(57)【要約】ＰＰＡＲδアゴニスト活性を持つ化合物が血液凝固異常又は筋肉障害を引き起こすことを見出した。ＰＰＡＲδアゴニスト活性を持つ化合物とビタミンＫ類とを組み合わせてなる医薬組成物は、上記血液凝固異常を抑制することができる。また、ビタミンＫ類を含有する医薬組成物は上記筋肉障害を抑制することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビタミンＫ類と、
ＰＰＡＲδアゴニスト活性を持つ化合物及び／又はスタチン化合物とを組み合わせてなる医薬組成物。
【請求項２】
ビタミンＫ類が、ビタミンＫ１、ビタミンＫ２及びビタミンＫ３からなる群から選択される１種又は２種以上である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
医薬組成物が配合剤であることを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
医薬組成物が、ビタミンＫ類を含有してなる薬剤と
ＰＰＡＲδアゴニスト活性を持つ化合物及び／又はスタチン化合物を含有してなる薬剤とからなるキットであることを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
ＨＤＬ上昇剤である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】
高脂血症治療剤である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項７】
筋肉障害の抑制剤である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項８】
ＰＰＡＲδアゴニスト活性を持つ化合物が、式（Ｉ）：
【化１】
2006126541.tif 000048
（式中、環Ａは置換基を有していてもよいヘテロアリール、
環Bは置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいヘテロアリール、
Ｒ３及びＲ４は各々独立して、水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ９及びＲ１０は各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアミノ又は置換基を有していてもよいアリールであり、
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１１−（ここでＲ１１は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル又は置換基を有していてもよいアリールスルホニルである）、−ＣＲ１２Ｒ１３ＣＯ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＯ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＳ−、Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍ−（ここでＲ１２及びＲ１３は各々独立して水素又は置換基を有していてもよい低級アルキルであり、ｍは１〜３の整数である）、−ＯN＝CＲ１４−（ここでＲ１４は水素又は置換基を有していてもよい低級アルキルである）、
【化２】
2006126541.tif 000049
であり、
Ｘ２は単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＲ２６＝ＣＲ２７−（ここでＲ２６及びＲ２７は各々独立して水素又は置換基を有していてもよい低級アルキルである）、−ＮＲ１４−（ここでＲ１４は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル又は置換基を有していてもよいアリールスルホニルである）、−ＣＲ１５Ｒ１６−（ここでＲ１５及びＲ１６は各々独立して水素又は置換基を有していてもよい低級アルキルである）又は−ＣＯＣＲ２４Ｒ２５−（ここでＲ２４及びＲ２５は各々独立して水素又は置換基を有していてもよい低級アルキルである）であり、
Ｘ３はＣＯＯＲ１７、Ｃ（＝ＮＲ１７）ＮＲ１８ＯＲ１９、
【化３】
2006126541.tif 000050
（ここでＲ１７〜Ｒ１９は各々独立して水素又は置換基を有していてもよい低級アルキルである）であり、
但し、Ｒ９はＲ１６と一緒になって結合を形成してもよく、Ｒ９はＲ１０と一緒になって環を形成してもよく、Ｒ９はＲ２５と一緒になって結合を形成してもよく、Ｒ９及びＲ１０はＲ１５と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成してもよく、Ｒ１０はＲ１５と一緒になって結合を形成してもよく、Ｒ１０はＲ１５と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成してもよい）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物である、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
ＰＰＡＲδアゴニスト活性を持つ化合物が、式（ＩＩ）：
【化４】
2006126541.tif 000051
環Ｑは少なくとも１個のＲｂで置換され、さらに他の基で置換されていてもよい単環アリール、少なくとも１個のＲｂで置換され、さらに他の基で置換されていてもよい単環ヘテロアリール（ここで各々Ｒｂは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ又は置換されていてもよいヘテロアリールチオである）、置換された縮合アリール又は置換された縮合ヘテロアリールであり、
Ｙ１は単結合又はＮＲｆ−（ここでＲｆは水素又は置換されていてもよい低級アルキルである）であり、
環Ｄは置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環ジイル（但し、Ｙ１が単結合の場合、環Ｑは環Ｄを構成する窒素原子と結合する）であり、
式：−Ｙ２Ｚ1−は
【化５】
2006126541.tif 000052
で示される基であり、
Ｒｇは各々独立して水素又は置換されていてもよい低級アルキルであり、
Ｒｈ及びＲiは各々独立して水素又は置換されていてもよい低級アルキルであり、qは
０〜３の整数であり、
Ｚ1は単結合、Ｏ、Ｓ又はＮＲi（ここでＲiは水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル又は置換されていてもよいアリールスルホニルである）であり、
環Ｅは置換されていてもよい芳香族炭素環ジイル又は置換されていてもよい芳香族へテロ環ジイルであり、
Ｙ３は単結合、置換されていてもよく、−Ｏ−が介在していてもよい低級アルキレン又は置換されていてもよい低級アルケニレンであり、
Ｚ２はＣＯＯＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｎＯＲo、ＣＯＮＨＣＮ、
【化６】
2006126541.tif 000053
（ここでＲｃ、Ｒｎ及びＲｍは各々独立して水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである）である、
但し、式：−Ｙ２Ｚ1−が
【化７】
2006126541.tif 000054
で示される基であり、ｑが０であり、Ｚ1が単結合の場合は除く。）
で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物である、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ＰＰＡＲδアゴニスト活性を持つ化合物が、
【化８】
2006126541.tif 000055
【化９】
2006126541.tif 000056
で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物である、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ビタミンＫ類を含有する筋肉障害の抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はビタミンＫ類と、ペルオキシソーム増殖活性化受容体（以下、ＰＰＡＲとする）δアゴニスト活性を有し、医薬として有用な化合物及び／又はスタチン化合物とを組み合わせてなる医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞内顆粒であるペルオキシソームを増殖させるペルオキシソーム増殖薬は、脂質代謝の重要な調節因子であると考えられている。そのペルオキシソーム増殖薬によって活性化される核内受容体ＰＰＡＲは、内分泌、代謝、炎症等に関わる多機能な受容体であることが判明しており、そのリガンドが種々の医薬品として応用可能であるとして近年活発な研究が行われている。【０００３】
ＰＰＡＲは種々の動物臓器からサブタイプ遺伝子が見出されており、ファミリーを形成している。哺乳類においてはＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδ（ＰＰＡＲβと呼ばれることもある）及びＰＰＡＲγの３種のサブタイプに分類されている。【０００４】
ＰＰＡＲδを脂肪細胞特異的に過剰発現させたトランスジェニックマウスが肥満、高脂血症等になりにくいこと（非特許文献１参照）等が報告されており、ＰＰＡＲδアゴニストは抗肥満薬、高脂血症治療剤、糖尿病薬になり得ると考えられている。さらにＰＰＡＲδアゴニストは結腸癌、骨粗しょう症、不妊、乾癬、多発性硬化症等の治療薬としての可能性も示唆されている。これまでにＰＰＡＲδアゴニスト活性を持つ化合物として、ＧＷ５０１５１６（特許文献１参照）等の様々な化合物が開示されている。特許文献１には、例えば、ＧＷ５０１５１６がＨＤＬ上昇を示すことが記載されていることから、ＰＰＡＲδアゴニストはＨＤＬ上昇剤としても有用であることが示唆されている。しかし、これらのＰＰＡＲδアゴニスト活性を持つ化合物が血液凝固異常又は筋肉障害を起こすということは開示されていない。【０００５】
一方で、一部の抗生剤等のように、出血傾向を招来する薬物が存在する。血液凝固には様々な因子が関与しており、血液凝固異常の原因として、例えば、血小板機能の低下やビタミンＫに関連する凝固系の異常等が知られている。【０００６】
「ビタミンＫに関連する凝固系の異常」では、ビタミンＫ欠乏症状が見られ、プロトロンビンと血液凝固因子（VII、IX、X等）を肝臓で産生する際に必要とされるビタミンKサイクル及びγ−グルタミルカルボキシラーゼが関与する異常である。【０００７】
正常なヒトの肝臓において、ビタミンＫは、図１に記載の通り、食物からビタミンＫが摂取され、その後、Ｋ−リダクターゼにより還元され、ビタミンＫヒドロキシノンが生成される。その後、酸素を取り込んで過酸化体となり、グルタミン酸のγ位の脱水素反応と共役してビタミンＫエポキシドとなるが、ビタミンＫエポキシドはＫエポキシド−リダクターゼによりビタミンに還元される。生成されたビタミンは再びＫ−リダクターゼにより還元され再利用される。これがビタミンＫサイクルである。【０００８】
γ-グルタミルカルボキシラーゼは、ビタミンＫの存在下で血液凝固因子や血液凝固制御因子等に存在する特定のグルタミン酸残基をγ−カルボキシグルタミン酸に変換する酵素であり、ビタミンＫサイクルの過酸化体からビタミンＫエポキシドを生成する過程の脱水素反応と共役する。【０００９】
従って、ビタミンＫが不足した場合、Ｋ−リダクターゼが阻害され活性型のビタミンＫヒドロキシノンが生成されない場合、あるいはＫエポキシドはＫエポキシド−リダクターゼが阻害されビタミンＫの再利用が出来ない場合、その他、γ−グルタミルカルボキシラーゼが阻害された場合等は、γ−カルボキシグルタミン酸の生成に支障をきたし、ビタミンＫ依存性の血液凝固因子が生合成されなくなる。そのため血液凝固異常が起こるとされている。【００１０】
公知の薬剤の中で、ＮＭＴＴを含む抗生剤はＫエポキシド−リダクターゼを阻害する結果、ビタミンＫサイクルを遮断するのでビタミンＫの再利用が阻害され、ビタミンＫの欠乏を助長することが示唆されている（非特許文献２参照）。この場合、Ｋ−リダクターゼやγ−グルタミルカルボキシラーゼは阻害されていないため、ビタミンＫを供給すれば、血液凝固因子の生合成には支障を来たさず、血液凝固異常は回復する。その他、抗血液凝固剤として知られるワーファリン（エーザイ）はＫエポキシド−リダクターゼの他にＫ−リダクターゼも阻害することが知られている。ワーファリンと同様の作用機作を持つ薬剤はビタミンＫ拮抗剤であり、ビタミンＫを供給しても、血液凝固異常の回復効果は得られにくい。このように、血液凝固異常の原因が「ビタミンＫに関連する凝固系の異常」である場合でも、作用機作は薬剤によって異なり、血液凝固異常の副作用に対してとるべき対策は異なることが知られている。【００１１】
また、スタチン系薬物（HMG−CｏA還元酵素阻害薬）等のように、筋肉障害（ＣＰＫ上昇、ミオパチー、横紋筋融解症等）を招来する薬物も存在する。【００１２】
筋肉障害の臨床症状としては、四肢の脱力（全身倦怠感）、しびれ、筋肉痛、筋力低下、硬直、腫脹、赤褐色尿等があり、検査所見では血中のミオグロビン、ＣＰＫ、ＧＯＴ、ＧＰＴ、ＬＤＨ、アルドラーゼ等の筋逸脱酵素群の急激な上昇および筋変性が認められる。【００１３】
原因としては、外因性（クラッシュシンドローム）、過度の筋の活動、筋肉の虚血、代謝疾患、薬物、中毒、感染症、遺伝疾患、熱射病等がある。原因薬物としては、ハロペリドール、ジアゼパム等の抗精神薬、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン等のスタチン系薬物やクロフィブレート、ベザフィブレート等のフィブレート系薬剤、ニコチン酸薬剤等の高脂血症治療薬、アルコール、バルビツレート、ヘロイン等が知られている。上記薬物の内、スタチン系薬物はコレステロール合成阻害薬であり、高脂血症に対して強力な治療効果を有するため現在繁用されているが、副作用として横紋筋融解症を誘発することが知られている。ハロペリドールやクロフィブレート、ベザフィブレート等のフィブレート系薬剤においても、副作用として横紋筋融解症あるいは血中ＣＰＫの上昇が知られている。また、スタチン系薬物とフィブレート系薬剤、ニコチン酸あるいはシクロスポリン等の免疫抑制剤との併用により副作用の横紋筋融解症や血中ＣＰＫの上昇の発現頻度が増すことが報告されており臨床上の問題点となっている。【００１４】
以上のような病因・病態をふまえて、現在では筋肉障害に対しては、原因となる因子を除外し安静を保ち、血液透析や輸液の投与により血中の筋逸脱酵素群の自然低下を待つ対処方法が行われている。このような対処療法では治療が長期間かかり、重度の横紋筋融解症においては急性腎不全へ移行する危険性があることや急性再発性横紋筋融解症が知られており、より短期間で積極的な治療方法が望まれている。また、筋肉障害の原因が他の疾患治療薬による副作用の場合、原因因子の除外は該疾患治療薬の投与を中断することに他ならず、その間に他の疾患が進行したり、筋肉障害の症状が回復した後にも該疾患治療薬の再投与ができない場合があり、患者にとってはなはだ不都合な状況となる。【００１５】
上記、筋肉障害に対するビタミンＫ類の役割はいずれにも開示されていない。
