(57)【要約】  【課題】  イミダフェナシン［４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２、２−ジフェニルブチルアミド］の製剤からの放出を制御することにより、イミダフェナシンの薬効を持続させ、かつ急激な血中濃度の上昇を回避可能なマルチプルユニット型経口徐放性製剤を提供する。  【解決手段】  水不溶性高分子或いは高級アルコール中にイミダフェナシンを分散した顆粒或いは粉末は、調製時に形成された水不溶性高分子或いは高級アルコールの分子網目構造によりイミダフェナシンの水への拡散速度が制御され、結果としてイミダフェナシンの放出を遅延させた。同様に、核顆粒上にイミダフェナシンを被覆し、更にその上を水不溶性高分子で被覆した顆粒は、水不溶性高分子の被覆膜によりイミダフェナシンの水への拡散速度が制御され、結果としてイミダフェナシンの放出を遅延させた。これらイミダフェナシンの放出が制御された顆粒或いは粉末を内包するカプセル剤及び錠剤のマルチプルユニット型経口徐放性製剤は、イミダフェナシンの放出を長時間持続的に制御することを可能とした。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
イミダフェナシンの放出を制御した顆粒または粉末を構成単位とすることを特徴とするマルチプルユニット型経口徐放性製剤。
【請求項２】
前記顆粒または粉末が、水不溶性高分子中にイミダフェナシンが分散した顆粒または粉末であることを特徴とする請求項1に記載のマルチプルユニット型経口徐放性製剤。
【請求項３】
前記顆粒または粉末が、高級アルコール中にイミダフェナシンが分散した顆粒または粉末であることを特徴とする請求項１に記載のマルチプルユニット型経口徐放性製剤。
【請求項４】
前記顆粒が、核顆粒上にイミダフェナシンが被覆され、さらにその上に水不溶性高分子が被覆されていることを特徴とする請求項１に記載のマルチプルユニット型経口徐放性製剤。
【請求項５】
水不溶性高分子が、エチルセルロースまたはアミノアルキルメタクリレートコポリマーRSであることを特徴とする請求項２または４に記載のマルチプルユニット型経口徐放性製剤。
【請求項６】
高級アルコールが、ステアリルアルコールであることを特徴とする請求項３に記載のマルチプルユニット型経口徐放性製剤。
【請求項７】
該製剤が、カプセル剤又は錠剤の形態である請求項１ないし６のいずれか１項に記載のマルチプルユニット型経口徐放性製剤。
【請求項８】
イミダフェナシン及び水不溶性高分子を混練し、顆粒に成形する工程を有することを特徴とするマルチプルユニット型経口徐放性製剤の製造方法。
【請求項９】
核顆粒上にイミダフェナシンを被覆し、さらにその上に水不溶性高分子を被覆する工程を有することを特徴とするマルチプルユニット型経口徐放性製剤の製造方法。
【請求項１０】
水不溶性高分子が、エチルセルロースまたはアミノアルキルメタクリレートコポリマーRSであることを特徴とする請求項８または９に記載のマルチプルユニット型経口徐放性製剤の製造方法。
【請求項１１】
加熱融解した高級アルコールにイミダフェナシンを加え混練後、冷却固化し粉砕する工程を有することを特徴とするマルチプルユニット型経口徐放性製剤の製造方法。
【請求項１２】
高級アルコールが、ステアリルアルコールであることを特徴とする請求項１１に記載のマルチプルユニット型経口徐放性製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、頻尿・尿失禁の治療薬としての有用性が期待されるイミダフェナシン[４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２、２−ジフェニルブチルアミド]を含有する経口投与用のマルチプルユニット型経口徐放性製剤及びその製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近年、高齢者の尿失禁が社会的問題となるなかで、頻尿並びに尿失禁治療薬の開発が盛んである。イミダフェナシンは杏林製薬株式会社において創製された新規化合物であり（特許文献１）、選択的ムスカリン拮抗作用を有し、頻尿並びに尿失禁治療薬として有望されている（非特許文献１）。イミダフェナシンに関する製剤剤型としては経口固形製剤が既に開示されている（特許文献２）。【０００３】
しかし、イミダフェナシンは服用後速やかに吸収されるが、消失半減期が短く、従来の経口固形製剤では、1日に複数回の投与を行う必要がある。
【特許文献１】特開平７−２１５９４３号公報
【特許文献２】ＷＯ ０１／３４１４７ Ａ１パンフレット
【非特許文献１】Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．,１９９７．７．１１５１−１１６．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
