(57)【要約】（ａ）ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）ステロイド剤を有効成分として含有する慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤、（ａ）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）ステロイド剤を有効成分とする同時にまたは時間を置いて別々に投与するための慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤、（ａ）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と（ｂ）ステロイド剤を含有する第２成分を有することを特徴とする慢性皮膚疾患の治療および／または予防用キットなどを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）ステロイド剤を有効成分として含有する慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤。
【請求項２】
ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）〜（ＸＩＶ）で表される化合物からなる群から選ばれる化合物である請求項１記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤。
【化２２】
2006041121.tif 000050
【請求項３】
ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）
【化２３】
2006041121.tif 000051
で表される化合物である請求項１記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤。
【請求項４】
ステロイド剤が、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ジフルプレドナート、プロピオン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、酪酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾン、酢酸ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾロンからなる群から選ばれる化合物である請求項１〜３のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤。
【請求項５】
慢性皮膚疾患が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、ビダール（Ｖｉｄａｌ）苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹および乾癬からなる群から選ばれる疾患である請求項１〜４のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤。
【請求項６】
外用剤である請求項１〜５のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤。
【請求項７】
（ａ）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）ステロイド剤を有効成分とする同時にまたは時間を置いて別々に投与するための慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤。
【請求項８】
ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）〜（ＸＩＶ）で表される化合物からなる群から選ばれる化合物である請求項７記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤。
【化２４】
2006041121.tif 000052
【請求項９】
ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）
【化２５】
2006041121.tif 000053
で表される化合物である請求項７記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤。
【請求項１０】
ステロイド剤が、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ジフルプレドナート、プロピオン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、酪酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾン、酢酸ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾロンからなる群から選ばれる化合物である請求項７〜９のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤。
【請求項１１】
慢性皮膚疾患が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Ｖｉｄａｌ苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹および乾癬からなる群から選ばれる疾患である請求項７〜１０のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤。
【請求項１２】
外用剤である請求項７〜１１のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤。
【請求項１３】
（ａ）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と（ｂ）ステロイド剤を含有する第２成分を有することを特徴とする慢性皮膚疾患の治療および／または予防用キット。
【請求項１４】
ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）〜（ＸＩＶ）で表される化合物からなる群から選ばれる化合物である請求項１３記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防用キット。
【化２６】
2006041121.tif 000054
【請求項１５】
ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）
【化２７】
2006041121.tif 000055
で表される化合物である請求項１３記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防用キット。
【請求項１６】
ステロイド剤が、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ジフルプレドナート、プロピオン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、酪酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾン、酢酸ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾロンからなる群から選ばれる化合物である請求項１３〜１５のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防用キット。
【請求項１７】
慢性皮膚疾患が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Ｖｉｄａｌ苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹および乾癬からなる群から選ばれる疾患である請求項１３〜１６のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防用キット。
【請求項１８】
外用剤のキットである請求項１３〜１７のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防用キット。
【請求項１９】
（ａ）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩および（ｂ）ステロイド剤を同時にまたは時間を置いて別々に投与することを特徴とする慢性皮膚疾患の治療および／または予防方法。
【請求項２０】
ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）〜（ＸＩＶ）で表される化合物からなる群から選ばれる化合物である請求項１９記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防方法。
【化２８】
2006041121.tif 000056
【請求項２１】
ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）
【化２９】
2006041121.tif 000057
で表される化合物である請求項１９記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防方法。
【請求項２２】
ステロイド剤が、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ジフルプレドナート、プロピオン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、酪酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾン、酢酸ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾロンからなる群から選ばれる化合物である請求項１９〜２１のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防方法。
【請求項２３】
慢性皮膚疾患が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Ｖｉｄａｌ苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹および乾癬からなる群から選ばれる疾患である請求項１９〜２２のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防方法。
【請求項２４】
（ａ）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩および（ｂ）ステロイド剤を外用剤として投与することを特徴とする請求項１９〜２３のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防方法。
【請求項２５】
（ａ）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）ステロイド剤との組み合わせの有効量を投与することを特徴とする慢性皮膚疾患の治療および／または予防方法。
