(57)【要約】本発明は、ヒスタミンＨ３受容体に結合することを拮抗する作用或いはヒスタミンＨ３受容体に有する恒常的活性を抑制する作用を有し、肥満症、糖尿病等の治療に有用な式（Ｉ）［式中、Ａは、式（ＩＩＩ−１）Ｒ３は、水素原子、低級アルキル基等を示し、ｍは、０又は１を示し、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子等を示し、Ｒ２はヒドロキシ基等を示し、ｐは０乃至４を示し、Ｘは炭素原子又は窒素原子を示し、Ｘ１乃至Ｘ４は低級アルキル基等を示す］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2006059778.tif 000087
［式中、
Ａは、式（ＩＩＩ−１）
2006059778.tif 000088
又は式（ＩＩＩ−２）
2006059778.tif 000089
（式中、
Ｒ３は、水素原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン原子又はヒドロキシ基で置換されていてもよいシクロアルキル基を示し、
Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基又はハロ低級アルコキシ低級アルキル基を示し、
ｍは、０又は１を示し、
ｎは、０、１又は２を示す）で表される基を示し、
Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基又はハロ低級アルコキシ低級アルキル基を示し、
Ｒ２は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基又はハロ低級アルコキシ低級アルキル基を示すか、或いは、式（Ｉ）中の式（ＩＩ）
2006059778.tif 000090
（式中，Ａは前記と同じ基を意味する）で表される基を示し、
ｐは、０乃至４を示し、
Ｘは、炭素原子又は窒素原子を示し、
Ｘ１乃至Ｘ４は、それぞれ独立して、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子を示す］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉ−１）
2006059778.tif 000091
［式中、Ｒ２１は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基又はハロ低級アルコキシ低級アルキル基を示す］で表される請求１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式（Ｉ−２）
2006059778.tif 000092
［式中、各記号は前記に同じ］で表される請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｘが窒素原子である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｘが炭素原子である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ａが式（ＩＩＩ−１）
2006059778.tif 000093
［式中、各記号は前記に同じ］で表される請求項２又は３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ａが式（ＩＩＩ−２）
2006059778.tif 000094
［式中、各記号は前記に同じ］で表される請求項２又は３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
式（Ｉ）で表される化合物が、１−メチル−５−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−２（１Ｈ）−ピリドン、
１−ジフルオロメチル−５−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポシ］フェニル｝−２（１Ｈ）−ピリドン、
１−ジフルオロメチル−４−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−２（１Ｈ）−ピリドン、
５−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン、
５−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−ジフルオロメチル−２（１Ｈ）−ピリドン、
４−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−ジフルオロメチル−２（１Ｈ）−ピリドン、
４−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン、
４−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−エチル−２（１Ｈ）−ピリドン、
４−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−２（１Ｈ）−ピリドン、
４−［４−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−ジフルオロメチル−２（１Ｈ）ピリドン、
５−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−メトキシ−２（１Ｈ）−ピリドン、
５−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１，３−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリドン、
４−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−（２，２−ジフルオロエチル）−２（１Ｈ）−ピリドン、
４−［４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−ジフルオロメチル−２（１Ｈ）−ピリドン、
６−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン、
３−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン、
１−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−２（１Ｈ）−ピリドン、
５−ブロモ−３−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン、
１−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−４−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン、
３−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリドン、
５−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリドン、
５−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１，４−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリドン、
５−クロロ−３−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン、
５−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリミドン、
５−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−エチル−２（１Ｈ）−ピリドン、
５−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−２（１Ｈ）−ピリドン、
５−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−エチル−２（１Ｈ）−ピリミドン、
５−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−２（１Ｈ）−ピリミドン、
５−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−エトキシ−２（１Ｈ）−ピリドン、
５−［４−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン、
３−クロロ−４−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−ジフルオロメチル−２（１Ｈ）−ピリドン、
３−クロロ−４−［４−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−ジフルオロメチル−２（１Ｈ）−ピリドン、
５−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−（２−フルオロエチル）−２（１Ｈ）−ピリドン、
５−［４−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−（２−フルオロエチル）−２（１Ｈ）−ピリドン、
５−［４−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−メトキシ−２（１Ｈ）−ピリドン、
５−［４−（１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−メトキシ−２（１Ｈ）−ピリドン、
４−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−２（１Ｈ）−ピリドン、
５−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−（１−メチルエトキシ）−２（１Ｈ）−ピリドン、
５−［４−（１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン、
５−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−（２−フルオロエトキシ）−２（１Ｈ）−ピリドン、
５−［４−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−（２−フルオロエトキシ）−２（１Ｈ）−ピリドン、
４−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−（２−フルオロエチル）−２（１Ｈ）−ピリドン、
４−［４−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−（２−フルオロエチル）−２（１Ｈ）−ピリドン、
３−クロロ−４−［４−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン、
３−クロロ−５−［４−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン、
１−メチル−４−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−２（１Ｈ）−ピリドン、
１−メチル−４−｛４−［３−（（２Ｓ）−２−メチル−１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−２（１Ｈ）−ピリドン、
１−メチル−４−｛４−［３−（（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−２（１Ｈ）−ピリドン、
１−メチル−４−｛４−［３−（（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−２（１Ｈ）−ピリドン、
１−エチル−４−｛４−［３−（（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−２（１Ｈ）−ピリドン、
１−メチル−５−｛４−［３−（（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−２（１Ｈ）−ピリドン、又は
１−エチル−５−｛４−［３−（（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−２（１Ｈ）−ピリドン又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１乃至８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト。
【請求項１０】
請求項１乃至８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト。
【請求項１１】
請求項１乃至８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするヒスタミンＨ３受容体インバースアゴニスト。
【請求項１２】
請求項１乃至８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝等の代謝系疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、睡眠障害や睡眠障害を伴う各種疾患、例えば特発性過眠症、反復性過眠症、真性過眠症、ナルコレプシー、睡眠時周期性四肢運動障害、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、慢性疲労症候群、レム睡眠障害、老齢者不眠、夜勤勤労者睡眠不衛生、特発性不眠症、反復性不眠症、真性不眠症、電解質異常等の循環器系疾患、例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、アルツハイマー氏病、パーキンソン病、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、てんかん、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患、震顫の治療剤及び／又は予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、医薬の分野において有用な置換ピリドン誘導体に関する。この化合物は、ヒスタミンＨ３受容体拮抗物質又は逆作動性物質として作用し、各種の循環器系疾患、神経系疾患、代謝系疾患等の予防薬又は治療薬として有用である。
【背景技術】  哺乳動物をはじめとする生物において、生理学的に活性な内因性因子であるヒスタミンは、神経伝達物質として機能し、広範囲にわたる薬理活性を有することが明らかとなっている（例えば、ライフ・サイエンス（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、１７巻、５０３頁（１９７５年）参照）。
免疫組織化学的研究により後視床下部の結節乳頭核にヒスタミン作動性（産生）細胞体が存在し、また、ヒスタミン神経繊維が脳内の非常に広い範囲に投射していることが明らかとなっており、ヒスタミンの多様な薬理作用を裏付けている（例えば、ジャーナル・オブ・コンプリヘンシブ・ニューロロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ）、２７３巻、２８３頁参照）。
後視床下部の結節乳頭核におけるヒスタミン作動性神経の存在は、脳機能においてヒスタミンが特に視床下部の機能（睡眠、覚醒リズム、内分泌、摂食・摂水行動、性行動など）に関連する生理機能の制御に重要な役割を果たしていることを示唆している（例えば、プログレス・イン・ニューロバイオロジー（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ）、６３巻、６３７頁（２００１年）参照）。
覚醒状態の維持に関連する脳の領域、例えば大脳皮質への投射が存在することは、覚醒状態または覚醒―睡眠のサイクルの調整する際の役割を示唆する。海馬または扁桃様複合体のような多くの辺縁構造に対する投射が存在することは、自律神経の調節、情緒、動機づけられた行動の制御及び学習・記憶過程での役割を示唆する。
ヒスタミンは、産生細胞より放出されると細胞膜表面上または標的細胞内の受容体と称される特定の高分子と作用することによりその薬理作用を発揮し、種々の身体機能の調整を行っている。これまでに４種のヒスタミン受容体が見出されている。特に、ヒスタミンの中枢及び末梢の神経機能に関与する受容体として、ヒスタミンＨ３受容体の存在が種々の薬理学・生理学的研究により示されてきたが（例えば、トレンズ・イン・ファーマコロジカルサイエンス（Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、８巻、２４ページ（１９８６年）参照。）、近年になり、ヒト及び齧歯類ヒスタミンＨ３受容体遺伝子が同定され、その存在が明らかとされた（例えば、モレキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、５５巻、１１０１ページ（１９９９年）参照）。
ヒスタミンＨ３受容体は中枢または末梢神経細胞のシナプス前膜に存在して自己受容体として機能し、ヒスタミンの放出を制御するとともに、他の神経伝達物質の放出をも制御することが示されている。即ち、ヒスタミンＨ３受容体作動薬または拮抗薬或いは逆作動薬は、神経終末からのヒスタミン、ノルアドレナリン、セロトニン、アセチルコリン或いはドーパミンなどの遊離調整を行っていることが報告されている。例えば、（Ｒ）−（α）−メチルヒスタミンのような作動薬によりこれら神経伝達物質の放出は抑制され、またチオペラミド（Ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ）のような拮抗剤或いは逆作動性薬により促進される（例えば、トレンズ・イン・ファーマコロジカルサイエンス（Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、１９巻、１７７ページ（１９９８年）参照）。
最近の研究により、ヒスタミンＨ３受容体は受容体発現細胞・組織または発現細胞・組織由来の膜画分において、更には生体内において非常に高い恒常的活性（内因性作動性因子、例えばヒスタミンが不在の状態で観察される活性）を有することが示されている（例えばネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、４０８巻、８６０ページ参照）。
これらの恒常的活性は、逆作動性薬により抑制されることが報告されている。例えば、チオペラミド或いはシプロキシファンより、恒常的な自己受容体活性が抑制され、その結果、神経終末よりの神経伝達物質の放出、例えばヒスタミンの放出・遊離が促進される。
ラット動物実験において、ヒスタミン合成酵素（ヒスチジンデカルボキシラーゼ）の高度な選択的阻害剤がその覚醒を阻害することから、ヒスタミンが行動的覚醒を調整する上で機能していることが示されている。また、ネコにおいて、ヒスタミンＨ３受容体作動薬である（Ｒ）−（α）−メチルヒスタミンの投与は、深い徐波の睡眠を増加させる（例えば、ブレイン・リサーチ（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、５２３巻、３２５頁（１９９０年）参照）。
逆に、ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬或いは逆作動薬であるチオペラミドは、用量依存的に覚醒状態を増加させる。また、チオペラミドは徐波及びレム睡眠を減少させる（ライフ・サイエンス（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、４８巻、２３９７頁（１９９１年）参照）。
また、ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬或いは逆作動薬であるチオペラミドまたはＧＴ−２３３１は、ナルコレプシー犬の情動脱力発作及び睡眠を減少させる（例えば、ブレイン・リサーチ（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、７９３巻、２７９ページ（１９９８年）参照。）
これらの知見は、Ｈ３受容体が覚醒―睡眠の調整及び睡眠障害を伴う疾患に関与していることを示唆しており、選択的ヒスタミンＨ３作動薬または拮抗剤、或いは逆作動薬が睡眠障害や睡眠障害を伴う各種疾患（例えば特発性過眠症、反復性過眠症、真性過眠症、ナルコレプシー、睡眠時周期性四肢運動障害、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、慢性疲労症候群、レム睡眠障害、老齢者不眠、夜勤勤労者睡眠不衛生、特発性不眠症、反復性不眠症、真性不眠症、うつ病、統合失調症）の治療に有用である可能性があることを示唆する。
ラット動物実験において、ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬或いは逆作動薬であるチオペラミドまたはＧＴ−２３３１の投与は、学習障害（ＬＤ）注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）様症状を改善させる（例えば、ライフ・サイエンス（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、６９巻、４６９ページ（２００１年）参照）。これらの知見は、選択的Ｈ３作動薬または拮抗剤、或いは逆作動薬が、学習障害又は注意欠陥他動性障害の治療及び／又は予防に有用である可能性を示唆する。
ラット動物実験において、脳室内にヒスタミンを投与することにより摂食行動が抑制されることから、ヒスタミンが摂食行動調整に関与していることが示唆されている（例えば、ジャーナル・オブ・フィジオロジー・アンド・ファーマコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、４９巻、１９１頁（１９９８年）参照）。
ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬或いは逆作動薬であるチオペラミドは、用量依存的に摂食行動を抑制する。また、チオペラミドは脳内ヒスタミンの遊離を促進する（例えば、ビヘイビアル・ブレイン・リサーチ（Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、１０４巻、１４７頁（１９９９年）参照）。
これらの知見は、ヒスタミンＨ３受容体は摂食行動調整に関与していること、及びヒスタミンＨ３拮抗剤或いは逆作動薬が、摂食障害・肥満・糖尿病・やせ・高脂血症等の代謝系疾患の予防または治療に有用である可能性を示唆する。
ラット動物実験において、ヒスタミンＨ３受容体作動薬である（Ｒ）−（α）−メチルヒスタミンの投与は、基礎拡張期血圧を用量依存的に低下させる。また、これらの作用はヒスタミンＨ３受容体拮抗薬或いは逆作動薬であるチオペラミドにより拮抗される（例えば、ユーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、２３４巻、１２９頁（１９９３年）参照）。
これらの知見は、ヒスタミンＨ３受容体が、血圧、心拍、心臓血管の拍出量の調整に関与していることを示唆しており、ヒスタミンＨ３受容体作動薬または拮抗剤或いは逆作動薬が、高血圧・各種心疾患等の循環器系疾患の予防または治療に有用である可能性を示唆する。
ラット動物実験において、ヒスタミンＨ３受容体作動薬である（Ｒ）−（α）−メチルヒスタミンの投与は、対物認識テスト及び受動退避テストにおける対物認識力・学習効果を低下させる。一方、ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬或いは逆作動薬であるチオペラミドは、スコポラミン誘発健忘症試験において、同薬剤による健忘を、用量依存的に軽減させる（例えば、ファーマコロジー・バイオケミストリー・アンド・ビヘイビア（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｏｒ）、６８巻、７３５ページ（２００１年）参照）。
これらの知見は、ヒスタミンＨ３受容体拮抗剤或いは逆作動薬が、記憶・学習障害を伴う各種疾患、例えばアルツハイマー病・パーキンソン病或いは注意欠陥・多動性症等の予防または治療に有用である可能性を示唆する。
マウス動物実験において、ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬或いは逆作動薬であるチオペラミドは、電撃刺激により誘導される痙攣またはペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）により誘発されるてんかん様発作を用量依存的に抑制することが示されている（例えば、ユーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、２３４巻、１２９頁（１９９３年）及びファーマコロジー・バイオケミストリー・アンド・ビヘイビア（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ）、６８巻、７３５頁（２００１年）参照）。
これらの知見はヒスタミンＨ３受容体拮抗薬或いは逆作動薬が、てんかんまたは中枢性痙攣の予防または治療に有用である可能性を示唆している。
また、本発明に係る式（Ｉ）と構造上近似する化合物としては、例えば、下記式（Ａ）
2006059778.tif 000002
で表される化合物がβ−カルボリン（β−Ｃｒｂｏｌｉｎ）の合成中間体として用いられている（バイオオーガニック＆メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、１３巻、７６１−７６５頁、２００３年参照）。
上記式（Ａ）で表される化合物自体は、β−カルボリンの合成中間体として用いられることが記載されているのみであって、該化合物がヒスタミンＨ３受容体拮抗作用又は逆作動性作用を有するとの記載はなく、また、これらを示唆する記載もない。
また、上記式（Ａ）を合成中間体として用いるβ−カルボリン化合物の用途は、ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）の阻害剤として記載されており、ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用又は逆作動性作用を有するとの記載はなく、また、これらを示唆する記載もない。
【発明の開示】
本発明の目的は、ヒスタミンがヒスタミンＨ３受容体に結合することを拮抗する作用或いはヒスタミンＨ３受容体に有する恒常的活性を抑制する活性を有する新規置換ピリドン誘導体を提供することにある。
本発明者らは、ヒスタミンがヒスタミンＨ３受容体に結合することを拮抗する作用或いはヒスタミンＨ３受容体に有する恒常的活性を抑制する活性を有する化合物を開発すべく鋭意検討を行い、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（１）式（Ｉ）
2006059778.tif 000003
［式中、Ａは、式（ＩＩＩ−１）
2006059778.tif 000004
又は式（ＩＩＩ−２）
2006059778.tif 000005
（式中、Ｒ３は、水素原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン原子又はヒドロキシ基で置換されていてもよいシクロアルキル基を示し、
Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基又はハロ低級アルコキシ低級アルキル基を示し、ｍは、０又は１を示し、ｎは、０、１又は２を示す）で表される基を示し、Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基又はハロ低級アルコキシ低級アルキル基を示し、Ｒ２は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基又はハロ低級アルコキシ低級アルキル基を示すか、或いは、Ｒ２が、式（Ｉ）中の式（ＩＩ）
2006059778.tif 000006
（式中，Ａは前記と同じ基を意味する）で表される基を示し、ｐは、０乃至４を示し、Ｘは、炭素原子又は窒素原子を示し、Ｘ１乃至Ｘ４は、それぞれ独立して、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子を示す］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、
（２）式（Ｉ−１）
2006059778.tif 000007
［式中、各記号は前記に同じ］で表される前記（１）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（３）式（Ｉ−２）
2006059778.tif 000008
［式中、各記号は前記に同じ］で表される前記（１）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（４）Ｘが窒素原子である前記（１）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（５）Ｘが炭素原子である前記（１）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（６）Ａが式（ＩＩＩ−１）
