(57)【要約】下記一般式（I）【化１】2005103013.tif 000010により表されるピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩を有効成分とする非ウイルス性肝炎治療薬。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（I）
【化１】
2005103013.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２は同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノまたはジ置換されたアミノ、ニトロ、ヒドロキシまたはシアノを示す。
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノまたはジ置換されたアミノまたはヒドロキシを示す。
Ｒ６、Ｒ７は同一または異なってそれぞれ水素、低級アルキル、１〜３個のハロゲンにより置換された低級アルキル、アラルキル、アシルまたは１〜３個のハロゲンにより置換された低級アシルを示す。
Ｒ８、Ｒ９は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを示す。
Ｙは
【化２】
2005103013.tif 000007
（式中、Ｒ１０、Ｒ１１は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを示す。
Ｒ１２、Ｒ１３は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを示すか、またはＲ１２、Ｒ１３が一緒になってアルキレンを形成する基を示す。
Ｒ１４、Ｒ１５は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを示す。
ｍは０〜２の整数を、ｎは０〜２の整数を示し、かつ０≦ｍ＋ｎ≦２を示す。）
で表わされる基を示す。
環Ａはフェニル、ピリミジル、チアゾリル、ピリジル、ピラジルまたはイミダゾリルを示す。）
により表されるピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩を有効成分とする非ウイルス性肝炎治療薬。
【請求項２】
有効成分が、一般式（I）において、Ｒ１、Ｒ２が水素を示し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５が同一または異なってそれぞれハロゲンまたは低級アルコキシを示し、Ｒ６、Ｒ７がアシルを示し、Ｒ８、Ｒ９が同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを示し、Ｒ１０、Ｒ１１が水素を示し、Ｒ１４、Ｒ１５が水素を示し、環Ａがフェニル、ピリミジル、チアゾリルまたはピリジルを示す化合物またはその製薬上許容しうる塩である、請求項１記載の治療薬。
【請求項３】
有効成分が、下記化合物またはその製薬上許容しうる塩である、請求項１記載の治療薬。
Ｎ−（４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド;
Ｎ−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド;
Ｎ−（４−（（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド;
Ｎ−（３−（４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）プロピル）アセトアミド;
Ｎ−（４−（（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド;
Ｎ−（４−（１−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニルメチル）アセトアミド;
Ｎ−（４−（（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド;
Ｎ−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド;
Ｎ−（４−（（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド ;
Ｎ−（４−（（４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド;
Ｎ−（１−メチル−１−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド;
Ｎ−（１−（４−（（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド;
Ｎ−（１−（４−（（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）プロピル）アセトアミド;
Ｎ−（１−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド;
Ｎ−（１−（４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド;
Ｎ−（１−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド;
Ｎ−（１−（４−（（４−（２、４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド;
Ｎ−（４−（（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド ;
Ｎ−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド;
Ｎ−（１−（４−（１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）−１−メチルエチル）アセトアミド;
Ｎ−（１−（４−（１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド;
Ｎ−（１−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド ；
Ｎ−（１−メチル−１−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−メチル−１−（４−（（４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（４−（（４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（４−（（４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（４−（（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１−メチルエチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（４−（（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（４−（（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−メチル−１−（４−（（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（４−（１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）−１−メチルエチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（４−（（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（４−（（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（４−（１−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）−１−メチルエチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（４−（１−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）メチル）アセトアミド
