(57)【要約】  （１）処理液中の薬物量を、高圧ホモジナイザーによる処理時の温度で飽和する薬物量を超えて、かつ前記飽和する薬物量に対して溶媒100mLあたり１ｇを加えた薬物量未満とし、さらに処理液中に実質的に表面改質剤を含有しないように処理液を調製する工程と、（２）前記処理液の温度を前記処理液の凝固点を超えて沸点未満とし、かつ圧力を15〜300Mpaとして前記処理液を高圧ホモジナイザーで処理する工程とを含む製造方法により薬物の固体微粒子、並びにその薬物の固体微粒子を含有する医薬組成物を得ることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物の固体微粒子を含有する懸濁液の製造方法であって、（１）処理液中の薬物量を、高圧ホモジナイザーによる処理時の温度で飽和する薬物量を超えて、かつ前記飽和する薬物量に対して溶媒100mLあたり１ｇを加えた薬物量未満とし、さらに処理液中に実質的に表面改質剤を含有しないように処理液を調製する工程と、（２）前記処理液の温度を前記処理液の凝固点を超えて沸点未満とし、かつ圧力を15〜300Mpaとして前記処理液を高圧ホモジナイザーで処理する工程と、を含む上記製造方法。
【請求項２】
薬物の固体微粒子の製造方法であって、（１）処理液中の薬物量を、高圧ホモジナイザーによる処理時の温度で飽和する薬物量を超えて、かつ前記飽和する薬物量に対して溶媒100mLあたり１ｇを加えた薬物量未満とし、さらに処理液中に実質的に表面改質剤を含有しないように処理液を調製する工程と、（２）前記処理液の温度を前記処理液の凝固点を超えて沸点未満とし、かつ圧力を15〜300Mpaとして前記処理液を高圧ホモジナイザーで処理する工程と、（３）前記懸濁液から溶媒を除去する工程と、を含む上記製造方法。
【請求項３】
前記工程（３）は、吸引ろ過法、加圧ろ過法、限外ろ過法、噴霧乾燥法、流動層乾燥法、棚式乾燥法、凍結乾燥法、減圧乾燥法及び真空乾燥法からなる群から選択される方法により実行される、請求項２に記載の上記製造方法。
【請求項４】
薬物の固体微粒子を含有する医薬組成物の製造方法であって、（１）処理液中の薬物量を、高圧ホモジナイザーによる処理時の温度で飽和する薬物量を超えて、かつ前記飽和する薬物量に対して溶媒100mLあたり１ｇを加えた薬物量未満とし、さらに処理液中に実質的に表面改質剤を含有しないように処理液を調製する工程と、（２）前記処理液の温度を前記処理液の凝固点を超えて沸点未満とし、かつ圧力を15〜300Mpaとして前記処理液を高圧ホモジナイザーで処理する工程と、（３）前記懸濁液に薬理学的に許容される添加剤を混合する工程と、を含む上記製造方法。
【請求項５】
さらに、前記工程（２）の後で、前記懸濁液から溶媒の一部又は全部を除去する工程を含む請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
前記懸濁液から溶媒の一部又は全部を除去する工程は、吸引ろ過法、加圧ろ過法、限外ろ過法、噴霧乾燥法、流動層乾燥法、棚式乾燥法、凍結乾燥法、減圧乾燥法及び真空乾燥法からなる群から選択される方法により実行される、請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
前記工程（１）では、処理液中の薬物量を、高圧ホモジナイザーによる処理時の温度で飽和する薬物量を超えて、かつ前記飽和する薬物量に対して溶媒100mLあたり０．５ｇを加えた薬物量未満とし、さらに処理液中に実質的に表面改質剤を含有しないように処理液を調製する、請求項１ないし６の何れか一項に記載の製造方法。
【請求項８】
前記工程（１）では、処理液中の薬物量を、高圧ホモジナイザーによる処理時の温度で飽和する薬物量を超えて、かつ前記飽和する薬物量に対して溶媒100mLあたり０．３ｇを加えた薬物量未満とし、さらに処理液中に実質的に表面改質剤を含有しないように処理液を調製する、請求項１ないし６の何れか一項に記載の製造方法。
【請求項９】
前記薬物の固体微粒子の平均粒子径が、50nm〜1000nmである、請求項１ないし８の何れか一項に記載の製造方法。
【請求項１０】
前記工程（１）に先立ち、薬物を乾式で粉砕する工程及び薬物と溶媒とを含む前処理液を超音波ホモジナイザー又は高圧ホモジナイザーで処理する工程の少なくとも一つの工程をさらに含む、請求項１ないし９の何れか一項に記載の製造方法。
【請求項１１】
（a）処理液中の薬物量を、高圧ホモジナイザーによる処理時の温度で飽和する薬物量を超えて、かつ前記飽和する薬物量に対して溶媒100mLあたり１ｇを加えた薬物量未満とし、さらに処理液中に実質的に表面改質剤を含有しないように処理液を調製する工程と、（b）前記薬物の固体微粒子を含有する懸濁液を得るように、前記処理液の温度を前記処理液の凝固点を超えて沸点未満とし、かつ圧力を15〜300Mpaとして前記処理液を高圧ホモジナイザーで処理する工程と、を含む製造方法により得られる薬物の固体微粒子を含有する懸濁液。
【請求項１２】
（a）処理液中の薬物量を、高圧ホモジナイザーによる処理時の温度で飽和する薬物量を超えて、かつ前記飽和する薬物量に対して溶媒100mLあたり１ｇを加えた薬物量未満とし、さらに処理液中に実質的に表面改質剤を含有しないように処理液を調製する工程と、（b）前記薬物の固体微粒子を含有する懸濁液を得るように、前記処理液の温度を前記処理液の凝固点を超えて沸点未満とし、かつ圧力を15〜300Mpaとして前記処理液を高圧ホモジナイザーで処理する工程と、（c）前記懸濁液から溶媒を除去する工程と、を含む製造方法により得られる薬物の固体微粒子。
【請求項１３】
（a）処理液中の薬物量を、高圧ホモジナイザーによる処理時の温度で飽和する薬物量を超えて、かつ前記飽和する薬物量に対して溶媒100mLあたり１ｇを加えた薬物量未満とし、さらに処理液中に実質的に表面改質剤を含有しないように処理液を調製する工程と、（b）前記薬物の固体微粒子を含有する懸濁液を得るように、前記処理液の温度を前記処理液の凝固点を超えて沸点未満とし、かつ圧力を15〜300Mpaとして前記処理液を高圧ホモジナイザーで処理する工程と、（c）前記懸濁液から溶媒を一部又は全部を除去する工程及び前記懸濁液と薬理学的に許容される添加剤を混合する工程の少なくとも１つの工程と、を含む製造方法により得られる薬物の固体微粒子を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、実質的に表面改質剤を含まない薬物の固体微粒子又は固体微粒子を含有する組成物及びそれらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
通常、水に対して難溶性である薬物は、その水への溶解度の低さ等の理由から注射剤や経口液剤への配合に課題が生じやすい。そこで、水に対して難溶性である薬物をナノメーターサイズにまで微細化する方法が古くから検討されてきた。ナノメーターサイズに微細化された薬物は、粒子サイズの減少に伴う表面積の増大により、薬物の溶解速度を著しく向上させ、吸収改善又は生体内利用率の向上をもたらし、あるいは、様々な有害事象の原因となる可能性がある溶液製剤中の可溶化剤の使用量を減らせるなど、有用性が広く認められている。【０００３】
しかしながら、ナノメーターサイズの薬物の固体微粒子を製造することは容易ではない。近年、顔料やシリカなどの粉砕において固体微粒子を得るための技術が開発されているが、薬物は再凝集、分解、結晶化、ガラス転移などを引き起こす場合があり、固体微粒子を得ることをより困難にしている。即ち、固体微粒子の製造時に粉砕のエネルギーを高めると、温度が上昇することによる薬物の分解、融解、分散媒への溶解、及び再結晶化による結晶の成長等が生じがちである。また、一度得られた固体微粒子においても、再凝集、結晶化等により粒子の成長が認められることもよく知られている。【０００４】
薬物の固体微粒子の従来の製造法は、水や溶媒を利用した湿式での粉砕において、界面活性剤や高分子物質等の表面改質剤を利用する方法が主流である。例えば、400nm未満の水に難溶性の薬物の固体微粒子に関し、薬物と表面改質剤を含むスラリーをボールミルで処理させたり（特許文献１）、あるいは高圧ホモジナイザーで処理したり(特許文献２)することにより、薬物の固体微粒子の表面に表面改質剤を吸着させて液中に分散させた懸濁液が、注射剤として開示されている。さらに、このような懸濁液にショ糖を添加して凍結乾燥させた組成物等も開示されている（特許文献３）。
【特許文献１】米国特許第5,145,684号明細書
【特許文献２】米国特許第5,510,118号明細書
【特許文献３】米国特許第5,302,401号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上記に述べた通り、従来の製造方法では、製造中又は製造直後の固体微粒子の再凝集を防ぐため、表面改質剤が必須成分として使用されてきた。しかし、表面改質剤として用いられる高分子物質や界面活性剤は、医薬組成物の他の添加剤と相互作用を示し、医薬組成物を加工する際の妨げとなる場合があった。また、薬物の固体微粒子を含む注射剤を利用する際には、表面改質剤が添加剤としての安全性の面から使用制限を受ける場合も多い。さらに、薬物の固体微粒子を含む経口液剤を利用する際は、表面改質剤は微量であっても味や服用感に大きく影響を与える等の課題が生じていた。そこで、これらの表面改質剤を実質上添加しなくても、薬物の経時的な粒子径の変化がなく、さまざまな剤形に応用可能な薬物の固体微粒子の製造法及びそれらの薬物の固体微粒子を含有する医薬組成物の開発が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の第一の態様は、薬物の固体微粒子を含有する懸濁液の製造方法であって、（１）処理液中の薬物量を、高圧ホモジナイザーによる処理時の温度で飽和する薬物量を超えて、かつ前記飽和する薬物量に対して溶媒100mLあたり１ｇを加えた薬物量未満とし、さらに処理液中に実質的に表面改質剤を含有しないように処理液を調製する工程と、（２）前記処理液の温度を前記処理液の凝固点を超えて沸点未満とし、かつ圧力を15〜300Mpaとして前記処理液を高圧ホモジナイザーで処理する工程とを含む上記製造方法である。【０００７】
本発明の第一の態様は、分散剤を添加せずとも、長時間分散性に優れた薬物の固体微粒子を含む懸濁液が製造できるという驚くべき特徴を有している。本発明者らは、処理液を高圧ホモジナイザーで処理する際に、処理液中の薬物濃度をできるだけ高い濃度で処理しようとする従来の発想とは異なり、処理液中に存在する薬物粒子量を低濃度領域で制御することにより、高圧ホモジナイザーの処理効率を限りなく高めることができることを見出し、本発明を達成したものである。本発明によれば、従来、高圧ホモジナイザーでの微細化のために必須成分と言われてきた表面改質剤を使用しなくても、薬物の微粒化を実現することができる。【０００８】
また、本発明の第二の態様は、薬物の固体微粒子の製造方法であって、（１）処理液中の薬物量を、高圧ホモジナイザーによる処理時の温度で飽和する薬物量を超えて、かつ前記飽和する薬物量に対して溶媒100mLあたり１ｇを加えた薬物量未満とし、さらに処理液中に実質的に表面改質剤を含有しないように処理液を調製する工程と、（２）前記処理液の温度を前記処理液の凝固点を超えて沸点未満とし、かつ圧力を15〜300Mpaとして前記処理液を高圧ホモジナイザーで処理する工程と、（３）前記懸濁液から溶媒を除去する工程とを含む上記製造方法である。【０００９】
本発明の第二の態様は、薬物のみを固体微粒子として得ることができるという驚くべき特徴を有している。従来の方法では、薬物の固体微粒子は、固体微粒子表面に表面改質剤を吸着させたまま溶媒に分散した状態で利用されていたが、本発明の製造方法によれば、実質的に薬物以外の成分を含まない薬物の固体微粒子を得ることができる。具体的には、本発明の第一の態様と同様の製造方法で薬物の固体微粒子を含む懸濁液を得た後、さらに溶媒を除去することにより達成されるものである。溶媒の除去方法は、吸引ろ過法、加圧ろ過法、限外ろ過法、噴霧乾燥法、流動層乾燥法、棚式乾燥法、凍結乾燥法、減圧乾燥法及び真空乾燥法からなる群から選択される方法により実行することができる。【００１０】
また、本発明の第三の態様は、薬物の固体微粒子を含有する医薬組成物の製造方法であって、（１）処理液中の薬物量を、高圧ホモジナイザーによる処理時の温度で飽和する薬物量を超えて、かつ前記飽和する薬物量に対して溶媒100mLあたり１ｇを加えた薬物量未満とし、さらに処理液中に実質的に表面改質剤を含有しないように処理液を調製する工程と、（２）前記処理液の温度を前記処理液の凝固点を超えて沸点未満とし、かつ圧力を15〜300Mpaとして前記処理液を高圧ホモジナイザーで処理する工程と、（３）前記懸濁液に薬理学的に許容される添加剤を混合する工程とを含む上記製造方法である。【００１１】
本発明の第三の態様によれば、第一の態様と同様の製造方法で得られた懸濁液又は第二の態様と同様の製造方法で得られた固体微粒子と、薬理学的に許容される添加剤とを用いて薬物の固体微粒子を含有する医薬組成物を製造できる。本発明の第三の態様では、処理液に含まれる溶媒が医薬組成物の成分として必要ない場合は、薬物の固体微粒子を含有する懸濁液を得る工程の後で、懸濁液から溶媒の一部又は全部を除去する工程を含む製造方法を提供することができる。このとき、溶媒の一部又は全部を除去する工程は、本発明の薬物の固体微粒子を含有する懸濁液を製造した後であれば、懸濁液に薬理学的に許容される添加剤を混合する工程の前後で行うことができる。さらに、懸濁液から溶媒の一部又は全部を除去する工程は、吸引ろ過法、加圧ろ過法、限外ろ過法、噴霧乾燥法、流動層乾燥法、棚式乾燥法、凍結乾燥法、減圧乾燥法及び真空乾燥法からなる群から選択される方法により実行することができる。本発明の第三の態様により、医薬組成物自体には不必要な表面改質剤や溶媒を含有させることなく、医薬組成物を製造することができる。また、表面改質剤と配合禁忌である添加剤も医薬組成物に配合できる等、製剤設計上の自由度を著しく高めることができる。【００１２】
また、本発明は、本発明の第一、第二及び第三の態様において、本発明の処理液は、少なくとも溶媒及び薬物を含む必要があるが、必要に応じて、本発明の製造方法において表面改質剤として機能しない添加剤を配合できる。この場合、本発明の製造方法により、薬物の固体微粒子と前記添加剤の微粒子の混合物を得ることができる。さらに、本発明は、本発明の処理液を調製する工程に先立ち、薬物を乾式で粉砕する工程及び薬物と溶媒とを含む前処理液を超音波ホモジナイザー又は高圧ホモジナイザーで処理する工程の少なくとも一つの工程をさらに含む製造方法を提供することができる。このときの前処理液中の薬物量を本発明の処理液中の薬物量以上にして処理することができる。つまり、乾式粉砕した薬物と溶媒とを含む前処理液を用いて、その薬物量を本発明の処理液中の薬物量以上にして、超音波ホモジナイザー又は高圧ホモジナイザーで処理する工程を含む製造方法を提供することができる。【００１３】