2006059778.tif 000009
［式中、各記号は前記に同じ］で表される前記（２）又は（３）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（７）Ａが式（ＩＩＩ−２）
2006059778.tif 000010
［式中、各記号は前記に同じ］で表される前記（２）又は（３）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（８）式（Ｉ）で表される化合物が、
１−メチル−５−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−２（１Ｈ）−ピリドン、１−ジフルオロメチル−５−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポシ］フェニル｝−２（１Ｈ）−ピリドン、１−ジフルオロメチル−４−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−２（１Ｈ）−ピリドン、５−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン、５−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−ジフルオロメチル−２（１Ｈ）−ピリドン、４−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−ジフルオロメチル−２（１Ｈ）−ピリドン、４−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン、４−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−エチル−２（１Ｈ）−ピリドン、４−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−２（１Ｈ）−ピリドン、４−［４−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−ジフルオロメチル−２（１Ｈ）ピリドン、５−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−メトキシ−２（１Ｈ）−ピリドン、５−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１，３−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリドン、４−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−（２，２−ジフルオロエチル）−２（１Ｈ）−ピリドン、４−［４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−ジフルオロメチル−２（１Ｈ）−ピリドン、６−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン、３−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン、１−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−２（１Ｈ）−ピリドン、５−ブロモ−３−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン、１−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−４−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン、３−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリドン、５−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリドン、５−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１，４−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリドン、５−クロロ−３−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン、５−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリミドン、５−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−エチル−２（１Ｈ）−ピリドン、５−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−２（１Ｈ）−ピリドン、５−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−エチル−２（１Ｈ）−ピリミドン、５−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−２（１Ｈ）−ピリミドン、５−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−エトキシ−２（１Ｈ）−ピリドン、５−［４−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン、３−クロロ−４−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−ジフルオロメチル−２（１Ｈ）−ピリドン、３−クロロ−４−［４−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−ジフルオロメチル−２（１Ｈ）−ピリドン、５−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−（２−フルオロエチル）−２（１Ｈ）−ピリドン、５−［４−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−（２−フルオロエチル）−２（１Ｈ）−ピリドン、５−［４−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−メトキシ−２（１Ｈ）−ピリドン、５−［４−（１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−メトキシ−２（１Ｈ）−ピリドン、４−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−２（１Ｈ）−ピリドン、５−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−（１−メチルエトキシ）−２（１Ｈ）−ピリドン、５−［４−（１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン、５−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−（２−フルオロエトキシ）−２（１Ｈ）−ピリドン、５−［４−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−（２−フルオロエトキシ）−２（１Ｈ）−ピリドン、４−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−（２−フルオロエチル）−２（１Ｈ）−ピリドン、４−［４−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−（２−フルオロエチル）−２（１Ｈ）−ピリドン、３−クロロ−４−［４−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン、３−クロロ−５−［４−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン、１−メチル−４−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−２（１Ｈ）−ピリドン、１−メチル−４−｛４−［３−（（２Ｓ）−２−メチル−１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−２（１Ｈ）−ピリドン、１−メチル−４−｛４−［３−（（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−２（１Ｈ）−ピリドン、１−メチル−４−｛４−［３−（（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−２（１Ｈ）−ピリドン、１−エチル−４−｛４−［３−（（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−２（１Ｈ）−ピリドン、１−メチル−５−｛４−［３−（（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−２（１Ｈ）−ピリドン又は１−エチル−５−｛４−［３−（（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−２（１Ｈ）−ピリドンである前記（１）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（９）前記（１）乃至（８）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、
（１０）前記（１）乃至（８）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、
（１１）前記（１）乃至（８）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするヒスタミンＨ３受容体インバースアゴニスト、
（１２）前記（１）乃至（８）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝等の代謝系疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、睡眠障害や睡眠障害を伴う各種疾患、例えば特発性過眠症、反復性過眠症、真性過眠症、ナルコレプシー、睡眠時周期性四肢運動障害、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、慢性疲労症候群、レム睡眠障害、老齢者不眠、夜勤勤労者睡眠不衛生、特発性不眠症、反復性不眠症、真性不眠症、電解質異常等の循環器系疾患、例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記億障害、アルツハイマー氏病、パーキンソン病、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、てんかん、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患、震顫の治療剤及び／又は予防剤、に関する。
【発明を実施するための最良の形態】  以下に本明細書において用いられる用語の意味について説明し、本発明について更に詳細に説明する。
「低級アルキル基」とは、炭素数１乃至６の直鎖又は分岐のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等が挙げられる。
「ハロゲン原子」とは、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子等を意味する。
「シクロアルキル基」とは、好ましくは、炭素数３乃至９のシクロアルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基が挙げられる。
「低級アルコキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が、前記低級アルキル基で置換された基を意味し、具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキ基等が挙げられる。
「ハロ低級アルキル基」とは、前記定義の低級アルキル基が、同一又は異なる１乃至３の前記定義のハロゲン原子で置換された基を意味し、具体的には、例えば、１−フルオロエチル基、２−フルオロエチル基、２−フルオロ−１−メチル−エチル基、３−フルオロ−１−メチル−プロピル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、１−フルオロメチル−プロピル基、３，３−ジフルオロプロピル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル基、１−クロロエチル基、２−クロロエチル基、２−クロロ−１−メチル−エチル基、３−クロロ−１−メチル−プロピル基、１−クロロメチル−プロピル基、２−クロロ−１，１−ジメチル−エチル基等が挙げられる。
「ハロ低級アルコキシ基」とは、前記定義の低級アルコキシ基が、同一又は異なる１乃至３の前記定義のハロゲン原子で置換された基を意味し、具体的には、例えば、１−フルオロエトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２−フルオロ−１−メチル−エトキシ基、３−フルオロ−１−メチル−プロポキシ基、２，２−ジフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、１−フルオロメチル−プロポキシ基、３，３−ジフルオロプロポキシ基、３，３，３−トリフルオロプロポキシ基、２−フルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ基、１−クロロエトキシ基、２−クロロエトキシ基、２−クロロ−１−メチル−エトキシ基、３−クロロ−１−メチル−プロポキシ基、１−クロロメチル−プロポキシ基、２−クロロ−１，１−ジメチル−エトキシ基等が挙げられる。
「低級アルコキシ低級アルキル基」とは、前記定義の低級アルキル基が、前記定義の低級アルコキシ基で置換された基を意味し、具体的には、例えば、１−メトキシ−エチル基、２−メトキシエチル基、２−メトキシ−１−メチル−エチル基、３−メトキシ−１−メチル−プロピル基、１−メトキシメチル−プロピル基、１，１−ジメチル−２−メトキシ−エチル基、４−メトキシ−ペンチル基、３−メトキシ−ペンチル基、２−メトキシ−ペンチル基、１−メトキシ−ペンチル基等が挙げられる。
「ハロ低級アルコキシ低級アルキル基」とは、前記定義の低級アルコキシ基低級アルキル基中の低級アルコキシ基が同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換された基を意味し、例えば、２−（２−クロロエトキシ）−エチル基、２−クロロ−メトキシエチル基、２−クロロメトキシ−１−メチル−エチル基、３−クロロ−メトキシ−１−メチル−プロピル基、１−クロロメトキシメチル−プロピル基、２−クロロ−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル基等が挙げられる。
次に、本発明に係る前記式（Ｉ）で表される化合物について更に具体的に開示するために、式（Ｉ）
2006059778.tif 000011
［式中、各記号は前記に同じ］で表わされる化合物についてさらに詳細に説明する。
Ａは、式（ＩＩＩ−１）
2006059778.tif 000012
又は式（ＩＩＩ−２）
2006059778.tif 000013
（式中、各記号は前記に同じ）で表される基を意味する。
式（ＩＩＩ−１）で表される基について説明する。
ｍは、０又は１を示すが、これらのうち、ｍが１であることが好ましい。
Ｒ３は、水素原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン原子又はヒドロキシ基で置換されていてもよいシクロアルキル基を示す。
Ｒ３が示すシクロアルキル基としては、前記定義のシクロアルキル基と同様の基が挙げられ、これらのうち、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基が好ましく、シクロプロピル基、シクロブチル基又はシクロペンチル基がより好ましい。
該シクロアルキル基は、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン原子又はヒドロキシ基を置換基として、１乃至３有していてもよく、これらの置換基を２又は３有する場合には、これらの置換基は、同一又は異なっていてもよい。
該置換基の低級アルキル基としては、前記定義の低級アルキル基と同様の基が挙げられる。
該置換基のハロ低級アルキル基としては、前記定義のハロ低級アルキル基と同様の基が挙げられる。
該置換基のシクロアルキル基としては、前記定義のシクロアルキル基と同様の基が挙げられる。
該置換基のハロゲン原子としは、前記定義のハロゲン原子と同様の基が挙げられる。
式（ＩＩＩ−１）で表される基としては、具体的には、例えば、１−（１−メチルシクロプロピル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（１−エチルシクロプロピル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（１−メチルシクロブチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（２−メチルシクロペンチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（３−メチルシクロペンチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（１−エチルシクロブチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（１−メチルシクロペンチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（２−メチルシクロペンチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（３−メチルシクロペンチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（１−エチルシクロペンチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（１−メチルシクロヘキシル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（２−メチルシクロヘキシル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（３−メチルシクロヘキシル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（４−メチルシクロヘキシル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（１−エチルシクロヘキシル）ピペリジン−４イルオキシ基、１−（１−メチルシクロヘプチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（１−エチルシクロヘプチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（１−メチルシクロオクチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（１−エチルシクロオクチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（２−フルオロシクロプロピル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（２−フルオロシクロブチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（３−フルオロシクロブチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（２−フルオロシクロペンチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（３−フルオロシクロペンチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（２−フルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（３−フルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（４−フルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（２−フルオロシクロヘプチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（３−フルオロシクロヘプチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（４−フルオロシクロヘプチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（２−フルオロシクロオクチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（３−フルオロシクロオクチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（４−フルオロシクロオクチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（５−フルオロシクオクチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（２−クロロシクロプロピル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（３−クロロシクロブチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（２−クロロシクロブチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（２−クロロシクロペンチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（３−クロロシクロペンチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（２−クロロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（３−クロロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（４−クロロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（２−クロロシクロヘプチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（３−クロロシクロヘプチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（４−クロロ−シクロヘプチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（２−クロロシクロオクチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（３−クロロシクロオクチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（４−クロロシクロオクチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（５−クロロシクオクチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（２−ヒドロキシシクロプロピル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（３−ヒドロキシシクロブチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（２−ヒドロキシシクロブチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（２−ヒドロキシシクロペンチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（３−ヒドロキシシクロペンチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）ピペリジン４−イルオキシ基、１−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（２−ヒドロキシシクロヘプチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（３−ヒドロキシシクロヘプチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（４−ヒドロキシシクロヘプチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（２−ヒドロキシシクロオクチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（３−ヒドロキシシクロオクチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（４−ヒドロキシシクロオクチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（５−ヒドロキシシクロオクチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（２−シクロプロピルシクロプロピル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（２−シクロブチルシクロプロピル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（２−シクロペンチルシクロプロピル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（２−シクロプロピルシクロブチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（３−シクロプロピルシクロブチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（２−シクロプロピルシクロペンチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（３−シクロプロピルシクロペンチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（２−シクロプロピルシクロプロピル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（２−シクロブチルシクロプロピル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（２−シクロペンチルシクロプロピル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（２−シクロブチルシクロブチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（３−シクロブチルシクロブチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（２−シクロプロブチルシクロペンチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（３−シクロブチルシクロペンチル）ピペリジン−４−イルオキシ基等が挙げられ、これらのうち、１−（１−メチルシクロプロピル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（１−メチルシクロブチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（３−メチルシクロブチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（１−メチルシクロペンチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（２−メチルシクロペンチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（３−メチルシクロペンチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（２−フルオロシクロプロピル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（３−フルオロシクロブチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（３−フルオロシクロペンチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（４−フルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（３−ヒドロキシシクロブチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（２−ヒドロキシシクロペンチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（３−ヒドロキシシクロペンチル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）ピペリジン−４−イルオキシ基、１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピペリジン−４−イルオキシ基、が好ましい。