頻尿並びに尿失禁の患者はその症状から、長時間の外出が困難或いは夜間の安眠が妨げられることが多い。このため、薬効を持続させ服用回数を減らすことは、患者の生活の質的向上につながるだけでなく、薬剤の飲み忘れも減少する等、薬剤の適正使用率の改善も期待できる。また、ムスカリン拮抗作用を有する薬剤を服用した場合、急激な薬剤の血中濃度の上昇が副作用を引き起こすことが知られている。よって、急激な血中濃度の上昇を抑制することは、副作用を回避する手段としても期待し得る。薬物の放出速度を制御する経口徐放性製剤は、主にシングルユニット型とマルチプルユニット型の２つの形態とに分類される。シングルユニット型の代表的な経口徐放性製剤は錠剤であり、崩壊せずに徐々に溶解しながら薬物を放出するのが特徴である。一方、マルチプルユニット型は、薬物の放出が制御された小さな粒子で構成されているのが特徴であり、顆粒剤はもとより、カプセル剤や錠剤にも適用可能な製剤である。またマルチプルユニット型は薬物の吸収の変動が小さく、かつ薬物放出の再現性に優れている。さらに、シングルユニット型に比べ、生体内に長時間滞留することが知られている。これらのことから、マルチプルユニット型は経口徐放性製剤としてより望ましい形態とされている。そこで本発明は、イミダフェナシンの放出が制御された顆粒あるいは粉末をカプセル剤や錠剤とすることにより、イミダフェナシンの薬効を持続させ、かつ急激な血中濃度の上昇を回避可能なマルチプルユニット型経口徐放性製剤を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、（１）から（３）に示す方法でイミダフェナシンの放出を制御した顆粒及び粉末を調製し、これらを充填したカプセル剤、或いは医薬品用添加剤と配合して圧縮成形した錠剤とすることにより、イミダフェナシンの放出を制御したマルチプルユニット型経口徐放性製剤を完成した。
(１)  イミダフェナシン、水不溶性高分子及び医薬品用添加剤を混練後、押出球形造粒し、これを乾燥する。
(２)  加熱融解した高級アルコールにイミダフェナシンを加え混練後、冷却固化し、これを粉砕する。
(３)  核顆粒上にイミダフェナシンを被覆し、更にその上に水不溶性高分子を被覆する。【０００６】
すなわち、本発明は、
１）イミダフェナシンの放出を制御した顆粒または粉末を構成単位とすることを特徴とするマルチプルユニット型経口徐放性製剤、
２）前記顆粒または粉末が、水不溶性高分子及び医薬用添加剤中にイミダフェナシンが分散した顆粒または粉末であることを特徴とする上記１）に記載のマルチプルユニット型経口徐放性製剤、
３）前記顆粒または粉末が、高級アルコール中にイミダフェナシンが分散した顆粒または粉末であることを特徴とする上記1）に記載のマルチプルユニット型経口徐放性製剤、
４）前記顆粒が、核顆粒上にイミダフェナシンが被覆され、さらにその上に水不溶性高分子が被覆されていることを特徴とする上記1）に記載のマルチプルユニット型経口徐放性製剤、
５）水不溶性高分子が、エチルセルロースまたはアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳであることを特徴とする上記２）または４）に記載のマルチプルユニット型経口徐放性製剤、
６）高級アルコールが、ステアリルアルコールであることを特徴とする上記３）に記載のマルチプルユニット型経口徐放性製剤、
７）該製剤が、カプセル剤または錠剤の形態である上記１）ないし６）に記載のマルチプルユニット型経口徐放性製剤、
８）イミダフェナシン及び水不溶性高分子を混練し、顆粒に成形する工程を有することを特徴とするマルチプルユニット型経口徐放性製剤の製造方法、
９）核顆粒上にイミダフェナシンを被覆し、さらにその上に水不溶性高分子を被覆する工程を有することを特徴とするマルチプルユニット型経口徐放性製剤の製造方法、
１０）水不溶性高分子が、エチルセルロースまたはアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ  であることを特徴とする上記８）または９）に記載のマルチプルユニット型経口徐放性製剤の製造方法、
１１）加熱融解した高級アルコールにイミダフェナシンを加え混練後、冷却固化し粉砕する工程を有することを特徴とするマルチプルユニット型経口徐放性製剤の製造方法、
１２）高級アルコールが、ステアリルアルコールであることを特徴とする上記１１）に記載のマルチプルユニット型経口徐放性製剤の製造方法、
に関するものである。
【発明の効果】
【０００７】
水不溶性高分子或いは高級アルコール中にイミダフェナシンを分散した顆粒或いは粉末は、調製時に形成された水不溶性高分子或いは高級アルコールの分子網目構造によりイミダフェナシンの水への拡散速度が制御され、結果としてイミダフェナシンの放出が遅延する。同様に、核顆粒上にイミダフェナシンを被覆し、更に水不溶性高分子で被覆した顆粒は、水不溶性高分子の被覆膜によりイミダフェナシンの水への拡散速度が制御され、結果としてイミダフェナシンの放出が遅延する。これらイミダフェナシンの放出が制御された顆粒或いは粉末を内包するカプセル剤及び錠剤は、イミダフェナシンを長時間持続的に放出を制御することが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
図１は、実施例１〜３及び比較例の溶出曲線を示すグラフ。【０００９】
図２は、実施例４〜６及び比較例の溶出曲線を示すグラフ。【００１０】
