(57)【要約】  本発明は、血漿尿酸値異常に起因する疾患に有用な２−アミノベンズイミダゾール誘導体を提供する。すなわち、下記式（Ｉ）で表される２−アミノベンズイミダゾール誘導体［式中、Ｒ１はハロゲン原子等、ｍは０〜２、ｎは１〜２、Ｒ２はＯＨ等、Ｒ３及びＲ４はＨ又はＯＨ、環Ｑはヘテロ環又は二環式炭化水素基、Ｒ５及びＲ６はシアノ基、−ＡＨ、−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ基等｛Ａは単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８等；Ｄは置換可アルキレン基、アルケニレン基等；Ｅは単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ９（Ｒ８、Ｒ９はＨ又は置換可アルキル基）、置換可（ヘテロ）シクロアルキレン基、（ヘテロ）アリーレン基等；ＧはＨ、置換可アルキル基、アルケニル基等｝、Ｒ７はＨ、ハロゲン原子、置換可（ヘテロ）アリール基等}を表す。］、若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩等、又はそれを有効成分として含有する医薬組成物等を提供する。【化１】2006115137.tif 000026
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表される２−アミノベンズイミダゾール誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物：
【化１】
2006115137.tif 000023
〔式中、
Ｒ１は、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基であり；
ｍは、０〜２の整数であり；
Ｒ２は、水酸基又はフッ素原子であり；
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素原子又は水酸基であり；
ｎは、１又は２であり；
環Ｑは、ヘテロ環又は二環式炭化水素基であり；
Ｒ５及びＲ６のいずれか一方は、シアノ基又は−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ基
{Ａは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＲ８−、ＮＲ８ＣＯ−又は−ＮＲ８ＣＯＯ−（Ｒ８は、独立して、水素原子又は置換可低級アルキル基）；
Ｄは、置換可低級アルキレン基、置換可低級アルケニレン基又は置換可低級アルキニレン基；
Ｅは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ９−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＲ９−、−ＮＲ９ＣＯ−、−ＮＲ９ＣＯＯ−、−Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０−（Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立して、水素原子又は置換可低級アルキル基）、置換可（ヘテロ）シクロアルキレン基、置換可（ヘテロ）アリーレン基、置換可含窒素ヘテロシクロアルキルの４級塩、又は置換可含窒素ヘテロアリール基の４級塩；
Ｇは、水素原子、置換可低級アルキル基、置換可低級アルケニル基又は置換可低級アルキニル基
（ただし、Ａ及びＥが同時に単結合ではない）}であり、
他方は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、−ＡＨ基又は−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ基｛Ａ、Ｄ、Ｅ及びＧは、前記と同義である（尚、Ａ及びＥが同時に単結合であってもよい）｝である〕。
【請求項２】
ｎが１である、請求項１記載の２−アミノベンズイミダゾール誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物。
【請求項３】
置換基
【化２】
2006115137.tif 000024
がＤ−リボシル基である、請求項１記載の２−アミノベンズイミダゾール誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の２−アミノベンズイミダゾール誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項５】
下記一般式（Ｉ’）で表される２−アミノベンズイミダゾール誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物を有効成分として含有する、ＣＮＴ阻害剤：
【化３】
2006115137.tif 000025
〔式中、
Ｒ１は、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基であり；
ｍは、０〜２の整数であり；
Ｒ２は、水酸基又はフッ素原子であり；
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素原子又は水酸基であり；
ｎは、１又は２であり；
環Ｑは、ヘテロ環基又は二環式炭化水素基であり；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、−ＡＨ基又は−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ基
{Ａは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＲ８−、ＮＲ８ＣＯ−又は−ＮＲ８ＣＯＯ−（Ｒ８は、水素原子又は置換可低級アルキル基）；
Ｄは、置換可低級アルキレン基、置換可低級アルケニレン基又は置換可低級アルキニレン基；
Ｅは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ９−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＲ９−、−ＮＲ９ＣＯ−、−ＮＲ９ＣＯＯ−、−Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０−（Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立して、水素原子又は置換可低級アルキル基）、置換可（ヘテロ）シクロアルキレン基、置換可（ヘテロ）アリーレン基、置換可含窒素ヘテロシクロアルキルの４級塩、又は置換可含窒素ヘテロアリール基の４級塩；
Ｇは、水素原子、置換可低級アルキル基、置換可低級アルケニル基又は置換可低級アルキニル基}であり；
Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換可（ヘテロ）アリール基又は置換可（ヘテロ）シクロアルキル基である〕。
【請求項６】
上記一般式（Ｉ’）で表される２−アミノベンズイミダゾール誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物を有効成分として含有する、血漿尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物。
【請求項７】
血漿尿酸値異常に起因する疾患が痛風、高尿酸血症、尿路結石、高尿酸性腎症および急性尿酸性腎症から選択される疾患である、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
血漿尿酸値異常に起因する疾患が痛風である、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
血漿尿酸値異常に起因する疾患が高尿酸血症である、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項１０】
コルヒチン、非ステロイド性抗炎症薬、副腎皮質ステロイド、尿酸合成阻害薬、尿酸排泄促進薬、尿アルカリ化薬及び尿酸オキシダーゼの群から選ばれる少なくとも１種の薬剤を組み合せてなる、請求項６〜９の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
非ステロイド性抗炎症薬がインドメタシン、ナプロキセン、フェンブフェン、プラノプロフェン、オキサプロジン、ケトプロフェン、エトリコキシブ又はテノキシカムであり、尿酸合成阻害薬がアロプリノール、オキシプリノール、フェブキソスタット又はＹ−７００であり、尿酸排泄促進薬がプロベネシド、ブコロームまたはベンズブロマロンであり、尿アルカリ化薬が炭酸水素ナトリウム、クエン酸カリウムまたはクエン酸ナトリウムであり、尿酸オキシダーゼがラスブリカーゼ、ウリカーゼ−ＰＥＧ−２０、遺伝子組換え型尿酸オキシダーゼ（ウリカーゼ）である、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
上記一般式（Ｉ’）で表される２−アミノベンズイミダゾール誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物を有効量投与することからなる、血漿尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療方法。
【請求項１３】
血漿尿酸値異常に起因する疾患が痛風、高尿酸血症、尿路結石、高尿酸性腎症および急性尿酸性腎症から選択される疾患である、請求項１２記載の予防又は治療方法。
【請求項１４】
有効量のコルヒチン、非ステロイド性抗炎症薬、副腎皮質ステロイド、尿酸合成阻害薬、尿酸排泄促進薬、尿アルカリ化薬及び尿酸オキシダーゼの群から選ばれる少なくとも１種の薬剤を組み合せて投与することからなる、請求項１２又は１３記載の予防又は治療方法。
【請求項１５】
血漿尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、上記一般式（Ｉ’）で表される２−アミノベンズイミダゾール誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物の使用。
【請求項１６】
血漿尿酸値異常に起因する疾患が痛風、高尿酸血症、尿路結石、高尿酸性腎症および急性尿酸性腎症から選択される疾患である、請求項１５記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品として有用な２−アミノベンズイミダゾール誘導体に関するものである。【０００２】
更に詳しく述べれば、本発明は、ナトリウム依存性ヌクレオシド輸送体（以下ＣＮＴという）阻害活性を有し、血漿尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬として有用な、２−アミノベンズイミダゾール誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
尿酸はヒトにおけるプリン体の最終産物であり、性、年齢を問わず、血漿中の尿酸溶解濃度が７．０ｍｇ／ｄＬを正常上限とし、これを超えるものを臨床的に高尿酸血症と定義している。高尿酸血症は成人の男性に多く、プリン体代謝に関与する遺伝的要因と高エネルギー食、高核酸食の摂取といった二次的要因との複合の結果生じると考えられている。高尿酸血症の状態が持続すると関節内又は関節周囲に尿酸塩の結晶が沈着して関節炎を発症するリスクが高くなる。このような関節炎を発症した症状を痛風といい、関節炎を痛風発作という。高尿酸血症の病型は、尿酸の産生量が増加する尿酸産生過剰型、尿中の尿酸排泄量が低下する尿酸排泄低下型及び両者が混在した混合型に大別される（例えば、非特許文献１及び２参照）。【０００４】
高尿酸血症や痛風の予防又は治療においては血漿尿酸値を一定水準以下にコントロールして痛風関節炎の発症を防止することが基本であり、この痛風関節炎の発症は、血漿尿酸値を４．６〜６．６ｍｇ／ｄＬにコントロールしたときが最も発症率が低いとされている。従来、高尿酸血症や痛風の治療には、尿酸合成阻害薬のアロプリノール又は尿酸排泄促進薬のプロベネシド、ブコローム、ベンズブロマロンなどを用いた血漿尿酸レベルの改善が行われている。また、痛風発作時の治療においては、コルヒチンなどの鎮痛発作治療薬、インドメタシン、ナプロキセン、フェンブフェン、プラノプロフェン、オキサプロジンなどの非ステロイド性抗炎症薬及び副腎皮質ステロイドが用いられている。尿酸合成阻害薬であるアロプリノールは、中毒症候群（過敏性血管炎）、スティーブンス・ジョンソン症候群、剥離性皮膚炎、再生不良性貧血、肝機能障害などの副作用がある。また、尿酸排泄促進薬は腎不全患者には使えないという制約があり、さらに、プロベネシド、ブコロームやベンズブロマロンは、胃腸障害や尿路結石などの副作用を発現し、特に、ベンズブロマロンは、特異体質患者の場合、劇症肝炎を起こすこともある（例えば、非特許文献１参照）。【０００５】
