(57)【要約】一般式（Ｉ）2005019245.tif 000029（式中、Ｒ１〜Ｒ４は全てが水素原子、または、Ｒ１〜Ｒ４のいずれかがヒドロキシル基であって残りが水素原子であり、Ｒ５は直鎖状または環状のペプチドである。ｎは１０〜２０の整数である。）で表される化合物は、ＬＰＳやＬｉｐｉｄ  Ａの刺激により活性化した血管内皮細胞の細胞接着を阻害することができ、グラム陽性菌に対して細胞増殖を抑制することができる。従って、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、血管内皮細胞の活性化、又は細菌の感染もしくは増殖に起因するに起因する疾患に有用である。また、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、Ｌｉｐｉｄ  Ａ、ＬＰＳ、又はＬＰＳを構成成分とする菌に結合することができるので、液体に含まれるＬｉｐｉｄ  Ａ、ＬＰＳ、又はＬＰＳを構成成分とする菌の除去に有用な吸着剤となりうる。
2005019245.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）で表される化合物。
2005019245.tif 000009
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は全てが水素原子、または、Ｒ１〜Ｒ４のいずれか１つがヒドロキシル基であって残りが水素原子であり、Ｒ５は直鎖状または環状のペプチドである。ｎは１０〜２０の整数である。）
【請求項２】
下式（ＩＩ）で表される化合物。
2005019245.tif 000010
【請求項３】
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
2005019245.tif 000011
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は全てが水素原子、または、Ｒ１〜Ｒ４のいずれか１つがヒドロキシル基であって残りが水素原子であり、Ｒ５は直鎖状または環状のペプチドである。ｎは１０〜２０の整数である。）
【請求項４】
前記化合物が下式（ＩＩ）で表される化合物であることを特徴とする請求の範囲３に記載の医薬組成物。
2005019245.tif 000012
【請求項５】
リポ多糖またはリピドＡによる血管内皮細胞の活性化に起因する疾患を改善することを特徴とする請求の範囲３または４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記血管内皮細胞の細胞接着を阻害することにより前記疾患を改善することを特徴とする請求の範囲５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記疾患が、動脈硬化または腫瘍転移であることを特徴とする請求の範囲５または６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
グラム陽性菌の感染または増殖に起因する疾患を改善することを特徴とする請求の範囲３または４に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記疾患が、感染症、中毒症、歯周病、炎症性腸疾患、血管炎、ＩＶ型アレルギー性疾患、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、ＭＲＳＡ感染症、リッター病、新生児における水疱性インペチゴ、腫瘍、肺炎、関節炎、髄膜炎、各種化膿性疾患、腸炎、髄膜炎、菌血症、眼感染、食中毒、呼吸器感染症、中耳炎、副鼻腔炎、咽頭炎、猩紅熱、急性糸状体腎炎、リウマチ熱、膿痂疹、激症型感染、齲歯、尿路感染症、創感染、胆道感染症、及び細菌感染によるアトピー性疾患の重症化から選ばれる疾患であることを特徴とする請求の範囲８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、グラム陽性菌に対する抗菌剤。
2005019245.tif 000013
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は全てが水素原子、または、Ｒ１〜Ｒ４のいずれかがヒドロキシル基であって残りが水素原子であり、Ｒ５は直鎖状または環状のペプチドである。ｎは１０〜２０の整数である。）
【請求項１１】
前記化合物が下式（ＩＩ）で表される化合物であることを特徴とする請求の範囲１０に記載の、グラム陽性菌に対する抗菌剤。
2005019245.tif 000014
【請求項１２】
抗生物質として用いられることを特徴とする請求の範囲１０または１１に記載の抗菌剤。
【請求項１３】
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、リポ多糖またはリピドＡによる活性化血管内皮細胞の細胞接着を阻害するための細胞接着阻害剤。
2005019245.tif 000015
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は全てが水素原子、または、Ｒ１〜Ｒ４のいずれかがヒドロキシル基であって残りが水素原子であり、Ｒ５は直鎖状または環状のペプチドである。ｎは１０〜２０の整数である。）
【請求項１４】
前記化合物が下式（ＩＩ）で表される化合物であることを特徴とする請求の範囲１３に記載の、リポ多糖またはリピドＡによる活性化血管内皮細胞の細胞接着を阻害するための細胞接着阻害剤。
2005019245.tif 000016
【請求項１５】
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、グラム陽性菌に対する増殖抑制剤。
2005019245.tif 000017
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は全てが水素原子、または、Ｒ１〜Ｒ４のいずれかがヒドロキシル基であって残りが水素原子であり、Ｒ５は直鎖状または環状のペプチドである。ｎは１０〜２０の整数である。）
【請求項１６】
前記化合物が下式（ＩＩ）で表される化合物であることを特徴とする請求の範囲１５に記載の、グラム陽性菌に対する増殖抑制剤。
2005019245.tif 000018
【請求項１７】
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を有効成分として含有するリピドＡ吸着剤。
2005019245.tif 000019
