(57)【要約】  式2006092902.tif 000007（式中、Ｒ１はアルキル基等で表される基を示し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、１１Ｃを導入したアルコキシ基又は放射性ハロゲン原子を示す。ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の少なくとも１つは、１１Ｃを導入したアルコキシ基又は放射性ハロゲン原子等を示す。）で表される放射性ハロゲン標識フェニルオキシアニリン誘導体は、強い親和性と高い選択性を有するＰＢＲのリガンドとしての有用な化合物であり、ＰＢＲの体外計測において強い親和性と高い選択性を有するＰＢＲのリガンドを放射性ハロゲン核種で標識し、PETのみならず、SPECTも含めた手段を用い生体でのＰＢＲの測定を可能とする。これによって、アルツハイマー型痴呆などの疾患の早期診断、予防及び治療薬としても有用な化合物が得られる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2006092902.tif 000006
（式中、Ｒ１は水素原子、置換もしくは非置換の炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、置換もしくは非置換のフェニル基、式−ＮＲ２（Ｒ３）（式中、Ｒ２及びＲ３は、同一若しくは異なって水素原子又は炭素数１〜１０のアルキル基を示すか、隣接する窒素原子と一緒になって４〜１０員環の環状アミノ基を示す。）で表される基を示し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、同一若しくは異なって、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、フェノキシ基、トリフルオロメチル基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、ハロゲン原子、１１Ｃを導入した炭素数１〜５のアルコキシ基、又は１２１Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ及び３４ｍＣｌの群から選ばれる放射性ハロゲン原子を示す。ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の少なくとも１つは、１１Ｃを導入した炭素数１〜５のアルコキシ基又は１２１Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ及び３４ｍＣｌの群から選ばれる放射性ハロゲン原子を示す。）で表される放射性ハロゲン標識フェニルオキシアニリン誘導体。
【請求項２】
Ｒ１が水素原子、置換もしくは非置換の炭素数１〜１０のアルキル基を示し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、同一若しくは異なって、水素原子、炭素数１〜５のアルコキシ基、ハロゲン原子、１１Ｃを導入した炭素数１〜５のアルコキシ基、又は１２１Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ及び３４ｍＣｌの群から選ばれる放射性ハロゲン原子を示す。ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の少なくとも１つは、１２１Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ及び３４ｍＣｌの群から選ばれる放射性ハロゲン原子を示す請求項１に記載の放射性ハロゲン標識フェニルオキシアニリン誘導体。
【請求項３】
Ｒ１が炭素数１〜１０のアルキル基を示し、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ炭素数１〜５のアルコキシ基を示し、
Ｘ３は、１２１Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ及び３４ｍＣｌの群から選ばれる放射性ハロゲン原子を示し、
Ｘ４は、水素原子を示す請求項１記載の放射性ハロゲン標識フェニルオキシアニリン誘導体。
【請求項４】
Ｒ１が炭素数１〜１０のアルキル基を示し、
Ｘ１及びＸ２は、同一若しくは異なって、炭素数１〜５のアルコキシ基又は１２１Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ及び３４ｍＣｌの群から選ばれる放射性ハロゲン原子（ただし、Ｘ１又はＸ２の一方は、１２１Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ及び３４ｍＣｌの群から選ばれる放射性ハロゲン原子を示す。）を示し、
