(57)【要約】  日光角化症、炎症性角化症、いぼ、表皮癌等の皮膚疾患に適用しうる光線力学的療法（ＰＤＴ：ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ  ｔｈｅｒａｐｙ）に使用するクロリン誘導体又はポルフィリン誘導体についての軟膏製剤を提供することであり、クロリン誘導体又はポルフィリン誘導体を有効成分として０．０１〜１０．０重量％含有してなるＰＤＴ用の非水性軟膏製剤であり、含有させるクロリン誘導体またはポルフィリン誘導体が、ＡＴＸ−Ｓ１０・Ｎａ（ＩＩ）、ＮＰｅ６、プロトポルフィリンＩＸあるいはヘマトポルフィリンである軟膏剤又は坐剤である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
クロリン誘導体又はポルフィリン誘導体を有効成分として０．０１〜１０．０重量％含有してなる光線力学療法用（ＰＤＴ用）の非水性軟膏製剤又は坐剤。
【請求項２】
クロリン誘導体またはポルフィリン誘導体が１３，１７−ビス［（１，２−ジカルボキシエチル）カルバモイルエチル］−８−エテニル−２−ヒドロキシ−３−ヒドロキシイミノエチリデン−２，７，１２，１８−テトラメチルクロリン四ナトリウム［ＡＴＸ−Ｓ１０・Ｎａ（ＩＩ）］、（２Ｓ，３Ｓ）−１８−カルボキシ−２０−カルボキシメチル−１３−エチル−３，７，１２，１７−テトラメチル−８−ビニルクロリン−２−［Ｎ−（１Ｓ）−（１，２−ジカルボキシ）エチル］プロピオナミド四ナトリウム［ＮＰｅ６］、プロトポルフィリンＩＸ、又はヘマトポルフィリンから選択されるものである請求項１に記載のＰＤＴ用非水性軟膏又は坐剤。
【請求項３】
非水性軟膏基剤が、ＦＡＰＧ（Ｈ）軟膏基剤、ＦＡＰＧ（Ｋ）軟膏基剤、ＰＥＧ軟膏基剤、ＰＥＧ−ＰＧ軟膏基剤、ワセリン軟膏基剤、ＳＲワセリン軟膏基剤、ＳＲワセリン−ＩＰＭ軟膏基剤又はプラスチベース軟膏基剤から選択させるものである請求項１に記載のＰＤＴ用非水性軟膏。
【請求項４】
坐剤の基剤が、疎水性（親油性）基剤又は親水性基剤である請求項１又は２に記載のＰＤＴ用坐剤。
【請求項５】
坐剤の基剤が、カカオ脂、ウィテップゾール又はマクロゴールである請求項４に記載のＰＤＴ用坐剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光線力学的療法（ＰＤＴ：ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ  ｔｈｅｒａｐｙ）として使用するクロリン誘導体又はポルフィリン誘導体についての軟膏製剤及び坐剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌の新しい治療法として、最近光線力学的療法（以下、ＰＤＴと略記する場合もある）が脚光を浴びてきている。これは、ある種のポルフィリン誘導体を静脈注射などにより投与し、癌細胞にこれらポルフィリン誘導体を選択的に集積させた後、レーザー光を照射することにより、癌細胞のみを破壊するというものであり、ポルフィリン誘導体が有する癌細胞への選択性と光増感作用という二つの性質を利用した療法である。【０００３】
このＰＤＴに臨床的に使用されているポルフィリン誘導体は、ポルフィマーナトリウム（販売名：フォトフリン注）が唯一のものであった（非特許文献１）が、最近に至り、ＮＰｅ６（タラポルフィリンナトリウム；販売名：レザフィリン）が登場するに至った（非特許文献２）。【０００４】
最初に登場したポルフィマーナトリウムは、ヘマトポルフィリン誘導体のエーテル体及び／又はエステル体からなる２〜６量体のポリマーとしての混合物である。ポルフィマーナトリウムは、人体に投与した場合に、副作用として一時的な光過敏症を引き起こすことが知られている。また、ポルフィマーナトリウムの癌細胞への選択・集積性は未だ十分なものとはいえず、正常細胞への集積性も認められていた。【０００５】
