(57)【要約】  ２重構造杵を使用する有核成型品の製造方法において、期待する放出特性及び含量の均一性が確保された多量のマイクロカプセル様顆粒を内核に含む有核成型品を、核部分の供給充填工程を１度のみで製造することを課題とするものであり、１つ目は、マイクロカプセル様顆粒の表面を付着性のある成分で修飾を施した顆粒とすること、２つ目は、マイクロカプセル様顆粒とそれと同サイズで成型性が前記マイクロカプセル様顆粒より高い顆粒との混合物とすること、３つ目は、２重構造杵として先端部が２以上に分岐した中心杵と外杵とからなる２重構造杵を使用すること、４つ目は、臼内に供給充填された外層用成型材料を上中心杵を突出させた状態で圧縮成型してカップ型の成型物を形成し、この成型物内にマイクロカプセル様顆粒を供給する方法である。また、本発明はそのように製造された成型品にも係る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
臼の上下両方向に杵を有し、上下杵が、中心杵とその中心杵の外周を取り巻く外杵との２重構造からなり、該中心杵、外杵のそれぞれが、摺動可能であるとともに、圧縮操作が可能である圧縮成型手段を用い、下外杵に囲まれる下中心杵上の空間に外層用成型材料を供給する外層供給工程１、下外杵に囲まれ前工程で供給された外層用成型材料上の空間に表面を付着性のある成分で修飾を施したマイクロカプセル様顆粒又はマイクロカプセル様顆粒と前記表面を付着性のある成分で修飾を施したマイクロカプセル様顆粒の混合物を供給する核供給工程、前工程までに供給された外層用成型材料と表面を付着性のある成分で修飾を施したマイクロカプセル様顆粒を圧縮成型する外層核成型工程、更に、臼内の前工程で成型された外層核成型品上及びその回りの空間に外層用成型材料を供給する外層供給工程２、前記外層核成型品と外層用成型材料を圧縮成型する全体成型工程を含むことを特徴とする、マイクロカプセル様顆粒を含有する核を有する成型品の製造方法。
【請求項２】
表面を付着性のある成分で修飾を施したマイクロカプセル様顆粒が、付着性のある成分をマイクロカプセル様顆粒に溶融コーティング、スプレーコーティング又は混合により吸着させることにより調製される、請求項１に記載のマイクロカプセル様顆粒を含有する核を有する成型品の製造方法。
【請求項３】
マイクロカプセル様顆粒の表面を修飾する付着性のある成分が、糖類、糖アルコール類、セルロース類、水溶性高分子類、リン酸カルシウム又は／及び酸化チタンである、請求項１又は２に記載のマイクロカプセル様顆粒を含有する核を有する成型品の製造方法。
【請求項４】
臼の上下両方向に杵を有し、上下杵が、中心杵とその中心杵の外周を取り巻く外杵との２重構造からなり、該中心杵、外杵のそれぞれが、摺動可能であるとともに、圧縮操作が可能である圧縮成型手段を用い、下外杵に囲まれる下中心杵上の空間に外層用成型材料を供給する外層供給工程１、下外杵に囲まれ前工程で供給された外層用成型材料上の空間にマイクロカプセル様顆粒とそれと同サイズで成型性が前記マイクロカプセル様顆粒より高い顆粒との混合物を供給する核供給工程、前工程までに供給された外層用成型材料及び前記顆粒混合物を圧縮成型する外層核成型工程、更に、臼内の前工程で成型された外層核成型品上及びその回りの空間に外層用成型材料を供給する外層供給工程２、前記外層核成型品と外層用成型材料を圧縮成型する全体成型工程を含むことを特徴とする、マイクロカプセル様顆粒を含有する核を有する成型品の製造方法。
【請求項５】
マイクロカプセル様顆粒が、表面を付着性のある成分で修飾を施したマイクロカプセル様顆粒、又は、マイクロカプセル様顆粒と表面を付着性のある成分で修飾を施したマイクロカプセル様顆粒との混合物である、請求項４に記載のマイクロカプセル様顆粒を含有する核を有する成型品の製造方法。
【請求項６】
マイクロカプセル様顆粒又は／及び表面を付着性のある成分で修飾を施したマイクロカプセル様顆粒と同サイズで成型性が前記マイクロカプセル様顆粒より高い顆粒の成分が、糖類、糖アルコール類、セルロース類又は／及びリン酸カルシウムである、請求項４に記載のマイクロカプセル様顆粒を含有する核を有する成型品の製造方法。
【請求項７】
臼の上下両方向に杵を有し、上下杵が、先端部が２以上に分岐した中心杵とその中心杵の外周を取り巻く外杵との２重構造からなり、該中心杵、外杵のそれぞれが、摺動可能であるとともに、圧縮操作が可能である圧縮成型手段を用い、下外杵に囲まれる下中心杵上の空間に外層用成型材料を供給する外層供給工程１、下外杵に囲まれ前工程で供給された外層用成型材料上の空間にマイクロカプセル様顆粒、又は、マイクロカプセル様顆粒とそれと同サイズで成型性が前記マイクロカプセル様顆粒より高い顆粒の混合物を供給する核供給工程、前工程までに供給された外層用成型材料とマイクロカプセル様顆粒又は、顆粒混合物を圧縮成型する外層核成型工程、更に、臼内の前工程で成型された外層核成型品上及びその回りの空間に外層用成型材料を供給する外層供給工程２、前記外層核成型品と外層用成型材料を圧縮成型する全体成型工程を含むことを特徴とする、マイクロカプセル様顆粒を含有する核を有する成型品の製造方法。
【請求項８】
マイクロカプセル様顆粒が、表面を付着性のある成分で修飾を施したマイクロカプセル様顆粒、又は、マイクロカプセル様顆粒と表面を付着性のある成分で修飾を施したマイクロカプセル様顆粒との混合物である、請求項７に記載のマイクロカプセル様顆粒を含有する核を有する成型品の製造方法。
【請求項９】
臼の上下両方向に杵を有し、上下杵が、中心杵とその中心杵の外周を取り巻く外杵との２重構造からなり、該中心杵、外杵のそれぞれが、摺動可能であるとともに、圧縮操作が可能である圧縮成型手段を用い、下杵と臼内壁により囲まれる空間に外層用成型材料を供給する外層供給工程１、上中心杵を突出させた状態で前工程で供給された外層用成型材料を圧縮成型してカップ型の成型物を形成する外層成型工程、前工程で形成されたカップ型の外層成型物内の空間に、マイクロカプセル様顆粒、又は、それと同サイズで成型性が前記マイクロカプセル様顆粒より高い顆粒との混合物を供給する核供給工程、更に、臼内の前工程までに供給又は供給・成型された外層核成型品又は成型材料上の空間に外層用成型材料を供給する外層供給工程２、前記外層核成型品又は成型材料と外層用成型材料を圧縮成型する全体成型工程を含むことを特徴とする、マイクロカプセル様顆粒を含有する核を有する成型品の製造方法。
【請求項１０】
マイクロカプセル様顆粒が、表面を付着性のある成分で修飾を施したマイクロカプセル様顆粒、又は、マイクロカプセル様顆粒と表面を付着性のある成分で修飾を施したマイクロカプセル様顆粒との混合物である、請求項９に記載のマイクロカプセル様顆粒を含有する核を有する成型品の製造方法。
【請求項１１】
内核とその外側に外層を有し、内核が、表面を付着性のある成分で修飾を施したマイクロカプセル様顆粒又はマイクロカプセル様顆粒と前記表面を付着性のある成分で修飾を施したマイクロカプセル様顆粒の混合物からなることを特徴とする成型品。
【請求項１２】
マイクロカプセル様顆粒の表面を修飾する付着性のある成分が、糖類、糖アルコール類、セルロース類、水溶性高分子類、リン酸カルシウム又は／及び酸化チタンであることを特徴とする、請求項１１に記載の成型品。
【請求項１３】
内核とその外側に外層を有し、内核が、マイクロカプセル様顆粒とそれと同サイズで成型性が前記マイクロカプセル様顆粒より高い顆粒との混合物からなることを特徴とする成型品。
【請求項１４】
