(57)【要約】本発明は、強酸性環境下における低分子薬剤の漏出が顕著に低減されている一方で、弱酸性から中性環境下にある腸管等で低分子薬剤を放出するという特性を有する製剤を提供するものである。本発明のＳ／Ｏ型製剤は、薬剤含有複合体が油相に溶解または分散しているものであり、且つ当該複合体は、親水性の低分子薬剤と、親水性の薬剤漏出抑制性タンパク質および／または薬剤漏出抑制性多糖類を含む混合物が、界面活性剤により被覆されているものであることを特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤含有複合体が油相に溶解または分散しているものであり、且つ
当該複合体は、親水性の低分子薬剤と、親水性の薬剤漏出抑制性タンパク質および／または薬剤漏出抑制性多糖類を含む混合物が、界面活性剤により被覆されているものであることを特徴とするＳ／Ｏ型製剤。
【請求項２】
上記薬剤漏出抑制性タンパク質および薬剤漏出抑制性多糖類の分子量が、１０，０００以上である請求項１に記載のＳ／Ｏ型製剤。
【請求項３】
上記薬剤漏出抑制性タンパク質が、血清アルブミン、オボアルブミン、カゼイン、リゾチーム、リパーゼ、コリパーゼおよびグロブリンよりなる群から選択される１または２以上である請求項１または２に記載のＳ／Ｏ型製剤。
【請求項４】
上記薬剤漏出抑制性タンパク質が、血清アルブミン、オボアルブミンおよびカゼインよりなる群から選択される１または２以上である請求項１または２に記載のＳ／Ｏ型製剤。
【請求項５】
上記薬剤漏出抑制性多糖類が、ＬＭペクチン、ＨＭペクチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヘパリン、アルギン酸およびカルボキシメチルセルロースよりなる群から選択される１または２以上である請求項１または２に記載のＳ／Ｏ型製剤。
【請求項６】
上記薬剤漏出抑制性多糖類が、ＬＭペクチン、ＨＭペクチンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートよりなる群から選択される１または２以上である請求項１または２に記載のＳ／Ｏ型製剤。
【請求項７】
上記低分子薬剤に対する上記薬剤漏出抑制性タンパク質および／または薬剤漏出抑制性多糖類の重量比が、０．５〜５である請求項１〜６のいずれかに記載のＳ／Ｏ型製剤。
【請求項８】
上記油相が、大豆油、ゴマ油、オリーブ油、サフラワー油、サンフラワー油、ナタネ油およびシソ油よりなる群から選択される１または２以上である請求項１〜７のいずれかに記載のＳ／Ｏ型製剤。
【請求項９】
上記界面活性剤が非イオン性界面活性剤である請求項１〜８のいずれかに記載のＳ／Ｏ型製剤。
【請求項１０】
上記界面活性剤が、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油および硬化ヒマシ油よりなる群から選択される１または２以上である請求項１〜８のいずれかに記載のＳ／Ｏ型製剤。
【請求項１１】
上記界面活性剤が、そのＨＬＢ価が１０以下のものである請求項１〜８のいずれかに記載のＳ／Ｏ型製剤。
【請求項１２】
上記低分子薬剤が非ステロイド消炎鎮痛剤である請求項１〜１１のいずれかに記載のＳ／Ｏ型製剤。
【請求項１３】
上記低分子薬剤が、ジクロフェナク、インドメタシンおよびそれらの塩類よりなる群から選択される１または２以上である請求項１〜１１のいずれかに記載のＳ／Ｏ型製剤。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかに記載のＳ／Ｏ型製剤が、水相に分散していることを特徴とするＳ／Ｏ／Ｗ型製剤。
【請求項１５】
Ｓ／Ｏ型製剤の製造方法であって、
親水性の低分子薬剤並びに、親水性の薬剤漏出抑制性タンパク質および／または薬剤漏出抑制性多糖類を含む水系溶液と、界面活性剤を含む有機溶媒溶液とを混合してＷ／Ｏ型エマルションを調製する工程、
当該Ｗ／Ｏ型エマルションを凍結乾燥して薬剤含有複合体を調製する工程、
当該薬剤含有複合体を油相に溶解または分散させる工程、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１６】
上記薬剤漏出抑制性タンパク質および薬剤漏出抑制性多糖類として、その分子量が１０，０００以上であるものを用いる請求項１５に記載のＳ／Ｏ型製剤の製造方法。
【請求項１７】
上記薬剤漏出抑制性タンパク質として、牛血清アルブミン、卵白アルブミン、オボアルブミン、カゼイン、リゾチーム、リパーゼ、コリパーゼおよびグロブリンよりなる群から選択される１または２以上を用いる請求項１５または１６に記載のＳ／Ｏ型製剤の製造方法。
【請求項１８】
上記薬剤漏出抑制性タンパク質として、牛血清アルブミン、オボアルブミンおよびカゼインよりなる群から選択される１または２以上を用いる請求項１５または１６に記載のＳ／Ｏ型製剤の製造方法。
【請求項１９】
