(57)【要約】  本発明は、IKK2が関与する炎症性疾患又は自己免疫疾患等の治療又は予防薬としてに有用な化合物、すなわち、2-ヒドロキシフェニル基を６位に有し、ピペリジン等の窒素原子を一つ含む飽和環基を４位に有することを特徴とする2-アミノピリミジン誘導体に関する。  本発明の医薬組成物または本発明化合物は、IKK2阻害作用に基づく優れた抗炎症作用を有することから、炎症性疾患又は自己免疫疾患、特に関節リウマチの治療又は予防薬として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で示される2-アミノピリミジン誘導体又はその塩を有効成分として含有するIKK２阻害剤。
【化１３】
2005100341.tif 000037
（式中の記号は以下の意味を有する。
R1：同一又は互いに異なって、-低級アルキル、-OH、-O-低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、-S-R3、-SO-R3、-SO2-R3、-NR4(R5)、-CO2-R3、-CO-NR4(R5)、-NR4-CO-R0、-CN、-NO2、-O-ハロゲノ低級アルキル又は低級アルケニレン、ここに、低級アルキル及び-O-低級アルキルは、-O-R3、-NR4(R5)、-CN及び-CO2-R3からなる群より選択される1乃至２個の基で置換されていてもよい、
R0：低級アルキル、
R00：低級アルキレン、
R3、R4及びR5：同一又は互いに異なって、H又は-R0、
n：0、１又は２、
E：H、-E1又は-D-E1、
E1：置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、又は置換されていてもよい単環若しくは二環式ヘテロ環基、
D：結合、-O-、-S-、-R00-、-O-R00-、-R00-O-、-NR4-R00-、-R00-NR4-、-NR4-CO-、-CO-NR4-、-O-R00-NR4-R00-、-O-R00-O-、-O-R00-CO-又は-O-R00-CH(O-R3)-、
R6：H、-R00-置換されていてもよいフェニル又は-R0、
m：0、1、2又は3、
R2：H、-R0又は-Z-W、
Z：-R00-、-CO-、-CO-R00-又は-R00-CO-、
W：-O-R3、-NR4(R5)、-CR21R22R23、置換されていてもよいフェニル、又は置換されていてもよい単環若しくは二環式ヘテロ環基、
R21：H又は-R0、
R22：-R0、-O-R3又は-NR4(R5)、
R23：-R0又は置換されていてもよいフェニル。）
【請求項２】
下記一般式（I’）で示される2-アミノピリミジン誘導体又はその塩。
【化１４】
2005100341.tif 000038
（式中の記号は以下の意味を有する。
R1：同一又は互いに異なって、-低級アルキル、-OH、-O-低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、-S-R3、-SO-R3、-SO2-R3、-NR4(R5)、-CO2-R3、-CO-NR4(R5)、-NR4-CO-R0、-CN、-NO2、-O-ハロゲノ低級アルキル又は低級アルケニレン、ここに、低級アルキル及び-O-低級アルキルは、-O-R3、-NR4(R5)、-CN及び-CO2-R3からなる群より選択される1乃至２個の基で置換されていてもよい、
R0：低級アルキル、
R00：低級アルキレン、
R3、R4及びR5：同一又は互いに異なって、H又は-R0、
n：0、１又は２、
E：H、-E1又は-D-E1、
E1：置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、又は置換されていてもよい単環若しくは二環式ヘテロ環基、
D：結合、-O-、-S-、-R00-、-O-R00-、-R00-O-、-NR4-R00-、-R00-NR4-、-NR4-CO-、-CO-NR4-、-O-R00-NR4-R00-、-O-R00-O-、-O-R00-CO-又は-O-R00-CH(O-R3)-、
R6：H、-R00-置換されていてもよいフェニル又は-R0、
m：0、1、2又は3、
R2：H、-R0又は-Z-W、
Z：-R00-、-CO-、-CO-R00-又は-R00-CO-、但し、mが1又は2のときZは-R00-CO-を示す、
W：-O-R3、-NR4(R5)、-CR21R22R23、置換されていてもよいフェニル、又は置換されていてもよい単環若しくは二環式ヘテロ環基、
R21：H又は-R0、
R22：-R0、-O-R3又は-NR4(R5)、
R23：-R0又は置換されていてもよいフェニル。）
【請求項３】
R2が、Hである請求の範囲２記載の誘導体又はその塩。
【請求項４】
mが、１又は２である請求の範囲３記載の誘導体又はその塩。
【請求項５】
Ｅが、Hである請求の範囲４記載の誘導体又はその塩。
【請求項６】
R6が、Hである請求の範囲５記載の誘導体又はその塩。
【請求項７】
下記一般式（I”）で示される2-アミノピリミジン誘導体又はその塩。
【化１５】
2005100341.tif 000039
（式中の記号は以下の意味を有する。
R1：同一又は互いに異なって、低級アルキル、-OH、-O-低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、-S-R3、-SO-R3、-SO2-R3、-NR4(R5)、-CO2-R3、-CO-NR4(R5)、-NR4-CO-R0、-CN、-NO2、-O-ハロゲノ低級アルキル又は低級アルケニレン、ここに、低級アルキル及び-O-低級アルキルは、-O-R3、-NR4(R5)、-CN及び-CO2-R3からなる群より選択される1乃至２個の基で置換されていてもよい、
R0：低級アルキル、
R00：低級アルキレン、
R3、R4及びR5：同一又は互いに異なって、H又は-R0、
n：0、１又は２、
R6：H又は-R0、
m：1又は２、
Ｌ：結合、低級アルキレン又は低級アルキレン-O-、ここに低級アルキレンは、1乃至５個のハロゲン、１又は２個の-OH或いはオキソ基のいずれかの基で置換されていてもよい、
E2：置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよい単環式ヘテロ環基、
【請求項８】
R6が、Hである請求の範囲７記載の誘導体又はその塩。
【請求項９】
2-(2-アミノ-6-ピペリジン-3-イルピリミジン-4-イル)-4-メチルフェノール、2-(2-アミノ-6-ピペリジン-3-イルピリミジン-4-イル)-3-イソブトキシフェノール、2-(2-アミノ-6-ピペリジン-3-イルピリミジン-4-イル)-3-(シクロブチルメトキシ)フェノール、2-(2-アミノ-6-ピペリジン-3-イルピリミジン-4-イル)-3-(シクロペンチルメトキシ)フェノール、2-(2-アミノ-6-ピペリジン-3-イルピリミジン-4-イル)-3-[(4-ブロモベンジル)オキシ]フェノール、(+)-2-(2-アミノ-6-ピペリジン-3-イルピリミジン-4-イル)-4-エチルフェノール、(-)-2-(2-アミノ-6-ピペリジン-3-イルピリミジン-4-イル)-4-エチルフェノール、2-(2-アミノ-6-ピペリジン-3-イルピリミジン-4-イル)-3-[(2-メチルシクロプロピル)メトキシ]フェノール、2-(2-アミノ-6-ピペリジン-3-イルピリミジン-4-イル)-3-[(1-メチルシクロプロピル)メトキシ]フェノール、2-(2-アミノ-6-ピペリジン-3-イルピリミジン-4-イル)-3-(2−フェノキシプロポキシ)フェノール、2-(2-アミノ-6-ピペリジン-3-イルピリミジン-4-イル)-3-(2,2,3,3-テトラプロポキシ)フェノール、2-(2-アミノ-6-ピペリジン-3-イルピリミジン-4-イル)-3-(2-シクロプロピルエトキシ)フェノール、(+)-2-(2-アミノ-6-ピペリジン-3-イルピリミジン-4-イル)-3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール、(-)-2-(2-アミノ-6-ピペリジン-3-イルピリミジン-4-イル)-3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール、2-(2-アミノ-6-(6-メチルピペリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール、2-(2-アミノ-6-ピペリジン-4-イルピリミジン-4-イル)ベンゼン-1,3-ジオール、2-(2-アミノ-6-ピペリジン-4-イルピリミジン-4-イル)-3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール、2-(2-アミノ-6-ピペリジン-4-イルピリミジン-4-イル)-3-イソブトキシフェノール及び2-[2-(2-アミノ-6-ピペリジン-4-イルピリミジン-4-イル)-3-ヒドロキシフェノキシ]-1-フェニルエタノンからなる群から選択される請求の範囲２記載の誘導体又はその塩。
【請求項１０】
請求の範囲２記載の誘導体又はその塩と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
【請求項１１】
炎症性疾患又は自己免疫性疾患の治療又は予防薬である請求の範囲２に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
関節リウマチの治療又は予防薬である請求の範囲２に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
関節リウマチの治療又は予防薬の製造のための、請求の範囲２に記載の誘導体又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１４】
請求の範囲２に記載の2-アミノピリミジン誘導体又はその塩の治療有効量を患者に投与することを含む、関節リウマチの治療又は予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、特に関節リウマチ等、IKK2の関与する疾患の治療又は予防薬として有用な2-アミノピリミジン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ニュークレオファクターκＢ（NF-κB）はサイトカイン（TNF-α、IL-1β、IL-6等）、ケモカイン（RANTES、IL-8等）、或いはアラキドン酸代謝酵素（COX-2等）等の炎症反応に寄与するタンパク質の転写、翻訳を活性化するユビキタスな転写因子であり、炎症性疾患又は自己免疫疾患等における急性炎症反応及び慢性炎症反応に重要な役割をしている（Mol. Cell Biol. 1999;19:4547-51）。例えば、関節リウマチ（RA）患者の滑膜細胞では、NF-κBが核内に移行して活性化されていることが示されており、炎症部位でのサイトカインやエイコサノイド等の炎症性メディエーター産生にNF-κBが中心的役割を占めていることが指摘されている（Annu. Rev. Immunol. 1994;12:141-79）。
NF-κBの活性化を阻害することが、前記の炎症性疾患の有効な治療法となり得ることが示されている。例えば、臨床で広く用いられているステロイド、非ステロイド性抗炎症剤（NSAID；salicylate、sulindac等）、免疫調整剤（thalidomide等）或いは抗酸化剤（flavonoids等）等が、NF-κB活性化の阻害作用を有する（Nat. Rev. Drug Discov. 2004;3:17-26）。
通常、NF-κBはその抑制因子IκBと結びついて細胞質内に留められている。細胞をサイトカイン（TNF-α、IL-1β等）、細菌又はウイルスの生成物（LPS、TAX等）、或いは化学物質（ホルボールエステル等）で刺激すると、IκBはIκBキナーゼ（IKK１およびIKK2）によってリン酸化される。その結果、IκBから遊離した活性型NF-κBは核内へ移行できるようになり、核において特定のエンハンサー配列に結合し、前述のようにサイトカイン等の転写翻訳を開始する。
NF-κBの活性化にはIKK2が重要であり、IKK2を阻害することが最も効果的、選択的にNF-κB活性化、それに基づく炎症を抑制する方法であることが示唆されている（Nat. Rev. Drug Discov. 2004;3:17-26）。また、これまでに、IKK2を欠損した線維芽細胞では、サイトカイン刺激によりNF-κBが活性化されないことが示されている（Science 1999;284:321-5）。さらに、種々の動物モデルにおいて、IKK2を選択的に阻害する低分子化合物が炎症反応を抑制すること（Nat. Rev. Drug Discov. 2004;3:17-26）、或いは酵素活性を欠いたIKK2の変異体を発現させた動物では、炎症反応が抑制されることが報告されている（Arthritis Rheum. 2001; 44: 1897-907）。