したがって、ポルフィマーナトリウムの投与を受けた患者は、正常細胞に集積したポルフィマーナトリウムによる光増感作用で、正常細胞が破壊されないように、ポルフィマーナトリウムが体内から完全に排泄されるまで、長時間にわたって暗室に留まることが必要であった。また、ポルフィマーナトリウムの正常細胞からの排出速度が遅く、時として、６週間以上にわたって光過敏症が残ることがあった。【０００６】
最近になって登場したＮＰｅ６は、クロリン誘導体であり、上記した問題点を解決したＰＤＴ用の治療剤として注目されている。また、本発明者らも上記したポルフィマーナトリウムの問題点を解決するポルフィリン誘導体を種々提案してきている。【０００７】
ところで、これまで提案されているＰＤＴに使用されてきているクロリン誘導体あるいはポルフィリン誘導体は、いずれも静脈投与により生体内に投与された後に、レーザー照射を受けるものであり、深層部の癌の治療に対し有効なものである。しかしながら、日光角化症、炎症性角化症、いぼ、表皮癌等の皮膚表皮に形成される疾患に対しては、これらのクロリン誘導体あるいはポルフィリン化合物は、経皮吸収させることにより当該患部にのみ選択的に集積させるのが望ましい。【０００８】
本発明者らは、かかる観点から、日光角化症、炎症性角化症、いぼ、表皮癌等の皮膚表皮に形成される疾患に対する経皮吸収による集積性を得るべく、クロリン誘導体あるいはポルフィリン誘導体の軟膏製剤又は坐剤の適用を考えた。そのため、日本薬局方に収載される親水軟膏基剤による軟膏剤の検討を行ったが、基剤中に含有される有効成分であるクロリン誘導体あるいはポルフィリン誘導体が経時的に分解してしまい、目的とする結果を得ることができなかった。【０００９】
そこで、軟膏基剤について種々検討をおこなった結果、非水性軟膏基剤を用いることにより、効果的に優れ、安定性のよい軟膏剤を得ることに成功し、本発明を完成させるに至った。
【非特許文献１】中島  進ほか：新薬と臨床、48(1):26(1999)
【非特許文献２】Saito K., et al.: Jpn. J. Cancer Res., 91:560, 2000
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
すなわち本発明は、日光角化症、炎症性角化症、いぼ、表皮癌等の皮膚疾患に適用しうるＰＤＴに使用するクロリン誘導体又はポルフィリン誘導体についての軟膏製剤及び坐剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
かかる課題を解決するための本発明は、その基本的態様として、クロリン誘導体又はポルフィリン誘導体を有効成分として０．０１〜１０．０重量％含有してなるＰＤＴ用の非水性軟膏製剤又は坐剤である。【００１２】
より具体的な本発明は、クロリン誘導体又はポルフィリン誘導体が、１３，１７−ビス［（１，２−ジカルボキシエチル）カルバモイルエチル］−８−エテニル−２−ヒドロキシ−３−ヒドロキシイミノエチリデン−２，７，１２，１８−テトラメチルクロリン四ナトリウム［以下、ＡＴＸ−Ｓ１０・Ｎａ（ＩＩ）と略記する場合もある］、（２Ｓ，３Ｓ）−１８−カルボキシ−２０−カルボキシメチル−１３−エチル−３，７，１２，１７−テトラメチル−８−ビニルクロリン−２−［Ｎ−（１Ｓ）−（１，２−ジカルボキシ）エチル］プロピオナミド四ナトリウム［以下、ＮＰｅ６またはタラポルフィリンナトリウムと記載する場合もある］、プロトポルフィリンＩＸ、ヘマトポルフィリンから選択されるものである上記に記載のＰＤＴ用非水性軟膏又は坐剤である。【００１３】
