(57)【要約】本発明は、４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の硫酸塩、塩酸塩、及びメタンスルホン酸塩などの酸性塩及びその結晶を提供する。また、それらのベンズイミダゾール誘導体またはその結晶は、生体においてキマーゼ阻害活性を有し、炎症疾患、アレルギー疾患、呼吸器疾患、循環器疾患、又は骨・軟骨代謝疾患の予防又は治療剤として用いうる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸酸性塩。
【請求項２】
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸酸性塩の結晶。
【請求項３】
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸酸性塩が、硫酸塩、塩酸塩またはメタンスルホン酸塩である請求の範囲第１項に記載の塩。
【請求項４】
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸酸性塩が、硫酸塩、塩酸塩またはメタンスルホン酸塩である請求の範囲第２項に記載の結晶。
【請求項５】
下記式（Ｉ）で表される４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸硫酸塩の結晶。
2006052026.tif 000020
【請求項６】
反射角度２θで表わして、ほぼ５．３°、１１．７°、１５．９°、２１．９°、２３．１°、及び２７．５°付近に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求の範囲第５項に記載の硫酸塩の結晶（ＳＡ晶）。
【請求項７】
ほぼ図１で示される粉末Ｘ線回折パターンを示す請求の範囲第５項に記載の硫酸塩の結晶（ＳＡ晶）。
【請求項８】
反射角度２θで表わして、ほぼ１１．４、１３．８°、１５．９°、１６．６°及び２２．８°付近に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求の範囲第５項に記載の硫酸塩の結晶（ＳＢ晶）。
【請求項９】
ほぼ図２で示される粉末Ｘ線回折パターンを示す請求の範囲第５項に記載の硫酸塩の結晶（ＳＢ晶）。
【請求項１０】
反射角度２θで表わして、ほぼ８．１°、１３．５°、２２．０°、２２．８°、及び２４．２°付近に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求の範囲第５項に記載の硫酸塩の結晶（ＳＣ晶）。
【請求項１１】
ほぼ図３で示される粉末Ｘ線回折パターンを示す請求の範囲第５項に記載の硫酸塩の結晶（ＳＣ晶）。
【請求項１２】
反射角度２θで表わして、ほぼ１２．９°、２１．２°、２２．９°、２４．７°、及び２７．３°付近に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求の範囲第５項に記載の硫酸塩の結晶（ＳＦ晶）。
【請求項１３】
ほぼ図４で示される粉末Ｘ線回折パターンを示す請求の範囲第５項に記載の硫酸塩の結晶（ＳＦ晶）。
【請求項１４】
反射角度２θで表わして、ほぼ１２．２°、１３．５°、１８．５°、２２．４°、及び２３．７°付近に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求の範囲第５項に記載の硫酸塩の結晶（ＳＧ晶）。
【請求項１５】
ほぼ図５で示される粉末Ｘ線回折パターンを示す請求の範囲第５項に記載の硫酸塩の結晶（ＳＧ晶）。
【請求項１６】
臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ１７１５、１４５６、１２０３、１０６７、８８０、及び７５６ｃｍ−１付近にピークを有する請求の範囲第５項に記載の硫酸塩の結晶（ＳＡ晶）。
【請求項１７】
臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図６で示される吸収パターンを示す請求の範囲第５項に記載の硫酸塩の結晶（ＳＡ晶）。
【請求項１８】
臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ１７０９、１４６８、１２３０、１１６３、１０６３、８６２、及び７５４ｃｍ−１付近にピークを有する請求の範囲第５項に記載の硫酸塩の結晶（ＳＢ晶）。
【請求項１９】
臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図７で示される吸収パターンを示す請求の範囲第５項に記載の硫酸塩の結晶（ＳＢ晶）。
【請求項２０】
臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ１７０５、１４５９、１３２５、１２３８、１１５２、１０６５、８７４、及び７６２ｃｍ−１にピークを有する請求の範囲第５項に記載の硫酸塩の結晶（ＳＣ晶）。
【請求項２１】
臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図８で示される吸収パターンを示す請求の範囲第５項に記載の硫酸塩の結晶（ＳＣ晶）。
【請求項２２】
臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ１７２６、１４５９、１３１６、１２４８、１１５４、１０４６、８６９、及び７６８ｃｍ−１付近にピークを有する請求の範囲第５項に記載の硫酸塩の結晶（ＳＦ晶）。
【請求項２３】
臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図９で示される吸収パターンを示す請求の範囲第５項に記載の硫酸塩の結晶（ＳＦ晶）。
【請求項２４】
臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ１７０９、１４６７、１３１７、１２３４、１１５２、１０６５、８７２、及び７６１ｃｍ−１付近にピークを有する請求の範囲第５項に記載の硫酸塩の結晶（ＳＧ晶）。
【請求項２５】
臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図１０で示される吸収パターンを示す請求の範囲第５項に記載の硫酸塩の結晶（ＳＧ晶）。
【請求項２６】
下記式（ＩＩ）で表される４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸塩酸塩の結晶。
2006052026.tif 000021
【請求項２７】
反射角度２θで表わして、ほぼ７．０°、７．８°、２２．７°、２４．１°、及び２６．２°付近に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求の範囲第２６項に記載の塩酸塩の結晶（ＨＡ晶）。
【請求項２８】
ほぼ図１１で示される粉末Ｘ線回折パターンを示す請求の範囲第２６項に記載の塩酸塩の結晶（ＨＡ晶）。
【請求項２９】
反射角度２θで表わして、ほぼ８．５、１１．９°、１９．７°、及び２１．２°付近に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求の範囲第２６項に記載の塩酸塩の結晶（ＨＢ晶）。
【請求項３０】
ほぼ図１２で示される粉末Ｘ線回折パターンを示す請求の範囲第２６項に記載の塩酸塩の結晶（ＨＢ晶）。
【請求項３１】
反射角度２θで表わして、ほぼ７．９°、１１．５°、１４．４°、及び１６．８°付近に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求の範囲第２６項に記載の塩酸塩の結晶（ＨＣ晶）。
【請求項３２】
ほぼ図１３で示される粉末Ｘ線回折パターンを示す請求の範囲第２６項に記載の塩酸塩の結晶（ＨＣ晶）。
【請求項３３】
臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ１７１２、１４６５、１２５３、１１８４、１１１６、８７２、及び７５２ｃｍ−１付近にピークを有する請求の範囲第２６項に記載の塩酸塩の結晶（ＨＡ晶）。
【請求項３４】
臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図１４で示される吸収パターンを示す請求の範囲第２６項に記載の塩酸塩の結晶（ＨＡ晶）。
【請求項３５】
臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ１７０８、１４５８、１２４２、１１０３、１０２８、８８１、及び７６０ｃｍ−１付近にピークを有する請求の範囲第２６項に記載の塩酸塩の結晶（ＨＢ晶）。
【請求項３６】
臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図１５で示される吸収パターンを示す請求の範囲第２６項に記載の塩酸塩の結晶（ＨＢ晶）。
【請求項３７】
臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ１７０７、１４６１、１１８２、１０３２、及び７５４ｃｍ−１にピークを有する請求の範囲第２６項に記載の塩酸塩の結晶（ＨＣ晶）。
【請求項３８】
臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図１６で示される吸収パターンを示す請求の範囲第２６項に記載の塩酸塩の結晶（ＨＣ晶）。
【請求項３９】
下記式（ＩＩＩ）で表される４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸メタンスルホン酸塩の結晶。
2006052026.tif 000022
【請求項４０】
反射角度２θで表わして、ほぼ６．６°、１８．４°、及び２１．３°付近に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求の範囲第３９項に記載のメタンスルホン酸塩の結晶（ＭＡ晶）。
【請求項４１】
ほぼ図１７で示される粉末Ｘ線回折パターンを示す請求の範囲第３９項に記載のメタンスルホン酸塩の結晶（ＭＡ晶）。
【請求項４２】
反射角度２θで表わして、ほぼ８．３°、９．６°、１３．７°及び２５．０°付近に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求の範囲第３９項に記載のメタンスルホン酸塩の結晶（ＭＢ晶）。
【請求項４３】
ほぼ図１８で示される粉末Ｘ線回折パターンを示す請求の範囲第３９項に記載のメタンスルホン酸塩の結晶（ＭＢ晶）。
【請求項４４】
反射角度２θで表わして、ほぼ６．１°、１２．４°、１８．２°、２０．７°、及び２４．２°付近に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求の範囲第３９項に記載のメタンスルホン酸塩の結晶（ＭＣ晶）。
【請求項４５】
ほぼ図１９で示される粉末Ｘ線回折パターンを示す請求の範囲第３９項に記載のメタンスルホン酸塩の結晶（ＭＣ晶）。
【請求項４６】
反射角度２θで表わして、ほぼ９．１°、１２．６°、１４．７°、及び２５．３°付近に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求の範囲第３９項に記載のメタンスルホン酸塩の結晶（ＭＤ晶）。
【請求項４７】
ほぼ図２０で示される粉末Ｘ線回折パターンを示す請求の範囲第３９項に記載のメタンスルホン酸塩の結晶（ＭＤ晶）。
【請求項４８】
反射角度２θで表わして、ほぼ８．７°、１８．９°、及び２２．６°付近に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求の範囲第３９項に記載のメタンスルホン酸塩の結晶（ＭＥ晶）。
【請求項４９】
