(57)【要約】  スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその塩を含有してなる黄色腫の予防・治療剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその塩を含有してなる黄色腫、および黄色腫形成によってもたらされる身体上の機能不全もしくは美容的障害の予防および／または治療剤。
【請求項２】
黄色腫の予防および／または治療剤である請求項１記載の剤。
【請求項３】
スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物が、式：
【化１】
2006115193.tif 000048
〔式中、Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子，置換されていてもよい炭化水素基あるいは置換されていてもよい複素環基を、Ｘ'はエステル化されていてもよいカルボキシル基，置換されていてもよいカルバモイル基，置換されていてもよい水酸基，置換されていてもよいアミノ基あるいは脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環残基から構成される基を、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよい複素環を、環Ｊ'は環構成原子として３個以下のヘテロ原子を含有する７または８員の複素環を示し、環Ｊ'はＲ１，Ｒ２，Ｒ３およびＸ'以外にさらに置換基を有していてもよい〕で表される化合物である請求項１記載の剤。
【請求項４】
スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物が、式：
【化２】
2006115193.tif 000049
〔式中、Ｒ１は置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子，置換されていてもよい炭化水素基を、Ｘ１は２価の原子鎖を、Ｙは置換されていてもよいカルバモイル基を、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環を示す〕で表される化合物である請求項１記載の剤。
【請求項５】
スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物が、
Ｎ−［〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル］ピペリジン−４−酢酸である請求項１記載の剤。
【請求項６】
スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物が、式：
【化３】
2006115193.tif 000050
（II）
〔式中、環Ａおよび環Ｂはそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環を示し、環Ｃはさらに置換されていてもよい芳香環を示し、Ｒ１は置換されていてもよい水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基を示し、Ｘ1aは結合手または置換されていてもよい低級アルキレンを示し、Ｘ1bは結合手または置換されていてもよい低級アルキレンを示し、Ｘ２は結合手、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ｘ３は結合手または置換されていてもよい二価の炭化水素基を示し、Ｙはエステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基を示す。〕で表される化合物である請求項１記載の剤。
【請求項７】
スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物が、
3-(2-{3-[(3R,5S)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル]プロピル}-1,3-チアゾール-5-イル)プロピオン酸、
3-(2-{2-[(3R,5S)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-(2,2-ジメチルプロピル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル]エチル}-1,3-チアゾール-4-イル)プロピオン酸、
(2-{[(3R,5S)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル]メチル}-1,3-オキサゾール-5-イル)プロピオン酸、  または、
(2-{[(3R,5S)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-イソブチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル]メチル}-1,3-オキサゾール-5-イル)酢酸、
である請求項１記載の剤。
【請求項８】
スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物が、
5-(3-{[(3R,5S)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ペンタン酸、
5-(3-{[(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)- 7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ペンタン酸、
5-(3-{[(3R,5S)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-(2,2-ジメチルプロピル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ペンタン酸、または
(4-{[(3R, 5S)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル]アセチル}フェニル)酢酸
である請求項１記載の剤。
【請求項９】
有効量のスクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその塩を、哺乳動物に投与することを特徴とする、黄色腫、および黄色腫形成によってもたらされる身体上の機能不全もしくは美容的障害の予防および／または治療方法。
【請求項１０】
スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその塩の、黄色腫、および黄色腫形成によってもたらされる身体上の機能不全もしくは美容的障害の予防および／または治療剤を製造するための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物、もしくはそのプロドラッグ、またはその塩を含有してなる黄色腫治療剤などに関する。
【背景技術】
【０００２】
黄色腫（Xanthomatosis）は皮膚あるいは結合織に脂質が沈着した病態であり、部位は眼瞼や手掌、腱、関節伸側の皮膚などに認められる。最も頻度が高いとされている眼瞼黄色腫の罹患者は冠動脈疾患罹患率が高いことも知られており、その治療的意義は大きい。黄色腫の形成機序として、機械的刺激や炎症などにより血漿中のリポ蛋白が血管外に漏出し、これをマクロファージが取り込むことにより大量に脂質を蓄積した細胞（泡沫化細胞）が局所に集積する事が知られている。また、この過程を促進あるいは増悪化をもたらす要因の一つは高脂血症（高リポ蛋白血症）であり、形成される黄色腫の形態は高脂血症タイプに依存するとされている。
すなわち、高コレステロール血症、特に家族性高コレステロール血症では結節性黄色腫、腱黄色腫、眼瞼黄色腫が、高トリグリセリド血症では発疹性黄色腫が、レムナントリポ蛋白が増加するIII型高脂血症では結節性発疹性黄色腫、手掌黄色腫、手掌線条黄色腫が特異的に観察される。一方、眼瞼黄色腫では必ずしも高コレステロール血症を伴わない場合があり、むしろ高密度リポタンパク（ＨＤＬ）−コレステロールが相対的に低下している例が多いことも報告されている（非特許文献１）。
