(57)【要約】下記一般式（Ｉ）［式中、ｎは１〜１０の整数を表し、Ｒ１は置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアロイルなどを表し、Ｒ２は−ＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルなどを表す）などを表し、Ｒ３およびＲ５は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルなどを表し、Ｒ４およびＲ６は同一または異なって、水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキルなどを表す］で表される安息香酸誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤などを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１３】
2006051808.tif 000016
｛式中、ｎは０〜１０の整数を表し、
Ｒ１は水素原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、ホルミル、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換の複素環基、−ＣＯＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキルまたは置換もしくは非置換のアロイルを表すか、またはＲ７とＲ８が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）、−ＮＲ９Ｒ１０［式中、Ｒ９およびＲ１０は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のアロイルまたは−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ前記Ｒ７およびＲ８と同義である）を表すか、またはＲ９とＲ１０が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する］または−ＯＲ１３（式中、Ｒ１３は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環アルキルを表す）を表し、
Ｒ２は−ＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキルまたは置換もしくは非置換のアロイルを表すか、またはＲ１４とＲ１５が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）または−ＯＲ１６（式中、Ｒ１６は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環アルキルを表す）を表し、
Ｒ３およびＲ５は同一または異なって、水素原子、カルバモイル、スルファモイル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、低級アルキルアミノカルボニル、ジ低級アルキルアミノカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアロイルを表し、
Ｒ４およびＲ６は同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ホルミル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環アルキルを表す｝で表される安息香酸誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するヒートショックプロテイン９０（Ｈｓｐ９０）ファミリー蛋白質阻害剤。
【請求項２】
一般式（Ｉ）
【化１４】
2006051808.tif 000017
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ前記と同義である）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤。
【請求項３】
ｎが１〜１０の整数である請求の範囲［１］または［２］記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤。
【請求項４】
ｎが１または２である請求の範囲［１］または［２］記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤。
【請求項５】
Ｒ１がヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）または−ＯＲ１３（式中、Ｒ１３は前記と同義である）である請求の範囲［１］〜［４］のいずれかに記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤。
【請求項６】
Ｒ１がヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）または−ＯＲ１３（式中、Ｒ１３は前記と同義である）である請求の範囲［１］〜［４］のいずれかに記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤。
【請求項７】
Ｒ１３が置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアラルキルである請求の範囲［６］記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤。
【請求項８】
Ｒ２が−ＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲［１］〜［７］のいずれかに記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤。
【請求項９】
Ｒ２が−ＮＲ１４ａＲ１５ａ（式中、Ｒ１４ａおよびＲ１５ａは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環アルキルを表すか、またはＲ１４ａとＲ１５ａが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）である請求の範囲［１］〜［７］のいずれかに記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤。
【請求項１０】
Ｒ４が水素原子、ヒドロキシまたはハロゲンである請求の範囲［１］〜［９］のいずれかに記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤。
【請求項１１】
Ｒ３およびＲ５が同一または異なって、水素原子、スルファモイル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイルまたは置換もしくは非置換のアロイルである請求の範囲［１］〜［１０］のいずれかに記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤。
【請求項１２】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素原子である請求の範囲［１］〜［９］のいずれかに記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤。
【請求項１３】
Ｒ６が水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルである請求の範囲［１］〜［１２］のいずれかに記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤。
【請求項１４】
一般式（ＩＡ）
【化１５】
2006051808.tif 000018
［式中、Ｒ３ＡおよびＲ５Ａは同一または異なって、水素原子、スルファモイル、置換もしくは非置換の低級アルキル（ただしメチルをのぞく）、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアラルキル（ただしベンジルをのぞく）または置換もしくは非置換のアロイルを表し、
Ｒ４Ａは水素原子、ヒドロキシまたはハロゲンを表し、
Ｒ６Ａは水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキルまたは置換もしくは非置換のアロイルを表し、
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ前記と同義であり、
ｎＡは０〜５の整数を表し、
（１）ｎＡが０であるとき、Ｒ１Ａはシアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のｔｅｒｔ−ブチル、置換もしくは非置換のイソプロピル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール（ただし３−ヒドロキシフェニルをのぞく）、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換の複素環基または−ＣＯＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）を表し、
（２）ｎＡが１〜５の整数であるとき、Ｒ１Ａはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換の複素環基、−ＣＯＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）、−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ前記と同義である）または−ＯＲ１３（式中、Ｒ１３は前記と同義である）を表す］で表される安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１５】
ｎＡが１〜５の整数である請求の範囲［１４］記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１６】
ｎＡが１または２である請求の範囲［１４］記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ１Ａがヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）または−ＯＲ１３（式中、Ｒ１３は前記と同義である）である請求の範囲［１４］〜［１６］のいずれかに記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ１Ａがヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）または−ＯＲ１３（式中、Ｒ１３は前記と同義である）である請求の範囲［１４］〜［１６］のいずれかに記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ１３が置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアラルキルである請求の範囲［１８］記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ１４およびＲ１５が同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環アルキルであるか、またはＲ１４とＲ１５が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する請求の範囲［１４］〜［１９］のいずれかに記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ４Ａが水素原子である請求の範囲［１４］〜［２０］のいずれかに記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ３ＡおよびＲ５Ａが同一または異なって、水素原子、スルファモイル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイルまたは置換もしくは非置換のアロイルである請求の範囲［１４］〜［２１］のいずれかに記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ３Ａ、Ｒ４ＡおよびＲ５Ａが水素原子である請求の範囲［１４］〜［２０］のいずれかに記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ６Ａが水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換の低級アルキルである請求の範囲［１４］〜［２３］のいずれかに記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２５】
一般式（ＩＢ）
【化１６】
2006051808.tif 000019
［式中、Ｒ３ＢおよびＲ５Ｂは同一または異なって、水素原子、スルファモイル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイルまたは置換もしくは非置換のアロイルを表し、
Ｒ４Ｂは水素原子、ヒドロキシまたはハロゲンを表し、
Ｒ６Ｂは水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環アルキルを表し、
Ｒ１６Ｂは置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール（ただし置換フェニルをのぞく）、置換もしくは非置換の複素環基（ただし置換もしくは非置換の１−オキソイソクロマン−６−イルをのぞく）、置換もしくは非置換のアラルキル（ただしベンジルおよび４−ニトロベンジルをのぞく）または置換もしくは非置換の複素環アルキルを表し、
ｎＢは０〜５の整数を表し、
（１）ｎＢが０であるとき、Ｒ１Ｂはシアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のｔｅｒｔ−ブチル、置換もしくは非置換のイソプロピル、置換低級アルケニル（ただし置換ビニルをのぞく）、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル（ただしペンタノイルをのぞく）、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル（ただしメトキシカルボニルをのぞく）、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールスルホニルまたは−ＣＯＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）を表し、
（２）ｎＢが１〜５の整数であるとき、Ｒ１Ｂはシアノ、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール（ただし置換もしくは非置換のフェニルをのぞく）、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換の複素環基（ただし置換もしくは非置換の１，３−ジオキソラニルおよび置換もしくは非置換の４−オキソクロメン−２−イルをのぞく）、−ＣＯＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）、−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ前記と同義である）または−ＯＲ１３ｂ（式中、Ｒ１３ｂは置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環アルキルを表す）を表すが、
ただし、
（ｉ）Ｒ１６Ｂがエチルであるとき、
−（ＣＨ２）ｎＢＲ１Ｂはベンジルオキシメチル、フェニルオキシメチルおよびエトキシメチルからなる群から選ばれる基ではなく、
（ｉｉ）Ｒ１６Ｂがメチルであるとき、
−（ＣＨ２）ｎＢＲ１Ｂはメトキシカルボニルメチルではない］で表される安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２６】
ｎＢが１〜５の整数である請求の範囲［２５］記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２７】
ｎＢが１または２である請求の範囲［２５］記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｒ１Ｂが−ＯＲ１３ｂ（式中、Ｒ１３ｂは前記と同義である）である請求の範囲［２５］〜［２７］のいずれかに記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｒ１３ｂが置換もしくは非置換のアラルキルである請求の範囲［２８］記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｒ１６Ｂが置換もしくは非置換の低級アルキルである請求の範囲［２５］〜［２９］のいずれかに記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｒ４Ｂが水素原子である請求の範囲［２５］〜［３０］のいずれかに記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３２】
Ｒ３Ｂ、Ｒ４ＢおよびＲ５Ｂが水素原子である請求の範囲［２５］〜［３０］のいずれかに記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３３】
Ｒ６Ｂが水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換の低級アルキルである請求の範囲［２５］〜［３２］記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３４】
請求の範囲［１４］〜［３３］のいずれかに記載の安息香酸誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項３５】
請求の範囲［１４］〜［３３］のいずれかに記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項３６】
請求の範囲［１４］〜［３３］のいずれかに記載の安息香酸誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤。
【請求項３７】
請求の範囲［１４］〜［３３］のいずれかに記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤。
【請求項３８】
請求の範囲［１４］〜［３３］のいずれかに記載の安息香酸誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＨｓｐ９０ファミリー蛋白質またはＨｓｐ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Ｈｓｐ９０  ｃｌｉｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）が関与する疾患の治療剤。
【請求項３９】
請求の範囲［１４］〜［３３］のいずれかに記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＨｓｐ９０ファミリー蛋白質またはＨｓｐ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Ｈｓｐ９０  ｃｌｉｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）が関与する疾患の治療剤。
【請求項４０】
請求の範囲［１４］〜［３３］のいずれかに記載の安息香酸誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【請求項４１】
請求の範囲［１４］〜［３３］のいずれかに記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【請求項４２】
一般式（Ｉ）
【化１７】
2006051808.tif 000020
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ前記と同義である）で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするヒートショックプロテイン９０（Ｈｓｐ９０）ファミリー蛋白質を阻害する方法。
【請求項４３】
請求の範囲［１４］〜［３３］のいずれかに記載の安息香酸誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするＨｓｐ９０ファミリー蛋白質を阻害する方法。
【請求項４４】
請求の範囲［１４］〜［３３］のいずれかに記載の安息香酸誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするＨｓｐ９０ファミリー蛋白質またはＨｓｐ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Ｈｓｐ９０  ｃｌｉｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）が関与する疾患の治療方法。
【請求項４５】
請求の範囲［１４］〜［３３］のいずれかに記載の安息香酸誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする悪性腫瘍の治療方法。
