(57)【要約】  【課題】優れた免疫抑制作用を有し、かつ副作用の少ないアミノアルコール誘導体を提供すること。  【解決手段】  一般式（１）    【化１】2006041015.tif 000075で表されるアミノアルコール誘導体（具体例：2-アミノ‐2‐[4‐[4‐(ベンジルオキシフェノキシ)-2-クロロフェニル]プロピル‐1,3‐プロパンジオール)。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(1)
【化１】
2006041015.tif 000071
[式中、
Ｒ1はハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４アルコキシ基、置換基を有しても良いフェニル基、置換基を有しても良いフェニルオキシ基、置換基を有しても良いアラルキル基又は置換基を有しても良いアラルキルオキシ基を示し
Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基を示し、
Ｒ3は水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数２〜４の低級アルケニル基又はヒドロキシメチル基を示し、
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2を、ｎは１〜４の整数を示す]
で表されることを特徴とするアミノアルコール誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項２】
前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ａ）
【化２】
2006041015.tif 000072
[式中、Ｒ2、Ｘ及びｎは前記定義に同じ]
で表される化合物であることを特徴とする請求項１に記載のアミノアルコール誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項３】
前記一般式（１a）において、Ｒ2が塩素原子であることを特徴とする請求項２に記載のアミノアルコール誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項４】
前記一般式（１）で示される化合物が、
１）２−アミノ−２−[４−（４−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル]プロピル−１，３−プロパンジオール、
２）２−アミノ−２−[４−（４−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]プロピル−１，３−プロパンジオール、
３）２−アミノ−２−[４−（４−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]エチル−１，３−プロパンジオール、
４）２−アミノ−２−（４−ビフェニルチオ−２−クロロフェニル）プロピル−１，３−プロパンジオール又は
５）２−アミノ−２−[４−（３'，５'−ジクロロビフェニルチオ）−２−クロロフェニル]プロピル−１，３−プロパンジオール、
であることを特徴とする請求項１に記載のアミノアルコール誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項５】
一般式（１）
【化３】
2006041015.tif 000073
[式中、
Ｒ1はハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４アルコキシ基、置換基を有しても良いフェニル基、置換基を有しても良いフェニルオキシ基、置換基を有しても良いアラルキル基又は置換基を有しても良いアラルキルオキシ基を示し
Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基を示し、
Ｒ3は水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数２〜４の低級アルケニル基又はヒドロキシメチル基を示し、
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2を、ｎは１〜４の整数を示す]
で表されるアミノアルコール誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とすることを特徴とする免疫抑制剤。
【請求項６】
前記一般式（１）で示される化合物が、一般式（１ａ）
【化４】
2006041015.tif 000074
[式中、Ｒ2、Ｘ及びｎは前記定義に同じ]
で表される化合物である請求項５に記載のアミノアルコール誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とすることを特徴とする免疫抑制剤。
【請求項７】
前記免疫抑制剤が、関節リウマチの予防又は治療薬であることを特徴とする請求項５又は請求項６に記載の免疫抑制剤。
【請求項８】
前記免疫抑制剤が、乾癬又はアトピー性皮膚炎の予防または治療薬であることを特徴とする請求項５又は請求項６に記載の免疫抑制剤。
【請求項９】
前記免疫抑制剤が、気管支喘息または花粉症の予防または治療薬であることを特徴とする請求項５又は請求項６に記載の免疫抑制剤。
【請求項１０】
前記免疫抑制剤が、臓器移植及び骨髄移植における拒絶反応の予防または治療薬であることを特徴とする請求項５又は請求項６に記載の免疫抑制剤。
【請求項１１】
前記免疫抑制剤が、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、クローン病などの自己免疫疾患の予防または治療薬であることを特徴とする請求項５又は請求項６に記載の免疫抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、免疫抑制剤として有用なアミノアルコール誘導体とその付加塩並びにその水和物に関する。
【背景技術】
【０００２】
免疫抑制剤は関節リウマチ、腎炎、変形性関節炎、全身性エリテマトーデス、クローン病等の自己免疫疾患や炎症性腸疾患などの慢性炎症性疾患、喘息、皮膚炎などのアレルギー疾患の治療薬として多方面に利用されている。特に、医療技術の進歩に伴い、組織や臓器等の移植手術が数多く実施されるようになってきた近年の医療現場においては、移植後の拒絶反応をいかにうまくコントロールすることができるかが移植の成否を握っており、この領域においても免疫抑制剤は大変重要な役割を果たしている。【０００３】
臓器移植においては、アザチオプリンやミコフェノール酸モフェチルに代表される代謝拮抗剤、シクロスポリンＡやタクロリムスに代表されるカルシニューリン阻害剤、プレドニゾロンに代表される副腎皮質ホルモン剤が用いられている。しかしながら、これらの薬剤は効果が不十分であったり、また腎障害などの重篤な副作用を回避するために薬物の血中濃度モニタリングが必須とされているものもあり、その効果や副作用の点で必ずしも満足のできるものではない。【０００４】
さらに、免疫抑制剤の副作用を軽減し十分な免疫抑制作用を得るために、作用機序の異なる複数の薬剤を使用する多剤併用療法が一般的であり、前述した免疫抑制剤とは異なる作用機序を持つ新しいタイプの薬剤の開発も望まれている。【０００５】
本発明者らはこのような課題を解決するために、アミノアルコール誘導体に着目し、新しいタイプの免疫抑制剤の探索を行った。【０００６】
免疫抑制剤として2‐アミノ‐1,3‐プロパンジオール誘導体が特許文献１、特許文献２に開示されているが、本発明の特徴であるジアリールスルフィド基やジアリールエーテル基を有するアミノアルコール誘導体が優れた免疫抑制効果を示すことは知られていなかった。また、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６及び特許文献10に２−アミノ−エタノール誘導体が免疫抑制作用を示すことが開示されているが、本出願化合物とは構造を異にするものである。さらに本出願化合物と極めて構造的に類似したジアリールスルフィド基やジアリールエーテル基を有するアミノアルコール誘導体が特許文献７、特許文献８及び特許文献９に開示されているが、本出願化合物の特徴である末端側のアリール基のパラ位にのみ置換基を有する化合物は含まれていない。
【特許文献１】ＷＯ９４／０８９４３号パンフレット
【特許文献２】特開平９−２５７９６０２号公報
【特許文献３】ＷＯ０２／０６２６８号パンフレット
【特許文献４】特開平２００２−５３５７５号公報
【特許文献５】特開平２００２−１６７３８２号公報
【特許文献６】特開平２００２−３１６９８５号公報
【特許文献７】ＷＯ０３／０２９２０５号パンフレット
【特許文献８】ＷＯ０３／０２９１８４号パンフレット
【特許文献９】ＷＯ０４／０２６８１７号パンフレット
【特許文献１０】ＷＯ０４／０２４６７３号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明が解決しようとする課題は、優れた免疫抑制作用を有し、かつ副作用の少ないアミノアルコール誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、代謝拮抗剤やカルシニューリン阻害剤とは作用機序を異にする免疫抑制剤について鋭意研究を重ねた結果、これまでに知られている免疫抑制剤とは構造を異にしたジアリールスルフィド基やジアリールエーテル基を有する新規なアミノアルコール誘導体、特に一方のアリール基のパラ位にアミノアルコールユニットを含む炭素鎖を有し、もう一方の末端側アリール基のパラ位に置換基を有する化合物が強力な免疫抑制作用を有することを見出し、本発明を完成した。【０００９】
すなわち本発明は、
１）  一般式(1)【００１０】
【化１】
2006041015.tif 000002
【００１１】
[式中、