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は全てが水素原子、または、Ｒ１〜Ｒ４のいずれかがヒドロキシル基であって残りが水素原子であり、Ｒ５は直鎖状または環状のペプチドである。ｎは１０〜２０の整数である。）
【請求項１８】
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を有効成分として含有するＬＰＳ吸着剤。
2005019245.tif 000020
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は全てが水素原子、または、Ｒ１〜Ｒ４のいずれかがヒドロキシル基であって残りが水素原子であり、Ｒ５は直鎖状または環状のペプチドである。ｎは１０〜２０の整数である。）
【請求項１９】
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を有効成分として含有するＬＰＳを構成成分とする菌の吸着剤。
2005019245.tif 000021
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は全てが水素原子、または、Ｒ１〜Ｒ４のいずれかがヒドロキシル基であって残りが水素原子であり、Ｒ５は直鎖状または環状のペプチドである。ｎは１０〜２０の整数である。）
【請求項２０】
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を含んでなるリピドＡ除去材。
2005019245.tif 000022
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は全てが水素原子、または、Ｒ１〜Ｒ４のいずれかがヒドロキシル基であって残りが水素原子であり、Ｒ５は直鎖状または環状のペプチドである。ｎは１０〜２０の整数である。）
【請求項２１】
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を含んでなるＬＰＳ除去材。
2005019245.tif 000023
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は全てが水素原子、または、Ｒ１〜Ｒ４のいずれかがヒドロキシル基であって残りが水素原子であり、Ｒ５は直鎖状または環状のペプチドである。ｎは１０〜２０の整数である。）
【請求項２２】
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を含んでなるＬＰＳを構成成分とする菌の除去材。
2005019245.tif 000024
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は全てが水素原子、または、Ｒ１〜Ｒ４のいずれかがヒドロキシル基であって残りが水素原子であり、Ｒ５は直鎖状または環状のペプチドである。ｎは１０〜２０の整数である。）
【請求項２３】
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を担持させてなる担持体。
2005019245.tif 000025
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は全てが水素原子、または、Ｒ１〜Ｒ４のいずれかがヒドロキシル基であって残りが水素原子であり、Ｒ５は直鎖状または環状のペプチドである。ｎは１０〜２０の整数である。）
【請求項２４】
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩に結合させて除去することを特徴とするリピドＡの除去方法。
2005019245.tif 000026
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は全てが水素原子、または、Ｒ１〜Ｒ４のいずれかがヒドロキシル基であって残りが水素原子であり、Ｒ５は直鎖状または環状のペプチドである。ｎは１０〜２０の整数である。）
【請求項２５】
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩に結合させて除去することを特徴とするＬＰＳの除去方法。
2005019245.tif 000027
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は全てが水素原子、または、Ｒ１〜Ｒ４のいずれかがヒドロキシル基であって残りが水素原子であり、Ｒ５は直鎖状または環状のペプチドである。ｎは１０〜２０の整数である。）
【請求項２６】
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩に結合させて除去することを特徴とするＬＰＳを構成成分とする菌の除去方法。
2005019245.tif 000028
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は全てが水素原子、または、Ｒ１〜Ｒ４のいずれかがヒドロキシル基であって残りが水素原子であり、Ｒ５は直鎖状または環状のペプチドである。ｎは１０〜２０の整数である。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、血管内皮細胞の活性化に起因する疾患や、細菌の感染または増殖に起因する疾患の予防・治療に有用な化合物、並びに、その化合物を含有する医薬組成物、抗菌剤、細胞接着阻害剤、増殖抑制剤、吸着剤、除去材、及び担持体、並びに、上記化合物を用いた除去方法に関する。
【背景技術】
