(57)【要約】  （４Ｅ）−５−クロロ−２−イソプロピル−４−ペンテン酸エステルを効率的かつ高収率で製造する方法の提供。  化合物（２）を、非プロトン性溶媒の存在下で、塩基と反応させ、つぎに同一反応容器内（１Ｅ）−１，３−ジクロロ−１−プロペンと反応させることによって化合物（３）を得て、つぎに同一反応容器内で、化合物（３）中の−ＣＯＯＲ部分の一方を水素原子で置換して化合物（４）を得る。ただし、Ｒは低級アルキル基またはアルアルキル基を示す。2006041062.tif 000020
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式（２）で表される化合物を、非プロトン性溶媒（ＩＩ）の存在下で、塩基（ＩＩ）と反応させ、つぎに同一反応容器内で（１Ｅ）−１，３−ジクロロ−１−プロペンと反応させることによって下式（３）で表される化合物を得て、つぎに同一反応容器内で、該下式（３）で表される化合物の−ＣＯＯＲ部分の一方を水素原子で置換する反応を行うことを特徴とする、下式（４）で表される化合物の製造方法。ただし、Ｒは低級アルキル基またはアルアルキル基を示す。
【化１】
2006041062.tif 000012
【請求項２】
式（３）で表される化合物から式（４）で表される化合物への反応を、（１Ｅ）−１，３−ジクロロ−１−プロペンと反応させた反応生成物から非プロトン性溶媒（ＩＩ）を留去した後に行う、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
式（３）で表される化合物から式（４）で表される化合物への反応を、前段の反応で生成した塩の存在下で行う請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
式（２）で表される化合物が、下式（１）で表される化合物を、非プロトン性溶媒（Ｉ）の存在下で、塩基（Ｉ）と反応させ、つぎにハロゲン化イソプロピルと反応させることによって得た化合物である請求項１、２、または３に記載の製造方法。ただし、Ｒは低級アルキル基またはアルアルキル基を示す。
【化２】
2006041062.tif 000013
【請求項５】
式（２）で表される化合物と塩基（ＩＩ）との反応を、ハロゲン化イソプロピルと反応させて得た反応生成物から非プロトン性溶媒（Ｉ）を留去した後に行う、請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
式（２）で表される化合物を得る反応を行った後、同一反応容器内で、式（３）で表される化合物を得る反応を行う請求項４または５に記載の製造方法。
【請求項７】
塩基（Ｉ）と塩基（ＩＩ）が、同一の塩基である請求項４、５、または６に記載の製造方法。
【請求項８】
非プロトン性溶媒（Ｉ）と非プロトン性溶媒（ＩＩ）が同一の溶媒である請求項４、５、６、または７に記載の製造方法。
【請求項９】
下記の工程（ａ’）、工程（ｂ’）、および工程（ｃ’）を行う下式（４）で表される化合物の製造方法。
工程（ａ’）；下式（１）で表される化合物を非プロトン性溶媒（Ｉ）の存在下で式Ｍ１ＯＲ１（ただし、Ｍ１はＮａまたはＫを示し、Ｒ１は低級アルキル基を示す。）で表されるアルカリ金属アルコキシド（Ｉ）と反応させ、つぎにハロゲン化イソプロピルと反応させて下式（２）で表される化合物を含む反応生成物を得て、次ぎに該反応生成物から非プロトン性溶媒（Ｉ）を留去する工程。
工程（ｂ’）；工程（ａ’）で得た該式（２）で表される化合物を、非プロトン性溶媒（Ｉ）の存在下で前記アルカリ金属アルコキシド（Ｉ）と反応させ、つぎに（１Ｅ）−１，３−ジクロロ−１−プロペンと反応させることによって下式（３）で表される化合物を含む反応生成物を得て、つぎに該反応生成物から非プロトン性溶媒（Ｉ）を留去する工程。
工程（ｃ’）；工程（ｂ’）で得た式（３）で表される化合物を、式Ｍ１Ｃｌ（ただし、Ｍ１は前記と同一である。）で表されるアルカリ金属クロライドの存在下に該下式（３）で表される化合物中の−ＣＯＯＲ（ただし、Ｒは低級アルキル基またはアルアルキル基を示す。）部分の一方を水素原子で置換する反応を行う工程。
【化３】
2006041062.tif 000014
【化４】
2006041062.tif 000015
【請求項１０】
工程（ｃ’）が、工程（ｂ’）で得た式（３）で表される化合物を、工程（ｂ’）で生成した式Ｍ１Ｃｌ（ただし、Ｍ１は前記と同一である。）で表されるアルカリ金属クロライドの存在下に、かつ、該アルカリ金属クロライドを添加することなしに行い、かつ、水の存在下に加熱することによって行う工程である請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれかに記載の製造方法によって得た下式（４）で表される化合物を光学分割する、下式（５ａ）で表される化合物および／または下式（６ａ）で表される化合物の製造方法。ただし、Ｒは前記と同じ意味を示す。
【化５】
2006041062.tif 000016
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれかに記載の製造方法によって得た下式（４）で表される化合物の光学異性体の一方を光学分割して下式（５ｂ）で表される化合物および／または下式（６ｂ）で表される化合物の製造方法。ただし、Ｒは低級アルキル基またはアルアルキル基を示す。
【化６】
2006041062.tif 000017
【請求項１３】
請求項１２に記載の製造方法で得た式（５ｂ）で表される化合物に式ＲＯＨで表される化合物を反応させる、下式（５ａ）で表される化合物の製造方法。ただし、Ｒは低級アルキル基またはアルアルキル基を示す。
【化７】
2006041062.tif 000018
【請求項１４】
光学分割を、下式（４）で表される化合物に酵素を作用させることにより行う請求項１１、１２、または１３に記載の製造方法。
【化８】
2006041062.tif 000019
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、農薬または医薬の中間体として有用な（４Ｅ）−５−クロロ−２−イソプロピル−４−ペンテン酸エステルおよびその光学活性体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
農薬または医薬の中間体として有用である（４Ｅ）−５−クロロ−２−イソプロピル−４−ペンテン酸エステルおよびその類縁体の効率的な合成方法として、本出願人は、以下の方法を報告している。
