(57)【要約】  本発明の課題は、新たな作用機序に基づく糖尿病および／または糖尿病性合併症の予防および／または治療剤を提供することにある。  本発明に係るタンパク質分解酵素阻害化合物、具体的には、一般式（Ｉ）【化１】2006057152.tif 000038（式中、すべての記号は明細書の記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグを含有してなる糖尿病および／または糖尿病性合併症の予防および／または治療剤として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
タンパク質分解酵素阻害化合物を含有してなる糖尿病および／または糖尿病性合併症の予防および／または治療剤。
【請求項２】
タンパク質分解酵素阻害化合物が、セリンプロテアーゼ阻害化合物である請求の範囲第１項記載の剤。
【請求項３】
タンパク質分解酵素阻害化合物が、一般式（Ｉ）
【化１】
2006057152.tif 000032
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、Ｃ２〜５アシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、ベンゾイル基またはＣＯＯＲ４基（基中、Ｒ４はＣ１〜３アルキル基を表わす。）を表わし、Ａは単結合、Ｃ１〜４アルキレン基、または
【化２】
2006057152.tif 000033
（基中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）を表わし、Ｒ３は
【化３】
2006057152.tif 000034
（基中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、（１）水素原子、（２）フェニル基、（３）Ｃ７〜１０フェニルアルキル基、（４）Ｃ１〜４アルキル基、ハロゲン原子および−Ｒ１１−ＣＯＯＲ１２基（基中、Ｒ１１は単結合、Ｃ１〜８アルキレン基、Ｃ２〜８アルケニレン基またはＣ２〜８アルキニレン基を表わし、Ｒ１２は水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ７〜１０フェニルアルキル基、フェニル基、アリル基またはプロパルギル基を表わす。）から選ばれる１以上の置換基で置換されたフェニル基またはＣ７〜１０フェニルアルキル基、（５）Ｃ１〜１０アルキル基、（６）二重結合を１〜３個有するＣ２〜１０アルケニル基、（７）三重結合を１〜２個有するＣ２〜１０アルキニル基、（８）−Ｒ１１ａ−ＣＯＸＲ１２基（基中、Ｒ１１ａは、単結合、Ｃ１〜８アルキレン基、主鎖中の１もしくは２個の炭素原子が硫黄原子もしくは硫黄原子およびフェニレン基で置換されたＣ２〜８アルキレン基、Ｃ２〜８アルケニレン基、主鎖中の１または２個の炭素原子が硫黄原子もしくは硫黄原子およびフェニレン基で置換されたＣ４〜８アルケニレン基、Ｃ２〜８アルキニレン基または主鎖中の１もしくは２個の炭素原子が硫黄原子もしくは硫黄原子およびフェニレン基で置換したＣ４〜８アルキニレン基を表わし、Ｘは酸素原子またはＮＨ基を表わし、Ｒ１２は前記と同じ意味を表わす。）、（９）１個の窒素原子を含む７〜１４員の二または三環式ヘテロ環で置換されたＣ１〜４アルキル基、（１０）Ｃ３〜７シクロアルキル基または（１１）Ｃ１〜４アルコキシ基で置換されたＣ１〜６アルキル基を表わし、Ｒ９は（１）水素原子、（２）Ｃ１〜８アルキル基、（３）Ｃ７〜１０フェニルアルキル基、（４）二重結合を１〜３個有するＣ２〜１０アルケニル基、（５）三重結合を１〜２個有するＣ２〜１０アルキニル基、（６）−Ｒ１１−ＣＯＯＲ１２基（基中、Ｒ１１およびＲ１２は前記と同じ意味を表わす。）、（７）Ｃ３〜７シクロアルキル基または（８）Ｃ１〜４アルコキシ基で置換されたＣ１〜６アルキル基を表わし、
【化４】
2006057152.tif 000035
は１〜２個の窒素原子を含む４〜７員の単環式ヘテロ環を表わし、Ｒ１０は（１）水素原子、（２）Ｃ７〜１０フェニルアルキル基または（３）ＣＯＯＲ１３基（基中、Ｒ１３は水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、またはＣ７〜１０フェニルアルキル基を表わす。））で示される基を表わす。ただし、Ｒ７およびＲ８は同時に水素原子を表わさないものとし、かつＲ７、Ｒ８およびＲ９のうち少なくともひとつの基がｔ−ブチルエステル基を含有する基を表わすとき、他の基はカルボキシル基を含有する基を表わさないものとする。］で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグである請求の範囲第１項記載の剤。
【請求項４】
一般式（Ｉ）で示される化合物が
【化５】
2006057152.tif 000036
（式中、Ｒ１２は水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）で示される化合物である請求の範囲第３項記載の剤。
【請求項５】
Ｒ１２が、水素原子またはエチル基である請求の範囲第４項記載の剤。
【請求項６】
ＧＬＰ−１産生増強剤である請求の範囲第３項記載の剤。
【請求項７】
グルカゴン量抑制剤である請求の範囲第３項または第６項記載の剤。
【請求項８】
血糖上昇抑制および／または血糖降下剤である請求の範囲第３項または第６項記載の剤。
【請求項９】
脂質低下剤である請求の範囲第３項または第７項記載の剤。
【請求項１０】
膵β細胞再生促進剤である請求の範囲第３項記載の剤。
【請求項１１】
インスリン合成促進剤である請求の範囲第３項、第６項または第１０項記載の剤。
【請求項１２】
糖尿病が、インスリン非依存性またはインスリン依存性糖尿病である請求の範囲第１項記載の剤。
【請求項１３】
タンパク質分解酵素阻害化合物が、一般式（Ｉ）
【化６】
2006057152.tif 000037
［式中、すべての記号は請求の範囲第３項記載と同じ意味を表わす。］で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグである動脈硬化の予防および／または治療剤。
【請求項１４】
請求の範囲第３項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグと、アルドース還元酵素阻害薬、インスリン製剤、インスリン分泌促進薬、速効型インスリン分泌促進薬、スルホニル尿素薬、ビグアナイド薬、ＧＬＰ−１アナログ、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬、α−グルコシラーゼ阻害薬、グルカゴン拮抗薬、ＰＰＡＲ作動薬、ＰＰＡＲ−γ作動薬、ＰＰＡＲ−α作動薬、ＰＰＡＲ−αおよびγ作動薬、フルクトース・ビスフォスファターゼ阻害薬、ＧＳＫ−３β阻害薬、高低親和性ナトリウム／グルコース共輸送体阻害薬、Ｇｌｕｔ４移行促進薬、フォスファチジルイノシトール刺激薬、リン酸付加分解酵素阻害薬、プロスタグランジン合成刺激薬、トリプシンフォスファターゼ阻害薬、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬、カルニチン・パルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、リパーゼ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、ドーパミンＤ２作動薬、β３作動薬、アミリン作動薬、ヒスタミンＨ１拮抗薬、ナトリウムチャネル拮抗薬、アデノシンＡ２作動薬、カリウムチャネル開口薬、抗酸化薬、５−ＨＴ取り込み阻害薬、５−ＨＴ２Ｃ作動薬、ＴＮＦ−α拮抗薬、抗ＣＤ３モノクローナル抗体、抗ＧＤＦ−８抗体、ＩＬ−２作動薬、組換ヒトＩＧＦ−１、ソマトスタチン作動薬、ＰＫＣ阻害薬、ＮＧＦ作動薬、ＥＧＦ作動薬、ＰＤＧＦ作動薬、免疫抑制薬および糖尿病性合併症薬から選択される１種以上とを組み合わせてなる医薬。
【請求項１５】
請求の範囲第３項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグと、降圧薬、利尿薬、高脂血症治療薬、循環改善薬、脳卒中治療薬、腎疾患治療薬、膵疾患治療薬、抗血小板薬、抗動脈硬化薬および抗炎症薬から選択される１種以上とを組み合わせてなる医薬。
【請求項１６】
糖尿病および／または糖尿病性合併症の予防および／または治療剤の製造のための請求の範囲第３項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用。
【請求項１７】
請求の範囲第３項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする糖尿病および／または糖尿病性合併症の予防および／または治療方法。
【請求項１８】
ＧＬＰ−１産生増強剤の製造のための請求の範囲第３項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用。
【請求項１９】
請求の範囲第３項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするＧＬＰ−１産生増強方法。
【請求項２０】
グルカゴン量抑制剤の製造のための請求の範囲第３項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用。
【請求項２１】
請求の範囲第３項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするグルカゴン量抑制方法。
【請求項２２】
血糖上昇抑制および／または血糖降下剤の製造のための請求の範囲第３項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用。
【請求項２３】
請求の範囲第３項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする血糖上昇抑制および／または血糖降下方法。
【請求項２４】
脂質低下剤の製造のための請求の範囲第３項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用。
【請求項２５】
請求の範囲第３項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする脂質低下方法。
【請求項２６】
膵β細胞再生促進剤の製造のための請求の範囲第３項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用。
【請求項２７】
請求の範囲第３項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする膵β細胞再生促進方法。
【請求項２８】
インスリン合成促進剤の製造のための請求の範囲第３項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用。
【請求項２９】
請求の範囲第３項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするインスリン合成促進方法。
【請求項３０】
動脈硬化の予防および／または治療剤の製造のための請求の範囲第３項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用。
【請求項３１】
請求の範囲第３項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする動脈硬化の予防および／または治療方法。
【請求項３２】
タンパク質分解酵素阻害化合物が、６−アミジノ−２−ナフチル  ｐ−グアニジノべンゾエートもしくは６−アミジノ−２−ナフチル  ４−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ］ベンゾエート、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグである請求の範囲第１項記載の剤。
【請求項３３】
一般式（Ｉ）で示される化合物が、Ｎ−アリル−Ｎ−［（Ｅ）−２−メチル−３−［４−（４−アミジノフェノキシカルボニル）−フェニル］プロペノイル］アミノ  アセテートもしくはＮ−アリル−Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝グリシン、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグである請求の範囲第４項記載の剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タンパク質分解酵素阻害化合物を含有してなる糖尿病および／または糖尿病性合併症の予防および／または治療剤に関する。【０００２】
さらに詳しく言えば、本発明は、タンパク質分解酵素阻害化合物、特に、一般式（Ｉ）
【化１】
2006057152.tif 000002
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる糖尿病および／または糖尿病性合併症の予防および／または治療剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
現在、重症糖尿病患者に対しては、主にインスリン製剤投与治療が行われており、速攻型あるいは除放型皮下投与製剤、吸入製剤、経口製剤など、患者のＱＯＬの改善を目指した様々な製剤が開発されているが、血糖値に応じた微調整を行ってくれる膵β細胞の機能には到底及ばない。また、長期投与においては、糖尿病合併症（細小血管障害や大血管障害）を発症し、動脈硬化症の大きなリスクファクターとなっている。【０００４】
インスリンは動物における最も重要な血糖調節ホルモンであり、その産生および分泌は膵β細胞に限局される。したがって、糖尿病薬の研究や開発として、（１）膵β細胞の発生、分化、細胞死および再生に関する研究、（２）インスリン分泌機構に関する研究、（３）インスリン作用不足に関する研究等が行われている。【０００５】
膵β細胞は、かつては増殖しない細胞であると考えられていたが、出生後もさまざまな状況に応じて前駆細胞から新たにβ細胞が新生して膵島が造られている。また、分化したβ細胞も低率ではあるが増殖することが知られている。その一方で、β細胞の一部がアポトーシスにより失われ、４０〜５０日ごとにターンオーバーしている。このようにして膵β細胞量としては一生涯を通じてゆるやかに増加していることが解ってきた。【０００６】
β細胞が損傷をうけた場合や、妊娠、肥満などでインスリン抵抗性が出現し、インスリン必要量が増加する場合には、β細胞の肥大が起こるとともに、新たなβ細胞が前駆細胞から新生する。その結果、β細胞量が増加して、正常な糖代謝が維持される。【０００７】
一方、スルホニル尿素剤に代表されるインスリン分泌促進剤はいずれ膵β細胞を疲弊させる。【０００８】
再生医学的アプローチとしては、ｉｎ  ｖｉｖｏで内因性の膵β細胞前駆（幹）細胞分化誘導システムを賦活化することにより、生体内で膵β細胞を増殖促進し、機能亢進する方法が、将来の新しい糖尿病治療法として注目を集めている。膵β細胞の分化・増殖および機能亢進作用としてヒト胎児膵細胞を用いた研究からHGF（肝細胞増殖因子）等各種増殖因子のサイトカイン類が注目され、最近多くの報告がなされている。また、同作用を有する消化管ホルモンである、グルカゴン様ペプチド−１（以下、ＧＬＰ−１と略記する。）および胃抑制ペプチド（以下ＧＩＰと略記する。）に関する治療法が注目されている。【０００９】
ＧＬＰ−１およびＧＩＰは、インクレチンと呼ばれる一群の腸由来ホルモンであり，糖のホメオスタシスの制御に深く関与するペプチドである。ＧＬＰ−１は、グルカゴン前駆体のプレプログルカゴンの組織特異的な翻訳後プロセシングにより腸のＬ細胞において合成され、食事に反応して循環中へ放出される。これらのペプチドは、腸島軸の主要メディエーターであり、特定の受容体に結合することによって作用する。【００１０】
ＧＬＰ−１は、主として膵臓に作用し、β細胞によるインスリン放出をグルコース濃度依存的に促進することが知られている。また、グルカゴンの分泌を抑制し、胃の空洞化を遅らせ、末梢のグルコース処理を高める可能性が示唆されている。【００１１】
ＧＬＰ−１の投与によりインスリン非依存型糖尿病患者において食後のグルコースレベルが正常化され得ることから、ＧＬＰ−１の糖尿病治療薬としての可能性が示唆されている（非特許文献１）。また、ＧＬＰ−１はインスリン依存型糖尿病患者において血糖コントロールを改善する作用も有している（非特許文献２）。さらに、ＧＬＰ−１のインスリン放出促進作用は血漿グルコース濃度に依存しているため（非特許文献３）、低い血漿グルコース濃度ではＧＬＰ−１介在性のインスリン放出が低く、重篤な低血糖症を招かないこと、および体重増加を示さない等のメリットがある。従って、必要時に応じ、血中ＧＬＰ−１量をコントロールすることによって、安全性の高い糖尿病治療が可能になると考えられる。【００１２】
