(57)【要約】次の一般式（ＩＩ）、2006041197.tif 000048（式中、Ｂ１はメチレン又はエチレン等を表し、Ｗ１は酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｘ１は窒素原子又はＣＨを表し、Ｚ１は酸素原子又はＣＨ２を表し、Ｒ１１及びＲ１２は共に水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基を表し、そして、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は同一又は異なっても良く、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基等を表す。）  で表される化合物又はその塩をＰＰＡＲδの活性化剤として使用する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）、
2006041197.tif 000046
（式中、Ａは結合手、酸素原子、硫黄原子、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＣＨ２）、（ＣＨ２）ｍ又はＮ（Ｒ７）を表し、ここで、ｍは１又は２を表し、Ｒ７は、水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｂは置換基として炭素数１〜８のアルキル基、３〜８員環のシクロアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数２〜８のアルケニル基、ハロゲン原子、アラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキル部分の炭素数は１〜３）、複素環で置換された炭素数１〜３のアルキル基から選ばれる基又は原子を有していても良いメチレン、エチレン又はビニレンを表し、
Ｗは酸素原子、硫黄原子、（ＣＨ２）ｎ又はＮ（Ｒ８）を表し、ここで、ｎは１又は２を表し、Ｒ８は水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｘ及びＹは同一又は異なっても良く、窒素原子又はＣＨを表し、
Ｚは、酸素原子又はＣＨＲ９を表し、ここで、Ｒ９は、水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｒ１及びＲ２は同一又は異なっても良く、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキルを表し、
Ｒ３はカルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アラルキルオキシカルボニル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキル部分の炭素数は１〜３）、スルホン酸基、ホスホン酸基、シアノ基又はテトラゾリル基を表し、
そして、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なっても良く、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、３〜８員環のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、ヒドロキシル基、ニトロ基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数７〜１１のアリールカルボニル基、炭素数６〜１０のアリール基又は複素環を表す。
なお、上記のアリール及び複素環には、置換基として炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、フェニル基又は複素環から選ばれる基又は原子を有していても良い。）
で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
Ａが結合手である請求の範囲第１項記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
フェニル基に対し、Ｃ（＝Ｚ）とＷの配置がメタ位又はパラ位である請求の範囲第１又は２項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｂがメチレン又はエチレンである請求の範囲第１〜３項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
Ｗが酸素原子又は硫黄原子である請求の範囲第１〜４項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
Ｘ及びＹが共にＣＨである請求の範囲第１〜５項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
Ｚが酸素原子である請求の範囲第１〜６項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
Ｒ１及びＲ２が共に水素原子又はメチル基である請求の範囲第１〜７項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
Ｒ３がカルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基又はアラルキルオキシカルボニル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキル部分の炭素数は１〜３）である請求の範囲第１〜８項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
Ｒ３がカルボキシル基である請求の範囲第１〜８項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１１】
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が同一又は異なっても良く、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子である請求の範囲第１〜８項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１２】
次の一般式（ＩＩ）、
2006041197.tif 000047
（式中、Ｂ１はメチレン、エチレン又はビニレンを表し、
Ｗ１は酸素原子又は硫黄原子を表し、
Ｘ１は窒素原子又はＣＨを表し、
Ｚ１は酸素原子又はＣＨ２を表し、
Ｒ１１及びＲ１２は共に水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基を表し、
そして、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は同一又は異なっても良く、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基を表す。）
で表される化合物又はその塩。
【請求項１３】
Ｂ１がメチレン又はエチレンである請求の範囲第１２項記載の化合物又はその塩
【請求項１４】
請求の範囲第１〜１３項の何れかの項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有するペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δの活性化剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】本発明はペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）δの活性化剤に関する。
【背景技術】  ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＰＰＡＲ）はこれまで大きく分けて３つのサブタイプの存在が知られており、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ及びＰＰＡＲδと称せられている。（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９１，ｐ７３３５−７３５９，１９９４（非特許文献１））
そして、これまで種々の化合物について、ＰＰＡＲ各サブタイプの転写活性化作用、さらには血糖降下、脂質代謝改善作用等に関する報告がなされている。
たとえばＷＯ  ９７／２８１１５（特許文献１）には、Ｌ−１６５０４１（メルク）の糖尿病治療剤や抗肥満薬としての使用が記載され、ＷＯ  ９９／０４８１５（特許文献２）には、ＹＭ−１６６３８（山之内）が血清コレステロール低下作用、ＬＤＬ−コレステロール低下作用を有する旨の記載がなされており、ＷＯ  ２００４／７４３９（特許文献３）では、ビアリール誘導体の血中ＨＤＬを上昇させる薬物としての使用が記載され、その他、ＷＯ  ２００３／８４９１６（特許文献４）（フェノキシ酢酸誘導体）、ＷＯ  ２００４／３１５（特許文献５）（フェノキシ酢酸誘導体）、ＷＯ  ０１／４０２０７（特許文献６）（ＧＷ−５９０７３５）他多数の特許が出願されている。
そしてＷＯ  ０１／６０３（特許文献７）記載の次式、
2006041197.tif 000002
で表されるＧＷ−５０１５１６（ＧＳＫ）については、現在、脂質代謝改善剤として開発が進行中である旨の報告がなされている。