マロン酸ジアルキルエステルを、非プロトン性溶媒の存在下、塩基と反応させ、つぎにハロゲン化イソプロピルと反応させて下式（２）で表される化合物を得る。つぎに該式（２）で表される化合物を、非プロトン性溶媒の存在下で、塩基と反応させ、つぎに（１Ｅ）−１，３−ジクロロ−１−プロペンと反応させることにより下式（３）で表される化合物を得る。つぎに該式（３）で表される化合物の脱アルコキシカルボニル化によって下式（４）で表される化合物を得る方法（特許文献１参照。）。【０００３】
【化１】
2006041062.tif 000002
【特許文献１】国際公開第０４／５２８２８号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明者らは、前記の製造方法をより効率的な製造方法とするために検討を行った。たとえば、式（３）で表される化合物や式（４）で表される化合物を含む反応液からこれらの化合物を単離するために、該反応液に水を添加することが、溶媒が水と混和して溶媒を回収・再利用できなくさせる原因であると考えた。また、単離のための処理操作が収率低下の原因となりうること、特に、後処理として水を添加することが、目的化合物が溶媒とともに水層へ移行することを引き起こし収率低下の原因となると考えた。【０００５】
本発明は、（４Ｅ）−５−クロロ−２−イソプロピル−４−ペンテン酸エステルおよびその光学活性体を、より効率的にかつ高収率で製造する方法の提供を課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、式（２）で表される化合物から式（３）で表される化合物を得る反応と脱アルコキシカルボニル化反応とを、同一反応容器内で行うことによって前記課題が解決できることをみいだした。
すなわち、本発明はつぎの発明を提供する。
＜１＞下式（２）で表される化合物を、非プロトン性溶媒（ＩＩ）の存在下で、塩基（ＩＩ）と反応させ、つぎに同一反応容器内で（１Ｅ）−１，３−ジクロロ−１−プロペンと反応させることによって下式（３）で表される化合物を得て、つぎに同一反応容器内で、該下式（３）で表される化合物の−ＣＯＯＲ部分の一方を水素原子で置換する反応を行うことを特徴とする、下式（４）で表される化合物の製造方法。ただし、Ｒは低級アルキル基またはアルアルキル基を示す。
＜２＞式（３）で表される化合物から式（４）で表される化合物への反応を、（１Ｅ）−１，３−ジクロロ−１−プロペンと反応させた反応生成物から非プロトン性溶媒（ＩＩ）を留去した後に行う上記１に記載の製造方法。
＜３＞式（３）で表される化合物から式（４）で表される化合物への反応を、前段の反応で生成した塩の存在下で行う上記２に記載の製造方法。
＜４＞式（２）で表される化合物が、下式（１）で表される化合物を、非プロトン性溶媒（Ｉ）の存在下で、塩基（Ｉ）と反応させ、つぎにハロゲン化イソプロピルと反応させることによって得た化合物である上記１、２または３に記載の製造方法。ただし、Ｒは低級アルキル基またはアルアルキル基を示す。
＜５＞式（２）で表される化合物と塩基（ＩＩ）との反応を、ハロゲン化イソプロピルと反応させて得た反応生成物から非プロトン性溶媒（Ｉ）を留去した後に行う上記４に記載の製造方法。
＜６＞式（２）で表される化合物を得る反応を行った後、同一反応容器内で、式（３）で表される化合物を得る反応を行う４．または５．に記載の製造方法。
＜７＞塩基（Ｉ）と塩基（ＩＩ）が、同一の塩基である上記４、５または６に記載の製造方法。
＜８＞非プロトン性溶媒（Ｉ）と非プロトン性溶媒（ＩＩ）が同一の溶媒である上記４、５、６または７に記載の製造方法。
＜９＞下記の工程（ａ’）、工程（ｂ’）、および工程（ｃ’）を行う下式（４）で表される化合物の製造方法。
工程（ａ’）；下式（１）で表される化合物を非プロトン性溶媒（Ｉ）の存在下で式Ｍ１ＯＲ１（ただし、Ｍ１はＮａまたはＫを示し、Ｒ１は低級アルキル基を示す。）で表されるアルカリ金属アルコキシド（Ｉ）と反応させ、つぎにハロゲン化イソプロピルと反応させて下式（２）で表される化合物を含む反応生成物を得て、次ぎに該反応生成物から非プロトン性溶媒（Ｉ）を留去する工程。
工程（ｂ’）；工程（ａ’）で得た該式（２）で表される化合物を、非プロトン性溶媒（Ｉ）の存在下で前記アルカリ金属アルコキシド（Ｉ）と反応させ、つぎに（１Ｅ）−１，３−ジクロロ−１−プロペンと反応させることによって下式（３）で表される化合物を含む反応生成物を得て、つぎに該反応生成物から非プロトン性溶媒（Ｉ）を留去する工程。
工程（ｃ’）；工程（ｂ’）で得た式（３）で表される化合物を、式Ｍ１Ｃｌ（ただし、Ｍ１は前記と同一である。）で表されるアルカリ金属クロライドの存在下に該下式（３）で表される化合物中の−ＣＯＯＲ（ただし、Ｒは低級アルキル基またはアルアルキル基を示す。）部分の一方を水素原子で置換する反応を行う工程。
【化２】
2006041062.tif 000003
【化３】
2006041062.tif 000004
＜１０＞工程（ｃ’）が、工程（ｂ’）で得た式（３）で表される化合物を、工程（ｂ’）で生成した式Ｍ１Ｃｌ（ただし、Ｍ１は前記と同一である。）で表されるアルカリ金属クロライドの存在下に、かつ、該アルカリ金属クロライドを添加することなしに行い、かつ、水の存在下に加熱することによって行う工程である９．に記載の製造方法。
＜１１＞上記１〜１０のいずれかに記載の製造方法によって得た下式（４）で表される化合物を光学分割する、下式（５ａ）で表される化合物および／または下式（６ａ）で表される化合物の製造方法。ただし、Ｒは前記と同じ意味を示す。
＜１２＞上記１〜１０のいずれかに記載の製造方法によって得た下式（４）で表される化合物の光学異性体の一方を光学分割して下式（５ｂ）で表される化合物および／または下式（６ｂ）で表される化合物の製造方法。ただし、Ｒは低級アルキル基またはアルアルキル基を示す。
＜１３＞上記１２に記載の製造方法で得た式（５ｂ）で表される化合物に式ＲＯＨで表される化合物を反応させる、下式（５ａ）で表される化合物の製造方法。ただし、Ｒは低級アルキル基またはアルアルキル基を示す。
＜１４＞光学分割を、下式（４）で表される化合物に酵素を作用させることにより行う上記１１、１２または１３に記載の製造方法。
【化４】
2006041062.tif 000005
【化５】
2006041062.tif 000006
【発明の効果】
【０００７】
本発明の製造方法によれば、農薬または医薬の中間体として有用な（４Ｅ）−５−クロロ−２−イソプロピル−４−ペンテン酸エステルを、効率よく製造できる。すなわち、４級化反応および脱アルコキシカルボニル化反応に使用する溶媒の回収・再利用が可能になり、廃水や廃液を削減できる。また、従来の方法よりさらに反応速度や収率を向上させることができる。
