(57)【要約】本発明は、スルホンアミド化合物とＥＧＦ阻害活性を有する物質とを組み合わせてなることを特徴とする医薬組成物およびキットならびに癌の治療方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
スルホンアミド化合物とＥＧＦ阻害活性を有する物質とを組み合わせてなる医薬組成物であって、
前記スルホンアミド化合物が、
一般式（Ｉ）
2006090930.tif 000042
［式中、
Ａ環は、置換基を有していてもよい、単環式または二環式芳香環を、
Ｂ環は、置換基を有していてもよい、６員環式不飽和炭化水素またはヘテロ原子として窒素原子を１個含む不飽和６員ヘテロ環を、
Ｃ環は、置換基を有していてもよい、窒素原子を１または２個含む５員ヘテロ環を、
Ｗは、単結合または−ＣＨ＝ＣＨ−を、
Ｘは−Ｎ（Ｒ１）−または酸素原子を、
Ｙは
2006090930.tif 000043
Ｚは−Ｎ（Ｒ２）−を意味し、
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して同一または異なって水素原子または低級アルキル基を意味する。］
で表わされる化合物、
一般式（ＩＩ）
2006090930.tif 000044
［式中、Ｅは、−Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−を、Ｄは、−ＣＨ２−または−Ｏ−を、Ｒ１ａは、水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ２ａは、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基をそれぞれ意味する。］
で表わされる化合物、
一般式（ＩＩＩ）
2006090930.tif 000045
［式中、Ｊは、−Ｏ−または−ＮＨ−を、Ｒ１ｂは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルキルチオ基、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アジド基、−Ｏ（ＳＯ２）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、水酸基、フェニル基、置換基を有するフェニル基、ピリジニル基、チエニル基、フリル基、キノリニル基またはトリアゾール基を、Ｒ２ｂは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、−ＣＦ３、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよいキノリニル基を、Ｒ３ｂは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基を、Ｒ４ｂは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基（但し、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂの少なくとも一つは、水素原子である）を、Ｒ５ｂは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、−ＣＦ３またはニトロ基を、Ｒ６ｂは、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基（但し、Ｒ６ｂが置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基のとき、Ｒ５ｂは水素原子であり、Ｒ７ｂはハロゲン原子である）を、Ｒ７ｂは、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基または−ＣＦ３（但し、Ｒ５ｂまたはＲ７ｂのいずれか一方が、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、あるいはＲ７ｂが、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である場合には、Ｒ５ｂまたはＲ６ｂのいずれか一方が、水素原子である）をそれぞれ意味する。］
で表わされる化合物、
式（ＩＶ）
2006090930.tif 000046
で表わされる化合物および
式（Ｖ）
2006090930.tif 000047
で表される化合物からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、前記医薬組成物。
【請求項２】
スルホンアミド化合物が、
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホンアミド、
Ｎ−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−４−クロロフェニルスルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド
および
２−スルファニルアミド−５−クロロキノキサリン
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミドおよびＮ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミドからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミドのナトリウム塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ＥＧＦ阻害活性を有する物質が、ＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質が、
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−（４−モルホリノ）プロポキシ−キナゾリン）、
４−（３−エチニルフェニルアミノ）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−キナゾリン、
Ｎ−［３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル］−６−［５−［［［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］フラン−２−イル］キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−［４−［Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キナゾリン−６−イル］アクリルアミド、
（２Ｅ）−Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド、
［６−［４−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）アミン、および
（Ｅ）−Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ  阻害物質が、ゲフィチニブである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ  阻害物質が、エルロチニブである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ＥＧＦ  阻害活性を有する物質が、抗ＥＧＦＲ抗体である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
抗ＥＧＦＲ抗体が、セツキシマブ、ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ、ｍａｔｕｚｕｍａｂ、ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ、ＩＭＣ−１１Ｆ８およびＭＤＸ−４４７からなる群から選択される少なくとも一つの抗体である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
抗ＥＧＦＲ抗体が、セツキシマブである、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
医薬組成物が、癌治療用医薬組成物である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
（ａ）スルホンアミド化合物とＥＧＦ阻害活性を有する物質とを併用することを記載した、包装容器、取扱説明書および添付文書からなる群から選択される少なくとも一つと、
（ｂ）スルホンアミド化合物を含む医薬組成物と、
を含有するキットであって、
前記スルホンアミド化合物が、
一般式（Ｉ）
2006090930.tif 000048
［式中、
Ａ環は、置換基を有していてもよい、単環式または二環式芳香環を、
Ｂ環は、置換基を有していてもよい、６員環式不飽和炭化水素またはヘテロ原子として窒素原子を１個含む不飽和６員ヘテロ環を、
Ｃ環は、置換基を有していてもよい、窒素原子を１または２個含む５員ヘテロ環を、
Ｗは、単結合または−ＣＨ＝ＣＨ−を、
Ｘは−Ｎ（Ｒ１）−または酸素原子を、
Ｙは
2006090930.tif 000049
Ｚは−Ｎ（Ｒ２）−を意味し、
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して同一または異なって水素原子または低級アルキル基を意味する。］
で表わされる化合物、
一般式（ＩＩ）
2006090930.tif 000050
［式中、Ｅは、−Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−を、Ｄは、−ＣＨ２−または−Ｏ−を、Ｒ１ａは、水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ２ａは、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基をそれぞれ意味する。］
で表わされる化合物、
一般式（ＩＩＩ）
2006090930.tif 000051
［式中、Ｊは、−Ｏ−または−ＮＨ−を、Ｒ１ｂは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルキルチオ基、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アジド基、−Ｏ（ＳＯ２）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、水酸基、フェニル基、置換基を有するフェニル基、ピリジニル基、チエニル基、フリル基、キノリニル基またはトリアゾール基を、Ｒ２ｂは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、−ＣＦ３、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよいキノリニル基を、Ｒ３ｂは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基を、Ｒ４ｂは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基（但し、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂの少なくとも一つは、水素原子である）を、Ｒ５ｂは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、−ＣＦ３またはニトロ基を、Ｒ６ｂは、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基（但し、Ｒ６ｂが置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基のとき、Ｒ５ｂは水素原子であり、Ｒ７ｂはハロゲン原子である）を、Ｒ７ｂは、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基または−ＣＦ３（但し、Ｒ５ｂまたはＲ７ｂのいずれか一方が、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、あるいはＲ７ｂが、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である場合には、Ｒ５ｂまたはＲ６ｂのいずれか一方が、水素原子である）をそれぞれ意味する。］
で表わされる化合物、
式（ＩＶ）
2006090930.tif 000052
で表わされる化合物および
式（Ｖ）
2006090930.tif 000053
で表される化合物からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、前記キット。
【請求項１６】
スルホンアミド化合物が、
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホンアミド、
Ｎ−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−４−クロロフェニルスルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド
および
２−スルファニルアミド−５−クロロキノキサリン
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項１５に記載のキット
【請求項１７】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項１５に記載のキット。
【請求項１８】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項１５に記載のキット
【請求項１９】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミドおよびＮ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミドからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項１５に記載のキット。
【請求項２０】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミドのナトリウム塩である、請求項１５に記載のキット。
【請求項２１】
ＥＧＦ阻害活性を有する物質が、ＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質である、請求項１５〜２０のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２２】
ＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質が、
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−（４−モルホリノ）プロポキシ−キナゾリン）、
４−（３−エチニルフェニルアミノ）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−キナゾリン、
Ｎ−［３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル］−６−［５−［［［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］フラン−２−イル］キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−［４−［Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キナゾリン−６−イル］アクリルアミド、
（２Ｅ）−Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド、
［６−［４−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）アミン、および
（Ｅ）−Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項２１に記載のキット。
【請求項２３】
ＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質が、ゲフィチニブである、請求項２１に記載のキット。
【請求項２４】
ＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質が、エルロチニブである、請求項２１に記載のキット。
【請求項２５】
ＥＧＦ阻害活性を有する物質が、抗ＥＧＦＲ抗体である、請求項１５〜２０のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２６】
抗ＥＧＦＲ抗体が、セツキシマブ、ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ、ｍａｔｕｚｕｍａｂ、ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ、ＩＭＣ−１１Ｆ８およびＭＤＸ−４４７からなる群から選択される少なくとも一つの抗体である、請求項２５に記載のキット。
【請求項２７】
抗ＥＧＦＲ抗体が、セツキシマブである、請求項２５に記載のキット。
【請求項２８】
キットが、癌治療用キットである、請求項１５〜２７のいずれか１項に記載のキット
【請求項２９】
スルホンアミド化合物を含んでなる製剤と、ＥＧＦ阻害活性を有する物質を含んでなる製剤とをセットにしたことを特徴とするキットであって、
前記スルホンアミド化合物が、
一般式（Ｉ）
2006090930.tif 000054
［式中、
Ａ環は、置換基を有していてもよい、単環式または二環式芳香環を、
Ｂ環は、置換基を有していてもよい、６員環式不飽和炭化水素またはヘテロ原子として窒素原子を１個含む不飽和６員ヘテロ環を、
Ｃ環は、置換基を有していてもよい、窒素原子を１または２個含む５員ヘテロ環を、
Ｗは、単結合または−ＣＨ＝ＣＨ−を、
Ｘは−Ｎ（Ｒ１）−または酸素原子を、
Ｙは
2006090930.tif 000055
Ｚは−Ｎ（Ｒ２）−を意味し、
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して同一または異なって水素原子または低級アルキル基を意味する。］
で表わされる化合物、
一般式（ＩＩ）
2006090930.tif 000056
［式中、Ｅは、−Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−を、Ｄは、−ＣＨ２−または−Ｏ−を、Ｒ１ａは、水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ２ａは、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基をそれぞれ意味する。］
で表わされる化合物、
一般式（ＩＩＩ）
2006090930.tif 000057
［式中、Ｊは、−Ｏ−または−ＮＨ−を、Ｒ１ｂは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルキルチオ基、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アジド基、−Ｏ（ＳＯ２）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、水酸基、フェニル基、置換基を有するフェニル基、ピリジニル基、チエニル基、フリル基、キノリニル基またはトリアゾール基を、Ｒ２ｂは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、−ＣＦ３、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよいキノリニル基を、Ｒ３ｂは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基を、Ｒ４ｂは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基（但し、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂの少なくとも一つは、水素原子である）を、Ｒ５ｂは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、−ＣＦ３またはニトロ基を、Ｒ６ｂは、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基（但し、Ｒ６ｂが置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基のとき、Ｒ５ｂは水素原子であり、Ｒ７ｂはハロゲン原子である）を、Ｒ７ｂは、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基または−ＣＦ３（但し、Ｒ５ｂまたはＲ７ｂのいずれか一方が、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、あるいはＲ７ｂが、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である場合には、Ｒ５ｂまたはＲ６ｂのいずれか一方が、水素原子である）をそれぞれ意味する。］
で表わされる化合物、
式（ＩＶ）
2006090930.tif 000058
で表わされる化合物および
式（Ｖ）
2006090930.tif 000059
で表される化合物からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、前記キット。
【請求項３０】
スルホンアミド化合物が、
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホンアミド、
Ｎ−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−４−クロロフェニルスルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド
および
２−スルファニルアミド−５−クロロキノキサリン
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項２９に記載のキット。
【請求項３１】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項２９に記載のキット
【請求項３２】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項２９に記載のキット。
【請求項３３】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミドおよびＮ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミドからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項２９に記載のキット。
【請求項３４】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミドのナトリウム塩である、請求項２９に記載のキット。
【請求項３５】
ＥＧＦ阻害活性を有する物質が、ＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質である、請求項２９〜３４のいずれか１項に記載のキット。
【請求項３６】
ＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質が、
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−（４−モルホリノ）プロポキシ−キナゾリン）、
４−（３−エチニルフェニルアミノ）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−キナゾリン、
Ｎ−［３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル］−６−［５−［［［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］フラン−２−イル］キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−［４−［Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キナゾリン−６−イル］アクリルアミド、
（２Ｅ）−Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド、
［６−［４−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）アミン、および
（Ｅ）−Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項３５に記載のキット。
【請求項３７】
ＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質が、ゲフィチニブである、請求項３５に記載のキット
【請求項３８】
ＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質が、エルロチニブである、請求項３５に記載のキット。
【請求項３９】
ＥＧＦ阻害活性を有する物質が、抗ＥＧＦＲ抗体である、請求項２９〜３４のいずれか１項に記載のキット。
【請求項４０】
抗ＥＧＦＲ抗体が、セツキシマブ、ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ、ｍａｔｕｚｕｍａｂ、ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ、ＩＭＣ−１１Ｆ８およびＭＤＸ−４４７からなる群から選択される少なくとも一つの抗体である、請求項３９に記載のキット。
【請求項４１】
抗ＥＧＦＲ抗体が、セツキシマブである、請求項３９に記載のキット。
【請求項４２】
キットが、癌治療用キットである、請求項２９〜４１のいずれか一項に記載のキット。
【請求項４３】
ＥＧＦ阻害活性を有する物質と組み合わせてなる医薬組成物の製造のためのスルホンアミド化合物の使用であって、
前記スルホンアミド化合物が、
一般式（Ｉ）
2006090930.tif 000060
［式中、
Ａ環は、置換基を有していてもよい、単環式または二環式芳香環を、
Ｂ環は、置換基を有していてもよい、６員環式不飽和炭化水素またはヘテロ原子として窒素原子を１個含む不飽和６員ヘテロ環を、
Ｃ環は、置換基を有していてもよい、窒素原子を１または２個含む５員ヘテロ環を、
Ｗは、単結合または−ＣＨ＝ＣＨ−を、
Ｘは−Ｎ（Ｒ１）−または酸素原子を、
Ｙは
2006090930.tif 000061
Ｚは−Ｎ（Ｒ２）−を意味し、
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して同一または異なって水素原子または低級アルキル基を意味する。］
で表わされる化合物、
一般式（ＩＩ）
2006090930.tif 000062
［式中、Ｅは、−Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−を、Ｄは、−ＣＨ２−または−Ｏ−を、Ｒ１ａは、水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ２ａは、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基をそれぞれ意味する。］
で表わされる化合物、
一般式（ＩＩＩ）
2006090930.tif 000063
［式中、Ｊは、−Ｏ−または−ＮＨ−を、Ｒ１ｂは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルキルチオ基、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アジド基、−Ｏ（ＳＯ２）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、水酸基、フェニル基、置換基を有するフェニル基、ピリジニル基、チエニル基、フリル基、キノリニル基またはトリアゾール基を、Ｒ２ｂは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、−ＣＦ３、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよいキノリニル基を、Ｒ３ｂは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基を、Ｒ４ｂは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基（但し、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂの少なくとも一つは、水素原子である）を、Ｒ５ｂは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、−ＣＦ３またはニトロ基を、Ｒ６ｂは、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基（但し、Ｒ６ｂが置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基のとき、Ｒ５ｂは水素原子であり、Ｒ７ｂはハロゲン原子である）を、Ｒ７ｂは、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基または−ＣＦ３（但し、Ｒ５ｂまたはＲ７ｂのいずれか一方が、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、あるいはＲ７ｂが、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である場合には、Ｒ５ｂまたはＲ６ｂのいずれか一方が、水素原子である）をそれぞれ意味する。］
で表わされる化合物、
式（ＩＶ）
2006090930.tif 000064
で表わされる化合物および
式（Ｖ）
2006090930.tif 000065
で表される化合物からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、前記使用。
【請求項４４】
スルホンアミド化合物が、
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホンアミド、
Ｎ−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−４−クロロフェニルスルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド
および
２−スルファニルアミド−５−クロロキノキサリン
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項４３に記載の使用。
【請求項４５】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項４３に記載の使用。
【請求項４６】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項４３に記載の使用。
【請求項４７】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミドおよびＮ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミドからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項４３に記載の使用。
