(57)【要約】  本発明は、ｔｅｒｔ−ブチル  （４Ｒ）−４−｛［（（１Ｒ）−２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−１−｛［（シクロヘキシルメチル）チオ］メチル｝−２−オキソエチル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾリジン−３−カルボキシラートを含有してなる０．０１〜２０μｍの平均粒子径を有する粒子に関する。その粒子を含有する製剤は吸入による肺移行性にすぐれ、また粒子としての分散性も優れていることから取扱が容易であり、本化合物を経肺製剤として用いることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｔｅｒｔ−ブチル  （４Ｒ）−４−｛［（（１Ｒ）−２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−１−｛［（シクロヘキシルメチル）チオ］メチル｝−２−オキソエチル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾリジン−３−カルボキシラートを含有してなる０．０１〜２０μｍの平均粒子径を有する粒子。
【請求項２】
０．０３〜５μｍの平均粒子径を有する請求の範囲１記載の粒子。
【請求項３】
水溶性高分子およびリン脂質から選択される１種以上を含む請求の範囲１記載の粒子。
【請求項４】
水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびメチルセルロースから選択される１種以上であり、リン脂質が大豆レシチンおよび水添大豆レシチンから選択される１種以上である請求の範囲３記載の粒子。
【請求項５】
水中粉砕してなる請求の範囲３記載の粒子。
【請求項６】
糖質を含む請求の範囲１記載の粒子。
【請求項７】
糖質が乳糖、ブドウ糖またはＤ−マンニトールである請求の範囲６記載の粒子。
【請求項８】
ｔｅｒｔ−ブチル  （４Ｒ）−４−｛［（（１Ｒ）−２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−１−｛［（シクロヘキシルメチル）チオ］メチル｝−２−オキソエチル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾリジン−３−カルボキシラートの粒子を、水溶性高分子およびリン脂質から選択される１種以上の存在下で水中粉砕する工程を有することを特徴とする、ｔｅｒｔ−ブチル  （４Ｒ）−４−｛［（（１Ｒ）−２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−１−｛［（シクロヘキシルメチル）チオ］メチル｝−２−オキソエチル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾリジン−３−カルボキシラートを含有してなる０．０３〜５μｍの平均粒子径を有する粒子の製造方法。
【請求項９】
請求の範囲１乃至７のいずれかに記載の粒子を含有してなる製剤。
【請求項１０】
経肺投与用製剤である請求の範囲９記載の製剤。
【請求項１１】
水中粉砕後、さらに造粒または凍結乾燥してなる請求の範囲９記載の製剤。
【請求項１２】
ｔｅｒｔ−ブチル  （４Ｒ）−４−｛［（（１Ｒ）−２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−１−｛［（シクロヘキシルメチル）チオ］メチル｝−２−オキソエチル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾリジン−３−カルボキシラートの粒子を、水溶性高分子およびリン脂質から選択される１種以上の存在下で水中粉砕する工程、および噴霧乾燥により造粒する工程を有することを特徴とする、ｔｅｒｔ−ブチル  （４Ｒ）−４−｛［（（１Ｒ）−２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−１−｛［（シクロヘキシルメチル）チオ］メチル｝−２−オキソエチル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾリジン−３−カルボキシラートを含有してなる０．０３〜５μｍの平均粒子径を有する粒子を含有してなる製剤の製造方法。
【請求項１３】
請求の範囲１０記載の製剤を含有してなる吸入用容器。
【請求項１４】
粒子全体におけるｔｅｒｔ−ブチル  （４Ｒ）−４−｛［（（１Ｒ）−２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−１−｛［（シクロヘキシルメチル）チオ］メチル｝−２−オキソエチル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾリジン−３−カルボキシラートの割合が６０〜１００ｗ／ｗ％である請求の範囲１記載の粒子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｔｅｒｔ−ブチル  （４Ｒ）−４−｛［（（１Ｒ）−２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−１−｛［（シクロヘキシルメチル）チオ］メチル｝−２−オキソエチル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾリジン−３−カルボキシラートを含有してなる一定の粒子径を有する粒子に関する。
さらに詳しくは、本発明は
（１）ｔｅｒｔ−ブチル  （４Ｒ）−４−｛［（（１Ｒ）−２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−１−｛［（シクロヘキシルメチル）チオ］メチル｝−２−オキソエチル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾリジン−３−カルボキシラートを含有してなる０．０１〜２０μｍの平均粒子径を有する粒子、
（２）その製造方法および
（３）上記粒子を用いた製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ｔｅｒｔ−ブチル  （４Ｒ）−４−｛［（（１Ｒ）−２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−１−｛［（シクロヘキシルメチル）チオ］メチル｝−２−オキソエチル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾリジン−３−カルボキシラート（以下、化合物１と略す。）またはその塩はＮ型カルシウムチャネル阻害作用を有することから、疼痛（例えば、神経因性疼痛、癌性疼痛、難治性疼痛、術後痛等）の予防および／または治療剤として有用である（特許文献１）。【０００３】
しかしながら、化合物１は消化管や肝臓等での代謝を受けやすいため、有効な投与量で経口投与することができず、また化合物１は水に難溶であるため、注射剤として使用することも困難であった。【０００４】
そこで、本発明者らは本化合物を経鼻投与することを検討した。経鼻投与では非晶質性製剤とすることにより生物学的利用能を向上することができた（特許文献２）が、鼻粘膜には多くの神経組織が発達していることから経鼻投与では化合物１による一過性の刺激があること、および鼻粘膜の表面積には限界があることから高用量で経鼻投与をすることは困難であった。