また、前記の方法で得た（４Ｅ）−５−クロロ−２−イソプロピル−４−ペンテン酸エステルを光学分割することによって、農薬または医薬の中間体としてより有用な（Ｓ）−（４Ｅ）−５−クロロ−２−イソプロピル−４−ペンテン酸エステルを高収率および高光学過剰率で得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本明細書においては、「式（１）で表される化合物」を「化合物（１）」とも記す。他の式で表される化合物についても同様である。また、特に記載しない限り、圧力は絶対圧で表す。
本明細書において説明する製造方法の概要は下式で示すことができる。ただし、本発明は下式に限定されない。式中、Ｒは低級アルキル基またはアルアルキル基を示す（以下、同様）。【０００９】
【化６】
2006041062.tif 000007
【００１０】
上記製造工程は、下記（ａ）〜（ｄ）工程からなる。
（ａ）工程；化合物（２）を、化合物（１）を、非プロトン性溶媒（Ｉ）の存在下、塩基（Ｉ）と反応させ、つぎにハロゲン化イソプロピルと反応させる工程。
（ｂ）工程；化合物（２）を、非プロトン性溶媒（ＩＩ）の存在下で塩基（ＩＩ）と反応させ、つぎに同一反応容器内で（１Ｅ）−１，３−ジクロロ−１−プロペンと反応させることによって、化合物（３）を得る工程。
（ｃ）工程；（ｂ）工程と同一反応容器内で、化合物（３）中の−ＣＯＯＲ部分の一方を水素原子で置換（脱アルコキシカルボニル化）することにより、化合物（４）を得る工程。
（ｄ）工程；化合物（４）の光学活性体を得る工程であり、光学分割を行い、化合物（５）および／または化合物（６）を得る工程。
なお、式中の＊は炭素原子が不斉炭素原子であることを示し、化合物（５）における該不斉炭素原子の絶対配置と化合物（５）における該不斉炭素原子の絶対配置とは互いに異なり、一方がＲであり他方がＳである（以下同じ。）。【００１１】
本発明において、Ｒは低級アルキル基、またはアルアルキル基を示す。
低級アルキル基とは、炭素数１〜４のアルキル基を示し、該基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、およびｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。
アルアルキル基とは、アリール基によって置換された低級アルキル基を示し、１または２個のアリール基で置換された低級アルキル基が好ましい。アリール基としては、フェニル基、１−ナフチル基、または２−ナフチル基等が挙げられる。さらに、該アリール基は、その環上に１個または２個以上の置換基を有していてもよい。置換基としては、低級アルキル基が好ましい。アルアルキル基としては、ベンジル基、ジフェニルメチル基等が挙げられる。
Ｒとしては、低級アルキル基が好ましく、メチル基が特に好ましい。【００１２】
塩基（Ｉ）および塩基（ＩＩ）としては、それぞれ金属水素化物、金属アルコキシド、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムヘキサメチルジシラジド、ピリジン、トリエチルアミン、無機塩基等を用いることができる。
反応性および操作性が良好であること、経済性に優れていることから、塩基（Ｉ）としては、式Ｍ１ＯＲ１（ただし、Ｍ１はＮａまたはＫを示し、Ｒ１は低級アルキル基を示す。）で表される金属アルコキシドを用いるのが好ましく、塩基（ＩＩ）としては、式Ｍ２ＯＲ２（ただし、Ｍ２はＮａまたはＫを示し、Ｒ２は低級アルキル基を示す。）で表される金属アルコキシドを用いるのが好ましい。塩基（Ｉ）および塩基（ＩＩ）は同一であるのが好ましい。【００１３】
式Ｍ１ＯＲ１で表される金属アルコキシドおよび式Ｍ２ＯＲ２で表される金属アルコキシドとしては、それぞれ、ナトリウムメトキシド（ＣＨ３ＯＮａ）、ナトリウムエトキシド（Ｃ２Ｈ５ＯＮａ）、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔ−Ｃ４Ｈ９ＯＮａ）、およびカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔ−Ｃ４Ｈ９ＯＫ）等が挙げられ、安価に市販されているＣＨ３ＯＮａ、Ｃ２Ｈ５ＯＮａが好ましい。
これらの金属アルコキシドは、粉体状のものを、または溶液として、用いることが好ましい。
金属アルコキシドを溶液として用いる場合、式Ｍ１ＯＲ１で表される金属アルコキシドは、式Ｒ１ＯＨで表されるアルコールの溶液とするのが好ましく、式Ｍ２ＯＲ２で表される金属アルコキシドは、式Ｒ２ＯＨで表されるアルコールの溶液とするのが好ましい（ただし、Ｍ１、Ｍ２、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ意味を示す。）。また、溶液中の金属アルコキシドの濃度は、５〜３５質量％が好ましく、１５〜３５質量％が特に好ましい。
金属アルコキシドを溶液として用いる場合は、アルカリ金属と低級アルコールから調製したものを用いてもよい。【００１４】
非プロトン性溶媒（Ｉ）および非プロトン性溶媒（ＩＩ）としては、それぞれトルエン、キシレン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）などのアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド系溶媒；スルホランなどのスルホン系溶媒；ジエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）、ジグライム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）などのエーテル系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は単独で使用してもよく、２種類以上を混合した混合溶媒として使用してもよい。
非プロトン性溶媒（Ｉ）および非プロトン性溶媒（ＩＩ）としては、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘプタン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＩ、ＤＭＳＯ、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ＴＢＭＥおよびスルホランから選ばれる１種類以上の溶媒からなることが好ましい。非プロトン性溶媒（Ｉ）と非プロトン性溶媒（ＩＩ）とは同一の溶媒であるのが好ましい。【００１５】