【特許文献１】国際公開第０１／００６０３号パンフレット
【非特許文献１】Wang, Y. X.ら、セル（Cell）、１３３巻、１５９−１７０頁（２００３）
【非特許文献２】内田清久、感染症、１５巻、５号、１６１−１６８頁（１９８５）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明の目的は、ビタミンＫ類を含有する有用な医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明者らは、鋭意研究の結果、ＰＰＡＲδアゴニスト活性を持つ化合物を投与したラットにおいて、血液凝固異常が見られることを見出した。これらのラットではＰＴ（Prothrombin time）及びＡＰＴＴ（Activated partial thromboplastin time）が延長、ビタミンK依存性凝固因子活性が低値を示しており、ビタミンK欠乏症状（低プロトロンビン血症）の発現が確認された。原因としては、ビタミンＫに関連する凝固系の異常が示唆された。ビタミンＫに関連する凝固系の中で、以下の（Ｉ）〜（ＩＶ）から選ばれる１又は複数の原因により、γ−カルボキシグルタミン酸の生成に支障をきたし、ビタミンＫ依存性の血液凝固因子が生合成されなくなったためと考えられる。
（Ｉ）ビタミンＫが不足している。
（ＩＩ）Ｋ−リダクターゼが阻害されている。
（ＩＩＩ）Ｋエポキシド−リダクターゼが阻害されている。
（ＩＶ）γ−グルタミルカルボキシラーゼが阻害されている。
このうち（ＩＩＩ）のＫエポキシド−リダクターゼが阻害されているが、その他の原因が関与していない場合、及び（Ｉ）ビタミンＫが不足している場合はビタミンＫを投与することにより、回復が期待されるが、その他の原因が関与している場合はビタミンＫを投与しても効果的に回復しない。
本発明者らは、該ＰＰＡＲδアゴニスト活性を持つ化合物とビタミンＫ類とを組み合わせて投与することにより、ＰＰＡＲδアゴニスト活性を持つ化合物を投与しなかった場合とほぼ同等のＰＴ及びＡＰＴＴ値、血液凝固因子（II、VII、IX、X因子）活性値を示すことを確認した。【００１８】
また、本発明者らは、鋭意研究の結果、ＰＰＡＲδアゴニスト活性を持つ化合物を投与したラットにおいて、筋肉障害が見られることを見出した。これらのラットでは、骨格筋（大腿筋及びヒラメ筋）の壊死及び再生と単核細胞主体の炎症性細胞浸潤が認められた。本発明者らは、該ＰＰＡＲδアゴニスト活性を持つ化合物とビタミンＫ類とを組み合わせて投与することにより、筋肉障害が認められない、あるいは筋肉障害の程度が軽度になることを確認した。【００１９】
本発明は、
（１）ビタミンＫ類と、
ＰＰＡＲδアゴニスト活性を持つ化合物及び／又はスタチン化合物とを組み合わせてなる医薬組成物、
（２）ビタミンＫ類が、ビタミンＫ１、ビタミンＫ２及びビタミンＫ３からなる群から選択される１種又は２種以上である、（１）記載の医薬組成物、
（３）医薬組成物が配合剤であることを特徴とする、（１）記載の医薬組成物、
（４）医薬組成物が、ビタミンＫ類を含有してなる薬剤と
ＰＰＡＲδアゴニスト活性を持つ化合物及び／又はスタチン化合物を含有してなる薬剤とからなるキットであることを特徴とする、（１）記載の医薬組成物、
（５）ＨＤＬ上昇剤である、（１）記載の医薬組成物、
（６）高脂血症治療剤である、（１）記載の医薬組成物、
（７）筋肉障害の抑制剤である、（１）記載の医薬組成物、
（８）ＰＰＡＲδアゴニスト活性を持つ化合物が、式（Ｉ）：
【化１】
2006126541.tif 000002
（式中、環Ａは置換基を有していてもよいヘテロアリール、
環Bは置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいヘテロアリール、
Ｒ３及びＲ４は各々独立して、水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ９及びＲ１０は各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアミノ又は置換基を有していてもよいアリールであり、
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１１−（ここでＲ１１は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル又は置換基を有していてもよいアリールスルホニルである）、−ＣＲ１２Ｒ１３ＣＯ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＯ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＳ−、Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍ−（ここでＲ１２及びＲ１３は各々独立して水素又は置換基を有していてもよい低級アルキルであり、ｍは１〜３の整数である）、−ＯN＝CＲ１４−（ここでＲ１４は水素又は置換基を有していてもよい低級アルキルである）、
【化２】
2006126541.tif 000003
であり、
Ｘ２は単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＲ２６＝ＣＲ２７−（ここでＲ２６及びＲ２７は各々独立して水素又は置換基を有していてもよい低級アルキルである）、−ＮＲ１４−（ここでＲ１４は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル又は置換基を有していてもよいアリールスルホニルである）、−ＣＲ１５Ｒ１６−（ここでＲ１５及びＲ１６は各々独立して水素又は置換基を有していてもよい低級アルキルである）又は−ＣＯＣＲ２４Ｒ２５−（ここでＲ２４及びＲ２５は各々独立して水素又は置換基を有していてもよい低級アルキルである）であり、
Ｘ３はＣＯＯＲ１７、Ｃ（＝ＮＲ１７）ＮＲ１８ＯＲ１９、
【化３】
2006126541.tif 000004
（ここでＲ１７〜Ｒ１９は各々独立して水素又は置換基を有していてもよい低級アルキルである）であり、
但し、Ｒ９はＲ１６と一緒になって結合を形成してもよく、Ｒ９はＲ１０と一緒になって環を形成してもよく、Ｒ９はＲ２５と一緒になって結合を形成してもよく、Ｒ９及びＲ１０はＲ１５と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成してもよく、Ｒ１０はＲ１５と一緒になって結合を形成してもよく、Ｒ１０はＲ１５と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成してもよい）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物である、（１）〜（７）のいずれかに記載の医薬組成物、
（９）ＰＰＡＲδアゴニスト活性を持つ化合物が、式（ＩＩ）：
【化４】
2006126541.tif 000005
環Ｑは少なくとも１個のＲｂで置換され、さらに他の基で置換されていてもよい単環アリール、少なくとも１個のＲｂで置換され、さらに他の基で置換されていてもよい単環ヘテロアリール（ここで各々Ｒｂは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ又は置換されていてもよいヘテロアリールチオである）、置換された縮合アリール又は置換された縮合ヘテロアリールであり、
Ｙ１は単結合又はＮＲｆ−（ここでＲｆは水素又は置換されていてもよい低級アルキルである）であり、
環Ｄは置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環ジイル（但し、Ｙ１が単結合の場合、環Ｑは環Ｄを構成する窒素原子と結合する）であり、
式：−Ｙ２Ｚ1−は
【化５】
2006126541.tif 000006
で示される基であり、
Ｒｇは各々独立して水素又は置換されていてもよい低級アルキルであり、
Ｒｈ及びＲiは各々独立して水素又は置換されていてもよい低級アルキルであり、qは
０〜３の整数であり、
Ｚ1は単結合、Ｏ、Ｓ又はＮＲi（ここでＲiは水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル又は置換されていてもよいアリールスルホニルである）であり、
環Ｅは置換されていてもよい芳香族炭素環ジイル又は置換されていてもよい芳香族へテロ環ジイルであり、
Ｙ３は単結合、置換されていてもよく、−Ｏ−が介在していてもよい低級アルキレン又は置換されていてもよい低級アルケニレンであり、
Ｚ２はＣＯＯＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｎＯＲo、ＣＯＮＨＣＮ、
【化６】
2006126541.tif 000007
（ここでＲｃ、Ｒｎ及びＲｍは各々独立して水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである）である、
但し、式：−Ｙ２Ｚ1−が
【化７】
2006126541.tif 000008
で示される基であり、ｑが０であり、Ｚ1が単結合の場合は除く。）
で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物である、（１）〜（７）のいずれかに記載の医薬組成物、
（１０）ＰＰＡＲδアゴニスト活性を持つ化合物が、
【化８】
2006126541.tif 000009
【化９】
2006126541.tif 000010
で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物である、（１）〜（７）のいずれかに記載の医薬組成物、
（１１）ビタミンＫ類を含有する筋肉障害の抑制剤、を提供する。            【００２０】
さらに、以下の発明も本発明の範囲内に包含される。
（１２）ビタミンＫ類を含有するＰＰＡＲδアゴニスト活性を持つ化合物により引き起こされる血液凝固異常の抑制剤。
（１３）ビタミンＫ類を投与することを特徴とする、ＰＰＡＲδアゴニスト活性を持つ化合物により引き起こされる血液凝固異常を抑制する方法。
（１４）ＰＰＡＲδアゴニスト活性を持つ化合物により引き起こされる血液凝固異常を抑制するための、ビタミンＫ類の使用。
（１５）ＰＰＡＲδアゴニスト活性を持つ化合物とビタミンＫ類とを組み合わせてなるＰＰＡＲδの関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤。
（１６）ＰＰＡＲδアゴニスト活性を持つ化合物とビタミンＫ類を投与することを特徴とするＰＰＡＲδの関与する疾患の治療及び／又は予防方法。
（１７）ＰＰＡＲδの関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤を製造するための、ＰＰＡＲδアゴニスト活性を持つ化合物及びビタミンＫ類の使用。
（１８）ビタミンＫ類を投与することを特徴とする、筋肉障害を抑制する方法。
（１９）筋肉障害を抑制するための、ビタミンＫ類の使用。（２０）スタチン化合物とビタミンＫ類とを組み合わせてなるHMG−CｏA還元酵素の関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤。
（２１）スタチン化合物とビタミンＫ類を投与することを特徴とするHMG−CｏA還元酵素の関与する疾患の治療及び／又は予防方法。
（２２）HMG−CｏA還元酵素の関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤を製造するための、スタチン化合物及びビタミンＫ類の使用。【００２１】
本発明の医薬組成物は、ＰＰＡＲδアゴニスト活性を持つ化合物を医薬製剤として用いることのできる疾患、詳しくは高脂血症、糖尿病、肥満、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、高血糖及び／又はシンドロームＸに対し、副作用が少ない、より適切な治療剤及び／又は予防剤として有用である。また、筋肉障害を引き起こす疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用である。筋肉障害を引き起こす薬剤（例えば、スタチン系薬剤、フィブレート系薬剤等）と併用することにより、副作用を抑えることも可能である。
【発明の効果】
【００２２】
後述の試験結果から明らかなとおり、本発明医薬組成物はＰＰＡＲδアゴニスト活性を持つ化合物により引き起こされる血液凝固作用を起こさず、また、筋肉障害を抑制する。本発明の医薬組成物は、特に高脂血症、糖尿病、肥満、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、高血糖及び／又はシンドロームＸに対する、副作用の少ない、より適切な治療及び／又は予防のための医薬として非常に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】ビタミンＫサイクルとγ-グルタミルカルボキシラーゼ
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
「ビタミンＫ」とは血液の凝固を促進する作用を有する脂溶性ビタミンである。肝臓におけるプロトロンビンの合成や血液凝固因子の生成を促進するビタミンであり、ビタミンＫの欠乏は血液凝固能の低下をもたらす。本発明において「ビタミンＫ類」とは、ビタミンＫに分類されるビタミンであれば特に制限はなく、ビタミンＫ１（フィロキノン）、ビタミンＫ２（メナキノン）、ビタミンＫ３〜Ｋ７、並びにこれらのヒドロキノン誘導体とそのエステル、水和物、アルキル化物、酸化物及び還元化合物等の誘導体等が挙げられる。特に、ビタミンＫ１、ビタミンＫ２及びビタミンＫ３が好ましい。
ビタミンＫ１及びビタミンＫ２は天然物から単離されたものであり、ビタミンＫ３は合成されたものであるが、市販のものを使用することができる。ビタミンＫ１及びビタミンＫ２はビタミンＫサイクルに直接的に作用し、ビタミンＫ３は腸内細菌によりビタミンＫ２に変換され、ビタミンＫサイクルに作用することが知られている。
本発明の医薬組成物に含まれるビタミンＫ類はＰＰＡＲδアゴニスト活性を持つ化合物により引き起こされる血液凝固作用、特にビタミンＫ欠乏症、さらには低プロトロンビン血症の症状を回復させる働きを持つ。【００２５】
「スタチン化合物」とは、HMG-CoA還元酵素を阻害することにより血液中のコレステロールを低下させる薬物の総称である。HMG-CoA 還元酵素阻害薬ともいう。スタチン化合物は、メバロン酸を生成するコレステロール生合成における律速酵素であるHMG-CoA還元酵素を阻害する。これにより、強力なコレステロール低下作用を示す。また同時に血清中性脂肪値も下げることが知られている。具体的には、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチン、ベルバスタチン、ダルバスタチン、メバスタチン等が挙げられる。【００２６】
