(57)【要約】  式（１）2006126581.tif 000019[Ｘは、酸素原子または硫黄原子を表す。  Ｒ1は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル等を表す。  Ｒ2は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル等を表す。  Ｙ1は、単結合、置換もしくは非置換アルキレン等を表す。  波線は、(Ｅ)または(Ｚ)配位を意味する。  Ｒ3は、水素原子、置換もしくは非置換アリール等を表す。  Ｙ2は、置換もしくは非置換アルキレン、またはアルケニレンを表す。  Ｒ4は、水素原子、置換もしくは非置換アルカノイル等を表す。  Ｒ5は、水素原子、または置換もしくは非置換アルキルを表す。]で表される５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含む医薬組成物と、ステロイド剤またはステロイド配合剤を組み合わせることを特徴とする、喘息、鼻炎、副鼻腔炎または慢性閉塞性肺疾患に対する治療用医薬組成物で、喘息、鼻炎、副鼻腔炎や慢性閉塞性肺疾患に対する、５員環化合物とステロイド剤もしくはステロイド配合剤の組合せ医薬を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2006126581.tif 000013
[Ｘは、酸素原子または硫黄原子を表す。
Ｒ1は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式ヘテロ環基を表す。
Ｒ2は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式ヘテロ環基、または−ＣＯＮ(Ｒ6)Ｒ7を表す。
Ｒ6は、水素原子または置換もしくは非置換アルキルを表す。Ｒ7は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基、または置換もしくは非置換アルキルを表す。または、−Ｎ(Ｒ6)Ｒ7が環状イミノ基を表してもよい。
Ｙ1は、単結合、置換もしくは非置換アルキレン、−ＣＯ(ＣＨ2)n−、−ＳＯ2(ＣＨ2)n−、−ＣＯＮＨ(ＣＨ2)n−、−ＣＳＮＨ(ＣＨ2)n−、または−ＣＯＯ(ＣＨ2)n−を表す。
ｎは０から５の整数を表す。
波線は、(Ｅ)または(Ｚ)配位を意味する。
Ｒ3は、水素原子、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基、置換もしくは非置換二環式へテロ環基、または置換もしくは非置換シクロアルキルを表す。
Ｙ2は、置換もしくは非置換アルキレン、またはアルケニレンを表す。
Ｒ4は、水素原子、置換もしくは非置換アルカノイル、置換もしくは非置換アルキル、−ＣＯＯＲ8、−ＳＯ2Ｒ9、−ＣＯＲ10、−ＣＯＮ(Ｒ11)Ｒ12、−ＣＳＮ(Ｒ13)Ｒ14、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基、−Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｒ15)Ｒ16を表す。Ｒ5は、水素原子、または置換もしくは非置換アルキルを表す。または、−Ｎ(Ｒ4)Ｒ5が環状イミノ基を表してもよい。
Ｒ8は、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。Ｒ9は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。Ｒ10は、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。Ｒ11は、水素原子またはアルキルを表す。Ｒ12は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールカルボニル、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。または、−Ｎ(Ｒ11)Ｒ12が環状イミノ基を表してもよい。Ｒ13は、水素原子またはアルキルを表す。Ｒ14は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールカルボニル、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。または、−Ｎ(Ｒ13)Ｒ14が環状イミノ基を表してもよい。
Ｒ15は、水素原子またはアルキルを表す。Ｒ16は水素原子または置換もしくは非置換アルキルを表す。または、−Ｎ(Ｒ15)Ｒ16が環状イミノ基を表してもよい]
で表される５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含む医薬組成物と、ステロイド剤またはステロイド配合剤を組み合わせることを特徴とする、喘息、鼻炎、副鼻腔炎または慢性閉塞性肺疾患に対する治療用医薬組成物。
【請求項２】
ステロイド剤が吸入ステロイド剤または点鼻ステロイド剤である請求項１記載の治療用医薬組成物。
【請求項３】
ステロイド配合剤が、ステロイド剤と、気管支拡張剤、鼻腔拡張剤、抗ヒスタミン剤または抗アレルギー剤とを配合した医薬組成物である請求項１記載の治療用医薬組成物
【請求項４】
式（２）
【化２】
2006126581.tif 000014
[Ｒ3は、水素原子、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基、置換もしくは非置換二環式へテロ環基、または置換もしくは非置換シクロアルキルを表す。
Ｒ17は、炭素数１−４の非置換アルキルを表す。]
で表される５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含む医薬組成物と、ステロイド剤またはステロイド配合剤を組み合わせることを特徴とする請求項１記載の喘息、鼻炎、副鼻腔炎または慢性閉塞性肺疾患に対する治療用医薬組成物。
【請求項５】
５員環化合物が、式（３）で表される、N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリノフェニル)-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレアである請求項１記載の治療用医薬組成物。
【化３】
2006126581.tif 000015
【請求項６】
５員環化合物の薬学上許容される塩が、N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリノフェニル)-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレアの塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸塩のいずれかである請求項１記載の治療用医薬組成物。
【請求項７】
ステロイド剤またはステロイド配合剤が、フルチカゾン、ブデソニド、ベクロメタゾン、フルチカゾン／サルメテロールまたはブデソニド／フォルモテロールである請求項５記載の治療用医薬組成物。
【請求項８】
式（１）
【化４】
2006126581.tif 000016
[Ｘは、酸素原子または硫黄原子を表す。
Ｒ1は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式ヘテロ環基を表す。
Ｒ2は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式ヘテロ環基、または−ＣＯＮ(Ｒ6)Ｒ7を表す。
Ｒ6は、水素原子または置換もしくは非置換アルキルを表す。Ｒ7は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基、または置換もしくは非置換アルキルを表す。または、−Ｎ(Ｒ6)Ｒ7が環状イミノ基を表してもよい。
Ｙ1は、単結合、置換もしくは非置換アルキレン、−ＣＯ(ＣＨ2)n−、−ＳＯ2(ＣＨ2)n−、−ＣＯＮＨ(ＣＨ2)n−、−ＣＳＮＨ(ＣＨ2)n−、または−ＣＯＯ(ＣＨ2)n−を表す。
ｎは０から５の整数を表す。
波線は、(Ｅ)または(Ｚ)配位を意味する。
Ｒ3は、水素原子、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基、置換もしくは非置換二環式へテロ環基、または置換もしくは非置換シクロアルキルを表す。
Ｙ2は、置換もしくは非置換アルキレン、またはアルケニレンを表す。
Ｒ4は、水素原子、置換もしくは非置換アルカノイル、置換もしくは非置換アルキル、−ＣＯＯＲ8、−ＳＯ2Ｒ9、−ＣＯＲ10、−ＣＯＮ(Ｒ11)Ｒ12、−ＣＳＮ(Ｒ13)Ｒ14、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基、−Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｒ15)Ｒ16を表す。Ｒ5は、水素原子、または置換もしくは非置換アルキルを表す。または、−Ｎ(Ｒ4)Ｒ5が環状イミノ基を表してもよい。
Ｒ8は、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。Ｒ9は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。Ｒ10は、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。Ｒ11は、水素原子またはアルキルを表す。Ｒ12は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールカルボニル、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。または、−Ｎ(Ｒ11)Ｒ12が環状イミノ基を表してもよい。Ｒ13は、水素原子またはアルキルを表す。Ｒ14は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールカルボニル、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。または、−Ｎ(Ｒ13)Ｒ14が環状イミノ基を表してもよい。