非プロトン性溶媒（Ｉ）および非プロトン性溶媒（ＩＩ）としては、さらに、不純物の生成が抑制できる点、操作性が良好である点、溶媒を回収再利用できる点から、芳香族炭化水素系溶媒と、アミド系溶媒またはスルホランとの混合溶媒が特に好ましく、トルエンとスルホランとの混合溶媒がとりわけ好ましい。該混合溶媒中の、芳香族炭化水素系溶媒と、アミド系溶媒またはスルホランとの比率は、芳香族炭化水素系溶媒／（アミド系溶媒またはスルホラン）（体積比）で、１／２〜５０／１が好ましく、特に１／２〜５／１が好ましい。【００１６】
以下、（ａ）工程〜（ｄ）工程を順に説明する。
（ａ）工程は、化合物（１）を、非プロトン性溶媒（Ｉ）の存在下、塩基（Ｉ）と反応させ、つぎにハロゲン化イソプロピルを反応させて化合物（２）を得る３級化工程である。
化合物（１）（マロン酸ジエステル）としては、マロン酸ジメチル、マロン酸ジエチル、およびマロン酸ジイソプロピル等を用いることができ、マロン酸ジメチルが好ましい。
ハロゲン化イソプロピルとしては、臭化イソプロピル、塩化イソプロピル、ヨウ化イソプロピル等を用いることができ、反応性と経済性との観点から、臭化イソプロピルが好ましい。
マロン酸ジエステル、ハロゲン化イソプロピル、および（１Ｅ）−１，３−ジクロロ−１−プロペンは公知の化合物であり、工業的に安価に入手可能な化合物である。また、これらの化合物は、通常は市販品を用いるのが好ましい。市販品は必要に応じて精製してもよいが、通常の場合には精製せずに用いることができる。【００１７】
（ａ）工程において、非プロトン性溶媒（Ｉ）の量は、化合物（１）の１ｇに対して０．５〜２０ｍｌが好ましい。
塩基（Ｉ）の量は、化合物（１）に対して０．９〜５倍モルが好ましく、特に１．０〜３．０倍モルが好ましい。
ハロゲン化イソプロピルの量は、反応の転化率および収率の観点から、化合物（１）に対して１倍モル以上が好ましく、１．０〜５０．０倍モルがより好ましく、操作性、容積効率、経済性の面から１．０〜３．０倍モルが特に好ましい。【００１８】
（ａ）工程においては、さらに反応性を高めるために、ヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）、ヨウ化カリウム（ＫＩ）等の金属ヨウ化物、または臭化ナトリウム（ＮａＢｒ）、臭化カリウム（ＫＢｒ）等の金属臭化物を添加してもよい。
金属ヨウ化物または金属臭化物を添加する場合、その量は、ハロゲン化イソプロピルに対して１〜１００モル％が好ましく、１〜１０モル％が特に好ましい。【００１９】
（ａ）工程の反応温度は、＋３０〜＋１８０℃が好ましく、＋７０〜＋１４０℃が特に好ましい。反応時間は、１〜３０時間が好ましい。また、反応圧力は、大気圧または加圧が好ましく、大気圧が特に好ましい。【００２０】
（ａ）工程においては、化合物（１）、塩基（Ｉ）、およびハロゲン化イソプロピルをこの順に非プロトン性溶媒（Ｉ）中に添加する方法（ａ−１）、または塩基（Ｉ）、化合物（１）、およびハロゲン化イソプロピルをこの順に非プロトン性溶媒（Ｉ）中に添加する方法（ａ−２）によって反応を行うのが好ましい。【００２１】
（ａ）工程における塩基（Ｉ）としては、前記の式Ｍ１ＯＲ１（Ｍ１およびＲ１は、前記の意味と同じ意味を示す。）で表される塩基を用いるのが好ましい。該式Ｍ１ＯＲ１で表される塩基を使用する場合にも、方法（ａ−１）または方法（ａ−２）にしたがって、化合物（１）を非プロトン性溶媒（Ｉ）の存在下に該塩基と反応させ、つぎにハロゲン化イソプロピルと反応させるのが好ましい。
式Ｍ１ＯＲ１で表される塩基を用いた反応においては、式Ｒ１ＯＨで表されるアルコールが副生する。たとえば、塩基としてＮａＯＣＨ３を用いたときにはメタノールが副生し、ＮａＯＣ２Ｈ５を用いたときにはエタノールが副生する。該アルコールが副生したときには、ハロゲン化イソプロピルと反応させる前に、このアルコールを反応系から除くのが好ましい。すなわち、（ａ）工程においては、化合物（１）を、非プロトン性溶媒（Ｉ）の存在下で、式Ｍ１ＯＲ１で表される金属アルコキシドからなる塩基（Ｉ）と反応させ、つぎに副生した式Ｒ１ＯＨで表されるアルコールを除去した後に、ハロゲン化イソプロピルと反応させることが好ましい。
アルコールは、留出除去するのが好ましく、反応生成物を加熱および／または減圧することにより留出除去する方法が好ましい。通常はハロゲン化イソプロピルの添加前に加熱して蒸留することによって留去するのが好ましい。
この副生するアルコールのようなプロトン性溶媒は、反応系中に残留していても反応は進行するが、転化率、反応時間などの観点から、除去することが好ましい。【００２２】
また、（ａ）工程におけるハロゲン化イソプロピルを化合物（１）に対して１倍モル以上を用いた場合には、反応終了後に、ハロゲン化イソプロピルを反応系から除去するのが好ましい。ハロゲン化イソプロピルは大量に残存すると、次の（ｂ）工程において、ハロゲン化イソプロピルが化合物（２）を４級化する反応、およびハロゲン化イソプロピルとＮａＯＣＨ３等の式Ｍ２ＯＲ２で表される塩基（ただし、Ｍ２およびＲ２は前記と同じ意味を示す。）との反応等の副反応が起こりうる。そのため、ハロゲン化イソプロピルを反応系から除去することにより、該副反応が防止され、（ｂ）工程の目的物である化合物（３）の収率をさらに高めることができる。
ハロゲン化イソプロピルの除去方法としては、留出除去による方法が好ましい。ハロゲン化イソプロピルを除去する場合には、化合物（２）に対するハロゲン化イソプロピル量が５モル％以下になるまで除去することが好ましく、１モル％以下にすることが特に好ましい。また、除去したハロゲン化イソプロピルは、再び（ａ）工程の反応に再利用できる。【００２３】
本発明の製造方法においては、（ａ）工程で生成する化合物（２）を含む反応生成物から溶媒を除去するための留出除去を行う。本発明においては後処理工程として、留出除去以外の後処理工程を行ってもよいが、本発明の効果を充分に達成するには留出除去以外の後処理を行わないのが好ましい。
後処理の方法としては、下記処理方法１〜３等が挙げられる。
（処理方法１）反応粗液に水または食塩水等を添加し、つぎにジクロロメタン、トルエン、酢酸エチル、酢酸ブチル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、またはジエチルエーテル等の非水溶性有機溶媒を加えて分液し、有機層を濃縮し、さらに蒸留する方法。
（処理方法２）処理方法１における有機層を水および／または食塩水で洗浄した後に、該有機層を濃縮し、蒸留する方法。
（処理方法３）反応粗液を冷却した後、減圧蒸留して化合物（２）を単離する方法。
