(57)【要約】式（Ｉ）：2006126514.tif 000133 （式中、Yは、式：2006126514.tif 000134（式中、Ａ環は、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロアリールであり、Ｘ３はＣＯＯＲ１７等である）で示される基であり、但し、Ｙは式：−ＣＲ９Ｒ１０Ｘ３で示される基がパラ位に置換した、置換基を有していてもよいフェニルではなく、Ｒ１〜Ｒ１０はハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール等であり、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−等である）で示される化合物、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006126514.tif 000128
（式中、
Yは、式：
【化２】
2006126514.tif 000129
（式中、Ａ環は、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロアリールであり、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアミノまたは置換基を有していてもよいアリールであり、Ｘ３はＣＯＯＲ１７、Ｃ（＝ＮＲ１７）ＮＲ１８ＯＲ１９、
【化３】
2006126514.tif 000130
（ここでＲ１７〜Ｒ１９は各々独立して水素または置換基を有していてもよい低級アルキルである）である。）で示される基であり、
但し、Ｙは式：−ＣＲ９Ｒ１０Ｘ３で示される基がパラ位に置換した、置換基を有していてもよいフェニルではなく、
Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいチオカルバモイル、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいチオカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいヒドラジノカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいチオカルバモイル、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいチオカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいヒドラジノカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ３およびＲ４は各々独立して、水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１１−（ここでＲ１１は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルまたは置換基を有していてもよいアリールスルホニルである）、−ＣＲ１２Ｒ１３ＣＯ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＯ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＳ−、−Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍ−（ここでＲ１２およびＲ１３は各々独立して水素または置換基を有していてもよい低級アルキルであり、ｍは１〜３の整数である）、−ＯＮ=ＣＲ１４−（ここでＲ１４は水素または置換基を有していてもよい低級アルキルである）、
【化４】
2006126514.tif 000131
（ここでＲ１５およびＲ１６は各々独立して水素または置換基を有していてもよい低級アルキルである）である。）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｙが
【化５】
2006126514.tif 000132
（式中、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ９、Ｒ１０およびＸ３は請求項１と同意義。）である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１が置換基を有していてもよいアリールまたはヘテロ環式基である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ２が、置換基を有していてもよい低級アルキルである、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ３およびＲ４が水素である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々独立して水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシである、請求項２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素またはハロゲンである、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｘ１がＯ、Ｓ、−ＯＮ=ＣＲ１４−（ここでＲ１４は水素である）である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
Ｘ３がＣＯＯＲ１７（ここでＲ１７は水素または置換基を有していてもよい低級アルキルである）である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ１が置換基を有していてもよいアリール（置換基としては、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシ）またはヘテロ環式基であり、
Ｒ２が置換基を有していてもよい低級アルキル（置換基としては、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいイミノ、置換基を有していてもよいイミノオキシ、低級アルキルスルホニル、シクロアルキルオキシ置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基）であり、
Ｒ３およびＲ４が水素であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々独立して、水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、
Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素またはハロゲンであり、
Ｘ１がＯ、Ｓ、−ＯＮ=ＣＲ１４−（ここでＲ１４は水素である）であり、
Ｘ３がＣＯＯＲ１７（ここでＲ１７は水素または低級アルキルである）である、請求項２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とするペルオキシソーム増殖活性化受容体が関連する疾患の予防および／または治療のために用いる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はペルオキシソーム増殖活性化受容体（以下、ＰＰＡＲとする）アゴニスト活性を有し、医薬として有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞内顆粒であるペルオキシソームを増殖させるペルオキシソーム増殖薬は、脂質代謝の重要な調節因子であると考えられている。そのペルオキシソーム増殖薬によって活性化される核内受容体ＰＰＡＲは、内分泌、代謝、炎症等に関わる多機能な受容体であることが判明しており、そのリガンドが種々の医薬品として応用可能であるとして近年活発な研究が行われている。【０００３】
ＰＰＡＲは種々の動物臓器からサブタイプ遺伝子が見出されており、ファミリーを形成している。哺乳類においてはＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδ（ＰＰＡＲβと呼ばれることもある）およびＰＰＡＲγの３種のサブタイプに分類されている。【０００４】
高脂血症薬として用いられているフィブラート類はＰＰＡＲαの活性化を介した血清脂質改善遺伝子群の転写促進によりその活性を示すと考えられている。また、骨代謝および非ステロイド性抗炎症薬の活性発現にＰＰＡＲαが関与している可能性も示唆されている。【０００５】
インスリン抵抗性改善剤であるチアゾリジンジオン系化合物はＰＰＡＲγのリガンドである。これらの化合物が血糖降下作用、脂質低下作用、脂肪細胞分化誘導作用等を示すことから、ＰＰＡＲγアゴニストは糖尿病、高脂血症、肥満等の治療薬としての開発が期待される。また、ＰＰＡＲγアゴニストは慢性膵炎、炎症性大腸炎、糸球体硬化症、アルツハイマー症、乾癬、パーキンソン症、バセドウ氏病、慢性関節リウマチ、癌（乳癌、結腸癌、前立腺癌等）および不妊等の治療薬となり得るとして期待されている。【０００６】
ＰＰＡＲδを脂肪細胞特異的に過剰発現させたトランスジェニックマウスが太りにくいこと等が報告されており、ＰＰＡＲδアゴニストは抗肥満薬、糖尿病薬になり得ると考えられている。さらにＰＰＡＲδアゴニストは結腸癌、骨粗しょう症、不妊、乾癬、多発性硬化症等の治療薬としても可能性も示唆されている。【０００７】
これらの知見より、ＰＰＡＲアゴニストは高脂血症、糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、肥満、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、高血圧、シンドロームＸ、炎症、アレルギー性疾患（炎症性大腸炎、慢性関節リウマチ、慢性膵炎、多発性硬化症、糸球体硬化症、乾癬等）、骨粗しょう症、不妊、癌、アルツハイマー症、パーキンソン症、バセドウ氏病等の治療または予防に有用であるとして期待されている（非特許文献１参照）。【０００８】
特許文献１および特許文献２にはＰＰＡＲアゴニスト活性を有する種々の化合物が開示されており、イソキサゾール化合物も記載されている。しかし、本発明化合物は記載されていない。さらに、特許文献２のイソキサゾール化合物は本発明化合物と比較すると、イソキサゾール上の置換基の位置関係が異なる。また、ＰＰＡＲαおよび（または）ＰＰＡＲγアゴニスト活性は確認されているがＰＰＡＲδアゴニスト活性についてはデータが記載されていない。さらに、イソキサゾール化合物についてはαまたはγアゴニスト活性すらデータが記載されておらず、ＰＰＡＲアゴニスト活性が確認されていない。【０００９】
特許文献３にはイソキサゾール化合物が記載されているが、本発明化合物と比較すると、イソキサゾール上の置換基の位置関係が異なる。また、動脈硬化や高血圧に有用である旨開示されているが、ＰＰＡＲアゴニスト活性については記載されていない。【００１０】
特許文献４、５および６には、チアゾール化合物、オキサゾール化合物およびピラゾール化合物等がＰＰＡＲδアゴニスト活性を有することが記載されているが、イソキサゾール化合物については示唆されていない。【００１１】
特許文献７、８および９には、イソキサゾール化合物が記載されているが、本発明化合物は記載されていない。
【特許文献１】国際公開第ＷＯ９９／１１２５５号パンフレット
【特許文献２】国際公開第ＷＯ９９／５８５１０号パンフレット
【特許文献３】欧州特許出願公開第０５５８０６２号明細書
【特許文献４】国際公開第ＷＯ０１／００６０３号パンフレット
【特許文献５】国際公開第ＷＯ９９／４６２３２号パンフレット
【特許文献６】国際公開第ＷＯ０４／０６３１６６号パンフレット
【特許文献７】国際公開第ＷＯ０２／０５３５４７号パンフレット
【特許文献８】国際公開第ＷＯ０３／０９９７９３号パンフレット
【特許文献９】国際公開第ＷＯ０４／０９１６０４号パンフレット
【非特許文献１】カレント メディシナル ケミストリー（Current Medicinal Chemistry）、２００３年、第１０巻、第２６７−２８０頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、優れたＰＰＡＲアゴニストを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、鋭意研究の結果、以下の優れたＰＰＡＲアゴニストの合成に成功した。イソキサゾールの４位が水素でありかつ末端がフェニル酢酸である化合物は特許文献８で公知となっている。しかし、本発明者らは、４位の水素をメチル等他の置換基に置換した化合物が、置換前の化合物と比較して、ＰＰＡＲ転写活性が大きく改善されることを見出した。また、本発明化合物は毒性が低く、医薬として使用するために十分安全であると考えられる。【００１４】
本発明は、
（１）式（Ｉ）：
【化１】
2006126514.tif 000002
（式中、
Yは、式：
【化２】
2006126514.tif 000003
