(57)【要約】  カンナビノイド受容体アゴニスト作用を有する２−アゾリルイミノ−１，３−チアジン誘導体および該化合物を有効成分として含有する医薬組成物を提供する。  一般式（Ｉ）：2006080287.tif 000034（式中、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル等；Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル等；Ｒ３は同一又は異なってＣ１−Ｃ６アルキル等；又はＲ２及びＲ３は一緒になって隣接する炭素原子を含む、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい３〜８員のシクロアルカンを形成してもよい等；Ｘは硫黄原子等；Ａは式：2006080287.tif 000035（式中、Ｒ７及びＲ８は同一又は異なって置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル等；Ｒ９は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル等）等で表わされる基）で示される化合物、その光学活性体、その製薬条許容される塩、又はそれらの溶媒和物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2006080287.tif 000031
（式中、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ４アルケニル、又は置換されていてもよいＣ２−Ｃ４アルキニル；
Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、又はＣ２−Ｃ４アルキニル；
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、又はＣ２−Ｃ４アルキニル；又は
Ｒ２及びＲ３は一緒になって、隣接する炭素原子を含む、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい３〜８員のシクロアルカン又は隣接する炭素原子を含む、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい３〜８員の含酸素ヘテロ環を形成してもよい；
Ｘは酸素原子又は硫黄原子；
Ａは式：
【化２】
2006080287.tif 000032
（式中、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、アダマンタニル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル又は置換されていてもよいアリール；Ｒ６は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル又は置換されていてもよいアリール）で表される基から選択されるひとつの基）で示される化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１は置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル又は置換されていてもよいＣ２−Ｃ４アルケニルである請求項１記載の化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１は置換基群Ａから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル又は置換基群Ａから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいＣ２−Ｃ４アルケニル；
置換基群Ａ：ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、モノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、及びＣ１−Ｃ６アルキルで置換去れていてもよいイソオキサゾリル
である請求項１記載の化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ2がＣ１−Ｃ４アルキル、Ｒ3がＣ１−Ｃ４アルキルである請求項１記載の化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ2がＣ１−Ｃ４アルキル、Ｒ3がＣ１−Ｃ４アルキルである（ただし、Ｒ２とＲ３は同じではない）請求項１記載の化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ２及びＲ３は一緒になって隣接する炭素原子を含むＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい５〜７員のシクロアルカンである請求項１記載の化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ａが式：
【化３】
2006080287.tif 000033
（式中、Ｒ７及びＲ８は同一又は異なっていて水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、又はフェニル；Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキル又はフェニル）で表される基である請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項９】
疼痛治療剤である請求項８の医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする痛みまたは疼痛の予防又は治療方法。
【請求項１１】
痛みまたは疼痛の予防剤又は治療剤を製造するための請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カンナビノイド受容体アゴニスト作用を有する２−アゾリルイミノ−１，３−チアジン誘導体及びその医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
カンナビノイドは、１９６０年にマリファナの活性物質の本体として発見され、その作用は、中枢神経系作用（幻覚、多幸感、時間空間感覚の混乱等）、及び末梢細胞系作用（免疫抑制、抗炎症、鎮痛作用等）であることが見出された。
その後、内在性カンナビノイド受容体アゴニストとして、アラキドン酸含有リン脂質から産生されるアナンダミドや２−アラキドノイルグリセロールが発見された。これら内在性アゴニストは、中枢神経系作用及び末梢細胞系作用を発現することが知られているが、さらに、非特許文献１には、アナンダミドの心血管への作用も報告されている。
カンナビノイド受容体としては、１９９０年にカンナビノイド１型受容体が発見され、脳などの中枢神経系に分布することがわかり、そのアゴニストは神経伝達物質の放出を抑制し、幻覚などの中枢作用を示すことがわかった。また、１９９３年にはカンナビノイド２型受容体が発見され、脾臓などの免疫系組織に分布することがわかり、そのアゴニストは免疫系細胞や炎症系細胞の活性化を抑制し、免疫抑制作用、抗炎症作用、鎮痛作用を示すことがわかった（非特許文献２）。また、非特許文献３にはカンナビノイド受容体アゴニストのΔ９−テトラヒドロカンナビノール等が、気管支拡張作用を有することが開示されている。さらに、カンナビノイド受容体アゴニストが、抗掻痒作用を有すること（特許文献１）、鎮痛作用を有すること（特許文献２）が開示されている。
特許文献３、特許文献４、及び特許文献５には、カンナビノイド受容体アゴニスト活性を有するチアジン誘導体が開示されている。
【特許文献１】国際公開第０３／０３５１０９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２／４２２４８号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０１／１９８０７号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０２／０７２５６２号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０３／０７０２７７号パンフレット
【非特許文献１】ハイパーテンション（Hypertension） １９９７年、第２９巻、p. １２０４−１２１０
【非特許文献２】ネイチャー（Nature） １９９３年、第３６５巻、p. ６１−６５
【非特許文献３】ジャーナル オブ カンナビス セラペウティックス（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｎａｂｉｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ） ２００２年、２巻１号、ｐ．５９−７１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
カンナビノイド受容体アゴニスト作用を有する化合物、特に安定性および体内動態に優れた化合物および該化合物を有効成分として含有する医薬組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは強いカンナビノイド受容体アゴニスト作用を有し、安定性および体内動態に優れた２−アゾリルイミノ−１，３−チアジン誘導体および該化合物を有効成分として含有する医薬組成物を見出した。
すなわち、本発明は、１）一般式（Ｉ）：
【化１】
2006080287.tif 000002
（式中、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ４アルケニル、又は置換されていてもよいＣ２−Ｃ４アルキニル；
Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、又はＣ２−Ｃ４アルキニル；
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、又はＣ２−Ｃ４アルキニル；又は
Ｒ２及びＲ３は一緒になって、隣接する炭素原子を含む、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい３〜８員のシクロアルカン又は隣接する炭素原子を含む、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい３〜８員の含酸素ヘテロ環を形成してもよい；
Ｘは酸素原子又は硫黄原子；
Ａは式：
【化２】
2006080287.tif 000003
