(57)【要約】  本発明は、優れた薬効を有する、６−フルオロ−１−メチル−７−［４−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル−１−ピペラジニル］−４−オキソ−４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸（化合物Ａ）の精製方法を提供することにある。  本発明は、化合物ＡをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾール及びジメチルスルホキシドからなる群から選択される溶媒中で加熱攪拌後、懸濁液を冷却し、析出結晶をろ取し、乾燥する工程を有することを特徴とする精製方法である。本発明は、化合物Ａの精製方法として非常に有用である。2005073239.tif 000008
【特許請求の範囲】
【請求項１】
６−フルオロ−１−メチル−７−［４−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル−１−ピペラジニル］−４−オキソ−４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾール及びジメチルスルホキシドからなる群から選択される溶媒中で加熱攪拌する工程、及び、懸濁液を冷却後、析出晶をろ取し、乾燥する工程を有することを特徴とする、６−フルオロ−１−メチル−７−［４−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル−１−ピペラジニル］−４−オキソ−４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸の精製方法。
【請求項２】
精製されるべき６−フルオロ−１−メチル−７−［４−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル−１−ピペラジニル］−４−オキソ−４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸の純度が８０〜９０％の範囲内である、請求項１記載の精製方法。
【請求項３】
溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである、請求項１記載の精製方法。
【請求項４】
溶媒量が６−フルオロ−１−メチル−７−［４−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル−１−ピペラジニル］−４−オキソ−４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸の重量（ｇ）に対し０．５〜５倍容量（ｍＬ）の範囲内である、請求項１記載の精製方法。
【請求項５】
加熱攪拌時の温度が６５〜１２０℃の範囲内である、請求項１記載の精製方法。
【請求項６】
冷却温度が−６〜３０℃の範囲内である、請求項１記載の精製方法。
【請求項７】
精製されるべき６−フルオロ−１−メチル−７−［４−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル−１−ピペラジニル］−４−オキソ−４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸の純度が８０〜９０％の範囲内であり、溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、かかる溶媒量が６−フルオロ−１−メチル−７−［４−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル−１−ピペラジニル］−４−オキソ−４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸の重量（ｇ）に対し０．５〜５倍容量（ｍＬ）の範囲内であり、加熱攪拌時の温度が６５〜１２０℃の範囲内であり、かつ、冷却温度が−６〜３０℃の範囲内である、請求項１記載の精製方法。