(57)【要約】歯肉炎、歯周炎、歯槽膿漏等の歯周病の予防または治療に有効な口腔用組成物を提供する。  本発明によれば、Ｎ−アセチル化誘導体、Ｎ−プロピオニル化誘導体、Ｎ−ブチリル化誘導体またはイソブチリル化誘導体等のヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体またはその塩を含有する、歯周病の予防または治療に有効な、歯磨剤、マウスウオッシュ、歯肉マッサージ用クリーム等の口腔用組成物を提供することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体またはその塩を含有する歯周病の予防または治療用口腔用組成物。
【請求項２】
ヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体が、Ｎ−アセチル化誘導体、Ｎ−プロピオニル化誘導体、Ｎ−ブチリル化誘導体またはイソブチリル化誘導体である請求項１記載の組成物。
【請求項３】
ヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体またはその塩を０．００１〜１５重量％含有する請求項１または２記載の組成物。
【請求項４】
口腔用組成物が歯磨剤、マウスウオッシュまたは歯肉マッサージ用クリームである請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
ヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体またはその塩を使用することを特徴とする歯周病の予防または治療方法。
【請求項６】
ヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体が、Ｎ−アセチル化誘導体、Ｎ−プロピオニル化誘導体、Ｎ−ブチリル化誘導体またはイソブチリル化誘導体である請求項５記載の方法。
【請求項７】
歯周病の予防または治療用口腔用組成物の製造のための、ヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体またはその塩の使用。
【請求項８】
ヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体が、Ｎ−アセチル化誘導体、Ｎ−プロピオニル化誘導体、Ｎ−ブチリル化誘導体またはイソブチリル化誘導体である請求項７記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、ヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体またはその塩を含有する口腔用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】  歯周病は、歯周組織に起こる病変の総称で、通常、病変が辺縁歯肉に限局している歯肉炎と、歯槽骨の吸収を伴う歯周炎に大別される。いわゆる歯槽膿漏は、慢性進行性辺縁性歯周炎ともいう。
歯周病の治療薬としては、塩化リゾチーム、ビタミンＥ、ビタミンＣ、グリチルリチン酸、アラントイン、ヒノキチオール等が知られているが（特許文献１参照）、十分な効果は得られていない。【０００３】  Ｎ−アセチルヒドロキシプロリンは、抗炎症作用を示し、特に関節、皮膚および心血管系等の結合組織の代謝に作用を及ぼしうることが知られている（特許文献２参照）。しかしながら、Ｎ−アセチルヒドロキシプロリン等のヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体が歯周病の予防または治療効果を示すことは知られていない。
【特許文献１】特開２００２−１２５３６号公報
【特許文献２】米国特許第３８９１７６５号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】  本発明の目的は、歯周病の予防または治療に有効な口腔用組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】  本発明は以下の（１）〜（８）に関する。
（１）ヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体またはその塩を含有する歯周病の予防または治療用口腔用組成物。
（２）ヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体が、Ｎ−アセチル化誘導体、Ｎ−プロピオニル化誘導体、Ｎ−ブチリル化誘導体またはイソブチリル化誘導体である上記（１）記載の組成物。
（３）ヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体またはその塩を０．００１〜１５重量％含有する上記（１）または（２）記載の組成物。
（４）口腔用組成物が歯磨剤、マウスウオッシュまたは歯肉マッサージ用クリームである上記（１）〜（３）のいずれか１項に記載の組成物。
（５）ヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体またはその塩を使用することを特徴とする歯周病の予防または治療方法。
（６）ヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体が、Ｎ−アセチル化誘導体、Ｎ−プロピオニル化誘導体、Ｎ−ブチリル化誘導体またはイソブチリル化誘導体である上記（５）の方法。
（７）歯周病の予防または治療用口腔用組成物の製造のための、ヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体またはその塩の使用。
（８）ヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体が、Ｎ−アセチル化誘導体、Ｎ−プロピオニル化誘導体、Ｎ−ブチリル化誘導体またはイソブチリル化誘導体である上記（７）の使用。
【発明の効果】
【０００６】  本発明により、歯周病の予防または治療に有効な、ヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体またはその塩を含有する口腔用組成物を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】  本発明の口腔用組成物に用いられるヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体は、ヒドロキシプロリンを原料として、公知の方法により調製することができる。
