(57)【要約】  この出願は、医薬の分野に属する。  具体的には、ゲル化しやすい薬効成分を含む固形製剤において、表面改質剤、及び酸または塩基を併せて含有せしめることを特徴とするものである。  かかる特徴点を具備することにより、上記薬効成分を含む固形製剤において、その崩壊性、製造性や安定性を向上せしめることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゲル化しやすい薬効成分、表面改質剤、および酸または塩基を含有する固形製剤。
【請求項２】
ゲル化しやすい薬効成分が、フリー体になったときに超難溶性である化合物の塩である請求項１記載の固形製剤。
【請求項３】
ゲル化しやすい薬効成分が両性または塩基性化合物の塩であり、酸または塩基が酸である請求項１記載の固形製剤。
【請求項４】
塩が、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アルギニン、リジン、またはオルニチンとの塩である請求項２記載の固形製剤。
【請求項５】
両性もしくは塩基性化合物またはその塩が、式（Ｉ）：
【化１】
2006059716.tif 000012
［式中、Ｒ１は置換されていてもよい５〜６員環を示し、
Ｘ１は結合手または直鎖部分を構成する原子数が１ないし４個である２価の基を示し、
環Ａは置換されていてもよい５ないし６員環を示し、環Ｂは置換されていてもよい８〜１０員環を示し、
Ｅ１およびＥ４はそれぞれ置換されていてもよい炭素原子または置換されていてもよい窒素原子を示し、
Ｅ２およびＥ３はそれぞれ置換されていてもよい炭素原子、置換されていてもよい窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または酸素原子を示し、
ａおよびｂはそれぞれ単結合または二重結合であることを示し、
Ｘ２は直鎖部分を構成する原子数が１ないし４個である２価の基を示し、
Ｚ１は結合手または２価の環状基を示し、
Ｚ２は結合手または２価の基を示し、
Ｒ２は（１）置換されていてもよく、窒素原子が４級アンモニウム化またはオキシド化されていてもよいアミノ基、（２）置換されていてもよく、環構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有していてもよく、窒素原子が４級アンモニウム化またはオキシド化されていてもよい含窒素複素環基、（３）式
【化２】
2006059716.tif 000013
（式中、ｋは０または１を示し、ｋが０の時、燐原子はホスホニウム塩を形成していてもよく、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ５およびＲ６は互いに結合して隣接する燐原子とともに環状基を形成していてもよい）で表される基、（４）置換されていてもよいアミジノ基または（５）置換されていてもよいグアニジノ基を示す。］で表される化合物またはその塩である請求項１記載の固形製剤。
【請求項６】
酸または塩基が固体である請求項１記載の固形製剤。
【請求項７】
酸がカルボン酸、スルホン酸、酸性多糖または酸性アミノ酸である請求項１記載の固形製剤。
【請求項８】
酸がカルボン酸である請求項１記載の固形製剤。
【請求項９】
カルボン酸がフマル酸、アジピン酸、リンゴ酸、酢酸、酒石酸、コハク酸またはクエン酸である請求項８記載の固形製剤。
【請求項１０】
カルボン酸がクエン酸である請求項９記載の固形製剤。
【請求項１１】
ゲル化しやすい薬効成分１重量部に対し、酸または塩基を０．１〜２０重量部含有する請求項１記載の固形製剤。
【請求項１２】
ゲル化しやすい薬効成分１重量部に対し、表面改質剤を０．０５〜２０重量部含有する請求項１記載の固形製剤。
【請求項１３】
錠剤である請求項１記載の固形製剤。
【請求項１４】
被覆剤である請求項１記載の固形製剤。
【請求項１５】
酸または塩基の含有率が全体の２〜８５％（ｗ／ｗ）である請求項１記載の固形製剤。
【請求項１６】
酸または塩基の含有率が素錠の２〜８５％（ｗ／ｗ）である請求項１記載の固形製剤。
【請求項１７】
さらにタルクまたは／およびステアリン酸マグネシウムを含有する請求項１記載の固形製剤。
【請求項１８】
ゲル化しやすい薬効成分、表面改質剤、および酸または塩基を含有する固形製剤の製造方法であって、少なくとも当該酸または当該塩基が予め軽質無水ケイ酸と混合されていることを特徴とする製造方法。
【請求項１９】
表面改質剤の平均粒子径が、ゲル化しやすい薬効成分の粉末の平均粒子径に対し、１／５以下である請求項１８記載の製造方法。
【請求項２０】
表面改質剤の平均粒子径が、酸または塩基の粉末の平均粒子径に対し、１／５以下である請求項１８記載の製造方法。
【請求項２１】
表面改質剤の平均粒子径が、約５ｎｍ〜５μｍである請求項１８記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は固形製剤、より詳細にはゲル化し易い薬効成分を含有する固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬効成分の中には、ゲル化し易いものが存在する。このような薬効成分を含有する固形製剤は、薬効成分の体内への吸収速度が著しく低下する。これは、通常であれば、固形製剤を経口投与した場合には、固形製剤は胃腸内で崩壊し、薬効成分が溶出して体内に吸収されるのに対し、ゲル化し易い薬効成分を含有する固形製剤を経口投与した場合には、薬効成分がゲル化することにより、固形製剤の崩壊が妨げられることによるものである。
本発明者らは、上記の問題を解決すべく鋭意研究を行った結果、ゲル化し易い薬効成分を含有する固形製剤に酸または塩基を配合することによりゲル化を防止できることを見出した。
しかし、固形製剤に酸や塩基を配合すると、今度は酸や塩基の影響により製剤の崩壊性が損なわれてしまうこと、および打錠工程において障害が生じること（具体的には杵に錠剤が付着すること）により製剤の製造性が損なわれることが明らかになった。また、固形製剤に酸や塩基を配合した場合は、製剤が潮解性、吸湿性をもち、製剤の安定性が損なわれる問題が生じる。
そこで、本発明者らは、さらに検討を行った結果、酸または塩基に加えて、表面改質剤を配合することにより、これらの問題を解決できることを見出した。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、ゲル化し易い薬効成分を含有する固形製剤において、当該固形製剤の崩壊性を向上させることを目的とする。
本発明は、ゲル化し易い薬効成分を含有する固形製剤において、当該固形製剤の溶出性を向上させることをさらなる目的とする。
本発明は、固形製剤の崩壊性を向上させた固形製剤において、製造性を向上させることをさらなる目的とする。
本発明は、固形製剤の崩壊性を向上させた固形製剤において、安定性を向上させることをさらなる目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、
［１］ゲル化しやすい薬効成分、表面改質剤、および酸または塩基を含有する固形製剤；
［２］ゲル化しやすい薬効成分が、フリー体になったときに超難溶性である化合物の塩である上記［１］記載の固形製剤；
［３］ゲル化しやすい薬効成分が両性または塩基性化合物の塩であり、酸または塩基が酸である上記［１］記載の固形製剤；
［４］塩が、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アルギニン、リジン、またはオルニチンとの塩である上記［２］記載の固形製剤；
［５］両性もしくは塩基性化合物またはその塩が、式（Ｉ）：
【化１】
2006059716.tif 000002
［式中、Ｒ１は置換されていてもよい５〜６員環を示し、
Ｘ１は結合手または直鎖部分を構成する原子数が１ないし４個である２価の基を示し、
環Ａは置換されていてもよい５ないし６員環を示し、環Ｂは置換されていてもよい８〜１０員環を示し、
Ｅ１およびＥ４はそれぞれ置換されていてもよい炭素原子または置換されていてもよい窒素原子を示し、
Ｅ２およびＥ３はそれぞれ置換されていてもよい炭素原子、置換されていてもよい窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または酸素原子を示し、
ａおよびｂはそれぞれ単結合または二重結合であることを示し、
Ｘ２は直鎖部分を構成する原子数が１ないし４個である２価の基を示し、
Ｚ１は結合手または２価の環状基を示し、
Ｚ２は結合手または２価の基を示し、
Ｒ２は（１）置換されていてもよく、窒素原子が４級アンモニウム化またはオキシド化されていてもよいアミノ基、（２）置換されていてもよく、環構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有していてもよく、窒素原子が４級アンモニウム化またはオキシド化されていてもよい含窒素複素環基、（３）式
【化２】
2006059716.tif 000003
（式中、ｋは０または１を示し、ｋが０の時、燐原子はホスホニウム塩を形成していてもよく、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ５およびＲ６は互いに結合して隣接する燐原子とともに環状基を形成していてもよい）で表される基、（４）置換されていてもよいアミジノ基または（５）置換されていてもよいグアニジノ基を示す。］で表される化合物またはその塩である上記［１］記載の固形製剤；
［６］酸または塩基が固体である上記［１］記載の固形製剤；
［７］酸がカルボン酸、スルホン酸、酸性多糖または酸性アミノ酸である上記［１］記載の固形製剤；
［８］酸がカルボン酸である上記［１］記載の固形製剤；
［９］カルボン酸がフマル酸、アジピン酸、リンゴ酸、酢酸、酒石酸、コハク酸またはクエン酸である上記［８］記載の固形製剤；
［１０］カルボン酸がクエン酸である上記［９］記載の固形製剤；
［１１］ゲル化しやすい薬効成分１重量部に対し、酸または塩基を０．１〜２０重量部含有する上記［１］記載の固形製剤；
［１２］ゲル化しやすい薬効成分１重量部に対し、表面改質剤を０．０５〜２０重量部含有する上記［１］記載の固形製剤；
［１３］錠剤である上記［１］記載の固形製剤；
［１４］被覆剤である上記［１］記載の固形製剤；
［１５］酸または塩基の含有率が全体の２〜８５％（ｗ／ｗ）である上記［１］記載の固形製剤；
［１６］酸または塩基の含有率が素錠の２〜８５％（ｗ／ｗ）である上記［１］記載の固形製剤；
［１７］さらにタルクまたは／およびステアリン酸マグネシウムを含有する上記［１］記載の固形製剤；
［１８］ゲル化しやすい薬効成分、表面改質剤、および酸または塩基を含有する固形製剤の製造方法であって、少なくとも当該酸または塩基が予め軽質無水ケイ酸と混合されていることを特徴とする製造方法；
［１９］表面改質剤の平均粒子径が、ゲル化しやすい薬効成分の粉末の平均粒子径に対し、１／５以下である上記［１８］記載の製造方法；
［２０］表面改質剤の平均粒子径が、酸または塩基の粉末の平均粒子径に対し、１／５以下である上記［１８］記載の製造方法；および
［２１］表面改質剤の平均粒子径が、約５ｎｍ〜５μｍである上記［１８］記載の製造方法等を提供するものである。
【発明の効果】
【０００５】
本発明によれば、ゲル化し易い薬効成分を含有する固形製剤において、当該固形製剤の崩壊性を向上させることができる。
本発明によれば、ゲル化し易い薬効成分を含有する固形製剤において、当該固形製剤の溶出性を向上させることができる。
本発明によれば、固形製剤の崩壊性を向上させた固形製剤において、当該固形製剤の製造性を向上させることができる。
本発明によれば、固形製剤の崩壊性を向上させた固形製剤において、当該固形製剤の安定性を向上させることができる。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】化合物Ａの溶出率を示すグラフである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本明細書中、「ゲル化し易い薬効成分」とは、水存在化、すなわち、例えば飲料水等の水、または唾液および胃液等の体液に曝された場合にゲル化し易い薬効成分をいう。
本発明の適用に適した「ゲル化し易い薬効成分」としては、フリー体で超難溶性である化合物の塩が挙げられる。ここで、「超難溶性」とは、その化合物が、生体内への投与によって、曝されうるいずれかの環境下で、１０−３ｍｇ／ｍＬ以下、好ましくは１０−４ｍｇ／ｍＬ以下、更に好ましくは１０−５ｍｇ／ｍＬ以下の溶解度を示す性質をいう。かかる化合物がゲル化し易い性質を示すには、その塩が、そのフリー体よりも高い溶解度を示す必要がある。両者の溶解度差が大きい（例えば、１０００倍、好ましくは１００００倍、更に好ましくは１０００００倍）ほど、その化合物はゲル化し易い傾向を示す。
薬効成分の溶解度は、具体的には、２０℃の条件下で１０ｍｇの薬効成分を１０ｍＬの精製水に懸濁し、その後濾過し、精製水中に溶解した薬効成分について高速液体クロマトグラフィーによりその含有量を測定して求めることができる。【０００８】
ここで、塩の具体例としては、例えば、無機塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩）、有機塩基（例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）との塩、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸）との塩、有機酸（例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸）との塩、塩基性（例えばアルギニン、リジン、オルニチン）または酸性アミノ酸（アスパラギン酸、グルタミン酸）との塩などが挙げられる。【０００９】
「ゲル化し易い薬効成分」としては、例えば、国際公開０３／０５５５２５号パンフレットに開示され、当該パンフレットに記載の方法等により製造可能な公知化合物である式（Ｉ）：
【化３】
2006059716.tif 000004
［式中、Ｒ１は置換されていてもよい５〜６員環を示し、
Ｘ１は結合手または直鎖部分を構成する原子数が１ないし４個である２価の基を示し、
環Ａは置換されていてもよい５ないし６員環を示し、環Ｂは置換されていてもよい８〜１０員環を示し、
Ｅ１およびＥ４はそれぞれ置換されていてもよい炭素原子または置換されていてもよい窒素原子を示し、
Ｅ２およびＥ３はそれぞれ置換されていてもよい炭素原子、置換されていてもよい窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または酸素原子を示し、
ａおよびｂはそれぞれ単結合または二重結合であることを示し、
Ｘ２は直鎖部分を構成する原子数が１ないし４個である２価の基を示し、
Ｚ１は結合手または２価の環状基を示し、
Ｚ２は結合手または２価の基を示し、
Ｒ２は（１）置換されていてもよく、窒素原子が４級アンモニウム化またはオキシド化されていてもよいアミノ基、（２）置換されていてもよく、環構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有していてもよく、窒素原子が４級アンモニウム化またはオキシド化されていてもよい含窒素複素環基、（３）式
【化４】
2006059716.tif 000005
（式中、ｋは０または１を示し、ｋが０の時、燐原子はホスホニウム塩を形成していてもよく、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ５およびＲ６は互いに結合して隣接する燐原子とともに環状基を形成していてもよい）で表される基、（４）置換されていてもよいアミジノ基または（５）置換されていてもよいグアニジノ基を示す。］で表される化合物の塩が挙げられる。【００１０】
以下、本明細書中において、ハロゲンの例は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を包含する。
上記式［Ｉ］中、Ｒ１で示される「置換されていてもよい５〜６員環基」の「５〜６員環」としては、ベンゼンなどの６員の芳香族炭化水素、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタンジエン、シクロヘキサンジエンなどの５〜６員の脂肪族炭化水素、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアゾールなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１〜２種のヘテロ原子１〜４個を含有する５〜６員の芳香族複素環、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジチオラン、オキサチオラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、オキサジン、オキサジアジン、チアジン、チアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピランなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１〜２種のヘテロ原子１〜４個を含有する５〜６員の非芳香族複素環などから水素原子１個を除いて形成される基などが挙げられるが、なかでも、「５〜６員環」としては、ベンゼン、フラン、チオフェン、ピリジン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン（好ましくは、６員環）などが好ましく、とりわけベンゼンが好ましい。
Ｒ１で示される「置換されていてもよい５〜６員環基」の「５〜６員環」が有していてもよい「置換基」としては、例えば、ハロゲン、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基（硫黄原子は酸化されていてもよく、置換されていてもよいスルフィニル基または置換されていてもよいスルホニル基を形成していてもよい）、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよい芳香族基などが用いられる。