Ｘ３は、ハロゲン原子を示し、
Ｘ４は、水素原子を示す請求項１記載の放射性ハロゲン標識フェニルオキシアニリン誘導体。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか記載の放射性ハロゲン標識フェニルオキシアニリン誘導体を有効成分とするアルツハイマー型痴呆、前頭側頭葉型痴呆、瀰漫性レビー小体病、血管障害、パーキンソン病関連疾患、大脳基底核変性症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、多系統萎縮症、多発性硬化症、てんかん、髄膜炎、脳炎、末梢神経損傷、喉頭がん、乳癌、卵巣腫瘍、肝癌、大腸がん、胃癌、副腎腫瘍、神経膠腫、神経膠芽腫、繊維芽腫、神経肉腫、肺がん、子宮癌、リンパ腫、前立腺癌、メラノーマ、精巣腫瘍、アストロサイトーマ又は異所性ホルモン産生腫瘍の診断薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、末梢性ベンゾジアゼピン受容体に高い親和性を有する放射性ハロゲン標識フェニルオキシアニリン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ベンゾジアゼピン（ＢＺ）受容体は中枢性と末梢性に分けられている。末梢性ベンゾジアゼピン受容体（ＰＢＲ）は当初末梢で確認されたが、中枢にもその存在が認められた。さらに、ＰＢＲは中枢における密度が高く、同領域の中枢性ベンゾジアゼピン受容体（ＣＢＲ）と同等ないし高いことが明らかとなった。これまでの研究により、ＰＢＲは、アルツハイマー型痴呆、前頭側頭葉型痴呆、瀰漫性レビー小体病、血管障害、パーキンソン病関連疾患、大脳基底核変性症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、多系統萎縮症、多発性硬化症、てんかん、髄膜炎、脳炎、末梢神経損傷、喉頭がん、乳癌、卵巣腫瘍、肝癌、大腸がん、胃癌、副腎腫瘍、神経膠腫、神経膠芽腫、繊維芽腫、神経肉腫、肺がん、子宮癌、リンパ腫、前立腺癌、メラノーマ、精巣腫瘍、アストロサイトーマ、異所性ホルモン産生腫瘍等の疾患と関わることが報告されている。【０００３】
Positron emission tomograph (PET) を用い生きたヒトの脳内ＰＢＲ分布を画像化するにあたって、従来のＰＢＲリガンドであるＮ−メチル−Ｎ−(１−メチルプロピル−)−１−(２−クロロフェニル)−イソキノリン−３−カルボキサミド（以下PK 11195）の１１Ｃ標識体で脳のグリオーマやアルツハイマー病の診断を行ってきたが、このものは脳への集積が極めて低く、定量解析には問題があるため、高い信号の得られるＰＢＲリガンドの開発が望まれている。そこで、Ｎ−(２,５−ジメトキシベンジル)−Ｎ−(５−フルオロ−２−フェノキシフェニル)アセタミド（以下DAA1106）、Ｎ−（２−フルオロメチル−５−メトキシベンジル）−Ｎ−（５−フルオロ−２−フェノキシフェニル）アセタミド（以下FMDAA1106）（特許文献２）及びＮ−［２−（２−フルオロ）エチル−５−メトキシベンジル］−Ｎ−（５−フルオロ−２−フェノキシフェニル）アセタミド（以下FEDAA1106）特許文献２）が強い親和性と高い選択性を有することからこの目的に適していることが明らかになった。すなわち、１１Ｃで標識した[11C]DAA1106、18Fで標識した[18F]FMDAA1106と[18F]FEDAA1106はPETトレーサーとして、脳内PBRの体外計測に高い信号が得られ、定量解析に精度が高かった。【０００４】
【特許文献１】特開平１１−１７１８４４号
【特許文献２】特開平２００４−２３１６４７号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、強い親和性と高い選択性を有するＰＢＲのリガンドとしての有用な化合物を提供し、ＰＢＲの体外計測において強い親和性と高い選択性を有するＰＢＲのリガンドを放射性ハロゲン核種で標識し、PETのみならず、SPECTも含めた手段を用い生体でのＰＢＲの測定を可能とすることにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは前記課題を解決する目的で鋭意探索研究した結果、特開平１１−１７１８４４号に記載の化合物のアルキル基をハロゲン化されたアルキル基とすることにより優れたＰＢＲ親和性を示すことを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2006092902.tif 000002