近年、炎症性疾患又は自己免疫疾患等の治療では、TNF-α、IL-1等の抗サイトカイン抗体の生物製剤が注目されているが、単独では治療効果が十分ではないことが報告されている（Nat. Rev. Drug Discov. 2003;2:473-88）。実際、通常、臨床では生物製剤はNSAID又はステロイド等と併用して用いられる（Lancet 1999;354:1932-9）。一方、ラット関節炎モデルにおいて、抗TNF-α製剤と抗IL-1製剤を併用することにより相乗的な治療効果が示されている（Arthritis Rheum. 2001;43:2648-2659）。したがって、TNF-α及びIL-1に加えて様々な炎症因子を同時に抑制するIKK2阻害剤は、急性および慢性炎症、自己免疫疾患の治療に現在使われている薬剤よりも高い薬効を示す可能性がある。
なお、IKK2は抗アポトーシス蛋白（Bcl-2等）の発現制御に関与しており、IKK2の阻害剤は抗腫瘍作用を示すことが報告されている（Drug Discovery Today 2002；7：653-63）。【０００３】
下記一般式（II）で表されるピリジン誘導体がIKK2阻害作用を有し、喘息或いは関節炎等の治療に有効であることが示唆されている（特許文献１）。
【化１】
2005100341.tif 000002
（式中、XはCH又はN、R1は水素原子、ヒドロキシ又はハロゲン等、R2は水素原子等、R3は水素原子、ヒドロキシ又はハロゲン等、R4は水素原子、ヒドロキシ又はカルボキシ等、R5は水素原子又はシアノ等、R6はNR61R62[R61は水素原子又はC1-6アルキル、R62はH、C1-6アルキル又はPh等]を示す。詳細は当該公報参照。）【０００４】
また、下記一般式（III）で表されるピリジン誘導体がIKK2阻害作用を有し、喘息或いは関節炎等の治療に有効であることが記載されている（特許文献２）。
【化２】
2005100341.tif 000003
（式中、R2は水素原子又はハロゲン、R3は-CR31R32R33等[R31は水素原子又はC1-6アルキルを示す。R32とR33は炭素原子と共にN、O及びSから選択される0-3のヘテロ原子を含む置換可能な5-8員飽和ヘテロ環を形成してもよい]、R4はヒドロキシカルボニル、C1-6アルカノイル又はシアノ等、R5はNR51R52[R51はH又はC1-6アルキル、R52はH、C1-6アルキル又はPh等]、R11は水素原子等を示す。詳細は当該公報参照。）
また、上記特許文献２の優先権の基礎となる対応日本出願にも、フェノール基が置換したピリジン誘導体が記載されている（特許文献３）。【０００５】
一方、下記一般式（IV）で表されるピリミジン誘導体がドパミン調節作用を有し、中枢、消化器又は循環系疾患等の治療に有効であることが示唆されている（特許文献４）。しかしながら、当該公報にはIKK2阻害作用に関する記載は無い。
【化３】
2005100341.tif 000004
（式中、R1は水素原子又はハロゲン等、Qは一つの置換基で置換され、ヘテロ原子として窒素原子を一つ含む5又は6員単環の飽和ヘテロ環であり、かつ炭素原子でピリミジン環と結合するへテロ飽和環、R2は-NRaRb [Ra及びRbは独立して水素原子又は炭化水素基等]等、R3、R4及びR5は独立して水素原子、炭化水素基又は-ORa等を示す。詳細は当該公報参照。）【０００６】
また、特許文献５及び６には、下記一般式（V）で表されるピリミジン誘導体が報告されている。特許文献５にはこれらの誘導体がTNF-α産生抑制作用を有し、HIV、喘息又はARDS等の治療に有効であることが、また、特許文献６には関節リウマチの治療に有効である事が示唆されている。しかしながら、当該公報にはIKK2阻害作用に関する記載は無い。
【化４】
2005100341.tif 000005
（式中、R3はアルキル、非置換若しくは置換アリール基等、R2は水素原子又はアルキル基等、X2はカルボニル、カルボニルオキシ、カルボニルアミノ又はスルホニル基、R1はアルキル、シクロアルキル、非置換若しくは置換アリール基等、X1はアミノ基又は水酸基を示す。詳細は当該公報参照。）【０００７】
【特許文献１】国際公開第02/044153号パンフレット
【特許文献２】国際公開第02/024679号パンフレット
【特許文献３】特開2002-114777号公報
【特許文献４】米国特許第5763448号明細書
【特許文献５】米国特許第5948786号明細書
【特許文献６】特開2003-095951号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は、IKK2阻害作用に基づく強力な抗炎症作用を有し、関節リウマチ等、炎症性疾患又は自己免疫疾患の治療又は予防に有効な医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者等は、IKK2阻害作用を有する化合物につき鋭意検討した結果、下記一般式で示される、2-ヒドロキシフェニル基を６位に有し、ピペリジン等、窒素原子を一つ含む飽和環基を４位に有することを特徴とする2-アミノピリミジン誘導体が、IKK2阻害作用に基づく優れた抗炎症作用を有することを確認し、これを有効成分とする医薬組成物が、良好な炎症性疾患又は自己免疫疾患の治療又は予防薬となりうることを知見して本発明を完成した。
本発明医薬の有効成分である化合物は、ピリミジンを母核とする点、並びにピリミジン環にシアノ基等の官能基を有さない点で前記の特許文献１〜３記載の化合物とは構造が異なる。また、ピリミジン環の６位に2-ヒドロキシフェニル基が直接結合する点で、前記の特許文献４〜６に具体的に記載の化合物とは構造が異なる。
即ち、本発明は下記一般式（Ｉ）で示される2-アミノピリミジン誘導体又はその塩を有効成分として含有するIKK２阻害剤に関する。【００１０】
【化５】
2005100341.tif 000006
（式中の記号は以下の意味を有する。
R1：同一又は互いに異なって、-低級アルキル、-OH、-O-低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、-S-R3、-SO-R3、-SO2-R3、-NR4(R5)、-CO2-R3、-CO-NR4(R5)、-NR4-CO-R0、-CN、-NO2、-O-ハロゲノ低級アルキル又は低級アルケニレン、ここに、低級アルキル及び-O-低級アルキルは、-O-R3、-NR4(R5)、-CN及び-CO2-R3からなる群より選択される1乃至２個の基で置換されていてもよい、
R0：低級アルキル、
R00：低級アルキレン、
R3、R4及びR5：同一又は互いに異なって、H又は-R0、
n：0、１又は２、
E：H、-E1又は-D-E1、
E1：置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、又は置換されていてもよい単環若しくは二環式ヘテロ環基、
D：結合、-O-、-S-、-R00-、-O-R00-、-R00-O-、-NR4-R00-、-R00-NR4-、-NR4-CO-、-CO-NR4-、-O-R00-NR4-R00-、-O-R00-O-、-O-R00-CO-又は-O-R00-CH(O-R3)-、
R6：H、-R00-置換されていてもよいフェニル又は-R0、
m：0、1、2又は3、
R2：H、-R0又は-Z-W、
Z：-R00-、-CO-、-CO-R00-又は-R00-CO-、
W：-O-R3、-NR4(R5)、-CR21R22R23、置換されていてもよいフェニル、又は置換されていてもよい単環若しくは二環式ヘテロ環基、
R21：H又は-R0、
R22：-R0、-O-R3又は-NR4(R5)、
R23：-R0又は置換されていてもよいフェニル。以下同様。）
一般式（Ｉ）で示される本発明医薬の有効成分は、IKK2阻害作用を有する点で、ドパミン調節作用を特徴とする前記特許文献４の化合物、並びにTNF-α産生抑制作用を特徴とする前記特許文献５及び６記載の化合物とは作用効果が異なる。【００１１】
更に、本発明は、IKK2阻害作用を有し、炎症性疾患又は自己免疫疾患の治療又は予防剤として有用な、下記一般式（I’）で示される新規な2-アミノピリミジン誘導体又はその塩にも関する。すなわち、下記一般式（I’）で示される化合物は、mが1又は2のときZは-R00-CO-を表す点で、前記特許文献４乃至６に記載の化合物とは構造が異なる。
【化６】
2005100341.tif 000007
（式中の記号は以下の意味を有する。
R1：同一又は互いに異なって、-低級アルキル、-OH、-O-低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、-S-R3、-SO-R3、-SO2-R3、-NR4(R5)、-CO2-R3、-CO-NR4(R5)、-NR4-CO-R0、-CN、-NO2、-O-ハロゲノ低級アルキル又は低級アルケニレン、ここに、低級アルキル及び-O-低級アルキルは、-O-R3、-NR4(R5)、-CN及び-CO2-R3からなる群より選択される1乃至２個の基で置換されていてもよい、
R0：低級アルキル、
R00：低級アルキレン、
R3、R4及びR5：同一又は互いに異なって、H又は-R0、
n：0、１又は２、
E：H、-E1又は-D-E1、
E1：置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、又は置換されていてもよい単環若しくは二環式ヘテロ環基、
D：結合、-O-、-S-、-R00-、-O-R00-、-R00-O-、-NR4-R00-、-R00-NR4-、-NR4-CO-、-CO-NR4-、-O-R00-NR4-R00-、-O-R00-O-、-O-R00-CO-又は-O-R00-CH(O-R3)-、
R6：H、-R00-置換されていてもよいフェニル又は-R0、
m：0、1、2又は3、
R2：H、-R0又は-Z-W、
Z：-R00-、-CO-、-CO-R00-又は-R00-CO-、但し、mが1又は2のときZは-R00-CO-を示す、
W：-O-R3、-NR4(R5)、-CR21R22R23、置換されていてもよいフェニル、又は置換されていてもよい単環若しくは二環式ヘテロ環基、
R21：H又は-R0、
R22：-R0、-O-R3又は-NR4(R5)、
R23：-R0又は置換されていてもよいフェニル。以下同様。）
また、本発明は、前記一般式（I’）で示される2-アミノピリミジン誘導体またはその塩と、製薬的に許容される担体とからなる医薬組成物に関する。好ましくは、IKK2阻害剤である前記医薬組成物であり、より好ましくは炎症性疾患又は自己免疫性疾患、特に好ましくは関節リウマチの予防又は治療剤である前記医薬組成物である。
また、別の態様としては、関節リウマチ治療剤製造のための一般式（I’）で示される2-アミノピリミジン誘導体またはその塩の使用であり、2-アミノピリミジン誘導体またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することからなる、関節リウマチの予防又は治療法である。
【発明の効果】
【００１２】
本発明医薬の有効成分又は本発明化合物は、広範なサイトカイン産生に関与するIKK2を阻害することにより、炎症性疾患、自己免疫性疾患のモデルにおいて優れた抗炎症作用を示すという利点がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下、本発明について詳述する。
本明細書中の一般式の定義において「低級」なる用語は、特に断らない限り、炭素数が１〜６（以後、C1-6と略す）の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。従って「低級アルキル」はC1-6アルキルであり、好ましくはC1-4アルキル、特に好ましくはメチル、エチル、プロピル基等の直鎖状のアルキル、及びイソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル基等の分枝状のアルキルである。メチル、エチル、プロピル及びイソプロピル基が特に好ましい。
「低級アルキレン」はC1-6アルキレンであり、好ましくはC1-4アルキレン、特に好ましくはメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン基等の直鎖状のアルキレン、及びメチルメチレン基等の分枝状のアルキレンである。メチレン、トリメチレン及びテトラメチレン基が特に好ましい。
「ハロゲン」は、F、Cl、Br及びIを示す。「ハロゲノ低級アルキル」としては、好ましくは１個以上のハロゲンで置換されたC1-6アルキルを意味し、より好ましくは１〜５のFで置換されたC1-6アルキルであり、更に好ましくは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル及びペンタフルオロエチル基である。
「シクロアルキル」とは、C3-10の環状の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよい。好ましくは単環式のシクロアルキルであり、より好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びアダマンチル基である。【００１４】