Ｒ１の置換基としてのハロゲンの例としては、上記のものが挙げられ、とりわけフッ素および塩素が好ましい。【００１１】
Ｒ１の置換基としての置換されていてもよいアルキルにおけるアルキルとしては、直鎖状または分枝状の炭素数１〜１０のアルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのＣ１−１０アルキル、好ましくは低級（Ｃ１−６）アルキルが挙げられる。該置換されていてもよいアルキルにおける置換基としては、ハロゲン、ニトロ、シアノ、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、Ｃ１−４アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５〜６員の環状アミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノＣ１−４アルキルカルバモイル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ（例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシなど）、ホルミル、Ｃ２−４アルカノイル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。
Ｒ１の置換基としての置換されていてもよいシクロアルキルにおけるシクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ３−７シクロアルキルなどが挙げられる。該置換されていてもよいシクロアルキルにおける置換基としては、ハロゲン、ニトロ、シアノ、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、Ｃ１−４アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５〜６員の環状アミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノＣ１−４アルキルカルバモイル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ（例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシなど）、ホルミル、Ｃ２−４アルカノイル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。【００１２】
Ｒ１の置換基としての置換されていてもよい水酸基における置換基としては、（１）置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのＣ１−１０アルキル、好ましくは低級（Ｃ１−６）アルキルなどが挙げられる）；
（２）置換されていてもよく、ヘテロ原子を含有していてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ３−７シクロアルキル；テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニルなどの１〜２個のヘテロ原子を含有する飽和の５〜６員複素環基など（好ましくはテトラヒドロピラニルなど）；などが挙げられる）；
（３）置換されていてもよいアルケニル（例えば、アリル（ａｌｌｙｌ）、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニルなど炭素数２〜１０のアルケニル、好ましくは低級（Ｃ２−６）アルケニルなどが挙げられる）；
（４）置換されていてもよいシクロアルケニル（例えば、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチルなど炭素数３〜７のシクロアルケニルなどが挙げられる）；
（５）置換されていてもよいアラルキル（例えば、フェニル−Ｃ１−４アルキル（例、ベンジル、フェネチルなど）などが挙げられる）；
（６）ホルミルまたは置換されていてもよいアシル（例えば、炭素数２〜４のアルカノイル（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど）、炭素数１〜４のアルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられる）；
（７）置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられる）などの置換基が挙げられ、
上記した（１）置換されていてもよいアルキル、（２）置換されていてもよいシクロアルキル、（３）置換されていてもよいアルケニル、（４）置換されていてもよいシクロアルケニル、（５）置換されていてもよいアラルキル、（６）置換されていてもよいアシル、および（７）置換されていてもよいアリールが有していてもよい置換基としては、ハロゲン、ニトロ、シアノ、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、Ｃ１−４アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５〜６員の環状アミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノＣ１−４アルキルカルバモイル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル（例、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど；好ましくはハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ）、ホルミル、Ｃ２−４アルカノイル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）、置換されていてもよい５〜６員の芳香族複素環〔例、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアゾールなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１〜２種のヘテロ原子１〜４個を含有する５〜６員の芳香族複素環など；該複素環が有していてもよい置換基としては、ハロゲン、ニトロ、シアノ、水酸基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル（例、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、ホルミル、Ｃ２−４アルカノイル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。〕などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。【００１３】
Ｒ１の置換基としての置換されていてもよいチオール基における置換基としては、上記した「Ｒ１の置換基としての置換されていてもよい水酸基における置換基」と同様なものが挙げられるが、なかでも
（１）置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのＣ１−１０アルキル、好ましくは低級（Ｃ１−６）アルキルなどが挙げられる）；
（２）置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ３−７シクロアルキルなどが挙げられる）；
（３）置換されていてもよいアラルキル（例えば、フェニル−Ｃ１−４アルキル（例、ベンジル、フェネチルなど）などが挙げられる）；
（４）置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル、ナフチルなど）が挙げられるなどが好ましく、
上記した（１）置換されていてもよいアルキル、（２）置換されていてもよいシクロアルキル、（３）置換されていてもよいアラルキル、および（４）置換されていてもよいアリールが有していてもよい置換基としては、ハロゲン、ニトロ、シアノ、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、Ｃ１−４アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５〜６員の環状アミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノＣ１−４アルキルカルバモイル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ（例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシなど）、ホルミル、Ｃ２−４アルカノイル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。【００１４】
Ｒ１の置換基としての置換されていてもよいアミノ基の置換基としては、上記した「Ｒ１の置換基としての置換されていてもよい水酸基における置換基」と同様な置換基を１〜２個有していてもよいアミノ基などが挙げられるが、なかでも（１）置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのＣ１−１０アルキル、好ましくは低級（Ｃ１−６）アルキルなどが挙げられる）；
（２）置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ３−７シクロアルキルなどが挙げられる）；
（３）置換されていてもよいアルケニル（例えば、アリル（ａｌｌｙｌ）、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニルなど炭素数２〜１０のアルケニル、好ましくは低級（Ｃ２−６）アルケニルなどが挙げられる）；
（４）置換されていてもよいシクロアルケニル（例えば、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチルなど炭素数３〜７のシクロアルケニルなどが挙げられる）；
（５）ホルミルまたは置換されていてもよいアシル（例えば、炭素数２〜４のアルカノイル（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど）、炭素数１〜４のアルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられる）；
（６）置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられる）などが好ましく、
上記した（１）置換されていてもよいアルキル、（２）置換されていてもよいシクロアルキル、（３）置換されていてもよいアルケニル、（４）置換されていてもよいシクロアルケニル、（５）置換されていてもよいアシル、および（６）置換されていてもよいアリールが有していてもよい置換基としては、ハロゲン、ニトロ、シアノ、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、Ｃ１−４アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５〜６員の環状アミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノＣ１−４アルキルカルバモイル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ（例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシなど）、ホルミル、Ｃ２−４アルカノイル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。
また、Ｒ１の置換基としての置換されていてもよいアミノ基は、アミノ基の置換基同士が結合して、環状アミノ基（例えば、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５〜６員環の環構成窒素原子から水素原子１個を除いて形成され、窒素原子上に結合手を有する環状アミノ基など）を形成していてもよい。該環状アミノ基は、置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、ハロゲン、ニトロ、シアノ、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、Ｃ１−４アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５〜６員の環状アミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノＣ１−４アルキルカルバモイル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ（例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシなど）、ホルミル、Ｃ２−４アルカノイル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。【００１５】
Ｒ１の置換基としての置換されていてもよいアシルとしては、
（１）水素、
（２）置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのＣ１−１０アルキル、好ましくは低級（Ｃ１−６）アルキルなどが挙げられる）；
（３）置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ３−７シクロアルキルなどが挙げられる）；
（４）置換されていてもよいアルケニル（例えば、アリル（ａｌｌｙｌ）、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニルなど炭素数２〜１０のアルケニル、好ましくは低級（Ｃ２−６）アルケニルなどが挙げられる）；
（５）置換されていてもよいシクロアルケニル（例えば、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチルなど炭素数３〜７のシクロアルケニルなどが挙げられる）；
（６）置換されていてもよい５〜６員の単環の芳香族基（例えば、フェニル、ピリジルなどが挙げられる）などがカルボニル基またはスルホニル基と結合したもの（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル、クロトニル、２−シクロヘキセンカルボニル、ベンゾイル、ニコチノイル、メタンスルホニル、エタンスルホニル等）が挙げられ、上記した（２）置換されていてもよいアルキル、（３）置換されていてもよいシクロアルキル、（４）置換されていてもよいアルケニル、（５）置換されていてもよいシクロアルケニル、および（６）置換されていてもよい５〜６員の単環の芳香族基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン、ニトロ、シアノ、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、Ｃ１−４アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５〜６員の環状アミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノＣ１−４アルキルカルバモイル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ（例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシなど）、ホルミル、Ｃ２−４アルカノイル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。【００１６】
Ｒ１の置換基としてのエステル化されていてもよいカルボキシル基としては、
（１）水素、
（２）置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのＣ１−１０アルキル、好ましくは低級（Ｃ１−６）アルキルなどが挙げられる）；
（３）置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ３−７シクロアルキルなどが挙げられる）；
（４）置換されていてもよいアルケニル（例えば、アリル（ａｌｌｙｌ）、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニルなど炭素数２〜１０のアルケニル、好ましくは低級（Ｃ２−６）アルケニルなどが挙げられる）；
（５）置換されていてもよいシクロアルケニル（例えば、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチルなど炭素数３〜７のシクロアルケニルなどが挙げられる）；
（６）置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル、ナフチルなど）などがカルボニルオキシ基と結合したもの、好ましくはカルボキシル、低級（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ナフトキシカルボニルなど）などが挙げられ、上記した（２）置換されていてもよいアルキル、（３）置換されていてもよいシクロアルキル、（４）置換されていてもよいアルケニル、（５）置換されていてもよいシクロアルケニル、および（６）置換されていてもよいアリールが有していてもよい置換基としては、ハロゲン、ニトロ、シアノ、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、Ｃ１−４アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５〜６員の環状アミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノＣ１−４アルキルカルバモイル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ（例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシなど）、ホルミル、Ｃ２−４アルカノイル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。【００１７】
