(57)【要約】本発明は、ＮＡＤＨもしくはＮＡＤＰＨ〔以下、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈと略す〕またはその塩とシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体とを溶媒に溶解させずに共存させることを特徴とする、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩の保存安定性の向上方法に関する。また、本発明は、溶媒に溶解させずにＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩とシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体とを混合する工程を含むことを特徴とする、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩およびシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体を含有する固体組成物の製造方法に関する。また、本発明は、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩およびシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体を含有することを特徴とする固体組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドもしくは還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェイト〔以下、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈと略す〕またはその塩とシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体とを溶媒に溶解させずに共存させることを特徴とするＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩の保存安定性向上方法。
【請求項２】
溶媒に溶解させずにＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩とシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体とを混合する工程を含むことを特徴とする、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩およびシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体を含有する固体組成物の製造方法。
【請求項３】
固体組成物が固形製剤である請求項２記載の方法。
【請求項４】
ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩およびシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体を含有することを特徴とする固体組成物。
【請求項５】
ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩およびシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体を含有することを特徴とする固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（以下、ＮＡＤＨと略す）もしくは還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェイト（以下、ＮＡＤＰＨと略す）〔以下、ＮＡＤＨとＮＡＤＰＨとをあわせてＮＡＤ（Ｐ）Ｈともいう〕またはその塩の保存安定性向上方法、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩を含有する組成物およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】  ＮＡＤ（Ｐ）Ｈは、高血圧、パーキンソン氏病等に有効であることが知られており、これらの予防または治療のためのＮＡＤ（Ｐ）Ｈを含有する製剤も知られている。
しかし、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈは常温で不安定であり、製剤として保存している間に残存率が低下するという問題、すなわち保存安定性がよくないという問題がある。このため、通常、製剤化する際には保存安定性を向上させるための工夫が行なわれる。【０００３】  ＮＡＤ（Ｐ）Ｈを含有する製剤中のＮＡＤ（Ｐ）Ｈの保存安定性を向上させる方法として、例えば、ポリビニルピロリドン、炭酸水素ナトリウム、トコフェロール、アスコルビン酸等（特許文献１参照）、アスタキサンチン（特許文献２参照）等を配合する方法が知られているが、工業化に適し安価な方法が望まれている。
シクロデキストリンは、グルコースが環状に結合した構造を有する化合物として知られており、６、７、８および９個のグルコースからなる、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリンおよびδ−シクロデキストリンがよく知られている。また、種々のシクロデキストリン誘導体も知られている。【０００４】  これらのシクロデキストリンおよびその誘導体は、環状の構造をしているため、分子内に空洞を有しており、この空洞の中に物質を取り込むこと（一般には包接と呼ばれている）で種々の物質を可溶化または安定化することが知られている。例えば、β−シクロデキストリンにより、内服用液剤中のビタミンＢ１類を安定化できることが知られている（特許文献３参照）。しかし、シクロデキストリンにより物質を安定化させるためには、包接させるためにシクロデキストリンと対象物質とを溶媒に溶解して接触させる必要がある。
【特許文献１】米国特許第５３３２７２７号明細書
【特許文献２】国際公開第２００４／０５００９９号パンフレット
【特許文献３】特開２００３−１４６８８０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】  本発明の目的は、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈもしくはその塩の保存安定性向上方法、保存安定性のよいＮＡＤ（Ｐ）Ｈもしくはその塩を含有する固体組成物またはその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】  本発明は下記（１）〜（５）に関する。