内核のマイクロカプセル様顆粒が、表面を付着性のある成分で修飾を施したマイクロカプセル様顆粒を含む、請求項１３に記載の成型品。
【請求項１５】
マイクロカプセル様顆粒と同サイズで成型性が前記マイクロカプセル様顆粒より高い顆粒の成型性の高い成分が、糖類、糖アルコール類、セルロース類又は／及びリン酸カルシウムであることを特徴とする、請求項１３に記載の成型品。
【請求項１６】
成型品加圧面に対して水平方向に並ぶ複数個の内核と、その外側に外層とを有し、内核がマイクロカプセル様顆粒、又は、それと同サイズで成型性が前記マイクロカプセル様顆粒より高い顆粒との混合物からなることを特徴とする成型品。
【請求項１７】
内核のマイクロカプセル様顆粒が、表面を付着性のある成分で修飾を施したマイクロカプセル様顆粒を含む、請求項１６に記載の成型品。
【請求項１８】
外層表面に割線を有し、分割後の成型品がそれぞれ内核を含むように分割可能であることを特徴とする、請求項１６に記載の成型品。
【請求項１９】
内核のマイクロカプセル様顆粒の有効成分が、イブジラスト、塩酸タムスロシン、塩酸ニカルジピン、塩酸バルニジピン、塩酸ロキサチジンアセテート、テオフィリン、ニフェジピン、フマル酸エメダスチン、プランルカスト又はランソプラゾールであることを特徴とする、請求項１１、１３又は１６に記載の成型品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、外層とその内部にマイクロカプセル様顆粒を含む有核成型品及びその製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
医薬品分野において、治療効果や副作用の低減などを目的とし、マイクロカプセルや各種被覆顆粒により製剤からの薬物の放出を制御するマルチプルユニットタイプの制御を行うことがある。マルチプルユニットタイプの製剤は、シングルユニットタイプの製剤と比較して、活性物質の体内吸収の変動が少なく、非常に有用な投与方法である。このマルチプルユニットタイプの製剤は、主にカプセル剤や顆粒剤として患者に服用されるが、投与剤型としては、服用のし易さから、カプセル剤や顆粒剤より錠剤であることが望まれる。しかし、マルチプルユニットタイプの顆粒の錠剤化においては、マイクロカプセルや各種被覆顆粒は成型性がなく脆性が高いため、打錠圧力によるマイクロカプセルなどの破損により、期待する放出特性が得られないことや、打錠時に顆粒と粉末を混合するため、両者の粒子径の違いから粒度偏析により含量の均一性が確保出来ないなど、錠剤化が困難になることが多い。【０００３】
このような問題点に対して、マイクロカプセルの緩衝剤として他の賦形剤を配合する方法（特開昭６１−２２１１１５）、マイクロカプセルの放出制御膜の上層に、造粒又はコーティングにより保護層を被覆して、顆粒間の接触防止を図る方法（特開２０００−１６９３２）、顆粒を低融点油脂類及び主薬を含む素顆粒及び放出制御膜からなる不定形顆粒と粉末部からなるマルチプルユニットタイプ錠剤とする方法（特開平７−３１６０４２）、顆粒が水不溶性高分子と有効成分のマトリックス顆粒、又は更にこのマトリックス顆粒を放出制御膜で被覆した顆粒と粉末部からなるマルチプルユニットタイプ徐放性錠剤とする方法（特開２０００−１４２９）が提案されている。【０００４】
しかし、放出制御されたマイクロカプセルは成型性がないため、粉末との混合が必要不可欠であり、更にその添加量は、適切な錠剤成型性を得るために多量となる。また、粉末との混合過程において、顆粒部と粉末部の偏析が生じ易くなり、含量の均一性が十分担保できないことや、含有する顆粒量に対し多量の粉末を添加する必要性から、結果として錠剤は大型化し、小型の形状を維持しながら多量の顆粒を錠剤内に取り込むことが困難であるという問題があった。【０００５】
一方、粉末との混合を行わない方法として、有核錠の核の部分にマイクロカプセル様顆粒を含有し、その中間に成型性に優れた成分を挟み込む方法（ＷＯ０１／９８０６７）が提案されている。この方法は、臼の上下両方向に杵を有し、上杵及び下杵がいずれも、中心杵とその中心杵の外周を取り巻く外杵との２重構造からなり、該中心杵、外杵がどちらも摺動可能であるとともに、圧縮操作が可能である圧縮成型手段、例えば、回転式圧縮成型機を用い、下外杵に囲まれる下中心杵上の空間に外層用成型材料を供給する外層供給工程１、下外杵に囲まれ前工程で供給された外層用成型材料上の空間にマイクロカプセル様顆粒を供給する核供給工程１、下外杵に囲まれ前工程までに供給された外層用成型材料及びマイクロカプセル様顆粒上の空間に外層用成型材料を供給する外層供給工程２、下外杵に囲まれ前工程までに供給された外層用成型材料及びマイクロカプセル様顆粒上の空間にマイクロカプセル様顆粒を供給する核供給工程２、前工程までに供給された外層用成型材料とマイクロカプセル様顆粒を圧縮成型する外層核成型工程、更に、臼内の前工程で成型された外層核成型品上及びその回りの空間に外層用成型材料を供給する外層供給工程３、前記外層核成型品と外層用成型材料を圧縮成型する全体成型工程を含むことを特徴とする、マイクロカプセル様顆粒を含有する核を有する成型品の製造方法である。この方法であれば、放出特性の確保及び含量の均一性は解決できるが、核部分をマイクロカプセル様顆粒の１回のみの供給とすると、成型性の問題や次工程への移行の問題のため、十分量のマイクロカプセル様顆粒を含有させることができなくなる。そのため、核部分をマイクロカプセル様顆粒と外層用成型材料で３層の積層とするので、核の積層部分におけるマイクロカプセル様顆粒と外層用成型材料の供給充填システムが少なくとも３箇所必要となり、装置が複雑化、大型化してしまうことが大きな問題となる。更に当該方法では、マイクロカプセル様顆粒と外層用成型材料の３積層構造であっても、マイクロカプセル様顆粒層内の顆粒同士の圧密は避けられないため、顆粒の破損を防止することは困難であった。【０００６】
【特許文献１】特開昭６１−２２１１１５号公報
【特許文献２】特開平７−３１６０４２号公報
【特許文献３】特開２０００−１４２９号公報
【特許文献４】特開２０００−１６９３２号公報
【特許文献５】ＷＯ０１／９８０６７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
我々は、マイクロカプセル様顆粒の錠剤化において、期待する放出特性及び含量の均一性の確保や多量の顆粒を錠剤内に取り込むことをすべて満足するために、前述の有核錠の内核にマイクロカプセル様顆粒を封入する方法に着目した。この２重構造杵を使用したマイクロカプセル様顆粒含有有核成型品の製造方法は、最終成型品の強度は主として外層部分に依存するため、内核部分に最終成型品と同程度の強度は必要がなく、次工程に移行可能な強度を確保すれば良い。そのため、必要以上の添加物を添加する必要がないので、マイクロカプセル様顆粒の含量を高めるのに適している。本法実施装置の複雑化と大型化の問題を解決するためには、核部分の供給工程を１回のみとするのが好適である。そこで、本発明においては、前記２重構造杵を使用する有核成型品の製造方法において、期待する放出特性及び含量の均一性が確保された多量のマイクロカプセル様顆粒を内核に有する有核成型品を、核部分の供給充填工程を１度のみで製造することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