このような従来の治療薬の問題点を解決できるような副作用の少ない新しい予防治療薬、特に、治療方法の選択枠を広げるという意味から、従来の治療薬とはメカニズムの異なった新しい予防治療薬が望まれている。【０００６】
高尿酸血症は、過食、高プリン・高脂肪・高タンパク食嗜好、常習飲酒、運動不足などの生活習慣によって引き起こされ、また、肥満、高血圧、糖・脂質代謝異常などとも深く関係することから、生活習慣の是正を目的とした非薬物療法としての生活指導の役割は大きい。その中においてもプリン体の過剰摂取制限を行う食事療法は重要な位置を占めているが、この食事療法及び生活習慣の改善は持続することが困難で、成功しないことも多い。【０００７】
従来の尿酸合成阻害薬又は尿酸排泄促進薬とは作用が異なり、食事療法の一環として又は食事療法に代えて用いられるものとして、プリン体消化吸収調節薬が提案されている（例えば、特許文献１参照）。特許文献１記載の発明は、キトサンを含む、ヒトに対するプリン体消化吸収調節剤であるが、投与量が２〜２０００ｍｇ／ｋｇ／日と比較的高用量であり、さらに、飲料又は食品の形態で投与するとされているように、食事療法の補助的な使用を主とするものである。また、この特許文献１の他に、キトサン又は食物繊維を有効成分とする高尿酸血症改善剤及び改善用食品も開発されている（例えば、特許文献２参照）。この特許文献１又は２記載のキトサン又は食物繊維の作用は明確ではないが、高分子であるキトサン又は食物繊維にプリン体が結合又は吸着されることにより、プリン体の吸収が抑制され、尿酸の産生が低下するものと推測される。【０００８】
ヒトにおける核酸の消化吸収経路については、腸管内において、摂取した核酸及び核タンパク質から核酸が放出され、この核酸が、リボヌクレアーゼ、デオキシリボヌクレアーゼ及びポリヌクレオチダーゼによってモノヌクレオチドへと分解される。さらに、モノヌクレオチドがヌクレオチダーゼ及びホスファターゼによってヌクレオシドに分解され吸収される経路が主経路と考えられている。このうち吸収されたプリンヌクレオシドが尿酸に変わると考えられている（例えば、非特許文献３参照）。この経路以外に、プリンヌクレオシドが分解されてプリン塩基を生成した後に吸収される経路、あるいは食物に含まれるプリン塩基が直接吸収される経路なども考えられるが、これらの経路については未だ詳細な解明がなされていない。【０００９】
腸管内でのヌクレオシドの取り込みにはヌクレオシド輸送担体と呼ばれる膜タンパク質が関与している。哺乳類の細胞には、この輸送担体としては、ヌクレオシドの濃度差によって取り込む平衡化（Equilibrative）輸送体（以下ＥＮＴという）及び細胞内外のイオン濃度差を利用するナトリウム依存性ヌクレオシド輸送体（以下ＣＮＴという）が存在している（例えば、非特許文献４参照）。ヒトのヌクレオシド輸送担体について、これまで、ＥＮＴについては、タイプ１（以下ＥＮＴ１という）及びタイプ２（以下ＥＮＴ２という）の２つのタイプが同定され、クローニングされている（例えば、非特許文献５及び６参照）。また、ＣＮＴについては、タイプ１（以下ＣＮＴ１という）、タイプ２（上記ＣＮＴ２）及びタイプ３（以下ＣＮＴ３という）の３タイプが同定、クローニングされている（例えば、非特許文献７〜９参照）。【００１０】
これらの輸送担体の分布及び特性についてもある程度確認されている。ＥＮＴは、ＥＮＴ１、ＥＮＴ２共にヒト正常組織において広く発現しており、プリン、ピリミジンヌクレオシド両方を輸送する。機能的には、ニトロベンジルチオイノシン（nitrobenzylthioinosine、以下、ＮＢＭＰＲという）による阻害に対する感受性が異なっており、ＥＮＴ１は低濃度のＮＢＭＰＲ（ＩＣ50＜５ｎＭ）でも顕著に阻害され、ＥＮＴ２はＮＢＭＰＲによって阻害されにくく、高濃度のＮＢＭＰＲ（ＩＣ50＞１μＭ）によってのみ阻害される。（例えば、非特許文献１０参照）【００１１】
一方、ＣＮＴに関しては、ＣＮＴ１はピリミジンヌクレオシドとアデノシンを取り込み、ラットにおいて、空腸、腎臓においてメッセンジャーＲＮＡ（以下ｍＲＮＡという）の発現が認められている。ＣＮＴ２はプリンヌクレオシドとウリジンを取り込み、ヒトにおいて、心臓、肝臓、骨格筋、腎臓、腸、などを含む臓器に多種類のｍＲＮＡの発現が認められている。近年クローニングされたＣＮＴ３は、プリン、ピリミジンヌクレオシド両方を取り込み、ヒトにおいて、骨髄、膵臓、腸、乳腺にｍＲＮＡの発現が確認できている。また、機能的には、全てのＣＮＴはＮＢＭＰＲによって影響を受けないことが確認されている。（例えば、非特許文献９及び１１参照）【００１２】
また、これまでの腸管における輸送メカニズムの研究において、ＣＮＴを介して粘膜（mucosal）側からヌクレオシドが取り込まれ、ＥＮＴを介して漿膜（serosal）側からヌクレオシドが吸収されていることが示されている（例えば、非特許文献１２参照）。しかしながら、ヒトの腸管、特に小腸におけるヌクレオシド吸収における輸送担体の関与については詳細に解明されていない。【００１３】
一方、上記特許文献１及び２において、プリン体の吸収を抑制することにより血漿尿酸値が低下することが示されており、また、その外にも、ヒトにおいて、食物由来のプリン体の摂取制限を行うことにより血漿尿酸値が低下することも確認されており、腸管から吸収されたプリンヌクレオシドから生成した尿酸は血漿尿酸濃度に反映されている（例えば、非特許文献１３参照）。従って、腸管からのプリンヌクレオシド吸収を効果的に抑制することにより血漿中の尿酸値を調整することができる。【００１４】
これまで、ある種の２−アミノベンズイミダゾール誘導体が、ヘルペスウイルスなどによるウイルス感染の予防又は治療や冠動脈の再狭窄の予防又は治療に有用であることは報告されているが、痛風や高尿酸血症などの血漿尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療に有用であることは全く報告も示唆もされていない（特許文献３〜６参照）。
【特許文献１】特開２００１−１６３７８８号公報
【特許文献２】特許第２６３２５７７号公報
【特許文献３】国際公開第９７／２５３３７号パンフレット
【特許文献４】米国特許第６，２０４，２４９号明細書
【特許文献５】米国特許第６，６１７，３１５号明細書
【特許文献６】国際公開第０１／７７０８３号パンフレット
【非特許文献１】高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン、日本痛風・核酸代謝学会発行、第１版、２００２年、ｐ．１２−４５
【非特許文献２】谷口敦夫、外１名，「診断と治療」，２００２年，第９０巻，第２号，ｐ．１８６−１９１
【非特許文献３】「ハーパー・生化学  原書２５版」，上代淑人外訳，丸善株式会社発行，２００１年１月３０日，ｐ．４１７
【非特許文献４】Carol E. Cass、外１１名，「メンブレン  トランスポーターズ  アズ  ドラッグ  ターゲッツ（Membrane Transporters as Drug Targets）」、１９９９年、ｐ．３１８−３２１
【非特許文献５】Mark Griffiths、外１０名，「ネイチャー  メディスン（NATURE MEDICINE）」，１９９７年１月，第３巻，第１号，ｐ．８９−９３
【非特許文献６】Charles R.Crawford、外３名，「ジャーナル  オブ  バイオロジカル  ケミストリー（The Journal of Biological Chemistry）」，１９９８年，第２７３巻，第９号，ｐ．５２８８−５２９３
【非特許文献７】Mabel W.L.Ritzel、外５名，「アメリカン  ジャーナル  オブ  フィジオロジー（American Journal of Physiology）」，１９９７年，第２７２巻，セル  フィジオロジー（Cell Physiology），第４１巻，ｐ．Ｃ７０７−Ｃ７１４
【非特許文献８】Juan Wang、外５名，「アメリカン  ジャーナル  オブ  フィジオロジー（American Journal of Physiology）」，１９９７年，第２７３巻，リーナル  フィジオロジー（Renal Physiology），第４２巻，ｐ．Ｆ１０５８−Ｆ１０６５
【非特許文献９】Mabel W.L.Ritzel、外１４名，「ジャーナル  オブ  バイオロジカル  ケミストリー（The Journal of Biological Chemistry）」，２００１年，第２７６巻，第４号，ｐ．２９１４−２９２７
【非特許文献１０】Carol E. Cass、外１１名，「メンブレン  トランスポーターズ  アズ  ドラッグ  ターゲッツ（Membrane Transporters as Drug Targets）」、１９９９年、ｐ．３１６−３１８
【非特許文献１１】Carol E. Cass、外１１名，「メンブレン  トランスポーターズ  アズ  ドラッグ  ターゲッツ（Membrane Transporters as Drug Targets）」、１９９９年、ｐ．３２７−３３２
【非特許文献１２】James D. Young、外４名，「ガストロインテスティナル  トランスポート  モレキュラー  フィジオロジー（Gastrointestinal transport, molecular physiology）」、２００１年、ｐ．３３４−３３７
【非特許文献１３】N.Zollner，「プロシーディング  オブ  ザ  ニュートリション  ソサイアティー（Proceedings of the Nutrition Society）」，１９８２年，第４１巻，ｐ．３２９−３４２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明は、血漿尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療に有用な２−アミノベンズイミダゾール誘導体を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記一般式（Ｉ）で表されるある種の２−アミノベンズイミダゾール誘導体が、ＣＮＴ阻害活性を示し、優れた血漿尿酸値の上昇抑制作用を発揮するという知見を得、本発明を成すに至った。【００１７】
本発明は、優れたＣＮＴ阻害活性を有し、血漿尿酸値上昇を顕著に抑制する、新規な２−アミノベンズイミダゾール誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物を提供するものであり、また、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途を提供するものである。【００１８】
即ち、本発明は、下記一般式（Ｉ）で表される２−アミノベンズイミダゾール誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物、又はそれを有効成分として含有する医薬組成物等に関するものである。
【化１】
2006115137.tif 000002
〔式中、
Ｒ１は、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基であり；
ｍは、０〜２の整数であり；
Ｒ２は、水酸基又はフッ素原子であり；
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素原子又は水酸基であり；
ｎは、１又は２であり；
環Ｑは、ヘテロ環基又は二環式炭化水素基であり；
Ｒ５及びＲ６のいずれか一方は、シアノ基又は−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ基
{Ａは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＲ８−、ＮＲ８ＣＯ−又は−ＮＲ８ＣＯＯ−（Ｒ８は、独立して、水素原子又は置換可低級アルキル基）；
Ｄは、置換可低級アルキレン基、置換可低級アルケニレン基又は置換可低級アルキニレン基；
Ｅは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ９−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＲ９−、−ＮＲ９ＣＯ−、−ＮＲ９ＣＯＯ−、−Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０−（Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立して、水素原子又は置換可低級アルキル基）、置換可（ヘテロ）シクロアルキレン基、置換可（ヘテロ）アリーレン基、置換可含窒素ヘテロシクロアルキルの４級塩、又は置換可含窒素ヘテロアリール基の４級塩；
Ｇは、水素原子、置換可低級アルキル基、置換可低級アルケニル基又は置換可低級アルキニル基
（ただし、Ａ及びＥが同時に単結合ではない）}であり、