【請求項２６】
ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）〜（ＸＩＶ）で表される化合物からなる群から選ばれる化合物である請求項２５記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防方法。
【化３０】
2006041121.tif 000058
【請求項２７】
ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）
【化３１】
2006041121.tif 000059
で表される化合物である請求項２５記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防方法。
【請求項２８】
ステロイド剤が、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ジフルプレドナート、プロピオン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、酪酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾン、酢酸ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾロンからなる群から選ばれる化合物である請求項２５〜２７のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防方法。
【請求項２９】
慢性皮膚疾患が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Ｖｉｄａｌ苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹および乾癬からなる群から選ばれる疾患である請求項２５〜２８のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防方法。
【請求項３０】
投与が外用剤の投与である請求項２５〜２９のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防方法。
【請求項３１】
慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤の製造のための（ａ）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）ステロイド剤の使用。
【請求項３２】
ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）〜（ＸＩＶ）で表される化合物からなる群から選ばれる化合物である請求項３１記載の使用。
【化３２】
2006041121.tif 000060
【請求項３３】
ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）
【化３３】
2006041121.tif 000061
で表される化合物である請求項３１記載の使用。
【請求項３４】
ステロイド剤が、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ジフルプレドナート、プロピオン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、酪酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾン、酢酸ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾロンからなる群から選ばれる化合物である請求項３１〜３３のいずれかに記載の使用。
【請求項３５】
慢性皮膚疾患が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Ｖｉｄａｌ苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹および乾癬からなる群から選ばれる疾患である請求項３１〜３４のいずれかに記載の使用。
【請求項３６】
慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤が外用剤である請求項３１〜３５のいずれかに記載の使用。
【請求項３７】
（ａ）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）ステロイド剤を有効成分とする同時にまたは時間を置いて別々に投与するための慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤の製造のための（ａ）および（ｂ）の使用。
【請求項３８】
ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）〜（ＸＩＶ）で表される化合物からなる群から選ばれる化合物である請求項３７記載の使用。
【化３４】
2006041121.tif 000062
【請求項３９】
ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）
【化３５】
2006041121.tif 000063
で表される化合物である請求項３７記載の使用。
【請求項４０】
ステロイド剤が、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ジフルプレドナート、プロピオン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、酪酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾン、酢酸ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾロンからなる群から選ばれる化合物である請求項３７〜３９のいずれかに記載の使用。
【請求項４１】
慢性皮膚疾患が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Ｖｉｄａｌ苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹および乾癬からなる群から選ばれる疾患である請求項３７〜４０のいずれかに記載の使用。
【請求項４２】
慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤が外用剤である請求項３７〜４１のいずれかに記載の使用。
【請求項４３】
（ａ）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と（ｂ）ステロイド剤を含有する第２成分を含有する慢性皮膚疾患の治療および／または予防用キットの製造のための（ａ）および（ｂ）の使用。
【請求項４４】
ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）〜（ＸＩＶ）で表される化合物からなる群から選ばれる化合物である請求項４３記載の使用。
【化３６】
2006041121.tif 000064
【請求項４５】
ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）
【化３７】
2006041121.tif 000065
で表される化合物である請求項４３記載の使用。
【請求項４６】
ステロイド剤が、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ジフルプレドナート、プロピオン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、酪酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾン、酢酸ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾロンからなる群から選ばれる化合物である請求項４３〜４５のいずれかに記載の使用。
【請求項４７】
慢性皮膚疾患が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Ｖｉｄａｌ苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹および乾癬からなる群から選ばれる疾患である請求項４３〜４６のいずれかに記載の使用。
【請求項４８】
慢性皮膚疾患の治療および／または予防用キットが外用剤のキットである請求項４３〜４７のいずれかに記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、慢性皮膚疾患（例えば、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、ビダール（Ｖｉｄａｌ）苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹、乾癬など）の治療および／または予防剤などに関する。
【背景技術】
【０００２】  ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、アデノシン３’，５’−サイクリックモノホスフェート（ｃＡＭＰ）またはグアノシン３’，５’−サイクリックモノホスフェート（ｃＧＭＰ）を分解し、その細胞内濃度を調節している。ＰＤＥのアイソザイムのひとつであるＰＤＥ−ＩＶは、単球、マクロファージ、Ｂ細胞、Ｔ細胞、好酸球のような炎症性細胞やケラチノサイトに発現しており［ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）、１９９７年、第１２１巻、ｐ．２２１；ジャーナル・オブ・インベスティゲイティブ・ダーマトロジー（Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．）、１９８５年、第８４巻、ｐ．４７７；ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・エクスペリメンタル・セラピー（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．）、１９９４年、第２７１巻、ｐ．１１６７；ジャーナル・オブ・インベスティゲイティブ・ダーマトロジー（Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．）、１９９８年、第１１０巻、ｐ．２８７］、ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰの濃度を調節し、炎症性細胞の炎症部位への浸潤や活性化、ケラチノサイトの活性化の調節など、炎症反応の制御に重要な役割を果たしている［モレキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、１９９５年、第４７巻、ｐ．１１６４；クリニカル・エクスペリメンタル・アレルギー（Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ）、１９９５年、第２５巻、ｐ．６１６］。【０００３】  一方、慢性皮膚疾患は、皮膚病変部への炎症性細胞の浸潤や、皮膚病変部での炎症細胞の活性化、ケラチノサイトの活性化などにより惹起される、または悪化すると考えられている［ジャーナル・オブ・アレルギー・アンド・クリニカル・イムノロジー（Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．）、２００１年、第１０７巻、ｐ．８７１］。したがって、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤は慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤として期待されている。【０００４】  例えば、動物モデルにおいて、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤であるＳＢ２０７４９９は皮膚遅延型アレルギー反応を抑制することが報告されている（非特許文献１参照）。また、ＳＢ２０７４９９は慢性皮膚炎モデルにおいて治療効果を示すことが報告されている（非特許文献２参照）。
