(57)【要約】  本発明は、大きな二光子吸収断面を示すアセチレン結合により連結されたビス（イミダゾリルポルフィリン金属錯体）を構成単位とし、末端に親水性置換基を有するイミダゾリルポルフィリン金属錯体が共有結合によって固定化されたポルフィリン連鎖体またはその塩を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（A）：
【化１】
2006095708.tif 000041
［式中、Ｒ１は、同一または異なって、カルボキシアルキル基（該カルボキシアルキル基のアルキル基の炭素原子数は１〜２０である）またはカルボキシル末端の置換基を有する炭素原子数７〜６０の置換アリール基を表し、
Ｉｍは、同一または異なって、次のＩｍ１あるいはＩｍ２：
【化２】
2006095708.tif 000042
［式中、Ｒ２は、メチル基または水素原子を表す。］で表されるイミダゾリル基を表し、
Ｍ１及びＭ２は、同一または異なって、ポルフィリン環の中心金属となり得、かつＩｍで表されるイミダゾリル基と配位結合を形成し得る金属イオンを表し、
Ｌ１は、同一または異なって、（−Ｃ≡Ｃ−）ｍ［式中、ｍは、１〜３の整数を表す。］で表される連結基を表し、
ａは、同一または異なって、水素原子、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基またはＣ６〜Ｃ２０のアリール基を表し、
Ｘは、同一または異なって、Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン基またはカルボニル基を表し
ｎは、０〜１００の整数を表し、
ｑは、同一または異なって、０〜６の整数を表し、
ｒは、同一または異なって、０〜４の整数を表す。］
で表される、ポルフィリン化合物またはその塩。
【請求項２】
一般式（A）において、Ｍ１及びＭ２が、同一または異なって亜鉛、鉄、コバルト、ルテニウム及びガリウムからなる群から選択される金属のイオンである請求項１に記載のポルフィリン化合物またはその塩。
【請求項３】
一般式（A）において、Ｒ１が、下記一般式（ａ）で表されるカルボキシアルキル基、下記構造式（ｂ）で表される４−カルボキシフェニル基、下記構造式（ｃ）で表される３，５−ジカルボキシフェニル基、下記一般式（ｄ）で表される３，５−ビス（トリス（カルボキシアルキル）メチルカルボキシアミド）フェニル基、下記構造式（ｅ）で表される４−カルボキシ−２，６−ビス（カルボキシメトキシ）フェニル基、及び下記一般式（ｆ）で表される４−（トリス（カルボキシアルキル）メチルカルボキシアミド）−２，６−ビス（トリス（カルボキシアルキル）メチルカルボキシアミドメトキシ）フェニル基からなる群から選択されるものである請求項１に記載のポルフィリン化合物またはその塩。
【化３】
2006095708.tif 000043
［式中、ｍ’は１〜６の整数を表し、ｐは同一または異なって、２〜４の整数を表す。］。
【請求項４】
一般式（A）において、Ｉｍが１−メチル−２−イミダゾリルを示し、Ｍ１及びＭ２が共に亜鉛イオンを示し、ｍが１、ａが水素原子、Ｘがメチレン、ｎが０〜１００、ｑが２、ｒが１である、請求項３に記載のポルフィリン化合物またはその塩。
【請求項５】
請求項１に記載のポルフィリン化合物またはその塩を含有する光線力学療法用光増感剤組成物。
【請求項６】
薬学的に許容される緩衝剤、無痛化剤、希釈剤及び等張剤からなる群より選択される少なくとも１つの成分をさらに含有する、請求項５に記載の光線力学療法用光増感剤組成物。
【請求項７】
請求項１に記載のポルフィリン化合物またはその塩を含有する二光子光線力学療法用光増感剤組成物。
【請求項８】
薬学的に許容される緩衝剤、無痛化剤、希釈剤及び等張剤からなる群より選択される少なくとも１つの成分をさらに含有する、請求項７に記載の二光子光線力学療法用光増感剤組成物。
【請求項９】
ヒトまたは動物に請求項１に記載のポルフィリン化合物またはその塩を投与する工程；及び
腫瘍部位に光照射する工程、
を含む、癌の改善または治療のための方法。
【請求項１０】
ヒトまたは動物の腫瘍部位に光線を照射することにより腫瘍に損傷を与える光線力学療法において、ヒトまたは動物に請求項１に記載のポルフィリン化合物またはその塩を投与することにより腫瘍部位において光増感をもたらす方法。
【請求項１１】
前記光増感が二光子励起に基づくものである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ヒトまたは動物の腫瘍部位に光線を照射することにより腫瘍に損傷を与える光線力学療法において、ヒトまたは動物に請求項１に記載のポルフィリン化合物またはその塩を投与することにより腫瘍部位に存在する該化合物またはその塩から一重項酸素を発生させる方法。
【請求項１３】
ヒトまたは動物に請求項１に記載のポルフィリン化合物またはその塩を投与する工程；及び
腫瘍部位に光照射する工程、
を含む、腫瘍細胞に損傷を与える方法。
【請求項１４】
請求項１に記載のポルフィリン化合物またはその塩の光線力学療法用光増感剤としての使用。
【請求項１５】
請求項１に記載のポルフィリン化合物またはその塩の光線力学療法用光増感剤組成物を製造するための使用。
【請求項１６】
請求項１に記載のポルフィリン化合物またはその塩の光線力学療法のための使用。
【請求項１７】
一般式(22)：
【化４】
2006095708.tif 000044
［式中、Ｒ１’は、カルボキシアルキル基（該カルボキシアルキル基のアルキル基の炭素原子数は１〜２０である）またはカルボキシル末端の置換基を有する炭素原子数７〜６０の置換アリール基の末端カルボキシル基が保護基で保護された構造を有する基を表し、
Ｉｍは、次のＩｍ１あるいはＩｍ２：
【化５】
2006095708.tif 000045
［式中、Ｒ２は、メチル基または水素原子を表す。］で表されるイミダゾリル基を表し、
Ｍ１及びＭ２は、同一または異なって、ポルフィリン環の中心金属となり得、かつＩｍで表されるイミダゾリル基と配位結合を形成し得る金属イオンを表し、Ｍ１及びＭ２は同じであっても異なっていてもよく、
Ｌ１は、同一または異なって、（−Ｃ≡Ｃ−）ｍ［式中、ｍは、１〜３の整数を表す。］で表される連結基を表し、
ａは、同一または異なって、水素原子、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基またはＣ６〜Ｃ２０のアリール基を表し、
Ｘは、同一または異なって、Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン基またはカルボニル基を表し
ｎは、０〜１００の整数を表し、
ｑは、同一または異なって、０〜６の整数を表し、
ｒは、同一または異なって、０〜４の整数を表す。］
で表されるポルフィリン化合物のカルボキシル基の保護基を脱保護して、一般式(A)：
【化６】
2006095708.tif 000046
［式中、Ｒ１は、カルボキシアルキル基（該カルボキシアルキル基のアルキル基の炭素原子数は１〜２０である）またはカルボキシル末端の置換基を有する炭素原子数７〜６０の置換アリール基を表す。
ａ、Ｉｍ、Ｌ１、Ｍ１、Ｍ２、Ｒ１、Ｘ、ｎ、ｑ、及びｒは、上記定義と同じ。］
で表されるポルフィリン化合物またはその塩を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、二光子吸収光線力学療法用の薬剤を提供するポルフィリン金属錯体、これを含む光線力学療法用光増感剤組成物、これらの製造方法及び使用ならびに当該錯体を用いる一重項酸素発生方法、腫瘍細胞の損傷方法、癌の改善又は治療方法及び光増感を起こさせる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
悪性腫瘍の治療は主に外科手術、化学療法、放射線療法によって行われているが患者の体力的負担や副作用、正常組織の破壊をいかに抑えられるかが課題である。光線力学療法（以下、「ＰＤＴ」ということもある）は患者負担が軽く、機能温存が可能な治療法として臨床応用が始まっており、高い治療成績を挙げてきている。しかし、現在のＰＤＴ用光増感剤（ヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン）は、その光吸収特性から、組織の透過率が高い７００ｎｍより長波長の近赤外光を使って治療を行うことができず、そのため表層部の腫瘍にしか適用できない欠点を持つ。【０００３】
二光子吸収剤は、本来吸収の無い近赤外の強いレーザー光が照射されると、二光子を同時に吸収して可視部の吸収帯が効率よく励起される非線形光学特性に基づいている。そのため、二光子吸収剤をＰＤＴに応用することができれば（二光子ＰＤＴ）、（１）組織に対する透過性の高い近赤外光レーザーを利用できるため深部の腫瘍へ適用できる、（２）レンズによる焦点近傍だけを二光子励起できるためピンポイントで二光子吸収剤を集積した腫瘍を攻撃できるという利点が期待できる。【０００４】
本発明者らは、アセチレン基でポルフィリン同士をメソ位で連結した化合物が非常に大きな二光子吸収断面積を示すことを見出した（特許文献１）。しかし当該化合物は非水溶性であるため、それをＰＤＴ用光増感剤として使うことはできなかった。
【特許文献１】特開２００４−１６８６９０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、大きな二光子吸収断面積を有する水溶性のポルフィリン化合物またはその塩、当該ポルフィリン化合物またはその塩を含むＰＤＴ用光増感剤組成物及び二光子ＰＤＴ用光増感剤組成物、これらの製造方法、当該ポルフィリン化合物またはその塩を用いる癌の改善または治療のための方法、当該ポルフィリン化合物またはその塩を用いて腫瘍部位において光増感をもたらす方法、当該ポルフィリン化合物またはその塩から一重項酸素を発生させる方法、当該ポルフィリン化合物またはその塩を用いて腫瘍細胞に損傷を与える方法、当該ポルフィリン化合物またはその塩のＰＤＴ用光増感剤としての使用、当該ポルフィリン化合物またはその塩のＰＤＴ用光増感剤組成物を製造するための使用ならびに当該ポルフィリン化合物またはその塩のＰＤＴのための使用を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、下記一般式（A）で表されるポルフィリン化合物及びその塩が、非常に大きな二光子吸収断面積を示す水溶性化合物であり、当該化合物がＰＤＴ効果を示すという知見を得た。本発明は、斯かる知見に基づき完成されたものである。【０００７】
本発明は、以下の項：
項１．次の一般式（A）：【０００８】
【化１】
2006095708.tif 000002
【０００９】
［式中、Ｒ１は、同一または異なって、カルボキシアルキル基（該カルボキシアルキル基のアルキル基の炭素原子数は１〜２０である）またはカルボキシル末端の置換基を有する炭素原子数７〜６０の置換アリール基を表し、
Ｉｍは、同一または異なって、次のＩｍ１あるいはＩｍ２：【００１０】
【化２】
2006095708.tif 000003
【００１１】
［式中、Ｒ２は、メチル基または水素原子を表す。］で表されるイミダゾリル基を表し、
Ｍ１及びＭ２は、同一または異なって、ポルフィリン環の中心金属となり得、かつＩｍで表されるイミダゾリル基と配位結合を形成し得る金属イオンを表し、
Ｌ１は、同一または異なって、（−Ｃ≡Ｃ−）ｍ［式中、ｍは、１〜３の整数を表す。］で表される連結基を表し、
ａは、同一または異なって、水素原子、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基またはＣ６〜Ｃ２０のアリール基を表し、
Ｘは、同一または異なって、Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン基またはカルボニル基を表し
ｎは、０〜１００の整数を表し、
ｑは、同一または異なって、０〜６の整数を表し、
ｒは、同一または異なって、０〜４の整数を表す。］
で表される、ポルフィリン化合物またはその塩；
項２．一般式（A）において、Ｍ１及びＭ２が、同一または異なって亜鉛、鉄、コバルト、ルテニウム及びガリウムからなる群から選択される金属のイオンである項１に記載のポルフィリン化合物またはその塩；
項３．一般式（A）において、Ｒ１が、下記一般式（ａ）で表されるカルボキシアルキル基、下記構造式（ｂ）で表される４−カルボキシフェニル基、下記構造式（ｃ）で表される３，５−ジカルボキシフェニル基、下記一般式（ｄ）で表される３，５−ビス（トリス（カルボキシアルキル）メチルカルボキシアミド）フェニル基、下記構造式（ｅ）で表される４−カルボキシ−２，６−ビス（カルボキシメトキシ）フェニル基、及び下記一般式（ｆ）で表される４−（トリス（カルボキシアルキル）メチルカルボキシアミド）−２，６−ビス（トリス（カルボキシアルキル）メチルカルボキシアミドメトキシ）フェニル基からなる群から選択されるものである項１または２に記載のポルフィリン化合物またはその塩；【００１２】
【化３】
2006095708.tif 000004
【００１３】
［式中、ｍ’は１〜６の整数を表し、ｐは同一または異なって、２〜４の整数を表す。］；
項４．一般式（A）において、Ｉｍが１−メチル−２−イミダゾリルを示し、Ｍ１及びＭ２が共に亜鉛イオンを示し、ｍが１、ａが水素原子、Ｘがメチレン、ｎが０〜１００、ｑが２、ｒが１である、項３に記載のポルフィリン化合物またはその塩；
項５．項１〜４のいずれかに記載のポルフィリン化合物またはその塩を含有する光線力学療法用光増感剤組成物；
項６．薬学的に許容される緩衝剤、無痛化剤、希釈剤及び等張剤からなる群より選択される少なくとも１つの成分をさらに含有する、項５に記載の光線力学療法用光増感剤組成物；
項７．項１〜４のいずれかに記載のポルフィリン化合物またはその塩を含有する二光子光線力学療法用光増感剤組成物；
項８．薬学的に許容される緩衝剤、無痛化剤、希釈剤及び等張剤からなる群より選択される少なくとも１つの成分をさらに含有する、項７に記載の二光子光線力学療法用光増感剤組成物、
を提供する。【００１４】
本発明はさらに、癌の改善または治療のための方法である項９；
項９．ヒトまたは動物に項１〜４のいずれかに記載のポルフィリン化合物またはその塩を投与する工程；及び
腫瘍部位に光照射する工程、
を含む、癌の改善または治療のための方法、
を提供する。【００１５】
本発明はさらに、腫瘍部位において光増感をもたらす方法である項１０及び項１１；
項１０．ヒトまたは動物の腫瘍部位に光線を照射することにより腫瘍に損傷を与える光線力学療法において、ヒトまたは動物に項１〜４のいずれかに記載のポルフィリン化合物またはその塩を投与することにより腫瘍部位において光増感をもたらす方法；及び
項１１．前記光増感が二光子励起に基づくものである、項１０に記載の方法、
を提供する。【００１６】
本発明はさらに、腫瘍部位に存在する該化合物またはその塩から一重項酸素を発生させる方法である項１２；
項１２．ヒトまたは動物の腫瘍部位に光線を照射することにより腫瘍に損傷を与える光線力学療法において、ヒトまたは動物に項１〜４のいずれかに記載のポルフィリン化合物またはその塩を投与することにより腫瘍部位に存在する該化合物またはその塩から一重項酸素を発生させる方法、
を提供する。【００１７】
本発明はさらに、腫瘍細胞に損傷を与える方法である項１３；
項１３．ヒトまたは動物に項１〜４のいずれかに記載のポルフィリン化合物またはその塩を投与する工程；及び
腫瘍部位に光照射する工程、
を含む、腫瘍細胞に損傷を与える方法、
を提供する。【００１８】
本発明はさらに、本発明のポルフィリン化合物またはその塩の使用に関する項１４〜項１６；