【請求項４６】
ヒートショックプロテイン９０（Ｈｓｐ９０）ファミリー蛋白質阻害剤の製造のための一般式（Ｉ）
【化１８】
2006051808.tif 000021
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ前記と同義である）で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項４７】
ヒートショックプロテイン９０（Ｈｓｐ９０）ファミリー蛋白質阻害剤の製造のための請求の範囲［１４］〜［３３］のいずれかに記載の安息香酸誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項４８】
Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質またはＨｓｐ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Ｈｓｐ９０  ｃｌｉｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）が関与する疾患の治療剤の製造のための請求の範囲［１４］〜［３３］のいずれかに記載の安息香酸誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項４９】
抗腫瘍剤の製造のための請求の範囲［１４］〜［３３］のいずれかに記載の安息香酸誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、例えば安息香酸誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するヒートショックプロテイン９０（Ｈｓｐ９０）ファミリー蛋白質阻害剤などに関する。
【背景技術】
【０００２】  安息香酸誘導体としては、例えば２−ベンゾイルオキシメチル−４，６−ジヒドロキシ安息香酸エチルエステル（非特許文献１参照）、３−エチル−４，６−ジヒドロキシ−２−メトキシカルボニルメチル安息香酸メチルエステル（非特許文献２参照）、３，５，３’−トリヒドロキシビフェニル−２−ベンズアミド（非特許文献３参照）などが知られている。
また、ヒートショックプロテイン９０（Ｈｓｐ９０）ファミリー蛋白質に結合する化合物としては、ゲルダナマイシン（Ｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎ）、ハービマイシンなどのベンゾキノンアンサマイシン系抗生物質およびラディシコール（Ｒａｄｉｃｉｃｏｌ）［セル・ストレス＆シャペロンズ（Ｃｅｌｌ  Ｓｔｒｅｓｓ  ＆  Ｃｈａｐｅｒｏｎｅｓ），３，１００−１０８（１９９８）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），４２，２６０−２６６（１９９９）］、さらには、プリン誘導体およびピラゾール誘導体が知られている（ＷＯ０３／０３７８６０、ＷＯ０３／０５５８６０）。これらの化合物はいずれもＨｓｐ９０ファミリー蛋白質に結合し、Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質の機能を阻害することにより抗腫瘍活性などの薬理活性を示すと報告されている。したがって、Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質に結合する化合物は、Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質またはＨｓｐ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Ｈｓｐ９０  ｃｌｉｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）が関与する疾患の治療薬として有用であると考えられる。【０００３】  Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質としては、Ｈｓｐ９０α蛋白質、Ｈｓｐ９０β蛋白質、ｇｒｐ９４、ｈｓｐ７５／ＴＲＡＰ１などが知られている［ファーマコロジー＆セラピューティクス（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ），７９，１２９−１６８（１９９８）、モレキュラー・エンドクリノロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｎｄ  ｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ），１３，１４３５−１４４８（１９９９）など］。
【非特許文献１】「ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティー，パーキン・トランザクション  １（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  １）」，１９７９年，第２巻，ｐ．５２９−５３２
【非特許文献２】「テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．）」，２０００年，第４１巻，ｐ．４５４５−４５４７
【非特許文献３】「テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．）」，１９６８年，第８巻，ｐ．４９１９−４９２４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】  本発明の目的は、例えば安息香酸誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤などを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】  本発明は、以下の（１）〜（４９）に関する。
（１）一般式（Ｉ）【０００６】
【化１】
2006051808.tif 000002
【０００７】｛式中、ｎは０〜１０の整数を表し、
Ｒ１は水素原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、ホルミル、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換の複素環基、−ＣＯＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキルまたは置換もしくは非置換のアロイルを表すか、またはＲ７とＲ８が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）、−ＮＲ９Ｒ１０［式中、Ｒ９およびＲ１０は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のアロイルまたは−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ前記Ｒ７およびＲ８と同義である）を表すか、またはＲ９とＲ１０が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する］または−ＯＲ１３（式中、Ｒ１３は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環アルキルを表す）を表し、【０００８】Ｒ２は−ＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキルまたは置換もしくは非置換のアロイルを表すか、またはＲ１４とＲ１５が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）または−ＯＲ１６（式中、Ｒ１６は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環アルキルを表す）を表し、【０００９】Ｒ３およびＲ５は同一または異なって、水素原子、カルバモイル、スルファモイル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、低級アルキルアミノカルボニル、ジ低級アルキルアミノカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアロイルを表し、【００１０】Ｒ４およびＲ６は同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ホルミル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環アルキルを表す｝で表される安息香酸誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するヒートショックプロテイン９０（Ｈｓｐ９０）ファミリー蛋白質阻害剤。【００１１】  （２）一般式（Ｉ）【００１２】
【化２】
2006051808.tif 000003
【００１３】（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ前記と同義である）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害斉剤。
（３）ｎが１〜１０の整数である上記（１）または（２）記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤。【００１４】  （４）ｎが１または２である上記（１）または（２）記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤。
（５）Ｒ１がヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）または−ＯＲ１３（式中、Ｒ１３は前記と同義である）である上記（１）〜（４）のいずれかに記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤。【００１５】  （６）Ｒ１がヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）または−ＯＲ１３（式中、Ｒ１３は前記と同義である）である上記（１）〜（４）のいずれかに記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤。
（７）Ｒ１３が置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアラルキルである上記（６）記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤。【００１６】  （８）Ｒ２が−ＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ前記と同義である）である上記（１）〜（７）のいずれかに記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤。
（９）Ｒ２が−ＮＲ１４ａＲ１５ａ（式中、Ｒ１４ａおよびＲ１５ａは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環アルキルを表すか、またはＲ１４ａとＲ１５ａが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）である上記（１）〜（７）のいずれかに記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤。【００１７】  （１０）Ｒ４が水素原子、ヒドロキシまたはハロゲンである上記（１）〜（９）のいずれかに記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤。
（１１）Ｒ３およびＲ５が同一または異なって、水素原子、スルファモイル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイルまたは置換もしくは非置換のアロイルである上記（１）〜（１０）のいずれかに記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤。【００１８】  （１２）Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素原子である上記（１）〜（９）のいずれかに記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤。
（１３）Ｒ６が水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルである上記（１）〜（１２）のいずれかに記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤。
（１４）一般式（ＩＡ）【００１９】
【化３】
2006051808.tif 000004
【００２０】［式中、Ｒ３ＡおよびＲ５Ａは同一または異なって、水素原子、スルファモイル、置換もしくは非置換の低級アルキル（ただしメチルをのぞく）、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアラルキル（ただしベンジルをのぞく）または置換もしくは非置換のアロイルを表し、
Ｒ４Ａは水素原子、ヒドロキシまたはハロゲンを表し、
Ｒ６Ａは水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキルまたは置換もしくは非置換のアロイルを表し、
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ前記と同義であり、【００２１】ｎＡは０〜５の整数を表し、
［１］ｎＡが０であるとき、Ｒ１Ａはシアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のｔｅｒｔ−ブチル、置換もしくは非置換のイソプロピル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール（ただし３−ヒドロキシフェニルをのぞく）、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換の複素環基または−ＣＯＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）を表し、【００２２】［２］ｎＡが１〜５の整数であるとき、Ｒ１Ａはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換の複素環基、−ＣＯＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）、−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ前記と同義である）または−ＯＲ１３（式中、Ｒ１３は前記と同義である）を表す］で表される安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。【００２３】  （１５）ｎＡが１〜５の整数である上記（１４）記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１６）ｎＡが１または２である上記（１４）記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１７）Ｒ１Ａがヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）または−ＯＲ１３（式中、Ｒ１３は前記と同義である）である上記（１４）〜（１６）のいずれかに記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。【００２４】  （１８）Ｒ１Ａがヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）または−ＯＲ１３（式中、Ｒ１３は前記と同義である）である上記（１４）〜（１６）のいずれかに記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１９）Ｒ１３が置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアラルキルである上記（１８）記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。【００２５】  （２０）Ｒ１４およびＲ１５が同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環アルキルであるか、またはＲ１４とＲ１５が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する上記（１４）〜（１９）のいずれかに記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。【００２６】  （２１）Ｒ４Ａが水素原子である上記（１４）〜（２０）のいずれかに記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２２）Ｒ３ＡおよびＲ５Ａが同一または異なって、水素原子、スルファモイル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイルまたは置換もしくは非置換のアロイルである上記（１４）〜（２１）のいずれかに記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。【００２７】  （２３）Ｒ３Ａ、Ｒ４ＡおよびＲ５Ａが水素原子である上記（１４）〜（２０）のいずれかに記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２４）Ｒ６Ａが水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換の低級アルキルである上記（１４）〜（２３）のいずれかに記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。【００２８】  （２５）一般式（ＩＢ）【００２９】
【化４】
2006051808.tif 000005
【００３０】［式中、Ｒ３ＢおよびＲ５Ｂは同一または異なって、水素原子、スルファモイル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイルまたは置換もしくは非置換のアロイルを表し、
Ｒ４Ｂは水素原子、ヒドロキシまたはハロゲンを表し、
Ｒ６Ｂは水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環アルキルを表し、【００３１】Ｒ１６Ｂは置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール（ただし置換フェニルをのぞく）、置換もしくは非置換の複素環基（ただし置換もしくは非置換の１−オキソイソクロマン−６−イルをのぞく）、置換もしくは非置換のアラルキル（ただしベンジルおよび４−ニトロベンジルをのぞく）または置換もしくは非置換の複素環アルキルを表し、【００３２】ｎＢは０〜５の整数を表し、
［１］ｎＢが０であるとき、Ｒ１Ｂはシアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のｔｅｒｔ−ブチル、置換もしくは非置換のイソプロピル、置換低級アルケニル（ただし置換ビニルをのぞく）、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル（ただしペンタノイルをのぞく）、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル（ただしメトキシカルボニルをのぞく）、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールスルホニルまたは−ＣＯＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）を表し、【００３３】［２］ｎＢが１〜５の整数であるとき、Ｒ１Ｂはシアノ、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール（ただし置換もしくは非置換のフェニルをのぞく）、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換の複素環基（ただし置換もしくは非置換の１，３−ジオキソラニルおよび置換もしくは非置換の４−オキソクロメン−２−イルをのぞく）、−ＣＯＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）、−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ前記と同義である）または−ＯＲ１３ｂ（式中、Ｒ１３ｂは置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環アルキルを表す）を表すが、【００３４】ただし、
（ｉ）Ｒ１６Ｂがエチルであるとき、
−（ＣＨ２）ｎＢＲ１Ｂはベンジルオキシメチル、フェニルオキシメチルおよびエトキシメチルからなる群から選ばれる基ではなく、
（ｉｉ）Ｒ１６Ｂがメチルであるとき、
