(57)【要約】次式（Ｉ）  Ｒ−ＣＨＯ        （Ｉ）（ただし、Ｒは、置換基を有していてもよい炭化水素基である）で表されるアルデヒドと、次式（ＩＩ）2005102979.tif 000012（ただし、Ｒ１およびＲ２は別異に、水素原子、または脂肪族炭化水素基であり、少なくともいずれか一方は脂肪族炭化水素基であり、Ｒ３は脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、および含硫黄置換基からなる群より選択される置換基であり、Ｒ２とＲ３は結合して環を形成していてもよい）で表されるケイ素エノラートとの水溶中におけるアルドール反応を、安価なルイス酸であるＦｅＣｌ３と界面活性剤を用いてジアステレオ選択的に実施する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）
Ｒ−ＣＨＯ        （Ｉ）
（ただし、Ｒは置換基を有していてもよい炭化水素基である）
で表されるアルデヒドと、次式（ＩＩ）
2005102979.tif 000011
（ただし、Ｒ１およびＲ２は別異に、水素原子、または脂肪族炭化水素基であり、少なくともいずれか一方は脂肪族炭化水素基であり、Ｒ３は脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、および含硫黄置換基からなる群より選択される置換基であり、Ｒ２とＲ３は結合して環を形成していてもよい）で表されるケイ素エノラートを、水中で、ＦｅＣｌ３および界面活性剤の存在下で反応させることを特徴とする水中アルドール反応方法。
【請求項２】
界面活性剤は、アルキルスルホン酸のアルカリ金属塩とする請求項１の水中アルドール反応方法。
【請求項３】
界面活性剤は、ドデシルスルホン酸ナトリウムとする請求項２の水中アルドール反応方法。
【請求項４】
界面活性剤は、アルキルベンゼンスルホン酸のアルカリ金属塩とする請求項１の水中アルドール反応方法。
【請求項５】
界面活性剤は、オクチルベンゼンスルホン酸ナトリウムまたはドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムのいずれかである請求項４の水中アルドール反応方法。
【請求項６】
塩基の共存下で反応させる請求項１ないし５のいずれかの水中アルドール反応方法。
【請求項７】
塩基は水酸化ナトリウムとする請求項６の水中アルドール反応方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  この出願の発明は、水中アルドール反応方法に関するものである。さらに詳しくは、この出願の発明は、ＦｅＣｌ３および界面活性剤の存在下、水中においてアルデヒドとケイ素エノラートを反応させ、ジアステレオ選択性高く生成物を得る方法に関するものである。
【背景技術】  近年、有害な有機溶媒を使用することなく、水中で有機合成反応を行う方法が、環境保全の観点から注目されている（非特許文献１〜３）。これまでに、例えば、スカンジウム、イッテルビウム等の希土類金属とアニオン性界面活性剤を組み合わせたルイス酸触媒（非特許文献４〜７）が、水中において、アルドール反応（非特許文献４〜９）、アリル化反応（非特許文献１０）、マイケル反応（非特許文献１１）等を効果的に触媒することが報告されている。
これらの反応は、立体選択性高く、高収率で進行するという利点があるが、希土類金属は高価なために、このような触媒系を用いての反応は、高コストになりやすいという難点があった。
一方、金属エノラートやエノール誘導体のカルボニル化合物への付加反応によりβ−ヒドロキシカルボニル化合物を与えるアルドール反応は、炭素−炭素結合を形成できる重要な方法として知られており、天然物の合成にも広く用いられている。このようなアルドール反応を、水中で安価に行い、ジアステレオ選択性高く生成物を得ることができれば、反応のコストダウンに繋がり、工業スケールでの天然物合成への応用等が期待される。
したがって、水中においても高い触媒活性を示す、より安価なルイス酸触媒と、それを用いて高ジアステレオ選択的に、水中でアルドール反応を行う方法の検討が望まれた。
［非特許文献１］Ｃ．−Ｊ．Ｌｉ  ａｎｄ  Ｔ．−Ｈ．Ｃｈａｎ，”Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｍｅｄｉａ，”Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９７）．
［非特許文献２］Ｐ．Ａ．Ｇｒｉｅｃｏ”Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  Ｗａｔｅｒ，”Ｂｌａｃｋｉｅ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  ａｎｄ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ，Ｌｏｎｄｏｎ（１９９８）．
