(57)【要約】一般式（Ｉ）2005085210.tif 000090（式中、ＹおよびＺはそれぞれ独立してＮまたはＣ；環Ａは炭素環または複素環；環Ｂは１個以上の窒素原子を含有する複素環；Ｒは水素原子、置換基等；ｎは０、１〜１０の整数を表わす。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物もしくはそのＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグ。  一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物もしくはそのＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグはシステインプロテアーゼ阻害活性を有するため、骨粗鬆症等のシステインプロテアーゼ介在性疾患の予防および／または治療剤として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
2005085210.tif 000085
（式中、環Ａは炭素環または複素環を表わし、環Ｂは少なくとも１個の窒素
2005085210.tif 000086
ＹおよびＺはそれぞれ独立して炭素原子または窒素原子を表わし、ｎは０または１〜１０の整数を表わし、Ｒは水素原子または置換基を表わし、Ｒが２個以上存在する場合、それぞれの基は、同じであっても異なっていてもよく、また、２個のＲが結合する原子と一緒になって、置換基を有していてもよい環状基を形成してもよい。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物もしくはそのＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグ。
【請求項２】
環ＡがＣ５〜７の単環式炭素環、または５〜７員の単環式複素環であり、環Ｂが１個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子、窒素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から任意に選択される１〜２個のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員の単環式複素環である請求の範囲１記載の化合物。
【請求項３】
環Ａがベンゼン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、ピリダジン、ジヒドロピリミジン、ジヒドロピラジン、ジヒドロトリアジン、ピラゾール、ジヒドロピラゾール、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、チオフェン、フラン、ジヒドロフラン、オキサジアジン、テトラヒドロジアゼピンおよびジアゼパンから選択される環である請求の範囲１記載の化合物。
【請求項４】
環Ｂがピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ジヒドロトリアジン、ピラジンおよびジヒドロピリミジンから選択される環である請求の範囲１記載の化合物。
【請求項５】
一般式（Ｉ）で示される化合物が
５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボニトリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル、ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−カルボニトリル、１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン−７−カルボニトリル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボニトリル、１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニトリル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボニトリル、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル、５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル、９Ｈ−プリン−２−カルボニトリル、または１，３−ベンズオキサゾール−２−カルボニトリルである請求の範囲１記載の化合物。
【請求項６】
一般式（Ｉ−Ａ）
2005085210.tif 000087
または一般式（Ｉ−Ｂ）
2005085210.tif 000088
（各式中、Ｒ１は水素原子または置換基を表わし、ｎ１は０または１〜３の整数を表わし、Ｒ２は
2005085210.tif 000089
（各基中、Ｔ１Ａ、Ｔ１Ｂ、Ｔ１ＣおよびＴ２Ｃはそれぞれ独立して、結合手または主鎖の原子数１〜１０のスペーサーを表わし、環１Ｂ、環１Ｃおよび環２Ｃはそれぞれ独立して、置換基を有していてもよい環状基を表わし、Ｒ３は水素原子または置換基を表わす。）を表わし、その他の記号は請求の範囲１記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物である請求の範囲１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が分岐状のＣ１〜８アルキル基である請求の範囲６記載の化合物。
【請求項８】
−Ｔ１Ａ−が−Ｅ３−Ｅ２−Ｅ１−（基中、Ｅ１およびＥ３はそれぞれ独立して、結合手または置換基を有していてもよい二価のＣ１〜５炭化水素基を表わし、Ｅ２は−Ｏ−、ＮＲ１０−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２ＮＲ１０−、−ＮＲ１０ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、または−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−（各基中、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を表わす。）であり、Ｒ３が水素原子または塩基性を有する窒素原子を含有する置換基である請求の範囲６記載の化合物。
【請求項９】
−Ｔ１Ｂ−が−Ｅ３−Ｅ２−Ｅ１−（基中、すべての記号は請求の範囲８記載と同じ意味を表わす。）であり、環１Ｂが（１）置換基を有していてもよいＣ３〜１０の単環式または二環式炭素環、または（２）置換基を有していてもよい３〜１０員の単環式または二環式複素環である請求の範囲６記載の化合物。
【請求項１０】
−Ｔ１Ｃ−が−Ｅ３−Ｅ２−Ｅ１−（基中、すべての記号は請求の範囲８記載と同じ意味を表わす。）であり、−Ｔ２Ｃ−が結合手または置換基を有していてもよい二価のＣ１〜５炭化水素基を表わし、環１Ｃおよび／または環２Ｃが（１）置換基を有していてもよいＣ３〜１０の単環式または二環式炭素環、または（２）置換基を有していてもよい３〜１０員の単環式または二環式複素環である請求の範囲６記載の化合物。
【請求項１１】
（１）８−（２，２−ジメチルプロピル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル、（２）１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル、（３）１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル、（４）４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニトリル、（５）３−（４−ビフェニリルメトキシ）−１−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル、（６）２−（４−ビフェニリルメチル）−１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル、（７）１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−オキソ−２−（２−チエニルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル、（８）１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル、（９）９−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（４−メトキシベンジル）−７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボニトリル、（１０）８−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（４−メトキシベンジル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル、（１１）４−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル、（１２）１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン−７−カルボニトリル、（１３）２−［６−シアノ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アセタミド、（１４）４−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル、または（１５）４−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリルである請求の範囲１記載の化合物。
【請求項１２】
請求の範囲１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物もしくはそのＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１３】
システインプロテアーゼ介在性疾患の予防および／または治療剤である請求の範囲１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
システインプロテアーゼ介在性疾患がカテプシンＫ介在性疾患である請求の範囲１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
カテプシンＫ介在性疾患が骨疾患である請求の範囲１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
骨疾患が骨粗鬆症、骨折、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、高カルシウム血症、癌腫の骨転移、骨肉腫、歯周病および骨ページェット病から選択される１種以上である請求の範囲１５記載の医薬組成物。
【請求項１７】
骨吸収抑制剤である請求の範囲１２記載の医薬組成物。
【請求項１８】
請求の範囲１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物もしくはそのＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグと、ビスホスホネート製剤、ビタミンＤおよびその誘導体、ビタミンＫおよびその誘導体、カルシトニン製剤、α−カルシトニン遺伝子関連ペプチド製剤、女性ホルモン製剤、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、イプリフラボン製剤、カルシウム製剤、蛋白同化ステロイド製剤、副甲状腺ホルモン製剤、ＰＴＨｒＰ誘導体、カスパーゼ１阻害薬、ファルネソイドＸ受容体作動薬、骨形成蛋白製剤、抗ＲＡＮＫＬ抗体、メタロプロテアーゼ阻害薬、プロスタグランジン誘導体、ストロンチウム製剤、抗ＴＮＦ−α抗体、抗ＩＬ−６抗体、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、ステロイド薬および抗炎症薬から選択される１種以上とを組み合わせてなる医薬。
【請求項１９】
請求の範囲１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物もしくはそのＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、システインプロテアーゼ介在性疾患の予防および／または治療方法。
【請求項２０】
システインプロテアーゼ介在性疾患の予防および／または治療剤を製造するための請求の範囲１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物もしくはそのＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、骨粗鬆症などの骨疾患の治療に有用なニトリル誘導体、その製造方法および用途に関する。
【背景技術】  システインプロテアーゼは活性中心にシステイン残基を持ち、これを中心にして蛋白質分解を触媒する酵素群の総称である。動物細胞中にはカテプシンファミリーやカルパイン、カスパーゼなど、非常に多種類存在することが知られている。システインプロテアーゼは各種の細胞中に広く存在し、前駆蛋白質の活性型への変換（プロセッシング）や不要となった蛋白質の分解処理など、生体維持にとって基本的で不可欠な作用を担っている。現在に至ってもその生理作用に関して盛んに研究されているが、その研究が進展し酵素の特徴が明らかになるにつれ、システインプロテアーゼは実に様々な疾病の原因としてもとらえられるようになってきた。
免疫応答の初期段階で重要な役割を果たす抗原提示細胞において、カテプシンＳ［Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６１，２７３１（１９９８）］やカテプシンＬ［Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８３，１３３１（１９９６）］、カテプシンＦ［Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９１，１１７７（２０００）］が主要組織適合抗原クラス−ＩＩのプロセッシングを担っていることが明らかとなっている。抗原で惹起した実験的な炎症反応モデルに対してカテプシンＳの特異的阻害剤が抑制作用を示した［Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０１，２３５１（１９９８）］。また、リーシュマニア感染免疫反応モデルにおいてカテプシンＢ阻害剤が免疫反応を制御し、この作用を介して原虫の増殖を抑制した成績が報告されている［Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６１，２１２０（１９９８）］。インビトロではＴ細胞受容体刺激により誘導されるアポトーシスをカルパイン阻害剤やシステインプロテアーゼ阻害剤Ｅ−６４が抑制する成績が得られている［Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７８，１６９３（１９９３）］。また、ＣＤ８陽性Ｔ細胞およびＮＫ細胞特異的に発現しているカテプシンＷは、その発現がＩＬ−２刺激により７倍上昇することが知られており、免疫応答に関与しているものと考えられる［Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６７，２１７２（２００１）］。白血病患者では、カテプシンＣおよびカテプシンＷの遺伝子発現が上昇し、細胞傷害性Ｔ細胞を活性化しているとの報告もある［Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．，２２，３３（２００３）］。免疫反応の進行にシステインプロテアーゼの関与は非常に大きいものと考えられる。
カスパーゼまたはそれに類似したシステインプロテアーゼが、アポトーシスを含めた細胞死の機構において重要な位置を占めることが推測されている。そこで、アポトーシスに関与する疾患、例えば、感染症、免疫機能および脳機能の低下または亢進あるいは腫瘍などの予防および／または治療剤として用いることが期待される。アポトーシスに関与する疾患としては、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、ＡＩＤＳ関連疾患（ＡＲＣ）、成人Ｔ細胞白血病、毛様細胞白血病、脊髄症、呼吸器障害、関節症、ブドウ膜炎などのＨＩＶまたはＨＴＬＶ−１関連疾患やＣ型肝炎などのウイルス関連疾患、ガン、全身性エリテマトーデスや関節リウマチなどの膠原病、潰瘍性大腸炎、シェーグレン症候群、原発性肝汁性肝硬変、突発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、重症筋無力症、インスリン依存型（Ｉ型）糖尿病などの自己免疫疾患、骨髄異形成症候群、周期性血小板減少症、再生不良貧血、突発性血小板減少症、汎発性血管内凝固症（ＤＩＣ）などの血小板減少を伴う各種疾患、Ｃ型、Ａ型、Ｂ型、Ｆ型などのウイルス性や薬剤性の肝炎および肝硬変の肝疾患、アルツハイマー病、アルツハイマー性老年痴呆症などの痴呆症、脳血管傷害、神経変性疾患、成人呼吸急迫症候群、感染症、前立腺肥大症、子宮筋腫、気管支喘息、動脈硬化症、各腫先天性奇形症、腎炎、老人性白内障、慢性疲労症候群、筋ジストロフィーおよび末梢神経傷害などが挙げられる。
さらに、カスパーゼ−１はインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）の産生を介して様々な炎症性あるいは免疫異常に起因する疾患に関与している。その関与が示されている疾患は多く、潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、インスリン依存性（Ｉ型）糖尿病、自己免疫性甲状腺疾患、感染症、臓器移植による拒絶反応、移植片対宿主病、乾癬、歯周病［以上、Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２８，１０６（１９９３）］、膵炎［Ｊ．Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｒｅｓ．，１７，１１３（１９９７）］、肝炎［Ｊ．Ｌｅｕｋｏ．Ｂｉｏｌ．，５８，９０（１９９５）］、糸球体腎炎［Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．，４７，１３０３（１９９５）］、心内膜炎［Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．，６４，１６３８（１９９６）］、心筋炎［Ｂｒ．Ｈｅａｒａｔ  Ｊ．，７２，５６１（１９９５）］、全身性エリテマトーデス［Ｂｒ．Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，３４，１０７（１９９５）］や橋本病［Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ，１６，１４１（１９９３）］などの炎症性疾患、自己免疫性疾患が挙げられている。実験的にもリポポリサッカライドとＤ−ガラクトサミンで惹起した肝傷害モデルにおいてカスパーゼ−１の阻害剤が病態を抑制した成績が報告されており、敗血症や虚血再灌流後、あるいは重度の肝炎においてカスパーゼ阻害剤が効果を示すものと期待されている［Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，１５９，１３０８（１９９９）］。
関節リウマチに関してもシステインプロテアーゼの関与が示され、この疾患へのＩＬ−１βの関与が示されている［Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．，３９，１０９２（１９９６）］とともに、患者の血清中にカルパスタチン（生体内カルパイン阻害剤）に対する自己抗体が認められ［Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９２，７２６７（１９９５）］、カルパイン活性の上昇が病因につながるとも考えられている。また、関節リウマチ患者の白血球では、カテプシンＢおよびカテプシンＣ活性の上昇が認められるとの報告もある［Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，３８３，８６５（２００２）］。カテプシンＣ欠損マウスは、実験的関節炎モデルにおいて炎症性サイトカインの産生抑制および関節炎の発症が完全に抑制されることが報告されており、カテプシンＣ阻害は関節リウマチの治療につながることが期待される［Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０９，３５７（２００２）］。
システインプロテアーゼは生体を構成する様々な蛋白質を分解することにより病態をもたらすことも知られている。
敗血症慢性期における筋蛋白質の分解［Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９７，１６１０（１９９６）］や筋ジストロフィーモデルにおける筋蛋白質の分解［Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，２８８，６４３（１９９２）］をカテプシンＢが担っているとの報告があると同時に、カルパインが筋ジストロフィー患者の筋細胞蛋白を分解するとの報告もある［Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０，１０９０９（１９９５）］。
また、虚血再灌流モデルにおいてカルパインがプロテインキナーゼＣ−βの分解を介して脳組織の変性をもたらすことや［Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，７２，２５５６（１９９９）］、カテプシンＢ阻害剤が神経傷害を抑制した成績が得られている［Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１０，１７２３（１９９８）］。
脳虚血モデルにおいてもカルパインによるスペクトリンの分解が神経細胞の損傷と機能障害をもたらすとの知見や［Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，７９０，１（１９９８）］、ＩＬ−１βの受容体拮抗薬が病態を軽減したとの報告がある［Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｂｕｌｌ．，２９，２４３（１９９２）］。
心筋梗塞モデルにおいても病変局所におけるカテプシンＢ活性の上昇が確認されている［Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｅｄ．Ｍｅｔａｂ．Ｂｉｏｌ．，４５，６（１９９１）］。
虚血性肝臓傷害モデルを用いた実験では、カルパインのタンパク質分解活性を介して肝細胞の壊死およびアポトーシスがもたらされることが判明した［Ｇｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１１６，１６８（１９９９）］。
その他、カルパインがクリスタリンの分解を介して白内障における角膜混濁をもたらすとの知見や［Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６８，１３７（１９９３）］、消化管粘膜萎縮モデルの病変局所においてカテプシンＢ、ＨおよびＬの活性の上昇を確認した知見があり［ＪＰＥＮ．Ｊ．Ｐａｒｅｎｔｅｒ．Ｅｎｔｅｒａｌ．Ｎｕｔｒ．，１９，１８７（１９９５）］、システインプロテアーゼがこれら蛋白質分解に基づく疾患の原因であることが示されている。
ショックによる全身的な臓器および組織異常にもシステインプロテアーゼの関与が明らかになってきた。
敗血性ショックや全身性炎症反応症候群におけるＩＬ−１βの関与が示されているほか［医学のあゆみ，１６９，８５０（１９９４）］、リポポリサッカライドで惹起したエンドトキシンショックモデルにおいて、カルパイン阻害剤がニュークリアファクターκＢの活性化抑制作用を介して循環系の異常、肝臓および膵臓障害、アシドーシスを抑制した成績が報告されている［Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１２１，６９５（１９９７）］。
血小板凝集過程におけるカルパインの関与とカルパイン阻害剤による血小板の凝集抑制が報告されていることから［Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２５９，Ｃ８６２（１９９０）］、血液凝固の異常にもシステインプロテアーゼ阻害剤が有用であると考えられる。骨髄移植に起因する紫斑病（血小板減少症）患者の血清中においてカルパイン活性が上昇していたことから、実際の病態においてもカルパインが関与していると考えられる［Ｂｏｎｅ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．，２４，６４１（１９９９）］。
また、紫斑病（血小板減少症）の病態初期にみられ、その後の病態進行に重要であると考えられている血管内皮細胞のアポトーシスをカスパーゼ−１阻害剤が抑制したことから［Ａｍ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．，５９，２７９（１９９８）］、紫斑病や溶血性尿毒症症候群に対してシステインプロテアーゼ阻害剤が効果を示すものと期待されている。
癌および癌転移の分野でもシステインプロテアーゼとその阻害剤の作用が検討されている。
膵癌細胞［Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５９，４５５１（１９９９）］や急性骨髄性白血病細胞［Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．，２１，１７３（１９９９）参照］の増殖がカスパーゼ−１の阻害剤あるいは受容体拮抗剤で抑制されたことから、腫瘍細胞の増殖過程にカスパーゼ−１活性が必要であり、これらの癌に対してその阻害剤が有効であると期待されている。また大腸癌細胞転移モデルの癌細胞においてカテプシンＢ活性が上昇していたことや［Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ，１６，１５９（１９９８）］、膀胱癌患者の尿ではカテプシンＬ活性の上昇が認められること［Ｕｒｏｌｏｇｙ，５９，３０８（２００２）］、広く腫瘍細胞に発現が認められるカテプシンＺの発見［Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７３，１６８１６（１９９８）］、ヒト乳癌細胞にカテプシンＫ蛋白の発現が認められ、骨転移との関連性が示されていること［Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５７，５３８６（１９９７）］、ならびにカルパイン阻害剤が細胞の遊走を抑制し、カルパイン阻害による癌転移抑制の可能性が示されていることから［Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２７２，３２７１９（１９９７）］、システインプロテアーゼ阻害剤は各種の悪性腫瘍の転移に対しても抑制的に作用するものと考えられる。
ＡＩＤＳ［ＡＩＤＳ，１０，１３４９（１９９６）］やＡＩＤＳ関連疾患（ＡＩＤＳ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｃｏｍｐｌｅｘ；ＡＲＣ）［Ａｒｃｈ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｈｅｒ．Ｅｘｐ．（Ｗａｒｓｚ），４１，１４７（１９９３）］に関しては病態の進行にＩＬ−１の関与が示されており、ＡＩＤＳの原病態ならびにその合併症に関してもシステインプロテアーゼの阻害は有効な治療法につながると考えられる。
一部の寄生虫には体内にシステインプロテアーゼ活性を有するものがある。マラリア原虫の食胞体中のシステインプロテアーゼは虫体の栄養源補給のために必須の酵素であり、その阻害剤により原虫の増殖を抑制した成績が得られていることから［Ｂｌｏｏｄ，８７，４４４８（１９９６）］、システインプロテアーゼ阻害剤のマラリア症への応用も考えられる。
アルツハイマー型痴呆症では脳にアミロイドと呼ばれる非生理的な蛋白質が沈着することが神経機能の異常に深く関わっているとされているが、システインプロテアーゼはアミロイドの前駆体蛋白を分解してアミロイドを生成する活性をもつ。臨床的にも、アルツハイマー型痴呆症患者の脳におけるアミロイド蛋白のプロセッシング活性を持つ酵素がカテプシンＢであったことが示されているとともに［Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１７７，３７７（１９９１）］、脳病変部でのカテプシンＢ蛋白［Ｖｉｒｃｈｏｗｓ  Ａｒｃｈ．Ａ．Ｐａｔｈｏｌ．Ａｎａｔ．Ｈｉｓｔｐａｔｈｏｌ．，４２３，１８５（１９９３）］、カテプシンＳ蛋白［Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１４６，８４８（１９９５）］、カルパイン蛋白［Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０，２６２８（１９９３）］の発現、カスパーゼ−１活性の増加が確認されている［Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．，５８，５８２（１９９９）］。また、アルツハイマー型痴呆症患者の脳に蓄積する二重らせんフィラメント（Ｐａｉｒｅｄ  ｈｅｌｉｃａｌ  ｆｉｌａｍｅｎｔｓ）の形成と、この蛋白をリン酸化して安定化するプロテインキナーゼＣの生成にカルパインが関与していることや［Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，６６，１５３９（１９９６）］、βアミロイド蛋白沈着による神経細胞死にカスパーゼが関与するという知見［Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．，２３４，５０７（１９９７）］からも病態におけるシステインプロテアーゼの関与が示されている。
ハンチントン舞踏病についても、患者の脳でカテプシンＨ活性の上昇［Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．，１３１，６５（１９９５）］や、カルパイン活性体の比率の上昇が認められており［Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，４８，１８１（１９９７）］、パーキンソン病についても患者の中脳におけるｍ−カルパインの発現増加［Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，７３，９７９（１９９６）］と、脳におけるＩＬ−１β蛋白の発現から［Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔ．，２０２，１７（１９９５）］、システインプロテアーゼのこれら疾患の発生ならびに進行との関連性が推察されている。
その他中枢神経系では、外傷性脳損傷モデルで観察された神経細胞の傷害過程でカルパインによるスペクトリン分解が見られている［Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．，５８，３６５（１９９９）］。
また、脊髄損傷モデルで神経膠細胞におけるカルパインメッセンジャーＲＮＡの増加と病変部での活性増加が認められ、損傷後のミエリンならびにアクソンの変性にカルパインが関与している可能性が示されている［Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，８１６，３７５（１９９９）］。さらには多発性硬化症の成因にＩＬ−１βの関与が示されており［Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ，１４，２６０（１９９３）］、これらの神経傷害性疾患治療薬としてシステインプロテアーゼ阻害剤が有望であると考えられる。
通常、カテプシンＳやカテプシンＫはヒト動脈壁には存在しないが、動脈硬化巣に発現していることが確認され、これらが弾性線維の分解活性を有していたこと［Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０２，５７６（１９９８）］や、カルパイン阻害剤とｍ−カルパインのアンチセンスがヒト血管平滑筋細胞の増殖を抑制し、平滑筋増殖へのｍ−カルパインの関与が示されていること［Ａｒｔｅｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖｓｓｃ．Ｂｉｏｌ．，１８，４９３（１９９８）］から、動脈硬化、経皮経血管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後再狭窄などの血管病変にシステインプロテアーゼ阻害剤が有望であると考えられる。また、ＬＤＬがヒト単球におけるカテプシンＨ発現を誘導し、カテプシンＨはＬＤＬのトランスフォーメーションに関わっていると報告されており、循環器障害（動脈硬化症）にも関与していることが示唆される［Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｅ．Ｂｉｏｌ．，２７（２００３）］。
肝臓においては、胆汁酸が肝細胞を傷害する過程でカテプシンＢの活性化が見られることが報告されており［Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０３，１３７（１９９９）］、胆汁鬱滞性肝硬変に対するシステインプロテアーゼ阻害剤の効果が期待される。
脾臓においては、カテプシンＹがキニンからブラジキニンへの変換に関与するブラジキニン増強ペプチド（ＢＰＰ）産生に関与していることが報告されている［Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４５，２０７（１９９９）］。よって、カテプシンＹ阻害物質には抗アレルギー作用を有することが期待される。
肺、呼吸器系においては、カテプシンＳが肺胞マクロファージによるエラスチン分解を担っている酵素であることが示され［Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６９，１１５３０（１９９４）］、システインプロテアーゼが肺気腫の病因となっている可能性がある。ＣＯＰＤ様病変を認めるＩＬ−１３トランスジェニックマウスでは、肺中でカテプシンＢ、Ｓ、Ｌ、ＨおよびＫ発現の上昇が認められ、システインプロテアーゼ阻害剤投与により、肺の炎症および肺気腫が抑制できるとの報告もある［Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０６，１０８１（２０００）］。また、カスパーゼ−１によるＩＬ−１βの産生を介して肺障害［Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９７，９６３（１９９６）］、肺線維症［Ｃｙｔｏｋｉｎｅ，５，５７（１９３）参照］、気管支喘息［Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４９，３０７８（１９９２）参照］が引き起こされることも示されている。喘息患者の血中カテプシンＨ濃度が上昇していることも示され、カテプシンＨ阻害剤による抗喘息効果が期待される［Ｃｌｉｎ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，３１０，１１３（２００１）］。また、２型肺炎細胞によって合成されるサーファクタントタンパクＣの切りだしにカテプシンＨが働くことが知られている［Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２６，６５９（２００２）］。
骨、軟骨に関する疾患に関してもシステインプロテアーゼの関与が指摘されている。カテプシンＫは破骨細胞に特異的に認められ、骨基質の分解活性をもつことから［Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７１，１２５１７（１９９６）］、カテプシンＫ阻害剤は病的な骨吸収の認められる骨粗鬆症、骨折、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、高カルシウム血症、癌腫の骨転移、歯周病、骨ページェット病等の骨疾患に対して効果を示すことが期待される。また、骨吸収および軟骨分解においてＩＬ−１βの関与が示されており、カスパーゼ−１の阻害剤やＩＬ−１βの受容体拮抗薬が骨吸収や関節炎の病態を抑制していることから、それぞれ関節炎［Ｃｙｔｏｋｉｎｅ，８，３７７（１９９６）］、骨粗鬆症［Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９３，１９５９（１９９４）］に対する効果が期待される。また変形性関節症におけるＩＬ−１βの関与も報告されている［Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．，４１，１１８７（１９８７）］。
システインプロテアーゼは各種ホルモンの産生に関与する。甲状腺上皮細胞株の甲状腺刺激ホルモン刺激によりカテプシンＳのメッセンジャーＲＮＡの上昇を認めたことから［Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６７，２６０３８（１９９２）参照］、甲状腺機能亢進症に対してシステインプロテアーゼ阻害剤が効果を示すものと考えられる。
歯周炎患者において歯肉溝液のカテプシンＢ蛋白量と活性が増加していることから［Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ．，２５，３４（１９９８）参照］、歯周病におけるシステインプロテアーゼの関与も指摘されている。カテプシンＧは異常結合組織分解に関係している。
従って、システインプロテアーゼ阻害活性を有する化合物は、炎症性疾患（歯周病、関節炎、炎症性腸疾患、感染症、膵炎、肝炎、糸球体腎炎、心内膜炎、心筋炎など）、アポトーシスによる疾患（移植片対宿主病、臓器移植による拒絶反応、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、ＡＩＤＳ関連疾患（ＡＲＣ）、成人Ｔ細胞白血病、毛様細胞白血病、脊髄症、呼吸器障害、関節症、ＨＩＶまたはＨＴＬＶ−１関連疾患（ブドウ膜炎など）、ウイルス関連疾患（Ｃ型肝炎など）、ガン、膠原病（全身性エリテマトーデス、関節リウマチなど）、潰瘍性大腸炎、シェーグレン症候群、原発性肝汁性肝硬変、突発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、重症筋無力症、自己免疫疾患（インスリン依存型（Ｉ型）糖尿病など）、血小板減少を伴う各種疾患（骨髄異形成症候群、周期性血小板減少症、再生不良貧血、突発性血小板減少症、汎発性血管内凝固症（ＤＩＣ）など）、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｆ型などのウイルス性や薬剤性の肝炎および肝硬変の肝疾患、アルツハイマー病、アルツハイマー性老年痴呆症などの痴呆症、脳血管傷害、神経変性疾患、成人呼吸急迫症候群、感染症、前立腺肥大症、子宮筋腫、気管支喘息、動脈硬化症、高脂血症、各腫先天性奇形症、腎炎、老人性白内障、慢性疲労症候群、筋ジストロフィー、末梢神経傷害など）、免疫応答の異常による疾患（移植片対宿主病、臓器移植による拒絶反応、アレルギー性疾患（気管支喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、花粉症、ハウスダストによる疾患、過敏性肺炎、食物アレルギーなど）、乾癬、関節リウマチなど）、自己免疫性疾患（インスリン依存性（Ｉ型）糖尿病、全身性エリテマトーデス、橋本病、多発性硬化症など）、生体構成蛋白質の分解による疾患（筋ジストロフィー、白内障、歯周病、胆汁酸による肝細胞傷害（胆汁鬱帯性肝硬変など）、肺胞弾性線維の分解（肺気腫など）、虚血性疾患（脳虚血、虚血再灌流による脳障害、心筋梗塞、虚血性肝臓障害など）など）、ショック（敗血性ショック、全身性炎症反応症候群、エンドトキシンショック、アシドーシスなど）、循環器系異常（動脈硬化症、経皮経血管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後再狭窄など）、血液凝固系の異常（血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒症症候群など）、悪性腫瘍、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）およびＡＩＤＳ関連疾患（ＡＲＣ）、寄生虫性疾患（マラリア症など）、神経変性性疾患（アルツハイマー型痴呆症、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、多発性硬化症、外傷性脳傷害、外傷性脊髄傷害など）、肺障害（肺線維症など）、骨疾患（骨粗鬆症、骨折、関節リウマチ、開節炎、変形性関節症、高カルシウム血症、癌腫の骨転移、歯周病、骨ページェット病など）、内分泌亢進性疾患（甲状腺機能亢進症など）などの疾患の予防および／または治療剤として有用であることが期待される。