Ｒ１の置換基としての置換されていてもよい芳香族基における芳香族基としては、フェニル、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル等の５〜６員の同素または複素環芳香族基、ベンゾフラン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、キナゾリン、シンノリン、イミダゾピリジンなどの縮環複素環芳香族基などが挙げられる。これらの芳香族基の置換基としては、ハロゲン、ニトロ、シアノ、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、Ｃ１−４アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５〜６員の環状アミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノＣ１−４アルキルカルバモイル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル（例、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、ホルミル、Ｃ２−４アルカノイル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。
かかるＲ１の置換基は、１〜４個（好ましくは、１〜２個）同一または異なって環のいずれの位置に置換していてもよい。また、Ｒ１で示される「置換されていてもよい５〜６員環」の「５〜６員環」が２個以上の置換基を有する場合、これらのうち、２個の置換基が互いに結合して、例えば、低級（Ｃ１−６）アルキレン（例、トリメチレン、テトラメチレンなど）、低級（Ｃ１−６）アルキレンオキシ（例、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−など）、低級（Ｃ１−６）アルキレンチオ（例、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｓ−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−など）、低級（Ｃ１−６）アルキレンジオキシ（例、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−など）、低級（Ｃ１−６）アルキレンジチオ（例、−Ｓ−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−など）、オキシ低級（Ｃ１−６）アルキレンアミノ（例、−Ｏ−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−など）、オキシ低級（Ｃ１−６）アルキレンチオ（例、−Ｏ−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−など）、低級（Ｃ１−６）アルキレンアミノ（例、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−など）、低級（Ｃ１−６）アルキレンジアミノ（例、−ＮＨ−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−など）、チア低級（Ｃ１−６）アルキレンアミノ（例、−Ｓ−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−など）、低級（Ｃ２−６）アルケニレン（例、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−など）、低級（Ｃ４−６）アルカジエニレン（例、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−など）などを形成していてもよい。
さらに、Ｒ１の置換基２個が互いに結合して形成する２価の基は、Ｒ１で示される「置換されていてもよい５〜６員環」の「５〜６員環」が有していてもよい「置換基」と同様な置換基（ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基（硫黄原子は酸化されていてもよく、置換されていてもよいスルフィニル基または置換されていてもよいスルホニル基を形成していてもよい）、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよい芳香族基など）を１〜３個有していてもよい。
Ｒ１で示される「置換されていてもよい５〜６員環基」の「５〜６員環」が有していてもよい「置換基」としては、とりわけ、ハロゲン化または低級（Ｃ１−４）アルコキシ化されていてもよい低級（Ｃ１−４）アルキル（例、メチル、エチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、ブトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、ブトキシエチルなど）、ハロゲン化または低級（Ｃ１−４）アルコキシ化されていてもよい低級（Ｃ１−４）アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、プロポキシメトキシ、ブトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、プロポキシエトキシ、ブトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシプロポキシ、プロポキシプロポキシ、ブトキシプロポキシなど）、ハロゲン（例、フッ素、塩素など）、ニトロ、シアノ、１〜２個の低級（Ｃ１−４）アルキル、ホルミルまたは低級（Ｃ２−４）アルカノイルで置換されていてもよいアミノ（例、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ホルミルアミノ、アセチルアミノなど）、５〜６員の環状アミノ基（例、１−ピロリジニル、１−ピペラジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリノ、４−チオモルホリノ、１−イミダゾリル、４−テトラヒドロピラニルなど）などが挙げられる。【００１８】
Ｘ１およびＸ２で示される「直鎖部分を構成する原子数が１ないし４個である２価の基」としては、例えば、−（ＣＨ２）ａ’−［ａ’は１〜４の整数（好ましくは１〜２の整数）を示す］、−（ＣＨ２）ｂ’−Ｘ３−［ｂ’は０〜３の整数（好ましくは０〜１の整数）を示し、Ｘ３は置換されていてもよいイミノ基（例、低級（Ｃ１−６）アルキル、低級（Ｃ３−７）シクロアルキル、ホルミル、低級（Ｃ２−７）アルカノイル、低級（Ｃ１−６）アルコキシ−カルボニルなどで置換されていてもよいイミノ基など）、カルボニル基、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子（例、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ｍは０〜２の整数を示す）など）を示す］、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＳＯ２−ＮＨ−などが挙げられる。これらの基が環Ａまたは環Ｂと結合するのは、左右何れの結合手であってもよいが、Ｘ１の場合、右側の結合手を介して環Ａと結合するのが好ましく、Ｘ２の場合、左側の結合手を介して環Ｂと結合するのが好ましい。
Ｘ１としては、結合手、−（ＣＨ２）ｂ’−Ｏ−［ｂ’は０，１または２の整数（好ましくは０〜１の整数）を示す］、−Ｃ≡Ｃ−などが好ましく、結合手がさらに好ましい。
Ｘ２としては、−（ＣＨ２）ａ’−［ａ’は１〜２の整数を示す］、−（ＣＨ２）ｂ’−Ｘ３−［ｂ’は０〜１の整数を示し、Ｘ３は置換されていてもよいイミノ基、カルボニル基、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を示す］、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＳＯ２−ＮＨ−などが好ましく、−ＣＯ−ＮＨ−がさらに好ましい。
Ｘ１およびＸ２で示される２価の基は、任意の位置（好ましくは炭素原子上）に置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、直鎖部分を構成する２価の鎖に結合可能なものであればいずれでもよいが、例えば、低級（Ｃ１−６）アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなど）、低級（Ｃ３−７）シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）、ホルミル、低級（Ｃ２−７）アルカノイル（例、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど）、エステル化されていてもよいホスホノ基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、水酸基、オキソなどが挙げられ、好ましくは、炭素数１〜６の低級アルキル（好ましくは、Ｃ１−３アルキル）、水酸基、オキソなどが挙げられる。
該エステル化されていてもよいホスホノ基としては、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ８）  ［式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ水素、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数３〜７のシクロアルキル基を示し、Ｒ７およびＲ８は互いに結合して５〜７員環を形成していてもよい］で表されるものが挙げられる。
上記式中、Ｒ７およびＲ８で表される炭素数１〜６のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、炭素数３〜７のシクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、好ましくは、鎖状の炭素数１〜６の低級アルキル、さらに好ましくは炭素数１〜３の低級アルキルが挙げられる。Ｒ７およびＲ８としては、同一であっても異なっていてもよいが、同一であることが好ましい。また、Ｒ７およびＲ８は互いに結合して５〜７員環を形成する場合、Ｒ７とＲ８とが互いに結合して、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−で表される直鎖状のＣ２−４アルキレン側鎖を形成する。該側鎖は置換基を有していてもよく、例えばかかる置換基としては、水酸基、ハロゲンなどが挙げられる。【００１９】
該エステル化されていてもよいカルボキシル基のエステル化されたカルボキシル基としては、カルボキシル基と炭素数１〜６のアルキル基または炭素数３〜７のシクロアルキル基とが結合したもの、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。【００２０】
上記式［Ｉ］中、Ａで示される「置換されていてもよい５〜６員環」の「５〜６員環」としては、Ｃ５−６シクロアルカン（例、シクロペンタン、シクロヘキサン等）、Ｃ５−６シクロアルケン（例、１−シクロペンテン、２−シクロペンテン、３−シクロペンテン、２−シクロヘキセン、３−シクロヘキセン等）、Ｃ５−６シクロアルカジエン（例、２，４−シクロペンタジエン、２，４−シクロヘキサジエン、２，５−シクロヘキサジエン等）などの５〜６員の飽和または不飽和の脂環式炭化水素；ベンゼンなどの６員の芳香族炭化水素；酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む５〜６員の芳香族複素環、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環（脂肪族複素環）等；などが挙げられる。
ここで「芳香族複素環」としては、５〜６員の芳香族単環式複素環（例えばフラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、フラザン、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等）などが挙げられ、「非芳香族複素環」としては、例えばピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピラン、オキセピン、チエピン、アゼピン等の５〜６員の飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環（脂肪族複素環）など、あるいは上記した芳香族単環式複素環の一部または全部の二重結合が飽和した５〜６員の非芳香族複素環などが挙げられる。
Ａで示される「置換されていてもよい５〜６員環」の「５〜６員環」としては、５〜６員の芳香環が好ましく、さらにベンゼン、フラン、チオフェン、ピロール、ピリジン（好ましくは、６員環）などが好ましく、とりわけベンゼンが好ましい。
Ａで示される「置換されていてもよい５〜６員環」の「５〜６員環」が有していてもよい「置換基」としては、Ｒ１で示される「置換されていてもよい５〜６員環基」の「５〜６員環」が有していてもよい「置換基」と同様なものが挙げられる。また、かかるＡの置換基は、１〜４個（好ましくは、１〜２個）同一または異なって環のいずれの位置に置換していてもよく、Ｅ１およびＥ２で示される位置あるいはその他の位置の何れであっても、置換可能な位置であればいずれの位置に置換基を有していてもよい。
上記Ｒ３で示される「置換されていてもよい低級アルキル基」の低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどのＣ１−６アルキルなどが挙げられる。
上記Ｒ３で示される「置換されていてもよい低級アルコキシ基」の低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどのＣ１−６アルコキシが挙げられる。
該「置換されていてもよい低級アルキル基」および「置換されていてもよい低級アルコキシ基」が有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、水酸基、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルカノイルなどが挙げられる。
該モノ（低級アルキル）アミノおよびジ（低級アルキル）アミノが有する低級アルキルとしては、例えば、上記のＲ３で示される「置換されていてもよい低級アルキル基」の低級アルキル基と同様のものがあげられる。
該低級アルカノイルとしては、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、などＣ２−６アルカノイルが挙げられる。
上記Ｒ３で示される「ハロゲン原子」のとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。
なかでも、Ｒ３としては、置換されていてもよい低級Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子が好ましく、とりわけ置換されていてもよいメチル基、ハロゲン原子が好ましい。【００２１】
上記式［Ｉ］中、Ｂで示される「置換されていてもよい８〜１０員環」の「８〜１０員環」としては、例えば、式：
【化５】
2006059716.tif 000006
（式中、Ｙ’は２価の基を示し、他の記号は上記と同意義である）で表される、置換可能な任意の位置に置換基を有していてもよい８〜１０員環などが挙げられる。【００２２】
上記式中、Ｙ’で示される２価の基は、環Ｂが置換されていてもよい８〜１０員環を形成する２価の基を示し、例えば、
（１）−Ａｌｋａ１−Ｏ−Ａｌｋａ２−（Ａｌｋａ１およびＡｌｋａ２はそれぞれ結合手または炭素数１〜５の２価の直鎖状炭化水素基を示す。ただし、Ａｌｋａ１およびＡｌｋａ２の炭素数の和は５以下である）、
（２）−Ａｌｋｂ１−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ａｌｋｂ２−（ｍは０〜２の整数を示し、Ａｌｋｂ１およびＡｌｋｂ２はそれぞれ結合手または炭素数１〜５の２価の直鎖状炭化水素基を示す。ただし、Ａｌｋｂ１およびＡｌｋｂ２の炭素数の和は５以下である）、
（３）−Ａｌｋｄ１−（Ａｌｋｄ１は炭素数４〜６の２価の直鎖状炭化水素基を示す、
（４）−Ａｌｋｅ１−ＮＨ−Ａｌｋｅ２−（Ａｌｋｅ１およびＡｌｋｅ２はそれぞれ結合手または炭素数１〜５の２価の直鎖状炭化水素基を示す。ただし、Ａｌｋｅ１およびＡｌｋｅ２の炭素数の和は５以下である）、−Ａｌｋｅ６−Ｎ＝ＣＨ−Ａｌｋｅ７−、−Ａｌｋｅ７−ＣＨ＝Ｎ−Ａｌｋｅ６−、−Ａｌｋｅ６−Ｎ＝Ｎ−Ａｌｋｅ７−（Ａｌｋｅ６およびＡｌｋｅ７はそれぞれ結合手または炭素数１〜４の２価の直鎖状炭化水素基を示す。ただし、Ａｌｋｅ６およびＡｌｋｅ７の炭素数の和は４以下である）などが挙げられる。
これらの２価の直鎖状炭化水素基としては、例えば、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−ＣＨ＝、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）４−等が挙げられる。