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかに記載の精製方法により精製した６−フルオロ−１−メチル−７−［４−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル−１−ピペラジニル］−４−オキソ−４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸をさらに再結晶することを特徴とする、６−フルオロ−１−メチル−７−［４−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル−１−ピペラジニル］−４−オキソ−４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸の精製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、６−フルオロ−１−メチル−７−［４−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル−１−ピペラジニル］−４−オキソ−４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸（以下、化合物Ａという）の精製方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
化合物Ａは優れた抗菌活性を有し（例えば、特許文献１参照。）、合成抗菌剤として上市されている。かかる化合物Ａは次のように合成されている。
【化１】
2005073239.tif 000002
（上記反応式中、Ｅｔはエチル基、Ｍｅはメチル基を表す。）
上記最終工程から得られる化合物Ａの純度は８０〜９０％の範囲内であるので、医薬品の原末として提供するためには純度を上げる必要がある。そこで、純度を上げるために再結晶することが考えられるが、該化合物Ａは、そのまま再結晶しても十分に精製することができない。そのため従来は、塩化メチレンにより抽出処理を３回繰り返し、純度を９３％以上に高めた後、アセトニトリルで再結晶を行うといった方法が採られていた。
しかしながら、抽出処理の溶媒として用いる塩化メチレンは、高いレベルの環境規制を求められる上に、その全使用量は、化合物Ａの重量（ｇ）に対し５０倍容量（ｍＬ）も必要である。更に、上記従来方法では、処理操作に時間を要する等の問題点を有していることから、環境に対する悪影響が少なく、簡便で、安価な化合物Ａの精製方法が求められている。【０００３】
【特許文献１】特開平１−２９４６８０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、優れた薬効を有する化合物Ａについて、環境に対する悪影響が少なく、簡便で、安価な精製方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は、化合物Ａの精製方法について鋭意検討したところ、粗化合物Ａを所定の溶媒中で加熱攪拌後、懸濁液を冷却し、析出晶をろ取、乾燥するという、新規な精製方法が上記目的を達成することを見出し、本発明を完成した。
本発明としては、例えば、
（１）化合物Ａを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦという）、Ｎ−メチルホルムアミド（以下、ＮＭＦという）、ホルムアミド（以下、ＦＡという）、ジメチルアセトアミド（以下、ＤＭＡという）、ジメチルイミダゾール（以下、ＤＭＩという）及びジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯという）からなる群から選択される溶媒中で加熱攪拌する工程、及び、懸濁液を冷却後、析出晶をろ取し、乾燥する工程を有することを特徴とする、化合物Ａの精製方法、
（２）精製されるべき化合物Ａの純度が８０〜９０％の範囲内である、上記（１）の精製方法、
（３）溶媒がＤＭＦである、上記（１）の精製方法、
（４）溶媒量が化合物Ａの重量（ｇ）に対し０．５〜５倍容量（ｍＬ）である、上記（１）の精製方法、
（５）加熱攪拌時の温度が６５〜１２０℃の範囲内である、上記（１）の精製方法、
（６）冷却温度が−６〜３０℃の範囲内である、上記（１）の精製方法、
を挙げることができる。【０００６】
本発明中「純度」とは、以下の条件で測定・算出した値をいう。
ＨＰＬＣ装置／ＬＣ（島津製作所）
カラム      ／Ｃｏｓｍｏｓｉｌ  ５Ｃ１８−ＡＲ  ４．６ｍｍφ×１５ｃｍ（ナカライテスク株式会社）
移動相      ／薄めたリン酸水溶液（１→１０００）にトリエチルアミンを加えｐＨ３．０に調整した溶液：アセトニトリル＝３：２
流速        ／０．８ｍｌ／ｍｉｎ．
カラム温度  ／４０℃
検出器      ／紫外吸光光度計（２７５ｎｍ）ＳＰＤ−６Ａ（島津製作所）
試料        ／測定サンプル約１０ｍｇをアセトニトリル１０ｍｌに溶解しその２．０μｌを注入、又は、測定サンプル約２５ｍｇをＤＭＦ２ｍｌに溶解し、その０．４μｌを注入
