の複素環基または置換された二環状の芳香族複素環基の置換基が、炭素原子上の置換基の場合、その置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、１〜９個のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４のアルキル基、Ｃ１−Ｃ８のアルコキシ基、１〜９個のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４のアルコキシ基、フェニル基、単環あるいは二環性の複素環基、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１２２、−ＮＲ１２３Ｒ１２４、および−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２５Ｒ１２６からなる群から選ばれる１〜３個の置換基である。さらに好ましくは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、および１〜９個のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４のアルキル基、からなる群から選ばれる１〜３個の置換基である。さらに好ましくは、１つのＣ１−Ｃ４のアルキル基である。置換基の数は、好ましくは１個である。ここでＲ１２３は、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、フェニル基またはベンジル基を表し、好ましくは水素原子またはＣ１−Ｃ４のアルキル基である。Ｒ１２４は、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、ベンジル基、アセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基を表し、好ましくは水素原子またはＣ１−Ｃ４のアルキル基である。Ｒ１２２は、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、またはフェニル基を表し、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基である。Ｒ１２５及びＲ１２６は、同一または異なっても良く、水素原子、Ｃ１−Ｃ８のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、フェニル基またはベンジル基を表し、好ましくは、水素原子またはＣ１−Ｃ４のアルキル基である。または複素環基内の窒素原子が置換されている場合の置換基としては、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、ベンジル基、アセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、およびベンジルオキシカルボニル基からなる群から選ばれる一つ以上の基である。さらに好ましくは、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。
Ｒ４はより好ましくは、無置換のフェニル基、１つの−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗで置換されたフェニル基、無置換の二環性芳香族複素環基、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基で置換された二環性芳香族複素環基、または１〜９個のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４のアルキル基で置換された二環性芳香族複素環基である。（ここでＷはＣ１−Ｃ４のアルキル基（このときｍ＝０）またはＣ１−Ｃ４のアルコキシ基（このときｍ＝２）を表す。また二環性芳香族複素環基は、フェニル基にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する複素環が縮合した二環状の芳香族複素環基を意味し、好ましくは、フェニル基にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環が縮合した二環状の芳香族複素環基を意味する。）
Ｒ４はさらに好ましくは、無置換のフェニル基、１個の−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗで置換されたフェニル基、無置換の二環性芳香族複素環基、１個のＣ１−Ｃ４のアルキル基で置換された二環性の芳香族複素環基、または１個の（１〜９個のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４のアルキル基）で置換された二環性の芳香族複素環基（ここでＷはＣ１−Ｃ４のアルキル基（このときｍ＝０）またはＣ１−Ｃ４のアルコキシ基（このときｍ＝２）を表す。また二環性の芳香族複素環基は、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾオキサゾリル、６−ベンゾオキサゾリル、５−ベンゾチエニル、６−ベンゾチエニル、５−ベンゾフラニル、６−ベンゾフラニル、５−インダゾリル、６−インダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル、６−ベンゾイミダゾリル、５−インドリルまたは６−インドリル等が挙げられる。）である。
Ｒ４はさらに好ましくは、無置換のフェニル基、１個の−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗで置換されたフェニル基（ここでＷはエチル基（このときｍ＝０）またはメトキシ基（このときｍ＝２）を表す。）、６−インダゾリル、２−メチル−ベンゾチアゾロ−６−イル、５−ベンゾチエニル、または２−トリフルオルメチル−ベンゾイミダゾロ−５−イルである。
ｎは好ましくは０である。
−Ａ−Ｂ−は好ましくは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、さらに好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
Ｒ５は好ましくは、水素原子または−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６である。
Ｒ６は好ましくは、メチル基である。
Ｘ１またはＸ２は好ましくは、Ｏである。
ｒは好ましくは、０または２である。
Ｚ１〜Ｚ４は好ましくは、水素原子である。
Ｒ１１は好ましくは、水素原子である。
本発明における式（２）のＲ１〜Ｒ４、ｎ、および−Ａ−Ｂ−についても、それぞれ上記の式（１）と同様の基が好ましい。
本発明における式（１）のＲ１〜Ｒ４、ｎ、および−Ａ−Ｂ−の好適例として挙げられている基の組み合せとして、それぞれの定義された基と上記のそれぞれの好ましい基の組み合せ、または、それぞれの好ましい基の組み合せのほか、下記１）〜２３）も挙げることができる。
１）式（１）において、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３は置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、置換されていても良いＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基、または置換されていても良い複素環基であり；Ｒ４は、置換されていても良いフェニル基｛ここで置換されていても良いフェニル基の置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基または−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗである。ここでＷは、水素原子、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、置換されていても良い複素環基を表し、このときｍ＝０〜４、またＷは置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルコキシ基を表し、このとき、ｍ＝２〜４である。｝；ｎは０であり；−Ａ−Ｂ−は−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
２）式（１）において、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３は置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、置換されていても良いＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基、または置換されていても良い複素環基であり；Ｒ４は、置換されていても良い複素環基；ｎは０であり；−Ａ−Ｂ−は−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
３）式（１）において、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３は置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、置換されていても良いＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基、または置換されていても良い複素環基であり；Ｒ４は、置換されていても良いフェニル基｛ここで置換されていても良いフェニル基の置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基または−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗである。ここでＷは、水素原子、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、置換されていても良い複素環基を表し、このときｍ＝０〜４、またＷは置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルコキシ基を表し、このとき、ｍ＝２〜４である。｝；ｎは０であり；−Ａ−Ｂ−は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
４）式（１）において、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３は置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、置換されていても良いＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基、または置換されていても良い複素環基であり；Ｒ４は、置換されていても良い複素環基；ｎは０であり；−Ａ−Ｂ−は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
５）式（１）において、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３は置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、置換されていても良いＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基、または置換されていても良い複素環基であり；Ｒ４は、置換されていても良いフェニル基｛ここで置換されていても良いフェニル基の置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基または−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗである。ここでＷは、水素原子、置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、置換されていても良い複素環基を表し、このときｍ＝０〜４、またＷは置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルコキシ基を表し、このとき、ｍ＝２〜４である。｝；ｎは０であり；−Ａ−Ｂ−は−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、または−ＣＨ＝ＣＨ−である。
６）式（１）において、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３は置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、置換されていても良いＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基、または置換されていても良い複素環基であり；Ｒ４は、置換されていても良い複素環基；ｎは０であり；−Ａ−Ｂ−は−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、または−ＣＨ＝ＣＨ−である。
７）式（１）において、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３は置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、置換されていても良いＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基、または置換されていても良い複素環基であり；Ｒ４は、水素原子、置換されても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、置換されていても良いＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基；ｎは０であり；−Ａ−Ｂ−は−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
８）式（１）において、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３は置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、置換されていても良いＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基、または置換されていても良い複素環基であり；Ｒ４は、水素原子、置換されても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、置換されていても良いＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基；ｎは０であり；−Ａ−Ｂ−は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
９）式（１）において、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３は置換されていても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、置換されていても良いＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基、または置換されていても良い複素環基であり；Ｒ４は、水素原子、置換されても良いＣ１−Ｃ８のアルキル基、置換されていても良いＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基；ｎは０であり；−Ａ−Ｂ−は−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、または−ＣＨ＝ＣＨ−である。
１０）式（１）において、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３は置換されていても良いＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基であり；Ｒ４は、置換されていても良いフェニル基｛ここで置換されていても良いフェニル基の置換基としては、ハロゲン、置換されていても良いＣ１−Ｃ４のアルキル基である。｝；ｎは０であり；−Ａ−Ｂ−は−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
１１）式（１）において、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３は置換されていても良いＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基であり；Ｒ４は、置換されていても良いフェニル基｛ここで置換されていても良いフェニル基の置換基としては、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗである。ここでＷは、水素原子または置換されていても良いＣ１−Ｃ４のアルキル基を表し、このときｍ＝０〜４、またＷは置換されていても良いＣ１−Ｃ４のアルコキシ基を表し、このとき、ｍ＝２〜４である。｝；ｎは０であり；−Ａ−Ｂ−は−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
１２）式（１）において、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３は置換されていても良いＣ３−Ｃ８のシクロアルキル基であり；Ｒ４は、置換されていても良い芳香族複素環基であり；ｎは０であり；−Ａ−Ｂ−は−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
