(57)【要約】通常の条件下において、高い立体選択性と収率でピラゾリン骨格やピラゾリジン骨格を得るためのＮ−アシルヒドラゾンの分子内および分子間環化反応方法そして、次式（Ｉ）（Ｉ）（ただし、Ｒ１およびＲ２は同一または別異に水素原子または炭化水素基を示し、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す）で表されるＮ−アシルヒドラゾンを、ルイス酸触媒または不斉ルイス酸触媒の存在下にＮ−アシルピラゾリン誘導体に高い立体選択性で変換する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）
2005085204.tif 000055
（ただし、Ｒ１およびＲ２は同一または別異に水素原子または炭化水素基を示し、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す）
で表されるＮ−アシルヒドラゾンを、ルイス酸触媒と反応させることにより次式（ＩＩ）
2005085204.tif 000056
（ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＡｒは前記のものである）
で表されるＮ−アシルピラゾリン誘導体を得ることを特徴とするＮ−アシルヒドラゾンの分子内環化反応方法。
【請求項２】
ルイス酸触媒は、スカンジウムトリフラートである請求項１のＮ−アシルヒドラゾンの分子内環化反応方法。
【請求項３】
次式（Ｉ）
2005085204.tif 000057
（ただし、Ｒ１およびＲ２は同一または別異に水素原子または炭化水素基を示し、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す）
で表されるＮ−アシルヒドラゾンを、次式（ＩＩＩ）
2005085204.tif 000058
（ただし、Ｐはアルコキシ基、Ｑはアルコキシ基またはハロゲン原子を表す）
で表されるジルコニウムアルコキシドまたはジルコニウムジアルコキシドジハライドと、次式（ＩＶ）
2005085204.tif 000059
（ただし、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、炭化水素基、またはパーフルオロアルキル基を示し、Ｙは水素原子、ハロゲン原子、炭化水素基、またはパーフルオロアルキル基を示し、ＸとＹは同一であってもよい）
で表されるビナフトール誘導体を混合して得られる不斉ルイス酸触媒と反応させることにより次式（ＩＩ’）
2005085204.tif 000060
（ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＡｒは前記のものである）
で表される光学活性Ｎ−アシルピラゾリン誘導体を得ることを特徴とするＮ−アシルヒドラゾンの不斉分子内環化反応方法。
【請求項４】
次式（Ｖ）
2005085204.tif 000061
（ただし、Ｒ３は置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す）
で表されるＮ−アシルヒドラゾンと、次式（ＶＩ）
2005085204.tif 000062
（ただし、Ｒ４およびＲ５は同一または別異に水素原子または炭化水素基、アルコキシ基、アルキルチオ基からなる群より選択される置換基であり、少なくとも１つは水素原子以外の基である）
で表されるオレフィンを、次式（ＩＩＩ）
2005085204.tif 000063
（ただし、Ｐはアルコキシ基、Ｑはアルコキシ基またはハロゲン原子を表す）
で表されるジルコニウムアルコキシドまたはジルコニウムジアルコキシドジハライドと、次式（ＩＶ）
2005085204.tif 000064
（ただし、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、炭化水素基、またはパーフルオロアルキル基を示し、Ｙは水素原子、ハロゲン原子、炭化水素基、またはパーフルオロアルキル基を示し、ＸとＹは同一であってもよい）
で表されるビナフトール誘導体を混合して得られる不斉ルイス酸触媒の存在下に反応させることにより、次式（ＶＩＩ）
2005085204.tif 000065
（ただし、Ｒ３〜Ｒ５およびＡｒは前記のものである）
で表される光学活性Ｎ−アシルピラゾリジン誘導体を得ることを特徴とするＮ−アシルヒドラゾンの不斉分子間環化反応方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  この出願の発明は、含窒素５員環化合物の製造方法に関するものである。さらに詳しくは、この出願の発明は、Ｎ−アシルヒドラゾンのルイス酸触媒による分子内環化反応、不斉ルイス酸触媒による不斉分子内環化反応、およびＮ−アシルヒドラゾンとオレフィンの不斉ルイス酸触媒による分子間環化反応の方法に関するものである。
【背景技術】  自然界には、窒素原子を含む化合物が多く見られ、中でも５員環骨格中に窒素原子を含むものの多くは分子機能の発現に大きく寄与していると考えられている。中でもピラゾリン骨格やピラゾリジン骨格を含む化合物群は、様々な生理活性を示すことから、近年とくに医薬、農薬、香料等の分野における標的構造として注目されている。また、タンパク質などをはじめとする多くの天然物質は光学活性物質であり、その立体構造に応じて特異的な生理活性を発現することが知られている。