項１４．項１〜４のいずれかに記載のポルフィリン化合物またはその塩の光線力学療法用光増感剤としての使用；
項１５．項１〜４のいずれかに記載のポルフィリン化合物またはその塩の光線力学療法用光増感剤組成物を製造するための使用；及び
項１６．項１〜４のいずれかに記載のポルフィリン化合物またはその塩の光線力学療法のための使用、
を提供する。【００１９】
本発明はまた、ポルフィリン化合物またはその塩を製造する方法である以下の項１７：
項１７．一般式(22)：【００２０】
【化４】
2006095708.tif 000005
【００２１】
［式中、Ｒ１’は、カルボキシアルキル基（該カルボキシアルキル基のアルキル基の炭素原子数は１〜２０である）またはカルボキシル末端の置換基を有する炭素原子数７〜６０の置換アリール基の末端カルボキシル基が保護基で保護された構造を有する基を表し、
Ｉｍは、次のＩｍ１あるいはＩｍ２：【００２２】
【化５】
2006095708.tif 000006
【００２３】
［式中、Ｒ２は、メチル基または水素原子を表す。］で表されるイミダゾリル基を表し、
Ｍ１及びＭ２は、同一または異なって、ポルフィリン環の中心金属となり得、かつＩｍで表されるイミダゾリル基と配位結合を形成し得る金属イオンを表し、Ｍ１及びＭ２は同じであっても異なっていてもよく、
Ｌ１は、同一または異なって、（−Ｃ≡Ｃ−）ｍ［式中、ｍは、１〜３の整数を表す。］で表される連結基を表し、
ａは、同一または異なって、水素原子、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基またはＣ６〜Ｃ２０のアリール基を表し、
Ｘは、同一または異なって、Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン基またはカルボニル基を表し
ｎは、0〜100の整数を表し、
ｑは、同一または異なって、０〜６の整数を表し、
ｒは、同一または異なって、０〜４の整数を表す。］
で表されるポルフィリン化合物のカルボキシル基の保護基を脱保護して、一般式(A)：【００２４】
【化６】
2006095708.tif 000007
【００２５】
［式中、Ｒ１は、カルボキシアルキル基（該カルボキシアルキル基のアルキル基の炭素原子数は１〜２０である）またはカルボキシル末端の置換基を有する炭素原子数７〜６０の置換アリール基を表す。【００２６】
ａ、Ｉｍ、Ｌ１、Ｍ１、Ｍ２、Ｒ１、Ｘ、ｎ、ｑ、及びｒは、上記定義と同じ。］
で表されるポルフィリン化合物またはその塩を製造する方法、
を提供する。【００２７】
本発明はさらに、上記方法の原料である化合物(22)を製造する方法として、以下の項１８〜項２３を提供する：
項１８．触媒の存在下で一般式(1)【００２８】
【化７】
2006095708.tif 000008
【００２９】
［式中、ａは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基またはＣ６〜Ｃ２０のアリール基を表し、
Ｘは、Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン基またはカルボニル基を表し、
ｑは、０〜６の整数を表し、
ｒは、０〜４の整数を表す。］
で表される化合物と、式(2)【００３０】
【化８】
2006095708.tif 000009
【００３１】
で表される化合物とを反応させて、一般式(3)【００３２】
【化９】
2006095708.tif 000010
【００３３】
［式中、ａ、Ｘ、ｑ及びｒは上記一般式(1)における定義に同じ。］
で表される化合物を製造する方法：
項１９．触媒及びｐ−クロラニルの存在下で、上記化合物(3)、下記一般式(4)：
Ｉｍ−ＣＨＯ                （4）
［式中、Ｉｍは、次のＩｍ１あるいはＩｍ２：【００３４】
【化１０】
2006095708.tif 000011
【００３５】
（式中、Ｒ２は、メチル基または水素原子を表す。）
で表されるイミダゾリル基を表す。］
で表される化合物及び下記一般式（5）：
ＴＭＳ−（Ｃ≡Ｃ）ｓ−ＣＨＯ        (5)
[式中、ＴＭＳは、トリメチルシリル基を表し、ｓは、０〜３の整数を表す]
で表される化合物を反応させることよって、下記一般式(6)：【００３６】
【化１１】
2006095708.tif 000012
【００３７】
［式中、ａ、Ｉｍ、Ｘ、ｑ、ｒ及びｓは、上記一般式(3)、（4）及び（5）に同じ。ａ、Ｘ、ｑ及びｒは、夫々、同一または異なる。］
で表される化合物を製造する方法：
項２０．前記化合物(6)とフッ化物イオンとを反応させるか、または前記化合物(6)を酸性条件に供して下記一般式(7)：【００３８】
【化１２】
2006095708.tif 000013
【００３９】
［式中、ａ、Ｉｍ、Ｘ、ｑ、ｒ及びｓは上記一般式(6)に同じ。］
で表される化合物を製造する方法：
項２１．前記化合物(7)とトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(Ｐｄ２(ｄｂａ)３)及びトリフェニルアルシン(ＡｓＰｈ３)とを反応させて、下記一般式(8)：【００４０】
【化１３】
2006095708.tif 000014
【００４１】
［式中、ａ、Ｉｍ、Ｘ、ｑ及びｒは上記一般式(7)に同じ。ａ、Ｉｍ、Ｘ、ｑ及びｒは、夫々、同一または異なる。Ｌ１は、（−Ｃ≡Ｃ−）ｍ［式中、ｍは、１〜３の整数を表す。］で表される連結基を表す。］
で表される化合物を製造する方法：
項２２．前記化合物(8)を、金属イオンＭ２と酸との塩
［Ｍ２は、ポルフィリン環の中心金属となり得、かつＩｍで表されるイミダゾリル基と配位結合を形成し得る金属イオンを表す］
と反応させて、下記一般式(9)：【００４２】
【化１４】
2006095708.tif 000015
【００４３】
［式中、ａ、Ｉｍ、Ｌ１、Ｘ、ｑ、ｒ及びｓは上記一般式（8）に同じ。Ｍ2は、同一または異なり、上記に同じ。］
で表される化合物を製造する方法：
項２３．下記一般式(21)：【００４４】
【化１５】
2006095708.tif 000016
【００４５】
［式中、ａ、Ｉｍ、Ｌ１、Ｍ２、Ｘ、ｍ、ｎ、ｑ及びｒは上記一般式(9)に同じ。ａ、Ｉｍ、Ｌ１、Ｍ２、Ｘ、ｍ、ｎ、ｑ及びｒは、夫々、同一または異なる。Ｍ１は、同一または異なり、ポルフィリン環の中心金属となり得、かつＩｍで表されるイミダゾリル基と配位結合を形成し得る金属イオンを表す。Ｒ１’は、同一または異なり、カルボキシアルキル基（該カルボキシアルキル基のアルキル基の炭素原子数は１〜２０である）またはカルボキシル末端の置換基を有する炭素原子数７〜６０の置換アリール基の末端カルボキシル基が保護基で保護された構造を有する。ｎは、０〜１００の整数である。］
で表されるポルフィリン化合物を反応させて、下記一般式(22)：【００４６】
【化１６】
2006095708.tif 000017
【００４７】
［式中、ａ、Ｉｍ、Ｌ１、Ｍ１、Ｍ２、Ｒ１’、Ｘ、ｍ、ｎ、ｑ及びｒは、上記一般式(21)に同じ。］で表されるポルフィリン化合物を製造する方法。【００４８】
尚、本発明は、これらの化合物(A)の製造方法の各工程における中間体も提供する。
【発明の効果】
【００４９】
本発明のポルフィリン化合物またはその塩が有する二光子吸収断面積は、従来の二光子吸収剤に比べて極めて高い二光子吸収断面積を示す。その程度は、従来の二光子吸収剤のものと比較して、約１〜３桁またはそれ以上に大きい。さらに、本発明のポルフィリン化合物は、上記のような大きい二光子吸収断面積を有しながら水溶性を示すという特徴を有する。従って、本発明のポルフィリン化合物またはその塩を用いて、水溶液等の形態のＰＤＴ用光増感剤組成物を調製することができる。【００５０】
本発明のＰＤＴ用光増感剤組成物は、二光子吸収剤である本発明のポルフィリン化合物またはその塩を含むため（１）組織に対する透過性の高い近赤外光レーザーを利用できるため深部の腫瘍へ適用できる、（２）レンズによる焦点近傍だけを二光子励起できるためピンポイントで二光子吸収剤を集積した腫瘍を攻撃できるという利点を有する。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】図１は、工程１５におけるゲルろ過クロマトグラム(GPCチャート)である。
【図２】図２は、工程１６で単離した後の化合物（21-1）の分析ゲルろ過クロマトグラム(GPCチャート)である。
【図３】図３は、工程１６で単離した後の化合物（21-1）のMALDI-TOF Massスペクトルである。
【図４】図４は、化合物(Aa)の水溶液中で測定したZ-scanカーブである。
【図５】図５は、化合物(Aa)の水溶液中で測定したZ-scanカーブの最大透過度T0とピークパワーI0をプロットしたものである。
【図６】図６は、化合物(Aa)の水溶液中で測定した二光子吸収スペクトルである。
【図７】図７は、化合物(Aa)(上)とTPPS(中)およびアジ化ナトリウムを加えた後の（下）水溶液中で測定した1270 nm付近の一重項酸素の発光の時間変化である。
【図８】図８は、二光子励起により一重項酸素を発生させた際のADPAの378 nmの吸収の減少の時間変化である。
【図９】図９は、HeLa細胞に対する抗腫瘍実験の模様である。二光子照射前と二光子照射後の細胞の写真を示す。
【図１０】図１０は、化合物(22a)のクロロホルム中の可視・紫外吸収スペクトル（上）と化合物(Aa)の水中の可視・紫外吸収スペクトル（下）を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５２】
以下、本発明を詳細に説明する。【００５３】
（Ｉ）ポルフィリン化合物またはその塩
本発明のポルフィリン化合物は、一般式（A）で表される、大きな二光子吸収特性を示すビスアセチレン結合により連結されたビス（イミダゾリルポルフィリン金属錯体）を構成単位とし、末端に親水性置換基を有するイミダゾリルポルフィリン金属錯体が連結されたポルフィリン化合物（以下、「本発明のポルフィリン化合物」ともいう。）である。【００５４】
上記一般式（A）において、Ｍ１及びＭ２は、ポルフィリン環の中心金属となり、Ｉｍで表されるイミダゾリル基と配位結合を形成し得る金属イオンを表す。金属イオンの具体例を挙げると、Ｚｎ（ＩＩ）、Ｇａ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩ／ＩＩＩ）、Ｃｏ（ＩＩ／ＩＩＩ）、Ｒｕ（ＩＩ／ＩＩＩ）等があるが、ポルフィリン環の中心金属となり得、かつＩｍで表されるイミダゾリル基と配位結合を形成し得る限りこれらに限定されるものではない。Ｍ２とＭ１は同じであっても異なっていてもよい。【００５５】
上記一般式（A）において、Ｒ１は、カルボキシアルキル基または置換アリール基を表す。【００５６】
Ｒ１により表されるカルボキシアルキル基には、直鎖、分岐及び環状のカルボキシアルキル基が含まれる。【００５７】
カルボキシアルキル基のアルキル残基の炭素原子数は、ポルフィリン化合物が形成できる限り特に制限はないが、製造の容易性、溶解性等を考慮すると、通常約１〜２０、好ましくは約１〜６、より好ましくは約２〜５である。【００５８】
Ｒ１がカルボキシアルキル基である場合の例を挙げると、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、カルボキシブチル、カルボキシペンチルがある。【００５９】
Ｒ１により表される置換アリール基には、単環または縮合環のものが含まれる。【００６０】
置換アリール基の炭素原子数は、ポルフィリン化合物が形成できる限り特に制限はないが、通常約７〜６０、好ましくは約７〜３０である。【００６１】
置換アリール基のアリール残基の炭素原子数も、ポルフィリン化合物が形成できる限り特に制限はないが、製造の容易性、溶解性を考慮すると、約６〜２０が好ましく、約６〜１０がより好ましい。アリール残基の例を挙げると、フェニル、ナフチル、ピリジル、アズレニル、アントラセニルなどがある。【００６２】
Ｒ１が置換アリール基である場合、アリール基を置換する置換基は、カルボキシル末端を有する。そのようなカルボキシル末端置換基としては、カルボキシル基、カルボキシアルコキシ基、トリス（カルボキシアルキル）メチルカルボキシアミド基、トリス（カルボキシアルキル）メチルカルボキシアミドアルコキシ基等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらのカルボキシル末端置換基は、１つのアリール基に、１〜５つ、好ましくは１〜３つ結合している。【００６３】
カルボキシアルコキシ基としては、カルボキシメトキシ基、２−カルボキシエトキシ基、３−カルボキシプロポキシ基、４−カルボキシブトキシ基等が挙げられるがこれらに限定されない。【００６４】
トリス(カルボキシアルキル)メチルカルボキシアミド基としては、トリス(２−カルボキシエチル)メチルカルボキシアミド基、トリス(３−カルボキシプロピル)メチルカルボキシアミド基、トリス(４−カルボキシブチル)メチルカルボキシアミド基が挙げられるがこれらに限定されない。【００６５】
トリス（カルボキシアルキル）メチルカルボキシアミドアルコキシ基としては、トリス（２−カルボキシエチル）メチルカルボキシアミドメトキシ基、トリス（３−カルボキシプロピル）メチルカルボキシアミドメトキシ基、トリス（４−カルボキシブチル）メチルカルボキシアミドメトキシ基が挙げられるがこれらに限定されない。【００６６】
これらのアリール基を置換する置換基である、カルボキシル基、トリス（カルボキシアルキル）メチルカルボキシアミド基等の炭素原子数は、ポルフィリン化合物が形成できる限り特に制限はないが、製造の容易性、溶解性等を考慮すると、約１〜５５が好ましく、約１〜３５が好ましく、約２〜２２がより好ましい。アリール基を置換する置換基の炭素原子数がこの範囲をとる本発明のポルフィリン化合物は、製造が比較的容易であり、細胞への取り込みも容易であり、そして水に対して十分な溶解性を示す。【００６７】
Ｒ１により表される置換アリール基の例を挙げると、４−カルボキシフェニル基、３，５−ジカルボキシフェニル基、４−カルボキシ−２，６−ビス（カルボキシメトキシ）フェニル基、３，５−ビス（トリス（カルボキシエチル）メチルカルボキシアミド）フェニル基、４−（トリス（カルボキシエチル）メチルカルボキシアミド）−２，６−ビス（トリス（カルボキシエチル）メチルカルボキシアミドメトキシ）フェニル基がある。【００６８】
上記一般式（A）において、置換基Ｒ１は２個ある。これらは互いに同じでも異なっていてもよいが、製造の容易性等を考慮すると、同じであることが好ましい。以下、一般式（A）において、同一の記号で表された置換基が複数個ある場合についても同じである。【００６９】
Ｒ１で表される各残基を提供する化合物は、いずれも市販されているか、文献等を参照し、市販品から合成することができる。【００７０】
上記一般式（A）において、Ｉｍは、同一または異なって、下記のＩｍ１あるいはＩｍ２：【００７１】
【化１７】
2006095708.tif 000018
【００７２】
のいずれでもよく、Ｒ２はメチル基あるいは水素原子のいずれでもよい。【００７３】
一般式（A）において、ｎは、０以上の整数を表す。ｎの上限値は、ポルフィリン化合物を形成できる限り特に制限はないが、例えば、１００程度のものまで合成が可能であると考えられる。ｎは、好ましくは０〜５程度である。ｎがこれらの範囲にある本発明のポルフィリン化合物は、水に対して十分な溶解性を示す。【００７４】
