(57)【要約】 前立腺肥大症の手術療法への移行予防に有用な薬剤等を提供する。本発明は、下記一般式（Ｉ）で表されるインドリン誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴とする前立腺肥大症の手術療法への移行予防用医薬組成物等に関する（式中、Ｒは置換可脂肪族アシル基、ヒドロキシアルキル基、脂肪族アシルオキシアルキル基、置換低級アルキル基、置換可芳香族アシル基、フロイル基、ピリジルカルボニル基等であり、Ｒ１はシアノ基又はカルバモイル基であり、Ｒ２は置換可低級アルキル基を表す。）。【化１】2006038619.tif 000015
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2006038619.tif 000010
（式中、Ｒは置換基として1個乃至それ以上のハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、シクロアルキル基又はアリール基を有していてもよく不飽和結合を有することもある脂肪族アシル基、ヒドロキシアルキル基、脂肪族アシルオキシアルキル基、置換基として低級アルコキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリール置換低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ又はジアルキル置換カルバモイル基又はシアノ基を有する低級アルキル基、置換基として1個乃至それ以上のハロゲン原子を有していてもよい芳香族アシル基、フロイル基又はピリジルカルボニル基であり、Ｒ１はシアノ基又はカルバモイル基であり、Ｒ２は置換基として1個乃至それ以上のハロゲン原子、シアノ基又はアリール基を有していてもよい低級アルキル基を表す。）
で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴とする前立腺肥大症に対する手術療法への移行予防用医薬組成物。
【請求項２】
インドリン誘導体が、シロドシンであることを特徴とする請求項1記載の前立腺肥大症に対する手術療法への移行予防用医薬組成物。
【請求項３】
手術療法が、経尿道的前立腺切除術であることを特徴とする請求項１又は２記載の前立腺肥大症に対する手術療法への移行予防用医薬組成物。
【請求項４】
手術療法の適応対象患者に投与するものであることを特徴とする請求項1乃至３のいずれかに記載の前立腺肥大症に対する手術療法への移行予防用医薬組成物。
【請求項５】
一般式（Ｉ）で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩の１日投与量が、２〜１６ｍｇであることを特徴とする請求項１乃至４のいずれかに記載の前立腺肥大症に対する手術療法への移行予防用医薬組成物。
【請求項６】
一般式（Ｉ）
【化２】
2006038619.tif 000011
（式中、Ｒは置換基として1個乃至それ以上のハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、シクロアルキル基又はアリール基を有していてもよく不飽和結合を有することもある脂肪族アシル基、ヒドロキシアルキル基、脂肪族アシルオキシアルキル基、置換基として低級アルコキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリール置換低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ又はジアルキル置換カルバモイル基又はシアノ基を有する低級アルキル基、置換基として1個乃至それ以上のハロゲン原子を有していてもよい芳香族アシル基、フロイル基又はピリジルカルボニル基であり、Ｒ１はシアノ基又はカルバモイル基であり、Ｒ２は置換基として1個乃至それ以上のハロゲン原子、シアノ基又はアリール基を有していてもよい低級アルキル基を表す。）
で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴とする全般重症度が中等症以上の前立腺肥大症患者の治療用医薬組成物。
【請求項７】
インドリン誘導体が、シロドシンであることを特徴とする請求項６記載の全般重症度が中等症以上の前立腺肥大症患者の治療用医薬組成物。
【請求項８】
一般式（Ｉ）で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩の１日投与量が、２〜１６ｍｇであることを特徴とする請求項６又は７記載の全般重症度が中等症以上の前立腺肥大症患者の治療用医薬組成物。
【請求項９】
一般式（Ｉ）
【化３】
2006038619.tif 000012