また、本発明は、本発明の第一、第二及び第三の態様において、処理液を調製する工程では、処理液中の薬物量を、高圧ホモジナイザーによる処理時の温度で飽和する薬物量を超えて、かつ前記飽和する薬物量に対して溶媒100mLあたり０．５ｇを加えた薬物量未満とし、さらに処理液中に実質的に表面改質剤を含有しないように処理液を調製する上記製造方法を提供することができる。さらに、処理液中の薬物量を、高圧ホモジナイザーによる処理時の温度で飽和する薬物量を超えて、かつ前記飽和する薬物量に対して溶媒100mLあたり０．３ｇを加えた薬物量未満とし、さらに処理液中に実質的に表面改質剤を含有しないように処理液を調製する上記製造方法を提供することができる。【００１４】
本発明の第四の態様は、（a）処理液中の薬物量を、高圧ホモジナイザーによる処理時の温度で飽和する薬物量を超えて、かつ前記飽和する薬物量に対して溶媒100mLあたり１ｇを加えた薬物量未満とし、さらに処理液中に実質的に表面改質剤を含有しないように処理液を調製する工程と、（b）前記薬物の固体微粒子を含有する懸濁液を得るように、前記処理液の温度を前記処理液の凝固点を超えて沸点未満とし、かつ圧力を15〜300Mpaとして前記処理液を高圧ホモジナイザーで処理する工程とを含む製造方法により得られる薬物の固体微粒子を含有する懸濁液である。【００１５】
また、本発明の第五の態様は、（a）処理液中の薬物量を、高圧ホモジナイザーによる処理時の温度で飽和する薬物量を超えて、かつ前記飽和する薬物量に対して溶媒100mLあたり１ｇを加えた薬物量未満とし、さらに処理液中に実質的に表面改質剤を含有しないように処理液を調製する工程と、（b）前記薬物の固体微粒子を含有する懸濁液を得るように、前記処理液の温度を前記処理液の凝固点を超えて沸点未満とし、かつ圧力を15〜300Mpaとして前記処理液を高圧ホモジナイザーで処理する工程と、（c）前記懸濁液から溶媒を除去する工程とを含む製造方法により得られる薬物の固体微粒子である。【００１６】
また、本発明の第六の態様は、（a）処理液中の薬物量を、高圧ホモジナイザーによる処理時の温度で飽和する薬物量を超えて、かつ前記飽和する薬物量に対して溶媒100mLあたり１ｇを加えた薬物量未満とし、さらに処理液中に実質的に表面改質剤を含有しないように処理液を調製する工程と、（b）前記薬物の固体微粒子を含有する懸濁液を得るように、前記処理液の温度を前記処理液の凝固点を超えて沸点未満とし、かつ圧力を15〜300Mpaとして前記処理液を高圧ホモジナイザーで処理する工程と、（c）前記懸濁液から溶媒を一部又は全部を除去する工程及び前記懸濁液と薬理学的に許容される添加剤を混合する工程の少なくとも１つの工程とを含む製造方法により得られる薬物の固体微粒子を含有する医薬組成物である。【００１７】
さらに、本発明の製造方法により得られた薬物の固体微粒子の平均粒子径は、好ましくは50nm〜1000nmであり、懸濁液中でも、医薬組成物中でも、あるいは固体微粒子単独でも経時的にほとんど変化が認められないことは特筆すべき特徴である。
【発明の効果】
【００１８】
本発明によれば、界面活性剤や高分子物質等の表面改質剤を用いることなく、ナノメーターサイズの薬物の固体微粒子を含有する懸濁液を製造することができる。また、本発明によれば、表面改質剤を用いることなく薬物を加工することができる製造方法、つまり、薬物の固体微粒子を単独で得る新たな薬物の微粒化技術が提供される。本発明の製造法により得られた薬物の固体微粒子は、１μｍ以下の微細な粒子の薬物として、医薬品原料として有用であり、新たな医薬組成物の開発に広く応用することができる。例えば、本発明によれば、安全性の高い注射剤、服用感に優れた経口液剤を提供することができる。また、本発明によれば、薬物の固体微粒子を含む固形組成物や、水への再分散が容易な用時調製型の組成物としても提供できる。あるいは、それらの組成物は、薬物の粒子径を維持したまま簡便に安全に取り扱うことが可能な薬物の固体微粒子を含むプレミックス原料として使用することができる。さらにまた、本発明の薬物の固体微粒子又は薬物の固体微粒子を含有する医薬組成物は、保存安定性に優れているため、医薬品原料又は医薬品として輸送・流通等の面で非常に有利である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
以下の実施形態は、本発明の説明をするための例示であり、本発明をこの実施形態にのみ限定する趣旨ではない。本発明は、その要旨を逸脱しない限り、様々な形態で実施することができる。【００２０】
（固体微粒子を含有する懸濁液）
本発明の固体微粒子を含有する懸濁液は、界面活性剤や高分子物質等の表面改質剤を実質的に含まない。ここで表面改質剤とは、溶媒中で固体微粒子を分散させる、又は二次凝集を防止するために添加される物質である。また、表面改質剤は、懸濁液中で固体微粒子の表面に物理化学的に吸着することが可能な物質であるが、固体微粒子を構成する薬物と化学結合しない物質である。例えば、従来技術において、表面改質剤として、界面活性剤、高分子物質、レシチン類等が用いられてきた。本発明は、この表面改質剤を実質的に含まずに薬物の固体微粒子を調製し、さらに溶媒に安定して分散させることができる。ただし、薬物の固体微粒子を含有する懸濁液は、必要に応じて、表面改質剤として機能しない添加剤を含んでいてもよい。【００２１】
（固体微粒子）
本発明の固体微粒子とは平均粒子径が１μｍ以下のナノメーターサイズの粒子を示し、いわゆるナノ粒子とも呼ばれる。本発明の固体微粒子は、本発明の処理液中又は医薬組成物中、あるいは溶媒を除去して単体で固体微粒子を取り出した場合、１〜40℃で固体状態又は半固体状態であるのが好ましく、さらに好ましくは、１〜40℃で固体状態である。その平均粒子径は、光散乱法を用いて測定することができる。例えば、ナノメーターサイズの粒子径について測定可能な機器として、大塚電子株式会社のダイナミック光散乱光度計DLS-7000や、レーザーゼータ電位計ELS-8000等を使用することができる。測定にあたっては、薬物の固体微粒子を含有する懸濁液又は医薬組成物と測定用溶媒を混合して、適宜、さらに希釈して測定することができる。本発明における薬物の固体微粒子の平均粒子径は、光散乱法で測定したとき、50nm〜1000nmであり、好ましくは50nm〜800nmであり、さらに好ましくは、100nm〜400nmである。【００２２】
（薬物）
本発明において、薬物とは、治療薬又は診断薬を含む。治療薬は、合成化合物、タンパク質及びペプチドなどの生物由来薬物を含む医薬であってもよく、診断薬は、X線造影剤又はその他の診断に使用される薬物である。本発明の薬物は、例えば、少なくとも1種の溶媒に分散可能であり、その溶媒に対して難溶性である。ここで、難溶性とは、薬物の溶媒に対する溶解性として、日本薬局方十四局（以下、日局）又は米国薬局方２４局（以下、USP）に記載された用語の中で、溶けにくい（20±５℃における薬物１ｇを溶かすのに要する溶媒量が100mL以上1000mL未満である）、極めて溶けにくい（20±５℃における薬物１ｇを溶かすのに要する溶媒量が1000mL以上10000mL未満である）、あるいは、ほとんど溶けない（20±５℃における薬物１ｇを溶かすのに要する溶媒量が10000mL以上である）状態であることを示す。本発明の製造方法において、薬物は、高圧ホモジナイザーの処理液中に固体状態で存在している必要があるため、好ましくは、難溶性の薬物であり、さらに好ましくは、極めて溶けにくい薬物又はほとんど溶けない薬物、特に好ましくは、ほとんど溶けない薬物である。【００２３】
（薬物の種類）