一般式（A）において、Ｌ１は、同一または異なって、（−Ｃ≡Ｃ−）ｍ［式中、ｍは、１〜３の整数を表す。］で表される連結基を表すが、本発明の一般式（A）で表されるポルフィリン化合物がＰＤＴ用光増感剤として実用できる程度の大きな二光子吸収特性を有する限りｍが３を超えるようなポリアセチレン基や、その他の基でもよい。【００７５】
上記一般式（A）に示すように、本発明の構成単位であるイミダゾリルポルフィリン二量体におけるポルフィリンに置換するイミダゾリル基のイミダゾール環は、ピロール環とメチン基とにより構成される平面に対してほぼ垂直な平面上に広がるように配置されている。また二つのポルフィリン環はアセチレン結合で連結されておりお互いに同じ平面上に配置される。上記一般式（A）において、金属Ｍ１、Ｍ２のそれぞれとピロール核の窒素原子との結合は配位結合である。中心金属Ｍ１、Ｍ２のそれぞれとイミダゾリル基の窒素原子との結合も配位結合である。【００７６】
上記一般式（A）において、ａは、同一または異なって、水素原子、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基またはＣ６〜Ｃ２０のアリール基を表す。ａがアルキル基である場合の例を挙げるとメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等がある。ａがアリール基である場合の例を挙げるとフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、アントラセル基、アズレニル基等がある。【００７７】
Ｘは、同一または異なって、Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン基またはカルボニル基を表す。ＸはＣ１〜Ｃ５のアルキレン基またはカルボニル基のいずれでもよいが、ＸがＣ１〜Ｃ５のアルキレン基である場合の例を挙げるとメチレン基がある。【００７８】
ｑは、同一または異なって、０〜６の整数を表す。ｑは、原料化合物の合成の容易性、生成物に期待される機能等を考慮すると、２が好ましい。【００７９】
ｒは、同一または異なって、０〜４の整数を表す。ｒは、原料化合物の合成の容易性、生成物に期待される機能等を考慮すると、１が好ましい。【００８０】
本発明のポルフィリン化合物またはその塩は、ナノ秒パルスレーザーを用いた場合、通常最低でも約10000 ＧＭ以上という大きい二光子吸収断面積を有する。【００８１】
（ＩＩ）光線力学療法用光増感剤組成物
また、別の実施形態において、本発明は、上記本発明のポルフィリン化合物またはその塩を含有するＰＤＴ用光増感剤組成物を提供する。この組成物は、通常水性組成物である。この組成物中で、本発明のポルフィリン化合物またはその塩は、ＰＤＴ用光増感剤として機能する。【００８２】
ここで、本発明のＰＤＴ用光増感剤組成物中の、本発明のポルフィリン化合物の濃度は、通常約0.5 mmol/L〜 10 mmol/L、好ましくは約1 mmol/L〜 5 mmol/Lである。本発明のポルフィリン化合物を上記濃度で用いれば、沈殿は生じず、また静脈内注射の際に溶液量が多くなりすぎ一回での投与が難しくなることもない。【００８３】
本発明の光線力学療法用光増感剤組成物は、本発明のポルフィリン化合物またはその塩以外の成分として、薬学的に許容される、任意の添加物等を含有していても良い。【００８４】
本発明の光線力学療法用光増感剤組成物は、薬学的に許容される任意の形態で調製され得る。本発明のＰＤＴ用光増感剤組成物の形態としては、注射剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤等が挙げられるがこれらに限定されない。好ましくは、本発明のＰＤＴ用光増感剤組成物の形態は、注射剤である。注射剤としては、溶液、乳液、懸濁液等が挙げられるが、これらに限定されない。【００８５】
本発明のＰＤＴ用光増感剤組成物を注射剤として用いる場合、溶液、乳液、懸濁液等は、好ましくは、殺菌され、かつ血液と等張である。このような形態で用いる場合、希釈剤として、例えば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類塩等を用いることができる。用いられ得る等張剤としては、塩化ナトリウム、グルコース、ラクトース、グリセロール等が挙げられるがこれらに限定されない。また、本発明のＰＤＴ用光増感剤組成物には、薬学的に許容される緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。【００８６】
注射剤の形態の、本発明のＰＤＴ用光増感剤組成物としては、例えば、生理食塩水に本発明のポルフィリン化合物またはその塩を溶解した注射剤が挙げられるがこれに限定されない。【００８７】
上記のような本発明のＰＤＴ用光増感剤組成物を、患者に投与し、光照射することによって、体の表層部にある腫瘍だけでなく、体の深部に存在する腫瘍を破壊して治療することができる。【００８８】
また、本発明の光線力学療法用光増感剤組成物は、これと同様の条件で、二光子光線力学療法用光増感剤組成物として用いることもできる。【００８９】
（ＩＩＩ）癌の改善または治療のための方法
１つの実施形態において、本発明に従う、癌の改善または治療のための方法は、ヒト（動物でもよい）に本発明のポルフィリン化合物またはその塩を投与する工程；及び腫瘍部位に光照射する工程を含む。【００９０】
より詳細には、例えば、本発明の化合物を体重1 kg当り2 mg〜20 mg程度の量投与した後、1〜72時間程度で腫瘍部位にパルス状に光照射する。照射した光はレンズを用いて腫瘍部位に集められる。尚、本発明の化合物の投与量、投与後の光照射までの時間は、上記範囲に限られず、対象とする腫瘍の種類、重篤度、患者の年齢、体重等により変化する。【００９１】
本発明において用いられる用語「光」は、すべての電磁線を包含することを意図している。本発明の化合物を活性化する上で使用に適した光は、典型的には、例えばアークランプ、ＬＥＤまたはレーザー光源により発生される。光源としては、レーザー光源が好ましく、特に、パルスレーザーのように瞬間的に大きなピークパワーを生じるものが好ましい。【００９２】
また、照射光の波長は、通常約750〜1500 ｎｍとすればよい。この範囲の波長の照射光は組織透過率が高いので、このような照射光を用いることで、表層部の腫瘍だけでなく、体の深部に存在する腫瘍を破壊して治療することができる。【００９３】
焦点での集光強度は、通常ナノ秒のパルスで約106〜108ｍＷ／ｃｍ２、フェムト秒のパルスで約109〜1012ｍＷ／ｃｍ２とすればよい。この範囲の集光強度に集光することによって、十分な二光子吸収を生じさせることができ、かつ照射光によって身体を損傷する危険性が少ない。【００９４】
照射光のパルス幅は、通常約10 fs〜50 nsとすればよい。パルス幅が長すぎると、照射光によって身体を損傷する危険性がある。この範囲のパルス幅の照射光を用いることによって、患者の身体をほとんど損傷することなく、ＰＤＴを行うことができる。また、この範囲より短いパルス幅の照射光を発生させることは技術的に困難であり、その装置は高価であるが、それをＰＤＴに用いることは可能である。【００９５】
別の実施形態において、本発明は、ヒトまたは動物の腫瘍部位に光線を照射することにより腫瘍に損傷を与える光線力学療法において、ヒトまたは動物に本発明のポルフィリン化合物またはその塩を投与することにより腫瘍部位において光増感をもたらす方法及び腫瘍部位に存在する本発明の化合物から一重項酸素を発生させる方法を提供する。【００９６】
当該実施形態において、本発明の方法に従いもたらされる光増感は、例えば、二光子励起に基づくものである。【００９７】
これらの方法には、上記の本発明の癌の改善または治療方法と同様の条件を用いることができる。【００９８】
別の実施形態において、本発明は、ヒトまたは動物に本発明のポルフィリン化合物またはその塩を投与する工程；及び腫瘍部位に光照射する工程を含む、腫瘍細胞に損傷を与える方法を提供する。【００９９】
当該方法にも、上記の本発明の癌の改善または治療方法と同様の条件を用いることができる。【０１００】
（ＩＶ）ポルフィリン化合物またはその塩の使用
１つの実施形態において、本発明のポルフィリン化合物またはその塩の使用とは、光線力学療法用光増感剤としてのその使用である。【０１０１】
１つの実施形態において、本発明のポルフィリン化合物またはその塩の使用とは、光線力学療法用光増感剤組成物を製造するためのその使用である。【０１０２】
１つの実施形態において、本発明のポルフィリン化合物またはその塩の使用とは、光線力学療法のためのその使用である。【０１０３】
（Ｖ）ポルフィリン化合物またはその塩の製造方法
別の実施形態において、本発明は、上記一般式(22)［式中、ａ、Ｉｍ、Ｌ１、Ｍ１、Ｍ２、Ｒ１’、Ｘ、ｎ、ｑ及びｒは上記に同じ］で表されるポルフィリン化合物のカルボキシル基の保護基を脱保護して、上記一般式(A) ［式中、ａ、Ｉｍ、Ｌ１、Ｍ１、Ｍ２、Ｒ１、Ｘ、ｎ、ｑ及びｒは上記に同じ］で表されるポルフィリン化合物またはその塩を製造する方法を提供する。【０１０４】
ここで、Ｒ１’は、同一または異なって、上記のＲ１の末端カルボキシル基が保護基で保護された構造を有する基を表す。この末端カルボキシル基の保護基として、通常用いられる任意の保護基を用いることができる。末端カルボキシル基の保護基の例としては、エチル基、メチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基等が挙げられるが、これらに限定されない。【０１０５】
脱保護反応は、溶媒に溶解した化合物(22)に、水酸化ナトリウム等のアルカリを加えて反応させることによって実施することができ、また保護基がｔ−ブチル基の場合ギ酸と反応させることによっても実施することができる。反応溶媒として、原料化合物及び目的化合物を溶解しかつ反応に悪影響を及ぼさないものである限り、公知の溶媒を広く用いることができる。用いられ得る反応溶媒としては、保護基がｔ−ブチル基の場合ギ酸、その他の保護基で水酸化ナトリウム等のアルカリによって脱保護する場合はメタノール、テトラヒドロフラン、エタノール、ジオキサン等が挙げられるが、これらに限定されない。これらの溶媒は、一種単独でまたは二種以上を混合して用いることができる。また、水酸化ナトリウム以外にも、脱保護反応に用いられる公知の触媒を用いることができる。このような触媒としては、水酸化カリウム、水酸化バリウム等が挙げられるが、これらに限定されない。触媒の使用量は、化合物(22)１モルに対して、通常約0.01〜100モル、好ましくは約0.1〜10モルとすればよい。反応時間は、通常約10分〜10時間、好ましくは約30分〜2時間に設定できる。また反応温度は、約20〜50℃に設定できる。【０１０６】
この反応の材料となる化合物(22)は、下記の実施例に記載されるように製造することができる。【０１０７】
実施例
次に、実施例をあげて本説明をさらに説明する。但し、本発明は、その要旨を逸脱しない限り以下の実施例に限定されるものではない。【０１０８】
実施例１
本発明のポルフィリン化合物またはその塩の合成
以下に、本発明の一般式（A）で表されるポルフィリン化合物において、Ｒ１が３，５−ビス（トリス（２−カルボキシエチル）メチルカルボキシアミド）フェニル、Ｉｍが１−メチル−２−イミダゾリル、Ｍ１及びＭ２がともに亜鉛イオン、Ｌ１（（−Ｃ≡Ｃ−）ｍ）のｍが１、ａが水素原子、Ｘがメチレン、ｑが２、ｒが１であるものまたはその塩の合成方法を説明するが、その他の置換基を有する本発明のポルフィリン化合物またはその塩もこれに準じて合成することができる。【０１０９】
Ｒ１が３，５−ビス（トリス（２−カルボキシエチル）メチルカルボキシアミド）フェニル、Ｉｍが１−メチル−２−イミダゾリル、Ｍ１及びＭ２がともに亜鉛イオン、Ｌ１（（−Ｃ≡Ｃ−）ｍ）のｍが１、ａが水素原子、Ｘがメチレン、ｑが２、ｒが１であるものは次の工程１〜工程１７を経て合成することができるが、これに限定されるものではない。【０１１０】
【化１８】
2006095708.tif 000019
【０１１１】
【化１９】
2006095708.tif 000020
【０１１２】
【化２０】
2006095708.tif 000021
【０１１３】
【化２１】
2006095708.tif 000022
【０１１４】
１）  工程１
ｍｅｓｏ−（３−アリロキシプロピル）ジピロメタン（ｍｅｓｏ−（３−ａｌｌｙｌｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）−ｄｉｐｙｒｒｏｍｅｔｈａｎｅ）（化合物(3a)）の合成
４−アリロキシブチルアルデヒド（４−ａｌｌｙｌｏｘｙｂｕｔｙｌａｌｄｅｈｙｄｅ，７ｇ，５５ｍｍｏｌ）（化合物(1a)）を１４８ｇ（２．２ｍｏｌ）のピロール（化合物(2)）に溶解し、この溶液に窒素ガスを１５分間バブリングした。この溶液にトリフルオロ酢酸（０．６２３ｇ，５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、飽和食塩水とクロロホルムを加えて抽出した。有機相を集め無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒とピロールを減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン／酢酸エチル＝５：１）で精製し目的物（化合物(3a)）を得た。収量７．１８ｇ、収率５４％。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ7.881 (broad s, 2H, NH), 6.627 (s, 2H, pyrrole -NHCH2-), 6.138 (q, 2H, J =2.7 Hz, pyrrole -NHCHCH-), 6.058 (broad, 2H, pyrrole -NH(CH)2CH-), 5.962-5.860 (m, 1H, allyl CβH), 5.265 (dd, 1H, J =17.28, 1.62 Hz, allyl CγH2 trans), 5.172 (dd, 1H, J =10.53, 1.62 Hz, allyl CγH2 cis), 4.031 (t, 1H, J =7.83 Hz, ether CαH), 3.946 (dt, 2H, J =5.67, 1.35 Hz, allyl CαH2), 3.466 (t, 2H, J =6.21 Hz, ether CδH2), 2.083-1.998 (m, 2H, ether CβH2), 1.641-1.584 (m, 2H, ether CγH2)。【０１１５】
ここで、原料となる４−アリロキシブチルアルデヒド（化合物(1)）は、例えば、Ｒ．Ｗ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ，Ｉ．Ｍｕｅｎｓｔｅｒ，Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．，Ｒｅｃｌ．６，１１４３−１１５０（１９９７）の記載に従って合成することができる。【０１１６】
また、工程１において化合物(1a)の代わりに、下記の式(1)：【０１１７】
【化２２】
2006095708.tif 000023
【０１１８】
［式中、ａ、Ｘ、ｒ及びｑは、一般式（A）における定義と同じ。］
で表される化合物を用いることによって、一般式（A）においてａが水素原子、Ｘがメチレン、ｑが２、及びｒが１である化合物以外のものを合成することができる。尚、原料となる化合物(1)は、公知の方法を参考にして合成することができる（例えば、A. Ohashi, A. Satake, and Y. Kobuke, Bull. Chem. Soc. Jpn. 77, 365-374 (2004)）。【０１１９】
