(57)【要約】ＭＭＣの様なアルキル化剤系の制癌剤とは異なる熱及び／若しくは一重項酸素の働きで癌細胞を死滅させ、患者への負担を軽減する新しい癌治療剤として有効な発熱剤や一重項酸素発生剤を提供する。イミダゾール誘導体の過酸化物などの有機過酸化物又はジオキセタン化合物等の化学発光化合物を含む熱及び／又は一重項酸素の発生剤又は癌治療剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有機過酸化物又は化学発光化合物を含む熱及び／又は一重項酸素の発生剤。
【請求項２】
制癌又は細胞の突然死誘発のための、請求項１記載の発生剤。
【請求項３】
癌細胞が存在する部位の環境下で熱及び／又は一重項酸素を発生する、請求項１又は２記載の発生剤。
【請求項４】
細胞への取り込みが促進されている、請求項１〜３のいずれか１項記載の発生剤。
【請求項５】
有機過酸化物がイミダゾール誘導体の過酸化物である、請求項１〜４のいずれか１項記載の発生剤。
【請求項６】
化学発光物質がジオキセタン化合物である、請求項１〜４のいずれか１項記載の発生剤。
【請求項７】
熱及び／又は一重項酸素を発生する有機過酸化物又は化学発光化合物を含む癌の治療用医薬組成物。
【請求項８】
熱及び／又は一重項酸素を発生する有機過酸化物又は化学発光化合物を含む細胞の突然死を誘発するための医薬組成物。
【請求項９】
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2005095356.tif 000036
で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、有機過酸化物又は化学発光化合物を含む熱又は一重項酸素の発生剤及び従来とは全く異なる熱又は一重項酸素で制癌効果を発現する医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】  従来から、癌の治療法としては、一般的に、アルキル化剤である制癌剤を用いる方法や光を用いて一重項酸素を発生させる方法などがある。しかし、これらの方法では、癌細胞による耐性が出来やすいとか副作用が強いなどという欠点があった。また、従来行なわれている熱療法は、温泉などで暖めるなど癌細胞に直接働きかけるものではない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】  したがって、本発明の目的は、従来の制癌剤に比べ、上記の副作用、耐性が出来にくく、患者への負担を軽減できる癌治療剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】  本発明は、（１）有機過酸化物又は化学発光化合物を含む熱及び／又は一重項酸素の発生剤である。【０００５】  本発明は、（２）制癌又は細胞の突然死誘発のための、上記（１）記載の発生剤である。【０００６】  本発明は、（３）癌細胞が存在する部位の環境下で熱及び／又は一重項酸素を発生する、上記（１）又は（２）記載の発生剤である。【０００７】  本発明は、（４）細胞への取り込みが促進されている、上記（１）〜（３）のいずれか１項記載の発生剤である。【０００８】  本発明は、（５）有機過酸化物がイミダゾール誘導体の過酸化物である、上記（１）〜（４）のいずれか１項記載の発生剤である。【０００９】  本発明は、（６）化学発光物質がジオキセタン化合物である、上記（１）〜（４）のいずれか１項記載の発生剤である。【００１０】  本発明は、（７）熱及び／又は一重項酸素を発生する有機過酸化物又は化学発光化合物を含む癌の治療用医薬組成物である。【００１１】  本発明は、（８）熱及び／又は一重項酸素を発生する有機過酸化物又は化学発光化合物を含む細胞の突然死を誘発するための医薬組成物である。【００１２】  本発明は、（９）
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で示される化合物である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】  本発明における有機過酸化物としては、例えば、ヒドロ過酸化物、過カルボン酸、過酸化ジアルキル、過酸化ジアシル、過酸化エステル、環状過酸化物、有機金属過酸化物、イミダゾール誘導体の過酸化物などが含まれるが、好ましくはイミダゾール誘導体の過酸化物である。【００１４】  イミダゾール誘導体の過酸化物としては、例えば、イミダゾール類の４−ヒドロペルオキシドと４−シリルペロオキシドが特に好ましく、エンドペルオキシドも含まれる。【００１５】  イミダゾール誘導体の過酸化物としては、例えば、次の化合物がある。
一般式１：
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一般式２：
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一般式３：
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【００１６】  一般式１、２及び３において、Ｒ１乃至Ｒ４は置換基、原子団を表し、それがイミダゾール類の過酸化物の制癌剤としての機能を高めるもので有れば特に制限を設けない。Ｒ１乃至Ｒ４はそれぞれ独立に、水素原子又は適宜の置換基を表す。Ｒ１乃至Ｒ４における置換基としては、例えば、第一級アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基などの低級アルキル置換アミノ基、フルオロ基、クロロ基、ブロム基、ヨード基などのハロゲン基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基があげられ、さらには、上記いずれかの置換基に置いて、その水素原子の一以上が上記した別の置換基によってさらに置換されていてもよい。好ましいのは、Ｒ１および／若しくはＲ２がヒドロキシル基であるイミダゾール類の過酸化物である。Ｒ１が低級アルキル置換アミノ基であるイミダゾール類の過酸化物である場合、そのアルキルアミノ基におけるアルキル基が隣接する炭素原子、例えばＲ２及び／又はＲ４が結合する炭素原子と互いに結合し合い、例えば、ピペリジン環、ユロリジン環等の環構造を形成するものであってもよい。また、Ｒ１乃至Ｒ４は、互いに同じか異なる単環式又は縮合多環式の複素環基及び芳香族環基であってもよく、それらの複素環基又は芳香族環基は、１以上の置換基を有していても良い。Ｒ１乃至Ｒ４に於ける複素環基としては、例えば、イミダゾリン環、イミダゾール環、オキサゾリン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾリン環、チアゾール環、イソチアゾール環、ピロール環、フラン環などが挙げられ、芳香族環基としては、例えばベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環などがあげられる。【００１７】  一般式１、２及び３において、Ｒ５は置換基、原子団を表し、それがイミダゾール類の過酸化物の制癌剤としての機能を高めるもので有れば特に制限を設けない。例えば、水素原子、トリメチルシリル基、ジメチルｔ−ブチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、アシル基など加水分解条件ではずれる官能基が挙げられる。【００１８】  一般式１、２及び３において、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、置換基、原子団を表し、それがイミダゾール類の過酸化物の制癌剤としての機能を高めるもので有れば特に制限を設けない。