(57)【要約】（ａ）ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）免疫抑制剤を含有する医薬組成物、（ａ）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）免疫抑制剤を含有する、慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤、（ａ）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）免疫抑制剤を有効成分とする同時にまたは時間を置いて別々に投与するための慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤などを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）免疫抑制剤を含有する医薬組成物。
【請求項２】
ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）〜（ＸＩＶ）で表される化合物からなる群から選ばれる化合物である請求項１記載の医薬組成物。
【化２８】
2006041120.tif 000059
【請求項３】
ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）
【化２９】
2006041120.tif 000060
で表される化合物である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
免疫抑制剤が、タクロリムス、ピメクロリムス、アスコマイシン、ラパマイシン、ＦＴＹ７２０、アザチオプリン、シクロホスファミド、メソトレキセート、ミゾリビンおよびシクロスポリンＡからなる群から選ばれる免疫抑制剤である請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
（ａ）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）免疫抑制剤を有効成分として含有する慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤。
【請求項６】
ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）〜（ＸＩＶ）で表される化合物からなる群から選ばれる化合物である請求項５記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤。
【化３０】
2006041120.tif 000061
【請求項７】
ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）
【化３１】
2006041120.tif 000062
で表される化合物である請求項５記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤。
【請求項８】
免疫抑制剤が、タクロリムス、ピメクロリムス、アスコマイシン、ラパマイシン、ＦＴＹ７２０、アザチオプリン、シクロホスファミド、メソトレキセート、ミゾリビンおよびシクロスポリンＡからなる群から選ばれる免疫抑制剤である請求項５〜７のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤。
【請求項９】
慢性皮膚疾患が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、ビダール（Ｖｉｄａｌ）苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹および乾癬からなる群から選ばれる疾患である請求項５〜８のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤。
【請求項１０】
外用剤である請求項５〜９のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤。
【請求項１１】
（ａ）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）免疫抑制剤を有効成分とする同時にまたは時間を置いて別々に投与するための慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤。
【請求項１２】
ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）〜（ＸＩＶ）で表される化合物からなる群から選ばれる化合物である請求項１１記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤。
【化３２】
2006041120.tif 000063
【請求項１３】
ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）
【化３３】
2006041120.tif 000064
で表される化合物である請求項１１記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤。
【請求項１４】
免疫抑制剤が、タクロリムス、ピメクロリムス、アスコマイシン、ラパマイシン、ＦＴＹ７２０、アザチオプリン、シクロホスファミド、メソトレキセート、ミゾリビンおよびシクロスポリンＡからなる群から選ばれる免疫抑制剤である請求項１１〜１３のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤。
【請求項１５】
慢性皮膚疾患が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Ｖｉｄａｌ苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹および乾癬からなる群から選ばれる疾患である請求項１１〜１４のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤。
【請求項１６】
外用剤である請求項１１〜１５のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤。
【請求項１７】
（ａ）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と（ｂ）免疫抑制剤を含有する第２成分を有することを特徴とするキット。
【請求項１８】
ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）〜（ＸＩＶ）で表される化合物からなる群から選ばれる化合物である請求項１７記載のキット。
【化３４】
2006041120.tif 000065
【請求項１９】
ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が下記式（Ｉ）
【化３５】
2006041120.tif 000066
で表される化合物である請求項１７記載のキット。
【請求項２０】
免疫抑制剤が、タクロリムス、ピメクロリムス、アスコマイシン、ラパマイシン、ＦＴＹ７２０、アザチオプリン、シクロホスファミド、メソトレキセート、ミゾリビンおよびシクロスポリンＡからなる群から選ばれる免疫抑制剤である請求項１７〜１９のいずれかに記載のキット。
【請求項２１】
（ａ）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と（ｂ）免疫抑制剤を含有する第２成分を有することを特徴とする慢性皮膚疾患の治療および／または予防用キット。
【請求項２２】
ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）〜（ＸＩＶ）で表される化合物からなる群から選ばれる化合物である請求項２１記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防用キット。
【化３６】
2006041120.tif 000067
【請求項２３】
ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）
【化３７】
2006041120.tif 000068
で表される化合物である請求項２１記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防用キット。
【請求項２４】
免疫抑制剤が、タクロリムス、ピメクロリムス、アスコマイシン、ラパマイシン、ＦＴＹ７２０、アザチオプリン、シクロホスファミド、メソトレキセート、ミゾリビンおよびシクロスポリンＡからなる群から選ばれる免疫抑制剤である請求項２１〜２３のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防用キット。
【請求項２５】
慢性皮膚疾患が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Ｖｉｄａｌ苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹および乾癬からなる群から選ばれる疾患である請求項２１〜２４のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防用キット。
【請求項２６】
外用剤のキットである請求項２１〜２５のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防用キット。
【請求項２７】
免疫抑制剤と同時にまたは時間を置いて別々に投与するためのＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２８】
ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）〜（ＸＩＶ）で表される化合物からなる群から選ばれる化合物である請求項２７記載のＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩。
【化３８】
2006041120.tif 000069
【請求項２９】
ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）
【化３９】
2006041120.tif 000070
で表される化合物である請求項２７記載のＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３０】
免疫抑制剤が、タクロリムス、ピメクロリムス、アスコマイシン、ラパマイシン、ＦＴＹ７２０、アザチオプリン、シクロホスファミド、メソトレキセート、ミゾリビンおよびシクロスポリンＡからなる群から選ばれる免疫抑制剤である請求項２７〜２９のいずれかに記載のＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３１】
免疫抑制剤と同時にまたは時間を置いて別々に投与するためのＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項３２】
ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）〜（ＸＩＶ）で表される化合物からなる群から選ばれる化合物である請求項３１記載の医薬組成物。
【化４０】
2006041120.tif 000071
【請求項３３】
ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）
【化４１】
2006041120.tif 000072
で表される化合物である請求項３１記載の医薬組成物。
【請求項３４】