（１）ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩とシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体とを溶媒に溶解させずに共存させることを特徴とするＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩の保存安定性向上方法。
（２）溶媒に溶解させずにＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩とシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体とを混合する工程を含むことを特徴とする、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩およびシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体を含有する固体組成物の製造方法。
（３）固体組成物が固形製剤である上記（２）の方法。
（４）ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩およびシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体を含有することを特徴とする固体組成物。
（５）ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩およびシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体を含有することを特徴とする固形製剤。
【発明の効果】
【０００７】  本発明により、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩の保存安定性向上方法を提供することができる。また、保存安定性のよいＮＡＤ（Ｐ）Ｈもしくはその塩を含有する固体組成物またはその製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】  ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩は、自然界から得られるもの、微生物またはその処理物を用いて得られるもの、化学合成法により得られるもののいずれでもよく、また精製品でも粗精製品でもよい。市販のものを用いることもできる。
ＮＡＤ（Ｐ）Ｈの塩としては薬理学的に許容される塩であればいずれの塩であってもよく、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩があげられる。【０００９】  ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩は、粉体、粒体および粉粒体のいずれのものも用いることができる。
シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体は、自然界から得られるもの、微生物またはその処理物を用いて得られるもの、化学合成法により得られるもののいずれでもよく、また精製品でも粗精製品でもよい。市販のものを用いることもできる。【００１０】  シクロデキストリンとしては、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、δ−シクロデキストリン等があげられる。
シクロデキストリン誘導体としては、シクロデキストリン骨格を有するシクロデキストリン誘導体であれば特に制限はないが、例えば国際公開第９８／５５１４８号パンフレットに記載の誘導体があげられる。【００１１】  具体的には、シクロデキストリンの水酸基の１個以上が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキルもしくはヒドロキシアルコキシアルキルによって置換されている誘導体等があげられる。
該アルキルおよびアルコキシのアルキル部分としては、炭素数１〜６のアルキルが好ましく、例えばメチル、エチル、１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、プロピル、２−メチルプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等があげられる。【００１２】  シクロデキストリン誘導体としては、例えば米国特許第３４５９７３１号公報に記載されているようなポリエーテル類もあげられる。
例えば、シクロデキストリンの１個以上の水酸基の水素が、炭素数１〜６のアルキル、ヒドロキシル化された炭素数１〜６のアルキル、カルボキシル化された炭素数１〜６のアルキルもしくは炭素数１〜６のアルキルオキシカルボニル化された炭素数１〜６のアルキル基によって置換されているエーテル類、またはそれらの混合エーテル類があげられ、好ましくは炭素数１〜３のアルキル、ヒドロキシル化された炭素数２〜４のアルキルまたはカルボキシル化された炭素数１〜２のアルキルによって置換されているエーテル類があげられ、さらに好ましくは、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルによって置換されているエーテル類があげられる。【００１３】  また、シクロデキストリン誘導体としては、例えばスルホブチルシクロデキストリン（米国特許第５１３４１２７号公報）等も含まれる。
シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体のうち、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、δ−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、モノクロロトリアジル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはトリアセチル−β−シクロデキストリンが好ましく、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリンまたはδ−シクロデキストリンがより好ましい。【００１４】  シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体はそれぞれ単独で用いてもよいが、２種以上のシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体を組み合わせて用いてもよい。
シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体は、粉体、粒体および粉粒体のいずれのものも用いることができるが、水分含量が低いものを用いることが好ましい。【００１５】  水分含量は低いほど好ましいが、２重量％以下が好ましく、１重量％以下がより好ましく、０．５重量％以下が特に好ましい。