例えば、第一級アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基などの低級アルキル置換アミノ基、フルオロ基、クロロ基、ブロム基、ヨード基などのハロゲン基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基があげられ、さらには、上記いずれかの置換基に置いて、その水素原子の１以上が上記した別の置換基によってさらに置換されていてもよい。【００１９】  一般式１、２及び３において、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、置換基、原子団を表し、それがイミダゾール類の過酸化物の制癌剤としての機能を高めるもので有れば特に制限を設けない。例えば、第一級アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基などの低級アルキル置換アミノ基、フルオロ基、クロロ基、ブロム基、ヨード基などのハロゲン基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基があげられ、さらには、上記いずれかの置換基に置いて、その水素原子の１以上が上記した別の置換基によってさらに置換されていてもよい。【００���０】  本発明における一般式１、２及び３の化合物は、熱及び一重項酸素を発生する。【００２１】  本発明における化学発光化合物として、ホタルルシフェリン、海ホタルルシフェリン、ルミノール、アクリジン、ルシゲニン、ジオキセタン化合物などが挙げられるが、好ましくはジオキセタン化合物である。【００２２】  ジオキセタン化合物としては、例えば、テトラアルキルジオキセタン、ジオキセタノン、ジオキセタジオン化合物などを挙げることができる。【００２３】  好ましいジオキセタン化合物として
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で示される３−（２′−スピロアダマンタン）−４−メトキシ−（４″−（４−メトキシ）フェニル−１，２−ジオキセタン；及び
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で示される３−（２′−スピロアダマンタン）−４−メトキシ−４−（３″−メトキシ）フェニル−１，２−ジオキセタン
が挙げられる。【００２４】  本発明における化学発光物質は、熱を発生する。【００２５】  本発明において、過酸化イミダゾール誘導体又はジオキセタン化合物を含む発熱剤又は制癌剤は、２０Ｋｃａｌ／ｍｏｌから９０Ｋｃａｌ／ｍｏｌ程度の反応熱を発生する。また一重項酸素は高いもので収率が５０％程度である。大腸癌のセルラインを用いＭＴＴ抗腫瘍感受性試験を行ったところ過酸化イミダゾール誘導体で培養時間４８時間で５０−１００μＭ／ｃｍ２で急激に効果を現し市販のＭＭＣと同程度の１１％生存率という高い抗腫瘍性を示す。【００２６】  イミダゾール類の４−ヒドロペルオキシドと４−シリルペルオキシドから生成する化合物は、通常無毒と考えられる、相当するアミジン類、イミダゾール類及び場合によっては細胞活性を有する一重項酸素である。またジオキセタン類から生成する化合物は、相当するケトン類である。したがって、本発明の発熱剤及び医薬組成物は、正常な細胞の失活もしくは死滅による副作用を最小限に留めることが可能である。またこれらは癌細胞に突然死を誘発する特徴を持つ。本発明で治療出来る癌としては、特に限定されないが、例えば、肝臓癌、肺癌、胃癌、大腸癌、皮膚癌、子宮癌などである。【００２７】  本発明において、発熱剤又は医薬組成物を癌細胞に到達させるには、患部への塗布、通常の注射を用いる。さらに、例えば医療用カテーテルをそけい部などから差し込み、血管を通して癌の位置に合わせ、次にカテーテルを通して溶液状の発熱剤又は医薬組成物を送り込む方法もある。また、注射器で直接局所に送り込む方法もあるが、この際なるべく早く癌細胞を死滅させるものが望ましい。【００２８】  本発明においては、有機過酸化物又は化学発光化合物が分解して出来る生成物が代謝されやすい構造を持つことが望ましい。本発明に用いられるイミダゾール誘導体の過酸化物、エンドペルオキシ体もしくはジオキセタン化合物は、これからの生成物が、相当するイミダゾール、アミジン類及びケトン類であり、これらは生体内に拡散しても正常細胞に影響は少ない点で、望ましい。【００２９】  また、イミダゾール誘導体の過酸化物等の有機過酸化物、又はジオキセタン化合物等の化学発光化合物の分解を促進させる為にＫＯＨやＮａＯＨの水溶液、有機塩基であるアミン類やＦ−を含む無機塩基を患部に注入して反応を加速させることも可能である。【００３０】  イミダゾール類の過酸化物、エンドペルオキシ体もしくはジオキセタン化合物が分解した生成物が代謝されやすい構造を持つこと、投与される過酸化物の量が少量であることなどが望ましい。【００３１】  本発明における一般式１のイミダゾール誘導体の過酸化物は、例えば以下の反応式１、反応式２及び反応式３（及び反応式４）の方法によって合成すること出来る。【００３２】合成法１（ベンジル類の合成）
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【００３３】合成法２（イミダゾールの合成）
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【００３４】合成法３（過酸化物の合成）
一般式１のイミダゾール誘導体の過酸化物は、Ｗｈｉｔｅらの方法で反応式３の通り反応を行うと一般的にＸとＹに異なる置換基がある場合も含めて合成できる。
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【００３５】合成法４（アルキルシリル誘導体の合成）
一般式１の過酸化物のトリアルキルシリル誘導体は、反応式４に示す通りの反応によって合成できる。
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（式中、Ｒ７は、トリアルキルシリル基であり、アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６、特にＣ１〜Ｃ４の直鎖又は分岐鎖アルキル基である）【００３６】  本発明の一般式２又は３のイミダゾール誘導体及びそのシリル化物は、一般式１のイミダゾール誘導体の合成法２において、〔化ｄ〕の化合物に代えて、
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を用いることにより合成できる。
【実施例】
【００３７】  本発明を以下に実施例及び試験例を用いて説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。【００３８】実施例１
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原料となるベンジル類は反応式１に従い、対応するベンズアルデヒドのベンゾイン縮合、次いで硝酸酸化により合成した。対照的な〔化ｇ〕はＤａｖｉｄｓｏｎらの方法で（Ｄａｖｉｄｓｏｎ，Ｄ．；Ｗｅｉｓｓ，Ｍ．；Ｊｅｌｌｉｎｇ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９３７，２，３１９）また〔化ｈ〕はＬｕｔｚらの方法で（Ｌｕｔｚ，Ｒ．Ｅ．；Ｍｕｒｐｈｅｙ，Ｒ．Ｓ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４９，７１，４７８）合成した。【００３９】実施例２
イミダゾール誘導体は、Ｄａｖｉｄｓｏｎらの方法を用いて反応式２の通り合成した（Ｄａｖｉｄｓｏｎ，Ｄ．；Ｗｅｉｓｓ，Ｍ．；Ｊｅｌｌｉｎｇ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９３７，２，３１９．）。酢酸中で〔化ｇ〕又は〔化ｈ〕と１当量あるいはやや過剰量の対応する置換−ベンズアルデヒド、１０当量の酢酸アンモニウムを４〜５時間還流した後、常法で処理し、再結晶で精製し相当するイミダゾール（下に示す化合物）を良い収量（５０〜８０％）で得た。それぞれのスペクトルデーター等を以下に示す。