免疫抑制剤が、タクロリムス、ピメクロリムス、アスコマイシン、ラパマイシン、ＦＴＹ７２０、アザチオプリン、シクロホスファミド、メソトレキセート、ミゾリビンおよびシクロスポリンＡからなる群から選ばれる免疫抑制剤である請求項３１〜３３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３５】
（ａ）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩および（ｂ）免疫抑制剤を同時にまたは時間を置いて別々に投与することを特徴とする慢性皮膚疾患の治療および／または予防方法。
【請求項３６】
ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）〜（ＸＩＶ）で表される化合物からなる群から選ばれる化合物である請求項３５記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防方法。
【化４２】
2006041120.tif 000073
【請求項３７】
ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）
【化４３】
2006041120.tif 000074
で表される化合物である請求項３５記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防方法。
【請求項３８】
免疫抑制剤が、タクロリムス、ピメクロリムス、アスコマイシン、ラパマイシン、ＦＴＹ７２０、アザチオプリン、シクロホスファミド、メソトレキセート、ミゾリビンおよびシクロスポリンＡからなる群から選ばれる免疫抑制剤である請求項３５〜３７のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防方法。
【請求項３９】
慢性皮膚疾患が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Ｖｉｄａｌ苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹および乾癬からなる群から選ばれる疾患である請求項３５〜３８のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防方法。
【請求項４０】
（ａ）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩および（ｂ）免疫抑制剤を外用剤として投与することを特徴とする請求項３５〜３９のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防方法。
【請求項４１】
（ａ）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）免疫抑制剤との組み合わせの有効量を投与することを特徴とする慢性皮膚疾患の治療および／または予防方法。
【請求項４２】
ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）〜（ＸＩＶ）で表される化合物からなる群から選ばれる化合物である請求項４１記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防方法。
【化４４】
2006041120.tif 000075
【請求項４３】
ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）
【化４５】
2006041120.tif 000076
で表される化合物である請求項４１記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防方法。
【請求項４４】
免疫抑制剤が、タクロリムス、ピメクロリムス、アスコマイシン、ラパマイシン、ＦＴＹ７２０、アザチオプリン、シクロホスファミド、メソトレキセート、ミゾリビンおよびシクロスポリンＡからなる群から選ばれる免疫抑制剤である請求項４１〜４３のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防方法。
【請求項４５】
慢性皮膚疾患が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Ｖｉｄａｌ苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹および乾癬からなる群から選ばれる疾患である請求項４１〜４４のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防方法。
【請求項４６】
投与が外用剤の投与である請求項４１〜４５のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防方法。
【請求項４７】
慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤の製造のための（ａ）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）免疫抑制剤の使用。
【請求項４８】
ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）〜（ＸＩＶ）で表される化合物からなる群から選ばれる化合物である請求項４７記載の使用。
【化４６】
2006041120.tif 000077
【請求項４９】
ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）
【化４７】
2006041120.tif 000078
で表される化合物である請求項４７記載の使用。
【請求項５０】
免疫抑制剤が、タクロリムス、ピメクロリムス、アスコマイシン、ラパマイシン、ＦＴＹ７２０、アザチオプリン、シクロホスファミド、メソトレキセート、ミゾリビンおよびシクロスポリンＡからなる群から選ばれる免疫抑制剤である請求項４７〜４９のいずれかに記載の使用。
【請求項５１】
慢性皮膚疾患が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Ｖｉｄａｌ苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹および乾癬からなる群から選ばれる疾患である請求項４７〜５０のいずれかに記載の使用。
【請求項５２】
慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤が外用剤である請求項４７〜５１のいずれかに記載の使用。
【請求項５３】
（ａ）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）免疫抑制剤を有効成分とする同時にまたは時間を置いて別々に投与するための慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤の製造のための（ａ）および（ｂ）の使用。
【請求項５４】
ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）〜（ＸＩＶ）で表される化合物からなる群から選ばれる化合物である請求項５３記載の使用。
【化４８】
2006041120.tif 000079
【請求項５５】
ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）
【化４９】
2006041120.tif 000080
で表される化合物である請求項５３記載の使用。
【請求項５６】
免疫抑制剤が、タクロリムス、ピメクロリムス、アスコマイシン、ラパマイシン、ＦＴＹ７２０、アザチオプリン、シクロホスファミド、メソトレキセート、ミゾリビンおよびシクロスポリンＡからなる群から選ばれる免疫抑制剤である請求項５３〜５５のいずれかに記載の使用。
【請求項５７】
慢性皮膚疾患が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Ｖｉｄａｌ苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹および乾癬からなる群から選ばれる疾患である請求項５３〜５６のいずれかに記載の使用。
【請求項５８】
慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤が外用剤である請求項５３〜５７のいずれかに記載の使用。
【請求項５９】
（ａ）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と（ｂ）免疫抑制剤を含有する第２成分を含有する慢性皮膚疾患の治療および／または予防用キットの製造のための（ａ）および（ｂ）の使用。
【請求項６０】
ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）〜（ＸＩＶ）で表される化合物からなる群から選ばれる化合物である請求項５９記載の使用。
【化５０】
2006041120.tif 000081
【請求項６１】
ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）
【化５１】
2006041120.tif 000082
で表される化合物である請求項５９記載の使用。
【請求項６２】
免疫抑制剤が、タクロリムス、ピメクロリムス、アスコマイシン、ラパマイシン、ＦＴＹ７２０、アザチオプリン、シクロホスファミド、メソトレキセート、ミゾリビンおよびシクロスポリンＡからなる群から選ばれる免疫抑制剤である請求項５９〜６１のいずれかに記載の使用。
【請求項６３】
慢性皮膚疾患が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Ｖｉｄａｌ苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹および乾癬からなる群から選ばれる疾患である請求項５９〜６２のいずれかに記載の使用。
【請求項６４】
慢性皮膚疾患の治療および／または予防用キットが外用剤のキットである請求項５９〜６３のいずれかに記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−ＩＶ阻害剤と免疫抑制剤とを含有する医薬組成物などに関する。
【背景技術】
【０００２】  ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、アデノシン３’，５’−サイクリックモノホスフェート（ｃＡＭＰ）またはグアノシン３’，５’−サイクリックモノホスフェート（ｃＧＭＰ）を分解し、その細胞内濃度を調節している。ＰＤＥのアイソザイムのひとつであるＰＤＥ−ＩＶは、単球、マクロファージ、Ｂ細胞、Ｔ細胞、好酸球のような炎症性細胞やケラチノサイトに発現しており［ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）、１９９７年、第１２１巻、ｐ．２２１；ジャーナル・オブ・インベスティゲイティブ・ダーマトロジー（Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．）、１９８５年、第８４巻、ｐ．４７７；ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・エクスペリメンタル・セラピー（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．）、１９９４年、第２７１巻、ｐ．１１６７；ジャーナル・オブ・インベスティゲイティブ・ダーマトロジー（Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．）、１９９８年、第１１０巻、ｐ．２８７］、ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰの濃度を調節し、炎症性細胞の炎症部位への浸潤や活性化、ケラチノサイトの活性化の調節など、炎症反応の制御に重要な役割を果たしている［モレキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、１９９５年、第４７巻、ｐ．１１６４；クリニカル・エクスペリメンタル・アレルギー（Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ）、１９９５年、第２５巻、ｐ．６１６］。【０００３】  一方、慢性皮膚疾患は、皮膚病変部への炎症性細胞の浸潤や、皮膚病変部での炎症細胞の活性化、ケラチノサイトの活性化などにより惹起される、または悪化すると考えられている［ジャーナル・オブ・アレルギー・アンド・クリニカル・イムノロジー（Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．）、２００１年、第１０７巻、ｐ．８７１］。したがって、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤は慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤として期待されている。【０００４】  例えば、動物モデルにおいて、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤であるＳＢ２０７４９９は皮膚遅延型アレルギー反応を抑制することが報告されている（非特許文献１参照）。また、ＳＢ２０７４９９は慢性皮膚炎モデルにおいて治療効果を示すことが報告されている（非特許文献２参照）。
