(57)【要約】  眼局所に持続的かつ簡便に薬理活性成分を投与することができる固形の眼科用外用薬剤が開示されている。該薬剤は、油性固形基剤を含むものであってよい基剤中に薬理活性成分を含有してなる固形薬剤であって、眼瞼の表面を含む皮膚表面にこれを擦り付けて塗布することにより、該薬理活性成分が眼瞼皮膚を透過して眼瞼の裏面側に存する眼局所組織に供給されるものである、眼科用固形外用薬剤である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
基剤中に薬理活性成分を含有してなる固形薬剤であって、眼瞼の表面を含む皮膚表面にこれを擦り付けて塗布することにより、該薬理活性成分が眼瞼皮膚を透過して眼瞼の裏面側に存する眼局所組織に供給されるものである、眼科用固形外用薬剤。
【請求項２】
該基剤が、油性固形基剤を含んでなるものである、請求項１の眼科用固形外用薬剤。
【請求項３】
該油性固形基剤が、ロウ又はワセリンである、請求項２の眼科用固形外用薬剤。
【請求項４】
該ロウが動物ロウ又は植物ロウである、請求項３の眼科用固形外用薬剤。
【請求項５】
皮膚透過促進剤を含有するものである、請求項１ないし４の何れかの眼科用固形外用薬剤。
【請求項６】
該皮膚透過促進剤が、脂肪酸と低級脂肪族アルコールとのエステル及び界面活性剤よりなる群から選ばれるものである、請求項５の眼科用固形外用薬剤。
【請求項７】
該薬剤中の該エステルの含量が３０〜６０重量％である、請求項６の眼科用固形外用薬剤。
【請求項８】
該エステルがミリスチン酸イソプロピル又はパルミチン酸イソプロピルであり、該界面活性剤が非イオン系界面活性剤である、請求項６又は７の眼科用固形外用薬剤。
【請求項９】
該基剤が、油性固形基剤を含んでなり、該薬剤中の該油性固形基剤の含量が１５〜６０重量％である、請求項１ないし８の何れかの眼科用固形外用薬剤。
【請求項１０】
該薬理活性成分が、非ステロイド系抗炎症薬、抗アレルギー薬、抗緑内障薬、抗白内障薬、抗菌薬、抗ウイルス薬、抗真菌薬、抗生物質、サルファ剤、ステロイド系抗炎症薬、縮瞳薬、散瞳薬、局所収斂薬、血管収縮薬、抗コリンエステラーゼ薬、表面麻酔薬、及びビタミン類よりなる群より選ばれるものである、請求項１ないし９の何れかの眼科用固形外用薬剤。
【請求項１１】
薬剤の形状が短棒状である、請求項１ないし１０の何れかの眼科用固形外用薬剤。
【請求項１２】
開放できる一端を備えた全体として筒状の容器本体と、該容器本体の内部に嵌められており該開放できる一端の方向へと移動できる可動底部材と、該可動底部材を該開放した一端の方向へと移動させるための駆動手段とを含んでなり、請求項１ないし１１の何れかの眼科用固形外用薬剤が該容器本体内において該開放できる一端と該可動床部材との間に収容されており、該駆動手段による可動床部材の前進により該容器本体から該眼科用固形外用薬剤を突出させることができるものであることを特徴とする、スティック状眼科用剤。
剤。
【請求項１３】
眼瞼の裏面側に存する眼局所組織に薬理活性成分を供給するための方法であって、基剤中に該薬理活性成分を含有してなる眼科用固形外用薬剤を、眼瞼の表面を含む皮膚表面に擦り付けて塗布することを含むものである方法。
【請求項１４】
該基剤が、油性固形基剤を含んでなるものである、上記１３の方法。
【請求項１５】
該油性固形基剤がロウ又はワセリンである、上記１４の方法。
【請求項１６】
該眼科用固形外用薬剤が、皮膚透過促進剤を含有するものである、上記１３ないし１５の何れかの方法。
【請求項１７】
眼瞼の裏面側に存する組織に薬理活性成分を供給するための該薬理活性成分を含有する眼科用固形外用薬剤を製造するための、油性固形基剤の使用。
【請求項１８】
眼瞼の裏面側に存する組織に薬理活性成分を供給するための該薬理活性成分を含有する眼科用固形外用薬剤を製造するための、油性固形基剤及び皮膚透過促進剤の使用。
【請求項１９】
該油性固形基剤がロウ又はワセリンである、上記１７又は１８の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼科用の新規な形態の外用薬剤に関し、詳しくは眼科用の固形の外用薬剤、より具体的には、固形の薬剤自体をそのまま眼瞼の前表面を含む皮膚表面に擦り付けることによって薬剤の一部を当該皮膚表面に適用し、そこから当該皮膚を介して結膜、角膜等の眼局所組織に薬理活性成分を移行させるものである、眼科用固形外用薬剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
眼に局所適用される眼科用外用薬剤の形態としては、従来、点眼剤が最も一般的であり、これに加え、眼軟膏剤が用いられている。これらの薬剤形態は何れも、眼の角膜や結膜に薬剤をじかに接触させて薬理活性成分をそれらの部位に移行させようとするものである。点眼剤は、投与が簡単で且つ即効性にも優れるが、涙液によって流され易いため、局所の薬理活性成分濃度を長時間維持しようとするときには、頻繁な点眼が必要となる場合がある。また、点眼剤は、微生物の繁殖を防止するため、殆どのものが保存剤を含有しているが、保存剤は結膜や角膜に対して刺激の原因となりやすいほか、就寝中は涙液のターンオーバーがなく点眼剤がこれにより洗い流されることがないため、保存剤を含有する点眼剤は就寝直前には使用できないという制限がある。他方、眼軟膏剤は、即効性は点眼剤と同等に優れており、効果の持続性は一般に点眼剤に比して幾分増加するが、患者本人による投与は難しく、投与後暫くの間は眼軟膏が涙液層に被さる形となるため物がぼやけて見え、また眼瞼の縁がべたつく等という難点がある。【０００３】
眼科用外用薬剤の形態に関する新たな試みの一つとして提案されているものに、支持層と、ピロカルピンを含有したポリマー材料よりなる感圧性接着性貯蔵層とからなる、経皮治療システムが挙げられる（特許文献１）。このシステムは、皮膚表面にこれを貼付し、皮膚を通してピロカルピンを吸収させ一旦全身の血流に乗せた上、これを介して眼に移行させようとするものである。【０００４】
また、水晶体、硝子体、脈絡膜、網膜等の、点眼や結膜下注射では一般に薬理活性成分を極めて到達させにくい後眼部組織への薬物の送達と、患者のコンプライアンス確保の容易化のために、薬物と経皮吸収促進剤を基剤マトリクス中に均質に含有してなる薬物含有層を有することを特徴とする眼科用経皮吸収貼付剤も提案されている（特許文献２）。【０００５】
また、ドライアイ疾患症候群に対する治療法の一つとして、経皮的パッチ又はパッドを用いる方法が提案されている（特許文献３）。【０００６】