ヒドロキシプロリンは、いずれのヒドロキシプロリンの立体異性体であってもよい。すなわち、ヒドロキシプロリンのプロリンがＤ体かＬ体か、また水酸基の位置が３位か４位か、およびその立体異性体がシスかトランスかによって８種類の立体異性体があるが、いずれの化合物も用いることができる。【０００８】  具体的なヒドロキシプロリンとしては、シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、シス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、シス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、トランス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、トランス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンおよびトランス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンがあげられる。【０００９】  ヒドロキシプロリンは、コラーゲン中の主要構成アミノ酸成分として、また、エラスチンの構成アミノ酸として自然界に広く存在するアミノ酸の一種であり、例えばブタやウシ等の動物由来のコラーゲンを酸加水分解し、常法により精製することにより製造することができる。
トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンは、アミコラトプシス（Ａｍｙｃｏｌａｔｏｐｓｉｓ）属またはダクチロスポランジウム（Ｄａｃｔｙｌｏｓｐｏｒａｎｇｉｕｍ）属より単離したプロリン４位水酸化酵素（特開平７−３１３１７９）を用いて製造することができる。また、シス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンは、ストレプトマイセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属より単離したプロリン３位水酸化酵素（特開平７−３２２８８５）を用いて製造することができる（バイオインダストリー，１４巻，３１号，１９９７年）。【００１０】  上記の微生物由来の酵素を用いて製造されるヒドロキシプロリンは品質が優れており、Ｎ−アシル化誘導体原料としてより好ましい。
本発明の口腔用組成物に用いられるヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体としては、上記の各種ヒドロキシプロリンの立体異性体のＮ−アシル化誘導体をあげることができる。【００１１】  該Ｎ−アシル化誘導体のアシル基としては、好ましくは炭素数１〜２４、より好ましくは炭素数１〜１２、特に好ましくは炭素数１〜６のアシル基があげられ、具体的には、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル等をあげることができ、特にアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルが好ましい。【００１２】  ヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体の塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミンなどのアミンの付加塩およびアルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸の付加塩などをあげることができる。【００１３】  ヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体は、公知の方法により調製することができる。例えば、ヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体は、直鎖または分岐状の炭素数１〜２４の飽和または不飽和の脂肪酸を塩化チオニル、ホスゲン等のハロゲン化剤を用いてクロライド、ブロマイド等のハロゲン化物に変換した後、前述のヒドロキシプロリンと縮合させるか、または脂肪酸を酸無水物に変換した後、ヒドロキシプロリンと反応させることにより製造することができる。【００１４】  脂肪酸としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ピバル酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ドデカン酸等の脂肪酸を単独または組合せたものが用いられる。
酸ハロゲン化物を経由するヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体の製造方法を、以下に例示する。【００１５】  脂肪酸を塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｎ−ヘキサン等の溶媒中に分散し、これに１〜５倍当量のハロゲン化剤を添加して反応させ、脂肪酸ハライドを得る。次に、ヒドロキシプロリンを溶媒に溶解または分散させ、得られた溶液を５〜７０℃に保ちながら、上記の脂肪酸ハライドをヒドロキシプロリン対して０．３〜３．０倍当量加え、アシル化反応を行うことによりヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体を製造することができる。【００１６】  アシル化反応に用いられる溶媒としては、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、イソブタノール、アセトン、トルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等があげられ、これらは単独または混合して用いてもよい。ヒドロキシプロリンを溶媒に溶解または分散する際、ヒドロキシプロリンに対して０．８〜２．０倍当量の水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ物質を必要に応じて溶媒に溶解または分散させてもよい。【００１７】  ヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体の塩を取得したいとき、ヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、遊離の形で得られる場合には、適当な溶媒に溶解または懸濁し、塩基を加えて塩を形成させればよい。
精製は、例えば結晶化、クロマトグラフィー等の通常の方法が用いられる。