図３は、実施例７〜９及び比較例１の溶出曲線を示すグラフ。【００１１】
図４は、実施例１０〜１２及び比較例の溶出曲線を示すグラフ。【００１２】
図５は、試験例２におけるイミダフェナシンのラット消化管からの吸収特性を示すグラフ。各値は、ｎ＝３の平均値±標準偏差を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明のマルチプルユニット型経口徐放性製剤における有効成分であるイミダフェナシンとは、膀胱に選択的な抗コリン作用を有する頻尿・尿失禁治療薬である、４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２、２−ジフェニルブチルアミドである。【００１４】
本発明のマルチプルユニット型経口徐放性製剤は、イミダフェナシンの放出を制御した顆粒または粉末を構成単位とすることを特徴とするものである。【００１５】
より具体的には、本発明のマルチプルユニット型経口徐放性製剤は、水不溶性高分子または高級アルコール中にイミダフェナシンを分散させた顆粒または粉末、あるいは核顆粒上にイミダフェナシンが被覆されかつその上に水不溶性高分子が被覆された顆粒を構成単位とするものである。【００１６】
本発明のマルチプルユニット型経口徐放性製剤における水不溶性高分子とは、水に不溶な高分子網目（マトリックス）構造、或いは強固で緻密な膜を形成可能な物質を意味する。医薬品分野においては、徐放性基剤、腸溶性基剤及び胃溶性基剤等として使用される。例えば、精製セラック、白色セラック、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース及びアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳが使用できる。中でも本発明においては、エチルセルロース及びアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳが適している。【００１７】
エチルセルロースは、ダウケミカルズよりエトセルの商品名で市販されており、粒度及び粘度が異なる種々のタイプのものがある。中でも本発明においては、平均粘度が７若しくは１０ｃｐｓのものが適している。【００１８】
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳは、デグサよりオイドラギットＲＳ１００の商品名で市販されている。【００１９】
本発明のマルチプルユニット型経口徐放性製剤における高級アルコールとは、１００℃以下で融解し、融解時に薬物を溶解或いは分散させることが可能であり、冷却固化する時、水に不溶な分子の網目（マトリックス）構造を有する物質を意味する。医薬品分野においては、軟膏基剤及び徐放性基剤等として使用される。例えば、セタノール及びステアリルアルコールが使用できる。中でも本発明においては、ステアリルアルコールが適している。【００２０】
本発明における水不溶性高分子中にイミダフェナシンが分散した顆粒を得るためには、水不溶性高分子とイミダフェナシンをメカノミル等の公知の混練手段で混練した後、この混練物を押出造粒することにより、水不溶性高分子中にイミダフェナシンが分散した顆粒が得られる。さらに、この顆粒を粉砕することにより、水不溶性高分子中にイミダフェナシンが分散した粉末が得られる。【００２１】
本発明における高級アルコール中にイミダフェナシンが分散した顆粒または粉末を得るには、加熱溶融した高級アルコール中にイミダフェナシンを加え混練後、冷却固化して造粒または粉砕し、顆粒または粉末とすればよい。【００２２】
核顆粒上にイミダフェナシンが被覆され、さらにその上に水不溶性高分子が被覆された顆粒を得るためには、例えば核顆粒上にイミダフェナシンを含むエタノール−水混合溶液を噴霧してイミダフェナシンで核顆粒を被覆し、さらに水溶性高分子で被覆すればよい。【００２３】
本発明のマルチプルユニット型経口徐放性製剤における核顆粒とは、イミダフェナシンを被覆可能な形状、大きさ及び組成を有する顆粒を意味する。例えば、結晶セルロース製の球状粒子、精製白糖製の球状顆粒、精製白糖及びデンプンから成る球状顆粒、並びに乳糖及び結晶セルロースからなる球形粒が使用できる。中でも本発明においては、乳糖、結晶セルロース及びポリビニルピロリドンから成る球形造粒品が適している。【００２４】
本発明のマルチプルユニット型経口徐放性製剤に任意に医薬品添加剤を加えてもよい。医薬品用添加剤としては、医薬品の製造に通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、コーティング助剤、滑沢剤及びカプセル剤皮を意味する。賦形剤としては、乳糖及びブドウ糖等の糖類、Ｄ−ソルビトール及びマンニトール等の糖アルコール類、結晶セルロース等のセルロース類、並びにトウモロコシデンプン及び部分アルファー化デンプン等の澱粉類が使用できる。中でも本発明においては、乳糖及び結晶セルロースが適している。結合剤としては、結晶セルロース、糖類、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、アラビアゴム末、ゼラチン及びプルラン等が使用できる。