(57)【要約】本発明は、複数の時系列マイクロアレイ実験から得られる複数の発現プロファイルデータを直接比較することを可能とするマイクロアレイデータ変換装置を提供する。２つの異なる時系列マイクロアレイ実験から得られる２つの時系列マイクロアレイデータを比較可能とするために、当該時系列マイクロアレイデータを変換するものであり、上記２つの時系列マイクロアレイ実験において、配列相同性の高い遺伝子をそれぞれ１つずつ抽出し、１組の遺伝子ペアとして設定し、当該遺伝子ペアを複数個選別し、遺伝子ペア群として決定するペア群選別部（１）と、上記遺伝子ペア群の時系列マイクロアレイデータについて、時間軸の正規化処理を行う算出部（２）と、を備えるマイクロアレイデータ変換装置（１０）によれば、複数の時系列マイクロアレイ実験から得られる複数の発現プロファイルデータを直接比較することを可能となる。
2006126292.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２つの異なる時系列マイクロアレイ実験から得られる２つの時系列マイクロアレイデータを変換するためのマイクロアレイデータ変換装置であって、
上記２つの時系列マイクロアレイデータを比較可能とするために、当該時系列マイクロアレイデータを変換するものであり、
上記２つの時系列マイクロアレイ実験において、配列相同性の高い生体物質をそれぞれ１つずつ抽出し、１組の生体物質ペアとして設定し、当該生体物質ペアを複数個選別し、生体物質ペア群として決定するペア群選別手段と、
上記生体物質ペア群の時系列マイクロアレイデータについて、時間軸の正規化処理を行う算出手段と、を備えることを特徴とするマイクロアレイデータ変換装置。
【請求項２】
上記算出手段は、
上記生体物質ペア群における各遺伝子の時系列マイクロアレイデータについて、発現量の振幅を正規化する振幅正規化手段と、
上記正規化後の生体物質ペア群における各生体物質の時系列マイクロアレイデータについて、発現量の差分を計算し、距離マトリックスを生成する距離マトリックス生成手段と、
上記生成された距離マトリックスにおいて、距離スコアが最小となるように当該距離マトリクスのパスを決定するパス決定手段と、
上記距離マトリックスのパス情報に基づき、時間軸の正規化を行う時間軸正規化手段と、を備えるものであることを特徴とする請求項１に記載のマイクロアレイデータ変換装置。
【請求項３】
上記算出手段は、さらに、上記パス決定手段によって決定された距離マトリクスのパスの終点における距離スコアを類似度スコアとして、上記生体物質ペア群における各生体物質ペアの時系列マイクロアレイデータの類似度を算出する類似度算出手段を備えることを特徴とする請求項２に記載のマイクロアレイデータ変換装置。
【請求項４】
さらに、上記算出手段の結果に基づき、上記２つの時系列マイクロアレイデータにおけるリファレンスの違いを補正するリファレンス補正手段を備えることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載のマイクロアレイデータ変換装置。
【請求項５】
さらに、上記算出手段の結果に基づき、上記２つの時系列マイクロアレイデータにおけるリファレンスの違いを補正するリファレンス補正手段を備え、
上記リファレンス補正手段は、上記類似度算出手段により算出された類似度により順位付けされた生体物質ペア群のうち、類似度が上位の生体物質ペアを任意の数選択し、これら複数の生体物質ペアの発現量をプロットした散布図を作成し、近似直線を求め、この近似直線から上記２つの時系列マイクロアレイデータにおけるリファレンスの違いを算出し、当該リファレンスの違いを補正するものであることを特徴とする請求項３に記載のマイクロアレイデータ変換装置。
【請求項６】
上記リファレンス補正手段は、上記近似直線の切片からリファレンスの違いを算出するものであることを特徴とする請求項５に記載のマイクロアレイデータ変換装置。
【請求項７】
上記生体物質は、遺伝子であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載のマイクロアレイデータ変換装置。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載のマイクロアレイデータ変換装置と、
上記変換装置により変換された２つの時系列マイクロアレイデータを比較する比較手段と、を備えることを特徴とするマイクロアレイ解析装置。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか１項に記載のマイクロアレイデータ変換装置、または請求項８に記載のマイクロアレイ解析装置を備えることを特徴とする遺伝子またはタンパク質の解析装置。
【請求項１０】
２つの異なる時系列マイクロアレイ実験から得られる２つの時系列マイクロアレイデータを変換するためのマイクロアレイデータ変換方法であって、
上記２つの時系列マイクロアレイデータを比較可能とするために、当該時系列マイクロアレイデータを変換するものであり、
上記２つの時系列マイクロアレイ実験において、配列相同性の高い生体物質をそれぞれ１つずつ抽出し、１組の生体物質ペアとして設定し、当該生体物質ペアを複数個選別し、生体物質ペア群として決定するペア群選別工程と、
上記生体物質ペア群の時系列マイクロアレイデータについて、時間軸の正規化処理を行う算出工程と、を含むことを特徴とするマイクロアレイデータ変換方法。
【請求項１１】
上記算出工程は、
上記生体物質ペア群における各生体物質の時系列マイクロアレイデータについて、発現量の振幅を正規化する振幅正規化工程と、
上記正規化後の生体物質ペア群における各生体物質の時系列マイクロアレイデータについて、発現量の差分を計算し、距離マトリックスを生成する距離マトリックス生成工程と、
上記生成された距離マトリックスにおいて、距離スコアが最小となるように当該距離マトリクスのパスを決定するパス決定工程と、
上記距離マトリックスのパス情報に基づき、時間軸の正規化を行う時間軸正規化工程と、を含むことを特徴とする請求項１０に記載のマイクロアレイデータ変換方法。
【請求項１２】
上記算出工程は、さらに、上記パス決定工程によって決定された距離マトリクスのパスの終点における距離スコアを類似度スコアとして、上記生体物質ペア群における各生体物質ペアの時系列マイクロアレイデータの類似度を算出する類似度算出工程を含むことを特徴とする請求項１１に記載のマイクロアレイデータ変換方法。
【請求項１３】
さらに、上記算出工程の結果に基づき、上記２つの時系列マイクロアレイデータにおけるリファレンスの違いを補正するリファレンス補正工程を含むことを特徴とする請求項１０〜１２のいずれか１項に記載のマイクロアレイデータ変換方法。
【請求項１４】
さらに、上記算出工程の結果に基づき、上記２つの時系列マイクロアレイデータにおけるリファレンスの違いを補正するリファレンス補正工程を含み、
上記リファレンス補正工程は、上記類似度算出手段により算出された類似度により順位付けされた生体物質ペア群のうち、類似度が上位の生体物質ペアを任意の数選択し、これら複数の生体物質ペアの発現量をプロットした散布図を作成し、近似直線を求め、この近似直線から上記２つの時系列マイクロアレイデータにおけるリファレンスの違いを算出し、当該リファレンスの違いを補正するものであることを特徴とする請求項１２に記載のマイクロアレイデータ変換方法。
【請求項１５】
上記リファレンス補正工程は、上記近似直線の切片からリファレンスの違いを算出する方法を含むことを特徴とする請求項１４に記載のマイクロアレイデータ変換方法。
【請求項１６】
上記生体物質は、遺伝子であることを特徴とする請求項１０〜１５のいずれか１項に記載のマイクロアレイデータ変換方法。
【請求項１７】
請求項１０〜１６のいずれか１項に記載のマイクロアレイデータ変換方法と、
上記変換方法により変換された２つの時系列マイクロアレイデータを比較する比較工程と、を含むことを特徴とするマイクロアレイ解析方法。
【請求項１８】
請求項１０〜１６のいずれか１項に記載のマイクロアレイデータ変換方法、または請求項１７に記載のマイクロアレイ解析方法を用いて、遺伝子またはタンパク質の機能を解析することを特徴とする遺伝子またはタンパク質の解析方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、マイクロアレイ実験により得られた複数の情報（データ）を解析するために、マイクロアレイデータを変換するマイクロアレイデータ変換装置、マイクロアレイ解析装置、遺伝子またはタンパク質の解析装置、マイクロアレイデータ変換方法、マイクロアレイ解析方法、並びに遺伝子またはタンパク質の解析方法に関し、特に、複数の異なる時系列マイクロアレイ実験から得られた２つの発現プロファイルデータの時間軸を正規化して比較可能にし、さらに、リファレンスを変換して発現量を直接比較することを可能とするマイクロアレイデータ変換装置、マイクロアレイ解析装置、遺伝子またはタンパク質の解析装置、マイクロアレイデータ変換方法、マイクロアレイ解析方法、並びに遺伝子またはタンパク質の解析方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】  現在の分子生物学は、ポストゲノムシークエンス時代と呼ばれるようにゲノムの機能解析に研究の焦点が当てられており、さまざまな実験技術が開発されている。このようなゲノムの機能解析を行う主力な実験技術の１つとして、マイクロアレイが挙げられる。マイクロアレイは１度に数千から数万の遺伝子発現の状態を網羅的に解析する技術である。１枚のマイクロアレイを解析する研究はマイクロアレイの基本であり、すでに多くの研究がなされてきている。【０００３】  このようなマイクロアレイ技術の発展は著しく、時系列発現プロファイル解析のような複数のマイクロアレイを対象とする実験も増加しており、複数の実験条件におけるゲノム全体の遺伝子発現プロファイルを時系列で解析することもできるようになってきた。【０００４】  このようなマイクロアレイ技術の進歩の中、生み出されるマイクロアレイデータは膨大なものとなってきている。かかる膨大なデータを有効に活用するために、現在、共同研究者やオンラインデータベースを通じて、複数のマイクロアレイデータを組合せたり、比較したりして、ゲノム解析のために利用する試みがなされつつある。【０００５】  例えば、複数のマイクロアレイデータを用いた研究として、時系列マイクロアレイデータにおける周期的な発現を示す遺伝子の同定の研究が報告されている（非特許文献１参照）。非特許文献１に記載の研究では、シンプルで計算コストの低い、二段階の統計的手法を用いて細胞周期関連遺伝子を発見する手法を開発している。具体的には、マイクロアレイデータ解析は、高レベルでノイズが発生すること、各遺伝子あたりの実験数（Ｎ）が少ないことが問題として挙げられる。また、細胞周期に関連する遺伝子は、全遺伝子の中でごく一部であり、周期的に発現しているシグナルを見つけようとする際、非周期的な（細胞周期に関連していない）遺伝子のシグナルに左右されてしまうという問題もある。そこで、この報告では、まず前処理として、ａｖｅｒａｇｅ  ｐｅｒｉｏｄｏｇｒａｍと呼ばれる手法を用いている。この手法は、データ中の周期的な特徴をグラフィカルに示すことができる。次に、前処理で得られた遺伝子群が周期性を持つのか、単なるばらつきかどうかを区別するためにＦｉｓｈｅｒ’ｓ  ｔｅｓｔに基づいた正確な検定を行う。有意性の検定は、仮説の多重検定にＦＤＲを用いて、全ての遺伝子に対して行う。シミュレーションデータと実際に公開されているデータに対して、提案手法を用いたところ、時系列を扱う古典的な手法と異なり、各遺伝子あたりの実験数（Ｎ）が少なくても有効であることが示されている。【０００６】  また、真核生物の細胞周期における発現調節の比較解析についての報告もある（非特許文献２参照）。この非特許文献２では、３種の真核生物Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ，Ｈ．ｓａｐｉｅｎｓ，Ａ．ｔｈａｌｉａｎａの時系列遺伝子発現プロファイルに対して、フーリエ解析を行い周期的に発現している細胞周期関連遺伝子を抽出し、抽出された遺伝子がオーソログであるかを調べている。そして、３種間で共通な遺伝子を解析したところ、細胞周期の基本に関わるチェックポイントタンパク質やＤＮＡ調節タンパク関連の遺伝子を見出し、真核生物全般にわた���て細胞周期関連遺伝子が進化的に強く保存されていることが確認できることが記載されている。【０００７】