血中ＧＬＰ−１量をコントロールする方法として、ＧＬＰ−１自体あるいは改変ＧＬＰ−１投与が可能であるが、活性型ＧＬＰ−１（GLP-1[7-36]amide）は約１〜６分と非常に短い血漿中半減期で不活性型ＧＬＰ−１（GLP-1[9-36]amide）になるため（非特許文献４）、その治療剤としての可能性が限定されている。また、安定な改変ＧＬＰ−１作動薬として、exendin-4等が開発されているが、１日２回の注射が必要であり、また嘔吐等の副作用が報告されている。【００１３】
さらに、血中ＧＬＰ−１量がコントロールされる機序の一つに、活性型ＧＬＰ−１のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（以下、ＤＰＰ−ＩＶと略記する。）による不活化が知られている。よって、ＤＰＰ−ＩＶ阻害により、必要量の血中活性型ＧＬＰ−１を維持させることが可能である（非特許文献５、非特許文献６）。【００１４】
また、ＧＬＰ−１産生あるいは分泌を誘導する化合物（特許文献１）も報告されている（非特許文献７、８）。【００１５】
特開昭５２−８９６４０号公報に記載されているタンパク質分解酵素阻害化合物は、糖尿病動物モデルにおいて糖尿病様症状の発症を抑制することが示されており、空腹時血糖値の抑制、膵インスリン産生または分泌保持、血漿グルカゴン量およびグルカゴン含量の抑制を示すことが報告されている（非特許文献９、１０、１１、および１２）。また、当該化合物はインスリン非依存性糖尿病患者に対して有意な血糖の低下、ひいてはインスリン必要量の減少を促すことが示されている。また、グルカゴン分泌異常の改善の可能性も示唆されている（非特許文献１３）。【００１６】
一方、本発明に係るタンパク質分解酵素阻害化合物は、特開平８−１０９１６４号公報、特開平７−２０６８０１号公報、特開平８−１４３５２９号公報、特開昭６１−３３１７３号公報および非特許文献１４に記載されているが、これら化合物については、空腹時血糖値の抑制、膵インスリン産生または分泌保持、血漿グルカゴン量の抑制、ＧＬＰ−１増加促進および糖尿病合併症の抑制等の作用を有することは示されていない。
【特許文献１】国際公開第９９／０８９９１号パンフレット。
【特許文献２】特開昭５２−８９６４０号公報。
【特許文献３】特開平８−１０９１６４号公報。
【特許文献４】特開平７−２０６８０１号公報。
【特許文献５】特開平８−１４３５２９号公報。
【特許文献６】特開昭６１−３３１７３号公報。
【非特許文献１】Ｇｕｔｎｉａｋ，Ｍ．Ｋ．、ほか３名、ディアベテス  ケア（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ）、１９９４年、第１７巻、第９号、ｐ．１０３９〜１０４４。
【非特許文献２】Ｃｒｅｕｔｚｆｅｌｄｔ，Ｗ．Ｏ．、ほか５名、ディアベテス  ケア（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ）１９９６年、第１９巻、第６号、ｐ．５８０〜５８６。
【非特許文献３】Ｇｅｏｒｇｅ，Ｇ．Ｈ．、ほか２名、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、１９９３年、第３６１巻、ｐ．３６２〜３６５。
【非特許文献４】Ｔ．Ｊ．Ｋｉｅｆｆｅｒ、ほか２名、エンドクリノロジ−（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、１９９５年、第１３６巻、ｐ．３５８５〜３５９６。
【非特許文献５】Ｂａｌｋａｎ，Ｂ  、ほか２名、ディアベトロギア（Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ）、１９９９年、第４２巻、ｐ．１３２４〜１３３１。
【非特許文献６】Ｈｏｌｓｔ，Ｊ．Ｊ．、ディアベテス（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）、１９９８年、第４７巻、ｐ．１６６３〜１６７０。
【非特許文献７】第４１回日本糖尿病学会年次学術集会、１９９８年、Ｎｏ．３Ｎ  ００４。
【非特許文献８】第４３回日本糖尿病学会年次学術集会、２０００年、Ｎｏ．Ｉ−５−１２。ｐ．３４２。
【非特許文献９】酒井、ほか３名、糖尿病、１９８１年、第２４巻、第１号、ｐ．７７〜７９。
【非特許文献１０】酒井、ほか３名、糖尿病、１９８４年、第２７巻、第１０号、ｐ．１０８３〜１０９３。
【非特許文献１１】衛藤、ほか９名、日本内分泌学会雑誌、１９８４年、第６０巻、第５号、ｐ．６８４〜６９５。
【非特許文献１２】Ｓｈｉｍｏｄａ、ほか７名、パンクレアス（Ｐａｎｃｒｅａｓ）、１９９３年、第８巻、第２号、ｐ．１９６〜２０３。
【非特許文献１３】瀬戸口、ほか７名、現代医療、１９８９年、第２１巻、ｐ．２８０６〜２８１０。
【非特許文献１４】Ｆｕｊｉｉ，Ｓ、バイオケミカ・バイオフィジカ・アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍｃａ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ）、１９８１年、第６６１巻、第２号、ｐ．３４２。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
血糖値の上昇を抑制および／または降下させる作用を有する化合物を見出すことができれば、糖尿病および／または糖尿病性合併症の予防および／または治療剤として有用であり、このような化合物を見出すことが求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明者らは、血糖値の上昇を抑制および／または降下する化合物を見出すべく、鋭意研究した結果、本発明に係るタンパク質分解酵素阻害化合物がこの課題を達成することを見出し、本発明を完成した。【００１９】
すなわち、本発明は、
（１）  タンパク質分解酵素阻害化合物を含有してなる糖尿病および／または糖尿病性合併症の予防および／または治療剤、
（２）  タンパク質分解酵素阻害化合物が、セリンプロテアーゼ阻害化合物である前記（１）記載の剤、
（３）  タンパク質分解酵素阻害化合物が、一般式（Ｉ）
【化２】
2006057152.tif 000003
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、Ｃ２〜５アシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、ベンゾイル基またはＣＯＯＲ４基（基中、Ｒ４はＣ１〜３アルキル基を表わす。）を表わし、Ａは単結合、Ｃ１〜４アルキレン基または
【化３】
2006057152.tif 000004
（基中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）を表わし、Ｒ３は
【化４】
2006057152.tif 000005
（基中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、（１）水素原子、（２）フェニル基、（３）Ｃ７〜１０フェニルアルキル基、（４）Ｃ１〜４アルキル基、ハロゲン原子および−Ｒ１１−ＣＯＯＲ１２基（基中、Ｒ１１は単結合、Ｃ１〜８アルキレン基、Ｃ２〜８アルケニレン基またはＣ２〜８アルキニレン基を表わし、Ｒ１２は水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ７〜１０フェニルアルキル基、フェニル基、アリル基またはプロパルギル基を表わす。）から選ばれる１以上の置換基で置換されたフェニル基またはＣ７〜１０フェニルアルキル基、（５）Ｃ１〜１０アルキル基、（６）二重結合を１〜３個有するＣ２〜１０アルケニル基、（７）三重結合を１〜２個有するＣ２〜１０アルキニル基、（８）−Ｒ１１ａ−ＣＯＸＲ１２基（基中、Ｒ１１ａは、単結合、Ｃ１〜８アルキレン基、主鎖中の１もしくは２個の炭素原子が硫黄原子もしくは硫黄原子およびフェニレン基で置換されたＣ２〜８アルキレン基、Ｃ２〜８アルケニレン基、主鎖中の１または２個の炭素原子が硫黄原子もしくは硫黄原子およびフェニレン基で置換されたＣ４〜８アルケニレン基、Ｃ２〜８アルキニレン基または主鎖中の１もしくは２個の炭素原子が硫黄原子もしくは硫黄原子およびフェニレン基で置換したＣ４〜８アルキニレン基を表わし、Ｘは酸素原子またはＮＨ基を表わし、Ｒ１２は前記と同じ意味を表わす。）、（９）１個の窒素原子を含む７〜１４員の二または三環式ヘテロ環で置換されたＣ１〜４アルキル基、（１０）Ｃ３〜７シクロアルキル基または（１１）Ｃ１〜４アルコキシ基で置換されたＣ１〜６アルキル基を表わし、Ｒ９は（１）水素原子、（２）Ｃ１〜８アルキル基、（３）Ｃ７〜１０フェニルアルキル基、（４）二重結合を１〜３個有するＣ２〜１０アルケニル基、（５）三重結合を１〜２個有するＣ２〜１０アルキニル基、（６）−Ｒ１１−ＣＯＯＲ１２基（基中、Ｒ１１およびＲ１２は前記と同じ意味を表わす。）、（７）Ｃ３〜７シクロアルキル基または（８）Ｃ１〜４アルコキシ基で置換されたＣ１〜６アルキル基を表わし、
【化５】
2006057152.tif 000006
は１〜２個の窒素原子を含む４〜７員の単環式ヘテロ環を表わし、Ｒ１０は（１）水素原子、（２）Ｃ７〜１０フェニルアルキル基または（３）ＣＯＯＲ１３基（基中、Ｒ１３は水素原子、Ｃ１〜４アルキル基またはＣ７〜１０フェニルアルキル基を表わす。））で示される基を表わす。ただし、Ｒ７およびＲ８は同時に水素原子を表わさないものとし、かつＲ７、Ｒ８およびＲ９のうち少なくともひとつの基がｔ−ブチルエステル基を含有する基を表わすとき、他の基はカルボキシル基を含有する基を表わさないものとする。］で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグである前記（１）記載の剤、
（４）一般式（Ｉ）で示される化合物が
【化６】
2006057152.tif 000007
（式中、Ｒ１２は水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）で示される化合物である前記（３）記載の剤、
（５）  Ｒ１２が、水素原子またはエチル基である前記（４）記載の剤、
（６）  ＧＬＰ−１産生増強剤である前記（３）記載の剤、
（７）  グルカゴン量抑制剤である前記（３）または（６）記載の剤、
（８）  血糖上昇抑制および／または血糖降下剤である前記（３）または（６）記載の剤、
（９）  脂質低下剤である前記（３）または（７）記載の剤、
（１０）  膵β細胞再生促進剤である前記（３）記載の剤、
（１１）  インスリン合成促進剤である前記（３）、（６）または（１０）記載の剤、
（１２）  糖尿病が、インスリン非依存性またはインスリン依存性糖尿病である前記（１）記載の剤、
（１３）タンパク質分解酵素阻害化合物が、一般式（Ｉ）
【化７】
2006057152.tif 000008
［式中、すべての記号は前記（３）記載と同じ意味を表わす。］で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグである動脈硬化の予防および／または治療剤、
（１４）  前記（３）記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグと、アルドース還元酵素阻害薬、インスリン製剤、インスリン分泌促進薬、速効型インスリン分泌促進薬、スルホニル尿素薬、ビグアナイド薬、ＧＬＰ−１アナログ、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬、α−グルコシラーゼ阻害薬、グルカゴン拮抗薬、ＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖活性化受容体）作動薬、ＰＰＡＲ−γ作動薬、ＰＰＡＲ−α作動薬、ＰＰＡＲ−αおよびγ作動薬、フルクトース・ビスフォスファターゼ阻害薬、ＧＳＫ−３β（Glycogen  Synthase  Kinase  3β）阻害薬、高低親和性ナトリウム／グルコース共輸送体阻害薬、Ｇｌｕｔ４（グルコーストランスポーター−４）移行促進薬、フォスファチジルイノシトール刺激薬、リン酸付加分解酵素阻害薬、プロスタグランジン合成刺激薬、トリプシンフォスファターゼ阻害薬、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬、カルニチン・パルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、リパーゼ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、ドーパミンＤ２作動薬、β３作動薬、アミリン作動薬、ヒスタミンＨ１拮抗薬、ナトリウムチャネル拮抗薬、アデノシンＡ２作動薬、カリウムチャネル開口薬、抗酸化薬、５−ＨＴ（セロトニン）取り込み阻害薬、５−ＨＴ２Ｃ作動薬、ＴＮＦ−α（Tumor  Necrosis  Factor−α）拮抗薬、抗ＣＤ３モノクローナル抗体、抗ＧＤＦ−８（Growth/Differentiation  Factor  8）抗体、ＩＬ−２作動薬、組換ヒトＩＧＦ−１（Insulin−like  growth  factor−1）、ソマトスタチン作動薬、ＰＫＣ（プロテインキナーゼＣ）阻害薬、ＮＧＦ（Nerve  growth  factor）作動薬、ＥＧＦ（Epidermal  Growth  actor）作動薬、ＰＤＧＦ（Platelet−derived  growth  Factor）作動薬、免疫抑制薬および糖尿病性合併症薬から選択される１種以上とを組み合わせてなる医薬、
（１５）  前記（３）記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグと、降圧薬、利尿薬、高脂血症治療薬、循環改善薬、脳卒中治療薬、腎疾患治療薬、膵疾患治療薬、抗血小板薬、抗動脈硬化薬および抗炎症薬から選択される１種以上とを組み合わせてなる医薬、【００２０】
（１６）  糖尿病および／または糖尿病性合併症の予防および／または治療剤の製造のための前記（３）記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用、
（１７）  前記（３）記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする糖尿病および／または糖尿病性合併症の予防および／または治療方法、
（１８）  ＧＬＰ−１産生増強剤の製造のための前記（３）記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用、
（１９）  前記（３）記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするＧＬＰ−１産生増強方法、
（２０）  グルカゴン量抑制剤の製造のための前記（３）記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用、
（２１）  前記（３）記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするグルカゴン量抑制方法、
（２２）  血糖上昇抑制および／または血糖降下剤の製造のための前記（３）記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用、
（２３）  前記（３）記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする血糖上昇抑制および／または血糖降下方法、
（２４）  脂質低下剤の製造のための前記（３）記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用、
（２５）  前記（３）記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする脂質低下方法、
（２６）  膵β細胞再生促進剤の製造のための前記（３）記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用、
（２７）  前記（３）記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする膵β細胞再生促進方法、
（２８）  インスリン合成促進剤の製造のための前記（３）記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用、
（２９）  前記（３）記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするインスリン合成促進方法、
（３０）  動脈硬化の予防および／または治療剤の製造のための前記（３）記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用、
（３１）  前記（３）記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする動脈硬化の予防および／または治療方法、
（３２）  タンパク質分解酵素阻害化合物が、６−アミジノ−２−ナフチル  ｐ−グアニジノべンゾエートもしくは６−アミジノ−２−ナフチル  ４−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ］ベンゾエート、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグである前記（１）記載の剤、および
