(57)【要約】次の一般式、2006126714.tif 000035（式中、Ｗ２は結合手、Ｃ（＝Ｏ）又はＣＨ２を表し、  Ｚ２は酸素原子又は硫黄原子を表し、  Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基他を表し  そして、Ｒ２４及びＲ２５は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表す。）  で表される化合物又はその塩をＰＰＡＲの活性化剤として使用する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）、
2006126714.tif 000033
（式中、ＡはＣＨ又は窒素原子を表し、
Ｂは酸素原子又はＣ（Ｒ８）（Ｒ９）を表し、ここで、Ｒ８及びＲ９は同一又は異なっていても良く水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｗ１は結合手、Ｃ（＝Ｏ）又は（−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−）ｍを表し、ここでＲ１０及びＲ１１は同一又は異なっていても良く水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、ｍは１〜３の整数を表し、
Ｘ及びＹは異なって酸素原子、硫黄原子、窒素原子又はＣＲ１２を表し、ここでＲ１２は水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｚ１は結合手、酸素原子、硫黄原子又はＣ（Ｒ１３）（Ｒ１４）を表し、ここでＲ１３及びＲ１４は同一又は異なっていても良く水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、水酸基、ニトロ基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基又は５若しくは６員環の複素環基を表し
Ｒ４及びＲ５は同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｒ６及びＲ７は同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
そして、ｎは１〜５の整数を表す。）
で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
ＡがＣＨである請求の範囲第１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
Ｂが酸素原子である請求の範囲第１項又は第２項に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｗ１が結合手である請求の範囲第１〜３項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
Ｗ１がメチレン又はＣ（＝Ｏ）である請求の範囲第１〜３項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
Ｘ及びＹが異なって酸素原子、硫黄原子又は窒素原子である請求の範囲第１〜５項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
Ｘが硫黄原子で、Ｙが窒素原子である請求の範囲第１〜５項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
Ｚ１が酸素原子又は硫黄原子である請求の範囲第１〜７項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基である請求の範囲第１〜８項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
Ｒ４及びＲ５が同一又は異なっていても良く水素原子又はメチル基である請求の範囲第１〜９項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１１】
Ｒ６及びＲ７が同一又は異なっていても良く水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基である請求の範囲第１〜１０項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１２】
ｎが２〜４の整数である請求の範囲第１〜１１項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１３】
ｎが２である請求の範囲第１〜１１項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１４】
次の一般式（ＩＩ）、
2006126714.tif 000034
（式中、Ｗ２は結合手、Ｃ（＝Ｏ）又はＣＨ２を表し、
Ｚ２は酸素原子又は硫黄原子を表し、
Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、水酸基、ニトロ基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基又は５若しくは６員環の複素環基を表し
そして、Ｒ２４及びＲ２５は同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表す。）
で表される化合物又はその塩。
【請求項１５】
Ｗ２が結合手である請求の範囲第１４項記載の化合物又はその塩。
【請求項１６】
Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３が同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基である請求の範囲第１４項又は第１５項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１７】
Ｒ２４及びＲ２５が同一又は異なっていても良く水素原子又はメチル基である請求の範囲第１４〜１６項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１８】
請求の範囲第第１〜１７項の何れかの項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有するペルオキシソーム増殖剤活性化受容体の活性化剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）の活性化剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＰＰＡＲ）はこれまで大きく分けて３つのサブタイプの存在が知られており、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ及びＰＰＡＲδと称せられている。（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９１，ｐ７３３５−７３５９，１９９４（非特許文献１））
そして、これまで種々の化合物について、ＰＰＡＲ各サブタイプの転写活性化作用、さらには血糖降下、脂質代謝改善作用等に関する報告がなされている。
たとえば、脂質代謝改善作用を有する選択的なα  ａｇｏｎｉｓｔとして、ＧＷ−５９０７３５（ＧＳＫ）、ＫＲＰ−１０１（キョーリン）及びＮＳ−２２０（Ｒｏｃｈｅ−日本新薬）などが報告されている。（Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ３０９（３）：９７０，Ｊｕｎ  ２００１（非特許文献２））
また、ＰＰＡＲγとＰＰＡＲαのｄｕａｌ  ａｇｏｎｉｓｔ活性を示す薬物も多数知られており、ＴＺＤ（チアゾリジンジオン）誘導体の次式、
2006126714.tif 000002
で表されるＫＲＰ−２９７（Ｍｅｒｃｋ−Ｋｙｏｒｉｎ）や非ＴＺＤ誘導体のＭｕｒａｇｌｉｔａｚａｒ（ＢＭＳ／Ｍｅｒｃｋ），Ｔｅｓａｇｌｉｔａｚａｒ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）等が報告されている。尚、これらの化合物はＰＰＡＲγの作用を主作用とし、糖尿病治療薬として開発されおり、ＰＰＡＲαの活性は必ずしも強くはないと報告されている。
また、ＰＰＡＲδ選択的ａｇｏｎｉｓｔとしては次式、
2006126714.tif 000003
で表されるＧＷ−５０１５１６（ＧＳＫ）が知られており、現在、脂質代謝改善剤として開発が進行中である旨の報告がなされている。（ＷＯ  ０１／６０３（特許文献１））
さらにまた、上記ＧＷ−５０１５１６のチアゾール環のメチル基にフェニルピペラジン残基が導入されたフィブラート誘導体である次式、
2006126714.tif 000004
で表されるピペラジン誘導体については、強力な血糖降下作用を示すことが報告されている。（ＷＯ  ０２／５９０９８（特許文献２））、ＷＯ  ０２／６７９１２（特許文献３））
一方、本発明者らも既にチアゾール環を有するＰＰＡＲδの転写活性化作用を有する化合物等につき、特許出願している。（ＷＯ  ０２／１４２９１（特許文献４），ＷＯ  ０３／１６２９１（特許文献５）他）
後記一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）で表される本発明化合物は上記ＧＷ−５０１５１６等とは、構造上の明確な相違があり、また上述した公知文献にもこれらの化合物の記載はなされていない。
【発明の開示】
【０００３】
本発明の目的はペルオキシソーム増殖剤活性化受容体の活性化作用を有する下記一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）で表される化合物を提供することにある。
即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）、
2006126714.tif 000005
（式中、ＡはＣＨ又は窒素原子を表し、
Ｂは酸素原子又はＣ（Ｒ８）（Ｒ９）を表し、ここで、Ｒ８及びＲ９は同一又は異なっていても良く水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｗ１は結合手、Ｃ（＝Ｏ）又は（−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−）ｍを表し、ここでＲ１０及びＲ１１は同一又は異なっていても良く水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、ｍは１〜３の整数を表し、
Ｘ及びＹは異なって酸素原子、硫黄原子、窒素原子又はＣＲ１２を表し、ここでＲ１２は水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｚ１は結合手、酸素原子、硫黄原子又はＣ（Ｒ１３）（Ｒ１４）を表し、ここでＲ１３及びＲ１４は同一又は異なっていても良く水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、水酸基、ニトロ基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基又は５若しくは６員環の複素環基を表し
Ｒ４及びＲ５は同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｒ６及びＲ７は同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
そして、ｎは１〜５の整数を表す。）
で表される化合物又はその塩に関する。
また、本発明は、次の一般式（ＩＩ）、
2006126714.tif 000006
