(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は水素または低級アルキルであり；Ｒ２は、−ＮＲ１０Ｒ１１または−ＯＲ１２であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、水酸基等である〕で表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいは薬理学的に許容される塩に関する。本発明の化合物（Ｉ）は、優れたアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するので、アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患、特に運動機能障害、うつ病、不安症、認知機能障害、脳虚血性障害、レストレスレッグス症候群などの治療または予防剤として有用である。2006115134.tif 000024
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2006115134.tif 000023
〔式中、
Ｒ１は、水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒ２は、−ＮＲ１０Ｒ１１または−ＯＲ１２であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｋ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基、
ｄ）シクロアルキル基、
ｅ）ヘテロシクロアルキル基、
ｆ）−（低級アルキレン）−ＮＲ２０Ｒ２１、
ｇ）−（低級アルキレン）−ＯＲ２２、
ｈ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で置換されるアリール基、
ｉ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｊ）非置換もしくはＸ６、Ｘ７およびＸ８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基、または
ｋ）非置換もしくはＸ６、Ｘ７およびＸ８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール低級アルキル基を表すか、
あるいはＲ１０およびＲ１１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換または以下のａ）〜ｏ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）ハロ低級アルキル基、
ｃ）シクロアルキル基、
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、
ｅ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアラルキル基、または環の隣接する炭素原子が、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−で置換されるアラルキル基、
ｆ）ヘテロアリール基、
ｇ）ヘテロアリール低級アルキル基、
ｈ）オキソ基、
ｉ）−ＮＲ２０Ｒ２１、
ｊ）−ＯＲ２２、
ｋ）−（低級アルキレン）−ＮＲ２０Ｒ２１、
ｌ）−（低級アルキレン）−ＯＲ２２、
ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、
ｎ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、および
ｏ）−ＣＯＲ２２
からなる群から独立して選択される１〜２個の基で置換される環状アミノ基を形成するか、
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換または以下のａ）〜ｆ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、
ｃ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアラルキル基、または環の隣接する炭素原子が、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−で置換されるアラルキル基、
ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、
ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、および
ｆ）−ＣＯＲ２２
からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換される橋かけ環状アミノ基を形成し；
Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を表すか、あるいはＲ２０およびＲ２１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換または以下のａ）〜ｃ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）シクロアルキル基、および
ｃ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基
からなる群から独立して選択される１〜２個の基で置換される環状アミノ基を形成し； 
Ｒ２２は、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を表し；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｈ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基、
ｄ）低級アルコキシ基、
ｅ）ハロ低級アルコキシ基、
ｆ）水酸基、
ｇ）低級アシル基、または
ｈ）シアノ基であり；
Ｘ６、Ｘ７およびＸ８は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｈ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基、
ｄ）シクロアルキル基、
ｅ）低級アルコキシ基、
ｆ）低級アシル基、
ｇ）カルボキシ基、または
ｈ）低級アルコキシカルボニル基であり；
ｍは、１または２であり、
Ｒ１２は、以下のａ）〜ｆ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）ハロ低級アルキル基、
ｃ）シクロアルキル基、
ｄ）−（低級アルキレン）−ＯＲ２２、
ｅ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で置換されるアリール基、または
ｆ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｍ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）低級アルキル基、
ｄ）ハロ低級アルキル基、
ｅ）低級アルコキシ基、
ｆ）ハロ低級アルコキシ基、
ｇ）水酸基、
ｈ）シアノ基、
ｉ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアリール基、
ｊ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアラルキルオキシ基、
ｋ）ジ低級アルキルアミノ基、
ｌ）低級アルキルスルファニル基、または
ｍ）ニトロ基を表すか、あるいはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち２つが隣接する場合、それらが一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で表される基を形成する〕で表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素原子である、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２が、−ＮＲ１０Ｒ１１である、請求項２に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換または以下のａ）〜ｋ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）シクロアルキル基、
ｃ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアラルキル基、または環の隣接する炭素原子が、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−で置換されるアラルキル基、
ｅ）ヘテロアリール基、
ｆ）ヘテロアリール低級アルキル基、
ｇ）オキソ基、
ｈ）−ＮＲ２０Ｒ２１、
ｉ）−ＯＲ２２、
ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、および
ｋ）−ＣＯＲ２２
からなる群から独立して選択される１〜２個の基で置換される環状アミノ基を形成する、請求項３に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基である、請求項４記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、−ＮＲ２０Ｒ２１で置換される環状アミノ基を形成する、請求項５に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
以下からなる群：
５−フルオロ−３−［（（Ｒ）−３−ピペリジン−１−イルピロリジン−１−カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−［（（Ｒ）−３−アゼパン−１−イルピロリジン−１−カルボニル）アミノ］−５−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミド；
６−メチル−３−［（（Ｒ）−３−ピペリジン−１−イルピロリジン−１−カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
５−フルオロ−３−｛［（Ｒ）−３−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボニル］アミノ｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
５−フルオロ−３−［（（Ｒ）−３−モルホリン−４−イルピロリジン−１−カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−［（（Ｒ）−３−モルホリン−４−イルピロリジン−１−カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
６−クロロ−３−［（（Ｒ）−３−モルホリン−４−イルピロリジン−１−カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
５−フルオロ−３−｛［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］アミノ｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−｛［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］アミノ｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
６−クロロ−３−｛［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］アミノ｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
６−メチル−３−［（（Ｒ）−３−モルホリン−４−イルピロリジン−１−カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；および
６−メチル−３−｛［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］アミノ｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド、
またはその薬理学的に許容される塩から選択される化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患の治療または予防剤。
【請求項１０】
前記アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患が、運動機能障害である、請求項９に記載の治療または予防剤。
【請求項１１】
前記運動機能障害が、パーキンソン病、ハンチントン病またはウィルソン病である、請求項１０に記載の治療または予防剤。
【請求項１２】
前記アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患が、うつ病または不安症である、請求項９に記載の治療または予防剤。
【請求項１３】
前記アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患が、認知機能障害である、請求項９に記載の治療または予防剤。
【請求項１４】
前記アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患が、脳虚血性障害である、請求項９に記載の治療または予防剤。
【請求項１５】
前記アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患が、レストレスレッグス症候群である、請求項９に記載の治療または予防剤。
【請求項１６】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤以外のパーキンソン病治療薬、抗うつ剤、抗不安薬、認知機能障害治療薬および脳虚血性障害治療薬から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬。
【請求項１７】
アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患の治療または予防剤を製造するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項１８】
アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患の治療または予防方法であって、該方法は、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する新規なベンゾフラン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
アデノシンは、プリンヌクレオシドの一つであり、生体内において種々の調節機能、生理活性を有している。アデノシン受容体として、４つのサブタイプ（Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２ＢおよびＡ３受容体）が知られている。アデノシンが示す作用は、Ｇ蛋白共役型受容体ファミリーに属するこれらの膜受容体とアデノシンとの相互作用により媒介されることが知られている。【０００３】
中枢神経系におけるアデノシンＡ２Ａ受容体の分布および機能についてはよく認識されており、アデノシンＡ２Ａ受容体はコリン作動性、GABA作動性、グルタミン酸作動性ニューロンの調整に関与していることが明らかとされている。また、アデノシンＡ２Ａ受容体はドパミンＤ２受容体とも機能的に関連しており、アデノシンＡ２Ａ受容体を拮抗することによりドパミンＤ２受容体に対するドパミンの結合能が増加することが示唆されている（例えば、非特許文献１参照）。ドパミンニューロンの異常に起因する疾患としてパーキンソン病が知られている。パーキンソン病は中高年齢者に好発する進行性の神経変性疾患であり、安静時振戦、固縮、無動、姿勢反射障害などの協調性運動機能障害を主症状とする。その病因は中脳黒質ドパミン性神経細胞の変性による線条体ドパミンの欠乏に起因すると考えられている。アデノシンＡ２Ａ受容体は、協調性運動機能の調節に重要な役割を果たしている線条体に豊富に存在し、上述のようにアデノシンＡ２Ａ受容体とドパミンＤ２受容体とは相反性の関係にあることから、アデノシンＡ２Ａ受容体を選択的に拮抗する薬剤はパーキンソン病、ハンチントン病、ウィルソン病などの運動機能障害の治療薬として有用であると考えられている（例えば、非特許文献２〜４参照）。また、アデノシンＡ２Ａ受容体の拮抗により、抗うつ作用、抗不安作用および神経保護作用が認められることから、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤はうつ病、不安症、認知機能障害（例えば、アルツハイマー病など）の治療薬として有用であると期待されている（例えば、非特許文献５および６、特許文献１参照）。またアデノシンＡ２Ａ受容体の拮抗は脳虚血後の障害を軽減し、脳梗塞量を低下させることが知られており、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤は脳虚血性障害（例えば、脳卒中、脳血管攣縮後の脳障害など）の治療薬として有用であると期待されている（例えば、非特許文献７参照）。またアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤はレストレスレッグス症候群、周期性四肢運動の治療薬として有用であると期待されている（例えば、特許文献２および３参照）。また、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤は睡眠障害（例えば、ナルコレプシー、概日リズム睡眠障害など）の治療薬として有用であると期待されている（例えば、特許文献４参照）。【０００４】
ＷＯ０２／１２１８９には、活性化リンパ球増殖抑制作用を有し、リンパ球の増殖に起因する疾患（例えば、自己免疫疾患など）の治療薬として有用である、下記一般式：
【化１】
2006115134.tif 000002
（式中、ＲＡ、ＲＢおよびＲＣは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、ハロゲン、水酸基、アルコキシまたは置換基を有してもよいアミノであり、Ｗは水素、アルキルまたはヒドロキシカルボニルアルキルであり、ＸＡ、ＸＢおよびＸＣはそれぞれハロゲン等である）で表される化合物が開示されている（例えば、特許文献５参照）。しかしながら、これらの化合物のアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用については何ら記載されていない。【０００５】
ＷＯ０３／８２８４７は、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用を有し、血栓症治療薬として有用である、下記一般式：
【化２】
2006115134.tif 000003