Ｙ’として具体的には、例えば、−Ｏ−（ＣＨ２）３−、−Ｏ−（ＣＨ２）４−、−Ｏ−（ＣＨ２）５−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）３−（ｍは０〜２の整数を示す）、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）４−（ｍは０〜２の整数を示す）、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）５−（ｍは０〜２の整数を示す）、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）２−（ｍは０〜２の整数を示す）、−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−（ｍは０〜２の整数を示す）、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）２−、−ＮＨ−（ＣＨ２）３−、−ＮＨ−（ＣＨ２）４−、−ＮＨ−（ＣＨ２）５−、−ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｎ−（ＣＨ２）２−、−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ−（それぞれ、環Ａを起点とした結合を示す）などの２価の基が挙げられる。環Ｂとしては８員環が好ましい。
また、該２価の基は、置換基を有していてもよく、該置換基としては、Ｒ１で示される「置換されていてもよい５〜６員環基」の「５〜６員環」が有していてもよい「置換基」と同様なものおよびオキソなどが挙げられるが、なかでも、低級（Ｃ１−３）アルキル（例、メチル、エチル、プロピルなど）、フェニル、オキソ、水酸基などが好ましい。かかる２価の基の置換基は、１〜６個（好ましくは、１〜２個）同一または異なって置換していてもよい。置換位置は、該２価の基に結合可能であればいずれでもよい。【００２３】
Ｂで示される「置換されていてもよい８〜１０員環」の「８〜１０員環」が有していてもよい「置換基」としては、Ｒ１で示される「置換されていてもよい５〜６員環基」の「５〜６員環」が有していてもよい「置換基」と同様なものおよびオキソなどが挙げられる。
Ｙで示される２価の基としては、−Ｏ−（ＣＨ２）３−、−Ｏ−（ＣＨ２）４−、−Ｏ−（ＣＨ２）５−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）３−（ｍは０〜２の整数を示す）、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）４−（ｍは０〜２の整数を示す）、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）５−（ｍは０〜２の整数を示す）、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、ならびに−ＮＨ−（ＣＨ２）３−、−ＮＨ−（ＣＨ２）４−および−ＮＨ−（ＣＨ２）５−等の主鎖中に式−Ｎ（Ｒ０）−〔式中、Ｒ０は水素原子または置換基を示す。〕で表される２価の基を有する基が好ましい。とりわけ、主鎖中に式−Ｎ（Ｒ０）−〔式中、Ｒ０は水素原子または置換基を示す。〕で表される２価の基を有する基が好ましい。
Ｒ０としては、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基（硫黄原子は酸化されていてもよく、置換されていてもよいスルフィニル基または置換されていてもよいスルホニル基を形成していてもよい）、置換されていてもよいアミノ基、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいアシル基などが好ましく、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアシル基などがさらに好ましい。
Ｒ０の好ましい態様としては、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいアシル基などが挙げられ、置換されていてもよい炭化水素基としてはハロゲン化または水酸化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化または水酸化されていてもよいＣ２−６アルケニルが好ましく、置換されていてもよいアシル基としては、ハロゲン化または水酸化されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニル、ホルミル、ハロゲン化または水酸化されていてもよいＣ２−５アルカノイルなどがより好ましく、Ｒ０としては、ハロゲン化または水酸化されていてもよいＣ１−４アルキル、ホルミル、ハロゲン化または水酸化されていてもよいＣ２−５アルカノイルなどがさらに好ましく、とりわけ、プロピル、イソブチル、イソブテニルまたは３−ヒドロキシ−２−メチルプロピルが好ましい。Ｒ０の他の好ましい態様としては、式  −（ＣＨ２）ｓ−Ｒｘ〔式中、ｓは０または１を示し、Ｒｘは置換されていてもよい５〜６員の単環の芳香族基（例えば、環Ａの項において例示された「５〜６員の単環の芳香族基」と同様なものなど；好ましくはハロゲン、ハロゲン化または水酸化されていてもよいＣ１−４アルキル、ハロゲン化または水酸化されていてもよいＣ１−４アルコキシなどでそれぞれ置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリルなど）を示す。〕で表される基などが挙げられる。
該「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、
（１）アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのＣ１−１０アルキル、好ましくは低級（Ｃ１−６）アルキル、さらに好ましくは低級（Ｃ１−４）アルキルなどが挙げられる）；
（２）シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ３−７シクロアルキルなどが挙げられる）；
（３）アルケニル（例えば、アリル（ａｌｌｙｌ）、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニルなどの炭素数２〜１０のアルケニル、好ましくは低級（Ｃ２−６）アルケニルなどが挙げられる）；
（４）シクロアルケニル（例えば、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチルなど炭素数３〜７のシクロアルケニルなどが挙げられる）；
（５）アルキニル（例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ペンチニル、３−ヘキシニルなどの炭素数２〜１０のアルキニル、好ましくは低級（Ｃ２−６）アルキニルなどが挙げられる）；
（６）アラルキル（例えば、フェニル−Ｃ１−４アルキル（例、ベンジル、フェネチルなど）などが挙げられる）；
（７）アリール（例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられる）；
（８）シクロアルキル−アルキル（例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチルなどのＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキルなどが挙げられる）；
などが挙げられ、上記した（１）アルキル、（２）シクロアルキル、（３）アルケニル、（４）シクロアルケニル、（５）アルキニル、（６）アラルキル、（７）アリールおよび（８）シクロアルキル−アルキルが有していてもよい置換基としては、ハロゲン、ニトロ、シアノ、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、Ｃ１−４アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５〜６員の環状アミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノＣ１−４アルキルカルバモイル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル（例、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、Ｃ１−４アルキレンジオキシ（例、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−など）、置換されていてもよいスルホンアミド〔例、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５〜６員の環状アミノなど）が−ＳＯ２−に結合して形成される基など〕、ホルミル、Ｃ２−４アルカノイル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）、置換されていてもよい複素環基などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。
該「置換されていてもよい複素環基」およびＲ０で示される置換されていてもよい複素環基における「複素環基」としては、芳香族複素環または非芳香族複素環から１個の水素原子を取り除いて形成される基などが挙げられる。該芳香族複素環としては、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１〜２種のヘテロ原子１〜４個を含有する５〜６員の芳香族複素環などが挙げられ、該非芳香族複素環としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキソラン、ジチオラン、オキサチオラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、オキサジン、オキサジアジン、チアジン、チアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、テトラヒドロピランなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１〜２種のヘテロ原子１〜４個を含有する５〜６員の非芳香族複素環および上記芳香族複素環の一部または全部の結合が飽和の結合である非芳香族複素環など（好ましくは、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、テトラゾールなどの芳香族複素環）が挙げられる。
Ｒ０で示される「置換されていてもよい水酸基」、「置換されていてもよいチオール基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「エステル化されていてもよいカルボキシル基」、「置換されていてもよいアシル基」としては、Ｒ１で示される「置換されていてもよい５〜６員環基」の「５〜６員環基」が有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい水酸基」、「置換されていてもよいチオール基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「エステル化されていてもよいカルボキシル基」が挙げられ、「置換されていてもよいアシル基」と同様のものが挙げられる。「アミド化されていてもよいカルボキシル基」としては該「「置換されていてもよいアミノ基」などがカルボニル基と結合したもの、好ましくはカルバモイル、モノＣ１−６アルキルカルバモイル、ジＣ１−６アルキルカルバモイルなどが挙げられる。
Ｙａで示される、置換基としてホルミル、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアリールメチルまたは置換されていてもよい複素環メチルを有していてもよいイミノ基はＹで示される（Ｒ０）−で説明したもののからこれらの定義に入るものを意味する。これらの中でもＲ０が１）Ｃ１−６アルキル、２）Ｃ２−６アルケニル、３）Ｃ６−１０アリール、４）Ｃ６−１０アリール−メチル、５）複素環基および６）複素環メチル（上記１）、２）はハロゲンまたは水酸基で置換されていてもよく、上記３）、４）、５）および６）はハロゲン、ハロゲンまたは水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、またはハロゲンまたは水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい）であるものが好ましい。
また、かかるＢの置換基は、１〜７個（好ましくは、１〜２個）同一または異なって環のいずれの位置（Ｅ３およびＥ４を含む）に置換していてもよいが、Ｅ３の位置は無置換であることが好ましい。
上記式［Ｉ］中、Ｅ３およびＥ４がそれぞれ置換されていてもよい炭素原子（好ましくは無置換の炭素原子）であり、ｂが二重結合である化合物が好ましい。【００２４】
上記式［Ｉ］中、Ｚ１で示される「２価の環状基」としては、Ｒ１で示される「置換されていてもよい５〜６員環基」の「５〜６員環」と同様なものまたはベンゾフラン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、キナゾリン、シンノリン、イミダゾピリジン等の縮環芳香族複素環から水素原子２個を除いて形成される基などが挙げられ、なかでも、ベンゼン、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ベンズイミダゾール、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピランなどから水素原子２個を除いて形成される２価の環状基が好ましく、とりわけベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ベンズイミダゾール、シクロヘキサン、ピペリジン（好ましくはベンゼン）から水素原子２個を除いて形成される２価の環状基が好ましく用いられる。
Ｚ１で示される「２価の環状基」は、Ｒ１で示される「置換されていてもよい５〜６員環基」の「５〜６員環」が有していてもよい「置換基」と同様な置換基を有していてもよく、なかでも、置換基としてハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素など）、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（例、メチル、エチル、トリフィルオロメチル、トリフルオロエチルなど）およびハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）などが好ましいが、Ｘ２およびＺ２以外の置換基を有していないことが好ましく、また、Ｚ１が６員の２価の環状基（好ましくはフェニレン）であるとき、Ｚ２の置換位置はＸ２のパラ位であることが好ましい。またＺ１としては置換基としては１）ハロゲン原子、２）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基または３）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基を有していてもよいフェニレンが好ましく、特に置換基としてメチル基またはトリフルオロメチル基を有していてもよいフェニレンが好ましい。【００２５】
上記式［Ｉ］中、Ｚ２で示される２価の基は、例えば、
式−Ｚ２ａ−Ｗ１−Ｚ２ｂ−（Ｚ２ａおよびＺ２ｂはそれぞれＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ（ｍは０、１または２を示す）、置換されていてもよいイミノ基（−Ｎ（Ｒａ）−）または結合手を示し、Ｗ１は置換されていてもよいアルキレン基、置換されていてもよいアルケニレン基または結合手を示す。）で示され、Ｚ２の結合位置は、Ｚ１が例えばベンゼン環の場合、任意の位置でよいが、パラ位であることが好ましい。
Ｚ２ａおよびＺ２ｂで示される置換されていてもよいイミノ基の置換基（Ｒａ）としては、水素原子、置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキル［例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヒドロキシＣ１−６アルキル（例、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルなど）、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル（例、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルなど）、シアノ化Ｃ１−６アルキル（例、シアノエチル、シアノプロピルなど）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシルＣ１−６アルキルなど］、ホルミル、低級（Ｃ２−５）アルカノイル（例、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど）、低級（Ｃ１−５）アルキルスルホニル（メチルスルホニル、エチルスルホニルなど）などが挙げられる。
Ｗ１で示される「置換されていてもよいアルキレン基」のアルキレン基としては、例えば−（ＣＨ２）ｋ１−（ｋ１は１〜４の整数）で表されるアルキレン鎖などが挙げられる。Ｗ１で示される「置換されていてもよいアルケニレン基」のアルケニレン基としては、例えば−（ＣＨ２）ｋ２−（ＣＨ＝ＣＨ）−（ＣＨ２）ｋ３−（ｋ２およびｋ３は同一または異なって０，１または２を示す。ただし、ｋ２とｋ３との和は２以下である）で表されるアルケニレン鎖などが挙げられる。