（式中、Ｗ２は結合手、Ｃ（＝Ｏ）又はＣＨ２を表し、
Ｚ２は酸素原子又は硫黄原子を表し、
Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、水酸基、ニトロ基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基又は５若しくは６員環の複素環基を表し
そして、Ｒ２４及びＲ２５は同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表す。）
で表される化合物又はその塩に関する。
更にまた、本発明は上記一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）で表される化合物又はその塩を有効成分として含有するペルオキシソーム増殖剤活性化受容体の活性化剤に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
次に本発明を詳細に説明する。
上記一般式（Ｉ）においてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４の炭素数１〜８のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６及びＲ７の炭素数２〜８のアルケニル基としては、ビニル基又はアリル基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６及びＲ７の炭素数２〜８のアルキニル基としては、プロパルギル基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の炭素数１〜８のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基としては、１〜３個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基又はｔ−ブチル基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基又は２−フルオロエチル基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基としては１〜３個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基又はｔ−ブチルオキシ基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチルオキシ基、クロロメチルオキシ基、２−クロロエチルオキシ基、２−ブロモエチルオキシ基又は２−フルオロエチルオキシ基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の炭素数２〜８のアシル基としては、アセチル基又はプロピオニル基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の炭素数６〜１０のアリール基としては、フェニル基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の５若しくは６員環の複素環基としては、ピリジル基等が挙げられる。
上記一般式（ＩＩ）中のＲ２１、Ｒ２２及びＲ２３の炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、水酸基、ニトロ基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基又は５若しくは６員環の複素環基としては、上記一般式（Ｉ）中のＲ１、Ｒ２及びＲ３で例示したものと同じものが挙げられる。
また、上記一般式（ＩＩ）中のＲ２４及びＲ２５の炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基としては、上記一般式（Ｉ）中のＲ４及びＲ５で例示したものと同じものが挙げられる。
なお、上記一般式（Ｉ）中のＲ１、Ｒ２、及びＲ３並びに一般式（ＩＩ）中のＲ２１、Ｒ２２及びＲ２３については、Ｒ１等が置換しているベンゼン環等に、同一又は異なったものが１〜３個存在していても良い。
さらに、本発明化合物としては、次に示す化合物が好ましい。
（１）本発明化合物としては、ＡがＣＨである上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩が好ましい。
（２）本発明化合物としては、Ｂが酸素原子である上記一般式（Ｉ）、又は上記（１）記載の化合物又はその塩が好ましい。
（３）本発明化合物としては、Ｗ１が結合手である上記一般式（Ｉ）、又は上記（１）若しくは（２）記載の化合物又はその塩が好ましい。
（４）本発明化合物としては、Ｗ１がメチレン又はＣ（＝Ｏ）である上記一般式（Ｉ）、又は上記（１）若しくは（２）記載の化合物又はその塩が好ましい。
（５）本発明化合物としては、Ｘ及びＹが異なって酸素原子、硫黄原子又は窒素原子である上記一般式（Ｉ）、又は上記（１）〜（４）記載の化合物又はその塩が好ましい。
（６）本発明化合物としては、Ｘが硫黄原子で、Ｙが窒素原子である上記一般式（Ｉ）、又は上記（１）〜（４）記載の化合物又はその塩が好ましい。
（７）本発明化合物としては、Ｚ１が酸素原子又は硫黄原子である上記一般式（Ｉ）、又は上記（１）〜（６）記載の化合物又はその塩が好ましい。
（８）本発明化合物としては、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基である上記一般式（Ｉ）、又は上記（１）〜（７）記載の化合物又はその塩が好ましい。
（９）本発明化合物としては、Ｒ４及びＲ５が同一又は異なっていても良く水素原子又はメチル基である上記一般式（Ｉ）、又は上記（１）〜（８）記載の化合物又はその塩が好ましい。
（１０）本発明化合物としては、Ｒ６及びＲ７が同一又は異なっていても良く水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基である上記一般式（Ｉ）、又は上記（１）〜（９）記載の化合物又はその塩が好ましい。
（１１）本発明化合物としては、ｎが２〜４の整数である上記一般式（Ｉ）、又は上記（１）〜（１０）記載の化合物又はその塩が好ましい。
（１２）本発明化合物としては、ｎが２である上記一般式（Ｉ）、又は上記（１）〜（１０）記載の化合物又はその塩が好ましい。
（１３）本発明化合物としては、Ｗ２が結合手である上記一般式（ＩＩ）で表される化合物又はその塩が好ましい。
（１４）本発明化合物としては、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３が同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基である上記一般式（ＩＩ）、又は上記（１３）記載の化合物又はその塩が好ましい。
（１５）本発明化合物としては、Ｒ２４及びＲ２５が同一又は異なっていても良く水素原子又はメチル基である上記一般式（ＩＩ）、又は上記（１３）若しくは（１４）記載の化合物又はその塩が好ましい。
上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される本発明化合物は、薬理学的に許容される塩であってもよく、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属塩が挙げられる。
また本発明化合物には、光学活性体、ラセミ体等の光学異性体やシス、トランスの幾何異性体等が存在する場合もあるが、何れも本発明に含まれる。
次に上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物の合成スキームを以下に示す。
上記一般式（Ｉ）で表される化合物で、Ｚ１＝酸素原子の場合
2006126714.tif 000007
2006126714.tif 000008
（式中、Ｑ１及びＱ２は、塩素原子等のハロゲン原子を表し、Ｒはエチル基等の低級アルキル基を表し、そしてＡ，Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｗ１、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６及びＲ７は前記と同じ）
一般式（ｃ）で表される化合物は、一般式（ａ）で表される化合物と一般式（ｂ）で表される化合物とをＴＨＦ等の反応に関与しない溶媒中で、反応させることで得ることができる。
次いで、得られた一般式（ｃ）で表される化合物と一般式（ｄ）で表される化合物とをアセトン、２−ブタノン等の反応に関与しない溶媒中、炭酸カリウムの存在下、反応させることで一般式（ｅ）で表される化合物を得ることができる。
一般式（ｆ）で表される本発明化合物は前記一般式（ｅ）で表される化合物を、水酸化リチウム等を用いて加水分解反応に付することにより得ることができる。
なお、上記出発原料である一般式（ａ）で表される化合物は、例えば次に示す方法により得ることができる。
原料の合成方法（１）
2006126714.tif 000009
（式中、Ｒはエチル基等の低級アルキル基を表し、Ｂｎはベンジル基を表し、ＴＨＰは、テトラヒドロピラニル基を表し、Ｊは１〜４の整数を表し、Ｑ３は、塩素原子等のハロゲン原子を表し、そしてＡ，Ｘ、Ｙ、Ｒ１及びＲ３は前記と同じ）
一般式（３）で表される化合物は、一般式（１）で表されるベンゾイル酢酸エステル誘導体と一般式（ｂ）で表される化合物を、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、ＴＨＦ等の反応に関与しない溶媒中で反応させた後、塩酸−酢酸で脱炭酸、脱ベンジル化並びにＯ−ＴＨＰを塩素置換することで得ることができる。
原料の合成方法（２）
2006126714.tif 000010
（式中、Ｂｎはベンジル基を表し、ＴＨＰは、テトラヒドロピラニル基を表し、ｋは１〜３の整数を表し、そしてＡ，Ｘ、Ｙ、Ｒ１及びＲ３は前記と同じ）
一般式（６）で表されるビニル化合物は、一般式（５）で表されるアルデヒド化合物と一般式（４）で表されるアセトフェノン化合物を塩基の存在下、アルドール縮合反応により得ることができる。そして一般式（７）で表されるフェノール化合物は、上記一般式（６）で表されるビニル化合物をオレフィン部分の還元反応及び脱ベンジル化反応に付することで得ることができる。斯くして得られた一般式（７）の化合物に塩酸−酢酸を作用することで、一般式（８）で表される化合物を得ることができる。
上記一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）で表される本発明化合物は、上記の合成方法、後記の実施例の他、前記の特許文献及び公知文献等を参考にして製造することもできる。
斯くして得られた本発明化合物例を表に示す。
（１）次の一般式、
2006126714.tif 000011
で表される化合物。（式中、Ｗ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は表１〜３記載のもの）
【表１】
2006126714.tif 000012
【表２】
2006126714.tif 000013
【表３】
2006126714.tif 000014
（２）次の一般式、
2006126714.tif 000015
で表される化合物。（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は表４〜６記載のもの）
【表４】
2006126714.tif 000016
【表５】
2006126714.tif 000017
【表６】
2006126714.tif 000018
（３）次の一般式、
2006126714.tif 000019