【非特許文献１】Ｓｏ  ｆｉａ  Ｗｉｃｈｅｒｔ，Ｋｏｎｓｔａｎｔｉｎｏｓ  Ｆｏｋｉａｎｏｓ，Ｋｏｒｂｉｎｉａｎ  Ｓｔｒｉｍｍｅｒ，“Ｉｄｅｎｔｉｆｙｉｎｇ  ｐｅ−ｒｉｏｄｉｃａｌｌｙ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｓ  ｉｎ  ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ  ｔｉｍｅ  ｓｅｒｉｅｓ  ｄａｔａ”，Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  Ｖｏｌｕｍｅ  ２０，Ｎｕｍｂｅｒ  １，ｐｐ．５−２０，Ｊａｎｕａｒｙ，２００４．
【非特許文献２】Ｋｏｊｉ  Ｏｔａ，Ｓｕｓｕｍｕ  Ｇｏｔｏ，Ｍｉｎｏｒｕ  Ｋａｎｅｈｉｓａ，“Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃ  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅｓ”，ＩＢＳＢ  ２００４  Ｐｏｓｔｅｒ，ｐｐ．２６−２７，２００４．
【発明の開示】
【０００８】  上述したように、今後は複数のマイクロアレイ実験から得られた遺伝子発現プロファイルを組合せたり比較したりして、膨大なマイクロアレイデータを効率的に利用することが重要となる。
【０００９】  ここで、上記非特許文献１に開示の技術は、マイクロアレイで用いた遺伝子群から、統計的手法により細胞周期関連遺伝子群を特定するものである。また、非特許文献２に開示の技術は、３種の真核生物におけるマイクロアレイデータを用いて転写調節関連遺伝子群が進化的に保存されていることを確認するものである。つまり、上記２つの技術は、複数のマイクロアレイデータにおいて、ある機能を持つ遺伝子セットを対象にした研究であり、初めから特定の機能を持つ遺伝子群に注目する必要があるため、汎用性に欠けるという問題点がある。
【００１０】  さらに、通常、異なる実験から得られた時系列遺伝子発現プロファイルは、サンプル数とサンプル時刻とが同じではないという問題がある。また、現在のマイクロアレイではｍＲＮＡの発現量を定量的に測定することができないため、リファレンスが異なる２つの遺伝子発現プロファイルの発現量を直接比較することができないという問題もある。上記非特許文献１，２に開示の技術は、これらの問題点について全く考慮していない。
【００１１】  このため、複数の時系列マイクロアレイ実験から得られる複数の発現プロファイルデータを直接比較し、遺伝子の網羅的な比較解析を可能とするマイクロアレイデータの変換技術並びにかかるデータ変換技術を利用した解析技術の開発が強く求められていた。
【００１２】  なお、これまで主としてゲノム解析（遺伝子解析）を対象として述べてきたが、上述した問題は、プロテオーム解析に、いわゆるプロテインチップ（プロテインアレイ）を用いる場合にも同様のことがいえる。このため、上述した技術的課題は生体物質（遺伝子やタンパク質等）にもあてはまる。
【００１３】  本発明は、上記の問題点に鑑みてなされたものであり、その目的は、生体物質を解析した複数の時系列マイクロアレイ実験から得られる複数の発現プロファイルデータを直接比較することを可能とするマイクロアレイデータ変換装置、マイクロアレイ解析装置、遺伝子またはタンパク質の解析装置、マイクロアレイデータ変換方法、マイクロアレイ解析方法、並びに遺伝子またはタンパク質の解析方法を提供することにある。
【００１４】  本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、複数のマイクロアレイ実験においてそれぞれのリファレンスが略同一の場合、複数の時系列遺伝子発現プロファイルに対して、例えば、ＤＴＷ（Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｔｉｍｅ  Ｗａｒｐｉｎｇ）アルゴリズムを適用して時間軸の正規化を行うことにより発現量が比較可能になることを見出した。さらに、複数のマイクロアレイ実験においてそれぞれのリファレンスが異なる場合は、類似した時系列発現プロファイルを示す遺伝子ペア群を配列情報とＤＴＷアルゴリズムを用いて抽出し、その発現プロファイルをもとに、リファレンスを補正し、２つのデータを直接比較することができることを見出し、本願発明を完成させるに至った。本発明は、かかる新規知見に基づいて完成されたものであり、以下の発明を包含する。
【００１５】  （１）２つの異なる時系列マイクロアレイ実験から得られる２つの時系列マイクロアレイデータを変換するためのマイクロアレイデータ変換装置であって、上記２つの時系列マイクロアレイデータを比較可能とするために、当該時系列マイクロアレイデータを変換するものであり、上記２つの時系列マイクロアレイ実験において、配列相同性の高い生体物質をそれぞれ１つずつ抽出し、１組の生体物質ペアとして設定し、当該生体物質ペアを複数個選別し、生体物質ペア群として決定するペア群選別手段と、上記生体物質ペア群の時系列マイクロアレイデータについて、時間軸の正規化処理を行う算出手段と、を備えるマイクロアレイデータ変換装置。
【００１６】  （２）上記算出手段は、上記生体物質ペア群における各生体物質の時系列マイクロアレイデータについて、発現量の振幅を正規化する振幅正規化手段と、上記正規化後の生体物質ペア群における各生体物質の時系列マイクロアレイデータについて、発現量の差分を計算し、距離マトリックスを生成する距離マトリックス生成手段と、上記生成された距離マトリックスにおいて、距離スコアが最小となるように当該距離マトリクスのパスを決定するパス決定手段と、上記距離マトリックスのパス情報に基づき、時間軸の正規化を行う時間軸正規化手段と、を備えるものである（１）に記載のマイクロアレイデータ変換装置。
【００１７】  （３）上記算出手段は、さらに、上記パス決定手段によって決定された距離マトリクスのパスの終点における距離スコアを類似度スコアとして、上記生体物質ペア群における各生体物質ペアの時系列マイクロアレイデータの類似度を算出する類似度算出手段を備える（２）に記載のマイクロアレイデータ変換装置。
【００１８】  （４）さらに、上記算出手段の結果に基づき、上記２つの時系列マイクロアレイデータにおけるリファレンスの違いを補正するリファレンス補正手段を備える（１）〜（３）のいずれかに記載のマイクロアレイデータ変換装置。
【００１９】  （５）さらに、上記算出手段の結果に基づき、上記２つの時系列マイクロアレイデータにおけるリファレンスの違いを補正するリファレンス補正手段を備え、上記リファレンス補正手段は、上記類似度算出手段により算出された類似度により順位付けされた生体物質ペア群のうち、類似度が上位の生体物質ペアを任意の数選択し、これら複数の生体物質ペアの発現量をプロットした散布図を作成し、近似直線を求め、この近似直線から上記２つの時系列マイクロアレイデータにおけるリファレンスの違いを算出し、当該リファレンスの違いを補正するものである（３）に記載のマイクロアレイデータ変換装置。
【００２０】  （６）上記リファレンス補正手段は、上記近似直線の切片からリファレンスの違いを算出するものである（５）に記載のマイクロアレイデータ変換装置。
【００２１】  （７）上記生体物質は、遺伝子である（１）〜（６）のいずれかに記載のマイクロアレイデータ変換装置。
【００２２】  （８）上記（１）〜（７）のいずれかに記載のマイクロアレイデータ変換装置と、上記変換装置により変換された２つの時系列マイクロアレイデータを比較する比較手段と、を備えるマイクロアレイ解析装置。
【００２３】  （９）上記（１）〜（７）のいずれかに記載のマイクロアレイデータ変換装置、または上記（８）に記載のマイクロアレイ解析装置を備えることを特徴とする遺伝子またはタンパク質の解析装置。
【００２４】  （１０）２つの異なる時系列マイクロアレイ実験から得られる２つの時系列マイクロアレイデータを変換するためのマイクロアレイデータ変換方法であって、上記２つの時系列マイクロアレイデータを比較可能とするために、当該時系列マイクロアレイデータを変換するものであり、上記２つの時系列マイクロアレイ実験において、配列相同性の高い生体物質をそれぞれ１つずつ抽出し、１組の生体物質ペアとして設定し、当該生体物質ペアを複数個選別し、生体物質ペア群として決定するペア群選別工程と、上記生体物質ペア群の時系列マイクロアレイデータについて、時間軸の正規化処理を行う算出工程と、を含むマイクロアレイデータ変換方法。
【００２５】  （１１）上記算出工程は、上記生体物質ペア群における各生体物質の時系列マイクロアレイデータについて、発現量の振幅を正規化する振幅正規化工程と、上記正規化後の生体物質ペア群における各生体物質の時系列マイクロアレイデータについて、発現量の差分を計算し、距離マトリックスを生成する距離マトリックス生成工程と、上記生成された距離マトリックスにおいて、距離スコアが最小となるように当該距離マトリクスのパスを決定するパス決定工程と、上記距離マトリックスのパス情報に基づき、時間軸の正規化を行う時間軸正規化工程と、を含む（１０）に記載のマイクロアレイデータ変換方法。
【００２６】  （１２）上記算出工程は、さらに、上記パス決定工程によって決定された距離マトリクスのパスの終点における距離スコアを類似度スコアとして、上記生体物質ペア群における各生体物質ペアの時系列マイクロアレイデータの類似度を算出する類似度算出工程を含む（１１）に記載のマイクロアレイデータ変換方法。
【００２７】  （１３）さらに、上記算出工程の結果に基づき、上記２つの時系列マイクロアレイデータにおけるリファレンスの違いを補正するリファレンス補正工程を含む（１０）〜（１２）のいずれかに記載のマイクロアレイデータ変換方法。
【００２８】  （１４）さらに、上記算出工程の結果に基づき、上記２つの時系列マイクロアレイデータにおけるリファレンスの違いを補正するリファレンス補正工程を含み、上記リファレンス補正工程は、上記類似度算出手段により算出された類似度により順位付けされた生体物質ペア群のうち、類似度が上位の生体物質ペアを任意の数選択し、これら複数の生体物質ペアの発現量をプロットした散布図を作成し、近似直線を求め、この近似直線から上記２つの時系列マイクロアレイデータにおけるリファレンスの違いを算出し、当該リファレンスの違いを補正するものである（１２）に記載のマイクロアレイデータ変換方法。
【００２９】  （１５）上記リファレンス補正工程は、上記近似直線の切片からリファレンスの違いを算出する方法を含む（１４）に記載のマイクロアレイデータ変換方法。
【００３０】  （１６）上記生体物質は、遺伝子である（１０）〜（１５）のいずれかに記載のマイクロアレイデータ変換方法。
【００３１】  （１７）上記（１０）〜（１６）のいずれかに記載のマイクロアレイデータ変換方法と、上記変換方法により変換された２つの時系列マイクロアレイデータを比較する比較工程と、を含むマイクロアレイ解析方法。
【００３２】  （１８）上記（１０）〜（１６）のいずれかに記載のマイクロアレイデータ変換方法、または上記（１７）に記載のマイクロアレイ解析方法を用いて、遺伝子またはタンパク質の機能を解析することを特徴とする遺伝子またはタンパク質の解析方法。
【００３３】  なお、上記マイクロアレイデータ変換方法は、マイクロアレイデータ変換装置におけるマイクロアレイデータ変換方法であることが好ましい。
【００３４】  また、上記マイクロアレイデータ変換装置またはマイクロアレイ解析装置は、コンピュータによって実現してもよく、この場合には、コンピュータを上記各手段として動作させることにより上記マイクロアレイデータ変換装置またはマイクロアレイ解析装置をコンピュータにて実現させるマイクロアレイデータ変換装置またはマイクロアレイ解析装置の制御プログラム、およびそれを記録したコンピュータ読み取り可能な記録媒体も、本発明の範疇に入る。
【００３５】  本発明に係るマイクロアレイデータ変換装置によれば、サンプル数、サンプル時刻が異なる複数の時系列マイクロアレイデータについて、直接比較が可能となるようにデータ変換を行うことができる。さらに、リファレンス補正手段を備えることにより、リファレンスが異なる複数の時系列マイクロアレイデータについても、直接比較することが可能となる。
【００３６】  それゆえ、本マイクロアレイデータ変換装置を用いることにより、複数の時系列マイクロアレイ実験から得られる複数の発現プロファイルデータを直接比較し、生体物質（遺伝子やタンパク質等）の網羅的な比較解析が可能となるという効果を奏する。このため、マイクロアレイ解析装置として利用できる。また、かかるマイクロアレイ解析装置は学術的な用途のみならず、医薬品や食品等の開発を行う上で非常に有用なものとなる。
【００３７】  本発明の他の目的、特徴、および優れた点は、以下に示す記載によって十分分かるであろう。また、本発明の利点は、添付図面を参照した次の説明で明白になるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】本実施の形態に係るマイクロアレイデータ変換装置の構成を模式的に示す機能ブロック図である。