（式中、Ｒは置換基として1個乃至それ以上のハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、シクロアルキル基又はアリール基を有していてもよく不飽和結合を有することもある脂肪族アシル基、ヒドロキシアルキル基、脂肪族アシルオキシアルキル基、置換基として低級アルコキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリール置換低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ又はジアルキル置換カルバモイル基又はシアノ基を有する低級アルキル基、置換基として1個乃至それ以上のハロゲン原子を有していてもよい芳香族アシル基、フロイル基又はピリジルカルボニル基であり、Ｒ１はシアノ基又はカルバモイル基であり、Ｒ２は置換基として1個乃至それ以上のハロゲン原子、シアノ基又はアリール基を有していてもよい低級アルキル基を表す。）
で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする、前立腺肥大症に対する手術療法への移行予防方法。
【請求項１０】
インドリン誘導体が、シロドシンであることを特徴とする請求項９記載の前立腺肥大症に対する手術療法への移行予防方法。
【請求項１１】
手術療法が、経尿道的前立腺切除術であることを特徴とする請求項９又は１０記載の前立腺肥大症に対する手術療法への移行予防方法。
【請求項１２】
手術療法の適応対象患者に投与するものであることを特徴とする請求項９又は１０記載の前立腺肥大症に対する手術療法への移行予防方法。
【請求項１３】
一般式（Ｉ）で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩の１日投与量が、２〜１６ｍｇであることを特徴とする請求項９又は１０記載の前立腺肥大症に対する手術療法への移行予防方法。
【請求項１４】
一般式（Ｉ）
【化４】
2006038619.tif 000013
（式中、Ｒは置換基として1個乃至それ以上のハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、シクロアルキル基又はアリール基を有していてもよく不飽和結合を有することもある脂肪族アシル基、ヒドロキシアルキル基、脂肪族アシルオキシアルキル基、置換基として低級アルコキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリール置換低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ又はジアルキル置換カルバモイル基又はシアノ基を有する低級アルキル基、置換基として1個乃至それ以上のハロゲン原子を有していてもよい芳香族アシル基、フロイル基又はピリジルカルボニル基であり、Ｒ１はシアノ基又はカルバモイル基であり、Ｒ２は置換基として1個乃至それ以上のハロゲン原子、シアノ基又はアリール基を有していてもよい低級アルキル基を表す。）
で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする、全般重症度が中等症以上の前立腺肥大症患者の治療方法。
【請求項１５】
インドリン誘導体が、シロドシンであることを特徴とする請求項１４記載の全般重症度が中等症以上の前立腺肥大症患者の治療方法。
【請求項１６】
一般式（Ｉ）で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩の１日投与量が、２〜１６ｍｇであることを特徴とする請求項１４又は１５記載の全般重症度が中等症以上の前立腺肥大症患者の治療方法。
【請求項１７】
前立腺肥大症に対する手術療法への移行予防用又は全般重症度が中等症以上の前立腺肥大症患者の治療用の医薬組成物を製造するための、一般式（Ｉ）
【化５】
2006038619.tif 000014
（式中、Ｒは置換基として1個乃至それ以上のハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、シクロアルキル基又はアリール基を有していてもよく不飽和結合を有することもある脂肪族アシル基、ヒドロキシアルキル基、脂肪族アシルオキシアルキル基、置換基として低級アルコキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリール置換低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ又はジアルキル置換カルバモイル基又はシアノ基を有する低級アルキル基、置換基として1個乃至それ以上のハロゲン原子を有していてもよい芳香族アシル基、フロイル基又はピリジルカルボニル基であり、Ｒ１はシアノ基又はカルバモイル基であり、Ｒ２は置換基として1個乃至それ以上のハロゲン原子、シアノ基又はアリール基を有していてもよい低級アルキル基を表す。）
で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項１８】