Ｒ15は、水素原子またはアルキルを表す。Ｒ16は水素原子または置換もしくは非置換アルキルを表す。または、−Ｎ(Ｒ15)Ｒ16が環状イミノ基を表してもよい]
で表される５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含む医薬組成物と、ステロイド剤またはステロイド配合剤とを同時もしくは時間差をおいて併用することを特徴とする、喘息、鼻炎、副鼻腔炎または慢性閉塞性肺疾患を治療する方法。
【請求項９】
式（２）
【化５】
2006126581.tif 000017
[Ｒ3は、水素原子、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基、置換もしくは非置換二環式へテロ環基、または置換もしくは非置換シクロアルキルを表す。
Ｒ17は、炭素数１−４の非置換アルキルを表す。]
で表される５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含む医薬組成物と、ステロイド剤またはステロイド配合剤とを同時もしくは時間差をおいて併用することを特徴とする請求項８記載の喘息、鼻炎、副鼻腔炎または慢性閉塞性肺疾患を治療する方法。
【請求項１０】
５員環化合物が、式（３）で表される、N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリノフェニル)-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレアである請求項８に記載の治療方法。
【化６】
2006126581.tif 000018
【請求項１１】
５員環化合物の薬学上許容される塩が、N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリノフェニル)-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレアの塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸塩のいずれかである請求項８に記載の治療方法。
【請求項１２】
ステロイド剤またはステロイド配合剤が、フルチカゾン、ブデソニド、ベクロメタゾン、フルチカゾン／サルメテロールまたはブデソニド／フォルモテロールである請求項８に記載の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、国際公開第02/02542号パンフレット記載の５員環化合物またはその塩またはそのプロドラッグまたはその医薬組成物と、ステロイド剤またはステロイド配合剤との併用または配合剤の医薬用途に関する。更に詳しくは、本発明は、SM-11044 ((L)-threo-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-N-[3-(4-fluorophenyl)  propyl] serine pyrrolidine amide hydrobromide)結合タンパク（SM-11044 Binding Protein = SMBP、以下SMBPと略す）(Sugasawa T. et al., J. Biol. Chem., 272, 21244-21252 (1997)、国際公開第98/26065号パンフレット、国際公開第00/14266号パンフレット、Sugasawa T. et al., GENE 273, 227-237 (2001))に特異的に結合し、好酸球遊走・浸潤、好酸球からの炎症メディエーター遊離、T細胞遊走・浸潤、肥満細胞からの炎症メディエーター遊離、Th2型サイトカイン（IL-4、IL-5、IL-13）産生、システイニル・ロイコトリエン類（= ロイコトリエンC4／D4／E4、以下、Cys-LTと略）産生、腫瘍壊死因子(Tumor Necrosis Factor-α、以下 TNF-αと略)産生及び/またはIgE抗体産生を阻害し、それによって喘息、鼻炎、副鼻腔炎や慢性閉塞性肺疾患の予防及び／または治療に有効な５員環化合物またはその塩またはそのプロドラッグまたはその医薬組成物と、ステロイド剤またはステロイド配合剤との併用または配合剤の医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１には、５員環化合物がSMBPに結合すること、また好酸球、リンパ球の浸潤を抑制し、遅発型喘息反応を抑制すること、抗炎症剤として使用する場合は、炎症性疾患の治療剤として用いられているステロイド剤と併用することができると記載されているが、喘息などのアレルギー疾患に対する治療剤として使用する場合のステロイド剤との併用に関する記載はない。
現在、臨床で使用されている喘息、鼻炎、副鼻腔炎治療剤の中でステロイド剤は最も効果的な抗炎症薬であり、静注薬、筋注薬、経口薬、吸入薬（喘息などの下気道疾患に適用）、点鼻薬（鼻炎、副鼻腔炎などの上気道疾患に適用）がある。これらの中で点鼻薬や吸入薬の副作用が最も少なく、喘息治療に用いる吸入薬は喘息重症度ステップ２（軽症持続型）以上の喘息患者における第一選択の長期管理薬として使用されている。吸入ステロイド剤の副作用は少ないと言われるものの、口腔・咽頭カンジダ症、しわがれ声などの局所的影響、眼への影響（白内障、緑内障）、皮膚への影響（被薄化、易出血性）、視床下部・下垂体・副腎機能の抑制、骨への影響（骨粗鬆症、低成長）などの副作用が懸念されている。したがって、喘息重症度に応じて、適量（低用量；ステップ２、中用量；ステップ３、高用量；ステップ４）の吸入ステロイド剤が使用され、補完する目的で気管支拡張剤（β2刺激剤、テオフィリンを含むキサンチン系製剤など）、抗アレルギー剤（ロイコトリエン受容体拮抗剤、トロンボキサン阻害剤、Th２サイトカイン阻害薬、メディエーター遊離阻害薬など）が併用され、喘息症状がコントロールできた場合にはステップダウンして、より低用量の吸入ステロイド剤に切り替えることが推奨されている。また、重症持続型喘息（ステップ４）では吸入ステロイドでコントロール不良な場合に経口ステロイドを補完的に使用するが、最大限のステロイド使用でもコントロールできない喘息（ステロイド抵抗性喘息）があり、問題となっている。
以上のように、ステロイド剤をより低用量に切り替えること（ステロイド減量）、最大限のステロイド使用でもコントロールできない症状を治療することを可能にする薬剤が求められている。【０００３】
【特許文献１】国際公開第02/02542号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
喘息、鼻炎、副鼻腔炎や慢性閉塞性肺疾患において、ステロイド剤またはステロイド配合剤に、５員環化合物を有効成分とする薬剤を併用または配合することにより、相乗的または気道閉塞性障害に基づく症状を改善し、ステロイド剤またはステロイド配合剤の減量、これらの薬剤でコントロールできない症状を改善する医薬用途を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意検討したところ、以下の手段により当該課題を解決することを見いだすに至った。
すなわち、本発明は、以下の通りである。
（１）式（１）【０００６】
【化１】
2006126581.tif 000002
[Ｘは、酸素原子または硫黄原子を表す。
Ｒ1は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式ヘテロ環基を表す。
Ｒ2は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式ヘテロ環基、または−ＣＯＮ(Ｒ6)Ｒ7を表す。
Ｒ6は、水素原子または置換もしくは非置換アルキルを表す。Ｒ7は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基、または置換もしくは非置換アルキルを表す。または、−Ｎ(Ｒ6)Ｒ7が環状イミノ基を表してもよい。
Ｙ1は、単結合、置換もしくは非置換アルキレン、−ＣＯ(ＣＨ2)n−、−ＳＯ2(ＣＨ2)n−、−ＣＯＮＨ(ＣＨ2)n−、−ＣＳＮＨ(ＣＨ2)n−、または−ＣＯＯ(ＣＨ2)n−を表す。
ｎは０から５の整数を表す。
波線は、(Ｅ)または(Ｚ)配位を意味する。
Ｒ3は、水素原子、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基、置換もしくは非置換二環式へテロ環基、または置換もしくは非置換シクロアルキルを表す。
Ｙ2は、置換もしくは非置換アルキレン、またはアルケニレンを表す。
Ｒ4は、水素原子、置換もしくは非置換アルカノイル、置換もしくは非置換アルキル、−ＣＯＯＲ8、−ＳＯ2Ｒ9、−ＣＯＲ10、−ＣＯＮ(Ｒ11)Ｒ12、−ＣＳＮ(Ｒ13)Ｒ14、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基、−Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｒ15)Ｒ16を表す。Ｒ5は、水素原子、または置換もしくは非置換アルキルを表す。または、−Ｎ(Ｒ4)Ｒ5が環状イミノ基を表してもよい。