（式中、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、アダマンタニル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル又は置換されていてもよいアリール；Ｒ６は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル又は置換されていてもよいアリール）で表される基から選択される基）で示される化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
２）Ｒ１は置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル又は置換されていてもよいＣ２−Ｃ４アルケニルである１）記載の化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
３）Ｒ１は置換基群Ａから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル又は置換基群Ａから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいＣ２−Ｃ４アルケニル；
置換基群Ａ：ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、モノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、及びＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよいイソオキサゾリル
である１）又は２）記載の化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
４）Ｒ2がＣ１−Ｃ４アルキル、Ｒ3がＣ１−Ｃ４アルキルである１）〜３）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
５）Ｒ2がＣ１−Ｃ４アルキル、Ｒ3がＣ１−Ｃ４アルキル（ただし、Ｒ2とＲ3は同じではない）である１）〜３）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
６）Ｒ2及びＲ3は一緒になって隣接する炭素原子を含む、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい５〜７員のシクロアルカンである１）〜３）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
７）Ａが式：
【化３】
2006080287.tif 000004
（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ同一でも異なっていてもよく水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、又はフェニル；Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキル又はフェニル）で表される基である１）〜６）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
８）１）〜７）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物、
９）  ）鎮痛剤である８）記載の医薬組成物、
１０）  ）疼痛治療剤である８）記載の医薬組成物、
１１）  ）抗掻痒剤である８）記載の医薬組成物、
１２）  ）１）〜７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれ
らの溶媒和物を投与することを特徴とする痛み、疼痛、および／または掻痒の予防又は治療方法、
１３）  ）痛み、疼痛、および／または掻痒の予防剤又は治療剤を製造するため１）
〜７）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物の使用、に関する。【０００５】
以下に各用語の意味を説明する。各用語は本明細書中、統一した意味で使用し、単独で用いられる場合も、又は他の用語と組み合わされて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
「ヘテロ原子」とは、酸素原子、硫黄原子、窒素原子等を包含する。
「アルキル」とは、指定した炭素数の直鎖状又は分枝状の１価の脂肪族炭化水素基を包含し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、２−メチル−２−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。炭素数１〜８の直鎖又は分枝状のアルキルが好ましく、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、２−メチル−２−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等が挙げられる。さらに、炭素数１〜４の直鎖又は分枝状のアルキルがより好ましく、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルが挙げられる。
「アルケニル」とは、１〜３個の二重結合を有する指定した炭素数の直鎖状又は分枝状の１価の脂肪族炭化水素基を包含し、例えば、ビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、１，３−ブタジエニル、３−メチル−２−ブテニル、２，３ジメチル−２−ヘキセニル等が挙げられる。炭素数２〜６の直鎖又は分枝状のアルケニルが好ましく、具体的には、ビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、１，３−ブタジエニル、３−メチル−２−ブテニルが挙げられる。さらに、炭素数２〜４の直鎖又は分枝状のアルケニルがより好ましく、具体的には、アリル、イソプロペニル、３−ブテニルが挙げられる。
「アルキニル」とは、１〜３個の三重結合を有する指定した炭素数の直鎖状又は分枝状の１価の脂肪族炭化水素基を包含し、例えば、エチニル、プロパルギル等が挙げられる。炭素数２〜６の直鎖又は分枝状のアルキニルが好ましく、具体的には、プロパルギルが挙げられる。さらに、炭素数２〜４の直鎖又は分枝状のアルキニルがより好ましく、具体的には、プロパルギルが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキニル」を意味する。
「ハロアルキル」とは、上記「アルキル」に上記「ハロゲン原子」が１〜５個置換した基を意味し、例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロエチル（例えば、２−クロロエチル等）、ジクロロエチル（例えば、１，２−ジクロロエチル、２，２−ジクロロエチル等）、クロロプロピル（例えば、２−クロロプロピル、３−クロロプロピル等）等が挙げられる。特に、炭素数１〜６のハロアルキルが好まく、具体的にはクロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、１，２−ジクロロエチル、２，２−ジクロロエチル、２−クロロプロピル、３−クロロプロピルが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「ハロアルキル」を意味する。
「ヒドロキシアルキル」とは、上記「アルキル」にヒドロキシが１〜５個置換した基を意味し、例えば、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル等が挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「ヒドロキシアルキル」を意味する。
「シクロアルカン」とは、３〜１０員のシクロアルカンを包含し、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等が挙げられる。３〜８員のシクロアルカンが好ましく、具体的には、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。さらに、５〜７員のシクロアルカンがより好ましく、具体的には、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンが挙げられる。特に環の形成炭素数を指定した場合は、その環の形成炭素数の範囲の「シクロアルカン」を意味する。
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜１０のシクロアルキルを包含し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。炭素数３〜６のシクロアルキルが好ましく、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「シクロアルキル」を意味する。
「アルコキシ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義である。「アルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ等が挙げられる。特に、炭素数１〜６のアルコキシが好ましく、具体的にはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルコキシ」を意味する。
「アルケニルオキシ」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」と同意義である。「アルケニルオキシ」としては、例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、３−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、５−ペンテニルオキシ、３−メチル−２−ブテニルオキシ、２，３ジメチル−２−ヘキセニルオキシ等が挙げられる。特に、炭素数１〜６のアルケニルオキシが好ましく、具体的にはビニルオキシ、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、３−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、５−ペンテニルオキシ、３−メチル−２−ブテニルオキシが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルケニルオキシ」を意味する。
「ハロアルコキシ」とは、上記「アルコキシ」に上記「ハロゲン原子」が１〜５個置換した基を意味し、例えば、ジクロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ（２，２，２−トリフルオロエトキシ等）等が挙げられる。特に、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシが好ましい。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「ハロアルコキシ」を意味する。