中でも本発明においては、ヒドロキシプロピルセルロース及びポリビニルピロリドンが適している。崩壊剤として、トウモロコシデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム及び架橋ポリビニルピロリドン等が使用できる。中でも本発明においては、クロスカルメロースナトリウムが適している。コーティング助剤としては、硬化油、ステアリン酸、セタノール、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリアセチン、ポリエチレングリコール及びクエン酸トリエチル等が使用できる。中でも本発明においては、ポリエチレングリコール及びクエン酸トリエチルが適している。滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、硬化油等を使用できる。中でも本発明においてはステアリン酸マグネシウムが適している。カプセル剤皮としては、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びプルラン等を使用できる。また、その他必要に応じて上記以外の医薬品用添加剤を添加しても良い。【００２５】
本発明のマルチプルユニット型経口徐放性製剤の剤型はカプセル剤または錠剤が好ましい。【００２６】
カプセル剤の製造方法は特に限定されない。イミダフェナシンを含む顆粒或いは粉末をそのまま、或いは種々の医薬品用添加剤と混合したものを充填してカプセル剤を製する。【００２７】
錠剤の製造方法は特に限定されない。イミダフェナシンを含む顆粒或いは粉末をそのまま、或いは種々の医薬品用添加剤と混合したものを圧縮成形して錠剤を製する。【００２８】
必要に応じて、圧縮成形した錠剤に、常法に従いフィルムコーティングを施すことができる。コーティング剤は特に限定されず、医薬品に通常用いられている成分を使用することができる。【００２９】
以下、実施例を挙げて、更に本発明を詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例によってなんら限定されるものではない。
【実施例１】
【００３０】
イミダフェナシン  １．０ｇ、エチルセルロース（商品名「エトセル（スタンダード  １０ｃｐｓ  プレミアム）」、ダウケミカルズ社製）１９５．０ｇ、結晶セルロース（商品名「アビセルＰＨ−１０１」、旭化成ケミカルズ株式会社製）５１．０ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース（商品名「ＨＰＣ  Ｌ」、日本曹達株式会社製）１２．０ｇをメカノミル（商品名「メカノミルＭＭ−１０Ｎ型」、岡田精工株式会社製）に投入し、毎分４００回転で１０分間混合した。これにクエン酸トリエチル（商品名「シトロフレックス２（ＳＣ−６０）」、森村商事株式会社製）１９．４ｇを加え、毎分４００回転で２分間混合した。さらに水及びエタノール（９５）を適量加え、毎分４００回転で１分間練合した。練合物をドームグラン（商品名「ドームグランＤＧ−Ｌ１型」、０．７φ・０．７Ｔスクリーン装着、不二パウダル株式会社製）を用い、スクリュー回転数毎分２０回転で押出処理した。押出処理したものを、転動盤（クロスハッチ型）を装着したメカノミルを用い、毎分１０００回転で１０分間球形処理した。これを通気乾燥機（商品名「通気乾燥機３０Ｃ型」、不二パウダル株式会社製）を用い、５０℃で１２０分間乾燥した。乾燥品を目開き８５０μｍのステンレス篩で篩過した。篩過品４０ｇに含水二酸化ケイ素（商品名「カープレックス＃６７」、塩野義製薬株式会社製）０．２３ｇを加え混合したもの１４０ｍｇをヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル（商品名「ＱＵＡＬＩ−Ｖ」、シオノギクオリカプス株式会社製）に充填し、１カプセル中に０．５ｍｇのイミダフェナシンを含有するカプセル剤を製した。
【実施例２】
【００３１】
イミダフェナシン  ０．５ｇ、エチルセルロース（商品名「エトセル（スタンダード  １０ｃｐｓ  プレミアム）」、ダウケミカルズ社製）１９５．０ｇ、結晶セルロース（商品名「アビセルＰＨ−１０１」、旭化成ケミカルズ株式会社製）２５．５ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース（商品名「ＨＰＣ  Ｌ」、日本曹達株式会社製）６．０ｇをメカノミル（商品名「メカノミルＭＭ−１０Ｎ型」、岡田精工株式会社製）に投入し、毎分４００回転で１０分間混合した。これにクエン酸トリエチル（商品名「シトロフレックス２（ＳＣ−６０）」、森村商事株式会社製）９．７ｇを加え、毎分４００回転で２分間混合した。さらに水及びエタノール（９５）を適量加え、毎分４００回転で１分間練合した。練合物をドームグラン（商品名「ドームグランＤＧ−Ｌ１型」、１．０φ・１．０Ｔスクリーン装着、不二パウダル株式会社製）を用い、スクリュー回転数毎分２０回転で押出処理した。押出処理したものを、転動盤（クロスハッチ型）を装着したメカノミルを用い、毎分１０００回転で５分間球形処理した。これを通気乾燥機（商品名「通気乾燥機３０Ｃ型」、不二パウダル株式会社製）を用い、５０℃で１２０分間乾燥した。乾燥品を目開き１４００μｍのステンレス篩で篩過した。篩過品を目開き８５０μｍのステンレス篩で篩過した。目開き８５０μｍのステンレス篩上に残存した顆粒４０ｇに含水二酸化ケイ素（商品名「カープレックス＃６７」、塩野義製薬株式会社製）０．１３５ｇを加え混合したもの２３７．５ｍｇをヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル（商品名「ＱＵＡＬＩ−Ｖ」、シオノギクオリカプス株式会社製）に充填し、１カプセル中に０．５ｍｇのイミダフェナシンを含有するカプセル剤を製した。