（式中、Ａ環は、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロアリールであり、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアミノまたは置換基を有していてもよいアリールであり、Ｘ３はＣＯＯＲ１７、Ｃ（＝ＮＲ１７）ＮＲ１８ＯＲ１９、
【化３】
2006126514.tif 000004
（ここでＲ１７〜Ｒ１９は各々独立して水素または置換基を有していてもよい低級アルキルである）である。）で示される基であり、
但し、Ｙは式：−ＣＲ９Ｒ１０Ｘ３で示される基がパラ位に置換した、置換基を有していてもよいフェニルではなく、
Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいチオカルバモイル、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいチオカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいヒドラジノカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいチオカルバモイル、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいチオカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいヒドラジノカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ３およびＲ４は各々独立して、水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１１−（ここでＲ１１は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルまたは置換基を有していてもよいアリールスルホニルである）、−ＣＲ１２Ｒ１３ＣＯ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＯ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＳ−、−Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍ−（ここでＲ１２およびＲ１３は各々独立して水素または置換基を有していてもよい低級アルキルであり、ｍは１〜３の整数である）、−ＯＮ=ＣＲ１４−（ここでＲ１４は水素または置換基を有していてもよい低級アルキルである）、
【化４】
2006126514.tif 000005
（ここでＲ１５およびＲ１６は各々独立して水素または置換基を有していてもよい低級アルキルである）である。）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（２）Ｙが
【化５】
2006126514.tif 000006
（式中、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ９、Ｒ１０およびＸ３は（１）と同意義。）である、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（３）Ｒ１が置換基を有していてもよいアリールまたはヘテロ環式基である、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（４）Ｒ２が、置換基を有していてもよい低級アルキルである、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（５）Ｒ３およびＲ４が水素である、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（６）Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々独立して水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシである、（２）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（７）Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素またはハロゲンである、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（８）Ｘ１がＯ、Ｓまたは−ＯＮ=ＣＲ１４−（ここでＲ１４は水素である）である、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（９）Ｘ３がＣＯＯＲ１７（ここでＲ１７は水素または置換基を有していてもよい低級アルキルである）である、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１０）Ｒ１が置換基を有していてもよいアリール（置換基としては、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシ）またはヘテロ環式基であり、
Ｒ２が置換基を有していてもよい低級アルキル（置換基としては、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいイミノ、置換基を有していてもよいイミノオキシ、低級アルキルスルホニル、シクロアルキルオキシ、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基）であり、
Ｒ３およびＲ４が水素であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々独立して、水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、
Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素またはハロゲンであり、
Ｘ１がＯ、Ｓまたは−ＯＮ=ＣＲ１４−（ここでＲ１４は水素である）であり、
Ｘ３がＣＯＯＲ１７（ここでＲ１７は水素または低級アルキルである）である、（２）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１１）（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬組成物、
（１２）（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とするペルオキシソーム増殖活性化受容体が関連する疾患の予防および／または治療のために用いる医薬組成物、を提供する。【００１５】
さらに、上記化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ＰＰＡＲ活性化方法、詳しくは高脂血症、糖尿病、肥満、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、高血糖および／またはシンドロームＸの治療方法および／または予防方法を提供する。【００１６】
別の態様として、ＰＰＡＲ活性化のための医薬、詳しくは高脂血症、糖尿病、肥満、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、高血糖および／またはシンドロームＸの治療および／または予防のための医薬を製造するための、化合物（Ｉ）、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用を提供する。
【発明の効果】
【００１７】
後述の試験結果から明らかなとおり、本発明化合物はＰＰＡＲアゴニスト作用を示し、本発明化合物は医薬品、特に高脂血症、糖尿病、肥満、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、高血糖および／またはシンドロームＸの治療および／または予防のための医薬として非常に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本明細書中において、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特にフッ素および塩素が好ましい。【００１９】
「低級アルキル」とは、炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜３の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシル等が挙げられる。【００２０】
「低級アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルおよびデセニル等を包含する。【００２１】
「低級アルキニル」とは、炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖状または分枝状のアルキニルを意味し、具体的には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。これらは任意の位置に１以上の三重結合を有しており、さらに二重結合を有していてもよい。【００２２】
「置換基を有していてもよい低級アルキル」、「置換基を有していてもよい低級アルケニル」、「置換基を有していてもよい低級アルキニル」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、低級アルキニルオキシ、置換基を有していてもよいアミノ（例えば、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロ環アミノ、アシルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ等）、メルカプト、低級アルキルチオ、アシル、アシルオキシ、置換基を有していてもよいイミノ、置換基を有していてもよいイミノオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、チオカルバモイル、低級アルキルチオカルバモイル、カルバモイルオキシ、低級アルキルカルバモイルオキシ、チオカルバモイルオキシ、低級アルキルチオカルバモイルオキシ、スルファモイル、低級アルキルスルファモイル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルオキシ、シアノ、ニトロ、置換基を有していてもよいシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオ、置換基を有していてもよいアリール低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいヘテロ環式基（ここで置換基とはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、オキソ、ハロゲノ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、アリール低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アシルアミノ、メルカプト、低級アルキルチオ、アミノ、低級アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、シアノ、ニトロ、フェニル、ヘテロ環式基等）、置換基を有していてもよいヘテロ環オキシ（ここで置換基とはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、オキソ、ハロゲノ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、アリール低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アシルアミノ、メルカプト、低級アルキルチオ、アミノ、低級アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、シアノ、ニトロ、フェニル、ヘテロ環式基等）が挙げられ、任意の位置がこれらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。【００２３】
「置換基を有していてもよい低級アルキル」、「置換基を有していてもよい低級アルケニル」、「置換基を有していてもよい低級アルキニル」等の置換基としての「ヘテロ環式基」として好ましくはモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、フリル、チエニルまたはピリジルである。【００２４】
「ハロゲノ低級アルキル」、「ヒドロキシ低級アルキル」、「低級アルコキシ」、「ハロゲノ低級アルコキシ」、「アリール低級アルコキシ」、「ヒドロキシ低級アルコキシ」、「低級アルキルアミノ」、「低級アルキルチオ」、「低級アルキルスルホニル」、「低級アルキルスルホニルオキシ」、「低級アルキルスルホニルアミノ」、「低級アルキルカルバモイル」、「低級アルキルチオカルバモイル」、「低級アルキルカルバモイルオキシ」、「低級アルキルチオカルバモイルオキシ」、「低級アルキルスルファモイル」、「低級アルコキシカルボニル」および「低級アルコキシカルボニルアミノ」の低級アルキル部分は上記「低級アルキル」と同様である。【００２５】
