(57)【要約】（Ｓ）−２−［３−（Ｎ−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニルメチル］ブタン酸（化合物１）の新規な製造中間体及びその製造法を提供する。  新規な製造中間体である５−｛（１Ｓ，２Ｓ）−３−［（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２−エチル−１−ヒドロキシ−３−オキソプロピル｝−２−メトキシ安息香酸ベンジル又はその水和物及びその製造方法、並びにその新規な中間体用いた上記化合物１の工業的に有利な製造方法を確立した。【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−｛（１Ｓ，２Ｓ）−３−［（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２−エチル−１−ヒドロキシ−３−オキソプロピル｝−２−メトキシ安息香酸ベンジル又はその水和物。
【請求項２】
請求項１に記載の５−｛（１Ｓ，２Ｓ）−３−［（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２−エチル−１−ヒドロキシ−３−オキソプロピル｝−２−メトキシ安息香酸ベンジルであることを特徴とする（Ｓ）−２−［３−（Ｎ−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニルメチル］ブタン酸又はその水和物の製造中間体。
【請求項３】
（Ｓ）−４−ベンジル−３−ブタノイル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを溶媒中、不活性ガス雰囲気下、冷却しながらトリフルオロメタンスルホン酸ジブチルボリルジクロロメタン溶液を加え、塩基の存在下に５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸ベンジルと反応させることを特徴とする請求項１記載の５−｛（１Ｓ，２Ｓ）−３−［（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２−エチル−１−ヒドロキシ−３−オキソプロピル｝−２−メトキシ安息香酸ベンジル又はその水和物の製造方法。
【請求項４】
請求項１に記載の５−｛（１Ｓ，２Ｓ）−３−［（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２−エチル−１−ヒドロキシ−３−オキソプロピル｝−２−メトキシ安息香酸ベンジルをトリフルオロ酢酸存在下でのトリアルキルシラン、次いで有機塩基の存在下でのギ酸−パラジウム炭素を順次用いて還元し、４−（４−フルオロフェノキシ）ベンジルアミンと縮合した後、過酸化水素水及び水酸化ナトリウムを用いてオキサゾリジニル基を除去することを特徴とする（Ｓ）−２−［３−（Ｎ−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニルメチル］ブタン酸又はその水和物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はヒトペルオキシゾー厶増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、特にヒトＰＰＡＲαアイソフォームに対するアゴニストとして脂質代謝異常の治療に有用な（Ｓ）−２−［３−（Ｎ−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニルメチル］ブタン酸（以下「化合物１」と略す）又はその水和物の製造方法及びその新規な製造中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
上記の化合物１は下記構造式で示される化合物である。
【化１】
2006093354.tif 000002
化合物１は、優れた脂質低下作用を有する化合物であり、有望な医薬品として開発が進められている。化合物１の製造方法については、特許文献１の特許公開公報中に具体的に記載されている。しかしながらこの特許文献に示された製造方法は、５−ブロモメチル−２−メトキシ安息香酸ベンジルに（Ｒ）−４−ベンジル−３−ブタノイル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを反応させることにより得られる５−｛（１Ｓ，２Ｓ）−３−［（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２−エチル−１−ヒドロキシ−３−オキソプロピル｝−２−メトキシ安息香酸ベンジルを中間体とする化合物１の製造方法であり、工業的規模で実施することが難しく、製造の操作性及び精製効率等について更なる改善工夫を行い、実生産に適合する製造法を見出す必要があった。
【特許文献１】特開２００１−５５３６７号公報
【発明の開示】
【０００３】
医薬品として高品質の化合物１を工業的に生産していくためには、実生産レベルに適う新規製造中間体の開発に加えて、カラムクロマトグラフィー精製工程の削減、製造工程の操作性や収率の改善及び純度の向上と言った課題を解決する必要がある。
本発明者らは、上記課題を解決するため、鋭意研究を重ねた結果、新規化合物５−｛（１Ｓ，２Ｓ）−３−［（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２−エチル−１−ヒドロキシ−３−オキソプロピル｝−２−メトキシ安息香酸ベンジル又はその水和物を製造中間体に用いることにより化合物１が簡便な操作で、実生産レベルに適う製造ができることを見出し、本発明を完成させたものである。
すなわち、本発明は、
１）  ５−｛（１Ｓ，２Ｓ）−３−［（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２−エチル−１−ヒドロキシ−３−オキソプロピル｝−２−メトキシ安息香酸ベンジル又はその水和物であることを特徴とする製造中間体、