一方、本発明者らも既にＰＰＡＲδの転写活性化作用を有する化合物につき、特許出願している。（ＷＯ  ０３／１６２９１（特許文献８）他）
後記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物と上記ＧＷ−５０１５１６等とは、構造上の明確な相違がある。
【発明の開示】
本発明の目的はペルオキシソーム増殖剤活性化受容体の活性化作用を有する下記一般式（Ｉ）で表される化合物を提供することにある。
即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）
、
2006041197.tif 000003
（式中、Ａは結合手、酸素原子、硫黄原子、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＣＨ２）、（ＣＨ２）ｍ又はＮ（Ｒ７）を表し、ここで、ｍは１又は２を表し、Ｒ７は、水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｂは置換基として炭素数１〜８のアルキル基、３〜８員環のシクロアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数２〜８のアルケニル基、ハロゲン原子、アラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキル部分の炭素数は１〜３）、複素環で置換された炭素数１〜３のアルキル基から選ばれる基又は原子を有していても良いメチレン、エチレン又はビニレンを表し、
Ｗは酸素原子、硫黄原子、（ＣＨ２）ｎ又はＮ（Ｒ８）を表し、ここで、ｎは１又は２を表し、Ｒ８は水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｘ及びＹは同一又は異なっても良く、窒素原子又はＣＨを表し、
Ｚは、酸素原子又はＣＨＲ９を表し、ここで、Ｒ９は、水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｒ１及びＲ２は同一又は異なっても良く、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキルを表し、
Ｒ３はカルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アラルキルオキシカルボニル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキル部分の炭素数は１〜３）、スルホン酸基、ホスホン酸基、シアノ基又はテトラゾリル基を表し、
そして、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なっても良く、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、３〜８員環のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、ヒドロキシル基、ニトロ基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数７〜１１のアリールカルボニル基、炭素数６〜１０のアリール基又は複素環を表す。
なお、上記のアリール及び複素環には、置換基として炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、フェニル基又は複素環から選ばれる基又は原子を有していても良い。）
で表される化合物又はその塩に関する。
また、本発明は、次の一般式（ＩＩ）、
2006041197.tif 000004
（式中、Ｂ１はメチレン、エチレン又はＣＨ＝ＣＨ（ビニレン）を表し、
Ｗ１は酸素原子又は硫黄原子を表し、
Ｘ１は窒素原子又はＣＨを表し、
Ｚ１は酸素原子又はＣＨ２を表し、
Ｒ１１及びＲ１２は共に水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基を表し、
そして、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は同一又は異なっても良く、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基を表す。）
で表される化合物又はその塩に関する。
また本発明は上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物又はその塩を有効成分として含有するペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δの活性化剤に関する。
【発明を実施するための最良の形態】  次に本発明を詳細に説明する。
上記一般式（Ｉ）においてＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９並びにＢのメチレン、エチレン又はビニレンが有していても良い置換基、及びアリール及び複素環基が有していても良い置換基の炭素数１〜８のアルキル基としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基が挙げられる。
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６並びにＢのメチレン、エチレン又はビニレンが有していても良い置換基の３〜８員環のシクロアルキル基としてはシクロプロピル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６並びにＢのメチレン、エチレン又はビニレンが有していても良い置換基、及びアリール及び複素環基が有していても良い置換基のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基としては、１〜３個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、またはｔ−ブチル基が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、２−フルオロエチル基等が挙げられる。
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６並びにＢのメチレン、エチレン又はビニレンが有していても良い置換基、アリール及び複素環基が有していても良い置換基の炭素数１〜８のアルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等が挙げられる。
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基としては１〜３個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、またはｔ−ブチルオキシ基が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチルオキシ基、クロロメチルオキシ基、２−クロロエチルオキシ基、２−ブロモエチルオキシ基、２−フルオロエチルオキシ基等が挙げられる。
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等で置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基が挙げられる。
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６並びにＢのメチレン、エチレン又はビニレンが有していても良い置換基の炭素数２〜８のアルケニル基としては、ビニル基、アリル基が挙げられる。
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の炭素数２〜８のアルキニル基としては、プロパルギル基が挙げられる。
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６並びにＢのメチレン、エチレン又はビニレンが有していても良い置換基、アリール及び複素環基が有していても良い置換基のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子等が挙げられる。
Ｒ３の炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が挙げられる。
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の炭素数２〜８のアシル基としては、アセチル基又はプロピオニル基等が挙げられる。
Ｂのメチレン、エチレン又はビニレンが有していても良い置換基のアラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキル部分の炭素数は１〜３）としては、ベンジル基又はフェネチル基等が挙げられる。
Ｒ３のアラルキルオキシカルボニル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキル部分の炭素数は１〜３）としては、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の炭素数７〜１１のアリールカルボニル基としては、ベンゾイル基等が挙げられる。