「低級アルキニルオキシ」の低級アルキニル部分は上記「低級アルキニル」と同様である。【００２６】
「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」、「置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル」、「置換基を有していてもよい低級アルキルチオ」および「置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ」の置換基は上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基と同様である。【００２７】
「イミノ」とは有機化合物中の基−ＮＨ−あるいは＝ＮＨを意味する。「置換基を有していてもよいイミノ」および「置換基を有していてもよいイミノオキシ」の置換基は上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基と同様である。「置換基を有していてもよいイミノ」の置換基として、特に好ましくは、置換基を有していてもよいアルコキシが挙げられる。【００２８】
「アシル」とは（ａ）炭素数１〜１０、さらに好ましくは炭素数１〜６、最も好ましくは炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝状のアルキルカルボニルもしくはアルケニルカルボニル、（ｂ）炭素数４〜９、好ましくは炭素数４〜７のシクロアルキルカルボニル、（ｃ）炭素数７〜１１のアリールカルボニルおよび（ｄ）ホルミルを包含する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロオクチルカルボニルおよびベンゾイル等を包含する。【００２９】
「アシルアミノ」および「アシルオキシ」のアシル部分は上記「アシル」と同様である。【００３０】
「置換基を有していてもよいアシル」の置換基としては上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基と同様のものが挙げられる。さらに、シクロアルキルカルボニルおよびアリールカルボニルは低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲノ低級アルケニルおよび／またはヒドロキシ低級アルケニル等で置換されていてもよい。【００３１】
「置換基を有していてもよいアミノ」の置換基としては上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」と同様のものが挙げられる。さらに低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲノ低級アルケニルおよび／またはヒドロキシ低級アルケニル等で置換されていてもよい。【００３２】
「置換基を有していてもよいカルバモイル」、「置換基を有していてもよいチオカルバモイル」、「置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ」、「置換基を有していてもよいチオカルバモイルオキシ」、「置換基を有していてもよいヒドラジノカルボニル」の置換基としては上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」と同様のものが挙げられる。【００３３】
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜８、好ましくは５または６の環状のアルキルを包含する。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチルおよびシクロオクチル等が挙げられる。【００３４】
「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル等を包含する。また、他の非芳香族炭化水素環式基と縮合しているアリールも包含し、具体的にはインダニル、インデニル、ビフェニルイル、アセナフテニルおよびフルオレニル等が挙げられる。他の非芳香族炭化水素環と縮合している場合、結合手はいずれの環に有していてもよい。アリールの好ましい例としてはフェニルが挙げられる。【００３５】
「置換基を有していてもよいシクロアルキル」および「置換基を有していてもよいアリール」の置換基としては、特に記載のない限り、上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基と同様のものが挙げられる。さらに、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲノ低級アルケニル、ヒドロキシ低級アルケニル、アルキレンジオキシおよび／またはオキソ等で置換されていてもよい。【００３６】
「アリールオキシ」、「アリールチオ」、「アリール低級アルコキシ」、「アリールアミノ」、「アリールスルホニル」、「アリールスルホニルオキシ」および「アリールスルホニルアミノ」のアリール部分は上記「アリール」と同様である。【００３７】
「置換基を有していてもよいアリール低級アルコキシ」、「置換基を有していてもよいアリールオキシ」、「置換基を有していてもよいアリールチオ」、「置換基を有していてもよいアリールスルホニル」および「置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ」の置換基は特に記載のない限り、上記「置換基を有していてもよいアリール」の置換基と同様である。【００３８】
「ヘテロ環式基」および「置換基を有していてもよいヘテロアリール」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有するヘテロ環を包含し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチエニル等の５〜６員のヘテロアリール；インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロベンゾチエニル等の２環の縮合ヘテロ環式基；カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等の３環の縮合ヘテロ環式基；インドリニル、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、オキサジアジニル、ジヒドロピリジル等の非芳香族ヘテロ環式基を包含する。ヘテロ環式基が縮合環式基である場合、結合手をいずれの環に有していてもよい。【００３９】
Ｒ１およびＲ２としての「ヘテロ環式基」の好ましい例はピリジル、ベンゾフリル、モルホリノ、ピペラジノまたはピペリジノである。【００４０】
「置換基を有していてもよいヘテロ環式基」および「置換基を有していてもよいヘテロアリール」の置換基は上記「置換基を有していてもよいアリール」と同様である。【００４１】
「ヘテロ環アミノ」、「ヘテロ環オキシ」のヘテロ環部分は上記「ヘテロ環式基」と同様である。【００４２】
Ａ環は、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロアリールである。（但し、Ｙは式：−ＣＲ９Ｒ１０Ｘ３で示される基がパラ位に置換した、置換基を有していてもよいフェニルではない。）Ａ環の「置換基を有していてもよいアリール」または「置換基を有していてもよいヘテロアリール」の「置換基を有していてもよい」とは、式：−ＣＲ９Ｒ１０Ｘ３以外に、さらに置換基を有していてもよいことを意味する。該置換基は、上記「置換基を有していてもよいアリール」と同様である。Ａ環として、特に、式：−ＣＲ９Ｒ１０Ｘ３がメタ位またはオルト位に置換した、置換基を有していてもよいフェニル（置換基としては、水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ）、式：−ＣＲ９Ｒ１０Ｘ３がメタ位に置換した、置換基を有していてもよいピリジン、ピラン、フラン、チオフェンまたはピロール（置換基としては、水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ）が好ましい。さらには、
【化６】
2006126514.tif 000007
が好ましい。【００４３】
Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいチオカルバモイル、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいチオカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいヒドラジノカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、特に、置換基を有していてもよいアリールまたはヘテロ環式基、さらには、置換基を有していてもよいアリール（置換基としては、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルコキシまたは置換基を有していてもよい低級アルキル）が好ましい。【００４４】
Ｒ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいチオカルバモイル、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいチオカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいヒドラジノカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、特に、置換基を有していてもよい低級アルキル、さらには、置換基を有していてもよい低級アルキル（置換基としては、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいイミノ、置換基を有していてもよいイミノオキシ、低級アルキルスルホニル、シクロアルキルオキシ、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基）が好ましい。
Ｒ２が置換基を有していてもよい低級アルキルである場合、当該置換基としては、置換基を有していてもよいイミノ、シクロアルキルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ（置換基としては、シクロアルキル、置換基を有していてもよいヘテロ環式基（置換基としては、オキソ、低級アルキル）、置換基を有していてもよいアミノ（置換基としては、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル））、置換基を有していてもよいヘテロ環オキシ（置換基としては、オキソ、低級アルキル）、置換基を有していてもよいイミノオキシ（置換基としては、低級アルキル、シクロアルキル）が好ましい。
Ｒ２が置換基を有していてもよい低級アルキルであり、該置換基が置換基を有していてもよいイミノである場合、イミノの置換基としては、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ（置換基としては、置換基を有していてもよいヘテロ環式基（置換基としては、オキソ、低級アルキル）、置換基を有していてもよいアミノ（置換基としては、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル））、シクロアルキルオキシ、置換基を有していてもよいアルキル（置換基としては、シクロアルキル）、置換基を有していてもよいヘテロ環オキシ（置換基としては、オキソ、低級アルキル）が好ましい。【００４５】
Ｒ３およびＲ４は各々独立して、水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、特に、水素が好ましい。【００４６】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、特に、水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシ、さらには、水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシが好ましい。【００４７】
Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアミノまたは置換基を有していてもよいアリールであり、特に、水素またはハロゲンが好ましい。【００４８】
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１１−（ここでＲ１１は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルまたは置換基を有していてもよいアリールスルホニルである）、−ＣＲ１２Ｒ１３ＣＯ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＯ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＳ−、−Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍ−（ここでＲ１２およびＲ１３は各々独立して水素または置換基を有していてもよい低級アルキルであり、ｍは１〜３の整数である）、−ＯＮ=ＣＲ１４−（ここでＲ１４は水素または置換基を有していてもよい低級アルキルである）、