ほぼ図２１で示される粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求の範囲第３９項に記載のメタンスルホン酸塩の結晶（ＭＥ晶）。
【請求項５０】
臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ１７２０、１７０７、１４６７、１３０９、１２１８、１１９６、１１５１、１０４３、及び７７３ｃｍ−１付近にピークを有する請求の範囲第３９項に記載のメタンスルホン酸塩の結晶（ＭＡ晶）。
【請求項５１】
臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図２２で示される吸収パターンを示す請求の範囲第３９項に記載のメタンスルホン酸塩の結晶（ＭＡ晶）。
【請求項５２】
臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ１７２４、１４５７、１２４７、１２１１、１１７３、１０２５、及び７７７ｃｍ−１付近にピークを有する請求の範囲第３９項に記載のメタンスルホン酸塩の結晶（ＭＢ晶）。
【請求項５３】
臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図２３で示される吸収パターンを示す請求の範囲第３９項に記載のメタンスルホン酸塩の結晶（ＭＢ晶）。
【請求項５４】
臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ１７２８、１７０５、１４６８、１３６５、１２１３、１１８６、１１４９、１０４１、８８１、及び７７３ｃｍ−１にピークを有する請求の範囲第３９項に記載のメタンスルホン酸塩の結晶（ＭＣ晶）。
【請求項５５】
臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図２４で示される吸収パターンを示す請求の範囲第３９項に記載のメタンスルホン酸塩の結晶（ＭＣ晶）。
【請求項５６】
臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ１７１６、１４６１、１２４０、１１３６、１０４１、１０４１、及び７６４ｃｍ−１付近にピークを有する請求の範囲第３９項に記載のメタンスルホン酸塩の結晶（ＭＤ晶）。
【請求項５７】
臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図２５で示される吸収パターンを示す請求の範囲第３９項に記載のメタンスルホン酸塩の結晶（ＭＤ晶）。
【請求項５８】
臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ１７１４、１４６４、１２１６、１０３７、８７４、及び７７１ｃｍ−１付近にピークを有する請求の範囲第３９項に記載のメタンスルホン酸塩の結晶（ＭＥ晶）。
【請求項５９】
臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図２６で示される吸収パターンを示す請求の範囲第３９項に記載のメタンスルホン酸塩の結晶（ＭＥ晶）。
【請求項６０】
請求の範囲第１項または２項に記載の４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の酸性塩またはその結晶を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項６１】
該酸性塩が、硫酸塩、塩酸塩、またはメタンスルホン酸塩である、請求の範囲第６０項に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
請求の範囲第１項または２項に記載の４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の酸性塩またはその結晶を有効成分として含有するキマーゼ阻害剤。
【請求項６３】
該酸性塩が、硫酸塩、塩酸塩、またはメタンスルホン酸塩である、請求の範囲第６２項に記載のキマーゼ阻害剤。
【請求項６４】
請求の範囲第１項または２項に記載の４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の酸性塩またはその結晶を有効成分として含有する炎症疾患、アレルギー疾患、呼吸器疾患、循環器疾患、又は骨・軟骨代謝疾患の予防剤及び／又は治療剤。
【請求項６５】
該酸性塩が、硫酸塩、塩酸塩、またはメタンスルホン酸塩である、請求の範囲第６４項に記載の予防剤及び／又は治療剤。
【請求項６６】
請求の範囲第５項〜２５項のいずれかに記載の硫酸塩の結晶またはそれらより選ばれる２種以上の混合物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項６７】
請求の範囲第５項〜２５項のいずれかに記載の硫酸塩の結晶またはそれらより選ばれる２種以上の混合物を有効成分として含有するキマーゼ阻害剤。
【請求項６８】
請求の範囲第５項〜２５項のいずれかに記載の硫酸塩の結晶またはそれらより選ばれる２種以上の混合物を有効成分として含有する炎症疾患、アレルギー疾患、呼吸器疾患、循環器疾患、又は骨・軟骨代謝疾患の予防剤及び／又は治療剤。
【請求項６９】
請求の範囲第２６項〜３８項のいずれかに記載の塩酸塩の結晶またはそれらより選ばれる２種以上の混合物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項７０】
請求の範囲第２６項〜３８項のいずれかに記載の塩酸塩の結晶またはそれらより選ばれる２種以上の混合物を有効成分として含有するキマーゼ阻害剤。
【請求項７１】
請求の範囲第２６項〜３８項のいずれかに記載の塩酸塩の結晶またはそれらより選ばれる２種以上の混合物を有効成分として含有する炎症疾患、アレルギー疾患、呼吸器疾患、循環器疾患、又は骨・軟骨代謝疾患の予防剤及び／又は治療剤。
【請求項７２】
請求の範囲第３９項〜５９項のいずれかに記載のメタンスルホン酸塩の結晶またはそれらより選ばれる２種以上の混合物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項７３】
請求の範囲第３９項〜５９項のいずれかに記載のメタンスルホン酸塩の結晶またはそれらより選ばれる２種以上の混合物を有効成分として含有するキマーゼ阻害剤。
【請求項７４】
請求の範囲第３９項〜５９項のいずれかに記載のメタンスルホン酸塩の結晶またはそれらより選ばれる２種以上の混合物を有効成分として含有する炎症疾患、アレルギー疾患、呼吸器疾患、循環器疾患、又は骨・軟骨代謝疾患の予防剤及び／又は治療剤。
【請求項７５】
請求の範囲第５項〜５９項のいずれかに記載の結晶またはそれらより選ばれる２種以上の混合物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項７６】
請求の範囲第５項〜５９項のいずれかに記載の結晶またはそれらより選ばれる２種以上の混合物を有効成分として含有するキマーゼ阻害剤。
【請求項７７】
請求の範囲第５項〜５９項のいずれかに記載の結晶またはそれらより選ばれる２種以上の混合物を有効成分として含有する炎症疾患、アレルギー疾患、呼吸器疾患、循環器疾患、又は骨・軟骨代謝疾患の予防剤及び／又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の酸性塩及びその結晶、並びにそれらを含有する医薬組成物に関する。さらに詳しくは、本発明は、生体においてキマーゼ阻害活性を有し、炎症疾患、アレルギー疾患、呼吸器疾患、循環器疾患、又は骨・軟骨代謝疾患の予防又は治療剤として用いうる、４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の硫酸塩、塩酸塩、及びメタンスルホン酸塩などの酸性塩及びその結晶、並びにそれらを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】  ある化合物が２種以上の結晶状態を形成するとき、これらの異なる結晶状態は結晶多形とよばれる。結晶多形のそれぞれの結晶形（晶形）によって、その安定性が相違することがあることは一般的に知られている。例えば特許文献１には、プラゾシン塩酸塩の２種の結晶形はその安定性が異なり、長期保存安定性の結果に影響することが記載されている。また、特許文献２には、ブスピロン塩酸塩の異なる結晶形の内、特定のものが、貯蔵や製造条件下での特定物理的性質の保持という意味で有利であることが記載されている。
一般的に、医薬原薬の製造において、原薬を結晶状態で得ることは、原薬及び医薬組成物の保存安定性や製造工程のコントロール等において有利である。
さらに２つ以上の結晶形が存在する化合物を医薬品として利用する場合、それぞれの結晶によって、その融点、溶解度、又は安定性等の物理化学的及び体内動態（吸収性、分布、代謝、又は排泄等）が異なり、結果として薬効発現等の生物学的性質が異なる場合がある。医薬品としてこれらの性質が一定であることを保証するためには、特定の結晶形の原薬を製造することが求められることが多い。また、原薬を製造する過程においても、収率や精製効果を一定に保持するためには晶析操作において特定の結晶形を析出させることがしばしば重要になる。
化合物の構造から結晶多形の有無を予測することは不可能であり、結晶形を見出すことは医薬品開発上重要とされている。
下記式（Ｉ）で示される４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸は、特許文献３、特許文献４、及び特許文献５に記載されているように、キマーゼを阻害する作用を有することが知られている。
2006052026.tif 000002
しかし、特許文献３及び特許文献４には医学上許容される非毒性の塩として、Ｎａ＋などの金属イオンやアンモニウムイオンなどをカウンターカチオンとするカルボン酸塩に関する記載はあるが、特許文献５とあわせ、硫酸塩等のアニオンをカウンターイオンとする酸性塩に関しては何ら記載されていない。当然、酸性塩の結晶や結晶多形現象に関しても何ら記載されていない。
キマーゼ（ｃｈｙｍａｓｅ）はマストセル（ｍａｓｔ  ｃｅｌｌ）顆粒中に存在する中性プロテアーゼの一つであり、マストセルが関与する様々な生体反応に深く関与している。例えばマストセルからの脱顆粒促進、インターロイキン−１−β（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１β，ＩＬ−１β）の活性化、マトリックスプロテアーゼ（ｍａｔｒｉｘ  ｐｒｏｔｅａｓｅ）の活性化、フィブロネクチンやＩＶ  型コラーゲンの分解、トランスフォーミングファクター−β（Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ−β，ＴＧＦ  −  β）の遊離促進、サブスタンスＰ（ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  Ｐ）やバソアクティブインテスティナルポリペプチド（ｂａｔｈｏａｃｔｉｖｅ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ，ＶＩＰ）の活性化、アンジオテンシン（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ，Ａｎｇ）ＩからＡｎｇＩＩへの変換作用、及びエンドセリン（Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ）変換作用等多様な作用が報告されている。以上のことから、該キマーゼに対する活性阻害剤は、気管支喘息等の呼吸器疾患；アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹等の炎症／アレルギー疾患；硬化性血管病変、血管内狭窄、末梢循環障害、腎不全、心不全等の循環器疾患；リウマチ、変形性関節症等の骨／軟骨代謝疾患等に対する予防剤及び／又は治療剤として有望と考えられる。