「単環式ヘテロ環基」とは、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する単環３〜８員、好ましくは５〜７員環基であり、不飽和環である単環式ヘテロアリール、飽和環である単環式ヘテロシクロアルキル、及び前記単環式ヘテロアリールが部分的に水素化された環基を含む。単環式ヘテロアリールとしては、好ましくはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル基が挙げられる。単環式ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリール基が部分的に水素化された環基として好ましくは、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル基が挙げられる。
「二環式ヘテロ環基」は、前記の単環式ヘテロ環同士、又はベンゼン環と単環式ヘテロ環が縮環した環基であり、好ましくは、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリニル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロキノリル及びインドリニル基が挙げられる。
前記「単環式ヘテロ環基」及び「二環式ヘテロ環基」において、環原子であるS又はNが酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。また、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールが部分的に水素化された環基においては、任意の炭素原子がオキソ基で置換されていてもよい。
基E1における「単環若しくは二環式ヘテロ環基」及び、後記の基E2における「単環式ヘテロ環基」として好ましくは、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリジル、オキサジアゾリルである。【００１５】
「置換されていてもよい」とは、「無置換」或いは「同一又は異なる置換基を１〜５個有していること」を示す。
例えば、「置換されていてもよいフェニル」及び「置換されていてもよい単環若しくは二環式へテロ環基」における置換基は、好ましくは、R0、-O-R3、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、-O-ハロゲノ低級アルキル、-CO2-R3、-NR4(R5)、-N(R4)-CO-R3、-N(R4)-SO2-R3、-CONR4(R5)、-CO2-R0、-CN、-NO2、フェニル、ベンジルである。また、「置換されていてもよいシクロアルキル」における置換基は、好ましくは、R0、-O-R3、-NR4(R5)、オキソ、-CO2-R3である。【００１６】
本発明医薬の有効成分である化合物における好ましい態様としては、一般式（I’）で示される2-アミノピリミジン誘導体またはその塩であり、より好ましくは以下の誘導体またはその塩である。
（１）R2がHである一般式（I’）で示される誘導体。
（２）より好ましくは、mが１又は２、特に２である前記（１）記載の誘導体。
（３）より好ましくは、ＥがHである前記（２）記載の誘導体、又は、下記一般式（I”）で示される2-アミノピリミジン誘導体。
【化７】
2005100341.tif 000008
（式中の記号は以下の意味を有する。
R1：同一又は互いに異なって、低級アルキル、-OH、-O-低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、-S-R3、-SO-R3、-SO2-R3、-NR4(R5)、-CO2-R3、-CO-NR4(R5)、-NR4-CO-R0、-CN、-NO2、-O-ハロゲノ低級アルキル又は低級アルケニレン、ここに、低級アルキル及び-O-低級アルキルは、-O-R3、-NR4(R5)、-CN及び-CO2-R3からなる群より選択される1乃至２個の基で置換されていてもよい、
R0：低級アルキル、
R00：低級アルキレン、
R3、R4及びR5：同一又は互いに異なって、H又は-R0、
n：0、１又は２、
R6：H又は-R0、
m：1又は２、
Ｌ：結合、低級アルキレン又は低級アルキレン-O-、ここに低級アルキレンは、1乃至５個のハロゲン、１又は２個の-OH又はオキソ基のいずれかの基で置換されていてもよい、
E2：置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい単環式ヘテロ環基、
（４）より好ましくは、R6がHである前記（３）記載の誘導体。
（５）より好ましくは、R1が、-R0、-O-R3、-S-R3、ハロゲン又はハロゲノ低級アルキル、より好ましくはメチル、エチル、-OH、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、又はハロゲンである前記（４）記載の誘導体。
（６）より好ましくは、nが0又は1である前記（３）記載の誘導体。
（７）特に好ましくは以下に示す群から選択される、前記一般式（I’）に示される誘導体又はその塩：2-(2-アミノ-6-ピペリジン-3-イルピリミジン-4-イル)-4-メチルフェノール、2-(2-アミノ-6-ピペリジン-3-イルピリミジン-4-イル)-3-イソブトキシフェノール、2-(2-アミノ-6-ピペリジン-3-イルピリミジン-4-イル)-3-(シクロブチルメトキシ)フェノール、2-(2-アミノ-6-ピペリジン-3-イルピリミジン-4-イル)-3-(シクロペンチルメトキシ)フェノール、2-(2-アミノ-6-ピペリジン-3-イルピリミジン-4-イル)-3-[(4-ブロモベンジル)オキシ]フェノール、(+)-2-(2-アミノ-6-ピペリジン-3-イルピリミジン-4-イル)-4-エチルフェノール、(-)-2-(2-アミノ-6-ピペリジン-3-イルピリミジン-4-イル)-4-エチルフェノール、2-(2-アミノ-6-ピペリジン-3-イルピリミジン-4-イル)-3-[(2-メチルシクロプロピル)メトキシ]フェノール、2-(2-アミノ-6-ピペリジン-3-イルピリミジン-4-イル)-3-[(1-メチルシクロプロピル)メトキシ]フェノール、2-(2-アミノ-6-ピペリジン-3-イルピリミジン-4-イル)-3-(2−フェノキシプロポキシ)フェノール、2-(2-アミノ-6-ピペリジン-3-イルピリミジン-4-イル)-3-(2,2,3,3-テトラプロポキシ)フェノール、2-(2-アミノ-6-ピペリジン-3-イルピリミジン-4-イル)-3-(2-シクロプロピルエトキシ)フェノール、(+)-2-(2-アミノ-6-ピペリジン-3-イルピリミジン-4-イル)-3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール、(-)-2-(2-アミノ-6-ピペリジン-3-イルピリミジン-4-イル)-3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール、2-(2-アミノ-6-(6-メチルピペリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール、2-(2-アミノ-6-ピペリジン-4-イルピリミジン-4-イル)ベンゼン-1,3-ジオール、2-(2-アミノ-6-ピペリジン-4-イルピリミジン-4-イル)-3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール、2-(2-アミノ-6-ピペリジン-4-イルピリミジン-4-イル)-3-イソブトキシフェノール及び2-[2-(2-アミノ-6-ピペリジン-4-イルピリミジン-4-イル)-3-ヒドロキシフェノキシ]-1-フェニルエタノン。【００１７】
前記一般式（Ｉ）で示される本発明医薬の有効成分である化合物（以下、化合物（Ｉ）と略す）、及び、一般式（I’）で示される本発明化合物（以下、化合物（I’）と略す）における好ましい別の態様としては、以下の化合物またはその塩である。
R1が、同一又は互いに異なって、-R0、-O-R3、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、-S-R3、-SO-R3、-SO2-R3、-NR4(R5)、-CO2-R3、-CO-NR4(R5)、-NR4-CO-R0、-CN、-R00-O-R3、-NO2又は-O-R00-CO2-R3、
Dが、結合、-O-、-S-、-R00-、-O-R00-、-R00-O-、-NR4-R00-、-R00-NR4-、-NR4-CO-又は-CO-NR4-、
R6が、H、
である化合物。【００１８】
化合物（Ｉ）若しくは（I’）には幾何異性体や互変異性体が存在する場合がある。本発明にはこれらの異性体の分離したもの、或いは混合物が包含される。
また、化合物（Ｉ）若しくは（I’）は不斉炭素原子を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明はこれらの光学異性体の混合物や単離されたものを全て包含する。
更に、化合物（Ｉ）及び（I’）には、製薬学的に許容されるプロドラッグも含まれる。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で本発明のNH2、OH、CO2H等に変換できる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985)や「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第７巻  分子設計163-198に記載の基が挙げられる。【００１９】
化合物（Ｉ）若しくは（I’）の塩としては、製薬学的に許容される塩であり、具体的には塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩等が挙げられる。また、置換基の種類によっては、塩基との塩を形成する場合もあり、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の金属を含む無機塩基、或いはメチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
さらに、化合物（Ｉ）若しくは（I’）及びそれらの塩には、各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質が包含される。【００２０】
（製造法）
本発明の有効成分である化合物（Ｉ）及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格或いは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基で保護、又は当該官能基に容易に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等であり、それらの保護基としては例えばグリーン(T. W. Greene)及びウッツ(P. G. M. Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis（第3版、1999年）」に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、或いは所望の基に転化することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、化合物のプロドラッグは、得られた化合物（Ｉ）又は原料乃至中間体の段階で、特定の基を導入することにより製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。
なお、化合物（I’）は全て化合物（Ｉ）に包含されることから、以下、化合物（Ｉ）の製造法について説明する。【００２１】
第一製法
【化８】
2005100341.tif 000009
(式中、Pはアミノ基の保護基又はR2（但しHを除く）を表す。以下同様。)
本製法はジケトン誘導体(1)とグアニジン(2)とを用いて環化反応を行い、本発明化合物(I)を製造する方法である。本発明化合物中、特にR2としてHを有する化合物(Ia)は、同部位にアミノ基の保護基を有する化合物を用いて本環化反応を行った後に、当該保護基を除去することにより製造することができる。
環化反応は化合物(1)とグアニジン(2)とを等量若しくはグアニジン(2)を過剰量用い、反応に不活性な溶媒中、室温〜加熱還流下に通常1時間〜3日間攪拌することにより行われる。溶媒としてはメタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、1,2-ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N-メチルピロリドン(NMP)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ピリジン、ルチジン等を用いることができるが、反応に不活性であればこれらに限定されることはない。
アミノ基の保護基を有する化合物の当該保護基の除去は、「Protective Groups in Organic Synthesis (第３版)」に記載の方法を適用することが出来る。【００２２】
（第二製法）
【化９】
2005100341.tif 000010
（式中、Lはハロゲン等の脱離基又は-OHを示す。以下同様。）