また、化合物１は付着性や凝集性を有し、微粉化が困難であるという問題点も有していた。【０００５】
なお、化合物１の再結晶で得られる結晶の平均粒子径は約１２０μｍであり、かかる粒子を用いると経口投与においては生物学的利用能が低いこと、静脈内投与においては水に難溶であること、経鼻投与においては経口投与よりも生体内吸収率が高くなる一方、経鼻投与では化合物１の刺激性や表面積が狭いことによる投与量の制限があること、といった問題があり、これらの投与経路では本化合物を医薬品として用いるには十分ではなかった。【０００６】
【特許文献１】国際公開第００／００４７０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００４／１１３３３２号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、化合物１を含み、生体内移行性に優れ、分散性が良好である粒子およびそれを含有してなる操作性の良い製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
前記課題に鑑み、本発明者らは鋭意検討を行なった結果、化合物１を含有してなる粒子の粒子径を約０．０１〜約２０μｍと制御することにより、分散性がよく、さらには驚くべきことに経肺吸入投与による吸収率が向上することを見出した。また、本発明者らは化合物１を肺から吸入するにあたり吸収率を向上させる設計を行い、本発明の粒子からなる優れた製剤とし得ることを見出した。
すなわち、本発明は以下の構成からなる。【０００９】
［１］ｔｅｒｔ−ブチル  （４Ｒ）−４−｛［（（１Ｒ）−２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−１−｛［（シクロヘキシルメチル）チオ］メチル｝−２−オキソエチル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾリジン−３−カルボキシラートを含有してなる０．０１〜２０μｍの平均粒子径を有する粒子。
［２］０．０３〜５μｍの平均粒子径を有する前記１記載の粒子。
［３］水溶性高分子およびリン脂質から選択される１種以上を含む前記１記載の粒子。
［４］水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびメチルセルロースから選択される１種以上であり、リン脂質が大豆レシチンおよび水添大豆レシチンから選択される１種以上である前記３記載の粒子。
［５］水中粉砕してなる前記３記載の粒子。
［６］糖質を含む前記１記載の粒子。
［７］糖質が乳糖、ブドウ糖またはＤ−マンニトールである前記６記載の粒子。
［８］ｔｅｒｔ−ブチル  （４Ｒ）−４−｛［（（１Ｒ）−２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−１−｛［（シクロヘキシルメチル）チオ］メチル｝−２−オキソエチル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾリジン−３−カルボキシラートの粒子を、水溶性高分子およびリン脂質から選択される１種以上の存在下で水中粉砕する工程を有することを特徴とする、ｔｅｒｔ−ブチル  （４Ｒ）−４−｛［（（１Ｒ）−２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−１−｛［（シクロヘキシルメチル）チオ］メチル｝−２−オキソエチル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾリジン−３−カルボキシラートを含有してなる０．０３〜５μｍの平均粒子径を有する粒子の製造方法。
［９］前記１乃至７のいずれかに記載の粒子を含有してなる製剤。
［１０］経肺投与用製剤である前記９記載の製剤。
［１１］水中粉砕後、さらに造粒または凍結乾燥してなる前記９記載の製剤。
［１２］ｔｅｒｔ−ブチル  （４Ｒ）−４−｛［（（１Ｒ）−２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−１−｛［（シクロヘキシルメチル）チオ］メチル｝−２−オキソエチル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾリジン−３−カルボキシラートの粒子を、水溶性高分子およびリン脂質から選択される１種以上の存在下で水中粉砕する工程、および噴霧乾燥により造粒する工程を有することを特徴とする、ｔｅｒｔ−ブチル  （４Ｒ）−４−｛［（（１Ｒ）−２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−１−｛［（シクロヘキシルメチル）チオ］メチル｝−２−オキソエチル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾリジン−３−カルボキシラートを含有してなる０．０３〜５μｍの平均粒子径を有する粒子を含有してなる製剤の製造方法。
［１３］前記１０記載の製剤を含有してなる吸入用容器。
［１４］粒子全体におけるｔｅｒｔ−ブチル  （４Ｒ）−４−｛［（（１Ｒ）−２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−１−｛［（シクロヘキシルメチル）チオ］メチル｝−２−オキソエチル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾリジン−３−カルボキシラートの割合が６０〜１００ｗ／ｗ％である前記１記載の粒子。【００１０】
本発明におけるｔｅｒｔ−ブチル  （４Ｒ）−４−｛［（（１Ｒ）−２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−１−｛［（シクロヘキシルメチル）チオ］メチル｝−２−オキソエチル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾリジン−３−カルボキシラート（以下、化合物１と称する）を含有してなる粒子を、以下、本発明の粒子と略すことがある。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の粒子を用いた経肺投与用製剤は、肺移行率が約１０〜約１００％と高い生体内移行性を示すため、低用量でも十分な有効性を発揮することが可能となる。また、本発明の粒子は化合物１を低用量で使用することが可能となることから、投与量を減じることにより、副作用を軽減するなどの理由で患者の負担を軽減することも可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の粒子の主成分である化合物１は前記特許文献１に記載されており、公知の方法によって製造することができる。【００１３】
本発明において化合物１を含む「粒子」とは、化合物１のみの粒子であってもよく、または化合物１を含有し、さらに水溶性高分子およびリン脂質から選択される１種以上を含有していてもよく、さらに１種以上の糖質を配合していてもよいし、さらに他の製剤基剤（例えば、糖質等）を加えて製剤としてもよい。【００１４】