他方は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、−ＡＨ基又は−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ基｛Ａ、Ｄ、Ｅ及びＧは、前記と同義である（尚、Ａ及びＥが同時に単結合であってもよい）｝である。〕【００１９】
また、本発明は、下記一般式（Ｉ’）で表される２−アミノベンズイミダゾール誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物を有効成分として含有するＣＮＴ阻害剤、痛風、高尿酸血症、尿路結石、高尿酸性腎症、急性尿酸性腎症等の血漿尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物、又は有効成分として、コルヒチン、非ステロイド性抗炎症薬、副腎皮質ステロイド、尿酸合成阻害薬、尿酸排泄促進薬、尿アルカリ化薬及び尿酸オキシダーゼの群から選ばれる少なくとも１種の薬剤を組み合せてなるその医薬組成物等に関するものである。
【化２】
2006115137.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基であり；
ｍは、０〜２の整数であり；
Ｒ２は、水酸基又はフッ素原子であり；
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素原子又は水酸基であり；
ｎは、１又は２であり；
環Ｑは、ヘテロ環基又は二環式炭化水素基であり；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、−ＡＨ基又は−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ基
{Ａは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＲ８−、ＮＲ８ＣＯ−又は−ＮＲ８ＣＯＯ−（Ｒ８は、水素原子又は置換可低級アルキル基）；
Ｄは、置換可低級アルキレン基、置換可低級アルケニレン基又は置換可低級アルキニレン基；
Ｅは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ９−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＲ９−、−ＮＲ９ＣＯ−、−ＮＲ９ＣＯＯ−、−Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０−（Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立して、水素原子又は置換可低級アルキル基）、置換可（ヘテロ）シクロアルキレン基、置換可（ヘテロ）アリーレン基、置換可含窒素ヘテロシクロアルキルの４級塩、又は置換可含窒素ヘテロアリール基の４級塩；
Ｇは、水素原子、置換可低級アルキル基、置換可低級アルケニル基又は置換可低級アルキニル基}であり；
Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換可（ヘテロ）アリール基又は置換可（ヘテロ）シクロアルキル基である。〕【００２０】
一般式（Ｉ）及び（Ｉ’）において、置換可とは、異種又は同種の置換基を１〜３個有していてもよいことを意味する。有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子、シアノ基、−ＯＷ１、−ＮＷ２Ｗ３、−ＯＣＯＷ１、−ＯＣＯＯＷ１、−ＮＷ２ＣＯＷ３、−ＮＷ２ＣＯＯＷ３、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＯＮＷ２Ｗ３、−ＮＷ２ＣＯＮＷ３Ｗ４、−ＳＯ２ＮＷ２Ｗ３、又は−Ｎ＋Ｗ５Ｗ６Ｗ７であり、Ｗ１〜Ｗ３は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、又はアリール低級アルキル基、又は、Ｗ２及びＷ３、Ｗ３及びＷ４は結合している窒素原子を含めて脂環式アミノ基環構造を形成してもよく、Ｗ５〜Ｗ７は、それぞれ独立して、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、もしくはアリール低級アルキル基であるか、又は、Ｗ５、Ｗ６及びＷ７は結合している窒素原子を含めて環構造を形成してもよい。【００２１】
本明細書における用語の意味は次のとおりである。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子をいう。
低級アルキルとは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル等の炭素数１〜６の直鎖状又は枝分かれ状のアルキルをいう。低級アルケニルとは、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、２−メチルアリル等の炭素数２〜６の直鎖状又は枝分かれ状のアルケニルをいう。低級アルキニルとは、エチニル、２−プロピニル等の炭素数２〜６の直鎖状又は枝分かれ状のアルキニルをいう。低級アルキレンとは、炭素数１〜６の直鎖状又は枝分かれ状のアルキレンをいう。低級アルケニレンとは、炭素数２〜６の直鎖状又は枝分かれ状のアルケニレンをいう。低級アルキニレンとは、炭素数２〜６の直鎖状又は枝分かれ状のアルキニレンをいう。【００２２】
シクロアルキルとは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルをいう。ヘテロシクロアルキルとは、アジリジニル、アゼチジニル、モルホリノ、２−モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジノ、ピペリジノ、４−ピペリジニル、１−ピペラジニル、２−オキソピロリジン−１−イル等の、環内に酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を１〜２個含み、オキソ基を１〜２個有していてもよい３〜１０員環の単環状、多環状もしくは架橋状ヘテロシクロアルキル（例えば、１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル基等）をいう。（ヘテロ）シクロアルキルとは、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルをいう。（ヘテロ）シクロアルキレンとは、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルの遊離原子価の出ている原子以外に結合している水素原子を１個除いた２価の基をいう。【００２３】
アリールとは、フェニル、ナフチル等の炭素数６又は１０の芳香族環状炭化水素基をいう（例えば、アリール低級アルキル基としては、ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル等が例示できる）。ヘテロアリールとは、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チオジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、フラザン等の、環内に酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される任意のヘテロ原子を１〜４個含む５又は６員環の芳香族ヘテロ環基、又はインドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾール、ピロロピリジン、プリン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、インドリジン、ナフチリジン、プテリジン等の、環内に酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される任意のヘテロ原子を１〜４個含む５又は６員環と６員環が縮合した芳香族ヘテロ環基をいう。含窒素ヘテロアリールとは、環内に少なくとも１つの窒素原子を含むヘテロアリールをいう。（ヘテロ）アリールとは、アリール又はヘテロアリールをいう。（ヘテロ）アリーレンとは、アリール又はヘテロアリールの遊離原子価の出ている原子以外に結合している水素原子を１個除いた２価の基をいう。【００２４】
低級アルコキシとは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等の炭素数１〜６の直鎖状又は枝分かれ状のアルコキシをいう。ヒドロキシ低級アルキルとは、水酸基で置換された低級アルキルをいう。【００２５】
脂環式アミノ基環構造とは、アジリジニル、アゼチジニル、モルホリノ、チオモルホリニル、１−ピロリジノ、ピペリジノ、１−ピペラジニル、１−ピロリル等の、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を結合部位の窒素原子以外の環内に含んでいてもよい環状アミノ基をいう。【００２６】
４級塩としては、４級アンモニウム塩、ピリジニウム塩、ピペラジニウム塩等が挙げられる。また、その陰イオン配位子としては、フロリド、クロリド、ブロミド、ヨージド、ヒドロキシド、アセテート、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、スルフェート、テトラフルオロボレート、クロロクロメート等が挙げられ、好ましくは、ヨージド、ヒドロキシド、アセテート、メタンスルホネート、スルフェート等が挙げられる。【００２７】
環Ｑにおいて、ヘテロ環とは、前記ヘテロアリール又は二環式前記ヘテロアリールの一方の環が水素化された複素環（例えば、インドリン、イソインドリン、クロマン、テトラヒドロピロロピリジン、ベンゾジオキソール、１，４−ベンゾジオキサン、ハイドロキノリン等）をいう。好ましくは、インドール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール等のヘテロアリールが挙げられる。二環式炭化水素基とは、ナフタレン等の炭素数８〜１０の二環式芳香族炭化水素又はその一方の環が水素化された炭化水素環（例えば、インデン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン等）をいう。好ましくは、ナフタレン等が挙げられる。【００２８】
本発明において、ｍは、好ましくは０である。Ｒ５及びＲ６は、好ましくは、−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇは前記と同じ意味であるが、好ましくは、Ａは−Ｏ−；Ｄは、水酸基、−ＮＷ２Ｗ３又は−Ｎ＋Ｗ５Ｗ６Ｗ７（Ｗ２、Ｗ３及びＷ５〜７は前記と同じ意味である）を有する低級アルキレン基；Ｅは単結合、置換可ヘテロシクロアルキレン基、置換可含窒素へテロシクロアルキルの４級塩及び置換可含窒素ヘテロアリールの４級塩；Ｇは、水素原子及び置換可低級アルキル基である）が挙げられる。【００２９】
本発明の一般式（Ｉ）で表される２−アミノベンズイミダゾール化合物は、例えば、以下の〔方法１〕〜〔方法３〕の方法もしくはそれに準じた方法に従い製造することができる。【００３０】
〔方法１〕【００３１】
【化３】
2006115137.tif 000004
【００３２】
（式中のＸはハロゲン原子であり；Ｌはハロゲン原子、アセトキシ基等の脱離基であり；Ｒ１〜Ｒ７、ｍ、ｎ、環Ｑは前記と同じ意味をもつ。）【００３３】
ｏ−フェニレンジアミン化合物（２）をホスゲン、カルボニルジイミダゾール等による環化反応に付して、ウレア化合物（３）とし、これをハロゲン化することにより２−ハロベンズイミダゾール化合物（４）とする。また、ｏ−フェニレンジアミン化合物（２）を臭化シアン等による環化反応に付して、２−ハロベンズイミダゾール化合物（４）とすることもできる。次いで、化合物（４）を糖供与体（５）を用いて配糖化して糖化２−ハロベンズイミダゾール化合物（６）とし、アミン化合物（７）と縮合して、必要に応じて、糖部分等の保護基を脱離することにより、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。【００３４】
環化反応はいずれの場合も、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下又は非存在下、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、それらの混合溶媒等の不活性溶媒中、通常０℃〜還流温度で、１０分間〜１日間混合することにより行うことができる。【００３５】
ハロゲン化反応は、チオニルクロリド、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、三臭化リン、フルオロ硫酸等の酸ハロゲン化試薬を用いて、無溶媒又は、トルエン、ジクロロメタン、それらの混合溶媒等の不活性溶媒中、通常−７８℃〜還流温度で、３０分間〜１日間混合することにより行うことができる。【００３６】