（３３）  一般式（Ｉ）で示される化合物が、Ｎ−アリル−Ｎ−［（Ｅ）−２−メチル−３−［４−（４−アミジノフェノキシカルボニル）−フェニル］プロペノイル］アミノ  アセテートもしくはＮ−アリル−Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝グリシン、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグである前記（４）記載の剤に関する。
【発明の効果】
【００２１】
本発明に係るタンパク質分解酵素阻害化合物は、ＧＬＰ−１産生増強作用、グルカゴン量抑制作用、血糖値の上昇抑制および／または降下作用、脂質の上昇抑制および/または低下作用ならびにインスリン合成促進作用を有するため、糖尿病および／または糖尿病合併症の予防および／または治療剤として使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、ＫＫ−Ａｙ／Ｔａマウスにおける、本発明に係る化合物の血糖降下作用の経時的変化（＊＊：Ｐ＜０．０１ｖｓ対照群、＊：Ｐ＜０．０５ｖｓ対照群）を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
本明細書中、Ｃ１〜３アルキル基としては、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピル基が挙げられる。
本明細書中、Ｃ１〜４アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。【００２４】
本明細書中、Ｃ１〜６アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシル基等の直鎖状ならびに分枝状アルキル基が挙げられる。
本明細書中、Ｃ１〜８アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチル基等の直鎖状ならびに分枝状アルキル基が挙げられる。【００２５】
本明細書中、Ｃ１〜１０アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシル基等の直鎖状および分枝状アルキル基が挙げられる。
本明細書中、Ｃ７〜１０フェニルアルキル基としては、フェニル基１個によって置換されているメチル、エチル、プロピルおよびブチル基の直鎖状ならびに分枝状アルキル基が挙げられる。【００２６】
本明細書中、Ｃ２〜１０アルケニル基としては、ビニル、プロペニル（例えば、アリルまたは２−プロペニル）、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニルおよびドデセニル基等の直鎖状ならびに分枝状アルケニル基が挙げられる。
本明細書中、Ｃ１〜４アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ基が挙げられる。【００２７】
本明細書中、Ｃ１〜１０アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシおよびデシルオキシ基等の直鎖状ならびに分枝状アルコキシ基が挙げられる。
本明細書中、Ｃ２〜５アシル基としては、エタノイル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、２−メチルブタノイルおよび３−メチルブタノイル基等の直鎖状ならびに分枝状アシル基が挙げられる。【００２８】
本明細書中、ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子が挙げられる。
本明細書中、トリハロメチル基とは、３個のハロゲン原子で置換されたメチル基である。具体的には、トリフルオロメチル、トリクロロメチルおよびトリブロモメチル基等があげられる。【００２９】
本明細書中、Ｃ１〜４アルキレン基としては、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレンおよびイソブチレン基等が挙げられる。
本明細書中、Ｃ１〜８アルキレン基としては、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレンおよびオクタメチレン基等の直鎖状ならびに分枝状アルキレン基が挙げられる。【００３０】
本明細書中、Ｃ２〜８アルキレン基としては、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレンおよびオクタメチレン基等の直鎖状ならびに分枝状アルキレン基が挙げられる。
本明細書中、Ｃ２〜８アルケニレン基としては、ビニレン、プロペニレン、１−または２−ブテニレン、ブタジエニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘプテニレンおよびオクテニレン基等の直鎖状ならびに分枝状アルケニレン基が挙げられる。【００３１】
本明細書中、Ｃ２〜８アルキニレン基としては、エチニレン、１−または２−プロピニレン、１−または２−ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン、ヘプチニレンおよびオクチニレン基等の直鎖状ならびに分枝状アルキニレン基が挙げられる。
本明細書中、主鎖中の１もしくは２個の炭素原子が硫黄原子もしくは硫黄原子およびフェニレン基で置換されたＣ２〜８アルキレン基としては、チアエチレン（−ＣＨ２−Ｓ−と−Ｓ−ＣＨ２−を表わすものとする。）、チアトリメチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−を表わすものとする。）、チアテトラメチレン、チアペンタメチレン、チアヘキサメチレン、チアヘプタメチレン、チアオクタメチレンおよびこれらの異性体またはこれらのうちのいずれかのメチレン基がフェニレン基で置換された基（例えば、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−等）が挙げられる。【００３２】
本明細書中、主鎖中の１もしくは２個の炭素原子が硫黄原子もしくは硫黄原子およびフェニレン基で置換されたＣ４〜８アルケニレン基としては、チアブテニレン（−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｓ−を表わすものとする。）、チアペンテニレン（−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−を表わすものとする。）、チアヘキセニレン、チアヘプテニレン、チアオクテニレンおよびこれらの異性体またはこれらのうちのいずれかのメチレン基がフェニレン基で置換された基（例えば、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ６Ｈ４−等）が挙げられる。【００３３】
本明細書中、主鎖中の１もしくは２個の炭素原子が硫黄原子もしくは硫黄原子およびフェニレン基で置換されたＣ４〜８アルキニレン基としては、チアブチニレン（−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｓ−を表わすものとする。）、チアペンチニレン（−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−）を表わすものとする。）、チアヘキシニレン、チアヘプチニレン、チアオクチニレンおよびこれらの異性体またはこれらのうちのいずれかのメチレン基がフェニレン基で置換された基（例えば、−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ６Ｈ４−等）を表わす。【００３４】
本明細書中、１個の窒素原子を含む７〜１４員の二または三環式ヘテロ環としては、インドール、インドリン、キノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリンおよびカルバゾール環等が挙げられる。
本明細書中、二重結合を１〜３個有するＣ２〜１０アルケニル基としては、ビニル、プロぺニル（例えば、アリルまたは２−プロペニル）、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニル、ヘキサトリエニル、ヘプタトリエニル、オクタトリエニル、ノナトリエニル、デカトリエニル基等およびこれらの異性体が挙げられる。【００３５】
本明細書中、三重結合を１〜２個有するＣ２〜１０アルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、ブタジイニル、ペンタジイニル、ヘキサジイニル、ヘプタジイニル、オクタジイニル、ノナジイニル、デカジイニル基等およびこれらの異性体が挙げられる。
本明細書中、Ｃ３〜７シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基等が挙げられる。【００３６】
一般式（Ｉ）中、
【化８】
2006057152.tif 000009
が表わす窒素原子１〜２個を含む単環の４〜７員環としては、ピロール、ピロリジン、イミダゾール、イミダゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、ピペラジンおよびピリミジン環等が挙げられる。
本明細書中、タンパク質分解酵素阻害化合物としては、例えば、トリプシン阻害化合物、キモトリプシン阻害化合物などのセリンプロテアーゼ阻害化合物が挙げられ、好ましくはトリプシン阻害化合物である。【００３７】
本明細書中、セリンプロテアーゼ阻害化合物としては、例えば、特開昭５２−８９６４０号公報、特開平８−１０９１６４号公報、特開平７−２０６８０１号公報、特開平８−１４３５２９号公報および特開昭６１−３３１７３号公報に記載された化合物、それらの塩、それらの溶媒和物ならびにそれらのプロドラッグなどが挙げられる。本発明に係る化合物名および実施例に示す化合物名は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（バージョン６．００、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．社製）によって命名した。それら化合物のうち、好ましい化合物として、一般式（Ｉ）に示される化合物、６−アミジノ−２−ナフチル  ｐ−グアニジノべンゾエート、６−アミジノ−２−ナフチル  ４−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ］ベンゾエートおよびＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル  ４−（４−グアニジノベンゾイルオキシ）フェニルアセテート、それらの塩、それらの溶媒和物ならびにそれらのプロドラッグが挙げられる。【００３８】
本明細書中、一般式（Ｉ）に示される具体的な化合物としては、４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル  ４−｛［（２−エトキシ−２−オキソエチル）（フェニル）アミノ］カルボニル｝ベンゾエート、４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル  ４−｛（１Ｅ）−３−［（２−エトキシ−２−オキソエチル）（フェニル）アミノ］−３−オキソ−１−プロペニル｝ベンゾエート、エチル  Ｎ−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）ベンゾイル］トリプトファナート、エチル  １−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）ベンゾイル］−Ｌ−プロリナート、エチル  １−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）ベンゾイル］−Ｄ−プロリナート、ベンジル  １−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）ベンゾイル］−Ｄ−プロリナート、４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル  ４−｛［ベンジル（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ］カルボニル｝ベンゾエート、４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル  ４−｛（１Ｅ）−３−［（２−エトキシ−２−オキソエチル）（フェニル）アミノ］−２−メチル−３−オキソ−１−プロペニル｝ベンゾエート、エチル  １−｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−プロペノイル｝−Ｌ−プロリナート、エチル  １−｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−プロペノイル｝−Ｄ−プロリナート、メチル  ５−［アミノ（イミノ）メチル］−２−［（４−｛［（２−エトキシ−２−オキソエチル）（フェニル）アミノ］カルボニル｝ベンゾイル）オキシ］ベンゾエート、４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル  ４−｛（１Ｅ）−３−［（２−エトキシ−２−オキソエチル）（フェニル）アミノ］−１−メチル−３−オキソ−１−プロペニル｝ベンゾエート、４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル  ４−｛（１Ｅ）−３−［ベンジル（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ］−２−メチル−３−オキソ−１−プロペニル｝ベンゾエート、エチル  Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝−Ｌ−フェニルアラニナート、エチル  Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝−Ｌ−トリプトファナート、ベンジル  １−｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝−Ｌ−プロリナート、ジエチル  Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝−Ｌ−グルタミナート、４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル  ４−｛（１Ｅ）−３−［ベンジル（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ］−１−メチル−３−オキソ−１−プロペニル｝ベンゾエート、【００３９】
４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル  ４−［（１Ｅ）−３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−メチル−３−オキソ−１−プロペニル］ベンゾエート、４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル  ４−（（１Ｅ）−３−｛［（１Ｒ）−２−エトキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル］アミノ｝−２−メチル−３−オキソ−１−プロペニル）ベンゾエート、４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル  ４−｛（１Ｅ）−３−［（２−エトキシ−２−オキソエチル）（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチル−３−オキソ−１−プロペニル｝ベンゾエート、４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル  ４−｛（１Ｅ）−３−［（２−エトキシ−２−オキソエチル）（４−メチルフェニル）アミノ］−２−メチル−３−オキソ−１−プロペニル｝ベンゾエート、４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル  ４−［（４−ベンジルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンゾエート、４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル  ４−［（１Ｅ）−３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソ−１−プロペニル］ベンゾエート、エチル  Ｎ−アリル−Ｎ−［（Ｅ）−２−メチル−３−［４−（４−アミジノフェノキシカルボニル）−フェニル］プロペノイル］アミノ  アセテート、４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル  ４−｛（１Ｅ）−３−［（２−エトキシ−２−オキソエチル）（２−プロピニル）アミノ］−２−メチル−３−オキソ−１−プロペニル｝ベンゾエート、４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル  ４−｛（１Ｅ）−３−［ベンジル（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ］−３−オキソ−１−プロペニル｝ベンゾエート、ジエチル  ５−（｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝アミノ）イソフタラート、ジエチル  Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝−Ｌ−アスパルテート、エチル  ４−｛［｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ］メチル｝ベンゾエート、ジエチル  ２−（｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝アミノ）マロネート、ジエチル  Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝−Ｎ−ベンジル−Ｌ−アスパルテート、ジエチル  Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝−Ｄ−グルタミナート、ジエチル  Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−プロペノイル｝−Ｌ−グルタミナート、ジエチル  Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−ブテノイル｝−Ｌ−グルタミナート、【００４０】
