(57)【要約】本発明は、スルホンアミド化合物とベバシズマブとを組み合わせてなることを特徴とする医薬組成物およびキット、ならびに癌の治療方法および／または血管新生阻害方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
スルホンアミド化合物とベバシズマブとを組み合わせてなる医薬組成物であって、
前記スルホンアミド化合物が、
一般式（Ｉ）
2006090928.tif 000030
［式中、
Ａ環は、置換基を有していてもよい、単環式または二環式芳香環を、
Ｂ環は、置換基を有していてもよい、６員環式不飽和炭化水素またはヘテロ原子として窒素原子を１個含む不飽和６員ヘテロ環を、
Ｃ環は、置換基を有していてもよい、窒素原子を１または２個含む５員ヘテロ環を、
Ｗは、単結合または−ＣＨ＝ＣＨ−を、
Ｘは−Ｎ（Ｒ１）−または酸素原子を、
Ｙは
2006090928.tif 000031
Ｚは−Ｎ（Ｒ２）−を意味し、
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して同一または異なって水素原子または低級アルキル基を意味する。］
で表わされる化合物、
一般式（ＩＩ）
2006090928.tif 000032
［式中、Ｅは、−Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−を、Ｄは、−ＣＨ２−または−Ｏ−を、Ｒ１ａは、水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ２ａは、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基をそれぞれ意味する。］
で表わされる化合物、
一般式（ＩＩＩ）
2006090928.tif 000033
［式中、Ｊは、−Ｏ−または−ＮＨ−を、Ｒ１ｂは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルキルチオ基、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アジド基、−Ｏ（ＳＯ２）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、水酸基、フェニル基、置換基を有するフェニル基、ピリジニル基、チエニル基、フリル基、キノリニル基またはトリアゾール基を、Ｒ２ｂは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、−ＣＦ３、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよいキノリニル基を、Ｒ３ｂは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基を、Ｒ４ｂは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基（但し、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂの少なくとも一つは、水素原子である）を、Ｒ５ｂは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、−ＣＦ３またはニトロ基を、Ｒ６ｂは、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基（但し、Ｒ６ｂが置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基のとき、Ｒ５ｂは水素原子であり、Ｒ７ｂはハロゲン原子である）を、Ｒ７ｂは、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基または−ＣＦ３（但し、Ｒ５ｂまたはＲ７ｂのいずれか一方が、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、あるいはＲ７ｂが、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である場合には、Ｒ５ｂまたはＲ６ｂのいずれか一方が、水素原子である）をそれぞれ意味する。］
で表わされる化合物、
式（ＩＶ）
2006090928.tif 000034
で表わされる化合物および
式（Ｖ）
2006090928.tif 000035
で表される化合物からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、前記医薬組成物。
【請求項２】
スルホンアミド化合物が、
Ｎ（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホンアミド、
Ｎ−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−４−クロロフェニルスルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド
および
２−スルファニルアミド−５−クロロキノキサリン
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミドおよびＮ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミドからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミドのナトリウム塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
医薬組成物が、癌治療用医薬組成物である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
医薬組成物が、血管新生阻害用医薬組成物である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
（ａ）スルホンアミド化合物とベバシズマブとを併用することを記載した、包装容器、取扱説明書および添付文書からなる群から選択される少なくとも一つと、
（ｂ）スルホンアミド化合物を含む医薬組成物と、
を含有するキットであって、
前記スルホンアミド化合物が、
一般式（Ｉ）
2006090928.tif 000036
［式中、
Ａ環は、置換基を有していてもよい、単環式または二環式芳香環を、
Ｂ環は、置換基を有していてもよい、６員環式不飽和炭化水素またはヘテロ原子として窒素原子を１個含む不飽和６員ヘテロ環を、
Ｃ環は、置換基を有していてもよい、窒素原子を１または２個含む５員ヘテロ環を、
Ｗは、単結合または−ＣＨ＝ＣＨ−を、
Ｘは−Ｎ（Ｒ１）−または酸素原子を、
Ｙは
2006090928.tif 000037
Ｚは−Ｎ（Ｒ２）−を意味し、
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して同一または異なって水素原子または低級アルキル基を意味する。］
で表わされる化合物、
一般式（ＩＩ）
2006090928.tif 000038
［式中、Ｅは、−Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−を、Ｄは、−ＣＨ２−または−Ｏ−を、Ｒ１ａは、水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ２ａは、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基をそれぞれ意味する。］
で表わされる化合物、
一般式（ＩＩＩ）
2006090928.tif 000039
［式中、Ｊは、−Ｏ−または−ＮＨ−を、Ｒ１ｂは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルキルチオ基、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アジド基、−Ｏ（ＳＯ２）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、水酸基、フェニル基、置換基を有するフェニル基、ピリジニル基、チエニル基、フリル基、キノリニル基またはトリアゾール基を、Ｒ２ｂは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、−ＣＦ３、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよいキノリニル基を、Ｒ３ｂは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基を、Ｒ４ｂは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基（但し、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂの少なくとも一つは、水素原子である）を、Ｒ５ｂは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、−ＣＦ３またはニトロ基を、Ｒ６ｂは、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基（但し、Ｒ６ｂが置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基のとき、Ｒ５ｂは水素原子であり、Ｒ７ｂはハロゲン原子である）を、Ｒ７ｂは、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基または−ＣＦ３（但し、Ｒ５ｂまたはＲ７ｂのいずれか一方が、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、あるいはＲ７ｂが、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である場合には、Ｒ５ｂまたはＲ６ｂのいずれか一方が、水素原子である）をそれぞれ意味する。］
で表わされる化合物、
式（ＩＶ）
2006090928.tif 000040
で表わされる化合物および
式（Ｖ）
2006090928.tif 000041
で表される化合物からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、前記キット。
【請求項１０】
スルホンアミド化合物が、
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホンアミド、
Ｎ−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−４−クロロフェニルスルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド
および
２−スルファニルアミド−５−クロロキノキサリン
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項９に記載のキット。
【請求項１１】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項９に記載のキット。
【請求項１２】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項９に記載のキット。
【請求項１３】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミドおよびＮ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミドからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項９に記載のキット。
【請求項１４】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミドのナトリウム塩である、請求項９に記載のキット。
【請求項１５】
キットが、癌治療用キットである、請求項９〜１４のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１６】
キットが、血管新生阻害用キットである、請求項９〜１４のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１７】
スルホンアミド化合物を含んでなる製剤と、ベバシズマブを含んでなる製剤とをセットにしたことを特徴とするキットであって、
前記スルホンアミド化合物が、
一般式（Ｉ）
2006090928.tif 000042
［式中、
Ａ環は、置換基を有していてもよい、単環式または二環式芳香環を、
Ｂ環は、置換基を有していてもよい、６員環式不飽和炭化水素またはヘテロ原子として窒素原子を１個含む不飽和６員ヘテロ環を、
Ｃ環は、置換基を有していてもよい、窒素原子を１または２個含む５員ヘテロ環を、
Ｗは、単結合または−ＣＨ＝ＣＨ−を
Ｘは−Ｎ（Ｒ１）−または酸素原子を、
Ｙは
2006090928.tif 000043
Ｚは−Ｎ（Ｒ２）−を意味し、
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して同一または異なって水素原子または低級アルキル基を意味する。］
で表わされる化合物、
一般式（ＩＩ）
2006090928.tif 000044
［式中、Ｅは、−Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−を、Ｄは、−ＣＨ２−または−Ｏ−を、Ｒ１ａは、水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ２ａは、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基をそれぞれ意味する。］
で表わされる化合物、
一般式（ＩＩＩ）
2006090928.tif 000045
［式中、Ｊは、−Ｏ−または−ＮＨ−を、Ｒ１ｂは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルキルチオ基、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アジド基、−Ｏ（ＳＯ２）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、水酸基、フェニル基、置換基を有するフェニル基、ピリジニル基、チエニル基、フリル基、キノリニル基またはトリアゾール基を、Ｒ２ｂは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、−ＣＦ３、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよいキノリニル基を、Ｒ３ｂは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基を、Ｒ４ｂは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基（但し、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂの少なくとも一つは、水素原子である）を、Ｒ５ｂは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、−ＣＦ３またはニトロ基を、Ｒ６ｂは、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基（但し、Ｒ６ｂが置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基のとき、Ｒ５ｂは水素原子であり、Ｒ７ｂはハロゲン原子である）を、Ｒ７ｂは、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基または−ＣＦ３（但し、Ｒ５ｂまたはＲ７ｂのいずれか一方が、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、あるいはＲ７ｂが、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である場合には、Ｒ５ｂまたはＲ６ｂのいずれか一方が、水素原子である）をそれぞれ意味する。］
で表わされる化合物、
式（ＩＶ）
2006090928.tif 000046
で表わされる化合物および
式（Ｖ）
2006090928.tif 000047
で表される化合物からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、前記キット。
【請求項１８】
スルホンアミド化合物が、
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホンアミド、
Ｎ−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−４−クロロフェニルスルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド
および
２−スルファニルアミド−５−クロロキノキサリン
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項１７に記載のキット。
【請求項１９】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項１７に記載のキット。
【請求項２０】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項１７に記載のキット。
【請求項２１】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミドおよびＮ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミドからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項１７に記載のキット。
【請求項２２】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミドのナトリウム塩である、請求項１７に記載のキット。
【請求項２３】
キットが、癌治療用キットである、請求項１７〜２２のいずれか一項に記載のキット。
【請求項２４】
キットが、血管新生阻害用キットである、請求項１７〜２２のいずれか一項に記載のキット。
【請求項２５】
ベバシズマブと組み合わせてなる医薬組成物の製造のためのスルホンアミド化合物の使用であって、
前記スルホンアミド化合物が、
一般式（Ｉ）
2006090928.tif 000048
［式中、
Ａ環は、置換基を有していてもよい、単環式または二環式芳香環を、
Ｂ環は、置換基を有していてもよい、６員環式不飽和炭化水素またはヘテロ原子として窒素原子を１個含む不飽和６員ヘテロ環を、
Ｃ環は、置換基を有していてもよい、窒素原子を１または２個含む５員ヘテロ環を、
Ｗは、単結合または−ＣＨ＝ＣＨ−を、
Ｘは−Ｎ（Ｒ１）−または酸素原子を、
Ｙは
2006090928.tif 000049
Ｚは−Ｎ（Ｒ２）−を意味し、
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して同一または異なって水素原子または低級アルキル基を意味する。］
で表わされる化合物、
一般式（ＩＩ）
2006090928.tif 000050
［式中、Ｅは、−Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−を、Ｄは、−ＣＨ２−または−Ｏ−を、Ｒ１ａは、水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ２ａは、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基をそれぞれ意味する。］