１３）式（１）において、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３は置換されていても良い飽和複素環基であり；Ｒ４は、置換されていても良いフェニル基｛ここで置換されていても良いフェニル基の置換基としては、ハロゲン、置換されていても良いＣ１−Ｃ４のアルキル基である。｝；ｎは０であり；−Ａ−Ｂ−は−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
１４）式（１）において、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３は置換されていても良い飽和複素環基であり；Ｒ４は、置換されていても良いフェニル基｛ここで置換されていても良いフェニル基の置換基としては、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗである。ここでＷは、水素原子または置換されていても良いＣ１−Ｃ４のアルキル基を表し、このときｍ＝０〜４、またＷは置換されていても良いＣ１−Ｃ４のアルコキシ基を表し、このとき、ｍ＝２〜４である。｝；ｎは０であり；−Ａ−Ｂ−は−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
１５）式（１）において、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３は置換されていても良い飽和複素環基であり；Ｒ４は、置換されていても良い芳香族複素環基であり；ｎは０であり；−Ａ−Ｂ−は−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
１６）式（１）において、Ｒ１は水素であり；Ｒ２はハロゲンであり；Ｒ３は置換されていても良い飽和複素環基であり；Ｒ４は、置換されていても良いフェニル基｛ここで置換されていても良いフェニル基の置換基としては、ハロゲン、置換されていても良いＣ１−Ｃ４のアルキル基である。｝；ｎは０であり；−Ａ−Ｂ−は−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
１７）式（１）において、Ｒ１は水素であり；Ｒ２はハロゲンであり；Ｒ３は置換されていても良い飽和複素環基であり；Ｒ４は、置換されていても良いフェニル基｛ここで置換されていても良いフェニル基の置換基としては、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗである。ここでＷは、水素原子または置換されていても良いＣ１−Ｃ４のアルキル基を表し、このときｍ＝０〜４、またＷは置換されていても良いＣ１−Ｃ４のアルコキシ基を表し、このとき、ｍ＝２〜４である。｝；ｎは０であり；−Ａ−Ｂ−は−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
１８）式（１）において、Ｒ１は水素であり；Ｒ２はハロゲンであり；Ｒ３は置換されていても良い飽和複素環基であり；Ｒ４は、置換されていても良い芳香族複素環基であり；ｎは０であり；−Ａ−Ｂ−は−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
１９）式（１）において、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３は置換されていても良いピペリジル基またはピロリジル基であり；Ｒ４は、置換されていても良いフェニル基｛ここで置換されていても良いフェニル基の置換基としては、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗである。ここでＷは、水素原子または置換されていても良いＣ１−Ｃ４のアルキル基を表し、このときｍ＝０〜４、またＷは置換されていても良いＣ１−Ｃ４のアルコキシ基を表し、このとき、ｍ＝２〜４である。｝または置換されていても良い二環性の芳香族複素環基であり；ｎは０であり；−Ａ−Ｂ−は−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
２０）式（１）において、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３は置換されていても良いピペリジル基またはピロリジル基であり；Ｒ４は、置換されていても良い芳香族複素環基であり；ｎは０であり；−Ａ−Ｂ−は−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
２１）式（１）において、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３は置換されていないピペリジル基またはピロリジル基であり；Ｒ４は、置換されていても良いフェニル基｛ここで置換されていても良いフェニル基の置換基としては、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗである。ここでＷは、水素原子または置換されていても良いＣ１−Ｃ４のアルキル基を表し、このときｍ＝０〜４、またＷは置換されていても良いＣ１−Ｃ４のアルコキシ基を表し、このとき、ｍ＝２〜４である。｝；ｎは０であり；−Ａ−Ｂ−は−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
２２）式（１）において、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３はアミノ基で置換されたシクロヘキシル基であり；Ｒ４は、置換されていても良いフェニル基｛ここで置換されていても良いフェニル基の置換基としては、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗである。ここでＷは、水素原子または置換されていても良いＣ１−Ｃ４のアルキル基を表し、このときｍ＝０〜４、またＷは置換されていても良いＣ１−Ｃ４のアルコキシ基を表し、このとき、ｍ＝２〜４である。｝；ｎは０であり；−Ａ−Ｂ−は−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
２３）式（１）において、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３はアミノ基で置換されたシクロヘキシル基であり；Ｒ４は、置換されていても良い芳香族複素環基であり；ｎは０であり；−Ａ−Ｂ−は−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
本発明における式（２）のＲ１〜Ｒ４、ｎ、および−Ａ−Ｂ−の好適例として挙げられる基の組み合せについては、式（１）におけるＲ１〜Ｒ４、ｎ、および−Ａ−Ｂ−で定義された基と上記のそれぞれの好ましい基の組み合せ、または、それぞれの好ましい基の組み合せのほか、上記１）〜２３）を挙げることができる。
本発明の化合物は、その分子中に塩基性基が存在する場合がある。この場合は必要に応じて医学上許容される酸付加塩に変換することができる。そのような酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、炭酸等の無機酸；あるいは酢酸、クエン酸、リンゴ酸、シュウ酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸等の有機酸などが挙げられる。
本発明の化合物は、その分子中に酸性基が存在する場合がある。この場合は必要に応じて医学上許容される塩に変換することができる。そのような塩としては、非毒性のカチオン塩が挙げられ、具体的には、Ｎａ＋、Ｋ＋などのアルカリ金属イオン、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋などのアルカリ土類金属イオン、Ａｌ３＋、Ｚｎ２＋などの金属イオン、あるいはアンモニア、トリエチルアミン、エチレンジアミン、プロパンジアミン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、リシン（Ｌｙｓｉｎｅ）、コリン、エタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、４−ヒドロキシピペリジン、グルコサミン、Ｎ−メチルグルカミン等の有機塩基との塩が挙げられる。
本発明による化合物に鏡像異性体が存在する場合はラセミ体、および光学活性体が含まれる。本発明による化合物に２個以上の不斉炭素が存在する場合は、いずれのジアステレオマーも含まれる。本発明による化合物にトランス−シス幾何異性体が存在する場合は、トランス体またはシス体が含まれる。
本発明の式（１）で表される化合物の例として、下記の表Ａ〜Ｇに記載されている化合物を挙げることができる。
2006098519.tif 000005
【表Ａ】
2006098519.tif 000006
2006098519.tif 000007
2006098519.tif 000008
2006098519.tif 000009
2006098519.tif 000010
2006098519.tif 000011
2006098519.tif 000012
2006098519.tif 000013
2006098519.tif 000014
2006098519.tif 000015
【表Ｂ】
2006098519.tif 000016
2006098519.tif 000017
2006098519.tif 000018
2006098519.tif 000019
2006098519.tif 000020
2006098519.tif 000021
2006098519.tif 000022
2006098519.tif 000023
2006098519.tif 000024
2006098519.tif 000025
【表Ｃ】
2006098519.tif 000026
2006098519.tif 000027
2006098519.tif 000028
2006098519.tif 000029
2006098519.tif 000030
2006098519.tif 000031
2006098519.tif 000032
2006098519.tif 000033
2006098519.tif 000034
【表Ｄ】
2006098519.tif 000035
2006098519.tif 000036
2006098519.tif 000037
2006098519.tif 000038
2006098519.tif 000039
2006098519.tif 000040
2006098519.tif 000041
2006098519.tif 000042
2006098519.tif 000043
【表Ｅ】
2006098519.tif 000044
2006098519.tif 000045
2006098519.tif 000046
2006098519.tif 000047
2006098519.tif 000048
2006098519.tif 000049
2006098519.tif 000050
2006098519.tif 000051
2006098519.tif 000052
【表Ｆ】
2006098519.tif 000053
2006098519.tif 000054
2006098519.tif 000055
2006098519.tif 000056
2006098519.tif 000057
2006098519.tif 000058
2006098519.tif 000059
2006098519.tif 000060
2006098519.tif 000061
【表Ｇ】
2006098519.tif 000062
2006098519.tif 000063
2006098519.tif 000064
2006098519.tif 000065
2006098519.tif 000066
2006098519.tif 000067
2006098519.tif 000068
2006098519.tif 000069
上記式（１）で表わされるピラゾロピリミジン誘導体は、例えば下記式により表わされる互変異性体が存在する。
2006098519.tif 000070
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよび−Ａ−Ｂ−は、上記式（１）について定義されているとおりである）
これらの互変異性体はまた、本発明の範囲内に包含される。
本発明の式（２）で表される化合物の例としては、上記の表Ａ〜Ｇに記載されているＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよび−Ａ−Ｂ−に対応する化合物を挙げることができる。
本発明の化合物は、下記の方法によって、合成することができる。なお、各式中、Ｒ１〜Ｒ４、−Ａ−Ｂ−およびｎは式（１）の定義のとおりである。また、化学式中に記載の、条件としての試薬または溶媒などは、本文にも記載のとおり例示にすぎない。本文中または表における置換基、試薬また溶媒の略号はそれぞれ以下のことを表す。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ｉＰｒ：イソプロピル
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ｃｙ：シクロヘキシル
Ｍｓ：メタンスルホニル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＡＦ：テトラｎ−ブチルアンモニウム  フルオリド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェイト
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ：１，１，１−トリス（アセトキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン
ＤＭＡＰ：４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＮＭＯ：Ｎ−メチルモルホリン  Ｎ−オキシド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＰＴＬＣ：分取用簿層クロマトグラフィー
Ｇｒｕｂｂｓ試薬：ベンジリデンビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウム］
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ：Ｎ−クロロスクシンイミド
2006098519.tif 000071
１）式（４）で表わされる化合物は、式（３）で表される化合物を適切な有機溶媒（例えばエタノールまたはメタノール）中、室温から加熱還流条件下で、塩基（例えばナトリウムエトキシドまたはナトリウムメトキシド）の存在下で、アリルマロン酸ジエステルと反応させることによって得ることができる。（参考文献：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，１９，２９６．およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７７，２０，２９６．）
２）式（５）で表わされる化合物は、式（４）で表される化合物を適切な有機溶媒（例えばアセトニトリル）中または無溶媒下で、室温から加熱還流条件下で、適切な塩基（例えばジメチルアニリン）存在下または非存在下でハロゲン化剤（例えばオキシ塩化リン）と反応させることによって得ることができる。
2006098519.tif 000072
３）式（６）または（１５）で表わされる化合物は、それぞれ（５）または（１４）で表される化合物を適切な溶媒（例えばＴＨＦ−水混合溶媒中）中、０℃から室温の範囲で、酸化条件（例えば過ヨウ素酸ナトリウムおよび四酸化オスミウム）で反応させることによって得ることができる。
４）式（７）または（１６）で表わされる化合物は、それぞれ（６）または（１５）で表される化合物を適切な有機溶媒（例えばエタノールまたはメタノール）中、０℃から４０℃の温度範囲で還元剤（例えば水素化ホウ素ナトリウム）と反応させることによって得ることができる。
５）式（８）または（１８）で表わされる化合物は、それぞれ式（５）または（１４）で表される化合物を適切な有機溶媒（例えばＴＨＦ）中、０℃から室温の範囲で、ボラン試薬（例えばボラン−ジメチルスルフィド錯体）、次いで水酸化ナトリウム水溶液中で過酸化水素水を反応させることによって得ることができる。
６）式（１０）、（１７）、（１９）または（４２）で表わされる化合物は、それぞれ式（９）、（１６）、（１８）または（４１）で表される化合物を適切な有機溶媒（例えば塩化メチレンまたはＤＭＦ）中、０℃から４０℃の温度範囲で塩基（例えばトリエチルアミンまたはイミダゾール）存在下で、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシランと反応させることによって得ることができる。（参考図書：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）
2006098519.tif 000073
７）式（１１）または（１３）で表わされる化合物は、それぞれ式（１０）または（５）で表される化合物を適切な有機溶媒（例えば２−プロパノール、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはＤＭＦ−ＴＨＦ混合溶媒）中、室温から加熱還流条件下で、塩基（例えばトリエチルアミンまたは水素化ナトリウム）の存在下に、式Ｒ４ＮＨ２と表されるアミン化合物と反応させることによって得ることができる。
８）式（４１）で表わされる化合物は、式（１４）で表される化合物を適切な溶媒（例えばアセトン−水混合溶媒）中、０℃から室温の範囲で、酸化条件（例えば四酸化オスミウムおよびＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド）で反応させることによって得ることができる。（参考文献：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９７３（１９７６）およびＯｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  ｖｏｌｕｍｅ６，３４２）