【請求項４８】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミドのナトリウム塩である、請求項４３に記載の使用。
【請求項４９】
ＥＧＦ阻害活性を有する物質が、ＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質である、請求項４３〜４８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５０】
ＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質が、
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−（４−モルホリノ）プロポキシ−キナゾリン）、
４−（３−エチニルフェニルアミノ）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−キナゾリン、
Ｎ−［３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル］−６−［５−［［［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］フラン−２−イル］キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−［４−［Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キナゾリン−６−イル］アクリルアミド、
（２Ｅ）−Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド、
［６−［４−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）アミン、および
（Ｅ）−Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項４９に記載の使用。
【請求項５１】
ＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質が、ゲフィチニブである、請求項４９に記載の使用。
【請求項５２】
ＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質が、エルロチニブである、請求項４９に記載の使用。
【請求項５３】
ＥＧＦ阻害活性を有する物質が、抗ＥＧＦＲ抗体である、請求項４３〜４８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５４】
抗ＥＧＦＲ抗体が、セツキシマブ、ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ、ｍａｔｕｚｕｍａｂ、ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ、ＩＭＣ−１１Ｆ８およびＭＤＸ−４４７からなる群から選択される少なくとも一つの抗体である、請求項５３に記載の使用。
【請求項５５】
抗ＥＧＦＲ抗体が、セツキシマブである、請求項５３に記載の使用。
【請求項５６】
医薬組成物が、癌治療用医薬組成物である、請求項４３〜５５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５７】
スルホンアミド化合物とＥＧＦ阻害活性を有する物質とを患者に投与することを特徴とする癌の治療方法であって、
前記スルホンアミド化合物が、
一般式（Ｉ）
2006090930.tif 000066
［式中、
Ａ環は、置換基を有していてもよい、単環式または二環式芳香環を、
Ｂ環は、置換基を有していてもよい、６員環式不飽和炭化水素またはヘテロ原子として窒素原子を１個含む不飽和６員ヘテロ環を、
Ｃ環は、置換基を有していてもよい、窒素原子を１または２個含む５員ヘテロ環を、
Ｗは、単結合または−ＣＨ＝ＣＨ−を、
Ｘは−Ｎ（Ｒ１）−または酸素原子を、
Ｙは
2006090930.tif 000067
Ｚは−Ｎ（Ｒ２）−を意味し、
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して同一または異なって水素原子または低級アルキル基を意味する。］
で表わされる化合物、
一般式（ＩＩ）
2006090930.tif 000068
［式中、Ｅは、−Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−を、Ｄは、−ＣＨ２−または−Ｏ−を、Ｒ１ａは、水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ２ａは、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基をそれぞれ意味する。］
で表わされる化合物、
一般式（ＩＩＩ）
2006090930.tif 000069
［式中、Ｊは、−Ｏ−または−ＮＨ−を、Ｒ１ｂは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルキルチオ基、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アジド基、−Ｏ（ＳＯ２）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、水酸基、フェニル基、置換基を有するフェニル基、ピリジニル基、チエニル基、フリル基、キノリニル基またはトリアゾール基を、Ｒ２ｂは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、−ＣＦ３、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよいキノリニル基を、Ｒ３ｂは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基を、Ｒ４ｂは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基（但し、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂの少なくとも一つは、水素原子である）を、Ｒ５ｂは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、−ＣＦ３またはニトロ基を、Ｒ６ｂは、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基（但し、Ｒ６ｂが置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基のとき、Ｒ５ｂは水素原子であり、Ｒ７ｂはハロゲン原子である）を、Ｒ７ｂは、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基または−ＣＦ３（但し、Ｒ５ｂまたはＲ７ｂのいずれか一方が、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、あるいはＲ７ｂが、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である場合には、Ｒ５ｂまたはＲ６ｂのいずれか一方が、水素原子である）をそれぞれ意味する。］
で表わされる化合物、
式（ＩＶ）
2006090930.tif 000070
で表わされる化合物および
式（Ｖ）
2006090930.tif 000071
で表される化合物からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、前記方法。
【請求項５８】
スルホンアミド化合物が、
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホンアミド、
Ｎ−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−４−クロロフェニルスルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド
および
２−スルファニルアミド−５−クロロキノキサリン
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６１】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミドおよびＮ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミドからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６２】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミドのナトリウム塩である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６３】
ＥＧＦ阻害活性を有する物質が、ＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質である、請求項５７〜６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６４】
ＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質が、
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−（４−モルホリノ）プロポキシ−キナゾリン）、
４−（３−エチニルフェニルアミノ）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−キナゾリン、
Ｎ−［３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル］−６−［５−［［［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］フラン−２−イル］キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−［４−［Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キナゾリン−６−イル］アクリルアミド、
（２Ｅ）−Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド、
［６−［４−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）アミン、および
（Ｅ）−Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒水和物である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
ＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質が、ゲフィチニブである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
ＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質が、エルロチニブである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６７】
ＥＧＦ阻害活性を有する物質が、抗ＥＧＦＲ抗体である、請求項５７〜６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６８】
抗ＥＧＦＲ抗体が、セツキシマブ、ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ、ｍａｔｕｚｕｍａｂ、ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ、ＩＭＣ−１１Ｆ８およびＭＤＸ−４４７からなる群から選択される少なくとも一つの抗体である、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
抗ＥＧＦＲ抗体が、セツキシマブである、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
ＥＧＦ阻害活性を有する物質とともに患者に併用投与するためのスルホンアミド化合物を含む医薬組成物であって、
前記スルホンアミド化合物が、
一般式（Ｉ）
2006090930.tif 000072
［式中、
Ａ環は、置換基を有していてもよい、単環式または二環式芳香環を、
Ｂ環は、置換基を有していてもよい、６員環式不飽和炭化水素またはヘテロ原子として窒素原子を１個含む不飽和６員ヘテロ環を、
Ｃ環は、置換基を有していてもよい、窒素原子を１または２個含む５員ヘテロ環を、
Ｗは、単結合または−ＣＨ＝ＣＨ−を、
Ｘは−Ｎ（Ｒ１）−または酸素原子を、
Ｙは
2006090930.tif 000073
Ｚは−Ｎ（Ｒ２）−を意味し、
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して同一または異なって水素原子または低級アルキル基を意味する。］
で表わされる化合物、
一般式（ＩＩ）
2006090930.tif 000074
［式中、Ｅは、−Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−を、Ｄは、−ＣＨ２−または−Ｏ−を、Ｒ１ａは、水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ２ａは、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基をそれぞれ意味する。］
で表わされる化合物、
一般式（ＩＩＩ）
2006090930.tif 000075
［式中、Ｊは、−Ｏ−または−ＮＨ−を、Ｒ１ｂは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルキルチオ基、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アジド基、−Ｏ（ＳＯ２）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、水酸基、フェニル基、置換基を有するフェニル基、ピリジニル基、チエニル基、フリル基、キノリニル基またはトリアゾール基を、Ｒ２ｂは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、−ＣＦ３、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよいキノリニル基を、Ｒ３ｂは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基を、Ｒ４ｂは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基（但し、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂの少なくとも一つは、水素原子である）を、Ｒ５ｂは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、−ＣＦ３またはニトロ基を、Ｒ６ｂは、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基（但し、Ｒ６ｂが置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基のとき、Ｒ５ｂは水素原子であり、Ｒ７ｂはハロゲン原子である）を、Ｒ７ｂは、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基または−ＣＦ３（但し、Ｒ５ｂまたはＲ７ｂのいずれか一方が、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、あるいはＲ７ｂが、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である場合には、Ｒ５ｂまたはＲ６ｂのいずれか一方が、水素原子である）をそれぞれ意味する。］
で表わされる化合物、
式（ＩＶ）
2006090930.tif 000076
で表わされる化合物および
式（Ｖ）
2006090930.tif 000077
で表される化合物からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、前記医薬組成物。
【請求項７１】
スルホンアミド化合物が、
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホンアミド、
Ｎ−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−４−クロロフェニルスルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド
および
２−スルファニルアミド−５−クロロキノキサリン
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項７０に記載の医薬組成物。
【請求項７２】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項７０に記載の医薬組成物。
【請求項７３】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項７０に記載の医薬組成物。
【請求項７４】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミドおよびＮ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミドからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項７０に記載の医薬組成物。
【請求項７５】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミドのナトリウム塩である、請求項７０に記載の医薬組成物。
【請求項７６】
ＥＧＦ阻害活性を有する物質が、ＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質である、請求項７０〜７５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７７】
ＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質が、
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−（４−モルホリノ）プロポキシ−キナゾリン）、
４−（３−エチニルフェニルアミノ）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−キナゾリン、
Ｎ−［３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル］−６−［５−［［［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］フラン−２−イル］キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−［４−［Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キナゾリン−６−イル］アクリルアミド、
（２Ｅ）−Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド、
［６−［４−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）アミン、および
（Ｅ）−Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項７６に記載の医薬組成物。
【請求項７８】
ＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質が、ゲフィチニブである、請求項７６に記載の医薬組成物。
【請求項７９】
ＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質が、エルロチニブである、請求項７６に記載の医薬組成物。
【請求項８０】
ＥＧＦ阻害活性を有する物質が、抗ＥＧＦＲ抗体である、請求項７０〜７５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８１】
抗ＥＧＦＲ抗体が、セツキシマブ、ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ、ｍａｔｕｚｕｍａｂ、ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ、ＩＭＣ−１１Ｆ８およびＭＤＸ−４４７からなる群から選択される少なくとも一つの抗体である、請求項８０に記載の医薬組成物。
【請求項８２】
抗ＥＧＦＲ抗体が、セツキシマブである、請求項８０に記載の医薬組成物。
【請求項８３】
医薬組成物が、癌治療用医薬組成物である、請求項７０〜８２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スルホンアミド化合物と、上皮増殖因子（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ（以下、「ＥＧＦ」と称する場合がある））阻害活性を有する化合物、好ましくはＥＧＦ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質（以下、「ＥＧＦＲ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質」と称する場合がある）または抗ＥＧＦ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ抗体（以下、「抗ＥＧＦＲ抗体」と称する場合がある）とを組み合わせてなることを特徴とする新規な医薬組成物およびキットならびに癌の治療方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
癌の化学療法剤として従来用いられているものには、アルキル化剤のサイクロフォスファミド、代謝拮抗剤のメトトレキセート、フルオロウラシル、抗生物質のアドリアマイシン、マイトマイシン、ブレオマイシン、植物由来のタキソール、ビンクリスチン、エトポシド、金属錯体のシスプラチンなどがあるが、いずれもその抗腫瘍効果は十分であるとは言えず、新しい抗腫瘍剤の開発が切望されていた。
近年、有用な抗腫瘍剤として、スルホンアミド化合物が報告されている（１−５）。特に、Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（以下、「Ｅ７０７０」と称する場合がある）、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド（以下、「Ｅ７８２０」と称する場合がある）、Ｎ−［［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホンアミド（以下、「ＬＹ１８６６４１」と称する場合がある）、Ｎ−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミド（以下、「ＬＹ２９５５０１」と称する場合がある）、Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−４−クロロフェニルスルホンアミド（以下、「ＬＹ−ＡＳＡＰ」と称する場合がある）、Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド（以下、「ＬＹ５７３６３６」と称する場合がある）、２−スルファニルアミド−５−クロロキノキサリン（以下、「ＣＱＳ」と称する場合がある）などは、種々のタイプの腫瘍に活性を示し非常に有用である。
また、ＥＧＦ阻害活性を有する物質として、ＥＧＦＲ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質である４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−（４−モルホリノ）プロポキシ−キナゾリン）（以下、「ゲフィチニブ」と称する場合がある）および４−（３−エチニルフェニルアミノ）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−キナゾリン（以下、「エルロチニブ」と称する場合がある）ならびに抗ＥＧＦＲ抗体であるセツキシマブが報告されている（６−９）。
しかしながら、これらの化合物の組み合わせにより、いかなる効果を示すか否かについては、これまで報告されていない。
近年、種々のＤＮＡマイクロアレイを用い、多数の遺伝子の発現量を同時に検出する方法が確立され、ＤＮＡマイクロアレイは、幅広い目的に応用されている（１０および１１）。また、ＤＮＡマイクロアレイ（一部メンブランフィルターを用いたマクロアレイ）を用いて、腫瘍細胞に抗癌剤を作用させた際に起こる遺伝子発現変化を検討した報告もいくつか成されている（１２−１４）。これらの報告は、遺伝子発現の変動解析が、複数の細胞集団の特性比較や、薬剤の処理等により細胞に引き起こされる生物学的な変化を、分子レベルで包括的に研究するために極めて有用であることを示している。
また、米国Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅの６０種類の癌細胞株パネルについて遺伝子発現プロファイルを解析することにより、これら細胞株を再分類し、その特性を検討した報告（１５）、さらに、この６０種類の癌細胞株パネルの遺伝子発現プロファイルと、各細胞株の各種抗癌剤に対する感受性との間の関連について考察した報告（１６）等がなされている。
参考文献
（１）特開平７−１６５７０８号公報
（２）国際公開第００／５０３９５号パンフレット
（３）欧州特許出願公開第０２２２４７５号明細書
（４）国際公開第０２／０９８８４８号パンフレット
（５）国際公開第２００３／０３５６２９号パンフレット
（６）国際公開第９６／３３９８０号パンフレット
（７）特許第３０４０４８６号公報
（８）特許第３０８８０１８号公報
（９）特開平２−２９１２９５号公報
（１０）  Ｓｃｈｅｎａ  Ｍ，Ｓｈａｌｏｎ  Ｄ，Ｄａｖｉｓ  ＲＷ，Ｂｒｏｗｎ  ＰＯ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９５，２７０，４６７−７０．
（１１）  Ｌｏｃｋｈａｒｔ，Ｄ．Ｊ．，Ｄｏｎｇ，Ｈ．，Ｂｙｒｎｅ，Ｍ．Ｃ．，Ｆｏｌｌｅｔｔｉｅ，Ｍ．Ｔ．，Ｇａｌｌｏ，Ｍ．Ｖ．，Ｃｈｅｅ，Ｍ．Ｓ．，Ｍｉｔｔｍａｎｎ，Ｍ．，Ｗａｎｇ  Ｃ．，Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｍ．，Ｈｏｒｔｏｎ，Ｈ．Ｂｒｏｗｎ，Ｅ．Ｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１９９６，１４，１６７５−１６８０．
（１２）  Ｒｈｅｅ  ＣＨ，Ｒｕａｎ  Ｓ，Ｃｈｅｎ  Ｓ，Ｃｈｅｎｃｈｉｋ  Ａ，Ｌｅｖｉｎ  ＶＡ，Ｙｕｎｇ  ＡＷ，Ｆｕｌｌｅｒ  ＧＮ，Ｚｈａｎｇ  Ｗ，Ｏｎｃｏｌ  Ｒｅｐ，１９９９，６，３９３−４０１．
（１３）  Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ  Ｊ，Ｅｒｄｍａｎｎ  Ｄ，Ｌａｌａｎｄｅ  Ｉ，Ｇｒｏｓｓｅｎｂａｃｈｅｒ  Ｒ，Ｎｏｏｒａｎｉ  Ｍ，Ｆｕｒｓｔ  Ｐ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０００，１９，２９１３−２０．
（１４）  Ｋｕｄｏｈ  Ｋ，Ｒａｍａｎｎａ  Ｍ，Ｒａｖａｔｎ  Ｒ，Ｅｌｋａｈｌｏｕｎ  ＡＧ，Ｂｉｔｔｎｅｒ  ＭＬ，Ｍｅｌｔｚｅｒ  ＰＳ，Ｔｒｅｎｔ  ＪＭ，Ｄａｌｔｏｎ  ＷＳ，Ｃｈｉｎ  ＫＶ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２０００，４１６１−６．
（１５）  Ｒｏｓｓ  ＤＴ，Ｓｃｈｅｒｆ  Ｕ，Ｅｉｓｅｎ  ＭＢ，Ｐｅｒｏｕ  ＣＭ，Ｒｅｅｓ  Ｃ，Ｓｐｅｌｌｍａｎ  Ｐ，Ｉｙｅｒ  Ｖ，  Ｊｅｆｆｒｅｙ  ＳＳ，  Ｖａｎ  ｄｅ  Ｒｉｊｎ  Ｍ，  Ｗａｌｔｈａｍ  Ｍ，Ｐｅｒｇａｍｅｎｓｃｈｉｋｏｖ  Ａ，Ｌｅｅ  ＪＣ，Ｌａｓｈｋａｒｉ  Ｄ，Ｓｈａｌｏｎ  Ｄ，Ｍｙｅｒｓ  ＴＧ，Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ  ＪＮ，Ｂｏｔｓｔｅｉｎ  Ｄ，Ｂｒｏｗｎ  ＰＯ，Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ，２０００，２４，２２７−３５．
（１６）  Ｓｃｈｅｒｆ  Ｕ，Ｒｏｓｓ  ＤＴ，Ｗａｌｔｈａｍ  Ｍ，Ｓｍｉｔｈ  ＬＨ，Ｌｅｅ  ＪＫ，Ｔａｎａｂｅ  Ｌ，Ｋｏｈｎ  ＫＷ，Ｒｅｉｎｈｏｌｄ  ＷＣ，Ｍｙｅｒｓ  ＴＧ，Ａｎｄｒｅｗｓ  ＤＴ，Ｓｃｕｄｉｅｒｏ  ＤＡ，Ｅｉｓｅｎ  ＭＢ，Ｓａｕｓｖｉｌｌｅ  ＥＡ，Ｐｏｍｍｉｅｒ  Ｙ，Ｂｏｔｓｔｅｉｎ  Ｄ，Ｂｒｏｗｎ  ＰＯ，Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ  ＪＮ，Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ，２０００，２４，２３６−４４．
【発明の開示】
【０００３】
本発明は、このような状況に鑑みてなされたものであり、その解決しようとする課題は、優れた抗腫瘍活性を有する医薬組成物およびキットならびに癌の治療方法を見出すことにある。
本発明者らは、上記課題を解決するため、鋭意検討を重ねた結果、細胞増殖アッセイ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）において、Ｅ７８２０は、ゲフィチニブと併用することにより、細胞増殖抑制に対する統計的（Ｉｓｏｂｏｌｏｇｒａｍ）に有意な相乗効果を示すことが明らかになった。また、ヒト非小細胞肺癌細胞株皮下移植モデル（ｉｎ  ｖｉｖｏ）において、Ｅ７８２０は、ゲフィチニブまたはエルロチニブと併用することにより、抗腫瘍効果に対する統計的（ｔｗｏ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ）に有意な相乗効果を示すことが明らかになった。さらに、Ｅ７８２０は、ゲフィチニブまたはエルロチニブと併用することにより、ゲフィチニブまたはエルロチニブ単独では示すことができないような優れた抗腫瘍効果が認められた。また、Ｅ７８２０は、セツキシマブと併用することにより優れた抗腫瘍効果を示すことが明らかになった。
また、Ｅ７０７０は、ゲフィチニブまたはエルロチニブと併用することにより、細胞増殖抑制に対する統計的（Ｉｓｏｂｏｌｏｇｒａｍ）に有意な相乗効果を示すことが明らかになった。
また、ＤＮＡマイクロアレイおよび癌細胞株パネルの実験において、Ｅ７０７０、Ｅ７８２０、ＬＹ１８６６４１、ＬＹ２９５５０１、ＬＹ５７３６３６もしくはＣＱＳまたはこれらの組み合わせによる遺伝子変動パターンおよび細胞増殖抑制活性が、高い相関を示すことを発見した。また、細胞増殖抑制活性を測定するアッセイにおいて、Ｅ７０７０に耐性を示す癌細胞株が、Ｅ７８２０、ＬＹ１８６６４１、ＬＹ２９５５０１、ＬＹ−ＡＳＡＰ、ＬＹ５７３６３６もしくはＣＱＳに交叉耐性を示すことを見出した。本発明者は、これらの結果から、Ｅ７０７０、Ｅ７８２０、ＬＹ１８６６４１、ＬＹ２９５５０１、ＬＹ−ＡＳＡＰ、ＬＹ５７３６３６もしくはＣＱＳまたはこれらの組み合わせは、同一または類似の作用機序を有し、同一または類似の遺伝子変化および効果をもたらすという知見を得た。