さらにこれらの処理方法１〜３の各工程の前後に、ろ過や活性炭等の吸着剤を添加する処理を行う方法も挙げられる。【００２４】
（ｂ）工程は、（ａ）工程で生成する化合物（２）を含む生成物から非プロトン性溶媒（Ｉ）を留出除去した後に行う。（ｂ）工程は、（ａ）工程の反応を行った反応容器と同一の反応容器内で連続して行うことが好ましい。すなわち、（ａ）工程によって化合物（２）を得た後、同一反応容器内で、化合物（３）を得る（ｂ）工程の反応を行うことが好ましい。
（ａ）工程と（ｂ）工程とを、連続して同一反応容器内で行った場合には、反応時間を短縮でき、操作も容易であるため、工業的生産において有利である。この場合においても、（ａ）工程におけるハロゲン化イソプロピルを化合物（１）に対して１倍モル以上を用いた場合は、前記と同様にして、（ａ）工程の終了後にハロゲン化イソプロピルを反応系から除去することが好ましい。【００２５】
（ｂ）工程は、化合物（２）を、非プロトン性溶媒（ＩＩ）の存在下で、塩基（ＩＩ）と反応させ、つぎに（１Ｅ）−１，３−ジクロロ−１−プロペンと反応させ化合物（３）を得る、４級アルキル化工程である。
（ｂ）工程において、非プロトン性溶媒（ＩＩ）は、化合物（２）の１ｇに対して０．５〜２０ｍｌを使用するのが好ましい。
塩基（ＩＩ）の量は、化合物（２）に対して０．９〜５倍モルが好ましく、０．９〜３．０倍モルが特に好ましく、０．９〜１．５倍モルがとりわけ好ましい。塩基（ＩＩ）を化合物（２）に対して１倍モルより過剰に使用することにより、反応速度が大きくなる利点もあるが、反応系中に残存する未反応の塩基（ＩＩ）が（１Ｅ）−１，３−ジクロロ−１−プロペンと反応する副反応が起きる確率も高くなるため、反応性と副反応との両方を考慮して塩基（ＩＩ）の量を決定することが好ましい。
（１Ｅ）−１，３−ジクロロ−１−プロペンの量は、化合物（２）に対して０．９〜５０．０倍モルが好ましく、操作性、容積効率、経済性の面から１．０〜３．０倍モルが特に好ましい。（１Ｅ）−１，３−ジクロロ−１−プロペンを過剰に使用したときには、回収して（ｂ）工程に再使用してもよい。【００２６】
（ｂ）工程においては、化合物（２）、塩基（ＩＩ）、および（１Ｅ）−１，３−ジクロロ−１−プロペンをこの順に非プロトン性溶媒（ＩＩ）中に添加する方法（ｂ−１）、または塩基（ＩＩ）、化合物（２）、および（１Ｅ）−１，３−ジクロロ−１−プロペンをこの順に非プロトン性溶媒（ＩＩ）中に添加する方法（ｂ−２）により反応を行うのが好ましい。【００２７】
（ｂ）工程の反応温度は、＋３０〜＋１８０℃が好ましく、＋７０〜＋１４０℃が特に好ましい。反応時間は、１〜３０時間が好ましく、１〜５時間が特に好ましい。また、反応圧力は、大気圧または加圧が好ましく、大気圧が特に好ましい。【００２８】
（ｂ）工程においては、さらに反応性を高めるためにＮａＩ、ＫＩなどの金属ヨウ化物、またはＮａＢｒ、ＫＢｒ等の金属臭化物を反応系に添加してもよい。しかし（ａ）工程後に留出除去工程を行った場合には、これらを反応系に添加することなく（ｂ）工程の反応を実施するのが好ましい。金属ヨウ化物または金属臭化物を添加する場合、その量は、（１Ｅ）−１，３−ジクロロ−１−プロペンに対して１〜１００モル％が好ましく、１〜１０モル％が特に好ましい。【００２９】
（ｂ）工程における塩基（ＩＩ）としては、式Ｍ２ＯＲ２（ただし、Ｍ２およびＲ２は前記と同じ意味を示す。）で表される塩基を用いるのが好ましく、塩基（Ｉ）と同一の塩基を用いるのが好ましい。式Ｍ２ＯＲ２で表される塩基を使用する場合にも、方法（ｂ−１）または方法（ｂ−２）にしたがって、化合物（２）を非プロトン性溶媒（ＩＩ）の存在下に該塩基と反応させ、つぎに（１Ｅ）−１，３−ジクロロ−１−プロペンと反応させるのが好ましい。
式Ｍ２ＯＲ２で表される塩基を用いた反応においては、式Ｒ２ＯＨで表されるアルコールが副生する。たとえば、塩基としてＮａＯＣＨ３を用いたときにはメタノールが副生し、ＮａＯＣ２Ｈ５を用いたときにはエタノールが副生する。該アルコールが副生したときには、（１Ｅ）−１，３−ジクロロ−１−プロペンと反応させる前に、このアルコールを反応系から除くのが好ましい。すなわち、（ｂ）工程においては、化合物（２）を、非プロトン性溶媒（ＩＩ）の存在下で、式Ｍ２ＯＲ２で表される金属アルコキシドからなる塩基（ＩＩ）と反応させ、つぎに副生した式Ｒ２ＯＨで表されるアルコールを除去した後に、（１Ｅ）−１，３−ジクロロ−１−プロペンと反応させることが好ましい。
アルコールの除去方法としては、留出除去によるの好ましい。通常は（１Ｅ）−１，３−ジクロロ−１−プロペンの添加前に加熱してアルコールを留去するのが好ましい。この副生するアルコールのようなプロトン性溶媒は、残留していても反応は進行するが、転化率、反応時間などの観点より、（１Ｅ）−１，３−ジクロロ−１−プロペンを添加する前に留去することが好ましい。
（ｂ）工程においては、後述する臭気物質の生成を抑制する点から、反応生成物中に含まれる未反応の化合物（２）の量を管理することが好ましく、ガスクロマトグラフィーで分析する際の、化合物（２）と化合物（３）との総量に対する化合物（２）の割合を５％未満とすることが好ましく、特に０．１％未満とすることが好ましく、とりわけ、０．０１％未満とすることが好ましい。
（ｂ）工程後の反応生成物の後処理は留出除去によるのが好ましい。該留出除去では、非プロトン性溶媒（ＩＩ）および未反応の式（２）で表される化合物を留去するのが好ましい。留出除去以外のあと処理工程を行う場合、（ａ）工程における処理方法１〜３と同様の方法が挙げられるが、該後処理工程が行わないのが最終生成物の収率を上げるため好ましい。【００３０】
（ｃ）工程は、化合物（３）中の−ＣＯＯＲ部分の一方を水素原子で置換（脱アルコキシカルボニル化）することにより化合物（４）を得る、脱アルコキシカルボニル化工程である。本明細書における「脱アルコキシカルボニル化」とは、化合物（３）中の２つの−ＣＯＯＲ部分の一方を取り去って、水素原子に置き換える反応をいう。
脱アルコキシカルボニル化は、公知の方法により行うことができる。本発明においては、（ｂ）工程に続き、同一反応容器内において行う。反応を「同一反応容器内において行う」とは、前工程の生成物をそのまま用いて、同じ反応容器内で次工程の反応を行うことをいう。本発明の製造方法においては、（ｂ）工程の反応生成物から非プロトン性溶媒（ＩＩ）を留出除去するだけで、（ｃ）工程の反応を実施するのが好ましい。該方法によれば、後処理のために水の添加を行うことがないため、（ｂ）工程で副生する塩を（ｃ）工程で用いることができる。