配糖化反応は、糖供与体（５）の脱離基Ｌが臭素原子等のハロゲン原子の場合は、水素化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下で、脱離基Ｌがアセトキシ基等の場合は、２−ハロベンズイミダゾール化合物（４）を、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドやトリメチルシリルクロリド、ヘキサメチルジシラザン等のシリル化剤を用いて前処理した後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、四塩化スズ、三フッ化ホウ素等のルイス酸の存在下で、いずれもＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等の不活性溶媒中、通常０℃〜還流温度で、３０分間〜１日間混合することにより行うことができる。【００３７】
縮合反応は、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下又は非存在下で、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノール、イソブタノール、水、それらの混合溶媒等の不活性溶媒中、通常室温〜還流温度で、１時間〜３日間混合することにより行うことができる。【００３８】
保護基が必要な場合は、常法に従い適宜導入及び脱離の操作を組み合わせることができる。例えば、糖部分等の保護基は、必要に応じアルカリ加水分解等の有機合成において一般的に使用される方法に従い、除去することができる（以下、同じ）。【００３９】
〔方法２〕【００４０】
【化４】
2006115137.tif 000005
【００４１】
（式中のＲ１〜Ｒ７、ｍ、ｎ、環Ｑ、Ｌは前記と同じ意味をもつ。）【００４２】
２−アミノベンズイミダゾール化合物（８）を、アルデヒド化合物（９）との縮合反応に付した後、還元してＮ−置換−２−アミノベンズイミダゾール化合物（１０）とし、糖供与体（５）を用いて配糖化し、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物を得ることもできる。【００４３】
縮合反応は、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムエトキシド等の塩基又は酢酸、メタンスルホン酸等の酸の存在下又は非存在下で、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノール、水、それらの混合溶媒等の不活性溶媒中、通常室温〜還流温度で、１０分間〜１日間混合することにより行うことができる。【００４４】
還元反応は、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、それらの混合溶媒等の不活性溶媒中、通常−７８℃〜還流温度で、３０分間〜１日間混合することにより行うことができる。【００４５】
配糖化反応は、〔方法１〕と同様の方法に従って行うことができる。【００４６】
〔方法３〕【００４７】
【化５】
2006115137.tif 000006
【００４８】
（式中のＲ１〜Ｒ７、ｍ、ｎ、環Ｑ、Ｘは前記と同じ意味をもつ。）【００４９】
糖化２−ハロベンズイミダゾール化合物（６）をアジド化してアジド化合物（１１）とし、還元して得られる糖化２−アミノベンズイミダゾール化合物（１２）をアルデヒド化合物（９）との縮合反応に付した後、還元して、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物を製造することもできる。【００５０】
アジド化反応は、アジ化ナトリウム、アジ化リチウム等のアジド化試薬を用いて、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノール、イソブタノール、水、それらの混合溶媒等の不活性溶媒中、通常室温〜還流温度で、１時間〜３日間混合することにより行うことができる。【００５１】
還元反応は、塩酸等の酸の存在下又は非存在下、パラジウム炭素末、酸化白金等の金属触媒を用いて、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸、それらの混合溶媒等の不活性溶媒中、通常室温〜環流温度で、３０分間〜１日間混合することによる接触還元が好ましい。【００５２】
縮合反応及び還元反応は、〔方法２〕と同様の方法で行うことができる。【００５３】
また、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、以下の方法又はそれらに準じた方法、或いはそれらを適宜組み合せて製造することもできる。【００５４】
Ｒ５〜Ｒ７の少なくとも一つが置換可アルコキシ基、置換可チオアルキル基、置換可アルキルアミノ基又は４級アンモニウム基を有する置換基である前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、該基に対応する水酸基、チオール基又はアミノ基を有する化合物を、対応するハロゲン化アルキル化合物等のアルキル化剤を用いて、アルキル化して製造することもできる。【００５５】
アルキル化反応は、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、必要に応じてヨウ化ナトリウム存在下、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、それらの混合溶媒等の不活性溶媒中、通常室温〜還流温度で、１０分間〜１日間混合することにより行うことができる。【００５６】
Ｒ５〜Ｒ７の少なくとも一つが置換可アルコキシ基又は置換可カルボキシアルキル基を有する置換基である前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、該基に対応する水酸基又はカルボキシ基を有する化合物を、対応するアルコール化合物との縮合反応に付して製造することもできる。【００５７】
縮合反応は、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル等の光延試薬及びトリフェニルホスフィン等の有機リン試薬の存在下、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒等の不活性溶媒中、通常室温〜還流温度で、１０分間〜１日間混合することにより行うことができる。【００５８】
Ｒ５〜Ｒ７の少なくとも一つがカルバモイル基を有する置換基である前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、該基に対応するカルボキシ基を有する化合物を、対応するアミン化合物との縮合反応に付して、更に必要に応じてアミド化反応に付して製造することもできる。【００５９】
縮合反応は、ジフェニルホスホリルアジド、ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤を用いて、不活性溶媒中、常法に従って行うことができる。【００６０】
アミド化反応は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の活性エステル化試薬の存在下、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒等の不活性溶媒中、通常室温〜還流温度で、１０分間〜１日間混合することにより行うことができる。【００６１】
Ｒ５〜Ｒ７の少なくとも一つが低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロアルキル基又は（ヘテロ）アリール基を有する置換基である前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、該基に対応する基がハロゲン原子である化合物を、対応するアルケン化合物、アルキン化合物又はホウ酸化合物との縮合反応に付して製造することもできる。【００６２】
縮合反応は、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等のパラジウム触媒、トリフェニルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル等の有機リン配位子及び炭酸セシウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基の存在下、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒等の不活性溶媒中、通常室温〜還流温度で、１０分間〜１日間混合することにより行うことができる。【００６３】
Ｒ５〜Ｒ７の少なくとも一つがアシルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、スルホニルアミノ基又はウレイド基を有する置換基である前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、該基に対応するアミノ基を有する化合物を、アシル化、カルバメート化、スルホニル化又はウレイド化反応に付して製造することもできる。【００６４】
アシル化、カルバメート化、スルホニル化及びウレイド化反応は、対応するアシルハライド誘導体等のアシル化剤、クロロギ酸エステル化合物等のカルバメート化剤、スルホニルハライド化合物等のスルホニル化剤又はイソシアナート化合物等のウレイド化剤を用いて、水酸化ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下又は非存在下、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、それらの混合溶媒等の不活性溶媒中、通常室温〜還流温度で、１０分間〜１日間で行うことができる。【００６５】
次に、〔方法１〕〜〔方法３〕に使用する種々の原料化合物（６）、（７）及び（９）の製造方法を、以下に例示する。【００６６】
〔製法１〕
糖化２−ハロベンズイミダゾール化合物（６）の各種類縁化合物（１３）〜（１８）は、以下の方法により製造することもできる。【００６７】
【化６】
2006115137.tif 000007
【００６８】
（式中のＲａは水素原子又は水酸基の保護基であり；Ｒ１、ｍ、Ｘは前記と同じ意味をもつ。）【００６９】
糖化２−ハロベンズイミダゾール化合物（６）のＤ−リボース体（１３）を、文献記載の方法等により、適宜保護基を用いて、一般式（１４）の化合物（例えば、Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 51(4) 399-403 (2003); Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 36(3) 945-953 (1988)）、２’，３’−デオキシ体（１５）（例えば、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 298-304 (2001); J. Heterocyclic Chem., 38, 1297 (2001)）、  ２’−デオキシ体（１６）（例えば、The Journal of Antibiotics, 37, 941-942 (1984); European Journal of Organic Chemistry, 3997-4002 (2003); Journal of Medicinal Chemistry, 46(22), 4776-4789 (2003)）、５’−フッ化体（１７）（例えば、Angew. Chem. Int. Ed., 41, No.20, 3913-3915 (2002); Nucleosides & Nucleotide, 14(9&10), 1831-1852 (1995); Journal of Organic Chemistry, 53, 5046-5050 (1988)）及び３’−デオキシ体（１８）（例えば、Tetrahedron Letters, 7941-7943 (2003); Journal of Organic Chemistry, 66, 7469-7477 (2001); Journal of the American Chemical Society, 123(5), 870-874 (2001)）に、それぞれ変換することができる。【００７０】
〔製法２〕
アミン化合物（７）は、以下の方法により製造することもできる。【００７１】
【化７】
2006115137.tif 000008
【００７２】
（式中のＲ５〜Ｒ７、ｎ、Ｘは前記と同じ意味をもつ。）【００７３】