−（ＣＨ２）ｎＢＲ１Ｂはメトキシカルボニルメチルではない］で表される安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。【００３５】  （２６）ｎＢが１〜５の整数である上記（２５）記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２７）ｎＢが１または２である上記（２５）記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２８）Ｒ１Ｂが−ＯＲ１３ｂ（式中、Ｒ１３ｂは前記と同義である）である上記（２５）〜（２７）のいずれかに記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。【００３６】  （２９）Ｒ１３ｂが置換もしくは非置換のアラルキルである上記（２８）記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（３０）Ｒ１６Ｂが置換もしくは非置換の低級アルキルである上記（２５）〜（２９）のいずれかに記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（３１）Ｒ４Ｂが水素原子である上記（２５）〜（３０）のいずれかに記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。【００３７】  （３２）Ｒ３Ｂ、Ｒ４ＢおよびＲ５Ｂが水素原子である上記（２５）〜（３０）のいずれかに記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（３３）Ｒ６Ｂが水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換の低級アルキルである上記（２５）〜（３２）記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（３４）上記（１４）〜（３３）のいずれかに記載の安息香酸誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。【００３８】  （３５）上記（１４）〜（３３）のいずれかに記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
（３６）上記（１４）〜（３３）のいずれかに記載の安息香酸誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤。【００３９】  （３７）上記（１４）〜（３３）のいずれかに記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤。
（３８）上記（１４）〜（３３）のいずれかに記載の安息香酸誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＨｓｐ９０ファミリー蛋白質またはＨｓｐ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Ｈｓｐ９０  ｃｌｉｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）が関与する疾患の治療剤。【００４０】  （３９）上記（１４）〜（３３）のいずれかに記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＨｓｐ９０ファミリー蛋白質またはＨｓｐ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Ｈｓｐ９０  ｃｌｉｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）が関与する疾患の治療剤。
（４０）上記（１４）〜（３３）のいずれかに記載の安息香酸誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。【００４１】  （４１）上記（１４）〜（３３）のいずれかに記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
（４２）一般式（Ｉ）【００４２】
【化５】
2006051808.tif 000006
【００４３】（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ前記と同義である）で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするヒートショックプロテイン９０（Ｈｓｐ９０）ファミリー蛋白質を阻害する方法。
（４３）上記（１４）〜（３３）のいずれかに記載の安息香酸誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするＨｓｐ９０ファミリー蛋白質を阻害する方法。
（４４）上記（１４）〜（３３）のいずれかに記載の安息香酸誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするＨｓｐ９０ファミリー蛋白質またはＨｓｐ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Ｈｓｐ９０  ｃｌｉｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）が関与する疾患の治療方法。
（４５）上記（１４）〜（３３）のいずれかに記載の安息香酸誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする悪性腫瘍の治療方法。
（４６）ヒートショックプロテイン９０（Ｈｓｐ９０）ファミリー蛋白質阻害剤の製造のための一般式（Ｉ）【００４４】
【化６】
2006051808.tif 000007
【００４５】（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ前記と同義である）で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩の使用。
（４７）ヒートショックプロテイン９０（Ｈｓｐ９０）ファミリー蛋白質阻害剤の製造のための上記（１４）〜（３３）のいずれかに記載の安息香酸誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩の使用。
（４８）Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質またはＨｓｐ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Ｈｓｐ９０  ｃｌｉｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）が関与する疾患の治療剤の製造のための上記（１４）〜（３３）のいずれかに記載の安息香酸誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩の使用。
（４９）抗腫瘍剤の製造のための上記（１４）〜（３３）のいずれかに記載の安息香酸誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩の使用。
【発明の効果】
【００４６】  本発明により、例えば安息香酸誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤などが提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４７】  一般式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＢ）の各基の定義において、
低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルアミノカルボニル、ジ低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分枝状の炭素数１〜８のアルキル、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどがあげられる。ジ低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノカルボニルにおける２個の低級アルキル部分はそれぞれ同一でも異なっていてもよい。【００４８】  低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分枝状の炭素数２〜８のアルケニル、具体的にはビニル、アリル、プロパ−１−エン−１−イル、イソプロペニル、クロチル、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−３−エン−１−イル、ペンタ−２−エン−１−イル、３−メチルブタ−１−エン−１−イル、３−メチルブタ−２−エン−１−イル、ペンタ−４−エン−１−イル、ヘキサ−２−エン−１−イル、ヘキサ−５−エン−１−イル、ヘプタ−２−エン−１−イル、オクタ−２−エン−１−イルなどがあげられる。【００４９】  低級アルキニルとしては、例えば直鎖または分枝状の炭素数２〜８のアルキニル、具体的にはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニルなどがあげられる。
低級アルカノイルとしては、例えば直鎖または分枝状の炭素数２〜７のアルカノイル、具体的にはアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルなどがあげられる。【００５０】  シクロアルキルとしては、例えば炭素数３〜８のシクロアルキル、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどがあげられる。
アリール、アリールスルホニル、アリールオキシおよびアロイルのアリール部分としては、例えば炭素数６〜１４の単環式、二環式または三環式のアリール、具体的にはフェニル、インデニル、ナフチル、アントリルなどがあげられる。【００５１】  アラルキルとしては、例えば炭素数７〜１５のアラルキル、具体的にはベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、ナフチルメチルなどがあげられる。
複素環基、複素環アルキルおよび複素環カルボニルの複素環基部分としては、例えば芳香族複素環基、脂環式複素環基などがあげられる。
芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などがあげられ、具体的にはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル、ジベンゾフラニル、４−オキソクロメン−２−イルなどがあげられる。【００５２】  脂環式複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性脂環式複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂環式複素環基などがあげられ、具体的にはピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリノ、チオモルホリニル、ホモピペリジノ、ホモピペリジル、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキソオキサゾリジニル、オキサジアゾリニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフラニル、オキソピペラジニル、オキソオキサジアゾリニル、２−オキソピロリジニル、ジオキソラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾピラニル、１−オキソイソクロマン−６−イルなどがあげられる。【００５３】  隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基としては、例えば少なくとも１個の窒素原子を含む５員または６員の単環性複素環基（該単環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも１個の窒素原子を含む縮環性複素環基（該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）などがあげられ、具体的にはピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどがあげられる。【００５４】  複素環アルキルのアルキレン部分は、前記低級アルキルの定義から水素原子を一つ除いたものと同義である。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
置換低級アルキル、置換ｔｅｒｔ−ブチル、置換イソプロピル、置換低級アルコキシ、置換低級アルコキシカルボニル、置換低級アルキルスルホニル、置換低級アルカノイル、置換低級アルケニル、置換低級アルキニルおよび置換ビニルにおける置換基（Ａ）としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の置換基があげられ、具体的にはヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、ヒドロキシイミノ、低級アルコキシイミノ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、シクロアルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノカルボニル、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノなどがあげられる。置換基の置換位置は、特に限定されない。【００５５】  置換基（Ａ）の例示であげたハロゲン、低級アルコキシ、シクロアルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、ジ低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノは、それぞれ前記と同義であり、低級アルコキシイミノの低級アルコキシ部分は前記低級アルコキシと同義であり、低級アルカノイルアミノの低級アルカノイル部分は前記低級アルカノイルと同義である。【００５６】  置換基（Ａ）の例示であげた置換低級アルコキシ、置換低級アルキルアミノカルボニル、置換ジ低級アルキルアミノカルボニルおよびに置換低級アルカノイルアミノおける置換基（ａ）としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の置換基があげられ、具体的にはヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシなどがあげられ、置換基（ａ）の例示であげたハロゲンおよび低級アルコキシはそれぞれ前記と同義である。【００５７】  置換シクロアルキル、置換アリール、置換フェニル、置換アリールスルホニル、置換アリールオキシ、置換アラルキル、置換アロイル、置換複素環基、置換１，３−ジオキソラニル、置換１−オキソイソクロマン−６−イル、置換４−オキソクロメン−２−イル、置換複素環アルキルおよび隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基（Ｂ）としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の置換基があげられ、具体的にはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アラルキルオキシ、低級アルキルスルホニル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、複素環カルボニル、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイル、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のアリールなどがあげられる。置換基の置換位置は、特に限定されない。【００５８】  置換基（Ｂ）の例示であげたハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイル、複素環基、複素環アルキル、複素環カルボニルおよびアリールは、それぞれ前記と同義で���り、アラルキルオキシのアラルキル部分は前記アラルキルと同義である。【００５９】  置換基（Ｂ）の例示であげた置換低級アルキルおよび置換低級アルコキシにおける置換基としては、例えば上記置換基（ａ）の例示であげた基と同様な置換基などがあげられる。置換基（Ｂ）の例示であげた置換複素環基、置換複素環アルキルおよび置換アリールにおける置換基（ｂ）としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の置換基があげられ、具体的にはヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシなどがあげられ、置換基（ｂ）の例示であげたハロゲン、低級アルキルおよび低級アルコキシはそれぞれ前記と同義である。【００６０】  以下、一般式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）と称する。他の式番号の化合物についても同様である。
化合物（Ｉ）のプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）としては、例えば血液中での加水分解などのさまざまなメカニズムなどによりｉｎ  ｖｉｖｏで変換されて本発明に係る化合物（Ｉ）を生じる化合物があげられ、当業者によく知られた技術［例えば、「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）」，１９９７年，第４０巻，ｐ．２０１１−２０１６；「ドラッグ・デベロップメント・リサーチ（Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．）」，１９９５年，第３４巻，ｐ．２２０−２３０；「アドバンシス・イン・ドラッグ・リサーチ（Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．）」，１９８４年，第１３巻，ｐ．２２４−３３１；バンガード（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）著，「デザイン・オブ・プロドラッグズ（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」，１９８５年，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｐｒｅｓｓなど］により特定することができる。【００６１】  具体的には、化合物（Ｉ）がその構造中にカルボキシを有するとき、化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、低級アルキル、低級アルカノイルオキシアルキル（例えば、低級アルカノイルオキシメチル、１−（低級アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（低級アルカノイルオキシ）エチルなど）、低級アルコキシカルボニルオキシアルキル（例えば、低級アルコキシカルボニルオキシメチル、１−（低級アルコキシカルボニルオキシ）エチル、１−メチル−１−（低級アルコキシカルボニルオキシ）エチルなど）、Ｎ−（低級アルコキシカルボニル）アミノアルキル（例えば、Ｎ−（低級アルコキシカルボニル）アミノメチル、１−［Ｎ−（低級アルコキシカルボニル）アミノ］エチルなど）、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ低級アルキルアミノアルキル、カルバモイルアルキル、ジ低級アルキルカルバモイルアルキル、ピペリジノアルキル、ピロリジノアルキル、モルホリノアルキルなどから選ばれる基により、当該カルボキシの水素原子が置換された化合物などがあげられる。【００６２】  また、化合物（Ｉ）がその構造中にアルコール性のヒドロキシを有するとき、化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、低級アルカノイルオキシアルキル、１−（低級アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（低級アルカノイルオキシ）エチル、低級アルコキシカルボニルオキシアルキル、Ｎ−（低級アルコキシカルボニル）アミノアルキル、スクシノイル、低級アルカノイル、α−アミノ低級アルカノイルなどから選ばれる基により、当該ヒドロキシの水素原子が置換された化合物などがあげられる。【００６３】  また、化合物（Ｉ）がその構造中にアミノを有するとき、化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカルバモイルなどから選ばれる基により、当該アミノの１個または２個の水素原子が置換された化合物などがあげられる。