「ＰＰＡＲδアゴニスト活性を持つ化合物」とは、ＰＰＡＲδアゴニスト活性を示す化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物であればいかなるものでもよい。例えば、本明細書記載の方法に準じてＥＣ５０値を測定し、その値が０．００１〜１００００００（ｎＭ）、好ましくは０．１〜１０００００（ｎＭ）である化合物を、ＰＰＡＲδアゴニスト活性を持つ化合物として用いることができる。また、以下の文献には、ＰＰＡＲδアゴニスト活性を示し、しかも本発明の医薬組成物としてビタミンＫ類と組み合わせて使用することのできるチオフェン、チアゾール、イソキサゾール誘導体並びに関連化合物、更にはそれらの調製方法が、集合的に記載されている。国際公開第９９／１１２５５号パンフレット、国際公開第０１／００６０３号パンフレット、国際公開第０１／２５１８１号パンフレット、国際公開第０２／０８０８９９号パンフレット、国際公開第０２／０９８８４０号パンフレット、国際公開第０２／１０２７８０号パンフレット、国際公開第０３／０１１８０７号パンフレット、国際公開第０３／０１６２６５号パンフレット、国際公開第０３／０３５６０３号パンフレット、国際公開第０３／０７４０５１号パンフレット、国際公開第０３／０８４９１６号パンフレット、国際公開第０３／０９９７９３号パンフレット、国際公開第０４／００５２５３号パンフレット、国際公開第０４／０２２５３３号パンフレット、国際公開第０４／０２４９３９号パンフレット、国際公開第０４／０３７７７５号パンフレット、国際公開第０４／０３７７７６号パンフレット、国際公開第０４／０５６７４０号パンフレット、国際公開第０４／０６０８７１号パンフレット、国際公開第０４／０６３１９０号パンフレット、国際公開第０４／０９１６０４号パンフレット、国際公開第０５／０１６３３５号パンフレット、国際公開第０５／０１６８８１号パンフレット、国際公開第０２／０５９０９８号パンフレット、国際公開第０４／０６３１６６号パンフレット、国際公開第０２／０１４２９１号パンフレット、国際公開第０１／０７９１９７号パンフレット、国際公開第０３／０３３４９３号パンフレット、国際公開第０３／０１６２９１号パンフレット、国際公開第０４／０６３１８４号パンフレット、国際公開第２００５／０５４２１３、特願２００５−１５５７３９、ＰＣＴ／ＪＰ２００６／３１０１９８、特願２００５−２４６２９７。又は、米国特許第４，６８７，７７７号公報、米国特許第５，００２，９５３号公報、米国特許５，５９４，０１６号公報、国際公開第９７／４１０９７号パンフレット、国際公開第０１／２１６０２号パンフレット、国際公開９９／６２８７２号パンフレット、国際公開第０２／１００８１３号パンフレット、特開２０００−３４２６６、米国特許第６，１６６，２１９号公報、特開平９−２９５９７０号、ＥＰ第０７４５６００号、米国特許第５，８８６，０１４号、国際公開第００／７１５４０号パンフレット。詳細についてはそれらを参考にされたい。【００２７】
「ＰＰＡＲδアゴニスト活性を持つ化合物」としては、例えば、式（Ｉ）：
【化１０】
2006126541.tif 000011
（式中、環Ａは置換基を有していてもよいヘテロアリール、
環Bは置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいヘテロアリール、
Ｒ３及びＲ４は各々独立して、水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ９及びＲ１０は各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアミノ又は置換基を有していてもよいアリールであり、
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１１−（ここでＲ１１は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル又は置換基を有していてもよいアリールスルホニルである）、−ＣＲ１２Ｒ１３ＣＯ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＯ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＳ−、−Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍ−（ここでＲ１２及びＲ１３は各々独立して水素又は置換基を有していてもよい低級アルキルであり、ｍは１〜３の整数である）、−ＯN＝CＲ１４−（ここでＲ１４は水素又は置換基を有していてもよい低級アルキルである）、
【化１１】
2006126541.tif 000012
であり、
Ｘ２は単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＲ２６＝ＣＲ２７−（ここでＲ２６及びＲ２７は各々独立して水素又は置換基を有していてもよい低級アルキルである）、−ＮＲ１４−（ここでＲ１４は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル又は置換基を有していてもよいアリールスルホニルである）、−ＣＲ１５Ｒ１６−（ここでＲ１５及びＲ１６は各々独立して水素又は置換基を有していてもよい低級アルキルである）又は−ＣＯＣＲ２４Ｒ２５−（ここでＲ２４及びＲ２５は各々独立して水素又は置換基を有していてもよい低級アルキルである）であり、
Ｘ３はＣＯＯＲ１７、Ｃ（＝ＮＲ１７）ＮＲ１８ＯＲ１９、
【化１２】
2006126541.tif 000013
（ここでＲ１７〜Ｒ１９は各々独立して水素又は置換基を有していてもよい低級アルキルである）であり、
但し、Ｒ９はＲ１６と一緒になって結合を形成してもよく、Ｒ９はＲ１０と一緒になって環を形成してもよく、Ｒ９はＲ２５と一緒になって結合を形成してもよく、Ｒ９及びＲ１０はＲ１５と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成してもよく、Ｒ１０はＲ１５と一緒になって結合を形成してもよく、Ｒ１０はＲ１５と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成してもよい）で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物等が挙げられる。【００２８】
式（Ｉ）における用語を以下に説明する。【００２９】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。特にフッ素及び塩素が好ましい。【００３０】
「低級アルキル」とは、炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜３の直鎖又は分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニル及びｎ−デシル等が挙げられる。【００３１】
「低級アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖又は分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル及びデセニル等を包含する。【００３２】
「低級アルキニル」とは、炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖状又は分枝状のアルキニルを意味し、具体的には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。これらは任意の位置に１以上の三重結合を有しており、さらに二重結合を有していてもよい。【００３３】
「置換基を有していてもよい低級アルキル」、「置換基を有していてもよい低級アルケニル」、「置換基を有していてもよい低級アルキニル」の置換基としてはハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキニルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロ環アミノ、アシルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、メルカプト、低級アルキルチオ、アシル、アシルオキシ、置換基を有していてもよいイミノ、置換基を有していてもよいイミノオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、チオカルバモイル、低級アルキルチオカルバモイル、カルバモイルオキシ、低級アルキルカルバモイルオキシ、チオカルバモイルオキシ、低級アルキルチオカルバモイルオキシ、スルファモイル、低級アルキルスルファモイル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルオキシ、シアノ、ニトロ、置換基を有していてもよいシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオ、置換基を有していてもよいアリール低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいヘテロ環式基（ここで置換基とはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、アリール低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アシルアミノ、メルカプト、低級アルキルチオ、アミノ、低級アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、シアノ、ニトロ、フェニル、ヘテロ環式基等）が挙げられ、任意の位置がこれらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。【００３４】
「置換基を有していてもよい低級アルキル」、「置換基を有していてもよい低級アルケニル」、「置換基を有していてもよい低級アルキニル」等の置換基としての「ヘテロ環式基」として好ましくはモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、フリル、チエニル又はピリジルである。【００３５】
「ハロゲノ低級アルキル」、「ヒドロキシ低級アルキル」、「低級アルコキシ」、「低級アルキニルオキシ」、「ハロゲノ低級アルコキシ」、「アリール低級アルコキシ」、「ヒドロキシ低級アルコキシ」、「低級アルキルアミノ」、「低級アルキルチオ」、「低級アルキルスルホニル」、「低級アルキルスルホニルオキシ」、「低級アルキルカルバモイル」、「低級アルキルチオカルバモイル」、「低級アルキルカルバモイルオキシ」、「低級アルキルチオカルバモイルオキシ」、「低級アルキルスルファモイル」、「低級アルコキシカルボニル」及び「低級アルコキシカルボニルアミノ」の低級アルキル部分は上記「低級アルキル」と同様である。【００３６】
「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」、「置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル」、「置換基を有していてもよい低級アルキルチオ」、「置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ」、「置換基を有していてもよいイミノ」及び「置換基を有していてもよいイミノオキシ」の置換基は上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基と同様である。【００３７】
「アシル」とは（ａ）炭素数１〜１０、さらに好ましくは炭素数１〜６、最も好ましくは炭素数１〜３の直鎖若しくは分枝状のアルキルカルボニル若しくはアルケニルカルボニル、（ｂ）炭素数４〜９、好ましくは炭素数４〜７のシクロアルキルカルボニル、（ｃ）炭素数７〜１１のアリールカルボニル及び（ｄ）ホルミルを包含する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロオクチルカルボニル及びベンゾイル等を包含する。【００３８】
「アシルアミノ」及び「アシルオキシ」のアシル部分は上記「アシル」と同様である。【００３９】
「置換基を有していてもよいアシル」の置換基としては上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基と同様のものが挙げられる。さらに、シクロアルキルカルボニル及びアリールカルボニルは低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲノ低級アルケニル及び／又はヒドロキシ低級アルケニル等で置換されていてもよい。【００４０】
「置換基を有していてもよいアミノ」の置換基としては上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」と同様のものが挙げられる。さらに低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲノ低級アルケニル及び／又はヒドロキシ低級アルケニル等で置換されていてもよい。【００４１】
「置換基を有していてもよいカルバモイル」、「置換基を有していてもよいチオカルバモイル」、「置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ」、「置換基を有していてもよいチオカルバモイルオキシ」、「置換基を有していてもよいヒドラジノカルボニル」の置換基としては上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」と同様のものが挙げられる。【００４２】
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜８、好ましくは５又は６の環状のアルキルを包含する。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル及びシクロオクチル等が挙げられる。【００４３】
「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アントリル及びフェナントリル等を包含する。また、他の非芳香族炭化水素環式基と縮合しているアリールも包含し、具体的にはインダニル、インデニル、ビフェニルイル、アセナフテニル及びフルオレニル等が挙げられる。他の非芳香族炭化水素環と縮合している場合、結合手はいずれの環に有していてもよい。アリールの好ましい例としてはフェニルが挙げられる。【００４４】
「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、からなる群から選択されるヘテロ原子を１〜４個含む５〜６員の芳香環基（例えば、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン）等が挙げられる。他の非芳香族炭化水素環と縮合している場合、結合手はいずれの環に有していてもよい。好ましくはチオフェン、チアゾール、イソキサゾール等を挙げることができる。【００４５】
「置換基を有していてもよいシクロアルキル」、「置換基を有していてもよいアリール」及び「置換基を有していてもよいヘテロアリール」の置換基としては、特に記載のない限り、上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基と同様のものが挙げられる。さらに、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲノ低級アルケニル、ヒドロキシ低級アルケニル、アルキレンジオキシ及び／又はオキソ等で置換されていてもよい。【００４６】
「アリールオキシ」、「アリールチオ」、「アリール低級アルコキシ」、「アリールアミノ」及び「アリールスルホニルオキシ」のアリール部分は上記「アリール」と同様である。【００４７】