Ｒ1はハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４アルコキシ基、置換基を有しても良いフェニル基、置換基を有しても良いフェニルオキシ基、置換基を有しても良いアラルキル基又は置換基を有しても良いアラルキルオキシ基を示し
Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基を示し、
Ｒ3は水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数２〜４の低級アルケニル基又はヒドロキシメチル基を示し、
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2を、ｎは１〜４の整数を示す]
で表されることを特徴とするアミノアルコール誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、【００１２】
２）  前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ａ）【００１３】
【化２】
2006041015.tif 000003
【００１４】
[式中、Ｒ2、Ｘ及びｎは前記定義に同じ]
で表される化合物であることを特徴とする１）に記載のアミノアルコール誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、【００１５】
３）  前記一般式（１a）において、Ｒ2が塩素原子であることを特徴とする２）に記載のアミノアルコール誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、【００１６】
４）  前記一般式（１）で示される化合物が、
（１）２−アミノ−２−[４−（４−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル]プロピル−１，３−プロパンジオール、
（２）２−アミノ−２−[４−（４−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]プロピル−１，３−プロパンジオール、
（３）２−アミノ−２−[４−（４−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]エチル−１，３−プロパンジオール、
（４）２−アミノ−２−（４−ビフェニルチオ−２−クロロフェニル）プロピル−１，３−プロパンジオール又は
（５）２−アミノ−２−[４−（３'，５'−ジクロロビフェニルチオ）−２−クロロフェニル]プロピル−１，３−プロパンジオール、
であることを特徴とする１）に記載のアミノアルコール誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、【００１７】
５）  一般式（１）【００１８】
【化３】
2006041015.tif 000004
【００１９】
[式中、
Ｒ1はハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４アルコキシ基、置換基を有しても良いフェニル基、置換基を有しても良いフェニルオキシ基、置換基を有しても良いアラルキル基又は置換基を有しても良いアラルキルオキシ基を示し
Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基を示し、
Ｒ3は水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数２〜４の低級アルケニル基又はヒドロキシメチル基を示し、
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2を、ｎは１〜４の整数を示す]
で表されるアミノアルコール誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とすることを特徴とする免疫抑制剤、【００２０】
６）  前記一般式（１）で示される化合物が、一般式（１ａ）【００２１】
【化４】
2006041015.tif 000005
【００２２】
[式中、Ｒ2、Ｘ及びｎは前記定義に同じ]
で表される化合物である５）に記載のアミノアルコール誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とすることを特徴とする免疫抑制剤、【００２３】
７）  前記免疫抑制剤が、関節リウマチの予防又は治療薬であることを特徴とする５）又は６）に記載の免疫抑制剤、【００２４】
８）  前記免疫抑制剤が、乾癬又はアトピー性皮膚炎の予防または治療薬であることを特徴とする５）又は６）に記載の免疫抑制剤、【００２５】
９）  前記免疫抑制剤が、気管支喘息または花粉症の予防または治療薬であることを特徴とする５）又は６）に記載の免疫抑制剤、【００２６】
１０）  前記免疫抑制剤が、臓器移植及び骨髄移植における拒絶反応の予防または治療薬であることを特徴とする５）又は６）に記載の免疫抑制剤、【００２７】
１１）  前記免疫抑制剤が、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、クローン病などの自己免疫疾患の予防または治療薬であることを特徴とする５）又は６）に記載の免疫抑制剤、
に関するものである。
【発明の効果】
【００２８】
本発明は、新規なアミノアルコール誘導体、特に一方のアリール基のパラ位にアミノアルコールユニットを含む炭素鎖を有し、もう一方のアリール基のパラ位に置換基を有するジアリールスルフィドやジアリールエーテル誘導体が強力な免疫抑制作用を有することを見出したものである。このような免疫抑制作用を有する化合物は、臓器移植および骨髄移植における拒絶反応の予防または治療薬、炎症性腸疾患、全身性エリトマトーデス、クローン病などの自己免疫疾患の予防または治療薬、関節リウマチの予防または治療薬、乾癬またはアトピー性皮膚炎の予防または治療薬及び気管支喘息または花粉症の予防または治療薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
以下、本発明を詳細に説明する。【００３０】
本発明における一般式（１）で表される化合物の薬理学的に許容される塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩のような酸付加塩が挙げられる。【００３１】
また、本発明の一般式（１）において、「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を表し、「炭素数１〜４の低級アルキル基」、「炭素数1〜４の低級アルコキシ基」などの「低級アルキル基」とは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチルなどの直鎖もしくは分岐した炭素数１〜４の炭化水素が挙げられる。「炭素数２〜４の低級アルケニル基」とはビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、２−メチルアリル基、３−ブテニル基などの不飽和２重結合を有する炭素数２〜４の炭化水素が挙げられる。「置換基を有しても良いフェニル基」、「置換基を有しても良いフェノキシ基」とは、ベンゼン環上の任意の位置にフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基を有するものが挙げられる。「アラルキル基」、「アラルキルオキシ基」の「アラルキル基」とはベンジル基、ジフェニルメチル基、フェネチル基、フェニルプロピル基が挙げられ、「置換基を有しても良いアラルキル基」、「置換基を有しても良いアラルキルオキシ基」とはベンゼン環上の任意の位置にフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基を有するものが挙げられる。【００３２】
本発明によれば、上記一般式(1)で表される化合物の中、Ｒ3が水素原子またはヒドロキシメチル基である化合物、すなわち一般式（１ｂ）【００３３】
【化５】
2006041015.tif 000006
【００３４】
[式中、Ｄは水素原子又はヒドロキシメチル基を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ及びｎは前述の通り]で表される化合物は例えば以下に示すような経路により製造することができる。【００３５】
＜合成経路Ａ＞【００３６】
【化６】
2006041015.tif 000007
【００３７】
合成経路Ａで一般式（３）【００３８】
【化７】
2006041015.tif 000008
【００３９】
[式中、Ｒ4は炭素数１〜４の低級アルキル基を、Bocはｔ−ブトキシカルボニル基を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ及びｎは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２）【００４０】
【化８】
2006041015.tif 000009
【００４１】
[式中、Ｙは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ及びｎは前述の通り]で表される化合物と一般式（５）【００４２】
【化９】
2006041015.tif 000010
【００４３】
[式中、Ｒ4及びBocは前述の通り]
で表される化合物を塩基存在下作用させることによって製造することができる（工程Ａ−１）。【００４４】
反応はメタノール、エタノール、1，4-ジオキサン、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N，N-ジメチルホルムアミド(DMF)、テトラヒドロフラン(THF)などを反応溶媒として用い、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシドなどの無機塩基の存在下、反応温度としては0℃〜加熱還流下にて、好適には80℃〜100℃にて行うことができる。【００４５】
合成経路Ａで一般式(4)【００４６】