ここで例示した低級アルキル、低級アルコキシカルボニルオキシアルキル、低級アルコキシカルボニルオキシメチル、１−（低級アルコキシカルボニルオキシ）エチル、１−メチル−１−（低級アルコキシカルボニルオキシ）エチル、Ｎ−（低級アルコキシカルボニル）アミノアルキル、Ｎ−（低級アルコキシカルボニル）アミノメチル、１−［Ｎ−（低級アルコキシカルボニル）アミノ］エチル、ジ低級アルキルアミノアルキル、ジ低級アルキルカルバモイルアルキル、低級アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−低級アルコキシカルボニルアミノメチル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルバモイルおよびジ低級アルキルカルバモイルの低級アルキル部分は前記低級アルキルと同義であり、ジ低級アルキルアミノアルキル、ジ低級アルキルカルバモイルアルキルおよびジ低級アルキルカルバモイルにおける２個の低級アルキル部分はそれぞれ同一でも異なっていてもよい。【００６４】  また、ここで例示した低級アルカノイルオキシアルキル、低級アルカノイルオキシメチル、１−（低級アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（低級アルカノイルオキシ）エチル、低級アルカノイルおよびα−アミノ低級アルカノイルの低級アルカノイル部分は、前記低級アルカノイルと同義である。
また、ここで例示した低級アルカノイルオキシアルキル、低級アルコキシカルボニルオキシアルキル、Ｎ−（低級アルコキシカルボニル）アミノアルキル、ジ低級アルキルアミノアルキル、カルバモイルアルキル、ジ低級アルキルカルバモイルアルキル、ピペリジノアルキル、ピロリジノアルキルおよびモルホリノアルキルのアルキレン部分は、前記低級アルキルの定義から水素原子を一つ除いたものと同義である。【００６５】  これらの化合物（Ｉ）のプロドラッグの調製は、化合物（Ｉ）から、例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第三版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９９９年）などに記載の方法またはそれらに準じた方法により行うことができる。【００６６】  化合物（Ｉ）もしくはそのプロドラッグの薬理学的に許容される塩は、例えば薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。
化合物（Ｉ）もしくはそのプロドラッグの薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩などの有機酸塩があげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばグリシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。【００６７】  Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害とは、Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質とＨｓｐ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Ｈｓｐ９０  ｃｌｉｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）との結合を阻害することを意味する。
Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質としては、例えばＨｓｐ９０α蛋白質、Ｈｓｐ９０β蛋白質、ｇｒｐ９４、ｈｓｐ７５／ＴＲＡＰ１などがあげられる。
Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質は、Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質であればいずれでもよいが、例えばＥＧＦＲ、Ｅｒｂ−Ｂ２、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｓｒｃ、ｒａｆ−１、ＡＫＴ、Ｆｌｔ−３、ＰＬＫ、Ｗｅｅ１、ＦＡＫ、ｃＭＥＴ、ｈＴＥＲＴ、ＨＩＰ１−α、変異ｐ５３、エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体などがあげられる［「エキスパート・オピニオン・オン・バイオロジカル・セラピー（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ）」，２００２年，第２巻，ｐ．３−２４］。【００６８】  次に、化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
なお、以下に示した製造法において、定義した基が反応条件下変化するか、または方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例えば官能基の保護、脱保護など［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第三版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９９９年）など］の手段に付すことにより容易に製造を実施することができる。また、必要に応じて置換基導入などの反応工程の順序を変えることもできる。【００６９】  化合物（Ｉ）およびその中間体は、例えば以下に示す製造法などによって得ることができる。
製造法１：
化合物（Ｉ）は、以下の工程により製造することができる。【００７０】
【化７】
2006051808.tif 000008
【００７１】（式中、Ｒ１〜Ｒ６およびｎはそれぞれ前記と同義である）
（工程１）
化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩａ）と化合物（ＩＩＩ）との縮合反応により得ることができる。
例えば、化合物（ＩＩａ）を溶媒中、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドなどの活性化剤および縮合剤存在下、化合物（ＩＩＩ）と反応させることにより化合物（Ｉ）を得ることができる。また、必要に応じて１〜２０当量の塩基を添加して反応を行うことも可能である。通常、化合物（ＩＩａ）に対して、縮合剤、活性化剤および化合物（ＩＩＩ）はそれぞれ１〜２０当量用いられ、反応は−２０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、１分間〜２４時間行われる。【００７２】  溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソブチルなどのエステル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピペリドン、これらの混合溶媒などがあげられる。【００７３】  縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ポリマーバウンド−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド、トリフェニルホスフィンオキシド・トリフルオロメタンスルホン酸無水物などがあげられる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどのアルキルアミン類、ピリジン、ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどのピリジン類、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物などがあげられる。【００７４】  また、化合物（ＩＩａ）をあらかじめ活性化剤で処理してから反応に用いること、または化合物（ＩＩａ）のカルボキシル基を酸塩化物、酸臭化物、ｐ−ニトロフェノキシカルボニル、ペンタフルオロフェノキシカルボニル、ペンタフルオロチオフェノキシカルボニルなどの反応性の高い基に変換してから反応に用いることもできる。
なお、原料化合物（ＩＩＩ）は市販品として、または公知の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９９９年）など］もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。原料化合物（ＩＩａ）は公知の方法（例えば、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．），９３，６７０８−６７０９（１９７１）など）またはそれらに準じた方法により得ることができ、例えば以下の原料製造法１により製造することもできる。【００７５】  ＜原料製造法１＞【００７６】
【化８】
2006051808.tif 000009
【００７７】［式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ６およびｎはそれぞれ前記と同義であり、Ｚはハロゲン（該ハロゲンは前記と同義である）、ホルミル、ヒドロキシメチルまたはメチルを表す］
（工程Ａ）
Ｚがホルミル、ヒドロキシメチルまたはメチルである場合：
化合物（ＩＩａ）は、化合物（ＩＩｂ）のうちＺがホルミル、ヒドロキシメチルまたはメチルである化合物（ＩＩｂ−ｉ）を不活性溶媒中、１〜２０当量の例えば亜塩素酸ナトリウム、二クロム酸カリウム、過マンガン酸カリウムなどの酸化剤で処理することにより得ることができる。不活性溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、水、これらの混合溶媒などがあげられる。反応は、通常０℃〜５０℃の間の温度で、５分間〜２４時間行われる。【００７８】  Ｚがハロゲンである場合：
化合物（ＩＩａ）は、化合物（ＩＩｂ）のうちＺがハロゲンである化合物（ＩＩｂ−ｉｉ）を不活性溶媒中、１〜５当量の例えばｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどの有機金属化合物またはマグネシウム、亜鉛などの金属で処理した後、１〜１００当量の二酸化炭素で処理することにより得ることができる。不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、これらの混合溶媒などがあげられる。反応は、通常−７８℃〜５０℃の間の温度で、５分間〜２４時間行われる。【００７９】  また、化合物（ＩＩａ）は、化合物（ＩＩｂ−ｉｉ）を不活性溶媒中、０．００１〜２当量の遷移金属触媒下、１〜５当量の例えばギ酸、酢酸、ギ酸アンモニウムなどの酸および１〜１００当量の一酸化炭素で処理することにより得ることもできる。不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、これらの混合溶媒などがあげられる。遷移金属触媒としては、例えば塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウムなどがあげられる。反応は、通常０℃〜２００℃の間の温度で、５分間〜７２時間行われる。【００８０】  また、化合物（ＩＩａ）は、化合物（Ｉ）のうちＲ２が置換もしくは非置換の低級アルコキシまたは置換もしくは非置換のアリールオキシである化合物を不活性溶媒と水の混合溶媒中、１〜５当量の例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなどの塩基で処理することによっても得ることができる。不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ジクロロメタンなどがあげられる。反応は、通常０℃〜２００℃の間の温度で、５分間〜２４時間行われる。【００８１】  原料化合物（ＩＩｂ）は市販品としてまたは公知の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９９９年）など］もしくはそれらに準じた方法により得ることができ、化合物（ＩＩｂ）のうち、Ｚがホルミルである化合物（ＩＩｂ−ｉｉｉ）は、例えば以下の工程により製造することもできる。【００８２】
【化９】
2006051808.tif 000010
【００８３】［式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ６およびｎはそれぞれ前記と同義であり、Ｘはハロゲン（該ハロゲンは前記と同義である）を表す］
（工程Ｂ）
化合物（ＩＩｂ−ｉｉｉ）は、化合物（ＩＩｃ）を不活性溶媒中、１〜５当量の例えばｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどの有機金属化合物またはマグネシウム、亜鉛などの金属で処理したのち、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−ホルミルモルホリンなどのホルミル化剤で処理することにより得ることができる。不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエンなどがあげられる。反応は、通常−７８℃〜５０℃の間の温度で、５分間〜２４時間行われる。【００８４】  原料化合物（ＩＩｃ）は、市販品としてまたは公知の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９９９年）など］もしくはそれらに準じた方法により得ることができ、例えば以下の工程により製造することもできる。【００８５】
【化１０】
2006051808.tif 000011
【００８６】（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ６、ｎおよびＸはそれぞれ前記と同義である）
（工程Ｃ）
化合物（ＩＩｃ）は、化合物（ＩＩｄ）を不活性溶媒中、１〜２当量の例えばＮ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、塩素、臭素、ヨウ素、ヨウ素と［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼンの組み合わせなどの対応するハロゲン化剤で処理することにより得ることができる。不活性溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどがあげられる。反応は、通常０℃〜５０℃の間の温度で、５分間〜２４時間行われる。【００８７】  原料化合物（ＩＩｄ）は、市販品としてまたは公知の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９９９年）など］もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
製造法２：
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ２が−ＯＲ１６ｂ（式中、Ｒ１６ｂはＲ１６の定義中、置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）である化合物（Ｉａ）は、以下の方法により製造することもできる。【００８８】
【化１１】
2006051808.tif 000012
【００８９】（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ６、Ｒ１６ｂおよびｎはそれぞれ前記と同義である）
化合物（Ｉａ）は、化合物（ＩＩａ）のアルキル化反応により得ることができる。
例えば、化合物（Ｉａ）は、化合物（ＩＩａ）を溶媒中、１〜２０当量の例えばジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタン、Ｒ１６ｂＹ（式中、Ｒ１６ｂは前記と同義であり、Ｙは前記Ｘと同義である）などの対応するアルキル化剤で処理することにより得ることができる。また、必要に応じて１〜２０当量の塩基を添加して反応を行うことも可能である。反応は、通常−２０℃〜溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜２４時間行われる。【００９０】  溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソブチルなどのエステル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピペリドン、ヘキサン、これらの混合溶媒などがあげられる。また、Ｒ１６ｂがメチルであるときには、溶媒としてメタノールまたはメタノールと上記で例示した溶媒との混合物を用いることもでき、Ｒ１６ｂがエチルであるときには、溶媒としてエタノールまたはエタノールと上記で例示した溶媒との混合物を用いることもできる。【００９１】  塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどのアルキルアミン類、ピリジン、ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどのピリジン類、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物などがあげられる。【００９２】  さらに、化合物（Ｉ）、原料化合物および中間体化合物における各官能基の変換および置換基に含まれる官能基の変換は、公知の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９９９年）など］またはそれらに準じた方法によって行うことができる。【００９３】  上記の方法などを適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の官能基を有する化合物（Ｉ）を得ることができる。
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法を適当に組み合わせて、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。【００９４】  化合物（Ｉ）およびそのプロドラッグの中には、幾何異性体、光学異性体などの立体異性体が存在し得るものもあるが、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を、本発明のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤に使用することができる。
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグの塩を取得したい場合には、化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグの塩が得られるときはそのまま精製すればよく、また化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグが遊離の形で得られるときは化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグを適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて塩を形成させればよい。【００９５】  また、化合物（Ｉ）およびそのプロドラッグならびにそれらの薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、それら付加物も本発明のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤に使用することができる。
本発明によって得られる化合物（Ｉ）の具体例を第１表に示す。【００９６】
【表１−１】
2006051808.tif 000013
【００９７】
【表１−２】
2006051808.tif 000014
【００９８】  次に、化合物（Ｉ）の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
試験例１  Ｈｓｐ９０蛋白質結合活性試験
（１）セル（Ｃｅｌｌ），８９，２３９−２５０（１９９７）記載の方法に従って調製されたヒトＮ末端組換えＨｓｐ９０蛋白質（９−２３６アミノ酸領域）をトリス緩衝化生理食塩水（ＴＢＳ、ｐＨ７．５）で１μｇ／ｍＬになるように希釈し、グライナー社製９６穴ＥＬＩＳＡアッセイプレートに７０μＬ／ウェルの量で分注した後、４℃で１晩放置して固相化した。
（２）上清を除去し、１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含むトリス緩衝化生理食塩水を３５０μＬ／ウェルの量で分注してブロッキングを行った。
（３）ブロッキング液を除去した後、０．０５％ツィーン２０を含むトリス緩衝化生理食塩水（ＴＢＳＴ）を５００μＬ／ウェルの量加えて固相を洗浄する操作を３回繰り返した。
（４）試験化合物を、ＴＢＳＴを用いて最高濃度０．１ｍｍｏｌ／Ｌから√１０倍希釈で８段階に希釈した溶液を別の容器に作成した。この試験化合物溶液を、ＴＢＳＴを９０μＬ／ウェルの量であらかじめ分注したアッセイプレートに、１０μＬ／ウェルの量で添加し、２４℃で１時間放置した。ここで、アッセイのポジティブコントロールとしてジメチルスルホキシドを終濃度０．１μＬ／ウェルで、ネガティブコントロールとしてラディシコールを終濃度０．２９μｍｏｌ／Ｌで用い、試験化合物と同一プレートに並べて試験化合物を用いた場合と同様の操作を行った。
（５）最終濃度０．１μｍｏｌ／Ｌになるように、式（Ｄ）で表されるビオチン化ラディシコール（バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），１０，３４４５−３４５４（２００２）参照）を加え、さらに２４℃で１時間放置して、固相化したＨｓｐ９０蛋白質に対する試験化合物の結合の競合反応を行った。【００９９】
【化１２】
2006051808.tif 000015
【０１００】（６）（５）の反応液を除去した後、ＴＢＳＴを５００μＬ／ウェルの量加えて固相を洗浄する操作を３回繰り返した。
（７）ユーロピウム標識ストレプトアビジン［ワラック  オイ（Ｗａｌｌａｃ  Ｏｙ）社製］をアッセイ用緩衝液［ワラック  オイ（Ｗａｌｌａｃ  Ｏｙ）社製］で最終濃度０．１μｇ／ｍＬになるように希釈し、１００μＬ／ウェルの量で分注した後、室温で１時間放置して、ビオチン−アビジン結合反応を行った。