Ｒ8は、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。Ｒ9は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。Ｒ10は、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。Ｒ11は、水素原子またはアルキルを表す。Ｒ12は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールカルボニル、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。または、−Ｎ(Ｒ11)Ｒ12が環状イミノ基を表してもよい。Ｒ13は、水素原子またはアルキルを表す。Ｒ14は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールカルボニル、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。または、−Ｎ(Ｒ13)Ｒ14が環状イミノ基を表してもよい。
Ｒ15は、水素原子またはアルキルを表す。Ｒ16は水素原子または置換もしくは非置換アルキルを表す。または、−Ｎ(Ｒ15)Ｒ16が環状イミノ基を表してもよい]
で表される５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含む医薬組成物と、ステロイド剤またはステロイド配合剤を組み合わせることを特徴とする、喘息、鼻炎、副鼻腔炎または慢性閉塞性肺疾患に対する治療用医薬組成物。【０００７】
（２）ステロイド剤が吸入ステロイド剤または点鼻ステロイド剤である（１）記載の治療用医薬組成物。
（３）ステロイド配合剤が、ステロイド剤と、気管支拡張剤、鼻腔拡張剤、抗ヒスタミン剤または抗アレルギー剤とを配合した医薬組成物である（１）記載の治療用医薬組成物【０００８】
（４）式（２）【０００９】
【化２】
2006126581.tif 000003
[Ｒ3は、水素原子、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基、置換もしくは非置換二環式へテロ環基、または置換もしくは非置換シクロアルキルを表す。
Ｒ17は、炭素数１−４の非置換アルキルを表す。]
で表される５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含む医薬組成物と、ステロイド剤またはステロイド配合剤を組み合わせることを特徴とする（１）に記載の喘息、鼻炎、副鼻腔炎または慢性閉塞性肺疾患に対する治療用医薬組成物。
（５）５員環化合物が、式（３）で表される、N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリノフェニル)-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレアである（１）記載の治療用医薬組成物。【００１０】
【化３】
2006126581.tif 000004
（６）５員環化合物の薬学上許容される塩が、N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリノフェニル)-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレアの塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸塩のいずれかである（１）記載の治療用医薬組成物。
（７）ステロイド剤またはステロイド配合剤が、フルチカゾン、ブデソニド、ベクロメタゾン、フルチカゾン／サルメテロールまたはブデソニド／フォルモテロールである（５）に記載の治療用医薬組成物。【００１１】
（８）式（１）【００１２】
【化４】
2006126581.tif 000005
[Ｘは、酸素原子または硫黄原子を表す。
Ｒ1は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式ヘテロ環基を表す。
Ｒ2は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式ヘテロ環基、または−ＣＯＮ(Ｒ6)Ｒ7を表す。
Ｒ6は、水素原子または置換もしくは非置換アルキルを表す。Ｒ7は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基、または置換もしくは非置換アルキルを表す。または、−Ｎ(Ｒ6)Ｒ7が環状イミノ基を表してもよい。
Ｙ1は、単結合、置換もしくは非置換アルキレン、−ＣＯ(ＣＨ2)n−、−ＳＯ2(ＣＨ2)n−、−ＣＯＮＨ(ＣＨ2)n−、−ＣＳＮＨ(ＣＨ2)n−、または−ＣＯＯ(ＣＨ2)n−を表す。
ｎは０から５の整数を表す。
波線は、(Ｅ)または(Ｚ)配位を意味する。
Ｒ3は、水素原子、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基、置換もしくは非置換二環式へテロ環基、または置換もしくは非置換シクロアルキルを表す。
Ｙ2は、置換もしくは非置換アルキレン、またはアルケニレンを表す。
Ｒ4は、水素原子、置換もしくは非置換アルカノイル、置換もしくは非置換アルキル、−ＣＯＯＲ8、−ＳＯ2Ｒ9、−ＣＯＲ10、−ＣＯＮ(Ｒ11)Ｒ12、−ＣＳＮ(Ｒ13)Ｒ14、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基、−Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｒ15)Ｒ16を表す。Ｒ5は、水素原子、または置換もしくは非置換アルキルを表す。または、−Ｎ(Ｒ4)Ｒ5が環状イミノ基を表してもよい。
Ｒ8は、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。Ｒ9は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。Ｒ10は、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。Ｒ11は、水素原子またはアルキルを表す。Ｒ12は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールカルボニル、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。または、−Ｎ(Ｒ11)Ｒ12が環状イミノ基を表してもよい。Ｒ13は、水素原子またはアルキルを表す。Ｒ14は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールカルボニル、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。または、−Ｎ(Ｒ13)Ｒ14が環状イミノ基を表してもよい。
Ｒ15は、水素原子またはアルキルを表す。Ｒ16は水素原子または置換もしくは非置換アルキルを表す。または、−Ｎ(Ｒ15)Ｒ16が環状イミノ基を表してもよい]
で表される５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含む医薬組成物と、ステロイド剤またはステロイド配合剤とを同時もしくは時間差をおいて併用することを特徴とする、喘息、鼻炎、副鼻腔炎または慢性閉塞性肺疾患を治療する方法。【００１３】
（９）式（２）【００１４】
【化５】
2006126581.tif 000006
[Ｒ3は、水素原子、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基、置換もしくは非置換二環式へテロ環基、または置換もしくは非置換シクロアルキルを表す。
Ｒ17は、炭素数１−４の非置換アルキルを表す。]
で表される５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含む医薬組成物と、ステロイド剤またはステロイド配合剤とを同時もしくは時間差をおいて併用することを特徴とする（８）に記載の喘息、鼻炎、副鼻腔炎または慢性閉塞性肺疾患を治療する方法。
（１０）５員環化合物が、式（３）で表される、N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリノフェニル)-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレアである（８）に記載の治療方法。【００１５】
【化６】
2006126581.tif 000007
【００１６】
（１１）５員環化合物の薬学上許容される塩が、N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリノフェニル)-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレアの塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸塩のいずれかである（８）に記載の治療方法。
（１２）ステロイド剤またはステロイド配合剤が、フルチカゾン、ブデソニド、ベクロメタゾン、フルチカゾン／サルメテロールまたはブデソニド／フォルモテロールである（８）に記載の治療方法。
【発明の効果】
【００１７】
本発明により、５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含む医薬組成物と、ステロイド剤またはステロイド配合剤とを同時もしくは時間差をおいて併用することによって、もしくは配合することによって、喘息、鼻炎、副鼻腔炎または慢性閉塞性肺疾患に対する治療効果が増強され、ステロイド剤やステロイド配合剤の減量もしくは離脱が可能となる。または、ステロイド剤やステロイド配合剤でコントロール不能な症状を管理することが可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本明細書を通して、各置換基の用語は下記の意味を有する。
「アルキル」としては、例えば直鎖または分枝鎖Ｃ1−Ｃ6アルキルが挙げられ、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、３−メチル−２−プロピル、１,１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が挙げられる。