本発明の薬物の種類は、特に限定されないが、例えば、抗腫瘍薬、抗生物質、抗炎症薬、鎮痛薬、骨粗しょう症薬、抗高脂血症薬、抗菌薬、鎮静薬、精神安定薬、抗てんかん薬、抗うつ薬、消化器系疾患治療薬、アレルギー性疾患治療薬、高血圧治療薬、動脈硬化治療薬、糖尿病治療薬、ホルモン薬、脂溶性ビタミン薬などが挙げられる。抗腫瘍薬としては、例えば、Ｎ-（３-クロロ−７-インドリル）-１，４-ベンゼンジスルホンアミド、ダナゾール、ピポスルファム、カンプトテシン、トリヨードベンゾエート、タキソール、塩酸ドキソルビシン、メソトレキセート、エトポシド、５-フルオロウラシル、ミトキサントロン、メスナ、ジメスナ、アミノグルテチミド、タモキシフェン、アクロライン、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド等が挙げられる。抗生物質としては、例えば、アミカシン、ゲンタマイシン等が挙げられる。抗炎症薬としては、例えば、アスピリン、フェナセチン、アセトアミノフェノン、フェニルブタゾン、ケトフェニルブタゾン、メフェナム酸、ブコローム、ベンジダミン、メピリゾール、チアラミド、チノリジン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、デキサベタメタゾン、ベタメタゾン、インドメタシン、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、イブプロフェン、ピロキシカム、アンピロキシカム、テノキシカム等が挙げられる。鎮痛剤としては、キシロカイン、ペンタゾシン、アスピリン等が挙げられる。骨粗しょう症剤としては、例えば、メナテトレノン、プロスタグランジンＡ１、ビタミンＤ誘導体、性ホルモン誘導体、フェノールスルフォフタレイン、ベンゾチオピラン、チエノインダゾール等が挙げられる。抗高脂血症剤としては、例えば、クリノフィブラート、クロフィブラート、コレスチラミン、ソイステロール、ニコチン酸トコフェロール、ニコモール、ニセリトロール、プロブコール、エラスターゼ等が挙げられる。精神安定薬としては、例えば、ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゾラム等のベンゾジアゼピン類が挙げられる。抗てんかん薬としては、例えば、フェニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピン、プリミドン等が挙げられる。抗うつ薬としては、例えば、イミプラニン、ノキシプチリン、フェネルジン等が挙げられる。消化器系疾患治療薬としては、例えば、メトクロプラミド、ファモチジン、オメプラゾール、スルピリド、トレピブトン等が挙げられる。アレルギー性疾患治療薬としては、例えば、フマル酸クレマスチン、塩酸シプロヘプタジン、塩酸ジフェンヒドラミン、メトジラミン、クレミゾール、メトキシフェナミン等が挙げられる。高血圧治療薬としては、塩酸ニカルジピン、塩酸デラプリル、カプトプリル、塩酸プラゾシン、レセルピン等が挙げられる。動脈硬化治療薬としては、コレステロールエステル転送蛋白阻害薬等が挙げられる。糖尿病治療薬としては、例えば、グリミジン、グリプジド、グリベンクラミド、ブフォルミン、メトフォルミン等が挙げられる。ホルモン薬としては、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、ヘキセストロール、メチマゾール、エストリオール等が挙げられる。脂溶性ビタミン薬としては、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、葉酸等又はそれらの誘導体が挙げられる。好ましくは、水に対して難溶性の薬物であり、例えば、癌細胞の増殖を抑制する抗腫瘍薬として知られる、Ｎ-（３-クロロー７-インドリル）-１，４-ベンゼンジスルホンアミドが挙げられる。Ｎ-（３-クロロー７-インドリル）-１，４-ベンゼンジスルホンアミドは、生理的条件に近いｐＨ５〜７では単独では水にほとんど溶けない薬物である。【００２４】
（溶媒及び処理液）
本発明の溶媒とは、薬物を処理するための媒体であり、単一の溶媒でも、2種類以上の溶媒を混和又は混合した混合溶媒でもよい。溶媒は特に限定されず、薬物を溶解しにくい貧溶媒でも薬物を溶解しやすい良溶媒でもよい。好ましくは、貧溶媒である。さらに好ましくは、薬物が水に対して難溶性である場合、水性媒体であって、例えば、水、酢酸、種々の酸を加えた酸性水、種々の塩基を加えた塩基性水、又は、グリセリン等のグリコール、若しくはグリコールと水との混合液が挙げられる。薬物が水に対して難溶性ではない場合、貧溶媒は有機溶媒であって、例えば、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール等の低級アルコール、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン溶媒、アセトニトリル、メチルエーテル、エチルエーテル又はクロロホルム、又はそれらの混合物である。なお、良溶媒は、薬物が水に対して難溶性である場合は、有機溶媒を用いることができ、それ以外の薬物の場合は水性媒体を用いることができる。また、本発明の処理液とは、薬物の固体微粒子を得るために使用する高圧ホモジナイザーの処理対象物であり、本発明の溶媒と薬物を含む。必要に応じて、表面改質剤として機能しない添加剤を含んでいてもよい。【００２５】
（前処理）
本発明の、薬物の固体微粒子を含有する懸濁液の製造方法においては、薬物を微細化するための処理効率を高めるために、薬物に前処理を加えてもよい。例えば、薬物を粉体のままジェットミルや摩砕機等の乾式粉砕機で粗粉砕した後、本発明の第一、第二又は第三の態様の製造方法に供してもよい。また、溶媒を加えて、つまり、本発明の高圧ホモジナイザー処理に用いる処理液の薬物濃度以上に濃厚な液で、又はスラリーの状態で、薬物を摩砕機やミル等で前処理してもよい。あるいは、本発明の処理液中での薬物量以上の薬物量とした前処理液をプロペラ攪拌機、ホモディスパ（商品名、みづほ工業株式会社）、ホモミキサー（商品名、みづほ工業株式会社）、ホモジェッター（商品名、特殊機化工業株式会社）、コロイドミル（商品名、特殊機化工業株式会社）、超音波ホモジナイザー（商品名、日本シーベルへグナー）、加圧乳化機、高圧ホモジナイザー等で前処理することもできる。これらの前処理の方法は、単独でも複数組み合わせてもよい。好ましくは、乾式粉砕機、超音波ホモジナイザー又は高圧ホモジナイザーによる前処理であり、さらに好ましくは、乾式粉砕した薬物と溶媒とを含む前処理液を用いて、その薬物量を本発明の処理液中の薬物量以上にして、超音波ホモジナイザー又は高圧ホモジナイザーで処理する方法である。【００２６】
（処理液を調製する工程）
本発明の製造方法において処理液を調製する工程の態様について例示する。薬物と溶媒、又は前処理した薬物を含む混合液と溶媒を混合し、処理液中の薬物量が、高圧ホモジナイザーによる処理時の温度で飽和する薬物量を超えて、かつ前記飽和する薬物量に対して溶媒100ｍＬあたり１gを加えた薬物量未満となるように処理液を調製する。ここで得られた処理液は、そのまま高圧ホモジナイザーのリザーバーに投入し、高圧ホモジナイザー処理工程に供することができる。なお、処理液を調製する際の混合温度は、特に限定されないが、高圧ホモジナイザーによる処理時の温度に調整するのが望ましい。【００２７】
別の態様を次に例示する。溶媒を高圧ホモジナイザーのリザーバーに投入し、温度制御しながら装置内を循環させる。続いて、所定量の薬物を、薬物としてそのまま、又は薬物を溶媒に懸濁させた状態、若しくは加熱溶解した状態で高圧ホモジナイザーのリザーバーに投入する。投入した薬物を装置内で循環させることにより溶媒と混合させ、必要に応じて、溶媒をさらに添加し、又は溶媒の一部を除去し、薬物量を制御して処理液を得ることができる。このとき、高圧ホモジナイザーには、本発明の高圧ホモジナイザー処理時の圧力又はそれ以下の圧力を掛けることができる。さらに処理液は均一に混合された後、そのまま連続して本発明の高圧ホモジナイザー処理を行うことができる。なお、本発明の処理液を調製する方法はこれらに限定されるものではない。【００２８】