測定範囲    ／溶媒ピークの後から化合物Ａの保持時間の１０倍の範囲
純度計算方法／面積百分率で算出
本発明中「化合物Ａの重量（ｇ）に対し〜倍容量（ｍＬ）」とは、溶質である化合物Ａの重量（ｇ）に対する溶媒の容量（ｍＬ）を意味する。例えば「２倍容量（ｍＬ）」とは、化合物Ａ１０ｇに対し溶媒量は２０ｍＬを表す。
本発明中「冷却温度」とは、加熱攪拌後の懸濁液から析出晶をろ取する時の懸濁液の温度をいう。
本発明中「冷却保持時間」とは、加熱攪拌後の懸濁液を所定の冷却温度まで冷却した後、該冷却温度を保ったまま放置又は攪拌する時間をいう。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
以下に本発明を詳細に説明する。【０００８】
本発明に用いる溶媒としては、ＤＭＦ、ＮＭＦ、ＦＡ等のアミド系溶媒、ＤＭＩ、ＤＭＳＯを挙げることができる。このうちＤＭＦがより好ましい。これらの溶媒が適当であるということは、試験例１で詳述する。
本発明に用いる溶媒量としては、化合物Ａの重量（ｇ）に対し０．５〜５倍容量（ｍＬ）の範囲内が適当であり、０．９〜２．５倍容量の範囲内がより好ましく、１倍容量が特に好ましい。この範囲の溶媒量が適当であるということは、試験例２で詳述する。
加熱温度は、用いる溶媒により異なるが、６５〜１２０℃の範囲内が適当であり、８０〜１００℃がより好ましい。加熱攪拌時間は、用いる溶媒や攪拌装置により異なるが、０．５〜５時間の範囲内が適当であり、１時間がより好ましい。この範囲の加熱温度及び攪拌時間が適当であるということは、試験例３で詳述する。
加熱攪拌後の冷却速度は純度にほとんど影響しない。また、所定の冷却温度に達した後の冷却保持時間は、純度に影響しないが、設定温度が高く短時間だと回収率が悪くなるため、冷却温度は３０℃以下、冷却保持時間は３０分以上が好ましい。この範囲の冷却温度及び冷却保持時間が適当であるということは、試験例４で詳述する。
なお、本精製に用いる化合物Ａは、上記の方法により製造したものを用いればよいが、化合物Ａに水分が含まれていると精製の度合いや回収率に影響するため、予めイソプロパノールで洗浄、乾燥する等の処理を行うことにより、水分を除去しておくことが好ましい。【０００９】
精製した化合物Ａは、例えばアセトニトリルを再結晶溶媒として再結晶することができる。これにより化合物Ａの純度を９９％以上に高めることができる。該再結晶は、常法により行うことができる。
【実施例】
【００１０】
以下に参考例、実施例及び試験例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらのみに限定されるものではない。【００１１】
参考例１  ６−フルオロ−１−メチル−７−［４−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル−１−ピペラジニル］−４−オキソ−４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸（化合物Ａ）の合成
工程１  ４−ブロモメチル−５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オンの合成
４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン１７７．８ｇ、臭化ナトリウム２２９．２ｇ、ＤＭＦ３３０ｍＬを室温で２．５時間攪拌した。反応液にアセトン１１０ｍＬを添加し、さらに１．４時間攪拌した後、反応液をろ過した。目的化合物は単離することなく、溶液のまま次の反応に用いた。
工程２  化合物Ａの合成
工程１で得られたろ液に炭酸水素カリウム１９１．８ｇを加え攪拌しながら、文献記載（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，１９９７，  ３４，  １７７３）の方法に準じて合成した６−フルオロ−１−メチル−７−１−ピペラジニル−４−オキソ−４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸３６２．７ｇのＤＭＦ９３０ｍｌ懸濁液を加え、３時間攪拌した。酢酸８６．３ｇ及び水９０ｍＬを添加し、更に水４．２Ｌ、氷４．２ｋｇを加え、攪拌し、析出晶をろ取し、６３０．６ｇの目的物（水分含量３４％、水分を除く純度８９．９％）を得た。【００１２】
参考例２  塩化メチレンを用いた抽出処理による化合物Ａの精製