［非特許文献３］Ｓ．Ｋｏｂａｙａｓｈｉ  ａｎｄ  Ｋ．Ｍａｎａｂｅ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，３５，２０９（２００２）．
［非特許文献４］Ｋ．Ｍａｎａｂｅ，Ｙ．Ｍｏｒｉ，Ｔ．Ｗａｋａｂａｙａｓｈｉ，Ｓ．Ｎａｇａｙａｍａ，ａｎｄ  Ｓ．Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２２，７２０２（２０００）．
［非特許文献５］Ｓ．Ｋｏｂａｙａｓｈｉ  ａｎｄ  Ｔ．Ｗａｋａｂａｙａｓｈｉ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３９，５３８９（１９９８）．
［非特許文献６］Ｋ．Ｍａｎａｂｅ，Ｙ．Ｍｏｒｉ，ａｎｄ  Ｓ．Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５５，１１２０３（１９９９）．
［非特許文献７］Ｋ．Ｍａｎａｂｅ  ａｎｄ  Ｓ．Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｓｙｎｌｅｔｔ．１９９９，５４７．
［非特許文献８］Ｙ．Ｍｏｒｉ，Ｋ．Ｍａｎａｂｅ，ａｎｄ  Ｓ．Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，４０，２８１６（２００１）
［非特許文献９］Ｙ．Ｍｏｒｉ，Ｊ．Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｋ．Ｍａｎａｂｅ，ａｎｄ  Ｓ．Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｔｅｔｒａｈｅｒｏｎ，５８，８２６３（２００２）．
［非特許文献１０］Ｓ．Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｔ．Ｗａｋａｂａｙａｓｈｉ，ａｎｄ  Ｈ．Ｏｙａｍａｄａ，Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９７，８３１．
［非特許文献１１］Ｙ．Ｍｏｒｉ，Ｋ．Ｋａｋｕｍｏｔｏ，Ｋ．Ｍａｎａｂｅ，ａｎｄ  Ｓ．Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，４１，３１０７（２０００）．
［非特許文献１２］Ｓ．Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｓ．Ｎａｇａｙａｍａ，ａｎｄ  Ｔ．Ｂｕｓｕｊｉｍａ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２０，８２８７（１９９８）．
［非特許文献１３］Ｅ．Ｐ．Ｋｕｎｄｉｇ  ａｎｄ  Ｃ．Ｍ．Ｓａｕｄａｎ”Ｌｅｗｉｓ  ａｃｉｄｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”ｅｄ．ｂｙ  Ｈ．Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ（２０００），Ｖｏｌ．２，Ｃｈａｐ．１４，ｐ．５９７．
［非特許文献１４］Ｏ．Ｍｕｎｏｚ−Ｍｕｎｉｚ，Ｍ．Ｑｕｉｎｔａｎａｒ−Ａｕｄｅｌｏ，ａｎｄ  Ｅ．Ｊｕａｒｉｓｔｉ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６８，１６２２（２００３）．
そこで、この出願の発明は、以上のとおりの事情に鑑みてなされたものであり、従来技術の問題点を解消し、水中におけるアルドール反応を、ジアステレオ選択性高く、安価に実施するための方法を提供することを課題としている。
【発明の開示】
この出願の発明は、上記の課題を解決するものとして、第１には、次式（Ｉ）
Ｒ−ＣＨＯ        （Ｉ）
（ただし、Ｒは置換基を有していてもよい炭化水素基である）
で表されるアルデヒドと、次式（ＩＩ）
2005102979.tif 000002
（ただし、Ｒ１およびＲ２は別異に、水素原子、または脂肪族炭化水素基であり、少なくともいずれか一方は脂肪族炭化水素基であり、Ｒ３は脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、および含硫黄置換基からなる群より選択される置換基であり、Ｒ２とＲ３は結合して環を形成していてもよい）で表されるケイ素エノラートを、水中で、ＦｅＣｌ３および界面活性剤の存在下で反応させることを特徴とする水中アルドール反応方法を提供する。
また、この出願の発明は、第２には、界面活性剤がアルキルスルホン酸ナトリウムである水中アルドール反応方法を、第３には、界面活性剤がドデシルスルホン酸ナトリウムである水中アルドール反応方法を、第４には、界面活性剤が長鎖アルキル基を有するベンゼンスルホン酸ナトリウムである水中アルドール反応方法を、そして第５には、界面活性剤がオクチルベンゼンスルホン酸ナトリウムまたはドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムのいずれかである水中アルドール反応方法を提供する。