【０００２】  炎症性刺激や物理的刺激などが血管内皮細胞に加わると、血管内皮細胞膜上の細胞接着分子の発現が増強し、血中の細胞（腫瘍細胞や白血球など）が血管内皮細胞表面上に接着し、血管外へ移動する。これは、血管内皮細胞内の転写因子であるＮＦ−κＢが活性化することにより、ＩＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、Ｅ−セレクチンなどの接着分子の発現を増強するからである。白血球の接着は脂質の蓄積などを介して動脈硬化を誘導し、腫瘍細胞の接着は血管からの浸出、転移を引き起こすことが知られている。そのため、血中の細胞と血管内皮細胞との接着を阻害することができれば、腫瘍転移や動脈硬化などの予防や治療につながると考えられている。【０００３】  近年、細菌の構成成分であるＬＰＳが血管内皮細胞を活性化し、腫瘍転移や動脈硬化を引き起こす作用を有すると考えられている。従って、ＬＰＳによる血管内皮細胞の活性化を抑制することができれば、腫瘍転移や動脈硬化などの予防や治療につながると考えられている。【０００４】  一方、細菌の感染症を予防・治療すべく、様々な抗菌剤や抗生物質が開発されているが（例えば、特開２００３−１０４８９３号公報及び特開２００２−３２６９５２号公報参照）、新たな耐性菌が出現するという問題があり、その対応が迫られている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】  そこで、本発明は、血管内皮細胞の活性化に起因する疾患や、細菌の感染または増殖に起因する疾患の予防・治療に有用な化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】  本発明者らは、ＬＰＳ（リポポリサッカライド：ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒａｉｄｅ）刺激により活性化した血管内皮細胞への腫瘍細胞の接着を測定する実験系を用いて、細胞接着阻害物質を探索するスクリーニング系を構築し、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、下式（ＩＩ）で表される化合物（以下、「ヘプタデプシン（Ｈｅｐｔａｄｅｐｓｉｎ）」と称する場合もある。）が、ＬＰＳ刺激により活性化した血管内皮細胞と、白血病細胞との接着を阻害することを見出した。【０００７】
2005019245.tif 000003
【０００８】  また、本発明者らは、ＬＰＳが示す内毒素（エンドトキシン）活性の活性中心であるＬｉｐｉｄ  Ａ（リピドＡ）を用いて活性化した血管内皮細胞と白血球との接着に式（ＩＩ）で表される化合物が与える影響を調べた。その結果、式（ＩＩ）で表される化合物は、Ｌｉｐｉｄ  Ａの刺激により活性化した血管内皮細胞と白血病細胞との接着も阻害することを見出した。【０００９】  そこで、本発明者らは、ＬＰＳやＬｉｐｉｄ  Ａ以外の血管内皮細胞の活性化を誘導する炎症性サイトカインで血管内皮細胞の活性を阻害するか否かを調べた。ここではＴＮＦ−αやＩＬ−１βを用いて、式（ＩＩ）で表される化合物が、ＴＮＦ−αやＩＬ−１βによる血管内皮細胞の活性化を阻害するか否かを調べたが、式（ＩＩ）で表される化合物はＴＮＦ−αやＩＬ−１βによる血管内皮細胞の活性化を阻害しなかった。【００１０】  また、本発明者らは、式（ＩＩ）で表される化合物がＬｉｐｉｄ  Ａと結合することを見出し、このことから、式（ＩＩ）で表される化合物は、Ｌｉｐｉｄ  Ａと結合してＬｉｐｉｄ  Ａによる血管内皮細胞の活性化を阻害し、結果として血管内皮細胞と白血病細胞との接着阻害を引き起こすことが示唆された。【００１１】  さらに、本発明者らは、式（ＩＩ）で表される化合物の機能を調べる過程で、この化合物が、グラム陰性菌に対して細胞増殖抑制活性を示さず、グラム陽性菌に対して細胞増殖抑制活性を示すことを見出した。このようにして、本発明者らは本発明を完成するに至った。【００１２】  すなわち、本発明に係る化合物は、一般式（Ｉ）で表される化合物であることを特徴とする。【００１３】
2005019245.tif 000004
【００１４】  式中、Ｒ１〜Ｒ４は全てが水素原子、または、Ｒ１〜Ｒ４のいずれかがヒドロキシル基であって残りが水素原子であり、Ｒ５は直鎖状または環状のペプチドである。ｎは１〜３０の整数であればどのようなものでもよく、１０〜２０の整数が好ましく、１４の整数であることが特に好ましい。なお、前記化合物は下式（ＩＩ）で表される化合物であることが好ましい。【００１５】
2005019245.tif 000005
【００１６】  また、本発明に係る医薬組成物は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする。なお、式（Ｉ）中、Ｒ１〜Ｒ４は全てが水素原子、または、Ｒ１〜Ｒ４のいずれかがヒドロキシル基であって残りが水素原子であり、Ｒは直鎖状または環状のペプチドである。ｎは１〜３０の整数であればどのようなものでもよく、１０〜２０の整数が好ましく、１４の整数であることが特に好ましい。なお、前記化合物は上記式（ＩＩ）で表される化合物であることが好ましい。【００１７】  本発明に係る医薬組成物は、リポ多糖またはリピドＡによる血管内皮細胞の活性化に起因する疾患を改善することを特徴とする。特に前記血管内皮細胞の細胞接着を阻害することにより前記疾患を改善することを特徴とする。すなわち、リポ多糖またはリピドＡによって活性化された血管内皮細胞の細胞接着を阻害することにより、前記血管内皮細胞の活性化に起因する疾患を改善することを特徴とする。前記疾患は、例えば、動脈硬化や腫瘍転移などである。【００１８】  また、本発明に係る医薬組成物は、グラム陽性菌の感染または増殖に起因する疾患を改善することを特徴とする。前記疾患は、例えば、感染症、中毒症、歯周病、炎症性腸疾患、血管炎、ＩＶ型アレルギー性疾患、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、ＭＲＳＡ感染症、リッター病、新生児における水疱性インペチゴ、腫瘍、肺炎、関節炎、髄膜炎、各種化膿性疾患、腸炎、髄膜炎、菌血症、眼感染、食中毒、呼吸器感染症、中耳炎、副鼻腔炎、咽頭炎、猩紅熱、急性糸状体腎炎、リウマチ熱、膿痂疹、激症型感染、齲歯、尿路感染症、創感染、胆道感染症、細菌感染によるアトピー性疾患（アトピー性皮膚炎など）の重症化などの疾患である。本明細書において「グラム陽性菌」とは、グラム染色に陽性反応を示し、ポリンを有しない細菌をいう。【００１９】  本発明に係るグラム陽性菌に対する抗菌剤は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする。式（Ｉ）中、Ｒ１〜Ｒ４は全てが水素原子、または、Ｒ１〜Ｒ４のいずれかがヒドロキシル基であって残りが水素原子であり、Ｒ５は直鎖状または環状のペプチドである。ｎは１〜３０の整数であればどのようなものでもよく、１０〜２０の整数が好ましく、１４の整数であることが特に好ましい。なお、前記化合物は上記式（ＩＩ）で表される化合物であることが好ましい。【００２０】  本明細書において、抗菌剤とは、細菌の増殖を抑制したり、細菌を死滅させたり、細菌を不活性化させたりする物質をいい、化学合成された狭義の抗菌剤、布や生地などにコーティングするための抗菌コート剤、及びカビや菌から単離され、医薬品として用いられる抗生物質を含む広義の抗菌作用を有する物質を意味する。