(57)【要約】  活性化血液凝固第ＶＩＩ因子の阻害に基づく抗凝固作用を有し、血液凝固抑制剤又は血栓若しくは塞栓によって引きおこされる疾病の予防・治療剤として有用な化合物を提供する。本発明に係る物質は、３つの環部を有することを特徴とするカルボン酸誘導体またはその製薬学的に許容される塩であり、強力な活性化血液凝固第ＶＩＩ因子阻害活性を有する。本発明のカルボン酸誘導体は、優れた抗凝固作用を示したことから血栓若しくは塞栓によって引きおこされる疾病の予防・治療剤として用いることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で示されるカルボン酸誘導体またはその製薬学的に許容される塩。
【化１】
2006070878.tif 000136
[式中の記号は、以下の意味を示す。
A環：アリール環またはヘテロアリール環。
B環：ベンゼン環、ナフタレン環または単環乃至２環式ヘテロアリール環。
C環：シクロアルキル環、アリール環またはヘテロ環。
m、n及びp：それぞれ独立して0乃至3の整数。ただしm、nまたはpが2以上の場合、それぞれR2、R3またはR4は同一または互いに異なっていてもよい。
R1：-NH2、-CH2NH2、-C(=O)NH2、-C(=NH)NH2、-C(=NOH)NH2、-C(=NH)NH-CO2-(置換されていてもよい低級アルキル)、または5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル。
R2及びR3：それぞれ独立して、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲン、オキソ、-CN、-NO2、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、-NR0R00、-SR0、-S(=O)R0、-S(=O)2R0、-S(=O)2NR0R00、-NR0S(=O)2R00、-C(=O)R0、-CO2R0、-C(=O)NR0R00、-NR0C(=O)R00、-NR0C(=O)-ハロゲノ低級アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ環基。ただし、R2及びR3における低級アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ環基は置換されていてもよい。
あるいは、それぞれ２つのR2またはR3が一体となって-O-低級アルキレン-O-を形成していてもよい。
R0及びR00：それぞれ独立して、-Hまたは低級アルキル。
R4：それぞれ独立して、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環基、ハロゲン、オキソ、-CN、-NO2、-OR6、-NR6R6a、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)2R6、-S(=O)2NR6R6a、-NR6S(=O)2R6a、-NR6S(=O)2-NR6aR6b、-NR6S(=O)2-NR6aC(=O)OR6b、-C(=O)R6、-CO2R6、-C(=O)NR6R6a、-C(=O)N(R6)-低級アルキレン-NR6aR6b、-NH-C(=N-CN)NH2、-C(=O)-N=C(NH2)2、-C(=O)-N=C(R6)-NH2、-C(=O)NR6-S(=O)2-NR6aR6b、-C(=O)NR6-S(=O)2R6a、-OC(=O)R6、-OC(=O)OR6、-OC(=O)NR6R6a、-NR6C(=O)R6a、-NR6C(=O)OR6aまたは-NR6C(=O)NR6aR6b。ただし、R4における低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロ環基はそれぞれ置換されていてもよい。
R6、R6a及びR6b：それぞれ独立して、-H、またはそれぞれ置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、アリール若しくはヘテロ環基。
R5：-OR0、-NR0R00または-N(R0)-低級アルキレン-OR00。
J：*-NR0C(=O)-、*-C(=O)NR0-、-NR0C(=O)NR0-、*-NR0-低級アルキレン-、または*-低級アルキレン-NR0C(=O)-。ただし、*はA環への結合を示す。
L：*-NR0-低級アルキレン-、*-NR0-低級アルケニレン-、-低級アルキレン-または-低級アルケニレン-。ただし、*はB環への結合を示す。
X：単結合、-O-、-NR7-、-S-、-C(=O)-、-S(=O)-、-S(=O)2-、*-低級アルキレン-O-または*-低級アルキレン-NR7-。ただし、*はC環への結合を示す。
R7：-R0、-C(=O)-低級アルキルまたは-C(=O)-ハロゲノ低級アルキル。
Y：単結合、それぞれ置換されていてもよい低級アルキレン若しくは低級アルケニレン。
ただし、C環がヘテロ環である場合、ピロリジンを除く。]
【請求項２】
Jが*-NHC(=O)-または*-NH-低級アルキレン-（ただし、*はA環への結合を表す）であり、Lが*-NH-低級アルキレン-（ただし、*はB環への結合を表す）である請求の範囲１記載の化合物。
【請求項３】
下記一般式（Ｉ−１）で示される請求の範囲２記載の化合物。
【化２】
2006070878.tif 000137
[式中のA環、C環、R1、R２、R3、R4、R5、m、n、p、X及びYは請求の範囲１記載の意味を示す。他の記号は以下の意味を示す。
Ba環：ベンゼン環または5乃至6員単環式ヘテロアリール環。ただし、Ba環に隣接する窒素原子及びJ1は、Ba環を構成する隣接する２つの炭素原子にそれぞれ結合する。
J1：-C(=O)-または-CH2-。]
【請求項４】
下記一般式（Ｉ−２）で示される請求の範囲３記載の化合物。
【化３】
2006070878.tif 000138
[式中のA環、C環、R1、R２、R3、R4、R5、m、p、X及びYは請求の範囲１記載の意味を示し、J1は請求の範囲３記載の意味を示す。
B1、B2、B3、B4：それぞれ独立して、CH、CR3、NまたはN(O)。ただし、B1、B2、B3、B4のうち、CR3は3個以下であり、また、それぞれのCR3は同一または互いに異なっていてもよい。]
【請求項５】
J1が-C(=O)-である請求の範囲４記載の化合物。
【請求項６】
R1が-C(=NH)NH2、-C(=NOH)NH2、-C(=NH)NH-CO2-(置換されていてもよい低級アルキル)である請求の範囲５記載の化合物。
【請求項７】
Yがハロゲンまたは-OR0で置換されていてもよい低級アルキレンである請求の範囲６記載の化合物。
【請求項８】
Xが単結合または-O-である請求の範囲７記載の化合物。
【請求項９】
A環がベンゼン環またはピリジン環である請求の範囲７記載の化合物。
【請求項１０】
B環がベンゼン環またはピリジン環である請求の範囲７記載の化合物。
【請求項１１】
C環がベンゼン環、ピペリジン環、ピペラジン環またはモルホリン環である請求の範囲７記載の化合物。
【請求項１２】
{2-[({2-[({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-クロロフェニル}アミノ)メチル]-4-[(アミノスルホニル)アミノ]-6-イソプロポキシフェノキシ}アセチック アシッド、
エチル{2-[({2-[({4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-クロロフェニル}アミノ)メチル]-4-[(アミノスルホニル)アミノ]-6-イソプロポキシフェノキシ}アセタート、
[2-[({2-[({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-フルオロフェニル}アミノ)メチル]-4-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロポキシフェノキシ]アセチック アシッド、
{2-[({2-[({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-メトキシフェニル}アミノ)メチル]-4-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロポキシフェノキシ}アセチック アシッド、
[2-[({2-[({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-メチルフェニル}アミノ)メチル]-4-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロポキシフェノキシ]アセチック アシッド、
エチル [2-{[(2-{[(4-{[(エトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル}フェニル)アミノ]カルボニル}-4-フルオロフェニル)アミノ]メチル}-4-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロポキシフェノキシ]アセタート、
エチル [2-{[(2-{[(4-{[(エトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル}フェニル)アミノ]カルボニル}-4-メトキシフェニル)アミノ]メチル}-4-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロポキシフェノキシ]アセタート、
エチル [2-{[(2-{[(4-{[(エトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル}フェニル)アミノ]カルボニル}-4-メチルフェニル)アミノ]メチル}-4-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロポキシフェノキシ]アセタート、
[2-[({2-[({6-[アミノ(イミノ)メチル]ピリジン-3-イル}アミノ)カルボニル]-4-メチルフェニル}アミノ)メチル]-4-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロポキシフェノキシ]アセチック アシッド、及び
エチル [2-{[(2-{[(6-{[(エトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル}ピリジン-3-イル)アミノ]カルボニル}-4-メチルフェニル)アミノ]メチル}-4-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロポキシフェノキシ]アセタート
からなる群から選択される請求の範囲１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
下記式（Ｉ−3）で示される請求項１記載の化合物。
【化４】
2006070878.tif 000139
[式中のA環、C環、m、p、X及びYは請求の範囲１記載の意味を示し、J1は請求の範囲３記載の意味を示す。
B5、B6、B7及びB8：それぞれ独立して、CH、CR3aまたはN。ただし、B5、B6、B7及びB8のうち、CR3aは3個以下であり、また、それぞれのCR3aは同一または互いに異なっていてもよい。
R1a：-NH2、-CH2NH2、-C(=O)NH2、-C(=NH)NH2、-C(=NOH)NH2または-C(=NH)NH-CO2-低級アルキル。
R2a及びR3a：それぞれ独立して、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲン、オキソ、-CN、-NO2、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、-NR0R00、-SR0、-S(=O)R0、-S(=O)2R0、-S(=O)2NR0R00、-NR0S(=O)2R00、-C(=O)R0、-CO2R0、-C(=O)NR0R00、-NR0C(=O)R00、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ環基。ただし、R2a及びR3aにおけるシクロアルキル、アリール及びヘテロ環基は、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲン、オキソ、-OR0または-O-ハロゲノ低級アルキルで置換されていてもよい。
あるいは、それぞれ２つのR2aまたはR3aが一体となって-O-低級アルキレン-O-を形成していてもよい。
R4a：それぞれ独立して、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環基、ハロゲン、オキソ、-CN、-NO2、-OR6c、-NR6cR6d、-SR6c、-S(=O)R6c、-S(=O)2R6c、-S(=O)2NR6cR6d、-NR6cS(=O)2R6d、-C(=O)R6c、-CO2R6c、-C(=O)NR6cR6d、-OC(=O)R6c、-OC(=O)OR6c、-OC(=O)NR6cR6d、-NR6cC(=O)R6d、-NR6cC(=O)OR6dまたは-NR6cC(=O)NR6dR6e。
ただし、R4aにおける低級アルキルはPa群から選択される基で置換されていてもよく、シクロアルキル、アリール及びヘテロ環基はそれぞれQa群から選択される基で置換されていてもよい。
R6c、R6d及びR6e：それぞれ独立して、-H、低級アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ環基。ただし、R6c、R6d及びR6eにおける低級アルキルはPa群から選択される基で置換されていてもよく、シクロアルキル、アリール及びヘテロ環基はそれぞれQa群から選択される基で置換されていてもよい。
Pa群：ハロゲン、-CN、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、オキソ、-SR0、-S(=O)R0、-S(=O)2R0、-S(=O)2NR0R00、-NR0S(=O)2R00、-NR0R00、-CO2R0、-C(=O)NR0R00、-N(R0)C(=O)R00、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ環。ただし、Pa群におけるシクロアルキル、アリール及びヘテロ環基は、Qa群から選択される基で置換されていてもよい。
Qa群：低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲン、オキソ、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、-NR0R00、-CO2R0、-NR0S(=O)2R00、-C(=O)NR0R00、-NR0C(=O)R00、低級アルキレン-NR0R00、低級アルキレン-CO2R0、-低級アルキレン-C(=O)NR0R00。
R5a：-OHまたは-O-低級アルキル。
Ya：ハロゲンまたは-OR0で置換されていてもよい低級アルキレン。]
【請求項１４】
請求の範囲１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
【請求項１５】
活性化血液凝固第VII因子阻害剤である請求の範囲１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
血液凝固抑制剤である請求の範囲１４記載の医薬組成物。
【請求項１７】
血栓若しくは塞栓によって引き起こされる疾病の予防または治療薬である請求の範囲１４記載の医薬組成物。
【請求項１８】
虚血性心疾患、血管形成術後の再狭窄、脳血栓症、一過性脳虚血発作、末梢動脈閉塞症、間歇性跛行、深部静脈血栓症、肺塞栓症、播種性血管内凝固症候群（DIC）、心臓弁置換術後の血栓形成、血液体外循環時における灌流血液の凝固若しくは炎症、動脈硬化症、癌の予防または治療薬である請求の範囲１４記載の医薬組成物。
【請求項１９】
活性化血液凝固第VII因子阻害剤、血液凝固抑制剤の製造のための、請求の範囲１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２０】
血栓若しくは塞栓によって引き起こされる疾病の予防または治療薬の製造のための、請求の範囲１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２１】
虚血性心疾患、血管形成術後の再狭窄、脳血栓症、一過性脳虚血発作、末梢動脈閉塞症、間歇性跛行、深部静脈血栓症、肺塞栓症、播種性血管内凝固症候群（DIC）、心臓弁置換術後の血栓形成、血液体外循環時における灌流血液の凝固若しくは炎症、動脈硬化症、癌の予防または治療薬の製造のための、請求の範囲１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２２】
請求の範囲１記載の化合物またはその塩の治療有効量を患者に投与することを含む、血栓若しくは塞栓によって引き起こされる疾病の予防または治療方法。
【請求項２３】
請求の範囲１記載の化合物またはその塩の治療有効量を患者に投与することを含む、虚血性心疾患、血管形成術後の再狭窄、脳血栓症、一過性脳虚血発作、末梢動脈閉塞症、間歇性跛行、深部静脈血栓症、肺塞栓症、播種性血管内凝固症候群（DIC）、心臓弁置換術後の血栓形成、血液体外循環時における灌流血液の凝固若しくは炎症、動脈硬化症、癌の予防または治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、特に活性化血液凝固第ＶＩＩ因子阻害剤として有用な新規なカルボン酸誘導体又はその塩、及びその医薬としての利用に関する。殊に、本発明化合物は、活性化血液凝固第ＶＩＩ因子阻害剤として有用である。
【背景技術】
【０００２】
近年、生活習慣の欧米化、人口の高齢化などに伴い、心筋梗塞、脳血栓症、末梢動脈血栓症をはじめとする血栓塞栓性疾患は年々増加し、その治療の社会的重要性は益々高まっている。抗凝固療法は、線溶療法及び抗血小板療法とともに血栓症の治療及び予防における内科的治療法の一端を担っている（非特許文献１）。特に、血栓症の予防においては長期投与に耐えうる安全性と、確実且つ適切な抗凝固活性の発現が必須となる。ワルファリンカリウムは、唯一の経口抗凝固剤として世界中で繁用されているが、その作用機序に基づく特性から抗凝固能のコントロールが難しく（非特許文献２及び３）、臨床的には非常に使用しづらい薬剤であり、より有用で使いやすい抗凝固剤の登場が望まれている。【０００３】
血液凝固反応は外因系経路と内因系経路からなり、トロンビンはいずれの経路によっても生成する。トロンビンは、凝固の最終段階であるフィブリノーゲンのフィブリンへの転化を司るばかりか、血小板の活性化及び凝集にも深く関与し（非特許文献４）、その阻害剤は創薬のターゲットとして長い間抗凝固剤研究の中心にあった。しかしながら出血の惹起など、安全性面で依然として問題がある（非特許文献５）。
活性化血液凝固第ＶＩＩ因子は外因系凝固経路の開始点に位置する酵素であり、蛋白性補因子である組織因子（ＴＦ）と結合することによりその酵素活性は著しく上昇する。組織因子は様々な血栓性疾患で発現が亢進することが知られており、外因系凝固経路の血栓性疾患への関与が示唆されている（非特許文献６）。活性化血液凝固第ＶＩＩ因子の選択的阻害剤は、内因系凝固を阻害しないことにより、より出血性の副作用が少ない優れた抗凝固薬となる可能性がある。【０００４】
一方、特許文献１には、下記一般式で示される新規なアミジノ誘導体が、活性化血液凝固第ＶＩＩ因子を阻害する作用を有し、汎発性血管内凝固症候群、冠動脈血栓症等の予防又は治療剤として有用であることが記載されている。しかしながらＥ2環とＥ4環が直接結合している点で、リンカー（Ｌ）を介してＢ環とＣ環が結合している本発明化合物とは構造を異にする。【０００５】
【化１】
2006070878.tif 000002
（式中の記号については、特許文献１の公報参照。）【０００６】
また、特許文献２には、活性化血液凝固第ＶＩＩ因子及び活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤として、広範な下記一般式で示される化合物が記載されている。しかしながら、実施例として記載されている化合物はＸが結合であるビアリール構造を有する化合物に限られており、リンカーを有する本発明化合物については開示されていない。【０００７】
【化２】
2006070878.tif 000003
（Ｅ1，Ｌは炭素環、ヘテロ環等を示す。Ｘは結合、無置換または置換Ｃ1-4メチレン等を示す。他の式中の記号については、特許文献２の公報参照。）【０００８】
更に、特許文献３には、活性化血液凝固第ＶＩＩ因子、活性化血液凝固第ＩＸ因子、活性化血液凝固第Ｘ因子、活性化血液凝固第ＸＩ因子等の阻害剤として、下記一般式で示される化合物が記載されている。しかしながら、それらの化合物は本発明化合物のB環に相当する環またはリンカーが存在しない点で本発明化合物とは構造を異にする。【０００９】
【化３】
2006070878.tif 000004
（式中の記号については、特許文献３の公報参照。）【００１０】
更に、特許文献４にはセリンプロテアーゼ阻害剤として、下記一般式で示される化合物が記載されている。しかしながら、それらの化合物が活性化血液凝固第ＶＩＩ因子を選択的に阻害するとの記載はない。また、それらの化合物は本発明化合物のB環に相当する環が存在しない点またはリンカーが存在しない点で本発明化合物とは構造を異にする。【００１１】
【化４】
2006070878.tif 000005
（式中の記号については、特許文献４の公報参照。）【００１２】
更に特許文献５では、活性化血液凝固第ＶＩＩ因子、活性化血液凝固第ＩＸ因子等の阻害剤として、広範な下記一般式で示される化合物が記載されている。しかしながら、本発明の特徴であるカルボン酸部を有する実施例化合物はZ0が結合であるビアリール構造を有する化合物に限られており、リンカーを有する化合物については開示されていない。【００１３】
【化５】
2006070878.tif 000006
（R2はZ0-Qを、Z0は結合等を、Qはフェニル、ヘテロ環等を示す。他の式中の記号については、特許文献５の公報参照。）【００１４】
更に特許文献６では、下記一般式で示されるフェニルグリシン誘導体が、活性化血液凝固第ＶＩＩ因子阻害作用を有することが記載されている。しかしながら、それらの化合物は２つの環を結合する部位がアミノ酸である点で、Ｊ部がアミノ酸ではない本発明化合物とは構造を異にする。【００１５】
【化６】
2006070878.tif 000007
（式中の記号については、特許文献６の公報参照。）【００１６】
更に特許文献７では、下記一般式を有する（チオ）ウレア誘導体が活性化血液凝固第ＶＩＩ因子阻害作用を有することが記載されている。しかしながら、本発明化合物のＢ環に相当する環がない点等で、本発明化合物とは構造を異にする。【００１７】
【化７】
2006070878.tif 000008
（式中の記号については、特許文献７の公報参照。）【００１８】
更に特許文献８では、下記一般式で示される化合物が血小板凝集抑制作用を有することが記載されている。しかしながら、活性化血液凝固第ＶＩＩ因子阻害作用を有するとの記載はない。また、それらの化合物はピロリジン環を有するが、本発明化合物はＣ環にピロリジン環を含まない点で、本発明化合物とは構造を異にする。【００１９】
【化８】
2006070878.tif 000009
（Ｕはメチレンまたはカルボニルを示す。他の式中の記号については、特許文献８の公報参照。）【００２０】
更に特許文献９では、下記一般式で示される化合物が活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用を有することが記載されている。しかしながら、活性化血液凝固第ＶＩＩ因子阻害作用を有するとの記載はない。また、それらの化合物は本発明化合物のＡ環に相当するＱ1上の置換基がメチル、フルオロまたはクロロに限定されており、本発明化合物のR1に相当する置換基がない点で本発明化合物とは構造を異にする。【００２１】
【化９】
2006070878.tif 000010
（Ｑ1は5位がメチル、フルオロ若しくはクロロで置換されていてもよい2-ピリジニル、6位がメチル、フルオロ若しくはクロロで置換されていてもよい3-ピリジニル、または6位がメチル、フルオロ若しくはクロロで置換されていてもよいピリダジニルを示す。他の式中の記号については、特許文献９の公報参照。）【００２２】
更に特許文献１０では、下記一般式で示される広範な化合物が活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用を有することが記載されている。しかしながら、活性化血液凝固第ＶＩＩ因子阻害作用を有するとの記載はない。【００２３】
【化１０】
2006070878.tif 000011
（R４は水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-OR5、-C(O)OR5、−N(R5)R6、-C(O)N(R5)R6または-R8−N(R5)R6を、R8は直鎖または分枝のアルキレン、アルキリデンまたはアルキリジン鎖を示す。他の式中の記号については、特許文献１０の公報参照。）【００２４】
【非特許文献１】「総合臨床」、1989年、第41巻、p.2141-2145
【非特許文献２】「ザ・ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（The New England Journal of Medicine)」、（米国）、1991年、第324巻、第26号、p.1865-1875
【非特許文献３】「ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・ファーマコロジー（The Journal of Clinical Pharmacology）」、(米国)、1992年、第32巻、p.196-209
【非特許文献４】松尾  理編、「t-PAとpro-UK」、学際企画、1986年、血液凝固、p.5-40
【非特許文献５】「ビオメディカ・ビオヒミカ・アクタ（Biomedica Biochimica Acta）」(独国)、1985年、第44巻、p.1201-1210
【非特許文献６】「スロンボシス・アンド・ヘモスタシス（Thrombosis and Haemostasis）」、(独国)、1997年、第78巻、第1号、p.759-764
【特許文献１】国際公開第９９/４１２３１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２/３４７１１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０２/３７９３７号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０２/４２２７３号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０１/８７８５４号パンフレット
【特許文献６】国際公開第００/３５８５８号パンフレット
【特許文献７】欧州特許出願公開第１１６２１９４号明細書
【特許文献８】欧州特許公開第０５２８３６９号明細書
【特許文献９】国際公開第００/３９１１８号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第９９/３２４７７号パンフレット
【発明の開示】
【００２５】
上述の通り、活性化血液凝固第ＶＩＩ因子選択的阻害剤は、抗凝固療法において、トロンビン阻害剤よりも効率的で且つ、選択的な凝固系の阻害を期待できる。また、活性化血液凝固第ＶＩＩ因子選択的阻害剤は、より副作用の少ない薬剤として期待される。従って、上記の特許文献に記載された化合物とは化学構造が異なり、更に優れた効果を有する、活性化血液凝固第ＶＩＩ因子選択的阻害剤の創製が切望されている。
【００２６】
本発明者等は、下記一般式（Ｉ）で示される誘導体又はその塩が、優れた活性化血液凝固第ＶＩＩ因子選択的阻害作用を有することを見出し本発明を完成した。
すなわち本発明は、式（Ｉ）で示されるカルボン酸誘導体またはその製薬学的に許容される塩に関する。
【化１１】
2006070878.tif 000012
[式中の記号は、以下の意味を示す。
A環：アリール環またはヘテロアリール環。
B環：ベンゼン環、ナフタレン環または単環乃至２環式ヘテロアリール環。
C環：シクロアルキル環、アリール環またはヘテロ環。
m、n及びp：それぞれ独立して0乃至3の整数。ただしm、nまたはpが2以上の場合、それぞれR2、R3またはR4は同一または互いに異なっていてもよい。
R1：-NH2、-CH2NH2、-C(=O)NH2、-C(=NH)NH2、-C(=NOH)NH2、-C(=NH)NH-CO2-(置換されていてもよい低級アルキル)、または5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル。
R2及びR3：それぞれ独立して、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲン、オキソ、-CN、-NO2、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、-NR0R00、-SR0、-S(=O)R0、-S(=O)2R0、-S(=O)2NR0R00、-NR0S(=O)2R00、-C(=O)R0、-CO2R0、-C(=O)NR0R00、-NR0C(=O)R00、-NR0C(=O)-ハロゲノ低級アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ環基。ただし、R2及びR3における低級アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ環基は置換されていてもよい。
あるいは、それぞれ２つのR2またはR3が一体となって-O-低級アルキレン-O-を形成していてもよい。
R0及びR00：それぞれ独立して、-Hまたは低級アルキル。
R4：それぞれ独立して、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環基、ハロゲン、オキソ、-CN、-NO2、-OR6、-NR6R6a、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)2R6、-S(=O)2NR6R6a、-NR6S(=O)2R6a、-NR6S(=O)2-NR6aR6b、-NR6S(=O)2-NR6aC(=O)OR6b、-C(=O)R6、-CO2R6、-C(=O)NR6R6a、-C(=O)N(R6)-低級アルキレン-NR6aR6b、-NH-C(=N-CN)NH2、-C(=O)-N=C(NH2)2、-C(=O)-N=C(R6)-NH2、-C(=O)NR6-S(=O)2-NR6aR6b、-C(=O)NR6-S(=O)2R6a、-OC(=O)R6、-OC(=O)OR6、-OC(=O)NR6R6a、-NR6C(=O)R6a、-NR6C(=O)OR6aまたは-NR6C(=O)NR6aR6b。ただし、R4における低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロ環基はそれぞれ置換されていてもよい。
R6、R6a及びR6b：それぞれ独立して、-H、またはそれぞれ置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、アリール若しくはヘテロ環基。
R5：-OR0、-NR0R00または-N(R0)-低級アルキレン-OR00。
J：*-NR0C(=O)-、*-C(=O)NR0-、-NR0C(=O)NR0-、*-NR0-低級アルキレン-、または*-低級アルキレン-NR0C(=O)-。ただし、*はA環への結合を示す。
L：*-NR0-低級アルキレン-、*-NR0-低級アルケニレン-、-低級アルキレン-または-低級アルケニレン-。ただし、*はB環への結合を示す。
X：単結合、-O-、-NR7-、-S-、-C(=O)-、-S(=O)-、-S(=O)2-、*-低級アルキレン-O-または*-低級アルキレン-NR7-。ただし、*はC環への結合を示す。
R7：-R0、-C(=O)-低級アルキルまたは-C(=O)-ハロゲノ低級アルキル。
Y：単結合、それぞれ置換されていてもよい低級アルキレン若しくは低級アルケニレン。
ただし、C環がヘテロ環である場合、ピロリジンを除く。以下同様。]
【００２７】
また、本発明は、前記式（Ｉ）で示されるカルボン酸誘導体またはその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物、殊に、活性化血液凝固第ＶＩＩ因子阻害、血液凝固抑制剤、又は血栓若しくは塞栓によって引き起こされる疾病、殊に、虚血性心疾患、血管形成術後の再狭窄、脳血栓症、一過性脳虚血発作、末梢動脈閉塞症、間歇性跛行、深部静脈血栓症、肺塞栓症、播種性血管内凝固症候群（DIC）、心臓弁置換術後の血栓形成、血液体外循環時における灌流血液の凝固若しくは炎症、動脈硬化症、癌の予防または治療薬である医薬組成物にも関する。
即ち、（１）一般式（I）記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物；
（２）活性化血液凝固第VII因子阻害剤である（１）記載の医薬組成物；
（３）血液凝固抑制剤である（１）記載の医薬組成物；
（４）血栓若しくは塞栓によって引き起こされる疾病の予防または治療薬である（１）記載の医薬組成物；
（５）虚血性心疾患、血管形成術後の再狭窄、脳血栓症、一過性脳虚血発作、末梢動脈閉塞症、間歇性跛行、深部静脈血栓症、肺塞栓症、播種性血管内凝固症候群（DIC）、心臓弁置換術後の血栓形成、血液体外循環時における灌流血液の凝固若しくは炎症、動脈硬化症、癌の予防または治療薬である（１）記載の医薬組成物；
（６）活性化血液凝固第VII因子阻害剤、血液凝固抑制剤の製造のための、請求の範囲（１）記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用；
（７）血栓若しくは塞栓によって引き起こされる疾病の予防または治療薬の製造のための、請求の範囲（１）記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用；
（８）虚血性心疾患、血管形成術後の再狭窄、脳血栓症、一過性脳虚血発作、末梢動脈閉塞症、間歇性跛行、深部静脈血栓症、肺塞栓症、播種性血管内凝固症候群（DIC）、心臓弁置換術後の血栓形成、血液体外循環時における灌流血液の凝固若しくは炎症、動脈硬化症、癌の予防または治療薬の製造のための、請求の範囲（１）記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用；
（９）一般式（I）記載の化合物またはその塩の治療有効量を患者に投与することを含む、血栓若しくは塞栓によって引き起こされる疾病の予防または治療方法；
（１０）一般式（I）記載の化合物またはその塩の治療有効量を患者に投与することを含む、虚血性心疾患、血管形成術後の再狭窄、脳血栓症、一過性脳虚血発作、末梢動脈閉塞症、間歇性跛行、深部静脈血栓症、肺塞栓症、播種性血管内凝固症候群（DIC）、心臓弁置換術後の血栓形成、血液体外循環時における灌流血液の凝固若しくは炎症、動脈硬化症、癌の予防または治療方法
に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
本発明をさらに詳細に説明すると以下の通りである。
本明細書中、「低級」なる語は、特に断らない限り炭素数1乃至6個（以下、C1-6と表記することがある）の炭化水素鎖を意味する。「アルキル」、「アルケニル」、「アルキレン」、「アルケニレン」はそれぞれ直鎖または分枝状であってもよい。
従って、「低級アルキル」とは、C1-6のアルキルを意味する。具体的には、メチル、エチル、ノルマルプロピル、イソプロピル、ノルマルブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ノルマルペンチル、ノルマルヘキシル等が挙げられる。好ましくはC1-4アルキルのメチル、エチル、ノルマルプロピル、イソプロピル、ノルマルブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルであり、より好ましくはメチル、エチル、ノルマルプロピル、イソプロピルである。【００２９】