（ｃ）工程の反応は、極性溶媒中、水および無機塩の存在下に加熱する方法により行うことが好ましい。【００３１】
極性溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＩなどのアミド系溶媒、ＤＭＳＯなどのスルホキシド系溶媒、スルホランなどのスルホン系溶媒、ＤＭＥおよびＴＨＦなどのエーテル系溶媒等が挙げられる。極性溶媒は単独で使用しても２種類以上を混合した混合溶媒として使用してもよい。該極性溶媒としては、反応性が良好である点、および極性溶媒自身の反応中の分解を抑制できる点からＮＭＰ、ＤＭＩ、またはスルホランが好ましいが、反応の効率性を考慮した場合には、前記非プロトン性溶媒（Ｉ）および／または（ＩＩ）として使用した極性溶媒を選択するのが好ましく、スルホランが特に好ましい。ただし、これらの極性溶媒には、反応の進行を妨げない量を限度として、非極性溶媒が含まれていてもよい。
極性溶媒の量は、化合物（３）に対し２〜３０倍質量が好ましく、５〜１５倍質量がさらに好ましい。
（ｃ）工程に用いる溶媒には、後述する脱アルコキシカルボニル化反応の進行を充分な反応温度で実現できること、水と無機塩の溶解性を高くできることから、極性溶媒を用いるのが好ましく、（ｂ）工程で用いた非プロトン性溶媒（ＩＩ）を（ｃ）工程に適した極性溶媒に置換することが好ましい。たとえば、非プロトン性溶媒（ＩＩ）としてトルエンとスルホランとの混合溶媒を用いた場合は、トルエンを留去したのちにスルホランを加えて（ｃ）工程の反応を行うことが好ましい。この場合、トルエンが完全にスルホランに置換される必要はなく、脱アルコキシカルボニル化反応が円滑に進行する割合となっていればよい。【００３２】
無機塩としては、アルカリ金属のハロゲン化物が好ましく、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、塩化リチウム（ＬｉＣｌ）、臭化ナトリウム（ＮａＢｒ）、塩化カリウム（ＫＣｌ）等が挙げられ、ＮａＣｌ、ＮａＢｒ、またはＬｉＣｌが好ましい。無機塩の量は、化合物（３）に対し０．５〜５０倍モルが好ましく、０．５〜１０倍モルが特に好ましい。
本発明においては、（ｂ）工程と（ｃ）工程とを連続して行うため、新たに無機塩を添加することなく、（ｂ）工程において副生するアルカリ金属塩化物を（ｃ）工程における無機塩として使用することが好ましい。さらに、（ａ）工程、（ｂ）工程、および（ｃ）工程を同一反応容器内で連続して行う場合は、（ｂ）工程で副生するアルカリ金属塩化物に加えて、（ａ）工程で副生するアルカリ金属ハロゲン化物も（ｃ）工程における無機塩として作用し得る。よって、（ｃ）工程を無機塩の存在下に実施する場合においては、（ｂ）工程の反応系中に含まれる無機塩をそのまま（ｃ）工程の反応に用いるのが好ましい。その場合、（ｃ）工程において無機塩を添加する必要はない。無機塩は、（ｃ）工程における反応速度を加速させうるため、脱アルコキシカルボニル反応は、従来法よりも短時間の反応で実施でき、低温でも実施できる。【００３３】
（ｃ）工程において用いられる水の量は、化合物（３）に対し０．１〜５０倍モルが好ましく、０．１〜３倍モルが特に好ましい。【００３４】
脱アルコキシカルボニル化の反応温度としては、＋１４０〜＋２５０℃が好ましく、＋１６０〜＋２００℃が特に好ましい。反応時間は、３〜１５時間が好ましく、３〜５時間が特に好ましい。また、反応圧力は、大気圧または加圧が好ましく、大気圧が特に好ましい。【００３５】
本発明においては、（ｂ）工程終了後に、化合物（２）が反応系内に残存していると、（ｃ）工程の脱アルコキシカルボニル化を行う際に、化合物（２）から臭気物質が発生する場合がある。そのため、（ｂ）工程終了後の反応系内から化合物（２）を除去するのが好ましい。該除去によって臭気物質の生成を防ぐことができる。一方、（ｂ）工程の反応生成物中には、（ｃ）工程において有用な無機塩が含まれる。よって、化合物（２）は除去し、無機塩を除去しない後処理法を採用するのが好ましい。該後処理法としては、留出除去による方法が好ましい。留出除去は、たとえば反応系内の圧力を０．４ｋＰａ程度に減圧した後、内温を１００〜１３０℃程度に加熱することにより行うことができる。さらに（ａ）工程後に留出除去を行った場合には、（ｃ）工程において（ａ）工程および（ｂ）工程で生じた無機塩を反応促進剤として利用するため新たに無機塩の添加が不要であるうえ、（ｃ）工程の脱アルコキシカルボニル化反応の反応速度が向上し、反応時間を短縮できる。
化合物（２）の量は、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）により確認できる。
（ｂ）工程終了後の化合物（２）の量は、反応生成物に対して１％以下が好ましく、０．１％以下が特に好ましい。【００３６】
本発明の製造方法においては、（ｃ）工程で生成する化合物（４）について、通常の後処理や、目的に応じた精製処理を行うのが好ましい。
後処理および／または精製処理としては、たとえば、下記処理方法４〜６等が挙げられ、処理方法６が好ましい。
（処理方法４）：反応をろ過した後、水または食塩水などでクエンチし、つぎにジクロロメタン、トルエン、酢酸エチル、エーテル等の非水溶性有機溶媒を加えて分液し、該有機層を濃縮し、蒸留して単離する方法。
（処理方法５）：反応を５０〜８０℃付近まで冷却した後、ろ過し、ろ液を減圧蒸留することで単離する方法。
（処理方法６）：反応を５０〜８０℃付近まで冷却した後、減圧蒸留することで単離する方法。
また、これらの処理方法において、活性炭などの吸着剤を添加することにより、反応系中に含まれる、タール状物質などの不純物を除去することができる。
（ａ）〜（ｃ）工程からなる化合物（４）の製造方法としては、下記（ａ’）〜（ｃ’）からなる製造方法であるのが好ましい。
工程（ａ’）；化合物（１）を非プロトン性溶媒（Ｉ）の存在下で式Ｍ１ＯＲ１（ただし、Ｍ１はＮａまたはＫを示し、Ｒ１は低級アルキル基を示す。）で表されるアルカリ金属アルコキシド（Ｉ）と反応させ、つぎにハロゲン化イソプロピルと反応させて化合物（２）を含む反応生成物を得て、次ぎに該反応生成物から非プロトン性溶媒（Ｉ）を留去することにより化合物（２）を得る工程。
工程（ｂ’）；工程（ａ’）で得た該化合物（２）を、非プロトン性溶媒（Ｉ）の存在下で前記アルカリ金属アルコキシド（Ｉ）と反応させ、つぎに（１Ｅ）−１，３−ジクロロ−１−プロペンと反応させることによって化合物（３）を含む反応生成物を得て、つぎに該反応生成物から非プロトン性溶媒（Ｉ）を留去して化合物（３）を得る工程。