含窒素５員環骨格の構築に有用な方法の一つとして、［３＋２］環化反応がある。中でもニトロンなどの反応性の高い１，３−双極子を用いる環化反応は広く研究されており、光学活性な含窒素５員環骨格を与える触媒的不斉環化反応の例も報告されている（例えば、非特許文献１および２）。しかし、これらの反応は、いずれも強酸性の条件下、あるいは熱的条件下での反応を要するものであり、触媒量のルイス酸を用いて、穏和な条件下で隣り合った窒素原子を有する光学活性な５員環化合物、すなわち、ピラゾリン骨格やピラゾリジン骨格を得る環化反応方法については、これまで知られていなかった（例えば、非特許文献３および４）。
この出願の発明者らは、触媒量のジルコニウムトリフラートを用いることにより穏和な条件下でも高収率、高ジアステレオ選択的にヒドラゾンの分子内環化反応が起こることを明らかにし、報告している（非特許文献５）。しかし、このような反応は、適用される化合物の範囲が狭く、汎用性に乏しかったのが実情である。
【非特許文献１】Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．Ｅｄ．；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ，１９９１；Ｖｏｌ．５，Ｃｈａｐ．３．３．
【非特許文献２】Ｇｏｔｈｅｌｆ，Ｋ．Ｖ．；Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ，Ｋ．Ａ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９８，９８，８６
【非特許文献３】Ｋａｎｅｍａｓａ，Ｓ．；Ｋａｎａｉ，Ｋ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００，１２２，１０７１０；
【非特許文献４】Ｓｈｉｎｔａｎｉ，Ｒ．；Ｆｕ，Ｇ．，Ｃ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３，１２５，１０７７８．
【非特許文献５】Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｓ．；Ｈｉｒａｂａｙａｓｈｉ，Ｒ．；Ｓｈｉｍｉｚｕ，Ｈ．；Ｉｓｈｉｔａｎｉ，Ｈ．；Ｙａｍａｓｈｉｔａ，Ｙ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２００３，４４，３３５１．
【非特許文献６】Ｃｏｘ，Ｐ．Ｊ．；Ｗａｎｇ，Ｗ．；Ｓｎｉｅｃｋｕｓ，Ｖ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９２，３３，２２５３．
【非特許文献７】Ｙａｍａｓｈｉｔａ，Ｙ．；Ｉｓｈｉｔａｎｉ，Ｈ．；Ｓｈｉｍｉｚｕ，Ｈ．；Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｓ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２，１２４，３２９２．
【非特許文献８】Ｋａｙａ，Ｒ．；Ｂｅｌｌｅｒ，Ｎ．Ｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８１，４６，１９６．
【発明の開示】
そこで、この出願の発明は、以上のとおりの事情に鑑みてなされたものであり、従来技術の限界を克服し、通常の条件下において、高い立体選択性と収率でピラゾリン骨格やピラゾリジン骨格を得るための含窒素５員環化合物の製造方法を提供することを課題としている。
この出願の発明は、上記の課題を解決するものとして、第１には、次式（Ｉ）
2005085204.tif 000002
（ただし、Ｒ１およびＲ２は同一または別異に水素原子または炭化水素基を示し、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す）で表されるＮ−アシルヒドラゾンを、ルイス酸触媒と反応させることにより次式（ＩＩ）
2005085204.tif 000003
（ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＡｒは前記のものである）で表されるＮ−アシルピラゾリン誘導体を得ることを特徴とするＮ−アシルヒドラゾンの分子内環化反応方法を提供する。
また、この出願の発明は、第２には、ルイス酸触媒は、スカンジウムトリフラートであるＮ−アシルヒドラゾンの分子内環化反応方法を提供する。
この出願の発明は、第３には、次式（Ｉ）
2005085204.tif 000004
（ただし、Ｒ１およびＲ２は同一または別異に水素原子または炭化水素基を示し、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す）で表されるＮ−アシルヒドラゾンを、
次式（ＩＩＩ）
2005085204.tif 000005
（ただし、Ｐはアルコキシ基、Ｑはアルコキシ基またはハロゲン原子を表す）で表されるジルコニウムアルコキシドまたはジルコニウムジアルコキシドジハライドと、次式（ＩＶ）
2005085204.tif 000006
（ただし、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、炭化水素基、またはパーフルオロアルキル基を示し、Ｙは水素原子、ハロゲン原子、炭化水素基、またはパーフルオロアルキル基を示し、ＸとＹは同一であってもよい）で表されるビナフトール誘導体を混合して得られる不斉ルイス酸触媒と反応させることにより次式（ＩＩ’）
2005085204.tif 000007
（ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＡｒは前記のものである）で表される光学活性Ｎ−アシルピラゾリン誘導体を得ることを特徴とするＮ−アシルヒドラゾンの不斉分子内環化反応方法を提供する。
そして、第４には、この出願の発明は、次式（Ｖ）
2005085204.tif 000008
（ただし、Ｒ３は置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す）で表されるＮ−アシルヒドラゾンと、次式（ＶＩ）
2005085204.tif 000009
（ただし、Ｒ４およびＲ５は同一または別異に水素原子または炭化水素基、アルコキシ基、アルキルチオ基からなる群より選択される置換基であり、少なくとも１つは水素原子以外の基である）で表されるオレフィンを、次式（ＩＩＩ）
2005085204.tif 000010
（ただし、Ｐはアルコキシ基、Ｑはアルコキシ基またはハロゲン原子を表す）で表されるジルコニウムアルコキシドまたはジルコニウムジアルコキシドジハライドと、次式（ＩＶ）
2005085204.tif 000011
（ただし、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、炭化水素基、またはパーフルオロアルキル基を示し、Ｙは水素原子、ハロゲン原子、炭化水素基、またはパーフルオロアルキル基を示し、ＸとＹは同一であってもよい）で表されるビナフトール誘導体を混合して得られる不斉ルイス酸触媒の存在下に反応させることにより、次式（ＶＩＩ）
2005085204.tif 000012
（ただし、Ｒ３〜Ｒ５およびＡｒは前記のものである）で表される光学活性Ｎ−アシルピラゾリジン誘導体を得ることを特徴とするＮ−アシルヒドラゾンの不斉分子間環化反応方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】  この出願の発明者らは、触媒量のジルコニウムトリフラートを用いることにより、室温、有機溶媒中等の穏和な条件下でも、特定構造を有するヒドラゾンの［３＋２］環化反応が効率的に進行することを見出した。そして、各種のＮ−アシルヒドラゾンの分子内環化反応、不斉分子内環化反応、不斉分子間環化反応への展開を目指し、さらなる鋭意研究を続けた結果、本願発明に至ったものである。
この出願の発明の分子内環化反応方法においては、ルイス酸触媒を使用することにより、次式（Ｉ）
2005085204.tif 000013
のＮ−アシルヒドラゾンの分子内環化反応が起こり、次式（ＩＩ）
2005085204.tif 000014
のＮ−アシルピラゾリン誘導体が得られる。一方、不斉ルイス酸触媒を使用した場合には、式（Ｉ）のＮ−アシルヒドラゾンの不斉分子内環化反応が起こり、次式（ＩＩ’）
2005085204.tif 000015
の光学活性Ｎ−アシルピラゾリン誘導体が得られる。
このとき、出発物質としての式（Ｉ）のＮ−アシルヒドラゾンにおけるＲ１およびＲ２は、同一または別異に水素原子または炭化水素基を示し、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す。具体的には、Ｒ１およびＲ２は、水素原子、または、飽和脂肪族炭化水素基、不飽和脂肪族炭化水素基および芳香族炭化水素基から選択される置換基であり、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等の直鎖状または分岐状アルキル基やフェニル、トリル、ナフチル等のアリール基が挙げられる。これら炭化水素基は反応を阻害することのない許容される各種の置換基を有していてもよい。一方、Ａｒとしては、フェニル、トリル、ナフチル等のアリール基の他に、これらにアルキル基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基等の置換基が結合したものが挙げられる。
なお、式（ＩＩ）および式（ＩＩ’）におけるＲ１、Ｒ２およびＡｒは、式（Ｉ）と同じものを示す。つまり、この出願の発明の分子内環化反応方法および不斉分子内環化反応方法では、これらの基Ｒ１、Ｒ２およびＡｒは、環化反応によって得られる生成物中に残留するのである。したがって、これらの基は、目的とする含窒素５員環化合物の構造に応じて適宜選択すればよい。
この出願の発明のＮ−アシルヒドラゾンの分子内環化反応において使用されるルイス酸触媒としては、各種のものが適用できるが、中でも希土類金属トリフラート、より具体的には、スカンジウムトリフラートが好ましく例示される。
一方、Ｎ−アシルヒドラゾンの不斉分子内環化反応において使用される不斉ルイス酸触媒は、次式（ＩＩＩ）
2005085204.tif 000016
（ただし、Ｐはアルコキシ基、Ｑはアルコキシ基またはハロゲン原子を表す）のジルコニウムアルコキシドまたはジルコニウムジアルコキシドジハライドと、次式（ＩＶ）
2005085204.tif 000017
のビナフトール誘導体を混合して得られるものである。このような不斉ルイス酸触媒は、ジルコニウムアルコキシド（またはジルコニウムジアルコキシドジハライド）とビナフトール誘導体を混合した後、単離されたものであってもよいが、単離することなく反応系においてｉｎ  ｓｉｔｕで得られるものであってもよい。なお、式（ＩＶ）のビナフトール誘導体におけるＸは水素原子、ハロゲン原子、炭化水素基、またはパーフルオロアルキル基を示し、Ｙは水素原子、ハロゲン原子、炭化水素基、またはパーフルオロアルキル基を示し、ＸとＹは同一であってもよい。このような不斉ルイス酸触媒を用いることにより、Ｎ−アシルヒドラゾンの分子内環化が立体選択的に起こるのである。