「低級アルケニル」とは、任意の位置に１個以上の二重結合を有するC2-6のアルケニルを意味する。具体的には、ビニル、1-プロペン-1-イル、アリル、イソプロペニル、3−ブテン-1-イル、1,3−ブタジエニル等が挙げられる。好ましくはC2-3アルケニルのビニル、1-プロペン-1-イル、アリル、イソプロペニルであり、より好ましくはビニル、アリルである。【００３０】
「低級アルキレン」とは、前記「低級アルキル」の任意の位置の水素を１個除去してなる２価基を意味する。具体的には-(CH2)1-6-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-等が挙げられる。好ましくはC1-3のアルキレンの-(CH2)1-3-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH(CH3)-であり、より好ましくは-(CH2)1-3-である。【００３１】
「低級アルケニレン」とは、前記「低級アルケニル」の任意の位置の水素を１個除去してなる２価基を意味する。具体的には、-CH=CH-、-CH=C(CH3)-、-C(CH3)=C(CH3)-、-CH=CH-CH2-、-CH=CH-CH=CH-等が挙げられる。好ましくはC2-3アルケニレンであり、より好ましくはビニレンである。【００３２】
「シクロアルキル」とは、C3-10の非芳香族の炭化水素環を意味し、架橋環やスピロ環を形成していてもよく、また部分的に不飽和結合を有していてもよい。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロヘキセニル、シクロオクタンジエニル、アダマンチル及びノルボルニル等が挙げられる。好ましくはC3-６のシクロアルキルであり、より好ましくはシクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシルである。【００３３】
「ハロゲン」とは、ハロゲン原子を意味する。具体的にはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードが挙げられる。好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモであり、より好ましくはフルオロ、クロロである。【００３４】
「ハロゲノ低級アルキル」とは、前記「低級アルキル」の１個以上の任意の水素原子が、同一または互いに異なって前記「ハロゲン」で置換された基を意味する。具体的には、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル等が挙げられる。好ましくは、トリフルオロメチルである。【００３５】
「アリール」とは、単環乃至3環式のC6-14の芳香族の炭化水素環を意味し、具体的には例えば、フェニル、ナフチル等が挙げられ、好ましくはフェニルである。また、C5-8のシクロアルキル環が縮環していてもよく、例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルを形成していてもよい。【００３６】
「単環式ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される1種以上のヘテロ原子を1乃至4個有する5乃至6員の単環式芳香族ヘテロ環を意味する。環原子であるSまたはNが酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。具体的には、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル等が挙げられる。好ましくは、ピリジル、ピラジニルであり、より好ましくはピリジルである。【００３７】
「ヘテロアリール」とは、前記「単環式へテロアリール」、該単環式ヘテロアリール同士または該単環式ヘテロアリールがベンゼン環と縮環した「２環式ヘテロアリール」、及び、該２環式ヘテロアリールが該単環式ヘテロアリールまたはベンゼン環と縮環した３環式ヘテロアリールを意味する。環原子であるSまたはNが酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。「２環式ヘテロアリール」として具体的には、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル等が挙げられる。好ましくはインドリル、ベンゾイミダゾリルである。また、３環式ヘテロアリールとして具体的にはカルバゾリル、フルオレニルが挙げられる。ヘテロアリールとして具体的には前記「単環式ヘテロアリール」、「２環式ヘテロアリール」及び「３環式ヘテロアリール」で記載の基が挙げられる。好ましくは、ピリジル、ピラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリルであり、より好ましくはピリジルである。【００３８】
「ヘテロ環」とは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される1種以上のヘテロ原子を1乃至4個有する3乃至8員の単環式ヘテロ環、該単環式へテロ環同士並びに該単環式ヘテロ環がベンゼン環またはシクロアルキル環と縮環した２環式ヘテロ環、及び、該２環式ヘテロ環が該単環式ヘテロ環、ベンゼン環またはシクロアルキル環と縮環した３環式ヘテロ環を意味し、飽和、一部不飽和、及び、芳香族のヘテロ環が含まれる。また環原子であるＮまたはＳが酸化され、オキシドやジオキシドを形成していてもよく、架橋環やスピロ環を形成していてもよい。具体的には、前記「単環式ヘテロアリール」または「ヘテロアリール」で記載の基、ジヒドロピリジル、ジヒドロピロリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリミジニル、クロマニル、ジオキソラニル、ホモモルホリニル、ジヒドロインドリル等が挙げられる。好ましくは、ピリジル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、インドリル、ジヒドロインドリルであり、より好ましくは、ピリジル、ピペリジル、モルホリニルである。【００３９】
「置換されていてもよい」とは、「置換されていない」あるいは「同一または異なる1乃至5個の置換基で置換された」ことを意味する。【００４０】
本明細書において、「置換されていてもよい」の語の許容される置換基としては、それぞれの基の置換基として、当該技術分野で通常用いられる置換基であればいずれでもよい。
R1における「-C(=NH)NH-CO2-(置換されていてもよい低級アルキル)」で許容される低級アルキル上の置換基として好ましくは、-OC(=O)-低級アルキルが挙げられる。
R2及びR3における置換されていてもよい「低級アルキル」で許容される置換基として好ましくは、下記P1群より選択される基が挙げられる。
P1群：ハロゲン、-OR0、-NR0R00、-CO2R0及び-C(=O)NR0R00。
R2及びR3におけるそれぞれ置換されていてもよい「シクロアルキル」、「アリール」及び「ヘテロ環基」で許容される置換基として好ましくは、下記Q1群より選択される基が挙げられる。
Q1群：低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲン、オキソ、-OR0及び-O-ハロゲノ低級アルキル。
R4、R6、R6a及びR6bにおける置換されていてもよい「低級アルキル」及び「低級アルケニル」で許容される置換基として好ましくは、下記P2群より選択される基が挙げられる。
P2群：ハロゲン、-CN、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、-OC(=O)R0、-OC(=O)NR0R00、-オキソ、-SR0、-S(=O)R0、-S(=O)2R0、-S(=O)2NR0R00、-NR0S(=O)2R00、-NHS(=O)2NR0R00、-N（低級アルキル）-S(=O)2NR0R00、-NR0R00、-NH-低級アルキレン-NR0R00、-N（低級アルキル）-低級アルキレン-NR0R00、-C(=O)R0、-CO2R0、-C(=O)NR0R00、-C(=O)N(R0)-へテロ環基、-C(=O)N(R0)-低級アルキレン-OR0、-C(=O)NH-低級アルキレン-NR0R00、-C(=O)N(低級アルキル)-低級アルキレン-NR0R00、-C(=O)N(R0)-低級アルキレン-シクロアルキル、-C(=O)-ヘテロ環基、-N(R0)C(=O)R00、シクロアルキル、アリール及びヘテロ環基。ただし、P2群におけるシクロアルキル、アリール及びヘテロ環基は、Q2群から選択される基で置換されていてもよい。
Q2群：低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲン、オキソ、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、-NR0R00、-C(=O)R0、-CO2R0、-NR0S(=O)2R00、-C(=O)NR0R00、-NR0C(=O)R00、低級アルキレン-NR0R00、低級アルキレン-CO2R0及び-低級アルキレン-C(=O)NR0R00。
R4、R6、R6a及びR6bにおけるそれぞれ置換されていてもよい「シクロアルキル」、「アリール」及び「ヘテロ環基」で許容される置換基として好ましくは、上記Q2群より選択される基が挙げられる。
Yにおける置換されていてもよい「低級アルキレン」、「低級アルケニレン」、で許容される置換基として好ましくは、ハロゲン及び-OR0より選択される基が挙げられる。【００４１】
一般式（I）に示される本発明化合物における好ましい態様を以下に示す。
Ａ環として好ましくはベンゼン環、ピリジン環またはベンゾイミダゾール環であり、より好ましくはベンゼン環またはピリジン環であり、さらにより好ましくはベンゼン環である。
Ｂ環として好ましくは、単環6員芳香環であり、より好ましくは、ベンゼン環またはピリジン環である。
Ｃ環として好ましくはベンゼン環、ピペリジン環、ピペラジン環またはモルホリン環であり、より好ましくはベンゼン環またはピペリジン環である。
R1として好ましくは、-CH2NH2、-C(=O)NH2、-C(=NH)NH2、-C(=NOH)NH2または-C(=NH)NH-CO2-低級アルキルであり、より好ましくは-C(=NH)NH2、-C(=NOH)NH2または-C(=NH)NH-CO2-低級アルキルである。
R2として好ましくはハロゲンである。
R3として好ましくは、低級アルキル、-O-低級アルキルまたはハロゲンであり、より好ましくはメチル、-O-メチル、クロロまたはフルオロである。
R4として好ましくは、ヘテロ環基、-O-低級アルキル、−低級アルキレン-OH、-O-シクロアルキルまたは-O-低級アルキレン-（低級アルキルで置換されていてもよいへテロ環）であり、より好ましくは-O-低級アルキル、−低級アルキレン-OH、または-O-低級アルキレン-（低級アルキルで置換されていてもよいへテロ環）であり、さらにより好ましくは-O-エチル、-O-イソプロピルまたは−低級アルキレン-OHである。
R5として好ましくは、-OHまたは-O-低級アルキルであり、より好ましくは-OHまたは-O-エチルである。
Jとして好ましくは、*-NHC(=O)-(ただし*はＡ環への結合を表す)である。
Lとして好ましくは、*-NHCH2-(ただし*はＢ環への結合を表す)である。
Ｘとして好ましくは、単結合または-O-であり、より好ましくは-O-である。
Yとして好ましくは、低級アルキレンであり、より好ましくはメチレンまたはエチレンである。
また、一般式（I）に示される本発明化合物における別の好ましい化合物を以下に示す。
（１）Jが*-NHC(=O)-または*-NH-低級アルキレン-（ただし、*はA環への結合を表す）であり、Lが*-NH-低級アルキレン-（ただし、*はB環への結合を表す）である一般式（Ｉ）記載の化合物。【００４２】
（２）下記一般式（Ｉ−１）で示される（１）記載の化合物。
【化１２】
2006070878.tif 000013
[Ba環：ベンゼン環または5乃至6員単環式ヘテロアリール環。ただし、Ba環に隣接する窒素原子及びJ1は、Ba環を構成する隣接する２つの炭素原子にそれぞれ結合する。
J1：-C(=O)-または-CH2-。以下同様。]
（３）下記一般式（Ｉ−２）で示される（２）記載の化合物。
【化１３】
2006070878.tif 000014
[B1、B2、B3、B4：それぞれ独立して、CH、CR3、NまたはN(O)。ただし、B1、B2、B3、B4のうち、CR3は3個以下であり、また、それぞれのCR3は同一または互いに異なっていてもよい。以下同様。]
（４）J1が-C(=O)-である（３）記載の化合物。
（５）R1が-C(=NH)NH2、-C(=NOH)NH2、-C(=NH)NH-CO2-(置換されていてもよい低級アルキル)である（４）記載の化合物。
（６）Yがハロゲンまたは-OR0で置換されていてもよい低級アルキレンである（５）記載の化合物。
（７）Xが単結合または-O-である（６）記載の化合物。
（８）A環がベンゼン環またはピリジン環である（６）記載の化合物。
（９）B環がベンゼン環またはピリジン環である（６）記載の化合物。
（１０）C環がベンゼン環、ピペリジン環、ピペラジン環またはモルホリン環である（６）記載の化合物。
（１１）{2-[({2-[({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-クロロフェニル}アミノ)メチル]-4-[(アミノスルホニル)アミノ]-6-イソプロポキシフェノキシ}アセチック アシッド、
エチル{2-[({2-[({4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-クロロフェニル}アミノ)メチル]-4-[(アミノスルホニル)アミノ]-6-イソプロポキシフェノキシ}アセタート、
[2-[({2-[({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-フルオロフェニル}アミノ)メチル]-4-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロポキシフェノキシ]アセチック アシッド、
{2-[({2-[({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-メトキシフェニル}アミノ)メチル]-4-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロポキシフェノキシ}アセチック アシッド、
[2-[({2-[({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-メチルフェニル}アミノ)メチル]-4-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロポキシフェノキシ]アセチック アシッド、
エチル [2-{[(2-{[(4-{[(エトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル}フェニル)アミノ]カルボニル}-4-フルオロフェニル)アミノ]メチル}-4-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロポキシフェノキシ]アセタート、
エチル [2-{[(2-{[(4-{[(エトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル}フェニル)アミノ]カルボニル}-4-メトキシフェニル)アミノ]メチル}-4-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロポキシフェノキシ]アセタート、
エチル [2-{[(2-{[(4-{[(エトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル}フェニル)アミノ]カルボニル}-4-メチルフェニル)アミノ]メチル}-4-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロポキシフェノキシ]アセタート、
[2-[({2-[({6-[アミノ(イミノ)メチル]ピリジン-3-イル}アミノ)カルボニル]-4-メチルフェニル}アミノ)メチル]-4-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロポキシフェノキシ]アセチック アシッド、及び
エチル [2-{[(2-{[(6-{[(エトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル}ピリジン-3-イル)アミノ]カルボニル}-4-メチルフェニル)アミノ]メチル}-4-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロポキシフェノキシ]アセタート
からなる群から選択される（１）記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
また、一般式（I）に示される本発明化合物におけるさらに別の好ましい化合物を以下に示す。
(１２)下記式（Ｉ−3）で示される式（Ｉ）記載の化合物。【００４３】
【化１４】
2006070878.tif 000015
[B5、B6、B7及びB8：それぞれ独立して、CH、CR3aまたはN。ただし、B5、B6、B7及びB8のうち、CR3aは3個以下であり、また、それぞれのCR3aは同一または互いに異なっていてもよい。
R1a：-NH2、-CH2NH2、-C(=O)NH2、-C(=NH)NH2、-C(=NOH)NH2または-C(=NH)NH-CO2-低級アルキル。
R2a及びR3a：それぞれ独立して、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲン、オキソ、-CN、-NO2、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、-NR0R00、-SR0、-S(=O)R0、-S(=O)2R0、-S(=O)2NR0R00、-NR0S(=O)2R00、-C(=O)R0、-CO2R0、-C(=O)NR0R00、-NR0C(=O)R00、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ環基。ただし、R2a及びR3aにおけるシクロアルキル、アリール及びヘテロ環基は、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲン、オキソ、-OR0または-O-ハロゲノ低級アルキルで置換されていてもよい。
あるいは、それぞれ２つのR2aまたはR3aが一体となって-O-低級アルキレン-O-を形成していてもよい。
R4a：それぞれ独立して、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環基、ハロゲン、オキソ、-CN、-NO2、-OR6c、-NR6cR6d、-SR6c、-S(=O)R6c、-S(=O)2R6c、-S(=O)2NR6cR6d、-NR6cS(=O)2R6d、-C(=O)R6c、-CO2R6c、-C(=O)NR6cR6d、-OC(=O)R6c、-OC(=O)OR6c、-OC(=O)NR6cR6d、-NR6cC(=O)R6d、-NR6cC(=O)OR6dまたは-NR6cC(=O)NR6dR6e。
ただし、R4aにおける低級アルキルはPa群から選択される基で置換されていてもよく、シクロアルキル、アリール及びヘテロ環基はそれぞれQa群から選択される基で置換されていてもよい。
R6c、R6d及びR6e：それぞれ独立して、-H、低級アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ環基。ただし、R6c、R6d及びR6eにおける低級アルキルはPa群から選択される基で置換されていてもよく、シクロアルキル、アリール及びヘテロ環基はそれぞれQa群から選択される基で置換されていてもよい。
Pa群：ハロゲン、-CN、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、オキソ、-SR0、-S(=O)R0、-S(=O)2R0、-S(=O)2NR0R00、-NR0S(=O)2R00、-NR0R00、-CO2R0、-C(=O)NR0R00、-N(R0)C(=O)R00、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ環。ただし、Pa群におけるシクロアルキル、アリール及びヘテロ環基は、Qa群から選択される基で置換されていてもよい。
Qa群：低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲン、オキソ、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、-NR0R00、-CO2R0、-NR0S(=O)2R00、-C(=O)NR0R00、-NR0C(=O)R00、低級アルキレン-NR0R00、低級アルキレン-CO2R0、-低級アルキレン-C(=O)NR0R00。
R5a：-OHまたは-O-低級アルキル。
Ya：ハロゲンまたは-OR0で置換されていてもよい低級アルキレン。]【００４４】
また、本発明の化合物には、幾何異性体、互変異性体、光学異性体などの各種の立体異性体が存在することがある。本発明はそれらの混合物や単離されたものが含まれる。
本発明化合物は、酸付加塩を形成する場合がある。また、塩基との塩を形成する場合もある。かかる塩としては、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マイレン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなど無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミンなどの有機塩基、リジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
更に本発明には、本発明化合物の水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形等も含まれる。なお、当然のことながら、本発明は後記の実施例に記載された化合物に限定されるものではなく、一般式（Ｉ）で示されるカルボン酸誘導体又はその製薬学的に許容される塩の全てを包含するものである。
また、本発明化合物には、生体内において代謝されて前記一般式（Ｉ）を有する化合物またはその塩に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて含まれる。本発明化合物のプロドラッグを形成する基としては、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．５：２１５７−２１６１（１９８５）に記載されている基や、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３〜１９８頁に記載されている基が挙げられる。特に本発明化合物のプロドラッグとしては、水酸基及びエステル基を有するプロドラッグが生体内で代謝を受け、一般式（Ｉ）で示されるカルボン酸誘導体となるプロドラッグが考えられるが、そのようなプロドラッグも本発明に含まれるものである。【００４５】
（製造法）
本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。以下に代表的な製造法を例示する。なお、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基、即ち、容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかるのち、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては例えば水酸基やカルボキシル基、アミノ基等を挙げることができ、それらの保護基としては例えばグリーン（Greene）及びウッツ（Wuts）著、「Protective Groups in Organic Synthesis（third edition）」に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。【００４６】
（製造法）
以下に本発明化合物の代表的な製造法を説明する。【００４７】
【化１５】
2006070878.tif 000016
（式中、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＸ1は、必要に応じ当業者が通常採用し得る工程を経てそれぞれＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＸへ変換可能な置換基を意味する。式中、Ｊ2及びＪ3は必要に応じ当業者が通常採用し得る工程を経て結合Ｊへと変換可能な置換基を意味し、具体的には、メチル基、ヒドロキシメチル基、ハロゲノメチル基、ホルミル基、アルコキシメチル基、アセトキシメチル基、アミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基等が挙げられる。式中、Ｌ1及びＬ2は必要に応じ当業者が通常採用し得る工程を経て結合Ｌへと変換可能な置換基を意味し、具体的には、メチル基、ヒドロキシメチル基、ハロゲノメチル基、ホルミル基、アルコキシメチル基、アセトキシメチル基、アミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基等が挙げられる。なお、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＸ1は、各々Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＸと同一であっても良い。以下同様。）【００４８】
工程Ａ
化合物（II）と化合物（III）の組み合わせからなる二つの化合物から、化合物（IV）を合成する工程である。本工程は、当業者が通常採用し得る工程、例えば、ハロゲン化反応、酸化反応、還元反応、加水分解反応、加水素分解反応、アミド化反応、アルキル化反応、還元的アルキル化反応等を任意に組み合わせることにより、実施することができる。本工程は一段階の反応とは限らず、多段階の反応により構成される場合もある。【００４９】
Ａ-１ハロゲン化
ハロゲン化反応は当業者が通常用いうるハロゲン化反応を用いることができる。例えば日本化学会編「実験化学講座(第４版)」19巻（1992年）(丸善)等に記載の方法が適用できる。例えば、２，２’−アゾビスイソブチロニトリルあるいは過酸化ベンゾイル存在下、ハロゲン化剤としてＮ−ブロモスクシンイミド等を用いることができる。反応はベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸エチル等のエステル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、1,4-ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール等のアルコール類、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N-ジメチルアセトアミド（DMA）、N-メチルピロリドン（NMP）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、アセトニトリル、ピリジン、水等の反応に不活性な溶媒中、冷却下乃至加熱還流下に行うことができる。【００５０】
Ａ-２：酸化
アルコール、アルデヒド等の酸化反応は当業者が通常用いうる酸化反応を用いることができる。例えば日本化学会編「実験化学講座(第４版)」23巻（1992年）(丸善)等に記載の方法が適用できる。【００５１】
Ａ−３：還元
エステル、アミド、ニトリル等の還元反応は当業者が通常用いうる還元反応を採用することができる。例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて、前述の芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、DMF、DMA、NMP、DMSO、アセトニトリル、アルコール類等の溶媒中、室温乃至加熱還流下に行うことができる。【００５２】
Ａ-４：加水分解
エステル、アミド、ニトリル等の加水分解反応は当業者が通常用いうる加水分解反応を用いることができる。例えば、前述の芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、DMF、DMA、NMP、DMSO、ピリジン等の反応に不活性な溶媒中、硫酸、塩酸、臭化水素酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸等の有機酸等の酸存在下；又は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム若しくはアンモニア等の塩基存在下、冷却下乃至加熱還流下に行うことができる。【００５３】
Ａ-５：加水素分解
脱ベンジル等の加水素分解反応は当業者が通常用いうる加水素分解反応を用いることができる。例えば、触媒として、パラジウム−炭素、ラネーニッケル、白金等を用い、常圧乃至加圧の水素雰囲気下、前述の芳香族炭化水素類、エステル類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、DMF、DMA、NMP、酢酸エチル、アセトニトリル、酢酸等反応に不活性な溶媒中、室温乃至加熱還流下に行うことができる。また、化合物によっては酸（好ましくは、塩酸、酢酸等）の存在下に反応させることが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。【００５４】
Ａ-６：アミド化
アミド化反応は当業者が通常用いうるアミド化を採用することができる。特に、酸クロリドを用いる方法、カルボニルジイミダゾール（CDI）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド一塩酸塩（WSC・HCl）、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスフォリルアジド、ジエチルホスフォリルシアニド等の縮合剤を使用する方法、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸エチル等を用いて混合酸無水物を経由する方法が好適である。反応は前述のハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、DMF、DMA、NMP、DMSO等の反応に不活性な溶媒中、冷却下乃至加熱還流下に行われる。反応の種類によっては、塩基（好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン等）の存在下に反応させることが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。【００５５】
Ａ-７：アルキル化
水酸基、アミノ基等のアルキル化は当業者が通常用いうるアルキル化を採用することができる。例えば、無溶媒下、若しくは前述の芳香族炭化水素類、エステル類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、DMF、DMA、NMP、DMSO、アセトニトリル等の反応に不活性な溶媒、あるいはアルコール類等の溶媒中、室温乃至加熱還流下に行うことができる。化合物によっては、有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン等が好適に用いられる）、又は金属塩塩基（炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、tert-ブトキシカリウム等が好適に用いられる）の存在下に行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。【００５６】
Ａ-８：還元的アルキル化
還元的アルキル化は当業者が通常用いうる還元的アルキル化を採用することができる。例えば日本化学会編「実験化学講座(第４版)」20巻（1992年）(丸善)等に記載の方法が挙げられる。通常、前述のハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エステル類、エーテル類、アルコール類、酢酸等の反応に不活性な溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用い冷却下、室温下乃至加熱還流下に行うのが好適である。化合物によっては硫酸、塩酸、臭化水素酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸等の有機酸等の酸存在下反応を行うことが有利な場合がある。また、還元的アルキル化は、例えば触媒として、パラジウム−炭素、ラネーニッケル、白金等を用い、常圧乃至加圧の水素雰囲気下、前述の芳香族炭化水素類、エステル類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、DMF、DMA、NMP、アセトニトリル、酢酸等反応に不活性な溶媒中、室温乃至加熱還流下に行うことができる。化合物によっては酸（好ましくは、塩酸、酢酸等）の存在下に反応させることが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。【００５７】
工程Ｂ
化合物（IV）と化合物（V）の組み合わせからなる二つの化合物から、化合物（VI）を合成する工程である。本工程は、当業者が通常採用し得る工程、例えば、ハロゲン化反応、酸化反応、還元反応、加水分解反応、加水素分解反応、アミド化反応、アルキル化反応、還元的アルキル化反応等を任意に組み合わせることにより、実施することができる。本工程は一段階の反応とは限らず、多段階の反応により構成される場合もある。
ハロゲン化、酸化、還元、加水分解、加水素分解、アミド化、アルキル化、還元的アルキル化はそれぞれ工程ＡのＡ−１〜８に準じて行うことができる。【００５８】
工程Ｃ
化合物（VI）においてＲ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12或いはＸ1がそれぞれＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＸと異なる場合に、必要に応じてＲ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12或いはＸ1をそれぞれＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＸへと変換し、本発明化合物（Ｉ）を合成する工程である。  本工程は、当業者が通常採用し得る工程、例えば、ハロゲン化反応、酸化反応、還元反応、加水分解反応、加水素分解反応、アミド化反応、アルキル化反応、還元的アルキル化反応等を任意に組み合わせることにより実施することができる。本工程は一段階の反応とは限らず、多段階の反応により構成される場合もある。
ハロゲン化、酸化、還元、加水分解、加水素分解、アミド化、アルキル化、還元的アルキル化はそれぞれ工程ＡのＡ−１〜８に準じて行うことができる。【００５９】
また本発明化合物は、以下の代表的な製造法にて製造することもできる。【００６０】
【化１６】
2006070878.tif 000017
【００６１】
工程Ｄ
化合物（III）と化合物（V）の組み合わせからなる二つの化合物から、化合物（VII）を合成する工程である。本工程は、当業者が通常採用し得る工程、例えば、ハロゲン化反応、酸化反応、還元反応、加水分解反応、加水素分解反応、アミド化反応、アルキル化反応、還元的アルキル化反応等を任意に組み合わせることにより、実施することができる。本工程は一段階の反応とは限らず、多段階の反応により構成される場合もある。
ハロゲン化、酸化、還元、加水分解、加水素分解、アミド化、アルキル化、還元的アルキル化はそれぞれ工程ＡのＡ−１〜８に準じて行うことができる。【００６２】
工程Ｅ
化合物（VII）と化合物（II）の組み合わせからなる二つの化合物から、化合物（VIII）を合成する工程である。本工程は、当業者が通常採用し得る工程、例えば、ハロゲン化反応、酸化反応、還元反応、加水分解反応、加水素分解反応、アミド化反応、アルキル化反応、還元的アルキル化反応等を任意に組み合わせることにより、実施することができる。本工程は一段階の反応とは限らず、多段階の反応により構成される場合もある。
