(57)【要約】  アルギニンを有効成分として含有する腎性貧血予防または治療剤を提供する。本発明によると、投与が容易で、在宅で服用管理ができ、優れた効果を有する腎性貧血予防または治療剤を提供することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルギニンを有効成分として含有する腎性貧血予防または治療剤。
【請求項２】
ヒト用である請求項１記載の腎性貧血予防または治療剤。
【請求項３】
血中エリスロポエチン濃度が３ｍＩＵ／ｍＬ以上の生体用である請求項１又は２記載の腎性貧血予防または治療剤。
【請求項４】
成人1日当たり０．５〜１２ｇの量で投与される請求項１〜３のいずれか１項記載の腎性貧血予防または治療剤。
【請求項５】
さらにエリスロポエチンを含有する請求項１〜４のいずれか１項記載の腎性貧血予防または治療剤。
【請求項６】
経口投与用である請求項１〜５のいずれか１項記載の腎性貧血予防または治療剤。
【請求項７】
経腸投与用である請求項１〜５のいずれか１項記載の腎性貧血予防または治療剤。
【請求項８】
血液・腹膜透析時の投与用である請求項１〜５のいずれか１項記載の腎性貧血予防または治療剤。
【請求項９】
有効成分としてアルギニンおよび／または生理学的に許容可能なその塩を含有する請求項１〜８のいずれか１項記載の腎性貧血予防または治療剤。
【請求項１０】
有効成分として遊離体のＬ−アルギニンとＬ−アルギニン一塩酸塩を併含する請求項９記載の腎性貧血予防または治療剤。
【請求項１１】
さらに鉄剤を含有する請求項１〜１０のいずれか１項記載の腎性貧血予防または治療剤。
【請求項１２】
アルギニンを有効成分として含有するヒトのヘモグロビン濃度増強剤。
【請求項１３】
対象に、アルギニンとエリスロポエチンを投与することを含む腎性貧血の予防または治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、腎性貧血患者における貧血の予防または治療剤及び予防または治療方法に関する。【０００２】
（発明の背景）
慢性腎不全患者では、腎機能の低下に伴い貧血が発現する。この貧血は慢性腎不全病期分類における第2期（腎機能不全期）で発現し始め、第3期（慢性腎不全期）ではほぼ全例に発症することから、腎性貧血と呼称される。古くは腎性貧血患者の貧血改善に輸血が行われていたが、現在遺伝子組換えエリスロポエチン製剤（ｒHuEPO製剤）による治療が普及している。
しかしながら、ｒHuEPO製剤による治療では、通院が必要で、かつ皮下投与によるため痛みを伴うことが指摘されており、臨床の現場ではさらに高い効果を有し、投与が容易で在宅で服用管理ができ、副作用もない腎性貧血の予防または治療剤の開発が望まれている。また、慢性腎不全患者、特に保存期腎不全患者においては、尿毒素（uremic toxin）であるグアニジノ化合物（メチルグアニジン、グアニジノコハク酸）の増加やタンパク質の過剰摂取等によるＢＵＮ（blood urea nitrogen）の増加等が腎機能を更に悪化させることがあるため、グアニジノ化合物やＢＵＮの増加を誘発させない腎性貧血予防または治療剤も望まれている。
アルギニンは、一酸化窒素合成酵素の基質として知られているが、腎性貧血を改善するとの報告はない。
また本発明者らは、一酸化窒素合成酵素阻害物質とL-アルギニンを用いてエリスロポエチン産生メカニズムを検討しているが、L-アルギニンが腎性貧血に効果があることは見出されていない〔非特許文献１及び２〕。【０００３】
【非特許文献１】S. Imagawa et. Al., blood, 96, 1716-1722 (2000)
【非特許文献２】S. Imagawa et. Al., Kidney Int., 61, 396-404 (2002)
【発明の開示】
【０００４】
本発明は、投与が容易で在宅で服用管理ができ、優れた効果を有する腎性貧血予防または治療剤を提供することを目的とする。
【０００５】
本発明者らは、優れた腎性貧血予防または治療剤を見出すべく鋭意検討した結果、アルギニンを有効成分とした組成物が優れた貧血の予防または治療効果を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、以下の態様を含む腎性貧血予防または治療剤を提供する。