次に、式（ＩＩＩ−２）で表される基について説明する。
ｎは、０、１又は２を示すが、これらのうち、ｎが１又は２であることが好ましい。
Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基又はハロ低級アルコキシ低級アルキル基を示す。
Ｒ４が示すハロゲン原子としては、前記定義のハロゲン原子と同様の基が挙げられる。
Ｒ４が示す低級アルキル基としては、前記定義の低級アルキル基と同様の基が挙げられる。
Ｒ４が示すハロ低級アルキル基としては、前記定義のハロ低級アルキル基と同様の基が挙げられる。
Ｒ４が示す低級アルコキシ基としては、前記定義の低級アルコキシ基と同様の基が挙げられる。
Ｒ４が示すハロ低級アルコキシ基としては、前記定義のハロ低級アルコキシ基と同様の基が挙げられる。
Ｒ４が示す低級アルコキシ低級アルキル基としては、前記定義の低級アルコキシ低級アルキル基と同様の基が挙げられる。
Ｒ４が示すハロ低級アルコキシ低級アルキル基としては、前記定義のハロ低級アルコキシ低級アルキル基と同様の基が挙げられる。
式（ＩＩＩ−２）で表される基としては、具体的には、例えば、
３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロポキシ基、３−（３−クロロピロリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−プロポキシ基、３−（３−ブロモピロリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（２−エチルピロリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（３−エチルピロリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（２−イソプロピルピロリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（３−イソプロピルピロリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（３−（フルオロエチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（２−（１−フルオロエチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（３−（１−フルオロエチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（２−（２−フルオロエチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（３−（２−フルオロエチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（３−エトキシピロリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（３−（２−フルオロエトキシ）ピロリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（２−（１−メトキシエチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（３−（１−メトキシエチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（２−（２−メトキシエチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（３−（２−メトキシエチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（２−（２−（２−クロロエトキシ）エチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（３−（２−（２−クロロエトキシ）−エチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（３−クロロピペリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（３−ブロモピペリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（４−ブロモピペリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（３−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（２−エチルピペリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（４−エチルピペリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（２−イソプロピルピペリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（３−イソプロピルピペリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（４−イソプロピルピペリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（２−（フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（３−（フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（４−（フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（２−（１−フルオロエチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（３−（１−フルオロエチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（４−（１−フルオロエチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（２−（２−フルオロエチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（３−（２−フルオロエチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（４−（２−フルオロエチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（３−メトキシピペリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（３−エトキシピペリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（４−エトキシピペリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（３−（１−フルオロエトキシ）ピペリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（４−（１−フルオロエトキシ）ピペリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（３−（２−フルオロエトキシ）ピペリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（４−（２−フルオロエトキシ）ピペリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（３−（ジフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（４−（ジフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（３−（２−フルオロ−１−メチル−エトキシ）ピペリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（４−（２−フルオロ−１−メチル−エトキシ）ピペリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（２−（１−メトキシエチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（３−（１−メトキシエチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（４−（１−メトキシエチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（２−（２−メトキシエチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（３−（２−メトキシエチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（４−（２−メトキシエチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（２−（２−（２−クロロエトキシ）−エチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（３−（２−（２−クロロエトキシ）−エチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ基、３−（４−（２−（２−クロロエトキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ基、等が挙げられる。
Ｘ１乃至Ｘ４は、それぞれ独立して、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素原子を示す。
該置換基の低級アルキル基としては、前記定義の低級アルキル基と同様の基が挙げられる。
該置換基の低級アルコキシ基としては、前記定義の低級アルコキシ基と同様の基が挙げられる。
該置換基のハロ低級アルコキシ基としては、前記定義のハロ低級アルコキシ基と同様の基が挙げられる。
該置換基のハロゲン原子としては、前記定義のハロゲン原子と同様の基が挙げられる。
Ｘ１乃至Ｘ４は、無置換の炭素原子であることが好ましい。
Ｒ１は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基又はハロ低級アルコキシ低級アルキル基を示す。
Ｒ１が示すハロゲン原子としては、前記定義のハロゲン原子と同様の基が挙げられる。
Ｒ１が示す低級アルキル基としては、前記定義の低級アルキル基と同様の基が挙げられる。
Ｒ１が示すハロ低級アルキル基としては、前記定義のハロ低級アルキル基と同様の基が挙げられる。
Ｒ１が示す低級アルコキシ基としては、前記定義の低級アルコキシ基と同様の基が挙げられる。
Ｒ１が示すハロ低級アルコキシ基としては、前記定義のハロ低級アルコキシ基と同様の基が挙げられる。
Ｒ１が示す低級アルコキシ低級アルキ基としては、前記定義の低級アルコキシ低級アルキル基と同様の基が挙げられる。
Ｒ１が示すハロ低級アルコキシ低級アルキル基としては、前記定義のハロ低級アルコキシ低級アルキル基と同様の基が挙げられる。
Ｒ２は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基又はハロ低級アルコキシ低級アルキル基を示すか、或いは、式（Ｉ）中の式（ＩＩ）
2006059778.tif 000014
（式中，Ａは前記と同じ基を意味する）で表される基を示す。
Ｒ２が示すハロゲン原子としては、前記定義のハロゲン原子と同様の基が挙げられる。
Ｒ２が示す低級アルキル基としては、前記定義の低級アルキル基と同様の基が挙げられる。
Ｒ２が示すハロ低級アルキル基としては、前記定義のハロ低級アルキル基と同様の基が挙げられる。
Ｒ２が示す低級アルコキシ低級アルキル基としては、前記定義の低級アルコキシ低級アルキル基と同様の基が挙げられる。
Ｒ２が示すハロ低級アルコキシ低級アルキル基としては、前記定義のハロ低級アルコキシ低級アルキル基と同様の基が挙げられる。
Ｒ２が、式（Ｉ）中の式（ＩＩ）で表される基を示す場合とは、一般式（Ｉ）が、式（Ｉ−２）
2006059778.tif 000015
［式中、各記号は前記に同じ］で表わされる化合物である場合を意味する。
Ｒ２としては、ハロアルキル基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基、或いは、前記式（ＩＩ）で表される場合が好ましい。
Ｘは、炭素原子又は窒素原子を示す。
ｐは、０乃至４を示す。
式（Ｉ）は、式（Ｉ−１）
2006059778.tif 000016
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物又は式（Ｉ−２）
2006059778.tif 000017
［式中、各記号は前記に同じ］で表わされる化合物を包含する。
本発明の別の態様としては、式（Ｉ）において、Ｘが窒素原子である化合物又はＸが炭素原子である化合物が挙げられる。
本発明の別の態様としては、式（Ｉ−１）又は式（Ｉ−２）において、Ａが式（ＩＩＩ−１）
2006059778.tif 000018
［式中、各記号は前記に同じ］で表わされる基である場合、或いは、Ａが式（ＩＩＩ−２）
2006059778.tif 000019
［式中、各記号は前記に同じ］で表わされる基である場合が挙げられる。
式（Ｉ）、（Ｉ−１）又は（Ｉ−２）に包含される本発明に係る化合物としては、具体的には、例えば、１−メチル−５−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−２（１Ｈ）−ピリドン、
１−ジフルオロメチル−５−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポシ］フェニル｝−２（１Ｈ）−ピリドン、
１−ジフルオロメチル−４−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−２（１Ｈ）−ピリドン、
５−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン、
５−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−ジフルオロメチル−２（１Ｈ）−ピリドン、
４−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−ジフルオロメチル−２（１Ｈ）−ピリドン、
４−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン、
４−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−エチル−２（１Ｈ）−ピリドン
、４−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−２（１Ｈ）−ピリドン、
４−［４−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−ジフルオロメチル−２（１Ｈ）ピリドン、
５−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−メトキシ−２（１Ｈ）−ピリドン、
５−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル１−１，３−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリドン、
４−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−（２，２−ジフルオロエチル）−２（１Ｈ）−ピリドン、
４−［４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−ジフルオロメチル−２（１Ｈ）−ピリドン、
６−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン、
３−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン、
１−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−２（１Ｈ）−ピリドン、
５−ブロモ−３−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン、
１−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−４−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン、
３−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリドン、
５−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリドン、
５−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１，４−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリドン、
５−クロロ−３−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン、
５−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリミドン、
５−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−エチル−２（１Ｈ）−ピリドン、
５−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−２（１Ｈ）−ピリドン、
５−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−エチル−２（１Ｈ）−ピリミドン、
５−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−２（１Ｈ）−ピリミドン、
５−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−エトキシ−２（１Ｈ）−ピリドン、
５−［４−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン、
３−クロロ−４−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−ジフルオロメチル−２（１Ｈ）−ピリドン、
３−クロロ−４−［４−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−ジフルオロメチル−２（１Ｈ）−ピリドン、
５−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−（２−フルオロエチル）−２（１Ｈ）−ピリドン、
５−［４−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−（２−フルオロエチル）−２（１Ｈ）−ピリドン、
５−［４−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−メトキシ−２（１Ｈ）−ピリドン、
５−［４−（１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−メトキシ−２（１Ｈ）−ピリドン、
４−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−２（１Ｈ）−ピリドン、
５−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−（１−メチルエトキシ）−２（１Ｈ）−ピリドン、
５−［４−（１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン、
５−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−（２−フルオロエトキシ）−２（１Ｈ）−ピリドン、
５−［４−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−（２−フルオロエトキシ）−２（１Ｈ）−ピリドン、
４−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−（２−フルオロエチル）−２（１Ｈ）−ピリドン、
４−［４−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−（２−フルオロエチル）−２（１Ｈ）−ピリドン、
３−クロロ−４−［４−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン、
３−クロロ−５−［４−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン、
１−メチル−４−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−２（１Ｈ）−ピリドン、
１−メチル−４−｛４−［３−（（２Ｓ）−２−メチル−１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−２（１Ｈ）−ピリドン、
１−メチル−４−｛４−［３−（（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−２（１Ｈ）−ピリドン、
１−メチル−４−｛４−［３−（（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−２（１Ｈ）−ピリドン、
１−エチル−４−｛４−［３−（（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−２（１Ｈ）−ピリドン、
１−メチル−５−｛４−［３−（（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−２（１Ｈ）−ピリドン、
１−エチル−５−｛４−［３−（（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−２（１Ｈ）−ピリドン又はその薬学的に許容される塩等が挙げられる。
本発明に係る化合物又はその薬学的に許容される塩は、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストとしての作用を有する。
ここで、「ヒスタミンＨ３受容体インバースアゴニスト」とは、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストの有する作用とは、完全に又は一部逆の作用を有する受容体結合性基質で、ヒスタミンＨ３受容体の有する恒常的な活性を抑制するリガンドを意味する。
次に、本発明に係る化合物の製造方法について説明する。
本発明に係る化合物（Ｉ）は、公知の反応手段を用いるか、或いはそれ自体公知の方法に従って製造することができる。なお、本発明に係る化合物（Ｉ）は、通常の液相における合成法のみならず、近年発達の目覚ましい例えばコンビナトリアル合成法やパラレル合成法等の固相を用いた方法によっても製造することができる。
本発明に係る化合物は、好ましくは、例えば、以下の方法によって製造すことができる。
製造法１
式（ＩＶ）
2006059778.tif 000020
［式中、Ｍｅｔは一般的な有機金属原子を示し、Ａ１は、式（ＩＩＩ−１−１）
2006059778.tif 000021
（式中、Ｒ３０は、前記Ｒ３で表されるか、又は、アミノ基保護基を示し、他の記号は前記に同じ］で表わされる基を示すか、或いは、式（ＩＩＩ−２−１）
2006059778.tif 000022
（式中、各記号は前記に同じ）で表される基を示す］で表される化合物］で表される化合物と式（Ｖ）
2006059778.tif 000023
［式中、Ｌ１は、脱離基を示し、Ｒ２０は、前記Ｒ２で表される基又はＲ２に適宜保護基を導入した基を示し、他の記号は前記に同じ］で表わされる化合物とを触媒存在下、反応させ、式（Ｉ−Ａ）
2006059778.tif 000024
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物とし、Ａ１にアミノ保護基が存在する場合には、その保護基を除去することにより、式（Ｉ−Ｂ）
2006059778.tif 000025
［式中、各記号は前記に同じ］で表わされる化合物又はその塩とし、次いで
2006059778.tif 000026
［式中、Ｌ２は脱離基を示し、他の記号は前記に同じ］或いは
2006059778.tif 000027
［式中、各記号は前記に同じ］と反応させることにより、式（Ｉ）
2006059778.tif 000028
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物を製造することができる。
また、式（Ｉ−Ａ）のＡ１にアミノ保護基が存在しない場合は所望により他の保護基を除去することにより式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。
Ｍｅｔの一般的な有機金属原子とは、クロスカップリング反応に一般的に用いられる有機金属原子を意味し、例えばリチウム、ホウ素、珪素、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、スズ等、より好ましくはホウ素、亜鉛、スズ等が挙げられ、具体的な使用形態としては、例えばホウ素はホウ酸又はホウ酸エステル等が、亜鉛は塩化亜鉛、臭化亜鉛又はヨウ化亜鉛等が、スズはトリ低級アルキルスズ等が挙げられる。
Ｌ１で表される脱離基としては、前記式（ＩＶ）と（Ｖ）との反応において、脱離して、式（Ｉ−Ａ）で表される化合物を製造するものであればいかなるものでもよいが、Ｌ１としては、より具体的には、例えば、塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子等のハロゲン原子、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基等の有機スルホニル基又はメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の有機スルホニルオキシ基等が挙げられる。
Ａ１は、前記Ａで表される基又は該Ａに適宜保護基を導入した基を示すが、Ａに適宜導入する保護基としては、アミノ基、又はヒドロキシ基等の保護基が挙げられる。
アミノ基の保護基としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基等の低級アルカノイル基；例えばベンゾイル基；例えばフェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基；例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えばベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基等の低級アルキルスルホニル基等；例えばベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基等のアリールスルホニル基等が挙げられ、特にアセチル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、メチルスルホニル基等が好ましい。
ヒドロキシ基の保護基としては、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，３−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基等のアシル基等が挙げられ、特にメチル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基等が好ましい。
該アミノ基、又はヒドロキシ基等の保護基の導入・除去については、文献記載の方法（例えばプロテクティブ  グル−プス  イン  オ−ガニック  シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年、等）、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことがでる。
Ｒ２０は、前記Ｒで表される基又は該Ｒ２に適宜保護基を導入した基を示すが、Ｒ２に適宜導入する保護基としては、ヒドロキシ基の保護基が挙げられる。