炭素数１〜４の非置換アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル等が挙げられるが、好ましくは、メチル、エチルが挙げられ、特に好ましくは、メチルが挙げられる。【００１９】
「置換アルキル」における置換基としては、例えば水酸基、ハロゲン原子、アミノ、モノまたはジ(アルキル)アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、カルバモイル、モノまたはジ(アルキル)カルバモイル、環状イミノ基、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシアルコキシ、アルカノイルオキシ、アリールオキシ、アリール、アリールカルボニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル(アルキル)アミノ、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、カルバモイルアルコキシ、モノまたはジ(アルキル)カルバモイルアルコキシ、アリールスルホニルアミノ、アリールカルバモイルアミノ等が挙げられる(ここで挙げたアルキルは、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ジアルキルアミノ、水酸基で置換されてもよい。ここで挙げられたアリールは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子、水酸基で置換されてもよい)。これらの１つまたは同一もしくは異なる２つ以上から選ばれる。例えば、同一または異なる上記置換基の１〜３個、好ましくは１〜２個で置換されたアルキルが挙げられる。Ｒ4における置換アルキルで、特に好ましい置換基としては、水酸基、アルコキシ、モノもしくはジ(アルキル)アミノ、モルホリノ、カルボキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシアルコキシ等が挙げられる。【００２０】
「ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されたアルキル」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等ハロゲン原子または水酸基の１〜３個で置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1−Ｃ6アルキルが挙げられ、具体的には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、フルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、３−フルオロ−１−プロピル、３−フルオロ−２−プロピル、４−フルオロ−１−ブチル、４−フルオロ−２−ブチル、３−フルオロメチル−２−プロピル、１,１−ジ(フルオロメチル)エチル、５−フルオロ−１−ペンチル、６−フルオロ−１−ヘキシル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１−プロピル、２,３−ジヒドロキシ−１−プロピル、４−ヒドロキシ−１−ブチル、５−ヒドロキシ−１−ペンチル、６−ヒドロキシ−１−ヘキシル等が挙げられる。
「アルコキシ」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1−Ｃ6アルコキシが挙げられ、具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、２−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、１,１−ジメチルエトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等が挙げられる。
「置換アルコキシ」における置換基としては、例えば、置換アルキルにおける置換基が挙げられる。【００２１】
「ハロゲン置換アルコキシ」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子の１〜３個で置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1−Ｃ6アルコキシが挙げられ、具体的には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ブロモメトキシ、２−フルオロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、４−フルオロブトキシ等が挙げられる。
「アルキルアミノ」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1−Ｃ6アルキルで置換されたアミノが挙げられ、具体的には、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、２−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、２−ブチルアミノ、１−メチルプロピルアミノ、１,１−ジメチルエチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ等が挙げられる。
「ジアルキルアミノ」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1−Ｃ6アルキル２個で置換されたアミノが挙げられ、具体的には、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジ−ｎ−ブチルアミノ等が挙げられる。
「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、好ましい例としてフッ素、塩素、臭素が挙げられる。
「シクロアルキル」としては、例えばＣ3−Ｃ8シクロアルキルが挙げられ、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル等が挙げられる。
「置換シクロアルキル」の置換基としては、例えばアルキル、アルコキシ、水酸基等が挙げられる。【００２２】
「シクロアルキルアルキル」としては、例えばＣ3−Ｃ8シクロアルキルで置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1−Ｃ6アルキルが挙げられ、具体的には、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルプロピル等が挙げられる。
「アルコキシカルボニル」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニルが挙げられ、具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、２−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、２−ブトキシカルボニル、１−メチルプロポキシカルボニル、１,１−ジメチルエトキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
「アルカノイル」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1−Ｃ7アルカノイルが挙げられ、具体的には、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル等が挙げられる。【００２３】
「置換アルカノイル」における置換基としては、例えば、置換アルキルにおける置換基が挙げられ、好ましくは、水酸基、アルコキシ、環状イミノ基、カルボキシ、アルコキシアルコキシ、カルボキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、アリールオキシ、アリール、アリールカルボニルアミノ、アリールアミノ、アミノ、モノまたはジ(アルキル)アミノ、アリールアルキルアミノ、アロイルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルチオ、ハロゲン原子等が挙げられる。特に好ましい置換基としては、水酸基、アルコキシ、ジアルキルアミノ、モルホリノ、カルボキシ等が挙げられる。これらから任意に選ばれる１〜３個の置換基で置換することができ、好ましくは１〜２個の置換基で置換することができる。【００２４】
「アルキルカルバモイル」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1−Ｃ6アルキル置換カルバモイルが挙げられ、具体的には、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ｎ−プロピルカルバモイル、２−プロピルカルバモイル、ｎ−ブチルカルバモイル、２−ブチルカルバモイル、３−メチル−２−プロピルカルバモイル、１,１−ジメチルエチルカルバモイル、ｎ−ペンチルカルバモイル、ｎ−ヘキシルカルバモイル等が挙げられる。
「ジアルキルカルバモイル」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1−Ｃ6アルキル２個で置換されたカルバモイルが挙げられ、具体的には、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル、ジ−ｎ−プロピルカルバモイル、ジ−ｎ−ブチルカルバモイル等が挙げられる。【００２５】
「アルキルチオ」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1−Ｃ6アルキルチオが挙げられ、具体的には、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、２−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、２−ブチルチオ、１−メチルプロピルチオ、１,１−ジメチルエチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ等が挙げられる。