【実施例３】
【００３２】
ステアリルアルコール４５ｇ（商品名「ステアリルアルコールＮＡＡ−４５」、日本油脂株式会社製）を約９０℃に設定した水浴中で攪拌しながら融解した。これにイミダフェナシン  ５ｇを入れ攪拌し、均一に分散した。これをステンレス製の容器に移し変え、速やかに展延させた後、室温で約２４時間放置した。完全に固化していることを確認後、スパーテルで展延物を剥離し、これを十分乳鉢粉砕した。粉砕品１０ｍｇをヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル（商品名「ＱＵＡＬＩ−Ｖ」、シオノギクオリカプス株式会社製）に充填し、１カプセル中に０．５ｍｇのイミダフェナシンを含有するカプセル剤を製した。
【実施例４】
【００３３】
転動流動層造粒装置（商品名「ニューマルメライザー  ＮＱ−１６０」、不二パウダル株式会社製）に乳糖・結晶セルロース・ポリビニルピロリドン球形造粒品（核顆粒とする）を７００ｇ入れ、イミダフェナシンをエタノール（９５）/水混液（１：１）に溶解さ
せた液を噴霧し主薬顆粒を得た。顆粒５０．５ｍｇ中、乳糖・結晶セルロース球形造粒品５０ｍｇ及びイミダフェナシン  ０．５ｍｇからなる、前記の主薬顆粒７００ｇを転動流動層造粒装置に入れ、下記組成の徐放性コーティング液をコーティングし５６．０８ｍｇの徐放性顆粒を得た。得られた徐放性顆粒をヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル（商品名「ＱＵＡＬＩ−Ｖ」、シオノギクオリカプス株式会社製）に充填し、１カプセル中に０．５ｍｇのイミダフェナシンを含有するカプセル剤を製した。
徐放性コーティング液組成
オイドラギットＲＳ１００          ６．９３ｍｇ
ポリエチレングリコール６０００    ０．４３ｍｇ
塩化ナトリウム                    ０．２２ｍｇ
エタノール（９５）              ４６．５２ｍｇ
精製水                          １８．０８ｍｇ
計                                ７．５８ｍｇ（固形分相当）
【実施例５】
【００３４】
転動流動層造粒装置（商品名「ニューマルメライザー  ＮＱ−１６０」、不二パウダル株式会社製）に乳糖・結晶セルロース・ポリビニルピロリドン球形造粒品（核顆粒とする）を７００ｇ入れ、イミダフェナシンをエタノール（９５）/水混液（１：１）に溶解させた液を噴霧し主薬顆粒を得た．顆粒５０．５ｍｇ中、乳糖・結晶セルロース球形造粒品５０ｍｇ及びイミダフェナシン  ０．５ｍｇからなる、前記の主薬顆粒７００ｇを転動流動層造粒装置に入れ、下記組成の徐放性コーティング液をコーティングし６３．１２ｍｇの徐放性顆粒を得た。得られた徐放性顆粒をヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル（商品名「ＱＵＡＬＩ−Ｖ」、シオノギクオリカプス株式会社製）に充填し、１カプセル中に０．５ｍｇのイミダフェナシンを含有するカプセル剤を製した。【００３５】
徐放性コーティング液組成
オイドラギットＲＳ１００            １．５４ｍｇ
ポリエチレングリコール６０００      ０．７２ｍｇ
塩化ナトリウム                      ０．３６ｍｇ
エタノール（９５）                ７７．４７ｍｇ
精製水                            ３０．１２ｍｇ
計                                １２．６２ｍｇ（固形分相当）
【実施例６】
【００３６】
転動流動層造粒装置（商品名「ニューマルメライザー  ＮＱ−１６０」、不二パウダル株式会社製）に乳糖・結晶セルロース・ポリビニルピロリドン球形造粒品（核顆粒とする）を７００ｇ入れ、イミダフェナシンをエタノール（９５）/水混液（１：１）に溶解させた液を噴霧し主薬顆粒を得た。顆粒５０．５ｍｇ中、乳糖・結晶セルロース球形造粒品５０ｍｇ及びイミダフェナシン  ０．５ｍｇからなる、前記の主薬顆粒７００ｇを転動流動層造粒装置に入れ、下記組成の徐放性コーティング液をコーティングし６５．１５ｍｇの徐放性顆粒を得た。得られた徐放性顆粒をヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル（商品名「ＱＵＡＬＩ−Ｖ」、シオノギクオリカプス株式会社製）に充填し、１カプセル中に０．５ｍｇのイミダフェナシンを含有するカプセル剤を製した。【００３７】
徐放性コーティング液組成