【特許文献１】特開昭６２−２２６９８０号公報
【特許文献２】特開昭６４−７１８１６号公報
【特許文献３】国際公開第００／０３９９７号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０１／５３２９１号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００４／１０１５５１号パンフレット
【発明の開示】
本発明の目的は、４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の硫酸塩、塩酸塩、メタンスルホン酸塩等の酸性塩、及びそれらの結晶を提供することである。
また本発明の目的は、キマーゼ阻害活性を有し、炎症疾患、アレルギー疾患、呼吸器疾患、循環器疾患、骨・軟骨代謝疾患の予防剤及び／又は治療剤を提供することである。
本発明者らは鋭意研究した結果、４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸には硫酸塩、塩酸塩、メタンスルホン酸塩等の酸性塩が存在すること、このうち硫酸塩には５種の結晶形が、塩酸塩には３種の結晶形が、メタンスルホン酸塩には５種の結晶形が存在すること、さらに、これらの結晶はいずれも本発明の医薬組成物の原体もしくはその製造中間物として好適であることを見出し、本発明の完成に至った。
すなわち、本発明は、下記である。
（１）４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸酸性塩。
（２）４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸酸性塩の結晶。
（３）４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸酸性塩が、硫酸塩、塩酸塩またはメタンスルホン酸塩である（１）に記載の塩。
（４）４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸酸性塩が、硫酸塩、塩酸塩またはメタンスルホン酸塩である（２）に記載の結晶。
（５）下記式（Ｉ）で表される４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸硫酸塩の結晶。
2006052026.tif 000003
（６）反射角度２θで表わして、ほぼ５．３°、１１．７°、１５．９°、２１．９°、２３．１°、及び２７．５°付近に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、（５）に記載の硫酸塩の結晶（ＳＡ晶）。
（７）ほぼ図１で示される粉末Ｘ線回折パターンを示す（５）に記載の硫酸塩の結晶（ＳＡ晶）。
（８）反射角度２θで表わして、ほぼ１１．４、１３．８°、１５．９°、１６．６°及び２２．８°付近に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、（５）に記載の硫酸塩の結晶（ＳＢ晶）。
（９）ほぼ図２で示される粉末Ｘ線回折パターンを示す（５）に記載の硫酸塩の結晶（ＳＢ晶）。
（１０）反射角度２θで表わして、ほぼ８．１°、１３．５°、２２．０°、２２．８°、及び２４．２°付近に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、（５）に記載の硫酸塩の結晶（ＳＣ晶）。
（１１）ほぼ図３で示される粉末Ｘ線回折パターンを示す（５）に記載の硫酸塩の結晶（ＳＣ晶）。
（１２）反射角度２θで表わして、ほぼ１２．９°、２１．２°、２２．９°、２４．７°、及び２７．３°付近に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、（５）に記載の硫酸塩の結晶（ＳＦ晶）。
（１３）ほぼ図４で示される粉末Ｘ線回折パターンを示す（５）に記載の硫酸塩の結晶（ＳＦ晶）。
（１４）反射角度２θで表わして、ほぼ１２．２°、１３．５°、１８．５°、２２．４°、及び２３．７°付近に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、（５）に記載の硫酸塩の結晶（ＳＧ晶）。
（１５）ほぼ図５で示される粉末Ｘ線回折パターンを示す（５）に記載の硫酸塩の結晶（ＳＧ晶）。
（１６）臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ１７１５、１４５６、１２０３、１０６７、８８０、及び７５６ｃｍ−１付近にピークを有する（５）に記載の硫酸塩の結晶（ＳＡ晶）。
（１７）臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図６で示される吸収パターンを示す（５）に記載の硫酸塩の結晶（ＳＡ晶）。
（１８）臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ１７０９、１４６８、１２３０、１１６３、１０６３、８６２、及び７５４ｃｍ−１付近にピークを有する（５）に記載の硫酸塩の結晶（ＳＢ晶）。
（１９）臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図７で示される吸収パターンを示す（５）に記載の硫酸塩の結晶（ＳＢ晶）。
（２０）臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ１７０５、１４５９、１３２５、１２３８、１１５２、１０６５、８７４、及び７６２ｃｍ−１にピークを有する（５）に記載の硫酸塩の結晶（ＳＣ晶）。
（２１）臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図８で示される吸収パターンを示す（５）に記載の硫酸塩の結晶（ＳＣ晶）。
（２２）臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ１７２６、１４５９、１３１６、１２４８、１１５４、１０４６、８６９、及び７６８ｃｍ−１付近にピークを有する（５）に記載の硫酸塩の結晶（ＳＦ晶）。
（２３）臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図９で示される吸収パターンを示す（５）に記載の硫酸塩の結晶（ＳＦ晶）。
（２４）臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ１７０９、１４６７、１３１７、１２３４、１１５２、１０６５、８７２、及び７６１ｃｍ−１付近にピークを有する（５）に記載の硫酸塩の結晶（ＳＧ晶）。
（２５）臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図１０で示される吸収パターンを示す（５）に記載の硫酸塩の結晶（ＳＧ晶）。
（２６）下記式（ＩＩ）で表される４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸塩酸塩の結晶。
2006052026.tif 000004
（２７）反射角度２θで表わして、ほぼ７．０°、７．８°、２２．７°、２４．１°、及び２６．２°付近に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、（２６）に記載の塩酸塩の結晶（ＨＡ晶）。
（２８）ほぼ図１１で示される粉末Ｘ線回折パターンを示す（２６）に記載の塩酸塩の結晶（ＨＡ晶）。
（２９）反射角度２θで表わして、ほぼ８．５、１１．９°、１９．７°、及び２１．２°付近に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、（２６）に記載の塩酸塩の結晶（ＨＢ晶）。
（３０）ほぼ図１２で示される粉末Ｘ線回折パターンを示す（２６）に記載の塩酸塩の結晶（ＨＢ晶）。
（３１）反射角度２θで表わして、ほぼ７．９°、１１．５°、１４．４°、及び１６．８°付近に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、（２６）に記載の塩酸塩の結晶（ＨＣ晶）。
（３２）ほぼ図１３で示される粉末Ｘ線回折パターンを示す（２６）に記載の塩酸塩の結晶（ＨＣ晶）。
（３３）臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ１７１２、１４６５、１２５３、１１８４、１１１６、８７２、及び７５２ｃｍ−１付近にピークを有する（２６）に記載の塩酸塩の結晶（ＨＡ晶）。
（３４）臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図１４で示される吸収パターンを示す（２６）に記載の塩酸塩の結晶（ＨＡ晶）。
（３５）臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ１７０８、１４５８、１２４２、１１０３、１０２８、８８１、及び７６０ｃｍ−１付近にピークを有する（２６）に記載の塩酸塩の結晶（ＨＢ晶）。
（３６）臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図１５で示される吸収パターンを示す（２６）に記載の塩酸塩の結晶（ＨＢ晶）。
（３７）臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ１７０７、１４６１、１１８２、１０３２、及び７５４ｃｍ−１にピークを有する（２６）に記載の塩酸塩の結晶（ＨＣ晶）。
（３８）臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図１６で示される吸収パターンを示す（２６）に記載の塩酸塩の結晶（ＨＣ晶）。
（３９）下記式（ＩＩＩ）で表される４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸メタンスルホン酸塩の結晶。
2006052026.tif 000005
（４０）反射角度２θで表わして、ほぼ６．６°、１８．４°、及び２１．３°付近に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、（３９）に記載のメタンスルホン酸塩の結晶（ＭＡ晶）。
（４１）ほぼ図１７で示される粉末Ｘ線回折パターンを示す（３９）に記載のメタンスルホン酸塩の結晶（ＭＡ晶）。
（４２）反射角度２θで表わして、ほぼ８．３°、９．６°、１３．７°及び２５．０°付近に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、（３９）に記載のメタンスルホン酸塩の結晶（ＭＢ晶）。
（４３）ほぼ図１８で示される粉末Ｘ線回折パターンを示す（３９）に記載のメタンスルホン酸塩の結晶（ＭＢ晶）。
（４４）反射角度２θで表わして、ほぼ６．１°、１２．４°、１８．２°、２０．７°、及び２４．２°付近に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、（３９）に記載のメタンスルホン酸塩の結晶（ＭＣ晶）。
（４５）ほぼ図１９で示される粉末Ｘ線回折パターンを示す（３９）に記載のメタンスルホン酸塩の結晶（ＭＣ晶）。
（４６）反射角度２θで表わして、ほぼ９．１°、１２．６°、１４．７°、及び２５．３°付近に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、（３９）に記載のメタンスルホン酸塩の結晶（ＭＤ晶）。
（４７）ほぼ図２０で示される粉末Ｘ線回折パターンを示す（３９）に記載のメタンスルホン酸塩の結晶（ＭＤ晶）。
（４８）反射角度２θで表わして、ほぼ８．７°、１８．９°、及び２２．６°付近に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、（３９）に記載のメタンスルホン酸塩の結晶（ＭＥ晶）。