また、工程１において、化合物（1）と化合物(2)との使用割合は、前者１モルに対して後者が、通常、約25〜100モル、好ましくは約35〜50モルとすればよい。化合物(2)は化合物(1)を溶解するため、反応溶媒は特に必要とされないが、クロロホルム、塩化メチレン、トルエン、ベンゼン等の反応溶媒を加えて反応を行ってもよい。また、この工程において、トリフルオロ酢酸以外にも、公知の触媒を用いることができる。用いられ得る触媒の例としては、トリクロロ酢酸、BF3・Et2O、プロピオン酸等が挙げられるが、これらに限定されない。触媒の使用量は、化合物(1)１モルに対して、通常約0.01〜5モル、好ましくは約0.1〜1モルとすればよい。また反応温度は室温に限られず、約20〜50 ℃に設定できる。反応時間は、通常約10分〜20時間、好ましくは約30分〜5時間に設定できる。
２）    工程２  
５，１５−ビス（２−アリロキシプロピル）−１０−（トリメチルシリルプロパギル）−２０−（１−メチル−２−イミダゾリル）ポルフィリン（化合物(6a)）の合成
０．５Ｌのクロロホルムにｍｅｓｏ−（３−アリロキシプロピル）ジピロメタン（化合物(3a)）（０．５ｇ，２．０４６ｍｍｏｌ）、１−メチル−２−ホルミルイミダゾール（化合物(4a)）（１１３ｍｇ，１．０２３ｍｍｏｌ）、１−トリメチルシリルエチニルアルデヒド（化合物(5a)）（１２９ｍｇ，０．５３７５ｍｏｌ）を加え、反応溶液をＮ２置換後、トリフルオロ酢酸（３５０ｍｇ，３．０７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間撹拌した後、２，３，５，６−テトラクロロ−１，４−ベンゾキノン（ｐ−クロラニル，７５５ｍｇ，３．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１２時間撹拌した後、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム／アセトン（１０：１））で分取することにより、純粋な化合物(6a)を収量５３ｍｇ、７．６％の収率で得た。
MALDI-TOF Mass with Dithranol m/z = 683.65 (M + H+), calcd for C41H46N6O2Si 682.93;λabs(chloroform) 427, 527, 567, 665 nm;1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ9.740 (d, J = 4.86 Hz, 2H, Porβ), 9.525 (d, J = 4.86 Hz, 2H, Porβ), 9.449 (d, J = 4.86 Hz, 2H, Porβ), 8.729 (d, J = 4.86 Hz, 2H, Porβ), 7.669 (d, J = 1.35 Hz, 1H, Im4), 7.453 (d, J = 1.35 Hz, 1H, Im5), 6.081 (m, 2H, allyl CβH2), 5.427 (trans, dt, J = 17.82 Hz and J = 1.62 Hz, 2H, allyl CγH2), 5.277 (cis, dd, J = 10.26 Hz and J = 1.62 Hz, 2H, allyl CγH2), 5.050 (t, J = 5.4 Hz, 4H, ether CαH2), 4.082 (m, 4H, CγH2), 3.644 (t, J = 5.67 Hz, 4H, allyl CαH2), 3.377 (s, 3H, NCH3), 2.760 (m, 4H, ether CβH2), 0.648 (s, 9H, CH3), -2.437 (s, 2H, inner H) 
ここで、出発原料である１−メチル−２−ホルミルイミダゾールは、例えば以下の文献Carlsson, Hkan; Haukka, Matti; Bousseksou, Azzedine; Latour, Jean-Marc; Nordlander, Ebbe Inorganic Chemistry  (2004),  43(26),  8252-8262.を参考に合成でき、１−トリメチルシリルエチニルアルデヒドは例えば以下の文献Harris, Nathan J.; Gajewski, Joseph J. Journal of the American Chemical Society  (1994),  116(14),  6121-9. 、を参考に合成できる。【０１２０】
また、化合物(4a)の代わりに、一般式(4)：
Ｉｍ−ＣＨＯ                （4）
［式中、Ｉｍは、一般式（A）における定義と同じ。］
で表される化合物を用いることによって、一般式（A）においてＩｍがＩｍ１でありかつＲ２がメチル基である本発明のポルフィリン連鎖体以外のものを得ることができる。【０１２１】
化合物(4)は、公知の方法を参考にして合成することができる。例えば、ＩｍがＩｍ１でありかつＲ２がＨのものはAldabbagh, Fawaz; Bowman, W. Russell; Mann, Emma; Slawin, Alexandra M. Z., Tetrahedron  (1999),  55(26),  8111-8128.を参考に合成することができる。ＩｍがＩｍ2でありかつＲ２がメチル基のものはChiu, Yu-Hung; Canary, James W. Inorganic Chemistry  (2003),  42(17),  5107-5116.を参考に合成することができる。【０１２２】
また、化合物(5a)の代わりに一般式(5)
ＴＭＳ−（Ｃ≡Ｃ）ｓ−ＣＨＯ        (5)：
[式中、ＴＭＳは、トリメチルシリル基を表し、ｓは、０〜３の整数を表す]
で表される化合物を用いることによって、一般式（A）においてｍが１または３である本発明のポルフィリン連鎖体を得ることができる。尚、原料となる化合物(5)は、公知の方法（例えば、Fitzgerald, Mark; Bowie, John H.; Dua, Suresh. Organic & Biomolecular Chemistry  (2003),  1(10),  1769-1778.等）を参考に合成することができる。【０１２３】
さらに、化合物(3a)の代わりに、下記の式(3)：【０１２４】
【化２３】
2006095708.tif 000024
【０１２５】
［式中、ａ、Ｘ、ｒ及びｑは、一般式（A）における定義と同じ］
で表される化合物を用いることもできる。化合物(3)は、上記工程１において化合物(1a)の代わりに化合物(1)を用いることによって得ることができる。【０１２６】
また、工程２において、化合物（3）と化合物(4)との使用割合は、前者１モルに対して後者が、通常、約0.2〜1モル、好ましくは約0.4〜0.6モルとすればよい。化合物（3）と化合物(5)との使用割合は、前者１モルに対して後者が、通常、約0.2〜1モル、好ましくは約0.4〜0.6モルとすればよい。この工程においては、反応溶媒として、原料化合物及び目的化合物を溶解しかつ反応に悪影響を及ぼさないものである限り、公知の溶媒を広く用いることができる。用いられ得る反応溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン等が挙げられるが、これらに限定されない。これらの溶媒は、一種単独でまたは二種以上を混合して用いることができる。また、工程２において、トリフルオロ酢酸以外にも、公知の触媒を用いることができる。用いられ得る触媒の例としては、トリクロロ酢酸、BF3・Et2O、プロピオン酸等が挙げられるが、これらに限定されない。触媒の使用量は、化合物(3)１モルに対して、通常約1.1〜5モル、好ましくは約1.5〜3モルとすればよい。また工程２において、ｐ−クロラニルの代わりに、公知の酸化剤を用いることができる。酸化剤としては、ジクロロジシアノ-p-ベンゾキノン(DDQ)等が挙げられるが、これらに限定されない。酸化剤の使用量は、化合物(3)1モルに対して、通常約1.5〜2モル、好ましくは約1.5〜1.7モルとすればよい。触媒を添加してから酸化剤を添加するまでの反応時間は、通常約30分〜20時間、好ましくは約1時間〜5時間に設定できる。酸化剤を添加した後の酸化反応の反応時間は、通常約1時間〜20時間、好ましくは約1時間〜12時間に設定できる。また反応温度は室温に限られず、約15〜50 ℃に設定できる。
３）    工程３
５，１５−ビス（２−アリロキシプロピル）−１０−エチニル−２０−（１−メチル−２−イミダゾリル）ポルフィリン（化合物(7a)）の合成
化合物(6a)（５３  ｍｇ，  ７７．６  μｍｏｌ）のクロロホルム（４  ｍＬ）溶液中に、窒素雰囲気下でテトラブチルアンモニウムフロリド（ＴＢＡＦ）の１Ｍ  ＴＨＦ溶液（０．２３３  ｍＬ，  ２３３  μｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌後、反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去することで、化合物(7a)を収量４０  ｍｇ，  ８０％で得た。
MALDI-TOF Mass with Dithranol m/z = 611.4 (M + H+), calcd for C38H38N6O2 610.75;λabs(chloroform) 424, 524, 623, 662 nm; 1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ9.727 (d, J = 4.86 Hz, 2H, Porβ), 9.515 (d, J = 4.86 Hz, 2H, Porβ), 9.457 (d, J = 4.86 Hz, 2H, Porβ), 8.743 (d, J = 4.86 Hz, 2H, Porβ), 7.671 (d, J = 1.08 Hz, 1H, Im4), 7.450 (d, J = 1.35 Hz, 1H, Im5), 6.072 (m, 2H, allyl CβH2), 5.428 (trans, dd, J = 17.28 Hz and J = 1.62 Hz, 2H, allyl CγH2), 5.276 (cis, dd, J = 10.26 Hz and J = 1.62 Hz, 2H, allyl CγH2), 5.038 (t, J = 7.425 Hz, 4H, ether CαH2),  4.195 (s, 1H, C≡CH), 4.073 (m, 4H, ether CαH2), 3.631 (t, J = 5.805 Hz, 4H, CγH2), 3.370 (s, 3H, NCH3), 2.756 (m, 4H, ether CβH2), -2.533 (s, 2H, inner H)
ここで、化合物(6a)の代わりに、下記の一般式(6)：【０１２７】
【化２４】
2006095708.tif 000025
【０１２８】
［式中、ａ、Ｉｍ、Ｘ、ｑ及びｒは、一般式（A）における定義と同じ。ｓは、上記一般式(5)に同じ。］
で表される化合物を用いることができる。化合物(6)は、工程３において、化合物(3a)、化合物(4a)及び化合物(5a)の代わりに、夫々、化合物(3)、化合物(4)及び化合物(5)を用いることによって得ることができる。【０１２９】
この工程においては、反応溶媒として、原料化合物及び目的化合物を溶解しかつ反応に悪影響を及ぼさないものである限り、公知の溶媒を広く用いることができる。用いられ得る反応溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素、べンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン等が挙げられるが、これらに限定されない。これらの溶媒は、一種単独でまたは二種以上を混合して用いることができる。また、ＴＢＡＦ以外にも、公知のフッ化物イオンが用いられ得る。用いられ得るフッ化物イオンとしては、テトラプロピルアンモニウムフロリド、テトラエチルアンモニウムフロリド等が挙げられるが、これらに限定されない。触媒の使用量は、化合物(6)１モルに対して、通常約0.1〜5モル、好ましくは約0.5〜3モルとすればよい。また反応温度は室温に限られず、約10〜50℃に設定できる。反応時間は、通常約5分〜2時間、好ましくは約20分〜1時間に設定できる。【０１３０】
また、工程３の反応は、フッ化物イオンを添加するかわりに、化合物(6)を酸性条件に供することによっても実施することができる。
４）    工程４
１，４−ビス（５−（１５−（１−メチル−２−イミダゾリル）−１０，２０−ビス（２−アリロキシプロピル）ポルフィリニル））ブタジイン（化合物(8a)）の合成
化合物（７a）（９９  ｍｇ，  １６２  μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）とトリエチルアミンの５：１混合溶液（１１．４  ｍＬ）に溶解し、凍結脱気をおこない窒素置換した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）  （Ｐｄ２（ｄｂａ）３，  １．３６  ｍｇ，  ８．１  μｍｏｌ）とトリフェニルアルシン（ＡｓＰｈ３，  ３．２２  ｍｇ，  ６４．８  μｍｏｌ）を加え３５度で１２時間撹拌した。水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム／メタノール（１０  ：  １））で精製することにより、目的とする化合物(8a)を収量６３．５  ｍｇ、６４％の収率で得た。
MALDI-TOF Mass with Dithranol m/z = 1219.8 (M + H+), calcd for C76H74N12O4 1219.48;λabs(chloroform) 444, 475, 607, 714 nm;λem (λex = 444 nm, chloroform) 721, 800 nm; 1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ9.952 (d, J = 4.86 Hz, 2H, Porβ), 9.531 (d, J = 4.86 Hz, 2H, Porβ), 9.432 (d, J = 4.86 Hz, 2H, Porβ), 8.749 (d, J = 4.86 Hz, 2H, Porβ), 7.722 (d, J = 1.35 Hz, 1H, Im4), 7.481 (d, J = 1.08 Hz, 1H, Im5), 6.116 (m, 2H, allyl CβH), 5.454 (trans, dd, J = 17.55 Hz and J = 1.62 Hz, 2H, allyl CγH2), 5.299 (cis, dd, J = 10.53 Hz and J = 1.62 Hz, 2H, allyl CγH2), 4.967 (broad s, 4H, ether CαH2), 4.099 (m, 4H, ether CγH2), 3.647 (t, J = 5.67 Hz, 4H, allyl CαH2), 3.396 (s, 3H, NCH3), 2.762 (m, 4H, ether CβH2), -2.350 (s, 2H, inner H)
この工程において、化合物(7a)の代わりに、一般式(7-1)及び／または一般式(7-2)：【０１３１】
【化２５】