更には、眼疾患治療薬を、経皮的に、結膜、涙液組織、角膜などの外眼部組織に比較的短時間で移行させ、持続的に薬効を発揮させることのできる、薬物を含有する膏体層を支持体上に設けた、眼瞼の前表面を含む皮膚表面に貼付するための眼疾患治療用経皮吸収型製剤が提案されている（特許文献４）。この製剤は、外眼部に近接した眼瞼の前表面を含む皮膚表面に製剤を貼付することにより、実質的に全身血流を介さずに、皮膚透過により眼の局所組織に薬物を投与することができるものである。【０００７】
しかしながら、皮膚に貼付して用いる形態の上記製剤はいずれも、薬物を含有する層を支持するために布その他何らかの支持体が不可欠であり、薬物投与の間中、支持体ごと皮膚に貼ったままにしておかなければならない。目的とする眼局所組織にできるだけ集中して薬物を移行させるには、製剤を眼瞼の表面を含む皮膚表面に貼付することが必要になるが、これは目立ち、外見上不都合である上、貼付位置や広さによっては、これを使用する者に違和感を与えたり、また眼瞼の動き（開瞼、閉瞼、瞬目）を妨げたりすることにもなる、という問題がある。
【特許文献１】特表平８−５０９７１６号公報
【特許文献２】ＷＯ  ０１／２６６４８号公報
【特許文献３】米国特許第６２７７８５５号公報
【特許文献４】ＷＯ  ２００４／０６４８１７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、上記の背景のもとで、使用に際し外見上の問題を生じることがなく、また使用者が眼瞼に違和感を覚えたり眼瞼の動きの妨げになったりするおそれもない、眼局所組織に対し、持続的かつ極めて簡便に薬理活性成分を投与することができるという特徴を有する、眼局所組織への新規の形態の薬理活性成分供給方法、及び新規の形態の眼科用外用薬剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記目的の達成のために研究を重ねた結果、本発明者は、皮膚表面に擦り付けることによって塗布できる程度の柔らかさの固形物を形成し得る材料を用いて、薬理活性成分を含有させた固形薬剤を調製すれば、これを手で保持して眼瞼の前表面を含む皮膚表面に擦り付けて薬剤を塗布でき、それによって眼瞼皮膚を通して前眼部に持続的に投与できることを見出した。すなわち本発明は以下を提供するものである。
（１）基剤中に薬理活性成分を含有してなる固形薬剤であって、眼瞼の表面を含む皮膚表面にこれを擦り付けて塗布することにより、該薬理活性成分が眼瞼皮膚を透過して眼瞼の裏面側に存する眼局所組織に供給されるものである、眼科用固形外用薬剤。
（２）該基剤が、油性固形基剤を含んでなるものである、上記１の眼科用固形外用薬剤。
（３）該油性固形基剤が、ロウ又はワセリンである、上記２の眼科用固形外用薬剤。
（４）該ロウが動物ロウ又は植物ロウである、上記３の眼科用固形外用薬剤。
（５）皮膚透過促進剤を含有するものである、上記１ないし４の何れかの眼科用固形外用薬剤。
（６）該皮膚透過促進剤が、脂肪酸と低級脂肪族アルコールとのエステル及び界面活性剤よりなる群から選ばれるものである、上記５の眼科用固形外用薬剤。
（７）該薬剤中の該エステルの含量が３０〜６０重量％である、上記６の眼科用固形外用薬剤。
（８）該エステルがミリスチン酸イソプロピル又はパルミチン酸イソプロピルであり、該界面活性剤が非イオン系界面活性剤である、上記６又は７の眼科用固形外用薬剤。
（９）該基剤が、油性固形基剤を含んでなり、該薬剤中の該油性固形基剤の含量が１５〜６０重量％である、上記１ないし８の眼科用固形外用薬剤。
（１０）該薬理活性成分が、非ステロイド系抗炎症薬、抗アレルギー薬、抗緑内障薬、抗白内障薬、抗菌薬、抗ウイルス薬、抗真菌薬、抗生物質、サルファ剤、ステロイド系抗炎症薬、縮瞳薬、散瞳薬、局所収斂薬、血管収縮薬、抗コリンエステラーゼ薬、表面麻酔薬、及びビタミン類よりなる群より選ばれるものである、上記１ないし９の何れかの眼科用固形外用薬剤。
（１１）薬剤の形状が短棒状である、上記１ないし１０の何れかの眼科用固形外用薬剤。
（１２）開放できる一端を備えた全体として筒状の容器本体と、該容器本体の内部に嵌められており該開放できる一端の方向へと移動できる可動底部材と、該可動底部材を該開放した一端の方向へと移動させるための駆動手段とを含んでなり、上記１ないし１１の何れかの眼科用固形外用薬剤が該容器本体内において該開放できる一端と該可動床部材との間に収容されており、該駆動手段による可動床部材の前進により該容器本体から該眼科用固形外用薬剤を突出させることができるものであることを特徴とする、スティック状眼科用剤。
（１３）眼瞼の裏面側に存する眼局所組織に薬理活性成分を供給するための方法であって、基剤中に該薬理活性成分を含有してなる眼科用固形外用薬剤を、眼瞼の表面を含む皮膚表面に擦り付けて塗布することを含むものである方法。
（１４）該基剤が、油性固形基剤を含んでなるものである、上記１３の方法。
（１５）該油性固形基剤がロウ又はワセリンである、上記１４の方法。
（１６）該眼科用固形外用薬剤が、皮膚透過促進剤を含有するものである、上記１３ないし１５の何れかの方法。
（１７）眼瞼の裏面側に存する組織に薬理活性成分を供給するための該薬理活性成分を含有する眼科用固形外用薬剤を製造するための、油性固形基剤の使用。
（１８）眼瞼の裏面側に存する組織に薬理活性成分を供給するための該薬理活性成分を含有する眼科用固形外用薬剤を製造するための、油性固形基剤及び皮膚透過促進剤の使用。
（１９）該油性固形基剤がロウ又はワセリンである、上記１７又は１８の使用。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の眼科用固形外用薬剤は、これを手に持って眼瞼の前表面を含む皮膚表面に擦り付けることにより薬理活性成分を基剤と共に当該皮膚表面に塗布することができる。塗布された薬剤中の薬理活性成分は、眼瞼皮膚を透過し、実質的に血流循環による全身分布や代謝を介さずに投与側の結膜、角膜その他の眼局所組織へ効率よく移行する。こうして薬理活性成分の眼局所組織への供給を達成し、且つ、薬理活性成分の全身投与の場合の副作用のおそれを防止しつつ、薬理活性成分を極めて持続的に供給し、長時間薬効を発揮させることが可能となる。更にまた、本発明は貼付剤のような支持体を必要としないことから、眼瞼の前表面を含む皮膚表面に適用しても外見上の不都合がなく、使用者の違和感も、また眼瞼の動きを妨げることもないため、日常的にどこでも使用することが可能で、患者のコンプライアンスを高め、薬剤の効力を十分に引き出すのに役立つ。また、薬効の持続時間も、薬剤の塗布回数を１〜１０回等と調節することによって、制御可能である。【００１１】
また本発明によれば、点眼剤や眼軟膏の場合のように高濃度の生理活性物質が一時に角膜及び結膜に接触するということがなく、眼瞼の皮膚を介して徐々に透過してくるため、高濃度では眼刺激性が見られる生理活性物質であっても使用することが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、縦型拡散セルの立面図である。