で表される化合物。（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３及びｎは表７〜１０記載のもの）
【表７】
2006126714.tif 000020
【表８】
2006126714.tif 000021
【表９】
2006126714.tif 000022
【表１０】
2006126714.tif 000023
（４）次の一般式、
2006126714.tif 000024
で表される化合物。（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３及びｎは表１１〜１４記載のもの）
【表１１】
2006126714.tif 000025
【表１２】
2006126714.tif 000026
【表１３】
2006126714.tif 000027
【表１４】
2006126714.tif 000028
（５）次の一般式、
2006126714.tif 000029
で表される化合物。（式中、Ｗ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は表１５及び１６記載のもの）
【表１５】
2006126714.tif 000030
【表１６】
2006126714.tif 000031
次に本発明の薬理効果について述べる。
本発明化合物のＰＰＡＲ活性化作用は、以下のように測定した。
ＣＶ−１細胞（ＡＴＣＣ）に受容体発現プラスミド（ｐＳＧ５−ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲα  ｏｒ  γ  ｏｒ  δ（ＬＢＤ），ルシフェラーゼ発現プラスミド（ｐＵＣ８−ＭＨ１００×４−ＴＫ−Ｌｕｃ）及びβ−ガラクトシダーゼ発現プラスミド（ｐＣＭＸ−β−ＧＡＬ）（Ｋｌｉｅｗｅｒ，Ｓ．Ａ．ｅｔ．ａｌ．，（１９９２）  Ｎａｔｕｒｅ，３５８：７７１−７７４）を導入した。リポフェクション試薬ＤＭＲＩＥ−Ｃ又はＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて遺伝子導入を行った後，供試化合物存在下で４２時間培養した。可溶化細胞をルシフェラーゼ活性及びβ−ＧＡＬ活性測定に用いた。ルシフェラーゼ活性はβ−ＧＡＬ活性で補正し，ＰＰＡＲαはＧＷ−５９０７３５（ＰＰＡＲα選択的ａｇｏｎｉｓｔ）を、ＰＰＡＲγはＲｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅを、ＰＰＡＲδはＧＷ−５０１５１６で処理した細胞のルシフェラーゼ活性値を１００％として，相対的なリガンド活性を算出し、ＥＣ５０を求めた。（後記の実施例１７）
表１７から明らかなように本発明化合物は優れたＰＰＡＲ活性化作用を示した。
従って、本発明の一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）で表される化合物は、優れたＰＰＡＲ活性化作用を有することから、血糖降下剤、肥満、シンドロームＸ，高コレステロール血症、高リポ蛋白血症等の代謝異常疾患、高脂血症、動脈硬化症、循環器系疾患、過食症、虚血性疾患、肺ガン、乳がん、結腸ガン、大腸ガン、卵巣ガン等の悪性腫瘍、アルツハイマー病、炎症性疾患等の予防、あるいは治療剤として期待される。
本発明化合物は、ヒトに対して一般的な経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法によって投与することができる。
製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素、希釈剤などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。
投与量は通常成人においては、注射剤で有効成分である本発明化合物を１日約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ，経口投与で１日１ｍｇ〜２０００ｍｇであるが、年齢、症状等により増減することができる。
次に、実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【０００５】
［実施例１］
２−［４−［３−［４−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−チアゾリル］プロピオニル］−２−メチルフェノキシ］プロピオン酸
（１）３−［４−クロロメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−チアゾリル］−１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）プロパン−１−オン
氷冷したＴＨＦ（１０ｍＬ）に６０％水素化ナトリウム（１３ｍｇ，０．３２２ｍｍｏｌ）を加えた。続いて２−［（３−メチル−４−ベンジルオキシ）ベンゾイル］酢酸エチル（９２ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液を３０分間で滴下した。
室温に戻し３０分攪拌した後、５−クロロメチル−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール（１１８ｍｇ，０．３０１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下にて２０時間加熱還流した。室温に戻した後、ＴＨＦを減圧留去し残渣に酢酸（４．０ｍＬ）−濃塩酸（１．３ｍＬ）を加え２０時間加熱還流した。
放冷後、反応溶液を氷冷水に注ぎ、酢酸エチルを加え有機層を分取した。有機層を飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾取した。酢酸エチルを減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１−２／１）にて精製し上記の標題化合物を微黄白色結晶（２３ｍｇ）として得た。（収率１８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
２．２９（ｓ，３Ｈ），
３．３５（ｓ，４Ｈ），
４．８０（ｓ，２Ｈ），
５．１５（ｓ，１Ｈ），
６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），
７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（２）１−（４−ハイドロキシ−３−メチルフェニル）−３−［４−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−イル］プロパン−１−オン
３−［４−クロロメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−チアゾリル］−１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）プロパン−１−オン（２２ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）ならびに１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン（２０ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．０ｍＬ）に溶解した後、窒素雰囲気下で２０時間加熱還流した。室温に戻した後、ＴＨＦを減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し上記の標題化合物を無色油状物（２６ｍｇ）として得た。（収率８７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
２．２５（ｓ，３Ｈ），
２．７−２．８（ｍ，４Ｈ），
３．０−３．１（ｍ，４Ｈ），
３．３４（ｓ，４Ｈ），
３．７６（ｂｒｓ，３Ｈ），
３．７９（ｓ，２Ｈ），
６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．８−７．９（ｍ，４Ｈ），
７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７７（ｓ，１Ｈ），
８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（３）２−［４−［３−［４−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−チアゾリル］プロピオニル］−２−メチルフェノキシ］プロピオン酸エチル
１−（４−ハイドロキシ−３−メチルフェニル）−３−［４−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−イル］プロパン−１−オン（５０ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）、２−ブロモプロピオン酸エチル（２３ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ））、炭酸カリウム（１７ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）をアセトン（５ｍＬ）に懸濁させた後、室温で２０時間攪拌した。アセトンを減圧留去後、残渣に水、酢酸エチルを加え有機層を分取した。有機層を水、食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾取した。酢酸エチルを減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製し上記の標題化合物を無色油状物（５３ｍｇ）として得た。（収率９１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），
２．２９（ｓ，３Ｈ），
２．７−２．８（ｍ，４Ｈ），
３．０−３．１（ｍ，４Ｈ），
３．３−３．４（ｍ，４Ｈ），
３．７６（ｓ，３Ｈ），
３．７８（ｓ，２Ｈ），
４．１９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），
６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．８−６．９（ｍ，４Ｈ），
７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），
７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（４）２−［４−［３−［４−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−チアゾリル］プロピオニル］−２−メチルフェノキシ］プロピオン酸
上記のエステル体（５２ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）をエタノール−水（３ｍＬ−１ｍＬ）の混合溶媒に懸濁させた後、水酸化リチウムの一水和物（６ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）を加え２時間加熱還流した。原料の消失を確認した後、室温に戻し氷を加え、続いて１Ｎ塩酸を加えｐＨ５〜６とした。酢酸エチルを加え有機層を分取した後、水、食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾取した。酢酸エチルを減圧留去することで残渣に標題化合物を無色アモルファス（４０ｍｇ）として得た。（収率８０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：