「アルコキシアルコキシ」とは、上記「アルコキシ」で１〜３個置換された上記「アルコキシ」を包含し、例えば、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、ｎ−プロポキシメトキシ、イソプロポキシメトキシ、１−メトキシエトキシ、２−メトキシエトキシなどが挙げられる。特に、１−メトキシエトキシ、２−メトキシエトキシが好ましい。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルコキシアルコキシ」を意味する。
「アルキルチオアルコキシ」とは、下記「アルキルチオ」で１〜３個置換された上記「アルコキシ」を包含し、例えば、メチルチオメトキシ、エチルチオメトキシ、ｎ−プロピルチオメトキシ、イソプロピルチオメトキシ、１−メチルチオエトキシ、２−メチルチオエトキシなどが挙げられる。特に、１−メチルチオエトキシ、２−メチルチオエトキシが好ましい。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキルチオアルコキシ」を意味する。
「カルボキシアルコキシ」とは、上記「アルコキシ」にカルボキシが１〜３個置換した基を意味し、例えば、２−カルボキシエトキシ、３−カルボキシプロポキシ、４−カルボキシブトキシ等が挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「カルボキシアルコキシ」を意味する。  
「シアノアルコキシ」とは、上記「アルコキシ」にシアノが１〜３個置換した基を意味し、例えば、２−シアノエトキシ、３−シアノプロポキシ、４−シアノブトキシ等が挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「シアノアルコキシ」を意味する。
「アルコキシカルボニルアルコキシ」とは、上記「アルコキシ」に下記「アルコキシカルボニル」が１〜３個置換した基を意味し、例えば、メトキシカルボニルメトキシ、エトキシカルボニルメトキシ、ｎ−プロポキシカルボニルメトキシ、イソプロポキシカルボニルメトキシ、ｎ−ブトキシカルボニルメトキシ、イソブトキシカルボニルメトキシ、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルメトキシ、ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ、２−（ｔ−ブトキシカルボニル）エトキシ、２−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）エトキシ、２−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニル）エトキシ、ｎ−ヘプチルオキシカルボニルメトキシ、ｎ−オクチルオキシカルボニルメトキシ等が挙げられる。特に、ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ、２−（ｔ−ブトキシカルボニル）エトキシが好ましい。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルコキシカルボニルアルコキシ」を意味する。
「アルキルチオ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義である。「アルキルチオ」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ等が挙げれれる。特に、炭素数１〜４の直鎖又は分枝状のアルキルチオが好ましく、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオが好ましい。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキルチオ」を意味する。
「モノ（アルキル）アミノ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義である。「モノ（アルキル）アミノ」としては、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ等が挙げられる。特に、メチルアミノ、エチルアミノが好ましい。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「モノ（アルキル）アミノ」を意味する。
「ジ（アルキル）アミノ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義であり、同一又は異なってもよい。「ジ（アルキル）アミノ」としては、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、プロピルメチルアミノ等が挙げられる。特に、ジメチルアミノ、ジエチルアミノが好ましい。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「ジ（アルキル）アミノ」を意味する。
「アルキルカルボニルアミノ」とは、下記「アルキルカルボニル」で１〜２個置換されたアミノを包含し、例えば、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ等が挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキルカルボニルアミノ」を意味する。
「アルキルスルホニルアミノ」とは、下記「アルキルスルホニル」で１〜２個置換されたアミノを包含し、例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキルスルホニルアミノ」を意味する。
「アルキルカルボニル」とは、カルボニルに上記「アルキル」が置換した基を意味し、例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル、ｎ−オクチルカルボニル等が挙げられる。特に、メチルカルボニル、エチルカルボニル等が好ましい。特に「アルキル」の炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数の「アルキル」を有する「アルキルカルボニル」を意味する。
「アルコキシカルボニル」とは、カルボニルに上記「アルコキシ」が置換した基を意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル、ｎ−ヘプチルオキシカルボニル、ｎ−オクチルオキシカルボニル等が挙げられる。特に、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等が好ましい。特に「アルコキシ」の炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数の「アルコキシ」を有する「アルコキシカルボニル」を意味する。
「アルコキシアルコキシカルボニル」とは、カルボニルに上記「アルコキシアルコキシ」が置換した基を意味し、例えば、メトキシメトキシカルボニル、エトキシメトキシカルボニル、ｎ−プロポキシメトキシカルボニル、イソプロポキシメトキシカルボニル、１−メトキシエトキシカルボニル、２−メトキシエトキシカルボニル等が挙げられる。特に、１−メトキシエトキシカルボニル、２−メトキシエトキシカルボニル等が好ましい。特にそれぞれの「アルコキシ」の炭素数を指定した場合は、それぞれの数の範囲の炭素数の「アルコキシ」を有する「アルコキシアルコキシカルボニル」を意味する。
「アルキルチオカルボニル」とは、カルボニルに上記「アルキルチオ」が置換した基を意味し、例えば、メチルチオカルボニル、エチルチオカルボニル、ｎ−プロピルチオカルボニル、イソプロピルチオカルボニル、ｎ−ブチルチオカルボニル、イソブチルチオカルボニル、ｓｅｃ−ブチルチオカルボニル、ｔ−ブチルチオカルボニル、ｎ−ペンチルチオカルボニル、ｎ−ヘキシルチオカルボニル、ｎ−ヘプチルチオカルボニル、ｎ−オクチル
チオカルボニル等が挙げられる。特に、メチルチオカルボニル、エチルチオカルボニル等が好ましい。特に「アルキルチオ」の炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数の「アルキルチオ」を有する「アルキルチオカルボニル」を意味する。
「アルキルスルホニル」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義である。「アルキルスルホニル」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等が挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキルスルホニル」を意味する。
「アルキルスルホニルオキシ」のアルキルスルホニル部分は、上記「アルキルスルホニル」と同意義である。「アルキルスルホニルオキシ」としては、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ等が挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキルスルホニルオキシ」を意味する。【０００６】
「アリール」とは、炭素数６〜１４のアリールを包含し、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。特に、フェニル、ナフチルが好ましい。
「アラルキル」とは、上記「アルキル」に上記「アリール」が置換した基を包含し、例えば、ベンジル、フェニルエチル（例えば、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル）、フェニルプロピル（例えば、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル等）、ナフチルメチル（例えば、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等）等が挙げられる。特に、ベンジル、ナフチルメチルが好ましい。