９）式（１２）または（１４）で表わされる化合物は、それぞれ式（１１）または（１３）で表される化合物を適切な有機溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中、室温から加熱還流条件下で、塩基（例えばトリエチルアミンおよび４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン）存在下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させることによって得ることができる。（参考図書：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｃ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）
１０）式（２５）または（２７）で表わされる化合物は、それぞれ式（１５）または（２６）で表される化合物を適切な溶媒（例えばｔｅｒｔ−ブタノール−水混合溶媒）中、０℃から室温の範囲で、酸化条件（例えば２−メチル−２−ブテンとリン酸二水素ナトリウムの存在下で亜塩素酸ナトリウム）で反応させることによって得ることができる。
2006098519.tif 000074
１１）式（２６）で表わされる化合物は、式（１８）で表される化合物を適切な有機溶媒（例えば塩化メチレン）中、０℃から室温の範囲で、酸化剤［例えばＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅすなわち１，１，１−トリス（アセトキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン］と反応させることによって得ることができる。（参考文献：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４８，４１５５，（１９８３）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，，１１３，７２７７（１９９１））
１２）式（２０）、（３２）または（４３）で表わされる化合物は、それぞれ式（１２）、（１４）または（４２）で表される化合物を適切な有機溶媒（例えばアセトニトリル）中または無溶媒下、室温から加熱還流条件下で、式Ｒ３−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２と表されるアミン化合物と反応させることによって得ることができる。（式Ｒ３−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２で表わされる化合物のＲ３に無保護の一級アミンを含有している場合は、それぞれ式（１２）、（１４）または（４２）で表される化合物と式Ｒ３−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２を前述した方法に従い反応させた後、適切な有機溶媒（例えば１，４−ジオキサンまたは塩化メチレン）中、室温から加熱還流条件下で、塩基（例えばトリエチルアミンおよび４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン）存在下、Ｒ３に含有されるＮＨ２基を二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させることによってｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で保護した化合物を式（２０）、（３２）または（４３）で表わされる化合物とする。）
2006098519.tif 000075
１３）式（２１）で表わされる化合物は、式（２０）で表される化合物を適切な有機溶媒（例えばＴＨＦ）中、０℃から室温の範囲で、フッ化物イオン試剤（例えばテトラｎ−ブチルアンモニウムフルオリド）と反応させることによって得ることができる。（参考図書：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）
１４）式（２２）、（４６）で表わされる化合物は、それぞれ式（２１）、（４３）で表される化合物を適切な有機溶媒（例えば塩化メチレン）中、０℃から室温の範囲で、塩基（例えばトリエチルアミン）存在下、メシル化剤（例えばメタンスルホニルクロリド）と反応させることによって得ることができる。（参考図書：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）
2006098519.tif 000076
１５）式（２３）または（４７）で表わされる化合物は、それぞれ式（２２）または（４６）で表される化合物を適切な有機溶媒（例えばＤＭＦ、ＴＨＦまたはＤＭＦ−ＴＨＦ混合溶媒）中、０℃から６０℃の温度範囲で、塩基（例えば水素化ナトリウム）と反応させることによって得ることができる。
１６）式（２９）で表わされる化合物は、式（２８）で表される化合物を適切な有機溶媒（例えばＤＭＦ）中、０℃から４０℃の温度範囲で、ペプチド縮合剤［例えばＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェイト］と塩基（例えばジイソプロピルエチルアミン）存在下、式Ｒ３−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２と表されるアミン化合物と反応させることによって得ることができる。
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１７）式（３０）で表わされる化合物は、式（２９）で表される化合物を適切な有機溶媒（例えばＤＭＦ、ＴＨＦまたはＤＭＦ−ＴＨＦ混合溶媒）中、０℃から６０℃の温度範囲で、塩基（例えば水素化ナトリウム）と反応させることによって得ることができる。
１８）式（３８）で表わされる化合物は、式（１５）で表される化合物を適切な有機溶媒（例えばメタノール、エタノール）中、０℃から加熱還流条件下で、還元剤（例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム）存在下、ヒドロキシルアミンと反応させることによって得ることができる。
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１９）式（４０）で表わされる化合物は、式（３９）で表される化合物を適切な有機溶媒（例えば塩化メチレン）中、０℃から４０℃の温度範囲で、塩基（例えばトリエチルアミン）存在下、適切な反応試剤（例えば無水酢酸）を反応させることによって得ることができる。
２０）式（３３）で表わされる化合物は、式（３２）で表される化合物を適切な有機溶媒（例えばＤＭＦ、ＴＨＦまたはＤＭＦ−ＴＨＦ混合溶媒）中、０℃から７０℃の温度範囲で、塩基（例えば水素化ナトリウム）存在下、アリル化剤（例えばアリルブロミド）と反応させることによって得ることができる。
２１）式（３４）で表わされる化合物は、式（３３）で表される化合物を適切な有機溶媒（例えばトルエン）中、０℃から４０℃の温度範囲で、オレフィンメタセシス触媒［例えばＧｒｕｂｂｓ触媒すなわちベンジリデンビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウム］と反応させることによって得ることができる。（参考文献：Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２００２，４１，１７６．）
２２）式（３６）で表わされる化合物は、式（３４）で表される化合物を適切な有機溶媒（例えばメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン−エタノール混合溶媒）中、室温でパラジウム触媒（例えばパラジウム−炭素）存在下、水素と反応させることによって得ることができる。
2006098519.tif 000079
２３）式（４４）で表わされる化合物は、式（４３）で表される化合物を適切な有機溶媒（例えば塩化メチレン）中、０℃から４０℃の温度範囲で、酸化剤［例えばＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅすなわち１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン］を反応させることによって得ることができる。
2006098519.tif 000080
２４）式（４９）で表わされる化合物は、それぞれ式（３２）で表される化合物を適切な溶媒（例えばＴＨＦ−水混合溶媒）中、０℃から４０℃の温度範囲で、酸化条件（例えば過ヨウ素酸ナトリウムおよび四酸化オスミウム）で反応させることによって得ることができる。
2006098519.tif 000081
２５）式（５２）または（５３）で表わされる化合物は、式（５１）で表される化合物を適切な有機溶媒（例えばＤＭＦ、塩化メチレン、またはＴＨＦ）中、０℃から４０℃の温度範囲で、求電子的ハロゲン化剤（例えば１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ビス（テトラフルオロボレート）、Ｎ−ブロモスクシンイミド，またはＮ−クロロスクシンイミド）と反応させることによって得ることができる。（参考文献：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  １，１９９６，２０６９）
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２６）式（１）で表わされる化合物は、式（２）で表される化合物を適切な有機溶媒（例えば塩化メチレン）中、０℃から室温の範囲で、酸（例えばトリフルオロ酢酸）と反応させることによって得ることができる。（参考図書：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）
2006098519.tif 000083
２７）式（４５）または（４８）で表わされる化合物は、それぞれ式（４４）または（４７）で表される化合物を適切な有機溶媒（例えば塩化メチレン）中、０℃から室温の範囲で、酸（例えばトリフルオロ酢酸）と反応させることによって得ることができる。
本発明の化合物または医学上許容される塩を有効成分として含有する製剤は、通常製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。製剤用の担体や賦形剤としては、固体または液体いずれでも良く、例えば乳糖、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコール等やその他常用のものが挙げられる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
本発明である、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２阻害剤が有用な疾患としては、神経変性および／もしくは神経学的障害（痴呆を含む）、敗血症、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、炎症性腸疾患、乾癬、糖尿病、癌、虚血再潅流障害、血管形成性障害、悪液質、肥満症、血管新生、喘息、または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））などが挙げられる。
また、自己免疫性疾患は、具体的には、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、若年性リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、移植片対宿主疾患、糖尿病またはクローン（Ｃｒｏｈｎ）病などが挙げられる。
本発明の化合物の投与量は、疾患の種類、投与経路、患者の年齢と性別、および、疾患の程度などによって異なるが、通常成人一人当たり１〜５００ｍｇ／日である。
【実施例】
【０００６】
本発明を以下、具体的な実施例に基づいて説明する。しかしながら、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない
以下の実施例において各化合物に付された化合物番号は、上記表Ａ〜Ｇにおいて好適な具体例として挙げた化合物に付された化合物番号と対応している。単離された新規化合物の構造は、１Ｈ−ＮＭＲおよび／または電子スプレイ源を備えた単一四重極装置（ｓｉｎｇｌｅ  ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ）を用いる質量分析、その他適切な分析法により確認した。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６またはＣＤＣｌ３）については、その化学シフト（δ：ｐｐｍ）およびカプリング定数（Ｊ：Ｈｚ）を示す。質量分析の結果については、Ｍ＋Ｈ、すなわち化合物分子質量（Ｍ）にプロトン（Ｈ）が付加した値として観測された測定値を示す。また「ＨＰＬＣ保持時間」とは、下記分析条件でのＨＰＬＣ分析における化合物の保持時間（単位：分）を示す。
ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）条件
測定系：ヒューレットパッカード１１００ＨＰＬＣ
カラム：カデンツァＣＤ−Ｃｌ８（インタクト）１００ｍｍ×４．６ｍｍ（内径）
カラム温度：４０℃
［ＨＰＬＣ条件  Ａ］
溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル＝９５／５
０．０５％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）
Ｂ：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル＝５／９５
０．０５％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）
流速：１．０ｍＬ／分
勾配：
０〜１分、溶媒Ｂ：１０％  溶媒Ａ：９０％
１〜１３分、溶媒Ｂ：１０％→７０％  溶媒Ａ：９０％→３０％
１３〜１４分、溶媒Ｂ：７０％→１００％  溶媒Ａ：３０％→０％
１４〜１６分、溶媒Ｂ：１００％  溶媒Ａ：０％
１６〜１９分、溶媒Ｂ：１００％→１０％  溶媒Ａ：０％→９０％
［ＨＰＬＣ条件  Ｂ］
溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル＝９５／５
０．０５％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）
Ｂ：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル＝５／９５
０．０５％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）
流速：１．０ｍＬ／分
勾配：
０〜１分、溶媒Ｂ：１％  溶媒Ａ：９９％
１〜１３分、溶媒Ｂ：１％→５５％  溶媒Ａ：９９％→４５％
１３〜１４分、溶媒Ｂ：５５％→１００％  溶媒Ａ：４５％→０％
１４〜１６分、溶媒Ｂ：１００％  溶媒Ａ：０％
１６〜１９分、溶媒Ｂ：１００％→１％  溶媒Ａ：０％→９９％
参考例１．６−アリル−５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの合成
2006098519.tif 000084
ナトリウムエトキシド（７．８ｇ，０．１１ｍｏｌ）のエタノール（０．２Ｌ）溶液に、室温にて３−アミノピラゾール（５．０ｇ，０．６ｍｏｌ）とジエチルアリルマロネート（１２ｍＬ，０．６１ｍｏｌ）を加えた。これを２４時間加熱還流した後、室温に戻してから溶媒を留去した。その残渣を水（１５０ｍＬ）に溶解し、酢酸エチルで洗浄した。この水層に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加えて酸性にして、生じた沈殿物をろ過により集めた。そのろ過物を減圧下乾燥させ、６−アリル５，７−ジヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（９．３ｇ）を得た。
上記のジヒドロキシ体をオキシ塩化リン（０．２１ｋｇ）に懸濁させ、１２０℃で５時間撹拌した後、過剰のオキシ塩化リンを留去した。その残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出した酢酸エチル層を集めて、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別後に溶媒を留去して、残渣をカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、表題化合物（５．２ｇ，４０％収率，２段階）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．１９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９８−５．８８（ｍ，１Ｈ），５．２０−５．１３（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｄｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１．６Ｈｚ，２Ｈ）．
参考例２．２−（５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−エタノールの合成
2006098519.tif 000085