２，４，５−トリフェニルイミダゾール（Ｄ．Ｄａｖｉｄｓｏｎ，Ｍ．Ｗｅｉｓｓ，ａｎｄ  Ｍ．Ｊｅｌｌｉｎｇ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９３７，２，３１９．）：無色針状；ｍｐ２８２．５−２８３℃；ＩＲ（ＫＢｒ）１６１３（Ｃ＝Ｎ）ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１３−７．６０（ｍ，１３Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），１２．７（ｓ，１Ｈ）；ＵＶ−ｖｉｓ  λｍａｘ（ＥｔＯＨ）３０３（ｌｏｇ  ε  ４．４２）ｎｍ；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ２９７（Ｍ＋＋１）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ１７Ｎ２２９７．１３９２，Ｆｏｕｎｄ  ２９７．１４２４；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ１６Ｎ２：Ｃ，８５．１１；Ｈ，５．４４；Ｎ，９．４５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，８５．０８；Ｈ，５．４８；Ｎ，９．４３．
４，５−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（４−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：無色針状；ｍｐ２３２−２３３℃；ＩＲ（ＫＢｒ）１６２０（Ｃ＝Ｎ）ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．０１（ｓ，６Ｈ），６．７１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．００（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），７．４５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），７．８３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；ＵＶ−ｖｉｓ  λｍａｘ（ＣＨ２Ｃｌ２）２３０（ｌｏｇ  ε  ４．１），３２３（４．５）ｎｍ；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ１９Ｆ２Ｎ３：Ｃ，７３．５８；Ｈ，５．１０；Ｎ，１１．１９．Ｆｏｕｎｄ
２−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジフェニルイミダゾール［Ａ．Ｈ．Ｃｏｏｋ，Ｄ．Ｇ．Ｊｏｎｅｓ；Ｊ．Ｃｈｅ．Ｓｏｃ．，２７８（１９４１）］：無色針状；ｍｐ２７３−２７５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．５９（ｍ，１０Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），９．７０（ｓ，１Ｈ），１２．４（ｓ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ３１６２（Ｏ−Ｈ），１６１３（Ｃ＝Ｎ），１４９３，１４６６，１３９６，１２２４，１１８０，８３９，７６６，７３９，６９８ｃｍ−１；ＵＶ−ｖｉｓ（ＥｔＯＨ）；λｍａｘ２２１（ｌｏｇ  ε＝４．２７），２９８（４．４３）ｎｍ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ１７Ｎ２０  ３１３．１３４１（Ｍ＋Ｈ＋），Ｆｏｕｎｄ  ３１３．１３４１；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ１６Ｎ２０・Ｈ２Ｏ：Ｃ，７６．３４；Ｈ，５．４９；Ｎ，８．４８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７６．４６；Ｈ，５．６９；Ｎ８．２３．
２−（３−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジフェニルイミダゾール（Ｆ．Ｒ．Ｊａｐｐ，Ｈ．Ｈ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ；Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１５，１２６９（１８８２）：無色板状；ｍｐ２７３−２７５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．５８（ｍ，１３Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），１２．６（ｓ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ３３８０（Ｏ−Ｈ），１５９３（Ｃ＝Ｎ），１４８３，１４４８，１４００，１３５２，１２３０，１１９３，７９１，７６４，７２９，６９６ｃｍ−１；ＵＶ−ｖｉｓ（ＥｔＯＨ）λｍａｘ２２２（ｌｏｇ  ε＝４．４３），３０４（４．４３）ｎｍ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ１７Ｎ２０  ３１３．１３４１（Ｍ＋Ｈ＋），Ｆｏｕｎｄ  ３１３．１３４２；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ１６Ｎ２０：Ｃ，８０．７５；Ｈ，５．１６；Ｎ，８．９７．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，８０．６５；Ｈ，５．１９；Ｎ，８．９２．
２−（４−アミノフェニル）−４，５−ジフェニルイミダゾール（Ｋａｌｌｅｌ＆Ｃｏ．Ａｋｔ．−Ｇｅｓ．Ｇｅｒ．，１９５６，９５０，６１８．）：無色針状；ｍ２５３−２５６℃（文献値１８０℃）；ＩＲ（ＫＢｒ）３３６０（Ｎ−Ｈ），１６１３（Ｃ＝Ｎ）ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．２３（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１０Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），１２．４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＵＶ−ｖｉｓ  λｍａｘ（ＥｔＯＨ）３０９（ｌｏｇ  ε  ４５０）ｎｍ；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３１２（Ｍ＋＋１；１００％）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ１８Ｎ３３１２．１５０１，Ｆｏｕｎｄ  ３１２．１４８３；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ１７Ｎ３・２／３Ｈ２Ｏ：Ｃ，７７．９９；Ｈ，５．７１；Ｎ，１２．９９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７７．７７；Ｈ，５．７３；Ｎ，１３．０１．