2006095708.tif 000026
【０１３２】
［式中、ａ、Ｉｍ、Ｘ、ｑ、及びｒは上記一般式(A)に同じ。ｓは上記一般式(5)に同じ。Ｙは、ハロゲンを表す。］
で表される化合物（以下、夫々、化合物(7-1)、化合物(7-2)と示す）を用いることができる。化合物(7-1)は、上記工程３において化合物(6a)の代わりに化合物(6)を用いることによって得ることができる。化合物(7-2)は、化合物(3a)の代わりに化合物(3)を、化合物(4a)の代わりに化合物(4)を、化合物(5a)の代わりにパラホルムアルデヒドを用いて工程２の反応を実施し、次いで、得られた化合物と等モル量のN-ハロゲノスクシンイミドとをクロロホルム中、−４０℃から室温で３０分間程度反応させることによって得ることができる。【０１３３】
工程４において、反応溶媒である、ＴＨＦとトリエチルアミンとの割合が、５：１以外の混合溶液を用いることもできる。ＴＨＦとトリエチルアミンとの使用割合は、前者１モルに対して後者が、通常、約0.01〜1モル、好ましくは約0.1〜0.5モルとすればよい。この工程においては、反応溶媒として、原料化合物及び目的化合物を溶解しかつ反応に悪影響を及ぼさないものである限り、公知の溶媒を広く用いることができる。用いられ得る反応溶媒としては、ＴＨＦ、トリエチルアミン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、ジエチルアミン等が挙げられるが、これらに限定されない。これらの溶媒は、一種単独でまたは二種以上を混合して用いることができる。また、Ｐｄ２(ｄｂａ)３、ＡｓＰｈ３以外にも、公知の触媒を用いることができる。触媒の例としては、PdCl2(dppf)2 ([1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム)、Pd(PPh3)4(テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0))等が挙げられるが、これらに限定されない。触媒の使用量は、化合物(7)１モルに対して、通常約0.01〜2モル、好ましくは約0.1〜0.8モルとすればよい。反応時間は、通常約1時間〜30時間、好ましくは約1時間〜15時間に設定できる。また反応温度は３５℃に限られず、約20〜50℃に設定できる。
５）    工程５
１，４−ビス（５−（１５−（１−メチル−２−イミダゾリル）−１０，２０−ビス（２−アリロキシプロピル）ポルフィリニル））ブタジインジ亜鉛錯体（化合物(9a-M)）の合成
化合物(8a)（１５  ｍｇ，  １２．３  μｍｏｌ）のクロロホルム（２０  ｍＬ）溶液に、飽和酢酸亜鉛メタノール溶液（４  ｍＬ）を加えた。室温で２時間撹拌後、反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。収量１５  ｍｇ，  ９１％。この化合物はクロロホルムのような非極性溶媒中ではポリマー（化合物(9a-P)）として存在する。【０１３４】
この工程において、化合物(8a)の代わりに、一般式(8)：【０１３５】
【化２６】
2006095708.tif 000027
【０１３６】
［式中、ａ、Ｉｍ、Ｌ１、Ｘ、ｑ及びｒは、上記一般式(A)に同じ。］
で表される化合物を用いることができる。化合物(8)は、上記工程(4)において、化合物(7a)の代わりに化合物(7-1)及び／または(7−2)を用いることによって得ることができる。例えば、Ｌ１（（−Ｃ≡Ｃ−）ｍ）におけるｍが２である化合物(8)は、上記工程(４)において、ｓ＝１である化合物(7−1)を用いることによって得ることができる。また、Ｌ１におけるｍが１である化合物(8)は、例えば、ｓ＝１である化合物(7−1)及び化合物(7−2)を用いることによって得ることができる。また、Ｌ１におけるｍが３である化合物(8)は、例えば、ｓ＝１である化合物(7−1)とｓ＝２である化合物(7−2)を用いることによって得ることができる。【０１３７】
ここで、酢酸亜鉛の代わりに、亜鉛と公知の酸との塩を用いることもできる。用いられ得る酸としては、塩化亜鉛、硫酸亜鉛、硝酸亜鉛等が挙げられるが、これらに限定されない。また、亜鉛以外の金属と酸との塩を用いることによって、一般式（A）においてＭ２がＺｎ以外の金属イオンである本発明のポルフィリン連鎖体を得ることができる。亜鉛以外の金属と酸との塩としては、塩化コバルト(II)、塩化鉄(II)、塩化ガリウム(III)等が挙げられるが、これらに限定されない。
６）    工程６
ベンゼン−１，３，５−トリカルボン酸トリエチルエステル（化合物(11a)）の合成
ベンゼン−１，３，５−トリカルボン酸（９  ｇ，  ４２．８  ｍｍｏｌ）（化合物(10a)と濃硫酸（３  ｍＬ，  ５６．３  ｍｍｏｌ）を１００  ｍＬのエタノールに溶解し１２時間加熱還流した。室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、クロロホルムで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた白色固体をエタノールから再結晶し、目的の化合物(11a)を８．８１  ｇ，  ７０％で得た。【０１３８】
また、工程６において、化合物（10a）とエタノールとの使用割合は、前者１モルに対して後者が、通常、約10〜100モル、好ましくは約40〜60モルとすればよい。この工程において、エタノールは化合物(10a)を溶解するため、反応溶媒は特に必要とされないが、ベンゼン、トルエン等の反応溶媒を加えて反応を行ってもよい。また、工程２において、濃硫酸以外にも、公知の触媒を用いることができる。触媒の例としては、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化水素等が挙げられるが、これらに限定されない。触媒の使用量は、化合物(10a)１モルに対して、通常約0.01〜2モル、好ましくは約0.1〜1.5モルとすればよい。反応時間は、通常約30分〜20時間、好ましくは約1時間〜12時間に設定できる。
７）    工程７
５−ヒドロキシメチルイソフタル酸ジエチルエステル（化合物(12a)）の合成
窒素雰囲気下、化合物(11a)（７．０  ｇ，  ２３．８  ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ  （２５０  ｍＬ）に溶解し、ＬｉＢＨ４  （１  ｇ，  ４６  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  （２０  ｍＬ）溶液を滴下した。反応溶液を１時間加熱還流した後、０度に冷却し、４０  ｍＬの水を加えた。生じた沈殿が溶解するまで５％の硫酸水溶液を滴々加えた。減圧下、有機溶媒を留去し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和しジエチルエーテルで二回抽出した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し  （溶出液  ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）、白色固体を得た。収量  ４  ｇ，  ６７％。1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ8.608 (t, J = 1.62 Hz, 1H, p-Ph), 8.232 (t, J = 0.81 Hz, 2H, o-Ph), 4.819 (d, J = 6.21 Hz, 2H, -CH2OH), 4.416 (q, J = 14.31 Hz and J = 7.02 Hz, 4H, CH2), 1.816 (t, J = 5.94 Hz, 1H, OH), 1.420 (t, J = 7.02 Hz, 6H, CH3)
この工程においては、反応溶媒として、原料化合物及び目的化合物を溶解しかつ反応に悪影響を及ぼさないものである限り、公知の溶媒を広く用いることができる。用いられ得る反応溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン等が挙げられるが、これらに限定されない。また、ＬｉＢＨ４の代わりに、ＬｉＡｌＨ４等を用いることができる。ＬｉＢＨ４等の化合物の使用量は、化合物(11a)１モルに対して、通常約1〜3モル、好ましくは約1.5〜2.5モルとすればよい。反応時間は、通常約30分〜5時間、好ましくは約30分〜2時間に設定できる。
８）    工程８
５-ホルミルイソフタル酸ジエチルエステル（化合物(13a)）の合成
化合物(12a)（３．６  ｇ，  １４．２７  ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１００  ｍＬ）に溶解し、モレキュラーシーブス（４Ａ）  ８粒を加えた。ピリジニウムクロロクロメイト  （ＰＣＣ，  ８．４  ｇ，  ３９  ｍｍｏｌ）  を窒素雰囲気下加え、室温で一時間攪拌した。反応混合物を攪拌しながらジエチルエーテル（２００  ｍＬ）に加え、ＰＣＣを凝固させた。溶媒をデカンテートで除き、残渣をジエチルエーテルで二回洗浄した。有機相を合わせセライトを用いてろ過した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し  （溶出液  ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）、白色固体として化合物(13a)を得た。収量  ２．４５  ｇ，  ６９％。1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ10.138 (s, 1H, CHO), 8.923 (t, J = 1.62 Hz, 1H, p-Ph), 8.714 (t, J = 0.81 Hz, 2H, o-Ph), 4.459 (q, J = 14.31 Hz and J = 7.29 Hz, 4H, CH2), 1.445 (t, J = 7.29 Hz, 6H, CH3)
この工程においては、反応溶媒として、原料化合物及び目的化合物を溶解しかつ反応に悪影響を及ぼさないものである限り、公知の溶媒を広く用いることができる。用いられ得る反応溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素等が挙げられるが、これらに限定されない。これらの溶媒は、一種単独でまたは二種以上を混合して用いることができる。ＰＣＣの使用量は、化合物(12a)１モルに対して、通常約1〜5モル、好ましくは約2〜3モルとすればよい。反応時間は、通常約30分〜５時間、好ましくは約30分〜２時間に設定できる。反応温度は、室温に限られず、約10〜50 ℃に設定できる。【０１３９】
また、工程８は、上記のようないわゆるＰＣＣ酸化の代わりにＳｗｅｒｎ酸化等により行うこともできる。
９）    工程９
５，１５−ビス（２−アリロキシプロピル）−１０−（３，５−ジエトキシカルボニルフェニル）−２０−（１−メチル−２−イミダゾリル）ポルフィリン（化合物(14a)）の合成
０．５  Ｌのクロロホルムにｍｅｓｏ−（３−アリロキシプロピル）ジピロメタン（化合物(3a)）  （５７９  ｍｇ，  ２．３７  ｍｍｏｌ）、１−メチル−２−ホルミルイミダゾール（化合物(4a)）  （１３０  ｍｇ，  １．１９  ｍｍｏｌ）、５−ホルミルイソフタル酸ジエチルエステル（化合物(13a)）  （２９７  ｍｇ，  １．１９  ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液をＮ２置換後、トリフルオロ酢酸（５４０  ｍｇ，  ４．７４  ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３．５時間撹拌した後、２，３，５，６−テトラクロロ−１，４−ベンゾキノン  （ｐ−クロラニル，  １１６５  ｍｇ，  ４．７４  ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１２時間撹拌した後、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム／アセトン（５  ：  １））で分取することにより、純粋な化合物(14a)を収量１０１  ｍｇ、１０．６％の収率で得た。MALDI-TOF Mass with Dithranol m/z = 807.7 (M + H+), calcd for C48H50N6O6806.95; 1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ9.540 (d, J = 4.86 Hz, 2H, Porβ), 9.504 (d, J = 4.86 Hz, 2H, Porβ), 9.159 (t, J = 1.62 Hz, 1H, p-Ph), 9.603 (t, J = 0.81 Hz, 1H, o-Ph), 8.963 (t, J = 0.81 Hz, 1H, o-Ph), 8.790 (d, J = 4.86 Hz, 2H, Porβ), 8.733 (d, J = 4.86 Hz, 2H, Porβ), 7.722 (d, J = 1.35 Hz, 1H, Im4), 7.481 (d, J = 1.08 Hz, 1H, Im5), 6.150 (m, 2H, allyl CβH), 5.411 (trans, dd, J = 17.28 Hz and J = 1.62 Hz, 2H, allyl CγH2), 5.257 (cis, dd, J = 10.53 Hz and J = 1.35 Hz, 2H, CγH2), 5.096 (t, J = 7.29 Hz, 4H, ether CαH2), 4.506 (q, J = 7.29 Hz and J = 1.35 Hz, 4H, -OCH2-), 4.075 (q, J = 7.29 Hz and J = 1.35 Hz, 4H, ether CγH2), 3.656 (t, J = 5.67 Hz, 4H, allyl CαH2), 3.406 (s, 3H, NCH3), 2.785 (m, 4H, ether CβH2), 1.430 (td, J = 7.02 Hz and J = 1.35 Hz, 6H, CH3), -2.700 (s, 2H, inner H)
ここで、化合物(3a)の代わりに上記の化合物(3)を用いることによって、一般式（A）においてａが水素原子、Ｘがメチレン、ｑが２、及びｒが１である本発明のポルフィリン連鎖体以外のものを得ることができる。【０１４０】
また、化合物（4a）の代わりに、上記の化合物(4)を用いることによって、一般式（A）においてＩｍがＩｍ１でありかつＲ２がメチル基である本発明のポルフィリン連鎖体以外のものを得ることができる。【０１４１】