で表わされる化合物、
一般式（ＩＩＩ）
2006090928.tif 000051
［式中、Ｊは、−Ｏ−または−ＮＨ−を、Ｒ１ｂは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルキルチオ基、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アジド基、−Ｏ（ＳＯ２）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、水酸基、フェニル基、置換基を有するフェニル基、ピリジニル基、チエニル基、フリル基、キノリニル基またはトリアゾール基を、Ｒ２ｂは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、−ＣＦ３、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよいキノリニル基を、Ｒ３ｂは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基を、Ｒ４ｂは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基（但し、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂの少なくとも一つは、水素原子である）を、Ｒ５ｂは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、−ＣＦ３またはニトロ基を、Ｒ６ｂは、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基（但し、Ｒ６ｂが置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基のとき、Ｒ５ｂは水素原子であり、Ｒ７ｂはハロゲン原子である）を、Ｒ７ｂは、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基または−ＣＦ３（但し、Ｒ５ｂまたはＲ７ｂのいずれか一方が、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、あるいはＲ７ｂが、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である場合には、Ｒ５ｂまたはＲ６ｂのいずれか一方が、水素原子である）をそれぞれ意味する。］
で表わされる化合物、
式（ＩＶ）
2006090928.tif 000052
で表わされる化合物および
式（Ｖ）
2006090928.tif 000053
で表される化合物からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、前記使用。
【請求項２６】
スルホンアミド化合物が、
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホンアミド、
Ｎ−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−４−クロロフェニルスルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド
および
２−スルファニルアミド−５−クロロキノキサリン
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項２５に記載の使用。
【請求項２８】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項２５に記載の使用。
【請求項２９】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミドおよびＮ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミドからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項２５に記載の使用。
【請求項３０】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミドのナトリウム塩である、請求項２５に記載の使用。
【請求項３１】
医薬組成物が、癌治療用医薬組成物である、請求項２５〜３０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３２】
医薬組成物が、血管新生阻害用医薬組成物である、請求項２５〜３０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３３】
スルホンアミド化合物とベバシズマブとを患者に投与することを特徴とする癌の治療方法および／または血管新生阻害方法であって、
前記スルホンアミド化合物が、
一般式（Ｉ）
2006090928.tif 000054
［式中、
Ａ環は、置換基を有していてもよい、単環式または二環式芳香環を、
Ｂ環は、置換基を有していてもよい、６員環式不飽和炭化水素またはヘテロ原子として窒素原子を１個含む不飽和６員ヘテロ環を、
Ｃ環は、置換基を有していてもよい、窒素原子を１または２個含む５員ヘテロ環を、
Ｗは、単結合または−ＣＨ＝ＣＨ−を、
Ｘは−Ｎ（Ｒ１）−または酸素原子を、
Ｙは
2006090928.tif 000055
Ｚは−Ｎ（Ｒ２）−を意味し、
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して同一または異なって水素原子または低級アルキル基を意味する。］
で表わされる化合物、
一般式（ＩＩ）
2006090928.tif 000056
［式中、Ｅは、−Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−を、Ｄは、−ＣＨ２−または−Ｏ−を、Ｒ１ａは、水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ２ａは、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基をそれぞれ意味する。］
で表わされる化合物、
一般式（ＩＩＩ）
2006090928.tif 000057
［式中、Ｊは、−Ｏ−または−ＮＨ−を、Ｒ１ｂは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルキルチオ基、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アジド基、−Ｏ（ＳＯ２）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、水酸基、フェニル基、置換基を有するフェニル基、ピリジニル基、チエニル基、フリル基、キノリニル基またはトリアゾール基を、Ｒ２ｂは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、−ＣＦ３、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよいキノリニル基を、Ｒ３ｂは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基を、Ｒ４ｂは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基（但し、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂの少なくとも一つは、水素原子である）を、Ｒ５ｂは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、−ＣＦ３またはニトロ基を、Ｒ６ｂは、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基（但し、Ｒ６ｂが置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基のとき、Ｒ５ｂは水素原子であり、Ｒ７ｂはハロゲン原子である）を、Ｒ７ｂは、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基または−ＣＦ３（但し、Ｒ５ｂまたはＲ７ｂのいずれか一方が、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、あるいはＲ７ｂが、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である場合には、Ｒ５ｂまたはＲ６ｂのいずれか一方が、水素原子である）をそれぞれ意味する。］
で表わされる化合物、
式（ＩＶ）
2006090928.tif 000058
で表わされる化合物および
式（Ｖ）
2006090928.tif 000059
で表される化合物からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、前記方法。
【請求項３４】
スルホンアミド化合物が、
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホンアミド、
Ｎ−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−４−クロロフェニルスルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド
および
２−スルファニルアミド−５−クロロキノキサリン
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミドおよびＮ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミドからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３８】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミドのナトリウム塩である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３９】
ベバシズマブとともに患者に併用投与するためのスルホンアミド化合物を含む医薬組成物であって、
前記スルホンアミド化合物が、
一般式（Ｉ）
2006090928.tif 000060
［式中、
Ａ環は、置換基を有していてもよい、単環式または二環式芳香環を、
Ｂ環は、置換基を有していてもよい、６員環式不飽和炭化水素またはヘテロ原子として窒素原子を１個含む不飽和６員ヘテロ環を、
Ｃ環は、置換基を有していてもよい、窒素原子を１または２個含む５員ヘテロ環を、
Ｗは、単結合または−ＣＨ＝ＣＨ−を、
Ｘは−Ｎ（Ｒ１）−または酸素原子を、
Ｙは
2006090928.tif 000061
Ｚは−Ｎ（Ｒ２）−を意味し、
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して同一または異なって水素原子または低級アルキル基を意味する。］
で表わされる化合物、
一般式（ＩＩ）
2006090928.tif 000062
［式中、Ｅは、−Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−を、Ｄは、−ＣＨ２−または−Ｏ−を、Ｒ１ａは、水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ２ａは、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基をそれぞれ意味する。］
で表わされる化合物、
一般式（ＩＩＩ）
2006090928.tif 000063
［式中、Ｊは、−Ｏ−または−ＮＨ−を、Ｒ１ｂは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルキルチオ基、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アジド基、−Ｏ（ＳＯ２）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、水酸基、フェニル基、置換基を有するフェニル基、ピリジニル基、チエニル基、フリル基、キノリニル基またはトリアゾール基を、Ｒ２ｂは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、−ＣＦ３、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよいキノリニル基を、Ｒ３ｂは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基を、Ｒ４ｂは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基（但し、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂの少なくとも一つは、水素原子である）を、Ｒ５ｂは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、−ＣＦ３またはニトロ基を、Ｒ６ｂは、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基（但し、Ｒ６ｂが置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基のとき、Ｒ５ｂは水素原子であり、Ｒ７ｂはハロゲン原子である）を、Ｒ７ｂは、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基または−ＣＦ３（但し、Ｒ５ｂまたはＲ７ｂのいずれか一方が、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、あるいはＲ７ｂが、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である場合には、Ｒ５ｂまたはＲ６ｂのいずれか一方が、水素原子である）をそれぞれ意味する。］
で表わされる化合物、
式（ＩＶ）
2006090928.tif 000064
で表わされる化合物および
式（Ｖ）
2006090928.tif 000065
で表される化合物からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、前記医薬組成物。
【請求項４０】
スルホンアミド化合物が、
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホンアミド、
Ｎ−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−４−クロロフェニルスルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド
および
２−スルファニルアミド−５−クロロキノキサリン
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミドおよびＮ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミドからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミドのナトリウム塩である、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
医薬組成物が、癌治療用医薬組成物である、請求項３９〜４４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
医薬組成物が、血管新生阻害用医薬組成物である、請求項３９〜４４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スルホンアミド化合物とベバシズマブ（Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）とを組み合わせてなることを特徴とする新規な医薬組成物およびキット、ならびに癌の治療方法および／または血管新生阻害方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
癌の化学療法剤として従来用いられているものには、アルキル化剤のサイクロフォスファミド、代謝拮抗剤のメトトレキセート、フルオロウラシル、抗生物質のアドリアマイシン、マイトマイシン、ブレオマイシン、植物由来のタキソール、ビンクリスチン、エトポシド、金属錯体のシスプラチンなどがあるが、いずれもその抗腫瘍効果は十分であるとは言えず、新しい抗腫瘍剤の開発が切望されていた。
近年、有用な抗腫瘍剤として、スルホンアミド化合物が報告されている（１−５）。特に、Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（以下、「Ｅ７０７０」と称する場合がある）、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド（以下、「Ｅ７８２０」と称する場合がある）、Ｎ−［［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホンアミド（以下、「ＬＹ１８６６４１」と称する場合がある）、Ｎ−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミド（以下、「ＬＹ２９５５０１」と称する場合がある）、Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−４−クロロフェニルスルホンアミド（以下、「ＬＹ−ＡＳＡＰ」と称する場合がある）、Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド（以下、「ＬＹ５７３６３６」と称する場合がある）、２−スルファニルアミド−５−クロロキノキサリン（以下、「ＣＱＳ」と称する場合がある）などは、種々のタイプの腫瘍に活性を示し非常に有用である。
また、血管新生を阻害する抗体として、抗ＶＥＧＦ抗体であるベバシズマブが報告されている（６）。
しかしながら、スルホンアミド化合物とベバシズマブとの組み合わせにより、いかなる効果を示すか否かについては、これまで報告されていない。なお、スルホンアミド化合物と抗ＶＥＧＦ抗体との組み合わせについて、相乗効果を示すことが報告されているが、ベバシズマブについては一切記載されていない（７）。
近年、種々のＤＮＡマイクロアレイを用い、多数の遺伝子の発現量を同時に検出する方法が確立され、ＤＮＡマイクロアレイは、幅広い目的に応用されている（８および９）。また、ＤＮＡマイクロアレイ（一部メンブランフィルターを用いたマクロアレイ）を用いて、腫瘍細胞に抗癌剤を作用させた際に起こる遺伝子発現変化を検討した報告もいくつか成されている（１０−１２）。これらの報告は、遺伝子発現の変動解析が、複数の細胞集団の特性比較や、薬剤の処理等により細胞に引き起こされる生物学的な変化を、分子レベルで包括的に研究するために極めて有用であることを示している。
また、米国Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅの６０種類の癌細胞株パネルについて遺伝子発現プロファイルを解析することにより、これら細胞株を再分類し、その特性を検討した報告（１３）、さらに、この６０種類の癌細胞株パネルの遺伝子発現プロファイルと、各細胞株の各種抗癌剤に対する感受性との間の関連について考察した報告（１４）等がなされている。
参考文献
（１）特開平７−１６５７０８号公報
（２）国際公開第００／５０３９５号パンフレット
（３）欧州特許出願公開第０２２２４７５号明細書
（４）国際公開第０２／０９８８４８号パンフレット
（５）国際公開第２００３／０３５６２９号パンフレット