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の炭素数６〜１０のアリール基としては、フェニル基等が挙げられる。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６の複素環、並びにアリール及び複素環が有していても良い置換基の複素環、及びＢのメチレン、エチレン又はビニレンが有していても良い置換基である複素環で置換された炭素数１〜３のアルキル基中の複素環としては、ピリジル基等が挙げられる。
一般式（ＩＩ）中の、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６のハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基及びハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基は上記一般式（Ｉ）のＲ４、Ｒ５及びＲ６で挙げたものと同じものが挙げられる。
なお、上記一般式（Ｉ）のＲ４、Ｒ５及びＲ６並びに上記一般式（ＩＩ）中の、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６については、ベンゼン環等に同一又は異なったものが１〜３個存在しても良い。
（１）本発明化合物としては、上記一般式（Ｉ）の化合物で、Ａが結合手である化合物又はその塩が好ましい。
（２）本発明化合物としては、上記一般式（Ｉ）の化合物又は上記（１）で、フェニル基に対し、Ｃ（＝Ｚ）とＷの配置がメタ位又はパラ位である化合物又はその塩が好ましい。
（３）本発明化合物としては、上記一般式（Ｉ）の化合物又は上記（１）、（２）でＢがメチレン又はエチレンである化合物又はその塩が好ましい。
（４）本発明化合物としては、上記一般式（Ｉ）の化合物又は上記（１）〜（３）でＷが酸素原子又は硫黄原子である化合物又はその塩が好ましい。
（５）本発明化合物としては、上記一般式（Ｉ）の化合物又は上記（１）〜（４）でＸ及びＹが共にＣＨである化合物又はその塩が好ましい。
（６）本発明化合物としては、上記一般式（Ｉ）の化合物又は上記（１）〜（５）でＺが酸素原子である化合物又はその塩が好ましい。
（７）本発明化合物としては、上記一般式（Ｉ）の化合物又は上記（１）〜（６）でＲ１及びＲ２が共に水素原子又はメチル基である化合物又はその塩が好ましい。
（８）本発明化合物としては、上記一般式（Ｉ）の化合物又は上記（１）〜（７）でＲ３がカルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基又はアラルキルオキシカルボニル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキル部分の炭素数は１〜３）である化合物又はその塩が好ましい。
（９）本発明化合物としては、上記一般式（Ｉ）の化合物又は上記（１）〜（７）でＲ３がカルボキシル基である化合物又はその塩が好ましい。
（１０）本発明化合物としては、上記一般式（ＩＩ）の化合物でＢ１がメチレン又はエチレンである化合物又はその塩が好ましい。
上記一般式（Ｉ）で表される化合物は、薬理学的に許容される塩であってもよく、例えばナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属塩が挙げられる。
次に上記一般式（ＩＩ）で表される化合物の合成スキームを以下に示す。
（ｉ）Ｂ１＝エチレンで、Ｚ１＝Ｏで、かつＷ１＝Ｏの場合
2006041197.tif 000005
（式中、Ｑ１はハロゲン原子等の脱離基を表し、Ｒ１３は、炭素数１〜３のアルキル基を表し、そしてＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＸ１は前記と同じ）
一般式（ｃ）で表される化合物は、一般式（ａ）で表されるフェノール誘導体と一般式（ｂ）で表される酢酸誘導体を、炭酸カリウム等の塩基の存在下、反応に関与しない溶媒中で、反応させることで得ることができる。
ここで、得られた一般式（ｃ）で表される化合物を、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下、加水分解反応に付すことにより一般式（ｄ）で表される本発明化合物を得ることができる。
原料である一般式（ａ）で表されるフェノール誘導体は、例えば以下の反応スキームにより得ることができる。
2006041197.tif 000006
（式中、Ｑ２及びＱ３はハロゲン原子を表し、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＸ１は前記と同じ）
（ｉｉ）Ｂ１＝メチレンで、Ｚ１＝Ｏの場合
2006041197.tif 000007
（式中、Ｑ４はハロゲン原子を表し、Ｒ１３は、炭素数１〜３のアルキル基を表し、そしてＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｗ１及びＸ１は前記と同じ）
一般式（ｇ）で表される化合物は、一般式（ｆ）で表される化合物にアセチルハライド誘導体（ｅ）を反応させることで得ることができる。（Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応）
ここで、得られた一般式（ｇ）で表される化合物を水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下、加水分解反応に付すことにより一般式（ｈ）で表される本発明化合物を得ることができる。
原料であるアセチルハライド誘導体（ｅ）は、例えば以下の反応スキームにより得ることができる。
2006041197.tif 000008
（式中、Ｑ５は、ハロゲン原子を表し、Ｒ１４，Ｒ１５及びＸ１は前記と同じ）
（ｉｉｉ）Ｂ１＝エチレンで、Ｚ１＝Ｏで、かつＷ１＝Ｏの場合
2006041197.tif 000009
（式中、Ｑ６は、ハロゲン原子を表し、Ｒ１３は、炭素数１〜３のアルキル基を表し、そしてＲ１１、Ｒ１２，Ｒ１４，Ｒ１５，Ｒ１６及びＸ１は前記と同じ）
一般式（ｋ）で表されるビアリール化合物は一般式（ｉ）で表されるフェニルボロン酸誘導体と一般式（ｊ）をカップリング反応を行なうことで構築できる。アリール−アリールクロスカップリング反応（Ｓｕｚｕｋｉ  Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ）は溶媒中、塩基の存在下または非存在下で、パラジウム、ロジウム、ニッケル触媒を用いこれに必要に応じて添加剤を加えることで進行する。溶媒としてはＤＭＦ，ＤＭＡ，ＤＭＳＯ，ＨＭＰＡに代表される高極性非プロトン性溶媒、さらにはＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、ジエチルエーテルに代表されるエーテル溶媒、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール系の溶媒、水あるいはこれらの混合溶媒を用いる。また塩基として炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムあるいは水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、トリエチルアミン、リン酸カリウム等をを用いる。また、触媒としてホスフィンリガンドを有したパラジウム化合物（例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム］、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ジクロロパラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロパラジウム）や酢酸パラジジウム、パラジジウムブラックを更には［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロニッケル、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ジクロロニツケル、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロニツケル、塩化ニッケル等のニッケル触媒を用いる。また、必要に応じてトリフェニルホスフィン等の有機リン試薬、臭化テトラブチルアンモニウム等の相関移動触媒を用いる。
ここで、得られた一般式（ｋ）で表される化合物を、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下、加水分解反応に付すことにより一般式（ｌ）で表される本発明化合物を得ることができる。
原料である一般式（ｉ）で表される化合物は例えば以下の反応スキームにより得ることができる。
2006041197.tif 000010
（式中、Ｑ７はハロゲン原子を表し、Ｑ８はハロゲン原子等の脱離基を表し、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｑ６及びＸ１は前記と同じ）
（ｉｖ）Ｂ１＝エチレンで、Ｚ１＝Ｏで、かつＷ１＝Ｏの場合
2006041197.tif 000011
（式中、Ｒ１３は、炭素数１〜３のアルキル基を表し、そしてＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＸ１は前記と同じ）
（Ｖ）Ｂ１＝エチレンで、Ｚ１＝ＣＨ２で、かつＷ１＝Ｏの場合