一般式(I)で示される化合物中、含窒素飽和環の窒素原子上にアシル基又はアルキル基を有する化合物は、例えば、以下の反応を用いて製造することができる。
(1)アミド化
化合物(Ib)は、第一製法により得られる化合物(Ia)とカルボン酸またはそれらの反応性誘導体(4)とを、アミド化反応に付すことにより製造できる。ここで、化合物(4)のLがOHである遊離カルボン酸を用いる場合には、化合物(Ia)とカルボン酸(4)とを縮合剤の存在下で脱水縮合させる方法が用いられる。この場合の縮合剤及び反応条件は、例えば日本化学会編「実験化学講座(第4版)」22巻(1992年)(丸善)等に記載の方法を参考にすることができる。化合物(4)のLが脱離基である化合物、すなわち、カルボン酸の反応性誘導体を用いる場合には、化合物(Ia)を反応性誘導体(4)とを、塩基の存在下または非存在下で反応させる方法が用いられる。この場合の塩基及び反応条件は、例えば日本化学会編「実験化学講座(第4版)」22巻(1992年)(丸善)等に記載の方法を参考にすることができる。
(2)還元的アミノ化
化合物(Ic)は、第一製法により得られる化合物(Ia)とアルデヒド誘導体(5)とを、還元的アミノ化反応に付すことにより製造できる。反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座(第4版)」20巻(1992年)(丸善)等に記載の方法を参考に実施できる。【００２３】
（第三製法）
【化１０】
2005100341.tif 000011
一般式(I)で示される化合物中、mが２であり、かつR2としてHを有する化合物(Id)は、ピリジン誘導体(6)を還元反応に付すことにより製造することができる。
還元反応は、ピリジン誘導体(6)及び各種金属触媒を、反応に不活性な溶媒中、水素雰囲気下撹拌することにより行われる。本製法で用いられる金属触媒及び反応条件は、例えば日本化学会編「実験化学講座(第4版)」26巻(1992)(丸善)等に記載の方法を参考にすることができる。【００２４】
（第四製法）  その他の製法
種々の官能基を有する化合物は、当業者に自明の方法又は公知の製造法、或いはその変法を適用することによっても製造することができる。例えば一般式(I)で示される化合物を原料として、以下の反応を置換基R1又はR2の変換に適用することにより、化合物（Ｉ）の一部を製造することができる。
(1)化合物（Ｉ）中、R1として-O-R0を有する化合物(Ie)は、当該部位が-OHである本発明化合物をアルキル化反応に付すことにより製造できる。本反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座(第4版)」20巻(1992年)(丸善)等に記載の方法を参考に実施できる。
(2)化合物（Ｉ）中、R2中に水酸基を有する化合物(If)は、当該部位にカルボニル基を有する本発明化合物を還元反応に付すことにより製造できる。本反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座(第4版)」20巻(1992年)(丸善)等に記載の方法を参考に実施できる。
(3)化合物（Ｉ）中R1としてフェニル基等を有する化合物(Ig)は、当該部位がハロゲンである本発明化合物をアリールカップリング反応に付すことにより製造できる。本反応は、例えばChem. Rev., 1995, 95, 2457.等に記載の方法を参考に実施できる。【００２５】
（原料化合物の製造）
前記製法にて使用した原料化合物は、例えば下記合成経路に従って製造できる。
【化１１】
2005100341.tif 000012
化合物(1)は、2-ヒドロキシアセトフェノン誘導体(7)とカルボン酸(8)とを、エステル化反応により縮合した後、付加体(9)を塩基で処理して転移反応を行うことにより、製造することが出来る。
エステル化反応は、化合物(7)とカルボン酸(8)とを縮合剤の存在下で脱水縮合させる方法が用いられる。この場合の縮合剤及び反応条件は、例えば日本化学会編「実験化学講座(第4版)」22巻(1992年)(丸善)等に記載の方法を参考にすることができる。好ましくはピリジン溶媒中、室温〜還流温度において、当量〜5当量のオキシ塩化リンを反応させることにより行うことが出来る。また転移反応は、芳香族炭化水素類、エーテル類等の溶媒中、好ましくは室温〜還流温度において、等量〜5当量の水素化ナトリウム又はカリウム tert-ブトキシド等の塩基で処理することにより行うことが出来る。【００２６】
【化１２】
2005100341.tif 000013
化合物(6)は、2-アミノ-4,6-ジクロロピリミジン(10)と2-ヒドロキシフェニルボラン酸誘導体(11)とをアリールカップリング反応に付し、化合物(12)とした後、ピリジルボラン酸誘導体(13)と再びアリールカップリング反応を行うことにより、製造することができる。
アリールカップリング反応は金属触媒の存在下で行われるが、パラジウム触媒が好適に用いられる。カップリング反応における触媒および反応条件は、例えばChem. Rev., 1995, 95, 2457.等に記載の方法を参考にすることができる。【００２７】
このようにして製造された化合物（Ｉ）は、遊離のまま、又は常法による造塩処理を施し、その塩として単離・精製される。単離・精製は抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は異性体間の物理化学的な性質の差を利用して常法により単離できる。例えば光学異性体は、ラセミ化合物を光学活性な有機酸（酒石酸等）とのジアステレオマー塩に導いた後に分別結晶化する方法、或いはキラル充填材を用いたカラムクロマトグラフィー等の手法により、各々分離精製することができる。また、光学活性化合物は適切な光学活性化合物を原料として用いることにより製造することもできる。尚、ジアステレオマーの混合物についても、分別結晶化又はクロマトグラフィー等により分離することができる。【００２８】
（試験方法）
本発明の有効成分である化合物（Ｉ）の効果は以下の薬理試験により確認された。
（１）ラットIKK2酵素阻害評価
(i)酵素調製
ラットIKK2（Genbank AF115282）のORFをラット膵臓cDNAライブラリーよりクローニングし、FLAG-tagをつけた形でSf9細胞系にて発現させ、細胞溶解液（50mM Tris-HCl pH7.5, 0.15M NaCl, 1% NP-40, 10% Glycerol, 1mM EDTA, 1mM EGTA pH7.5, 1mM Na3VO4, 5mM p-nitrophenylphosphate, 10mM  β-glycerophosphate, 1mM DTT, 1mM PMSF, 10μg/ml Leupeptin, 10μg/ml  Aprotinin（Sigma社））に細胞を溶解し、細胞抽出液を大量調製した後、anti-FLAG M2抗体（Sigma社）にて精製した。以上の実験操作は、公知の方法（Sambrook, J. et al, Molecular Cloning-A Laboratory Manual", Cold Spring Harabor laboratory, NY, 1989）等の遺伝子操作実験マニュアルや試薬等に添付の指示書に従った。精製したラットIKK2は、酵素保存液（20mM Tris-HCl pH7.5, 10% Glycerol, 12.5mM β-glycerophosphate, 0.5mM EDTA, 0.5mM EGTA, 0.05% Brij35, 1mM DTT, 1mM PMSF（Sigma社））中で、-80℃で保存した。
(ii)酵素アッセイ
上記精製ラットIKK2、１X酵素反応バッファー(20mM Tris-HCl pH7.5, 12.5mM β-glycerophosphate, 20mM MgCl2, 0.1mM DTT)、0.01% BSA (Sigma社)、0.5μM ATP、0.2μM ビオチン化基質ペプチド(ラットI-kappa B alpha (Genbank Q63746)のアミノ酸残基１８番〜４９番) 及び化合物を溶解したDMSO溶液を、３８４穴プレート（カタログ番号３６７７：コーニング社）に総量10μlとなるように加えて、室温で９０分放置した。その後、10μlの反応停止液（100mM Hepse pH8, 0.01% BSA, 0.8M KF, 50mM EDTA pH8, 1% Triton X-100, 抗リン酸化I-kappa B alpha抗体(Santa Cru社)のユーロピウムクリプテート標識体, ストレプトアビジン標識したXL665（日本シェーリング）を加えて、３０分保温後、DISCOVERY (Perkin-Elmer)にて測定した。被検化合物のラットIKK2酵素活性阻害作用は下式で求めた。なお、各用量は独立に三回試験された。
被検化合物による阻害率（％）＝（（化合物無し、ラットIKK2有りの状態の平均値）-(被検化合物有り、ラットIKK2有りの状態の平均値)）/（（化合物無し、ラットIKK2有りの状態の平均値）−（ラットIKK2無しの状態の平均値））ｘ１００
各用量の阻害率（％）から、プロビット法により、５０％阻害（IC50）を算出した。例えば、実施例１４０の化合物は2.9 nMのIC50値を示した。また、実施例１、５、１０、１２、１３、１４、１７、１９、２１、２２、２３、２６、２８、３７、４０、４４、４６、４７、４８、６５、７８、８１、８５、８９、９０、９２、９９、１００、１０１、１０３、１０４、１０６、１０８、１２６、１３６、１３７、１４１、１４２、１４３、１４５、１４６及び１４７の化合物は0.5μM以下のIC50値を示した。
一方、前記特許文献６記載の化合物（被検化合物１）は、本試験において10μMでも阻害作用を示さないことが確認された。
この結果より、一般式（Ｉ）の化合物は強力なIKK2阻害作用を有することが確認された。【００２９】
（２）マウスLPS-誘導TNF-α産生モデル
6週齢雌性Balb/cマウスを、コントロール群と被験物質投与群に分けた。0.9％の生理食塩水中に10μg/マウスのLPSを含む溶液を、コントロール群のマウスに腹腔内投与した。被験物質投与群のマウスでは、LPS投与の60分前に本発明の化合物を経口投与した。ジエチルエーテル麻酔下、LPS投与の90分後に被験物質投与群マウスおよびコントロール群マウスの下大静脈から採血し、ヘパリン処理し、血漿を4℃10分10000rpmの遠心分離で分離し、次にPBS（ｐＨ7.4）で2倍に希釈した。
サンプル中のTNF−α濃度は、ELISAキット（ファーミンゲン、サンディエゴ、 CA）を用いて定量した。コントロール群の平均に対する、被験物質投与群の抑制率を算出し、平均値を示した。
以下に、化合物（Ｉ）の30mg/kg経口投与時における抑制率を例示する。
実施例番号（抑制率）：２２（73%）、６５（75%）、７９（64%）、８１（87%）、８５（85%）、８９（87%）、１０３（70%）、１０４（86%）、１０６（82%）、１４０（86%）、１４１（86%）、１４２（90%）
この結果より、化合物（Ｉ）は強力なTNF産生阻害作用を有することが確認された。
先に述べたように、IKK2はNF-κBを介して多くのサイトカイン等の転写翻訳を調節する酵素であり、IKK2の阻害は、様々なサイトカインの産生を抑制することになる。本試験はサイトカインの一つとして炎症の病態に重要なTNF-αを指標として、化合物（Ｉ）によるサイトカイン産生抑制効果を評価したものである。化合物（Ｉ）が本試験で強力なTNF産生阻害作用を示したことは、（Ｉ）のIKK2酵素阻害作用評価の結果とあわせれば、当該化合物がIKK2の阻害に基づく広範なサイトカインの転写翻訳を抑制可能であることが推認される。実際、以下のin vivo試験においても（Ｉ）の良好な抗炎症作用が確認された。【００３０】
（３）ラットカラゲニン足浮腫モデル
動物の体重測定後、一群5匹の体重の平均値が各群均等になるように群分けを行った。その後、被験物質（コントロール群は溶媒10 mL/kg）を経口投与し、薬物投与後30分後にSprague-Dawley系雄性ラット（6〜10週齢，雄性，日本エスエルシ−社）の右足蹠皮下に1%カラゲニン（シグマアルドリッチジャパン）溶液を100 μL注入し炎症を惹起した。炎症惹起後3時間にエーテル深麻酔により致死せしめ、左右足踝下組織を切断採取し重量を測定した。
結果は、各個体毎にカラゲニン投与後3時間のカラゲニンを投与した右足重量からカラゲニンを投与しない左足重量を差し引いた重量の差（g）を算出し、コントロール群の平均に対する抑制率を算出した。コントロール群と被験物質投与群との多群比較はDunnettの多重比較検定を行い、P値が0.05未満の場合に統計的に有意とみなした。以上のすべての統計解析はSASを用いて行った。
化合物（Ｉ）は本試験において優れた抗炎症作用を示した。例えば、実施例２１の化合物は30mg/kg経口投与で30%の抑制活性を示した。また、実施例２３の化合物は50%の抑制活性を示した。
一方、前記特許文献６記載の化合物（被検化合物１）は、本試験において50mg/kgで有意な抑制作用を示さなかった。また、抗リウマチ薬として一般に使用されるメトトレキセートも、本試験では作用を示さなかった。