【化１０】
2006041015.tif 000011
【００４７】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｄ、Ｘ、Boc及びｎは前述の通り] 
で表される化合物は、一般式(3)で表される化合物を還元することによって製造することができる(工程Ａ−２)。【００４８】
反応は、ボラン(BH3)や9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9-BBN)のようなアルキルボラン誘導体、ジイソプロピルアルミニウムヒドリド(iBu2AlH)、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)、水素化アルミニウムリチウム(LiAlH4)等の金属水素錯化合物、好ましくは水素化ホウ素リチウム(LiBH4)を用い、反応溶媒としてはTHFやエタノール、メタノールなどを用い、反応温度は-78℃〜加熱還流下、好適には常温下にて行うことができる。【００４９】
合成経路Ａで前記一般式(1ｂ)で表される化合物は、一般式(4)で表される化合物を酸分解することによって製造することができる(工程Ａ−３)。【００５０】
反応は、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸又は有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、THF、1,4-ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は0℃〜常温下に行うことができる。【００５１】
一般式（１）で表される化合物の中、ＸがＯで、Ｒ3がヒドロキシメチル基である化合物、即ち一般式（１ｃ）【００５２】
【化１１】
2006041015.tif 000012
【００５３】
[式中、Ｒ1、Ｒ2及びｎは前述の通り]
で表される化合物と、一般式（１）で表される化合物の中、ＸがＯで、Ｒ3が水素原子である化合物、即ち一般式（１ｃ'）【００５４】
【化１２】
2006041015.tif 000013
【００５５】
[式中、Ｒ1、Ｒ2及びｎは前述の通り]
で表される化合物は下記合成経路によっても製造することができる。【００５６】
＜合成経路Ｂ＞【００５７】
【化１３】
2006041015.tif 000014
【００５８】
合成経路Ｂで一般式（７）【００５９】
【化１４】
2006041015.tif 000015
【００６０】
[式中、Ｒ2、Ｒ4、Boc及びｎは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（６）【００６１】
【化１５】
2006041015.tif 000016
【００６２】
[式中、Ｙ、Ｒ2及びｎは前述の通り]
で表される化合物と前記一般式（５）で表される化合物を塩基存在下作用させることによって製造することができる（工程Ｂ−１）。【００６３】
反応はメタノール、エタノール、1，4-ジオキサン、DMSO、DMF、THFなどを反応溶媒として用い、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシドなどの無機塩基の存在下、反応温度としては0℃〜加熱還流下にて、好適には80℃〜100℃にて行うことができる。【００６４】
合成経路Ｂで一般式(８)【００６５】
【化１６】
2006041015.tif 000017
【００６６】
[式中、Ｒ2、Ｄ、Ｂｏｃ及びｎは前述の通り]
で表される化合物は、上記一般式(７)で表される化合物を還元することによって製造することができる(工程Ｂ−２)。【００６７】
反応は、BH3や9-BBNのようなアルキルボラン誘導体、iBu2AlH、NaBH4、LiAlH4等の金属水素錯化合物、好ましくはLiBH4を用い、反応溶媒としてはTHFやエタノール、メタノールなどを用い、反応温度は-78℃〜加熱還流下、好適には常温下にて行うことができる。【００６８】
合成経路Ｂで一般式（９）【００６９】
【化１７】
2006041015.tif 000018
【００７０】
[式中、Ｍは炭素原子またはケイ素原子を示し、Ｒ2、Ｒ4、Boc及びｎは前述の通り]
で表される化合物は前記一般式（８）で表される化合物の中、Ｄがヒドロキシメチル基である化合物に一般式（１２）【００７１】
【化１８】
2006041015.tif 000019
【００７２】
[式中、Ｒ4は前述の通り]
または一般式（１３）【００７３】
【化１９】
2006041015.tif 000020
【００７４】
[式中、Ｒ6は炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、Ｒ4は前述の通り]
あるいは一般式（１４）【００７５】
【化２０】
2006041015.tif 000021
【００７６】
[式中、Ｒ7は塩素原子又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、Ｒ4は前述の通り]で表される化合物を作用させることによって製造することができる（工程Ｂ−３）。【００７７】
一般式（１２）または一般式（１３）で表される化合物との反応は、塩化亜鉛などのルイス酸存在下、あるいはカンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート等の触媒存在下、無溶媒あるいはDMF、THF、塩化メチレンを反応溶媒として用い、反応温度は常温〜100℃にて行うことができる。【００７８】
また、一般式（１４）との反応は、トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、イミダゾール、クロロホルム、アセトニトリルを用い、反応温度は０℃〜100℃にて行うことができる。【００７９】
合成経路Ｂで一般式（１０）【００８０】
【化２１】
2006041015.tif 000022
【００８１】
[式中、Ｒ2、Ｒ4、Boc及びｎは前述の通り]で表される化合物は前記一般式（９）で表される化合物を水素化分解することによって製造することができる（工程Ｂ−４）。【００８２】
反応は、接触還元触媒であるパラジウム炭素、白金炭素、酸化白金、ロジウム炭素、ルテニウム炭素等の存在下、エタノール、メタノール、THF、DMF、酢酸エチル等の溶媒中、常圧〜加圧下の水素圧下に常温〜100℃にて行うことができる。【００８３】
合成経路Ｂで一般式（１１）【００８４】
【化２２】
2006041015.tif 000023
【００８５】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Boc及びｎは前述の通り]で表される化合物は前記一般式（１０）で表される化合物と酢酸銅の存在下、一般式（１５）【００８６】
【化２３】
2006041015.tif 000024
【００８７】
[式中、Ｒ1は前述の通り]で表される化合物を作用させることによって製造することができる（工程Ｂ−５）。【００８８】
反応は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、反応溶媒として塩化メチレンあるいはクロロホルムを用い、モレキュラシーブスの存在下あるいは非存在下に酢酸銅を常温下に作用させることが好ましい。【００８９】
合成経路Ｂで前述一般式（１ｃ）で表される化合物は、上記一般式（１１）で表される化合物を酸分解するか、あるいは脱シリル化後酸分解することによって製造することができる（工程Ｂ−６）。【００９０】
反応は、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸または有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、THF、1,4-ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。【００９１】
また、一般式（１０）のＭがケイ素原子である場合にはTHF、DMF、1,4-ジオキサン等を溶媒として用い、フッ化カリウム、フッ化セシウム、テトラブチルアンモニウムフルオリドを０℃〜常温下に作用させた後、上述した酸分解反応に付すことによって合成できる。【００９２】
合成経路Ｂで一般式（９'）【００９３】
【化２４】
2006041015.tif 000025
【００９４】
[式中、Ｒ5はｔ−ブチルジメチルシリル基またはメトキシメチル基を示し、Ｒ2、Boc及びｎは前述の通り]で表される化合物は前記一般式（８）で表される化合物の中、Ｄが水素原子である化合物に塩基の存在下、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドまたはメトキシメチルクロリドを作用させることによって製造することができる（工程Ｂ−３'）。【００９５】
反応は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下に、DMF、THF、塩化メチレンを反応溶媒として用い、反応温度は０℃〜常温下にて行うことができる。【００９６】
合成経路Ｂで一般式（１０'）【００９７】
【化２５】
2006041015.tif 000026
【００９８】
[式中、Ｒ2、Ｒ5、Boc及びｎは前述の通り]
で表される化合物は前記一般式（９'）で表される化合物を水素化分解することによって製造することができる（工程Ｂ−４'）。【００９９】
反応は、接触還元触媒であるパラジウム炭素、白金炭素、酸化白金、ロジウム炭素、ルテニウム炭素等の存在下、エタノール、メタノール、THF、DMF、酢酸エチル等の溶媒中、常圧〜加圧下の水素圧下に常温〜100℃にて行うことができる。【０１００】
合成経路Ｂで一般式（１１'）【０１０１】
【化２６】
2006041015.tif 000027
【０１０２】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Boc及びｎは前述の通り]で表される化合物は前記一般式（１０'）で表される化合物と酢酸銅の存在下、一般式（１５）で表される化合物を作用させることによって製造することができる（工程Ｂ−５'）。【０１０３】