ハロゲン化、酸化、還元、加水分解、加水素分解、アミド化、アルキル化、還元的アルキル化はそれぞれ工程ＡのＡ−１〜８に準じて行うことができる。【００６３】
工程Ｆ
化合物（VIII）においてＲ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12或いはＸ1が各々Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＸと異なる場合に、必要に応じてＲ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12或いはＸ1を各々Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＸへと変換し、本発明化合物（Ｉ）を合成する工程である。
本工程は、当業者が通常採用し得る工程、例えば、ハロゲン化反応、酸化反応、還元反応、加水分解反応、加水素分解反応、アミド化反応、アルキル化反応、還元的アルキル化反応等を任意に組み合わせることにより実施することができる。本工程は一段階の反応とは限らず、多段階の反応により構成される場合もある。
ハロゲン化、酸化、還元、加水分解、加水素分解、アミド化、アルキル化、還元的アルキル化はそれぞれ工程ＡのＡ−１〜８に準じて行うことができる。【００６４】
また本発明化合物（Ｉ）を製造するにあたり、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12或いはＸ1がそれぞれＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＸと異なる場合に、必要に応じてＲ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12或いはＸ1をそれぞれＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＸへと変換する工程Ｃ或いは工程Ｆは、工程Ａ，Ｂ、Ｄ或いはＥの工程において実施しても良い。【００６５】
本発明化合物の製造に使用する原料は、例えば、後述の参考例に記載の方法、公知の方法若しくは当業者にとって自明の方法、またはそれらの変法を用いることにより製造することができる。【００６６】
この様にして製造された本発明化合物は、公知の方法、例えば、抽出、沈澱、分画クロマトグラフィー、分別結晶化、再結晶等により単離、精製することができる。また、本発明化合物の塩は、通常の造塩反応により所望の塩に導くことができる。
また、本発明化合物が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。これらの光学異性体は適切な塩と再結晶する分別結晶化やカラムクロマトグラフィー等の常法により分割することができる。また、適当な光学活性な原料を用いることにより製造することができる。【００６７】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物やその製薬学的に許容される塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、通常用いられている製剤用の担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤、注射剤、坐剤、軟膏、貼付剤等に調製され、経口的又は非経口的に投与される。
本発明化合物のヒトに対する臨床投与量は適用される患者の症状、体重、年齢や性別等を考慮して適宜決定されるが、通常成人１日当たり経口で０．１〜５００ｍｇ、非経口で０．０１〜１００ｍｇであり、これを１回あるいは数回に分けて投与する。投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量範囲より少ない量で十分な場合もある。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えば滑沢剤、崩壊剤、安定化剤、可溶化剤又は溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの糖衣、又は胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。【００６８】
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エチルアルコールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、溶解補助剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えば注射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エチルアルコールのようなアルコール類、ポリソルベート８０（局方名）等がある。このような組成物は、更に等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、可溶化剤又は溶解補助剤のような添加剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
【実施例】
【００６９】
以下、本発明化合物の製造例を挙げ、本発明化合物の製造方法を具体的に説明するが本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。なお、本発明化合物の原料化合物には新規な化合物も含まれており、これらの化合物の製造方法を参考例として説明する。
なお、参考例、実施例中の記号は以下の意味を示す（以下同様）。
Rf：参考例番号、Ex：実施例番号、No：化合物番号、Structure：構造式、DATA：物理学的データ。NMR（δ(ppm)）：1H-NMRにおけるピークのδ(ppm)、sep:septet、FP:FAB-MS（Pos）（特に断らない限り[M+H]+）、FN:FAB-MS(Neg)（[M-H]-）、EP:ESI-MS（Pos）（特に断らない限り[M+H]+）、EN:ESI-MS(Neg)（[M-H]-)、AN:API-MS(Neg)（[M-H]-)、GC:GC-MS（[M]+)。Sal:塩（特に、塩との表示が無い場合は、フリー体であることを示し、また、例えばHClと記載されている場合、その化合物が塩酸塩であることを示す。）。
Me：メチル、Et：エチル、cPr：シクロプロピル、iPr：イソプロピル、nBu：ノルマルブチル、iBu：イソブチル、tBu：tert-ブチル、cBu：シクロブチル、ｃHex：シクロヘキシル、Ac：アセチル、Ph：フェニル、Bn：ベンジル、Boc：tert-ブトキシカルボニル、TFA：トリフルオロ酢酸、Ms:メタンスルホニル、null：無置換、bond:結合。Syn：製造方法（その数字の番号を実施例番号として有する実施例化合物と同様にして、対応する原料を用いて製造したことを示す。）。RSyn：製造方法（その数字の番号を参考例番号として有する参考例化合物と同様にして、対応する原料を用いて製造したことを示す。）。置換基の前の数字は、置換位置を示し、複数個ある場合は複数個の置換を意味する。例えば4,5,6-triOMeは4,5,6位それぞれに-OMe基を有することを示す。【００７０】
参考例１
2-ピペリジン-2-イルエタノール3.9 g、ブロモ酢酸 tert-ブチル6.4 g及びアセトニトリル6.4 gの混合物に室温にて炭酸カリウム5.0 gを加え48 時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水次いで飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮し、得られた残渣をクロロホルム/メタノール (40：1) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、tert-ブチル [2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル]アセタート6.6 gを黄色油状物として得た。EP： 244【００７１】
参考例２
ピペリジン-2-イルメタノール192 mg、アクリル酸 tert-ブチル179 mg及びメタノール1.0 mLの混合物を室温にて3 時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル(3：2) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、tert-ブチル 3-[2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]プロパノアート199 mgを無色油状物として得た。NMR (CDCl3)： 1.28-1.48 (11H, m), 1.50-1.73 (4H, m), 2.14-2.23 (1H, m), 2.27-2.56 (4H, m), 2.71-2.93 (1H, br), 2.94-3.01 (1H, m), 3.08-3.17 (1H, m), 3.42 (1H, dd, J = 3.8, 11.3 Hz), 3.83 (1H, dd, J = 3.8, 11.3 Hz)【００７２】
参考例３
塩化オキサリル0.125 mLの塩化メチレン (1.3 mL) 溶液に-78 ℃にてジメチルスルホキシド0.166 mLの塩化メチレン (0.33 mL) 溶液を滴加し15 分間攪拌した。この混合物にtert-ブチル 3-[2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]プロパノアート0.12 gの塩化メチレン (0.51 mL) 溶液を-78 ℃にて滴加し15 分間攪拌した。この混合物にトリエチルアミン0.60 mLを-78℃にて滴加し、室温にて30 分間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮し、tert-ブチル 3-(2-ホルミルピペリジン-1-イル)プロパノアート0.135 gを赤色油状物として得た。【００７３】
参考例４
4-シアノ-2-メトキシフェノール7.21 gのトリフルオロ酢酸 (50 mL) 溶液に氷冷下ヘキサメチレンテトラミン13.6 gを加え、100 ℃にて2 時間攪拌した。氷冷下反応液に50%硫酸24 mLと水160 mLを順次加えた。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水で四回洗浄した。有機層を１規定水酸化ナトリウム水溶液にて中和し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下濃縮した。得られた残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル (4：1) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、5-シアノ-3-メトキシサリチルアルデヒド1.08 gを無色固体として得た。 【００７４】
参考例５
4-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)フェノール2.3 gのメタノール (40 mL) 溶液に、炭酸ナトリウム7.6 gと一塩化ヨウ素2.3 gを室温にて加え4 時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣にクロロホルムを加え、水、2 規定塩酸次いで10％チオ硫酸ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下濃縮した。得られた残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル (4：1) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、4-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)-6-ヨードフェノール3.9 gを無色油状物として得た(EP:285)。得られた油状物841 mgをN,N-ジメチルホルムアミド 6 mLに溶解し、ベンズアルデヒドジメチルアセタール496 mgとp-トルエンスルホン酸10 mgを室温にて加えた後、100 ℃にて1 時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル (4：1) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、6-クロロ-8-ヨード-2-フェニル-4H-1,3-ベンゾジオキシン578 mgを無色固体として得た。EP： 372 [M]+ 【００７５】
参考例６
6-クロロ-8-ヨード-2-フェニル-4H-1,3-ベンゾジオキシン228 mg、4-メチルピペラジン-2-オン114 mg、リン酸カリウム259 mg、ヨウ化銅38 mg、1,2-cis-シクロヘキサンジアミン228 mg及び1,4-ジオキサン1 mLの混合物を還流下24 時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をクロロホルム/メタノール (30：1) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、1-(6-クロロ-2-フェニル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-8-イル)-4-メチルピペラジン-2-オン192 mgを得た。得られた残渣をテトラヒドロフラン3 mLとメタノール1 mLに溶解し、0.5 規定塩酸3 mLを加え還流下30 分間攪拌した。反応液を飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下濃縮した。残渣をクロロホルム/メタノール (10：1) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して1-[5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-4-メチルピペラジン-2-オン63 mgを無色油状物として得た。FP： 271 【００７６】
参考例７
3-エトキシ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド2.5gの酢酸 (15 mL) 溶液に硝酸1.6mLを室温にて加え、２時間攪拌した。反応液に水を加え、生じた析出物を濾取した。濾物を水で洗浄した後、減圧下乾燥して3-エトキシ-2-ヒドロキシ-5-ニトロベンズアルデヒド2.3 gを得た。【００７７】
参考例８
フラスコに濃塩酸22.6 mL、塩化亜鉛2.7 gおよびパラホルムアルデヒド4.1 gを入れ、溶解するまで塩化水素を吹き込んだ。そこへ３−エトキシサリチルアルデヒド15 gのトルエン (68 mL) 溶液を加え、激しく撹拌しながら、室温にて塩化水素を2時間吹き込んだ。反応混合物にトルエン45 mLを加え、氷約150 gに注ぎ込んだ。室温下20分間撹拌後、不溶物をセライト濾去した。トルエンで洗浄後、濾液を分離した。有機層を水で2回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して、赤黒色固体を得た。得られた固体18.0 gの酢酸(170 mL)懸濁液に、室温にて酢酸ナトリウム29.6 gを加え、同温で1.5時間撹拌した。反応混合物に水約300mLを加え、酢酸エチル (約300mL) で抽出した。有機層を、水で2回、飽和重曹水で2回、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣を酢酸エチル/n-ヘキサン (1:3) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、3-エトキシ-5-ホルミル-4-ヒドロキシベンジル アセタート5.90 gを黄色固体として得た。【００７８】
参考例９
37% ホルムアルデヒド水溶液 12.4 mL と50% ジメチルアミン水溶液 17.5 mL をエタノール70 mL に溶解し、2-ヒドロキシ-3-イソプロポキシベンズアルデヒド20g のエタノール (30 mL) 溶液を室温にて添加し、13 時間加熱還流した。放冷後溶媒を減圧留去した。残渣をトルエンに懸濁し、減圧下濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルにて洗浄することで、5-[(ジメチルアミノ)メチル]-2-ヒドロキシ-3-イソプロポキシベンズアルデヒド23.4g を黄色固体として得た。EP： 238【００７９】
参考例１０
5-[(ジメチルアミノ)メチル]-2-ヒドロキシ-3-イソプロポキシベンズアルデヒド23.17g をメタノール175 mLとアセトン115 mLの混合溶媒に溶解し、ヨードメタン 6.4 mL を加え、室温にて22 時間攪拌した。溶媒を減圧留去した。残渣をトルエンに懸濁し、減圧下濃縮した。固体性残渣を酢酸223 mLに懸濁し、酢酸ナトリウム9.6 gを加え、16時間加熱還流した。放冷後溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で3回、及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/n-ヘキサン (1：3) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、3-ホルミル-4-ヒドロキシ-5-イソプロポキシベンジル アセタート15.3 gを淡褐色固体として得た。【００８０】
参考例１１
5-ホルミル-4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジル アセタート7.25 gの塩化メチレン (70 mL) 溶液をメタノール-氷浴につけ、三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液 (1.0 M) 97 mLを滴下漏斗よりゆっくり加えた。混合物を同条件下1時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して、粗成績体を得た。得られた成績体の酢酸 (60 mL) 懸濁液に室温撹拌下、酢酸ナトリウム7.96 gを加え、同温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水で2回、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸エチル/n-ヘキサン (1：2) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、3,4-ジヒドロキシ-5-ホルミルベンジル アセタート5.75 gを得た。NMR (CDCl3) : 2.10 (3H, s), 5.05 (2H, s), 5.65 (1H, br s), 7.17 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.89 (1H, s), 11.12 (1H, s)【００８１】
参考例１２
メタノール−氷浴中、2-ヒドロキシ-3-イソプロポキシベンズアルデヒド2.0 gのN,N-ジメチルホルムアミド(22  mL) 溶液に撹拌下1-ヨードピロリジン-2,5-ジオン2.62 gを加え、同条件下17時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、水で３回および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル (92:8) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、2-ヒドロキシ-5-ヨード-3-イソプロポキシベンズアルデヒド582  mgを赤色油状物として得た。【００８２】
参考例１３
4-ヒドロキシ-3-イソプロポキシベンズアルデヒド31.6 gをクロロメチルメチルエーテル178 mLに溶解し、室温にて四塩化スズ100 gを添加した。室温にて4.5時間攪拌後、反応液を氷水に注いだ。析出した結晶を濾取し、1規定塩酸及び水で順次洗浄して乾燥した。得られた固体を酢酸300mLに溶解し、酢酸ナトリウム15.824 gを加え、室温にて2時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水と酢酸エチルを加え、不溶物をセライト濾過した。濾液を分液し、有機層を水で3回、及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/n-ヘキサン (1：3) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、5-ホルミル-2-ヒドロキシ-3-イソプロポキシベンジル アセタート13.525 gを淡黄色油状物として得た。EP： 253【００８３】
参考例１４
サリチルアルデヒド 6.40 gとブロモ酢酸 tert-ブチル10.2 gのN,N-ジメチルホルムアミド (52 mL) 溶液に炭酸カリウム10.8 gを室温で加え60 ℃にて22 時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/n-ヘキサン (1：6) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製しtert-ブチル (2-ホルミルフェノキシ)アセタート4.23 gを無色固体として得た。【００８４】
参考例１５
水素化アルミニウムリチウム76 mgのテトラヒドロフラン（2 mL) 懸濁液に、（３−エトキシ-5-ホルミル-4-ヒドロキシ)フェニルアセチック アシッド224 mgのテトラヒドロフラン (8 mL) 溶液を室温で加え、50℃で6時間攪拌した。反応液を冷却後１規定塩酸60 mLに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下溶媒を留去し粗成績体を得た。得られた粗成績体をN,N-ジメチルホルムアミド2 mLに溶解し、炭酸カリウム112mg、ブロモ酢酸 tert-ブチル169 mgを加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下溶媒を留去した。残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル (85:15) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 tert-ブチル [2-エトキシ-4-(2-ヒドロキシエチル)-6-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]アセタート63 mgを得た。【００８５】
参考例１６
tert-ブチル2-ホルミル-4-ヨード-6-イソプロポキシフェノキシアセタート796 mg、トリブチルビニルスズ781 mg、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム174 mgおよびトリブチルホスフィン58 mgのトルエン懸濁液 (8.5 mL) をアルゴン雰囲気下、70℃で14時間撹拌した。反応混合物を放冷後、セライト濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル (85:15) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、得られた油状物を塩化メチレンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル 2-ホルミル-6-イソプロポキシ-4-ビニルフェノキシアセタート236 mgを淡黄色油状物として得た。【００８６】
参考例１７
氷冷撹拌下tert-ブチル 2-ホルミル-6-イソプロポキシ-4-ビニルフェノキシアセタート0.26 gのテトラヒドロフラン (2.6 mL) 溶液にボラン-テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液 (1 M) 1.62  mLを加え、同条件下で5分、室温で1時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、撹拌下水2.6 mLを加えた。同条件下5分間撹拌後、2 規定水酸化ナトリウム水溶液5.2 mLおよび30 %過酸化水素水2.6 mLを順次加えた。混合物を同条件下で5分、室温で3.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去した。残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル (1:4) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル 4-(2-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロポキシフェノキシアセタート142 mgを淡黄色油状物として得た。NMR (CDCl3)： 1.36 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.39 (1H, t, J = 6.3 Hz), 1.48 (9H, s), 2.79 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.83 (2H, q, J = 6.3 Hz), 4.39 (1H, t, J = 7.0 Hz), 4.53 (1H, sep, J = 6.0 Hz), 4.66 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.68 (2H, s), 6.74 (2H, s)【００８７】
参考例１８
AD-MIX-α7.7 gのtert-ブチルアルコール (15 mL) 溶液に０℃でエチル (2-ホルミル-6-イソプロポキシ-4-ビニルフェノキシ)アセタートを滴下した。室温に昇温後、12時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム865 mgを加え1時間攪拌後、水15 mLを加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/n-ヘキサン (1：1) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してエチル {4-[(1S)-1,2-ジヒドロキシエチル]-2-ホルミル-6-イソプロポキシフェノキシ}アセタート1.25 gを無色油状物質として得た。FP： 327【００８８】
参考例１９
tert-ブチル (2-エトキシ-6-ホルミル-4-ヨードフェノキシ)アセタート426 mg、2-(メチルアミノ)メタノール413 mg、ヨウ化銅209 mg、酢酸セシウム528 mg及びジメチルスルホキシド1 mLの混合物をアルゴン雰囲気下90 ℃にて15 時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和塩化アンモニウム水そして飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下濃縮した。残渣をクロロホルム/メタノール (97：3) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してtert-ブチル {2-エトキシ-6-ホルミル-4-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]フェノキシ}アセタート110 mgを黄色泡状物として得た。FP： 354【００８９】
参考例２０
tert-ブチル (4-アセトキシメチル-2-ホルミル-6-ヒドロキシフェノキシ)アセタート0.324 g、1-tert-ブトキシ-2-プロパノール0.145 g、トリフェニルホスフィン0.288 gのテトラヒドロフラン (5 mL) 溶液にジエチル アゾジカルボキシラートのトルエン溶液 (2.30 M) 0.48 mLを室温で加え、同温で1.5時間攪拌した。反応混合物をn-ヘキサン/酢酸エチル (4:1) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、tert-ブチル [4-アセトキシメチル-2-(2-tert-ブトキシ-1-メチルエトキシ)-6-ホルミルフェノキシ]アセタート0.085 gを得た。NMR (CDCl3) : 1.20 (9H, s), 1.36 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.49 (9H, s), 2.10 (3H, s), 3.47 (1H, dd, J = 9.5, 4.0 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 9.5, 6.5 Hz), 4.45 - 4.55 (1H, m), 4.79 (1H, d, J = 16.0 Hz), 4.83 (1H, d, J = 16.0 Hz), 5.04 (2H, s), 7.21 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.43 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.65 (1H, s)【００９０】
参考例２１
エチル (2-アセトキシメチル-4-ホルミル-6-イソプロポキシフェノキシ)アセタート12 gを1,2-ジクロロエタン200mLに溶解し、3-クロロ過安息香酸 12.241 g を0℃にて少しずつ添加した。室温にて3時間攪拌後、析出した固体を濾去した。濾液を飽和重曹水で2回、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/n-ヘキサン (1：3) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し黄色油状物11.24 gを得た。得られた黄色油状物11.24 g をエタノール300mLに溶解し、炭酸カリウム 4.384 g を添加して、室温にて5.5時間攪拌した。炭酸カリウムを濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、0.5規定塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することで、エチル (2-アセトキシメチル-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシフェノキシ)アセタート10.563 gを淡褐色油状物として得た。EN： 325【００９１】
参考例２２
エチル (2-アセトキシメチル-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシフェノキシ)アセタート9.563 g とピリジン 4.74 mL を1,2-ジクロロエタン (100mL) に溶解し、tert-ブチルジメチルクロロシラン 4.638 g を添加した。室温で8時間攪拌後、tert-ブチルジメチルクロロシラン 2,208 g と トリエチルアミン 8.2 mL を添加し、室温で12時間攪拌した。反応液を水、希塩酸で3回、飽和重曹水、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/n-ヘキサン (1：10) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し黄色油状物10.985 gを得た。得られた黄色油状物100 mg をエタノール (2mL) に溶解し、炭酸カリウム 156 mg を添加して、室温にて2時間攪拌後、13時間放置した。炭酸カリウムを濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、0.5規定塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/n-ヘキサン (1：3)、次いでクロロホルム/メタノール (20：1) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し エチル [4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-ヒドロキシメチル-6-イソプロポキシフェノキシ]アセタート26 mg を無色油状物として得た。NMR (CDCl3)：0.18 (6H, s), 0.97 (9H, s), 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.34 (6H, d, J = 7.0 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.47 (1H, sep, J = 7.0 Hz), 4.63 (2H, s), 4.72 (2H, s), 6.34 (2H, d, J = 2.0 Hz)【００９２】
参考例２３
3-ホルミル-4-ヒドロキシ-5-イソプロポキシベンジル アセタート 12.4 gとピリジン8.0 mLのジクロロメタン (100 mL) 溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物9.1 mLを氷冷下加え、室温で30分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/n−ヘキサン (40:60) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、3-ホルミル-5-イソプロポキシ-4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ベンジル アセタート10.4gを黄色油状物として得た。【００９３】
参考例２４
3-ホルミル-5-イソプロポキシ-4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ベンジル アセタート300 mg、アクリル酸 tert-ブチル2.24 mL、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン64 mg、酢酸パラジウム18 mg、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.204 mLのN,N-ジメチルホルムアミド混液 (2 mL) を、封管中マイクロ波照射下150 ℃にて10分間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し得た残渣を酢酸エチル/n-ヘキサン (1:5) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、tert-ブチル (E)-3-(4-アセトキシメチル-2-ホルミル-6-イソプロポキシフェニル)アクリラート188 mgを黄色油状物として得た。NMR (CDCl3)：1.40 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.54 (9H, s), 2.14 (3H, s), 4.64 (1H, sep, J = 6.0 Hz), 5.12 (2H, s), 6.14 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.11 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.03 (1H, d, J = 16.1 Hz), 10.21 (1H, s)【００９４】
参考例２５
トリフルオロメタンスルホン酸 2-ホルミル-6-イソプロポキシ-4-ニトロフェニルエステル3.65 gのトルエン (30 mL) 溶液に臭化テトラブチルアンモニウム3.95 gを加え、110 ℃で2.5時間撹拌した。臭化テトラブチルアンモニウムをさらに1.0 g加え、110 ℃で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧留去し得た残渣を酢酸エチル/n-ヘキサン (1:10) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、2-ブロモ-3-イソプロポキシ-5-ニトロベンズアルデヒド2.47 gを淡黄色固体として得た。NMR (CDCl3)：1.48 (6H, d, J = 6.0 Hz), 4.76 (1H, sep, J = 6.0 Hz), 7.89 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.32 (1H, J = 1.6 Hz), 10.46 (1H, s)【００９５】