オイドラギットＲＳ１００        １３．３９ｍｇ
ポリエチレングリコール６０００    ０．８４ｍｇ
塩化ナトリウム                    ０．４２ｍｇ
エタノール（９５）              ８９．８８ｍｇ
精製水                          ３４．９３ｍｇ
計                              １４．６５ｍｇ（固形分相当）
【実施例７】
【００３８】
転動流動層造粒装置（商品名「ニューマルメライザー  ＮＱ−１６０」、不二パウダル株式会社製）に乳糖・結晶セルロース・ポリビニルピロリドン球形造粒品（核顆粒とする）を７００ｇ入れ、イミダフェナシンをエタノール（９５）/水混液（１：１）に溶解させた液を噴霧し主薬顆粒を得た。顆粒５０．５ｍｇ中、乳糖・結晶セルロース球形造粒品５０ｍｇ及びイミダフェナシン  ０．５ｍｇからなる、前記の主薬顆粒７００ｇを転動流動層造粒装置に入れ、下記組成の徐放性コーティング液をコーティングし５２．５１ｍｇの徐放性顆粒を得た。得られた徐放性顆粒をヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル（商品名「ＱＵＡＬＩ−Ｖ」、シオノギクオリカプス株式会社製）に充填し、１カプセル中に０．５ｍｇのイミダフェナシンを含有するカプセル剤を製した。【００３９】
徐放性コーティング液組成
エトセル（スタンダード ７ｃｐｓ プレミアム）  １．８６ｍｇ
シトロフレックス２（ＳＣ−６０）              ０．１０ｍｇ
塩化ナトリウム                                ０．０５ｍｇ
エタノール（９５）                          ４０．５９ｍｇ
精製水                                        ９．０６ｍｇ
計                                            ２．０１ｍｇ（固形分相当）
【実施例８】
【００４０】
転動流動層造粒装置（商品名「ニューマルメライザー  ＮＱ−１６０」、不二パウダル株式会社製）に乳糖・結晶セルロース・ポリビニルピロリドン球形造粒品（核顆粒とする）を７００ｇ入れ、イミダフェナシンをエタノール（９５）/水混液（１：１）に溶解させた液を噴霧し主薬顆粒を得た。顆粒５０．５ｍｇ中、乳糖・結晶セルロース球形造粒品５０ｍｇ及びイミダフェナシン  ０．５ｍｇからなる、前記の主薬顆粒７００ｇを転動流動層造粒装置に入れ、下記組成の徐放性コーティング液をコーティングし５３．０２ｍｇの徐放性顆粒を得た。得られた徐放性顆粒をヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル（商品名「ＱＵＡＬＩ−Ｖ」、シオノギクオリカプス株式会社製）に充填し、１カプセル中に０．５ｍｇのイミダフェナシンを含有するカプセル剤を製した。【００４１】
徐放性コーティング液組成
エトセル（スタンダード ７ｃｐｓ プレミアム）  ２．３３ｍｇ
シトロフレックス２（ＳＣ−６０）              ０．１３ｍｇ
塩化ナトリウム                                ０．０６ｍｇ
エタノール（９５）                          ５０．８５ｍｇ
精製水                                      １１．３５ｍｇ
計                                            ２．５２ｍｇ（固形分相当）
【実施例９】
【００４２】
転動流動層造粒装置（商品名「ニューマルメライザー  ＮＱ−１６０」、不二パウダル株式会社製）に乳糖・結晶セルロース・ポリビニルピロリドン球形造粒品（核顆粒とする）を７００ｇ入れ、イミダフェナシンをエタノール（９５）/水混液（１：１）に溶解させた液を噴霧し主薬顆粒を得た。顆粒５０．５ｍｇ中、乳糖・結晶セルロース球形造粒品５０ｍｇ及びイミダフェナシン  ０．５ｍｇからなる、前記の主薬顆粒７００ｇを転動流動層造粒装置に入れ、下記組成の徐放性コーティング液をコーティングし５３．５４ｍｇの徐放性顆粒を得た。得られた徐放性顆粒をヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル（商品名「ＱＵＡＬＩ−Ｖ」、シオノギクオリカプス株式会社製）に充填し、１カプセル中に０．５ｍｇのイミダフェナシンを含有するカプセル剤を製した。【００４３】
徐放性コーティング液組成
エトセル（スタンダード ７ｃｐｓ プレミアム）  ２．８０ｍｇ
シトロフレックス２（ＳＣ−６０）              ０．１６ｍｇ
塩化ナトリウム                                ０．０８ｍｇ
エタノール（９５）                          ６２．４１ｍｇ
精製水                                      １３．９３ｍｇ
計                                            ３．０４ｍｇ（固形分相当）
【実施例１０】
【００４４】