【図２】図２は、インビトロ皮膚透過試験１の結果を示すグラフである。
【図３】図３は、インビトロ皮膚透過試験２の結果を示すグラフである。
【図４】図４は、インビトロ皮膚透過試験３の結果を示すグラフである。
【図５】図５は、インビトロ皮膚透過試験４の結果を示すグラフである。
【図６】図６は、薬剤塗布後の涙液中薬物濃度の推移を示すグラフである。
【図７】図７は、薬剤塗布後の結膜中薬物濃度の推移を示すグラフである。
【図８】図８は、薬剤塗布後の血漿中薬物濃度の推移を示すグラフである。
【図９】図９は、固形薬剤の塗布と点眼剤の点眼とで、結膜中の薬物濃度の推移を比較するグラフである。
【符号の説明】
【００１３】
１    縦型拡散セル
２    ドナーセル
３    ドナーセル側コンパートメント
４    レセプターセル
５    レセプターセル側コンパートメント
６    マグネティックスターラーチップ
７    クランプ
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明において「眼瞼の表面を含む皮膚表面」とは、上下眼瞼の表面（前面）をなす皮膚表面及びその近傍の皮膚表面を意味する。本発明の薬剤を塗布するのに特に好ましい領域は、上下眼瞼の表面をなす皮膚表面そのものであるが、その近傍の皮膚表面に塗布してもよく、そうすることは生理活性物質の透過量を更に高めるため好ましい。【００１５】
本発明において、「眼瞼の裏面側に存する眼局所組織」とは、角膜、球結膜、強膜、房水、虹彩、水晶体、毛様体、脈絡膜、網膜及び硝子体を含む眼窩内組織、並びに瞼結膜及び涙液をいう。【００１６】
本発明において薬剤が「固形」であるとは、実質的に流動性がなく、薬剤（組成物）自体を保持し、露出部分を皮膚に擦り付けることができる程度の固さを有するものをいう。【００１７】
本発明によれば、本発明の薬剤の基剤成分は直接前眼部組織（結膜、角膜等）に触れることがないから、眼刺激性等のため点眼剤に使用できない成分であっても皮膚表面に影響を及ぼさないものであれば、使用することができる。そのような成分としては、例えば、薬理活性成分の経皮吸収性を促進する種々の化合物があり、それらを適宜用いて本発明の薬剤を調製することにより、薬理活性成分の経皮吸収を促進させて、治療に必要な量の当該成分を比較的迅速に且つ持続的に外眼部組織に移行させることができる。【００１８】
本発明の薬剤は、皮膚表面（元々雑菌が数多く存在する）に塗布するものであるから、無菌である必要はなく、また雑菌の増殖を許すような組成を選択しない限り、保存剤も含有しないことができる。【００１９】
本発明の薬剤において、基剤としては、薬理活性成分を含有して、皮膚表面に擦り付けて塗布できる程度の柔らかさを持った固形物を形成し得る、油性又は水性の種々の基剤を用いることができる。また種々の経皮吸収促進剤が当業者に周知であり、それらから適宜選択した経皮吸収促進剤を、眼局所組織に供給しようとする生理活性物質の皮膚透過性及び眼局所組織における薬効発現濃度等に応じて、所望の濃度で基剤に含有させることができる。【００２０】
本発明において、基剤の例として、ロウ類、すなわち天然ロウである植物ロウ（例えば、カルナウバロウ、木ロウ、キャンデリラロウ）、動物ロウ（例えば、ミツロウ、鯨ロウ、羊毛ロウ）、石油ワックス（パラフィンワックス、マイクロクリスタリンワックス等）、鉱物ロウ（例えば、モンタンロウ、オゾケライト）、合成ロウ（カーボワックス等）等、ワセリン、ラノリン、水添ロジン／ジイソステアリン酸）グリセリル、水添ポリイソブテン、ポリエチレン、脂肪酸コレステリル、高級脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸プロピレングリコール、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、モノステアリン酸グリセリル）、高級脂肪族アルコール（例えば、セチルアルコール、イソステアリルアルコール、ラウリルアルコール、オレイルアルコール）、スクワレン、スクワラン、ポリエチレングリコール、高級脂肪酸（例えば、イソステアリン酸、ラウリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸）、動物油（例えば、豚油）、植物油（例えば、ヒマシ油）等が挙げられるが、これらに限定されず、固形薬剤を形成できる基剤又はそれらの組み合わせを適宜使用することができる。これらの基剤のうち、特に好ましい一例として、油性の固形基剤であるロウ類、ワセリン、スクワラン、並びに、これらとミリスチン酸イソプロピル又はパルミチン酸イソプロピル等の高級脂肪酸エステルとの組み合わせが挙げられる。このうち、ミリスチン酸イソプロピル及びパルミチン酸イソプロピル等の高級脂肪酸エステルは、本発明において固形薬剤を形成するための基剤であると同時に、薬理活性成分の皮膚透過性を高めるための皮膚透過促進剤としても機能するので好ましい。【００２１】
また基剤において、固形薬剤の性状を調節する目的等で他の種々の成分を使用することができる。それらの成分の例として、プラスチベース、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、セルロース誘導体（メチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースその他）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、増粘多糖類（例えば、アラビアゴム、トラガントゴム、グアーガム、キサンタンガム）、グリセロール、ソルビトール、エチレングリコール、プロピレングリコール等が挙げられる。【００２２】
本発明の薬剤中における油性固形基剤の含量は、１５〜６０重量％とするのが好ましく、２０〜６０重量％とするのがより好ましく、３５〜５５重量％とするのが更に好ましい。例えば、ロウ類（ミツロウ等の動物ロウ、キャンデリラロウ等の植物ロウその他）及びミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル等の高級脂肪酸エステルを組み合わせて用いる場合、薬剤中におけるロウ類の含量は１５〜６０重量％とするのが好ましく、２０〜６０重量％とするのがより好ましく、３５〜５５重量％とするのが更に好ましい。また、高級脂肪酸エステルの含量は、３０〜６０重量％とするのが好ましく、３５〜５５重量％とするのがより好ましい。【００２３】