参考例２６
2-ブロモ-3-イソプロポキシ-5-ニトロベンズアルデヒド2.47 g、アクリル酸 tert-ブチル1.56 mL、酢酸パラジウム96 mg、臭化テトラブチルアンモニウム276 mg、炭酸カリウム3.55 gのN,N-ジメチルホルムアミド混液 (20 mL) を60 ℃で２時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣を酢酸エチル/n-ヘキサン (1:5) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、tert-ブチル (E)-3-(2-ホルミル-6-イソプロポキシ-4-ニトロフェニル)アクリラート2.47 gを淡黄色固体として得た。NMR (CDCl3)：1.46 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.55 (9H, s), 4.76 (1H, sep, J = 6.0 Hz), 6.23 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.98 (1H, d, J = 16.1 Hz), 8.33 (1H, d, J = 2.3 Hz), 10.24 (1H, s)【００９６】
参考例２７
tert-ブチル (E)-3-(4-アセトキシメチル-2-ホルミル-6-イソプロポキシフェニル)アクリラート234 mg、メタノール3 mLおよびテトラヒドロフラン3 mLの混合物に、氷冷下臭化ニッケル14 mgおよび水素化ホウ素ナトリウム24 mgを順次加え、室温にて30分間撹拌した。反応液を再度氷冷し、臭化ニッケル28 mgおよび水素化ホウ素ナトリウム48 mgを加え、室温にて30分間撹拌した。反応液を再度氷冷し、臭化ニッケル28 mgおよび水素化ホウ素ナトリウム48 mgをさらに加え、室温にて30分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後１規定塩酸に注ぎ抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣を酢酸エチル/n-ヘキサン (1:2) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、tert-ブチル 3-(4-アセトキシメチル-2-ヒドロキシメチル-6-イソプロポキシフェニル)プロパノアート148 mgを無色油状物として得た。【００９７】
参考例２８
tert-ブチル 3-(4-アミノ-2-ヒドロキシメチル-6-イソプロポキシフェニル)プロパノアート272 mgとtert-ブチルジメチルシリルオキシアセトアルデヒド0.167 mLのテトラヒドロフラン (10 mL) 溶液に、室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム373 mgを加え、2.5時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣を酢酸エチル/n-ヘキサン (1:10) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、tert-ブチル 3-{4-[2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチルアミノ]-2-ヒドロキシメチル-6-イソプロポキシフェニル}プロパノアート411 mgを淡黄色油状物として得た。NMR (CDCl3)：0.07 (6H, s), 0.91 (9H, s), 1.33 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.40 (9H, s), 2.52 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.58 - 2.72 (1H, br), 2.84 (1H, t, J = 7.4 Hz), 3.20 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.81 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.51 (1H, sep, J = 6.0 Hz), 4.61 (2H, s), 6.13 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.27 (1H, d, J = 2.2 Hz)【００９８】
参考例２９
tert-ブチル 3-{4-[2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチルアミノ]-2-ヒドロキシメチル-6-イソプロポキシフェニル}プロパノアート461 mg、ジ-tert-ブチルジカーボナート646 mgのN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) 混液に、室温でN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.515 mLを加え終夜撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣を酢酸エチル/n-ヘキサン (1:3) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、tert-ブチル 3-(4-{tert-ブトキシカルボニル-[2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]アミノ}-2-ヒドロキシメチル-6-イソプロポキシフェニル)プロパノアート492 mgを淡黄色油状物として得た。NMR (CDCl3)：0.04 (6H, s), 0.87 (9H, s), 1.34 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.40 (9H, s), 1.44 (9H, br s), 2.50-2.57 (3H, m), 2.91 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.67-3.77 (4H, m), 4.52 (1H, sep, J = 6.0 Hz), 4.66 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.71 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.85 (1H, d, J = 2.0 Hz)【００９９】
参考例３０
tert-ブチル 3-(4-{tert-ブトキシカルボニル-[2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]アミノ}-2-ヒドロキシメチル-6-イソプロポキシフェニル)プロパノアートを原料とし、参考例３と同様の操作を行いtert-ブチル 3-(4-{tert-ブトキシカルボニル-[2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]アミノ}-2-ホルミル-6-イソプロポキシフェニル)プロパノアートを得た。NMR (CDCl3)：0.03 (6H, s), 0.85 (9H, s), 1.36 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.43 (9H, s), 1.44 (9H, br s), 2.43-2.49 (2H, m), 3.25-3.30 (2H, m), 3.71-3.79 (4H, m), 4.55 (1H, sep, J = 6.0 Hz), 7.03 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.28 (1H, s) 【０１００】
参考例３１
tert-ブチル 3-(4-{tert-ブトキシカルボニル-[2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]アミノ}-2-ホルミル-6-イソプロポキシフェニル)プロパノアート80 mgを塩化水素のエタノール溶液 (15wt%) に溶解し、60℃にて4.5時間撹拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得た残渣を酢酸エチル/n-ヘキサン (1:1) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、エチル 3-[2-ホルミル-4-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-6-イソプロポキシフェニル]プロパノアート26 mgを黄色油状物として得た。NMR (CDCl3)：1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.35 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.53 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.24 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.33 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.86 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.52 (1H, sep, J = 6.0 Hz), 6.42 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.70 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.28 (1H, s)【０１０１】
参考例３２
3-ホルミル-5-イソプロポキシ-4-{[(トリフルオロメタン)スルホニル]オキシ}ベンジル アセタート1.00 g、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム0.075 g、硼弗化トリ-tert-ブチルホスホニウム0.0379 g、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.506 g、(1-tert-ブトキシビニルオキシ)-tert-ブチルジメチルシラン5.99 gとフッ化亜鉛0.135 gの N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液を60 ℃で1時間攪拌した。反応液を冷却後、水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を n-ヘキサン/酢酸エチル (5：1) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、tert-ブチル (4-アセトキシメチル-2-ホルミル-6-イソプロポキシフェニル)アセタート 1.18 gを無色油状物として得た。NMR (CDCl3) ：1.35 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.44 (9H, s), 2.12 (3H, s), 4.07 (2H, s), 4.59 (1H, sep, J = 6.0 Hz), 5.13 (2H, s), 7.12 (2H, d, J = 1.3 Hz), 7.41 (1H, d, J = 1.3 Hz), 10.12 (1H, s)【０１０２】
参考例３３
tert-ブチル (4-アセトキシメチル-2-ホルミル-6-イソプロポキシフェニル)アセタート 150 mgにトリフルオロ酢酸3 mLを室温にて加え、2.5時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を減圧留去して得た残渣を酢酸エチル/n-ヘキサン (1:2) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、黄色固体73 mgを得た。得られた黄色固体73 mgと炭酸カリウム41 mgのN,N-ジメチルホルムアミド (2 mL) 混液に室温にてヨードエタン0.04 mLを加え、1.5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１規定塩酸に注ぎ抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、褐色油状物を得た。得られた褐色油状物のエタノール (3 mL) 溶液に室温にて炭酸カリウム69 mgを加え、1.5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１規定塩酸に注ぎ抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得た残渣を酢酸エチル/n-ヘキサン (1:3) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、エチル (2-ホルミル-4-ヒドロキシメチル-6-イソプロポキシフェニル)アセタート39 mgを淡黄色油状物として得た。NMR (CDCl3)：1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.34 (6H, d, J = 6.1 Hz), 4.12-4.18 (4H, m), 4.61 (1H, sep, J = 6.1 Hz), 4.77 (2H, s), 7.19 (1H, s), 7.39 (1H, s), 10.11 (1H, s)【０１０３】
参考例３４
2,3-ジヒドロキシベンズアルデヒド23.17 gとブロモ酢酸 tert-ブチル32.8 gのN,N-ジメチルホルムアミド (170 mL) 溶液に炭酸水素カリウム16.8 gを室温にて加え16 時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣を2-プロパノール/n-ヘキサンから結晶化させtert-ブチル (2-ホルミル-6-ヒドロキシフェノキシ)アセタート19.2 gを無色固体として得た。FP： 253 【０１０４】
参考例３５
3-エトキシサリチルアルデヒド5.23 gを１規定水酸化ナトリウム水溶液32mLに溶解し、β-プロピオラクトン2.27 gを加熱還流下加え、1 時間攪拌した。反応液に氷冷下濃塩酸を加え酸性とした後クロロホルムで抽出した。有機層を重曹水で抽出し、水層に濃塩酸を加え酸性とした。析出物を濾取し、濾物を減圧下乾燥して3-(2-エトキシ-6-ホルミルフェノキシ)プロパノイック アシッド5.29 gを無色固体として得た。EP： 260 [M+Na]+ 【０１０５】
参考例３６
tert-ブチル (2-ホルミル-6-ヒドロキシフェノキシ)アセタート2.06 gを塩化メチレン40 mLに溶解し、室温にてピリジン3.3 mL次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物2.7 mLを加え、30 分間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。得られた残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル (9：1) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し無色固体1.89 gを得た。得られた無色固体500 mgとフェニルボロン酸317 mgをN,N-ジメチルホルムアミド10 mLに溶解し、室温にてリン酸カリウム552 mgとテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム150 mgを加え、100 ℃にて1.5 時間攪拌した。反応液に酢酸エチル及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル (9：1) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、tert-ブチル [(3-ホルミルビフェニル-2-イル)オキシ]アセタートを406 mg得た。FP： 313 【０１０６】
参考例３７
2-(ブロモメチル)ベンジル アセタート0.67 gのアセトニトリル (28 mL) 溶液に、サルコシン tert-ブチルエステル 一塩酸塩0.50 gと炭酸カリウム0.76 gを室温にて加え12 時間攪拌した。反応液を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下濃縮し、無色油状物0.83 gを得た。得られた無色油状物0.35 gをメタノール11 mLに溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液1.2 mLを氷冷下加え30 分間攪拌した。１規定塩酸1.2 mLを氷冷下加え、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル/n-ヘキサン (1：3) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、tert-ブチル {[2-(ヒドロキシメチル)ベンジル](メチル)アミノ}アセタート0.24 gを無色油状物として得た。FP： 266 【０１０７】
参考例３８
2-(ブロモメチル)ベンジル アセタート3.98 gのアセトニトリル (80 mL) 溶液に、グリシン tert-ブチルエステル 一塩酸塩2.73 gと炭酸カリウム4.53 gを氷冷下加え、室温にて12 時間攪拌した。反応液を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル/n-ヘキサン (1：3) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し無色油状物3.94 gを得た。得られた無色油状物2.00 gを1,4-ジオキサン20 mLに溶解し、ジ-tert-ブチル ジカルボナート1.49 gを室温にて加え12 時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、10%クエン酸水溶液次いで飽和重曹水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/n-ヘキサン (1：4) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し無色油状物1.03 gを得た。得られた無色油状物0.51 gをメタノール13 mLに溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液1.4 mLを氷冷下加え30 分間攪拌した。１規定塩酸1.4 mLを氷冷下加え、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/n-ヘキサン (1：3) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、tert-ブチル {(tert-ブトキシカルボニル)[2-(ヒドロキシメチル)ベンジル]アミノ}アセタート0.36 gを無色油状物として得た。FP： 352 【０１０８】
参考例３９
5-フルオロサリチル酸1.77 gのテトラヒドロフラン (9.0 mL) 溶液に氷冷下ボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液 (1.0 M) 22 mLを加え室温にて19 時間攪拌した。反応液に水3.0 mLと１規定塩酸3.0 mLを氷冷下にて順次加え、室温にて2 時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧下濃縮し、4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェノール1.60 gを褐色油状物として得た。NMR (DMSO-d6)： 4.45 (2H, s), 6.70-6.75 (1H, m), 6.81-6.87 (1H, m), 7.03-7.07 (1H, m), 9.33 (1H, br s) 【０１０９】
参考例４０
4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェノール1.42 gを原料とし、参考例１４と同様の操作を行い、tert-ブチル [4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]アセタート2.37 gを無色油状物として得た。FP： 257 【０１１０】
参考例４１
3-ニトロサリチルアルデヒド3.43 gのメタノール (100 mL) 溶液に氷冷下水素化ホウ素ナトリウム1.55 gを加え30 分間攪拌し、その後室温にて17 時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、１規定塩酸次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をN,N-ジメチルホルムアミド100 mLに溶解し、イミダゾール4.15 gとtert-ブチルジメチルクロロシラン9.18 gを室温にて順次加え17時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。得られた残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル (8：1) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた黄色油状物をエタノール100 mLに溶解し、ラネーニッケルのエタノール懸濁物 (3 mL) を加え、1 気圧の水素雰囲気下室温にて17 時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた橙色油状物を1,2-ジクロロエタン50 mLに溶解し、酢酸1.24 gと37% ホルムアルデヒド水溶液4.30 gを室温にて加えた後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム3.30 gを室温にて加え1 時間攪拌した。反応液を10%重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下濃縮した。得られた無色油状物を1,4-ジオキサン45 mLに溶解し、１規定塩酸45 mLを加え室温にて2 時間攪拌した。得られた褐色油状物を原料とし、参考例１４と同様の操作を行いtert-ブチル [2-(ジメチルアミノ)-6-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]アセタート1.68 gを黄色油状物として得た。FP： 282 【０１１１】
参考例４２
tert-ブチル [4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]アセタート2.37 gをクロロホルム50 mLに溶解し、二酸化マンガン8.09 gを加え60 ℃にて24 時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮してtert-ブチル (4-フルオロ-2-ホルミルフェノキシ)アセタート2.02 gを無色固体として得た。【０１１２】
参考例４３
tert-ブチル2-ホルミル-6-イソプロポキシ-4-ビニルフェノキシアセタートを原料とし、参考例１７と同様の操作、次いで参考例４２と同様の操作を行いtert-ブチル [2-ホルミル-4-(2-ヒドロキシエチル)- 6-イソプロポキシフェノキシ]アセタートを得た。FP： 311【０１１３】
参考例４４
3-(メチルスルファニル)サリチルアルデヒド3.26 gのトルエン (150 mL) 溶液にエチレングリコール2.41 gとp-トルエンスルホン酸370 mgを加え還流下28時間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下濃縮した。得られた残渣を原料として参考例１４と同様の操作を行い、tert-ブチル [2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-6-(メチルスルファニル)フェノキシ]アセタート2.09 gを黄色油状物として得た。EP： 349 [M+Na]+【０１１４】
参考例４５
tert-ブチル[2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-6-(メチルスルファニル)フェノキシ]アセタート1.15 gのクロロホルム (25 mL) 溶液にオキソン（登録商標）6.48 gとアルミナ3 gを室温にて加え、還流下5 時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮してtert-ブチル [2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-6-(メチルスルホニル)フェノキシ]アセタート1.16 gを黄色固体として得た。EP： 381 [M+Na]+【０１１５】
参考例４６
tert-ブチル[2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-6-(メチルスルファニル)フェノキシ]アセタート567 mgを80%酢酸水10 mLに溶解し還流下20 時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、[2-ホルミル-6-(メチルスルファニル)フェノキシ]アセチック アシッド259 mgを黄色固体として得た。【０１１６】
参考例４７
tert-ブチル (2-ホルミル-6-ヒドロキシフェノキシ)アセタート250 mgをテトラヒドロフラン5 mLに溶解し、室温にて1-ジメチルアミノ-2-プロパノール204 mg、トリフェニルホスフィン312 mg及びジイソプロピルアゾジカルボキシラート0.23 mLを加え終夜攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル (1：1)、その後、クロロホルム/メタノール(9：1) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、tert-ブチル {2-[2-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-6-ホルミルフェノキシ}アセタート80 mgを無色固体として得た。FP： 338 【０１１７】
参考例４８
塩化ニッケル六水和物607 mgのメタノール (50 mL) 溶液に水素化ホウ素ナトリウム300 mgを加え室温にて30分攪拌した溶液に、tert-ブチル (2-ホルミル-6-メトキシ-4-ニトロフェノキシ)アセタート1.59 gのメタノール (30 mL) 溶液に氷冷下水素化ホウ素ナトリウム193 mgを加え5 分間攪拌した。反応液に水素化ホウ素ナトリウム950 mgを加え、室温にて1時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニア水次いで飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮しtert-ブチル [4-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシフェノキシ]アセタート1.36 gを淡黄色固体として得た。EP： 284 【０１１８】
参考例４９
tert-ブチル [4-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシフェノキシ]アセタート1.36 gのエタノール (5 mL) 溶液に1H-ベンゾトリアゾール-1-メタノール714 mgを室温にて加え2 時間攪拌した。反応液に室温にて水素化ホウ素ナトリウムを455 mg加え30 分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水、飽和重曹水次いで飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮後、残渣をクロロホルム/メタノール (97：3) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してtert-ブチル [2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-4-(メチルアミノ)フェノキシ]アセタート1.12 gを黄色固体として得た。EP： 298 【０１１９】
参考例５０
tert-ブチル [2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-4-(メチルアミノ)フェノキシ]アセタート450 mgの2-プロパノ−ル (5 mL) 溶液にジ-tert-ブチルジカルボナート330 mgを室温にて加え6 時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を原料として参考例４２と同様の操作を行いtert-ブチル {4-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-2-ホルミル-6-メトキシフェノキシ}アセタート560 mgを無色固体として得た。EP： 418 [M+Na]+ 【０１２０】
参考例５１
tert-ブチル [2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-4-(メチルアミノ)フェノキシ]アセタート670 mgのアセトニトリル (5 mL) 溶液に、37% ホルムアルデヒド水溶液0.7 mLとトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム958 mgを室温にて加え5 分間攪拌した。反応液を10%重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下濃縮した。得られた残渣を原料として参考例４２と同様の操作を行い得られた残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル (3：1) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してtert-ブチル [4-(ジメチルアミノ)-2-ホルミル-6-メトキシフェノキシ]アセタート117 mgを黄色固体として得た。EP： 310 【０１２１】
参考例５２
tert-ブチル [4-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシフェノキシ]アセタート480 mgのN,N-ジメチルホルムアミド (1 mL) 溶液に、イミダゾール230 mgとtert-ブチルジメチルクロロシラン281 mgを室温にて順次加え20 分間攪拌した。反応液をジエチルエーテル-酢酸エチル (1：1) で希釈し、有機層を5% クエン酸水次いで飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。得られた残渣をピリジン0.5 mLに溶解し、無水酢酸0.08 mLを室温にて加え10 分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン3 mLに溶解し、フッ化テトラn-ブチルアンモニウム555 mgを加え、室温にて30分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニア水次いで飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。得られた無色固体を原料として参考例４２と同様の操作を行い、tert-ブチル [4-(アセチルアミノ)-2-ホルミル-6-メトキシフェノキシ]アセタート300 mgを黄色固体として得た。EP： 346 [M+Na]+ 【０１２２】
参考例５３
3-エトキシサリチルアルデヒド3.50 gのエタノール (15 mL) 溶液に、ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液 (2 M) 15.8 mLと37% ホルムアルデヒド水溶液2.63 mLを室温にて加え、21 時間還流下攪拌した。ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液 (2 M) 5.3 mLと37% ホルムアルデヒド水溶液0.5 mLを室温にて加え、6 時間還流下攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加えて生じた析出物を濾取し、濾物を減圧下乾燥し、淡黄色固体4.72gを得た。得られた淡黄色固体3.00 gを原料とし、参考例１４と同様の操作を行い、tert-ブチル {4-[(ジメチルアミノ)メチル]-2-エトキシ-6-ホルミルフェノキシ}アセタート1.12 gを淡黄色固体として得た。【０１２３】
参考例５４
氷冷撹拌下、tert-ブチル 2-エトキシ-6-ホルミル-4-ヒドロキシメチルフェノキシアセタート80 mgおよびトリエチルアミン0.043 mLの塩化メチレン (1.0 mL) 溶液にメタンスルホニルクロリド0.024 mLを加え、同条件下1.3時間撹拌した。反応混合物に10%塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して、無色油状物を得た。室温撹拌下、水素化ナトリウム11 mgのテトラヒドロフラン懸濁液 (0.40 mL) にジ-tert-ブチルイミノカルボキシレート62 mgを加え、同温で15分撹拌した。そこへ、先に得られた油状物のテトラヒドロフラン (0.60 mL) 溶液を加え、同温で1.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル (8:2) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル 4-[(ジ-tert-ブトキシカルボニル)アミノメチル]-2-エトキシ-6-ホルミルフェノキシアセタート83 mgを無色油状物として得た。EP:  532 [M+Na]+【０１２４】
参考例５５
2-ブロモベンズアルデヒド 6.47 g、塩化テトラn-ブチルアンモニウム2.92 g、炭酸カリウム12.1 g、酢酸パラジウム393 mg及びアクリル酸 tert-ブチル22.4 gのN,N-ジメチルホルムアミド (5 mL) 溶液を100 ℃にて終夜攪拌した。反応液に酢酸エチル及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル (9：1) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色油状物を得た。得られた無色油状物をメチレンクロライド及びエタノールの混合溶媒 (1：1、40 mL) に溶解し、この溶液に-78 ℃にてオゾンガスを1.5 時間吹き込み撹拌した。室温にて反応液にチオ尿素355 mgを加え2 時間撹拌した後、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル (9：1)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、tert-ブチル 3-(2−ホルミルフェニル)プロパノアート1.30 gを無色油状物として得た。NMR (DMSO-d6)： 1.34 (9H, s), 2.51(2H, t, J = 7.5 Hz), 3.23(2H, t, J = 7.5 Hz), 7.39(1H, d, J = 7.5 Hz), 7.42-7.50 (1H, m), 7.55-7.64 (1H, m), 7.86 (1H, dd, J = 1.4, 7.5 Hz), 10.22 (1H, s)【０１２５】