（薬物量）
本発明の処理液中の薬物量は、高圧ホモジナイザーによる処理時の温度での処理液中において薬物の一部が固体として存在可能な薬物量である。すなわち、本発明において処理液中の薬物量の下限は、高圧ホモジナイザーの処理時の温度で飽和する薬物量を超えた量であり、ここで、飽和する薬物量とは、その処理時の温度で薬物が完全に処理液に溶解し得る最大の質量を意味する。一方、処理液中の薬物量の上限は、高圧ホモジナイザー処理の効率を著しく低下させるものでなければ特に限定されるものではなく、例えば、処理温度で処理液に飽和する薬物量に対して前記溶媒100mLあたり、薬物１gを加えた薬物量である。したがって、本発明における処理液中の薬物量は、高圧ホモジナイザーによる処理時の温度で飽和する薬物量を超えて、かつ前記飽和する薬物量に対して前記溶媒100mLあたり、１ｇを加えた薬物量未満である。好ましくは、処理液中の薬物量は、高圧ホモジナイザーによる処理時の温度で飽和する薬物量を超えて、かつ前記飽和する薬物量に対して前記溶媒100mLあたり、0.5ｇを加えた薬物量未満である。さらに好ましくは、処理液中の薬物量は、高圧ホモジナイザーによる処理時の温度で飽和する薬物量を超えて、かつ前記飽和する薬物量に対して前記溶媒100mLあたり、0.3ｇを加えた薬物量未満である。特に好ましくは、処理液中の薬物量は、高圧ホモジナイザーによる処理時の温度で飽和する薬物量を超えて、かつ前記飽和する薬物量に対して前記溶媒100mLあたり、0.1ｇを加えた薬物量未満である。【００２９】
（高圧ホモジナイザーで処理する工程）
本発明の処理液を高圧ホモジナイザーで処理する工程は、前工程で所定の薬物量に制御した処理液を高圧ホモジナイザーで処理液中の薬物粒子を微細化する工程である。このとき、処理時の温度は、例えば、処理液の凝固点を超えて沸点未満であり、かつ処理時の圧力は15〜300MPaである。【００３０】
（高圧ホモジナイザー）
本発明において使用する高圧ホモジナイザーを図１に例示する。図１の高圧ホモジナイザーは高圧処理部１、リザーバー２及び加圧ポンプ３を細管５に介して連結される。溶媒、薬物又は処理液は、リザーバー２から投入することができ、投入後、溶媒又は処理液は細管５を循環させることができる。４は、流路切替部であり、６はドレインである。ここで、リザーバー２から高圧処理部１までの処理液が流れる細管の流路のいずれかの部位に、注入機を組み込み、オンライン注入装置付の高圧ホモジナイザーとしてもよい。注入機は、処理液中の薬物量を制御するために利用できる。注入機はリザーバー２と加圧ポンプ３とを連結する細管の流路の間に組み込まれていてもよく、また、加圧ポンプ３と高圧処理部１とを連結する細管の流路の間に組み込まれていてもよい。さらにまた、注入機は、ジョイント及び／又はミキシング装置を介して、細管５の流路間のいずれかの部位に、組み込まれていてもよい。高圧ホモジナイザーで処理される直前に、注入機を通じて、溶媒を添加して処理液の薬物量を制御するオンライン注入装置付の高圧ホモジナイザーを提供することができる。【００３１】
また本発明の高圧ホモジナイザーにおいて、高圧処理部、リザーバー、加圧ポンプ、オンライン注入装置及びそれらを連結する細管の全部又は一部に、処理時の溶媒又は処理液のための液温調節装置を組み込んでもよい。液温調節装置は処理時の溶媒又は処理液の温度を調節できる装置であれば特に限定されないが、高圧処理部等から生じた熱を冷却する機能を持つものが望ましい。例えば、高圧処理部の周囲を冷媒で還流させる装置等を組み込むことができる。【００３２】
本発明の高圧ホモジナイザーは、高圧処理部の内部構造において、例えば、微小なオリフィスを貫通させることにより処理液の流速を高速化し、さらにその高速流を固壁に衝突させたり、２つの高速流を衝突させたりすることにより微細化のためのエネルギーを得ることができる。本発明の高圧ホモジナイザーについては、特に高圧処理部の構造は限定されるものではなく、例えば、ナノマイザー（商品名、吉田機械興業株式会社）、マイクロフルイダイザー（商品名、MFI社、米国）、ピストンギャップホモジナイザー（商品名  EmulsiFlex-C160、Avestin Inc.、カナダ）、ＡＰＶ式ホモジナイザー（インベンシス システムス株式会社）、クリアーSS5（商品名、エム・テクニック株式会社）、ニロソアビ社ホモジナイザー（同栄商事株式会社）、アルティマイザー（商品名、株式会社スギノマシン）等が挙げられる。好ましくは、マイクロフルイダイザー又はナノマイザーである。【００３３】
（高圧ホモジナイザーによる処理時の温度）
本発明の高圧ホモジナイザーによる処理時の処理液の温度は、特に限定されないが、通常、下限は処理液が凝固して、高圧ホモジナイザーの流路を閉塞しない温度であり、上限は、処理液が沸騰しない沸点未満である。つまり、処理時の処理液の温度は、処理液の凝固点を超えて沸点未満である。具体的には、溶媒が水を主な溶媒とする水性媒体の場合は、0℃を超えて100℃未満である。好ましくは、0℃を超えて80℃未満であり、さらに好ましくは、0℃を超えて60℃未満である。【００３４】
（高圧ホモジナイザーによる処理時の圧力）
本発明の湿式分散機として高圧ホモジナイザーを用いる場合、その処理圧力は、装置能力によるため、特に限定されないが、通常、15〜300MPaであり、好ましくは30〜300MPaであり、さらに好ましくは70〜300MPaである。また、高圧ホモジナイザーによる処理では、高圧処理部の処理液の通過回数は特に限定されず、連続処理が可能である。【００３５】
（薬物の固体微粒子の製造方法）
本発明の第二の態様は、本発明の製造方法による薬物の固体微粒子を含有する懸濁液から薬物の固体微粒子を単体で取り出す製造方法である。薬物の固体微粒子は、本発明の固体微粒子を含有する懸濁液中の溶媒の全てを除去することにより得られる。ここで、「溶媒の全てを除去する」とは、本来、薬物が含有する溶媒までも完全に除去することを意図するものではなく、例えば、医薬品組成物の製造において、「原薬として使用できる範囲内にまで溶媒を除去する」とする意味である。ここで、溶媒を除去する工程は、ろ過や乾燥等の操作を単独又は組み合わせて実行することができる。【００３６】
（ろ過方法）
本発明の懸濁液から溶媒を除去する工程としてのろ過方法は、特に限定されるものではなく、フィルターろ過法又は限外ろ過等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、乾燥操作と組み合わせて効果的に溶媒を除することが可能である。フィルターろ過法は、市販のろ紙を用いた自然ろ過法、メンブレンフィルター等を用いた吸引ろ過法、加圧ろ過法等がある。また、限外ろ過法では、薬液を濃縮することも可能であり、例えば、市販の限外ろ過キット（amicon 社）が使用できる。ろ過操作にあたっては、遠心分離機を用いてもよい。好ましくは、吸引ろ過法、加圧ろ過法、限外ろ過法であり、さらに好ましくは、限外ろ過法である。【００３７】
（乾燥方法）
本発明の懸濁液から溶媒を除去する工程としての乾燥方法は、公知の乾燥方法を単独又は組み合わせて利用することができ、例えば、噴霧乾燥法、流動層乾燥法、棚式乾燥法、凍結乾燥法、減圧乾燥法、真空乾燥法等であるが、これらに限定されるものではない。また、種々のろ過方法と組み合わせて使用できる。噴霧乾燥法では、本発明の固体微粒子を含有する懸濁液をスプレードライヤーなどで噴霧し乾燥させて薬物の固体微粒子を得ることができる。また、流動層乾燥法では、乳糖やデンプン等の粉末に、本発明の薬物の固体微粒子を含有する懸濁液を噴霧して造粒し、薬物の固体微粒子を得る。凍結乾燥法では、凍結乾燥機を用いて、固体微粒子を含有する懸濁液を通常、−２０℃〜−６０℃に凍結して溶媒を除去し乾燥させ、薬物の固体微粒子を得ることができる。棚式乾燥法では、固体微粒子を含有する懸濁液をろ過後、又は、フィルター状の支持体に吸着させた後、室温付近で風乾し、薬物の固体微粒子を得る。減圧乾燥法又は真空乾燥法では、懸濁液をろ過後、常温減圧又は常温真空条件下で晒すことにより溶媒を除去できる。好ましくは凍結乾燥法、減圧乾燥法、真空乾燥法、棚式乾燥法であり、さらに好ましくは凍結乾燥法である。【００３８】