このように、高コレステロール血症をはじめとする血漿脂質異常や血管機能の変化、マクロファージの活性化等をもたらす要因全てが、黄色腫の重要な促進因子として重要であり、高脂血症であれば必ず黄色腫が発症するということではない。例えば、マクロファージの浸潤、活性化等をもたらす要因が優位に働く患者では、血漿脂質がそれほど高くないにもかかわらず黄色腫を発症しやすいことになるのである。このようなことから、医療の現場では、高脂血症の分類に応じた治療に加え、黄色腫に対する他の促進因子に注目した治療が考慮されている。
従って、黄色腫のタイプによって通常使用される薬剤は異なっており、例えば、高脂血症性黄色腫の治療では血清脂質値の改善が有効であり、高トリグリセリド血症およびIII型高脂血症性の黄色腫では食餌療法やフィブレート系薬剤投与が選択される。一方、高コレステロール血症性の黄色腫では、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤などが選択されるが、家族性高コレステロール血症の場合にはその効果は不十分で、結節性黄色腫や腱黄色腫を退縮させることは困難とされている。眼瞼黄色腫に対しても、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の効果は期待できず、抗酸化作用を有するプロブコールが有効とされている（非特許文献２）。
しかしながら、コレステロール低下薬であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤やプロブコールが黄色腫を抑制あるいは退縮をもたらすが、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は効力の面で不十分であること（非特許文献２）、プロブコールは心電図異常（QT延長）やＨＤＬ-コレステロール低下を招く可能性が報告されている（非特許文献３）。高トリグリセリド血症治療薬であるフィブレート系薬剤においても肝毒性や筋毒性誘発の懸念があり、黄色腫に対する治療法は十分とはいえない。【０００３】
一方、スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物は、高脂血症や動脈硬化症等の予防・治療剤、トリグリセライド低下剤、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤、抗酸化作用を有するユビキノンの増加剤などとして有用であることは知られているが（例えば、特許文献１〜５）、in vitroおよびin vivoのいずれにおいても黄色腫に対して改善作用を示したという報告はこれまでなされてはいない。これらの作用が仮に総合的に発揮された場合に、黄色腫に対してどのような効果を有するかについては、当業者と言えども明確には認識できなかったのである。
さらに、スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物は、上記のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤やプロブコール等の既存薬（特に、高脂血症治療薬）による治療が困難な患者においても安全に黄色腫の治療に用いることができるため、そのような医療上のニーズに応える新たな黄色腫の治療剤として有用である。
【特許文献１】特開平６−２３９８４３号公報
【特許文献２】特開平８−１５７３６９号公報
【特許文献３】特開平９−１３６８８０号公報
【特許文献４】特開２００２−０８０４６８号公報
【特許文献５】特開２００２−２０５９５６号公報
【非特許文献１】Bergman R, J Am Acad Dermatol vol.30, 236-242 (1994)
【非特許文献２】日本臨床59巻、増刊号2、p72-725、2001年
【非特許文献３】Chong PH and Bachenheimer, Drugs vol.60, 55-93 (2000)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上記の通り、現在黄色腫の治療に使用されている既存の薬剤は、治療効果が不十分である点や重篤な副作用が懸念される点で必ずしも満足できるものではなく、治療効果と安全性の点でより優れた新たな黄色腫の治療剤が望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記事情に鑑み鋭意研究を行った結果、スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物が黄色腫を抑制および退縮させる作用を有することを初めて見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、
（１）スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその塩を含有してなる黄色腫、および黄色腫形成によってもたらされる身体上の機能不全もしくは美容的障害の予防および／または治療剤；
（２）黄色腫の予防および／または治療剤である上記（１）記載の剤；
（３）スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物が、式：
【化１】
2006115193.tif 000002
〔式中、Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子，置換されていてもよい炭化水素基あるいは置換されていてもよい複素環基を、Ｘ'はエステル化されていてもよいカルボキシル基，置換されていてもよいカルバモイル基，置換されていてもよい水酸基，置換されていてもよいアミノ基あるいは脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環残基から構成される基を、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよい複素環を、環Ｊ'は環構成原子として３個以下のヘテロ原子を含有する７または８員の複素環を示し、環Ｊ'はＲ１，Ｒ２，Ｒ３およびＸ'以外にさらに置換基を有していてもよい〕で表される化合物である上記（１）記載の剤；
（４）スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物が、式：
【化２】
2006115193.tif 000003
〔式中、Ｒ１は置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子，置換されていてもよい炭化水素基を、Ｘ１は２価の原子鎖を、Ｙは置換されていてもよいカルバモイル基を、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環を示す〕で表される化合物である上記（１）記載の剤；
（５）スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物が、
Ｎ−［〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル］ピペリジン−４−酢酸である上記（１）記載の剤；
（６）スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物が、式：
【化３】
2006115193.tif 000004
（II）
〔式中、環Ａおよび環Ｂはそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環を示し、環Ｃはさらに置換されていてもよい芳香環を示し、Ｒ１は置換されていてもよい水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基を示し、Ｘ1aは結合手または置換されていてもよい低級アルキレンを示し、Ｘ1bは結合手または置換されていてもよい低級アルキレンを示し、Ｘ２は結合手、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ｘ３は結合手または置換されていてもよい二価の炭化水素基を示し、Ｙはエステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基を示す。〕で表される化合物である上記（１）記載の剤；