該Ｗ１で示されるアルキレン基、アルケニレン基は任意の位置（好ましくは炭素原子上）に置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、直鎖部分を構成するアルキレン鎖、アルケニレン鎖に結合可能なものであればいずれでもよいが、例えば、低級（Ｃ１−６）アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなど）、低級（Ｃ３−７）シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）、ホルミル、低級（Ｃ２−７）アルカノイル（例、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど）、エステル化されていてもよいホスホノ基、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、水酸基、オキソ、ヒドロキシイミノ基、置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルコキシイミノ基などが挙げられ、好ましくは、炭素数１〜６の低級アルキル（好ましくは、Ｃ１−３アルキル）、水酸基、オキソ、ヒドロキシイミノ基、（水酸基、シアノ基、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノＣ１−４アルキルカルバモイル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルなど）等の極性基で置換されていてもよい）低級（Ｃ１−６）アルコキシイミノ基などが挙げられる。【００２６】
該エステル化されていてもよいホスホノ基としては、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）（ＯＲ１０）  ［式中、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ水素、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数３〜７のシクロアルキル基を示し、Ｒ９およびＲ１０は互いに結合して５〜７員環を形成していてもよい］で表されるものが挙げられる。
上記式中、Ｒ９およびＲ１０で表される炭素数１〜６のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、炭素数３〜７のシクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、好ましくは、鎖状の炭素数１〜６の低級アルキル、さらに好ましくは炭素数１〜３の低級アルキルが挙げられる。Ｒ９およびＲ１０としては、同一であっても異なっていてもよいが、同一であることが好ましい。また、Ｒ９およびＲ１０は互いに結合して５〜７員環を形成する場合、Ｒ９とＲ１０とが互いに結合して、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−で表される直鎖状のＣ２−４アルキレン側鎖を形成する。該側鎖は置換基を有していてもよく、例えばかかる置換基としては、水酸基、ハロゲンなどが挙げられる。
該エステル化されていてもよいカルボキシル基のエステル体としては、カルボキシル基と炭素数１〜６のアルキル基または炭素数３〜７のシクロアルキル基とが結合したもの、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
該アミド化されていてもよいカルボキシル基のアミド体としては、カルボキシル基と炭素数１〜６のアルキルアミノ基、炭素数３〜７のシクロアルキルアミノ基または５〜８員環状アミン（例、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンなど）とが結合したもの、例えばカルバモイル、モノＣ１−６アルキルカルバモイル、ジＣ１−６アルキルカルバモイル、シクロペンチルアミノカルボニル、シクロヘキシルアミノカルボニル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル等が挙げられる。
Ｚ２としては、Ｚ２ａおよびＺ２ｂのいずれか一方がＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ（ｍは０、１または２）または−Ｎ（Ｒａ）−（Ｒａは水素原子または置換されていてもよい低級Ｃ１−４アルキル基を示す）で他方が結合手であり、Ｗが−（ＣＨ２）ｐ−（ｐは１ないし３の整数を示す）またはＺ２が−ＣＨ（ＯＨ）−である２価の基が好ましく、Ｚ２ａおよびＺ２ｂのいずれか一方がＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ（ｍは０、１または２）で他方が結合手であり、Ｗが−（ＣＨ２）ｐ−（ｐは１ないし３の整数を示す）またはＺ２が−ＣＨ（ＯＨ）−である２価の基がさらに好ましく、さらにＺ２は−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＣＨ２−（ｍは０、１または２を示す）が好ましく、−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＣＨ２−（ｍは０、１または２を示す）が特に好ましい。とりわけ、Ｚ２ａがＺ１と結合している場合、−ＳＯＣＨ２−が好ましい。
Ｚ２ａは、結合手、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を示すが、中でもＳＯが好ましく、この場合、ＳＯの立体配置が（Ｓ）のものが好ましい。【００２７】
上記式［Ｉ］中、Ｒ２で示される「置換されていてもよく、窒素原子が４級アンモニウム化またはオキシド化されていてもよいアミノ基」としては、１〜２個の置換基を有していてもよいアミノ基、３個の置換基を有し、窒素原子が４級アンモニウム化されているアミノ基などが挙げられる。窒素原子上の置換基が２個以上である場合、それらの置換基は同一であっても異なっていてもよく、窒素原子上の置換基が３個である場合、−Ｎ＋ＲｐＲｐＲｐ、−Ｎ＋ＲｐＲｐＲｑおよび−Ｎ＋ＲｐＲｑＲｒ（Ｒｐ、ＲｑおよびＲｒはそれぞれ異なって、水素または置換基を示す）のいずれのタイプのアミノ基であってもよい。また、窒素原子が４級アンモニウム化されているアミノ基のカウンター・アニオンとしては、ハロゲン原子の陰イオン（例、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−など）などの他に、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸から誘導される陰イオン、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸から誘導される陰イオン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸から誘導される陰イオンなどが挙げられるが、なかでも、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−などが好ましい。【００２８】
該アミノ基の置換基としては、
（１）置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのＣ１−１０アルキル、好ましくは低級（Ｃ１−６）アルキルなどが挙げられる）；
（２）置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シアノオクチルなどのＣ３−８シクロアルキルなどが挙げられる）；
（２−１）該シクロアルキルは、硫黄原子、酸素原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１個含有し、オキシラン、チオラン、アジリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン  １−オキシド、ピペリジンなど（好ましくは、６員環のテトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピペリジンなど）を形成していてもよく、アミノ基との結合位置は３位または４位（好ましくは、４位）が好ましい；
（２−２）また、該シクロアルキルは、ベンゼン環と縮合し、インダン（例、インダン−１−イル、インダン−２−イルなど）、テトラヒドロナフタレン（例、テトラヒドロナフタレン−５−イル、テトラヒドロナフタレン−６−イルなど）など（好ましくは、インダンなど）を形成していてもよく；
（２−３）さらに、該シクロアルキルは、炭素数１〜２の直鎖状の原子鎖を介して架橋し、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニルなど（好ましくは、炭素数１〜２の直鎖状の原子鎖を介した架橋を有するシクロヘキシルなど、さらに好ましくは、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルなど）の架橋環式炭化水素残基を形成していてもよい；
（３）置換されていてもよいアルケニル（例えば、アリル（ａｌｌｙｌ）、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニルなど炭素数２〜１０のアルケニル、好ましくは低級（Ｃ２−６）アルケニルなどが挙げられる）；
（４）置換されていてもよいシクロアルケニル（例えば、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチルなど炭素数３〜７のシクロアルケニルなどが挙げられる）；
（５）置換されていてもよいアラルキル（例えば、フェニル−Ｃ１−４アルキル（例、ベンジル、フェネチルなど）などが挙げられる）；
（６）ホルミルまたは置換されていてもよいアシル（例えば、炭素数２〜４のアルカノイル（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど）、炭素数１〜４のアルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）、炭素数１〜４のアルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、炭素数７〜１０のアラルキルオキシカルボニル（例、ベンジルオキシカルボニルなど）などが挙げられる）；
（７）置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル、ナフチルなど）；
（８）置換されていてもよい複素環基（例えば、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１〜２種のヘテロ原子１〜４個を含有する５〜６員の芳香族複素環またはベンゾフラン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、キナゾリン、シンノリン、イミダゾピリジンなどの縮環複素環芳香族基から水素原子１個を除いて形成される基、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジチオラン、オキサチオラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、オキサジン、オキサジアジン、チアジン、チアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、テトラヒドロピランなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１〜２種のヘテロ原子１〜４個を含有する５〜６員の非芳香族複素環から水素原子１個を除いて形成される基など；好ましくは、５〜６員の非芳香族複素環から水素原子１個を除いて形成される基など；さらに好ましくは、テトラヒドロフラン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピランなどの１個のヘテロ原子を含有する５〜６員の非芳香族複素環から水素原子１個を除いて形成される基など）などの置換基が挙げられる。また、該アミノ基の置換基同士が結合して、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンなどの５〜７員の環状アミノを形成していてもよい。【００２９】
上記した（１）置換されていてもよいアルキル、（２）置換されていてもよいシクロアルキル、（３）置換されていてもよいアルケニル、（４）置換されていてもよいシクロアルケニル、（５）置換されていてもよいアラルキル、（６）置換されていてもよいアシル、（７）置換されていてもよいアリール、および（８）置換されていてもよい複素環基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン、ハロゲン化されていてもよい低級（Ｃ１−４）アルキル、水酸基、シアノ基、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基等の極性基で置換されていてもよい低級（Ｃ１−４）アルキル（例、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、カルボキシルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、カルバモイルＣ１−４アルキル、モノＣ１−４アルキルカルバモイルＣ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルカルバモイル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルＣ１−４アルキル、ピロリジノカルボニルＣ１−４アルキル、ピペリジノカルボニルＣ１−４アルキル、モルホリノカルボニルＣ１−４アルキル、チオモルホリノカルボニルＣ１−４アルキルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、Ｃ１−４アルキレンジオキシ（例、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−など）、ホルミル、Ｃ２−４アルカノイル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）、フェニル−低級（Ｃ１−４）アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、シアノ、ニトロ、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、Ｃ１−４アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５〜６員の環状アミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノＣ１−４アルキルカルバモイル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルなど）、低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル、低級（Ｃ７−１０）アラルキルオキシ−カルボニル、オキソ基（好ましくは、ハロゲン、ハロゲン化されていてもよい低級（Ｃ１−４）アルキル、ハロゲン化されていてもよい低級（Ｃ１−４）アルコキシ、フェニル−低級（Ｃ１−４）アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、シアノ、水酸基など）などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。【００３０】
上記式［Ｉ］中、Ｒ２で示される「置換されていてもよく、窒素原子が４級アンモニウム化またはオキシド化されていてもよいアミノ基」は、好ましくは
（１）ハロゲン、シアノ、水酸基またはＣ３−７シクロアルキルを１〜３個有していてもよい直鎖または分枝状の低級（Ｃ１−６）アルキル；
（２）ハロゲン、ハロゲン化されていてもよい低級（Ｃ１−４）アルキルまたはフェニル−低級（Ｃ１−４）アルキルを１〜３個有していてもよく、硫黄原子、酸素原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１個含有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよく、炭素数１〜２の直鎖状の原子鎖を介して架橋していてもよいＣ５−８シクロアルキル（例、それぞれ置換されていてもよいシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニル、ピペリジニル、インダニル、テトラヒドロナフタレニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルなど）；
（３）ハロゲン、ハロゲン化されていてもよい低級（Ｃ１−４）アルキルまたはハロゲン化されていてもよい低級（Ｃ１−４）アルコキシを１〜３個有していてもよいフェニル−低級（Ｃ１−４）アルキル；
（４）ハロゲン、ハロゲン化されていてもよい低級（Ｃ１−４）アルキルまたはハロゲン化されていてもよい低級（Ｃ１−４）アルコキシを１〜３個有していてもよいフェニル；および
（５）ハロゲン、ハロゲン化されていてもよい低級（Ｃ１−４）アルキル、ハロゲン化されていてもよい低級（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン化されていてもよい低級（Ｃ１−４）アルコキシ−低級（Ｃ１−４）アルコキシ、フェニル−低級（Ｃ１−４）アルキル、シアノまたは水酸基を１〜３個有していてもよい５〜６員の芳香族複素環基（例、フラン、チオフェン、ピロール、ピリジンなどから水素原子１個を除いて形成される基）から選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいアミノ基である。【００３１】