（８）（７）の反応液を除去後、ＴＢＳＴを５００μＬ／ウェルの量加えて固相を洗浄する操作を５回繰り返した。
（９）蛍光増強溶液［ワラック  オイ（Ｗａｌｌａｃ  Ｏｙ）社製］を１００μＬ／ウェルの量で加え、室温で５分間発色反応を行い、マルチラベルカウンター［ＡＲＶＯ  １４２０、ワラック  オイ（Ｗａｌｌａｃ  Ｏｙ）社製］を用いて、励起波長３４０ｎｍ、測定波長６１５ｎｍで時間分解蛍光を測定した。【０１０１】  ポジティブコントロールでの時間分解蛍光の測定値を結合率１００％、ネガティブコントロールでの測定値を結合率０％として、試験化合物を加えたウェルでの結合率をそれぞれのウェルでの測定値より算出した。
上記の方法により、化合物２〜４、９、１１〜１４、１７〜１９および２３は、１０μｍｏｌ／Ｌ以下の濃度において、ビオチン化ラディシコールのＨｓｐ９０蛋白質との結合を３０％以上阻害し、Ｈｓｐ９０蛋白質に対する結合活性があることが示された。【０１０２】  また、前述したように例えばゲルダナマイシン（Ｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎ）、ハービマイシンなどのベンゾキノンアンサマイシン系抗生物質、ラディシコール（Ｒａｄｉｃｉｃｏｌ）などが、Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質に結合する化合物として知られている［セル・ストレス＆シャペロンズ（Ｃｅｌｌ  Ｓｔｒｅｓｓ  ＆  Ｃｈａｐｅｒｏｎｅｓ），３，１００−１０８（１９９８）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），４２，２６０−２６６（１９９９）など］。これらの化合物はいずれもＨｓｐ９０ファミリー蛋白質に結合し、Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質の機能を阻害することにより抗腫瘍活性などの薬理活性を示すと報告されている。さらに、ゲルダナマイシン誘導体［１７−ＡＡＧ、インヴェストゲーショナル・ニュー・ドラッグス（Ｉｎｖｅｓｔ．Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ），１７，３６１−３７３（１９９９）］およびラディシコール誘導体［キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ），５９，２９３１−２９３８（１９９９）、ブラッド（Ｂｌｏｏｄ），９６，２２８４−２２９１（２０００）、キャンサー・ケモセラピー＆ファーマコロジー（Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ），４８，４３５−４４５（２００１）、ＷＯ９６／３３９８９、ＷＯ９８／１８７８０、ＷＯ９９／５５６８９、ＷＯ０２／１６３６９］が、抗腫瘍効果を示すことが報告されている。【０１０３】  したがって、化合物（Ｉ）は、Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質またはＨｓｐ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Ｈｓｐ９０  ｃｌｉｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）が関与する疾患の治療剤（例えば、抗腫瘍剤など）として有用であると考えられる。【０１０４】試験例２ヒト乳癌由来ＫＰＬ−４細胞に対する増殖阻害試験
９６穴マイクロプレート（ヌンク社製）中に、１ウェルあたり２０００個のヒト乳癌由来ＫＰＬ−４細胞をまきこみ、１０％牛胎児血清（ＦＣＳ）を含むダルベッコ変性イーグル培地（ＤＭＥＭ）（培養用培地）を用いて、５％炭酸ガスインキュベーター内で３７℃、２４時間前培養を行った。１０ｍｍｏｌ／Ｌに調整した各試験化合物のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液を培養用培地で段階的に希釈したものを、１ウェルあたりの合計が１００μＬとなるように、各ウェルに添加し、さらに、５％炭酸ガスインキュベーター内で３７℃、７２時間培養した。培養が終了した後、培養用培地で２倍希釈したＷＳＴ−１｛４−［３−（４−ヨードフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）−２Ｈ−５−テトラゾリオ］−１，３−ベンゼン２スルホン酸；４−［３−（４−Ｉｏｄｏｐｈｅｎｙｌ）−２−（４−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）−２Ｈ−５−ｔｅｔｒａｚｏｌｉｏ］−１，３−ｂｅｎｚｅｎｅ  ｄｉｓｕｌｆｏｎａｔｅ｝標識混合物（ロシュ・ダイアグノスティックス社製）を、１ウェルあたり２０μＬずつ添加し、５％炭酸ガスインキューベーター内で３７℃、１時間培養した。マイクロプレート分光光度計（バイオラッド社製、Ｍｏｄｅｌ  ５５０）を用い、各ウェルにおける４５０ｎｍと６５５ｎｍでの吸光度を測定した。細胞増殖阻害活性は５０％増殖阻害濃度（ＧＩ５０）で示した。ＧＩ５０算出方法を以下に記す。各ウェルの４５０ｎｍでの吸光度から６５５ｎｍでの吸光度を減じた値（差吸光度）を算出した。試験化合物未処理の細胞で得られた差吸光度を１００％とし、各試験濃度の化合物で処理した細胞で得られた差吸光度と比較することにより、細胞の増殖を５０％阻害する化合物の濃度を算出し、それをＧＩ５０とした。【０１０５】  上記の方法により、化合物１〜３、９、１０、１４〜１９および２３は、ＧＩ５０値が５０μｍｏｌ／Ｌ以下でヒト乳癌由来ＫＰＬ−４細胞に対する細胞増殖阻害活性を示し、抗腫瘍剤として有用であると考えられる。【０１０６】試験例３ヒト慢性骨髄性白血病由来Ｋ５６２細胞に対する増殖阻害試験
９６穴マイクロプレート（ヌンク社製）中に、１ウェルあたり１５００個のヒト慢性骨髄性白血病由来Ｋ５６２細胞をまきこみ、１０％ＦＣＳを含むＲｏｓｅｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ’ｓ  Ｍｅｄｉｕｍ（ＲＰＭＩ）１６４０培地（ニッスイ社製）（培養用培地）中、５％炭酸ガスインキュベーター内で３７℃、５時間前培養を行う。その後、１０ｍｍｏｌ／Ｌに調整した各試験化合物のＤＭＳＯ溶液を、培養用培地で段階的に希釈し、１ウェルあたり合計１００μＬになるように各ウェルに添加する。その後、３７℃でさらに７２時間、５％炭酸ガスインキュベーター内で細胞を培養する。培養が終了した後、培養用培地で２倍希釈したＷＳＴ−１標識混合物（ロシュ・ダイアグノスティックス社製）を、１ウェルあたり２０μＬずつ添加し、５％炭酸ガスインキュベーター内で、３７℃、２時間培養する。マイクロプレート分光光度計（バイオラッド社製、Ｍｏｄｅｌ  ５５０）を用い、各ウェルにおける４５０ｎｍと６５５ｎｍでの吸光度を測定する。細胞増殖阻害活性は、試験例２と同様に５０％増殖阻害濃度（ＧＩ５０）で示される。【０１０７】  上記の方法により、化合物（Ｉ）がヒト慢性骨髄性白血病由来Ｋ５６２細胞に対する増殖阻害活性を示し、抗腫瘍剤として有用であることを確認できる。
化合物（Ｉ）もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物および人に使用されるものである。【０１０８】  本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物（Ｉ）もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩を単独で、または任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種もしくはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。【０１０９】  投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内などの非経口をあげることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤などがある。
経口投与に適当な、例えば錠剤などは、乳糖、マンニットなどの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用いて製造できる。【０１１０】  非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性剤からなる。例えば、注射剤の場合は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体などを用いて注射用の溶液を調製する。
また、これら非経口剤においても、経口剤で例示した賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤および可塑剤、ならびに希釈剤、防腐剤、フレーバー類などから選択される１種またはそれ以上の補助成分を添加することもできる。【０１１１】  化合物（Ｉ）もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なるが、通常経口の場合、成人一人当り０．０１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは０．０５〜５０ｍｇを一日一回ないし数回投与する。静脈内投与などの非経口投与の場合、成人一人当り０．００１〜５００ｍｇ、好ましくは０．０１〜１００ｍｇを一日一回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。【０１１２】  以下に、本発明の態様を実施例および参考例で説明する。
【実施例１】
【０１１３】２−（ベンジルオキシメチル）−４，６−ジヒドロキシ−Ｎ−フェニルベンズアミド（化合物１）
（工程１）実施例２２の工程６で得られた２−（ベンジルオキシメチル）−４，６−ビス（メトキシメトキシ）安息香酸（３５ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、得られた溶液にアニリン（０．０３０ｍＬ，０．３３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（５６ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１３ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／１）にて精製し、２−（ベンジルオキシメチル）−４，６−ビス（メトキシメトキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド（２０ｍｇ，４９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４７（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．４５（ｍ，７Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，２Ｈ）．
（工程２）上記で得られた２−（ベンジルオキシメチル）−４，６−ビス（メトキシメトキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド（１８ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に濃塩酸（０．１０ｍＬ）を加えた後、６０℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製し、化合物１（１４ｍｇ，９２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．６６（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），５．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．５０（ｍ，１０Ｈ），１０．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．３４（ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４８（Ｍ−Ｈ）−．
【実施例２】
【０１１４】Ｎ−ベンジル−２−（ベンジルオキシメチル）−４，６−ジヒドロキシベンズアミド（化合物２）
（工程１）実施例１の工程１と同様にして、実施例２２の工程６で得られた２−（ベンジルオキシメチル）−４，６−ビス（メトキシメトキシ）安息香酸（３５ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）から、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）、ベンジルアミン（０．０３２ｍＬ，０．２９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（６０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１１ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を用いて、Ｎ−ベンジル−２−（ベンジルオキシメチル）−４，６−ビス（メトキシメトキシ）ベンズアミド（２６ｍｇ，６０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４１（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．３９（ｂｒｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．５０（ｍ，１０Ｈ）．【０１１５】（工程２）実施例１の工程２と同様にして、上記で得られたＮ−ベンジル−２−（ベンジルオキシメチル）−４，６−ビス（メトキシメトキシ）ベンズアミド（２４ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）から、エタノール（４ｍＬ）および濃塩酸（０．１０ｍＬ）を用いて、化合物２（１９ｍｇ，１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．３５（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．５０（ｍ，８Ｈ），８．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．６３（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６２（Ｍ−Ｈ）−．
【実施例３】
【０１１６】２−（ベンジルオキシメチル）−４，６−ジヒドロキシ−Ｎ−フェネチルベンズアミド（化合物３）
（工程１）実施例１の工程１と同様にして、実施例２２の工程６で得られた２−（ベンジルオキシメチル）−４，６−ビス（メトキシメトキシ）安息香酸（３２ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）から、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）、フェネチルアミン（０．０３０ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（６８ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１１ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を用いて、２−（ベンジルオキシメチル）−４，６−ビス（メトキシメトキシ）−Ｎ−フェネチルベンズアミド（２７ｍｇ，６９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｄｔ，Ｊ＝５．９，６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），６．１２（ｂｒｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．４０（ｍ，１０Ｈ）．【０１１７】（工程２）実施例１の工程２と同様にして、上記で得られた２−（ベンジルオキシメチル）−４，６−ビス（メトキシメトキシ）−Ｎ−フェネチルベンズアミド（２５ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）から、エタノール（４ｍＬ）および濃塩酸（０．１０ｍＬ）を用いて、化合物３（１８ｍｇ，８７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．８５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｔ，Ｊ＝５．６，７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．５０（ｍ，１０Ｈ），８．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．７４（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例４】
【０１１８】２−（ベンジルオキシメチル）−３−クロロ−４，６−ジヒドロキシ安息香酸メチルエステル（化合物４）
（工程１）実施例２２の工程５で得られた２−（ベンジルオキシメチル）−４，６−ビス（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（０．１２ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に亜塩素酸ナトリウム（０．３２ｇ，３．６ｍｍｏｌ）、アミド硫酸（０．６９ｇ，７．１ｍｍｏｌ）および蒸留水（５ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせて飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去し、２−（ベンジルオキシメチル）−３−クロロ−４，６−ビス（メトキシメトキシ）安息香酸（０．１７ｇ，１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，５Ｈ）．【０１１９】（工程２）上記で得られた２−（ベンジルオキシメチル）−３−クロロ−４，６−ビス（メトキシメトキシ）安息香酸（２５ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に２．０ｍｏｌ／Ｌトリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液（０．３０ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸（０．０５０ｍＬ）を加えた後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／１）にて精製し、２−（ベンジルオキシメチル）−３−クロロ−４，６−ビス（メトキシメトキシ）安息香酸メチルエステル（１７ｍｇ，６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４７（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，５Ｈ）．【０１２０】（工程３）実施例１の工程２と同様にして、上記で得られた２−（ベンジルオキシメチル）−３−クロロ−４，６−ビス（メトキシメトキシ）安息香酸メチルエステル（１６ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）から、エタノール（４ｍＬ）および濃塩酸（０．１０ｍＬ）を用いて、化合物４（１０ｍｇ，７７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．８４（ｓ，３Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），６．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，５Ｈ），１１．０１（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１（Ｍ−Ｈ）−．
【実施例５】
【０１２１】Ｎ−ベンジル−２−（ベンジルオキシメチル）−３−クロロ−４，６−ジヒドロキシベンズアミド（化合物５）