アルデヒド化合物（９）を、オキシム化してオキシム化合物（１９）とし、還元反応に付して、アミン化合物（７）を製造することができる。その他に、ニトリル化合物（２０）を還元反応に付すか、酸クロライド化合物（２１）をアンモニアとの反応させて得られるカルバモイル化合物（２２）を還元反応に付すか、ハロゲン化合物（２３）をフタルイミド化して得られるフタルイミド化合物（２４）を脱保護反応に付すか、又はハロゲン化合物（２３）をアジド化して得られるアジド化合物（２５）を還元反応に付しても、アミン化合物（７）を製造することができる。【００７４】
オキシム化反応は、ヒドロキシルアミンと、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、それらの混合溶媒等の不活性溶媒中、通常−７８℃〜還流温度で、３０分間〜１日間反応させることにより行うことができる。【００７５】
アンモニアとの反応は、無溶媒又はトルエン、ジクロロメタン、それらの混合溶媒等の不活性溶媒中、通常−７８℃〜還流温度で、通常３０分間〜１日間混合することにより行うことができる。【００７６】
カルバモイル化合物の還元反応は、カルバモイルの一般的な還元方法に従い行えばよい。例えば、ボラン−ジメチルスルフィド複合体、ボラン−テトラヒドロフラン複合体、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤を用いて、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、それらの混合溶媒等の不活性溶媒中、通常−７８℃〜還流温度で、３０分間〜１日間行うことができる。【００７７】
フタルイミド化反応は、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の存在下又は非存在下、フタルイミドもしくはその塩と、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノール、それらの混合溶媒等の不活性溶媒中、通常室温〜還流温度で、１０分間〜１日間反応させることにより行うことができる。【００７８】
フタルイミドの脱保護反応は、フタルイミドの一般的な脱保護反応に従い行えばよい。例えば、メチルアミン、ヒドラジン等を用いて、トルエン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等の不活性溶媒中、通常−７８℃〜還流温度で、３０分間〜１日間行うことができる。【００７９】
アジド化反応及びその後の還元反応は、〔方法３〕と同様の方法で行うことができる。【００８０】
オキシム化合物（１９）、ニトリル化合物（２０）及びアジド化合物（２５）の還元反応は、オキシム又はニトリルの一般的な還元方法に従い行えばよい。例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤を用いて、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、それらの混合溶媒等の不活性溶媒中、通常−７８℃〜還流温度で、３０分間〜１日間混合するか、又は、〔方法３〕記載の接触還元反応と同様の方法で行うことができる。【００８１】
【化８】
2006115137.tif 000009
【００８２】
（式中のＲ５〜Ｒ７、環Ｑ、Ｘは前記と同じ意味をもつ。）【００８３】
また、ｎが１であるベンジルハライド化合物（２３ａ）は、メチルベンゼン化合物（２６）を、ハロゲン化して得ることができる。ハロゲン化反応は、必要に応じて、過酸化ベンゾイル、α，α’−アゾビスイソブチロニトリル等の反応開始剤を用いて、Ｎ−クロロこはく酸イミド、Ｎ−ブロモこはく酸イミド等のハロゲン化試薬を用いて、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒等の不活性溶媒中、通常０℃〜還流温度で、１０分間〜１日間混合することにより行うことができる。【００８４】
〔製法３〕
アルデヒド化合物（９）は、以下の方法により製造することもできる。【００８５】
【化９】
2006115137.tif 000010
【００８６】
（式中のＸ−はハロゲン化物イオンであり；Ｒ５〜Ｒ７、環Ｑ、Ｘは前記と同じ意味をもつ。）【００８７】
アルデヒド化合物（９）において、ｎが１であるアルデヒド化合物（９ａ）は、メチル化合物（２６）を、ハロゲン化してハロゲン化化合物（２７）とし、加水分解して、製造することができる。次いで、トリフェニルホスフィン化合物（２８）と縮合化反応に付し、オレフィン化合物（２９）とした後、加水分解することにより、ｎが２であるアルデヒド化合物（９ｂ）を製造することができる。【００８８】
ハロゲン化反応は、必要に応じて、過酸化ベンゾイル、α，α’−アゾビスイソブチロニトリル等の反応開始剤を用いて、Ｎ−クロロこはく酸イミド、Ｎ−ブロモこはく酸イミド等のハロゲン化試薬を用いて、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒等の不活性溶媒中、通常０℃〜還流温度で、１０分間〜１日間混合することにより行うことができる。引き続き行う加水分解反応は、メタノール中、硝酸銀等の試薬と、通常室温〜還流温度で、１時間〜１日間反応させた後、塩酸又は硫酸水溶液で処理することにより行うことができる。【００８９】
縮合反応は、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウム、リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミド、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、アセトニトリル、それらの混合溶媒等の不活性溶媒中、通常−７８℃〜還流温度で、３０分間〜１日間混合することにより行うことができる。【００９０】
オレフィンの加水分解反応は、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム等の酸の存在下、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、水、それらの混合溶媒等の溶媒中、通常０℃〜還流温度で、３０分間〜１日間混合することにより行うことができる。【００９１】
【化１０】
2006115137.tif 000011
【００９２】
（式中のＡｒは置換可（ヘテロ）アリール基であり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、ｎ、環Ｑ、Ｘは前記と同じ意味をもつ。）【００９３】
アルデヒド化合物（９）において、例えば、Ｒ７が置換可（ヘテロ）アリール基であるアルデヒド化合物（９ｄ）は、対応するハロゲン化化合物（９ｃ）を、ホウ酸化合物（３０）との縮合反応に付して製造することができる。【００９４】
縮合反応は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等の触媒、トリフェニルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル等の有機リン配位子及び炭酸セシウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基の存在下、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒等の不活性溶媒中、通常室温〜還流温度で、１時間〜１日間混合することにより行うことができる。【００９５】
また、アルデヒド化合物（９）において、下記一般式で表される縮環アルデヒド化合物（９ｅ）は、以下に例示する方法によっても製造することができる。【００９６】
【化１１】
2006115137.tif 000012
【００９７】
（式中のＹはＮＨ、Ｏ又はＳであり；ＺはＮ又はＣＨであり；Ｒ５〜Ｒ７は前記と同じ意味をもつ。）【００９８】
【化１２】
2006115137.tif 000013
【００９９】
（式中のＲ５〜Ｒ７、Ｘ、Ｙ、Ｚは前記と同じ意味をもつ。）【０１００】
ベンズアルデヒド化合物（３１）を、エステル化合物（３２）を用いて置換反応に付し、次いで環化反応により縮環エステル化合物（３４）を得、還元反応に付して、縮環アルデヒド化合物（９ｅ）を製造することができる。また、アミノベンゼン化合物（３５）を環化反応に付してジカルボニル化合物（３６）とし、必要に応じてチオニルクロリド、オキシ塩化リン等のハロゲン化剤で処理した後に、縮環させることにより得られた縮環エステル化合物（３７）を、還元反応に付しても、縮環アルデヒド化合物（９ｅ）を製造することができる。【０１０１】
置換反応は、必要に応じてトリエチルアミン、炭酸カリウム等の塩基を用いて、テトラヒドロフラン、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒等の不活性溶媒中で、通常０℃〜還流温度で、１０分間〜１日間混合することにより行うことができる。【０１０２】
環化反応は、必要に応じてトリエチルアミン、炭酸カリウム等の塩基及び／又はシュウ酸ジエチル、オギザリルクロリド等の試薬を用いて、テトラヒドロフラン、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒等の不活性溶媒中で、通常０℃〜還流温度で、１０分間〜１日間混合することにより行うことができる（例えば、Tetrahedron Letters, 41(28), 5415-5418 (2000); Synlett, (5), 670-672 (2001)参照）。【０１０３】
縮環反応は、炭酸水素ナトリウム等の塩基存在下、テトラヒドロフラン、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒等の不活性溶媒中、通常室温〜還流温度で、１時間〜３日間混合することにより行うことができる（例えば、Heterocycles, 24(10), 2803-2807 (1986); Journal of Heterocyclic Chemistry, 24(6), 1683-1684 (1987)参照）。【０１０４】
アルデヒドへの還元反応は、エステルからアルデヒドへの一般的な還元方法に従い、行えばよい。例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤を用いて、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、それらの混合溶媒等の不活性溶媒中、通常−７８℃〜還流温度で、３０分間〜１日間混合することにより行うことができる。【０１０５】
また、縮環エステル化合物（３４）又は（３７）をアルコールに還元した後、アルデヒドへ酸化することにより縮環アルデヒド化合物（９ａ）を製造することもできる。【０１０６】
アルコールへの還元反応は、例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤を用いて、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、それらの混合溶媒等の不活性溶媒中、通常−７８℃〜還流温度で、３０分間〜１日間混合することにより行うことができる。【０１０７】
酸化反応は、二酸化マンガン等の酸化剤を用いて、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、それらの混合溶媒等の不活性溶媒中、通常−７８℃〜還流温度で、３０分間〜１日間混合することにより行うことができる。【０１０８】
上記方法又は製法において使用される保護基としては、一般的に有機合成反応において用いられる各種の保護基を用いることができる。例えば、水酸基の保護基としては、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジル基、メトキシメチル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、アリル基等の他、２つの水酸基が隣接する場合は、イソプロピリデン基、シクロペンチリデン基、シクロヘキシリデン基等が挙げることができる。チオール基の保護基とは、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシカルボニル基等を挙げることができる。アミノ基の保護基とは、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリフルオロアセチル基、アセチル基、フタロイル基等を挙げることができる。カルボキシ基の保護基とは、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アリル基等を挙げることができる。【０１０９】
前記製造方法において得られる本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、慣用の分離手段である分別再結晶法、クロマトグラフィーを用いた精製法、溶媒抽出法、固相抽出法等により単離精製することができる。【０１１０】