４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル  ４−｛（１Ｅ）−３−［（（１Ｒ）−２−エトキシ−１−｛［（２−エトキシ−２−オキソエチル）スルファニル］メチル｝−２−オキソエチル）アミノ］−２−メチル−３−オキソ−１−プロペニル｝ベンゾエート、１−ベンジル  ５−エチル  Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝−Ｌ−グルタミナート、５−ベンジル  １−エチル  Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝−Ｌ−グルタミナート、１−ベンジル  ４−エチルエステル  Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝−Ｌ−アスパルテート、１−ベンジル  ４−イソブチル  Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝−Ｌ−アスパルテート、Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝−Ｌ−アスパラギン酸  ４−ベンジル  １−エチルエステル、ジエチル  ２−（｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝アミノ）ヘキサンジエート、ジエチル  ２−（｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝アミノ）ヘプタンジオアート、４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル  ４−｛（１Ｅ）−３−［（４−エトキシ−４−オキソブチル）アミノ］−２−メチル−３−オキソ−１−プロペニル｝ベンゾエート、４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル  ４−｛（１Ｅ）−３−［（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ］−２−メチル−３−オキソ−１−プロペニル｝ベンゾエート、ジエチル  ３−（｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝アミノ）ペンタンジオアート、４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル  ４−（（１Ｅ）−３−｛アリル［（２Ｅ）−４−エトキシ−４−オキソ−２−ブテニル］アミノ｝−２−メチル−３−オキソ−１−プロペニル）ベンゾエート、エチル  Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝−４−（エトキシカルボニル）フェニルアラニナート、【００４１】
エチル  ４−（｛［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝アミノ）−３−エトキシ−３−オキソプロピル］スルファニル｝メチル）ベンゾエート、エチル  ３−（｛［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝アミノ）−３−エトキシ−３−オキソプロピル］スルファニル｝メチル）ベンゾエート、４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル  ４−（（１Ｅ）−３−｛［（１Ｒ）−２−エトキシ−１−（｛［（２Ｅ）−４−エトキシ−４−オキソ−２−ブテニル］スルファニル｝メチル）−２−オキソエチル］アミノ｝−２−メチル−３−オキソ−１−プロペニル）ベンゾエート、エチル  Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝−３−（エトキシカルボニル）フェニルアラニナート、エチル  ２−｛［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝アミノ）−３−エトキシ−３−オキソプロピル］スルファニル｝ベンゾエート、４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル  ４−｛（１Ｅ）−３−［（２−エトキシ−２−オキソエチル）（３−メチル−２−ブテニル）アミノ］−２−メチル−３−オキソ−１−プロペニル｝ベンゾエート、エチル  ２−［（アリル｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝アミノ）メチル］ベンゾエート、ジエチル  ２−（アリル｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝アミノ）マロネート、エチル  ３−［（アリル｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝アミノ）メチル］ベンゾエート、エチル  ４−［（アリル｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝アミノ）メチル］ベンゾエート、４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル  ４−｛（１Ｅ）−３−［［（２Ｅ）−４−エトキシ−４−オキソ−２−ブテニル］（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ］−２−メチル−３−オキソ−１−プロペニル｝ベンゾエート、ジエチル  ２−［｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝（４−エトキシ−４−オキソブチル）アミノ］マロネート、４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル  ４−｛（１Ｅ）−３−［アリル（４−エトキシ−４−オキソブチル）アミノ］−２−メチル−３−オキソ−１−プロペニル｝ベンゾエート、【００４２】
４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル  ４−（（１Ｅ）−３−｛（２−エトキシ−２−オキソエチル）［（２Ｅ，４Ｅ）−ヘキサ−２，４−ジエニル］アミノ｝−２−メチル−３−オキソ−１−プロペニル）ベンゾエート、４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル  ４−｛（１Ｅ）−３−［ビス（３−エトキシ−３−オキソプロピル）アミノ］−２−メチル−３−オキソ−１−プロペニル｝ベンゾエート、４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル  ４−｛（１Ｅ）−３−［（（１Ｒ）−２−エトキシ−１−｛［（３−エトキシ−３−オキソプロピル）スルファニル］メチル｝−２−オキソエチル）アミノ］−２−メチル−３−オキソ−１−プロペニル｝ベンゾエート、４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル  ４−｛（１Ｅ）−３−［（（１Ｒ）−２−エトキシ−１−｛［（４−エトキシ−４−オキソブチル）スルファニル］メチル｝−２−オキソエチル）アミノ］−２−メチル−３−オキソ−１−プロペニル｝ベンゾエート、ジエチル  Ｎ−アリル−Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝−Ｌ−アスパルテート、ジエチル  Ｎ−［（２Ｅ）−３−（４−｛［４−［アミノ（イミノ）メチル］−２−（メトキシカルボニル）フェノキシ］カルボニル｝フェニル）−２−メチル−２−プロペノイル］−Ｌ−グルタミナート、メチル  ２−［（４−｛（１Ｅ）−３−［アリル（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ］−２−メチル−３−オキソ−１−プロペニル｝ベンゾイル）オキシ］−５−［アミノ（イミノ）メチル］ベンゾエート、４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル  ４−｛（１Ｅ）−３−［（２−エトキシ−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ］−２−メチル−３−オキソ−１−プロペニル｝ベンゾエート、エチル  Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝−Ｌ−ロイシナート、ジエチル  Ｎ−｛３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］プロパノイル｝−Ｌ−グルタミナート、４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル  ４−｛３−［アリル（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ベンゾエート、ジエチル  Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝−Ｎ−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−Ｌ−アスパルテート、４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル  ４−｛（１Ｅ）−３−［（２−エトキシ−２−オキソエチル）（プロピル）アミノ］−２−メチル−３−オキソ−１−プロペニル｝ベンゾエート、【００４３】
４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル  ４−（（１Ｅ）−３−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ｝−２−メチル−３−オキソ−１−プロペニル）ベンゾエート、ジエチル  Ｎ−［（２Ｅ）−３−（４−｛［４−［アミノ（イミノ）メチル］−２−（エトキシカルボニル）フェノキシ］カルボニル｝フェニル）−２−メチル−２−プロペノイル］−Ｌ−グルタミナート、エチル  ２−［（４−｛（１Ｅ）−３−［アリル（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ］−２−メチル−３−オキソ−１−プロペニル｝ベンゾイル）オキシ］−５−［アミノ（イミノ）メチル］ベンゾエート、４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル  ３−｛（１Ｅ）−３−［アリル（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ］−２−メチル−３−オキソ−１−プロペニル｝ベンゾエート、ジエチル  Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［３−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝−Ｌ−グルタミナート、Ｎ−アリル−Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝グリシン、４−（アリル｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝アミノ）ブタン酸、Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝−Ｎ−［（２Ｅ，４Ｅ）−ヘキサ−２，４−ジエニル］グリシン、３−［｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝（３−エトキシ−３−オキソプロピル）アミノ］プロパン酸、Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝−Ｎ−（２−カルボキシエチル）−β−アラニン、Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝−Ｌ−グルタミン酸、（４Ｓ）−４−（｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝アミノ）−５−エトキシ−５−オキソペンタン酸、［｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝（３−エトキシ−３−オキソプロピル）アミノ］酢酸、Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝−Ｎ−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−β−アラニン、（２Ｓ）−２−（｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝アミノ）−５−エトキシ−５−オキソペンタン酸、４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル  ４−｛（１Ｅ）−３−［（２−エトキシ−２−オキソエチル）（イソブチル）アミノ］−２−メチル−��−オキソ−１−プロペニル｝ベンゾエート、４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル  ４−｛（１Ｅ）−３−［（２−エトキシ−２−オキソエチル）（イソペンチル）アミノ］−２−メチル−３−オキソ−１−プロペニル｝ベンゾエート、【００４４】