（工程１）実施例１の工程１と同様にして、実施例４の工程１で得られた２−（ベンジルオキシメチル）−３−クロロ−４，６−ビス（メトキシメトキシ）安息香酸（３７ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）から、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）、ベンジルアミン（０．０３３ｍＬ，０．３０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（６２ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９４ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を用いて、Ｎ−ベンジル−２−（ベンジルオキシメチル）−３−クロロ−４，６−ビス（メトキシメトキシ）ベンズアミド（５．９ｍｇ，１４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４９（ｓ，３Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），７．００−７．４０（ｍ，１０Ｈ），８．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．９３（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０１２２】（工程２）実施例１の工程２と同様にして、上記で得られたＮ−ベンジル−２−（ベンジルオキシメチル）−３−クロロ−４，６−ビス（メトキシメトキシ）ベンズアミド（５．９ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）から、エタノール（４ｍＬ）および濃塩酸（０．１０ｍＬ）を用いて、化合物５（４．１ｍｇ，７９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．３６（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），５．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），７．００−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，８Ｈ），８．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例６】
【０１２３】２−（ベンジルオキシメチル）−３−クロロ−４，６−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ベンズアミド（化合物６）
（工程１）実施例１の工程１と同様にして、実施例４の工程１で得られた２−（ベンジルオキシメチル）−３−クロロ−４，６−ビス（メトキシメトキシ）安息香酸（３４ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）、２−メトキシベンジルアミン（０．０３９ｍＬ，０．３０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（５９ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１１ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を用いて、２−（ベンジルオキシメチル）−３−クロロ−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−４，６−ビス（メトキシメトキシ）ベンズアミド（９．５ｍｇ，２３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４９（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７５−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，５Ｈ），８．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．９３（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０１２４】（工程２）実施例１の工程２と同様にして、上記で得られた２−（ベンジルオキシメチル）−３−クロロ−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−４，６−ビス（メトキシメトキシ）ベンズアミド（９．５ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）から、エタノール（４ｍＬ）および濃塩酸（０．１０ｍＬ）を用いて、化合物６（５．８ｍｇ，６８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．７０（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），５．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｂｒｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，７．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，５Ｈ），８．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６（Ｍ−Ｈ）−．
【実施例７】
【０１２５】２−（ベンジルオキシメチル）−３−クロロ−４，６−ジヒドロキシ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）ベンズアミド（化合物７）
（工程１）実施例１の工程１と同様にして、実施例４の工程１で得られた２−（ベンジルオキシメチル）−３−クロロ−４，６−ビス（メトキシメトキシ）安息香酸（３３ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）から、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）、３−メトキシベンジルアミン（０．０３８ｍＬ，０．３０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（６８ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９８ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を用いて、２−（ベンジルオキシメチル）−３−クロロ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４，６−ビス（メトキシメトキシ）ベンズアミド（９．０ｍｇ，２３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４９（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），６．７０−６．９０（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），７．００−７．４０（ｍ，６Ｈ），８．６３（ｂｒｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），１１．９１（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０１２６】（工程２）実施例１の工程２と同様にして、上記で得られた２−（ベンジルオキシメチル）−３−クロロ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４，６−ビス（メトキシメトキシ）ベンズアミド（９．０ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）から、エタノール（４ｍＬ）および濃塩酸（０．１０ｍＬ）を用いて、化合物７（５．１ｍｇ，６３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．７６（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），５．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．８０−６．９０（ｍ，３Ｈ），７．００−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，４Ｈ），８．５２（ｂｒｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），１１．８３（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６（Ｍ−Ｈ）−．
【実施例８】
【０１２７】２−（ベンジルオキシメチル）−３−クロロ−４，６−ジヒドロキシ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンズアミド（化合物８）
（工程１）実施例１の工程１と同様にして、実施例４の工程１で得られた２−（ベンジルオキシメチル）−３−クロロ−４，６−ビス（メトキシメトキシ）安息香酸（３３ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）から、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）、４−メトキシベンジルアミン（０．０３９ｍＬ，０．３０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（６５ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１１ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を用いて、２−（ベンジルオキシメチル）−３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４，６−ビス（メトキシメトキシ）ベンズアミド（６．２ｍｇ，１６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４９（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），６．７５−６．８５（ｍ，３Ｈ），７．００−７．４０（ｍ，７Ｈ），８．５７（ｂｒｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），１１．９５（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０１２８】（工程２）実施例１の工程２と同様にして、上記で得られた２−（ベンジルオキシメチル）−３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４，６−ビス（メトキシメトキシ）ベンズアミド（６．２ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）から、エタノール（４ｍＬ）および濃塩酸（０．１０ｍＬ）を用いて、化合物８（３．７ｍｇ，６７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．７９（ｓ，３Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），５．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．００−７．４０（ｍ，７Ｈ），８．４６（ｂｒｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），１１．８８（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６（Ｍ−Ｈ）−．
【実施例９】
【０１２９】２−（ベンジルオキシメチル）−３−クロロ−４，６−ジヒドロキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド（化合物９）
（工程１）実施例１の工程１と同様にして、実施例４の工程１で得られる２−（ベンジルオキシメチル）−３−クロロ−４，６−ビス（メトキシメトキシ）安息香酸（５１ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）から、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）、２−ピリジルメチルアミン（０．０４０ｍＬ，０．３９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１３ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を用いて、２−（ベンジルオキシメチル）−３−クロロ−４，６−ビス（メトキシメトキシ）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド（２１ｍｇ，３３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４２（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．４０（ｍ，８Ｈ），７．６０−７．６７（ｍ，１Ｈ），８．４０−８．５２（ｍ，１Ｈ）．【０１３０】（工程２）実施例１の工程２と同様にして、上記で得られた２−（ベンジルオキシメチル）−３−クロロ−４，６−ビス（メトキシメトキシ）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド（２１ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）から、エタノール（４ｍＬ）および濃塩酸（０．１０ｍＬ）を用いて、化合物９（８．９ｍｇ，５２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４５−３．５２（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），５．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．３２（ｍ，８Ｈ），７．６０−７．６５（ｍ，１Ｈ），８．４０−８．４５（ｍ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１０】
【０１３１】２−（ベンジルオキシメチル）−３−ブロモ−４，６−ジヒドロキシ安息香酸メチルエステル（化合物１０）
（工程１）実施例２２の工程６で得られた２−（ベンジルオキシメチル）−４，６−ビス（メトキシメトキシ）安息香酸（６０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６２ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせて飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製し、２−（ベンジルオキシメチル）−３−ブロモ−４，６−ビス（メトキシメトキシ）安息香酸（１６ｍｇ，２２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４１（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，５Ｈ）．【０１３２】（工程２）上記で得られた２−（ベンジルオキシメチル）−３−ブロモ−４，６−ビス（メトキシメトキシ）安息香酸（１６ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、２．０ｍｏｌ／Ｌトリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液（０．３０ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸（０．０５０ｍＬ）を加えた後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をエタノール（４ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に濃塩酸（０．１０ｍＬ）を加え、６０℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製し、化合物１０（１１ｍｇ，８２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．８４（ｓ，３Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），６．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，５Ｈ），１０．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５，３６７（Ｍ−Ｈ）−．
【実施例１１】
【０１３３】［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−６−エチル−３，５−ジヒドロキシフェニル］酢酸メチルエステル（化合物１１）
（工程１）参考例１で得られた化合物２３（２．０ｇ，７．５ｍｍｏｌ）をアセトン（５０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に炭酸カリウム（５．０ｇ，３６ｍｍｏｌ）およびクロロメチルメチルエーテル（２．５ｍＬ，３３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間攪拌した。反応混合物に水を加えた後、クロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）にて精製し、３−エチル−２−（メトキシカルボニルメチル）−４，６−ビス（メトキシメトキシ）安息香酸メチルエステル（１．６ｇ，６１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．６４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ）．【０１３４】（工程２）上記で得られた３−エチル−２−（メトキシカルボニルメチル）−４，６−ビス（メトキシメトキシ）安息香酸メチルエステル（１．１ｇ，３．０ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に４．０ｍｏｌ／Ｌ水酸化リチウム水溶液（１５ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３０時間攪拌した。反応混合物に水および６．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、ｐＨ値を３に調整した後、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去し、２−（カルボキシメチル）−３−エチル−４，６−ビス（メトキシメトキシ）安息香酸（０．９１ｇ，９４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．７７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ）．【０１３５】（工程３）上記で得られた２−（カルボキシメチル）−３−エチル−４，６−ビス（メトキシメトキシ）安息香酸（０．３８ｇ，１．２ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に無水酢酸（０．２０ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で４時間攪拌した。反応混合物に水を加えた後、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残査をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液にナトリウムメトキシド（０．２２ｇ，４．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で７時間攪拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去し、３−エチル−２−（メトキシカルボニルメチル）−４，６−ビス（メトキシメトキシ）安息香酸（０．５２ｇ，１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．６５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ）．【０１３６】（工程４）実施例１の工程１と同様にして、上記で得られた３−エチル−２−（メトキシカルボニルメチル）−４，６−ビス（メトキシメトキシ）安息香酸（７９ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）から、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）、５０％ジメチルアミン水溶液（０．０６３ｍＬ，０．７０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（０．１５ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２７ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を用いて、［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−６−エチル−３，５−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］酢酸メチルエステル（７１ｍｇ，８４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．４０−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ）．【０１３７】（工程５）実施例１の工程２と同様にして、上記で得られた［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−６−エチル−３，５−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］酢酸メチルエステル（６９ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）から、メタノール（４ｍＬ）および濃塩酸（０．１０ｍＬ）を用いて、化合物１１（５５ｍｇ，１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．３５−２．６２（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｓ，６Ｈ），３．５０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５４（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１２】