本発明の一般式（Ｉ）で表される２−アミノベンズイミダゾール誘導体は、常法により、その薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、安息香酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩等の無機塩基との塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−アミノエタノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アルギニン、リジン等の有機塩基との付加塩を挙げることができる。【０１１１】
本発明の一般式（Ｉ）で表される２−アミノベンズイミダゾール誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩には、水やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。【０１１２】
本発明の一般式（Ｉ）で表される２−アミノベンズイミダゾール誘導体の中、不飽和結合を有する化合物には、２つの幾何異性体である、シス（Ｚ）体の化合物及びトランス（Ｅ）体の化合物が存在するが、本発明においてはそのいずれの化合物を使用してもよい。【０１１３】
本発明の一般式（Ｉ）で表される２−アミノベンズイミダゾール誘導体の中、糖残基部分を除き不斉炭素原子を有する化合物には、２種類の光学異性体である、Ｒ配置の化合物及びＳ配置の化合物が存在するが、本発明においてはそのいずれの光学異性体を使用してもよく、それらの光学異性体の混合物であっても構わない。【０１１４】
本発明の一般式（Ｉ）で表される２−アミノベンズイミダゾール誘導体には種々の互変異性体が存在するが、本発明の化合物にはそれらの互変異性体も含まれる。【０１１５】
更に、本発明においては、一般式（Ｉ）で表される２−アミノベンズイミダゾール誘導体の各種プロドラッグも用いることができる。プロドラッグとは、薬理学的に許容できる通常プロドラッグにおいて使用される基で親化合物を修飾した化合物をいい、例えば、安定性や持続性の改善等の特性が付与され、腸管内等で親化合物に変換されて効果を発現することが期待できる。一般式（Ｉ）で表される２−アミノベンズイミダゾール誘導体のプロドラッグは、対応するハロゲン化物等のプロドラッグ化試薬を用いて、常法により、一般式（Ｉ）で表される２−アミノベンズイミダゾール誘導体における水酸基、アミノ基、その他プロドラッグ化の可能な基から選択される１以上の任意の基に、常法に従い適宜プロドラッグを構成する基を導入した後、所望に応じ、適宜常法に従い単離精製することにより製造することができる（「月刊薬事  医薬品適正使用のための臨床薬物動態」，２０００年３月臨時増刊号，第４２巻，第４号，ｐ．６６９−７０７、「新・ドラッグデリバリーシステム」，株式会社シーエムシー発行，２０００年１月３１日，ｐ．６７−１７３参照）。水酸基やアミノ基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、例えば、低級アルキル−ＣＯ−、低級アルキル−Ｏ−低級アルキル−ＣＯ−、低級アルキル−ＯＣＯ−低級アルキル−ＣＯ−、低級アルキル−ＯＣＯ−、低級アルキル−Ｏ−低級アルキル−ＯＣＯ−等を挙げることができる。【０１１６】
本発明の医薬組成物を予防又は治療に用いる場合、用法に応じ、経口的或いは非経口的に種々の剤型のものが使用されるが、例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、ドライシロップ剤などの経口投与製剤が好ましい。【０１１７】
これらの医薬組成物は、通常の製剤学的手法に従い、その剤形に応じ適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤などの医薬品添加物を適宜混合し、常法に従い調剤することにより製造することができる。【０１１８】
例えば、散剤は、有効成分に必要に応じ、適当な賦形剤、滑沢剤などを加え、よく混和して散剤とする。錠剤は、有効成分に必要に応じ、適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤などを加え、常法に従い打錠して錠剤とし、更に必要に応じ、適宜コーティングを施し、フィルムコート錠、糖衣錠、腸溶性皮錠などにする。カプセル剤は、有効成分に必要に応じ、適当な賦形剤、滑沢剤などを加え、よく混和した後、或いは常法に従い顆粒又は細粒とした後、適当なカプセルに充填してカプセル剤とする。さらに、このような経口投与製剤の場合は予防又は治療方法に応じて、速放性あるいは徐放性製剤とすることもできる。【０１１９】
本発明の一般式（Ｉ）で表される２−アミノベンズイミダゾール誘導体は、ＣＮＴ阻害作用を発現し、血漿尿酸値上昇を抑制することができる。従って、本発明の医薬組成物は、血漿尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬として有用であり、血漿尿酸値異常に起因する疾患としては、痛風、高尿酸血症、尿路結石、高尿酸性腎症、急性尿酸性腎症などの疾患を挙げることができ、特には、痛風、高尿酸血症を挙げることができる。【０１２０】
本発明の医薬組成物を実際の予防又は治療に用いる場合、その有効成分である前記一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患及び治療の程度等により適宜決定されるが、例えば、経口投与の場合成人１日当たり概ね１〜２０００ｍｇの範囲で、一回又は数回に分けて適宜投与することができる。【０１２１】
本発明の２−アミノベンズイミダゾール誘導体等の他に、ヌクレオシド吸収を実質的に阻害しない、高尿酸血症治療薬又は痛風治療薬を組み合せて使用することができる。本発明において使用できる高尿酸血症治療薬としては、例えば、プロベネシド、ブコローム、ベンズブロマロン等の尿酸排泄促進薬、アロプリノール、オキシプリノール、フェブキソスタット等の尿酸合成阻害薬、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウム等の尿アルカリ化薬、ラスブリカーゼ、ウリカーゼ−ＰＥＧ−２０、遺伝子組換え型尿酸オキシダーゼ（ウリカーゼ）等の尿酸オキシダーゼ等を挙げることができる。また痛風治療薬としてはコルヒチン、或いはインドメタシン、ナプロキセン、フェンブフェン、プラノプロフェン、オキサプロジン等の非ステロイド性抗炎症薬、並びに副腎皮質ステロイド等を挙げることができる。本発明においては、本発明の有効成分の他に、少なくとも１種のこれら薬剤と組み合せて使用することもできるが、少なくとも１種のこれら薬剤と組み合せてなる医薬組成物とは、本発明の有効成分と同時に配合した単一の医薬組成物に限らず、本発明の有効成分を含有する医薬組成物とは別個に製造した医薬組成物として同時に又は間隔をずらして併用する投与形態も含む。また、本発明の有効成分以外の薬剤と組み合せて使用する場合、本発明の化合物の投与量は、組み合せて使用する他の薬剤の投与量に応じて減量することができ、場合により、上記疾患の予防又は治療上相加効果以上の有利な効果を得ることや、組み合せて使用する他の薬剤の副作用を回避又は軽減させることができる。
【発明の効果】
【０１２２】
本発明の一般式（Ｉ）で表される２−アミノベンズイミダゾール誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物は、優れたＣＮＴ阻害活性を発現し、腸管でのプリンヌクレオシドの体内吸収を阻害して、血漿尿酸値上昇を顕著に抑制することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１２３】
本発明の内容を以下の参考例、実施例及び試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。【０１２４】
参考例１
６−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボン酸エチル
６−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸エチル（３．０ｇ）をジクロロメタン（１３ｍＬ）に溶解させ、氷冷撹拌下１．０ｍｏｌ／Ｌ三臭化ホウ素−ジクロロメタン溶液（４１ｍＬ）を滴下し、そのまま１時間撹拌した。氷冷撹拌下反応混合物に水（２００ｍＬ）を滴下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）に溶解し、イミダゾール（２．１６ｇ）、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（３．８３ｇ）を反応混合物に加え、室温で２４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル/ヘキサン＝１／５）にて精製して標記化合物（４．２ｇ）を得た。【０１２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
0.23 (6H, s), 1.00 (9H, s), 1.42 (3H, t, J=7.1Hz), 4.43 (2H, q, J=7.1Hz), 6.80-6.90 (1H, m), 7.00-7.05 (1H, m), 7.45-7.55 (2H, m)【０１２６】
参考例１と同様の方法で、対応する原料化合物を用いて下記の化合物を合成した。【０１２７】
７−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンゾ［b］チオフェン−２−カルボン酸メチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
0.28 (6H, s), 1.07 (9H, s), 3.94 (3H, s), 6.80-6.90 (1H, m), 7.20-7.35 (1H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 8.04 (1H, s)【０１２８】
６−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンゾ［b］チオフェン−２−カルボン酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
0.26 (6H, s), 1.03 (9H, s), 1.43 (3H, t, J=7.1Hz), 4.41 (2H, q, J=7.1Hz), 6.96 (1H, dd, J=8.7Hz, 2.2Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.74 (1H, d, J=8.7Hz), 7.95-8.00 (1H, m)【０１２９】
参考例２
６−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンゾフラン−２−カルバルデヒド
水素化リチウムアルミニウム（０．４８ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に懸濁し、氷冷下６−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボン酸エチル（４．０７ｇ）−テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を滴下した。室温にて１時間撹拌し、氷冷後反応混合物中にエタノール、水を順次滴下した。反応混合物に無水硫酸ナトリウムを加え、セライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン（１２０ｍｌ）に溶解し、反応混合物に二酸化マンガン（２２．１ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）にて精製して標記化合物（２．６ｇ）を得た。【０１３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
0.25 (6H, s), 1.00 (9H, s), 6.85-6.95 (1H, m), 7.00-7.05 (1H, m), 7.45-7.60 (2H, m), 9.77 (1H, s)【０１３１】
参考例２と同様の方法で、対応する原料化合物を用いて下記の化合物を合成した。
７−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンゾ［b］チオフェン−２−カルバルデヒド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
0.28 (6H, s), 1.07 (9H, s), 6.85-6.95 (1H, m), 7.25-7.35 (1H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 8.01 (1H, s), 10.10 (1H, s)【０１３２】