【化７】
2006126514.tif 000008
（ここでＲ１５およびＲ１６は各々独立して水素または置換基を有していてもよい低級アルキルである）
であり、特に、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＯＮ=ＣＲ１４−（ここでＲ１４は水素である）、さらには、−Ｓ−が好ましい。【００４９】
Ｘ３はＣＯＯＲ１７、Ｃ（＝ＮＲ１７）ＮＲ１８ＯＲ１９、
【化８】
2006126514.tif 000009
（ここでＲ１７〜Ｒ１９は各々独立して水素または置換基を有していてもよい低級アルキルである）であり、特に、ＣＯＯＲ１７（Ｒ１７は水素または置換基を有していてもよい低級アルキル）、さらには、ＣＯＯＲ１７（Ｒ１７は水素）が好ましい。【００５０】
本発明化合物には、各々の化合物の生成可能であり、製薬上許容される塩を包含する。「製薬上許容される塩」としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸またはリン酸等の無機酸の塩；パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸またはクエン酸等の有機酸の塩；アンモニウム、トリメチルアンモニウムまたはトリエチルアンモニウム等の有機塩基の塩；ナトリウムまたはカリウム等のアルカリ金属の塩；およびカルシウムまたはマグネシウム等のアルカリ土類金属の塩等を挙げることができる。【００５１】
本発明化合物はその溶媒和物を包含し、化合物（Ｉ）に対し、任意の数の溶媒分子と配位していてもよい。好ましくは水和物である。【００５２】
本発明化合物（Ｉ）が不斉炭素原子を有する場合には、ラセミ体および全ての立体異性体（ジアステレオマー、鏡像異性体等）を含む。また、本発明化合物（Ｉ）が二重結合を有する場合には、二重結合の置換基配置につき、幾何異性体が存在するときはそのいずれをも含む。【００５３】
本発明化合物（Ｉ）は、例えば次の方法で合成する事が出来る。
（第１法）化合物（Ｉａ）（Ｘ１＝Ｏ、（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＯ、Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍ）の合成
【化９】
2006126514.tif 000010
（式中、ＡおよびＤは一方がＯＨで他方が（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＯＨであるか、共にＯＨであり、その他の記号は前記と同義）
式（ＩＩ−１）で示される化合物と式（ＩＩＩ）で示される化合物を光延反応に付し化合物（Ｉａ）を得ることができる。光延反応は常法に従って行えばよいが、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレン等）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、水およびそれらの混合溶媒等の溶媒中、アゾジカルボン酸エステルやアミド（ジエチルアゾジカルボキシレート等）とトリフェニルホスフィン等のホスフィン類存在下、−３０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃で、０．５〜９０時間反応させればよい。
式（ＩＩ−１）および式（ＩＩＩ）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。【００５４】
（第２法）化合物（Ｉｂ）（Ｘ１＝Ｏ、ＳまたはＮＲ１１）の合成
【化１０】
2006126514.tif 000011
（式中、ＬＧはハロゲン、低級アルキルスルホニルオキシ等の脱離基であり、その他の記号は前記と同義）
式（ＩＩ−２）で示される化合物と式（ＩＩＩ）で示される化合物を反応させることにより、化合物（Ｉｂ）を合成することもできる。反応は適当な溶媒中、塩基存在下、−１０〜１８０℃、好ましくは０〜１５０℃で、０．５〜９０時間行えばよい。溶媒は上記第１法に記載と同様の溶媒を用いることができる。塩基としては例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、有機アミン（トリエチルアミン、ＤＢＵ等）等が挙げられる。
式（ＩＩ−２）および式（ＩＩＩ）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。【００５５】
（第３法）化合物（Ｉｃ）（R2＝Ｒ１２ＯN=CH）の合成
式（Ｉｃ）で示される化合物で表される化合物は以下のルートで合成できる。
【化１１】
2006126514.tif 000012
（式中、ＬＧはハロゲン、低級アルキルスルホニル等の脱離基、Ｈａｌはハロゲン、その他の記号は前記と同義）
式（ＩＩ−３）で示される化合物と式（III）で示される化合物を付加反応に付し、式（ＩＶ）で示される化合物を得る。反応は、好ましくは適当な溶媒中、塩基存在下で−５０℃〜１５０℃、好ましくは−２０℃〜１００℃で、０．５〜６０時間反応させればよい。溶媒としては上記第１法に記載のものを用いることができ、塩基としては上記第２法に記載のものを用いることができる。
化合物（IＶ）とR12ONH2で示されるヒドロキシルアミンまたはその塩酸塩を反応させて目的化合物（Ｉｃ）を得る。反応は適当な溶媒中で−１０〜１８０℃、好ましくは０〜１５０℃で０．５〜９０時間反応させればよい。溶媒としては上記第１法に記載のものを用いることができる。【００５６】
（第４法）化合物（Ｉｄ）（Ｘ３＝Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＯＨ）の合成
式（Ｉｄ）で表される化合物は以下の方法で合成できる。
【化１２】
2006126514.tif 000013
（式中、各記号は前記と同義）
式（Ｖ）で示される化合物をヒドロキシルアミンと反応させ、目的化合物（Ｉｄ）を得ることができる。反応は適当な溶媒中で０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃で０．５時間〜９０時間反応させればよい。溶媒としては上記第１法に記載のものを用いることができる。塩基としては、上記第２法に記載のものを用いることができる。
式（Ｖ）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。【００５７】
（第５法）化合物（Ｉｅ）（Ｘ３＝オキサジアゾロン）の合成
【化１３】
2006126514.tif 000014
（式中、各記号は前記と同義）
上記第４法で得られた式（Ｉｄ）で示される化合物とＣＤＩ、ホスゲン、トリホスゲン等を反応させ、目的化合物（Ｉｅ）を得ることができる。反応は適当な溶媒中で−３０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃で０．５時間〜９０時間反応させればよい。溶媒としては上記第１法に記載のものを用いることができる。塩基としては、上記第２法に記載のものを用いることができる。
目的化合物（Ｉｅ）のオキサジアゾロンがＲ１７で置換されている化合物である場合、上記方法によりＲ１７がＨである化合物を得た後、常法により置換基を導入する反応に付せばよい。【００５８】
（第６法）化合物（Ｉｆ）（Ｘ３＝オキサジアジノン）の合成
【化１４】
2006126514.tif 000015
（式中、各記号は前記と同義）
上記第４法で得られた式（Ｉｄ）で示される化合物とハロゲン化合物を反させ、目的化合物（Ｉｆ）を得ることができる。反応は適当な溶媒中で−３０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃で０．５時間〜９０時間反応させればよい。溶媒としては上記第１法に記載のものを用いることができる。塩基としては、上記第２法に記載のものを用いることができる。    【００５９】
上記のいずれかの方法により得られた化合物がＸ３＝ＣＯＯＲ１７のエステル体である場合、この化合物を常法により加水分解してＸ３＝ＣＯＯＨのカルボン酸体を得ることができる。
必要に応じ、上記製造法の適当な段階においていずれかの置換基を公知の有機合成反応を利用し、異なる置換基に変換してもよい。
例えば、いずれかの化合物がハロゲンを有している場合、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン等の溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の塩基および水酸化アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、有機塩基等の脱酸剤存在下、−２０℃〜１００℃でアルコールと反応させれば置換基が低級アルコキシに変換された化合物が得られる。
また、いずれかの化合物がヒドロキシを有している場合、二クロム酸ピリジニウム、ジョーンズ試薬、二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム、四酸化ルテニウム等の酸化剤とジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ベンゼン、アセトン等の溶媒中で反応させることにより、置換基がカルボキシに変換された化合物が得られる。【００６０】
また、必要であれば、適当な段階で化合物のアミノまたはヒドロキシを常法により保護した後に反応に付し、適当な段階で酸または塩基で処理して脱保護してもよい。
アミノ保護基としてはフタルイミド、低級アルコキシカルボニル、低級アルケニルオキシカルボニル、ハロゲノアルコキシカルボニル、アリール低級アルコキシカルボニル、トリアルキルシリル、低級アルキルスルホニル、ハロゲノ低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル等を使用することができる。
ヒドロキシ保護基としてはアルキル（ｔ−ブチル等）、アラルキル（トリフェニルメチル、ベンジル）、トリアルキルシリル（ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル等）、アルキルジアリールシリル（ｔ−ブチルジフェニルシリル等）、トリアラルキルシリル（トリベンジルシリル等）、アルコキシアルキル（メトキシメチル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル等）、アルコキシアルコキシアルキル（メトキシエトキシメチル等）、アルキルチオアルキル（メチルチオメチル等）、テトラヒドロピラニル（テトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル等）、テトラヒドロチオピラニル（テトラヒドロチオピラン−２−イル等）、テトラヒドロフラニル（テトラヒドロフラン−２−イル等）、テトラヒドロチオフラニル（テトラヒドロチオフラン−２−イル等）、アラルキルオキシアルキル（ベンジルオキシメチル等）アルキルスルホニル、アシル、ｐ−トルエンスルホニル等が挙げられる。
脱保護反応はテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリルまたはそれらの混合溶媒等の溶媒中、ヒドラジン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基または塩酸、トリフルオロ酢酸、フッ化水素酸等の酸を用いて行えばよい。【００６１】
本発明化合物のうち、好ましい化合物は以下の通りである。
表中、「≡CPｈ」と「C≡CPｈ」は同意義であり、−C≡C−Phを表す。
１）式：
【化１５】
2006126514.tif 000016
で示される部分（Ａ部分）が下記のいずれかである化合物、【００６２】
【表１】
2006126514.tif 000017
【００６３】
【表２】
2006126514.tif 000018
【００６４】
【表３】
2006126514.tif 000019
【００６５】
【表４】
2006126514.tif 000020
【００６６】
【表５】
2006126514.tif 000021
【００６７】
【表６】
2006126514.tif 000022
【００６８】
【表７】
2006126514.tif 000023
【００６９】
【表８】
2006126514.tif 000024
【００７０】
【表９】
2006126514.tif 000025
【００７１】
【表１０】
2006126514.tif 000026
【００７２】
【表１１】
2006126514.tif 000027
【００７３】
【表１２】
2006126514.tif 000028
【００７４】
【表１３】
2006126514.tif 000029
【００７５】
【表１４】
2006126514.tif 000030
【００７６】
【表１５】