よって、Ｅ７０７０、Ｅ７８２０、ＬＹ１８６６４１、ＬＹ２９５５０１、ＬＹ−ＡＳＡＰ、ＬＹ５７３６３６もしくはＣＱＳまたはこれらの組み合わせは、ＥＧＦ阻害活性を有する物質と併用することにより、すぐれた抗腫瘍活性を示すと考えられ、スルホンアミド化合物、好ましくはＥ７０７０、Ｅ７８２０、ＬＹ１８６６４１、ＬＹ２９５５０１、ＬＹ−ＡＳＡＰ、ＬＹ５７３６３６もしくはＣＱＳまたはこれらの組み合わせとＥＧＦ阻害活性を有する物質、好ましくはゲフィチニブ、エルロチニブもしくはセツキシマブとの組み合わせは、有用な医薬組成物およびキットとして使用し得ること、ならびに癌の治療に使用し得ることを見出した。
すなわち本発明は、以下に関する。
（１）スルホンアミド化合物とＥＧＦ阻害活性を有する物質とを組み合わせてなる医薬組成物。
（２）（ａ）スルホンアミド化合物とＥＧＦ阻害活性を有する物質とを併用することを記載した、包装容器、取扱説明書および添付文書からなる群から選択される少なくとも一つと、
（ｂ）スルホンアミド化合物を含む医薬組成物と、
を含有するキット。
（３）スルホンアミド化合物を含んでなる製剤と、ＥＧＦ阻害活性を有する物質を含んでなる製剤とをセットにしたことを特徴とするキット。
（４）ＥＧＦ阻害活性を有する物質と組み合わせてなる医薬組成物の製造のためのスルホンアミド化合物の使用。
（５）スルホンアミド化合物とＥＧＦ阻害活性を有する物質とを患者に投与することを特徴とする癌の治療方法。
（６）ＥＧＦ阻害活性を有する物質とともに患者に併用投与するためのスルホンアミド化合物を含む医薬組成物。
上記（１）〜（６）において、前記スルホンアミド化合物は、
一般式（Ｉ）
2006090930.tif 000002
［式中、
Ａ環は、置換基を有していてもよい、単環式または二環式芳香環を、
Ｂ環は、置換基を有していてもよい、６員環式不飽和炭化水素またはヘテロ原子として窒素原子を１個含む不飽和６員ヘテロ環を、
Ｃ環は、置換基を有していてもよい、窒素原子を１または２個含む５員ヘテロ環を、
Ｗは、単結合または−ＣＨ＝ＣＨ−を、
Ｘは−Ｎ（Ｒ１）−または酸素原子を、
Ｙは
2006090930.tif 000003
Ｚは−Ｎ（Ｒ２）−を意味し、
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して同一または異なって水素原子または低級アルキル基を意味する。］
で表わされる化合物、
一般式（ＩＩ）
2006090930.tif 000004
［式中、Ｅは、−Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−を、Ｄは、−ＣＨ２−または−Ｏ−を、Ｒ１ａは、水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ２ａは、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基をそれぞれ意味する。］
で表わされる化合物、
一般式（ＩＩＩ）
2006090930.tif 000005
［式中、Ｊは、−Ｏ−または−ＮＨ−を、Ｒ１ｂは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルキルチオ基、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アジド基、−Ｏ（ＳＯ２）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、水酸基、フェニル基、置換基を有するフェニル基、ピリジニル基、チエニル基、フリル基、キノリニル基またはトリアゾール基を、Ｒ２ｂは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、−ＣＦ３、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよいキノリニル基を、Ｒ３ｂは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基を、Ｒ４ｂは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基（但し、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂの少なくとも一つは、水素原子である）を、Ｒ５ｂは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、−ＣＦ３またはニトロ基を、Ｒ６ｂは、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基（但し、Ｒ６ｂが置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基のとき、Ｒ５ｂは水素原子であり、Ｒ７ｂはハロゲン原子である）を、Ｒ７ｂは、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基または−ＣＦ３（但し、Ｒ５ｂまたはＲ７ｂのいずれか一方が、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、あるいはＲ７ｂが、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である場合には、Ｒ５ｂまたはＲ６ｂのいずれか一方が、水素原子である）をそれぞれ意味する。］
で表わされる化合物、
式（ＩＶ）
2006090930.tif 000006
で表わされる化合物および
式（Ｖ）
2006090930.tif 000007
で表される化合物からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を挙げることができる。
また、上記（１）〜（６）において、前記ＥＧＦ阻害活性を有する物質は、ＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質または抗ＥＧＦＲ抗体を挙げることができる。
前記ＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質は、例えば、
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−（４−モルホリノ）プロポキシ−キナゾリン）、
４−（３−エチニルフェニルアミノ）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−キナゾリン、
Ｎ−［３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル］−６−［５−［［［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］フラン−２−イル］キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−［４−［Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キナゾリン−６−イル］アクリルアミド、
（２Ｅ）−Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド、
［６−［４−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）アミン、および
（Ｅ）−Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である。
前記抗ＥＧＦＲ抗体は、例えば、セツキシマブ、ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ、ｍａｔｕｚｕｍａｂ、ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ、ＩＭＣ−１１Ｆ８およびＭＤＸ−４４７からなる群から選択される少なくとも一つの抗体である。
本発明により、すぐれた抗腫瘍活性を示す医薬組成物およびキットならびに癌の治療方法が提供される。
より具体的には、スルホンアミド化合物、すなわち、（Ａ）一般式（Ｉ）で表される化合物、好ましくはＥ７０７０またはＥ７８２０、（Ｂ）一般式（ＩＩ）で表される化合物、好ましくはＬＹ１８６６４１またはＬＹ２９５５０１、（Ｃ）一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、好ましくはＬＹ−ＡＳＡＰ、（Ｄ）ＬＹ５７３６３６および（Ｅ）ＣＱＳから選択される少なくとも一つの化合物と、ＥＧＦ阻害活性を有する物質、好ましくはゲフィチニブ、エルロチニブおよびセツキシマブから選択される少なくとも一つとを組み合わせることにより、すぐれた抗腫瘍活性を示す医薬組成物およびキットならびに癌の治療方法が提供され、癌の治療に用いることが可能となった。
【図面の簡単な説明】
【０００４】
図１は、Ｉｓｏｂｏｌｏｇｒａｍ  ｍｅｔｈｏｄにおける理論上の図を示す。
図２は、細胞増殖アッセイにおいて、Ｉｓｏｂｏｌｏｇｒａｍ  ｍｅｔｈｏｄにおけるＥ７８２０とゲフィチニブとの併用効果を示す。
図３は、細胞増殖アッセイにおいて、Ｉｓｏｂｏｌｏｇｒａｍ  ｍｅｔｈｏｄにおけるＥ７０７０とゲフィチニブとの併用効果を示す。
図４は、細胞増殖アッセイにおいて、Ｉｓｏｂｏｌｏｇｒａｍ  ｍｅｔｈｏｄにおけるＥ７０７０とエルロチニブとの併用効果を示す。
図５は、ヒト非小細胞肺癌細胞株（ＰＣ９）皮下移植モデルにおけるＥ７８２０とゲフィチニブとの併用効果を示す。図中、＊は、危険率０．０１未満で統計的に有意な相乗効果があったこと示す。図中、日数＃は、投与開始日をｄａｙ１とした日数を示す。
図６は、ヒト非小細胞肺癌細胞株（Ａ５４９）皮下移植モデルにおけるＥ７８２０とゲフィチニブとの併用効果を示す。図中、＊は、危険率０．０１未満で統計的に有意な相乗効果があったこと示す。図中、日数＃は、投与開始日をｄａｙ１とした日数を示す。
図７は、ヒト非小細胞肺癌細胞株（Ａ５４９）皮下移植モデルにおけるＥ７８２０とエルロチニブとの併用効果を示す。図中、＊は、危険率０．０１未満で統計的に有意な相乗効果があったこと示す。図中、日数＃は、投与開始日をｄａｙ１とした日数を示す。
図８は、実施例７におけるＤＮＡマイクロアレイにおける階層的クラスターリング解析の結果を示す。
図９は、実施例８におけるＤＮＡマイクロアレイにおける相関係数を示す。
図１０は、実施例８におけるＤＮＡマイクロアレイにおける階層的クラスターリング解析の結果を示す。
図１１は、実施例８におけるＤＮＡマイクロアレイにおける相関係数を示す。
図１２は、実施例８におけるＤＮＡマイクロアレイにおける階層的クラスターリング解析の結果を示す。
図１３は、細胞増殖抑制活性を測定するアッセイにおける、ＨＣＴ１１６−Ｃ９、ＨＣＴ１１６−Ｃ９−Ｃ１およびＨＣＴ１１６−Ｃ９−Ｃ４に対するＥ７０７０、Ｅ７８２０、ＣＱＳ、ＬＹ１８６６４１、ＬＹ２９５５０１およびＬＹ−ＡＳＡＰの増殖抑制作用を示したものである。
図１４は、細胞増殖抑制活性を測定するアッセイにおける、ＨＣＴ１１６−Ｃ９、ＨＣＴ１１６−Ｃ９−Ｃ１およびＨＣＴ１１６−Ｃ９−Ｃ４に対するＥ７０７０およびＬＹ５７３６３６の増殖抑制作用を示したものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
以下に本発明の実施の形態について説明する。以下の実施の形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明をこの実施の形態にのみ限定する趣旨ではない。本発明は、その要旨を逸脱しない限り、さまざまな形態で実施をすることができる。
なお、本明細書において引用した文献、および公開公報、特許公報その他の特許文献は、参照として本明細書に組み込むものとする。
１．スルホンアミド化合物
本発明の医薬組成物および／またはキットならびに癌の治療方法は、スルホンアミド化合物を含むものである。
本発明において、スルホンアミド化合物は、下記の一般式（Ｉ）で表される化合物を含む。
2006090930.tif 000008
上記一般式（Ｉ）において、
Ａ環は、置換基を有していてもよい、単環式または二環式芳香環を、
Ｂ環は、置換基を有していてもよい、６員環式不飽和炭化水素またはヘテロ原子として窒素原子を１個含む不飽和６員ヘテロ環を、
Ｃ環は、置換基を有していてもよい、窒素原子を１または２個含む５員ヘテロ環を、
Ｗは、単結合または−ＣＨ＝ＣＨ−を、
Ｘは−Ｎ（Ｒ１）−または酸素原子を、
Ｙは
2006090930.tif 000009
Ｚは−Ｎ（Ｒ２）−をそれぞれ意味する。
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して同一または異なって水素原子または低級アルキル基をそれぞれ意味する。
上記一般式（Ｉ）において、Ａ環の意味する「置換基を有していてもよい、単環式または二環式芳香環」とは、芳香族炭化水素、または窒素原子、酸素原子および硫黄原子のうち少なくとも１個を含む芳香族ヘテロ環であり、当該環上には置換基１〜３個があってもよいものを示す。Ａ環に含まれる主な芳香環を例示すると、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、フラン、チアゾール、オキサゾール、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ナフタレン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、インドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾールなどがあるが、Ａ環に含まれる芳香環はこれらに限定されるものではない。上記芳香環は置換基１〜３個を有していてもよく、置換基が複数個ある場合には、同一または異なっていてもよい。置換基としては、例えば、低級アルキル基または低級シクロアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ニトロ基メルカプト基、シアノ基、低級アルキルチオ基、ハロゲン原子、式−ａ−ｂ［式中、ａは単結合、−（ＣＨ２）ｋ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｋ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｋ−または−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｋ−を、ｋは１〜５の整数を、Ｒ３は水素原子または低級アルキル基を、ｂは−ＣＨ２−ｄ（式中、ｄは低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキルチオ基、シアノ基または低級アルコキシ基を意味する）を意味する］で示される基、式−ａ−ｅ−ｆ［式中、ａは前記と同じ意味であり、ｅは−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−を、ｆは低級アルキル基または低級アルコキシ基で置換されていてもよいアミノ基、低級アルキル基、トリフルオロメチル基、−（ＣＨ２）ｍ−ｂまたは−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｍ−ｂ（式中、ｂは前記と同じ意味であり、Ｒ４は水素原子または低級アルキル基を、ｍは１〜５の整数を意味する）を意味する］で示される基、式−ａ−ｇ−ｈ［式中、ａは前記と同じ意味であり、ｇは−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｓ）−を、ｈは低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、−（ＣＨ２）ｎ−ｂまたは−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｎ−ｂ（式中、ｂは前記と同じ意味であり、Ｒ５は水素原子または低級アルキル基を、ｎは１〜５の整数を意味する）を意味する］で示される基、式−ａ−Ｎ（Ｒ６）−ｇ−ｉ［式中、ａおよびｇは前記と同じ意味であり、Ｒ６は水素原子または低級アルキル基を、ｉは水素原子、低級アルコキシ基またはｆ（ｆは前記と同じ意味である）を意味する］で示される基、式−ａ−Ｎ（Ｒ７）−ｅ−ｆ（式中、ａ、ｅおよびｆは前記と同じ意味であり、Ｒ７は水素原子または低級アルキル基を意味する）で示される基、または式−（ＣＨ２）ｐ−ｊ−（ＣＨ２）ｑ−ｂ（式中、ｊは酸素原子または硫黄原子を意味し、ｂは前記と同じ意味であり、ｐおよびｑは同一または異なって１〜５の整数を意味する）で示される基などを挙げることができる。
上記置換基例において、アミノ基が２個のアルキル基で置換されている場合には、これらのアルキル基が結合して５または６員環を形成していてもよい。また、Ａ環が水酸基またはメルカプト基を有する含窒素ヘテロ環である場合には、これらの基が共鳴構造をとることにより、オキソ基またはチオキソ基の形になっていてもよい。
一般式（Ｉ）において、Ｂ環の意味する「置換基を有していてもよい、６員環式不飽和炭化水素またはヘテロ原子として窒素原子を１個含む不飽和６員ヘテロ環」は、例えば、不飽和結合の一部が水素化されていてもよい、ベンゼンまたはピリジンであり、当該環上に置換基を１または２個以上有していてもよく、置換基が２個以上ある場合には同一または異なっていてもよいものを示す。
Ｃ環の意味する「置換基を有していてもよい、窒素原子を１または２個含む５員ヘテロ環」とは、不飽和結合の一部が水素化されていてもよい、ピロール、ピラゾール、イミダゾールであり、当該環上に置換基１または２個を有していてもよく、置換基が２個ある場合には同一または異なっていてもよいものを示す。
一般式（Ｉ）において、式中、Ｚは、−Ｎ（Ｒ２）−を意味する。Ｒ２は、Ｒ１とそれぞれ独立して同一または異なって水素原子または低級アルキル基を意味する。
Ｂ環およびＣ環が有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、オキソ基、式−Ｃ（Ｏ）−ｒ（式中、ｒは水素原子、低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基または水酸基を意味する）、低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、トリフルオロメチル基などを挙げることができるが、これらに限定されるわけではない。
一般式（Ｉ）において、式中、Ｙは、
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を意味する。上記式において、Ｒ３は、水素原子または低級アルキル基を意味する。
上記一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３並びにＡ環、Ｂ環およびＣ環が有していてもよい置換基の定義中の「低級アルキル基」は、炭素数が１〜６の直鎖もしくは分枝状のアルキル基を意味し、例えば、これらに限定されるわけではないが、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基（アミル基）、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基などを意味する。これらのうち好ましい基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などを挙げることができ、これらのうち、最も好ましい基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基を挙げることができる。
Ａ環が有していてもよい置換基の定義中の「低級シクロアルキル基」は、炭素数３〜８のシクロアルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などを挙げることができるが、これらに限定されるわけではない。また、「低級アルキルチオ基」は、上記の低級アルキル基から誘導されるアルキルチオ基を意味し、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基などを挙げることができるが、これらに限定されるわけではない。
Ａ環、Ｂ環およびＣ環が有していてもよい置換基の定義中の「低級アルコキシ基」とは、これらに限定されるわけではないが、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基など上記の低級アルキル基から誘導される低級アルコキシ基を意味するが、これらのうち最も好ましい基としてはメトキシ基、エトキシ基を挙げることができる。また、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、公知の方法で製造でき、例えば、国際公開第９５／０７２７６号パンフレット（ＷＯ９５／０７２７６）および／または特開平７−１６５７０８号公報（ＪＰ７−１６５７０８）に記載された方法によって製造することができる。
一般式（Ｉ）において、好ましい化合物は、Ｅ７０７０またはＥ７８２０である。
Ｅ７０７０とは、Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミドをいい、その構造式を以下の式（ＶＩＩＩ）に示す。
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Ｅ７０７０は、公知の方法で製造でき、例えば、国際公開第９５／０７２７６号パンフレット（ＷＯ９５／０７２７６）および／または特開平７−１６５７０８号公報（ＪＰ７−１６５７０８）における実施例１９に記載された方法によって製造することができる。
Ｅ７８２０とは、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドをいい、その構造式を以下の式（ＩＸ）に示す。
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Ｅ７８２０は、公知の方法で製造でき、例えば、国際公開第００１５０３９５号パンフレット（ＷＯ００／５０３９５）に記載された方法によって製造することができる。
本発明において、スルホンアミド化合物は、下記の一般式（ＩＩ）で表される化合物を含む。
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上記一般式（ＩＩ）において、式中、Ｅは、−Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−を、Ｄは、−ＣＨ２−または−Ｏ−を、Ｒ１ａは、水素原子またはハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を、Ｒ２ａは、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基をそれぞれ意味する。
本発明の一般式（ＩＩ）で表される化合物は、公知の方法により製造でき、例えば、欧州特許出願公開第０２２２４７５Ａ１号明細書（ＥＰ０２２２４７５Ａ１）に記載の方法によって製造することができる。
一般式（ＩＩ）において、好ましい化合物は、ＬＹ１８６６４１またはＬＹ２９５５０１である。
ＬＹ１８６６４１とは、Ｎ−［［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホンアミドをいい、その構造式を以下の式（Ｘ）に示す。
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ＬＹ１８６６４１は、公知の方法で製造でき、例えば、欧州特許出願公開第０２２２４７５Ａ１号明細書（ＥＰ０２２２４７５Ａ１）に記載の方法で製造することができる。
本発明において、ＬＹ２９５５０１とは、Ｎ−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミドをいい、その構造式を以下の式（ＸＩ）に示す。
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ＬＹ２９５５０１は、公知の方法で製造でき、例えば、欧州特許出願公開第０２２２４７５Ａ１号明細書（ＥＰ０２２２４７５Ａ１）および／または欧州特許出願公開第０５５５０３６Ａ２号明細書（ＥＰ０５５５０３６Ａ２）に記載の方法で製造することができる。
また、本発明において、スルホンアミド化合物は、下記の一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を含む。
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一般式（ＩＩＩ）において、式中、Ｊは、−Ｏ−または−ＮＨ−を、Ｒ１ｂは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルキルチオ基、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アジド基、−Ｏ（ＳＯ２）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、水酸基、フェニル基、置換基を有するフェニル基、ピリジニル基、チエニル基、フリル基、キノリニル基またはトリアゾール基を、Ｒ２ｂは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、−ＣＦ３、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよいキノリニル基を、Ｒ３ｂは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基を、Ｒ４ｂは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基（但し、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂの少なくとも一つは、水素原子である）を、Ｒ５ｂは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、−ＣＦ３またはニトロ基を、Ｒ６ｂは、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基（但し、Ｒ６ｂが置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基のとき、Ｒ５ｂは水素原子であり、Ｒ７ｂはハロゲン原子である）を、Ｒ７ｂは、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基または−ＣＦ３（但し、Ｒ５ｂまたはＲ７ｂのいずれか一方が、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、あるいはＲ７ｂが、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である場合には、Ｒ５ｂまたはＲ６ｂのいずれか一方が、水素原子である）をそれぞれ意味する。
一般式（ＩＩＩ）において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であることが好ましい。
一般式（ＩＩＩ）において、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は、前述の「低級アルキル基」と同じ意味であり、特に限定されるわけではないが、好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等を挙げることができる。
一般式（ＩＩＩ）において、「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基」は、前述の「低級アルコキシ基」の中、炭素数が１〜４のアルコキシ基を意味し、特に限定されるわけではないが、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられる。
一般式（ＩＩＩ）において、「Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基」において、アルキル基は特に限定されるわけではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等を挙げることができる。
一般式（ＩＩＩ）において、「Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基」の例としては、特に限定されるわけではないが、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等を挙げることができる。
一般式（ＩＩＩ）において、導入される置換基としては、特に限定されるわけではないが、例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、インプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等）、アミノ基、水酸基、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）またはシリル基などの置換基を挙げることができる。
本発明の一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、公知の方法により製造でき、例えば、国際公開第０２／０９８８４８号パンフレット（ＷＯ０２／０９８８４８）に記載の方法によって製造することができる。
一般式（ＩＩＩ）において、好ましい化合物はＬＹ−ＡＳＡＰである。
ＬＹ−ＡＳＡＰとは、Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−４−クロロフェニルスルホンアミドをいい、その構造式を以下の式（ＸＩＩ）に示す。
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ＬＹ−ＡＳＡＰは、公知の方法で製造でき、例えば、国際公開第０２／０９８８４８号パンフレット（ＷＯ０２／０９８８４８）に記載の方法で製造することができる。
さらに、本発明において、スルホンアミド化合物には、ＬＹ５７３６３６を挙げることができる。本発明において、ＬＹ５７３６３６とは、Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミドをいい、その構造式を以下の式（ＩＶ）に示す。
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ＬＹ５７３６３６は、ナトリウム塩であることが好ましい。
ＬＹ５７３６３６は、公知の方法で製造でき、例えば、国際公開第０２／０９８８４８号パンフレット（ＷＯ０２／０９８８４８）に記載の方法と同様にして、市販の５−ブロモチオフェン−２−スルフォニルクロライドと２，４−ジクロロ安息香酸より製造することができる。
また、ＬＹ５７３６３６は、国際公開第２００３／０３５６２９号パンフレット（ＷＯ２００３／０３５６２９）における実施例６３に記載の方法で製造することができる。
本発明において、スルホンアミド化合物には、ＣＱＳを挙げることができる。本発明において、ＣＱＳとは、２−スルファニルアミド−５−クロロキノキサリンをいい、その構造式を以下の式（Ｖ）に示す。
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ＣＱＳは、公知の方法で製造でき、例えば、（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４７，７１，６−１０）の方法で製造することができる。
スルホンアミド化合物は、酸または塩基と薬理学的に許容される塩を形成する場合もある。本発明におけるスルホンアミド化合物は、これらの薬理学的に許容される塩をも包含する。酸との塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩や蟻酸、酢酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸との塩を挙げることができる。また、塩基との塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、アルギニン、リジン等の有機塩基との塩（有機アミン塩）、アンモニウム塩を挙げることができる。