この出願の発明は、さらに、第６には、塩基の共存下で反応を行う前記いずれかの水中アルドール反応方法を、そして、第７には、該塩基が水酸化ナトリウムである水中アルドール反応方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】  この出願の発明の水中アルドール反応方法は、アルデヒドとケイ素エノラートを、水中で、ジアステレオ選択的に反応させるものであり、触媒系としてＦｅＣｌ３と界面活性剤を用いることを特徴とする。
この出願の発明の水中アルドール反応方法において、触媒として使用されるＦｅＣｌ３は、従来、水に非適合である（水中での触媒活性がない、または低い）と考えられてきた（非特許文献１２）。この出願の発明者らは、鋭意研究の結果、ＦｅＣｌ３を界面活性剤と共存させることにより、高収率かつ高ジアステレオ選択的に水中アルドール反応が進行することを見出し、本願発明に至ったものである。
また、ＦｅＣｌ３は、強いルイス酸性を示す化合物である（非特許文献１３）とともに、極めて安価（例えば、Ｓｃ（ＯＴｆ）３に比べて１ｇ当り約１／１００以下の価格）で入手が容易であるという点で、従来の希土類金属化合物を触媒とした水中アルドール反応方法に比べて優位であるといえる。
この出願の発明の水中アルドール反応方法において、アルデヒドは、次式（Ｉ）
Ｒ−ＣＨＯ        （Ｉ）
で表される。式（Ｉ）において、Ｒは置換基を有していてもよい炭化水素基であり、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等のアルキル基、ビニル、プロペニル、ブテニル等のアルケニル基、エチニル、プロピニル等のアルキニル基、フェニル、トルイル等のアリール基等が挙げられる。これらは、さらに、芳香族炭化水素基、ハロゲン基、アルコキシ基等で置換されていてもよい。
一方、ケイ素エノラートは、次式（ＩＩ）
2005102979.tif 000003
で表されるものである。式（ＩＩ）におけるＲ１およびＲ２は別異に、水素原子、または脂肪族炭化水素基であるが、このとき、少なくともいずれか一方は脂肪族炭化水素基である。
脂肪族炭化水素基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等のアルキル基が例示される。また、式（ＩＩ）におけるＲ３は脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、および含硫黄置換基からなる群より選択される置換基である。具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等のアルキル基、フェニル、トリル、ナフチル等のアリール基、アルキルチオ基、アリールチオ基等の含硫黄置換基等が例示される。これら、Ｒ２とＲ３は、さらに、結合して脂肪族環を形成していてもよい。
この出願の発明者らの研究によれば、このような水中アルドール反応方法は、ケイ素エノラートが、式（ＩＩ）におけるＲ１がアルキル基であり、Ｒ２が水素原子である場合にとくに高いジアステレオ選択性を示す。
以上のとおりのこの出願の発明の水中アルドール反応方法において、ＦｅＣｌ３とともに触媒系を構成する界面活性剤は、どのようなものであってもよく、とくに限定されない。例えば、アルキルスルホン酸のアルカリ金属塩、アルキルベンゼンスルホン酸の金属塩、セチルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）、Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ−１００等が適用できる。中でもアニオン性界面活性剤が好ましく、具体的には、ドデシルスルホン酸ナトリウム等のアルキルスルホン酸のアルカリ金属塩や、オクチルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム等のアルキルベンゼンスルホン酸のアルカリ金属塩が好ましいものとして例示される。
これらの界面活性剤の添加量はとくに限定されないが、例えば、反応基質であるアルデヒドに対して１〜１００ｍｏｌ％とすることができる。
この出願の発明の水中アルドール反応方法では、また、ケイ素エノラートの加水分解を防止し、反応収率をより向上させる目的で、反応系に塩基を共存させてもよい。塩基の種類はとくに限定されないが、例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、イミダゾール、トリエチルアミン等が例示される。中でもＮａＯＨが好ましく例示される。また、塩基の添加量はとくに限定されないが、好ましくは反応基質であるアルデヒドに対して１〜１０ｍｏｌ％とする。また、この出願の発明の水中アルドール反応方法において、反応溶媒は水である。後述の実施例にも示されるとおり、この水中アルドール反応方法は、有機溶媒存在下よりも水のみを反応溶媒とした系において高い収率を示す。