2006041197.tif 000012
（式中、Ｒ１３は、炭素数１〜３のアルキル基を表し、そしてＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＸ１は前記と同じ）
一般式（Ｉ）で表される本発明化合物も前記の特許文献１〜８，本発明の実施例及び公知文献等を参考にして製造することができる。
斯くして得られた本発明化合物例を表１〜２４に示す。
（１）次の一般式、
2006041197.tif 000013
で表される本発明化合物（式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６及びＷ１は表１〜３記載のもの）。
【表１】
2006041197.tif 000014
【表２】
2006041197.tif 000015
【表３】
2006041197.tif 000016
（２）次の一般式、
2006041197.tif 000017
で表される本発明化合物（式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６及びＷ１は表４〜６記載のもの）。
【表４】
2006041197.tif 000018
【表５】
2006041197.tif 000019
【表６】
2006041197.tif 000020
（３）次の一般式、
2006041197.tif 000021
で表される本発明化合物（式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６及びＷ１は表７〜９記載のもの）。
【表７】
2006041197.tif 000022
【表８】
2006041197.tif 000023
【表９】
2006041197.tif 000024
（４）次の一般式、
2006041197.tif 000025
で表される本発明化合物（式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６及びＷ１は表１０〜１２記載のもの）。
【表１０】
2006041197.tif 000026
【表１１】
2006041197.tif 000027
【表１２】
2006041197.tif 000028
（５）次の一般式、
2006041197.tif 000029
で表される本発明化合物（式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＷ１は表１３〜１５記載のもの）。
【表１３】
2006041197.tif 000030
【表１４】
2006041197.tif 000031
【表１５】
2006041197.tif 000032
（６）次の一般式、
2006041197.tif 000033
で表される本発明化合物（式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＷ１は表１６〜１８記載のもの）。
【表１６】
2006041197.tif 000034
【表１７】
2006041197.tif 000035
【表１８】
2006041197.tif 000036
（７）次の一般式、
2006041197.tif 000037
で表される本発明化合物（式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｘ１及びＺ１は表１９〜２１記載のもの）。
【表１９】
2006041197.tif 000038
【表２０】
2006041197.tif 000039
【表２１】
2006041197.tif 000040
（８）次の一般式、
2006041197.tif 000041
で表される本発明化合物（式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５及びＸ１及びＺ１は表２２〜２４記載のもの）。
【表２２】
2006041197.tif 000042
【表２３】
2006041197.tif 000043
【表２４】
2006041197.tif 000044
次に本発明の薬理効果について述べる。
本発明化合物のＰＰＡＲδ活性化作用は、試験化合物（実施例化合物）のＰＰＡＲ活性化作用を以下のように測定した。
ＣＶ−１細胞（ＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ））に受容体発現プラスミド（ｐＳＧ５−ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲα  ｏｒ  γ  ｏｒ  δ（ＬＢＤ），ルシフェラーゼ発現プラスミド（ｐＵＣ８−ＭＨ１００×４−ＴＫ−Ｌｕｃ）及びβ−ガラクトシダーゼ（ｐＣＭＸ−β−ＧＡＬ）発現プラスミド（Ｋｌｉｅｗｅｒ，Ｓ．Ａ．ｅｔ．ａｌ．，（１９９２）  Ｎａｔｕｒｅ，３５８：７７１−７７４）を導入した。リポフェクション試薬ＤＭＲＩＥ−Ｃ又はＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎ  ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて遺伝子導入を行った後，供試化合物存在下で４２時間培養した。可溶化細胞をルシフェラーゼ活性及びβ−ＧＡＬ活性測定に用いた。ルシフェラーゼ活性はβ−ＧＡＬ活性で補正し，ＰＰＡＲαはＧＷ−５９０７３５（ＰＰＡＲα選択的ａｇｏｎｉｓｔ）を、ＰＰＡＲγはＲｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅを、ＰＰＡＲδはＧＷ−５０１５１６で処理した細胞のルシフェラーゼ活性値を１００％として，相対的なリガンド活性を算出した。（後記の実施例１０）
表２５から明らかなように本発明化合物は優れたＰＰＡＲδ活性化作用を示した。
従って、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、優れたＰＰＡＲδ活性化作用を有することから、血糖降下剤、肥満、シンドロームＸ，高コレステロール血症、高リポ蛋白血症等の代謝異常疾患、高脂血症、動脈硬化症、循環器系疾患、過食症、虚血性疾患、肺ガン、乳がん、結腸ガン、大腸ガン、卵巣ガン等の悪性腫瘍、アルツハイマー病、炎症性疾患等の予防、あるいは治療剤として期待される。
本発明化合物は、ヒトに対して一般的な経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法によって投与することができる。
製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素、希釈剤などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。
投与量は通常成人においては、注射剤で有効成分である本発明化合物を１日約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ，経口投与で１日１ｍｇ〜２０００ｍｇであるが、年齢、症状等により増減することができる。
次に、実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明するが本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】実施例１
２−［２−メチル−４−［３−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル）プロピオニル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
（１）３−（３−ブロモフェニル）−１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）プロパン−１−オン
窒素雰囲気下、６０％水素化ナトリウム（２００ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に懸濁後、氷冷下、３−（４−ベンジルオキシ−３−メチルフェニル）−３−オキソプロピオン酸エチル（１．５６ｇ，４．９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を１０分間かけて滴下し、室温で３０分間撹拌した。次に、氷冷下、３−ブロモベンジル  ブロミド（１．２５ｇ，５．００ｍｍｏｌ）を加え、１８時間加熱還流した。室温まで放冷後、反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物に酢酸（１２ｍＬ）及び濃塩酸（３ｍＬ）を加え、１００℃で５時間加熱撹拌した。室温まで放冷後、氷水（５０ｍＬ）及び飽和重曹水を加え、ｐＨ７とした。酢酸エチル（１００ｍＬｘ２）で抽出後、有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／４〜１／２）で精製することにより、表題化合物を白色結晶として１．６０ｇ（収率１００％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：
δ＝
２．２８（３Ｈ，ｓ），
３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
５．４７（１Ｈ，ｂｓ），
６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．１−７．２（２Ｈ，ｍ），