さらに本発明は、より具体的には、非水性軟膏基剤が、ＦＡＰＧ（Ｈ）軟膏基剤、ＦＡＰＧ（Ｋ）軟膏基剤、ＰＥＧ軟膏基剤、ＰＥＧ−ＰＧ軟膏基剤、ワセリン軟膏基剤、ＳＲワセリン軟膏基剤、ＳＲワセリン−ＩＰＭ軟膏基剤、プラスチベース軟膏基剤から選択されるものである上記に記載のＰＤＴ用非水性軟膏である。【００１４】
また本発明は、さらに具体的には、坐剤の基剤が、疎水性（親油性）基剤又は親水性基剤であり、好ましくは、カカオ脂、ウィテップゾール又はマクロゴールであるＰＤＴ用坐剤である。
【発明の効果】
【００１５】
本発明により、製剤学的に安定性に優れ、かつ皮膚浸透性が良好であるクロリン誘導体又はポルフィリン誘導体を有効成分として含有してなるＰＤＴ用の非水性軟膏製剤及び坐剤が提供される。特に、本発明が提供する軟膏製剤は、皮膚透過性（経皮吸収性）が極めて良好であることより、表皮癌、例えば扁平上皮癌等の疾患部位に塗布することにより、癌細胞に効果的にクロリン誘導体又はポルフィリン誘導体が集積され、レーザー光を照射することにより、癌細胞のみを選択的に破壊することができる。したがって、本発明は、一つのＤＤＳ（ドラッグ・デリバリー・システム）の概念に基づく治療方法に使用する軟膏剤を提供する点で、その医療上の価値は多大なものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明で提供する軟膏剤及び坐剤において使用するクロリン誘導体又はポルフィリン誘導体としては、これまでＰＤＴに使用されている各種の誘導体を挙げることができる。具体的には、これらのクロリン誘導体又はポルフィリン誘導体としては、１３，１７−ビス［（１，２−ジカルボキシエチル）カルバモイルエチル］−８−エテニル−２−ヒドロキシ−３−ヒドロキシイミノエチリデン−２，７，１２，１８−テトラメチルクロリン四ナトリウム［ＡＴＸ−Ｓ１０・Ｎａ（ＩＩ）］、（２Ｓ，３Ｓ）−１８−カルボキシ−２０−カルボキシメチル−１３−エチル−３，７，１２，１７−テトラメチル−８−ビニルクロリン−２−［Ｎ−（１Ｓ）−（１，２−ジカルボキシ）エチル］プロピオナミド四ナトリウム［ＮＰｅ６］、プロトポルフィリンＩＸあるいはヘマトポルフィリンを挙げることができる。【００１７】
そのなかで、ＡＴＸ−Ｓ１０・Ｎａ（ＩＩ）は本発明者らにより提案されているクロリン誘導体であり、ポルフィマーナトリウムの副作用としての一時的な光過敏症を軽減し、ポルフィマーナトリウムに比較して正常細胞への集積性が認められず、癌細胞のみへの選択・集積性に優れたＰＤＴ用クロリン誘導体である。
また、ＮＰｅ６（タラポルフィリンナトリウム）はクロリン誘導体であり、ポルフィマーナトリウムに続くＰＤＴ用の治療剤として最近注目されている化合物であり、臨床的にレザフィリンの販売名で明治製菓（株）より提供されている。【００１８】
さらに、プロトポルフィリンＩＸあるいはヘマトポルフィリンは、ポルフィリン誘導体であり、ＰＤＴ用治療剤としてはそれほど効果的なものではないが、本発明のＤＤＳ理論に基づく治療では、ある程度の効果を上げることができる化合物である。本発明にあっては、これらのクロリン誘導体又はポルフィリン誘導体に限定されるものではなく、プロトポルフィリン前駆体であるアミノレブリン酸（ＡＬＡ）、血色素由来のポルフィリンから構造変換された新規クロリン誘導体としてのベンゾポルフィリン誘導体（ＢＰＤ）、メタテトラヒドロキシフェニルクロリン（ｍ−ＴＨＰＣ）なども挙げることができる。【００１９】
さらに本発明者らが提案しているＡＴＸ−Ｓ１０・Ｎａ（ＩＩ）において、３位のヒドロキシイミノエチリデン基をアルコキシイミノ化、特にエトキシイミノ化したポルフィリン誘導体も使用することができる。【００２０】
本発明にあっては、これらのクロリン誘導体又はポルフィリン誘導体のなかでも、ＡＴＸ−Ｓ１０・Ｎａ（ＩＩ）あるいはＮＰｅ６を好適に使用することができる。【００２１】