【図２】本実施の形態に係る振幅正規化部の処理を模式的に説明した図である。
【図３】本実施の形態における距離マトリクス生成部の処理を模式的に説明した図である。
【図４】本実施の形態における類似度スコア計算部の算出処理を模式的に説明した図である。
【図５】本実施の形態における時間軸正規化部の処理を模式的に説明した図である。
【図６】本実施の形態に係るマイクロアレイデータ変換装置の処理フローを示す図である。
【図７】本実施の形態に係る他のマイクロアレイデータ変換装置の構成を模式的に示す図である。
【図８】本実施の形態に係るリファレンス補正部の処理を模式的に説明した図である。
【図９】本実施の形態に係る他のマイクロアレイデータ変換装置の処理フローを示す図である。
【図１０】本実施の形態に係るマイクロアレイ解析装置の構成について模式的に示す図である。
【図１１】本実施の形態に係るマイクロアレイ解析装置の処理フローを示す図である。
【図１２】本発明に係る実施例における、８種類の培養条件におけるそれぞれの増殖曲線を示す図である。
【図１３】本発明に係る実施例における、全ての培養条件の組合せによる２８通りのデータを用いて、選択された遺伝子数と、それらの発現量にＤＴＷを適用したものをｘ−ｙ平面にプロットし、得られた相関係数・近似直線の式を示す図である。
【図１４】本発明に係る実施例において、相関係数が特に高かったＰＳ６−ＭＧＭ８と最も低かったＬＢ８−ＰＳ６の散布図を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３９】  本発明は、生体物質を解析するための、異なる時系列マイクロアレイ実験から得られる複数の時系列マイクロアレイデータを変換するためのマイクロアレイデータ変換装置とその利用に関するものである。上述したように、異なる時系列マイクロアレイ実験から得られる時系列マイクロアレイデータは、一般的にサンプル数、サンプル時刻が異なっており、さらに、リファレンスも異なる場合があり、そのままでは比較できない。このため、本発明では、上記複数の時系列マイクロアレイデータを比較可能とするために、当該時系列マイクロアレイデータを変換し、利用する。以下、本発明の対象となるマイクロアレイデータ等について説明した後、本実施の形態に係るマイクロアレイデータ変換装置およびその利用について順に説明する。なお、本明細書において、「時系列マイクロアレイデータを変換する」とは、少なくとも「時系列マイクロアレイデータを補正する」、および「時系列マイクロアレイデータを正規化する」との意味を含み、上記の意味以外にも本発明の目的を達成できる限度において時系列マイクロアレイデータに対してあらゆる処理を施すことを意味するものである。【００４０】  ＜１．マイクロアレイデータ＞
本発明でいう「生体物質」とは、生体内で発現し、生物学的・生理学的な機能を発現する物質であればよく、例えば、遺伝子、タンパク質、その他低分子物質等を挙げることができる。なかでも遺伝子およびタンパク質を対象とすることが好ましい。【００４１】  本明細書でいう「遺伝子」とは、「ポリヌクレオチド」、「オリゴヌクレオチド」、「核酸」または「核酸分子」と交換可能に使用され、ヌクレオチドの重合体を意図する。具体的には、例えば、ＤＮＡやＲＮＡ等を挙げることができる。また、「タンパク質」とは、「プロテイン」、「ポリペプチド」、「オリゴペプチド」または「ペプチド」と交換可能に使用され、アミノ酸の重合体を意図する。【００４２】  本発明の対象となる「マイクロアレイ実験」としては、従来公知のＤＮＡマイクロアレイやプロテインアレイ（以下、プロテインチップと称する場合もある）を好適に用いることができ、その具体的な構成については特に限定されない。すなわち、ＤＮＡマイクロアレイであれば、ガラスやシリコン製の小基盤上にプローブと呼ばれる塩基配列の異なる何千何万種類のＤＮＡ分子を高密度に配置（アレイ、ａｒｒａｙ）した構成であればよい。このＤＮＡマイクロアレイに対して、例えば、蛍光標識した試料ＤＮＡまたはＲＮＡを基板上のＤＮＡと結合させ、各々のプローブからのシグナルを検出し、そのデータをコンピュータで解析することにより、マイクロアレイ実験を行うことができる。なお、ＤＮＡマイクロアレイは、ＤＮＡチップと称される場合もある。【００４３】  かかるＤＮＡマイクロアレイとしては、具体的には、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ社のマイクロアレイ（商品名ＧｅｎｅＣｈｉｐ（登録商標））やＳｔａｎｆｏｒｄ大学のＢｒｏｗｎ博士らにより開発されたマイクロアレイ（ｃＤＮＡマイクロアレイ）の他、あらゆるＤＮＡマイクロアレイを好適に用いることができる。【００４４】  また、プロテインアレイは、タンパク質の発現、相互作用、翻訳後修飾等のタンパク質の機能解析を包括的に行うことを目的に作製されたアレイであればよく、その他の具体的な構成については特に限定されるものではない。例えば、タンパク質を上記小基盤上に高密度に貼り付けたチップの他、疎水性物質・イオン交換体・金属イオン等を貼り付けて血清・尿・培養液等のタンパク質発現解析に用いられるケミカルチップ、および抗体等の結合選択性の高いタンパク質を貼り付けてタンパク質−タンパク質相互作用を解析するバイオロジカルチップ等を挙げることができる。【００４５】  次に「マイクロアレイ実験」について、特に二蛍光標識法によるＤＮＡマイクロアレイ実験を例に挙げて説明する。【００４６】  一般的に、マイクロアレイにより遺伝子の発現量を測定する場合、目的実験のターゲット細胞と対照実験のリファレンス細胞由来の２種類のサンプル細胞を用意する。そして、それぞれを異なる蛍光色素（通常Ｃｙ３：緑、およびＣｙ５：赤）で標識し、同一マイクロアレイ上で競合的にハイブリダイゼーションさせ、各プローブＤＮＡ（各スポット）のシグナル（蛍光強度）をスキャンする。蛍光色素Ｃｙ３，Ｃｙ５はそれ自体には色は付いていないが、スキャン後ソフトウェア的に強度の大きさに応じてそれぞれ緑色、赤色がコンピュータモニター上で着色される。したがって、ある遺伝子がリファレンス細胞ではほとんど発現せず、ターゲット細胞では過剰に発現しているような場合、その遺伝子に対応するスポットは赤色に見えることになる。緑に見えるスポットはリファレンス細胞でのみ発現している遺伝子であり、黄色に見えるスポットは２つの細胞で同程度、発現しているものである。両方の細胞で共に発現がない遺伝子に関してはスポットは黒色に見えることになる。なお、ある遺伝子Ｇｅｎｅ  Ａの発現量“ＧｅｎｅＥｘｐｒＡ”を表すには、ターゲットのシグナルＴとリファレンスのシグナルＲとを用いた以下の一般式（１）により表すことができる。【００４７】  ＧｅｎｅＥｘｐｒＡ＝ｌｏｇ２Ｔ／Ｒ    …（１）
なお、本発明の対象とするマイクロアレイ実験は、上記手法に限定されるものではなく、従来公知の手法で行われるあらゆるマイクロアレイ実験を対象とすることができることはいうまでもない。【００４８】  なお、プロテインアレイを用いたマイクロアレイ実験についても上述の実験と同様に行うことができ、ここではその詳細な説明は行わないが、例えば、プロテインアレイ上にサンプルを添加し、その後洗浄し、エネルギー吸収分子（ＥＡＭ）を添加、その後、ＴＯＦ−ＭＳ解析を行うことにより、簡便にタンパク質の発現、相互作用、翻訳後修飾等を解析できる。【００４９】  次いで、「時系列マイクロアレイ」について説明する。まず、生体物質として遺伝子を対象とした“時系列マイクロアレイによる遺伝子の発現解析”について説明する。【００５０】  １枚のマイクロアレイによる解析実験は、目的実験と対照実験の間で有意な発現量変化を持った遺伝子の探索（例えば、正常な大腸の上皮細胞と大腸ガン細胞の発現パターンの違い）や、目的実験の細胞全体の遺伝子発現量による特徴付けなど多くの研究がなされてきている。一方、時系列で遺伝子発現を観測する場合、細胞あるいは組織レベルで個々の遺伝子がどのように協調的に機能しているかを網羅的に把握することができる。【００５１】  時間ｔｎにおける遺伝子Ｇｅｎｅ  Ａの発現量ＧｅｎｅＥｘｐｒＡ（ｔｎ）は、ある時刻ｔｒでサンプルされた一定のリファレンスＲ（ｔｒ）を用いて、ターゲットＴ（ｔｎ）との発現比率の対数をとった下記数式（２）で表すことができる。【００５２】
【数１】
2006126292.tif 000003
【００５３】  上述したように、本発明でいう「時系列マイクロアレイデータ」は、複数の遺伝子についての“時間”と“遺伝子発現量”とからなるデータの集合といえる。かかる時系列マイクロアレイデータをマトリクス状に表すと、後述する表１に記載するようなものが挙げられる。また、時系列マイクロアレイデータは、縦軸に遺伝子発現量、横軸に時間をとって、２次元の波形として表記することもできる。【００５４】  また、プロテインアレイを用いた時系列マイクロアレイも、上述の“時系列マイクロアレイによる遺伝子の発現解析”と同様に行うことができるため、ここではその詳細な説明は省略する。【００５５】  本発明は、上述した時系列マイクロアレイ実験により得られる、あらゆる時系列マイクロアレイデータを対象とすることができ、対象とするデータの生物種、生体物質の数・種類、実験条件等の具体的な構成等については特に限定されるものではない。なお、これら時系列マイクロアレイ実験のデータのなかでも、本発明では、同じ生物種を用いて異なる実験条件のもと行われた時系列マイクロアレイ実験により得られるデータ、または異種生物を用いて類似した実験条件のもと行われた時系列マイクロアレイ実験から得られるデータを対象とすることが好ましい。これは、本発明の“異なるマイクロアレイデータを比較する”という趣旨のもと、生物種も実験条件も大きく異なる場合、そもそもデータを比較する意義が薄れてしまうためである。【００５６】  また、上記マイクロアレイ実験には、通常、解析対象の生物種、マイクロアレイ上に搭載された生体物質（遺伝子、タンパク質等）の数・種類・名称・配列情報、その他実験条件（温度、時間、試薬、使用した緩衝液等）の実験情報が存在する。本発明では、これらの実験情報も用いることになる。【００５７】  本発明は、上述したように、生体物質全般を用いたマイクロアレイ実験により得られる時系列マイクロアレイデータを対象とすることができるが、特にＤＮＡマイクロアレイを用いたマイクロアレイ実験により得られる時系列マイクロアレイデータを対象とすることが好ましい。そこで、以下では、特にＤＮＡマイクロアレイを用いたマイクロアレイ実験により得られる時系列マイクロアレイデータを対象とした場合を例に挙げて、本発明について詳細に説明する。なお、本発明は、以下の説明に限られないことを念のため付言しておく。【００５８】  ＜２．マイクロアレイデータ変換装置＞
〔実施の形態１〕
本発明に係るマイクロアレイデータ変換装置の一実施形態について図１〜図６に基づいて説明すると、以下の通りである。なお、マイクロアレイデータ変換方法は、上記マイクロアレイデータ変換装置の動作説明と共通するため、併せて説明し、マイクロアレイデータ変換方法単独での説明は省略する。【００５９】  本実施の形態に係るマイクロアレイデータ変換装置は、２つの異なる時系列マイクロアレイ実験から得られる２つの時系列マイクロアレイデータを変換するためのマイクロアレイデータ変換装置であって、上記２つの時系列マイクロアレイデータを比較可能とするために、当該時系列マイクロアレイデータを変換するものである。つまり、マイクロアレイデータ変換装置は、上記異なる時系列マイクロアレイ実験から得られた２つの時系列マイクロアレイデータ（遺伝子発現プロファイルデータ）の時間軸を正規化して比較可能にするものである。時系列マイクロアレイデータの時間軸を正規化する手法としては、従来公知のものを好適に利用でき、とくに限定されるものではない。例えば、ＤＴＷ（Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｔｉｍｅ  Ｗａｒｐｉｎｇ）アルゴリズム、ウェーブレット解析や、隠れマルコフモデル等を挙げることができる。なお、本実施の形態では、一例として、ＤＴＷ（Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｔｉｍｅ  Ｗａｒｐｉｎｇ）アルゴリズムを用いた場合を例に挙げて説明する。【００６０】  本実施の形態に係るマイクロアレイデータ変換装置の処理の流れを概観すると、まず、２つの時系列マイクロアレイ実験Ａ，Ｂから、配列相同性の高い遺伝子ペア群ＧｅｎｅＰａｉｒｓ（Ｘ，Ｘ’）を抽出する。実験Ａと実験Ｂで同じ生物が用いられている場合は、単純に同じ遺伝子をＧｅｎｅＰａｉｒｓ（Ｘ，Ｘ’）とすることができる。次に、配列情報で選別された遺伝子ペア群ＧｅｎｅＰａｉｒｓ（Ｘ，Ｘ’）に対してＤＴＷアルゴリズムを適用し、時間軸の正規化と時系列発現プロファイルの類似度スコアの算出とを行う。類似度スコアを用いることで、配列情報に加えて、さらなる遺伝子ペアのフィルタリングができる。そして、時間軸正規化後の遺伝子発現量をｘ−ｙ平面にプロットして散布図を描き、相関係数を求めることにより実験Ａと実験Ｂにおける時系列発現プロファイルの網羅的な比較ができるようになる。【００６１】  まず、上記ＤＴＷアルゴリズムについて説明する。【００６２】  ＤＴＷアルゴリズムは、動的計画法に基づくアルゴリズムで音声認識の分野で発展してきたものである。例えば、同じ話者が同じ単語を発声した場合でも、発声時間は微妙に異なる。話者が別になれば、この相違はより大きくなる。また、人が発声する場合は、局所的に発声速度がゆらいでいることも知られている。このため、音声認識の分野では、異なる時間軸をもつ２つの単語音声をマッチングさせる技術が必要となる。この要求に応えて開発された手法が、ＤＴＷアルゴリズムである。音声パターン以外にも、時系列データは至る所に存在するため、今日、ＤＴＷアルゴリズムは、ロボティクスやデータベース等さまざまな分野で広く用いられている。【００６３】  ＤＴＷアルゴリズムを用いると、２つの時系列データの類似度の算出と時間軸正規化とを行うことができる。それぞれ、ｎとｍの任意の長さを持つ時系列データＱとＣを例に挙げて、その手順を説明する。【００６４】  Ｑ＝ｑ１，ｑ２，．．．，ｑｉ，．．．，ｑｎ