工程９において、化合物（3）と化合物(4)との使用割合は、前者１モルに対して後者が、通常、約0.2〜1モル、好ましくは約0.4〜0.6モルとすればよい。化合物（3）と化合物(13a)との使用割合は、前者１モルに対して後者が、通常、約0.2〜1モル、好ましくは約0.4〜0.6モルとすればよい。この工程においては、反応溶媒として、原料化合物及び目的化合物を溶解しかつ反応に悪影響を及ぼさないものである限り、公知の溶媒を広く用いることができる。用いられ得る反応溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素、アセトニトリル、プロピオン酸、ベンゼン、トルエン等が挙げられるが、これらに限定されない。これらの溶媒は、一種単独でまたは二種以上を混合して用いることができる。また、工程９において、トリフルオロ酢酸以外にも、公知の触媒を用いることができる。触媒の例としては、トリクロロ酢酸、BF3・Et2O、プロピオン酸等が挙げられるが、これらに限定されない。触媒の使用量は、化合物(3)１モルに対して、通常約1.1〜5モル、好ましくは約1.5〜3モルとすればよい。また工程２において、ｐ−クロラニルの代わりに、公知の酸化剤を用いることができる。酸化剤としては、ジクロロジシアノ-p-ベンゾキノン(DDQ)等が挙げられるが、これらに限定されない。酸化剤の使用量は、化合物(3)1モルに対して、通常約1.5〜2.0モル、好ましくは約1.5〜1.7モルとすればよい。触媒を添加してから酸化剤を添加するまでの反応時間は、通常約30分〜20時間、好ましくは約1時間〜5時間に設定できる。酸化剤を添加した後の酸化反応の反応時間は、通常約1時間〜20時間、好ましくは約1時間〜12時間に設定できる。また反応温度は室温に限られず、約15〜50℃に設定できる。
１０）    工程１０
５，１５−ビス（２−アリロキシプロピル）−１０−（３，５−ジエトキシカルボニルフェニル）−２０−（１−メチル−２−イミダゾリル）ポルフィリン亜鉛錯体（15a-M））の合成
化合物(14a)（５５  ｍｇ，  ７４．３５  μｍｏｌ）のクロロホルム（３０  ｍＬ）溶液に、飽和酢酸亜鉛メタノール溶液（４  ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌後、反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム／アセトン（２０  ：  １））で分取することにより収量４６．４  ｍｇ，  ７８％で目的物を得た。この化合物はクロロホルムのような非極性溶媒中ではダイマー（化合物(15a-D)）として存在する。MALDI-TOF Mass with Dithranol m/z = 870.23 (M + H+), calcd for C48H48N6O6Zn 870.32; λabs (chloroform) 621, 568, 439, 416 nm;λem (λex= 439 nm, chloroform) 624, 680 nm; 1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ9.668 (d, J = 4.32 Hz, 2H, Porβ), 9.546 (t, J = 1.08 Hz, 1H, p-Ph), 9.216 (t, J = 1.08 Hz, 1H, o-Ph), 8.987 (d, J = 4.32 Hz, 2H, Porβ), 8.936 (d, J = 1.08 Hz, 1H, o-Ph), 8.895 (d, J = 4.59 Hz, 2H, Porβ), 6.174 (m, 2H, allyl CβH), 5.558 (trans, s, 2H, allyl CγH2), 5.492 (d, J = 1.35 Hz, 1H, Im5), 5.443 (d, J = 4.59 Hz, 2H, Porβ), 5.340 (cis, d, J = 10.53 Hz, 2H, CβH2), 5.249 (m, 4H, ether CαH2), 4.582 (dq, J = 56.7 Hz and J = 7.02 Hz, 4H, -OCH2-), 4.237 (d, J = 5.4 Hz, 4H, allyl CαH2), 3.943 (d, J = 3.78 Hz, 4H, ether CγH2), 3.125 (m, 4H, ether CβH2), 2.144 (t, J = 0.81 Hz, 3H, Im4), 1.691 (s, 3H, NCH3), 1.504 (dt, J = 65.88 Hz and J = 7.02 Hz, 6H, CH3)
この工程において、化合物(14a)の代わりに、下記の一般式(14-1)：【０１４２】
【化２７】
2006095708.tif 000028
【０１４３】
［式中、ａ、Ｉｍ、Ｘ、ｑ及びｒは一般式(A)に同じ。］
で表される化合物を用いることができる。化合物（14-1）は、工程9において、化合物(3a)及び化合物(4a)の代わりに、夫々、化合物(3)及び化合物(4)を用いることによって得ることができる。【０１４４】
ここで、酢酸亜鉛の代わりに、亜鉛と公知の酸との塩を用いることもできる。用いられ得る酸としては、塩化亜鉛、硫酸亜鉛、硝酸亜鉛等が挙げられるが、これらに限定されない。また、亜鉛以外の金属と酸との塩を用いることによって、一般式（A）においてＭ２がＺｎ以外の金属イオンである本発明のポルフィリン連鎖体を得ることができる。亜鉛以外の金属と酸との塩としては、塩化コバルト(II)、塩化鉄(II)、塩化ガリウム(III)等が挙げられるが、これらに限定されない。【０１４５】
また、工程１０において、上記金属塩の使用量は、化合物(14-1)１モルに対して、通常約1〜1000モル、好ましくは約10〜100モルとすればよい。この工程においては、反応溶媒として、原料化合物及び目的化合物を溶解しかつ反応に悪影響を及ぼさないものである限り、公知の溶媒を広く用いることができる。用いられ得る反応溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素、メタノール、エタノール、ベンゼン、トルエン等が挙げられるが、これらに限定されない。これらの溶媒は、一種単独でまたは二種以上を混合して用いることができる。反応時間は、通常約10分〜10時間、好ましくは約30分〜2時間に設定できる。また反応温度は室温に限られず、約10〜100 ℃に設定できる。
１１）    工程１１
５，１５−ビス（２−アリロキシプロピル）−１０−（３，５−ジカルボキシフェニル）−２０−（１−メチル−２−イミダゾリル）ポルフィリン亜鉛錯体（化合物(16a-M)）の合成
化合物(15a-D)(８１  ｍｇ、９３  μｍｏｌ)を２０  ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）／ＭｅＯＨ  （１３：８）に溶解し、５  ｍＬの８規定水酸化ナトリウム水溶液を加えた。室温で３時間攪拌し、４規定の塩酸水溶液を加えてｐＨを４に調整し、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した（６８  ｍｇ，  ９０％）。MALDI-TOF Mass with Dithranol m/z = 814.07 (M + H+), calcd for C44H40N6O6Zn 814.22
ここで、化合物(15a-D)の代わりに、以下の一般式(15-1)：【０１４６】
【化２８】
2006095708.tif 000029
【０１４７】
［式中、ａ、Ｉｍ、Ｍ１、Ｘ、ｑ及びｒは一般式(A)に同じ］
で表される化合物の二量体を用いることができる。化合物(15-1)の二量体は、工程１０において、化合物(14a)及び酢酸亜鉛を用いる代わりに、夫々、化合物(14-1)及び金属イオンＭ１と酸との塩を用いることによって得ることができる。【０１４８】
反応溶媒である、ＴＨＦとＭｅＯＨとの割合が、１３：８以外の混合溶液を用いることもできる。ＴＨＦとＭｅＯＨとの使用割合は、前者１モルに対して後者が、通常、約0.2〜1モル、好ましくは約0.5〜0.8モルとすればよい。この工程においては、反応溶媒として、原料化合物及び目的化合物を溶解しかつ反応に悪影響を及ぼさないものである限り、公知の溶媒を広く用いることができる。用いられ得る反応溶媒としては、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ジオキサン、アセトニトリル等が挙げられるが、これらに限定されない。これらの溶媒は、一種単独でまたは二種以上を混合して用いることができる。また、水酸化ナトリウム以外にも、加水分解に用いられる公知の触媒を用いることができる。このような触媒としては、水酸化カリウム、水酸化バリウム等が挙げられるが、これらに限定されない。触媒の使用量は、化合物(15-1)１モルに対して、通常約1〜500モル、好ましくは約20〜400モルとすればよい。反応時間は、通常約30分〜５時間、好ましくは約30分〜３時間に設定できる。また反応温度は室温に限られず、約10〜50 ℃に設定できる。
１２）    工程１２
トリス［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチル］ニトロメタン（化合物(18a)）の合成
ニトロメタン（０．６１  ｇ，  １０  ｍｍｏｌ）と水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム（Ｔｒｉｔｏｎ  Ｂ，  ９５  ｍｇ，  ０．５７  ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（２  ｍＬ）に溶解し、７０度に加熱した。温度を７０−８０度に保ちながらｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（３．９７  ｇ，  ３１  ｍｍｏｌ）を加え、温度が下がりだしたらＴｒｉｔｏｎ  Ｂを追加した（９５  ｍｇを二回）。その後７０度で１時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム２０  ｍＬに溶解し、４規定の塩酸水溶液５  ｍＬで洗浄し、飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後エタノールから再結晶した。収量  ３．３  ｇ，  ７４％。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ2.206 (m, 12H, CH2), 1.441 (s, 27H, CH3); 13C NMR (67.7 MHz, CDCl3) δ170.907 (C=O) 92.172 (O2NC), 81.162 (C(CH3)3), 30.446 (CH2CH2CO), 29.902 (CH2CO), 28.122 (CH3); IR (film, KBr) 2976.13-2934.27 (medium, CH3), 1723.77 (strong, C=O), 1536.41 (sharp, strong, NO2)
この工程において、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレートの代わりに、下記の一般式(17b)：
Ｈ２Ｃ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ’-２ＣＯＯｔＢｕ            (17b)
［式中、ｔＢｕは、ｔｅｒｔ−ブチル基を表し、ｐ’は、２〜４の整数を表す。］
で表される化合物を用いることもできる。【０１４９】
工程１２において、化合物（17a）と化合物(17b)との使用割合は、前者１モルに対して後者が、通常、約3〜4モル、好ましくは約3〜3.2モルとすればよい。この工程においては、反応溶媒として、原料化合物及び目的化合物を溶解しかつ反応に悪影響を及ぼさないものである限り、公知の溶媒を広く用いることができる。用いられ得る反応溶媒としては、ジメトキシエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル等が挙げられるが、これらに限定されない。これらの溶媒は、一種単独でまたは二種以上を混合して用いることができる。また、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｂ以外にも、公知の触媒を用いることができる。触媒の例としては、水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラエチルアンモニウム等が挙げられるが、これらに限定されない。触媒の使用量は、化合物(17a)１モルに対して、通常約0.05〜0.5モル、好ましくは約0.05〜0.15モルとすればよい。反応時間は、通常約1時間〜10時間、好ましくは約2時間〜5時間に設定できる。また反応温度は７０〜８０℃に限られず、約40〜150 ℃に設定できる。
１３）    工程１３
トリス［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチル］メチルアミン（化合物(19a)）の合成
化合物(18a)（４４６  ｍｇ，  １  ｍｍｏｌ）とラネーニッケル触媒（０．４  ｇ）をエタノールに加え、オートクレーブ中で水素圧を８  ｋｇ／ｃｍ２として６０度で２４時間反応させた。触媒をセライトを用いてろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液  酢酸エチル）で生成することにより収量３００  ｍｇ，  ７２％で化合物(19a)を得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ2.216 (t, J = 3.78 Hz, 6H, CH2CO), 1.577 (t, J = 3.78 Hz, 6H, CH2CH2CO) 1.417 (s, 27H, CH3); 13C NMR (600 MHz, CDCl3) δ173.233 (C=O), 80.495 (C(CH3)3), 52.489 (H2NC), 34.564 (CH2CH2CO), 30.154 (CH2CO), 28.238 (CH3); IR (film, KBr) 3378.52-3316.76 (sharp, medium, NH2), 2974.1 (strong, CH3), 1723.77 (strong, C=O)
ここで、化合物(18a)の代わりに、以下の一般式(18)：
Ｏ２Ｎ−Ｃ（（ＣＨ２）ｐ’ＣＯＯｔＢｕ）３        (18)
[式中、ｔＢｕ、ｐ’は一般式(17b)に同じ]
で表される化合物を用いることができる。化合物(18)は、工程１２において、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレートの代わりに、化合物(17ｂ)を用いることによって得ることができる。【０１５０】
この工程においては、反応溶媒として、原料化合物及び目的化合物を溶解しかつ反応に悪影響を及ぼさないものである限り、公知の溶媒を広く用いることができる。用いられ得る反応溶媒としては、エタノール、メタノール、プロパノール、n-ブタノール等が挙げられるが、これらに限定されない。これらの溶媒は、一種単独でまたは二種以上を混合して用いることができる。また、ラネーニッケル触媒以外にも、公知の触媒を用いることができる。触媒の例としては、Ｐｄ/Ｃ−Ｈ２、ＳｎＣｌ２/ＨＣｌ等が挙げられるが、これらに限定されない。触媒の使用量は、化合物(18)１モルに対して、通常約0.5〜20モル、好ましくは約1〜10モルとすればよい。反応時間は、通常約10〜50時間、好ましくは約20〜30時間に設定できる。また反応温度は６０℃に限られず、約40〜100 ℃に設定できる。
１４）    工程１４
５，１５−ビス（２−アリロキシプロピル）−１０−（３，５−ビス（トリス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチル）メチルカルボキシアミド）フェニル）−２０−（１−メチル−２−イミダゾリル）ポルフィリン亜鉛錯体（２０Ｍ）の合成