「ヘテロアリール」とは、窒素原子、酸素原子、および／又は硫黄原子を１〜４個含む炭素数１〜９のヘテロアリールを包含し、例えば、フリル（例えば、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例えば、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル）、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾリール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例えば、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、５−テトラゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソキサゾリル（例えば、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、フラザニル（例えば、３−フラザニル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、ベンゾフリル（例えば、２−ベンゾ［ｂ］フリル、３−ベンゾ［ｂ］フリル、４−ベンゾ［ｂ］フリル、５−ベンゾ［ｂ］フリル、６−ベンゾ［ｂ］フリル、７−ベンゾ［ｂ］フリル）、ベンゾチエニル（例えば、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、４−ベンゾ［ｂ］チエニル、５−ベンゾ［ｂ］チエニル、６−ベンゾ［ｂ］チエニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンズイミダゾリル（例えば、１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリル（例えば、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル）、シンノリニル（例えば、３−シンノリニル、４−シンノリニル、５−シンノリニル、６−シンノリニル、７−シンノリニル、８−シンノリニル）、キナゾリル（例えば、２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、５−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニル、８−キナゾリニル）、キノリル（例えば、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、フタラジニル（例えば、１−フタラジニル、５−フタラジニル、６−フタラジニル）、イソキノリル（例えば、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例えば、２−プテリジニル、４−プテリジニル、６−プテリジニル、７−プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例えば、１−アクリジニル、２−アクリジニル、３−アクリジニル、４−アクリジニル、９−アクリジニル）、インドリル（例えば、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、イソインドリル、ファナジニル（例えば、１−フェナジニル、２−フェナジニル）またはフェノチアジニル（例えば、１−フェノチアジニル、２−フェノチアジニル、３−フェノチアジニル、４−フェノチアジニル）等が挙げられる。
「含酸素ヘテロ環」とは、ヘテロ原子として酸素原子のみを１または２個含んでいる３〜８員環の非芳香族複素環を包含し、オキシラン、オキセタン、オキソラン、ジオキソラン、オキサン、ジオキサン、オキセパン、オキソカン等が挙げられる。特に、オキソラン、オキサン、オキセパンが好ましい。
「非芳香族複素環式基」とは、窒素原子、酸素原子、および／又は硫黄原子を１〜４個含む炭素数１〜９の非芳香環を包含し、例えば、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジノ、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、１−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル、４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、ピペラジノ、２−ピペラジニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。特に、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノが好ましい。
「アリールオキシ」のアリール部分は、上記「アリール」と同意義である。「アリールオキシ」としては、例えば、フェノキシ、ナフトキシ（例えば、１−ナフトキシ、２−ナフトキシ等）、アントリルオキシ（例えば、１−アントリルオキシ、２−アントリルオキシ等）、フェナントリルオキシ（例えば、１−フェナントリルオキシ、２−フェナントリルオキシ等）等が挙げられる。特に、フェノキシ、ナフトキシが好ましい。
「アラルキルオキシ」のアラルキル部分は、上記「アラルキル」と同意義である。「アラルキルオキシ」としては、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ等があげられる。特に、ベンジルオキシが好ましい。
「アリールカルボニルアミノ」とは、下記「アリールカルボニル」で１〜２個置換されたアミノを包含し、例えば、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ（例えば、１−ナフチルカルボニルアミノ、２−ナフチルカルボニルアミノ）等が挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アリールカルボニルアミノ」を意味する。
「アリールカルボニル」のアリール部分は、上記「アリール」と同意義である。「アリールカルボニル」としては、例えば、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル（例えば、１−ナフチルカルボニル、２−ナフチルカルボニル）等が挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アリールカルボニル」を意味する。
「アリールスルホニル」のアリール部分は、上記「アリール」と同意義である。「アリールスルホニル」としては、例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル（例えば、１−、ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル）等が挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アリールスルホニル」を意味する。【０００７】
「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいアルケニル」、「置換されていてもよいアルキニル」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいアルキルチオ」、「置換されていてもよいアリール」が置換基を有する場合、それぞれ同一または異なる１〜４個の置換基で任意の位置が置換されていてもよい。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を包含する基を意味する。
置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル等）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシル等）、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ（例えば、アリルオキシ等）、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ（例えば、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ等）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ（例えば、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ等）、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオＣ１−Ｃ６アルコキシ（例えば２−メチルチオエトキシ等）、カルボキシＣ１−Ｃ６アルコキシ（例えば、２−カルボキシエトキシ等）、シアノＣ１−Ｃ６アルコキシ（例えば、２−シアノエトキシ等）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルコキシ（例えば、２−エトキシカルボニルエトキシ等）、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ（例えば、メチルチオ、エチルチオ等）、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ（例えば、メチルカルボニルアミノ等）、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ（例えば、メチルスルホニルアミノ等）、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル等）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル等）、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオカルボニル（例えば、メチルチオカルボニル等）、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル（例えばメチルスルホニル）、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ（例えば、メチルスルホニルオキシ等）、アリール（例えば、フェニル等）、ヘテロアリール（例えば、２−ピリジル等）、非芳香族複素環式基（例えば、モルホリノ、ピペリジノ等）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、アラルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ等）、アリールカルボニルアミノ（例えば、フェニルスルホニルアミノ等）、アリールスルホニル（例えば、フェニルスルホニル等）、ニトロ、シアノ、ホルミル、オキソ、アジド、およびメルカプト等が挙げられる。
「光学活性体」とは、本発明化合物が不斉炭素を有する場合、特定の光学異性体を包含する。
「ラセミ体」とは、対掌体を等量ずつ有する化合物のことを意味する。【０００８】
式（Ｉ）で表わされる化合物の中で、特に以下に示す好ましい置換基を有する化合物が好ましい化合物として挙げられる。
Ｘは、酸素原子、硫黄原子が好ましく、特に硫黄原子がより好ましい。
Ｒ１は、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルまたは置換されてもよいＣ２−Ｃ４アルケニルが好ましく、さらに、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ２−Ｃ４アルケニルがより好ましく、特にメチル、エチル、アリルが最も好ましい。