上記薬剤漏出抑制性多糖類として、ＬＭペクチン、ＨＭペクチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヘパリン、アルギン酸およびカルボキシメチルセルロースよりなる群から選択される１または２以上を用いる請求項１５または１６に記載のＳ／Ｏ型製剤の製造方法。
【請求項２０】
上記薬剤漏出抑制性多糖類として、ＬＭペクチン、ＨＭペクチンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートよりなる群から選択される１または２以上を用いる請求項１５または１６に記載のＳ／Ｏ型製剤の製造方法。
【請求項２１】
上記薬剤漏出抑制性タンパク質および／または薬剤漏出抑制性多糖類を、上記低分子薬剤に対する重量比０．５〜５で配合する請求項１５〜２０のいずれかに記載のＳ／Ｏ型製剤の製造方法。
【請求項２２】
上記油相として、大豆油、ゴマ油、オリーブ油、サフラワー油、サンフラワー油、ナタネ油およびシソ油よりなる群から選択される１または２以上を用いる請求項１５〜２１のいずれかに記載のＳ／Ｏ型製剤の製造方法。
【請求項２３】
上記界面活性剤として非イオン性界面活性剤を用いる請求項１５〜２２のいずれかに記載のＳ／Ｏ型製剤の製造方法。
【請求項２４】
上記界面活性剤として、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油および硬化ヒマシ油よりなる群から選択される１または２以上を用いる請求項１５〜２２のいずれかに記載のＳ／Ｏ型製剤の製造方法。
【請求項２５】
上記界面活性剤として、そのＨＬＢ価が１０以下のものを用いる請求項１５〜２２のいずれかに記載のＳ／Ｏ型製剤の製造方法。
【請求項２６】
上記低分子薬剤として非ステロイド消炎鎮痛剤を用いる請求項１５〜２５のいずれかに記載のＳ／Ｏ型製剤の製造方法。
【請求項２７】
上記低分子薬剤として、ジクロフェナク、インドメタシンおよびそれらの塩類よりなる群から選択される１または２以上を用いる請求項１５〜２５のいずれかに記載のＳ／Ｏ型製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、Ｓ／Ｏ型製剤とその製造方法に関するものである。
【背景技術】  経口投与された薬剤が、胃や小腸といった消化管内から吸収されるためには、吸収部位において溶解されていなければならない。そこで、消化管内での溶解性が低い、いわゆる難溶性の薬剤の場合には、塩を形成させたり界面活性剤を使用するなど種々の製剤的手法により消化管内における薬剤の溶解性を高めることによって、消化吸収性の改善が図られている。
ところがその一方で、消化管内での溶解性が問題となる場合がある。例えば、非ステロイド消炎鎮痛剤（以下、「ＮＳＡＩＤ」という）の中には、胃粘膜保護作用を示す酵素であるクロオキシゲナーゼＩ型を阻害し、胃潰瘍を誘発するものがある。特に、カルボン酸化合物であるジクロフェナクナトリウムなどのＮＳＡＩＤは、胃内で胃酸によりプロトン化され非イオン性となり、脂溶性が高まる。その結果、膜透過性が亢進して胃組織内に蓄積し、胃粘膜損傷の原因になると考えられている。
従って、この様な薬剤を経口投与するに当たっては、胃内で薬剤を放出せず、十二指腸から小腸に至る段階で薬剤を放出する製剤の検討が必要である。
この点について、本発明者らは、酵素や生理活性ペプチド或いは薬剤の水溶液と、界面活性剤の有機溶媒溶液を混合して凍結乾燥したもの（Ｓ／Ｏ型製剤、Ｓｏｌｉｄｉｎ  Ｏｉｌ）を油相に分散させ、さらにこれを水相に分散させたＳ／Ｏ／Ｗ型製剤を開発している（特開２００４−４３３５５号公報；Ｓ．Ｏｋａｚａｋｉ，Ｎ．Ｋａｍｉｙａ，Ｋ．Ａｂｅ，Ｍ．Ｇｏｔｏ，Ｆ．Ｎａｋａｓｈｉｏ，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．，５５（２），第４５５〜４６０頁（１９９７年）；Ｎ．Ｋａｍｉｙａ，Ｓ．Ｏｋａｚａｋｉ，Ｍ．Ｇｏｔｏ，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｔｅｃｈ．，１１（６），第３７５〜３７８頁（１９９７年））。例えば、特開２００４−４３３５５号公報の実施例では、薬剤としてインスリンまたは塩酸イリノテカンを含むＳ／Ｏ／Ｗ型製剤が調製されており、水相への漏出が抑制されていることを示す実験データも記載されている。従って、当該製剤は、ある程度の徐放性を示すと考えられる。
その他にも、特開平６−３０３９７３号公報には、界面活性剤、酵素、水および塩類よりなり、水不溶性有機溶媒中でも高活性を有する界面活性剤被覆酵素組成物が記載されている。また、特表２００３−５０１４０４号公報には、薬剤、界面活性剤および膜透過促進剤の脱水産物からなる固相粒子が、デリバリー媒体に懸濁されたものである製剤が記載されている。当該製剤は、治療用タンパク質やペプチドを粘膜から吸収させ得るものである。さらに、特表平１０−５１０２５６号公報には、親水性物質を両親媒性物質で被覆したものの周りに疎水性溶媒を供給する疎水性調製物の調製方法が記載されている。当該技術は、疎水性相中に親水性分子を可溶化させるためのものであり、実施例では、親水性分子としてペプチドであるアプロチニンのみでなく、低分子のアスコルビン酸も用いられている。