Ｃ＝ｃ１，ｃ２，．．．，ｃｉ，．．．，ｃｎ
●類似度の算出
これらの時系列データに対してＤＴＷアルゴリズムを適用する際、まず、ｎ×ｍ次元の距離マトリックスを生成する。距離マトリックスの要素（ｉ，ｊ）は特徴ベクトルｑｉとｃｊの距離尺度の値ｄ（ｑｉ，ｃｊ）を持つ。このマトリックスを通るパスをＷとして、ｋ番目の要素をＷｋ＝（ｉ，ｊ）ｋと定義すると、下記式（３）のように表すことができる。【００６５】
【数２】
2006126292.tif 000004
【００６６】  このパスＷには、一般的に次に示すようないくつかの制約を課すことが多い。
・境界条件：【００６７】
【数３】
2006126292.tif 000005
【００６８】この制約は始点と終点を対角線上に位置づける。
・単調増加性かつ連続性：【００６９】
【数４】
2006126292.tif 000006
【００７０】この制約は連続する格子点ｗｋとｗｋ＋１との間に単調かつ滑らかな対応付けを意味する。【００７１】  上記の条件を満たすパスの中で次式（４）で表されるような、最小コストとなるパスを考える。【００７２】
【数５】
2006126292.tif 000007
【００７３】  ここで、ｇ（ｉ，ｊ）を、始点から格子点（ｉ，ｊ）までの距離尺度の累積値の最小値（距離スコアと呼ぶ）とすると、このようなパスは動的計画法に基づく以下の式（５）により漸化的に求まる。ただし、初期条件は、ｇ（１，１）＝ｄ（１，１）とする。【００７４】
【数６】
2006126292.tif 000008
【００７５】  ここで、距離スコアｇ（ｉ，ｊ）が小さければ２つの時系列データはより類似していることを意味する。【００７６】  ●時間軸の正規化
通ったパスに応じて、各々のデータの要素を複製することにより、下記式（６）のようにＱとＣとの時間軸を正規化できる。【００７７】
【数７】
2006126292.tif 000009
【００７８】  次に、図面を用いて、本マイクロアレイデータ変換装置１０の具体的な構成について説明する。図１に、マイクロアレイデータ変換装置１０の構成を模式的に示す。【００７９】  図１に示すように、マイクロアレイデータ変換装置１０は、ペア群選別部１と、算出部２と、入出力部５、記憶部６を備える。ペア群選別部１は、上記２つの時系列マイクロアレイ実験において、配列相同性の高い遺伝子をそれぞれ１つずつ抽出し、１組の遺伝子ペアとして設定し、当該遺伝子ペアを複数個選別し、遺伝子ペア群として決定するペア群選別手段として機能するものである。【００８０】  また、算出部２は、上記遺伝子ペア群の時系列マイクロアレイデータについて、ＤＴＷアルゴリズムを用いて時間軸の正規化処理を行う算出手段として機能するものである。この算出部２は、振幅正規化部２１、距離マトリックス生成部２２、パス決定部２３、時間軸正規化部２４を備える。【００８１】  振幅正規化部２１は、上記遺伝子ペア群における各遺伝子の時系列マイクロアレイデータについて、発現量の振幅を正規化する振幅正規化手段として機能するものである。距離マトリックス生成部２２は、上記正規化後の遺伝子ペア群における各遺伝子の時系列マイクロアレイデータについて、発現量の差分を計算し、距離マトリックスを生成する距離マトリックス生成手段として機能するものである。パス決定部２３は、上記生成された距離マトリックスにおいて、距離スコアが最小となるように当該距離マトリクスのパスを決定するパス決定手段として機能するものである。時間軸正規化部２４は、上記距離マトリックスのパスの情報に基づき、時間軸の正規化を行う時間軸正規化手段として機能するものである。【００８２】  入出力部５は、入力手段を用いて、ユーザの入力に基づいて入力情報を作成し、作成された入力情報をペア群選別部１や算出部２に送信する機能と、出力手段を用いて、ペア群選別部１や算出部２から出力情報を受け取り、受け取った出力情報をユーザに出力する機能とを有する。入力手段の例としては、キーボード、テンキー、カーソルキー、マウスなどのポインティングデバイス、およびタッチパネルが挙げられる。また、出力手段の例としては、ＬＣＤ（Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｄｉｓｐｌａｙ）などの各種ディスプレイ、およびプリンタが挙げられる。【００８３】  記憶部６は、各種情報を記憶する機能を有し、例えば半導体メモリやハードディスクによって構成される。また、記憶部６は、上記マイクロアレイデータ変換装置１０と一体化されていて１つの装置になっていてもよいが、別体となっている外部記憶装置となっていてもよく、さらには、一体化された記憶部６と外部記憶装置とが両方とも備えられている構成であってもよい。例えば、一体化した記憶部６としては、内蔵型のハードディスクや装置に組み込まれたフロッピー（登録商標）ディスクドライブ、ＣＤ−ＲＯＭドライブ、ＤＶＤ−ＲＯＭドライブ等が挙げられ、外部記憶装置としては、外付けハードディスクや外付け型の上記各種ディスクドライブ等が挙げられる。【００８４】  記憶部６に記憶される情報としては、例えば、上述した時系列マイクロアレイ実験における実験情報、時系列マイクロアレイデータ等の情報を記憶するものである。特に、遺伝子配列情報や、たんぱく質の配列情報がすでに入っていることが好ましい。なお、その研究施設以外で公開されていない配列情報の場合は、記憶部６に必須の情報として記憶させておくことが好ましい。もちろん、配列情報が公開されている場合は、適宜ダウンロード等により取得可能であることはいうまでもなく、かならずしも記憶部６に記憶させておく必要はない。【００８５】  以下、具体的な例を挙げながら、本マイクロアレイデータ変換装置１０の特徴的な構成であるペア群選別部１および算出部２の処理について詳細に説明する。なお、説明の前提として、本実施の形態では、時系列マイクロアレイ実験Ａで用いた全遺伝子セットをＡｌｌＸ＝（ｘ１，ｘ２，．．．，ｘａ）とし、発現量のサンプル数をｎとする。同様に、時系列マイクロアレイ実験Ｂについても、全遺伝子セットとサンプル数を、ＡｌｌＸ’＝（ｘ’１，ｘ’２，．．．，ｘ’ａ）とし、発現量のサンプル数をｍとする。実験Ａにおける時系列マイクロアレイデータの例を下記表１に示す。【００８６】
【表１】
2006126292.tif 000010
【００８７】  ペア群選別部１は、上述したように、２つの時系列マイクロアレイ実験Ａ，Ｂにおいて、配列相同性の高い遺伝子をそれぞれ１つずつ抽出し、１組の遺伝子ペアとして設定し、当該遺伝子ペアを複数個選別し、遺伝子ペア群として決定するペア群選別手段として機能するものである。具体的には、記憶部６に格納された実験情報に基づき、実験Ａで用いられた遺伝子ａ個、実験Ｂで用いられた遺伝子ｂ個から、配列相同性の高い遺伝子をそれぞれ抽出し、１組のペアとして、当該遺伝子のペアをｓ個（任意の数）を選別する。本明細書では、この遺伝子ペアｓ個の組を便宜上“遺伝子ペア群”と称する場合もある。【００８８】  例えば、実験Ａから遺伝子Ｘａを、実験Ｂから遺伝子Ｘｂを抽出し、遺伝子ペア（Ｘａ，Ｘｂ）とする（このとき、遺伝子Ｘａと遺伝子Ｘｂとは相同性が高い）。そして、この処理を繰り返し、遺伝子ペア（Ｘａ，Ｘｂ）以外に、相同性の高い遺伝子の組み合わせを実験Ａと実験Ｂで解析した遺伝子から（ｓ−１）個選別するといった具合である。【００８９】  ペア群選別部１は、時系列マイクロアレイ実験から遺伝子ペア群を選別することができるものであればよく、その他の動作、手段、手順等の構成については特に限定されるものではない。ここで「配列相同性の高い遺伝子」とは、遺伝子の塩基配列の相同性が高い遺伝子のことをいい、配列の相同性は少なくとも５０％以上であり、７０％以上であることが好ましく、また８０％以上であることが好ましく、さらには９０％以上であることが好ましい。【００９０】  かかる配列相同性の高い遺伝子としては、例えば、２つの実験に用いた生物種が同じである場合、同一の遺伝子を挙げることができるし、２つの実験に用いた異なる生物種である場合、相同性が高い遺伝子、例えば、オーソログ遺伝子、ホモロガス（配列相同性の高い）な遺伝子を挙げることができる。ここで、「オーソログ遺伝子」とは、２つの生物種に存在する遺伝子が、共通の祖先種では同一な遺伝子であり、現在の機能も同一の場合にそれぞれの遺伝子のことをいう。オーソログは一般的に配列相同性が双方向ベストヒットであるという特徴を持つ。あるゲノムＡの遺伝子ａの配列をクエリとし、あるゲノムＢに対して相同性検索をかけてトップヒットとなった遺伝子配列をｂとする。次に、遺伝子ｂをクエリとし、ゲノムＡに対して相同性検索をかけた結果、遺伝子ａがトップヒットとなるとき、遺伝子ペア（ａ，ｂ）は双方向ベストヒットであるという。【００９１】  本実施の形態では、ペア群選別部１は、実験Ａと実験Ｂとが同じ生物種で行われた実験か、異なる生物種で行われたかによって、以下のように場合分けして、遺伝ペア群を選別する。
１．同じ生物種の場合：同じ遺伝子をペア（ｘ，ｘ’）とする
２．異なる生物種の場合：配列相同性の高い遺伝子をペア（ｘ，ｘ’）とする
結果として得られたｓ個の遺伝子ペア群；ＧｅｎｅＰａｉｒｓ（Ｘ，Ｘ’）は、次のようになる。【００９２】  ＧｅｎｅＰａｉｒｓ（ｘ，ｘ’）＝｛（ｘ１，ｘ’１），（ｘ２，ｘ’２），…，（ｘｓ，ｘ’ｓ）｝
また、ある遺伝子ペア（ｘｐ，ｘ’Ｐ）の時系列発現量｛ＧｅｎｅＥｘｐｒ（ｘｐ），ＧｅｎｅＥｘｐｒ（ｘ’Ｐ）｝は、次のように表される。【００９３】  ＧｅｎｅＥｘｐｒ（ｘｐ）＝｛ｘｐ１，ｘｐ２，…，ｘｐｎ−１，ｘｐｎ｝
ＧｅｎｅＥｘｐｒ（ｘ’ｐ）＝｛ｘ’ｐ１，ｘ’ｐ２，…，ｘ’ｐｎ−１，ｘ’ｐｎ｝
ここで、ペア群選別部１が行う遺伝子の配列相同性の検討には、従来公知の配列類似性検索ツール（ソフトウェアやデータベース等）を好適に利用することができ、その具体的な種類や構成、手法等は特に限定されるものではない。例えば、ＢＬＡＳＴ（Ｂａｓｉｃ  Ｌｏｃａｌ  Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｔｏｏｌ）プログラムを用いることができる。なお、ＢＬＡＳＴプログラム以外でも、公知の市販の配列類似性検索ソフトウェアを用いることができることはいうまでもない。また、配列情報を取得するための配列データベースとしては、ＧｅｎＢａｎｋ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ）、ＥＭＢＬ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｍｂｌ−ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ．ｄｅ）、ＴＩＧＥＲ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｔｉｇｅｒ．ｏｒｇ／）等の公知のデータベースの配列情報を好適に利用することができる。【００９４】  また、選択する遺伝子ペアの数“ｓ”は、多いほうが好ましい。上記選択する遺伝子ペアの数“ｓ”は数万〜数十万でも、計算処理可能である。なお、類似している遺伝子ペアはＤＴＷの計算後に分かるため、ＤＴＷ処理前にデータの切り捨てを行うと重要な類似度のデータを落とす可能性があり、処理として好ましくない。ただし、ＤＴＷは、それぞれのアレイの時系列のサンプル数の積に比例して時間がかかるため、サンプル数が極端に多い場合は、上記“ｓ”の数を適宜制限することが好ましい。【００９５】  なお、ペア群選別部１は、遺伝子ペア群を選別する場合、上記データベース等に必要に応じてアクセスしてもよく、この場合、不図示の通信部によりインターネット環境にアクセスすることになる。