本発明者らは、これらのクロリン誘導体又はポルフィリン誘導体を軟膏剤とするにあったって、最初にＡＴＸ−Ｓ１０・Ｎａ（ＩＩ）を含有させる有効成分として選択し、日本薬局方記載の親水軟膏と同じ軟膏基剤を用いて軟膏製剤を調製し、その製剤学的な安定性を検討した。【００２２】
しかしながら、得られた軟膏製剤の保存安定性を検討したところ、有効成分であるＡＴＸ−Ｓ１０・Ｎａ（ＩＩ）が経時的に分解することが判明した。この経時的な分解は、他のクロリン誘導体またはポルフィリン誘導体にも認められるものであって、この原因は、軟膏基剤としての親水性に起因しているものと考えられた。【００２３】
そこで、経時的な製剤の安定性を確保しうる軟膏製剤の処方について検討したところ、非水性軟膏基剤が極めて良好な軟膏剤となり得ることを見出したのである。
このような非水性軟膏基剤としては、具体的には、ＦＡＰＧ（Ｈ）軟膏基剤、ＦＡＰＧ（Ｋ）軟膏基剤、ＰＥＧ軟膏基剤、ＰＥＧ−ＰＧ軟膏基剤、ワセリン軟膏基剤、ＳＲワセリン軟膏基剤、ＳＲワセリン−ＩＰＭ軟膏基剤、プラスチベース軟膏基剤を挙げることができる。【００２４】
具体的には、ＦＡＰＧ（Ｈ）軟膏基剤とはステアリルアルコール、ステアリン酸ならびにプロピレングリコールからなる軟膏基剤である。また、ＦＡＰＧ（Ｋ）軟膏基剤とはステアリルアルコール、ステアリン酸及びポリエチレングリコール４００からなる軟膏基剤である。ＰＥＧ軟膏基剤とはポリエチレングリコール４００及びポリエチレングリコール４０００からなる軟膏基剤であり、ＰＥＧ−ＰＧ軟膏基剤とはプロピレングリコール及びポリエチレングリコール４０００からなる軟膏基剤である。また、ワセリン軟膏基剤とはワセリン及び流動パラフィンからなる軟膏基剤であり、ＳＲワセリン軟膏基剤とはＳＲワセリン（５％サリチル酸−ワセリン）及び流動パラフィンからなる軟膏基剤であり、ＳＲワセリン−ＩＰＭ軟膏基剤とはＳＲワセリン及びミリスチン酸イソプロピルからなる軟膏基剤である。さらに、プラスチベース軟膏基剤とはプラスチベース（９５％の流動パラフィンと５％のポリエチレン樹脂）からなる軟膏基剤である。【００２５】
なお、本発明で使用する非水性軟膏基剤としては上記のものに限定されず、非水性軟膏として製剤学的に使用されている軟膏基剤を使用し得ることはいうまでもない。また、薬剤学的もしくは製剤学的に他の安定剤や経皮吸収促進剤を加えることも許容される。【００２６】
本発明において、これらの非水性軟膏基剤に含有させるクロリン誘導体又はポルフィリン誘導体の配合量は、配合された有効成分であるクロリン誘導体又はポルフィリン誘導体が経皮吸収され、疾患部位に蓄積され、レーザー光線の照射により標的細胞を死滅させるのに十分な量が配合されればよい。本発明者らの検討によれば、その配合量は、製剤重量をベースとして０．０１〜１０重量％であれば、十分な効果が得られることが判明した。【００２７】
配合量が０．０１重量％未満であると目的とする治療効果を上げることができず、また１０．０重量％以上配合させてもそれ以上の効果は得られなかった。
なお、配合量は含有させる有効成分の種類により一概に特定することはできず、また、含有させる有効成分の安定性は有効成分の濃度、用いる軟膏基剤に大きく影響されないため、上記の含有量の範囲内で、用途に合わせ種々変更させることが可能である。そのなかでも、有効成分としてＡＴＸ−Ｓ１０・Ｎａ（ＩＩ）を使用する場合には、０．５重量％程度含有させることで、製剤学的な安定性も良好な、特に好ましい製剤が得られることが判明した。【００２８】
本発明の軟膏製剤を製造するには、汎用されている軟膏製剤の調製法が用いられ、軟膏基剤中に有効成分であるクロリン誘導体又はポルフィリン誘導体を、均一に混練すればよい。【００２９】
以上のようにして得られた本発明の軟膏製剤をＰＤＴ療法に使用する場合には、日光角化症、炎症性角化症、いぼ、表皮癌等の皮膚疾患、例えば扁平上皮癌等の疾患部位に塗布することにより、効果的にクロリン誘導体又はポルフィリン誘導体が集積され、その後、その部位をレーザー光線等による光照射により、当該疾患を効果的に治療することができる。