（６）Ｄｉｒｅｃｔ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｔｈａｔ  ｔｈｅ  ＶＥＧＦ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ  ｈａｓａｎｔｉｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ．Ｎａｔ  Ｍｅｄ．２００４  Ｆｅｂ；１０（２）：１４５−７．
（７）国際公開第０３／０７４０４５号パンフレット
（８）Ｓｃｈｅｎａ  Ｍ，Ｓｈａｌｏｎ  Ｄ，Ｄａｖｉｓ  ＲＷ，Ｂｒｏｗｎ  ＰＯ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９５，２７０，４６７−７０．
（９）Ｌｏｃｋｈａｒｔ，Ｄ．Ｊ．，Ｄｏｎｇ，Ｈ．，Ｂｙｒｎｅ，Ｍ．Ｃ．，Ｆｏｌｌｅｔｔｉｅ，Ｍ．Ｔ．，Ｇａｌｌｏ，Ｍ．Ｖ．，Ｃｈｅｅ，Ｍ．Ｓ．，Ｍｉｔｔｍａｎｎ，Ｍ．，Ｗａｎｇ  Ｃ．，Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｍ．，Ｈｏｒｔｏｎ，Ｈ．Ｂｒｏｗｎ，Ｅ．Ｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１９９６，１４，１６７５−１６８０．
（１０）    Ｒｈｅｅ  ＣＨ，Ｒｕａｎ  Ｓ，Ｃｈｅｎ  Ｓ，Ｃｈｅｎｃｈｉｋ  Ａ，Ｌｅｖｉｎ  ＶＡ，Ｙｕｎｇ  ＡＷ，Ｆｕｌｌｅｒ  ＧＮ，Ｚｈａｎｇ  Ｗ，Ｏｎｃｏｌ  Ｒｅｐ，１９９９，６，３９３−４０１．
（１１）    Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ  Ｊ，Ｅｒｄｍａｎｎ  Ｄ，Ｌａｌａｎｄｅ  Ｉ，Ｇｒｏｓｓｅｎｂａｃｈｅｒ  Ｒ，Ｎｏｏｒａｎｉ  Ｍ，Ｆｕｒｓｔ  Ｐ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０００，１９，２９１３−２０．
（１２）    Ｋｕｄｏｈ  Ｋ，Ｒａｍａｎｎａ  Ｍ，Ｒａｖａｔｎ  Ｒ，Ｅｌｋａｈｌｏｕｎ  ＡＧ，Ｂｉｔｔｎｅｒ  ＭＬ，Ｍｅｌｔｚｅｒ  ＰＳ，Ｔｒｅｎｔ  ＪＭ，Ｄａｌｔｏｎ  ＷＳ，Ｃｈｉｎ  ＫＶ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２０００，４１６１−６．
（１３）    Ｒｏｓｓ  ＤＴ，Ｓｃｈｅｒｆ  Ｕ，Ｅｉｓｅｎ  ＭＢ，Ｐｅｒｏｕ  ＣＭ，Ｒｅｅｓ  Ｃ，Ｓｐｅｌｌｍａｎ  Ｐ，Ｉｙｅｒ  Ｖ，Ｊｅｆｆｒｅｙ  ＳＳ，Ｖａｎ  ｄｅ  Ｒｉｊｎ  Ｍ，Ｗａｌｔｈａｍ  Ｍ，Ｐｅｒｇａｍｅｎｓｃｈｉｋｏｖ  Ａ，Ｌｅｅ  ＪＣ，Ｌａｓｈｋａｒｉ  Ｄ，Ｓｈａｌｏｎ  Ｄ，Ｍｙｅｒｓ  ＴＧ，Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ  ＪＮ，Ｂｏｔｓｔｅｉｎ  Ｄ，Ｂｒｏｗｎ  ＰＯ，Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ，２０００，２４，２２７−３５．
（１４）    Ｓｃｈｅｒｆ  Ｕ，Ｒｏｓｓ  ＤＴ，Ｗａｌｔｈａｍ  Ｍ，Ｓｍｉｔｈ  ＬＨ，Ｌｅｅ  ＪＫ，Ｔａｎａｂｅ  Ｌ，Ｋｏｈｎ  ＫＷ，Ｒｅｉｎｈｏｌｄ  ＷＣ，Ｍｙｅｒｓ  ＴＧ，Ａｎｄｒｅｗｓ  ＤＴ，Ｓｃｕｄｉｅｒｏ  ＤＡ，Ｅｉｓｅｎ  ＭＢ，Ｓａｕｓｖｉｌｌｅ  ＥＡ，Ｐｏｍｍｉｅｒ  Ｙ，Ｂｏｔｓｔｅｉｎ  Ｄ，Ｂｒｏｗｎ  ＰＯ，Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ  ＪＮ，Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ，２０００，２４，２３６−４４．
【発明の開示】
【０００３】
本発明は、このような状況に鑑みてなされたものであり、その解決しようとする課題は、優れた抗腫瘍活性および／または血管新生阻害活性を有する医薬組成物およびキット、ならびに癌の治療方法および／または血管新生阻害方法を見出すことにある。
本発明者らは、上記課題を解決するため、鋭意検討を重ねた結果、血管内皮細胞増殖アッセイ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）において、Ｅ７８２０は、ベバシズマブと併用することにより、細胞増殖抑制に対する統計的（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎｄｅｘ）に有意な相乗効果を示すことが明らかになった。また、ヒト大腸癌細胞株皮下移植モデル（ｉｎ  ｖｉｖｏ）において、Ｅ７８２０は、ベバシズマブと併用することにより、抗腫瘍効果に対する統計的（ｔｗｏ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ）に有意な相乗効果を示すことが明らかになった。さらに、Ｅ７８２０は、ベバシズマブと併用することにより、ベバシズマブ単独では示すことができないような優れた抗腫瘍効果が認められた。
このＥ７８２０とベバシズマブとの併用は、国際公開第０３／０７４０４５号パンフレット（ＷＯ０３／０７４０４５）に記載されているＥ７８２０と抗ＶＥＧＦ抗体との併用に比べて、著しく強力な相乗効果をもたらすものであり、まったく予想できない結果であった。
さらに、ヒト大腸癌細胞株皮下移植モデル（ｉｎ  ｖｉｖｏ）において、Ｅ７０７０は、ベバシズマブと併用することにより、抗腫瘍効果に対して相乗傾向を示すことが明らかになった。さらに、Ｅ７０７０は、ベバシズマブと併用することにより、ベバシズマブ単独では示すことができないようなすぐれた抗腫瘍効果が認められた。
また、ヒト腎癌細胞株皮下移植モデル（ｉｎ  ｖｉｖｏ）において、Ｅ７８２０は、ベバシズマブと併用することにより、抗腫瘍効果に対する統計的（ｔｗｏ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ）に有意な相乗効果を示すことが明らかになった。さらに、Ｅ７８２０は、ベバシズマブと併用することにより、ベバシズマブ単独では示すことができないようなすぐれた抗腫瘍効果が認められた。
また、ＤＮＡマイクロアレイおよび癌細胞株パネルの実験において、Ｅ７０７０、Ｅ７８２０、ＬＹ１８６６４１、ＬＹ２９５５０１、ＬＹ５７３６３６もしくはＣＱＳまたはこれらの組み合わせによる遺伝子変動パターンおよび細胞増殖抑制活性が、高い相関を示すことを見出した。また、細胞増殖抑制活性を測定するアッセイにおいて、Ｅ７０７０に耐性を示す癌細胞株が、Ｅ７８２０、ＬＹ１８６６４１、ＬＹ２９５５０１、ＬＹ−ＡＳＡＰ、ＬＹ５７３６３６もしくはＣＱＳに交叉耐性を示すことを見出した。本発明者は、これらの結果から、Ｅ７０７０、Ｅ７８２０、ＬＹ１８６６４１、ＬＹ２９５５０１、ＬＹ−ＡＳＡＰ、ＬＹ５７３６３６もしくはＣＱＳまたはこれらの組み合わせは、同一または類似の作用機序を有し、同一または類似の遺伝子変化および効果をもたらすという知見を得た。
よって、Ｅ７０７０、Ｅ７８２０、ＬＹ１８６６４１、ＬＹ２９５５０１、ＬＹ−ＡＳＡＰ、ＬＹ５７３６３６もしくはＣＱＳまたはこれらの組み合わせは、ベバシズマブと併用することにより、すぐれた抗腫瘍活性および血管新生阻害活性を示すと考えられ、スルホンアミド化合物、好ましくはＥ７０７０、Ｅ７８２０、ＬＹ１８６６４１、ＬＹ２９５５０１、ＬＹ−ＡＳＡＰ、ＬＹ５７３６３６もしくはＣＱＳまたはこれらの組み合わせとベバシズマブとの組み合わせは、有用な医薬組成物およびキットとして使用し得ること、ならびに癌の治療および／または血管新生の阻害に使用し得ることを見出した。
すなわち本発明は、以下に関する。
（１）スルホンアミド化合物とベバシズマブとを組み合わせてなる医薬組成物。
（２）（ａ）スルホンアミド化合物とベバシズマブとを併用することを記載した、包装容器、取扱説明書および添付文書からなる群から選択される少なくとも一つと、
（ｂ）スルホンアミド化合物を含む医薬組成物と、
を含有するキット。
（３）スルホンアミド化合物を含んでなる製剤と、ベバシズマブを含んでなる製剤とをセットにしたことを特徴とするキット。
（４）ベバシズマブと組み合わせてなる医薬組成物の製造のためのスルホンアミド化合物の使用。
（５）スルホンアミド化合物とベバシズマブとを患者に投与することを特徴とする癌の治療方法および／または血管新生阻害方法。
（６）ベバシズマブとともに患者に併用投与するためのスルホンアミド化合物を含む医薬組成物。
上記（１）〜（６）において、前記スルホンアミド化合物は、
一般式（Ｉ）
2006090928.tif 000002
［式中、
Ａ環は、置換基を有していてもよい、単環式または二環式芳香環を、
Ｂ環は、置換基を有していてもよい、６員環式不飽和炭化水素またはヘテロ原子として窒素原子を１個含む不飽和６員ヘテロ環を、
Ｃ環は、置換基を有していてもよい、窒素原子を１または２個含む５員ヘテロ環を、
Ｗは、単結合または−ＣＨ＝ＣＨ−を、
Ｘは−Ｎ（Ｒ１）−または酸素原子を、
Ｙは
2006090928.tif 000003
Ｚは−Ｎ（Ｒ２）−を意味し、
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して同一または異なって水素原子または低級アルキル基を意味する。］
で表わされる化合物、
一般式（ＩＩ）
2006090928.tif 000004
［式中、Ｅは、−Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−を、Ｄは、−ＣＨ２−または−Ｏ−を、Ｒ１ａは、水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ２ａは、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基をそれぞれ意味する。］
で表わされる化合物、
一般式（ＩＩＩ）
2006090928.tif 000005
［式中、Ｊは、−Ｏ−または−ＮＨ−を、Ｒ１ｂは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルキルチオ基、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アジド基、−Ｏ（ＳＯ２）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、水酸基、フェニル基、置換基を有するフェニル基、ピリジニル基、チエニル基、フリル基、キノリニル基またはトリアゾール基を、Ｒ２ｂは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、−ＣＦ３、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよいキノリニル基を、Ｒ３ｂは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基を、Ｒ４ｂは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基（但し、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂの少なくとも一つは、水素原子である）を、Ｒ５ｂは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、−ＣＦ３またはニトロ基を、Ｒ６ｂは、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基（但し、Ｒ６ｂが置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基のとき、Ｒ５ｂは水素原子であり、Ｒ７ｂはハロゲン原子である）を、Ｒ７ｂは、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基または−ＣＦ３（但し、Ｒ５ｂまたはＲ７ｂのいずれか一方が、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、あるいはＲ７ｂが、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である場合には、Ｒ５ｂまたはＲ６ｂのいずれか一方が、水素原子である）をそれぞれ意味する。］
で表わされる化合物、
式（ＩＶ）
2006090928.tif 000006
で表わされる化合物および
式（Ｖ）
2006090928.tif 000007
で表される化合物からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を挙げることができる。
本発明により、すぐれた抗腫瘍活性および／または血管新生阻害活性を示す医薬組成物およびキット、ならびに癌の治療方法および／または血管新生阻害方法が提供される。
より具体的には、スルホンアミド化合物、すなわち、（Ａ）一般式（Ｉ）で表される化合物、好ましくはＥ７０７０またはＥ７８２０、（Ｂ）一般式（ＩＩ）で表される化合物、好ましくはＬＹ１８６６４１またはＬＹ２９５５０１、（Ｃ）一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、好ましくはＬＹ−ＡＳＡＰ、（Ｄ）ＬＹ５７３６３６および（Ｅ）ＣＱＳから選択される少なくとも一つの化合物とベバシズマブとを組み合わせることにより、すぐれた抗腫瘍活性および／または血管新生阻害活性を示す医薬組成物およびキット、ならびに癌の治療方法および／または血管新生阻害方法が提供され、癌の治療または血管新生の阻害に用いることが可能となった。
【図面の簡単な説明】
【０００４】
図１は、ヒト大腸癌細胞株（Ｃｏｌｏ３２０ＤＭ）皮下移植モデル（ｉｎ  ｖｉｖｏ）における腫瘍増殖に対するＥ７８２０とベバシズマブとの併用効果を示す。図１中、＊は、危険率０．０１未満で統計的に有意な相乗効果があったことを示す。図１中、日数＃は、投与開始日をｄａｙ１とした日数を示す。
図２は、実施例３におけるＤＮＡマイクロアレイにおける階層的クラスターリング解析の結果を示す。
図３は、実施例４におけるＤＮＡマイクロアレイにおける相関係数を示す。
図４は、実施例４におけるＤＮＡマイクロアレイにおける階層的クラスターリング解析の結果を示す。
図５は、実施例４におけるＤＮＡマイクロアレイにおける相関係数を示す。
図６は、実施例４におけるＤＮＡマイクロアレイにおける階層的クラスターリング解析の結果を示す。
図７は、細胞増殖抑制活性を測定するアッセイにおける、ＨＣＴ１１６−Ｃ９、ＨＣＴ１１６−Ｃ９−Ｃ１およびＨＣＴ１１６−Ｃ９−Ｃ４に対するＥ７０７０、Ｅ７８２０、ＣＱＳ、ＬＹ１８６６４１、ＬＹ２９５５０１およびＬＹ−ＡＳＡＰの増殖抑制作用を示したものである。
図８は、細胞増殖抑制活性を測定するアッセイにおける、ＨＣＴ１１６−Ｃ９、ＨＣＴ１１６−Ｃ９−Ｃ１およびＨＣＴ１１６−Ｃ９−Ｃ４に対するＥ７０７０およびＬＹ５７３６３６の増殖抑制作用を示したものである。
図９は、ヒト大腸癌細胞株（Ｃｏｌｏ３２０ＤＭ）皮下移植モデル（ｉｎ  ｖｉｖｏ）における腫瘍増殖に対するＥ７０７０とベバシズマブとの併用効果を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
以下に本発明の実施の形態について説明する。以下の実施の形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明をこの実施の形態にのみ限定する趣旨ではない。本発明は、その要旨を逸脱しない限り、さまざまな形態で実施をすることができる。
なお、本明細書において引用した文献、および公開公報、特許公報その他の特許文献は、参照として本明細書に組み込むものとする。
１．スルホンアミド化合物
本発明の医薬組成物および／またはキット、ならびに癌の治療方法および／または血管新生阻害方法は、スルホンアミド化合物を含むものである。
本発明において、スルホンアミド化合物は、下記の一般式（Ｉ）で表される化合物を含む。
2006090928.tif 000008
上記一般式（Ｉ）において、
Ａ環は、置換基を有していてもよい、単環式または二環式芳香環を、
Ｂ環は、置換基を有していてもよい、６員環式不飽和炭化水素またはヘテロ原子として窒素原子を１個含む不飽和６員ヘテロ環を、
Ｃ環は、置換基を有していてもよい、窒素原子を１または２個含む５員ヘテロ環を、
Ｗは、単結合または−ＣＨ＝ＣＨ−を、
Ｘは−Ｎ（Ｒ１）−または酸素原子を、
Ｙは
2006090928.tif 000009
Ｚは−Ｎ（Ｒ２）−をそれぞれ意味する。
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して同一または異なって水素原子または低級アルキル基をそれぞれ意味する。
上記一般式（Ｉ）において、Ａ環の意味する「置換基を有していてもよい、単環式または二環式芳香環」とは、芳香族炭化水素、または窒素原子、酸素原子および硫黄原子のうち少なくとも１個を含む芳香族ヘテロ環であり、当該環上には置換基１〜３個があってもよいものを示す。Ａ環に含まれる主な芳香環を例示すると、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、フラン、チアゾール、オキサゾール、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ナフタレン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、インドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾールなどがあるが、Ａ環に含まれる芳香環はこれらに限定されるものではない。上記芳香環は置換基１〜３個を有していてもよく、置換基が複数個ある場合には、同一または異なっていてもよい。置換基としては、例えば、低級アルキル基または低級シクロアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、メルカプト基、シアノ基、低級アルキルチオ基、ハロゲン原子、式−ａ−ｂ［式中、ａは単結合、−（ＣＨ２）ｋ−、Ｏ−（ＣＨ２）ｋ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｋ−または−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｋ−を、ｋは１〜５の整数を、Ｒ３は水素原子または低級アルキル基を、ｂは−ＣＨ２−ｄ（式中、ｄは低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキルチオ基、シアノ基または低級アルコキシ基を意味する）を意味する］で示される基、式−ａ−ｅ−ｆ［式中、ａは前記と同じ意味であり、ｅは−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−を、ｆは低級アルキル基または低級アルコキシ基で置換されていてもよいアミノ基、低級アルキル基、トリフルオロメチル基、−（ＣＨ２）ｍ−ｂまたは−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｍ−ｂ（式中、ｂは前記と同じ意味であり、Ｒ４は水素原子または低級アルキル基を、ｍは１〜５の整数を意味する）を意味する］で示される基、式−ａ−ｇ−ｈ［式中、ａは前記と同じ意味であり、ｇは−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｓ）−を、ｈは低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、−（ＣＨ２）ｎ−ｂまたは−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｎ−ｂ（式中、ｂは前記と同じ意味であり、Ｒ５は水素原子または低級アルキル基を、ｎは１〜５の整数を意味する）を意味する］で示される基、式−ａ−Ｎ（Ｒ６）−ｇ−ｉ［式中、ａおよびｇは前記と同じ意味であり、Ｒ６は水素原子または低級アルキル基を、ｉは水素原子、低級アルコキシ基またはｆ（ｆは前記と同じ意味である）を意味する］で示される基、式−ａ−Ｎ（Ｒ７）−ｅ−ｆ（式中、ａ、ｅおよびｆは前記と同じ意味であり、Ｒ７は水素原子または低級アルキル基を意味する）で示される基、または式−（ＣＨ２）ｐ−ｊ−（ＣＨ２）ｑ−ｂ（式中、ｊは酸素原子または硫黄原子を意味し、ｂは前記と同じ意味であり、ｐおよびｑは同一または異なって１〜５の整数を意味する）で示される基などを挙げることができる。