また、スルホンアミド化合物は、無水物であってもよく、水和物などの溶媒和物を形成していてもよい。溶媒和物は水和物または非水和物のいずれであってもよいが、水和物が好ましい。溶媒は水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール）、ジメチルホルムアミドなどを使用することができる。
また、これら化合物の溶媒和物および／または光学異性体が存在する場合には、本発明におけるスルホンアミド化合物は、それらの溶媒和物および／または光学異性体が含まれる。また、本発明におけるスルホンアミド化合物は、生体内で酸化、還元、加水分解、抱合などの代謝を受けるスルホンアミド化合物をも包含する。またさらに、本発明におけるスルホンアミド化合物は、生体内で酸化、還元、加水分解などの代謝を受けてスルホンアミド化合物を生成する化合物をも包含する。
２．ＥＧＦ阻害活性を有する物質
本発明の医薬組成物および／またはキットならびに癌の治療方法は、ＥＧＦ阻害活性を有する物質を含むものである。本発明において、ＥＧＦ阻害活性を有する物質は、ＥＧＦの作用、活性等を阻害する活性を有するものであれば、特には限定されないが、好ましくはＥＧＦ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＥＧＦＲ）ｋｉｎａｓｅ阻害物質および抗ＥＧＦ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＥＧＦＲ）抗体である。
ＥＧＦを阻害する活性とは、ＥＧＦが有する生理活性および／または薬理活性を阻害する活性をいう。ＥＧＦを阻害する活性は、既存の方法、例えば、細胞増殖アッセイ、ｋｉｎａｓｅアッセイ、ウエスタンブロットなどの方法により測定することができる。これらの方法によって定量されたＥＧＦ阻害活性が、５０％阻害濃度において、例えば、３０μＭ以下、好ましくは１０μＭ以下、より好ましくは３μＭ以下、さらにより好ましくは１μＭ以下の場合に、ＥＧＦ阻害活性を有する物質ということができる。
（１）ＥＧＦＲ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質
本発明において、ＥＧＦＲ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質としては、一般式（ＶＩ）で表される化合物を挙げることができる。
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一般式（ＶＩ）において、
ｌは１、２または３を、
Ｒ２ｃはそれぞれ独立してハロゲン原子、トリフルオロメチル基またはＣ１−Ｃ４アルキル基を、
Ｒ３ｃはＣ１−Ｃ４アルコキシ基を、
Ｒ１ｃはジ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］アミノ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ基、
ピロリジン−１−イル−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ基、
ピペリジノ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ基、
モルホリノ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ基、
ピペラジン−１−イル−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ基、
４−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルピペラジン−１−イル−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ基、
イミダゾール−１−イル−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ基、
ジ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルキル］アミノ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ基、
チアモルホリノ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ基、
１−オキソチアモルホリノ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ基
または
１，１−ジオキソチアモルホリノ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ基
（ここで、Ｒ１ｃが、ＮまたはＯ原子に接していない−ＣＨ２−（メチレン基）を有する場合には、そのいずれかまたは複数のメチレン基の炭素原子の上に、ヒドロキシ置換基を有することがある）をそれぞれ意味する。
一般式（ＶＩ）において、「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」は、前述の「低級アルキル基」の中、炭素数が１〜４の直鎖もしくは分枝状のアルキル基を意味する。
一般式（ＶＩ）において、「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基」は、前述の「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基」と同じ意味である。
一般式（ＶＩ）において、「Ｃ２−Ｃ４アルコキシ基」は、前述の「低級アルコキシ基」の中、炭素数が２〜４のアルコキシ基を意味する。
一般式（ＶＩ）において、Ｒ２ｃは、特に限定されるわけではないが、好ましくは、ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基であり、ハロゲン原子である場合には、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であり、Ｃ１−Ｃ４アルキル基である場合には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはブチル基である。
一般式（ＶＩ）において、Ｒ３ｃは、特に限定されるわけではないが、好ましくは、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基またはブトキシ基である。
一般式（ＶＩ）において、Ｒ１ｃは、特に限定されるわけではないが、好ましくは、それぞれ、
ジ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］アミノ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ基では、例えば、２−ジメチルアミノエトキシ基、２−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ基、２−ジエチルアミノエトキシ基、２−ジプロピルアミノエトキシ基、３−ジメチルアミノプロポキシ基、３−ジエチルアミノプロポキシ基、２−ジメチルアミノプロポキシ基、２−ジエチルアミノプロポキシ基、１−ジメチルアミノプロパン−２−イルオキシ基、１−ジエチルアミノプロパン−２−イルオキシ基、１−ジメチルアミノ−２−メチルプロパン−２−イルオキシ基、２−ジメチルアミノ−２−メチルプロポキシ基、４−ジメチルアミノブトキシ基、４−ジエチルアミノブトキシ基、３−ジメチルアミノブトキシ基、３−ジエチルアミノブトキシ基、２−ジメチルアミノブトキシ基、２−ジエチルアミノブトキシ基、１−ジメチルアミノブタン−２−イルオキシ基または１−ジエチルアミノブタン−２−イルオキシ基であり、
ピロリジン−１−イル−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ基では、例えば、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ基、３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ基または４−（ピロリジン−１−イル）ブトキシ基であり、
ピペリジノ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ基では、例えば、２−ピペリジノエトキシ基、２−ピペリジノプロポキシ基、３−ピペリジノプロポキシ基または４−ピペリジノブトキシ基であり、
モルホリノ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ基では、例えば、２−モルホリノエトキシ基、３−モルホリノプロポキシ基または４−モルホリノブトキシ基であり、
ピペラジン−１−イル−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ基では、例えば、２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ基、３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ基または４−（ピペラジン−１−イル）ブトキシ基であり、
４−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルピペラジン−１−イル−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ基では、例えば、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ基、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ基または４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブトキシ基であり、
イミダゾール−１−イル−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ基では、例えば、２−（イミダゾール−１−イル）エトキシ基、３−（イミダゾール−１−イル）プロポキシ基または４−（イミダゾール−１−イル）ブトキシ基であり、
ジ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルキル］アミノ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ基では、例えば、２−［ジ−（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ基、３−［ジ−（２−メトキシエチル）アミノ］プロポキシ基、２−［ジ−（３−メトキシプロピル）アミノ］エトキシ基または３−［ジ−（３−メトキシプロピル）アミノ］プロポキシ基であり、
チアモルホリノ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ基では、例えば、２−チアモルホリノエトキシ基、３−チアモルホリノプロポキシ基または４−チアモルホリノブトキシ基であり、
１−オキソチアモルホリノ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ基では、例えば、２−（１−オキソチアモルホリノ）エトキシ基、３−（１−オキソチアモルホリノ）プロポキシ基または４−（１−オキソチアモルホリノ）ブトキシ基であり、
１，１−ジオキソチアモルホリノ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ基では、例えば、２−（１，１−ジオキソチアモルホリノ）エトキシ基、３−（１，１−ジオキソチアモルホリノ）プロポキシ基または４−（１，１−ジオキソチアモルホリノ）ブトキシ基である。
また、特に限定されるわけではないが、Ｒ１ｃが、ＮまたはＯ原子に接していない−ＣＨ２−（メチレン基）を有する場合には、Ｒ１ｃは、好ましくは、前記メチレン基のいずれかまたは複数のメチレン基の炭素原子がヒドロキシ基で置換されたモルホリノ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ基またはジ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］アミノ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ基であり、例えば、ヒドロキシ−モルホリノ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ基またはヒドロキシ−ジ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］アミノ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ基であり、例えば、２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ基または３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ基である。
一般式（ＶＩ）において、特に限定されるわけではないが、より好ましい化合物は、
４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キナゾリン、
４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン、
４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］キナゾリン、
４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛２−［ジ−（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−キナゾリン、
４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−７−メトキシキナゾリン、
４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−６−（２−ジエチルアミノエトキシ）−７−メトキシキナゾリン、
４−（２′，４′−ジフルオロアニリノ）−６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−７−メトキシキナゾリン、
４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−６−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ）−７−メトキシキナゾリン、
４−（２′，４′−ジフルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−６−（２−イミダゾール−１−イルエトキシ）−７−メトキシキナゾリン、
４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−６−（３−ジエチルアミノプロポキシ）−７メトキシキナゾリン、
４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、
４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−６（３−ジメチルアミノプロポキシ）−７−メトキシキナゾリン、
４−（３′，４′−ジフルオロアニリノ）−６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−７−メトキシキナゾリン、
４−（３′，４′−ジフルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン、
６−（３−ジエチルアミノプロポキシ）−４−（３′，４′−ジフルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン、
４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（２−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−６−（３−イミダゾール−１−イルプロポキシ）−７−メトキシキナゾリン、
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−（４−モルホリノ）プロポキシ−キナゾリン）である。
一般式（ＶＩ）で表される化合物は、公知の方法で製造でき、例えば、国際公開第９６／３３９８０号パンフレット（ＷＯ９６／３３９８０）、特許第３０４０４８６号（ＪＰ３０４０４８６）、米国特許第５７７０５９９号明細書（ＵＳ５７７０５９９）に記載された方法によって製造することができる。
一般式（ＶＩ）において、特に好ましい化合物は、ゲフィチニブである。
ゲフィチニブとは、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−（４−モルホリノ）プロポキシ−キナゾリン）をいい、その構造式を以下の式（ＸＩＩＩ）に示す。
2006090930.tif 000021
ゲフィチニブは、公知の方法で製造でき、例えば、国際公開第９６／３３９８０号パンフレット（ＷＯ９６／３３９８０）、特許第３０４０４８６号（ＪＰ３０４０４８６）、米国特許第５７７０５９９号明細書（ＵＳ５７７０５９９）に記載された方法によって製造することができる。
また、ゲフィチニブは、アストラゼネカ社からＩｒｅｓｓａ（登録商標）を購入することによって、入手することができる。
また、ＥＧＦＲ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質としては、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を挙げることができる。
2006090930.tif 000022
一般式（ＶＩＩ）において、ｓは１、２または３である。
一般式（ＶＩＩ）において、Ｒ１ｄとしては、以下の（ａ）または（ｂ）のものを挙げることができる。
（ａ）各Ｒ１ｄは、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子、
ヒドロキシ基、
アミノ基、
ヒドロキシアミノ基、
カルボキシ基、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、
ニトロ基、
グアニジノ基、
ウレイド基、
カルバモイル基、
シアノ基、
トリフルオロメチル基、
（Ｒ６ｄ）２Ｎ−カルボニル基
および
フェニル−Ｕ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基｛ここで、Ｕは、単結合、Ｏ、ＳおよびＮＨより選択される。｝より選択される。
（ｂ）各Ｒ１ｄは、それぞれ独立して、
シアノ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、
Ｒ５ｄ−スルホニルアミノ基、
フタルイミド−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルアミノ基、
ベンズアミド基、
ベンゼンスルホニルアミノ基、
３−フェニルウレイド基、
２−オキソピロリジン−１−イル基、
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル基、
Ｒ１０ｄ−（Ｃ２−Ｃ４）アルカノイルアミノ基
および
Ｒ９ｄより選択される。
ここで、Ｒ５ｄはＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ６ｄは、水素原子、または、Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ９ｄは、
Ｃ１−Ｃ４アルキル基、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、
Ｒ６ｄと同一または異なって（Ｒ６ｄ）２Ｎ−、
Ｒ６ｄと同一または異なって（Ｒ６ｄ）２ＮＣ（＝Ｏ）−、
Ｒ７ｄと同一または異なってＲ７ｄＣ（＝Ｏ）−、
Ｒ５ｄと同一または異なってＲ５ｄＯＮＨ−、
Ｒ５ｄと同一または異なってＲ５ｄＮＨ−、
Ｒ５ｄと同一または異なってＲ５ｄＮＨＣ（＝Ｏ）−、
Ｒ５ｄと同一または異なって（Ｒ５ｄ）２ＮＣ（＝Ｏ）−、
Ｇ
および
Ｒ５ｄと同一または異なってＲ５ｄＶ
より選択され；
Ｒ１０ｄは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルバモイル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｒ６ｄと同一または異なってＲ６ｄＯ−、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルオキシ基、Ｒ７ｄと同一または異なってＲ７ｄＣ（＝Ｏ）−、およびＲ６ｄと同一または異なって（Ｒ６ｄ）２Ｎ−より選択され；
Ｒ７ｄは、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基またはＲ６ｄと同一または異なって（Ｒ６ｄ）２Ｎ−であり；
Ｇは、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピロリジノ基、Ｒ６ｄと同一または異なって４−Ｒ６ｄ−ピペリジン−１−イル基、イミダゾール−１−イル基、４−ピリドン−１−イル基、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、フェノキシ基、フェニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルファニル基、フェニルスルファニル基、Ｃ２−Ｃ４アルケニル基、アニリノ基およびＲ６ｄと同一または異なって（Ｒ６ｄ）２Ｎ−カルボニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基より選択され；および、
Ｖは、Ｓ−、ＳＯ−、ＳＯ２−より選択される。
一般式（ＶＩＩ）において、各Ｒ１ｄは、互いに架橋してＣ４−Ｃ８飽和環または不飽和環を形成してもよい。また、各Ｒ３ｄ、または各Ｒ３ｄとＲ４ｄは、互いに架橋してＣ４−Ｃ８飽和環または不飽和環を形成してもよい。これらの置換基が形成する環は、４員環〜８員環であることが好ましく、４員環〜７員環であることがさらに好ましい。この環は、ベンゼン環等の芳香族環であってもよいし、脂肪族環であってもよい。また、これらの置換基が形成する環に、さらに一つまたは複数の環が形成されていてもよい。
一般式（ＶＩＩ）において、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基のアルキル部分および（Ｒ６ｄ）２Ｎ−のアルキル部分は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アセトキシ基、カルバモイル基、シアノ基、Ｇ、Ｒ６ｄと同一もしくは異なって４−Ｒ６ｄ−ピペラジン−１−イル基、Ｒ６ｄと同一もしくは異なって（Ｒ６ｄ）２Ｎ−、Ｒ６ｄと同一もしくは異なってＲ６ｄＯ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｒ６ｄと同一もしくは異なって（Ｒ６ｄ）２ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ７ｄと同一もしくは異なってＲ７ｄＣ（＝Ｏ）−、Ｒ５ｄと同一もしくは異なってＲ５ｄＯＮＨ−、Ｒ５ｄと同一もしくは異なってＲ５ｄＮＨ−、Ｒ５ｄと同一もしくは異なってＲ５ｄＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ５ｄと同一もしくは異なって（Ｒ５ｄ）２ＮＣ（＝Ｏ）−またはＲ５ｄと同一もしくは異なってＲ５ｄＶにより任意に置換されていてもよい。さらに、それらの置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｒ６ｄと同一もしくは異なって（Ｒ６ｄ）２Ｎ−、Ｒ６ｄと同一もしくは異なって（Ｒ６ｄ）２ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ７ｄと同一もしくは異なってＲ７ｄＣ（＝Ｏ）−、Ｒ５ｄと同一もしくは異なってＲ５ｄＯＮＨ−、Ｒ５ｄと同一もしくは異なってＲ５ｄＮＨ−、Ｒ５ｄと同一もしくは異なってＲ５ｄＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ５ｄと同一もしくは異なって（Ｒ５ｄ）２ＮＣ（＝Ｏ）−、ＧまたはＲ５ｄと同一もしくは異なってＲ５ｄＶにより任意に置換されていてもよい。ただし、２以上のへテロ原子は、同一の炭素原子に結合することができない。ヘテロ原子は、例えば、窒素、酸素または硫黄原子があげられる。
さらに、一般式（ＶＩＩ）において、３個以下の“Ｒ９ｄ”単位が、Ｒ１ｄを占めてもよい。
一般式（ＶＩＩ）において、Ｒ１ｄ中の前記ベンズアミド基、ベンゼンスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、アニリノ基またはフェニルスルファニル基は、置換基として、１個または２個のハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、シアノ基、メタンスルホニル基またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基を任意に有してもよく、
アルキル基およびアルコキシ基またはアルキルアミノ基のアルキル部分は、直鎖であってもよく、３個以上の炭素で構成される場合には、分岐鎖または環式であってもよい３〜８員環、好ましくは５〜８員環を含んでいてもよい。
一般式（ＶＩＩ）において、
Ｒ２ｄは、水素原子、および、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基より選択され；
ｔは、１または２であり、
各Ｒ３ｄは、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、および置換基を有していてもよいヒドロキシ基より選択され；
Ｒ４ｄは、水素原子、アジド基、または、Ｒ１１ｄ−エチニル基をそれぞれ意味する。ここで、Ｒ１１ｄは、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり、置換基は、水素原子、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｒ５ｄと同一もしくは異なってＲ５ｄＯ−、Ｒ５ｄと同一もしくは異なってＲ５ｄＮＨ−およびＲ５ｄと同一もしくは異なって（Ｒ５ｄ）２Ｎ−より選択される。
一般式（ＶＩＩ）において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であることが好ましい。
一般式（ＶＩＩ）において、「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」は、前述の「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」と同じ意味である。
一般式（ＶＩＩ）において、「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基」とは、前述の「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基」と同じ意味である。
一般式（ＶＩＩ）において、「Ｃ２−Ｃ４アルケニル基」は、二重結合を１個有する、炭素数が２〜４個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味し、具体例としては、エテニル基（ビニル基）、１−プロペニル基、２−プロペニル基（アリル基）、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基などがあげられる。
一般式（ＶＩＩ）において、「（Ｃ２−Ｃ４）アルカノイルアミノ基」は、例えば、メチルカルボニルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、ｎ−プロピルカルボニルアミノ基、イソプロピルカルボニルアミノ基などを意味する。
一般式（ＶＩＩ）において、「（Ｃ２−Ｃ４）アルカノイルオキシ基」は、例えば、メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、ｎ−プロピルカルボニルオキシ基、イソプロピルカルボニルオキシ基などを意味する。
一般式（ＶＩＩ）において、好ましくは、ｓ、ｔ、Ｒ１ｄ、Ｒ３ｄおよびＲ４ｄが、上記定義した通りであり、Ｒ２ｄが水素原子である。
一般式（ＶＩＩ）において、より好ましい化合物は、
６，７−（ジメトキシキナゾリン−４−イル）−（３−エチニルフェニル）−アミン、
６，７−（ジメトキシナゾリン−４−イル）−［３−（３′−ヒドロキシプロピン−１′−イル）フェニル］−アミン、
（［３−（２′−アミノメチル）−エチニル］フェニル）−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−アミン、
（３−エチニルフェニル）−（６−ニトロキナゾリン−４−イル）−アミン、
（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−（４−エチニルフェニル）−アミン、
（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−（３−エチニル−２−メチルフェニル）−アミン、
（６−アミノキナゾリン−４−イル）−（３−エチニルフェニル）−アミン、
（３−エチニルフェニル）−（６−メタンスルホニルアミノキナゾリン−４−イル）−アミン、
（３−エチニルフェニル）−（６，７−メチレンジオキシキナゾリン−４−イル）−アミン、
（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−（３−エチニル−６−メチルフェニル）−アミン、
（３−エチニルフェニル）−（７−ニトロキナゾリン−４−イル）−アミン、
（３−エチニルフェニル）−［６−（４′−トルエンスルホニルアミノ）キナゾリン−４−イル］−アミン、
（３−エチニルフェニル）−｛６−［２′−フタルイミド−エタン−１′−イル−スルホニルアミノ］キナゾリン−４−イル｝−アミン、
（３−エチニルフェニル）−（６−グアニジノキナゾリン−４−イル）−アミン、
（７−アミノキナゾリン−４−イル）−（３−エチニルフェニル）−アミン、
（３−エチニルフェニル）−（７−メトキシキナゾリン−４−イル）−アミン、
（６−カルボメトキシキナゾリン−４−イル）−（３−エチニルフェニル）−アミン、
（７−カルボメトキシキナゾリン−４−イル）−（３−エチニルフェニル）−アミン、
［６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−（３−エチニルフェニル）アミン、
（３−アジドフェニル）−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−アミン、
（４−アジドフェニル）−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−アミン、
（３−アジド−５−クロロフェニル）−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−アミン、
（３−エチニルフェニル）−（６−メタンスルホニルキナゾリン−４−イル）−アミン、
（６−エタンスルファニル−キナゾリン−４−イル）−（３−エチニルフェニル）−アミン、