２）（Ｓ）−４−ベンジル−３−ブタノイル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを溶媒中、不活性ガス雰囲気下、冷却しながらトリフルオロメタンスルホン酸ジブチルボリルジクロロメタン溶液を加え、塩基の存在下に５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸ベンジルと反応させることを特徴とする１）に記載の５−｛（１Ｓ，２Ｓ）−３−［（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２−エチル−１−ヒドロキシ−３−オキソプロピル｝−２−メトキシ安息香酸ベンジル又はその水和物の製造方法、
３）１）に記載の５−｛（１Ｓ，２Ｓ）−３−［（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２−エチル−１−ヒドロキシ−３−オキソプロピル｝−２−メトキシ安息香酸ベンジルをトリフルオロ酢酸存在下でのトリアルキルシラン、次いで有機塩基の存在下でのギ酸−パラジウ厶／炭素を順次用いて還元し、４−（４−フルオロフェノキシ）ベンジルアミンと縮合した後、過酸化水素水及び水酸化ナトリウムを用いてオキサゾリジニル基を除去することを特徴とする（Ｓ）−２−［３−（Ｎ−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニルメチル］ブタン酸又はその水和物の製造方法、
に関するものである。
本発明の５−｛（１Ｓ，２Ｓ）−３−［（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２−エチル−１−ヒドロキシ−３−オキソプロピル｝−２−メトキシ安息香酸ベンジル又はその水和物を製造中間体として用いることにより、簡便な反応操作や精製方法で、化合物１が安定した高収率で得られることを見出した。本発明により化合物１の工業的製造方法が提供された。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
本発明のトリアルキルシランとは例えばトリエチルシラン、トリプロピルシランなどを意味する。また有機塩基とは例えばトリエチルアミン、ピリジンなどを意味する。
本発明化合物及び化合物１は以下のように製造することができる（スキー厶）。
【化２】
2006093354.tif 000003
即ち、（Ｓ）−４−ベンジル−３−ブタノイル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１）をジクロロメタン、クロロホルム等の不活性溶媒中、アルゴン、窒素等の不活性ガス雰囲気下、−３０℃以下に冷却しながらトリフルオロメタンスルホン酸ジブチルボリルジクロロメタン溶液を加え、トリエチルアミン等の塩基の存在下に−４０〜０℃で撹拌後、−３０℃以下に冷却し、５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸ベンジル（２）と−４０〜０℃の温度で反応させ５−｛（１Ｓ，２Ｓ）−３−［（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２−エチル−１−ヒドロキシ−３−オキソプロピル｝−２−メトキシ安息香酸ベンジル（３）を得た。得られた５−｛（１Ｓ，２Ｓ）−３−［（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２−エチル−１−ヒドロキシ−３−オキソプロピル｝−２−メトキシ安息香酸ベンジル（３）を氷冷下にトリフルオロ酢酸存在下トリアルキルシランを加えて室温撹拌した。次いで反応処理し、得られた反応物を酢酸エチル等の有機溶媒に溶解、氷水冷却下にトリエチルアミン等の有機塩基を加え、ギ酸−パラジウム炭素を用いて順次還元し、得られた反応物（４）をクロルギ酸エチルを用いた酸無水物法により４−（４−フルオロフェノキシ）ベンジルアミン（５）と縮合、次いで過酸化水素水及び水酸化ナトリウムを用いてオキサゾリジニル基を除去することにより化合物１又はその水和物を工業的スケールで製造することができる。
本発明により化合物１の優れた工業的生産方法が提供されたものである。
【実施例】
【０００５】
次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。
［実施例１］
＜５−｛（１Ｓ，２Ｓ）−３−［（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２−エチル−１−ヒドロキシ−３−オキソプロピル｝−２−メトキシ安息香酸ベンジル（３）＞
市販の（Ｓ）−４−ベンジル−３−ブタノイル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１）１０．０ｇ（４０．４ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン５０ｍＬに溶解し、アルゴン雰囲気下、ドライアイス／アセトン浴中で冷却しながら、−４０〜−３７℃で撹拌下、１．０ｍｏｌ／Ｌジブチルボロントリフラートジクロロメタン溶液４４．４ｍＬ（４４．４ｍｍｏｌ）を１５分間で滴下し、−４０〜−３７℃で撹拌下、トリエチルアミン６．７６ｍＬ（４８．５ｍｍｏｌ）を１５分間で滴下し、−４０〜０℃で１時間撹拌した。さらに、反応混合物を再び−４０〜−３７℃で撹拌下、５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸ベンジルエステル（２、特開２００１−５５３６７号公報  参考例３に記載）１０．９ｇ（４０．４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン５０ｍＬ溶液を２０分間で滴下し、−４０〜０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０〜１０℃で撹拌下、リン酸緩衝液（ｐＨ７．０）４０ｍＬ、メタノール４０ｍＬ、３１．０％過酸化水素水２０ｍＬを加え、５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水５０ｍＬを加え、ジクロロメタン層を分離し、２８％食塩水１００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、３０℃で減圧濃縮し、黄色油状物である５−｛（１Ｓ，２Ｓ）−３−［（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２−エチル−１−ヒドロキシ−３−オキソプロピル｝−２−メトキシ安息香酸ベンジル（３）２３．