本発明の薬剤には、皮膚透過促進剤を更に含有させることができる。皮膚透過促進剤としては、例えば、脂肪族アルコール、脂肪酸及びその塩、脂肪酸エステル、多価アルコールアルキルエーテル、グリセリド、多価アルコール中鎖脂肪酸エステル、乳酸アルキルエステル、二塩基酸アルキルエステル、アシル化アミノ酸、ピロリドン類、ヒドロキシジカルボン酸又はジカルボン酸、モノテルペン類、及び各種の界面活性剤等が挙げられるが、これらに限定されない。これらの皮膚透過促進剤は、単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。これらのうちあるものは、基剤の物理的性状（固さ、粘性、塑性等）を調節するためにも使用できる成分でもある。【００２４】
上記脂肪族アルコールの例としては、エタノール、グリセロール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコール、及び、高級脂肪アルコール類が挙げられる。高級脂肪アルコール類のうち特に好ましいのは、オレイルアルコール及びラウリルアルコール等のような炭素数１２〜２２の飽和又は不飽和の高級脂肪アルコールである。【００２５】
上記脂肪酸及びその塩の例としては、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、バクセン酸、リノール酸、リノレン酸等の塩（ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩等）が挙げられる、これらに限定されない。【００２６】
上記脂肪酸エステルの例としては、カプリン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸等のような炭素数１０以上の脂肪酸と、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ヘキサノール、ペンタノール、ヘプタノール等のような炭素数１２未満の低級脂肪族アルコールとのエステルが挙げられるが、これらに限定されない。具体例としては、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、パルミチン酸イソプロピル等が挙げられる。【００２７】
上記多価アルコールアルキルエーテルの例としては、グリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジグリセリン、ポリグリセリン、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ソルビタン、ソルビトール、イソソルバイド、メチルグルコシド、オリゴ糖、還元オリゴ糖等のような多価アルコールと、アルキルアルコールとのエーテルが（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル）挙げられるが、これらに限定されない。アルキルアルコール部分の炭素数は６〜２０であるのが好ましい。【００２８】
ポリオキシエチレンアルキルエーテルとしては、アルキル部分の炭素数が６〜２０で、且つ、ポリオキシエチレン鎖の繰り返し単位（−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−）の個数が１〜９であるポリオキシエチレンアルキルエーテルが好ましい。そのようなポリオキシエチレンアルキルエーテルの具体例としては、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル等が挙げられる。【００２９】
グリセリドとしては、モノグリセリド、ジグリセリド及びトリグリセリドの何れも使用でき、混合して使用することもできる。グリセリドの構成要素である脂肪酸は、炭素数が６〜１８のものが好ましい。そのような脂肪酸の例としては、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸、ヘキサデカン酸、ステアリン酸、オレイン酸が挙げられる。【００３０】
また、乳酸、酒石酸、１，２，６−ヘキサントリオール、ベンジルアルコール、ラノリン、水酸化カリウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンも、皮膚透過促進剤として使用することができる。【００３１】
上記モノテルペン類の例としては、ｄ−リモネン及び１−メントール等が挙げられる。【００３２】
上記界面活性剤としては、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、ノニオン性界面活性剤、両性界面活性剤を用いることができる。
アニオン性界面活性剤の例としては、脂肪酸塩、アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキル硫酸塩、アルキルスルホカルボン酸塩、アルキルエーテルカルボン酸塩、Ｎ−ラウロイルサルコシン等が挙げられる。
カチオン性界面活性剤の例としては、アミン塩、第４級アンモニウム塩等が挙げられる。
ノニオン性界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等が挙げられる。
両性界面活性の例としては、アルキルベタイン、ジメチルアルキルグリシン、レシチン等が挙げられる。【００３３】
その他、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン、ピロチオデカン、２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、フマル酸、マレイン酸、乳酸ミリスチル、乳酸セチル、ラウリン酸ジエタノールアミド等が、皮膚透過促進剤の例として挙げられる。【００３４】
上記皮膚透過促進剤のうち、ラウリルアルコール等の脂肪族高級アルコール、イソステアリン酸等の脂肪酸、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル等の高級脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルエーテル、水酸化カリウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノエタン等、及びこれらの２種以上の混合物を用いることが特に好ましい。【００３５】
皮膚透過促進剤は、固形薬剤の物理的性状に悪影響を及ぼさない限り、適宜の重量割合で固形薬剤中に含めることができる。通常、固形薬剤全体に対して、１〜６０重量％、好ましくは、１０〜６０重量％、より好ましくは３０〜６０重量％の量で含有させる。ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル等の高級脂肪酸エステルを皮膚透過促進剤として用いるときは、固形薬剤全体に対してそれらエステルは、３０〜６０重量％の量で含有させるのが好ましく、３５〜５５重量％の量で含有させるのがより好ましい。【００３６】