４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル  ４−｛（１Ｅ）−３−［シクロプロピル（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ］−２−メチル−３−オキソ−１−プロペニル｝ベンゾエート、４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル  ４−｛（１Ｅ）−３−［アリル（３−エトキシ−３−オキソプロピル）アミノ］−２−メチル−３−オキソ−１−プロペニル｝ベンゾエート、４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル  ４−｛（１Ｅ）−３−［（３−エトキシ−３−オキソプロピル）（プロピル）アミノ］−２−メチル−３−オキソ−１−プロペニル｝ベンゾエート、Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝−Ｎ−イソプロピルグリシン、Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝−Ｎ−イソブチルグリシン、Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝−Ｎ−プロピルグリシン、（４Ｒ）−４−（｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝アミノ）−５−エトキシ−５−オキソペンタン酸、４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル  ４−｛（１Ｅ）−３−［（２−エトキシ−２−オキソエチル）（３−エトキシ−３−オキソプロピル）アミノ］−２−メチル−３−オキソ−１−プロペニル｝ベンゾエート、（３Ｓ）−３−（アリル｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝アミノ）−４−エトキシ−４−オキソブタン酸、Ｎ−アリル−Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝−Ｌ−アスパラギン酸、４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル  ４−｛（１Ｅ）−３−［シクロヘキシル（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ］−２−メチル−３−オキソ−１−プロペニル｝ベンゾエート、ジエチル  ２−［｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ］マロネート、４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル  ４−｛（１Ｅ）−３−［（３−エトキシ−３−オキソプロピル）（イソプロピル）アミノ］−２−メチル−３−オキソ−１−プロペニル｝ベンゾエート、ジエチル  Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝−Ｎ−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−Ｌ−アスパルテート、ジエチル  ２−［｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝（３−エトキシ−３−オキソプロピル）アミノ］マロネート、［｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ］酢酸、【００４５】
４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル  ４−（（１Ｅ）−３−｛アリル［（１Ｓ）−２−エトキシ−１−メチル−２−オキソエチル］アミノ｝−２−メチル−３−オキソ−１−プロペニル）ベンゾエート、ジエチル  Ｎ−アリル−Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝−Ｄ−アスパルテート、ジエチル  Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝−Ｎ−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−Ｄ−アスパルテート、ジエチル  Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝−Ｎ−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−Ｌ−アスパルテート、４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル  ４−｛（１Ｅ）−３−［ベンジル（３−エトキシ−３−オキソプロピル）アミノ］−２−メチル−３−オキソ−１−プロペニル｝ベンゾエート、ジエチル  Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝−Ｎ−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−Ｄ−アスパルテート、４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル  ４−｛（１Ｅ）−３−［［（１Ｒ）−２−エトキシ−１−メチル−２−オキソエチル］（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ］−２−メチル−３−オキソ−１−プロペニル｝ベンゾエート、４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル  ４−｛（１Ｅ）−３−［［（１Ｒ）−２−エトキシ−１−メチル−２−オキソエチル］（３−エトキシ−３−オキソプロピル）アミノ］−２−メチル−３−オキソ−１−プロペニル｝ベンゾエート、（２Ｓ）−２−（アリル｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝アミノ）−４−エトキシ−４−オキソブタン酸、ジエチル  Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝−Ｎ−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−Ｌ−アスパルテート、２−［｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝（４−エトキシ−４−オキソブチル）アミノ］−３−エトキシ−３−オキソプロパン酸、ジエチル  Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝−Ｎ−［（２Ｅ）−４−エトキシ−４−オキソ−２−ブテニル］アスパルテート、４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル  ４−｛（１Ｅ）−３−［アリル（（１Ｒ）−２−エトキシ−１−｛［（２−エトキシ−２−オキソエチル）スルファニル］メチル｝−２−オキソエチル）アミノ］−２−メチル−３−オキソ−１−プロペニル｝ベンゾエート、４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル  ４−｛（１Ｅ）−３−［（（１Ｒ）−２−エトキシ−１−｛［（２−エトキシ−２−オキソエチル）スルファニル］メチル｝−２−オキソエチル）（４−エトキシ−４−オキソブチル）アミノ］−２−メチル−３−オキソ−１−プロペニル｝ベンゾエート、【００４６】
ジエチル  ２−［｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝（４−メトキシ−４−オキソブチル）アミノ］マロネート、ジエチル  Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝−Ｎ−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−Ｌ−グルタメート、ジエチル  ２−［｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝（イソペンチル）アミノ］マロネート、４−｛｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝［２−エトキシ−１−（エトキシカルボニル）−２−オキソエチル］アミノ｝ブタン酸、ジエチル  ２−［｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝（６−エトキシ−６−オキソヘキシル）アミノ］マロネート、エチル  Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝−Ｎ−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−Ｌ−フェニルアラニナート、ジエチル  Ｎ−アリル−Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝−Ｌ−グルタメート、エチル  Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝−Ｎ−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−Ｌ−ロイシナート、ジエチル  ３−［｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝（イソペンチル）アミノ］ペンタンジオアート、ジエチル  ３−［｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝（プロピル）アミノ］ペンタンジオアート、ジエチル３−［｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝（シクロヘキシル）アミノ］ペンタンジオアート、４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル  ４−｛（１Ｅ）−３−［（２−エトキシ−２−オキソエチル）（ヘキシル）アミノ］−２−メチル−３−オキソ−１−プロペニル｝ベンゾエート、４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル  ４−｛（１Ｅ）−３−［（２−エトキシ−２−オキソエチル）（１−プロピルブチル）アミノ］−２−メチル−３−オキソ−１−プロペニル｝ベンゾエート、Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝−Ｎ−ヘキシルグリシン、【００４７】
Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝−Ｎ−イソペンチルグリシン、４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル  ４−｛（１Ｅ）−３−［（２−エトキシ−２−オキソエチル）（メチル）アミノ］−２−メチル−３−オキソ−１−プロペニル｝ベンゾエート、Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝−Ｎ−シクロヘキシルグリシン、Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝−Ｎ−シクロプロピルグリシン、４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル  ４−｛（１Ｅ）−３−［シクロペンチル（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ］−２−メチル−３−オキソ−１−プロペニル｝ベンゾエート、４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル  ４−｛（１Ｅ）−３−［シクロブチル（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ］−２−メチル−３−オキソ−１−プロペニル｝ベンゾエート、Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝−Ｎ−シクロペンチルグリシン、４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル  ４−｛（１Ｅ）−３−［ブチル（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ］−２−メチル−３−オキソ−１−プロペニル｝ベンゾエート、Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝−Ｎ−ブチルグリシン、４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル  ４−｛（１Ｅ）−３−［（３−エトキシ−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］−２−メチル−３−オキソ−１−プロペニル｝ベンゾエート、４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル  ４−｛（１Ｅ）−３−［（３−エトキシ−３−オキソプロピル）（エチル）アミノ］−２−メチル−３−オキソ−１−プロペニル｝ベンゾエート、Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝−Ｎ−プロピル−β−アラニン、Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝−Ｎ−イソプロピル−β−アラニン、４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル  ４−｛（１Ｅ）−３−［（２−エトキシ−２−オキソエチル）（エチル）アミノ］−２−メチル−３−オキソ−１−プロペニル｝ベンゾエート、Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝−Ｎ−エチルグリシン、Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝−Ｎ−（１−プロピルブチル）グリシン、Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝−Ｎ−メチルグリシン、Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝−Ｎ−メチル−β−アラニン、Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝−Ｎ−エチル−β−アラニンおよびＮ−アリル−Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝−β−アラニン、それらの塩、それらの溶媒和物ならびにそれらのプロドラッグが挙げられる。【００４８】
一般式（Ｉ）に示される化合物として好ましくは、
【化９】
2006057152.tif 000010
（式中、Ｒ１２は水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）で示される化合物であり、より好ましくは、Ｒ１２がエチル基であるエチル  Ｎ−アリル−Ｎ−［（Ｅ）−２−メチル−３−［４−（４−アミジノフェノキシカルボニル）−フェニル］プロペノイル］アミノ  アセテート、すなわち、式（Ｉ−１ａ）
【化１０】
2006057152.tif 000011
で示される化合物およびＲ１２が水素原子であるＮ−アリル−Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝グリシン、すなわち、式（Ｉ−１ｂ）
【化１１】
2006057152.tif 000012
で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物ならびにそれらのプロドラッグである。当該化合物は、トリプシン、スロンビン、膵および血漿カリクレインならびにプラスミンなどに対するタンパク分解酵素阻害活性に加えて、ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）受容体拮抗作用が認められる（特開平８−１４３５２９号公報）。【００４９】
本明細書中、ＧＬＰ−１とは、グルカゴン様ペプチド−１を意味する。
本明細書中、ＧＬＰ−１増加促進あるいは産生増強とは、ＧＬＰ−１産生および／または分泌誘導を含んでいてもよい作用である。【００５０】
本明細書中、ＧＬＰ−１産生および／または分泌誘導とは、ＧＬＰ−１ｍＲＮＡ発現の増加に起因する当該誘導、ＧＬＰ−１タンパク質合成の増加に起因する当該誘導、ＧＬＰ−１産生細胞からの分泌増加に起因する当該誘導、ＧＬＰ−１の血中への分泌増加に起因する当該誘導およびそれぞれの過程におけるＧＬＰ−１ｍＲＮＡおよび／またはＧＬＰ−１分解の抑制から選択される作用である。
本明細書中、ＧＬＰ−１低下抑制とは、ＧＬＰ−１分解阻害作用を含んでいてもよい作用である。【００５１】
本明細書中、血糖（値）上昇抑制および／または血糖（値）降下とは、空腹時および飽食時血糖値の上昇を抑制および／または当該血糖値を低下させる活性、糖負荷後２時間までの血糖値の上昇を抑制および／または当該血糖値を低下させる活性およびＨｂＡ１Ｃの上昇を抑制および／またはＨｂＡ１Ｃを低下させる活性から選択される１種以上をなし得る効果を有していればよいことを意味している。さらに、好ましくは、空腹時血糖値が約１２６ｍｇ／ｄＬ以下、糖負荷後２時間までの血糖値が約２００ｍｇ／ｄＬ以下およびＨｂＡ１Ｃが約６．１％以下から選択される１種以上をなし得る効果を有していることを意味し、特に、好ましくは、空腹時血糖値が約１１０ｍｇ／ｄＬ以下、糖負荷後２時間までの血糖値が約１４０ｍｇ／ｄＬ以下およびＨｂＡ１Ｃが約５．５％以下から選択される１種以上をなし得る効果を有していることを意味する。【００５２】
本明細書中、グルカゴン量抑制とは、空腹時の血中グルカゴン濃度を約４３０ｐｇ／ｍＬ以下に低下させることを含んでいてもよい作用である。
本明細書中、インスリン合成促進とは、インスリン分泌指数を約０．４以上、好ましく約０．８以上にすることを含んでいてもよい作用である。【００５３】