工程（ｃ’）；工程（ａ’）で得た化合物（３）を、式Ｍ１Ｃｌ（ただし、Ｍ１は前記と同一である。）で表されるアルカリ金属クロライドの存在下に化合物（３）中の−ＣＯＯＲ（ただし、Ｒは低級アルキル基またはアルアルキル基を示す。）部分の一方を水素原子で置換する反応を行う工程。【００３７】
前記方法により得られる化合物（４）、すなわち（４Ｅ）−５−クロロ−２−イソプロピル−４−ペンテン酸エステルは、農薬または医薬の中間体として有用な公知の化合物である。化合物（４）は、特に殺虫剤や高血圧症治療剤の中間体として有用な化合物である（ＷＯ０１／９０７９号公報）。【００３８】
前記方法により得られる化合物（４）は、通常はラセミ体である。化合物（４）については、必要に応じて光学分割（（ｄ）工程）を行うことができる。（ｄ）工程は、化合物（４）を光学分割することによって、下記化合物（５）および／または化合物（６）を得る工程である。ただし、Ｒは前記と同じ意味を示す。【００３９】
【化７】
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【００４０】
光学分割の方法としては、公知の方法を採用することができる。特別な装置を必要とせず、操作が簡便であり、工業的大量生産に適していること、高収率かつ高光学過剰率（ｅｅ）で目的とする化合物（５）および／または化合物（６）を得られることから、化合物（４）にリパーゼまたはエステラーゼを作用させて、光学異性体の片方を選択的に加水分解する方法によることが好ましい。リパーゼまたはエステラーゼを用いる方法は、本出願人による国際公開第０４／５２８２８号パンフレット等に記載の方法に従って実施できる。
なお、（ｄ）工程で得られる化合物（６）はエステル化およびラセミ化を行うことにより化合物（４）に変換され、再度（ｄ）工程の原料として用いることができる。【００４１】
本発明においては、化合物（４）のＲ体に作用するリパーゼまたはエステラーゼを用いて光学分割を行い、下記化合物（５ａ）および／または化合物（６ａ）を得ることが好ましい。化合物（５ａ）は医薬または農薬の中間体としてより有用な化合物である。ただし、Ｒは前記と同じ意味を示す。【００４２】
【化８】
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また他の光学分割の方法としては、化合物（４）の光学異性体の一方を光学分割して化合物（５ｂ）および／または化合物（６ｂ）を得て、該化合物（５ｂ）と式ＲＯＨ（ただし、Ｒは低級アルキル基またはアルアルキル基を示す。）で表される化合物を反応させて化合物（５ａ）を得る方法も採用できる。
【化９】
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【００４３】
本発明の製造方法の好ましい態様としては、下記化合物（５ａａ）を製造する方法が挙げられる。すなわち、化合物（１ａａ）をイソプロピル化して化合物（２ａａ）を得て、次に同一反応容器内で（１Ｅ）−１，３−ジクロロ−１−プロペンを反応させて化合物（３ａａ）を得て、さらに同一反応容器内で化合物（３ａａ）のメトキシカルボニル基（−ＣＯ−ＯＣＨ３）の一方を脱アルコキシカルボニル化することによって、高収率に、かつ異性体へ変換することなく、化合物（４ａａ）を得る。得られた化合物（４ａａ）についてリパーゼを用いて光学分割を行うことによって、高収率かつ高ｅｅで化合物（５ａａ）を得る方法である。【００４４】
【化１０】
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また、本発明の製造方法の各工程後の後処理方法を溶媒の留出除去により実施すると、従来は大量に副生した廃水が全く生成せずに後処理が可能になる。また、従来はスルホランなど極性の反応溶媒が廃水中に溶解し、回収することが困難であったが、スルホラン、トルエンなどの反応溶媒は蒸留により回収することができる。これらの方法は、後処理の廃液の問題がなく、反応溶媒を回収して再利用もできるため、環境に対する影響が小さく、経済的にも優れた方法である。
【実施例】
【００４５】
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの例によって限定されない。なお、以下において、ガスクロマトグラフィーはＧＣと記し、使用した酵素の量は「Ｕｎｉｔｓ」で示す。１Ｕｎｉｔとは、ｐＨ８．０、＋２５℃において、１μｍｏｌの酪酸エチルから１μｍｏｌの酪酸を１分間に生成する酵素活性と定義する。また、得られた化合物の構造は、公知のデータと比較することにより決定した。光学純度と光学過剰率は、カラムとしてＬｉｐｏｄｅｘ  Ｅ  ５０ｍ×０．２５ｍｍ（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ社製）を用い、ＧＣにより測定した。【００４６】
［例１］（４Ｅ）−５−クロロ−２−イソプロピル−４−ペンテン酸メチルエステルの合成例（その１）
（ａ）工程
撹拌器、内温計、コンデンサ、蒸留装置を備えた反応器に、ＣＨ３ＯＮａの２８％メタノール溶液（３１２．８ｇ）、トルエン（３３６ｇ）、およびスルホラン（６３０ｇ）を加えた。そこにマロン酸ジメチル（２１０ｇ）のトルエン（６０９ｇ）の溶液を滴下した。徐々に加熱し、副生したメタノールおよびＣＨ３ＯＮａのメタノール溶液中に含まれていたメタノールを留去した。ＧＣ分析により、留出液中のメタノールが０．１％以下となったところで加熱を停止した。系内を９５〜１０５℃まで冷却し、イソプロピルブロミド（２５４．２ｇ）のトルエン（２７３ｇ）溶液を加え、内温を９５〜１０５℃に保ったまま１５時間加熱撹拌した。ＧＣ分析により、マロン酸ジメチルの大部分が消失していることと、２−イソプロピルマロン酸ジメチルの生成を確認した。つぎにトルエン（３６３．３ｇ）を加えて徐々に加熱し、残存しているイソプロピルブロミドをトルエンとともに留去した。
（ｂ）工程
（ａ）工程終了後の系内を９５〜１０５℃まで冷却し、ＣＨ３ＯＮａの２８％メタノール溶液（３１２．８ｇ）を滴下した後、（ａ）工程と同様にしてメタノールを留去した。
ＧＣ分析により留出液中のメタノール量が０．０１％以下となったところで加熱を停止した。系内を９５〜１０５℃まで冷却し、（１Ｅ）−１，３−ジクロロ−１−プロペン（１９２．３ｇ）のトルエン溶液を加えた（ここでのトルエンの量は、（ａ）工程でのトルエンの留去量を考慮し、（ｂ）工程の溶媒であるスルホランとトルエンとの混合比が１／１（体積比）となる量とした。）。そのまま２時間加熱撹拌し、ＧＣ分析により、２−［（２Ｅ）−３−クロロ−２−プロペニル］−２−イソプロピルマロン酸ジメチルエステルの生成を確認した。系内を５０℃まで冷却した後、圧力を６．６７ｋＰａとし、トルエンを留去し、スルホラン（８４０ｇ）を加えた。さらに系内の圧力を０．４ｋＰａとした後に加熱し、未反応の２−イソプロピルマロン酸ジメチルがＧＣで０．０１％以下になるまで留去した後、反応系を大気圧に戻した。