かかる通信部の構成としては、従来公知の通信手段を用いることができ、特に限定されるものではない。【００９６】  また、算出部２は、ＤＴＷアルゴリズムを用いて時間軸の正規化処理を行う算出手段として機能するものである。具体的には、算出部２は、記憶部６から実験Ａ，Ｂのそれぞれの時系列マイクロアレイデータを取得し、上述のＤＴＷアルゴリズムを適用して、ペア群選別部１により選別した遺伝子ペア群ＧｅｎｅＰａｉｒｓ（Ｘ，Ｘ’）の各遺伝子に対して、時間軸の正規化を行い、時系列発現量変化の類似度を求める。以下、ある遺伝子ペア（ｘ，ｘ’）を例に用い、算出部２がＤＴＷアルゴリズムを適用し、時間軸の正規化および時系列発現量変化の類似度算出する手順を詳細に説明する。【００９７】  まず、算出部２の振幅正規化部２１が、発現量の振幅を正規化する。振幅正規化部２１は、発現量の振幅を正規化できるものであればよく、その他の具体的な動作、手法、手順等の構成については特に限定されるものではない。本実施の形態では、振幅正規化部２１は、上記遺伝子ペア群における各遺伝子の時系列マイクロアレイデータについて、発現量の振幅を正規化する。具体的には、遺伝子発現量が取りうる最大値が１、最小値が−１となるように発現量の振幅を−１〜１の間に正規化する。振幅を正規化する理由は、発現の振幅ではなく、変化量が類似した遺伝子ペアを抽出するためであり、次に行う距離マトリックスの生成の際にもこの前処理を行うことが好ましい。時系列マイクロアレイ実験から得られる時系列遺伝��発現量を“時間”と“遺伝子発現量”との２次元の波形グラフとしてみなすことができる。図２に、本実施の形態における振幅正規化部の処理を模式的に説明した図を示す。【００９８】  振幅正規化部２１が、行う発現量の振幅の正規化の具体的な手順は以下のようになる。まず、図２に示すように、時系列マイクロアレイ実験から得られた時系列遺伝子発現量から、最大値Ｍａｘと最小値Ｍｉｎを見つけ、それらの平均値Ａｖｅがｘ軸に重なるように波形グラフを上下に平行移動する。その後、各時点の遺伝子発現量を絶対値；｜Ｍａｘ−Ａｖｅ｜で割ることで、図２の下パネルに示すように発現量が−１〜１に収まるように正規化できる。なお、正規化された遺伝子ペア（ｘ，ｘ’）の発現量をＧｅｎｅＥｘｐｒＮ（ｘ），ＧｅｎｅＥｘｐｒＮ（ｘ’）とする。Ａｖｅ＝（Ｍａｘ＋Ｍｉｎ）／２である。【００９９】  次に、距離マトリックス生成部２２が距離マトリックスを生成する。距離マトリックス生成部２２は、ＤＴＷアルゴリズムに従い、距離マトリクスを生成できるものであればよく、その具体的な構成については特に限定されるものではない。本実施の形態では、距離マトリックス生成部２２は、上記正規化後の遺伝子ペア群における各遺伝子の時系列マイクロアレイデータについて、発現量の差分を計算し、距離マトリックスを生成する。【０１００】  ここで「時系列マイクロアレイデータについての発現量の差分」について説明する。時系列マイクロアレイデータは、上述したように、ある時刻におけるサンプルの遺伝子発現量を時間軸にそって配置した２次元の折れ線波形とみなすことができる。この２次元の折れ線波形において、隣り合う点同士の遺伝子発現量の差を「時系列マイクロアレイデータについての発現量の差分」と称している。以下、本実施の形態における距離マトリクスを生成する処理を、図３にしたがって詳細に説明する。【０１０１】  図３に示すように、距離マトリックス生成部２２は、ＧｅｎｅＥｘｐｒＮ（ｘ），ＧｅｎｅＥｘｐｒＮ（ｘ’）の発現量変化の類似度を算出するため、発現量の差分である下記数式（７）
Δｘ１＝ｘｉ＋１−ｘｉ，Δｘ’ｊ＝ｘ’ｊ＋１−ｘ’ｊ・・・（７）
を特徴ベクトル（ｑｉ，ｃｊ）として用い、距離マトリックスを生成する。実験Ａのサンプル数はｎ個、実験Ｂのサンプル数はｍ個であるため、それぞれの特徴ベクトルｑｉ＝Δｘｉ，ｃｊ＝Δｘ’ｊは、以下のようにｎ−１個、ｍ−１個作成する。【０１０２】  Ｑ＝ｑ１，．．．，ｑｉ，．．．，ｑｎ−１
Ｃ＝ｃ１，．．．，ｃｊ，．．．，ｃｍ−１
距離マトリックス生成部２２は、２つの特徴ベクトル間の距離をｄ（ｑｉ，ｃｊ）＝｜ｑｉ−ｃｊ｜とし、距離マトリックスを生成する。【０１０３】  続いて、パス決定部２３が、上記距離マトリクスについて最小の距離スコアとなるようにパスを決定する。パス決定部２３は、ＤＴＷに従い、距離マトリクスについてパスを決定するものであればよく、その他の構成については特に限定されるものではない。本実施の形態では、パス決定部２３は、上記生成された距離マトリックスにおいて、距離スコアが最小となるように当該距離マトリクスのパスを決定する。【０１０４】  ここで「距離スコアが最小となるように当該距離マトリクスのパス」とは、上記“ＤＴＷアルゴリズム”の説明において、上記数式（４）で表されるような、距離マトリクスについて最小コストとなるパスのことである。つまり、上記“ＤＴＷアルゴリズム”にて説明したように、上記「距離スコアが最小となるように当該距離マトリクスのパス」は、上記数式（５）により漸化的に求めることができる。なお「距離スコア」とは、上述したように、始点から格子点（ｉ，ｊ）までの距離尺度の累積値の最小値（距離スコアと呼ぶ）である。【０１０５】  以下、本実施の形態におけるパス決定部の処理を図４にしたがって説明する。図４に示すように、パス決定部２３は、上述の“ＤＴＷアルゴリズム”の説明の際に述べたような制約を課し、生成された距離マトリックスを基に、２つのｇ（ｉ，ｊ）を上記数式（５）によって動的に求める。なお、図４中、グレーに塗りつぶした欄を通るパスが、距離スコアが最小となるような距離マトリックスのパスとなる。【０１０６】  そして、時間軸正規化部２４が時間軸の正規化を行う。時間軸正規化部２４は、時間軸の正規化を行うことができるものであればよく、具体的な手法や手順、動作等のその他の構成については特に限定されるものではない。本実施の形態では、時間軸正規化部２４は、上記距離マトリックスのパスの情報に基づき、時間軸の正規化を行う時間軸正規化手段として機能するものである。図５に、本実施の形態における時間軸の正規化処理を模式的に説明した図を示す。【０１０７】  図５に示すように、時間軸正規化部２４は、上記距離マトリックスのパスの情報を基に、各遺伝子ペアの遺伝子発現量のサンプル数が同じになるように時間軸を正規化する。それぞれのサンプル数がｎ，ｍ個の｛ＧｅｎｅＥｘｐｒＮ（ｘ），ＧｅｎｅＥｘｐｒＮ（ｘ’）｝は、以下の数式のように表すことができる。ただし、ｎ＜ｍである。【０１０８】
【数８】
2006126292.tif 000011
【０１０９】  なお、時間軸を正規化すると、図５に示すように、ｘ１とｘ’１およびｘ’２、ｘ２とｘ’３、ｘ３およびｘ４とｘ’４、・・・、ｘｎとｘ’ｍとが対応することになる。【０１１０】  続いて、図６に、本実施の形態に係るマイクロアレイデータ変換装置１０の処理フローを示す。同図に示すように、マイクロアレイデータ変換装置１０では、ステップ（以下、単に“Ｓ”と称する）１において、ペア群選別部１は、記憶部６から２つの時系列マイクロアレイ実験についての実験情報（特に、２つの実験における生物種の異同、遺伝子の配列情報等）を取得し、遺伝子ペア群を選別する。具体的には、例えば、上述の説明のように遺伝子ペア群を選別する。なお、この処理がペア群選別工程となる。【０１１１】  次に、Ｓ２において、算出部２における振幅正規化部２１は、記憶部６から２つの時系列マイクロアレイ実験から得られる時系列マイクロアレイデータと、ペア群選別部１から選別した遺伝子ペア群の情報を取得し、選択した遺伝子ペア群について、遺伝子発現量の波形グラフから振幅を正規化する。具体的には、例えば、上述の説明のように振幅を正規化する。なお、この処理が振幅正規化工程となる。【０１１２】  次いで、Ｓ３において、距離マトリクス生成部２２は、振幅正規化部２１における処理結果に基づき、発現量の差分を特徴ベクトルとして、距離マトリクスを生成する。具体的には、例えば、上述の説明のように距離マトリクスを生成する。なお、この処理が距離マトリクス生成工程となる。【０１１３】  続いて、Ｓ４において、パス決定部２３は、距離マトリックス生成部２２において生成された距離マトリクスについて、距離スコアが最小となるように、パスを決定する。具体的には、例えば、上述の説明の手順によりパスを決定する。なお、この処理がパス決定工程となる。【０１１４】  そして、Ｓ５において、時間軸正規化部２４は、上記距離マトリクス上を通ったパスの情報に基づき、各遺伝子発現量の時間軸を正規化する。具体的には、例えば、上述の説明の手順により時間軸を正規化する。なお、この処理が時間軸正規化工程となる。この後、処理を終了するが、処理を終了する際に、必要に応じて、入出力部５から処理結果を出力しても構わない。【０１１５】  以上のように、本実施の形態に係るマイクロアレイデータ変換装置１０は、サンプル数、サンプル時刻が異なる複数の時系列マイクロアレイデータについて、直接比較が可能となるようにデータ変換を行うことができる。それゆえ、複数の時系列マイクロアレイ実験から得られる複数の発現プロファイルデータを直接比較し、遺伝子の網羅的な比較解析が可能となる。【０１１６】  〔実施の形態２〕
本発明に係るマイクロアレイデータ変換装置の他の実施形態について図７〜図９に基づき説明すると以下の通りである。なお、ここでは、上述の実施形態１における構成要素と同一の機能を有する構成要素については、同一の符号を付し、その説明を省略する。つまり、ここでは、上述の実施形態１との相違点について説明するものとする。【０１１７】  本実施の形態に係るマイクロアレイデータ変換装置は、異なる時系列マイクロアレイ実験から得られた２つの遺伝子発現プロファイルの時間軸を正規化して比較可能にし、さらに、２つの時系列マイクロアレイデータにおけるリファレンスの違いを補正して遺伝子発現量を直接比較するものである。【０１１８】  図７に本実施の形態に係るマイクロアレイデータ変換装置１０’の構成を模式的に示す。同図に示すように、マイクロアレイデータ変換装置１０’は、ペア群選別部１と、算出部２と、リファレンス補正部３、入出力部５、記憶部６を備える。算出部２は、振幅正規化部２１、距離マトリックス生成部２２、パス決定部２３、時間軸正規化部２４、類似度算出部を備える。類似度算出部２５は、上記パス決定部２３によって決定された距離マトリクスのパスの終点における距離スコアを類似度スコアとして、上記遺伝子ペア群における各遺伝子ペアの時系列マイクロアレイデータの類似度を算出する類似度算出手段として機能するものである。【０１１９】  リファレンス補正部３は、上記算出手段の結果に基づき、上記２つの時系列マイクロアレイデータにおけるリファレンスの違いを補正するリファレンス補正手段として機能するものである。【０１２０】  ペア群選別部１および算出部２の振幅正規化部２１、距離マトリックス生成部２２、パス決定部２３、並びに時間軸正規化部２４における処理は、上記実施形態１と同様であるため、ここではその説明を省略し、類似度算出部２５およびリファレンス補正部３の処理についてのみ説明する。【０１２１】  まず、類似度算出部２５は、上記パス決定部２３によって決定された距離マトリクスのパスの終点における距離スコアを類似度スコアとして、上記遺伝子ペア群における各遺伝子ペアの時系列マイクロアレイデータの類似度を算出する。具体的には、類似度算出部２５は、上記実施形態１の“パス決定部２３”の説明の箇所において、初期条件をｇ（１，１）＝ｄ（１，１）とし、終点におけるスコアｇ（ｎ−１，ｍ−１）をＧｅｎｅＥｘｐｒＮ（ｘ），ＧｅｎｅＥｘｐｒＮ（ｘ’）の類似度スコアとする。この類似度スコアが小さければ小さいほど、遺伝子ペアにおける時系列マイクロアレイデータは類似していると判断できる。なお、完全に同一の場合、類似度スコアは０となる。【０１２２】  次に、リファレンス補正部３が行う、２つの時系列マイクロアレイデータにおけるリファレンスの違いを補正して遺伝子発現量を比較可能なように変換する処理について詳細に説明する。リファレンス補正部３は、上記算出部２の結果に基づき、上記２つの時系列マイクロアレイデータにおけるリファレンスの違いを補正することができるものであればよく、その他の具体的な構成については特に限定されるものではない。【０１２３】  ここで、リファレンス補正部３の処理を説明する前提として、上���実施形態１に述べたように、ペア群選別部１および振幅正規化部２１、距離マトリックス生成部２２、パス決定部２３、並びに時間軸正規化部２４の処理により、各遺伝子ペアの時系列発現量のサンプル数・サンプル時間が正規化されて、比較可能となっている。また、類似度算出部２５において、各遺伝子ペアの時系列マイクロアレイデータについての類似度も算出されている。【０１２４】  このため、リファレンス補正部３は、例えば、異なる２つの時系列マイクロアレイ実験ＡとＢとから得られたｓ個の遺伝子の遺伝子ペア群の発現量｛ＧｅｎｅＥｘｐｒＤＴＷ（ｘ），ＧｅｎｅＥｘｐｒＤＴＷ（ｘ’）｝を、全てｘ−ｙ平面にプロットして散布図を描いて相関係数と近似直線を求める。この処理により、実験ＡとＢにおけるリファレンスの違いを算出することができる。【０１２５】  また、ｓ個の遺伝子ペア群ＤＴＷｅｄＧｅｎｅＰａｉｒｓ（Ｘ，Ｘ’）は、時系列発現量プロファイルの類似度で順位付けされている。このため、ｓ個の遺伝子ペア群から、時系列発現量プロファイルの類似度が高い上位の遺伝子ペア群を、任意の数選び、それらの遺伝子ペア群の発現量｛ＧｅｎｅＥｘｐｒＤＴＷ（ｘ），ＧｅｎｅＥｘｐｒＤＴＷ（ｘ’）｝をｘ−ｙ座標にプロットし、散布図を描いて相関係数と近似直線を求める。発現プロファイルの傾向を見ることにより、実験ＡとＢにおけるリファレンスの違いを算出することもできる。後述する実施例に示すように、ＤＴＷにおける類似度が高い上位の遺伝子ペア群を選択し、散布図をプロットした場合、相関係数が高くなる傾向があり、より好ましいといえる。【０１２６】  本実施の形態では、リファレンス補正部３は、上記類似度算出部２５により算出された類似度により順位付けされた遺伝子ペア群のうち、類似度が上位の遺伝子ペアを任意の数だけ選択し、これら複数の遺伝子ペアの発現量をプロットした散布図を作成し、近似直線を求め、この近似直線から上記２つの時系列マイクロアレイデータにおけるリファレンスの違いを算出するものとする。以下、図８にしたがってリファレンス補正部３における処理を具体的に説明する。【０１２７】  図８に示すように、類似度スコアが上位ｋ番目までの遺伝子ペア群（Ｘａ，Ｘｂ）を選択し、それらの発現量（ｌｏｇＴ／Ｒ）にて、ｘ軸をＧｅｎｅＥｘｐｒ（Ｘａ）、ｙ軸をＧｅｎｅＥｘｐｒ（Ｘｂ）として散布図を描き、近似直線を求める。【０１２８】  Ｒ（リファレンス）が同じ場合、近似直線はｙ＝ａｘとなって原点を通り、以下のように表すことができる。【０１２９】  （Ｘａ，Ｘｂ）＝（ｌｏｇＴａ／Ｒａ，ｌｏｇＴｂ／Ｒｂ）