以上のとおりの分子内環化反応および不斉分子内環化反応において、触媒以外の条件はとくに限定されないが、好ましくは、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン等の有機溶媒中で反応させる。
この出願の発明では、さらに、次式（Ｖ）
2005085204.tif 000018
で表されるＮ−アシルヒドラゾンの不斉分子間環化反応が提供される。このような不斉分子間環化反応では、式（Ｖ）のＮ−アシルヒドラゾンと、次式（ＶＩ）
2005085204.tif 000019
で表されるオレフィンを、前記の不斉ルイス酸触媒、すなわち、式（ＩＩＩ）のジルコニウムアルコキシドまたはジルコニウムジアルコキシドジハライドと式（ＩＶ）のビナフトール誘導体を混合して得られる不斉ルイス酸触媒の存在下で反応させることにより、不斉分子間環化が起こり、次式（ＶＩＩ）
2005085204.tif 000020
で表される光学活性Ｎ−アシルピラゾリジン誘導体が得られる。
式（Ｖ）において、Ｒ３は置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す。具体的には、Ｒ３としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等の直鎖状または分岐鎖状アルキル基、シクロペンチル、シクロヘキシル等の環状アルキル基、フェニル、トリル、ナフチル等の芳香族基、さらには、ベンジル基、フェニルチオメチル基等が例示される。さらにこれらの炭化水素基は、アルコキシ基、アルキルチオ基、シリルオキシ基、ニトロ基、シアノ基等の許容される各種の置換基を有していてもよい。また、Ａｒとしては、フェニル、トリル、ナフチル、ｐ−ニトロフェニル、ｏ，ｐ−ジニトロフェニル、アミノフェニル等が例示される。
一方、式（ＶＩ）におけるＲ４およびＲ５は、同一または別異に、水素原子または炭化水素基、アルコキシ基、アルキルチオ基からなる群より選択される置換基であり、少なくとも１つは水素原子以外の基である。
以上のとおりのこの出願の発明の不斉分子間環化反応方法では、これらの置換基Ｒ３〜Ｒ５およびＡｒは、不斉分子間環化反応によって得られる生成物中に残留する。したがって、これらの置換基は、目的とする含窒素５員環化合物の構造に応じて、適宜選択すればよい。
この出願の発明の不斉分子間環化反応方法は、以上のとおりにの触媒系の存在下でＮ−アシルヒドラゾン誘導体とオレフィンを反応させればよく、その反応条件は、とくに限定されない。しかし、とくに反応系に一級アルコールが共存する場合には、立体選択性が高くなり、好ましい。このとき添加される一級アルコールの種類や量は限定されない。例えば、ｎ−プロパノールを前記（ＩＶ）のビナフトール誘導体に対して１〜１０当量添加すればよい。
この出願の発明の不斉分子間環化反応では、その他の反応の条件はとくに限定されないが、０℃〜室温付近の反応温度という非常に穏和な条件下でも収率および立体選択性高く不斉分子間環化反応が進行する点が特徴的である。反応溶媒としては、各種の有機溶媒が例示されるが、好ましくは、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエンなどが例示される。前記のとおり、反応溶媒中に一級アルコールを添加することにより立体選択性がより向上し、好ましい。
この出願の発明の方法により製造されたＮ−アシルピラゾリン誘導体やＮ−アシルピラゾリジン誘導体は、さらに、各種の有機合成手法を適用することにより、所望の物質に反応、変換させてもよい。例えばこれらの誘導体のＮ−Ｎ結合を切断して光学活性な１，３−ジアミンを誘導することが考慮される。また、この出願の発明の分子内環化反応方法、不斉分子内環化反応方法、不斉分子間環化反応方法を実施した後に、生成物を精製するために、抽出、分離、ろ過、再結晶、洗浄、乾燥等の一般的な操作を行ってもよい。
以下、実施例を示し、この発明の実施の形態についてさらに詳しく説明する。もちろん、この発明は以下の例に限定されるものではなく、細部については様々な態様が可能であることは言うまでもない。
【実施例】  以下の実施例において、１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲは、とくに記載がない限り、ＣＤＣｌ３を溶媒として、各々、ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＬＡ３００、ＪＮＭ−ＬＡ４００、またはＪＮＭ−ＬＡ５００スペクトロメーターを用いて測定した。１Ｈ  ＮＭＲの内部標準（０ｐｐｍ）としてはテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を、１３Ｃ  ＮＭＲの内部標準（７７．０ｐｐｍ）としては、ＣＤＣｌ３を用いた。
旋光は、ＪＡＳＣＯ  Ｐ−１０１０偏光計を用いて測定した。
高速液体クロマトグラフィーは、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣ−１０ＡＴ（液体クロマトグラフ）、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＳＰＤ−１０Ａ（ＵＶ検出器）、およびＳＨＩＭＡＤＺＵ  Ｃ−Ｒ６Ａクロマトパックを用いて行った。
ＥＩ高分解能マススペクトル（ＥＩ−ＨＲＭＳ）は、ＪＥＯＬ−ＪＭＸ−ＳＸ−１０２マススペクトロメーターを用いて測定した。
カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル６０（Ｍｅｒｋ）または酸化アルミニウム（活性化、約３００ｍｅｓｈ）を用いて行った。また、薄層クロマトグラフィーは、Ｗａｃｏｇｅｌ  Ｂ−５Ｆを用いて行った。
使用された溶媒は、ＭＳ  ４Ａ上で乾燥させた。
ジルコニウムプロポキシド−プロパノール錯体（Ｚｒ（ＯＰｒ）４）は、Ｆｌｕｋａ  Ｃｈｅｍｉｅ  ＡＧから購入して使用した。プロパノールはマグネシウムプロポキシドの存在下で蒸留した。ＢＩＮＯＬは非特許文献６〜７記載の方法により合成した。
ケテンジメチルジチオアセタール（化合物２ａ）は、非特許文献８記載の方法により合成した。
ビニルエーテルは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、使用直前に蒸留した。
ヒドラゾン化合物は、いずれも、適当なアルデヒドとヒドラジンをＤＭＦまたはＴＭＦ中、少量の塩酸水溶液の存在下、室温で混合し、再結晶により精製して得た。
すべての反応はアルゴン雰囲気下、よく乾燥させたガラス機器を用いて行った。
＜実施例１＞  Ｎ−アシルヒドラゾンの分子内環化反応
次の反応式（Ａ）に従い、α，β−不飽和ケトン由来のＮ−アシルヒドラゾンの分子内環化を行った。
2005085204.tif 000021
アルゴン雰囲気下、カルコン由来のベンゾイルヒドラゾン（化合物ａ；１３３ｍｇ）とスカンジウムトリフラート（４０ｍｇ）のトルエン（２ｍＬ）懸濁液を１４時間加熱還流した。室温まで放冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させ、得られた混合物を分液し、水層から塩化メチレンを用いて抽出した。
有機層を回収して無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製し、目的物１−ベンゾイル−３，５−ジフェニル−２−ピラゾリン（１２８ｍｇ，収率９６％）を得た。
表１に生成物の同定結果を示した。
【表１】
2005085204.tif 000022
＜実施例２＞  Ｎ−アシルヒドラゾンの不斉分子内環化反応
次の反応式（Ｂ）に従い、α，β−不飽和ケトン由来のＮ−アシルヒドラゾンの不斉分子内環化を行った。
2005085204.tif 000023
アルゴン雰囲気下、（Ｒ）−３，３’，６，６’−テトラヨード−１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジオール（７０ｍｇ）の無水トルエン（０．３ｍＬ）懸濁液にジルコニウムプロポキシド−プロパノール錯体（３１ｍｇ，純度７７％）のトルエン（０．４ｍＬ）溶液を加えて室温で３時間攪拌し、キラルジルコニウム触媒溶液を調製した。別の良く乾燥した容器にカルコン由来のベンゾイルヒドラゾン（１２１ｍｇ）をはかり取り、無水トルエン（０．７ｍＬ）を加えた。この懸濁液にアルゴン雰囲気下、ジルコニウム触媒溶液を無水トルエン（０．４ｍＬ）を用いてカニューレで加えた。
得られた混合物を８０℃で１８時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させ、得られた混合物を分液し、水層から塩化メチレンを用いて抽出した。
有機層を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製し、目的物１−ベンゾイル−３，５−ジフェニル−２−ピラゾリン（７６ｍｇ，収率６２％）を得た。光学純度は５１％ｅｅであった。
同定結果を表２に示した。
【表２】
2005085204.tif 000024
＜実施例３＞  Ｎ−アシルヒドラゾンとオレフィンの不斉分子間環化反応
次の反応式（Ｃ）に従い、Ｎ−アシルヒドラゾンとオレフィンの不斉分子間環化反応を行った。
2005085204.tif 000025
（１）化合物１ｂと２ａの不斉環化反応
室温下、（Ｒ）−３，３’−Ｉ２ＢＩＮＯＬ（３ｂ，０．０４８ｍｍｏｌ）のトルエン（０．３ｍＬ）懸濁液にＺｒ（ＯＰｒ）４（０．０４０ｍｍｏｌ）のトルエン（０．４ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合液を０．５時間、同じ温度で攪拌し、プロパノール（０．２ｍｍｏｌ）のトルエン（０．３ｍＬ）溶液を加えた後、さらに０．５時間攪拌した。
得られた触媒溶液をトルエン（０．５ｍＬ）を用いてカニューレでヒドラゾン１ｂ（０．４０ｍｍｏｌ）を入れた別の容器に移し、混合液を０℃で攪拌した。
この懸濁液にケテンアセタール２ａのトルエン（０．５ｍＬ）溶液を加え、さらに同じ温度で１８時間攪拌した。
水を加えて反応を停止させた後、混合液をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ろ過後、減圧乾燥し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酸化アルミニウム）により精製して目的のピラゾリジン誘導体（４ｂａ）を得た。この生成物の光学純度をキラルカラムを用いたＨＰＬＣにより求めた。
（２）化合物１ａと２ｃの不斉環化反応
室温下、（Ｒ）−３，３’，６，６’−Ｉ４ＢＩＮＯＬ（３ａ，０．０４８ｍｍｏｌ）のトルエン（０．３ｍＬ）懸濁液にＺｒ（ＯＰｒ）４（０．０４０ｍｍｏｌ）のトルエン（０．４ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合液を３時間、同じ温度で攪拌した。
得られた触媒溶液をトルエン（０．８ｍＬ）を用いてカニューレでヒドラゾン１ａ（０．４０ｍｍｏｌ）を入れた別の容器に移し、混合液を０℃で攪拌した。