例えば、本発明において使用することのできるポリオキシエチレンオレイルエーテルは、オレイル部分に対するエチレンオキシドの平均付加個数が、好ましくは４．５〜５．５個であり、特に好ましくは約５個である。また第１３改正日本薬局方、油脂試験法中の「水酸基価」の項に記載された方法により測定したときの水酸基価が４．５〜５．５のエチレンオキシドとオレイルアルコールとを反応させて得られる。そのようなポリオキシエチレンオレイルエーテルとしては、例えば、日本油脂製ノニオンＥ−２０５Ｓが好適に用いられる。【００３７】
薬理活性成分としては、眼疾患対して従来局所的に使用されている或いは使用できることが知られている薬物が、本発明においても使用できる。そのような薬物としては、非ステロイド系抗炎症薬、抗アレルギー薬（Ｈ１遮断薬等）、抗緑内障薬（α１遮断薬、β１遮断薬、炭酸脱水酵素阻害薬等）、抗白内障薬、抗菌薬、抗ウイルス薬、抗真菌薬、抗生物質、サルファ剤、ステロイド系抗炎症薬、縮瞳薬、散瞳薬、局所収斂薬、血管収縮薬、抗コリンエステラーゼ薬、表面麻酔薬、ビタミン類（ビタミンＢ12、補酵素型ビタミンＢ2等）等が含まれる。【００３８】
具体的化合物としては、次のものが挙げられる。アシクロビル、アズレン、アントラニル酸、アスコルビン酸、アンレキサノックス、イソプロピルウノプロストン、イドクスウリジン、イブジラスト、インドメタシン、エピネフリン、エリスロマイシン、塩化リゾチーム、塩酸アプラクロニジン、塩酸オキシブプロカイン、塩酸カルテオロール、塩酸シクロペントラート、塩酸ジピベフリン、塩酸セフメノキシム、塩酸ドルゾラミド、塩酸ピロカルピン、塩酸フェニレフリン、塩酸ブナゾシン、塩酸ベタキソロール、塩酸ベフノロール、塩酸レボカバスチン、塩酸レボブノロール、塩酸ロメフロキサシン、オフロキサシン、カルバコール、グリチルリチン酸二カリウム、グルタチオン、クロモグリク酸ナトリウム、クロラムフェニコール、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、シアノコバラミン、ジクロフェナクナトリウム、臭化ジスチグミン、臭化水素ホマトロミン、硝酸ナファゾリン、ジヨードステアリン酸カルシウム、スルフイソキサゾール、スルベニシリンナトリウム、タザノラスト、デキサメサゾン、トブラマイシン、トラニラスト、トロピカミド、ニプラジロール、ノルフロキサシン、ピマリシン、ピレノキシン、フマル酸ケトチフェン、プラノプロフェン、フラビンアデニンジヌクレオチド、フルオロメトロン、プレドニゾロン、ブロムフェナクナトリウム、ペミロラストカリウム、ヘレニエン、マレイン酸チモロール、ミオピン、メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム、ヨウ化エコチオペート、ラタノプロスト、リドカイン、硫酸アトロピン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸シソマイシン、硫酸ジベカシン、硫酸ミクロノマイシン、リン酸デキサメサゾンナトリウム、リン酸ベタメタゾンナトリウム、レボフロキサシン、塩酸オロパタジン、塩酸エピナスチン等。【００３９】
これらの癌疾患治療剤の中でも、経皮吸収性と皮膚透過性との観点から好ましいものは、分子量１０００以下の化合物からなる薬物が好ましく、分子量８００以下のものがより好ましく、分子量６００以下のものが更に好ましく、分子量５００以下のものが特に好ましい。それらの薬物のうちでも、抗菌薬、抗アレルギー薬、抗炎症薬（ステロイド系、非ステロイド系）、抗緑内障薬、抗白内障薬が好ましく、特に抗アレルギー薬及び非ステロイド系抗炎症薬が好ましい。それらの例としては、フマル酸ケトチフェン（抗アレルギー薬、抗ヒスタミン薬；分子量４２５．５１）及びジクロフェナクナトリウム（非ステロイド系抗炎症薬；分子量３１８．１３）が挙げられる。【００４０】
本発明の薬剤の形状は短棒状、直方体状、円盤状等任意である。薬剤に直接指を触れなくても塗布できるよう、容器に収容してステック状の形態の製剤とするのが好ましい。特に好ましい形態は、先端が開放できる全体として筒状の容器であって、その底が先端の方向に外部から前後にスライドさせることができる可動底部材で構成されており、固形薬剤が、容器本体の筒状の内側面と該可動底部材とによって囲まれた空間内に収容されているものである。そのような可動底部材の構成方法は適宜であってよく、リップスティック、スティック糊等において周知慣用のものと同様の構成であってよい。すなわち一例を挙げれば、可動底部材は、筒状の容器本体内において、容器の中心軸に沿って延びるボルトに貫通して螺合されることにより取り付けられ、且つ、容器本体に対して回転不能に、容器本体の側壁内面形状と係合しており、ボルトは、その根本側末端において、該容器本体の根本側末端に、該容器本体の軸周りに外部から回転可能に取り付けられた回転つまみ部材の中心に固定されて、該回転つまみ部材と共に、可動底の移動手段を構成しているものである。この場合、回転つまみ部材を回してボルト回転させることにより、これが螺合している可動底（容器本体との係合により回転が阻止されている）を、ボルトとのねじ機構により容器本体内で前後方向に移動させることができる。
【実施例】
【００４１】
以下実施例に基づいて本発明を更に具体的に説明するが本発明がこれらの具体例に限定されることは意図しない。【００４２】
〔固形薬剤の調製〕
下記の処方に従い、薬理活性成分の一例として、フマル酸ケトチフェン（SIGMA CHEMICAL）を選び、基剤としてはミツロウ（和光純薬工業(株)）及び、皮膚透過促進剤としての作用も有するミリスチン酸イソプロピル（和光純薬工業(株)）を用いた。これらの成分に追加する皮膚透過促進剤の候補として、ラウリン酸、オレイン酸、Ｌ−メントール、リモネン、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ラウリル硫酸ナトリウム（以上何れも和光純薬工業(株)）、ポリオキシエチレンオレイルエーテル（NOFABLE EAO-9905；日本油脂(株)）及びモノオレイン酸グリセリン（日本油脂(株)）を選び、表１に示す各処方の固形薬剤を調製した。すなわち、各処方に従って、フマル酸ケトチフェンを量り入れたビーカーにミリスチン酸イソプロピル及び追加の皮膚透過促進剤を加え、十分に攪拌した。これにミツロウを加え、約７５℃で十分に混合した後、図１に示した縦型拡散セル（Modified Franz Cell）１のドナー側（ドナーセル２）のコンパートメント３内にすばやく流し込み、これを鋳型として用いその中で固化させた。【００４３】
【表１】
2006087968.tif 000002
【００４４】
〔インビトロ皮膚透過試験１〕
表１の処方の各固形薬剤につき、【００４５】