６−アリル５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１．８２ｇ，７．８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２４ｍＬ）−水（６ｍＬ）混合溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（５．１２ｇ，２３．９ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（２．５ｗ／ｖ％，ｔｅｒｔ−ブタノール，３ｍＬ，０．２３ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別後に溶媒を留去して、５，７−ジクロロ６−（２−オキソ−エチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを得た。
上記のアルデヒド体（１．８２ｍｍｏｌ）をメタノール（２７ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（３０２ｍｇ，７．９８ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。反応混合物を３０分間撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別後に溶媒を留去して、残渣をカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、表題化合物（６１７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．１７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｔ，２Ｈ），３．２１（ｔ，２Ｈ）．
参考例３．６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−エチル］−５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの合成
2006098519.tif 000086
２−（５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−エタノール（６４０ｍｇ，２．７７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３．８６ｍＬ，２７．７ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１．２５ｇ，８．３１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出した酢酸エチル層を集めて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別後に溶媒を留去して、残渣をカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、表題化合物（１．０４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．１７（ｓ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２４−３．１９（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）．
参考例４．３−（５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−プロパン−１−オールの合成
2006098519.tif 000087
６−アリル５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５．８ｇ，２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８５ｍＬ）溶液に、氷冷下、ボラン−ジメチルスルフィド複合体（２ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，２０ｍＬ，４１ｍｍｏｌ）を３０分かけて加えた。これを室温にて１時間撹拌した後、再び氷冷し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を２０分かけて加え、過酸化水素（３０％水溶液，３ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２５−５０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製して表題化合物（３．４ｇ，３１％収率）を得た。
参考例５．｛６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝［４−（２−メトキエトキシ）フェニル］アミンの合成
2006098519.tif 000088
６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−エチル］−５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５１２ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（３．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（８３６μＬ，５．９６ｍｍｏｌ）および４−（２−メトキシエトキシ）−フェニルアミン（２９９ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）を加えて、８５℃で加熱撹拌した。反応終了後、溶媒を濃縮し、炭酸水素ナトリウムを加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出した酢酸エチル層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別後に濃縮して、表題化合物を得た
参考例６．｛６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
2006098519.tif 000089
｛６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝［４−（２−メトキエトキシ）−フェニル］アミン（５７０ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７．０ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５１５μＬ，２．２４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３５．２ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加えて、４０℃で加熱撹拌した。反応終了後、溶媒を濃縮し、炭酸水素ナトリウムを加えて、塩化メチレンで抽出した。抽出した塩化メチレン層を集めて、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別後に濃縮して、表題化合物を得た。
参考例７．（Ｓ）−３−｛７−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［４−（２−メトキエトキシ）フェニル］アミノ｝−６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
2006098519.tif 000090
｛６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−エチル］−５−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−［４−（２−メトキシエトキシ）−フェニル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５７０ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（１．５１ｇ）を加えて、８５℃で４８時間撹拌した。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（３５％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、表題化合物（２０４ｍｇ）を得た。
参考例８．（Ｓ）−３−［７−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［４−（２−メトキシエトキシ）−フェニル］−アミノ｝−６−（２−ヒドロキシエチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2006098519.tif 000091
（Ｓ）−３−｛７−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［４−（２−メトキエトキシ）−フェニル｝−アミノ｝−６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−エチル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９３ｍｇ，０．２６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（４７４μＬ，０．４７４ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて１．５時間撹拌した。反応終了後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出した酢酸エチル層を集めて、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別後に濃縮し、表題化合物（２３３ｍｇ）を得た。
参考例９．（Ｓ）−３−［７−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［４−（２−メトキシエトキシ）−フェニル］−アミノ｝−６−（２−メタンスルホニルオキシ−エチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
2006098519.tif 000092
（Ｓ）−３−［７−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［４−（２−メトキシエトキシ）−フェニル］−アミノ｝−６−（２−ヒドロキシエチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１６ｍｇ，０．３４５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（４８０μＬ，３．４５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（８０μＬ，１．０４ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて３０分撹拌した。反応終了後、塩化アンモニウム水溶液を加えて塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別後に濃縮をして、表題化合物（２５８ｍｇ）を得た。
参考例１０．｛５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルアミノ）６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−（４−エトキシフェニル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
2006098519.tif 000093
｛５−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−（４−エトキシフェニル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３３μＬ，０．２４ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３２ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて撹拌した。反応終了後、塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出した酢酸エチル層を集めて、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別後に濃縮して、表題化合物を得た。
実施例１．（Ｓ）−３−（８−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［４−（２−メトキシエトキシ）−フェニル］−アミノ｝−６，７−ジヒドロ−１，４，５，８ａ−テトラアザ−ｓ−インダセン−５−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
2006098519.tif 000094
（Ｓ）−３−［７−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［４−（２−メトキシエトキシ）−フェニル］−アミノ｝−６−（２−メタンスルホニルオキシ−エチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６２ｍｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．８ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（ミネラルオイル４０％添加）（２２ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて３０分撹拌した。反応終了後、塩化アンモニウム水溶液を加えて、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別後に濃縮し、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（ＨＰＬＣ条件  Ａ）：１５．４２分
ＥＳＩ／ＭＳ：６１０．１５（Ｍ＋Ｈ，Ｃ３２Ｈ４４Ｎ６Ｏ８）
実施例２．（Ｓ）−３−（８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−１，４，５，８ａ−テトラアザ−ｓ−インダセン−５−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
2006098519.tif 000095
（Ｓ）−３−［７−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イル）］−アミノ｝−６−（２−メタンスルホニルオキシ−エチル）−ピラゾロ［１５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例１と同様の方法により表題化合物を合成した。
ＨＰＬＣ保持時間（ＨＰＬＣ条件  Ａ）：１５．５５分
ＥＳＩ／ＭＳ：６０６．１０（Ｍ＋Ｈ，Ｃ３１Ｈ３９Ｎ７Ｏ４Ｓ１）
参考例１１．（６−アリル−５−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−（４−エトキシフェニル）−アミンの合成
2006098519.tif 000096
６−アリル５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５．９８ｇ）のイソプロパノール（５２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１２．７ｍＬ）およびフェネチジン（４．３０ｇ）を加え、混合物を４０℃で５時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出した酢酸エチル層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別後に濃縮して、表題化合物（８．６２ｇ）を得た。
参考例１２．３−［５−クロロ−７−（４−エトキシフェニルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル］−プロパン−１−オールの合成
2006098519.tif 000097
３−（５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−プロパン−１−オール（２２４ｍｇ，０．９１０ｍｍｏｌ）のイソプロパノール溶液（３ｍＬ）に、トリエチルアミン（２５３μＬ，１．８２ｍｍｏｌ）およびフェネチジン（１２８μＬ，１．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で５時間撹拌した反応終了後、溶媒を留去し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出した酢酸エチル層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥した硫酸ナトリウムを濾別後に濃縮して、その残渣をカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、表題化合物（２１２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）．
参考例１３．｛６−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−プロピル］−５−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−（４−エトキシフェニル）−アミンの合成
2006098519.tif 000098