６−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンゾ［b］チオフェン−２−カルバルデヒド【０１３３】
参考例３
６−ヒドロキシベンゾフラン−２−カルバルデヒド
６−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンゾフラン−２−カルバルデヒド（２．６ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し、反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌテトラブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液（１０．３ｍｌ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）にて精製することにより標記化合物（１．１２ｇ）を得た。【０１３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
6.85-6.95 (1H, m), 7.00-7.10 (1H, m), 7.45-7.65 (2H, m), 9.76 (1H, s)【０１３５】
参考例３と同様の方法で、対応する原料化合物を用いて下記の化合物を合成した。【０１３６】
６−ヒドロキシベンゾ［b］チオフェン−２−カルバルデヒド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
6.99 (1H, dd, J=8.8Hz, 2.2Hz), 7.35 (1H, d, J=2.2Hz), 7.91 (1H, d, J=8.8Hz), 8.25-8.30 (1H, s), 10.00 (1H, s), 10.30 (1H, s)【０１３７】
７−ヒドロキシベンゾ［b］チオフェン−２−カルバルデヒド【０１３８】
参考例４
６−（３−クロロプロポキシ）ナフタレン−２−カルバルデヒド
６−ヒドロキシナフタレン−２−カルバルデヒド（２．０４ｇ）、炭酸カリウム（２．９５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下１−ブロモ−3−クロロプロパン（２．１１ｍＬ）を滴下し、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を滴下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）にて精製することにより標記化合物（２．０ｇ）を得た。【０１３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
2.27-2.38 (2H, m), 3.81 (2H, t, J=6.4Hz), 4.29 (2H, t, J=5.8Hz), 7.16-7.29 (2H, m), 7.75-7.98 (3H, m), 8.24-8.28 (1H, m), 10.10 (1H, s)【０１４０】
参考例４と同様の方法で、対応する原料化合物を用いて下記の化合物を合成した。【０１４１】
７−（３−クロロプロポキシ）ベンゾ［b］チオフェン−２−カルバルデヒド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
2.30-2.40 (2H, m), 3.82 (2H, t, J=6.3Hz), 4.35 (2H, t, J=5.7Hz), 6.90-7.00 (1H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 8.02 (1H, s), 10.10 (1H, s)【０１４２】
６−（３−クロロプロポキシ）ベンゾフラン−２−カルバルデヒド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
2.25-2.35 (2H, m), 3.70-3.85 (2H, m), 4.15-4.25 (2H, m), 6.95-7.10 (2H, m), 7.50 (1H, s), 7.55-7.65 (1H, m), 9.76 (1H, s)【０１４３】
６−（３−クロロプロポキシ）ベンゾ［b］チオフェン−２−カルバルデヒド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
2.15-2.30 (2H, m), 3.82 (2H, t, J=6.5Hz), 4.22 (2H, t, J=6.0Hz), 7.13 (1H, dd, J=8.8Hz, 2.3Hz), 7.70 (1H, d, J=2.3Hz), 8.00 (1H, d, J=8.8Hz), 8.30-8.35 (1H, m), 10.00 (1H, s)【０１４４】
参考例５
２−クロロ−１−(２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−クロロベンズイミダゾール（７．５ｇ）とＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（１８．３ｍＬ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）中に懸濁し、１時間８０℃にて加熱撹拌した。室温まで放冷し、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル（１７．９ｍＬ）を加え、１５分間撹拌した。反応混合物に１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−リボフラノース（１７．３ｇ）を加え、６時間室温で撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン=１／１０）にて精製して標記化合物（１２．４ｇ）を得た。【０１４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
2.05 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.22 (3H, s), 4.30-4.60 (3H, m), 5.51 (1H, dd, J=4.0Hz, 6.6Hz), 5.65 (1H, dd, J=6.6Hz, 7.3Hz), 6.24, (1H, J=7.3Hz), 7.20-7.40 (2H, m), 7.61 (1H, d, J=7.4Hz), 7.71 (1H, d, J=7.4Hz)【０１４６】
参考例６
２−アジド−１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−クロロ−１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（１．１ｇ）を加えて１００℃にて２４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）して標記化合物（０．４５ｇ）を得た。【０１４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
2.06 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.19 (3H, s), 4.30-4.50 (3H, m), 5.51 (1H, dd, J=4.1Hz, 6.5Hz), 5.70 (1H, dd, J=6.5Hz, 6.7Hz), 5.59 (1H, d, J=6.7Hz), 7.15-7.35 (2H, m), 7.47 (1H, d, J=8.0Hz), 7.63 (1H, d, J=8.0Hz)【０１４８】
参考例７
２−アミノ−１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−アジド−１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１００ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、触媒量の１０％パラジウム炭素末を加え、水素雰囲気下室温にて１時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧下留去して標記化合物（９７ｍｇ）を得た。【０１４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
1.99 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.17 (3H, s), 4.27-4.43 (2H, m), 4.55-4.68 (1H, m), 5.07 (2H, brs), 5.43 (1H, dd, J=3.7Hz, 6.6Hz), 5.57 (1H, dd, J=6.6Hz, 7.5Hz), 6.04 (1H, d, J=7.5Hz), 7.08 (1H, t, J=7.8Hz), 7.15 (1H, t, J=7.8Hz), 7.21 (1H, d, J=7.8Hz), 7.42 (1H, d, J=7.8Hz)【０１５０】
参考例８
２−｛〔６−（３−クロロプロポキシ）ナフタレン−２−イルメチル〕アミノ｝−1−(２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−アミノ−１−(２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．１９ｇ）と６−（３−クロロプロポキシ）ナフタレン−２−カルバルデヒド（１．１８ｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に懸濁させ、７０℃にて２０時間撹拌した。氷冷撹拌下トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１７ｇ）を加え、１６時間室温で撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）することにより、標記化合物（０．３２ｇ）を得た。【０１５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
1.61 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.24-2.37 (2H, m), 3.80 (2H, t, J=6.2Hz), 4.13-4.52 (5H, m), 4.90 (2H, d, J=5.5Hz), 5.30-5.50 (2H, m), 5.61 (1H, dd, J=6.7Hz, 7.3Hz), 6.04 (1H, d, J=7.3Hz), 7.00-7.25 (5H, m), 7.40-7.55 (2H, m), 7.65-7.80 (3H, m)【０１５２】
参考例８と同様の方法で、対応する原料化合物を用いて下記の化合物を合成した。【０１５３】
２−｛〔６−（３−クロロプロポキシ）ベンゾフラン−２−イルメチル〕アミノ｝−1−(２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
1.97 (3H, s), 2.00 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.20-2.30 (2H, m), 3.70-3.80 (2H, m), 4.10-4.20 (2H, m), 4.25-4.40 (2H, m), 4.55-4.65 (1H, m), 4.75-4.95 (2H, m), 5.35-5.45 (1H, m), 5.50-5.70 (2H, m), 6.04 (1H, d, J=7.7Hz), 6.63 (1H, s), 6.80-6.85 (1H, m), 6.95-7.20 (4H, m), 7.30-7.30 (1H, m), 7.45-7.55 (1H, m)【０１５４】
２−｛〔７−（３−クロロプロポキシ）ベンゾ［b］チオフェン−２−イルメチル〕アミノ｝−1−(２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
1.87 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.25-2.40 (2H, m), 3.81 (2H, t, J=6.4Hz), 4.20-4.40 (4H, m), 4.50-4.60 (1H, m), 4.95-5.10 (2H, m), 5.35-5.45 (1H, m), 5.50-5.70 (2H, m), 6.04 (1H, d, J=7.4Hz), 6.70-6.80 (1H, m), 7.00-7.40 (6H, m), 7.50-7.60 (1H, m)【０１５５】