【発明の開示】
上述した様に、親水性薬剤を含む固相が油相中に分散したＳ／Ｏ型製剤は知られていた。
ところが、本発明者らが当該技術につき研究を進めた結果、Ｓ／Ｏ型製剤に薬剤として低分子化合物を配合した場合には、薬剤が漏出し易い傾向にあることが分かった。例えば、特開２００４−４３３５５号公報の実施例では、塩酸イリノテカンを含むＳ／Ｏ／Ｗ型製剤は、水相への薬剤漏出が抑制されていることを示す実験データが開示されている。しかし、塩基性化合物であるイリノテカンは、強酸性環境下にある胃内では、より漏出し易いと考えられ、その他の薬剤でも、中性の水より強酸性の胃酸に対する溶解度の方が高いものがある。その一方で、Ｓ／Ｏ型製剤を経口剤として用いる場合には、弱酸性から中性環境下にある腸管での薬剤放出性を高める必要がある。
そこで、本発明が解決すべき課題は、強酸性環境下における低分子薬剤の漏出が顕著に低減されている一方で、弱酸性から中性環境下にある腸管や眼粘膜、或いは皮膚の創傷面で滲出した体液や血液等と接触すると低分子薬剤を放出するという特性を有する製剤を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決すべく、Ｓ／Ｏ型製剤の構成成分につき鋭意研究を重ねた。その結果、ある種のタンパク質と多糖類を配合することによって、人工胃液中では低分子薬剤をほとんど漏出させず、人工腸液では速やかに放出させることができることを見出して、本発明を完成した。
即ち、本発明のＳ／Ｏ型製剤は、薬剤含有複合体が油相に溶解または分散しているものであり、且つ当該複合体は、親水性の低分子薬剤と、親水性の薬剤漏出抑制性タンパク質および／または薬剤漏出抑制性多糖類を含む混合物が、界面活性剤により被覆されているものであることを特徴とする。
また、本発明のＳ／Ｏ／Ｗ型製剤は、上記Ｓ／Ｏ型製剤が水相に分散していることを特徴とする。
上記Ｓ／Ｏ型製剤は、
親水性の低分子薬剤並びに、親水性の薬剤漏出抑制性タンパク質および／または薬剤漏出抑制性多糖類を含む水系溶液と、界面活性剤を含む有機溶媒溶液とを混合してＷ／Ｏ型エマルションを調製する工程；
当該Ｗ／Ｏ型エマルションを凍結乾燥して薬剤含有複合体を調製する工程；
当該薬剤含有複合体を油相に溶解または分散させる工程；
を含むことを特徴とする方法により製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】人工胃液および人工腸液中における本発明製剤からのジクロフェナクナトリウムの溶出試験結果を示す図である。（Ａ）は薬剤漏出抑制性タンパク質として牛血清アルブミン（ＢＳＡ）を含むもの、（Ｂ）はオボアルブミン（ＯＶＡ）を含むもの、（Ｃ）はカゼインを含むものの結果である。
【図２】薬剤漏出抑制性タンパク質を含まないＳ／Ｏ型製剤の人工胃液および人工腸液中におけるジクロフェナクナトリウムの溶出試験結果を示す図である。
【図３】本発明製剤または対照をラットに投与した後における胃粘膜の状態を示す図である。（Ａ）は、後述する試験例２において、Ｎｏ．１０の製剤を投与した後の胃である。（Ｂ）は、Ｎｏ．５（ジクロフェナクナトリウム溶液）の投与後の胃であり、黒く見える箇所は出血部位である。
【図４】過酷環境下における本発明製剤の安定性を試験した結果である。（Ａ）は、試験開始後１、２、３ヶ月後における人工胃液中への薬剤放出試験結果であり、（Ｂ）は人工腸液中への薬剤放出試験結果である。
【図５】（−◆−）ジクロフェナクナトリウムを含有する本発明製剤、または（−−◇−−）ジクロフェナクナトリウムの単なる溶液をビーグル犬に投与した場合における血中濃度の経時的変化を表すグラフである。
【図６】（Ａ）人工胃液と（Ｂ）人工腸液における本発明製剤の薬剤放出試験の結果である。薬剤漏出抑制性多糖類として、（−◆−）はＬＭペクチンを、（−▲−）はＨＭペクチンを、（−■−）はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを配合したものの結果を示す。
【発明を実施するための最良の形態】  本発明のＳ／Ｏ型製剤は、薬剤含有複合体が油相に溶解または分散しているものであり、且つ当該複合体は、親水性の低分子薬剤と、親水性の薬剤漏出抑制性タンパク質および／または薬剤漏出抑制性多糖類を含む混合物が、界面活性剤により被覆されているものであることに要旨を有する。
先ず、本発明のＳ／Ｏ型製剤を構成する薬剤含有複合体について説明する。
薬剤含有複合体は、親水性低分子薬剤、親水性の薬剤漏出抑制性タンパク質および／または薬剤漏出抑制性多糖類（以下では、「薬剤漏出抑制性成分」ということがある）、並びに界面活性剤を主要な構成成分とする。そして、薬剤と薬剤漏出抑制性成分の親水性混合体に界面活性剤の親水性部分が会合し、当該親水性混合体の周りを被覆するという構成をとる。当該複合体は、粒子が大きくなり過ぎるのを防ぐために、親水性低分子薬剤、薬剤漏出抑制性成分および界面活性剤のみからなるものであってもよいし、また、医薬用製剤において許容される製剤成分を含んでいてもよい。