「平均粒子径」とは、粒子群が径の不均一な多くの粒子から構成される場合に、その粒子群を代表させる粒子径を表わす。平均粒子径には個数平均径、長さ平均径、面積平均径、体積平均径等の重みづけ平均等があり、特に限定されないが、本発明では体積平均径を表わす。【００１５】
本発明の粒子における平均粒子径、すなわち体積平均径として好ましくは、約０．０１〜約２０μｍであり、より好ましくは約０．０３〜約１０μｍであり、さらに好ましくは約０．０３〜約５μｍであり、特に好ましくは約０．１〜約３μｍである。【００１６】
さらには、本発明の粒子は、リン脂質、水溶性高分子等を含有させることで、粒子自身の付着性や凝集性を解消することができ、その結果、分散性に優れるとともに、経肺吸入性に優れ、経肺投与により化合物１を生体内に高い割合で送達することができる。【００１７】
本発明の粒子の肺移行率として好ましくは、約１０〜約１００％であり、より好ましくは約２０〜約７０％である。【００１８】
かかる肺移行率を達成するための基準として、例えば、空気力学的粒径（空気力学径）が挙げられる。空気力学的粒径とは、その粒子と沈降速度が同じで、密度が１g/cm3かつ球形である粒子の粒径と定義される。これは粒子の沈降距離の差や、粒子を加速したときの慣性の差を利用して求めることができる。例えば、実施例で用いるアンダーセンカスケードインパクターは、空気力学的粒径によって分粒して捕集するものであり、例えば、流速２８．３Ｌ／分で吸引した場合、各部位への沈着粒子の空気力学的粒径は、スロートおよびプレセパレーターでは、１０μｍ以上、ステージ０では９．０〜１０．０μｍ、ステージ１では５．８〜９．０μｍ、ステージ２では４．７〜５．８μｍ、ステージ３では３．３〜４．７μｍ、ステージ４では２．１〜３．３μｍ、ステージ５では１．１〜２．１μｍ、ステージ６では０．６５〜１．１μｍ、ステージ７では０．６５〜０．４３μｍ、フィルターでは０．４３μｍ未満であるとされている。本発明では、流速２８．３Ｌ／分で吸引した場合、ステージ３、４、５、６、７およびフィルターに移行する空気力学的粒径４．７μｍ以下の粒子が肺へ移行するものとし、流速６０Ｌ／分で吸引した場合、ステージ２、３、４、５、６およびフィルターに移行する空気力学的粒径４．７μｍ以下の粒子が肺へ移行するものとし、イン・ビトロ肺移行量およびイン・ビトロ肺移行率を算出している。【００１９】
経肺投与製剤に用いる粒子として好ましい空気力学的粒径は約０．０１〜約１０μｍであり、より好ましくは約０．０１〜約４．７μｍである。【００２０】
本発明における上記粒子径を有する粒子は、公知の方法で製造された化合物１を粉砕することによって得ることができる。粉砕方法としては乾式粉砕、湿式粉砕（例えば、水中粉砕等）、超音波粉砕、レーザー粉砕等が挙げられ、特に限定されないが、例えば、湿式粉砕が好ましく、さらには水中粉砕が好ましい。
化合物１は水に難溶であり、かつ、高い撥水性を有するため、化合物１をそのままで水に懸濁することは困難であり、水溶性高分子やリン脂質を懸濁化剤として用いることにより水中粉砕を行うことができる。リン脂質、水溶性高分子等の存在下で水中粉砕を行うことが好ましく、それにより、所望の平均粒子径を有する粒子を得ることができる。【００２１】
水中粉砕とは、物質を直接乾燥状態で粉砕するのではなく、物質がほとんどまたは全く溶解しない液体存在下で粉砕することをいい、一般に乾式粉砕よりも小さな粒子を与えることができる。【００２２】
水中粉砕とは、主に液体として水を用いるものであるが、水に加えて適宜有機溶媒を組み合わせてもよい。かかる有機溶媒としては例えば、ｎ−ヘキサン、アセトン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、エタノール、メタノール等から選択される１種以上が挙げられる。
リン脂質としては特に限定されないが、例えば、大豆レシチン等の天然リン脂質が好ましく、大豆レシチンに水素添加して得られる水添大豆レシチンも好ましい。
水溶性高分子としては水溶性セルロース類が好適に用いられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースがさらに好ましい。
大豆レシチン、水添大豆レシチン、ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いた場合、例えば、他の天然リン脂質、ＤＰＰＣ（ジパルミトイルホスファチジルコリン）、ＤＭＰＧ（ジミリストイルホスファチジルコリン）、卵黄レシチン等よりも分散性、肺移行性、造粒性等において優れた性質を示す。
本発明の粒子には、リン脂質や水溶性高分子の他に、さらに糖質が配合されていてもよい。糖質としては、例えば、糖類（単糖類、二糖類および多糖類等）、糖アルコール、その他のポリオール等が含まれる。糖類としては乳糖、ブドウ糖、果糖、トレハロース、ショ糖、ラフィノース、メレジトース等が好ましく、糖アルコールとしてはラクチトール、マルチトール、Ｄ−マンニトール等が好ましく、その他プルラン、デンプン等も好ましい。
本発明において、本発明の粒子を含有してなる製剤とは、一定の粒子径を有する化合物１単独、またはさらに水溶性高分子やリン脂質等を含有してなる粒子からなる製剤である。【００２３】
リン脂質または水溶性高分子の配合量は、化合物１を１００質量部としたときにそれぞれ、約１〜約２０質量部が好ましい。さらに好ましくは約３〜約１５質量部である。かかる範囲の配合量においては、化合物１の水中粉砕を好適に行うことができる。【００２４】
本粒子は経肺製剤として投与するのに適切な粒子径を有するものであり、粉砕後乾燥することによって得られた粒子は付着性や凝集性を解消した結果、分散性の優れた製剤となる。【００２５】
本発明において乾燥とは、水中粉砕で用いた水等の液体を留去することを表わし、具体的手段としては造粒による乾燥、凍結乾燥等が挙げられる。
造粒としては例えば、撹拌造粒、押出し造粒、噴霧乾燥造粒、噴霧乾燥式流動層造粒、転動造粒、転動流動層造粒、圧力スウィング造粒、遠心転動造粒のいずれも好ましいが、特に噴霧乾燥造粒が好ましい。【００２６】
水中粉砕で得られた本発明の粒子を乾燥する際に、本発明の粒子を肺に移行させるためのキャリアーとしておよび／または付着性や凝集性を低減するための製剤基剤として、薬理学的に許容される糖質を用いてもよい。粉砕物の粒子を滑らかな球形にすることによって、付着性や凝集性を低減することができる。
本発明中、糖質は粒子を形成する成分として配合してもよいし、上記のように本発明の粒子を肺に移行させるためのキャリアーとして配合してもよい。【００２７】
本発明で使用できる糖質としては、糖類（単糖類、二糖類および多糖類等）、糖アルコール、その他のポリオール等が含まれる。糖類としては乳糖、ブドウ糖、果糖、トレハロース、ショ糖、ラフィノース、メレジトース等が好ましく、糖アルコールとしてはラクチトール、マルチトール、Ｄ−マンニトール等が好ましく、その他プルラン、デンプン等も好ましい。乳糖としては吸入用乳糖が知られており、本発明でも好ましく用いることができる。吸入用乳糖としては、例えば、ラクトヘールＬＨ３００、ラクトヘールＬＨ２００、ラクトヘールＬＨ１００（いずれも商品名、フリースランド・フーズ・ドモ社）が挙げられる。またそれ以外の乳糖として、４５０Ｍ  ＤＭＶ乳糖、３２５Ｍ  ＤＭＶ乳糖、レスピトース（いずれも商品名、ＤＭＶインターナショナル社）、２００Ｍ  ＮＺ乳糖（商品名、フォンテラ社）、プリズマラック４０、カプスラック６０、サチェラック８０、スフェロラック１００、インハラック７０、インハラック１２０、インハラック２３０、グラニュラック７０、グラニュラック１４０、グラニュラック２００、グラニュラック２３０（いずれも商品名、メグルファルマ社）等も好ましく使用できる。【００２８】
糖質としては、粒子径が比較的大きいものであっても、本発明の粒子を高い割合で肺へと移行させることができる。かかる場合、糖質は例えば、キャリアーとして使用される。キャリアーとは、化合物１を含む粒子（薬物粒子）と糖質粒子との混合粒体であって、吸入器から気道内に噴霧される際に、薬物粒子を気管、気管支等の下気道にまで到達させる一方、自らは口腔、咽頭あるいは喉頭に留まり、肺へと移行しにくいものをいう。キャリアーとして用いる場合の糖質の平均粒子径は、約１〜約１５０μｍが好ましく、約１〜約５０μｍがより好ましい。【００２９】
このような糖質粒子としては、付着性や凝集性の軽減との観点から、表面が滑らかなもの、すなわち表面エネルギーが小さなものが好ましい。表面エネルギーが小さな糖質粒子としては、例えば噴霧乾燥造粒品が好ましく使用できる。【００３０】
本粒子を経肺吸入用製剤として用いるにあたり、さらにその他の製剤基剤、例えば、界面活性剤、分散補助剤、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、崩壊補助剤、増粘剤、懸濁化剤、乳化剤、矯味剤、保存剤、安定化剤、ｐＨ調節剤、抗酸化剤、清涼化剤、離型剤等を含有していてもよく、これらを一種以上適宜配合して用いることができる。【００３１】
また経肺吸入用製剤は、用時吸入器に装填するカプセル、あるいは、ブリスターに充填されていてもよく、吸入器の薬物貯蔵タンク等の容器に充填されていてもよい。
かかる経肺吸入用製剤または該製剤を充填した容器は、吸入器を用いて患者が必要に応じて簡便に服用することができる。【００３２】
界面活性剤としては、例えばドデシル硫酸ナトリウム、オレイン酸、ジエチレングリコールジオレエート、テトラヒドロフルフリルオレエート、エチルオレエート、イソプロピルミリステート、グリセリルトリオレエート、グリセリルモノラウレート、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノリシノレエート、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール４００、セチルピリジニウムクロリド、ソルビタントリオレエート（商品名スパン８５）、ソルビタンモノオレエート（商品名スパン８０）、ソルビタンモノラウエート（商品名スパン２０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（商品名ＨＣＯ−６０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（商品名ツイーン２０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（商品名ツイーン８０）、天然資源由来のレシチン（商品名エピクロン）、オレイルポリオキシエチレン（２）エーテル（商品名ブリジ９２）、ステアリルポリオキシエチレン（２）エーテル（商品名ブリジ７２）、ラウリルポリオキシエチレン（４）エーテル（商品名ブリジ３０）、オレイルポリオキシエチレン（２）エーテル（商品名ゲナポル０−０２０）、オキシエチレンとオキシプロピレンとのブロック共重合体（商品名シンペロニック）、ステアリルトリエタノールアミン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゾトニウム、モノステアリン酸グリセリン、ポリソルベート等が挙げられる。【００３３】
分散補助剤としては、上記の界面活性剤やそれ以外として、例えばヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム、エタノール、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、カンテン末、クエン酸、クエン酸ナトリウム、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、合成ケイ酸アルミニウム、酸化チタン、ショ糖脂肪酸エステル、水酸化ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、レシチン、Ｄ−ソルビトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デキストリン、トウモロコシデンプン、トリオレイン酸ソルビタン、乳糖、濃グリセリン、バレイショデンプン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピレングリコール、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポビドン、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール６０００、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、マクロゴール、ミリスチン酸イソプロピル、メチルセルロース、流動パラフィン、リン酸水素カルシウム等が挙げられる。【００３４】
賦形剤としては例えば、白糖、乳糖、Ｄ−マンニトール、澱粉、コーンスターチ、結晶セルロース、ブドウ糖、マンニット、ソルビット、マルトース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
結合剤としては例えば、結晶セルロース、Ｄ−マンニトール、デキストリン、澱粉、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、白糖、ショ糖等が挙げられる。【００３５】
滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、ドデシル硫酸ナトリウム、コロイドシリカ等が挙げられる。
崩壊剤および崩壊補助剤としては例えば、澱粉、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。【００３６】
増粘剤としては例えば、グリセリン、多価アルコール（マクロゴール等）、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸、シクロデキストリン、カルボキシビニルポリマー等が挙げられる。【００３７】
懸濁化剤および乳化剤としては例えば、上記界面活性剤やそれ以外として、多価アルコール（例えば、マクロゴール等）、ソルビトール、Ｄ−マンニトール、蔗糖、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、トリオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。【００３８】
矯味剤としては例えば、クエン酸、メントール、グリチルリチンアンモニウム塩、グリシン、オレンジ粉末等が挙げられる。