（１）アルギニンを有効成分として含有する腎性貧血予防または治療剤。
（２）ヒト用である（１）記載の腎性貧血予防または治療剤。
（３）血中エリスロポエチン濃度が３ｍＩＵ／ｍＬ以上の生体用である（１）又は（２）記載の腎性貧血予防または治療剤。
（４）成人1日当たり０．５〜１２ｇの量で投与される（１）〜（３）のいずれかに記載の腎性貧血予防または治療剤。
（５）さらにエリスロポエチンを含有する（１）〜（４）のいずれか１項記載の腎性貧血予防または治療剤。
（６）経口投与用である（１）〜（５）のいずれかに記載の腎性貧血予防または治療剤。
（７）経腸投与用である（１）〜（５）のいずれかに記載の腎性貧血予防または治療剤。
（８）血液・腹膜透析時の投与用である（１）〜（５）のいずれかに記載の腎性貧血予防または治療剤。
（９）有効成分としてアルギニンおよび／または生理学的に許容可能なその塩を含有する（１）〜（８）のいずれかに記載の腎性貧血予防または治療剤。
（10）有効成分として遊離体のＬ−アルギニンとＬ−アルギニン一塩酸塩を併含する（９）記載の腎性貧血予防または治療剤。
（11）さらに鉄剤を含有する（１）〜（10）のいずれかに記載の腎性貧血予防または治療剤。
（12）アルギニンを有効成分として含有するヘモグロビン濃度増強剤、特にヒトのヘモグロビン濃度増強剤。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明の腎性貧血の予防または治療剤は、アルギニンを有効成分とし、医薬上で許容される製剤用物質を含有させることが好ましい。
本発明の有効成分であるアルギニンは、アルギニンおよび／または生理学的に許容可能なその塩を含有することが好ましい。より好ましくは、遊離体のＬ−アルギニンとＬ−アルギニン一塩酸塩を併含するのがよい。
前記各有効成分の異性体に関しては、Ｌ−体、Ｄ−体、及びＤＬ体いずれも使用可能であるが、天然に存在するという観点からＬ−体が好ましい。【０００７】
本発明の腎性貧血の予防または治療剤の投与形態には特に制限は無い。好ましくは経口投与することができる。この場合、投与量は投与する患者のエリスロポエチン産生能、貧血指標となるヘモグロビン濃度、年齢、投与方法によって異なるが一般成人の場合、一日当たり０．５〜１２ｇ、より好ましくは１〜６ｇ程度である。
また、上記一日当たりの投与量を一度に投与しても、数回に分けて投与してもよく、経口投与の場合は、１投与当たり５ｇ以下であることが好ましく、さらに好ましくは３ｇ以下である。
一方、経腸投与や輸液投与においては、各種栄養源とともに溶液状にして投与することができる。点滴投与、注射投与（経静脈投与）等の非経口投与することもできるが、本発明の有効成分は消化管で極めて効率よく吸収されるので経口・経腸的に投与することが好ましい。また、腎性貧血患者のうち、透析導入されている患者については、透析時に投与することが好ましい。【０００８】
本発明の有効成分は各製剤用物質とともに医薬組成物として常法により調製することができる。製剤用物質は錠剤、顆粒剤等の製剤の剤形により適宜選択することができるが、例えば、賦形剤、希釈剤、添加剤、崩壊剤、結合剤、被覆剤、湿潤剤、滑走剤、滑沢剤、風味剤、甘味剤、可溶化剤、安定剤当を挙げることができる。更に製剤用物質を具体的に例示すると、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトール、及びその他の糖類、タルク、牛乳蛋白、澱粉、（結晶）セルロース及びその誘導体（ヒドロキシプロピルセルロースなど）、動物及び植物油、ポリエチレングリコール、カルメロースカルシウム及び溶剤、例えば滅菌水及び一価又は多価アルコール、例えばグリセロールを挙げることができる。これらのうち、本発明では、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びカルメロースカルシウムを含有するのが好ましい。
製剤用物質としては有効成分の消化管吸収を損なうことのない、矯味剤、矯臭剤、賦形剤、又はコーティング剤から選ばれた１種類を含有させることが好ましい。
製剤の剤形としては、高齢者の嚥下能力を考慮して粉末あるいは顆粒等の粒状物の表面をコーティング剤で被覆した剤形であることが好ましい。さらに、有効成分を矯味、矯臭し高齢者においても服用容易な剤形とすることが好ましい。【０００９】