ヒドロキシ基の保護基としては、具体的には、Ａに適宜導入するヒドロキシ基の保護基と同様の基が挙げられ、該保護基の導入・除去方法も、前記文献記載の方法（例えばプロテクティブ  グル−プス  イン  オ−ガニック  シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年、等）、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことがでる。
式（ＩＶ）及び（Ｖ）で表される化合物は、市販品を用いるか、或いは、市販品と公知の方法若しくはそれに準じた方法、又は実施例・参考例に記載する方法等を必要に応じて適宜組み合わせることにより製造することができる。
式（ＩＶ）で表される化合物としては、具体的には、例えば、４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）フェニルボロン酸、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）フェノキシ−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）フェノキシ−１−シクロプロピルピペリジン、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）フェノキシ−１−イソプロピルピペリジン、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）フェノキシ−１−シクロブチルピペリジン、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）フェノキシ−１−シクロペンチルピペリジン、４−（４−トリメチルスタニルフェノキシ）−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン、４−（４−トリブチルスタニルフェノキシ）−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン、等が挙げられる。
また、式（Ｖ）で挙げられる化合物としては、具体的には、例えば、５−ブロモ−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン、５−ブロモ−１−（ジフルオロメチル）−２（１Ｈ）−ピリドン、４−ヨ−ド−１−（ジフルオロメチル）−２（１Ｈ）−ピリドン、５−ブロモ−１，３−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリドン、５−ブロモ−１−メトキシ−２（１Ｈ）−ピリドン、３−ブロモ−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン、６−ブロモ−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン、５−ブロモ−３−クロロ−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン、３，５−ジクロロ−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン、５−ブロモ−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリミドン、５−ブロモ−１−エチル−２（１Ｈ）−ピリドン、５−ブロモ−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン、５−ブロモ−１−エトキシ−２（１Ｈ）−ピリドン、５−ブロモ−１−イソプロポキシ−２（１Ｈ）−ピリドン等が挙げられる。
式（ＩＶ）で表される化合物と式（Ｖ）で表される化合物との反応は、通常、化合物（ＩＶ）１モルに対して、化合物（Ｖ）を０．５乃至５モル、好ましくは０．７モル乃至３モル用いて行われる。
反応で用いられる触媒としては、例えば銅、ニッケル、パラジウム等のクロスカップリング反応で一般的に用いられる遷移金属が挙げられ、より具体的には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）アセテート、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド等が好ましい。
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えば水、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド等又はその混合溶媒等が好適である。
反応温度は、通常、室温乃至反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは２０℃乃至２００℃である。
反応時間は、通常、３０分間乃至７日間、好ましくは３時間乃至２日間である。
また上記反応は、塩基の存在下行うことが好ましく、当該塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等の有機塩基が挙げられる。
当該塩基の使用量としては、通常、一般式（ＶＩ）で表される化合物１モルに対して、当該塩基を０．５モル乃至５モル、好ましくは０．７モル乃至３モル用いて行われる。
反応終了後、生成物にアミノ保護基が存在しない場合は、所望により他の保護基を除去後、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
式（１−Ｂ）で表される化合物又はその塩とＲ３−Ｌ２で表される化合物との反応は通常、化合物（１−Ｂ）１モルに対し、Ｒ３−Ｌ２で表される化合物０．５モルから５モル、好ましくは０．７モルから３モルを用いて行われる。
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えば水、メタノ−ル、エタノ−ル、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド等又はその混合溶媒等が好適である。
反応温度は、通常、室温乃至反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは２０℃乃至１５０℃である。
反応時間は、通常、３０分間乃至７日間、好ましくは３時間乃至２日間である。
また上記反応は、塩基の存在下行うことが好ましく、当該塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等の有機塩基が挙げられる。
当該塩基の使用量としては、通常、一般式（１−Ｂ）で表される化合物１モルに対して、当該塩基を１モル乃至５モル、好ましくは１モル乃至３モルを用いて行われる。
また、式（１−Ｂ）で表される化合物又はその塩とＲ３＝Ｏで表される化合物との還元的アルキル化反応は通常、化合物（１−Ｂ）１モルに対し、Ｒ３−Ｌ２で表される化合物１モルから７モル、好ましくは２モルから４モルを用いて行われる。
反応で用いられる還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム等の有機金属試薬が挙げらる。
当還元剤の使用量としては、通常、一般式（１−Ｂ）で表される化合物１モルに対し、当該還元剤１モル乃至５モル、好ましくは１モル乃至３モルを用いて行われる。
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えばメタノ−ル、エタノ−ル、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド等又はその混合溶媒等が好適である。
反応温度は、通常、室温乃至反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは２０℃乃至１００℃である。
反応時間は、通常、３０分間乃至７日間、好ましくは３時間乃至２日間である。
反応終了後、所望により他の保護基を除去後、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
式（Ｉ）に包含される式（Ｉ−１’）は、例えば、以下の方法によっても製造することができる。
製造法２
式（ＩＶ−２）
2006059778.tif 000029
［式中、Ｙ１は水酸基、保護された水酸基、ハロゲン原子を示し、他の記号は前記に同じ］で表される化合物と式（Ｖ）
2006059778.tif 000030
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物とを触媒存在下、反応させ、式（Ｉ−Ａ）
2006059778.tif 000031
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物とし、必要に応じてＹ１を脱離基に変換後、式（Ｉ−Ａ）で表される化合物又は必要に応じて式（Ｉ−Ａ）中のＹ１が脱離基に変換された化合物と式（ＶＩ）
2006059778.tif 000032
［式中、各記号は前記に同じ］で表わされる化合物と反応させ、所望により、保護基を除去することにより
2006059778.tif 000033
［式中、各記号は前記に同じ］で表わされる化合物を製造することができる。
式（ＩＶ−２）で表される化合物と式（Ｖ−２）で表される化合物との反応は、通常化合物（ＩＶ−２）の１モルに対して、化合物（Ｖ−２）を０．５モル乃至５モル、好ましくは、０．７乃至３モル用いて行われる。
反応で用いられる触媒としては、例えば銅、ニッケル、パラジウム等のクロスカップリング反応で一般的に用いられる遷移金属が挙げられ、より具体的には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）アセテート、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド等が好ましい。
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えば水、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド等又はその混合溶媒等が好適である。
反応温度は、通常、室温乃至反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは２０℃乃至２００℃である。
反応時間は、通常、３０分間乃至７日間、好ましくは３時間乃至２日間である。
また上記反応は、塩基の存在下行うことが好ましく、当該塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。
当該塩基の使用量としては、通常、式（ＩＶ−２）で表される化合物１モルに対して、当該塩基を０．５モル乃至５モル、好ましくは０．７モル乃至３モル用いて行われる。
反応終了後、生成物に保護基が存在する場合、当該保護基を除去した後に、又は生成物に保護基が存在しない場合は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
保護基の導入及び除去は、製造法１の文献記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
式（ＩＶ−２）で表される化合物は、市販品を用いるか、或いは、市販品と公知の方法若しくはそれに準じた方法、又は実施例・参考例に記載する方法等を必要に応じて適宜組み合わせることにより製造することができる。
式（ＩＶ−２）で表される化合物としては、具体的には、例えば、４−（３−クロロプロポキシ）フェニルボロン酸、３−クロロ−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）フェノキシ）プロパン、３−アセトキシ−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）フェノキシ）プロパン、３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）フェノキシ）プロパン、３−（４−トリブチルスタニルフェノキシ）−１−クロロプロパン、３−（４−トリメチルスタニルフェノキシ）−１−クロロプロパン、等が挙げられる。
式（Ｖ）で挙げられる化合物としては、製造法１の式（Ｖ）と同様の化合物が挙げられる。
式（ＶＩ）
2006059778.tif 000034
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物としては、例えば、アゼチジン、２−メチルアゼチジン、３−メチルアゼチジン、ピロリジン、２−メチルピロリジン、３−メチルピロリジン、ピペリジン、２−メチルピペリジン、３−メチルピペリジン、４−メチルピペリジン、２−エチルアゼチジン、３−エチルアゼチジン、２−エチルピロリジン、３−エチルピロリジン、２−エチルピペリジン、３−エチルピペリジン、４−エチルピペリジン等が挙げられる。
式（ＶＩ）中のＹ１を脱離基に変換する場合の脱離基としては、例えば、塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子等のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の有機スルホニルオキシ基等が挙げられる。
式（ＶＩ）中のＹ１を脱離基に変換する方法としては、文献記載の方法（例えば、コンプリヘンシブ  オーガニック  シンセシス（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第６巻、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ社、１９９１年、コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーション（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｌら著、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ社、１９８８年、等））に記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせた方法が挙げられ、具体的には、例えば、塩基の存在下、メタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリドを用いて、水酸基をそれぞれ、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等に変換することができる。
また、式（Ｉ）に包含される式（Ｉ−２）
2006059778.tif 000035
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
製造法３
式（ＩＶ）
2006059778.tif 000036
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物と式（Ｖ−３）
2006059778.tif 000037
［式中、各記号は前記に同じ］で表わされる化合物とを塩基の存在下、反応させ、式（Ｉ−２０）
2006059778.tif 000038
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物とし、所望により保護基を除去することにより、式（Ｉ−２）
2006059778.tif 000039
［式中、各記号は前記に同じ］で表わされる化合物を製造することができる。
式（ＩＶ）と式（Ｖ−３）との反応は、通常、化合物（Ｖ−３）１モルに対して、化合物（ＩＶ）を１モル乃至５モル、好ましくは、１．５モル乃至３モル用いて行われる。
また、本反応は、ヨウ化銅の存在下、行うことが好ましい。当該ヨウ化銅の使用量としては、化合物（ＩＶ）１当量に対して、通常、０・００５モル乃至０．５モル、好ましくは、０．０１モル乃至０．２モル用いて行われる。
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えば、水、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミ等又はその混合溶媒等が好適である。
反応温度は、通常、室温乃至反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは、２０℃乃至２００℃である。
反応時間は、通常、３０分間乃至７日間、好ましくは、３時間乃至２日間である。
反応終了後、生成物に保護基が存在する場合、当該保護基を除去した後に、又は生成物に保護基が存在しない場合は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
保護基の導入及び除去は、製造法１の文献記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
これらの化合物は、常法により医薬として許容されうる塩又はエステルとすることができ、また、逆に塩又はエステルから遊離化合物への変換も常法に従って、行うことができる。
本発明に係る置換ピリドン誘導体は、薬学的に許容される塩として存在することができ、前記式（Ｉ）及び式（Ｉ）に包含される（Ｉ−１）、（Ｉ−１’）又は（Ｉ−２）で表される化合物を用いて、常法に従って製造することができる。当該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリ−ルスルホン酸塩；フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及びグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸等の有機酸である酸付加塩を挙げることができる。
また、塩基付加塩としては、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、グアニジン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基による塩が挙げられる。さらに本発明の化合物は、遊離化合物又はその塩の任意の水和物又は溶媒和物として存在してもよい。
式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、経口的に、又は非経口的に投与することができる。
本発明の化合物を臨床的に用いる際には、その投与形態に合わせ、薬剤学的に許容される添加剤を加えて製剤化してもよい。その際の添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、例えば、ゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。
本発明の化合物と上記添加剤との混合物は、固形製剤（錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、坐剤等）又は液体製剤（シロップ剤、エリキシル剤、注射剤等）として用いることができる。これらの製剤は、製剤分野における通常の方法に従って調製することができる。なお、液体製剤は、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させるものであってもよい。また、特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。これらの製剤は、本発明の化合物を１．０〜１００重量％、好ましくは１．０〜６０重量％の割合で含有することができる。
本発明の化合物の製剤化は、例えば、下記の製剤例に従って行うことができる。
（製剤例１）
後述の実施例１の化合物１０部、重質酸化マグネシウム１５部及び乳糖７５部を均一に混合して、３５０μｍ以下の粉末状又は細粒状の散剤とする。この散剤をカプセル容器に入れてカプセル剤とする。
（製剤例２）
後述の実施例１の化合物４５部、澱粉１５部、乳糖１６部、結晶性セルロース２１部、ポリビニルアルコール３部及び蒸留水３０部を均一に混合した後、破砕造粒して乾燥し、次いで篩別して直径１４１０乃至１７７μｍの大きさの顆粒剤とする。
（製剤例３）
製剤例２と同様の方法で顆粒剤を作製した後、この顆粒剤９６部に対して、ステアリン酸カルシウム３部を加えて圧縮成形し、直径１０ｍｍの錠剤を作製する。
（製剤例４）
製剤例２の方法で得られた顆粒剤９０部に対して、結晶性セルロース１０部及びステアリン酸カルシウム３部を加えて圧縮成形し、直径８ｍｍの錠剤とした後、これにシロップゼラチン、沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加えて糖衣錠を作製する。
これらの製剤はまた、以下に説明するように治療上有効な他の薬物を含んでいてもよい。
本発明の化合物は、代謝障害又は摂食障害の処置（予防又は治療）に有用な他の薬物と組み合わせて使用することができる。そのような組合せにおける個々の成分は、処置期間中、別々の異なる時に又は同時に、分割された又は単一の製剤で投与することができる。本発明化合物と代謝障害又は摂食障害の処置に有用な他の薬物との組合せには、原則として代謝障害又は摂食障害の処置に有用ないかなる薬物との組合せも含まれる。
本発明の化合物はまた、高血圧、肥満に関連する高血圧、高血圧関連疾病、心臓肥大、左心室肥大、代謝系疾患、肥満、肥満関連疾病等に有効な薬物（以下、「併用薬物」という）と組み合わせて使用することができる。このような薬物は、前記疾病の予防又は治療において、本発明の化合物と同時に、別々に又は順次に投与することができる。本発明の化合物を１又は２以上の併用薬物と同時に使用する場合、単一の投与形態である医薬組成物とすることができる。しかしながら、コンビネーション療法においては、本発明の化合物を含む組成物と併用薬物とを、投与対象に対して、同時に投与しても、別々に又は順次に投与してもよい。その際、組成物と併用薬物は別々に包装されていてもよい。それらは時間差をおいて投与してもよい。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組合せ等により適宜選択することができる。併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物、併用薬物の順に行う投与、又はその逆の順に行う投与）等が挙げられる。本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
本発明で用いられる併用薬物としては、糖尿病治療薬、高脂血症治療薬、高血圧治療薬、抗肥満薬等が挙げられる。これらの併用薬物は、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。
上記糖尿病治療薬としては、例えば、
１）グリダゾン類（ｇｌｉｔａｚｏｎｅｓ）（例えば、シグリダゾン（ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ダルグリダゾン（ｄａｒｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、エングリダゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、イサグリダゾン（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＭＣＣ−５５５）、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリダゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＢＲＬ４９６５３、ＣＬＸ−０９２１、５−ＢＴＺＤ等）、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１、ＬＹ−３００５１２等のＰＰＡＲ（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）γアゴニスト、
２）メトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、ブホルミン（ｂｕｆｏｒｍｉｎ）、フェンホルミン（ｐｈｅｎｆｏｒｍｉｎ）等のビグアナイド、
３）プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害剤、
４）アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネス（ｄｉａｂｉｎｅｓｅ）、グリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、グリブリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、グリクラジド（ｇｌｉｃｌａｚｉｄｅ）、グリペンジド（ｇｌｉｐｅｎｔｉｄｅ）、グリキドン（ｇｌｉｑｕｉｄｏｎｅ）、グリソラミド（ｇｌｉｓｏｌａｍｉｄｅ）、トラザミド、トルブタミド等のスルホニル尿素剤、
５）レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）、ナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）等のメグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅｓ）、
６）アカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）、アジポシン（ａｄｉｐｏｓｉｎｅ）、カミグリボース（ｃａｍｉｇｌｉｂｏｓｅ）、エミグリテート（ｅｍｉｇｌｉｔａｔｅ）、ミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）、ボグリボース（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）、プラジミシン−Ｑ（ｐｒａｄｉｍｉｃｉｎ−Ｑ）、サルボスタチン（ｓａｌｂｏｓｔａｔｉｎ）、ＣＫＤ−７１１、ＭＤＬ−２５，６７３、ＭＤＬ−７３，９４５、ＭＯＲ１４等のα−グルコシドヒドロラーゼ阻害剤、
７）テンダミスタット（ｔｅｎｄａｍｉｓｔａｔ）、トレスタチン（ｔｒｅｓｔａｔｉｎ）、Ａｌ３６８８等のα−アミラーゼ阻害剤、
８）リノグリリド（ｌｉｎｏｇｌｉｒｉｄｅ）、Ａ−４１６６等のインスリン分泌促進剤、
９）クロモキシル（ｃｌｏｍｏｘｉｒ）、エトモキシル（ｅｔｏｍｏｘｉｒ）等の脂肪酸酸化抑制剤、
１０）ミダグリゾール（ｍｉｄａｇｌｉｚｏｌｅ）、イサグリドール（ｉｓａｇｌｉｄｏｌｅ）、デリグリドール（ｄｅｒｉｇｌｉｄｏｌｅ）、イダゾキサン（ｉｄａｚｏｘａｎ）、エラロキサン（ｅａｒｏｘａｎ）、フルパロキサン（ｆｌｕｐａｒｏｘａｎ）等のＡ２アンタゴニスト、
１１）ビオタ（ｂｉｏｔａ）、ＬＰ−１００、ノバラピド、ｉｎｓｕｌｉｎ  ｄｅｔｅｍｉｒ、ｉｎｓｕｌｉｎ  ｌｉｓｐｒｏ、ｉｎｓｕｌｉｎ  ｇｌａｒｇｉｎｅ、インスリン亜鉛、Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−インスリン、ＧＬＰ−１（７３−７）、ＧＬＰ１（７−３６）−ＮＨ２等のインスリン又はインスリンミメティックス、
１２）ＪＴ−５０１、ファルグリタゾール（ｆａｒｇｌｉｔａｚａｒ）等の非チアゾリジンジオン、
１３）ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０及びＳＢ２１９９９４等のＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト
１４）その他のインスリン増感剤、及び
１５）ＶＰＡＣ２受容体アゴニスト、が挙げられる。
上記高脂血症治療薬としては、例えば、
１）コレステリルアミン、コレセヴェレム（ｃｏｌｅｓｅｖｅｌｅｍ）、コレスチポール（ｃｏｌｅｓｔｉｐｏｌ）、交差デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）、Ｑｕｅｓｔｒａｎ（登録商標）等の胆汁酸吸収促進剤、
２）アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、イタバスタチン（ｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、リバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、ロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、ＺＤ−４５２２等のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、
３）ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、
４）スナトールエステル、β−シトステロール、ステロールグルコシド、エゼチミベ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）等のコレステロール吸収阻害剤、
５）アバシミベ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、エフルシミベ（ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ）、ＫＹ−５０５、ＳＭＰ−７０９等のＡＣＡＴ（アシル−ＣｏＡ・コレステロールアシルトランスフェラーゼ）阻害剤、