上記式［Ｉ］中、Ｒ２で示される「置換されていてもよく、環構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有していてもよく、窒素原子が４級アンモニウム化またはオキシド化されていてもよい含窒素複素環基」の「含窒素複素環」としては、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１〜２種のヘテロ原子１〜４個を含有する５〜６員の芳香族複素環またはベンゾフラン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、キナゾリン、シンノリン、イミダゾピリジンなどの縮環芳香族複素環、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、オキサジン、オキサジアジン、チアジン、チアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、アザシクロヘプタン、アザシクロオクタン（アゾカン）などの１個の窒素原子の他に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１〜２種のヘテロ原子１〜３個を含有していてもよい５〜８員の非芳香族複素環などが挙げられ、これらの含窒素複素環は、炭素数１〜２の直鎖状の原子鎖を介して架橋し、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン（キヌクリジン）など（好ましくは、炭素数１〜２の直鎖状の原子鎖を介した架橋を有するピペリジンなど）の架橋環式含窒素複素環を形成していてもよい。
上記した含窒素複素環の具体例のなかでも、ピリジン、ピリダジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、イミダゾピリジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン（好ましくは、ピリジン、イミダゾール、トリアゾール、イミダゾピリジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン）が好ましい。
該「含窒素複素環」の窒素原子は、４級アンモニウム化されていてもよく、あるいは酸化されていてもよい。該「含窒素複素環」の窒素原子が４級アンモニウム化されている場合、「窒素原子が４級アンモニウム化されている含窒素複素環基」のカウンター・アニオンとしては、ハロゲン原子の陰イオン（例、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−など）などの他に、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸から誘導される陰イオン、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸から誘導される陰イオン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸から誘導される陰イオンなどが挙げられるが、なかでも、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−などが好ましい。
該「含窒素複素環基」は、炭素原子または窒素原子のいずれを介してＺ２で示される二価の基に結合していてもよく、２−ピリジル、３−ピリジル、２−ピペリジニルなどのように環構成炭素原子上で結合していてもよいが、
【化６】
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などのように環構成窒素原子上で結合していてもよい。【００３２】
該「含窒素複素環」が有していてもよい置換基としては、ハロゲン、置換されていてもよい低級（Ｃ１−４）アルキル、置換されていてもよい低級（Ｃ１−４）アルコキシ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいモノまたはジフェニル−低級（Ｃ１−４）アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、シアノ、ニトロ、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、Ｃ１−４アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５〜６員の環状アミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノＣ１−４アルキルカルバモイル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルなど）、低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル、ホルミル、低級（Ｃ２−４）アルカノイル、低級（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、置換されていてもよい複素環基（例えば、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１〜２種のヘテロ原子１〜４個を含有する５〜６員の芳香族複素環またはベンゾフラン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、キナゾリン、シンノリン、イミダゾピリジンなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１〜２種のヘテロ原子１〜４個を含有する縮環芳香族複素環基から水素原子１個を除いて形成される基、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジチオラン、オキサチオラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、オキサジン、オキサジアジン、チアジン、チアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピランなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１〜２種のヘテロ原子１〜４個を含有する５〜６員の非芳香族複素環から水素原子１個を除いて形成される基などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。また、該「含窒素複素環」の窒素原子は酸化されていてもよい。
該「含窒素複素環」が有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい低級（Ｃ１−４）アルキル」、「置換されていてもよい低級（Ｃ１−４）アルコキシ」、「置換されていてもよいフェニル」、「置換されていてもよいモノまたはジフェニル−低級（Ｃ１−４）アルキル」、「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル」および「置換されていてもよい複素環基」がそれぞれ有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ハロゲン化されていてもよい低級（Ｃ１−４）アルキル、水酸基、シアノ基、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基等の極性基で置換されていてもよい低級（Ｃ１−４）アルキル（例、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、カルボキシルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、カルバモイルＣ１−４アルキル、モノＣ１−４アルキルカルバモイルＣ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルＣ１−４アルキル、ピロリジノカルボニルＣ１−４アルキル、ピペリジノカルボニルＣ１−４アルキル、モルホリノカルボニルＣ１−４アルキル、チオモルホリノカルボニルＣ１−４アルキルなど）、低級（Ｃ３−１０）シクロアルキル、低級（Ｃ３−１０）シクロアルケニル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、ホルミル、Ｃ２−４アルカノイル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）、Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）、シアノ、ニトロ、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、Ｃ１−４アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５〜６員の環状アミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノＣ１−４アルキルカルバモイル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルなど）、低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニルなどが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。【００３３】
上記式［Ｉ］中、「置換されていてもよく、環構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有していてもよく、窒素原子が４級アンモニウム化またはオキシド化されていてもよい含窒素複素環基」の「含窒素複素環」が有していてもよい置換基としては、（１）ハロゲン、（２）シアノ、（３）水酸基、（４）カルボキシル基、（５）カルバモイル基、（６）低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル、（７）低級（Ｃ１−４）アルキルカルバモイルまたは５〜６員環状アミノ（ピペリジノ、モルホリノなど）カルボニル、（８）ハロゲン、水酸基、シアノ基、低級（Ｃ１−４）アルコキシ、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基で置換されていてもよい低級（Ｃ１−４）アルキル、（９）ハロゲン、水酸基または低級（Ｃ１−４）アルコキシで置換されていてもよい低級（Ｃ１−４）アルコキシ、（１０）ハロゲン、低級（Ｃ１−４）アルキル、水酸基、低級（Ｃ１−４）アルコキシまたはＣ１−３アルキレンジオキシで置換されていてもよいフェニル、（１１）ハロゲン、低級（Ｃ１−４）アルキル、水酸基、低級（Ｃ１−４）アルコキシまたはＣ１−３アルキレンジオキシで置換されていてもよいモノまたはジフェニル−低級（Ｃ１−４）アルキル、（１２）フラン、チオフェン、ピロール、ピリジンなどの５〜６員の芳香族複素環から水素原子１個を除いて形成される基などが好ましい。【００３４】
上記式［Ｉ］中、Ｒ２で示される「式
【化７】
2006059716.tif 000008
（式中、ｋは０または１を示し、ｋが０の時、燐原子はホスホニウム塩を形成していてもよく、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ基（好ましくは、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよいアミノ基；さらに好ましくは、置換されていてもよい炭化水素基）を示し、Ｒ５およびＲ６は互いに結合して隣接する燐原子とともに環状基を形成していてもよい）で表される基」において、Ｒ５およびＲ６で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、
（１）置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのＣ１−１０アルキル、好ましくは低級（Ｃ１−６）アルキルなどが挙げられる）；
（２）置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ３−７シクロアルキルなどが挙げられる）；
（３）置換されていてもよいアルケニル（例えば、アリル（ａｌｌｙｌ）、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニルなどの炭素数２〜１０のアルケニル、好ましくは低級（Ｃ２−６）アルケニルなどが挙げられる）；
（４）置換されていてもよいシクロアルケニル（例えば、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチルなど炭素数３〜７のシクロアルケニルなどが挙げられる）；
（５）置換されていてもよいアルキニル（例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ペンチニル、３−ヘキシニルなどの炭素数２〜１０のアルキニル、好ましくは低級（Ｃ２−６）アルキニルなどが挙げられる）；
（６）置換されていてもよいアラルキル（例えば、フェニル−Ｃ１−４アルキル（例、ベンジル、フェネチルなど）などが挙げられる）；
（７）置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられる）などが挙げられ、上記した（１）置換されていてもよいアルキル、（２）置換されていてもよいシクロアルキル、（３）置換されていてもよいアルケニル、（４）置換されていてもよいシクロアルケニル、（５）置換されていてもよいアルキニル、（６）置換されていてもよいアラルキル、および（７）置換されていてもよいアリールが有していてもよい置換基としては、ハロゲン、ニトロ、シアノ、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、Ｃ１−４アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５〜６員の環状アミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノＣ１−４アルキルカルバモイル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル（例、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、ホルミル、Ｃ２−４アルカノイル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。【００３５】
Ｒ５およびＲ６で示される「置換されていてもよい水酸基」としては、例えば、（１）置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのＣ１−１０アルキル、好ましくは低級（Ｃ１−６）アルキルなどが挙げられる）；
（２）置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ３−７シクロアルキルなどが挙げられる）；
（３）置換されていてもよいアルケニル（例えば、アリル（ａｌｌｙｌ）、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニルなど炭素数２〜１０のアルケニル、好ましくは低級（Ｃ２−６）アルケニルなどが挙げられる）；
（４）置換されていてもよいシクロアルケニル（例えば、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチルなど炭素数３〜７のシクロアルケニルなどが挙げられる）；
（５）置換されていてもよいアラルキル（例えば、フェニル−Ｃ１−４アルキル（例、ベンジル、フェネチルなど）などが挙げられる）；
（６）ホルミルまたは置換されていてもよいアシル（例えば、炭素数２〜４のアルカノイル（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど）、炭素数１〜４のアルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられる）；
（７）置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられる）などを有していてもよい水酸基などが挙げられる。【００３６】
上記した（１）置換されていてもよいアルキル、（２）置換されていてもよいシクロアルキル、（３）置換されていてもよいアルケニル、（４）置換されていてもよいシクロアルケニル、（５）置換されていてもよいアラルキル、（６）置換されていてもよいアシル、および（７）置換されていてもよいアリールが有していてもよい置換基としては、ハロゲン、ニトロ、シアノ、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、Ｃ１−４アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５〜６員の環状アミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノＣ１−４アルキルカルバモイル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル（例、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、ホルミル、Ｃ２−４アルカノイル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。
また、上記式中、Ｒ５およびＲ６は互いに結合して隣接する燐原子とともに環状基（好ましくは、５〜７員環）を形成していてもよい。かかる環状基は、置換基を有していてもよく、当該置換基としては、ハロゲン、ニトロ、シアノ、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、Ｃ１−４アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５〜６員の環状アミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノＣ１−４アルキルカルバモイル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル（例、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、ホルミル、Ｃ２−４アルカノイル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。