参考例５６
3-メトキシ-2-ニトロベンズアルデヒド15.0 g、エタンジオール9.3 mL、ｐ−トルエンスルホン酸315 mgのベンゼン (600 mL) 溶液を脱水条件下で２日間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、反応液に重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して灰色油状物18.6 gを得た。得られた灰色油状物10.0 gをメタノール200 mLに溶解し、10％パラジウム炭素粉末1 gを加え、1 気圧の水素雰囲気下室温にて2時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮して灰色油状物を得た。得られた灰色油状物を塩化メチレン100 mLに溶解し、氷冷下ピリジン4.3 mL及び無水トリフルオロ酢酸6.3 mLを順次加え、1 時間撹拌した。反応液に水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して赤色固体12 gを得た。得られた赤色固体2.00 gを2-ブタノン20 mLに溶解し、室温にて炭酸カリウム4.78 g及びヨウ化メチル1.95 gを加えた後、2時間加熱還流した。反応液に酢酸エチル及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル (4：1) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体1.02 g得た。得られた黄色固体970 mgをエタノール10 mLに溶解し、室温にてナトリウムエトキシド325 mgを加え、80 ℃にて終夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に酢酸エチル及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して茶色固体668 mgを得た。得られた茶色固体300 mg、ブロモ酢酸 tert-ブチル308 mg、炭酸カリウム297 mg及びテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩24 mgを2-ブタノン及び水の混合溶媒(1：1, 10 mL) に混合し終夜加熱還流した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル (9：1) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色油状物417 mg得た。得られた黄色油状物410 mgにテトラヒドロフラン10 mL及び１規定塩酸10 mLを加え、終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１規定水酸化ナトリウム水溶液８ mLを加えた。反応液に重曹水を加えてアルカリ性とした後、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮してtert-ブチル [(2−ホルミル-6−メトキシフェニル)(メチル)アミノ]アセタ−ト330 mgを黄色油状物として得た。FP： 280 【０１２６】
参考例５７
2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)アニリン1.68 gとピリジン1.61 gのジクロロエタン (50 mL) 溶液に無水トリフルオロ酢酸3.21 gを氷冷下加え40 分間攪拌した。反応液を5%重曹水、5%クエン酸水溶液次いで飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮して無色油状物2.52 gを得た。得られた無色油状物1.26 g、炭酸カリウム1.33 g、ヨウ化メチル2.05 g及び2-ブタノン50 mLの混合物を60 ℃にて6 時間撹拌した。反応液を水次いで飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮し、N-[2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロ-N-メチルアセトアミド1.32 gを得た。FP： 276 【０１２７】
参考例５８
N-[2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロ-N-メチルアセトアミド1.31 g、炭酸カリウム3.30 g、水5.0 mL及びメタノール50 mLの混合物を60 ℃にて9 時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水次いで飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮し、黄色油状物0.63 gを得た。得られた黄色油状物0.62 g、50%ポリマー型グリオキシル酸エチルのトルエン溶液5.65 g及び酢酸17 mLの混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.06 gを室温にて加え14 時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水次いで飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/n-ヘキサン (1：3) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製しエチル [(2-ホルミルフェニル)(メチル)アミノ]アセタート0.23 gを黄色油状物として得た。FP： 222 【０１２８】
参考例５９
4-アミノベンズアミジン 二塩酸塩37.9 gを1,4-ジオキサン180 mLに懸濁し、4 規定水酸化ナトリウム水溶液364 mLを氷冷下加え30 分間攪拌した。ジ-tert-ブチル ジカルボナート39.8 g及び4 規定水酸化ナトリウム水溶液46 mL を氷冷下順次加え7 時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下濃縮した。析出物を濾取し、2-プロパノール100 mLに懸濁させ室温にて30 分間攪拌した。析出物を濾取し、濾物を減圧下乾燥してtert-ブチル [(4-アミノフェニル)(イミノ)メチル]カルバマート38.0 gを無色固体として得た。FP： 236 【０１２９】
参考例６０
5-クロロ-2-ニトロベンズアルデヒド394 mgとtert-ブチル[(4-アミノフェニル)(イミノ)メチル]カルバマート500 mgの酢酸 (10 mL) 溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム901 mgを室温にて加え2 時間攪拌した。反応液を減圧下留去した後、残渣に酢酸エチル及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル (4：1) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色泡状物475 mgを得た。得られた黄色泡状物をエタノール10 mLに溶解し、ラネーニッケルの水懸濁物 (3 g) を加え、1 気圧の水素雰囲気下室温にて30分攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮してtert-ブチル [{4-[(2-アミノ-5-クロロベンジル)アミノ]フェニル}(イミノ)メチル]カルバマート365 mgを得た。FP： 375 【０１３０】
参考例６１
tert-ブチル (2-ホルミルフェノキシ)アセタート1.47 gと5-クロロアントラニル酸1.07 gの酢酸 (6.0 mL) 溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム2.64 gを室温で加え1.5 時間攪拌した。反応液に水を加え生じた析出物を濾取し、濾物を減圧下乾燥して2-{[2-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエトキシ)ベンジル]アミノ}-5-クロロ安息香酸2.23 gを黄色固体として得た。 【０１３１】
参考例６２
4-アミノベンズアミジン 二塩酸塩49.5 gと1,4-ジオキサン240 mLの混合物に、氷冷下2 規定水酸化ナトリウム水溶液240 mLを加え10分間攪拌した。エチル クロロホルマート27.1 gを氷冷下加え30分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、エチル [(4-アミノフェニル)(イミノ)メチル]カルバマート19.0 gを無色固体として得た。EP： 208 【０１３２】
参考例６３
(4-ヒドロキシ-3-ニトロフェニル)アセチック アシッド2.31 gに塩化水素のエタノール溶液 (25.1wt%) 23 mLを室温にて加え、同温度にて3 時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、エチル (4-ヒドロキシ-3-ニトロフェニル)アセタート2.61 gを黄色油状物として得た。NMR (CDCl3) ：1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.61 (2H, s), 4.17 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.54 (1H, s)【０１３３】
参考例６４
氷冷撹拌下、エチル (4-ヒドロキシ-3-ニトロフェニル)アセタート2.61 g及びピリジン1.83 gの塩化メチレン (25 mL) 溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物4.91 gを加え、同条件下1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、１規定塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル (75：25) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、エチル (3-ニトロ-4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)アセタート4.10 gを黄色油状物として得た。NMR(CDCl3)：1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.74 (2H, s), 4.21 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.3 Hz)【０１３４】
参考例６５
エチル (3-ニトロ-4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)アセタート2.50 g、トリブチルビニルスズ3.33 g、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド490 mg及び塩化リチウム1.48 gのテトラヒドロフラン (15 mL) 溶液を室温にて14時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、セライト濾過した。濾液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル (3：1) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、エチル (3-ニトロ-4-ビニルフェニル)アセタート1.32 gを黄色油状物として得た。NMR(CDCl3)：1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.68 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.48 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.74 (1H, d, J = 17.4 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 17.4, 11.0 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.87 (1H, d, J = 1.7 Hz)【０１３５】
参考例６６
エチル (3-ニトロ-4-ビニルフェニル)アセタート20.0 mgの塩化メチレン (1 mL) 溶液に−78℃でオゾンガスを5分間通じた。反応液に−78℃で窒素を通じ過剰のオゾンガスを留去した後、同条件下ジメチルスルフィド31μLを加えた。攪拌下室温まで昇温し、室温にて1 時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル (6：4) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、エチル (4-ホルミル-3-ニトロフェニル)アセタート15.8 mgを淡黄色油状物として得た。NMR(CDCl3)：1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.78 (2H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.06 (1H, d, J = 1.6 Hz), 10.42 (1H, br s)【０１３６】
参考例６７
エチル (4-ホルミル-3-ニトロフェニル)アセタート0.56 g、2-メチル-2-ブテン0.51 g、アセトニトリル1 mL、水2 mLおよびtert-ブチルアルコール5 mLの混合物にリン酸二水素ナトリウム0.23 g及び亜塩素酸ナトリウム0.66 gを加え、室温にて1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮し、4-エトキシカルボニルメチル-2-ニトロ安息香酸0.63 gを無色固体として得た。NMR (DMSO-d6) ：1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.90 (2H, s), 4.11 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.83 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.91 (1H, d, J = 1.3 Hz), 13.80 (1H, br s)【０１３７】
参考例６８
2-{[2-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエトキシ)ベンジル]アミノ}-5-クロロ安息香酸300 mg、tert-ブチル (4-アミノベンジル)カルバマート168 mgのN,N-ジメチルホルムアミド (6.0 mL) 溶液に1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物112 mg及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 一塩酸塩158 mgを室温にて順次加え終夜攪拌した。反応液に酢酸エチル及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧下濃縮した。得られた残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル(7：3)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製しtert-ブチル (2-{[(2-{[(4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)アミノ]カルボニル}-4-クロロフェニル)アミノ]メチル}-6-エトキシフェノキシ)アセタート 320 mgを無色固体として得た。FP： 640【０１３８】
参考例６９
5-クロロ-2-ニトロ安息香酸15.6 g、N,N-ジメチルホルムアミド3 滴及び1,2-ジクロロエタン (150 mL) の混合物に氷冷下塩化オキサリル13.3 mLを加え、室温にて3 時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残渣をアセトニトリル150 mLに溶解し、tert-ブチル [(4-アミノフェニル)(イミノ)メチル]カルバマート18.2 gとピリジン18.3 gのアセトニトリル (150 mL) 溶液に氷冷下滴加し、室温にて18 時間攪拌した。反応液が200 mL程度になるまで減圧下溶媒を留去した後、室温にて0.5規定水酸化ナトリウム水溶液500 mLに注加し2 時間攪拌した。析出物を濾取し、濾物をメタノール100 mLに懸濁させた。室温にて1 時間攪拌した後に析出物を濾取し、濾物を減圧下乾燥してtert-ブチル [{4-[(5-クロロ-2-ニトロベンゾイル)アミノ]フェニル}(イミノ)メチル]カルバマート24.6 gを得た。【０１３９】
参考例７０
5-クロロ-N-(6-シアノピリジン-3-イル)-2-ニトロベンズアミド4.0 gのメタノール (40 mL) 懸濁液にナトリウムメトキシド71mgを室温で加えて12時間攪拌した。室温にてナトリウムメトキシド713mgを加え48時間攪拌した。室温にてナトリウムメトキシド356mgを加え12時間攪拌した。塩化アンモニウム706 mgを加え80℃に昇温し3時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧下濃縮し1,4-ジオキサン40 mLに溶解した後、1規定水酸化ナトリウム水溶液 13.3 mL, ジ-tert-ブチルジカルボナート2.9 gを室温で加え12時間攪拌した。水50 mLを加え酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル (1：1) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しtert-ブチル [{5-[(5-クロロ-2-ニトロベンゾイル)アミノ]ピリジン-2-イル}(イミノ)メチル]カルバマート2.2 gを淡黄色固体として得た。【０１４０】
参考例７１
室温攪拌下、エチル[4-(4-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ] (イミノ)メチル]フェニルカルバモイル)-3-ニトロフェニル]アセタート0.40 gのエタノール(2 mL) 溶液に １規定水酸化ナトリウム水溶液0.85 mLを加え15分間攪拌した。反応液に１規定塩酸 0.85 mLを加えて中和し、反応液を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮し、淡黄色固体の粗生成物を得た。得られた淡黄色固体0.37 g、塩化アンモニウム 0.23 g、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物0.16 g、(3-ジメチルアミノプロピル)エチルカルボジイミド  一塩酸塩0.20 g及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.55 gのN,N-ジメチルホルムアミド (1.5 mL) 溶液を室温にて13時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノール/酢酸エチル (5：95) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、tert-ブチル [(4-{[4-(2-アミノ-2-オキソエチル)-2-ニトロベンゾイル]アミノ}フェニル)(イミノ)メチル]カルバマート0.22 gを得た。EN:442【０１４１】
参考例７２
5-クロロ-N-(4-シアノフェニル)-2-ニトロベンズアミド1.58 g、塩酸ヒドロキシルアミン400 mg、トリエチルアミン583 mg及びエタノール50 mLの混合物を60 ℃にて終夜攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル及び水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルムで洗浄してN-{4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}-5-クロロ-2-ニトロベンズアミド1.43 gを黄色固体として得た。【０１４２】
参考例７３
tert-ブチル (イミノ{4-[(5-メチル-2-ニトロベンゾイル)アミノ]フェニル}メチル)カルバマート3.08 g、塩化メチレン15 mLおよびトリフルオロ酢酸15 mLの混合物を室温にて15時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、酢酸エチルを加えて得られた析出物を濾取しN-{4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}-5-メチル-2-ニトロベンズアミド トリフルオロ酢酸塩2.63 gを淡黄色固体として得た。EP： 299【０１４３】
参考例７４
N-{4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}-5-メチル-2-ニトロベンズアミド トリフルオロ酢酸塩1.23 gおよび1,4-ジオキサン30 mLの混合物に、室温にて1 規定水酸化ナトリウム水溶液3.0 mLを加え、30分間攪拌した。反応液にジエチル ジカルボナート484 mgと1 規定水酸化ナトリウム水溶液3.0 mLを室温にて加え、2時間攪拌した。反応液に炭酸カリウム484 mgおよびエチル クロロホルマート323 mgを室温にて加え、2時間攪拌した。反応液に炭酸カリウム484 mgおよびエチル クロロホルマート323 mgを室温にて加え、14時間攪拌した。反応液に炭酸カリウム484 mgおよびエチル クロロホルマート323 mgを室温にて加え、4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、エチル (イミノ{4-[(5-メチル-2-ニトロベンゾイル)アミノ]フェニル}メチル)カルバマート970 mgを淡黄色固体として得た。EP： 371【０１４４】
参考例７５
N-{4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}-5-メチル-2-ニトロベンズアミド トリフルオロ酢酸塩1.28 g、テトラヒドロフラン30 mLおよび水6.0 mLの混合物に室温にて炭酸カリウム2.57 gを加え、15分間攪拌した。反応液に室温にてn-ヘキシル クロロホルマート511 mgを加え2時間攪拌した。反応液に室温にて炭酸カリウム428 mgを加え2時間攪拌した。反応液に室温にて炭酸カリウム428 mgおよびn-ヘキシル クロロホルマート511 mgを加え2時間攪拌した。反応液に室温にて炭酸カリウム428 mgおよびn-ヘキシル クロロホルマート511 mgを加え14時間攪拌した。反応液に室温にて炭酸カリウム428 mgおよびn-ヘキシル クロロホルマート511 mgを加え4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、n-ヘキシル (イミノ{4-[(5-メチル-2-ニトロベンゾイル)アミノ]フェニル}メチル)カルバマート1.25 gを無色固体として得た。【０１４５】
参考例７６
tert-ブチル (2-エトキシ-6-ホルミルフェノキシ)アセタート1.00 g、塩酸ヒドロキシルアミン260 mg及び2-プロパノール18 mLの混合物に酢酸カリウム368 mgの水 (3.8 mL) 溶液を室温にて加え、20 時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮してtert-ブチル {2-エトキシ-6-[(ヒドロキシイミノ)メチル]フェノキシ}アセタート1.04 gを無色固体として得た。FP： 296 【０１４６】
参考例７７
tert-ブチル[{4-[(5-クロロ-2-ニトロベンゾイル)アミノ]フェニル}(イミノ)メチル]カルバマート5.00 gの1,4-ジオキサン (100 mL) 溶液にラネーニッケルの水懸濁物1.0 gを加え、1 気圧の水素雰囲気下室温にて2 日間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮してtert-ブチル[{4-[(2-アミノ-5-クロロベンゾイル)アミノ]フェニル}(イミノ)メチル]カルバマート4.43 gを得た。【０１４７】
参考例７８
N-(4-シアノフェニル)-5-メチル-2-ニトロベンズアミド14.3 g、塩酸ヒドロキシルアミン4.9 g、N,N-ジイソプロピルエチルアミン14 mL及びエタノール100 mLの混合物を60 ℃にて終夜攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に水を加え析出物を濾取し黄色固体12.5 gを得た。得られた黄色固体をテトラヒドロフラン50 mLとエタノール50 mLに溶解し、10%パラジウム-炭素4.23 gを加えて、1 気圧の水素雰囲気下室温にて終夜攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮し2-アミノ-N-{4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}-5-メチルベンズアミド11 gを淡黄色固体として得た。NMR (DMSO-d6)： 2.22 (3H, s), 5.76 (2H, brs), 6.10 (2H, brs), 6.68 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 1.5, 8.3 Hz), 7.44 (1H, J = 1.5 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.9 Hz), 9.45 (1H, brs), 10.05 (1H, brs)【０１４８】
参考例７９
tert-ブチル [(4-アミノフェニル)(イミノ)メチル]カルバマート706 mgのテトラヒドロフラン (30 mL) 溶液に0 ℃にて塩化アリルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液 (2 M) 3 mLを加え0.5 時間攪拌した。反応液に5-ブロモイサトイン酸無水物363 mgを室温にて加え、4 時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/n-ヘキサン(2：1)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製しtert-ブチル [{4-[(2-アミノ-5-ブロモベンゾイル)アミノ]フェニル}(イミノ)メチル]カルバマート80 mgを黄色固体として得た。FP： 434 【０１４９】
参考例８０
tert-ブチル (2-エトキシ-6-ホルミルフェノキシ)アセタートと4-クロロ-2-ニトロアニリンを原料とし、参考例６１と同様の操作を行いtert-ブチル (2-{[(4-クロロ-2-ニトロフェニル)アミノ]メチル}-6-エトキシフェノキシ)アセタートを得た。FP： 437 【０１５０】
参考例８１
tert-ブチル(2-{[(4-クロロ-2-ニトロフェニル)アミノ]メチル}-6-エトキシフェノキシ)アセタート0.98 gのエタノール (20 mL) 溶液にラネーニッケルのエタノール懸濁物2.0 mLを加え、1 気圧の水素雰囲気下室温にて3 時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた無色油状物をN,N-ジメチルホルムアミド20 mLに溶解し、4-シアノ安息香酸0.29 g、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール0.40 g及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 一塩酸塩0.57 gを室温にて順次加え17 時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルム/メタノール (20：1) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製しtert-ブチル {2-[({4-クロロ-2-[(4-シアノベンゾイル)アミノ]フェニル}アミノ)メチル]-6-エトキシフェノキシ}アセタート0.73 gを無色固体として得た。FP： 536 【０１５１】
参考例８２
エチル (4-アセトキシメチル-2-ホルミル-6-イソプロポキシフェノキシ)アセタート6.767 gのエタノール(60 ml) 溶液にアルゴン雰囲気下、炭酸カリウム1.659 gを加え、１．５時間攪拌した。不溶物を濾別し減圧下濃縮後、酢酸エチルで希釈し、水を加え、分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル (1:1) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色固体としてエチル [2-ホルミル-4-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロポキシフェノキシ]アセタート4.836 gを得た。FP： 297【０１５２】
参考例８３
2-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド8.92 gと炭酸セシウム16.55 gのN,N‐ジメチルホルムアミド (80 mL) 懸濁液に室温にてメタンスルホン酸 2-tert-ブトキシ-1-メチルエチル10.68 gを加え、60℃にて20時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/n−ヘキサン (30：70) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し2-ベンジルオキシ-3-(2-tert-ブトキシ-1-メチルエトキシ)ベンズアルデヒドを10.66ｇ得た。NMR (CDCl3)：1.18 (9H, s), 1.39 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.45-3.50 (1H, m), 3.58-3.64 (1H, m), 4.53-4.61 (1H, m), 5.19-5.27 (2H, m), 7.10 (1H, td, J = 8.0, 0.7 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.30-7.44 (6H, m), 10.22 (1H, d, J = 0.7 Hz)【０１５３】
参考例８４
2-ベンジルオキシ-3-(2-tert-ブトキシ-1-メチルエトキシ)ベンズアルデヒド10.66g、トルエン100 mLおよびジエチルエーテル30 mLの混合物に室温にてマグネシウムブロミド ジエチルエーテル錯体8.84 gを加え、90℃にて6時間攪拌した後終夜で自然冷却した。反応液に室温でマグネシウムブロミド ジエチルエーテル錯体4.02 gを加え、90℃にて4時間攪拌した後、終夜で自然冷却した。反応液に0℃で１規定塩酸100 mLを加え、10分間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、有機層を抽出した。有機層に1規定水酸化ナトリウム水溶液40 mLを加え水層を抽出し、再度1規定水酸化ナトリウム水溶液20 mLを加え水層を抽出した。合わせた水層に1規定塩酸70 mLを加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を酢酸エチル/n−ヘキサン (1：1) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し3-(2-tert-ブトキシ-1-メチルエトキシ)-2-ヒドロキシベンズアルデヒドを4.18 g得た。NMR (CDCl3)：1.25 (9H, s), 1.37 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.46(1H, dd, J = 9.5, 4.3 Hz),  3.61 (1H, dd, J = 9.5, 7.3 Hz), 4.17- 4.25 (1H, m), 6.88 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 10.17 (1H, s), 10.25 (1H, br s)【０１５４】
参考例８５
37% ホルムアルデヒド水溶液1.82 mLと50%ジメチルアミン水溶液 2.56 mL をエタノール9 mLに溶解し、3-(2-tert-ブトキシ-1-メチルエトキシ)-2-ヒドロキシベンズアルデヒド4.10 gのエタノール (6 mL) 溶液を室温で滴加した後、14時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣にトルエンを加え、再度減圧下濃縮した。得られた化合物、メタノール30 mLおよびアセトン15 mLの混合物にヨードメタン1.06 mLを加え、室温で3日間攪拌した。溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を酢酸35 mLに懸濁させ、酢酸ナトリウム1.60 gを加えて16時間加熱還流した。室温まで自然冷却した後、溶媒を減圧下留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル/n−ヘキサン (8:2) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し3-(2-アセトキシ-1-メチルエトキシ)-5-ホルミル-4-ヒドロキシベンジル アセタートを2.23 g得た。NMR (CDCl3)：1.39 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.06 (3H, s), 2.10 (3H, s), 4.21-4.31 (2H, m), 4.60-4.68 (1H, m), 5.05 (2H, s), 7.24 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.92 (1H, s), 10.99 (1H, br s)【０１５５】
参考例８６
3-(2-アセトキシ-1-メチルエトキシ)-5-ホルミル-4-ヒドロキシベンジル アセタート1.63 gとピリジン0.85 mLのジクロロメタン (15 mL) 溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物1.06 mLを水冷下加え、室温で1.5時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/n−ヘキサン (1：1) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、3-(2-アセトキシ-1-メチルエトキシ)-5-ホルミル-4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ベンジル アセタートを2.03 g得た。NMR  (CDCl3)：1.44(3H, d, J = 6.3 Hz), 2.07 (3H, s), 2.15 (3H, s), 4.20-4.34 (2H, m), 4.75-4.84 (1H, m), 5.14 (2H, s), 7.36 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.23 (1H, s) 【０１５６】
参考例８７