マイクロカプセル様顆粒を含む核部分の強度及び顆粒の破損のいずれか、あるいは両方を改善させる観点から、次の３つの方法を考案した。即ち、臼の上下両方向に杵を有し、上下杵が、１つの又は先端部が２以上に分岐した中心杵とその中心杵の外周を取り巻く外杵との２重構造からなり、該中心杵、外杵のそれぞれが、摺動可能であるとともに、圧縮操作が可能である圧縮成型手段を用い、下外杵に囲まれる下中心杵上の空間に外層用成型材料を供給する外層供給工程１、下外杵に囲まれ前工程で供給された外層用成型材料上の空間に核用成型材料を供給する核供給工程、前工程までに供給された外層用成型材料及び核用成型材料を圧縮成型する外層核成型工程、更に、臼内の前工程で成型された外層核成型品上及びその回りの空間に外層用成型材料を供給する外層供給工程２、前記外層核成型品と外層用成型材料を圧縮成型する全体成型工程を含むことを特徴とする、核を有する成型品の製造方法において、１つ目は、核用成型材料を、表面を付着性のある成分で修飾を施したマイクロカプセル様顆粒又はマイクロカプセル様顆粒と前記表面を付着性のある成分で修飾を施したマイクロカプセル様顆粒の混合物とする方法である。２つ目は、核用成型材料を、マイクロカプセル様顆粒とそれと同サイズで成型性が前記マイクロカプセル様顆粒より高い顆粒との混合物とする方法である。３つ目は、２重構造杵として、先端部が２以上に分岐した中心杵とその中心杵の外周を取り巻く外杵との２重構造からなる杵を用い、核用成型材料を、マイクロカプセル様顆粒、又は、マイクロカプセル様顆粒とそれと同サイズで成型性が前記マイクロカプセル様顆粒より高い顆粒との混合物とする方法である。更に別の観点からの解決手段は、臼内に供給充填された外層用成型材料から、上中心杵を突出させた状態で圧縮成型してカップ型の外層成型物を作り、そのカップの中に供給する核用成型材料を、マイクロカプセル様顆粒、又は、マイクロカプセル様顆粒とそれと同サイズで成型性が前記マイクロカプセル様顆粒より高い顆粒との混合物とする方法である。このようにして、内核部分に大量のマイクロカプセル様顆粒を１度の供給充填工程のみで供給充填することを可能とした。【０００９】
また、本発明は、このようにして製造された成型品にも係る。即ち、本発明の成型品は、1)内核とその外側に外層を有し、表面を付着性のある成分で修飾を施したマイクロカプセル様顆粒又はマイクロカプセル様顆粒と前記表面を付着性のある成分で修飾を施したマイクロカプセル様顆粒の混合物からなることを特徴とする成型品、2)内核がマイクロカプセル様顆粒とそれと同サイズで成型性が前記マイクロカプセル様顆粒より高い顆粒との混合物からなることを特徴とする成型品、3)前述成型品のマイクロカプセル様顆粒が表面を付着性のある成分で修飾を施したマイクロカプセル様顆粒、又は、マイクロカプセル様顆粒と表面を付着性のある成分で修飾を施したマイクロカプセル様顆粒との混合物である成型品、4)成型品加圧面に対して水平方向に並ぶ複数個の内核と、その外側に外層とを有し、内核がマイクロカプセル様顆粒、又は、それと同サイズで成型性が前記マイクロカプセル様顆粒より高い顆粒との混合物からなることを特徴とする成型品、あるいは、5)前述成型品のマイクロカプセル様顆粒が表面を付着性のある成分で修飾を施したマイクロカプセル様顆粒、又は、マイクロカプセル様顆粒と表面を付着性のある成分で修飾を施したマイクロカプセル様顆粒との混合物である成型品である。
【発明の効果】
【００１０】
本願発明の効果を総括的にまとめると、本発明は、２重構造杵を使用するＷＯ０１／９８０６７に記載の有核成型品の製造方法において、期待する放出特性及び含量の均一性が確保された多量のマイクロカプセル様顆粒を内核に有する有核成型品を、核部分の１度の供給充填工程のみで製造することを可能とする。そのため、本法を実施する回転式圧縮成型機においては、メカニズムを大幅に簡略化することができる。【００１１】
個々の実施態様における効果としては、表面を付着性のある成分で修飾を施したマイクロカプセル様顆粒を使用する実施形態においては、最終製品内における顆粒の破損防止効果が高いことが挙げられる。また、マイクロカプセル様顆粒とそれと同サイズで成型性が前記マイクロカプセル様顆粒より高い顆粒を使用する実施形態においては、顆粒に修飾を施す必要がないため、修飾により顆粒特性が変化し易いマイクロカプセル様顆粒を用いる場合には好適である。更に、カップ型の外層成型物を創る実施形態においては、未修飾マイクロカプセル様顆粒を多量に添加できるメリットが存在する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】ＷＯ０１／９８０６７に記載の回転式圧縮成型機の回転盤を展開して上下の杵の作動メカニズムを示す正断面図であるとともに、本発明法を実施するための回転式圧縮成型機の１態様における同様の図である。断面としての斜線は省略してある。
【図２】本発明に係るマイクロカプセル様顆粒含有有核成型品の製造方法の第１例を示す杵先作動説明図である（断面としての斜線は省略）。
【図３】本発明に係るマイクロカプセル様顆粒含有有核成型品の製造方法の第２例を示す杵先作動説明図である（断面としての斜線は省略）。
【図４】本発明に係るマイクロカプセル様顆粒含有有核成型品の製造方法の第３例を示す杵先作動説明図である（断面としての斜線は省略）。
【図５】本発明に係るマイクロカプセル様顆粒含有有核成型品の製造方法の第４例を示す杵先作動説明図である（断面としての斜線は省略）。
【図６】ＷＯ０１／９８０６７に記載の回転式圧縮成型機の回転盤上を示す模式的な平面図であるとともに、本発明法を実施するための回転式圧縮成型機の回転盤上を示す模式的な平面図である。
【符号の説明】
【００１３】
1：臼
2A、12A：上中心杵
2B、12B：上外杵
3A、13A：下中心杵
3B、13B：下外杵
4A、14A：上中心杵の杵先面
4B、14B：上外杵の杵先面
5A、15A：下中心杵の杵先面
5B、15B：下外杵の杵先面
6A、16A、26A、36A：第一外層供給空間
6B、16B、26B、36B：核供給空間
6C、16C、26C、36C：第二外層供給空間
7A、7B、17A、17B、27A、27B、37A、37B：残留粉粒体除去部
8：スクレッパー
NP：核
OP1：第一外層
OP2：第二外層
101：第一外層用成型材料供給充填部
102：核用成型材料供給充填部
103：第二外層用成型材料供給充填部
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本明細書においては、マイクロカプセルや被膜顆粒等、成型性に乏しく、脆性が高く、更に粒子が破壊されることにより、その特性、特徴あるいは機能を失う粒子群を総称して、マイクロカプセル様顆粒と定義する。即ち、マイクロカプセル様顆粒とは、マイクロカプセル、シームレスカプセル、ミニソフトカプセル、マイクロスフィア等の広義のマイクロカプセル、及び、高分子被膜顆粒、ワックス被膜顆粒、糖衣被膜顆粒等、各種被膜顆粒を含む。更には、酵素含有顆粒等、高圧打錠にて失活する恐れのある、粒状粒子が１つの機能単位として成立しうる顆粒をも含むものである。前記各種被膜顆粒は、粒状粒子にコーティング被膜を施した顆粒、粒状粒子内に核が存在する顆粒、粒状粒子内に核が存在する顆粒にコーティング被膜を施した顆粒等であり、徐放性、腸溶性、易溶性、耐熱性、耐光性、あるいは安定性や苦味改善等を目的とした被膜顆粒である。【００１５】
本分野に用いられるマイクロカプセル様顆粒は、通常、３ｍｍ径以下のサイズを有するものが多く、好ましくは２ｍｍ径以下、更に好ましくは１ｍｍ径以下である。なお、機能単位として設立しうる顆粒径であれば、その下限は特に限定されないが、好ましくは、０．０５ｍｍ径以上である。【００１６】