2006126514.tif 000031
【００７７】
【表１６】
2006126514.tif 000032
【００７８】
【表１７】
2006126514.tif 000033
【００７９】
【表１８】
2006126514.tif 000034
【００８０】
【表１９】
2006126514.tif 000035
【００８１】
【表２０】
2006126514.tif 000036
【００８２】
【表２１】
2006126514.tif 000037
【００８３】
【表２２】
2006126514.tif 000038
【００８４】
【表２３】
2006126514.tif 000039
【００８５】
【表２４】
2006126514.tif 000040
【００８６】
【表２５】
2006126514.tif 000041
【００８７】
【表２６】
2006126514.tif 000042
【００８８】
【表２７】
2006126514.tif 000043
【００８９】
【表２８】
2006126514.tif 000044
【００９０】
【表２９】
2006126514.tif 000045
【００９１】
【表３０】
2006126514.tif 000046
【００９２】
【表３１】
2006126514.tif 000047
【００９３】
【表３２】
2006126514.tif 000048
【００９４】
【表３３】
2006126514.tif 000049
【００９５】
【表３４】
2006126514.tif 000050
【００９６】
【表３５】
2006126514.tif 000051
【００９７】
【表３６】
2006126514.tif 000052
【００９８】
【表３７】
2006126514.tif 000053
【００９９】
【表３８】
2006126514.tif 000054
【０１００】
【表３９】
2006126514.tif 000055
【０１０１】
【表４０】
2006126514.tif 000056
【０１０２】
【表４１】
2006126514.tif 000057
【０１０３】
【表４２】
2006126514.tif 000058
【０１０４】
【表４３】
2006126514.tif 000059
【０１０５】
【表４４】
2006126514.tif 000060
【０１０６】
【表４５】
2006126514.tif 000061
【０１０７】
【表４６】
2006126514.tif 000062
【０１０８】
【表４７】
2006126514.tif 000063
【０１０９】
【表４８】
2006126514.tif 000064
【０１１０】
【表４９】
2006126514.tif 000065
【０１１１】
【表５０】
2006126514.tif 000066
【０１１２】
【表５１】
2006126514.tif 000067
【０１１３】
【表５２】
2006126514.tif 000068
【０１１４】
【表５３】
2006126514.tif 000069
【０１１５】
【表５４】
2006126514.tif 000070
【０１１６】
【表５５】
2006126514.tif 000071
【０１１７】
【表５６】
2006126514.tif 000072
【０１１８】
【表５７】
2006126514.tif 000073
【０１１９】
【表５８】
2006126514.tif 000074
【０１２０】
【表５９】
2006126514.tif 000075
【０１２１】
【表６０】
2006126514.tif 000076
【０１２２】
【表６１】
2006126514.tif 000077
【０１２３】
【表６２】
2006126514.tif 000078
【０１２４】
【表６３】
2006126514.tif 000079
【０１２５】
【表６４】
2006126514.tif 000080
【０１２６】
【表６５】
2006126514.tif 000081
【０１２７】
【表６６】
2006126514.tif 000082
【０１２８】
２）式：
【化１６】
2006126514.tif 000083
で示される部分（Ｂ部分）が下記のいずれかである化合物、【０１２９】
【表６７】
2006126514.tif 000084
【０１３０】
【表６８】
2006126514.tif 000085
【０１３１】
【表６９】
2006126514.tif 000086
【０１３２】
【表７０】
2006126514.tif 000087
【０１３３】
【表７１】
2006126514.tif 000088
【０１３４】
【表７２】
2006126514.tif 000089
【０１３５】
【表７３】
2006126514.tif 000090
【０１３６】
３）式：
【化１７】
2006126514.tif 000091
で示される部分（Ｃ部分）が下記のいずれかである化合物。
【表７４】
2006126514.tif 000092
【０１３７】
【表７５】
2006126514.tif 000093
【０１３８】
【表７６】
2006126514.tif 000094
【０１３９】
具体的には、化合物（Ｉ）のＡ部分、Ｂ部分およびＣ部分をそれぞれ組み合わせた化合物が好ましい。【０１４０】
本発明のＰＰＡＲアゴニスト用医薬組成物はＰＰＡＲの関与する疾患全般に有効に作用するが、特に高脂血症、異脂肪症、脂質代謝異常、低ＨＤＬ症、高ＬＤＬ症、高ＶＬＤＬ症、高ＴＧ症、糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、肥満、神経性多食症、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、高血圧、シンドロームＸ、虚血性疾患、炎症、アレルギー性疾患（炎症性大腸炎、慢性関節リウマチ、慢性膵炎、多発性硬化症、糸球体硬化症、乾癬、湿疹等）、骨粗しょう症、不妊、癌（乳癌、結腸癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌等）、アルツハイマー症、パーキンソン症、バセドウ氏病の予防および／または治療に対して有効である。特に、ＰＰＡＲアゴニスト活性を有する本発明化合物のうち、ＰＰＡＲδ選択的アゴニスト活性を有する化合物は、高いＨＤＬ上昇作用が期待できること、副作用が軽減され得ること等の理由から優れた医薬品となり得る。【０１４１】
本発明化合物をＰＰＡＲアゴニスト用医薬組成物として投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、シロップ剤、バッカル剤または舌下剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、例えば筋肉内投与、静脈内投与等の注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等、通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。本発明化合物は経口吸収性が高いため、経口剤として好適に使用できる。【０１４２】
本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤とを必要に応じて混合し医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤とすればよい。
具体的には、賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウムもしくは結晶セルロ−ス等、結合剤としてはメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドン等、崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末もしくはラウリル硫酸ナトリウム等、滑沢剤としてはタルク、ステアリン酸マグネシウムもしくはマクロゴ−ル等が挙げられる。坐剤の基剤としてはカカオ脂、マクロゴ−ルもしくはメチルセルロ−ス等を用いることができる。また、液剤もしくは乳濁性、懸濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても良く、経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えても良い。【０１４３】
本発明化合物のＰＰＡＲアゴニスト用医薬組成物としての投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。【０１４４】
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。【０１４５】
実施例
実施例中、各略語の意味は以下の通りである。
Ｍｅ        メチル
Ｅｔ        エチル
ｎＢｕ      ｎ−ブチル
ｔＢｕ      ｔｅｒｔ−ブチル
ｎＰｒ      ｎ−プロピル
Ｐｈ        フェニル
Ｂｎ        ベンジル
Ａｃ        アセチル
Ｍｓ        メタンスルホニル
ＴＭＳ      トリメチルシリル
ＰＣＣ      ピリジニウムクロロクロメート
ＣＤＩ      １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＤＢＵ      １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン
ＤＭＥ      １，２−ジメトキシエタン
ＤＰＭ      ジフェニルメチル
ＴＢＳ      ３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＦＭＰ    ４−トリフルオロメチルフェニル【０１４６】
参考例１
（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルエステル
【化１８】
2006126514.tif 000095
第１工程
１−クロロ−４−クロロメチル−２−メトキシベンゼン
水素化アルミニウムリチウム１．５２ｇのテトラヒドロフラン１００ｍｌ懸濁液に氷冷下４−クロロ−３−メトキシ安息香酸5.16ｇを加え、室温で２２時間撹拌した。反応液を氷冷し、水１．５ｍｌ、２規定水酸化ナトリウム水溶液１．５ｍｌ、水４．６ｍｌを加え室温で１時間撹拌した。２規定水酸化ナトリウム水溶液１．５ｍｌ、無水硫酸マグネシウムおよびヘキサン−ジエチルエーテル混合液を加え氷冷下３０分間撹拌後濾過、濃縮し、油状物質４．６１ｇを得た。この油状物質を塩化メチレン４０ｍｌに溶解し氷冷下塩化チオニル５．０ｍｌおよびピリジン２．４ｍｌを加えさらに２５分間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマト（酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒で溶出）精製し、標記化合物を４．５３ｇ得た。収率８６％。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.92(3H,s), 4.55(2H,s), 6.91(1H,dd,J=1.8,7.8Hz), 6.96(1H,d,J=1.8Hz), 7.33(1H,d,J=7.8Hz).
第２工程
４−クロロ−３−メトキシフェニルアセトニトリル
１−クロロ−４−クロロメチル−２−メトキシベンゼン４．５２ｇのジメチルスルホキシド７０ｍｌ溶液にシアン化ナトリウム１．１６ｇを加え室温で２．５時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマト（酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒で溶出）精製し、標記化合物を３．８１ｇ得た。収率８９％。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.74(2H,s), 3.93(3H,s), 6.82-6.90(2H,m), 7.36(1H,d,J=7.8Hz).
第３工程
（４−クロロ−３−メトキシフェニル）酢酸メチルエステル
水酸化カリウム５．８６ｇを水２５ｍｌに溶解し４−クロロ−３−メトキシフェニルアセトニトリル３．８０ｇのエタノール８０ｍｌ溶液に室温下加えた。反応液を１．５時間加熱還流撹拌し、放冷後反応液に濃塩酸８．８ｍｌと水５０ｍｌを加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール１００ｍｌに溶解し濃硫酸を加え１．４５時間加熱還流撹拌した。放冷後反応溶媒を減圧下留去し、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物を４．４３ｇ得た。収率９９％。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.61(2H,s), 3.71(3H,s), 3.91(3H,s), 6.81(1H,dd,J=1.8,8.1Hz), 6.87(1H,d,J=1.8Hz), 7.30(1H,d,J=8.1Hz).