3-(2-アセトキシ-1-メチルエトキシ)-5-ホルミル-4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ベンジル アセタート2.03 g、アクリル酸 tert-ブチル13.1 mL、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン379 mg、酢酸パラジウム103 mg、N,N-ジイソプロピルエチルアミン1.2 mLのN,N-ジメチルホルムアミド (12mL) 溶液を、封管中マイクロ波照射下150℃で10分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/n−ヘキサン (33：67) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、tert-ブチル (E)-3-[4-アセトキシメチル-2-(2-アセトキシ-1-メチルエトキシ)-6-ホルミルフェニル]アクリラートを1.03 g得た。NMR (CDCl3)：1.40 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.54 (9H, s), 2.07 (3H, s), 2.14 (3H, s), 4.12-4.31 (2H, m), 4.66-4.73 (1H, m), 5.13 (2H, s), 6.16 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.19 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.01 (1H, d, J = 16.1 Hz), 10.22 (1H, s)【０１５７】
上記参考例1〜８７の方法と同様にして、後記表４〜２４に示す参考例化合物８８〜２３０をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。表４〜２４に参考例化合物の構造及び物理化学的データを示す。【０１５８】
実施例１
tert-ブチル {2-エトキシ-6-[(ヒドロキシイミノ)メチル]フェノキシ}アセタート500 mgのエタノール溶液(17 mL) に10%パラジウム炭素粉末50 mgを加え3 気圧の水素雰囲気下室温にて24 時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた無色油状物をN,N-ジメチルホルムアミド15 mLに溶解し、tert-ブチル [{4-[(5-シアノ-2-フルオロベンゾイル)アミノ]フェニル}(イミノ)メチル]カルバマート0.37 gと炭酸カリウム414 mgを室温にて加え、80 ℃にて12 時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した後、得られた残渣をクロロホルム/メタノール (100：1) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製しtert-ブチル {2-[({2-[({4-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-シアノフェニル}アミノ)メチル]-6-エトキシフェノキシ}アセタート0.26 gを無色固体として得た。【０１５９】
実施例２
tert-ブチル [{4-[(2-アミノ-5-クロロベンゾイル)アミノ]フェニル}(イミノ)メチル]カルバマートとtert-ブチル (2-ホルミル-6-ヒドロキシフェノキシ)アセタートを原料として、参考例６１と同様の操作によりtert-ブチル {2-[({2-[({4-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-クロロフェニル}アミノ)メチル]-6-ヒドロキシフェノキシ}アセタートを黄色固体として得た。【０１６０】
実施例３
tert-ブチル {2-[({2-[({4-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-クロロフェニル}アミノ)メチル]-6-ヒドロキシフェノキシ}アセタートを原料として参考例４７と同様の操作を行い、tert-ブチル {2-[({2-[({4-[[(tert-ブトキシカルボニル) アミノ](イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-クロロフェニル}アミノ)メチル]-6-[(1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ]フェノキシ}アセタートを黄色固体として得た。【０１６１】
実施例４
tert-ブチル {2-[({2-[({4-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-クロロフェニル}アミノ)メチル]-6-メトキシ-4-ニトロフェノキシ}アセタートを原料として参考例７７と同様の操作を行いtert-ブチル {4-アミノ-2-[({2-[({4-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-クロロフェニル}アミノ)メチル]-6-メトキシフェノキシ}アセタートを黄色固体として得た。【０１６２】
実施例５
tert-ブチル {2-[({4-クロロ-2-[(4-シアノベンゾイル)アミノ]フェニル}アミノ)メチル]-6-エトキシフェノキシ}アセタート0.72 gのエタノール溶液(7 mL) を-78℃に冷却し塩化水素ガスを15分間通導した。反応液を室温にて18 時間攪拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をエタノール30 mLに溶解し、酢酸アンモニウム0.52 gを室温にて加え24 時間攪拌した後、60℃にて4 時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をエタノール/水 (1：2) を溶出溶媒とするODSカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル [2-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]ベンゾイル}アミノ)-4-クロロフェニル]アミノ}メチル)-6-エトキシフェノキシ]アセタート0.70 gを黄色固体として得た。【０１６３】
実施例６
tert-ブチル [4-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)-6-(4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル)フェノキシ]アセタート28 mgを、ジクロロエタン3 mLに溶解し、デス−マーチンパーヨージナンのジクロロメタン溶液 (15%) 1 mLを室温にて加え、1時間撹拌した。減圧下濃縮し、得られた残渣にtert-ブチル [{4-[(2-アミノ-5-クロロベンゾイル)アミノ]フェニル}(イミノ)メチル]カルバマート40 mg、酢酸1 mL及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム42 mgを室温にて順次加え1 時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、5%重曹水次いで飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノール/酢酸エチル/n-ヘキサン (1：4：4) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、tert-ブチル [2-[({2-[({4-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-クロロフェニル}アミノ)メチル]-4-クロロ-6-(4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル)フェノキシ]アセタート27 mgを無色油状物として得た。【０１６４】
実施例７
2-アミノ-N-{4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}-5-クロロベンズアミド0.65 gとエチル (2-エトキシ-6-ホルミルフェノキシ)アセタート0.54 gの酢酸 (10 mL) 溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.90 gを室温にて加え30 分間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、5%重曹水次いで飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/n-ヘキサン (3：1) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製しエチル {2-[({2-[({4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-クロロフェニル}アミノ)メチル]-6-エトキシフェノキシ}アセタート467 mg を黄色固体として得た。【０１６５】
実施例８及び実施例９
tert-ブチル {2-[({2-[({6-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ピリジン-3-イル}アミノ)カルボニル]-4-クロロフェニル}アミノ)メチル]-6-エトキシフェノキシ}アセタート57 mgの酢酸溶液 (1 mL) に10%パラジウム炭素粉末20 mgを加え4 気圧の水素雰囲気下室温にて18 時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を0.1%ギ酸水/アセトニトリルを溶媒とするODSカラムクロマトグラフィーにて精製し、tert-ブチル {2-[({2-[({6-[アミノ(イミノ)メチル]ピリジン-3-イル}アミノ)カルボニル]-4-クロロフェニル}アミノ)メチル]-6-エトキシフェノキシ}アセタート ギ酸塩16 mg(実施例８)とtert-ブチル {2-[({2-[({6-[アミノ(イミノ)メチル]ピリジン-3-イル}アミノ)カルボニル]フェニル}アミノ)メチル]-6-エトキシフェノキシ}アセタート ギ酸塩5 mg(実施例９)を得た。【０１６６】
実施例１０
2-{[2-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエトキシ)ベンジル]アミノ}-5-クロロ安息香酸3.00 g、4-アミノベンズアミジン 二塩酸塩4.78 gのN,N-ジメチルホルムアミド溶液 (30 mL) にピリジン30 mLを加えた後、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド1.74 gを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を濾過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルム/メタノール(20：1)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製しtert-ブチル {2-[({2-[({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-クロロフェニル}アミノ)メチル]フェノキシ}アセタート1.16 gを黄色泡状物として得た。【０１６７】
実施例１１
tert-ブチル 3-{2-[({2-[({4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-クロロフェニル}アミノ)メチル]ピペリジン-1-イル}プロパノアート40mgに塩化水素ガスのエタノール溶液 (21 重量%、1.0 mL) を加え、室温にて3 時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル/n-ヘキサン (7：1) を溶出溶媒とするアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、エチル 3-{2-[({2-[({4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-クロロフェニル}アミノ)メチル]ピペリジン-1-イル}プロパノアート 28 mgを淡黄色油状物として得た。【０１６８】
実施例１２
tert-ブチル {2-[({2-[({4-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-クロロフェニル}アミノ)メチル]フェノキシ}アセタート500 mgの塩化メチレン溶液 (10 mL) にトリフルオロ酢酸10 mLを室温で加え3 時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、析出物を濾取し、濾物を減圧下乾燥して{2-[({2-[({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-クロロフェニル}アミノ)メチル]フェノキシ}アセチック アシッド トリフルオロ酢酸塩254 mgを淡黄色固体として得た。【０１６９】
実施例１３
tert-ブチル {2-[({2-[({4-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-クロロフェニル}アミノ)メチル]-6-ヒドロキシフェノキシ}アセタート250 mgをテトラヒドロフラン5 mLに溶解し、室温にて２-(ジメチルアミノ)エタノール53 mg、トリフェニルホスフィン157 mg及びジイソプロピルアゾジカルボキシラート0.15mLを加え終夜攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル (7：3)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた化合物に塩化メチレン4 mL及びトリフルオロ酢酸4 mLを室温にて加え、４時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、酢酸エチル10 mL及び塩化水素の酢酸エチル溶液 (4 N, 1 mL) を加え、生じた固体を濾別乾燥し、{2-[({2-[({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-クロロフェニル}アミノ)メチル]-6-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]フェノキシ}アセチック アシッド 塩酸塩99 mgを淡黄色固体として得た。【０１７０】
実施例１４
tert-ブチル {2-[({2-[({4-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-クロロフェニル}アミノ)メチル]-6-ヒドロキシフェノキシ}アセタート250 mgをテトラヒドロフラン5 mLに溶解し、室温にて3-(メチルオキセタン-3-イル)メタノール61 mg、トリフェニルホスフィン157 mg及びジイソプロピルアゾジカルボキシラート0.15mLを加え終夜攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル (7：3) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた化合物に塩化メチレン4 mL及びトリフルオロ酢酸4 mLを室温にて加え、４時間撹拌した。反応液を減圧下留去した後、酢酸エチル10 mLを加え、生じた固体を濾別乾燥し、{2-[({2-[({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-クロロフェニル}アミノ)メチル]-6-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ]フェノキシ}アセチック アシッド トリフルオロ酢酸塩66 mgを淡黄色固体として得た。【０１７１】
実施例１５
tert-ブチル (2-{[(2-{[(4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)アミノ]カルボニル}-4-クロロフェニル)アミノ]メチル}-6-エトキシフェノキシ)アセタート300 mgの塩化メチレン溶液 (4 mL) にトリフルオロ酢酸 (4 mL) を室温で加え2 時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル20 mLに溶解し、塩化水素の酢酸エチル溶液 (4 N, 1 mL)を室温で加え30 分間攪拌した。析出物を濾取し、濾物を減圧下乾燥して[2-({[2-({[4-(アミノメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)-4-クロロフェニル]アミノ}メチル)-6-エトキシフェノキシ]アセチック アシッド 塩酸塩216 mgを淡黄色固体として得た。【０１７２】
実施例１６
エチル [(3-{[(2-{[(2-アミノ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)アミノ]カルボニル}-4-クロロフェニル)アミノ]メチル}ビフェニル-2-イル)オキシ]アセタート200 mgをエタノール5 mLに溶解し、室温にて1 規定水酸化ナトリウム水溶液0.71 mLを加え3 時間攪拌した。室温にて1 規定塩酸0.71 mLを加え攪拌した後、生成した沈殿を濾取し水で洗浄した。得られた無色固体を減圧下乾燥し、[(3-{[(2-{[(2-アミノ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)アミノ]カルボニル}-4-クロロフェニル)アミノ]メチル}ビフェニル-2-イル)オキシ]アセティク アシッドを148 mg得た。【０１７３】
実施例１７
エチル 4-{2-[({2-[({4-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-クロロフェニル}アミノ)メチル]ピペリジン-1-イル}ブチラート185 mgの塩化メチレン (1.5 mL) 溶液にトリフルオロ酢酸1.5 mLを室温にて加え5 時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣をエタノール0.80 mLに溶解し、1 規定水酸化ナトリウム水溶液 0.78 mLを加え9 時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を0.1%ギ酸水/アセトニトリルを溶媒とするODSカラムクロマトグラフィーにて精製し、4-{2-[({2-[({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-クロロフェニル}アミノ)メチル]ピペリジン-1-イル}ブチリック アシッド ギ酸塩72 mgを淡黄色油状物として得た。【０１７４】
実施例１８
tert-ブチル 3-{2-[({2-[({4-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-クロロフェニル}アミノ)メチル]ピペリジン-1-イル}プロパノアート43 mgの塩化メチレン溶液 (0.35 mL) にトリフルオロ酢酸 (0.35 mL) を室温にて加え4 時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、0.1%ギ酸水/アセトニトリルを溶媒とするODSカラムクロマトグラフィーにて精製し、3-{2-[({2-[({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-クロロフェニル}アミノ)メチル]ピペリジン-1-イル}プロパノイック アシッド ギ酸塩15 mgを淡黄色固体として得た。【０１７５】
実施例１９
tert-ブチル (2-アセチルフェノキシ)アセタート14.0 g、(2-アミノ-5-クロロフェニル)メタノール8.82 g、酢酸30 mL及び石油エーテル90 mLの混合物に室温にてボラン-ピリジン錯体7.0 mLを加え、室温にて2 時間攪拌した。反応液に5 規定塩酸34 mLを室温にて加え1 時間攪拌した。反応液に重曹水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/n-ヘキサン (1：9) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物14.5 gを得た。得られた無色油状物500 mgをアセトン200 mLに溶解し、無水硫酸マグネシウム1.08 gと１％過マンガン酸カリウム水溶液80 mLを順次加え、80 ℃において終夜撹拌した。反応液を減圧留去した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/n-ヘキサン (1：9) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色泡状物124 mgを得た。得られた無色泡状物124 mgとtert-ブチル (4-アミノベンジル)カルバマートを原料とし、参考例６８と同様の操作を行い無色泡状物73 mgを得た。得られた無色泡状物を原料とし、実施例１５と同様の操作を行い[2-(1-{[2-({[4-(アミノメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)-4-クロロフェニル]アミノ}エチル)フェノキシ]アセチック アシッド 塩酸塩43 mgを無色固体として得た。【０１７６】
実施例２０
tert-ブチル {2-[({2-[({6-[アミノ(イミノ)メチル]ピリジン-3-イル}アミノ)カルボニル]-4-クロロフェニル}アミノ)メチル]-6-エトキシフェノキシ}アセタート ギ酸塩16 mgを塩化メチレン (0.75 mL) に溶解し、トリフルオロ酢酸0.75 mLを室温にて加え終夜攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、{2-[({2-[({6-[アミノ(イミノ)メチル]ピリジン-3-イル}アミノ)カルボニル]-4-クロロフェニル}アミノ)メチル]-6-エトキシフェノキシ}アセチック アシッド トリフルオロ酢酸塩13 mgを淡黄色固体として得た。【０１７７】
実施例２１
tert-ブチル {2-[({2-[({4-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-クロロフェニル}アミノ)メチル]-6-シアノフェノキシ}アセタート425 mg及び塩化ニッケル六水和物319 mgのエタノール (10 mL) 溶液に室温にて水素化ホウ素ナトリウム254 mgを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル及び1 規定塩酸を加えた後、重曹水を加え、セライト濾過した。濾液を酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルム/メタノール (20：1) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた残渣に塩化メチレン4 mL及びトリフルオロ酢酸4 mLを加え、室温にて4 時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、酢酸エチル10 mLを加え、生じた固体を濾別乾燥して [2-[({2-[({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-クロロフェニル}アミノ)メチル]-6-(アミノメチル)フェノキシ]アセチック アシッド トリフルオロ酢酸塩68 mgを黄色固体として得た。【０１７８】
実施例２２
tert-ブチル {2-[2-(ベンジルオキシ)カルボニルメトキシ]-6-[({2-[({4-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-クロロフェニル}アミノ)メチル]フェノキシ}アセタート492mg、テトラヒドロフラン2 mL、エタノール2 mLおよびクロロベンゼン2 mLの混合物に10％パラジウム炭素粉末30mgを加え、水素雰囲気下2時間攪拌した。触媒をセライトを通して濾別し、濾液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで粉末化し[3-[({2-[({4-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-クロロフェニル}アミノ)メチル]-2-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエトキシ)フェノキシ]アセチック アシッド390mgを得た。【０１７９】
実施例２３
tert-ブチル {4-アミノ-2-[({2-[({4-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-クロロフェニル}アミノ)メチル]-6-イソプロポキシフェノキシ}アセタート100 mg、ピリジン13 μL、ジクロロメタン1.5 mLおよびテトラヒドロフラン0.5 mLの混合物に塩化 (N-tert-ブトキシカルボニル)スルファミル35 mgを加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/n−ヘキサン(1：2)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、tert-ブチル [2-[({2-[({4-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-クロロフェニル}アミノ)メチル]-4-({[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]スルホニル}アミノ)-6-イソプロポキシフェノキシ]アセタート71 mgを黄色固体として得た。【０１８０】
実施例２４
メチル3-[({4-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-{[2-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエトキシ)-3-エトキシベンジル]アミノ}ベンゾアート50mg、水0.3 mLおよび1,4-ジオキサン0.7 mLの混合物に室温にて水酸化リチウム一水和物(19mg)を加え、２日間攪拌した。反応液を0.1%ギ酸水/アセトニトリルを溶出溶媒とするODSカラムクロマトグラフィーにより精製し、3-[({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-{[2-(カルボキシエトキシ)-3-エトキシベンジル]アミノ}安息香酸 ギ酸塩を18mg得た。【０１８１】
実施例２５
tert-ブチル[{4-[(2-アミノ-5-クロロベンゾイル)アミノ]フェニル}(イミノ)メチル]カルバマート79mgとトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム200 mgの酢酸 (1 mL) 溶液に、tert-ブチル {2-エトキシ-6-ホルミル-4-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]フェノキシ}アセタート 110 mgの酢酸 (1 mL) 溶液を室温にて加えて同温度で30分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水次いで飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルム/メタノール (99：1) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた残渣に塩化水素の1,4-ジオキサン溶液(4 M)3 mLおよび水0.030 mLを室温にて加え、同温度にて終夜攪拌した。反応液を減圧下濃縮して{2-[({2-[({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-クロロフェニル}アミノ)メチル]-6-エトキシ-4-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]フェノキシ}アセチック アシッド  塩酸塩 35 mgを黄色固体として得た。【０１８２】
実施例２６
tert-ブチル [{4-[(2-アミノ-5-メトキシベンゾイル)アミノ]フェニル}(イミノ)メチル]カルバマート 107 mgの酢酸 (2.00 mL) 溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム118 mgおよびエチル (4-アセトキシメチル-2-ホルミル-6-イソプロポキシフェノキシ)アセタート99 mgの酢酸 (2.00 mL) 溶液を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン2.0 mLに溶解し、室温にてトリフルオロ酢酸 2.00 mLを加え１時間攪拌した。減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルおよびジエチルエーテルを用いて洗浄し黄色固体を得た。得られた化合物に室温にてアセトニトリル 3.2 mLおよび１規定水酸化ナトリウム水溶液 0.81 mLを加え４時間攪拌した。室温にて１規定水酸化ナトリウム水溶液 1.62 mLを加え、２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、１規定塩酸2.43 mLを加えた。再度反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を水/アセトニトリル (1:5) を溶出溶媒とするODSカラムクロマトグラフィーにて精製し、 {2-[({2-[({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-メトキシフェニル}アミノ)メチル]-4-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロポキシフェノキシ}アセチック アシッド 46 mgを黄色固体として得た。【０１８３】
実施例２７
tert-ブチル [{4-[(2-アミノ-5-クロロベンゾイル)アミノ]フェニル}(イミノ)メチル]カルバマート295 mgとtert-ブチル {[4-(1R)-1,2-ジヒドロキシエチル]-2-エトキシ-6-ホルミルフェノキシ}アセタート258 mgの酢酸 (5 mL) 溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム321 mgを室温にて加え１時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、5%重曹水次いで飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/n-ヘキサン (3：1) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し淡黄色泡状物を得た。得られた化合物に４規定塩酸6 mLを加え、室温にて7時間撹拌した。反応液に１規定水酸化ナトリウム水溶液24 mLを加え、生じた固体を濾別乾燥し、[2-[({2-[({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-クロロフェニル}アミノ)メチル]-4-(1R)-1,2-ジヒドロキシエチル)-6-エトキシフェノキシ]アセチック アシッド100 mgを黄色固体として得た。【０１８４】
実施例２８
エチル [{4-[(2-アミノ-5-メチルピリジン-3-カルボニル)アミノ]フェニル}(イミノ)メチル]カルバマート0.138 gとトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.17 gの酢酸 (1.5 mL) 溶液に、エチル 3-(4-アセトキシメチル-2-ホルミル-6-イソプロポキシフェニル)プロパノアート0.14 gを加え、室温にて4 時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/n-ヘキサン (3：1) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた化合物のエタノール (1.0 mL) 溶液に、2規定水酸化ナトリウム水溶液 0.04 mLを室温にて加え、15分間撹拌した。反応液に2規定塩酸水溶液 0.04 mLを加え、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル：n-ヘキサン (3：1) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル 3-[2-[({3-[({4-[[(エトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-5-メチルピリジン-2-イル}アミノ)メチル]-4-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロポキシフェニル]プロパノアート28 mgを黄色固体として得た。【０１８５】
実施例２９
2-アミノ-N-{2-[アミノ(イミノ)メチル]ピリミジン-5-イル}-5-メチルベンズアミド 塩酸塩100 mgの酢酸 (5 mL) 溶液にtert-ブチル 3-(4-アセトキシメチル-2-ホルミル-6-イソプロポキシフェニル)プロパノアート130 mgおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム207 mgを室温で加えて同温度で３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、水を加えて析出した粗結晶を0.1%ギ酸水/アセトニトリルを溶出溶媒とするODSカラムクロマトグラフィーにて精製し粗生成物を得た。得られた粗生成物を1,4-ジオキサン5 mLに溶解し室温で塩化水素の1,4-ジオキサン溶液 (4 M) 0.03 mL を加えて４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し１規定水酸化ナトリウム水溶液5 mLを加えた。得られた反応液を0.1%ギ酸水/アセトニトリルを溶出溶媒とするODSカラムクロマトグラフィーにて精製し3-[2-[({2-[({2-[アミノ(イミノ)メチル]ピリミジン-5-イル}アミノ)カルボニル]-4-メチルフェニル}アミノ)メチル]-4-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロポキシフェニル]プロパノイック アシッド ギ酸塩5 mgを得た。【０１８６】
実施例３０
tert-ブチル [{4-[(2-アミノ-5-メチルベンゾイル)アミノ]フェニル}(イミノ)メチル]カルバマート 100 mgとトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 173 mgの酢酸 (3.3 mL) 溶液にエチル (4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-ホルミル-6-イソプロポキシフェノキシ)アセタート 107 mgの酢酸(2.7 mL) 溶液を室温にて加え、同条件にて14時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水で2回、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/n-ヘキサン (1：3) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体94 mgを得た。得られた黄色固体94 mgをテトラヒドロフラン3 mLに溶解し、フッ化n-テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液 (1 M) 0.04 mLを室温にて加え、同条件にて1.5時間攪拌した。反応液を酢酸エチル/n-ヘキサン (2：3) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色油状物47  mgを得た。上記の手法にて得られた黄色油状物 104 mgの1,2-ジクロロエタン (5 mL) 溶液にトリフルオロ酢酸1.6  mLを加えた。室温にて2時間攪拌後、減圧下濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル7 mLに溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液0.59 mLを加えた。室温にて1時間攪拌後、1規定水酸化ナトリウム水溶液1.2 mLを加えた。4時間攪拌後、1規定塩酸1.59 mLを加え、減圧下濃縮した。得られた残渣を0.1%ギ酸水/アセトニトリルを溶出溶媒とするODSカラムクロマトグラフィーにて精製し{2-[({2-[({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-メチルフェニル}アミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシフェノキシ}アセチック アシッド ギ酸塩21 mgを黄色固体として得た。【０１８７】