本明細書中、血中脂質改善あるいは脂質低下とは、空腹時における、総コレステロール量低下、ＨＤＬ（High  Dencity  Lipoprotein）コレステロール量増加、ＬＤＬ（Low  Denscity  Lipoprotein）コレステロール量低下、遊離脂肪酸量低下および中性脂肪（トリグリセライド等）量低下から選択される１種以上をなし得る作用を意味する。
総コレステロール量低下とは、総コレステロール量を低下させる活性を有していればよいことを意味するが、好ましくは空腹時約２４０ｍｇ／ｄＬ以下、特に好ましくは空腹時約２２０ｍｇ／ｄＬ以下に低下させ得る作用を意味する。【００５４】
ＨＤＬコレステロール量増加とは、ＨＤＬコレステロール量を増加させる活性を有していればよいことを意味するが、好ましくは空腹時約４０ｍｇ／ｄＬ以上、特に好ましくは空腹時約５０ｍｇ／ｄＬ以上に増加させ得る作用を意味する。
ＬＤＬコレステロール量低下とは、ＬＤＬコレステロール量を低下させる活性を有していればよいことを意味しているが、好ましくは空腹時約１５０ｍｇ／ｄＬ以下に低下させ得る作用を意味する。【００５５】
遊離脂肪酸量の低下とは、遊離脂肪酸量を低下させる活性を有していればよいことを意味しているが、好ましくは約６２０μＥｑ／Ｌ以下に低下させ得る作用を意味する。
中性脂肪量低下とは、中性脂肪量を低下させる活性を有していればよいことを意味しているが、好ましくは空腹時約２００ｍｇ／ｄＬ以下、特に好ましくは空腹時約１５０ｍｇ／ｄＬ以下に低下させ得る作用を意味する。【００５６】
本明細書中、膵β細胞再生促進とは、体内で減少した膵β細胞の増殖、幹細胞（例えば、胚性幹細胞等）のインスリン分泌細胞への分化および／または増殖あるいは体性幹細胞（例えば、膵幹上皮細胞など）からインスリン分泌細胞への分化および／または増殖の促進を意味する。また、膵β細胞の肥大による機能亢進も含む。【００５７】
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体ｚ（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、互変異性体、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。【００５８】
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
【化１２】
2006057152.tif 000013
は紙面の向こう側（すなわちα−配置）に結合していることを表わし、
【化１３】
2006057152.tif 000014
は紙面の手前側（すなわちβ−配置）に結合していることを表わし、
【化１４】
2006057152.tif 000015
はα−配置、β−配置またはそれらの混合物であることを表わし、
【化１５】
2006057152.tif 000016
は、α−配置とβ−配置の混合物であることを表わす。【００５９】
本発明に係る一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で塩に変換される。塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アミン塩、酸付加塩等が挙げられる。塩としては薬学的に許容される塩が好ましい、特に、好ましくは、酸付加塩である。【００６０】
塩は、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（例えば、カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（例えば、テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン−トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられる。【００６１】
酸付加塩は水溶性であることが好ましい。適当な酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、ニ塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩または酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、二メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩およびグルコン酸塩のような有機酸塩等が挙げられるが、好ましくは、塩酸塩、ニ塩酸塩、二メタンスルホン酸塩およびメタンスルホン酸塩である。【００６２】
一般式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの塩は、溶媒和物に変換することもできる。
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）のような溶媒和物が挙げられる。【００６３】
一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、一般式（Ｉ）で示される化合物がアミノ基を有する場合には、そのアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）、一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合には、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）、一般式（Ｉ）で示される化合物がカルボキシ基を有する場合には、該カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、イソプロピルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）、一般式（Ｉ）で示される化合物がカルボキシ基を有する場合には、該カルボキシ基がヒドロキシメチル基と置き換わった化合物等が挙げられる。これらの化合物はそれ自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。【００６４】
［本発明に係る化合物の製造方法］
本明細書中、タンパク質分解酵素阻害化合物は、特開昭５２−８９６４０号公報、特開平８−１０９１６４号公報、特開平７−２０６８０１号公報、特開平８−１４３５２９号公報もしくは特開昭６１−３３１７３号公報に記載された方法もしくはこれらに準ずる方法、当該公報の実施例に示す方法または公知の方法に従って製造することができる。特に、一般式（Ｉ）で示される本発明に係る化合物は、特開平８−１０９１６４号公報に記載された方法もしくはこれらに準ずる方法または当該公報の実施例に示す方法に従って製造することができる。【００６５】
［医薬品への適用］
本発明に係る化合物は、糖尿病、例えば、インスリン非依存性糖尿病、ケトーシス抵抗性糖尿病、若年者の成人発症型糖尿病、インスリン依存性糖尿病、ケトーシスに傾きやすい糖尿病、若年性糖尿病、インスリン不足性糖尿病、飢餓糖尿病、潜在性糖尿病（ポテンシャル糖尿病）、不安定型糖尿病、無症状糖尿病、膵性糖尿病もしくは糖尿病前症（境界型糖尿病）等の予防および／または治療剤として有用であると考えられる。【００６６】
ひいては、本発明に係る化合物は、糖尿病性合併症、例えば、糖尿病性アシドーシス、糖尿病性神経障害、糖尿病性多発性神経障害、糖尿病性ミエロパシー、糖尿病性リポイド類壊死病、糖尿病性胃不全麻痺、糖尿病性黄色腫、糖尿病性壊疽、糖尿病性関節炎、糖尿病性亀頭炎、糖尿病性胸髄神経根障害、糖尿病性筋萎縮症、糖尿病性昏睡、糖尿性糸球体硬化症、糖尿病性脂肪血症、糖尿病性歯肉炎、糖尿病性湿疹、糖尿病性神経症性悪質液、糖尿病性脊髄ろう、糖尿病性大呼吸、糖尿病性虹彩ルベオーシス、糖尿病性白内障、糖尿病性皮膚炎、糖尿病性腎症および糖尿病性網膜症から選択される１種以上の合併症、動脈硬化症、虚血性心疾患、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害、脳卒中、脳梗塞、閉塞性動脈硬化症および間欠性跛行等の大血管障害の予防および／または治療剤として有用であると考えられる。【００６７】
本発明に係る化合物は、血糖改善作用および脂質改善作用等に加えて、ＬＴＢ４（ロイコトリエンＢ４）拮抗作用等を有することから（特開平８−１４３５２９号公報）、糖尿病合併症に含まれる動脈硬化の予防および／または治療に有用であると考えられる（Arterioscler  Thromb  Vasc  Biol.,24,369-375(2004）)。死の四重奏（糖尿病、高脂血症、高血圧症および肥満（内臓脂肪の蓄積））またはシンドロームＸ（耐糖能異常、インスリン抵抗性、高ＶＬＤＬ、低ＨＤＬ、高血圧）などを称して、マルチプル・リスクファクター症候群と呼ばれていたが、最近、これらをメタボリックシンドロームと称し、動脈硬化による循環器病（心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、閉塞性動脈硬化症など）発症の原因として注目されている。【００６８】
また、本発明に係る化合物は、ＧＬＰ−１により予防および／または治療され得る疾患の予防および／または治療剤として有用であると考えられる。ＧＬＰ−１により予防および／または治療され得る疾患とは、血中および／または組織ＧＬＰ−１濃度の増加、その維持および／または低下抑制によって、予防および／または治療され得る疾患を意味する。例えば、上記疾患ならびにグルカゴノーマもしくはグルカゴノーマ症候群および高グルカゴン血症等が挙げられる。【００６９】
［毒性］
本発明に係る化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全である。【００７０】
本発明に係る化合物、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグは、（１）本発明に係る化合物による上記した疾患の予防および／または治療効果の補完および／または増強、（２）本発明に係る化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または（３）本発明に係る化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、あるいは併用剤として投与してもよい。【００７１】
本発明に係る化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明に係る薬剤を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明に係る化合物を後に投与してもよく、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。【００７２】
前記他の薬剤は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、ポリヌクレオチド（ＤＮＡ、ＲＮＡ、遺伝子）、アンチセンス、デコイ、抗体であるか、またはワクチン等であってもよい。他の薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明に係る薬剤と他の薬剤の配合比は、投与対象の年齢および体重、投与方法、投与時間、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば、本発明に係る薬剤１質量部に対し、他の薬剤を０．０１乃至１００質量部用いればよい。他の薬剤は任意の２種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。また、本発明に係る薬剤の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。【００７３】
他の薬剤としては、例えば、アルドース還元酵素阻害薬、インシュリン製剤、インシュリン分泌促進薬、速効型インシュリン分泌促進薬、スルホニル尿素薬、ビグアナイド薬、ＧＬＰ−１アナログ、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬、α−グルコシラーゼ阻害薬、グルカゴン拮抗薬、ＰＰＡＲ作動薬、ＰＰＡＲ−γ作動薬、ＰＰＡＲ−α作動薬、またはＰＰＡＲ−αおよびγ作動薬、フルクトース・ビスフォスファターゼ阻害薬、ＧＳＫ−３β阻害薬、高低親和性ナトリウム／グルコース共輸送体阻害薬、Ｇｌｕｔ４移行促進剤、フォスファチジルイノシトール刺激薬、リン酸付加分解酵素阻害薬、ＰＧ合成刺激薬、トリプシンフォスファターゼ阻害薬、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬、カルニチン・パルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、リパーゼ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、ドーパミンＤ２作動薬、β３作動薬、アミリン作動薬、ヒスタミンＨ１拮抗薬、ナトリウムチャネル拮抗薬、アデノシンＡ２作動薬、カリウムチャネル開口薬、抗酸化薬、５−ＨＴ取り込み阻害薬、５−ＨＴ２Ｃ作動薬、ＴＮＦ−α拮抗薬、抗ＣＤ３モノクローナル抗体、抗ＧＤＦ−８抗体、ＩＬ−２作動薬、組換ヒトＩＧＦ−１、ソマトスタチン作動薬、ＰＫＣ阻害薬、ＮＧＦ作動薬、ＥＧＦ作動薬、ＰＤＧＦ作動薬、免疫抑制薬、その他糖尿病治療薬および糖尿病性合併症薬等が挙げられる。【００７４】
アルドース還元酵素阻害薬として、例えば、リサレスタット、イミレスタット、ソルビニール、フィダレスタット、ゼナレスタット、ポナルレスタット、トルレスタット、ゾポルレスタット、エパルレスタット、メトソルビニール、ミナルレスタット、リンドルレスタット、ＪＴＴ−８１１、ＳＧ−２１０、ｂｉｍｏｃｌｏｍｏｌ、ＡＬ−１５６７、ＴＡＴ、ＡＳ−３２０１、ＮＺ−３１４およびＡＤ−５４６７等が挙げられる。
インスリン製剤として、例えば、インスリン・デテミール、インスリン・アスパルト、インスリン・グラルジン、インスリン・グルリジン、インスリン・リスプロ、インスリン(遺伝子組換え)（商品名；イスヒューマン）、吸入インスリン、経皮インスリン、ｉｎｓｕｌｉｎ  ｓｅｍｉ−ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ、ｉｎｓｕｌｉｎ  ｏｒａｌ、ＨＭＲ−４００６、ＮＮ−３４４、ＩＮＧＡＰ  ｐｅｐｔｉｄｅ、Ａｌｂｕｌｉｎ、ＢａｓｕｌｉｎおよびＡＩ−４０１等が挙げられる。【００７５】
インスリン分泌促進薬として、例えば、レパグリニド、ミグリトール、エクセナチド、およびＡＶＥ−００１０等が挙げられる。
速効型インスリン分泌促進薬として、例えば、ナテグリニドおよびミチグリニド・カルシウム水和物等が挙げられる。【００７６】
スルホニル尿素薬として、例えば、トルブタミド、グリクロピラミド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、トラザミド、グリクラシド、グリベンクラミドおよびグリメピリド等が挙げられる。
ビグアナイド薬として、例えば、メトホルミンおよびブホルミン等が挙げられる。【００７７】
ＧＬＰ−１アナログとして、例えば、インシュリノトロピン、ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ、ＣＪＣ−１１３１、ＧＬＰ−１、Ｒ−１５８３、ＬＹ−３０７１６１およびｒＧＬＰ−１（Ｂｅｔａｔｒｏｐｉｎ）等が挙げられる。
ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬として、例えば、ＬＡＦ−２３７、Ｐ−３２／９８、Ｐ−９３／０１、ＴＳ−０２１、８１５５４１、８２５９６４、８２３０９３、ＴＡ−６６６６およびＭＫ−０４３１等が挙げられる。
α−グルコシラーゼ阻害薬として、例えば、ミグリトール、ボグリボースおよびアカルボース等が挙げられる。【００７８】
グルカゴン拮抗薬として、例えば、ＮＮ−２５０１等が挙げられる。
ＰＰＡＲ作動薬として、ＰＰＡＲα、γおよびδ受容体に対する作動薬であればよく、これらの２以上の組み合わせであってもよい。例えば、ＧＷ−６７７９５４、ＧＷ−５４４およびｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ等が挙げられる。【００７９】
ＰＰＡＲ−γ作動薬として、例えば、ピオグリタゾン・塩酸、ロシグリタゾン・マレイン酸、ｂａｌａｇｌｉｔａｚｏｎｅ、Ｒ−４８３、ｎｅｔｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ、ｎａｖｅｇｌｉｔａｚａｒ、Ｔ−１３１、ＳＵＮ−Ｅ７００１およびＣＬＸ−０９２１等が挙げられる。
ＰＰＡＲ−α作動薬として、例えば、Ｋ−１１１、ＬＹ−５１０９２９、ＡＶＥ−０８４７およびＡＶＥ−８１３４等が挙げられる。【００８０】
ＰＰＡＲ−αおよびγ作動薬として、例えば、ムラグリタザル、テサグリタザル、ＴＡＫ−５５９、ＧＷ−４０９５４４およびＯＮＯ−５１２９等が挙げられる。
フルクトース・ビスフォスファターゼ阻害薬として、例えば、ＣＳ−９１７およびＭＢ０６３２２等が挙げられる。【００８１】