【０１３８】［２−エチル−３，５−ジヒドロキシ−６−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］酢酸メチルエステル（化合物１２）
（工程１）実施例１の工程１と同様にして、実施例１１の工程３で得られた３−エチル−２−（メトキシカルボニルメチル）−４，６−ビス（メトキシメトキシ）安息香酸（７９ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）から、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）、ピロリジン（０．０５８ｍＬ，０．７０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（０．１５ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２７ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を用いて、［２−エチル−３，５−ビス（メトキシメトキシ）−６−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］酢酸メチルエステル（７０ｍｇ，７７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．７０−２．００（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．７５（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．６８（ｍ，６Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ）．【０１３９】（工程２）実施例１の工程２と同様にして、上記で得られた［２−エチル−３，５−ビス（メトキシメトキシ）−６−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］酢酸メチルエステル（７０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）から、メタノール（４ｍＬ）および濃塩酸（０．１０ｍＬ）を用いて、化合物１２（５６ｍｇ，１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．８０−２．００（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．７０（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．８０（ｍ，６Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１３】
【０１４０】［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル）−６−エチル−３，５−ジヒドロキシフェニル］酢酸メチルエステル（化合物１３）
（工程１）実施例１の工程１と同様にして、実施例１１の工程３で得られた３−エチル−２−（メトキシカルボニルメチル）−４，６−ビス（メトキシメトキシ）安息香酸（７９ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）から、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）、Ｎ−メチルベンジルアミン（０．０９０ｍＬ，０．７０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（０．１５ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２７ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を用いて、［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル）−６−エチル−３，５−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］酢酸メチルエステル（６１ｍｇ，６０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．５５−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，５Ｈ）．【０１４１】（工程２）実施例１の工程２と同様にして、上記で得られた［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル）−６−エチル−３，５−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］酢酸メチルエステル（６０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）から、メタノール（４ｍＬ）および濃塩酸（０．１０ｍＬ）を用いて、化合物１３（４８ｍｇ，９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．２０−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｂｒｓ，３Ｈ），３．３５−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．００−５．００（ｍ，２Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．７２（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１４】
【０１４２】［２−エチル−３，５−ジヒドロキシ−６−（モルホリノカルボニル）フェニル］酢酸メチルエステル（化合物１４）
（工程１）実施例１の工程１と同様にして、実施例１１の工程３で得られた３−エチル−２−（メトキシカルボニルメチル）−４，６−ビス（メトキシメトキシ）安息香酸（７９ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）から、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）、モルホリン（０．０６１ｍＬ，０．７０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（０．１５ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２７ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を用いて、［２−エチル−３，５−ビス（メトキシメトキシ）−６−（モルホリノカルボニル）フェニル］酢酸メチルエステル（８２ｍｇ，８６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．４０−２．７５（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．９０（ｍ，１０Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ）．【０１４３】（工程２）実施例１の工程２と同様にして、上記で得られた［２−エチル−３，５−ビス（メトキシメトキシ）−６−（モルホリノカルボニル）フェニル］酢酸メチルエステル（８０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）から、メタノール（４ｍＬ）および濃塩酸（０．１０ｍＬ）を用いて、化合物１４（５０ｍｇ，８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．５３（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４５−３．８０（ｍ，１３Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２（Ｍ−Ｈ）−．
【実施例１５】
【０１４４】［２−エチル−３，５−ジヒドロキシ−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルカルバモイル）フェニル］酢酸メチルエステル（化合物１５）
（工程１）実施例１の工程１と同様にして、実施例１１の工程３で得られた３−エチル−２−（メトキシカルボニルメチル）−４，６−ビス（メトキシメトキシ）安息香酸（９６ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）から、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）、Ｎ−メチルプロピルアミン（０．０７０ｍＬ，０．６８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（０．１５ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２１ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を用いて、［２−エチル−３，５−ビス（メトキシメトキシ）−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルカルバモイル）フェニル］酢酸メチルエステル（６１ｍｇ，５５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．６５（ｔｑ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４５−２．７５（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ）．【０１４５】（工程２）実施例１の工程２と同様にして、上記で得られた［２−エチル−３，５−ビス（メトキシメトキシ）−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルカルバモイル）フェニル］酢酸メチルエステル（６０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）から、メタノール（４ｍＬ）および濃塩酸（０．１０ｍＬ）を用いて、化合物１５（４２ｍｇ，９１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．６１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６１（ｔｑ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｂｒｓ，３Ｈ），３．２０−３．７０（ｍ，７Ｈ），６．０８−６．１８（ｍ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１６】
【０１４６】｛２−エチル−３，５−ジヒドロキシ−６−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル］フェニル｝酢酸メチルエステル（化合物１６）
（工程１）実施例１の工程１と同様にして、実施例１１の工程３で得られた３−エチル−２−（メトキシカルボニルメチル）−４，６−ビス（メトキシメトキシ）安息香酸（９６ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）から、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）、２−メトキシ−Ｎ−メチルエチルアミン（０．０７０ｍＬ，０．６５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（０．１５ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２５ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を用いて、｛２−エチル−６−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル］−３，５−ビス（メトキシメトキシ）フェニル｝酢酸メチルエステル（０．１０ｇ，８７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３５−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），３．３０−４．００（ｍ，６Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ）．【０１４７】（工程２）実施例１の工程２と同様にして、上記で得られた｛２−エチル−６−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル］−３，５−ビス（メトキシメトキシ）フェニル｝酢酸メチルエステル（９８ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）から、メタノール（４ｍＬ）および濃塩酸（０．１０ｍＬ）を用いて、化合物１６（６５ｍｇ，８４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．３５−２．７０（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｂｒｓ，３Ｈ），３．３６（ｂｒｓ，３Ｈ），３．４０−３．８０（ｍ，６Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５３（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１７】
【０１４８】［２−エチル−３，５−ジヒドロキシ−６−（ピペリジノカルボニル）フェニル］酢酸メチルエステル（化合物１７）
（工程１）実施例１の工程１と同様にして、実施例１１の工程３で得られる３−エチル−２−（メトキシカルボニルメチル）−４，６−ビス（メトキシメトキシ）安息香酸（９６ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）から、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）、ピペリジン（０．０７０ｍＬ，０．７１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（０．１６ｇ，１．０ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２７ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を用いて、［２−エチル−３，５−ビス（メトキシメトキシ）−６−（ピペリジノカルボニル）フェニル］酢酸メチルエステル（５７ｍｇ，４９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４０−１．７０（ｍ，６Ｈ），２．４０−２．７５（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ）．【０１４９】（工程２）実施例１の工程２と同様にして、上記で得られた［２−エチル−３，５−ビス（メトキシメトキシ）−６−（ピペリジノカルボニル）フェニル］酢酸メチルエステル（５５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）から、メタノール（４ｍＬ）および濃塩酸（０．１０ｍＬ）を用いて、化合物１７（４１ｍｇ，９５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４５−１．７０（ｍ，６Ｈ），２．４９（ｂｒｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３５−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５９（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１８】
【０１５０】［２−エチル−３，５−ジヒドロキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル］酢酸メチルエステル（化合物１８）
（工程１）実施例１の工程１と同様にして、実施例１１の工程３で得られる３−エチル−２−（メトキシカルボニルメチル）−４，６−ビス（メトキシメトキシ）安息香酸（９６ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）から、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）、Ｎ−メチルピペラジン（０．０７０ｍＬ，０．６３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（０．１７ｇ，１．１ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２６ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を用いて、［２−エチル−３，５−ビス（メトキシメトキシ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル］酢酸メチルエステル（９４ｍｇ，７９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．７５（ｍ，６Ｈ），３．２６−３．９４（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ）．【０１５１】（工程２）実施例１の工程２と同様にして、上記で得られた［２−エチル−３，５−ビス（メトキシメトキシ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル］酢酸メチルエステル（５５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）から、メタノール（４ｍＬ）および濃塩酸（０．１０ｍＬ）を用いて、化合物１８（３６ｍｇ，４９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．４５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．００−４．００（ｍ，１０Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１９】
【０１５２】Ｎ−ベンジル−３−エチル−４，６−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（化合物１９）