（７）スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物が、
3-(2-{3-[(3R,5S)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル]プロピル}-1,3-チアゾール-5-イル)プロピオン酸、
3-(2-{2-[(3R,5S)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-(2,2-ジメチルプロピル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル]エチル}-1,3-チアゾール-4-イル)プロピオン酸、
(2-{[(3R,5S)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル]メチル}-1,3-オキサゾール-5-イル)プロピオン酸、  または、
(2-{[(3R,5S)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-イソブチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル]メチル}-1,3-オキサゾール-5-イル)酢酸、である上記（１）記載の剤；
（８）スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物が、
5-(3-{[(3R,5S)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ペンタン酸、
5-(3-{[(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)- 7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ペンタン酸、
5-(3-{[(3R,5S)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-(2,2-ジメチルプロピル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ペンタン酸、または
(4-{[(3R, 5S)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル]アセチル}フェニル)酢酸である上記（１）記載の剤；
（９）有効量のスクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその塩を、哺乳動物に投与することを特徴とする、黄色腫、および黄色腫形成によってもたらされる身体上の機能不全もしくは美容的障害の予防および／または治療方法；および
（１０）スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその塩の、黄色腫、および黄色腫形成によってもたらされる身体上の機能不全もしくは美容的障害の予防および／または治療剤を製造するための使用；
などに関する。
【発明の効果】
【０００６】
本発明で用いられるスクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物は優れた黄色腫改善作用を有することから、従来の治療剤が無効で摘出手術や凍結法などの物理的治療法が施されていた患者に対しても有効な予防・治療剤を提供することができる。
本発明における「黄色腫改善作用」とは、種々の要因で生体内に形成された黄色腫症状に対して、当該レベルを投与前よりも退縮あるいは縮小させるか、進展を抑制する作用をいい、その臨床上の意義としては、黄色腫自体の治療あるいは予防効果、並びに黄色腫形成によってもたらされる身体上の機能不全、美容的障害に対して治療あるいは予防効果を示すことである。
本発明における「黄色腫」としては、結節性黄色腫、腱黄色腫、眼瞼黄色腫、発疹性黄色腫、結節性発疹性黄色腫、手掌黄色腫、手掌線条黄色腫、等が挙げられる。
本発明における「黄色腫形成によってもたらされる身体上の機能不全」としては、運動機能の低下、作業性の低下、視認性の低下、等が挙げられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明で用いられる「スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物」としては、スクアレン合成酵素阻害作用を有するものであれば何れでもよく、例えば、スクアレスタチン類(例えば、米国特許第5506262号、米国特許第5430055号、米国特許第5409950号、米国特許第5369125号、特開平7-173166号、特開平9-124655号、特開平9-227566号 Annual Review of Microbiology, Vol.49, 607-639頁, 1995年、Journal of Medicinal Chemistry, Vol.38, 3502-3513頁, 1995年、Journal of Medicinal Chemistry, Vol.39, 207-216頁, 1996年、Journal of Medicinal Chemistry, Vol.39, 1413-1422頁, 1996年など)、基質アナローグのリン酸化合物およびカルボン酸化合物(例えば、米国特許第5374628号、米国特許第5441946号、米国特許第5428028号、特開平7-041554号、WO9504025号、Journal of Medicinal Chemistry, Vol.38, 2596-2605頁, 1995年、Arzniemittel-Forschung Drug Research, Vol.46, 759-762頁, 1996年、Journal of Medicinal Chemistry, Vol.31, 1869-1871頁, 1988年、Journal of Medicinal Chemistry, Vol.39, 657-660頁, 1996年、Journal of Medicinal Chemistry, Vol.39, 661-664頁, 1996年など)、カルボン酸誘導体(例えば、WO9740006号、WO9633159号、WO9521834号、WO9748701号、欧州特許第645377号、欧州特許第645378号、欧州特許第814080号、欧州特許第790235号、特開平7-173120号、特開平10-316634号、特開平10-298134号、特開平10-298177号、特開平10-316617号、特開平9-136880号、WO2000-00458号、WO2001-98282号、WO98-29380号、Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, Vol.5, 1989-1994頁, 1995年、Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, Vol.6, 463-466頁, 1996年、Journal of Medicinal Chemistry, Vol.40, 2123-2125頁, 1997年など)、キヌクリジン誘導体などのアミン系化合物(例えば、米国特許第5385912号, 米国特許第5494918号, 米国特許第5395846号, 米国特許第5451596号、特開平8-134067号、特開2000-169474号、特開平10-152453号、特開2000-502716号、WO9403541号、WO9405660号、WO9535295号、WO9626938号、WO9531458号、WO9500146号、WO9725043号、WO9812170号など)、Zaragozic acid 類などと同様のものなどが挙げられるが、なかでも、式
【化４】
2006115193.tif 000005