本発明で薬剤として親水性のものを用いるのは、疎水性の薬剤ではＳ／Ｏ型にならない可能性があるからである。また、低分子のものを用いるのは、薬剤の分子量が小さいほど胃内での薬剤漏出量が多くなるという事実があり、本発明でこの点を解決課題にしていることによる。従って、本発明における親水性低分子薬剤の分子量は１０，０００以下であり、より好ましくは５，０００以下、さらに好ましくは１，０００以下とする。
親水性低分子薬剤としては、胃に直接ダメージを与え得る薬剤が考えられる。本発明製剤は、胃における薬剤の漏出を顕著に抑制できることから、この様な薬剤の欠点を補うことができるからである。当該薬剤としては、胃粘膜保護に関与するシクロオキシゲナーゼＩ型の阻害作用を有するＮＳＡＩＤを挙げることができる。例えば、ジクロフェナク、インドメタシン、およびそれらの塩類よりなる群から選択される１または２以上がある。
本発明における親水性の薬剤漏出抑制性タンパク質と薬剤漏出抑制性多糖類は、本発明薬剤の胃内での漏出を抑制する作用を示すものであり、医薬用製剤の成分として許容されるものであれば特にその種類は問わない。但し、薬剤漏出抑制作用を有効に発揮させるために、分子量が１０，０００以上のものを好適に用いる。
薬剤漏出抑制性タンパク質としては、例えば、血清アルブミン（分子量：約６７，０００）、オボアルブミン（分子量：約４５，０００）、カゼイン（分子量：約１９，０００以上）、リゾチーム（分子量：約１４，０００以上）、リパーゼ（分子量：約４５，０００）などを挙げることができ、これらから１種を選択するか、または２以上を選択の上混合して用いることができる。好適には、血清アルブミン、オボアルブミンおよびカゼインよりなる群から選択される１または２以上を用いることができる。
薬剤漏出抑制性多糖類としては、例えば、ＬＭペクチン、ＨＭペクチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヘパリン、アルギン酸およびカルボキシメチルセルロースなどを挙げることができ、これらから１種を選択するか、または２以上を選択の上混合して用いることができる。好適には、ＬＭペクチン、ＨＭペクチンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートよりなる群から選択される１または２以上を用いることができる。
なお、薬剤漏出抑制性タンパク質や薬剤漏出抑制性多糖類の分子量は、その起源などにより変化する。例えば、ペクチンの一般的な分子量は５０，０００〜１５０，０００であるが、後述する実施例で用いたペクチンの分子量は、２０，０００〜４０，０００である。しかし、上記で例示したものの分子量は、一般的に１０，０００以上ということができる。
界面活性剤は、医薬用製剤において許容されるものであれば特に制限なく用いることができる。例えば、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、胆汁酸塩を挙げることができる。
非イオン性界面活性剤としては、ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、デカグリセリンエステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油・硬化ヒマシ油、ショ糖脂肪酸エステル（ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖ミリスチン酸エステル、ショ糖オレイン酸エステル、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖エルカ酸エステル、ショ糖混合脂肪酸エステル）等を挙げることができる。これらから１種を選択して用いるか、或いは２種以上の混合物を用いてもよい。
これら非イオン性界面活性剤としては、エルカ酸やオレイン酸などの不飽和脂肪酸を原料とするエステル化合物が好適であり、より好ましくは、ショ糖エルカ酸エステル、ショ糖オレイン酸エステル、ショ糖混合脂肪酸エステルが挙げられる。または、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油および硬化ヒマシ油よりなる群から選択される１または２以上を用いることができる。
また、界面活性剤としては、ＨＬＢ価１０以下という疎水性の高いものを用いるのが好ましい。薬剤含有複合体の油相への溶解または分散を容易にできるからである。
薬剤含有複合体において、親水性低分子薬剤に対する薬剤漏出抑制成分の重量比は、０．０１〜１００の範囲が好ましい。０．０１未満であれば、胃内における薬剤漏出抑制作用が十分に発揮されないおそれがあるからであり、また、１００を超えると複合体に占める薬剤量が少なくなり、薬剤本来の効果が発揮できない場合があるからである。より好ましくは、０．１〜１０の範囲であり、更に好ましくは、０．５〜５の範囲内である。