（４９）ほぼ図２１で示される粉末Ｘ線回折パターンを示す、（３９）に記載のメタンスルホン酸塩の結晶（ＭＥ晶）。
（５０）臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ１７２０、１７０７、１４６７、１３０９、１２１８、１１９６、１１５１、１０４３、及び７７３ｃｍ−１付近にピークを有する（３９）に記載のメタンスルホン酸塩の結晶（ＭＡ晶）。
（５１）臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図２２で示される吸収パターンを示す（３９）に記載のメタンスルホン酸塩の結晶（ＭＡ晶）。
（５２）臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ１７２４、１４５７、１２４７、１２１１、１１７３、１０２５、及び７７７ｃｍ−１付近にピークを有する（３９）に記載のメタンスルホン酸塩の結晶（ＭＢ晶）。
（５３）臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図２３で示される吸収パターンを示す（３９）に記載のメタンスルホン酸塩の結晶（ＭＢ晶）。
（５４）臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ１７２８、１７０５、１４６８、１３６５、１２１３、１１８６、１１４９、１０４１、８８１、及び７７３ｃｍ−１にピークを有する（３９）に記載のメタンスルホン酸塩の結晶（ＭＣ晶）。
（５５）臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図２４で示される吸収パターンを示す（３９）に記載のメタンスルホン酸塩の結晶（ＭＣ晶）。
（５６）臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ１７１６、１４６１、１２４０、１１３６、１０４１、１０４１、及び７６４ｃｍ−１付近にピークを有する（３９）に記載のメタンスルホン酸塩の結晶（ＭＤ晶）。
（５７）臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図２５で示される吸収パターンを示す（３９）に記載のメタンスルホン酸塩の結晶（ＭＤ晶）。
（５８）臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ１７１４、１４６４、１２１６、１０３７、８７４、及び７７１ｃｍ−１付近にピークを有する（３９）に記載のメタンスルホン酸塩の結晶（ＭＥ晶）。
（５９）臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図２６で示される吸収パターンを示す（３９）に記載のメタンスルホン酸塩の結晶（ＭＥ晶）。
（６０）（１）または（２）に記載の４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の酸性塩またはその結晶を有効成分として含有する医薬組成物。
（６１）該酸性塩が、硫酸塩、塩酸塩、またはメタンスルホン酸塩である、（６０）に記載の医薬組成物。
（６２）（１）または（２）に記載の４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の酸性塩またはその結晶を有効成分として含有するキマーゼ阻害剤。
（６３）該酸性塩が、硫酸塩、塩酸塩、またはメタンスルホン酸塩である、（６２）に記載のキマーゼ阻害剤。
（６４）（１）または（２）に記載の４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の酸性塩またはその結晶を有効成分として含有する炎症疾患、アレルギー疾患、呼吸器疾患、循環器疾患、又は骨・軟骨代謝疾患の予防剤及び／又は治療剤。
（６５）該酸性塩が、硫酸塩、塩酸塩、またはメタンスルホン酸塩である、（６４）に記載の予防剤及び／又は治療剤。
（６６）（５）〜（２５）のいずれかに記載の硫酸塩の結晶またはそれらより選ばれる２種以上の混合物を有効成分として含有する医薬組成物。
（６７）（５）〜（２５）のいずれかに記載の硫酸塩の結晶またはそれらより選ばれる２種以上の混合物を有効成分として含有するキマーゼ阻害剤。
（６８）（５）〜（２５）のいずれかに記載の硫酸塩の結晶またはそれらより選ばれる２種以上の混合物を有効成分として含有する炎症疾患、アレルギー疾患、呼吸器疾患、循環器疾患、又は骨・軟骨代謝疾患の予防剤及び／又は治療剤。
（６９）（２６）〜（３８）のいずれかに記載の塩酸塩の結晶またはそれらより選ばれる２種以上の混合物を有効成分として含有する医薬組成物。
（７０）（２６）〜（３８）のいずれかに記載の塩酸塩の結晶またはそれらより選ばれる２種以上の混合物を有効成分として含有するキマーゼ阻害剤。
（７１）（２６）〜（３８）のいずれかに記載の塩酸塩の結晶またはそれらより選ばれる２種以上の混合物を有効成分として含有する炎症疾患、アレルギー疾患、呼吸器疾患、循環器疾患、又は骨・軟骨代謝疾患の予防剤及び／又は治療剤。
（７２）（３９）〜（５９）のいずれかに記載のメタンスルホン酸塩の結晶またはそれらより選ばれる２種以上の混合物を有効成分として含有する医薬組成物。
（７３）（３９）〜（５９）のいずれかに記載のメタンスルホン酸塩の結晶またはそれらより選ばれる２種以上の混合物を有効成分として含有するキマーゼ阻害剤。
（７４）（３９）〜（５９）のいずれかに記載のメタンスルホン酸塩の結晶またはそれらより選ばれる２種以上の混合物を有効成分として含有する炎症疾患、アレルギー疾患、呼吸器疾患、循環器疾患、又は骨・軟骨代謝疾患の予防剤及び／又は治療剤。
（７５）（５）〜（５９）のいずれかに記載の結晶またはそれらより選ばれる２種以上の混合物を有効成分として含有する医薬組成物。
（７６）（５）〜（５９）のいずれかに記載の結晶またはそれらより選ばれる２種以上の混合物を有効成分として含有するキマーゼ阻害剤。
（７７）（５）〜（５９）のいずれかに記載の結晶またはそれらより選ばれる２種以上の混合物を有効成分として含有する炎症疾患、アレルギー疾患、呼吸器疾患、循環器疾患、又は骨・軟骨代謝疾患の予防剤及び／又は治療剤。
【図面の簡単な説明】  第１図は本発明の硫酸塩ＳＡ晶のＸＲＤ図、第２図は本発明の硫酸塩ＳＢ晶のＸＲＤ図、第３図は本発明の硫酸塩ＳＣ晶のＸＲＤ図、第４図は本発明の硫酸塩ＳＦ晶のＸＲＤ図、第５図は本発明の硫酸塩ＳＧ晶のＸＲＤ図、第６図は本発明の硫酸塩ＳＡ晶のＩＲ図、第７図は本発明の硫酸塩ＳＢ晶のＩＲ図、第８図は本発明の硫酸塩ＳＣ晶のＩＲ図、第９図は本発明の硫酸塩ＳＦ晶のＩＲ図、第１０図は本発明の硫酸塩ＳＧ晶のＩＲ図、第１１図は本発明の塩酸塩ＨＡ晶のＸＲＤ図、第１２図は本発明の塩酸塩ＨＢ晶のＸＲＤ図、第１３図は本発明の塩酸塩ＨＣ晶のＸＲＤ図、第１４図は本発明の塩酸塩ＨＡ晶のＩＲ図、第１５図は本発明の塩酸塩ＨＢ晶のＩＲ図、第１６図は本発明の塩酸塩ＨＣ晶のＩＲ図、第１７図は本発明のメタンスルホン酸塩ＭＡ晶のＸＲＤ図、第１８図は本発明のメタンスルホン酸塩ＭＢ晶のＸＲＤ図、第１９図は本発明のメタンスルホン酸塩ＭＣ晶のＸＲＤ図、第２０図は本発明のメタンスルホン酸塩ＭＤ晶のＸＲＤ図、第２１図は本発明のメタンスルホン酸塩ＭＥ晶のＸＲＤ図、第２２図は本発明のメタンスルホン酸塩ＭＡ晶のＩＲ図、第２３図は本発明のメタンスルホン酸塩ＭＢ晶のＩＲ図、第２４図は本発明のメタンスルホン酸塩ＭＣ晶のＩＲ図、第２５図は本発明のメタンスルホン酸塩ＭＤ晶のＩＲ図、第２６図は本発明のメタンスルホン酸塩ＭＥ晶のＩＲ図である。
【発明を実施するための最良の形態】  本発明の４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の硫酸塩、塩酸塩もしくはメタンスルホン酸塩は、（４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸のアニオン塩、すなわち酸性塩である。本発明における４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の硫酸塩、塩酸塩もしくはメタンスルホン酸塩以外の酸性塩としては、リン酸塩、マレイン酸塩が挙げられる。
本発明の４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の硫酸塩、塩酸塩もしくはメタンスルホン酸塩などの酸性塩、及びその結晶はヒトキマーゼ活性を強く阻害する。具体的にはＩＣ５０＝１ｎＭ以上、１０ｎＭ以下である。このような優れたヒトキマーゼ阻害活性を有し、かつ水性溶媒への溶解度が高い４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の硫酸塩、塩酸塩もしくはメタンスルホン酸塩などの酸性塩、及びその結晶は、種々の疾患に対する臨床応用可能な予防剤及び／又は治療剤として使用することが可能である。
本発明の結晶は、粉末Ｘ線回折パターン及び／又は臭化カリウム中の赤外吸収ピーク等によって特徴付けられる。これらの結晶は、特徴的なＸ線粉末回折パターン（ＸＲＤ）を示し、それぞれの結晶は特異的な２θ値を有する。また、これらの結晶は、赤外分光分析（ＩＲ）においても、それぞれに特徴的な吸収パターンを示す。
本発明の硫酸塩ＳＡ晶は、粉末Ｘ線回折パターンが反射角度２θで表わしてほぼ５．３°、１１．７°、１５．９°、２１．９°、２３．１°、及び２７．５°である。さらに詳細には、表１で表された特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す（図１参照）。表中の粉末Ｘ線回折パターン強度において、Ｉｍａｘは各結晶の最も強度が強いピーク強度を示し、Ｉは各ピークの強度を表す。なお、粉末Ｘ線回折パターンの２θ値は、試料状態や測定条件によって、０．５°程度は変動しうる。粉末Ｘ線回折はデータの性質上、結晶の同一性認定においては、全体的なパターンが重要であり、相対強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって、多少変わりうるものであるから、厳密に解されるべきではない。
【表１】
2006052026.tif 000006
本発明の硫酸塩ＳＢ晶は、粉末Ｘ線回折パターンが反射角度２θで表わして、ほぼ１１．４、１３．８°、１５．９°、１６．６°及び２２．８°であり、さらに詳細には表２で表された特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す（図２参照）。
【表２】
2006052026.tif 000007
本発明の硫酸塩ＳＣ晶は、粉末Ｘ線回折パターンが反射角度２θで表わして、ほぼ８．１°、１３．５°、２２．０°、２２．８°、及び２４．２°であり、さらに詳細には表３で表した特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す（図３参照）。
【表３】
2006052026.tif 000008
本発明の硫酸塩ＳＦ晶は、粉末Ｘ線回折パターンが反射角度２θで表わして、ほぼ１２．９°、２１．２°、２２．９°、２４．７°、及び２７．３°であり、さらに詳細には表４で表した特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す（図４参照）。
【表４】
2006052026.tif 000009
本発明の硫酸塩ＳＧ晶は、粉末Ｘ線回折パターンが反射角度２θで表わして、ほぼ１２．２°、１３．５°、１８．５°、２２．４°、及び２３．７°であり、さらに詳細には表４で表した特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す（図５参照）。
【表５】
2006052026.tif 000010