図１を参照し、縦型拡散セル１のレセプター側（レセプターセル４）コンパートメント５内に、薬物を含まないリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を約１０ｍｌ満たした。ヘアレスマウスの腹部皮膚を無傷の状態で切り取り、表面側を上にしてレセプターセル４の口部を覆って張り付けた（有効拡散面積１．７２ｃｍ2）。この状態で皮膚の下面がレセプターセル４内のリン酸緩衝液に常に接するようにした。ドナーセル側コンパートメント３を鋳型として製した上記処方Ａ１〜Ａ１０の各固形薬剤（うちＡ１は対照）を、ドナーセル２の口部から下方へ約１ｍｍ突出させた状態で、レセプターセル４の口部に張られた皮膚上にドナーセル２を載置し、クランプ７で固定し、皮膚透過実験を開始した。緩衝液をマグネティックスターラーチップ６で常時撹拌しつつ、所定の時間間隔でレセプターセル４側から２００μｌのサンプリングを行い、レセプター溶液の体積を一定に保つため、直ちに同量の薬物不含リン酸緩衝液を補充した。実験中、温度は３７℃に維持した。サンプル中のフマル酸ケトチフェンの定量分析は、下記の条件によりＨＰＬＣを用いて行った。結果を図２及び表２に示す。
＜ＨＰＬＣ条件＞
検出器      ：紫外吸光光度計（測定波長  ３００ｎｍ）
カラム      ：Capcell pak C18 MG Ｓ５μｍ，４．５×２５０ｍｍ，資生堂製
ガードカラム：TSK-GEL ODS-80TS, 東ソー製
カラム温度  ：４０℃付近の一定温度
移動相      ：０．１Ｍトリス（(ヒドロキシメチル)アミノメタン）（和光純薬工業(株)）緩衝液(ｐＨ９）：
アセトニトリル＝３０：７０
流速        ：１．０ｍｌ／分
注入量      ：３０μｌ【００４６】
【表２】
2006087968.tif 000003
【００４７】
図２（Ｑ−ｔ時間曲線）において縦軸は、単位面積あたりの累積透過量（Ｑ）を、横軸は時間（ｔ）を示す。表２において、時間遅れ（ｔｄ［時］）は、図２のＱ−ｔ時間曲線の直線部を延長したときの時間切片である。またｄＱ／ｄｔは、単位面積（１ｃｍ2）当たり且つ単位時間（１ｈｒ）当たりの薬理活性成分透過量（μｇ）である。表２及び図２から明らかなように、何れの処方の固形薬剤においても、レセプター側へのフマル酸ケトチフェンの持続的透過が認められたが、皮膚透過促進剤としてミリスチン酸イソプロピル（基剤でもある）のみを含んだ処方Ａ１の固形薬剤（対照）に比して、ミリスチン酸イソプロピルに加えて、ラウリル硫酸ナトリウム、モノオレイン酸グリセリン又はポリオキシエチレンオレイルエーテルを加えた場合に、皮膚透過の顕著な増大が認められ、取り分けポリオキシエチレンオレイルエーテルの効果が著しく高いことが判明した。【００４８】
〔インビトロ皮膚透過試験２〕
ポリオキシエチレンオレイルエーテルの濃度が薬理活性成分の皮膚透過性に及ぼす影響を更に詳しく調べるため、異なる濃度（０、１、５及び８重量％）のポリオキシエチレンオレイルエーテルを含有する固形薬剤を表３に記載の処方に従って調製し、上記試験と同様にして皮膚透過速度を測定した。結果を図３及び表４に示す。本試験において、処方Ｂ１は対照である。なお、以下の試験例においては、ポリオキシエチレンオレイルエーテル（ＰＯＥＯ）としてノニオンＥ−２０５Ｓ（油化産業(株)）を用いた。【００４９】
【表３】
2006087968.tif 000004
【００５０】
【表４】
2006087968.tif 000005
【００５１】
図３及び表４から明らかなように、ポリオキシエチレンオレイルエーテルの添加による薬理活性成分の皮膚透過速度の増大は、用量依存性であり、ポリオキシエチレンオレイルエーテルの１重量％と５重量％との間で、薬理活性成分の皮膚透過速度に飛躍的な促進の起こることがわかる。【００５２】
〔インビトロ皮膚透過試験３〕
薬理活性成分の皮膚透過性に対する、薬理活性成分自体の濃度の影響を調べるため、フマル酸ケトチフェンの濃度を変化させた表５の処方の固形薬剤を調製し、上記試験と同様にしてインビトロで皮膚透過速度を検討した。結果を図４及び表６に示す。【００５３】
【表５】
2006087968.tif 000006
【００５４】
【表６】
2006087968.tif 000007
【００５５】
図４及び表６に見られるように、固形薬剤中のフマル酸ケトチフェン濃度を１、２、４、８重量％と高めるにつれ、その皮膚透過速度は、濃度１重量％の処方の場合を基準としたとき、２重量％で１．７６倍、４重量％で３．２４倍、８重量％で６．２２倍と、フマル酸ケトチフェンの濃度にほぼ比例する形でその皮膚透過速度が増大した。【００５６】
〔インビトロ皮膚透過試験４〕
薬理活性成分含有の固形薬剤を、皮膚上に載置するのでなく塗布した場合における、薬理活性成分の皮膚透過性を、載置する場合と比較検討した。上記表５の処方Ｃ４に従って、フマル酸ケトチフェンを量り入れたビーカーにミリスチン酸イソプロピル及びポリオキシエチレンオレイルエーテルを加え、十分に攪拌した。これにミツロウを加え、約７５℃で十分に混合した。その後、リップチューブ（容量：５ｍｌ、Ｈ６８．０ｍｍ×φ１６．０ｍｍ）のネジを回して容器上部から約１５ｍｍ空いた状態（容量としては約２ｍｌ）にしたものの中に少しずつ流し込み、室温で固化させることにより、円柱状の眼科用固形外用薬剤を得た。採取したマウスの皮膚に、上記リップチューブからの固形薬を１０回擦り付けることにより十分に塗布（塗布領域約４ｃｍ2）してレセプターセル上に張った場合と、上記試験におけると同様に皮膚表面に固形薬剤を載置した場合とで、フマル酸ケトチフェンの皮膚透過性を検討した。結果を図５に示す。【００５７】
図５は、固形薬剤を皮膚表面へ塗布した場合のフマル酸ケトチフェンの透過速度が、固形薬剤を皮膚表面上に載置した場合のフマル酸ケトチフェンの透過速度に比して同等以上であることを示している。【００５８】
〔インビトロ皮膚透過試験５〕
基剤の異なる固形薬剤２種について、皮膚透過速度を比較検討した。すなわち、表７の処方に従って、リップチューブ（容量：５ｍｌ、Ｈ６８．０ｍｍ×φ１６．０ｍｍ）内に固形薬剤を調製し、切り取ったマウスの皮膚に塗布した後、レセプターセル上に張り付けて、フマル酸ケトチフェンの透過速度を測定し比較した。結果を表８に示す。【００５９】
【表７】
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【００６０】
【表８】
2006087968.tif 000009
【００６１】
表８に見られるように、両処方の固形薬剤は、共に持続性の高い皮膚透過性を示した。また両処方間で実質上差がなかったことから、基剤としては塗布し易い適度な固さの固形薬剤を形成し得る、種々の油性基剤が使用できることが分かる。【００６２】
〔インビボ薬物移行試験〕
薬理活性成分含有の固形薬剤を家兎の眼瞼の前表面を含む皮膚に塗布することによる、薬理活性成分の眼組織中への移行の有無を、次のようにして試験した。