従来、下記式（Ｉ）〜（ＸＩＶ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩をＰＤＥ−ＩＶ阻害剤として用いられることが知られている（特許文献１〜９、非特許文献１〜８参照）。【０００５】
【化１】
2006041121.tif 000002
【０００６】  一方、ステロイド剤は、慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤として広く使用されている。
また、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤とステロイド剤の併用投与が、喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの閉塞性肺疾患の治療に有用であることが知られている（特許文献１０参照）。さらに、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤とステロイド剤の併用投与が、各種炎症性疾患の治療に有用であることが知られている（特許文献１１および１２参照）。
【特許文献１】国際公開第９６／３６６２４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９９／１６７６８号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９５／０１３３８号パンフレット
【特許文献４】国際公開第００／１４０８５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９４／１４７４２号パンフレット
【特許文献６】国際公開第９９／５５６９６号パンフレット
【特許文献７】国際公開第９２／１９５９４号パンフレット
【特許文献８】米国特許第３６３６０３９号明細書
【特許文献９】国際公開第８７／０６５７６号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第０１／３２１２７号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第９８／４１２３２号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第０１／１９３７３号パンフレット
【非特許文献１】「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）」、２００２年、第４４６巻、ｐ．１９５
【非特許文献２】「ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・エクスペリメンタル・セラピー（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．）」、１９９８年、第２８７巻、ｐ．７０５
【非特許文献３】「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）」、１９９４年、第３７巻、ｐ．１６９６
【非特許文献４】「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）」、１９９８年、第４１巻、ｐ．８２１
【非特許文献５】「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）」、１９９８年、第４１巻、ｐ．２２６８
【非特許文献６】「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ダーマトロジー（Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．）」、２００２年、第１４７巻、ｐ．２９９
【非特許文献７】「ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・アカデミー・オブ・ダーマトロジー（Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．）」、１９９９年、第４１巻、ｐ．７２
【非特許文献８】「エクスパート・オピニオン・オン・インベスティゲーショナル・ドラッグズ（Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ）」、１９９９年、第８巻、ｐ．１３０１〜１３２５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】  本発明の目的は、（ａ）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）ステロイド剤を有効成分として含有する慢性皮膚疾患（例えば、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Ｖｉｄａｌ苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹、乾癬など）の治療および／または予防剤などを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】  本発明は、以下の（１）〜（４８）に関する。
（１）（ａ）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）ステロイド剤を有効成分として含有する慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤。
（２）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）〜（ＸＩＶ）で表される化合物からなる群から選ばれる化合物である（１）記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤。【０００９】
【化２】
2006041121.tif 000003
【００１０】（３）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）【００１１】
【化３】
2006041121.tif 000004
【００１２】で表される化合物である（１）記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤。
（４）ステロイド剤が、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ジフルプレドナート、プロピオン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、酪酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾン、酢酸ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾロンからなる群から選ばれる化合物である（１）〜（３）のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤。
（５）慢性皮膚疾患が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Ｖｉｄａｌ苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹および乾癬からなる群から選ばれる疾患である（１）〜（４）のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤。
（６）外用剤である（１）〜（５）のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤。
（７）（ａ）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）ステロイド剤を有効成分とする同時にまたは時間を置いて別々に投与するための慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤。
（８）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）〜（ＸＩＶ）で表される化合物からなる群から選ばれる化合物である（７）記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤。【００１３】
【化４】
2006041121.tif 000005
【００１４】（９）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）【００１５】
【化５】
2006041121.tif 000006
【００１６】で表される化合物である（７）記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤。
（１０）ステロイド剤が、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ジフルプレドナート、プロピオン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、酪酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾン、酢酸ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾロンからなる群から選ばれる化合物である（７）〜（９）のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤。
（１１）慢性皮膚疾患が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Ｖｉｄａｌ苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹および乾癬からなる群から選ばれる疾患である（７）〜（１０）のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤。