なお、本発明に係るグラム陽性菌に対する抗菌剤は抗生物質として用いられることが好ましいが、用途はそれに限らない。【００２１】  本発明に係る、リポ多糖またはリピドＡによる活性化血管内皮細胞の細胞接着を阻害するための細胞接着阻害剤は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする。式（Ｉ）中、Ｒ１〜Ｒ４は全てが水素原子、または、Ｒ１〜Ｒ４のいずれかがヒドロキシル基であって残りが水素原子であり、Ｒは直鎖状または環状のペプチドである。ｎは１〜３０の整数であればどのようなものでもよく、１０〜２０の整数が好ましく、１４の整数であることが特に好ましい。なお、前記化合物は上記式（ＩＩ）で表される化合物であることが好ましい。【００２２】  本発明に係る、グラム陽性菌に対する増殖抑制剤は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする。式（Ｉ）中、Ｒ１〜Ｒ４は全てが水素原子、または、Ｒ１〜Ｒ４のいずれかがヒドロキシル基であって残りが水素原子であり、Ｒ５は直鎖状または環状のペプチドである。ｎは１〜３０の整数であればどのようなものでもよく、１０〜２０の整数が好ましく、１４の整数であることが特に好ましい。なお、前記化合物は上記式（ＩＩ）で表される化合物であることが好ましい。【００２３】  本発明に係るリピドＡ吸着剤、ＬＰＳ吸着剤、及びＬＰＳを構成成分とする菌の吸着剤は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を有効成分として含有することを特徴とする。式（Ｉ）中、Ｒ１〜Ｒ４は全てが水素原子、または、Ｒ１〜Ｒ４のいずれかがヒドロキシル基であって残りが水素原子であり、Ｒ５は直鎖状または環状のペプチドである。ｎは１〜３０の整数であればどのようなものでもよく、１０〜２０の整数が好ましく、１４の整数であることが特に好ましい。なお、前記化合物は上記式（ＩＩ）で表される化合物であることが好ましい。【００２４】  本発明に係るリピドＡ除去材、ＬＰＳ除去材、及びＬＰＳを構成成分とする菌の除去材は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を有効成分として含有することを特徴とする。式（Ｉ）中、Ｒ１〜Ｒ４は全てが水素原子、または、Ｒ１〜Ｒ４のいずれかがヒドロキシル基であって残りが水素原子であり、Ｒ５は直鎖状または環状のペプチドである。ｎは１〜３０の整数であればどのようなものでもよく、１０〜２０の整数が好ましく、１４の整数であることが特に好ましい。なお、前記化合物は上記式（ＩＩ）で表される化合物であることが好ましい。【００２５】  本発明の担持体は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を担持させてなることを特徴とする。式（Ｉ）中、Ｒ１〜Ｒ４は全てが水素原子、または、Ｒ１〜Ｒ４のいずれかがヒドロキシル基であって残りが水素原子であり、Ｒ５は直鎖状または環状のペプチドである。ｎは１〜３０の整数であればどのようなものでもよく、１０〜２０の整数が好ましく、１４の整数であることが特に好ましい。なお、前記化合物は上記式（ＩＩ）で表される化合物であることが好ましい。【００２６】  本発明に係るリピドＡ、ＬＰＳ、又はＬＰＳを構成成分とする菌の除去方法は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩に結合させて除去することを含んでなる。式（Ｉ）中、Ｒ１〜Ｒ４は全てが水素原子、または、Ｒ１〜Ｒ４のいずれかがヒドロキシル基であって残りが水素原子であり、Ｒ５は直鎖状または環状のペプチドである。ｎは１〜３０の整数であればどのようなものでもよく、１０〜２０の整数が好��しく、１４の整数であることが特に好ましい。なお、前記化合物は上記式（ＩＩ）で表される化合物であることが好ましい。【００２７】  関連文献とのクロスリファレンス
なお、本願は、２００３年８月２５日付けで出願した日本国特願２００３−３００４１９号に基づく優先権を主張する。この文献を本明細書に援用する。
【図面の簡単な説明】
【００２８】  図１は、本実施の一形態において、紫外線吸収スペクトルによりヘプタデプシンを測定した結果を示す図である。
図２は、本実施の一形態において、赤外線吸収スペクトルによりヘプタデプシンを測定した結果を示す図である。
図３は、本実施の一形態において、プロトン核磁気共鳴スペクトルによりヘプタデプシンを測定した結果を示す図である。
図４は、本実施の一形態において、炭素１３核磁気共鳴スペクトルによりヘプタデプシンを測定した結果を示す図である。
図５は、本発明の一実施例において、ヘプタデプシンがＨＵＶＥＣとＨＬ−６０の接着に及ぼす阻害効果を示す図である。
図６は、本発明の一実施例において、ＢＩＡｃｏｒｅＸを用いた表面プラズモン共鳴センサーによりヘプタデプシンとＬｉｐｉｄ  Ａとの分子間相互作用を解析した結果を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】  以下、上記知見に基づき完成した本発明の実施の形態を、実施例を挙げながら詳細に説明する。実施の形態及び実施例に特に説明がない場合には、Ｊ．Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｅ．Ｆ．Ｆｒｉｔｓｃｈ  ＆  Ｔ．Ｍａｎｉａｔｉｓ（Ｅｄ．），Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｌｏｎｉｎｇ，ａ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｍａｎｕａｌ（３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２００１）；Ｐ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｒ．Ｂｒｅｎｔ，Ｒ．Ｅ．Ｋｉｎｇｓｔｏｎ，Ｄ．Ｄ．Ｍｏｏｒｅ，Ｊ．Ｇ．Ｓｅｉｄｍａｎ，Ｊ．Ａ．Ｓｍｉｔｈ，Ｋ．Ｓｔｒｕｈｌ（Ｅｄ．），Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｌｔｄ．などの標準的なプロトコール集に記載の方法、あるいはそれを修飾したり、改変した方法を用いる。また、市販の試薬キットや測定装置を用いている場合には、特に説明が無い場合、それらに添付のプロトコールを用いる。【００３０】  なお、本発明の目的、特徴、利点、及びそのアイデアは、本明細書の記載により、当業者には明らかであり、本明細書の記載から、当業者であれば、容易に本発明を再現できる。以下に記載された発明の実施の形態及び具体的に実施例などは、本発明の好ましい実施態様を示すものであり、例示又は説明のために示されているのであって、本発明をそれらに限定するものではない。本明細書で開示されている本発明の意図並びに範囲内で、本明細書の記載に基づき、様々な改変並びに修飾ができることは、当業者にとって明らかである。【００３１】＝＝＝上記一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法＝＝＝