本発明においては、他の薬理成分（医薬活性物質）と共に、例えば混合又は組み合わせて使用することができる。このような場合、本発明で目的とする有効成分と好ましい比率で含有し目的とする貧血改善に相乗的効果を示すものとして、鉄剤、rHuEPOを挙げることができるが、鉄剤およびrHuEPOを併用することが好ましい。また鉄の吸収を上げるため、鉄剤と共にビタミンＣを併用しても良い。
なお、本発明の有効成分に使用するアルギニンは、その一部又は全部についてそれぞれ塩の形態で使用することもできる。
本発明の腎性貧血の予防または治療剤は、前述の如く公知の又は将来開発される様々な医薬製剤の形態、前述の如く例えば、経口投与、腹腔内投与、経皮的投与、皮下投与、経静脈投与、吸入投与等各種の投与形態に調製することができる。本発明の有効成分をこれ等様々な医薬製剤の形態に調製するためには公知の又は将来開発される方法を適宜採用することができる。
以上に例示した製剤形態にある本発明の腎性貧血の予防または治療剤には、貧血改善効果を奏するに有効な量の前記成分を含有すべきことは当然のことである。【００１０】
アルギニンを有効成分として含有する先天性尿素サイクル異常症治療剤として「アルギＵ顆粒」が市販されているが、該製剤にはＬ−アルギニンとＬ−アルギニン一塩酸塩の等モル混合物を有効成分として含有しており、経口投与可能な顆粒剤であることから、本発明の腎性貧血の予防または治療剤の一形態として有用な製剤である。
本発明における腎性貧血とは、慢性腎不全に伴って発症する貧血をいう。慢性腎不全は、その病期から第１期（腎予備能低下）、第２期（腎機能障害）、第３期（腎不全）、第４期（尿毒症）に分類されている（Seldinらの病気分類）が、腎性貧血は第２期（腎機能障害）以降、病期の進行に伴って発症例が増加する病態である。慢性腎不全の原疾患は糖尿病性腎症、慢性糸球体腎炎、腎硬化症、多発性嚢胞腎、慢性腎盂腎炎等である。さらに好ましくは、血中エリスロポエチン濃度が少なくとも３ｍＩＵ／ｍＬ以上又は少なくとも４ｍＩＵ／ｍＬ以上である患者の治療であることが好ましい。患者の血中エリスロポエチン濃度は、RIAあるいはELISA測定法等による血漿中のエリスロポエチン濃度を測定することにより評価することができる。【００１１】
本発明の腎性貧血予防又は治療剤は、腎性貧血患者の貧血の予防または治療を可能とし、貧血に伴う労作意欲の低下、易疲労感、息切れ、立ちくらみ、動悸等の臨床症状を改善することができる。さらに、経口投与とすれば皮下注射の痛みを伴うことなく、また通院せずに在宅で毎日簡単に服用できることから、確実な貧血改善効果を奏することができる。また服用に伴う副作用発現もほとんどなく、腎機能の悪化を懸念することなく治療できる。
また、rHuEPO製剤の投与なしに貧血に伴う諸症状の管理が可能となる他、同製剤と併用することにより、rHuEPO製剤の週１回の投与間隔を延長することもでき、ヘマトクリット値及びヘモグロビン濃度を穏やかに上昇させるので急激な造血による患者の血圧上昇を懸念することなく連続投与可能である。さらに室温保存可能であることから、院内及び在宅にての薬剤管理が極めて容易である点でも優れている。尚、rHuEPO投与により、抗エリスロポエチン抗体が産生され、赤芽球癆（赤芽球癆は，骨髄３血球系統のうち赤血球系統のみが選択的に低形成ないし無形成に陥り貧血の発生をみる）があらわれることがあるが、本発明によればこのような副作用もない。
さらに、本発明に基づけばアルギニンを有効成分として、ヘモグロビン濃度増強剤、特にヒト用ヘモグロビン濃度増強剤を提供することも可能である。【００１２】
本発明によれば、腎性貧血患者の貧血の予防または治療が可能となり、貧血に伴う労作意欲の低下、易疲労感、息切れ、立ちくらみ、動悸等の臨床症状が改善できる。さらに、本発明によれば、皮下注射の痛みを伴うことなく、また通院せずに在宅で毎日簡単に服用できることから、確実な貧血改善効果を奏することができる。さらに服用に伴う副作用発現もほとんどなく、腎機能の悪化を懸念することなく治療できる。
実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例によって限定されるものではない。
【実施例】
【００１３】
実施例１
臨床試験例１（腎性貧血患者の貧血改善効果）