［６−（３−ヒドロシキ−プロピル）−５−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（４−エトキシフェニル）−アミン（１．４３ｇ，４．１２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１４ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（８６１μＬ，６．１８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（８０８ｍｇ，５．３６ｍｍｏｌ）加え、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別後に溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（１０−１５％酢酸エチル−ヘキサン）で精製して表題化合物（２．０３ｇ，１００％収率）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝７１Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），−０．０３（ｓ，９Ｈ）
参考例１４．（６−アリル−５−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−（４−エトキシフェニル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
2006098519.tif 000099
（６−アリル−５−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−（４−エトキシフェニル）−アミン（８．６２ｇ）の１，４−ジオキサン（１３０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシレート（１１．４ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．８０ｇ）を加えて室温にて２時間撹拌した。反応終了後に溶媒を留去して、残渣をカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製して表題化合物（１０．４９ｇ，９３％収率）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．１６（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），５．００（ｔｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）．
参考例１５．［５−クロロ−６−（２−オキソ−エチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（４−エトキシフェニル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
2006098519.tif 000100
（６−アリル−５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン７−イル）−（４−エトキシフェニル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ，３．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）−水（３ｍＬ）混合溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（２．３ｍｇ，１０．５ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（２．５ｗ／ｖ％，ｔｅｒｔ−ブタノール，１．８ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した後、亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別後に溶媒を留去して、残渣をカラムクロマトグラフィー（２０％  酢酸エチル−ヘキサン）にて精製し、表題化合物（８９５ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ，５９％収率）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：９．４４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈ，２Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝３７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｓ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
参考例１６．｛７−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−エトキシフェニル）−アミノ］−５−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル｝−酢酸の合成
2006098519.tif 000101
［５−クロロ−６−（２−オキソ−エチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（４−エトキシフェニル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４３１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）−ｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）混合溶媒に、リン酸二水素ナトリウム（１．５６ｇ，１０ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−ブテン（１．１ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）および亜塩素酸ナトリウム（１８１ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応終了後に水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別後に溶媒を留去して、表題化合物（４６８ｍｇ）を得た。
参考例１７．［５−クロロ−６−（３−オキソ−プロピル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（４−エトキシフェニル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
2006098519.tif 000102
［５−クロロ−６−（３−ヒドロキシプロピル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（４−エトキシフェニル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５５ｍｇ，０．３４６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．７ｍＬ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（１５２ｍｇ，０．３８１ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。室温で１６時間撹拌した後、セライトでろ過し、ろ液を濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（１０−２０％  酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、表題化合物（１１７ｍｇ，７６％収率）を得た
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：９．６８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）．
参考例１８．｛６−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−プロピル］−５−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−（４−エトキシフェニル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
2006098519.tif 000103
｛６−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−プロピル］−５−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−（４−エトキシフェニル）−アミン（１．８９ｇ，４．１２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（８６１μＬ，６．１８ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０８ｇ，４．８４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５０．３ｍｇ，０．４１２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応終了後、塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を集めて、炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別後に溶媒を留去して、残渣をカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、表題化合物（２．０３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．０６４（ｓ，６Ｈ）．
参考例１９．［５−クロロ−６−（３−ヒドロキシプロピル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（４−エトキシフェニル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
2006098519.tif 000104
（６−アリル−５−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−（４−エトキシフェニル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ，７．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２３ｍＬ）溶液に、氷冷下、ボラン−ジメチルスルフィド複合体（２ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、５．６ｍＬ，２３ｍｍｏｌ）を３０分かけて加えた。次いで室温にて２時間撹拌した後、再び氷冷し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１１．２ｍＬ，１１．２ｍｍｏｌ）を２０分かけて加え、過酸化水素（３０％水溶液，０．８１ｍＬ，８．４ｍｍｏｌ）を加えた後、１時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別後に溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製して表題化合物（２．０２ｇ，６５％収率）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．１５（ｓ．１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）．
参考例２０．［５−クロロ−６−（２−ヒドロキシエチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（４−エトキシフェニル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
2006098519.tif 000105
（６−アリル−５−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−（４−エトキシフェニル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ，３．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）−水（３ｍＬ）混合溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（２．３ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（２．５ｗ／ｖ％，ｔｅｒｔ−ブタノール，１．８ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した後、亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別後に溶媒を留去して、［５−クロロ−６−（２−オキソ−エチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（４−エトキシフェニル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
上記の生成物をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（０．１４ｇ，３．５ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。反応混合物を３０分間撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別後、溶媒を留去して、残渣をカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、表題化合物（１．０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．１７（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｂｒ，１Ｈ），３．５８（ｂｒ，１Ｈ），３．００（ｂｒ，２Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
参考例２１．［５−クロロ−６−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（４−エトキシフェニル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
2006098519.tif 000106
（６−アリル−５−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−（４−エトキシフェニル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ，２．３３ｍｍｏｌ）のアセトン（１１ｍＬ）−水（２２ｍＬ）混合溶液に、Ｎ−メチルモルホリン  Ｎ−オキシド（３２７ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（２．５ｗ／ｖ％，ｔｅｒｔ−ブタノール，１．４６ｍＬ，０．１１６ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えた。次いで室温に昇温し、１６時間撹拌した。反応終了後、亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を集めて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別後に溶媒を留去して、残渣をカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、表題化合物（９４７ｍｇ）を得た。
参考例２２．｛６−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−５−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−（４−エトキシ−フェニル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
2006098519.tif 000107
［５−クロロ−６−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（４−エトキシフェニル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３．６ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３００μＬ，２．１６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１９５ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン（１３ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）を加えた反応液を室温で５時間撹拌した後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出した酢酸エチル層を集めて、炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄した後に、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別後に溶媒を留去して、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（５０３ｍｇ）を得た。
