(57)【要約】セサミン及び／又はエピセサミン、あるいはそれらの類似体化合物を有効成分とするアディポネクチン上昇剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
セサミン及び／またはエピセサミン、あるいはそれらの類縁体化合物を有効成分とするアディポネクチン上昇剤。
【請求項２】
セサミン及び／またはエピセサミン、あるいはそれらの類縁体化合物を有効成分とするアディポネクチン上昇作用を有する組成物。
【請求項３】
セサミン及び／またはエピセサミン、あるいはそれらの類縁体化合物を有効成分とする小型脂肪細胞の誘導作用を有する組成物。
【請求項４】
セサミン及び／またはエピセサミン、あるいはそれらの類縁体化合物を有効成分とするＴＮＦ−αを産生する肥大脂肪細胞の蓄積抑制作用を有する組成物。
【請求項５】
セサミン及び／またはエピセサミン、あるいはそれらの類縁体化合物を摂取することにより、アディポネクチンを上昇させる請求項２の方法。
【請求項６】
セサミン及び／またはエピセサミン、あるいはそれらの類縁体化合物を摂取することにより、小型脂肪細胞の誘導を促進する請求項３の方法。
【請求項７】
セサミン及び／またはエピセサミン、あるいはそれらの類縁体化合物を摂取することにより、ＴＮＦ−αを産生する肥大脂肪細胞の蓄積を抑制する請求項４の方法。
【請求項８】
請求項１から４に記載の組成物が飲食物である組成物。
【請求項９】
請求項１から４に記載の組成物が医薬品である組成物。
【請求項１０】
セサミン及び／またはエピセサミン、あるいはそれらの類縁体化合物を投与することによりアディポネクチンを上昇させる方法。
【請求項１１】
セサミン及び／またはエピセサミン、あるいはそれらの類縁体化合物を投与することにより小型脂肪細胞を誘導させる方法。
【請求項１２】
セサミン及び／またはエピセサミン、あるいはそれらの類縁体化合物を投与することによりＴＮＦ−αを産生する肥大脂肪細胞の蓄積を抑制する方法。
【請求項１３】
アディポネクチン上昇作用を有する組成物の製造のためのセサミン及び／またはエピセサミン、あるいはそれらの類縁体化合物の使用。
【請求項１４】
小型脂肪細胞の誘導作用を有する組成物の製造のためのセサミン及び／またはエピセサミン、あるいはそれらの類縁体化合物の使用。
【請求項１５】
ＴＮＦ−αを産生する肥大脂肪細胞の蓄積抑制作用を有する組成物の製造のためのセサミン及び／またはエピセサミン、あるいはそれらの類縁体化合物の使用。
【請求項１６】
セサミン及び／またはエピセサミン、あるいはそれらの類縁体化合物を摂取することにより、アディポネクチンを上昇させる請求項２の使用。
【請求項１７】
セサミン及び／またはエピセサミン、あるいはそれらの類縁体化合物を摂取することにより、小型脂肪細胞の誘導を促進する請求項３の使用。
【請求項１８】
セサミン及び／またはエピセサミン、あるいはそれらの類縁体化合物を摂取することにより、ＴＮＦ−αを産生する肥大脂肪細胞の蓄積を抑制する請求項４の使用。
【請求項１９】
組成物が飲食物である請求項１から４に記載の使用。
【請求項２０】
組成物が医薬品である請求項１から４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、セサミン及び／又はエピセサミン、あるいはそれらの類縁体化合物を有効成分とするアディポネクチン上昇作用を有する組成物に関する。
【背景技術】  脂肪組織はこれまで余ったエネルギーをため込み、必要なときに供給するという、エネルギーの貯蔵庫としての役割しか考えられてこなかった。しかしながら、生活習慣病を中心とした代謝異常症候群の病態を考えるうえで、脂肪組織の重要性が、近年、クローズアップされるようになってきた。
生活習慣病の根本原因となる肥満は脂肪細胞の増大が主体である。脂肪細胞分化による脂肪細胞の数の増加は思春期以降生理的にはほとんど起きないため、脂肪組織の増大はもっぱら一個一個の脂肪細胞が肥大化することによって生じていると考えられている。近年の研究によって、脂肪細胞は余剰のエネルギーを中性脂肪の形で貯蔵するという機能に加え、脂肪組織はアディポネクチン、レプチン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）、レジスチン、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）やプラスミノーゲンアクチベーター（ＰＡＩ−１）などの種々のアディポサイトカインを産生・分泌しており、このうち肥大した脂肪細胞からはＴＮＦ−α、レジスチン、ＦＦＡが多量に産生・分泌され、これらが骨格筋や肝臓でインスリン抵抗性を惹起することが明らかとなってきた（日薬理誌、１２２、３１７−３２４、２００３）。