なお、軟膏の塗布に当たっては、ＯＤＴ効果（密封包帯効果：occlusive dressing technique）を得るために、塗布部位を密閉状態に保つことがより効果的であることが判明した。【００３０】
本発明の軟膏剤を塗布した後の疾患部位における光照射に際しては、種々のレーザー光、ＬＥＤ、ランプを使用することができる。例えば、チタンサファイヤレーザー、半導体レーザー、ＯＰＯ−ＹＡＧレーザー、キセノンランプ、ハロゲンランプ、メタルハライドランプ等を使用することができる。そのなかでも、６７０ｎｍ付近に吸収波長を持つクロリン誘導体には半導体レーザーやＬＥＤを用いることがより効果的である。【００３１】
かくして、本発明の軟膏製剤を疾患部位に塗布し、有効成分を経皮吸収させた後、当該疾患部位を光照射することにより、当該疾患を効果的に治療することができる。【００３２】
また、本発明の坐剤に関しても、上記した軟膏製剤の調製例を参照にして、製剤学的に汎用されている坐薬基剤、好ましくは疎水性（親油性）基剤、親水性基剤等、具体的にはカカオ脂、ウィテップゾール、マクロゴールを用い、一般的な坐剤の調製を適用して、坐剤を調製することができる。
【実施例】
【００３３】
以下に本発明を、具体的実施例を説明することよりさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
実施例１：非水軟膏製剤の調製
有効成分として、ＡＴＸ−Ｓ１０・Ｎａ（ＩＩ）、ＮＰｅ６、プロトポルフィリンＩＸ及びヘマトポルフィリンを用い、下記表１に記載の各種軟膏製剤を常法に従って、調製した。【００３４】
【表１】
2006085517.tif 000002
【００３５】
実施例２：軟膏製剤の安定性試験
上記で得られた軟膏製剤を、アルミチューブに封入し、４０℃／２週間保存し、有効成分の純度をＨＰＬＣにより測定し、その安定性を評価した。純度は、ＨＰＬＣによる面積百分率により求め、保存開始前の純度と、４０℃／２週間保存後の純度を求めた。
それらの結果を下記表２〜表５にそれぞれ示した。
表２は、４０℃／２週間保存のＡＴＸ−Ｓ１０・Ｎａ（ＩＩ）の純度を示し、表３は、４０℃／２週間保存のＮＰｅ６の純度を示し、表４は、４０℃／２週間保存のプロトポルフィリンＩＸの純度を示し、表５は、４０℃／２週間保存のヘマトポルフィリンの純度を示した。【００３６】
【表２】
2006085517.tif 000003
【００３７】
軟膏製剤におけるＡＴＸ−Ｓ１０・Ｎａ（ＩＩ）の安定性に関しては、処方１０３〜１０８の軟膏製剤において安定性に優れたものであることが判明した。【００３８】
【表３】
2006085517.tif 000004
【００３９】
軟膏製剤におけるＮＰｅ６の安定性に関しては、処方１０１〜１０８の軟膏製剤において高い安定性が確認された。【００４０】
【表４】
2006085517.tif 000005
【００４１】
軟膏製剤におけるプロトポルフィリンＩＸの安定性に関しては、処方１０１〜１０８の軟膏製剤において高い安定性が確認された。【００４２】
【表５】
2006085517.tif 000006
【００４３】
軟膏製剤におけるヘマトポルフィリンの安定性に関しては、処方１０１〜１０８の軟膏製剤において高い安定性が確認された。【００４４】
実施例３：軟膏製剤の長期安定性試験
有効成分としてＡＴＸ−Ｓ１０・Ｎａ（ＩＩ）を含有する軟膏製剤において、処方１０３（ＰＥＧ軟膏）及び処方１０４（ＰＥＧ−ＰＧ軟膏）について、室温恒温下（２５℃）及び冷所（４℃／冷蔵庫）に６ヶ月間保存し、保存開始前、保存後１ヶ月、３ヶ月及び６ヶ月後（冷所保存は、保存後３及び６ヶ月後）の安定性（純度）を、実施例２と同様にＨＰＬＣによる面積百分率により求めた。