３ｇ（ｃｒｕｄｅ、定量的）を得た。これ以上の精製を行わず、次工程に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：０．９３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．７１−１．８０（１Ｈ、ｍ）、１．８６−１．９７（１Ｈ、ｍ）、２．６４−２．７０（２Ｈ、ｍ）、３．２７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１３．４Ｈｚ）、３．８８−３．９２（４Ｈ、ｍ）、４．０４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、９．０Ｈｚ）、４．２４−４．２９（１Ｈ、ｍ）、４．４７−４．５３（１Ｈ、ｍ）、４．９４−４．９６（１Ｈ、ｍ）、５．３３（２Ｈ、ｓ）、６．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１７−７．２０（２Ｈ、ｍ）、７．２５−７．３８（６Ｈ、ｍ）、７．４４−７．４７（２Ｈ、ｍ）、７．５５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、８．８Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＨＰＬＣ相対純度：９１．６％、測定波長：２１０ｎｍ、カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３、４．６ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ、プレカラ厶：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３、４．０ｍｍＩ．Ｄ．×１０ｍｍ、移動相：アセトニトリル：薄めたリン酸水溶液（１→１０００）＝６０：４０、カラム温度：３０℃、流量：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、注入量：本品２．６６ｍｇをアセトニトリルに溶かし、正確に１ｍＬとし、その２．０μＬ（５．３２μｇ相当量）を注入した。
［実施例２］
＜５−｛（Ｓ）−３−［（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２−エチル−３−オキソプロピル｝−２−メトキシ安息香酸（４）＞
５−｛（１Ｓ，２Ｓ）−３−［（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２−エチル−１−ヒドロキシ−３−オキソプロピル｝−２−メトキシ安息香酸ベンジル（３）２３．３ｇ（粗結晶、４０．４ｍｏｌ）を氷冷下、トリフルオロ酢酸６０．０ｍＬ（０．８０８ｍｏｌ）を加え、トリエチルシラン６４．５ｍＬ（０．４０４ｍｏｌ）を加え、室温で２時間放置してほとんど溶解した後、３時間室温撹拌した。反応混合物を氷水２００ｍＬへ注ぎ、酢酸エチル２００ｍＬで抽出し、水２００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、６０℃で減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル１０５ｍＬに溶解し、氷水浴中撹拌下、トリエチルアミン１６．９ｍＬ（０．１２１ｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（湿潤品）２．０９ｇを加えた。反応混合物を５０℃（外温）で撹拌下、ギ酸（９９％）３．０８ｍＬ（８０．８ｍｍｏｌ）を１０分間で滴下し、５０℃（外温）で１時間撹拌した。触媒を瀘取し、水１００ｍＬで洗浄し、濾液と洗浄液を合一し、氷冷下、１２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液２０ｍＬを加え、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、４０℃で減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル１００ｍＬに溶解し、氷冷下、炭酸ナトリウム８．５６ｇ（８０．８ｍｍｏｌ）の水１００ｍＬ溶液で抽出し、抽出液を氷冷下、１２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液１３．５ｍＬを加えてｐＨ２にした。酢酸エチル２００ｍＬで抽出し、２８％食塩水１００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、４０℃で減圧濃縮し、黄色油状物である５−｛（Ｓ）−３−［（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２−エチル−３−オキソプロピル｝−２−メトキシ安息香酸（４）１８．２ｇ（ｃｒｕｄｅ、定量的）を得た。これ以上の精製を行わず、次工程に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：０．９９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．５７−１．６４（１Ｈ、ｍ）、１．７８−１．８７（１Ｈ、ｍ）、２．７１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１３．２Ｈｚ）、２．７７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１３．７Ｈｚ）、３．０２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１３．７Ｈｚ）、３．３０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１３．２Ｈｚ）、４．００−４．１６（５Ｈ、ｍ）、４．６１−４．６７（１Ｈ、ｍ）、６．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２０−７．２２（２Ｈ、ｍ）、７．２５−７．３５（３Ｈ、ｍ）、７．４９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、８．５Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