水分含量が２重量％を超えている場合は、上記の水分含量となるようにシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体を乾燥して用いることが好ましい。
乾燥方法はシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体を乾燥できる方法であれば、例えば、自然乾燥、熱風乾燥、通風乾燥、送風乾燥、噴霧乾燥、減圧乾燥、天日乾燥、真空乾燥等、いずれの方法を用いてもよい。【００１６】  具体的な方法としては、棚乾燥、流動層乾燥等があげられる。
上記ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩とシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体とを溶媒に溶解させずに共存させることにより、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩の保存安定性を向上させることができる。
水、無機塩水溶液、緩衝液等の水性溶媒、メタノール、エタノール、グリセロール等のアルコール、またはこれらの混合物等、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩とシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体を溶解する溶媒は存在させないことが好ましいが、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩とシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体が、該溶媒中に溶解せずに共存できる量であれば存在させてもよい。その他の溶媒も同様に、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩とシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体が、該溶媒中に溶解せずに共存できる量であれば存在させてもよい。【００１７】  ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩とシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体とを溶媒に溶解させずに共存させる方法としては、例えば、上記ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩とシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体とを溶媒に溶解させずにそのまま混合する方法があげられる。また、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈの保存安定性の向上に悪影響を及ぼさない、通常医薬品、食品または飼料の分野で用いられる成分を混合してもよい。【００１８】  ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩と共存させるシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体の量は特に限定されないが、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩１重量部に対して、好ましくは０．１重量部以上、より好ましくは１重量部以上、さらに好ましくは１０重量部以上、特に好ましくは２０重量部以上である。
本発明において、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩の保存安定性は、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩を一定期間保存した後のＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩の残存率として知ることができる。【００１９】  ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩の残存率は、例えば、保存前のＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩の量（Ａとする）および保存後のＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩の量（Ｂとする）を、分光光度計等を用いて吸光度を測定する方法等の常法により定量し、Ａに対するＢの百分率を算出して求めることができる。
本発明の組成物は、例えば６０℃で１４日間、遮光条件下で保存した際のＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩の残存率は７０％以上の組成物が好ましく、７５％以上の組成物がさらに好ましい。【００２０】  本発明の組成物は、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩およびシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体を含有する固体組成物であれば、結晶質、無定形の形態からなるものであってもよい。
本発明の組成物は、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩とシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体とを溶媒に溶解させずに共存させ、必要に応じて医薬品、食品または飼料分野で用いられる成分とともに混合して調製することができる。【００２１】  本発明の組成物は、医薬品、食品または飼料として用いることができるが、好ましくは医薬品または食品分野で用いられる製剤用基剤とともに固形製剤として調製したものが用いられる。
固形製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、座剤、丸剤、散剤、顆粒剤等をあげることができるが、錠剤またはカプセル剤が好ましく、腸溶錠または腸溶性カプセル剤がさらに好ましい。【００２２】  製剤用基剤としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等があげられる。