１．５９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），
２．２７（ｓ，３Ｈ），
３．２−３．４（ｍ，１２Ｈ），
３．７４（ｓ，３Ｈ），
４．３５（ｓ，２Ｈ），
４．６６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）
６．７−７．０（ｍ，５Ｈ），
７．７−７．９（ｍ，４Ｈ），
８．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
［実施例２］
４−［３−［４−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−チアゾリル］プロピオニル］−２−メチルフェノキシ酢酸
（１）４−［３−［４−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−チアゾリル］プロピオニル］−２−メチルフェノキシ酢酸エチル
実施例１の（２）で得た１−（４−ハイドロキシ−３−メチルフェニル）−３−［４−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−イル］プロパン−１−オン（２５ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ酢酸エチル（１２ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ））、炭酸カリウム（１２ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）をアセトン（３ｍＬ）に懸濁させた後、室温で２０時間攪拌した。アセトンを留去後、水、酢酸エチルを加え有機層を分取した。有機層を飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾取した。酢酸エチルを減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）にて精製し上記の標題化合物を無色油状物（２８ｍｇ）として得た。（収率９７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．３０（ｓ，３Ｈ），
２．７−２．８（ｍ，４Ｈ），
３．０−３．１（ｍ，４Ｈ），
３．３−３．４（ｍ，４Ｈ），
３．７６（ｓ，３Ｈ），
３．７９（ｓ，２Ｈ），
４．２６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．６８（ｓ，２Ｈ），
６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．８−６．９（ｍ，４Ｈ），
７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７−７．９（ｍ，２Ｈ），
８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（２）４−［３−［４−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−チアゾリル］プロピオニル］−２−メチルフェノキシ酢酸
実施例１の（４）と同様の手法を用い標題化合物を白色結晶として得た。
収率７９％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：
２．２８（ｓ，３Ｈ），
３．２−３．６（ｍ，１２Ｈ），
３．７４（ｓ，３Ｈ），
４．３７（ｓ，２Ｈ），
４．５８（ｓ，２Ｈ），
６．８−７．０（ｍ，５Ｈ），
７．７−７．９（ｍ，４Ｈ），
８．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
［実施例３］
２−［４−［３−［４−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−チアゾリル］プロピオニル］−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
（１）２−［４−［３−［４−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−チアゾリル］プロピオニル］−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル
１−（４−ハイドロキシ−３−メチルフェニル）−３−［４−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−イル］プロパン−１−オン（４７ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチル（４６ｍｇ，０．２３６ｍｍｏｌ））、炭酸カリウム（３３ｍｇ，０．２３６ｍｍｏｌ）を２−ブタノン（４ｍＬ）に懸濁させた後、２０時間加熱還流した。２−ブタノンを留去後、水、酢酸エチルを加え有機層を分取した。有機層を水、食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾取した。酢酸エチルを減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１−２／１）にて精製し上記の標題化合物を白色結晶（２８ｍｇ）として得た。（収率９５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．６４（ｓ，６Ｈ），
２．２４（ｓ，３Ｈ），
２．７−２．８（ｍ，４Ｈ），
３．０−３．１（ｍ，４Ｈ），
３．３−３．４（ｍ，４Ｈ），
３．７６（ｓ，３Ｈ），
３．７８（ｓ，２Ｈ），
４．２０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．８−６．９（ｍ，４Ｈ），
７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），
７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）
（２）２−［４−［３−［４−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−チアゾリル］プロピオニル］−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
実施例１の（４）と同様の手法を用い標題化合物を白色結晶として得た。
収率７１％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：
１．６１（ｓ，６Ｈ），
２．２３（ｓ，３Ｈ），
３．２−３．６（ｍ，１２Ｈ），
３．７４（ｓ，３Ｈ），
４．３５（ｓ，２Ｈ），
６．８−７．０（ｍ，５Ｈ），
７．７−７．９（ｍ，４Ｈ），
８．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
［実施例４］
２−［４−［３−［４−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−チアゾリル］プロピオニル］−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
（１）１−（４−ハイドロキシ−３−メチルフェニル）−３−［４−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−イル］プロパン−１−オン
１−（３−メトキシフェニル）ピペラジンを用い実施例１の（２）と同様の手法で標題化合物を無色油状物として得た。
収率８１％
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
２．２５（ｓ，３Ｈ），
２．７−２．８（ｍ，４Ｈ），
３．１−３．２（ｍ，４Ｈ），
３．３４（ｓ，４Ｈ），
３．７８（ｓ，２Ｈ），
３．７８（ｓ，３Ｈ），
６．３−６．４（ｍ，２Ｈ），
６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），
６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），
７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（２）２−［４−［３−［４−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−チアゾリル］プロピオニル］−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル
実施例３の（１）と同様の手法を用い標題化合物を無色油状物として得た。
収率９２％
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．６４（ｓ，６Ｈ），
２．２４（ｓ，３Ｈ），
２．７−２．８（ｍ，４Ｈ），
３．１−３．３（ｍ，４Ｈ），
３．３５（ｓ，４Ｈ），
３．７８（ｓ，２Ｈ），
３．７８（ｓ，３Ｈ），
４．２０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
６．３−６．５（ｍ，２Ｈ），
６．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），
６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），
７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（３）２−［４−［３−［４−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−チアゾリル］プロピオニル］−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
実施例１の（４）と同様の手法を用い標題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
収率９５％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：
１．６０（ｓ，６Ｈ），
２．２２（ｓ，３Ｈ），
３．１−３．５（ｍ，１２Ｈ），
３．７５（ｓ，３Ｈ），
４．２４（ｓ，２Ｈ），
６．４−６．６（ｍ，３Ｈ），
６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７−７．８（ｍ，４Ｈ），
８．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
［実施例５］
２−［４−［３−［４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−チアゾリル］プロピオニル］−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
（１）１−（４−ハイドロキシ−３−メチルフェニル）−３−［４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−イル］プロパン−１−オン
１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンを用い実施例１の（２）と同様の手法をで標題化合物を無色油状物として得た。
収率９０％
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
２．２５（ｓ，３Ｈ），
２．７−２．８（ｍ，４Ｈ），
３．２−３．３（ｍ，４Ｈ），
３．３６（ｂｒｓ，４Ｈ），
３．７８（ｓ，２Ｈ），
５．２（ｂｒｓ，１Ｈ）