保存剤としては例えば、安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、パラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化セチルピリジウム、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム、パラクロルメトキシフェノール、パラクロルメタクレゾール等が挙げられる。【００３９】
安定化剤としては例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ロンガリット、チオグリセロール、チオグリコール酸、チオ乳酸、システイン、グルタチオン、チオ酢酸、メチオニン、チオソルビトール、チオグルコース、チオ尿素、ホウ酸、ホウ砂、リン酸、メタリン酸、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ギ酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、エデト酸、エデト酸ナトリウム、アセタミド、ジエチルアセトアミド、ニコチン酸アミド、尿素、バルビタール、グリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、ブドウ糖、アスコルビン酸、フェノール、チモール、キノン、クマロン、イソクマロン、ジブチルヒドロキシトルエン、グリシン、グルタミン酸、リジン、フェニルアラニン、カゼイン、エデスチン等が挙げられる。【００４０】
ｐＨ調節剤としては例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、塩酸、硫酸、硝酸、クエン酸、ホウ酸、酢酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、クエン酸、エデト酸ナトリウム等が挙げられる。
清涼化剤としては、例えば、ｌ−メントール、ｄｌ−メントール、カンファー、ハッカ水等が挙げられる。
その他、本発明の粒子を含有する製剤は芳香剤、防湿剤、共力剤、防腐剤、噴射剤、流動化剤、可塑剤、緩衝剤等とともに用いることができる。【００４１】
本発明の粒子を製剤として供するにあたり、化合物１の経肺投与による肺組織への到達、および化合物１の吸収部位から血流への移行を向上すべく、化合物１の粒子径を吸入に適したものとすることが好ましい。
すなわち化合物１を水中粉砕して得られた粒子の粒子径は噴霧乾燥造粒、凍結乾燥等により、空気力学的に、肺組織に送達するのに適したものとなる。【００４２】
一般に経肺投与は呼吸器疾患の治療に用いられることが多いが、化合物１を含有する本粒子は広大な表面積を有する肺胞領域を介して血中に吸収され、作用が迅速に発揮される。そのため、全身性疾患の治療および／または予防のために用いる薬剤にも適用可能である。【００４３】
化合物１を含有してなる約０．０１〜約２０μｍの平均粒子径を有する粒子は、粒子全体における化合物１の割合として好ましくは約６０〜約１００ｗ／ｗ％、より好ましくは約７５〜約９５ｗ／ｗ％であり、より好ましくは約８０〜約９５ｗ／ｗ％である。【００４４】
本発明の化合物１を含有する粒子は、例えば、エアロゾル剤、加圧式定量噴霧式吸入剤、吸入用粉末剤等として使用することができる。
患者の自発呼吸に依存し、カプセル、ブリスターまたは吸入器の薬物貯蔵タンクに充填した分散可能な吸入用製剤またはエアロゾル剤を用いて局所および全身治療のために経肺投与することができる。【００４５】
本発明において使用するための好適なカプセルは、例えば、市販のもの（例えば、カプスゲル社、クオリカプス社等が提供するゼラチンカプセル、ポリエチレングリコール配合ゼラチンカプセル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル等）を用いることができる。カプセルの材質として具体的には、例えば、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、プルラン等が挙げられる。【００４６】
経肺投与用の製剤は常法により調製され、例えば、有効成分である化合物１を含有する粒子を例えば薬理学的に許容される添加剤等とともに均一な混合物とすることができる。さらに、カプセル、ブリスター、または吸入器の薬物貯蔵タンク等に充填し、カプセル、またはブリスターの場合、さらに吸入器に装填し、通常患者自身の吸気により吸入器から粒子が吸入され、薬物粒子として肺内に沈着する。
また、本発明の粒子を含有してなる製剤をそのまま吸入器に充填し、そこから吸入してもよい。【００４７】
本明細書中で使用する「吸入器」としては特に限定されないが、「粉末吸入器」が好ましい。「粉末吸入器」とは、患者の自発的な呼吸により当該装置内に入っている薬物製剤を分散およびエアロゾル化する吸入装置（受動乾燥粉末吸入器）を意味し、そして薬物製剤を分散およびエアロゾル化するためにエネルギーを提供するための手段、例えば、圧縮ガスおよび振動または回転要素を含んでなる吸入装置（活性乾燥粉末吸入器）を含んでいてもよい。【００４８】
粉末吸入器としては粒子を水分から保護し、そして過度に投与される危険のない設計によるものが好ましい。さらに化合物１を安定に維持すること、吸収部位である肺への高沈積、投与量による誤差を最小化し、口内での貯留を最小限とすること、粉末吸入器への付着が少ないこと、吸入抵抗が少ないこと、また粉末剤をカプセルおよびブリスターに入れて粉末吸入器より服用する場合にはカプセルおよびブリスターへの粒子の付着が少ないこと等が所望される。かかる粉末吸入器としては、特に限定されないが、例えば、モノヘラー、ジェットヘラー、スピンヘラー、ディスクヘラー、イーヘラー、イージーヘラー、タービュヘラー、ロトヘラー、ウルトラヘラー、ハンディヘラー、タイフン、アキュヘラー、スカイヘラー、ツイストヘラー、ベッドヘラー、ジャイロヘラー、ノボライザー、ブリスターインヘラー、ダイレクトヘラー等の各種吸入器が挙げられる。【００４９】
本発明における経肺投与用製剤はエアロゾル剤とすることもできる。エアロゾル剤とは、噴射剤（例えば、代替フロン、液化ガス噴射剤（例えば、フッ化炭化水素、液化石油、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル等）、圧縮ガス（例えば、可溶性ガス（例えば、炭酸ガス、亜酸化窒素ガス等）、不溶性ガス（例えば、窒素ガス等）等）に加圧下で薬物の溶液、乳化液あるいは懸濁液を噴射装置（バルブ）のついた加圧式定量噴霧吸入器（ｐＭＤＩ）と呼ばれる加圧容器に充填し、用時ガスの圧力によって霧状、泡沫状、粉末状に噴出される製剤をいう。投与時は、噴射剤が加圧下のｐＭＤＩから開放されると噴射剤が気化し、溶解・分散していた薬物が通常薬物の微粒子粉末となって気道内に沈着する。【００５０】
［医薬品への適用］
本発明の粒子は医薬品の原末として有用であり、例えば、経肺投与を介して高い生体内移行性を示す。本発明によって得られた製剤は医薬として安全に使用することができ、哺乳動物、とりわけヒトに対して、優れたＮ型カルシウムチャネル阻害作用を示すことから、例えば疼痛（例えば、神経因性疼痛、癌性疼痛、難治性疼痛、術後痛等）等の予防および／または治療剤として有用である。
【実施例】
【００５１】