参考例１で得られた化合物Ａ２０９．８７ｇ、塩化メチレン６Ｌを室温で１時間攪拌し、一晩放置した。翌日、分液ロートにて抽出液を分離した。分液した上層に塩化メチレン０．８Ｌを加え、１時間攪拌し分液ロートにて抽出液を分離した。分液した上層に塩化メチレン０．４Ｌを加え、１時間攪拌し分液ロートにて抽出液を分離した。全抽出液に無水硫酸マグネシウム７５．０ｇを加え、攪拌した後ろ過した。ろ液を液量が１８０ｍＬになるまで常圧濃縮し、アセトニトリル１２５ｍＬを加え攪拌し、冷却し、結晶を析出させた。析出晶をろ取、乾燥し、精製化合物Ａ１２０．８ｇ（純度９７．６％）を得た。【００１３】
実施例１  ＤＭＦを用いた加熱攪拌処理による化合物Ａの精製
参考例１で得られた化合物Ａ４１９．１ｇを３００ｍＬのイソプロパノール中で攪拌、ろ取後、乾燥し、化合物Ａの洗浄晶２９５．５ｇを得た。該洗浄晶２６２．９ｇ、ＤＭＦ２３７ｍｌを１００℃で１時間加熱攪拌後、空冷し、一晩放置した。翌日、水冷攪拌（室温）し析出晶をろ取後、イソプロパノールで洗浄、乾燥し、精製化合物Ａ２０６．１ｇ（純度９７．８％）を得た。【００１４】
試験例１  各種溶媒による精製効果
純度８８．３７％の化合物Ａに各種溶媒を所定量加え、所定温度で所定時間加熱攪拌後、１５〜２０℃まで冷却し、そのまま約４０分間攪拌した後、析出晶をろ取、乾燥した。その結果を表１に示す。
【表１】
2005073239.tif 000003
上記表１に示す通り、ＤＭＦ、ＦＡ、ＮＭＦ、ＤＭＩの溶媒を用いることにより、化合物Ａの純度は９３％以上となり、最終精製工程であるアセトニトリル再結晶に用いる原料の精製方法として十分であることは明らかである。【００１５】
試験例２  溶媒量と精製効果
化合物ＡにＤＭＦを所定量加え、所定温度で所定時間加熱攪拌後、１５〜２０℃まで冷却し、そのまま約４０分間攪拌した後、析出晶をろ取、乾燥した。その結果を表２に示す。
【表２】
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上記表２に示す通り、ＤＭＦを０．５倍容量用いた場合であっても、純度９４％以上の化合物Ａが得られた。従って、少なくとも溶媒を０．５倍容量用いれば、十分な精製効果が得られることは明らかである。【００１６】
試験例３  加熱攪拌条件と精製効果
純度８９．２％の化合物ＡにＤＭＦを１倍容量加え、所定温度で所定時間加熱攪拌後、１５〜２０℃まで冷却し、そのまま約４０分間攪拌した後、析出晶をろ取、乾燥した。その結果を表３に示す。
【表３】
2005073239.tif 000005
上記表３に示す通り、加熱温度が６５℃の場合であっても純度９６％以上の化合物が得られた。また、加熱攪拌時間が１．２時間の場合であっても、純度９８％以上の化合物Ａが得られた。従って、少なくとも、加熱温度が６５℃、攪拌時間が１．２時間以上であれば、十分な精製効果が得られることは明らかである。【００１７】
試験例４  冷却条件と精製効果
化合物ＡにＤＭＦを１倍容量加え、８０℃で１．２時間加熱攪拌後、所定の冷却速度で所定温度まで冷却し、そのまま所定時間攪拌後、析出晶をろ取、乾燥した。その結果を表４に示す。
【表４】
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上記表４に示す通り、冷却温度、冷却後の保持時間に関係なく、純度９６％以上の化合物Ａを得た。従って、本発明に係る精製方法は、冷却温度が−６℃以上、冷却保持時間が０．５時間以上の範囲において、冷却温度、冷却後の冷却保持時間に関係なく、十分な精製効果が得られることは明らかである。【００１８】
試験例５  抽出処理と加熱攪拌処理の対比
塩化メチレンを用いた抽出処理による精製は、参考例２に準じて行った。本処理には塩化メチレンを５０倍容量使用した。加熱攪拌処理による精製は、実施例１に準じて行った。溶媒量は０．９倍量、加熱攪拌は１００℃で１ｈｒ、冷却温度は２３℃、冷却保持時間は５時間で行った。
また、それぞれの精製方法により得られた化合物Ａを用いて、アセトニトリルから再結晶した。その結果を表５に示す。
【表５】
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上記表５に示す通り、加熱攪拌処理による精製方法は、抽出処理による精製方法と同等以上の精製効果がある。
【産業上の利用可能性】
【００１９】
以上に示したように、本発明に係る精製方法は、従来の抽出処理による精製方法に比べ、環境に対する悪影響が少なく、簡便で、安価な精製方法であり、化合物Ａの精製方法として非常に有用である。
【国際調査報告】
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