まず、本発明に係る化合物の製造方法について説明する。上記一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、１−グアニジル−アクリル酸アルキルと、直鎖状または環状ペプチドとをアミド結合させ、その後、触媒（例えば、硫酸水銀及び硫酸）を用いることにより、二重結合を開裂させて水を付加することにより製造することができる。なお、前記環状ペプチドは、保護基を用いた公知のペプチド合成法により合成することが可能である。【００３２】  このようにして得られた化合物は、スペーサとしての疎水性アルキル基の両末端にペプチドとグアノジル基を有しており、これらが血管内皮細胞の活性化に起因する疾患や、細菌の感染または増殖に起因する疾患に対する機能部位であり、リポ多糖やリピドＡと結合してリポ多糖またはリピドＡによる活性化血管内皮細胞の細胞接着を阻害する機能や、グラム陽性菌に対する抗菌作用や増殖抑制作用などを有するものと考えられる。従って、上記一般式（Ｉ）で表される化合物のＲ１〜Ｒ４は全てが水素原子であってもよく、Ｒ１〜Ｒ４のいずれか１つがヒドロキシル基であって残りが水素原子であってもよく、また、Ｒ５は直鎖状または環状のペプチドであり、ｎは１〜３０の整数であればどのようなものでもよいと考えられる。【００３３】  なお、本発明の化合物は、薬理学的に許容される塩、例えば、第４級アンモニウム塩などの有機塩、あるいはアルカリ金属などの金属塩、のような形態としてもよい。このような化合物の塩は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物と同様の薬理学的作用を有し、本発明の技術的範囲に属する。【００３４】  以下、上記一般式（Ｉ）で表される化合物の薬理作用を、上記式（ＩＩ）で表される化合物を例に挙げて説明する。【００３５】＝＝＝上記式（ＩＩ）で表される化合物の薬理作用＝＝＝
＜細胞接着阻害作用＞
血管内皮は腫瘍転移や動脈硬化症、糖尿病など様々な疾病の発症・悪化において重要な役割を担っている組織である。これらの疾病に共通して見られる現象に血中の細胞と血管内皮細胞の相互作用がある（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７２，６８９−６９３，１９９６）。特に血中を流れる腫瘍細胞の血管内皮細胞への接着は腫瘍の転移につながり、単球の接着は動脈硬化症の一つである粥状硬化症（アテローム硬化症）の発症につながることが知られている（Ｉｎｖａｓｉｏｎ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ，１４，１０９−１２２，１９９４−１９９５、Ｎａｔｕｒｅ，３６２，８０１−８０９，１９９３）。これらの細胞同士の接着はいずれも炎症性サイトカイン等の刺激因子が仲介する血管内皮細胞の炎症反応が原因となっていることが報告されている（Ｃｅｌｌ  Ａｄｈｅｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，２，２６１−２６８，１９９４）。したがって、血管内皮細胞の炎症を抑え、血管内皮細胞と他の細胞（白血球や腫瘍細胞など）との接着を阻害することで、腫瘍転移や動脈硬化症の改善（予防や治療を含む）が期待できる。【００３６】  そこで、本発明者らは、腫瘍転移や動脈硬化症の予防・治療薬として、その発症・悪化の一つの段階である血中の細胞と血管内皮細胞間の細胞接着に着目し、その接着阻害物質を探索するため、ＬＰＳ刺激により活性化させた血管内皮細胞への白血球の接着を測定する実験系を用いて接着阻害物質を探索するスクリーニング系を構築し、新規接着阻害物質を天然資源より探索した。その結果、本発明者らは、パエニバチルス属（Ｐａｅｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐ．）に属すると思われるＢＭＬ７７１−１１３Ｆ９株（独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センターに寄託番号ＦＥＲＭ  Ｐ−１９３６７として平成１５年５月２１に寄託されている。）の培養液中に、ＬＰＳで刺激した血管内皮細胞と白血球の接着を阻害する物質が産生されることを見出した。この接着阻害物質の分子構造を解析し、上記式（ＩＩ）で表される新規化合物、ヘプタデプシンを同定した。【００３７】  このようにして得られたヘプタデプシンは、実施例２に記載のようにＬＰＳやＬｉｐｉｄ  Ａの刺激により活性化した血管内皮細胞と腫瘍細胞との接着を特異的に阻害することから、ＬＰＳやＬｉｐｉｄ  Ａの刺激により活性化した血管内皮細胞の細胞接着阻害剤として有用であることがわかる。【００３８】  また、ヘプタデプシンは、実施例３及び４に記載のようにＬＰＳやＬｉｐｉｄ  Ａの刺激により活性化した血管内皮細胞と腫瘍細胞との接着を阻害する濃度では、血管内皮細胞に対して毒性や増殖抑制作用を示さないことから、ヘプタデプシンは毒性が弱く、ＬＰＳやＬｉｐｉｄ  Ａによる血管内皮細胞の活性化に起因する疾患（腫瘍転移や動脈硬化など）に対する薬剤としての有用性が期待できる。【００３９】  さらに、ヘプタデプシンは、実施例５に記載のようにグラム陽性菌に対して抗菌活性を有するため、グラム陽性菌に対する増殖抑制剤や抗菌剤として有用であり、グラム陽性菌の感染または増殖に起因する疾患を改善できる。グラム陽性菌の感染または増殖に起因する疾患としては、例えば、感染症、中毒症、歯周病、炎症性腸疾患、血管炎、ＩＶ型アレルギー性疾��、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、ＭＲＳＡ感染症、リッター病、新生児における水疱性インペチゴ、腫瘍、肺炎、関節炎、髄膜炎、各種化膿性疾患、腸炎、髄膜炎、菌血症、眼感染、食中毒、呼吸器感染症、中耳炎、副鼻腔炎、咽頭炎、猩紅熱、急性糸状体腎炎、リウマチ熱、膿痂疹、激症型感染、齲歯、尿路感染症、創感染、胆道感染症、細菌感染によるアトピー性疾患（アトピー性皮膚炎など）の重症化などを挙げることができる。