イミダフェナシン  ０．５ｇ、エチルセルロース（商品名「エトセル（スタンダード  １０ｃｐｓ  プレミアム）」、ダウケミカルズ社製）１９５．０ｇ、結晶セルロース（商品名「アビセルＰＨ−１０１」、旭化成ケミカルズ株式会社製）２５．５ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース（商品名「ＨＰＣ  Ｌ」、日本曹達株式会社製）６．０ｇをメカノミル（商品名「メカノミルＭＭ−１０Ｎ型」、岡田精工株式会社製）に投入し、毎分４００回転で１０分間混合した。これにクエン酸トリエチル（商品名「シトロフレックス２（ＳＣ−６０）」、森村商事株式会社製）９．７ｇを加え、毎分４００回転で２分間混合した。さらに水及びエタノール（９５）を適量加え、毎分４００回転で１分間練合した。練合物をドームグラン（商品名「ドームグランＤＧ−Ｌ１型」、１．０φ・１．０Ｔスクリーン装着、不二パウダル株式会社製）を用い、スクリュー回転数毎分２０回転で押出処理した。押出処理したものを、転動盤（クロスハッチ型）を装着したメカノミルを用い、毎分１０００回転で５分間球形処理した。これを通気乾燥機（商品名「通気乾燥機３０Ｃ型」、不二パウダル株式会社製）を用い、５０℃で１２０分間乾燥した。乾燥品を目開き８５０μｍのステンレス篩で篩過した。篩過品を目開き５９０μｍのステンレス篩で篩過した。目開き５９０μｍのステンレス篩上に残存した顆粒４０ｇに含水二酸化ケイ素（商品名「カープレックス＃６７」、塩野義製薬株式会社製）０．１３５ｇを加え混合し、徐放性顆粒を得た。また別に、直打用乳糖（商品名「ダイラクトーズＳ」、フロイント産業株式会社製）１６２．５ｇとステアリン酸マグネシウム０．４ｇを加え、袋混合し、混合末を得た。得られた混合末
２３．７５ｇと前記徐放性顆粒１６．２５ｇとを単発打錠機を用いて、1錠４００ｍｇ、９．５ｍｍφ、１２Ｒの杵で打錠し、１錠中に０．５ｍｇのイミダフェナシンを含有する錠剤を製した。
【実施例１１】
【００４５】
転動流動層造粒装置（商品名「ニューマルメライザー  ＮＱ−１６０」、不二パウダル株式会社製）に乳糖・結晶セルロース・ポリビニルピロリドン球形造粒品（核顆粒とする）を７００ｇ入れ、イミダフェナシンをエタノール（９５）/水混液（１：１）に溶解させた液を噴霧し主薬顆粒を得た。顆粒５０．５ｍｇ中、乳糖・結晶セルロース球形造粒品５０ｍｇ及びイミダフェナシン  ０．５ｍｇからなる、前記の主薬顆粒７００ｇを転動流動層造粒装置に入れ、下記組成の徐放性コーティング液をコーティングし５８．０８ｍｇの徐放性顆粒を得た。また別に、直打用乳糖（商品名「ダイラクトーズＳ」、フロイント産業株式会社製）８１．２２ｇ、結晶セルロース（商品名「セオラスＫＧ−８０２」、旭化成ケミカルズ株式会社製）３８．００ｇ、クロスカルメロースナトリウム（商品名「Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ
ＳＤ−７１１」、ＦＭＣ株式会社製）１２．７０ｇ、含水二酸化ケイ素（商品名「カープレックス＃６７」、塩野義製薬株式会社製）０．１９ｇとステアリン酸マグネシウム０．１９ｇを加え、袋混合し、混合末を得た。得られた混合末１３１．９２ｇと前記徐放性顆粒５８．０８ｇとを単発打錠機を用いて、1錠１９０ｍｇ、７．５ｍｍφ、９Ｒの杵で打錠し、１錠中に０．５ｍｇのイミダフェナシンを含有する錠剤を製した。【００４６】
徐放性コーティング液組成
オイドラギットＲＳ１００        ６．９３ｍｇ
ポリエチレングリコール６０００  ０．４３ｍｇ
塩化ナトリウム                  ０．２２ｍｇ
エタノール（９５）            ４６．５２ｍｇ
精製水                        １８．０８ｍｇ
計                              ７．５８ｍｇ（固形分相当）
【実施例１２】
【００４７】
転動流動層造粒装置（商品名「ニューマルメライザー  ＮＱ−１６０」、不二パウダル株式会社製）に乳糖・結晶セルロース・ポリビニルピロリドン球形造粒品（核顆粒とする）を７００ｇ入れ、イミダフェナシンをエタノール（９５）/水混液（１：１）に溶解させた液を噴霧し主薬顆粒を得た。顆粒５０．５ｍｇ中、乳糖・結晶セルロース球形造粒品５０ｍｇ及びイミダフェナシン  ０．５ｍｇからなる、前記の主薬顆粒７００ｇを転動流動層造粒装置に入れ、下記組成の徐放性コーティング液をコーティングし５３．５４ｍｇの徐放性顆粒を得た。また別に、結晶セルロース（商品名「アビセルＰＨ−３０２」、旭化成ケミカルズ株式会社製）７９．９１ｇ、結晶セルロース（商品名「セオラスＫＧ−８０２」、旭化成ケミカルズ株式会社製）４５．３０ｇ、クロスカルメロースナトリウム（商品名「Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ
ＳＤ−７１１」、ＦＭＣ株式会社製）１１．２５ｇ、含水二酸化ケイ素（商品名「カープレックス＃６７」、塩野義製薬株式会社製）０．１９ｇとステアリン酸マグネシウム０．１９ｇを加え、袋混合し、混合末を得た。得られた混合末１３６．４６ｇと前記徐放性顆粒５３．５４ｇとを単発打錠機を用いて、1錠１９０ｍｇ、７．５ｍｍφ、９Ｒの杵で打錠し、１錠中に０．５ｍｇのイミダフェナシンを含有する錠剤を製した。【００４８】