【請求項４】
有効成分が、Ｎ−（１−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミドまたはその製薬上許容しうる塩である、請求項１記載の治療薬。
【請求項５】
有効成分が、Ｎ−（１−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド塩酸塩である、請求項１記載の治療薬。
【請求項６】
非ウイルス性肝炎が、急性肝炎、肝性脳症、肝硬変、原発性胆汁性肝炎、自己免疫性肝炎、アルコール性肝炎及び非アルコール性脂肪性肝炎から選ばれる、請求項１から５のいずれかに記載の治療薬。
【請求項７】
下記一般式（I）
【化３】
2005103013.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２は同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノまたはジ置換されたアミノ、ニトロ、ヒドロキシまたはシアノを示す。
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノまたはジ置換されたアミノまたはヒドロキシを示す。
Ｒ６、Ｒ７は同一または異なってそれぞれ水素、低級アルキル、１〜３個のハロゲンにより置換された低級アルキル、アラルキル、アシルまたは１〜３個のハロゲンにより置換された低級アシルを示す。
Ｒ８、Ｒ９は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを示す。
Ｙは
【化４】
2005103013.tif 000009
（式中、Ｒ１０、Ｒ１１は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを示す。
Ｒ１２、Ｒ１３は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを示すか、またはＲ１２、Ｒ１３が一緒になってアルキレンを形成する基を示す。
Ｒ１４、Ｒ１５は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを示す。
ｍは０〜２の整数を、ｎは０〜２の整数を示し、かつ０≦ｍ＋ｎ≦２を示す。）
で表わされる基を示す。
環Ａはフェニル、ピリミジル、チアゾリル、ピリジル、ピラジルまたはイミダゾリルを示す。）
により表されるピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩を有効成分とする肝移植患者の肝機能改善剤または肝保護剤。
【請求項８】
有効成分が、一般式（I）において、Ｒ１、Ｒ２が水素を示し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５が同一または異なってそれぞれハロゲンまたは低級アルコキシを示し、Ｒ６、Ｒ７がアシルを示し、Ｒ８、Ｒ９が同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを示し、Ｒ１０、Ｒ１１が水素を示し、Ｒ１４、Ｒ１５が水素を示し、環Ａがフェニル、ピリミジル、チアゾリルまたはピリジルを示す化合物またはその製薬上許容しうる塩である、請求項７記載の肝機能改善剤または肝保護剤。
【請求項９】
有効成分が、下記化合物またはその製薬上許容しうる塩である、請求項７記載の肝機能改善剤または肝保護剤。
Ｎ−（４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド;
Ｎ−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド;
Ｎ−（４−（（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド;
Ｎ−（３−（４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）プロピル）アセトアミド;
Ｎ−（４−（（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド;
Ｎ−（４−（１−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニルメチル）アセトアミド;
Ｎ−（４−（（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド;
Ｎ−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド;
Ｎ−（４−（（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド ;
Ｎ−（４−（（４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド;
Ｎ−（１−メチル−１−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド;
Ｎ−（１−（４−（（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド;
Ｎ−（１−（４−（（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）プロピル）アセトアミド;
Ｎ−（１−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド;
Ｎ−（１−（４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド;
Ｎ−（１−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド;
Ｎ−（１−（４−（（４−（２、４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド;
Ｎ−（４−（（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド ;
Ｎ−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド;
Ｎ−（１−（４−（１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）−１−メチルエチル）アセトアミド;
Ｎ−（１−（４−（１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド;
Ｎ−（１−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド ；
Ｎ−（１−メチル−１−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−メチル−１−（４−（（４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（４−（（４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（４−（（４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（４−（（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１−メチルエチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（４−（（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（４−（（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−メチル−１−（４−（（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（４−（１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）−１−メチルエチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（４−（（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（４−（（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（４−（１−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）−１−メチルエチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（４−（１−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）メチル）アセトアミド