光学純度：９８．９％ｄｅ  ＨＰＬＣ相対純度：８８．８％、測定波長：２１０ｎｍ、カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３、４．６ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ、プレカラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３、４．０ｍｍＩ．Ｄ．×１０ｍｍ、移動相：アセトニトリル：薄めたリン酸水溶液（１→１０００）＝６０：４０、カラム温度：３０℃、流量：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、注入量：本品３．００ｍｇをアセトニトリルに溶かし、正確に１ｍＬとし、その２．０μＬ（６．００μｇ相当量）を注入した。
［実施例３］
＜Ｎ−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル−５−｛（Ｓ）−３−［（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２−エチル−３−オキソプロピル｝−２−メトキシベンズアミド（６）＞
５−｛（Ｓ）−３−［（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２−エチル−３−オキソプロピル｝−２−メトキシ安息香酸（４）１８．２ｇ（粗結晶、４０．４ｍｏｌ）を酢酸エチル８３ｍＬに溶解し、氷水浴中撹拌下、５〜１０℃でトリエチルアミン１６．９ｍＬ（０．１２１ｍｏｌ）を５分間で滴下し、氷水浴中撹拌下、５〜１０℃でクロロギ酸エチル４．０６ｍＬ（４２．５ｍｍｏｌ）を１０分間で滴下し、氷水浴中５℃で１５分間撹拌した。反応混合物に４−（４−フルオロフェノキシ）ベンジルアミン塩酸塩（５、特開２００３−２１２８３３号公報  実施例２に記載）１０．８ｇ（４２．４ｍｍｏｌ）を加え（内温５℃から１２℃に上昇）、氷水浴中５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水８１ｍＬを加え、有機層を分離し、０．５ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液８１ｍＬ、水８１ｍＬ、２８％食塩水８１ｍＬで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、４０℃で減圧濃縮した。残渣をイソプロピルエーテル１００ｍＬで３回洗浄し、酢酸エチル３０ｍＬに溶解後ヘキサン１２０ｍＬを加えて結晶を析出させる操作を２回繰り返し、白色粉末であるＮ−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル−５−｛（Ｓ）−３−［（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２−エチル−３−オキソプロピル｝−２−メトキシベンズアミド（６）１６．７ｇ（ｙ．６７％）を得た。
ｍｐ：９５〜９７℃（熱板法）
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６１０（Ｍ＋）
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３６Ｈ３５ＦＮ２Ｏ６：Ｃ，７０．８０；Ｈ，５．７８；Ｎ，４．５９．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７０．５９；Ｈ，５．７５；Ｎ，４．７０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：０．９８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．８０−１．８７（１Ｈ、ｍ）、２．７１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１３．２Ｈｚ）、２．７８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１３．７Ｈｚ）、２．９９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１３．７Ｈｚ）、３．２９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１３．２Ｈｚ）、３．８９（３Ｈ、ｓ）、３．９９−４．０７（３Ｈ、ｍ）、４．６１−４．６８（３Ｈ、ｍ）、６．８８−７．０４（７Ｈ、ｍ）、７．２０−７．３６（８Ｈ、ｍ）、８．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
ＨＰＬＣ相対純度：９７．９％（９９．８％ｄｅ）、測定波長：２１０ｎｍ、カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３、４．６ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ、プレカラ厶：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３、４．０ｍｍＩ．Ｄ．×１０ｍｍ、移動相：アセトニトリル：薄めたリン酸水溶液（１→１０００）＝８０：２０、カラム温度：３０℃、流量：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、注入量：本品０．９１ｍｇをアセトニトリルに溶かし、正確に１ｍＬとし、その２．０μＬ（１．８２μｇ相当量）を注入した。
［実施例４］
＜（Ｓ）−２−［３−（Ｎ−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニルメチル］ブタン酸（化合物１）＞