一方、阻害剤がプロテアーゼの活性を阻害する際に最も重要なのは、プロテアーゼの活性中心のアミノ酸残基と直接相互作用する特別の反応部位である。反応部位周辺の構造は、反応部位のペプチド結合（Ｐ１−Ｐ１’）を中心に、・・・Ｐ３Ｐ２Ｐ１−Ｐ１’Ｐ２’Ｐ３’・・・と表わされ、Ｐ１部位には、阻害剤が目的とするプロテアーゼの基質特異性にあったアミノ酸残基が存在する。システインプロテアーゼに対する反応部位は、いくつか認められており、例えば、ＷＯ９９／５４３１７号明細書には、カルパインＩ、ＩＩに対するＰ１部位（ノルバリン、フェニルアラニンなど）、カルパインＩに対するＰ１部位（アルギニン、リジン、チロシン、バリンなど）、パパインに対するＰ１部位（ホモフェニルアラニン、アルギニンなど）、カテプシンＢに対するＰ１部位（ホモフェニルアラニン、フェニルアラニン、チロシンなど）、カテプシンＳに対するＰ１部位（バリン、ノルロイシン、フェニルアラニンなど）、カテプシンＬに対するＰ１部位（ホモフェニルアラニン、リジンなど）、カテプシンＫに対するＰ１部位（アルギニン、ホモフェニルアラニン、ロイシンなど）、カスパーゼに対するＰ１部位（アスパラギン酸）などが記載されている。
カテプシンＫ阻害活性を有する化合物として、一般式（Ｗ）
2005085210.tif 000002
（式中、すべての記号の定義は当該明細書中に記載されでいる。）で示される化合物が知られている（ＷＯ０３／０２０７２１号参照）。
なおカテプシンＳ阻害活性を有する化合物として、一般式（Ｙ）
2005085210.tif 000003
（式中、すべての記号の定義は当該明細書中に記載されている。）で示される化合物が知られている（ＷＯ０４／０００８４３号参照）。
【発明の開示】
本発明の課題は、骨粗鬆症などの骨疾患の予防および／または治療剤として有用な薬剤を提供することにある。
本発明者らは、システインプロテアーゼ阻害化合物を見出すべく鋭意研究を行なった結果、一般式（Ｉ）で示されるニトリル誘導体が目的を達成することを見出した。
本化合物は、システインプロテアーゼ（例えば、カテプシンＫ）を阻害するので、骨疾患の治療および／または予防剤として有用である。
すなわち、本発明は、
１．一般式（Ｉ）
2005085210.tif 000004
（式中、環Ａは炭素環または複素環を表わし、環Ｂは少なくとも１個の窒素
2005085210.tif 000005
ＹおよびＺはそれぞれ独立して炭素原子または窒素原子を表わし、ｎは０または１〜１０の整数を表わし、Ｒは水素原子または置換基を表わし、Ｒが２個以上存在する場合、それぞれの基は、同じであっても異なっていてもよく、また、２個のＲが結合する原子と一緒になって、置換基を有していてもよい環状基を形成してもよい。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物もしくはそのＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグ、
２．環ＡがＣ５〜７の単環式炭素環、または５〜７員の単環式複素環であり、環Ｂが１個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子、窒素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から任意に選択される１〜２個のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員の単環式複素環である前記１記載の化合物、
３．環Ａがベンゼン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、ピリダジン、ジヒドロピリミジン、ジヒドロピラジン、ジヒドロトリアジン、ピラゾール、ジヒドロピラゾール、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、チオフェン、フラン、ジヒドロフラン、オキサジアジン、テトラヒドロジアゼピンおよびジアゼパンから選択される環である前記１記載の化合物、
４．環Ｂがピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ジヒドロトリアジン、ピラジンおよびジヒドロピリミジンから選択される環である前記１記載の化合物、
５．一般式（Ｉ）で示される化合物が５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボニトリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル、ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−カルボニトリル、１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン−７−カルボニトリル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボニトリル、１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニトリル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボニトリル、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル、５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル、９Ｈ−プリン−２−カルボニトリル、または１，３−ベンズオキサゾール−２−カルボニトリルである前記１記載の化合物、
６．一般式（Ｉ−Ａ）
2005085210.tif 000006
または一般式（Ｉ−Ｂ）
2005085210.tif 000007
（各式中、Ｒ１は水素原子または置換基を表わし、ｎ１は０または１〜３０整数を表わし、Ｒ２は
2005085210.tif 000008
（各基中、Ｔ１Ａ、Ｔ１Ｂ、Ｔ１ＣおよびＴ２Ｃはそれぞれ独立して、結合手または主鎖の原子数１〜１０のスペーサーを表わし、環１Ｂ、環１Ｃおよび環２Ｃはそれぞれ独立して、置換基を有していてもよい環状基を表わし、Ｒ３は水素原子または置換基を表わす。）を表わし、その他の記号は前記１記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物である前記１記載の化合物、
７．Ｒ１が分岐状のＣ１〜８アルキル基である前記６記載の化合物、
８．−Ｔ１Ａ−が−Ｅ３−Ｅ２−Ｅ１−（基中、Ｅ１およびＥ３はそれぞれ独立して、結合手または置換基を有していてもよい二価のＣ１〜５炭化水素基を表わし、Ｅ２は−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２ＮＲ１０−、−ＮＲ１０ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、または−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−（各基中、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を表わす。）であり、Ｒ３が水素原子または塩基性を有する窒素原子を含有する置換基である前記６記載の化合物、
９．−Ｔ１Ｂ−が−Ｅ３−Ｅ２−Ｅ１−（基中、すべての記号は前記８記載と同じ意味を表わす。）であり、環１Ｂが（１）置換基を有していてもよいＣ３〜１０の単環式または二環式炭素環、または（２）置換基を有していてもよい３〜１０員の単環式または二環式複素環である前記６記載の化合物、
１０．−Ｔ１Ｃ−が−Ｅ３−Ｅ２−Ｅ１−（基中、すべての記号は前記８記載と同じ意味を表わす。）であり、−Ｔ２Ｃ−が結合手または置換基を有していてもよい二価のＣ１〜５炭化水素基を表わし、環１Ｃおよび／または環２Ｃが（１）置換基を有していてもよいＣ３〜１０の単環式または二環式炭素環、または（２）置換基を有していてもよい３〜１０員の単環式または二環式複素環である前記６記載の化合物、
１１．（１）８−（２，２−ジメチルプロピル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル、（２）１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル、（３）１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル、（４）４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニトリル、（５）３−（４−ビフェニリルメトキシ）−１−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル、（６）２−（４−ビフェニリルメチル）−１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル、（７）１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−オキソ−２−（２−チエニルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル、（８）１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル、（９）９−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（４−メトキシベンジル）−７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボニトリル、（１０）８−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（４−メトキシベンジル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル、（１１）４−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル、（１２）１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン−７−カルボニトリル、（１３）２−［６−シアノ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アセタミド、（１４）４−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル、または（１５）４−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリルである前記１記載の化合物、
１２．前記１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物もしくはそのＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物、
１３．システインプロテアーゼ介在性疾患の予防および／またば治療剤である前記１２記載の医薬組成物、
１４．システインプロテアーゼ介在性疾患がカテプシンＫ介在性疾患である前記１３記載の医薬組成物、
１５．カテプシンＫ介在性疾患が骨疾患である前記１４記載の医薬組成物、
１６．骨疾患が骨粗鬆症、骨折、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、高カルシウム血症、癌腫の骨転移、骨肉腫、歯周病および骨ページェット病から選択される１種以上である前記１５記載の医薬組成物、
１７．骨吸収抑制剤である前記１２記載の医薬組成物、
１８．前記１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物もしくはそのＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグと、ビスホスホネート製剤、ビタミンＤおよびその誘導体、ビタミンＫおよびその誘導体、カルシトニン製剤、α−カルシトニン遺伝子関連ペプチド製剤、女性ホルモン製剤、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、イプリフラボン製剤、カルシウム製剤、蛋白同化ステロイド製剤、副甲状腺ホルモン製剤、ＰＴＨｒＰ誘導体、カスパーゼ１阻害薬、ファルネソイドＸ受容体作動薬、骨形成蛋白製剤、抗ＲＡＮＫＬ抗体、メタロプロテアーゼ阻害薬、プロスタグランジン誘導体、ストロンチウム製剤、抗ＴＮＦ−α抗体、抗ＩＬ−６抗体、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、ステロイド薬および抗炎症薬から選択される１種以上とを組み合わせてなる医薬、
１９．前記１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物もしくはそのＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、システインプロテアーゼ介在性疾患の予防および／または治療方法、および
２０．システインプロテアーゼ介在性疾患の予防および／または治療剤を製造するための前記１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物もしくはそのＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグの使用に関する。
本発明中、各基の定義は以下の通りである。
環Ａで示される炭素環としては、Ｃ３〜１５の単環式または多環式（二環式または三環式等）炭素環が挙げられ、より具体的には、例えばＣ３〜１５の単環式または多環式芳香族性炭素環、およびその一部または全部が飽和されている炭素環、スピロ結合した多環式炭素環、および架橋した多環式炭素環等が挙げられる。Ｃ３〜１５の単環式または多環式芳香族性炭素環、その一部または全部が飽和されている炭素環としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフェニレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、アセナフチレン、アセナフテン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン環等が挙げられる。スピロ結合した多環式炭素環、および架橋した多環式炭素環としては、例えば、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［５．５］ウンデカン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ［４．３．０］ノナン、ビシクロ［４．４．０］デカン、アダマンタン、ノルアダマンタン環等が挙げられる。
環Ａで示される複素環としては、３〜１５員の単環式または多環式（二環式または三環式等）複素環が挙げられ、より具体的には、例えば酸素原子、窒素原子および酸化されていてもよい硫黄原子（Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２）から任意に選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１５員の単環式または多環式芳香族性複素環、およびスピロ結合した多環式複素環、および架橋した多環式複素環等が挙げられる。酸素原子、窒素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から任意に選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１５員の単環式または多環式芳香族性複素環、およびスピロ結合した多環式複素環、および架橋した多環式複素環としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ピロロピリジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン、ピリドナフチリジン、ピラゾロイソキノリン、ピラゾロナフチリジン、ピリミドインドール、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ジヒドロピラゾール（ピラゾリン）、テトラヒドロピラゾール（ピラゾリジン）、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロトリアジン、テトラヒドロトリアジン、パーヒドロトリアジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、アゼパン（パーヒドロアゼピン）、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ジアゼパン（パーヒドロジアゼピン）、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロ���ラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、オクタヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、オクタヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、テトラヒドロピロロピリジン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベ���ゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、テトラピリドナフチリジン、テトラヒドロ−β−カルボリン、ジヒドロアゼピノインドール、ヘキサヒドロアゼピノインドール、テトラヒドロピラゾロイソキノリン、テトラヒドロピラゾロナフチリジン、ジヒドロアゼピノインダゾール、ヘキサヒドロアゼピノインダゾール、ジヒドロピラゾロピリドアゼピン、ヘキサヒドロピラゾロピリドアゼピン、テトラヒドロピリミドインドール、ジヒドロチアジノインドール、テトラヒドロチアジノインドール、ジヒドロオキサジノインドール、テトラヒドロオキサジノインドール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ベンゾジオキソール（例えば、１，３−ベンゾジオキソール等）、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、アザスピロ［４．４］ノナン、オキサアザスピロ［４．４］ノナン、オキサアザスピロ［２．５］オクタン、ジオキサスピロ［４．４］ノナン、アザスピロ［４．５］デカン、チアスピロ［４．５］デカン、ジチアスピロ［４．５］デカン、ジオキサスピロ［４．５］デカン、オキサアザスピロ［４．５］デカン、アザスピロ［５．５］ウンデカン、オキサスピロ［５．５］ウンデカン、ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン、１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、オキサビシクロ［３．２．１］オクタン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン、２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、２，４，６−トリオキサスピロ［ビシクロ［３．３．０］オクタン−３，１’−シクロヘキサン］、１，３−ジオキソラノ［４，５−ｇ］クロメン、２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，３，４，９−テトラヒドロスピロ［β−カルボリン−１，１’−シクロペンタン］環等が挙げられる。
環Ｂで示される「少なくとも１個の窒素原子を含有する複素環」としては、１個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子、窒素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から任意に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよい３〜１５員の単環式または多環式（二環式または三環式等）複素環が挙げられ、より具体的には、例えば、１個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子、窒素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から任意に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよい、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１５員の単環式または多環式芳香族性複素環、およびスピロ結合した多環式複素環、および架橋した多環式複素環等が挙げられる。１個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子、窒素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から任意に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよい、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１５員の単環式または多環式芳香族性複素環、およびスピロ結合した多環式複素環、および架橋した多環式複素環としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、トリアジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ピロロピリジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、β−カルボリン、フェナントリジン、フェナントロリン、ピリドナフチリジン、ピラゾロイソキノリン、ピラゾロナフチリジン、ピリミドインドール、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロトリアジン、テトラトリアジン、パーヒドロトリアジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、アゼパン（パーヒドロアゼピン）、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ジアゼパン（パーヒドロジアゼピン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキ���ゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、テトラヒドロピロロピリジン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、テトラピリドナフチリジン、テトラヒドロ−β−カルボリン、ジヒドロアゼピノインドール、ヘキサヒドロアゼピノインドール、テトラヒドロピラゾロイソキノリン、テトラヒドロピラゾロナフチリジン、ジヒドロアゼピノインダゾール、ヘキサヒドロアゼピノインダゾール、ジヒドロピラゾロピリドアゼピン、ヘキサヒドロピラゾロピリドアゼピン、テトラヒドロピリミドインドール、ジヒドロチアジノインドール、テトラヒドロチアジノインドール、アザスピロ［４．４］ノナン、オキサアザスピロ［４．４］ノナン、オキサアザスピロ［２．５］オクタン、ジオキサスピロ［４．４］ノナン、アザスピロ［４．５］デカン、チアスピロ［４．５］デカン、ジチアスピロ［４．５］デカン、ジオキサスピロ［４．５］デカン、オキサアザスピロ［４．５］デカン、アザスピロ［５．５］ウンデカン、オキサスピロ［５．５］ウンデカン、ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン、１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、オキサビシクロ［３．２．１］オクタン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン、２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、２，４，６−トリオキサスピロ［ビシク��［３．３．０］オクタン−３，１’−シクロヘキサン］、１，３−ジオキソラノ［４，５−ｇ］クロメン、２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，３，４，９−テトラヒドロスピロ［β−カルボリン−１，１’−シクロペンタン］環等が挙げられる。
Ｒで示される置換基としては、例えば、（１）置換基を有していてもよい炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい炭素環基、（３）置換基を有していてもよい複素環基、（４）置換基を有していてもよい水酸基、（５）置換基を有していてもよいメルカプト基、（６）置換基を有していてもよいアミノ基、（７）置換基を有していてもよいカルバモイル基、（８）置換基を有していてもよいスルファモイル基、（９）カルボキシル基、（１０）アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等のＣ１〜６アルコキシカルボニル基等）、（１１）スルホ基、（１２）スルフィノ基、（１３）ホスホノ基、（１４）ニトロ基、（１５）シアノ基、（１６）アミジノ基、（１７）イミノ基、（１８）ジヒドロボロノ基、（１９）ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（２０）アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル基等のＣ１〜６アルキルスルフィニル基等）、（２１）芳香環スルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル基等のＣ６〜１０芳香環スルフィニル基等）、（２２）アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル基等のＣ１〜６アルキルスルホニル基等）、（２３）芳香環スルホニル基（例えば、フェニルスルホニル基等のＣ６〜１０芳香環スルホニル基等）、（２４）オキソ基、（２５）チオキソ基、（２６）（Ｃ１〜６アルコキシイミノ）メチル基（例えば、（メトキシイミノ）メチル基等）、（２７）アシル基、（２８）ホルミル基、（２９）置換基を有していてもよい水酸基で置換されたアルキル基、（３０）置換基を有していてもよいメルカプト基で置換されたアルキル基、（３１）置換基を有していてもよいアミノ基で置換されたアルキル基、（３２）（置換基を有していてもよいアルキル）オキシカルボニル基、（３３）置換基を有していてもよいＨＯ−（ＣＯ−アミノ酸残基−ＮＨ）ｍ−ＣＯ−Ｔ０−基、（３４）置換基を有していてもよいＨ−（ＮＨ−アミノ酸残基−ＣＯ）ｍ−Ｏ−Ｔ０−基等が挙げられる。
Ｒが２個以上存在する場合、それぞれの基は、同じであっても異なっていてもよい。
「（１）置換基を有していてもよい炭化水素基」における炭化水素基としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキリデン基、アルケニリデン基等が挙げられる。アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基等の直鎖状または分岐状のＣ１〜８アルキル基等が挙げられる。アルケニル基としては、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル等の直鎖状または分岐状のＣ２〜８アルケニル基等が挙げられる。アルキニル基としては、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル等の直鎖状または分岐状のＣ２〜８アルキニル基等が挙げられる。アルキリデン基としては、例えば、メチリデン、エチリデン、プロピリデン、ブチリデン、ペンチリデン、ヘキシリデン、ヘプチリデン、オクチリデン基等の直鎖状または分岐状のＣ１〜８アルキリデン基等が挙げられる。
アルケニリデン基としては、例えば、エテニリデン、プロペニリデン、ブテニリデン、ペンテニリデン、ヘキセニリデン、ヘプテニリデン、オクテニリデン基等の直鎖状または分岐状のＣ２〜８アルケニリデン基等が挙げられる。
「（１）置換基を有していてもよい炭化水素基」の置換基としては、例えば、水酸基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ基等）、Ｎ−芳香環アミノ基（例えば、Ｎ−フェニルアミノ基等）、Ｎ−芳香環−Ｎ−アルキルアミノ基（例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−フェニル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−フェニル−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−フェニル−Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−フェニル−Ｎ−ペンチルアミノ、Ｎ−フェニル−Ｎ−ヘキシルアミノ基等）、アシルアミノ基、Ｎ−アシル−Ｎ−アルキルアミノ基、Ｃ１〜６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ヘキシルオキシ基等）、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルコキシ基（例えば、シクロヘキシルメチルオキシ、シクロペンチルエチルオキシ基等）、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ基（例えば、シクロヘキシルオキシ基等）、Ｃ７〜１５アラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニルプロピルオキシ、ナフチルメチルオキシ、ナフチルエチルオキシ基等）、フェノキシ基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等）、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基（例えば、アセトキシ、エチルカルボニルオキシ基等）、Ｃ１〜６アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ヘキシルチオ基等）、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルチオ、ヘキシルスルホニル基等）、芳香環スルホニル基（例えば、フェニルスルホニル等のＣ６〜１０芳香環スルホニル基等）、置換基を有していてもよいカルバモイル基（例えば、無置換のカルバモイル基、Ｎ−モノ−Ｃ１〜８アルキルカルバモイル基（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル基等）、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜８アルキルカルバモイル基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル基等）、ピペリジン−１−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル基等）、アシル基、置換基を有していてもよい炭素環基、置換基を有していてもよい複素環基、−Ｏ−（置換基を有していてもよい炭素環基）、−Ｏ−（置換基を有していてもよい複素環基）等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし４個置換していてもよい。ここで、Ｎ−アシル−Ｎ−アルキルアミノ基におけるアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の直鎖状または分岐状のＣ１〜６アルキル基等が挙げられる。また、アシル基、アシルアミノ基およびＮ−アシル−Ｎ−アルキルアミノ基におけるアシル基は、後述する「（２７）アシル基」と同じ意味を表わす。また、置換基を有していてもよい炭素環基、置換基を有していてもよい複素環基、−Ｏ−（置換基を有していてもよい炭素環基）における置換基を有していてもよい炭素環基、および−Ｏ−（置換基を有していてもよい複素環基）における置換基を有していてもよい複素環基は、後述する「（２）置換基を有していてもよい炭素環基」、および「（３）置換基を有していてもよい複素環基」と同じ意味を表わす。
「（２）置換基を有していてもよい炭素環基」における炭素環基は、前記環Ａで示される炭素環と同じ意味を表わす。
「（２）置換基を有していてもよい炭素環基」における置換基としては、例えば、水酸基で置換されていてもよい直鎖状または分岐状のＣ１〜６アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等）、直鎖状または分岐状のＣ２〜６アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル基等）、直鎖状または分岐状のＣ２〜６アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル基等）、水酸基、直鎖状または分岐状のＣ１〜６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等）、メルカプト基、直鎖状または分岐状のＣ１〜６アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ基等）、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ基等）、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、直鎖状または分岐状のＣ１〜６アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等）、トリハロメチル基（例えば、トリフルオロメチル等）、トリハロメトキシ基（例えば、トリフルオロメトキシ等）、トリハロメチルチオ基（例えば、トリフルオロメチルチオ等）、ジハロメチルチオ基（例えば、ジフルオロメチルチオ等）、オキソ基、炭素環（前記環Ａで示される炭素環と同じ意味を表わす。）、複素環（前記環Ａで示される複素環と同じ意味を表わす。）等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし４個置換していてもよい。
「（３）置換基を有していてもよい複素環基」における複素環基は、前記環Ａで示される複素環と同じ意味を表わす。
「（３）置換基を有していてもよい複素環基」における置換基は、前記「（２）置換基を有していてもよい炭素環基」における置換基と同じ意味を表わす。
「（４）置換基を有していてもよい水酸基」、「（５）置換基を有していてもよいメルカプト基」、「（６）置換基を有していてもよいアミノ基」、「（３３）置換基を有していてもよいＨＯ−（ＣＯ−アミノ酸残基−ＮＨ）ｍ−ＣＯ−Ｔ０−基」、および「（３４）置換基を有していてもよいＨ−（ＮＨ−アミノ酸残基−ＣＯ）ｍ−Ｏ−Ｔ０−基」における置換基としては、例えば、置換基を有していてもよい炭化水素基（前記「（１）置換基を有していてもよい炭化水素基」と同じ意味を表わす。）、置換基を有していてもよい炭素環基（前記「（２）置換基を有していてもよい炭素環基」と同じ意味を表わす。）、置換基を有していてもよい複素環基（前記「（３）置換基を有していてもよい複素環基」と同じ意味を表わす。）、アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等のＣ１〜４アルキルスルホニル基等）、芳香環スルホニル基（例えば、フェニルスルホニル等のＣ６〜１０芳香環スルホニル基等）、アシル基（後述する「（２７）アシル基」と同じ意味を表わす。）、（置換基を有していてもよいアルキル）オキシカルボニル基（後述する「（３２）（置換基を有していてもよいアルキル）オキシカルボニル基」と同じ意味を表わす。）等が挙げられる。なお、「（６）置換基を有していてもよいアミノ基」において、アミノ基の水素原子は任意の１または２個の置換基で置換されてもよい。
「（７）置換基を有していてもよいカルバモイル基」としては、例えば、無置換のカルバモイル基、Ｎ−モノ−Ｃ１〜６アルキルカルバモイル基（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル基等）、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜６アルキルカルバモイル基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル基等）、ピペリジン−１−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル基等が挙げられる。
「（８）置換基を有していてもよいスルファモイル基」としては、例えば、無置換のスルファモイル基、Ｎ−モノ−Ｃ１〜６アルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイル基等）、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜６アルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルスルファモイル基等）等が挙げられる。
「（２７）アシル基」としては、例えば、置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基（基中、置換基を有していてもよいアルキルは前記「（１）置換基を有していてもよい炭化水素基」中の「置換基を有していてもよいアルキル基」と同じ意味を表わす。）、置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル基（基中、置換基を有していてもよいアルケニルは前記「（１）置換基を有していてもよい炭化水素基」中の「置換基を有していてもよいアルケニル基」と同じ意味を表わす。）、置換基を有していてもよいアルキニルカルボニル基（基中、置換基を有していてもよいアルキニルは前記「（１）置換基を有していてもよい炭化水素基」中の「置換基を有していてもよいアルキニル基」と同じ意味を表わす。）、置換基を有していてもよい炭素環カルボニル基（基中、置換基を有していてもよい炭素環は前記「（２）置換基を有していてもよい炭素環基」と同じ意味を表わす。）、置換基を有していてもよい複素環カルボニル基（基中、置換基を有していてもよい複素環は前記「（３）置換基を有していてもよい複素環基」と同じ意味を表わす。）等が挙げられる。
「（２９）置換基を有していてもよい水酸基で置換されたアルキル基」における置換基を有していてもよい水酸基は、前記「（４）置換基を有していてもよい水酸基」と同じ意味を表わし、「（３０）置換基を有していてもよいメルカプト基で置換されたアルキル基」における置換基を有していてもよいメルカプト基は、前記「（５）置換基を有していてもよいメルカプト基」と同じ意味を表わし、「（３１）置換基を有していてもよいアミノ基で置換されたアルキル基」における置換基を有していてもよいアミノ基は、前記「（６）置換基を有していてもよいアミノ基」と同じ意味を表わす。また、「（２９）置換基を有していてもよい水酸基で置換されたアルキル基」、「（３０）置換基を有していてもよいメルカプト基で置換されたアルキル基」および「（３１）置換基を有していてもよいアミノ基で置換されたアルキル基」におけるアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の直鎖状または分岐状のＣ１〜６アルキル基等が挙げられる。
「（３２）（置換基を有していてもよいアルキル）オキシカルボニル基」における置換基を有していてもよいアルキルは、前記「（１）置換基を有していてもよい炭化水素基」中の「置換基を有していてもよいアルキル基」と同じ意味を表わす。
「（３３）置換基を有していてもよいＨＯ−（ＣＯ−アミノ酸残基−ＮＨ）ｍ−ＣＯ−Ｔ０−基」、および「（３４）置換基を有していてもよいＨ−（ＮＨ−アミノ酸残基−ＣＯ）ｍ−Ｏ−Ｔ０−基」における「ｍ」は１〜３の整数を表わし、「アミノ酸」は天然のアミノ酸または異常アミノ酸を意味し、例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、プロリン、アスパラギン、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、β−アラニン、シスタチオニン、シスチン、ホモセリン、イソロイシン、ランチオニン、ノルロイシン、ノルバリン、オルニチン、サルコシン、チロニン等が挙げられる。該基中のＴ０は後記Ｔ１Ａと同じ意味を表わす。