化合物(16a-M) (95 μｍｏｌ)、ベンゾトリアゾール−１−イロキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート  （ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−１−ｙｌｏｘｙ−ｔｒｉｓ  （ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ  ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ  （ＢＯＰ），  ８４．６ｍｇ，  １９１．４  μｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン  （ＤＩＰＥＡ，  ３７．１  ｍｇ，  ２８７．１μｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ  （８  ｍＬ）に溶解し、室温で攪拌した。一時間後、化合物(19a)（１００  ｍｇ，  ２３９μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ  （２４．７  ｍｇ，  １９１μｍｏｌ）を加え２時間攪拌した。減圧濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解し飽和食塩水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、  シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム／アセトン＝２０：１）で生成することにより収量１３８．２  ｍｇ，  ９０％で目的物を得た。クロロホルム中では二量体（化合物(20a-D)）として存在する。MALDI-TOF Mass with Dithranol m/z = 1610.52 (M + H+), calcd for C88H118N8O16Zn 1609.31;λabs (chloroform) 416, 426, 438, 565, 621 nm;λem(λex = 438 nm, chloroform) 623, 680 nm; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ9.641 (d, J = 4.8 Hz, 2H, Porβ), 9.329 (s, 1H, p-Ph), 8.977 (d, J = 4.2 Hz, 2H, Porβ), 8.917 (d, J = 4.2 Hz, 2H, Porβ), 8.726 (s, 1H, o-Ph), 8.546 (s, 1H, o-Ph), 7.247, 7.181 (s, 2H, NH2), 6.187 (m, J = 5.4 Hz, 2H, allyl CβH), 5.555 (dd, J = 10.8 Hz and J = 1.8 Hz, 6H, allyl CγH2 trans), 5.580 (d, J = 1.8 Hz, 1H, Im5), 5.443 (d, J = 4.2 Hz, 2H, Porβ), 5.340 (d, J = 10.8 Hz, 2H, allyl CγH2cis), 5.231 (m, 4H, ether CαH2), 4.237 (dd, J = 5.4 Hz and J = 1.2 Hz, 4H, allyl CαH2), 3.950 (m, 4H, ether CγH2), 3.066 (dm, J = 63.6 Hz, 4H, ether CβH2), 2.424 (dt, J = 103.8 Hz and J = 7.8 Hz, 12H, amide CH2), 2.189 (dt, J = 93.6 Hz and J = 7.8 Hz, 13H, amide CH2 and Im4),1.690 (s, 3H, NCH3), 1.526 (s, 27H, CH3), 1.217 (s, 27H, CH3)
ここで、化合物(16a-M)の代わりに、下記の一般式(16-1)：【０１５１】
【化２９】
2006095708.tif 000030
【０１５２】
［式中、ａ、Ｉｍ、Ｍ１、Ｘ、ｑ及びｒは一般式(A)に同じ］
で表される化合物を用いることができる。化合物(16-1)は、工程１１において、化合物（15a-D）の代わりに化合物(15-1)の二量体を用いることによって得ることができる。【０１５３】
また、化合物(19a)の代わりに、下記の一般式(19)
Ｈ２Ｎ−Ｃ（（ＣＨ２）ｐ’ＣＯＯｔＢｕ）３        (19)：
[式中、ｔＢｕ、ｐ’は一般式(18)に同じ]を用いることができる。化合物(19)は、工程１３において、化合物(18a)の代わりに化合物(18)を用いることによって得ることができる。【０１５４】
工程１４において、化合物（16-1）と化合物(19)との使用割合は、前者１モルに対して後者が、通常、約2〜3モル、好ましくは約2.2〜2.6モルとすればよい。この工程においては、反応溶媒として、原料化合物及び目的化合物を溶解しかつ反応に悪影響を及ぼさないものである限り、公知の溶媒を広く用いることができる。用いられ得る反応溶媒としては、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジオキサン等が挙げられるが、これらに限定されない。これらの溶媒は、一種単独でまたは二種以上を混合して用いることができる。また、ＤＩＰＥＡの代わりに、トリエチルアミン、ジイソプロピルメチルアミン等を用いることができる。ＤＩＰＥＡ等の化合物の使用量は、化合物(16-1)１モルに対して、通常約    4〜6モル、好ましくは約4〜5モルとすればよい。反応時間は、通常約1時間〜5時間、好ましくは約2時間〜3時間に設定できる。また反応温度は室温に限られず、約10〜50 ℃に設定できる。
１５）    工程１５
ポルフィリン４量体（化合物(21a-1)）の合成
化合物(9a-P)（３０  ｍｇ，  ２２．３μｍｏｌ）と化合物(20a-D)（７２  ｍｇ，  ４４．６μｍｏｌ）を４００  ｍＬのピリジンに溶解し、化合物(9a-M)と化合物(20a-M)へと解離した。一時間後、ピリジンを減圧留去し、ポルフィリン連鎖体の混合物である化合物（21a-(n+1)）を得た。クロロホルムを溶出液としてゲルろ過クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ−ＧＰＣ，  ＪＡＩＧＥＬ  ３Ｈカラム）を行い、化合物(21a-1)を含むフラクションを分取した。図１にＧＰＣチャートを示す。【０１５５】
ここで化合物(9a-P)の代わりに、以下の一般式(9)：【０１５６】
【化３０】
2006095708.tif 000031
【０１５７】
［式中、ａ、Ｉｍ、Ｌ１、Ｍ２、Ｘ、ｑ、ｒ及びｓは一般式(A)に同じ。］
で表される化合物の連鎖体を用いることができる。化合物(9)は、工程４において、化合物(8a)の代わりに、化合物(8)を用いることによって得ることができる。また、化合物(20a-D)の代わりに、以下の一般式(20)：【０１５８】
【化３１】
2006095708.tif 000032
【０１５９】
［式中、ａ、Ｉｍ、Ｌ１、Ｍ２、Ｘ、ｑ、ｒ及びｓは一般式(A)に同じ。Ｒ１’は、カルボキシアルキル基（該カルボキシアルキル基のアルキル基の炭素原子数は１〜２０である）またはカルボキシル末端の置換基を有する炭素原子数７〜６０の置換アリール基の末端カルボキシル基が保護基で保護された構造を有する基を表す。］
で表される化合物を用いることができる。化合物(20)は、本明細書中の記載の化合物及び公知の化合物から適宜合成することができる。【０１６０】
例えば、上記一般式(20)においてＲ１’が式(a’)：
−（ＣＨ２）ｍ’ＣＯＯＣ２Ｈ５          （a’）
［式中、ｍ’は、１〜６の整数を表す］
で表される基を示す化合物は、工程６〜１０において、化合物(10a)の代わりに下記の式(10b)：
ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｍ’−ＣＯＯＨ          （10b）
［式中、ｍ’は、１〜６の整数を表す］
で表される化合物を用い、化合物(3a)の代わりに化合物(3)を用い、そして化合物(4a)の代わりに化合物(4)を用いることによって得ることができる。【０１６１】
また、例えば、上記一般式(20)においてＲ１’が式(b’)：【０１６２】
【化３２】
2006095708.tif 000033
【０１６３】
で表される基を示す化合物は、工程６〜１０において、化合物(10a)の代わりにテレフタル酸を用い、化合物(3a)の代わりに化合物(3)を用い、そして化合物(4a)の代わりに化合物(4)を用いることによって得ることができる。【０１６４】
また、例えば、上記一般式(20)においてＲ１’が式(c’)：【０１６５】
【化３３】
2006095708.tif 000034
【０１６６】
で表される基を示す化合物は、工程６〜１０において、化合物(3a)の代わりに化合物(3)を用い、そして化合物(4a)の代わりに化合物(4)を用いることによって得ることができる。【０１６７】
また、例えば、上記一般式(20)においてＲ１’が式(d’)：【０１６８】
【化３４】
2006095708.tif 000035
【０１６９】
［式中、ｔＢｕは、ｔｅｒｔ−ブチル基を表し、ｐは、２〜４の整数を表す。］
で表される基を示す化合物は、工程１４において、化合物(16a)の代わりに化合物(16−1)を用い、化合物(19a)の代わりに化合物(19−1)を用いることによって得ることができる。【０１７０】
また、例えば、上記一般式(20)においてＲ１’が式(e’)：【０１７１】
【化３５】
2006095708.tif 000036
【０１７２】
で表される基を示す化合物（以下、化合物（20b）と示す）は、工程９、１０において、化合物(13a)の代わりに、上記構造式（ｅ’’）で表される化合物（当該化合物は、Mizutani, Tadashi; Wada, Kenji; Kitagawa, Susumu. Journal of the American Chemical Society  (1999),  121(49),  11425-11431.を参考に合成することができる）を用い、化合物(3a)の代わりに化合物(3)を用い、そして化合物(4a)の代わりに化合物(4)を用いることによって得ることができる。【０１７３】
さらに、例えば、上記一般式(20)においてＲ１’が式(f’)：【０１７４】
【化３６】
2006095708.tif 000037
【０１７５】
［式中、ｔＢｕは、ｔｅｒｔ−ブチル基を表し、ｐは、２〜４の整数を表す。］
で表される基を示す化合物は、工程１１において化合物(15a-M)の代わりに上記化合物(20ｂ)を用いて化合物(20b)を脱保護し、次いで、得られた化合物を化合物(16a)の代わりに用い、化合物(19a)の代わりに化合物(19)を用いて、工程１４の反応をさせることによって得ることができる。【０１７６】
工程１５において、化合物（9）と化合物(20)との使用割合は、前者１モルに対して後者が、通常、約1〜5モル、好ましくは約1.5〜2.5モルとすればよい。この工程においては、反応溶媒として、原料化合物及び目的化合物を溶解し、ポルフィリン中心の亜鉛に配位することができ、かつ反応に悪影響を及ぼさないものである限り、公知の溶媒を広く用いることができる。用いられ得る反応溶媒としては、ピリジン、メタノール、エタノール等が挙げられるが、これらに限定されない。これらの溶媒は、一種単独でまたは二種以上を混合して用いることができる。解離反応の時間は、通常約5分〜2時間、好ましくは約30分〜1時間とすればよい。反応温度は、室温に限られず、約10〜80 ℃に設定できる。【０１７７】
また、溶媒を取り除くことによって、化合物(20)２分子に対してｎ＋１個の化合物(9)が配位結合した化合物を得ることができる。(ここで、ｎは０〜１００の整数を表す。)
１６）    工程１６
ポルフィリン４量体（化合物(22a)）の合成
化合物(21a-1)を含む工程１５の混合物（８．９  ｍｇ，  およそ１．９５μｍｏｌ）をクロロホルム（２  ｍＬ）に溶解し、Ｇｒｕｂｂｓ触媒（ＲｕＣｌ２（＝ＣＨ−ｐ−Ｃ６Ｈ５）（ＰＣｙ３）２（Ｐ．Ｓｃｈｗａｂ，Ｒ．Ｈ．Ｇｒｕｂｂｓ，Ｊ．Ｗ．Ｚｉｌｌｅｒ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９６，１１８，１００−１１０））の０．７２  ｍｇ（０．８１μｍｏｌ）を加えた。室温で４時間攪拌し、水を加えて洗浄し、クロロホルムで抽出した。溶媒を減圧留去後、クロロホルムを溶出液としてゲルろ過クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ−ＧＰＣ，  ＪＡＩＧＥＬ  ３Ｈカラム）を行い目的物を単離し5 mg (1.1 μｍｏｌ)を得た。図２に単離後の分析ＧＰＣチャートを、図３にＭＡＬＤＩ−ＴＯＦマススペクトルを示す。MALDI-TOF Mass peaks with Dithranol m/z = 4453.11 (target tetramer), calcd for C244H290N28O36Zn44452.64 (target tetramer)；  1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10.35-10.28 (trans and cis, three d, J = 4.2 Hz, 4H, Porβ4), 9.83-9.81 (trans and cis, three d, J = 4.2 Hz, 4H, Porβ4), 9.59-9.56 (trans and cis, three d, J = 4.2 Hz, 4H, Porβ1), 9.37*(trans-trans, s, 54% x2H, Ph4), 9.35’(cis-trans, s, 40%  x 2H, Ph4), 9.33’(cis-cis, s, 6% x 2H, Ph4) 9.20-8.98 (trans and cis, six d, 2 x 4H, Porβ2,3), 8.96-8.90 (trans and cis, three d, 4H, Porβ1), 8.74 (broad t, J = 1.8 Hz, 2H, Ph2,6), 8.57’ (cis-cis, s, 6% x 2H, Ph2,6), 8.53’ (cis-trans, s, 40% x2H, Ph2,6), 8.49* (trans-trans, s, 54% x 2H, Ph2,6), 7.19’ (cis-cis, s, 6% x 2H, CONH), 7.15’ (cis-trans, s, 40% x 2H, CONH), 7.11* (trans-trans, s, 54% x 2H, CONH), 6.51*(trans, s, 78% x8H, -CH=), 6.16’ (cis, s, 22% x 8H, -CH=), 5.69-5.44 (m, 19H, Im5(4H), Porβ2,3 (2 x 4H), CαH2’(44% x 16H))
5.33-5.11* (broad, 56% x 16H, CαH2), 4.75’ (cis, broad, 24% x16H, -OCH2CH=), 4.55-4.42* (trans, m, 76% x 16H, -OCH2CH=), 4.4-4.16 (m, 16H, CαH2), 3.46-2.94 (broad m, 16H, CαH2), 2.59-2.04 (m, 52H, amide ester -CH2CH2-(48H), Im4(4H)), 1.83-1.73 (trans and cis, three d, J = 25.2 Hz, 12H, NCH3), 1.54 (broad s, 54H, CH3), 1.24-1.20 (trans and cis, three s, 54H, CH3