（医薬組成物）
本発明の薬物の固体微粒子を含有する懸濁液は、そのまま本発明の医薬組成物とすることができる。又は、その懸濁液の溶媒の一部又は全部を除去して本発明の医薬組成物とすることができる。あるいは、本発明における薬物の固体微粒子を含有する懸濁液又は薬物の固体微粒子と、薬理学的に許容される添加剤とを配合し、本発明の医薬組成物として利用することができる。本発明の医薬組成物は、ヒト及び動物に経口、経直腸、非経口（静脈内、筋肉内、又は皮下）、嚢内、経膣内、腹腔内、局所又は口腔もしくは鼻腔投与することができる。本発明の医薬組成物は、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、ドライシロップ剤、トローチ剤、液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、トローチ剤などとして経口的に投与でき、また吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、貼付剤、パップ剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、ローション剤等として非経口的に投与できる。なお、本発明の医薬組成物は、２種類以上の薬物の固体微粒子をそれぞれ異なる濃度で配合することもできる。【００３９】
（医薬組成物の製造方法）
本発明の第三の態様は、本発明の薬物の固体微粒子を含有する懸濁液に薬理学的に許容される添加剤を混合して医薬組成物を製造する方法である。さらに、この方法は薬物の固体微粒子を含有する懸濁液を得た後に、懸濁液中の溶媒の一部又は全部を除去する工程を含むことができる。この溶媒の一部又は全部を除去する工程は、一回又は二回以上行うことができる。例えば、下記のフロー図１に示すように、懸濁液の調製直後に溶媒の全部を一度に除去し、薬物の固体微粒子を単独で取り出し、その後、薬理学的に許容される添加剤を加え、医薬固形製剤の公知の方法を利用して医薬組成物を得ることができる。
【数１】
2006073154.tif 000002
あるいは、溶媒を除去する工程を複数回行う場合は、例えば、下記のフロー図２に示すように、固体微粒子を含有する懸濁液から溶媒の一部を除去して濃縮し、さらに薬理学的に許容される添加剤を混合した後、残りの溶媒をすべて除去するように乾燥し、固形医薬組成物や凍結乾燥剤を得ることができる。
【数２】
2006073154.tif 000003
ここで、溶媒の一部又は全部を除去する工程は、本発明の第２の実施態様での溶媒を除去する工程で実行するろ過操作又は乾燥操作の種々の方法を単独又は組み合わせて利用することができる。好ましくは、吸引ろ過法、加圧ろ過法、限外ろ過法、噴霧乾燥法、流動層乾燥法、棚式乾燥法、凍結乾燥法、減圧乾燥法、真空乾燥法であり、さらに好ましくは、限外ろ過法、噴霧乾燥法、流動層乾燥法、凍結乾燥法である。【００４０】
本発明の医薬組成物は、薬理学的に許容される添加剤を用いて、常法により固形製剤として製剤化できる。つまり、混合、造粒、圧縮、打錠、カプセル充填などの操作を組み合わせて固形製剤を調製できる。例えば、本発明の固体微粒子を含有する懸濁液に、又は懸濁液から一部溶媒を除去した懸濁液に、賦形剤を添加混合し、さらに噴霧乾燥法により溶媒を除去することにより、薬物の微粒子を含む固形組成物を得ることができる。この固形組成物は、そのまま医薬組成物として、例えば散剤として、あるいは、さらに必要な添加剤を加えて、造粒、打錠などの操作を行い、薬物の固体微粒子を含有するカプセル剤や錠剤を製造することができる。【００４１】
本発明の注射剤又は経口液剤は、本発明の懸濁液をそのまま、又は溶媒の一部を除去して濃縮し、若しくは溶媒をさらに加えて希釈して、あるいは、さらに必要に応じて溶剤、溶解補助剤、等張化剤、安定化剤、無痛化剤、緩衝剤、懸濁化剤などを加えて、常法により製剤化する。注射剤は、無菌の製剤とするため、例えば、無菌化した薬物等を使用し無菌操作で製造するか、あるいは加熱滅菌する工程を含む製造方法により製造する。また、注射剤は静脈、皮内、皮下、筋肉内に投与することができる。本発明の注射剤は、好ましくは用時調製型の注射剤である。例えば、本発明の固体微粒子を含有する懸濁液に、必要に応じて、ショ糖、ブドウ糖、D-マンニトール、塩化ナトリウムなどの等張化剤等を加えて凍結乾燥法により乾燥して得た医薬組成物を用時調製型の注射剤とすることができる。【００４２】
本発明の外用剤は、本発明の懸濁液をそのまま、又は溶媒の一部を除去して濃縮し、若しくは溶媒をさらに加えて希釈して、あるいは、さらに必要に応じて溶剤、基材、乳化剤、増粘剤、保存剤、安定剤などとして加えて、常法により、軟膏剤、クリーム剤、坐剤、貼付剤、ローション剤などとして製造することができる。あるいは、注射剤と同様に用時調製型のローション剤とすることができる。【００４３】
（添加剤）
本発明の添加剤は、薬理学的に許容される物質であり、本発明の医薬組成物に使用される。添加剤の具体例としては、例えば、賦形剤としては、Ｄ-マンニトール、乳糖、白糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、沈降炭酸カルシウムなどが、結合剤としては、ポビドン、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルファー化デンプンなどが挙げられるが、特に限定されるものではない。滑沢剤としては、硬化油、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウムなどが、崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。さらに、コーティング剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルメロースナトリウムなどのセルロース誘導体、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、メタクリル酸コポリマーＬなどのアクリル酸系高分子、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールなどの合成高分子物質、ゼラチン、アラビアゴムなどの天然系高分子物質等が挙げられる。可塑剤としては、アジピン酸ジオクチル、クエン酸トリエチル、トリアセチン、グリセリン、濃グリセリン、プロピレングリコールなどが、懸濁剤又は乳化剤としては、レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合物などが、着香剤として、メントール、はっか油、オレンジ油などが、糖衣剤としては、白糖、乳糖、水アメ、沈降炭酸カルシウム、アラビアゴム、カルナウバロウなどが、流動化剤としては、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン等が、また着色剤としては、食用黄色４号、食用黄色５号、食用赤色２号、食用赤色１０２号、食用青色１号、食用青色２号（インジゴカルミン）、食用黄色４号アルミニウムレーキなどのタール系色素、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄(ベンガラ)、酸化チタン、タルク、リボフラビンなどが挙げられる。溶剤としては、水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、酢酸エチル、プロピレングリコール、落花生油、ひまし油、ゴマ油、グリセリン、ポリエチレングリコールなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。【００４４】