また、Ｒで示される置換基には、以下に示す基も含まれる。
2005085210.tif 000009
（各基中、Ｔ１Ａ、Ｔ１Ｂ、Ｔ１Ｃ、Ｔ１Ｄ、Ｔ２Ｃ、Ｔ２ＤおよびＴ３Ｄはそれぞれ独立して、結合手または主鎖の原子数１〜１０のスペーサーを表わし、
環１Ｂ、環１Ｃ、環１Ｄ、環２Ｃ、環２Ｄおよび環３Ｄはそれぞれ独立して、置換基を有していてもよい環状基を表わす。）。
Ｔ１Ａ、Ｔ１Ｂ、Ｔ１Ｃ、Ｔ１Ｄ、Ｔ２Ｃ、Ｔ２ＤおよびＴ３Ｄで示される主鎖の原子数１〜１０のスペーサーは主鎖の原子が１〜１０個連なっている間隔を意味する。ここで「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。「主鎖の原子数１〜１０のスペーサー」としては、例えば、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、置換基を有していてもよい窒素原子、および置換基を有していてもよい二価のＣ１〜１０脂肪族炭化水素基から任意に選択される１〜１０個を組み合わせてなる、主鎖の原子が１〜１０個連なっている二価基等が挙げられる。ここで「置換基を有していてもよい窒素原子」としては、−ＮＨ−及び＝Ｎ−の他、「−ＮＨ−」基中の水素原子が任意に、置換基を有していてもよい炭化水素基（前記「（１）置換基を有していてもよい炭化水素基」と同じ意味を表わす。）に置換したものを表わす。
「置換基を有していてもよい二価のＣ１〜１０脂肪族炭化水素基」における「二価のＣ１〜１０の脂肪族炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１〜１０アルキレン基（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、ノニレン、デシレン基等）、Ｃ２〜１０アルケニレン基（例えば、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン、ペンテニレン、ペンタジエニレン、ヘキセニレン、ヘキサジエニレン、ヘプテニレン、ヘプタジエニレン、オクテニレン、オクタジエニレン、ノネニレン、ノナジエニレン、デセニレン、デカジエニレン基等）、Ｃ２〜１０アルキニレン基（例えば、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ブタジイニレン、ペンチニレン、ペンタジイニレン、ヘキシニレン、ヘキサジイニレン、ヘプチニレン、ヘプタジイニレン、オクチニレン、オクタジイニレン、ノニニレン、ノナジイニレン、デシニレン、デカジイニレン基）等が挙げられる。また、「置換基を有していてもよい二価のＣ１〜１０脂肪族炭化水素基」における「置換基」は前記「（１）置換基を有していてもよい炭化水素基」中の置換基と同じ意味を表わし、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし４個置換していてもよい。
環１Ｂ、環１Ｃ、環１Ｄ、環２Ｃ、環２Ｄおよび環３Ｄで示される「置換基を有していてもよい環状基」における環状基としては、例えば、炭素環および複素環等が挙げられる。該炭素環および複素環は前記環Ａで示される炭素環および複素環と同じ意味を表わす。
環１Ｂ、環１Ｃ、環１Ｄ、環２Ｃ、環２Ｄおよび環３Ｄで示される「置換基を有していてもよい環状基」における置換基としては、例えば、置換基を有していてもよい炭化水素基（前記「（１）置換基を有していてもよい炭化水素基」と同じ意味を表わす。）、置換基を有していてもよい炭素環基（前記「（２）置換基を有していてもよい炭素環基」と同じ意味を表わす。）、置換基を有していてもよい複素環基（前記「（３）置換基を有していてもよい複素環基」と同じ意味を表わす。）、置換基を有していてもよい水酸基（前記「（４）置換基を有していてもよい水酸基」と同じ意味を表わす。）、置換基を有していてもよいメルカプト基（前記「（５）置換基を有していてもよいメルカプト基」と同じ意味を表わす。）、置換基を有していてもよいアミノ基（前記「（６）置換基を有していてもよいアミノ基」と同じ意味を表わす。）、置換基を有していてもよいカルバモイル基（前記「（７）置換基を有していてもよいカルバモイル基」と同じ意味を表わす。）、置換基を有していてもよいスルファモイル基（前記「（８）置換基を有していてもよいスルファモイル基」と同じ意味を表わす。）、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等のＣ１〜６アルコキシカルボニル基等）、スルホ基、スルフィノ基、ホスホノ基、ニトロ基、シアノ基、アミジノ基、イミノ基、ジヒドロボロノ基、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基等のＣ１〜６アルキルスルフィニル基等）、芳香環スルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル基等のＣ６〜１０芳香環スルフィニル基等）、アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基等のＣ１〜６アルキルスルホニル基等）、芳香環スルホニル基（例えば、フェニルスルホニル基等のＣ６〜１０芳香環スルホニル基等）、オキソ基、チオキソ基、（Ｃ１〜６アルコキシイミノ）メチル基（例えば、（メトキシイミノ）メチル基等）、アシル基（前記「（２７）アシル基」と同じ意味を表わす。）、ホルミル基、置換基を有していてもよい水酸基で置換されたアルキル基（前記「（２９）置換基を有していてもよい水酸基で置換されたアルキル基」と同じ意味を表わす。）、置換基を有していてもよいメルカプト基で置換されたアルキル基（前記「（３０）置換基を有していてもよいメルカプト基で置換されたアルキル基」と同じ意味を表わす。）、置換基を有していてもよいアミノ基で置換されたアルキル基（前記「（３１）置換基を有していてもよいアミノ基で置換されたアルキル基」と同じ意味を表わす。）、（置換基を有していてもよいアルキル）オキシカルボニル基（前記「（３２）（置換基を有していてもよいアルキル）オキシカルボニル基」と同じ意味を表わす。）が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし５個置換していてもよい。
２個のＲが結合する原子と一緒になって形成する「置換基を有していてもよい環状基」は環１Ｂで示される「置換基を有していてもよい環状基」と同じ意味を表わす。
Ｒ１またはＲ３で示される「置換基」はＲで示される置換基と同じ意味を表わす。
2005085210.tif 000010
には下記一般式
2005085210.tif 000011
（式中、ｎ２は０または１〜９の整数を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物も包含される。
環Ａで示される炭素環として好ましくは、Ｃ３〜１０の単環式または二環式炭素環（例えば、Ｃ３〜１０の単環式または二環式芳香族性炭素環、およびその一部または全部が飽和されている炭素環等）であり、より好ましくはＣ３〜１０の単環式炭素環（例えば、Ｃ３〜１０の単環式芳香族性炭素環、およびその一部または全部が飽和されている炭素環等）またはＣ５〜１０の二環式炭素環（例えば、Ｃ５〜１０の二環式芳香族性炭素環、およびその一部または全部が飽和されている炭素環等）であり、さらに好ましくはＣ５〜７の単環式炭素環（例えば、Ｃ５〜７の単環式芳香族性炭素環、およびその一部または全部が飽和されている炭素環等）であり、特に好ましくはシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、ベンゼン環である。
環Ａで示される複素環として好ましくは、３〜１０員の単環式または二環式複素環（例えば、酸素原子、窒素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から任意に選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１０員の単環式または二環式芳香族性複素環等）であり、より好ましくは３〜１０員の単環式複素環（例えば、酸素原子、窒素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から任意に選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１０員の単環式芳香族性複素環等）または５〜１０員の二環式複素環（例えば、酸素原子、窒素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から任意に選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい５〜１０員の二環式芳香族性複素環等）であり、さらに好ましくは５〜７員の単環式複素環（例えば、酸素原子、窒素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から任意に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい５〜７員の単環式芳香族性複素環等）であり、特に好ましくはピリジン、ピリミジン、ピラジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、ピリダジン、ジヒドロピリミジン、ジヒドロピラジン、ジヒドロトリアジン、ピラゾール、ジヒドロピラゾール、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、チオフェン、フラン、ジヒドロフラン、オキサジアジン、テトラヒドロジアゼピンまたはジアゼパン環である。
2005085210.tif 000012
（式中、右向きの矢印は環Ｂと結合する位置を表わす。）として好ましくは
2005085210.tif 000013
（各基中、窒素原子に結合する水素原子はＲで置換されてもよい。）である。
環Ｂで示される少なくとも１個の窒素原子を含有する複素環として好ましくは１個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子、窒素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から任意に選択される１〜２個のヘテロ原子を含有していてもよい３〜１０員の単環式または二環式複素環（例えば、１個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子、窒素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から任意に選択される１〜２個のヘテロ原子を含有していてもよい、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１０員の単環式または二環式芳香族性複素環等）であり、より好ましくは１個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子、窒素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から任意に選択される１〜２個のヘテロ原子を含有していてもよい３〜１０員の単環式複素環（例えば、１個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子、窒素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から任意に選択される１〜２個のヘテロ原子を含有していてもよい、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１０員の単環式芳香族性複素環等）または１個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子、窒素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から任意に選択される１〜２個のヘテロ原子を含有していてもよい５〜１０員の二環式複素環（例えば、１個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子、窒素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から任意に選択される１〜２個のヘテロ原子を含有していてもよい、一部または全部が飽和されていてもよい５〜１０員の二環式芳香族性複素環等）であり、さらに好ましくは１個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子、窒素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から任意に選択される１〜２個のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員の単環式複素環（例えば、１個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子、窒素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から任意に選択される１〜２個のヘテロ原子を含有していてもよい、一部または全部が飽和されていてもよい５〜７員の単環式芳香族性複素環等）であり、特段好ましくはピロール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ジヒドロトリアジン、ピラジン、またはジヒドロピリミジン環である。
2005085210.tif 000014
（基中、左向きの矢印は環Ａと結合する位置を表わし、右向きの矢印はシアノ基と結合する位置を表わす。）として好ましくは
2005085210.tif 000015
である。
2005085210.tif 000016
として具体的には、例えば
2005085210.tif 000017
2005085210.tif 000018
等が挙げられる。
より好ましくは
2005085210.tif 000019
（各基中、窒素原子に結合する水素原子はＲで置換されてもよい。）である。また、これらは、５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボニトリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル、ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−カルボニトリル、１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］、［１，３，４］オキサジアジン−７−カルボニトリル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボニトリル、１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニトリル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボニトリル、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル、５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル、９Ｈ−プリン−２−カルボニトリル、または１，３−ベンズオキサゾール−２−カルボニトリルと表記することもできる。
2005085210.tif 000020
の他の態様として好ましくは
2005085210.tif 000021
（式中、Ｙ１およびＺ１はそれぞれ独立して、炭素原子または窒素原子を表わし、環Ｇは２個のＲによって形成される環状基を意味する。）等が挙げられる。
2005085210.tif 000022
として具体的には、例えば、
2005085210.tif 000023
2005085210.tif 000024
（各基中、窒素原子に結合する水素原子はＲで置換されてもよい。）等が挙げられる。
2005085210.tif 000025
として具体的には、例えば、
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2005085210.tif 000027
（各基中、窒素原子に結合する水素原子はＲで置換されてもよい。）等が挙げられる。
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として具体的には、例えば、
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2005085210.tif 000030
（各基中、窒素原子に結合する水素原子はＲで置換されてもよい。）等が挙げられる。
Ｒ１で示される置換基として好ましくは、分岐状のＣ１〜８アルキル基であり、より好ましくはイソプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、または２，２−ジメチルプロピル基（ネオペンチル基）である。
Ｒで示される置換基として好ましくは、１〜５個のＲ２０で置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基、１〜５個のＲ２０で置換されていてもよいＣ２〜８アルケニル基、１〜５個のＲ２０で置換されていてもよいＣ２〜８アルキニル基、１〜５個のＲ２０で置換されていてもよいＣ１〜８アルコキシ基（基中、Ｃ１〜８アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ基等が挙げられる。）、１〜５個のＲ２０で置換されていてもよいＣ１〜８アルキルチオ基（基中、Ｃ１〜８アルキルチオ基としては、例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ基等が挙げられる。）、置換基を有していてもよい炭素環基（フェニル、ナフチル基等）、置換基を有していてもよい複素環基（ピリジル、チエニル、フリル基等）、−Ｏ−（炭素環基（フェニル、ナフチル基等））、−Ｏ−（複素環基（ピリジル、チエニル、フリル基等））、水酸基、メルカプト基、アミノ基、ＮＲ２１Ｒ２２基、カルボキシル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アシル基（例えば、ホルミル、エタノイル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル基等）、オキソ基、
2005085210.tif 000031
から任意に選択される１〜５個の置換基であり、より好ましくはメチル基、２−メチルプロピル基、イソプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、エテニル基、メトキシ基、エトキシ基、２，２−ジメチルプロポキシ基、オキソ基、
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から任意に選択される１〜５個の置換基である。
Ｒ２０としては、例えば水酸基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭素環基（フェニル、ナフチル基等）、置換基を有していてもよい複素環基（ピリジル、チエニル、フリル基等）、Ｃ１〜６アルコキシ基、−Ｏ−（炭素環（フェニル、ナフチル基等））、カルボキシル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２基等が挙げられる。
Ｒ２１またはＲ２２としては、例えば水素原子、Ｃ１〜６アルキル基等が挙げられる。
Ｔ１Ａ、Ｔ１Ｂ、Ｔ１ＣまたはＴ１Ｄとして好ましくは、結合手、置換基を有していてもよい二価のＣ１〜５炭化水素基、−Ｏ−（置換基を有していてもよい二価のＣ１〜５炭化水素基）−Ｏ−基、−Ｅ３−Ｅ２−Ｅ１−（基中、Ｅ１およびＥ３はそれぞれ独立して、結合手または置換基を有していてもよい二価のＣ１〜５炭化水素基を表わし、Ｅ２は−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２ＮＲ１０−、−ＮＲ１０ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、または−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−（各基中、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を表わす。）である。Ｅ２として好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、または−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−である。Ｅ１またはＥ３で示される二価のＣ１〜５炭化水素基として好ましくはＣ１〜５アルキレン基である。Ｒ１０またはＲ１１で示される置換基を有していてもよい炭化水素基として好ましくはＣ１〜８アルキル基である。
Ｒ３として好ましくは、水素原子、Ｃ１〜５炭化水素基、塩基性を有する窒素原子を含有する置換基である。Ｒ３で示される塩基性を有する窒素原子を含有する置換基としては、例えば置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を有していてもよい含窒素複素環基を表わす。この「置換基を有していてもよいアミノ基」は、前記「（６）置換基を有していてもよいアミノ基」と同じ意味を表わす。「含窒素複素環」とは、前記環Ｂで示される「少なくとも１個の窒素原子を含有する複素環」と同じ意味を表わす。この「含窒素複素環」は１〜５個の置換基を有していてもよい。ここで、この含窒素複素環の置換基は、前記「（２）置換基を有していてもよい炭素環基」における置換基と同じ意味を表わす。Ｒ３として好ましくは、Ｃ１〜８アルキル基、アミノ基、ジメチルアミノ基、モルホリン−４−イル基、ピペリジン−４−イル基、４−メチルピペラジン−１−イル基である。
Ｔ２Ｃ、Ｔ２ＤまたはＴ３Ｄとして好ましくは、結合手、または置換基を有していてもよいＣ１〜５炭化水素基である。
環１Ｂ、環１Ｃ、環２Ｃ、環１Ｄ、環２Ｄまたは環３Ｄで示される「置換基を有していてもよい環状基」における環状基として好ましくは、Ｃ３〜１０の単環式または二環式炭素環（例えば、Ｃ３〜１０の単環式または二環式芳香族性炭素環、およびその一部または全部が飽和されている炭素環等）、または３〜１０員の単環式または二環式複素環（例えば、酸素原子、窒素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から任意に選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１０員の単環式または二環式芳香族性複素環等）であり、より好ましくはＣ３〜１０の単環式炭素環（例えば、Ｃ３〜１０の単環式芳香族性炭素環、およびその一部または全部が飽和されている炭素環等）、３〜１０員の単環式複素環（例えば、酸素原子、窒素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から任意に選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１０員の単環式芳香族性複素環等）、Ｃ５〜１０の二環式炭素環（例えば、Ｃ５〜１０の二環式芳香族性炭素環、およびその一部または全部が飽和されている炭素環等）、または５〜１０員の二環式複素環（例えば、酸素原子、窒素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から任意に選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい５〜１０員の二環式芳香族性複素環等）であり、さらに好ましくはＣ５〜７の単環式炭素環（例えば、Ｃ５〜７の単環式芳香族性炭素環、およびその一部または全部が飽和されている炭素環等）、または５〜７員の単環式複素環（例えば、酸素原子、窒素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から任意に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい５〜７員の単環式芳香族性複素環等）であり、特に好ましくはシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、ベンゼン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、ピリダジン、ジヒドロピリミジン、ジヒドロピラジン、ジヒドロトリアジン、ピラゾール、ジヒドロピラゾール、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、チオフェン、フラン、ジヒドロフラン、オキサジアジン、テトラヒドロジアゼピンまたはジアゼパン環である。
環１Ｂ、環１Ｃ、環２Ｃ、環１Ｄ、環２Ｄまたは環３Ｄで示される「置換基を有していてもよい環状基」における置換基として好ましくは、１〜５個のＲ２０で置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基、１〜５個のＲ２０で置換されていてもよいＣ２〜８アルケニル基、１〜５個のＲ２０で置換されていてもよいＣ２〜８アルキニル基、１〜５個のＲ２０で置換されていてもよいＣ１〜８アルコキシ基、１〜５個のＲ２０で置換されていてもよいＣ１〜８アルキルチオ基、置換基を有していてもよい炭素環基（フェニル、ナフチル基等）、置換基を有していてもよい複素環基（ピリジル、チエニル、フリル基等）、−Ｏ−（炭素環基（フェニル、ナフチル基等））、−Ｏ−（複素環基（ピリジル、チエニル、フリル基等））、水酸基、メルカプト基、アミノ基、ＮＲ２１Ｒ２２基、カルボキシル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アシル基（例えば、ホルミル、エタノイル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル基等）およびオキソ基から任意に選択される１〜３個の置換基である。
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、好ましい化合物は一般式（Ｉ−１）
2005085210.tif 000033
（式中、Ｒ６は
2005085210.tif 000034
を表わし、ｎ２は０または１〜９の整数を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物もしくはそのＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグである。
一般式（Ｉ−１）で示される化合物のうち、好ましい化合物は一般式（Ｉ−１−１）
2005085210.tif 000035
（式中、Ｒ４は
2005085210.tif 000036
を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）、一般式（Ｉ−１−２）
2005085210.tif 000037
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、または一般式（Ｉ−１−３）
2005085210.tif 000038
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物もしくはそのＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグである。
一般式（Ｉ−１−２）で示される化合物のうち、好ましい化合物は、一般式（Ｉ−１−２ａ）
2005085210.tif 000039
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物もしくはそのＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグである。
一般式（Ｉ−１−３）で示される化合物のうち、好ましい化合物は、一般式（Ｉ−１−３ａ）
2005085210.tif 000040
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物もしくはそのＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグである。
さらに具体的な態様として、以下に示す化合物または実施例に記載した化合物等が挙げられる。
（１）７−［（２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）メチル］−８−ネオペンチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［２，３，４−ｄｅ］キナゾリン−２−カルボニトリル、（２）７−［（２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）メチル］−８−ネオペンチルピロロ［２，３，４−ｄｅ］キナゾリン−２−カルボニトリル、（３）７−［（２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）メチル］−４−メチル−８−ネオペンチル−４，５−ジヒドロピロロ［２，３，４−ｄｅ］キナゾリン−２−カルボニトリル、（４）７−［（３−メチル−２，５−ジオキソ−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）メチル］−８−ネオペンチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［２，３，４−ｄｅ］キナゾリン−２−カルボニトリル、（５）７−［（３−メチル−２，５−ジオキソ−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）メチル］−８−ネオペンチルピロロ［２，３，４−ｄｅ］キナゾリン−２−カルボニトリル、（６）４−メチル−７−［（３−メチル−２，５−ジオキソ−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）メチル］−８−ネオペンチル−４，５−ジヒドロピロロ［２，３，４−ｄｅ］キナゾリン−２−カルボニトリル、（７）８−ネオペンチル−５−オキソ−７−｛［１−オキソ−２−（ピリジン−４−イルメチル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル］メチル｝−４，５−ジヒドロピロロ［２，３，４−ｄｅ］キナゾリン−２−カルボニトリル、（８）８−ネオペンチル−７−｛［１−オキソ−２−（ピリジン−４−イルメチル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル］メチル｝ピロロ［２，３，４−ｄｅ］キナゾリン−２−カルボニトリル、（９）４−メチル−８−ネオペンチル−７−｛［１−オキソ−２−（ピリジン−４−イルメチル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル］メチル｝−４，５−ジヒドロピロロ［２，３，４−ｄｅ］キナゾリン−２−カルボニトリル、（１０）８−［（２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）メチル］−４−メチル−９−ネオペンチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］プテリジン−２−カルボニトリル、（１１）４−メチル−８−［（３−メチル−２，５−ジオキソ−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）メチル］−９−ネオペンチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］プテリジン−２−カルボニトリル、（１２）４−メチル−９−ネオペンチル−８−｛［１−オキソ−２−（ピリジン−４−イルメチル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル］メチル｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］プテリジン−２−カルボニトリル、（１３）Ｎ−［（２−シアノ−４−メチル−９−ネオペンチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］プテリジン−８−イル）メチル］−４−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］ベンズアミド、（１４）Ｎ−［（２−シアノ−４−メチル−９−ネオペンチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］プテリジン−８−イル）メチル］−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンズアミド、（１５）Ｎ−［（２−シアノ−４−メチル−９−ネオペンチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］プテリジン−８−イル）メチル］−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンズアミド、（１６）８−［（２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）メチル］−４−メチル−９−ネオペンチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］プテリジン−２−カルボニトリル、（１７）４−メチル−８−［（３−メチル−２，５−ジオキソ−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）メチル］−９−ネオペンチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］プテリジン−２−カルボニトリル、（１８）４−メチル−９−ネオペンチル−６−オキソ−８−｛［１−オキソ−２−（ピリジン−４−イルメチル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル］メチル｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］プテリジン−２−カルボニトリル、（１９）１−｛４−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］ベンゾイル｝−２−ネオペンチル−１，２−ジヒドロピラゾロ［３，４，５−ｄｅ］キナゾリン−４−カルボニトリル、（２０）１−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−２−ネオペンチル−１，２−ジヒドロピラゾロ［３，４，５−ｄｅ］キナゾリン−４−カルボニトリル、（２１）１−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾイル｝−２−ネオペンチル−１，２−ジヒドロピラゾロ［３，４，５−ｄｅ］キナゾリン−４−カルボニトリル、（２２）１−｛４−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］ベンゾイル｝−２−ネオペンチル−１，２−ジヒドロ−１，２，３，５，６−ペンタアザアセナフチレン−４−カルボニトリル、（２３）１−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−２−ネオペンチル−１，２−ジヒドロ−１，２，３，５，６−ペンタアザアセナフチレン−４−カルボニトリル、（２４）１−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾイル｝−２−ネオペンチル−１，２−ジヒドロ−１，２，３，５，６−ペンタアザアセナフチレン−４−カルボニトリル、（２５）２−［（２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）メチル］−３−ネオペンチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボニトリル、（２６）２−［（３−メチル−２，５−ジオキソ−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）メチル］−３−ネオペンチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボニトリル、（２７）３−ネオペンチル−２−｛［１−オキソ−２−（ピリジン−４−イルメチル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル］メチル｝−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボニトリル、（２８）２−［（２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）メチル］−３−ネオペンチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−カルボニトリル、（２９）２−［（３−メチル−２，５−ジオキソ−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）メチル］−３−ネオペンチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−カルボニトリル、（３０）３−ネオペンチル−２−｛［１−オキソ−２−（ピリジン−４−イルメチル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル］メチル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−カルボニトリル、（３１）７−｛４−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］ベンゾイル｝−４−ネオペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−２−カルボニトリル、（３２）７−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−４−ネオペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−２−カルボニトリル、（３３）７−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾイル｝−４−ネオペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−２−カルボニトリル、（３４）４，１０，１０−トリメチル−７−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンジル｝−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，３，５］トリアジノ［１’，２’：１，５］ピラゾロ［３，４−ｂ］アゼピン−２−カルボニトリル、（３５）２−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−４−ネオペンチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−７−カルボニトリル、（３６）２−［（２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）メチル］−４−ネオペンチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−７−カルボニトリル、（３７）２−［（３−メチル−２，５−ジオキソ−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）メチル］−４−ネオペンチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−７−カルボニトリル、（３８）４−ネオペンチル−２−｛［１−オキソ−２−（ピリジン−４−イルメチル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル］メチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−７−カルボニトリル、（３９）２−［（２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）カルボニル］−４−ネオペンチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−７−カルボニトリル、（４０）２−［（３−メチル−２，５−ジオキソ−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）カルボニル］−４−ネオペンチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−７−カルボニトリル、（４１）４−ネオペンチル−２−｛［１−オキソ−２−（ピリジン−４−イルメチル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル］カルボニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−７−カルボニトリル、（４２）６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンジル｝−８−ネオペンチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル、（４３）６−｛４−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］ベンジル｝−８−ネオペンチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル、（４４）６−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンジル｝−８−ネオペンチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル、（４５）８−ネオペンチル−７−｛［１−オキソ−２−（ピリジン−４−イルメチル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル］メチル｝キナゾリン−２−カルボニトリル、（４６）７−［（３−メチル−２，５−ジオキソ−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）メチル］−８−ネオペンチルキナゾリン−２−カルボニトリル、（４７）７−［（２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）メチル］−８−ネオペンチルキナゾリン−２−カルボニトリル、（４８）８−ネオペンチル−７−｛［１−オキソ−２−（ピリジン−４−イルメチル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル］メチル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル、（４９）７−［（３−メチル−２，５−ジオキソ−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）メチル］−８−ネオペンチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル、（５０）７−［（２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）メチル］−８−ネオペンチルキナゾリン−２−カルボニトリル、（５１）５−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−２，５−ジオキソ−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル｝カルボニル）−７−ネオペンチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル、（５２）５−［（３−メチル−２，５−ジオキソ−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）カルボニル］−７−ネオペンチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル、（５３）５−［（２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）カルボニル］−７−ネオペンチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル、（５４）７−ネオペンチル−５−｛［１−オキソ−２−（ピリジン−４−イルメチル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル］カルボニル｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル、（５５）５−｛４−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］ベンジル｝−７−ネオペンチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル、（５６）５−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンジル｝−７−ネオペンチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル、（５７）５−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンジル｝−７−ネオペンチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル、（５８）Ｎ’−（２−シアノピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−４−｛［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ’−ネオペンチルベンゾヒドラジド、（５９）Ｎ’−（２−シアノピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−Ｎ’−ネオペンチルベンゾヒドラジド、（６０）Ｎ’−（２−シアノピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ’−ネオペンチルベンゾヒドラジド、（６１）Ｎ’−（２−シアノピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−２−（２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−Ｎ’−ネオペンチルアセトヒドラジド、（６２）Ｎ’−（２−シアノピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−２−（３−メチル−２，５−ジオキソ−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）−Ｎ’−ネオペンチルアセトヒドラジド、（６３）Ｎ’−（２−シアノピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−Ｎ’−ネオペンチル−２−［１−オキソ−２−（ピリジン−４−イルメチル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル］アセトヒドラジド、（６４）６−［（２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）メチル］−７−ネオペンチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル、（６５）６−［（２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）メチル］−７−ネオペンチル−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル、（６６）７−［（２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）メチル］−８−ネオペンチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−カルボニトリル、（６７）７−［（２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）メチル］−８−ネオペンチル−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−カルボニトリル、（６８）７，７−ジメチル−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］アゼピン−２−カルボニトリル、（６９）３−ネオペンチル−７−（ネオペンチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボニトリル、（７０）７−［（２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）メチル］−８−ネオペンチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−カルボニトリル、（７１）７−［（３−メチル−２，５−ジオキソ−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）メチル］−８−ネオペンチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−カルボニトリル、（７２）７−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−８−ネオペンチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−カルボニトリル、（７３）７−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−８−ネオペンチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−カルボニトリル、（７４）２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−３−ネオペンチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボニトリル、（７５）２−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−ネオペンチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボニトリル、（７６）２−［（３−メチル−２，５−ジオキソ−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）メチル］−３−ネオペンチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボニトリル、（７７）２−｛［２，４−ジオキソ−３−（ピリジン−４−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］メチル｝−３−ネオペンチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボニトリル、（７８）７−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−６−［４−（２−ピペラジン−１−イル−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゾイル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニトリル、（７９）７−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニトリル、（８０）７−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソ−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）−２−オキソエチル］−６−（ネオペンチルアミノ）−７Ｈ−プリン−２−カルボニトリル、（８１）７−［２−（２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−オキソエチル］−６−（ネオペンチルアミノ）−７Ｈ−プリン−２−カルボニトリル、（８２）７−［［２−（３−メチル−２，５−ジオキソ−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）エチル］（ネオペンチル）アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボニトリル、（８３）７−［｛２−［２，４−ジオキソ−３−（ピリジン−４−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］エチル｝（ネオペンチル）アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボニトリル、（８４）７−｛（２，２−ジメチルプロピル）［２−（２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボニトリル、（８５）２−メチル−３−［（３−メチル−２，５−ジオキソ−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）メチル］−１−ネオペンチル−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−７−カルボニトリル、（８６）２−［２−（２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−オキソエチル］−１−ネオペンチル−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−７−カルボニトリル、（８７）２−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソ−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）−２−オキソエチル］−１−ネオペンチル−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−７−カルボニトリル、（８８）６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−９−ネオペンチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボニトリル、（８９）６−｛４−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］ベンゾイル｝−９−ネオペンチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボニトリル、（９０）６−［２−（２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−オキソエチル］−９−ネオペンチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボニトリル、（９１）６−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾイル｝−９−ネオペンチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボニトリル、（９２）２−メチル−１−ネオペンチル−３−｛［１−オキソ−２−（ピリジン−４−イルメチル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル］メチル｝−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−７−カルボニトリル、（９３）６−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソ−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）−２−オキソエチル］−５−ネオペンチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］［２，３］ベンゾジアゼピン−３−カルボニトリル、（９４）６−［２−（２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）エチル］−５−ネオペンチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］［２，３］ベンゾジアゼピン−３−カルボニトリル、（９５）１０−｛２−［１−メチル−２，５−ジオキソ−３−（ピリジン−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル］−２−オキソエチル｝−１１−ネオペンチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］［１，２］ベンゾジアゼピン−２−カルボニトリル、（９６）１０−［２−（２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−オキソエチル］−１１−ネオペンチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］［１，２］ベンゾジアゼピン−２−カルボニトリル、（９７）２−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソ−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）−２−オキソエチル］−１−ネオペンチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，６，７，９−ペンタアザフェナレン−８−カルボニトリル、（９８）１−ネオペンチル−２−｛２−オキソ−２−［１−オキソ−２−（ピリジン−４−イルメチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，６，７，９−ペンタアザフェナレン−８−カルボニトリル、（９９）１−ネオペンチル−２−｛２−オキソ−２−［１−オキソ−２−（ピリジン−４−イルメチル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，６，７，９−ペンタアザフェナレン−８−カルボニトリル、（１００）１−ネオペンチル−２−｛２−オキソ−２−［１−オキソ−２−（ピリジン−４−イルメチル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリダジノ［３，４，５−ｄｅ］キナゾリン−８−カルボニトリル、（１０１）２−［２−（１，３−ジメチル−２，５−ジオキソ−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）−２−オキソエチル］−１−ネオペンチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリダジノ［３，４，５−ｄｅ］キナゾリン−８−カルボニトリル、（１０２）３−メチル−２−［（３−メチル−２，５−ジオキソ−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）メチル］−４−ネオペンチル−４，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピリド［２，３−ｃ］ピリダジン−６−カルボニトリル、（１０３）２−［（２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）メチル］−３−メチル−４−ネオペンチル−４，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピリド［２，３−ｃ］ピリダジン−６−カルボニトリル、（１０４）３−｛２−［２，４−ジオキソ−３−（ピリジン−４−イルメチル）−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−７−イル］−２−オキソエチル｝−４−ネオペンチル−４，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピリド［２，３−ｃ］ピリダジン−６−カルボニトリル、（１０５）３−［２−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−オキソエチル］−４−ネオペンチル−４，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピリド［２，３−ｃ］ピリダジン−６−カルボニトリル、（１０６）２−｛４−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］ベンゾイル｝−５−ネオペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［５，６−ｃ］イソキノリン−７−カルボニトリル、（１０７）２−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾイル｝−５−ネオペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［５，６−ｃ］イソキノリン−７−カルボニトリル、（１０８）２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５−ネオペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［５，６−ｃ］イソキノリン−７−カルボニトリル、（１０９）２−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−２，５−ジオキソ−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル｝カルボニル）−５−ネオペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［５，６−ｃ］イソキノリン−７−カルボニトリル、（１１０）２−｛［２，４−ジオキソ−３−（ピリジン−４−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］カルボニル｝−５−ネオペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［５，６−ｃ］イソキノリン−７−カルボニトリル、（１１１）２−［（３−メチル−２，５−ジオキソ−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）アセチル］−５−ネオペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［５，６−ｃ］イソキノリン−７−カルボニトリル、（１１２）２−［（２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）アセチル］−５−ネオペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［５，６−ｃ］イソキノリン−７−カルボニトリル、（１１３）２−［２−（１，３−ジメチル−２，５−ジオキソ−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）−２−オキソエチル］−５−ネオペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［５，６−ｃ］イソキノリン−７−カルボニトリル、（１１４）５−ネオペンチル−２−｛２−オキソ−２−［１−オキソ−２−（ピリジン−４−イルメチル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル］エチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［５，６−ｃ］イソキノリン−７−カルボニトリル、（１１５）２−［２−（２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−オキソエチル］−５−ネオペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［５，６−ｃ］イソキノリン−７−カルボニトリル、（１１６）４−（２−｛４−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］ベンゾイル｝−４，４−ジメチルピラゾリジン−１−イル）キナゾリン−２−カルボニトリル、（１１７）４−｛４，４−ジメチル−２−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソ−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）−２−オキソエチル］ピラゾリジン−１−イル｝キナゾリン−２−カルボニトリル、（１１８）４−｛２−［２−（２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−オキソエチル］−４，４−ジメチルピラゾリジン−１−イル｝キナゾリン−２−カルボニトリル、（１１９）２−｛４−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］ベンゾイル｝−１−ネオペンチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル、（１２０）２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１−ネオペンチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル、（１２１）３−｛［４−（ジメチルアミノ）ベンジル］オキシ｝−１−ネオペンチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル、（１２２）２−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソ−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）−２−オキソエチル］−１−ネオペンチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル、（１２３）２−｛２−［２，４−ジオキソ−３−（ピリジン−４−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］−２−オキソエチル｝−１−ネオペンチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル、（１２４）２−（２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−１−ネオペンチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル、（１２５）２−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソ−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）−２−オキソエチル］−１−ネオペンチル−１，２−ジヒドロピラジノ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−カルボニトリル、（１２６）２−｛４−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］ベンゾイル｝−１−ネオペンチル−１，２−ジヒドロピラジノ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−カルボニトリル、（１２７）２−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾイル｝−１−ネオペンチル−１，２−ジヒドロピラジノ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−カルボニトリル、（１２８）２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル］−１−ネオペンチル−１，２−ジヒドロピラジノ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−カルボニトリル、（１２９）Ｎ−［（１−シアノ−７，７−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［１，２−ｃ］ピリミジン−４−イル）メチル］−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンズアミド、（１３０）Ｎ−［（６−シアノ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−９−イル）メチル］−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンズアミド、（１３１）３，３−ジメチル−９−［（３−メチル−２，５−ジオキソ−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル、（１３２）６−｛４−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］ベンゾイル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボニトリル、（１３３）６−｛４−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］ベンゾイル｝−７，７−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボニトリル、（１３４）６−［（２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）カルボニル］−７，７，９−トリメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボニトリル。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アルキリデン、アルケニリデンには直鎖のものおよび分岐鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
また、本発明における光学活性な化合物は、１００％純粋なものだけでなく、５０％未満のその他の光学異性体が含まれていてもよい。
一般式（Ｉ）で示される化合物の塩には薬理学的に許容されるものすべてが含まれる。薬理学的に許容される塩は毒性の低い、水溶性のものが好ましい。適当な塩として、例えばアルカリ金属（カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）、有機アミン（トリエチルアミン、メチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、オルニチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、酸付加物塩（無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）等）が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物のＮ−オキシド体とは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表わす。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のＮ−オキシド体は、さらに上記のアルカリ（土類）金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩となっていてもよい。
一般式（Ｉ）で示される化合物の塩には四級アンモニウム塩も含まれる。四級アンモニウム塩とは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が適当な基（例えば、置換基を有していてもよいアルキル基（フェニル基で置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基等）等）によって四級化されたものを表わす。
一般式（Ｉ）で示される化合物の適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系溶媒（エタノール等）等の溶媒和物が挙げられる。溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。また、一般式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物には、上記一般式（Ｉ）で示される化合物のアルカリ（土類）金属塩、（四級）アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩、Ｎ−オキシド体等の溶媒和物も含まれる。
一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で上記の塩、上記のＮ−オキシド体、上記の溶媒和物に変換することができる。
一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式（Ｉ）で示される化合物に変換する化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物がアミノ基を有する場合、アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合、水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは溶媒和物であってもよい。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」１６３〜１９８頁に記載されているような生理的条件で、一般式（Ｉ）で示される化合物に変換されるものであってもよい。
［本発明化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、公知の方法、例えば、コンプレヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、第２版）（Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ、１９９９）に記載された方法等を適宜改良した、例えば、以下に示す方法、または実施例に示す方法を組み合わせることによって製造することができる。なお、以下の各製造方法において、原料化合物は塩として用いてもよい。このような塩としては、前記した一般式（Ｉ）の薬学的に許容される塩として記載されたものが用いることができる。
［１］一般式（Ｉ）で示される化合物は、一般式（ＩＩ）
2005085210.tif 000041
（式中、Ｘは脱離基（例えば、ハロゲン原子、メシル基、トシル基等）を表わし、Ｒ’はＲと同じ意味を表わすが、Ｒ’によって表わされる基に含まれるカルボキシル基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基は保護が必要な場合には保護されているものとする。その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）をシアノ化反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
上記シアノ化反応は公知であり、例えば、一般式（ＩＩ）で示される化合物を有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはこれらと水の混合溶媒等）中、三級アミン（例えば、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、トリメチルアミン、ジメチルアミノピリジン等）存在下、シアノ化試薬（例えば、シアン化カリウム、シアン化ナトリウム、シアン化テトラブチルアンモニウム、シアン化テトラエチルアンモニウム等）と０〜１５０℃で反応させることにより行なうことができる。
カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基の保護基の脱保護反応は、よく知られており、例えば、（１）アルカリ加水分解による脱保護反応、（２）酸性条件下における脱保護反応、（３）加水素分解による脱保護反応、（４）シリル基の脱保護反応、（５）金属を用いる脱保護反応、（６）金属錯体を用いる脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒（例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
（２）酸性条件下における脱保護反応は、例えば、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等）中、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トシル酸等）、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（例えば、臭化水素／酢酸等）中、２，２，２−トリフルオロエタノールの存在下または非存在下、０〜１００℃の温度で行なわれる。
（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（例えば、エーテル系（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（例えば、メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（例えば、ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（例えば、アセトニトリル等）、アミド系（例えば、ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム−炭素、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２００℃の温度で行なわれる。
（４）シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
（５）金属を用いる脱保護反応は、例えば、酸性溶媒（例えば、酢酸、ｐＨ４．２〜７．２の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、０〜４０℃の温度で行なわれる。
（６）金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（例えば、水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等）、有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、２−エチルヘキサン酸等）および／または有機酸塩（例えば、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（例えば、トリフェニルホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体（例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（例えば、トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等）を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
また、上記以外にも、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチル基、エチル基、アリル基、ｔ−ブチル基、トリクロロエチル基、ベンジル（Ｂｎ）基、フェナシル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリチル基、２−クロロトリチル基またはそれらの構造が結合した固相担体等が挙げられる。
水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、１−エトキシエチル（ＥＥ）基、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、アセチル（Ａｃ）基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基等が挙げられる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、トリフルオロアセチル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基等が挙げられる。