上記置換基例において、アミノ基が２個のアルキル基で置換されている場合には、これらのアルキル基が結合して５または６員環を形成していてもよい。また、Ａ環が水酸基またはメルカプト基を有する含窒素ヘテロ環である場合には、これらの基が共鳴構造をとることにより、オキソ基またはチオキソ基の形になっていてもよい。
一般式（Ｉ）において、Ｂ環の意味する「置換基を有していてもよい、６員環式不飽和炭化水素またはヘテロ原子として窒素原子を１個含む不飽和６員ヘテロ環」は、例えば、不飽和結合の一部が水素化されていてもよい、ベンゼンまたはピリジンであり、当該環上に置換基を１または２個以上有していてもよく、置換基が２個以上ある場合には同一または異なっていてもよいものを示す。
Ｃ環の意味する「置換基を有していてもよい、窒素原子を１または２個含む５員ヘテロ環」とは、不飽和結合の一部が水素化されていてもよい、ピロール、ピラゾール、イミダゾールであり、当該環上に置換基１または２個を有していてもよく、置換基が２個ある場合には同一または異なっていてもよいものを示す。
一般式（Ｉ）において、式中、Ｚは、−Ｎ（Ｒ２）−を意味する。Ｒ２は、Ｒ１とそれぞれ独立して同一または異なって水素原子または低級アルキル基を意味する。
Ｂ環およびＣ環が有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、オキソ基、式−Ｃ（Ｏ）−ｒ（式中、ｒは水素原子、低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基または水酸基を意味する）、低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、トリフルオロメチル基などを挙げることができるが、これらに限定されるわけではない。
一般式（Ｉ）において、式中、Ｙは、
2006090928.tif 000010
を意味する。上記式において、Ｒ３は、水素原子または低級アルキル基を意味する。
上記一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３並びにＡ環、Ｂ環およびＣ環が有していてもよい置換基の定義中の「低級アルキル基」は、炭素数が１〜６の直鎖もしくは分枝状のアルキル基を意味し、例えば、これらに限定されるわけではないが、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基（アミル基）、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基などを意味する。これらのうち好ましい基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などを挙げることができ、これらのうち、最も好ましい基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基を挙げることができる。
Ａ環が有していてもよい置換基の定義中の「低級シクロアルキル基」は、炭素数３〜８のシクロアルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などを挙げることができるが、これらに限定されるわけではない。また、「低級アルキルチオ基」は、上記の低級アルキル基から誘導されるアルキルチオ基を意味し、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基などを挙げることができるが、これらに限定されるわけではない。
Ａ環、Ｂ環およびＣ環が有していてもよい置換基の定義中の「低級アルコキシ基」とは、これらに限定されるわけではないが、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基など上記の低級アルキル基から誘導される低級アルコキシ基を意味するが、これらのうち最も好ましい基としてはメトキシ基、エトキシ基を挙げることができる。また、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、公知の方法で製造でき、例えば、国際公開第９５／０７２７６号パンフレット（ＷＯ９５／０７２７６）および／または特開平７−１６５７０８号公報（ＪＰ７−１６５７０８）に記載された方法によって製造することができる。
一般式（Ｉ）において、好ましい化合物は、Ｅ７０７０またはＥ７８２０である。
Ｅ７０７０とは、Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミドをいい、その構造式を以下の式（ＶＩ）に示す。
2006090928.tif 000011
Ｅ７０７０は、公知の方法で製造でき、例えば、国際公開第９５／０７２７６号パンフレット（ＷＯ９５／０７２７６）および／または特開平７−１６５７０８号公報（ＪＰ７−１６５７０８）における実施例１９に記載された方法によって製造することができる。
Ｅ７８２０とは、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドをいい、その構造式を以下の式（ＶＩＩ）に示す。
2006090928.tif 000012
Ｅ７８２０は、公知の方法で製造でき、例えば、国際公開第００／５０３９５号パンフレット（ＷＯ００／５０３９５）に記載された方法によって製造することができる。
本発明において、スルホンアミド化合物は、下記の一般式（ＩＩ）で表される化合物を含む。
2006090928.tif 000013
上記一般式（ＩＩ）において、式中、Ｅは、−Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−を、Ｄは、−ＣＨ２−または−Ｏ−を、Ｒ１ａは、水素原子またはハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を、Ｒ２ａは、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基をそれぞれ意味する。
本発明の一般式（ＩＩ）で表される化合物は、公知の方法により製造でき、例えば、欧州特許出願公開第０２２２４７５Ａ１号明細書（ＥＰ０２２２４７５Ａ１）に記載の方法によって製造することができる。
一般式（ＩＩ）において、好ましい化合物は、ＬＹ１８６６４１またはＬＹ２９５５０１である。
ＬＹ１８６６４１とは、Ｎ−［［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホンアミドをいい、その構造式を以下の式（ＶＩＩＩ）に示す。
2006090928.tif 000014
ＬＹ１８６６４１は、公知の方法で製造でき、例えば、欧州特許出願公開第０２２２４７５Ａ１号明細書（ＥＰ０２２２４７５Ａ１）に記載の方法で製造することができる。
本発明において、ＬＹ２９５５０１とは、Ｎ−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミドをいい、その構造式を以下の式（ＩＸ）に示す。
2006090928.tif 000015
ＬＹ２９５５０１は、公知の方法で製造でき、例えば、欧州特許出願公開第０２２２４７５Ａ１号明細書（ＥＰ０２２２４７５Ａ１）および／または欧州特許出願公開第０５５５０３６Ａ２号明細書（ＥＰ０５５５０３６Ａ２）に記載の方法で製造することができる。
また、本発明において、スルホンアミド化合物は、下記の一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を含む。
2006090928.tif 000016
一般式（ＩＩＩ）において、式中、Ｊは、−Ｏ−または−ＮＨ−を、Ｒ１ｂは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルキルチオ基、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アジド基、−Ｏ（ＳＯ２）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、水酸基、フェニル基、置換基を有するフェニル基、ピリジニル基、チエニル基、フリル基、キノリニル基またはトリアゾール基を、Ｒ２ｂは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、−ＣＦ３、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよいキノリニル基を、Ｒ３ｂは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基を、Ｒ４ｂは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基（但し、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂの少なくとも一つは、水素原子である）を、Ｒ５ｂは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、−ＣＦ３またはニトロ基を、Ｒ６ｂは、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基（但し、Ｒ６ｂが置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基のとき、Ｒ５ｂは水素原子であり、Ｒ７ｂはハロゲン原子である）を、Ｒ７ｂは、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基または−ＣＦ３（但し、Ｒ５ｂまたはＲ７ｂのいずれか一方が、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、あるいはＲ７ｂが、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である場合には、Ｒ５ｂまたはＲ６ｂのいずれか一方が、水素原子である）をそれぞれ意味する。
一般式（ＩＩＩ）において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であることが好ましい。
一般式（ＩＩＩ）において、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は、前述の「低級アルキル基」と同じ意味であり、特に限定されるわけではないが、好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等を挙げることができる。
一般式（ＩＩＩ）において、「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基」は、前述の「低級アルコキシ基」の中、炭素数が１〜４のアルコキシ基を意味し、特に限定されるわけではないが、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられる。
一般式（ＩＩＩ）において、「Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基」において、アルキル基は特に限定されるわけではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等を挙げることができる。
一般式（ＩＩＩ）において、「Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基」の例としては、特に限定されるわけではないが、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等を挙げることができる。
一般式（ＩＩＩ）において、導入される置換基としては、特に限定されるわけではないが、例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等）、アミノ基、水酸基、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）またはシリル基などの置換基を挙げることができる。
本発明の一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、公知の方法により製造でき、例えば、国際公開第０２／０９８８４８号パンフレット（ＷＯ０２／０９８８４８）に記載の方法によって製造することができる。
一般式（ＩＩＩ）において、好ましい化合物はＬＹ−ＡＳＡＰである。
ＬＹ−ＡＳＡＰとは、Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−４−クロロフェニルスルホンアミドをいい、その構造式を以下の式（Ｘ）に示す。
2006090928.tif 000017
ＬＹ−ＡＳＡＰは、公知の方法で製造でき、例えば、国際公開第０２／０９８８４８号パンフレット（ＷＯ０２／０９８８４８）に記載の方法で製造することができる。
さらに、本発明において、スルホンアミド化合物には、ＬＹ５７３６３６を挙げることができる。本発明において、ＬＹ５７３６３６とは、Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミドをいい、その構造式を以下の式（ＩＶ）に示す。
2006090928.tif 000018
ＬＹ５７３６３６は、ナトリウム塩であることが好ましい。
ＬＹ５７３６３６は、公知の方法で製造でき、例えば、国際公開第０２／０９８８４８号パンフレット（ＷＯ０２／０９８８４８）に記載の方法と同様にして、市販の５−ブロモチオフェン−２−スルフォニルクロライドと２，４−ジクロロ安息香酸より製造することができる。
また、ＬＹ５７３６３６は、国際公開第２００３／０３５６２９号パンフレット（ＷＯ２００３／０３５６２９）における実施例６３に記載の方法で製造することができる。
本発明において、スルホンアミド化合物には、ＣＱＳを挙げることができる。本発明において、ＣＱＳとは、２−スルファニルアミド−５−クロロキノキサリンをいい、その構造式を以下の式（Ｖ）に示す。
2006090928.tif 000019
ＣＱＳは、公知の方法で製造でき、例えば、（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４７，７１，６−１０）の方法で製造することができる。
スルホンアミド化合物は、酸または塩基と薬理学的に許容される塩を形成する場合もある。本発明におけるスルホンアミド化合物は、これらの薬理学的に許容される塩をも包含する。酸との塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩や蟻酸、酢酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸との塩を挙げることができる。また、塩基との塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、アルギニン、リジン等の有機塩基との塩（有機アミン塩）、アンモニウム塩を挙げることができる。
また、スルホンアミド化合物は、無水物であってもよく、水和物などの溶媒和物を形成していてもよい。溶媒和物は水和物または非水和物のいずれであってもよいが、水和物が好ましい。溶媒は水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール）、ジメチルホルムアミドなどを使用することができる。
また、これら化合物の溶媒和物および／または光学異性体が存在する場合には、本発明におけるスルホンアミド化合物は、それらの溶媒和物および／または光学異性体が含まれる。また、本発明におけるスルホンアミド化合物は、生体内で酸化、還元、加水分解、抱合などの代謝を受けるスルホンアミド化合物をも包含する。またさらに、本発明におけるスルホンアミド化合物は、生体内で酸化、還元、加水分解などの代謝を受けてスルホンアミド化合物を生成する化合物をも包含する。
２．ベバシズマブ
本発明の医薬組成物および／またはキット、ならびに癌の治療方法および／または血管新生阻害方法は、ベバシズマブ（Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）を含むものである。ベバシズマブは、ヒト抗ＶＥＧＦ（血管内皮細胞増殖因子）モノクローナル抗体であり、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ社からＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）を購入することにより入手することができる。
３．医薬組成物、キット、癌の治療方法、血管新生阻害方法
本発明は、スルホンアミド化合物とベバシズマブとを組み合わせる点に特徴を有する医薬組成物、キット、癌の治療方法および血管新生阻害方法に関するものである。
本発明において、スルホンアミド化合物は、「１．スルホンアミド化合物」で記載したとおりであるが、例えば、（Ａ）一般式（Ｉ）で表される化合物、好ましくはＥ７０７０またはＥ７８２０、（Ｂ）一般式（ＩＩ）で表される化合物、好ましくはＬＹ１８６６４１またはＬＹ２９５５０１、（Ｃ）一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、好ましくはＬＹ−ＡＳＡＰ、（Ｄ）ＬＹ５７３６３６（式（ＩＶ））および（Ｅ）ＣＱＳ（式（Ｖ））から選択される少なくとも一つの化合物であり、より好ましくはＬＹ２９５５０１およびＬＹ５７３６３６から選択される少なくとも一つの化合物であり、特に好ましくはＬＹ５７３６３６のナトリウム塩である。
他方、本発明において、スルホンアミド化合物は、好ましくはＥ７０７０またはＥ７８２０である。
本発明において、上記スルホンアミド化合物およびベバシズマブには、その薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物などの溶媒和物も包含される。
本発明の医薬組成物は、スルホンアミド化合物とベバシズマブとを組み合わせてなる医薬組成物である。本発明の医薬組成物は、癌治療用医薬組成物および／または血管新生阻害用医薬組成物として有用である。
本発明において、「組み合わせてなる」とは、化合物を併用して用いるための組み合わせを意味し、別々の物質を投与時に併用する形態、および混合物としての形態の両方を含む。
また、本発明の医薬組成物は、ベバシズマブとともに患者に併用投与するためのスルホンアミド化合物を含む医薬組成物の態様でも提供される。スルホンアミド化合物およびベバシズマブは、同時または別々に投与され得る。「同時」とは、一つの投与スケジュールにおいて同一のタイミングで投与されることを意味し、投与の時分が完全に同一である必要はない。「別々」とは、一つの投与スケジュールにおいて異なるタイミングで投与されることを意味する。
また、本発明のキットは、スルホンアミド化合物を含んでなる製剤と、ベバシズマブを含んでなる製剤とをセットにしたことを特徴とするキットである。本発明のキットに含まれる製剤は、スルホンアミド化合物またはベバシズマブを含む限り、その剤形は特に限定されない。本発明のキットは、癌治療用キットおよび／または血管新生阻害用キットとして有用である。
また、本発明の医薬組成物またはキットに含まれるベバシズマブは、商品名Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）として入手可能な製剤を用いることもできる。