（式中、ＲＤは水素原子または低級アルキル基であり、Ａは、結合または酸素原子を表し；ＲＥは置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいシクロアルキル基または置換されていてもよい飽和異項環基であり、Ｙは−Ｎ＝または−ＣＨ＝である）で表される化合物を開示している（例えば、特許文献６参照）。しかしながら、これらの化合物のアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用については何ら記載されていない。【０００６】
Patil V.M.らは、下記一般式：
【化３】
2006115134.tif 000004
（式中、ＲＦはアミノ基または非置換もしくは置換フェニル基である）で表される化合物を開示している。しかしながらこれらの化合物の生物活性については何ら記載されていない（例えば、非特許文献８参照）。
【非特許文献１】Ferre S.ら, 「Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.」, 1991年, 88巻, p.7238-7241
【非特許文献２】Ferre S.ら, 「Neurosci. Lett.」, 1991年, 130巻, p.162-164
【非特許文献３】Mandhane S.N.ら, 「Eur. J. Pharmacol.」, 1997年, 328巻, p.135-141
【非特許文献４】Varani K.ら, 「The FASEB Journal」, 2003年, 17巻, p.2148-2150
【非特許文献５】EL.Yacoubi M.ら, 「British J. Pharmacol.」, 2001年, 134巻, p.68-77
【非特許文献６】Dall’lgna O.ら, 「British J. Pharmacol.」, 2003年, 138巻, p.1207-1209
【非特許文献７】Phillis J.W.ら, 「Brain Res.」, 1995年, 705巻, p.79-84
【非特許文献８】Patil V.M.ら, 「Indian J. Chem.」, 1984年, 23B巻, p.132-135
【特許文献１】国際公開第２００４/１０８１３７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００４/０１９９４９号パンフレット
【特許文献３】米国特許出願公開第２００４／０１３８２３５号明細書
【特許文献４】国際公開第９９/３０７１５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００２/１２１８９号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００３/８２８４７号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する新規な化合物およびそれらの用途を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねたところ、驚くべきことに、一般式（I）で表されるベンゾフラン誘導体が極めて強力なアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有し、さらにはアデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患の治療または予防剤として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。【０００９】
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）：
【化４】
2006115134.tif 000005
〔式中、
Ｒ１は、水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒ２は、−ＮＲ１０Ｒ１１または−ＯＲ１２であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｋ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基、
ｄ）シクロアルキル基、
ｅ）ヘテロシクロアルキル基、
ｆ）−（低級アルキレン）−ＮＲ２０Ｒ２１、
ｇ）−（低級アルキレン）−ＯＲ２２、
ｈ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で置換されるアリール基、
ｉ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｊ）非置換もしくはＸ６、Ｘ７およびＸ８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基、または
ｋ）非置換もしくはＸ６、Ｘ７およびＸ８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール低級アルキル基を表すか、
あるいはＲ１０およびＲ１１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換または以下のａ）〜ｏ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）ハロ低級アルキル基、
ｃ）シクロアルキル基、
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、
ｅ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアラルキル基、または環の隣接する炭素原子が、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−で置換されるアラルキル基、
ｆ）ヘテロアリール基、
ｇ）ヘテロアリール低級アルキル基、
ｈ）オキソ基、
ｉ）−ＮＲ２０Ｒ２１、
ｊ）−ＯＲ２２、
ｋ）−（低級アルキレン）−ＮＲ２０Ｒ２１、
ｌ）−（低級アルキレン）−ＯＲ２２、
ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、
ｎ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、および
ｏ）−ＣＯＲ２２
からなる群から独立して選択される１〜２個の基で置換される環状アミノ基を形成するか、
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換または以下のａ）〜ｆ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、
ｃ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアラルキル基、または環の隣接する炭素原子が、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−で置換されるアラルキル基、
ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、
ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、および
ｆ）−ＣＯＲ２２
からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換される橋かけ環状アミノ基を形成し；
Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を表すか、あるいはＲ２０およびＲ２１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換または以下のａ）〜ｃ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）シクロアルキル基、および
ｃ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基
からなる群から独立して選択される１〜２個の基で置換される環状アミノ基を形成し； 
Ｒ２２は、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を表し；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｈ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基、
ｄ）低級アルコキシ基、
ｅ）ハロ低級アルコキシ基、
ｆ）水酸基、
ｇ）低級アシル基、または
ｈ）シアノ基であり；
Ｘ６、Ｘ７およびＸ８は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｈ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基、
ｄ）シクロアルキル基、
ｅ）低級アルコキシ基、
ｆ）低級アシル基、
ｇ）カルボキシ基、または
ｈ）低級アルコキシカルボニル基であり；
ｍは、１または２であり、
Ｒ１２は、以下のａ）〜ｆ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）ハロ低級アルキル基、
ｃ）シクロアルキル基、
ｄ）−（低級アルキレン）−ＯＲ２２、
ｅ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で置換されるアリール基、または
ｆ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｍ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）低級アルキル基、
ｄ）ハロ低級アルキル基、
ｅ）低級アルコキシ基、
ｆ）ハロ低級アルコキシ基、
ｇ）水酸基、
ｈ）シアノ基、
ｉ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアリール基、
ｊ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアラルキルオキシ基、
ｋ）ジ低級アルキルアミノ基、
ｌ）低級アルキルスルファニル基、または
ｍ）ニトロ基を表すか、あるいはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち２つが隣接する場合、それらが一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で表される基を形成する〕で表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩に関する。【００１０】
また、本発明は、一般式（I）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。【００１１】
また、本発明は、一般式（I）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患の治療または予防剤に関する。【００１２】
さらに本発明は、一般式（I）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤以外のパーキンソン病治療薬、抗うつ剤、抗不安薬、認知機能障害治療薬および脳虚血性障害治療薬から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬に関する。【００１３】
さらに本発明は、アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患の治療または予防剤を製造するための一般式（I）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用に関する。【００１４】
さらに本発明は、アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患の治療または予防方法に関し、該方法は、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を包含する。【００１５】
一般式（Ｉ）で表される化合物において、下記の用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。【００１６】
本明細書において、「低級」との用語は、特に断らない限り、炭素数１〜６個を有することを意味する。【００１７】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。Ｒ３においては、フッ素原子が好適であり；Ｒ４においては、塩素原子またはフッ素原子が好適であり、さらに好適にはフッ素原子であり；Ｒ５およびＲ６においては、塩素原子またはフッ素原子が好適である。【００１８】
「低級アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などが挙げられる。Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６においては、Ｃ１−４低級アルキル基が好適であり、メチル基、エチル基またはイソプロピル基がさらに好適であり、メチル基が最も好適である。【００１９】
「シクロアルキル基」とは、３〜７員の飽和環状炭化水素を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基が挙げられる。【００２０】
「ヘテロシクロアルキル基」とは、環内に−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−を含有し、炭素原子を介して結合する４〜７員の飽和複素環基を意味し、例えば、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジン−２−イル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−２−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基などが挙げられる。また当該ヘテロシクロアルキル基は、必要に応じて１〜２個の低級アルキル基またはアラルキル基で置換されてもよく、このような置換ヘテロシクロアルキル基としては、例えば、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル基、Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル基、Ｎ−フェネチルピペリジン−４−イル基などが挙げられる。【００２１】
「アリール基」とは、炭素数６〜１０個の芳香族炭化水素を意味し、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基が挙げられ、好適にはフェニル基である。【００２２】
「アラルキル基」とは、アリール基で置換されたＣ１−６低級アルキル基を意味し、ベンジル基、フェネチル基、１−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、６−フェニルヘキシル基、ナフチルメチル基などが挙げられ、好適にはベンジル基、フェネチル基、１−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基または４−フェニルブチル基である。【００２３】
「アラルキルオキシ基」とは、（アラルキル）−Ｏ−で表される基を意味し、例えば、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、１−フェニルエトキシ基、３−フェニルプロポキシ基などが挙げられ、好適にはベンジルオキシ基である。【００２４】
「低級アルキルスルファニル基」とは、（Ｃ１−６低級アルキル）−Ｓ−で表される基を意味し、例えば、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、プロピルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基、ブチルスルファニル基、ヘキシルスルファニル基などが挙げられる。【００２５】
「ハロ低級アルキル基」とは、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換されたＣ１−６低級アルキル基を意味し、例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基などが挙げられる。Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６においては、トリフルオロメチル基が好適である。【００２６】
「低級アルコキシ基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６においては、Ｃ１−３低級アルコキシ基が好適であり、メトキシ基またはエトキシ基がさらに好適であり、メトキシ基が最も好適である。【００２７】
「ハロ低級アルコキシ基」とは、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換されたＣ１−６低級アルコキシ基を意味し、例えば、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基などが挙げられる。【００２８】
「低級アシル基」とは、Ｈ−ＣＯ−もしくは（Ｃ１−６低級アルキル）−ＣＯ−で表される基を意味し、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基などが挙げられる。【００２９】
「低級アルコキシカルボニル基」とは、（Ｃ１−６低級アルコキシ）−ＣＯ−で表される基を意味し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec−ブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられる。【００３０】
「ジ低級アルキルアミノ基」とは、Ｃ１−６低級アルキル基で二置換されたアミノ基を意味し、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基などが挙げられる。【００３１】
「環状アミノ基」とは、環内に−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−を含んでもよい、４〜８員の環状アミンを意味し、例えば、１−ピロリジル基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、アゼパン−１−イル基などが挙げられ、好適には１−ピロリジル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基、アゼパン−１−イル基である。また当該環状アミノ基は、必要に応じて隣接する環の炭素原子がベンゼン環またはシクロアルキル環と縮合されてもよく、このような縮合環状アミノ基として、例えば、インドリン−１−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル基、オクタヒドロイソインドール−２−イル基などが挙げられる。【００３２】