（１２）外用剤である（７）〜（１１）のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤。
（１３）（ａ）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と（ｂ）ステロイド剤を含有する第２成分を有することを特徴とする慢性皮膚疾患の治療および／または予防用キット。
（１４）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）〜（ＸＩＶ）で表される化合物からなる群から選ばれる化合物である（１３）記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防用キット。【００１７】
【化６】
2006041121.tif 000007
【００１８】（１５）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）【００１９】
【化７】
2006041121.tif 000008
【００２０】で表される化合物である（１３）記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防用キット。
（１６）ステロイド剤が、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ジフルプレドナート、プロピオン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、酪酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾン、酢酸ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾロンからなる群から選ばれる化合物である（１３）〜（１５）のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防用キット。
（１７）慢性皮膚疾患が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Ｖｉｄａｌ苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹および乾癬からなる群から選ばれる疾患である（１３）〜（１６）のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防用キット。
（１８）外用剤のキットである（１３）〜（１７）のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防用キット。
（１９）（ａ）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩および（ｂ）ステロイド剤を同時にまたは時間を置いて別々に投与することを特徴とする慢性皮膚疾患の治療および／または予防方法。
（２０）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）〜（ＸＩＶ）で表される化合物からなる群から選ばれる化合物である（１９）記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防方法。【００２１】
【化８】
2006041121.tif 000009
【００２２】（２１）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）【００２３】
【化９】
2006041121.tif 000010
【００２４】で表される化合物である（１９）記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防方法。
（２２）ステロイド剤が、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ジフルプレドナート、プロピオン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、酪酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾン、酢酸ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾロンからなる群から選ばれる化合物である（１９）〜（２１）のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防方法。
（２３）慢性皮膚疾患が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Ｖｉｄａｌ苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹および乾癬からなる群から選ばれる疾患である（１９）〜（２２）のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防方法。
（２４）（ａ）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩および（ｂ）ステロイド剤を外用剤として投与することを特徴とする（１９）〜（２３）のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防方法。
（２５）（ａ）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）ステロイド剤との組み合わせの有効量を投与することを特徴とする慢性皮膚疾患の治療および／または予防方法。
（２６）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）〜（ＸＩＶ）で表される化合物からなる群から選ばれる化合物である（２５）記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防方法。【００２５】
【化１０】
2006041121.tif 000011
【００２６】（２７）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）【００２７】
【化１１】
2006041121.tif 000012
【００２８】で表される化合物である（２５）記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防方法。
（２８）ステロイド剤が、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ジフルプレドナート、プロピオン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、酪酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾン、酢酸ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾロンからなる群から選ばれる化合物である（２５）〜（２７）のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防方法。
（２９）慢性皮膚疾患が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Ｖｉｄａｌ苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹および乾癬からなる群から選ばれる疾患である（２５）〜（２８）のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防方法。
（３０）投与が外用剤の投与である（２５）〜（２９）のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および／または予防方法。
（３１）慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤の製造のための（ａ）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）ステロイド剤の使用。
（３２）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）〜（ＸＩＶ）で表される化合物からなる群から選ばれる化合物である（３１）記載の使用。【００２９】
【化１２】
2006041121.tif 000013
【００３０】（３３）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）【００３１】
【化１３】
2006041121.tif 000014
【００３２】で表される化合物である（３１）記載の使用。
（３４）ステロイド剤が、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ジフルプレドナート、プロピオン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、酪酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾン、酢酸ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾロンからなる群から選ばれる化合物である（３１）〜（３３）のいずれかに記載の使用。
（３５）慢性皮膚疾患が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Ｖｉｄａｌ苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹および乾癬からなる群から選ばれる疾患である（３１）〜（３４）のいずれかに記載の使用。
（３６）慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤が外用剤である（３１）〜（３５）のいずれかに記載の使用。
（３７）（ａ）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）ステロイド剤を有効成分とする同時にまたは時間を置いて別々に投与するための慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤の製造のための（ａ）および（ｂ）の使用。
（３８）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）〜（ＸＩＶ）で表される化合物からなる群から選ばれる化合物である（３７）記載の使用。【００３３】
【化１４】
2006041121.tif 000015
【００３４】（３９）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）【００３５】
【化１５】
2006041121.tif 000016
【００３６】で表される化合物である（３７）記載の使用。
（４０）ステロイド剤が、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ジフルプレドナート、プロピオン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、酪酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾン、酢酸ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾロンからなる群から選ばれる化合物である（３７）〜（３９）のいずれかに記載の使用。