反応は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、反応溶媒として塩化メチレンあるいはクロロホルムを用い、モレキュラシーブスの存在下あるいは非存在下に酢酸銅を常温下に作用させることが好ましい。【０１０４】
合成経路Ｂで前述一般式（１ｃ'）で表される化合物は、上記一般式（１１'）で表される化合物を酸分解するか、あるいは脱シリル化後酸分解することによって製造することができる（工程Ｂ−６'）。【０１０５】
反応は、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸または有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、THF、1,4-ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。【０１０６】
また、前記一般式（１ｃ）および（１ｃ'）で表される化合物、すなわち一般式（１ｄ）【０１０７】
【化２７】
2006041015.tif 000028
【０１０８】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｄ及びｎは前述の通り] で表される化合物は下記合成経路によっても製造することができる。【０１０９】
＜合成経路Ｃ＞【０１１０】
【化２８】
2006041015.tif 000029
【０１１１】
合成経路Ｃで一般式（１６）【０１１２】
【化２９】
2006041015.tif 000030
【０１１３】
[式中、Ｒ2、Ｒ4、Boc及びｎは前述の通り]で表される化合物は前述一般式（７）で表される化合物を水素化分解することによって製造することができる（工程Ｃ−１）。【０１１４】
反応は、接触還元触媒であるパラジウム炭素、白金炭素、酸化白金、ロジウム炭素、ルテニウム炭素等の存在下、エタノール、メタノール、THF、DMF、酢酸エチル等の溶媒中、常圧〜加圧下の水素圧下に常温〜100℃にて行うことができる。【０１１５】
合成経路Ｃで一般式（１７）【０１１６】
【化３０】
2006041015.tif 000031
【０１１７】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Boc及びｎは前述の通り]で表される化合物は上記一般式（１６）で表される化合物と前記一般式（１５）で表される化合物を作用させることによって製造することができる（工程Ｃ−２）。【０１１８】
反応は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、反応溶媒として塩化メチレンあるいはクロロホルムを用い、モレキュラシーブスの存在下あるいは非存在下に酢酸銅を常温下に作用させることが好ましい。【０１１９】
合成経路Ｃで一般式（１８）【０１２０】
【化３１】
2006041015.tif 000032
【０１２１】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｄ、Boc及びｎは前述の通り]
で表される化合物は上記一般式（１７）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ｃ−３）。【０１２２】
反応は、BH3や9-BBNのようなアルキルボラン誘導体、iBu2AlH、NaBH4、LiAlH4等の金属水素錯化合物、好ましくはLiBH4を用い、反応溶媒としてはTHFやエタノール、メタノールなどを用い、反応温度は-78℃〜加熱還流下、好適には常温下にて行うことができる。【０１２３】
合成経路Ｃで前記一般式（１ｄ）で表される化合物は上記一般式（１８）で表される化合物を酸分解することによって製造することができる（工程Ｃ−４）。【０１２４】
反応は、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸または有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、THF、1,4-ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。【０１２５】
一般式（１）で表される化合物の中、Ｒ3が炭素数１〜４の低級アルキル基または炭素数２〜４のアルケニル基である化合物、すなわち一般式（１ｅ）【０１２６】
【化３２】
2006041015.tif 000033
【０１２７】
[式中、Ｒ8は炭素数１〜４の低級アルキル基又は炭素数２〜４のアルケニル基を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ及びｎは前述の通り]で表される化合物は下記合成経路によって製造することができる。【０１２８】
＜合成経路Ｄ＞【０１２９】
【化３３】
2006041015.tif 000034
【０１３０】
合成経路Ｄで一般式（１９）【０１３１】
【化３４】
2006041015.tif 000035
【０１３２】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ8、Ｘ及びｎは前述の通り]で表される化合物は、一般式（２）で表される化合物と一般式（２３）【０１３３】
【化３５】
2006041015.tif 000036
【０１３４】
[式中、Ｒ4及びＲ8は前述の通り]で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｄ−１）。【０１３５】
反応はメタノール、エタノール、1，4-ジオキサン、 DMSO、DMF、THFなどを反応溶媒として用い、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシドなどの無機塩基の存在下、反応温度としては0℃〜加熱還流下にて、好適には80℃〜100℃にて行うことができる。【０１３６】
合成経路Ｄで一般式（１９'）【０１３７】
【化３６】
2006041015.tif 000037
【０１３８】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｘ及びｎは前述の通り]で表される化合物は一般式（２）で表される化合物と一般式（２４）【０１３９】
【化３７】
2006041015.tif 000038
【０１４０】
[式中、Ｒ4は前述の通り]で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｄ−２）。【０１４１】
反応はメタノール、エタノール、1，4-ジオキサン、DMSO、DMF、THFなどを反応溶媒として用い、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシドなどの無機塩基の存在下、反応温度としては0℃〜加熱還流下にて、好適には80℃〜100℃にて行うことができる。【０１４２】
合成経路Ｄで一般式（１９）で表される化合物は上記一般式（１９'）で表される化合物を塩基の存在下、一般式（２５）【０１４３】
【化３８】
2006041015.tif 000039
【０１４４】
[式中、Ｒ8及びＹは前述の通り]で表される化合物を反応させることによって製造することができる。【０１４５】
反応は、メタノール、エタノール、1，4-ジオキサン、DMSO、DMF、THFなどを反応溶媒として用い、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシドなどの無機塩基の存在下、反応温度としては0℃〜加熱還流下にて、好適には80℃〜100℃にて行うことができる。【０１４６】
合成経路Ｄで一般式（２０）【０１４７】
【化３９】
2006041015.tif 000040
【０１４８】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ8、Ｘ及びｎは前述の通り]で表される化合物は上記一般式（１９）で表される化合物を加水分解することによって製造することができる（工程Ｄ−４）。【０１４９】
反応は水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下に行うことができる。また、好ましくは水酸化カリウムをエタノール溶媒中で50℃にて作用させる方法が良い。【０１５０】
合成経路Ｄで一般式（２１）【０１５１】
【化４０】
2006041015.tif 000041
【０１５２】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ8、Ｘ及びｎは前述の通り]で表される化合物は上記一般式（２０）で表される化合物をCurtius転位させることによって製造することができる（工程Ｄ−５）。【０１５３】
反応は、カルボキシル基をカルバマートに変換する一般的手法を用いることができ、例えばクロル炭酸エチルとNaN3を用いる方法や、好ましくはジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）をトリエチルアミンなどの塩基の存在下、ベンゼンやトルエン溶媒中加熱撹拌した後にメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブナタノールなどの低級アルコールを加えて加熱撹拌を継続するか、もしくは低級アルコールのみを反応溶媒として用い加熱撹拌下、好ましくは加熱還流下に行うことができる。【０１５４】
合成経路Ｄで一般式（２２）【０１５５】
【化４１】
2006041015.tif 000042
【０１５６】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ8、Ｘ及びｎは前述の通り]で表される化合物は、上記一般式（２１）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ｄ−６）。【０１５７】