腎性貧血と診断された患者８名（保存期慢性腎不全患者で腎性貧血を併発しており、年齢、血算、一般生化学試験結果等の患者背景を表１に示した。）に対して、アミノ酸製剤（商品名：アルギＵ顆粒、味の素ファルマ社製）１．３ｇ（アルギニンとして１．０ｇ）を２回に分けて連日経口投与した。投与は最長１８週間行われた。尚、表中に示したヘモグロビン、BUN（尿素窒素）、Cre（クレアチニン）、Fe及び血中エリスロポエチンの量は、以下の方法で測定した。
ヘモグロビンは自動血球分析装置により測定した。
BUNはウレアーゼ法・アンモニア消去法により測定した。
Creは酵素法(ザルコシンオキシダーゼ・POD法)により測定した。
Feはニトロソ−PSAP（5-(N-プロピル-N-スルホプロピルアミノ)-フェノール）法により測定した。
エリスロポエチンはELISA法により測定した。
各患者のアミノ酸製剤投与前と投与後のヘモグロビン濃度を表２に示した。
代表的な３患者について、ヘモグロビン濃度の変化の推移を各患者のアミノ酸製剤投与後のヘモグロビン濃度から投与前の濃度を引いた値をΔＨｂ値（ヘモグロビン変化量）として算出し図１に示した。【００１４】
表１
2005089743.tif 000002
尚、表１中、症例４〜６及び８〜９の血中エリスロポエチンの値は再測定値であり、第１回目の測定値を（）内に示した。【００１５】
【表１】
2005089743.tif 000003
【００１６】
【表２】
2005089743.tif 000004
【００１７】
上記結果をまとめて表３に示す。
表３
2005089743.tif 000005
【００１８】
表３に示される結果から、症例１〜７でHb 1.0〜2.2 g/dLの増加を認め有効と判定した。効果が認められた患者の血中エリスロポエチン濃度は３ｍＩＵ／ｍＬ以上であった。一方症例8及び9は- 0.6〜-1.3 g/dL低下し無効と判定した。この有効例・無効例のL-アルギニン投与前のEpo産生能を比較すると、有効例は3.0〜18.2 mU/mLとHb低値にも拘わらず産生されるEpoは低下していた。しかし、無効例のEpoは28.3〜45.3 mU/mLとHb低下にも拘わらず、Epo産生能は保たれていた。また有効７例中２例はL-アルギニン投与中止後に貧血が進行したが、３例においてはHbは低下しなかった。また有効例のうち症例1, 2, 4, 6で腎機能の回復を認め、L-アルギニン投与中止後でもHbが低下しなかった症例と一致した。
一方、Epoの血中濃度は有効例全例でL-アルギニン投与によりEpo産生能の亢進を認めた。
しかし、無効例では２例ともEpo産生能は低下した。投与９例中、明らかな副作用は認められなかった。【００１９】
以上の結果から、L-アルギニンの投与によって相対的にL-アルギニン低値が是正されることによりNO（一酸化窒素）・cGMP産生抑制が解除され、その結果、GATA結合活性増加が抑制されることによりEpoプロモーター活性抑制が解除されてEpo産生能が回復し腎性貧血が改善したと考えられる。しかし、有効例７例のうち４例ではL-アルギニン投与により腎機能の改善が認められたため、Epoを介さず腎機能回復による腎性貧血改善の可能性も示唆された。さらに、2.6 g/dayを症例に１ヶ月投与した所、明らかな副作用は認められずにHb10.7g/dlから11.5 g/dlへと1ヶ月投与で上昇を認めた。
尚、従来行われているｒHuEPO製剤による治療では、ＥＰＯの血中濃度を１３０mU/ｍL程度に高めているのに対して、L-アルギニンの投与では、ＥＰＯの血中濃度せいぜい２０mU/ｍL程度と、ｒHuEPO製剤による治療の１/６以下の濃度となっているので、従来行われているｒHuEPO製剤による治療法よりも副作用のない一層安全な治療方法といえる。
このように、腎性貧血患者に対してアルギニンを経口投与することにより、腎性貧血の予防または治療効果が期待できるだけでなく、副作用がなく、投与が容易で在宅で服用管理ができるとの利点がある。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】アルギニンを投与した各患者のヘモグロビン変化量を示す。
【図１】
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【国際調査報告】
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