(57)【要約】ハロゲン化不飽和カルボニル化合物を、環境上問題なく、工業的に有利に製造する方法を提供する。一般式（Ｉ）で示されるアルコキシ環状エーテルを、一般式（ＩＩ）で示される酸ハロゲン化物と反応させることを特徴とする、一般式（ＩＩＩ）で示されるハロゲン化不飽和カルボニル化合物の製造方法。  （式中、各記号は明細書中の定義のとおりである。）【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
2005095317.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい飽和炭化水素基、置換基を有していてもよいアリール基、アルケニル基またはアラルキル基を表し、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい飽和炭化水素基、置換基を有していてもよいアリール基またはアラルキル基を表し、ｎは１または２を表す。）で示されるアルコキシ環状エーテルを、一般式（ＩＩ）
2005095317.tif 000008
（式中、Ｒ９は、飽和炭化水素基、アリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基または炭化水素オキシ基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示される酸ハロゲン化物と反応させることを特徴とする、一般式（ＩＩＩ）
2005095317.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｘおよびｎは前記定義のとおりである。）で示されるハロゲン化不飽和カルボニル化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は医薬品、特に抗菌剤の原料として有用なハロゲン化不飽和カルボニル化合物の製造方法に関する。
【背景技術】  医薬品、特に抗菌剤の原料として、一般式（ＩＩＩ）
2005095317.tif 000002
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい飽和炭化水素基、置換基を有していてもよいアリール基、アルケニル基またはアラルキル基を表し、Ｒ８は、置換基を有していてもよい飽和炭化水素基、置換基を有していてもよいアリール基またはアラルキル基を表し、ｎは１または２を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示されるハロゲン化不飽和カルボニル化合物（以下、ハロゲン化不飽和カルボニル化合物（ＩＩＩ）と略称することがある。）は有用である。特に、ｎが１であるハロゲン化不飽和カルボニル化合物（ＩＩＩ）は、合成抗菌剤の中間体として有用なシクロプロパンモノアセタールになり得る有用な化合物である。
本発明者らはすでに、ハロゲン化不飽和カルボニル化合物（ＩＩＩ）が、一般式（Ｉ）
2005095317.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびｎは前記定義のとおりであり、Ｒ７は、置換基を有していてもよい飽和炭化水素基、置換基を有していてもよいアリール基またはアラルキル基を表す。）で示されるアルコキシ環状エーテル（以下、アルコキシ環状エーテル（Ｉ）と略称することがある。）とハロゲン化チオニルまたはハロゲン化スルフリルを反応させることにより得られることを見出している。
上記した反応では、収率に優れ、経済的にも安価に、ハロゲン化不飽和カルボニル化合物（ＩＩＩ）を得ることができるが、亜硫酸ガス、亜硫酸ジエステル、硫酸ジエステルの副生を伴うという環境上の問題がある。
【発明の開示】
しかして、本発明の目的は、ハロゲン化不飽和カルボニル化合物（ＩＩＩ）を、環境上問題なく、工業的に有利に製造する方法を提供することにある。
本発明者らは鋭意研究した結果、アルコキシ環状エーテル（Ｉ）と後述する一般式（ＩＩ）で示される酸ハロゲン化物（以下、酸ハロゲン化物（ＩＩ）と略称することがある。）を反応させることにより、亜硫酸ガス、亜硫酸ジエステル、硫酸ジエステルの副生を伴うことなく、目的のハロゲン化不飽和カルボニル化合物（ＩＩＩ）を製造できることを見出し、本発明の完成に至った。
すなわち、本発明は、以下の製造方法に関する。
［１］  一般式（Ｉ）
2005095317.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい飽和炭化水素基、置換基を有していてもよいアリール基、アルケニル基またはアラルキル基を表し、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい飽和炭化水素基、置換基を有していてもよいアリール基またはアラルキル基を表し、ｎは１または２を表す。）で示されるアルコキシ環状エーテルを、一般式（ＩＩ）