本発明のキットにおいて、スルホンアミド化合物を含んでなる製剤と、ベバシズマブを含んでなる製剤とは、混合されていてもよいし、あるいは、別個に収納されて一体に包装されていてもよく、また、同時に投与されてもよいし、いずれか一方を先に投与してもよい。
本発明の医薬組成物および／またはキットならびに癌の治療方法および／または血管新生阻害方法は、さらに一または複数の他の抗癌剤を組み合わせてもよい。他の抗癌剤は、抗癌作用を有する製剤であれば、特に限定されない。他の抗癌剤としては、例えば、塩酸イリノテカン（ＣＰＴ−１１）、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ドセタキセル（タキソテール（登録商標））、塩酸ゲムシタビン（ジェムザール（登録商標））、ホリナートカルシウム（ロイコボリン）、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）などが挙げられる。また、前記他の抗癌剤としては、癌治療剤の対象となる癌種が、大腸癌である場合には、塩酸イリノテカン、オキサリプラチン、５−フルオロウラシル、ホリナートカルシウム、ゲフィチニブ、エルロチニブ、セツキシマブが特に好ましく、膵癌である場合には、塩酸ゲムシタビン、ゲフィチニブ、エルロチニブ、セツキシマブが特に好ましく、腎癌である場合には、ゲフィチニブ、エルロチニブ、セツキシマブが特に好ましい。
さらに、本発明において、化合物の特に好ましい組み合わせとしては、癌治療剤の対象となる癌種が、大腸癌である場合には、例えば、表１に示した組み合わせであり、膵癌である場合には、例えば、表２に示した組み合わせであり、腎癌である場合には、例えば、表３に示した組み合わせである。
【表１】
2006090928.tif 000020
表１は、本発明において、癌治療剤の対象となる癌種が、大腸癌である場合における好ましい組み合わせを示す。表中、ＬＶは、ホリナートカルシウムを示す。
【表２】
2006090928.tif 000021
表２は、本発明において、癌治療剤の対象となる癌種が、膵癌である場合における好ましい組み合わせを示す。表中、Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅは、塩酸ゲムシタビンを示す。
【表３】
2006090928.tif 000022
表３は、本発明において、癌治療剤の対象となる癌種が、腎癌である場合における好ましい組み合わせを示す。
本発明の医薬組成物および／またはキットは、癌治療剤または血管新生阻害剤として使用することができる。
本発明において、治療は、疾患の症状を軽減すること、疾患の症状の進行を抑制すること、疾患の症状を除去すること、疾患の予後を改善すること、疾患の再発を予防することも包含する。
本発明において、癌治療剤とは、抗腫瘍剤、癌予後改善剤、癌再発予防剤、癌転移抑制剤などを含むものをいう。
癌治療の効果は、レントゲン写真、ＣＴ等の所見や生検の病理組織診断により、あるいは腫瘍マーカーの値により確認することができる。
本発明の医薬組成物および／またはキットは、哺乳動物（例、ヒト、ラット、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サルなど）に対して、投与することができる。
癌治療剤の対象となる癌種は、特に限定されず、例えば、脳腫瘍、頚癌、食道癌、舌癌、肺癌、乳癌、膵癌、胃癌、小腸や十二指腸の癌、大腸癌（結腸癌、直腸癌）、膀胱癌、腎癌、肝癌、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、甲状腺癌、胆嚢癌、咽頭癌、肉腫（例えば、骨肉腫、軟骨肉腫、カポジ肉腫、筋肉腫、血管肉腫、線維肉腫など）、白血病（例えば、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）及び急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）リンパ腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）など）およびメラノーマからなる群から選択される少なくとも一つなどがあげられる。また、癌治療剤の対象となる癌種は、好ましくは膵癌、腎癌および大腸癌から選択される少なくとも一つであり、より好ましくは大腸癌である。
本発明の医薬組成物および／またはキットを使用する場合には、経口もしくは非経口的に投与することができる。
本発明の医薬組成物および／またはキットを使用する場合、スルホンアミド化合物の投与量は、症状の程度、患者の年齢、性別、体重、感受性差、投与方法、投与時期、投与間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、通常成人（体重６０Ｋｇ）１日あたり１０〜６０００ｍｇ、好ましくは５０〜４０００ｍｇ、さらに好ましくは５０〜２０００ｍｇであり、これを通常１日１〜３回に分けて投与することができる。
本発明の医薬組成物および／またはキットを使用する場合、ベバシズマブの投与量は、特に限定されないが、通常成人１日あたり１０〜６０００ｍｇ、好ましくは５０〜４０００ｍｇ、さらに好ましくは５０〜２０００ｍｇであり、これを通常１日１〜３回に分けて投与することができる。
使用するスルホンアミド化合物の量は、特に限定されず、ベバシズマブとの個々の組み合わせによって異なるが、例えば、ベバシズマブの約０．０１〜１００倍（重量比）である。さらに好ましくは約０．１〜１０倍（重量比）である。
本発明の医薬組成物は、種々の剤形、例えば、経口用固形製剤、または注射剤、坐剤、軟膏剤、パップ剤などの非経口用製剤などにすることができる。
また、本発明のキットに含まれるスルホンアミド化合物およびベバシズマブは、それぞれ種々の剤形、例えば、経口用固形製剤、または注射剤、坐剤、軟膏剤、パップ剤などの非経口用製剤などにすることができる。
経口用固形製剤を調製する場合には、主薬に賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤等とすることができる。また、シロップ剤等の経口用非固形製剤も適宜調製することができる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ぶどう糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、例えば、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることは勿論差し支えない。
注射剤を調製する場合には、必要により主薬にｐＨ調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、皮下、筋肉内注射剤、点滴静注剤とすることができる。その際必要により、常法により凍結乾燥物とすることもできる。
懸濁化剤としては、例えば、メチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを挙げることができる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マクロゴール、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどを挙げることができる。
また安定化剤としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム等を、保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾールなどを挙げることができる。
本発明の医薬組成物および／またはキットは、上記のスルホンアミド化合物およびベバシズマブの他に、包装容器、取扱説明書、添付文書等を含んでいてもよい。包装容器、取扱説明書、添付文書等には、化合物を併用して用いるための組み合わせを記載することができ、また、別々の物質を投与時に併用する形態または混合物としての形態について、用法、用量などを記載することができる。用法、用量は、上記を参照して記載することができる。
また、本発明のキットは、（ａ）スルホンアミド化合物とベバシズマブとを併用して用いることを記載した、包装容器、取扱説明書、および添付文書からなる群から選択される少なくとも一つと、（ｂ）スルホンアミド化合物を含む医薬組成物とを含有する態様であってもよい。当該キットは、癌治療用キットおよび／または血管新生阻害用キットとして有用である。前記スルホンアミド化合物を含有する医薬組成物は、癌治療用医薬組成物および／または血管新生阻害用医薬組成物として有用である。包装容器、取扱説明書、添付文書等には、スルホンアミド化合物とベバシズマブとを併用して用いることを記載することができ、また、別々の物質を投与時に併用する形態または混合物としての形態について、用法、用量などを記載することができる。用法、用量は、上記医薬組成物／キットの記載を参照して設定することができる。
さらに、本発明には、ベバシズマブと組み合わせてなる医薬組成物の製造のためのスルホンアミド化合物の使用も含まれる。本発明の使用において、上記医薬組成物は、癌治療用医薬組成物および／または血管新生阻害用医薬組成物として有用である。
また、本発明は、スルホンアミド化合物とベバシズマブとを、同時または別々に患者に投与する癌の治療方法および／または血管新生阻害方法をも含むものである。本発明の癌の治療方法および／または血管新生阻害方法において、スルホンアミド化合物およびベバシズマブの投与経路および投与方法は特に限定されないが、上記本発明の医薬組成物の記載を参照することができる。
以下に、具体的な例をもって本発明を示すが、本発明はこれに限られるものではない。
【実施例１】
【０００６】
血管内皮細胞増殖アッセイ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）におけるＶＥＧＦにより誘導される細胞増殖に対するＥ７８２０とベバシズマブとの併用効果
ヒト臍帯静脈内皮細胞を、２％ＦＢＳを含有するＨｕｍａｎ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ−ＳＦＭ  Ｂａｓａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｍｅｄｉｕｍ（インビトロジェン社製）に懸濁し、１ｘ１０４ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調製して、前記細胞懸濁液１００μｌを９６ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅの各ｗｅｌｌに加え、３７℃下、５％炭酸ガスインキュベーターにて培養した。翌日、Ｅ７８２０を含む溶液、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標）をＧｅｎｅｎｔｅｃｈ社から購入）を含む溶液ならびにＥ７８２０およびベバシズマブの両化合物を含む溶液を、２０ｎｇ／ｍｌ  ＶＥＧＦ（Ｇｅｎｚｙｍｅ  Ｔｅｃｈｎｅ  Ｃｏｒｐ．）、２％ＦＢＳを含有するＨｕｍａｎ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ−ＳＦＭ  Ｂａｓａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｍｅｄｉｕｍにて、それぞれ希釈した。そして、当該希釈液を前記培養中の各ｗｅｌｌに１００μｌ／ｗｅｌｌ加えて培養を続けた。
３日後、Ｃｅｌｌ  Ｃｏｕｎｔｉｎｇ  Ｋｉｔ−８溶液（Ｃｅｌｌ  Ｃｏｕｎｔｉｎｇ  Ｋｉｔ−８、和光純薬）１０μｌを添加し、３７℃下で２〜３時間培養後、プレートリーダー（コロナ電気株式会社）によって４５０ｎｍの吸光度を測定した。併用効果は、Ｃｈｏｕら（Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．，２２，２７−５５，１９８４）の計算式に従い算出した。
その結果、Ｅ７８２０とベバシズマブとの組み合わせは、Ｅ７８２０またはベバシズマブ単独に比べて、より強い細胞増殖抑制作用を示した（表４）。
【表４】
2006090928.tif 000023
１）：「Ｅ７８２０＋ベバシズマブ」は、それぞれの左欄で示した濃度のＥ７８２０およびベバシズマブを組み合わせた場合の結果を表す。
表４は、実施例１において、化合物を処理していない細胞に対する各化合物を処理した細胞の吸光度の百分率を示す。
また、Ｅ７８２０とベバシズマブとを併用した場合のｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎｄｅｘ（ＣＩ）が１以下となったことから、Ｅ７８２０は、ベバシズマブと併用することにより細胞増殖に対する相乗効果（Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ）を示すことが明らかになった（表５）。また、Ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（ｆａ）が０．０５〜０．９５の広い間において、ＣＩが０．０７以下となり、化合物の濃度によらず、相乗効果（Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ）を示すことが明らかになった（表５）。当該効果は、併用により一般的に認められる効果に比べて、顕著な効果であり、当業者にとってまったく予想し得ないものであった。
【表５】
2006090928.tif 000024
表５は、血管内皮細胞増殖アッセイ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）におけるＶＥＧＦにより誘導される細胞増殖に対するＥ７８２０とベバシズマブとの相乗効果を示す。
以上の結果から、Ｅ７８２０とベバシズマブとを組み合わせることにより、優れた血管新生阻害活性を示す医薬組成物およびキット、ならびに癌の治療方法および／または血管新生阻害方法が提供され、本発明の医薬組成物、キットおよび方法は、癌の治療および血管新生の阻害に用いることが可能となった。
【実施例２】
【０００７】
ヒト大腸癌細胞株（Ｃｏｌｏ３２０ＤＭ）皮下移植モデル（ｉｎ  ｖｉｖｏ）におけるＥ７８２０とベバシズマブとの併用
ヒト大腸癌細胞株Ｃｏｌｏ３２０ＤＭ（大日本製薬より購入）を３７℃下、５％炭酸ガスインキュベーター内においてＲＰＭＩ１６４０（１０％ＦＢＳ含）で約８０％コンフルエントとなるまで培養し、トリプシン−ＥＤＴＡにより、細胞を回収した。５０％マトリゲル含有リン酸緩衝液で、５×１０７ｃｅｌｌｓ／ｍＬ懸濁液を調製し、得られた細胞懸濁液を０．１ｍＬずつヌードマウス体側皮下に移植した。移植後７日目より、Ｅ７８２０の投与（２００ｍｇ／ｋｇ・１日２回・３週間・経口投与）、およびベバシズマブの投与（２５ｍｇ／ｋｇ・２回／週・３週間・静脈内投与）を開始した。腫瘍長径・短径をデジマチックキャリパ（Ｍｉｔｓｕｔｏｙｏ）で測定し、以下の式で腫瘍体積、比腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積ＴＶ＝腫瘍長径（ｍｍ）×腫瘍短径２（ｍｍ２）／２
比腫瘍体積ＲＴＶ＝測定日の腫瘍体積／投与開始日の腫瘍体積
併用群において、ｔｗｏ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡで統計的有意な相互作用が認められた場合、Ｅ７８２０とベバシズマブとの間に相乗効果を有すると判定した。
その結果、Ｅ７８２０は、ベバシズマブと併用することにより、相乗効果が認められ、Ｅ７８２０またはベバシズマブ単独の効果に比べ、すぐれた抗腫瘍効果を示した（表６および図１）。また、Ｅ７８２０は、ベバシズマブと併用することにより、ベバシズマブ単独では示すことができないような優れた抗腫瘍効果が認められた（表６および図１）。
【表６】
2006090928.tif 000025
表６は、ヒト大腸癌細胞株（Ｃｏｌｏ３２０ＤＭ）皮下移植モデルにおける、Ｅ７８２０、ベバシズマブおよびＥ７８２０とベバシズマブの組み合わせによる抗腫瘍効果を示す。投与開始日をｄａｙ１とした。
以上の結果から、Ｅ７８２０とベバシズマブとを組み合わせることにより、すぐれた抗腫瘍活性を示す医薬組成物およびキット、ならびに癌の治療方法が提供され、本発明の医薬組成物、キットおよび方法は、癌の治療に用いることが可能となった。
【実施例３】
【０００８】
ＤＮＡマイクロアレイ解析
（１）細胞培養、化合物処理、およびＲＮＡの抽出
化合物により誘導される遺伝子発現変化をＤＮＡマイクロアレイ解析によって調べる目的で、ヒト大腸癌由来細胞株ＨＣＴ１１６（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）およびヒト白血病由来細胞株ＭＯＬＴ−４（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）を、１０％の胎児牛血清、１００ｕｎｉｔｓ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ−１６４０培地中で培養した。以下、培養および化合物処理は５％ＣＯ２、３７℃に調整されたインキュベーター内で行った。１０ｃｍ径の細胞培養ディッシュに２．０×１０６細胞／ディッシュの割合でＨＣＴ１１６細胞およびＭＯＬＴ−４細胞を蒔き、２４時間培養後に以下の化合物処理を行った。
ＨＣＴ１１６細胞に関しては、Ｅ７８２０（０．８μＭ）、Ｅ７０７０（０．８μＭ）、ＬＹ２９５５０１（３０μＭ）、ＣＱＳ（８μＭ）、ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（０．２μＭ）、ｄａｕｎｏｍｙｃｉｎ（０．２μＭ）、ＩＣＲＦ１５４（８０μＭ）、ＩＣＲＦ１５９（８０μＭ）、ｋｅｎｐａｕｌｌｏｎｅ（１０μＭ）、ａｌｓｔｅｒｐｕｌｌｏｎｅ（１０μＭ）、ｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ  Ａ（０．１μＭ）、ｒａｐａｍｙｃｉｎ（８０μＭ）の１２化合物を評価した。一方、ＭＯＬＴ−４細胞に関しては、Ｅ７０７０（０．８μＭ）を評価した。ここで、ａｄｒｉａｍｙｃｉｎおよびｄａｕｎｏｍｙｃｉｎは、ＤＮＡにインターカレーションする型のＤＮＡ  ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ  ＩＩ阻害剤、ＩＣＲＦ１５４およびＩＣＲＦ１５９は、ｃａｔａｌｙｔｉｃ  ｔｙｐｅのＤＮＡ  ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ  ＩＩ阻害剤、ｋｅｎｐａｕｌｌｏｎｅおよびａｌｓｔｅｒｐｕｌｌｏｎｅは、ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅｓ（ＣＤＫｓ）阻害剤、ｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ  Ａは、ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ阻害剤、ｒａｐａｍｙｃｉｎは、ｍＴＯＲ／ＦＲＡＰ阻害剤として、それぞれ公知の化合物である。化合物処理濃度は、各々の化合物のＨＣＴ１１６細胞に対する５０％増殖阻害濃度（ＷＳＴ−８を用いた３日間の細胞増殖抑制活性に基づく）を基準にその３〜５倍の濃度として設定し、上記化合物名に続く括弧内に示した設定濃度で２４時間処理後に細胞を回収した。また、化合物を加えずに２４時間培養した細胞も同様に回収した。
回収した細胞からの全ＲＮＡの抽出は、ＴＲＩＺＯＬ試薬（インビトロジェン社製）を用いて添付の操作法に従って行った。
（２）ＤＮＡマイクロアレイによる遺伝子発現解析