ＴＮＦ−αは脂肪細胞や肝細胞においてＴＮＦ−α受容体に結合しスフィンゴミエリナーゼの活性を介し、インスリン受容体の基質であるＩＲＳ−１（ｉｎｓｕｌｉｎ  ｅｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ−１）のセリンをリン酸化することでインスリン作用を減弱させる（Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５９、８７−９１、１９９３）。
一方、アディポネクチンは、脂肪細胞に高発現する脂肪組織特異的な３０ｋＤａの分泌タンパク質で、ヒト血中蛋白質の０．０１％を占めることが知られている（Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ、２２１、２８６−２８９、１９９６、２５７、７９−８３、１９９９）。健常人のアディポネクチンの血中濃度は１．９〜１７．０ｍｇ／ｍｌといわれており、主として小型脂肪細胞から分泌され、脂肪細胞の肥大化が進むにつれ、その分泌量は低下し、血中濃度も低下する。
つまり、ヒトでは、ＰＡＩ−１、ＴＮＦ−α、レプチンの血中濃度がいずれも肥満・脂肪蓄積で上昇するのに対して、アディポネクチンの血中濃度は肥満者において低下し、逆に減量によって増加する（Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ、２５７、７９−８３、１９９９）。特に、アディポネクチンは、肥満合併症発症と強く関連する内臓脂肪の蓄積とともにその血中濃度が低下することがわかってきた。
また、冠動脈疾患では、肥満度と独立して血中アディポネクチン濃度が低下することも確認されている（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１００、２４７３−２４７６、１９９９）。糖尿病においても、血中アディポネクチン濃度は、糖尿病の重症度に比例して低下し（Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅａｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ、２０、１５９５−１５９９、２０００）、さらに、サルを用いた実験で、過食・運動不足により発症する肥満２型糖尿病の発症過程において、インスリン抵抗性の指標である高インスリン血症および糖尿病が発症する以前に、低アディポネクチン血症が生じることが報告されている（Ｄｉａｂｅｔｅｓ、５０、１１２６−１１３３、２００１）。
ヒト遺伝子変異による原発性低アディポネクチン血症では、アディポネクチンの１６４番目のイソロイシンがスレオニンに変異した９例では、血中アディポネクチン濃度が正常の２５〜３０％であり、この９例中７例が糖尿病、２例が境界型糖尿病を示し、９例中６例が心筋梗塞、狭心症などの冠動脈疾患患者であった。また原発性低アディポネクチン血症がインスリン抵抗性、冠動脈疾患につながることが示されている（Ｄｉａｂｅｔｅｓ、５１、２３２５−２３２８、２００２）。
さらに、腎不全例では高率に心血管合併症を伴うが、血中アディポネクチン濃度が低い群は、有意にその後の心血管合併症発症率が高いことも報告されている（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１０２、１２９６−１３０１、２０００）。アディポネクチンノックアウトマウスの解析では、高脂肪・高ショ糖食２週間の短期飼育で、強いインスリン抵抗性の糖尿病を示し、この強いインスリン抵抗性は、アデノウイルスによる血中アディポネクチンの補充により野生型のレベルまで改善することが確認された（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ  ８、７３１−７３７、２０００）。