反応は、BH3や9-BBNのようなアルキルボラン誘導体、iBu2AlH、NaBH4、LiAlH4等の金属水素錯化合物、好ましくはLiBH4を用い、反応溶媒としてはTHFやエタノール、メタノールなどを用い、反応温度は-78℃〜加熱還流下、好適には常温下にて行うことができる。【０１５８】
合成経路Ｄで一般式（１e）で表される化合物は、上記一般式（２２）で表される化合物を酸分解するかアルカリ加水分解することによって製造することができる（工程Ｄ−７）。【０１５９】
反応は、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸または有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。またはメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦなどを反応溶媒として用い、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、反応温度としては０℃〜加熱還流下にて、好適には80〜100℃にて行うことができる。  【０１６０】
また、各一般式中のＸがＳＯ、ＳＯ2である化合物は、対応するＸがＳである化合物を酸化することによっても製造することができる。【０１６１】
反応は1,4-ジオキサン、DMSO、DMF、THF、塩化メチレン、クロロホルムなどを反応溶媒として用い、酸化剤として過マンガン酸カリウムやメタクロロ過安息香酸、過酸化水素水を用い、０℃〜加熱還流下にて、好適には常温にて行うことができる。【０１６２】
実施例
次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。【０１６３】
＜参考例１＞
４−（４−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロベンズアルデヒド【０１６４】
【化４２】
2006041015.tif 000043
【０１６５】
パラヒドロキシベンゼンチオール(5.00g)をN,N-ジメチルホルムアミド(100mL)に溶解し、2-クロロ-4-フルオロベンズアルデヒド (6.28g)および炭酸カリウム（5.56g）を加え、50℃にて5時間攪拌した。氷冷下、反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
: 酢酸エチル = 4 : 1後に2 : 1）にて精製し、４−（４−ヒドロキシフェニルチオ）−２−クロロベンズアルデヒド(10.1g)を淡黄色油状物として得た。得られたアルデヒド(10.0g)を氷冷下にて塩化メチレン（100mL）に溶解し、エチルジイソプロピルアミン
(7.79mL)および塩化ベンジル(6.36g)を加え、氷冷下にて１時間攪拌した。氷冷下、反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
: 酢酸エチル = 9 : 1）にて精製し、目的物(13.3g)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 5.12(2H, s), 6.98-7.02(2H, m),
7.05-7.08(2H, m), 7.36-7.50(7H, m), 7.74(1H, d, J=8.3Hz), 10.36(1H, s).【０１６６】
＜参考例２＞
４−（４−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロベンズアルデヒド【０１６７】
【化４３】
2006041015.tif 000044
【０１６８】
パラベンジルオキシフェノールを用い参考例１と同様に2-クロロ-4-フルオロベンズアルデヒドと反応させ目的物を褐色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 5.08(2H, s), 6.88-6.92(2H, m),
7.02(4H,s), 7.33-7.43(5H, m), 7.88(1H, d, J=8.3Hz), 10.34(1H, s)【０１６９】
＜参考例３＞
4'-[4-(ベンジルオキシ)フェノキシ]-2'-クロロケイヒ酸エチル【０１７０】
【化４４】
2006041015.tif 000045
【０１７１】
アルゴンガス気流下、０℃にてジエチルホスホノ酢酸エチル(1.19mL)のTHF(30mL)溶液に60％水素化ナトリウム(220mg)を加えて15分間撹拌した後、参考例２（1.43g）のTHF(5mL)溶液を加えた。１時間撹拌後、５％クエン酸を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝15/１）にて精製し、目的物(1.86g)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.34(3H, t, J=7.3Hz), 4.27(2H,
q, J=7.3Hz), 5.07(2H, s), 6.34(1H, d, J=16.1Hz), 6.85(1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 6.94(1H,
d, J=2.4Hz), 7.33-7.46(9H, m), 7.56(1H, d, J=8.8Hz), 8.03(1H, d, J=16.1Hz)【０１７２】
＜参考例４＞
4'-[4-(ベンジルオキシ)フェニルチオ]-2'-クロロケイヒ酸エチル【０１７３】
【化４５】
2006041015.tif 000046
【０１７４】
参考例１の化合物を用い、参考例３と同様に反応させ目的物を淡黄色粉末として得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ 1.33(3H, t, J=7.3Hz), 4.26(2H, q, J=7.3Hz), 5.11(2H, s), 6.35(1H, d,
J=15.9Hz), 6.96(1H, dd, J=1.2, 7.8Hz), 7.01-7.07(3H, m), 7.34-7.49(8H, m),
8.00(1H, d, J=15.9Hz)【０１７５】
＜参考例５＞
4'-(4-ブロモフェニルチオ)-2'-クロロケイヒ酸エチル【０１７６】
【化４６】
2006041015.tif 000047
【０１７７】
パラブロモチオフェノールを用いて参考例１と同様にして反応させた後、得られたアルデヒドを参考例３と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.34(3H, t, J=7.3Hz), 4.27(2H, q,
J=7.3Hz),6.39(1H, d, J=16.1Hz), 7.08(1H, dd, J=2.0, 8.3Hz), 7.23(1H, d, J=2.0Hz),
7.32(2H, d, J=8.3Hz), 7.50-7.53(3H, m), 8.01(1H, d, J=16.1Hz)【０１７８】
＜参考例６＞
4'-（4-ビフェニルチオ）-2'-クロロケイヒ酸エチル【０１７９】
【化４７】
2006041015.tif 000048
【０１８０】
参考例５(1.23g)のトルエン(40mL)にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(179mg)、フェニルホウ酸(452mg)のエタノール(5mL)溶液、2mol/L-Na2CO3水溶液(8.7mL)を加え、８時間加熱還流した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝20/1）で精製し、目的物(1.07g)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.34(3H, t, J=7.3Hz), 4.27(2H,
q, J=7.3Hz), 6.39(1H, d,J=16.1Hz), 7.12(1H, dd, J=2.0, 8.3Hz), 7.36-7.41(1H,
m), 7.45-7.55(5H, m), 7.60-7.64(5H, m), 8.02(1H, d, J=16.1Hz).【０１８１】
＜参考例７＞
4'-[4-(3,5-ジクロロフェニル)フェニルチオ]-2'-クロロケイヒ酸エチル【０１８２】
【化４８】
2006041015.tif 000049
【０１８３】
参考例５の化合物と３，５−ジクロロフェニルホウ酸を上記参考例６と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.34(3H, t, J=7.3Hz), 4.27(2H,
q, J=7.3Hz), 6.40(1H, d,J=16.1Hz), 7.15(1H, dd, J=2.0, 8.3Hz), 7.29(1H, d,
J=2.0Hz), 7.37(1H, t, J=2.0Hz), 7.47(2H, d, J=1.5Hz), 7.50-7.56(5H, m),
8.02(1H, d, J=16.1).【０１８４】
＜参考例８＞
4'-[4-(ベンジルオキシ)フェノキシ]-2'-クロロジヒドロシンナミルアルコール【０１８５】
【化４９】
2006041015.tif 000050
【０１８６】
参考例３(1.86g)をエタノール(30mL)に溶解し、０℃撹拌下にBiCl3(719mg)、NaBH4(689mg)を加えた。同温にて30分、室温にて５時間撹拌後、水を加え不溶物をセライトにて濾去し、濾液を酢酸エチルにて抽出した。水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をTHF(30mL)に溶解し、０℃にてLiAlH4(173mg)を加え１時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液を加え、不溶物をセライトにて濾去し残渣を酢酸エチルにて抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3:1）にて精製し、目的物(1.50g)を無色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.31(1H, br s), 1.84-1.91(2H,