＜固形薬剤の調製＞  薬理活性成分としてフマル酸ケトチフェンを用い、下記の処方に従ってリップチューブ内に円柱スティック状の固形薬剤を調製した。
（処方Ｃ４）
フマル酸ケトチフェン・・・・・・・・・・  ８ｇ
ミツロウ・・・・・・・・・・・・・・・・４２ｇ
ミリスチン酸イソプロピル・・・・・・・・４５ｇ
ポリオキシエチレンオレイルエーテル・・・  ５ｇ  
全  量・・・・・・・・・・・・・・・・１００ｇ
フマル酸ケトチフェンを秤取したビーカーに、ミリスチン酸イソプロピル及びポリオキシエチレンオレイルエーテルを加え、十分に撹拌した。これにミツロウを加えて約７５℃にて十分に混合した。その後、リップチューブ（容量５ｍｌ、Ｈ６８．０ｍｍ×φ１６．０ｍｍ）に少量ずつ流し込み、室温で固化させることにより、スティック状の固形薬剤を得た。【００６３】
＜固形薬剤の投与＞  試験前日に電気バリカンで、家兎の左右眼の上下眼瞼付近の除毛処理を行った。家兎を保定し、下眼瞼を含む片側の眼の下方の３．５〜４ｃｍ2の皮膚領域に印をつけてその領域に上記固形薬剤を１０回擦り付けることにより塗布した。塗布後の固形薬剤の重量減少量及び製剤の組成比率から算出したフマル酸ケトチフェン自体の塗布量は、約１４．４ｍｇであった。【００６４】
＜組織採取＞  固形薬剤投与の４、８又は２４時間後に、皮膚表面に付着した薬剤を軽く拭き取り、皮膚上の薬物によるコンタミネーションを防ぐため、投与部位をテープで覆って、キャピラリーで涙液を採取し、採血後、過剰量のペントバルビタールナトリウム溶液でウサギを安楽死させた。採取した血液を約５分間遠心分離し、血漿をエッペンチューブに移した。また、前眼部を生理食塩水で洗浄後、下眼瞼皮膚から薬剤を拭い去り、結膜をつけた状態で眼球を摘出した。その後、ろ紙上で、摘出眼から結膜を採取した。採取した結膜は、マイナス８０°で冷凍保存した。【００６５】
＜組織中フマル酸ケトチフェン濃度の測定＞
（１）涙液中濃度測定：  エッペンチューブに採取した涙液の湿重量を測定した。これに移動相を加えながら３本分のサンプルを１本にまとめ、全量約１６０μｌを１４０００ｒｐｍで５分間超遠心分離した。上清１５０μｌをバイアルに移し、ＨＰＬＣにて５０μｌを注入して定量した。
（２）結膜濃度測定：  スピッツ管に採取した結膜の湿重量を測定した。１０ｍＭリン酸二水素ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．０）を１ｍｌ加えて結膜を細切した。さらにアセトニトリルを４ｍｌ加えて３００ｒｐｍで１０分間振盪した。３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上清４ｍｌを濃縮用試験管に分取後、遠心エバポレーターで約１８時間減圧乾固した（最終的に３本分のサンプルを１本にまとめて濃縮）。その後、これに移動相を３００μｌ加えて再溶解し、全量をエッペンチューブに移した。１４０００ｒｐｍで５分間超遠心分離し、上清をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で濾過した。濾液をバイアルに移し、ＨＰＬＣにて５０μｌを注入して定量した。
（３）血漿中濃度測定：  エッペンチューブに採取した血漿の１ｍｌを試験管に移し、１０ｍＭリン酸二水素ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．０）を１ｍｌ加えて攪拌した。さらにアセトニトリルを４ｍｌ加えて再度攪拌し、３００ｒｐｍで１０分間振盪した。３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上清４ｍｌを濃縮用試験管に分取後、遠心エバポレーターで約１８時間減圧乾固した（最終的に３本分のサンプルを１本にまとめて濃縮）。その後移動相を５００μｌ加えて再溶解し、全量をエッペンチューブに移した。１４０００ｒｐｍで５分間超遠心分離し、上清をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で濾過した。濾液をバイアルに移し、ＨＰＬＣにて５０μｌを注入して定量した。【００６６】
固形薬剤塗布の４、８、２４時間後の涙液中、結膜中及び血漿中のフマル酸ケトチフェンの濃度を、図６、７、８、及び表９、１０、１１に、それぞれ示す。【００６７】
【表９】
2006087968.tif 000010
【００６８】
【表１０】
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【００６９】
【表１１】
2006087968.tif 000012
【００７０】
図６〜８及び表９〜１１に見られるように、固形薬剤塗布により、塗布側の涙液中の薬物濃度は、４時間後には０．４４０μｇ／ｇに達しており、以後下降したものの、２４時間後にも依然として０．２１６μｇ／ｇという値を有していた。固形薬剤を塗布しなかった反対側の涙液中の薬物濃度は、塗布４時間後には、塗布側の約６０％の濃度に達しており、その後緩やかに低下し、塗布の２４時間後には、塗布側と同等の濃度となった。
結膜（下眼瞼結膜）中の薬物濃度は、固形薬剤塗布眼では、４時間後に涙液中の薬物濃度よりやや低い０．３５３μｇ／ｇ、塗布の８時間後には０．５９８μｇ／ｇという高い濃度に達し、２４時間後でも０．４４７μｇ／ｇという値を維持していた。これに対し反対眼の結膜中薬物濃度は、一貫して０．１μｇ／ｇのオーダーであり、大きな変動はなかった。
血漿中の薬物濃度は、塗布の４時間後には０．０４６μｇ／ｍｌであったが、８時間後には０．０３０μｇ／ｍｌ、２４時間後には０．０１７μｇ／ｍｌと下降した。【００７１】
これらのデータを、薬物の皮膚透過解析用ソフトウェアであるＳＫＩＮ−ＣＡＤ（Biocom Systems, Inc., Fukuoka, Japan）に、ヘアレスマウス皮膚透過パラメータ及び家兎涙液動態パラメータを入力し、家兎でのフマル酸ケトチフェンの結膜濃度のシミュレーションを行った。使用したパラメータを表１２に示す。【００７２】
【表１２】
2006087968.tif 000013
【００７３】
シミュレーションの結果、投与したフマル酸ケトチフェンの３％が涙液に移行するとしたときに、予測値が実験値と良好に一致することが判明した。文献によると、正常な毛細血管では血管下部組織への吸収薬物取り込み率は３〜５％程度であり（K. Tojo, Mathematical models of transdermal and topical drug delivery, 2nd edition, Biocom Systems, Fkuoka, Japan, 2005）、上記３％の移行率（すなわち、涙液への取り込み率である）は、これにほぼ合致する。この取り込み率（３％）を基に、固形薬剤を１０回でなく１回のみ擦り付けたとした場合における結膜中薬物濃度の推移につき、ＳＫＩＮ−ＣＡＤの薬剤厚パラメータを前記試験での値の１／１０、すなわち０．００５ｃｍとすることによって更にシミュレーションを行った。【００７４】