従来、下記式（Ｉ）〜（ＸＩＶ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩をＰＤＥ−ＩＶ阻害剤として用いられることが知られている（特許文献１〜９、非特許文献１〜８参照）。【０００５】
【化１】
2006041120.tif 000002
【０００６】  一方、免疫抑制剤は、ステロイド剤などとは異なる機序により、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるＴ細胞、肥満細胞、好酸球などの炎症性細胞の働きの抑制作用、およびｉｎ  ｖｉｖｏにおける皮膚炎モデルに対する抑制作用を示すことが知られている［フォーリア・ファーマコロジカル・ジャパン（Ｆｏｌｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｊｐｎ．）、２００１年、第１１７巻、ｐ．３５１−３５７］。すなわち、免疫抑制剤は、近年、慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤として注目されている［ランセット（Ｌａｎｃｅｔ）、２００３年、第３６１巻、ｐ．１５１−１６０；エクスパート・オピニオン・イマージング・ドラッグズ（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ）、２００２年、第７巻、ｐ．６９−９０］。
【特許文献１】国際公開第９６／３６６２４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９９／１６７６８号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９５／０１３３８号パンフレット
【特許文献４】国際公開第００／１４０８５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９４／１４７４２号パンフレット
【特許文献６】国際公開第９９／５５６９６号パンフレット
【特許文献７】国際公開第９２／１９５９４号パンフレット
【特許文献８】米国特許第３６３６０３９号明細書
【特許文献９】国際公開第８７／０６５７６号パンフレット
【非特許文献１】「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）」、２００２年、第４４６巻、ｐ．１９５
【非特許文献２】「ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・エクスペリメンタル・セラピー（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．）」、１９９８年、第２８７巻、ｐ．７０５
【非特許文献３】「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）」、１９９４年、第３７巻、ｐ．１６９６
【非特許文献４】「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）」、１９９８年、第４１巻、ｐ．８２１
【非特許文献５】「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）」、１９９８年、第４１巻、ｐ．２２６８
【非特許文献６】「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ダーマトロジー（Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．）」、２００２年、第１４７巻、ｐ．２９９
【非特許文献７】「ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・アカデミー・オブ・ダーマトロジー（Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．）」、１９９９年、第４１巻、ｐ．７２
【非特許文献８】「エクスパート・オピニオン・オン・インベスティゲーショナル・ドラッグズ（Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ）」、１９９９年、第８巻、ｐ．１３０１〜１３２５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】  本発明の目的は、慢性皮膚疾患（例えば、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、ビダール（Ｖｉｄａｌ）苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹、乾癬など）の治療および／または予防剤などとして有用な医薬組成物などを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】  本発明は、以下の（１）〜（６４）に関する。
（１）（ａ）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）免疫抑制剤を含有する医薬組成物。
（２）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）〜（ＸＩＶ）で表される化合物からなる群から選ばれる化合物である（１）記載の医薬組成物。【０００９】
【化２】
2006041120.tif 000003
【００１０】（３）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）【００１１】
【化３】
2006041120.tif 000004
【００１２】で表される化合物である（１）記載の医薬組成物。
（４）免疫抑制剤が、タクロリムス、ピメクロリムス、アスコマイシン、ラパマイシン、ＦＴＹ７２０、アザチオプリン、シクロホスファミド、メソトレキセート、ミゾリビンおよびシクロスポリンＡからなる群から選ばれる免疫抑制剤である（１）〜（３）のいずれかに記載の医薬組成物。
（５）（ａ）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）免疫抑制剤を有効成分として含有する慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤。
（６）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）〜（ＸＩＶ）で表される化合物からなる群から選ばれる化合物である（５）記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤。【００１３】
【化４】
2006041120.tif 000005
【００１４】（７）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）【００１５】
【化５】
2006041120.tif 000006
【００１６】で表される化合物である（５）記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤。
（８）免疫抑制剤が、タクロリムス、ピメクロリムス、アスコマイシン、ラパマイシン、ＦＴＹ７２０、アザチオプリン、シクロホスファミド、メソトレキセート、ミゾリビンおよびシクロスポリンＡからなる群から選ばれる免疫抑制剤である（５）〜（７）のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤。
（９）慢性皮膚疾患が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Ｖｉｄａｌ苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹および乾癬からなる群から選ばれる疾患である（５）〜（８）のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤。
（１０）外用剤である（５）〜（９）のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤。
（１１）（ａ）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）免疫抑制剤を有効成分とする同時にまたは時間を置いて別々に投与するための慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤。
（１２）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）〜（ＸＩＶ）で表される化合物からなる群から選ばれる化合物である（１１）記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤。【００１７】
【化６】
2006041120.tif 000007
【００１８】（１３）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）【００１９】
【化７】
2006041120.tif 000008
【００２０】で表される化合物である（１１）記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤。
（１４）免疫抑制剤が、タクロリムス、ピメクロリムス、アスコマイシン、ラパマイシン、ＦＴＹ７２０、アザチオプリン、シクロホスファミド、メソトレキセート、ミゾリビンおよびシクロスポリンＡからなる群から選ばれる免疫抑制剤である（１１）〜（１３）のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤。
（１５）慢性皮膚疾患が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Ｖｉｄａｌ苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹および乾癬からなる群から選ばれる疾患である（１１）〜（１４）のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤。
（１６）外用剤である（１１）〜（１５）のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤。