【００４０】  また、ヘプタデプシンは、実施例５に記載のようにＬｉｐｉｄ  Ａと直接結合することから、Ｌｉｐｉｄ  Ａ、Ｌｉｐｉｄ  Ａを活性部分として有するＬＰＳ、又はＬＰＳを構成成分とする菌に対する吸着剤として利用することができる。従って、ヘプタデプシンを例えば、フィルター、膜、ビーズ、プラスチック、磁性物質、繊維、中空糸、金属、セラミック、ガラス等の担体に担持させてなる担持体又はそれを充填したカラムもしくは装置は、液体（例えば、水、血液、血漿、血清、医薬品など）に含まれるＬｉｐｉｄ  Ａ、ＬＰＳ、又はＬＰＳを構成成分とする菌の除去材として有用であり、例えば、液体に含まれるＬｉｐｉｄ  Ａ、ＬＰＳ、又はＬＰＳを構成成分とする菌を結合させて除去し、液体の浄化を行うことができるようになる。【００４１】  また、上記除去材を用いることにより、血液におけるＬｉｐｉｄ  Ａ、ＬＰＳ、又はＬＰＳを構成成分とする菌を体外に除去することも可能になり、感染症（例えば、敗血症や合併症など）の予防や治療を行うこともできる。【００４２】＝＝＝上記式（ＩＩ）で表される化合物の製造＝＝＝
ヘプタデプシンは、上述の方法により製造することもできるが、ＢＭＬ７７１−１１３Ｆ９株を培養し、その培養液中から以下の物理化学的性質を有する物質を単離することにより得ることもできる。【００４３】＜ヘプタデプシンの物理化学的性質＞
（１）性状：白色粉末
（２）分子式：Ｃ４５Ｈ８１Ｎ１１Ｏ１２
（３）高分解能ＰＡＢ−ＭＳスペクトル（ｍ／ｚ）：９６８．６１３３（Ｍ＋Ｈ）＋
（４）融点：２２３〜２２５℃（分解）
（５）比旋光度：［α］Ｄ２４＋３５．７°（ｃ０．２７，ＤＭＳＯ（ジメチルスルフォキシド））
（６）溶解度：メタノール、エタノール、ｎ−ブタノール、ジメチルスルフォキシド、水に可溶、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、ｎ−ヘキサン、アセトニトリル、トルエンに不溶である。
（７）ＴＬＣのＲｆ値：
（ｉ）０．３９〔Ｃシリカゲル薄層上で展開溶媒としてブタノール−メタノール−水（４：１：２）を用いて測定した場合〕
（ｉｉ）０．３６〔シリカゲル薄層上で展開溶媒としてブタノール−酢酸−水（４：１：１）を用いて測定した場合〕
（８）紫外線吸収スペクトルにより測定した結果を図１に示す。
（９）赤外線吸収スペクトル（臭化カリウム錠）により測定した結果を図２に示す。
（１０）プロトン核磁気共鳴スペクトル（重ジメチルスルフォキシド中、５００ＭＨｚ）により測定した結果を図３及び表１に示す。
（１１）炭素１３核磁気共鳴スペクトル（重ジメチルスルフォキシド中、１２５ＭＨｚ）により測定した結果を図４及び表１に示す。
【表１】
2005019245.tif 000006
【実施例】
【００４４】  以下、本発明の実施例について詳細に述べる。【００４５】＜実施例１＞ヘプタデプシンの製造
２．５％のラクトース（関東化学株式会社，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）、７．５％のポリペプトン（和光純薬株式会社，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）、０．５％の肉エキス（極東製薬工業株式会社，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）、０．５％の酵母エキス（和光純薬株式会社）、０．２％の塩化ナトリウム（関東化学株式会社）、０．０５％の硫酸マグネシウム７水和物（関東化学株式会社）、０．０５％のリン酸水素二カリウム（関東化学株式会社）、及び０．２％の炭酸カルシウム（関東化学株式会社）を含む斜面培地（ｐＨ７．４に調整）にパエニバチルス属のＢＭＬ７７１−１１３Ｆ９株を植菌し、好気的に２７℃で９６時間振盪培養した（毎分１８０回転）。その後、菌体を除かずに培養液を等量のクロロホルム（関東化学株式会社）で洗浄し、水層を等量のｎ−ブタノール（関東化学株式会社）で３回抽出し、各回で得られた有機層（ｎ−ブタノール抽出液）を混合し減圧濃縮して、４．６７ｇのオイル状物質を得た。【００４６】  この物質を小量のｎ−ブタノールに溶解し、あらかじめｎ−ブタノールで平衡化させた２００ｇのシリカゲル６０（Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）ののカラムにかけて吸着させ、１Ｌの溶出液（ｎ−ブタノール：メタノール：水＝７：１：１）で溶出し、６ｍｌずつの画分を回収した。各画分に対し、接着阻害活性の有無を調べ、細胞接着阻害活性の見られた画分を回収し、減圧乾固して２１２ｍｇの固体を得た。この固体を小量のメタノールに溶解し、ゲル濾過カラム（Ｓｈｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０）にかけて吸着させ、２００ｍｌのメタノールで溶出し、再び活性画分を回収し、減圧乾固するという操作を２回行い、最終的に１３．１ｍｇの白色粉末（ヘプタデプシン）を得た。【００４７】＜実施例２＞
本実施例においては、ＬＰＳ、Ｌｉｐｉｄ  Ａ、ＴＮＦ−α、又はＩＬ−１βにより刺激した血管内皮細胞と腫瘍細胞との接着に対するヘプタデプシンの効果を調べた。【００４８】（１）細胞培養
正常ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ；Ｃｅｌｌ  ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｌａｋｅ  Ｋｉｒｌａｎｄ，ＷＡ）は、Ｉ型コラーゲン（株式会社高研，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）でコートしたプラスチックフラスコ（Ｃｏｓｔａｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＵＳＡ）を使用し、非働化した１０％子牛胎児血清（ＦＢＳ；ＪＲＨ  ＢＩＯＳＣＩＥＮＣＥＳ，Ｌｅｎｅｘａ，ＫＳ）、１０μｇ／ｍｌ  ｂＦＧＰ（Ｐｅｐｒｏ  Ｔｅｃｈ  ＥＣ  ＬＴＤ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ）を含むＭＣＤＢ−１３１培地（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を用いて、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーター中で培養した。