「置換基を有していてもよいアリールオキシ」、「置換基を有していてもよいアリールチオ」及び「置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ」の置換基は特に記載のない限り、上記「置換基を有していてもよいアリール」の置換基と同様である。【００４８】
「ヘテロ環式基」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有するヘテロ環を包含し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル及びチエニル等の５〜６員のヘテロアリール；インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロベンゾチエニル等の２環の縮合ヘテロ環式基；カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等の３環の縮合ヘテロ環式基；インドリニル、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、オキサジアジニル、ジヒドロピリジル等の非芳香族ヘテロ環式基を包含する。ヘテロ環式基が縮合環式基である場合、結合手をいずれの環に有していてもよい。【００４９】
Ｒ１及びＲ２としての「ヘテロ環式基」の好ましい例はピリジル、モルホリノ、ピペラジノ又はピペリジノである。【００５０】
「置換基を有していてもよいヘテロ環式基」の置換基は上記「置換基を有していてもよいアリール」と同様である。【００５１】
「ヘテロ環アミノ」のヘテロ環部分は上記「ヘテロ環式基」と同様である。【００５２】
「環Ａ」は置換基を有していてもよいヘテロアリールであり、好ましくは、置換基を有していてもよいチオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イミダゾール等が挙げられる。
環Ａの「置換基」としては、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいチオカルバモイル、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいチオカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいヒドラジノカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオ又は置換基を有していてもよいヘテロ環式基等が挙げられる。【００５３】
「B環」は置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいヘテロアリールであり、好ましくは、置換基を有していてもよいフェニル、ピリミジン又はチオフェン（置換基としては、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオ又は置換基を有していてもよいヘテロ環式基等）あるいは、以下の縮合環等が挙げられる。【００５４】
【化１３】
2006126541.tif 000014
（式中、
Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオ又は置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ９及びＲ１０は各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアミノ又は置換基を有していてもよいアリールであり、
Ｒ２０〜Ｒ２２は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいイミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオ又は置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１１−（ここでＲ１１は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル又は置換基を有していてもよいアリールスルホニル）、−ＣＲ１２Ｒ１３ＣＯ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＯ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＳ−又はＯ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍ−（ここでＲ１２及びＲ１３は各々独立して水素又は置換基を有していてもよい低級アルキルであり、ｍは１〜３の整数）であり（特に好ましくは、−Ｏ−、−Ｓ−、特に−Ｓ−である）、
Ｘ３はＣＯＯＲ１７（ここでＲ１７は水素又は置換基を有していてもよい低級アルキル）である）である。【００５５】
【化１４】
2006126541.tif 000015
（式中、
Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８及びＲ２０〜Ｒ２２は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオ又は置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１１−（ここでＲ１１は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル又は置換基を有していてもよいアリールスルホニル）、−ＣＲ１２Ｒ１３ＣＯ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＯ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＳ−又はＯ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍ−（ここでＲ１２及びＲ１３は各々独立して水素又は置換基を有していてもよい低級アルキルであり、ｍは１〜３の整数）であり（特に好ましくは、−Ｏ−、−Ｓ−、特に−Ｓ−である）、
Ｒ１４は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル又は置換基を有していてもよいアリールスルホニルであり、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２６及びＲ２７は各々独立して水素又は置換基を有していてもよい低級アルキルであり、
Ｘ３はＣＯＯＲ１７（ここでＲ１７は水素又は置換基を有していてもよい低級アルキル）である）である。【００５６】
【化１５】
2006126541.tif 000016
（式中、
Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２０及びＲ２１は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオ又は置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ１０は水素、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアミノ又は置換基を有していてもよいアリールであり、
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１１−（ここでＲ１１は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル又は置換基を有していてもよいアリールスルホニル）、−ＣＲ１２Ｒ１３ＣＯ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＯ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＳ−又はＯ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍ−（ここでＲ１２及びＲ１３は各々独立して水素又は置換基を有していてもよい低級アルキルであり、ｍは１〜３の整数）であり（特に好ましくは、−Ｏ−、−Ｓ−、特に−Ｓ−である）、
Ｒ１５及びＲ１６は各々独立して水素又は置換基を有していてもよい低級アルキルであり、
Ｘ３はＣＯＯＲ１７（ここでＲ１７は水素又は置換基を有していてもよい低級アルキル）である）である。【００５７】
【化１６】
2006126541.tif 000017
（式中、
Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８及びＲ２０〜Ｒ２２は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオ又は置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ９及びＲ１０は各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアミノ又は置換基を有していてもよいアリールであり、
Ｒ２３は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル又は置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１１−（ここでＲ１１は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル又は置換基を有していてもよいアリールスルホニル）、−ＣＲ１２Ｒ１３ＣＯ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＯ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＳ−又はＯ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍ−（ここでＲ１２及びＲ１３は各々独立して水素又は置換基を有していてもよい低級アルキルであり、ｍは１〜３の整数）であり（特に好ましくは、−Ｏ−、−Ｓ−、特に−Ｓ−である）、
Ｘ３はＣＯＯＲ１７（ここでＲ１７は水素又は置換基を有していてもよい低級アルキル）である）である。【００５８】
【化１７】
2006126541.tif 000018
（式中、
Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８及びＲ２０〜Ｒ２３は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオ又は置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ９、Ｒ１０及びＲ２５は各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアミノ又は置換基を有していてもよいアリールであり、
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１１−（ここでＲ１１は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル又は置換基を有していてもよいアリールスルホニル）、−ＣＲ１２Ｒ１３ＣＯ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＯ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＳ−又はＯ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍ−（ここでＲ１２及びＲ１３は各々独立して水素又は置換基を有していてもよい低級アルキルであり、ｍは１〜３の整数）であり（特に好ましくは、−Ｏ−、−Ｓ−、特に−Ｓ−である）、
Ｘ３はＣＯＯＲ１７（ここでＲ１７は水素又は置換基を有していてもよい低級アルキル）である）である。【００５９】
「Ｒ９はＲ２５と一緒になって結合を形成」する、又は「Ｒ２５はＲ９と一緒になって結合を形成」するとは、
【化１８】
2006126541.tif 000019
（式中、
Ｒ１０及びＲ２４は各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアミノ又は置換基を有していてもよいアリールであり、
Ｘ３はＣＯＯＲ１７（ここでＲ１７は水素又は置換基を有していてもよい低級アルキル）である）
であることを意味する。【００６０】
「Ｒ９はＲ１０と一緒になって環を形成」するとは、Ｒ９とＲ１０が、０〜３のヘテロ原子を持つ３〜７員環を形成することを意味する。該環の好ましい例は、置換基を有していてもよい炭素数３〜７の炭素単環又は置換基を有していてもよいヘテロ単環である。例えば、シクロアルカン（シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン及びシクロへプタン）及びオキサン等が挙げられる。「置換基を有していてもよい炭素数３〜７の炭素単環（特に、置換基を有していてもよい３員環）」及び「置換基を有していてもよいヘテロ単環」の置換基は、式（Ｉ）中のベンゼン環上の置換基と同様の置換基である。置換基としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオ、置換基を有していてもよいヘテロ環式基、オキソである。特に、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよい低級アルキルが好ましい。
なお、「置換基を有していてもよい炭素数３〜７の炭素単環（特に、置換基を有していてもよい３員環）」及び「置換基を有していてもよいヘテロ単環」の好ましい例は、
【化１９】
2006126541.tif 000020
（式中、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ２０は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオ又は置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１１−（ここでＲ１１は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル又は置換基を有していてもよいアリールスルホニル）、−ＣＲ１２Ｒ１３ＣＯ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＯ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＳ−又はＯ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍ−（ここでＲ１２及びＲ１３は各々独立して水素又は置換基を有していてもよい低級アルキルであり、ｍは１〜３の整数）であり（特に好ましくは、−Ｏ−、−Ｓ−、特に−Ｓ−である）、
Ｘ２は単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ＝Ｃ−、−ＮＲ１４−（ここでＲ１４は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル又は置換基を有していてもよいアリールスルホニルである。）−ＣＲ１５Ｒ１６−（ここでＲ１５及びＲ１６は各々独立して水素又は置換基を有していてもよい低級アルキルである。）又はＣＯＣＲ２３Ｒ２４−（ここでＲ２３及びＲ２４は各々独立して水素又は置換基を有していてもよい低級アルキルである。）