＝（ｌｏｇＴａ−ｌｏｇＲａ，ｌｏｇＴｂ−ｌｏｇＲｂ）
Ｒが異なる場合、近似直線はｙ＝ａｘ−ｂとなって原点を通らず、以下のように表すことができる。【０１３０】  （Ｘａ，Ｘ’ｂ）＝（ｌｏｇＴａ／Ｒａ，ｌｏｇＴｂ／Ｒ’ｂ）
＝（ｌｏｇＴａ−ｌｏｇＲａ，ｌｏｇＴｂ−ｌｏｇＲ’ｂ）
ここで、図８に示すように、ｙ＝ａｘとｙ＝ａｘ−ｂとの比較から、ｙ＝ａｘ−ｂの切片であるｂの値はｂ＝ｌｏｇＲ’ｂ／Ｒｂと表すことができる。ｙ＝ａｘの場合、つまりリファレンスが同じ場合、Ｒａ＝Ｒｂであるため、ｂ＝ｌｏｇＲ’ｂ／Ｒａと表すことができる。したがって、このｂの値からリファレンスの違いを算出できる。【０１３１】  このように、実験Ａと実験Ｂとにおけるリファレンスの違いを算出した後、このリファレンスの相いを数値化し、どちらか一方の実験（実験Ａまたは実験Ｂ）結果に対して、このリファレンスの相違分だけ補正を施すことにより、リファレンスが異なる場合であっても、２つの異なる時系列マイクロアレイ実験における結果を直接比較できることができる。【０１３２】  リファレンスの具体的な補正方法としては、例えば、以下のような方法を挙げることができる。まず、マイクロアレイデータにおいて、遺伝子発現量は上記数式（１）により表される。このため、上記数式（１）において、どちらか一方の実験結果のリファレンス（Ｒ）に対して、ｂ＝ｌｏｇＲ’ｂ／Ｒａから算出したリファレンスの相違分の数値に応じて、一定数を加算、減算、乗算、または除算したりすることにより補正処理を行うことができる。なお、補正方法はこの方法に限られるものではなく、リファレンスの相違を補正可能な演算方法であれば、従来公知のあらゆる方法を利用可能である。【０１３３】  具体的なリファレンスの補正処理について例を挙げて説明すると、以下のとおりである。すなわち、全く同様に働く遺伝子ペアにおいて、発現量０は一致するはずであるため、上述の近似直線は原点を通ることになる。つまり、上記近似直線が、ｙ＝ａｘ−ｂ（ｂ＞０）のとき、すべてのｙ側の遺伝子の発現量はｘ側に比べてｂだけ小さいことになる。このため、ｙ側の全ての発現量にｂを加算することにより、近似直線は原点を通るようになる。上述のような処理により、近似直線が原点を通ればリファレンスが補正できたことになる。【０１３４】  次に、図９に、本実施の形態に係るマイクロアレイデータ変換装置１０’の処理フローを示す。なお、同図中、Ｓ１〜Ｓ５は図６と同一であるため、ここでは説明を省略し、Ｓ６、Ｓ７について説明する。【０１３５】  Ｓ５において各遺伝子発現量の時間軸が正規化された後、Ｓ６において、類似度算出部２５は、Ｓ４におけるパス決定部２３の処理により得られるパス情報に基づき、各遺伝子ペアのマイクロアレイデータについて類似度を算出する。具体的には、例えば、上述したように、類似度を算出することができる。なお、この処理が類似度算出工程となる。【０１３６】  次いで、Ｓ７において、リファレンス補正部３は、Ｓ６の処理結果に基づき、遺伝子発現量をプロットし、近似直線を求める。そして、２つの実験Ａ，Ｂ間のリファレンスの違いを算出し、リファレンスの補正を行う。具体的には、例えば、上述した処理にしたがって、リファレンスの補正を行うことができる。なお、この処理がリファレンス補正工程となる。【０１３７】  なお、図９において、Ｓ６の処理は、Ｓ５の処理の後に行っているが、上記Ｓ５とＳ６との処理の順序は入れ替わっても構わない。つまり、上記Ｓ４の処理の後、Ｓ６の処理を行い、���の後、Ｓ５の処理を行って、最後にＳ７を行い、処理を終了してもよい。【０１３８】  以上のように、本実施の形態に係るマイクロアレイデータ変換装置１０’によれば、サンプル数、サンプル時刻、リファレンスが異なる複数の時系列マイクロアレイデータについて、直接比較が可能となるようにデータ変換を行うことができる。【０１３９】  ＜３．マイクロアレイ解析装置＞
上述したように、本発明に係るマイクロアレイデータ変換装置は、マイクロアレイ解析装置として利用することができる。そこで、以下に、本発明に係るマイクロアレイ解析装置の一実施形態について図１０および図１１を用いて説明する。なお、ここでは、上述の＜２＞欄の実施形態１，２における構成要素と同一の機能を有する構成要素については、同一の符号を付し、その説明を省略する。つまり、ここでは、上述の＜２＞欄の実施形態１，２との相違点について説明するものとする。図１０に、本実施の形態に係るマイクロアレイ解析装置の構成について模式的に示す図である。【０１４０】  図１０に示すように、マイクロアレイ解析装置１００は、マイクロアレイデータ変換装置１０’、比較部４、入出力部５、記憶部６を備えている。マイクロアレイデータ変換装置１０’は、ペア群選別部１、算出部２、リファレンス補正部３を備えている。算出部２は、振幅正規化部２１、距離マトリックス生成部２２、パス決定部２３、時間軸正規化部２４、類似度算出部２５を備える。【０１４１】  比較部４は、マイクロアレイデータ変換装置１０’により変換された２つの異なる時系列マイクロアレイデータを比較するものである。かかる比較部４の構成は、上述した処理を行うことできるものであればよく、その他の具体的な構成については特に限定されるものではない。例えば、全ての遺伝子発現プロファイルについて、網羅的に比較してもよいし、また全遺伝子のうち、任意のものを選択し、これらについてのみ比較を行ってもよい。なお、比較の方法としては、従来公知の方法を好適に利用でき、特に限定されるものではない。具体的には、例えば、異なる２つの時系列マイクロアレイ実験ＡとＢから得られたｓ個の遺伝子の遺伝子ペア群の変換後の発現量｛ＧｅｎｅＥｘｐｒＤＴＷ（ｘ），ＧｅｎｅＥｘｐｒＤＴＷ（ｘ’）｝を、全てｘ−ｙ平面にプロットして散布図を描いて相関係数を求めることで、上記２つの実験間の網羅的な発現プロファイルの比較が可能となる。【０１４２】  なお、直線上に並ぶ遺伝子ペアは、両実験で共通に働く遺伝子であることが分かるし、逆に直線上にない遺伝子ペアは、ある特定の条件にだけ働く遺伝子と推測できる。このため、例えば、代謝経路の差異の特定に利用可能である。また、直線上にある両実験で共通に働く遺伝子ペアでも、発現量の絶対比較ができるため、実験条件の違いによる遺伝子の働きの差異を数値で表現できる。また近似直線の傾きは両実験での網羅的な発現量の差異を表し、例えば、傾きが１の場合は両実験とも同じ発現量であり、傾きが１以外の場合は、どちらかの実験のみ発現量が大きいと判断できる。【０１４３】  次に、図１１に、本マイクロアレイ解析装置１００の処理フローを示す。なお、同図中、Ｓ１〜Ｓ７は図９と同様の処理であるため、ここではその説明を省略し、Ｓ８についてのみ述べる。【０１４４】  Ｓ１〜Ｓ７において、マイクロアレイデータ変換装置１０’が２つの異なる時系列マイクロアレイデータについて、時間軸の正規化と類似度の算出、そしてリファレンスの相違の補正を行った後、Ｓ８において、比較部４は上記変換後の２つの時系列マイクロアレイデータを比較する。具体的には、上述した方法で比較する��とができる。なお、この処理が比較工程となる。【０１４５】  以上のように、本マイクロアレイ解析装置１００によれば、サンプル数、サンプル時刻、そしてリファレンスが異なる複数の時系列マイクロアレイデータについて、直接比較することができる。なお、本実施の形態では、リファレンス補正部３を備えるマイクロアレイデータ変換装置１０’を用いているが、２つのマイクロアレイ実験のリファレンスが略同じである場合はリファレンス補正部３を備えないマイクロアレイデータ変換装置１０を用いることもでき、かかる発明の本発明の範囲内であることを念のため付言しておく。【０１４６】  上述したように、マイクロアレイ実験は、１度に数千から数万の遺伝子発現状態を観測できる実験であり、また近年の技術発展に伴い、さまざまな研究室で広く行われている。このため、大量のデータが発生している。そして、そのデータは共同研究者やオンラインデータベースで利用可能となってきている。扱うデータの膨大さと複雑さのため、マイクロアレイデータから生物学的に意味のあるデータを抽出することは容易ではない。しかし、統計的手法や視覚化など情報処理技術を用いて、そのデータ解析にさまざまなアプローチが試みられている。また、マイクロアレイ実験自体やマイクロアレイデータの標準化の動きなども盛んで、今後ともゲノムの機能解析技術の主力であることに間違いはないであろう。【０１４７】  本発明者らは時系列マイクロアレイデータに注目し、複数の時系列発現プロファイルのサンプル数、サンプル時点が異なっていても、時間軸正規化を行い比較可能にするマイクロアレイデータ変換装置および変換方法およびその利用を提案している。後述する実施例では、実際に、枯草菌において８種類の異なる培養条件で得られた時系列発現プロファイルに本発明を用いることで、２つの培養条件がもたらす網羅的な遺伝子発現の比較を行うことができた。さらに、同じ培養条件で増殖させた異種生物、枯草菌と大腸菌の時系列発現プロファイルを用いて実験を行った。本発明により、全ての生物種が持ち、同じ働きをするリボソーマル関連遺伝子を抽出することができた。また、ホモロガス遺伝子の発現類似性も確認できた。現在のマイクロアレイではｍＲＮＡの発現量を定量的に測定することができないため、リファレンスの異なる２つの遺伝子発現プロファイルの発現量を直接比較することができないが、本発明によれば、リファレンスを補正して直接比較可能にできる。【０１４８】  最後に、マイクロアレイデータ変換装置１０、１０’、およびマイクロアレイ解析装置１００の各ブロック、特にペア群選別部１、算出部２、リファレンス補正部３、および比較部４（以下、単にマイクロアレイデータ変換装置１０等と称する）は、ハードウェアロジックによって構成してもよいし、次のようにＣＰＵを用いてソフトウェアによって実現してもよい。【０１４９】  すなわち、マイクロアレイデータ変換装置１０等は、各機能を実現する制御プログラムの命令を実行するＣＰＵ（ｃｅｎｔｒａｌ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ｕｎｉｔ）、上記プログラムを格納したＲＯＭ（ｒｅａｄ  ｏｎｌｙ  ｍｅｍｏｒｙ）、上記プログラムを展開するＲＡＭ（ｒａｎｄｏｍ  ａｃｃｅｓｓ  ｍｅｍｏｒ���）、上記プログラムおよび各種データを格納するメモリ等の記憶装置（記録媒体）などを備えている。そして、本発明の目的は、上述した機能を実現するソフトウェアであるマイクロアレイデータ変換装置１０等の制御プログラムのプログラムコード（実行形式プログラム、中間コードプログラム、ソースプログラム）をコンピュータで読み取り可能に記録した記録媒体を、マイクロアレイデータ変換装置１０等に供給し、そのコンピュータ（またはＣＰＵやＭＰＵ）が記録媒体に記録されているプログラムコードを読み出し実行することによっても、達成可能である。【０１５０】  上記記録媒体としては、例えば、磁気テープやカセットテープ等のテープ系、フロッピー（登録商標）ディスク／ハードディスク等の磁気ディスクやＣＤ−ＲＯＭ／ＭＯ／ＭＤ／ＤＶＤ／ＣＤ−Ｒ等の光ディスクを含むディスク系、ＩＣカード（メモリカードを含む）／光カード等のカード系、あるいはマスクＲＯＭ／ＥＰＲＯＭ／ＥＥＰＲＯＭ／フラッシュＲＯＭ等の半導体メモリ系などを用いることができる。【０１５１】  また、マイクロアレイデータ変換装置１０等を通信ネットワークと接続可能に構成し、上記プログラムコードを通信ネットワークを介して供給してもよい。この通信ネットワークとしては、特に限定されず、例えば、インターネット、イントラネット、エキストラネット、ＬＡＮ、ＩＳＤＮ、ＶＡＮ、ＣＡＴＶ通信網、仮想専用網（ｖｉｒｔｕａｌ  ｐｒｉｖａｔｅ  ｎｅｔｗｏｒｋ）、電話回線網、移動体通信網、衛星通信網等が利用可能である。また、通信ネットワークを構成する伝送媒体としては、特に限定されず、例えば、ＩＥＥＥ１３９４、ＵＳＢ、電力線搬送、ケーブルＴＶ回線、電話線、ＡＤＳＬ回線等の有線でも、ＩｒＤＡやリモコンのような赤外線、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）、８０２．１１無線、ＨＤＲ、携帯電話網、衛星回線、地上波デジタル網等の無線でも利用可能である。なお、本発明は、上記プログラムコードが電子的な伝送で具現化された、搬送波に埋め込まれたコンピュータデータ信号の形態でも実現され得る。【０１５２】  ＜４．本発明の利用について＞