２−（４−ニトロフェニル）−４，５−ジフェニルイミダゾール：黄色針状；ｍｐ２５５−２５７℃；ＩＲ（ＫＢｒ）１６０３（Ｃ＝Ｎ），１５１８（ＮＯ２），１３４２（ＮＯ２）ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｍ，１０Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８，３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ）；ＵＶ−ｖｉｓ  λｍａｘ（ＥｔＯＨ）２２２（ｌｏｇ  ε  ４．２８），２５５（４２０），３８６（４．２９）ｎｍ；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３４２（Ｍ＋＋１；１００％）；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ１５Ｎ３Ｏ２：Ｃ，７３．８９；Ｈ，４．４３；Ｎ，１２．３１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７３．８７；Ｈ，４．４８；Ｎ，１２．２４．
２−（４−ホルミルフェニル）−４，５−ジフェニルイミダゾール（Ｂ．Ｒａｄｚｉｓｚｅｗｓｋｉｉ，Ｂｅｒ．，１８７７，１０，７０．）：黄色針状；ｍｐ２４４−２４５．５℃；ＩＲ（ＫＢｒ）２９７０（Ｃ−Ｈ），１６９８（Ｃ＝０），１６０７（Ｃ＝Ｎ），８３７，７６６，６９６ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１９−７．６８（ｍ，１０Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ）；ＵＶ−ｖｉｓ  λｍａｘ（ＥｔＯＨ）２４３（ｌｏｇ  ε  ４．１４），３０１（３．９４），３５９（４．２４）ｎｍ；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３２５（Ｍ＋＋１）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ２２Ｈ１６Ｎ２Ｏ  ３２５．１３４１，Ｆｏｕｎｄ  ３２５．１３１１；Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ１６Ｎ２Ｏ：Ｃ，８１．４６；Ｈ，４９７；Ｎ，８．６４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，８１．２１；Ｈ，５．０２；Ｎ，８．５８．
２−（２’４’６’−トリメチルフェニル）−４，５−ジフェニルイミダゾール［Ｇ．Ｒ．Ｃｏｒａｏｒ，Ｌ．Ａ．Ｃｅｓｃｏｎ，Ｒ．Ｄｅｓｓａｕｅｒ，Ｅ．Ｆ．Ｓｉｌｖｅｒｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｅ．Ｊ．Ｕｒｂａｎ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７１，３６（１６），２２６２−２２６７．］：無色針状；ｍｐ２４２−２４３℃；ＩＲ（ＫＢｒ）２９２２（Ｃ−Ｈ），１６０５（Ｃ＝Ｎ）ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２３（ｓ，６Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｂｒ  ｓ，６Ｈ），７．４７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．６９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＵＶ−ｖｉｓ  λｍａｘ（ＥｔＯＨ）２２２（ｌｏｇ  ε  ４３９），２８４（４．１７）ｎｍ；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３３９（Ｍ＋＋１）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２３Ｎ２３３９．１８６１，Ｆｏｕｎｄ３３９．１８６０；；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２３Ｎ２  １／２Ｈ２Ｏ：Ｃ，８２．９６；Ｈ，６．６７；Ｎ，８．０６．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，８３．０７；Ｈ，６．８６；Ｎ，７．９３．【００４０】実施例３
イミダゾール誘導体の過酸化物を反応式３に従ってＷｈｉｔｅらの方法（ＥＨ．Ｗｈｉｔｅ  ａｎｄ  Ｍ．Ｊ．Ｃ．Ｈａｒｄｉｎｇ，Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．，１９６５，４，１１２９−１１５５）で合成した。【００４１】  −７８℃において、実施例２で得た各種イミダゾール誘導体をジクロロメタンに溶かし、増感剤としてメチレンブルーを数滴加え、酸素を吹き込みながら太陽灯を４〜６時間照射した。反応終了後の反応混合物に直ちにアルコールを加え、低温（１５℃以下）でジクロロメタンを留去することにより、単離した。結晶をアルコールで洗うことにより、高純度、高収率で下記の過酸化物（化Ａ〜化Ｈ及び化Ｊ〜化Ｌ）を得た。また、同様にして得られた過酸化物を以下の方法でシリル化してシリル化過酸化物（化Ｉ）を得た。
（シリル化法）：過酸化物のシリル化はコーリーらの方法を用いた。（Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙ  ａｎｄ  Ａ．Ｖｅｎｋａｔｅｓｗａｒｕ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７２，９４，６１９０−６１９１．Ｇ．Ｒ．Ｃｌａｒｋ，Ｍ．Ｍ．Ｎｉｋａｉｄｏ，Ｃ．Ｋ．Ｆａｉｒ  ａｎｄ  Ｊ．Ｌｉｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８５，５０，１９９４−１９９６．）すなわち、過酸化物に５当量のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、及び触媒量のピリジンを加えさせた後、シリカゲルを用いてクロマトにかけ分離精製した。
2005095356.tif 000015
４−ヒドロペルオキシ−２，４，５−トリフェニル−４Ｈ−イソイミダゾール（Ｅ．Ｈ．Ｗｈｉｔｅ  ａｎｄ  Ｍ．Ｊ．Ｃ．Ｈａｒｄｉｎｇ，Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｑｂｉｏｌ．，１９６５，４，１１２９−１１５５，）：無色粉末；ｍｐ１０８−１１０℃（ｄｅｃ．）（ｌｉｔ．１１｝，１１０℃）；ＩＲ（ＫＢｒ）１６１３（Ｃ＝Ｎ）ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１３．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（６７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０７．３（ｓ），１２４．５（ｄ），１２８．０（ｄ），１２８．６（ｄ），１２８．７（ｄ），１２８．９（ｄ），１２９．１（ｄ），１２９．５（ｄ），１２９．６（ｄ），１３１．３（ｓ），１３２．１（ｄ），１３２．８（ｄ），１３７．９（ｓ），１６９．６（ｓ），１９３．９（ｓ）；ＵＶ−ｖｉｓ  λｍａｘ（ＥｔＯＨ）２２８（ｌｏｇ  ε  ４．２５），２８１（４．３２）ｎｍ；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３２９（Ｍ＋＋１）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ１７Ｎ２Ｏ２３２９．１２６５，Ｆｏｕｎｄ  ３２９．１２９０；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ１７Ｎ２０２：Ｃ，７６．８１；Ｈ，４．９１；Ｎ，８．５３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７６．４５；Ｈ，４．９４；Ｎ，８．４３．