Ｒ２及びＲ３は、同一でＣ２−Ｃ３アルキル、または異なって一方がＣ２−Ｃ４アルキル、他方がＣ１−Ｃ４アルキルの場合が好ましい。
Ｒ２及びＲ３が一緒になって隣接する炭素原子を含む、Ｃ１−Ｃ４アルキルが置換されていてもよい３〜８員のシクロアルカンの３〜８員のシクロアルカンとしては、下記の基が挙げられる。該シクロアルカンにＣ１−Ｃ４アルキルが１〜４個置換していてもよく、置換基としては、メチル、エチルが好ましい。
【化４】
2006080287.tif 000005
特に、以下に示すＲ２及びＲ３が一緒になって隣接する炭素原子を含む５〜７員のシクロアルカンが好ましい。
【化５】
2006080287.tif 000006
Ａとしては、式：
【化６】
2006080287.tif 000007
（式中、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は前記と同意義）
で表わされる基が好ましく、さらに、式：
【化７】
2006080287.tif 000008
（式中、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は前記と同意義）
で表わされる基がより好ましく、特に、式：
【化８】
2006080287.tif 000009
（式中、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は前記と同意義）
で表わされる基が最も好ましい。
Ｒ４およびＲ５は、同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルが好ましく、さらに、水素原子またはＣ１−Ｃ８アルキルがより好ましい。
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ８アルキルが好ましく、さらに、Ｃ１−Ｃ３アルキルがより好ましい。
Ｒ７およびＲ８は、同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルが好ましく、さらに、水素原子またはＣ３−Ｃ８アルキルがより好ましい。
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキルが好ましく、さらに、Ｃ１−Ｃ３アルキルがより好ましい。
【発明の効果】
【０００９】
カンナビノイド受容体アゴニスト作用を有する化合物、特に安定性および体内動態に優れ、副作用の軽減した２−アゾリルイミノ−１，３−チアジン誘導体は、安全性も高いことから、医薬品として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
参考にして、以下に示す工程によって製造することができる。なお、式（Ｉ）〜（Ｖ）の構造式は、ラセミ体または光学活性体を示している。
【化９】
2006080287.tif 000010
（式中、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ４アルケニル、又は置換されていてもよいＣ２−Ｃ４アルキニル；
Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、又はＣ２−Ｃ４アルキニル；
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、又はＣ２−Ｃ４アルキニル；又は
Ｒ２及びＲ３は一緒になって、隣接する炭素原子を含む、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい３〜８員のシクロアルカン又は隣接する炭素原子を含む、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい３〜８員の含酸素ヘテロ環を形成してもよい；
Ｘは酸素原子又は硫黄原子；
Ａは式：
【化１０】
2006080287.tif 000011
（式中、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、アダマンタニル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル又は置換されていてもよいアリール；Ｒ６は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル又は置換されていてもよいアリール）で表される基から選択されるひとつの基）
第１工程
式（ＩＩ）で示される化合物のアミノ基をイソチオシアン酸エステル（イソチオシアネート）に変換し、式（ＩＩＩ）で示される化合物を製造する工程である。
アミノ基からイソチオシアン酸エステル（イソチオシアネート）への変換法としては、（１）アンモニア（ＮＨ３、ＮＨ４ＯＨ）やトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）などの塩基の存在下にニ硫化炭素（ＣＳ２）を作用させて得られるジチオカルバミド酸塩を、クロロ炭酸エチル（ＣｌＣＯ２Ｅｔ）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）で処理する方法、（２）前記ジチオカルバミド酸塩を、硝酸鉛等の金属塩で処理する方法、（３）チオホスゲン（ＣＳＣｌ２）を作用させる方法、（４）チオカルボニルジイミダゾールを作用させる方法等が挙げられる。
（１）の場合、塩基（１．０〜１．５当量）及び二硫化炭素（１．０〜１．５当量）を化合物（ＩＩ）に加え、非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等）中で０．５時間〜１０時間攪拌する。その後、クロロ炭酸エチル（１．０〜１．５当量）及びトリエチルアミン（１．０〜１．５当量）を加え、非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等）中で０．５時間〜１０時間攪拌する。反応温度としては０℃〜１００℃が好ましく、特に０℃〜室温が好ましい。
（３）の場合、チオホスゲン（１．０〜１．５当量）を化合物（ＩＩ）に加え、非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等）中で０．５時間〜１０時間攪拌する。反応温度としては０℃〜１００℃が好ましく、特に０℃〜室温が好ましい。
（４）の場合、チオカルボニルジイミダゾール（１．０〜１．５当量）を化合物（ＩＩ）に加え、非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等）中で０．５時間〜１０時間攪拌する。反応温度としては０℃〜１００℃が好ましく、特に０℃〜室温が好ましい。
式（ＩＩ）で示される化合物として、２−アミノ−４−ｔ−ブチルチアゾール、５−アミノ−３−ｔ−ブチル−１−メチルピラゾール、５−アミノ−３−ｔ−ブチル−１−エチルピラゾール、５−アミノ−３−ｔ−ブチル−１−イソプロピルピラゾール、５−アミノ−３−ｔ−ブチル−１−フェニルピラゾール、５−アミノ−１−メチル−３−（２−メチル−２−ブチル）ピラゾール、５−アミノ−３−ｔ−ブチルイソオキサゾール、５−アミノ−３−イソプロピルイソオキサゾール、５−アミノ−３−ｓｅｃ−ブチルイソオキサゾール、５−アミノ−３−シクロヘキシルイソオキサゾール、５−アミノ−３，４−ジメチルイソオキサゾール、５−アミノ−３−メチルイソオキサゾール、５−アミノ−３−エチルイソオキサゾール、５−アミノ−３−ｎ−プロピルイソオキサゾール、５−アミノ−３−シクロプロピルイソオキサゾール、５−アミノ−３−ｔ−ブチル−４−メチルイソオキサゾール、５−アミノ−３−フェニルイソオキサゾール、５−アミノ−３−（２−メチル−２−ペンチルイソオキサゾール、５−アミノ−３−ｔ−ブチルイソオキサゾール、５−アミノ−３−（１−エチルシクロヘキシル）イソオキサゾール、５−アミノ−３−（１−アダマンタニル）イソオキサゾール、５−アミノ−３−イソプロピルイソオキサゾール、５−アミノ−３−ｔ−ブチル−４−クロロイソオキサゾール、３−アミノ−５−ｔ−ブチルイソオキサゾール、３−アミノ−５−ｔ−ブチル−４−メチルイソオキサゾール、３−アミノ−５−（１−アダマンタニル）イソオキサゾール、３−アミノ−５−フェニルイソオキサゾール、３−アミノ−５−メチルイソオキサゾール、３−アミノ−５−（２−メチル−２−ペンチルイソオキサゾール、３−アミノ−５−ｔ−ブチル−４−フェニルイソオキサゾール等が挙げられる。
第２工程
式（ＩＩＩ）で示される化合物のイソチオシアン酸エステル（イソチオシアネート）に、ＮＨ２−ＣＨ２Ｃ（Ｒ２Ｒ３）ＣＨ２−ＯＨ（Ｒ２及びＲ３は前記と同意義）を反応させ、式（ＩＶ）で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等）中で行うことができる。
反応温度としては、０℃〜１００℃が好ましく、特に０℃〜室温が好ましく、反応時間としては、０．５時間〜１０時間が好ましい。
ＮＨ２−ＣＨ２Ｃ（Ｒ２Ｒ３）ＣＨ２−ＯＨは、化合物（ＩＩＩ）に対して１．０〜１．５当量用いればよい。
ＮＨ２−ＣＨ２Ｃ（Ｒ２Ｒ３）ＣＨ２−ＯＨとしては、３−アミノ−２−メチル−２−ｎ−プロピルプロパノール、３−アミノ−２−イソプロピル−２−メチルプロパノール、３−アミノ−２−エチル−２−ｎ−プロピルプロパノール、３−アミノ−２−エチル−２−イソプロピルプロパノール、３−アミノ−２−イソプロピル−２−ｎ−プロピルプロパノール、３−アミノ−２，２−ジ−ｎ−プロピルプロパノール、３−アミノ−２，２−ジイソプロピルプロパノール、３−アミノ−２，２−エチレンプロパノール、３−アミノ−２，２−トリメチレンプロパノール、３−アミノ−２，２−テトラメチレンプロパノール、３−アミノ−２，２−ペンタメチレンプロパノール、３−アミノ−２，２−ヘキサメチレンプロパノール、３−アミノ−２，２−ヘプタメチレンプロパノール等が挙げられる。
なお、Ｒ２とＲ３が異なる場合はＲ２とＲ３が置換した炭素原子は不斉炭素であり、光学異性体が存在する。光学異性体の製造法の一例として、ｉ）ＮＣ−Ｃ（Ｒ２Ｒ３）−ＣＯＯＨであるシアノ酢酸誘導体と光学活性なアミン誘導体（例えば、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール等）の塩を、再結晶等の方法で精製する工程、ｉｉ）ヒドリド試薬（例えば、ＬｉＡｌＨ４等）等による還元反応の工程による方法を用いることができる。
第３工程
式（ＩＶ）で示される化合物を閉環させ、式（Ｖ）で示される化合物を製造する工程である。
閉環方法としては、（１）四塩化炭素及びトリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）で処理後、炭酸カリウム等の塩基で処理する方法、（２）塩酸で処理する方法等が挙げられる。
（１）の場合は、溶媒として非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等）等を用い、０．５時間〜５時間、０℃〜室温で行えばよい。四塩化炭素及びトリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）は、それぞれ化合物（ＩＶ）に対して１．０〜１．５当量用いればよい。