この結果より、本発明のIKK２阻害剤が急性炎症に対する優れた抑制作用を有することが確認された。【００３１】
（４）コラーゲン誘発関節炎モデル
ラットコラーゲン誘発関節炎に対する作用はThe Japanese Journal of Pharmacology, 1997 Aug;74(4):313-22に記載の方法を一部改変した方法を用いて評価した。
酢酸により3倍に希釈したウシ由来タイプ 2コラーゲン (コスモバイオ) 1 mg/mL溶液の10 mLをフロインド不完全アジュバント（Adjuvant Incomplete Freund (Difco)）と等量混合し、混和乳濁させて感作に用いるエマルジョンを作製した。コントロール群ラットおよび被験物質投与群ラットの尾根部をエタノール消毒し、コラーゲン 200μgを含む 0.4 mLのエマルジョンを皮内に注入することによりコラーゲン感作し、関節炎を惹起した。無感作群ラットにはコラーゲン感作を行わなかった。コントロール群ラットには 0.5%メチルセルロース 10 mL/kgを経口投与した。被験物質投与群ラットには本発明の化合物を経口投与した。投与は感作1週間後より 14日間行なった。炎症の程度の判断は、四肢について関節炎スコアを測定すること（スコアリング）により行った。すなわち、視認により各関節ごとの症状を以下の４段階（０：正常、１：発赤および軽度の腫脹、２：中等度の腫脹、３：重度の腫脹または関節部強直）に分類し、四肢の数字の合計を関節炎スコアとした。スコアリングは発症時より隔日で行った。関節炎累積スコアは、各スコアリング日の関節炎スコアを個体ごとに合計して算出した。コントロール群の関節炎累積スコア平均に対する、被験物質投与群の抑制率を算出し、平均値を示した。
化合物（Ｉ）は本試験において優れた抗炎症作用を示した。例えば、実施例３７、８５及び９２の化合物は30mg/kg経口投与でほぼ100%に近い抑制率を示した。
また、マウスコラーゲン誘発関節炎に対する作用はThe Japanese Journal of Pharmacology, 2002 Apr;88(3):332-340に記載の方法を用いて評価した。本発明化合物は抑制作用を示した。
この結果より、本発明のIKK２阻害剤が慢性炎症に対する優れた治療効果を有することが確認された。
以上の試験結果により、本発明化合物は強力なIKK2阻害活性を有し、これに基づく、サイトカイン産生、更には急性炎症及び慢性炎症のいずれにも有効性を示すことが確認された。【００３２】
本発明のIKK２阻害剤である医薬組成物は、通常製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、或いは静注、筋注等の注射剤、又は坐剤、経皮剤、経鼻剤或いは吸入剤等の外用剤による非経口投与のいずれの形態であってもよい。投与量は症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常、経口投与の場合、成人１日当たり0.001 mg/kg乃至100 mg/kg程度であり、これを１回で、或いは２〜４回に分けて投与する。また、症状によって静脈投与される場合は、通常、成人１回当たり0.0001 mg/kg乃至10 mg/kgの範囲で１日に１回乃至複数回投与される。また、吸入の場合は、通常、成人１回当たり0.0001 mg/kg乃至1 mg/kgの範囲で１日に１回乃至複数回投与される。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよい。【００３３】
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な溶剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な溶剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤のような補助剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を含む。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート80（商品名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して使用することもできる。【００３４】
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体、半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば、ラクトースや澱粉のような賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。或いは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。【００３５】
外用剤としては、他に軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、カルボキシビニルポリマー、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
【実施例】
【００３６】
以下、実施例に基づき本発明化合物（Ｉ）の製法を更に詳細に説明する。本発明化合物は下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また原料化合物の製法を参考例に示す。【００３７】
参考例１
1-(2,6-ジヒドロキシ-4-メチルフェニル)エタノン、炭酸カリウム、ヨウ化カリウム及びDMFの混合物に、（ブロモメチル）シクロプロパンを加えた後、60℃で4時間反応させることにより、1-[2-(シクロプロピルメトキシ)-6-ヒドロキシ-4-メチルフェニル]エタノンを得た。FAB-MS(M+H)+:221 
参考例２
4-(メチルスルファニル)フェノールにアルゴン雰囲気下、四塩化チタンを加え室温で2時間攪拌した。続いて、アセチルクロリドを加え、120℃にて2時間反応させることにより、1-[2-ヒドロキシ-5-(メチルスルファニル)フェニル]エタノンを得た。ESI-MS(M-H)-:181 
参考例３
エチル 7-オキソアゼパン-4-カルボキシレートのTHF溶液に9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン（9-BBN）二量体を加え、60℃にて3時間撹拌後、室温まで放冷した後にエタノールアミンを加え、n-ペンタンで希釈した。生じた白色沈殿をセライト濾過にて除去し、濾液の溶媒を留去してエチル 7-アゼパン-4-カルボキシラートを得た。FAB-MS(M+H)+:172【００３８】
参考例４
エチル 7-アゼパン-4-カルボキシラートのクロロホルム溶液に、氷冷下にてジtert-ブチルジカルボネートを加え、室温にて終夜撹拌後、溶媒を留去して1-tert-ブチル 4-エチル アゼパン-1,4-ジカルボキシラートを得た。この化合物をメタノールに溶解し、水酸化カリウム(1.0当量)のメタノール溶液を加えて加水分解することにより、1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼパン-4-カルボン酸を得た。FAB-MS(M+H)+:244
参考例５
1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸、2-ヒドロキシアセトフェノン及びピリジンの混合溶液に、氷冷下、オキシ塩化リンを加えた後、60℃で30分間反応させることにより、3-（2-アセチルフェニル） 1-tert-ブチル ピペリジン-1,3-ジカルボキシラートを得た。FAB-MS(M+H)+:348
参考例６
3-（2-アセチルフェニル） 1-tert-ブチル ピペリジン-1,3-ジカルボキシラートのTHF溶液に、氷冷下水素化ナトリウムを加えた後、60℃で30分間反応させることにより、tert-ブチル 3-[3-(2-ヒドロキシフェニル)-3-オキソプロパノイル]ピペリジン-1-カルボキシラートを得た。FAB-MS(M+H)+:348【００３９】
参考例１の方法と同様にして後記表１に示す参考例７〜１２の化合物を、参考例５と同様にして後記表２に示す参考例１３〜３１及び後記表３に示す参考例３２〜４２の化合物を、参考例６と同様にして後記表４に示す参考例４３〜６５及び後記表５に示す参考例６６〜７２の化合物を、参考例５及び参考例６と同様にして２工程連続して反応を行うことにより、後記表６に示す参考例７３〜７５の化合物を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。
参考例７〜７５の化合物の構造及び物理化学的データを表１〜６にそれぞれ示す。【００４０】
参考例７６
(1) 2-アミノ-4,6-ジクロロピリミジンの1,4-ジオキサン溶液に2-ヒドロキシフェニルホウ酸、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム及び、2M炭酸ナトリウム水溶液を加え、100℃で一晩攪拌した。反応液を常法により処理することにより、2-(2-アミノ-6-クロロピリミジン-4-イル)フェノールを明灰黄色固体として得た。
(2) ついで、この化合物の1,4-ジオキサン溶液に6-メチルピリジン-3-イルホウ酸、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム及び、2M炭酸ナトリウム水溶液を加え、95℃で一晩攪拌した。反応液を常法により処理することにより、2-[2-アミノ-6-(6-メチルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル]フェノールを黄色固体として得た。FAB-MS(M+H)+:279
参考例７７
tert-ブチル 3-{3-[2-(ベンジルオキシ)-6-ヒドロキシフェニル]-3-オキソプロパノイル}ピペリジン-1-カルボキシラート27gのメタノール250ml及び酢酸エチル150mlの混合溶液に10％パラジウムカーボン500mgを加え水素雰囲気下3時間攪拌した。反応溶液をセライトでろ過した後、溶媒を留去することにより、tert-ブチル 3-[3-(2,6-ジヒドロキシフェニル)-3-オキソプロパノイル]ピペリジン-1-カルボキシラート21.5gを灰色固体として得た。FAB-MS(M+H)+:364【００４１】
参考例４の方法と同様にして後記表９に示す参考例９０の化合物を、参考例５の方法と同様にして後記表７に示す参考例７８〜８３の化合物並びに後記表９に示す参考例９１の化合物を、参考例６の方法と同様にして後記表８に示す参考例８４〜８９の化合物並びに後記表９に示す参考例９２の化合物を、参考例８の方法と同様にして後記表９に示す参考例９３〜９４の化合物を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。
参考例７８〜９４の化合物の構造及び物理化学的データを表７〜９にそれぞれ示す。【００４２】
実施例１
(1) 塩酸グアニジン4.12gのTHF50ml溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム1.73gを加えた後、室温にて1時間攪拌した。反応液を濃縮後、エタノール50ml及びtert-ブチル 3-[3-(2-ヒドロキシフェニル)-3-オキソプロパノイル]ピペリジン-1-カルボキシラート5.00gを加え、70℃で8時間攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣に水150mlを加え、1M塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル150mlで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水(100ml)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=９:1〜2：1）で精製することにより、tert-ブチル 3-[2-アミノ-6-(2-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート3.77gを黄色固体として得た。
(2) 次いで、この化合物3.77gに2M塩化水素-ジオキサン溶液60mlを加え、室温下19時間攪拌した。反応液を濃縮後、得られた固体をアセトニトリルで洗浄することにより、2-(2-アミノ-6-ピペリジン-3-イルピリミジン-4-イル)フェノール  ２塩酸塩3.52ｇを黄色粉末として得た。
実施例２
2-(2-アミノ-6-ピペリジン-3-イルピリミジン-4-イル)フェノール300mgのアセトニトリル/DMF（1/1）5ml混合溶液に、炭酸カリウム422mg、ヨウ化メチル0.05mlを加え、室温で1時間攪拌した。反応液を濃縮後、水50ml及びクロロホルム50mlを加え、析出した固体を濾過した。濾液を分離後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=99:1:0.1〜90:10:1)で精製後、得られた固体をアセトニトリル-ジエチルエーテル混合溶媒で洗浄することにより、2-[2-アミノ-6-（1-メチルピペリジン-3-イル）ピリミジン-4-イル]フェノール35mgを淡黄色粉末として得た。