本発明に係るマイクロカプセル様顆粒を含有する核を有する成型品の製造方法を詳細に説明するため、あらかじめ、本発明の基礎となる有核成型品の製造方法、即ち、ＷＯ０１／９８０６７に記載の方法の概略を説明する。本方法は、臼の上下両方向に杵を有し、上杵及び下杵がいずれも、中心杵とその中心杵の外周を取り巻く外杵との２重構造からなり、該中心杵、外杵がどちらも摺動可能であるとともに、圧縮操作が可能である圧縮成型手段を用い、核用成型材料と外層用成型材料のそれぞれの供給工程と、核用成型材料及び／又は外層用成型材料の圧縮成型工程と、核を含有する成型品全体の圧縮成型工程とを含む、有核成型品の製造方法である。【００１７】
具体的には、１つには、下外杵に囲まれる下中心杵上の空間に外層用成型材料を供給する外層供給工程１、下外杵に囲まれ前工程で供給された外層用成型材料上の空間に核用成型材料を供給する核供給工程、前工程までに供給された外層用成型材料と核用成型材料を圧縮成型する外層核成型工程、更に、臼内の前工程で成型された外層核成型品上及びその回りの空間に外層用成型材料を供給する外層供給工程２、前記外層核成型品と外層用成型材料を圧縮成型する全体成型工程を含む有核成型品の製造方法である。【００１８】
尚、これらの製造方法においては、外層供給工程１の直後に、外層用成型材料を圧縮成型する外層成型工程を実施することが好ましい。また、杵先の形状次第では、更に、下外杵上及び／又は成型品上に残る残留粉粒体を除去する工程を、実施する必要がある、又は、実施するのが好ましい場合もある。【００１９】
本発明は、前記有核成型品の製造方法を利用したものである。本発明の有核成型品の製造方法に用いる２重構造杵の中心杵は、特に断りのない場合は、先端部が分岐しない１本の形体のもののみならず、先端部が２以上に分岐した中心杵である場合も含む。ここで言う先端部が２以上に分岐した中心杵とは、中心杵胴部から分岐して２以上の中心杵先端部を有する杵形状を示すものである。但し、好ましくは無いが、中心杵を胴部より複数にし、分岐すること無く２以上の中心杵先端部を有する杵を用いてもよい。尚、言うまでも無いが、外杵は１つの又は先端部が２以上に分岐した中心杵先端部を完全に取り囲む構造を有すれば、外杵先端部の構造は１つであっても２以上からなってもかまわない。【００２０】
まず１つ目の、核用成型材料を、表面を付着性のある成分で修飾を施したマイクロカプセル様顆粒又はマイクロカプセル様顆粒と前記表面を付着性のある成分で修飾を施したマイクロカプセル様顆粒の混合物とする実施形態について説明する。ここでは、核用成型材料を、成型性のないマイクロカプセル様顆粒の表面を付着性のある成分で修飾を施すことにより、付着性のある成分で修飾を施したマイクロカプセル様顆粒単独、あるいはマイクロカプセル様顆粒との混合物により、核部分が次工程に移行可能な強度を確保するとともに成型品全体としての成型性を確保し、更に、内核部分の１度のみの供給充填工程で、内核部分への大量のマイクロカプセル様顆粒の封入が可能となる。同時に、圧密によるマイクロカプセル様顆粒単体同士の直接接触の減少、あるいは当該付着成分による圧力伝達の均一化が期待できるため、顆粒の破損を減少させることができ、マイクロカプセル様顆粒の表面を直接修飾するため、他の顆粒を混合する必要がなく、より大量のマイクロカプセル様顆粒の封入と、含量の不均一性の防止が併せて可能となる。【００２１】
尚、マイクロカプセル様顆粒と前記表面を付着性のある成分で修飾を施したマイクロカプセル様顆粒（以後、修飾マイクロカプセル様顆粒とする）の比率はいかようにも設定可能であるが、質量比で１：１００〜１：１程度になるように混合すればよいが、好ましくは１：５０〜１：２、更に好ましくは１：２０〜１：５程度である。マイクロカプセル様顆粒に修飾を施す付着性のある成分の量は少ない方が好ましく、薄層あるいは薄層に点在させることが好ましい。これは、マイクロカプセル様顆粒と修飾マイクロカプセル様顆粒のサイズをできる限り同サイズとすることにより、それらの混合物の粒度偏析による含量の不均一性を防止するためである。【００２２】
尚、本明細書で示す付着性とは、前述のＷＯ０１／９８０６７に示す有核成型品及びその製造方法において、製造工程における工程間の移行に支障のない程度の顆粒間結合を生じうる付着性を意味する。なお、好ましくは、圧縮後の最終成型品において、顆粒間の結合を促進し、成型品のそのものの成形性を向上させるものが好ましい。また、本明細書で言う付着性を有する成分とは、圧縮圧力に関し緩衝機能を有するものをも含む表現である。尚、付着性を示す成分とは総称であり、付着性を示す成分は単一成分であっても、複数成分の組み合わせであってもかまわない。【００２３】
成型性のないマイクロカプセル様顆粒の表面を付着性のある成分で修飾を施す方法は、例えば、付着性のある成分をマイクロカプセル様顆粒に溶融コーティング、スプレーコーティング又は混合により吸着させることにより、表面を付着性のある成分で修飾を施したマイクロカプセル様顆粒の調製が可能である。マイクロカプセル様顆粒の表面を付着性のある成分で修飾を施す比率は、特に限定されるものではなく、マイクロカプセル様顆粒と付着性のある成分の比率が質量比で１００：１〜１：１程度になるように表面修飾すればよいが、好ましくは５０：１〜２：１、更に好ましくは２０：１〜５：１程度である。【００２４】
マイクロカプセル様顆粒の表面を修飾する付着性のある成分として、糖類、糖アルコール類、セルロース類、水溶性高分子類、リン酸カルシウム又は／及び酸化チタンなどが挙げられる。具体的には、グルコース、キシロース、ラクトース、シュクロース、マルトース及びプルランなどの糖類、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、マルチトール、エリスリトール及びラクチトールなどの糖アルコール類、結晶セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース類、アラビアゴム、アルファー化デンプン、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンなどの水溶性高分子類などが挙げられる。これら付着性のある成分としては、圧縮圧力に対し緩衝機能を有する成分が好ましい。このような緩衝機能も有する成分としては、結晶セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられ、その中でも結晶セルロースが好ましい。【００２５】
次に、２つ目の、核用成型材料が、マイクロカプセル様顆粒とそれと同サイズで成型性が前記マイクロカプセル様顆粒より高い顆粒（以後、「同サイズ高成型顆粒」とする）との混合物とする方法について説明する。ここで、マイクロカプセル様顆粒としては、通常のマイクロカプセル様顆粒だけでなく、修飾マイクロカプセル様顆粒、又は、マイクロカプセル様顆粒と修飾マイクロカプセル様顆粒との混合物を使用することができる。ここでは、核用成型材料を、マイクロカプセル様顆粒と同サイズ高成型顆粒との混合物とすることにより、核部分が次工程に移行可能な強度を確保するとともに成型品全体としての成型性を確保し、内核部分の１度のみの供給充填工程で、内核部分への大量のマイクロカプセル様顆粒の封入が可能となる。同サイズの顆粒を使用するのは、核用成型材料の顆粒サイズを統一することにより粒度偏析を防止し、粒度偏析による含量の不均一性を防止するためである。修飾顆粒については、前述の説明に準ずる。【００２６】