【請求項１０】
有効成分が、Ｎ−（１−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミドまたはその製薬上許容しうる塩である、請求項７記載の肝機能改善剤または肝保護剤。
【請求項１１】
有効成分が、Ｎ−（１−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド塩酸塩である、請求項７記載の肝機能改善剤または肝保護剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な非ウイルス性肝炎の治療薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
生体の免疫応答、炎症反応などの生体機能の発現に関与する蛋白として数多くのサイトカインが発見されている。その中で、腫瘍壊死因子アルファ（以下、TNF-αと称する）は、種々の自己免疫疾患において重要な役割を果たしている。近年、非ウイルス性肝炎の中の重症型アルコール性肝炎に対し、TNF-αを阻害するペントキシフィリン（非特許文献１）や抗TNF-α抗体（非特許文献２）が有効性を示すことが報告されている。このように有効性を示す薬剤が見出されつつあるものの、まだ重症型アルコール性肝炎に対する特効薬がないのが実情である。【０００３】
動物実験においては、ペントキシフィリンや抗TNF-α抗体はマウスのコンカナバリンA誘導肝炎の進行を抑制することが報告されている（非特許文献３及び非特許文献４）。これらの薬物の投与条件はコンカナバリンA刺激剤の注射前に薬物を予防投与した場合であり、刺激剤の注射後に薬物を治療投与して有効であったという報告はまだない。また、これらの薬剤以外に従来の非ウイルス性肝炎治療剤の中で、コンカナバリンA肝炎モデルにおいて治療投与で明確な効果を示した薬剤はなく、薬理作用の面で改善の余地がある。また、臨床ではアルコール性肝炎等の非ウイルス性肝炎が発症した患者に薬物療法が行われることを考慮すると，動物実験でコンカナバリンA肝炎において治療効果を有する薬剤の開発が望まれている。【０００４】
これまでTNF-αを阻害する化合物として、特許文献１に示すようなピペラジン化合物が知られている。特許文献１には、当該化合物が種々のTNF-α産生異常に伴う疾患やTNF-α介在性疾患に有効であることが記載され、ウイルス性肝炎に有効である旨の記載がある。しかし、当該化合物が非ウイルス性肝炎に有効であること、さらに、非ウイルス性肝炎の治療効果を有することに関しては一切記載されていない。
【特許文献１】ＷＯ９９／１９３０１号公報
【非特許文献１】Akriviadis, G.E., et al., Gastroenterology, 119, 1637-1648(2000)
【非特許文献２】Tilg, H., et al., Journal of Hepatology, 38, 419-425(2003)
【非特許文献３】Shirin, H., et al., Journal of Hepatology, 29, 60-67(1998)
【非特許文献４】Gantner, F., et al., Hepatology, 21, 190-198(1995)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、これまで非ウイルス性肝炎に対して予防効果を有することが知られていたペントキシフィリンや抗TNF-α抗体が、治療投与でマウスのコンカナバリンA誘導肝炎の進行を抑制しないことを確認した。一方で、ある種のピペラジン化合物が、ペントキシフィリンや抗TNF-α抗体と異なり、治療投与でマウスのコンカナバリンA誘導肝炎の進行を抑制することを確認した。その結果、新規な非ウイルス性肝炎に対する治療薬を提供可能であることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
すなわち、本発明の要旨は以下のとおりである。
（１）  下記一般式（I）【０００７】
【化１】
2005103013.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノまたはジ置換されたアミノ、ニトロ、ヒドロキシまたはシアノを示す。【０００９】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノまたはジ置換されたアミノまたはヒドロキシを示す。【００１０】
Ｒ６、Ｒ７は同一または異なってそれぞれ水素、低級アルキル、１〜３個のハロゲンにより置換された低級アルキル、アラルキル、アシルまたは１〜３個のハロゲンにより置換された低級アシルを示す。【００１１】
Ｒ８、Ｒ９は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを示す。【００１２】
Ｙは【００１３】
【化２】
2005103013.tif 000003
【００１４】
（式中、Ｒ１０、Ｒ１１は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを示す。【００１５】
Ｒ１２、Ｒ１３は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを示すか、またはＲ１２、Ｒ１３が一緒になってアルキレンを形成する基を示す。【００１６】
Ｒ１４、Ｒ１５は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを示す。【００１７】
ｍは０〜２の整数を、ｎは０〜２の整数を示し、かつ０≦ｍ＋ｎ≦２を示す。）
で表わされる基を示す。【００１８】
環Ａはフェニル、ピリミジル、チアゾリル、ピリジル、ピラジルまたはイミダゾリルを示す。）
により表されるピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩を有効成分とする非ウイルス性肝炎治療薬。
（２）  有効成分が、一般式（I）において、Ｒ１、Ｒ２が水素を示し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５が同一または異なってそれぞれハロゲンまたは低級アルコキシを示し、Ｒ６、Ｒ７がアシルを示し、Ｒ８、Ｒ９が同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを示し、Ｒ１０、Ｒ１１が水素を示し、Ｒ１４、Ｒ１５が水素を示し、環Ａがフェニル、ピリミジル、チアゾリルまたはピリジルを示す化合物またはその製薬上許容しうる塩である、上記（１）の治療薬。【００１９】
有効成分が、下記化合物またはその製薬上許容しうる塩である、上記（１）の治療薬。
Ｎ−（４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド;
Ｎ−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド;
Ｎ−（４−（（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド;
Ｎ−（３−（４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）プロピル）アセトアミド;
Ｎ−（４−（（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド;