（４１）慢性皮膚疾患が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Ｖｉｄａｌ苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹および乾癬からなる群から選ばれる疾患である（３７）〜（４０）のいずれかに記載の使用。
（４２）慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤が外用剤である（３７）〜（４１）のいずれかに記載の使用。
（４３）（ａ）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と（ｂ）ステロイド剤を含有する第２成分を含有する慢性皮膚疾患の治療および／または予防用キットの製造のための（ａ）および（ｂ）の使用。
（４４）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）〜（ＸＩＶ）で表される化合物からなる群から選ばれる化合物である（４３）記載の使用。【００３７】
【化１６】
2006041121.tif 000017
【００３８】（４５）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、下記式（Ｉ）【００３９】
【化１７】
2006041121.tif 000018
【００４０】で表される化合物である（４３）記載の使用。
（４６）ステロイド剤が、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ジフルプレドナート、プロピオン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、酪酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾン、酢酸ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾロンからなる群から選ばれる化合物である（４３）〜（４５）のいずれかに記載の使用。
（４７）慢性皮膚疾患が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Ｖｉｄａｌ苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹および乾癬からなる群から選ばれる疾患である（４３）〜（４６）のいずれかに記載の使用。
（４８）慢性皮膚疾患の治療および／または予防用キットが外用剤のキットである（４３）〜（４７）のいずれかに記載の使用。
【発明の効果】
【００４１】  本発明により、（ａ）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）ステロイド剤を有効成分として含有する慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤などを提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４２】  本発明に使用されるＰＤＥ−ＩＶ阻害剤としては、ＰＤＥ−ＩＶ阻害作用のある化合物であれば特に限定されないが、好ましくはＰＤＥ−ＩＶに選択的な阻害作用を有する化合物、より好ましくは該阻害作用のＩＣ５０値が１μｍｏｌ／Ｌ以下である化合物があげられ、さらに好ましくは該阻害作用のＩＣ５０値が０．１μｍｏｌ／Ｌ以下である化合物があげられる。また、経口または非経口投与した場合に、嘔吐などの副作用を有しない化合物が好ましく、さらに、外用剤の用途に適した物性を有する化合物が好ましい。より具体的には、下記式（Ｉ）〜（ＸＩＶ）で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］（下記式（Ｉ））、４−［（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）カルバモイル］−７−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）ベンゾフラン（下記式（ＩＩ））、ピクラミラスト（ｐｉｃｌａｍｉｌａｓｔ；下記式（ＩＩＩ））、ロフルミラスト（ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ；下記式（ＩＶ））、シス−４−シアノ−４−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸（下記式（Ｖ））、シス−４−シアノ−４−（３，４−ジヒドロ−９−メトキシ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−イル）シクロヘキサンカルボン酸（下記式（ＶＩ））、アリフロ（ａｒｉｆｌｏ：下記式（ＶＩＩ））、ＣＤＰ８４０（下記式（ＶＩＩＩ））、ＡＷＤ１２−２８１（下記式（ＩＸ））、ロリプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ；下記式（Ｘ））、Ｒｏ２０−１７２４（下記式（ＸＩ））、アチゾラム（ａｔｉｚｏｒａｍ（下記式（ＸＩＩ））、ＣＰ２２０６２９（下記式（ＸＩＩＩ））、シパンフィリン（ｃｉｐａｍｆｙｌｌｉｎｅ（下記式（ＸＩＶ））、ＧＫ−０７２９４、アトピック（ａｔｏｐｉｋ）、ＩＰＬ−４０８８などがあげられ、中でも７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］（下記式（Ｉ））が好ましい。【００４３】
【化１８】
2006041121.tif 000019
【００４４】  以下、式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様である。
本発明に使用されるＰＤＥ−ＩＶ阻害剤の薬理学的に許容される塩は、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。【００４５】  本発明に使用されるＰＤＥ−ＩＶ阻害剤の薬理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、メシル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩などの有機酸塩があげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩などの塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、グリシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。【００４６】  本発明に使用されるＰＤＥ−ＩＶ阻害剤は、それぞれ従来より既知の方法に従って製造することができる。例えば、化合物（Ｉ）は、ＷＯ９６／３６６２４などに記載の方法により製造することができる。化合物（ＩＩ）は、ＷＯ９６／３６６２４、ＷＯ９９／１６７６８などに記載の方法により製造することができる。化合物（ＩＩＩ）は、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、１９９４年、第３７巻、ｐ．１６９６などに記載の方法により製造することができる。化合物（ＩＶ）は、ＷＯ９５／０１３３８などに記載の方法により製造することができる。化合物（Ｖ）および（ＶＩ）は、ＷＯ９８／２２４５５、ＷＯ００／１４０８５などに記載の方法により製造することができる。化合物（ＶＩＩ）は、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、１９９８年、第４１巻、ｐ．８２１などに記載の方法により製造することができる。化合物（ＶＩＩＩ）は、ＷＯ９４／１４７４２、ＷＯ９５／１７３８６などに記載の方法により製造することができる。化合物（ＩＸ）は、ＷＯ９９／５５６９６などに記載の方法により製造することができる。化合物（Ｘ）は、ＷＯ９２／１９５９４などに記載の方法により製造することができる。化合物（ＸＩ）は、ＵＳ３６３６０３９などに記載の方法により製造することができる。化合物（ＸＩＩ）は、ＷＯ８７／０５６７６などに記載の方法により製造することができる。化合物（ＸＩＩＩ）は、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、１９９８年、第４１巻、ｐ．２２６８などに記載の方法により製造することができる。化合物（ＸＩＶ）は、ＥＰ３８９２８２などに記載の方法により製造することができる。【００４７】  本発明に使用されるＰＤＥ−ＩＶ阻害剤には、互変異性体、立体異性体などが存在し得るものもあるが、本発明の慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤、慢性皮膚疾患の治療および／または予防用キットならびに慢性皮膚疾患の治療および／または予防方法には、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を使用することができる。
本発明に使用されるＰＤＥ−ＩＶ阻害剤の塩を取得したいとき、それぞれの化合物が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、それぞれの化合物を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて単離、精製すればよい。【００４８】  また、本発明に使用されるＰＤＥ−ＩＶ阻害剤およびその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明の慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤、慢性皮膚疾患の治療および／または予防用キットならびに慢性皮膚疾患の治療および／または予防方法に使用することができる。