2005095356.tif 000016
４，５−ビス（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロペルオキシ−２−（４−ジメチルアミノフェニル）−４Ｈ−イソイミダゾール（Ｍ．Ｋｉｍｕｒａ．Ｈ．Ｎｉｓｈｉｋａｗａ，Ｈ．Ｋｕｒａ．，Ｈ．Ｌｉｍ，ａｎｄ  Ｅ．Ｈ．Ｗｈｉｔｅ，ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ＬＥＴＴＥＲＳ，１９９３，５０５−５０８）：オレンジ粉末；ｍｐ１２５−１２８℃（ｄｅｃ．）；ＩＲ（ＫＢｒ）１６０３（Ｃ＝Ｎ）ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．０１（ｓ，６Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．３Ｈｚ，２Ｈ），１２．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＵＶ−ｖｉｓ  λｍａｘ（ＣＨ２Ｃｌ２）２２９（ｌｏｇ  ε  ４．１），３０７（４．２），４０２（４．１）ｎｍ；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ２：Ｃ，６７．８１；Ｈ，４．７０；Ｎ，１０．３１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６７．３５；Ｈ，４．６６；Ｎ，１０．１２．
2005095356.tif 000017
４−ヒドロペルオキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジフェニル−４Ｈ−イミダゾール：２８８ｍｇの原料を太陽光灯バブリング酸素の３時間の照射による反応で、淡黄色結晶として得た（２４１ｍｇ，７６％）。ｍｐ１２５−１２７℃（ｄｅｃ．）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．６３（ｍ，８Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），１０．２（ｓ，１Ｈ），１２．２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ３３９６（Ｏ−Ｈ），１６０７（Ｃ＝Ｎ），１５１０，１４３７，１３１９，１２７８，１１７０，１０８７，８４９，７５４，６８１ｃｍ−１；ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＳＯ）λｍａｘ２９５（ｌｏｇ  ε＝４．２９）ｎｍ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ１７Ｎ２Ｏ３３４５．１２３９（Ｍ＋Ｈ＋），Ｆｏｕｎｄ  ３４５．１２５２；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ１６Ｎ２Ｏ３・１／２Ｈ２０：Ｃ，７１．３８；Ｈ，４．８５；Ｎ，７．９３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７１．１９；Ｈ，４．８８；Ｎ，７．７２．
2005095356.tif 000018
【００４２】  この化合物は、３９９ｍｇの原料を太陽光灯バブリング酸素の３時間の照射による反応で淡黄色結晶として得た（２４５ｍｇ、７２％）。
ｍｐ１１１−１１３℃（ｄｅｃ．）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，２．６，１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．６３（ｍ，１０Ｈ），８．３３（ｍ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１３．７（ｓ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ３３６０（Ｏ−Ｈ），１６１３（Ｃ＝Ｎ），１５０８，１４５０，１２８４，７８０，７５８，７４３，６８９ｃｍ−１；ＵＶ−ｖｉｓ（ＣＨ２Ｃｌ２）λｍａｘ２８８（ｌｏｇ  ε＝４．２９）ｎｍ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ１７Ｎ２Ｏ３３４５．１２３９（Ｍ＋Ｈ＋），Ｆｏｕｎｄ  ３４５．１２０７；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ１６Ｎ２Ｏ３・１／２Ｈ２０：Ｃ，７１．３８；Ｈ，４．８５；Ｎ，７．９３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７１．３８；Ｈ，４．８７；Ｎ，７．７６．
2005095356.tif 000019
４−ヒドロペルオキシ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジフェニル−４Ｈ−イソイミダゾール【００４３】  ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）中の２−（２−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジフェニルイミダゾール（４２０ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（１ｍｌ）中の触媒量のメチレンブルーをＯ２雰囲気下、−７８℃で７時間太陽光灯で照射した。反応はＴＬＣで追跡した。反応完結後、増感剤をシリカゲルシリンジカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により除去した。触媒を減圧下で濃縮し乾燥した。標題化合物を紫色結晶（３４６ｍｇ，７５％）として得た。
2005095356.tif 000020
４−ヒドロペルオキシ−４，５−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル−４Ｈ−イソイミダゾール【００４４】  ＣＨ２Ｃｌ２及びＭｅＯＨ中の４，５−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルイミダゾール（１００ｍｇ，０．３０５ｍｍｏｌ）とアダクトポリマーローズベンガル（５００ｍｇ）をＯ２雰囲気下−７８℃で３時間太陽光灯で照射した。反応をＴＬＣで追跡した。反応完結後、増感剤をろ過で除去した。触媒を減圧下で濃縮し、残渣を乾燥した。標題化合物を無色結晶（９５ｍｇ，８６％）として得た。
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ビス（クラウンエーテル）イオフィンペルオキシド：黄色結晶；ｍｐ９９−１０１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．６１（ｂｓ），８．００（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．５Ｈｚ），７．４０（ｂｓ，１Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．５Ｈｚ），６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．３０−４．２０（ｍ，４Ｈ），４．１５−４．０５（ｍ，４Ｈ），３．９７−３．９２（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．８２（，２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．８０−３．７５（ｍ，８Ｈ），３．７５−３．６９（ｍ，８Ｈ）