（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−（３−エチニル−４−フルオロ−フェニル）−アミン、
（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−［３−（プロピル−１−イル−フェニル）］−アミン、
［６，７−ビス（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−（５−エチニル−２−メチル−フェニル）−アミン、
［６，７−ビス（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−（３−エチニル−４−フルオロ−フェニル）−アミン、
［６，７−ビス（２−クロロ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−（３−エチニル−フェニル）−アミン、
［６−（２−クロロ−エトキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−（３−エチニル−フェニル）−アミン、
［６，７−ビス（２−アセトキシ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−（３−エチニル−フェニル）−アミン、
２−［４−（３−エチニル−フェニルアミノ）−７−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−キナゾリン−６−イルオキシ］−エタノール、
［６−（２−アセトキシ−エトキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−（３−エチニル−フェニル）−アミン、
［７−（２−クロロ−エトキシ）−６−（２−メトキシ−エトキシ）キナゾリン−４−イル］−（３−エチニル−フェニル）−アミン、
［７−（２−アセトキシ−エトキシ）−６−（２−メトキシ−エトキシ）キナゾリン−４−イル］−（３−エチニル−フェニル）−アミン、
２−［４−（３−エチニル−フェニルアミノ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エタノール、
２−［４−（３−エチニル−フェニルアミノ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−６−イルオキシ］−エタノール、
２−［４−（３−エチニル−フェニルアミノ）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エタノール、
［６−（２−アセトキシ−エトキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−（３−エチニル−フェニル）−アミン、
（３−エチニル−フェニル）−｛６−（２−メトキシ−エトキシ）−７−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−キナゾリン−４−イル｝−アミン、
（３−エチニル−フェニル）−［７−（２−メトキシ−エトキシ）−６−（２−モルホリン−４−イル）−エトキシ−キナゾリン−４−イル］−アミン、
（６，７−ジエトキシキナゾリン−４−イル）−（３−エチニルフェニル）−アミン、
（６，７−ジブトキシキナゾリン−４−イル）−（３−エチニルフェニル）−アミン、
（６，７−ジイソプロポキシキナゾリン−４−イル）−（３−エチニルフェニル）−アミン、
（６，７−ジエトキシキナゾリン−４−イル）−（３−エチニル−２−メチルフェニル）−アミン、
［６，７−ビス（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−（３−エチニル−２−メチル−フェニル）−アミン、
（３−エチニルフェニル）−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］アミン、
［６，７−ビス（２−ヒドロキシ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−（３−エチニル−２−メチル−フェニル）−アミン、
２−［４−（３−エチニル−フェニルアミノ）−６−（２−メトキシ−エトキシ）キナゾリン−７−イルオキシ］−エタノール
および
４−（３−エチニルフェニルアミノ）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−キナゾリンである。
一般式（ＶＩＩ）で表される化合物は、公知の方法で製造でき、例えば、国際公開第９６／３０３４７号パンフレット（ＷＯ９６／３０３４７）、特許第３０８８０１８号（ＪＰ３０８８０１８）、特許３４２０５４９号（ＪＰ３４２０５４９）に記載された方法によって製造することができる。
一般式（ＶＩＩ）において、特に好ましい化合物は、エルロチニブである。
エルロチニブとは、４−（３−エチニルフェニルアミノ）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−キナゾリンをいい、その構造式を以下の式（ＸＩＶ）に示す。
2006090930.tif 000023
エルロチニブは、公知の方法で製造でき、例えば、国際公開第９６／３０３４７号パンフレット（ＷＯ９６／３０３４７）、特許第３０８８０１８号（ＪＰ３０８８０１８）、特許３４２０５４９号（ＪＰ３４２０５４９）に記載された方法によって製造することができる。
また、エルロチニブは、ジェネンテック社（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ社）からＴａｒｃｅｖａ（登録商標）を購入することによって、入手することができる。
また、ＥＧＦＲ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質としては、ｌａｐａｔｉｎｉｂを挙げることができる。ｌａｐａｔｉｎｉｂとは、Ｎ−［３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル］−６−［５−［［［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］フラン−２−イル］キナゾリン−４−アミンをいい、その構造式を以下の式（ＸＶ）に示す。
2006090930.tif 000024
ｌａｐａｔｉｎｉｂは、公知の方法で製造でき、例えば、国際公開第９９／３５１４６号パンフレット（ＷＯ９９／３５１４６）に記載された方法によって製造することができる。
また、ｌａｐａｔｉｎｉｂは、好ましくはｌａｐａｔｉｎｉｂ  ｄｉｔｏｓｙｌａｔｅを挙げることができる。ｌａｐａｔｉｎｉｂ  ｄｉｔｏｓｙｌａｔｅとは、Ｎ−［３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル］−６−［５−［［［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］フラン−２−イル］キナゾリン−４−アミンビス（４−メチルベンゼンスルホネート）モノハイドレート（Ｎ−［３−ｃｈｌｏｒｏ−４−［（３−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ］−６−［５−［［［２−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｅｔｈｙｌ］ａｍｉｎｏ］ｍｅｔｈｙｌ］ｆｕｒａｎ−２−ｙｌ］ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−４−ａｍｉｎｅ  ｂｉｓ（４−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）をいい、その構造式を以下の式（ＸＶＩ）に示す。
2006090930.tif 000025
ｌａｐａｔｉｎｉｂ  ｄｉｔｏｓｙｌａｔｅは、公知の方法で製造できる。
さらに、ＥＧＦＲ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質としては、ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂを挙げることができる。ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂとは、Ｎ−［４−［Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キナゾリン−６−イル］アクリルアミド（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，１０：６９１−７００，２００４．）をいい、その構造式を以下の式（ＸＶＩＩ）に示す。
2006090930.tif 000026
ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂは、公知の方法で製造でき、例えば、国際公開第２０００／３１０４８号パンフレット（ＷＯ２０００／３１０４８）に記載された方法によって製造することができる。
また、ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂは、好ましくはｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ  ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅを挙げることができる。ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ  ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅとは、Ｎ−［４−［Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キナゾリン−６−イル］アクリルアミド  ジハイドロクロライド（Ｎ−［４−［Ｎ−（３−ｃｈｌｏｒｏ−４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］−７−［３−（４−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ）ｐｒｏｐｏｘｙ］ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−６−ｙｌ］ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ  ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）をいい、その構造式を以下の式（ＸＶＩＩＩ）に示す。
2006090930.tif 000027
ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ  ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅは、公知の方法で製造できる。
また、ＥＧＦＲ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質としては、ｐｅｌｉｔｉｎｂを挙げることができる。ｐｅｌｉｔｉｎｉｂとは、（２Ｅ）−Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド（（２Ｅ）−Ｎ−［４−［（３−ｃｈｌｏｒｏ−４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］−３−ｃｙａｎｏ−７−ｅｔｈｏｘｙ−６−ｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ］−４−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）−２−ｂｕｔｅｎａｍｉｄｅ）をいい（Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｆｉｎｄ  Ｅｘｐ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２７：４９−７７，２００５．）、その構造式を以下の式（ＸＩＸ）に示す。
2006090930.tif 000028
ｐｅｌｉｔｉｎｉｂは、公知の方法で製造でき、例えば、国際公開第２００３／５００９０号パンフレット（ＷＯ２００３／５００９０）に記載された方法によって製造することができる。
また、ＥＧＦＲ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質としては、ＡＥＥ−７８８を挙げることができる。ＡＥＥ−７８８とは、［６−［４−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）アミン（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，６４，４９３１−４９４１，２００４．、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，６４，７９７７−７９８４，２００４．）をいい、その構造式を以下の式（ＸＸ）に示す。
2006090930.tif 000029
ＡＥＥ−７８８は、公知の方法で製造でき、例えば、国際公開第２００５／７５４６０号パンフレット（ＷＯ２００５／７５４６０）に記載された方法によって製造することができる。
また、ＥＧＦＲ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質としては、ＨＫＩ−２７２を挙げることができる。ＨＫＩ−２７２とは、（Ｅ）−Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド（（Ｅ）−Ｎ−｛４−［３−ｃｈｌｏｒｏ−４−（２−ｐｙｒｉｄｉｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙ）ａｎｉｌｉｎｏｌ−３−ｃｙａｎｏ−７−ｅｔｈｏｘｙ−６−ｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ｝−４−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）−２−ｂｕｔｅｎａｍｉｄｅ）  （Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，６４，３９５８−３９６５，２００４．、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．，４８，１１０７−１１３１，２００５．）をいい、その構造式を以下の式（ＸＸＩ）に示す。
2006090930.tif 000030
ＨＫＩ−２７２は、公知の方法で製造でき、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．，４８，１１０７−１１３１，２００５．に記載された方法によって製造することができる。
（２）抗ＥＧＦＲ抗体
本発明において、抗ＥＧＦＲ抗体は、ＥＧＦＲを認識し結合することで、ＥＧＦによる活性、好ましくは、細胞増殖活性を阻害する中和抗体であることが好ましい。本発明において、抗ＥＧＦＲ抗体によるＥＧＦ活性（細胞増殖活性）の中和の程度は、特に限定されるものではなく、ＥＧＦＲを認識し結合し、かつ、ＥＧＦ活性を阻害する限り、いずれの抗ＥＧＦＲ抗体も用いることができる。本発明において、抗ＥＧＦＲ抗体は、ポリクローナル抗体でも、モノクローナル抗体であってもよい。また、当該抗体のアイソタイプは特に限定されず、例えば、ＩｇＧ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４）、ＩｇＭ、ＩｇＡ（ＩｇＡ１、ＩｇＡ２）、ＩｇＤまたはＩｇＥの任意のアイソタイプを有することができる。
ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体は、当業者に周知の方法で作製することができる（Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｅ．Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｄ．Ｌａｎｅ，ｅｄ．，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，１９８８））。
ポリクローナル抗体は、例えば、抗原をマウス、ウサギ、ラットなどの哺乳動物に投与し、該哺乳動物から血液を採取し、採取した血液から抗体を分離、精製することにより得ることができる。免疫感作の方法は当業者に公知であり、例えば抗原を１回以上投与することにより行うことができる。また、抗原（ＥＧＦＲの一部または全部を含む）は適当な緩衝液、例えば完全フロイントアジュバントまたは水酸化アルミニウム等の通常用いられるアジュバントを含有する適当な緩衝液に溶解して用いることができるが、投与経路や条件等に応じてアジュバントを使用しない場合もある。
最後の免疫感作から１〜２ケ月後に当該哺乳動物から血液を採取して、該血液を、例えば遠心分離、硫酸アンモニウムまたはポリエチレングリコールを用いた沈澱、各種クロマトグラフィー等の常法によって分離、精製することにより、ポリクローナル抗血清として、ポリクローナル抗体を得ることができる。
モノクローナル抗体を産生する方法としては、例えば、ハイブリドーマ法を挙げることができる。まず、ポリクローナル抗体の産生と同様に哺乳動物を免疫感作する。免疫後、適当な日数を経過した後に部分採血を行い、ＥＬＩＳＡ法などの公知方法で抗体価を測定することが好ましい。
次いで、感作の終了した免疫動物から脾臓を摘出し、Ｂ細胞を得る。続いて、Ｂ細胞を常法に従いミエローマ細胞と融合させて抗体産生ハイブリドーマを作製する。用いられるミエローマ細胞は特に限定されず、公知のものを使用できる。細胞の融合方法は、センダイウイルス法、ポリエチレングリコール法、プロトプラスト法等、当該分野で公知の方法を任意に選択して用いることができる。得られたハイブリドーマは、常法に従い、ＨＡＴ培地（ヒポキサンチン、アミノプテリン、およびチミジン含有培地）中で適当な期間培養し、ハイブリドーマの選択を行う。次いで、目的とする抗体産生ハイブリドーマのスクリーニングを行った後、当該ハイブリドーマのクローニングを行う。
スクリーニング法としては、ＥＬＩＳＡ法やラジオイムノアッセイ法などの公知の抗体検出方法を用いることができ、また、クローニング法としては、当該分野で公知の方法を用いることができ、例えば、限界希釈法およびＦＡＣＳ法等を用いることができる。得られたハイブリドーマは、適当な培養液中で培養するか、あるいはハイブリドーマと適合性のある生体、例えばマウス腹腔内に投与する。こうして得られる培養液中または腹水中から、塩析、イオン交換クロマトグラフィー、ゲル濾過、アフィニティークロマトグラフィー等により、所望のモノクローナル抗体を単離精製することができる。
また、上記した抗体の断片およびＶ領域の一本鎖抗体も本発明において用いることができる。抗体の断片としては、前述したポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体の一部分の領域を意味し、具体的にはＦ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、Ｆａｂ、Ｆｖ（ｖａｒｉａｂｌｅ  ｆｒａｇｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）、ｓＦｖ、ｄｓＦｖ（ｄｉｓｕｌｐｈｉｄｅ  ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ  Ｆｖ）あるいはｄＡｂ（ｓｉｎｇｌｅ  ｄｏｍａｉｎ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）等が挙げられる。さらに、本発明で用いる抗体は、キメラ抗体、ヒト型化抗体やヒト抗体でも良い。これらの改変抗体は、既知の方法を用いて製造することができる。ヒト抗体は、例えば、免疫系をヒトのものと入れ換えた哺乳動物を用いて、通常のモノクローナル抗体と同様に作製することができる。
キメラ抗体は、ヒト以外の哺乳動物に由来する抗体の可変（Ｖ）領域と、ヒト抗体の定常（Ｃ）領域からなる抗体である。キメラ抗体は、例えば、ヒト以外の哺乳動物に由来する抗体のＶ領域をコードするＤＮＡを、ヒト抗体のＣ領域をコードするＤＮＡと連結し、これを発現ベクターに組み込み、宿主に導入し産生させることにより得ることができる（欧州特許出願公開第１２５０２３号明細書、国際公開第９２／１９７５９号パンフレット）。
ヒト型化抗体は、ヒト以外の哺乳動物に由来する抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）の少なくとも１つをヒト抗体由来のＣＤＲへ導入した抗体であり、ヒト以外の哺乳動物に由来する抗体の相補性決定領域と、ヒト抗体由来のフレームワーク領域およびＣ領域とからなるものである。ヒト型化抗体の遺伝子は、例えば、一般的な遺伝子組換え手法（例えば、欧州特許出願公開第１２５０２３号明細書、国際公開第９２／１９７５９号パンフレットを参照）により製造することができる。
本発明において、抗ＥＧＦＲ抗体は、好ましくはセツキシマブである。
セツキシマブは、特開２００２−１１４７１０号公報（ＪＰ２００４−１１４７１０）、特開平２−２９１２９５号公報（ＪＰ２−２９１２９５）に記載の方法により入手することができる。
また、セツキシマブは、Ｍｅｒｃｋ社およびＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ社からＥｒｂｉｔｕｘ（登録商標）を購入することによって、入手することができる。
また、抗ＥＧＦＲ抗体は、ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂを挙げることができる。ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂは、欧州特許第２０３１２６号明細書（ＥＰ２０３１２６）、米国特許第５８９１９９６号明細書（ＵＳ５８９１９９６）に記載の方法により入手することができる。
また、抗ＥＧＦＲ抗体としては、ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂを挙げることができる（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  Ｃａｎｃｅｒ．２００５；５（１）：２１−３．）。ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂとは、ＣＡＳ３３９１７７−２６−３に登録されている抗体をいう。
さらに、抗ＥＧＦＲ抗体としては、ｍａｔｕｚｕｍａｂを挙げることができる（Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｍｏｌ  Ｔｈｅｒ．２００４；６（１）：９６−１０３．）。ｍａｔｕｚｕｍａｂとは、ＣＡＳ  ３３９１８６−６８−４に登録されている抗体をいう。
また、抗ＥＧＦＲ抗体としては、ＩＭＣ−１１Ｆ８（Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ａ５３５３，２００５．）、ＭＤＸ−４４７（ＡＳＣＯ  １８：４３３，１９９９）などを挙げることができる。これらの抗体は、公知の方法で製造でき、例えば、抗体名に続く括弧内に示した文献に記載された方法により作製することもできる。
（３）塩、水和物、溶媒和物
ＥＧＦ阻害活性を有する物質は、酸または塩基と薬理学的に許容される塩を形成する場合もある。本発明におけるＥＧＦ阻害活性を有する物質は、これらの薬理学的に許容される塩をも包含する。酸との塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩や蟻酸、酢酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸との塩を挙げることができる。また、塩基との塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、アルギニン、リジン等の有機塩基との塩（有機アミン塩）、アンモニウム塩を挙げることができる。
また、ＥＧＦ阻害活性を有する物質は、無水物であってもよく、水和物などの溶媒和物を形成していてもよい。溶媒和物は水和物または非水和物のいずれであってもよいが、水和物が好ましい。溶媒は水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール）、ジメチルホルムアミドなどを使用することができる。
また、これらＥＧＦ阻害活性を有する物質の溶媒和物および／または光学異性体が存在する場合には、本発明におけるＥＧＦ阻害活性を有する物質は、それらの溶媒和物および／または光学異性体が含まれる。また、本発明におけるＥＧＦ阻害活性を有する物質は、生体内で酸化、還元、加水分解、抱合などの代謝を受けるＥＧＦ阻害活性を有する物質をも包含する。またさらに、本発明におけるＥＧＦ阻害活性を有する物質は、生体内で酸化、還元、加水分解などの代謝を受けてＥＧＦ阻害活性を有する物質を生成する化合物をも包含する。
３．医薬組成物、キット、癌の治療方法
本発明は、スルホンアミド化合物とＥＧＦ阻害活性を有する物質とを組み合わせる点に特徴を有する医薬組成物、キット、癌の治療方法に関するものである。
本発明において、スルホンアミド化合物は、「１．スルホンアミド化合物」で記載したとおりであるが、例えば、（Ａ）一般式（Ｉ）で表される化合物、好ましくはＥ７０７０またはＥ７８２０、（Ｂ）一般式（ＩＩ）で表される化合物、好ましくはＬＹ１８６６４１またはＬＹ２９５５０１、（Ｃ）一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、好ましくはＬＹ−ＡＳＡＰ、（Ｄ）ＬＹ５７３６３６（式（ＩＶ））および（Ｅ）ＣＱＳ（式（Ｖ））から選択される少なくとも一つの化合物であり、より好ましくはＬＹ２９５５０１およびＬＹ５７３６３６から選択される少なくとも一つの化合物であり、さらに好ましくはＬＹ５７３６３６のナトリウム塩である。
他方、本発明において、スルホンアミド化合物は、好ましくはＥ７０７０またはＥ７８２０である。
また、本発明において、ＥＧＦ阻害活性を有する物質は、「２．ＥＧＦ阻害活性を有する物質」で記載したとおりであるが、例えば、（Ａ）ＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質、好ましくはゲフィチニブ、エルロチニブ、ｌａｐａｔｉｎｉｂ、ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ、ｐｅｌｉｔｉｎｉｂ、ＡＥＥ−７８８またはＨＫＩ−２７２、および（Ｂ）抗ＥＧＦＲ抗体、好ましくはセツキシマブ、ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ、ｍａｔｕｚｕｍａｂ、ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ、ＩＭＣ−１１Ｆ８またはＭＤＸ−４４７から選択される少なくとも一つの物質であり、より好ましくはゲフィチニブ、エルロチニブおよびセツキシマブから選択される少なくとも一つの物質である。
本発明において、上記スルホンアミド化合物およびＥＧＦ阻害活性を有する物質には、その薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物などの溶媒和物も包含される。
本発明において、スルホンアミド化合物およびＥＧＦ阻害活性を有する物質は、任意に組み合わせて用いることができる。
本発明の医薬組成物は、スルホンアミド化合物とＥＧＦ阻害活性を有する物質とを組み合わせてなる医薬組成物である。本発明の医薬組成物は、癌治療用医薬組成物として有用である。
本発明において、「組み合わせてなる」とは、化合物を併用して用いるための組み合わせを意味し、別々の物質を投与時に併用する形態、および混合物としての形態の両方を含む。
また、本発明の医薬組成物は、ＥＧＦ阻害活性を有する物質とともに患者に併用投与するための、スルホンアミド化合物を含む医薬組成物の態様でも提供される。スルホンアミド化合物およびＥＧＦ阻害活性を有する物質は、同時または別々に投与され得る。「同時」とは、一つの投与スケジュールにおいて同一のタイミングで投与されることを意味し、投与の時分が完全に同一である必要はない。「別々」とは、一つの投与スケジュールにおいて異なるタイミングで投与されることを意味する。
また、本発明のキットは、スルホンアミド化合物を含んでなる製剤と、ＥＧＦ阻害活性を有する物質を含んでなる製剤とをセットにしたことを特徴とするキットである。本発明のキットに含まれる製剤は、スルホンアミド化合物またはＥＧＦ阻害活性を有する物質を含む限り、その剤形は特に限定されない。本発明のキットは、癌治療用キットとして有用である。
本発明のキットにおいて、スルホンアミド化合物を含んでなる製剤と、ＥＧＦ阻害活性を有する物質を含んでなる製剤とは、混合されていてもよいし、あるいは、別個に収納されて一体に包装されていてもよく、また、同時に投与されてもよいし、いずれか一方を先に投与してもよい。
本発明の医薬組成物および／またはキットならびに癌の治療方法は、さらに一または複数の他の抗癌剤を組み合わせてもよい。他の抗癌剤は、抗癌作用を有する製剤であれば、特に限定されない。他の抗癌剤としては、例えば、塩酸イリノテカン（ＣＰＴ−１１）、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ドセタキセル（タキソテール（登録商標））、塩酸ゲムシタビン（ジェムザール（登録商標））、ホリナートカルシウム（ロイコボリン）、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））などが挙げられる。また、前記他の抗癌剤としては、癌治療剤の対象となる癌種が、大腸癌である場合には、塩酸イリノテカン、オキサリプラチン、５−フルオロウラシル、ホリナートカルシウム、ベバシズマブが特に好ましく、膵癌である場合には、塩酸ゲムシタビン、ベバシズマブが特に好ましく、腎癌である場合には、ベバシズマブが特に好ましく、肺癌である場合には、ドセタキセルが特に好ましい。
さらに、本発明において、化合物の特に好ましい組み合わせとしては、癌治療剤の対象となる癌種が、大腸癌である場合には、例えば、表１に示した組み合わせであり、膵癌である場合には、例えば、表２に示した組み合わせであり、腎癌である場合には、例えば、表３に示した組み合わせであり、肺癌である場合には、例えば、表４に示した組み合わせである。
【表１】
2006090930.tif 000031
表１は、本発明において、癌治療剤の対象となる癌種が、大腸癌である場合における好ましい組み合わせを示す。表中、ＬＶは、ホリナートカルシウムを示す。
【表２】
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表２は、本発明において、癌治療剤の対象となる癌種が、膵癌である場合における好ましい組み合わせを示す。表中、Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅは、塩酸ゲムシタビンを示す。
【表３】
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表３は、本発明において、癌治療剤の対象となる癌種が、腎癌である場合における好ましい組み合わせを示す。
【表４】
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表４は、本発明において、癌治療剤の対象となる癌種が、肺癌である場合における好ましい組み合わせを示す。
本発明の医薬組成物および／またはキットは、癌治療剤として使用することができる。
本発明において、治療は、疾患の症状を軽減すること、疾患の症状の進行を抑制すること、疾患の症状を除去すること、疾患の予後を改善すること、疾患の再発を予防することも包含する。