以下、実施例を示し、この発明の実施の形態についてさらに詳しく説明する。もちろん、この発明は以下の例に限定されるものではなく、細部については様々な態様が可能であることは言うまでもない。
【実施例】＜実施例１＞
次の反応式（Ａ）に示されるベンズアルデヒドとケイ素エノラート（化合物１）の反応をモデル反応として、ドデシルスルホン酸ナトリウム（以下ＳＤＳ）の存在下、各種の金属塩の触媒能を比較した。
2005102979.tif 000004
式（Ａ）の反応では、ケイ素エノラートの加水分解反応が、目的とするアルドール反応と競合することから、アルドール反応用触媒をスクリーニングする上で、指標として適当であるといえる。各種の金属塩の中でもＦｅＣｌ３は、適当な収率を示し、従来報告されているＳｃ（ＯＴｆ）３と比較して高いｓｙｎ／ａｎｔｉ選択性で生成物を与えることが確認された（表１）。
【表１】
2005102979.tif 000005
また、水／界面活性剤における反応は、水／ＴＨＦ混合溶媒における反応に比較して高い収率とジアステレオ選択性を示すことが確認された。これは、水／界面活性剤による不均一系では、プロトンによるケイ素エノラート（１）の加水分解反応が抑制されるためと考えられる。
＜実施例２＞
そこで、次に反応式（Ｂ）に示される条件で、ＦｅＣｌ３およびＳｃ（ＯＴｆ）３を触媒とした場合のジアステレオ選択性を比較した（表２）。
2005102979.tif 000006
【表２】
2005102979.tif 000007
Ｊｕａｒｉｓｔｉらは、ＣｅＣｌ３を用いた水性溶媒中でのアルドール反応（Ｈ２Ｏ／ｉ−ＰｒＯＨ＝１／１９）において、生成物のエピマー化が見られたと報告している（非特許文献１４）。しかし、本願発明のＦｅＣｌ３、および発明者らがこれまでに報告しているＳｃ（ＯＴｆ）３を触媒として用いた反応では、ジアステレオ選択性の経時変化が見られなかった。また、ジアステレオマー比を高めた生成物をこれらの触媒系で直接処理した場合にも、ジアステレオマー比に変化は見られなかった（表３）。
【表３】
2005102979.tif 000008
以上より、これらの触媒を用いた水中アルドール反応では、エピマー化が起こらないことが確認された。
＜実施例３＞
次に、ＦｅＣｌ３を触媒とした水中アルドール反応を最適化するために、界面活性剤種の影響を検討した。結果を表４に示した。
【表４】
2005102979.tif 000009
表４より、各種の界面活性剤の中でも、アニオン性界面活性剤（ＳＤＳや長鎖アルキル基を有するベンゼンスルホン酸ナトリウム）を用いた系では、高い収率とジアステレオ選択性で生成物を得られることが確認された（反応１〜４、８および９）。一方、界面活性剤を添加しない場合には、ジアステレオ選択性は高いものの、反応収率が極めて低いものとなることが明らかになった（反応５）。また、カチオン性界面活性剤のＣＴＡＢや非イオン性界面活性剤のＴｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ−１００を用いた系でも、高いジアステレオ選択性が得られたものの、反応収率が低かった（反応６および７）。
＜実施例４＞
そこで、ＦｅＣｌ３−界面活性剤系を触媒として、各種のアルデヒドとケイ素エノラートのアルドール反応（反応時間：１２〜２４時間）を検討した。表５に結果を示した。
【表５】
2005102979.tif 000010
ケイ素エノラート（化合物１）と、芳香族アルデヒド、α，β−不飽和アルデヒド、および脂肪族アルデヒドとの反応により対応する生成物が良好な収率と高いジアステレオ選択性で得られた（反応１〜３）。また、チオプロピオン酸Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチル由来のケイ素エノラート（化合物（Ｅ）−２）を出発物質とした場合には、化合物（Ｅ）−２の加水分解が急速に進んだために収率の低下が見られたものの、高いジアステレオ選択性が得られた（反応４）。そこで、ケイ素エノラートの加水分解を抑制するために、この反応系に各種の塩基を添加した。試験した複数の塩基の中でも、ＮａＯＨは、反応収率を６１％にまで上昇させることができた（反応５）。
ケイ素エノラートとして化合物（Ｚ）−２および化合物３を用いた場合、反応のジアステレオ選択性は中程度から低いものであったが、化合物４を用いた場合には非常に高いジアステレオ選択性が発現した。反応１〜５の結果と併せて考察すると、シリルオキシ基のシス位に置換基を有する場合に特に高いジアステレオ選択性が発現する傾向が認められる。
【産業上の利用可能性】  以上詳しく説明したとおり、この発明によって、高いジアステレオ選択性で生成物を得るための水中アルドール反応方法が提供される。