「橋かけ環状アミノ基」とは、炭素数６〜８個を有し、環内に−ＮＨ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ−から選択されるヘテロ原子窒素原子を含んでもよい、５〜７員環を有する橋かけ上の環状アミノ基を意味し、例えば、６−アザビシクロ[3,2,1]オクチル基、２，５−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル基、２−アザ−５−チアビシクロ[2.2.1]ヘプチル基、２−アザ−５−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプチル基などを意味する。【００３３】
「ヘテロアリール基」とは、１〜５個の炭素原子ならびにＯ、ＮおよびＳ原子からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員の単環式芳香族複素環、あるいは１〜９個の炭素原子ならびにＯ、ＮおよびＳ原子からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する８〜１０員の二環式芳香族複素環を意味し、但し、これらの環は、隣接する酸素原子および／または硫黄原子を含まない。単環式芳香族複素環としては、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジルおよびピリダジニルなどが挙げられ、好適にはフリル、チエニル、イソキサゾリルまたはピリジルである。二環式芳香族複素環としては、例えば、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルなどが挙げられる。これらの複素環の全ての位置異性体が考えられる（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルなど）。【００３４】
「ヘテロアリール低級アルキル基」とは、ヘテロアリール基で置換されたＣ１−６低級アルキル基を意味し、例えば、２−フリルメチル基、３−フリルメチル基、２−チエニルメチル基、３−チエニルメチル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、３−ピリジルエチル基、３−ベンゾフリルメチル基、３−ベンゾチエニルメチル基などが挙げられる。【００３５】
「低級アルキレン基」とは、炭素数１〜６の２価の直鎖もしくは分岐鎖状の飽和炭化水素鎖を意味する。当該低級アルキレン基の具体例として、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などが挙げられ、好適には−ＣＨ２ＣＨ２−である。【００３６】
一般式（Ｉ）で表される化合物において１つまたはそれ以上の不斉炭素原子が存在する場合、本発明は各々の不斉炭素原子がＲ配置の化合物、Ｓ配置の化合物、およびそれらの任意の組み合せの化合物のいずれも包含する。またそれらのラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物が本発明の範囲に含まれる。本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物において幾何学異性が存在する場合、本発明はcis異性体、trans異性体、およびそれらの混合物のいずれも包含する。さらに一般式（Ｉ）で表される化合物には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。【００３７】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、塩の形態で存在することができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との付加塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基との塩、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。【００３８】
本発明において「プロドラッグ」とは生体内において前記一般式（Ｉ）に変換される化合物を意味し、このようなプロドラッグはまた本発明の範囲内である。プロドラッグの様々な形態が当該分野で周知である。【００３９】
例えば、前記一般式（Ｉ）で表される化合物がカルボン酸官能基を有する場合、プロドラッグとして、当該カルボン酸基の水素原子と、以下のような基：低級アルキル基、低級アルカノイルオキシメチル、１−(低級アルカノイルオキシ)エチル、１−メチル−１−(低級アルカノイルオキシ)エチル、低級アルコキシカルボニルオキシメチル、１−(低級アルコキシカルボニルオキシ)エチル、１−メチル−１−（低級アルコキシカルボニルオキシ）エチル、Ｎ−（低級アルコキシカルボニル）アミノメチル、１−（Ｎ−（低級アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ−低級アルキル（例えばβ−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル−低級アルキル、あるいはピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ低級アルキルとの置換により形成されるエステルが挙げられる。また前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、水酸基を有する場合、プロドラッグとして、当該水酸基の水素原子と、以下のような基：低級アシル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基など）；低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基など）；またはスクシノイル基との置換により形成される化合物が挙げられる。また前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、−ＮＨまたは−ＮＨ２のようなアミノ基を有する場合、プロドラッグとして、当該アミノ基の水素原子と、以下のような基：低級アシル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基など）；または低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基など）との置換により形成される化合物が挙げられる。これらのプロドラッグ化合物は、公知の方法、例えば、T.W.GreenおよびP.G.H.Wuts，「Protective Groups in Organic Synthesis」第３版、およびそこに記載された参考文献に従って化合物（Ｉ）から製造することができる。【００４０】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物のひとつの実施態様において、
Ｒ１は、好ましくは水素原子であり；
Ｒ２は、ひとつの局面では−ＮＲ１０Ｒ１１であり、別の局面では−ＯＲ１２であり、
Ｒ２が−ＮＲ１０Ｒ１１である場合、Ｒ１０およびＲ１１は、好ましくは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換または以下のａ）〜ｋ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）シクロアルキル基、
ｃ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアラルキル基、または環の隣接する炭素原子が、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−で置換されるアラルキル基、
ｅ）ヘテロアリール基、
ｆ）ヘテロアリール低級アルキル基、
ｇ）オキソ基、
ｈ）−ＮＲ２０Ｒ２１、
ｉ）−ＯＲ２２、
ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2０Ｒ2１、および
ｋ）−ＣＯＲ２２
からなる群から独立して選択される１〜２個の基で置換される環状アミノ基を形成し、
Ｒ２が−ＯＲ１２である場合、Ｒ１２は、好ましくは、低級アルキル基であり；
Ｒ３は、好ましくは水素原子であり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、好ましくは以下のａ）〜ｄ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）低級アルキル基、または
ｄ）低級アルコキシ基である。【００４１】
本発明の好ましい実施態様では、Ｒ１は、水素原子である。【００４２】
本発明のさらに好ましい実施態様では、Ｒ１は水素原子であり、Ｒ２は−ＮＲ１０Ｒ１１である。【００４３】
本発明のなおさらに好ましい実施態様では、Ｒ１は水素原子であり、Ｒ２は−ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換または以下のａ）〜ｋ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）シクロアルキル基、
ｃ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアラルキル基、または環の隣接する炭素原子が、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−で置換されるアラルキル基、
ｅ）ヘテロアリール基、
ｆ）ヘテロアリール低級アルキル基、
ｇ）オキソ基、
ｈ）−ＮＲ２０Ｒ２１、
ｉ）−ＯＲ２２、
ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、および
ｋ）−ＣＯＲ２２
からなる群から独立して選択される１〜２個の基で置換される環状アミノ基を形成する。【００４４】
本発明の特に好ましい実施態様では、
Ｒ１は、水素原子であり、
Ｒ２は、−ＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、−ＮＲ２０Ｒ２１で置換される環状アミノ基を形成し、
Ｒ３は、水素原子であり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基である。【００４５】
本発明の好ましい化合物の具体例は、以下からなる群：
５−フルオロ−３−［（（Ｒ）−３−ピペリジン−１−イルピロリジン−１−カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−［（（Ｒ）−３−アゼパン−１−イルピロリジン−１−カルボニル）アミノ］−５−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミド；
６−メチル−３−［（（Ｒ）−３−ピペリジン−１−イルピロリジン−１−カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
５−フルオロ−３−｛［（Ｒ）−３−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボニル］アミノ｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
５−フルオロ−３−［（（Ｒ）−３−モルホリン−４−イルピロリジン−１−カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−［（（Ｒ）−３−モルホリン−４−イルピロリジン−１−カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
６−クロロ−３−［（（Ｒ）−３−モルホリン−４−イルピロリジン−１−カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
５−フルオロ−３−｛［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］アミノ｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−｛［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］アミノ｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
６−クロロ−３−｛［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］アミノ｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
６−メチル−３−［（（Ｒ）−３−モルホリン−４−イルピロリジン−１−カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；および
６−メチル−３−｛［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］アミノ｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド、
またはその薬理学的に許容される塩から選択される化合物である。【００４６】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、スキーム１または２に示す方法に従って製造することができる。【００４７】
【化５】
2006115134.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は上記と同義であり、Ｌ１は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基などの脱離基を表す。）【００４８】
工程１−１
２−ヒドロキシベンゾニトリル誘導体（X）を、不活性溶媒中、塩基の存在下に化合物（XI）と縮合させることにより、化合物（XII）が得られる。この縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、エタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１−メチル−２−ピロリドンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。その反応温度は通常、０℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜２４時間である。【００４９】
工程１−２
続いて化合物（XII）を不活性溶媒中、塩基の存在下に閉環させることにより、化合物（XIII）が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、エタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１−メチル−２−ピロリドンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
また、化合物（XIII）は、工程１−１で得られる化合物（XII）を単離することなく、工程１−２を行うことによっても製造することが出来る。【００５０】
工程１−３
次いで化合物（XIII）を、不活性溶媒中、塩基の存在下にクロロギ酸エステル（XIV）と縮合させることにより、化合物（Ia）が得られる。この縮合反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、１−メチル−２−ピロリドンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン等などが挙げられる。その反応温度は通常−２０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分〜２４時間である。【００５１】
工程１−４
Ｒ１２がフェニル基である場合、化合物（Ia）は不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下にアミン（XV）またはその塩と反応させることにより、化合物（Ib）に変換することができる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリドンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ〔5.4.0〕−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等などが挙げられる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分〜２４時間である。【００５２】
工程１−５
化合物（XIII）を、不活性溶媒中、イソシアナート（XVI）と縮合させることにより、化合物（Ic）が得られる。この縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリドンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分〜２４時間である。【００５３】
【化６】
2006115134.tif 000007
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＬ１は上記と同義である。）【００５４】
工程２−１
２−ヒドロキシベンゾニトリル誘導体(X)を、不活性溶媒中、塩基の存在下に化合物(XVII)と縮合させることにより、化合物（XVIII）が得られる。この縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、エタノール、アセトニトリル、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。その反応温度は通常、０℃〜８０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜２４時間である。【００５５】
工程２−２
続いて化合物（XVIII）を不活性溶媒中、塩基の存在下に閉環させることにより、化合物（XIX）が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、およびこれらアルコール類と水との混合溶媒が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜２４時間である。【００５６】
工程２−３〜２−５
化合物（XIX）は、工程１−３と同様にして、不活性溶媒中、塩基の存在下にクロロギ酸エステル(XIV)と反応させることにより、化合物（Id）へ変換することができる。また、化合物（Id）は、工程１−４と同様にして、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下にアミン（XV）またはその塩と反応させることにより、化合物（Ie）に変換することができる。また、化合物（XIX）は、工程１−５と同様にして、不活性溶媒中、イソシアナート（XVI）と縮合させることにより、化合物（If）へ変換することができる。【００５７】
スキーム１および２において用いられる出発原料のうち、化合物（X）は以下のスキーム３または４に示す方法に従って製造することができる。【００５８】
【化７】
2006115134.tif 000008
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記と同義である。）【００５９】