ヒト２型糖尿病患者が、健常人に比べ３倍も心筋梗塞になる恐れが大きいことも報告されている（Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ、１０５（１Ａ）、４Ｓ−１４Ｓ、１９９８）ことから、血中アディポネクチン濃度の低下が糖尿病を発症し、ひいては、心筋梗塞の発症を引き起こすことが確実なものになりつつある（蛋白質  核酸  酵素４７（１４）、１８９６−１９０３、２００３）。
したがって、脂肪細胞の小型化を促進し、肥大脂肪細胞の蓄積を抑制することにより、アディポネクチンの産生・分泌の亢進に伴う血中アディポネクチンの上昇とＴＮＦ−αなどのインスリン抵抗性惹起作用を有するサイトカインの分泌を抑制することが生活習慣病の予防や改善のために非常に重要であることが明らかとなってきた。つまり、小型脂肪細胞の分化を誘導し、肥大した脂肪細胞の蓄積を抑制することにより、肥大した脂肪細胞が分泌するＴＮＦ−αの産生を抑制したり、アディポネクチン産生増加により血中アディポネクチン濃度を上昇させることができれば、インスリン抵抗性のみならず糖尿病性大血管症や冠動脈疾患などの心臓病を予防したり、あるいは、これら疾患の症状を改善したりすることが可能であると考えられる。
最近、ＰＰＡＲγ（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）アゴニストであるチアゾリジン誘導体が分化した脂肪細胞から新しく分化した小型脂肪細胞を増加させると共に、インスリン抵抗性惹起因子を過剰産生する肥大脂肪細胞をアポトーシスにより減少させ、インスリン抵抗性を改善させることが示された（Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｒｓｔ、１０１、１３５４−１３６１、１９９８）。また、チアゾリジン誘導体が耐糖能異常患者の血中アディポネクチン濃度を上昇させることが報告されている（Ｄｉａｂｅｔｅｓ、５０、２０９４−２０９９、２００１）。しかしながら、小型脂肪細胞を誘導し増加させたり、血中アディポネクチン濃度を上昇させる天然物由来の安全な飲食物ならびに組成物は、これまで報告されていない。
セサミンはゴマに含まれる主要なリグナン化合物の一種で、ゴマ中には０．１−１％程度含まれている。セサミンはΔ５不飽和化酵素阻害作用（Ｓ  Ｓｈｉｍｉｚｕ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｏｉｌ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．６６，２３７−２４１（１９８９），Ｓ．Ｓｈｉｍｉｚｕ  ｅｔ  ａｌ，Ｌｉｐｉｄ，２６，５１２（１９９１））、抗酸化作用（特開平０５−０５１３８８および特願平１１−３２７９２４）、抗高血圧作用（特開平０８−２６８８８７）、肝機能改善効果（特開平０４−０９９３３１）、コレステロール低下作用（特開平０４−１５９２２１）などを有することが知られている。また，コレステロール低下作用はα−トコフェロールの共存下で増強される（Ａ．Ｎａｋａｂａｙａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．：Ｉｎｔｅｒｎａｌ．Ｊ．Ｎｕｔｒ．Ｒｅｓ．，６５，１６２（１９９５）、特開平０４−３６８３２６）。
脱脂胡麻から抽出されたメタノール可溶で且つブタノール可溶の画分、セサミンおよびセサモールが糖・脂質代謝を活性化する作用を有する（特開平１１−２４６４２７）。ここでは前駆脂肪細胞（繊維芽細胞）から脂肪細胞への分化促進作用について評価しており、脂肪細胞への分化促進により細胞内トリグリセリド（ＴＧ）量やグリセロール−３−リン酸脱水素酵素活性が増加することが示されている。また、セサミン存在下でインスリンによるグルコースの取り込みが上がることを示し、糖・脂質代謝活性化剤としての記載がなされている。ここでは実施例においてデキサメタゾンやインスリンが前駆脂肪細胞の分化促進剤として用いられている。