2005095317.tif 000005
（式中、Ｒ９は、飽和炭化水素基、アリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基または炭化水素オキシ基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示される酸ハロゲン化物と反応させることを特徴とする、一般式（ＩＩＩ）
2005095317.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｘおよびｎは前記定義のとおりである。）で示されるハロゲン化不飽和カルボニル化合物の製造方法。
本発明によれば、ハロゲン化不飽和カルボニル化合物（ＩＩＩ）を、環境上問題なく、工業的に有利に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が表す飽和炭化水素基は、直鎖状、分岐状または環状で、その炭素数は好ましくは１〜１２、より好ましくは１〜６であり、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、ドデシル基などのアルキル基；シクロペンチル基、シクロヘキシル基などのシクロアルキル基などが挙げられる。これらの飽和炭化水素基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば、メチル基などの炭素数１〜６のアルキル基、メトキシ基などの炭素数１〜６のアルコキシル基および塩素原子などのハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニル基などの炭素数６〜１０のアリール基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの炭素数１〜６のアルコキシル基などが挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が表すアリール基は、好ましくは炭素数６〜１４、より好ましくは６〜１０であり、例えばフェニル基、ナフチル基、アントラセニル基などが挙げられる。これらのアリール基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、ドデシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が１〜１２である飽和炭化水素基；フェニル基、トリル基、メトキシフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、ニトロフェニル基、ナフチル基、アントラセニル基などの置換基（炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基など）を有していてもよい炭素数６〜１８のアリール基などが挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が表すアルケニル基は、直鎖状または分岐状で、好ましくは炭素数２〜１２、より好ましくは２〜６であり、例えばアリル基などが挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が表すアラルキル基は、好ましくは炭素数７〜１８、より好ましくは７〜１２であり、例えばベンジル基などが挙げられる。
Ｒ９が表す飽和炭化水素基は、直鎖状、分岐状または環状で、その炭素数は好ましくは１〜１２、より好ましくは１〜６であり、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、ドデシル基などのアルキル基；シクロペンチル基、シクロヘキシル基などのシクロアルキル基などが挙げられる。
Ｒ９が表すアリール基は、好ましくは炭素数６〜１４、より好ましくは６〜１０であり、例えばフェニル基、ナフチル基、アントラセニル基などが挙げられる。
Ｒ９が表すアラルキル基は、好ましくは炭素数７〜１８、より好ましくは７〜１２であり、例えばベンジル基などが挙げられる。これらのアラルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば、塩素原子などのハロゲン原子、メトキシ基などの炭素数１〜６のアルコキシル基などが挙げられる。
Ｒ９が表す炭化水素オキシ基は直鎖状、分岐状または環状の、好ましくは炭素数１〜１３であり、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基、ドデシルオキシ基などの炭素数１〜１２のアルコキシル基；シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などの炭素数３〜６のシクロアルキルオキシ基；アリルオキシ基などの炭素数３〜６のアルケニルオキシ基；ベンジルオキシ基などの炭素数７〜１３のアラルキルオキシ基などが挙げられる。