「アルキルスルフィニル」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニルが挙げられ、具体的には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、２−プロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、２−ブチルスルフィニル、１−メチルプロピルスルフィニル、１,１−ジメチルエチルスルフィニル、ｎ−ペンチルスルフィニル、ｎ−ヘキシルスルフィニル等が挙げられる。
「アルキルスルホニル」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルが挙げられ、具体的には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、２−プロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、２−ブチルスルホニル、１−メチルプロピルスルホニル、１,１−ジメチルエチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル等が挙げられる。【００２６】
「アルキルスルファモイル」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1−Ｃ6アルキルスルファモイルが挙げられ、具体的には、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ｎ−プロピルスルファモイル、２−プロピルスルファモイル、ｎ−ブチルスルファモイル、２−ブチルスルファモイル、１−メチルプロピルスルファモイル、１,１−ジメチルエチルスルファモイル、ｎ−ペンチルスルファモイル、ｎ−ヘキシルスルファモイル等が挙げられる。
「ジアルキルスルファモイル」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1−Ｃ6アルキル２個で置換されたスルファモイルが挙げられ、具体的には、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、エチルメチルスルファモイル、ジ−ｎ−プロピルスルファモイル、ジ−ｎ−ブチルスルファモイル等が挙げられる。
「アルキルアミノチオカルボニル」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1−Ｃ6アルキル置換アミノチオカルボニルが挙げられ、具体的にはメチルアミノチオカルボニル、エチルアミノチオカルボニル、ｎ−プロピルアミノチオカルボニル、ｎ−ブチルアミノチオカルボニル、ｎ−ペンチルアミノチオカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノチオカルボニル等が挙げられる。【００２７】
「アルキレン」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1−Ｃ6アルキレンが挙げられ、具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、メチルエチレン、２−メチルトリメチレン、２,２−ジメチルトリメチレン、ヘキサメチレン等が挙げられる。Ｙ2における「アルキレン」の好ましい例としては、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ2−Ｃ6アルキレンが挙げられ、さらに好ましくは、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ2−Ｃ4アルキレンが挙げられ、特に好ましくは、エチレン、トリメチレンが挙げられる。
「置換アルキレン」における置換基としては、例えば水酸基、アルコキシ、ハロゲン原子、アミノ、アルカノイルアミノ等が挙げられ、これらから任意に選ばれる１〜３個の置換基で置換することができ、好ましくは１〜２個の置換基で置換することができる。具体的な置換アルキレンとしては、２−ヒドロキシトリメチレン等が挙げられる。
「アルケニレン」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ3−Ｃ6アルケニレンが挙げられ、具体的にはプロペニレン、ブテニレン、２−ブテニレン、ペンテニレン、２−ペンテニレン、３−ペンテニレン等が挙げられる。【００２８】
「アリール」としては、例えばＣ6−Ｃ10アリールが挙げられ、具体的には、フェニル、ナフチル等が挙げられ、好ましくは、フェニルが挙げられる。
「置換アリール」における置換基としては、例えばアルキル、アルコキシ、ハロゲン置換アルコキシ、水酸基、ヒドロキシエチル、環状イミノ基、単環式ヘテロ環基、ハロゲン原子、カルボキシ、シアノ、アミノ、モノもしくはジ(アルキル)アミノ、ニトロ、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノもしくはジ(アルキル)カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、アリール、置換基としてアルキル、アルコキシ、ハロゲン原子および水酸基から選ばれる基で置換されたアリール等が挙げられる。好ましい置換基として、アルキル、アルコキシ、ハロゲン置換アルコキシ、水酸基、環状イミノ基、単環式ヘテロ環基、ハロゲン原子、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されたアルキル、メチレンジオキシ等が挙げられ、特に好ましくは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン置換アルコキシ、水酸基、環状イミノ基、ハロゲン原子、メチレンジオキシ等が挙げられる。Ｒ1、Ｒ2およびＲ3における置換アリールの置換基の好ましい例としては、アルコキシ、ジ(アルキル)アミノ、ハロゲン置換アルコキシ、環状イミノ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されたアルキル、メチレンジオキシ等が挙げられ、特に好ましくは、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、モルホリノ、ハロゲン原子、メチレンジオキシ等が挙げられる。これらの置換基は、同一または異なって例えば１〜３個がアリールに置換することができ、好ましくは、１〜２個が置換することができる。【００２９】
「置換基としてアルキル、アルコキシ、ハロゲン原子もしくは水酸基から選ばれる基で置換されたアリール」としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、１−メチルプロピル、１,１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1−Ｃ6アルキル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、１,１−ジメチルエトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、および水酸基から選ばれる置換基の１種または２種以上、好ましくは同一または異なる１から３個、さらに好ましくは、１から２個で置換されたＣ6−Ｃ10アリール(例えばフェニル、ナフチル)が挙げらる。具体的には、４−メチルフェニル、２−メチルフェニル、４−(ｎ−プロピル)フェニル、４−(２−プロピル)フェニル、４−(ｎ−ブチル)フェニル、４−メトキシフェニル、３,４−ジメトキシフェニル、３,４,５−トリメトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−(ｎ−プロポキシ)フェニル、４−(ｎ−ブトキシ)フェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル等が挙げられる。【００３０】
「環状イミノ基」としては、例えば、環形成異項原子としてさらに酸素原子または窒素原子を含んでいてもよい５員または６員環状イミノ基等が挙げられ、具体的には、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ等が挙げられる。−Ｎ(Ｒ6)Ｒ7における環状イミノ基では、環形成異項原子としてさらに酸素原子または窒素原子を含んでいてもよい５員または６員環状イミノ基にベンゼン環が縮環してもよい。そのような環状イミノ基の例として、例えば、ベンゾピペリジノ、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリノ等が挙げられる。
「単環式ヘテロ環基」としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１〜３個を含む(但し、酸素原子と硫黄原子が同時に含まれることはない)５員または６員ヘテロ環基が挙げられ、具体的には、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル等の芳香族ヘテロ環基、ジオキソラニル、ピラニル、ジオキサニル等の非芳香族ヘテロ環基等が挙げられる。好ましくは、芳香族ヘテロ環基が挙げられ、特に好ましくは、ピリジルが挙げられる。【００３１】
「二環式ヘテロ環基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１〜３個を含む(但し、酸素原子と硫黄原子とを同時に含むことはない)５または６員ヘテロ環とベンゼン環が縮合した縮合複素環基が挙げられる。具体的には、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、フタラジニル、キノキサリニル等が挙げられる。