６）ＪＴＴ７０５、トルセトラピブ（ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂ）、ＣＰ５３２６３２、ＢＡＹ−６３−２１４９、ＳＣ−５９１、ＳＣ−７９５等のＣＥＴＰ阻害剤、
７）スクワレンシンテターゼ阻害剤、
８）プロブコール等の抗酸化剤、
９）ベクロフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ジェンカベン（ｇｅｍｃａｂｅｎｅ）、ジェンフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）、ＧＷ−７６４７、ＢＭ−１７０７４４、ＬＹ−５１８６７４、フィブリック酸誘導体（Ａｔｒｏｍｉｄ（登録商標）、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）、Ｔｒｉｃｏｒ（登録商標）等）等のＰＰＡＲαアゴニスト、
１０）ＧＷ−４０６４、ＳＲ−１０３９１２等のＦＸＲ受容体アンタゴニスト、
１１）ＧＷ３９６５、Ｔ９０１３１３７、ＸＴＣＯ−１７９６２８等のＬＸＲ受容体アゴニスト、
１２）ナイアシン等のリポプロテイン合成阻害剤、
１３）レニン−アンジオテンシン系阻害剤、
１４）ＰＰＡＲδ部分アゴニスト
１５）ＢＡＲＡ１４５３、ＳＣ４３５、ＰＨＡ３８４６４０、Ｓ−４３５、ＡＺＤ７７０６等の胆汁酸再吸収阻害剤、
１６）ＧＷ５０１５１６、ＧＷ５９０７３５等のＰＰＡＲδアゴニスト、
１７）トリグリセリド合成阻害剤、
１８）ｉｎｐｌｉｔａｐｉｄｅ、ＬＡＢ６８７、ＣＰ３４６０８６等のＭＴＴＰ（ミクロゾーム性トリグリセリド輸送）阻害剤、
１９）転写修飾因子
２０）スクワレンエポキシダーゼ阻害剤、
２１）ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘導剤、
２２）血小板凝集阻害剤、
２３）５−ＬＯ（５−リポキシゲナーゼ）／ＦＬＡＰ（５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質）阻害剤、及び
２４）ナイアシン受容体アゴニスト、が挙げられる。
上記高血圧治療薬としては、例えば
１）クロロチアリドン、クロロチアジド、ジクロロフェナミド、ヒドロフルオロチアジドインダパミド（ｉｎｄａｐａｍｉｄｅ）、ヒドロクロロチアジド等のチアジド系、ブメタニド（ｂｕｍｅｔａｎｉｄｅ）、エサクリニック酸（ｅｔｈａｃｒｙｎｉｃ  ａｃｉｄ）、フロセミド、トルセミド等のループ系、アミロリド、トリアムテレン等のナトリウム系、スピロノラクトン、エピレノン等のアルドステロンアンタゴニスト系等の利尿剤、
２）アセブトロール（ａｃｅｂｕｔｏｌｏｌ）、アテノロール、ベタゾロール（ｂｅｔａｘｏｌｏｌ）、ベバントロール（ｂｅｖａｎｔｏｌｏｌ）、ビソプロロール（ｂｉｓｏｐｒｏｌｏｌ）、ボピンドロール（ｂｏｐｉｎｄｏｌｏｌ）、カルテオロール（ｃａｒｔｅｏｌｏｌ）、カルベジロール（ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ）、セリプロロール（ｃｅｌｉｐｒｏｌｏｌ）、エスモロール（ｅｓｍｏｌｏｌ）、インデノロール（ｉｎｄｅｎｏｌｏｌ）、メタプロロール（ｍｅｔａｐｒｏｌｏｌ）、ナドロール（ｎａｄｏｌｏｌ）、ネビボロール（ｎｅｂｉｖｏｌｏｌ）、ペンブトロール（ｐｅｎｂｕｔｏｌｏｌ）、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、タータトロール（ｔｅｒｔａｔｏｌｏｌ）、チリソロール（ｔｉｌｉｓｏｌｏｌ）、チモロール等のβ−アドレナリンブロッカー、
３）アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）、アラニジピン（ａｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、アゼルニジピン（ａｚｅｌｎｉｄｉｐｉｎｅ）、バルニジピン（ｂａｒｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ベニジピン（ｂｅｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ベプリジル（ｂｅｐｒｉｄｉｌ）、シナルジピン（ｃｉｎａｌｄｉｐｉｎｅ）、クレビジピン（ｃｌｅｖｉｄｉｐｉｎｅ）、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）、エホニジピン（ｅｆｏｎｉｄｉｐｉｎｅ）、フェロジピン（ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）、ガロパミル（ｇａｌｌｏｐａｍｉｌ）、イスラジピン（ｉｓｒａｄｉｐｉｎｅ）、ラシジピン（ｌａｃｉｄｉｐｉｎｅ）、レミルジピン（ｌｅｍｉｌｄｉｐｉｎｅ）、レルカニジピン（ｌｅｒｃａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）、ジフェニピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ニルヴァジピン（ｎｉｌｖａｄｉｐｉｎｅ）、ニモデピン（ｎｉｍｏｄｅｐｉｎｅ）、シソルジピン（ｎｉｓｏｌｄｉｐｉｎｅ）、ニトレジピン（ｎｉｔｒｅｎｄｉｐｉｎｅ）、マニジピン（ｍａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、プラニジピン（ｐｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、バラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）等のカルシウムチャネルブロッカー、
４）ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル（ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ）、デラプリル（ｄｅｌａｐｒｉｌ）、エナラプリル、フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、イミダプリル、ロシノプリル、モエキシプリル（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ）、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、キナプリラット（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）、ペリンドロプリル（ｐｅｒｉｎｄｒｏｐｒｉ）、カニプリル（ｑｕａｎｉｐｒｉｌ）、スピラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌ）、テノカプリル（ｔｅｎｏｃａｐｒｉｌ）、トランドラプリル（ｔｒａｎｄｏｌａｐｒｉｌ）、ゾフェノプリル（ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌ）等のアンジオテンシン変換酵素阻害剤、
５）オマパトリラット（ｏｍａｐａｔｒｉｌａｔ）、カドキサトリル（ｃａｄｏｘａｔｒｉｌ）、エカドトリル、フォシドトリル（ｆｏｓｉｄｏｔｒｉｌ）、サンパトリラット（ｓａｍｐａｔｒｉｌａｔ）、ＡＶＥ７６８８、ＥＲ４０３０等の中性エンドペプチダーゼ阻害剤、
６）テゾセンタン（ｔｅｚｏｓｅｎｔａｎ）、Ａ３０８１６５、ＹＭ６２８９９等のエンドセリンアンタゴニスト、
７）ヒドララジン、クロニジン、ミノキシジル、ニコチニルアルコール等の血管拡張剤、
８）カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、プラトサルタン（ｐｒａｔｏｓａｒｔａｎ）、タソサルタン（ｔａｓｏｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）、バルサルタン、ＥＸＰ−３１３７、ＦＩ６８２８Ｋ、ＲＮＨ６２７０等のアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、
９）ニプラジロール、アロチノロール、アモスラロール等のα／βアドレナリンブロッカー、
１０）テラゾシン、ウラピジル（ｕｒａｐｉｄｉｌ）、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、ＷＨＩＰ１６４、ＸＥＮ０１０等のα１ブロッカー、
１１）ロフェキシジン（ｌｏｆｅｘｉｄｉｎｅ）、チアメニジン（ｔｉａｍｅｎｉｄｉｎｅ）、モキソニジン（ｍｏｘｏｎｉｄｉｎｅ）、リレメニジン（ｒｉｌｍｅｎｉｄｉｎｅ）、グアノベン（ｇｕａｎｏｂｅｎｚ）等のα２アゴニスト、及び
１２）アルドステロン阻害剤、が挙げられる。
上記抗肥満薬としては、例えば
１）パロセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、フェンフルラミン（ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、イミプラミン等の５ＨＴ（セロトニン）トランスポーター阻害剤、
２）ＧＷ３２０６５９、デシプラミン、タルスプラム（ｔａｌｓｕｐｒａｍ）、ノミフェンシン等のＮＥ（ノルエピネフリン）トランスポーター阻害剤、
３）リモナバント（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＲ−１４７７７８（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＢＡＹ−６５−２５２０（バイエル）、ＳＬＶ−３１９（ソルベイ）、その他ＵＳＰ５，５３２，２３７、ＵＳＰ４，９７３，５８７、ＵＳＰ５，０１３，８３７、ＵＳＰ５，０８１，１２２、ＵＳＰ５，１１２，８２０、ＵＳＰ５，２９２，７３６、ＵＳＰ５，６２４，９４１、ＵＳＰ６，０２８，０８４、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／９６３３０、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３、ＷＯ０１／６４６３４、ＷＯ０３／００６００７、ＷＯ０３／００７８８７及びＥＰ−６５８５４６に開示の化合物等のＣＢ−１（カンナビノイド１受容体）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、
４）ＷＯ０１／８７３５５、ＷＯ０２／０８２５０等に開示の化合物等のグレリンアンタゴニスト、
５）チオペラミド、３−（１Ｈイミダゾール−４−イル）プロピル  Ｎ−（ペンテニル）カーボネート、クロベンプロピット（ｃｌｏｂｅｎｐｒｏｐｉｔ）、ヨードフェンプロピット、イモプロキシフェン、ＧＴ２３９５、Ａ３３１４４０、ＷＯ０２／１５９０５に開示の化合物、Ｏ−［３−（１Ｈ−イミダゾ−４−イル）プロパノール］カーバメート、ピペラジン含有Ｈ３受容体アンタゴニスト（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５６：９２７−３２（２００１））、ベンゾフェノン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５−５２（２００１））、置換Ｎ−フェニルカーバメート（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：８３−６（２０００））、プロキシフェン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３：３３３５−４３（２０００））等のヒスタミン（Ｈ３）アンタゴニスト／インバースゴニスト、
６）Ｔ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）、ＳＮＰ−７９４１（Ｓｙｎａｐｔｉｃ）、その他ＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０５１８０９、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０７６９２９、ＷＯ０２／０７６９４７、ＷＯ０２／０４４３３、ＷＯ０２／５１８０９、ＷＯ０２／０８３１３４、ＷＯ０２／０９４７９９、ＷＯ０３／００４０２７及び特開２００１−２２６２６９号に開示の化合物等のＭＣＨ−１Ｒ（メラニン凝集ホルモン受容体１）アンタゴニスト、
７）ＭＣＨ−２Ｒ（メラニン凝集ホルモン受容体２）アゴニスト／アンタゴニスト、
８）ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９、その他ＵＳＰ６００１８３６、ＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３及びＷＯ０１／８９５２８に開示の化合物等のＮＰＹ１（ニューロペプチドＹ  Ｙ１）アンタゴニスト、
９）１５２８０４、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２３５，２０８、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＬＹ３６６３７７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ、ＪＣＦ−１０４、Ｈ４０９／２２、その他ＵＳＰ６，１４０，３５４、ＵＳＰ６，１９１，１６０、ＵＳＰ６，２５８，８３７、ＵＳＰ６，３１３，２９８、ＵＳＰ６，３３７，３３２、ＵＳＰ６，３２９，３９５、ＵＳＰ３４０，６８３、ＵＳＰ６，３２６，３７５、ＵＳＰ６，３２９，３９５、ＵＳＰ６，３３７，３３２、ＵＳＰ６，３３５，３４５、ＥＰ−０１０１０６９１、ＥＰ−０１０４４９７０、ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ００／１０７４０９、ＷＯ００／１８５７１４、ＷＯ００／１８５７３０、ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／１４３７６、ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０２／２０４８８、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２／４８１５２、ＷＯ０２／４９６４８、ＷＯ０２／０９４７８９及びノーマンら（Ｎｏｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）４３：４２８８−４３１２（２０００）に開示の化合物等のＮＰＹ５（ニューロペプチドＹ  Ｙ５）アンタゴニスト、
１０）ヒト組換えレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ，Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、組換えメチオニルレプチン（アムゲン）等のレプチン、
１１）ＵＳＰ５，５５２，５２４、ＵＳＰ５，５５２，５２３、ＵＳＰ５，５５２，５２２、ＵＳＰ５，５２１，２８３、ＷＯ９６／２３５１３、ＷＯ９６／２３５１４、ＷＯ９６／２３５１５、ＷＯ９６／２３５１６、ＷＯ９６／２３５１７、ＷＯ９６／２３５１８、ＷＯ９６／２３５１９及びＷＯ９６／２３５２０に開示の化合物等のレプチン誘導体、
１２）ナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン、ＷＯ００／２１５０９の開示の化合物等のオピオイドアンタゴニスト、
１３）ＳＢ−３３４８６７Ａ、その他ＷＯ０１／９６３０２、ＷＯ０１／６８６０９、ＷＯ０２／５１２３２、ＷＯ０２／５１８３８及びＷＯ０３／０２３５６１に開示の化合物等のオレキシンアンタゴニスト、
１４）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト、
１５）ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ−１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３、ＳＲ−１４６１３１、その他ＵＳＰ−５７３９１０６に開示の化合物等のＣＣＫ−Ａ（コレシストキニンＡ）アゴニスト、
１６）ＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンダイド（ｂｕｔａｂｉｎｄｉｄｅ）、ＰＤ１７０，２９２、ＰＤ１４９１６４（ファイザー）等のＣＮＴＦ（ｃｉｌｉａｒｙ  ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｆａｃｔｏｒｓ）、
１７）ａｘｏｋｉｎｅ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、その他ＷＯ９４／０９１３４、ＷＯ９８／２２１２８、ＷＯ９９／４３８１３に開示の化合物等のＣＮＴＦ誘導体、
１８）ＮＮ７０３、ヘキサレリン（ｈｅｘａｒｅｌｉｎ）、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９、Ｌ−１６３，２５５、ＵＳＰ６３５８９５１、アメリカ特許庁出願番号２００２／０４９１９６、同２００２／０２２６３７、ＷＯ０１／５６５９２、ＷＯ０２／３２８８８に開示の化合物等のＧＨＳ（成長ホルモン分泌促進剤受容体）アゴニスト、
１９）ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＩＫ２６４、ＰＮＵ２２３９４、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５、ＹＭ３４８、その他ＵＳＰ３，９１４，２５０、ＷＯ０２／３６５９６、ＷＯ０２／４８１２４、ＷＯ０２／１０１６９、ＷＯ０１／６６５４８、ＷＯ０２／４４１５２、ＷＯ０２／５１８４４、ＷＯ０２／４０４５６及びＷＯ０２／４０４５７に開示の化合物等の５ＨＴ２ｃ（セロトニン受容体２ｃ）アゴニスト、
２０）Ｍｃ３ｒ（メラノコルチン３受容体）アゴニスト、
２１）ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２、ＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、その他ＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０１／９９１７５２、ＷＯ０１／７４８４４、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／１２１６６、ＷＯ０２／１１７１５、ＷＯ０２／１２１７８、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０３／００７９４９及びＷＯ０３／００９８４７に開示の化合物等のＭｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト、
２２）シブトラミン（Ｍｅｒｉｄｉａ（登録商標）／Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（登録商標））及びその塩、その他ＵＳＰ４，７４６，６８０、ＵＳＰ４，８０６，５７０、ＵＳＰ５，４３６，２７２、アメリカ特許庁出願番号２００２／０００６９６４、ＷＯ０１／２７０６８及びＷＯ０１／６２３４１に開示の誘導体等のモノアミン再取込み阻害剤、
２３）デキシフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フルオレチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、その他ＵＳＰ６，３６５，６３３、ＷＯ０１／２７０６０及びＷＯ０１／１６２３４１に開示のセロトニン再取込み阻害剤、
２４）ＧＬＰ１（グルカゴン様ペプチド１）アゴニスト、
２５）トピラメート（Ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）（Ｔｏｐｉｍａｘ（登録商標））、
２６）フィトファーム化合物５７（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）（例えば、ＣＰ６４４，６７３）、
２７）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ２）阻害剤、
２８）ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（大日本製薬／武田薬品）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、Ｗ４２７３５３、トレカドリン（Ｔｈｅｃａｄｒｉｎｅ）、ＺｅｎｅｃａＤ７１１４、ＳＲ５９１１９Ａ、その他ＵＳＰ５７０５５１５、ＵＳＰ５４５１６７７、ＷＯ０１／７４７８２及びＷＯ０２／３２８９７、に開示の化合物等のβ３（アドレナリン受容体３）アゴニスト、
２９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤、
３０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤、
３１）カルレニン（Ｃｅｒｕｌｅｎｉｎ）、Ｃ７５等のＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害剤、
３２）テオフィリン、ペントキシフィレン（ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ）、ザプリナスト（ｚａｐｒｉｎａｓｔ）、シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）、アミリノン（ａｍｒｉｎｏｎｅ）、ミルリノン（ｍｉｌｒｉｎｏｎｅ）、シルスタミド（ｃｉｌｏｓｔａｍｉｄｅ）、ロピプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）、及びシロミラスト（ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ）等のＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、
３３）ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）、その他ＷＯ０２／１５８４５、特開２６００−２５６１９０に開示の化合物等のサイロイドホルモンβアゴニスト、
３４）フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイン酸（ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）、その他ＷＯ９９／００１２３に開示の化合物等のＵＣＰ（ｕｎｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ）−１、２又は３アクチベーター
３５）オレオイルエストロン（ｄｅｌ  Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１）に開示）等のアシルエストロゲン、
３６）グルココルチコイドアンタゴニスト、
３７）ＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ２７３３、その他ＷＯ０１／９００９１、ＷＯ０１／９００９０、ＷＯ０１／９００９２に開示の化合物等の１１−β  ＨＳＤ１（１１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型）阻害剤、
３８）ＳＣＤ１（ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ１）阻害剤、
３９）イソロイシンチアゾリジド（ｉｓｏｌｅｕｃｉｎｅ  ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｄｅ）、バリンピロリジド（ｖａｌｉｎｅ  ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｄｅ）、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＡＦ２３７、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４、その他ＷＯ０３／００４４９８、ＷＯ０３／００４４９６、ＥＰ１２５８４７６、ＷＯ０２／０８３１２８、ＷＯ０２／０６２７６４、ＷＯ０３／０００２５０、ＷＯ０３／００２５３０、ＷＯ０３／００２５３１、ＷＯ０３／００２５５３、ＷＯ０３／００２５９３、ＷＯ０３／０００１８０及びＷＯ０３／０００１８１に開示の化合物等のＤＰ−
ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤、
４０）テトラヒドロリプタチン（ｏｒｌｉｓｔａｔ／Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、ＴｒｉｔｏｎＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テアサポニン（ｔｅａ  ｓａｐｏｎｉｎ）、ジエチルウンベリフェリルホスフェート（ｄｉｅｔｈｙｌｕｍｂｅｌｌｉｆｅｒｙｌ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン（ｖａｌｉｌａｃｔｏｎｅ）、エステラシン（ｅｓｔｅｒａｃｉｎ）、エベラクトンＡ（ｅｂｅｌａｃｔｏｎｅ  Ａ）、エベラクトンＢ（ｅｂｅｌａｃｔｏｎｅＢ）、ＲＨＣ８０２６７、その他ＷＯ０１／７７０９４、ＵＳＰ４，５９８，０８９、ＵＳＰ４，４５２，８１３、ＵＳＰ５，５１２，５６５、ＵＳＰ５，３９１，５７１、ＵＳＰ５，６０２，１５１、ＵＳＰ４，４０５，６４４、ＵＳＰ４，１８９，４３８及びＵＳＰ４，２４２，４５３に開示の化合物等のリパーゼ阻害剤、
４１）脂肪酸トランスポーター阻害剤、
４２）ジカルボキシレートトランスポーター阻害剤、
４３）グルコーストランスポーター阻害剤、
４４）ホスフェートトランスポーター阻害剤
４５）メラノタンＩＩ、その他ＷＯ９９／６４００２及びＷＯ００／７４６７９９に開示の化合物等のメラノコルチンアゴニスト
４６）メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト
４７）ガラニンアンタゴニスト
４８）ＣＣＫアゴニスト
４９）コルチコトロピン放出ホルモン
５０）ＰＤＥ３（ホスホジエステラーゼ３Ｂ）アゴニスト
が、挙げられる。
本発明の化合物は、上記併用薬物の１種又は２種以上と組み合わせることができる。本発明の化合物と、糖尿病治療薬及び高脂血症治療薬からなる群より選ばれる１種又は２種以上の薬物との併用は、代謝系疾患の予防又は治療に有用である。そして、特に高血圧治療薬及び抗肥満薬に加えて、更に糖尿病治療薬又は高脂血症治療薬を本発明の化合物と組み合わせることにより、相乗的に代謝系疾患の予防又は治療効果を奏することになる。
本発明の化合物を臨床の場で使用する場合、その投与量及び投与回数は患者の性別、年齢、体重、症状の程度、目的とする処置効果の種類・範囲等により異なる。一般に経口投与の場合、成人１日当り０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０３〜１ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて投与する。また、非経口投与の場合は、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜０．１ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて投与する。
通常の内科医、獣医又は臨床医は病状進行を阻止し、抑制し又は停止させるに必要な有効薬物量を容易に決定することができる。
【実施例】  以下に実施例及び参考例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何ら限定されるものではない。
実施例における薄層クロマトグラフィーは、プレートとしてＳｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０Ｆ２４５（Ｍｅｒｃｋ）を、検出器としてＵＶ検出器を用いて行った。カラム用シリカゲルとしてＷａｋｏｇｅｌＴＭ  Ｃ−３００（和光純薬）を、逆相カラム用シリカゲルとしてＬＣ−ＳＯＲＢＴＭ  ＳＰ−Ｂ−ＯＤＳ（Ｃｈｅｍｃｏ）又はＹＭＣ−ＧＥＬＴＭ  ＯＤＳ−ＡＱ  １２０−Ｓ５０（山村化学研究所）を用いた。マススペクトルは、ＱｕａｔｔｒｏＩＩ（マイクロマス社製）を用いてエレクトロスプレイイオン化法（ＥＳＩ）により測定した。
ＮＭＲスペクトルは、重ジメチルスルホキシド溶液で測定する場合には内部標準としてジメチルスルホキシドを用い、Ｇｅｍｉｎｉ−２００（２００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）、Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）、Ｍｅｒｃｕｒｙ４００（４００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）又はＩｎｏｖａ４００（４００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）型スペクトロメーターを用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
以下に後述の実施例における略号の意味を示す。
ｉ−Ｂｕ：イソブチル基
ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル基
ｔ−Ｂｕ：ｔ−ブチル基
Ｍｅ：メチル基
Ｅｔ：エチル基
Ｐｈ：フェニル基
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル基
ｎ−Ｐｒ：ｎ−プロピル基
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
以下に核磁気共鳴スペクトルにおける略号の意味を示す。
ｓ  ：シングレット
ｄ  ：ダブレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｔ  ：トリプレット
ｍ  ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ｑ  ：カルテット
Ｊ  ：カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ
実施例１
2006059778.tif 000040
１−メチル−５−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−２（１Ｈ）−ピリドン
１）４−（３−クロロプロポキシ）ヨウドベンゼンの製造
４−ヨウドフェノール（２０ｇ，９０．９ｍｍｏｌ）のアセトン（３００ｍＬ）溶液に１−ブロモ−３−クロロプロパン（２１．４ｇ，１３６ｍｍｏｌ）及び、炭酸カリウム（３０ｇ，２１７ｍｍｏｌ）を加え、還流下２０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、ろ過し、次いでろ液を減圧濃縮することにより、標記化合物（３０ｇ、１００％）を得た。
１）４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（３−クロロプロポキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランの製造
前記反応で得られた化合物（１．３ｇ，４．３８ｍｍｏｌ）及び、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．３２ｇ，５．２１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（７０ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（１．１８ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）及び、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン（１７６ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、８０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−３００，ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製することにより、表記化合物（４８２ｍｇ，４１％）を得た。
２）５−｛４−（３−クロロプロポキシ）フェニル｝−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドンの製造
前記反応で得られた化合物（８７ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）及び、５−ブロモ−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン（５０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のジメトキエタン（３ｍＬ）溶液に、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ）及び、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、９０℃で２３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃ−３００，酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製することにより、表記化合物（４３ｍｇ，５８％）を得た。
３）前記反応で得られた化合物（４２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及び、ピペリジン（０．０２ｍＬ，０．２０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液にヨウ化カリウム（５０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）及び、炭酸カリウム（４２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をアミン系シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＮＨ，酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製することにより、表記化合物（２８ｍｇ，５７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４２−１．４７（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．６３（４Ｈ，ｍ），１．９４−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．５０（６Ｈ，ｍ），３．６１（３Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．３Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３２７（Ｍ＋Ｈ）
実施例２
2006059778.tif 000041
１−ジフルオロメチル−５−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポシ］フェニル｝−２（１Ｈ）−ピリドン
実施例１−１）で得られた中間体と５−ブロモ−１−ジフルオロメチル−２（１Ｈ）−ピリドンを用いて実施例１−２）、１−３）と同様な方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４２−１．４８（２Ｈ，ｍ），１．５６−１．６５（４Ｈ，ｍ），１．９４−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．５０（６Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５４−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．６Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６０．４Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３６３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３
2006059778.tif 000042
１−ジフルオロメチル−４−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−２（１Ｈ）−ピリドン
実施例１−１）で得られた中間体と４−ブロモ−１−ジフルオロメチル−２（１Ｈ）−ピリドンを用いて実施例１−２）、１−３）と同様な方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４３−１．４９（２Ｈ，ｍ），１．５７−１．６４（４Ｈ，ｍ），１．９８−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．５２（６Ｈ，ｍ），４．０４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．６Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５２−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６０．６Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３６３（Ｍ＋Ｈ）
実施例４
2006059778.tif 000043
５−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン
１）４−（４−ヨウドフェノキシ）−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジンの製造
４−ヨウドフェノール（８．０ｇ，３６．４ｍｍｏｌ）及び１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メタンスルホニルオキシピペリジン（１３．２ｇ，４７．３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１５ｇ，１０９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、反応混合物に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−３００，ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することにより、表記化合物（１２ｇ，８２％）を得た。
２）４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）フェノキシ−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジンの製造
前記反応で得られた化合物（４．０ｇ，９．９２ｍｍｏｌ）及び、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．２７ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３５ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（２．９２ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）及び、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン（４８６ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、７５℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−３００，ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製することにより、表記化合物（２．１４ｇ，５７％）を淡黄色固体として得た。
３）５−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドンの製造
前記反応で得られた化合物（１１８ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）及び、５−ブロモ−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン（５０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のジメトキエタン（２ｍＬ）溶液に、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ）及び、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃ−３００，酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製することにより、表記化合物（１０２ｍｇ，１００％）を得た。
３）５−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドンの製造
前記反応で得られた化合物（１０２ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液に氷冷下トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加え、同温で２．５時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で塩基性に調整し、クロロホルムで３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮することにより、標記化合物の粗油状物を得た。
４）前記反応で得られた化合物及びシクロペンタノン（０．０３６ｍＬ，０．４１ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム（２５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（７．０ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をアミン系シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＮＨ，酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製することにより、表題化合物（７３ｍｇ，７７％）を淡黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３８−１．７０（６Ｈ，ｍ），１．８３−１．９０（４Ｈ，ｍ），１．９９−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．３７（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．７８−２．８１（２Ｈ，ｍ），３．６１（３Ｈ，ｓ），４．３２−４．３５（１Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．３Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３５３（Ｍ＋Ｈ）
実施例５
2006059778.tif 000044
５−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−ジフルオロメチル−２（１Ｈ）−ピリドン
実施例４−１）で得られた中間体と５−ブロモ−１−ジフルオロメチル−２（１Ｈ）−ピリドンを用いて実施例４−２）、４−３）、４−４）と同様な方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３９−１．７３（６Ｈ，ｍ），１．８４−１．９１（４Ｈ，ｍ），２．００−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．７８−２．８２（２Ｈ，ｍ），４．３４−４．３８（１Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５４−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．７Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６０．３Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３８９（Ｍ＋Ｈ）
実施例６
2006059778.tif 000045
４−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−ジフルオロメチル−２（１Ｈ）−ピリドン
実施例４−１）で得られた中間体と４−ヨウド−１−ジフルオロメチル−２（１Ｈ）−ピリドンを用いて実施例４−２）、４−３）、４−４）と同様な方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３９−１．７３（６Ｈ，ｍ），１．８４−１．９１（４Ｈ，ｍ），２．００−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．３３−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．７８−２．８３（２Ｈ，ｍ），４．３７−４．４１（１Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．６Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６０．６Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３８９（Ｍ＋Ｈ）
実施例７
2006059778.tif 000046
４−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン
実施例４−１）で得られた中間体と４−ヨウド−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドンを用いて実施例４−２）、４−３）、４−４）と同様な方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３８−１．７２（６Ｈ，ｍ），１．８３−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．００−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．７７−２．８１（２Ｈ，ｍ），３．５６（３Ｈ，ｓ），４．３６−４．４０（１Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．２Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３５３（Ｍ＋Ｈ）
実施例８
2006059778.tif 000047
４−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−エチル−２（１Ｈ）−ピリドン
実施例４−１）で得られた中間体と４−ヨウド−１−エチル−２（１Ｈ）−ピリドンを用いて実施例４−２）、４−３）、４−４）と同様な方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４０−１．７３（９Ｈ，ｍ），１．８７−１．９４（４Ｈ，ｍ），２．０４−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．８２−２．８５（２Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４０−４．４２（１Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．１Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３６７（Ｍ＋Ｈ）
実施例９
2006059778.tif 000048
４−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−２（１Ｈ）−ピリドン
実施例４−１）で得られた中間体と４−ヨウド−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドンを用いて実施例４−２）、４−３）、４−４）と同様な方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３７−１．７３（１２Ｈ，ｍ），１．８２−１．９０（４Ｈ，ｍ），１．９９−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．７８−２．８４（２Ｈ，ｍ），４．３５−４．４０（１Ｈ，ｍ），５．２６−５．３５（１Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．３Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３８１（Ｍ＋Ｈ）
実施例１０
2006059778.tif 000049
４−［４−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−ジフルオロメチル−２（１Ｈ）ピリドン
１）４−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１，１−ジフルオロメチル−２（１Ｈ）−ピリドンの製造
実施例４−１）で得られた中間体と４−ヨウド−１−ジフルオロメチル−２（１Ｈ）−ピリドンを用いて実施例４−２）、４−３）と同様な方法により表題化合物を得た。
２）氷冷下、前記反応で得られた化合物（１６０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及びシクロブタノン（０．０４９ｍＬ，０．６５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム（４１ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（１４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をアミン系シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＮＨ，酢酸エチル：ヘキサン＝１：６）で精製することにより、表題化合物（８６ｍｇ，４６％）を淡黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６８−１．９２（６Ｈ，ｍ），１．９８−２．０６（４Ｈ，ｍ），２．１４−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．７７（１Ｈ，ｍ），４．３８−４．４１（１Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．７Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６０．３Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３７５（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１
2006059778.tif 000050
５−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−メトキシ−２（１Ｈ）−ピリドン
実施例４−１）で得られた中間体と４−ブロモ−１−メトキシ−２（１Ｈ）−ピリドンを用いて実施例４−２）、４−３）、４−４）と同様な方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４１−１．７５（６Ｈ，ｍ），１．８６−１．９４（４Ｈ，ｍ），２．００−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．３３−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．７９−２．８８（２Ｈ，ｍ），４．１５（３Ｈ，ｓ），４．３５−４．３９（１Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３６９（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２
2006059778.tif 000051
５−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１，３−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリドン
実施例４−１）で得られた中間体と４−ブロモ−１，４−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリドンを用いて実施例４−２）、４−３）、４−４）と同様な方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３８−１．６８（６Ｈ，ｍ），１．８３−１．８９（４Ｈ，ｍ），２．００−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．３１−２．３７（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．７８−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．６１（３Ｈ，ｓ），４．３２−４．３４（１Ｈ，ｍ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２５−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３６７（Ｍ＋Ｈ）
実施例１３
2006059778.tif 000052
４−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−（２，２−ジフルオロエチル）−２（１Ｈ）−ピリドン
実施例４−１）で得られた中間体と４−ヨウド−１（２，２−ジフルオロエチル）−２（１Ｈ）−ピリドンを用いて実施例４−２）、４−３）、４−４）と同様な方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３６−１．７６（６Ｈ，ｍ），１．８１−１．８９（４Ｈ，ｍ），１．９９−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．４１（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．７８−２．８７（２Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．７，１３．８Ｈｚ），４．３５−４．４１（１Ｈ，ｍ），５．９５−６．３６（１Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，６．１Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２６−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４０３（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４
2006059778.tif 000053
４−［４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−ジフルオロメチル−２（１Ｈ）−ピリドン
実施例１０−１）で得られた化合物（１８９ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、１−メトキシ−１−トリメチルシロキシシクロプロパン（０．２４ｍＬ，１．１８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２４ｍＬ，１．１８ｍｍｏｌ）、及び３Ａモレキュラーシーブ（２００ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム（５６ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で７時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をアミン系シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＮＨ，酢酸エチル：ヘキサン＝１：７）で精製することにより、表題化合物（９８ｍｇ，４６％）を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．４３−０．４９（４Ｈ，ｍ），１．６２−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．７９−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．４８−２．５４（２Ｈ，ｍ），２．８８−２．９３（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．４２（１Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，７．５Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６０．４Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３６１（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５
2006059778.tif 000054