Ｎ−（４−（１−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニルメチル）アセトアミド;
Ｎ−（４−（（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド;
Ｎ−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド;
Ｎ−（４−（（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド ;
Ｎ−（４−（（４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド;
Ｎ−（１−メチル−１−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド;
Ｎ−（１−（４−（（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド;
Ｎ−（１−（４−（（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）プロピル）アセトアミド;
Ｎ−（１−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド;
Ｎ−（１−（４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド;
Ｎ−（１−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド;
Ｎ−（１−（４−（（４−（２、４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド;
Ｎ−（４−（（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド ;
Ｎ−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド;
Ｎ−（１−（４−（１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）−１−メチルエチル）アセトアミド;
Ｎ−（１−（４−（１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド;
Ｎ−（１−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド ；
Ｎ−（１−メチル−１−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−メチル−１−（４−（（４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（４−（（４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（４−（（４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（４−（（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１−メチルエチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（４−（（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（４−（（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−メチル−１−（４−（（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（４−（１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）−１−メチルエチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（４−（（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（４−（（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（４−（１−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）−１−メチルエチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（４−（１−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）メチル）アセトアミド
（４）  有効成分が、Ｎ−（１−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミドまたはその製薬上許容しうる塩である、上記（１）の治療薬。
（５）  有効成分が、Ｎ−（１−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド塩酸塩である、上記（１）の治療薬。
（６）  非ウイルス性肝炎が、急性肝炎、肝性脳症、肝硬変、原発性胆汁性肝炎、自己免疫性肝炎、アルコール性肝炎及び非アルコール性脂肪性肝炎から選ばれる、上記（１）から（５）のいずれかに記載の治療薬。
（７）  下記一般式（I）【００２０】
【化３】
2005103013.tif 000004
【００２１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノまたはジ置換されたアミノ、ニトロ、ヒドロキシまたはシアノを示す。【００２２】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノまたはジ置換されたアミノまたはヒドロキシを示す。【００２３】
Ｒ６、Ｒ７は同一または異なってそれぞれ水素、低級アルキル、１〜３個のハロゲンにより置換された低級アルキル、アラルキル、アシルまたは１〜３個のハロゲンにより置換された低級アシルを示す。【００２４】
Ｒ８、Ｒ９は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを示す。【００２５】
Ｙは【００２６】
【化４】
2005103013.tif 000005
【００２７】
（式中、Ｒ１０、Ｒ１１は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを示す。【００２８】
Ｒ１２、Ｒ１３は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを示すか、またはＲ１２、Ｒ１３が一緒になってアルキレンを形成する基を示す。【００２９】
Ｒ１４、Ｒ１５は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを示す。【００３０】
ｍは０〜２の整数を、ｎは０〜２の整数を示し、かつ０≦ｍ＋ｎ≦２を示す。）
で表わされる基を示す。【００３１】
環Ａはフェニル、ピリミジル、チアゾリル、ピリジル、ピラジルまたはイミダゾリルを示す。）
により表されるピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩を有効成分とする肝移植患者の肝機能改善剤または肝保護剤。
（８）  有効成分が、一般式（I）において、Ｒ１、Ｒ２が水素を示し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５が同一または異なってそれぞれハロゲンまたは低級アルコキシを示し、Ｒ６、Ｒ７がアシルを示し、Ｒ８、Ｒ９が同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを示し、Ｒ１０、Ｒ１１が水素を示し、Ｒ１４、Ｒ１５が水素を示し、環Ａがフェニル、ピリミジル、チアゾリルまたはピリジルを示す化合物またはその製薬上許容しうる塩である、上記（７）の肝機能改善剤または肝保護剤。
（９）  有効成分が、下記化合物またはその製薬上許容しうる塩である、上記（７）の肝機能改善剤または肝保護剤。