「置換単環式ヘテロ環基」および「置換二環式ヘテロ環基」における置換基としては、例えば、アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子、水酸基等が挙げられる。かかる置換基は、同一または異なって１〜３個が単環式ヘテロ環基に置換することができ、好ましくは１〜２個置換することができる。
「アロイル」としては、例えばＣ7−Ｃ11アロイルが挙げられ、具体的には、ベンゾイル、ナフトイル等が挙げられる。【００３２】
「プロドラッグ」とは、生体内で加水分解されて本発明の５員環化合物を再生する化合物を言う。本発明のプロドラッグには、当業者に知られたプロドラッグ化のすべての手法で製造される化合物が含まれる。例えば、本発明の５員環化合物がカルボキシル基またはアミノ基等を有する場合、それらの基を生体内で容易に加水分解されうるエステル基またはアミド基等に誘導した化合物が、プロドラッグに相当する。５員環化合物がカルボキシル基を有している場合は、そのカルボキシル基を、メチル、エチル等のアルキル、メチルオキシメチル、エチルオキシメチル、２−メチルオキシエチル、２−メチルオキシエチルオキシメチル等のアルキルオキシアルキル、ピバロイルオキシメチル、アセチルオキシメチル、シクロヘキシルアセチルオキシメチル、1-メチルシクロヘキシルカルボニルオキシメチル等のアシルオキシメチル、エチルオキシカルボニルオキシ-1-エチル等のアルコキシカルボニルアルキル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ-1-エチル等のシクロアルキルオキシカルボニルアルキル等に誘導した化合物が挙げられる。５員環化合物がアミノ基を有している場合は、そのアミノ基をアセトアミド等に誘導した化合物が挙げられる。【００３３】
喘息とは、アトピー型喘息、非アトピー型喘息、アスピリン喘息もしくは運動誘発喘息等が挙げられ、鼻炎とは、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎（花粉症）、好酸球増多性鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、萎縮性鼻炎、乾燥性前鼻炎、血管運動性鼻炎もしくは壊疽性鼻炎等が挙げられ、副鼻腔炎とは、慢性副鼻腔炎、難治性副鼻腔炎、好酸球増多性副鼻腔炎もしくは鼻茸形成などの副鼻腔炎などあげられ、慢性閉塞性肺疾患とは、慢性気管支炎もしくは肺気腫があげられる。
また、本発明の組合せ医薬は、喘息、鼻炎、副鼻腔炎または慢性閉塞性肺疾患における気道閉塞性障害及び／または気道閉塞性障害に基づく症状を緩和する。
５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含む医薬組成物と、ステロイド剤またはステロイド配合剤の治療用医薬組成物を患者に投与することが可能である。５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含む医薬組成物と、ステロイド剤またはステロイド配合剤の治療用医薬組成物としては、経口剤、吸入剤、点鼻剤、外用剤、注射剤、経皮剤として患者に投与できるが、好ましくは経口剤、吸入剤または点鼻剤として投与できる。
また、５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含む医薬組成物と、ステロイド剤またはステロイド配合剤を併用する場合、同時もしくは時間差をおいて患者に投与することが可能である。時間差をしては２時間以下の時間を選ぶことが好ましいが、一日の投与回数が併用する剤によって異なる場合には、それぞれの剤のいずれかの投与時において併用することができる。また、併用の場合には、５員環化合物、ステロイド剤またはステロイド配合剤については、経口剤、吸入剤、点鼻剤、外用剤、注射剤、経皮剤のいずれの併用も可能であるが、好ましくは５員環化合物が経口剤、吸入剤または点鼻剤であり、ステロイド剤またはステロイド配合剤が吸入剤または点鼻剤である併用が挙げられる。【００３４】
本発明の式(１)の５員環化合物は薬学上許容される塩にすることができる。薬学上許容される塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トシル酸、クエン酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基塩、メグルミン塩、トリスヒドロキシメチルアミノメタン塩等の有機塩基塩が挙げられる。
本発明に含まれる化合物は、不斉を有する場合または不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、光学異性体が存在しうる。本発明には、これらの各異性体の混合物や単離されたものが含まれる。本発明には、５員環化合物またはその薬学上許容される塩の水和物等の溶媒和物も含まれる。【００３５】
５員環化合物またはその薬学上許容されうる塩またはその薬学上許容されうるプロドラッグ及びその医薬組成物は、経口的または非経口的に投与できる。経口的に投与する場合、通常の投与形態で投与できる。非経口的には、局所投与剤（吸入剤、点鼻剤、外用剤）、注射剤、経皮剤、経鼻剤等の形で投与できる。経口剤、直腸投与例としては、例えば、カプセル剤、錠剤、ピル、散剤、カシェ剤、座剤、液剤等が挙げられる。注射剤としては、例えば、無菌の溶液または懸濁液等が挙げられる。局所投与剤としては、例えば、クリーム、軟膏、ローション、経皮剤（貼付剤など）等が挙げられる。【００３６】
上記の剤形は通常の方法で、薬学的に許容される賦形剤、添加剤を用いて製剤化される。例えば、担体、結合剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げられる。ここで担体としては、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオバター等が挙げられる。
カプセル剤は、５員環化合物またはその薬学上許容されうる塩またはその薬学上許容されうるプロドラッグを薬学的に許容される担体と共にカプセル中に入れることにより、薬学的に許容される賦形剤と共に混合し、または賦形剤なしにカプセル中に入れることにより製造できる。カシェ剤も同様の方法で製造できる。【００３７】
散剤は、薬学的に許容される散剤の基剤と共に製剤化される。基剤としては、タルク、ラクトース、澱粉等が挙げられる。ドロップは、水性または非水性の基剤と一種またはそれ以上の薬学的に許容される拡散剤、懸濁化剤、溶解剤等と共に製剤化できる。
注射用液剤としては、溶液、懸濁液、乳剤等が挙げられる。例えば、水溶液、プロピレングリコール水溶液等が挙げられる。液剤は水を含んでも良い。ポリエチレングリコール及び/またはプロピレングリコールの溶液の形で製造することもできる。経口投与に適切な液剤は、５員環化合物またはその薬学上許容されうる塩またはその薬学上許容されうるプロドラッグを水に加え、着色剤、香料、安定化剤、甘味剤、溶解剤、増粘剤等を必要に応じて加えて製造することができる。また、経口投与に適切な液剤は、５員環化合物またはその薬学上許容されうる塩またはその薬学上許容されうるプロドラッグを分散剤と共に水に加え、増粘することによっても製造できる。増粘剤としては、例えば、薬学的に許容される天然または合成ガム、レジン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは公知の懸濁化剤等が挙げられる。【００３８】
局所投与剤としては、上記の液剤及び、クリーム、エアロゾル、スプレー、粉剤、ローション、軟膏等が挙げられる。上記の局所投与剤は、５員環化合物またはその薬学上許容されうる塩またはその薬学上許容されうるプロドラッグと通常に使用される薬学的に許容される希釈剤及び担体と混合し製造できる。軟膏及びクリームは、例えば、水性または油性の基剤に増粘剤及び/またはゲル化剤を加えて製剤化して得られる。ここで、基剤としては、例えば、水、液体パラフィン、植物油等が挙げられる。増粘剤としては、例えば、ソフトパラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、プロピレングリコール、ラノリン、水素添加ラノリン、蜜蝋等が挙げられる。ローションは、水性または油性の基剤に、一種類またはそれ以上の薬学的に許容される安定化剤、懸濁化剤、乳化剤、拡散剤、増粘剤、着色剤、香料等を加えることができる。局所投与剤は、必要に応じて、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレゾール、ベンズアルコニウムクロリド等の防腐剤、細菌増殖防止剤を含んでも良い。５員環化合物またはその薬学上許容されうる塩またはその薬学上許容されうるプロドラッグは、液剤スプレー、散剤、ドライパウダー、またはドロップにした製剤を経肺的もしくは吸入剤として、または経鼻的もしくは点鼻剤として投与することもできる。【００３９】
５員環化合物の投与量、投与回数は症状、年齢、体重、投与形態等によって異なるが、経口投与する場合には、通常は成人に対し1日あたり約2〜約500mgの範囲、好ましくは約5〜約200mg、特に好ましくは約10〜約100mgの範囲を1回または数回に分けて投与することができる。注射剤として投与する場合には、約0.1〜約300mgの範囲、好ましくは約1〜約200mgの範囲を1回または数回に分けてまたは連続的に（点滴）投与することができる。経肺的もしくは吸入剤として、または経鼻的として投与する場合には約0.1〜約300mgの範囲、好ましくは約1〜約200mgの範囲を1回または数回に分けて投与することができる。外用剤（軟膏、クリーム等）として投与する場合には約0.1〜約300mgの範囲、好ましくは約1〜約200mgの範囲を1回または数回に分けて塗布することができる。貼付剤としては約0.1〜約300mgの範囲、好ましくは約1〜約200mgの範囲を1回または数回に分けて貼付することができる。