マイクロカプセル様顆粒と同サイズ高成型顆粒との混合比は、特に限定されるものではないが、マイクロカプセル様顆粒の含量及び次工程に移行可能な強度を確保するためには、２０：１〜１：１程度になるように混合すれば良いが、好ましくは２０：１〜２：１、更に好ましくは２０：１〜５：１程度である。同サイズ高成型顆粒の製造方法は、特に限定しないが、例えば、流動層造粒法、撹拌造粒法、押し出し造粒法などが一般的である。【００２７】
同サイズ高成型顆粒の成分として、糖類、糖アルコール類、セルロース類又は／及びリン酸カルシウムなどが挙げられる。具体的には、グルコース、キシロース、ラクトース、シュクロース、マルトース及びプルランなどの糖類、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、マルチトール、エリスリトール及びラクチトールなどの糖アルコール類、結晶セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース類が挙げられる。【００２８】
３つ目は、２重構造杵として、先端部が２以上に分岐した中心杵とその中心杵の外周を取り巻く外杵との２重構造からなる杵を使用する実施形態について説明する。ここでは、成型品加圧面に対して水平方向に並ぶ複数個の内核と、その外側に外層とを有す有核成型品とすることにより、内核部分の１度のみの供給充填工程で、内核部分への大量のマイクロカプセル様顆粒の封入が可能となる。ここで、核用成型材料としては、マイクロカプセル様顆粒、又は、マイクロカプセル様顆粒と同サイズ高成型顆粒の混合物を使用することができる。また、マイクロカプセル様顆粒としては、通常のマイクロカプセル様顆粒だけでなく、修飾顆粒、又は、マイクロカプセル様顆粒と修飾顆粒との混合物を使用することができる。本法では、成型品加圧面に対して水平方向に複数個の内核を配列させることで、内核の量を分散させ、その間に成型性を付与する外層を挟み込むことで、成型品全体の成型性を確保することが可能となる。尚、外層核成型工程後、第二外層用成型材料を供給する際に、下外杵を下げながら第二外層用成型材料を供給することでも、次工程に移行がスムーズになる。【００２９】
次に、別の観点からの解決手段として、４つ目の方法の説明をするが、これは、ＷＯ０１／９８０６７のもう一つの実施態様を利用した方法である。まず、ＷＯ０１／９８０６７のもう一つの実施態様とは、下杵と臼内壁により囲まれる空間に外層用成型材料を供給する外層供給工程１、上中心杵を突出させた状態で前工程で供給された外層用成型材料を圧縮成型してカップ型の成型物を形成する外層成型工程、前工程で形成されたカップ型の外層成型物内の空間に核用成型材料を供給する核供給工程、更に、臼内の前工程までに供給又は供給・成型された外層核成型品又は成型材料上の空間に外層用成型材料を供給する外層供給工程２、前記外層核成型品又は成型材料と外層用成型材料を圧縮成型する全体成型工程を含むことを特徴とする、核を有する成型品の製造方法である。【００３０】
この４つ目の方法は、前述のように臼内に供給充填された外層用成型材料でカップ型の成型物を形成し、このカップ内にマイクロカプセル様顆粒を供給する方法である。即ち、前記ＷＯ０１／９８０６７のもう一つの実施態様において、核用成型材料として、マイクロカプセル様顆粒、又は、マイクロカプセル様顆粒と同サイズ高成型顆粒との混合物を使用する。尚、ここでは、マイクロカプセル様顆粒としては、通常のマイクロカプセル様顆粒だけでなく、修飾顆粒、又は、マイクロカプセル様顆粒と修飾顆粒との混合物を使用することもできる。本実施形態においては、核用成型材料の供給の前に成型品の側面部分を成型するため、他の製造方法と比較して有核成型品の側面の強度が高くなる。即ち、核用成型材料として、成型性がなく圧力をかけても体積があまり変化しないマイクロカプセル様顆粒を使用した場合においても、有核成型品全体の強度を確保でき、内核部分の１度のみの供給充填工程で、内核部分への大量のマイクロカプセル様顆粒の封入が可能となる。【００３１】
本発明に係るマイクロカプセル様顆粒含有有核成型品の製造方法の第１例を、主に図２をもとに以下に詳細に説明する。この第１例は、前記１つ目の方法と２つ目の方法に対応するもので、核用成型材料としては、前記説明のようなマイクロカプセル様顆粒等を使用することができる。尚、ここでは、好ましい態様として、外層成型工程を実施し、圧縮操作として仮圧縮操作を用いた方法としている。【００３２】
まず、下中心杵3Aを低下させた状態で（図２Ａ）、下外杵3Bにより囲まれる下中心杵5A上の第一外層用空間6Aに、第一外層OP1用成型材料を供給し（図２Ｂ）、必要に応じて下中心杵3Aを上昇させて、余剰の第一外層用成型材料を臼外に排出した後、上中心杵2A及び下中心杵3Aを互いに相寄る向きに移動仮圧縮し（図２Ｃ）、第一外層を仮成型する。（外層成型工程）【００３３】
次に、第一外層OP1の仮成型品を、下中心杵3Aと下外杵3Bにより保持したまま、必要に応じて下中心杵3Aを低下させ、下外杵3Bにより囲まれる第一外層OP1仮成型品上の核用空間6Bに核NP用成型材料を供給する（図２Ｅ、Ｆ）。その後、必要に応じて下中心杵3Aを上昇させて、余剰の核用成型材料を臼外に排出した後、上中心杵2A及び下中心杵3Aを互いに相寄る向きに移動仮圧縮し（図２Ｇ）、第一外層仮成型品と核を仮成型する。（外層核成型工程）【００３４】
更に、第一外層と核の仮成型品を、下中心杵3Aと下外杵3Bにより保持したまま、下杵（下中心杵3Aと下外杵3Bの両者もしくは下外杵3B）を低下させ（図２Ｉ）、臼1内の第一外層と核の仮成型品上及びその回りの第二外層用空間6Cに第二外層OP2用成型材料を供給する（図２Ｊ、Ｋ）。第一外層仮成型品上に保持していた核の仮成型品が、外層用成型材料と外層仮成型品で完全に包含された状態にし（図２Ｋ）、必要に応じて余剰の第二外層OP2用成型材料を臼1外に排出する（図２Ｌ）。尚、ここで、先に下外杵3Bを充分下げておいて、第一外層と核の仮成型品を見かけ上押し上げた状態にしてから、第二外層OP2用成型材料を供給することもできる。その後、上杵（上中心杵2Aと上外杵2B）及び下杵（下中心杵3Aと下外杵3B）を互いに相寄る向きに移動し、第一外層と核と第二外層とからなる成型品全体を、必要に応じて予備圧縮（仮圧縮）を行い、最終的に本圧縮を実施する（図２Ｍ）。（全体成型工程）  尚、図２Ｎは、完成した成型品を取り出す工程である【００３５】
次に、本発明に係るマイクロカプセル様顆粒含有有核成型品の製造方法の第２例を、図３に図示した。この第２例は、前記３つ目の方法に対応するもので、核用成型材料としては、前記説明のようなマイクロカプセル様顆粒等を使用することができる。ここでは、核は複数個存在することになる。【００３６】
この第２例においては、上下杵の先端部が２以上に分岐した中心杵とその中心杵の外周を取り巻く外杵との２重構造からなる杵を用い、前記第１例に準じて実施する。ここで、臼1内に第一外層と核の仮成型品を押し上げながら、第一外層と核の仮成型品上及びその回りの第二外層用空間16Cに第二外層OP2用成型材料を供給し（図３Ｊ）、第一外層と核の仮成型品の押し上げと、第二外層用成型材料の供給を同時に行うことで、核の仮成型品が第二外層用空間に崩れることを防止することができる（図３Ｋ）。【００３７】