以下、製剤例、比較例、吸収実験例および実験例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。以下の吸入実験において、カスケードインパクターは第２８改正米国薬局方に掲載されている吸入製剤の粒子径評価装置であり、基本的な操作方法は第２８改正米国薬局方に従って行った。化合物の肺からの吸収度を予測するにあたり、吸入製剤の肺移行性の評価を、インビトロでカスケードインパクターを用いることによって実施することができる。【００５２】
なお、粒子径の測定は、エアロゾルＯＴのヘキサン溶液（２０ｍＭ）を分散媒として使用した。試験管に測定粒子を入れ、１ｍＬの分散媒を加え、懸濁液とした。懸濁液を１分間、超音波処理し、レーザー回折粒度分布測定装置（ＳＡＬＤ−２１００；島津製作所（株））を用いて、粒子径を測定した。なお、懸濁液中の粒子径を測定する場合にはエアゾールＯＴの代わりに０．１％ポリソルベート８０水溶液を分散媒として使用した。【００５３】
製剤例１：懸濁液剤の調製
ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）−ＳＬ（１５０ｇ）およびドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）（１．５ｇ）を精製水（２５４８．５ｇ）に溶解させた後、化合物１（３００ｇ）を懸濁させた。次いで、その懸濁液を粉砕機により水中粉砕して、経肺投与用懸濁液（３０００ｇ）（理論濃度１０％ｗ／ｗ，定量濃度８．３７％ｗ／ｗ）を得た。得られた懸濁液中の化合物１の平均粒子径は、２０１ｎｍであった。【００５４】
製剤例２：懸濁液剤の調製
ＨＰＣ−ＳＬ（１００ｇ）およびドデシル硫酸ナトリウム（１ｇ）を精製水（１６９９ｇ）に溶解させた後、化合物１（２００ｇ）を懸濁させた。次いで、その懸濁液を粉砕機により水中粉砕して、化合物１の懸濁液（２０００ｇ）（理論濃度１０％ｗ／ｗ，定量濃度９．６９％ｗ／ｗ）を得た。この懸濁液（５ｇ）を、ＨＰＣ−ＳＬ（５．５５６ｗ／ｗ％）およびドデシル硫酸ナトリウム（０．０５６ｗ／ｗ％）の精製水（９４．３８９ｗ／ｗ％）溶液（５７．５ｇ）で希釈し、経肺投与用懸濁液を得た。得られた懸濁液中の化合物１の平均粒子径は、３９５ｎｍであった。【００５５】
比較例１：経口投与用製剤の製造
ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸（２．５ｍＬ）およびポリエチレングリコール（２．５ｍＬ）を混合し、化合物１（４０ｍｇ）をこの混液へ加えて加温し溶解させた。次いで、精製水（１５ｍＬ）をこの混液へ加えて、経口投与用マイクロエマルジョン製剤（２０ｍＬ）（濃度２ｍｇ／ｍＬ）を得た。【００５６】
比較例２：経鼻投与用製剤の製造
アセトンおよびエタノール混合溶媒（１／１）に固形分濃度が７．５％、化合物１／ヒドロキシプロピルメチルセルロース・アセタート・スクシナート（ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＬＦ）の質量比が１対２となるように懸濁液を調液した。これをＴＣＳＤ（日本車輌製造（株））を用いて噴霧乾燥造粒を行い、噴霧乾燥造粒品を得た。この造粒品（２００ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（２ｇ）をFM-VG01（パウレック（株））に投入し、１／１５Ｍリン酸緩衝液（１００ｍＬ）を２０ｇ／分で噴霧し、高速撹拌造粒を行い、コーミル（φ４．７５）により湿式整粒後、流動層造粒機を用いて乾燥させた。得られた造粒品をロールグラニュレーターにより整粒し、粒子径７５〜１８０μｍの造粒品を得た。これをスーパータブと混合し、得られた薬物含量８％の製剤粉末をヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル（２号）に２０ｍｇ充填した。
比較例３：静脈内投与用懸濁液の製造
ポリオキシエチレンヒドロキシステアレートと日本薬局方プロピレングリコールの混合液（７／３）に化合物１（２０ｍｇ）を加え、約７０℃で混合した。ここへ１Ｍ塩酸（２４．７９μＬ）を加え、約６０℃で溶解し、５ｍＬにメスアップした。この原液にマッキルバイン緩衝液（ｐＨ４．０、１５ｍＬ）を加え撹拌し、１ｍｇ／ｍＬの化合物１を含有する溶液を得た。マッキルバイン緩衝液は，０．０２５Ｍのクエン酸水溶液に０．０５Ｍのリン酸水素二ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ４．０とした。【００５７】
吸収実験例
１．経肺投与（２ｍｇ／ｋｇ）
雄のアカゲザル（３匹、平均体重３．３５ｋｇ、年齢５）をケタミン麻酔後、気管カテーテルを挿入し、さらにカテーテルの内側から投与チューブを挿入して、製剤例１で製造した懸濁液を２ｍｇ／ｋｇの投与量で肺に投与した。投与前および投与後（０．２５、０．５、１、２、３、４、６、８時間）、肘部皮静脈より採血し、得られた血液を遠心分離後、血漿を得、化合物１の濃度を測定した。【００５８】
２．経肺投与（０．２ｍｇ／ｋｇ）
雄のカニクイザル（３匹、平均体重３．５〜４．５ｋｇ、年齢５〜６）をケタミン麻酔後、気管カテーテルを挿入し、さらにカテーテルの内側から投与チューブを挿入して、製剤例２で製造した懸濁液を０．２ｍｇ／ｋｇの投与量で肺に投与した。投与前および投与後（０．２５、０．５、１、２、３、４、８、１２時間）、橈側皮静脈より採血し、得られた血液を遠心分離後、血漿を得、化合物１の濃度を測定した。【００５９】
３．経口投与（３ｍｇ／ｋｇ）
雄のアカゲザル（３匹、平均体重３．５ｋｇ、年齢３）の口から経口投与チューブを挿入して、比較例１で製造した製剤５．２５ｍＬ（３ｍｇ／ｋｇ）を経口投与した。投与後（０．５、１、２、４、６時間）、肘部皮静脈より採血し、得られた血液を遠心分離後、血漿を得、化合物１の濃度を測定した。【００６０】
４．経鼻投与（０．４ｍｇ／ｋｇ）
雄のカニクイザル（３匹、平均体重４ｋｇ、年齢５〜６）の鼻へジェットライザーの投与口を挿入して、比較例２で製造した製剤を１カプセル／片鼻（両鼻で０．４ｍｇ／ｋｇ）で経鼻投与した。投与後（０．２５、０．５、１、２、３、４、６、８時間）、肘部皮静脈より採血し、得られた血液を遠心分離後、血漿を得、化合物１の濃度を測定した。
５．静脈内投与（０．４ｍｇ／ｋｇ）
雄のカニクイザル（３匹、平均体重４ｋｇ、年齢５〜６）に対して比較例３で製造した製剤を０．４ｍｇ／ｋｇの濃度で静脈内に投与した。投与後、肘部皮静脈より採血し、得られた血液を遠心分離後、血漿を得、化合物１の濃度を測定した。【００６１】
［結果］
経肺投与および経口投与における化合物１の血漿中濃度の時間推移を図１に示す。また、それらの結果より、生物学的利用能（ＢＡ（％））を算出した。
なお、ＢＡは「（経肺投与のＡＵＣ／経肺投与の投与量）／（静脈内投与のＡＵＣ／静脈内投与の投与量）×１００」（％）で示される数値を表わし、ＡＵＣは血中濃度−時間曲線下面積（ｎｇ・ｈｒ／ｍｌ）を表わす。
その結果、経口投与した場合のＢＡは０．２％であるのに対し、経肺投与した場合のＢＡは１０３．４％（０．２ｍｇ／ｋｇ）と９３．４％（２ｍｇ／ｋｇ）でどちらの場合もほぼ１００％であり、４５０倍以上のＢＡの改善が見られた。これらの結果より、化合物１を含む経肺投与用製剤は吸収性を顕著に改善することが明らかである。