ステロイド剤としては、炎症起因物質であるサイトカイン、マスト細胞、好酸球などの減少作用、炎症細胞の遊走または活性化の抑制作用などを有するステロイド誘導体またはその薬理学的に許容される塩であればいずれでもよいが、例えば、吉草酸ベタメタゾン（下記式（１））、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン（下記式（２））、ジプロピオン酸ベタメタゾン（下記式（３））などのベタメタゾン類、プロピオン酸デキサメタゾン（下記式（４））、吉草酸デキサメタゾン（下記式（５））、ジプロピオン酸デキサメタゾン（下記式（６））などのデキサメタゾン類、ヒドロコルチゾン（下記式（７））、吉草酸ヒドロコルチゾン（下記式（８））、酪酸ヒドロコルチゾン（下記式（９））、酢酸ヒドロコルチゾン（下記式（１０））、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン（下記式（１１））などのヒドロコルチゾン類、プレドニゾロン（下記式（１２））、吉草酸酢酸プレドニゾロン（下記式（１３））などのプレドニゾロン類、プロピオン酸クロベタゾール（下記式（１４））、酢酸ジフロラゾン（下記式（１５））、フランカルボン酸モメタゾン（下記式（１６））、ジフルプレドナート（下記式（１７））、吉草酸ジフルコルトロン（下記式（１８））、フルオシノニド（下記式（１９））、アムシノニド（下記式（２０））、ハルシノニド（下記式（２１））、プロピオン酸デプロドン（下記式（２２））、フルオシノロンアセトニド（下記式（２３））、トリアムシノロンアセトニド（下記式（２４））、プロピオン酸アルクロメタゾン（下記式（２５））、ピバル酸フルメタゾン（下記式（２６））、酪酸クロベタゾン（下記式（２７））、プロピオン酸ハロベタゾール（下記式（２８））、デスオキシメタゾン（下記式（２９））、プロピオン酸フルチカゾン（下記式（３０））、フルランドレノリド（下記式（３１））、デソニド（下記式（３２））、ジプロピオン酸アルクロメタゾン（下記式（３３））、フルメタゾンピボレート（下記式（３４））などがあげられ、好ましくは酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ジフルプレドナート、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、プロピオン酸デプロドン、プレドニゾロン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸アルクロメタゾン、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾンなどがあげられる。また、これらは単独でも組み合わされていてもよい。【００４９】
【化１９】
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【００５０】
【化２０】
2006041121.tif 000021
【００５１】
【化２１】
2006041121.tif 000022
【００５２】  これらのステロイド剤は、薬理学的に許容される塩（該薬理学的に許容される塩としては、前記ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤の薬理学的に許容される塩として例示した塩などがあげられる）またはそれらの水和物として存在することもあるが、本発明の慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤、慢性皮膚疾患の治療および／または予防用キットならびに慢性皮膚疾患の治療および／または予防方法には、これらも使用することができる。また、これらステロイド剤には、１つまたはそれ以上の不斉炭素などが存在し、２つ以上の立体異性体が存在するものもあるが、本発明の慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤、慢性皮膚疾患の治療および／または予防用キットならびに慢性皮膚疾患の治療および／または予防方法には、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を使用することができる。【００５３】  上記で例示したステロイド剤は、市販品として、または従来既知の方法に従って製造して得ることができる。
本発明の慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤で使用されるＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤は、これらそれぞれの有効成分を含有するように製剤化したものであれば、単剤（合剤）としてでも複数の製剤の組み合わせとしてでも使用または投与することができるが、中でも２つ以上の製剤の組み合わせが好ましい。複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する際には、同時にまたは時間を置いて別々に使用または投与することができる。なお、これら製剤は、例えば錠剤、注射剤、外用剤などの形態として用いることが好ましく、中でも外用剤が好ましい。【００５４】  ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤との用量比（重量／重量）は、使用するＰＤＥ−ＩＶ阻害剤とステロイド剤との組み合わせ、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤とステロイド剤のそれぞれの効力などに応じて適宜調整すればよいが、具体的には例えば１／５０（ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩／ステロイド剤）〜５００００／１、好ましくは１／３０〜１００００／１、より好ましくは１／２０〜５０００／１、さらに好ましくは１／１０〜１０００／１の間の比である。【００５５】  複数の製剤の組み合わせとして投与する際には、例えば（ａ）ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と、（ｂ）ステロイド剤を含有する第２成分とを、それぞれ別途製剤化し、キットとして作成しておき、このキットを用いてそれぞれの成分を同時にまたは時間を置いて、同一対象に対して同一経路または異なった経路で投与することもできる。【００５６】  該キットとしては、例えば保存する際に外部の温度や光による内容物（有効成分など）の変性、容器からの化学成分の溶出などがみられない容器であれば材質、形状などは特に限定されない２つ以上の容器（例えばバイアル、バッグなど）と内容物からなり、内容物である上記第１成分と第２成分が別々の経路（例えばチューブなど）または同一の経路を介して投与可能な形態を有するものが用いられる。具体的には、錠剤、注射剤、外用剤などのキットがあげられる。【００５７】  また、本発明の慢性皮膚疾患の治療および／または予防方法は、上記の慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤で使用されるＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤の使用または投与方法と同様にして実施できる。すなわち、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤を、それぞれの有効成分を含有するように製剤化し、例えば単剤としてまたは複数の製剤の組み合わせとして、好ましくは２つ以上の製剤を組み合わせて投与することにより実施できる。複数の製剤を組み合わせて投与する際には、これら製剤は、同時にまたは時間を置いて別々に投与することができ、上記で記載したようなキットを用いて投与することもできる。【００５８】  次に、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩およびステロイド剤を同時投与することによる慢性皮膚疾患の治療効果について試験例により具体的に説明する。
試験例１  マウスオキサゾロン誘発耳介浮腫反応に対する抑制作用
ＢＡＬＢ／ｃマウス（雄性、日本チャールス・リバー社供給）を６週齢で購入し実験に用いる。少なくとも１週間の検疫・馴化の後、体重増加が順調、かつ外見上に異常が認められない個体を用い、７週齢で試験を開始する。動物は室温１９〜２５℃、湿度３０〜７０％、一日１２時間照明（午前７時〜午後７時）の飼育室にて、プラスチックゲージに６匹ずつ収容し、市販の固形飼料と水を自由に摂取させて飼育する。【００５９】  抗原溶液として、オキサゾロン（シグマ・アルドリッチ社製）をアセトン（関東化学社製）に溶解し、０．５ｗ／ｖ％オキサゾロン−アセトン溶液を調製する。抗原溶液１００μＬをＢＡＬＢ／ｃマウスの剃毛した腹部に塗布することにより感作する。腹部の剃毛は感作前日に行う。感作後５日目に抗原溶液１０μＬを耳介の内側に塗布することで反応を惹起する。試験化合物（ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩および／またはステロイド剤）は目的濃度になるようアセトンに溶解して調製する（試験化合物溶液）。試験化合物溶液は反応惹起３時間前と２時間後に耳介の内側と外側へそれぞれ１０μＬずつ、計２０μＬ塗布投与する。本群を試験化合物投与群とする。また、感作と反応惹起を行い反応惹起３時間前、２時間後にアセトンを塗布投与する群を陽性対照群、感作を行わず反応惹起を行い反応惹起３時間前、２時間後にアセトンを塗布投与する群を陰性対照群とする。塗布により反応を惹起する直前と惹起２４時間後に、ダイアルシックネスゲージ（尾崎製作所社製）を用いて耳介の厚さを測定し、その差を耳介浮腫とする。耳介浮腫の抑制率（％）は下記にしたがって計算する。【００６０】
【数１】
2006041121.tif 000023
【００６１】  本試験により、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩およびステロイド剤を同時に投与した場合の慢性皮膚疾患に対する治療効果が確認できる。
試験例２  マウスオキサゾロン誘発耳介浮腫反応に対する抑制作用
ＢＡＬＢ／ｃマウス（雄性、日本チャールス・リバー社供給）を６週齢で購入し、１週間の検疫・馴化の後、体重増加が順調、かつ外見上に異常が認められない個体を試験に用いた。動物は室温１９〜２５℃、湿度３０〜７０％、一日１２時間照明（午前７時〜午後７時）の飼育室にて、プラスチックゲージに６匹ずつ収容し、市販の固形飼料と水を自由に摂取させて飼育した。【００６２】  抗原溶液として、オキサゾロン（シグマ・アルドリッチ社製）をアセトン（関東化学社製）に溶解し、０．５ｗ／ｖ％オキサゾロン−アセトン溶液を調製した。抗原溶液１００μＬをＢＡＬＢ／ｃマウスの剃毛した腹部に塗布することにより感作した。腹部の剃毛は感作前日に行った。感作後５日目に抗原溶液１０μＬを耳介の内側に塗布することで反応を惹起した。化合物（Ｉ）およびプレドニゾロンはそれぞれ３ｍｇ／ｍＬおよび０．０３ｍｇ／ｍＬになるようアセトンに溶解して調製した（化合物（Ｉ）溶液、プレドニゾロン溶液）。化合物（Ｉ）溶液は反応惹起３時間前と２時間後に耳介の内側と外側へそれぞれ１０μＬずつ、計２０μＬ塗布投与した（化合物（Ｉ）投与群）。プレドニゾロン溶液は同様に反応惹起３時間前と２時間後に耳介の内側と外側へそれぞれ１０μＬずつ、計２０μＬ塗布投与した（プレドニゾロン投与群）。さらに、化合物（Ｉ）が３ｍｇ／ｍＬ、プレドニゾロンが０．０３ｍｇ／ｍＬになるようアセトンにそれぞれを溶解した溶液２０μＬを同様に耳介の内側と外側へ塗布投与した（併用投与群）。また、感作と反応惹起を行い反応惹起３時間前、２時間後にアセトンを塗布投与する群を陽性対照群、感作を行わず反応惹起を行い反応惹起３時間前、２時間後にアセトンを塗布投与する群を陰性対照群とした。塗布により反応を惹起する直前と惹起２４時間後に、ダイアルシックネスゲージ（尾崎製作所社製）を用いて耳介の厚さを測定し、その差を耳介浮腫とした。耳介浮腫の抑制率（％）は下記にしたがって計算した。【００６３】
【数２】
2006041121.tif 000024
【００６４】  その結果を第１表に示す。【００６５】
【表１】
2006041121.tif 000025