得られたＲＮＡを１００μｌのｄｉｅｔｈｙｌｐｙｒｏｃａｒｂｏｎａｔｅ（ＤＥＰＣ）処理をした滅菌水に溶解し、さらにＲＮｅａｓｙカラム（ＱＩＡＧＥＮ）を用いて精製し、ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ  Ｃｈｏｉｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ（インビトロジェン社製）およびＴ７−ｄ（Ｔ）２４プライマーを用いて２本鎖のｃＤＮＡを合成した。
まず１０μｇのＲＮＡに５μＭのＴ７−ｄ（Ｔ）２４プライマー、１ｘ  Ｆｉｒｓｔ  ｓｔｒａｎｄ  ｂｕｆｆｅｒ、１０ｍＭ  ＤＴＴ、５００μＭのｄＮＴＰ  ｍｉｘ、および２０ｕｎｉｔｓ／μｌのＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ  ＩＩ  Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅを加え、４２℃にて１時間反応させ、１本鎖ＤＮＡを合成した。続いて、１ｘ  Ｓｅｃｏｎｄ  ｓｔｒａｎｄ  ｂｕｆｆｅｒ、２００μＭのｄＮＴＰｍｉｘ、６７Ｕ／ｍｌ  ＤＮＡ  ｌｉｇａｓｅ、２７０Ｕ／ｍｌ  ＤＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  Ｉ、および１３Ｕ／ｍｌ  ＲＮａｓｅ  Ｈを添加して、１６℃にて２時間反応させ２本鎖ｃＤＮＡを合成した。さらに、６７Ｕ／ｍｌ  Ｔ４  ＤＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  Ｉを添加して、１６℃にて５分間反応させた後、１０μｌの０．５Ｍ  ＥＤＴＡを加え反応を停止した。
得られたｃＤＮＡをフェノール／クロロホルムにて精製し、ＲＮＡ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ  Ｌａｂｅｌｉｎｇ  Ｋｉｔ（Ｅｎｚｏ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を用い、添付の操作法に従って、ビオチン化ＵＴＰならびにＣＴＰによるラベル化反応を行った。反応生成物をＲＮｅａｓｙカラムにて精製後、２００ｍＭトリス酢酸ｐＨ８．１、１５０ｍＭ酢酸マグネシウム、５０ｍＭ酢酸カリウム中で９４℃にて３５分間加熱してｃＲＮＡを断片化した。
断片化したｃＲＮＡを、１００ｍＭ  ＭＥＳ、１Ｍ  ｓｏｄｉｕｍ  ｓａｌｔ、２０ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０中、４５℃にて１６時間、ＧｅｎｅＣｈｉｐ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）Ｈｕｍａｎ  Ｆｏｃｕｓ  ａｒｒａｙにハイブリダイズさせた。ハイブリダイズ後、ＧｅｎｅＣｈｉｐはＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ｆｌｕｉｄｉｃｓ  ｓｔａｔｉｏｎに添付のプロトコールＭｉｄｉ＿ｅｕｋ２に従い洗浄および染色した。染色にはストレプトアビジン−フィコエリトリンとビオチン化抗ストレプトアビジンヤギ抗体を用いた。染色後のＧｅｎｅＣｈｉｐをＨＰアルゴンイオンレーザー共焦点顕微鏡（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ）を用いてスキャンし、蛍光強度を測定した。測定は、４８８ｎｍの波長でｅｘｃｉｔａｔｉｏｎを行い、５７０ｎｍの波長のｅｍｉｓｓｉｏｎで行った。
定量的データ解析は全てＧｅｎｅＣｈｉｐ  ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）ならびにＧｅｎｅ  Ｓｐｒｉｎｇ（Ｓｉｌｉｃｏｎｇｅｎｅｔｉｃｓ）を用いて行った。ＧｅｎｅＣｈｉｐ  ｓｏｆｔｗａｒｅを用いて化合物による遺伝子発現変化を評価する際には、化合物処理群と未処理群の２つの条件間でＲＮＡの定量値が２倍以上解離している場合につき、その遺伝子の発現が有意に「増加」あるいは「減少」したと判断した。Ｇｅｎｅ  Ｓｐｒｉｎｇを用いて、各化合物が誘導する遺伝子発現変化の類似性を評価する際には、Ｈｕｍａｎ  Ｆｏｃｕｓ  Ａｒｒａｙに載っている全遺伝子の発現変化をもとに階層的クラスターリング解析を行った。
ＨＣＴ１１６細胞の階層的クラスターリング解析の結果を図２に示した。
解析の結果、同一の作用機序を有するａｄｒｉａｍｙｃｉｎおよびｄａｕｎｏｍｙｃｉｎ、ＩＣＲＦ１５４およびＩＣＲＦ１５９、Ｋｅｎｐａｕｌｌｏｎｅおよびａｌｓｔｅｒｐｕｌｌｏｎｅは、それぞれ類似の遺伝子変化を引き起こした（図２）。よって、同一の作用機序を有する化合物が、互いに類似の遺伝子変化を引き起こすことが確認された。
Ｅ７０７０、Ｅ７８２０、ＬＹ２９５５０１およびＣＱＳは、類似の遺伝子変化を引き起こした（図２）。よって、本解析により、Ｅ７０７０、Ｅ７８２０、ＬＹ２９５５０１およびＣＱＳは、同一または類似の作用機序を有すると考えられ、同一または類似の遺伝子変化および効果をもたらすことが強く示唆された。
【実施例４】
【０００９】
ＤＮＡマイクロアレイ解析
ＨＣＴ１１６細胞を、１０％の胎児牛血清、１００ｕｎｉｔｓ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ−１６４０培地中で培養した。以下、培養および化合物処理は、５％ＣＯ２、３７℃に調整されたインキュベーター内で行った。１０ｃｍ径の細胞培養ディッシュに２．０×１０６細胞／ディッシュの割合でＨＣＴ１１６細胞を蒔き、２４時間培養後に以下の化合物処理を行った。
本実施例ではＨＣＴ１１６細胞を用いて、Ｅ７８２０（０．１６μＭ）、Ｅ７０７０（０．２６μＭ）、ＬＹ１８６６４１（５９μＭ）、ＬＹ２９５５０１（２４μＭ）、ＬＹ−５７３６３６（９．６μＭ）、ＣＱＳ（４．０μＭ）、ＭＳＴ１６（１００μＭ）、ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ（３．６μＭ）、ｅｔｈｏｘｚｏｌａｍｉｄｅ（４１０μＭ）、ｃａｐｓａｉｃｉｎ（２８０μＭ）、ｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ  Ａ（０．１６μＭ）、ｋｅｎｐａｕｌｌｏｎｅ（７．１μＭ）の１２化合物で処理したときの遺伝子発現変化を調べた。
ここで、ＭＳＴ１６は、ｃａｔａｌｙｔｉｃ  ｔｙｐｅのＤＮＡ  ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ  ＩＩ阻害剤、ｅｔｏｐｏｓｉｄｅはｃｌｅａｖａｂｌｅ  ｃｏｍｐｌｅｘの形成を誘導するＤＮＡ  ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ  ＩＩ阻害剤、ｅｔｈｏｘｚｏｌａｍｉｄｅはｃａｒｂｏｎｉｃ  ａｎｈｙｄｒａｓｅ阻害剤、ｃａｐｓａｉｃｉｎはｔｕｍｏｒ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｐｌａｓｍａ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ＮＡＤＨ  ｏｘｉｄａｓｅ阻害剤、ｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ  Ａはｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ阻害剤、ｋｅｎｐａｕｌｌｏｎｅはｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅｓ（ＣＤＫｓ）阻害剤として、それぞれ公知の化合物である。
化合物処理濃度は、各々の化合物のＨＣＴ１１６細胞に対する５０％増殖阻害濃度（ＭＴＴを用いた３日間の細胞増殖抑制活性に基づく）を基準に、その２倍の濃度として設定した。上記化合物名に続く括弧内に示した設定濃度で２４時間処理後に細胞を回収した。また、化合物を加えずに２４時間培養した細胞も同様に回収した。
回収した細胞からの全ＲＮＡの抽出は、ＴＲＩＺＯＬ試薬（インビトロジェン社製）を用いて添付の操作法に従って行った。
ＤＮＡマイクロアレイによる遺伝子発現解析は、実施例３中の「（２）ＤＮＡマイクロアレイによる遺伝子発現解析」と同様に行った。
また、本実施例は、各サンプルについてｄｕｐｌｉｃａｔｅで行った（実験の便宜上、それぞれのサンプルは区別できるようにｃｏｎｔｒｏｌ−１、ｃｏｎｔｒｏｌ−２、Ｅ７０７０−１、Ｅ７０７０−２の要領で枝番号を付した）。そして、ＧｅｎｅＣｈｉｐ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）ｓｙｓｔｅｍ（Ｈｕｍａｎ  Ｆｏｃｕｓ  ａｒｒａｙ）を用いて各化合物の誘導する遺伝子発現変化を解析した。
本実施例で得られた２６個（ｃｏｎｔｒｏｌ＋１２化合物の１３サンプル×２）の「．ｃｅｌ」ファイルに対しＲＭＡ法（ｒｏｂｕｓｔ  ｍｕｌｔｉ−ａｒｒａｙ  ａｖｅｒａｇｅ法（Ｂｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ（２００３），４，２４９−２６４））を適用し、プローブレベルでの正規分布化を行った後、遺伝子レベルでのシグナル強度のログ値を算出した。続いて、各遺伝子の化合物処理群におけるシグナル強度のログ値から化合物未処理群（ｃｏｎｔｒｏｌ−１）におけるシグナル強度のログ値を引き、ｃｏｎｔｒｏｌ−１に対する化合物処理群のシグナル比のログ値を得た。そして、コサイン相関係数を計算し、実験間の相関係数とした（図３）。この相関係数をもとに、ＵＰＧＭＡ法（Ｕｎｗｅｉｇｈｔｅｄ  Ｐａｉｒ  Ｇｒｏｕｐ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｗｉｔｈ  Ａｒｉｔｈｍｅｔｉｃ  ｍｅａｎ法）により階層的クラスターリング解析した（図４）。ｃｏｎｔｒｏｌ−２についても、同様の計算を行った（図５および図６）。使用したソフトウェアはＲ  ２．０．１（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｒ−ｐｒｏｊｅｃｔ．ｏｒｇ／）、ａｆｆｙ  ｐａｃｋａｇｅ  １．５．８（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｉｏｃｏｎｄｕｃｔｏｒ．ｏｒｇ）である。
図３〜６において、「ＬＹ１」はＬＹ１８６６４１を、「ＬＹ２」はＬＹ２９５５０１を、「ＬＹ５」はＬＹ５７３６３６を、「ＣＡＩ」はｅｔｈｏｘｚｏｌａｍｉｄｅを、「Ｃａｐ」はｃａｐｓａｉｃｉｎを、「ＭＳＴ」はＭＳＴ１６を、「Ｅｔｏｐ」はｅｔｏｐｏｓｉｄｅを、「ＴＳＡ」はｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ  Ａを、「Ｋｅｎｐ」はｋｅｎｐａｕｌｌｏｎｅを示す。図４および図６において、「ｄｅ  ｈｃｌｕｓｔ（＊，”ａｖｅｒａｇｅ”）」は、統計解析を行う時のコマンドであり、ｄｕｐｕｌｉｃａｔｅの実験データの平均値を用いてＲによるクラスターリング分析を行ったことを示す。
解析の結果、Ｅ７０７０、Ｅ７８２０、ＬＹ１８６６４１、ＬＹ２９５５０１、ＬＹ５７３６３６およびＣＱＳは、ＨＣＴ１１６細胞に対して引き起こす遺伝子変化は非常に高い類似性を示し、他のどの化合物（ＭＳＴ１６、ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ、ｅｔｈｏｘｚｏｌａｍｉｄｅ  ｃａｐｓａｉｃｉｎ、ｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ  Ａ、ｋｅｎｐａｕｌｌｏｎｅ）のプロファイルとも異なることが明らかとなった（図３〜図６）。よって、本解析により、Ｅ７０７０、Ｅ７８２０、ＬＹ１８６６４１、ＬＹ２９５５０１、ＬＹ５７３６３６およびＣＱＳは、同一または類似の作用機序を有すると考えられ、同一または類似の遺伝子変化および効果をもたらすことが強く示唆された。
【実施例５】
【００１０】
癌細胞株パネル実験
３６株のヒト癌細胞パネルを用いて、Ｅ７８２０、Ｅ７０７０、ＣＱＳ、ＬＹ１８６６４１、ＬＹ２９５５０１の細胞増殖抑制活性の相関を調べた。用いた癌細胞株は、ＤＬＤ−１，ＨＣＴ１５，ＨＣＴ１１６，ＨＴ２９，ＳＷ４８０，ＳＷ６２０，ＷｉＤｒ（以上、ヒト大腸癌細胞株）Ａ４２７，Ａ５４９，ＬＸ−１，ＮＣＩ−Ｈ４６０，ＮＣＩ−Ｈ５２２，ＰＣ−９，ＰＣ−１０（以上、ヒト肺癌細胞株）、ＧＴ３ＴＫＢ，ＨＧＣ２７，ＭＫＮ１，ＭＫＮ７，ＭＫＮ２８，ＭＫＮ７４（以上、ヒト胃癌細胞株）、ＡｓＰＣ−１，ＫＰ−１，ＫＰ−４，ＭｉａＰａＣａＩＩ，ＰＡＮＣ−１，ＳＵＩＴ−２（以上、ヒト膵臓癌細胞株）、ＢＳＹ−１，ＨＢＣ５，ＭＣＦ−７，ＭＤＡ−ＭＢ−２３１，ＭＤＡ−ＭＢ−４３５，ＭＤＡ−ＭＢ−４６８（以上、ヒト乳癌細胞株）、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ，ＨＬ６０，Ｋ５６２，ＭＯＬＴ−４（以上、ヒト白血病細胞株）の３６種類であり、全ての細胞は１０％の胎児牛血清、１００ｕｎｉｔｓ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ−１６４０培地を用いて５％ＣＯ２条件下３７℃にて培養した（表７）。
【表７】
2006090928.tif 000026
表７は、ヒト癌細胞株パネルにおけるヒト癌細胞株の種類、蒔きこみ細胞数および倍化時間を示す。
表７に記載の細胞数で９６ウェルマイクロプレート（平底）に蒔き（５０μｌ／ｗｅｌｌ）、２４時間後に３倍希釈系列の化合物を添加した（５０μｌ／ｗｅｌｌ）。さらに７２時間後にＷＳＴ−８（１０μｌ／ｗｅｌｌ）を添加し、４５０ｎｍの吸光度を測定した。最小二乗法により全３６株の癌細胞に対する５０％増殖抑制阻害濃度を求め、そのパターンを各化合物間で比較した。相関の指標としては、Ｐｅａｒｓｏｎ’ｓ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔｓを用いた（Ｐａｕｌｌ，Ｋ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．Ｄｉｓｐｌａｙ  ａｎｄ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｏｆ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｈｕｍａｎ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ：ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｅａｎ  ｇｒａｐｈ  ａｎｄ  ＣＯＭＰＡＲＥ  ａｌｇｏｒｉｔｈｍ．Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．１９８９，８１，１０８８−１０９２；Ｍｏｎｋｓ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｆｅａｓｉｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ａ  ｈｉｇｈ−ｆｌｕｘ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｄｒｕｇ  ｓｃｒｅｅｎ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｄｉｖｅｒｓｅ  ｐａｎｅｌ  ｏｆ  ｃｕｌｔｕｒｅｄ  ｈｕｍａｎ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ．Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．１９９１，８３，７５７−７６６．）。
その結果、Ｅ７０７０、Ｅ７８２０、ＬＹ１８６６４１、ＬＹ２９５５０１およびＣＱＳは、各癌細胞株に対する増殖抑制活性において、高い相関係数を示した（表８）。よって、本解析により、Ｅ７０７０、Ｅ７８２０、ＬＹ１８６６４１、ＬＹ２９５５０１およびＣＱＳは、同一または類似の作用機序を有すると考えられ、同一または類似の遺伝子変化および効果をもたらすことが強く示唆された。
【表８】
2006090928.tif 000027
表８は、ヒト癌細胞株パネルにおける化合物間（Ｅ７０７０、Ｅ７８２０、ＣＱＳ、ＬＹ１８６６４１およびＬＹ２９５５０１）の相関係数を示す。
【実施例６】
【００１１】
Ｅ７０７０耐性株における交差耐性
Ｅ７０７０耐性株を用いて、Ｅ７８２０、ＬＹ１８６６４１、ＬＹ２９５５０１、ＬＹ−ＡＳＡＰおよびＣＱＳの細胞増殖抑制活性を評価した。ＨＣＴ１１６−Ｃ９は、ヒト大腸癌由来ＨＣＴ１１６（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）から分離した亜株であり、このＨＣＴ１１６−Ｃ９をＥ７０７０存在下で培養し、Ｅ７０７０濃度を漸次的に上昇させることにより得たＥ７０７０耐性亜株がＨＣＴ１１６−Ｃ９−Ｃ１およびＨＣＴ１１６−Ｃ９−Ｃ４である（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００２，１，２７５−２８６）。
ＨＣＴ１１６−Ｃ９、ＨＣＴ１１６−Ｃ９−Ｃ１、ＨＣＴ１１６−Ｃ９−Ｃ４の３細胞株を各々３０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで９６ウェルマイクロプレート（平底）に蒔き（５０μｌ／ｗｅｌｌ）、２４時間後に３倍希釈系列の化合物を添加した（５０μｌ／ｗｅｌｌ）。さらに、７２時間後にＭＴＴ法（Ｍｏｓｓｍａｎｎ  Ｔ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，１９８３，６５，５５−６３）により細胞増殖抑制活性を評価した。最小二乗法により各癌細胞に対する５０％増殖抑制阻害濃度を求めた。
その結果、Ｅ７０７０の細胞増殖抑制活性は、ＨＣＴ１１６−Ｃ９（Ｃ９）に対してＩＣ５０は０．１２７μＭであった。これに対し、ＨＣＴ１１６−Ｃ９−Ｃ１（Ｃ９Ｃ１）およびＨＣＴ１１６−Ｃ９−Ｃ４（Ｃ９Ｃ４）に対する活性はそれぞれＩＣ５０＝３１．９μＭおよび２６．９μＭであり、Ｅ７０７０のＣ９Ｃ１およびＣ９Ｃ４に対する細胞増殖抑制活性が顕著に低下することが確認された（図７）。また、Ｅ７８２０、ＣＱＳ、ＬＹ１８６６４１、ＬＹ２９５５０１、ＬＹ−ＡＳＡＰの細胞増殖抑制活性については、ＨＣＴ１１６−Ｃ９に対する活性がそれぞれＩＣ５０＝０．０８０μＭ、１．７３μＭ、３３．６μＭ、１０．９μＭ、１．６３μＭであったのに対し、ＨＣＴ１１６−Ｃ９−Ｃ１およびＨＣＴ１１６−Ｃ９−Ｃ４に対する活性は、ＨＣＴ１１６−Ｃ９−Ｃ１について、それぞれＩＣ５０＝５１．２μＭ、６３４μＭ、１３４μＭ、１１１μＭ、１１３μＭであり、ＨＣＴ１１６−Ｃ９−Ｃ４について、それぞれＩＣ５０＝５２．８μＭ、５１７μＭ、１３８μＭ、１１０μＭ、９０．３μＭであった。したがって、Ｅ７８２０、ＣＱＳ、ＬＹ１８６６４１、ＬＹ２９５５０１、ＬＹ−ＡＳＡＰの細胞増殖抑制活性については、Ｃ９に対する活性に比べ、Ｃ９Ｃ１およびＣ９Ｃ４に対する活性が顕著に低下していた（図７）。よって、Ｅ７０７０、Ｅ７８２０、ＬＹ１８６６４１、ＬＹ２９５５０１、ＬＹ−ＡＳＡＰおよびＣＱＳは、同一または類似の作用機序を有すると考えられ、同一または類似の遺伝子変化および効果をもたらすことが強く示唆された。
【実施例７】
【００１２】
Ｅ７０７０耐性株における交差耐性
実施例６と全く同様にして、Ｅ７０７０耐性株を用いてＬＹ５７３６３６の細胞増殖抑制活性をＥ７０７０と同時に評価した。
その結果、Ｅ７０７０の細胞増殖抑制活性は、ＨＣＴ１１６−Ｃ９に対する活性に比べ（ＩＣ５０＝０．１２７μＭ）、ＨＣＴ１１６−Ｃ９−Ｃ１およびＨＣＴ１１６−Ｃ９−Ｃ４に対する活性（それぞれＩＣ５０＝３２．７μＭ、２８．０μＭ）が顕著に低下することが再度確認された（図８）。また、ＬＹ５７３６３６の細胞増殖抑制活性も、ＨＣＴ１１６−Ｃ９に対する活性に比べ（ＩＣ５０＝５．１１μＭ）、ＨＣＴ１１６−Ｃ９−Ｃ１およびＨＣＴ１１６−Ｃ９−Ｃ４に対する活性（それぞれＩＣ５０＝２６４μＭ、２４０μＭ）が顕著に低下していた（図８）。よって、ＬＹ５７３６３６は、Ｅ７０７０と同一または類似の作用機序を有すると考えられ、同一または類似の遺伝子変化および効果をもたらすことが強く示唆された。