実施例３１
tert-ブチル [{4-[(2-アミノ-5-メチルベンゾイル)アミノ]フェニル}(イミノ)メチル]カルバマート71 mgの酢酸(0.5 mL)懸濁液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム123 mgを加え、室温で5分攪拌した。ついで、tert-ブチル [4-アセトキシメチル-2-(2-tert-ブトキシ-1-メチルエトキシ)-6-ホルミル]フェノキシアセタートの酢酸 (1 mL) 溶液を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル (3：2) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、tert-ブチル [4-アセトキシメチル-2-[({2-[({4-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-メチルフェニル}アミノ)メチル]-6-(2-tert-ブトキシ-1-メチルエトキシ)フェノキシ]アセタート65 mgを得た(EP:791)。得られたtert-ブチル[4-アセトキシメチル-2-{[2-(4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル)フェニル]アミノ}カルボニル-4-メチルフェニルアミノ]メチル]-6-(2-tert-ブトキシ-1-メチルエトキシ)フェノキシ]アセタート63 mgを塩化メチレン0.5 mLに溶解し、トリフルオロ酢酸0.5 mLを加え、室温で4時間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をエタノール2 mLに溶解し、0℃で２規定水酸化ナトリウム水溶液0.4 mLを加え1時間攪拌した。同温で２規定塩酸0.4 mLを加え溶媒を減圧下留去した後、残渣を0.1%ギ酸水/アセトニトリルを溶出溶媒とするODSカラムクロマトグラフィーにより精製し、[2-[({2-[({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-メチルフェニル}アミノ)メチル]-4-(ヒドロキシメチル)-6-(2-ヒドロキシ-1-メチルエトキシ)フェノキシ]アセチック アシッド ギ酸塩29 mgを淡黄色固体として得た。【０１８８】
実施例３２
tert-ブチル[{4-[(2-アミノ-5-メチルベンゾイル)アミノ]フェニル}(イミノ)メチル]カルバマート463 mgの酢酸 (10 mL) 溶液にエチル [2-ホルミル-4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]アセタート300 mgおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム800 mgを室温で加えて同温度で３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチル及び飽和重曹水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル (10：1) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた残渣に４規定塩酸 (10 mL) を加えて室温にて５時間攪拌した。１規定水酸化ナトリウム水溶液をpH 7.0まで加えて析出した粗結晶を0.1%ギ酸水/アセトニトリルを溶出溶媒とするODSカラムクロマトグラフィーにて精製し[2-[({2-[({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-メチルフェニル}アミノ)メチル]-4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]アセチック アシッド ギ酸塩50 mgを黄色固体として得た。【０１８９】
実施例３３
tert-ブチル [{4-[(2-アミノ-5-クロロベンゾイル)アミノ]フェニル}(イミノ)メチル]カルバマート538 mgとtert-ブチル[(2-ホルミル-6-メトキシフェニル)(トリフルオロアセチル)アミノ]アセタート500 mgの酢酸 (10 mL) 溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム880 mgを室温にて加え１時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、5%重曹水次いで飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/n-ヘキサン (3：1) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し無色泡状物を得た。得られた化合物を塩化メチレン4 mLに溶解し、トリフルオロ酢酸4 mLを加え、室温にて3時間撹拌した。反応液を減圧留去した後、残渣を酢酸エチル20 mLに溶解させ、塩化水素の酢酸エチル溶液 (4 M)  1 mLを加え、生じた固体を濾別乾燥した。得られた固体をエタノール5 mLに溶解し、ナトリウムエトキシド61 mgを加え終夜加熱還流した。反応液を減圧留去し、得られた残渣を水/アセトニトリルを溶出溶媒とするODSカラムクロマトグラフィーにて精製し、({2-[({2-[({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-クロロフェニル}アミノ)メチル]-6-メトキシフェニル}アミノ)アセチック アシッド 18 mgを黄色固体として得た。【０１９０】
実施例３４
2-アミノ-N-{4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}-5-メチルベンズアミド36 mg及びエチル 3-[2-ホルミル-4-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロポキシフェニル]プロパノアート78 mgの酢酸 (10 mL) 溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム47 mgを室温にて加え2時間攪拌した。反応液を0.1％ギ酸水/アセトニトリルを溶出溶媒とするODSカラムクロマトグラフィーにて精製し、エチル 3-[2-[({2-[({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-メチルフェニル}アミノ)メチル]-4-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロポキシフェニル]プロパノアート ギ酸塩16 mgを黄色泡状物として得た。【０１９１】
実施例３５
tert-ブチル[{4-[(2-アミノ-5-メチルピリジン-3-カルボニル)アミノ]フェニル}(イミノ)メチル]カルバマート0.10 gとトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.17 gの酢酸 (1.0 mL) 溶液にtert-ブチル 3-(4-アセトキシメチル-2-ホルミル-6-イソプロポキシフェニル)プロパノアート0.10 gを室温にて加えた。30 分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.25 gとtert-ブチル 3-(4-アセトキシメチル-2-ホルミル-6-イソプロポキシフェニル)プロパノアート0.13 gを室温にて加えた。30 分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.25 gとtert-ブチル 3-(4-アセトキシメチル-2-ホルミル-6-イソプロポキシフェニル)プロパノアート0.13 gを室温にて加えた。反応液に飽和重曹水を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/n-ヘキサン (3：1) を溶出溶媒とするアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた化合物の塩化メチレン (1.0 mL) 溶液にトリフルオロ酢酸1.0 mLを室温にて加え1.5 時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、析出物を濾別後、減圧乾燥し、黄色固体を得た。得られた化合物のエタノール (1.0 mL)溶液に、2規定水酸化ナトリウム水溶液 0.44 mLを室温にて加え、30 分間撹拌した。反応液に2規定塩酸0.44 mLを加え、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣に水を加え、析出物を濾別後、減圧乾燥し、3-[2-[({3-[({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-5-メチルピリジン-2-イル}アミノ)メチル]-4-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロポキシフェニル]プロパノイック アシッド 塩酸塩11 mgを淡黄色固体として得た。【０１９２】
実施例３６
tert-ブチル [{4-[(2-アミノ-5-メチルベンゾイル)アミノ]フェニル}(イミノ)メチル]カルバマート50 mg、tert-ブチル 3-(4-{tert-ブトキシカルボニル-[2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]アミノ}-2-ホルミル-6-イソプロポキシフェニル)プロパノアート77 mgの酢酸 (3 mL) 混液に室温にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム58 mgを加え、1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水に注ぎ抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し得た残渣を酢酸エチル/n-ヘキサン (3：1)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色油状物78 mgを得た。得られた淡黄色油状物78 mgに室温にてトリフルオロ酢酸2 mLを加え、3時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮して得た残渣をアセトニトリル2 mLに溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液 (1 M)  0.1 mLを加え、室温で10分間撹拌した。反応液を0.1%ギ酸水/アセトニトリルを溶媒とするODSカラムクロマトグラフィーにて精製し、3-(2-{[(2-{4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-メチルフェニルアミノ}メチル-4-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-6-イソプロポキシフェニル)プロパノィック アシッド  ギ酸塩22ｍｇを黄色固体として得た。【０１９３】
実施例３７
[4-(アセトキシメチル)-2-[({3-[({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]ピリジン-2-イル}アミノ)メチル]-6-エトキシフェノキシ]アセチック アシッド トリフルオロ酢酸塩43 mg、1規定水酸化ナトリウム水溶液0.197 mL、メタノール0.25 mLおよびテトラヒドロフラン0.20 mLの混合物を室温にて45分間撹拌した。反応混合物に1規定塩酸0.20 mLを加え、さらに水を加えた。混合物を減圧下濃縮し、残渣に塩化水素の1,4-ジオキサン溶液 (4 M) 0.10 mLおよび水を加えた。析出物をろ取し、水および酢酸エチルで順次洗浄後、減圧下乾燥して、[2-[({3-[({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]ピリジン-2-イル}アミノ)メチル]-6-エトキシ-4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]アセチック アシッド 塩酸塩11 mgを無色固体として得た。【０１９４】
実施例３８
2-アミノ-N-{4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}-5-クロロベンズアミド133 mgの酢酸 (2 mL) 懸濁液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム277 mgを加え室温で5分攪拌した後、エチル (2-ホルミル-4-ヒドロキシメチル-6-イソプロポキシフェノキシ)アセタート129 mgを加え、同温で1.5時間攪拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル (1:10) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し淡黄色固体180 mgを得た。得られた淡黄色固体180 mgを酢酸エチルに溶解し、0℃にて塩化水素の酢酸エチル溶液 (4 M) 0.135 mLを加えた。生じた固体を濾取した後、減圧乾燥してエチル [2-[({2-[({4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-クロロフェニル}アミノ)メチル]-4-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロポキシフェノキシ]アセタート 塩酸塩153 mgを淡黄色固体として得た。【０１９５】
実施例３９
2-アミノ-N-{4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}ベンズアミド504 mgの酢酸(7 mL)懸濁液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.1 gを加えた。反応液にエチル (4-アセトキシメチル-2-ホルミル-6-イソプロポキシフェノキシ)アセタート600 mgを加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水を加え、有機層を抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/n-ヘキサン(3：1) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた化合物をエタノール8 mLに溶解し、室温にて２規定水酸化ナトリウム水溶液2.3 mLを加え、2.5時間攪拌した。反応液に0℃で２規定塩酸2.3 mLを加え溶媒を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、生じた析出物を濾取した。濾物を水、n-ヘキサンで順次洗浄した後、減圧下乾燥した。得られた化合物に室温にて塩化水素のメタノール溶液 (30wt%) 4 mLを加え、1 時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルを加えた後、飽和重曹水を加え、有機層を抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノール/酢酸エチル (5：95) を溶出溶媒とするアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた化合物に0℃で塩化水素の酢酸エチル溶液 (4 M) 1.5 mLを加え、30分間攪拌した。生じた析出物を濾取し、濾物を酢酸エチルで洗浄した後、減圧下乾燥してメチル [2-({2-[({4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-メチルフェニルアミノ}メチル)-4-ヒドロキシメチル-6-イソプロポキシフェノキシ]アセタート  塩酸塩153 mgを得た。【０１９６】
実施例４０
2-アミノ-N-{4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}-5-メチルベンズアミド900 mgとトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 2.013 gの酢酸 (30 mL) 溶液にエチル (4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-ホルミル-6-イソプロポキシフェノキシ)アセタート 1.255 gの酢酸(24 mL) 溶液を室温にて加え、同条件にて6.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水で2回、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/n-ヘキサン (2：3) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体1.1 gを得た。得られた黄色固体1.1 gをテトラヒドロフラン33 mLに溶解し、フッ化テトラn-ブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液 (1 M) 0.47 mLを室温にて加え、同条件にて1.5時間攪拌した。フッ化テトラn-ブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液 (1 M) 0.235 mLを室温にて加え、同条件にて3時間攪拌した。フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液  (1 M) 0.141 mLを室温にて加え、同条件にて2時間攪拌した。反応液を酢酸エチル/n-ヘキサン (2：3) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル {2-[({2-[({4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-メチルフェニル}アミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシフェノキシ}アセタート 616 mgを黄色固体として得た。【０１９７】
実施例４１
2-アミノ-N-{6-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ピリジン-3-イル}ベンズアミド300 mg、エチル (4-アセトキシメチル-2-ホルミル-6-イソプロポキシフェノキシ)アセタート374 mgの酢酸 (5 mL) 混液に室温にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム469 mgを加え、1.5時間撹拌した。溶媒を減圧留去し得た残渣に飽和重曹水および酢酸エチルを加え抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し得た残渣をエタノール15 mLに溶解し、室温にて炭酸カリウム268 mgを加え3時間撹拌した。反応液を2規定塩酸に注いだ後、飽和重曹水を加え中和した。析出物を濾取し無色固体162 mgを得た。得られた無色固体132 mgを0.1%ギ酸水/アセトニトリルを溶媒とするODSカラムクロマトグラフィーにて精製した。溶出画分を20 mL程度まで減圧濃縮した後飽和重曹水を加え、析出した固体を濾取しエチル [2-({2-[({6-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ピリジン-3-イル}アミノ)カルボニル]フェニルアミノ}メチル)-4-ヒドロキシメチル-6-イソプロポキシフェノキシ]アセタート35 mgを無色固体として得た。【０１９８】
実施例４２
エチル [{4-[(2-アミノ-5-メチルベンゾイル)アミノ]フェニル}(イミノ)メチル]カルバマート30 mg、tert-ブチル (4-アセトキシメチル-2-ホルミル-6-イソプロポキシフェニル)アセタート31 mgの酢酸 (2 mL) 混液に室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム37 mgを加え、1.5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水に注ぎ抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し得た残渣を酢酸エチル/n-ヘキサン (1：2) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色油状物26 mgを得た。得られた淡黄色油状物26 mgに室温にてトリフルオロ酢酸2 mLを加え、3.5時間撹拌した。溶媒を減圧留去し得た残渣に塩化メチレンを加え再度減圧留去し、淡黄色固体を得た。得られた淡黄色固体をエタノール5 mLに溶解し、炭酸カリウム53 mgを加え室温で1時間、40 ℃で1時間撹拌した。炭酸カリウム53 mgを加え、60 ℃で30分間撹拌した。溶媒を減圧留去し得た残渣にpH7.4のリン酸緩衝液を加え、1規定塩酸を滴加しpH6とした。得られた混合物にジメチルスルホキシドを加え析出物を溶解し、水/アセトニトリルを溶媒とするODSカラムクロマトグラフィーにて精製し、[2-[({2-[({4-[[(エトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-メチルフェニル}アミノ)メチル]-4-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロポキシフェニル]アセチック アシッド9 mgを黄色固体として得た。【０１９９】
実施例４３
tert-ブチル [{4-[(2-アミノ-5-クロロベンゾイル)アミノ]フェニル}(イミノ)メチル]カルバマート229mgの酢酸 (6 mL) 溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム250 mgを室温にて加えて同温度で10分間攪拌した後、メチル 4-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエトキシ)-3-エトキシ-5-ホルミルベンゾアート200 mgを室温で加えて同温度で３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、5%重曹水次いで飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル (2：1) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた残渣をメタノール3  mLに溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液0.3 mLを氷冷下加え室温にて２時間攪拌した。１規定水酸化ナトリウム水溶液0.6 mLを室温にて加え同温度にて２時間攪拌した。１規定塩酸0.9 mLを室温にて加え減圧下濃縮した。得られた残渣と1,4-ジオキサン1 mLの混合物に、塩化水素の1,4-ジオキサン溶液 (4 M) 10 mLを室温にて加え、同温度にて４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣とメタノール10 mLおよび水10 mLの混合物に、室温にて１規定水酸化ナトリウム水溶液3 mLをくわえ、同温度にて3.5時間攪拌した。１規定塩酸を加えて反応液をpH3とし、得られた析出物を濾取した。濾物を水で洗浄後、減圧下乾燥して3-[({2-[({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-クロロフェニル}アミノ)メチル]-4-(カルボキシメトキシ)-5-エトキシ安息香酸 塩酸塩 218 mgを黄色固体として得た。【０２００】
実施例４４
[2-[({2-[({4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-フルオロフェニル}アミノ)メチル]-4-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロポキシフェノキシ]アセチック アシッド370 mgに、塩化水素のエタノール溶液 (27wt%) 3 mLを室温で加えて20分攪拌した。反応液を酢酸エチル10 mLで希釈し、飽和重曹水 (5 mL) を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、得られた残渣を酢酸エチル/n-ヘキサン (1：1) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製しエチル [2-[({2-[({4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-フルオロフェニル}アミノ)メチル]-4-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロポキシフェノキシ]アセタート90 mgを黄色固体として得た。【０２０１】
実施例４５
3-[2-[({3-[({4-[[(エトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]ピリジン-2-イル}アミノ)メチル]-4-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロポキシフェニル]プロパノイック アシッド30 mgと炭酸カリウム14 mgのN,N-ジメチルホルムアミド(1.0 mL) 溶液にヨードエタン12 mgを室温にて加え14 時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル 3-[2-[({3-[({4-[[(エトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]ピリジン-2-イル}アミノ)メチル]-4-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロポキシフェニル]プロパノアート19 mg を淡黄色固体として得た。【０２０２】
実施例４６
[2-[({2-[({6-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ピリジン-3-イル}アミノ)カルボニル]-4-メチルフェニル}アミノ)メチル]-4-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロポキシフェノキシ]アセチック アシッド0.20 gに塩化水素のエタノール溶液 (25wt%) 3.7 mLを加え、室温にて2 時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/n-ヘキサン (7：1) を溶出溶媒とするアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。得られた化合物の酢酸エチル(1.0 mL) 溶液に、塩化水素の酢酸エチル溶液 (4 M) 0.07 mLを氷冷にて加え、30 分間撹拌した。析出した沈殿物を濾取し、エチル [2-[({2-[({6-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ピリジン-3-イル}アミノ)カルボニル]-4-メチルフェニル}アミノ)メチル]-4-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロポキシフェノキシ]アセタート塩酸塩0.12 gを黄色固体として得た。【０２０３】
実施例４７
3-[2-[({3-[({4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-5-メチルピリジン-2-イル}アミノ)メチル]-4-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロポキシフェニル]プロパノイック アシッド 塩酸塩44 mgと炭酸カリウム11 mgのN,N-ジメチルホルムアミド(0.5 mL) 溶液にヨードエタン12 mgを室温にて加え15 時間攪拌した。反応液に炭酸カリウム6 mgとヨードエタン6mgを加え、室温にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた化合物の酢酸エチル (1.0 mL) 溶液に、塩化水素の酢酸エチル溶液 (4 M) 0.03 mLを氷冷にて加え、1 時間撹拌した。析出した沈殿物を濾取し、エチル 3-[2-[({3-[({4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-5-メチルピリジン-2-イル}アミノ)メチル]-4-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロポキシフェニル]プロパノアート 塩酸塩0.02 gを淡黄色固体として得た。【０２０４】
実施例４８
エチル {4-アセトキシメチル-2-[({2-[({4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-メチルフェニル}アミノ)メチル]-6-イソプロポキシフェノキシ}アセタート 200 mgのエタノール(3.3 mL) 溶液に2-(メチルアミノ)エタノール 0.21 mLを加え、７５℃で終夜攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を0.1%ギ酸水/アセトニトリルを溶出溶媒とするODSカラムクロマトグラフィーにて精製し、N-{4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}-2-{[2-{2-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]-2-オキソエトキシ}-5-(ヒドロキシメチル)-3-イソプロポキシベンジル]アミノ}-5-メチルベンズアミド 104 mgを淡黄色固体として得た。【０２０５】
実施例４９
tert-ブチル 3-[2-[({2-[({4-[[(エトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-メチルフェニル}アミノ)メチル]-4-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロポキシフェニル]プロパノアートの塩化メチレン (1.4 mL) 溶液にトリフルオロ酢酸1.4 mLを加え、室温にて4時間撹拌した。反応液を減圧留去した後、飽和重曹水を加え中和した。反応液を水/アセトニトリルを溶出溶媒とするODSカラムクロマトグラフィーにて精製し、3-[2-[({2-[({4-[[(エトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-メチルフェニル}アミノ)メチル]-4-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロポキシフェニル]プロパノィック アシッド42 mgを黄色固体として得た。【０２０６】
実施例５０
tert-ブチル [4-アミノ-2-({4-クロロ-2-[({4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]フェニルアミノ}メチル)-6-イソプロポキシフェノキシ]アセタート201 mg、tert-ブトキシカルボニルアミノアセチック アシッド88 mgのN,N-ジメチルホルムアミド (5 mL) 混液に室温にて1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 一塩酸塩97 mgを加え終夜撹拌した。反応液に飽和重曹水および酢酸エチルを加え抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し得た残渣を酢酸エチル/n-ヘキサン (1：1) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固体80 mgを得た。得られた淡黄色固体10 mgの酢酸エチル (1 mL) 溶液に室温にて塩化水素の1,4-ジオキサン溶液 (4 M) 1 mLを加え、生じた懸濁液を終夜撹拌した。析出物を濾取し、酢酸エチルで洗浄後減圧乾燥して[2-[({2-[({4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-クロロフェニル}アミノ)メチル]-4-(グリシルアミノ)-6-イソプロポキシフェノキシ]アセチック アシッド 塩酸塩6 mgを淡黄色粉末として得た。【０２０７】
実施例５１
tert-ブチル [{4-[(2-アミノ-5-メチルベンゾイル)アミノ]フェニル}(イミノ)メチル]カルバマートとエチル 3-(4-{[N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシル]アミノ}-2-ホルミル-6-イソプロポキシフェニル)プロパノアートを原料として、実施例７と同様の操作によりエチル 3-[4-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノアセチルアミノ)-2-({2-[({4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-メチルフェニルアミノ}メチル)-6-イソプロポキシフェニル]プロパノアートを無色固体として得た (EP:705)。エチル 3-[4-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノアセチルアミノ)-2-({2-[({4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-メチルフェニルアミノ}メチル)-6-イソプロポキシフェニル]プロパノアート50 mg、水0.3 mLおよびアセトニトリル1 mLの混合物に室温にて２規定水酸化ナトリウム水溶液72 μLを加え4.5時間攪拌した。反応液に室温にて２規定塩酸72 μLを加え、溶媒を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、生じた析出物を粉末状にした後、濾取した。濾物を水で洗浄し、減圧下乾燥した。得られた化合物の塩化メチレン (0.6 mL) 溶液にトリフルオロ酢酸0.6 mLを室温にて加え1.5 時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、生じた析出物を粉末状にした後、濾取した。濾物をジエチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥して3-[4-(2-アミノ-アセチルアミノ)-2-({2-[({4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-メチルフェニルアミノ}メチル)-6-イソプロポキシフェニル]プロパノィック アシッド トリフルオロ酢酸塩48 mgを得た。【０２０８】