【００６６】  化合物（Ｉ）投与群およびプレドニゾロン投与群では、耳介浮腫反応に対し有意な抑制作用が認められ、抑制率はそれぞれ３８％（Ｐ＜０．００１）および１８％（Ｐ＜０．００１）であった。また、化合物（Ｉ）とプレドニゾロンの併用投与群は、５４％の抑制率を示し、化合物（Ｉ）投与群およびプレドニゾロン投与群に比べそれぞれ有意に抑制した。【００６７】  つまり、化合物（Ｉ）とプレドニゾロンを組み合わせて投与することにより、すなわちＰＤＥ−ＩＶ阻害剤とステロイド剤とを組み合わせて投与することにより、それぞれの薬剤を単独で投与する場合より優位な慢性皮膚疾患に対する治療効果を生じることが確認された。
一方、外用ステロイド剤は強力な抗炎症作用を示し、慢性皮膚疾患の治療剤として優れた薬剤であるが、皮膚萎縮、毛細血管拡張、色素沈着減少などの副作用を引き起こすことが報告されている［エクスパート・オピニオン・オン・インベスティゲーショナル・ドラッグズ（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ）、９巻、５２９ページ（２０００年）］。【００６８】  上記試験の結果は、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤の併用により、従来、慢性皮膚疾患の治療に用いられているステロイド剤の用量を低減できることを示している。すなわち、本発明の慢性皮膚疾患の治療および／もしくは予防剤、慢性皮膚疾患の治療および／もしくは予防用キットまたは慢性皮膚疾患の治療および／もしくは予防方法により、従来慢性皮膚疾患の治療に用いられているステロイド剤の投与量を低減でき、ステロイド剤を単剤で投与することで得られる作用の向上だけでなく、上記の副作用を軽減できることも期待される。【００６９】  上述したように、本発明の慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤は、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤それぞれの有効成分を含有するように製剤化したものであれば、単剤としてでも複数の製剤の組み合わせとしてでも使用、投与または製造することができる。これらの慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤は、錠剤などの経口的投与または注射剤、外用剤などの非経口的投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。また、複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する際には、同時にまたは時間を置いて別々に使用または投与することができる。【００７０】  これら製剤は、それぞれ有効成分の他に製剤学的に許容される希釈剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、水、生理食塩水、植物油可溶化剤、等張化剤、保存剤、抗酸化剤などを適宜用いて常法により作成することができる。
錠剤の調製にあたっては、例えば乳糖などの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤、安息香酸などの防腐剤などを常法に従って用いればよい。【００７１】  注射剤の調製にあたっては、例えば水、生理食塩水、大豆油などの植物油、各種の溶剤、可溶化剤、等張化剤、保存剤、抗酸化剤などを常法により用いればよい。
また、外用剤に適当な剤型としては、特に限定されるものではなく、基剤に有効成分を溶解または混合分散しクリーム状、ペースト状、ゼリー状、ゲル状、乳液状、液状などの形状になされたもの（軟膏剤、リニメント剤、ローション剤など）、基剤に有効成分および経皮吸収促進剤を溶解または混合分散させたものを、例えばポリエチレン、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレートなどの支持体上に展延したもの（パップ剤、テープ剤など）などがあげられる。上記基剤としては、薬理学的に許容しうるものであればいずれでもよく、軟膏剤、リニメント剤、ローション剤などの基剤として従来公知のものを用いることができ、例えばアルギン酸ナトリウム；ゼラチン、コーンスターチ、トラガントガム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、キサンタンガム、デキストリン、カルボキシメチルデンプン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、メトキシエチレン−無水マレイン酸共重合体、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドンなどのポリマー；ミツロウ、オリーブ油、カカオ油、ゴマ油、ダイズ油、ツバキ油、ラッカセイ油、牛油、豚油、ラノリンなどの油脂類；白色ワセリン、黄色ワセリンなどのワセリン類；パラフィン；ハイドロカーボンゲル軟膏（例えば、商品名プラスチベース、大正製薬社製）；ステアリン酸などの高級脂肪酸；セチルアルコール、ステアリルアルコールなどの高級アルコール；ポリエチレングリコール；水などがあげられる。上記経皮吸収促進剤としては、薬理学的に許容しうるものであればいずれでもよく、例えばメタノール、エタノール、ジエチレングリコール、プロピレングリコールなどのアルコール類；ジメチルスルホキシド、ドデシルピロリドンなどの極性溶剤；尿素；ラウリル酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、オクタン酸セチルなどのエステル類；エイゾン；オリーブ油などがあげられる。さらに必要に応じて、カオリン、ベントナイト、酸化亜鉛、酸化チタンなどの無機充填剤；粘度調節剤；老化防止剤；ｐＨ調節剤；グリセリン、プロピレングリコールなどの保湿剤などを添加してもよい。【００７２】  また、上記外用剤においても、希釈剤、フレーバー類、および経口剤で例示した賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤、防腐剤などから選択される１種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
上記の目的で、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤を複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する場合には、それぞれの用量および投与回数はそれぞれの有効成分の効力、投与形態、患者の年齢、体重、症状などにより異なるが、通常一日当たり、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤を、それぞれ以下の用量で投与するのが好ましい。【００７３】  経口的に、例えば錠剤として投与する場合、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤を、成人一人当たり、それぞれ０．０１〜１０００ｍｇと０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０５〜３００ｍｇと０．１〜３００ｍｇ、さらに好ましくは０．５〜２００ｍｇと０．５〜２００ｍｇ、通常一日一回ないし数回にわけて、同時にまたは時間を置いて別々に投与する。【００７４】  非経口的に、例えば注射剤などとして投与する場合、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤を、成人一人当たり、それぞれ１μｇ〜１００ｍｇと０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは５μｇ〜３０ｍｇと０．０５〜１００ｍｇ、さらに好ましくは１０μｇ〜２０ｍｇと０．１〜１０ｍｇ、通常一日一回ないし数回にわけて、同時にまたは時間を置いて別々に投与する。【００７５】  また、外用剤（軟膏、クリームなど）の場合、一般に膏体１ｇあたり、１〜１０００ｍｇ、好ましくは３〜３００ｍｇのＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と１〜１０００ｍｇ、好ましくは３〜３００ｍｇのステロイド剤を含有させることができ、通常一日一回ないし数回、塗布などにより投与する。
また上記の目的で、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤を単剤として使用または投与する場合には、それぞれの用量および投与回数はそれぞれの有効成分の効力、投与形態、患者の年齢、体重、症状などにより異なるが、上記の複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する場合のそれぞれの用量で１つの製剤として調製し、使用または投与するのが好ましい。【００７６】  しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
以下に、本発明の態様を実施例で説明するが、本発明の範囲はこれら実施例により限定されることはない。
【実施例１】
【００７７】錠剤（化合物（Ｉ））
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物（Ｉ）４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり有効成分２０ｍｇを含有する）を得る。
【表２】
2006041121.tif 000026
【実施例２】
【００７８】錠剤（化合物（ＩＶ））
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物（ＩＶ）４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり有効成分２０ｍｇを含有する）を得る。
【表３】
2006041121.tif 000027
【実施例３】
【００７９】錠剤（化合物（ＶＩＩ））
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物（ＶＩＩ）４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり有効成分２０ｍｇを含有する）を得る。
【表４】
2006041121.tif 000028
【実施例４】
【００８０】錠剤（プレドニゾロン）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。プレドニゾロン４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり有効成分２０ｍｇを含有する）を得る。
【表５】
2006041121.tif 000029
【実施例５】
【００８１】錠剤（化合物（Ｉ）とプレドニゾロンの単剤）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物（Ｉ）４０ｇ、プレドニゾロン４０ｇ、乳糖２４６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉４０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり化合物（Ｉ）２０ｍｇおよびプレドニゾロン２０ｍｇを含有する）を得る。
【表６】