しかしながら、デキサメタゾンやインスリンは肥大した脂肪細胞を蓄積させ、アディポネクチンの分泌量を低下させることが示されている（Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ、２９０、１０８４−１０８９、２００２）。したがって、ここでの結果から、脱脂胡麻から抽出されたメタノール可溶で且つブタノール可溶の画分、セサミンおよびセサモールが脂肪細胞のサイズに与える影響や脂肪細胞が分泌するアディポサイトカインへの影響を想定することはできなかった。つまり、セサミンの前駆脂肪細胞から脂肪細胞への分化誘導作用は示されているが、アディポネクチンを産生することを特徴とする正常な小型脂肪細胞の蓄積・増加させる作用については調べたことはなく、報告はなされていない。
【特許文献１】特開平０５−０５１３８８号公報
【特許文献２】特願平１１−３２７９２４号公報
【特許文献３】特開平０８−２６８８８７号公報
【特許文献４】特開平０４−０９９３３１号公報
【特許文献５】特開平０４−１５９２２１号公報
【特許文献６】特開平０４−３６８３２６号公報
【特許文献７】特開平１１−２４６４２７号公報
【非特許文献１】日薬理誌、１２２、３１７−３２４、２００３
【非特許文献２】Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５９、８７−９１、１９９３
【非特許文献３】Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ、２２１、２８６−２８９、１９９６
【非特許文献４】Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ、２５７、７９−８３、１９９９
【非特許文献５】Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１００、２４７３−２４７６、１９９９
【非特許文献６】Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅａｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ、２０、１５９５−１５９９、２０００
【非特許文献７】Ｄｉａｂｅｔｅｓ、５０、１１２６−１１３３、２００１
【非特許文献８】Ｄｉａｂｅｔｅｓ、５１、２３２５−２３２８、２００２
【非特許文献９】Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１０２、１２９６−１３０１、２０００
【非特許文献１０】Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ  ８、７３１−７３７、２０００
【非特許文献１１】Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ、１０５（１Ａ）、４Ｓ−１４Ｓ、１９９８
【非特許文献１２】蛋白質  核酸  酵素４７（１４）、１８９６−１９０３、２００３
【非特許文献１３】Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｒｓｔ、１０１、１３５４−１３６１、１９９８
【非特許文献１４】Ｄｉａｂｅｔｅｓ、５０、２０９４−２０９９、２００１
【非特許文献１５】Ｓ  Ｓｈｉｍｉｚｕ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｏｉｌ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．６６，２３７−２４１（１９８９）
【非特許文献１６】Ｓ．Ｓｈｉｍｉｚｕ  ｅｔ  ａｌ，Ｌｉｐｉｄ，２６，５１２（１９９１）
【非特許文献１７】Ｎａｋａｂａｙａｓｉ  ｅｔ  ａｌ．：Ｉｎｔｅｒｎａｌ．Ｊ．Ｎｕｔｒ．Ｒｅｓ．，６５，１６２（１９９５）
【非特許文献１８】Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ、２９０、１０８４−１０８９、２００２
【発明の開示】
本発明は、脂肪細胞から小型脂肪細胞への分化誘導と肥大脂肪細胞の蓄積を抑制し、ＴＮＦ−αの産生量を抑制し、且つアディポネクチン産生量を上昇させ、血中アディポネクチン濃度を上昇させることのできる、天然物で安全な組成物を提供することにある。このように、脂肪細胞から小型脂肪細胞への分化を誘導し、肥大脂肪細胞の蓄積を抑制し、また、ＴＮＦ−αの産生量を抑制し、且つアディポネクチン産生量を上昇させることで血中アディポネクチン濃度を上昇させ、インスリン抵抗性のみならず糖尿病性大血管症や冠動脈疾患などの心臓病を予防や改善し、ならびに血中アディポネクチン低下により生じる疾患の予防や改善ができる。