実施例３
塩酸グアニジン18.26g、及びtert-ブチル 3-{3-[2-(ベンジルオキシ)-6-ヒドロキシフェニル]-3-オキソプロパノイル}ピペリジン-1-カルボキシラート28.89gを原料として用い、実施例１(1)と同様の反応により、tert-ブチル 3-{2-アミノ-6-[2-(ベンジルオキシ)-6-ヒドロキシフェニル]ピリミジン-4-イル}ピペリジン-1-カルボキシラート11.11gを薄緑粉末として得た。【００４３】
実施例４
tert-ブチル 3-{2-アミノ-6-[2-(ベンジルオキシ)-6-ハイドロキシフェニル]ピリミジン-4-イル}ピペリジン-1-カルボキシラート2.00gに、メタノール25ml、アセトニトリル25ml、DMF10ml 及び 10%パラジウム-炭素 200mgを加え、水素雰囲気下室温で4.5時間攪拌した。反応液をセライトを通して濾過後、濾液を濃縮し得られた固体をクロロホルムで洗浄することにより、tert-ブチル 3-[2-アミノ-6-(2,6-ジヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート 1.43gを薄緑粉末として得た。
実施例５
(1) tert-ブチル 3-[2-アミノ-6-(2,6-ジヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート310mgと、炭酸カリウム556mg及びDMF6mlの溶液に、ヨウ化エチル151mgを加え、50℃にて16時間攪拌した。反応液に酢酸エチル50mlを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液50mlにて洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。得られた固体を酢酸エチルにて洗浄することにより、tert-ブチル 3-[2-アミノ-6-(2-エトキシ-6-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート166mgを黄色粉末として得た。
(2) ついで、この化合物 156mgに2M塩化水素-酢酸エチル溶液6mlを加え、室温下12時間攪拌した。反応液を濾過し、得られた固体を酢酸エチルにて洗浄することにより、2-(2-アミノ-6-ピペリジン-3-イルピリミジン-4-イル)-3-エトキシフェノール 2塩酸塩 102mgを黄色粉末として得た。 
実施例６
2-(2-アミノ-6-ピペリジン-4-イルピリミジン-4-イル)-4-メチルフェノール2塩酸塩300mg及び1H-インドール-3-カルボアルデヒド128mgの1,2-ジクロロエタン/ジメチルホルムアミド（5/3）8ml混合溶液に、ナトリウムアセトキシボロヒドリド1.60gを3回に分けて加え、室温で29.5時間攪拌した。反応液にクロロホルム50mlを加え、飽和重曹水40mlで洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール溶液/アンモニア水=99/1/0.1〜96/4/0.4）で精製した。得られた淡黄色非晶性固体152mgの酢酸エチル5ml溶液に4M塩化水素-酢酸エチル溶液0.20mlを加えた。反応液を濃縮後、得られた固体をアセトニトリルで洗浄することにより、2-{2-アミノ-6-[1-(1H-インドール-3-イルメチル)ピペリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル}フェノール2塩酸塩125mｇを黄色粉末として得た。【００４４】
実施例７
2-(2-アミノ-6-ピロリジン-3-イルピリミジン-4-イル)-4-メチルフェノール二塩酸塩246mg、5-フェニル-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸149mg、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）107mg、および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩（WSC・HCl）151mgのDMF8ml溶液にトリエチルアミン0.2mlを加え室温にて一晩撹拌した。反応溶液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=98/2）にて精製した。得られた生成物のメタノール溶液に4M塩酸-ジオキサン溶液3mlを加え、5分間撹拌した後に溶媒を留去し、メタノール-ジエチルエーテルより再結晶することにより、2-(2-アミノ-6-{1-[(5-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)カルボニル]ピロリジン-3-イル}ピリミジン-4-イル)-4-メチルフェノール 塩酸塩246mgを黄色粉末として得た。
実施例８
エチル {3-[2-アミノ-6-(5-エチル-2-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル]ピペリジン-1-イル}アセタート100mgと6M塩酸水溶液1mlの混合物を100℃で9時間攪拌した。反応液を放冷後、溶媒を留去し、得られた残渣にトルエン5mlを加え、再度溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルで洗浄することにより、{3-[2-アミノ-6-(5-エチル-2-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル]ピペリジン-1-イル}酢酸 2塩酸塩111mgを黄色粉末として得た。
実施例９ 
2-{4-[2-アミノ-6-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)ピリミジン-4-イル]ピペリジン-1-イル}-1-フェニルエタノン195mgのメタノール5ml溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム440mgを8回に分けて加えた。室温で26時間攪拌後、反応液に酢酸エチル50mlを加え、水50ml、飽和食塩水30mlで順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=99/1〜96/4）で精製した後、氷冷下、酢酸エチル3ml及び4M 塩化水素-酢酸エチル溶液0.07mlを加えた。反応液を濃縮し、得られた固体をアセトニトリル/メタノール(10/1)混合溶媒で洗浄することにより、2-{2-アミノ-6-[1-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル}-4-メチルフェノール2塩酸塩56mgを黄色粉末として得た。【００４５】
実施例１０ 
tert-ブチル 3-[2-アミノ-6-(2,6-ジヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート169mgを用いて、実施例1(2)と同様の反応を行うことにより、2-(2-アミノ-6-ピペリジン-3-イルピリミジン-4-イル)ベンゼン-1,3-ジオール ２塩酸塩73mgを淡黄色固体として得た。
実施例１１
(1) 2-(2-アミノ-6-ピロリジン-3-イルピリミジン-4-イル)-4-メチルフェノール246mgと(2R)-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](4-フルオロフェニル)酢酸212mgから、実施例７と同様な反応を行い、tert-ブチル[(1R)-2-{3-[2-アミノ-6-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)ピリミジン-4-イル]ピリミジン-1-イル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]カルバマート459mgを黄色油状物として得た。
(2) 次いで、これを用いて実施例１(2)と同様の反応を行うことにより、2-(2-アミノ-6-{1-[(2R)-2-アミノ-2-(4-フルオロフェニル)アセチル]ピロリジン-3-イル}ピリミジン-4-イル)-4-メチルフェノール ２塩酸塩247mgを黄色粉末として得た。【００４６】
以上の実施例と同様にして実施例１２〜６４の化合物を製造した。それらの構造式と物理学的性状を後記表１０〜１５に示す。【００４７】
実施例６５
(1) tert-ブチル 3-[2-アミノ-6-(2,6-ジヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート300mg、(2-メチルシクロプロピル)メタノール133mg、トリフェニルホスフィン407mg及びTHF6mlの溶液に氷冷下、アゾジカルボン酸  ジ-tert-ブチル357mgを加え、2時間攪拌した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン溶液=2/1）で精製し、得られた淡黄色個体を酢酸エチル-ヘキサン混合溶液から再結晶することにより、tert-ブチル 3-(2-アミノ-6-{2-ヒドロキシ-6-[(2-メチルシクロプロピル)メトキシ]フェニル}ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート178mgを淡黄色固体として得た。
(2) ついでこの化合物178mgを実施例１(2)と同様に処理することにより、2-(2-アミノ-6-ピペリジン-3-イルピリミジン-4-イル)-3-[(2-メチルシクロプロピル) メトキシ]フェノール 2塩酸塩 125mgを黄色粉末として得た。
実施例６６
(1) tert-ブチル 3-[2-アミノ-6-(2,6-ジヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート200mgと、炭酸カリウム108mg及びDMF5mlの溶液に、α-ブロモ-p-キシレン104mgを加え、室温にて20時間攪拌した。この溶液に水を加え、析出した結晶をろ収後、酢酸エチルから再結晶してtert-ブチル 3-(2-アミノ-6-{2-ヒドロキシ-6-[(4-メチルベンジル)オキシ]フェニル}ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート136mgを白色固体として得た。
(2) ついで、この化合物136mgのジクロロエタン3ml溶液にトリフルオロ酢酸(TFA)316mgを加え室温下15時間撹拌した後、溶媒を留去した。残渣に飽和重曹水を加えアルカリ性とし、30分攪拌した。析出した固体をろ収した後、THFに溶解し、不溶物をろ収した。溶媒を留去し、2-(2-アミノ-6-ピペリジン-3-イルピリミジン-4-イル)-3-[(4-メチルベンジル)オキシ]フェノール116mgを得た。得られた化合物をTHF及びメタノール混合溶液に溶解し、フマル酸27mgを加えて攪拌後、溶媒を留去した。得られた残渣をエタノールで洗浄することにより、2-(2-アミノ-6-ピペリジン-3-イルピリミジン-4-イル)-3-[(4-メチルベンジル)オキシ]フェノール 1フマル酸塩64mgを淡黄色個体として得た。【００４８】
実施例６７
(1) tert-ブチル 3-[2-アミノ-6-(2,6-ジヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート300mgと、（2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル）メタノール123mg及びトリフェニルホスフィン407mgのTHF8mlの溶液に、アゾジカルボン酸  ジエチル（DEAD）の40％トルエン溶液0.67gを加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル溶液=3/1〜1/1）で精製することにより、tert-ブチル 3-{2-アミノ-6-[2-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-6-ヒドロキシフェニル]ピリミジン-4-イル}ピペリジン-1-カルボキシラート450mgを黄色油状物として得た。
(2) ついで、この化合物 450mgのジクロロメタン6mlの溶液にTFA0.60mlを加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、1M塩酸水溶液で抽出した。得られた水層を10M水酸化ナトリウム水溶液にてpH10に調整した後、クロロホルム/2-プロパノール(5/1)混合用液で抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。得られた固体をメタノール5mlに溶液し、フマル酸40mgを加えて攪拌後、減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル-アセトンから再結晶することにより、3-[2-(2-アミノ-6-ピペリジン-3-イルピリミジン)-3-ヒドロキシフェノキシ]プロパン-1,2-ジオール100mgを淡黄色粉末として得た。