その結果を下記表６及び表７に示した。
表６は室温恒温下（２５℃）における結果を、表７は冷所（４℃／冷蔵庫）における結果を示した。【００４５】
【表６】
2006085517.tif 000007
【００４６】
【表７】
2006085517.tif 000008
【００４７】
上記の結果からも判明するように、２種の軟膏処方において、有効成分であるＡＴＸ−Ｓ１０・Ｎａ（ＩＩ）の長期安定性が確認された。【００４８】
実施例４：皮膚浸透性試験（その１）
有効成分としてＡＴＸ−Ｓ１０・Ｎａ（ＩＩ）を含有する軟膏製剤において、処方１０３（ＰＥＧ軟膏）及び処方１０４（ＰＥＧ−ＰＧ軟膏）の２種類について、皮膚浸透性を試験した。【００４９】
（方法）
ヘアレスマウスの背部皮膚にデープを貼付して剥がし取る方法で、傷害を加えた。皮膚の傷害部及び正常部に２種の軟膏製剤［処方１０３（ＰＥＧ軟膏）及び処方１０４（ＰＥＧ−ＰＧ軟膏）］を、小豆大状程度を塗布し、塗布部位を４時間密閉状態に保った後表面の軟膏を拭き取った。当該部位の皮膚凍結切片を作成し、蛍光観察（励起波長：４００ｎｍ、蛍光波長:６７０ｎｍ）した。【００５０】
（結果）
その結果を図１〜図３に示した。
図１は傷害部位における処方１０３（ＰＥＧ軟膏）の製剤を塗布した場合の皮膚凍結切片の蛍光写真であり、図２は傷害部位における処方１０４（ＰＥＧ−ＰＧ軟膏）の製剤を塗布した場合の皮膚凍結切片の蛍光写真である。
また、図３は正常部位における処方１０３（ＰＥＧ軟膏）の製剤を塗布した場合の皮膚凍結切片の蛍光写真であり、図４は正常部位における処方１０４（ＰＥＧ−ＰＧ軟膏）の製剤を塗布した場合の皮膚凍結切片の蛍光写真である。【００５１】
２種類の処方においては、傷害部位及び正常部位共に有効成分の皮膚浸透性はほぼ同等であったが、傷害部位では真皮まで浸透しており、正常部位では角質層まで浸透し、若干皮膚の表皮に軟膏が残存するが、真皮までは到達していなかった。【００５２】
実施例５：皮膚浸透性試験（その２）
有効成分としてＡＴＸ−Ｓ１０・Ｎａ（ＩＩ）を含有する軟膏製剤において、処方１０３（ＰＥＧ軟膏）の軟膏について皮膚浸透性を試験した。
（方法）
ヘアレスマウスの背部にＵＶ−Ｂ（装置：ＤＭＲ−１、Ｔｏｓｈｉｂａ−Ｅｉｚａｉ、蛍光ランプ：ＦＬ−２０−ＳＥ−３０、東芝）を３回／週で１ヵ月間照射することにより、皮膚が厚くかさかさの日光角化症に近い像が認められた（Actinic keratosisモデル：図５）。
この方法により、３ヶ月後で腫瘍が発生し（ＳＣＣモデル：図６）、４ヶ月後では扁平上皮癌を発症（図７）する。
一方、ヘアレスマウスの背部にＴＰＡ（１２−Ｏ−テトラデカノイルフォルボール  １３−アセテート）を塗布し、炎症を発症させた（乾癬モデル）。
これらのモデル動物の患部に、処方１０３（ＰＥＧ軟膏）の軟膏を小豆大状に塗布し、塗布部位を４時間密閉状態に保った後、表面の軟膏を拭き取った。当該部位の皮膚凍結切片を作成し、蛍光観察（励起波長：４００ｎｍ、蛍光波長:６７０ｎｍ）した。【００５３】
（結果）
その結果を図８〜図１０に示した。
図８はActinic keratosisモデル動物の患部における、処方１０３（ＰＥＧ軟膏）の製剤を塗布した場合の皮膚凍結切片の蛍光写真であり、図９はＳＣＣモデル動物の患部における、処方１０３（ＰＥＧ軟膏）の製剤を塗布した場合の皮膚凍結切片の蛍光写真であり、図１０は乾癬モデル動物の患部における、処方１０３（ＰＥＧ軟膏）の製剤を塗布した場合の皮膚凍結切片の蛍光写真である。【００５４】
図に示した結果からも判明するように、いずれのモデル動物、すなわち、Actinic keratosisモデル、ＳＣＣモデル、乾癬モデルの患部においても、本発明の有効成分であるＡＴＸ−Ｓ１０・Ｎａ（ＩＩ）が真皮まで浸透しているのが理解される。【００５５】