Ｘ３はＣＯＯＲ１７（ここでＲ１７は水素又は置換基を有していてもよい低級アルキル）である。【００６１】
「Ｒ１０はＲ１５と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成」する、又は「Ｒ１５はＲ１０と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成」するとは、Ｒ１５とＲ１０が、０〜３のヘテロ原子を持つ４〜７員環を形成することを意味する。該環の好ましい例は、置換基を有していてもよい炭素数３〜７の炭素単環又は置換基を有していてもよいヘテロ単環である。例えば、チオフェン、ピリミジン、フラン、ピリジン、イミダゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、ピリダジン、ピラジン、チアゾール、オキサゾール等が挙げられる。
特に、Ｒ１６がＲ９と一緒になって結合を形成している場合、Ｒ９及びＲ１０がＲ１５と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成している場合が好ましい。「置換基を有していてもよい炭素数３〜７の炭素単環」及び「置換基を有していてもよいヘテロ単環」の置換基は、式（Ｉ）中のベンゼン環上の置換基と同様の置換基である。置換基としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオ、置換基を有していてもよいヘテロ環式基、オキソである。特に、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよい低級アルキルが好ましい。
なお、「置換基を有していてもよい炭素数３〜７の炭素単環（特に、置換基を有していてもよいフェニル）」及び「置換基を有していてもよいヘテロ単環」の好ましい例は、
【化２０】
2006126541.tif 000021
（式中、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２０〜Ｒ２２は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオ又は置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１１−（ここでＲ１１は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル又は置換基を有していてもよいアリールスルホニル）、−ＣＲ１２Ｒ１３ＣＯ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＯ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＳ−又はＯ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍ−（ここでＲ１２及びＲ１３は各々独立して水素又は置換基を有していてもよい低級アルキルであり、ｍは１〜３の整数）であり（特に好ましくは、−Ｏ−、−Ｓ−、特に−Ｓ−である）、
Ｘ３はＣＯＯＲ１７（ここでＲ１７は水素又は置換基を有していてもよい低級アルキル）である）である。【００６２】
「Ｒ９はＲ１６と一緒になって結合を形成」する、又は「Ｒ１６はＲ９と一緒になって結合を形成」するとは、
【化２１】
2006126541.tif 000022
（式中、
Ｒ１０及びＲ１５は各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアミノ又は置換基を有していてもよいアリールであり、
Ｘ３はＣＯＯＲ１７（ここでＲ１７は水素又は置換基を有していてもよい低級アルキル）である）
であることを意味する。【００６３】
「Ｒ１６はＲ９及びＲ１５はＲ１０と各々一緒になって結合を形成」するとは、
【化２２】
2006126541.tif 000023
（式中、
Ｘ３はＣＯＯＲ１７（ここでＲ１７は水素又は置換基を有していてもよい低級アルキル）である）
であることを意味する。【００６４】
「ＰＰＡＲδアゴニスト活性を持つ化合物」としては、また、式（ＩＩ）：
【化２３】
2006126541.tif 000024
環Ｑは少なくとも１個のＲｂで置換され、さらに他の基で置換されていてもよい単環アリール、少なくとも１個のＲｂで置換され、さらに他の基で置換されていてもよい単環ヘテロアリール（ここで各々Ｒｂは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ又は置換されていてもよいヘテロアリールチオである）、置換された縮合アリール又は置換された縮合ヘテロアリールであり、
Ｙ１は単結合又はＮＲｆ−（ここでＲｆは水素又は置換されていてもよい低級アルキルである）であり、
環Ｄは置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環ジイル（但し、Ｙ１が単結合の場合、環Ｑは環Ｄを構成する窒素原子と結合する）であり、
式：−Ｙ２Ｚ1−は
【化２４】
2006126541.tif 000025
で示される基であり、
Ｒｇは各々独立して水素又は置換されていてもよい低級アルキルであり、
Ｒｈ及びＲiは各々独立して水素又は置換されていてもよい低級アルキルであり、qは
０〜３の整数であり、
Ｚ1は単結合、Ｏ、Ｓ又はＮＲi（ここでＲiは水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル又は置換されていてもよいアリールスルホニルである）であり、
環Ｅは置換されていてもよい芳香族炭素環ジイル又は置換されていてもよい芳香族へテロ環ジイルであり、
Ｙ３は単結合、置換されていてもよく、−Ｏ−が介在していてもよい低級アルキレン又は置換されていてもよい低級アルケニレンであり、
Ｚ２はＣＯＯＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｎＯＲo、ＣＯＮＨＣＮ、
【化２５】
2006126541.tif 000026
（ここでＲｃ、Ｒｎ及びＲｍは各々独立して水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである）である、
但し、式：−Ｙ２Ｚ1−が
【化２６】
2006126541.tif 000027
で示される基であり、ｑが０であり、Ｚ1が単結合の場合は除く。）
で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物等も挙げられる。【００６５】
式（ＩＩ）における用語を以下に説明する。【００６６】
「単環アリール」とは、炭素数６〜１２の炭素原子からなる単環の芳香族炭素環式基を意味し、例えば、フェニル等が挙げられる。
「縮合アリール」としては、炭素数６〜１２の炭素原子からなる単環の芳香族炭素環式基に、１〜４個の単環の芳香族炭素環（炭素数６〜１２の炭素原子からなる単環の芳香族炭素環）が縮合した芳香族炭素環式基を意味し、例えば、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。結合手をいずれの環に有していてもよい。好ましくは、ナフチルである。
「アリール」とは、上記「単環アリール」及び上記「縮合アリール」を意味する。
「アラルキル」は、１〜３個の上記「アリール」が置換した上記「アルキル」を意味する。例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、トリチル等があげられる。【００６７】
「単環ヘテロアリール」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する４〜８員の単環芳香族ヘテロ環式基を意味し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル等があげられる。特に、５員又は６員の単環芳香族ヘテロ環式基が好ましい。
「縮合へテロアリール」とは、上記「単環ヘテロアリール」から誘導される単環芳香族ヘテロ環に芳香族炭素環（上記「アリール」から誘導される芳香族炭素環）又は芳香族ヘテロ環（Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する４〜８員の芳香族ヘテロ環）が縮合した縮合芳香族へテロ環から誘導される基を意味し、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロベンゾチエニル、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等が挙げられる。「縮合へテロアリール」である場合、結合手をいずれの環に有していてもよい。特に、５員又は６員の単環芳香族ヘテロ環にベンゼン環が縮合した縮合へテロアリールが好ましい。
「ヘテロアリール」とは、上記「単環ヘテロアリール」及び「縮合へテロアリール」を意味する。
「ヘテロアラルキル」は、１〜３個の上記「ヘテロアリール」が置換した上記「アルキル」を意味する。
「非芳香族へテロ環式基」は、Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する４〜８員の単環非芳香族ヘテロ環式基、又は上記「単環非芳香族ヘテロ環式基」に芳香族炭素環（上記「アリール」から誘導される芳香族炭素環）、芳香族ヘテロ環（Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する４〜８員の芳香族ヘテロ環）、単環非芳香族へテロ環（上記「単環非芳香族ヘテロ環式基」から誘導される単環非芳香族へテロ環）、シクロアルカン（下記「シクロアルキル」から誘導される環）が縮合した縮合非芳香族へテロ環式基を意味し、「具体的には、インドリニル、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、オキサジアジニル、ジヒドロピリジル等が挙げられる。
「ヘテロ環式基」とは、上記「ヘテロアリール」及び上記「非芳香族へテロ環式基」を含有する。例えば、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、フリル、チエニル、ピリジル等が含まれる。【００６８】
「非芳香族へテロ環ジイル」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する４〜１０員の非芳香族へテロ環から水素原子を２つ除いてできる２価の基を包含する。なお、該非芳香族へテロ環は、アルキレンで架橋されていてもよい。好ましくはピペリジンジイル、ピペラジンジイル、モルホリンジイル、ジオキサンジイル、ピロリジンジイル、ピロリンジイル、イミダゾリンジイル、イミダゾリジンジイル等があげられる。例えば、環Ｄの「非芳香族へテロ環ジイル」としては、以下の基が例示される。
【化２７】
2006126541.tif 000028
（ここで、ＸｄはＮ又はＣＲe（ここでＲeは水素又は置換されていてもよい低級アルキルである）であり、ＸeはＯ、Ｓ、ＮＲｐ又はＣＲｑＲｒ（ここでＲｐ〜Ｒｒはそれぞれ独立して水素又は置換されていてもよい低級アルキルである）である。但し、ＸdがＣＲeかつＸeがＣＲｑＲｒの場合は除く。Ｒｄは各々独立して、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよい低級アルコキシ又は置換されていてもよいアリールであり、ｐは０〜２の整数である。）
なお、上記において、Ｘdから伸びる結合手はＹ１に結合し、他方の結合手はＹ２に結合する。ＸeがＮＲｐ又はＣＲｑＲｒである場合、該他方の結合手がＸeに結合する場合も含まれる。該他方の結合手は、Ｘeに結合する場合が好ましい。【００６９】
「芳香族炭素環ジイル」とは、上記「アリール」から水素原子を１つ除いてできる２価の基を包含する。例えば、フェニレン、ナフチレン等があげられ、好ましくはフェニレンである。【００７０】
「芳香族ヘテロ環ジイル」とは、上記「ヘテロアリール」から水素原子を１つ除いてできる２価の基を包含する。具体的にはピロールジイル、イミダゾールジイル、ピラゾールジイル、ピリジンジイル、ピリダジンジイル、ピリミジンジイル、ピラジンジイル、トリアゾールジイル、トリアジンジイル、イソオキサゾールジイル、オキサゾールジイル、オキサジアゾールジイル、イソチアゾールジイル、チアゾールジイル、チアジアゾールジイル、フランジイル、チオフェンジイル、インドールジイル、ベンゾフランジイル及びベンゾチオフェンジイル等が挙げられる。好ましくは、インドールジイル、ベンゾフランジイル、ベンゾチオフェンジイル、フランジイル、チオフェンジイルであり、特に、単環の芳香族ヘテロ環ジイルが好ましく、さらには、フランジイル（特に、フラン-2,5-ジイル）、チオフェンジイル（特に、チオフェン-2,5-ジイル）が好ましい。【００７１】
「低級アルキル」とは、炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜３の直鎖又は分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニル及びｎ−デシル等が挙げられる。【００７２】
「低級アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖又は分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル及びデセニル等を包含する。【００７３】
「低級アルキニル」とは、炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖状又は分枝状のアルキニルを意味し、具体的には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。これらは任意の位置に１以上の三重結合を有しており、さらに二重結合を有していてもよい。【００７４】
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜９、好ましくは３〜６のシクロアルキルを包含する。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル及びシクロオクチル等が挙げられる。【００７５】
「アシル」とは（ａ）上記「アルキル」が置換したカルボニルもしくは上記「アルケニル」が置換したカルボニル、（ｂ）上記「シクロアルキル」が置換したカルボニル、（ｃ）上記「アリール」が置換したカルボニル及び（ｄ）ホルミルを包含する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロオクチルカルボニル及びベンゾイル等を包含する。【００７６】
「低級アルキレン」とは、炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜３の直鎖又は分枝状のアルキレンを包含する。具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、プロピレン、ジメチルメチレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン等が挙げられる。特に好ましくはメチレン、エチレン、ジメチルメチレンである。【００７７】