また、親水性低分子薬剤と薬剤漏出抑制成分に対する界面活性剤の重量比は、０．５〜１００の範囲が好ましく、より好ましくは、１〜５０の範囲であり、更に好ましくは、２〜２５の範囲内である。
本発明のＳ／Ｏ型製剤は、上記薬剤含有複合体が、油相に溶解または分散している溶液またはサスペンションである。溶液となるかサスペンションとなるかは、界面活性剤や油相の種類や量、超音波処理の有無などに依存する。
本発明で用いる油相は、医薬用製剤において許容されるものであれば特に制限はなく、例えば、植物油、動物油、中性脂質（モノ置換、ジ置換またはトリ置換のグリセライド）、合成油脂、ステロール誘導体を挙げることができる。
具体的には、大豆油、綿実油、菜種油、ゴマ油、コーン油、落花生油、サフラワー油、サンフラワー油、オリーブ油、ナタネ油、シソ油等の食用油；牛脂、豚油、魚油等の動物油；トリオレイン、トリリノレイン、トリパルミチン、トリステアリン、トリミリスチン、トリアラキドニン等の中性脂質；アゾン等の合成脂質；コレステリルオレエート、コレステリルリノレート、コレステリルミリステート、コレステリルパルミデート、コレスレリルアラキデート等のステロール誘導体などを挙げることができる。これらから１種を選択して用いてもよいし、２種以上を選択し混合して用いてもよい。好適には、大豆油、ゴマ油、オリーブ油、サフラワー油、サンフラワー油、ナタネ油およびシソ油よりなる群から選択される１または２以上を用いる。特に好適には、トリグリセライドやこれを主成分とする食物油を用い、実用的には、大豆油が好ましく、特に、高純度に精製された大豆油が好ましい。
上記油相は、腸管に存在するリパーゼにより分解される。従って、本発明のＳ／Ｏ型製剤は、胃ではほとんど分解することなく腸管に至って崩壊して薬剤を放出できることになる。
本発明のＳ／Ｏ型製剤に占める油相の割合は、油成分の種類や他の構成成分等によって異なるが、５０〜９９．５ｗ／ｖ％の範囲内が好ましく、６０〜９０ｗ／ｖ％の範囲内が好ましい。
本発明のＳ／Ｏ／Ｗ型製剤は、上記Ｓ／Ｏ型製剤をさらに水相へ分散させたものである。当該製剤は、服用し易いことや、利便性が高いといった特性を有するものである。
水相としては、医薬用製剤において許容されるものであれば特に種類は問わないが、例えば、純水、精製水、蒸留水、生理食塩水、緩衝液などを使用することができる。
本発明のＳ／Ｏ型製剤は、（１）  親水性の低分子薬剤および親水性の薬剤漏出抑制成分を含む水系溶液と、界面活性剤を含む有機溶媒溶液とを混合してＷ／Ｏ型エマルションを調製する工程；（２）  当該Ｗ／Ｏ型エマルションを凍結乾燥して薬剤含有複合体を調製する工程；（３）  当該薬剤含有複合体を油相に溶解または分散させる工程、を含む方法により製造することができる。
（１）  Ｗ／Ｏ型エマルション調製工程
当該工程では、先ず、低分子薬剤と薬剤漏出抑制成分の水溶液を調製する。ここで使用する水としては、例えば、純水、精製水、蒸留水、生理食塩水、緩衝液を挙げることができる。必要に応じて、エタノールなど水混和性の有機溶媒を添加してもよい。
当該水溶液における低分子薬剤と薬剤漏出抑制成分の濃度は、これらを実質的に完全に溶解できれば特に制限されないが、例えば、５〜３０ｍｇ／ｍＬ程度とすることができる。
別途、界面活性剤の有機溶媒溶液を調製する。ここで用いる有機溶媒は、界面活性剤を溶解することができ、且つ次工程で拡散除去できるものであれば特に制限されないが、例えば、メタノールやエタノール等のアルコール；ヘキサン等の脂肪族炭化水素；トルエン等の芳香族炭化水素などを挙げることができる。また、その濃度も特に制限されないが、例えば、１〜１０質量％程度にすることができる。
次に、低分子薬剤と薬剤漏出抑制成分の水溶液と、界面活性剤の有機溶媒溶液とを混合し、常法に従って、Ｗ／Ｏ型エマルションを調製する。例えば、ホモジェナイザーによる高速攪拌を用いたり、プロペラミキサーやディスパー等の攪拌機により攪拌したり、これらに加えて超音波を照射するなどすればよい。
（２）  凍結乾燥工程
当該工程では、上記工程（１）で得られたＷ／Ｏ型エマルションを凍結乾燥し、薬剤含有複合体を得る。具体的な条件は、常法に従えばよい。また、当該工程では、水分と有機溶媒を実質的に完全に除去することが好ましい。水分は、胃内での薬剤漏出の原因となる可能性があるからであり、また、有機溶媒は、生体に悪影響を及ぼす可能性があるからである。具体的には、例えば、カールフィッシャー法による測定で、含水率が１％以下になる程度にすればよい。
（３）  分散工程
当該工程では、上記工程（２）で得られた薬剤含有複合体を油相に溶解または分散することによって、Ｓ／Ｏ型製剤を製造する。具体的には、上記工程（１）と同様に、ホモジェナイザーによる高速攪拌を用いたり、プロペラミキサーやディスパー等の攪拌機により攪拌したり、これらに加えて超音波を照射するなどすればよい。
当該工程で使用する油相の量は、界面活性剤と油相の種類との相性などにもよるが、例えば、薬剤含有複合体１ｇ当たり、１〜１０ｍＬ程度にすればよい。