賦形剤としては、マルトース、トレハロース、マンニトール、還元麦芽糖水飴、ラクチトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等があげられる。本発明の組成物中に賦形剤が占める割合は、製剤における一般的な使用の量の範囲内であれば特に限定されない。【００２３】  崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸ナトリウム、コーンスターチ、バレイショ澱粉、部分アルファー化澱粉等の澱粉等があげられる。本発明の組成物中に崩壊剤が占める割合は、製剤における一般的な使用の量の範囲内であれば特に限定されないが、製剤が錠剤である場合は、０〜２５重量％が好ましく、０．０１〜２０重量％がより好ましく、０．１〜１５重量％がさらに好ましく、１〜１０重量％が特に好ましい。【００２４】  結合剤としては、ポリビニルピロリドン、プルラン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、寒天、プルラン等があげられる。本発明の組成物中に結合剤が占める割合は、製剤における一般的な使用の量の範囲内であれば特に限定されない。
滑沢剤としては、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム等のステアリン酸金属塩、グリセリン脂肪酸エステル、硬化油脂等があげられる。本発明の組成物中に滑沢剤が占める割合は、製剤における一般的な使用の量の範囲内であれば特に限定されないが、製剤が錠剤である場合は、０〜２０重量％が好ましく、０．０１〜１０重量％がより好ましく、０．０５〜５重量％がさらに好ましい。【００２５】  また、上記製剤用基剤の他に、必要に応じて、甘味剤、酸味料、着色剤、香料、抗酸化剤、流動化剤などが含有されていてもよい。
甘味剤としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン、スクラロース、グルコース、フルクトース、サッカロース等があげられる。本発明の組成物中に甘味剤が占める割合は、製剤における一般的な使用の量の範囲内であれば特に限定されない。【００２６】  酸味料としては、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸等があげられる。本発明の組成物中に酸味料が占める割合は、製剤における一般的な使用の量の範囲内であれば特に限定されない。
着色剤としては、例えば、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号等があげられる。本発明の組成物中に着色剤が占める割合は、製剤における一般的な使用の量の範囲内であれば特に限定されない。【００２７】  香料としては、レモンフレーバー、レモンライムフレーバー、グレープフルーツフレーバー、アップルフレーバー、オレンジフレーバー等があげられる。本発明の組成物中に香料が占める割合は、製剤における一般的な使用の量の範囲内であれば特に限定されない。
抗酸化剤としては、トコフェロール、塩酸システイン、Ｌ−アスコルビン酸ステアリン酸エステル等があげられる。本発明の組成物中に抗酸化剤が占める割合は、製剤における一般的な使用の量の範囲内であれば特に限定されない。【００２８】  流動化剤としては、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、微粒二酸化ケイ素等があげられる。本発明の組成物中に流動化剤が占める割合は、製剤における一般的な使用の量の範囲内であれば特に限定されないが、製剤が錠剤である場合は、０〜２０重量％が好ましく、０．０１〜１０重量％がより好ましく、０．０５〜５重量％がさらに好ましい。
上記以外に、デキストリン等の炭水化物、ナイアシン、ビタミンＥ、ビタミンＣ、ビタミンＢ類、ビタミンＡ、ビタミンＤ等のビタミン類、ナトリウム等のミネラル類、微粒二酸化ケイ素等の乾燥剤、ケイ酸カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム、タルク等の固化防止剤等を添加してもよい。【００２９】  本発明の組成物中、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩の含有量は、０．０１〜９０重量％が好ましく、０．１〜７０重量％がより好ましく、０．１〜５０重量％がさらに好ましく、１〜３０重量％が特に好ましい。
また、本発明の組成物中、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体の含有量は、１０〜９９．９９重量％が好ましく、３０〜９９．９重量％がより好ましく、５０〜９９．９重量％がさらに好ましく、７０〜９９重量％が特に好ましい。【００３０】  また、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈの保存安定性を効果的に向上させるためには、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ１重量部に対して、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体は、０．１重量部以上含有されていることが好ましく、１重量部以上含有されていることがより好ましく、１０重量部以上含有されていることがさらに好ましく、２０重量部以上含有されていることが特に好ましい。
以下、本発明の組成物の例として錠剤およびハードカプセル剤を例にあげて、製造方法を説明する。【００３１】  錠剤は、例えば、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体および製剤用基剤、必要に応じて製剤用基剤以外の上記成分を混合し、得られた混合物を圧縮成形する方法（以下、直接打錠法という）、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体および製剤用基剤、必要に応じて製剤用基剤以外の上記成分の一部を造粒物とした後に残りの成分を混合し、圧縮成形する方法、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体および製剤用基剤、必要に応じて製剤用基剤以外の上記成分の全部を造粒し、圧縮成形する方法等により製造することができるが、直接打錠法が好ましく用いられる。【００３２】  圧縮成形に用いる機器は、特に限定されず、例えばロータリー圧縮成形機、油圧プレス機等の圧縮機を用いることができる。
錠剤を腸溶錠として製造する場合は、圧縮成形して得られた錠剤の表面をコーティングパン等を用いて、シェラック溶液、ツェイン溶液、セルロースアセテート等の腸溶コーティングに通常用いられる基剤でコーティングして製造することができる。また、錠剤を舌下錠として製造する場合は、打錠する際に低圧で打錠することにより製造することができる。【００３３】  ハードカプセル剤を製造する場合は、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩およびシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、必要に応じて、製剤用基剤または製剤用基剤以外の上記成分を混合し、得られた混合物をカプセル充填機によりハードカプセルに充填して製造することができる。ハードカプセルは、必要に応じて常法によりシールして密封する。