以下、発明を完成するに至った実施例を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【００４０】
（試験薬物）
デキサメサゾン（dex.）は購入品（ナカライテスク株式会社）を使用した。
【実施例１】
【００４１】
N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリノフェニル)-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレア（ＳＭＰ−０２８）【００４２】
【化７】
2006126581.tif 000008
（１）ｔ−ブチル ２−(アミノエチル)カルバメート(1.02g)を含むアセトニトリル(20ml)溶液に３−フルオロフェニルイソチオシアナート(752mg)を滴下し、７５℃において１時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、ｎ−ヘキサンより結晶化しｔ−ブチル 2−{[(３−フルオロアニリノ)カルボチオイル]アミノ}エチルカルバメート(1.81g)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ1.35 (9H, s), 3.35 (2H, m), 3.74 (2H, m), 4.89 (1H, bs), 6.99 (3H, m), 7.37 (1H, m), 7.81 (1H, bs)【００４３】
（２）上記（１）で得たｔ−ブチル 2−{[(３−フルオロアニリノ)カルボチオイル]アミノ}エチルカルバメート(1.81g)、α−ブロモ-４'-モルホリノアセトフェノン(1.56g)とエタノール(20ml)の混合物を窒素雰囲気下４5℃において加熱撹拌した。１時間後、生じた結晶をろ別しtert-ブチル {2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリノフェニル)チアゾール -3(2H)-イル]エチル}カルバメート(1.76g)を得た。得られた化合物(1.76g)、メタノール(5ml)と４Ｎ−塩化水素ジオキサン溶液(50ml)の混合物を室温において撹拌した。３時間後、反応混合物を減圧濃縮し、不溶の固体をろ別し、N-[3-(2-アミノエチル)-4-(4-モルホリノフェニル)チアゾール-2(3H)-イリデン]-3-フルオロアニリン(1.57g)を得た。得られた化合物(1.57g)、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液(10ml)とテトラヒドロフラン(20ml)の混合物にフェニル  Ｎ−メチルカルバメート(907mg)を添加し、55℃において加熱撹拌した。３時間後反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をメタノールより結晶化し表題化合物(810mg)を針状晶として得た。
融点：  190-191℃
IR： (KBr, cm-1) : 3328, 2949, 2852, 1618, 1595, 1577 .
1H-NMR (CDCl3):δ2.69 (3H, d, J=4.8), 3.26 (4H, t, J=4.8), 3.45 (2H, m), 3.89-3.93 (6H, m), 5.10-5.60(2H, m), 5.80 (1H, s), 6.80-6.93 (3H, m), 6.97 (2H, d, J=8.8), 7.28-7.54 (3H, m).
【実施例２】
【００４４】
N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリノフェニル)-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレア塩
（１）臭化水素酸  N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)- 1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}- N'-メチルウレアの合成
N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)- 1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}- N'-メチルウレア(455 mg) のクロロホルム (50 ml) 懸濁液に25%HBr/AcOH (0.32 g) を加えて30分撹拌溶解し、溶媒を留去後ジエチルエーテルを加えて沈殿物を濾取し、融点191〜193℃の結晶を得た。(520 mg) 
（２）ベンゼンスルホン酸  N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)- 1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}- N'-メチルウレアの合成
ベンゼンスルホン酸 (158 mg) を用いて、上記同様の手法にて融点153.5〜156℃の結晶を得た。(610 mg)
（３）塩酸N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)- 1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}- N'-メチルウレアの合成
4N塩化水素ジオキサン溶液 (0.25 ml) を用いて、上記同様の手法にて融点188〜189℃の結晶を得た。(488 mg)
（４）硫酸N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)- 1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}- N'-メチルウレアの合成
硫酸 (98 mg) を用いて、上記同様の手法にて融点203〜204℃の結晶を得た。(530 mg)
（５）メタンスルホン酸N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)- 1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}- N'-メチルウレアの合成
メタンスルホン酸 (96 mg)を用いて、上記同様の手法にて融点206〜207.5℃の結晶を得た。(530 mg)
【実施例３】
【００４５】
N-{2-[2-[(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリノフェニル)-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレア【００４６】
【化８】
2006126581.tif 000009
（１）4-アミノ-2-フルオロフェノールのトルエン溶液にクロロチオノギ酸フェニルを加え、30分後1N水酸化ナトリウム水溶液を加えた。室温に戻して3時間撹拌後、ｔ−ブチル ２−(アミノエチル)カルバメートを加えて終夜撹拌した。ｔ−ブチル 2−{[(3-フルオロ-4-ヒドロキシアニリノ)カルボチオイル]アミノ}エチルカルバメートを得た。【００４７】
（２）上記（１）で得たｔ−ブチル 2−{[(3-フルオロ-4-ヒドロキシアニリノ)カルボチオイル]アミノ}エチルカルバメートとα−ブロモ-４'-モルホリノアセトフェノンから実施例１と同様の手法で標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ2.46 (3H, d, J=4.7), 3.17-3.24 (6H, m), 3.72-3.76 (6H, m), 6.01 (1H, s), 6.63-6.66 (1H, m), 6.75-6.78 (1H, m), 6.87-6.93 (1H, m), 6.99 (2H, d, J = 8.85), and 7.29 (2H, d, J = 8.85).
【実施例４】
【００４８】
N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-[4-(2-ヒドロキシエチル)アミノフェニル)-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレア【００４９】
【化９】
2006126581.tif 000010
3-(4-アセチルフェニル)-1,3-オキサゾリン-2-オンをクロロホルム中で当量のピリジニウムトリブロミドと反応させる事で得られる3-[4-(ブロモアセチル)フェニル]-1,3-オキサゾリン-2-オンから実施例１と同様の手法にてN-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-[4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリン-3-イル)フェニル]-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレアを取得し、これをメタノール中で4N水酸化ナトリウム水溶液を加えて50℃に加熱した。2時間後放冷し溶媒を留去した。残渣にメタノールを加えて不溶物をろ別後、メタノールを留去し、残渣をメタノール、2-プロパノールから再結晶して標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ2.59 (3H, d, J=4.6), 3.24 (2H, q, J=5.9), 3.36 (2H, q, J = 6.3), 3.68 (2H, q, J = 5.9), 4.84(2H, t, J = 6.4), 4.83 (1H. t, J = 5.4), 5.77 (1H, d, J = 4.5), 6.04-6.10 (3H, m), 6.74 (2H, d, J = 8.6), 6.89-6.98 (3H, m), 7.26 (2H, d, J=8.6), 7.28-54 (1H, m).