また、上記第１の発明の水中アルドール反応方法では、強いルイス酸性を示すことで知られるＦｅＣｌ３と界面活性剤を触媒系として使用することにより、アルデヒドとケイ素エノラートの水中アルドール反応が高いジアステレオ選択性と収率で進行する。従来、ＦｅＣｌ３は水に対して非適合であると考えられてきた（非特許文献１２）が、この出願の発明者らは、ＦｅＣｌ３が水中においてもルイス酸触媒として効果的に作用することを見出した。さらに、ＦｅＣｌ３は非常に安価であることから、このような水中アルドール反応方法は、工業スケールでの天然物合成等への適用も期待できる。
上記第２〜５の発明の水中アルドール反応方法では、界面活性剤としてアルキルスルホン酸のアルカリ金属塩、またはアルキルベンゼンスルホン酸のアルカリ金属塩を用いることにより、とくに高い収率とジアステレオ選択性で生成物が得られる。
そして、上記第６および第７の発明の水中アルドール反応方法では、反応系に塩基、例えば水酸化ナトリウムを共存させることにより、ケイ素エノラートの加水分解が抑制され、反応収率が上昇する。
【手続補正書】
【提出日】平成19年1月31日(2007.1.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）
2005102979.tif 000013
（ただし、Ｒは置換基を有していてもよい炭化水素基である）
で表されるアルデヒドと、次式（II）
2005102979.tif 000014
（ただし、Ｒ1およびＲ2は別異に、水素原子、または脂肪族炭化水素基であり、少なくともいずれか一方は脂肪族炭化水素基であり、Ｒ3は脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、および含硫黄置換基からなる群より選択される置換基であり、Ｒ2とＲ3は結合して環を形成していてもよい）で表されるケイ素エノラートを、水中で、FeCl3および界面活性剤の存在下で反応させることを特徴とする水中アルドール反応方法。
【請求項２】
界面活性剤は、アルキル硫酸アルカリ金属塩とする請求項１の水中アルドール反応方法。
【請求項３】
界面活性剤は、ドデシル硫酸ナトリウムとする請求項２の水中アルドール反応方法。
【請求項４】
界面活性剤は、アルキルベンゼンスルホン酸のアルカリ金属塩とする請求項１の水中アルドール反応方法。
【請求項５】
界面活性剤は、オクチルベンゼンスルホン酸ナトリウムまたはドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムのいずれかである請求項４の水中アルドール反応方法。
【請求項６】
塩基の共存下で反応させる請求項１ないし５のいずれかの水中アルドール反応方法。
【請求項７】
塩基は水酸化ナトリウムとする請求項６の水中アルドール反応方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願の発明は、水中アルドール反応方法に関するものである。さらに詳しくは、この出願の発明は、FeCl3および界面活性剤の存在下、水中においてアルデヒドとケイ素エノラートを反応させ、ジアステレオ選択性高く生成物を得る方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近年、有害な有機溶媒を使用することなく、水中で有機合成反応を行う方法が、環境保全の観点から注目されている（非特許文献１〜３）。これまでに、例えば、スカンジウム、イッテルビウム等の希土類金属とアニオン性界面活性剤を組み合わせたルイス酸触媒（非特許文献４〜７）が、水中において、アルドール反応（非特許文献４〜９）、アリル化反応（非特許文献１０）、マイケル反応（非特許文献１１）等を効果的に触媒することが報告されている。
【０００３】
これらの反応は、立体選択性高く、高収率で進行するという利点があるが、希土類金属は高価なために、このような触媒系を用いての反応は、高コストになりやすいという難点があった。
【０００４】
一方、金属エノラートやエノール誘導体のカルボニル化合物への付加反応によりβ-ヒドロキシカルボニル化合物を与えるアルドール反応は、炭素−炭素結合を形成できる重要な方法として知られており、天然物の合成にも広く用いられている。このようなアルドール反応を、水中で安価に行い、ジアステレオ選択性高く生成物を得ることができれば、反応のコストダウンに繋がり、工業スケールでの天然物合成への応用等が期待される。
【０００５】
したがって、水中においても高い触媒活性を示す、より安価なルイス酸触媒と、それを用いて高ジアステレオ選択的に、水中でアルドール反応を行う方法の検討が望まれた。
【０００６】
【非特許文献１】C.-J. Li and T.-H. Chan, "Organic Reactions in Aqueous Media," John Wiley & Sons, New York (1997).
【非特許文献２】P. A. Grieco "Organic Synthesis in Water," Blackie Academic and Professional, London (1998).