徐放性コーティング液組成
エトセル（スタンダード ７ｃｐｓ プレミアム）  ２．８０ｍｇ
シトロフレックス２（ＳＣ−６０）              ０．１６ｍｇ
塩化ナトリウム                                ０．０８ｍｇ
エタノール（９５）                          ６２．４１ｍｇ
精製水                                      １３．９３ｍｇ
計                                            ３．０４ｍｇ（固形分相当）
【比較例】
【００４９】
部分アルファー化デンプン２４３．２ｇ（商品名「スターチ１５００Ｇ」、カラコン社製）及び結晶セルロース（商品名「アビセルＰＨ−３０１」、旭化成ケミカルズ株式会社製）９７０．８ｇをフローコーターＦＢＧ−５（フロイント産業株式会社製）に入れ、イミダフェナシン  ２ｇとポリビニルピロリドン（商品名「ポビドン」、
ＢＡＳＦ社製）１２．８ｇをエタノール（９５）/水混液（１：１）に溶解した液を噴霧し造粒物を得た。造粒物を８５０μｍの篩で篩過整粒した後、ステアリン酸マグネシウムを３．２ｇ加えて混合したものを打錠用顆粒とし、ロータリー打錠機ＨＴ−Ｐ１８ＳＳII（畑鉄工所株式会社製）で圧縮成形し直径７．５ｍｍ、重量１５４ｍｇの素錠を得た。得られた素錠に、常法でＯＰＡＤＲＹ  ０３Ａ４５００９（カラコン社製）を１錠あたり６ｍｇコーティングし、微量のカルナウバロウ（商品名「ポリシングワックス−１０３」、フロイント産業株式会社製）を添加し、１錠中に０．２５ｍｇのイミダフェナシンを含有するフィルムコーティング錠を製した。
【００５０】
(実験例１)
実施例１〜１２及び比較例それぞれについて、第１４改正日本薬局方溶出試験法第２法に準じて、回転数５０ｒｐｍにて、３７℃の精製水９００ｍL中で溶出試験（シンカーを使用）を行った（比較例はｎ＝６、実施例は全てｎ＝３）。その結果を図１〜４に示す。
実施例1〜１２の製剤は、比較例の製剤に比べて、いずれも徐放性を示すことが確認された。
【００５１】
(実験例２)
イミダフェナシンを経口持続性製剤として設計する上では、イミダフェナシンの消化管からの吸収特性に関する知見を得る必要がある。そこで、イミダフェナシンラット消化管からの吸収特性について、ｉｎ  ｓｉｔｕループ法により検討した。詳細な試験方法は次の通りである。Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（７〜９週齢）をペントバルビタールナトリウム麻酔下で開腹し、総胆管を結紮した後、胃、十二指腸、空腸、回腸及び結腸ループを作製した。イミダフェナシン等張溶液（５００μｇ／ｍＬ）、０．２ｍＬをラット各３例のループ内に注入した。１時間後に、ループ内を水、ついで０．０１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で洗浄し、各ループ洗浄液を採取した．採取した洗浄液中のイミダフェナシンの濃度を高速液体クロマトグラフィーで測定した。検量線は、同様に処理した標準検体のイミダフェナシン濃度とクロマトグラフ上におけるイミダフェナシンの内標準物質に対するピーク面積比から最小二乗法により求めた。洗浄液中のイミダフェナシン濃度は、そのピーク面積比を検量線に代入することにより算出した。各ループからのイミダフェナシンの吸収率は以下に示す（１）式及び（２）式より算出した。その結果を図５に示す。
各ループ内イミダフェナシン残存率（％）
＝ループ洗浄液中イミダフェナシン濃度×２５      ・・・（１）
各ループからのイミダフェナシンの吸収率（％）
＝１００−各ループ内薬物残存率      ・・・（２）
イミダフェナシンは、胃からの吸収は少ないものの、小腸において部位に依らず良好に吸収され、更に結腸においても吸収が認められた。
【産業上の利用可能性】
【００５２】
本発明により、イミダフェナシンの放出を制御したカプセル剤及び錠剤が得られた。また、イミダフェナシンのラット消化管からの吸収特性について調べた結果、小腸において部位に依らず良好に吸収され、更に結腸においても吸収が認められたことから、ヒトにおいても同様な結果が得られる可能性が高いことが示唆された。さらに、ヒトに投与されたマルチプルユニット型経口徐放性製剤は、５〜６時間で胃及び小腸を通過し、その後２０時間ほど結腸に留まることが知られていることから，本発明のカプセル剤及び錠剤はイミダフェナシンの薬効を持続させ、かつ急激な血中濃度の上昇を回避可能なマルチプルユニット型経口徐放性製剤としての利用が可能である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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2006080481.tif 000008
2006080481.tif 000009
2006080481.tif 000010
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