【００１８】  具体的なヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体としては、例えば、Ｎ−アセチル−シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−アセチル−シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−アセチル−シス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−アセチル−シス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−アセチル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−アセチル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−アセチル−トランス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−アセチル−トランス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−プロピオニル−シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−プロピオニル−シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−プロピオニル−シス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−プロピオニル−シス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−プロピオニルトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−プロピオニル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−プロピオニル−トランス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−プロピオニル−トランス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−ブチリル−シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−ブチリル−シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−ブチリル−シス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−ブチリル−シス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−ブチリル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−ブチリル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−ブチリル−トランス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−ブチリル−トランス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−イソブチリル−シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−イソブチリル−シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−イソブチリル−シス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−イソブチリル−シス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−イソブチリル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−イソブチリル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−イソブチリル−トランス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−イソブチリル−トランス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン等をあげることができる。【００１９】  本発明の口腔用組成物において、ヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体またはその塩は、シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、シス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、シス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、トランス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、トランス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンもしくはトランス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンのＮ−アシル化誘導体またはその塩を、単独または混合して用いることができる。【００２０】  本発明の口腔用組成物において、ヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体またはその塩の含有量は、０．００１〜１５重量％が好ましく、０．０１〜１５重量％がより好ましく、０．１〜１５重量％が特に好ましい。
本発明の口腔用組成物は、練歯磨、液状歯磨等の歯磨剤、マウスウオッシュ、歯肉マッサージ用クリーム、液状もしくはペースト状の局所塗布剤またはチューインガム等の剤型とすることができるが、歯磨剤、マウスウオッシュまたは歯肉マッサージ用クリームが好ましい。【００２１】  本発明の口腔用組成物は、ヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体またはその塩に加えて、組成物の種類等に応じて適当な成分を常用量配合することができる。
該成分としては、例えば、研磨剤、粘結剤、粘稠剤、界面活性剤、甘味剤、防腐剤、香料、着色剤、湿潤剤、溶剤、ヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体またはその塩以外の各種有効成分等があげられる。【００２２】  研磨剤としては、沈降性シリカ、シリカゲル、アルミノシリケート、ジルコノシリケート等のシリカ系研磨剤、第２リン酸カリウム・２水和物または無水和物、ピロリン酸カルシウム、炭酸カルシウム、水酸化アルミニウム、アルミナ、炭酸マグネシウム、第３リン酸マグネシウム、ゼオライト、ケイ酸ジルコニウム、合成樹脂系研磨剤等があげられる。
粘結剤としては、カルボキシセルロースナトリウム、メチルセルロース等のセルロース誘導体、キサンタンガム、トラガカントガム、カラヤガム、アラビアガム等のガム類、ポリビニルピロリドン等の合成粘結剤等があげられる。【００２３】  粘稠剤としては、グリセリン、ソルビット、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、キシリット、マルチット、ラクチット等があげられる。