使用するインドリン誘導体が、シロドシンであることを特徴とする請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
使用するインドリン誘導体の１日投与量が、２〜１６ｍｇであることを特徴とする請求項１７又は１８記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、前立腺肥大症に対する手術療法への移行予防に有用な医薬組成物に関するものである。【０００２】
更に詳しく述べれば、本発明は、一般式
【化１】
2006038619.tif 000002
（式中、Ｒは置換基として1個乃至それ以上のハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、シクロアルキル基又はアリール基を有していてもよく不飽和結合を有することもある脂肪族アシル基、ヒドロキシアルキル基、脂肪族アシルオキシアルキル基、置換基として低級アルコキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリール置換低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ又はジアルキル置換カルバモイル基又はシアノ基を有する低級アルキル基、置換基として1個乃至それ以上のハロゲン原子を有していてもよい芳香族アシル基、フロイル基又はピリジルカルボニル基であり、Ｒ１はシアノ基又はカルバモイル基であり、Ｒ２は置換基として1個乃至それ以上のハロゲン原子、シアノ基又はアリール基を有していてもよい低級アルキル基を表す。）
で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、前立腺肥大症に対する手術療法への移行予防用医薬組成物等に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
前立腺肥大症は、高齢男性で発生頻度の高い疾患であり、６０歳代の男性の７０％が罹患していると言われている。近年の高齢化社会ににおいて、前立腺肥大症の患者数は急増しており、大きな関心がもたれている。【０００４】
前立腺肥大症に対する主な治療方法は、薬物療法及び手術療法である。手術療法としては、開腹摘出術、経尿道的前立腺切除術（ＴＵＲ−Ｐ）、高温度治療法、レーザー療法、ステント留置法等が知られている。開腹摘出術は、前立腺肥大が大きい場合、尿閉を繰り返す場合などに適応となるが、最も侵襲的である。ＴＵＲ−Ｐは、尿道から内視鏡を入れ、鏡で前立腺を見ながら電気メスで前立腺を内側から切除する方法である。現在、最も普及しており、日本では、年間約５万件、米国では、年間３０万件程度行われている、前立腺肥大症の手術療法として標準的な方法である。開腹摘出術に比べ、出血が少なく術後の回復が早い。また、高温度治療法は、尿道からマイクロ波を照射して加温することにより前立腺内腺の組織を破壊し、尿道の開きをよくする方法である。外来ででき、苦痛が少なく、中等症以下の前立腺肥大症に効果がある治療法である。レーザー療法は、レーザーを照射して前立腺肥大の腺腫の組織を壊死させ、又は破壊する方法である。ＴＵＲ−Ｐに比べて更に出血が少なく、治療時間が短いこと、患者の苦痛も少ないこと等の利点も多く、高温度治療法と並んで、高度先端治療法として注目されている。ステント留置法は、肥大した前立腺の圧迫で細くなった尿道部分に、導管（ステント）を留置する方法である（例えば、非特許文献１参照）。【０００５】
前立腺肥大症に対する薬物療法としては、α１アドレナリン受容体遮断薬、抗アンドロゲン薬、漢方薬等が使用される。α１アドレナリン受容体遮断薬である塩酸タムスロシンによる蓄尿障害の軽減効果は、短期的にはＴＵＲ−Ｐと同等と示唆されることが報告されている（非特許文献２）。【０００６】
治療方法の決定には、一般に、Ｉ−ＰＳＳ（国際前立腺症状スコア、International Prostate Symptom Score）トータルスコア、ＱＯＬスコア、最大尿流量率、残尿量及び前立腺体積に基づく全般重症度が用いられる。例えば、全般重症度が中等症以上である場合、ＴＵＲ−Ｐ等の手術療法が適応となる（非特許文献３および４）。しかしながら、侵襲的療法である手術療法を希望しない患者も多く、手術療法が適応となる重症の患者に対して、手術療法への移行を予防しうる薬物の開発が切望されている。【０００７】
前記一般式（Ｉ）で表されるインドリン誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩は、選択的な尿道平滑筋収縮抑制作用を有し、血圧に大きく影響することなく尿道内圧を低下させるため、前立腺肥大症に伴う排尿障害等の治療剤としてきわめて有用である（特許文献１〜３参照）。しかしながら、上記インドリン誘導体（Ｉ）又はそれらの薬理学的に許容される塩、特に、下記式（ＩＩ）で表される化合物（一般名：シロドシン）が、手術療法の対象である前立腺肥大症患者の手術療法への移行を予防し得ることは、全く記載も示唆もない。【０００８】