６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），
７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（２）２−［４−［３−［４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−チアゾリル］プロピオニル］−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル
実施例３の（１）と同様の手法を用い標題化合物を無色油状物として得た。
収率８５％
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．６３（ｓ，６Ｈ），
２．２３（ｓ，３Ｈ），
２．６−２．８（ｍ，４Ｈ），
３．２−３．３（ｍ，４Ｈ），
３．３５（ｂｒｓ，４Ｈ），
３．７８（ｓ，２Ｈ），
４．２０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），
７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（３）２−［４−［３−［４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−チアゾリル］プロピオニル］−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
実施例１の（４）と同様の手法を用い標題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
収率７９％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：
１．６０（ｓ，６Ｈ），
２．２１（ｓ，３Ｈ），
３．０−３．５（ｍ，１２Ｈ），
４．１１（ｓ，２Ｈ），
４．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７−７．９（ｍ，４Ｈ），
８．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
［実施例６］
２−［４−［３−［４−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−チアゾリル］プロピオニル］−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
（１）１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−［４−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−イル］プロパン−１−オン
１−（４−メチルフェニル）ピペラジンを用い実施例１の（２）と同様の手法で標題化合物を無色油状物として得た。
収率９１％
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
２．２５（ｓ，３Ｈ），
２．２６（ｓ，３Ｈ），
２．７−２．８（ｍ，４Ｈ），
３．２−３．３（ｍ，４Ｈ），
３．３５（ｂｒｓ，４Ｈ），
３．７８（ｓ，２Ｈ），
６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），
７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（２）２−［４−［３−［４−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−チアゾリル］プロピオニル］−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル
実施例１の（３）と同様の手法を用い標題化合物を無色油状物として得た。
収率７７％
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．６４（ｓ，６Ｈ），
２．２４（ｓ，３Ｈ），
２．２６（ｓ，３Ｈ），
２．７−２．８（ｍ，４Ｈ），
３．１−３．２（ｍ，４Ｈ），
３．３５（ｂｒｓ，４Ｈ），
３．７８（ｓ，２Ｈ），
４．２０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），
７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（３）２−［４−［３−［４−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−チアゾリル］プロピオニル］−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
実施例１の（４）と同様の手法を用い標題化合物を褐色アモルファスとして得た。
収率９７％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：
１．６０（ｓ，６Ｈ），
２．２１（ｓ，３Ｈ），
２．２４（ｓ，３Ｈ），
３．２−３．４（ｍ，１２Ｈ），
４．２５（ｓ，２Ｈ），
６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７−７．８（ｍ，４Ｈ），
８．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
［実施例７］
２−［４−［３−［４−［４−（４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−チアゾリル］プロピオニル］−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
（１）１−（４−ハイドロキシ−３−メチルフェニル）−３−［４−［４−（４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−イル］プロパン−１−オン
１−（４−メトキシベンジル）ピペラジンを用い実施例１の（２）と同様の手法を用い標題化合物を無色油状物として得た。
収率７２％
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
２．２６（ｓ，３Ｈ），
２．３−２．８（ｍ，８Ｈ），
３．２７（ｂｒｓ，４Ｈ），
３．４３（ｓ，２Ｈ），
３．７２（ｓ，２Ｈ），
３．７８（ｓ，３Ｈ），
６．６−６．７（ｍ，１Ｈ），
６．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．６−７．７（ｍ，３Ｈ），
７．７５（ｓ，１Ｈ），
７．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（２）２−［４−［３−［４−［４−（４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−チアゾリル］プロピオニル］−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル
実施例３の（１）と同様の手法を用い標題化合物を無色油状物として得た。
収率８４％
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．６６（ｓ，６Ｈ），
２．２７（ｓ，３Ｈ），
２．３−２．８（ｍ，８Ｈ），
３．３−３．４（ｍ，４Ｈ），
３．４３（ｓ，２Ｈ），
３．７２（ｓ，２Ｈ），
３．７９（ｓ，３Ｈ），
４．２２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），
７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）
７．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（３）２−［４−［３−［４−［４−（４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−チアゾリル］プロピオニル］−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
実施例１の（４）と同様の手法を用い標題化合物を褐色アモルファスとして得た。
収率６５％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：
１．６４（ｓ，６Ｈ），
２．２５（ｓ，３Ｈ），
２．５−３．４（ｍ，１２Ｈ），
３．７０（ｓ，２Ｈ），
４．０６（ｓ，２Ｈ），
６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７−７．８（ｍ，４Ｈ），
８．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
［実施例８］
２−［４−［３−［４−［４−（４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−チアゾリル］プロピオニル］−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
（１）１−（４−ハイドロキシ−３−メチルフェニル）−３−［４−［４−（４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−イル］プロパン−１−オン
１−（４−メトキシベンゾイル）ピペラジンを用い実施例１の（２）と同様の手法を用い標題化合物を無色油状物として得た。
定量的収率
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
２．２７（ｓ，３Ｈ），
２．５−２．７（ｍ，４Ｈ），
３．３２（ｂｒｓ，４Ｈ），
３．４−３．８．（ｍ，４Ｈ），
３．７５（ｓ，２Ｈ），
３．８２（ｓ，３Ｈ），
６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．８−７．０（ｍ，２Ｈ），
７．３−７．４（ｍ，２Ｈ），
７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７８（ｓ，１Ｈ），
７．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（２）２−［４−［３−［４−［４−（４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−チアゾリル］プロピオニル］−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル
実施例３の（１）と同様の手法を用い標題化合物を無色油状物として得た。
収率９１％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．６６（ｓ，６Ｈ），
２．２７（ｓ，３Ｈ），
２．４−２．７（ｍ，４Ｈ），
３．３２（ｂｒｓ，４Ｈ），
３．４−３．８．（ｍ，４Ｈ），
３．７５（ｓ，２Ｈ），
３．８２（ｓ，３Ｈ），
４．２４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．８−７．０（ｍ，２Ｈ），
７．３−７．４（ｍ，２Ｈ），
７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），
７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（３）２−［４−［３−［４−［４−（４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−チアゾリル］プロピオニル］−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