工程３−１
フェノール誘導体（XX）とヘキサメチレンテトラミンとを、トリフルオロ酢酸溶媒中で縮合させることにより、イミン化合物が得られる。続いて、このイミン化合物を酸加水分解することにより、化合物（XXI）が得られる。この縮合反応の温度は、通常、室温から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質、反応温度によっても異なるが、通常、１〜１４４時間である。加水分解に用いられる酸としては、例えば、硫酸水溶液などが挙げられる。加水分解反応の温度は、室温から還流温度であり、反応時間は１５分から１２時間である。
また、化合物（XXI）は、フェノール誘導体（XX）とパラホルムアルデヒドとを、不活性溶媒（例えば、アセトニトリルなど）中、塩化マグネシウムおよび塩基の存在下に縮合させることによっても得られる。本反応に用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。この縮合反応の温度は、通常、室温から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質、反応温度によっても異なるが、通常、０．５〜４８時間である。【００６０】
工程３−２
続いて、化合物（XXI）とヒドロキシアミン塩酸塩とを、適切な溶媒(例えば、１−メチル−２−ピロリドン、ギ酸など)中で反応させることにより、化合物（X）が得られる。その反応温度は、通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質、溶媒、反応温度によっても異なるが、通常、１〜１４４時間である。【００６１】
【化８】
2006115134.tif 000009
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記と同義であり、Ｙは塩素原子または臭素原子を表す。）【００６２】
工程４−１
また化合物（X）は、フェノール誘導体（XX）を、不活性溶媒中、ルイス酸の存在下にメチルチオシアン酸と反応させることによっても得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどが挙げられる。ルイス酸としては、三ハロホウ素（例えば、三塩化ホウ素または三臭化ホウ素）／塩化アルミニウムなどが挙げられる。その反応温度は、通常、０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質、溶媒、反応温度によっても異なるが、通常、１〜２４時間である。【００６３】
上記のスキーム１および２で用いられるクロロギ酸エステル（XIV）およびイソシアナート（XVI）は、市販の試薬を用いるか、またはＲ１２ＯＨもしくはＲ１０ＮＨ２から公知の方法（例えば、Wang Q.ら, 「Tetrahedron Lett.」, 2001年, 42巻, p.8881-8883; Sigurdsson S.T.ら, 「J. Org. Chem.」, 1996年, 61巻, p.3883-3884など）に従って合成することができる。【００６４】
上記に示したスキームは、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその製造中間体を製造するための方法のいくつかの例示であり、当業者には容易に理解され得るようにこれらのスキームの様々な改変が可能である。【００６５】
一般式（Ｉ）で表される化合物、および当該化合物を製造するために使用される中間体は、必要に応じて、当該分野の当業者には周知の単離・精製手段である溶媒抽出、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィーなどの操作を行うことにより、単離・精製することができる。【００６６】
このようにして製造される一般式（Ｉ）で表される化合物は、優れたアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するのでアデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患、例えば、運動機能障害（例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、ウィルソン病など）、うつ病、不安症、認知機能障害（例えば、アルツハイマー病など）、脳虚血性障害（脳卒中、脳血管攣縮後の脳障害など）、レストレスレッグス症候群などの治療または予防薬として有用である。【００６７】
また、一般式（Ｉ）で表される化合物は、必要に応じて、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤以外のパーキンソン病治療薬、抗うつ剤、抗不安薬、認知機能障害治療薬または脳虚血性障害治療薬と組み合わせて使用することができる。このような一般式（I）で表される化合物と組み合わせて使用できるパーキンソン病治療薬として、例えば、レボドパ、レボドパ／カルビドパ合剤、レボドパ／ベンセラジド合剤、ドロキシドパ、メレボドパ、スレオドプス；ドパミンＤ２受容体アゴニスト（例えば、カベルゴリン、メシル酸ブロモクリプチン、テルグリド、塩酸タリペキソール、塩酸ロピニロール、メシル酸ペルゴリド、塩酸プラミペキソール、ロチゴチンなど）；抗コリン剤（例えば、プロフェナミン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸マザチコール、ビペリデン、塩酸ピロヘプチン、塩酸メチキセンなど）；ＣＯＭＴ（catechol O-methyl transferase）阻害剤（例えば、トルカポン、エンタカポンなど）；ＮＭＤＡ拮抗剤（例えば、ブジピンなど）；モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤（例えば、塩酸セレギリン、メシル酸ラサギリン、メシル酸サフィナミドなど）；ゾニサミド；塩酸アマンタジンなどが挙げられる。一般式（I）で表される化合物と組み合わせて使用できる抗うつ剤として、例えば、三環系抗うつ薬（例えば、塩酸イミプラミン、塩酸クロミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、マレイン酸トリミプラミン、塩酸デシプラミンなど）、四環系抗うつ薬（塩酸マプロチリン、塩酸ミアンセリン、マレイン酸セチプチリンなど）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、塩酸フルオキセチン、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、臭化水素酸シタロプラム、マレイン酸フルボキサミンなど）；選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（例えば、メシル酸レボキセチン、ミルタザピン、塩酸ブプロピオンなど）；セロトニン／ノルアドレナリン混合型再取り込み阻害剤（例えば、塩酸ベンラファキシン、塩酸ミルナシプラン、塩酸デュロキセチンなど）、モノアミンオキダーゼ阻害剤（例えば、塩酸セレギリン、メシル酸サフィナミド、モクロべミドなど）、５−ＨＴ２拮抗剤（例えば、ミルタザピン、塩酸トラゾドン、塩酸ネファゾドンなど）などが挙げられる。一般式（I）で表される化合物と組み合わせて使用できる抗不安薬として、例えば、ベンゾジアゼピン受容体アゴニスト（例えば、ジアゼパム、クロルジアゼポキシド、フルジアゼパム、エチゾラム、フルトプラゼパムなど）、５−ＨＴ１Ａアゴニスト（例えば、塩酸ブスピロンなど）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、塩酸フルオキセチン、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチンなど）、ＣＲＦ（corticotropin releasing factor）受容体拮抗剤（TS-041、DPC-368など）などが挙げられる。一般式（I）で表される化合物と組み合わせて使用できる認知機能障害治療薬として、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、タクリン、塩酸ドネペジル、酒石酸リバスチグミン、メトリフォネート、臭化水素酸ガランタミンなど）；塩酸メマンチン；アリピプラゾール；Ｓ−８５１０；ＡＣ−３９３３などが挙げられる。一般式（I）で表される化合物と組み合わせて使用できる脳虚血性障害治療薬として、血栓溶解���（例えば、ｔ−ＰＡ（tissue plasminogen activator）、ウロキナーゼなど）；トロンビン阻害剤（例えば、アルガトロバンなど）；ＴＸＡ２合成酵素阻害剤（例えば、オザグレルナトリウムなど）；ラジカル消去剤（例えば、エブセレン、エダラボン、ニカラベンなど）；５−ＨＴ１Ａアゴニスト（例えば、ＳＵＮ−Ｎ４０５７、ＢＡＹｘ３７０２など）；ＮＭＤＡ拮抗剤（例えば、塩酸アプチガネルなど）；ＡＭＰＡ拮抗剤（例えば、Ｓ−１７４６など）；Rho kinase阻害剤（例えば、ファスジルなど）；ｓｒｃ阻害剤などが挙げられる。【００６８】
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。【００６９】
これらの医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより製剤化することができる。【００７０】
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人１日当たり約１ｍｇ〜約５０００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合は、成人１日当たり約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。【００７１】
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤以外のパーキンソン病治療薬、抗うつ剤、抗不安薬、および認知機能障害治療薬から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬は、これらの有効成分を一緒に含有する製剤、またはこれらの有効成分の各々を別々に製剤化した製剤として投与することができる。別々に製剤化した場合、それらの製剤を別々にまたは同時に投与することができる。また、別々に製剤化した場合、それらの製剤を使用時に希釈剤などを用いて混合し、同時に投与することができる。【００７２】
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤以外のパーキンソン病治療薬、抗うつ剤、抗不安薬、および認知機能障害治療薬から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬において、薬剤の投与量は、患者の年齢、性別、および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせなどにより、適宜選択することができる。
【発明の効果】
【００７３】
本発明の一般式（I）で表される化合物は、アデノシンＡ２Ａ受容体に対して強力な拮抗作用を有する。さらに本発明の好ましい化合物は、アデノシンＡ２Ａ受容体に対して選択的な拮抗作用を有する。従って、本発明の化合物は、アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患、例えば、運動機能障害、うつ病、不安症、認知機能障害、脳虚血性障害、レストレスレッグス症候群などの治療または予防剤として有用であり、特にパーキンソン病の治療または予防剤として好適である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７４】
本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。
【実施例】
【００７５】
参考例１−１
３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド
２−ブロモ−４−フルオロフェノール(2g)のトリフルオロ酢酸(10mL)溶液に、ヘキサメチレンテトラミン(2.94g)を室温にて加え、更に２０時間加熱還流した。反応混合物に５０％硫酸(6mL)を加え、室温にて更に４時間撹拌した。酢酸エチルを加えて抽出を行い、水、１mol/L塩酸、飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。有機溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(1.93g)を得た。
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：7.25-7.30 (1H, m), 7.56-7.61 (1H, m), 9.83 (1H, s), 11.35 (1H, s)【００７６】
２−ブロモ−４−フルオロフェノールの代わりに２，４−ジフルオロフェノールおよび４−フルオロ−２−メトキシフェノールを用い、参考例１−１と同様の方法により、参考例１−２および１−３を合成した。【００７７】
参考例１−２
３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：7.08-7.20 (2H, m), 9.88 (1H, d, J=1.9Hz), 10.72 (1H, s)【００７８】
参考例１−３
５−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：3.92 (3H, s), 6.85-6.90 (2H, m), 9.87 (1H, s), 10.80 (1H, brs)【００７９】
参考例２−１
２−フルオロ−６−ヒドロキシベンゾニトリル
２−フルオロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド(1g)の１−メチル−２−ピロリドン(10mL)溶液中、ヒドロキシアミン塩酸塩(0.60g)を加えた後、１２０℃にて２日間加熱撹拌した。酢酸エチルにて抽出を行い、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(0.35g)を得た。
１H-NMR (CDCl３）δ ppm： 6.30-6.86 (3H, m), 7.36-7.50 (1H, m)【００８０】
２−フルオロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに対応する２−ヒドロキシベンズアルデヒドを用い、参考例２−１と同様の方法により、参考例２−２〜２−２０を合成した。【００８１】
参考例２−２
５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：6.95-7.05 (1H, m), 7.30-7.45 (1H, m), 7.50-7.65 (1H, m), 11.05 (1H, s)【００８２】
参考例２−３
４−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル
１H-NMR (CDCl３）δ ppm：6.20-6.35 (1H, m), 6.65-6.80 (2H, m), 7.45-7.60 (1H, m)【００８３】
参考例２−４
３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.46-7.74 (2H, m), 11.42 (1H, brs)【００８４】
参考例２−５
３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.69-7.76 (1H, m), 7.89-7.96 (1H, m), 11.01(1H, brs)【００８５】
参考例２−６
２−ヒドロキシ−５−メチルベンゾニトリル 
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：2.29 (3H, s), 6.89 (1H, d, J=8.4Hz), 7.24-7.32 (2H, m)【００８６】
参考例２−７
２−ヒドロキシ−３−メチルベンゾニトリル
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：2.28 (3H, s), 5.87 (1H, brs), 6.86-6.94 (1H, m), 7.30-7.40 (2H, m)【００８７】
参考例２−８
１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボニトリル
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：7.35-7.85 (5H, m), 8.21-8.38 (1H, m)【００８８】
参考例２−９
２−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾニトリル
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：3.78 (3H, s), 5.77 (1H, brs), 6.88-6.98 (2H, m), 7.02-7.08 (1H, m)【００８９】
参考例２−１０
２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリル
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：3.94 (3H, s), 6.27 (1H, brs), 6.86-7.16 (3H, m)【００９０】
参考例２−１１
４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシベンゾニトリル
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：5.08 (2H, s), 6.54-6.64 (2H, m), 7.30-7.48 (6H, m)【００９１】
参考例２−１２
２−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾニトリル
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：3.83 (3H, s), 6.46-6.58 (2H, m), 7.40 (1H, d, J=8.8Hz)【００９２】
参考例２−１３
３−エトキシ−２−ヒドロキシベンゾニトリル
１H-NMR (CDCl３）δ ppm：1.48 (3H, t, J=6.9Hz), 4.15 (2H, q, J=6.9Hz), 6.27 (1H, s), 6.80-7.15 (3H, m)【００９３】
参考例２−１４
４−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシベンゾニトリル
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.06-1.13 (6H, m), 3.28-3.37 (4H, m), 6.13-6.26 (2H, m), 7.25 (1H, d, J=8.8Hz), 10.35 (1H, s)【００９４】