【非特許文献３】S. Kobayashi and K. Manabe, Acc. Chem. Res., 35, 209 (2002).
【非特許文献４】K. Manabe, Y. Mori, T. Wakabayashi, S. Nagayama, and S. Kobayashi, J. Am. Chem. Soc., 122, 7202 (2000).
【非特許文献５】S. Kobayashi and T. Wakabayashi, Tetrahedron  Lett., 39, 5389 (1998).
【非特許文献６】K. Manabe, Y. Mori, and S. Kobayashi, Tetrahedron, 55, 11203 (1999).
【非特許文献７】K. Manabe and S. Kobayashi, Synlett. 1999, 547.
【非特許文献８】Y. Mori, K. Manabe, and S. Kobayashi, Angew. Chem. Int. Ed., 40, 2816 (2001)
【非特許文献９】Y. Mori, J. Kobayashi, K. Manabe, and S. Kobayashi, Tetraheron, 58, 8263 (2002).
【非特許文献１０】S. Kobayashi, T. Wakabayashi, and H. Oyamada, Chem. Lett., 1997, 831.
【非特許文献１１】Y. Mori, K. Kakumoto, K. Manabe, and S. Kobayashi, Tetrahedron Lett., 41, 3107 (2000).
【非特許文献１２】S. Kobayashi, S. Nagayama, and T. Busujima, J. Am. Chem. Soc., 120, 8287 (1998).
【非特許文献１３】E.P. Kundig and C. M. Saudan "Lewis acids in Organic Synthesis" ed. by H. Yamamoto, Wiley-VCH, Weinheim (2000), Vol. 2, Chap. 14, p. 597.
【非特許文献１４】O. Munoz-Muniz, M. Quintanar-Audelo, and E. Juaristi, J. Org. Chem., 68, 1622 (2003).  そこで、この出願の発明は、以上のとおりの事情に鑑みてなされたものであり、従来技術の問題点を解消し、水中におけるアルドール反応を、ジアステレオ選択性高く、安価に実施するための方法を提供することを課題としている。
【発明の開示】
【０００７】
この出願の発明は、上記の課題を解決するものとして、第１には、次式（Ｉ）
2005102979.tif 000015
【０００８】
（ただし、Ｒは置換基を有していてもよい炭化水素基である）
で表されるアルデヒドと、次式（II）
2005102979.tif 000016
【０００９】
（ただし、Ｒ1およびＲ2は別異に、水素原子、または脂肪族炭化水素基であり、少なくともいずれか一方は脂肪族炭化水素基であり、Ｒ3は脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、および含硫黄置換基からなる群より選択される置換基であり、Ｒ2とＲ3は結合して環を形成していてもよい）で表されるケイ素エノラートを、水中で、FeCl3および界面活性剤の存在下で反応させることを特徴とする水中アルドール反応方法を提供する。
【００１０】
また、この出願の発明は、第２には、界面活性剤がアルキル硫酸ナトリウムである水中アルドール反応方法を、第３には、界面活性剤がドデシル硫酸ナトリウムである水中アルドール反応方法を、第４には、界面活性剤が長鎖アルキル基を有するベンゼンスルホン酸ナトリウムである水中アルドール反応方法を、そして第５には、界面活性剤がオクチルベンゼンスルホン酸ナトリウムまたはドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムのいずれかである水中アルドール反応方法を提供する。
【００１１】
この出願の発明は、さらに、第６には、塩基の共存下で反応を行う前記いずれかの水中アルドール反応方法を、そして、第７には、該塩基が水酸化ナトリウムである水中アルドール反応方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
この出願の発明の水中アルドール反応方法は、アルデヒドとケイ素エノラートを、水中で、ジアステレオ選択的に反応させるものであり、触媒系としてFeCl3と界面活性剤を用いることを特徴とする。
【００１３】
この出願の発明の水中アルドール反応方法において、触媒として使用されるFeCl3は、従来、水に非適合である（水中での触媒活性がない、または低い）と考えられてきた（非特許文献１２）。この出願の発明者らは、鋭意研究の結果、FeCl3を界面活性剤と共存させることにより、高収率かつ高ジアステレオ選択的に水中アルドール反応が進行することを見出し、本願発明に至ったものである。
【００１４】