実施例１の（４）と同様の手法を用い標題化合物を無色アモルファスとして得た。
収率６６％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：
１．６３（ｓ，６Ｈ），
２．２４（ｓ，３Ｈ），
２．６−３．８（ｍ，１２Ｈ），
３．８３（ｓ，３Ｈ），
３．８５（ｓ，２Ｈ），
６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７−７．８（ｍ，４Ｈ），
８．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
［実施例９］
２−［４−［３−［４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−チアゾリル］プロピオニル］−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
（１）１−（４−ハイドロキシ−３−メチルフェニル）−３−［４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−イル］プロパン−１−オン
１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンを用い実施例１の（２）と同様の手法にて標題化合物を無色油状物として得た。
収率８９％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
２．２６（ｓ，３Ｈ），
２．７−２．８（ｍ，４Ｈ），
３．０−３．１（ｍ，４Ｈ），
３．３５（ｂｒｓ，４Ｈ），
３．８０（ｓ，２Ｈ），
３．８５（ｓ，３Ｈ），
６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．８−７．０（ｍ，４Ｈ），
７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），
７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（２）２−［４−［３−［４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−チアゾリル］プロピオニル］−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル
実施例３の（１）と同様の手法を用い標題化合物を無色油状物として得た。
収率９１％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．６４（ｓ，６Ｈ），
２．２５（ｓ，３Ｈ），
２．７−２．８（ｍ，４Ｈ），
３．０−３．１（ｍ，４Ｈ），
３．３６（ｂｒｓ，４Ｈ），
３．８０（ｓ，２Ｈ），
３．８５（ｓ，３Ｈ），
４．２０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．９−７．０（ｍ，３Ｈ），
７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），
７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（３）２−［４−［３−［４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−チアゾリル］プロピオニル］−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
実施例１の（４）と同様の手法を用い標題化合物を無色アモルファスとして得た。
収率７８％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：
１．５９（ｓ，６Ｈ），
２．２３（ｓ，３Ｈ），
３．２−３．５（ｍ，１２Ｈ），
３．８６（ｓ，３Ｈ），
４．３３（ｓ，２Ｈ），
６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．９−７．１（ｍ，４Ｈ），
７．７−７．８（ｍ，４Ｈ），
８．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
［実施例１０］
２−［４−［３−［４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−チアゾリル］プロピオニル］−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
（１）１−（４−ハイドロキシ−３−メチルフェニル）−３−［４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−イル］プロパン−１−オン
１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを用い実施例１の（２）と同様の手法にて標題化合物を無色油状物として得た。
収率８３％
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
２．２５（ｓ，３Ｈ），
２．７−２．８（ｍ，４Ｈ），
３．０−３．２（ｍ，４Ｈ），
３．３５（ｓ，４Ｈ），
３．７９（ｓ，２Ｈ），
６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．８−７．０（ｍ，４Ｈ），
７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），
７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（２）２−［４−［３−［４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−チアゾリル］プロピオニル］−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル
実施例３の（１）と同様の手法を用い標題化合物を無色油状物として得た。
収率９１％
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．６４（ｓ，６Ｈ），
２．２４（ｓ，３Ｈ），
２．７−２．８（ｍ，４Ｈ），
３．０−３．１（ｍ，４Ｈ），
３．３５（ｂｒｓ，４Ｈ），
３．７８（ｓ，２Ｈ），
４．２０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．８−７．０（ｍ，４Ｈ），
７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），
７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（３）２−［４−［３−［４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−チアゾリル］プロピオニル］−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
実施例１の（４）と同様の手法を用い標題化合物を無色アモルファスとして得た。
収率８２％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：
１．６０（ｓ，６Ｈ），
２．２２（ｓ，３Ｈ），
３．１−３．５（ｍ，１２Ｈ），
４．１６（ｓ，２Ｈ），
６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．９−７．０（ｍ，４Ｈ），
７．７−７．８（ｍ，４Ｈ），
８．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
［実施例１１］
２−［４−［３−［４−［４−（４−イソプロピルフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−チアゾリル］プロピオニル］−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
（１）１−（４−ハイドロキシ−３−メチルフェニル）−３−［４−［４−（４−イソプロピルフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−イル］プロパン−１−オン
１−（４−イソプロピルフェニル）ピペラジンを用い実施例１の（２）と同様の手法にて標題化合物を無色油状物として得た。
定量的収率
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
１．２１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），
２．２５（ｓ，３Ｈ），
２．７−２．８（ｍ，４Ｈ），
２．８３（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ），
３．１−３．２（ｍ，４Ｈ），
３．３５（ｂｒｓ，４Ｈ），
３．７８（ｓ，２Ｈ），
６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），
７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ），
８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（２）２−［４−［３−［４−［４−（４−イソプロピルフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−チアゾリル］プロピオニル］−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル
実施例３の（１）と同様の手法を用い標題化合物を無色油状物として得た。
収率６１％
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．２１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），
１．６４（ｓ，６Ｈ），
２．２４（ｓ，３Ｈ），
２．７−２．８（ｍ，４Ｈ），
２．８３（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ），
３．１−３．２（ｍ，４Ｈ），
３．３５（ｂｒｓ，４Ｈ），
３．７８（ｓ，２Ｈ），
４．２０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），
７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（３）２−［４−［３−［４−［４−（４−イソプロピルフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−チアゾリル］プロピオニル］−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
実施例１の（４）と同様の手法を用い標題化合物を微褐色アモルファスとして得た。
収率８４％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：
１．２０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），
１．６０（ｓ，６Ｈ），
２．２３（ｓ，３Ｈ），
２．８２（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ），
３．２−３．５（ｍ，１２Ｈ），
４．２５（ｓ，２Ｈ），