2005095356.tif 000022
２−（４−アミノフェニル）−４−ヒドロペルオキシ−４，５−ジフェニル−４Ｈ−イソイミダゾール
（Ｅ．Ｖｅｄｅｊｓ，ａｎｄ  Ｐ．Ｌ．Ｆｕｃｈｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７１，３６，３６６−３６７．）：黄色粉末；ｍｐ１４７−１４９℃（ｄｅｃ）．；ＩＲ（ＫＢｒ）３３７６（Ｎ−Ｈ），１６０３（Ｃ＝Ｎ），７６２，６９２ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．０２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＵＶ−ｖｉｓ  λｍａｘ（ＥｔＯＨ）２０９（ｌｏｇ  ε  ４．３３），３００（４．２０），３７６（３．９５）ｎｍ；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３４４（Ｍ＋＋１）
2005095356.tif 000023
４−ｔ−ブチルジメチルシリルペルオキシ−２，４，５−トリフェニル−４Ｈ−イソイミダゾール、無色粉末；
ｍｐ９３．５−９６．０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）２９６０（Ｃ−Ｈ），１６１８（Ｃ＝Ｎ），８８６，８２６（Ｓｉ−Ｏ）−１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．１４５（ｓ，３Ｈ），０．１９７（ｓ，３Ｈ），０．８４３（ｓ，９Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４９−７．５８（ｍ，４Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈｚ）；ＵＶ−ｖｉｓ  λｍａｘ（ＣＨ２Ｃｌ２）２３２（ｌｏｇ  ε  ４．２２），２４３（４．２０），２７９（４．３０）ｎｍ；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４４３（Ｍ＋＋１）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ３１Ｎ２Ｏ２Ｓｉ  ４４３．２１５５，Ｆｏｕｎｄ  ４４３．２１３９；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ３０Ｎ２Ｏ２Ｓｉ・１／２Ｈ２０：Ｃ，７１．８０；Ｈ，６．９２；Ｎ，６．２０．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７２．０６；Ｈ，６．８０；Ｎ，６．１７．
2005095356.tif 000024
淡黄色粉末；ｍｐ１４８−１５９℃（ｄｅｃ．）；ＩＲ（ＫＢｒ）１５２４（ＮＯ２），１３５０（ＮＯ２）ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），１２．９（ｓ，１Ｈ）；ＵＶ−ｖｉｓ  λｍａｘ（ＥｔＯＨ）（ｌｏｇ  ε）ｎｍ；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３７４（Ｍ＋＋１）；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ１５Ｎ３Ｏ４・１／４Ｈ２０：Ｃ，６６．７５；Ｈ，４．１３；Ｎ，１１．１２．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６６．７３；Ｈ，４．００；Ｎ，１１．１３；
2005095356.tif 000025
２−（４−ホルミルフェニル）−４−ヒドロペルオキシ−４，５−ジフェニル−４Ｈ−イソイミダゾール
［Ｍ．Ｋｉｍｕｒａ，Ｍ．Ｔｓｕｎｅｎａｇａ，Ｔ．Ｋｏｙａｍａ，Ｈ．Ｉｇａ，Ｒ．Ａｉｚａｗａ，Ｙ．Ｔａｃｈｉ，ａｎｄ  Ｙ．Ｎａｒｕｔａ，ＩＴＥ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ｏｎ  Ｂａｔｔｅｒｉｅｓ，Ｎｅｗ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１，Ｃ８  ３０−３４（２００２）］：淡黄色粉末；ｍｐ９７．０−９８．５℃（ｄｅｃ）．；ＩＲ（ＫＢｒ）１７０５（Ｃ＝Ｏ），１６０７（Ｃ＝Ｎ），８３５，６９０ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３１−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ），１２．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＵＶ−ｖｉｓ  λｍａｘ（ＥｔＯＨ）２８１（ｌｏｇ  ε  ４．４８）ｎｍ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ１７Ｎ２Ｏ３３５７．１２３９，Ｆｏｕｎｄ  ３５７．１２１６；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ１６Ｎ２Ｏ３：Ｃ，７４．１５；Ｈ，４．５３；Ｎ，７．８６．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７４．２９；Ｈ，４．６２；Ｎ，９．４４．
2005095356.tif 000026
４−ヒドロペルオキシ−２−（２′，４′，６′−トリメチルフェニル）−４，５−ジフェニル−４Ｈ−イソイミダゾール
［Ｍ．Ｋｉｍｕｒａ，Ｍ．Ｍｏｒｉｏｋａ，Ｍ．Ｔｓｕｎｅｎａｇａ，ａｎｄ  Ｚ−Ｚ  Ｈｕ，ＩＴＥ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ｏｎ  Ｂａｔｔｅｒｉｅｓ，Ｎｅｗ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１，Ｃ２５  ４１８−４２１（２００２）］：無色粉末；ｍｐ１５７−１５８．５℃（ｄｅｃ）．（ｌｉｔ，１５８−１５９．５℃）；ＩＲ（ＫＢｒ）２９２２（Ｃ−Ｈ），１６１５（Ｃ＝Ｎ）ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．９７（ｓ，６Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），６．８３（ｓ，２Ｈ），７．３５−７．５７（ｍ，８Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１２．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＵＶ−ｖｉｓ  λｍａｘ（ＣＨ２Ｃｌ２）２２９（ｌｏｇ  ε  ４．０７）２９７（４．１８）ｎｍ；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２２Ｎ２Ｏ２：Ｃ，７７．８１；Ｈ，５．９９；Ｎ，７．５６．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７７．６４；Ｈ，６．０７；Ｎ，７．５７．【００４５】試験例１
〔制癌効果Ｉ〕