参考例２−１５
４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：6.90-7.00 (1H, m), 7.85-7.95 (1H, m), 11.57 (1H, brs)【００９５】
参考例２−１６
３−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：7.18-7.25 (1H, m), 7.34-7.39 (1H, m)【００９６】
参考例２−１７
５−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾニトリル
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：3.94 (3H, s), 6.04 (1H, s), 6.75-6.85 (2H, m)【００９７】
参考例２−１８
４−エチル−２−ヒドロキシベンゾニトリル
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：1.25 (3H, t, J=7.6Hz), 2.67 (2H, q, J=7.6Hz), 6.78-6.92 (2H, m), 7.40-7.50 (1H, m)【００９８】
参考例２−１９
２−ヒドロキシ−４−イソプロピルベンゾニトリル
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：1.24 (6H, d, J=6.9Hz), 2.75-3.00 (1H, m), 6.35 (1H, brs), 6.80-6.95 (2H, m), 7.30-7.50 (1H, m)【００９９】
参考例２−２０
４−エトキシ−２−ヒドロキシベンゾニトリル
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：1.42 (3H, t, J=6.9Hz), 4.04 (2H, q, J=6.9Hz), 6.40-6.60 (2H, m), 7.30-7.45 (1H, m)【０１００】
参考例３−１
４−クロロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル
氷冷下、３−クロロフェノール(2.86mL)をジクロロエタン(48mL)溶液中、塩化アルミニウム(4.00g)、三臭化ホウ素(3.39mL)を加えた後、更にメチルチオシアン酸(2.46mL)を加えて、塩化アルミニウムが溶解するまで室温にて撹拌した。更に１２０℃にて２０時間加熱撹拌した。放冷した後、反応混合物に４mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(99mL)を加え、約８０℃にて３０分間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタンにて洗浄し、得られた水層に６mol/L 塩酸(75mL)を加えて酸性とし、ジエチルエーテルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。有機溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をヘキサンにて懸濁、濾取することにより表題化合物(2.5g)を得た。
１H-NMR (CDCl３）δ ppm：6.99 (1H, dd, J=1.8, 8.5Hz), 7.03 (1H, d, J=1.8Hz), 7.44 (1H, d, J=8.5Hz)【０１０１】
参考例３−２
３−ヒドロキシビフェニル−４−カルボニトリル
３−クロロフェノールの代わりに３−ヒドロキシビフェニルを用い、参考例３−１と同様の方法により、参考例３−２を合成した。
１H-NMR（CDCl３）δ ppm： 6.10 (1H, brs), 7.18-7.28 (2H, m), 7.39-7.50 (3H, m), 7.54-7.60 (3H, m)【０１０２】
参考例４−１
３−アミノ−４−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミド
２−フルオロ−６−ヒドロキシベンゾニトリル (0.35g)をエタノール(20mL)に溶かし、炭酸カリウム(0.54g)を加えた後、室温にてブロモアセトアミド(0.43g)を加え、２時間加熱還流した。更に水酸化カリウム(0.29g)を加え、１２時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、有機溶媒を減圧濃縮した。析出物を濾取し、表題化合物(0.25g)を得た。
１H-NMR (CDCl３）δ ppm：5.24 (2H, brs), 5.81 (2H, brs), 6.80-6.96 (1H, m), 7.10-7.42 (2H, m)【０１０３】
２−フルオロ−６−ヒドロキシベンゾニトリルの代わりに対応する２−ヒドロキシベンゾニトリルを用い、参考例４−１と同様の方法により、参考例４−２〜４−２７を合成した。これらを表１に示した。【０１０４】
【表１】
2006115134.tif 000010
2006115134.tif 000011
参考例４−２〜４−２７の物性値を以下に示した。【０１０５】
参考例４−２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：5.97 (2H, s), 7.08-7.72 (5H, m)【０１０６】
参考例４−３
１H-NMR (CDCl３）δ ppm：5.03 (2H, brs), 5.71 (2H, brs), 6.96-7.14 (2H, m), 7.44-7.54 (1H, m)【０１０７】
参考例４−４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：6.02 (2H, s), 7.12-7.50 (4H, m), 7.94-8.00 (1H, m)【０１０８】
参考例４−５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：6.07 (2H, brs), 7.10-7.36 (3H,m), 7.48-7.58 (1H, m), 7.80-7.92 (1H, m)【０１０９】
参考例４−６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：6.07 (2H, brs), 7.15-7.65 (4H, m)【０１１０】
参考例４−７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：6.06 (2H, brs), 7.29 (2H, s), 7.62-7.78 (2H, m)【０１１１】
参考例４−８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.39 (3H, s), 5.92 (2H, s), 7.04-7.32 (4H, m), 7.57-7.65 (1H, m)【０１１２】
参考例４−９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.44 (3H, s), 5.93 (2H, brs), 7.06-7.28 (4H, m), 7.63 (1H, d, J=7.6Hz)【０１１３】
参考例４−１０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：6.05 (2H, brs), 7.22 (2H, brs), 7.35-7.80 (7H, m), 7.92 (1H, d, J=8.2Hz)【０１１４】
参考例４−１１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：6.05 (2H, brs), 7.30 (2H, brs), 7.52-8.40 (6H, m)【０１１５】
参考例４−１２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.79 (3H, s), 5.90 (2H, s), 7.02 (1H, dd, J=2.7, 9.0Hz), 7.17 (2H, brs), 7.31 (1H, d, J=9.0Hz), 7.40 (1H, d, J=2.7Hz)【０１１６】
参考例４−１３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.93 (3H, s), 5.98 (2H, s), 6.97-7.44 (5H, m)【０１１７】
参考例４−１４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.81 (3H, s), 5.97 (2H, s), 6.83-6.95 (2H, m), 7.04 (2H, brs), 7.71 (1H, d, J=8.7Hz)【０１１８】
参考例４−１５
１H-NMR (CDCl３）δ ppm：1.52 (3H, t, J=6.9Hz), 4.24 (2H, q, J=6.9Hz), 4.99 (2H, brs), 6.85-7.00 (1H, m), 7.05-7.20 (2H, m)【０１１９】
参考例４−１６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：5.18 (2H, s), 5.99 (2H, s), 6.91-7.02 (2H, m), 7.08 (2H, brs), 7.30-7.52 (5H, m), 7.73 (1H, d, J=8.7Hz)【０１２０】
参考例４−１７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.05-1.18 (6H, m), 3.28-3.52 (4H, m), 5.87 (2H, brs), 6.47 (1H, s), 6.60-6.72 (1H, m), 6.84 (2H, brs), 7.55 (1H, d, J=8.9Hz)【０１２１】
参考例４−１８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：6.21 (2H, s), 7.51 (2H, brs), 8.08-8.26 (3H, m)【０１２２】
参考例４−１９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：6.04 (2H, brs), 7.29 (2H, brs), 7.55-7.70 (1H, m), 7.85-7.95 (1H, m)【０１２３】
参考例４−２０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.94 (3H, s), 5.93 (2H, brs), 6.93-7.04 (1H, m), 7.13-7.45 (3H, m)【０１２４】
参考例４−２１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.31-2.36 (3H, m), 5.96 (2H, s), 7.21 (2H, brs), 7.30-7.37 (1H, m), 7.55-7.65 (1H, m)【０１２５】
参考例４−２２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.42 (3H, s), 5.98 (2H, s), 6.95-7.35 (4H, m), 7.68-7.74 (1H, m)【０１２６】
参考例４−２３
１H-NMR (CDCl３）δ ppm：1.28 (3H, t, J=7.6Hz), 2.77 (2H, q, J=7.6Hz), 4.99 (2H, brs), 7.06-7.22 (2H, m), 7.40-7.48 (1H, m)【０１２７】
参考例４−２４
１H-NMR (CDCl３）δ ppm：1.30 (6H, d, J=6.9Hz), 2.90-3.15 (1H, m), 4.99 (2H, brs), 5.71 (2H, brs), 7.05-7.30 (2H, m), 7.40-7.50 (1H, m)【０１２８】
参考例４−２５
１H-NMR (CDCl３）δ ppm：1.37 (9H, s), 4.99 (2H, brs), 7.28-7.50 (3H, m)【０１２９】
参考例４−２６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：6.16 (2H, s), 7.41 (2H, brs), 7.55-7.65 (1H, m), 7.73-7.80(1H, m), 8.05-8.15 (1H, m)【０１３０】
参考例４−２７
１H-NMR (CDCl３）δ ppm：1.46 (3H, t, J=6.9Hz), 4.07 (2H, q, J=6.9Hz), 4.99 (2H, brs), 6.80-6.90 (2H, m), 7.35-7.45 (1H, m)【０１３１】
参考例５−１
（Ｓ）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン−１−カルバミン酸 tert-ブチル
（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルバミン酸 tert-ブチル(1.52g)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、トリエチルアミン(1.40mL)を加え、氷冷下メタンスルホニルクロリド(0.690mL)を加え、30分撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、表題化合物(2.14g)を得た。
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：1.47 (9H, s), 2.05-2.40 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.40-3.75 (4H, m), 5.20-5.30 (1H, m)【０１３２】
参考例６−１
（Ｒ）−［１，３’］ビピロリジニル−１’−カルバミン酸 tert-ブチル
（Ｓ）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン−１−カルバミン酸 tert-ブチル (796mg)のジメチルスルホキシド(10mL)溶液に、ピロリジン(0.800mL)を加え、80℃にて3日間撹拌した。反応混合物に水(40mL)を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、表題化合物(0.74g)を得た。
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：1.46 (9H, s), 1.55-1.90 (5H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.45-2.75 (5H, m), 3.05-3.70 (4H, m)【０１３３】
ピロリジンの代わりに対応するアミンを用い、参考例６−１と同様の方法により、参考例６−２〜６−５を合成した。これらを表２に示した。【０１３４】
【表２】
2006115134.tif 000012
【０１３５】
参考例６−２〜６−５の物性値を以下に示した。【０１３６】
参考例６−２
１H-NMR（CDCl３）δ ppm： 1.40-1.85 (16H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.25-2.55 (4H, m), 2.65-2.85 (1H, m), 3.00-3.15 (1H, m), 3.20-3.30 (1H, m), 3.40-3.65 (2H, m)【０１３７】
参考例６−３
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：1.46 (9H, s), 1.50-1.80 (9H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 2.55-2.75 (4H, m), 2.95-3.30 (3H, m), 3.40-3.70 (2H, m)【０１３８】
参考例６−４
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：0.85-0.95 (3H, m), 1.10-1.85 (15H, m), 1.90-2.15 (3H, m), 2.50-3.75 (7H, m)【０１３９】
参考例６−５
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：1.46 (9H, s), 1.65-1.85 (1H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.30-2.65 (4H, m), 2.65-2.85 (1H, m), 3.00-3.15 (1H, m), 3.15-3.35 (1H, m), 3.40-3.85 (6H, m)【０１４０】
参考例７−１
｛２−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝メチルカルバミン酸 tert-ブチル
（２−ヒドロキシエチル）メチルカルバミン酸 tert-ブチル(921mg)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、トリエチルアミン(1.50mL)を加え、氷冷下メタンスルホニルクロリド(0.405mL)を加え、30分撹拌した。不溶物を濾別し、濾液に１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン(992mg)を加え、50℃にて48時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(326mg)を得た。
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：1.46 (9H, s), 2.50-3.10 (13H, m), 3.30-3.45 (2H, m), 6.70-6.95 (3H, m)【０１４１】
参考例８−１
｛２−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝メチルアミン二塩酸塩
｛２−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝メチルカルバミン酸 tert-ブチル(346mg)に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(5mL)を加え、メタノール(5mL)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、表題化合物(324mg)を得た。
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.55-2.70 (3H, m), 3.10-3.80 (12H, m), 7.00-7.35 (3H, m),  9.25 (2H, brs), 11.23 (1H, brs)【０１４２】