６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７−７．８（ｍ，４Ｈ），
８．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
［実施例１２］
２−［４−［３−［４−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−チアゾリル］プロピオニル］−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
（１）１−（４−ハイドロキシ−３−メチルフェニル）−３−［４−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−イル］プロパン−１−オン
１−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペラジンを用い実施例１の（２）と同様の手法にて標題化合物を無色油状物として得た。
収率８４％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
２．２６（ｓ，３Ｈ），
２．７−２．８（ｍ，４Ｈ），
３．０−３．１（ｍ，４Ｈ），
３．３５（ｂｒｓ，４Ｈ），
３．７９（ｓ，２Ｈ），
３．８３（ｓ，３Ｈ），
３．８５（ｓ，３Ｈ），
６．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），
６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），
７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（２）２−［４−［３−［４−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−チアゾリル］プロピオニル］−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル
実施例３の（１）と同様の手法を用い標題化合物を無色油状物として得た。
収率９２％
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．６４（ｓ，６Ｈ），
２．２４（ｓ，３Ｈ），
２．７−２．８（ｍ，４Ｈ），
３．０−３．１（ｍ，４Ｈ），
３．３５（ｂｒｓ，４Ｈ），
３．７９（ｓ，２Ｈ），
３．８３（ｓ，３Ｈ），
３．８５（ｓ，３Ｈ），
４．２０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
６．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），
６．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），
６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），
７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（３）２−［４−［３−［４−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−チアゾリル］プロピオニル］−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
実施例１の（４）と同様の手法を用い標題化合物を微褐色アモルファスとして得た。
収率８８％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：
１．６０（ｓ，６Ｈ），
２．２３（ｓ，３Ｈ），
３．２−３．５（ｍ，１２Ｈ），
３．７７（ｓ，３Ｈ），
３．８１（ｓ，３Ｈ），
４．２５（ｓ，２Ｈ），
６．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），
６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），
６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７−７．８（ｍ，４Ｈ），
８．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
［実施例１３］
２−［４−［３−［４−［４−（４−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−チアゾリル］プロピオニル］−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
（１）１−（４−ハイドロキシ−３−メチルフェニル）−３−［４−［４−（４−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−イル］プロパン−１−オン
１−（４−エトキシフェニル）ピペラジンを用い実施例１の（２）と同様の手法にて標題化合物を無色油状物として得た。
収率８４％
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
１．３８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．２５（ｓ，３Ｈ），
２．７−２．８（ｍ，４Ｈ），
３．０−３．１（ｍ，４Ｈ），
３．３５（ｂｒｓ，４Ｈ），
３．７８（ｓ，２Ｈ），
３．９８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．８−６．９（ｍ，４Ｈ），
７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），
７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（２）２−［４−［３−［４−［４−（４−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−チアゾリル］プロピオニル］−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル
実施例１の（３）と同様の手法を用い標題化合物を無色油状物として得た。
収率７８％
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．３８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．６４（ｓ，６Ｈ），
２．２４（ｓ，３Ｈ），
２．７−２．８（ｍ，４Ｈ），
３．０−３．１（ｍ，４Ｈ），
３．３５（ｂｒｓ，４Ｈ），
３．７８（ｓ，２Ｈ），
３．９８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．２０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．８−６．９（ｍ，４Ｈ）
７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），
７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
（３）２−［４−［３−［４−［４−（４−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−チアゾリル］プロピオニル］−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
実施例１の（４）と同様の手法を用い標題化合物を微褐色アモルファスとして得た。
収率８９％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：
１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．６０（ｓ，６Ｈ），
２．２２（ｓ，３Ｈ），
３．２−３．４（ｍ，１２Ｈ），
３．３５（ｓ，４Ｈ），
３．９７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．２６（ｓ，２Ｈ），
６．８−７．０（ｍ，５Ｈ），
７．７−７．８（ｍ，４Ｈ），
８．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
［実施例１４］
２−［４−［３−［４−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−チアゾリル］プロピオニル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
（１）１−（４−ハイドロキシフェニル）−３−［４−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−イル］プロパン−１−オン
氷冷したＴＨＦ（１０ｍＬ）に６０％水素化ナトリウム（１０ｍｇ，０．２５４ｍｍｏｌ）を加えた。続いて２−［（４−ベンジルオキシ）ベンゾイル］酢酸エチル（６９ｍｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液を３０分間で滴下した。
室温に戻し３０分攪拌した後、５−クロロメチル−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール（９１ｍｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下にて２０時間加熱還流した。室温に戻した後、ＴＨＦを減圧留去し、残渣に酢酸（２ｍＬ）−濃塩酸（２ｍＬ）を加え２０時間加熱還流した。反応溶液を氷冷水に注ぎ、酢酸エチルを加え抽出、有機層を分取した。有機層を飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾取した。酢酸エチルを減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１−１／３）にて精製し上記の標題化合物を微黄白色結晶（１８ｍｇ）として得た。（収率１８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
３．３−３．４（ｍ，４Ｈ），
４．８０（ｓ，２Ｈ），
５．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），
６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（２）１−（４−ハイドロキシフェニル）−３−［４−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−イル］プロパン−１−オン
１−（４−メトキシフェニル）ピペラジンを用い実施例１の（２）と同様の手法にて標題化合物を無色油状物として得た。
収率９６％
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
２．７−２．８（ｍ，４Ｈ），
３．０−３．１（ｍ，４Ｈ），
３．３−３．４（ｍ，４Ｈ），
３．７６（ｓ，３Ｈ），
３．７９（ｓ，２Ｈ），
６．７−６．９（ｍ，６Ｈ），
７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（３）２−［４−［３−［４−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−チアゾリル］プロピオニル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル
実施例３の（１）と同様の手法を用い標題化合物を無色油状物として得た。
収率７８％