（式中、Ｒ１は水素原子、置換もしくは非置換の炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、置換もしくは非置換のフェニル基、式−ＮＲ２（Ｒ３）（式中、Ｒ２及びＲ３は、同一若しくは異なって水素原子又は炭素数１〜１０のアルキル基を示すか、隣接する窒素原子と一緒になって４〜１０員環の環状アミノ基を示す。）で表される基を示し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、同一若しくは異なって、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、フェノキシ基、トリフルオロメチル基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、ハロゲン原子又は１２１Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ及び３４ｍＣｌの群から選ばれる放射性ハロゲン原子を示す。ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の少なくとも１つは、１２１Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ及び３４ｍＣｌの群から選ばれる放射性ハロゲン原子を示す。）で表される放射性ハロゲン標識フェニルオキシアニリン誘導体である。【０００７】
好ましくは、Ｒ１が水素原子、置換もしくは非置換の炭素数１〜１０のアルキル基を示し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、同一若しくは異なって、水素原子、炭素数１〜５のアルコキシ基、ハロゲン原子又は１２１Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ及び３４ｍＣｌの群から選ばれる放射性ハロゲン原子を示す。ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の少なくとも１つは、１２１Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ及び３４ｍＣｌの群から選ばれる放射性ハロゲン原子を示す請求項１に記載の放射性ハロゲン標識フェニルオキシアニリン誘導体である。【０００８】
より好ましくは、Ｒ１が炭素数１〜１０のアルキル基を示し、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ炭素数１〜５のアルコキシ基を示し、
Ｘ３は、１２１Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ及び３４ｍＣｌの群から選ばれる放射性ハロゲン原子を示し、
Ｘ４は、水素原子を示す請求項１記載の放射性ハロゲン標識フェニルオキシアニリン誘導体である。【０００９】
もっとも好ましくは、Ｒ１が炭素数１〜１０のアルキル基を示し、
Ｘ１及びＸ２は、同一若しくは異なって、炭素数１〜５のアルコキシ基又は１２１Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ及び３４ｍＣｌの群から選ばれる放射性ハロゲン原子（ただし、Ｘ１又はＸ２の一方は、１２１Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ及び３４ｍＣｌの群から選ばれる放射性ハロゲン原子を示す。）を示し、
Ｘ３は、ハロゲン原子を示し、
Ｘ４は、水素原子を示す請求項１記載の放射性ハロゲン標識フェニルオキシアニリン誘導体である。【００１０】
また、本発明は、式（Ｉ）で表される放射性ハロゲン標識フェニルオキシアニリン誘導体を有効成分とするアルツハイマー型痴呆、前頭側頭葉型痴呆、瀰漫性レビー小体病、血管障害、パーキンソン病関連疾患、大脳基底核変性症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、多系統萎縮症、多発性硬化症、てんかん、髄膜炎、脳炎、末梢神経損傷、喉頭がん、乳癌、卵巣腫瘍、肝癌、大腸がん、胃癌、副腎腫瘍、神経膠腫、神経膠芽腫、繊維芽腫、神経肉腫、肺がん、子宮癌、リンパ腫、前立腺癌、メラノーマ、精巣腫瘍、アストロサイトーマ又は異所性ホルモン産生腫瘍の診断薬である。
【発明の効果】
【００１１】