m), 2,78(2H, t, J=7.8Hz),3.69(2H, d, J=6.4Hz), 5.06(2H, s), 6.79(1H, dd, J=2.4,
8.3Hz), 6.92-6.96(5H, m), 7.15(1H, d, J=8.3Hz), 7.30-7.45(5H, m).【０１８７】
＜参考例９＞
4'-[4-(ベンジルオキシ)フェノキシ]-2'-クロロジヒドロシンナミルヨージド【０１８８】
【化５０】
2006041015.tif 000051
【０１８９】
参考例８(1.50g)のTHF(30mL)溶液を０℃にて撹拌下、PPh3(2.14g)、イミダゾール(554mg)、I2(2.07g)を加え30分間撹拌した。5%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝30:1）にて精製し、目的物(1.79g)を無色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.08-2.15(2H, m), 2.79(2H, t,
J=7.3Hz), 3.19(2H, t, J=6.8Hz), 5.06(2H, s), 6.79(1H, dd, J=2.4, 8.3Hz),
6.93(1H, d, J=2.4Hz), 6.97(4H,s), 7.16(1H, d, J=8.3Hz), 7.32-7.46(5H, m).【０１９０】
＜参考例10〜12＞
参考例4、6、7の化合物を用いて参考例8、９と同様に反応させ表１に示す化合物を合成した。【０１９１】
【表１】
2006041015.tif 000052
【０１９２】
＜参考例13＞
4-[4-(ベンジルオキシ)フェニルチオ]-2-クロロフェネチルアルデヒド【０１９３】
【化５１】
2006041015.tif 000053
【０１９４】
アルゴン置換下、氷冷下にて(Methoxymethy)triphenylphosphonium chloride（8.28g）のテトラヒドロフラン
(280mL)溶液にｔ-ブトキシカリウム(6.76g)を加え1時間攪拌し、参考例１(11.2g)のテトラヒドロフラン (20mL)溶液を加えて1時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
: 酢酸エチル = 6 : 1後に2 : 1）にて精製し、ビニルエーテル体(4.63g )を淡黄色油状物として得た。得られたビニルエーテル(4.63g)をテトラヒドロフラン（66mL）に溶解し、6mol/L塩酸水溶液（60mL）を加え60℃にて3時間攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
: 酢酸エチル = 6 : 1後に4 : 1）にて精製し、目的物 (3.70g)を無色粉末として得た。
MS(EI+)： 382([M]+)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.82(2H, d, J=1.8Hz), 5.02(2H,
s), 7.16(2H, d, J= 1.8Hz), 7.25(1H, d, J=8.6Hz), 7.35(1H, d, J=1.2Hz), 7.50(2H,
d, J=8.6Hz), 7.54(2H, d, J=8.0Hz), 7.66(1H, t, J=8.0Hz), 8.20(2H, dd, J=1.2Hz,
8.6Hz), 9.75(1H, t, 1.8Hz). 【０１９５】
＜参考例14＞
4-[4-(ベンジルオキシ)フェニルチオ]-2-クロロフェネチルヨージド【０１９６】
【化５２】
2006041015.tif 000054
【０１９７】
氷冷下にて参考例13をNaBH4を用いて還元し得られたをアルコールを参考例９と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.23-3.30(2H, m), 3.31-3.40(2H,
m), 5.03(2H, s), 7.12-7.18(2H, m), 7.23(2H, d, J=8.6Hz), 7.30(1H, d, J=1.2Hz),
7.47(2H, d, J=8.6Hz), 7.53(2H, d, J=8.0Hz), 7.66(1H, t, J=8.0Hz), 8.20(2H, dd,
J=1.2Hz, 8.6Hz).【０１９８】
＜参考例15＞
4'-ベンジルオキシ-ジヒドロシンナミルヨージド【０１９９】
【化５３】
2006041015.tif 000055
【０２００】
パラベンジルオキシジヒドロケイヒ酸エチルを上記参考例14と同様に還元、ヨウ素化し目的物を黄色粉末として得た。【０２０１】
＜実施例１＞
5-[(4-ベンジルオキシ)フェニル]-2-t-ブトキシカルボニルアミノ-2-エトキシカルボニルペンタン酸エチル【０２０２】
【化５４】
2006041015.tif 000056
【０２０３】
2-t-ブトキシカルボニルアミノマロン酸ジエチル(11.7g)のTHF(180mL)、DMF(30mL)溶液に、NaOtBu(4.09g)を加え30分加熱還流した後、参考例15(10.0g)のTHF(120mL)溶液を加え８時間還流撹拌した。氷水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮し目的物を淡黄色油状物として粗精製物を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.22(6H, t, J=7.1Hz),
1.42(9H,s), 1.44-1.47(2H, m), 2.31(2H, br s), 2.57(2H, t, J=7.6Hz),
4.11-4.27(4H, m), 5.03(2H, s), 5.92(1H, br s), 7.06(2H, d, J=8.8Hz),
7.29-7.43(5H, m), 8.88(2H, d, J=8.8Hz).【０２０４】
＜実施例２〜６＞
参考例9〜12及び14を用い実施例１と同様に反応させ表２に示す化合物を合成した。【０２０５】
【表２】
2006041015.tif 000057
【０２０６】
＜実施例７＞
5-[(4-トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル]-2-t-ブトキシカルボニルアミノ-2-エトキシカルボニルペンタン酸エチル【０２０７】
【化５５】
2006041015.tif 000058
【０２０８】
実施例１で得られた粗精製物をエタノール(300mL)に溶解し、10%Pd/C (2.00g)を加え、水素圧294kPa、50℃にて撹拌した。２時間後、セライトにて触媒を濾去し、残渣を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝10:1後2:1）にて精製し5-(4-ヒドロキシフェニル)-2-t-ブトキシカルボニルアミノ-2-エトキシカルボニルペンタン酸エチル(12.0g)を無色油状物として得た。【０２０９】
得られたフェノール体(300mg)、パラトリフルオロメチルフェニルホウ酸（279mg）の塩化メチレン（5mL）溶液に、酢酸銅（133mg）、トリエチルアミン（0.205mL）、MS4A(1.00g)を加えて常温にて１日撹拌した。セライトにて不溶物を濾去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝10:1）にて精製し、目的物（235mg）を無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.24(6H, t, J=7.3Hz), 1.42(9H,
s), 1.46-1.52(2H, m), 2.34(2H, br s), 2.64(2H, t, J=7.8Hz), 4.18-4.25(4H, m),
5.94(1H, br s), 6.95(2H,d, J=8.3Hz), 7.01(2H, d, J=8.3Hz), 7.16(2H, d,
J=8.3Hz), 7.55(2H, d, J=8.3Hz).【０２１０】
＜実施例８及び９＞
2-t-ブトキシカルボニルアミノ-2-[4-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル]プロピル-1,3-プロパンジオール及び2-t-ブトキシカルボニルアミノ-5-[4-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル]ペンタン-1-オール【０２１１】
【化５６】
2006041015.tif 000059
【０２１２】
実施例７(235mg)のTHF(10mL)溶液に０℃にてLiBH4(92.6mg)、EtOH(0.5mL)を加え常温まで昇温しながら１日撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2:1後3:2）で精製しジオール体(147mg)、モノオール体(24.3mg)を各々無色油状物として得た。【０２１３】
ジオール体;1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.44(9H, s), 1.62-1.64(4H,
m), 2.62(2H, brs), 3.36(2H, br s), 3.59(2H, d, J=11.2Hz), 3.83(2H, d,
J=11.2Hz), 4.91(1H, br s), 6.97(2H, d, J=8.8Hz), 7.02(2H, d, J=8.8Hz), 7.18(2H,
d, J=8.8Hz), 7.55(2H, d,J=8.8Hz).