得られたＳ／Ｏ型製剤は、さらに常法に従って水相に分散することによって、Ｓ／Ｏ／Ｗ型製剤としてもよい。
本発明に係るＳ／Ｏ型製剤とＳ／Ｏ／Ｗ型製剤は、胃内ではほとんど薬剤を放出しない一方で、腸管では粒子が崩壊して薬剤を放出することができる。従って、特に胃に直接ダメージを与える薬剤や、強酸性条件下で不安定な薬剤の経口ドラックデリバリーシステムとして非常に優れている。また、本発明のＳ／Ｏ型製剤とＳ／Ｏ／Ｗ型製剤は、安定性にも優れるものである。
本発明製剤の投与量は、配合する薬剤の種類や量に応じて調整すればよい。
以下に、実施例および試験例を示し、本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【実施例】  製造例１  本発明に係るＳ／Ｏ型複合体サスペンションの製造
１０ｍＬの１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ８．０）へ、それぞれ１０ｍｇ／ｍＬの濃度でジクロフェナクナトリウム（以下、「ＤＦＮａ」という）と、薬剤漏出抑制性タンパク質として牛血清アルブミン（ＢＳＡ、分子量：６７，０００以上）、オボアルブミン（ＯＶＡ、分子量：４５，０００以上）またはカゼイン（分子量：１９，０００以上）を溶解した。当該各溶液へ、ショ糖エルカ酸エステル（三菱化学フーズ社製、ＥＲ−２９０、エルカ酸：９０重量％、ＨＬＢ：２）の５重量％トルエン溶液を２０ｍＬ加え、ホモジェナイザーにより高速撹拌（２６，０００ｒｐｍ）し、Ｗ／Ｏ型エマルションを調製した。当該エマルションを一昼夜凍結乾燥することによって、薬剤漏出抑制性タンパク質を含有する界面活性剤−ＤＦＮａ複合体を調製した。当該各複合体に５ｍＬの大豆油を加え、超音波を照射して分散させ、本発明に係るＳ／Ｏ型複合体サスペンションを得た。
比較製造例１
薬剤漏出抑制性タンパク質を配合しない他は、上記製造例１と同様の方法によって、薬剤漏出抑制性タンパク質を含有しない界面活性剤−ＤＦＮａ複合体を調製した。当該複合体を用いて、上記製造例１と同様に、Ｓ／Ｏ型複合体サスペンションを得た。
試験例１  薬剤放出試験
１０ｍＬの人工胃液（日本薬局方崩壊試験１液、ｐＨ１．２）、或いは１０ｍＬの人工腸液（日本薬局方崩壊試験２液、ｐＨ６．８）にタウロコール酸（２０ｍＭ）とリパーゼ（５００Ｕ／ｍＬ）を加えたものを３７℃に保ち攪拌しながら、上記製造例１または比較製造例１で得たＳ／Ｏ型複合体溶液を１００ｍｇ加えた。その後、経時的に採取した試料を遠心限外濾過（２９００ｒｐｍ、３分間）したものをＨＰＬＣ（２７０ｎｍ）で分析し、漏出したＤＦＮａの全体に占める割合を測定した。結果を図１と２に示す。
図２の通り、薬剤漏出抑制性タンパク質を含まないＳ／Ｏ型複合体サスペンションでも、リパーゼを含む人工腸液中でＤＦＮａを速やかに放出し、また、人工胃液でのＤＦＮａの放出をある程度は抑制している。
しかし、図１に示す通り、本発明のＳ／Ｏ型複合体サスペンションは、人工腸液中でＤＦＮａを速やかに放出する一方で、人工胃液ではほとんど放出していない。従って、本発明のＳ／Ｏ型複合体サスペンションを経口投与すれば、胃では薬剤をほとんど放出することがなく、腸では薬剤を放出することができることから、本発明のＳ／Ｏ型複合体サスペンションは、ドラッグデリバリーシステムとして極めて優れることが実証された。
試験例２  胃粘膜刺激性試験
上記製造例１で得たＳ／Ｏ型複合体サスペンションの胃粘膜刺激性試験を行なった。詳しくは、鶴見らの方法（Ｆｏｌｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｊａｐａｎ，６９，第３１９〜３３４頁（１９７３年））に従って、予め１８時間絶食させた平均体重１４０ｇの雄性Ｗｉｓｔａｒラット５匹へ、ＤＦＮａの投与量が５０ｍｇ／ｋｇ体重となる様にラット用胃内カテーテルを用いて投与し、３．５時間後に屠殺、解剖し、胃粘膜の状態を観察した。また、３．５時間後に採取した血液を遠心分離して血漿サンプルを得、ＨＰＬＣにより血漿中のＤＦＮａ濃度を測定した。対照として、上記製剤例１においてＤＦＮａを除く基剤、生理食塩水、ＤＦＮａの生理食塩水を投与し、同様の処理を行なった。結果を表１と図３に示す。
【表１】
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当該試験におけるＤＦＮａの投与量は、通常の単回服用濃度の６０〜１２０倍である。従って、当該結果の通り、ＤＦＮａを単に生理食塩水に溶解した例では、胃粘膜に明らかな異常が生じている。一方、本発明製剤を投与した場合では、血漿中のＤＦＮａはほぼ同一であるにもかかわらず、胃粘膜の異常は明らかに低減されている。これは、本発明製剤は、ＤＦＮａを胃ではほとんど放出せず腸で放出することから、良好な血中濃度を保ちながらも胃に負担を与えないことによると考えられる。
試験例３  安定性試験