６−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン
実施例４−１）で得られた中間体と６−ブロモ−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドンを用いて実施例４−２）、４−３）、４−４）と同様な方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３９−１．７３（６Ｈ，ｍ），１．８３−１．９３（４Ｈ，ｍ），２．０１−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．３９（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．７９−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．３９（３Ｈ，ｓ），４．３６−４．３９（１Ｈ，ｍ），６．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，６．９Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，９．１Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，９．１Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３５３（Ｍ＋Ｈ）
実施例１６
2006059778.tif 000055
３−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン
実施例４−１）で得られた中間体と３−ブロモ−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドンを用いて実施例４−２）、４−３）、４−４）と同様な方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３８−１．７２（６Ｈ，ｍ），１．８４−１．９０（４Ｈ，ｍ），１．９８−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．３７（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．７７−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．６１（３Ｈ，ｓ），４．３４−４．３７（１Ｈ，ｍ），６．２０−６．９１（１Ｈ，ｍ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２５−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．０Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３５３（Ｍ＋Ｈ）
実施例１７
2006059778.tif 000056
１−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−２（１Ｈ）−ピリドン
１）１−｛４−メトキシフェニル｝−２（１Ｈ）−ピリドンの製造
４−ヒドロキシピリジン（８００ｍｇ，８．４１ｍｍｏｌ）及び４−ヨウド−１−メトキシベンゼン（３．９４ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．１６ｇ，８．４１ｍｍｏｌ）及び、ヨウ化銅（１６ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で２１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−３００，ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、表記化合物（８７０ｍｇ，５１％）を得た。
２）１−｛４−ヒドロキシフェニル｝−２（１Ｈ）−ピリドンの製造
前記反応で得られた化合物（２０１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液に、５０℃で三臭化ホウ素（１．４３ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、７５℃で８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテル−ヘキサン混合液から結晶化することにより、表記化合物（８０ｍｇ，４３％）を淡黄色固体として得た。
３）１−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−２（１Ｈ）−ピリドンの製造
前記反応で得られた化合物（７８ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）及び４−メタンスルホニルオキシ−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（１４０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（２７２ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−３００，ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）で精製することにより、表記化合物（１３２ｍｇ，８６％）を無色固体として得た。
４）５−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドンの製造
前記反応で得られた化合物（１３１ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液に氷冷下トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）を加え、同温で１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で塩基性に調整し、クロロホルムで４回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮することにより、標記化合物の粗油状物を得た。
４）前記反応で得られた化合物及びシクロペンタノン（０．０４０ｍＬ，０．４６ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）溶液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム（２９ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（１０．０ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮することにより、表題化合物（１０２ｍｇ，７２％）を無色色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．３９−１．７３（６Ｈ，ｍ），１．８４−１．８９（４Ｈ，ｍ），２．００−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．３９（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．７７−２．８０（２Ｈ，ｍ），４．３４−４．３８（１Ｈ，ｍ），６．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，６．６Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２５−７．４１（４Ｈ，ｍ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３３９（Ｍ＋Ｈ）
実施例１８
2006059778.tif 000057
５−ブロモ−３−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン
実施例４−１）で得られた中間体と５−ブロモ−３−クロロ−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドンを用いて実施例４−２）、４−３）、４−４）と同様な方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３８−１．７２（６Ｈ，ｍ），１．８３−１．９２（４Ｈ，ｍ），１．９９−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．７６−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．５８（３Ｈ，ｓ），４．３５−４．３７（１Ｈ，ｍ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４３１，４３３（Ｍ＋Ｈ）
実施例１９
2006059778.tif 000058
１−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−４−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン
４−メチル−２−ヒドロキシピリジンを用いて実施例１７と同様な方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３９−１．７５（６Ｈ，ｍ），１．８４−１．９２（４Ｈ，ｍ），１．９９−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．３１−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．７７−２．８０（２Ｈ，ｍ），４．３３−４．３７（１Ｈ，ｍ），６．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．０Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２０−７．２８（３Ｈ，ｍ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３５３（Ｍ＋Ｈ）
実施例２０
2006059778.tif 000059
３−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリドン
実施例４−１）で得られた中間体と３−ブロモ−１，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリドンを用いて実施例４−２）、４−３）、４−４）と同様な方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３８−１．７２（６Ｈ，ｍ），１．８３−１．９０（４Ｈ，ｍ），１．９７−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．３８（５Ｈ，ｍ），２．４９−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．７６−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｓ），４．３３−４．３６（１Ｈ，ｍ），６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３６７（Ｍ＋Ｈ）
実施例２１
2006059778.tif 000060
５−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリドン
実施例４−１）で得られた中間体と５−ブロモ−１，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリドンを用いて実施例４−２）、４−３）、４−４）と同様な方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４０−１．７３（６Ｈ，ｍ），１．８４−１．９２（４Ｈ，ｍ），２．０２−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．３８（５Ｈ，ｍ），２．５１−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．８１−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．６２（３Ｈ，ｓ），４．３４−４．３６（１Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１４−７．２７（１Ｈ，ｍ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３６７（Ｍ＋Ｈ）
実施例２２
2006059778.tif 000061
５−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１，４−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリドン
実施例４−１）で得られた中間体と５−ブロモ−１，４−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリドンを用いて実施例４−２）、４−３）、４−４）と同様な方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３９−１．７３（６Ｈ，ｍ），１．８２−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．０１−２．０８（５Ｈ，ｍ），２．３２−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．８１−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．５４（３Ｈ，ｓ），４．３３−４．３６（１Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１０−７．１５（３Ｈ，ｍ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３６７（Ｍ＋Ｈ）
実施例２３
2006059778.tif 000062
５−クロロ−３−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン
実施例４−１）で得られた中間体と３−ブロモ−５−クロロ−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドンを用いて実施例４−２）、４−３）、４−４）と同様な方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４０−１．７２（６Ｈ，ｍ），１．８２−１．９１（４Ｈ，ｍ），１．９９−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．４９−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．７８−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．５８（３Ｈ，ｓ），４．３５−４．３９（１Ｈ，ｍ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３８７（Ｍ＋Ｈ）
実施例２４
2006059778.tif 000063
５−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリミドン
１）５−ブロモ−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリミドンの製造
５−ブロモ−２−ヒドロキシピリミジン・臭酸塩（４．０ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）溶液に氷冷下、炭酸カリウム（７．５６ｇ，５４．７ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１．２７ｍＬ，２０．３ｍｍｏｌ）を加え、１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに懸濁後ろ過、乾燥することにより表記化合物（１．３３ｇ，４５％）を得た。
２）前記反応で得られた５−ブロモ−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリミドンと実施例４−１）で得られた中間体を用いて実施例４−２）、４−３）、４−４）と同様な方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４０−１．７４（６Ｈ，ｍ），１．８４−１．９４（４Ｈ，ｍ），２．００−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．３３−２．３９（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．７９−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），４．３５−４．３８（１Ｈ，ｍ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３５４（Ｍ＋Ｈ）
実施例２５
2006059778.tif 000064
５−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−エチル−２（１Ｈ）−ピリドン
実施例４−１）で得られた中間体と５−ブロモ−１−エチル−２（１Ｈ）−ピリドンを用いて実施例４−２）、４−３）、４−４）と同様な方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３８−１．７２（９Ｈ，ｍ），１．８４−１．９１（４Ｈ，ｍ），２．００−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．７８−２．８２（２Ｈ，ｍ），４．０２−４．０９（２Ｈ，ｍ），４．３３−４．３７（１Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．４Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３６７（Ｍ＋Ｈ）
実施例２６
2006059778.tif 000065
５−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−２（１Ｈ）−ピリドン
実施例４−１）で得られた中間体と５−ブロモ−１−（１−メチルメチル）−２（１Ｈ）−ピリドンを用いて実施例４−２）、４−３）、４−４）と同様な方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３６−１．７３（１２Ｈ，ｍ），１．８３−１．９３（４Ｈ，ｍ），２．００−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．３７（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．７９−２．８３（２Ｈ，ｍ），４．３３−４．３６（１Ｈ，ｍ），５．３２−５．３７（１Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．３Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３８１（Ｍ＋Ｈ）
実施例２７
2006059778.tif 000066
５−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−エチル−２（１Ｈ）−ピリミドン
１）５−ブロモ−１−エチル−２（１Ｈ）−ピリミドンの製造
５−ブロモ−２−ヒドロキシピリミジン・臭酸塩（７．０ｇ，２７．３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１３０ｍＬ）溶液に氷冷下、炭酸カリウム（１３．２ｇ，９５．７ｍｍｏｌ）及びヨウ化エチル（２．８４ｍＬ，３５．６ｍｍｏｌ）を加え、１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−３００，ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、表記化合物（３．３４ｇ，６０％）を無色固体として得た。
２）前記反応で得られた５−ブロモ−１−エチル−２（１Ｈ）−ピリミドンと実施例４−１）で得られた中間体を用いて実施例４−２）、４−３）、４−４）と同様な方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３８−１．７３（９Ｈ，ｍ），１．８３−１．９３（４Ｈ，ｍ），２．００−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．３９（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．７８−２．８１（２Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３４−４．３７（１Ｈ，ｍ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），８．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３６８（Ｍ＋Ｈ）
実施例２８
2006059778.tif 000067
５−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−２（１Ｈ）−ピリミドン
１）５−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−２（１Ｈ）−ピリミドンの製造
５−ブロモ−２−ヒドロキシピリミジン・臭酸塩（９．０ｇ，３５．２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１５０ｍＬ）溶液に氷冷下、炭酸カリウム（１７ｇ，１２３ｍｍｏｌ）及びヨウ化イソプロピル（４．５６ｍＬ，４５．７ｍｍｏｌ）を加え、１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−３００，ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製することにより、表記化合物（２．３４ｇ，３１％）を無色固体として得た。
２）前記反応で得られた５−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−２（１Ｈ）−ピリミドンと実施例４−１）で得られた中間体を用いて実施例４−２）、４−３）、４−４）と同様な方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３８−１．７２（１２Ｈ，ｍ），１．８１−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．００−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．３７（２Ｈ，ｍ），２．４９−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．７８−２．８１（２Ｈ，ｍ），４．３３−４．３８（１Ｈ，ｍ），５．０８−５．１５（１Ｈ，ｍ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３８２（Ｍ＋Ｈ）
実施例２９
2006059778.tif 000068
５−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−エトキシ−２（１Ｈ）−ピリドン
実施例４−１）で得られた中間体と５−ブロモ−１−エトキシ−２（１Ｈ）−ピリドンを用いて実施例４−２）、４−３）、４−４）と同様な方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３９−１．７３（９Ｈ，ｍ），１．８２−１．９１（４Ｈ，ｍ），２．００−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．３７（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．７８−２．８２（２Ｈ，ｍ），４．３３−４．４３（３Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．５Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３８３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３０
2006059778.tif 000069
５−［４−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン
実施例４−１）で得られた中間体と５−ブロモ−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドンを用いて実施例４−２）、４−３）、４−４）と同様な方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６５−１．９３（６Ｈ，ｍ），１．９６−２．０８（４Ｈ，ｍ），２．１３−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．７７（１Ｈ，ｍ），３．６１（３Ｈ，ｓ），４．３３−４．３６（１Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．４Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３３９（Ｍ＋Ｈ）
実施例３１
2006059778.tif 000070
３−クロロ−４−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−ジフルオロメチル−２（１Ｈ）−ピリドン
実施例４−１）で得られた中間体と３−クロロ−４−ヨウド−１−ジフルオロメチル−２（１Ｈ）−ピリドンを用いて実施例４−２）、４−３）、４−４）と同様な方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３８−１．７３（６Ｈ，ｍ），１．８３−１．９３（４Ｈ，ｍ），２．０１−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．７９−２．８４（２Ｈ，ｍ），４．３８−４．４２（１Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４１−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６０．３Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４２３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３２
2006059778.tif 000071
３−クロロ−４−［４−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−ジフルオロメチル−２（１Ｈ）−ピリドン
シクロペンタノンの代わりにシクロブタノンを用い、実施例３１と同様な方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６１−１．９３（６Ｈ，ｍ），１．９９−２．０９（４Ｈ，ｍ），２．１４−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．６１−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．７８（１Ｈ，ｍ），４．３９−４．４１（１Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４１−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６０．１Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４０９（Ｍ＋Ｈ）
実施例３３
2006059778.tif 000072
５−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−（２−フルオロエチル）−２（１Ｈ）−ピリドン
実施例４−１）で得られた中間体と５−ブロモ−１−（２−フルオロエチル）−２（１Ｈ）−ピリドンを用いて実施例４−２）、４−３）、４−４）と同様な方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３９−１．７３（６Ｈ，ｍ），１．８３−１．９１（４Ｈ，ｍ），２．００−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．５３（１Ｈ，ｍ），２．７８−２．８４（２Ｈ，ｍ），４．２５−４．３７（３Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．６，４７．４Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．５Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３８５（Ｍ＋Ｈ）