モノオール体; 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.45(9H, s),
1.53-1.77(4H, m), 2.60-2.69(2H, m), 3.54-3.57(1H, m), 3.68(2H, d, J=8.3Hz),
4.62(1H, br s), 6.97(2H, d, J=8.8Hz), 7.02(2H, d, J=8.8Hz), 7.18(2H, d,
J=8.8Hz), 7.55(2H, d, J=8.8Hz).【０２１４】
＜実施例10〜17＞
実施例２〜６の化合物を実施例８及び９と同様に反応させ表３に示す化合物を合成した。【０２１５】
【表３】
2006041015.tif 000060
【０２１６】
＜実施例18＞
2-アミノ-2-[4-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル]プロピル-1,3-プロパンジオール塩酸塩【０２１７】
【化５７】
2006041015.tif 000061
【０２１８】
実施例８(147mg)をメタノール(3mL)に溶解し、10%HCl-AcOEt(3mL)を加え常温にて一晩撹拌した。溶媒を濃縮し目的物(119mg)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 1.58(4H, br s), 2.56(2H, t,
J=6.8Hz), 3.40-3.48(4H, m), 5.32(2H, br s), 7.06(2H, d, J=8.8Hz), 7.08(2H, d,
J=8.8Hz), 7.28(2H, d, J=8.8Hz), 7.71(2H, d, J=8.8Hz), 7.76(3H, br s).
FABMS[M+H]+； 370【０２１９】
＜実施例19〜27＞
実施例９〜17の化合物を実施例18と同様に反応させ表４に示す化合物を合成した。【０２２０】
【表４】
2006041015.tif 000062
【０２２１】
実施例19:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.58(4H, br s), 2.56(2H,
t, J=6.8Hz), 3.40-3.48(4H, m), 5.32(2H, br s), 7.06(2H, d, J=8.8Hz), 7.08(2H,
d, J=8.8Hz), 7.28(2H,D, J=8.8Hz), 7.71(2H, d, J=8.8Hz), 7.76(3H, br s).【０２２２】
実施例20:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 1.57(4H, br s), 2.60(2H,
br s), 3.39-3.47(4H, m), 5.08(2H, s), 5.31(2H, t, J=4.9Hz), 6.85(1H, dd, J=2.4,
8.3Hz), 6.92(1H, d, J=2.4Hz), 7.00-7.07(4H, m), 7.29-7.46(6H, m), 7,75(3H,br
s).【０２２３】
実施例21:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 1.50-1.64(4H, m),
2.63(2H, t, J=7.3Hz), 3.07(1H, br s), 3.40-3.45(1H, m), 3.55-3.66(1H, m),
5.08(2H, s), 5.27(1H, t, J=4.9Hz), 6.85(1H,dd, J=2.4, 8.3Hz), 6.93(1H, d,
J=2.4Hz), 7.00-7.07(4H,m), 7.29-7.46(6H, m), 7.88(3H, br s).【０２２４】
実施例22:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 1.70-1.75(2H, m),
2.64-2.68(2H, m), 3.49-3.54(4H, m), 5.13(2H, s), 5.36-5.39(2H, m),
7.07-7.12(4H, m), 7.26(1H, d, J=8.2Hz), 7.32-7.46(7H, m), 7.79-7.87(3H, br).
元素分析値（％）：C24H26ClNO4S.HCl として
Ｃ      Ｈ     Ｎ
計算値   60.00   5.66   2.92
実測値   59.58   5.61   2.79【０２２５】
実施例23:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 1.50-1.56(4H, m),
2.56-2.62(2H, m), 3.38-3.42(4H, m), 5.14(2H, s), 5.26-5.29(2H, m), 7.05(1H, dd,
J=1.8, 7.9Hz), 7.08-7.11(3H, m), 7.25(1H, d, J=7.9Hz), 7.34-7.46(7H, m),
7.60-7.68(3H, br).
元素分析値（％）：C25H28ClNO4S.HCl
Ｃ      Ｈ     Ｎ
計算値   60.72   5.91   2.83
実測値   60.61   5.85   2.66【０２２６】
実施例24:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ 1.58(4H, br s), 2.65(2H, br s), 3.39-3.47(4H, m), 5.31(2H, t, J=4.9Hz),
7.27(1H, dd, J=2.0, 7.8Hz), 7.30-7.39(3H, m), 7.42-7.49(4H, m), 7.63-7.72(7H,
m).【０２２７】
実施例25:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 1.50-1.68(4H,m), 2.68(2H,
t, J=7.3Hz), 3.07(1H, br s), 3.40-3.44(1H, m), 3.55-3.59(1H, m), 5.28(1H, br
s), 7.27(1H, dd, J=2.0, 8.3Hz), 7.30-7.39(3H, m), 7.42-7.49(4H, m),
7.63-7.72(4H, m), 7.88(3H,br s).【０２２８】
実施例26:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 1.59(4H,br s), 2.66(2H,
br s), 3.39-3.47(4H, m), 5.32(2H, br s), 7.32(1H, dd, J=2.0, 7.8Hz),
7.38-7.42(4H, m), 7.61(1H, d, J=2.0Hz), 7.74-7.78(7H, m).【０２２９】
実施例27:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 1.50-1.68(4H, m),
2.69(2H, t, J=7.3Hz), 3.07(1H, br s), 3.40-3.47(1H, m), 3.54-3.61(1H, m),
5.28(1H, br s), 7.31(1H, dd, J=2.0, 8.3Hz), 7.38-7.42(4H, m), 7.60(1H, t,
J=2.0Hz), 7.72-7.77(4H, m), 7.92(3H, br s).【０２３０】
＜実施例28＞
２−アリル−4-[(4-ベンシルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]− 2-エトキシカルボニル酪酸エチル【０２３１】
【化５８】
2006041015.tif 000063
【０２３２】
アルゴン置換下にてマロン酸ジエチル(2.61mL)のテトラヒドロフラン−N,N-ジメチルホルムアミド（7 : 1）混合溶液(80mL)に60%水素化ナトリウム(661mg)を加え、80℃にて30分間攪拌した。参考例14(5.67g)のテトラヒドロフラン−N,N-ジメチルホルムアミド（7
:1）混合溶液(20mL)を加え80℃にて30分攪拌した。反応容器を氷冷し、反応液に60%水素化ナトリウム(2.28g)を加え30分攪拌した。その後アリルヨージド(5.21mL)を加え30分攪拌し、反応液に氷水を加え酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:
酢酸エチル = 20 : 1）にて精製し、目的物(3.56g)を淡黄色油状物として得た。
MS(EI+)： 552([M]+)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.26(6H, t, J=7.3Hz),
2.07-2.11(2H, m), 2.56-2.63(2H,m), 2.74(2H, d, J=7.3Hz), 4.19(4H, q, J=7.3Hz),
5.08(2H, s), 5.12-5.18(2H, m), 5.64-5.72(1H, m), 6.96-6.99(3H, m), 7.04(1H, d,
J=7.9Hz), 7.11(1H, d, J=1.8Hz), 7.32-7.45(7H, m).【０２３３】
＜実施例29＞
２−アリル−4-[(4-ベンシルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]− 2-エトキシカルボニル酪酸【０２３４】
【化５９】
2006041015.tif 000064