｛２−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝メチルカルバミン酸 tert-ブチルの代わりに対応するカルバミン酸 tert-ブチルを用い、参考例８−１と同様の方法により、参考例８−２〜８−６を合成した。これらを表３に示した。【０１４３】
【表３】
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【０１４４】
参考例８−２〜８−６の物性値を以下に示した。【０１４５】
参考例８−２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 1.80-2.10 (4H, m), 2.15-2.40 (2H, m), 2.95-3.30 (3H, m), 3.35-3.70 (5H, m),  3.90-4.05 (1H, m),  9.40 (1H, brs), 9.68 (1H, brs), 11.68 (1H, brs)【０１４６】
参考例８−３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 1.25-1.50 (1H, m), 1.60-1.90 (5H, m), 2.15-2.40 (2H, m), 2.80-3.65 (8H, m), 3.80-4.00 (1H, m),  9.65 (2H, brs), 11.32 (1H, brs)【０１４７】
参考例８−４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 1.50-2.45 (10H, m), 3.00-3.65 (8H, m), 3.95-4.10 (1H, m),  9.51 (1H, brs), 9.58 (1H, brs), 11.28 (1H, brs)【０１４８】
参考例８−５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 0.85-1.15 (4H, m), 1.40-2.00 (4H, m), 2.20-2.45 (2H, m), 2.90-4.10 (9H, m), 9.52 (1H, m),  9.66 (1H, brs), 11.28 (1H, brs) 【０１４９】
参考例８−６
MS (ESI, m/z) : 157 (M+H)＋【０１５０】
参考例９−１
（Ｓ）−３−メチル−４−（Ｒ）−ピロリジン−３−イルモルホリン
【化９】
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【０１５１】
工程１
（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）フェニルメタノン(173g)のテトラヒドロフラン(1.5L)懸濁液にトリエチルアミン（135mL）を加え、氷冷下メタンスルホニルクロリド(72mL)を1時間かけて加えた。反応混合物を室温にて3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去してメタンスルホン酸（Ｓ）−１−ベンゾイルピロリジン−３−イル(244g)を得た。
１H-NMR（CDCl３）δ ppm： 2.10-2.45 (2H, m), 2.95-3.15 (3H, m), 3.55-4.00 (4H, m), 5.20-5.45 (1H, m), 7.35-7.60 (5H, m)【０１５２】
工程２
メタンスルホン酸（Ｓ）−１−ベンゾイルピロリジン−３−イル(244g)とＬ−アラニノール(169mL)をアセトニトリル(300mL)に溶かし、3日間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下留去した。残渣に2mol/L塩酸(1.2L)を加え、塩化メチレン(500mLｘ2)にて洗浄した。水層を炭酸カリウムにてアルカリ性(pH10)にしたのち、塩化ナトリウムを飽和するまで加え、塩化メチレン(500mLx2)にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して[（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ）ピロリジン−１−イル]フェニルメタノン(183g)を得た。
１H-NMR（CDCl３）δ ppm： 0.95-1.15 (3H, m), 1.65-1.85 (1H, m), 2.05-2.30 (1H, m), 2.60-2.95 (1H, m), 3.10-3.90 (7H, m), 7.35-7.55 (5H, m)【０１５３】
工程３
[（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ）ピロリジン−１−イル]フェニルメタノン(189g)とトリエチルアミン(265mL)の塩化メチレン(763mL)溶液に氷冷下アセトキシアセチルクロリド(171mL)の塩化メチレン(95mL)溶液を135分間かけて加えた。反応混合物を室温にて2時間撹拌した。反応混合物に水(800mL)を加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌した。反応混合物を分液し、有機層を2mol/L塩酸水溶液(500mL×2)、水(500mL)、飽和炭酸カリウム水溶液(500mL)、水(500mL)にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去してアセトキシ酢酸（Ｓ）−２−［（２−アセトキシアセチル）−（（Ｒ）−1−ベンゾイルピロリジン−３−イル）アミノ］プロピル(321g)を得た。
１H-NMR（CDCl３）δ ppm： 1.05-4.40 (23H, m), 7.30-7.60 (5H, m)
MS (ESI, m/z) : 449 (M+H)＋【０１５４】
工程４
アセトキシ酢酸（Ｓ）−２−［（２−アセトキシアセチル）−（（Ｒ）−1−ベンゾイルピロリジン−３−イル）アミノ］プロピル(80.7g)のテトラヒドロフラン(1000mL)溶液をアルゴン雰囲気下66℃に加熱した。その溶液にボランジメチルスルフィド錯体(90%, 100mL)を穏やかに加熱還流が続くように50分かけて加えた。反応混合物を2時間加熱還流後、室温にて撹拌し、ついで氷浴で冷却した。反応混合物に6mol/L塩酸(200mL)を13分かけて少しずつ滴下した。反応混合物を45分間室温にて撹拌後、徐々に加熱し、穏やかに75分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水(200mL)とトルエン(200mL)を加え、不溶物をセライトにて濾別した。濾液を分液し、有機層を水(200mL)にて抽出した。合わせた水層をトルエン(200mL)にて洗浄した。水層を5mol/L水酸化ナトリウム水溶液(240mL)と炭酸カリウム(212g)にてアルカリ性にしたのち、酢酸エチル(200mLx2)にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して（Ｓ）−２−［（（Ｒ）−1−ベンジルピロリジン−3−イル）−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロパン−1−オール(43.5g)を得た。
１H-NMR（CDCl３）δ ppm： 0.87 (3H, d, J=6.5Hz), 1.75-1.90 (1H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.25-2.50 (4H, m), 2.55-2.75 (2H, m), 2.55-3.05 (2H, m), 3.25-3.70 (8H, m), 7.20-7.40 (5H, m)【０１５５】
工程５
（Ｓ）−２−［（（Ｒ）−1−ベンジルピロリジン−3−イル）−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロパン−1−オール(52.1g)に氷冷下66%硫酸(194mL)を10分かけて加えた。反応混合物を10分間室温にて撹拌後、徐々に加熱し、内温134-147℃にて7時間加熱還流した。反応混合物に氷冷下28%アンモニア水(450mL)を75分かけて加えた。反応混合物にトルエン(400mL)と水(150mL)を加え、分液した。有機層に2mol/L塩酸(200mL)を加え、不溶物をセライトにて濾別した。濾液を分液し、水層をトルエン(200mL)にて洗浄した。水層を2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(200mL)と炭酸カリウム(30g)にてアルカリ性にしたのち、トルエン(200mL x3)にて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）−３−メチルモルホリン(45.5g)を粗生成物として得た。【０１５６】
工程６
粗（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）−３−メチルモルホリン(45.4g)のアセトン(650mL)溶液にジベンゾイル−Ｄ−酒石酸一水和物のテトラヒドロフラン(1mol/L，174mL)溶液を加え、反応混合物を一晩撹拌した。析出物を濾取し、アセトン(300mL)にて洗浄して（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）−３−メチルモルホリン＝ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩(84.2g)を得た。
１H-NMR（CDCl３）δ ppm： 1.05-1.20 (3H, m), 2.00-2.20 (2H, m), 2.50-3.45 (7H, m), 3.50-4.15 (9H, m), 5.86 (2H, brs), 7.10-7.60 (11H, m), 8.05-8.20 (4H, m)【０１５７】
工程７
粗（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）−３−メチルモルホリン(48.1g)のメタノール(466mL)溶液にジトルオイル−Ｄ−酒石酸一水和物(74.7g)のメタノール(466mL)溶液を還流下４５分かけて加えた。反応混合物を10分加熱還流したのち、室温にて4.5時間撹拌した。析出物を濾取し、メタノール(283mL)にて洗浄して（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）−３−メチルモルホリン＝ジトルオイル−Ｄ−酒石酸塩(84.3g)を得た。
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 0.90-1.00 (3H, m), 1.70-1.85 (1H, m), 1.90-2.05 (1H, m), 2.35-2.95 (7H, m), 2.37 (6H, s), 3.15-3.65 (7H, m), 3.80-4.00 (2H, m), 5.69 (2H, brs), 7.25-7.45 (9H, m), 7.80-7.90 (4H, m)【０１５８】
工程８
炭酸カリウム(51.3g)の水(500mL)溶液に氷冷下（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）−３−メチルモルホリン＝ジトルオイル−Ｄ−酒石酸塩(75.8g)を加えた。反応混合物を酢酸エチル(270mLx3)にて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）−３−メチルモルホリン(31.6g)を得た。
１H-NMR（CDCl３）δ ppm： 1.01 (3H, d, J=6.5Hz), 1.70-1.80 (1H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.40-2.80 (7H, m), 3.30-3.40 (1H, m), 3.45-3.85 (6H, m), 7.20-7.35 (5H, m)【０１５９】
工程９
10%パラジウム／炭素粉末（56%含水品，8.76g）およびテトラヒドロフラン(200mL)の混合物に、氷冷下、アルゴン雰囲気下にて（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）−３−メチルモルホリン(47.4g)のテトラヒドロフラン(450mL)溶液を加えた。この混合物を常圧水素下、内温50℃にて5時間撹拌した後、室温まで冷却した。反応混合物にセライトを加え、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮して（Ｓ）−３−メチル−４−（Ｒ）−ピロリジン−３−イルモルホリン(32.2g)を得た。
１H-NMR（CDCl３）δ ppm： 1.08 (3H, d, J=6.6Hz), 1.60-1.70 (1H, m), 1.90-2.00 (1H, m), 2.40-2.55 (1H, m), 2.65-3.05 (6H, m), 3.20-3.50 (2H, m), 3.65-3.80 (3H, m)【０１６０】
参考例１０−１
（Ｒ）−４−ピロリジン−３−イルモルホリン
（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）−３−メチルモルホリンの代わりに４−（（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）モルホリンを用い、参考例９−１の工程９と同様の方法により表題化合物を合成した。
１H-NMR（CDCl３）δ ppm： 1.50-1.80 (1H, m), 1.85-2.05 (1H, m), 2.35-2.65 (4H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 2.85-3.20 (3H, m), 3.65-3.90 (4H, m)  【０１６１】
実施例１
３−フェノキシカルボニルアミノベンゾフラン−２−カルボキサミド（化合物１−１）
３−アミノベンゾフラン−２−カルボキサミド(1.77g)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に氷冷下Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン(3.10mL)を加え、次いでクロロぎ酸フェニル(1.52mL)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に水と飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に少量の酢酸エチルとヘキサンを加え、析出物を濾取し、水、次いでヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒にて洗浄し、表題化合物(2.37g)を得た。
１H-NMR (DMSO-d６)δ ppm：7.25-7.65 (7H, m), 7.70-7.80 (1H, m), 7.92 (1H, brs), 8.00-8.10 (1H, m), 8.17 (1H, brs), 9.34 (1H, brs)【０１６２】
３−アミノベンゾフラン−２−カルボキサミドの代わりに対応する３−アミノベンゾフラン−２−カルボキサミドを用い、実施例１と同様の方法により、化合物１−２〜１−１０を合成した。これらを表４に示した。【０１６３】
【表４】
2006115134.tif 000015
【０１６４】
化合物１−２〜１−１０の物性値を以下に示した。【０１６５】
化合物１−２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.25-7.55 (6H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 7.75-7.90 (1H, m), 7.95 (1H, brs), 8.18 (1H, brs), 10.01 (1H, brs)【０１６６】
化合物１−３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.85 (3H, s), 6.90-7.00 (1H, m), 7.05-7.15 (1H, m), 7.25-7.35 (3H, m), 7.40-7.50 (2H, m), 7.84 (1H, brs), 7.95-8.10 (2H, m), 10.07 (1H, brs)【０１６７】
化合物１−４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.25-7.35 (3H, m), 7.40-7.70 (4H, m), 8.03 (1H, brs), 8.27 (1H, brs), 10.05 (1H, brs)【０１６８】
化合物１−５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.92 (3H, t, J=7.4Hz), 1.30-1.45 (2H, m), 1.55-1.70 (2H, m), 4.15 (2H, t, J=6.6Hz), 7.35-7.45 (1H, m), 7.60-7.65 (1H, m), 7.80-7.95 (1H, m), 7.92 (1H, brs), 8.16 (1H, brs), 9.52 (1H, brs)【０１６９】
化合物１−６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.30 (3H, s), 3.55-3.65 (2H, m), 4.20-4.30 (2H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.60-7.65 (1H, m), 7.80-7.90 (1H, m), 7.94 (1H, brs), 8.17 (1H, brs), 9.57 (1H, brs)【０１７０】
化合物１−７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：5.21 (2H, s), 7.30-7.50 (6H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 7.80-7.90 (1H, m), 7.92 (1H, brs), 8.17 (1H, brs), 9.65 (1H, brs)【０１７１】
化合物１−８
MS (ESI, m/z) : 331 (M+H)＋【０１７２】
化合物１−９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.20-7.35 (3H, m), 7.35-7.50 (3H, m), 7.70-7.80 (1H, m), 7.97 (1H, brs), 8.08 (1H, d, J=8.4Hz), 8.20 (1H, brs), 10.07 (1H, brs)  
MS (ESI, m/z) : 331 (M+H)＋ 【０１７３】