ＧＳＫ−３β阻害薬として、ＣＴ１１８６３７、ＧＩ１７９１８６Ｘ、ＣＰ−７０９４９、ＧＷ７８４７５２ＸおよびＧＷ７８４７７５Ｘ等が挙げられる。
高低親和性ナトリウム／グルコース共輸送体阻害薬として、例えば、Ｔ−１０９５、ＫＧＴ−１２５１およびＡＶＥ−２２６８等が挙げられる。【００８２】
Ｇｌｕｔ４移行促進剤としては、ＹＭ−１９１９等が挙げられる。
フォスファチジルイノシトール刺激薬として、例えば、レグリタザル等が挙げられる。
インスリン感受性増強薬として、例えば、ＦＫ−６１４、ＭＢＸ−１０２、ＣＬＸ−０９０１、ｄｅｘｌｉｐｏｔａｍおよびＧＰＩ−５６９３等が挙げられる。【００８３】
リン酸付加分解酵素阻害薬として、例えば、ｉｎｇｌｉｆｏｒｉｂおよびＡＶＥ−５６８８等が挙げられる。
プロスタグランジン合成刺激薬として、例えば、Ｔａｒａｂｅｔｉｃ等が挙げられる。
トリプシンフォスファターゼ阻害薬として、例えば、ＩＳＩＳ−１１３７１５等が挙げられる。【００８４】
ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬として、例えば、ＢＶＴ−３４９８およびＡＭＧ−３３１等が挙げられる。
カルニチン・パルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬として、例えば、ＳＴ−１３２６等が挙げられる。
リパーゼ阻害薬として、例えば、オルリスタットおよびＡＴＬ−９６２等が挙げられる。【００８５】
脂質過酸化酵素阻害薬として、例えば、チリラザド・メシル酸等が挙げられる。
ドーパミンＤ２作動薬として、例えば、メシル酸ブロモクリプチンおよびウリジン等が挙げられる。
β３作動薬として、例えば、ＹＭ−１７８、ｓｏｌａｂｅｇｒｏｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、Ｎ−５９８４およびＬＹ−３７７６０４等が挙げられる。【００８６】
アミリン作動薬として、例えば、ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ  ａｃｅｔａｔｅ等が挙げられる。
ヒスタミンＨ１拮抗薬として、例えば、ＲｅＮ−１８６９等が挙げられる。
ナトリウムチャネル拮抗薬として、例えば、オクスカルバゼピン等が挙げられる。
アデノシンＡ２作動薬として、例えば、ＭＲＥ−００９４等が挙げられる。【００８７】
カリウムチャネル開口薬として、例えば、ＮＮ−４１４等が挙げられる。
抗酸化薬として、例えば、ＥＧｂ−７６１等が挙げられる。
５−ＨＴ取り込み阻害薬として、例えば、デュロキセチン・塩酸等が挙げられる。
５−ＨＴ２Ｃ作動薬として、例えば、ＡＰＤ−３５６等が挙げられる。
ＴＮＦ−α拮抗薬として、例えば、ＢＬＸ−１００２等が挙げられる。【００８８】
抗ＣＤ３モノクローナル抗体として、例えば、ＴＲＸ−４等が挙げられる。
抗ＧＤＦ−８抗体として、例えば、ＭＹＯ−０２９等が挙げられる。
ＩＬ−２作動薬として、例えば、ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ  ｄｉｆｔｉｔｏｘ等が挙げられる。
組換ヒトＩＧＦ−１として、例えば、ｍｅｃａｓｅｒｍｉｎ  ｒｉｎｆａｂａｔｅ、ソマトメジン−Ｉ（遺伝子組換え）、メカセルミン（遺伝子組換え）、ＰＶ−７０５およびペグビソマント等が挙げられる。
ソマトスタチン作動薬として、例えば、ＢＩＭ−２３１９０等が挙げられる。
ＰＫＣ阻害薬として、例えば、ルボキシスタウリン等が挙げられる。【００８９】
ＮＧＦ作動薬として、例えば、ＴＡＫ−４２８等が挙げられる。
ＥＧＦ作動薬として、例えば、ＤＷＰ−４０１等が挙げられる。
ＰＤＧＦ作動薬として、例えば、ベカプレルミン等が挙げられる。
免疫抑制薬として、例えば、ｔｉｐｌｉｍｏｔｉｄｅ、ＡＶＥ−０２７７、ＮＢＩ−６０２４およびｒｈＧＡＤ６５等が挙げられる。【００９０】
その他糖尿病または糖尿病性合併症薬として、例えば、ピリドキサミン・塩酸、ピラジノイルグアニジン、カプサイシン、Ｓ−１５２６１、ＣＳ−０１１、Ｒ−１４３９、Ｒ−７６５、Ｒ−１４３８、Ｒ−１４４０、ＡｎｅｒｖａＸ．ＲＡ、Ｖ−４１１、Ｇｌｕｃｏｎｏｃｔ、ＴＡＫ−６５４、ｃ−３３４７、ＣＫＤ−４０１、ＥＳＰ−Ａ、Ｙ−１２８、ＱＲ−３３３、ＥＸＯ−２２６、Ｐ−５７、第二世代レプチン、ＲＯ−６３−８６９５およびＤＩ−５０１２等が挙げられる。【００９１】
さらに、他の薬剤としては、例えば、降圧薬、利尿薬、高脂血症治療薬、循環改善薬、脳卒中治療薬、腎疾患治療薬、膵疾患治療薬、抗血小板薬、抗動脈硬化薬および抗炎症薬等が挙げられる。【００９２】
降圧薬としては、カルシウム拮抗薬、アンギオテンシンＩＩ合成酵素阻害薬およびアンギオテンシンＩＩ拮抗薬等がある。具体的には、例えば、マレイン酸エラナプリル、メシル酸ドキサゾシン、塩酸イミダプリスル、塩酸テモカプリル、ニルバジピン、塩酸マニジピン、リシノプリル、カルベシロール、塩酸ベタキソロール、シルニジピン、塩酸セリプロロール、ニプラジロール、アラセプリル、シラザプリル、酒石酸メトプロロール、塩酸バルニジピン、トランドラプリル、塩酸キナプリル、塩酸ベナゼプリル、塩酸エホニジピン、塩酸ブナゾシン、カプトプリル、塩酸デラプリル、テルミサルタン、マロン酸ボピンドロール、ウラピジル、フェロジピン、塩酸テラゾシン、塩酸アモスラロール、アラニジピン、カドララジン、塩酸チリソロール、カンデサルタン、ロサルタン・カリウム、バルサルタン、アテノロール、ヒドロクロロチアジド、メチルドーパ、ニフェジピンおよびニトロプルシド・ナトリウム等が挙げられる。【００９３】
利尿薬としては、例えば、トラセミド、アミロリド、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、マンニトール、イソソルビド、アゾセミド、スピロノラクトンおよびカンレイ酸カリウム等が挙げられる。【００９４】
高脂血症治療薬としては、例えば、ＰＰＡＲαおよびδ作動薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬ならびにコレステロール吸収阻害薬等が挙げられる。具体的には、例えば、クロフィブラートアルミニウム、アトルバスタチン・カルシウム  水和物、ベザフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、コレスチミド、コレスチラミン、デキストラン硫酸ナトリウム、エラスターゼ、フルバスタチン・ナトリウム、ニセリトロール、ニコモール、ピタバスタチン・カルシウム、ポリエンホスファチジルコリン、プラバスタチン・ナトリウム、プロブコール、シンバスタチン、ソイステロール、アルプロスタジル、ニセルゴリン、塩酸ニカルジピン、ニコチン酸トコフェノール、酒石酸イフェンプロジル、アルガトロバン、エポプロステノール・ナトリウム、ポリスチレンスル・ナトリウム、メシル酸アメジニウム、シチコリン、塩酸ファスジル水和物、塩酸ロメリジンおよびフマル酸ニゾフェノン等が挙げられる。
循環改善薬としては、例えば、血管拡張薬、血小板凝集抑制薬、血栓溶解薬等が挙げられる。具体的には、例えば、ブトクタミド・セミコハク酸、ｆｏｓｐｈｅｎｙｔｏｉｎ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ、オザグレル・ナトリウム、アマンタジン・塩酸、イデベノン、ニセルゴリン、アニラセタム、メマンチン・塩酸、ニルバジピン、アロチノロール・塩酸、ベニジピン・塩酸、カルベジロール、ペリンドプリル  エルブミン、ロサルタン・カリウム、カンデサルタンシレキセチル、ボセンタン、イルベサルタン、ファスジル水和物・塩酸、ニコランジル、プラバスタチン・ナトリウム、エプティフィバチド、イコサペント酸エチル、シロスタゾール、クロピドグレル・硫酸、アブシキシマブ、キシメラガトラン、アルテプラーゼ、チソキナーゼおよびロシグリタゾン・マレイン酸等が挙げられる。【００９５】
脳卒中治療薬としては、例えば、オザグレル・ナトリウム、アルガトロバン、エダラボン、アスピリン、チクロピジン、シロスタゾールおよびワルファリン等が挙げられる。
腎疾患治療薬としては、例えば、ジラゼプ・塩酸、ジピリダモール、イコデキストリン、ペルサンチン、コメリアン、プレドニン、ソルメドロール、エンドキサン、イムラン、ブレディニン、サンデイミュン、ヘパリン、ワーファリン、レニベ−スおよびカプトリル等が挙げられる。【００９６】
膵疾患治療薬としては、例えば、ウリナスタチン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタットおよびメシル酸ナファモスタット等が挙げられる。
抗血小板薬としては、例えば、ダルテパリン・ナトリウム、ダナパロイド・ナトリウム、ヘパリン・カルシウム、ヘパリン・ナトリウム、ヘパリン類似物質、パルナパリン・ナトリウム、レビパリン・ナトリウム、クエン酸・ナトリウムおよびワルファリン・カリウム等が挙げられる。【００９７】
抗動脈硬化薬としては、例えば、プラバスタチン、シンバスタチン、クロフィブラート、クリノフィブラート、ベザフィブラート、コレスチラミン、プロブコール、ニセリトロール、エイコサペンタエン酸、チクロピジン、シロスタゾール、ベラプロストおよびリマプロスト等が挙げられる。【００９８】
抗炎症薬等としては、例えば、ＮＳＡＩＤ（非ステロイド系消炎鎮痛剤）および選択的ＣＯＸ（シクロオキシゲナーゼ）ＩＩ阻害薬等が挙げられる。具体的には、例えば、アスピリン、ロキソニン、ジクロフェナク、セレコキシブ、チアプロフェン酸、アルミノプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ザルトプロフェン、スプロフェン、ケトプロフェン、プラノプロフェン、フェンチアザク、ドロキシカム、イブプロフェン、アセクロフェナク、アンフェナク・ナトリウム、テノキシカム、オキサプロジン、ピロキシカム、エモルファゾン、トルフェナム酸、インドメタシンファルネシル、プログルメタシン・マレイン酸、スリンダク、モフェゾラク、エトドラク、ロナゾラク・カルシウム、アンピロキシカム、メサラジン、デフラザコート、ニメスリド、エトリコキシブ、ケトロラック・トロメタモール、パレコキシブ、ロベンザリット・二ナトリウム、オーラノフィン、ロキソプロフェン・ナトリウム、ブシラミン、アクタリット、ピロキシカム・けい皮酸、ナブメトン、サラゾスルファピリジン、ロルノキシカム、メロキシカム、プレドニゾロン・ファルネシル酸、ジアセレイン、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、デキサメタゾン・パルミチン酸、フルチカゾン・プロピオン酸、メチルプレドニゾロン・スレプタン酸、ブデソニド、ジフルプレドナート、デキサメタゾン・プロピオン酸、ジフロラゾン・酢酸、プレドニゾロン・吉草酸酢酸、ヒドロコルチゾン・酪酸プロピオン酸、クロベタゾン・酪酸、デプロドン・プロピオン酸、ハロベタゾール・プロピオン酸、ハルシノニド、アムシノニド、ベタメタゾン・酪酸プロピオン酸、モメタゾン・フランカルボン酸、メチルプレドニゾロン・アセポン酸、エトフェナマート、タカルシトール、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ウフェナマート、フェルビナク、ベクロメタゾン・プロピオン酸、アズレンスルホン酸ナトリウム、オルゴテイン、ミゾリビンおよびメトトレキサート等が挙げられる。【００９９】
本発明に係る化合物と他の薬剤の質量比は特に限定されない。
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
本発明に係る化合物または本発明に係る化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。【０１００】
本発明に係る化合物の投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１μｇから１ｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、０．１μｇから３００ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。【０１０１】
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
本発明に係る化合物または本発明に係る化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤もしくは内服用液剤、経口投与における徐放性製剤または非経口投与のための注射剤、外用剤、吸入剤もしくは坐剤等として用いられる。【０１０２】
経口投与のための内服用固形剤には、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤および顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらに、ゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。【０１０３】
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（例えば、精製水、エタノール、またはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらに、この液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤または緩衝剤等を含有していてもよい。【０１０４】
また、経口投与における徐放性製剤もまた有効である。これらの徐放性製剤に用いるゲル形成物質とは、溶媒を含んで膨潤し、そのコロイド粒子が互いにつながり、三次元の網目構造をとり、流動性を失ったゼリー様の物体を形成し得る物質である。製剤上は、主に結合剤、増粘剤および徐放性基剤として使用される。例えば、アラビアゴム、カンテン、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、グアガム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロースまたはヒドロキシエチルメチルセルロースが使用できる。中でもヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下ＨＰＭＣと略す）が好適に用いられる。ＨＰＭＣは、ヒドロキシプロポキシル基やメトキシル基の置換度や粘度の異なる種々のタイプのものがあるが、メトローズ６０ＳＨ（ＨＰＭＣ２９１０）または９０ＳＨ（ＨＰＭＣ２２０８）タイプで、平均粘度が４０００ｃｐｓのものが適している。【０１０５】
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらに、この注射剤は、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤または保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また、無菌の固形剤（例えば、凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解される。）として使用することもできる。【０１０６】
非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアゾル剤および点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により調製される。【０１０７】
軟膏剤は、公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に混和または溶融させて調製される。軟膏基剤は、公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（例えば、アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（例えば、ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（例えば、セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（例えば、ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（例えば、親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（例えば、ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（例えば、ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤またはかぶれ防止剤から選ばれるものが単独でまたは２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。【０１０８】