（１７）（ａ）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と（ｂ）免疫抑制剤を含有する第２成分を有することを特徴とするキット。
（１８）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）〜（ＸＩＶ）で表される化合物からなる群から選ばれる化合物である（１７）記載のキット。【００２１】
【化８】
2006041120.tif 000009
【００２２】（１９）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）【００２３】
【化９】
2006041120.tif 000010
【００２４】で表される化合物である（１７）記載のキット。
（２０）免疫抑制剤が、タクロリムス、ピメクロリムス、アスコマイシン、ラパマイシン、ＦＴＹ７２０、アザチオプリン、シクロホスファミド、メソトレキセート、ミゾリビンおよびシクロスポリンＡからなる群から選ばれる免疫抑制剤である（１７）〜（１９）のいずれかに記載のキット。
（２１）（ａ）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と（ｂ）免疫抑制剤を含有する第２成分を有することを特徴とする慢性皮膚疾患の治療および／または予防用キット。
（２２）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）〜（ＸＩＶ）で表される化合物からなる群から選ばれる化合物である（２１）記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防用キット。【００２５】
【化１０】
2006041120.tif 000011
【００２６】（２３）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）【００２７】
【化１１】
2006041120.tif 000012
【００２８】で表される化合物である（２１）記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防用キット。
（２４）免疫抑制剤が、タクロリムス、ピメクロリムス、アスコマイシン、ラパマイシン、ＦＴＹ７２０、アザチオプリン、シクロホスファミド、メソトレキセート、ミゾリビンおよびシクロスポリンＡからなる群から選ばれる免疫抑制剤である（２１）〜（２３）のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防用キット。
（２５）慢性皮膚疾患が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Ｖｉｄａｌ苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹および乾癬からなる群から選ばれる疾患である（２１）〜（２４）のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防用キット。
（２６）外用剤のキットである（２１）〜（２５）のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防用キット。
（２７）免疫抑制剤と同時にまたは時間を置いて別々に投与するためのＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩。
（２８）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）〜（ＸＩＶ）で表される化合物からなる群から選ばれる化合物である（２７）記載のＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩。【００２９】
【化１２】
2006041120.tif 000013
【００３０】（２９）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）【００３１】
【化１３】
2006041120.tif 000014
【００３２】で表される化合物である（２７）記載のＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩。
（３０）免疫抑制剤が、タクロリムス、ピメクロリムス、アスコマイシン、ラパマイシン、ＦＴＹ７２０、アザチオプリン、シクロホスファミド、メソトレキセート、ミゾリビンおよびシクロスポリンＡからなる群から選ばれる免疫抑制剤である（２７）〜（２９）のいずれかに記載のＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩。
（３１）免疫抑制剤と同時にまたは時間を置いて別々に投与するためのＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（３２）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）〜（ＸＩＶ）で表される化合物からなる群から選ばれる化合物である（３１）記載の医薬組成物。【００３３】
【化１４】
2006041120.tif 000015
【００３４】（３３）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）【００３５】
【化１５】
2006041120.tif 000016
【００３６】で表される化合物である（３１）記載の医薬組成物。
（３４）免疫抑制剤が、タクロリムス、ピメクロリムス、アスコマイシン、ラパマイシン、ＦＴＹ７２０、アザチオプリン、シクロホスファミド、メソトレキセート、ミゾリビンおよびシクロスポリンＡからなる群から選ばれる免疫抑制剤である（３１）〜（３３）のいずれかに記載の医薬組成物。
（３５）（ａ）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩および（ｂ）免疫抑制剤を同時にまたは時間を置いて別々に投与することを特徴とする慢性皮膚疾患の治療および／または予防方法。
（３６）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）〜（ＸＩＶ）で表される化合物からなる群から選ばれる化合物である（３５）記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防方法。【００３７】
【化１６】
2006041120.tif 000017
【００３８】（３７）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）【００３９】
【化１７】
2006041120.tif 000018
【００４０】で表される化合物である（３５）記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防方法。
（３８）免疫抑制剤が、タクロリムス、ピメクロリムス、アスコマイシン、ラパマイシン、ＦＴＹ７２０、アザチオプリン、シクロホスファミド、メソトレキセート、ミゾリビンおよびシクロスポリンＡからなる群から選ばれる免疫抑制剤である（３５）〜（３７）のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防方法。
（３９）慢性皮膚疾患が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Ｖｉｄａｌ苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹および乾癬からなる群から選ばれる疾患である（３５）〜（３８）のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防方法。
（４０）（ａ）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩および（ｂ）免疫抑制剤を外用剤として投与することを特徴とする（３５）〜（３９）のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防方法。
（４１）（ａ）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）免疫抑制剤との組み合わせの有効量を投与することを特徴とする慢性皮膚疾患の治療および／または予防方法。
（４２）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）〜（ＸＩＶ）で表される化合物からなる群から選ばれる化合物である（４１）記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防方法。【００４１】
【化１８】
2006041120.tif 000019
【００４２】（４３）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）【００４３】
【化１９】
2006041120.tif 000020
【００４４】で表される化合物である（４１）記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防方法。
（４４）免疫抑制剤が、タクロリムス、ピメクロリムス、アスコマイシン、ラパマイシン、ＦＴＹ７２０、アザチオプリン、シクロホスファミド、メソトレキセート、ミゾリビンおよびシクロスポリンＡからなる群から選ばれる免疫抑制剤である（４１）〜（４３）のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防方法。
（４５）慢性皮膚疾患が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Ｖｉｄａｌ苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹および乾癬からなる群から選ばれる疾患である（４１）〜（４４）のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防方法。
（４６）投与が外用剤の投与である（４１）〜（４５）のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防方法。
（４７）慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤の製造のための（ａ）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）免疫抑制剤の使用。
（４８）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）〜（ＸＩＶ）で表される化合物からなる群から選ばれる化合物である（４７）記載の使用。【００４５】
【化２０】
2006041120.tif 000021
【００４６】（４９）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）【００４７】
【化２１】
2006041120.tif 000022
【００４８】で表される化合物である（４７）記載の使用。
（５０）免疫抑制剤が、タクロリムス、ピメクロリムス、アスコマイシン、ラパマイシン、ＦＴＹ７２０、アザチオプリン、シクロホスファミド、メソトレキセート、ミゾリビンおよびシクロスポリンＡからなる群から選ばれる免疫抑制剤である（４７）〜（４９）のいずれかに記載の使用。
（５１）慢性皮膚疾患が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Ｖｉｄａｌ苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹および乾癬からなる群から選ばれる疾患である（４７）〜（５０）のいずれかに記載の使用。
（５２）慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤が外用剤である（４７）〜（５１）のいずれかに記載の使用。