本発明の固体微粒子を含有する懸濁液は、例えば次の方法により製造することができる。例えば、あらかじめジェットミルにより粉砕した、水に対して難溶性である薬物（例えば、N-(3-クロロ-7-インドリル)-1,4-ベンゼンジスルホンアミド）50mgを精製水50mL中に分散し、激しく攪拌し処理液を得る。次に、この処理液を高圧ホモジナイザーで処理、例えばナノマイザーで、148MPaで30分間処理して、薬物の固体微粒子を含有する懸濁液を得ることができる。また、この薬物の固体微粒子を含有する懸濁液を濃縮、乾燥等により溶媒を除去し、薬物の固体微粒子を得ることができる。さらに、該懸濁液5mLに、１０％マンニトール水溶液10mLを加え、凍結乾燥させて凍結乾燥剤を製造することができる。【００４５】
以下に、実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。また、医薬品組成物中の添加物は、日局、医薬品添加物規格2003（薬添規）、日本薬局方外医薬品規格1997（局外規）等の公定書に適合したもの、又は試薬を使用した。【００４６】
（平均粒子径の測定方法）
本発明の実施例又は比較例を評価するために、平均粒子径の測定を行った。測定は、DLS-7000（大塚電子株式会社）またはELS-8000（大塚電子株式会社）を用いて動的光散乱法により実施し、cumulant径を平均粒子径として採用した。測定試料は、固体微粒子を含有する懸濁液と精製水を混合攪拌して用いた。【００４７】
（実施例１〜３及び比較例１）
ジェットミル粉砕したN-(3-クロロ-7-インドリル)-1,4-ベンゼンジスルホンアミド（以下、薬物Ａ）25mgをネジきり蓋つきサンプル瓶に入れ、精製水50mLを加え激しく振り混ぜ、高圧ホモジナイザー処理用の処理液を得た。この処理液をナノマイザーのリザーバーに投入し、流路を通じて高圧処理部で微細化した。このとき高圧処理部及び処理液の流路のジャケット温度を0℃にコントロールし（処理液の温度は17℃）、処理圧力148MPaで50分間処理し、薬物Ａの固体微粒子（平均粒子系181ｎｍ）を得ることができた（実施例１）。同様の方法で、ジェットミル粉砕した薬物Ａ50mg（実施例２）、又は150mg（実施例３）を用いて処理し、それぞれ平均粒子径が177ｎｍ、又は554ｎｍである薬物Ａの固体微粒子を含む懸濁液を得た。さらに、同様の方法で薬物Ａ250mgを用いて処理し、薬物Ａの粒子を含有する懸濁液を得た（比較例１）。【００４８】
（試験例１：処理液中の薬物量の検討）
実施例１〜3及び比較例１の製造時に経時的にサンプリングを行い、薬物Ａの粒子の平均粒子径をDLS-7000で測定した。このときの測定試料中の薬物Ａ濃度は、0．07mg/mLとした。その結果を表１に示す。処理液中の薬物量を、溶媒1ｍＬに対する薬物Ａの質量で表すと、実施例１（薬物量0.5mg）及び実施例2（薬物量1mg）の場合、処理時間10分で、すでに500ｎｍ以下の平均粒子径となり、さらに処理時間とともに平均粒子径は減少し、処理時間50分で200ｎｍ以下となった。実施例２（薬物量3mg）も経時的に平均粒子径が減少し、処理時間50分で約550ｎｍの平均粒子径となった。しかしながら、比較例1（薬物量5mg）は、処理時間50分でも1000ｎｍ以下の粒子にまで微細化できないことがわかった。なお、処理液の温度17℃での薬物Ａの水に対する飽和溶解度は、0．0001ｇ／mL以下であった。【００４９】
【表１】
2006073154.tif 000004
【００５０】
（実施例４〜６）
実施例２と同様の方法で、処理温度を変えて、薬物Ａの固体微粒子を含有する懸濁液を製造した。このとき、高圧処理部及び流路のジャケット温度を10℃（実施例４）、20℃（実施例５）、40℃（実施例６）で制御し、その結果、高圧ホモジナイザー処理時の処理液の温度は、それぞれ26℃、35℃、52℃であった。いずれの実施例でもナノメーターサイズの薬物の固体微粒子を含有する懸濁液を効率よく製造することができた。しかしながら、実施例２と同様の処方系で、高圧処理部及び流路の温度をコントロールしなかった場合、処理液の温度は96℃まで上昇し、DLS-7000による測定ができないほど大きな粒子となった。これは、温度が、処理液の濃度が飽和溶解度となる温度よりも高くなる場合、薬物が溶解するため、懸濁液中の固体粒子として処理されず、さらに処理後に冷却される際に結晶析出・結晶成長を起こすため目的の固体微粒子を得ることができなかったと考えられる。【００５１】
（試験例２）
実施例４〜６について、試験例１と同様に経時的にサンプリングを行い、DLS-7000で粒子径を測定した。表2に結果を示す。17℃から52℃の温度範囲では、温度の影響を少なく、ほぼ同じ平均粒子径の固体微粒子を得ることができた。【００５２】
【表２】
2006073154.tif 000005
【００５３】
（実施例７〜９）
実施例２と同様の方法で、処理圧力を変えて、薬物Ａの固体微粒子を含有する懸濁液を製造した。処理圧力は、110ＭPa（実施例６）、73MPa（実施例７）、35Mpa（実施例８）とした。【００５４】
（試験例３）
実施例７〜９について、試験例１と同様に経時的にサンプリングを行い、DLS-7000で粒子径を測定した。表３に結果を示す。その結果、35〜148Mpaの圧力範囲で、ナノメーターサイズの薬物の固体微粒子を含有する懸濁液を製造することができた。また、圧力に対する平均粒子径の変化を図２に示す。その結果、圧力が高いほど平均粒子径は小さくなり、実施例9での35Mpaよりも、さらに低圧で処理しても固体微粒子を得られることが示唆された。【００５５】
【表３】
2006073154.tif 000006
【００５６】
（実施例10）
ジェットミル粉砕した薬物Ａ 40mgをネジきり蓋つきサンプル瓶に入れ、精製水40mLを加え、激しく振り混ぜ、処理液を得た。これをナノマイザーのリザーバーに投入し、高圧部及び溶媒流路を0℃に制御し、処理圧力148MPaで最長50分まで処理し、薬物の固体微粒子を含有する懸濁液を製造した。【００５７】
（試験例４）
薬物Ａの固体微粒子の安定性を確認するために、実施例10で得られた懸濁液を濃縮し、さらに室温で1日放置した懸濁液中の固体微粒子の平均粒子径をDLS-7000で測定した。
＜濃縮方法＞
濃縮は、限外ろ過キット（amicon社）を用い、製造直後の濃度の約1.7〜3.3倍まで濃縮した。
＜薬物Ａの濃度の測定＞
薬物Ａの濃度は、液体クロマトグラフィ（以下、HPLC）法より、以下の条件で行った。
試料溶液の調製
10mLメスフラスコに、懸濁液約1mLをはかり取り、1mLのメタノールを加えて溶解させたのち、希釈液：水/メタノール/リン酸(550/450/1)で定容とした。
標準溶液の調製
50mLメスフラスコに、薬物Ａを50mgはかりとり、メタノール30mLで溶解した。溶解後、希釈液として水/メタノール/リン酸(550/450/1)を用いて定容とし攪拌した。この原液5mLを50mLメスフラスコにはかり取り、前記の希釈液で定容とし攪拌した。
HPLC条件
波長：223nm、カラム(推奨)：ODS-A,4.6×75mm,3μm,YMC、移動相A：60%、B：40%（移動相A：水/アセトニトリル/リン酸(950/50/1)、移動相B：水/アセトニトリル/リン酸(100/900/1)）、カラム温度：40℃付近の一定温度、流速：1.5mL/min、注入量：5μL。【００５８】