細胞障害性の判定はＭｏｓｍａｎｎ（Ｍｏｓｍａｎｎ，Ｔ．；Ｒａｐｉｄ  ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｃｅｌｌｕｔａｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  ｓｕｒｖｉｖａｌ：ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ａｓｓａｙｓ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．６５：５５−６３，１９８３．）らのＭＴＴ法を使って以下のように行った：人大腸癌株化細胞を１０％ＦＣＳ添加ＲＰＭＩ  １６４０培養液中５×１０３個／１００ｍｌに調整、９６穴マイクロプレートにプレーチングし、４８時間培養を行った。しかる後、１００ｍｌの過酸化物を添加、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で４８時間培養し、ＭＴＴ  ａｓｓａｙ１により細胞障害性を判定した。ＭＴＴ  ａｓｓａｙ：培養終了後、ＭＴＴ試薬（５ｍｇ／ｍｌ  Ｉｎ  ＰＢＳ）を２０ｍｌづつ各ｗｅｌｌに添加し、プレート底部に残ったｆｏｒｍａｚａｎを０．０４Ｎ  ＨＣｌ加えイソプロパノールで溶解した。試験波長、参考波長６３０ｎｍでＯＤを測定した。
生存率、％は次式より算出した。生存率＝（ＯＤ実験値／ＯＤ基準）Ｘ１００（％）；
市販のマイトマイトマイシン（ＭＭＣ）の結果も比較のため含め結果を〔表１〕に示した。【００４６】
【表１】
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【００４７】  表１により明らかなように、本発明の化Ｃ、化Ｅ等は市販のＭＭＣと比べて遜色ない制癌効果を１００μＭ／Ｌで示している。この結果はこれらの過酸化物が制癌剤として有効である事を示している。【００４８】試験例２
〔測定Ｉ〕
過酸化物（化Ａ〜化Ｌ）の化学発光反応に関する反応熱量、化学発光効率の測定を行った。またこの反応で生ずる一重項酸素の発生効率の目安となるイミダゾールの生成量を測定した。これらの結果を表２にまとめた。【００４９】  反応熱測定：前記化合物の発熱量を示差熱分析装置で測定した。
示差熱分析装置を使い化学発光系過酸化物の固体状態での熱測定を次のように行った。過酸化物２〜３ｍｇ計り取りアルミのカプセルにつめ、島津製のＤＳＣ−５０で徐々に８０〜１８０℃に昇温しながら発熱量を測定した。【００５０】  化学発光の相対光量測定：過酸化物（化Ａ〜化Ｌ）の反応熱を固体状態およびメタノール溶液を１ＮのＫＯＨメタノール溶液を１０：１の割合でまぜ浜松ホトニクス製のＰＭＡで光量を測定し、化Ａの発光量を基準の１として装置光量を測定した。結果を表２にまとめた。【００５１】  イミダゾールの生成：反応液を液体クロマトにより定量下：展開相セファデックス、展開液＝水：エタノール（１：１）。結果を表２にまとめた。【００５２】
【表２】
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ａ）１Ｎ  ＫＯＨ／ＭｅＯＨで反応開始  ｂ）化Ａを基準１としたときの相対発光効率  ｃ）測定せず。【００５３】試験例３
〔反応例〕
一般式１の過酸化物は、化学発光反応、およびアルコール溶媒中で下記反応式５の様に反応する。一重項酸素はイミダゾール〔化ｅ〕の生成と対を成し、熱の発生はアミジン〔化ｉ〕の生成と対を成す。【００５４】〔一重項酸素の確認〕
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化学発光反応の条件下生成物がどの様な成分から成っているかＨＰＬＣで行った：測定条件：カラム  Ｉｎｔｅｒｓｉｌ  ＯＤＳ−３（４６ｍｍ×１５０ｍｍ）；溶媒ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝７：３，ｒａｔｅ  １．０ｍｌ／ｍｉｎ．反応条件：過酸化物濃度：（５×１０−３Ｍ／ＣＨＣｌ３）１．０ｍｌ、塩基濃度：０．５Ｍ  ＫＯＨ／ＭｅＯＨ  ０．１０ｍｌ、反応時間：混合後１０分放置して酢酸で中和。一重項酸素は東北電子の赤外分光器で確認し、１，３−ジフェニルベンゾフランベンゾで定量した。しかるに相当するイミダゾール〔化ｅ〕と一重項酸素は同じ生成量となった。化ｅの生成量を測れば一重項の生成量を正確に求められる。分解生成物は化ｅとアミジン〔化ｉ〕からなると考えられるが、アミジンは加水分解を受けやすいため直接的に定量出来なかった。化Ａ、化Ｊ及び化Ｋは、特に良い一重項酸素発生剤である事が判る（表２）。【００５５】実施例４
〔ジオキセタン類の合成〕
下記化ｊ及び化ｋをＥ．Ｆ．Ｕｌｌｍａｎらの方法［Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｔｅｎｔ  ３，６８９，３９１（１９７２）］の方法で合成し、以下の反応式６又は７に示すジオキセタン化はイミダゾール誘導体の過酸化に準じておこない、本発明のジオキセタン類（化Ｍ及び化Ｎ）を合成した。
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３−（２′−スピロアダマンタン）−４−メトキシ−４−（４″−メトキシ）フェニル−１，２−ジオキセタン
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）０．９７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４５−１．８１（ｍ，１０Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｓ，１Ｈ），３．０２（ｓ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．３３ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）２９１８，１６１１，１５１２，１１７５ｃｍ−１
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３−（２′−スピロアダマンタン）−４−メトキシ−４−（３″−メトキシ）フェニル−１，２−ジオキセタン
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．０３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４５−１．９０（ｍ，１０Ｈ），２．１２（ｓ，１Ｈ），３．０４（ｓ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．３３ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）２９２０，２８６０，１５８６ｃｍ−１【００５６】試験例４
〔測定ＩＩ〕
反応熱測定：前記化合物の発熱量を示差熱分析装置で上記〔測定Ｉ〕に示した通り測定した。ジオキセタン化合物の固体状態での熱測定を次のように行った。ジオキセタン化合物を２〜３ｍｇ計り取りアルミのカプセルにつめ、島津製のＤＳＣ−５０で徐々に８０〜１８０℃に昇温しながら発熱量を測定した。結果は表３に示した。【００５７】
【表３】
2005095356.tif 000032
【００５８】試験例５
〔制癌効果ＩＩ〕
〔制癌効果Ｉ〕に示したＭＴＴ法で測定した結果を表３に示した。【００５９】実施例５
下記〔化Ｏ〕及び〔化Ｐ〕の化合物を、実施例１、実施例２及び実施例３に準じて合成した。具体的には、テレフタルアルデヒド（０．３４０ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、〔化ｇ〕のベンジル（１．０３ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（３．８８ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）を酢酸（６０ｍＬ）中で反応させ粗生成物を得、これを１，４−ジオキサン又はＤＭＡｃ−Ｈ２Ｏから再結晶化して〔化ｌ〕の化合物を無色粉末として得た（１．１８ｇ、９３％）。