実施例３４
2006059778.tif 000073
５−［４−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−（２−フルオロエチル）−２（１Ｈ）−ピリドン
シクロペンタノンの代わりにシクロブタノンを用い、実施例３３と同様な方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６５−１．９２（６Ｈ，ｍ），１．９６−２．０７（４Ｈ，ｍ），２．１３−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．７７（１Ｈ，ｍ），４．２４−４．３６（３Ｈ，ｍ），４．７７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．６，４７．４Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．４Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３７１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３５
2006059778.tif 000074
５−［４−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−メトキシ−２（１Ｈ）−ピリドン
シクロペンタノンの代わりにシクロブタノンを用い、実施例１１と同様な方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６６−１．９２（６Ｈ，ｍ），１．９６−２．０７（４Ｈ，ｍ），２．１４−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．６６（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．７７（１Ｈ，ｍ），４．１３（３Ｈ，ｓ），４．３４−４．３６（１Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３５５（Ｍ＋Ｈ）
実施例３６
2006059778.tif 000075
５−［４−（１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−メトキシ−２（１Ｈ）−ピリドン
シクロペンタノンの代わりにアセトンを用い、実施例１１と同様な方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．８３−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．０６−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．７９−２．８５（３Ｈ，ｍ），４．１２（３Ｈ，ｓ），４．３４−４．３７（１Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３４３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３７
2006059778.tif 000076
４−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−２（１Ｈ）−ピリドン
実施例４−１）で得られた中間体と５−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）−２（１Ｈ）−ピリドンを用いて実施例４−２）、４−３）、４−４）と同様な方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３９−１．７３（６Ｈ，ｍ），１．７９−１．９１（４Ｈ，ｍ），１．９７−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．３９（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．７８−２．８１（２Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９７−４．００（２Ｈ，ｍ），４．１５−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．３５−４．４０（１Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．１Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３８３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３８
2006059778.tif 000077
５−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−（１−メチルエトキシ）−２（１Ｈ）−ピリドン
実施例４−１）で得られた中間体と５−ブロモ−１−（１−メチルエトキシ）−２（１Ｈ）−ピリドンを用いて実施例４−２）、４−３）、４−４）と同様な方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２５−１．５９（１０Ｈ，ｍ），１．６９−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．９１（４Ｈ，ｍ），２．０５−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．４１−２．４３（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．８２−２．８４（２Ｈ，ｍ），４．３５−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．８４−４．９２（１Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５４−７．５７（２Ｈ，ｍ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３９７（Ｍ＋Ｈ）
実施例３９
2006059778.tif 000078
５−［４−（１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン
実施例４−４）で得られた化合物（２５０ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２８８ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液にヨウ化イソプロピル（０．１２５ｍＬ，１．２５ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をアミン系シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＮＨ，酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製することにより、表題化合物（６２ｍｇ，４６％）を淡黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．９４−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．０６−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．７９−２．８８（３Ｈ，ｍ），３．６３（３Ｈ，ｓ），４．３５−４．３９（１Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．４Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３２７（Ｍ＋Ｈ）
実施例４０
2006059778.tif 000079
５−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−（２−フルオロエトキシ）−２（１Ｈ）−ピリドン
実施例４−１）で得られた中間体と５−ブロモ−１−（２−フルオロエトキシ）−２（１Ｈ）−ピリドンを用いて実施例４−２）、４−３）、４−４）と同様な方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４６−１．７７（６Ｈ，ｍ），１．８３−１．９１（４Ｈ，ｍ），２．０６−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．６２（３Ｈ，ｍ），２．８１−２．８５（２Ｈ，ｍ），４．３７−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．５６−４．８２（４Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．５Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４０１（Ｍ＋Ｈ）
実施例４１
2006059778.tif 000080
５−［４−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−（２−フルオロエトキシ）−２（１Ｈ）−ピリドン
シクロペンタノンの代わりにシクロブタノンを用い、実施例４０と同様な方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６４−１．９２（６Ｈ，ｍ），１．９６−２．０８（４Ｈ，ｍ），２．１３−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．７４（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．３６（１Ｈ，ｍ），４．５６−４．８１（４Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．５Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３８７（Ｍ＋Ｈ）
実施例４２
2006059778.tif 000081
４−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−（２−フルオロエチル）−２（１Ｈ）−ピリドン
実施例４−１）で得られた中間体と４−ヨウド−１−（２−フルオロエチル）−２（１Ｈ）−ピリドンを用いて実施例４−２）、４−３）、４−４）と同様な方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３９−１．７３（６Ｈ，ｍ），１．８４−１．９１（４Ｈ，ｍ），２．０１−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．３９（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．７９−２．８２（２Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．６，２７．８Ｈｚ），４．３７−４．３９（１Ｈ，ｍ），４．７６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．６，４２．３Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．１Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３８５（Ｍ＋Ｈ）
実施例４３
2006059778.tif 000082
４−［４−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−（２−フルオロエチル）−２（１Ｈ）−ピリドン
シクロペンタノンの代わりにシクロブタノンを用い、実施例４２と同様な方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６６−１．９３（６Ｈ，ｍ），１．９８−２．０７（４Ｈ，ｍ），２．１４−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．７８（１Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．５，２７．８Ｈｚ），４．３７−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．７６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．５，４７．５Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．０Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３７１（Ｍ＋Ｈ）
実施例４４
2006059778.tif 000083
３−クロロ−４−［４−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン
実施例４−１）で得られた中間体と３−クロロ−４−ヨウド−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドンを用いて実施例４−２）、４−３）、４−４）と同様な方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６５−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．９３（４Ｈ，ｍ），１．９８−２．０８（４Ｈ，ｍ），２．１３−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．６１−２．７７（３Ｈ，ｍ），３．６３（３Ｈ，ｓ），４．３７−４．３９（１Ｈ，ｍ），６．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３７３（Ｍ＋Ｈ）
実施例４５
2006059778.tif 000084
３−クロロ−５−［４−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン
実施例４−１）で得られた中間体と３−クロロ−５−ヨウド−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドンを用いて実施例４−２）、４−３）、４−４）と同様な方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６６−１．９４（６Ｈ，ｍ），１．９８−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．１５−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．７８（３Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），４．３４−４．３７（１Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３７３（Ｍ＋Ｈ）
実施例４６
2006059778.tif 000085
１−メチル−４−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−２（１Ｈ）−ピリドン
１）４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）−１−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ベンゼンの製造
４−ヨードフェノールとジヒドロピランから容易に調整できる４−ヨウドフェノール  テトラヒドロピラニルエーテル（６．０ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）及び、ビス（ピナコラト）ジボロン（６．０１ｇ，２３．７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（７０ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（５．８ｇ，５９．２ｍｍｏｌ）及び、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン（８０６ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、７５℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−３００，ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製することにより、表記化合物（４．５４ｇ，７６％）を得た。
２）４−｛４−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）フェニル｝−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドンの製造
前記反応で得られた化合物（１．４２ｇ，４．６８ｍｍｏｌ）及び、１−メチル−４−ヨウド−２（１Ｈ）−ピリドン（１．０ｇ，４．２５ｍｍｏｌ）のジメトキエタン（３０ｍＬ）溶液に、２Ｎ炭酸ナトリウム（４．０ｍＬ）及び、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４６ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、９０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃ−３００，酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）で精製することにより、表記化合物（１．０１ｇ，８３％）を得た。
３）４−｛（４−ヒドロキシ）フェニル｝−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドンの製造
前記反応で得られた化合物（１．０１ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液にｐ−トエンスルホン酸ピリジニウム（２．６７ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１９時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物をろ過後ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥することにより標記化合物（５００ｍｇ，７０％）を無色固体として得た。更にろ液を酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮することにより、標記化合物（１９５ｍｇ，２７％）を得た。
４）４−｛４−（３−クロロプロポキシ）フェニル｝−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドンの製造
前記反応で得られた化合物（６９５ｍｇ，３．４５ｍｍｏｌ）のアセトン（１５ｍＬ）−テトラヒドロフラン（５ｍＬ）混合液に１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．４８ｍＬ，４．８４ｍｍｏｌ）及び、炭酸カリウム（１．１９ｇ，８．６３ｍｍｏｌ）を加え、還流下４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水ので洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃ−３００，酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）で精製することにより、表記化合物（７２０ｍｇ，７５％）を得た。
５）前記反応で得られた化合物（６９５ｍｇ，３．４５ｍｍｏｌ）及び、ピペリジン（０．１２ｍＬ）を用いて実施例１−５）と同様の反応を行うことにより、表題化合物（１６９ｍｇ、５０％）を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４５−１．４７（２Ｈ，ｍ），１．５７−１．６４（４Ｈ，ｍ），１．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），１．９８−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．４１−２．５１（５Ｈ，ｍ），３．５８（３Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．０Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３２７（Ｍ＋Ｈ）
実施例４７
2006059778.tif 000086
１−メチル−４−｛４−［３−（（２Ｓ）−２−メチル−１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−２（１Ｈ）−ピリドン
実施例４６−４）で得られる中間体と（２Ｓ）−２−メチルピロリジンを用いて実施例４６−５）と同様の反応を行うことにより表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．４３（１Ｈ，ｍ），１．７０−２．３３（８Ｈ，ｍ），２．９６−３．０３（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．５７（３Ｈ，ｓ），４．０６−４．０９（２Ｈ，ｍ），６．４１−６．４３（１Ｈ，ｍ）．６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９５−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．５３（２Ｈ，ｍ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３２７（Ｍ＋Ｈ）
参考例１
５−ブロモ−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン
５−ブロモ−２−ヒドロキシピリジン（３．０ｇ，７．２４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に氷冷下、炭酸カリウム（５．９６ｇ，４３．１ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１．２９ｍＬ，２０．７ｍｍｏｌ）を加え、同温で１６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃ−３００，酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製することにより、表記化合物（２．９２ｇ，９０％）を無色油状物として得た。
参考例２
５−ブロモ−１−エトキシ−２（１Ｈ）−ピリドン
１）５−ブロモ−２−クロロピリジン−Ｎ−オキシドの製造
５−ブロモ−２−クロロピリジン（８．１ｇ，４２．１ｍｍｏｌ）およびペルカルバミド（８．３ｇ，８８．４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍＬ）溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸無水物（１１．９ｍＬ，８４．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水を加えさらに室温で４０分撹拌後、クロロホルムで２回抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、得られた個体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄後乾燥することにより表記化合物（６．８５ｇ，７８％）を黄色固体として得た。
２）５−ブロモ−１−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−ピリドンの製造
前記反応で得られた化合物（２．０ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（１６ｍＬ）を加え、６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後後減圧濃縮した。残渣に飽和重曹水とメタノールを加え、室温で４０分撹拌後、混合物をシリカゲルを用いてろ過した。ろ液を濃縮後、残渣にメタノール及びジエチルエーテルを加え、懸濁液をろ過乾燥することにより表記化合物（１．９６ｇ，６９％）を固体として得た。
３）前記反応で得られた化合物（４００ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．９６ｇ，４３．１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４ｍＬ）溶液に、ヨウ化エチル（０．２５ｍＬ，３１．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃ−３００，酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）で精製することにより、表記化合物（２９５ｍｇ，６４％）を淡黄色油状物として得た。
参考例３
１−ジフルオロメチル−３−クロロ−４−ヨウド−２（１Ｈ）−ピリドン
１）２，３−ジクロロ−４−ヨウドピリジンの製造
ジイソプロピルアミン（１１．９ｍＬ，８４．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）溶液に、２．６６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（１００ｍＬ，０．２６６ｍｍｏｌ）を氷冷で加え、−７０℃まで冷却後、０．５時間撹拌した。この溶液に２，３−ジクロロピリジン（３５ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１７０ｍＬ）溶液を２５分かけて滴下し、−７０℃で１時間撹拌した。反応混合物にヨウ素（７５ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１７０ｍＬ）溶液を加え、撹拌しながら室温まで昇温した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル及びヘキサンを加え、析出物をろ過乾燥することにより、表記化合物（４６．４ｇ，７２％）を淡黄色固体として得た。
２）前記反応で得られた化合物（３．０ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（１．８４ｇ，２１．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２２ｍＬ）懸濁液に、４０℃で２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を３時間かけて滴下した。反応混合物に重曹水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃ−３００，酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物（１．１４ｇ，３８％）を淡黄色固体として得た。
【産業上の利用可能性】  本発明に係る化合物又はその薬学的に許容される塩は、強力なヒスタミンＨ３受容体拮抗作用又は逆作動性作用を有しており、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝等の代謝系疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、睡眠障害や睡眠障害を伴う各種疾患、例えば特発性過眠症、反復性過眠症、真性過眠症、ナルコレプシー、睡眠時周期性四肢運動障害、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、慢性疲労症候群、レム睡眠障害、老齢者不眠、夜勤勤労者睡眠不衛生、特発性不眠症、反復性不眠症、真性不眠症、電解質異常等の循環器系疾患、例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、アルツハイマー氏病、パーキンソン病、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、てんかん、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患、震顫の治療及び／又は予防に有用である。
【国際調査報告】
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