静脈内投与、経肺投与および経鼻投与における化合物１の血漿中濃度の時間推移を図２に示す。この結果から、化合物１を含有する経肺投与用製剤は経鼻投与と比較しても顕著に吸収性を改善することが明らかである。【００６２】
製剤例３：化合物１と乳糖の混合
ファインインパクトミル１００ＵＰＺ（（株）ホソカワミクロン）を用いて、ピンディスク（回転数１７５００ｒｐｍ）で、化合物１（１．２ｋｇ）を乾式粉砕し、平均粒子径４．５μｍの粉砕物を得た。粉砕物（３ｇ）に３種類の乳糖（商品名：ラクトヘールＬＨ３００（５０％径３μｍ）、ラクトヘールＬＨ２００（５０％径９０μｍ）、ラクトヘールＬＨ１００（５０％径１２０μｍ）、いずれもフリースランド・フーズ・ドモ社）（３ｇ）をそれぞれ混合し、３５５μｍの篩を用いて、篩過混合を３回実施して、以下の表１に示す３種類の処方の混合物を得た（数値は相対質量を表わす）。
【表１】
2006095788.tif 000002
【００６３】
製剤例４：化合物１およびＨＰＭＣを含んでなる水中粉砕造粒製剤の調製
ファインインパクトミル１００ＵＰＺ（（株）ホソカワミクロン）を用いて、ピンディスク（回転数１７５００ｒｐｍ）で、化合物１（１．２ｋｇ）を粉砕した。粉砕物（２０ｇ）を０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ５Ｅ、信越化学工業（株））水溶液（３８０ｇ）に懸濁させ、マイクロフルイダイザーＭ−１１０−Ｅ／Ｈ（みづほ工業（株））で、圧力１５０ＭＰａで水中粉砕し、平均粒子径約０．９５μｍの化合物１の懸濁液を得た。この懸濁液（５０ｇ）をミニスプレードライヤーＢ−２９０（入熱温度２００℃、排熱温度８５〜９０℃、アスピレーター流量２７ｍ３／時間、送液速度２〜２．５ｇ／分、噴霧空気流量６０１Ｌ／時間）で噴霧乾燥し、造粒物（１．８ｇ）を得た。これを３５５μｍの篩により篩過し、表２に示す処方の製剤を得た（数値は相対質量を表わす）。
【表２】
2006095788.tif 000003
【００６４】
製剤例５：化合物１および水添大豆レシチンを含んでなる水中粉砕造粒製剤の調製
ファインインパクトミル１００ＵＰＺ（（株）ホソカワミクロン）を用いて、ピンディスク（回転数１７５００ｒｐｍ）で、化合物１（１．２ｋｇ）を乾式粉砕した。粉砕物（６０ｇ）を水添大豆レシチン（１．５％Ｈ−精製大豆レシチン、味の素ヘルシーサプライ（株））水溶液（３４０ｇ）に懸濁させ、マイクロフルイダイザーＭ−１１０−Ｅ／Ｈ（みづほ工業（株））で、圧力１５０ＭＰａで水中粉砕し、平均粒子径約０．６μｍの化合物１の懸濁液を得た。この懸濁液（１５ｇ）に精製水（３０ｇ）を加え、混合物をミニスプレードライヤーＢ−２９０（入熱温度２００℃、排熱温度８５〜９０℃、アスピレーター流量２７ｍ３／時間、送液速度２〜２．５ｇ／分、噴霧空気流量６０１Ｌ／時間）で噴霧乾燥造粒し、造粒物（２．１ｇ）を得た。これを３５５μｍの篩により篩過し、表３に示す処方の製剤を得た（数値は相対質量を表わす）。
【表３】
2006095788.tif 000004
なお、水添大豆レシチンに代えて、クエン酸およびＤＫエステル（ショ糖・脂肪酸エステル）をそれぞれ用いた場合には懸濁液を調製することができるものの、水中粉砕で微粒子を得ることができなかった。ジパルミトイルホスファチジルコリンおよびジミリストイルホスファチジルグリセロールをそれぞれ用いた場合には懸濁液を調製することができるが、粒子の分散が不十分であった。クレアチニン、クロロブタノール、ニコチン酸アミド、マクロゴール４０００、カルメロースナトリウム、およびヒアルロン酸ナトリウムをそれぞれ用いた場合には、化合物１を水と十分に混和することができなかった。【００６５】
製剤例６：化合物１、水添大豆レシチンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含んでなる水中粉砕造粒製剤の調製
ファインインパクトミル１００ＵＰＺ（（株）ホソカワミクロン）を用いて、ピンディスク（回転数１７５００ｒｐｍ）で、化合物１（１．２ｋｇ）を粉砕した。粉砕物（２０ｇ）を０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ５Ｅ；信越化学工業（株））水溶液（３８０ｇ）に懸濁させ、マイクロフルイダイザーＭ−１１０−Ｅ／Ｈ（みづほ工業（株））を用いて、圧力１５０ＭＰａで水中粉砕し、平均粒子径約０．９５μｍの化合物１の懸濁液を得た。この懸濁液（５０ｇ）に水添大豆レシチン（１．５％Ｈ−精製大豆レシチン；２．５ｍｇ）を加え、１時間混合後、ミニスプレードライヤーＢ−２９０（入熱温度２００℃および排熱温度８５〜９０℃、アスピレーター流量２７ｍ３／時間、送液速度２〜２．５ｇ／分および噴霧空気流量６０１Ｌ／時間）で噴霧乾燥造粒し、造粒物（１．９ｇ）を得た。これを３５５μｍの篩により篩過し、表４に示す処方の製剤を得た（数値は相対質量を表わす）。
【表４】
2006095788.tif 000005
【００６６】
製剤例７：化合物１の乾式粉砕粒子の調製
ファインインパクトミル１００ＵＰＺ（（株）ホソカワミクロン）を用いて、ピンディスク（回転数１７５００ｒｐｍ）で、化合物１（１．２ｋｇ）を乾式粉砕し、処方７の製剤とした。化合物１の平均粒子径は約４．５μｍであった。【００６７】
製剤例８：水中粉砕した粒子に乳糖を加えて噴霧乾燥して得た製剤
ファインインパクトミル１００ＵＰＺ（（株）ホソカワミクロン）を用いて、ピンディスク（回転数１７５００ｒｐｍ）で、化合物１（１．２ｋｇ）を粉砕した。粉砕物（２０ｇ）を０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ５Ｅ、信越化学工業（株））水溶液（３８０ｇ）に懸濁させ、マイクロフルイダイザーＭ−１１０−Ｅ／Ｈ（みづほ工業（株））で、圧力１５０ＭＰａで水中粉砕し、平均粒子径約０．９５μｍの化合物１の懸濁液を得た。この懸濁液（５０ｇ）にＮＺ乳糖（０．０５ｇ、０．２５ｇ、０．５ｇまたは１ｇ；フォンテラ社製）を加え、混合物をミニスプレードライヤーＢ−２９０（入熱温度２００℃、排熱温度８５〜９０℃、アスピレーター流量２７ｍ３／時間、送液速度２〜２．５ｇ／分、噴霧空気流量６０１Ｌ／時間）で噴霧乾燥し、造粒物（１．８ｇ）を得た。これを３５５μｍの篩により篩過し、表５に示す処方の製剤を得た（数値は相対質量を表わす）。
【表５】
2006095788.tif 000006
【００６８】
実験例１：吸入器を用いたイン・ビトロ肺移行率の測定
製剤例３で製造した処方３−１、処方３−２および処方３−３の製剤を用いてカスケード・インパクターでイン・ビトロでの肺移行率を求めた。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル（２号）に化合物１が２０ｍｇとなるように、試料を充填した。これを粉末吸入器であるジェットヘラー（リバースチャンバー；（株）日立製作所）に装填し、カスケードインパクターにて吸入流速２８．３Ｌ／分で８秒間吸入した。
カプセル、インダクションポート、プレセパレーター、ステージ０、ステージ１、ステージ２、ステージ３、ステージ４、ステージ５、ステージ６、ステージ７およびフィルターの１２分画における化合物１の残存量および到達量を定量し、また吸入器における残存量は質量変化分より計算した。イン・ビトロ肺移行量として、４．７μｍステージ３、ステージ４、ステージ５、ステージ６、ステージ７およびフィルターの６分画を肺到達分として、化合物１の総量およびイン・ビトロ肺移行率（製剤に対するイン・ビトロ肺移行量の割合）を測定した。乳糖を加えずに製剤化した処方７の製剤とともに、結果を表６に示す。