また、FeCl3は、強いルイス酸性を示す化合物である（非特許文献１３）とともに、極めて安価（例えば、Sc(OTf)3に比べて１ｇ当り約１／１００以下の価格）で入手が容易であるという点で、従来の希土類金属化合物を触媒とした水中アルドール反応方法に比べて優位であるといえる。
【００１５】
この出願の発明の水中アルドール反応方法において、アルデヒドは、次式（Ｉ）
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【００１６】
で表される。式（Ｉ）において、Ｒは置換基を有していてもよい炭化水素基であり、具体的には、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル等のアルキル基、ビニル、プロペニル、ブテニル等のアルケニル基、エチニル、プロピニル等のアルキニル基、フェニル、トルイル等のアリール基等が挙げられる。これらは、さらに、芳香族炭化水素基、ハロゲン基、アルコキシ基等で置換されていてもよい。
【００１７】
一方、ケイ素エノラートは、次式（II）
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【００１８】
で表されるものである。式（II）におけるＲ1およびＲ2は別異に、水素原子、または脂肪族炭化水素基であるが、このとき、少なくともいずれか一方は脂肪族炭化水素基である。
【００１９】
脂肪族炭化水素基としては、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル等のアルキル基が例示される。また、式（II）におけるＲ3は脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、および含硫黄置換基からなる群より選択される置換基である。具体的には、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、sec-ブチ
ル、tert-ブチル等のアルキル基、フェニル、トリル、ナフチル等のアリール基、アルキルチオ基、アリールチオ基等の含硫黄置換基等が例示される。これら、Ｒ2とＲ3は、さらに、結合して脂肪族環を形成していてもよい。
【００２０】
この出願の発明者らの研究によれば、このような水中アルドール反応方法は、ケイ素エノラートが、式（II）におけるＲ1がアルキル基であり、Ｒ2が水素原子である場合にとくに高いジアステレオ選択性を示す。
【００２１】
以上のとおりのこの出願の発明の水中アルドール反応方法において、FeCl3とともに触媒系を構成する界面活性剤は、どのようなものであってもよく、とくに限定されない。例えば、アルキル硫酸アルカリ金属塩、アルキルベンゼンスルホン酸の金属塩、セチルトリメチルアンモニウムブロミド（CTAB）、Triton（登録商標）X-100等が適用できる。中でもアニオン性界面活性剤が好ましく、具体的には、ドデシル硫酸ナトリウム等のアルキル硫酸アルカリ金属塩や、オクチルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム等のアルキルベンゼンスルホン酸のアルカリ金属塩が好ましいものとして例示される。
【００２２】
これらの界面活性剤の添加量はとくに限定されないが、例えば、反応基質であるアルデヒドに対して1〜100 mol%とすることができる。
【００２３】
この出願の発明の水中アルドール反応方法では、また、ケイ素エノラートの加水分解を防止し、反応収率をより向上させる目的で、反応系に塩基を共存させてもよい。塩基の種類はとくに限定されないが、例えば、NaOH、KOH、イミダゾール、トリエチルアミン等が例示される。中でもNaOHが好ましく例示される。また、塩基の添加量はとくに限定されないが、好ましくは反応基質であるアルデヒドに対して1〜10 mol%とする。  また、この出願の発明の水中アルドール反応方法において、反応溶媒は水である。後述の実施例にも示されるとおり、この水中アルドール反応方法は、有機溶媒存在下よりも水のみを反応溶媒とした系において高い収率を示す。
【００２４】
以下、実施例を示し、この発明の実施の形態についてさらに詳しく説明する。もちろん、この発明は以下の例に限定されるものではなく、細部については様々な態様が可能であることは言うまでもない。
【実施例】
【００２５】
＜実施例１＞
次の反応式（Ａ）に示されるベンズアルデヒドとケイ素エノラート（化合物１）の反応をモデル反応として、ドデシル硫酸ナトリウム（以下SDS）の存在下、各種の金属塩の触媒能を比較した。
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【００２６】
式（Ａ）の反応では、ケイ素エノラートの加水分解反応が、目的とするアルドール反応と競合することから、アルドール反応用触媒をスクリーニングする上で、指標として適当であるといえる。各種の金属塩の中でもFeCl3は、適当な収率を示し、従来報告されているSc(OTf)3と比較して高いsyn/anti選択性で生成物を与えることが確認された（表１）。      
【００２７】
【表１】
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【００２８】