〔式中、Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子，置換されていてもよい炭化水素基あるいは置換されていてもよい複素環基を、Ｘ'はエステル化されていてもよいカルボキシル基，置換されていてもよいカルバモイル基，置換されていてもよい水酸基，置換されていてもよいアミノ基あるいは脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環残基から構成される基を、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよい複素環を、環Ｊ'は環構成原子として３個以下のヘテロ原子を含有する７ないし８員の複素環を示し、環Ｊ'はＲ１，Ｒ２，Ｒ３およびＸ'以外にさらに置換基を有していてもよい〕で表される化合物；式
【化５】
2006115193.tif 000006
〔式中、Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子，置換されていてもよい炭化水素基あるいは置換されていてもよい複素環基を、Ｘ１は結合手または２価の原子鎖を、Ｙはエステル化されていてもよいカルボキシル基，置換されていてもよいカルバモイル基，置換されていてもよい水酸基，置換されていてもよいアミノ基または脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環残基を、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環を示す〕で表される化合物；あるいは、式
【化６】
2006115193.tif 000007
（II）
〔式中、環Ａおよび環Ｂはそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環を示し、環Ｃはさらに置換されていてもよい芳香環を示し、Ｒ１は置換されていてもよい水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基を示し、Ｘ1aは結合手または置換されていてもよい低級アルキレンを示し、Ｘ1bは結合手または置換されていてもよい低級アルキレンを示し、Ｘ２は結合手、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ｘ３は結合手または置換されていてもよい二価の炭化水素基を示し、Ｙはエステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基を示す。〕で表される化合物；
などが好ましく用いられる。【０００８】
他のスクアレン合成酵素阻害薬としては、A-104109（アボットラボラトリーズ)
【化７】
2006115193.tif 000008
F-10863-A(Zaragozic acid D3, 三共)，
ER-28448、ER-27856(ER-28448 prodrug)などのビスホスホン酸誘導体、およびER-119884、ER-132781などのキヌクリジン誘導体〔quinuclidine derivatives〕(エーザイ)
【化８】
2006115193.tif 000009
RPR-107393およびRPR-101821(アベンティス)
【化９】
2006115193.tif 000010
チアジアゾール誘導体〔thiadiazole derivatives〕(ノボノルディスク)
【化１０】
2006115193.tif 000011
イソプロピルアミン誘導体〔isopropylamine derivatives〕およびキヌクリジン誘導体(山之内製薬)
【化１１】
2006115193.tif 000012
イソキヌクリジン誘導体〔isoquinuclidine derivatives〕(寿製薬)
【化１２】
2006115193.tif 000013
マロン酸誘導体〔malonic acid derivatives〕(日本化薬)
【化１３】
2006115193.tif 000014
プロピオニル誘導体〔propionyl derivatives〕(第一製薬)
【化１４】
2006115193.tif 000015
（Ｒは水素原子またはメチル基），
SQ-34919、SQ-32709、BMS-187745、BMS-188494（ブリストール・マイヤーズ・スクイブ）
【化１５】
2006115193.tif 000016
（Ｒはカリウム原子または-CH2OCOC(CH3)3），
J-104118（メルク）
【化１６】
2006115193.tif 000017
キヌクリジン誘導体（アストラゼネカ）
【化１７】
2006115193.tif 000018
SDZ-266-806（ノバルティス）
【化１８】
2006115193.tif 000019
などが挙げられ、これらのスクアレン合成酵素阻害薬も本発明の剤に用いることができる。【０００９】
本発明で用いられる「スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物」は、塩、プロドラッグなどの形態で用いることもできる。【００１０】
本発明で用いられるスクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物の「塩」としては、医薬品として許容される塩ないし生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。このような塩としては、例えば無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸など）あるいは有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸など）などが用いられる。さらに、本発明で用いられる「スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物」がカルボン酸などの酸性基を有している場合、該「スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物」は、例えば無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属、またはアンモニアなど）あるいは有機塩基（例えば、トリエチルアミンなどのトリ−Ｃ１−３アルキルアミンなど）と塩を形成していてもよい。【００１１】
本発明で用いられるスクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物またはその塩〔以下、ＳＳＩ化合物と称することがある〕の「プロドラッグ」は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応によりＳＳＩ化合物に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こしてＳＳＩ化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こしてＳＳＩ化合物に変化する化合物などをいう。ＳＳＩ化合物のプロドラッグとしては、ＳＳＩ化合物のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、ＳＳＩ化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）、ＳＳＩ化合物の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例えば、ＳＳＩ化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）、あるいは、ＳＳＩ化合物のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、ＳＳＩ化合物のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によってＳＳＩ化合物から製造することができる。【００１２】