（２）の場合は、濃塩酸中で０．５時間〜１０時間、加熱還流すればよい。
第４工程
式（Ｖ）で示される化合物に、Ｃ（＝Ｘ）−ＳＲ１を導入し、式（Ｉ）で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等）の存在下、式：Ｈａｌ−Ｃ（＝Ｘ）−ＳＲ１（式中、Ｒ１及びＸは前記と同意義、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）で示される化合物を反応させることにより行うことができる。通常のＮ−アシル化の条件に従って行えばよく、例えば、溶媒として非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等）等を使用し、０℃〜１００℃で、０．５時間〜１０時間、反応を行えばよい。
また、塩基（例えば、水素化ナトリウム等）の存在下、二硫化炭素（ＣＳ２）を反応させ、次いで、アルキルハライド（例えば、ヨードメタン、ヨードエタン等）又はアルコキシアルキルハライド（例えば、クロロメチルメチルエーテル等）を反応させることによっても得ることができる。この場合、溶媒としては、非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等）を用いることができ、０℃〜室温で反応は進行する。
なお、 Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が保護基で保護されている基を有する場合、ａ）脱保護またはｂ）脱保護後、アルキル化を行うことができる。
脱保護は、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons)等に記載の方法で除去することができる。
アルキル化は、塩基（例えば、水素化ナトリウム等）の存在下、アルキルハライド（例えば、ヨードメタン、ヨードエタン等）又は（アルコキシカルボニル）アルキルハライド（例えば、ｔ−ブトキシカルボニルメチルブロミド等）を反応させることによって得ることができる。この場合、溶媒としては、非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等）を用いることができ、０℃〜室温で反応を行うことができる。
なお、各工程で得られた化合物は、そのまま次の工程に用いることができるが、必要であれば蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等で精製することができる。【００１１】
製薬上許容される塩としては、塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩等の脂肪族アミン塩；N,N-ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
溶媒和物は、任意の数の有機溶媒分子を配位する有機溶媒和物および任意の数の水分子を配位する水和物を包含する。溶媒和物としては、式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬上許容される塩の溶媒和物を意味し、例えば、一溶媒和物、二溶媒和物、一水和物、二水和物等が挙げられる。【００１２】
本発明化合物は、安定性および体内動態（ｈＨＥＲＧ、ＣＬ、Ｔ１／２、ＢＡ、ＡＵＣ等）に優れ、毒性が低くカンナビノイド受容体アゴニストが関与する疾患に対して治療又は予防の目的で使用することができる。例えば、ネーチャー（Nature） １９９３年、第３６５巻、p. ６１−６５には、カンナビノイド受容体アゴニストが抗炎症作用、鎮痛作用を有する旨、ジャーナルオブカンナビスセラペウティックス（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｎａｂｉｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ） ２００２年、２巻１号、ｐ．５９−７１には、カンナビノイド受容体アゴニストが気管支拡張作用を有する旨、および国際公開第０３／０３５１０９号パンフレットには抗掻痒作用を有する旨が記載されている。
すなわち、本発明化合物は、抗炎症剤、抗アレルギー剤、鎮痛剤、疼痛治療剤（侵害性疼痛治療剤、神経因性疼痛治療剤、心因性疼痛治療剤、急性疼痛治療剤、慢性疼痛治療剤等）、免疫不全治療剤、免疫抑制剤、免疫調節剤、自己免疫疾患治療剤、慢性関節リューマチ治療剤、多発性硬化症治療剤、気道炎症性細胞浸潤抑制剤、気道過敏性亢進抑制剤、気管支拡張剤、粘液分泌抑制剤、抗掻痒剤等として用いることができる。
本発明化合物を治療に用いるには、通常の経口又は非経口投与用の製剤として製剤化する。本発明化合物を含有する医薬組成物は、経口及び非経口投与のための剤形をとることができる。即ち、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などの経口投与製剤、あるいは、静脈注射、筋肉注射、皮下注射などの注射用溶液又は懸濁液、吸入薬、点眼薬、点鼻薬、坐剤、もしくは軟膏剤などの経皮投与用製剤などの非経口投与製剤とすることもできる。
これらの製剤は当業者既知の適当な担体、賦形剤、溶媒、基剤等を用いて製造することができる。例えば、錠剤の場合、活性成分と補助成分を一緒に圧縮又は成型する。補助成分としては、製剤的に許容される賦形剤、例えば結合剤（例えば、トウモロコシでん粉等）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース等）、崩壊剤（例えば、でん粉グリコール酸ナトリウム等）又は滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）などが用いられる。錠剤は、適宜、コーティングしてもよい。シロップ剤、液剤、懸濁剤などの液体製剤の場合、例えば、懸濁化剤（例えば、メチルセルロース等）、乳化剤（例えば、レシチン等）、保存剤などを用いる。注射用製剤の場合、溶液、懸濁液又は油性もしくは水性乳濁液の形態のいずれでもよく、これらは懸濁安定剤又は分散剤などを含有していてもよい。吸入剤として使用する場合は吸入器に適応可能な液剤として、点眼剤として使用する場合も液剤又は懸濁化剤として用いる。
本発明化合物の投与量は、投与形態、患者の症状、年令、体重、性別、あるいは併用される薬物（あるとすれば）などにより異なり、最終的には医師の判断に委ねられるが、経口投与の場合、体重１kgあたり、１日０.０１〜１００mg、好ましくは０.０１〜１０mg、より好ましくは０.１〜１０mg、非経口投与の場合、体重１kgあたり、１日０.００１〜１００mg、好ましくは０.００１〜１mg、より好ましくは０.０１〜１mgを投与する。これを１〜４回に分割して投与すればよい。【００１３】
以下に実施例を挙げて本発明を詳しく説明するが、これらは単なる例示であり本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、各略号は以下に示す意味を有する。
Ｍｅ：メチル、
Ｐｈ：フェニル、
ＰｈＣＨ３：トルエン、
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【実施例】
【００１４】
実施例１  ２−（３−ｔ−ブチル−５−イソオキサゾリルイミノ）−３−［(メチルチオ)チオカルボニル］−５，５−ペンタメチレンペルヒドロ−１，３−チアジン（ＩＩＩ−２）の合成
【化１１】
2006080287.tif 000012
１）１−（３−ヒドロキシ−２，２−ペンタメチレンプロピル）−３−（３−ｔ−ブチル−５−イソオキサゾリル）チオウレア（３）の合成
３−ｔ−ブチル−５−アミノイソオキサゾール（１；１．４０  ｇ)、炭酸カルシウム（２．００  ｇ）、水（３０  ｍＬ）およびトルエン（５０  ｍＬ）の混合液にチオホスゲン（１．１４  ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で２１時間攪拌した。反応後、不溶物をろ過し、ろ液に水（８０  ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（１００  ｍＬ）で抽出した。抽出液を食塩水（８０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して（３−ｔ−ブチル−５−イソオキサゾリルイミノ）イソチオシアネート（２）の粗製物を得た。
得られた（３−ｔ−ブチル−５−イソオキサゾリル）イソチオシアネート（２）の粗製物のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に３−アミノ−２，２−ペンタメチレンプロパノール（１．８６  ｇ）のジクロロメタン（５  ｍＬ）溶液を氷冷下で加え、室温で一夜攪拌した。反応を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３：７）で精製を行ない１−（３−ヒドロキシ−２，２−ペンタメチレンプロピル）−３−（３−ｔ−ブチル−５−イソオキサゾリル）チオウレア（３；１．７０  ｇ、収率５２％）を無色結晶として得た。
融点：１５０〜１５１℃、
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：1.31 (9H, s), 1.40-1.60 (10H, m), 2.74 (1H, brs), 3.55 (2H, s), 3.75 (2H, d, J=4.3), 5.64 (1H, s), 8.36 (1H, brs), 8.40 (1H ,brs).
２）２−（３−ｔ−ブチル−５−イソオキサゾリル）−５，５−ペンタメチレンペルヒドロ−１，３−チアジン（４）の合成
１−（３−ヒドロキシ−２，２−ペンタメチレン）−３−（３−ｔ−ブチル−５−イソオキサゾリル）チオウレア（３；０．９８  ｇ）とトリフェニルホスフイン（１．１８  ｇ）とアセトニトリル（１２  ｍＬ）の混合液に四塩化炭素（０．８５  ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で１．５時間攪拌した後、炭酸カリウム（０．８３  ｇ）を氷冷下で加え、室温で４時間攪拌した。反応液に氷水（３０  ｍＬ）と酢酸エチル（１５  ｍＬ）を加え、析出した結晶をろ取し、２−（３−ｔ−ブチル−５−イソオキサゾリル）−５，５−ペンタメチレンペルヒドロ−１，３−チアジン（５；０．８０  ｇ、収率８７％）を無色結晶として得た。
融点：２２０〜２２２℃、
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：1.29 (9H, s), 1.49-1.52 (10H, m), 2.89 (2H, s), 3.21 (2H, s), 5.51 (1H, s), 7.40 (1H, brs).