実施例５２
N-{4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}-2-アミノ-5-メチルベンズアミドとエチル 3-[4-(アセトキシアセチルアミノ)-2-ホルミル-6-イソプロポキシフェニル]プロパノアートを原料として、実施例７と同様の操作によりエチル 3-[4-(2-アセトキシアセチルアミノ)-2-({2-[({4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-メチルフェニルアミノ}メチル)-6-イソプロポキシフェニル]プロパノアートを得た(EP:648)。得られたエチル 3-[4-(2-アセトキシアセチルアミノ)-2-({2-[({4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-メチルフェニルアミノ}メチル)-6-イソプロポキシフェニル]プロパノアート100 mgのエタノール(1.5 mL)懸濁液にナトリウムエトキシド21 mgのエタノール(0.5 mL)溶液を加え、室温で4.5時間攪拌した。反応液にテトラヒドロフラン2 mLを加え、室温で3時間攪拌した。反応液に室温にて２規定塩酸155 μLを加え、溶媒を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル/テトラヒドロフラン/エタノールを加えた後、飽和重曹水を加え、有機層を抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、生じた析出物を粉末状にした後、濾取した。濾物をジエチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥してエチル 3-[4-(2-ヒドロキシアセチルアミノ)-2-({2-[({4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-メチルフェニルアミノ}メチル)-6-イソプロポキシフェニル]プロパノアート 77mgを得た。【０２０９】
実施例５３
N-{4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}-2-アミノ-5-メチルベンズアミドとtert-ブチル 3-(4-アセトキシメチル-2-ホルミル-6-イソプロポキシフェニル)プロパノアートを原料として、後述の実施例５４と同様の操作により黄色固体を得た。得られた黄色固体317 mgの水 (3.2 mL) 溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液5.5 mLを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を水/アセトニトリルを溶出溶媒とするODSカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、ナトリウム 3-[2-[({2-[({4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-メチルフェニル}アミノ)メチル]-4-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロポキシフェニル]プロパノアート176 mgを得た。【０２１０】
実施例５４
tert-ブチル[{4-[(2-アミノ-5-クロロベンゾイル)アミノ]フェニル}(イミノ)メチル]カルバマートとtert-ブチル (2-ホルミル-6-ヒドロキシフェノキシ)アセタートを原料として、実施例７と同様の操作によりtert-ブチル {2-[({2-[({4-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-クロロフェニル}アミノ)メチル]-6-エトキシフェノキシ}アセタートを黄色固体として得た (FP: 653)。得られたtert-ブチル {2-[({2-[({4-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-クロロフェニル}アミノ)メチル]-6-エトキシフェノキシ}アセタートを原料として、実施例１２と同様の操作により{2-[({2-[({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-クロロフェニル}アミノ)メチル]-6-エトキシフェノキシ}アセチック アシッド トリフルオロ酢酸塩を淡黄色固体として得た。【０２１１】
実施例５５
tert-ブチル[{4-[(2-アミノ-5-メチルベンゾイル)アミノ]フェニル}(イミノ)メチル]カルバマートとtert-ブチル (2-ホルミル-6-ヒドロキシフェノキシ)アセタートを原料として、実施例７と同様の操作により黄色固体として得た。得られた黄色固体を原料として、実施例１８と同様の操作により{2-[({2-[({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-メチルフェニル}アミノ)メチル]-6-ヒドロキシフェノキシ}アセチック アシッド ギ酸塩を淡黄色固体として得た。【０２１２】
実施例５６
[3-[({2-[({4-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-クロロフェニル}アミノ)メチル]-2-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエトキシ)フェノキシ]アセチック アシッドを原料として、実施例１０と同様の操作によりtert-ブチル {2-[({2-[({4-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-クロロフェニル}アミノ)メチル]-6-[2-(メチルアミノ)-2-オキソエトキシ]フェノキシ}アセタートを淡黄色油状物として得た (EP:696)。得た。得られたtert-ブチル {2-[({2-[({4-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-クロロフェニル}アミノ)メチル]-6-[2-(メチルアミノ)-2-オキソエトキシ]フェノキシ}アセタートを原料として、実施例１８と同様の操作により{2-[({2-[({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-クロロフェニル}アミノ)メチル]-6-[2-(メチルアミノ)-2-オキソエトキシ]フェノキシ}アセチック アシッド ギ酸塩を淡黄色固体として得た。【０２１３】
実施例５７
tert-ブチル [{4-[(2-アミノ-5-クロロベンゾイル)アミノ]フェニル}(イミノ)メチル]カルバマートを原料として、実施例７と同様の操作により黄色固体を得た。得られた黄色固体を原料として、実施例１５と同様の操作により{2-[({2-[({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-クロロフェニル}アミノ)メチル]-4-[(ジメチルアミノ)メチル]-6-エトキシフェノキシ}アセチック アシッド 塩酸塩を黄色固体として得た。【０２１４】
実施例５８
tert-ブチル [{4-[(2-アミノ-5-クロロベンゾイル)アミノ]フェニル}(イミノ)メチル]カルバマートとエチル (4-アセトキシメチル-2-ホルミル-6-プロポキシフェノキシ)アセタートを原料として、実施例７と同様の操作によりエチル {4-アセトキシメチル-2-[({2-[({4-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-メチルフェニル}アミノ)メチル]-6-プロポキシフェノキシ}アセタートを得た (EP: 691)。得られたエチル {4-アセトキシメチル-2-[({2-[({4-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-メチルフェニル}アミノ)メチル]-6-プロポキシフェノキシ}アセタート90 mgとトリフルオロ酢酸1 mLの混合物を室温にて30分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残渣をエタノール 2mLに希釈し、氷冷下1規定水酸化ナトリウム水溶液0.20 mLを加えた。室温にて1時間攪拌した後減圧下有機溶媒を溜去し、0.1%トリフルオロ酢酸水/アセトニトリルを溶出溶媒とするODSクロマトグラフィーにて精製して、{2-[({2-[({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-メチルフェニル}アミノ)メチル]-4-(ヒドロキシメチル)-6-プロポキシフェノキシ}アセチック アシッド トリフルオロ酢酸塩83 mgを無色固体として得た。【０２１５】
実施例５９
tert-ブチル [{4-[(2-アミノ-5-クロロベンゾイル)アミノ]フェニル}(イミノ)メチル]カルバマートとエチル N-(2-ホルミルフェニル)-N-メチルグリシナートを原料として、実施例２８と同様の操作によりN-{2-[({2-[({4-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-クロロフェニル}アミノ)メチル]フェニル}-N-メチルグリシンを得た (FP: 566)。得られたN-{2-[({2-[({4-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-クロロフェニル}アミノ)メチル]フェニル}-N-メチルグリシン75 mg、0.2規定塩酸1 mLおよびテトラヒドロフラン0.5 mLの混合物を５０℃にて３時間撹拌した。1規定水酸化ナトリウム水溶液にて中和し減圧下濃縮して得られた残渣を0.1%ギ酸水/アセトニトリルを溶出溶媒とするODSクロマトグラフィーにて精製して、[{2-[({2-[({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-4-クロロフェニル}アミノ)メチル]フェニル}(メチル)アミノ]アセチック アシッド ギ酸塩12 mgを黄色固体として得た。【０２１６】
実施例６０
3-{[2-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)-5-(ヒドロキシメチル)-3-イソプロポキシベンジル]アミノ}-2-ナフトイック アシッドを原料として実施例１０と同様の操作により得た黄色固体を原料として、実施例２４と同様の操作により{2-[({3-[({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-2-ナフチル}アミノ)メチル]-4-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロポキシフェノキシ}アセチック アシッド ギ酸塩を黄色固体として得た。【０２１７】
上記実施例1〜６０の方法と同様にして、後記表２５〜１０７に示す実施例化合物６１〜６５４をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。表２５〜１０７に実施例化合物の構造及び物理化学的データを示す。【０２１８】
また、後記表１０８〜１１８に本発明の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造法や実施例記載の方法若しくは当業者にとって自明である方法、またはこれらの変法を用いることによって容易に製造することができる。【０２１９】
本発明の化合物の優れた活性化血液凝固第ＶＩＩ因子阻害活性は、以下に示す試験方法により確認された。【０２２０】
試験方法１．合成基質法による酵素阻害測定試験
（１）活性化血液凝固第ＶＩＩ因子/ＴＦ複合体阻害活性：96穴マイクロプレートに反応緩衝液（pH 7.4）50 μL、化合物溶液10 μL、2 mMの合成基質S-2288 (Chromogenix社)20μL、ヒトＴＦ(American Diagnostica社)とヒト活性化血液凝固第ＶＩＩ因子(登録商標NovoSeven、Novo Nordisk社) の混合液（各30 nM）20 μLを加え、1時間室温で反応させ、405 nmの吸光度変化を吸光マイクロプレートリーダー（商品名：SPECTRAmax340PC384、Molecular Devices社）で測定し、ＩＣ50を算出した。
本発明の代表的化合物の活性化血液凝固第ＶＩＩ因子阻害活性を下記表１に示す。尚、Exは実施例番号を示す（以下同様。）。【０２２１】
【表１】
2006070878.tif 000018
【０２２２】
（２）活性化血液凝固第Ｘ因子阻害活性：96穴マイクロプレートに反応緩衝液（pH 7.4）50 μL、化合物溶液10 μL、2 mMの合成基質S-2222 (Chromogenix社)20 μL、0.02U/mLのヒト活性化血液凝固第Ｘ因子(Enzyme Research Laboratories社)20 μLを加え、1時間室温で反応させ、405 nmの吸光度変化を測定した。
実施例１６の化合物は活性化血液凝固第Ｘ因子に対して、その阻害活性 ＩＣ50 は100 μＭ以上の数値を示した。【０２２３】
（３）トロンビン阻害活性：96穴マイクロプレートに反応緩衝液（pH 7.4）50 μL、化合物溶液10 μL、2 mMの合成基質S-2238 (Chromogenix社)20 μL、0.2U/mLのヒト トロンビン(Sigma社)20 μLを加え、1時間室温で反応させ、405 nmの吸光度変化を測定した。
実施例１６の化合物はトロンビンに対して、その阻害活性 ＩＣ50 は100 μＭ以上の数値を示した。【０２２４】
以上の結果から、本発明化合物（I）は強力な活性化血液凝固第ＶＩＩ因子阻害活性を有すること、また、活性化血液凝固第Ｘ因子、トロンビンに対して選択的に活性化血液凝固第ＶＩＩ因子を阻害することが確認できた。【０２２５】
試験方法２．モルモットを用いたex vivoでの凝固時間測定試験
雄性ハートレー系モルモット(5-7週齢、日本SLC社)に対し、ジメチルアセトアミド1容、5%グルコース1容を混合した溶媒に溶解した試験化合物をジエチルエーテル麻酔下で静脈内投与し(1 mg/kg)、2分後に頚静脈より3.13%クエン酸ナトリウム1/10容にて0.5 mL採血し、3000 rpm 10分の遠心処理により血漿を分離した。この血漿を用いて以下a)の方法に従い外因系凝固時間(PT)の測定を行った。
a)外因系凝固時間(PT)
モルモット血漿50 μLを37℃にて1分間加温し、ヒーモスアイエル・リコンビプラスチン100 μLを添加し凝固時間の測定を行った。凝固時間の測定には血液凝固自動測定装置ST4（ロシュ・ダイアグノスティクス社）を使用した。試験化合物非投与のモルモット血漿の凝固時間を対照とし、この対照を1としたときの相対値で試験化合物の活性を示した。
外因系凝固時間(PT)の測定の結果、本発明化合物は静脈内投与において外因系凝固時間の延長作用が認められた。
本発明の代表的化合物の外因系凝固時間の延長作用を下記表２に示す。【０２２６】
【表２】
2006070878.tif 000019
【０２２７】
以上の結果から、本発明化合物（I）は外因系凝固時間の延長作用を示すことから、血液凝固抑制剤として有効であることが確認できた。【０２２８】
本発明化合物（I）には、生体内において代謝されて活性化血液凝固第ＶＩＩ因子阻害活性を示す化合物も含まれる。例えば、R1が-C(=NOH)NH2、-C(=NH)NH-CO2-(置換されていてもよい低級アルキル)若しくは5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルであり、及び／または、-C(O)R5がエステルまたはアミドである化合物には、生体内でR1が-C(=NH)NH2であり、及び／または、-C(O)R5がカルボン酸である化合物に変換され活性化血液凝固第ＶＩＩ因子阻害活性を示す化合物がある。このような化合物の有用性は下記試験方法３、並びに、試験方法1及び／または試験方法２の試験を組み合わせることによって確認することができる。【０２２９】
試験方法３．
a)経口投与
ラット（雄性；Sprague-Dawley (SD-IGS)、7週齢（6 週齢で購入）、日本チャールスリバー社、摂餌条件：水、餌共に自由摂取）は投与前日の夕方より絶食した。化合物は10 mg/5 mLの濃度になるように0.5%MCで懸濁させて、ゾンデを用いて胃内部へを単回経口投与した。【０２３０】
b)静脈内投与
化合物は1 mg/0.2 mLの濃度になるようにN,N-ジメチルアセトアミドで溶解させ、さらに同量の5%グルコース（大塚製薬工場）で希釈後、ラット（雄性；Sprague-Dawley (SD-IGS)、7週齢（6 週齢で購入）、日本チャールスリバー社、摂餌条件：水、餌共に自由摂取）尾静脈より単回静脈内投与した。【０２３１】
c)試料採取方法
経口投与後の試料採取は、投与後15、30分、1、2、4、8時間に頸静脈よりヘパリン処理したシリンジで約200 μL採血し、直ちに氷冷下に保存した。静脈内投与後の場合は、投与後2、10、30分、1、2、4時間に頸静脈よりヘパリン処理したシリンジで約200 μL採血し、直ちに氷冷下に保存した。血液は10000 rpmで1分間（室温）遠心し血漿を分取した。調製した試料は測定まで約4℃で保存した。【０２３２】
ｄ）定量分析
各ポイントの血漿サンプルを25 μLチューブに分注し、アセトニトリルに溶解した内部標準物質溶液を100 μLおよびアセトニトリルを875 μL加えた。その後、ミキサーで攪拌し、3300 rpmで20分間遠心分離後、上清5 μLをHPLCに注入した。検量線は、測定化合物を50％アセトニトリル水溶液に溶解し、アセトニトリルで10、50、100、500、1000、5000、10000、50000 ng/mLに段階希釈した検量線溶液を用意した。続いてブランク血漿を25 μLチューブに分注し、先に用意した各濃度の検量線溶液を25 μL、アセトニトリルに溶解した内部標準物質溶液100 μLおよびアセトニトリルを850 μL加えた。その後、ミキサーで攪拌し、3300 rpmで20分間遠心分離後、上清5 μLをHPLCに注入した。定量分析には、LC-MS/MSを用いた。
HPLC：HP1100(Agilent)カラム：Cadenza CD-C18, 3 μm, 50*4.6 mm (Imtakt)
カラム温度：40℃
移動相：10 mM 酢酸アンモニウム水溶液(pH4.5)；：アセトニトリル；B
結果は、表３に示す。【０２３３】
【表３】
2006070878.tif 000020
MS/MS：API-4000(MDS/Sciex)【０２３４】
【表４】
2006070878.tif 000021
【０２３５】
【表５】
2006070878.tif 000022
【０２３６】
【表６】
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【０２３７】
【表７】
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【０２３８】
【表８】
2006070878.tif 000025
【０２３９】
【表９】
2006070878.tif 000026
【０２４０】
【表１０】
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【０２４１】
【表１１】
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【０２４２】
【表１２】
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【０２４３】
【表１３】
2006070878.tif 000030
【０２４４】
【表１４】
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【０２４５】
【表１５】
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【０２４６】
【表１６】
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【０２４７】
【表１７】
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【０２４８】
【表１８】
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【０２４９】
【表１９】
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【０２５０】
【表２０】
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【０２５１】
【表２１】
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【０２５２】
【表２２】
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【０２５３】
【表２３】
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【０２５４】
【表２４】
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【０２５５】
【表２５】
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【０２５６】
【表２６】
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【０２５７】
【表２７】
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【０２５８】
【表２８】
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【０２５９】
【表２９】
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【０２６０】
【表３０】
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【０２６１】
【表３１】
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【０２６２】
【表３２】
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【０２６３】
【表３３】
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【０２６４】
【表３４】
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【０２６５】
【表３５】
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【０２６６】
【表３６】
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【０２６７】
【表３７】
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【０２６８】
【表３８】
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【０２６９】
【表３９】
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【０２７０】
【表４０】
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【０２７１】
【表４１】
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【０２７２】
【表４２】
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【０２７３】
【表４３】
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【０２７４】
【表４４】
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【０２７５】
【表４５】
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【０２７６】
【表４６】
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【０２７７】
【表４７】
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【０２７８】
【表４８】
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【０２７９】
【表４９】
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【０２８０】
【表５０】
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【０２８１】
【表５１】
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【０２８２】
【表５２】
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【０２８３】
【表５３】
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【０２８４】
【表５４】
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【０２８５】
【表５５】
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【０２８６】
【表５６】
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【０２８７】
【表５７】
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【０２８８】
【表５８】
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【０２８９】
【表５９】
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【０２９０】
【表６０】
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【０２９１】
【表６１】
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【０２９２】
【表６２】
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【０２９３】
【表６３】
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【０２９４】
【表６４】
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【０２９５】
【表６５】
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【０２９６】
【表６６】
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【０２９７】
【表６７】
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【０２９８】
【表６８】
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【０２９９】
【表６９】
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【０３００】
【表７０】
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【０３０１】
【表７１】
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【０３０２】
【表７２】
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【０３０３】
【表７３】
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【０３０４】
【表７４】
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【０３０５】
【表７５】
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【０３０６】
【表７６】
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【０３０７】
【表７７】
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【０３０８】
【表７８】
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【０３０９】
【表７９】
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【０３１０】
【表８０】
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【０３１１】
【表８１】
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【０３１２】
【表８２】
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【０３１３】
【表８３】
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【０３１４】
【表８４】
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【０３１５】
【表８５】
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【０３１６】
【表８６】
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【０３１７】
【表８７】
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【０３１８】
【表８８】
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【０３１９】
【表８９】
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【０３２０】
【表９０】
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【０３２１】
【表９１】
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【０３２２】
【表９２】
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【０３２３】
【表９３】
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【０３２４】
【表９４】
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【０３２５】
【表９５】
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【０３２６】
【表９６】
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【０３２７】
【表９７】
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【０３２８】
【表９８】
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【０３２９】
【表９９】
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【０３３０】
【表１００】
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【０３３１】
【表１０１】
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【０３３２】
【表１０２】
2006070878.tif 000119
【０３３３】
【表１０３】
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【０３３４】
【表１０４】
2006070878.tif 000121
【０３３５】
【表１０５】
2006070878.tif 000122
【０３３６】
【表１０６】
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【０３３７】
【表１０７】
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【０３３８】
【表１０８】
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【０３３９】
【表１０９】
2006070878.tif 000126
【０３４０】
【表１１０】
2006070878.tif 000127
【０３４１】
【表１１１】
2006070878.tif 000128
【０３４２】
【表１１２】
2006070878.tif 000129
【０３４３】
【表１１３】
2006070878.tif 000130
【０３４４】
【表１１４】
2006070878.tif 000131
【０３４５】
【表１１５】
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【０３４６】
【表１１６】
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【０３４７】
【表１１７】
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【０３４８】
【表１１８】
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【産業上の利用可能性】
【０３４９】
本発明化合物は、活性化血液凝固第ＶＩＩ因子を選択的に阻害し、強力な抗凝固作用を有する。従って、血液凝固抑制剤又は血栓若しくは塞栓によって引きおこされる疾病の予防・治療剤として有用である。
適応する上記疾病として脳梗塞、脳血栓、脳塞栓、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、くも膜下出血（血管れん縮）等の脳血管障害における疾病、急性及び慢性心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈血栓溶解等の虚血性心疾患における疾病、肺梗塞、肺塞栓等の肺血管障害における疾病、更に末梢動脈閉塞症、深部静脈血栓症、播種性血管内凝固症候群（DIC：disseminated intravascular coagulation）、汎発性血管内凝固症候群、冠動脈バイパス術、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ：Percutaneous transluminal coronary angioplasty）等の血管形成術後における再閉塞及び再狭窄、冠動脈内血栓溶解療法（ＰＴＣＲ：Percutaneous transluminal coronary recanalization)後における再閉塞及び再狭窄、心臓弁置換術後の血栓形成、血液体外循環時における灌流血液の凝固若しくは炎症、等の各種血管障害における疾病、間歇性跛行、動脈硬化症、癌が挙げられる。
【国際調査報告】
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