７．３−７．４（１Ｈ，ｍ），
７．４０（１Ｈ，ｓ），
７．７−７．８（２Ｈ，ｍ）
（２）２−［４−［３−（３−ブロモフェニル）プロピオニル］−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル
上記で得た３−（３−ブロモフェニル）−１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）プロパン−１−オン（８００ｍｇ，２．５１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．４０ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）を２−ブタノン（３５ｍＬ）に懸濁後、２−ブロモイソ酪酸エチル（１．４８ｍＬ，１０．１ｍｍｏｌ）を加え、１６時間加熱還流した。室温まで放冷後、不溶物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０）で精製することにより、表題化合物を無色油状物として７０６ｍｇ（収率６５％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：
δ＝
１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．６５（６Ｈ，ｓ），
２．２６（３Ｈ，ｓ），
３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．１−７．２（２Ｈ，ｍ），
７．３−７．４（１Ｈ，ｍ），
７．４０（１Ｈ，ｓ），
７．７−７．８（２Ｈ，ｍ）
（３）２−［２−メチル−４−［３−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル）プロピオニル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル
４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１２５ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、上記で得た２−［４−［３−（３−ブロモフェニル）プロピオニル］−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル（２３７ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解後、炭酸カリウム（２５０ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）水溶液（０．５ｍＬ）を加え、４時間加熱還流した。室温まで放冷後、飽和重曹水を加え、酢酸エチル（５０ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２０〜１／１０）で精製することにより、表題化合物を無色油状物として２４９ｍｇ（収率９１％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：
δ＝
１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１，６５（６Ｈ，ｓ），
２．２５（３Ｈ，ｓ），
３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．２−７．３（１Ｈ，ｍ），
７．３−７．５（３Ｈ，ｍ），
７．６−７．７（５Ｈ，ｍ），
７．７８（１Ｈ，ｓ）
（４）２−［２−メチル−４−［３−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル）プロピオニル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
上記で得た２−［２−メチル−４−［３−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル）プロピオニル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル（２４０ｍｇ，０．４８１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解後、氷冷下、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．２５ｍＬ）を加え、室温で４０時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、得られた残留物に氷水及び１Ｍ塩酸水溶液を加え、ｐＨ３とした。酢酸エチル（３０ｍＬｘ２）で抽出後、有機層を水（３０ｍＬ）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、表題化合物を白色アモルファスとして１２５ｍｇ（収率５５％）得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７１（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：
δ＝
１．６８（６Ｈ，ｓ），
２．２６（３Ｈ，ｓ），
３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．２−７．３（１Ｈ，ｍ），
７．３−７．５（３Ｈ，ｍ），
７．６−７．７（４Ｈ，ｍ），
７．７−７．８（２Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３０４，２９４３，２３４５，１７４０，１７１６，１６７６，１６０１，１５００，１４００，１３２７，１２５９，１１６５，１１２６，１０７２，１０１６，９７２，８４５，７９６，７０２，６０６
実施例２
［２−メチル−４−［３−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル）プロピオニル］フェノキシ］酢酸
（１）［４−［３−（３−ブロモフェニル）プロピオニル］−２−メチルフェノキシ］酢酸エチル
３−（３−ブロモフェニル）−１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）プロパン−１−オン（３２０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４１５ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）をアセトン（３０ｍＬ）に懸濁後、ブロモ酢酸エチル（０．３４ｍＬ，３．０７ｍｍｏｌ）を加え、２４時間加熱還流した。室温まで放冷後、反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物に水（１００ｍＬ）を加えた。酢酸エチル（５０ｍＬｘ２）で抽出後、有機層を水（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１／１０）で精製することにより、表題化合物を無色油状物として４０６ｍｇ（収率１００％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．３２（３Ｈ，ｓ），
３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．７０（２Ｈ，ｓ），
６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．１−７．２（２Ｈ，ｍ），
７．３−７．４（１Ｈ，ｍ），
７．４０（１Ｈ，ｓ），
７．７−７．８（２Ｈ，ｍ）
（２）［２−メチル−４−［３−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル）プロピオニル］フェノキシ］酢酸
４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２２２ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）、上述で得た［４−［３−（３−ブロモフェニル）プロピオニル］−２−メチルフェノキシ］酢酸エチル（３９４ｍｇ，０．９７２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３５ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解後、炭酸カリウム（４４４ｍｇ，３．２１ｍｍｏｌ）水溶液（１ｍＬ）を加え、４時間加熱還流した。室温まで放冷後、飽和重曹水を加え、酢酸エチル（５０ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物を酢酸エチル／ヘキサン中で撹拌後、濾過することにより、表題化合物のナトリウム塩３３０ｍｇを得た。次に、このナトリウム塩（２５０ｍｇ，０．５３８ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）に懸濁後、１Ｍ塩酸水溶液を加え、ｐＨ２とし、酢酸エチル（１０ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することにより、表題化合物を白色結晶として８５ｍｇ（収率３６％）得た。
ｍｐ：１３６−１３９℃