またＳＳＩ化合物のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件でＳＳＩ化合物に変化するものであってもよい。
また、ＳＳＩ化合物は水和物であってもよい。【００１３】
ＳＳＩ化合物の光学的に活性な形態が必要とされる場合、例えば、光学的に活性な出発物質を使用して、あるいは従来の方法を使用する該化合物のラセミ形態の分割によって得ることができる。また、ＳＳＩ化合物は分子内に不斉炭素を有することもあるが、Ｒ配位またはＳ配位の２種類の立体異性体が存在する場合、それら各々またはそれらの混合物のいずれも本発明に含まれる。【００１４】
式（I）および（Ia）において、Ｒ１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の炭化水素基としては、脂肪族鎖式（非環式）炭化水素基、脂環式炭化水素基およびアリール基などが挙げられるが、なかでも脂肪族鎖式炭化水素基が好ましい。【００１５】
該炭化水素基の脂肪族鎖式炭化水素基としては、直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素基、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基などが挙げられる。なかでも分枝状アルキル基が好ましい。該アルキルとしては、例えばメチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，sec−ブチル，tert−ブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，１−メチルプロピル，ｎ−ヘキシル，イソヘキシル，１，１−ジメチルブチル，２，２−ジメチルブチル，３，３−ジメチルブチル，３，３−ジメチルプロピル，２−エチルブチル，ｎ−ヘプチルなどのＣ１−７アルキルが挙げられ、なかでも、ｎ−プロピル，イソプロピル，イソブチル，ネオペンチルなどのＣ３−５アルキルが好ましく、特にイソブチル，ネオペンチルなどが好ましい。該アルケニル基としては、例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル等のＣ２−６アルケニルが挙げられ、なかでも、ビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−メチル−２−ブテニル等が特に好ましい。該アルキニル基としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等のＣ２−６アルキニルが挙げられ、中でもエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル等が特に好ましい。【００１６】
該炭化水素基の脂環式炭化水素基としては、飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、例えば、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基等が挙げられる。該シクロアルキル基としては炭素数３〜９個のシクロアルキル基が好ましく、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル等が挙げられ、中でも、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ３−６シクロアルキル基が好ましい。該シクロアルケニル基としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、１−シクロブテン−１−イル、１−シクロペンテン−１−イル等のＣ５−６シクロアルケニル基が挙げられる。該シクロアルカジエニル基としては、例えば、２,４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イルのＣ５−６シクロアルカジエニル基などが挙げられる。【００１７】
該炭化水素基のアリール基としては、炭素数６〜１６の単環式または縮合多環式芳香族炭化水素基が挙げられ、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等が挙げられ、なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１０のアリール基が特に好ましい。【００１８】
Ｒ１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の置換基としては、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、オキソ等が挙げられ、該炭化水素基はこれらの任意の置換基で置換可能な位置に１〜５個（好ましくは１〜３個）置換されていてもよい。該置換されていてもよいアリール基のアリール基としては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等のＣ６−１６のアリール基が挙げられ、なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１０のアリール基が好ましい。該置換されていてもよいアリールの置換基としては、炭素数１〜３個のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、炭素数１〜３個のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル等）等が挙げられ、該アリール基はこれらの任意の置換基で１〜２個置換されていてもよい。該置換されていてもよいシクロアルキル基のシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等のＣ３−７シクロアルキル基等が挙げられる。該置換されていてもよいシクロアルキル基の置換基とその置換数としては、前記置換されていてもよいアリール基における置換基と同様な種類と個数が挙げられる。該置換されていてもよいシクロアルケニル基のシクロアルケニル基としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等のＣ３−６シクロアルケニル基等が挙げられる。該置換されていてもよいシクロアルケニル基の置換基とその置換数としては、前記置換されていてもよいアリール基における置換基と同様な種類と個数が挙げられる。該置換されていてもよい複素環基の複素環基としては、環系を構成する原子（環原子）として、酸素、硫黄、窒素のうち少なくとも１個好ましくは１〜４個のヘテロ原子をもつ芳香族複素環基および飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）が挙げられるが、好ましくは芳香族複素環基である。該芳香族複素環基としては、５〜６員の芳香族単環式複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等）および５〜６員環が２〜３個縮合した芳香族縮合複素環基（例：ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、��Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジニル等）が挙げられるが、なかでもフリル、チエニル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニルなどの５〜６員芳香族単環式複素環基が好ましい。該非芳香族複素環基としては、例えば、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等４〜８員非芳香族複素環基が挙げられる。該置換されていてもよい複素環基は１〜４個好ましくは１〜２個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、炭素数１〜３個のアルキル基（例：メチル、エチル、プロピル等）等が挙げられる。該置換されていてもよいアミノ基（アミノ基、モノ−またはジ−置換アミノ基が含まれる），置換されていてもよい水酸基、および置換されていてもよいチオール基における置換基としては、例えば低級（Ｃ１−３）アルキル（例、メチル、エチル、プロピル等）等が挙げられる。また、Ｒ１で表わされる置換されていてもよい炭化水素基における炭化水素基が脂環式炭化水素基またはアリール基である場合、置換基としては、さらに炭素数１〜３個のアルキル基（例、メチル，エチル，プロピルなど）でもよい。