【０２３５】
実施例28(3.56g)のエタノール―テトラヒドロフラン(2：1)混合溶液(90mL)に、1moL/L-水酸化カリウム水溶液(20mL)を加え、2.5時間加熱還流した。反応液に10％塩酸水溶液を加え、pHを１としたのち、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
: 酢酸エチル = 3 : 1 のち 1 : 1）にて精製し、目的物(2.67g)を淡黄色油状物として得た。
MS(FAB+)： 524([M+H]+)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.31(3H, t, J=7.3Hz),
2.17-2.20(2H, m), 2.58-2.67(3H,m), 2.76-2.81(1H, m), 4.22-4.28(2H, m), 5.08(2H,
s), 5.11-5.16(2H, m), 5.61-5.71(1H, m), 6.96-6.99(3H, m), 7.03(1H, d, J=7.9Hz),
7.10(1H, d, J=1.8Hz), 7.32-7.45(7H, m).【０２３６】
＜実施例30＞
２−アリル−4-[(4-ベンシルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]− 2-メトキシカルボニルアミノ酪酸エチル【０２３７】
【化６０】
2006041015.tif 000065
【０２３８】
実施例29（1.22g）のベンゼン（15.0mL）溶液に、トリエチルアミン（0.42mL）とジフェニルリン酸アジド（550μL）を加え、40分加熱還流した。常温にもどしメタノール(15mL)溶液とナトリウムメトキシド(251mg)を加え、1.5時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
: 酢酸エチル = 10 :1）にて精製し、目的物(1.21g)を淡黄色油状物として得た。
MS(FAB+)： 553([M+H]+)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.28(3H, t, J=7.3Hz),
2.06-2.12(1H, m), 2.44-2.51(2H,m), 2.60-2.65(2H, m), 3.05-3.15(1H, m), 3.63(3H,
s), 4.14-4.22(2H, m), 5.05-5.07(2H, m), 5.58-5.64(1H, m), 5.80(1H, br s),
6.93-6.99(3H, m), 7.02(1H, d, J=7.9Hz), 7.10(1H, d, J=1.8Hz), 7.32-7.45(7H, m).【０２３９】
＜実施例31＞
２−アリル−4-[(4-ベンシルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]− 2-メトキシカルボニルアミノブタノール【０２４０】
【化６１】
2006041015.tif 000066
【０２４１】
氷冷下、実施例30(1.43g)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液に水素化ホウ素リチウム(281mg, 12.90mmoL)を加え、エタノール(0.75mL)を滴下し3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
: 酢酸エチル = 3 : 2）にて精製し、目的物(1.10g)を無色油状物として得た。
MS(FAB+)： 512([M+H]+)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.82-1.94(2H, m), 2.31-2.36(1H,
m), 2.45-2.50(1H, m), 2.64-2.71(2H, m), 3.64(3H, s), 3.71-3.81(3H, m), 4.90(1H,
br s), 5.08(2H, s), 5.17-5.21(2H, m), 5.80-5.89(1H, m), 6.96-7.00(3H, m),
7.08-7.12(2H, m), 7.32-7.45(7H, m).【０２４２】
＜実施例32＞
２−アリル−２−アミノ−4-[(4-ベンシルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]−ブタノール【０２４３】
【化６２】
2006041015.tif 000067
【０２４４】
実施例31(1.10g)のジメチルスルホキシド(14mL)溶液に、5moL/L-水酸化カリウム水溶液(14mL)と1moL/L-水酸化リチウム水溶液(7mL)を加え、100℃にて17時間加熱攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アミノ化シリカ,
酢酸エチルのみ、のち酢酸エチル : エタノール = 10 : 1）にて精製し、目的物(1.16g)を無色晶として得た。
MS(FAB+)： 454([M+H]+)
1H-NMR(400MHz, DMSO) δ 1.29(2H, br s), 1.38-1.42(2H, m), 2.08(2H,
d, J=7.9Hz), 2.57-2.70(2H, m), 3.13-3.17(2H, m), 4.56(1H, t, J=4.9Hz),
5.00-5.07(2H, m), 5.13(2H, s), 5.80-5.90(1H, m), 7.03-7.10(4H, m), 7.22(1H, d,
J=7.9Hz), 7.31-7.46(7H,m).【０２４５】
＜実施例33＞
２−アリル−２−アミノ−4-[(4-ベンシルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]−ブタノール塩酸塩【０２４６】
【化６３】
2006041015.tif 000068
【０２４７】
実施例32(50mg)を10％塩酸メタノール溶液に溶解し、30分後に溶媒を留去し目的物(53.8mg)を無色アモルファスとして得た。
MS(FAB+)： 454([M+H]+)
HRMS(FAB+)： 454([M+H]+)(mmu +2.0)
1H-NMR(400MHz, DMSO) δ 1.66-1.70(2H, m), 2.40(2H, m),
2.66-2.70(2H, m), 3.48(2H, m), 5.12(2H, s), 5.13-5.26(2H, m), 5.55(1H, t,
J=4.9Hz), 5.75-5.86(1H, m),7.06-7.13(4H, m), 7.26(1H, d, J=8.6Hz),
7.32-7.46(7H, m), 7.92-8.06(3H, br).【０２４８】
次に本発明化合物について、有用性を裏付ける成績を実験例によって示す。【０２４９】
＜実験例＞  マウス宿主対移植片拒絶反応に対する被験化合物の抑制作用
トランスプランテーション（Transplantation）、第55巻、第3号、第578-591頁,1993年.に記載の方法を参考にして行った。BALB/c系雄性マウス（日本チャールズリバー）から脾臓を採取した。脾臓は、RPMI-1640培地（ギブコまたはシグマ）中に取り出し、スライドグラス2枚ですり潰しセルストレーナー（70ミクロン、ファルコン）を通過させることにより脾細胞浮遊液にした。この脾細胞浮遊液を遠心して上清を除去した後、塩化アンモニウム-トリス等張緩衝液を加えて赤血球を溶血させた。RPMI-1640培地で３回遠心洗浄した後、RPMI-1640培地に浮遊した。これに最終濃度が25μg／mLとなるようにマイトマイシンＣ（協和醗酵）を加え、37℃、５％CO2下で30分間培養した。RPMI-1640培地で３回遠心洗浄した後、RPMI-1640培地に2.5×108個／mLとなるように浮遊し、これを刺激細胞浮遊液とした。刺激細胞浮遊液20μL（5×106個／匹）を、27G針およびマイクロシリンジ（ハミルトン）を用いてC3H／HeN系雄性マウス6〜10週齢（日本クレア）の右後肢足蹠部皮下に注射した。正常対照群には、RPMI-1640培地のみを注射した。4日後に、右膝下リンパ節を摘出し、メトラーAT201型電子天秤（メトラー・トレド）を用いて重量を測定した。被験化合物は、刺激細胞注射日から3日後まで、1日1回、計４回、連日腹腔内投与した。対照群には、被験化合物の調製に用いたものと同じ組成の溶媒を投与した。表５に示す。なお、抑制率は下記の計算式を用いて算出した。【０２５０】
【数１】
2006041015.tif 000069
【０２５１】
【表５】
2006041015.tif 000070
【０２５２】
以上のように、一般式（１）で表される本発明化合物は動物実験モデルにおいてその有効性が確認された。
【産業上の利用可能性】
【０２５３】
上述のように、本発明は、新規なアミノアルコール誘導体、特に一方のアリール基のパラ位にアミノアルコールユニットを含む炭素鎖を有し、もう一方のアリール基のパラ位に置換基を有するジアリールスルフィドやジアリールエーテル誘導体が強力な免疫抑制作用を有することを見出したものである。このような免疫抑制作用を有する化合物は、臓器移植および骨髄移植における拒絶反応の予防または治療薬、炎症性腸疾患、全身性エリトマトーデス、クローン病などの自己免疫疾患の予防または治療薬、関節リウマチの予防または治療薬、乾癬またはアトピー性皮膚炎の予防または治療薬及び気管支喘息または花粉症の予防または治療薬として有用である。
【国際調査報告】
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