（工程１）実施例１の工程１と同様にして、実施例１１の工程３で得られる３−エチル−２−（メトキシカルボニルメチル）−４，６−ビス（メトキシメトキシ）安息香酸（０．１３ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）から、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）、ベンジルアミン（０．１０ｍＬ，０．９２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（０．２５ｇ，１．６ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２７ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を用いて、［２−（Ｎ−ベンジルカルバモイル）−６−エチル−３，５−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］酢酸メチルエステル（０．１１ｇ，８４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．５５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｂｒｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，５Ｈ）．【０１５３】（工程２）上記で得られた［２−（Ｎ−ベンジルカルバモイル）−６−エチル−３，５−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］酢酸メチルエステル（４６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。得られた溶液に１．０ｍｏｌ／Ｌ水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液（０．２０ｍＬ，０．２０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で０．５時間攪拌した。反応混合物に飽和硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、Ｎ−ベンジル−３−エチル−２−（２−ヒドロキシエチル）−４，６−ビス（メトキシメトキシ）ベンズアミド（３０ｍｇ，７４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．６５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｄｔ，Ｊ＝４．６，６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｂｒｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），６．３１（ｂｒｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．４６（ｍ，５Ｈ）．【０１５４】（工程３）実施例１の工程２と同様にして、上記で得られるＮ−ベンジル−３−エチル−２−（２−ヒドロキシエチル）−４，６−ビス（メトキシメトキシ）ベンズアミド（３１ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）から、エタノール（４ｍＬ）および濃塩酸（０．１０ｍＬ）を用いて、化合物１９（１２ｍｇ，４６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），２．５５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｂｒｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），５．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，５Ｈ），８．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．１２（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１４（Ｍ−Ｈ）−．
【実施例２０】
【０１５５】３−エチル−４，６−ジヒドロキシ−２−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］フェニル＝モルホリノ＝ケトン（化合物２０）
（工程１）実施例１４の工程１で得られる［２−エチル−３，５−ビス（メトキシメトキシ）−６−（モルホリノカルボニル）フェニル］酢酸メチルエステル（０．５９ｇ，１．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。得られた溶液に水素化アルミニウムリチウム（７７ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で０．５時間攪拌した。反応混合物に無水硫酸ナトリウムおよび飽和硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で２時間攪拌した後、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、３−エチル−２−（２−ヒドロキシエチル）−４，６−ビス（メトキシメトキシ）フェニル＝モルホリノ＝ケトン（０．４７ｇ，８５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．５０−３．６０（ｍ，１５Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ）．【０１５６】（工程２）上記で得られた３−エチル−２−（２−ヒドロキシエチル）−４，６−ビス（メトキシメトキシ）フェニル＝モルホリノ＝ケトン（０．１５ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に６０％水素化ナトリウム鉱油分散物（０．１０ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。２−ブロモエチルメチルエーテル（０．１０ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製し、３−エチル−２−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−４，６−ビス（メトキシメトキシ）フェニル＝モルホリノ＝ケトン（９４ｍｇ，５５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．５０−４．００（ｍ，１８Ｈ），５．０５−５．２０（ｍ，４Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ）．【０１５７】（工程３）実施例１の工程２と同様にして、上記で得られた３−エチル−２−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−４，６−ビス（メトキシメトキシ）フェニル＝モルホリノ＝ケトン（９３ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）から、エタノール（４ｍＬ）および濃塩酸（０．１０ｍＬ）を用いて、化合物２０（６９ｍｇ，９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．５０−３．００（ｍ，２Ｈ），３．２０−４．００（ｍ，１４Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０１（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例２１】
【０１５８】３−エチル−４，６−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル＝モルホリノ＝ケトン（化合物２１）
実施例２０の工程１で得られた３−エチル−２−（２−ヒドロキシエチル）−４，６−ビス（メトキシメトキシ）フェニル＝モルホリノ＝ケトン（０．１０ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に濃塩酸（０．１０ｍＬ）を加え、６０℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１）にて精製し、化合物２１（２１ｍｇ，２８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．１１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．５０−４．００（ｍ，１４Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例２２】
【０１５９】２−（ベンジルオキシメチル）−４，６−ジヒドロキシ安息香酸メチルエステル（化合物２２）
（工程１）３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチルエステル（１１ｇ，６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．１０Ｌ）に溶解し、得られた溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３２ｍＬ，１９０ｍｍｏｌ）およびクロロメチルメチルエーテル（１４ｍＬ，１９０ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製し、３，５−ビス（メトキシメトキシ）安息香酸メチルエステル（１４ｇ，８７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４８（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），５．１９（ｓ，４Ｈ），６．８５−６．９５（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，２Ｈ）．【０１６０】（工程２）上記で得られた３，５−ビス（メトキシメトキシ）安息香酸メチルエステル（９．１ｇ，３６ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。得られた溶液に水素化アルミニウムリチウム（２．０ｇ，５４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、０℃で２時間攪拌した。反応液に硫酸ナトリウム１０水和物（４０ｇ）を加え、０℃でさらに１時間攪拌した。反応混合物を濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮し、３，５−ビス（メトキシメトキシ）フェニルメタノール（７．６ｇ，９４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４７（ｓ，６Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｓ，４Ｈ），６．６０−６．７５（ｍ，３Ｈ）．【０１６１】（工程３）上記で得られた３，５−ビス（メトキシメトキシ）フェニルメタノール（５．３ｇ，２３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（４．３ｇ，２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜５／１〜２／１）にて精製し、［２−ブロモ−３，５−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］メタノール（４．９ｇ，６９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１８（ｂｒｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）．【０１６２】（工程４）上記で得られた［２−ブロモ−３，５−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］メタノール（３．５ｇ，１１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。得られた溶液に６０％水素化ナトリウム鉱油分散物（０．５９ｇ，１５ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（２．０ｍＬ，１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物にメタノールおよび水を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１〜１０／１）にて精製し、２−ブロモ−１−（ベンジルオキシメチル）−３，５−ビス（メトキシメトキシ）ベンゼン（３．２ｇ，７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４７（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．４２（ｍ，５Ｈ）．【０１６３】（工程５）上記で得られた２−ブロモ−１−（ベンジルオキシメチル）−３，５−ビス（メトキシメトキシ）ベンゼン（１．６ｇ，４．０ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２５ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。得られた溶液に１．５２ｍｏｌ／Ｌ  ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（４．０ｍＬ，６．１ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１時間攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物にメタノールおよび水を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜５／１〜３／１）にて精製し、２−（ベンジオキシメチル）−４，６−ビス（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（０．９９ｇ，７２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４９（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．４６（ｍ，５Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ）．【０１６４】（工程６）上記で得られた２−（ベンジルオキシメチル）−４，６−ビス（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（０．８０ｇ，２．３ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に２−メチル−２−ブテン（１０ｍＬ，９４ｍｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウム（２．０ｇ，２２ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム（２．０ｇ，１７ｍｍｏｌ）および水（５ｍＬ）を加え、室温で１０時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去し、２−（ベンジルオキシメチル）−４，６−ビス（メトキシメトキシ）安息香酸（０．９４ｇ，１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４８（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．４２（ｍ，５Ｈ）．【０１６５】（工程７）上記で得られた２−（ベンジルオキシメチル）−４，６−ビス（メトキシメトキシ）安息香酸（２０ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に２．０ｍｏｌ／Ｌトリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液（０．３０ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸（０．０５０ｍＬ）を加えた後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／１）にて精製し、２−（ベンジルオキシメチル）−４，６−ビス（メトキシメトキシ）安息香酸メチルエステル（１２ｍｇ，５７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４７（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，４Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，５Ｈ）．【０１６６】（工程８）上記で得られた２−（ベンジルオキシメチル）−４，６−ビス（メトキシメトキシ）安息香酸メチルエステル（１０ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に濃塩酸（０．１０ｍＬ）を加え、６０℃で、１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製し、化合物２２（１２ｍｇ，１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．８９（ｓ，３Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），５．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｔ，Ｊ＝２．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．５０（ｍ，５Ｈ），１１．５８（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８７（Ｍ−Ｈ）−．【０１６７】［参考例１］
３−エチル−４，６−ジヒドロキシ−２−（メトキシカルボニルメチル）安息香酸メチルエステル（化合物２３）
（工程１）３−オキソヘキサン酸エチルエステル（２０ｍＬ，０．１３ｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液にトリエチルアミン（２８ｍＬ，０．２０ｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（２４ｍＬ，０．１９ｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物にヘキサン（２００ｍＬ）と０．５ｍｏｌ／Ｌ炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ヘキサンで３回抽出した。有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。得られた溶液に２．０ｍｏｌ／Ｌリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（７８ｍＬ，０．１６ｍｏｌ）を加え、−７８℃で１時間攪拌した後、クロロトリメチルシラン（１８ｍＬ，０．１４ｍｏｌ）を加え、−７８℃でさらに８時間攪拌した。反応混合物にヘキサン（２００ｍＬ）および水を加え、ヘキサンで３回抽出した。有機層を合わせて０．５ｍｏｌ／Ｌ炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去し、１−エトキシ−１，３−ビス（トリメチルシロキシ）ヘキサ−１，３−ジエン（４１ｇ，１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１７（ｓ，９Ｈ），０．２４（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），２．０７（ｄｑ，Ｊ＝６．８，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０１６８】（工程２）３−オキソペンタン二酸ジメチルエステル（１１ｍＬ，７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。得られた溶液に塩化２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウム（１４ｇ，８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３１ｍＬ，０．２３ｍｏｌ）を加え、室温に昇温し、４時間攪拌した。反応混合物にヘキサン（２００ｍＬ）と水を加え、ヘキサンで３回抽出した。有機層を合わせて水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製し、ペンタ−２，３−ジエン二酸ジメチルエステル（４．７ｇ，４０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．７８（ｓ，６Ｈ），６．０５（ｓ，２Ｈ）．【０１６９】（工程３）上記で得られたペンタ−２，３−ジエン二酸ジメチルエステル（４．６ｇ，３０ｍｍｏｌ）と１−エトキシ−１，３−ビス（トリメチルシロキシ）ヘキサ−１，３−ジエン（１３ｇ，４１ｍｍｏｌ）を混合し、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物にエタノール（１００ｍＬ）およびフッ化アンモニウム（５．４ｇ）を加え、室温でさらに２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をヘキサン（５０ｍＬ）でトリチュレーションし、化合物２３（３．２ｇ，４０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．６１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【産業上の利用可能性】
【０１７０】  本発明により、例えば安息香酸誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤などが提供される。
【国際調査報告】
2006051808.tif 000022
2006051808.tif 000023
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