さらに、上述のように、Ｒ１はオキソ基と置換基として有していてもよく、Ｒ１としては、このようなオキソ置換されて炭化水素基であるカルボン酸アシル基も含まれる。このような例としては例えば置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアシル基（例、ホルミル，アセチル，プロピオニル，ブチリル，イソブチリル，バレリル，イソバレリル，ピバロイル，ヘキサノイル，ジメチルアセチル，トリメチルアセチルなど）が挙げられる。また該アシル基は、置換可能な位置に１〜５個の置換基を有していてもよく、該置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素，臭素）が挙げられる。【００１９】
式（I）および（Ia）において、Ｒ２およびＲ３で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、Ｒ１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」として述べた基が挙げられる。但し、アルキル基とアリール基とそれらの置換基としては下記のものであってもよい。すなわち「置換されていてもよいアルキル基」のアルキル基としては炭素数１〜６個の低級アルキル基（例：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等）が挙げられ、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等のＣ１−４アルキル基が挙げられ、例えばこの様な置換されていてもよいアルキル基は１〜４個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、炭素数１〜４個の低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等）等が挙げられる。【００２０】
「置換されていてもよいアリール基」としては、単環式または縮合多環式芳香族炭化水素基が挙げられ、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等があげられ、なかでもフェニルが特に好ましい。「置換されていてもよいアリール基」の置換基としては、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など），置換されていてよい低級アルキル，置換されていてよい低級アルコキシ，置換されていてもよい水酸基，ニトロ，シアノなどが挙げられ、これらの置換基の同一または異なる１〜３個（好ましくは１〜２個）で置換されていてもよい。該低級アルキルとしては、例えば、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，sec−ブチル，tert−ブチル等の炭素数１〜４のアルキル基が挙げられるが、特にメチル，エチルが好ましい。該低級アルコキシとしては、メトキシ，エトキシ，ｎ−プロポキシ，イソプロポキシ，ｎ−ブトキシ，イソブトキシ，sec−ブトキシ，tert−ブトキシ等の炭素数１〜４のアルコキシ基が挙げられるが、特にメトキシ，エトキシが好ましい。該置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよい低級アルコキシ基の置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）等が挙げられ、任意の位置に１〜５個置換されていてもよい。該置換されていてもよい水酸基における置換基としては、例えば低級（Ｃ１−４）アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、Ｃ３−６シクロアルキル基（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、Ｃ６−１０アリール基（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等）、Ｃ７−１２アラルキル基（例、ベンジル、フェネチルなど）などが挙げられる。また、これらの置換基は、隣接する置換基同志で環を形成していてもよく、Ｒ２またはＲ３で示される「置換されていてもよいアリール基」のアリール基がフェニル基である場合例えば、
【化１９】
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で示されるものが用いられていてもよく、さらにこの様な基は低級（Ｃ１−３）アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等）などで１〜４個置換されていてもよい。【００２１】
Ｒ２およびＲ３で示される「置換されていてもよい複素環基」の複素環基としては、Ｒ１で表される「置換されていてもよい炭化水素基」の置換基としてあげた「置換されていてもよい複素環基」に関連して詳述されている複素環基が挙げられるが、なかでもフリル，チエニル，インドリル，イソインドリル，ピラジニル，ピリジル，ピリミジル，イミダゾリルなどの５〜６員芳香族単環式複素環が特に好ましい。該複素環基の置換基としては、炭素数１〜３個のアルキル（例、メチル，エチル，プロピルなど）などが挙げられ、これらの置換基を１〜４個有していてもよい。
上記した中でも、Ｒ２およびＲ３としては、置換されていてもよいフェニル基が好ましく、さらに好ましくは、置換されたフェニル基、特に、塩素、臭素等のハロゲン，低級（Ｃ１−３）アルコキシなどで１〜３個、好ましくは１〜２個置換されたフェニル基が好ましい。またＲ２，Ｒ３のいずれか一方は水素が好ましい。【００２２】
式（I）において、Ｘ'で示される「エステル化されていてもよいカルボキシル基から構成される基」としては、エステル化されていてもよいカルボキシル基およびエステル化されていてもよいカルボキシル基を有している基が挙げられる。該エステル化されていてもよいカルボキシル基としては、下記Ｙで定義されるエステル化されていてもよいカルボキシル基で挙げられるものと同様なものが挙げられる。
Ｘ'で示される「置換されていてもよいカルバモイル基から構成される基」としては、置換されていてもよいカルバモイル基および置換されていてもよいカルバモイル基を有している基が挙げられる。該置換されていてもよいカルバモイル基としては、下記Ｙで定義される置換されていてもよいカルバモイル基で挙げられるものと同様なものが挙げられる。
Ｘ'で示される「置換されていてもよい水酸基から構成される基」としては、置換されていてもよい水酸基および置換されていてもよい水酸基を有している基が挙げられる。該置換されていてもよい水酸基としては、下記Ｙで定義される置換されていてもよい水酸基で挙げられるものと同様なものが挙げられる。
Ｘ'で示される「置換されていてもよいアミノ基から構成される基」としては、置換されていてもよいアミノ基および置換されていてもよいアミノ基を有している基が挙げられる。該置換されていてもよいアミノ基としては、下記Ｙで定義される置換されていてもよいアミノ基で挙げられるものと同様なものが挙げられる。
Ｘ'で示される「脱プロトン化しうる水素原子を有する、置換されていてもよい複素環残基から構成される基」としては、脱プロトン化しうる水素原子を有する（すなわち活性プロトンを有する）、置換されていてもよい複素環残基および脱プロトン化しうる水素原子を有する、置換されていてもよい複素環残基を有している基が挙げられる。該置換されていてもよい複素環残基としては、下記Ｙで定義される脱プロトン化しうる水素原子を有する、置換されていてもよい複素環残基で挙げられるものと同様なものが挙げられる。
Ｘ'としては、例えば、式（a）
【化２０】