この懸濁液にビニルエーテル２ｃの（４．０ｍｍｏｌ）のトルエン（０．５ｍＬ）溶液を加え、さらに同じ温度で１８時間攪拌した。
水を加えて反応を停止させた後、混合液をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機層を回収し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ろ過後、減圧乾燥し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酸化アルミニウム）により精製して目的のピラゾリジン誘導体（４ａｃ）をジアステレオマー混合物として得た。ジアステレオマー比は１Ｈ  ＮＭＲにより求めた。また、生成物の光学純度をキラルカラムを用いたＨＰＬＣにより求めた。
各種のＮ−アシルヒドラゾン（化合物１ａ〜１１）とオレフィン（２ａ〜２ｅ）の反応についても、同様の方法により行った。代表例として、得られたピラゾリジン誘導体４ｂａ、４ｃａ、４ｄａ、４ｅａ、４ｆａ、４ｇａ、４ａｂ、４ａｃ、４ａｄ、４ａｅ、４ｈｃ、４ｉｃ、４ｊｃ、４ｋｃ、４１ｃの同定結果を次の表３〜１８に示した。
【表３】
2005085204.tif 000026
【表４】
2005085204.tif 000027
【表５】
2005085204.tif 000028
【表６】
2005085204.tif 000029
【表７】
2005085204.tif 000030
【表８】
2005085204.tif 000031
【表９】
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【表１０】
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【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【表１７】
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【表１８】
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また、生成物（４ｂａ〜４ｋｃ）の収率、ジアステレオマー比、光学純度を表１９にまとめた。なお、反応条件は、特筆されない限り、Ｚｒ（ＯＰｒ）４（１０ｍｏｌ％）と（Ｒ）−３（１２ｍｏｌ％）を混合して得られる不斉ジルコニウム触媒（１０ｍｏｌ％）およびプロパノール（５０ｍｏｌ％）の存在下、トルエン中、０℃、１８時間とした。収率は単離収率を表し、ジアステレオマー比は１Ｈ  ＮＭＲにより求めた。
【表１９】
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＜実施例４＞
実施例３（１）のピラゾリジン誘導体（４ｂａ）の合成反応に沿って、追加プロパノールを添加することなく、Ｒ３＝ｔＢｕＭｅ２ＳｉＯＣＨ２ＣＨ２，Ａｒ＝Ｐｈの場合の反応を行った。その結果、収率７７％、９７％ｅｅの成績で対応するピラゾリジン誘導体を得た。同様に上記ピラゾリジン誘導体（４ｂａ）の合成反応におけるケテンアセタール２ａの使用量２．０当量を１．２当量、１．５当量に変更して反応を行った。その結果、各々、収率７１％、９７％ｅｅ，並びに収率８５％、９７％ｅｅの反応成績を得た。
＜参考例＞  ピラゾリジン誘導体の変換
（１）Ｎ−（３−Ａｍｉｎｏ−１−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）−５−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ（化合物５）の合成  実施例３で得られた化合物４ｂａ（４６４ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）をよく脱気したメタノール（ＭｅＯＨ）（３５ｍＬ）に溶解し、この溶液に、−７８℃でＳｍＩ２のＴＨＦ溶液（０．１５Ｍ，５０ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ）を添加し、１４．５時間、同じ温度で攪拌した。
反応溶液を−７８℃で空気に曝し、溶液を濃緑色から黄色に変化することを確認した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＮａＨＣＯ３混合溶媒に溶解した。混合液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、有機層を回収した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した後、有機層を回収し、水および塩水で洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ろ過し、減圧下で濃縮した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して生成物をジアステレオマー混合物（３２０ｍｇ，７８％）として得た。
得られた化合物５
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の同定結果を表２０に示した。
【表２０】
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（２）Ｎ−Ｂｅｎｚｙｌ−Ｎ−（３−ａｃｅｔａｍｉｄｏ−５−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ（化合物６）の合成