（ｃ）工程
（ｂ）工程終了後の系内にスルホラン（４２０ｇ）および水（５７．２ｇ）加えて１９０℃に加熱し、５時間反応を行った。ＧＣで反応の完結を確認したのち、減圧蒸留を行い、（４Ｅ）−５−クロロ−２−イソプロピル−４−ペンテン酸メチルエステル（２１５．９ｇ、収率７１％）を得た。【００４７】
［例２］（４Ｅ）−５−クロロ−２−イソプロピル−４−ペンテン酸メチルエステルの合成例（その２）
例１と同様に（ａ）工程を行い、同一反応容器内で引き続いて（ｂ）工程を行う。ＧＣ分析により２−［（２Ｅ）−３−クロロ−２−プロペニル］−２−イソプロピルマロン酸ジメチルエステルの生成を確認し、スルホラン（１２６０ｇ）および水（５７．２ｇ）加える。例１の（ｃ）工程と同様に反応および後処理を行い、（４Ｅ）−５−クロロ−２−イソプロピル−４−ペンテン酸メチルエステルを得る。収率は７８％以上である。【００４８】
［例３］酵素を用いた（４Ｅ）−５−クロロ−２−イソプロピル−４−ペンテン酸メチルエステルの光学分割の例
リン酸緩衝液（ｐＨ７．０、５ｍｍｏｌ／Ｌ、２３０ｍＬ）に、ブタ肝臓由来エステラーゼ（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社製  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｇｒａｄｅ）６１４Ｕｎｉｔｓを添加し、温度を３５〜４０℃に調整する。この液に、例１と同様の方法で得た（４Ｅ）−５−クロロ−２−イソプロピル−４−ペンテン酸メチルエステルのラセミ体（２０ｇ）を、チュービングポンプを用いて０．０６５ｇ／分で添加する。
このとき、反応系内を原料が充分に分散する程度に撹拌翼を用いて撹拌する。原料添加は、５時間１０分かけて連続的に行って終了し、その後、２１時間同様の条件で反応を継続する。原料の総添加濃度は８質量％とする。また、（４Ｅ）−５−クロロ−２−イソプロピル−４−ペンテン酸メチルエステルのラセミ体（２０ｇ）を添加する際、０．５ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ水溶液を反応液中に添加し、反応液のｐＨを８．０に調整する。ｐＨの調整はｐＨコントローラを用いて行い、反応終了まで反応液のｐＨを８．０に保つ。
反応生成物をｔ−ブチルメチルエーテルで抽出後、さらに有機溶媒層を５％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、（Ｒ）−（４Ｅ）−５−クロロ−２−イソプロピル−４−ペンテン酸を水層に移す。有機溶媒層に回収される（Ｓ）−（４Ｅ）−５−クロロ−２−イソプロピル−４−ペンテン酸メチルエステルのＧＣ分析の結果、光学純度は９８％ｅｅ以上であり、収率は９０％以上である。
［比較例］（４Ｅ）−５−クロロ−２−イソプロピル−４−ペンテン酸メチルエステルの合成例
（ａ）工程
撹拌器、内温計、コンデンサ、蒸留装置を備えた反応器に、ＣＨ３ＯＮａの２８％メタノール溶液（５２．１ｇ）、トルエン（１５２ｇ）、およびスルホラン（６２．３ｇ）を加えた。そこにマロン酸ジメチル（３５．０ｇ）のトルエン（４６ｇ）の溶液を滴下した。徐々に加熱し、副生したメタノールおよびＣＨ３ＯＮａのメタノール溶液中に含まれていたメタノールとトルエンを留去した。ＧＣ分析により、留出液中のメタノールが０．１％以下となったところで加熱を停止した。系内を９５〜１０５℃まで冷却し、イソプロピルブロミド（４２．４ｇ）のトルエン（４６ｇ）溶液を加え、内温を９５〜１０５℃に保ったまま１７時間加熱撹拌した。ＧＣ分析により、マロン酸ジメチルの大部分が消失していることと、２−イソプロピルマロン酸ジメチルの生成を確認した。つぎにトルエン（６１ｇ）を加えて徐々に加熱し、残存しているイソプロピルブロミドをトルエンとともに留去した。
（ｂ）工程
（ａ）工程終了後の系内を６５〜９５℃まで冷却し、ＣＨ３ＯＮａの２８％メタノール溶液（５０．１ｇ）を滴下した後、（ａ）工程と同様にしてメタノールとトルエンを留去した。
ＧＣ分析により留出液中のメタノール量が０．０１％以下となったところで加熱を停止した。系内を９５〜１０５℃まで冷却し、（１Ｅ）−１，３−ジクロロ−１−プロペン（３２．１ｇ）のトルエン溶液を加えた（ここでのトルエンの量は、（ａ）工程でのトルエンの留去量を考慮し、（ｂ）工程の溶媒であるスルホランとトルエンとの混合比が１／１（体積比）となる量とした。）。そのまま２時間加熱撹拌し、ＧＣ分析により、２−［（２Ｅ）−３−クロロ−２−プロペニル］−２−イソプロピルマロン酸ジメチルエステルの生成を確認した。系内を室温まで放冷した後、水（２１０ｇ）に４０℃以下で加えた。分液し、廃水（２８５．６ｇ）を抜き出した。有機層を７％食塩水（１１７．６ｇ）で洗浄し、廃水（１２８．２ｇ）を抜き出した。減圧下、７０℃以下で濃縮し、（ｂ）工程の目的物１３０ｇを得た。
（ｃ）工程
（ｂ）工程の目的物（１３０ｇ）にスルホラン（４９０ｇ）、水（４．７７ｇ）、および塩化ナトリウム（５．４２ｇ）を加えて２１０−２２０℃に加熱し、１３時間反応を行った。ＧＣで反応の完結を確認したのち、減圧蒸留を行い、（４Ｅ）−５−クロロ−２−イソプロピル−４−ペンテン酸メチルエステル（３３．３ｇ、収率６６％）を得た。
【産業上の利用可能性】
【００４９】
本発明の製造方法は、医薬または農薬の中間体として有用な（４Ｅ）−５−クロロ−２−イソプロピル−４−ペンテン酸エステルを効率的かつ高収率で製造する方法を提供する。また、前記の方法で得た（４Ｅ）−５−クロロ−２−イソプロピル−４−ペンテン酸エステルを光学分割することによって、農薬または医薬の中間体としてより有用な（Ｓ）−（４Ｅ）−５−クロロ−２−イソプロピル−４−ペンテン酸エステルを高収率および高ｅｅで得る方法を提供する。本発明の製造方法は、反応溶媒の回収・再利用が可能であり、廃水、廃溶媒を削減でき、収率も非常に高く、経済性に優れた方法である。また、臭気の発生も抑制できることから、工業的な製造方法として有用な方法である。
なお、２００４年１０月１５日に出願された日本特許出願２００４−３０１８７０号の明細書、特許請求の範囲、図面及び要約書の全内容をここに引用し、本発明の明細書の開示として、取り入れるものである。
【国際調査報告】
2006041062.tif 000021
2006041062.tif 000022