本発明により、強い親和性と高い選択性を有するＰＢＲのリガンドとしての有用な化合物が提供された。また、これまでＰＢＲの体外計測において強い親和性と高い選択性を有するＰＢＲのリガンドを放射性ハロゲン核種で標識し、PETのみならず、SPECTも含めた手法を用い生体でのＰＢＲの測定が可能となった。これによって、アルツハイマー型痴呆、前頭側頭葉型痴呆、瀰漫性レビー小体病、血管障害、パーキンソン病関連疾患、大脳基底核変性症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、多系統萎縮症、多発性硬化症、てんかん、髄膜炎、脳炎、末梢神経損傷、喉頭がん、乳癌、卵巣腫瘍、肝癌、大腸がん、胃癌、副腎腫瘍、神経膠腫、神経膠芽腫、繊維芽腫、神経肉腫、肺がん、子宮癌、リンパ腫、前立腺癌、メラノーマ、精巣腫瘍、アストロサイトーマ、異所性ホルモン産生腫瘍などの早期診断が可能となった。また、本発明の化合物は、上記疾患の予防と治療薬としても有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明において、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好ましくはフッ素原子、ヨウ素原子又は臭素原子であり、更に好ましくはフッ素原子又はヨウ素原子である。【００１３】
本発明において、炭素数１〜１０のアルキル基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、シクロブチル基、シクロプロピルメチル基、ペンチル基、イソペンチル基、シクロペンチル基、シクロブチルメチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、シクロヘキシル基、シクロペンチルメチル基、１−エチルブチル基、ヘプチル基、イソヘプチル基、シクロヘキシルメチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基などである。【００１４】
本発明において、炭素数１〜１０の置換アルキル基とは、「水酸基、アルカノイルオキシ基、アルカノイル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アジド基、アミノ基、カルボキシル基」で置換されたアルキル基を示し、例えばヒドロキシメチル基、アセチルオキシメチル基、メトキシメチル基、クロロメチル基、トリフルオロメチル基、アジドメチル基、アミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、ピロリジノメチル基などである。【００１５】
本発明において、炭素数１〜１０のアルコキシ基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状のアルコキシ基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、シクロプロピルメトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基などである。【００１６】
本発明において、置換フェニル基とは、炭素数１〜１０のアルキル基、「ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜１０のアルカノイルオキシ基、カルボキシル基又はアルコキシカルボニル基」で置換された炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、炭素数１〜１０のアルキルチオ基、式−Ｏ−Ｚ−Ｒ4（式中、Ｚは分岐鎖を有するか有さない炭素数１〜１０のアルキレン基を示し、Ｒ4はアミノ基、炭素数１〜７のアルキル基の１若しくは２個で置換されたアミノ基、炭素数２〜７の環状アミノ基、水酸基、カルボキシル基又はアルコキシカルボニル基を示す。）で表される基、炭素数２〜１０のアルカノイル基若しくはそのケタール体、ホルミル基若しくはそのアセタール体、カルボキシル基、炭素数２〜１０のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、窒素原子が炭素数１〜１０のアルキル基の１若しくは２個で置換されたカルバモイル基、アミノスルホニル基、窒素原子が炭素数１〜１０のアルキル基の１若しくは２個で置換されたアミノスルホニル基、ハロゲン原子及びニトロ基から任意に選択された基の１〜３個で置換されたフェニル基であり、例えば２−メチルフェニル基、２−プロピルフェニル基、２−イソプロピルフェニル基、２−シクロペンチルフェニル基、２−(１−ヒドロキシエチル)フェニル基、２−カルボキシメチルフェニル基、２−メトキシカルボニルフェニル基、２−ビニルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−エトキシフェニル基、２−ヘキシルオキシフェニル基、２−イソプロポキシフェニル基、２−シクロペントキシフェニル基、２,５−ジメトキシフェニル基、２,４,６−トリメトキシフェニル基、４−メチルチオフェニル基、２−イソプロピルチオフェニル基、４−シクロヘキシルチオフェニル基、２−(２−ジメチルアミノエトキシ)フェニル基、２−(２−ヒドロキシエトキシ)フェニル基、２−カルボキシメトキシフェニル基、２−メトキシカルボニルメトキシフェニル基、２−アセチルフェニル基、２−(２