この工程において、化合物(21a-1)の代わりに、下記の一般式(21)：【０１７８】
【化３７】
2006095708.tif 000038
【０１７９】
［式中、ａ、Ｉｍ、Ｌ１、Ｍ１、Ｍ２、Ｒ１’Ｘ、ｍ、ｎ、ｑ及びｒは上記に同じ。］
で表されるポルフィリン連鎖体化合物を用いることができる。【０１８０】
この工程においては、反応溶媒として、原料化合物及び目的化合物を溶解しかつ反応に悪影響を及ぼさないものである限り、公知の溶媒を広く用いることができる。用いられ得る反応溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等が挙げられるが、これらに限定されない。これらの溶媒は、一種単独でまたは二種以上を混合して用いることができる。また、本反応で用いたＧｒｕｂｂｓ触媒以外にも、公知の触媒を用いることができる。触媒の例としては、同じくＧｒｕｂｂｓ触媒であるＲｕＣｌ２（＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ(ｐ−Ｃ６Ｈ５）2)（ＰＰｈ３）２等が挙げられるが、これらに限定されない。触媒の使用量は、化合物(21)１モルに対して、通常約0.01〜0.9モル、好ましくは約0.1〜0.5モルとすればよい。反応時間は、通常約1時間〜10時間、好ましくは約2時間〜4時間に設定できる。また反応温度は室温に限られず、約10〜60 ℃に設定できる。
１７）    工程１７
本発明のポルフィリン連鎖体（４量体）またはその塩（化合物(Aa)）の合成
化合物(22a)（４．１３  ｍｇ，  ０．９３  ｍｍｏｌ）を１  ｍＬのギ酸に溶解した。１２時間室温で攪拌した後、ギ酸を減圧留去した。残渣にカルボキシル基に対して当量のＮａＯＨ（２２に対して１２当量、０．４４５  ｍｇ，  １１．１４  ｍｍｏｌ）を加えた。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦマス測定より少量の脱亜鉛が認められたため、酢酸亜鉛（６．１２  ｍｇ，  ２７．８１  μｍｏｌ）の水溶液（２  ｍＬ）を加えた。生じた沈殿をろ取し、ＮａＯＨ  （１  ｍｇ）の水溶液（５  ｍＬ）に溶解させた。０．１  Ｎ塩酸水溶液をゆっくり加え、ｐＨを５とした。生じた沈殿をろ取し、水で洗浄した。沈殿を再びＮａＯＨ（０．４４５  ｍｇ，  １１．１４  ｍｍｏｌ）の水溶液に溶解し、溶媒を減圧留去した。収量３．５  ｍｇ、０．９３  ｍｍｏｌ。MALDI-TOF Mass peaks with α-Cyano-4-hydroxy cinaminic acid, m/z = 3780.9 (M + H+), calcd for C196H194N28O36Zn43779.36; λabs (water) 429, 490, 571, 619, 670, 735 nm;λem (λex = 429 nm, water) 615, 754 nm。この化合物は有機溶媒に不溶であり、水に可溶であるためD2O中で1H NMRの測定を試みたが、ブロードなスペクトルを与え解析することができなかった。ポルフィリンやフタロシアニン等の比較的会合しやすい色素化合物はNMRスペクトルがブロードして解析ができないことが多々あり、このような場合は有機合成の専門雑誌でもNMRデータの免除が認められる。カルボキシレートへの変換はMALDI-TOF Massの結果から明らかであり、前駆体の22aの1H NMRの同定が十分行われていることを考慮すると化合物Aaが生成していることは明らかである。【０１８１】
図１０に、化合物(22a)のクロロホルム中の可視・紫外吸収スペクトル（上）と化合物(Aa)の水中の可視・紫外吸収スペクトル（下）を示す。【０１８２】
図１０（上）における化合物(22a)のクロロホルム中の可視・紫外吸収スペクトルにおいて、化合物(20a)に由来する末端ポルフィリン部分の特徴的な、亜鉛とイミダゾールとの配位に由来するソーレー帯が412 nmと420nmに重なって観測された（Y. Kobuke and K. Ogawa, Bull. Chem. Soc. Jpn, 76, 689-708 (2003).）。またこの部分に特徴的なQ帯の吸収が570 nmと619 nmに観測され、化合物(20a)に由来する末端ポルフィリン部分の存在が確認できる。一方、化合物(9a)に由来するビスアセチレンで連結されたビスポルフィリンに特徴的な長波長シフトしたソーレー帯が490 nmに観測され、同じく長波長シフトしたQ帯が670 nmと735 nmに観測された。これはビスアセチレンで連結された二つのポルフィリン同士の励起子相互作用と二つのポルフィリン間のパイ共役系の拡張に由来する特徴的な吸収ピークである(Anderson, H. L. Inorg. Chem. 1994, 33, 972. Anderson, H. L. Chem. Commun. 1999, 2323.)。図（下）における化合物(Aa)の水中の可視・紫外吸収スペクトルにおいても、それぞれ同様の特徴的な吸収帯が観測された。これらの吸収スペクトルから脱保護した化合物(Aa)は化合物(22a)と同じ骨格、すなわちビスアセチレンで連結されたビスポルフィリンの両端に単量体ポルフィリンが亜鉛とイミダゾールとの配位によって連結されたポルフィリン4量体骨格を有すると結論付けられる。【０１８３】
またここで、化合物(22a)の代わりに、下記の一般式(22)：【０１８４】
【化３８】
2006095708.tif 000039
【０１８５】
［式中、ａ、Ｉｍ、Ｌ１、Ｍ１、Ｍ２、Ｒ１’Ｘ、ｍ、ｎ、ｑ及びｒは上記に同じ。］
で表されるポルフィリン連鎖体化合物を用いることができる。化合物(22)は、工程１５において、化合物(21a)の代わりに、化合物(21)を用いることによって得ることができる。【０１８６】
上記に示す各工程で得られる各々の目的化合物は、反応混合物を、例えば、濾過、濃縮、抽出等の公知の単離操作によって反応生成物を分離し、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の通常行われる公知の精製操作によって、反応混合物から単離、精製することができる。【０１８７】
実施例２
二光子吸収断面積の測定
化合物（Aa）の二光子吸収断面積を、０．４  ｍｍｏｌ／ｌのモル濃度の水溶液中、5ナノ秒のパルス幅を持つYAG:Ndレーザーを用い、オープンZ-スキャン法を用いて求めた。波長は光学パラメトリックオシレーター(OPO)を用いて780 nmから920 nmまで変化させた。レーザーの平均出力は20 mW (焦点距離10 cmの平とつレンズを用いた焦点でのピークパワーは1.7 x 1014W/m2)、繰り返しは10 Hzである。測定は1 mmセルを用い、入射光焦点の前後を60 mmスキャンして行った。Z-スキャン測定前後で可視・紫外吸収スペクトルに変化はなかった。図４に890 nmの波長で測定したZ-scanカーブを示す。【０１８８】
次いで、二光子吸収断面σ(2)を、式（１）（２）を用いる以下の解析から得た。【０１８９】
T0 = β Leff I0 / 23/2          (1)
ここで Leffは有効光路長(m)、T0は図4で示すZ-scanカーブをガウシアンフィッティングして得られる最大透過度、I0はレーザー密度である。【０１９０】
図5にT0とI0をプロットしたものを示す。このプロットの線形最小二乗フィットから二光子吸収係数βを得た。得られたβを(2)式に代入してσ(2)を求めた。【０１９１】
σ(2) = hν β / N            (2)
ここでhはプランク定数、νは入射光の波数でありc/λに対応する(cは光速、λは波長)。Nはnumber densityで、1立方メートル当たりの分子密度であり、モル濃度にアボガドロ数と103を掛けた値である。【０１９２】
得られたσ(2)の値を図５下の表１にまとめ、波長に対してプロットした二光子吸収スペクトルを図6に示す。最大値は780 nmで得られた24100 GMである。この値は、ナノ秒のパルスレーザーを用いた値として非常に大きい。【０１９３】
一重項酸素の測定
光線力学療法では光励起したポルフィリンから励起三重項を経由して一重項酸素を生成し、これが腫瘍を破壊する。従って、開発したポルフィリンが光線力学療法用薬剤として使えるか否かを光照射による一重項酸素発生を確認する必要がある。一重項酸素は1270nmに発光を示すためこれを測定することで検討した。この発光の遷移は禁制であるため微弱な発光しか出さないため高感度の検出器を用いる必要がある。【０１９４】
測定はZ-scanと同様の5 nsのパルスNd:YAGレーザーを使用し、OPO (optical parametric oscillator)によって励起波長を608 nmとした。サンプルは化合物（Aa）と5,10,15,20-テトラフェニルポルフィリンテトラスルホン酸(TPPS)を用いた。1 cmの光路長の4面石英セルを用い608 nmでの吸光度を両サンプルともに0.6とした。検出器の手前に1270 nmのバンドパスフィルターを通し、一重項酸素の発光を検出した。図7では1270 nmの発光の時間変化を示している。化合物(Aa)（図上）とTPPS（図中）では時間０から発光が見られ、数マイクロ秒で減衰してほぼ同程度のシグナル強度の発光プロファイルが得られた。これらの溶液に消光剤であるアジ化ナトリウムを加えると(図下)シグナルが消失したことから、一重項酸素に由来する発光であると帰属できる。以上から本発明の化合物(Aa)は、水溶液中において、波長608 nmのレーザー光によって従来のポルフィリンと同等の一重項酸素発生能を有することが示された。【０１９５】
二光子励起による発生した一重項酸素の測定
次いで、二光子励起が生じる890 nmと780 nmの波長のレーザー光を照射した際に本発明の化合物から発生する一重項酸素を測定した。上記のように、一重項酸素の発光は非常に微弱であり、二光子励起による一重項酸素の測定は難しい。そこで本実施例においては、一重項酸素の発生を測定するためにトラップ剤を用いた。トラップ剤としては9.10-anthracenedipropionic acid (ADPA)を用いた。ADPAは一重項酸素と反応して過酸化物を生成し、可視紫外領域の吸収を失う。この吸収の減少量を測定することで一重項酸素の発生をモニターすることができる(B. A. Lindig, M. A. J. Rodgers, and A. P. Schaap, J. Am. Chem. Soc., 5590-5593, 102, (1980).)。【０１９６】
【化３９】
2006095708.tif 000040
【０１９７】
ADPAの濃度を1〜2 x 10-4 mol/L、ポルフィリンの濃度を1〜2 x 10-５ mol/Lとし、溶媒として重水を用いた。ポルフィリンは化合物(Aa)と比較化合物として5,10,15,20-tetraphenylporphyrintetrasulfonic acid (TPPS)を用いた。励起光源は5 nsのパルスNd:YAGレーザーを使用し、OPO (optical parametric oscillator)によって励起波長を変え、890 nmと780 nmで励起した。パルスのエネルギーは890 nmでは4.3 mJ、780 nmでは3.0 mJで、繰り返し10 Hzで照射した。レーザー光を焦点距離100 mmのレンズで集光した。焦点のスポット半径は約0.035 mmであった。5 mmの光路長の石英セルを用い溶液の高さを2 cmとし、レーザー光を溶液の真上から照射し、焦点は溶液の中央に結ばせた。【０１９８】
図８に結果を示した。図の横軸は時間で縦軸は378 nmにおけるADPAの吸収変化であり、各時間の吸光度から時間0の吸光度を差し引いている。a)は780 nm、b)は890 nmで励起した結果であり、それぞれ、四角はADPA単独、ひし形はADPAとTPPSの混合物、三角はADPAと化合物(Aa)の混合物である。いずれの励起波長においてもADPA単独の溶液、ADPAとTPPSを混合した溶液ではADPAの吸収は変化しておらず、二光子励起の照射条件においては一重項酸素が生成していないことを示した。一方、ADPAと化合物(Aa)を混合した溶液では時間とともに顕著なADPAの吸収の減少が観測された。これは化合物(Aa)が二光子吸収を起こして励起一重項を生成し、項間交差による励起三重項を経てエネルギー移動によって基底三重項酸素を励起し、一重項酸素を生成してこれがADPAをADPAの過酸化物に変換したことを示す。【０１９９】
以上から従来のポルフィリンは二光子励起によって一重項酸素を発生しないが、本発明の化合物(Aa)は二光子励起によって一重項酸素を発生することが示された。【０２００】
二光子照射による抗腫瘍実験
HeLa細胞（人子宮ガン）を一晩37度でインキュベートし細胞を活性化した。詳細には、スライドチャンバーにMEM(Minimum Essential Medium)培地約2 mlを加え、そこへ約100個のHeLa細胞を加えた。そして一晩37度でインキュベートした。次いで化合物(Aa)とヘマトポルフィリンをそれぞれ1 μMの濃度になるように加え、さらに2時間インキュベートした。細胞をリン酸緩衝食塩水で洗浄した。レーザー照射の直前にチャンバーを外し、スライド上の細胞にカバーガラスをかぶせた。光照射はパルス-チタン:サファイヤレーザーを用いた(パルス幅100 fs、波長 780 nm, 繰り返し76 MHz, 平均出力2 mW, ピークパワー 8.4 GW/cm2, レンズの焦点距離 1 cm、焦点のスポット径1 μm, 照射時間  5分, 照射エネルギー 0.6 J)。CCDカメラで観察しながら、約30 μmの細胞に上記の条件で光照射した。【０２０１】
図9に結果を示した。図9上の実行1では二つの細胞が観測されているが、照射前の図で矢印を付けている場所がレーザーを照射した位置である。細胞の大きさ約30μmに対して照射スポット径1 μmの関係にある。上記条件で照射を行った後の画像が右図である(照射後)。丸で囲った部位に細胞壁の損傷が見られPDT効果が認められた。実行2は別の細胞について同様の実験を行なった結果である。レーザー照射後には丸で囲った部分に障害が認められた。ヘマトポルフィリン及びブランクでは照射時間を二倍にしても細胞の損傷は認められなかった。以上から化合物(Aa)は二光子照射条件でPDT効果を示すことが明らかとなった。
【図１】
2006095708.tif 000047
【図２】
2006095708.tif 000048
【図３】
2006095708.tif 000049
【図４】
2006095708.tif 000050
【図５】
2006095708.tif 000051
【図６】
2006095708.tif 000052
【図７】
2006095708.tif 000053
【図８】
2006095708.tif 000054
【図９】
2006095708.tif 000055
【図１０】
2006095708.tif 000056
【国際調査報告】
2006095708.tif 000057
2006095708.tif 000058
2006095708.tif 000059
2006095708.tif 000060
2006095708.tif 000061
2006095708.tif 000062