また、水／界面活性剤における反応は、水／THF混合溶媒における反応に比較して高い収率とジアステレオ選択性を示すことが確認された。これは、水／界面活性剤による不均一系では、プロトンによるケイ素エノラート（1）の加水分解反応が抑制されるためと考えられる。
＜実施例２＞
そこで、次に反応式（Ｂ）に示される条件で、FeCl3およびSc(OTf)3を触媒とした場合のジアステレオ選択性を比較した（表２）。
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【００２９】
【表２】
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【００３０】
Juaristiらは、CeCl3を用いた水性溶媒中でのアルドール反応（H2O/i-PrOH = 1/19）において、生成物のエピマー化が見られたと報告している（非特許文献１４）。しかし、本願発明のFeCl3、および発明者らがこれまでに報告しているSc(OTf)3を触媒として用いた反応では、ジアステレオ選択性の経時変化が見られなかった。また、ジアステレオマー比を高めた生成物をこれらの触媒系で直接処理した場合にも、ジアステレオマー比に変化は見られなかった（表３）。
【００３１】
【表３】
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【００３２】
以上より、これらの触媒を用いた水中アルドール反応では、エピマー化が起こらないことが確認された。
＜実施例３＞
次に、FeCl3を触媒とした水中アルドール反応を最適化するために、界面活性剤種の影響を検討した。結果を表４に示した。
【００３３】
【表４】
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【００３４】
表４より、各種の界面活性剤の中でも、アニオン性界面活性剤（SDSや長鎖アルキル基を有するベンゼンスルホン酸ナトリウム）を用いた系では、高い収率とジアステレオ選択性で生成物を得られることが確認された（反応１〜４、８および９）。一方、界面活性剤を添加しない場合には、ジアステレオ選択性は高いものの、反応収率が極めて低いものと
なることが明らかになった（反応５）。また、カチオン性界面活性剤のCTABや非イオン性界面活性剤のTriton（登録商標）X-100を用いた系でも、高いジアステレオ選択性が得られたものの、反応収率が低かった（反応６および７）。
＜実施例４＞
そこで、FeCl3−界面活性剤系を触媒として、各種のアルデヒドとケイ素エノラートのアルドール反応（反応時間：１２〜２４時間）を検討した。表５に結果を示した。
【００３５】
【表５】
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【００３６】
ケイ素エノラート（化合物1）と、芳香族アルデヒド、α，β−不飽和アルデヒド、および脂肪族アルデヒドとの反応により対応する生成物が良好な収率と高いジアステレオ選択性で得られた（反応１〜３）。また、チオプロピオン酸S-tert-ブチル由来のケイ素エノラート（化合物(E)-２）を出発物質とした場合には、化合物(E)-２の加水分解が急速に進んだために収率の低下が見られたものの、高いジアステレオ選択性が得られた（反応４）。そこで、ケイ素エノラートの加水分解を抑制するために、この反応系に各種の塩基を添加した。試験した複数の塩基の中でも、NaOHは、反応収率を61 %にまで上昇させることができた（反応５）。
【００３７】
ケイ素エノラートとして化合物（Ｚ）−２および化合物３を用いた場合、反応のジアステレオ選択性は中程度から低いものであったが、化合物４を用いた場合には非常に高いジアステレオ選択性が発現した。反応１〜５の結果と併せて考察すると、シリルオキシ基のシス位に置換基を有する場合に特に高いジアステレオ選択性が発現する傾向が認められる。
【産業上の利用可能性】
【００３８】
以上詳しく説明したとおり、この発明によって、高いジアステレオ選択性で生成物を得るための水中アルドール反応方法が提供される。
【００３９】
また、上記第１の発明の水中アルドール反応方法では、強いルイス酸性を示すことで知られるFeCl3と界面活性剤を触媒系として使用することにより、アルデヒドとケイ素エノラートの水中アルドール反応が高いジアステレオ選択性と収率で進行する。従来、FeCl3は水に対して非適合であると考えられてきた（非特許文献１２）が、この出願の発明者らは、FeCl3が水中においてもルイス酸触媒として効果的に作用することを見出した。さらに、FeCl3は非常に安価であることから、このような水中アルドール反応方法は、工業スケールでの天然物合成等への適用も期待できる。
【００４０】
上記第２〜５の発明の水中アルドール反応方法では、界面活性剤としてアルキル硫酸アルカリ金属塩、またはアルキルベンゼンスルホン酸のアルカリ金属塩を用いることにより、とくに高い収率とジアステレオ選択性で生成物が得られる。
【００４１】
そして、上記第６および第７の発明の水中アルドール反応方法では、反応系に塩基、例えば水酸化ナトリウムを共存させることにより、ケイ素エノラートの加水分解が抑制され、反応収率が上昇する。
【国際調査報告】
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