Ｎ−（４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド;
Ｎ−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド;
Ｎ−（４−（（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド;
Ｎ−（３−（４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）プロピル）アセトアミド;
Ｎ−（４−（（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド;
Ｎ−（４−（１−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニルメチル）アセトアミド;
Ｎ−（４−（（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド;
Ｎ−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド;
Ｎ−（４−（（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド ;
Ｎ−（４−（（４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド;
Ｎ−（１−メチル−１−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド;
Ｎ−（１−（４−（（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド;
Ｎ−（１−（４−（（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）プロピル）アセトアミド;
Ｎ−（１−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド;
Ｎ−（１−（４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド;
Ｎ−（１−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド;
Ｎ−（１−（４−（（４−（２、４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド;
Ｎ−（４−（（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド ;
Ｎ−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド;
Ｎ−（１−（４−（１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）−１−メチルエチル）アセトアミド;
Ｎ−（１−（４−（１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド;
Ｎ−（１−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド ；
Ｎ−（１−メチル−１−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−メチル−１−（４−（（４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（４−（（４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（４−（（４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（４−（（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１−メチルエチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（４−（（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（４−（（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−メチル−１−（４−（（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（４−（１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）−１−メチルエチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（４−（（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（４−（（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（４−（１−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）−１−メチルエチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（４−（１−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）メチル）アセトアミド
（１０）  有効成分が、Ｎ−（１−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミドまたはその製薬上許容しうる塩である、上記（７）の肝機能改善剤または肝保護剤。
（１１）  有効成分が、Ｎ−（１−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド・塩酸塩である、上記（７）の肝機能改善剤または肝保護剤。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】実施例１の肝炎モデルに対するペントキシフェリンの効果（図１−Ａ)及び抗TNF-α抗体の効果（図1−Ｂ）を示す図である。
【図２】実施例１の肝炎モデルに対する試験化合物の効果を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
以下、本発明に関してさらに詳細に説明する。【００３４】
本発明の治療薬は、前記一般式（I）で表される化合物を有効成分とする。前記一般式（I）における各記号の意味は以下のとおりである。【００３５】
Ｒ１、Ｒ２におけるハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示す。【００３６】
Ｒ１、Ｒ２における低級アルキルとは、炭素数１〜４個のアルキルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチルなどを示す。【００３７】
Ｒ１、Ｒ２における低級アルコキシとは、炭素数１〜４個のアルコキシを意味し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第３級ブトキシなどを示す。【００３８】