上述したように、本発明に係るマイクロアレイデータ変換装置およびその利用によれば、異なる時系列マイクロアレイデータを比較することができる。このため、例えば、２つの実験の比較結果から、２つの実験間で共通の働きをする遺伝子を抽出することができる。また、増大するマイクロアレイデータを有効に活用することができる。それゆえ、第１に遺伝子解析装置等に組み込んで各種解析装置として製造・販売することができる。すなわち、本発明には、本発明に係るマイクロアレイデータ変換装置またはマイクロアレイ解析装置を各種遺伝子解析装置に組み込んだ解析装置が含まれる。さらに、本発明に係るマイクロアレイデータ変換装置またはマイクロアレイ解析装置は、各種タンパク質解析装置（プロテオーム解析装置）にも組み込むことができ、本発明には、このような解析装置も含まれる。【０１５３】  本発明に係るマイクロアレイデータ変換装置またはマイクロアレイ解析装置を組み入れる解析装置は特に限定されるものではないが、具体的には、以下の装置を例示することができる。【０１５４】  （ａ）２つの時系列マイクロアレイを挿入し、その間の類似あるいは相違する機能をもつ遺伝子、またはタンパク質等を解析する装置。【０１５５】  （ｂ）１つの時系列マイクロアレイを挿入し、ネットワーク上に存在する複数の時系列マイクロアレイデータから、その間の類似あるいは相違する機能をもつ遺伝子、またはタンパク質等を解析する装置。【０１５６】  （ｃ）１つの時系列マイクロアレイを挿入し、ネットワーク上に存在する複数の時系列マイクロアレイデータから、その間の類似あるいは相違する機能が働く条件を同定する装置。【０１５７】  （ｄ）ネットワーク上に存在する複数の時系列マイクロアレイデータから、その間の類似あるいは相違する機能をもつ遺伝子、またはタンパク質等を解析する装置。【０１５８】  （ｅ）ネットワーク上に存在する複数の時系列マイクロアレイデータから、その間の類似あるいは相違する機能が働く条件を同定する装置。【０１５９】  上記各解析装置は、本発明に係るマイクロアレイデータ変換装置またはマイクロアレイ解析装置を備えていればよく、その他の具体的な構成については特に限定されるものではない。例えば、上記各解析装置において、本発明に係るマイクロアレイデータ変換装置またはマイクロアレイ解析装置以外の部分・部材・構成・動作等については、従来公知の種々の装置やソフトウェアを好適に利用することができる。【０１６０】  上記解析装置を用いることにより、遺伝子の発現やタンパク質の発現等を指標として、医薬品や高機能性食品（栄養補助食品、健康食品等）の開発に利用することができる。【０１６１】  なお、上記説明では、遺伝子またはタンパク質の解析装置について述べたが、上記解析装置の動作に関する遺伝子またはタンパク質の解析方法についても本発明に含まれることを念のため付言しておく。【０１６２】  また、これ以外にも、例えば、機器分析におけるスペクトル比較、大規模なゲノム配列および遺伝子集合の比較（例えば部分配列を数値に写像すると、類似波形の比較となる）、発生生物学における発生過程の表現型の比較（例えば、卵割の様子の比較）などへの利用が可能である���【０１６３】  以下実施例を示し、本発明の実施の形態についてさらに詳しく説明する。もちろん、本発明は以下の実施例に限定されるものではなく、細部については様々な態様が可能であることはいうまでもない。さらに、本発明は上述した実施形態に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、それぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。【０１６４】  〔実施例〕
以下の実験では、まず８種類の培養条件からなる枯草菌の時系列マイクロアレイデータを用いて実験を行い（実施例１）、次に同じ培地条件で増殖させた枯草菌と大腸菌の時系列マイクロアレイデータを用いて実験（実施例２）を行った。マイクアレイデータは、奈良先端科学技術大学院大学の小笠原研究室および森研究室から提供を受けた。以下では、特に実験結果とその考察を行った。【０１６５】  〔実施例１〕複数の枯草菌のデータを用いた実験
（１）実験に用いたデータセット
本実施例では、二蛍光標識法を用いたマイクロアレイの実験結果を対象にしたものである。つまり、あるスポットに対して得られた二色の蛍光色素の強度の比を正規化（ｎｏｒｍａｌｉｚａｔｉｏｎ）したデータを用いた。正規化は、ある実験におけるコントロール細胞とターゲット細胞での発現比の平均値が各実験間で等しくなるような処置を施すことを目的としている。本実施例で扱っている実験データの正規化には、奈良先端科学技術大学院大学情報科学研究科金谷重彦教授により開発されたＭｉｃｒｏＡｒｒａｙＩｎｆｏｍａｔｉｃｓシステムを用いた（Ｍａｓａｍｉ  Ｙｏｋｏｔａ  Ｈｉｒａｉ，Ｍａｒｉｏｎ  Ｋｌｅｉｎ，Ｙｕｕｔａ  Ｆｕｊｉｋａｗａ，Ｍｉｔｓｕｒｕ  Ｙａｎｏ，Ｄａｙａｎ  Ｂ  Ｇｏｏｄｅｎｏｗｅ，Ｙａｓｕｙｏ  Ｙａｍａｚａｋｉ，Ｓｈｉｇｅｈｉｋｏ  Ｋａｎａｙａ，Ｙｕｋｉｋｏ  Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｍａｓａｈｉｋｏ  Ｋｉｔａｙａｍａ，Ｈｉｄｅｙｕｋｉ  Ｓｕｚｕｋｉ，Ｎｏｚｏｍｕ  Ｓａｋｕｒａｉ，Ｄａｉｓｕｋｅ  Ｓｈｉｂａｔａ，Ｊｉｍ  Ｔｏｋｕｈｉｓａ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｒｅｉｃｈｅｌｔ，Ｊｏｎａｔｈａｎ  Ｇｅｒｓｈｅｎｚｏｎ，Ｊｕｔｔａ  Ｐａｐｅｎｂｒｏｃｋ  ａｎｄ  Ｋａｚｕｋｉ  Ｓａｉｔｏ，Ｅｌｕｃｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｅｎｅ−ｔｏ−ｇｅｎｅ  ａｎｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ−ｔｏ−ｇｅｎｅ  ｎｅｔｗｏｒｋｓ  ｉｎ  Ａｒａｂｉｄｏｐｓｉｓ  ｂｙ  ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｔａｂｏｌｏｍｉｃｓ  ａｎｄ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｉｃｓ，Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ｉｎ．ｐｒｅｓｓ；２００５））。【０１６６】  枯草菌の時系列マイクロアレイ実験は、ほぼ全遺伝子数に近い４２２０個の遺伝子を用いて行われた（ＳｕｂｔｉＬｉｓｔ：ｈｔｔｐ：／／ｇｅｎｏｌｉｓｔ．ｐａｓｔｅｕｒ．ｆｒ／ＳｕｂｔｉＬｉｓｔ／，（２００５年２月現在）．）。ターゲット（目的実験）は、８種類の培養条件において経時的に合計で８１個の測定点から抽出したｍＲＮＡの発現量である。また、全てのターゲットに対し、リファレンス（対照実験）はＤＳＭ培地でＯＤ６００ｎｍにおける濁度が０．４のときのｍＲＮＡの発現量Ｒｃｏｎｓｔである。【０１６７】  図１２は、８種類の培養条件におけるそれぞれの増殖曲線を示す図であり、横軸は時間、縦軸は菌体数、曲線の脇にある数字はそれぞれのサンプルポイントを表す。また、図１２の左側に、培地条件を示す。同図に示すように、８種類の培養条件では、それぞれのサンプル数、サンプル時刻は同じとは限らず、むしろほとんどが異なっていることがわかる。【０１６８】  以下、サンプル数が８個のＬＢ培地由来のデータをＬＢ８、サンプル数が５個のＣＭ培地由来のデータをＣＭ５というように、培地名とサンプル数を用いて各培地由来のデータをＤＧＧ６、ＤＳＭ１９、ＧＳ５、ＣＳＭ１３、ＰＳ６、ＭＧＭ８と略記する。【０１６９】  （２）複数の枯草菌のデータを用いた実験
枯草菌の時系列マイクロアレイデータは培養条件の違いにより８種類あるため、２つの異なるデータの選び方には８Ｃ２＝２８通りあり、その全組合わせに対して実験を行なった。また、前実験としてＬＢ８と、ＬＢ８から６番目（図１２参照）における全遺伝子の発現量を欠落させたデータ（サンプル数が７個）ＬＢ７を用いて実験を行った。【０１７０】  （２−１）実験内容
・遺伝子ペアの選別
同じ生物種である枯草菌を用いているため、単純に同じ遺伝子（ｘ，ｘ’）を遺伝子ペア群（Ｘ，Ｘ’）として選択した（すなわち、ｘ＝ｘ’である）。この際、上述したように、遺伝子発現をしていない（スポットのシグナルが黒色である）ものや実験上データが得られなかった遺伝子は全て取除いた。【０１７１】  ・ＤＴＷの適用
上記選択した各遺伝子ペア群に対して、ＤＴＷを適用し、時間軸の正規化を行った。例えば、サンプル数がもっとも少ないＣＭ５（またはＧＳ５）とサンプル数がもっとも多いＤＳＭ１９を用いた場合、サンプル数ｎは以下の数式のように【０１７２】
【数９】
2006126292.tif 000012
【０１７３】個に正規化される。【０１７４】  ・リファレンスの補正
ＤＴＷにより時間軸正規化された遺伝子発現量を用いて、散布図を描いて相関係数と近似直線を求めた。枯草菌におけるマイクロアレイデータは全て同じリファレンスＲｃｏｎｓｔを用いているので、補正の必要がないことを確認する。【０１７５】  （２−２）実験結果とその考察
・ＬＢ培地由来のデータ（ＬＢ８−ＬＢ７）
遺伝子ペア群の選別により得られた遺伝子数は、枯草菌が持つ遺伝子の約半分である２６０６個であった。これらにＤＴＷを適用して、時間軸正規化を行った各遺伝子ペアの発現量をｘ−ｙ平面にプロットした（不図示）。なお、ｘ軸はＬＢ８、ｙ軸はＬＢ７の遺伝子発現量を表すようにプロットした。【０１７６】  ＬＢ８とＬＢ７において、欠落させたデータ以外は全て同じであるため、発現量のプロットはほぼ直線ｙ＝ｘ上に乗っている。直線ｙ＝ｘからのばらつきはＤＴＷで時間軸正規化されたポイントである。相関係数が１に近く、かなりの強い相関があることがわかった。この結果から、サンプル数の異なる時系列マイクロアレイデータに対して、本発明に係るマイクロアレイデータ変換装置のＤＴＷによる時間軸の正規化が有効であることが確認できた。【０１７７】  ・全２８通りの培地組合せ由来のデータ
全ての培養条件の組合せによる２８通りのデータを用いて、選択された遺伝子数と、それらの発現量にＤＴＷを適用したものをｘ−ｙ平面にプロットし、得られた相関係数・近似直線の式を図１３に示す。また、図１４に、相関係数が特に高かったＰＳ６−ＭＧＭ８と最も低かったＬＢ８−ＰＳ６の散布図を示す。なお図１４では、ＰＳ６−ＭＧＭ８とＬＢ８−ＰＳ６において、それぞれ発現が観測された全ての遺伝子の発現量をプロットし作成した散布図（左側パネルの“ａｌｌ  ｇｅｎｅｓ”）と、全遺伝子の中からＤＴＷでの類似度が上位１００番目までの遺伝子の発現量をプロットし作成した散布図（右側パネルの“ｔｏｐ  １００  ｇｅｎｅｓ”）を示す。【０１７８】  ・培養条件の違いによる網羅的な遺伝子発現の比較