【表６】
2006095788.tif 000007
その結果、粒子径の小さいラクトヘールＬＨ３００（処方３−１）およびラクトヘールＬＨ２００（処方３−２）を用いることによって、乳糖を加えない処方（処方７）や粒子径の大きいラクトヘールＬＨ１００（処方３−３）を用いるよりも優れた肺移行性を示した。【００６９】
実験例２：吸入器を用いたイン・ビトロ肺移行率の評価
（１）吸入器としてジェットヘラーを用いた場合
吸入器としてジェットへラーを用いて実験例１で示される方法と同様の操作により、製剤例６の処方６−１の製剤の肺移行性を測定した。
（２）吸入器としてモノヘラーを用いた場合
ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル（３号）に化合物１が２０ｍｇとなるように製剤例６の処方６−１の製剤を充填した。これをモノヘラー（ミアット社）に装填し、カスケードインパクターにて吸入流速６０Ｌ／分で４秒間吸入した。化合物１のカプセル、インダクションポート、プレセパレーター、ステージ−１、ステージ０、ステージ１、ステージ２、ステージ３、ステージ４、ステージ５、ステージ６およびフィルターの１２分画の残存量および到達量は化合物１を定量し、吸入器残存量は質量変化により計算した。イン・ビトロ肺移行量として、ステージ２、ステージ３、ステージ４、ステージ５、ステージ６およびフィルターの６分画に到達した化合物１のイン・ビトロ肺移行性を測定した。結果を表７に示す。
【表７】
2006095788.tif 000008
カスケードインパクターを用いたイン・ビトロ吸入特性評価の結果、治療域である肺に約４５〜５２％の化合物１を含有する粒子を送達可能であることが示唆された。
表７に示されるように、ジェットヘラー、モノヘラーのいずれも吸入特性が好ましいが、より好ましくはモノヘラーを吸入器として用いる場合である。モノヘラーはジェットヘラーよりも構造が単純で、吸入器中に化合物１を含有する粒子が残留しにくいこと、圧力損失が小さく、吸入が容易であることからも好ましい。
その結果本発明により、肺に効率よく送達できる粒子が調製でき、難治性疼痛治療に有用な化合物１の粒子の設計が可能であることが示された。【００７０】
実験例３：ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは水添大豆レシチンを含有する製剤の肺移行率
吸入器としてジェットヘラーを用いて実験例１で示される方法と同様の操作により、製剤例４で製造した処方４および製剤例５で製造した処方５の製剤の肺移行性を検討した。結果を表８に示す。
【表８】
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表８に示されるように、平均粒子径が０．６μｍまたは０．９５μｍである化合物１にヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは水添大豆レシチンを配合することによって化合物１が高い割合で肺へと移行する。【００７１】
実験例４：ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび水添大豆レシチンを含有する製剤の肺移行率
吸入器としてジェットヘラーを用いて実験例１で示される方法と同様の操作により、製剤例６で製造した処方６−１、処方６−２および処方６−３の製剤の肺移行性を測定した。結果を表９に示す。
【表９】
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表９に示されるように、平均粒子径が０．９５μｍである化合物１を含有し、水添大豆レシチンを含有しない処方４の製剤、水添大豆レシチンを含有する処方６−１、６−２および６−３の製剤はいずれも高い肺移行性を示す。【００７２】
実験例５：吸入器を用いた化合物１のみからなる乾式粉砕製剤の肺移行性の検討
吸入器としてモノヘラーを用いて、実験例２（２）で示される方法と同様の操作により、製剤例７で製造した処方７の製剤および、化合物１の原薬の肺移行性を測定した。結果を表１０に示す。
【表１０】
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表１０に示されるように、平均粒子径が４．５μｍである粒子は、平均粒子径が１２０μｍである原薬に比べて優れたイン・ビトロ肺移行率を示す。【００７３】
実験例６：化合物１の粒子を各種乳糖と混合した場合の肺移行率
製剤例７で製造した化合物１の粒子（粒子径４．５μｍ）および各種乳糖を用いて製剤例３で示される方法と同様の操作により、以下の製剤を得た。吸入器としてジェットヘラーを用いて実験例１で示される方法と同様の操作により、各混合物の肺移行性を検討した。結果を表１１に示す。
【表１１】
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表１１に示されるように、実験例１で使用した乳糖以外を使用しても乾式粉砕を用いて得られた化合物１の粒子は、４５０Ｍ  ＤＭＶ乳糖、３２５Ｍ  ＤＭＶ乳糖および２００Ｍ  ＮＺ乳糖を配合することによっても高い肺移行率を示す。【００７４】
実験例７：水中粉砕と噴霧乾燥造粒を組み合わせた吸入粒子の肺移行性の測定
吸入器としてジェットヘラーを用いて実験例１で示される方法と同様の操作により、製剤例７で製造した処方７の製剤、製剤例４で製造した処方４の製剤ならびに製剤例８で製造した処方８−１、８−２および８−３の製剤の肺移行性を測定した。結果を表１２に示す。
【表１２】
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表１２に示されるように、平均粒子径が０．９５μｍである製剤はいずれも平均粒子径が４．５μｍの粉砕品を投与した場合に比べて肺移行率が高かった。
乳糖の存在下、非存在下にかかわらず肺移行性は良好であるが、乳糖を配合することによって粒子の分散性が改善され、その結果製剤としての取扱が容易になる。【００７５】
以上の実験例に示されるように、本発明の粒子を含む製剤は吸入による肺移行率に優れており、また吸収実験例の結果から肺組織へと移行した化合物１は高い血中濃度を示すことから、本発明の粒子は化合物１が有するＮ型カルシウムチャネルが介在する疾患の治療剤として有用である。
【産業上の利用可能性】
【００７６】
化合物１の粒子は分散性に優れ、その結果経肺吸入製剤として医薬品として用いることができる。化合物１はＮ型カルシウムチャネル阻害作用を有することから、神経因性疼痛等の治療および／または予防に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００７７】
【図１】経肺投与および経口投与における血漿中の化合物１の濃度の時間推移を示す。
【図２】静脈内投与、経肺投与および経鼻投与における血漿中の化合物１の濃度の時間推移を示す。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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