温度４０℃、相対湿度７５％という過酷環境下における、上記製造例１で得た本発明製剤の安定性を試験した。具体的には、試験開始後１、２、３ヶ月後において上記試験例１と同様の薬剤放出試験を行ない、その特性に変化がないかを調べた。結果を図４に示す。
当該結果の通り、本発明製剤は過酷条件下で３ヶ月保存しても、人工胃液ではほとんどＤＦＮａを放出せず人工腸液で速やかに放出するという特性に変化はなく、高い保存安定性を示すことが証明された。
試験例４  血中濃度試験
一晩絶食させたビーグル犬に、ＤＦＮａの投与濃度が６ｍｇ／ｋｇ体重となる様に上記製造例１で得た本発明製剤を経口投与し、経時的に血液を採取して、上記試験例２と同様の方法により血中濃度を測定した。また、対照として、ＤＦＮａを生理食塩水に溶解した溶液を投与し、同様の測定を行なった。結果を表２と図５に示す。
【表２】
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当該結果によれば、ＤＦＮａ溶液では、投与直後に血中濃度が急激に上昇した後、直ぐに低下してしまう。斯かる動態を示す製剤には、副作用が発生し易い上に効果が持続しないという問題がある。一方、本発明製剤を投与した場合には、血中濃度変化は穏やかであり急激な上昇や低下は見られない上に、血中半減期も延長されている。これは、本発明製剤は胃中ではほとんどＤＦＮａを放出せず、腸管で徐々に崩壊してＤＦＡａを放出することによると考えられる。また、本発明製剤を用いた場合には、薬剤濃度曲線下面積（ＡＵＣ）が、単なる溶液を投与した場合よりも十数％上昇した。以上より、本発明製剤は、体内中で優れた動態を示すことが明らかにされた。
製造例２  本発明に係るＳ／Ｏ型複合体サスペンションの製造
上記製造例１において、薬剤漏出抑制性タンパク質の代わりに、薬剤漏出抑制性多糖類としてＬＭペクチン（分子量：２０，０００〜４０，０００）、ＨＭペクチン（分子量：２０，０００〜４０，０００）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ、分子量：８０，０００〜１１０，０００）を使用して、本発明に係るＳ／Ｏ型複合体サスペンションを得た。
試験例５
上記製造例２で得たＳ／Ｏ型複合体サスペンションを用いて、上記試験例１と同様の方法で薬剤放出試験を行なった。結果を図６に示す。
当該結果より、薬剤漏出抑制性タンパク質の代わりに薬剤漏出抑制性多糖類を使用した場合であっても、胃での薬剤放出を抑制できる一方で、腸管で薬剤を放出できることが証明された。
【産業上の利用可能性】  本発明のＳ／Ｏ型製剤は、親水性低分子薬剤の胃内での漏出が顕著に抑制されている。よって、当該薬剤が、ＮＳＡＩＤなど胃潰瘍の原因となるものであっても、胃へのダメージを低減することができる。その一方で、弱酸性から中性環境下にある小腸や眼粘膜、血液や体液中においては、良好な薬剤放出性を示す。また、本発明のＳ／Ｏ型製剤は、優れた安定性を有する。
本発明に係るＳ／Ｏ型製剤の製造方法は、この様に優れた特性を示す製剤を製造できるものとして、産業上極めて有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【手続補正書】
【提出日】平成19年6月28日(2007.6.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤含有複合体が油相に溶解または分散しているものであり、且つ
当該複合体は、親水性の低分子薬剤と、親水性の薬剤漏出抑制性タンパク質および／または薬剤漏出抑制性多糖類を含む混合物が、界面活性剤により被覆されているものであることを特徴とするＳ／Ｏ型製剤。
【請求項２】
上記薬剤漏出抑制性タンパク質および薬剤漏出抑制性多糖類の分子量が、１０，０００以上である請求項１に記載のＳ／Ｏ型製剤。
【請求項３】
上記薬剤漏出抑制性タンパク質が、血清アルブミン、オボアルブミン、カゼイン、リゾチーム、リパーゼ、コリパーゼおよびグロブリンよりなる群から選択される１または２以上である請求項１または２に記載のＳ／Ｏ型製剤。
【請求項４】
上記薬剤漏出抑制性タンパク質が、血清アルブミン、オボアルブミンおよびカゼインよりなる群から選択される１または２以上である請求項１または２に記載のＳ／Ｏ型製剤。
【請求項５】
上記薬剤漏出抑制性多糖類が、ＬＭペクチン、ＨＭペクチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヘパリン、アルギン酸およびカルボキシメチルセルロースよりなる群から選択される１または２以上である請求項１または２に記載のＳ／Ｏ型製剤。
【請求項６】
上記薬剤漏出抑制性多糖類が、ＬＭペクチン、ＨＭペクチンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートよりなる群から選択される１または２以上である請求項１または２に記載のＳ／Ｏ型製剤。
【請求項７】
上記低分子薬剤に対する上記薬剤漏出抑制性タンパク質および／または薬剤漏出抑制性多糖類の重量比が、０．５〜５である請求項１〜６のいずれかに記載のＳ／Ｏ型製剤。