図１３に示すように、特に高い相関係数を示した培地の組合せはＰＳ６−ＭＧＭ８とＧＳ５−ＭＧＭ８であり、それぞれの相関係数（全遺伝子についての相関係数）は、０．７９８と０．７８６であった。また、ＧＳ５−ＰＳ６の相関係数も０．６７４と高かった。また、ＰＳ６−ＭＧＭ８とＧＳ５−ＭＧＭ８に関して、ＤＴＷでの類似度が上位１００番目までの遺伝子の発現量についての相関係数は、それぞれ０．９３２、０．９４０であった。なお、ＰＳ６，ＭＧＭ８，ＧＳ５の３つの培地は、それぞれリン酸飢餓培地，最小グルコース培地，グルコース飢餓培地であり、栄養条件が悪いことが共通している。また、最も低い相関係数を示しているのはＬＢ８−ＰＳ６であり、０．２７９であった。ＬＢ８は生育に必要な栄養が豊富な培地であり、一方、ＰＳ６は栄養飢餓培地である。このため、相関係数が低くなったものと考えられる。【０１７９】  つまり、類似した培養条件由来のデータの相関は高く、その逆の場合は相関が低くなっている。このことから、本発明に係るマイクロアレイデータ変換方法による、異なるサンプル数、サンプル時刻の正規化が有効であることが確認された。また、相関係数を見ることで培地条件の違いによる、遺伝子発現の網羅的な変化を把握できることが確認できた。【０１８０】  また、ＰＳ６−ＭＧＭ８とＬＢ８−ＰＳ６において、発現が観測された全ての遺伝子の発現量では相関が低い場合でも、ＤＴＷで類似度が上位の遺伝子を選択し発現量を見ると相関があがっている（図１４参照）。この結果から、培地の違いに依存せずに発現量が変化する遺伝子が、類似度の上位に抽出できていることが考えられる。【０１８１】  ・リファレンスが一定であるデータを用いたこと
上述したように、本実施例では、全てのデータにおいてリファレンスＲｃｏｎｓｔは一定である。ある遺伝子ペア（ｘ、ｘ’）のサンプル時点ｉにおけるターゲットをＴｉ，Ｔ’ｉとすると、時間軸正規化後（サンプル数がｄｔｗ個に正規化されたとする）の時系列発現量ｘ１，ｘ２，．．．，ｘｄｔｗとｘ’１，ｘ’２，．．．，ｘ’ｄｔｗとは、以下の式で表すことができる。【０１８２】
【数１０】
2006126292.tif 000013
【０１８３】  この式から、Ｒｃｏｎｓｔが一定であるため、発現量ｘｉとｘ’ｉを比べることは、ターゲットのシグナルＴｉとＴ’ｉを比べることであり、直接比較できることがわかる。仮に、一方のリファレンスＲｄｉｆｆと異なれば、これらの発現量は、下記数式のように表される。【０１８４】
【数１１】
2006126292.tif 000014
【０１８５】  つまり、ｘｉとＴｉ、ｘ’ｉとＴ’ｉとは対応しておらず、発現量の直接比較は行えない。図１３を見ると、全２８通りの組合せにおいて、近似直線の切片がほぼ０となっている。このことから、リファレンスが同じデータに対して、本発明に係るマイクロアレイデータ変換方法を用いると、散布図から得られる近似直線の切片が０となり、上述したように、リファレンスの補正が必要ないことが確認できた。【０１８６】  以上の結果をまとめると、まず、類似した培地条件（栄養飢餓）では、遺伝子発現プロファイルの相関が高かった。また、富栄養培地と栄養飢餓培地とでは発現プロファイルの相関が低かった。これにより、網羅的な発現プロファイルの比較を行えることが確認できた。【０１８７】  また、全２８通りの組み合わせで、ＤＴＷの類似度が上位１００個の遺伝子ペア群を選択し、散布図を作成すると、相関関数が増加することがわかった。発現プロファイルの類似度に基づく順位付けが正しいことが確認された。【０１８８】  そして、全２８通りの組み合わせで近似直線の切片は略０になっていることがわかった。リファレンスが一定であり、補正が必要ないことが確認された。【０１８９】  〔実施例２〕枯草菌と大腸菌のデータを用いた実験
枯草菌と大腸菌という異種生物において、同じＬＢ培地で生育させたときの時系列マイクロアレイデータを用いて実験を行った。枯草菌のサンプル数は８ポイントで大腸菌のサンプル数は１１ポイントある。以下、ＬＢ培地で増殖させた枯草菌のデータをＢＳＵＢ８、大腸菌のデータをＥＣＯＬＩ１１と呼ぶ。ＢＳＵＢ８とＥＣＯＬＩ１１では、種の違いとリファレンスの違いがあることが上記実施例１の実験との大きな違いである。【０１９０】  （１）実験に用いたデータセット（大腸菌の時系列マイクロアレイデータ）
大腸菌の時系列マイクロアレイ実験は、そのほぼ全てである４３９１個の遺伝子を用いて行われた。ターゲットはＬＢ培地で経時的に１１個の測定点から抽出したｍＲＮＡの発現量である。なお、枯草菌のデータは、上記実施例１のものを用いた。【０１９１】  （２）枯草菌と大腸菌のデータを用いた実験
（２−１）実験内容
枯草菌と大腸菌という異種生物間の時系列マイクロデータを比較するため、初めに配列情報を用いて、さらにＤＴＷを適用し、時系列発現プロファイルが類似した遺伝子ペアの抽出を行い、その発現プロファイルを比較した。【０１９２】  ・遺伝子ペアの選択
枯草菌の遺伝子４１１２個と大腸菌の遺伝子４４３２個から、ＢＬＡＳＴを用いて配列相同性が、双方向ベストヒットで【０１９３】
【数１２】
2006126292.tif 000015
【０１９４】であるような遺伝子ペア（ｘ，ｘ’）をｓ個選択した。【０１９５】  ・ＤＴＷの適用
上記選別したｓ個の各遺伝子ペア（ｘ、ｘ’）に対して、ＤＴＷを適用した。枯草菌は８個、大腸菌は１１個のサンプル数を持つので、サンプル数ｎは【０１９６】
【数１３】
2006126292.tif 000016
【０１９７】個に正規化される。また、各遺伝子ペア（ｘ、ｘ’）は、それらの時系列発現プロファイルの類似度で、１位，２位，・・・，ｓ位と順位付けする。【０１９８】  ・リファレンスの補正
上述のようにして得られた遺伝子ペア群ｓ組から、類似度スコアが上位ｔｏｐのものを任意の数だけ選択し、横軸をＢＳＵＢ８、縦軸をＥＣＯＬＩ１１のＤＴＷ適用後の発現量とし、散布図を描いて相関係数と近似直線を求めた。異種生物間においても、類似した発現プロファイルを示す遺伝子ペア群の発現量を見ることにより、リファレンスの補正を試みた。【０１９９】  （３）実験結果とその考察
異種生物間のアレイデータに対して提案手法を用いたときの結果を説明し、その結果と生物学的意味を照らし合わせ考察していく。【０２００】  ・配列相同性の高い遺伝子ペアの抽出と距離スコアによるランク付け
まず、ＢＬＡＳＴによる配列相同性の条件【０２０１】
【数１４】
2006126292.tif 000017
【０２０２】を満たした遺伝子ペアは１３７１個であった。そこからさらに、遺伝子発現をしていない（スポットのシグナルが黒色である）ものや、実験上データが得られなかった遺伝子を取除くと７４５個の遺伝子ペア群が抽出できた。この７４５個の各遺伝子ペアに対して、ＤＴＷを適用し時間軸の正規化と類似度スコアによる順位付けを行なった。【０２０３】  ・本発明に係るマイクロアレイデータ変換方法による遺伝子ペアのフィルタリング
ＢＳＵＢ８とＥＣＯＬＩ１１の遺伝子ペア群（Ｘ，Ｘ’）の中に含まれるリボソーマル関連遺伝子の数を調べた。その結果を下記表２に示す。【０２０４】
【表２】
2006126292.tif 000018
【０２０５】  枯草菌は５８個、大腸菌は７１個のリボソーマル関連遺伝子を持つことが知られている。リボソーマル関連遺伝子は細胞内でタンパク質を合成するという重要な機能を持ち、全ての生物がこの遺伝子を持っている。【０２０６】  この結果から、本発明に係るマイクロアレイデータ変換方法により生物種間で共通な働きをする遺伝子ペアを抽出できることが確認できた。【０２０７】  ・ホモロガス遺伝子と発現プロファイルの類似性
本マイクロアレイデータ変換方法では、ホモロガス（配列相同性が高い）な遺伝子ペアは発現プロファイルが類似していると仮定し、まず、配列情報で遺伝子ペアの一次スクリーニングを行っている。この仮定が正しいか確認するため、配列情報を使わないデータを用いて次の２つの検証を行った。【０２０８】  １．ランダムに選んだ遺伝子ペア７４５個との比較
本マイクロアレイデータ変換方法により得られた遺伝子ペア７４５個の遺伝子発現量の相関係数は０．２３２となった。一方、ランダムに選んだ７４５個の遺伝子ペア群（Ｒ，Ｒ’）に対して、同様にＤＴＷの適用を行って相関係数を求めたところ０．０４９となった。この結果から、ホモロガス遺伝子には発現プロファイルの類似性があることが予想される。【０２０９】  ２．ＢＳＵＢ８とＥＣＯＬＩ１１の総当り遺伝子ペアとの比較
ＢＳＵＢ８で発現が確認された遺伝子２７４９個と、ＥＣＯＬＩ１１で発現が確認された遺伝子２５６１個の総当りの遺伝子ペア群（Ｐ，Ｐ’）（７０４０１８９組＝２７４９×２５６１）に対して、ＤＴＷを適用し、類似度スコアを求めた。そして、本マイクロアレイデータ変換方法で得られた７４５組の遺伝子ペア群（Ｘ，Ｘ’）の類似度スコアが，総当りペア群（Ｐ，Ｐ’）の何番目にマッピングされるかを調べた。この場合、ｘ軸は総当りの遺伝子ペア群（Ｐ，Ｐ’）を表し、ｙ軸は（Ｘ，Ｘ’）の類似度スコアが（Ｐ，Ｐ’）の類似度スコアとマッピングしたときの累積値となっている。【０２１０】  例えば、（Ｘ，Ｘ’）の中で１番高い類似度スコアが（Ｐ，Ｐ’）の１０００番目に表れれば（１０００，１）とプロットし、２番目に高い類似度スコアが２３００番目に表れれば（２３００，２）とプロットする。プロットが（０，０）と（７４５，７０４０１８９）を結んだ直線より上にあり、一度も直線を下にまたがないことから、ホモロガス遺伝子には発現類似性があることがわかる。【０２１１】  上記２つの実験から、ホモロガスな遺伝子には発現類似性があること、また、本マイクロアレイデータ変換方法のＤＴＷの適用により、発現プロファイルが類似した遺伝子ペアを抽出できていることがいえる。【０２１２】  ・相関係数とリファレンスの補正
類似度スコアが上位ｔｏｐ番目までの遺伝子における、ＤＴＷ適用後の時系列発現プロファイルの散布図を描き、相関係数と近似直線を求めた。散布図のｘ軸はＤＴＷ適用後の枯草菌の発現量を、ｙ軸はＤＴＷ適用後の大腸菌の発現量を表す。相関係数と近似直線の結果を表３に示す。【０２１３】
【表３】
2006126292.tif 000019
【０２１４】  ・相関係数について
類似度ランクが下がっていくにつれて、遺伝子発現量の相関係数も下がっていくことがわかる（表３参照）。このことから、本マイクロアレイデータ変換方法を用いることで、異なる実験から得られたマイクロアレイデータから、時系列発現プロファイルが類似した遺伝子ペアを抽出できることがわかる。【０２１５】  図１３と表３とを比べると、ＢＳＵＢ８とＥＣＯＬＩ１１という異なる生物を用いた場合、同じ培養条件であってもかなり相関係数が低くなっている。枯草菌と大腸菌は、同じ細菌に分類され、また遺伝子の数も４０００強個であることが共通している。しかしながら、細菌の分類において、大腸菌はグラム陽性細菌、枯草菌はグラム陰性細菌と大きく異なっており、これが原因で相関係数が低くなっていることが考えられる。【０２１６】  ・リファレンスの補正
上記表３で相関係数が０．５以上であるような近似直線を見ると、それらの切片ｂは０．３強といった値を示している。マイクロアレイの発現量を表す式を考えると、本実施例のようにリファレンスが異なる遺伝子ペア（ｘ、ｘ’）の場合は、以下のようになる。【０２１７】
【数１５】
2006126292.tif 000020
【０２１８】  上記数式より、リファレンスの違いによって切片ｂが０からずれていると考えられる。このことは、同じリファレンスを用いた枯草菌内における実験で、全２８通りの実験において近似直線の切片がｂが０だったことからもいえる（図１３参照）。しかし、図は示さないは、本実施例の場合、ｂの値はかなりのばらつきがあり、単純にｂ＝３といったような定数ではリファレンスを補正できない。例えば、リファレンスを補正しうる値としてはｂ＝３±αが考えられる。【０２１９】  発明を実施するための最良の形態の項においてなされた具体的な実施形態または実施例は、あくまでも、本発明の技術内容を明らかにするものであって、そのような具体例にのみ限定して狭義に解釈されるべきものではなく、本発明の精神と次に記載する特許請求事項の範囲内で、いろいろと変更して実施することができるものである。
【産業上の利用可能性】
【０２２０】  以上のように、本発明に係るマイクロアレイデータ変換装置およびその利用は、各種解析装置として利用できる。また医薬品や食品等の開発に利用することができる。
【図１】
2006126292.tif 000021
【図２】
2006126292.tif 000022
【図３】
2006126292.tif 000023
【図４】
2006126292.tif 000024
【図５】
2006126292.tif 000025
【図６】
2006126292.tif 000026
【図７】
2006126292.tif 000027
【図８】
2006126292.tif 000028
【図９】
2006126292.tif 000029
【図１０】
2006126292.tif 000030
【図１１】
2006126292.tif 000031
【図１２】
2006126292.tif 000032
【図１３】
2006126292.tif 000033
【図１４】
2006126292.tif 000034
【国際調査報告】
2006126292.tif 000035
2006126292.tif 000036
2006126292.tif 000037
2006126292.tif 000038