「−O−が介在していてもよい低級アルキレン」とは、上記「アルキレン」の一部に−O−が１〜３個介在していてもよいアルキレンを意味する。なお、アルキレンの末端に−O−が介在しているものも含まれる。例えば、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−等があげられる。
「−Ｏ−置換されていてもよい低級アルキレン」は、アルキレンの末端に−O−が介在しているものを意味する。【００７８】
「低級アルケニレン」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖又は分枝状のアルケニレンを包含する。例えば、ビニレン、プロペニレン等があげられる。【００７９】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。特にフッ素、塩素及び臭素が好ましい。【００８０】
「低級アルコキシ」のアルキル部分は、上記「低級アルキル」と同意義である。【００８１】
「置換されていてもよい低級アルキル」、「置換されていてもよい低級アルキルスルホニル」、「置換されていてもよい低級アルケニル」、「置換されていてもよい低級アルキニル」、「置換されていてもよい低級アルキレン」、「置換されていてもよい低級アルケニレン」、「置換されていてもよい低級アルコキシ」、「置換されていてもよいアシル」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルキニルオキシ、置換されていてもよいアミノ、メルカプト、置換されていてもよい低級アルキルチオ、アシル、アシルオキシ、置換されていてもよいイミノ、カルボキシ、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいチオカルバモイル、置換されていてもよいカルバモイルオキシ、置換されていてもよいチオカルバモイルオキシ、置換されていてもよいスルファモイル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ、置換されていてもよいヘテロ環式基、置換されていてもよいヘテロ環オキシ、置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよい低級アルキレンジオキシ、オキソが挙げられ、任意の位置がこれらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよい低級アルキレンジオキシが置換基である場合、２つの結合手が一つの炭素原子に結合し、スピロ環を形成していてもよいし、別々の原子に結合し隣接する炭素原子と一緒になって環を形成していてもよい。
「ヘテロ環オキシ」のヘテロ環部分は上記「ヘテロ環式基」と同様である。【００８２】
「置換されていてもよい単環アリール」、「置換されていてもよい単環ヘテロアリール」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいアラルキル」、「置換されていてもよいアリールオキシ」、「置換されていてもよいアリールチオ」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいヘテロアラルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールオキシ」、「置換されていてもよいヘテロアリールチオ」、「置換された縮合アリール」、「置換された縮合ヘテロアリール」、「置換されていてもよいアリールスルホニル」、「置換されていてもよい芳香族炭素環ジイル」、「置換されていてもよい芳香族へテロ環ジイル」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルキニルオキシ、置換されていてもよいアミノ、メルカプト、置換されていてもよい低級アルキルチオ、アシル、アシルオキシ、置換されていてもよいイミノ、カルボキシ、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいチオカルバモイル、置換されていてもよいカルバモイルオキシ、置換されていてもよいチオカルバモイルオキシ、置換されていてもよいスルファモイル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ、置換されていてもよいヘテロ環式基、置換されていてもよいヘテロ環オキシ、置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよい低級アルキレンジオキシが挙げられ、任意の位置がこれらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよい低級アルキレンジオキシが置換基である場合、別々の原子に結合し隣接する炭素原子と一緒になって環を形成していてもよい。
上記の置換基の中で、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ）、置換されていてもよい低級アルケニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ）、置換されていてもよい低級アルコキシ（置換基としては、ハロゲン、アリール）、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル（置換基としては、低級アルキル、アリール）、置換されていてもよいアミノ（置換基としては、アシル、低級アルキル）、メルカプト、低級アルキルチオ、アシル、アシルオキシ、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロ環式基、低級アルキレン、低級アルキレンジオキシであり、特に、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル（置換基としては、ハロゲン）が好ましい。
「置換されたベンゾフリル」、「置換されたベンゾチエニル」、「置換されたベンゾピロリル」、「置換されたベンゾオキサゾリル」、「置換されたベンゾイソキサゾリル」、「置換されたベンゾチアゾリル」、「置換されたベンゾイソチアゾリル」、「置換されたベンゾイミダゾリル」、「置換されたベンゾピラゾリル」の置換基は、上記「置換された縮合ヘテロアリール」の置換基と同意義である。
「置換されていてもよいフェニレン」の置換基は、「置換されていてもよい芳香族炭素環ジイル」の置換基と同意義である。
「置換されていてもよいインドールジイル」、「置換されていてもよいベンゾフランジイル」、「置換されていてもよいベンゾチオフェンジイル」、「置換されていてもよいフランジイル」、「置換されていてもよいチオフェンジイル」の置換基は、上記「置換されていてもよい芳香族へテロ環ジイル」の置換基と同意義である。【００８３】
「置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環ジイル」の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルキニルオキシ、置換されていてもよいアミノ、メルカプト、置換されていてもよい低級アルキルチオ、アシル、アシルオキシ、置換されていてもよいイミノ、カルボキシ、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいチオカルバモイル、置換されていてもよいカルバモイルオキシ、置換されていてもよいチオカルバモイルオキシ、置換されていてもよいスルファモイル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ、置換されていてもよいヘテロ環式基、置換されていてもよいヘテロ環オキシ、置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよい低級アルキレンジオキシ、オキソが挙げられ、任意の位置がこれらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよい低級アルキレンジオキシが置換基である場合、２つの結合手が一つの炭素原子に結合し、スピロ環を形成していてもよいし、別々の原子に結合し隣接する炭素原子と一緒になって環を形成していてもよい。【００８４】
「置換されていてもよい低級アルキニルオキシ」、「置換されていてもよい低級アルキルチオ」、「置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル」、「置換されていてもよい低級アルキルスルホニルオキシ」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルキルオキシ」、「置換されていてもよいアリールスルホニル」、「置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ」、「置換されていてもよいヘテロ環式基」、「置換されていてもよいヘテロ環オキシ」、「置換されていてもよい低級アルキレンジオキシ」の置換基は上記「置換されていてもよい低級アルキル」の置換基と同様である。【００８５】
「置換されていてもよいアミノ」、「置換されていてもよいイミノ」、「置換されていてもよいカルバモイル」、「置換されていてもよいチオカルバモイル」、「置換されていてもよいカルバモイルオキシ」、「置換されていてもよいチオカルバモイルオキシ」、「置換されていてもよいスルファモイル」の置換基としては上記「置換されていてもよい低級アルキル」と同様のものが挙げられる。これらの置換基が、窒素原子上にモノ又はジ置換していてもよい。特に、低級アルキル、アリール、ヘテロ環式基、アシル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニルが好ましい。【００８６】
以下に、式（ＩＩ）で示される化合物の各置換基の好ましい態様を説明する。【００８７】
環Ｑは、少なくとも１個のＲｂで置換され、さらに他の基で置換されていてもよい単環アリール、少なくとも１個のＲｂで置換され、さらに他の基で置換されていてもよい単環ヘテロアリール（ここで各々Ｒｂは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ又は置換されていてもよいヘテロアリールチオである）、置換された縮合アリール又は置換された縮合ヘテロアリールであり、特に、１個のＲｂで置換され、さらに他の基で置換されていてもよい単環ヘテロアリール（ここでＲｂは置換されていてもよいアリールである）、置換された縮合アリール又は置換された縮合へテロアリールが好ましい。
置換された縮合へテロアリールとしては、置換されたベンゾフリル、置換されたベンゾチエニル、置換されたベンゾピロリル、置換されたベンゾオキサゾリル、置換されたベンゾイソキサゾリル、置換されたベンゾチアゾリル、置換されたベンゾイソチアゾリル、置換されたベンゾイミダゾリル又は置換されたベンゾピラゾリルが挙げられ、特に好ましくは置換されたベンゾチアゾリル（置換基としては、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、アリール）が挙げられる。【００８８】
環Qとしては、特に、以下が好ましい。式：
【化２８】
2006126541.tif 000029
（式中、
Ｒaは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよい低級アルコキシ又は置換されていてもよいアリールであり、
Ｒｂは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ又は置換されていてもよいヘテロアリールであり、
又は、Ｒa及びＲｂは隣接する炭素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成してもよく、
ＸaはＮ又はＣＲｊ、
ＸcはＮＲｋ、Ｏ又はＳ、
（ここでＲｊ及びＲｋは各々独立して水素又は置換されていてもよい低級アルキルである）である）で示される基、又は、
式：
【化２９】
2006126541.tif 000030
（式中、
Ｒaは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル又は置換されていてもよい低級アルコキシであり、
Ｒｂは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ又は置換されていてもよいヘテロアリールであり、
又は、Ｒa及びＲｂは隣接する炭素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成してもよく、
ＸaはＮ又はＣＲＬ、
ＸcはＮＲｍ、Ｏ又はＳ、
（ここでＲＬ及びＲｍは各々独立して水素又は置換されていてもよい低級アルキルである）である）で示される基が好ましい。【００８９】
また、環Ｑの「置換された縮合へテロアリール」としては、以下の態様も好ましい。
【化３０】
2006126541.tif 000031
（Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルキニルオキシ、置換されていてもよいアミノ、メルカプト、置換されていてもよい低級アルキルチオ、アシル、アシルオキシ、置換されていてもよいイミノ、カルボキシ、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいチオカルバモイル、置換されていてもよいカルバモイルオキシ、置換されていてもよいチオカルバモイルオキシ、置換されていてもよいスルファモイル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ、置換されていてもよいヘテロ環式基、置換されていてもよいヘテロ環オキシ、置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよい低級アルキレンジオキシ、オキソであり、Ｒ’は水素又は上記Ｒと同意義である。ただし、Ｒ’が上記Ｒと同意義である場合は、Ｒは水素でもよい。）【００９０】
環Ｑの「少なくとも１個のＲｂで置換され、さらに他の基で置換されていてもよい単環ヘテロアリール」としては、以下の態様も好ましい。
【化３１】
2006126541.tif 000032
（Ｒaは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよい低級アルコキシ又は置換されていてもよいアリールであり、Ｒ及びＲ’は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルキニルオキシ、置換されていてもよいアミノ、メルカプト、置換されていてもよい低級アルキルチオ、アシル、アシルオキシ、置換されていてもよいイミノ、カルボキシ、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいチオカルバモイル、置換されていてもよいカルバモイルオキシ、置換されていてもよいチオカルバモイルオキシ、置換されていてもよいスルファモイル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ、置換されていてもよいヘテロ環式基、置換されていてもよいヘテロ環オキシ、置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよい低級アルキレンジオキシ、オキソ等である。）【００９１】