また表１３は、フマル酸ケトチフェン（０．９６７Ｗ／Ｖ％）点眼剤を家兎眼に点眼したときの結膜中のフマル酸ケトチフェン濃度を示すデータである（出典： 14Ｃ−フマル酸ケトチフェンの点眼投与後のウサギ眼組織移行性（太田 真一，臨床医薬第４巻第１１号(１９８８)）を示す。
【００７５】
【表１３】
2006087968.tif 000014
【００７６】
表１０及び１３から明らかなように、点眼の０．２５時間後には結膜中の薬物濃度が高いが、０．５時間後には約１／５となり、１時間後には、１／１０以下と、急激に低下する。これに対し、固形薬剤塗布後の結膜中薬物濃度は、表１０及び図７に示したように、投与直後の急速な上昇が無い代わりに、投与から８時間付近で高い値となりその後極めて長時間持続した。【００７７】
結膜中の薬物濃度につき、上記にて試験した固形製剤の投与（表１０、１０回適用）の結果及びこれに適合したＳＫＩＮ−ＣＡＤによるグラフ、上記点眼投与でのデータ（表１３）、並びに、固形製剤を１回のみ擦り付けた場合のＳＫＩＮ−ＣＡＤでの上記シミュレーションの結果（１回適用）を、図９に合わせて示す。【００７８】
図９は、固形薬剤を投与した場合（１０回適用）には、点眼投与とは対照的に、２４時間を越える非常に長時間にわたり結膜中の薬物濃度を維持できることを示している。また、図９中、固形製剤の１回適用の場合のシミュレーショングラフは、固形製剤の１回のみの塗布でも、点眼の場合に比して顕著に長時間にわたる持続的な結膜中薬物濃度が得られることを示している。これらの結果を総合して、固形薬剤の塗布により、点眼に比して眼局所組織における薬物濃度がはるかに持続的に維持できることが分かる。【００７９】
〔製剤実施例１〕
フマル酸ケトチフェン・・・・・・・・・・  ８ｇ
ミツロウ・・・・・・・・・・・・・・・・４２ｇ
ミリスチン酸イソプロピル・・・・・・・・４５ｇ
ポリオキシエチレンオレイルエーテル・・・  ５ｇ  
全  量・・・・・・・・・・・・・・・・１００ｇ
フマル酸ケトチフェンを秤取したビーカーに、ミリスチン酸イソプロピル及びポリオキシエチレンオレイルエーテルを加え、十分に撹拌する。これにミツロウを加えて約７５℃にて十分に混合する。その後、所定の型に少量ずつ流し込んで固化させ、固形薬剤を得る。【００８０】
〔製剤実施例２〕
フマル酸ケトチフェン・・・・・・・・・・  ８ｇ
ミツロウ・・・・・・・・・・・・・・・・１４ｇ
キャンデリラロウ・・・・・・・・・・・・  ５ｇ
スクワラン・・・・・・・・・・・・・・・２３ｇ
ミリスチン酸イソプロピル・・・・・・・・４５ｇ
ポリオキシエチレンオレイルエーテル・・・  ５ｇ  
全  量・・・・・・・・・・・・・・・・１００ｇ
フマル酸ケトチフェンを秤取したビーカーに、スクワラン、ミリスチン酸イソプロピル及びポリオキシエチレンオレイルエーテルを加え、十分に撹拌する。これにミツロウ、キャンデリラ蝋を加えて約７５℃にて十分に混合する。その後、所定の型に少量ずつ流し込んで固化させ、固形薬剤を得る。【００８１】
〔製剤実施例３〕
フマル酸ケトチフェン・・・・・・・・・・１０ｇ
ワセリン・・・・・・・・・・・・・・・・４０ｇ
ラウリルアルコール・・・・・・・・・・・  ５ｇ
パルミチン酸イソプロピル・・・・・・・・４５ｇ
ポリオキシエチレンオレイルエーテル・・・  ５ｇ  
全  量・・・・・・・・・・・・・・・・１００ｇ
フマル酸ケトチフェンを秤取したビーカーに、パルミチン酸イソプロピル及びポリオキシエチレンオレイルエーテルを加え、十分に撹拌し、更にラウリルアルコールを加えて十分に混合する。これにワセリンを加えて約６０℃にて十分に混合する。その後、所定の型に少量ずつ流し込んで固化させ、固形薬剤を得る。【００８２】
〔製剤実施例４〕
ジクロフェナクナトリウム・・・・・・・・１０ｇ
ワセリン・・・・・・・・・・・・・・・・４０ｇ
パルミチン酸イソプロピル・・・・・・・・４５ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム・・・・・・・・・  ５ｇ
全量・・・・・・・・・・・・・・・・・１００ｇ
ジクロフェナクナトリウムを秤取したビーカーに、パルミチン酸イソプロピル及びラウリル硫酸ナトリウムを加えて十分に混合する。これにワセリンを加えて約６０℃にて十分に混合する。その後、所定の型に少量ずつ流し込んで固化させ、固形薬剤を得る。【００８３】
〔製剤実施例５〕
塩酸ピロカルピン・・・・・・・・・・・・  ５ｇ
キャンデリラロウ・・・・・・・・・・・・３５ｇ
ミリスチン酸イソプロピル・・・・・・・・５５ｇ
モノオレイン酸グリセリン・・・・・・・・  ５ｇ
全量・・・・・・・・・・・・・・・・・１００ｇ
塩酸ピロカルピンを秤取したビーカーに、ミリスチン酸イソプロピル及びモノオレイン酸グリセリンを加えて十分に混合する。これにキャンデリラロウを加えて約７５℃にて十分に混合する。その後、所定の型に少量ずつ流し込んで固化させ、固形薬剤を得る。【００８４】
〔製剤実施例６〕
塩酸オロパタジン・・・・・・・・・・・・  ５ｇ
ミツロウ・・・・・・・・・・・・・・・・５５ｇ
パルミチン酸イソプロピル・・・・・・・・３５ｇ
ポリオキシエチレンオレイルエーテル・・・  ５ｇ
全量・・・・・・・・・・・・・・・・・１００ｇ
塩酸オロパタジンを秤取したビーカーに、パルミチン酸イソプロピル及びポリオキシエチレンオレイルエーテルを加えて十分に混合する。これにミツロウを加えて約７５℃にて十分に混合する。その後、所定の型に少量ずつ流し込んで固化させ、固形薬剤を得る。【００８５】
〔製剤実施例７〕
塩酸エピナスチン・・・・・・・・・・・・１０ｇ
ミツロウ・・・・・・・・・・・・・・・・４０ｇ
ミリスチン酸イソプロピル・・・・・・・・４５ｇ
ポリオキシエチレンオレイルエーテル・・・  ５ｇ
全量・・・・・・・・・・・・・・・・・１００ｇ
塩酸エピナスチンを秤取したビーカーに、ミリスチン酸イソプロピル及びポリオキシエチレンオレイルエーテルを加えて十分に混合する。これにミツロウを加えて約７５℃にて十分に混合する。その後、所定の型に少量ずつ流し込んで固化させ、固形薬剤を得る。
【産業上の利用可能性】
【００８６】
本発明は、生理活性物質を長時間にわたって眼組織に持続的に供給することができるという優れた特徴を備えた、新規形態の眼科用外用薬剤を提供するために利用することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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