（５３）（ａ）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）免疫抑制剤を有効成分とする同時にまたは時間を置いて別々に投与するための慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤の製造のための（ａ）および（ｂ）の使用。
（５４）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）〜（ＸＩＶ）で表される化合物からなる群から選ばれる化合物である（５３）記載の使用。【００４９】
【化２２】
2006041120.tif 000023
【００５０】（５５）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）【００５１】
【化２３】
2006041120.tif 000024
【００５２】で表される化合物である（５３）記載の使用。
（５６）免疫抑制剤が、タクロリムス、ピメクロリムス、アスコマイシン、ラパマイシン、ＦＴＹ７２０、アザチオプリン、シクロホスファミド、メソトレキセート、ミゾリビンおよびシクロスポリンＡからなる群から選ばれる免疫抑制剤である（５３）〜（５５）のいずれかに記載の使用。
（５７）慢性皮膚疾患が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Ｖｉｄａｌ苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹および乾癬からなる群から選ばれる疾患である（５３）〜（５６）のいずれかに記載の使用。
（５８）慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤が外用剤である（５３）〜（５７）のいずれかに記載の使用。
（５９）（ａ）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と（ｂ）免疫抑制剤を含有する第２成分を含有する慢性皮膚疾患の治療および／または予防用キットの製造のための（ａ）および（ｂ）の使用。
（６０）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）〜（ＸＩＶ）で表される化合物からなる群から選ばれる化合物である（５９）記載の使用。【００５３】
【化２４】
2006041120.tif 000025
【００５４】（６１）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）【００５５】
【化２５】
2006041120.tif 000026
【００５６】で表される化合物である（５９）記載の使用。
（６２）免疫抑制剤が、タクロリムス、ピメクロリムス、アスコマイシン、ラパマイシン、ＦＴＹ７２０、アザチオプリン、シクロホスファミド、メソトレキセート、ミゾリビンおよびシクロスポリンＡからなる群から選ばれる免疫抑制剤である（５９）〜（６１）のいずれかに記載の使用。
（６３）慢性皮膚疾患が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Ｖｉｄａｌ苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹および乾癬からなる群から選ばれる疾患である（５９）〜（６２）のいずれかに記載の使用。
（６４）慢性皮膚疾患の治療および／または予防用キットが外用剤のキットである（５９）〜（６３）のいずれかに記載の使用。
【発明の効果】
【００５７】  本発明により、（ａ）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）免疫抑制剤を有効成分として含有する医薬組成物などを提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５８】  本発明に使用されるＰＤＥ−ＩＶ阻害剤および本発明のＰＤＥ−ＩＶ阻害剤としては、ＰＤＥ−ＩＶ阻害作用のある化合物であれば特に限定されないが、好ましくはＰＤＥ−ＩＶに選択的な阻害作用を有する化合物、より好ましくは該阻害作用のＩＣ５０値が１μｍｏｌ／Ｌ以下である化合物があげられ、さらに好ましくは該阻害作用のＩＣ５０値が０．１μｍｏｌ／Ｌ以下である化合物があげられる。また、経口または非経口投与した場合に、嘔吐などの副作用を有しない化合物が好ましく、さらに、外用剤の用途に適した物性を有する化合物が好ましい。より具体的には、下記式（Ｉ）〜（ＸＩＶ）で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］（下記式（Ｉ））、４−［（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）カルバモイル］−７−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）ベンゾフラン（下記式（ＩＩ））、ピクラミラスト（ｐｉｃｌａｍｉｌａｓｔ；下記式（ＩＩＩ））、ロフルミラスト（ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ；下記式（ＩＶ））、シス−４−シアノ−４−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸（下記式（Ｖ））、シス−４−シアノ−４−（３，４−ジヒドロ−９−メトキシ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−イル）シクロヘキサンカルボン酸（下記式（ＶＩ））、アリフロ（ａｒｉｆｌｏ：下記式（ＶＩＩ））、ＣＤＰ８４０（下記式（ＶＩＩＩ））、ＡＷＤ１２−２８１（下記式（ＩＸ））、ロリプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ；下記式（Ｘ））、Ｒｏ２０−１７２４（下記式（ＸＩ））、アチゾラム（ａｔｉｚｏｒａｍ（下記式（ＸＩＩ））、ＣＰ２２０６２９（下記式（ＸＩＩＩ））、シパンフィリン（ｃｉｐａｍｆｙｌｌｉｎｅ（下記式（ＸＩＶ））、ＧＫ−０７２９４、アトピック（ａｔｏｐｉｋ）、ＩＰＬ−４０８８などがあげられ、中でも７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］（下記式（Ｉ））が好ましい。【００５９】
【化２６】
2006041120.tif 000027
【００６０】  以下、式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様である。
本発明に使用されるＰＤＥ−ＩＶ阻害剤および本発明のＰＤＥ−ＩＶ阻害剤の薬理学的に許容される塩は、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。【００６１】  本発明に使用されるＰＤＥ−ＩＶ阻害剤および本発明のＰＤＥ−ＩＶ阻害剤の薬理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、メシル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩などの有機酸塩があげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩などの塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、グリシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。【００６２】  本発明に使用されるＰＤＥ−ＩＶ阻害剤および本発明のＰＤＥ−ＩＶ阻害剤は、それぞれ従来より既知の方法に従って製造することができる。例えば、化合物（Ｉ）は、ＷＯ９６／３６６２４などに記載の方法により製造することができる。化合物（ＩＩ）は、ＷＯ９６／３６６２４、ＷＯ９９／１６７６８などに記載の方法により製造することができる。化合物（ＩＩＩ）は、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、１９９４年、第３７巻、ｐ．１６９６などに記載の方法により製造することができる。化合物（ＩＶ）は、ＷＯ９５／０１３３８などに記載の方法により製造することができる。化合物（Ｖ）および（ＶＩ）は、ＷＯ９８／２２４５５、ＷＯ００／１４０８５などに記載の方法により製造することができる。化合物（ＶＩＩ）は、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、１９９８年、第４１巻、ｐ．８２１などに記載の方法により製造することができる。化合物（ＶＩＩＩ）は、ＷＯ９４／１４７４２、ＷＯ９５／１７３８６などに記載の方法により製造することができる。化合物（ＩＸ）は、ＷＯ９９／５５６９６などに記載の方法により製造することができる。化合物（Ｘ）は、ＷＯ９２／１９５９４などに記載の方法により製造することができる。化合物（ＸＩ）は、ＵＳ３６３６０３９などに記載の方法により製造することができる。化合物（ＸＩＩ）は、ＷＯ８７／０５６７６などに記載の方法により製造することができる。化合物（ＸＩＩＩ）は、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、１９９８年、第４１巻、ｐ．２２６８などに記載の方法により製造することができる。化合物（ＸＩＶ）は、ＥＰ３８９２８２などに記載の方法により製造することができる。【００６３】  本発明に使用されるＰＤＥ−ＩＶ阻害剤および本発明のＰＤＥ−ＩＶ阻害剤には、互変異性体、立体異性体などが存在し得るものもあるが、本発明の医薬組成物、慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤、キット、慢性皮膚疾患の治療および／または予防用キットならびに慢性皮膚疾患の治療および／または予防方法には、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を使用することができ、本発明のＰＤＥ−ＩＶ阻害剤には、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物が包含される。【００６４】  本発明に使用されるＰＤＥ−ＩＶ阻害剤および本発明のＰＤＥ−ＩＶ阻害剤の塩を取得したいとき、それぞれの化合物が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、それぞれの化合物を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて単離、精製すればよい。