２−｛〔６−（３−クロロプロポキシ）ベンゾ［b］チオフェン−２−イルメチル〕アミノ｝−1−(２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
1.84 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.20-2.30 (2H, m), 3.76 (2H, t, J=6.4Hz), 4.16 (2H, t, J=5.9Hz), 4.20-4.40 (2H, m), 4.50-4.60 (1H, m), 4.90-5.05 (2H, m), 5.35-5.45 (1H, m), 5.50-5.65 (2H, m), 6.03 (1H, d, J=7.8Hz), 6.95 (1H, dd, J=8.7Hz, 2.2Hz), 7.05-7.40 (5H, m), 7.45-7.65 (2H, m)【０１５６】
実施例１
２−｛〔６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ナフタレン−２−イルメチル〕アミノ｝−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール【０１５７】
【化１３】
2006115137.tif 000014
【０１５８】
２−｛〔６−（３−クロロプロポキシ）ナフタレン−２−イルメチル〕アミノ｝−１−（２，３，５−トリ−O−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．１２ｇ）、ヨウ化ナトリウム（０．０９ｇ）をアセトン（１５ｍＬ）に懸濁し、１６時間加熱還流した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣と５０％ジメチルアミン水溶液（０．１４ｍｌ）、炭酸カリウム（０．１０ｇ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に懸濁し、７０℃にて１６時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に酢酸（１ｍＬ）を加え、減圧下濃縮した。得られた残渣を逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製ＣＡＰＳＥＬＬ  ＰＡＣ  Ｃ１８ＵＧ８０、５μｍ、２０×５０ｍｍ、流速３０ｍＬ／分リニアグラジェント、水／メタノール＝７０／３０〜１０／９０）にて精製することにより、標記化合物（０．０６ｇ）を得た。【０１５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
1.80-1.96 (2H, m), 2.14 (6H, s), 2.38 (2H, t, J=7.1Hz), 3.60-3.78 (2H, m), 3.95-4.20 (4H, m), 4.40-4.50 (1H, m), 4.60-4.80 (2H, m), 5.83 (1H, d, J=7.2Hz), 6.80-7.00 (2H, m), 7.08-7.35 (4H, m), 7.43-7.60 (2H, m), 7.70-7.80 (3H, m)【０１６０】
実施例２〜１７
対応する実施例１と同様の方法で対応する原料化合物を用いて表１に示す実施例２〜１７の化合物を合成した。【０１６１】
【表１】
2006115137.tif 000015
2006115137.tif 000016
2006115137.tif 000017
2006115137.tif 000018
【０１６２】
実施例１８
２−〔（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）アミノ〕−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール【０１６３】
【化１４】
2006115137.tif 000019
【０１６４】
２−アミノ−１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．１ｇ）と１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド（０．０７ｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に懸濁させ、室温にて１３時間撹拌した。反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１１ｇ）を加え、２４時間室温で撹拌した。反応混合物に水を加えた後、減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に酢酸（１ｍＬ）を加え、減圧下濃縮した。得られた残渣を逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製ＣＡＰＳＥＬＬ  ＰＡＣ  Ｃ１８ＵＧ８０、５μｍ、２０×５０ｍｍ、流速３０ｍＬ／分リニアグラジェント、水／メタノール＝７０／３０〜１０／９０）にて精製することにより、標記化合物（０．０１ｇ）を得た。【０１６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
3.70-3.85 (2H, m), 4.05-4.25 (2H, m), 4.50-4.80 (3H, m), 5.94 (1H, d, J=7.5Hz), 6.80 (1H, d, J=3.0Hz), 6.95-7.40 (7H, m), 7.55-7.60 (1H, m)【０１６６】
実施例１９〜２４
実施例１８と同様の方法で対応する原料化合物を用いて表２の化合物を合成した。【０１６７】
【表２】
2006115137.tif 000020
【０１６８】
参考例、実施例に準じて、対応する原料化合物を用いて表３の化合物を合成することができる。【０１６９】
【表３】
2006115137.tif 000021
【０１７０】
試験例１
ヒトＣＮＴ２のｃＤＮＡクローニングと発現プラスミドの作製
ヒトＣＮＴ２ｃＤＮＡは、ヒト腎臓ｃＤＮＡ(クロンテック（CLONTECH）社製)を用いたＰＣＲ増幅によって得た。ＰＣＲ反応液は、1μＬｃＤＮＡ、２ユニッツ・プラチナタック・ＤＮＡポリメラーゼ  ハイフィデリティー（units Platinum taq DNA polymerase high fidelity／インビトロジェン(Invitrogen)社製）、1μＭプライマー（フォワード：5'-AGG AGC CAG AGG GAA TCA AT-3'、リバース：5'-ACA TCT TGG TGA GTG AGT TG-3'）を用いて調製した。増幅は、９４℃２分で加熱後、１サイクル、９４℃３０秒、５８℃３０秒、６８℃３分、３２サイクルで行い、ＰＣＲ  ＩＩ−ＴＯＰＯベクター（インビトロジェン(Invitrogen)社製）に組み込んだ。作製したプラスミドを鋳型として、制限酵素付加したプライマーを用いてＰＣＲ反応を行った。ＰＣＲ反応液は、１００ｎｇプラスミド、２ユニッツ・パイロベスト  ＤＮＡポリメラーゼ（units Pyrobest DNA polymerase／タカラ(Takara)社製）、３３０ｎＭプライマー（フォワード：5'-CCG CTC GAG AGG AGC CAG AGG GAA TCA AT-3'、リバース：5'-CGT CTA GAA CAT CTT GGT GAG TGA GTT G-3'）を用いて調製した。増幅は、９５℃３分で加熱後、１サイクル、９８℃１０秒、６０℃３０秒、７２℃１分、１５サイクル、７２℃７分、１サイクルで行い、ＰＣＩ−ネオ・マンマリアン・エクスプレッションベクター（neo mammalian expression vector／プロメガ（Promega）社製）に組み込んだ。クローニングしたヒトＣＮＴ２アミノ酸配列は、既に報告されているヒトＣＮＴ２アミノ酸配列(NCBI Accession No.AAC51930)に対し、Ｐ２２Ｌ(コドンCCGがCTG)、Ｓ４５Ｃ(コドンAGCがTGC)、Ｉ１６０Ｍ(コドンATAがATG)へと置換している。【０１７１】
試験例２
ヒトＣＮＴ２一過性発現細胞の調製
ヒトＣＮＴ２発現プラスミドをリポフェクション法によりＣＯＳ−７細胞(RIKEN CELL BANK RCB0539)に導入した。リポフェクション試薬はリポフェクタミン２０００（LIPOFECTAMINE 2000／インビトロジェン(Invitrogen)社製）を用いた。ＣＯＳ−７細胞を１ｍＬあたり５ｘ１０５個となるよう１０％ウシ胎児血清（三光純薬製）含有Ｄ−ＭＥＭ培地（インビトロジェン(Invitrogen)社製）に懸濁し、これをコラーゲンコート９６穴プレート（岩城硝子製）の１穴あたり１００μＬずつ分注し、２時間、３７℃、５％  ＣＯ2条件下にて培養を行った。１穴あたり０．６μＬのリポフェクタミン２０００を２５μＬのＯＰＴＩ−ＭＥＭ（インビトロジェン(Invitrogen)社製）で希釈し、室温で７分間静置する（以下Ｌｉｐｏ  ２０００−ＯＰＴＩとする）。１穴あたり０．３μｇのプラスミドを２５μＬのＯＰＴＩ−ＭＥＭ（インビトロジェン(Invitrogen)社製）で希釈し、Ｌｉｐｏ  ２０００−ＯＰＴＩに加えて穏やかに混和し３０分間静置した後、１穴あたり５０μＬずつ細胞培養液に添加し、３７℃、５％  ＣＯ２の条件下２日間培養し、取り込み阻害活性の測定に供した。【０１７２】
試験例３
イノシン取り込み阻害活性の測定
「取り込み用緩衝液」は１４０ｍＭ塩化ナトリウム、２ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化カルシウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１０ｍＭヘペス（ＨＥＰＥＳ）２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル〕エタンスルホン酸、５ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、５ｍＭグルコースを含む緩衝液ｐＨ７．４に、イノシンの非放射ラベル体（和光純薬社製）と１４Ｃラベル体（室町薬品）のイノシンの最終濃度が１０μＭとなるように混和し添加した。基礎取り込み測定用には塩化ナトリウムに替えて１４０ｍＭの塩化コリンを含む「基礎取り込み測定用緩衝液」を調製した。測定時には取り込み用緩衝液及び基礎取り込み測定用緩衝液には、ＮＢＭＰＲを最終濃度が１０μＭとなるように加えた。化合物の阻害活性を測定する場合には、ジメチルスルフォキシドに溶解した後、取り込み用緩衝液にて適宜希釈し測定用緩衝液とした。ヒトＣＮＴ２一過性発現細胞の培地を除去し、前処置用緩衝液（イノシン、グルコースを含まない基礎取り込み測定用緩衝液）を１穴あたり２００μＬ加え、３７℃で１０分間静置した。同一操作をもう１度繰り返した後、前処置用緩衝液を除去し、測定用緩衝液及び基礎取り込み測定用緩衝液を１穴当たり７５μＬずつ加え３７℃で静置した。３０分後に測定用緩衝液、基礎取り込み測定用緩衝液を除去し、１穴当たり２００μＬの洗浄用緩衝液（１０μＭ非放射ラベル体イノシンを含む基礎取り込み測定用緩衝液）で２回洗浄した。１穴当たり７５μＬの０．２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムで細胞を溶解し、その液をピコプレート（パーキンエルマー（Perkin Elmer）社製）に移した。１５０μＬのマイクロシンチ４０（パーキンエルマー（Perkin Elmer）社製）を加えて混和し、シンチレーションカウンター（パーキンエルマー（Perkin Elmer）社製）にて放射活性を計測した。対照群の取り込みから基礎取り込み量を差し引いた値を１００％として、試験化合物の各濃度におけるイノシンの取り込み量を算出した。試験化合物がイノシンの取りこみを５０％阻害する濃度（ＩＣ５０値）をロジットプロットにより算出した。結果は表４に示す通りである。【０１７３】
【表４】
2006115137.tif 000022
【産業上の利用可能性】
【０１７４】
本発明の一般式（Ｉ）で表される２−アミノベンズイミダゾール誘導体もしくはそのプロドラッグ又は薬理学的に許容される塩は、優れたＣＮＴ阻害活性を発現し、血漿尿酸値上昇を顕著に抑制することができる。それ故、血漿尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬として有用である。
【配列表】
2006115137000001.app
【国際調査報告】
2006115137.tif 000027
2006115137.tif 000028
2006115137.tif 000029
2006115137.tif 000030
2006115137.tif 000031
2006115137.tif 000032
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