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル)フェニル基、２−ホルミルフェニル基、２−(１,３−ジオキソラン−２−イル)フェニル基、２−カルボキシルフェニル基、２−(Ｎ−メチルアミノカルボニル)フェニル基、２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル)フェニル基、２−アミノカルボニルフェニル基、２−アミノスルホニルフェニル基、４−アミノスルホニルフェニル基、２−メチルアミノスルホニルフェニル基、２−ジメチルアミノスルホニルフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２,４−ジフルオロフェニル基、２−ニトロフェニル基、２−アミノフェニル基、２−ピロリジノフェニル基、４−ジメチルアミノフェニル基などである。【００１７】
本発明において、式−ＮＲ2(Ｒ3)で表される４〜１０員環の環状アミノ基とは、窒素原子又は酸素原子を含むこともある環状アミノ基を示し、例えばピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、Ｎ−メチルピペラジノ基、モルホリノ基などである。【００１８】
本発明の化合物は、特開平１１−１７１８４４号に記載の方法と同様に製造される化合物から、下記反応式で示される方法で製造することができる（反応式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、前記と同意義である。）。
【化２】
2006092902.tif 000003
【００１９】
すなわち、上記式で表される種々の非放射性ハロゲン原子を有するＮ−（２−ベンジルオキシ−５−アルコキシベンジル）−Ｎ−（フェノキシフェニル）アシルアミド化合物をパラジンム錯体と有機スズ化合物と反応させることにより、非放射性ハロゲン原子を有機スズ置換基に置き換えたのち、様々の放射性ハロゲン試薬と反応させることにより、ハロゲン原子で標識したフェニルオキシアニリン誘導体を得ることができる。ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の少なくとも１つは、１２１Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ及び３４ｍＣｌの群から選ばれる放射性ハロゲン原子を示す。【００２０】
以下、実施例と試験例を挙げて本発明を更に詳しく説明する。
【実施例】
【００２１】
（実施例１）
[131I]-Ｎ−（２,５−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（５−ヨード−２−フェノキシフェニル）アセタミド（以下[131I]1IDAA1106）の製造
１−１）  Ｎ−（２,５−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（５−ブロモ−２−フェノキシフェニル）アセタミド(510 mg, 1.12 mmol)をトルエンに溶解し、ヘキサブチル二スズ(IV)とジクロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を加え４日間回流させる。トルエン除去後、反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：4にて溶出）にて精製し、Ｎ−（２,５−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（５−トリブチルスタニル−２−フェノキシフェニル）アセタミド320 mg (43%)を得た。
FABMS C36H48FNO3Sn (m/z) 680.5 (m++1)
Ｎ−（２,５−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（５−トリブチルスタニル−２−フェノキシフェニル）アセタミド(55 mg, 0.083 mmol)をクロロホルムに溶解させた溶液にヨウ素固体100 mgを加えて室温で１時間攪拌した後、反応液が無色になるまで反応液に飽和ハイポ水溶液を加える。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：4にて溶出）にて精製し、表記の化合物32 mg(77%)を得た。