Ｒ１、Ｒ２における低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノまたはジ置換されたアミノにおいて、置換基としての低級アルキルとは、炭素数１〜４個のアルキルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチルなどを示す。置換基としての低級アシルとは、炭素数１〜４個の低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニルまたはフェニル基が置換した低級アルカノイルを意味し、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニル、ベンゾイル、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルを示す。これら置換基によりモノまたはジ置換されたアミノとは、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、アセチルアミノ、ジアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ジプロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−アセチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピオニルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、第３級ブトキシカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアセチルアミノなどを示す。【００３９】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５におけるハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示す。【００４０】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５における低級アルキルとは、炭素数１〜４個のアルキルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチルなどを示す。【００４１】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５における低級アルコキシとは、炭素数１〜４個のアルコキシを意味し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第３級ブトキシなどを示す。【００４２】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５における低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノまたはジ置換されたアミノにおいて、置換基としての低級アルキルとは、炭素数１〜４個のアルキルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチルなどを示す。置換基としての低級アシルとは、炭素数１〜４個の低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニルまたはフェニル基が置換した低級アルカノイルを意味し、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニル、ベンゾイル、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルを示す。これら置換基によりモノまたはジ置換されたアミノとは、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、アセチルアミノ、ジアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ジプロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−アセチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピオニルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、第３級ブトキシカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアセチルアミノなどを示す。【００４３】
Ｒ６、Ｒ７における低級アルキルとは、炭素数１〜４個のアルキルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチルなどを示す。【００４４】
Ｒ６、Ｒ７における１〜３個のハロゲンにより置換された低級アルキルとは、炭素数１〜４個の低級アルキルにハロゲン（フッ素、塩素、臭素など）が置換したものであって、フルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、４−フルオロブチル、４−クロロブチルなどを示す。【００４５】
Ｒ６、Ｒ７におけるアラルキルとは、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルなどを示す。【００４６】
Ｒ６、Ｒ７におけるアシルとは、炭素数１〜５個のアルカノイル、炭素数１〜４個の低級アルコキシカルボニル、フェニル基あるいはピリジル基が置換した炭素数１〜４個の低級アルカノイルまたは炭素数１〜４個の低級アルキルスルホニルを意味し、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、イソバレリル、トリメチルアセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニル、ベンゾイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、ピコリノイル、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、メタンスルホニルなどを示す。【００４７】
Ｒ６、Ｒ７における１〜３個のハロゲンにより置換された低級アシルとは、炭素数１〜４個の低級アシルにハロゲン（フッ素、塩素、臭素など）が置換したものであって、フルオロアセチル、トリフルオロアセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、３−クロロプロピオニル、３−ブロモプロピオニル、４−クロロブチリル、４−ブロモブチリルなどを示す。【００４８】
Ｒ８、Ｒ９における低級アルキルとは、炭素数１〜４個のアルキルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチルなどを示す。【００４９】
Ｒ１０、Ｒ１１における低級アルキルとは、炭素数１〜４個のアルキルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなどを示す。【００５０】
Ｒ１２、Ｒ１３における低級アルキルとは、炭素数１〜４個のアルキルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなどを示す。【００５１】
Ｒ１２、Ｒ１３が一緒になってアルキレンを形成する基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンなどを示す。【００５２】
Ｒ１４、Ｒ１５における低級アルキルとは、炭素数１〜４個のアルキルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなどを示す。【００５３】
Ｒ１６、Ｒ１７におけるハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示す。【００５４】
Ｒ１６、Ｒ１７における低級アルキルとは、炭素数１〜４個のアルキルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチルなどを示す。【００５５】
環Ａのピリミジル、チアゾリル、ピリジル、ピラジル、イミダゾリルとは、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラジルおよび２−イミダゾリルなどを示す。【００５６】
なかでも、一般式（I）において、Ｒ１、Ｒ２が水素を示し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５が同一または異なってそれぞれハロゲンまたは低級アルコキシを示し、Ｒ６、Ｒ７がアシルを示し、Ｒ８、Ｒ９が同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを示し、Ｒ１０、Ｒ１１が水素を示し、Ｒ１４、Ｒ１５が水素を示し、環Ａがフェニル、ピリミジル、チアゾリルまたはピリジルを示す化合物またはその製薬上許容しうる塩が好ましい。【００５７】