ＬｉＡｌＨ４（３１ｍｇ，０．８１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）懸濁液に、室温下、上記（１）で得られた化合物５（１７．７ｍｇ，０．０５３９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を６時間還流させた。反応溶液を室温まで冷却した後、水（０．０３ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（０．０３ｍＬ）、水（０．０９ｍＬ）を順に加えた後、この混合液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、回収された固体をＣＨ２Ｃｌ２でよく洗浄した。
ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を室温下で過剰量の無水酢酸のピリジン溶液で処理した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で停止した後、ＣＨ２Ｃｌ２を添加した。有機層を除去し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、有機層を回収し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨＣｌ３：ＥｔＯＨ＝２０：１）により精製して化合物６（１８．１ｍｇ，９５％）
2005085204.tif 000045
を得た。
化合物６の同定結果を表２１に示した。
【表２１】
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（３）１−Ａｃｅｔｙｌ−５−（２−ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ）−２−ｐｙｒａｚｏｌｉｎｅ（化合物７）の合成
ＬｉＡｌＨ４（１２．７ｍｇ，０．３３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）懸濁液に−７８℃で４ａｃ（１０５ｍｇ，０．２７４ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で９時間攪拌した。水（０．０１５ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（０．０３ｍＬ）、水（０．０９ｍＬ）を順に添加し、反応を停止した。
溶液を室温まで暖めた後、無水Ｎａ２ＳＯ４を加え、５分間攪拌した。混合液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、回収された固体をＣＨ２Ｃｌ２で十分に洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を０℃〜室温で塩化アセチル（１９５μｌ，２．７４ｍｍｏｌ）、ピリジン（２１７ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ）およびｐ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ，６．７ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液で処理した。
この混合液に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、有機層を除去した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、有機層を回収し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。粗生成物を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１、次いでＣＨＣｌ３：酢酸エチル＝４：１）で精製し、化合物７（４５．２ｍｇ，７６％，９５％  ｅｅ）
2005085204.tif 000047
を得た。
同定結果を表２２に示した。
【表２２】
2005085204.tif 000048
（４）Ｓ−Ｅｔｈｙｌ（５−（２−ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ）−２−（ｐ−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏｙｌ）ｐｙｒａｚｏｌｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｅｔｈａｎｅｔｈｉｏａｔｅ（化合物８）の合成
４ａｃ（５８．２ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）およびＳ−エチルエタンチオエートのトリメチルミリルエノールエーテル（７９．３ｍｇ，０．４５０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）溶液にＭｅ３ＳｉＴｆ（１００．１ｍｇ，０．４５０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（０．２１ｍＬ）溶液を０℃で加え同じ温度で２４時間攪拌した。水を加えて反応を停止させた後、ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。有機層を除去し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を回収し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過および減圧濃縮後、粗生成を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により精製し、化合物８（４４．２ｍｇ，６８％，ｄｒ＝８６／１４）