１−２）  Ｎ−（２−トリブチルスタニル−５−メトキシベンジル）−Ｎ−（５−フルオロ−２−フェノキシフェニル）アセタミド(0.1 mg)の酢酸エチルエステル(100μL)に酢酸/30%過酸化水素(3/1) 100μL を入れ、混合する。その中に、[131I]NaI (0.1mCi)を入れ、１分放置した。反応終了後、反応混合物を逆相セミ分離HPLC (YMC J'sphere ODS-H80カラム，10mmID×250mm)に注入した。移動相がCH3CN／H2O（９／１）で、流速が4mL/minで[131I]1IDAA1106のフラクションを取得した。本フラクションに対し、減圧下で溶媒を除去し、生理食塩水(1mL)に溶解し、0.22μm ミリポアフィルターを通過し、[１３１I]1IDAA1106(0.091mCi) を得ることができた。【００２２】
（実施例２）
Ｎ−（２−[１３１I]ヨード−５−メトキシベンジル）−Ｎ−（５−フルオロ−２−フェノキシフェニル）アセタミド（以下[１３１I]2IDAA1106）の製造
Ｎ−（２−トリブチルスタニル−５−メトキシベンジル）−Ｎ−（５−フルオロ−２−フェノキシフェニル）アセタミド(0.1 mg)の酢酸エチルエステル(100μL)に酢酸/30%過酸化水素(3/1) 100μL を入れ、混合する。その中に、[131I]NaI (0.1mCi) を入れ、１分放置した。反応終了後、反応混合物を逆相セミ分離HPLC (YMCJ'sphere ODS-H80カラム，10mmID×250mm)に注入した。移動相がCH3CN／H2O（９／１）で、流速が4mL/minで[131I]1IDAA1106のフラクションを取得した。本フラクションに対し、減圧下で溶媒を除去し、生理食塩水(1mL)に溶解し、0.22μm ミリポアフィルターを通過し、[１３１I]2IDAA1106 (0.095 mCi) を得ることができた。【００２３】
（試験例）
Ex vivo Autoradiography
図1,2は[131I]2IDAA1106をラットに投与後30分経過後の脳のex vivo オートラジオグラム画像を示す。図1に示したように、[131I]2IDAA1106が比較的高い脳移行性を示し、ラジオリガンドとしての必須条件を満たしていた。比較的高い放射能分布が嗅球、脈絡叢、小脳に存在し、この分布様式が末梢性ベンゾジアゼピン受容体の脳内分布と一致していた。また、DAA1106と[131I]2IDAA1106を同時投与した場合、図2に示したように、放射能分布が脳全体で減少した。とくに、嗅球、脈絡叢、小脳における放射能レベルが著しく減少し、図１の20%以下であった。このことから、[131I]2IDAA1106は末梢性ベンゾジアゼピン受容体に対する特異的なラジオリガンドであることが明らかとなった。また、[131I]2IDAA1106は末梢性ベンゾジアゼピン受容体を画像化できることが示唆された。【００２４】
以下に、１１Ｃを導入したアルコキシ基を有する本発明化合物の合成を示す。
【化３】
2006092902.tif 000004
【化４】
2006092902.tif 000005
【００２５】
（実施例３）
Ｎ−（４−クロロ−２−フェノキシフェニル）−Ｎ−（２−［２−１１Ｃ］イソプロポキシベンジル）アセトアミド（［１１Ｃ］３）
酸素ガスを０．０１％含んだ超高純度窒素ガス（１．５ＭＰａ）に対し、サイクロトロンからの１８．５ＭｅＶプロトンで照射を行い、１４Ｎ（ｐ，α）１１Ｃ核反応により、キャリアフリーの［１１Ｃ］ＣＯ２を製造した。
照射後、［１１Ｃ］ＣＯ２をガスターゲットからＮ２（５００ｍＬ／分）で回収し、液体Ｎ２で−１５０℃に冷却されたステンレススチールコイル中で、コイル中の放射能が安定状態に達するまで濃縮した。暖めると、濃縮［１１Ｃ］ＣＯ２は放出され、ＣＨ３ＭｇＢｒを入れたループへ−５℃で乾燥Ｎ２（２ｍＬ／分）と共に流した。放射能の転移が完了したら、Ｎ２流を止め、その後このループを５分間２５℃で保持してグリニャール反応を行った。次いで、ＴＨＦ中ＬｉＡｌＨ４溶液（０．２Ｍ、５００μＬ）をそのループに通し、その反応混合物を加熱反応器へ１分間１８０℃にて移した。その反応器を５０〜６０℃に冷却後、ＨＩ水溶液（５７％、８００μＬ）をこの反応器に加えた。反応混合物を１８０℃に加熱し、生成した放射性フラクションをＮ２（５０ｍＬ／分）によって掃気し、ポラパック（商標名）カラムの入口に周囲温度にて導入した。Ｎ２流は、放射能レベルがカラム入口において安定状態になるまで３分間続けた。このカラムを加熱すると（加熱速度：１５℃／３０秒）、［１１Ｃ］１０がカラム出口から６分の時点で流出し、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）を入れた受瓶中に収集した。次に、この［１１Ｃ］ＣＯ２を用いて、グリニャール試薬ＭｅＭｇＢｒと反応させることにより、さらにガスクロマトグラフィの分離により、［１１Ｃ］１０（３．７−４．４  ＧＢｑ，ｎ＝３）を＞９５％の放射化学的純度で得た。