界面活性剤としては、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、非イオン性界面活性剤等があげられ、より具体的には、ラウリル硫酸ナトリウム、α−オレフィンスルホン酸ナトリウム、Ｎ−アシルサルコシネート、Ｎ−アシルグルタメート、２−アルキル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン、Ｎ−アシルタウレート、ショ糖脂肪酸エステル、アルキロールアマイド、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリグリセリン脂肪族エステル、プルロニック、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート等があげられる。【００２４】  甘味剤としては、サッカリンナトリウム、ステビオサイド、ステビアエキス、パラメトキシシンナミックアルデヒド、ネオヘスペリジルジヒドロカルコン、ペリラルチン等があげられる。
防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム等があげられる。
香料としてはｌ−メントール、カルボン、アネトール、リモネン等のテルペン類またはその誘導体等があげられる。【００２５】  着色剤としては、青色１号、黄色４号、二酸化チタン等があげられる。
湿潤剤としてはグリセリン、ソルビット、ポリエチレングリコール等があげられる。
溶剤としては、エタノール、ヘキシレングリコール等があげられる。【００２６】  各種有効成分としては、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化アンモニウム、フッ化第１スズ、モノフルオロリン酸ナトリウムなどのフッ化物、正リン酸のカリウム塩、ナトリウム塩等の水溶性リン酸化合物、アラントインクロルヒドロキシアルミニウム、ヒノキチオール、アスコルビン酸、塩化リゾチーム、グリチルリチン酸およびその塩類、塩化ナトリウム、トラネキサム酸、イプシロンアミノカプロン酸、酢酸ｄｌ−トコフェロール、アズレン、グリチルレチン酸、銅クロロフィリンナトリウム、グルコン酸銅等の銅化合物、乳酸アルミニウム、塩化ストロンチウム、硝酸カリウム、ペルベリン、ヒドロキサム酸及びその誘導体、トリポリリン酸ナトリウム、ゼオライト、デキストラナーゼ、ムタナーゼ、アミラーゼ、メトキシエチレン−無水マレイン酸共重合体、ポリビニルピロリドン、エピジヒドロコレステアリン、ジヒドロコレステロール、クエン酸亜鉛、トウキ、オウバク、チョウジ、ローズマリー、オウゴン、ベニバナ等の抽出物、α−ビサボロール、クロルヘキシジン塩類、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、トリクロロカルパニリド等があげられる。【００２７】  本発明の口腔用組成物を日常的に使用することにより、歯周病を予防することができる。
歯周病を予防するとは、本発明の口腔用組成物を日常的に使用することにより、歯周病の発症を完全に防ぐ、発症率を低減させる、発症時の症状を抑制する、等の効果を及ぼすことをいう。【００２８】  また、既に歯周病が発症している場合は、本発明の口腔用組成物を日常的に使用することにより、歯周病を治療することができる。
歯周病を治療するとは、歯周病が進行した後に本発明の口腔用組成物を日常的に使用することにより、歯周病に伴う症状の緩和または治癒を行う、等の効果を及ぼすことをいう。【００２９】  本発明の口腔内組成物を使用する場合の使用量および使用回数は、組成物の種類、症状等により異なるが、ヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体またはその塩として、１回あたり好ましくは０．０１ｍｇ〜１ｇ、より好ましくは０．１ｍｇ〜１ｇ、特に好ましくは１ｍｇ〜１ｇを、１日１〜５回使用する。
なお、歯周病とは、歯周組織に起こる病変の総称で、病変が辺縁歯肉に限局している歯肉炎、歯槽骨の吸収を伴う歯周炎が包含される。また、いわゆる歯槽膿漏は、慢性進行性辺縁性歯周炎のことであり、歯周病における一病態をいう。【００３０】  また、本発明の口腔用組成物は、ヒトのみならずイヌ・ネコ等の非ヒト動物における歯周病の予防または治療のために使用することもできる。
以下に、Ｎ−アセチル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（以下、単にＮ−アセチルヒドロキシプロリンともいう。）による歯周病の予防または治療効果を調べた試験例を示す。
試験例１【００３１】  重度の歯槽膿漏患者の歯周ポケットに対して、Ｎ−アセチルヒドロキシプロリン２．５重量％を含有する緩衝化生理食塩水（ｐＨ７．０）０．８ｍｌを注入し、歯茎に対して軽いマッサージを行った。該処置を１日２回、２週間継続した結果、歯槽膿漏による症状が著しく改善された。
以上の結果は、Ｎ−アセチルヒドロキシプロリンの歯周病治療効果を示すものである。
試験例２【００３２】  歯周ポケットが大きくなり、歯のぐらつきが見られる歯槽膿漏患者の歯周ポケットに対して、Ｎ−アセチルヒドロキシプロリン２．５重量％を含有する緩衝化生理食塩水（ｐＨ７．０）０．８ｍｌを注入し、歯茎に対して軽いマッサージを行った。
該処置を１日３回の歯磨き後、２週間継続した結果、歯槽膿漏による痛みは完全に消失し、歯のぐらつきが著しく軽減された。【００３３】  その後、極細の歯ブラシにＮ−アセチルヒドロキシプロリン２．５重量％を含有する緩衝化生理食塩水（ｐＨ７．０）をつけ、歯茎および歯周ポケット内をマッサージしながら行う歯磨きを継続的に実施した。該歯磨きは、１日３回、１回当たり３分間以上行った。
その結果、痛みおよび歯のぐらつきのない健康な状態を維持することができた。
以上の結果は、Ｎ−アセチルヒドロキシプロリンの歯周病治療効果のみならず、歯周病の再発防止すなわち歯周病予防効果をも示すものである。
以下に、本発明の実施例を示す。
【実施例１】
【００３４】  歯磨剤（１）
下記の各成分からなるＮ−アセチル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを含有する歯磨剤を、常法により製造する。
成分                              量（重量％）
Ｎ−アセチル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン    ５．０
第二リン酸カルシウム・２水塩                  ４０．０
無水ケイ酸                                ５．０
グルセリン                              １０．０
ソルビトール                                ５．０
カルボキシメチルセルロースナトリウム              １．０
カラギーナン                                ０．３
ラウリル硫酸ナトリウム                        １．４
アルギニン                                  ２．５
グリチルリチン酸ジロリウム                      ０．１
サッカリンナトリウム                          ０．１
パラオキシ安息香酸エチル                            ０．０５