Ｎ−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル−５−｛（Ｓ）−３−［（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２−エチル−３−オキソプロピル｝−２−メトキシベンズアミド（６）１６．６ｇ（２７．１ｍｏｌ）をジメチルスルホキシド１６６ｍＬに溶解し、氷水浴中撹拌下、１５〜２０℃で３１．０％過酸化水素水１１．９ｍＬ（０．１０８ｍｏｌ）を５分間で滴下し、１０〜２０℃で１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液４３．４ｍＬ（４３．４ｍｍｏｌ）を１０分間で滴下し、１０〜２０℃で水浴中３０分間撹拌した。反応混合物を氷水浴中撹拌下、１０〜２０℃で亜硫酸水素ナトリウム１１．３ｇの水５３．５ｍＬ溶液を３０分間で滴下し、室温で３０分間撹拌した（内温１５〜２０℃）。反応混合物を氷水浴中撹拌下、１０〜１５℃で１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液５３．５ｍＬを１０分間で滴下し、１０〜１５℃で精製水１６６ｍＬを１０分間で滴下し、ｐＨ２にした。反応混合物を氷水浴中撹拌下、５〜１０℃で１時間撹拌し、析出結晶を濾取し、精製水８０．３ｍＬで洗浄した。結晶を酢酸エチル１０７ｍＬに加え、０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液１０７ｍＬで２回抽出し、抽出液を合一し、氷水浴中撹拌下、５〜１０℃で２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液５４．６ｍＬを１０分間で滴下し、氷水浴中５〜１０℃で３０分間撹拌した。析出結晶を濾取し、精製水８０．３ｍＬで洗浄し、酢酸エチル５０ｍＬで再結晶し、エタノール５０ｍＬに加熱溶解後水５０ｍＬを加えて結晶を析出させ、エタノール３０ｍＬで再結晶し、白色粉末である（Ｓ）−２−［３−（Ｎ−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニルメチル］ブタン酸（化合物１）８．３８ｇ（ｙ．６８％）を得た。
ｍｐ：１３１〜１３２℃（熱板法）
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５１（Ｍ＋）
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２６ＦＮＯ５：Ｃ，６９．１７；Ｈ，５．８０；Ｎ，３．１０．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６８．８１；Ｈ，５．８７；Ｎ，３．２４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ：０．８７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．４５−１．５３（２Ｈ、ｍ）、２．４０−２．４７（１Ｈ、ｍ）、２．６６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１３．７Ｈｚ）、２．７８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１３．７Ｈｚ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、４．４７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、６．９５−６．９８（２Ｈ、ｍ）、７．０１−７．０６（３Ｈ、ｍ）、７．１８−７．２４（２Ｈ、ｍ）、７．２８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、８．６Ｈｚ）、７．３４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．６８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、１２．１０（１Ｈ、ｓ）．
［α］Ｄ２３＋３１°（ｃ＝１．０、ＣＨ３ＣＮ）．
ＨＰＬＣ相対純度：９９．３％、測定波長：２１０ｎｍ、カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３、４．６ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ、プレカラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３、４．０ｍｍＩ．Ｄ．×１０ｍｍ、移動相：アセトニトリル：薄めたリン酸水溶液（１→１０００）＝７０：３０、カラム温度：３０℃、流量：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、注入量：本品３．９８ｍｇをアセトニトリルに溶かし、正確に１ｍＬとし、その２．０μＬ（７．９６μｇ相当量）を注入した。
光学純度：９９．９％ｅｅ（ＲＴ：３６．５ｍｉｎ）測定波長：２１０ｎｍ、カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−ＲＨ、４．６ｍｍＩ．Ｄ．×１５０ｍｍ、プレカラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３、４．０ｍｍＩ．Ｄ．×１０ｍｍ、移動相：アセトニトリル：薄めたリン酸水溶液（１→１０００）＝４８：５２、カラム温度：４０℃、流量：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、注入量：本品３．９８ｍｇをアセトニトリルに溶かし、正確に１ｍＬとし、その２．０μＬ（７．９６μｇ相当量）を注入した。
【産業上の利用可能性】
【０００６】
脂質低下作用を有する薬剤として有望な化合物１を製造するにあたり、新規化合物５−｛（１Ｓ，２Ｓ）−３−［（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２−エチル−１−ヒドロキシ−３−オキソプロピル｝−２−メトキシ安息香酸ベンジル又はその水和物を製造中間体に用いることにより、簡便な操作で、純度良く、安定した収率で、実生産レベルに適う製造ができることが明らかとなった。これにより高品質な化合物１を収率良く工業的に提供できることが明らかとなった。
本発明により、脂質低下作用を有する化合物１の工業的に有利な製造方法が確立され、高純度、高品質の医薬品として提供することが可能である。
【国際調査報告】
2006093354.tif 000004
2006093354.tif 000005