参考例２３．（Ｓ）−３−［７−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−エトキシフェニル）−アミノ］−６−（２−ヒドロキシエチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
2006098519.tif 000108
［５−クロロ−６−（２−ヒドロキシエチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（４−エトキシフェニル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ）と（Ｓ）−３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（９００ｍｇ）の混合物を９０℃で１６時間撹拌した。この混合物に、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別後に溶媒を留去して、表題化合物を得た。
参考例２４．（Ｓ）−３−［７−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−エトキシフェニル）−アミノ］−６−（３−ヒドロキシプロピル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
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（Ｓ）−３−［７−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−エトキシフェニル）−アミノ］−６−（３−ｔｅｒｔブチルジメチルシロキシプロピル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３．３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．３ｍＬ）溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，２６μＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応終了後、混合物をＰＴＬＣ（５０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、表題化合物（７．７ｍｇ）を得た。
参考例２５．（Ｓ）３−［７−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−エトキシフェニル）−アミノ］−６−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
2006098519.tif 000110
（Ｓ）−３−［７−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−エトキシフェニル）−アミノ］−６−（２−ヒドロキシエチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６９３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（２９０μＬ，２．０８ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホニルクロライド（８０μＬ，１．０４ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。反応終了後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別後に溶媒を留去して、表題化合物を得た。
実施例３．（Ｓ）−３−｛８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−エトキシフェニル）−アミノ］−６，７−ジヒドロ−１，４，５，８ａ−テトラアザ−ｓ−インダセン−５−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
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（Ｓ）−３−［７−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−エトキシフェニル）−アミノ］−６−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６９３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）混合溶液に、水素化ナトリウム（ミネラルオイル４０％添加）（５５ｍｇ）を氷冷下加えて、反応混合物を２時間撹拌した。反応終了後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別後に溶媒を留去して、表題化合物を組精製物として得た。組精製物は精製することなく、次の反応に用いた。
ＨＰＬＣ保持時間（ＨＰＬＣ条件  Ａ）：１５．９２分
ＥＳＩ／ＭＳ：５７９．２０（Ｍ＋Ｈ，Ｃ３１Ｈ４２Ｎ６Ｏ５）
参考例２６．（Ｓ）−３−（２−｛７−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−エトキシフェニル）−アミノ］−５−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル｝−アセチルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
2006098519.tif 000112
｛７−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−エトキシフェニル）−アミノ］−５−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル｝−酢酸（１０．３ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（９．２ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）混合溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ）およびＯ−（７−ベンゾトリアゾール−１−イル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト（１３．１ｍｇ，０．０３４５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応溶液に塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別後に溶媒を留去して、残渣をＰＴＬＣ（５０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、表題化合物（１０．８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．１６（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．０７（ｍ，６Ｈ），２．４７−２．３１（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４．（Ｓ）−３−｛８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−エトキシフェニル）−アミノ］−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１，４，５，８ａ−テトラアザ−ｓ−インダセン−５−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
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（Ｓ）−３−（２−｛７−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−エトキシフェニル）−アミノ］−５−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル｝−アセチルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）混合溶液に、水素化ナトリウム（ミネラルオイル４０％添加）（１０ｍｇ）を加え、１時間室温にて撹拌した。反応溶液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別後に溶媒を留去して、表題化合物を得た。
参考例２７．（Ｓ）−３−（アリル−｛６−アリル−７−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−エトキシフェニル）−アミノ］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル｝−アミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
2006098519.tif 000114
（Ｓ）−３−｛６−アリル−７−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−エトキシフェニル）−アミノ］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合溶媒中、０℃で水素化ナトリウムとアリルブロミドを加えて７０℃で５時間撹拌した。その混合溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を集めて硫酸ナトリウムした。硫酸ナトリウムを濾別後に溶媒を留去して、表題化合物（１０２ｍｇ）を得た。
実施例５．（Ｓ）−３−｛１０−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−エトキシフェニル）−アミノ］−６，９−ジヒドロ−１，４，５，１０ａ−テトラアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
2006098519.tif 000115
（Ｓ）３−（アリル−｛６−アリル−７−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−エトキシフェニル）−アミノ］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル｝−アミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８．５ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）のトルエン（０．７ｍＬ）溶液に、Ｇｒｕｂｂｓ触媒（８．４ｍｇ，０．０１０３ｍｍｏｌ）を加えて、１６時間４０℃で撹拌した。その後、溶媒を留去して、残渣をＰＴＬＣ（３０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し表題化合物（１０ｍｇ）を得た。
実施例６．（Ｓ）−３−｛１０−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−エトキシフェニル）−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−１，４，５，１０ａ−テトラアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
2006098519.tif 000116
（Ｓ）−３−｛１０−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−エトキシフェニル）−アミノ］−６，９−ジヒドロ−１，４，５，１０ａ−テトラアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２．５ｍｇ）をパラジウム−炭素（１５ｍｇ）存在下、エタノール（１．２ｍＬ）中、水素ガス雰囲気下で水素添加を行った。反応終了後、パラジウム−炭素をろ過により除き、ろ液を濃縮し、表題化合物を得た。
実施例７．（４−エトキシフェニル）−（５−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，５，８ａ−テトラアザ−ｓ−インダセン−８−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
2006098519.tif 000117
［５−クロロ−６−（２−オキソ−エチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（４−エトキシフェニル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ，２．３ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン塩酸塩（０．８１ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、シアン化ホウ素ナトリウム（０．７３ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で１６時間加熱した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を集めて飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別後に溶媒を留去して、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．２６（ｄ，１Ｈ），３．９７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｂｒ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８．（Ｓ）−３−｛８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−エトキシフェニル）−アミノ］−１，４，５，８ａ−テトラアザ−ｓ−インダセン−５−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
2006098519.tif 000118
（Ｓ）−３−｛６−アリル−７−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−エトキシフェニル）−アミノ］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７５ｍｇ，０．６３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．２ｍＬ）−水（０．８ｍＬ）の混合溶媒に、過ヨウ素酸ナトリウム（４０５ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（２．５ｗ／ｖ％ｔｅｒｔ−ブタノール溶液；７９３μＬ，０．０６３ｍｍｏｌ）を加えて撹拌した。反応終了後、亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出した酢酸エチル層を集めて飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別後に溶媒を留去して、表題化合物を得た。
実施例９．（Ｓ）−３−［８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−エトキシフェニル）−アミノ］−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−１，４，５，８ａ−テトラアザ−ｓ−インダセン−５−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
2006098519.tif 000119
（Ｓ）−３−｛７−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−エトキシフェニル）−アミノ］−６−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８．６ｍｇ，０．０４９５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液に、０℃でＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（２５．２ｍｇ，０．０５９４ｍｍｏｌ）を加えて、その後、室温に昇温して３時間撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、その残渣をＰＴＬＣ（３０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、表題化合物（１４．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．０５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｂｒ，２Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ），０．８３（ｓ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，９Ｈ），０．０２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