また、本発明に使用されるＰＤＥ−ＩＶ阻害剤および本発明のＰＤＥ−ＩＶ阻害剤ならびにその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明の医薬組成物、慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤、キット、慢性皮膚疾患の治療および／または予防用キットならびに慢性皮膚疾患の治療および／または予防方法に使用することができ、本発明のＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩に包含される。【００６５】  免疫抑制剤としては、炎症起因物質であるサイトカイン、マスト細胞、好酸球などの減少作用、炎症細胞の遊走または活性化の抑制作用などを有するものであればいずれでもよいが、例えば、タクロリムス（Ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ；下記式（Ａ））、ピメクロリムス（Ｐｉｍｅｃｒｏｌｉｍｕｓ；下記式（Ｂ））、アスコマイシン（Ａｓｃｏｍｙｃｉｎ；下記式（Ｃ））、ラパマイシン（Ｒａｐａｍｙｃｉｎ；下記式（Ｄ））、ＦＴＹ７２０（下記式（Ｅ））、アザチオプリン（Ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅ；下記式（Ｆ））、シクロホスファミド（Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ；下記式（Ｇ））、ミゾリビン（Ｍｉｚｏｒｉｂｉｎ；下記式（Ｈ））、メソトレキセート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ；下記式（Ｉ））、シクロスポリンＡ（Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ  Ａ；下記式（Ｊ））、ミコフェノール酸モフェチル（ｍｏｆｅｔｉｌ  ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ；下記式（Ｋ））、ブレキナルナトリウム、デオキシスペルグアリンなどがあげられ、好ましくはタクロリムス、ピメクロリムス、アスコマイシン、ラパマイシン、ＦＴＹ７２０、アザチオプリン、シクロホスファミド、ミゾリビン、メソトレキセート、シクロスポリンＡなどがあげられる。また、これらは単独でも組み合わされていてもよい。【００６６】
【化２７】
2006041120.tif 000028
【００６７】  これらの免疫抑制剤は、薬理学的に許容される塩（該薬理学的に許容される塩としては、前記ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤の薬理学的に許容される塩として例示した塩などがあげられる）またはそれらの水和物として存在することもあるが、本発明の医薬組成物、慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤、キット、慢性皮膚疾患の治療および／または予防用キットならびに慢性皮膚疾患の治療および／または予防方法には、これらも使用することができる。また、これら免疫抑制剤には、１つまたはそれ以上の不斉炭素などが存在し、２つ以上の立体異性体が存在するものもあるが、本発明の医薬組成物、慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤、キット、慢性皮膚疾患の治療および／または予防用キットならびに慢性皮膚疾患の治療および／または予防方法には、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を使用することができる。【００６８】  また、上記で例示した免疫抑制剤は、市販品として、または従来既知の方法に従って製造して得ることができる。
本発明のＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と免疫抑制剤を含有する医薬組成物、ならびに慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤は、例えば慢性皮膚疾患の治療および／または予防に使用することができ、より具体的には接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Ｖｉｄａｌ苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹、乾癬などの慢性皮膚疾患の治療および／または予防に使用することができる。【００６９】  本発明の医薬組成物、または本発明の慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤で使用されるＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と免疫抑制剤は、これらそれぞれの有効成分を含有するように製剤化したものであれば、単剤（合剤）としてでも複数の製剤の組み合わせとしてでも使用または投与することができるが、中でも２つ以上の製剤の組み合わせが好ましい。複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する際には、同時にまたは時間を置いて別々に使用または投与することができる。なお、これら製剤は、例えば錠剤、注射剤、外用剤などの形態として用いることが好ましく、中でも外用剤が好ましい。【００７０】  ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と免疫抑制剤との用量比（重量／重量）は、使用するＰＤＥ−ＩＶ阻害剤と免疫抑制剤との組み合わせ、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤と免疫抑制剤のそれぞれの効力などに応じて適宜調整すればよいが、具体的には例えば１／５０（ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩／免疫抑制剤）〜５００００／１、好ましくは１／３０〜１００００／１、より好ましくは１／２０〜５０００／１、さらに好ましくは１／１０〜１０００／１の間の比である。【００７１】  複数の製剤の組み合わせとして投与する際には、例えば（ａ）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と、（ｂ）免疫抑制剤を含有する第２成分とを、それぞれ別途製剤化し、キットとして作成しておき、このキットを用いてそれぞれの成分を同時にまたは時間を置いて、同一対象に対して同一経路または異なった経路で投与することもできる。【００７２】  該キットとしては、例えば保存する際に外部の温度や光による内容物（有効成分など）の変性、容器からの化学成分の溶出などがみられない容器であれば材質、形状などは特に限定されない２つ以上の容器（例えばバイアル、バッグなど）と内容物からなり、内容物である上記第１成分と第２成分が別々の経路（例えばチューブなど）または同一の経路を介して投与可能な形態を有するものが用いられる。具体的には、錠剤、注射剤、外用剤などのキットがあげられる。【００７３】  また、本発明の慢性皮膚疾患の治療および／または予防方法は、上記の医薬組成物または慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤で使用されるＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と免疫抑制剤の使用または投与方法と同様にして実施できる。すなわち、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と免疫抑制剤を、それぞれの有効成分を含有するように製剤化し、例えば単剤としてまたは複数の製剤の組み合わせとして、好ましくは２つ以上の製剤を組み合わせて投与する��とにより実施できる。複数の製剤を組み合わせて投与する際には、これら製剤は、同時にまたは時間を置いて別々に投与することができ、上記で記載したようなキットを用いて投与することもできる。【００７４】  次に、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩および免疫抑制剤を同時投与することによる慢性皮膚疾患の治療効果について試験例により具体的に説明する。
試験例１  マウスオキサゾロン誘発耳介浮腫反応に対する抑制作用
ＢＡＬＢ／ｃマウス（雄性、日本チャールス・リバー社供給）を６週齢で購入し実験に用いる。少なくとも１週間の検疫・馴化の後、体重増加が順調、かつ外見上に異常が認められない個体を用い、７週齢で試験を開始する。動物は室温１９〜２５℃、湿度３０〜７０％、一日１２時間照明（午前７時〜午後７時）の飼育室にて、プラスチックゲージに６匹ずつ収容し、市販の固形飼料と水を自由に摂取させて飼育する。【００７５】  抗原溶液として、オキサゾロン（シグマ・アルドリッチ社製）をアセトン（関東化学社製）に溶解し、０．５ｗ／ｖ％オキサゾロン−アセトン溶液を調製する。抗原溶液１００μＬをＢＡＬＢ／ｃマウスの剃毛した腹部に塗布することにより感作する。腹部の剃毛は感作前日に行う。感作後５日目に抗原溶液１０μＬを耳介の内側に塗布することで反応を惹起する。試験化合物（ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩および／または免疫抑制剤）は目的濃度になるようアセトンに溶解して調製する（試験化合物溶液）。試験化合物溶液は反応惹起３時間前と２時間後に耳介の内側と外側へそれぞれ１０μＬずつ、計２０μＬ塗布投与する。本群を試験化合物投与群とする。また、感作と反応惹起を行い反応惹起３時間前、２時間後にアセトンを塗布投与する群を陽性対照群、感作を行わず反応惹起を行い反応惹起３時間前、２時間後にアセトンを塗布投与する群を陰性対照群とする。塗布により反応を惹起する直前と惹起２４時間後に、ダイアルシックネスゲージ（尾崎製作所社製）を用いて耳介の厚さを測定し、その差を耳介浮腫とする。耳介浮腫の抑制率（％）は下記にしたがって計算する。【００７６】
【数１】
2006041120.tif 000029
【００７７】  本試験により、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩および免疫抑制剤を同時に投与した場合の慢性皮膚疾患に対する治療効果が確認できる。
試験例２  マウスオキサゾロン誘発耳介浮腫反応に対する抑制作用
ＢＡＬＢ／ｃマウス（雄性、日本チャールス・リバー社供給）を６週齢で購入し、１週間の検疫・馴化の後、体重増加が順調、かつ外見上に異常が認められない個体を試験に用いた。動物は室温１９〜２５℃、湿度３０〜７０％、一日１２時間照明（午前７時〜午後７時）の飼育室にて、プラスチックゲージに６匹ずつ収容し、市販の固形飼料と水を自由に摂取させて飼育した。【００７８】  抗原溶液として、オキサゾロン（シグマ・アルドリッチ社製）をアセトン（関東化学社製）に溶解し、０．５ｗ／ｖ％オキサゾロン−アセトン溶液を調製した。抗原溶液１００μＬをＢＡＬＢ／ｃマウスの剃毛した腹部に塗布することにより感作した。腹部の剃毛は感作前日に行った。感作後５日目に抗原溶液１０μＬを耳介の内側に塗布することで反応を惹起した。化合物（Ｉ）およびタクロリムスはそれぞれ１０ｍｇ／ｍＬおよび０．０１ｍｇ／ｍＬになるようアセトンに溶解して調製した（化合物（Ｉ）溶液、タクロリムス溶液）。化合物（Ｉ）溶液は反応惹起３時間前と２時間後に耳介の内側と外側へそれぞれ１０μＬずつ、計２０μＬ塗布投与した（化合物（Ｉ）投与群）。タクロリムス溶液は同様に反応惹起３時間前と２時間後に耳介の内側と外側へそれぞれ１０μＬずつ、計２０μＬ塗布投与した（タクロリムス投与群）。さらに、化合物（Ｉ）が１０ｍｇ／ｍＬ、プレドニゾロンが０．０１ｍｇ／ｍＬになるようアセトンにそれぞれを溶解した溶液２０μＬを同様に耳介の内側と外側へ塗布投与した（併用投与群）。また、感作と反応惹起を行い反応惹起３時間前、２時間後にアセトンを塗布投与する群を陽性対照群、感作を行わず反応惹起を行い反応惹起３時間前、２時間後にアセトンを塗布投与する群を陰性対照群とした。塗布により反応を惹起する直前と惹起２４時間後に、ダイアルシックネスゲージ（尾崎製作所社製）を用いて耳介の厚さを測定し、その差を耳介浮腫とした。耳介浮腫の抑制率（％）は下記にしたがって計算した。【００７９】
【数２】
2006041120.tif 000030
【００８０】  その結果を第１表に示す。【００８１】
【表１】
2006041120.tif 000031
【００８２】  化合物（Ｉ）投与群およびタクロリムス投与群では、耳介浮腫の反応に対し有意な抑制作用が認められ、抑制率はそれぞれ３４％（Ｐ＜０．００１）および３６％（Ｐ＜０．００１）であった。また、化合物（Ｉ）とタクロリムスの併用投与群は、６８％の抑制率を示し、化合物（Ｉ）投与群およびタクロリムス投与群に比べそれぞれ有意に抑制した。