試験例４の測定結果を表４に示す。実施例10の懸濁液は、調製後一日経過後も平均粒子径に変化は見られず、分散剤なしでも安定であることが確認された。また、初期濃度から3倍の濃度まで濃縮されても、粒子径に変化はなかった。さらに、濃縮後一日経過後も粒子径に変化は見られず、本発明の懸濁液は濃縮による二次凝集せず安定な系であることが確認された。【００５９】
【表４】
2006073154.tif 000007
【００６０】
（実施例11〜実施例14：凍結乾燥剤）
ジェットミル粉砕した薬物Ａ 40mgをネジきり蓋つきサンプル瓶に入れ、精製水40mLを加え、激しく振り混ぜ、処理液を得た。これをナノマイザーのリザーバーに投入し、高圧部及び溶媒流路を0℃にコントロールし、処理圧力148MPaで50分間粉砕し、薬物Ａの固体微粒子を含有する懸濁液を製造した。この溶液の濃度をHPLCで測定したところ、0.39mg/mLであった。この溶液4.5mLに10%乳糖溶液4.5mL、又は5%マンニトール溶液4.5mLを加えよく混合し、1mLずつバイアルに充填し凍結乾燥し、等張化剤として乳糖を含む凍結乾燥剤（実施例11）、マンニトールを含む凍結乾燥剤（実施例12）を得た。また、実施例11及び実施例12で製造した薬物Ａの固体微粒子の懸濁液（薬物Ａの濃度として0.39mg/mL）を限外ろ過キットに入れ、1.12mg/mLの濃度に調整した。この濃縮した懸濁液4.0mLに10%乳糖溶液4.0mL又は5%マンニトール溶液4.0mLを加え混合し、1mLずつバイアルに充填し凍結乾燥し、等張化剤として乳糖を含む凍結乾燥剤（実施例13）、マンニトールを含む凍結乾燥剤（実施例14）を得た。【００６１】
（試験例５）
実施例11〜実施例14で得られた凍結乾燥剤を用いて、薬物Ａの固体微粒子に対する凍結乾燥操作の影響を調べた。凍結乾燥剤における薬物Ａの固体微粒子の平均粒子径は、凍結乾燥剤サンプルに１mLの注射用水で復水し、DLS-7000で測定した。結果を表５に示す。また、表５には、凍結乾燥前の懸濁液における薬物の固体微粒子の平均粒子径、並びに復水した溶液を1日室温で保存した後に測定したときの固体微粒子の平均粒子径を併記した。その結果、凍結乾燥前の懸濁液中の薬物Ａ濃度に関係なく、凍結乾燥操作の前後で固体微粒子の平均粒子径に顕著な違いは見られず、安定な薬物の固体微粒子を含む組成物が得られた。また、この試験結果から、等張化剤の影響は認められず、凍結乾燥操作による固体微粒子の再凝集や成長は認められなかった。【００６２】
【表５】
2006073154.tif 000008
【００６３】
（試験例６：保存安定性試験）
実施例11〜14で調製した凍結乾燥剤を40℃の恒温槽に入れ、2週間、1ヶ月間保存したのち、薬物Ａの固体微粒子の平均粒子径をDLS-7000で測定し、製造初期の平均粒子径と比較した。評価結果を表６に示す。40℃で1ヶ月保存後も、復水後の粒子径に変化はなく、本発明の医薬組成物は、保存条件によらず薬物の固体微粒子を安定に維持できることが確認された。また、この試験結果から、薬物の固体微粒子の安定性に関して、医薬組成物中の薬物の配合濃度や添加剤の種類の影響を受けにくいことが確認された。【００６４】
【表６】
2006073154.tif 000009
【００６５】
（実施例15〜19）
水に対して難溶性の薬物であるGlibenclamide（和光純薬工業株式会社；水に対する飽和溶解度5．9μｇ/ｍＬ（22℃）、9．9μｇ/ｍＬ（37℃））を乳鉢で粉砕して前処理し、その粉砕品25mgをネジきり蓋つきサンプル瓶に入れ、精製水50mLを加え、激しく振り混ぜ、処理液を得た。これをナノマイザーのリザーバーに投入し、高圧部及び溶媒流路を0℃にコントロールし、処理圧力148MPaで50分間処理し、薬物の固体微粒子を含む懸濁液を製造した（実施例15）。同様に、乳鉢で粉砕したGlibenclamide 50mg（実施例16）、100mg（実施例17）、150mg（実施例18）、250mg（実施例19）についても50mLの注射用水中に懸濁させたのちに、実施例15と同様の条件で、ナノマイザーで処理し、Glibenclamideの固体微粒子を含む懸濁液を得た。【００６６】
（試験例７）
試験例1と同様に、実施例15〜18の懸濁液について、製造時に経時的にサンプリングを行い、DLS-7000で平均粒子径を測定した（表７）。Glibenclamideの場合、処理時の薬物量は、溶媒100ｍＬあたり０．５ｇ以下で、分散剤を添加せずに薬物の固体微粒子を製造することができた。【００６７】
【表７】
2006073154.tif 000010
【００６８】
（実施例20〜23）
Danazol（Sigma；水に対する溶解度1μｇ/ｍＬ）12.5mgをネジきり蓋つきサンプル瓶に入れ、精製水50mLを加え、激しく振り混ぜ、高圧ホモジナイザー処理用の処理液を得た。この処理液をナノマイザーのリザーバーに投入し、流路を通じて高圧処理部で微細化した。このとき高圧処理部及び処理液の流路のジャケット温度を0℃にコントロールし（処理液の温度は16℃）、処理圧力148MPaで50分間処理し、Danazolの固体微粒子を含む懸濁液を製造した（実施例20）。同様に、乳鉢で粉砕したDanazol 25mg（実施例21）、50mg（実施例22）、150mg（実施例23）についても50mLの精製水中に懸濁させたのちに、実施例20と同様の条件でナノマイザーにより微細化を行った。【００６９】
（試験例８）
実施例20〜23の製造時に経時的にサンプリングを行い、Danazolの粒子の平均粒子径をELS-8000で測定した。製造直後の測定結果を表８に示す。処理液中の薬物量を、溶媒1ｍＬに対するDanazolの質量で表すと、実施例１（薬物量0.25mg）及び実施例２（薬物量0.5mg）の場合、製造開始5分で、平均粒子径が1000nm以下の微粒子が得られ、さらに処理時間とともに平均粒子径は減少し、処理時間50分では、実施例１の懸濁液の平均粒子径は403nmとなり、実施例２の場合、255ｎｍとなった。また、実施例３（薬物量１mg）及び４（薬物量3mg）は、処理時間5分〜30分で、1000nm以下の微粒子を得ることができた。ただし、実施例４の懸濁液の場合、処理時間60分で平均粒子径1000ｎｍ以下の微粒子は得られなかった。以上の結果より、Danazolの場合、処理時の薬物量は溶媒100mLあたり0.3g以下で、分散剤を添加せずに薬物の固体微粒子を製造することができた。【００７０】
【表８】
2006073154.tif 000011
【００７１】
さらに、処理時間20分でサンプリングした懸濁液について、製造後一日経過後に平均粒子径をELS-8000で測定した。その結果、すべての実施例の懸濁液について、調製後一日経過後も平均粒子径に変化はほとんど見られず、分散剤なしでも安定であることが確認された。【００７２】
【表９】
2006073154.tif 000012
【図面の簡単な説明】
【００７３】
【図１】リザーバー２、加圧ポンプ３及び高圧処理部１を細管５を介して連結する高圧ホモジナイザーの模式図である。
【図２】懸濁液中の薬物Ａの固体微粒子について高圧ホモジナイザー処理時の圧力に対する平均粒子径の変化を示す図である。
【図１】
2006073154.tif 000013
【図２】
2006073154.tif 000014
【国際調査報告】
2006073154.tif 000015
2006073154.tif 000016
2006073154.tif 000017
2006073154.tif 000018
2006073154.tif 000019
2006073154.tif 000020