第４工程
（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルエステル
（４−クロロ−３−メトキシフェニル）酢酸メチルエステル４．４３ｇの塩化メチレン６２ｍｌ溶液に１．０Mボロントリブロミド塩化メチレン溶液６２ｍｌを氷冷下３０分かけて加え、さらに３０分間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマト（酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒で溶出）精製し、標記化合物を３．７３ｇ得た。収率９０％。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.57(2H,s), 3.70(3H,s), 5.53(1H,s), 6.79(1H,dd,J=1.8,8.1Hz), 6.96(1H,d,J=1.8Hz), 726(1H,d,J=8.1Hz).【０１４７】
同様にして以下の化合物を合成した。
（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルエステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.53(3H,s), 3.60(2H,s), 5.21(1H,s), 6.83-7.15(3H,m).
（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）酢酸メチルエステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.21(3H,s), 3.55(2H,s), 3.69(3H,s), 5.22(1H,s), 6.60-7.10(3H,m).
（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）酢酸メチルエステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.68(2H,s), 3.72(3H,s), 5.39(1H,s), 6.74-7.00(3H,m).
（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルエステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.19(3H,s), 3.65(2H,s), 3.70(3H,s), 4.85(1H,s), 6.67-7.06(3H,m).
（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）酢酸メチルエステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.19(3H,s), 3.65(2H,s), 3.70(3H,s), 4.85(1H,s), 6.67-7.06(3H,m).
（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルエステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.62(2H,s), 3.72(3H,s), 6.66-6.95(3H,m).【０１４８】
参考例２
（５−メチル−３−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルエステル
【化１９】
2006126514.tif 000096
第１工程
３，５−ジメチル−１−メトキシメトキシベンゼン
３，５−ジメチルフェノール６．１４ｇのテトラヒドロフラン６０ｍｌ溶液にジイソプロピルエチルアミン１３．１ｍｌとクロロメチルメチルエーテル４．１ｍｌを加え、６時間加熱還流撹拌した。放冷後反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマト（酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒で溶出）精製し、標記化合物を６．９６ｇ得た。収率８３％。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.29(6H,s), 3.48(3H,s), 5.15(2H,s), 6.66(3H,s).
第２工程
１−ブロモメチル−３−メトキシメトキシ−５−メチルベンゼン
３，５−ジメチル−１−メトキシメトキシベンゼン６．４４ｇの四塩化炭素６０ｍｌ溶液にN−ブロモコハク酸イミド７．２４ｇと２，２’−アゾビスイソブチロニトリル１９１ｍｇを加え３０分間加熱還流撹拌した。放冷後反応液を濾過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマト（酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒で溶出）精製し、標記化合物を６．９４ｇ得た。収率５８％。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.32(3H,s), 3.48(3H,s), 4.42(2H,s), 5.16(2H,s), 6.63(1H,s), 6.79 (2H,s).
第３工程
３−メトキシメトキシ−５−メチルフェニルアセトニトリル
１−ブロモメチル−３−メトキシメトキシ−５−メチルベンゼン６．９４ｇのジメチルスルホキシド１００ｍｌ溶液にシアン化ナトリウム１．１８ｇを加え室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマト（酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒で溶出）精製し、標記化合物を４．００ｇ得た。収率８７％。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.34(3H,s), 3.48(3H,s), 3.68(2H,s), 5.17(2H,s), 6.77-6.85 (1H,m).
第４工程
（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）酢酸メチルエステル
水酸化カリウム５．８７ｇを水２０ｍｌに溶解し３−メトキシメトキシ−５−メチルフェニルアセトニトリル４．００ｇのエタノール４０ｍｌ溶液に室温下加えた。反応液を２時間加熱還流撹拌し、放冷後反応液に２規定塩酸５５ｍｌと水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール１００ｍｌに溶解し濃硫酸を加え１時間加熱還流撹拌した。放冷後反応溶媒を減圧下留去し、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物を３．１８ｇ得た。収率８４％。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.29(3H,s), 3.53(2H,s), 3.70(3H,s), 4.80(1H,s), 6.57(1H,s), 6.66(2H,s).【０１４９】
同様にして以下の化合物を合成した。
（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルエステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.72(2H,s), 3.73(3H,s), 5.19(1H,s), 6.69(1H,dd,J=3.0,8.7Hz), 6.77(1H,d,J=3.0Hz), 7.22(1H,d,J=8.7Hz).【０１５０】
参考例３
（３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）酢酸メチルエステル
【化２０】
2006126514.tif 000097
（３、５−ジヒドロキシフェニル）酢酸メチルエステル２．７３ｇのジメチルホルムアミド２０ｍｌ溶液に氷冷下水素化ナトリウム６５９ｍｇを加え、室温で３０分間撹拌した。続いてヨードメタン１．０３ｍｌを加え室温で１５時間撹拌した。反応液に２規定塩酸、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマト（酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒で溶出）精製し、標記化合物を１．１８ｇ得た。収率４０％。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.53(2H,s), 3.70(3H,s), 3.77(3H,s), 4.96(1H,s), 6.30-6.43(3H,m).
参考例４
（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルエステル
【化２１】
2006126514.tif 000098
J. Med. Chem., 2004, 47, 720-725記載の（３−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニル）酢酸メチルエステル５２２ｍｇの塩化メチレン５ｍｌ溶液に塩化アルミニウム７６１ｍｇを室温下加え、さらに１時間撹拌した。反応液に２規定塩酸を加え塩化メチレンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマト（酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒で溶出）精製し、標記化合物を１３５ｍｇ得た。収率３９％。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.55(2H,s), 3.71(3H,s), 6.48(1H,dt,J=2.4,10.0Hz), 6.57(2H,dt,J=5.0,9.9Hz).
参考例５
（４−フルオロ−３−メルカプトフェニル）酢酸メチルエステル
【化２２】
2006126514.tif 000099
第１工程
（３−ジメチルチオカルバモイルオキシ−４−フルオロフェニル）酢酸メチルエステル
（３−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル）酢酸メチルエステル１．３６ｇ、N，N−ジメチルチオカルバモイルクロリド１．１０ｇ、トリエチルアミン１．５４ｍｌ、N，N−ジメチルアミノピリジン９０ｍｇ、ジオキサン２０ｍｌの混合物を１５時間加熱還流攪拌した。放冷後、反応液に水と２規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマト（酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒で溶出）精製し、標記化合物を１．９５ｇ得た。収率９７％。
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.36(3H,s), 3.60(3H,s), 3.62(2H,s), 3.70(3H,s),7.05-7.16(3H,m).
第２工程
（３−ジメチルカルバモイルスルファニル−４−フルオロフェニル）酢酸メチルエステル
（３−ジメチルチオカルバモイルオキシ−４−フルオロフェニル）酢酸メチルエステル１．９５ｇとSAS−２９６１０ｍｌの混合物を２７０℃で１時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、シリカゲルクロマト（酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒で溶出）精製し、標記化合物を１．７４ｇ得た。収率８９％
1H-NMR (CDCl3) δ :2.95-3.20(6H,m), 3.60(2H,s), 3.70(3H,s), 7.11(1H,d,J=8.4Hz), 7.30-7.39(1H,m), 7.40(1H,dd,J=2.4,6.6Hz).
第３工程
（４−フルオロ−３−メルカプトフェニル）酢酸メチルエステル
（３−ジメチルカルバモイルスルファニル−４−フルオロフェニル）酢酸メチルエステル１．７４ｇのメタノール２０ｍｌ溶液に１規定ナトリウムメトキシド（メタノール溶液）７．７ｍｌを加え２．５時間加熱還流した。冷却後、反応液を２規定塩酸−氷水中に加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣シリカゲルクロマト（酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒で溶出）精製し、標記化合物を９５１ｍｇ得た。収率７４％
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.54(2H,s), 3.59(1H,s), 3.70(3H,s), 6.99-7.26(3H,m).【０１５１】
同様にして以下の化合物を合成した。
３−メルカプトフェニル酢酸メチルエステル
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.45(1H,s), 3.57(2H,s), 3.70(3H,s), 7.04-7.24(3H,m).【０１５２】
参考例６
【化２３】
2006126514.tif 000100
第1工程
５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル
乾燥エーテル６０ｍｌにリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液１５ｍｌを加え、内温−７０℃以下に冷却し、４−トリフルオロメチルアセトフェノン２．８２ｇのエーテル１５ｍｌ溶液を内温−６５℃以下に保ち６分間で滴下した。その後バスを除き室温で１７時間攪拌し反応液にエーテル１００ｍｌを加え氷冷、析出した結晶を濾過しピルベートのリチウム塩を第１晶として２．９ｇ得、さらに濾液を濃縮しエーテルで希釈し氷冷することで第２晶を６１０ｍｇ得た。このリチウム塩３．５ｇにエタノール３５ｍｌ、塩酸ヒドロキシルアミン１．２２ｇを加え２０時間還流した。溶媒留去後、水を加え、クロロホルムで抽出、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出し、標記化合物を無色結晶として２．５５ｇ得た。
NMR(CDCl3): 1.46(3H, t, J=6.9Hz), 4.49(2H, q, J=6.9Hz), 7.04(1H, s), 7.77(2H, d, J=8.7Hz), 7.95(2H, d, J=8.7Hz).