これらの結果（実施例３−７）から、Ｅ７０７０、Ｅ７８２０、ＬＹ１８６６４１、ＬＹ２９５５０１、ＬＹ−ＡＳＡＰ、ＬＹ５７３６３６もしくはＣＱＳまたはこれらの組み合わせが、同一または類似の遺伝子変化ならびに同一または類似の作用および効果をもたらすことが明らかとなった。
よって、Ｅ７８２０と同様に（実施例１，２，９）、またはＥ７０７０と同様に（実施例８）、スルホンアミド化合物、好ましくはＥ７８２０、Ｅ７０７０、ＬＹ１８６６４１、ＬＹ２９５５０１、ＬＹ−ＡＳＡＰ、ＬＹ５７３６３６もしくはＣＱＳまたはこれらの組み合わせが、ベバシズマブと併用することにより、すぐれた抗腫瘍活性および血管新生阻害活性を示すことが明らかになった。
【実施例８】
【００１３】
ヒト大腸癌細胞株（Ｃｏｌｏ３２０ＤＭ）皮下移植モデルにおけるＥ７０７０とベバシズマブとの併用
ヒト大腸癌細胞株Ｃｏｌｏ３２０ＤＭ（ＡＴＣＣより購入）を、５％炭酸ガスインキュベーター内においてＲＰＭＩ１６４０（１０％ＦＢＳ含）で約８０％コンフルエントとなるまで培養し、トリプシン−ＥＤＴＡにより、細胞を回収した。Ｈａｎｋｓ  ｂａｌａｎｃｅｄ  ｓｏｌｕｔｉｏｎで、５ｘ１０７ｃｅｌｌｓ／ｍｌ懸濁液を調製し、得られた細胞懸濁液を０．１ｍＬずつヌードマウス体側皮下に移植した。
移植後、平均腫瘍体積が２５９ｍｍ３になった時点から、Ｅ７０７０  ４０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、ベバシズマブ２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙを単剤あるいは併用で投与した。
Ｅ７０７０単剤は、１日１回５日間（１〜５日目）静脈内投与した。ベバシズマブ単剤は、１週２回２週間（１，５，８，１２日目）静脈内投与した。
併用群にはＥ７０７０を１〜５日目に静脈内投与し、ベバシズマブを１，５，８，１２日目に静脈内投与した。
投与開始時から、２回／週の頻度で、腫瘍長径・短径をデジマチックキャリパ（Ｍｉｔｓｕｔｏｙｏ）で測定し、以下の式で腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積ＴＶ＝腫瘍長径（ｍｍ）×腫瘍短径２（ｍｍ２）／２
抗腫瘍効果判定項目は、以下の２項目の値を用いた。
Ｔｘ４：初期腫瘍体積の４倍まで腫瘍が増殖するのに要した時間（日数）
ＲＴＶ：ｄａｙ２３における比腫瘍体積（ＲＴＶ）＊
＊ＲＴＶ＝ｄａｙ２３における腫瘍体積／ｄａｙ１の初期腫瘍体積
併用群が両単剤処理群より優れた抗腫瘍効果を発揮し、かつ、ｔｗｏ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡで統計的有意な（Ｐ＜０．０５）相互作用が認められた場合、相乗効果を有するものと判定した。また、併用群が両単剤処理群より優れた抗腫瘍効果を発揮し、かつ、０．０５＜Ｐ＜０．１０の場合を相乗傾向と判定した。
その結果、Ｅ７０７０は、ベバシズマブと併用することにより、Ｅ７０７０またはベバシズマブ単独の効果に比べ、すぐれた抗腫瘍効果を示した（表９および図９）。また、Ｅ７０７０は、ベバシズマブと併用することにより、ベバシズマブ単独では示すことができないようなすぐれた効果が認められた（表９および図９）。
【表９】
2006090928.tif 000028
表９は、ヒト大腸癌細胞株（Ｃｏｌｏ３２０ＤＭ）皮下移植モデル（ｉｎ  ｖｉｖｏ）における、Ｅ７０７０、ベバシズマブおよびＥ７０７０とベバシズマブの組合せによる抗腫瘍効果を示す。投与開始日をｄａｙ１とした。
以上の結果から、Ｅ７０７０とベバシズマブとを組み合わせることにより、すぐれた抗腫瘍活性を示す医薬組成物およびキットならびに癌の治療方法が提供され、本発明の医薬組成物、キットおよび方法は、癌の治療に用いることが可能であることが確認された。
【実施例９】
【００１４】
ヒト腎癌細胞株（７８６−Ｏ）皮下移植モデルにおけるＥ７８２０とベバシズマブとの併用
ヒト腎癌細胞株７８６−Ｏ（ＡＴＣＣより入手）を３７℃下、５％炭酸ガスインキュベーター内においてＲＰＭＩ１６４０（１０％ＦＢＳ含）で約８０％コンフレントとなるまで培養し、トリプシン−ＥＤＴＡにより、細胞を回収した。５０％マトリゲル含有リン酸緩衝液で、１×１０８ｃｅｌｌｓ／ｍＬ懸濁液を調製し、得られた細胞懸濁液を０．１ｍＬずつヌードマウス体側皮下に移植した。
移植７日目より、Ｅ７８２０およびベバシズマブを単剤あるいは併用で投与した。Ｅ７８２０は、２００ｍｇ／ｋｇ、１日２回、２週間のスケジュールで経口投与し、ベバシズマブは、２５ｍｇ／ｋｇ、２回／週、２週間のスケジュールで静脈内投与した。
腫瘍長径・短径をデジマチックキャリパ（Ｍｉｔｓｕｔｏｙｏ）で測定し、以下の式で腫瘍体積、比腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積ＴＶ＝腫瘍長径（ｍｍ）×腫瘍短径２（ｍｍ２）／２
比腫瘍体積ＲＴＶ＝測定日の腫瘍体積／投与開始日の腫瘍体積
併用群において、ｔｗｏ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡで統計的有意な相互作用が認められた場合、相乗効果を有するものと判定した。
その結果、Ｅ７８２０は、ベバシズマブと併用することにより、相乗効果が認められ、Ｅ７８２０またはベバシズマブ単独の効果に比べ、すぐれた抗腫瘍効果を示した（表１０）。また、Ｅ７８２０は、ベバシズマブと併用することにより、ベバシズマブ単独では示すことができないようなすぐれた抗腫瘍効果が認められた（表１０）。
【表１０】
2006090928.tif 000029
表１０は、ヒト腎癌細胞株（７８６−Ｏ）皮下移植モデルにおける、Ｅ７８２０、ベバシズマブおよびＥ７８２０とベバシズマブの組合せによる抗腫瘍効果を示す。投与開始日をｄａｙ１とした。
以上の結果から、Ｅ７８２０とベバシズマブとを組み合わせることにより、すぐれた抗腫瘍活性を示す医薬組成物およびキットならびに癌の治療方法が提供され、本発明の医薬組成物、キットおよび方法は癌の治療に用いることが可能であることが確認された。
【産業上の利用可能性】
【００１５】
本発明により、すぐれた抗腫瘍活性および／または血管新生阻害活性を示す医薬組成物およびキット、ならびに癌の治療方法および／または血管新生阻害方法が提供される。
より具体的には、スルホンアミド化合物、すなわち（Ａ）一般式（Ｉ）で表される化合物、好ましくはＥ７０７０またはＥ７８２０、（Ｂ）一般式（ＩＩ）で表される化合物、好ましくはＬＹ１８６６４１またはＬＹ２９５５０１、（Ｃ）一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、好ましくはＬＹ−ＡＳＡＰ、（Ｄ）ＬＹ５７３６３６および（Ｅ）ＣＱＳから選択される少なくとも一つの化合物とベバシズマブとを組み合わせることにより、すぐれた抗腫瘍活性および／または血管新生阻害活性を示す医薬組成物およびキット、ならびに癌の治療方法および／または血管新生阻害方法が提供される。本発明の医薬組成物、キットおよび方法は、癌の治療または血管新生の阻害に有用である。
【図１】
2006090928.tif 000066
【図２】
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【図３】
2006090928.tif 000068
【図４】
2006090928.tif 000069
【図５】
2006090928.tif 000070
【図６】
2006090928.tif 000071
【図７】
2006090928.tif 000072
【図８】
2006090928.tif 000073
【図９】
2006090928.tif 000074
【手続補正書】
【提出日】平成19年9月21日(2007.9.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
スルホンアミド化合物とベバシズマブとを組み合わせてなる医薬組成物であって、
前記スルホンアミド化合物が、
一般式（I）
【化１】
2006090928.tif 000075
[式中、
Ａ環は、置換基を有していてもよい、単環式または二環式芳香環を、
Ｂ環は、置換基を有していてもよい、６員環式不飽和炭化水素またはヘテロ原子として窒素原子を１個含む不飽和６員ヘテロ環を、
Ｃ環は、置換基を有していてもよい、窒素原子を１または２個含む５員ヘテロ環を、
Ｗは、単結合または−ＣＨ＝ＣＨ−を、
Ｘは−Ｎ（Ｒ1）−または酸素原子を、
Ｙは
【化２】
2006090928.tif 000076
を、
Ｚは−Ｎ（Ｒ2）−を意味し、
ここで、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して同一または異なって水素原子または低級アルキル基を意味する。]
で表わされる化合物、
一般式（II）
【化３】
2006090928.tif 000077
[式中、Ｅは、−Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ2Ｏ−を、Ｄは、−ＣＨ2−または−Ｏ−を、Ｒ1aは、水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ2aは、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基をそれぞれ意味する。]
で表わされる化合物、
一般式（III）
【化４】
2006090928.tif 000078
[式中、Ｊは、−Ｏ−または−ＮＨ−を、Ｒ1bは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ4アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ4アルキルチオ基、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アジド基、−Ｏ（ＳＯ2）ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、水酸基、フェニル基、置換基を有するフェニル基、ピリジニル基、チエニル基、フリル基、キノリニル基またはトリアゾール基を、Ｒ2bは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、−ＣＦ3、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ4アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよいキノリニル基を、Ｒ3bは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ4アルコキシ基を、Ｒ4bは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基（但し、Ｒ3bおよびＲ4bの少なくとも一つは、水素原子である）を、Ｒ5bは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、−ＣＦ3またはニトロ基を、Ｒ6bは、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基（但し、Ｒ6bが置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基のとき、Ｒ5bは水素原子であり、Ｒ7bはハロゲン原子である）を、Ｒ7bは、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基または−ＣＦ3（但し、Ｒ5bまたはＲ7bのいずれか一方が、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基であるか、あるいはＲ7bが、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基である場合には、Ｒ5bまたはＲ6bのいずれか一方が、水素原子である）をそれぞれ意味する。]
で表わされる化合物、
式（IV）
【化５】
2006090928.tif 000079
で表わされる化合物および
式（V）
【化６】
2006090928.tif 000080
で表される化合物からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、前記医薬組成物。
【請求項２】
スルホンアミド化合物が、
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホンアミド、
Ｎ−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−４−クロロフェニルスルホンアミド、Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド
および
２−スルファニルアミド−５−クロロキノキサリン
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミドおよびＮ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミドからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミドのナトリウム塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
医薬組成物が、癌治療用医薬組成物である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
医薬組成物が、血管新生阻害用医薬組成物である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
（a）スルホンアミド化合物とベバシズマブとを併用することを記載した、包装容器、取扱説明書および添付文書からなる群から選択される少なくとも一つと、
（b）スルホンアミド化合物を含む医薬組成物と、
を含有するキットであって、
前記スルホンアミド化合物が、
一般式（I）
【化７】
2006090928.tif 000081
[式中、
Ａ環は、置換基を有していてもよい、単環式または二環式芳香環を、
Ｂ環は、置換基を有していてもよい、６員環式不飽和炭化水素またはヘテロ原子として窒素原子を１個含む不飽和６員ヘテロ環を、
Ｃ環は、置換基を有していてもよい、窒素原子を１または２個含む５員ヘテロ環を、
Ｗは、単結合または−ＣＨ＝ＣＨ−を、
Ｘは−Ｎ（Ｒ1）−または酸素原子を、
Ｙは
【化８】
2006090928.tif 000082
を、
Ｚは−Ｎ（Ｒ2）−を意味し、
ここで、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して同一または異なって水素原子または低級アルキル基を意味する。]
で表わされる化合物、
一般式（II）
【化９】
2006090928.tif 000083
[式中、Ｅは、−Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ2Ｏ−を、Ｄは、−ＣＨ2−または−Ｏ−を、Ｒ1aは、水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ2aは、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基をそれぞれ意味する。]
で表わされる化合物、
一般式（III）
【化１０】
2006090928.tif 000084
[式中、Ｊは、−Ｏ−または−ＮＨ−を、Ｒ1bは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ4アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ4アルキルチオ基、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アジド基、−Ｏ（ＳＯ2）ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、水酸基、フェニル基、置換基を有するフェニル基、ピリジニル基、チエニル基、フリル基、キノリニル基またはトリアゾール基を、Ｒ2bは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、−ＣＦ3、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ4アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよいキノリニル基を、Ｒ3bは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ4アルコキシ基を、Ｒ4bは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基（但し、Ｒ3bおよびＲ4bの少なくとも一つは、水素原子である）を、Ｒ5bは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、−ＣＦ3またはニトロ基を、Ｒ6bは、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基（但し、Ｒ6bが置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基のとき、Ｒ5bは水素原子であり、Ｒ7bはハロゲン原子である）を、Ｒ7bは、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基または−ＣＦ3（但し、Ｒ5bまたはＲ7bのいずれか一方が、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基であるか、あるいはＲ7bが、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基である場合には、Ｒ5bまたはＲ6bのいずれか一方が、水素原子である）をそれぞれ意味する。]
で表わされる化合物、
式（IV）
【化１１】
2006090928.tif 000085
で表わされる化合物および
式（V）
【化１２】
2006090928.tif 000086
で表される化合物からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、前記キット。
【請求項１０】
スルホンアミド化合物が、
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホンアミド、
Ｎ−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−４−クロロフェニルスルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド
および
２−スルファニルアミド−５−クロロキノキサリン
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項９に記載のキット。
【請求項１１】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項９に記載のキット。
【請求項１２】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項９に記載のキット。