参考例２８．（Ｓ）−３−［７−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−エトキシフェニル）−アミノ｝−６−｛３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル｝−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
2006098519.tif 000120
｛６−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−５−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−（４−エトキシ−フェニル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、参考例７と同様の方法により表題化合物を合成した。
参考例２９．（Ｓ）−３−［７−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−エトキシフェニル）−アミノ｝−６−｛３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−メタンスルホニルオキシ−プロピル｝−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
2006098519.tif 000121
（Ｓ）−３−［７−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−エトキシフェニル）−アミノ｝−６−｛３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル｝−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、参考例２５と同様の方法により表題化合物を合成した。
実施例１０．（Ｓ）−３−［８−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−エトキシフェニル）−アミノ｝−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６，７−ジヒドロ−１，４，５，８ａ−テトラアザ−ｓ−インダセン−５−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
2006098519.tif 000122
（Ｓ）−３−［７−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−エトキシフェニル）−アミノ｝−６−｛３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−メタンスルホニルオキシ−プロピル｝−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例１と同様の方法により表題化合物を合成した。
実施例１１．（Ｓ）−（４−エトキシフェニル）−（５−ピペリジン−３−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，５，８ａ−テトラアザ−ｓ−インダセン−８−イル）−アミン（化合物番号：Ａ−００８）の合成
2006098519.tif 000123
（Ｓ）−３−｛８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−エトキシフェニル）−アミノ］−６，７−ジヒドロ−１，４，５，８ａ−テトラアザ−ｓ−インダセン−５−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６９３ｍｍｏｌ）塩化メチレン（４ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温まで自然昇温させ、１６時間撹拌した。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液に反応混合物を注ぎ込み、その混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒留去した。残渣はＰＴＬＣ｛１０％（２ｍｏｌ／Ｌアンモニア／メタノール）−塩化メチレン｝で精製し、表題化合物（９７．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．７４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｔ，１Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｔ，２Ｈ），１．７９（ｍ，３Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｔ，３Ｈ）．
ＨＰＬＣ保持時間（ＨＰＬＣ条件  Ａ）：７．３０分
ＥＳＩ／ＭＳ：３７９．１５（Ｍ＋Ｈ，Ｃ２１Ｈ２６Ｎ６Ｏ）
実施例１２．（Ｓ）−（４−エトキシフェニル）−（５−ピペリジン−３−イル−５Ｈ−１，４，５，８ａ−テトラアザ−ｓ−インダセン−８−イル）−アミン（化合物番号：Ｆ−００１）の合成
2006098519.tif 000124
（Ｓ）−３−｛８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−エトキシフェニル）−アミノ］−１，４，５，８ａ−テトラアザ−ｓ−インダセン−５−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例１１と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．３０（ｂｒ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．１３−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＨＰＬＣ保持時間（ＨＰＬＣ条件  Ａ）：７．９１分
ＥＳＩ／ＭＳ：３７７．１４（Ｍ＋Ｈ，Ｃ２１Ｈ２４Ｎ６Ｏ１）
実施例１３．（Ｓ）−（４−エトキシフェニル）−（５−ピペリジン−３−イル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，５，１０ａ−テトラアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−１０−イル）−アミン（化合物番号：Ｇ−００１）の合成
2006098519.tif 000125
（Ｓ）３−｛１０−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−エトキシフェニル）−アミノ］−６，９−ジヒドロ−１，４，５，１０ａ−テトラアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例１１と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．８１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＨＰＬＣ保持時間（ＨＰＬＣ条件  Ａ）：９．１７分
ＥＳＩ／ＭＳ：４０５．０４（Ｍ＋Ｈ，Ｃ２３Ｈ２８Ｎ６Ｏ１）
実施例１４．（Ｓ）−（４−エトキシフェニル）−（５−ピペリジン−３−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，５，１０ａ−テトラアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−１０−イル）−アミン（化合物番号：Ｃ−００１）の合成
2006098519.tif 000126
（Ｓ）−３−｛１０−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−エトキシフェニル）−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−１，４，５，１０ａ−テトラアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例１１と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．７６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，３Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．６６（ｍ，５Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＨＰＬＣ保持時間：８．５９分
ＥＳＩ／ＭＳ：４０７．１２（Ｍ＋Ｈ，Ｃ２３Ｈ３０Ｎ６Ｏ１）
実施例１５．８−（４−エトキシフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−１，４，５，８ａ−テトラアザ−ｓ−インダセン−５−オール（化合物番号：Ａ−０２０）の合成
2006098519.tif 000127
（４−エトキシフェニル）−（５−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，５，８ａ−テトラアザ−ｓ−インダセン−８−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例１１と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．８４（ｄ，Ｊ＝２，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，６．６Ｈｚ），６．２６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＨＰＬＣ保持時間（ＨＰＬＣ条件  Ａ）：７．７４分
ＥＳＩ／ＭＳ：３１２．１５（Ｍ＋Ｈ，Ｃ１６Ｈ１７Ｎ５Ｏ２）
実施例１６．酢酸  ８−（４−エトキシフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−１，４，５，８ａ−テトラアザ−ｓ−インダセン−５−イル  エステル（化合物番号：Ａ−０２１）の合成
2006098519.tif 000128
８−（４−エトキシフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−１，４，５，８ａ−テトラアザ−ｓ−インダセン−５−オール（２．８ｍｇ）の塩化メチレン（０．５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（５０μＬ）および無水酢酸（５０μＬ）を加えた。室温にて３０分撹拌した後、溶媒を濃縮してその残渣をＰＴＬＣ（７０％酢酸エチル−ヘキサン）にて精製し、表題化合物（２．３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．９３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．３５（ｄ，１Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＨＰＬＣ保持時間（ＨＰＬＣ条件  Ａ）：１０．８分
ＥＳＩ／ＭＳ：３５４．０６（Ｍ＋Ｈ，Ｃ１８Ｈ１９Ｎ５Ｏ３）
実施例１７．［５−（４−アミノシクロヘキシル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，４，５，９ａ−テトラアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−９−イル］−（４−エトキシフェニル）−アミン（化合物番号：Ｂ−００２）の合成
2006098519.tif 000129
［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，４，５，９ａ−テトラアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−９−イル］−（４−エトキシフェニル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例１１と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．７５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｑ．Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＨＰＬＣ保持時間（ＨＰＬＣ条件  Ａ）：７．２分
ＥＳＩ／ＭＳ：４０７．３４（Ｍ＋Ｈ，Ｃ２３Ｈ３０Ｎ６Ｏ１）
実施例１８．（Ｓ）−（２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イル）−（５−ピペリジン−３−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，５，８ａ−テトラアザ−ｓ−インダセン−８−イル）−アミン（化合物番号：Ａ−０２２）の合成
2006098519.tif 000130
（Ｓ）３−（８−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［４（２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イル）−］−６，７−ジヒドロ−１，４，５，８ａ−テトラアザ−ｓ−インダセン−５−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例１１と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１０．６３（ｓ，２Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｑ，Ｊ＝３１．１Ｈｚ，９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４８−３．３４（ｍ，３Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０８−１．７９（ｍ，４Ｈ）．
ＨＰＬＣ保持時間（ＨＰＬＣ条件  Ａ）：６．１９分
ＥＳＩ／ＭＳ：４０６．１０（Ｍ＋Ｈ，Ｃ２１Ｈ２３Ｎ７Ｓ１）
実施例１９．（Ｓ）−［４−（２−メトキシエトキシ）−フェニル］−（５−ピペリジン−３−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，５，８ａ−テトラアザ−ｓ−インダセン−８−イル）−アミン（化合物番号：Ａ−０２３）の合成
2006098519.tif 000131
（Ｓ）３−（８−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［４−（２−メトキシエトキシ）−フェニル］−アミノ｝−６，７−ジヒドロ−１，４，５，８ａ−テトラアザ−ｓ−インダセン−５−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例１１と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１０．９３（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２．８Ｈｚ，２Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｄｑ，Ｊ＝２８．４Ｈｚ，６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．３０（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），２．０８−１．７９（ｍ，４Ｈ）．
ＨＰＬＣ保持時間（ＨＰＬＣ条件  Ａ）：６．１９分
ＥＳＩ／ＭＳ：４０９．１５（Ｍ＋Ｈ，Ｃ２２Ｈ２８Ｎ６Ｏ２）
実施例２０．（Ｓ）−（４−エトキシフェニル）−（３−フルオロ−５−ピペリジン−３−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，５，８ａ−テトラアザ−ｓ−インダセン−８−イル）−アミン（化合物番号：Ａ−０１８）の合成と（Ｓ）−（２，３−ジフルオロ−５−ピペリジン−３−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，５，８ａ−テトラアザ−ｓ−インダセン−８−イル）−（４−エトキシフェニル）−アミン（化合物番号：Ａ−０１９）
2006098519.tif 000132
（Ｓ）−３−｛８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−エトキシフェニル）−アミノ］−６，７−ジヒドロ−１，４，５，８ａ−テトラアザ−ｓ−インダセン−５−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．３ｍＬ）溶液に、氷冷下、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（３８．３ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．４ｍＬ）溶液を加え、室温で４日間撹拌した。反応終了後、０．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別後に溶媒を留去した。これに塩化メチレン（３．０ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加えて、室温で攪拌した。減圧下、溶媒を留去して、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た。