脂肪細胞が肥大化するとインスリン抵抗性を惹起するＴＮＦ−αの産生が上昇する一方でアディポネクチンの分泌量が低下し、結果としてインスリン抵抗性や様々な生活習慣病の原因となることが知られている。脂肪細胞の小型化を誘導し、肥大した脂肪細胞の蓄積を抑制すれば、これらのアディポサイトカインのアンバランスが改善され、インスリン抵抗性や生活習慣病の予防や改善につながることが予測できる。そこで、本発明者は脂肪細胞の小型化を誘導することができる食品、食品成分、伝承的な医薬品に関して鋭意研究を行った結果、ゴマリグナンの一種であるセサミンおよび／またはその類縁体が、脂肪細胞の小型化を誘導し、肥大した脂肪細胞の蓄積を抑制すること、さらにセサミンおよび／またはその類縁体がアディポネクチンの産生を上昇させて、血中のアディポネクチン濃度を上昇させ、且つＴＮＦ−αの産生を抑制する作用があることを明らかにし、本発明を完成させた。
したがって本発明はセサミンおよび／またはその類縁体を有効成分とする脂肪細胞の小型化を誘導し、肥大脂肪細胞の蓄積を抑制する飲食品や組成物およびその製造方法を提供しようというものである。さらに本発明はセサミンおよび／またはその類縁体を有効成分とするアディポネクチン上昇剤あるいはアディポネクチン上昇作用を有する飲食品や組成物およびその製造方法を提供しようというものである。本発明は更に、セサミン及び／またはエピセサミン、あるいはそれらの類縁体化合物を有効成分とするＴＮＦ−αを産生する肥大脂肪細胞の蓄積抑制作用を有する組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】  図１は脂肪細胞のサイズ（小型化）に及ぼすセサミンの影響を示す図である。
図２は脂肪細胞のアディポネクチンのｍＲＮＡ発現に対するセサミンの増強効果を示す図である。
図３は脂肪細胞のＴＮＦ−αのｍＲＮＡ発現に対するセサミンの抑制効果を示す図である。
図４は脂肪細胞培養液中のアディポネクチン量に対するセサミンの影響を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】  以下に本発明の詳細について示す。
現在、生活習慣病や糖尿病の根本原因は肥大脂肪細胞といわれている。肥大した脂肪細胞が分泌するアディポサントカインのなかでＴＮＦ−αはインスリン抵抗性を惹起することが知られている。一方、小型脂肪細胞が分泌する善玉アディポサイトカインであるアディポネクチンはインスリン抵抗性を改善する。したがって、脂肪細胞の肥大を抑制し、小型化させて、正常なアディポサイトカイン分泌のバランスを保ち、血中のアディポネクチン濃度を上昇させることにより、インスリン抵抗性や生活習慣病などの疾病を予防することが重要である。
そこで、本発明者らは、脂肪細胞のサイズに与えるセサミンの影響を調べた。また、脂肪細胞の培養液中のアディポネクチン産生量をＥｎｚｙｍｅ−ｌｉｎｋｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ  ａｓｓａｙにより、さらに、細胞中のアディポサイトカインの遺伝子発現量についてはＲＴ−ＰＣＲ法により調べた。また、血中アディポネクチン濃度への影響については、Ｚｕｃｋｅｒ  ｆａｔｔｙラットを用いて検証した。
その結果、セサミンをあらかじめ分化誘導した３Ｔ３−Ｌ１細胞培養液に添加することにより脂肪細胞の小型化が誘導され、アディポネクチンのｍＲＮＡの上昇とアディポネクチン産生量の増加、ＴＮＦ−αのｍＲＮＡ発現量が低下することを確認した。さらに、セサミンを継続摂取させることで血中アディポネクチン濃度が上昇することを見出し、本発明を完成させた。
従って本発明は、セサミンおよび／またはその類縁体を有効成分とする、肥大脂肪細胞の蓄積を根本原因とした肥満や生活習慣病の予防及び改善しうる飲食品、健康食品、医薬品や飼料及びそれらの製造法を提供しようとするものである。また本発明はアディポネクチンの上昇剤およびアディポネクチンの上昇作用を有する飲食品、健康食品、医薬品や飼料及びその製造法を提供しようとするものである。より詳細には、肥大細胞が分泌するＴＮＦ−αによるインスリン抵抗性の予防や改善、小型脂肪細胞の分泌するアディポネクチン上昇によるインスリン抵抗性、糖尿病性大血管症、冠動脈疾患などを予防および改善、血中アディポネクチンの低下により発症する様々な疾患を予防および改善しうる飲食品、健康食品、医薬品や飼料及びその製造方法を提供しようとするものである。