メルカプト基の保護基としては、例えば、ベンジル基、メトキシベンジル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、ジフェニルメチル基、アセチル（Ａｃ）基が挙げられる。
カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基の保護基は、上記したものに特に限定されず、容易にかつ選択的に脱離できる基であればよい。例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９に記載されたものが用いられる。
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。
［２］一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、一般式（ＩＡ）
2005085210.tif 000042
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は以下の方法により製造することもできる。
（ａ）一般式（ＩＡ）で示される化合物のうち、Ｅ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（＝Ｏ）−である化合物、すなわち一般式（ＩＡ−１）
2005085210.tif 000043
（式中、Ｅ２−１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（＝Ｏ）−を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は一般式（ＩＩＩ−１）
2005085210.tif 000044
（式中、Ｅ１−１はＥ１と同じ意味を表わすが、Ｅ１−１によって表わされる基に含まれるカルボキシル基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基は保護が必要な場合には保護されているものとする。その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と一般式（ＩＶ−１）
Ｒ４−１−Ｅ３−１−Ｒ５    （ＩＶ−１）
（式中、Ｅ３−１およびＲ４−１はそれぞれＥ３およびＲ４と同じ意味を表わすが、Ｅ３−１およびＲ４−１によって表わされる基に含まれるカルボキシル基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基は保護が必要な場合には保護されているものとする。Ｒ５は−ＮＨＲ１０、または−ＯＨを表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、または一般式（ＩＩＩ−２）
2005085210.tif 000045
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と一般式（ＩＶ−２）
Ｒ４−１−Ｅ３−１−ＣＯＯＨ    （ＩＶ−２）
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物をアミド化反応またはエステル化反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
上記アミド化反応またはエステル化反応は公知であり、例えば、（１）酸ハライドを用いる方法、（２）混合酸無水物を用いる方法、（３）縮合剤を用いる方法等が挙げられる。これらの方法を具体的に説明すると、
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（オキザリルクロライド、チオニルクロライド等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、アミンまたはアルコール誘導体と有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、０〜４０℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液（重曹水または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、アミンまたはアルコール誘導体と０〜４０℃で反応させることにより行なうこともできる。
（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライド等）、または酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０〜４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、アミンまたはアルコール誘導体と０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
（３）縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンまたはアルコール誘導体を、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、１−プロピルホスホン酸環状無水物（１−ｐｒｏｐａｎｅｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｃｙｃｌｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ、ＰＰＡ）等）を用い、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）または１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）を用いるか用いないで、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
これら（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
（ｂ）一般式（ＩＡ）で示される化合物のうち、Ｅ２が−ＳＯ２ＮＲ１０−、または−ＮＲ１０ＳＯ２−である化合物、すなわち一般式（ＩＡ−２）
2005085210.tif 000046
（式中、Ｅ２−２は−ＳＯ２ＮＲ１０−、または−ＮＲ１０ＳＯ２−を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は一般式（Ｖ−１）
2005085210.tif 000047
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と一般式（ＶＩ−１）
2005085210.tif 000048
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、または一般式（Ｖ−２）
2005085210.tif 000049
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と一般式（ＶＩ−２）
Ｒ４−１−Ｅ３−１−ＳＯ３Ｈ    （ＶＩ−２）
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物をスルホンアミド化反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
上記スルホンアミド化反応は公知であり、例えば、スルホン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル  ｔ−ブチル  エーテル等）中または無溶媒で、酸ハライド（オキザリルクロライド、チオニルクロライド、五塩化リン、三塩化リン等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られたスルホニルハライドを塩基（ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、アミンと０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
（ｃ）一般式（ＩＡ）で示される化合物のうち、Ｅ２が−Ｏ−、ＮＲ１０−、または−Ｓ−である化合物、すなわち一般式（ＩＡ−３）
2005085210.tif 000050
（式中、Ｅ２−３は−Ｏ−、ＮＲ１０−、または−Ｓ−を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は一般式（ＶＩＩ−１）
2005085210.tif 000051
（式中、Ｘ１は脱離基（例えば、ハロゲン原子、トシルオキシ基、メシルオキシ基等）を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と一般式（ＶＩＩＩ−１）
Ｒ４−１−Ｅ３−１−Ｒ６    （ＶＩＩＩ−１）
（式中、Ｒ６は−ＯＨ、−ＳＨまたは−ＮＨＲ１０を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、または一般式（ＶＩＩ−２）
2005085210.tif 000052
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と一般式（ＶＩＩＩ−２）
Ｒ４−１−Ｅ３−１−Ｘ１    （ＶＩＩＩ−２）
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
この反応は公知であり、例えば有機溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル  ｔ−ブチル  エーテル等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）もしくは炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）またはその水溶夜あるいはこれらの混合物の存在下、０〜１００℃で反応させることにより行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
一般式（ＩＡ−３）で示される化合物のうち、Ｅ２−３が−Ｏ−である化合物、すなわち一般式（ＩＡ−３−１）
2005085210.tif 000053
（式中、Ｅ２−３−１は−Ｏ−を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は一般式（ＩＸ）
2005085210.tif 000054
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と一般式（Ｘ）
Ｒ４−１−Ｅ３−１−ＯＨ    （Ｘ）
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
上記反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン等）中、アゾ化合物（アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）等）およびホスフィン化合物（トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン、ポリマーサポートトリフェニルホスフィン等）の存在下、相当するアルコール化合物と０〜６０℃で反応させることにより行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
出発原料として用いる一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ−１）、（ＩＩＩ−２）、（ＩＶ−１）、（ＩＶ−２）、（Ｖ−１）、（Ｖ−２）、（ＶＩ−１）、（ＶＩ−２）、（ＶＩＩ−１）、（ＶＩＩ−２）、（ＶＩＩＩ−１）、（ＶＩＩＩ−２）、（ＩＸ）または（Ｘ）で示される化合物は、それ自体公知であるか、実施例記載の方法あるいは公知の方法、例えば前記したコンプレヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズに記載された方法、あるいはケミッシェ・ベリヒテ（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．），９６，１５０５頁，１９６３年；ケミッシェ・ベリヒテ（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．），９８，１０８１頁，１９６５年；ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），５３，４１３７頁，１９８８年；バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．），９，２５６９〜２５７２頁，１９９９年；シンレット（Ｓｙｎｌｅｔｔ），２０００（６），８２９〜８３１頁；シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），２００１，５５〜６２頁；ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティー・パーキン・トランザクションズ  １（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  １），２００２，１８４７頁等に記載の方法を用いることで容易に製造することができる。
例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、一般式（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ−１）、（ＩＤ−２）、（ＩＥ）、（ＩＦ−１）、（ＩＦ−２）、（ＩＧ−１）、（ＩＧ−２）、または（ＩＧ−３）で示される化合物は以下に示す反応工程式１〜６の方法によって製造することもできる。
なお、反応工程式中、Ｒ１０１はハロゲン原子を表わし、Ｒ１０２はアミノ基の保護基を表わし、Ｐｈはフェニル基を表わし、ＴＥＡはトリエチルアミンを表わし、Ｍｅはメチル基を表わし、Ｅｔはエチル基を表わし、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表わし、Ｒ１０３はＣ１〜８アルキル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
2005085210.tif 000055
2005085210.tif 000056
2005085210.tif 000057
各反応工程式中の反応はすべて公知の方法に従って行なうことができる。また、反応工程式中における他の出発物質および各試薬は、それ自体公知であるかまたは公知の方法に従って製造することができる。
本明細書中の各反応において、反応生成物は、通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
［薬理活性］
実施例記載以外の薬理試験として、例えば、以下に示す方法がある。
（１）カテプシンＢ阻害活性の測定
各種濃度合成基質（カルボベンズオキシ−Ｌ−アルギニル−Ｌ−アルギニン−４−メチル−クロマリル−７−アミドあるいはカルボベンズオキシ−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アルギニン−４−メチル−クロマリル−７−アミド）溶液１０μＬ、各種濃度システインプロテアーゼ阻害剤溶液１０μＬ、カテプシンＢ酵素反応緩衝液（酢酸（４００ｍｍｏｌ／Ｌ）、ＥＤＴＡ（４ｍｍｏｌ／Ｌ）、ＤＴＴ（８ｍｍｏｌ／Ｌ）を混合し、ｐＨ５．５に調整）７０μＬおよびカテプシンＢ酵素液１０μＬを混合し、３７℃で反応させた際に認められる蛍光強度の増加をＥｘ＝３５５ｎｍ、Ｅｍ＝４６０ｎｍで測定することにより、カテプシンＢ阻害活性を測定することができる。
（２）カテプシンＳ阻害活性の測定
各種濃度合成基質（カルボベンズオキシ−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アルギニン−４−メチル−クロマリル−７−アミド）溶液１０μＬ、各種濃度システインプロテアーゼ阻害剤溶液５μＬ、カテプシンＳ酵素反応緩衝液（リン酸ナトリウム（１００ｍｍｏｌ／Ｌ）、ＥＤＴＡ（２ｍｍｏｌ／Ｌ）、ＤＴＴ（２ｍｍｏｌ／Ｌ）を混合し、ｐＨ６．５に調整）７５μＬおよびカテプシンＳ酵素液１０μＬを混合し、３７℃で反応させた際に認められる蛍光強度の増加をＥｘ＝３５５ｎｍ、Ｅｍ＝４６０ｎｍで測定することにより、カテプシンＳ阻害活性を測定することができる。
（３）カテプシンＬ阻害活性の測定
各種濃度合成基質（カルボベンズオキシ−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アルギニン−４−メチル−クロマリル−７−アミドあるいはＬ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アルギニン−４−メチル−クロマリル−７−アミド）溶液５μＬ、各種濃度システインプロテアーゼ阻害剤溶液５μＬ、カテプシンＬ酵素反応緩衝液（酢酸（４００ｍｍｏｌ／Ｌ）、ＥＤＴＡ（４ｍｍｏｌ／Ｌ）、ＤＴＴ（８ｍｍｏｌ／Ｌ）を混合し、ｐＨ５．５に調整）８０μＬおよびカテプシンＬ酵素液１０μＬを混合し、３７℃で反応させた際に認められる蛍光強度の増加をＥｘ＝３５５ｎｍ、Ｅｍ＝４６０ｎｍで測定することにより、カテプシンＬ阻害活性を測定することができる。
（４）カルパイン阻害活性の測定
カルシウム依存性プロテアーゼ、生物化学実験法  蛋白分解酵素Ｉ，５７（１９９３）に示された方法を用いて活性を測定することができる。
（５）カスパーゼ−１阻害活性の測定
カスパーゼ−１酵素反応液（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸・水酸化ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４、２０ｍｍｏｌ／Ｌ）、塩化カリウム（１０ｍｍｏｌ／Ｌ）、塩化マグネシウム（１．５ｍｍｏｌ／Ｌ）、ＥＤＴＡ（０．１ｍｍｏｌ／Ｌ）、１０％グリセロール）５０μＬと各種濃度のシステインプロテアーゼ阻害剤溶液５０μＬ、カスパーゼー１酵素液５０μＬおよび各種濃度合成基質（アセチル−Ｌ−チロシニル−Ｌ−バリニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アスパラギン酸−４−メチル−クロマリル−７−アミド）溶液１００μＬを３７℃で反応させた際の反応液中の蛍光強度をＥｘ＝３５５ｎｍ、Ｅｍ＝４６０ｎｍで測定することにより、カスパーゼ１阻害活性を測定することができる。
（６）マウス頭頂骨器官培養系を用いた骨吸収抑制作用の検討
マウス新生児の頭蓋骨片をシステインプロテアーゼ阻害剤を含む培養液（Ｄ−Ｍｉｎｉｍａｌ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｍｅｄｉｕｍにペニシリンＧカリウム（終濃度１００Ｕ／ｍＬ）、硫酸ストレプトマイシン（終濃度０．１ｍｇ／ｍＬ）、ウシ血清アルブミン（終濃度０．１％）、グルタミン（終濃度０．３ｍｇ／ｍＬ）を混合）で、刺激剤（副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはアロチノイド）と共に３７℃で培養し、培地のカルシウム濃度を測定する。
（７）ウサギ破骨細胞を用いた骨吸収窩形成試験
ウサギの骨より採取した破骨細胞をウシ皮質骨、象牙あるいは歯クジラの歯のスライス上に播種し、各種濃度システインプロテアーゼ阻害剤を含む培養液（α−Ｍｉｎｉｍａｌ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｍｅｄｉｕｍに終濃度５％でウシ胎仔血清を混合）中で３７℃で培養後、破骨細胞によってスライス上に形成される吸収窩を観察すると共に、培養液中のＩ型コラーゲンＣ末端テロペプチド（ＣＴＸ）濃度を測定することができる。
（８）抗原感作マウス脾細胞を用いた免疫反応抑制効果の検討
卵白アルブミン（ＯＶＡ）で複数回感作したマウスから脾臓細胞を採取し、これをＯＶＡで刺激した際に惹起される免疫反応に対するシステインプロテアーゼ阻害剤の抑制効果を、培養液の各種サイトカイン濃度あるいは免疫グロブリン濃度を指標に検討することができる。
（９）ラットＰＴＨ高カルシウム血症モデルを用いた骨吸収抑制効果の検討
ラットに３０μｇ／ｍＬの副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）溶液を静脈内投与することによって促進される骨吸収に対するシステインプロテアーゼ阻害剤（強制経口投与、腹腔内投与）の効果を血中カルシウム濃度を指標に検討することができる。
（１０）ＴＰＴＸラットＰＴＨｒＰ誘発高カルシウム血症モデルを用いた骨吸収抑制効果の検討
絶食した甲状腺副甲状腺摘出（ＴＰＴｘ）ラットに、副甲状腺ホルモン関連ペプチド（ＰＴＨｒＰ）を皮下投与することによって促進される骨吸収に対するシステインプロテアーゼ阻害剤（強制経口投与、腹腔内投与）の効果を、血中カルシウム濃度および血中ＣＴＸ濃度を指標に測定することができる。
（１１）カテプシンＨ阻害活性の測定
合成基質としてＡｒｇ−ＭＣＡアミノメチルクマリンを用いて、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．２８０（２）３０７−３１０／１９９１，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．８０，５３５−５６１／１９８１に示された方法に従って活性を測定することができる。
（１２）カテプシンＣ阻害活性の測定
合成基質としてＧｌｙ−Ｐｈｅ−ＣＨＮ２を用いて、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５０，４７３３−４７４２，１９９３に示された方法に従って活性を測定することができる。
［毒性］
一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物もしくはそのＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグの毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全である。
［医薬品への適用］
一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物もしくはそのＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグ（以下、一般式（Ｉ）で示される化合物等と略す場合がある。）は、システインプロテアーゼ（Ｋ、Ｌ、Ｓ、Ｂ、Ｆ、Ｈ、Ｃ、Ｖ、Ｏ、Ｗ、Ｚなどのカテプシン類、カスパーゼ−１などのカスパーゼ類、カルパインなどのカルパイン類など）阻害作用を有するため、炎症性疾患（歯周病、関節炎、炎症性腸疾患、感染症、膵炎、肝炎、糸球体腎炎、心内膜炎、心筋炎など）、アポトーシスによる疾患（移植片対宿主病、臓器移植による拒絶反応、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、ＡＩＤＳ関連疾患（ＡＲＣ）、成人Ｔ細胞白血病、毛様細胞白血病、脊髄症、呼吸器障害、関節症、ＨＩＶまたはＨＴＬＶ−１関連疾患（ブドウ膜炎など）、ウイルス関連疾患（Ｃ型肝炎など）、ガン、膠原病（全身性エリテマトーデス、関節リウマチなど）、潰瘍性大腸炎、シェーグレン症候群、原発性肝汁性肝硬変、突発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、重症筋無力症、自己免疫疾患（インスリン依存型（Ｉ型）糖尿病など）、血小板減少を伴う各種疾患（骨髄異形成症候群、周期性血小板減少症、再生不良貧血、突発性血小板減少症、汎発性血管内凝固症（ＤＩＣ）など）、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｆ型などのウイルス性や薬剤性の肝炎および肝硬変の肝疾患、アルツハイマー病、アルツハイマー性老年痴呆症などの痴呆症、脳血管傷害、神経変性疾患、成人呼吸急迫症候群、感染症、前立腺肥大症、子宮筋腫、気管支喘息、動脈硬化症、高脂血症、各腫先天性奇形症、腎炎、老人性白内障、慢性疲労症候群、筋ジストロフィー、末梢神経傷害など）、免疫応答の異常による疾患（移植片対宿主病、臓器移植による拒絶反応、アレルギー性疾患（気管支喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、花粉症、ハウスダストによる疾患、過敏性肺炎、食物アレルギーなど）、乾癬、関節リウマチなど）、自己免疫性疾患（インスリン依存性（Ｉ型）糖尿病、全身性エリテマトーデス、橋本病、多発性硬化症など）、生体構成蛋白質の分解による疾患（筋ジストロフィー、白内障、歯周病、胆汁酸による肝細胞傷害（胆汁鬱帯性肝硬変など）、肺胞弾性線維の分解（肺気腫など）、虚血性疾患（脳虚血、虚血再灌流による脳障害、心筋梗塞、虚血性肝臓障害など）など）、ショック（敗血性ショック、全身性炎症反応症候群、エンドトキシンショック、アシドーシスなど）、循環器系異常（動脈硬化症、経皮経血管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後再狭窄など）、血液凝固系の異常（血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒症症候群など）、悪性腫瘍、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）およびＡＩＤＳ関連疾患（ＡＲＣ）、寄生虫性疾患（マラリア症など）、神経変性性疾患（アルツハイマー型痴呆症、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、多発性硬化症、外傷性脳傷害、外傷性脊髄傷害など）、肺障害（肺線維症など）、骨疾患（骨粗鬆症、骨折、関節リウマチ、関節炎、変形性関節症、高カルシウム血症、癌腫の骨転移、歯周病、骨ページェット病など）、内分泌亢進性疾患（甲状腺機能亢進症など）などの疾患の予防および／または治療剤として有用であることが期待される。一般式（Ｉ）で示される化合物等はシステインプロテアーゼ阻害作用を有するため、骨吸収抑制剤としても有用である。
一般式（Ｉ）で示される化合物が阻害するシステインプロテアーゼとしては、すべて好ましいが、例えば、カテプシンＫ、カテプシンＬ、カテプシンＳ、カテプシンＢ、カテプシンＨ、カテプシンＦ、カテプシンＹ、カテプシンＣ、カルパイン、カスパーゼ−１などが挙げられる。これらのうち、特にカテプシンＫが好ましい。もちろん、これら以外のシステインプロテアーゼ阻害剤も本発明化合物の対象となり、さらに今後発見されるシステインプロテアーゼも含まれる。
一般式（Ｉ）で示される化合物等は、
１）一般式（Ｉ）で示される化合物等の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）一般式（Ｉ）で示される化合物等の動態・吸収改善、投与量の低減、
および／または
３）一般式（Ｉ）で示される化合物等の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
一般式（Ｉ）で示される化合物等と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、一般式（Ｉ）で示される化合物等を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、一般式（Ｉ）で示される化合物等を後に投与してもよく、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、一般式（Ｉ）で示される化合物等の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物等の骨疾患に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、ビスホスホネート製剤、ビタミンＤおよびその誘導体、ビタミンＫおよびその誘導体、カルシトニン製剤、α−カルシトニン遺伝子関連ペプチド製剤、女性ホルモン製剤、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、イプリフラボン製剤、カルシウム製剤、蛋白同化ステロイド製剤、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）製剤、ＰＴＨｒＰ誘導体、カスパーゼ１阻害薬、ファルネソイドＸ受容体作動薬、骨形成蛋白（Ｂｏｎｅ  Ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  Ｐｒｏｔｅｉｎ：ＢＭＰ）製剤、抗ＲＡＮＫＬ（ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ｏｆ  ＮＦ  ｋａｐｐａ  Ｂ  ｌｉｇａｎｄ）抗体、メタロプロテアーゼ阻害薬、プロスタグランジン誘導体、ストロンチウム製剤、抗ＴＮＦ−α抗体、抗ＩＬ−６抗体、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、ステロイド薬ならびに抗炎症薬などが挙げられる。さらに、骨折や骨粗鬆症の疼痛改善を目的として非ステロイド性消炎鎮痛薬、局所麻酔薬および／または筋弛緩薬等を併用してもよい。
ビスホスホネート製剤としては、例えば、ミノドロン酸（１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデンビスホスホン酸、その塩またはその一水和物）、アレンドロネート（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸（アレンドロン酸）、もしくはその一ナトリウム塩またはその三水和物）、インカドロネート（シクロヘプチルアミノメチレン−１，１−ジホスホン酸（インカドロン酸）、もしくはその二ナトリウム塩またはその一水和物）、クロドロネート（１，１−ジクロロメチレン−１，１−ジホスホン酸（クロドロン酸）、またはその二ナトリウム塩）、チルドロネート（（４−クロロフェニル）チオメチレン−１，１−ジホスホン酸（チルドロン酸）、またはその二ナトリウム塩）、エチドロネート（１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸（エチドロン酸）、またはその二ナトリウム）、イバンドロネート（１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸）、リセドロネート（１−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチリデンジホスホン酸（リセドロン酸）、もしくはその一ナトリウム塩またはその二・五水和物）、ピリドロネート（［２−（２−ピリジニル）エチリデン］−１，１−ビスホスホン酸）、パミドロネート（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（パミドロン酸）、もしくはその二ナトリウム塩またはその五水和物）、ゾレドロネート（１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチリデン−１，１−ビスホスホン酸、またはその一水和物）、オルパドロネート（３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸）、ネリドロネート（６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン−１，１−ビスホスホン酸）、等が挙げられる。
ビタミンＤとしては、ビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）などが挙げられる。
ビタミンＤ誘導体としては、例えば、アルファカルシドール、ファレカルシトリオール、カルシトリオール、１α，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロタキステロール、ＳＴ−６３０、ＫＤＲ、ＳＴ−６３０、ＥＤ−７１、ロカルトロール（Ｒｏ４４−７１９０）、タカルシトール、マキサカルシトールなどが挙げられる。
ビタミンＫおよびその誘導体としては、例えば、ビタミンＫ１（フィトナジオン）、ビタミンＫ２（メナテトレノン）などが挙げられる。
カルシトニン製剤としては、例えば、サケカルシトニン（ＳＴＨ−３２、ＳＭＣ２０−５１）、ニワトリカルシトニン（ＭＣＩ−５３６）、セカルシフェロール、エルカトニン、ＴＪＮ−１３５などが挙げられる。
女性ホルモン製剤としては、例えば、エストロゲン製剤、プロゲステロン製剤などが挙げられる。エストロゲン製剤としては、例えば、エストロゲン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール、エストラジオールシピオネート、エストラジオールジプロピオナート、エストラジオールエナンタート、エストラジオールヘキサヒドロベンゾアート、エストラジオールフェニルプロピオナート、エストラジオールウンデカノアート、吉草酸エストラジオール、エストロン、エチニルエストラジオール、メストラノール、エストリオール、酢酸クロルマジノン、ノルエチステロンなどが挙げられろ。プロゲステロン製剤としては、例えば、プロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、トリメゲストンなどが挙げられる。
選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）としては、例えば、タモキシフェン、酒石酸ラソフォキシフェン、塩酸ラロキシフェン、酢酸バゼドキシフェン、ＰＳＫ−３４７１などが挙げられる。
イプリフラボン製剤としては、例えば、イプリフラボンなどが挙げられる。
カルシウム製剤としては、例えば、塩化カルシウム、グルコン酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、Ｌ−アスパラギン酸カルシウム、リン酸水素カルシウムなどが挙げられる。
蛋白同化ステロイド製剤としては、例えば、デカン酸ナンドロロン、フェニルプロピオン酸ナンドロロン、シクロヘキシルプロピオン酸ナンドロロン、エナント酸メテノロン、メスタノロン、スタノゾロール、オキシメトロンなどが挙げられる。
副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）製剤としては、例えば、ＰＴＨ、酢酸テリパラチド、ＭＢＲＩ−９３．０２、オスタボリン−Ｃ（Ｏｓｔａｂｏｌｉｎ−Ｃ）などが挙げられる。
ＰＴＨｒＰ誘導体としては、例えば、ＲＳ−６６２７１、ｈＰＴＨｒＰなどが挙げられる。
カスパーゼ−１阻害薬としては、例えば、プラルナカサン、ニトロフルビプロフェンなどが挙げられる。
ファルネソイドＸ受容体作働薬としては、例えば、ＳＲ−４５０２３Ａなどが挙げられる。
抗ＲＡＮＫＬ抗体としては、例えば、ＡＭＧ１６２などが挙げられる。
メタロプロテアーゼ阻害薬としては、例えば、塩酸ミノサイクリンなどが挙げられる。
プロスタグランジン誘導体には、例えば、ＥＰ２アゴニスト、ＥＰ４アゴニスト、ＥＰ４アンタゴニストなどが含まれ、例えば、ＯＮＯ−４８１９、ニトロフルビプロフェンなどが挙げられる。
ストロンチウム製剤としては、例えば、ラネリック酸ストロンチウムなどが挙げられる。
抗ＴＮＦ−α抗体としては、例えば、インフリキシマブ、エタネルセプトなどが挙げられる。
抗ＩＬ−６抗体としては、例えば、ＭＲＡなどが挙げられる。
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬としては、例えば、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンなどが挙げられる。
ステロイド薬としては、例えば、ＫＢ−８８９（ＯＤ１４、チボロン）、ハイブロス（ＴＺＰ−４２３８などが挙げられる。
抗炎症薬としては、例えば、サザピリン、サリチル酸ナトリウム、アスピリン、アスピリン・ダイアルミネート配合、ジフルニサル、インドメタシン、スプロフェン、ウフェナマート、ジメチルイソプロピルアズレン、ブフェキサマク、フェルビナク、ジクロフェナク、トルメチンナトリウム、クリノリル、フェンブフェン、ナプメトン、プログルメタシン、インドメタシンファルネシル、アセメタシン、マレイン酸プログルメタシン、アンフェナクナトリウム、モフェゾラク、エトドラク、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ケトプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、チアプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、メフェナム酸、メフェナム酸アルミニウム、トルフェナム酸、フロクタフェニン、ケトフェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、ナパゲルン軟膏、エピリゾール、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、エモルファゾン、スルピリン、ミグレニン、サリドン、セデスＧ、アミピロ−Ｎ、ソルボン、ピリン系感冒薬、アセトアミノフェン、フェナセチン、メシル酸ジメトチアジン、シメトリド配合剤、非ピリン系感冒薬などが挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物等と他の薬剤の質量比は特に限定されない。
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、一般式（Ｉ）で示される化合物等の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
一般式（Ｉ）で示される化合物等、または一般式（Ｉ）で示される化合物等と他の薬剤の併用剤を有効成分として含有する医薬組成物を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間などにより異なるが、通常、成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１０００ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、１回につき、０．１ｍｇから１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
一般式（Ｉ）で示される化合物等、または一般式（Ｉ）で示される化合物等と他の薬剤の併用剤を有効成分として含有する医薬組成物を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤、および非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤などとして用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤などが含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプンなど）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなど）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウムなど）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウムなど）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸など）などと混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなど）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤などを含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液など）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤などを含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類などおよびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）など）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤などを含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば、凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の製剤としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外用液剤、軟膏剤、塗布剤、吸入剤、スプレー剤、坐剤および膣内投与のためのペッサリーなどが含まれる。
スプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば、米国特許第２，８６８，６９１号および同第３，０９５，３５５号に詳しく記載されている。
［発明の効果］
本発明化合物は、カテプシンＫ阻害活性を有することから、カテプシンＫ介在性疾患の予防および／または治療剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】  以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。クロマトグラフィーによる分離の箇所、ＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（登録商標、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．社製）またはＡＣＤ／Ｎａｍｅバッチ（登録商標、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．社製）を用いるか、または、ＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。
【実施例】実施例１：２−クロロ−５−（クロロメチル）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−４−ピリミジンアミン
アルゴン雰囲気下、２，４−ジクロロ−５−（クロロメチル）ピリミジン（３．９５ｇ）をテトラヒドロフラン（３４ｍＬ）に溶解し、−５℃に冷却した。反応溶液にトリエチルアミン（３．３７ｍＬ）を加え、ネオペンチルアミン（２．３６ｍＬ）を滴下し、徐々に温度をあげながら３．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、飽和食塩水および水を加えて分液した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を少量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣にｔｅｒｔ−ブチル  メチル  エーテルを加えて不溶の粉末をろ取し、標題化合物（８７２ｍｇ；白色粉末）を得た。さらにろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→４：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（１．１９ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４４（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
実施例２：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（｛２−クロロ−４−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−５−ピリミジニル｝メチル）イミドジカルボナート
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  イミドジカーボネート（７９８ｍｇ）をジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（１４７ｍｇ；６０％）を加え、さらにジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を加え、２０分間撹拌した。反応溶液に実施例１で製造した化合物（８７０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液を加え、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（４２９ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４０（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）。
実施例３：ｔｅｒｔ−ブチル（｛２−シアノ−４−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−５−ピリミジニル｝メチル）カルバマート
実施例２で製造した化合物（２００ｍｇ）にジメチルスルホキシド（２ｍＬ）を加え、シアン化カリウム（６１ｍｇ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１６ｍｇ）および水（０．３ｍＬ）を加えて、８０℃で２時間、１００℃で４時間、１１０℃で１９時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：２）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（７５ｍｇ；黄色結晶）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３９（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
実施例４：５−（アミノメチル）−４−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−２−ピリミジンカルボニトリル
実施例３で製造した化合物（６７ｍｇ）を塩化メチレン（１ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を加え、３０分間撹拌後、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。さらに反応混合物にトリフルオロ酢酸（０．０５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解した。先の溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を少量の飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（４５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５１（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）。
実施例５：８−（２，２−ジメチルプロピル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル
2005085210.tif 000058
カルボジイミダゾール（３１ｍｇ；ＣＤＩ）のジオキサン（０．５ｍＬ）溶液に実施例４で製造した化合物（４２ｍｇ）のジオキサン（０．５ｍＬ）溶液を滴下し、室温で３０分間撹拌し、ＣＤＩ（１０ｍｇ）を加え、さらに室温で１時間、１００℃で６．５時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（３５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５７（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９５（ｓ，９Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），５．５２−５．６６（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｔ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例６：７−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボニトリル
2005085210.tif 000059
実施例１→実施例３と同様の操作に付すことによって、下記物性値を有する標題化合物を得た。なお、実施例１に相当する工程において、２，４−ジクロロ−５−（クロロメチル）ピリミジンの代わりに５，７−ジクロロ−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを用いた。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３９（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．０８（ｓ，９Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．９０（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例７：１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
2005085210.tif 000060
実施例１→実施例３→実施例４と同様の操作に付すことによって、下記物性値を有する標題化合物を得た。なお、実施例１に相当する工程において、２，４−ジクロロ−５−（クロロメチル）ピリミジンの代わりにメチル  ２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキシラートを用い、ネオペンチルアミンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２，２−ジメチルプロピル）ヒドラジンカルボキシラートを用いた。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４７（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．０５（ｓ，９Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ）。
実施例８：３−（４−ビフェニリルメトキシ）−１−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル（化合物８Ａ）および２−（４−ビフェニリルメチル）−１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル（化合物８Ｂ）
2005085210.tif 000061
アルゴン雰囲気下、実施例７で製造した化合物（６０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（６８ｍｇ）および４−ビフェニリルメタノール（４８ｍｇ）を加えた後、ジエチル  アゾジカルボキシラート（２．２Ｍトルエン溶液、１１８μＬ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物８Ａ（６０ｍｇ）および化合物８Ｂ（６ｍｇ）を得た。
化合物８Ａ：
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６３（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．０１（ｓ，９Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），７．３０−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．７２（ｍ，６Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ）。
化合物８Ｂ：
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４３（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．００（ｓ，９Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．２３Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４７−７．５８（ｍ，４Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ）。
実施例８（１）〜実施例８（５）
４−ビフェニリルメタノールの代わりに相当するアルコール化合物を用いて、実施例８と同様の操作に付すことによって、以下の化合物を得た。なお、実施例８（２）において、４−ビフェニリルメタノールの代わりに２−チエニルメタノールを用いることにより、化合物８（２Ａ）および化合物８（２Ｂ）を得た。
実施例８（１）：１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−（３−ピリジニルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３６（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．００（ｓ，９Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），７．３０−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．９２（ｍ，１Ｈ），８．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．７６，１．７０Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ）。
実施例８（２）：１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−（２−チエニルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル（化合物８（２Ａ））および１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−オキソ−２−（２−チエニルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル（化合物８（２Ｂ））
化合物８（２Ａ）：
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６７（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．０３（ｓ，９Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．１０，３．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．１０，１．１９Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ）。
化合物８（２Ｂ）：
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２０（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９９（ｓ，９Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝０．８０Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．１２，３．４８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．１２，１．２８Ｈｚ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ）。
実施例８（３）：１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−（２−フェニルエトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３６（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．００（ｓ，９Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．４０（ｍ，５Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ）。
実施例８（４）：１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−（２−フェノキシエトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４９（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．０１（ｓ，９Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），４．３５−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．８４（ｍ，２Ｈ），６．８８−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．３９（ｍ，２Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ）。
実施例８（５）：１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３３（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．００（ｓ，９Ｈ），２．５０−２．６８（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝５．７６Ｈｚ，２Ｈ），３．６６−３．８３（ｍ，４Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝５．７６Ｈｚ，２Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ）。
実施例９：８−（２，２−ジメチルプロピル）−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４（１Ｈ）−オン
工程（９−Ａ）：モレキュラーシーブ４Ａ粉末（ＭＳ４Ａ、２．０ｇ）をトルエン（４０ｍＬ）に懸濁し、ピペリジン（１．１９ｍＬ）および酢酸（０．６９ｍＬ）を加え、１０分間撹拌後、シアノ酢酸メチル（３．５３ｍＬ）、ピバルアルデヒド（４．７７ｍＬ）を加え、８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、酢酸エチルおよび水を加え、ＭＳ４Ａをろ別後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０→１：１０）で精製し、メチル  ２−シアノ−４，４−ジメチル−２−ペンテノアート（４．７２ｇ）を得た。
工程（９−Ｂ）：工程（９−Ａ）で製造した化合物（３．７９ｇ）を酢酸エチル（７６ｍＬ）に溶解後、アルゴン雰囲気下、５％パラジウム炭素（１９２ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、４０分撹拌した。反応混合物をアルゴン置換後、セライト（商品名）でろ過し、ろ液を濃縮し、メチル  ２−シアノ−４，４−ジメチルペンタノアート（３．６９ｇ）を得た。
工程（９−Ｃ）：アルゴン雰囲気下、工程（９−Ｂ）で製造した化合物（１．６８ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、−７４℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍトルエン溶液、１０．０ｍＬ）を滴下し、−７５℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を−４２℃までゆっくりと昇温後、メタノール（１．５ｍＬ）を加え、１Ｎ塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、粗精の２−ホルミル−４，４−ジメチルペンタンニトリル（１．６１ｇ）を得た。
工程（９−Ｄ）：工程（９−Ｃ）で製造した化合物（１．４２ｇ）をエタノール（２８ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン１水和物（０．４２８ｍＬ）を加え、１日還流した。反応混合物を室温まで放冷後、濃縮した。残渣に水、酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸を加え、分液した。水層を酢酸エチルで洗浄後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、４−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５３０ｍｇ）を得た。
工程（９−Ｅ）：工程（９−Ｄ）で製造した化合物（２１０ｍｇ）を酢酸エチル（４ｍＬ）およびベンゼン（１５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、エチル  イソチオシアナチドカーボナート（１８０ｍｇ）のベンゼン（５ｍＬ）溶液を滴下し、氷冷下で１時間、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンの混合溶媒で洗浄し、エチル（｛［４−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝カルボノチオイル）カルバマート（２０７ｍｇ）を得た。
工程（９−Ｆ）：工程（９−Ｅ）で製造した化合物（２００ｍｇ）を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。反応混合物に２Ｎ硫酸水溶液をｐＨ１になるまで加え、１時間撹拌した。得られた固体をろ取後、乾燥し、８−（２，２−ジメチルプロピル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４（１Ｈ）−オン（１３５ｍｇ）を得た。
工程（９−Ｇ）：工程（９−Ｆ）で製造した化合物（１１５ｍｇ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．４８ｍＬ）を加えた後、室温でヨウ化メチル（０．０３ｍＬ）を加え、２０分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄後、水（２３ｍＬ）に溶解し、２Ｎ硫酸水溶液（０．５ｍＬ）を加え、得られた固体をろ取後、乾燥し、下記物性値を有する標題化合物（１０２ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４７（塩化メチレン：メタノール＝９：１）。
実施例１０：４−クロロ−８−（２，２−ジメチルプロピル）−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン
オキシ塩化リン（１．９ｇ）に実施例９で製造した化合物（９４．５ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（３滴）を加え、１２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（１０９ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３９（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）。
実施例１１：Ｎ，８−ビス（２，２−ジメチルプロピル）−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン
実施例１０で製造した化合物（９８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０５６ｍＬ）および（２，２−ジメチルプロピル）アミン（０．０４７ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５：９５→１５：８５→１００：０）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（６８ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３９（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）。
実施例１２：Ｎ，８−ビス（２，２−ジメチルプロピル）−２−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン
実施例１１で製造した化合物（６５ｍｇ）を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ｍ−クロロ過安息香酸（１２８ｍｇ）を加え、氷冷下で１時間、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（パラレル分取精製システム）で精製した。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することにより、下記物性値を有する標題化合物（６５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３３（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）。
実施例１３：８−（２，２−ジメチルプロピル）−４−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−カルボニトリル
2005085210.tif 000062
実施例１２で製造した化合物（５８ｍｇ）をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解し、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１８ｍｇ）、シアン化カリウム（３０ｍｇ）および水（０．１ｍＬ）を加え、５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（パラレル分取精製システム）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（４４．４ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５０（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９４（ｓ，９Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），２．６１（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，２Ｈ），６．６９−６．８２（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ）。
実施例１４：４−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−カルボニトリル
2005085210.tif 000063
実施例９の工程（９−Ｇ）→実施例１０→実施例１１→実施例１２→実施例１３と同様の操作に付すことによって、下記物性値を有する標題化合物を得た。なお、実施例９の工程（９−Ｇ）に相当する工程において、工程（９−Ｆ）で製造した化合物の代わりに２−チオキソ−２，３−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４（１Ｈ）−オンを用いた。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４８（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．０５（ｓ，９Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．９３（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１５：エチル  ４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（２，２−ジメチルプロピル）ヒドラジノ］−２−シアノ−５−ピリミジンカルボキシラート
実施例１→実施例１２→実施例１３と同様の操作に付すことによって、下記物性値を有する標題化合物を得た。なお、実施例１に相当する工程において、２，４−ジクロロ−５−（クロロメチル）ピリミジンの代わりにエチル４−クロロ−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボキシラートを用い、ネオペンチルアミンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２，２−ジメチルプロピル）ヒドラジンカルボキシラートを用いた。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６４（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．００（ｓ，９Ｈ），１．１６−１．５３（ｍ，１２Ｈ），２．５７−３．０３（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．５４（ｍ，２Ｈ），４．５８−４．９９（ｍ，１Ｈ），６．１８−７．１２（ｍ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ）。
実施例１６：エチル  ４−｛２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−［２−（４−モルホリニル）エチル］ヒドラジノ｝−２−シアノ−５−ピリミジンカルボキシラート
実施例１５で製造した化合物（１８９ｍｇ）および４−（２−クロロエチル）モルホリン  塩酸塩（１８６ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２０７ｍｇ）を加え、９０℃で１４時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→６０：４０）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（２３０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２５（ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．０５（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），２．４３−２．５９（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．８１（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝４．６７Ｈｚ，４Ｈ），３．７３−３．８６（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．４９（ｍ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ）。
実施例１７：１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−［２−（４−モルホリニル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル  ４−メチルベンゼンスルホナート
2005085210.tif 000064
実施例１６で製造した化合物（２０３ｍｇ）をイソプロピルアミン（２ｍＬ）に溶解し、ｐ−トシル酸１水和物（１５７ｍｇ）を加え、９０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、析出した固体をろ取した。ろ取物をイソプロピルアミン（１ｍＬ）で洗浄後、乾燥し、下記物性値を有する標題化合物（１６９ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．１５（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．９０（ｓ，９Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．９５−３．７７（ｍ，８Ｈ），３．８７−４．０５（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），４．３２−４．５０（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，２Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ）。
実施例１８（１）〜実施例１８（２）
実施例１６→実施例１７と同様の操作に付すことによって、以下の化合物を得た。なお、実施例１６に相当する工程において、４−（２−クロロエチル）モルホリン  塩酸塩の代わりに相当するハライド化合物を用いた。
実施例１８（１）：１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５１（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９７（ｓ，９Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，２Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ）。
実施例１８（２）：［６−シアノ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４３（塩化メチレン：メタノール：酢酸＝２０：２：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９８（ｓ，９Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ）。
実施例１９：１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
2005085210.tif 000065
実施例１６で製造した化合物の代わりに実施例１５で製造した化合物を用いて、実施例１７と同様の操作に付すことによって、下記物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６９（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．００（ｓ，９Ｈ），１．５０（ｔ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，２Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ）。
実施例２０：５−ブロモ−４−［１−（２，２−ジメチルプロピル）ヒドラジノ］−２−ピリミジンカルボニトリル
実施例１→実施例３→実施例１７と同様の操作に付すことによって、下記物性値を有する標題化合物を得た。なお、実施例１に相当する工程において、２，４−ジクロロ−５−（クロロメチル）ピリミジンの代わりに５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジンを用い、ネオペンチルアミンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２，２−ジメチルプロピル）ヒドラジンカルボキシラートを用いた。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５７（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．９４（ｓ，９Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）。
実施例２１：１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン−７−カルボニトリル
2005085210.tif 000066
実施例２０で製造した化合物（５０ｍｇ）および４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］安息香酸  ２塩酸塩（１３５ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１．８ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１８４μＬ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ、６０ｍｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８４ｍｇ）を加え、４０℃で１９時間、５０℃で７時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１→塩化メチレン：メタノール＝１０：１）で精製し、さらに分取薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝９：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（７ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３７（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．０５（ｓ，９Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．７３（ｍ，８Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例２１（１）〜実施例２１（２）
４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］安息香酸  ２塩酸塩の代わりに相当するカルボン酸化合物を用いて、実施例２１と同様の操作に付すことによって、以下の化合物を得た。
実施例２１（１）：１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−｛４−［１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジニル］フェニル｝−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン−７−カルボニトリル
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５１（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．０４（ｓ，９Ｈ），１．７１−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．９８−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝５．５８Ｈｚ，２Ｈ），３．００−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝５．５８Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例２１（２）：１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−ビニル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン−７−カルボニトリル
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５４（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９９（ｓ，９Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，２．１０Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄｄ，Ｊ＝１７．４０，２．１０Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄｄ，Ｊ＝１７．４０，９．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ）。
実施例２２：２−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−５−｛［（４−メトキシベンジル）アミノ］メチル｝−４−ピリミジンアミン