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．６４（ｓ，６Ｈ），
２．６−２．８（ｍ，４Ｈ），
３．０−３．１（ｍ，４Ｈ），
３．３５（ｂｒｓ，４Ｈ），
３．７６（ｓ，３Ｈ），
３．７８（ｓ，２Ｈ），
４．２０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
６．８−６．９（ｍ，６Ｈ），
７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．８−７．９（ｍ，２Ｈ），
７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（４）２−［４−［３−［４−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−チアゾリル］プロピオニル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
実施例１の（４）と同様の手法を用い標題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
収率８９％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：
１．５９（ｓ，６Ｈ），
３．２−３．５（ｍ，１２Ｈ），
３．７４（ｓ，３Ｈ），
４．２８（ｓ，２Ｈ），
６．８−７．０（ｍ，６Ｈ）
７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
７．８−８．０（ｍ，２Ｈ）
８．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
［実施例１５］
２−［４−［３−［４−［４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−チアゾリル］プロピオニル］−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
（１）１−（４−ハイドロキシ−３−メチルフェニル）−３−［４−［４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−イル］プロパン−１−オン
１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピペラジンを用い実施例１の（２）と同様の手法にて標題化合物を無色油状物として得た。
収率９３％
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
２．２５（ｓ，３Ｈ），
２．７−２．８（ｍ，４Ｈ），
３．０−３．１（ｍ，４Ｈ），
３．３５（ｂｒｓ，４Ｈ），
３．７８（ｓ，２Ｈ），
６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），
７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（２）２−［４−［３−［４−［４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−チアゾリル］プロピオニル］−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル
実施例３の（１）と同様の手法を用い標題化合物を無色油状物として得た。
収率８５％
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．６４（ｓ，６Ｈ），
２．２３（ｓ，３Ｈ），
２．６−２．８（ｍ，４Ｈ），
３．１−３．２（ｍ，４Ｈ），
３．３５（ｂｒｓ，４Ｈ），
３．７８（ｓ，２Ｈ），
４．２０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），
７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（３）２−［４−［３−［４−［４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−チアゾリル］プロピオニル］−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
実施例１の（４）と同様の手法を用い標題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
収率８９％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：
１．６０（ｓ，６Ｈ），
２．２２（ｓ，３Ｈ），
３．０−３．５（ｍ，１２Ｈ），
４．１５（ｓ，２Ｈ），
６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．０−７．２（ｍ，４Ｈ）
７．７−７．９（ｍ，４Ｈ），
８．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
［実施例１６］
２−［４−［３−［４−［４−（４−イソプロピルオキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−チアゾリル］プロピオニル］−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
（１）１−（４−ハイドロキシ−３−メチルフェニル）−３−［４−［４−（４−イソプロピルオキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−イル］プロパン−１−オン
１−（４−イソプロピルオキシフェニル）ピペラジンを用い実施例１の（２）と同様の手法にて標題化合物を無色油状物として得た。
収率９３％
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
１．２９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），
２．２５（ｓ，３Ｈ），
２．７−２．８（ｍ，４Ｈ），
３．０−３．１（ｍ，４Ｈ），
３．３５（ｂｒｓ，４Ｈ），
３．７８（ｓ，２Ｈ），
４．４０（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ），
６．７−６．９（ｍ，５Ｈ），
７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），
７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（２）２−［４−［３−［４−［４−（４−イソプロピルオキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−チアゾリル］プロピオニル］−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル
実施例３の（１）と同様の手法を用い標題化合物を無色油状物として得た。
収率８５％
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．２９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），
１．６４（ｓ，６Ｈ），
２．２５（ｓ，３Ｈ），
２．７−２．８（ｍ，４Ｈ），
３．０−３．１（ｍ，４Ｈ），
３．３５（ｂｒｓ，４Ｈ），
３．７８（ｓ，２Ｈ），
４．１７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．４２（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ），
６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．７−６．８（ｍ，４Ｈ），
７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），
７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（３）２−［４−［３−［４−［４−（４−イソプロピルオキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−チアゾリル］プロピオニル］−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
実施例１の（４）と同様の手法を用い標題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
収率８９％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：
１．２６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），
１．６０（ｓ，６Ｈ），
２．２３（ｓ，３Ｈ），
３．２−３．５（ｍ，１２Ｈ），
４．２５（ｓ，２Ｈ），
４．４７（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ）
６．８−７．０（ｍ，５Ｈ），
７．７−７．８（ｍ，４Ｈ），
８．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
［実施例１７］  薬理実験
Ｉ．試験方法
試験化合物（実施例化合物）のＰＰＡＲ活性化作用を以下のように測定した。
ＣＶ−１細胞（ＡＴＣＣ）に受容体発現プラスミド（ｐＳＧ５−ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲα  ｏｒ  γ  ｏｒ  δ（ＬＢＤ），ルシフェラーゼ発現プラスミド（ｐＵＣ８−ＭＨ１００×４−ＴＫ−Ｌｕｃ）及びβ−ガラクトシダーゼ発現プラスミド（ｐＣＭＸ−β−ＧＡＬ）（Ｋｌｉｅｗｅｒ，Ｓ．Ａ．ｅｔ．ａｌ．，（１９９２）  Ｎａｔｕｒｅ，３５８：７７１−７７４）を導入した。リポフェクション試薬（ＤＭＲＩＥ−Ｃ又はＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））を用いて遺伝子導入を行った後，供試化合物存在下で約４０時間培養した。可溶化細胞をルシフェラーゼ活性及びβ−ＧＡＬ活性測定に用いた。ルシフェラーゼ活性はβ−ＧＡＬ活性で補正し，ＰＰＡＲαはＧＷ−５９０７３５（ＰＰＡＲα選択的ａｇｏｎｉｓｔ）を、ＰＰＡＲγはＲｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅを、ＰＰＡＲδはＧＷ−５０１５１６で処理した細胞のルシフェラーゼ活性値を１００％として，相対的なリガンド活性を算出しＥＣ５０を求めた。
ＩＩ．試験結果
試験結果を表１７に示す。
【表１７】
2006126714.tif 000032
ＰＰＡＲ活性：対照薬を１００％とした時の試験化合物１０−６Ｍでの相対値をリガンド活性を算出して得られたＥＣ５０：μＭ
α：ＧＷ−５９０７３５  １０−６Ｍ
γ：Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ  １０−５Ｍ
δ：ＧＷ−５０１５１６  １０−７Ｍ
表１７から明らかなように、実施例化合物は優れたＰＰＡＲの活性化作用を示し、特に実施例５の化合物は強力でかつ選択的なＰＰＡＲαアゴニスト作用を示し、実施例１１及び１６の化合物は良好なα／γのｄｕａｌ  アゴニスト活性を示した。
【国際調査報告】
2006126714.tif 000036
2006126714.tif 000037
2006126714.tif 000038
2006126714.tif 000039