第２工程
５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イル］メタノール
５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル１．０ｇをメタノール１５ｍｌに溶解し、氷冷水下、水素化ホウ素ナトリウム３５８ｍｇを加え、５分後室温に戻し更に２時間攪拌した。反応液に１０℃以下で１Ｍ塩酸を加え弱酸性とした後、減圧下溶媒を留去、残留液に水を加えクロロホルムで抽出。飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：８）で溶出し、標記化合物を結晶として８２０ｍｇを得た。
融点１１１−１１３℃．
第３工程
３−メトキシメトキシメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール
［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イル］メタノール２１．９ｇ、テトラヒドロフラン３００ｍｌの混合物に水素化ナトリウム（６０％）４．１４ｇを氷冷下加え、室温で１時間攪拌した。反応液にクロロメチルメチルエーテル９．４２ｇを加えた後、さらに室温で２０時間攪拌した。反応液を氷水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：４）で溶出し、標記化合物２０．８ｇを得た。
NMR(CDCl3) : δ 3.44(3H,s), 4.73(2H,s), 4.76(2H,s), 6.70(1H,s), 7.72(2H,d,J=8.7Hz), 7.92(2H,d,J=8.7Hz)
第４工程
３−メトキシメトキシメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−４−カルボアルデヒド
３−メトキシメトキシメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール２８６ｍｇ、テトラヒドロフラン６ｍｌの混合物中に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液）１．５６ｍｌを加えた。−７８℃で０．５時間攪拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５７ｍｇを一気に加えた。反応液を室温まで昇温後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：５）で溶出し、標記化合物１７９ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3) : δ 3.45(3H,s), 4.81(2H,s), 4.96(2H,s), 7.84(2H,d,J=8.4Hz), 8.08(2H,d,J=8.4Hz), 10.14(1H,s)
第５工程
３−メトキシメトキシメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−４−カルボアルデヒドエチルオキシム
３−メトキシメトキシメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−４−カルボアルデヒド１２．４ｇ、エトキシアミン塩酸塩４．７９ｇ、テトラヒドロフラン３００ｍｌの混合物を６０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（５：９５）で溶出し、標記化合物１０．６ｇを得た。
NMR(CDCl3) : δ 1.33(3H,t,J=7.2Hz), 3.46(3H,s), 4.23(2H,q,J=7.2Hz), 4.18(2H,s), 4.89(2H,s), 7.77(2H,d,J=8.4Hz), 7.88(2H,d,J=8.4Hz), 8.17(1H,s).
第６工程
３−ヒドロキシメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−４−カルボアルデヒドエチルオキシム
３−メトキシメトキシメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−４−カルボアルデヒドエチルオキシム１０．６ｇ、６規定塩酸２０ｍｌ、メタノール１７２ｍｌの混合物を４．５時間還流した。溶媒を留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル／n−ヘキサンから再結晶を行い、標記化合物７．９７ｇを得た。
TLC Rf 0.27（酢酸エチル/n-ヘキサン，1/4）
第７工程
メタンスルホン酸４−（エトキシイミノメチル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルメチルエステル
３−ヒドロキシメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−４−カルボアルデヒドエチルオキシム ７．９０ｇ、メタンスルホニルクロリド ２．３７ｍｌ、トリエチルアミン ４．２３ｇ、塩化メチレン ２００ｍｌも混合物を０℃で1時間攪拌した。反応液を氷水中に注いだ後、クロロホルムで抽出し、標記化合物 ９．７２ｇを得た。
NMR(CDCl3) : δ 1.34(3H, t ,J=7.2Hz), 3.18(3H, s), 4.26(2H,q,J=7.2Hz), 5.58(2H,s), 7.80-7.81 (4H, m), 8.17(1H,s).【０１５３】
参考例７
【化２４】
2006126514.tif 000101
第１工程
３−ヒドロキシメチル−5−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−４−カルボアルデヒド
３−メトキシメトキシメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−４−カルボアルデヒド ４１．８ｇ、６規定塩酸６０ｍｌ、メタノール３００ｍｌの混合物を３時間還流した。溶媒を留去した後に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで抽出し、標記化合物２１．１ｇを得た。
TLC Rf 0.25（酢酸エチル/n-ヘキサン，1/2）
第２工程
メタンスルホン酸４−ホルミル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルメチルエステル
３−ヒドロキシメチル−5−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−４−カルブアルボヒド２１．０ｇ、メタンスルホニルクロリド６．６ｍｌ、トリエチルアミン１３ｍｌを塩化メチレン３００ｍｌに溶解し、０℃で０．５時間攪拌した。水、２規定塩酸を加えた後、クロロホルムで抽出した。得られた粗生成物を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶し、標記化合物を２５．８ｇ得た。
TLC Rf 0.37（トルエン／酢酸エチル，6／1）
【実施例１】
【０１５４】
｛３−［４−（エトキシイミノメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝酢酸
【化２５】
2006126514.tif 000102
第１工程
｛３−［４−（エトキシイミノメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝酢酸メチルエステル
（５−メチル−３−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルエステル１００ｍｇのアセトニトリル２ｍｌ溶液にメタンスルホン酸４−（エトキシイミノメチル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルメチルエステル２１８ｍｇおよび炭酸セシウム２１７ｍｇを加え、６０℃で３０分間撹拌した。反応液を濾過し、ろ液を減圧下留去した。得られた残渣シリカゲルクロマト（酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒で溶出）精製し、標記化合物を２６４ｍｇ得た。収率１００％
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24(3H,t,J=6.6Hz), 2.32(3H,s), 3.57(2H,s), 3.69(3H,s), 4.10(2H,q,J=6.6Hz), 5.33(2H,s), 6.74(1H,s), 6.76(2H,s), 7.77(2H,d,J=8.4Hz), 7.90(2H,d,J=8.4Hz), 8.19(1H,s).
第２工程
｛３−［４−（エトキシイミノメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝酢酸
｛３−［４−（エトキシイミノメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝酢酸メチルエステル２６３ｍｇのテトラヒドロフラン２．５ｍｌ−メタノール２．５ｍｌ溶液に２規定水酸化ナトリウム溶液０．５５ｍｌを加え室温で１時間撹拌した。反応液に２規定塩酸０．６ｍｌと水２ｍｌを加え氷冷下撹拌後、さらに水８ｍｌを加え析出した結晶を濾取し、水洗および乾燥後、標記化合物を２１７ｍｇ得た。収率８５％。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23(3H,t,J=7.0Hz), 2.33(3H,s), 3.60(2H,s), 4.09(2H,q,J=7.0Hz), 5.33(2H,s), 6.75(1H,s), 6.77(2H,s), 7.77(2H,d,J=8.4Hz), 7.90(2H,d,J=8.4Hz), 8.19(1H,s).
【実施例２】
【０１５５】
｛３−［４−（２−フルオロエトキシイミノメチル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝酢酸
【化２６】
2006126514.tif 000103
第１工程
｛３−［４−ホルミル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルメチルスルファニル］フェニル｝酢酸メチルエステル
（３−メルカプトフェニル）酢酸メチルエステル８．００ｇのアセトニトリル２００ｍｌ溶液にメタンスルホン酸４−ホルミル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルメチルエステル５．４２ｇおよび炭酸セシウム９．７０ｇを加え、室温で１７時間撹拌した。反応液を減圧下留去し、２規定塩酸１４０ｍｌを加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣シリカゲルクロマト（酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒で溶出）精製し、標記化合物を１．８６ｇ得た。収率１９％
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.59(2H,s), 3.68(3H,s), 4.40(2H,s), 7.14-7.38(4H,m), 7.84(2H,d,J=8.4Hz), 8.01 (2H,d,J=8.4Hz), 10.12(1H,s).
第２工程
｛３−［４−（２−フルオロエトキシイミノメチル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルメチルスルファニル］フェニル｝酢酸メチルエステル
｛３−［４−ホルミル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルメチルスルファニル］フェニル｝酢酸メチルエステル２６９ｍｇとO−（２−フルオロエチル）−ヒドドキシルアミン塩酸塩１４３ｍｇのテトラヒドロフラン溶液１０ｍｌを室温で２４時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣シリカゲルクロマト（酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒で溶出）精製し、標記化合物を２４９ｍｇ得た。収率８１％
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.59(2H,s), 3.69(3H,s), 4.32-4.80(4H,m), 4.37(2H,s), 7.12-7.37(4H,m), 7.77(2H,d,J=8.4Hz), 7.82 (2H,d,J=8.4Hz), 8.26(1H,s).