３）２−（３−ｔ−ブチル−５−イソオキサゾリルイミノ）−３−［(メチルチオ)チオカルボニル］−５，５−ペンタメチレンペルヒドロ−１，３−チアジン（ＩＩＩ−２）の合成
２−（３−ｔ−ブチル−５−イソオキサゾリル）−５，５−ペンタメチレンペルヒドロ−１，３−チアジン（５；０．０７７  ｇ）と二硫化炭素（０．０２３  ｇ） およびＤＭＦ（０．８  ｍＬ）の混合液に６０％水素化ナトリウム（０．０１２  ｇ） を氷冷化で加え、０℃で３０分間攪拌した後、ヨウ化メチル（０．０４３  ｇ）を氷冷下で加え、０℃で３０分間攪拌した。反応液を氷水（８０  ｍＬ）に加え、ジエチルエーテル（１００  ｍＬ）で抽出した。抽出液を食塩水（８０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：９）で精製して２−（３−ｔ−ブチル−５−イソオキサゾリルイミノ）−３−［(メチルチオ)チオカルボニル］−５，５−ペンタメチレンペルヒドロ−１，３−チアジン（ＩＩＩ−２；０．０８３  ｇ、収率８４%)を黄色結晶として得た。
融点：１３６〜１３７℃【００１５】
実施例２  ２−（３−ｔ−ブチル−４−クロロ−５−イソオキサゾリルイミノ）−３−［(メチルチオ)カルボニル］−５，５−ペンタメチレンペルヒドロ−１，３−チアジン（ＩＩＩ−４５）の合成
【化１２】
2006080287.tif 000013
１）２−（３−ｔ−ブチル−４−クロロ−５−イソオキサゾリルイミノ）−５，５−ペンタメチレンペルヒドロ−１，３−チアジン（６）の合成
２−（３−ｔ−ブチル−５−イソオキサゾリル）−５，５−ペンタメチレンペルヒドロ−１，３−チアジナン（５；０．３１  ｇ）のジクロロメタン（３  ｍＬ） 溶液にスルフリルクロリド（０．１０  ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で４０分間攪拌した。反応液を氷水（８０  ｍＬ）に加え、酢酸エチル（１００  ｍＬ）で抽出した。抽出液を食塩水（８０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３：７）で精製して２−（３−ｔ−ブチル−４−クロロ−５−イソオキサゾリルイミノ）−５，５−ペンタメチレンペルヒドロ−１，３−チアジン（６；０．２０  ｇ、収率５９%)を無色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：1.39 (9H, s), 1.50 (10H, m), 2.88 (2H, s), 3.19 (2H, s), 6.95 (1H, brs).
２）２−（３−ｔ−ブチル−４−クロロ−５−イソオキサゾリルイミノ）−３−［(メチルチオ)カルボニル］−５，５−ペンタメチレンペルヒドロ−１，３−チアジン（ＩＩＩ−４５）の合成
２−（３−ｔ−ブチル−４−クロロ−５−イソオキサゾリルイミノ）−５，５−ペンタメチレンペルヒドロ−１，３−チアジナン（６；０．２０  ｇ）とトリエチルアミン（０．０７６ｇ）のＴＨＦ（３  ｍＬ）溶液に氷冷下でメチルクロロチオールホーメート（０．０９  ｍＬ）を加え、室温で１週間攪拌した。反応後、水（８０  ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（１００  ｍＬ）で抽出した。抽出液を食塩水（８０  ｍＬ）で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：９）で精製を行ない２−（３−ｔ−ブチル−４−クロロ−５−イソオキサゾリルイミノ）−３−［(メチルチオ)カルボニル］−５，５−ペンタメチレンペルヒドロ−１，３−チアジン（ＩＩＩ−４５；０．１８ｇ、収率７５%)を微黄色油状物として得た。【００１６】
参考例１  （Ｓ）−２−アミノメチル−２−イソプロピル−１−ペンタノール（９）の合成
【化１３】
2006080287.tif 000014
１）（Ｓ）−２−シアノ−２−イソプロピル吉草酸の合成
２−シアノ−２−イソプロピル吉草酸（７；７．６１ ｇ、４５ ｍｍｏｌ）のエタノール（２０  ｍＬ）溶液に（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール（７．５２  ｇ、４５  ｍｍｏｌ）のエタノール（５０  ｍＬ）の溶液を加えた。混合液を減圧濃縮し、得られた塩を水（６０  ｍＬ）から再結晶を行ない、（Ｓ）−２−シアノ−２−イソプロピル吉草酸の（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパン塩（４．３０  ｇ）を無色結晶として得た。
得られたＳ体の塩（４．０４  ｇ、１２  ｍｍｏｌ）を水（１５０  ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（６  ｍＬ）で中和後、クロロホルム（１００ｍｌ）で２回抽出した。抽出液を０．５％塩酸（１００ｍｌ）で水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して（Ｓ）−２−シアノ−２−イソプロピル吉草酸（８；２．００  ｇ）を無色結晶として得た。
融点：７２−７８℃、［α］Ｄ＋３．５±０．４°
２）（Ｓ）−２−アミノメチル−２−イソプロピル−１−ペンタノール（９）の合成
リチウムアルミニウムヒドリド（０．７３  ｇ、１９  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１１  ｍＬ）懸濁液に（Ｓ）−２−シアノ−２−イソプロピル吉草酸（８；１．８６  ｇ、１１  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１１  ｍＬ）溶液を氷冷下で２５分間で滴下した。室温で１時間攪拌後、５５℃で３時間攪拌した。反応液に水（５ｍｌ）を氷冷下で１５分間で滴下した。析出した不溶物を除去し、減圧濃縮して得られた残渣にエタノール（４０  ｍＬ）を加え、再び析出した不溶物を除去した。減圧濃縮して得られた残渣をエーテル（４０  ｍＬ）で抽出し、抽出液を減圧濃縮して（Ｓ）−２−アミノメチル−２−イソプロピル−１−ペンタノール（１．１５  ｇ、収率：６６％）を無色油状物として得た。
参考例２  （Ｒ）−２−アミノメチル−２−イソプロピル−１−ペンタノールの合成
参考例１において、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオールのかわりに（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオールを用いることにより、（Ｒ）−２−アミノメチル−２−イソプロピル−１−ペンタノールを合成することができる。【００１７】
上記と同様な方法を用いて、化合物Ｉ−１、ＩＩ−１〜ＩＩ−２６、ＩＩＩ−１、ＩＩＩ−３〜ＩＩＩ−４４、ＩＩＩ−４６〜ＩＩＩ−４９、ＩＩＩ−６１〜ＩＩＩ−６４、ＩＩＩ−６９およびＩＶ−１〜ＩＶ−１０を合成した。化合物ＩＩ−２７〜ＩＩ−５０、ＩＩＩ−５０〜ＩＩＩ−６０およびＩＩＩ−６５〜ＩＩＩ−８０は、上記実施例と同様に合成することができる。構造式および物性は表１〜１３に示した。
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【表１０】
2006080287.tif 000024
【表１１】
2006080287.tif 000025
【表１２】
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【表１３】
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【００１８】
上記の本発明化合物の試験例を以下に示す。
試験例１  ヒトカンナビノイド受容体結合阻害実験
ヒトカンナビノイド受容体は、ＣＢ１又はＣＢ２受容体を安定発現させたＣＨＯ細胞の膜画分を用いた。調製した膜標品と披検化合物、及び38,000 dpmの[3H]CP55940（終濃度0.5 nM：PerkinElmer Life & Analytical Sciences 社製）をアッセイ緩衝液（0.5% 牛血清アルブミンを含む50 mM Tris-HCl緩衝液（pH 7.4）、1 mM EDTA、3 mM MgCl2）中で、２５℃、２時間のインキュベーションを行なった。インキュベーションの後、1% ポリエチレンイミン処理したグラスフィルターにて濾過、0.1% BSAを含む50 mM Tris-HCl緩衝液（pH 7.4）にて洗浄後、液体シンチレーションカウンターにてグラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は10μMの ＷＩＮ５５２１２−２（ＵＳ５０８１１２２記載のカンナビノイド受容体アゴニスト、Sigma社製）存在下で測定し、特異的結合に対する被検化合物の50%阻害濃度（IC5 0値）を求めた。披検化合物のKi値は、得られたIC50値と[3H]CP55940のKd値から算出した。
試験例２  カンナビノイド受容体を介するｃＡＭＰ生成阻害実験
ヒトＣＢ１又はＣＢ２受容体を発現させたＣＨＯ細胞に、被検化合物を添加し１５分間インキュベーションの後、フォルスコリン（終濃度4 μM、SIGMA社）を加えて２０分間インキュベーションした。1N HClを添加して反応を停止させた後、上清中のｃＡＭＰ量をCyclic AMP kit (CIS bio international社製)を用いて測定した。フォルスコリン刺激によるｃＡＭＰ生成をフォルスコリン無刺激に対して１００％とし、５０％の抑制作用を示す被検化合物の濃度（IC50値）を求めた。
試験例３  ＩＣＲ系マウスにおけるホルマリン侵害刺激に対する抑制効果
実験にはＩＣＲ系雄性マウス（５週齢）を使用し、ホルマリン侵害刺激に対する本発明化合物の抑制効果を調べた。被検化合物をゴマ油に溶解し、ホルマリン投与の２時間前にマウスに経口投与した後に、右後肢にホルマリン（2%、20μL）を皮下投与した。この実験ではホルマリン投与後３０分間測定し、ホルマリン投与直後の５分間（第１相）と１０から３０分までの２０分間（第２相）に分けた。痛みの強度は右後肢に対するlicking及びbiting行動の合計時間を指標にして被検化合物の抑制効果を測定し、ED50値を算出した。【００１９】
試験例１〜３の結果を表１４〜１６に示した。