上記式［Ｉ］中、燐原子がホスホニウム塩を形成する場合のカウンター・アニオンとしては、ハロゲン原子の陰イオン（例、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−など）などの他に、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸から誘導される陰イオン、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸から誘導される陰イオン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸から誘導される陰イオンなどが挙げられるが、なかでも、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−などが好ましい。【００３７】
Ｒ５およびＲ６で示される置換されていてもよいアミノ基としては、
（１）置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのＣ１−１０アルキル、好ましくは低級（Ｃ１−６）アルキルなどが挙げられる）；
（２）置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ３−７シクロアルキルなどが挙げられる）；
（３）置換されていてもよいアルケニル（例えば、アリル（ａｌｌｙｌ）、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニルなど炭素数２〜１０のアルケニル、好ましくは低級（Ｃ２−６）アルケニルなどが挙げられる）；
（４）置換されていてもよいシクロアルケニル（例えば、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチルなど炭素数３〜７のシクロアルケニルなどが挙げられる）；
（５）ホルミルまたは置換されていてもよいアシル（例えば、炭素数２〜４のアルカノイル（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど）、炭素数１〜４のアルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられる）；
（６）置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられる）などを１〜２個有していてもよいアミノ基などが挙げられる。【００３８】
上記した（１）置換されていてもよいアルキル、（２）置換されていてもよいシクロアルキル、（３）置換されていてもよいアルケニル、（４）置換されていてもよいシクロアルケニル、（５）置換されていてもよいアシル、および（６）置換されていてもよいアリールが有していてもよい置換基としては、ハロゲン、ニトロ、シアノ、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、Ｃ１−４アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５〜６員の環状アミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノＣ１−４アルキルカルバモイル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル（例、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、ホルミル、Ｃ２−４アルカノイル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。
Ｒ２で示される「置換されていてもよいアミジノ基」および「置換されていてもよいグアニジノ基」における置換基としては、上記したＲ２で示される「置換されていてもよく、窒素原子が４級アンモニウム化またはオキシド化されていてもよいアミノ基」における置換基と同様なものが挙げられる
Ｒ２としては、（１）置換されていてもよく、窒素原子が４級アンモニウム化またはオキシド化されていてもよいアミノ基、（２）置換されていてもよく、環構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有していてもよく、窒素原子が４級アンモニウム化またはオキシド化されていてもよい含窒素複素環基、（３）置換されていてもよいアミジノ基または（４）置換されていてもよいグアニジノ基であることが好ましく、Ｒ２としては、置換されていてもよく、窒素原子が４級アンモニウム化されていてもよいアミノ基、置換されていてもよく、環構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有していてもよく、窒素原子がオキシド化されていてもよい含窒素複素環基などがさらに好ましく置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよく、環構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有していてもよい含窒素複素環基などが特に好ましい。【００３９】
Ｒ２としては、式−ＮＲＲ”または−Ｎ＋ＲＲ’Ｒ”で表される基（式中、Ｒ，Ｒ’およびＲ”はそれぞれ置換されていてもよい脂肪族炭化水素基（脂肪族鎖式炭化水素基および脂肪族環式炭化水素基）または置換されていてもよい脂環式（非芳香族）複素環基を示す）、置換されていてもよく、窒素原子がオキシド化されていてもよい含窒素芳香族複素環基がさらに好ましい。
上記式中、Ｒ，Ｒ’およびＲ”で示される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」および「置換されていてもよい脂環式複素環基」としては、置換基Ｒ２で示される「置換されていてもよいアミノ基」が有していてもよい置換基として例示された「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基（例、それぞれ置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルなど）」および「置換されていてもよい脂環式複素環基（例、置換されていてもよい５〜６員の非芳香族複素環など）」と同様なものが挙げられる。
なかでも、ＲおよびＲ’としては、置換されていてもよい鎖状炭化水素基（例、それぞれ置換されていてもよいアルキル、アルケニルなど）が好ましく、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基がさらに好ましく、置換されていてもよいメチル基がとりわけ好ましい。
Ｒ”としては、置換されていてもよい脂環式炭化水素基（好ましくは、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基；さらに好ましくは置換されていてもよいシクロヘキシル）または置換されていてもよい脂環式複素環基（好ましくは、置換されていてもよい飽和の脂環式複素環基（好ましくは６員環基）；さらに好ましくは、置換されていてもよいテトラヒドロピラニル、置換されていてもよいテトラヒドロチオピラニルまたは置換されていてもよいピペリジル；とりわけ好ましくは、置換されていてもよいテトラヒドロピラニル）が好ましい。
また、Ｒ２で示される「置換されていてもよく、窒素原子がオキシド化されていてもよい含窒素芳香族複素環基」の「含窒素芳香族複素環基」としては、好ましく例示したピリジン、イミダゾール、トリアゾール、イミダゾピリジンの中で、とりわけ、イミダゾール、トリアゾールが好ましい。【００４０】
Ｒ２’およびＲ２”で示される「置換されていてもよく、窒素原子が４級アンモニウム化またはオキシド化されていてもよいアミノ基」等としては、それぞれ、上記Ｒ２の対応する基と同様なものが挙げられる。
Ｙのイミノ基のＲ４で示される置換基およびＹ’のイミノ基の置換基における「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよいＣ１−６アルキル」等としては、それぞれ、上記Ｒ０の対応する基と同様なものが挙げられる。
Ｗ２の「置換されていてもよいアルキレン鎖」としては、上記Ｗ１の対応する基と同様なものが挙げられる。【００４１】
式［Ｉ］で表される化合物の塩の具体例としては、以下に示す化合物の塩および化合物が挙げられる。
８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−Ｎ−［４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］メチル］フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾオキソシン−５−カルボキサミド；
８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−Ｎ−［４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］メチル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド；
８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−プロピル−Ｎ−［４−［［［１−プロピルイミダゾール−５−イル］メチル］スルファニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド；
８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−プロピル−Ｎ−［４−［［［１−プロピルイミダゾール−５−イル］メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド；
８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−プロピル−Ｎ−［４−［［［１−プロピルイミダゾール−５−イル］メチル］スルフォニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド；
８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［４−［［［１−プロピルイミダゾール−５−イル］メチル］スルファニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド；
８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［４−［［［１−プロピルイミダゾール−５−イル］メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド；
８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［４−［［［１−プロピルイミダゾール−５−イル］メチル］スルフォニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド；
８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］メチル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−（４−｛［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル｝フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−５−カルボキサミド  モノメタンスルホナート；
（Ｓ）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−プロピル−Ｎ−［４−［［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−５−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩；
（Ｓ）−１−イソブチル−８−［４−（２−プロポキシエトキシ）フェニル］−Ｎ−［４−［［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−［４−［［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［４−［［（４−プロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−５−カルボキサミド。【００４２】
本発明に用いられる表面改質剤は、主薬、酸もしくは塩基の表面を覆い、粒子の付着を防止することで、主薬安定性、崩壊速度、溶出速度、打錠性を向上させるものであり、その例としては、無水ケイ酸（例、ＡＥＲＯＳＩＬ、販売者：日本アエロジル）、ケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミニウム、酸化チタン、酸化アルミニウム等が挙げられる。【００４３】
フリー体で超難溶性である化合物としては、両性、塩基性、または酸性の化合物があるが、かかる化合物が両性または塩基性の化合物である場合、本発明の目的を達成するためには、酸を配合し、一方、かかる化合物が両性または酸性の化合物である場合には、塩基を配合する。
ここで、両性化合物、塩基性化合物、および酸性化合物なる用語は、通常の意味で用いられるが、具体的には、例えば、化合物の部分構造におけるｐＫａ（酸解離定数の逆数の対数）の値によって定義することができる。このとき、「両性化合物」とは、７．５以上（好ましくは８．５以上）のｐＫａを示す部分構造および６．５以下（好ましくは５．５以下）のｐＫａを示す部分構造を有する化合物をいう。また、「塩基性化合物」とは、７．５以上（好ましくは８．５以上）のｐＫａを示す部分構造を有する化合物をいう。また、「酸性化合物」とは、６．５以下（好ましくは５．５以下）のｐＫａを示す部分構造を有する化合物をいう。
本発明に用いられる酸としては、常温（１５〜２５℃）で固体であるもの、液体であるもののどちらを用いてもよいが、固体である酸性化合物を用いることが好ましい。当該「酸」の例としては、カルボン酸（例、酢酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸（無水クエン酸を包含する）、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、ｄｌ−リンゴ酸、ステアリン酸、アジピン酸）、スルホン酸（例、アミノエチルスルホン酸）、酸性多糖（例、アルギン酸）および酸性アミノ酸（例、グルタミン酸、アスパラギン酸）、アミノ酸（例、塩酸グリシン、塩酸アスパラギン酸および塩酸グルタミン酸）と鉱酸との塩などが挙げられ、これらは水和物であっても無水物であってもよい。これらは１種または２種以上を使用してもよい。
中でも、カルボン酸が好ましく、フマル酸、アジピン酸、リンゴ酸、酢酸、酒石酸、コハク酸またはクエン酸などが好ましい。とりわけ、常温で固体のカルボン酸である酒石酸、フマル酸またはクエン酸が好ましく、特にクエン酸が好ましい。
本発明に用いられる塩基としては、常温（１５〜２５℃）で固体であるもの、液体であるもののどちらを用いてもよいが、固体である塩基性化合物を用いることが好ましい。当該「塩基」の例としては、水酸化化合物（例、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム）、炭酸化合物（例、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム）、水溶液状態でアルカリ性を示すアミン化合物、アミド化合物、ケトン化合物などが挙げられ、これらは水和物であっても無水物であってもよい。これらは１種または２種以上を使用してもよい。【００４４】
本発明の固形製剤は、所望により上記の成分に加えて、ゲル化し易い薬効成分以外の薬効成分、および固形製剤に用いられる賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、香料、遮光剤を含んでいてもよい。
当該「薬効成分」としては、特に限定されるものではないが、例えばゲル化し易い薬効成分が式（Ｉ）の化合物である場合、逆転写酵素阻害剤および／またはプロテアーゼ阻害剤とを組み合わせて用いることができる。これらの薬剤の具体例としては、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ラミブジン、スタブジン、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル等が挙げられる。
当該「賦形剤」としては、例えば、乳糖、デンプン、白糖、マンニット、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミニウムなどが挙げられる。
当該「崩壊剤」としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスリンクドインソルブルポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
当該「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム粉末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、結晶セルロース、デキストリン、プルランなどが挙げられる。
当該「滑沢剤」としては、例えばステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
当該「着色剤」としては、例えば黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄などが挙げられる。
当該「香料」としては、合成物および天然物のいずれでもよく、例えばレモンフレーバー、ライムフレーバー、オレンジフレーバー、ストロベリーフレーバー、メントールなどが挙げられる。