本発明はセサミンに限定されず、セサミンの類縁体においても適用される。本発明におけるセサミンおよびその類縁体とは、例えば特開平４−９３３１号公報に記載されたジオキサビシクロ〔３．３．０〕オクタン誘導体を意味し、具体的には、セサミン、セサミノール、エピセサミン、エピセサミノール、セサモリン、２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３，７−ジオキサビシクロ〔３．３．０〕オクタン、２，６−ビス（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３，７−ジオキサビシクロ〔３．３．０〕オクタン、２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェノキシ）−３，７−ジオキサビシクロ〔３．３．０〕オクタン、２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，７−ジオキサビシクロ〔３．３．０〕オクタン、２−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−６−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，７−ジオキサビシクロ〔３．３．０〕オクタン、および２，６−ビス（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，７−ジオキサビシクロ〔３．３．０〕オクタンが例示される。さらに、セサミンおよびその類縁体の配糖体であっても、さらに、セサミンおよびその類縁体の代謝物であっても利用できる。
また、本発明におけるセサミンおよびその類縁体は、例えば特開平４−９３３１号公報に記載された方法によって得られ、これらは抽出物のまま、または必要に応じて精製品として使用することができる。
本発明におけるセサミンおよび／またはその類縁体を飲食品、健康食品や飼料として用いる場合、セサミンおよび／またはその類縁体を含有してなる健康飲食品のみならず、セサミンおよび／またはその類縁体を含有してなる食品添加物も含まれる。健康飲食品として用いられる場合、例えば、乾燥食品、サプリメント、清涼飲料水、ミネラルウォター、アルコール飲料等に配合することができるが、これに限定されるものではない。
本発明のセサミンおよび／またはその類縁体を予防薬や治療薬として用いる場合、製剤としては固体でも液体でもよく、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、座剤、顆粒剤、内用液剤、懸濁剤、乳剤、ローション剤等を挙げることができる。また、本発明の製剤としては、製剤上許容される賦形剤を加えることができる。賦形剤としては、希釈剤、香料剤、安定化剤、懸濁剤用滑沢剤、結合剤、保存剤、錠剤用崩壊剤等単独で、または、組み合わせて使用することができる。
本発明のセサミンおよび／またはその類縁体（有効成分）が脂肪細胞の小型化を誘導し、アディポネクチンの産生を上昇、あるいはＴＮＦ−αの産生を抑制させるための有効量は例えば、一日あたり０．２〜５００ｍｇ、好ましくは０．５〜１００ｍｇ、より好ましくは１〜６０ｍｇである。この有効量は、要因、疾患の種類、患者の特性、年齢、体重、症状の程度、投与形態によって異なる。
本発明の飲食物や飼料および医薬品の有効成分であるセサミンおよび／またはその類縁体は、脂肪細胞の小型化を誘導し、アディポネクチンの産生を増大、あるいはＴＮＦ−αの産生を抑制させるためには、できれば継続して長期的に摂取することが望ましい。摂取の時間帯や形態は限定されず、さまざまな機会に摂取することにより、脂肪細胞の小型化を誘導し、アディポネクチンの産生による血中アディポネクチン濃度の上昇作用を発揮しうる。
【実施例】  以下、実施例及を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１． 脂肪細胞の小型化の誘導作用とアディポネクチンとＴＮＦ−αの遺伝子発現量への影響