Ｘが表すハロゲン原子は、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子であり、なかでも塩素原子が好ましい。
以下に、本発明の詳細を述べる。
アルコキシ環状エーテル（Ｉ）は、従来の方法により製造することができる。例えば、Ｒ１およびＲ２が水素原子であるアルコキシ環状エーテル（Ｉ）は、特開平８−１３３９９７号公報の方法に従って、対応する２，３−ジヒドロフランを、ルイス酸存在下にオルト蟻酸エステルと反応させることにより容易に得ることができる。
酸ハロゲン化物（ＩＩ）の具体例としては、例えばアセチルクロライド、プロピオニルクロライド、ブチリルクロライド、ベンゾイルクロライドなどのハロゲン化アシル；クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸プロピル、クロロ炭酸イソプロピル、クロロ炭酸ブチル、クロロ炭酸イソブチルなどのハロゲン化炭酸エステルなどが挙げられる。これらの中でも、アセチルクロライド、プロピオニルクロライド、ベンゾイルクロライド、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチルが好ましい。
本発明において使用する酸ハロゲン化物（ＩＩ）の使用量は、原料のアルコキシ環状エーテル（Ｉ）に対して、０．８〜５倍モルの範囲が好ましく、１〜３倍モルの範囲がより好ましい。酸ハロゲン化物（ＩＩ）の添加時間は通常０．５〜２４時間の範囲であり、製造効率の観点からは１〜１０時間の範囲がより好ましい。
本反応は、溶媒の存在下に行うことが好ましい。使用できる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されず、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンなどの芳香族炭化水素；ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、オクタンなどの脂肪族炭化水素；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｎ−ブチルなどのエステルなどが挙げられる。溶媒の使用量は特に限定されないが、アルコキシ環状エーテル（Ｉ）に対して０．５〜５０倍質量の範囲が好ましく、１〜１０倍質量の範囲が経済的観点からより好ましい。
アルコキシ環状エーテル（Ｉ）と酸ハロゲン化物（ＩＩ）との反応温度は、０〜１５０℃の範囲が好ましく、４０〜１２０℃の範囲がより好ましい。反応時間は、反応温度によっても異なるが、通常、酸ハロゲン化物（ＩＩ）を添加後１〜２４時間以内の範囲である。
本反応は、アルコキシ環状エーテル（Ｉ）、酸ハロゲン化物（ＩＩ）および溶媒を混合することにより、ハロゲン化不飽和カルボニル化合物（ＩＩＩ）を得ることができる。具体的には、アルコキシ環状エーテル（Ｉ）と溶媒の混合物に、酸ハロゲン化物（ＩＩ）を添加、好ましくは滴下することにより、ハロゲン化不飽和カルボニル化合物（ＩＩＩ）を得ることができる。なお、使用する酸ハロゲン化物（ＩＩ）の種類に応じて触媒を添加してもよい。ここで用いることのできる触媒としては、ピリジンなどの有機塩基や、エタノールなどのアルコールが挙げられる。触媒を添加する場合、その量は、アルコキシ環状エーテル（Ｉ）に対して、０．１〜２０モル％の範囲が好ましく、１〜５モル％の範囲がより好ましい。
反応終了後、ハロゲン化不飽和カルボニル化合物（ＩＩＩ）は、蒸留またはカラムクロマトグラフィーなどの一般的な単離精製操作により、単離精製することができる。
ハロゲン化不飽和カルボニル化合物（ＩＩＩ）、特にｎが１である化合物は、合成抗菌剤原料であるシクロプロパンモノアセタールへ導くことできる有用な化合物である。例えば、ｎが１であり、Ｘが塩素原子であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素原子であり、Ｒ８がエチル基であるハロゲン化不飽和カルボニル化合物（ＩＩＩ）（４−クロロ−２−エトキシメチリデンブタナール）は、アルカリ金属エトキシドなどのアルコラートと反応させることにより、１−（ジエトキシメチル）シクロプロパンカルバルデヒドに導くことができることが本発明者らの研究により明らかにされている。なお、この１−（ジエトキシメチル）シクロプロパンカルバルデヒドは、国際公開第０２／１４２７８号パンフレットにおいて、合成抗菌剤原料となるアミノ置換アザスピロアルカンの出発原料として使用されている。
なお、ハロゲン化不飽和カルボニル化合物（ＩＩＩ）を、合成抗菌剤原料であるシクロプロパンモノアセタールの製造原料として用いる場合、本発明にて得られた反応液（ハロゲン化不飽和カルボニル化合物（ＩＩ）を含む）からハロゲン化不飽和カルボニル化合物（ＩＩ）を取り出すことなく、そのまま使用することも可能である。