【請求項１３】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミドおよびＮ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミドからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項９に記載のキット。
【請求項１４】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミドのナトリウム塩である、請求項９に記載のキット。
【請求項１５】
キットが、癌治療用キットである、請求項９〜１４のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１６】
キットが、血管新生阻害用キットである、請求項９〜１４のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１７】
スルホンアミド化合物を含んでなる製剤と、ベバシズマブを含んでなる製剤とをセットにしたことを特徴とするキットであって、
前記スルホンアミド化合物が、
一般式（I）
【化１３】
2006090928.tif 000087
[式中、
Ａ環は、置換基を有していてもよい、単環式または二環式芳香環を、
Ｂ環は、置換基を有していてもよい、６員環式不飽和炭化水素またはヘテロ原子として窒素原子を１個含む不飽和６員ヘテロ環を、
Ｃ環は、置換基を有していてもよい、窒素原子を１または２個含む５員ヘテロ環を、
Ｗは、単結合または−ＣＨ＝ＣＨ−を、
Ｘは−Ｎ（Ｒ1）−または酸素原子を、
Ｙは
【化１４】
2006090928.tif 000088
を、
Ｚは−Ｎ（Ｒ2）−を意味し、
ここで、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して同一または異なって水素原子または低級アルキル基を意味する。]
で表わされる化合物、
一般式（II）
【化１５】
2006090928.tif 000089
[式中、Ｅは、−Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ2Ｏ−を、Ｄは、−ＣＨ2−または−Ｏ−を、Ｒ1aは、水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ2aは、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基をそれぞれ意味する。]
で表わされる化合物、
一般式（III）
【化１６】
2006090928.tif 000090
[式中、Ｊは、−Ｏ−または−ＮＨ−を、Ｒ1bは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ4アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ4アルキルチオ基、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アジド基、−Ｏ（ＳＯ2）ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、水酸基、フェニル基、置換基を有するフェニル基、ピリジニル基、チエニル基、フリル基、キノリニル基またはトリアゾール基を、Ｒ2bは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、−ＣＦ3、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ4アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよいキノリニル基を、Ｒ3bは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ4アルコキシ基を、Ｒ4bは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基（但し、Ｒ3bおよびＲ4bの少なくとも一つは、水素原子である）を、Ｒ5bは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、−ＣＦ3またはニトロ基を、Ｒ6bは、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基（但し、Ｒ6bが置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基のとき、Ｒ5bは水素原子であり、Ｒ7bはハロゲン原子である）を、Ｒ7bは、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基または−ＣＦ3（但し、Ｒ5bまたはＲ7bのいずれか一方が、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基であるか、あるいはＲ7bが、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基である場合には、Ｒ5bまたはＲ6bのいずれか一方が、水素原子である）をそれぞれ意味する。]
で表わされる化合物、
式（IV）
【化１７】
2006090928.tif 000091
で表わされる化合物および
式（V）
【化１８】
2006090928.tif 000092
で表される化合物からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、前記キット。
【請求項１８】
スルホンアミド化合物が、
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホンアミド、
Ｎ−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−４−クロロフェニルスルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド
および
２−スルファニルアミド−５−クロロキノキサリン
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項１７に記載のキット。
【請求項１９】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項１７に記載のキット。
【請求項２０】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項１７に記載のキット。
【請求項２１】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミドおよびＮ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミドからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項１７に記載のキット。
【請求項２２】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミドのナトリウム塩である、請求項１７に記載のキット。
【請求項２３】
キットが、癌治療用キットである、請求項１７〜２２のいずれか一項に記載のキット。
【請求項２４】
キットが、血管新生阻害用キットである、請求項１７〜２２のいずれか一項に記載のキット。
【請求項２５】
ベバシズマブと組み合わせてなる医薬組成物の製造のためのスルホンアミド化合物の使用であって、
前記スルホンアミド化合物が、
一般式（I）
【化１９】
2006090928.tif 000093
[式中、
Ａ環は、置換基を有していてもよい、単環式または二環式芳香環を、
Ｂ環は、置換基を有していてもよい、６員環式不飽和炭化水素またはヘテロ原子として窒素原子を１個含む不飽和６員ヘテロ環を、
Ｃ環は、置換基を有していてもよい、窒素原子を１または２個含む５員ヘテロ環を、
Ｗは、単結合または−ＣＨ＝ＣＨ−を、
Ｘは−Ｎ（Ｒ1）−または酸素原子を、
Ｙは
【化２０】
2006090928.tif 000094
を、
Ｚは−Ｎ（Ｒ2）−を意味し、
ここで、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して同一または異なって水素原子または低級アルキル基を意味する。]
で表わされる化合物、
一般式（II）
【化２１】
2006090928.tif 000095
[式中、Ｅは、−Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ2Ｏ−を、Ｄは、−ＣＨ2−または−Ｏ−を、Ｒ1aは、水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ2aは、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基をそれぞれ意味する。]
で表わされる化合物、
一般式（III）
【化２２】
2006090928.tif 000096
[式中、Ｊは、−Ｏ−または−ＮＨ−を、Ｒ1bは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ4アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ4アルキルチオ基、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アジド基、−Ｏ（ＳＯ2）ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、水酸基、フェニル基、置換基を有するフェニル基、ピリジニル基、チエニル基、フリル基、キノリニル基またはトリアゾール基を、Ｒ2bは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、−ＣＦ3、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ4アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよいキノリニル基を、Ｒ3bは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ4アルコキシ基を、Ｒ4bは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基（但し、Ｒ3bおよびＲ4bの少なくとも一つは、水素原子である）を、Ｒ5bは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、−ＣＦ3またはニトロ基を、Ｒ6bは、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基（但し、Ｒ6bが置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基のとき、Ｒ5bは水素原子であり、Ｒ7bはハロゲン原子である）を、Ｒ7bは、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基または−ＣＦ3（但し、Ｒ5bまたはＲ7bのいずれか一方が、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基であるか、あるいはＲ7bが、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基である場合には、Ｒ5bまたはＲ6bのいずれか一方が、水素原子である）をそれぞれ意味する。]
で表わされる化合物、
式（IV）
【化２３】
2006090928.tif 000097
で表わされる化合物および
式（V）
【化２４】
2006090928.tif 000098
で表される化合物からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、前記使用。
【請求項２６】
スルホンアミド化合物が、
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホンアミド、
Ｎ−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−４−クロロフェニルスルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド
および
２−スルファニルアミド−５−クロロキノキサリン
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項２５に記載の使用。
【請求項２８】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項２５に記載の使用。
【請求項２９】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミドおよびＮ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミドからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項２５に記載の使用。
【請求項３０】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミドのナトリウム塩である、請求項２５に記載の使用。
【請求項３１】
医薬組成物が、癌治療用医薬組成物である、請求項２５〜３０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３２】
医薬組成物が、血管新生阻害用医薬組成物である、請求項２５〜３０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３３】
ベバシズマブとともに患者に併用投与するためのスルホンアミド化合物を含む医薬組成物であって、
前記スルホンアミド化合物が、
一般式（I）
【化２５】
2006090928.tif 000099
[式中、
Ａ環は、置換基を有していてもよい、単環式または二環式芳香環を、
Ｂ環は、置換基を有していてもよい、６員環式不飽和炭化水素またはヘテロ原子として窒素原子を１個含む不飽和６員ヘテロ環を、
Ｃ環は、置換基を有していてもよい、窒素原子を１または２個含む５員ヘテロ環を、
Ｗは、単結合または−ＣＨ＝ＣＨ−を、
Ｘは−Ｎ（Ｒ1）−または酸素原子を、
Ｙは
【化２６】
2006090928.tif 000100
を、
Ｚは−Ｎ（Ｒ2）−を意味し、
ここで、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して同一または異なって水素原子または低級アルキル基を意味する。]
で表わされる化合物、
一般式（II）
【化２７】
2006090928.tif 000101
[式中、Ｅは、−Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ2Ｏ−を、Ｄは、−ＣＨ2−または−Ｏ−を、Ｒ1aは、水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ2aは、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基をそれぞれ意味する。]
で表わされる化合物、
一般式（III）
【化２８】
2006090928.tif 000102
[式中、Ｊは、−Ｏ−または−ＮＨ−を、Ｒ1bは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ4アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ4アルキルチオ基、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アジド基、−Ｏ（ＳＯ2）ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、水酸基、フェニル基、置換基を有するフェニル基、ピリジニル基、チエニル基、フリル基、キノリニル基またはトリアゾール基を、Ｒ2bは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、−ＣＦ3、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ4アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよいキノリニル基を、Ｒ3bは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ4アルコキシ基を、Ｒ4bは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基（但し、Ｒ3bおよびＲ4bの少なくとも一つは、水素原子である）を、Ｒ5bは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、−ＣＦ3またはニトロ基を、Ｒ6bは、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基（但し、Ｒ6bが置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基のとき、Ｒ5bは水素原子であり、Ｒ7bはハロゲン原子である）を、Ｒ7bは、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基または−ＣＦ3（但し、Ｒ5bまたはＲ7bのいずれか一方が、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基であるか、あるいはＲ7bが、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基である場合には、Ｒ5bまたはＲ6bのいずれか一方が、水素原子である）をそれぞれ意味する。]
で表わされる化合物、
式（IV）
【化２９】
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で表わされる化合物および
式（V）
【化３０】
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で表される化合物からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、前記医薬組成物。
【請求項３４】
スルホンアミド化合物が、
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホンアミド、
Ｎ−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−４−クロロフェニルスルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド
および
２−スルファニルアミド−５−クロロキノキサリン
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミドおよびＮ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミドからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミドのナトリウム塩である、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
医薬組成物が、癌治療用医薬組成物である、請求項３３〜３８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
医薬組成物が、血管新生阻害用医薬組成物である、請求項３３〜３８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
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