第３工程
｛３−［４−（２−フルオロエトキシイミノメチル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルメチルスルファニル］フェニル｝酢酸
｛３−［４−（２−フルオロエトキシイミノメチル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルメチルスルファニル］フェニル｝酢酸メチルエステル２４７ｍｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ−メタノール５ｍｌ溶液に氷冷下４規定水酸化リチウム溶液０．３７ｍｌを加え室温で氷冷下１時間、室温で１時間撹拌した。反応液に０．５Ｍクエン酸水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をヘキサンより結晶化を行い標記化合物を２２０ｍｇ得た。収率９２％
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.62(2H,s), 4.32-4.79(4H,m), 4.37(2H,s), 7.12-7.38(4H,m), 7.76(2H,d,J=8.1Hz), 7.81 (2H,d,J=8.1Hz), 8.25(1H,s).【０１５６】
同様にして合成される以下の化合物も本発明に含まれる。【０１５７】
【表７７】
2006126514.tif 000104
【０１５８】
【表７８】
2006126514.tif 000105
【０１５９】
【表７９】
2006126514.tif 000106
【０１６０】
【表８０】
2006126514.tif 000107
【０１６１】
【表８１】
2006126514.tif 000108
【０１６２】
【表８２】
2006126514.tif 000109
【０１６３】
【表８３】
2006126514.tif 000110
【０１６４】
【表８４】
2006126514.tif 000111
【０１６５】
【表８５】
2006126514.tif 000112
【０１６６】
【表８６】
2006126514.tif 000113
【０１６７】
【表８７】
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【０１６８】
【表８８】
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【０１６９】
【表８９】
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【０１７０】
【表９０】
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【０１７１】
【表９１】
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【０１７２】
【表９２】
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【表９３】
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【表９４】
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【表９５】
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【表９６】
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【表９７】
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【表９８】
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【表９９】
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【０１７３】
試験例１  ＰＰＡＲδおよびαに対する転写活性化試験
ＰＰＡＲ遺伝子転写活性化アッセイはキメラ転写因子による核内レセプターの活性検出系を用いた。すなわち酵母の転写因子であるＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインとレセプターのリガンド結合ドメインとの融合蛋白質を発現するプラスミドおよびレポータープラスミドの２つのプラスミドをＣＨＯ細胞へ一過性にトランスフェクションし、レポータープラスミドにコードされているＧＡＬ４の認識配列を含むプロモーターの活性を指標にすることによりレセプターの活性化度を検出するものである。【０１７４】
プラスミド：ヒトＰＰＡＲδ（ｈＰＰＡＲδ）およびα（ｈＰＰＡＲα）のリガンド結合領域（δ: aa 139〜C末端;α: aa 167〜C末端）はHuman Universal Quick-Clone cDNA（CLONTECH社）を用いてＰＣＲ増幅により得た。増幅されたｃＤＮＡはそれぞれpCR2.1-TOPOベクター（Invitrogen社）にサブクローニングした後、シークエンスを行い塩基配列を確認した。得られた各々のｃＤＮＡフラグメントをさらにｐＢＩＮＤベクター（Promega社）にサブクローニングすることにより、酵母転写因子ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインとの融合蛋白質を発現するプラスミドを構築した。レポータープラスミドはｐＧ５１ｕｃベクター（Promega社）を使用した。【０１７５】
細胞培養およびトランスフェクション：ＣＨＯ細胞を１０％FBS-αMEM中で培養した。９６ウェルプレート（Costar社）を用いて、トリプシン処理にて剥離したＣＨＯ細胞を１ウェル当たり２００００個、および上記の手順にて得られた２つのプラスミドを１ウェル当たりそれぞれ２５ｎｇを製造者のインストラクションに従いFuGene試薬（Roche社）を用いてトランスフェクションした。【０１７６】
転写活性化能の測定：上記手順にてトランスフェクションしたＣＨＯ細胞をＤＭＳＯに溶解した試験化合物があらかじめ０．５μlスポットされた各ウェルに１００μlずつ分注した。細胞と試験化合物は共に２４時間ＣＯ２インキュベーター内にて培養した後、ルシフェラーゼ発光基質ピッカジーンＬＴ２．０（東洋インキ社）を１ウェル当たり１００μl添加することによってルシフェラーゼ活性を測定した。測定はＬＵＭＩＮＯＵＳ  ＣＴ−９０００Ｄ（DIA-IATRON社）を用いた。【０１７７】
ＰＰＡＲδについては、得られた発光量から飽和発光量の１／２量を示す試験化合物の濃度をエクセルにて計算し、試験化合物のＰＰＡＲδ活性化作用におけるＥＣ５０値を算出した。結果を表１００に示す。【０１７８】
【表１００】
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【０１７９】
試験例２  ＣＹＰ２Ｃ９酵素阻害試験
ＣＹＰ２Ｃ９酵素阻害試験は、ヒト肝ミクロソームを用いて、ＣＹＰ２Ｃ９の典型的な反応であるトルブタミド４位水酸化活性を指標にして行った。 
反応条件は以下のとおり：基質、５μM  トルブタミド（14C標識化合物）；反応時間、３０分；反応温度、３７℃；蛋白濃度、０．２５ｍｇ／ｍＬ（ヒト肝ミクロソーム、１５ｐｏｌ、Ｌｏｔ．２１０２９６、米国ＸｅｎｏＴｅｃｈ社）。
HEPES  Buffer（ｐＨ７．４）中に蛋白（ヒト肝ミクロソーム）、薬物溶液、基質を上記の組成で加え、反応の補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して反応を開始した。所定の時間反応後、２Ｎ  塩酸溶液を加え除蛋白することによって反応を停止した。クロロホルムで残存する基質薬物および生成する代謝物を抽出し、溶媒を留去したものをメタノールで再溶解した。これをＴＬＣにスポットして、クロロホルム：メタノール：酢酸＝９０：１０：１で展開し、イメージングプレートに約１４〜２０時間コンタクトさせた後、ＢＡＳ２０００で解析した。代謝物であるトルブタミド４位水酸化体の生成活性について、薬物を溶解した溶媒を反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、被検薬物溶液を加えたものの残存活性（％）を算出し、本発明化合物のＣＹＰ２Ｃ９酵素に対する阻害が小さいことを確認した。【０１８０】
試験例３
代謝安定性について
肝ミクロソームによる代謝安定性評価：トリス塩酸バッファー（pH7.4）中にNADPH（終濃度1mM，酸化的代謝の場合）、肝ミクロソーム（終濃度0.5 mg protein/ml）および各化合物（終濃度2μM）を添加し、37℃で0および30分間反応させた。グルクロン酸抱合の場合は、NADPHに代えてUDPGA(終濃度5mM)を添加した。反応液の倍量のアセトニトリル／メタノール＝１／１（v／v）を添加し反応を停止した後、その遠心上清中の化合物をHPLCで測定した。0および30分の値の比較から代謝反応による消失量を算出し、本発明化合物の代謝安定性を確認した。【０１８１】
試験例４
溶解性について
本発明化合物と測定溶媒(JP-2液、20mMタウロコール酸Na含有JP-2液)を37℃で3時間攪拌後、0.45μmのフィルターで濾過し、濾液の濃度をHPLC法により測定し、本発明化合物の溶解性を確認した。【０１８２】
試験例５
毒性について
ラットに本発明化合物 (30〜300mg/kg/day)を投与した。投与後のラットの死亡数、状態、摂餌量、体重を確認し、病理組織学的検査等を行った。
また、血液学的検査として、投与数日後に採血、血液処理後にPT、APTTおよびFbgを検査した。外因系血液凝固因子（F-II, F-V, F-VII, F-X）および内因系血液凝固因子（F-VIII, F-IX, F-XI, F-XII）の活性を測定した。外因系血液凝固因子および内因系血液凝固因子は、ラットの血漿にそれぞれ測定対象の因子欠乏血漿(デイドベーリングマールブルグ社)を添加してプレインキュベーション後、PT測定法(外因系)およびAPTT測定法(内因系)により凝固時間を測定した。対照群ラットの血漿を混合し、この血漿をオーレンベロナール緩衝液で順次倍希釈したものを標準物質として検量線を作成し、因子欠乏血漿を用いた凝固時間法により測定した凝固時間と検量線から活性パーセントを算出し、無処置ラットの血漿に対する活性パーセントにより各凝固因子活性を評価した。
以上によって、本発明化合物の毒性を確認した。
【国際調査報告】
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