【実施例】  以下、参考例および実施例によって本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例によって何ら限定されるものではない。
参考例１  ３−（ジエトキシメチル）−２−エトキシテトラヒドロフランの製造
温度計および攪拌装置を備えた容量３リットルの三つ口フラスコに、オルト蟻酸トリエチル１４６５ｇ（９．８９モル）を入れて１０〜１２℃に冷却し、ここに触媒として塩化鉄１．１７２ｇ（０．００７２３モル）を加え、同温度で３０分攪拌した。次に、２，３−ジヒドロフラン６３０ｇ（８．９９モル）を、内温を１０〜１５℃に維持しながら５時間３０分かけて滴下し、その後同温度で１時間攪拌した。反応液をガスクロマトグラフィーにて分析したところ、１８３７ｇ（８．４２モル）の３−（ジエトキシメチル）−２−エトキシテトラヒドロフランが生成していた。２，３−ジヒドロフランを基準とした収率は９３．７％であった。この反応液を、セラミック製ラシヒリングを充填した蒸留塔（内径２．５ｃｍ、高さ３０ｃｍ）を備えたフラスコに移送し、減圧蒸留を行うことにより、０．６７ｋＰａ（５ｍｍＨｇ）の減圧度において塔頂温度９３〜９４℃の留分として３−（ジエトキシメチル）−２−エトキシテトラヒドロフラン１３４８．７ｇ（純度９９．７％）を得た。
実施例１  アセチルクロライドによる４−クロロ−２−エトキシメチリデンブタナールの製造
温度計、攪拌装置およびジムロートを備えた容量１００ｍｌの三つ口フラスコに、参考例１の方法で得た３−（ジエトキシメチル）−２−エトキシテトラヒドロフラン２０．０１ｇ（９１．７ミリモル）、トルエン４６．０２ｇおよびエタノール１２６．２ｍｇ（２．７４ミリモル）を加え、窒素雰囲気下、９０℃に加熱した。ここにアセチルクロライド１５．１１ｇ（１９２．５ミリモル）を１時間かけて滴下した。滴下終了後、８０℃で６時間反応させた後に反応液をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、４−クロロ−２−エトキシメチリデンブタナール１３．８ｇ（８４．９ミリモル、収率９２．６％）が生成していた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ、ＴＭＳ）δ：１．４０（ｔ，３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．６５−２．８０（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．６５（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）．
実施例２  アセチルクロライドによる４−クロロ−２−エトキシメチリデンブタナールの製造
アセチルクロライドの添加時間を４時間とした以外は、実施例１と同一の操作を実施したところ、４−クロロ−２−エトキシメチリデンブタナールの収率は８９．７％であった。
実施例３  クロロ炭酸エチルによる４−クロロ−２−エトキシメチリデンブタナールの製造
温度計、攪拌装置およびジムロートを備えた容量１００ｍｌの三つ口フラスコに、参考例１の方法で得た３−（ジエトキシメチル）−２−エトキシテトラヒドロフラン２０．０３ｇ（９１．８ミリモル）、トルエン４６．０ｇおよびピリジン０．２２ｇ（２．８ミリモル）を加え、窒素雰囲気下、１００〜１０６℃に加熱した。ここにクロロ炭酸エチル１９．９２ｇ（１８３．５ミリモル、３−（ジエトキシメチル）−２−エトキシテトラヒドロフランに対して２モル倍）を１時間かけて滴下した。滴下終了後、６時間、同温度を維持し、反応液をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、３−（ジエトキシメチル）−２−エトキシテトラヒドロフランの転化率１００％であり、４−クロロ−２−エトキシメチリデンブタナール１４．３ｇ（８７．９ミリモル、収率９５．８％）が生成していた。
実施例４  クロロ炭酸エチルによる４−クロロ−２−エトキシメチリデンブタナールの製造
クロロ炭酸エチルの使用量を原料に対して１．３モル倍とした以外は、実施例３と同一の操作を行い、３−（ジエトキシメチル）−２−エトキシテトラヒドロフランの転化率９７．１％、収率９０．５％で４−クロロ−２−エトキシメチリデンブタナールを得た。
【産業上の利用可能性】  本発明の方法で製造できるハロゲン化不飽和カルボニル化合物は、合成抗菌剤原料として有用な化合物であるシクロプロパンモノアセタールの原料として有用である。
本願は日本で出願された特願２００４−１０４８６６を基礎としており、その内容は本明細書中に全て包含されるものである。
【国際調査報告】
2005095317.tif 000010
2005095317.tif 000011