次に、本発明に係るマイクロカプセル様顆粒含有有核成型品の製造方法の第３例を、図４に図示した。この第３例は、前記４つ目の方法に対応するもので、核用成型材料としては、やはり前記説明のようなマイクロカプセル様顆粒等を使用することができる。ここでも、途中の圧縮操作として仮圧縮を用いた方法としている。尚、当該方法においては、核NP用成型材料の仮圧縮操作を省略することが可能である。【００３８】
まず、下杵（下中心杵3A及び下外杵3B）を低下させた状態で（図４Ａ）、臼内の下杵上の第一外層用空間26A内に第一外層OP1用成型材料を充填し、必要に応じて、下中心杵3Aもしくは下中心杵3Aと下外杵3Bを所定位置まで上昇させ（図４Ｂ）、臼１外に溢れ出した余剰の第一外層OP1用成型材料を排出する。その後、上中心杵2Aを下中心杵3A側に突出させた上杵（上中心杵2A及び上外杵2B）と下杵（下中心杵3A及び下外杵3B）とが相寄る向きに移動仮圧縮することにより、カップ型の第一外層OP1を仮成型する（図４Ｃ）。【００３９】
次に、カップ型の第一外層OP1仮成型品内の核用空間26Bに核NP用成型材料を供給し（図４Ｅ）、必要に応じて、余剰の核NP用成型材料を排出する。その後、上中心杵を下杵方向に移動することにより核NP用成型材料を仮圧縮し、核NP又は核NPと第一外層OP1を仮成型する（図４Ｆ）。【００４０】
更に、第一外層OP1と核NPの仮成型品を臼内の下杵上に保持したまま、必要に応じて下杵を低下させ、臼内の第一外層OP1と核NPの仮成型品上の第二外層用空間26C内に第二外層OP2用成型材料を供給し（図４Ｇ、Ｈ）、必要に応じて下杵を所定位置まで上昇させて、余剰の第二外層OP2用成型材料を臼1外に排出する。その後、上杵と下杵を互いに相寄る向きに移動し、第一外層と核と第二外層とからなる成型品全体を、必要に応じて予備圧縮（仮圧縮）を行い、最終的に本圧縮を実施する（図４Ｉ）。図４Ｊは、完成した成型品を取り出す工程である。【００４１】
次に、本発明に係るマイクロカプセル様顆粒含有複数核有核成型品の製造方法の第４例を図５に図示した。この第４例は、前記３つ目の方法と４つ目の方法を融合させた形態で、核用成型材料としては、やはり前記説明のようなマイクロカプセル様顆粒等を使用することができる。本製造方法は、上下杵の先端部が２以上に分岐した中心杵とその中心杵の外周を取り巻く外杵との２重構造からなる杵を用い、前記第３例に準じて実施する。【００４２】
本発明に係るマイクロカプセル様顆粒を含有する有核成型品の製造方法は、基本的には、前記杵臼と油圧式プレス機により簡単に実施することができる。即ち、本発明の工程順序に従い、上下の杵又は中心杵、外杵を手動及び／又は自動にて所定位置まで動かし、目的とする成型材料(外層用成型材料、核用成型材料)を充填した後、油圧式プレス機にて、上下から挟み込むように押圧し、本発明の工程順序に従った一連の工程を行うことにより、簡単に実施することが出来る。他に、本製造方法を実施するために使用する圧縮成型手段としては、好ましくは、回転式粉末圧縮成型機が使用される。このような回転式圧縮成型機は、ＷＯ０１／９８０６７に詳細に記載されているが、その回転盤を展開して上下の杵の作動メカニズムを示す正断面図を図１に示した。【００４３】
以上、マイクロカプセル様顆粒を含む有核成型品の製造方法について説明したが、本発明は、このようにして製造された成型品にも係る。本発明の成型品は、マイクロカプセル様顆粒を含む内核と、その外側に圧縮被覆層である外層を有していることを特徴とする有核成型品である。ここで、マイクロカプセル様顆粒は、多数の集合体の状態で含有されている。本発明の成型品は、次の３つの実施態様を含む。【００４４】
１つ目は、内核とその外側に外層を有し、内核が、表面を付着性のある成分で修飾を施したマイクロカプセル様顆粒（修飾マイクロカプセル様顆粒）又はマイクロカプセル様顆粒と前記修飾マイクロカプセル様顆粒の混合物からなることを特徴とする成型品である。【００４５】
２つ目は、内核とその外側に外層を有し、内核がマイクロカプセル様顆粒とそれと同サイズで成型性が前記マイクロカプセル様顆粒より高い顆粒（同サイズ高成型顆粒）との混合物からなることを特徴とする成型品である。ここでは、マイクロカプセル様顆粒は、通常のマイクロカプセル様顆粒だけでなく、修飾マイクロカプセル様顆粒や、それらの混合物を使用することもできる。【００４６】
３つ目は、成型品加圧面に対して水平方向に並ぶ複数個の内核と、その外側に外層とを有し、内核がマイクロカプセル様顆粒、又は、マイクロカプセル様顆粒と同サイズ高成型顆粒との混合物からなることを特徴とする成型品である。ここでも、前記２つ目と同様に、マイクロカプセル様顆粒は、通常のマイクロカプセル様顆粒だけでなく、修飾マイクロカプセル様顆粒や、それらの混合物を使用することもできる。この態様のマイクロカプセル様顆粒含有複数核有核成型品においては、分割後の成型品がそれぞれ内核を含むように分割することが可能である。この場合、外層表面に割線を設けることで、精度良い分割が可能となる。また、この分割成型品の特徴は、分割面に内核が露出しないことである。そのため、分割後の成型品は、分割前と同様の強度を保持することができ、マイクロカプセル様顆粒が露出しないため、外観上も品質を保つことができる。【００４７】
本発明のマイクロカプセル様顆粒含有有核成型品の大きさ、形状は、杵の製造が可能な範囲であれば、特に制限されない。内核の大きさ形状も同様で、中心杵の先端の形状次第では、いろいろな内核形状とすることができる。【００４８】
本発明において、内核のマイクロカプセル様顆粒の有効成分としては、治療効果や副作用の低減、苦味のマスキング、安定性の向上などを目的として、マイクロカプセル化や各種被覆顆粒化したものが一般的である。例えば、イブジラスト、塩酸タムスロシン、塩酸ニカルジピン、塩酸バルニジピン、塩酸ロキサチジンアセテート、テオフィリン、ニフェジピン、フマル酸エメダスチン、プランルカスト又はランソプラゾールなどの腸溶もしくは徐放化が挙げられる。
【実施例】
【００４９】
以下、実施例を用いて、本発明のマイクロカプセル様顆粒含有の有核成型品の製造方法及びその産物である有核成型品について、詳細に説明する。尚、本発明の技術的範囲は、これらの実施形態によって限定されるものではない。【００５０】
試験例
内核をマイクロカプセルとそれと同サイズで成形性が前記マイクロカプセルより高い顆粒との混合物とした本発明品である製造例１、内核をマイクロカプセルの表面を付着性のある成分で修飾を施したものとした本発明品である製造例２、内核をマイクロカプセルと賦形剤で層状にサンドイッチして有核錠型の錠剤とした比較製造例１、内核をマイクロカプセルとして有核錠型の錠剤とした比較製造例２について、錠剤の成型性及びマイクロカプセルの破壊の有無を評価した。なお、マイクロカプセル破壊有無の評価は、次のような方法で行った。即ち、マイクロカプセルが破壊しているかどうかの判定は、ビタミンＥ含有マイクロカプセルを含む錠剤を成型し、その成型直後、ビタミンＥ(トコフェロール)が染み出して、錠剤表面が着色しているか否かを目視観察することにより行った。【００５１】
[製造例１]