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〔式中、Ｘは結合手または２価もしくは３価の原子鎖を、Ｙはエステル化されていてもよいカルボキシル基，置換されていてもよいカルバモイル基，置換されていてもよい水酸基，置換されていてもよいアミノ基または脱プロトン化しうる水素原子を有する、置換されていてもよい複素環残基を、破線部分は単結合または二重結合を示す〕で表される基が挙げられる。【００２３】
式（a）中、Ｘで示される「２価の原子鎖」としては、好ましくは、直鎖部分を構成する原子数が１〜７個、さらに好ましくは１〜４個である２価の鎖であればいずれでもよく、側鎖を有していてもよい。
例えば、
【化２１】
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で表わされるものが挙げられ、式中、ｍ、ｎは独立して０、１、２または３を表わし、Ｅは結合手または酸素原子、イオウ原子、スルホキシド、スルホン、−Ｎ(Ｒ５)−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮ(Ｒ６)−あるいは−ＮＨＣＯＮＨ−を表わす。ここでＲ４およびＲ６は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいフェニル基を示す。また、Ｒ５は水素原子、低級アルキル基、アラルキル基またはアシル基を示す。
Ｒ４およびＲ６で示される「置換されていてもよい低級アルキル基」のアルキル基としては、炭素数１〜６個の直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基（例：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル等）が挙げられる。該置換されていてもよい低級アルキル基は１〜４個好ましくは１〜２個の置換基をもっていてもよく、これらの置換基としては、芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリルなどＮ、Ｏ、Ｓのヘテロ原子を１〜４個含む５〜６員芳香族複素環）、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）などが挙げられる。該置換されていてもよいアミノ基（アミノ基またはモノ−またはジ置換アミノ基）、置換されていてもよい水酸基、および置換されていてもよいチオール基における置換基としては、低級（Ｃ１−３）アルキル（例、メチル、エチル、プロピルなど）などが挙げられる。該エステル化されていてもよいカルボキシル基としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、フェノキシカルボニル、１−ナフトキシカルボニルなどＣ２−５アルコキシカルボニルおよびＣ７−１１アリールオキシカルボニルが挙げられるが、好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルである。【００２４】
Ｒ４およびＲ６で示される「置換されていてもよいアラルキル基」のアラルキル基としてはベンジル、ナフチルメチル、フェニルプロピル、フェニルブチル等Ｃ７−Ｃ１５アラルキル基が挙げられる。該置換されていてもよいアラルキル基は１〜４個好ましくは１〜２個の置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、炭素数１〜３個のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ基）、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、スルフヒドリル基等が挙げられる。
Ｒ４およびＲ６で示される「置換されていてもよいフェニル基」の置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ１−３アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）、Ｃ１−３アルキル（例、メチル、エチル、プロピル）などが挙げられる。
ただし、Ｒ４はメチレン鎖ごとに異なっていてもよい。
また、Ｒ５で示される「低級アルキル基」および「アラルキル基」としては、炭素数１〜４個の低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、炭素数７〜１５個のアラルキル基（例、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、ナフチルメチル等）がそれぞれ挙げられる。【００２５】
Ｒ５で示される「アシル基」としては、低級（Ｃ１−６）アルカノイル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルなど）、低級（Ｃ３−７）アルケノイル基（例、アクリロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイルなど）、Ｃ４−７シクロアルカンカルボニル基（例、シクロプロパンカルボニル基、シクロブタンカルボニル基、シクロペンタンカルボニル基、シクロヘキサンカルボニル基など）、低級（Ｃ１−４）アルカンスルホニル基（例、メシル、エタンスルホニル、プロパンスルホニルなど）、Ｃ７−１４アロイル基（例、ベンゾイル、ｐ−トルオイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなど）、Ｃ６−１０アリール低級（Ｃ２−４）アルカノイル基（例、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、ヒドロアトロポイル、フェニルブチリルなど）、Ｃ６−１０アリール低級（Ｃ３−５）アルケノイル基（例、シンナモイル、アトロポイルなど）、Ｃ６−１０アレーンスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル基など）などが挙げられる。
さらに、Ｘとしては、二重結合を含んでいる炭素鎖または−Ｌ−ＣＨ(ＯＨ)− （Ｌは結合手または直鎖状もしくは分枝状のアルキレン鎖を示す）でもよい。該「二重結合を含んでいる炭素鎖」としては、好ましくは、直鎖部分を構成する炭素数が１〜７個、さらに好ましくは１〜４個であるものが挙げられ、側鎖を有していてもよい。該炭素鎖における二重結合は、直鎖部分あるいは分枝鎖部分のいずれか一方または両方に含まれるものであるが、好ましくは直鎖部分に含まれるものが挙げられる。また、該炭素鎖に含まれる二重結合の数は可能な限り特に限定されないが、１〜２個が好ましい。【００２６】
該二重結合を含んでいる炭素鎖としては、例えば、メチン，ビニレン，プロペニレン，ブテニレン，ブタジエニレン，メチルプロペニレン，エチルプロペニレン，プロピルプロペニレン，メチルブテニレン，エチルブテニレン，プロピルブテニレン，メチルブタジエニレン，エチルブタジエニレン，プロピルブタジエニレン，ペンテニレン，ヘキセニレン，ヘプテニレン，ペンタジエニレン，ヘキサジエニレン，ヘプタジエニレンなどが挙げられるが、好ましくは、メチン，ビニレン，プロペニレン，ブテニレン，ブタジエニレンが挙げられる。ここで、該炭素鎖が３価である場合、該炭素鎖は、環Ｊ’の環上の置換可能な炭素原子と二重結合で結ばれている。
Ｌで示される「直鎖状もしくは分枝状のアルキレン鎖」としては、例えば、直鎖状もしくは分枝状の炭素数１〜６個のアルキレン鎖が挙げられ、例えば、メチレン，エチレン，トリメチレン，テトラメチレン，ペンタメチレン，ヘキサメチレン，ヘプタメチレン，プロピレン，エチルメチレン，エチルエチレン，プロピルエチレン，ブチルエチレン，メチルテトラメチレン，メチルトリメチレンなどの２価基が挙げられるが、好ましくは、メチレン，エチレン，トリメチレン，プロピレンなどの炭素数１〜３個のものが挙げられる。【００２７】
上記した中でも、Ｘ'としては、式（b）
【化２２】
2006115193.tif 000023
〔式中、Ｘ１は結合手または２価の原子鎖を、Ｙはエステル化されていてもよいカルボキシル基，置換されていてもよいカルバモイル基，置換されていてもよい水酸基，置換されていてもよいアミノ基または脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環残基を示す〕で表される基が好ましい。