本発明において、癌治療剤とは、抗腫瘍剤、癌予後改善剤、癌再発予防剤、癌転移抑制剤などを含むものをいう。
癌治療の効果は、レントゲン写真、ＣＴ等の所見や生検の病理組織診断により、あるいは腫瘍マーカーの値により確認することができる。
本発明の医薬組成物および／またはキットは、哺乳動物（例、ヒト、ラット、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サルなど）に対して、投与することができる。
癌治療剤の対象となる癌種は、特に限定されず、例えば、脳腫瘍、頚癌、食道癌、舌癌、肺癌、乳癌、膵癌、胃癌、小腸や十二指腸の癌、大腸癌（結腸癌、直腸癌）、膀胱癌、腎癌、肝癌、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、甲状腺癌、胆嚢癌、咽頭癌、肉腫（例えば、骨肉腫、軟骨肉腫、カポジ肉腫、筋肉腫、血管肉腫、線維肉腫など）、白血病（例えば、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）及び急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、リンパ腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）など）およびメラノーマからなる群から選択される少なくとも一つなどがあげられる。また、癌治療剤の対象となる癌種は、好ましくは大腸癌、膵癌、腎癌および肺癌から選択される少なくとも一つであり、より好ましくは肺癌であり、特に好ましくは非小細胞肺癌である。
本発明の医薬組成物および／またはキットを使用する場合には、経口もしくは非経口的に投与することができる。
本発明の医薬組成物および／またはキットを使用する場合、スルホンアミド化合物の投与量は、症状の程度、患者の年齢、性別、体重、感受性差、投与方法、投与時期、投与間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、通常成人（体重６０Ｋｇ）１日あたり１０〜６０００ｍｇ、好ましくは５０〜４０００ｍｇ、さらに好ましくは５０〜２０００ｍｇでありこれを通常１日１〜３回に分けて投与することができる。
本発明の医薬組成物および／またはキットを使用する場合、ＥＧＦ阻害活性を有する物質の投与量は、特に限定されないが、通常成人１日あたり１０〜６０００ｍｇ、好ましくは５０〜４０００ｍｇ、さらに好ましくは５０〜２０００ｍｇであり、これを通常１日１〜３回に分けて投与することができる。
また、本発明の医薬組成物および／またはキットを使用する場合、ＥＧＦＲｋｉｎａｓｅ阻害物質の投与量は、特に限定されないが、通常成人１日あたり１０〜６０００ｍｇ、好ましくは５０〜４０００ｍｇ、さらに好ましくは５０〜２０００ｍｇであり、これを通常１日１〜３回に分けて投与することができる。
本発明の医薬組成物および／またはキットを使用する場合、抗ＥＧＦＲ抗体の投与量は、特に限定されないが、通常成人１日あたり１〜６０００ｍｇ、好ましくは１０〜２０００ｍｇ、さらに好ましくは１０〜１０００ｍｇであり、これを通常１日から１週間に１〜３回に分けて投与することができる。
使用するスルホンアミド化合物の量は、特に限定されず、ＥＧＦ阻害活性を有する物質、好ましくはＥＧＦＲ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質または抗ＥＧＦＲ抗体との個々の組み合わせによって異なるが、例えば、ＥＧＦ阻害活性を有する物質、好ましくはＥＧＦＲ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質または抗ＥＧＦＲ抗体の約０．０１〜１００倍（重量比）である。さらに好ましくは約０．１〜１０倍（重量比）である。
本発明の医薬組成物は、種々の剤形、例えば経口用固形製剤、または注射剤、坐剤、軟膏剤、パップ剤などの非経口用製剤などにすることができる。
また、本発明のキットに含まれるスルホンアミド化合物と、ＥＧＦ阻害活性を有する物質とは、それぞれ種々の剤形、例えば経口用固形製剤、または注射剤、坐剤、軟膏剤、パップ剤などの非経口用製剤などにすることができる。
経口用固形製剤を調製する場合には、主薬に賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤等とすることができる。また、シロップ剤等の経口用非固形製剤も適宜調製することができる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ぶどう糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、例えば、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることは勿論差し支えない。
注射剤を調製する場合には、必要により主薬にｐＨ調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、皮下、筋肉内注射剤、点滴静注剤とすることができる。その際必要により、常法により凍結乾燥物とすることもできる。
懸濁化剤としては、例えば、メチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを挙げることができる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マクロゴール、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどを挙げることができる。
また安定化剤としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム等を、保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾールなどを挙げることができる。
本発明の医薬組成物および／またはキットは、上記のスルホンアミド化合物およびＥＧＦ阻害活性を有する物質の他に、包装容器、取扱説明書、添付文書等を含んでいてもよい。包装容器、取扱説明書、添付文書等には、化合物を併用して用いるための組み合わせを記載することができ、また、別々の物質を投与時に併用する形態または混合物としての形態について、用法、用量などを記載することができる。用法、用量は、上記を参照して記載することができる。
また、本発明のキットは、（ａ）スルホンアミド化合物とＥＧＦ阻害活性を有する物質とを併用して用いることを記載した、包装容器、取扱説明書、および添付文書からなる群から選択される少なくとも一つと、（ｂ）スルホンアミド化合物を含む医薬組成物とを含有する態様であってもよい。当該キットは、癌治療用キットとして有用である。前記スルホンアミド化合物を含有する医薬組成物は、癌治療用医薬組成物として有用である。包装容器、取扱説明書、添付文書等には、スルホンアミド化合物とＥＧＦ阻害活性を有する物質とを併用して用いることを記載することができ、また、別々の物質を投与時に併用する形態または混合物としての形態について、用法、用量などを記載することができる。用法、用量は、上記を参照して記載することができる。
さらに、本発明には、ＥＧＦ阻害活性を有する物質と組み合わせてなる医薬組成物の製造のためのスルホンアミド化合物の使用も含まれる。本発明の使用において、上記医薬組成物は、癌治療用医薬組成物として有用である。
また、本発明は、スルホンアミド化合物とＥＧＦ阻害活性を有する物質とを、同時または別々に患者に投与する癌の治療方法をも含むものである。本発明の癌の治療方法において、スルホンアミド化合物およびＥＧＦ阻害活性を有する物質の投与経路および投与方法は特に限定されないが、上記本発明の医薬組成物の記載を参照することができる。
以下に、具体的な例をもって本発明を示すが、本発明はこれに限られるものではない。
【実施例１】
【０００６】
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるヒト非小細胞肺癌細胞株（ＰＣ９）の増殖に対するＥ７８２０とゲフィチニブとの併用
ヒト非小細胞肺癌細胞株ＰＣ９（免疫生物研究所より入手）をＲＰＭＩ１６４０（１０％ＦＢＳ含）に懸濁し、１ｘ１０４  ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調製して、１００μｌの本溶液を９６  ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅの各ｗｅｌｌに加え、３７℃下、５％炭酸ガスインキュベーター内にて培養した。培養開始６時間後、培地を除去した。次に、Ｅ７８２０を含む溶液、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）をアストラゼネカ社より購入）を含む溶液並びにＥ７８２０およびゲフィチニブの両化合物を含む溶液をそれぞれ培養液（ＲＰＭＩ１６４０（１０％ＦＢＳ含））にて希釈した。そして、当該希釈液を前記細胞に加えて培養を続けた。
３日後、Ｃｅｌｌ  ｃｏｕｎｔｉｎｇ  ｋｉｔ−８液（Ｃｅｌｌ  Ｃｏｕｎｔｉｎｇ  Ｋｉｔ−８、和光純薬）１０μｌを添加し、３７℃下で６時間培養後、プレートリーダー（コロナ電気株式会社）によって４５０ｎｍの吸光度を測定した。
併用効果は、Ｉｓｏｂｏｌｏｇｒａｍ  ｍｅｔｈｏｄ（図１、Ｓｔｅｅｌ  ＧＧ  ｅｔ  ａｌ：Ｉｎｔ  Ｊ  Ｒａｄｉａｔ  Ｏｎｃｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｐｈｙｓ  ５：８５−９１，１９７９．、Ｋａｎｏ  Ｙ，ｅｔ  ａｌ：Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ５０：６０４−６１０，１９９２．）に従い評価した。この方法によれば、３種類の曲線（ｍｏｄｅ  Ｉ、ｍｏｄｅ  ＩＩａ、ｍｏｄｅ  ＩＩｂ）は、各々の化合物における濃度に対する細胞数の増殖曲線から算出された、細胞増殖を５０％抑制するための併用理論濃度を示す。したがって、化合物を併用したウェルにおける５０％抑制濃度（ＩＣ５０）のプロットが、これら３本の線で囲まれた領域（相加領域）（図１「Ｐｂ」）に位置した場合、相加効果であると判断できる。また、化合物を併用したウェルにおける５０％抑制濃度（ＩＣ５０）のプロットが、モード曲線の最内側に位置する領域（図１「Ｐａ」）に位置した場合、相乗効果であると判断できる。さらに、化合物を併用したウェルにおける５０％抑制濃度（ＩＣ５０）のプロットが、モード曲線の外側に位置する領域（図１「Ｐｃ」）に位置した場合、拮抗作用であると判断できる。また、化合物を併用したウェルにおける５０％抑制濃度（ＩＣ５０）のプロットが、各化合物のＩＣ５０以上の濃度であった場合、プロテクションと判定できる（図１「Ｐｄ」）。
その結果、Ｅ７８２０は、ゲフィチニブと併用することにより、相乗効果が認められた（図２「Ｃｏｍｂｉ．」）。
【実施例２】
【０００７】
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるヒト非小細胞肺癌細胞株（ＰＣ９）の増殖に対するＥ７０７０とゲフィチニブとの併用
ヒト非小細胞肺癌細胞株ＰＣ９をＲＰＭＩ１６４０（１０％ＦＢＳ含）に懸濁し、１ｘ１０４ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調製して、１００μｌの本溶液を９６ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅの各ｗｅｌｌに加え、３７℃下、５％炭酸ガスインキュベーター内にて培養した。培養開始２４時間後、培地を除去した。また、Ｅ７０７０を含む溶液、ゲフィチニブ（アストラゼネカ社より購入）を含む溶液並びにＥ７０７０およびゲフィチニブの両化合物を含む溶液をそれぞれ培養液（ＲＰＭＩ１６４０（１０％ＦＢＳ含））にて希釈した。そして、当該希釈液を前記細胞に加えて培養を続けた。
３日後、細胞をＰＢＳ  １００μｌ／ｗｅｌｌにて洗浄した後、１０％トリクロロ酢酸にて、細胞を固定した。その後、ＳＲＢ法により細胞を染色し、プレートリーダーによって５５０ｎｍの吸光度を測定した。
併用効果は、Ｉｓｏｂｏｌｏｇｒａｍ  ｍｅｔｈｏｄに従い評価した。
その結果、Ｅ７０７０は、ゲフィチニブと併用することにより、相乗効果が認められた（図３「Ｃｏｍｂｉ．」））。
【実施例３】
【０００８】
Ｉｎｖｉｔｒｏにおけるヒト非小細胞肺癌細胞株（ＰＣ９）の増殖に対するＥ７０７０とエルロチニブとの併用
ヒト非小細胞肺癌細胞株ＰＣ９をＲＰＭＩ１６４０（１０％ＦＢＳ含）に懸濁し、１ｘ１０４ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調製して、１００μｌの本溶液を９６ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅの各ｗｅｌｌに加え、３７℃下、５％炭酸ガスインキュベーター内にて培養した。培養開始２４時間後、培地を除去した。また、Ｅ７０７０を含む溶液、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）をジェネンテック社より購入）を含む溶液並びにＥ７０７０およびエルロチニブの両化合物を含む溶液をそれぞれ培養液（ＲＰＭＩ１６４０（１０％ＦＢＳ含））にて希釈した。そして、当該希釈液を前記細胞に加えて培養を続けた。
３日後、細胞をＰＢＳ  １００μｌ／ｗｅｌｌにて洗浄した後、１０％トリクロロ酢酸にて、細胞を固定した。その後、ＳＲＢ法により細胞を染色し、プレートリーダーによって５５０ｎｍの吸光度を測定した。
併用効果は、Ｉｓｏｂｏｌｏｇｒａｍ  ｍｅｔｈｏｄに従い評価した。
その結果、Ｅ７０７０は、エルロチニブと併用することにより、相乗効果が認められた（図４「Ｃｏｍｂｉ．」））
【実施例４】
【０００９】
ヒト非小細胞肺癌細胞株（ＰＣ９）皮下移植モデル（ｉｎ  ｖｉｖｏ）におけるＥ７８２０とゲフィチニブとの併用
ヒト非小細胞肺癌細胞株ＰＣ９（免疫生物研究所より入手）を３７℃下、５％炭酸ガスインキュベーター内においてＲＰＭＩ１６４０（１０％ＦＢＳ含）で約８０％コンフルエントとなるまで培養し、トリプシン−ＥＤＴＡにより、細胞を回収した。リン酸緩衝液で、５×１０７ｃｅｌｌｓ／ｍＬ懸濁液を調製し、得られた細胞懸濁液を０．１ｍＬずつヌードマウス体側皮下に移植した。移植後８日目より、Ｅ７８２０を５０ｍｇ／ｋｇ、１日２回、２週間、ゲフィチニブを７５ｍｇ／ｋｇ、１日１回、２週間のスケジュールで、単剤あるいは併用で経口投与した。腫瘍長径・短径をデジマチックキャリパ（Ｍｉｔｓｕｔｏｙｏ）で測定し、以下の式で腫瘍体積、比腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積ＴＶ＝腫瘍長径（ｍｍ）×腫瘍短径２（ｍｍ２）／２
比腫瘍体積ＲＴＶ＝測定日の腫瘍体積／投与開始日の腫瘍体積
併用群において、ｔｗｏ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡで統計的有意な相互作用が認められた場合、Ｅ７８２０とゲフィチニブとの間に相乗効果を有すると判定した。
その結果、Ｅ７８２０は、ゲフィチニブと併用することにより、相乗効果が認められ、Ｅ７８２０またはゲフィチニブ単独の効果に比べ、すぐれた抗腫瘍効果を示した（表５および図５）。また、Ｅ７８２０は、ゲフィチニブと併用することにより、ゲフィチニブ単独では示すことができないような優れた抗腫瘍効果が認められた（表５および図５）。
【表５】
2006090930.tif 000035
表５は、ヒト非小細胞肺癌細胞株（ＰＣ９）皮下移植モデルにおける、Ｅ７８２０、ゲフィチニブおよびＥ７８２０とゲフィチニブとの併用による抗腫瘍効果を示す。投与開始日をＤａｙ１とした。
以上の結果から、Ｅ７８２０とゲフィチニブとを組み合わせることにより、すぐれた抗腫瘍活性を示す医薬組成物およびキットならびに癌の治療方法が提供され、本発明の医薬組成物、キットおよび方法は癌の治療に用いることが可能となった。
【実施例５】
【００１０】
ヒト非小細胞肺癌細胞株（Ａ５４９）皮下移植モデル（ｉｎ  ｖｉｖｏ）におけるＥ７８２０とゲフィチニブとの併用
ヒト非小細胞肺癌細胞株Ａ５４９（大日本製薬より購入）を３７℃下、５％炭酸ガスインキュベーター内においてＲＰＭＩ１６４０（１０％ＦＢＳ含）で約８０％コンフルエントとなるまで培養し、トリプシン−ＥＤＴＡにより、細胞を回収した。５０％マトリゲル含有リン酸緩衝液で、５×１０７ｃｅｌｌｓ／ｍＬ懸濁液を調製し、得られた細胞懸濁液を０．１ｍＬずつヌードマウス体側皮下に移植した。移植後１０日目より、Ｅ７８２０を５０ｍｇ／ｋｇ、１日２回、３週間、ゲフィチニブを７５ｍｇ／ｋｇ、１日１回、３週間のスケジュールで、単剤あるいは併用で経口投与した。腫瘍長径・短径をデジマチックキャリパ（Ｍｉｔｓｕｔｏｙｏ）で測定し、以下の式で腫瘍体積、比腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積ＴＶ＝腫瘍長径（ｍｍ）×腫瘍短径２（ｍｍ２）／２
比腫瘍体積ＲＴＶ＝測定日の腫瘍体積／投与開始日の腫瘍体積
併用群において、ｔｗｏ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡで統計的有意な相互作用が認められた場合、Ｅ７８２０とゲフィチニブとの間に相乗効果を有すると判定した。
その結果、Ｅ７８２０は、ゲフィチニブと併用することにより、相乗効果が認められ、Ｅ７８２０またはゲフィチニブ単独の効果に比べ、すぐれた抗腫瘍効果を示した（表６および図６）。また、Ｅ７８２０は、ゲフィチニブと併用することにより、ゲフィチニブ単独では示すことができないような優れた抗腫瘍効果が認められた（表６および図６）。
【表６】
2006090930.tif 000036
表６は、ヒト非小細胞肺癌細胞株（Ａ５４９）皮下移植モデルにおける、Ｅ７８２０、ゲフィチニブおよびＥ７８２０とゲフィチニブとの併用による抗腫瘍効果を示す。投与開始日をｄａｙ１とした。
以上の結果から、Ｅ７８２０とゲフィチニブとを組み合わせることにより、すぐれた抗腫瘍活性を示す医薬組成物およびキットならびに癌の治療方法が提供され、本発明の医薬組成物、キットおよび方法は癌の治療に用いることが可能となった。
【実施例６】
【００１１】
ヒト非小細胞肺癌細胞株（Ａ５４９）皮下移植モデル（ｉｎ  ｖｉｖｏ）におけるＥ７８２０とエルロチニブとの併用
ヒト非小細胞肺癌細胞株Ａ５４９（大日本製薬より購入）を３７℃下、５％炭酸ガスインキュベーター内においてＲＰＭＩ１６４０（１０％ＦＢＳ含）で約８０％コンフルレントとなるまで培養し、トリプシン−ＥＤＴＡにより、細胞を回収した。５０％マトリゲル含有リン酸緩衝液で、５×１０７ｃｅｌｌｓ／ｍＬ懸濁液を調製し、得られた細胞懸濁液を０．１ｍＬずつヌードマウス体側皮下に移植した。移植後１７日目より、Ｅ７８２０を５０ｍｇ／ｋｇ、１日２回、２週間、エルロチニブを１００ｍｇ／ｋｇ、１日１回、２週間のスケジュールで、単剤あるいは併用で経口投与した。腫瘍長径・短径をデジマチックキャリパ（Ｍｉｔｓｕｔｏｙｏ）で測定し、以下の式で腫瘍体積、比腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積ＴＶ＝腫瘍長径（ｍｍ）×腫瘍短径２（ｍｍ２）／２
比腫瘍体積ＲＴＶ＝測定日の腫瘍体積／投与開始日の腫瘍体積
併用群において、ｔｗｏ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡで統計的有意な相互作用が認められた場合、Ｅ７８２０とエルロチニブとの間に相乗効果を有すると判定した。
その結果、Ｅ７８２０は、エルロチニブと併用することにより、相乗効果が認められ、Ｅ７８２０またはエルロチニブ単独の効果に比べ、すぐれた抗腫瘍効果を示した（表７および図７）。また、Ｅ７８２０は、エルロチニブと併用することにより、エルロチニブ単独では示すことができないような優れた抗腫瘍効果が認められた（表７および図７）。
【表７】
2006090930.tif 000037
表７は、ヒト非小細胞肺癌細胞株（Ａ５４９）皮下移植モデルにおける、Ｅ７８２０、エルロチニブおよびＥ７８２０とエルロチニブとの併用による抗腫瘍効果を示す。投与開始日をｄａｙ１とした。
以上の結果から、Ｅ７８２０とエルロチニブとを組み合わせることにより、すぐれた抗腫瘍活性を示す医薬組成物およびキットならびに癌の治療方法が提供され、本発明の医薬組成物、キットおよび方法は癌の治療に用いることが可能となった。
【実施例７】
【００１２】
ＤＮＡマイクロアレイ解析
（１）細胞培養、化合物処理、およびＲＮＡの抽出
化合物により誘導される遺伝子発現変化をＤＮＡマイクロアレイ解析によって調べる目的で、ヒト大腸癌由来細胞株ＨＣＴ１１６（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）およびヒト白血病由来細胞株  ＭＯＬＴ−４（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）を、１０％の胎児牛血清、１００ｕｎｉｔｓ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ−１６４０培地中で培養した。以下、培養および化合物処理は５％ＣＯ２、３７℃に調整されたインキュベーター内で行った。１０ｃｍ径の細胞培養ディッシュに２．０×１０６細胞／ディッシュの割合でＨＣＴ１１６細胞およびＭＯＬＴ−４細胞を蒔き、２４時間培養後に以下の化合物処理を行った。
ＨＣＴ１１６細胞に関しては、Ｅ７８２０（０．８μＭ）、Ｅ７０７０（０．８μＭ）、ＬＹ２９５５０１（３０μＭ）、ＣＱＳ（８μＭ）、ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（０．２μＭ）、ｄａｕｎｏｍｙｃｉｎ（０．２μＭ）、ＩＣＲＦ１５４（８０μＭ）、ＩＣＲＦ１５９（８０μＭ）、ｋｅｎｐａｕｌｌｏｎｅ（１０μＭ）、ａｌｓｔｅｒｐｕｌｌｏｎｅ（１０μＭ）、ｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ  Ａ（０．１μＭ）、ｒａｐａｍｙｃｉｎ（８０μＭ）の１２化合物を評価した。一方、ＭＯＬＴ−４細胞に関しては、Ｅ７０７０（０．８μＭ）を評価した。ここで、ａｄｒｉａｍｙｃｉｎおよびｄａｕｎｏｍｙｃｉｎは、ＤＮＡにインターカレーションする型のＤＮＡ  ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ  ＩＩ阻害剤、ＩＣＲＦ１５４およびＩＣＲＦ１５９は、ｃａｔａｌｙｔｉｃ  ｔｙｐｅのＤＮＡ  ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ  ＩＩ阻害剤、ｋｅｎｐａｕｌｌｏｎｅおよびａｌｓｔｅｒｐｕｌｌｏｎｅは、ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅｓ（ＣＤＫｓ）阻害剤、ｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ  Ａは、ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ阻害剤、ｒａｐａｍｙｃｉｎは、ｍＴＯＲ／ＦＲＡＰ阻害剤として、それぞれ公知の化合物である。化合物処理濃度は、各々の化合物のＨＣＴ１１６細胞に対する５０％増殖阻害濃度（ＷＳＴ−８を用いた３日間の細胞増殖抑制活性に基づく）を基準にその３〜５倍の濃度として設定し、上記化合物名に続く括弧内に示した設定濃度で２４時間処理後に細胞を回収した。また、化合物を加えずに２４時間培養した細胞も同様に回収した。
回収した細胞からの全ＲＮＡの抽出は、ＴＲＩＺＯＬ試薬（インビトロジェン社製）を用いて添付の操作法に従って行った。
（２）ＤＮＡマイクロアレイによる遺伝子発現解析
得られたＲＮＡを１００μｌのｄｉｅｔｈｙｌｐｙｒｏｃａｒｂｏｎａｔｅ（ＤＥＰＣ）処理をした滅菌水に溶解し、さらにＲＮｅａｓｙカラム（ＱＩＡＧＥＮ）を用いて精製し、ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ  Ｃｈｏｉｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ（インビトロジェン社製）およびＴ７−ｄ（Ｔ）２４プライマーを用いて２本鎖のｃＤＮＡを合成した。
まず１０μｇのＲＮＡに５μＭのＴ７−ｄ（Ｔ）２４プライマー、１ｘ  Ｆｉｒｓｔ  ｓｔｒａｎｄ  ｂｕｆｆｅｒ、１０ｍＭ  ＤＴＴ、５００μＭのｄＮＴＰ  ｍｉｘ、および２０ｕｎｉｔｓ／μｌのＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ  ＩＩ  Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅを加え、４２℃にて１時間反応させ、１本鎖ＤＮＡを合成した。続いて、１ｘ  Ｓｅｃｏｎｄ  ｓｔｒａｎｄ  ｂｕｆｆｅｒ、２００μＭのｄＮＴＰｍｉｘ、６７Ｕ／ｍｌ  ＤＮＡ  ｌｉｇａｓｅ、２７０Ｕ／ｍｌ  ＤＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  Ｉ、および１３Ｕ／ｍｌ  ＲＮａｓｅ  Ｈを添加して、１６℃にて２時間反応させ２本鎖ｃＤＮＡを合成した。さらに、６７Ｕ／ｍｌ  Ｔ４  ＤＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  Ｉを添加して、１６℃にて５分間反応させた後、１０μｌの０．５Ｍ  ＥＤＴＡを加え反応を停止した。
得られたｃＤＮＡをフェノール／クロロホルムにて精製し、ＲＮＡ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ  Ｌａｂｅｌｉｎｇ  Ｋｉｔ（Ｅｎｚｏ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を用い、添付の操作法に従って、ビオチン化ＵＴＰならびにＣＴＰによるラベル化反応を行った。反応生成物をＲＮｅａｓｙ  カラムにて精製後、２００ｍＭトリス酢酸ｐＨ８．１、１５０ｍＭ酢酸マグネシウム、５０ｍＭ酢酸カリウム中で９４℃にて３５分間加熱してｃＲＮＡを断片化した。
断片化したｃＲＮＡを、１００ｍＭ  ＭＥＳ、１Ｍ  ｓｏｄｉｕｍ  ｓａｌｔ、２０ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ２０中、４５℃にて１６時間、ＧｅｎｅＣｈｉｐ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）Ｈｕｍａｎ  Ｆｏｃｕｓ  ａｒｒａｙにハイブリダイズさせた。ハイブリダイズ後、ＧｅｎｅＣｈｉｐはＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ｆｌｕｉｄｉｃｓ  ｓｔａｔｉｏｎに添付のプロトコールＭｉｄｉ  ｅｕｋ２に従い洗浄および染色した。染色にはストレプトアビジン・フィコエリトリンとビオチン化抗ストレプトアビジンヤギ抗体を用いた。染色後のＧｅｎｅＣｈｉｐをＨＰアルゴンイオンレーザー共焦点顕微鏡（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ）を用いてスキャンし、蛍光強度を測定した。測定は、４８８ｎｍの波長でｅｘｃｉｔａｔｉｏｎを行い、５７０ｎｍの波長のｅｍｉｓｓｉｏｎで行った。
定量的データ解析は全てＧｅｎｅＣｈｉｐ  ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）ならびにＧｅｎｅ  Ｓｐｒｉｎｇ（Ｓｉｌｉｃｏｎｇｅｎｅｔｉｃｓ）を用いて行った。ＧｅｎｅＣｈｉｐ  ｓｏｆｔｗａｒｅを用いて化合物による遺伝子発現変化を評価する際には、化合物処理群と未処理群の２つの条件間でＲＮＡの定量値が２倍以上解離している場合につき、その遺伝子の発現が有意に「増加」あるいは「減少」したと判断した。Ｇｅｎｅ  Ｓｐｒｉｎｇを用いて、各化合物が誘導する遺伝子発現変化の類似性を評価する際には、Ｈｕｍａｎ  Ｆｏｃｕｓ  Ａｒｒａｙに載っている全遺伝子の発現変化をもとに階層的クラスターリング解析を行った。
ＨＣＴ１１６細胞の階層的クラスターリング解析の結果を図８に示した。
解析の結果、同一の作用機序を有するａｄｒｉａｍｙｃｉｎおよびｄａｕｎｏｍｙｃｉｎ、ＩＣＲＦ１５４およびＩＣＲＦ１５９、Ｋｅｎｐａｕｌｌｏｎｅおよびａｌｓｔｅｒｐｕｌｌｏｎｅは、それぞれ類似の遺伝子変化を引き起こした（図８。よって、同一の作用機序を有する化合物が、互いに類似の遺伝子変化を引き起こすことが確認された。
Ｅ７０７０、Ｅ７８２０、ＬＹ２９５５０１およびＣＱＳは、類似の遺伝子変化を引き起こした（図８）。よって、本解析により、Ｅ７０７０、Ｅ７８２０、ＬＹ２９５５０１およびＣＱＳは、同一または類似の作用機序を有すると考えられ、同一または類似の遺伝子変化および効果をもたらすことが強く示唆された。
【実施例８】
【００１３】
ＤＮＡマイクロアレイ解析
ＨＣＴ１１６細胞を、１０％の胎児牛血清、１００ｕｎｉｔｓ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ−１６４０培地中で培養した。以下、培養および化合物処理は、５％ＣＯ２、３７℃に調整されたインキュベーター内で行った。１０ｃｍ径の細胞培養ディッシュに２．０×１０６細胞／ディッシュの割合でＨＣＴ１１６細胞を蒔き、２４時間培養後に以下の化合物処理を行った。
本実施例ではＨＣＴ１１６細胞を用いて、Ｅ７８２０（０．１６μＭ）、Ｅ７０７０（０．２６μＭ）、ＬＹ１８６６４１（５９μＭ）、ＬＹ２９５５０１（２４μＭ）、ＬＹ−５７３６３６（９．６μＭ）、ＣＱＳ（４．０μＭ）、ＭＳＴ１６（１００μＭ）、ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ（３．６μＭ）、ｅｔｈｏｘｚｏｌａｍｉｄｅ（４１０μＭ）、ｃａｐｓａｉｃｉｎ（２８０μＭ）、ｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ  Ａ（０．１６μＭ）、ｋｅｎｐａｕｌｌｏｎｅ（７．１μＭ）の１２化合物で処理したときの遺伝子発現変化を調べた。
ここで、ＭＳＴ１６は、ｃａｔａｌｙｔｉｃ  ｔｙｐｅのＤＮＡ  ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ  ＩＩ阻害剤、ｅｔｏｐｏｓｉｄｅはｃｌｅａｖａｂｌｅ  ｃｏｍｐｌｅｘの形成を誘導するＤＮＡ  ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ  ＩＩ阻害剤、ｅｔｈｏｘｚｏｌａｍｉｄｅはｃａｒｂｏｎｉｃ  ａｎｈｙｄｒａｓｅ阻害剤、ｃａｐｓａｉｃｉｎはｔｕｍｏｒ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｐｌａｓｍａ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ＮＡＤＨ  ｏｘｉｄａｓｅ阻害剤、ｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ  Ａはｈｉｓｔｏｎｅｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ阻害剤、ｋｅｎｐａｕｌｌｏｎｅはｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅｓ（ＣＤＫｓ）阻害剤として、それぞれ公知の化合物である。
化合物処理濃度は、各々の化合物のＨＣＴ１１６細胞に対する５０％増殖阻害濃度（ＭＴＴを用いた３日間の細胞増殖抑制活性に基づく）を基準に、その２倍の濃度として設定した。上記化合物名に続く括弧内に示した設定濃度で２４時間処理後に細胞を回収した。また、化合物を加えずに２４時間培養した細胞も同様に回収した。
回収した細胞からの全ＲＮＡの抽出は、ＴＲＩＺＯＬ試薬（インビトロジェン社製）を用いて添付の操作法に従って行った。
ＤＮＡマイクロアレイによる遺伝子発現解析は、実施例７中の「（２）ＤＮＡマイクロアレイによる遺伝子発現解析」と同様に行った。