本発明化合物（Ｉ）の製薬上許容しうる塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸塩、または、酢酸、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸などの有機酸塩などがあげられる。また、本発明化合物は第４級アンモニウム塩とすることもできる。本発明化合物（Ｉ）またはその製薬上許容しうる塩は、水和物（１水和物、１／２水和物、１／４水和物、１／５水和物、２水和物、３／２水和物、３／４水和物など）、溶媒和物であってもよい。また、本発明の化合物（Ｉ）が不斉原子を有する場合には少なくとも２種類の光学異性体が存在する。本発明はこれら光学異性体およびそのラセミ体も本発明に包含される。【００５８】
好ましい具体的な化合物としては、上記本発明の要旨における（３）または（９）に記載のような化合物またはその製薬上許容しうる塩が挙げられる。【００５９】
特に、Ｎ−（１−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミドまたはその製薬上許容しうる塩が好ましいものとして挙げられ、なかでも、Ｎ−（１−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド・塩酸塩が好ましいものとして挙げられる。【００６０】
なお、上記化合物は、特許文献１に記載の方法に準じて製造可能であり、上記好ましい化合物として挙げた化合物に関しては具体的な合成例があり、参照可能である。【００６１】
本発明においては、上記化合物を有効成分とする非ウイルス性肝炎治療薬を提供可能である。非ウイルス性肝炎としては、例えば、急性肝炎、肝性脳症、肝硬変、原発性胆汁性肝炎、自己免疫性肝炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎などが挙げられる。また、本発明においては、肝移植患者の肝機能改善剤または肝保護剤を提供可能である。【００６２】
上記化合物を非ウイルス性肝炎治療薬等として使用する場合は、一般的な医薬製剤として調製される。たとえば、上記化合物を製剤上許容しうる担体（賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、希釈剤、溶解補助剤など）と混合して得られる医薬組成物または錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、点眼剤、点鼻剤、眼軟膏等の製剤として経口または非経口に適した形態で処方される。【００６３】
固体製剤とする場合は、添加剤、たとえば、ショ糖、乳糖、セルロース糖、Ｄ−マンニトール、マルチトール、デキストラン、デンプン類、寒天、アルギネート類、キチン類、キトサン類、ペクチン類、トランガム類、アラビアゴム類、ゼラチン類、コラーゲン類、カゼイン、アルブミン、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリシン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グリセリン、ポリエチレングリコール、炭酸水素ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが用いられる。さらに、錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、たとえば糖衣錠、腸溶性コーティング錠、フィルムコーティング錠あるいは二層錠、多層錠とすることができる。【００６４】
半固体製剤とする場合は、動植物性油脂（オリーブ油、トウモロコシ油、ヒマシ油など）、鉱物性油脂（ワセリン、白色ワセリン、固形パラフィンなど）、ロウ類（ホホバ油、カルナバロウ、ミツロウなど）、部分合成もしくは全合成グリセリン脂肪酸エステル（ラウリル酸、ミリステン酸、パルミチン酸など）等が用いられる。これらの市販品の例としては、ウイテプゾール（ダイナミッドノーベル社製）、ファーマゾール（日本油脂社製）などが挙げられる。【００６５】
液体製剤とする場合は、添加剤、たとえば塩化ナトリウム、グルコース、ソルビトール、グリセリン、オリーブ油、プロピレングリコール、エチルアルコールなどが挙げられる。特に注射剤とする場合は、無菌の水溶液、たとえば生理食塩水、等張液、油性液、たとえばゴマ油、大豆油が用いられる。また、必要により適当な懸濁化剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、非イオン性界面活性剤、溶解補助剤、たとえば安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどを併用してもよい。【００６６】
さらに、点眼剤または点鼻剤とする場合は水性液剤または水溶液が用いられ、  特に、無菌の注射用水溶液があげられる。この点眼用または点鼻用液剤には緩衝剤（刺激軽減のためホウ酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、炭酸塩緩衝剤等が好ましい）、等張化剤、溶解補助剤、保存剤、粘稠剤、キレート剤、ｐＨ調整剤（ｐＨは通常約６〜８．５に調整することが好ましい）、芳香剤のような各種添加剤を適宜添加してもよい。【００６７】
これらの製剤の有効成分の量は製剤の０．１〜１００重量％であり、適当には１〜５０重量％である。投与量は患者の症状、体重、年令などにより変わりうるが、通常経口投与の場合、成人一日当たり０．０１〜５０ｍｇ程度であり、これを一回または数回に分けて投与するのが好ましい。
【実施例】
【００６８】
以下、実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はその要旨を越えない限り以下に限定されるものではない。【００６９】
なお、以下で用いた試験化合物は特許文献１の実施例７１に記載の方法に準じて製造した、Ｎ−（１−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド・塩酸塩である。
実験例１：コンカナバリンA誘導肝炎に対する作用
雌性BALB/cマウス（日本チャールスリバー社より購入）にコンカナバリンＡ（Con  A、タイプＶ、Sigma社製）20mg/kgを静脈内投与した。血漿中アラニルトランスフェラーゼ（ALT）はCon  A投与の8時間後にピーク値を示すことから、この時点で血漿中ALTを富士ドライケム3500を用いて測定した。ペントキシフィリン（Sigma社製）もしくは抗マウスTNF-α抗体（Genzyme-Techne社製）の予防投与試験における投与時間の設定はShirinら[Journal of Hepatology,  29,  60-67(1998)]もしくはGantner  らの方法[Hepatology,  21,  190-198(1995)]にしたがって行った。治療投与試験における投与時間の設定はすべてCon  A注射の3時間後とした。すなわち、ペントキシフェリンは100mg/kgをCon  A注射の2時間前もしくは3時間後に腹腔内投与し、抗マウスTNF-α抗体は250μgをCon  A注射の15分前もしくは3時間後に静脈内投与して8時間後の血漿中ALTを同様に測定した。
結果を図１に示した。【００７０】
また、試験化合物は10 mg/kgをCon  A注射の15分前、もしくは3時間後に静脈内投与して同様に血漿中ALT濃度を測定した。
その結果を図２に示した。
なお、いずれも結果は平均値±標準誤差で示す。【００７１】
これらの結果より、試験化合物は、ペントキシフェリンや抗TNF-α抗体とは異なり、肝炎モデルにおいて治療効果を有することが明らかである。
【産業上の利用可能性】
【００７２】
本発明によれば、新規な非ウイルス性肝炎治療薬を提供可能である。
本発明を特定の態様を用いて詳細に説明したが、本発明の意図と範囲を離れることなく様々な変更および変形が可能であることは、当業者にとって明らかである。
なお本出願は、２００４年４月２７日付で出願された日本特許出願（特願２００４−１３１１１６号）に基づいており、その全体が引用により援用される。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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