【請求項８】
上記油相が、大豆油、ゴマ油、オリーブ油、サフラワー油、サンフラワー油、ナタネ油およびシソ油よりなる群から選択される１または２以上である請求項１〜７のいずれかに記載のＳ／Ｏ型製剤。
【請求項９】
上記界面活性剤が非イオン性界面活性剤である請求項１〜８のいずれかに記載のＳ／Ｏ型製剤。
【請求項１０】
上記界面活性剤が、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油および硬化ヒマシ油よりなる群から選択される１または２以上である請求項１〜８のいずれかに記載のＳ／Ｏ型製剤。
【請求項１１】
上記界面活性剤が、そのＨＬＢ価が１０以下のものである請求項１〜８のいずれかに記載のＳ／Ｏ型製剤。
【請求項１２】
上記低分子薬剤が非ステロイド消炎鎮痛剤である請求項１〜１１のいずれかに記載のＳ／Ｏ型製剤。
【請求項１３】
上記低分子薬剤が、ジクロフェナク、インドメタシンおよびそれらの塩類よりなる群から選択される１または２以上である請求項１〜１１のいずれかに記載のＳ／Ｏ型製剤。
【請求項１４】
経口吸収性に優れるものである請求項１〜１３のいずれかに記載のＳ／Ｏ型製剤。
【請求項１５】
上記薬剤含有複合体が凍結乾燥されたものである請求項１〜１４のいずれかに記載のＳ／Ｏ型製剤。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれかに記載のＳ／Ｏ型製剤が、水相に分散していることを特徴とするＳ／Ｏ／Ｗ型製剤。
【請求項１７】
Ｓ／Ｏ型製剤の製造方法であって、
親水性の低分子薬剤並びに、親水性の薬剤漏出抑制性タンパク質および／または薬剤漏出抑制性多糖類を含む水系溶液と、界面活性剤を含む有機溶媒溶液とを混合してＷ／Ｏ型エマルションを調製する工程、
当該Ｗ／Ｏ型エマルションを凍結乾燥して薬剤含有複合体を調製する工程、
当該薬剤含有複合体を油相に溶解または分散させる工程、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１８】
上記薬剤漏出抑制性タンパク質および薬剤漏出抑制性多糖類として、その分子量が１０，０００以上であるものを用いる請求項１７に記載のＳ／Ｏ型製剤の製造方法。
【請求項１９】
上記薬剤漏出抑制性タンパク質として、牛血清アルブミン、卵白アルブミン、オボアルブミン、カゼイン、リゾチーム、リパーゼ、コリパーゼおよびグロブリンよりなる群から選択される１または２以上を用いる請求項１７または１８に記載のＳ／Ｏ型製剤の製造方法。
【請求項２０】
上記薬剤漏出抑制性タンパク質として、牛血清アルブミン、オボアルブミンおよびカゼインよりなる群から選択される１または２以上を用いる請求項１７または１８に記載のＳ／Ｏ型製剤の製造方法。
【請求項２１】
上記薬剤漏出抑制性多糖類として、ＬＭペクチン、ＨＭペクチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヘパリン、アルギン酸およびカルボキシメチルセルロースよりなる群から選択される１または２以上を用いる請求項１７または１８に記載のＳ／Ｏ型製剤の製造方法。
【請求項２２】
上記薬剤漏出抑制性多糖類として、ＬＭペクチン、ＨＭペクチンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートよりなる群から選択される１または２以上を用いる請求項１７または１８に記載のＳ／Ｏ型製剤の製造方法。
【請求項２３】
上記薬剤漏出抑制性タンパク質および／または薬剤漏出抑制性多糖類を、上記低分子薬剤に対する重量比０．５〜５で配合する請求項１７〜２２のいずれかに記載のＳ／Ｏ型製剤の製造方法。
【請求項２４】
上記油相として、大豆油、ゴマ油、オリーブ油、サフラワー油、サンフラワー油、ナタネ油およびシソ油よりなる群から選択される１または２以上を用いる請求項１７〜２３のいずれかに記載のＳ／Ｏ型製剤の製造方法。
【請求項２５】
上記界面活性剤として非イオン性界面活性剤を用いる請求項１７〜２４のいずれかに記載のＳ／Ｏ型製剤の製造方法。
【請求項２６】
上記界面活性剤として、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油および硬化ヒマシ油よりなる群から選択される１または２以上を用いる請求項１７〜２４のいずれかに記載のＳ／Ｏ型製剤の製造方法。
【請求項２７】
上記界面活性剤として、そのＨＬＢ価が１０以下のものを用いる請求項１７〜２４のいずれかに記載のＳ／Ｏ型製剤の製造方法。
【請求項２８】
上記低分子薬剤として非ステロイド消炎鎮痛剤を用いる請求項１７〜２７のいずれかに記載のＳ／Ｏ型製剤の製造方法。
【請求項２９】
上記低分子薬剤として、ジクロフェナク、インドメタシンおよびそれらの塩類よりなる群から選択される１または２以上を用いる請求項１７〜２７のいずれかに記載のＳ／Ｏ型製剤の製造方法。
【国際調査報告】
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