内径６.０ｍｍφ、外径８.０ｍｍφの２重構造を持ち、押圧可能な平型フチ角の上下杵それぞれの杵表面に、少量のステアリン酸マグネシウム(太平化学産業社製)を塗布し、下中心杵を低下させた状態で、下外杵により囲まれる下中心杵上の空間に乳糖・結晶セルロース造粒品３０ｍｇ(MEGGLE社製:Cellactose 80) を供給し、上中心杵及び下中心杵を互いに相寄る向きに移動し、表面が平らとなる程度に手動にて仮圧縮した。次に、下中心杵を低下させた状態で、下外杵により囲まれ、先の乳糖・結晶セルロース仮成型品上の空間にマイクロカプセル６０ｍｇ(理研ビタミン社製:ビタミンE・Cビーズ)と同サイズの乳糖・結晶セルロース造粒品４０ｍｇ(MEGGLE社製:Cellactose 80)の混合物を供給し、上中心杵及び下中心杵を互いに相寄る向きに移動し、次工程において、スムーズな移行を可能とする成型性が維持できる程度に仮成型した。最後に、下杵を低下させた状態で、臼内の、前工程までに成型された仮成型品上及びその回りの空間に、残りの乳糖・結晶セルロース造粒品７０ｍｇ(MEGGLE社製:Cellactose 80) を供給して、乳糖・結晶セルロースとマイクロカプセルの仮成型品が乳糖・結晶セルロース造粒品で完全に包含された状態とし、上杵及び下杵を互いに相寄る向きに移動し、今度は油圧式ハンドプレス機(井内盛栄堂製:3トン-ハイプレッシャージャッキ)を用いて、錠剤単位面積当たり７.９ｋｇ/ｍｍ２(杵当たり約４００ｋｇ)の圧縮圧で打錠した。なお、錠剤表面にビタミンＥの染み出しを認めず、マイクロカプセルの破壊が無い事を確認した。【００５２】
[製造例２]
内径６.０ｍｍφ、外径８.０ｍｍφの２重構造を持ち、押圧可能な平型フチ角の上下杵それぞれの杵表面に、少量のステアリン酸マグネシウム(同上)を塗布し、下中心杵を低下させた状態で、下外杵により囲まれる下中心杵上の空間に乳糖・結晶セルロース造粒品３０ｍｇ(同上) を供給し、上中心杵及び下中心杵を互いに相寄る向きに移動し、表面が平らとなる程度に手動にて仮圧縮した。次に、下中心杵を低下させた状態で、下外杵により囲まれ、先の乳糖・結晶セルロース仮成型品上の空間にマイクロカプセル６０ｍｇ(同上)の表面を乳糖・結晶セルロース４０ｍｇ(同上)でコーティングしたもの１００ｍｇを供給し、上中心杵及び下中心杵を互いに相寄る向きに移動し、次工程において、スムーズな移行を可能とする成型性が維持できる程度に仮成型した。最後に、下杵を低下させた状態で、臼内の、前工程までに成型された仮成型品上及びその回りの空間に、残りの乳糖・結晶セルロース造粒品７０ｍｇ(同上) を供給して、乳糖・結晶セルロースとマイクロカプセルの仮成型品が乳糖・結晶セルロース造粒品で完全に包含された状態とし、上杵及び下杵を互いに相寄る向きに移動し、今度は油圧式ハンドプレス機(同上)を用いて、錠剤単位面積当たり７.９ｋｇ/ｍｍ２(杵当たり約４００ｋｇ)の圧縮圧で打錠した。なお、錠剤表面にビタミンＥの染み出しを認めず、マイクロカプセルの破壊が無い事を確認した。【００５３】
[比較製造例１]  ＷＯ０１／９８０６７に記載のマイクロカプセル含有成型品
内径６.０ｍｍφ、外径８.０ｍｍφの２重構造を持ち、押圧可能な平型フチ角の上下杵それぞれの杵表面に、少量のステアリン酸マグネシウム(同上)を塗布し、下中心杵を低下させた状態で、下外杵により囲まれる下中心杵上の空間に乳糖・結晶セルロース造粒品３０ｍｇ(同上) を供給し、上中心杵及び下中心杵を互いに相寄る向きに移動し、表面が平らとなる程度に手動にて仮圧縮した。次に、下中心杵を低下させた状態で、下外杵により囲まれ先の乳糖・結晶セルロース仮成型品上の空間にマイクロカプセル３０ｍｇ(同上)を供給し、上中心杵及び下中心杵を互いに相寄る向きに移動し、表面が平らとなる程度に手動にて仮圧縮した。更に、下外杵により囲まれ前工程までに成型された乳糖・結晶セルロースとマイクロカプセルからなる仮成型品上の空間に、乳糖・結晶セルロース造粒品４０ｍｇ(同上)を供給し、上中心杵及び下中心杵を互いに相寄る向きに移動し、表面が平らとなる程度に手動にて仮圧縮した。また更に、下外杵により囲まれ前工程までに作製された仮成型品上の空間に残りのマイクロカプセル３０ｍｇを供給し、上中心杵及び下中心杵を互いに相寄る向きに移動し、次工程において、スムーズな移行を可能とする成型性が維持できる程度に仮成型した。最後に、下杵を低下させた状態で、臼内の、前工程までに成型された仮成型品上及びその回りの空間に、残りの乳糖・結晶セルロース造粒品７０ｍｇ(同上) を供給して、乳糖・結晶セルロースとマイクロカプセルの仮成型品が乳糖・結晶セルロース造粒品で完全に包含された状態とし、上杵及び下杵を互いに相寄る向きに移動し、今度は油圧式ハンドプレス機(同上)を用いて、錠剤単位面積当たり７.９ｋｇ/ｍｍ２(杵当たり約４００ｋｇ)の圧縮圧で打錠した。なお、錠剤表面にビタミンＥの染み出しを認めず、マイクロカプセルの破壊が無い事を確認した。【００５４】
[比較製造例２]
内径６.０ｍｍφ、外径８.０ｍｍφの２重構造を持ち、押圧可能な平型フチ角の上下杵それぞれの杵表面に、少量のステアリン酸マグネシウム(同上)を塗布し、下中心杵を低下させた状態で、下中心杵上の下外杵により囲まれる空間に乳糖・結晶セルロース造粒品５５ｍｇ(同上)を供給し、上中心杵及び下中心杵を互いに相寄る向きに移動し、表面が平らとなる程度に手動にて仮圧縮した。次に、下中心杵を低下させた状態で、下外杵により囲まれ先の乳糖・結晶セルロース仮成型品上の空間にマイクロカプセル６０ｍｇ(同上)を供給し、上中心杵及び下中心杵を互いに相寄る向きに移動し、次工程において、スムーズな移行を可能とする成型性が維持できる程度に仮成型した。次に、下杵を低下させた状態で、臼内の、前工程までに成型された仮成型品上及びその回りの空間に、残りの乳糖・結晶セルロース造粒品８５ｍｇ(同上)を供給して、乳糖・結晶セルロースとマイクロカプセルの仮成型品が乳糖・結晶セルロース造粒品で完全に包含された状態とし、上杵及び下杵を互いに相寄る向きに移動し、今度は油圧式ハンドプレス機(同上)を用いて、錠剤単位面積当たり７.９ｋｇ/ｍｍ２(杵当たり約４００ｋｇ)の圧縮圧で打錠した。なお、本錠剤は、錠剤取り出し時に、錠剤側面(円周面)に大きなクラックがあり、錠剤取り出し時、あるいは取り出した後に手で掴むと層状に崩壊した。また、錠剤側面の一部に少量のマイクロカプセルが表在していた。【００５５】
以上４種類のマイクロカプセル含有の有核成型品を製造した結果、製造例１、製造例２、比較製造例１、比較製造例２は、成型性の極めて乏しいマイクロカプセルを同量含有し、かつ賦形剤成分も同量同一成分であり、さらには打錠時の圧縮圧力も同一であるにもかかわらず、比較製造例２は、製造直後に層状に崩壊し、事実上、成型品とすることができなかった。また、製造例１及び製造例２は、比較製造例１と同様に、錠剤側面が層状に崩壊することなく、また、錠剤側面にマイクロカプセルが表在することのない錠剤であった。このように本発明における製造方法を用いれば、比較製造例１と同等のマイクロカプセル含有の有核成型品を製造することが可能であることがわかった。
【図１】
2005097041.tif 000002
【図２】
2005097041.tif 000003
【図３】
2005097041.tif 000004
【図４】
2005097041.tif 000005
【図５】
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【図６】
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【手続補正書】
【提出日】平成17年8月25日(2005.8.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【書類名】請求の範囲