Ｙ１は、単結合又はＮＲｆ−（ここでＲｆは水素又は置換されていてもよい低級アルキルである）であり、特に単結合が好ましい。【００９２】
環Ｄは、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環ジイル（但し、Ｙ１が単結合の場合、環Ｑは環Ｄを構成する窒素原子と結合する。）であり、特に、
【化３２】
2006126541.tif 000033
（ここでＸdはＮ又はＣＲe（ここでＲeは水素又は置換されていてもよい低級アルキルである）であり、ＸeはＯ、Ｓ、ＮＲｐ又はＣＲｑＲｒ（ここでＲｐ〜Ｒｒはそれぞれ独立して水素又は置換されていてもよい低級アルキルである）である。但し、ＸdがＣＲeかつＸeがＣＲｑＲｒの場合は除く。Ｒｄは各々独立して、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよい低級アルコキシ又は置換されていてもよいアリールであり、ｐは０〜２の整数である。Ｘdからの結合手はＹ１と結合し、他方の結合手はＹ２と結合する。ＸeがＮＲｐ又はＣＲｑＲｒの場合、該他方の結合手はＸeと結合していてもよい。）で示される基が好ましい。より好ましくは、
【化３３】
2006126541.tif 000034
（ここでＸdはＮ又はＣＲe（ここでＲeは水素又は置換されていてもよい低級アルキルである）であり、ＸeはＮＲｐ又はＣＲｑＲｒ（ここでＲｐ〜Ｒｒはそれぞれ独立して水素又は置換されていてもよい低級アルキルである）である。但し、ＸdがＣＲeかつＸeがＣＲｑＲｒの場合は除く。Ｒｄは各々独立して、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよい低級アルコキシ又は置換されていてもよいアリールであり、ｐは０〜２の整数である。Ｘdからの結合手はＹ１と結合し、他方の結合手はＹ２と結合する。該他方の結合手はＸeと結合していてもよい。）で示される基である。さらに好ましくは、
【化３４】
2006126541.tif 000035
（ここでＸdはＮであり、ＸeはＮＲｐ又はＣＲｑＲｒ（ここでＲｐ〜Ｒｒはそれぞれ独立して水素又は置換されていてもよい低級アルキルである）である。Ｒｄは各々独立して、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよい低級アルコキシ又は置換されていてもよいアリールであり、ｐは０〜２の整数である。Ｘdからの結合手はＹ１と結合し、他方の結合手はＹ２と結合する。）で示される基である。特に、ｐは１〜２が好ましい。【００９３】
式：−Ｙ２Ｚ1−は
【化３５】
2006126541.tif 000036
で示される基であり、
Ｒｇは各々独立して水素又は置換されていてもよい低級アルキルであり、
Ｒｈ及びＲiは各々独立して水素又は置換されていてもよい低級アルキルであり、ｑは０〜３の整数であり、
Ｚ1は単結合、Ｏ、Ｓ又はＮＲi（ここでＲiは水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル又は置換されていてもよいアリールスルホニルである）である。特に、
【化３６】
2006126541.tif 000037
で示される基であり、Ｒｈ及びＲiが各々独立して水素又は低級アルキルであり、ｑが０〜２の整数であり、
Ｚ１が単結合、Ｏ又はＳで示される基が好ましい。【００９４】
−Ｙ１−環Ｄ−Ｙ２−Ｚ１−としては、以下の態様も好ましい。
【化３７】
2006126541.tif 000038
（Ｒｆは水素又は置換されていてもよい低級アルキルであり、Ｒｇは水素又は置換されていてもよい低級アルキルであり、Ｒｄは各々独立して、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよい低級アルコキシ又は置換されていてもよいアリールであり、Ｚ1は単結合、Ｏ、Ｓ又はＮＲi（ここでＲiは水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル又は置換されていてもよいアリールスルホニルである）であり、qは０〜３の整数である。）【００９５】
環Ｅは、置換されていてもよい芳香族炭素環ジイル又は置換されていてもよい芳香族へテロ環ジイルであり、特に、置換されていてもよいフェニレン（置換基としては、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシ）、置換されていてもよいフランジイル（置換基としては、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシ）又は置換されていてもよいチオフェンジイル（置換基としては、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシ）が好ましい。【００９６】
Ｙ３は単結合、置換されていてもよく、−Ｏ−が介在していてもよい低級アルキレン又は置換されていてもよい低級アルケニレンであり、特に、単結合、置換されていてもよい低級アルキレン（置換基としては、低級アルキレン又はハロゲン）、−Ｏ−置換されていてもよい低級アルキレン（置換基としては、低級アルキレン又はハロゲン）、置換されていてもよい低級アルケニレン（置換基としては、低級アルキレン又はハロゲン）が好ましい。【００９７】
Ｚ２はＣＯＯＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｎＯＲo、ＣＯＮＨＣＮ、
【化３８】
2006126541.tif 000039
（ここでＲｃ、Ｒｎ及びＲoは各々独立して水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである）であり、特に、ＣＯＯＲｃ（ここでＲｃは水素又は置換されていてもよい低級アルキルである）が好ましい。【００９８】
−Ｚ１−環Ｅ−Ｙ３−Ｚ２としては、以下の態様も好ましい。
【化３９】
2006126541.tif 000040
（Ｚ1は単結合、Ｏ、Ｓ又はＮＲi（ここでＲiは水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル又は置換されていてもよいアリールスルホニルである）であり、Ｒ、Ｒ’及びＲ’’は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルキニルオキシ、置換されていてもよいアミノ、メルカプト、置換されていてもよい低級アルキルチオ、アシル、アシルオキシ、置換されていてもよいイミノ、カルボキシ、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいチオカルバモイル、置換されていてもよいカルバモイルオキシ、置換されていてもよいチオカルバモイルオキシ、置換されていてもよいスルファモイル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ、置換されていてもよいヘテロ環式基、置換されていてもよいヘテロ環オキシ、置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよい低級アルキレンジオキシ、オキソである。）【００９９】
「製薬上許容される塩」としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸又はリン酸等の無機酸の塩；パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸又はクエン酸等の有機酸の塩；アンモニウム、トリメチルアンモニウム又はトリエチルアンモニウム等の有機塩基の塩；ナトリウム又はカリウム等のアルカリ金属の塩；及びカルシウム又はマグネシウム等のアルカリ土類金属の塩等を挙げることができる。【０１００】
「溶媒和物」とは、化合物（Ｉ）に対し、任意の数の溶媒分子と配位していてもよい。好ましくは水和物である。【０１０１】
化合物（Ｉ）が不斉炭素原子を有する場合には、ラセミ体及び全ての立体異性体（ジアステレオマー、鏡像異性体等）を含む。また、本発明化合物（Ｉ）が二重結合を有する場合には、二重結合の置換基配置につき、幾何異性体が存在するときはそのいずれをも含む。【０１０２】
前記ＰＰＡＲδアゴニスト活性を持つ化合物は、科学文献、並びに前記の特許公報及び特許出願明細書に記載の方法によって調製することができる。【０１０３】
特に、以下の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物等が好ましい。
【化４０】
2006126541.tif 000041
【化４１】
2006126541.tif 000042
上記本発明に使用されるＰＰＡＲδアゴニスト活性を持つ化合物は、国際公開第０１／００６０３号パンフレット、国際公開第０２／０１４２９１号パンフレット、国際公開第０４／０６３１８４号パンフレット、国際公開第２００５／０５４２１３、特願２００５−１５５７３９、ＰＣＴ／ＪＰ２００６／３１０１９８、米国特許第４，６８７，７７７号公報、米国特許第５，００２，９５３号公報、米国特許５，５９４，０１６号公報、国際公開第９７／４１０９７号パンフレット、国際公開第０１／２１６０２号パンフレット、国際公開９９／６２８７２号パンフレット、国際公開第０２／１００８１３号パンフレット、特開２０００−３４２６６、米国特許第６，１６６，２１９号公報、特開平９−２９５９７０号、ＥＰ第０７４５６００号、米国特許第５，８８６，０１４号、国際公開第００／７１５４０号パンフレットに記載の方法によって調製することができる。
また、公知の化合物のＰＰＡＲδアゴニスト活性を測定することにより、ＰＰＡＲδアゴニスト活性を持つ化合物を得ることができる。ＰＰＡＲδ活性の測定方法としては公知の方法を使用することができる。例えば、以下に記載の方法が挙げられる。
ＰＰＡＲδアゴニスト活性の測定：
ＰＰＡＲ遺伝子転写活性化アッセイはキメラ転写因子による核内レセプターの活性検出系を用いる。すなわち酵母の転写因子であるＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインとレセプターのリガンド結合ドメインとの融合蛋白質を発現するプラスミド及びレポータープラスミドの２つのプラスミドをＣＨＯ細胞へ一過性にトランスフェクションし、レポータープラスミドにコードされているＧＡＬ４の認識配列を含むプロモーターの活性を指標にすることによりレセプターの活性化度を検出する。
プラスミド：ヒトＰＰＡＲδ（ｈＰＰＡＲδ）のリガンド結合領域（δ: aa 139〜C末端）はHuman Universal Quick-Clone cDNA（CLONTECH社）を用いてＰＣＲ増幅により得る。増幅されたｃＤＮＡはそれぞれpCR2.1-TOPOベクター（Invitrogen社）にサブクローニングした後、シークエンスを行い、塩基配列を確認する。得られた各々のｃＤＮＡフラグメントをさらにｐＢＩＮＤベクター（Promega社）にサブクローニングすることにより、酵母転写因子ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインとの融合蛋白質を発現するプラスミドを構築する。レポータープラスミドはｐＧ５１ｕｃベクター（Promega社）を使用する。
細胞培養及びトランスフェクション：ＣＨＯ細胞を１０％FBS-αMEM中で培養する。
９６ウェルプレート（Costar社）を用いて、トリプシン処理にて剥離したＣＨＯ細胞を１ウェル当たり２００００個、及び上記の手順にて得られた２つのプラスミドを１ウェル当たりそれぞれ２５ｎｇを製造者のインストラクションに従いFuGene試薬（Roche社）を用いてトランスフェクションする。【０１０４】
転写活性化能の測定：上記手順にてトランスフェクションしたＣＨＯ細胞をＤＭＳＯに溶解した試験化合物があらかじめ０．５μlスポットされた各ウェルに１００μlずつ分注する。細胞と試験化合物は共に２４時間ＣＯ２インキュベーター内にて培養した後、ルシフェラーゼ発光基質ピッカジーンＬＴ２．０（東洋インキ社）を１ウェル当たり１００μl添加することによってルシフェラーゼ活性を測定する。測定はＬＵＭＩＮＯＵＳ  ＣＴ−９０００Ｄ（DIA-IATRON社）を用いる。【０１０５】
ＰＰＡＲδについては、得られた発光量から飽和発光量の１／２量を示す試験化合物の濃度をエクセルにて計算し、試験化合物のＰＰＡＲδ活性化作用におけるＥＣ５０値を算出し、値が０．００１〜１００００００（ｎＭ）、好ましくは０．１〜１０００００（ｎＭ）の化合物を、ＰＰＡＲδアゴニスト活性を持つ化合物として選択する。例えば、上記化合物（ｂ）はＥＣ５０値が１．３ｎＭである。このようにして得られた化合物は本発明の医薬組成物に使用することができる。【０１０６】
本発明の医薬組成物は、
ビタミンＫ類と、
ＰＰＡＲδアゴニスト活性を持つ化合物及び／又はスタチン化合物とを組み合わせてなる医薬組成物であり、詳しくは、
ビタミンＫ類と、
ＰＰＡＲδアゴニスト活性を持つ化合物及び／又はスタチン化合物の配合剤若しくは混合物を含む医薬組成物、又は、
ビタミンＫ類と、
ＰＰＡＲδアゴニスト活性を持つ化合物及び／又はスタチン化合物を含有してなる薬剤とからなるキットである。【０１０７】
本発明の医薬組成物は、使用されるビタミンＫ類やＰＰＡＲδアゴニスト活性を持つ化合物及び／又はスタチン化合物の量比に限定されるものではないが、好ましくは、配合剤である場合、ＰＰＡＲδアゴニスト活性を持つ化合物及び／又はスタチン化合物に対し、約０．０１〜９９．９重量％、好ましくは０．０５〜９９重量％のビタミンＫ類を配合すればよい。また、キットである場合、ＰＰＡＲδアゴニスト活性を持つ化合物及び／又はスタチン化合物に対し、約０．０１〜９９．９重量％、好ましくは０．０１〜９９重量％のビタミンＫ類をキットに備えていればよい。【０１０８】
該キットとは、例えば、同一パッケージ内に ａ)ＰＰＡＲδアゴニスト活性を持つ化合物及び／又はスタチン化合物を製薬上許容される担体及び／又は賦形剤との混合物として含む静脈点滴のための第１セットのバイアル、並びに、ビタミンＫ類を製薬上許容される担体及び／又は賦形剤との混合物として含む静脈点滴のための第２セットのバイアルを含む治療用キット、同一パッケージ内に ｂ) ＰＰＡＲδアゴニスト活性を持つ化合物及び／又はスタチン化合物を製薬上許容される担体及び／又は賦形剤との混合物として含む第１経口投与医薬組成物、並びに、ビタミンＫ類を製薬上許容される担体及び／又は賦形剤との混合物として含む第２経口投与医薬組成物を含む治療用キット等が挙げられる。【０１０９】
キットとして使用する場合、ビタミンＫ類を前投与し、その後ＰＰＡＲδアゴニスト活性を持つ化合物及び／又はスタチン化合物を含有する製剤を投与してもよいし、ＰＰＡＲδアゴニスト活性を持つ化合物及び／又はスタチン化合物を含有する製剤を前投与し、その後ビタミンＫ類を投与してもよい。【０１１０】
本発明の医薬組成物の使用方法としては、ビタミンＫ類と、ＰＰＡＲδアゴニスト活性を持つ化合物及び／又はスタチン化合物を同じ組成物の一部として一緒に投与するＰＰＡＲδアゴニスト活性の関与する疾患及び／又はHMG-CoA還元酵素の関与する疾患の治療方法（つまり、上記配合剤を投与する治療方法）、組み合わせ治療の利益を得ることを目的とする適当な投与レジメンの一部としてそれらを別々に投与する方法（つまり、上記キットを使用する治療方法）等が挙げられる。適当な投与レジメン、各投与における投与量、及び各活性剤の具体的な投与間隔は、使用する活性剤の具体的な組み合わせ、治療対象患者のコンディション及びコンディションの重篤度等に従うことになる。【０１１１】