つまり、化合物（Ｉ）とタクロリムスを組み合わせて投与することにより、すなわちＰＤＥ−ＩＶ阻害剤と免疫抑制剤とを組み合わせて投与することにより、それぞれの薬剤を単独で投与する場合より優位な慢性皮膚疾患に対する治療効果を生じることが確認された。【００８３】  一方、免疫抑制剤は強力な抗炎症作用を示し、慢性皮膚疾患の治療剤として優れた薬剤であるが、発ガン性などの副作用を引き起こすことが報告されている［キャンサー（Ｃａｎｃｅｒ）、８０巻、１１４１ページ（１９９７年）］。
上記試験の結果は、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と免疫抑制剤の併用により、従来、慢性皮膚疾患の治療に用いられている免疫抑制剤の用量を低減できることを示している。すなわち、本発明の医薬組成物、慢性皮膚疾患の治療および／もしくは予防剤、キット、慢性皮膚疾患の治療および／もしくは予防用キットまたは慢性皮膚疾患の治療および／もしくは予防方法により、従来慢性皮膚疾患の治療に用いられている免疫抑制剤の投与量を低減でき、免疫抑制剤を単剤で投与することで得られる作用の向上だけでなく、上記の副作用を軽減できることも期待される。【００８４】  上述したように、本発明の慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤は、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と免疫抑制剤それぞれの有効成分を含有するように製剤化したものであれば、単剤としてでも複数の製剤の組み合わせとしてでも使用、投与または製造することができる。これらの医薬組成物または慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤は、錠剤などの経口的投与または注射剤、外用剤などの非経口的投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。また、複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する際には、同時にまたは時間を置いて別々に使用または投与することができる。【００８５】  これら製剤は、それぞれ有効成分の他に製剤学的に許容される希釈剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、水、生理食塩水、植物油可溶化剤、等張化剤、保存剤、抗酸化剤などを適宜用いて常法により作成することができる。
錠剤の調製にあたっては、例えば乳糖などの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤、安息香酸などの防腐剤などを常法に従って用いればよい。【００８６】  注射剤の調製にあたっては、例えば水、生理食塩水、大豆油などの植物油、各種の溶剤、可溶化剤、等張化剤、保存剤、抗酸化剤などを常法により用いればよい。
また、外用剤に適当な剤型としては、特に限定されるものではなく、基剤に有効成分を溶解または混合分散しクリーム状、ペースト状、ゼリー状、ゲル状、乳液状、液状などの形状になされたもの（軟膏剤、リニメント剤、ローション剤など）、基剤に有効成分および経皮吸収促進剤を溶解または混合分散させたものを、例えばポリエチレン、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレートなどの支持体上に展延したもの（パップ剤、テープ剤など）などがあげられる。上記基剤としては、薬理学的に許容しうるものであればいずれでもよく、軟膏剤、リニメント剤、ローション剤などの基剤として従来公知のものを用いることができ、例えばアルギン酸ナトリウム；ゼラチン、コーンスターチ、トラガントガム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、キサンタンガム、デキストリン、カルボキシメチルデンプン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、メトキシエチレン−無水マレイン酸共重合体、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドンなどのポリマー；ミツロウ、オリーブ油、カカオ油、ゴマ油、ダイズ油、ツバキ油、ラッカセイ油、牛油、豚油、ラノリンなどの油脂類；白色ワセリン、黄色ワセリンなどのワセリン類；パラフィン；ハイドロカーボンゲル軟膏（例えば、商品名プラスチベース、大正製薬社製）；ステアリン酸などの高級脂肪酸；セチルアルコール、ステアリルアルコールなどの高級アルコール；ポリエチレングリコール；水などがあげられる。上記経皮吸収促進剤としては、薬理学的に許容しうるものであればいずれでもよく、例えばメタノール、エタノール、ジエチレングリコール、プロピレングリコールなどのアルコール類；ジメチルスルホキシド、ドデシルピロリドンなどの極性溶剤；尿素；ラウリル酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、オクタン酸セチルなどのエステル類；エイゾン；オリーブ油などがあげられる。さらに必要に応じて、カオリン、ベントナイト、酸化亜鉛、酸化チタンなどの無機充填剤；粘度調節剤；老化防止剤；ｐＨ調節剤；グリセリン、プロピレングリコールなどの保湿剤などを添加してもよい。【００８７】  また、上記外用剤においても、希釈剤、フレーバー類、および経口剤で例示した賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤、防腐剤などから選択される１種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
上記の目的で、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と免疫抑制剤を複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する場合には、それぞれの用量および投与回数はそれぞれの有効成分の効力、投与形態、患者の年齢、体重、症状などにより異なるが、通常一日当たり、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と免疫抑制剤を、それぞれ以下の用量で投与するのが好ましい。【００８８】  経口的に、例えば錠剤として投与する場合、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と免疫抑制剤を、成人一人当たり、それぞれ０．０１〜１０００ｍｇと０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０５〜３００ｍｇと０．１〜３００ｍｇ、さらに好ましくは０．５〜２００ｍｇと０．５〜２００ｍｇ、通常一日一回ないし数回にわけて、同時にまたは時間を置いて別々に投与する。【００８９】  非経口的に、例えば注射剤などとして投与する場合、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と免疫抑制剤を、成人一人当たり、それぞれ１μｇ〜１００ｍｇと０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは５μｇ〜３０ｍｇと０．０５〜１００ｍｇ、さらに好ましくは１０μｇ〜２０ｍｇと０．１〜１０ｍｇ、通常一日一回ないし数回にわけて、同時にまたは時間を置いて別々に投与する。【００９０】  また、外用剤（軟膏、クリームなど）の場合、一般に膏体１ｇあたり、１〜１０００ｍｇ、好ましくは３〜３００ｍｇのＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と１〜１０００ｍｇ、好ましくは３〜３００ｍｇの免疫抑制剤を含有させることができ、通常一日一回ないし数回、塗布などにより投与する。
また上記の目的で、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と免疫抑制剤を単剤として使用または投与する場合には、それぞれの用量および投与回数はそれぞれの有効成分の効力、投与形態、患者の年齢、体重、症状などにより異なるが、上記の複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する場合のそれぞれの用量で１つの製剤として調製し、使用または投与するのが好ましい。【００９１】  しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
以下に、本発明の態様を実施例で説明するが、本発明の範囲はこれら実施例により限定されることはない。
【実施例１】
【００９２】錠剤（化合物（Ｉ））
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物（Ｉ）４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり有効成分２０ｍｇを含有する）を得る。
【表２】
2006041120.tif 000032
【実施例２】
【００９３】錠剤（化合物（ＩＩＩ））
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物（ＩＩＩ）４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり有効成分２０ｍｇを含有する）を得る。
【表３】
2006041120.tif 000033
【実施例３】
【００９４】錠剤（化合物（Ｖ））
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物（Ｖ）４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり有効成分２０ｍｇを含有する）を得る。
【表４】
2006041120.tif 000034
【実施例４】
【００９５】錠剤（タクロリムス）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。タクロリムス４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり有効成分２０ｍｇを含有する）を得る。
【表５】
2006041120.tif 000035
【実施例５】
【００９６】錠剤（化合物（Ｉ）とタクロリムスの単剤）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物（Ｉ）４０ｇ、タクロリムス４０ｇ、乳糖２４６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉４０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり化合物（Ｉ）２０ｍｇおよびタクロリムス２０ｍｇを含有する）を得る。
【表６】
2006041120.tif 000036
【実施例６】
【００９７】錠剤（化合物（ＩＩＩ）とシクロスポリンＡの単剤）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物（ＩＩＩ）４０ｇ、シクロスポリンＡ４０ｇ、乳糖２４６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉４０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり化合物（ＩＩＩ）２０ｍｇおよびシクロスポリンＡ２０ｍｇを含有する）を得る。
【表７】
2006041120.tif 000037
【実施例７】
【００９８】注射剤（化合物（ＩＶ））
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物（ＩＶ）１ｇを精製大豆油に溶解させ、精製卵黄レシチン１２ｇおよび注射用グリセリン２５ｇを加える。この混合物を常法により注射用蒸留水で１０００ｍＬとして練合・乳化する。得られた分散液を０．２μｍのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり有効成分２ｍｇを含有する）を得る。