本発明の硫酸塩ＳＡ晶は、赤外分光分析によれば、波数がほぼ１７１５、１４５６、１２０３、１０６７、８８０、及び７５６ｃｍ−１にピークを有する（図６参照）。
本発明の硫酸塩ＳＢ晶は、波数がほぼ１７０９、１４６８、１２３０、１１６３、１０６３、８６２、及び７５４ｃｍ−１にピークを有する（図７参照）。
本発明の硫酸塩ＳＣ晶は、波数がほぼ１７０５、１４５９、１３２５、１２３８、１１５２、１０６５、８７４、及び７６２ｃｍ−１にピークを有する（図８参照）。
本発明の硫酸塩ＳＦ晶は、波数がほぼ１７２６、１４５９、１３１６、１２４８、１１５４、１０４６、８６９、及び７６８ｃｍ−１にピークを有する（図９参照）。
本発明の硫酸塩ＳＧ晶は、波数がほぼ１７０９、１４６７、１３１７、１２３４、１１５２、１０６５、８７２、及び７６１ｃｍ−１にピークを有する（図１０参照）。
なお、本発明の赤外分光分析による波数については、測定条件およびサンプルの条件等により、５ｃｍ−１程度は変動しうる。
本発明の塩酸塩ＨＡ晶は、粉末Ｘ線回折パターンが反射角度２θで表わしてほぼ７．０°、７．８°、２２．７°、２４．１°、及び２６．２°である。さらに詳細には、表６で表された特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す（図１１参照）。
【表６】
2006052026.tif 000011
本発明の塩酸塩ＨＢ晶は、粉末Ｘ線回折パターンが反射角度２θで表わして、ほぼ８．５、１１．９°、１９．７°、及び２１．２°であり、さらに詳細には表７で表された特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す（図１２参照）。
【表７】
2006052026.tif 000012
本発明の塩酸塩ＨＣ晶は、粉末Ｘ線回折パターンが反射角度２θで表わして、ほぼ７．９°、１１．５°、１４．４°、及び１６．８°であり、さらに詳細には表８で表した特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す（図１３参照）。
【表８】
2006052026.tif 000013
本発明の塩酸塩ＨＡ晶は、赤外分光分析によれば、波数がほぼ１７１２、１４６５、１２５３、１１８４、１１１６、８７２、及び７５２ｃｍ−１にピークを有する（図１４参照）。
本発明の塩酸塩ＨＢ晶は、波数がほぼ１７０８、１４５８、１２４２、１１０３、１０２８、８８１、及び７６０ｃｍ−１にピークを有する（図１５参照）。
本発明の塩酸塩ＨＣ晶は、波数がほぼ１７０７、１４６１、１１８２、１０３２、及び７５４ｃｍ−１にピークを有する（図１６参照）。
本発明のメタンスルホン酸塩ＭＡ晶は、粉末Ｘ線回折パターンが反射角度２θで表わしてほぼ６．６°、１８．４°、及び２１．３°である。さらに詳細には、表９で表された特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す（図１７参照）。
【表９】
2006052026.tif 000014
本発明のメタンスルホン酸塩ＭＢ晶は、粉末Ｘ線回折パターンが反射角度２θで表わして、ほぼ８．３°、９．６°、１３．７°及び２５．０°であり、さらに詳細には表１０で表された特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す（図１８参照）。
【表１０】
2006052026.tif 000015
本発明のメタンスルホン酸塩ＭＣ晶は、粉末Ｘ線回折パターンが反射角度２θで表わして、ほぼ６．１°、１２．４°、１８．２°、２０．７°、及び２４．２°であり、さらに詳細には表１１で表した特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す（図１９参照）。
【表１１】
2006052026.tif 000016
本発明のメタンスルホン酸塩ＭＤ晶は、粉末Ｘ線回折パターンが反射角度２θで表わして、ほぼ９．１°、１２．６°、１４．７°、及び２５．３°であり、さらに詳細には表１２で表した特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す（図２０参照）。
【表１２】
2006052026.tif 000017
本発明のメタンスルホン酸塩ＭＥ晶は、粉末Ｘ線回折パターンが反射角度２θで表わして、ほぼ８．７°、１８．９°、及び２２．６°であり、さらに詳細には表１３で表した特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す（図２１参照）。
【表１３】
2006052026.tif 000018
本発明のメタンスルホン酸塩ＭＡ晶は、赤外分光分析によれば、波数がほぼ１７２０、１７０７、１４６７、１３０９、１２１８、１１９６、１１５１、１０４３、及び７７３ｃｍ−１にピークを有する（図２２参照）。
本発明のメタンスルホン酸塩ＭＢ晶は、波数がほぼ１７２４、１４５７、１２４７、１２１１、１１７３、１０２５、及び７７７ｃｍ−１にピークを有する（図２３参照）。
本発明のメタンスルホン酸塩ＭＣ晶は、波数がほぼ１７２８、１７０５、１４６８、１３６５、１２１３、１１８６、１１４９、１０４１、８８１、及び７７３ｃｍ−１にピークを有する（図２４参照）。
本発明のメタンスルホン酸塩ＭＤ晶は、波数がほぼ１７１６、１４６１、１２４０、１１３６、１０４１、１０４１、及び７６４ｃｍ−１にピークを有する（図２５参照）。
本発明のメタンスルホン酸塩ＭＥ晶は、波数がほぼ１７１４、１４６４、１２１６、１０３７、８７４、及び７７１ｃｍ−１にピークを有する（図２５参照）。
本発明の３種の酸性塩及びその結晶はそれぞれ、種々の製造方法で取得することができるが、その典型的な例を以下に示す。
なお、酸性塩とする前の化合物、４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸は、特許文献３又は特許文献４に記載の方法などで合成できる。例えば、３−ブロモメチル−４−メチルベンゾチオフェンと４−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸メチルとを３級アミンなどのアルカリの存在下、トルエンなどの炭化水素溶媒中でカップリング反応させて４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸メチルを得る。これをテトラヒドロフラン溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液などで加水分解し、中和して４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸を得ることができる。
本発明の、４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の酸性塩は、４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸と溶媒との溶液に、酸を添加することで得られる。（なお、酸は各種溶媒の溶液として添加してもよいし、塩化水素はガスを吹き込んでもよい。）このとき、溶媒の種類、濃度、温度などの条件によって、不飽和溶液であれば、酸性塩が溶液状態で得られ、過飽和溶液であれば、直ちに結晶として析出する場合もあるし、溶液状態を維持する場合もある。過飽和や不飽和状態は、当業者であれば、溶媒、濃度、または温度などの条件によって、適宜成しうるものである。溶液状態の場合は、これを濃縮する、冷却する、あるいは貧溶媒を添加するなどの方法によって、酸性塩を結晶として析出させることができる。
それぞれの酸性塩における各結晶形間の安定性順位については、混合晶を溶媒媒介転移させて確認することができるが、溶媒の種類、温度によって入れ替わることがある。硫酸塩においては、溶解性が高い溶媒（例えば、酢酸）を主成分とする溶媒中では、ＳＣ晶、ＳＡ晶、ＳＢ晶はこの順に安定性が高い。ＳＦ晶とＳＡ晶とは安定が接近しており、温度によって安定性が逆転する。ＳＧ晶はＳＦ晶より安定性が低く、ＳＦ晶への転移とＳＣ晶への直接転移とが確認されている。ＳＣ晶はこれら４つの結晶形より安定である。塩酸塩においては、ＨＢ晶が他の結晶形より安定である。メタンスルホン酸塩においては、安定性が溶媒種に依存しており、一概には言えない。
硫酸塩、及びそのＳＡ晶、ＳＢ晶、ＳＣ晶、ＳＦ晶、ＳＧ晶はいずれも、先に述べた方法で製造することができる。用いる溶媒としては、アセトン、アニソール、エタノール、ギ酸、ギ酸エチル、クメン、酢酸、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸プロピル、酢酸メチル、プロパン酸、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、１−ブタノール、２−ブタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ヘプタン、１−ペンタノール、４−メチル−２−ペンタノン、２−ブタノン、３−メチル−１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、シクロヘキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、２−エトキシエタノール、ヘキサン、ペンタン、メタノール、２−エトキシメタノール、メチルシクロヘキサン、テトラリン、トルエン、キシレン、水、またはこれらより選ばれる２種以上の混合溶媒を挙げることができる。経済的観点や工業的観点からより好ましい溶媒としては、酢酸、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、４−メチル−２−ペンタノン、２−ブタノン、アセトン、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールまたはこれらより選ばれる２種以上の混合溶媒を挙げることができる。さらに好ましくは、酢酸、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、４−メチル−２−ペンタノン、２−ブタノン、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、トルエン、キシレン、またはこれらより選ばれる２種以上の混合溶媒である。
硫酸塩、及びそのＳＡ晶、ＳＢ晶、ＳＣ晶、ＳＦ晶、ＳＧ晶を取得しようとする場合、溶媒量は特に限定されないが、５〜１００倍量が好ましく、５０倍量以下がより好ましく、さらには２０倍量以下が好ましい。ここで１倍量とは、１ｇの原料（４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸もしくはその硫酸塩）に対して１ｍＬの溶媒量をいう。溶媒量を少なくする目的で好ましく用いられる溶媒としては、４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸もしくはその硫酸塩に対する溶解性の高い溶媒であり、酢酸、テトラヒドロフランなどを挙げることができる。
硫酸塩のＳＡ晶、ＳＢ晶、ＳＣ晶、又はＳＦ晶を、溶液からの結晶化により取得しようとする場合、目的の結晶と同じ結晶形の種晶を添加することが有効である。その量は通常、原料（４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸もしくはその硫酸塩）の０．０１重量％から２０重量％程度、好ましくは０．１重量％から１０重量％の範囲であり、あらかじめ粉砕しておくことが好ましい。添加する際は、取得しようとする結晶の過飽和領域であることが必要である。