本発明医薬組成物は、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、シロップ剤、バッカル剤又は舌下剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、例えば筋肉内投与、静脈内投与等の注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等、通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。本発明化合物は経口吸収性が高いため、経口剤として好適に使用できる。【０１１２】
ビタミンＫ類、ＰＰＡＲδアゴニスト活性を持つ化合物及び／又はスタチン化合物の有効量に、その剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤とすればよい。【０１１３】
具体的には、賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム若しくは結晶セルロ−ス等、結合剤としてはメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ゼラチン若しくはポリビニルピロリドン等、崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末若しくはラウリル硫酸ナトリウム等、滑沢剤としてはタルク、ステアリン酸マグネシウム若しくはマクロゴ−ル等が挙げられる。坐剤の基剤としてはカカオ脂、マクロゴ−ル若しくはメチルセルロ−ス等を用いることができる。また、液剤若しくは乳濁性、懸濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても良く、経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えても良い。【０１１４】
本発明医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、有効成分であるＰＰＡＲδアゴニスト活性を持つ化合物及び／又はスタチン化合物が、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、有効成分であるＰＰＡＲδアゴニスト活性を持つ化合物及び／又はスタチン化合物が、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。【０１１５】
ＰＰＡＲδ活性を有する化合物を含有する本発明の医薬組成物は、ＰＰＡＲδの関与する疾患全般の予防及び／又は治療に有効に作用する。ＰＰＡＲδが関与する疾患としては、ＰＰＡＲδを脂肪細胞特異的に過剰発現させたトランスジェニックマウスが肥満、高脂血症等になりにくいこと(Cell,Vol.133, 159-170(2003))等から、例えば、高脂血症、異脂肪症、脂質代謝異常、低ＨＤＬ症、高ＬＤＬ症、高ＶＬＤＬ症、高ＴＧ症、糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、肥満、神経性多食症、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、高血圧、シンドロームＸ、虚血性疾患、炎症、アレルギー性疾患（炎症性大腸炎、慢性関節リウマチ、慢性膵炎、多発性硬化症、糸球体硬化症、乾癬、湿疹等）、骨粗しょう症、不妊、癌（乳癌、結腸癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌等）、アルツハイマー症、パーキンソン症、バセドウ氏病等が挙げられる。特に、高脂血症、糖尿病、脂質代謝異常等に有用である。また、ＧＷ５０１５１６（上記化合物(ａ)）等のようにＰＰＡＲδ選択的アゴニスト活性を有する化合物が高いＨＤＬ上昇を示す（WO01/00603）ことから、ＨＤＬ上昇剤としても有用である。【０１１６】
さらに、ＰＰＡＲδ活性を有する化合物を含有する本発明の医薬組成物は、配合又は併用するビタミンＫ類により、ＰＰＡＲδアゴニスト活性を有する化合物により引き起こされる血液凝固異常及び筋肉障害を抑制する作用を有する。該医薬組成物は、ＰＰＡＲδアゴニスト活性を有する化合物の副作用が軽減され得ることから優れた医薬品となり得る。また、本発明医薬組成物は、抗生剤等他の血液凝固異常及び／又はビタミンＫ欠乏症状を引き起こす薬剤あるいは、スタチン化合物等、他の筋肉障害を引き起こす薬剤と併用する場合にさらに有用である。【０１１７】
また、スタチン化合物を含有する本発明の医薬組成物は、HMG-CoA還元酵素の関与する疾患全般の予防及び／又は治療に有効に作用する。HMG-CoA還元酵素が関与する疾患としては、高脂血症、高コレステロール血症、等が挙げられる。【０１１８】
さらに、スタチン化合物を含有する本発明の医薬組成物は、配合又は併用するビタミンＫ類により、スタチン化合物により引き起こされる筋肉障害を抑制する作用を有する。該医薬組成物は、スタチン化合物の副作用が軽減され得ることから優れた医薬品となり得る。また、本発明医薬組成物は、フィブレート系薬剤等他の筋肉障害を引き起こす薬剤と併用する場合にさらに有用である。【０１１９】
本発明は、ビタミンＫ類を含有する筋肉障害の抑制剤も含有する。つまり、本発明の医薬組成物は、配合又は併用するビタミンＫ類により、筋肉障害を抑制する作用を有する。該医薬組成物は、例えば、外因性（クラッシュシンドローム）、過度の筋の活動、筋肉の虚血、代謝疾患、薬物、中毒、感染症、遺伝疾患、熱射病等による筋肉障害の予防剤又は治療剤として使用され得る。また、該医薬組成物は、スタチン化合物やフィブレート系薬剤等筋肉障害を引き起こす薬剤の副作用が軽減され得ることから優れた医薬品となり得る。【０１２０】
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
【実施例１】
【０１２１】
５週齢のSprague-Dawley系雄ラット(Crj:CD(SD)IGS、SPF)を日本チャールス・リバー、日野飼育センターより購入し、バリアー方式の実験飼育室で検収・検疫飼育後に、プラスチックケージ(クリーンケージ；W262 ×D425 × H150 mm、日本クレア)に1匹ずつ収容し、室温21〜25℃、相対湿度40〜70%、新鮮空気による10回以上/時間の換気、午前8時から午後8時までの12時間照明に設定されたバリアー方式の実験飼育室で維持した。飼料は、CRF-1固型飼料(発売元；日本クレア)を121℃で7分間高圧蒸気滅菌処理して供給し、飲料水は水を孔径30及び3 μmのフィルターで濾過後、流水殺菌灯を照射して自動給水装置により供給した。これらの飼料及び水は自由に摂取させた。【０１２２】
PPARδアゴニスト活性を有する化合物(a)、化合物(b)、化合物(c)（化合物(a)〜(c)は、請求項１０記載の化合物(a)〜(c)である。それぞれの活性を表１に示す。)は、乳鉢及び乳棒を用いて0.5%メチルセルロースを媒体として3%(w/v)懸濁液を調製し、４℃庫で保管した。
【表１】
2006126541.tif 000043
【０１２３】
7週齢で投与(300mg/kg/day)を開始した。投与は毎日午前中に1回、ラット用経口ゾンデ(フチガミ医科器械)を装着した注射筒を用いて10mL/kg/dayの割合で7日間反復強制経口投与し、投与液量は当日測定した体重を基準に算出した。また、対象群には同様な方法で媒体の0.5%メチルセルロースを投与した。【０１２４】
最終投与翌日にペントバルビタールナトリウム（ネンブタール注射液、大日本製薬）麻酔下で開腹し、後大静脈より採血した。採血後、クエン酸ナトリウム処理(3.8%クエン酸ナトリウム加真空採血管、テルモ)した血液を4℃にて約1500×g、15分間、冷却遠心分離し、得られた血漿を用いて、プロトロンビン時間（PT、秒）、活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT、秒）及びフィブリノーゲン濃度（Fbg、mg/dL；血液凝固試験用標準ヒト血漿を用いて作成した検量線により定量）を全自動血液凝固測定装置CA-6000(シスメックス社）により測定した(何れも散光検出法)。PT測定にはトロンボプラスチン・Cプラス、APTT測定にはデータファイ・APTT 及び20 mM塩化カルシウム、Fbg測定にはデータファイ・フィブリノゲン トロンビン試薬及びオーレンベロナール緩衝液(20 mM塩化カルシウムは国際試薬社、その他は何れもデイドベーリングマールブルグ社)を反応試薬として使用した。【０１２５】
結果を表２に示す。化合物(a)、化合物(b)、化合物(c)共に対照群に比してPT及びAPTTが延長した。なお、化合物(a)は3例が死亡した為にそれらの例はサンプリングが出来なかった。
【表２】
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【実施例２】
【０１２６】
4週齢のSprague-Dawley系雄ラット(Crj:CD(SD)IGS、SPF)を日本チャールス・リバー、日野飼育センターより購入した。動物飼育、薬物調製、投与方法は実施例1に準じて実施した。【０１２７】
6週齢で化合物(a)の投与(300mg/kg/day)を開始した。1、2及び3回投与翌日に実施例1に準じて採血、血液処理後にPT、APTT及びFbgを検査した。また、外因系血液凝固因子（F-III，F-V，F-VII，F-X）及び内因系血液凝固因子（F-VIII，F-IX，F-XI，F-XII）の活性を測定した。外因系血液凝固因子及び内因系血液凝固因子は、ラットの血漿にそれぞれ測定対象の因子欠乏血漿(デイドベーリングマールブルグ社)を添加してプレインキュベーション後、PT測定法(外因系)及びAPTT測定法(内因系)により凝固時間を測定した。対照群ラット３例の血漿を混合し、この血漿をオーレンベロナール緩衝液で順次倍希釈したものを標準物質として検量線を作成し、因子欠乏血漿を用いた凝固時間法により測定した凝固時間と検量線から活性パーセントを算出し、無処置ラットの血漿に対する活性パーセントにより各凝固因子活性を評価した。なお、血液は採血後遠心分離するまで氷冷下におき、採血当日以降に測定する場合には、分離後の血漿を超低温庫(設定値：-80℃) に保存した。【０１２８】
結果を表３に示す。対照群に比してPT及びAPTTは２回投与群より延長した。また、ビタミンK依存性凝固因子であるF-II，F-VII，F-X，F-IXが１回投与群から対照群に比して低活性を示し、さらに投与回数の増加と共にビタミンK依存性凝固因子活性は低下した。
【表３】
2006126541.tif 000045
【実施例３】
【０１２９】
4週齢のSprague-Dawley系雄ラット(Crj:CD(SD)IGS、SPF)を日本チャールス・リバー、日野飼育センターより購入し、動物飼育及びPPARδアゴニスト活性を有する化合物(a)の調製を実施例1に準じて実施した。ビタミンK1(東洋ファルマ、30mg/3mL)は、注射用水(大塚製薬工場)を媒体として0.0003、0.005及び0.02%(v/v)水溶液を用時調製した。【０１３０】
6週齢で投与を開始し、化合物(a)は実施例1に準じて3回投与(300mg/kg/day)した。ビタミンK1は、化合物(a)を投与１時間以上経過した後に投与した。皮下投与は、注射筒に皮下用1/4針を付けて1 mL/kg/dayの割合で背部皮下に3日間投与(3又は200μg/kg/day)した。経口投与は、ラット用経口ゾンデを用い4 mL/kg/dayの割合で3日間反復強制経口投与(200μg/kg/day)した。投与液量は当日測定した体重を基準に算出した。併用投与群の他に無処置群、皮下にビタミンK1を200μg/kg/day単独投与する群及び化合物(a)を300mg/kg/day投与する群も設定した。【０１３１】
最終投与翌日に実施例1に準じた採血、血液処理後にPT、APTT及びFbgを検査した。また、同じ血漿を用いてビタミンK依存性凝固因子活性(F-II，F-VII，F-X，F-IX)を実施例２に準じて検査した。【０１３２】
結果を表４に示す。無処置群とビタミンK1を単独投与した群との間にはどの項目にも大きな差は認められなかった。化合物(a)単独投与群は、無処置群に比してPT及びAPTTが延長し、ビタミンK依存性凝固因子活性が低値を示した。化合物(a)とビタミンK１を３μg/kg/day併用投与した群は、化合物(a)単独投与群に比してPT及びAPTTの延長が軽減し、ビタミンK依存性凝固因子活性が高値を示し、回復傾向が認められたが無処置群のレベルまでは回復しなかった。化合物(a)とビタミンK１を２００μg/kg/day併用投与した群は、投与経路(経口及び皮下)に関わらずPT、APTT及びビタミンK依存性凝固因子活性が無処置群のレベルにまで回復した。
【表４】
2006126541.tif 000046
【実施例４】
【０１３３】
４週齢のSprague-Dawley系雄ラット(Crl:CD(SD)、SPF)を日本チャールス・リバー、日野飼育センターより購入し、動物飼育及びPPARδアゴニストの化合物(a)の調製は実施例１に準じて実施した。ビタミンK1(東洋ファルマ、３０mg/３mL)は、注射用水(大塚製薬工場)を媒体として0.005 %(v/v)水溶液を用時調製した。【０１３４】
6週齢で投与を開始し、化合物(a)は実施例１に準じて７回投与(200mg/kg/day)した。ビタミンK1は、化合物(a)を投与１５分以上経過した後にラット用経口ゾンデを用い４ mL/kg/dayの割合で７日間反復強制経口投与(２００μg/kg/day)した。投与液量は当日測定した体重を基準に算出した。併用投与群の他に化合物(a)を２００mg/kg/day投与群も設定した。【０１３５】
最終投与翌日に実施例１に準じて採血、血液処理後にプロトロンビン時間（PT）、活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）及びフィブリノーゲン濃度（Fbg）を検査した。採血後に解剖し、骨格筋（ヒラメ筋）を肉眼検査後、10％中性緩衝ホルマリンにて固定し、常法によりパラフィン切片を作成後、ヘマトキシリン・エオジン染色を行って光学顕微鏡を用いて組織学的検査を実施した。【０１３６】
結果を表５に示す。化合物(a)単独投与群は、プロトロンビン時間及び活性化部分トロンボプラスチン時間が延長し、骨格筋（ヒラメ筋２／２例）の壊死及び再生と単核細胞主体の炎症性細胞浸潤が認められた。化合物(a)とビタミンK1を２００μg/kg/day併用投与した群は、プロトロンビン時間及び活性化部分トロンボプラスチン時間が正常値まで回復し、筋肉障害が認められなかった。
【表５】
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【産業上の利用可能性】
【０１３７】
本発明の医薬組成物により、ＰＰＡＲδアゴニスト活性を持つ化合物により引き起こされる血液凝固異常を抑制することができる。また、ＰＰＡＲδアゴニスト活性を持つ化合物やスタチン化合物等により引き起こされる筋肉障害を抑制することができる。
【図１】
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【国際調査報告】
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