また、本実施例は、各サンプルについてｄｕｐｌｉｃａｔｅで行った（実験の便宜上、それぞれのサンプルは区別できるようにｃｏｎｔｒｏｌ−１、ｃｏｎｔｒｏｌ−２、Ｅ７０７０−１、Ｅ７０７０−２の要領で枝番号を付した）。そして、ＧｅｎｅＣｈｉｐ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）ｓｙｓｔｅｍ（Ｈｕｍａｎ  Ｆｏｃｕｓ  ａｒｒａｙ）を用いて各化合物の誘導する遺伝子発現変化を解析した。
本実施例で得られた２６個（ｃｏｎｔｒｏｌ＋１２化合物の１３サンプル×２）の「．ｃｅｌ」ファイルに対しＲＭＡ法（ｒｏｂｕｓｔ  ｍｕｌｔｉ−ａｒｒａｙ  ａｖｅｒａｇｅ法（Ｂｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ（２００３），４，２４９−２６４））を適用し、プローブレベルでの正規分布化を行った後、遺伝子レベルでのシグナル強度のログ値を算出した。続いて、各遺伝子の化合物処理群におけるシグナル強度のログ値から化合物未処理群（ｃｏｎｔｒｏｌ−１）におけるシグナル強度のログ値を引き、ｃｏｎｔｒｏｌ−１に対する化合物処理群のシグナル比のログ値を得た。そして、コサイン相関係数を計算し、実験間の相関係数とした（図９）。この相関係数をもとに、ＵＰＧＭＡ法（Ｕｎｗｅｉｇｈｔｅｄ  Ｐａｉｒ  Ｇｒｏｕｐ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｗｉｔｈ  Ａｒｉｔｈｍｅｔｉｃ  ｍｅａｎ法）により階層的クラスターリング解析した（図１０）。ｃｏｎｔｒｏｌ−２についても、同様の計算を行った（図１１および図１２）。使用したソフトウェアはＲ２．０．１（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｒ−ｐｒｏｊｅｃｔ．ｏｒｇ／）、ａｆｆｙ  ｐａｃｋａｇｅ  １．５．８（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｉｏｃｏｎｄｕｃｔｏｒ．ｏｒｇ）である。
図９〜１２において、「ＬＹ１」はＬＹ１８６６４１を、「ＬＹ２」はＬＹ２９５５０１を、「ＬＹ５」はＬＹ５７３６３６を、「ＣＡＩ」はｅｔｈｏｘｚｏｌａｍｉｄｅを、「Ｃａｐ」はｃａｐｓａｉｃｉｎを、「ＭＳＴ」はＭＳＴ１６を、「Ｅｔｏｐ」はｅｔｏｐｏｓｉｄｅを、「ＴＳＡ」はｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ  Ａを、「Ｋｅｎｐ」はｋｅｎｐａｕｌｌｏｎｅを示す。図１０および図１２において、「ｄｅ  ｈｃｌｕｓｔ（＊，”ａｖｅｒａｇｅ”」は、統計解析を行う時のコマンドであり、ｄｕｐｕｌｉｃａｔｅの実験データの平均値を用いてＲによるクラスターリング分析を行ったことを示す。
解析の結果、Ｅ７０７０、Ｅ７８２０、ＬＹ１８６６４１、ＬＹ２９５５０１、ＬＹ５７３６３６およびＣＱＳは、ＨＣＴ１１６細胞に対して引き起こす遺伝子変化は非常に高い類似性を示し、他のどの化合物（ＭＳＴ１６、ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ、ｅｔｈｏｘｚｏｌａｍｉｄｅ、ｃａｐｓａｉｃｉｎ、ｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ  Ａ、ｋｅｎｐａｕｌｌｏｎｅ）のプロファイルとも異なることが明らかとなった（図９〜図１２）。よって、本解析により、Ｅ７０７０、Ｅ７８２０、ＬＹ１８６６４１、ＬＹ２９５５０１、ＬＹ５７３６３６およびＣＱＳは、同一または類似の作用機序を有すると考えられ、同一または類似の遺伝子変化および効果をもたらすことが強く示唆された。
【実施例９】
【００１４】
癌細胞株パネル実験
３６株のヒト癌細胞パネルを用いて、Ｅ７８２０、Ｅ７０７０、ＣＱＳ、ＬＹ１８６６４１、ＬＹ２９５５０１の細胞増殖抑制活性の相関を調べた。用いた癌細胞株は、ＤＬＤ−１，ＨＣＴ１５，ＨＣＴ１１６，ＨＴ２９，ＳＷ４８０，ＳＷ６２０，ＷｉＤｒ（以上、ヒト大腸癌細胞株）、Ａ４２７，Ａ５４９，ＬＸ−１，ＮＣＩ−Ｈ４６０，ＮＣＩ−Ｈ５２２，ＰＣ−９，ＰＣ−１０（以上、ヒト肺癌細胞株）、ＧＴ３ＴＫＢ，ＨＧＣ２７，ＭＫＮ１，ＭＫＮ７，ＭＫＮ２８，ＭＫＮ７４（以上、ヒト胃癌細胞株）、ＡｓＰＣ−１，ＫＰ−１，ＫＰ−４，ＭｉａＰａＣａＩＩ，ＰＡＮＣ−１，ＳＵＩＴ−２（以上、ヒト膵臓癌細胞株）、ＢＳＹ−１，ＨＢＣ５，ＭＣＦ−７，ＭＤＡ−ＭＢ−２３１，ＭＤＡ−ＭＢ−４３５，ＭＤＡ−ＭＢ−４６８（以上、ヒト乳癌細胞株）、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ，ＨＬ６０，Ｋ５６２，ＭＯＬＴ−４（以上、ヒト白血病細胞株）の３６種類であり、全ての細胞は１０％の胎児牛血清、１００ｕｎｉｔｓ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ−１６４０培地を用いて５％ＣＯ２条件下３７℃にて培養した（表８）。
【表８】
2006090930.tif 000038
表８は、ヒト癌細胞株パネルにおけるヒト癌細胞株の種類、蒔きこみ細胞数および倍化時間を示す。
表８に記載の細胞数で９６ウェルマイクロプレート（平底）に蒔き（５０μｌ／ｗｅｌｌ）、２４時間後に３倍希釈系列の化合物を添加した（５０μｌ／ｗｅｌｌ）。さらに７２時間後にＷＳＴ−８（１０μｌ／ｗｅｌｌ）を添加し、４５０ｎｍの吸光度を測定した。最小二乗法により全３６株の癌細胞に対する５０％増殖抑制阻害濃度を求め、そのパターンを各化合物間で比較した。相関の指標としては、Ｐｅａｒｓｏｎ’ｓ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔｓを用いた（Ｐａｕｌｌ，Ｋ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．Ｄｉｓｐｌａｙ  ａｎｄ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｏｆ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｈｕｍａｎ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ：ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｅａｎ  ｇｒａｐｈ  ａｎｄ  ＣＯＭＰＡＲＥ  ａｌｇｏｒｉｔｈｍ．Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．１９８９，８１，１０８８−１０９２；Ｍｏｎｋｓ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｆｅａｓｉｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ａ  ｈｉｇｈ−ｆｌｕｘ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｄｒｕｇ  ｓｃｒｅｅｎ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｄｉｖｅｒｓｅ  ｐａｎｅｌ  ｏｆ  ｃｕｌｔｕｒｅｄ  ｈｕｍａｎ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ．Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．１９９１，８３，７５７−７６６．）。
その結果、Ｅ７０７０、Ｅ７８２０、ＬＹ１８６６４１、ＬＹ２９５５０１およびＣＱＳは、各癌細胞株に対する増殖抑制活性において、高い相関係数を示した（表９）。よって、
本解析により、Ｅ７０７０、Ｅ７８２０、ＬＹ１８６６４１、ＬＹ２９５５０１およびＣＱＳは、同一または類似の作用機序を有すると考えられ、同一または類似の遺伝子変化および効果をもたらすことが強く示唆された。
【表９】
2006090930.tif 000039
表９は、ヒト癌細胞株パネルにおける化合物間（Ｅ７０７０、Ｅ７８２０、ＣＱＳ、ＬＹ１８６６４１およびＬＹ２９５５０１）の相関係数を示す。
【実施例１０】
【００１５】
Ｅ７０７０耐性株における交差耐性
Ｅ７０７０耐性株を用いて、Ｅ７８２０、ＬＹ１８６６４１、ＬＹ２９５５０１、ＬＹ−ＡＳＡＰおよびＣＱＳの細胞増殖抑制活性を評価した。ＨＣＴ１１６−Ｃ９は、ヒト大腸癌由来ＨＣＴ１１６（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）から分離した亜株であり、このＨＣＴ１１６−Ｃ９をＥ７０７０存在下で培養し、Ｅ７０７０濃度を漸次的に上昇させることにより得たＥ７０７０耐性亜株がＨＣＴ１１６−Ｃ９−Ｃ１およびＨＣＴ１１６−Ｃ９−Ｃ４である（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００２，１，２７５−２８６）。
ＨＣＴ１１６−Ｃ９、ＨＣＴ１１６−Ｃ９−Ｃ１、ＨＣＴ１１６−Ｃ９−Ｃ４の３細胞株を各々３０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで９６ウェルマイクロプレート（平底）に蒔き（５０μｌ／ｗｅｌｌ）、２４時間後に３倍希釈系列の化合物を添加した（５０μｌ／ｗｅｌｌ）。さらに、７２時間後にＭＴＴ法（Ｍｏｓｓｍａｎｎ  Ｔ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，１９８３，６５，５５−６３）により細胞増殖抑制活性を評価した。最小二乗法により各癌細胞に対する５０％増殖抑制阻害濃度を求めた。
その結果、Ｅ７０７０の細胞増殖抑制活性は、ＨＣＴ１１６−Ｃ９（Ｃ９）に対してＩＣ５０は０．１２７μＭであった。これに対し、ＨＣＴ１１６−Ｃ９−Ｃ１（Ｃ９Ｃ１）およびＨＣＴ１１６−Ｃ９−Ｃ４（Ｃ９Ｃ４）に対する活性はそれぞれＩＣ５０＝３１．９μＭおよび２６．９μＭであり、Ｅ７０７０のＣ９Ｃ１およびＣ９Ｃ４に対する細胞増殖抑制活性が顕著に低下することが確認された（図１３）。また、Ｅ７８２０、ＣＱＳ、ＬＹ１８６６４１、ＬＹ２９５５０１、ＬＹ−ＡＳＡＰの細胞増殖抑制活性については、ＨＣＴ１１６−Ｃ９に対する活性がそれぞれＩＣ５０＝０．０８０μＭ、１．７３μＭ、３３．６μＭ、１０．９μＭ、１．６３μＭであったのに対し、ＨＣＴ１１６−Ｃ９−Ｃ１およびＨＣＴ１１６−Ｃ９−Ｃ４に対する活性は、ＨＣＴ１１６−Ｃ９−Ｃ１について、それぞれＩＣ５０＝５１．２μＭ、６３４μＭ、１３４μＭ、１１１μＭ、１１３μＭであり、ＨＣＴ１１６−Ｃ９−Ｃ４について、それぞれＩＣ５０＝５２．８μＭ、５１７μＭ、１３８μＭ、１１０μＭ、９０．３μＭであった。したがって、Ｅ７８２０、ＣＱＳ、ＬＹ１８６６４１、ＬＹ２９５５０１、ＬＹ−ＡＳＡＰの細胞増殖抑制活性については、Ｃ９に対する活性に比べ、Ｃ９Ｃ１およびＣ９Ｃ４に対する活性が顕著に低下していた（図１３）。よって、Ｅ７０７０、Ｅ７８２０、ＬＹ１８６６４１、ＬＹ２９５５０１、ＬＹ−ＡＳＡＰおよびＣＱＳは、同一または類似の作用機序を有すると考えられ、同一または類似の遺伝子変化および効果をもたらすことが強く示唆された。
【実施例１１】
【００１６】
Ｅ７０７０耐性株における交差耐性
実施例１０と全く同様にして、Ｅ７０７０耐性株を用いてＬＹ５７３６３６の細胞増殖抑制活性をＥ７０７０と同時に評価した。
その結果、Ｅ７０７０の細胞増殖抑制活性は、ＨＣＴ１１６−Ｃ９に対する活性に比べ（ＩＣ５０＝０．１２７μＭ）、ＨＣＴ１１６−Ｃ９−Ｃ１およびＨＣＴ１１６−Ｃ９−Ｃ４に対する活性（それぞれＩＣ５０＝３２．７μＭ、２８．０μＭ）が顕著に低下することが再度確認された（図１４）。また、ＬＹ５７３６３６の細胞増殖抑制活性も、ＨＣＴ１１６−Ｃ９に対する活性に比べ（ＩＣ５０＝５．１１μＭ）、ＨＣＴ１１６−Ｃ９−Ｃ１およびＨＣＴ１１６−Ｃ９−Ｃ４に対する活性（それぞれＩＣ５０＝２６４μＭ、２４０μＭ）が顕著に低下していた（図１４）。よって、ＬＹ５７３６３６は、Ｅ７０７０と同一または類似の作用機序を有すると考えられ、同一または類似の遺伝子変化および効果をもたらすことが強く示唆された。
これらの結果（実施例７−１１）から、Ｅ７０７０、Ｅ７８２０、ＬＹ１８６６４１、ＬＹ２９５５０１、ＬＹ−ＡＳＡＰ、ＬＹ５７３６３６もしくはＣＱＳまたはこれらの組み合わせが、同一または類似の遺伝子変化ならびに同一または類似の作用および効果をもたらすことが明らかとなった。
よって、Ｅ７８２０およびＥ７０７０と同様に（実施例１−６、１２、１３）、スルホンアミド化合物、好ましくはＥ７８２０、Ｅ７０７０、ＬＹ１８６６４１、ＬＹ２９５５０１、ＬＹ−ＡＳＡＰ、ＬＹ５７３６３６もしくはＣＱＳまたはこれらの組み合わせが、ＥＧＦ阻害活性を有する物質、好ましくはゲフィチニブ、エルロチニブもしくはセツキシマブと併用することにより、すぐれた抗腫瘍活性を示すことが明らかになった。
【実施例１２】
【００１７】
ヒト大腸癌細胞株（ＷｉＤｒ）皮下移植モデル（ｉｎ  ｖｉｖｏ）におけるＥ７８２０とセツキシマブとの併用
ヒト大腸癌細胞株ＷｉＤｒ（大日本製薬より入手）を３７℃下、５％炭酸ガスインキュベーター内においてＲＰＭＩ１６４０（１０％ＦＢＳ含）で約８０％コンフルエントとなるまで培養し、トリプシン−ＥＤＴＡにより、細胞を回収した。リン酸緩衝液で、５×１０７ｃｅｌｌｓ／ｍＬ懸濁液を調製し、得られた細胞懸濁液を０．１ｍＬずつヌードマウス体側皮下に移植した。移植１０日目より、Ｅ７８２０およびセツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）をＭｅｒｃｋ社より購入）を単剤あるいは併用で投与した。Ｅ７８２０は、５０ｍｇ／ｋｇ、１日２回、２週間のスケジュールで経口投与し、セツキシマブは、１００ｍｇ／ｋｇ、２回／週、２週間のスケジュールで腹腔内投与した。
腫瘍長径・短径をデジマチックキャリパ（Ｍｉｔｓｕｔｏｙｏ）で測定し、以下の式で腫瘍体積、比腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積ＴＶ＝腫瘍長径（ｍｍ）×腫瘍短径２（ｍｍ２）／２
比腫瘍体積ＲＴＶ＝測定日の腫瘍体積／投与開始日の腫瘍体積
併用群において、ｔｗｏ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡで統計的有意な相互作用が認められた場合、相乗効果を有するものと判定した。
その結果、Ｅ７８２０は、セツキシマブと併用することにより、Ｅ７８２０またはセツキシマブ単独の効果に比べ、すぐれた抗腫瘍効果を示した（表１０）。
【表１０】
2006090930.tif 000040
表１０は、ヒト大腸癌細胞株（ＷｉＤｒ）皮下移植モデルにおける、Ｅ７８２０、セツキシマブおよびＥ７８２０とセツキシマブとの併用による抗腫瘍効果を示す。投与開始日をｄａｙ１とした。
【実施例１３】
【００１８】
ヒト腎癌細胞株（ＡＣＨＮ）皮下移植モデル（ｉｎ  ｖｉｖｏ）におけるＥ７８２０とセツキシマブとの併用
ヒト腎癌細胞株ＡＣＨＮ（大日本製薬より入手）を３７℃下、５％炭酸ガスインキュベーター内においてＲＰＭＩ１６４０（１０％ＦＢＳ含）で約８０％コンフルエントとなるまで培養し、トリプシン−ＥＤＴＡにより、細胞を回収した。リン酸緩衝液で、１×１０８ｃｅｌｌｓ／ｍＬ懸濁液を調製し、得られた細胞懸濁液を０．１ｍＬずつヌードマウス体側皮下に移植した。移植８日目より、Ｅ７８２０およびセツキシマブを単剤あるいは併用で投与した。Ｅ７８２０は、５０ｍｇ／ｋｇ、１日２回、２週間のスケジュールで経口投与し、セツキシマブは、１００ｍｇ／ｋｇ、２回／週、２週間のスケジュールで腹腔内投与した。
腫瘍長径・短径をデジマチックキャリパ（Ｍｉｔｓｕｔｏｙｏ）で測定し、以下の式で腫瘍体積、比腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積ＴＶ＝腫瘍長径（ｍｍ）×腫瘍短径２（ｍｍ２）／２
比腫瘍体積ＲＴＶ＝測定日の腫瘍体積／投与開始日の腫瘍体積
併用群において、ｔｗｏ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡで統計的有意な相互作用が認められた場合、相乗効果を有するものと判定した。
その結果、Ｅ７８２０は、セツキシマブと併用することにより、Ｅ７８２０またはセツキシマブ単独の効果に比べ、すぐれた抗腫瘍効果を示した（表１１）。
【表１１】
2006090930.tif 000041
表１１は、ヒト腎癌細胞株（ＡＣＨＮ）皮下移植モデルにおける、Ｅ７８２０、セツキシマブおよびＥ７８２０とセツキシマブとの併用による抗腫瘍効果を示す。投与開始日をｄａｙ１とした。
以上の結果から、Ｅ７８２０とセツキシマブとを組み合わせることにより、すぐれた抗腫瘍活性を示す医薬組成物およびキットならびに癌の治療方法が提供され、本発明の医薬組成物、キットおよび方法は癌の治療に用いることが可能であることが確認された。
【産業上の利用可能性】
【００１９】
本発明により、すぐれた抗腫瘍活性を示す医薬組成物およびキットならびに癌の治療方法が提供される。
より具体的には、スルホンアミド化合物、すなわち（Ａ）一般式（Ｉ）で表される化合物、好ましくはＥ７０７０またはＥ７８２０、（Ｂ）一般式（ＩＩ）で表される化合物、好ましくはＬＹ１８６６４１またはＬＹ２９５５０１、（Ｃ）一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、好ましくはＬＹ−ＡＳＡＰ、（Ｄ）ＬＹ５７３６３６および（Ｅ）ＣＱＳから選択される少なくとも一つの化合物と、ＥＧＦ阻害活性を有する物質、すなわち、（Ａ）ＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質、好ましくはゲフィチニブ、エルロチニブ、ｌａｐａｔｉｎｉｂ、ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ、ｐｅｌｉｔｉｎｉｂ、ＡＥＥ−７８８またはＨＫＩ−２７２、および（Ｂ）抗ＥＧＦＲ抗体、好ましくはセツキシマブ、ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ、ｍａｔｕｚｕｍａｂ、ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ、ＩＭＣ−１１Ｆ８またはＭＤＸ−４４７から選択される少なくとも一つの物質とを組み合わせることにより、すぐれた抗腫瘍活性を示す医薬組成物およびキットならびに癌の治療方法が提供される。本発明の医薬組成物、キット、および方法は、癌の治療に有用である。
【図１】
2006090930.tif 000078
【図２】
2006090930.tif 000079
【図３】
2006090930.tif 000080
【図４】
2006090930.tif 000081
【図５】
2006090930.tif 000082
【図６】
2006090930.tif 000083
【図７】
2006090930.tif 000084
【図８】
2006090930.tif 000085
【図９】
2006090930.tif 000086
【図１０】
2006090930.tif 000087
【図１１】
2006090930.tif 000088
【図１２】
2006090930.tif 000089
【図１３】
2006090930.tif 000090
【図１４】
2006090930.tif 000091
【手続補正書】
【提出日】平成19年9月21日(2007.9.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
スルホンアミド化合物とEGF阻害活性を有する物質とを組み合わせてなる医薬組成物であって、
前記スルホンアミド化合物が、
一般式（Ｉ）
【化１】
2006090930.tif 000092
[式中、
Ａ環は、置換基を有していてもよい、単環式または二環式芳香環を、
Ｂ環は、置換基を有していてもよい、６員環式不飽和炭化水素またはヘテロ原子として窒素原子を１個含む不飽和６員ヘテロ環を、
Ｃ環は、置換基を有していてもよい、窒素原子を１または２個含む５員ヘテロ環を、
Ｗは、単結合または−ＣＨ＝ＣＨ−を、
Ｘは−Ｎ（Ｒ1）−または酸素原子を、
Ｙは
【化２】
2006090930.tif 000093
を、
Ｚは−Ｎ（Ｒ2）−を意味し、
ここで、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して同一または異なって水素原子または低級アルキル基を意味する。]
で表わされる化合物、
一般式(II)
【化３】
2006090930.tif 000094
[式中、Ｅは、−Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ2Ｏ−を、Ｄは、−ＣＨ2−または−Ｏ−を、Ｒ1aは、水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ2aは、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基をそれぞれ意味する。]
で表わされる化合物、
一般式（III）
【化４】
2006090930.tif 000095
[式中、Ｊは、−Ｏ−または−ＮＨ−を、Ｒ1bは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ4アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ4アルキルチオ基、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アジド基、−Ｏ（ＳＯ2）ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、水酸基、フェニル基、置換基を有するフェニル基、ピリジニル基、チエニル基、フリル基、キノリニル基またはトリアゾール基を、Ｒ2bは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、−ＣＦ3、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ4アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよいキノリニル基を、Ｒ3bは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ4アルコキシ基を、Ｒ4bは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基（但し、Ｒ3bおよびＲ4bの少なくとも一つは、水素原子である）を、Ｒ5bは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、−ＣＦ3またはニトロ基を、Ｒ6bは、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基（但し、Ｒ6bが置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基のとき、Ｒ5bは水素原子であり、Ｒ7bはハロゲン原子である）を、Ｒ7bは、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基または−ＣＦ3（但し、Ｒ5bまたはＲ7bのいずれか一方が、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基であるか、あるいはＲ7bが、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基である場合には、Ｒ5bまたはＲ6bのいずれか一方が、水素原子である）をそれぞれ意味する。]
で表わされる化合物、
式（IV）
【化５】
2006090930.tif 000096
で表わされる化合物および
式（V）
【化６】
2006090930.tif 000097
で表される化合物からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、前記医薬組成物。
【請求項２】
スルホンアミド化合物が、
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホンアミド、
Ｎ−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−４−クロロフェニルスルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド
および
２−スルファニルアミド−５−クロロキノキサリン
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミドおよびＮ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミドからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミドのナトリウム塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
EGF阻害活性を有する物質が、EGF receptor kinase阻害物質である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
EGF receptor kinase阻害物質が、
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−（４−モルホリノ）プロポキシ−キナゾリン）、
４−（３−エチニルフェニルアミノ）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−キナゾリン、
N−［３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル］−６−［５−［［［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］フラン−２−イル］キナゾリン−４−アミン、
N−［４−［N−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キナゾリン−６−イル］アクリルアミド、
（２Ｅ）−N−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド、
［６−［４−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］−７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（（R）−１−フェニルエチル）アミン、および
（E）−N−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
EGF receptor kinase阻害物質が、ゲフィチニブである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
EGF receptor kinase阻害物質が、エルロチニブである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
EGF阻害活性を有する物質が、抗EGFR抗体である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
抗EGFR抗体が、セツキシマブ、panitumumab、matuzumab、nimotuzumab、IMC-11F8およびMDX-447からなる群から選択される少なくとも一つの抗体である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
抗EGFR抗体が、セツキシマブである、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
医薬組成物が、癌治療用医薬組成物である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
（a）スルホンアミド化合物とEGF阻害活性を有する物質とを併用することを記載した、包装容器、取扱説明書および添付文書からなる群から選択される少なくとも一つと、
（b）スルホンアミド化合物を含む医薬組成物と、
を含有するキットであって、
前記スルホンアミド化合物が、
一般式（Ｉ）
【化７】
2006090930.tif 000098
[式中、
Ａ環は、置換基を有していてもよい、単環式または二環式芳香環を、
Ｂ環は、置換基を有していてもよい、６員環式不飽和炭化水素またはヘテロ原子として窒素原子を１個含む不飽和６員ヘテロ環を、
Ｃ環は、置換基を有していてもよい、窒素原子を１または２個含む５員ヘテロ環を、
Ｗは、単結合または−ＣＨ＝ＣＨ−を、
Ｘは−Ｎ（Ｒ1）−または酸素原子を、
Ｙは
【化８】
2006090930.tif 000099
を、
Ｚは−Ｎ（Ｒ2）−を意味し、
ここで、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して同一または異なって水素原子または低級アルキル基を意味する。]
で表わされる化合物、
一般式(II)
【化９】
2006090930.tif 000100
[式中、Ｅは、−Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ2Ｏ−を、Ｄは、−ＣＨ2−または−Ｏ−を、Ｒ1aは、水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ2aは、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基をそれぞれ意味する。]
で表わされる化合物、
一般式（III）
【化１０】
2006090930.tif 000101
[式中、Ｊは、−Ｏ−または−ＮＨ−を、Ｒ1bは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ4アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ4アルキルチオ基、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アジド基、−Ｏ（ＳＯ2）ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、水酸基、フェニル基、置換基を有するフェニル基、ピリジニル基、チエニル基、フリル基、キノリニル基またはトリアゾール基を、Ｒ2bは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、−ＣＦ3、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ4アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよいキノリニル基を、Ｒ3bは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ4アルコキシ基を、Ｒ4bは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基（但し、Ｒ3bおよびＲ4bの少なくとも一つは、水素原子である）を、Ｒ5bは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、−ＣＦ3またはニトロ基を、Ｒ6bは、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基（但し、Ｒ6bが置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基のとき、Ｒ5bは水素原子であり、Ｒ7bはハロゲン原子である）を、Ｒ7bは、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基または−ＣＦ3（但し、Ｒ5bまたはＲ7bのいずれか一方が、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基であるか、あるいはＲ7bが、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基である場合には、Ｒ5bまたはＲ6bのいずれか一方が、水素原子である）をそれぞれ意味する。]