硫酸塩のＳＦ晶は比較的取得しやすく、たとえば、４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸のテトラヒドロフラン溶液に硫酸を添加して結晶化させる方法、あるいは、硫酸塩の酢酸溶液を冷却する方法によって再現性よく結晶化させることができる。このとき、ＳＦ晶種晶の添加はより好ましい方法である。
硫酸塩のＳＧ晶はたとえば、４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸硫酸塩の酢酸溶液に、種晶としてＳＣ晶を共存させておき、ヘプタンなどの非極性溶媒を短時間に添加して固化させる方法により取得することができる。また、酢酸、酢酸と２−ブタノンとの混合溶媒、酢酸と４−メチル−２−ペンタノンとの混合溶媒などとの溶液を６０〜８０℃付近で過飽和状態にし、種晶としてＳＣ晶を添加し、同温度付近で維持することでもＳＧ晶を結晶化させることができる。
硫酸塩のＳＡ晶又はＳＢ晶はたとえば、４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸硫酸塩と、酢酸と２−ブタノンとの混合溶媒、酢酸と４−メチル−２−ペンタノンとの混合溶媒などとの溶液を冷却することで結晶化させることができるが、溶媒中の酢酸の比率が５０％未満の場合にＳＡ晶が、５０％以上の場合にＳＢ晶が結晶化しやすい。このとき、それぞれの種晶の添加はより好ましい方法である。
硫酸塩のＳＡ晶、ＳＢ晶、ＳＦ晶、又はＳＧ晶の結晶化が開始した後の温度条件、撹拌条件、濾別までの時間は特に限定されないが、それらの条件が結晶の収率、化学純度、粒度などに影響することがあるので、目的に応じて組み合わせて設定することが好ましい。
硫酸塩のＳＣ晶は、これまで述べた方法での結晶化は必ずしも容易とはいえないが、ＳＡ晶、ＳＢ晶、ＳＦ晶、ＳＧ晶、またはそれらより選ばれる２種以上の混合結晶である他の結晶を溶媒に懸濁し、溶媒媒介転移によって取得することができる。
硫酸塩において、ＳＣ晶以外の結晶からＳＣ晶への溶媒媒介転移に用いる溶媒としては、アセトン、アニソール、エタノール、ギ酸、ギ酸エチル、クメン、酢酸、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸プロピル、酢酸メチル、プロパン酸、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、１−ブタノール、２−ブタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ヘプタン、１−ペンタノール、４−メチル−２−ペンタノン、２−ブタノン、３−メチル−１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、シクロヘキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、２−エトキシエタノール、ヘキサン、ペンタン、メタノール、２−エトキシメタノール、メチルシクロヘキサン、テトラリン、トルエン、キシレン、水、またはこれらより選ばれる２種以上の混合溶媒を挙げることができる。経済的観点や工業的観点からより好ましい溶媒としては、酢酸、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、４−メチル−２−ペンタノン、２−ブタノン、アセトン、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールまたはこれらより選ばれる２種以上の混合溶媒を挙げることができる。さらに好ましくは、酢酸、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、４−メチル−２−ペンタノン、２−ブタノン、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、トルエン、キシレン、またはこれらより選ばれる２種以上の混合溶媒である。
硫酸塩において、ＳＣ晶以外の結晶からＳＣ晶への溶媒媒介転移にかかる時間を短縮するためには、種晶としてＳＣ晶を添加することが有効である。その量は通常、転移させる他の結晶の０．０１％から２０％程度、好ましくは０．１％から１０％の範囲であり、あらかじめ粉砕しておくことが好ましい。種晶はあらかじめ原料に混ぜておいてもよいし、後から懸濁液に添加してもよい。
硫酸塩において、ＳＣ晶以外の結晶からＳＣ晶への溶媒媒介転移時の温度は、高いほど転移速度は増加するが、４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸硫酸塩の分解を避けるため、１００℃以下に抑えることが好ましい。転移させるときの溶媒量は、転移させる温度において懸濁状態であるように設定する必要があり、通常、転移させる他の結晶の２倍量から１００倍量であり、好ましくは５０倍量以下、さらに好ましくは２０倍量以下である。溶媒量が多くて４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸硫酸塩の溶解量が相対的に多い場合、析出している結晶がすべてＳＣ晶に転移していても、濾過温度までの冷却過程でＳＣ晶以外の結晶が析出する可能性があるが、冷却速度を遅くすることでＳＣ晶を析出させることができる。
以上の点を考慮して、転移温度、溶媒量、冷却速度を適切に組み合わせることで、硫酸塩のＳＣ晶を取得することができる。また、転移速度が増加するので撹拌することが好ましい。
塩酸塩、及びそのＨＡ晶、ＨＢ晶、ＨＣ晶はいずれも、先に述べた方法で製造することができる。用いる溶媒としては、硫酸塩の場合とほぼ同様である。ＨＡ晶は、種晶を用いず、１，４−ジオキサン溶液を冷却することで結晶化することができる。ＨＢ晶は、種晶を用いず、４−メチル−２−ペンタノン、酢酸ブチル、酢酸と２−ブタノンとの混合溶媒、酢酸と酢酸ブチルとの混合溶媒、ジメチルホルムアミドと２−ブタノンとの混合溶媒、ジメチルホルムアミドと酢酸ブチルとの混合溶媒、といった溶媒による溶液を冷却することで結晶化することができる。ＨＣ晶は、種晶を用いず、酢酸溶液を冷却することで結晶化することができる。
塩酸塩のＨＢ晶は、ＨＡ晶、ＨＣ晶、またはそれらの混合結晶を、たとえば２−ブタノン、１，４−ジオキサンなどの溶媒に懸濁し、溶媒媒介転移によって取得することができる。溶媒媒介転移にかかる時間を短縮するために、種晶としてＨＢ晶を添加することが有効である。
メタンスルホン酸、及びそのＭＡ晶、ＭＢ晶、ＭＣ晶、ＭＤ晶、ＭＥ晶はいずれも、先に述べた方法で製造することができる。用いる溶媒としては、硫酸塩の場合とほぼ同様である。ＭＡ晶は、種晶を用いず、酢酸と２−ブタノンとの混合溶媒による溶液を冷却することで結晶化することができる。ＭＢ晶は、種晶を用いず、酢酸溶液を冷却することで結晶化することができる。ＭＣ晶は、４−メチル−２−ペンタノン溶液を冷却することで結晶化することができる。ＭＤ晶は、酢酸ブチル溶液を冷却することで結晶化することができる。ＭＥ晶は、１，４−ジオキサン溶液を冷却することで結晶化することができる。
メタンスルホン酸のＭＡ晶は、ＭＢ晶、ＭＣ晶、ＭＤ晶、ＭＥ晶、またはそれらより選ばれる２種以上の混合結晶を２−ブタノンに懸濁し、溶媒媒介転移によって取得することができる。溶媒媒介転移にかかる時間を短縮するために、種晶としてＭＡ晶を添加することが有効である。ＭＥ晶は、ＭＡ晶、ＭＢ晶、ＭＣ晶、ＭＤ晶、またはそれらより選ばれる２種以上の混合結晶を２−ブタノンに懸濁し、溶媒媒介転移によって取得することができる。溶媒媒介転移にかかる時間を短縮するために、種晶としてＭＥ晶を添加することが有効である。
濾取は通常の方法、例えば自然濾過、加圧濾過、減圧濾過、または遠心分離を用いることができる。乾燥は通常の方法、例えば自然乾燥、減圧乾燥、加熱乾燥、減圧加熱乾燥を用いることができる。
２種以上の結晶の混合物を目的物とする場合、それぞれの結晶を製造して混合するだけでなく、混合物を一度に製造することもできる。ただし、所定の混合比率の混合物を得るためには、詳細な事前検討にもとづいて条件設定を行う必要がある。混合比率の定量については、結晶の組合せや比率にもよるが、粉末Ｘ線回折パターンや赤外吸収スペクトル、熱分析などの分析手法によって算出できる場合もある。その場合、混合比率の逐次モニターをすることができるという点で、製造方法として溶媒媒介転移が比較的容易といえる。
本発明のそれぞれの結晶は、特徴的な粉末Ｘ線回折パターンや赤外吸収スペクトルによって他の結晶形と区別できるが、他の結晶形の混入率という点について言及するものではない。特定の結晶を単独で得る場合、少なくとも、これらのパターンやスペクトルによって検出できない程度の混入であれば許容される。また、医薬としてそれぞれ特定の結晶を原体として使用する場合、他結晶の含有を許容しない趣旨でも無い。
本発明における酸性塩もしくは結晶は、いずれも単独で医薬の有効成分として用いることができる。また、本発明における酸性塩もしくは結晶のいずれか２種以上の混合物であっても、医薬の有効成分として用いることができる。
本発明において、４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の硫酸塩、塩酸塩もしくはメタンスルホン酸塩などの酸性塩の結晶を得ることにより、それぞれの結晶でないものに比べ、製造時の取り扱いや再現性、安定性、また、保存安定性などが有利となる。
硫酸塩については、特に、ＳＣ晶及びＳＦ晶は、それらが優れる結晶として好ましく用いられる。また、ＳＡ晶及びＳＢ晶も結晶ゆえに取り扱いが容易で、精製や乾燥の効果が得やすく、保存安定性がよく、また、ＳＦ晶とあわせてＳＣ晶への転移の原料（製造中間物）として有用である。さらに、ＳＧ晶からＳＣ晶への転移は非常に速いので、ＳＣ晶への転移の原料としてＳＧ晶が特に好ましい。
塩酸塩については、安定であるＨＢ晶が好ましく用いられる。ＨＡ晶、ＨＣ晶も結晶ゆえに取り扱いが容易で保存安定性がよく、また、ＨＢ晶への転移の原料（製造中間物）として有用である。
メタンスルホン酸塩については、ＭＡ晶及びＭＥ晶が比較的安定な結晶として、好ましく用いられる。ＭＢ晶、ＭＣ晶、及びＭＤ晶も結晶ゆえに取り扱いが容易であり、また、ＭＡ晶またはＭＥ晶への転移の原料（製造中間物）として有用である。
本発明において、４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の硫酸塩、塩酸塩、メタンスルホン酸塩などの酸性塩、及びそれらの結晶はいずれも、４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸及びその結晶に比べ、水性溶媒への溶解度が高い。例えば、硫酸塩の結晶を医薬組成物の原体として用いた場合、吸収性が１０〜３０％、好ましくは１５〜２５％向上することから投与量を減少することが可能となる。
本発明化合物を有効成分として含有する製剤は、通常製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。製剤用の担体や賦形剤としては、固体又は液体いずれでも良く、例えば乳糖、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコール等やその他常用のものが挙げられる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
本発明の４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の硫酸塩、塩酸塩、メタンスルホン酸塩などの酸性塩、もしくはそれらの結晶の投与量は、疾患の種類、投与経路、患者の症状、年齢、性別、体重等により異なるが、一般的に、経口投与では１〜５００ｍｇ／日／人程度であり、好ましくは１０〜３００ｍｇ／日／人である。静脈、皮下、筋肉、経皮、直腸、経鼻、点眼、吸入等の非経口的投与では、０．１〜１００ｍｇ／日／人程度であり、好ましくは０．３〜３０ｍｇ／日／人である。