実施例６：軟膏製剤の薬効試験
実施例５で作成したＳＣＣモデルマウスを使用し、その患部に処方１０３（ＰＥＧ軟膏）の軟膏を小豆大状に塗布し、塗布部位を４時間密閉状態に保った。次いで患部表面の軟膏を拭き取り、上部より半導体レーザー（波長：６７０ｎｍ；エネルギー：１００Ｊ／ｃｍ２）を照射した。
その結果、照射６日後で、腫瘍部位を消失させることができた。その経緯を図１１〜図１４に示した。【００５６】
図１１は半導体レーザーの照射前のＳＣＣモデル動物であり、図１２は半導体レーザーの照射１日後の様子を、図１３は半導体レーザーの照射３日後の様子を、また図１４は半導体レーザーの照射６日後の様子を示したものである。図中矢印はＳＣＣの発症患部を示すものであるが、患部の腫瘍部が照射後経時的に消失していく様子が理解され、照射６日後では、腫瘍部位が完全に消失している様子が判明する。
【産業上の利用可能性】
【００５７】
以上記載のように、本発明は光線力学的療法（ＰＤＴ）として使用するクロリン誘導体又はポルフィリン誘導体についての軟膏製剤を提供するものであり、本発明が提供する軟膏製剤は、皮膚透過性（経皮吸収性）が極めて良好である。したがって、日光角化症、炎症性角化症、いぼ、表皮癌等の皮膚疾患、例えば扁平上皮癌等の疾患部位に塗布することにより、癌細胞に効果的にクロリン誘導体又はポルフィリン誘導体が集積される。腫瘍部位に集積されたクロリン誘導体又はポルフィリン誘導体は、光照射により、癌細胞のみを選択的に破壊することができる。したがって、本発明は、一つのＤＤＳ（ドラッグ・デリバリー・システム）の概念に基づく治療方法に使用する軟膏剤を提供する点で、その医療上の価値は多大なものである
【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１】実施例４における、傷害部位へ処方１０３（ＰＥＧ軟膏）の製剤を塗布した場合の皮膚凍結切片の蛍光写真である。
【図２】実施例４における、傷害部位へ処方１０４（ＰＥＧ−ＰＧ軟膏）の製剤を塗布した場合の皮膚凍結切片の蛍光写真である。
【図３】実施例４における、正常部位へ処方１０３（ＰＥＧ軟膏）の製剤を塗布した場合の皮膚凍結切片の蛍光写真である。
【図４】実施例４における、正常部位へ処方１０４（ＰＥＧ−ＰＧ軟膏）の製剤を塗布した場合の皮膚凍結切片の蛍光写真である。
【図５】実施例５における、Actinic keratosisモデル動物の写真である。
【図６】実施例５における、ＳＣＣモデル動物の写真である。
【図７】実施例５における、扁平上皮癌モデル動物の写真である。
【図８】実施例５における、Actinic keratosisモデル動物の患部へ処方１０３（ＰＥＧ軟膏）の製剤を塗布した場合の皮膚凍結切片の蛍光写真である。
【図９】実施例５における、ＳＣＣモデル動物の患部へ処方１０３（ＰＥＧ軟膏）の製剤を塗布した場合の皮膚凍結切片の蛍光写真である。
【図１０】実施例５における、乾癬モデル動物の患部へ処方１０３（ＰＥＧ軟膏）の製剤を塗布した場合の皮膚凍結切片の蛍光写真である。
【００５９】
【図１１】実施例６における、半導体レーザーを照射する前のＳＣＣモデル動物の写真である。
【図１２】実施例６における、半導体レーザーの照射１日後におけるＳＣＣモデル動物の写真である。
【図１３】実施例６における、半導体レーザーの照射３日後におけるＳＣＣモデル動物の写真である。
【図１４】実施例６における、半導体レーザーの照射６日後におけるＳＣＣモデル動物の写真である。
【図１】
2006085517.tif 000009
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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