ゲル剤は、公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール（例えば、エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等）、中和剤（例えば、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（例えば、モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤およびかぶれ防止剤から選ばれるものが単独でまたは２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。【０１０９】
クリーム剤は、公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて製造される。クリーム基剤は、公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）、高級アルコール（例えば、２−ヘキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤およびかぶれ防止剤から選ばれるものが単独でまたは２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。【０１１０】
湿布剤は、公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤（例えば、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（例えば、尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（例えば、カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤およびかぶれ防止剤から選ばれるものが単独でまたは２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。【０１１１】
貼付剤は、公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤およびかぶれ防止剤から選ばれるものが単独でまたは２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。
リニメント剤は、公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物を水、アルコール（例えば、エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤および懸濁化剤等から選ばれるものが単独でまたは２種以上に溶解、懸濁または乳化させて調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。【０１１２】
噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば、米国特許第２，８６８，６９１号および同第３，０９５，３５５号に詳しく記載されている。【０１１３】
非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤または吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水または他の適当な媒体に溶解または懸濁させて使用する形態であってもよい。【０１１４】
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（例えば、カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。【０１１５】
吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（例えば、ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（例えば、デンプン、デキストリン等）、賦形剤（例えば、乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、パラベン等）または吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。【０１１６】
吸入用液剤を投与する際には、通常噴霧器（例えば、アトマイザー、ネブライザー等）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
【実施例】
【０１１７】
以下、実施例および生物学的実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【０１１８】
実施例１
投与開始日（投与1日目）に、肥満・II型自然発症糖尿病マウス；ＫＫ−Ａｙ／Ｔａ  Ｊｃｌマウス（雄、６週齢、ｎ＝８）に本発明に係る被験化合物１（エチル  Ｎ−アリル−Ｎ−［（Ｅ）−２−メチル−３−［４−（４−アミジノフェノキシカルボニル）−フェニル］プロペノイル］アミノ  アセテート・メタンスルホン酸塩）もしくは対照化合物１（５−｛４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；ピオグリタゾン）をそれぞれ３０ｍｇ／ｋｇ、または対照媒体（０．５％ＣＭＣ）を経口投与し、投与後６時間に眼窩静脈叢から採血した。血糖値は、酵素電極法にてアントセンスＩＩ（ダイキン工業株式会社）を用いて測定した。なお、当該試験は給餌・給水下で実施した。
上記単回投与に引き続き、連続して計１４日間、各化合物の同量を１日１回反復強制経口投与した。３および１１日目の各化合物投与後６時間に同様に採血し、血糖値を測定した。【０１１９】
１４日目の投与から１８時間以上絶食させた動物にグルコース溶液（２ｇ／ｋｇ、１０ｍＬ／ｋｇ）を経口投与した。なお、当該糖負荷前、糖負荷後１２０分に血糖値を測定した。なお、各化合物投与は糖負荷前３時間に行った。また、糖負荷後３時間に麻酔下、全採血した。当該血液を、遠心分離して血漿を得た。なお、血漿は、測定時まで超低温フリーザーに凍結保存し、以下の測定に使用した。
血糖値はヘキソキナーゼ・Ｇ−６−ＰＤＨ法、総コレステロール量（以下、ＴＣ量と略記する。）は酵素法により、トリグリセライド量（以下、ＴＧ量と略記する。）はＧＰＯ・ＨＤＡＯＳ法によって検出し、生化学自動分析装置（ＡＵ４００、オリンパス株式会社）を用いて測定した。血漿インスリン量（以下、ＩＲＩ量と略記する。）はELISA法（レビスインスリンマウス用インスリンキット，株式会社シバヤギ）、および血漿グルカゴン量（以下、ＩＲＧ量と略記する。）はＥＬＩＳＡ法（ＹＫ０９０  Ｇｌｕｃａｇｏｎ  ＥＩＡキット、株式会社矢内原研究所）によって検出し、プレートリーダー（Ｉｍｍｕｎｏ  Ｍｉｎｉ  ＮＪ−２３００、ナルジェ・ヌンク・インターナショナル株式会社）を用いて測定した。【０１２０】
血糖値、ＴＣ量、ＴＧ量、ＩＲＩ量、ＩＲＧ量、体重値は、それぞれ群ごとに平均値±標準誤差を算出した。有意差検定は、媒体群と各投与群間について、Ｆ検定後、等分散の場合にはスチューデントのｔ検定を、不等分散の場合はアスピン−ウェルヒのｔ検定を行った。なお、有意水準は５％未満（ｐ＜０．０５）を有意とし、１％未満（＊＊：ｐ＜０．０１）および５％未満（＊：ｐ＜０．０５）とに分けて表示する。【０１２１】
［結果］
表１は、各化合物の単回投与による血糖値への影響を示す。被験化合物１は、投与後６時間に対照媒体群に比し有意な血糖降下作用を示した。一方、対照化合物１は有意な血糖降下作用は示さなかった。
表２は、各化合物の反復投与後３日目および１１日目の血糖値への影響を示す。被験化合物１は、反復投与により血糖降下作用を示した。【０１２２】
表３は、各化合物の１４日間反復投与後の糖負荷試験における血糖値への影響を示す。被験化合物１は、溶媒対照群に比し有意な血糖低下作用を示した。一方、対照化合物１では有意差は認められなかった。
表４は、各化合物の１４日間反復投与後の糖負荷後３時間におけるＴＣ量およびＴＧ量への影響を示す。被験化合物１は、ＴＣ量およびＴＧ量の低下を示した。
表５は、各化合物の１４日間反復投与後の糖負荷後３時間における血糖値、血漿インスリン（ＩＲＩ）量、および血漿グルカゴン（ＩＲＧ）量への影響を示す。被験化合物１は、血糖値の低下、ＩＲＩ量の増加、およびＩＲＧ量の減少を示した。【０１２３】
表６は、各化合物の１４日間反復投与後におけるマウス体重への影響を示す。被験化合物１は、対照媒体群に比し体重変化を示さなかった。一方、対照化合物１は有意な体重増加を示した。
被験化合物１は、強制反復経口投与により、自然発症糖尿病マウスでの耐糖能を改善し、血糖低下作用および脂質低下作用を示した。また、この作用は血漿中インスリン量の増加およびグルカゴン量の減少作用によると解された。一方、体重増加作用は認められなかった。【０１２４】
【表１】
2006057152.tif 000017
【０１２５】
【表２】
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【０１２６】
【表３】
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【０１２７】
【表４】
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【０１２８】
【表５】
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【０１２９】
【表６】
2006057152.tif 000022
【０１３０】
実施例２
ＫＫ−Ａｙ／Ｔａ  Ｊｃｌマウス（雄、６〜７週齢、例数；８匹）に、連続７日間、本発明に係る被験化合物２（Ｎ−アリル−Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝グリシン・二メタンスルホン酸塩）と、対照化合物１（５−｛４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；ピオグリタゾン）をそれぞれ１６．８ｍｇ／１００ｇ混餌投与する。なお、通常餌を与えた群を対照群とする。【０１３１】
各化合物の混餌投与前（１日目）、２日目、５日目、７日目、１４日目において尾静脈採血し、実施例１に記載した方法により血糖値を測定した。同時に体重測定を行った。【０１３２】
［結果］
表７は、各化合物の連続混餌投与による血糖値への影響を示す。被験化合物２は、投与後５日目より有意な血糖降下作用を示し、対照化合物１の作用を勝るものであった。表８は、そのときの体重変化を示す。対照化合物１は体重増加傾向を示したが、被験化合物２では対照群との差は認められなかった。
以上，被験化合物２は反復混餌投与により，対照化合物１に比し，より強力な血糖低下作用を示したが，体重増加作用は示さなかった．【０１３３】
【表７】
2006057152.tif 000023
【０１３４】
【表８】
2006057152.tif 000024
【０１３５】
実施例３
ＫＫ−Ａｙ／Ｔａ  Ｊｃｌマウス（雄、６週齢、例数；８匹）に、連続７日間、本発明に係る被験化合物２（Ｎ−アリル−Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペノイル｝グリシン・二メタンスルホン酸塩）をそれぞれ０．５６ｍｇ、１．６８ｍｇ、５．６ｍｇおよび１６．８ｍｇ／１００ｇ、対照化合物１（５−｛４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；ピオグリタゾン）をそれぞれ５．６ｍｇおよび１６．８ｍｇ／１００ｇとなるよう混餌投与する。なお、通常餌を与えた群を対照群とする。【０１３６】
各化合物の混餌投与前、６日目、１１日目、１６日目、２１日目および２８日目において尾静脈採血した。
さらに、各化合物の混餌投与から２８日目には、尾静脈採血した後に、それぞれ被験化合物２の０．２、０．６、２．０および６．０ｍｇ／ｍＬ  ０．５％ＣＭＣ懸濁液を５ｍL／ｋｇで、それぞれ対照化合物１の２．０および６ｍｇ／ｍＬ同懸濁液を５ｍL／ｋｇで強制経口投与し、約３０分後に採血して、さらに剖検を行い、膵臓、肝臓および腎臓重量を測定した。対照群においては０．５％ＣＭＣを同量投与した。
各経過日ごとの尾静脈採血における血糖値は実施例１に記載した方法により測定した。また、２８日目の強制経口投与後の血漿グルカゴン量は実施例１に記載したＥＬＩＳＡ法にて測定した。また、糖化ヘモグロビン（Ｈｂ１Ａｃ）値は、ラテックス凝集法、ＧＬＰ−１量はＥＬＩＳＡ法（ＹＫ１６０  ＧＬＰ−１  ＥＩＡキット、株式会社矢内原研究所）、ＴＧは実施例１に記載した方法にて測定した。さらに、化合物経口投与後の膵総インスリン含量は、凍結膵に７５％エタノールを加えてホモジネート後、遠心上清をSep-Pak（Ｃ１８；WATER）処理にてインスリン分画を採取して、ＥＬＩＳＡ法にて測定した。【０１３７】
膵臓の病理組織解析（膵ランゲルハンス島（α、β、δ細胞）の病理解析）は、常法に従い、組織をパラフィン包埋および薄切して、グリメリウス染色、Gomoriのアルデヒド・フクシン染色およびヘルマン・ヘレルストローム染色により行った。【０１３８】
［結果］
図１（□；０．５６ｍｇ被験化合物２／１００ｇ餌、△；１．６８ｍｇ被験化合物２／１００ｇ餌、×；５．６ｍｇ被験化合物２／１００ｇ餌、＊；１６．８ｍｇ被験化合物２／１００ｇ餌、○；５．６ｍｇ対照化合物１／１００ｇ餌、＋；１６．８ｍｇ対照化合物１／１００ｇ餌、◇；対照群）に示したように、飽食時血糖値の変化は、被験化合物２の最高用量群（１６．８ｍｇ／１００ｇ）では、混餌投与６日目より、対照群に比し、有意な血糖値の低下を示し、その効果は最終（２８日目）まで持続した。また、中用量群（５．６ｍｇ／１００ｇ）では、投与１６日目から血糖の低下傾向が認められ、最終（２８日目）には、対照群に比して有意な血糖低下が認められた（表９）。一方、対照化合物１の高用量群（１６．８ｍｇ／１００ｇ）では、投与６日目および１１日目では有意な血糖低下が求められたが、その後、徐々に増加し、最終（２８日目）には血糖低下作用は認められなかった（表９）。【０１３９】
最終（２８日目）の強制経口投与３０分後の血漿中ＧＬＰ−１変化では、被験化合物２の投与により、血漿中ＧＬＰ−１の増加作用が認められた（表１０）。その結果、血漿中グルカゴン量が減少し、血糖値、ＨｂＡ１ＣおよびＴＧ値の減少が認められた（表１１）。
臓器重量においては、膵重量は被験化合物２の投与により増加した。一方、肝臓および腎臓重量は、被験化合物２の投与により増加が抑制されたが、対照化合物１は肝臓重量をさらに増加させた（表１２）。【０１４０】
被験化合物２の投与により、膵総インスリン含量の増加が認められた（表１３）。また、膵病理所見により、被験化合物２の投与により、膵ラ氏島細胞の肥大および膵β細胞の数の増加が認められ、ＧＬＰ−１分泌亢進作用による膵β細胞増殖促進効果および膵β細胞機能亢進効果と解される。【０１４１】
被験化合物２は、ＧＬＰ−１産生促進作用による膵β細胞増殖促進作用および膵β細胞機能亢進作用に加えて、グルカゴン量低下作用を示し、対照化合物１に比しより強力な血糖低下作用および脂質低下作用により糖尿病状態を改善した。また、被験化合物２は、これらの作用に加えてＬＴＢ４拮抗作用等を有するため（特開平８−１４３５２９号公報）、糖尿病合併症に含まれる動脈硬化の予防および／または治療に有用であると考えられる（Arterioscler  Thromb  Vasc  Biol.,24,369-375(2004）)。【０１４２】
【表９】
2006057152.tif 000025
【０１４３】
【表１０】
2006057152.tif 000026
【０１４４】
【表１１】
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【０１４５】
【表１２】
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【０１４６】
【表１３】
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【０１４７】
製剤例１
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に５ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得た。
【表１４】
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【０１４８】
製剤例２
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、５ｍＬずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１万本を得た。
【表１５】
2006057152.tif 000031
【産業上の利用可能性】
【０１４９】
本発明に係るタンパク質分解酵素阻害化合物は、糖尿病および／または糖尿病性合併症の予防および／または治療剤の有効成分として使用することができる。
【図１】
2006057152.tif 000039
【国際調査報告】
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