〔化ｌ〕の化合物の分析結果：
ｍ．ｐ．＞３００℃（ＩＰＥ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，ｖｏｌ．３，ｐ．３０−３４（２００２），４１０−４１２℃）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２２−７．４４（ｍ，１２Ｈ），７．４５−７．５９（ｍ，８Ｈ），８．１８（ｓ，４Ｈ），１２．８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）ν  ｍａｘ  １６０５（Ｃ＝Ｎ），１４８９，１４４４，８４３，７６６，６９６ｃｍ−１；ＵＶ（ＤＭＳＯ）λ  ｍａｘ（ｌｏｇ  ε）３０４（ｓｈ）（４．３２），３６２（４．６９）ｎｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ，ＦＡＢ）５１５（Ｍ＋１）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｏｂｓｅｒｖｅｄ  ｍ／ｚ５１５．２２３８（［Ｍ＋Ｈ］＋），Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ３６Ｈ２７Ｎ４５１５．２２３６；Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ３６Ｈ２６Ｎ４：Ｃ  ８４．０２，Ｈ  ５．０９，Ｎ  １０．８９，Ｆｏｕｎｄ：Ｃ  ８３．３３，Ｈ  ５．１１，Ｎ  １０．８０．【００６０】  〔化ｌ〕の化合物（７７．２ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）にメチレンブルーを加えて、酸素を吹き込みながら太陽灯を１３時間照射して〔化Ｏ〕の化合物（４３．４ｍｇ、５０％）を淡黄色粉末として得た。
〔化Ｏ〕の化合物の分析結果：
ｍ．ｐ．１０８℃（ｄｅｃ．）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２５−７．７０（ｍ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１６Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），８．５４（ｍ，４Ｈ），１２．７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）ν  ｍａｘ  １６０７（Ｃ＝Ｎ），１５６０．【００６１】  〔化Ｏ〕の化合物をｔ−ブチルジメチルシリル化して〔化Ｐ〕の化合物を無色粉末として得た。
〔化Ｐ〕の化合物の分析結果：
ｍ．ｐ．１７７−１８２℃（ｄｅｃ．）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．１７（ｓ，６Ｈ），０．２０（ｓ，６Ｈ），０．８４（ｓ，１８Ｈ），７．２８−７．３２（ｍ，６Ｈ），７．３３−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），８．６１（ｓ，４Ｈ）．
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【００６２】  化Ｏは、４７．１Ｋｃａｌ／ｍｏｌの発熱量、化Ｐは、融点１７７〜１８２℃（分解）、１４７Ｋｃａｌ／ｍｏｌの発熱量及び４１％のイミダゾール収率を有していた。【００６３】実施例６
下記〔化Ｑ〕及び〔化Ｒ〕の化合物を、実施例１、実施例２及び実施例３に準じて合成した。イソフタルアルデヒド（０．２７５ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、〔化ｇ〕のベンジル（１．０２ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（６．６５ｇ、８６．２ｍｍｏｌ）を酢酸（４０ｍＬ）中で反応させ粗生成物を得、これを酢酸エチルから再結晶化して〔化ｍ〕の化合物（０．８４７ｇ、６９％）を無色針状物として得た。【００６４】〔化ｍ〕の化合物の分析結果：
ｍ．ｐ．２９４−２９６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２０−７．４７（ｍ，１２Ｈ），７．５０−７．６１（ｍ，９Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），１２．８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）ν  ｍａｘ  １６０３（Ｃ＝Ｎ），１４８５，１４５６，７６２，６９４ｃｍ−１；ＵＶ（ＤＭＳＯ）λ  ｍａｘ（ｌｏｇ  ε）３１５（４．７５）ｎｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ，ＦＡＢ）５１５（Ｍ＋１）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｏｂｓｅｒｖｅｄ  ｍ／ｚ５１．２２３３（［Ｍ＋Ｈ］＋），Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ３６Ｈ２７Ｎ４５１５．２２３６；Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ３６Ｈ２６Ｎ４・Ｃ４Ｈ８Ｏ２：Ｃ  ７９．７１，Ｈ  ５．６９，Ｎ  ９．３０，Ｆｏｕｎｄ：Ｃ  ７９．４９，Ｈ  ５．６３，Ｎ  ９．３７．【００６５】  〔化ｍ〕の化合物（２１６ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）にメチレンブルーを加えて、酸素を吹き込みながら太陽灯を７時間照射して〔化Ｑ〕の化合物を無色粉末として得た（１７６ｍｇ、９０％）。【００６６】〔化Ｑ〕の化合物の分析結果：
ｍ．ｐ．１２９−１３２℃（ｄｅｃ．）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２１−７．９３（ｍ，１７Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），８．５６（Ｊ＝８．７，２Ｈｚ，２Ｈ），９．２８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）ν  ｍａｘ  １６１８
〔化Ｑ〕の化合物をｔ−ブチルジメチルシリル化して〔化Ｒ〕の化合物を得た。【００６７】〔化Ｒ〕の化合物の分析結果：
ｍ．ｐ．５２−６１．５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．１５（ｓ，６Ｈ），０．１８（ｓ，６Ｈ），０．８３（ｓ，１８Ｈ），７．２０−７．７０（ｍ，１７Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），８．６０（ｍ，２Ｈ），９．５２（ｍ，１Ｈ）．
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【００６８】  化Ｑは、３０．５Ｋｃａｌ／ｍｏｌの発熱量、化Ｒは、１４３Ｋｃａｌ／ｍｏｌの発熱量を有していた。
【産業上の利用可能性】
【００６９】  本発明の発熱剤は、２０Ｋｃａｌ／ｍｏｌから９０Ｋｃａｌ／ｍｏｌ程度の反応熱及び／又は約５０％程度の一重項酸素収率を示し、これを含む医薬組成物は、副作用、耐性がでにくく、患者への負担が少なく、高い制癌活性を示す。
【国際調査報告】
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