【表８】
2006041120.tif 000038
【実施例８】
【００９９】注射剤（シクロスポリンＡ）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。シクロスポリンＡ１ｇを精製大豆油に溶解させ、精製卵黄レシチン１２ｇおよび注射用グリセリン２５ｇを加える。この混合物を常法により注射用蒸留水で１０００ｍＬとして練合・乳化する。得られた分散液を０．２μｍのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり有効成分２ｍｇを含有する）を得る。
【表９】
2006041120.tif 000039
【実施例９】
【０１００】注射剤（化合物（ＶＩ）とピメクロリムスの単剤）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物（ＶＩ）１ｇおよびとピメクロリムス１ｇを精製大豆油に溶解させ、精製卵黄レシチン１２ｇおよび注射用グリセリン２５ｇを加える。この混合物を常法により注射用蒸留水で１０００ｍＬとして練合・乳化する。得られた分散液を０．２μｍのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり化合物（ＶＩ）２ｍｇおよびピメクロリムス２ｍｇを含有する）を得る。
【表１０】
2006041120.tif 000040
【実施例１０】
【０１０１】外用剤（化合物（Ｉ））
常法により、次の組成からなる外用剤を調製する。白色ワセリン６５ｇを加温、攪拌しながらプロピレングリコール２５ｇを添加し、それに化合物（Ｉ）５ｇとオクタン酸セチル５ｇを混合したものを添加し、連続攪拌しながら加温し分散させる。次いで、ゆっくりと約２５℃の温度に冷却させたのち、適当な容器に入れ、外用軟膏剤を得る。
【表１１】
2006041120.tif 000041
【実施例１１】
【０１０２】外用剤（化合物（ＩＩ））
常法により、次の組成からなる外用剤を調製する。白色ワセリン６５ｇを加温、攪拌しながらプロピレングリコール２５ｇを添加し、それに化合物（ＩＩ）５ｇとオクタン酸セチル５ｇを混合したものを添加し、連続攪拌しながら加温し分散させる。次いで、ゆっくりと約２５℃の温度に冷却させたのち、適当な容器に入れ、外用軟膏剤を得る。
【表１２】
2006041120.tif 000042
【実施例１２】
【０１０３】外用剤（化合物（ＩＩＩ））
常法により、次の組成からなる外用剤を調製する。白色ワセリン６５ｇを加温、攪拌しながらプロピレングリコール２５ｇを添加し、それに化合物（ＩＩＩ）５ｇとオクタン酸セチル５ｇを混合したものを添加し、連続攪拌しながら加温し分散させる。次いで、ゆっくりと約２５℃の温度に冷却させたのち、適当な容器に入れ、外用軟膏剤を得る。
【表１３】
2006041120.tif 000043
【実施例１３】
【０１０４】外用剤（化合物（ＩＶ））
常法により、次の組成からなる外用剤を調製する。白色ワセリン６５ｇを加温、攪拌しながらプロピレングリコール２５ｇを添加し、それに化合物（ＩＶ）５ｇとオクタン酸セチル５ｇを混合したものを添加し、連続攪拌しながら加温し分散させる。次いで、ゆっくりと約２５℃の温度に冷却させたのち、適当な容器に入れ、外用軟膏剤を得る。
【表１４】
2006041120.tif 000044
【実施例１４】
【０１０５】外用剤（化合物（ＶＩＩＩ））
常法により、次の組成からなる外用剤を調製する。白色ワセリン６５ｇを加温、攪拌しながらプロピレングリコール２５ｇを添加し、それに化合物（ＶＩＩＩ）５ｇとオクタン酸セチル５ｇを混合したものを添加し、連続攪拌しながら加温し分散させる。次いで、ゆっくりと約２５℃の温度に冷却させたのち、適当な容器に入れ、外用軟膏剤を得る。
【表１５】
2006041120.tif 000045
【実施例１５】
【０１０６】外用剤（シクロスポリンＡ）
常法により、次の組成からなる外用剤を調製する。白色ワセリン６９．５ｇを加温、攪拌しながらプロピレングリコール２５ｇを添加し、それにシクロスポリンＡ０．５ｇとオクタン酸セチル５ｇを混合したものを添加し、連続攪拌しながら加温し分散させる。次いで、ゆっくりと約２５℃の温度に冷却させたのち、適当な容器に入れ、外用軟膏剤を得る。
【表１６】
2006041120.tif 000046
【実施例１６】
【０１０７】外用剤（ＦＴＹ７２０）
常法により、次の組成からなる外用剤を調製する。白色ワセリン６９．５ｇを加温、攪拌しながらプロピレングリコール２５ｇを添加し、それにＦＴＹ７２０  ０．５ｇとオクタン酸セチル５ｇを混合したものを添加し、連続攪拌しながら加温し分散させる。次いで、ゆっくりと約２５℃の温度に冷却させたのち、適当な容器に入れ、外用軟膏剤を得る。
【表１７】
2006041120.tif 000047
【実施例１７】
【０１０８】外用剤（タクロリムス）
常法により、次の組成からなる外用剤を調製する。白色ワセリン６９．５ｇを加温、攪拌しながらプロピレングリコール２５ｇを添加し、それにタクロリムス０．５ｇとオクタン酸セチル５ｇを混合したものを添加し、連続攪拌しながら加温し分散させる。次いで、ゆっくりと約２５℃の温度に冷却させたのち、適当な容器に入れ、外用軟膏剤を得る。
【表１８】
2006041120.tif 000048
【実施例１８】
【０１０９】外用剤（化合物（Ｉ）とシクロスポリンＡの単剤）
常法により、次の組成からなる外用剤を調製する。白色ワセリン６４．５ｇを加温、攪拌しながらプロピレングリコール２５ｇを添加し、それに化合物（Ｉ）５ｇ、シクロスポリンＡ０．５ｇおよびオクタン酸セチル５ｇを混合したものを添加し、連続攪拌しながら加温し分散させる。次いで、ゆっくりと約２５℃の温度に冷却させたのち、適当な容器に入れ、外用軟膏剤を得る。
【表１９】
2006041120.tif 000049
【実施例１９】
【０１１０】外用剤（化合物（ＩＩＩ）とシクロスポリンＡの単剤）
常法により、次の組成からなる外用剤を調製する。白色ワセリン６４．５ｇを加温、攪拌しながらプロピレングリコール２５ｇを添加し、それに化合物（ＩＩＩ）５ｇ、シクロスポリンＡ０．５ｇおよびオクタン酸セチル５ｇを混合したものを添加し、連続攪拌しながら加温し分散させる。次いで、ゆっくりと約２５℃の温度に冷却させたのち、適当な容器に入れ、外用軟膏剤を得る。
【表２０】
2006041120.tif 000050
【実施例２０】
【０１１１】外用剤（化合物（Ｉ）とタクロリムスの単剤）
常法により、次の組成からなる外用剤を調製する。白色ワセリン６４．５ｇを加温、攪拌しながらプロピレングリコール２５ｇを添加し、それに化合物（Ｉ）５ｇ、タクロリムス０．５ｇおよびオクタン酸セチル５ｇを混合したものを添加し、連続攪拌しながら加温し分散させる。次いで、ゆっくりと約２５℃の温度に冷却させたのち、適当な容器に入れ、外用軟膏剤を得る。
【表２１】
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【実施例２１】
【０１１２】外用剤（化合物（ＩＩＩ）とタクロリムスの単剤）
常法により、次の組成からなる外用剤を調製する。白色ワセリン６４．５ｇを加温、攪拌しながらプロピレングリコール２５ｇを添加し、それに化合物（ＩＩＩ）５ｇ、タクロリムス０．５ｇおよびオクタン酸セシル５ｇを混合したものを添加し、連続攪拌しながら加温し分散させる。次いで、ゆっくりと約２５℃の温度に冷却させたのち、適当な容器に入れ、外用軟膏剤を得る。
【表２２】
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【実施例２２】
【０１１３】外用剤（化合物（Ｖ）とタクロリムスの単剤）
常法により、次の組成からなる外用剤を調製する。白色ワセリン６４．５ｇを加温、攪拌しながらプロピレングリコール２５ｇを添加し、それに化合物（Ｖ）５ｇ、タクロリムス０．５ｇおよびオクタン酸セチル５ｇを混合したものを添加し、連続攪拌しながら加温し分散させる。次いで、ゆっくりと約２５℃の温度に冷却させたのち、適当な容器に入れ、外用軟膏剤を得る。
【表２３】
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【実施例２３】
【０１１４】外用剤（化合物（ＶＩＩ）とタクロリムスの単剤）
常法により、次の組成からなる外用剤を調製する。白色ワセリン６４．５ｇを加温、攪拌しながらプロピレングリコール２５ｇを添加し、それに化合物（ＶＩＩ）５ｇ、タクロリムス０．５ｇおよびオクタン酸セチル５ｇを混合したものを添加し、連続攪拌しながら加温し分散させる。次いで、ゆっくりと約２５℃の温度に冷却させたのち、適当な容器に入れ、外用軟膏剤を得る。
【表２４】
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【実施例２４】
【０１１５】外用剤（化合物（Ｉ）とＦＴＹ７２０の単剤）
常法により、次の組成からなる外用剤を調製する。白色ワセリン６４．５ｇを加温、攪拌しながらプロピレングリコール２５ｇを添加し、それに化合物（Ｉ）５ｇ、ＦＴＹ７２０  ０．５ｇおよびオクタン酸セチル５ｇを混合したものを添加し、連続攪拌しながら加温し分散させる。次いで、ゆっくりと約２５℃の温度に冷却させたのち、適当な容器に入れ、外用軟膏剤を得る。
【表２５】
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【実施例２５】
【０１１６】外用剤（化合物（ＶＩＩＩ）とＦＴＹ７２０の単剤）
常法により、次の組成からなる外用剤を調製する。白色ワセリン６４．５ｇを加温、攪拌しながらプロピレングリコール２５ｇを添加し、それに化合物（ＶＩＩＩ）５ｇ、ＦＴＹ７２０  ０．５ｇおよびオクタン酸セチル５ｇを混合したものを添加し、連続攪拌しながら加温し分散させる。次いで、ゆっくりと約２５℃の温度に冷却させたのち、適当な容器に入れ、外用軟膏剤を得る。
【表２６】
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【実施例２６】
【０１１７】外用剤（化合物（Ｉ）とピメクロリムス単剤）
常法により、次の組成からなる外用剤を調製する。白色ワセリン６４．５ｇを加温、攪拌しながらプロピレングリコール２５ｇを添加し、それに化合物（Ｉ）５ｇ、ピメクロリムス０．５ｇおよびオクタン酸セチル５ｇを混合したものを添加し、連続攪拌しながら加温し分散させる。次いで、ゆっくりと約２５℃の温度に冷却させたのち、適当な容器に入れ、外用軟膏剤を得る。
【表２７】
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【実施例２７】
【０１１８】外用剤（化合物（ＩＩ）とピメクロリムス単剤）
常法により、次の組成からなる外用剤を調製する。白色ワセリン６４．５ｇを加温、攪拌しながらプロピレングリコール２５ｇを添加し、それに化合物（ＩＩ）５ｇ、ピメクロリムス０．５ｇおよびオクタン酸セチル５ｇを混合したものを添加し、連続攪拌しながら加温し分散させる。次いで、ゆっくりと約２５℃の温度に冷却させたのち、適当な容器に入れ、外用軟膏剤を得る。
【表２８】
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【産業上の利用可能性】
【０１１９】  本発明により、（ａ）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）免疫抑制剤を含有する医薬組成物、（ａ）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）免疫抑制剤を含有する慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤などが提供される。
【国際調査報告】
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