実施例６８
(1) tert-ブチル 3-{2-アミノ-6-[2-ヒドロキシ-5-(メチルスルファニル)フェニル]ピリミジン-4-イル}ピペリジン-1-カルボキシラート335mgのクロロホルム20ml溶液に、m-クロロ過安息香酸（mCPBA）183mgのクロロホルム5ml溶液を加え室温にて5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えクロロホルムで抽出した。得られた有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより、tert-ブチル 3-{2-アミノ-6-[2-ヒドロキシ-5-(メチルスルフィニル)フェニル]ピリミジン-4-イル}ピペリジン-1-カルボキシラート345mgを黄色固体として得た。
(2) ついで、この化合物345mgのジオキサン3ml溶液に4M塩化水素-ジオキサン溶液1.7mlを加え20時間撹拌した後、結晶をろ収することにより、2-(2-アミノ-6-ピペリジン-3-イルピリミジン-4-イル)-4-(メチルスルフィニル)フェノール 2塩酸塩 178mgを黄色粉末として得た。【００４９】
実施例６９
tert-ブチル 3-{2-アミノ-6-[2-ヒドロキシ-5-(メチルスルファニル)フェニル]ピリミジン-4-イル}ピペリジン-1-カルボキシラート300mg及びｍCPBA 461mgを用い、クロロホルム中、室温にて2時間反応させた後、実施例６９と同様の処理を行うことにより、2-(2-アミノ-6-ピペリジン-3-イルピリミジン-4-イル)-4-(メチルスルホニル)フェノール 2塩酸塩 154mgを黄色粉末として得た。
実施例７０ 
(1) tert-ブチル 3-[2-アミノ-6-(2,6-ジヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート500mgのDMF50ml溶液に、氷冷下、60％水素化ナトリウム1.09gとN-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド9.7gを加え30分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル溶液=5/1〜4/1）で精製することにより、tert-ブチル 3-[2-アミノ-6-(2,6-ビス{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)ピリミジン-4-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート7.51gを無色非晶性固体として得た。FAB-MS: 651 [(M+H)+]
(2) ついで、この化合物7.51gのジオキサン100ml溶液に、ビニルトリブチルスズ4.03g、リチウムクロライド1.47g、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム664mg及び2,6-ジ-tert-ブチル-ｐ-クレゾール127mgを加え、アルゴン雰囲気下100℃で5時間攪拌した。この反応液に10％フッ化カリウム水溶液15mlを加え15分攪拌した後、セライトろ過し溶媒を留去した。残渣のエタノール60ml溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液45mlを加え80℃で20時間攪拌し、溶媒を留去した。得られた残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル溶液=3/1）で精製することにより、tert-ブチル 3-[2-アミノ-6-(2-ヒドロキシ-6-ビニルフェニル)ピリミジン-4-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート1.73gを淡黄色個体として得た。FAB-MS: 397 [(M+H)+]
(3) ついで、この化合物160mgのジクロロエタン5ml溶液にTFA484mgを加え室温下20時間撹拌した後、溶媒を留去し、残渣に1M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした。この溶液を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル、THF及び水の混合溶媒に溶解し、4M塩化水素-酢酸エチル溶液を少量加え30分攪拌し、溶媒を留去した。得られた残渣をアセトンで洗浄し、2-(2-アミノ-6-ピペリジン-3-イルピリミジン-4-イル)-3-ビニルフェノール 1.5塩酸塩 105mgを淡黄色固体として得た。【００５０】
実施例７１
(1) tert-ブチル 3-[2-アミノ-6-(2,6-ビス{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)ピリミジン-4-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート1gのジオキサン5ml溶液にベンジルアミン820mgを加え、100℃で6日間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル溶液=6/1〜3/1）で精製しtert-ブチル 3-[2-アミノ-6-(2-(ベンジルアミノ)-6-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)ピリミジン-4-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート553mgを黄色非晶性固体として得た。ついでこの化合物200mgのエタノール1ml溶液に8M水酸化ナトリウム水溶液100mgを加え、18時間攪拌した。この反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル溶液=20/1〜6/1）で精製することにより、tert-ブチル 3-{2-アミノ-6-[2-(ベンジルアミノ)-6-ヒドロキシフェニル]ピリミジン-4-イル}ピペリジン-1-カルボキシラート80mgを黄色油状物として得た。
(2) ついでこの化合物80mgの酢酸エチル4ml溶液に4M塩化水素-酢酸エチル溶液4mlを加え、3時間攪拌した。析出した固体をろ収し、アセトニトリルで洗浄することにより、2-(2-アミノ-6-ピペリジン-3-イルピリミジン-4-イル)-3-(ベンジルアミノ)フェノール 3塩酸塩 71mgを白色固体として得た。
実施例７２ 
(1) tert-ブチル 3-[2-アミノ-6-(2-ヒドロキシ-6-ビニルフェニル)ピリミジン-4-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート1.56gのTHF40ml及び水30mlの溶液に氷冷下、4-メチルモルホリン4-オキシド1.38gと四酸化オスミウムの2.5％tert-ブタノール溶液2.5mlを加え室温下12時間攪拌した。反応液に10％亜硫酸ナトリウム水溶液30mlを加え攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール溶液=100/0〜20/1）で精製しtert-ブチル 3-{2-アミノ-6-[2-(1,2-ジヒドロキシエチル)-6-ヒドロキシフェニル]ピリミジン-4-イル}ピペリジン-1-カルボキシラート1.27gを淡黄色非晶性固体として得た。
(2) ついでこの化合物52mgの酢酸エチル2ml溶液に4M塩化水素-酢酸エチル溶液2mlを加え、4時間攪拌した。析出した固体をろ収し、酢酸エチルで洗浄することにより、1-[2-(2-アミノ-6-ピペリジン-3-イルピリミジン-4-イル)-3-ヒドロキシフェニル]エタン-1,2-ジオール 2塩酸塩 38mgを白色粉末として得た。【００５１】
実施例７３
(1) tert-ブチル 3-[2-アミノ-6-(2-ヒドロキシ-6-ビニルフェニル)ピリミジン-4-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート130mgの酢酸エチル10ml溶液に、10％パラジウムカーボン50mgを加え、水素雰囲気下3時間攪拌した。溶液をセライトろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル溶液=2/1〜1/1）で精製することにより、tert-ブチル 3-[2-アミノ-6-(2-エチル-6-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート83mgを無色油状物として得た。
(2) ついでこの化合物83mgの酢酸エチル4ml溶液に4M塩化水素-酢酸エチル溶液4mlを加え、3時間攪拌した。析出した固体をろ収し、酢酸エチルで洗浄することにより、2-(2-アミノ-6-ピペリジン-3-イルピリミジン-4-イル)-3-エチルフェノール 2塩酸塩 51mgを淡黄色粉末として得た。
実施例７４
(1) tert-ブチル 3-[2-アミノ-6-(2,6-ジヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート200mgと、炭酸セシウム254mg及びDMF4mlの混合溶液を室温にて15分攪拌した後、エチル 2-ブロモ-2-メチルプロパナ−ト112mgを加え、60℃にて18時間攪拌した。ついで、炭酸セシウム254mg及びエチル 2-ブロモ-2-メチルプロパナ−ト112mgを追加し、更に60℃にて14時間攪拌した。反応液に水20mlを加え、酢酸エチル30mlで２度抽出を行った後、抽出液を水30mlにて2度洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、粗製のtert-ブチル 3-{2-アミノ-6-[2-(2-エトキシ-1,1-ジメチル-2-オキソエトキシ)-6-ヒドロキシフェニル]ピリミジン-4-イル}ピペリジン-1-カルボキシラート106mgを黄色油状物として得た。
(2) ついで、この化合物155mgと、水酸化リチウム・１水和物39mg及びエタノール/THF/水混合液（4/1/1）6mlの混合物を室温にて4時間攪拌した。ついで、水酸化リチウム・1水和物50mgを追加し、更に室温にて17時間攪拌した。反応液に水5mlを加えた後、1M 塩化水素水溶液にて反応液を中和し、生成物を酢酸エチル30ml、クロロホルム40mlにて順次抽出した。抽出液をあわせた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製することにより、2-(2-{2-アミノ-6-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル]ピリミジン-4-イル}-3-ヒドロキシフェノキシ)-2-メチルプロパン酸106mgを黄色粉末として得た。
(3) ついで、この化合物100mgのジオキサン8ml溶液に4M塩化水素-ジオキサン溶液１mlを加え室温にて8時間攪拌した。ついで、反応液に水を数滴加え、更に室温で15時間攪拌した。反応液を濃縮後、得られた固体を酢酸エチルで洗浄することにより、2-[2-(2-アミノ-6-ピペリジン-3-イルピリミジン-4-イル)-3-ヒドロキシフェノキシ]-2-メチルプロパン酸 2塩酸塩 86mgを黄色粉末として得た。【００５２】
実施例７５ 
(1) tert-ブチル 3-[2-アミノ-6-(2,6-ジヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート300mgと、炭酸カリウム138mg及びDMF5mlの混合物に、臭化アリル104mgを加え、100℃にて5時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、クロロホルム20mlを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液20mlにて洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール溶液=20/1）で精製することにより、tert-ブチル 3-[2-アミノ-6-(2-アリロキシ-6-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート347mgを黄色粉末として得た。
(2) ついで、この化合物 320mgを200℃にて30分加熱した。得られた固体をアセトニトリルで洗浄することにより、tert-ブチル 3-[6-(3-アリル-2,6-ジヒドロキシフェニル)-2-アミノピリミジン-4-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート111mｇを黄色粉末として得た。
(3) ついで、この化合物200mｇのジオキサン4ml溶液に4M塩化水素-ジオキサン溶液0.5mlを加え1時間撹拌した。反応液を濃縮後、得られた固体を酢酸エチル-エタノールで洗浄することにより、4-アリル-2-(2-アミノ-6-ピペリジン-3-イルピリミジン-4-イル)ベンゼン-1,3-ジオール 2塩酸塩 89mgを黄色粉末として得た。【００５３】