化合物１−１０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.46 (3H, s), 7.10-7.20 (1H, m), 7.20-7.55 (6H, m), 7.87 (1H, brs), 7.90-8.05 (1H, m), 8.11 (1H, brs), 10.03(1H, brs)  
MS (ESI, m/z) : 311 (M+H)＋【０１７４】
実施例２
３−（３−｛２−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−３−メチルウレイド）−５−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミド（化合物２−１）
５−フルオロ−３−フェノキシカルボニルアミノベンゾフラン−２−カルボキサミド(48mg)のジメチルスルホキシド(0.5mL)溶液に｛２−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝メチルアミン二塩酸塩(75mg)と１，８−ジアザビシクロ[5.4.0]−７−ウンデセン(0.069mL)を加え、50℃にて一晩撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(18mg)を得た。
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 2.65-2.80 (6H, m), 2.95-3.10 (4H, m), 3.16 (3H, s), 3.55-3.65 (2H, m), 5.62 (1H, brs), 6.34 (1H, brs), 6.75-6.95 (3H, m), 7.10-7.40 (2H, m), 8.10-8.20 (1H, m), 9.47 (1H, brs)【０１７５】
実施例３
３−（３−シクロペンチルウレイド）ベンゾフラン−２−カルボキサミド（化合物２−２）
３−フェノキシカルボニルアミノベンゾフラン−２−カルボキサミド(30mg)のテトラヒドロフラン(0.5mL)溶液にシクロペンチルアミン(0.030mL)を加え、50℃にて一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物を濾取し、表題化合物(20mg)を得た。
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 1.35-1.75 (6H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 3.90-4.05 (1H, m), 7.20-7.30 (1H, m), 7.40-7.60 (3H, m), 7.68 (1H, brs), 7.95 (1H, brs), 8.15-8.25 (1H, m), 8.95 (1H, brs)【０１７６】
５−フルオロ−３−フェノキシカルボニルアミノベンゾフラン−２−カルボキサミドおよび｛２−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝メチルアミン二塩酸塩の代わりに、対応する３−フェノキシカルボニルアミノベンゾフラン−２−カルボキサミドおよび対応するアミン塩酸塩またはアミンを用い、実施例２または３と同様の方法により、化合物２−３〜２−４９を合成した。これらを表５に示した。【０１７７】
【表５】
2006115134.tif 000016
2006115134.tif 000017
2006115134.tif 000018
2006115134.tif 000019
化合物２−３〜２−４９の物性値を以下に示した。【０１７８】
化合物２−３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 4.34 (2H, d, J=5.7Hz), 7.20-7.55 (8H, m), 7.69 (1H, brs), 7.95-8.20 (2H, m), 7.97 (1H, brs), 9.14 (1H, brs)【０１７９】
化合物２−４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 1.30-1.60 (6H, m), 2.25-2.45 (6H, m), 3.15-3.30 (2H, m), 7.20-7.30 (1H, m), 7.35-7.55 (3H, m), 7.68 (1H, brs), 7.95 (1H, brs), 8.10-8.15 (1H, m), 9.02 (1H, brs)【０１８０】
化合物２−５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 2.75-2.85 (2H, m), 3.30-3.40 (2H, m), 7.15-7.35 (6H, m), 7.40-7.55 (2H, m), 7.58 (1H, brs), 7.68 (1H, brs), 7.95 (1H, brs), 8.10-8.20 (1H, m), 9.02 (1H, brs)【０１８１】
化合物２−６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 4.33 (2H, d, J=5.7Hz), 6.25-6.45 (2H, m), 7.20-7.35 (1H, m), 7.40-7.65 (3H, m), 7.70 (1H, brs), 7.90-8.05 (2H, m), 8.10-8.20 (1H, m), 9.09 (1H, brs)【０１８２】
化合物２−７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 2.26 (2H, quintet, J=7.5Hz), 4.03 (4H, t, J=7.5Hz), 7.20-7.35 (1H, m),  7.40-7.60 (2H, m),  7.78 (1H, brs), 8.05 (1H, brs), 8.25-8.35 (1H, m), 9.29 (1H, brs)【０１８３】
化合物２−８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 2.26 (2H, quintet, J=7.6Hz), 4.03 (4H, t, J=7.6Hz), 7.30-7.40 (1H, m),  7.50-7.60 (1H, m),  7.83 (1H, brs), 8.00-8.20 (2H, m), 9.27 (1H, brs)【０１８４】
化合物２−９
１H-NMR（CDCl３）δ ppm： 1.90-2.10 (4H, m), 3.50-3.65 (4H, m), 5.47 (1H, brs), 6.31 (1H, brs), 7.20-7.30 (1H, m), 7.35-7.50 (2H, m), 8.55-8.65 (1H, m), 9.36 (1H, brs)【０１８５】
化合物２−１０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 1.80-2.05 (4H, m), 3.35-3.50 (4H, m), 7.30-7.40 (1H, m),  7.50-7.60 (1H, m),  7.84 (1H, brs), 8.10-8.20 (1H, m), 8.11 (1H, brs), 9.56 (1H, brs)【０１８６】
化合物２−１１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 1.50-1.70 (6H, m), 3.40-3.55 (4H, m), 7.20-7.35 (1H, m), 7.40-7.60 (2H, m), 7.79 (1H, brs), 8.08 (1H, brs), 8.20-8.25 (1H, m), 9.73 (1H, brs)【０１８７】
化合物２−１２
１H-NMR（CDCl３）δ ppm： 1.60-1.75 (6H, m), 3.50-3.60 (4H, m), 5.46 (1H, brs), 6.28 (1H, brs), 7.10-7.20 (1H, m), 7.25-7.35 (1H, m), 8.15-8.25 (1H, m), 9.49 (1H, brs)【０１８８】
化合物２−１３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 1.45-1.90 (8H, m), 3.45-3.60 (4H, m), 7.20-7.30 (1H, m),  7.40-7.60 (2H, m),  7.78 (1H, brs), 8.08 (1H, brs), 8.20-8.35 (1H, m), 9.68 (1H, brs)【０１８９】
化合物２−１４
１H-NMR（CDCl３）δ ppm： 1.55-2.00 (8H, m), 3.55-3.70 (4H, m), 5.49 (1H, brs), 6.29 (1H, brs), 7.10-7.20 (1H, m), 7.25-7.40 (1H, m), 8.15-8.25 (1H, m), 9.44 (1H, brs)【０１９０】
化合物２−１５
１H-NMR（CDCl３）δ ppm： 1.25-1.40 (3H, m), 1.60-1.80 (2H, m), 1.90-2.20 (2H, m), 3.50-3.70 (2H, m), 4.10-4.30 (1H, m), 5.63 (1H, brs), 6.33 (1H, brs), 7.20-7.50 (3H, m), 8.50-8.60 (1H, m), 9.34 (1H, brs)【０１９１】
化合物２−１６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 2.22 (3H, s), 2.30-2.40 (4H, m), 3.40-3.55 (4H, m), 7.25-7.35 (1H, m), 7.45-7.60 (2H, m), 7.81 (1H, brs), 8.09 (1H, brs), 8.15-8.25 (1H, m), 9.73 (1H, brs)【０１９２】
化合物２−１７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 1.00-1.30 (5H, m), 1.50-1.85 (5H, m), 2.20-2.35 (1H, m), 2.45-2.60 (4H, m), 3.40-3.55 (4H, m), 7.20-7.35 (1H, m), 7.45-7.60 (2H, m), 7.80 (1H, brs), 8.09 (1H, brs), 8.15-8.25 (1H, m), 9.73 (1H, brs)【０１９３】
化合物２−１８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 3.20-3.30 (4H, m), 3.60-3.70 (4H, m), 6.75-6.85 (1H, m), 6.95-7.05 (2H, m), 7.20-7.35 (3H, m), 7.45-7.60 (2H, m), 7.82 (1H, brs), 8.11 (1H, brs), 8.20-8.25 (1H, m), 9.80 (1H, brs)【０１９４】
化合物２−１９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 2.35-2.50 (4H, m), 3.40-3.60 (6H, m), 3.53 (2H, s), 7.25-7.60 (6H, m), 7.80 (1H, brs), 8.09 (1H, brs), 8.15-8.25 (1H, m), 9.72 (1H, brs)【０１９５】
化合物２−２０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 3.50-3.70 (8H, m), 6.60-6.75 (1H, m), 6.80-6.95 (1H, m), 7.25-7.35 (1H, m), 7.45-7.60 (3H, m), 7.83 (1H, brs), 8.10-8.30 (2H, m), 8.11 (1H, brs), 9.78 (1H, brs)【０１９６】
化合物２−２１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 3.40-3.70 (8H, m), 6.80-6.90 (2H, m), 7.25-7.35 (1H, m), 7.45-7.60 (2H, m), 7.82 (1H, brs), 8.11 (1H, brs), 8.15-8.30 (3H, m), 9.78 (1H, brs)【０１９７】
化合物２−２２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 3.55-3.65 (4H, m), 3.80-3.90 (4H, m), 6.65-6.75 (1H, m), 7.25-7.35 (1H, m), 7.45-7.60 (2H, m), 7.83 (1H, brs), 8.11 (1H, brs), 8.15-8.25 (1H, m), 8.35-8.45 (2H, m), 9.77 (1H, brs)【０１９８】
化合物２−２３
１H-NMR（CDCl３）δ ppm： 2.05-2.25 (1H, m), 2.35-2.60 (1H, m), 3.40-3.95 (4H, m), 4.00-4.15 (1H, m), 5.60 (1H, brs), 6.36 (1H, brs), 7.15-7.50 (5H, m), 8.50-8.65 (3H, m), 9.47 (1H, brs)【０１９９】
化合物２−２４
１H-NMR（DMSO-d６+CD3OD）δ ppm： 2.00-2.20 (1H, m), 2.30-2.45 (1H, m), 3.35-3.75 (4H, m), 3.90-4.00 (1H, m), 7.30-7.45 (2H, m), 7.50-7.65 (1H, m), 8.05-8.20 (1H, m), 8.45-8.60 (2H, m), 9.55-9.65 (1H, m)【０２００】
化合物２−２５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 2.00-2.20 (1H, m), 2.30-2.45 (1H, m), 3.35-3.75 (4H, m), 3.84 (3H, s), 3.85-4.00 (1H, m), 6.85-7.05 (2H, m), 7.30-7.45 (2H, m), 7.67 (1H, brs), 7.85 (1H, brs), 8.25-8.40 (1H, m), 8.45-8.60 (2H, m), 9.74 (1H, brs)【０２０１】
化合物２−２６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 2.00-2.20 (1H, m), 2.25-2.45 (1H, m), 3.35-3.75 (4H, m), 3.90-4.00 (1H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 7.94 (1H, brs), 7.95-8.05 (1H, m), 8.22 (1H, brs), 8.50-8.60 (2H, m), 9.60 (1H, brs)【０２０２】
化合物２−２７
１H-NMR（CDCl３）δ ppm： 2.50-2.70 (4H, m), 3.60-3.75 (4H, m), 3.72 (2H, s), 5.87 (1H, brs), 6.40 (1H, brs), 7.15-7.50 (5H, m), 7.60-7.75 (1H, m), 8.35-8.50 (1H, m), 8.55-8.65 (1H, m), 9.59 (1H, brs)【０２０３】
化合物２−２８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 2.40-2.50 (4H, m), 3.45-3.55 (4H, m), 3.57 (2H, s), 7.20-7.60 (4H, m),  7.70-7.80 (1H, m),  7.80 (1H, brs), 8.09 (1H, brs), 8.15-8.25 (1H, m), 8.45-8.60 (2H, m), 9.72 (1H, brs)【０２０４】
化合物２−２９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 2.40-2.50 (4H, m), 3.45-3.55 (4H, m), 3.58 (2H, s), 7.20-7.60 (5H, m), 7.80 (1H, brs), 8.09 (1H, brs), 8.15-8.25 (1H, m), 8.45-8.60 (2H, m), 9.72 (1H, brs)【０２０５】
化合物２−３０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 2.04 (3H, s), 3.40-3.60 (8H, m), 7.30-7.40 (1H, m),  7.55-7.65 (1H, m),  7.90 (1H, brs), 7.90-8.00 (1H, m), 8.17 (1H, brs), 9.73 (1H, brs)【０２０６】
化合物２−３１
１H-NMR（CDCl３）δ ppm： 1.80-2.05 (1H, m), 2.10-2.30 (1H, m), 2.30 (6H, s), 2.70-2.90 (1H, m), 3.25-4.00 (4H, m), 6.05 (1H, brs), 6.42 (1H, brs), 7.20-7.45 (3H, m), 8.45-8.60 (1H, m), 9.38 (1H, brs)【０２０７】
化合物２−３２
１H-NMR（CDCl３）δ ppm： 1.80-2.05 (1H, m), 2.10-2.30 (1H, m), 2.30 (6H, s), 2.70-2.90 (1H, m), 3.25-4.00 (4H, m), 6.05 (1H, brs), 6.42 (1H, brs), 7.20-7.45 (3H, m), 8.45-8.60 (1H, m), 9.38 (1H, brs)【０２０８】
化合物２−３３
１H-NMR（CDCl３）δ ppm： 1.85-2.05 (1H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.30 (6H, s), 2.65-2.90 (1H, m), 3.25-3.95 (4H, m), 5.73 (1H, brs), 6.33 (1H, brs), 7.10-7.20 (1H, m), 7.25-7.35 (1H, m), 8.20-8.35 (1H, m), 9.33 (1H, brs)【０２０９】
化合物２−３４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 1.80-2.00 (1H, m), 2.05-2.45 (7H, m), 2.85-3.05 (1H, m), 3.15-3.75 (4H, m), 3.84 (3H, s), 6.85-7.05 (2H, m), 7.69 (1H, brs), 7.89 (1H, brs), 8.20-8.35 (1H, m), 9.68 (1H, brs)【０２１０】