2005085204.tif 000049
を得た。
同定結果を表２３に示した。
【表２３】
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（５）１−Ｎｉｃｏｔｉｎｏｙｌ−５−ｐｈｅｎｙｌｔｈｉｏｍｅｔｈｙｌ−２−ｐｙｒａｚｏｌｉｎｅ（化合物９）の合成
ＬｉＡｌＨ４（１１８ｍｇ，３．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）懸濁液に、−７８℃で４１ｃ（６１７ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を加え、同じ温度で１６時間攪拌した。水（０．１２ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（０．１２ｍＬ）および水（０．３６ｍＬ）を順に添加して反応を停止した。室温まで昇温させた後、無水Ｎａ２ＳＯ４を加え、５分間攪拌した。混合液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、回収された固体をＣＨ２Ｃｌ２で十分に洗浄した。
ろ液を減圧下で濃縮し、０℃から室温で、塩化ニコチノイル塩酸塩（１．１０ｇ，６．１５ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（１．５９ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）、およびｐ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ，１８７ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液で処理した。
混合溶液に飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、有機層を除去した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を回収して無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）により精製し、化合物９（３１２ｍｇ，６８％）
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を得た。
【表２４】
2005085204.tif 000052
（６）（Ｓ）−５−Ｍｅｔｈｙｌ−１−ｎｉｃｏｔｉｎｏｙｌ−２−ｐｙｒａｚｏｌｉｎｅ（ｅｎｔ  ＭＳ−１５３，化合物１０）の合成
Ｒａｎｅｙ  Ｎｉ（Ｗ−２，ｃａ  ０．５ｇ）の混合溶媒（エタノールと酢酸緩衝液（ｐＨ＝５．２）（２：１））懸濁液に、化合物９（４７．４ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）を溶解し、水素雰囲気（１ａｔｍ）下で６４時間攪拌した。混合液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、回収された固体をＥｔＯＨで十分に洗浄した。
ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ろ過および減圧濃縮後、粗生成を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）で精製し、化合物１０（８．６ｍｇ，２９％，８８％  ｅｅ）
2005085204.tif 000053
を得た。
同定結果を表２５に示した。
【表２５】
2005085204.tif 000054
【産業上の利用可能性】  以上詳しく説明したとおり、この発明によって、有機溶媒中、室温〜還流下等の穏和な条件下において、高い立体選択性と収率でピラゾリン骨格やピラゾリジン骨格を得るためのＮ−アシルヒドラゾンの分子内環化反応、不斉分子内環化反応および不斉分子間環化反応の方法が提供される。
上記第１および第２の発明のＮ−アシルヒドラゾンの分子内環化反応方法では、前記式（Ｉ）のＮ−アシルヒドラゾンをルイス酸触媒の存在下、加熱することにより、分子内［３＋２］付加環化反応が起こり、前記式（ＩＩ）のＮ−アシルピラゾリン誘導体が得られる。
上記第３の発明のＮ−アシルヒドラゾンの不斉分子内環化反応方法では、前記式（Ｉ）のＮ−アシルヒドラゾンを、ジルコニウムアルコキシドまたはジルコニウムジアルコキドジハライドと、ビナフトール誘導体を混合して得られる不斉ルイス酸触媒の存在下に加熱することにより、分子内環化反応が起こり、光学活性Ｎ−アシルピラゾリン誘導体が得られる。
そして、上記第４の発明のＮ−アシルヒドラゾンの不斉分子間環化反応方法では、前記式（Ｖ）のＮ−アシルヒドラゾンとオレフィンを、ジルコニウムアルコキシドまたはジルコニウムジアルコキドジハライドと、ビナフトール誘導体を混合して得られる不斉ルイス酸触媒の存在下に反応させることにより、高い立体選択性で光学活性Ｎ−アシルピラゾリジン誘導体を得ることが可能となる。
【国際調査報告】
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