【請求項１】  臼の上下両方向に杵を有し、上下杵が、中心杵とその中心杵の外周を取り巻く外杵との２重構造からなり、該中心杵、外杵のそれぞれが、摺動可能であるとともに、圧縮操作が可能である圧縮成型手段を用い、下外杵に囲まれる下中心杵上の空間に外層用成型材料を供給する外層供給工程１、下外杵に囲まれ前工程で供給された外層用成型材料上の空間に表面を付着性のある成分で修飾を施したマイクロカプセル様顆粒又はマイクロカプセル様顆粒と前記表面を付着性のある成分で修飾を施したマイクロカプセル様顆粒の混合物を供給する核供給工程、前工程までに供給された外層用成型材料と表面を付着性のある成分で修飾を施したマイクロカプセル様顆粒を圧縮成型する外層核成型工程、更に、臼内の前工程で成型された外層核成型品上及びその回りの空間に外層用成型材料を供給する外層供給工程２、前記外層核成型品と外層用成型材料を圧縮成型する全体成型工程を含むことを特徴とする、マイクロカプセル様顆粒を含有する核を有する成型品の製造方法。
【請求項２】  表面を付着性のある成分で修飾を施したマイクロカプセル様顆粒が、付着性のある成分をマイクロカプセル様顆粒に溶融コーティング、スプレーコーティング又は混合により吸着させることにより調製される、請求項１に記載のマイクロカプセル様顆粒を含有する核を有する成型品の製造方法。
【請求項３】  マイクロカプセル様顆粒の表面を修飾する付着性のある成分が、糖類、糖アルコール類、セルロース類、水溶性高分子類、リン酸カルシウム又は／及び酸化チタンである、請求項１又は２に記載のマイクロカプセル様顆粒を含有する核を有する成型品の製造方法。
【請求項４】  臼の上下両方向に杵を有し、上下杵が、中心杵とその中心杵の外周を取り巻く外杵との２重構造からなり、該中心杵、外杵のそれぞれが、摺動可能であるとともに、圧縮操作が可能である圧縮成型手段を用い、下外杵に囲まれる下中心杵上の空間に外層用成型材料を供給する外層供給工程１、下外杵に囲まれ前工程で供給された外層用成型材料上の空間にマイクロカプセル様顆粒とそれと同サイズで成型性が前記マイクロカプセル様顆粒より高い顆粒との混合物を供給する核供給工程、前工程までに供給された外層用成型材料及び前記顆粒混合物を圧縮成型する外層核成型工程、更に、臼内の前工程で成型された外層核成型品上及びその回りの空間に外層用成型材料を供給する外層供給工程２、前記外層核成型品と外層用成型材料を圧縮成型する全体成型工程を含むことを特徴とする、マイクロカプセル様顆粒を含有する核を有する成型品の製造方法。
【請求項５】  マイクロカプセル様顆粒が、表面を付着性のある成分で修飾を施したマイクロカプセル様顆粒、又は、マイクロカプセル様顆粒と表面を付着性のある成分で修飾を施したマイクロカプセル様顆粒との混合物である、請求項４に記載のマイクロカプセル様顆粒を含有する核を有する成型品の製造方法。
【請求項６】  マイクロカプセル様顆粒又は／及び表面を付着性のある成分で修飾を施したマイクロカプセル様顆粒と同サイズで成型性が前記マイクロカプセル様顆粒より高い顆粒の成分が、糖類、糖アルコール類、セルロース類又は／及びリン酸カルシウムである、請求項４に記載のマイクロカプセル様顆粒を含有する核を有する成型品の製造方法。
【請求項７】  臼の上下両方向に杵を有し、上下杵が、先端部が２以上に分岐した中心杵とその中心杵の外周を取り巻く外杵との２重構造からなり、該中心杵、外杵のそれぞれが、摺動可能であるとともに、圧縮操作が可能である圧縮成型手段を用い、下外杵に囲まれる下中心杵上の空間に外層用成型材料を供給する外層供給工程１、下外杵に囲まれ前工程で供給された外層用成型材料上の空間に表面を付着性のある成分で修飾を施したマイクロカプセル様顆粒、マイクロカプセル様顆粒と表面を付着性のある成分で修飾を施したマイクロカプセル様顆粒との混合物、又は、マイクロカプセル様顆粒とそれと同サイズで成型性が前記マイクロカプセル様顆粒より高い顆粒の混合物を供給する核供給工程、前工程までに供給された外層用成型材料とマイクロカプセル様顆粒又は、顆粒混合物を圧縮成型する外層核成型工程、更に、臼内の前工程で成型された外層核成型品上及びその回りの空間に外層用成型材料を供給する外層供給工程２、前記外層核成型品と外層用成型材料を圧縮成型する全体成型工程を含むことを特徴とする、マイクロカプセル様顆粒を含有する核を有する成型品の製造方法。
【請求項８】（削除）
【請求項９】  臼の上下両方向に杵を有し、上下杵が、中心杵とその中心杵の外周を取り巻く外杵との２重構造からなり、該中心杵、外杵のそれぞれが、摺動可能であるとともに、圧縮操作が可能である圧縮成型手段を用い、下杵と臼内壁により囲まれる空間に外層用成型材料を供給する外層供給工程１、上中心杵を突出させた状態で前工程で供給された外層用成型材料を圧縮成型してカップ型の成型物を形成する外層成型工程、前工程で形成されたカップ型の外層成型物内の空間に、表面を付着性のある成分で修飾を施したマイクロカプセル様顆粒、マイクロカプセル様顆粒と表面を付着性のある成分で修飾を施したマイクロカプセル様顆粒との混合物、又は、マイクロカプセル様顆粒とそれと同サイズで成型性が前記マイクロカプセル様顆粒より高い顆粒との混合物を供給する核供給工程、更に、臼内の前工程までに供給又は供給・成型された外層核成型品又は成型材料上の空間に外層用成型材料を供給する外層供給工程２、前記外層核成型品又は成型材料と外層用成型材料を圧縮成型する全体成型工程を含むことを特徴とする、マイクロカプセル様顆粒を含有する核を有する成型品の製造方法。
【請求項１０】（削除）
【請求項１１】  内核とその外側に外層を有し、内核が、表面を付着性のある成分で修飾を施したマイクロカプセル様顆粒又はマイクロカプセル様顆粒と前記表面を付着性のある成分で修飾を施したマイクロカプセル様顆粒の混合物からなることを特徴とする成型品。
【請求項１２】  マイクロカプセル様顆粒の表面を修飾する付着性のある成分が、糖類、糖アルコール類、セルロース類、水溶性高分子類、リン酸カルシウム又は／及び酸化チタンであることを特徴とする、請求項１１に記載の成型品。
【請求項１３】  内核とその外側に外層を有し、内核が、マイクロカプセル様顆粒とそれと同サイズで成型性が前記マイクロカプセル様顆粒より高い顆粒との混合物からなることを特徴とする成型品。
【請求項１４】  内核のマイクロカプセル様顆粒が、表面を付着性のある成分で修飾を施したマイクロカプセル様顆粒を含む、請求項１３に記載の成型品。
【請求項１５】  マイクロカプセル様顆粒と同サイズで成型性が前記マイクロカプセル様顆粒より高い顆粒の成型性の高い成分が、糖類、糖アルコール類、セルロース類又は／及びリン酸カルシウムであることを特徴とする、請求項１３に記載の成型品。
【請求項１６】  成型品加圧面に対して水平方向に並ぶ複数個の内核と、その外側に外層とを有し、内核が、表面を付着性のある成分で修飾を施したマイクロカプセル様顆粒、マイクロカプセル様顆粒と表面を付着性のある成分で修飾を施したマイクロカプセル様顆粒との混合物、又は、マイクロカプセル様顆粒とそれと同サイズで成型性が前記マイクロカプセル様顆粒より高い顆粒との混合物からなることを特徴とする成型品。
【請求項１７】（削除）
【請求項１８】  外層表面に割線を有し、分割後の成型品がそれぞれ内核を含むように分割可能であることを特徴とする、請求項１６に記載の成型品。
【請求項１９】  内核のマイクロカプセル様顆粒の有効成分が、イブジラスト、塩酸タムスロシン、塩酸ニカルジピン、塩酸バルニジピン、塩酸ロキサチジンアセテート、テオフィリン、ニフェジピン、フマル酸エメダスチン、プランルカスト又はランソプラゾールであることを特徴とする、請求項１１、１３又は１６に記載の成型品。
【国際調査報告】
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