化合物２−３５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 1.35-1.60 (6H, m), 1.70-1.90 (1H, m), 2.05-2.50 (5H, m), 2.75-2.95 (1H, m), 3.05-3.20 (1H, m), 3.25-3.45 (1H, m),  3.50-3.80 (2H, m),  7.30-7.40 (1H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 7.86 (1H, brs), 8.10-8.20 (2H, m), 9.59 (1H, brs)【０２１１】
化合物２−３６
１H-NMR（CDCl３）δ ppm： 1.55-2.35 (10H, m), 2.60-2.80 (4H, m), 3.10-4.00 (5H, m), 5.69 (1H, brs), 6.33 (1H, brs), 7.10-7.20 (1H, m), 7.25-7.35 (1H, m), 8.20-8.35 (1H, m), 9.31 (1H, brs)【０２１２】
化合物２−３７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 0.85-0.95 (3H, m), 1.05-1.20 (2H, m), 1.25-1.40 (1H, m), 1.55-1.65 (2H, m), 1.70-1.85 (1H, m), 1.90-2.25 (3H, m), 2.70-2.95 (3H, m), 3.05-3.25 (1H, m), 3.30-3.45 (1H, m),  3.50-3.80 (2H, m),  7.30-7.40 (1H, m), 7.50-7.65 (1H, m), 7.87 (1H, brs), 8.05-8.25 (2H, m), 9.59 (1H, brs)【０２１３】
化合物２−３８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 2.55-2.65 (2H, m), 3.20-3.40 (2H, m), 6.45-6.55 (1H, m),  6.60-6.70 (2H, m),  7.25-7.40 (1H, m), 7.50-7.60 (1H, m),  7.60 (1H, brs), 7.76 (1H, brs), 7.90-8.00 (1H, m), 8.02 (1H, brs), 8.70 (1H, brs), 9.04 (1H, brs)【０２１４】
化合物２−３９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 2.00-2.40 (2H, m), 3.20-3.90 (5H, m), 7.25-7.40 (1H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 7.89 (1H, brs), 8.15 (1H, brs), 8.30-8.45 (1H, m), 9.66 (1H, s)                      
MS (ESI, m/z) : 376 (M+H)＋ 【０２１５】
化合物２−４０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 2.00-2.20 (1H, m), 2.20-2.40 (1H, m), 3.20-3.80 (5H, m), 3.84 (3H, s), 6.85-6.95 (1H, m), 7.00-7.05 (1H, m), 7.71 (1H, brs), 7.92 (1H, brs), 8.20-8.35 (1H, m), 9.75 (1H, s)【０２１６】
化合物２−４１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 1.30-1.60 (6H, m), 1.65-1.95 (1H, m), 2.00-2.25 (1H, m), 2.25-2.60 (7H, m), 2.70-3.00 (1H, m), 3.00-3.25 (1H, m), 3.50-3.80 (2H, m), 7.00-7.20 (1H, m), 7.32 (1H, s), 7.73 (1H, brs), 8.01 (1H, brs), 8.20-8.35 (1H, m), 9.64 (1H, s)【０２１７】
化合物２−４２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 1.65-2.00  (1H, m), 2.00-2.25  (1H, m), 2.25-2.60  (4H, m), 2.70-3.05  (1H, m), 3.05-3.25  (1H, m), 3.25-3.50  (1H, m), 3.50-3.80  (6H, m), 7.30-7.45  (1H, m), 7.50-7.65  (1H, m), 7.87  (1H, brs), 8.05-8.25  (2H, m), 9.59  (1H, s)
MS (ESI, m/z) : 377 (M+H)＋ 【０２１８】
化合物２−４３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 1.65-2.00 (1H, m), 2.00-2.30 (1H, m), 2.30-2.60 (4H, m), 2.70-3.05 (1H, m), 3.05-3.25 (1H, m), 3.25-3.50 (1H, m), 3.50-3.85 (6H, m), 7.45-7.65 (2H, m), 7.89 (1H, brs), 8.18 (1H, brs), 8.35-8.50 (1H, m), 9.60 (1H, s)  
MS (ESI, m/z) : 393 (M+H)＋【０２１９】
化合物２−４４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.70-2.60 (4H, m), 2.80-3.50 (3H, m), 3.50-3.80 (5H, m), 7.30-7.40 (1H, m), 7.66 (1H, brs), 7.84 (1H, brs), 8.10 (1H, brs), 8.30-8.45 (1H, m), 9.61 (1H, brs)
MS (ESI, m/z) : 393 (M+H)＋ 【０２２０】
化合物２−４５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 1.03 (3H, d, J=6.4Hz), 1.70-2.30 (2H, m), 2.30-2.85 (3H, m), 3.10-3.80 (9H, m), 7.30-7.45 (1H, m), 7.50-7.65 (1H, m), 7.87 (1H, brs), 8.05-8.30 (2H, brs), 9.60 (1H, s)  
MS (ESI, m/z) : 391 (M+H)＋ 【０２２１】
化合物２−４６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 1.03 (3H, d, J=6.5Hz), 1.75-2.30 (2H, m), 2.30-2.55 (1H, m), 2.55-2.75 (2H, m), 3.10-3.80 (9H, m), 7.45-7.65 (2H, m), 7.89 (1H, brs), 8.18 (1H, brs), 8.40-8.50 (1H, m), 9.62 (1H, s)  
MS (ESI, m/z) : 407 (M+H)＋【０２２２】
化合物２−４７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 1.03 (3H, d, J=6.7Hz), 1.70-2.30 (2H, m), 2.30-2.50 (1H, m), 2.55-2.75 (2H, m), 3.00-3.80 (9H, m), 7.30-7.40 (1H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 7.86 (1H, brs), 8.13 (1H, brs), 8.35-8.45 (1H, m), 9.63 (1H, s)  
MS (ESI, m/z) : 407 (M+H)＋【０２２３】
化合物２−４８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.70-2.30 (2H, m), 2.30-2.45 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.80-3.30 (2H, m), 3.50-3.80 (6H, m), 7.05-7.15 (1H, m), 7.31 (1H, s), 7.70 (1H, brs), 7.98 (1H, brs), 8.20-8.30 (1H, m), 9.63 (1H, s)
MS (ESI, m/z) : 373 (M+H)＋【０２２４】
化合物２−４９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 1.03 (3H, d, J=6.8Hz), 1.70-1.95 (1H, m), 1.95-2.25 (1H, m), 2.30-2.55 (4H, m), 2.55-2.75 (2H, m), 3.10-3.80 (9H, m), 7.05-7.15 (1H, m), 7.32 (1H, s), 7.74 (1H, brs), 8.02 (1H, brs), 8.20-8.30 (1H, m), 9.65 (1H, brs)                                                  
MS (ESI, m/z) : 387 (M+H)＋  【０２２５】
実施例４
３−［（（Ｒ）−［１，３’］ビピロリジニル−１’−カルボニル）アミノ］−５−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミド 塩酸塩（化合物３−１）
５−フルオロ−３−フェノキシカルボニルアミノベンゾフラン−２−カルボキサミド(90mg)の１−メチル−２−ピロリドン(2mL)溶液に（Ｒ）−［１，３’］ビピロリジニル ２塩酸塩(73mg)および１，８−ジアザビシクロ〔5.4.0〕−７−ウンデセン(0.103mL)を加え、６０℃にて１時間撹拌した。反応混合物に炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加え、ジエチルエーテルを加え、析出物を濾取し、表題化合物(28mg)を得た。構造式を表６に示した。
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 1.80-2.10 (4H, m), 2.20-2.50 (2H, m), 3.05-3.20 (2H, m), 3.40-3.75 (5H, m),  3.80-4.05 (2H, m),  7.30-7.45 (1H, m), 7.55-7.65 (1H, m), 7.90 (1H, brs), 8.00-8.15 (1H, m), 8.19 (1H, brs), 9.61 (1H, brs), 10.68 (1H, brs) 【０２２６】
５−フルオロ−３−フェノキシカルボニルアミノベンゾフラン−２−カルボキサミドおよび（Ｒ）−［１，３’］ビピロリジニル ２塩酸塩の代わりに、５，７−ジフルオロ−３−フェノキシカルボニルアミノベンゾフラン−２−カルボキサミドおよびジメチル−（Ｒ）−ピロリジン−３−イルアミンを用い、実施例４と同様の方法により、化合物３−２を合成した。これを表６に示した。【０２２７】
実施例５
５，７−ジフルオロ−３−（３−フェニルウレイド）ベンゾフラン−２−カルボキサミド（化合物４−１）
３−アミノ−５，７−ジフルオロ−ベンゾフラン−２−カルボキサミド (108mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に室温にてイソシアン酸フェニル(0.060mL)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物を濾取した。析出物をヘキサン／酢酸エチル混合溶媒にて洗浄し、表題化合物(29mg)を得た。構造式を表６に示した。
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 6.95-7.10 (1H, m), 7.25-7.40 (2H, m), 7.45-7.65 (3H, m), 7.70-7.85 (1H, m), 7.95 (1H, brs), 8.21 (1H, brs), 9.38 (1H, brs), 9.96 (1H, brs)
MS (ESI, m/z) : 332 (M+H)＋【０２２８】
【表６】
2006115134.tif 000020
【０２２９】
化合物３−２の物性値を以下に示した。
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.25-2.50 (2H, m), 2.75-2.85 (6H, m), 3.45-3.75 (3H, m), 3.85-4.00 (2H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 7.85-7.95 (1H, m), 7.99 (1H, brs), 8.28 (1H, brs), 9.56 (1H, brs), 11.09 (1H, brs)【０２３０】
試験例１
ヒトアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用の測定
１）ヒトアデノシンＡ２Ａ受容体発現細胞の作製
ＣＨＯ−Ｋ１細胞をサブコンフルエントまで増殖させた後、トリプシン処理し、１０％ウシ胎仔血清（三光純薬）を含むＤ−ＭＥＭ／Ｆ−１２培地（インビトロジェン）で浮遊状態にした。これにＯＰＴＩ−ＭＥＭ  Ｉ（インビトロジェン）で調製したヒトアデノシンＡ２Ａ受容体発現用のプラスミドとトランスフェクション試薬Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００（インビトロジェン）の混合液を加えた。この細胞懸濁液をポリ−Ｄ−リジンコートの９６ウェルプレートへ５ｘ１０４個／ｗｅｌｌの細胞数で播種し、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で２４〜３０時間培養後、以下の実験に使用した。
２）ヒトアデノシンＡ２Ａ受容体阻害活性の測定
被験化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、これに細胞由来のリガンドであるアデノシンを不活化する２．５ユニット／ｍｌアデノシンデアミナーゼ（カルビオケム）およびホスホジエステラーゼ阻害剤である３０μＭのＲｏｌｉｐｒａｍ（シグマ）を含むＤ−ＭＥＭ／Ｆ−１２培地を添加して被験化合物の溶液を調製した。
細胞をＤ−ＭＥＭ／Ｆ−１２培地１５０μｌ／ｗｅｌｌで２回洗浄し、被験化合物の溶液を各５０μｌ加えた。３７℃、５％ＣＯ２下で１０分間培養後、２．５ユニット／ｍｌアデノシンデアミナーゼおよび３０μＭのＲｏｌｉｐｒａｍを含むＤ−ＭＥＭ／Ｆ−１２培地で調製した１．２ｎＭの５’−Ｎ−エチルカルボキシアミドアデノシン（ＮＥＣＡ；シグマ）の溶液を各５０μｌ加え、３７℃、５％ＣＯ２下で２５分間培養した。この反応の停止およびそれ以降のｃＡＭＰの測定は、ｃＡＭＰエンザイムイムノアッセイキット（アプライドバイオシステムズ）を用いて行った。化学発光の検出はＭｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ  ＴＲ７１７（アプライドバイオシステムズ）を使用した。試験はデュプリケイトウェルで実施した。
ＮＥＣＡ刺激ｃＡＭＰ産生に対する被験化合物の阻害定数Ｋｉは以下の式により算出した。
Ｋｉ= ＩＣ５０／｛１＋（[Ｓ]／ＥＣ５０）｝
ＩＣ５０：５０％阻害率を示す被験化合物の濃度
[Ｓ]：ＮＥＣＡの終濃度
ＥＣ５０：被験化合物と同一プレート上で測定・算出したＮＥＣＡ単独刺激における最大反応の５０％の効果を引き起こすＮＥＣＡの濃度
ただし阻害率は以下のとおり算出した。
阻害率（％）＝［１−｛（被験化合物−Ｂａｓｅ）／（Ｃｏｎｔｒｏｌ−Ｂａｓｅ）｝］ｘ１００
被験化合物 ：ＮＥＣＡと被験化合物共存下でのｃＡＭＰ量
Ｃｏｎｔｒｏｌ：ＮＥＣＡ単独刺激のｃＡＭＰ量
Ｂａｓｅ：  被験化合物およびＮＥＣＡ非共存下でのｃＡＭＰ量
その結果を下記の表７に示した。【０２３１】
【表７】
2006115134.tif 000021
【０２３２】
試験例２
ハロペリドール誘発カタレプシーに対する作用
薬物誘発パーキンソンモデルを用いて化合物のパーキンソン病治療薬としての有用性を評価した。パーキンソン病は、黒質から線条体に投射するドパミン神経細胞の変性・脱落を伴い、線条体のドパミン量が著明に減少することによって引き起こされる運動機能障害である。ラットにドパミンＤ２受容体遮断作用のあるハロペリドールを投与すると、ドパミン性神経伝達を遮断するためパーキンソン様症状の一つであるカタレプシーを起こす。
雄性ラット(Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）、体重１８０−２５０ｇ、日本チャールズ・リバー)、各群５匹に、ドパミンＤ２拮抗薬ハロペリドール（セレネース(登録商標)注、大日本住友製薬）１ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与し、その5時間後にカタレプシー症状を水平棒試験 （MorelliおよびChiara, 「Eur. J. Pharmacol.」, 1985年, 117巻,  p.179-185）を用いて測定した。被験化合物（１０ｍｇ／ｋｇ）はＰＥＧ４００に溶解し、カタレプシー症状観察の1時間前に経口投与した。また対照群として、ＰＥＧ４００を同様に経口投与した。ラットの両前肢を高さ９−１２ｃｍに設定した棒（直径３ｍｍ）に懸け静止したときから両前肢が棒から離れるまでの時間を測定し、カタレプシー持続時間とした。最大１８０秒まで測定し、結果を表８に示した。【０２３３】
【表８】
2006115134.tif 000022
【０２３４】
本発明の化合物は、優れたカタレプシー改善作用を示し、パーキンソン病治療薬としての有用性が確認された。
【産業上の利用可能性】
【０２３５】
一般式（I）で表される化合物は、優れたアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するのでアデノシンＡ２Ａ受容体が媒介する疾患、例えば、運動機能障害、うつ病、認知機能障害、脳虚血性障害などの治療または予防剤として有用である。
【国際調査報告】
2006115134.tif 000025
2006115134.tif 000026
2006115134.tif 000027
2006115134.tif 000028
2006115134.tif 000029
2006115134.tif 000030
2006115134.tif 000031
2006115134.tif 000032
2006115134.tif 000033