2006041121.tif 000030
【実施例６】
【００８２】錠剤（化合物（Ｖ）とプレドニゾロンの単剤）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物（Ｖ）４０ｇ、プレドニゾロン４０ｇ、乳糖２４６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉４０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり化合物（Ｖ）２０ｍｇおよびプレドニゾロン２０ｍｇを含有する）を得る。
【表７】
2006041121.tif 000031
【実施例７】
【００８３】注射剤（化合物（ＶＩ））
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物（ＶＩ）１ｇを精製大豆油に溶解させ、精製卵黄レシチン１２ｇおよび注射用グリセリン２５ｇを加える。この混合物を常法により注射用蒸留水で１０００ｍＬとして練合・乳化する。得られた分散液を０．２μｍのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり有効成分２ｍｇを含有する）を得る。
【表８】
2006041121.tif 000032
【実施例８】
【００８４】注射剤（プレドニゾロン）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。プレドニゾロン１ｇを精製大豆油に溶解させ、精製卵黄レシチン１２ｇおよび注射用グリセリン２５ｇを加える。この混合物を常法により注射用蒸留水で１０００ｍＬとして練合・乳化する。得られた分散液を０．２μｍのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり有効成分２ｍｇを含有する）を得る。
【表９】
2006041121.tif 000033
【実施例９】
【００８５】注射剤（化合物（ＶＩ）とプレドニゾロンの単剤）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物（ＶＩ）１ｇおよびプレドニゾロン１ｇを精製大豆油に溶解させ、精製卵黄レシチン１２ｇおよび注射用グリセリン２５ｇを加える。この混合物を常法により注射用蒸留水で１０００ｍＬとして練合・乳化する。得られた分散液を０．２μｍのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり化合物（ＶＩ）２ｍｇおよびプレドニゾロン２ｍｇを含有する）を得る。
【表１０】
2006041121.tif 000034
【実施例１０】
【００８６】外用剤（化合物（Ｉ））
常法により、次の組成からなる外用剤を調製する。白色ワセリン６５ｇを加温、攪拌しながらプロピレングリコール２５ｇを添加し、それに化合物（Ｉ）５ｇとオクタン酸セチル５ｇを混合したものを添加し、連続攪拌しながら加温し分散させる。次いで、ゆっくりと約２５℃の温度に冷却させたのち、適当な容器に入れ、外用軟膏剤を得る。
【表１１】
2006041121.tif 000035
【実施例１１】
【００８７】外用剤（化合物（ＩＩＩ））
常法により、次の組成からなる外用剤を調製する。白色ワセリン６５ｇを加温、攪拌しながらプロピレングリコール２５ｇを添加し、それに化合物（ＩＩＩ）５ｇとオクタン酸セチル５ｇを混合したものを添加し、連続攪拌しながら加温し分散させる。次いで、ゆっくりと約２５℃の温度に冷却させたのち、適当な容器に入れ、外用軟膏剤を得る。
【表１２】
2006041121.tif 000036
【実施例１２】
【００８８】外用剤（化合物（ＶＩＩ））
常法により、次の組成からなる外用剤を調製する。白色ワセリン６５ｇを加温、攪拌しながらプロピレングリコール２５ｇを添加し、それに化合物（ＶＩＩ）５ｇとオクタン酸セチル５ｇを混合したものを添加し、連続攪拌しながら加温し分散させる。次いで、ゆっくりと約２５℃の温度に冷却させたのち、適当な容器に入れ、外用軟膏剤を得る。
【表１３】
2006041121.tif 000037
【実施例１３】
【００８９】外用剤（化合物（ＶＩＩＩ））
常法により、次の組成からなる外用剤を調製する。白色ワセリン６５ｇを加温、攪拌しながらプロピレングリコール２５ｇを添加し、それに化合物（ＶＩＩＩ）５ｇとオクタン酸セチル５ｇを混合したものを添加し、連続攪拌しながら加温し分散させる。次いで、ゆっくりと約２５℃の温度に冷却させたのち、適当な容器に入れ、外用軟膏剤を得る。
【表１４】
2006041121.tif 000038
【実施例１４】
【００９０】外用剤（プレドニゾロン）
常法により、次の組成からなる外用剤を調製する。白色ワセリン６９．５ｇを加温、攪拌しながらプロピレングリコール２５ｇを添加し、それにプレドニゾロン０．５ｇとオクタン酸セチル５ｇを混合したものを添加し、連続攪拌しながら加温し分散させる。次いで、ゆっくりと約２５℃の温度に冷却させたのち、適当な容器に入れ、外用軟膏剤を得る。
【表１５】
2006041121.tif 000039
【実施例１５】
【００９１】外用剤（フルオシノニド）
常法により、次の組成からなる外用剤を調製する。白色ワセリン６９．５ｇを加温、攪拌しながらプロピレングリコール２５ｇを添加し、それにフルオシノニド０．５ｇとオクタン酸セチル５ｇを混合したものを添加し、連続攪拌しながら加温し分散させる。次いで、ゆっくりと約２５℃の温度に冷却させたのち、適当な容器に入れ、外用軟膏剤を得る。
【表１６】
2006041121.tif 000040
【実施例１６】
【００９２】外用剤（化合物（Ｉ）とプレドニゾロンの単剤）
常法により、次の組成からなる外用剤を調製する。白色ワセリン６４．５ｇを加温、攪拌しながらプロピレングリコール２５ｇを添加し、それに化合物（Ｉ）５ｇ、プレドニゾロン０．５ｇおよびオクタン酸セチル５ｇを混合したものを添加し、連続攪拌しながら加温し分散させる。次いで、ゆっくりと約２５℃の温度に冷却させたのち、適当な容器に入れ、外用軟膏剤を得る。
【表１７】
2006041121.tif 000041
【実施例１７】
【００９３】外用剤（化合物（ＩＩＩ）とプロピオン酸クロベタゾールの単剤）
常法により、次の組成からなる外用剤を調製する。白色ワセリン６４．５ｇを加温、攪拌しながらプロピレングリコール２５ｇを添加し、それに化合物（ＩＩＩ）５ｇ、プレドニゾロン０．５ｇおよびオクタン酸セチル５ｇを混合したものを添加し、連続攪拌しながら加温し分散させる。次いで、ゆっくりと約２５℃の温度に冷却させたのち、適当な容器に入れ、外用軟膏剤を得る。
【表１８】
2006041121.tif 000042
【実施例１８】
【００９４】外用剤（化合物（ＶＩＩＩ）と酢酸ジフロラゾンの単剤）
常法により、次の組成からなる外用剤を調製する。白色ワセリン６４．５ｇを加温、攪拌しながらプロピレングリコール２５ｇを添加し、それに化合物（ＶＩＩＩ）５ｇ、酢酸ジフロラゾン０．５ｇおよびオクタン酸セチル５ｇを混合したものを添加し、連続攪拌しながら加温し分散させる。次いで、ゆっくりと約２５℃の温度に冷却させたのち、適当な容器に入れ、外用軟膏剤を得る。
【表１９】
2006041121.tif 000043
【実施例１９】
【００９５】外用剤（化合物（Ｉ）とプロピオン酸アルクロメタゾンの単剤）
常法により、次の組成からなる外用剤を調製する。白色ワセリン６４．５ｇを加温、攪拌しながらプロピレングリコール２５ｇを添加し、それに化合物（Ｉ）５ｇ、プロピオン酸アルクロメタゾン０．５ｇおよびオクタン酸セチル５ｇを混合したものを添加し、連続攪拌しながら加温し分散させる。次いで、ゆっくりと約２５℃の温度に冷却させたのち、適当な容器に入れ、外用軟膏剤を得る。
【表２０】
2006041121.tif 000044
【実施例２０】
【００９６】外用剤（化合物（ＩＩ）とプレドニゾロンの単剤）
常法により、次の組成からなる外用剤を調製する。白色ワセリン６４．５ｇを加温、攪拌しながらプロピレングリコール２５ｇを添加し、それに化合物（ＩＩ）５ｇ、プレドニゾロン０．５ｇおよびオクタン酸セチル５ｇを混合したものを添加し、連続攪拌しながら加温し分散させる。次いで、ゆっくりと約２５℃の温度に冷却させたのち、適当な容器に入れ、外用軟膏剤を得る。
【表２１】
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【実施例２１】
【００９７】外用剤（化合物（Ｖ）とフルオシノニドの単剤）
常法により、次の組成からなる外用剤を調製する。白色ワセリン６４．５ｇを加温、攪拌しながらプロピレングリコール２５ｇを添加し、それに化合物（Ｖ）５ｇ、フルオシノニド０．５ｇおよびオクタン酸セチル５ｇを混合したものを添加し、連続攪拌しながら加温し分散させる。次いで、ゆっくりと約２５℃の温度に冷却させたのち、適当な容器に入れ、外用軟膏剤を得る。
【表２２】
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【実施例２２】
【００９８】外用剤（化合物（ＶＩＩＩ）とプレドニゾロンの単剤）
常法により、次の組成からなる外用剤を調製する。白色ワセリン６４．５ｇを加温、攪拌しながらプロピレングリコール２５ｇを添加し、それに化合物（ＶＩＩＩ）５ｇ、プレドニゾロン０．５ｇおよびオクタン酸セチル５ｇを混合したものを添加し、連続攪拌しながら加温し分散させる。次いで、ゆっくりと約２５℃の温度に冷却させたのち、適当な容器に入れ、外用軟膏剤を得る。
【表２３】
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【実施例２３】
【００９９】外用剤（化合物（Ｉ）とプロピオン酸アルクロメタゾンの単剤）
常法により、次の組成からなる外用剤を調製する。白色ワセリン６４．５ｇを加温、攪拌しながらプロピレングリコール２５ｇを添加し、それに化合物（Ｉ）５ｇ、プロピオン酸アルクロメタゾン０．５ｇおよびオクタン酸セチル５ｇを混合したものを添加し、連続攪拌しながら加温し分散させる。次いで、ゆっくりと約２５℃の温度に冷却させたのち、適当な容器に入れ、外用軟膏剤を得る。
【表２４】
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【実施例２４】
【０１００】外用剤（化合物（ＩＩ）と酢酸ヒドロコルチゾンの単剤）
常法により、次の組成からなる外用剤を調製する。白色ワセリン６４．５ｇを加温、攪拌しながらプロピレングリコール２５ｇを添加し、それに化合物（ＩＩ）５ｇ、酢酸ヒドロコルチゾン０．５ｇおよびオクタン酸セチル５ｇを混合したものを添加し、連続攪拌しながら加温し分散させる。次いで、ゆっくりと約２５℃の温度に冷却させたのち、適当な容器に入れ、外用軟膏剤を得る。
【表２５】
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【産業上の利用可能性】
【０１０１】  本発明により、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤を有効成分として含有する慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤などが提供される。
【国際調査報告】
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