で表わされる化合物、
式（IV）
【化１１】
2006090930.tif 000102
で表わされる化合物および
式（V）
【化１２】
2006090930.tif 000103
で表される化合物からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、前記キット。
【請求項１６】
スルホンアミド化合物が、
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホンアミド、
Ｎ−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−４−クロロフェニルスルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド
および
２−スルファニルアミド−５−クロロキノキサリン
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項１５に記載のキット。
【請求項１７】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項１５に記載のキット。
【請求項１８】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項１５に記載のキット。
【請求項１９】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミドおよびＮ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミドからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項１５に記載のキット。
【請求項２０】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミドのナトリウム塩である、請求項１５に記載のキット。
【請求項２１】
EGF阻害活性を有する物質が、EGF receptor kinase阻害物質である、請求項１５〜２０のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２２】
EGF receptor kinase阻害物質が、
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−（４−モルホリノ）プロポキシ−キナゾリン）、
４−（３−エチニルフェニルアミノ）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−キナゾリン、
N−［３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル］−６−［５−［［［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］フラン−２−イル］キナゾリン−４−アミン、
N−［４−［N−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キナゾリン−６−イル］アクリルアミド、
（２Ｅ）−N−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド、
［６−［４−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］−７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（（R）−１−フェニルエチル）アミン、および
（E）−N−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項２１に記載のキット。
【請求項２３】
EGF receptor kinase阻害物質が、ゲフィチニブである、請求項２１に記載のキット。
【請求項２４】
EGF receptor kinase阻害物質が、エルロチニブである、請求項２１に記載のキット。
【請求項２５】
EGF阻害活性を有する物質が、抗EGFR抗体である、請求項１５〜２０のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２６】
抗EGFR抗体が、セツキシマブ、panitumumab、matuzumab、nimotuzumab、IMC-11F8およびMDX-447からなる群から選択される少なくとも一つの抗体である、請求項２５に記載のキット。
【請求項２７】
抗EGFR抗体が、セツキシマブである、請求項２５に記載のキット。
【請求項２８】
キットが、癌治療用キットである、請求項１５〜２７のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２９】
スルホンアミド化合物を含んでなる製剤と、EGF阻害活性を有する物質を含んでなる製剤とをセットにしたことを特徴とするキットであって、
前記スルホンアミド化合物が、
一般式（Ｉ）
【化１３】
2006090930.tif 000104
[式中、
Ａ環は、置換基を有していてもよい、単環式または二環式芳香環を、
Ｂ環は、置換基を有していてもよい、６員環式不飽和炭化水素またはヘテロ原子として窒素原子を１個含む不飽和６員ヘテロ環を、
Ｃ環は、置換基を有していてもよい、窒素原子を１または２個含む５員ヘテロ環を、
Ｗは、単結合または−ＣＨ＝ＣＨ−を、
Ｘは−Ｎ（Ｒ1）−または酸素原子を、
Ｙは
【化１４】
2006090930.tif 000105
を、
Ｚは−Ｎ（Ｒ2）−を意味し、
ここで、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して同一または異なって水素原子または低級アルキル基を意味する。]
で表わされる化合物、
一般式(II)
【化１５】
2006090930.tif 000106
[式中、Ｅは、−Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ2Ｏ−を、Ｄは、−ＣＨ2−または−Ｏ−を、Ｒ1aは、水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ2aは、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基をそれぞれ意味する。]
で表わされる化合物、
一般式（III）
【化１６】
2006090930.tif 000107
[式中、Ｊは、−Ｏ−または−ＮＨ−を、Ｒ1bは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ4アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ4アルキルチオ基、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アジド基、−Ｏ（ＳＯ2）ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、水酸基、フェニル基、置換基を有するフェニル基、ピリジニル基、チエニル基、フリル基、キノリニル基またはトリアゾール基を、Ｒ2bは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、−ＣＦ3、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ4アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよいキノリニル基を、Ｒ3bは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ4アルコキシ基を、Ｒ4bは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基（但し、Ｒ3bおよびＲ4bの少なくとも一つは、水素原子である）を、Ｒ5bは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、−ＣＦ3またはニトロ基を、Ｒ6bは、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基（但し、Ｒ6bが置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基のとき、Ｒ5bは水素原子であり、Ｒ7bはハロゲン原子である）を、Ｒ7bは、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基または−ＣＦ3（但し、Ｒ5bまたはＲ7bのいずれか一方が、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基であるか、あるいはＲ7bが、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基である場合には、Ｒ5bまたはＲ6bのいずれか一方が、水素原子である）をそれぞれ意味する。]
で表わされる化合物、
式（IV）
【化１７】
2006090930.tif 000108
で表わされる化合物および
式（V）
【化１８】
2006090930.tif 000109
で表される化合物からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、前記キット。
【請求項３０】
スルホンアミド化合物が、
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホンアミド、
Ｎ−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−４−クロロフェニルスルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド
および
２−スルファニルアミド−５−クロロキノキサリン
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項２９に記載のキット。
【請求項３１】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項２９に記載のキット。
【請求項３２】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項２９に記載のキット。
【請求項３３】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミドおよびＮ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミドからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項２９に記載のキット。
【請求項３４】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミドのナトリウム塩である、請求項２９に記載のキット。
【請求項３５】
EGF阻害活性を有する物質が、EGF receptor kinase阻害物質である、請求項２９〜３４のいずれか１項に記載のキット。
【請求項３６】
EGF receptor kinase阻害物質が、
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−（４−モルホリノ）プロポキシ−キナゾリン）、
４−（３−エチニルフェニルアミノ）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−キナゾリン、
N−［３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル］−６−［５−［［［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］フラン−２−イル］キナゾリン−４−アミン、
N−［４−［N−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キナゾリン−６−イル］アクリルアミド、
（２Ｅ）−N−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド、
［６−［４−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］−７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（（R）−１−フェニルエチル）アミン、および
（E）−N−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項３５に記載のキット。
【請求項３７】
EGF receptor kinase阻害物質が、ゲフィチニブである、請求項３５に記載のキット。
【請求項３８】
EGF receptor kinase阻害物質が、エルロチニブである、請求項３５に記載のキット。
【請求項３９】
EGF阻害活性を有する物質が、抗EGFR抗体である、請求項２９〜３４のいずれか１項に記載のキット。
【請求項４０】
抗EGFR抗体が、セツキシマブ、panitumumab、matuzumab、nimotuzumab、IMC-11F8およびMDX-447からなる群から選択される少なくとも一つの抗体である、請求項３９に記載のキット。
【請求項４１】
抗EGFR抗体が、セツキシマブである、請求項３９に記載のキット。
【請求項４２】
キットが、癌治療用キットである、請求項２９〜４１のいずれか一項に記載のキット。
【請求項４３】
EGF阻害活性を有する物質と組み合わせてなる医薬組成物の製造のためのスルホンアミド化合物の使用であって、
前記スルホンアミド化合物が、
一般式（Ｉ）
【化１９】
2006090930.tif 000110
[式中、
Ａ環は、置換基を有していてもよい、単環式または二環式芳香環を、
Ｂ環は、置換基を有していてもよい、６員環式不飽和炭化水素またはヘテロ原子として窒素原子を１個含む不飽和６員ヘテロ環を、
Ｃ環は、置換基を有していてもよい、窒素原子を１または２個含む５員ヘテロ環を、
Ｗは、単結合または−ＣＨ＝ＣＨ−を、
Ｘは−Ｎ（Ｒ1）−または酸素原子を、
Ｙは
【化２０】
2006090930.tif 000111
を、
Ｚは−Ｎ（Ｒ2）−を意味し、
ここで、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して同一または異なって水素原子または低級アルキル基を意味する。]
で表わされる化合物、
一般式(II)
【化２１】
2006090930.tif 000112
[式中、Ｅは、−Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ2Ｏ−を、Ｄは、−ＣＨ2−または−Ｏ−を、Ｒ1aは、水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ2aは、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基をそれぞれ意味する。]
で表わされる化合物、
一般式（III）
【化２２】
2006090930.tif 000113
[式中、Ｊは、−Ｏ−または−ＮＨ−を、Ｒ1bは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ4アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ4アルキルチオ基、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アジド基、−Ｏ（ＳＯ2）ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、水酸基、フェニル基、置換基を有するフェニル基、ピリジニル基、チエニル基、フリル基、キノリニル基またはトリアゾール基を、Ｒ2bは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、−ＣＦ3、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ4アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよいキノリニル基を、Ｒ3bは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ4アルコキシ基を、Ｒ4bは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基（但し、Ｒ3bおよびＲ4bの少なくとも一つは、水素原子である）を、Ｒ5bは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、−ＣＦ3またはニトロ基を、Ｒ6bは、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基（但し、Ｒ6bが置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基のとき、Ｒ5bは水素原子であり、Ｒ7bはハロゲン原子である）を、Ｒ7bは、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基または−ＣＦ3（但し、Ｒ5bまたはＲ7bのいずれか一方が、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基であるか、あるいはＲ7bが、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基である場合には、Ｒ5bまたはＲ6bのいずれか一方が、水素原子である）をそれぞれ意味する。]
で表わされる化合物、
式（IV）
【化２３】
2006090930.tif 000114
で表わされる化合物および
式（V）
【化２４】
2006090930.tif 000115
で表される化合物からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、前記使用。
【請求項４４】
スルホンアミド化合物が、
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホンアミド、
Ｎ−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−４−クロロフェニルスルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド
および
２−スルファニルアミド−５−クロロキノキサリン
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項４３に記載の使用。
【請求項４５】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項４３に記載の使用。
【請求項４６】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項４３に記載の使用。
【請求項４７】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミドおよびＮ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミドからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項４３に記載の使用。
【請求項４８】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミドのナトリウム塩である、請求項４３に記載の使用。
【請求項４９】
EGF阻害活性を有する物質が、EGF receptor kinase阻害物質である、請求項４３〜４８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５０】
EGF receptor kinase阻害物質が、
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−（４−モルホリノ）プロポキシ−キナゾリン）、
４−（３−エチニルフェニルアミノ）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−キナゾリン、
N−［３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル］−６−［５−［［［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］フラン−２−イル］キナゾリン−４−アミン、
N−［４−［N−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キナゾリン−６−イル］アクリルアミド、
（２Ｅ）−N−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド、
［６−［４−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］−７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（（R）−１−フェニルエチル）アミン、および
（E）−N−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項４９に記載の使用。
【請求項５１】
EGF receptor kinase阻害物質が、ゲフィチニブである、請求項４９に記載の使用。
【請求項５２】
EGF receptor kinase阻害物質が、エルロチニブである、請求項４９に記載の使用。
【請求項５３】
EGF阻害活性を有する物質が、抗EGFR抗体である、請求項４３〜４８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５４】
抗EGFR抗体が、セツキシマブ、panitumumab、matuzumab、nimotuzumab、IMC-11F8およびMDX-447からなる群から選択される少なくとも一つの抗体である、請求項５３に記載の使用。
【請求項５５】
抗EGFR抗体が、セツキシマブである、請求項５３に記載の使用。
【請求項５６】
医薬組成物が、癌治療用医薬組成物である、請求項４３〜５５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５７】
EGF阻害活性を有する物質とともに患者に併用投与するためのスルホンアミド化合物を含む医薬組成物であって、
前記スルホンアミド化合物が、
一般式（Ｉ）
【化２５】
2006090930.tif 000116
[式中、
Ａ環は、置換基を有していてもよい、単環式または二環式芳香環を、
Ｂ環は、置換基を有していてもよい、６員環式不飽和炭化水素またはヘテロ原子として窒素原子を１個含む不飽和６員ヘテロ環を、
Ｃ環は、置換基を有していてもよい、窒素原子を１または２個含む５員ヘテロ環を、
Ｗは、単結合または−ＣＨ＝ＣＨ−を、
Ｘは−Ｎ（Ｒ1）−または酸素原子を、
Ｙは
【化２６】
2006090930.tif 000117
を、
Ｚは−Ｎ（Ｒ2）−を意味し、
ここで、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して同一または異なって水素原子または低級アルキル基を意味する。]
で表わされる化合物、
一般式(II)
【化２７】
2006090930.tif 000118
[式中、Ｅは、−Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ2Ｏ−を、Ｄは、−ＣＨ2−または−Ｏ−を、Ｒ1aは、水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ2aは、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基をそれぞれ意味する。]
で表わされる化合物、
一般式（III）
【化２８】
2006090930.tif 000119
[式中、Ｊは、−Ｏ−または−ＮＨ−を、Ｒ1bは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ4アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ4アルキルチオ基、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アジド基、−Ｏ（ＳＯ2）ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、水酸基、フェニル基、置換基を有するフェニル基、ピリジニル基、チエニル基、フリル基、キノリニル基またはトリアゾール基を、Ｒ2bは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、−ＣＦ3、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ4アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよいキノリニル基を、Ｒ3bは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ4アルコキシ基を、Ｒ4bは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基（但し、Ｒ3bおよびＲ4bの少なくとも一つは、水素原子である）を、Ｒ5bは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、−ＣＦ3またはニトロ基を、Ｒ6bは、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基（但し、Ｒ6bが置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基のとき、Ｒ5bは水素原子であり、Ｒ7bはハロゲン原子である）を、Ｒ7bは、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基または−ＣＦ3（但し、Ｒ5bまたはＲ7bのいずれか一方が、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基であるか、あるいはＲ7bが、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基である場合には、Ｒ5bまたはＲ6bのいずれか一方が、水素原子である）をそれぞれ意味する。]
で表わされる化合物、
式（IV）
【化２９】
2006090930.tif 000120
で表わされる化合物および
式（V）
【化３０】
2006090930.tif 000121
で表される化合物からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、前記医薬組成物。
【請求項５８】
スルホンアミド化合物が、
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホンアミド、
Ｎ−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−４−クロロフェニルスルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド
および
２−スルファニルアミド−５−クロロキノキサリン
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項５７に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項５７に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項５７に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミドおよびＮ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミドからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項５７に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
スルホンアミド化合物が、Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミドのナトリウム塩である、請求項５７に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
EGF阻害活性を有する物質が、EGF receptor kinase阻害物質である、請求項５７〜６２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
EGF receptor kinase阻害物質が、
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−（４−モルホリノ）プロポキシ−キナゾリン）、
４−（３−エチニルフェニルアミノ）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−キナゾリン、
N−［３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル］−６−［５−［［［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］フラン−２−イル］キナゾリン−４−アミン、
N−［４−［N−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キナゾリン−６−イル］アクリルアミド、
（２Ｅ）−N−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド、
［６−［４−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］−７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（（R）−１−フェニルエチル）アミン、および
（E）−N−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項６３に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
EGF receptor kinase阻害物質が、ゲフィチニブである、請求項６３に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
EGF receptor kinase阻害物質が、エルロチニブである、請求項６３に記載の医薬組成物。
【請求項６７】
EGF阻害活性を有する物質が、抗EGFR抗体である、請求項５７〜６２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
抗EGFR抗体が、セツキシマブ、panitumumab、matuzumab、nimotuzumab、IMC-11F8およびMDX-447からなる群から選択される少なくとも一つの抗体である、請求項６７に記載の医薬組成物。
【請求項６９】
抗EGFR抗体が、セツキシマブである、請求項６７に記載の医薬組成物。
【請求項７０】
医薬組成物が、癌治療用医薬組成物である、請求項５７〜６９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
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