【化２】
2006038619.tif 000003
【０００９】
【特許文献１】特開平６−２２００１５号公報
【特許文献２】国際公開９９−１５２０２号パンフレット
【特許文献３】国際公開２００４−２２５３８号パンフレット
【非特許文献１】高橋悟、「よくわかる前立腺の病気」  岩波書店発行、２００４年３月４日、５８−９４頁
【非特許文献２】B. Djavan、新薬と治療、Ｎｏ．４４２、第５３巻、第３号、２００３年、ｐ．１１−１２
【非特許文献３】排尿障害臨床試験ガイドライン作成委員会編、「排尿障害臨床試験ガイドライン  第一部  前立腺肥大症」、医学図書出版、１９９７年、
【非特許文献４】泌尿器科領域の治療標準化に関する研究班編、「前立腺肥大症診療ガイドライン」、じほう出版、２００１年、ｐ．１１−２４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、前立腺肥大症の手術療法への移行を予防し得る薬剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記課題に鑑み、鋭意研究を行ったところ、驚くべきことに、前立腺肥大症の手術療法の適応対象患者において、前記一般式（Ｉ）で表されるインドリン誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩を投与することにより、手術療法への移行を予防できることを見出し、本発明を完成させた。【００１２】
すなわち、本発明は、
〔１〕一般式
【化３】
2006038619.tif 000004
（式中、Ｒは置換基として1個乃至それ以上のハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、シクロアルキル基又はアリール基を有していてもよく不飽和結合を有することもある脂肪族アシル基、ヒドロキシアルキル基、脂肪族アシルオキシアルキル基、置換基として低級アルコキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリール置換低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ又はジアルキル置換カルバモイル基又はシアノ基を有する低級アルキル基、置換基として1個乃至それ以上のハロゲン原子を有していてもよい芳香族アシル基、フロイル基又はピリジルカルボニル基であり、Ｒ１はシアノ基又はカルバモイル基であり、Ｒ２は置換基として1個乃至それ以上のハロゲン原子、シアノ基又はアリール基を有していてもよい低級アルキル基を表す。）
で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、前立腺肥大症に対する手術療法への移行予防用医薬組成物；
〔２〕インドリン誘導体が、シロドシンであることを特徴とする前記〔１〕記載の前立腺肥大症に対する手術療法への移行予防用医薬組成物；
〔３〕手術療法が、経尿道的前立腺切除術であることを特徴とする前記〔１〕又は〔２〕記載の前立腺肥大症に対する手術療法への移行予防用医薬組成物；
〔４〕手術療法の適応対象患者に投与するものであることを特徴とする前記〔1〕乃至〔３〕のいずれかに記載の前立腺肥大症に対する手術療法への移行予防用医薬組成物；
〔５〕前記一般式（Ｉ）で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩の１日投与量が、２〜１６ｍｇであることを特徴とする前記〔１〕乃至〔４〕のいずれかに記載の前立腺肥大症に対する手術療法への移行予防用医薬組成物
〔６〕前記一般式（Ｉ）で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴とする全般重症度が中等症以上の前立腺肥大症患者の治療用医薬組成物；
〔７〕インドリン誘導体が、シロドシンであることを特徴とする前記〔６〕記載の全般重症度が中等症以上の前立腺肥大症患者の治療用医薬組成物；
〔８〕前記一般式（Ｉ）で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩の１日投与量が、２〜１６ｍｇであることを特徴とする前記〔６〕又は〔７〕記載の全般重症度が中等症以上の前立腺肥大症患者の治療用医薬組成物；
〔９〕前記一般式（Ｉ）で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする、前立腺肥大症に対する手術療法への移行予防方法；
〔１０〕インドリン誘導体が、シロドシンであることを特徴とする前記〔９〕記載の前立腺肥大症に対する手術療法への移行予防方法；
〔１１〕手術療法が、経尿道的前立腺切除術であることを特徴とする前記〔９〕又は〔１０〕記載の前立腺肥大症に対する手術療法への移行予防方法；
〔１２〕手術療法の適応対象患者に投与するものであることを特徴とする前記〔９〕又は〔１０〕記載の前立腺肥大症に対する手術療法への移行予防方法；