香料                                      ０．５
精製水                                  ２９．０５
【実施例２】
【００３５】  歯磨剤（２）
下記の各成分からなるＮ−プロピオニル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを含有する歯磨剤を、常法により製造する。
成分                              量（重量％）
Ｎ−プロピオニル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン  ５．０
無水ケイ酸                                ２０．０
ソルビット液                            ３０．０
グルセリン                              １０．０
カルボキシメチルセルロースナトリウム                １．５
ラウリル硫酸ナトリウム                      １．０
ｌ−メントール                            ０．１
パラオキシ安息香酸エチル                            ０．１
サッカリンナトリウム                        ０．１
香料                                      ０．５
精製水                                  ３１．７
【実施例３】
【００３６】  歯磨剤（３）
下記の各成分からなるＮ−ブチリル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを含有する歯磨剤を、常法により製造する。
成分                                量（重量％）
Ｎ−ブチリル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン    ５．０
プロピレングリコール                    ３．０
７０％ソルビトール                    ２０．０
カルボキシメチルセルロースナトリウム                  ０．８
シリカ                              ２０．０
サッカリン                              ０．３
ラウリル硫酸ナトリウム                      １．０
香料                                    １．０
精製水                                  ４８．９
【実施例４】
【００３７】  マウスウオッシュ（１）
下記の各成分からなるＮ−アセチル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを含有するマウスウオッシュを、常法により製造する。
成分                                量（重量％）
Ｎ−アセチル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン    ２．５
エタノール                                １０．０
グリセリン                              ２０．０
ポリオキシエチレン硬化ひまし油                    ０．０５
香料                                      ０．８
フッ化ナトリウム                            ０．２
精製水                                    ６６．４５
【実施例５】
【００３８】  マウスウオッシュ（２）
下記の各成分からなるＮ−プロピオニル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを含有するマウスウオッシュを、常法により製造する。
成分                                量（重量％）
Ｎ−プロピオニル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン  ２．５
エタノール                                  ２５．０
グリセリン                                １０．０
安息香酸ナトリウム                              ０．３
ポリオキシエチレン硬化ひまし油                        ２．０
クエン酸                                    ０．５
クエン酸ナトリウム                            ０．５
サッカリンナトリウム                      ０．１
香料                                    ０．３
精製水                                  ５８．８
【実施例６】
【００３９】  歯肉マッサージ用クリーム
下記の各成分からなるＮ−アセチル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを含有する歯肉マッサージ用クリームを、常法により製造する。
成分                                量（重量％）
Ｎ−アセチル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン    ２．５
白色ワセリン                                ８．０
プロピレングリコール                          ４．０
カラギーナン                                ０．５
カルボキシメチルセルロースナトリウム                ０．７
ポリエチレングリコール４００                  ３５．０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油                      ２．０
香料                                        ０．３
精製水                                      ４７．０
【産業上の利用可能性】
【００４０】  本発明により、歯周病の予防または治療に有効な、ヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体またはその塩を含有する口腔用組成物を提供することができる。
【国際調査報告】
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