マウス由来の３Ｔ３−Ｌ１細胞をインスリン、デキサメサゾンおよびイソブチルキサンチンを含む培養液で４２時間処理し、脂肪細胞へと分化させた。その後、培養液を取り除き、直ちにセサミンを含まない培養液（コントロール）あるいはセサミンを最終濃度５０μＭ含む培養液（セサミン）を添加し、４８時間培養後、培養液を交換し、さらに６日間培養した。細胞の培養はＣＯ２ガス５％−ａｉｒ９５％、温度３７℃にコントロールされたインキュベータ内でおこなった。培養液を除いた後、Ｏｉｌ  Ｒｅｄ  Ｏ染色にて脂肪細胞のサイズの変化をみた。さらに、細胞のアディポネクチンとＴＮＦ−αのそれぞれのｍＲＮＡ量をＣＹＢＲ−Ｇｒｅｅｎを使った定量ＲＴ−ＰＣＲ法（ＢＭＣ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．３，１８．２００３）によって測定した。
結果：脂肪細胞に分化誘導処理をした３Ｔ３−Ｌ１細胞にセサミンを添加してさらに８日間培養することによって、多数の小さな脂肪細胞が誘導されることがわかった（図１）。矢印Ａで示したようにコントロール群では大きなサイズの脂肪細胞が認められた。一方、セサミンを添加した群では小さな脂肪細胞がたくさん認められた（矢印Ｂ）。濃く（赤く）見えるところは脂肪がたまっているところで、コントロール群では、一つの細胞の中にいくつもの脂肪滴が含まれているのに対し、セサミン処理群では一つの細胞内に脂肪滴をたくさん持つ肥大した脂肪細胞は認められなかった。脂肪細胞のアディポネクチンのｍＲＮＡ量はコントロール群の７倍に上昇した（図２）。ＴＮＦ−αのｍＲＮＡ量は低下することがわかった（図３）。
以上の実験結果から、セサミンが脂肪細胞の小型化を誘導し、肥大脂肪細胞の蓄積を抑制したことが示された。また、アディポネクチンのｍＲＮＡ量が増加し、ＴＮＦ−αのｍＲＮＡ量が低下したことが示された。
実施例２． 脂肪細胞のアディポネクチン産生量への影響
マウス由来の３Ｔ３−Ｌ１細胞をインスリン、デキサメサゾンおよびイソブチルキサンチンを含む培養液で４２時間処理し、脂肪細胞へと分化させた。その後、培養液を取り除き、直ちにセサミンを含まない培養液（コントロール）あるいはセサミンを最終濃度５０μＭ含む培養液（セサミン）を添加し、４８時間培養後、培養液を交換し、さらに６日間培養した。細胞の培養はＣＯ２ガス５％−ａｉｒ９５％、温度３７℃にコントロールされたインキュベータ内でおこなった。培養液中のアディポネクチンの量をＥｎｚｙｍｅ−ｌｉｎｋｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ  ａｓｓａｙ（Ｍｏｕｓｅ／Ｒａｔ  Ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ  ＥＬＩＳＡ  Ｋｉｔ，大塚製薬）により測定した。
結果：脂肪細胞に分化誘導処理をした３Ｔ３−Ｌ１細胞にセサミンを添加することによって、細胞上清中のアディポネクチン産生量は１．６倍に上昇した（図４）。
実施例３． 血中アディポネクチン濃度の上昇作用
Ｚｕｃｋｅｒ  Ｆａｔｔｙラット（ｃｒｊ；（ＺＵＣ）−ｆａ／ｆａ）♂、５週齢を日本チャールスリバー社より購入し、試験環境に馴化させた後、順調な発育を見せた動物を試験に供した。１群５匹で２群に分け、１群はコントロール群として、ＡＩＮ−９３Ｇ（日本クレア社製、成長期用飼料）を、２群にはＡＩＮ−９３Ｇにセサミンを０．１％配合した飼料を４週間自由に摂取させた。４週間後に一晩絶食下で血液を採取し、血清を分離した。血清中のアディポネクチン濃度はＥｎｚｙｍｅ−ｌｉｎｋｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ  ａｓｓａｙ（Ｍｏｕｓｅ／Ｒａｔ  Ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ  ＥＬＩＳＡ  Ｋｉｔ、大塚製薬株式会社）により測定した。
その結果、セサミン添加食を１ヶ月間与えたラットの血中アディポネクチン濃度は６．５３μｇ／ｍｌとコントロール食を摂取したラット（６．０６μｇ／ｍｌ）に比べ上昇していることが明らかとなった。
この結果はセサミンが脂肪細胞の小型化を誘導し、肥大脂肪細胞の蓄積を抑制した結果、アディポネクチンの産生・分泌量が増加し、血中アディポネクチン濃度が上昇したことを示すものである。
【表１】