９の懸濁物（１．０ｍｇ）、［１１Ｃ］１０（３．０−３．２ＧＢｑ）及びＤＭＦ中ＮａＨ（７μＬ，０．５ｇ／２０ｍＬ  ＤＭＦ）を１３０℃に加熱し、そのまま１０分間保持した。［１１Ｃ］３を含む反応混合物をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（９０／１０，０．５ｍＬ）を添加することによりクエンチし、次いで、ＪＡＳＣＯ  ＨＰＬＣシステムに設けられたセミ分取カラム（内径１０ｍｍ×２５０ｍｍ，ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８，ＳＨＩＳＥＩＤＯ）にかけた。カラムは、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを用いて流速５．０ｍＬ／分で溶出させ、所望のフラクション（ｔＲ＝８．８分）をフラスコに収集した。フラスコから減圧下、９０℃にて溶媒を蒸発させた後、残渣を１０ｍＬの無菌食塩液中に採取した。［１１Ｃ］３の食塩液を、無菌０．２２μｍフィルターを介して無菌滅菌瓶へと通過させた。合成の終了時において、［１１Ｃ］３（１８０−３１０ＭＢｑ，ｎ＝３）を＞９８％の放射化学的純度で得た。【００２６】
（実施例４）
Ｎ−（４−クロロ−２−フェノキシフェニル）−Ｎ−（２−［２−１１Ｃ］エトキシベンジル）アセトアミド（［１１Ｃ］７）
［１１Ｃ］１１を、ＣＨ３ＭｇＢｒと［１１Ｃ］ＣＯ２との反応を行うことによって、合成の終了時において、［１１Ｃ］１１（３．９−５．３ＧＢｑ，ｎ＝３）を＞９５％の放射化学的純度で得た。
９の懸濁物（１．０ｍｇ）、［１１Ｃ］１１（３．０−３．２ＧＢｑ）及びＮａＨ（７μＬ，０．５ｇ／２０ｍＬ  ＤＭＦ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）を５０℃に加熱し、そのまま５分間保持した。その反応混合物を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（８０／２０）を用いた以外は上と同様のカラムにより精製し、所望の放射性フラクション（ｔＲ＝８．１分）を得た。［１１Ｃ］３に対して行ったのと同様の方法で処理した後、［１１Ｃ］７（３００−３５０ＭＢｑ，ｎ＝３）を合成の終了時において＞９８％の放射化学的純度で得た。【００２７】
（実施例５）
Ｎ−（４−クロロ−２−フェノキシフェニル）−Ｎ−（２−［１１Ｃ］メトキシベンジル）アセトアミド（［１１Ｃ］８）
［１１Ｃ］１２の調製及びそれに続く９の［１１Ｃ］８への［１１Ｃ］メチル化を自動合成装置で行った。形成した［１１Ｃ］１２を蒸留し、アスカライト及びＰ２Ｏ５カラムを通し、９（１．０ｍｇ）、ＮａＨ（７μＬ，０．５ｇ／２０ｍＬ  ＤＭＦ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）を入れた容器に、１．５分間、−１５〜−２０℃にて収集した。その反応容器を次いで３０℃に加熱し、５分間保持した。その反応混合物は、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（７０／３０）を用いた以外は上と同様のカラムにより精製し、所望の放射性フラクション（ｔＲ＝９．５分）を収集した。［１１Ｃ］３に対して行ったのと同様の方法で処理した後、［１１Ｃ］８（１．０−１．３ＧＢｑ，ｎ＝３）を合成の終了時において＞９８％の放射化学的純度で得た。【００２８】
（実施例６）
Ｎ−（５−フルオロ−２−フェノキシフェニル）−Ｎ−（２−［１１Ｃ］メトキシ−５−メトキシベンジル）アセトアミド（［１１Ｃ］２）
実施例５と同様の方法により標記化合物を得た。
【産業上の利用可能性】
【００２９】
本発明の化合物は、アルツハイマー型痴呆、前頭側頭葉型痴呆、瀰漫性レビー小体病、血管障害、パーキンソン病関連疾患、大脳基底核変性症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、多系統萎縮症、多発性硬化症、てんかん、髄膜炎、脳炎、末梢神経損傷、喉頭がん、乳癌、卵巣腫瘍、肝癌、大腸がん、胃癌、副腎腫瘍、神経膠腫、神経膠芽腫、繊維芽腫、神経肉腫、肺がん、子宮癌、リンパ腫、前立腺癌、メラノーマ、精巣腫瘍、アストロサイトーマ、異所性ホルモン産生腫瘍などの早期診断薬として利用可能であり、また、上記疾患の予防と治療薬としても利用できる。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】[131I]2IDAA1106をラットに投与後３０分経過後の脳のex vivoオートラジオグラム画像である。
【図２】[131I]2IDAA1106をラットに投与後３０分経過後の脳のex vivoオートラジオグラム画像である。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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