また、本発明の４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の硫酸塩、塩酸塩、およびメタンスルホン酸塩などの酸性塩、またはそれらの結晶を予防剤及び／又は治療剤として用いる場合には、各症状に応じて、予め公知の方法に従い投与することができる。
本発明の予防剤及び／又は治療剤の対象疾患としては、気管支喘息等の呼吸器疾患、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹等の炎症／アレルギー疾患；硬化性血管病変、血管内狭窄、末梢循環障害、腎不全、心不全等の循環器疾患；リウマチ、変形性関節症等の骨／軟骨代謝疾患が挙げられる。
本発明の（４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の硫酸塩、塩酸塩もしくはメタンスルホン酸塩などの酸性塩およびそれらの結晶は水性溶媒への溶解度が高く、その医薬組成物は吸収性に優れることから、投与量を減少させることが可能となる。
また、それらの結晶を用いることによって、医薬組成物および原体の保存安定性や製造工程のコントロール等において有利になることが期待できる。
【実施例】  以下、実施例により本発明の４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の硫酸塩、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、およびそれらの結晶の取得方法を示すが、本発明はこれによって限定されるものではない。
本発明の結晶の分析は以下の条件で実施した。
粉末Ｘ線回折パターン測定条件
機器：ＲＩＧＡＫＵ  ＲＯＴＡＦＬＥＸ  ＲＵ３００（粉末Ｘ線回折測定装置）
Ｘ−ｒａｙ  ｓｏｕｒｃｅ：Ｃｕ−Ｋα（λ＝１．５４１８Å）、５０ｋＶ−２００ｍＡ  Ｓｌｉｔ：ＤＳ１°−ＳＳ１°−ＲＳ０．１５ｍｍ−ｇｒａｐｈｉｔｅ  ｍｏｎｏｃｈｒｏｍｅｔｅｒ−０．４５ｍｍ
Ｍｅｔｈｏｄ：２θ−θスキャン、０．０５ｓｔｅｐ／１秒、スキャン範囲５〜８０°
赤外吸収スペクトル測定条件
機器：島津  ＦＴＩＲ−８０００
臭化カリウム法に従って、ＦＴ−ＩＲ（分解能：４ｃｍ−１、積算：４０回、ＧＡＩＮ：ＡＵＴＯ）で測定した。
［実施例１］
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸硫酸塩の製造
特許文献４の実施例２の方法に従い４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の１０ｇを得た。化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定することで行った。この４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸０．１ｇをジメチルスルホキシド−ｄ６（ＮＭＲ溶媒）１０ｍＬに溶解し、その溶液中に硫酸０．０２５ｇを添加することにより４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸硫酸塩の溶液を得た。化合物の確認はＮＭＲスペクトルを測定することで行った。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ基準、δ）１．８８−２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．００（ｓ、２Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、７．２−７．４（ｍ、４Ｈ）、７．６６−７．８４（ｍ、３Ｈ）、１１．０（ｂｒ、３Ｈ）
［実施例２］
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸硫酸塩のＳＦ晶の製造
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の８ｇに、８０ｍＬのテトラヒドロフランを加え、オイルバス中で加熱還流して溶解し、硫酸２．２ｇのテトラヒドロフラン溶液１０ｍＬを添加し、不溶物を熱時ろ過で除いた。再び加熱還流して溶解を確認し、オイルバス中で撹拌しながら、２０℃まで冷却して結晶化させた。結晶を濾取して６０℃で４時間減圧乾燥した。得られた結晶はＸＲＤ及びＩＲよりＳＦ晶とわかった。収率８１％。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ基準、δ）１．８８−２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．００（ｓ、２Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、７．２−７．４（ｍ、４Ｈ）、７．６６−７．８４（ｍ、３Ｈ）、１１．０（ｂｒ、３Ｈ）
ＥＡ（ｏｂｓ、％）Ｃ：５０．７７、Ｈ：４．６０、Ｎ：５．８１、Ｓ：１９．５４  ＥＡ（ｃａｌ、％）Ｃ：５１．００、Ｈ：４．４８、Ｎ：５．６６、Ｓ：１９．４５
次いで、特許文献４の実施例１７に記載された組換えヒトマストセルキマーゼ酵素活性阻害測定により、得られた４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸硫酸塩のキマーゼ阻害活性を測定した。具体的には、組換えプロ型ヒトマストセルキマーゼは、浦田らの報告（ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー第２６６巻、１７１７３頁（１９９１年）に従って調製した。すなわちヒトマストセルキマーゼをコードするｃＤＮＡを含有する組換えバキュロウイルスを感染させた昆虫細胞（Ｔｈ５）の培養液上清から、ヘパリンセファロース（ファルマシア）により精製した。さらに村上らの報告（ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー第２７０巻、２２１８頁（１９９５年））に従って活性化した後、ヘパリンセファロースで精製して活性型ヒトマストセルキマーゼを得た。得られた１〜５ｎｇの活性型ヒトマストセルキマーゼを含む５０μｌのバッファーＡ（０．５〜３．０Ｍ  ＮａＣｌ、５０ｍＭトリス塩酸、ｐＨ８．０）に本発明の４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸硫酸塩の化合物を含むＤＭＳＯ溶液２μｌを加えた後、基質として０．５ｍＭスクシニル−アラニル−ヒスチジル−プロリル−フェニルアラニルパラニトロアニリド（バッケム社）を含む５０μｌのバッファーＡを加え、室温にて５分間反応させた。４０５ｎｍの吸光度の経時変化を測定し、阻害活性を調べた。
その結果、本発明の硫酸塩に、ＩＣ５０＝１ｎＭ以上１０ｎＭ以下の阻害活性を認めた。
［実施例３］
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸硫酸塩のＳＦ晶の製造
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の１０ｇに、３０ｍＬの酢酸を加え、オイルバス中で内温９０℃に加熱して溶解し、硫酸２．７ｇの酢酸溶液８ｍＬを添加し、不溶物を熱時ろ過で除いた。内温９０℃で溶解を確認し、オイルバス中で撹拌しながら、２０℃まで冷却して結晶化させた。結晶を濾取して６０℃で８時間減圧乾燥した。得られた結晶はＸＲＤ及びＩＲよりＳＦ晶とわかった。収率５４％。
［実施例４］
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸硫酸塩のＳＧ晶の製造
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の４ｇに酢酸１２ｍＬを加え、オイルバス中で内温９０℃に加熱して溶解し、硫酸１．１ｇを添加し、不溶物を熱時ろ過で除いた。内温７５℃で溶解を確認し、４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸硫酸塩のＳＣ晶０．０８ｇを添加し、同温度で５時間撹拌して結晶化させた。同温度で結晶を濾取して６０℃で４時間減圧乾燥した。得られた結晶はＸＲＤ及びＩＲよりＳＧ晶とわかった。収率２５％。
［実施例５］
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸硫酸塩のＳＧ晶の製造
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の４ｇに、酢酸１２ｍＬを加え、オイルバス中で内温９０℃に加熱して溶解し、硫酸１．１ｇを添加し、不溶物を熱時ろ過で除いた。内温７５℃で溶解を確認し、４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸硫酸塩のＳＣ晶０．０８ｇを添加し、ヘプタン１２０ｍＬを速やかに添加して結晶化させた。撹拌しながら２０℃まで冷却し、同温度で結晶を濾取して６０℃で４時間減圧乾燥した。得られた結晶はＸＲＤ及びＩＲよりＳＧ晶とわかった。収率８３％。
［実施例６］
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸硫酸塩のＳＡ晶の製造
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の１０ｇに、酢酸３０ｍＬを加え、オイルバス中で内温９０℃に加熱して溶解し、硫酸２．７ｇを添加し、不溶物を熱時ろ過で除いた。内温９０℃で溶解を確認し、２−ブタノン１００ｍＬを添加し、オイルバス中で撹拌しながら２０℃まで冷却して結晶化させた。結晶を濾取して６０℃で４時間減圧乾燥した。得られた結晶はＸＲＤ及びＩＲよりＳＡ晶とわかった。収率８０％。
［実施例７］
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸硫酸塩のＳＢ晶の製造
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の８ｇに、酢酸８０ｍＬを加え、オイルバス中で内温９０℃に加熱して溶解し、硫酸２．２ｇを添加し、不溶物を熱時ろ過で除いた。内温９０℃で溶解を確認し、２−ブタノン４０ｍＬを添加し、オイルバス中で撹拌しながら２０℃まで冷却して結晶化させた。結晶を濾取して６０℃で４時間減圧乾燥した。得られた結晶はＸＲＤ及びＩＲよりＳＢ晶とわかった。収率６０％。
［実施例８］
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸硫酸塩のＳＣ晶の製造
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸硫酸塩のＳＦ晶９０ｇとＳＡ晶１０ｇとの混合物を、２−ブタノン１００ｍＬに懸濁し、オイルバス中撹拌しながら２４時間加熱還流した。２０℃まで冷却し、結晶を濾取して６０℃で４時間減圧乾燥した。得られた結晶はＸＲＤ及びＩＲよりＳＣ晶とわかった。収率９０％。
［実施例９］
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸硫酸塩の溶解性
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸硫酸塩の各結晶の、日本薬局方第１液、第２液及び水のそれぞれに対する溶解性を表１４に示す。溶解性（μｇ／ｍＬ）は、第１４改正日本薬局方通則にしたがい、粉末を溶媒中に入れ、２０±５℃で５分ごとに強く３０秒間振り混ぜるとき、３０分以内に溶ける度合いをいう。
比較として、塩でない４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸のＡ晶の溶解性を表１４に示す。なお、この結晶は以下の方法にて製造した。