ヒト急性前骨髄球性白血病細胞株ＨＬ−６０細胞（Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｂｉｏｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）は、非働化した１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地（日水製薬株式会社，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）を用いて、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーター中で培養した。【００４９】（２）細胞接着実験
ＨＵＶＥＣを４８ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ）に４．０×１０４細胞／ウェル（５００μｌ／ウェル）でまき、３７℃、５％ＣＯ２の条件で一晩培養した。翌日、培地中に最終濃度０．３、１、３、１０μｇ／ｍｌのヘプタデプシンで処理し、３７℃、５％ＣＯ２で２時間インキュベートした。その後、最終濃度１μｇ／ｍｌ又は１０ｎｇ／ｍｌになるように、ＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ）、Ｌｉｐｉｄ  Ａ（Ｓｉｇｍａ）、ＴＮＦ−α（Ｇｅｎｚｙｍｅ−Ｔｅｃｈｎｅ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）、又はＩＬ−１β（Ｐｅｐｒｏ  Ｔｅｃｈ  ＥＣ  ＬＴＤ）を添加し、３７℃、５％ＣＯ２の条件でさらに４時間インキュベートした（コントロールとして、これらの刺激因子を添加しないウェルも用意した）。その後、各ウェルを３７℃に温めたＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）で２回洗い、新しい培地（２００μｌ／ウェル）を加えた。続いて、各ウェルにＨＬ−６０細胞を６．０×１０４ｃｅｌｌｓ／ウェル（２０μｌ／ウェル）の濃度で加え、３７℃、５％ＣＯ２で１時間インキュベートした。次に、３７℃に温めたＰＢＳで各ウェルを３回洗い、未接着のＨＬ−６０細胞を除去し、新しい培地（２００μｌ／ｗｅｌｌ）を加えた。その後、ＨＵＶＥＣに接着したＨＬ−６０細胞を顕微鏡で確認し、顕微鏡視野内の接着細胞数を測定することで細胞接着能を評価した。【００５０】  図５に示すように、ヘプタデプシンをＬＰＳに先だって培地に加えると、ＬＰＳで刺激したＨＵＶＥＣとＨＬ−６０細胞との接着を３μｇ／ｍｌ以上の濃度で顕著に阻害した。従って、ヘプタデプシンはＬＰＳで刺激したＨＵＶＥＣの活性化による細胞接着を生じさせないように働くことが明らかになった。また、ヘプタデプシンはＬｉｐｉｄ  Ａで刺激したＨＵＶＥＣとＨＬ−６０細胞との接着もＬＰＳの場合と同様に阻害した。従って、ヘプタデプシンはＬｉｐｉｄ  Ａに対しても同様の効果を有することが明らかになった。しかしながら、炎症性サイトカインであるＴＮＦ−αやＩＬ−１βで刺激したＨＵＶＥＣとＨＬ−６０細胞との接着に対して阻害作用は示さなかった。これらのことから、ヘプタデプシンはＬＰＳ刺激による血管内皮細胞の活性化を選択的に阻害し、ＬＰＳ及びＬｉｐｉｄ  Ａによって活性化された血管内皮細胞の細胞接着を特異的に阻害することが示唆された。【００５１】＜実施例３＞
次に、実施例２の結果がヘプタデプシンの細胞毒性によらないことを確認するために、ヘプタデプシン自体がＨＵＶＥＣに対して致死的作用を示すかどうかを調べた。【００５２】  ＨＵＶＥＣを２４ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ）に１．６×１０５細胞／ウェル（５００μｌ／ウェル）でまき、３７℃、５％ＣＯ２で一晩培養した。翌日、最終濃度０．３、１、３、１０μｇ／ｍｌのヘプタデプシンで処理し、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートし、２４時間目と４８時間目にトリパンブルー細胞外排出試験を行った。細胞培養液をエッペンドルフチューブに移し、その後、各ウェルを２００μｌのＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）で２回洗い、洗ったＰＢＳをエッペンドルフチューブに移した。続いて各ウェルにトリプシン−ＥＤＴＡ溶液２００μｌを加えて３７℃でインキュベートし、細胞をはがし、はがれた細胞ごとトリプシン−ＥＤＴＡ溶液をエッペンドルフチューブに移した。次に、遠心分離（４２００ｒｐｍ×５分間）して上清を取り除き、新しい培養液を加えた。その後、５倍濃縮のトリパンブルー染色液（４ｍｇ／ｍｌトリパンブルー（Ｓｉｇｍａ）、９ｍｇ／ｍｌ塩化ナトリウム）を加えて攪拌し、これを血球計算板（エルマ販売株式会社，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）に乗せ、顕微鏡視野内の全細胞数及び細胞内が青く染色した死細胞の数を測定し、細胞生存率を求め、細胞毒性の有無を調べた。結果は示さないが、ヘプタデプシンの濃度が少なくとも３０μｇ／ｍｌまで細胞生存率には変化がなく、図５におけるヘプタデプシンの細胞接着阻害効果がＨＵＶＥＣに対する細胞毒性によるものではないことが明らかとなった。【００５３】＜実施例４＞
さらに、実施例２の結果がヘプタデプシンのＨＵＶＥＣに対する細胞増殖抑制作用によるものかどうかを調べた。【００５４】  ＨＵＶＥＣを９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ）に２．０×１０３細胞／ウェル（２００μｌ／ウェル）でまき、３７℃、５％ＣＯ２の条件で一晩培養した。翌日、最終濃度０．３、１、３、１０μｇ／ｍｌのヘプタデプシンを添加して３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートし、４８時間目と７２時間目に以下のようにＭＴＴアッセイを行った。まず各ウェルに５ｍｇ／ｍｌ  ＭＴＴ（Ｓｉｇｍａ）水溶液を２０μｌ加え、３７℃のインキュベーター中で４時間静置した。その後、各ウェルから培地を除去し、ジメチルスルフォキシド（関東化学株式会社）を１００μｌずつ加えてホルマザン沈殿を溶解させた。その後、マイクロプレートリーダー（ＭＰＲ−Ａ４ｉ；東ソー株式会社，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）で波長５７０ｎｍにおけるＯＤ値を測定し、細胞数の割合を求めた。結果は示さないが、ヘプタデプシンの濃度が少なくとも３０μｇ／ｍｌまでＨＵＶＥＣの細胞数は減少せず、図５におけるヘプタデプシンの細胞接着阻害効果がＨＵＶＥＣによる増殖抑制作用によるものではないことが明らかとなった。【００５５】＜実施例５＞