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４３（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：
δ＝
２．３１（３Ｈ，ｓ），
３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），
６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．３−７．５（４Ｈ，ｍ），
７．６−７．７（４Ｈ，ｍ），
７．８−７．９（２Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９２７，２５９２，２３４５，１７７０，１７４７，１６７８，１６４３，１６０１，１５７８，１５０４，１４３５，１４２１，１４００，１３３１，１２５７，１２０３，１１６５，１１３０，１０７２，１０１６，９８９，８９１，８４５，７９８，７００，６６３，６０４
実施例３
２−［２−メチル−４−［３−（４−メチル−４’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル）プロピオニル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
（１）１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−（４−メチル−４’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル）プロパン−１−オン
（４−メチル−４’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル）メタノール（２１２ｍｇ，０．７９６ｍｍｏｌ）をベンゼン（５ｍＬ）に溶解後、氷冷下、塩化チオニル（０．０９ｍＬ，１．２３ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮することにより、３−クロロメチル−４−メチル−４’−トリフルオロメチルビフェニルを得た。
以下、実施例１（１）と同様の手法を用いて表題化合物を得た。
白色結晶
収率４８％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：
δ＝
２．２８（３Ｈ，ｓ），
２．４０（３Ｈ，ｓ），
３．１−３．２（２Ｈ，ｍ），
３．２−３．３（２Ｈ，ｍ），
５．２４（１Ｈ，ｓ），
６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．２−７．３（１Ｈ，ｍ），
７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），
７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．６−７．７（４Ｈ，ｍ），
７．７−７．８（２Ｈ，ｍ）
（２）２−［２−メチル−４−［３−（４−メチル−４’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル）プロピオニル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル
実施例１（２）と同様の手法を用いて表題化合物を得た。
無色油状物
収率８９％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：
δ＝
１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．６５（６Ｈ，ｓ），
２．２５（３Ｈ，ｓ），
２．４０（３Ｈ，ｓ），
３．０−３．２（２Ｈ，ｍ），
３．２−３．３（２Ｈ，ｍ），
４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．２−７．３（１Ｈ，ｍ），
７．３−７．５（２Ｈ，ｍ），
７．６−７．７（４Ｈ，ｍ），
７．７−７．８（２Ｈ，ｍ）
（３）２−［２−メチル−４−［３−（４−メチル−４’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル）プロピオニル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
実施例１（４）と同様の手法を用いて表題化合物を得た。
白色アモルファス
収率９１％
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８５（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：
δ＝
１．６８（６Ｈ，ｓ），
２．２６（３Ｈ，ｓ），
２．３９（３Ｈ，ｓ），
３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．２−７．３（１Ｈ，ｍ），
７．３−７．５（２Ｈ，ｍ），
７．６−７．７（４Ｈ，ｍ），
７．７−７．８（２Ｈ，ｍ）
実施例４
［２−メチル−４−［３−（４−メチル−４’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル）プロピオニル］フェノキシ］酢酸
（１）［２−メチル−４−［３−（４−メチル−４’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル）プロピオニル］フェノキシ］酢酸エチル
実施例２（１）と同様の手法を用いて表題化合物を得た。
白色結晶
収率９２％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：
δ＝
１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．３１（３Ｈ，ｓ），
２．４０（３Ｈ，ｓ），
３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．７０（２Ｈ，ｓ），
６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．２−７．３（１Ｈ，ｍ），
７．３−７．５（２Ｈ，ｍ），
７．６−７．７（４Ｈ，ｍ），
７．７−７．８（２Ｈ，ｍ）
（２）［２−メチル−４−［３−（４−メチル−４’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル）プロピオニル］フェノキシ］酢酸
実施例１（４）と同様の手法を用いて表題化合物を得た。
白色結晶
収率８１％
ｍｐ：１５８−１６１℃
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５７（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：
δ＝
２．３１（３Ｈ，ｓ），
２．４０（３Ｈ，ｓ），
３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．７６（２Ｈ，ｓ），
６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．２−７．３（１Ｈ，ｍ），
７．３−７．５（２Ｈ，ｍ），
７．６５（４Ｈ，ｓ），
７．８−７．９（２Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３０６６，２９２６，２３０３，１７５３，１６７６，１６０１，１５０４，１４３１，１３２９，１２４８，１１６５，１１２４，１１２０，１０７４，１０１４，９９３，８４７，８１８，７９１，６７９，６０６
実施例５
２−［４−［３−（４−イソプロピル−４’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル）プロピオニル］−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
（１）（５−ブロモ−２−イソプロピルフェニル）メタノール
２−イソプロピル安息香酸（１．６５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）溶液に濃硫酸（１ｍＬ）を加え、次いでＮ−ブロモこはく酸イミド（２．６７ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を２時間かけて少量ずつ加えた。室温で５時間撹拌後、反応溶液を氷水（５０ｍＬ）に注入し、クロロホルム（５０ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することにより、５−ブロモ−２−イソプロピル安息香酸粗体２．７３ｇを得た。
窒素雰囲気下、上記で得た５−ブロモ−２−イソプロピル安息香酸粗体（２．７３ｇ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解後、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（５６８ｍｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した。次いで、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（１．９０ｍＬ，１５．０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下後、室温で１８時間撹拌した。更に、氷冷下、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（７．５ｍＬ）を加え、室温で５時間撹拌後、飽和重曹水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を１０％炭酸カリウム水溶液（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０）で精製することにより、表題化合物を無色油状物として１．６０ｇ（収率７０％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：