実施例７６
(1) tert-ブチル 3-[6-(3-アリル-2,6-ジヒドロキシフェニル)-2-アミノピリミジン-4-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート200mｇの酢酸エチル5ml、メタノール5mlの混合溶液に10％Pd/C 100mｇを加え水素雰囲気下3時間撹拌した。反応液をセライトろ過し有機溶媒を減圧下濃縮してtert-ブチル 3-[2-アミノ-6-(2,6-ジヒドロ3-プロピルフェニル)-ピリミジン-4-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート220mｇを黄色粉末として得た。
(2) ついで、この化合物 210mgのジオキサン4ml溶液に4M塩化水素-ジオキサン溶液0.5mlを加え1時間撹拌した。反応液を濃縮後、得られた固体をアセトニトリルで洗浄することにより、2-(2-アミノ-6-ピペリジン-3-イルピリミジン-4-イル)-4-プロピルベンゼン-1,3-ジオール 2塩酸塩 52mgを黄色粉末として得た。
実施例７７
(1) 2-[2-アミノ-6-(6-メチルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル]フェノール160mgの酢酸3mlの溶液に酸化白金16mgを加え、水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応液をセライト濾過後、減圧下濃縮した。得られた残渣に水15mlを加え、１N 水酸化ナトリウム水溶液でpH8に調整した後、クロロホルム30mlで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:10％アンモニア水-メタノール溶液=94/6〜90/10）で精製し、2-[2-アミノ-6-(6-メチルピペリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル]フェノール44mgを無色粉末として得た。
(2) ついで、この化合物44mgのメタノール3ml溶液にフマル酸18mgを加え、室温で一時間攪拌後、反応液を濃縮した。得られた個体をアセトニトリル-メタノールから再結晶することにより、2-[2-アミノ-6-(6-メチルピペリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル]フェノール 0.5フマル酸塩37mgを淡黄色粉末として得た。【００５４】
実施例７８
(1) 塩酸グアニジン47.25gのTHF500ml溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム19.78gを加えた後、室温にて2時間攪拌した。反応液を濃縮後、エタノール800ml及びtert-ブチル 3-[3-(5-エチル-2-ヒドロキシフェニル)-3-オキソプロパノイル]ピペリジン-1-カルボキシラート61.90gを加え、70℃で15時間攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣に水400mlを加え、1M塩酸水溶液で中和し、クロロホルム800mlで２回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をヘキサン-酢酸エチル及び、酢酸エチル-エタノールで再結晶することにより、tert-ブチル 3-[2-アミノ-6-(5-エチル-2-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート30.18gを黄色粉末として得た。
(2) 次いで、この化合物40.88gに2M塩化水素-ジオキサン溶液800mlを加え、室温下15時間攪拌した。反応液を濃縮後、得られた固体をアセトニトリル-メタノールで洗浄することにより、2-(2-アミノ-6-ピペリジン-3-イルピリミジン-4-イル)-4-エチルフェノール ２塩酸塩25.40ｇを黄色粉末として得た。
(3) 次いで、この化合物1.64gに1M水酸化ナトリウム水溶液を加えて遊離塩基とした後、クロロホルムで抽出し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をTHF15mlに溶解し、N-tert-ブトキシカルボニル-D-フェニルアラニン1.33g、HOBt 676mg、およびWSC・HCl 959mgを加え、室温にて18時間撹拌した。反応溶液に水を加えた後、クロロホルムで抽出し、得られた有機層を、飽和重曹水、1M塩酸水溶液、更に飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去することにより、tert-ブチル ((1R)-2-{3-[2-アミノ-6-(5-エチル-2-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル]ピペリジン-1-イル}-1-ベンジル-2-オキソエチル)カルバマート2.86gを黄色油状物として得た。
(4) 次いで、この化合物2.85gを酢酸エチル20mlに溶解し、4M塩化水素-酢酸エチル溶液20mlを加え、室温で12時間撹拌した。析出した固体をろ取し、酢酸エチルとジエチルエーテルで順次洗浄することにより、2-(2-アミノ-6-{1-[(2R)-2-アミノ-3-フェニルプロパノイル]ピペリジン-3-イル}ピリミジン-4-イル)-4-エチルフェノール  塩酸塩2.38gを黄色固体として得た。
(5) 次いで、この化合物2.38gをTHF30ml中に懸濁し、トリエチルアミン1.39mlを加え、室温で、1時間撹拌した。反応液にフェニルイソチオシアナート0.61mlを加え、室温で12時間撹拌した。反応液の溶媒を留去することにより、N-((1R)-2-{3-[2-アミノ-6-(5-エチル-2-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル]ピペリジン-1-イル}-1-ベンジル-2-オキソエチル)-N’-フェニルチオウレアをジアステレオマーの混合物として得た。この混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60N[関東化学カタログ番号37561-84、球状、中性]；クロロホルム/酢酸エチル=3:1)で分離精製することにより、低極性（先に溶出された）化合物1.07gを黄色油状物として、また、高極性（後に溶出された）化合物1.17gを黄色油状物として各々得た。
(6) (5)で得た高極性の化合物1.16gをTHF10mlに溶解し、TFA5mlを加え、室温で8時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を1M水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をメタノールに溶解し、4M塩化水素-酢酸エチル溶液1mlを加えた後、溶媒を留去した。得られた残渣をメタノールにて再結晶することにより、(-)-2-(2-アミノ-6-ピペリジン-3-イルピリミジン-4-イル)-4-エチルフェノール  2塩酸塩172mgを黄色固体として得た。
実施例７９  
実施例７８(5)で得た低極性の化合物を用い、実施例７８(6)と同様の処理を行うことにより、(+)-2-(2-アミノ-6-ピペリジン-3-イルピリミジン-4-イル)-4-エチルフェノール  2塩酸塩を得た。【００５５】
以上の実施例と同様にして実施例８０〜１４７の化合物を製造した。それらの構造式と物理学的性状を後記表１６〜２２に示す。
また、後記表２３の化合物は前記実施例や製造法に記載の方法とほぼ同様にして、或いはそれらの方法より当業者に自明な若干の変法を適用することにより、容易に製造することができる。
参考例及び後記表中、以下の略号を用いる。尚、表中、置換基の前の数字は置換位置を、また、(R1)nとして「−」を記した化合物はnが0であること、すなわち当該置換基を有さないことを示す。
Ex：実施例番号、REx：参考例番号、Cmp：化合物番号、Str：構造式、Syn：製造法（数字は同様に製造した実施例番号）、Dat：物理化学的データ（F1：FAB-MS(M+H)+、F2：FAB-MS(M-H)-、E1：ESI-MS(M+H)+、E2：ESI-MS(M-H)-、E3：ESI-MS(M+Na)+、A1：APCI-MS(M+H)+、A2：APCI-MS(M-H)-、NMR1：CDCl3中の1H NMRにおける特徴的なピークのδ(ppm)、NMR2：DMSO-d6中の1H NMRにおける特徴的なピークのδ(ppm)、Sal：（HCl：塩酸塩、2HCl：2塩酸塩、Fum：フマル酸塩、0.5Fum：1/2フマル酸塩、無記載又はハイフン：フリー体）、Me：メチル、Et：エチル、iPr：イソプロピル、nPr：n-プロピル、tBu：tert-ブチル、iBu：イソブチル、cHex：シクロヘキシル、Ph：フェニル、Bn：ベンジル、Boc：tert-ブトキシカルボニル及びAc：アセチル。【００５６】
【表１】
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【００５７】
【表２】
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【００５８】
【表３】
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【００５９】
【表４】
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【００６０】
【表５】
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【００６１】
【表６】
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【００６２】
【表７】
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【００６３】
【表８】
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【００６４】
【表９】
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【００６５】
【表１０】
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【００６６】
【表１１】
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【００６７】
【表１２】
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【００６８】
【表１３】
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【００６９】
【表１４】
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【００７０】
【表１５】
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【００７１】
【表１６】
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【００７２】
【表１７】
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【００７３】
【表１８】
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【００７４】
【表１９】
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【００７５】
【表２０】
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【００７６】
【表２１】
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【００７７】
【表２２】
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【００７８】
【表２３】
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【産業上の利用可能性】
【００７９】
本発明医薬の有効成分又は本発明化合物は、IKK2阻害に基づく優れた抗炎症作用を有することから、炎症性疾患又は自己免疫疾患，特に、リウマチ疾患（関節リウマチ等）、消化器系疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病等）、皮膚炎症性疾患（アトピー性皮膚炎、乾癬等）、内分泌疾患（糖尿病等）、中枢疾患（多発性硬化症等）、呼吸器疾患（喘息等）および癌疾患等の治療又は予防薬として有用である。
【国際調査報告】
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