（Ｓ）−（４−エトキシフェニル）−（３−フルオロ−５−ピペリジン−３−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，５，８ａ−テトラアザ−ｓ−インダセン−８−イル）−アミン（化合物番号：Ａ−０１８）
収量：７．６ｍｇ
ＨＰＬＣ保持時間（ＨＰＬＣ条件  Ａ）：８．５０分
ＥＳＩ／ＭＳ：３９７．０８（Ｍ＋Ｈ，Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ６Ｏ１）
（Ｓ）−（２，３−ジフルオロ−５−ピペリジン−３−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，５，８ａ−テトラアザ−ｓ−インダセン−８−イル）−（４−エトキシフェニル）−アミン（化合物番号：Ａ−０１９）
収量：１４．９ｍｇ
ＨＰＬＣ保持時間（ＨＰＬＣ条件  Ａ）：１０．２３分
ＥＳＩ／ＭＳ：４１５．０７（Ｍ＋Ｈ，Ｃ２１Ｈ２４Ｆ２Ｎ６Ｏ１）
実施例２１．（Ｓ）−｛８−（４−エトキシ−フェニルアミノ）−５−ピペリジン−３−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，５，８ａ−テトラアザ−ｓ−インダセン−６−イル｝−メタノール（化合物番号：Ａ−０２４）の合成
2006098519.tif 000133
（Ｓ）−３−［８−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−エトキシフェニル）−アミノ｝−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６，７−ジヒドロ−１，４，５，８ａ−テトラアザ−ｓ−インダセン−５−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例１１と同様の方法により表題化合物を合成した。
ＨＰＬＣ保持時間（ＨＰＬＣ条件  Ａ）：６．４１分
ＥＳＩ／ＭＳ：４０９．１０（Ｍ＋Ｈ，Ｃ２２Ｈ２８Ｎ６Ｏ２）
実施例２２．（Ｓ）３−｛３−クロロ−８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−エトキシフェニル）−アミノ］−６，７−ジヒドロ−１，４，５，８ａ−テトラアザ−ｓ−インダセン−５−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
2006098519.tif 000134
（Ｓ）−３−｛８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−エトキシフェニル）−アミノ］−６，７−ジヒドロ−１，４，５，８ａ−テトラアザ−ｓ−インダセン−５−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２．５ｍｇ，０．０２１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液に、室温でＮ−クロロスクシンイミド（１５．３ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した酢酸エチル層を水、次いで飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別後に溶媒を留去して、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（ＨＰＬＣ条件  Ａ）：１６．６９分
ＥＳＩ／ＭＳ：６１３．１０（Ｍ＋Ｈ，Ｃ３１Ｈ４１ＣｌＮ６Ｏ５）
実施例２３．（Ｓ）−３−｛３−ブロモ−８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−エトキシフェニル）−アミノ］−６，７−ジヒドロ−１，４，５，８ａ−テトラアザ−ｓ−インダセン−５−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
2006098519.tif 000135
（Ｓ）３−｛８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−エトキシフェニル）−アミノ］−６，７−ジヒドロ−１，４，５，８ａ−テトラアザ−ｓ−インダセン−５−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０．０ｍｇ，０．０３４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液に、冷氷下でＮ−ブロモスクシンイミド（３１．４ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。反応終了後、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、次いで飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した硫酸ナトリウムを濾別後に溶媒を留去して、残渣をカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、表題化合物（１６．８ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（ＨＰＬＣ条件  Ａ）：１６．７９分
ＥＳＩ／ＭＳ：６５７．０５、６５９．１０（Ｍ＋Ｈ，Ｃ３１Ｈ４１ＢｒＮ６Ｏ５）
実施例２４．（Ｓ）−（４−エトキシフェニル）−（３−クロロ−５−ピペリジン−３−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，５，８ａ−テトラアザ−ｓ−インダセン−８−イル）−アミン（化合物番号：Ａ−１０１）の合成
2006098519.tif 000136
（Ｓ）−３−｛３−クロロ−８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−エトキシフェニル）−アミノ］−６，７−ジヒドロ−１，４，５，８ａ−テトラアザ−ｓ−インダセン−５−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例１１と同様の方法により表題化合物を合成した
ＨＰＬＣ保持時間（ＨＰＬＣ条件  Ａ）：９．８２分
ＥＳＩ／ＭＳ：４１３．０５（Ｍ＋Ｈ，Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ１）
実施例２５．（Ｓ）−（４−エトキシフェニル）−（３−ブロモ−５−ピペリジン−３−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，５，８ａ−テトラアザ−ｓ−インダセン−８−イル）−アミン（化合物番号：Ａ−１０２）の合成
2006098519.tif 000137
（Ｓ）−３−｛３−ブロモ−８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−エトキシフェニル）−アミノ］−６，７−ジヒドロ−１，４，５，８ａ−テトラアザ−ｓ−インダセン−５−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例１１と同様の方法により表題化合物を合成した。
ＨＰＬＣ保持時間（ＨＰＬＣ条件  Ａ）：１０．０４分
ＥＳＩ／ＭＳ：４５６．９５、４５９．００（Ｍ＋Ｈ，Ｃ２１Ｈ２５ＢｒＮ６Ｏ１）
実施例２６．（Ｓ）−フラン２−イル−（５−ピペリジン−３−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，５，８ａ−テトラアザ−ｓ−インダセン−８−イル）−アミン（化合物番号：Ａ−０９５）と（Ｓ）−５−ピペリジン−３−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，５，８ａ−テトラアザ−ｓ−インダセン−８−イル−アミン（化合物番号：Ａ−０９２）の合成
2006098519.tif 000138
（Ｓ）−３−｛８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−フラン２−イルメチルアミノ］−６，７−ジヒドロ−１，４，５，８ａ−テトラアザ−ｓ−インダセン−５−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０．０ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、室温まで自然昇温させ、４時間撹拌して、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して２種類の表題化合物を得た。
＊（化合物番号：Ａ−０９５）
収量：１８．０ｍｇ
ＨＰＬＣ保持時間（ＨＰＬＣ条件  Ａ）：５．４０分
ＥＳＩ／ＭＳ：３３８．９５（Ｍ＋Ｈ，Ｃ１８Ｈ２２Ｎ６Ｏ１）
＊（化合物番号：Ａ−０９２）
収量：１３．４ｍｇ
ＨＰＬＣ保持時間（ＨＰＬＣ条件  Ｂ）：２．５１分
ＥＳＩ／ＭＳ：２５９．００（Ｍ＋Ｈ，Ｃ１３Ｈ１８Ｎ６Ｏ１）
実施例２７．（Ｓ）−３−（３−ヨード−８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−｛４−（２−メトキシエトキシ）フェニル｝−アミノ］−６，７−ジヒドロ−１，４，５，８ａ−テトラアザ−ｓ−インダセン−５−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
2006098519.tif 000139
（Ｓ）−３−（８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−｛４−（２−メトキシエトキシ）フェニル｝−アミノ］−６，７−ジヒドロ−１，４，５，８ａ−テトラアザ−ｓ−インダセン−５−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１０．６ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液に、室温でＮ−ヨードスクシンイミド（４９．１ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、次いで飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別後に溶媒を留去して、残渣をカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、表題化合物（１１８．９ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（ＨＰＬＣ条件  Ａ）：１６．４８分
ＥＳＩ／ＭＳ：７３５．２４（Ｍ＋Ｈ，Ｃ３２Ｈ４３ＩＮ６Ｏ６）
実施例２８．（Ｓ）−３−［３−ヨード−８−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イル）−アミノ｝−６，７−ジヒドロ−１，４，５，８ａ−テトラアザ−ｓ−インダセン−５−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
2006098519.tif 000140
（Ｓ）−３−［８−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イル）−アミノ｝−６，７−ジヒドロ−１，４，５，８ａ−テトラアザ−ｓ−インダセン−５−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９７．６ｍｇ，０．１６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液に、室温でＮ−ヨードスクシンイミド（４３．５ｍｇ，０．１９３ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、次いで飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別後に溶媒を留去して、残渣をカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、表題化合物（１０９．７ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（ＨＰＬＣ条件  Ａ）：１６．６８分
ＥＳＩ／ＭＳ：７３２．１８（Ｍ＋Ｈ，Ｃ３１Ｈ３８ＩＮ７Ｏ４Ｓ）
実施例２９
以下の表Ｈに列挙された化合物を、実施例１１から２１、および２４から２６に記載のそれぞれの方法に従い、対応する出発原料および試薬を用いて合成した。表Ｈの各化合物に割り当てられた化合物番号は、上記表Ａ〜Ｇに具体例として列挙された化合物番号に対応している。単離された新規化合物の構造は、１Ｈ−ＮＭＲおよび／または電子スプレイ源を備えた単一四重極装置（ｓｉｎｇｌｅ  ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ）を用いる質量分析その他適切な分析法により確認した。
質量分析の結果については、Ｍ＋Ｈ、すなわち化合物分子質量（Ｍ）にプロトン（Ｈ）が付加した値として観測された測定値を示す。また「ＨＰＬＣ保持時間」とは、上記ＨＰＬＣ条件Ａ、またはＢの条件下に行われたＨＰＬＣ分析における化合物の保持時間（単位：分）を示す。「ＨＰＬＣ条件」とは、その時のＨＰＬＣ分析条件を示す。
【表Ｈ】
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実施例３０
［ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２酵素活性阻害を測定するための一般的測定方法］
（化合物溶液の調製）
化合物をＤＭＳＯに溶解して濃度２０ｍｍｏｌ／Ｌとし、−２０℃で保存した。この保存溶液をＤＭＳＯで順次希釈し、必要な範囲の２００倍濃度溶液を調製した。さらにこれを水で１：２０に希釈し、必要な範囲の１０倍濃度溶液を調製し、５０μＬの反応毎に各溶液を５μＬ用いた。全ての化合物の連続希釈を通じて最終ＤＭＳＯ濃度を０．５％に維持した。最終濃度範囲１００μｍｏｌ／Ｌから０．０３μｍｏｌ／Ｌで化合物の通常の試験をしたが、その活性によってはより低い濃度で試験したこともあった。
（ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２酵素活性測定）
被験化合物の５％ＤＭＳＯ溶液５μＬにペプチド基質溶液２５μＬを加えた後［基質ペプチド６０μｍｏｌ／Ｌ、ＡＴＰ２０μｍｏｌ／Ｌ、トリス緩衝液６０ｍｍｏｌ／Ｌ（ｐＨ７．５）、ＥＧＴＡ０．２ｍｍｏｌ／Ｌ、β−メルカプトエタノール０．２％、酢酸マグネシウム２０ｍｍｏｌ／Ｌ、［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ０．１μＣｉ（比放射能約１１０ＴＢｑ／ｍｍｏｌ）］、さらに２０μＬのＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２酵素溶液を加えて反応を開始させた［組換えヒトＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２  １０ｍＵ、トリス緩衝液５０ｍｍｏｌ／Ｌ（ｐＨ７．５）、ＥＧＴＡ０．１ｍｍｏｌ／Ｌ、β−メルカプトエタノール０．１％、ＢＳＡ０．１％］。室温で３０分間反応を行った後、５０μＬの２００ｍｍｏｌ／Ｌリン酸を加えて反応を停止し、さらに９０μＬの反応混合液をマルチスクリーンＰＨプレート（ミリポア）上に吸着させ、１００ｍｍｏｌ／Ｌリン酸で洗浄した。プレートを乾燥後、３０μＬのマイクロシント−０（パーキンエルマー）を加え、さらにシンチレーションカウンターによりｃｐｍを測定して阻害活性を決定した。基質ペプチドはＬｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ａｌａである。
（注釈）
％対照＝（Ｘ−Ｂ）／（Ｔｏｔ−Ｂ）×１００
％阻害＝１００−％対照
Ｘ＝被験化合物ウェルのｃｏｕｎｔ  ｐｅｒ  ｍｉｎｕｔｅ
Ｂ＝酵素を含まないウェルのｃｏｕｎｔ  ｐｅｒ  ｍｉｎｕｔｅ
Ｔｏｔ＝ＤＭＳＯ溶媒のみで被験化合物を含まないウェルのｃｏｕｎｔ  ｐｅｒ  ｍｉｎｕｔｅ
（ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２阻害活性の算出）
ＩＣ５０値＝５０％阻害の時の化合物濃度
表Ａ〜Ｇの化合物のＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２に対する有効性を下の表Ｊに示す。
（表中の活性強度は、＋＋＋はＩＣ５０値＜１０μｍｏｌ／Ｌ、＋＋は１０μｍｏｌ／Ｌ≦ＩＣ５０値＜５０μｍｏｌ／Ｌ、＋は５０μｍｏｌ／Ｌ≦ＩＣ５０値＜１００μｍｏｌ／Ｌであることを示している。）
【表Ｊ】
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【産業上の利用可能性】
【０００７】
本発明の化合物は、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２阻害剤として有用である。
また、本発明の化合物を有効成分として用いることにより、新規なＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２阻害剤、あるいは、新規な神経変性および／もしくは神経学的障害（痴呆を含む）、炎症性疾患、敗血症、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、糖尿病、癌、虚血再潅流障害、血管形成性障害、悪液質、肥満症、血管新生、喘息、または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療剤または治療方法が提供される。
【図１】
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【国際調査報告】
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