【表１４】
2006080287.tif 000028
【表１５】
2006080287.tif 000029
【表１６】
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【００２０】
試験例４  ICR系マウスにおけるCompound 48/80誘発痒みに対する抑制効果
Inagakiらの方法 (Eur J Pharmacol 1999;367:361-371)を一部改変して実験を行った。即ち、雌性ICR系マウスの予め剃毛した背部にcompound 48/80 (3 mg/50 ml/site)を皮内注射して反応を惹起し、その直後から観察される注射部位への後肢での引っ掻き回数を30分間に渡ってカウントした。披検化合物をゴマ油に溶解し、マウスに経口投与した後、あらかじめ設定した最高血中濃度が得られる時間にcompound 48/80の接種によりかゆみを惹起した。痒み抑制の評価は、化合物投与群の引っ掻き回数と媒体投与群における引っ掻き回数とを比較することにより行ない、ED50値を算出した。【００２１】
製剤例
以下に示す製剤例１〜１０は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。「活性成分」なる用語は、本発明化合物、その互変異性体、それらのプロドラッグ、それらの製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を意味する。
製剤例１
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
用量
（ｍｇ／カプセル）
活性成分                            ２５０
デンプン（乾燥）                    ２００
ステアリン酸マグネシウム              １０        
合計                                ４６０ｍｇ
製剤例２
錠剤は下記の成分を用いて製造する：
用量
（ｍｇ／錠剤）
活性成分                            ２５０
セルロース（微結晶）                ４００
二酸化ケイ素（ヒューム）              １０
ステアリン酸                            ５        
合計                                ６６５ｍｇ
成分を混合し、圧縮して各重量６６５ｍｇの錠剤にする。
製剤例３
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する：
重量      
活性成分                                          ０．２５
エタノール                                      ２５．７５
プロペラント２２（クロロジフルオロメタン）      ７４．００  
合計                                          １００．００
活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。
製剤例４
活性成分６０ｍｇを含む錠剤は次のように製造する：
活性成分                                          ６０ｍｇ
デンプン                                          ４５ｍｇ
微結晶性セルロース                                ３５ｍｇ
ポリビニルピロリドン（水中１０％溶液）              ４ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルデンプン                  ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                            ０．５ｍｇ
滑石                                                １ｍｇ    
合計                                            １５０ｍｇ
活性成分、デンプン、およびセルロースはＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけて、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、ついで混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。このようにして得た顆粒を５０℃で乾燥してＮｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量１５０ｍｇの錠剤を得る。
製剤例５
活性成分８０ｍｇを含むカプセル剤は次のように製造する：
活性成分                                          ８０ｍｇ
デンプン                                          ５９ｍｇ
微結晶性セルロース                                ５９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                            ２ｍｇ    
合計                                            ２００ｍｇ
活性成分、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填する。
製剤例６
活性成分２２５ｍｇを含む坐剤は次のように製造する：
活性成分                                        ２２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド                          ２０００ｍｇ    
合計                                          ２２２５ｍｇ
活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通し、あらかじめ必要最小限に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ２ｇの型に入れて冷却する。
製剤例７
活性成分５０ｍｇを含む懸濁剤は次のように製造する：
活性成分                                          ５０ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルセルロース              ５０ｍｇ
シロップ                                            １．２５ｍｌ
安息香酸溶液                                        ０．１０ｍｌ
香料                                                ｑ．ｖ．
色素                                                ｑ．ｖ．
精製水を加え合計                                    ５ｍｌ
活性成分をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液および香料を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする。
製剤例８
静脈用製剤は次のように製造する：
活性成分                                        １００ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド                          １０００ｍｌ
上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍｌの速度で患者に静脈内投与される。
製剤例９  ゲル剤は次の様に製造する：
活性成分                                          １００ｍｇ
イソプロパノール                                  ５００ｍｇ
部分疎水化ヒドロキシメチルセルロース              １５０ｍｇ
精製水を加え合計                              １００００ｍｇ
活性成分をイソプロパノールに溶解させ、均一に分散させた部分疎水化ヒドロキシメチルセルロースに加え、さらに水を加えた後、攪拌機で均一に混和して全成分を溶解する。
製剤例１０  液滴分散型軟膏剤は次の様に製造する：
活性成分                                          １００ｍｇ
ベンジルアルコール                                ４００ｍｇ
セスキステアリン酸ソルビタン                      ４００ｍｇ
流動パラフィン                                    ５００ｍｇ
白色ワセリン                                    ８６００ｍｇ
合計                                          １００００ｍｇ
活性成分をベンジルアルコールに溶解し、セスキステアリン酸ソルビタン、流動パラフィン、白色ワセリンを混合したした中に加え、攪拌機で混合して調整する。
【産業上の利用可能性】
【００２２】
強いカンナビノイド受容体アゴニスト作用を有し、安定性および体内動態に優れた２−アゾリルイミノ−１，３−チアジン誘導体および該化合物を有効成分として含有する医薬組成物を見出した。
【国際調査報告】
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