δ＝
１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
３．１−３．２（１Ｈ，ｍ），
４．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），
７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），
７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
（２）（４−イソプロピル−４’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル）メタノール
４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１．５９ｇ，８．３７ｍｍｏｌ）、上記で得た（５−ブロモ−２−イソプロピルフェニル）メタノール（１．５９ｇ，６．９４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２５５ｍｇ，０．２２１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）に溶解後、炭酸カリウム（３．１７ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）水溶液（７ｍＬ）を加え、４時間加熱還流した。室温まで放冷後、飽和重曹水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０〜１／５）で精製することにより、表題化合物を白色結晶として１．９２ｇ（収率９４％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：
δ＝
１．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．６３（１Ｈ，ｂｓ），
３．２−３．４（１Ｈ，ｍ），
４．８４（２Ｈ，ｓ），
７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），
７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．６−７．８（４Ｈ，ｍ）
（３）１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−（４−イソプロピル−４’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル）プロパン−１−オン
実施例３（１）と同様の手法を用いて表題化合物を得た。
白色結晶
収率３１％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：
δ＝
１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．２８（３Ｈ，ｓ），
３．１−３．３（５Ｈ，ｍ），
５．３２（１Ｈ，ｓ），
６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．３−７．５（３Ｈ，ｍ），
７．６６（４Ｈ，ｓ），
７．７−７．８（２Ｈ，ｍ）
（４）２−［４−［３−（４−イソプロピル−４’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル）プロピオニル］−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル
実施例１（２）と同様の手法を用いて表題化合物を得た。
無色油状物
収率６２％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：
δ＝
１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．６５（６Ｈ，ｓ），
２．２５（３Ｈ，ｓ），
３．１−３．３（５Ｈ，ｍ），
４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．３−７．５（３Ｈ，ｍ），
７．６６（４Ｈ，ｓ），
７．７−７．８（２Ｈ，ｍ）
（５）２−［４−［３−（４−イソプロピル−４’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル）プロピオニル］−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
実施例１（４）と同様の手法を用いて表題化合物を得た。
白色アモルファス
収率９１％
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１３（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：
δ＝
１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．６８（６Ｈ，ｓ），
２．２５（３Ｈ，ｓ），
３．１−３．３（５Ｈ，ｍ），
６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．３−７．５（３Ｈ，ｍ），
７．６５（４Ｈ，ｓ），
７．７−７．８（２Ｈ，ｍ）
実施例６
［４−［３−（４−イソプロピル−４’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル）プロピオニル］−２−メチルフェノキシ］酢酸
（１）４−［３−（４−イソプロピル−４’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル）プロピオニル］−２−メチルフェノキシ］酢酸エチル
実施例２（１）と同様の手法を用いて表題化合物を得た。
無色油状物
収率８３％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：
δ＝
１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．３１（３Ｈ，ｓ），
３．１−３．３（５Ｈ，ｍ），
４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．７０（２Ｈ，ｓ），
６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．３−７．５（３Ｈ，ｍ），
７．６６（４Ｈ，ｓ），
７．７−７．８（２Ｈ，ｍ），
（２）［４−［３−（４−イソプロピル−４’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル）プロピオニル］−２−メチルフェノキシ］酢酸
実施例１（４）と同様の手法を用いて表題化合物を得た。
白色結晶
収率９３％
ｍｐ：１７０−１７２℃
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８５（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：
δ＝
１．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．３１（３Ｈ，ｓ），
３．１−３．３（５Ｈ，ｍ），
４．７６（２Ｈ，ｓ），
６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．３−７．５（３Ｈ，ｍ），
７．６６（４Ｈ，ｓ），
７．８−７．９（２Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９６６，２８７５，２５８８，２３４５，１７４９，１６７６，１６０１，１５０６，１４５８，１４２７，１３９２，１３６９，１３２５，１２５９，１２５５，１１６９，１１６７，１１３２，１０７４，１０３８，１０１６，９２２，８７７，８４９，８２５，７８５，６８１
実施例７
２−［４−［３−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）プロピオニル］−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
（１）１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）プロパン−１−オン
実施例３（１）と同様の手法を用いて表題化合物を得た。
白色結晶
収率９８％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：
δ＝
２．２８（３Ｈ，ｓ），
３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