〔１３〕前記一般式（Ｉ）で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩の１日投与量が、２〜１６ｍｇであることを特徴とする前記〔９〕又は〔１０〕記載の前立腺肥大症に対する手術療法への移行予防方法；
〔１４〕前記一般式（Ｉ）で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする、全般重症度が中等症以上の前立腺肥大症患者の治療方法；
〔１５〕インドリン誘導体が、シロドシンであることを特徴とする前記〔１４〕記載の全般重症度が中等症以上の前立腺肥大症患者の治療方法；
〔１６〕前記一般式（Ｉ）で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩の１日投与量が、２〜１６ｍｇであることを特徴とする前記〔１４〕又は〔１５〕記載の全般重症度が中等症以上の前立腺肥大症患者の治療方法；
〔１７〕前立腺肥大症に対する手術療法への移行予防用又は全般重症度が中等症以上の前立腺肥大症患者の治療用の医薬組成物を製造するための、前記一般式（Ｉ）で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩の使用；
〔１８〕使用するインドリン誘導体が、シロドシンであることを特徴とする前記〔１７〕記載の使用；
〔１９〕使用するインドリン誘導体の１日投与量が、２〜１６ｍｇであることを特徴とする前記〔１７〕又は〔１８〕記載の使用；等に関するものである。
【発明の効果】
【００１３】
前記一般式（Ｉ）で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物は、前立腺肥大症における手術療法の適応対象患者に対する、手術移行予防剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
前記一般式（Ｉ）において、低級アルキルとは炭素数１〜６の直鎖状及び分枝状のアルキルを、ヒドロキシアルキルとは水酸基を有し、但し、該水酸基はα位以外の位置に存する、炭素数２〜６の直鎖状及び分枝状のアルキルを、低級アルコキシとは炭素数１〜６の直鎖状及び分枝状のアルコキシを、シクロアルキルとは５〜７員環の環状アルキルをそれぞれいう。また、アリールとはフェニル、ナフチル等の芳香族炭化水素を、芳香族アシルとは上述と同じ意味を有するアリールを有するカルボン酸のアシルを、不飽和結合を有することもある脂肪族アシルとは炭素数２〜７からなる直鎖状及び分枝状のアルキルカルボン酸又は炭素数３〜７からなる直鎖状及び分枝状のアルケニルカルボン酸のアシルを、脂肪族アシルオキシとは上記脂肪族アシル基で置換された水酸基を有し、但し、該脂肪族アシルオキシ基はα位以外の位置に存する、炭素数４〜１３のアルキルカルボニルオキシアルキルをそれぞれいう。さらに、フロイルとは、２−フロイル、３−フロイルを、ピリジルカルボニルとは、２−ピリジルカルボニル、３-ピリジルカルボニル及び４−ピリジルカルボニルを、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子をそれぞれいう。なお、前記一般式（Ｉ）のインドリン誘導体は、特許文献２に記載の方法により製造することができ、該インドリン誘導体としては、前述したシロドシン、すなわち、(−)−１−(３−ヒドロキシプロピル)−５−((２Ｒ)−２−{[２−({２−[(２，２，２−トリフロロエチル)オキシ]フェニル}オキシ)エチル]アミノ}プロピル)−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドが好ましい。【００１５】
前記一般式（Ｉ）で表されるインドリン誘導体には、水やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。【００１６】
前記インドリン誘導体の薬学的に許容される塩としては、例えば、カルボキシ基を有する化合物はナトリウム、カリウム、カルシウム等のような無機塩基との塩、モルホリン、ピペリジンなどの有機アミンとの塩に変換することもできる。また、インドリン誘導体のうち、置換基Ｒが置換又は無置換のアシル基又はフロイル基である化合物である場合は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、２，４−ジメチルベンゼンスルホン酸、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸、（＋）−カンファースルホン酸、（−）−カンファースルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１−ブタンスルホン酸、フマル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等とのモノ酸付加塩に変換することができる。