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以上の実験結果から、セサミンが脂肪細胞の小型化を誘導し、肥大脂肪細胞の蓄積を抑制した結果、アディポネクチンの産生・分泌量が増加したことが示された。
製剤例１． バター
セサミン                        １．２ｇ
バター脂肪                  １００ｇ
酢酸トコフェロール              １．２ｇ
バター製造工程の攪拌操作（チャーニング）でバターミルクが除かれたバター脂肪１００ｇにセサミンを１．２ｇ、さらに酢酸トコフェロールを１．２ｇを加えて練圧操作（ワーキング）を行い均等な組織として本発明組成物含有のバターを得た。
製剤例２． 顆粒剤
セサミン／エピセサミン混合物      ０．２５ｇ
酢酸トコフェロール                ０．２５ｇ
無水ケイ酸                      ２０．５ｇ
トウモロコシデンプン            ７９ｇ
を均一に混合した。この化合物に１０％ハイドロキシプロピルセルロース・エタノール溶液１００ｍｌを加え、常法通りねつ和し、押し出し、乾燥して顆粒剤を得た。
製剤例３． 錠剤
セサミン                        ３．５ｇ
酢酸トコフェロール              ０．５ｇ
無水ケイ酸                    ２０ｇ
微結晶セルロース              １０ｇ
ステアリン酸マグネシウム        ３ｇ
乳糖                          ６０ｇ
を混合し、単発式打錠機にて打錠して経７ｍｍ、重量１００ｍｇの錠剤を製造した。
製剤例４． カプセル剤
ゼラチン                      ７０．０％
グリセリン                    ２２．９％
パラオキシ安息香酸メチル        ０．１５％
パラオキシ安息香酸プロピル      ０．５１％
水  適量
計                          １００％
上記成分からなるソフトカプセル剤皮の中に、以下に示す組成物を常法により充填し、１粒２００ｍｇのソフトカプセルを得た。
セサミン／エピセサミン混合物      １０．８
小麦ビーズワックス                ３０
α−トコフェロール                ２０
パーム油                          １０
小麦胚芽油適宜
計                              １００％
製剤例５． ドリンク剤
呈味：ＤＬ−酒石酸ナトリウム        ０．１ｇ
コハク酸                      ０．００９ｇ
甘味：液糖                      ８００ｇ
酸味：クエン酸                    １２ｇ
ビタミン：ビタミンＣ              １０ｇ
セサミン                            １ｇ
ビタミンＥ                        ３０ｇ
シクロデキストリン                  ５ｇ
香料                              １５ｍｌ
塩化カリウム                        １ｇ
硫酸マグネシウム                    ０．５ｇ
上記成分を配合し、水を加えて１０リットルとした。このドリンク剤は、１回あたり約１００ｍｌを飲用する。
【産業上の利用可能性】  セサミンおよび／またはその類縁体を摂取することにより、脂肪細胞の小型化を誘導し、肥大脂肪細胞の蓄積を抑制し、アディポネクチンの産生を上昇させ、ＴＮＦ−αの分泌を抑制することができる。また、この作用により血中のアディポネクチン濃度を上昇させることができる。このような脂肪細胞のサイズの調節作用によるアディポサイトカインの分泌調節は、肥大脂肪細胞に起因した生活習慣病を予防・緩和する点において、極めて有用であるばかりでなく、血中のアディポネクチン低下により生じる種々の疾患の予防・緩和に対しても極めて有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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