（４−メトキシベンジル）アミン（１３７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン（１９２μＬ）を加えた後、実施例１で製造した化合物（２４８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を滴下し、室温で３０分、５０℃で２．５時間、６０℃で４時間撹拌した。反応混合物に更に（４−メトキシベンジル）アミン（１３７ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１９２μＬ）を加え、６５℃で９時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（３００ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２９（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９６（ｓ，９Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，２Ｈ），３．６４−３．７２（ｍ，，４Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．８９（ｍ，１Ｈ）。
実施例２３：４−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−５−｛［（４−メトキシベンジル）アミノ］メチル｝−２−ピリミジンカルボニトリル
実施例２で製造した化合物の代わりに実施例２２で製造した化合物を用いて、実施例３と同様の操作に付すことによって、下記物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２９（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９６（ｓ，９Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．９０−８．０８（ｍ，１Ｈ）。
実施例２４：９−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（４−メトキシベンジル）−７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボニトリル
2005085210.tif 000067
実施例２３で製造した化合物（３４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ）を加えた後、氷冷下、クロロアセチルクロリド（１２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に炭酸カリウム（２８ｍｇ）、ヨウ化カリウム（３３ｍｇ）およびジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）を加えて、５５℃で２時間、８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（１９ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５３（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．０２（ｓ，９Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ）。
実施例２５：８−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（４−メトキシベンジル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル
2005085210.tif 000068
テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）にトリエチルアミン（４２μＬ）を加えた後、氷冷下、トリホスゲン（１０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）溶液を滴下した。反応溶液に実施例２３で製造した化合物（３４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）溶液を滴下し、室温で１時間撹拌した。反応混合物にトリエチルアミン（４２μＬ）およびトリホスゲン（８ｍｇ）を加えて、室温で５分間、５０℃で３０分間、７０℃で２１時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、水に加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（２０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３４（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９４（ｓ，９Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．４３−４．８０（ｍ，２Ｈ），６．７９−６．９４（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２７（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ）。
実施例２６：Ｎ−［（５Ｚ）−４−クロロ−５Ｈ−１，２，３−ジチアゾール−５−イリデン］−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）アニリン
［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］アミン（５２９ｍｇ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、室温で４，５−ジクロロ−１，２，３−ジチアゾール−１−イウム  クロリド（６７９ｍｇ、Ｃｈｅｍ  Ｂｅｒ．，１１８，１６３２−１６４３（１９８５）記載化合物）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２０）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（８６８ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．７４（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）。
実施例２７：４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニトリル
2005085210.tif 000069
実施例２６で製造した化合物（１９９ｍｇ）をＮ−メチルモルホリン（２ｍＬ）に溶解し、マイクロウェーブ（最大１５０℃、９０Ｗ）で１分間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、水および酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２０）で精製後、さらに分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：９）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（２４．８ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４２（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１４（ｓ，９Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．３２，１．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５６（ｍ，２Ｈ）。
実施例２８（１）〜実施例２８（４）
実施例１→実施例３と同様の操作に付すことによって、以下の化合物を得た。なお、実施例１に相当する工程において、２，４−ジクロロ−５−（クロロメチル）ピリミジンの代わりに５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンまたは２，４−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジンを用い、ネオペンチルアミンまたはその代わりに（４−メトキシベンジル）アミンを用いた。
実施例２８（１）：７−［（４−メトキシベンジル）アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボニトリル
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３８（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．８２（ｓ，３Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２８（２）：７−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボニトリル
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４３（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．４９（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，２Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．７７−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例２８（３）：７−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボニトリル
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４４（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．０９（ｓ，９Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，２Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４−６．７８（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２８（４）：４−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４９（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．０６（ｓ，９Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，２Ｈ），５．９９−６．２３（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．３２，４．３０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．４２，１．８３Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．３９，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２９：１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
2005085210.tif 000070
実施例７で製造した化合物（１０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（６．６ｍｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応混合物にｐ−メトキシベンジルクロリド（６．８ｍｇ）のジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）溶液を加え、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、水および１Ｎ塩酸を加えて、ｔｅｒｔ−ブチル  メチル  エーテルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（１４ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５２（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．０１（ｓ，９Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，２Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ）。
実施例３０：２−［６−シアノ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アセタミド
2005085210.tif 000071
実施例１８（２）で製造した化合物（５８ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（２１ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、３０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４６ｍｇ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をｔｅｒｔ−ブチル  メチルエーテルで洗浄後、乾燥し、下記物性値を有する標題化合物（４１．９ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５０（塩化メチレン：メタノール：酢酸＝１０：２：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９８（ｓ，９Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），２．３１−２．４４（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．３０（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），６．３２−６．４８（ｍ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ）。
実施例３０（１）〜実施例３０（７）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミンの代わりに相当するアミン化合物またはアルコール化合物を用いて、実施例３０と同様の操作に付すことにより、以下の化合物を得た。
実施例３０（１）：イソプロピル［６−シアノ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］アセタート
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５０（ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９８（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，６Ｈ），３．７６−３．９４（ｍ，２Ｈ），４．６５−４．８２（ｍ，２Ｈ），４．９１−５．１２（ｍ，１Ｈ），８．９０−９．３３（ｍ，１Ｈ）。
実施例３０（２）：ｔｅｒｔ−ブチル［６−シアノ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］アセタート
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３７（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９９（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ）。
実施例３０（３）：エチル  ［６−シアノ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］アセタート
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２０（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９８（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ）。
実施例３０（４）：２−［６−シアノ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−Ｎ−［５−（ジメチルアミノ）ペンチル］アセタミド
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５０（塩化メチレン：メタノール：酢酸＝１０：２：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９９（ｓ，９Ｈ），１．２３−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．５７（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），２．２１−２．２８（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．２９（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），６．５５−６．６９（ｍ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ）。
実施例３０（５）：２−［６−シアノ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］アセタミド
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５０（塩化メチレン：メタノール：酢酸＝１０：２：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９９（ｓ，９Ｈ），１．４８−１．６２（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），２．２７−２．３４（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．２９（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），８．０６−８．２０（ｍ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ）。
実施例３０（６）：２−［６−シアノ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アセタミド
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５０（塩化メチレン：メタノール：酢酸＝１０：２：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９９（ｓ，９Ｈ），１．４９−１．７７（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ），２．３０−２．５０（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．３７（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），７．８５−８．０８（ｍ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ）。
実施例３０（７）：２−［６−シアノ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセタミド
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２０（塩化メチレン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９９（ｓ，９Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５８（ｍ，２Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ）。
実施例３１：エチル  ４−［（２−アミノエチル）（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボキシラート  ４−メチルベンゼンスルホナート
実施例１→実施例１７と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。なお、実施例１に相当する工程において、２，４−ジクロロ−５−（クロロメチル）ピリミジンの代わりにエチル  ４−クロロ−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボキシラートを用い、ネオペンチルアミンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル  ｛２−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］エチル｝カルバマートを用いた。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４６（酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９８（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．４６（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．４１−８．５９（ｍ，２Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），９．１０−９．３０（ｍ，１Ｈ）。
実施例３２：４−［（２−アミノエチル）（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボキシラート  ４−メチルベンゼンスルホナート  ニナトリウム塩
実施例３１で製造した化合物（２２６ｍｇ）をジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、得られた残渣をエタノールで共沸し、下記物性値を有する標題化合物（２８２ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２０（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝８：１：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．８４（ｓ，９Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．７４（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．５０（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ）。
実施例３３：９−（２，２−ジメチルプロピル）−２−（メチルチオ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン
実施例３２で製造した化合物（２７５ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８８．８ｍｇ）をジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に溶解し、氷冷下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１６ｍｇ）を加え、室温まで昇温しながら、一晩撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２→１：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（９４ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２８（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９９（ｓ，９Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），３．５８−３．７１（ｍ，４Ｈ），５．７５−５．８３（ｍ，１Ｈ），８．８２−８．８４（ｍ，Ｊ＝０．７３Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例３４：９−（２，２−ジメチルプロピル）−５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボニトリル
2005085210.tif 000072
実施例１２→実施例１３と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。なお、実施例１２に相当する工程において、実施例１１で製造した化合物の代わりに実施例３３で製造した化合物を用いた。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６０（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．００（ｓ，９Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），３．６６−３．７３（ｍ，４Ｈ），６．０５−６．１４（ｍ，１Ｈ），８．９８−９．００（ｍ，１Ｈ）。
実施例３５：エチル  ７−クロロ−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシラート
４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジンアミン（２．８７ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、エチル  ３−ブロモ−２−オキソプロパノアート（２．５１ｍＬ）を加え、室温で３時間、６時間還流した。反応混合物に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１→２：１→３：１）で精製した。得られた化合物を酢酸エチルおよびヘキサンの混合溶媒で洗浄し、下記物性値を有する標題化合物（１．６５ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２９（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．４４（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ）。
実施例３６：７−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシラート  ナトリウム塩
実施例１→実施例３２と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。なお、実施例１に相当する工程において、２，４−ジクロロ−５−（クロロメチル）ピリミジンの代わりに実施例３５で製造した化合物を用いた。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．０７（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ０．８８−１．００（ｍ，９Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．２９（ｍ，２Ｈ），６．２３−６．３０（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．６７（ｍ，１Ｈ）。
実施例３７：７−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド
実施例３６で製造した化合物（２９７ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、氷冷下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５７ｍｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２１０ｍｇ）を加え、室温まで昇温しながら５時間撹拌した。反応混合物に２８％アンモニア水（１０ｍＬ）を加え、しばらく撹拌後、酢酸エチルおよび水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンの混合溶媒で洗浄し、下記物性値を有する標題化合物（８３ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３６（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９８（ｓ，９Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．４４（ｍ，２Ｈ），４．７６−４．９３（ｍ，１Ｈ），５．４１−５．５５（ｍ，１Ｈ），５．９９−６．０２（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）。
実施例３８：７−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボニトリル
2005085210.tif 000073
実施例３７で製造した化合物（６８ｍｇ）を塩化メチレン（８ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ピリジン（６３μＬ）およびトリフルオロ酢酸無水物（７４μＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素サトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１→２：１）で精製後、得られた化合物をメタノールに溶解し、放置後、濃縮することにより、下記物性値を有する標題化合物（５２．６ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４２（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９７（ｓ，９Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），３．２７−３．４７（ｍ，２Ｈ），４．８０−５．１４（ｍ，１Ｈ），６．０３−６．１１（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ）。
実施例３９：メチル  ３−アミノ−４−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート
アルゴン雰囲気下、メチル  ２−シアノ−４，４−ジメチルペンタノアート（１．６１ｇ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、−７０℃に冷却後、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０１Ｍトルエン溶液、９．４２ｍＬ）をゆっくり滴下し、−７０℃で２時間撹拌後、−３４℃まで昇温しながら１．５時間撹拌した。反応混合物にメタノール（０．７７ｍＬ）を加えた後、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、粗精の２−ホルミル−４，４−ジメチルペンタンニトリル（１．５８ｇ）を得た。
アルゴン雰囲気下、２−ホルミル−４，４−ジメチルペンタンニトリル（１．５８ｇ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、室温でジメチル  アミノマロナート  塩酸塩（２．６２ｇ）および酢酸ナトリウム（１．１７ｇ）の水（１０ｍＬ）溶液を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮後、酢酸エチルおよび水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、粗精のジメチル  ｛［（１Ｚ）−２−シアノ−４，４−ジメチル−１−ペンテン−１−イル］アミノ｝マロナート（２．０９ｇ）を得た。ジメチル  ｛［（１Ｚ）−２−シアノ−４，４−ジメチル−１−ペンテン−１−イル］アミノ｝マロナート（２．０８ｇ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、９１６ｍｇ）を加え、室温で２時間、３０分間還流した。反応混合物を室温まで放冷後、濃縮し、得られた残渣にジイソプロピルエーテルおよび水を加え、ジイソプロピルエーテルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（５１８ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４７（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９２（ｓ，９Ｈ），２．２１（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．００−４．５５（ｍ，２Ｈ），６．４２−６．６４（ｍ，１Ｈ），７．７５−８．３２（ｍ，１Ｈ）。
実施例４０：メチル  ３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート
アルゴン雰囲気下、実施例３９で製造した化合物（３７３ｍｇ）にジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカルボナート（６３５ｍｇ）のジオキサン（４．５ｍＬ）溶液を加え、９０℃で１１．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４→１：３）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（４０１ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．１８（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８６（ｓ，９Ｈ），１．４７−１．５２（ｍ，９Ｈ），２．４７（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），６．４４−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝３．１１Ｈｚ，１Ｈ），８．５２−８．７８（ｍ，１Ｈ）。
実施例４１：メチル  ３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，２−ジメチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート
実施例４０で製造した化合物（２９９ｍｇ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１７３ｍｇ）およびヨウ化メチル（７８μＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルおよび水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４→１：３）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（２４６ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３６（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８６（ｓ，９Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），２．４１（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．５５−６．９５（ｍ，１Ｈ）。
実施例４２：ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（アミノカルボニル）−４−（２，２−ジメチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルバマート
実施例３２→実施例３７と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。なお、実施例３２に相当する工程において、実施例３１で製造した化合物の代わりに実施例４１で製造した化合物を用いた。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３８（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．８１（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），２．１３（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．７０−７．３０（ｍ，２Ｈ），８．１２−８．２６（ｍ，１Ｈ）。
実施例４３：３−アミノ−４−（２，２−ジメチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例４２で製造した化合物（１３．４ｍｇ）を塩化メチレン（０．３ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（１３．４ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５６（酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９１（ｓ，９Ｈ），２．２２（ｓ，２Ｈ），２．６０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．４０−６．６６（ｍ，２Ｈ）。
実施例４４：７−（２，２−ジメチルプロピル）−５−メチル−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例４３で製造した化合物（８．７ｍｇ）をジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）に溶解し、二硫化炭素（２．５μＬ）および水酸化ナトリウム（１．９ｍｇ）を加え、室温で１日間撹拌した。反応混合物に希塩酸および飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（１１．０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６１（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９３（ｓ，９Ｈ），２．３０（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），８．７８−９．０７（ｍ，２Ｈ）。
実施例４５：７−（２，２−ジメチルプロピル）−４−メトキシ−５−メチル−２−（メチルチオ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
実施例４４で製造した化合物（１１．０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１３．２ｍｇ）およびヨウ化メチル（５．７μＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸および飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する粗精の標題化合物（１１．１ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６１（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９１（ｓ，９Ｈ），２．５１（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ）。
実施例４６：７−（２，２−ジメチルプロピル）−４−メトキシ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル
2005085210.tif 000074
実施例１２→実施例１３と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。なお、実施例１２に相当する工程において、実施例１１で製造した化合物の代わりに実施例４５で製造した化合物を用いた。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３２（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９１（ｓ，９Ｈ），２．５６（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ）。
実施例４７：７−（２，２−ジメチルプロピル）−４−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル
2005085210.tif 000075
実施例９の工程（９−Ｇ）→実施例１０→実施例１１→実施例１２→実施例１３と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。なお、実施例９の工程（９−Ｇ）に相当する工程において、工程（９−Ｆ）で製造した化合物の代わりに実施例４４で製造した化合物を用いた。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４８（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９１（ｓ，９Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），２．６１（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），５．０１−５．１７（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ）。
実施例４８：２−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−プリン−６−アミン
２，６−ジクロロプリン（７００ｍｇ）をブタノール（１０ｍＬ）に懸濁し、ネオペンチルアミン（０．９６ｍＬ）を加え、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、析出した結晶をろ別した。得られた結晶をｔｅｒｔ−ブチルメチル  エーテルで洗浄し、下記物性値を有する標題化合物（５６５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６６（クロロホルム：メタノール＝５：１）。
実施例４９：２−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−９−トリチル−９Ｈ−プリン−６−アミン
実施例４８で製造した化合物（３００ｍｇ）および炭酸カリウム（１９０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に懸濁し、室温で３０分間撹拌後、トリチルクロリド（３８４ｍｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物にトリチルクロリド（７７ｍｇ）を加えて、５０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、水に加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をトルエンで共沸後、ｔｅｒｔ−ブチル  メチル  エーテルで洗浄し、下記物性値を有する標題化合物（５５８ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６５（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
実施例５０：６−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−１Ｈ−プリン−２−カルボニトリル
2005085210.tif 000076
実施例４９で製造した化合物（２００ｍｇ）をジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）に懸濁し、シアン化カリウム（５４ｍｇ）を１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１４ｍｇ）および水を加えて、１５０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をｔｅｒｔ−ブチル  メチル  エーテルで洗浄し、下記物性値を有する標題化合物（４５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６６（クロロホルム：メタノール＝５：１）。
実施例５１：６−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−９−トリチル−９Ｈ−プリン−２−カルボニトリル
2005085210.tif 000077
実施例４８で製造した化合物の代わりに実施例５０で製造した化合物を用いて、実施例４９と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２９（ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝６：２：０．１）。
実施例５２：６−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−カルボニトリル
2005085210.tif 000078
実施例４９→実施例５０と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。なお、実施例４９に相当する工程において、トリチルクロリドの代わりにヨウ化メチルを用いた。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５９（クロロホルム：メタノール＝９：１）。
実施例５３：ｔｅｒｔ−ブチル  ［７−シアノ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］アセタート
2005085210.tif 000079
アルゴン雰囲気下、実施例５で製造した化合物（５３．８ｍｇ）をジメチルネルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２０７ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルブロモアセタート（３８μＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４→１：３→１：２）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（７４．３ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５７（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９３（ｓ，９Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），３．９５−４．２２（ｍ，４Ｈ），４．４３−４．６８（ｍ，２Ｈ），８．２８−８．３０（ｍ，１Ｈ）。
実施例５３（１）：６−（４−ビフェニリルメチル）−８−（２，２−ジメチルプロピル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル
2005085210.tif 000080
ｔｅｒｔ−ブチル  ブロモアセタートの代わりにビフェニリルメチルブロミドを用いて、実施例５３と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２４（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９６（ｓ，９Ｈ），４．１３−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．３７（ｍ，２Ｈ），４．６８−４．７９（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．４９（ｍ，５Ｈ），７．５２−７．６４（ｍ，４Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ）。
実施例５４：［７−シアノ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］酢酸
2005085210.tif 000081
実施例５３で製造した化合物（５８．０ｍｇ）をｔｅｒｔ−ブタノール（１ｍＬ）に溶解し、トシル酸１水和物（４６ｍｇ）を加え、８０℃で２日間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、濃縮し、得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、粗精の標題化合物（６３．４ｍｇ）を得た。粗精物（５１ｍｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝５０：１：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（３４．７ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３８（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝１８：１：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９２（ｓ，９Ｈ），３．９８−４．３７（ｍ，４Ｈ），４．４１−４．７０（ｍ，２Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ）。
実施例５５（１）〜実施例５５（１６）
実施例１８（２）で製造した化合物の代わりに実施例５４で製造した化合物を用い、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミンまたはその代わりに相当するアミン化合物を用いて、実施例３０と同様の操作に付すことにより、以下の化合物を得た。
実施例５５（１）：２−［７−シアノ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アセタミド
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３１（塩化メチレン：メタノール：酢酸＝８：１：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９３（ｓ，９Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），２．３６−２．５２（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．９７−４．２２（ｍ，４Ｈ），４．５０−４．６８（ｍ，２Ｈ），６．４６−６．６１（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ）。
実施例５５（２）：Ｎ−ベンジル−２−［７−シアノ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］アセタミド
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．１６（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８９（ｓ，９Ｈ），３．９５−４．２０（ｍ，４Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，２Ｈ），４．５３−４．７１（ｍ，２Ｈ），６．２３−６．３５（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３９（ｍ，５Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ）。
実施例５５（３）：８−（２，２−ジメチルプロピル）−７−オキソ−６−［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２６（酢酸エチル）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９３（ｓ，９Ｈ），１．７６−２．１２（ｍ，４Ｈ），３．３８−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．９０−４．３２（ｍ，４Ｈ），４．４１−４．７５（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）。
実施例５５（４）：２−［７−シアノ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］−Ｎ−フェニルアセタミド
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．１９（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９４（ｓ，９Ｈ），３．９６−４．３６（ｍ，４Ｈ），４．５９−４．７５（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．５３（ｍ，２Ｈ），８．０１−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ）。
実施例５５（５）：８−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．１５（酢酸エチル）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９３（ｓ，９Ｈ），３．４３−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．７６（ｍ，４Ｈ），４．０３−４．１４（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．３７（ｍ，２Ｈ），４．４８−４．６９（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ）。
実施例５５（６）：２−［７−シアノ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アセタミド
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．８５（塩化メチレン：メタノール：酢酸＝８：１：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９３（ｓ，９Ｈ），１．５７−１．７５（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），２．３２−２．４３（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．９８−４．１８（ｍ，４Ｈ），４．４８−４．６８（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．６６（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ）。
実施例５５（７）：２−［７−シアノ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］アセタミド
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２６（塩化メチレン：メタノール：酢酸＝８：１：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９２（ｓ，９Ｈ），１．４６−１．６３（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），２．２６−２．３８（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．８８−４．２１（ｍ，４Ｈ），４．４６−４．７３（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．４６（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ）。
実施例５５（８）：２−［７−シアノ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］−Ｎ−［５−（ジメチルアミノ）ペンチル］アセタミド
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４０（塩化メチレン：メタノール：酢酸＝８：１：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９２（ｓ，９Ｈ），１．２０−１．６１（ｍ，６Ｈ），２．１５−２．３５（ｍ，８Ｈ），３．１８−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．８６−４．２５（ｍ，４Ｈ），４．４６−４．７３（ｍ，２Ｈ），６．０７−６．２４（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ）。
実施例５５（９）：２−［７−シアノ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］アセタミド
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．１０（酢酸エチル）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９３（ｓ，９Ｈ），３．９８−４．２０（ｍ，４Ｈ），４．４８−４．６９（ｍ，２Ｈ），５．２７−５．５２（ｍ，１Ｈ），５．７７−６．０３（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ）。
実施例５５（１０）：２−［７−シアノ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］−Ｎ−メチルアセタミド
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．１２（酢酸エチル）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９０−０．９８（ｍ，９Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝４．９４Ｈｚ，３Ｈ），３．９０−４．２３（ｍ，４Ｈ），４．４８−４．７３（ｍ，２Ｈ），５．８９−６．０６（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ）。
実施例５５（１１）：２−［７−シアノ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．１４（酢酸エチル）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９３（ｓ，９Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．９９−４．３６（ｍ，４Ｈ），４．４２−４．７０（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）。
実施例５５（１２）：２−［７−シアノ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）アセタミド
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２６（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９１（ｓ，９Ｈ），２．７４−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．８８−４．１７（ｍ，４Ｈ），４．３５−４．５９（ｍ，２Ｈ），５．８３−６．０２（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．３８（ｍ，５Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ）。
実施例５５（１３）：２−［７−シアノ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アセタミド
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２３（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９２（ｓ，９Ｈ），１．７４−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．７２（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．８８−４．２０（ｍ，４Ｈ），４．４８−４．６６（ｍ，２Ｈ），−５．９０−６．０３（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．３５（ｍ，５Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ）。
実施例５５（１４）：８−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−オキソエチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２２（塩化メチレン：メタノール：酢酸＝８：１：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９３（ｓ，９Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．５０（ｍ，４Ｈ），３．４３−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．９６−４．３６（ｍ，４Ｈ），４．４２−４．７１（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）。
実施例５５（１５）：６−［２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−２−オキソエチル］−８−（２，２−ジメチルプロピル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６６（塩化メチレン：メタノール：酢酸＝８：１：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９３（ｓ，９Ｈ），２．３４−２．５７（ｍ，４Ｈ），３．３８−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．５７−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．９７−４．４２（ｍ，４Ｈ），４．４０−４．７４（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．３８（ｍ，５Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）。
実施例５５（１６）：２−［７−シアノ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）アセタミド
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２９（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９０（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ），３．９３−４．２２（ｍ，４Ｈ），４．５３−４．７１（ｍ，２Ｈ），５．９９−６．１６（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ）。
実施例５６：１−［（２−メチル−２−プロペン−１−イル）オキシ］−２−ニトロベンゼン
アルゴン雰囲気下、２−ニトロフェノール（２．７８ｇ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、３−ブロモ−２−メチル−１−プロペン（２．１２ｍＬ）および炭酸カリウム（３．０４ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（３．９４ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３６（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．８４−１．８６（ｍ，３Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），５．０１−５．０５（ｍ，１Ｈ），５．１４−５．１７（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．８７（ｍ，１Ｈ）。
実施例５７：２−（２−メチル−２−プロペン−１−イル）−６−ニトロフェノール
アルゴン雰囲気下、実施例５６で製造した化合物（３．０９ｇ）を無溶媒でオイルバスで加温（１９０℃）し、６時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３０→１：１０）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（１．６４ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６９（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．７４−１．７７（ｍ，３Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），４．６７−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．８５−４．８９（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．６０，７．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４９（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．６０，１．７４Ｈｚ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ）。
実施例５８：２−アミノ−６−イソブチルフェノール
実施例５７で製造した化合物（１．３５ｇ）をメタノール（１３．５ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、脱気し、１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ、１３８ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。アルゴン置換後、反応混合物をセライト（商品名）でろ過し、ろ液を濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（１．１５ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６３（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９４（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，５Ｈ），１．８２−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ），３．０２−４．４５（ｍ，２Ｈ），６．５３−６．７９（ｍ，３Ｈ）。
実施例５９：７−イソブチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−カルボニトリル
2005085210.tif 000082
実施例２６→実施例２７と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。なお、実施例２６に相当する工程において、［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］アミンの代わりに実施例５８で製造した化合物を用いた。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．１８（塩化メチレン：ヘキサン＝１：９）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９５（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，６Ｈ），１．９９−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．７４（ｍ，１Ｈ）。
実施例６０：２−（エチルチオ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
エチル  イミドチオカルバマート  臭化水素酸塩（２．５９ｇ）を水（２５ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム（１．４８ｇ）およびメチル  ４−オキソテトラヒドロ−３−フランカルボキシラート（１．４４ｇ）を加えて、室温で３．５時間、７０℃で１８時間、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、析出した固体をろ別し、水およびジイソプロピルエーテルで順次洗浄し、下記物性値を有する標題化合物（７４４ｍｇ）を得た。さらに先の水層を酢酸エチルで洗浄後、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて、析出した固体をろ別し、下記物性値を有する標題化合物（１３９ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６５（酢酸エチル）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．３８（ｔ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ，３Ｈ），３．２０（ｑ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ，２Ｈ），４．８０−４．９７（ｍ，２Ｈ），４．９８−５．１５（ｍ，２Ｈ），１１．６２−１２．２５（ｍ，１Ｈ）。
実施例６１：４−クロロ−２−（エチルチオ）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン
実施例６０で製造した化合物（５０ｍｇ）を塩化チオニル（１４８μＬ）に懸濁し、ジメチルホルムアミド（２０μＬ）を加えて、４５℃で５分間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、冷水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（４９ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６８（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．４０（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，３Ｈ），３．１７（ｑ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，２Ｈ），５．００（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｍ，２Ｈ）。
実施例６２：４−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル
2005085210.tif 000083
実施例１→実施例１２→実施例１３と同様の操作に付すことによって、下記物性値を有する標題化合物を得た。なお、実施例１に相当する工程において、２，４−ジクロロ−５−（クロロメチル）ピリミジンの代わりに実施例６１で製造した化合物を用いた。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３４（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９７（ｓ，９Ｈ），３．１４−３．５５（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，２Ｈ），５．００−５．１５（ｍ，２Ｈ）。
実施例６３：４−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル
2005085210.tif 000084
実施例１０→実施例１→実施例３と同様の操作に付すことによって、下記物性値を有する標題化合物を得た。なお、実施例１０に相当する工程において、実施例９で製造した化合物の代わりに６，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオンを用いた。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３６（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９６（ｓ，９Ｈ），２．０９−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ），４．５１−４．７４（ｍ，１Ｈ）。
生物学的実施例：
［本発明化合物の薬理活性］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物がシステインプロテアーゼ阻害活性を有することは、以下の実験で確認された。
（ｉ）カテプシンＫ阻害活性の測定
カテプシンＫ酵素反応緩衝液（２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（５０ｍｍｏｌ／Ｌ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）（２ｍｍｏｌ／Ｌ）、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）（４ｍｍｏｌ／Ｌ）を混合し、ｐＨ５．５に調整）６５μＬ、各種濃度システインプロテアーゼ阻害剤溶液５μＬ、各種濃度合成基質（ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル−グリシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン−４−メチル−クロマリル−７−アミド）溶液２０μＬとカテプシンＫ酵素液１０μＬを混合し、３７℃で反応させた際に認められる蛍光強度の増加を励起波長（Ｅｘ）３５５ｎｍ、蛍光波長（Ｅｍ）４６０ｎｍで測定した。基質および本発明化合物について、複数の適当な濃度の組合せで酵素反応を行ない、ディクソン（Ｄｉｘｏｎ）プロットを作製し、グラフの交点のＸ座標の絶対値をＫｉとした。
その結果、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ＩＣ５０値が１０μＭ以下の強い阻害活性を示した。例えば、実施例８で製造した化合物８（２Ｂ）のＩＣ５０値は２．９ｎＭであり、実施例５５（１４）で製造した化合物のＩＣ５０値は１２ｎＭであった。
製剤例１：
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得た。
・８−（２，２−ジメチルプロピル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル（１００ｇ）、
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）（２０．０ｇ）、
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）（１０．０ｇ）、
・微結晶セルロース（８７０ｇ）。
製剤例２：
以下の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、５ｍｌずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１万本を得た。
・８−（２，２−ジメチルプロピル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル（２００ｇ）、
・マンニトール（２ｋｇ）、
・蒸留水（５０Ｌ）。
【産業上の利用可能性】  一般式（Ｉ）で示される化合物等は、システインプロテアーゼ、特にカテプシンＫを阻害するため、炎症性疾患（歯周病、関節炎、炎症性腸疾患、感染症、膵炎、肝炎、糸球体腎炎、心内膜炎、心筋炎など）、アポトーシスによる疾患（移植片対宿主病、臓器移植による拒絶反応、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、ＡＩＤＳ関連疾患（ＡＲＣ）、成人Ｔ細胞白血病、毛様細胞白血病、脊髄症、呼吸器障害、関節症、ＨＩＶまたはＨＴＬＶ−１関連疾患（ブドウ膜炎など）、ウイルス関連疾患（Ｃ型肝炎など）、ガン、膠原病（全身性エリテマトーデス、関節リウマチなど）、潰瘍性大腸炎、シェーグレン症候群、原発性肝汁性肝硬変、突発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、重症筋無力症、自己免疫疾患（インスリン依存型（Ｉ型）糖尿病など）、血小板減少を伴う各種疾患（骨髄異形成症候群、周期性血小板減少症、再生不良貧血、突発性血小板減少症、汎発性血管内凝固症（ＤＩＣ）など）、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｆ型などのウイルス性や薬剤性の肝炎および肝硬変の肝疾患、アルツハイマー病、アルツハイマー性老年痴呆症などの痴呆症、脳血管傷害、神経変性疾患、成人呼吸急迫症候群、感染症、前立腺肥大症、子宮筋腫、気管支喘息、動脈硬化症、高脂血症、各腫先天性奇形症、腎炎、老人性白内障、慢性疲労症候群、筋ジストロフィー、末梢神経傷害など）、免疫応答の異常による疾患（移植片対宿主病、臓器移植による拒絶反応、アレルギー性疾患（気管支喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、花粉症、ハウスダストによる疾患、過敏性肺炎、食物アレルギーなど）、乾癬、関節リウマチなど）、自己免疫性疾患（インスリン依存性（Ｉ型）糖尿病、全身性エリテマトーデス、橋本病、多発性硬化症など）、生体構成蛋白質の分解による疾患（筋ジストロフィー、白内障、歯周病、胆汁酸による肝細胞傷害（胆汁鬱帯性肝硬変など）、肺胞弾性線維の分解（肺気腫など）、虚血性疾患（脳虚血、虚血再灌流による脳障害、心筋梗塞、虚血性肝臓障害など）など）、ショック（敗血性ショック、全身性炎症反応症候群、エンドトキシンショック、アシドーシスなど）、循環器系異常（動脈硬化症、経皮経血管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後再狭窄など）、血液凝固系の異常（血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒症症候群など）、悪性腫瘍、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）およびＡＩＤＳ関連疾患（ＡＲＣ）、寄生虫性疾患（マラリア症など）、神経変性性疾患（アルツハイマー型痴呆症、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、多発性硬化症、外傷性脳傷害、外傷性脊髄傷害など）、肺障害（肺線維症など）、骨疾患（骨粗鬆症、骨折、関節リウマチ、関節炎、変形性関節症、高カルシウム血症、癌腫の骨転移、歯周病、骨ページェット病など）、内分泌亢進性疾患（甲状腺機能亢進症など）などの疾患の予防および／または治療剤として有用である。
【国際調査報告】
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