当該「遮光剤」としては、例えば酸化チタン、タルク、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムなどが挙げられる。
本発明の固形製剤の好ましい一態様としては、上記の成分に加えてさらに、タルクまたは／およびステアリン酸マグネシウムを含むものが挙げられる。【００４５】
本発明の固形製剤の剤形としては、例えば、円形または楕円形等の錠剤の素錠、およびその被覆錠剤などの錠剤が挙げられ、中でも被覆剤等が好ましい。【００４６】
本発明の固形製剤におけるゲル化しやすい薬効成分の含有量は、特に限定されないが、通常固形製剤の全体に対して０．１〜４５％（ｗ／ｗ）である。
本発明の固形製剤は、ゲル化しやすい薬効成分１重量部に対し、酸または塩基を好ましくは０．１〜２０重量部、更に好ましくは１〜１０重量部、特に好ましくは１〜５重量部含有する。
また、本発明の固形製剤は、ゲル化しやすい薬効成分１重量部に対し、表面改質剤を好ましくは０．０５〜２０重量部、更に好ましくは０．１〜１５重量部、特に好ましくは０．５〜５重量部含有する。
また、本発明の固形製剤の全体（被覆剤の場合は素錠）に対する酸または塩基の含有率は、好ましくは２〜８５％（ｗ／ｗ）、更に好ましくは５〜６５％（ｗ／ｗ）、特に好ましくは８〜１７％（ｗ／ｗ）である。【００４７】
［製造方法］
本発明の固形製剤は、その剤形に応じて採用される公知の方法を組み合わせることによって、製造することができる。各工程の条件は、常法に従い決定すればよい。ただし、このとき、ゲル化し易い薬効成分と酸または塩基とを混合する前に、ゲル化し易い薬効成分および酸または塩基の少なくともいずれか一方を予め表面改質剤と混合することが重要である。さらに、酸（または塩基）を予め表面改質剤と混合することがより好ましく、特に、ゲル化し易い薬効成分および酸または塩基の両方を予め表面改質剤とそれぞれ混合することが好ましい。このようにして製造された固形製剤はゲル化し易い薬効成分および／あるいは酸（または塩基）の微小な塊の表面に表面改質剤が付着した構造を有していることが予想され、これにより優れた効果を発揮していることが予想される。ただし、本発明はこれに限定されるものではない。
下記に好ましい製造方法を示す。
ゲル化し易い薬効成分（以下、薬効成分と略記することがある）と表面改質剤を混合し、薬効成分の表面改質をおこなう。これらの混合には通常、タンブラー混合機などの混合機もしくは練合造粒機などの撹拌機構を有する装置が用いられる。同様に酸（または塩基）と表面改質剤を混合し、酸（または塩基）の表面改質をおこなう。ついで、これらと結合剤とを混合し、造粒することによって顆粒を調製する。混合および造粒は通常用いられる造粒機を用いて行われる。この際、賦形剤および／または崩壊剤と薬効成分および／または酸性化合物とを予め混合して得られた混合物（プレミックス）と結合剤とを混合し、造粒してもよい。薬効成分および／または酸（または塩基）と結合剤との混合、造粒は、好ましくは約０ないし１００℃で行われる。用いられる結合剤の顆粒中の含量は約０．１ないし５０重量％である。用いられる賦形剤および崩壊剤の顆粒内の含量はそれぞれ約１ないし９９．９重量％および約０．１ないし５０重量％である。得られる顆粒は、５０μｍないし１．５ｍｍの粒子を５０％以上（好ましくは１５０μｍないし１．０ｍｍの粒子を５０％以上）含む。水分の除去の目的で、得られた顆粒は、約１０ないし８０℃で約０．０１ないし７２時間、乾燥してもよい。さらに調製した顆粒を整粒してもよい。整粒には通常、パワーミルなどの市販の整粒機が用いられる。整粒後の顆粒は約５０μｍないし１．５ｍｍの粒子を５０％以上（好ましくは１５０μｍないし１．０ｍｍの粒子を５０％以上）含む。これらに、さらにクロスカルメロースナトリウムなどの崩壊剤およびステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を加えてもよい。また、表面改質をおこなった酸（または塩基）を加えてもよい。表面改質をおこなわずに酸（または塩基）をそのまま用いてもよい。これらの混合には通常、タンブラー混合機などの市販の混合機が用いられる。用いられる崩壊剤の量および滑沢剤の含量は、通常の製剤に用いられる量よりも若干多く、それぞれ約０．１ないし５０重量％および約０．１ないし１０重量％である。
得られた混合顆粒を顆粒剤としてそのまま用いてもよいが、通常、丸剤、錠剤、カプセル剤などの剤形に仕立てられる。好ましくは、円形錠剤やオーバル、オブロング型錠剤などの錠剤に成形される。成形には錠剤機などの市販の成形機が用いられる。錠剤に成形する際の打錠圧は通常、約１ないし２５ｋＮである。円形錠剤は、通常、直径約５ないし２０ｍｍ、厚さ約１ないし１０ｍｍである。オーバル型錠剤は、通常、長径約７ないし２０ｍｍ、短径約５ないし１５ｍｍ、厚さ約１ないし１０ｍｍである。オブロング型錠剤は、通常、長径約７ないし２０ｍｍ、短径約５ないし１５ｍｍ、厚さ約１ないし１０ｍｍである。上記で得られた錠剤を被覆製剤とするために、さらにフィルムコーティングを施してもよい。フィルムコーティング操作としては通常、パンコーティング装置などが使用される。フィルムコーティング錠としては、円形錠剤をフィルムコーティングしたものやオーバル型錠剤をフィルムコーティングしたもの、オブロング型錠剤をフィルムコーティングしたものがあげられる  フィルムコーティング液は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのフィルムコーティング用高分子をたとえば水などの溶媒に溶解または懸濁させることによって調製できる。該フィルムコーティング液には、さらに、着色剤や遮光剤を配合させることが好ましい。フィルムコーティング液を噴霧している時の製品（錠剤）温度は約１０ないし１００℃にコントロールすることが好ましい。約３０ないし８０℃にコントロールすることがより好ましく、約４０ないし６０℃にコントロールすることがさらに好ましい。
すなわち、本発明の固形製剤は、例えば下記の工程の（工程Ａ）および／または（工程Ａ’）ならびに（工程Ｂ）を含む製造方法によって製造できる。
（工程Ａ）酸（または塩基）と表面改質剤とを混合すること；
（工程Ａ’）所望により、ゲル化し易い薬効成分と表面改質剤とを混合すること；
（工程Ｂ）工程Ａ（および／または工程Ａ’）の後、酸（または塩基）および表面改質剤を含む混合物と、ゲル化し易い薬効成分（またはゲル化し易い薬効成分および表面改質剤を含む混合物）とを混合すること。
ここで、ゲル化し易い薬効成分および酸（または塩基）は、均一に混合されていることが好ましい。このため、ゲル化し易い薬効成分および酸（または塩基）は、それぞれ粉末であることが好ましく、特に、それぞれ、その７０重量％以上（例えば７０重量％〜９０重量％、８０重量％以上）が７５μｍメッシュを通過する粉末であることが好ましい。かかる粉末の平均粒子径は、通常約１μｍ以上である。酸（または塩基）が液体の場合、これと同様の粒径の担体（例、無水ケイ酸（例、ＡＥＲＯＳＩＬ、販売者：日本アエロジル）、ケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミニウム）に吸収させて用いることができる。
表面改質剤は、その粒子径が、ゲル化し易い薬効成分の粉末あるいは酸（または塩基）の粉末の粒子径に対し、１／５以下であることが好ましく、更に好ましくは１／１０以下である、更に好ましくは１／１００以下であることが望ましい。。具体的には、その平均粒子径が約５ｎｍ〜５μｍであることが好ましく、更に好ましくは約７ｎｍ〜１００ｎｍ、特に好ましくは約１０ｎｍ〜５０ｎｍである。
本明細書中、平均粒子径とは、個数基準のメジアン径を指す。
上記の工程の後、本発明の固形製剤が錠剤である場合、ゲル化し易い薬効成分、表面改質剤、および酸（または塩基）を含む混合物を常法により打錠することによって、錠剤が得られる。また、所望により、この錠剤を常法によりコーティングすることで、被覆剤が得られる。
上記したゲル化し易い薬効成分、表面改質剤、および酸（または塩基）以外の成分は、通常の固形製剤の製造方法と同様の適当な工程において添加すればよい。【００４８】
本発明の固形製剤は、通常の投与方法に従い、対象に投与することができる。
【実施例】
【００４９】
以下に、実施例および試験例等により、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
以下において、化合物Ａとしては、平均粒子径が1.52μｍのものを、軽質無水ケイ酸としては、平均粒子径が約12ｎｍのものを、無水クエン酸としては、200mesh（目開き75μｍ）の篩を92.7%通過するものを使用した。
実施例１
流動層造粒乾燥機中で（Ｓ）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−（４−｛［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル｝フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−５−カルボキサミド  モノメタンスルホナート（以下、化合物Ａと称する）（56.9ｇ）、マンニトール（433.1ｇ）、無水クエン酸（100ｇ）、軽質無水ケイ酸（エアロジル）（16ｇ）、および結晶セルロース（110ｇ）を均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L）（16ｇ）を溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた顆粒を１６メッシュの篩を用い、篩過・整粒した。さらにこの顆粒を732gとり、これにクロスカルメロースナトリウム（Ac-Di-Sol）（40ｇ）、タルク（16ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（12ｇ）を加え、タンブラー混合機で混合して混合顆粒とした。この混合顆粒を打錠機で9.5mmφの杵を用いて重量400ｍｇに打錠し素錠とした。【００５０】
実施例２
化合物Ａ（56.9ｇ）、無水クエン酸（150ｇ）、および軽質無水ケイ酸（エアロジル）（24ｇ）をあらかじめ袋内で十分に混合し化合物Ａおよび無水クエン酸の表面改質を行う。その後、流動層造粒乾燥機中で、主薬・酸-表面改質剤混合物（230.9ｇ）、マンニトール（683.1ｇ）、および結晶セルロース（160ｇ）を均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L）（24ｇ）を溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた顆粒を１６メッシュの篩を用い、篩過・整粒した。さらにこの顆粒を1098gとり、これにクロスカルメロースナトリウム（Ac-Di-Sol）（60ｇ）、タルク（24ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（18ｇ）を加え、タンブラー混合機で混合して混合顆粒とした。この混合顆粒を打錠機で13.5mm×8.5mmφのオブロング型の杵を用いて重量600ｍｇに打錠し素錠とした。【００５１】
対照例１
流動層造粒乾燥機中で、化合物Ａ（120ｇ）、マンニトール（171.6ｇ）、および結晶セルロース（36ｇ）を均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L）（10.8ｇ）を溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた顆粒を１６メッシュの篩を用い、篩過・整粒した。さらにこの顆粒を282gとり、これにクロスカルメロースナトリウム（Ac-Di-Sol）（15ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（3ｇ）を加え、袋内で混合して混合顆粒とした。この混合顆粒を打錠機で9.5mmφの杵を用いて重量300ｍｇに打錠し素錠とした。得られた錠剤に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（19.6ｇ）、ポリエチレングリコール６０００（4ｇ）、酸化チタン（2ｇ）、黄色三二酸化鉄（0.4ｇ）からなるフィルムコーティング液をパン型コーティング機（ハイコータ、フロイント産業）を用いて噴霧し、フィルムコーティング錠を得た。この際、製品温度を３０℃〜５０℃になるように条件をコントロールした。【００５２】
対照例２
化合物Ａ（56.9ｇ）、マンニトール（449.1ｇ）、無水クエン酸（100ｇ）、および結晶セルロース（110ｇ）を均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L）（16ｇ）を溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた顆粒を１６メッシュの篩を用い、篩過・整粒した。さらにこの顆粒を732gとり、これにクロスカルメロースナトリウム（Ac-Di-Sol）（40ｇ）、タルク（16ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（12ｇ）を加え、タンブラー混合機で混合して混合顆粒とした。この混合顆粒を打錠機で9.5mmφの杵を用いて重量400ｍｇに打錠し素錠とした。【００５３】
試験例１
対照例１は表面改質剤、および酸または塩基を含有しない錠剤である。対照例２は表面改質剤を含まず、無水クエン酸を含む錠剤である。実施例１は表面改質剤として軽質無水ケイ酸、および無水クエン酸を含む錠剤である。実施例２は表面改質剤である軽質無水ケイ酸および、無水クエン酸を含み、軽質無水ケイ酸で化合物Ａおよび無水クエン酸を表面処理し製した錠剤である。対照例１および２の製造において、流動層造粒機内で流動性不良が認められ、製造性に劣ることが判明した。
これらの錠剤について、崩壊性試験、溶出性試験、および安定性試験を行なった。
崩壊性試験は、日局崩壊試験法に従って行なった。
崩壊性試験の結果を表１に示す。この表から明らかなように、対照例１の製剤は完全には崩壊しなかった。対照例２の製剤については崩壊はするが、３０分以上の時間が必要であった。一方、実施例１の製剤は崩壊性に優れ、実施例２の製剤は更に崩壊性に優れていた。
溶出性試験は、日局パドル法に従い、５０ｒｐｍ、３７℃、ｎ＝６の条件で行なった。試験液には、０．１％  臭化セチルトリメチルアンモニウム含有崩壊試験法第１液（ｐＨ１．２）  ９００ｍｌを用いた。溶出性試験の結果を図１に示す。この図から明らかなように、対照例２の製剤については溶出が遅かったが、実施例１の製剤は有効成分の溶出性に優れ、実施例２の製剤は、更に有効成分の溶出性が優れていた。
表２に示すようにガラス瓶密栓、40℃の条件で３ヶ月保存後の品質（性状、有効成分の残存率）を試験した。この表から明らかなように、対照例２では、残存率の低下および性状変化が見られたが、実施例１、２の製剤では、残存率低下に対する改善効果が見られ、有意な性状変化も見られず、安定性は良好であった。
当該試験において、化合物Ａおよび類縁物質の測定は、次の測定条件の高速液体クロマトグラフ法で行なった。
[測定条件]
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：242 nm）
カラム：YMC-Pack Pro C18、3 mm、4.6 mm i.d.×100 mm（YMC社製）
カラム温度：20℃ 付近の一定温度
移動相：アセトニトリル／0.05 mol/L酢酸アンモニウム溶液／メタノール混液 (12:7:1)
流量：約 1 mL/min【００５４】
【表１】
2006059716.tif 000009
【表２】
2006059716.tif 000010
【００５５】
実施例３
表３に示す処方系において実施製剤を調製した。つまり、２５ｍｇ錠の場合、化合物Ａ（247.9ｇ）、無水クエン酸（645ｇ）、および軽質無水ケイ酸（エアロジル）（103.2ｇ）をあらかじめ袋内で十分に混合し化合物Ａおよび無水クエン酸の表面改質を行う。その後、流動層造粒乾燥機中で、主薬・酸-表面改質剤混合物（996.1ｇ）、マンニトール（2934ｇ）、および結晶セルロース（688ｇ）を均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L）（103.2ｇ）を溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた顆粒をパワーミルを用い、1.5mmφパンチングスクリーンで解砕整粒した。さらにこの顆粒を4008gとり、これにクロスカルメロースナトリウム（Ac-Di-Sol）（219ｇ）、タルク（87.6ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（65.7ｇ）を加え、タンブラー混合機で混合して混合顆粒とした。この混合顆粒を打錠機で13.5mm×8.5mmφのオブロング型の杵を用いて重量600ｍｇに打錠し素錠とした。得られた錠剤に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（139ｇ）、ポリエチレングリコール６０００（32ｇ）、酸化チタン（16ｇ）、黄色三二酸化鉄（3ｇ）からなるフィルムコーティング液をパン型コーティング機（ドリアコーター、パウレック）を用いて噴霧し、フィルムコーティング錠を得た。この際、製品温度を４０℃〜５０℃になるように条件をコントロールした。同様に５ｍｇ錠を化合物Ａとマンニトール含量を調節することで調製した。
【表３】
2006059716.tif 000011
【産業上の利用可能性】
【００５６】
本発明によれば、ゲル化し易い薬効成分を含有する固形製剤において、当該固形製剤の崩壊性を向上させることができる。
本発明によれば、固形製剤の崩壊性を向上させた固形製剤において、当該固形製剤の製造性を向上させることができる。
本発明によれば、固形製剤の崩壊性を向上させた固形製剤において、当該固形製剤の安定性を向上させることができる。
【図１】
2006059716.tif 000014
【国際調査報告】
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