さらに、インドリン誘導体のうち、置換基Ｒが置換アルキル基又はピリジルカルボニル基である化合物は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２，４−ジメチルベンゼンスルホン酸、２，５−ジメチルベンゼンスルホン酸、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸、（＋）−カンファースルホン酸、（−）−カンファースルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１−ブタンスルホン酸、フマル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等とのモノ酸付加塩に変換することができる。【００１７】
本発明に係る前立腺肥大症の手術療法への移行予防用医薬組成物は、前記一般式（Ｉ）で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩と、慣用されている製剤担体とを混合することにより製造することができる。【００１８】
製剤担体は、投与形態に応じて、適宜、組み合わせて用いればよく、例えば、乳糖等の賦形剤；ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；カルボキシメチルセルロース等の崩壊剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の結合剤；マクロゴール等の界面活性剤；炭酸水素ナトリウム等の発泡剤；シクロデキストリン等の溶解補助剤；クエン酸等の酸味剤；エデト酸ナトリウム等の安定化剤；リン酸塩等のｐＨ調整剤などが挙げられる。【００１９】
本発明に係る前立腺肥大の手術療法への移行予防用医薬組成物の投与形態としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤等の経口投与剤；注射剤、貼付剤、坐剤等の非経口投与剤などが挙げられ、経口投与剤が好ましい。【００２０】
上記製剤は、前記一般式（Ｉ）で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩が、成人1日当たり、経口投与剤で２〜１６ｍｇ、特に４〜８ｍｇの範囲で投与されるように、調製するのが好ましい。【００２１】
本発明において、適応対象となる前立腺肥大症患者は、尿閉や前立腺肥大症に起因する合併症のある患者を除き、手術療法の適応対象となる重症度、すなわち中等症以上の患者であり、例えば、前述の前立腺肥大症の診療ガイドラインの全般重症度判定基準に基づく中等症以上の患者が挙げられ、重症の患者が好ましい。【００２２】
本発明において、前立腺肥大症に対する手術療法とは、前立腺肥大症の治療を目的として行う侵襲的治療方法をいい、低侵襲的治療方法も含む。例えば、開腹摘出術、経尿道的前立腺切除術（ＴＵＲ−Ｐ）、高温度治療法、レーザー療法、ステント留置法等が挙げられ、特に、ＴＵＲ−Ｐが好ましい。【００２３】
本発明において、手術療法への移行予防とは、前述の手術療法の適応対象患者において、手術療法を回避すること、又は手術療法の実施の時期を先送りすることを目的とした治療をいう。
【実施例】
【００２４】
以下に本発明を実験例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。【００２５】
[実施例１]
前立腺肥大症における手術療法の適応対象患者に対する臨床効果
前立腺肥大症患者を対象としたプラセボ対照二重盲検並行群間比較試験の結果に基づいて、手術療法の適応対象患者における、シロドシン及び塩酸タムスロシンの臨床効果を検討した。手術療法の適応対象患者として、全般重症度の判定基準（非特許文献３）による投与前の全般重症度が「重症」である患者を抽出した。【００２６】
対象：前立腺肥大症における手術療法の適応対象患者１４７名
投与方法：１２週間経口投与
投与群：シロドシン群（シロドシン４ｍｇ／回、１日２回、６３名）；タムスロシン群（塩酸タムスロシン０．２ｍｇ、１日１回、５５名）；プラセボ群（擬似薬、２９名）
主要な評価項目：Ｉ−ＰＳＳのトータルスコア、ＱＯＬスコア
全般重症度の判定基準：表１に示す領域別判定項目ごとの重症度において、「重症」が２項目以上である場合、全般重症度を「重症」とする。なお、表中、Ｑｍａｘは最大尿流量率（ｍＬ／秒）、ＲＵは残尿量（ｍＬ）、ＰＶは超音波断層法による前立腺推定体積（ｍＬ）を指す。【００２７】
【表１】
2006038619.tif 000005
【００２８】
Ｉ−ＰＳＳ質問項目
（１）残尿感
「排尿後に尿がまだ残っている感じがありましたか。」
（２）２時間以内の排尿
「排尿後２時間以内にもう一度行かねばならないことがありましたか。」
（３）尿線の途絶
「排尿途中に尿が途切れることがありましたか。」
（４）尿意切迫感
「排尿をがまんするのがつらいことがありましたか。」