実施例２の結果から、ヘプタデプシンはＬＰＳ刺激によるＨＵＶＥＣの活性化を選択的に阻害し、ＬＰＳ及びＬｉｐｉｄ  Ａによって活性化されたＨＵＶＥＣの細胞接着を特異的に阻害することが示唆された。そこで、ＬＰＳの活性部分であるＬｉｐｉｄ  Ａとヘプタデプシンが直接結合するかどうかを調べた。【００５６】  ヘプタデプシンとＬｉｐｉｄ  Ａの分子間相互作用は、ＢＩＡｃｏｒｅＸ（ＢＩＡｃｏｒｅ  ＡＢ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）を用いた表面プラズモン共鳴センサーによる経時的解析により確認した。なお、Ｌｉｐｉｄ  ＡのＨＰＡセンサーチップ（ＢＩＡｃｏｒｅ  ＡＢ）への固定は、文献（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ，１６１１巻，２３４−２４２頁，２００３年）の記載に基づいて以下のように行った。【００５７】  ＨＰＡセンサーチップをＢＩＡｃｏｒｅ  Ｘに挿入し、センサーチップ表面にＴＢＳ（Ｔｒｉｓ緩衝液）を流した。続いて、４０ｍＭの濃度のｎ−ｏｃｔｙｌ−β−Ｄ−ｇｌｕｃｏｓｉｄｅ（Ｓｉｇｍａ）をセンサーチップ表面の測定用セルに５μｌ／ｍｉｎの流速で５分間流して洗浄した。次に、０．５ｍｇ／ｍｌの濃度のＬｉｐｉｄ  Ａをセンサーチップ表面の測定用セルに１μｌ／ｍｉｎの流速で３０分以上流して固定した。固定後、２ｍＭの濃度のＮａＯＨを２０μｌ／ｍｉｎの流速で１分間ずつ数回流して、センサーチップ表面に過剰に結合したＬｉｐｉｄ  Ａを除去した。【００５８】  また、センサーチップ表面の対照用セルには、Ｌｉｐｉｄ  Ａの代わりにＤＭＰＣ（ｄｉｍｙｒｉｓｔｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ；Ｓｉｇｍａ）を用いて、上記と同様に固定したものを用いた。【００５９】  ＴＢＳに溶解したヘプタデプシン（最終濃度で１，３，４，５μｇ／ｍｌ）を２０μｌ／ｍｉｎの流速で２分間添加し、その前後のレゾナンスシグナルの変化を測定し、ヘプタデプシンとセンサーチップ表面に固定したＬｉｐｉｄ  Ａとの結合の解析を行った。なお、測定は２５℃の条件下で行った。【００６０】  図６に示すように、ヘプタデプシンの添加直後よりレゾナンスシグナルの上昇が観察された。このレゾナンスシグナルの上昇はヘプタデプシンの濃度の上昇に伴い増大しており、５μｇ／ｍｌのヘプタデプシンを流した時に最大で約２００ＲＵの上昇が観察された。この結果から、ヘプタデプシンはその濃度依存的にセンサーチップ表面に固定したＬｉｐｉｄ  Ａと結合することが明らかになった。また、ヘプタデプシンの添加を止めることにより、時間依存的なレゾナンスシグナルの減少が見られた。この結果から、ヘプタデプシンとＬｉｐｉｄ  Ａの結合が可逆的であることが明らかになった。得られた結果を定量的に解析したところ、ヘプタデプシンとＬｉｐｉｄ  Ａとの結合の速度定数（ｋａ）、解離速度定数（ｋｄ）、及び解離定数（ＫＤ）は、それぞれｋａ＝１０．４Ｍ−１ｓ−１、ｋｄ＝２．０４×１０−３ｓ−１、ＫＤ＝１．９７×１０−４Ｍであることがわかった。以上のことから、ヘプタデプシンがＬＰＳと結合して、ＬＰＳによるＨＵＶＥＣの活性化を阻害することが示唆された。【００６１】＜実施例６＞
本実施例では、ヘプタデプシンのグラム陽性菌及びグラム陰性菌に対する抗菌効果を調べた。すなわち、表２及び表３に示す各細菌の増殖に対するヘプタデプシンの影響を寒天希釈画線法（ａｇａｒ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ  ｓｔｒｅａｋ  ｍｅｔｈｏｄ；２−ｆｏｌｄ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ）により調べた。各種濃度（最終濃度０．３９，０．７８，１．５６，３．１３，５．２５，１２．５，２５，５０，１００μｇ／ｍｌ）でヘプタデプシンを添加したＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  ａｇａｒ（Ｄｉｆｃｏ）又は５％羊血液添加Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  ａｇａｒに、表２又は表３に示される試験菌を画線後、３７℃で１８時間培養した。培養後、試験菌が生育しないヘプタデプシンの最低濃度を最低発育阻止濃度（ＭＩＣ値）とした。【００６２】  その結果を表２及び表３に示す。なお、マイコバクテリウム・スメグマチスＡＴＣＣ６０７（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｍｅｇｍａｔｉｓ  ＡＴＣＣ６０７）の培養は３７℃で４２時間行った。
【表２】
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【表３】
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【００６３】  表２及び３に示すように、ヘプタデプシンはスタフィロコッカス・アウレウス等のグラム陽性菌に対してそれぞれ０．７８〜６．２５μｇ／ｍｌの最低発育阻止濃度で抗菌活性を示した。しかしながら、大腸菌などのグラム陰性菌に対しては抗菌活性を示さなかった。このようなヘプタデプシンのグラム陽性菌に対する抗菌作用は、グラム陽性菌特異的な糖脂質（例えば、リポテイコ酸（ｌｉｐｏｔｅｉｃｈｏｉｃ  ａｃｉｄ：ＬＴＡ）など）のような表面抗原に因るものと考えられる。
【産業上の利用可能性】
【００６４】  本発明によれば、血管内皮細胞の活性化に起因する疾患や、細菌の感染または増殖に起因する疾患の予防・治療に有用な化合物を提供することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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