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の１０ｇに、５０ｍＬの酢酸ブチルを加え、オイルバス中で加熱還流し、不溶物を熱時ろ過で除いた。再び加熱還流して溶解を確認し、オイルバス中で撹拌しながら、およそ４０℃／時の速度で冷却した。内温約９０℃で結晶化し始めた。２０℃まで冷却して結晶を濾取し、６０℃で４時間減圧乾燥した。収率７５％。
【表１４】
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［実施例１０］
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸塩酸塩の製造
特許文献４の実施例２の方法に従い４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の１０ｇを得た。この４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸０．１ｇをジメチルスルホキシド−ｄ６（ＮＭＲ溶媒）１０ｍＬに溶解し、その溶液中に塩化水素ガス約２０ｍＬをゆっくりと吹き込むことにより４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸塩酸塩の溶液を得た。化合物の確認はＮＭＲスペクトルを測定することで行った。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ基準、δ）１．９６−１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．０３（ｓ、２Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）
［実施例１１］
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸塩酸塩のＨＢ晶の製造
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の１０ｇに、酢酸６０ｍＬと２−ブタノン６０ｍＬとを加え、オイルバス中で加熱還流して溶解し、濃塩酸３ｍＬを添加し、不溶物を熱時ろ過で除いた。再び加熱還流して溶解を確認し、オイルバス中で撹拌しながら、２０℃まで冷却して結晶化させた。結晶を濾取して６０℃で５時間減圧乾燥した。得られた結晶はＸＲＤ及びＩＲよりＨＢ晶とわかった。収率９２％。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ基準、δ）２．１１−２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．０３（ｓ、２Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）
次いで、実施例２と同様の方法による組換えヒトマストセルキマーゼ酵素活性阻害測定により、得られた４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸塩酸塩のキマーゼ阻害活性を測定した。
その結果、本発明の塩酸塩に、ＩＣ５０＝１ｎＭ以上１０ｎＭ以下の阻害活性を認めた。
［実施例１２］
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸塩酸塩のＨＡ晶の製造
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の１ｇに、１８０ｍＬの１，４−ジオキサンを加え、オイルバス中で加熱還流して溶解し、塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）１ｍＬを添加し、不溶物を熱時ろ過で除いた。再び加熱還流して溶解を確認し、オイルバス中で撹拌しながら、２０℃まで冷却して結晶化させた。結晶を濾取して６０℃で５時間減圧乾燥した。得られた結晶はＸＲＤ及びＩＲよりＨＡ晶とわかった。収率９９％。
［実施例１３］
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸塩酸塩のＨＣ晶の製造
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の８ｇに、酢酸１２０ｍＬを加え、オイルバス中で加熱して溶解し、塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）６ｍＬを添加し、不溶物を熱時ろ過で除いた。再び加熱して溶解を確認し、オイルバス中で撹拌しながら、２０℃まで冷却して結晶化させた。結晶を濾取して６０℃で５時間減圧乾燥した。得られた結晶はＸＲＤ及びＩＲよりＨＣ晶とわかった。収率８５％。
［実施例１４］
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸塩酸塩のＨＢ晶の製造
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸塩酸塩のＨＡ晶１０ｇとＨＢ晶１ｇとの混合物を、２−ブタノン５０ｍＬに懸濁し、オイルバス中撹拌しながら４８時間加熱還流した。２０℃まで冷却し、結晶を濾取して６０℃で４時間減圧乾燥した。得られた結晶はＸＲＤ及びＩＲよりＨＢ晶とわかった。収率９６％。
［実施例１５］
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸メタンスルホン酸塩の製造
特許文献４の実施例２の方法に従い４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の１０ｇを得た。この４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸０．１ｇをジメチルスルホキシド−ｄ６（ＮＭＲ溶媒）１０ｍＬに溶解し、その溶液にメタンスルホン酸０．０２４ｇを添加することにより４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸メタンスルホン酸塩の溶液を得た。化合物の確認はＮＭＲスペクトルを測定することで行った。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ基準、δ）１．９４−１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．０３（ｓ、２Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）
［実施例１６］
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸メタンスルホン酸塩のＭＡ晶の製造
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の２０ｇに、酢酸１２０ｍＬと２−ブタノン１２０ｍＬとを加え、オイルバス中で加熱還流して溶解し、メタンスルホン酸５ｇを添加し、不溶物を熱時ろ過で除いた。再び加熱還流して溶解を確認し、オイルバス中で撹拌しながら、２０℃まで冷却して結晶化させた。結晶を濾取して６０℃で５時間減圧乾燥した。得られた結晶はＸＲＤ及びＩＲよりＭＡ晶とわかった。収率８８％。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ基準、δ）２．０７−２．１３（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．０５（ｓ、２Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）
［実施例１７］
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸メタンスルホン酸塩のＭＢ晶の製造
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の１０ｇに、酢酸６０ｍＬを加え、オイルバス中で加熱して溶解し、メタンスルホン酸３ｇを添加し、不溶物を熱時ろ過で除いた。再び加熱還流して溶解を確認し、オイルバス中で撹拌しながら、２０℃まで冷却して結晶化させた。結晶を濾取して６０℃で８時間減圧乾燥した。得られた結晶はＸＲＤ及びＩＲよりＭＢ晶とわかった。収率７６％。
［実施例１８］
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸メタンスルホン酸塩のＭＣ晶の製造
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の１ｇに、４−メチル−２−ペンタノン１００ｍＬを加え、オイルバス中で加熱還流して溶解し、メタンスルホン酸０．３ｇを添加し、不溶物を熱時ろ過で除いた。再び加熱還流して溶解を確認し、オイルバス中で撹拌しながら、２０℃まで冷却して結晶化させた。結晶を濾取して６０℃で４時間減圧乾燥した。得られた結晶はＸＲＤ及びＩＲよりＭＣ晶とわかった。収率９３％。
［実施例１９］
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸メタンスルホン酸塩のＭＤ晶の製造
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の１ｇに、酢酸ブチル３００ｍＬを加え、オイルバス中で加熱して溶解し、メタンスルホン酸０．３ｇを添加し、不溶物を熱時ろ過で除いた。再び加熱還流して溶解を確認し、オイルバス中で撹拌しながら、２０℃まで冷却して結晶化させた。結晶を濾取して６０℃で６時間減圧乾燥した。得られた結晶はＸＲＤ及びＩＲよりＭＤ晶とわかった。収率９０％。
［実施例２０］
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸メタンスルホン酸塩のＭＥ晶の製造
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の５ｇに、１，４−ジオキサン３５０ｍＬを加え、オイルバス中で加熱して溶解し、メタンスルホン酸１．５ｇを添加し、不溶物を熱時ろ過で除いた。再び加熱還流して溶解を確認し、オイルバス中で撹拌しながら、２０℃まで冷却して結晶化させた。結晶を濾取して６０℃で８時間減圧乾燥した。得られた結晶はＸＲＤ及びＩＲよりＭＥ晶とわかった。収率８８％。
［実施例２１］
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸メタンスルホン酸塩のＭＡ晶の製造
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸メタンスルホン酸塩のＭＡ晶１９ｇとＭＢ晶１ｇとの混合物を、２−ブタノン１００ｍＬに懸濁し、オイルバス中撹拌しなが２４時間加熱還流した。２０℃まで冷却し、結晶を濾取して６０℃で４時間減圧乾燥した。得られた結晶はＸＲＤ及びＩＲよりＭＡ晶とわかった。収率９４％。
【産業上の利用可能性】  本発明の（４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の硫酸塩、塩酸塩もしくはメタンスルホン酸塩などの酸性塩またはそれらの結晶は、生体においてキマーゼ阻害活性を有し、炎症疾患、アレルギー疾患、呼吸器疾患、循環器疾患、又は骨・軟骨代謝疾患の予防又は治療剤として用いうる。
また、本発明のベンズイミダゾール誘導体の酸性塩またはその結晶は、溶解度が高く、その医薬組成物は吸収性に優れる。さらに、結晶は、医薬組成物および原体の保存安定性や製造工程のコントロール等において有利になることが期待でき、原体の中間体としても利用できる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【国際調査報告】
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