（５）尿線の勢い
「尿の勢いが弱いことがありましたか。」
（６）排尿時のいきみ
「排尿開始時にいきむ必要がありましたか。」
（１）〜（６）のスコアは次のとおりである。
まったくなし：０点、５回に１回の割合未満：１点、２回に１回の割合未満：２点、２回に１回の割合：３点、２回に１回の割合以上：４点、ほとんど常に：５点
（７）夜間排尿
「床に就いてから朝起きるまで何回排尿に起きましたか。」
スコアは次のとおりである。
０回：０点、１回：１点、２回：２点、３回：３点、４回：４点、５回以上：５点【００２９】
ＱＯＬスコア
「現在の排尿の状態がこれから先ずっと続くとしたら、どう感じますか。」
大変満足：０点、満足：１点、大体満足：２点、満足・不満のどちらでもない：３点、不満気味：４点、不満：５点、大変不満：６点【００３０】
結果
全般重症度の判定基準（非特許文献３）による投与前の全般重症度が重症の患者において、最終評価時のＩ−ＰＳＳトータルスコア及びＱＯＬスコアの変化量を比較した。結果を表２及び表３にそれぞれ示す。なお、投与群間の比較は2標本t検定で行い、表中、＊及び＊＊はそれぞれ有意水準５％、１％未満で有意差が認められたことを示し、Ｎ．Ｓ．は、有意差が認められなかったことを示す。【００３１】
【表２】
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【００３２】
【表３】
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【００３３】
表２のように、シロドシン群は、投与前の全般重症度が重症であった前立腺肥大症患者において、Ｉ−ＰＳＳトータルスコアを顕著に改善した。シロドシン群の効果は、プラセボ群及びタムスロシン群に比して、統計的に有意な差であった。更に、表３のように、シロドシン群は、ＱＯＬスコアにおいても、プラセボ群及びタムスロシン群に比して、統計的に有意に改善した。このことから、シロドシンは、手術療法の適応対象である前立腺肥大症患者のＩ−ＰＳＳトータルスコアを顕著に改善し、手術療法への移行を回避する効果を有することが示された。【００３４】
次に、投与前の全般重症度が重症であった前立腺肥大症患者において、各投与群のI−PSSトータルスコアの重症度に対する改善効果を検討した。結果を表４に示す。なお、投与群間の比較は2標本Wilcoxon検定で行い、表中、＊及び＊＊はそれぞれ有意水準５％、１％未満で有意差が認められたことを示し、Ｎ．Ｓ．は、有意差が認められなかったことを示す。【００３５】
【表４】
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【００３６】
表４のように、シロドシン群は、投与前の全般重症度が重症であった前立腺肥大症患者において、Ｉ−ＰＳＳトータルスコア重症度を顕著に改善した。すなわち、シロドシン群において、手術療法の適応対象患者の約３８％の患者のＩ−ＰＳＳトータルスコア重症度が、軽症まで改善したことがわかる。シロドシン群の改善効果は、プラセボ群及びタムスロシン群に比して、統計的に有意な差であった。【００３７】
以上のように、シロドシンは、プラセボ対照二重盲検比較臨床試験において、投与前の全般重症度が重症の前立腺肥大症患者のＩ−ＰＳＳトータルスコア及びＱＯＬスコアを顕著に改善し、手術療法の適応対象患者の症状を、手術療法の適応対象外まで改善し、手術療法への移行を回避することができた。【００３８】
[実施例２]
前立腺肥大症における手術療法の適応対象患者の他覚症状に対する効果
前立腺肥大症患者を対象とした長期投与試験の結果に基づいて、手術療法の適応対象患者の他覚症状に対する、シロドシンの効果を検討した。手術療法の適応対象患者として、前記表１記載の全般重症度の判定基準による投与前の全般重症度が「中等症」及び「重症」である患者をそれぞれ抽出した。【００３９】
対象：前立腺肥大症における手術療法の適応対象患者２２９名
投与方法：シロドシン４ｍｇ／回（適宜２ｍｇ／回へ減量可能）、１日２回、５２週間経口投与
解析群：重症１０１名（うち２ｍｇ／回へ減量例９例）、中等症１２８名（うち２ｍｇ／回への減量例１７例）
他覚症状として、最大尿流量率（Ｑｍａｘ）（ｍＬ／秒）の結果を表５に示す。【００４０】
【表５】
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【００４１】
表５から、シロドシン投与５２週後の変化量は、重症群で３．２ｍＬ／秒、中等症群で２．３ｍＬ／秒であり、いずれの群においても、投与前に比して他覚症状の改善が認められた。特に、重症群で効果が顕著であった。
【産業上の利用可能性】
【００４２】
本発明の医薬組成物は、前立腺肥大症の手術療法の適応対象患者の自他覚症状を顕著に改善できるので、手術療法への移行予防剤として極めて有用である。
【国際調査報告】
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