【実施例５】
【００５０】
N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリノフェニル)-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-ウレア【００５１】
【化１０】
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実施例１中で得られるN-[3-(2-アミノエチル)-4-(4-モルホリノフェニル)チアゾール-2(3H)-イリデン]-3-フルオロアニリンをTHFに溶解しトリエチルアミンを加えた後、氷冷下クロロギ酸  4-ニトロフェニルを加えて2時間撹拌した。これにアンモニア水を加えて室温にて2時間撹拌し、生成物をメタノールから再結晶する事で標題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ3.26 (4H, t, J = 4.9), 3.45 (2H, t, J = 5.7), 3.89-3.94 (6H, m), 5.79 (1H, s), 6.77-6.90 (3H, m), 6.97 (2H, d, J=8.8), 7.27-7.34 (3H, m).
【実施例６】
【００５２】
モルモット遅発型喘息反応モデルにおける気道抵抗変化に対する薬物の影響
（１）実験方法
遅発型喘息反応に対するSMP-028とステロイド剤の単剤または併用での効果について検討した。ステロイド剤には、強力な抗炎症効果を有するデキサメサゾン（dex.）と略す、ナカライテスク株式会社より購入）を使用した。両剤とも0.5%メチルセルロース(MC)に懸濁して経口投与した。
文献（１）〜（３）を参考に以下のように評価を行った。
文献(1)  Hutson，P.A.  et al. Early and Late-Phase Bronchoconstriction After Allergen Challenge of Nonanesthetized Guinea Pigs.  Am. Rev. Respir. Dis. (1988) 137, 548-557
文献(2)  Ikegami K. et  al. Apafant(a PAF receptor antagonist) suppresses the early and late airway responses in guinea pigs: a comparison with antiasthmatic drugs.  Eur. J. Pharmacology  (1997) 328, 75-81
文献(3)  Matsumoto T. et al. Pharmacological Modulation of Immediate and Late Airway Response and Leukocyte Infiltration in Guinea Pig.  The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1994) 269, 1236-1244【００５３】
＜感作＞
雄性、9週齢、 Std：Hartley系モルモット（日本エスエルシー株式会社より購入）に2%卵白アルブミン生理食塩溶液(2%OVA)を超音波ネブライザーで霧化し、10分間吸入感作した。この感作の1週間後に同様に追加吸入感作した。
＜薬物投与＞
投与スケジュールを表1に示した。デキサメサゾン 群にはデキサメサゾン懸濁液を惹起19〜22および2時間前に経口投与した。惹起1時間前には0.5% MCを経口投与した。SMP-028群にはSMP-028懸濁液を惹起1時間前に経口投与し、惹起19〜22および2時間前には0.5% MCを経口投与した。デキサメサゾンとSMP-028の併用群には、デキサメサゾン懸濁液を惹起19〜22および2時間前に、SMP-028懸濁液を惹起1時間前に経口投与した。なおコントロール群には0.5% MCを惹起19〜22、2および1時間前に経口投与した。【００５４】
【表１】
2006126581.tif 000012
【００５５】
＜抗原吸入チャレンジ＞
追加吸入感作の約1週間後に、同様に2%OVAを5分間吸入させて、反応を惹起させた。反応惹起1時間前に全動物にマレイン酸ピリラミンを腹腔内投与した（10mg/2ml/kg）。    
＜気道抵抗の測定＞
覚醒下モルモットの気道抵抗を、総合呼吸機能解析システム（PULMOS-Ｉ、株式会社M・I・P・S製）を用い、ダブルフロー・プレチスモグラフ法で測定した。コンピューター解析されてアウトプットされた sRaw/TV（特異的気道抵抗/1回換気量 (specific airway resistance / tidal volume)）を気道抵抗の指標とした。惹起前、惹起5分後、1、2、3、4、5、6、7及び8時間後に、それぞれ sRaw/TVを1匹ずつ測定し、50呼吸分の平均値を各測定時間における sRaw/TV 値とした。その sRaw/TV 値から総合呼吸機能解析システムの解析ソフト（WinPUL16 ver.1.21）上で、計算式（各測定時間のsRaw増加量＝（各測定時間のsRaw/TV − 惹起前のsRaw/TV）によるsRaw/TVの変化量を算出した。化合物の評価は、遅発型喘息反応(LAR：Late Asthmatic Response)発症時の4〜8時間後のsRaw/TVの変化量から算出したArea Under the response Curve（AUC4-8h）で行った。AUC4-8hは台形法にて算出した。また、コントロール群と各群のAUC4-8hから、コントロール群に対する各群の抑制率（%）を算出した。
（２）評価結果
図１から明らかなように、LAR発症時のAUC4-8hに対し、デキサメサゾン（0.1 mg/kg）およびSMP-028（0.03 mg/kg）単独投与で有意な抑制効果は示さなかったが、一方、両剤を併用した場合には、驚くべきことに、各単独投与での効果とは著しく異なり、LARに対して、有意で、顕著な抑制作用が示された。
【産業上の利用可能性】
【００５６】
本発明の５員環化合物とステロイド剤またはステロイド配合剤との併用およびそれに用いる治療剤は、気管支喘息、鼻炎、副鼻腔炎や慢性閉塞性肺疾患の患者に対して１日１回もしくは数回に分けて投与することにより、副作用を伴わずに、相乗的に気道閉塞性障害に基づく症状を改善し、ステロイド剤またはステロイド配合剤の減量もしくは離脱や、ステロイド剤またはステロイド配合剤でコントロールできなかった症状を管理し、安全に適用できる極めて優れた治療方法および治療剤である。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】図１は実施例６のモルモットにおける抗原誘発気道抵抗上昇におけるSMP-028とデキサメサゾン（dex.）の作用を示した図である。  第1日目および第8日目に2% 卵白アルブミンを霧化し、動物に10分間吸入させ能動的に感作した。第14日目〜第16日目に2%卵白アルブミンを霧化し、動物に5分間吸入させて反応を惹起させた。惹起1時間前にピリラミンを腹腔内投与した。SMP-028は惹起1時間前に、デキサメサゾンは19-22時間前と2時間前に経口投与した。各群の惹起4〜8時間のsRaw/TVの変化量の面積値を台形法にて求め、平均および標準誤差を示した。パーセンテージはコントロール群に対する抑制率を示した。デキサメサゾン群は7匹、他群は8匹で実施した。**：p<0.01；コントロール群と比較して有意差あり（ダネットの検定、両側）NS；コントロール群と比較して有意差なし（ダネットの検定、両側）
【図１】
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【国際調査報告】
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