該ハードカプセルを腸溶性ハードカプセルとする場合は、上記方法によりハードカプセルを製造後、常法によりシェラック溶液、ツェイン溶液、セルロースアセテート等の、腸溶剤製造時にコーティングに通常用いられる基剤でコーティングして製造することができる。【００３４】  本発明の組成物の投与量は、投与目的、投与形態、投与するヒトまたは非ヒト動物の年齢、体重、症状等により異なるが、例えば、ヒトの高血圧、パーキンソン病、アルツハイマー病等の成人病等の予防を目的として投与する場合は、成人一人あたり、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩として５ｍｇ〜１５００ｍｇ、好ましくは２０ｍｇ〜３０ｍｇを１日１〜３回経口投与する。
【実施例１】
【００３５】  ２００ｇのα−シクロデキストリン（ＣＡＶＡＭＡＸ  Ｗ６  ＦＯＯＤ、テラバイオレメディック社製）を恒温乾燥器を用いて７０℃で６０分間乾燥させた。
乾燥したシクロデキストリンを恒温乾燥器を用いて１０５℃で２４０分間乾燥させ、乾燥前後の重量差から水分含量を算出したところ、７０℃で乾燥させて得られたシクロデキストリンの水分含量は０．２８％であった。【００３６】  該シクロデキストリン９６．６ｇと、３．４ｇのＮＡＤＨ（協和発酵工業社製）とを混合攪拌し、混合粉末Ａを得た。
一方、２００ｇのＤ−マンニトール〔Ｄ−マンニトール（経口用）、日研化成社製〕をシクロデキストリンと同様な方法により乾燥させ、水分含量０．１％のＤ−マンニトールを得た。
該Ｄ−マンニトール９６．６ｇと、３．４ｇのＮＡＤＨ（協和発酵工業社製）とを混合攪拌し、混合粉末Ｂを得た。【００３７】  混合粉末ＡおよびＢ、それぞれのＮＡＤＨの含有量を、以下の条件で高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により定量した。
ＨＰＬＣ条件
カラム：ＬｉＣｈｒｏＣＡＲＴ  ２５０−４  ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ  １００ＲＰ−１８ｅ５μｍ  ４ｍｍφ×２５ｃｍ（Ｍｅｒｃｋ社製）
ガードカラム：ＬｉＣｈｒｏＣＡＲＴ  ４−４  ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ  １００ＲＰ−１８ｅ  ５μｍ（Ｍｅｒｃｋ社製）
移動相：硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム１３．５８ｇおよびリン酸二水素一カリウム６８．０４ｇを水に溶解後、水酸化カリウムでｐＨ６．０に調整し、水で全量を４７１５ｍｌとした後、アセトニトリル２８５ｍｌを加えて攪拌し、脱気を行なって調製したもの
試料：混合粉末２００ｍｇを０．０１ｍｏｌ／ｌの炭酸ナトリウム溶液に溶解し、１００ｍｌとしたもの
検出波長：２５４ｎｍ
カラム温度：２５℃
移動相流量：１．０ｍｌ／分
混合粉末Ａおよび混合粉末Ｂをそれぞれシャーレに入れて、蓋を半分ずらし、２５℃、相対湿度４３％のインキュベーター内で５時間放置した。放置後、それぞれの粉末をアルミ蒸着袋に充填し、シーラーで密封した後、６０℃で１４日間保存した。保存前の方法と同様の方法により保存後の混合粉末中のＮＡＤＨの含有量を定量した。【００３８】  １４日間保存する前後の混合粉末中のＮＡＤＨの含有量の値を用いて、保存後のＮＡＤＨの残存率を算出した。
その結果、シクロデキストリンの添加された混合粉末（混合粉末Ａ）におけるＮＡＤＨの残存率は８４％であったが、Ｄ−マンニトールの添加された混合粉末（混合粉末Ｂ）におけるＮＡＤＨの残存率は６６％であった。【００３９】  このように、ＮＡＤＨにシクロデキストリンを添加することによりＮＡＤＨの保存安定性が向上した。
【実施例２】
【００４０】  実施例１で調製したシクロデキストリン２４００ｇと、１０２ｇのＮＡＤＨ（協和発酵工業社製）、４５０ｇの結晶セルロース（アビセルＦＤ１０１、旭化成社製）、３０ｇのステアリン酸マグネシウム（三栄源エフ・エフ・アイ社製）および１８ｇの第三リン酸カルシウム（太平化学産業社製）とを混合攪拌して混合粉末Ｃを得た。
実施例１で調製したＤ−マンニトールを２４００ｇ用いる以外は混合粉末Ｃの製造法と同様の方法を用いて混合粉末Ｄを得た。【００４１】  混合粉末ＣおよびＤを、それぞれロータリー打錠機ＶＩＲＧＯ５２４（菊水製作所製）で打錠し、９ｍｍφの錠剤ＣおよびＤを約３００ｍｇ調製した。
錠剤ＣおよびＤを粉砕し、得られた粉末を用いて、実施例１記載の方法に準じて錠剤中のＮＡＤＨの含有量を測定した。
錠剤ＣおよびＤを、遮光条件下、６０℃で１４日間保存し、保存前の方法と同様の方法により、錠剤中のＮＡＤＨの含有量を測定した。【００４２】  保存前後の、錠剤中のＮＡＤＨの含有量の値を用いて保存後のＮＡＤＨの残存率を算出したところ、シクロデキストリンを含有する錠剤ＣにおけるＮＡＤＨの残存率は７７％であったのに対し、Ｄ−マンニトールを含有する錠剤ＤにおけるＮＡＤＨの残存率は６９％であった。
このように、ＮＡＤＨを含有する錠剤中にシクロデキストリンを配合することによりＮＡＤＨの保存安定性が向上した。
【実施例３】
【００４３】  実施例１で調製したシクロデキストリン３９６０ｇと、２００ｇのＮＡＤＨ（協和発酵工業社製）および４０ｇの二酸化ケイ素とを混合攪拌して得られた混合物をカプセル充填機に投入し、ゼラチン製２号ハードカプセル２００００錠に充填し、ハードカプセルを得た。得られたハードカプセルの表面を、ハイコーターＨＣＴ−４８型（フロイント産業社製）により、ツェイン溶液を用いてコーティングし、ＮＡＤＨ１０ｍｇを含む腸溶カプセル２００００錠を製造した。
【実施例４】
【００４４】  実施例２で調製した錠剤Ｃの表面を、ハイコーターＨＣＴ−４８型（フロイント産業社製）により、シェラック溶液を用いてコーティングし、腸溶錠剤を製造した。
【産業上の利用可能性】
【００４５】  本発明により、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩の保存安定性向上方法を提供することができる。また、保存安定性のよいＮＡＤ（Ｐ）Ｈもしくはその塩を含有する固体組成物またはその製造方法を提供することができる。
【国際調査報告】
2006073162.tif 000002
2006073162.tif 000003
2006073162.tif 000004
2006073162.tif 000005