５．３２（１Ｈ，ｓ），
６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．６７（４Ｈ，ｓ），
７．７−７．８（２Ｈ，ｍ）
（２）２−［４−［３−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）プロピオニル］−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル
実施例１（２）と同様の手法を用いて表題化合物を得た。
白色結晶
収率５２％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：
δ＝
１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．６５（６Ｈ，ｓ），
２．２６（３Ｈ，ｓ），
３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．６７（４Ｈ，ｓ），
７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），
７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
（３）２−［４−［３−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）プロピオニル］−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
実施例１（４）と同様の手法を用いて表題化合物を得た。
白色結晶
収率６６％
ｍｐ：１４９−１５１℃
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７１（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：
δ＝
１．６９（６Ｈ，ｓ），
２．２７（３Ｈ，ｓ），
３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．６７（４Ｈ，ｓ），
７．８−７．９（２Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３１５１，２９２４，２２９９，１７４７，１６４１，１６０３，１５７８，１５０４，１４３９，１３８１，１３２７，１２７１，１２６９，１２６７，１２３０，１２０１，１１６５，１１２６，１０７０，１０２６，１００５，９９９，９６８，８１８，８１４
実施例８
［４−［３−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）プロピオニル］−２−メチルフェノキシ］酢酸
（１）４−［３−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）プロピオニル］−２−メチルフェノキシ］酢酸エチル
実施例２（１）と同様の手法を用いて表題化合物を得た。
白色結晶
収率６８％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：
δ＝
１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．３４（３Ｈ，ｓ），
３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．７２（２Ｈ，ｓ），
６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．６９（４Ｈ，ｓ），
７．８−７．９（２Ｈ，ｍ）
（２）［４−［３−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）プロピオニル］−２−メチルフェノキシ］酢酸
実施例１（４）と同様の手法を用いて表題化合物を得た。
白色結晶
収率８１％
ｍｐ：１７４−１７５℃
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４３（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：
δ＝
２．３２（３Ｈ，ｓ），
３．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．７７（２Ｈ，ｓ），
６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．６７（４Ｈ，ｓ），
７．８−７．９（２Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３１１５，２９３３，２５０１，１７６１，１７４０３，１６５５，１６０３，１６０１，１５７８，１５０４，１４３５，１４０２，１３７１，１３２９，１２７１，１２２７，１１８４，１１６７，１１３４，１０７２，１０１８，１００５，９８９，８１７
実施例９
２−［２−メチル−４−［３−（３’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル）プロピオニル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
（１）２−［２−メチル−４−［３−（３’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル）プロピオニル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル
実施例１（３）と同様の手法を用いて表題化合物を得た。
無色油状物
収率７１％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：
δ＝
１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．６４（６Ｈ，ｓ），
２．２５（３Ｈ，ｓ），
３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．２−７．９（１０Ｈ，ｍ）
（２）２−［２−メチル−４−［３−（３’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル）プロピオニル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
実施例１（４）と同様の手法を用いて表題化合物を得た。
淡黄色結晶
収率８０％
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７１（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：
δ＝
１．６８（６Ｈ，ｓ），
２．２５（３Ｈ，ｓ），
３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．２−７．８（１０Ｈ，ｍ）
実施例１０  薬理実験
Ｉ．試験方法
試験化合物（実施例化合物）のＰＰＡＲ活性化作用を以下のように測定した。
ＣＶ−１細胞（ＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ））に受容体発現プラスミド（ｐＳＧ５−ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲα  ｏｒ  γ  ｏｒ  δ（ＬＢＤ），ルシフェラーゼ発現プラスミド（ｐＵＣ８−ＭＨ１００×４−ＴＫ−Ｌｕｃ）及びβ−ガラクトシダーゼ（ｐＣＭＸ−β−ＧＡＬ）発現プラスミド（Ｋｌｉｅｗｅｒ，Ｓ．Ａ．ｅｔ．ａｌ．，（１９９２）  Ｎａｔｕｒｅ，３５８：７７１−７７４）を導入した。リポフェクション試薬（ＤＭＲＩＥ−Ｃ，Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎ  ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））を用いて遺伝子導入を行った後，供試化合物存在下で４２時間培養した。可溶化細胞をルシフェラーゼ活性及びβ−ＧＡＬ活性測定に用いた。ルシフェラーゼ活性はβ−ＧＡＬ活性で補正し，ＰＰＡＲαはＧＷ−５９０７３５（ＰＰＡＲα選択的ａｇｏｎｉｓｔ）を、ＰＰＡＲγはＲｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅを、ＰＰＡＲδはＧＷ−５０１５１６で処理した細胞のルシフェラーゼ活性値を１００％として，相対的なリガンド活性を算出した。
ＩＩ．試験結果
試験結果を表２５に示す。
【表２５】
2006041197.tif 000045
注１）ＰＰＡＲ活性：対照薬を１００％とした時の試験化合物  １０−６Ｍでの相対値
対照薬  α：ＧＷ−５９０７３５  １０−６Ｍ
γ：Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ  １０−５Ｍ
δ：ＧＷ−５０１５１６  １０−７Ｍ
２）ＧＷ−５９０７３５：特許文献６の実施例２
３）ｉａはｉｎａｃｔｉｖｅを表す。
表２５から明らかなように、実施例化合物は優れたＰＰＡＲδの活性化作用を示した。
【国際調査報告】
2006041197.tif 000049
2006041197.tif 000050
2006041197.tif 000051
2006041197.tif 000052
2006041197.tif 000053