式（b）中、Ｘ１で示される２価の原子鎖としては、前記Ｘで定義された２価の原子鎖と同様なものが挙げられる。
式（a）および（b）中、ＸまたはＸ１で示される「２価の原子鎖」としては、好ましくは、直鎖部分を構成する炭素数が１〜７個（より好ましくは１〜４個）である直鎖状あるいは分枝鎖状のアルキレン鎖が挙げられる。該アルキレン鎖としては、例えば、メチレン，エチレン，トリメチレン，テトラメチレン，ペンタメチレン，ヘキサメチレン，ヘプタメチレン，プロピレン，エチルメチレン，エチルエチレン，プロピルエチレン，ブチルエチレン，メチルテトラメチレン，メチルトリメチレンなどの２価基が挙げられるが、好ましくは、メチレン，エチレン，トリメチレン，プロピレンなどの炭素数１〜４個のものが挙げられる。
式（a）および（b）において、Ｙで示される「エステル化されていてもよいカルボキシル基」としては、炭素数２−７の低級アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニルなど）、Ｃ７−１４アリールオキシカルボニル（例、フェノキシカルボニル、１−ナフトキシカルボニル）、Ｃ８−１２アラルキルオキシカルボニル（例、ベンジルオキシカルボニルなど）などが挙げられる。なかでもカルボキシル基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルが好ましい。【００２８】
Ｙで示される「置換されていてもよいカルバモイル基」の置換基としては、置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキル（例、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，sec−ブチル，tert−ブチル，ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，ヘキシル，イソヘキシル等）、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシルなど）、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル，１−ナフチル，２−ナフチルなど）、置換されていてもよいＣ７−１１アラルキル基（例、ベンジル，フェネチルなど）などが挙げられ、これらの置換基は同一または異なって１個または２個置換されていてもよい。該置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキルおよび置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルにおける置換基としては、低級（Ｃ１−５）アルキル（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル）でエステル化されていてもよいカルボキシル基、ヘテロ原子を１〜４個含む５〜６員芳香族複素環基（例、フリル，チエニル，インドリル，イソインドリル，ピラジニル，ピリジル，ピリミジル，イミダゾリルなど），アミノ基，水酸基，フェニル基などが挙げられ、これらの置換基は、同一または異なって１〜３個置換していてもよい。該置換されていてもよいアリール基および置換されていてもよいアラルキル基の置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素），低級（Ｃ１−４）アルキル基（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，tｅｒｔ-ブチルなど）でエステル化されていてもよいカルボキシル基などが挙げられる。また、該置換されていてもよいカルバモイル基において、２個の窒素原子上の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成していてもよく、このような環状アミノ基の例としては、１−アゼチジニル，１−ピロリジニル，ピペリジノ，モルホリノ，１−ピペラジニルなどが挙げられる。また、該環状アミノ基は、さらに置換基を有していてもよい。【００２９】
Ｙで示される「置換されていてもよい水酸基」の置換基としては、例えば低級（Ｃ１−４）アルキル（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，tert−ブチルなど）、Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシルなど）、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基（例、フェニル，１−ナフチル，２−ナフチルなど）、置換されていてもよいＣ７−１１アラルキル基（例、ベンジル，フェネチルなど）などが挙げられる。該置換されていてもよいアリール基および置換されていてもよいアラルキル基の置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素），低級（Ｃ１−４）アルキル基（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，tｅｒｔ-ブチルなど）でエステル化されていてもよいカルボキシル基などが挙げられる。
Ｙで示される「置換されていてもよいアミノ基」としてはモノ置換およびジ置換アミノ基を含み、これらの置換基としては、例えば低級（Ｃ１−４）アルキル（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔｅｒｔ−ブチルなど）、Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシルなど）、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基（例、フェニル，１−ナフチル，２−ナフチルなど）、置換されていてもよいＣ７−１１アラルキル基（例、ベンジル，フェネチルなど）などが挙げられる。該置換されていてもよいアリール基および置換されていてもよいアラルキル基の置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素），低級（Ｃ１−４）アルキル基（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔｅｒｔ−ブチルなど）でエステル化されていてもよいカルボキシル基などが挙げられこれらの置換基を１〜４個好ましくは１〜２個有していてもよい。また、２個の窒素原子上の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成していてもよく、このような環状アミノ基の例としては、１−アゼチジニル，１−ピロリジニル，ピペリジノ，モルホリノ，１−ピペラジニルなどが挙げられる。また、該環状アミノ基は、さらに置換基を有していてもよい。【００３０】
Ｙで示される「脱プロトン化しうる水素原子を有する、置換されていてもよい複素環残基」の複素環残基としては、Ｎ，Ｓ，Ｏのうちの少なくとも１個を含む５〜７員（好ましくは５員）の単環状の複素環残基（好ましくは、含窒素複素環残基）が挙げられ、これらが脱離してプロトンを形成しうる水素原子を有しているのがよい。例えば、テトラゾール−５−イルまたは式
【化２３】
2006115193.tif 000024
〔式中、ｉは−Ｏ−または−Ｓ−を、ｊは＞Ｃ＝Ｏ，＞Ｃ＝Ｓまたは＞Ｓ(Ｏ)２を示す〕で表される基（なかでも、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル，２，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル，２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イルが好ましい）などが挙げられる。
上記複素環残基は、置換されていてもよい低級アルキル基（好ましくはＣ１−４アルキル）またはアシル基などで保護されていてもよい。該置換されていてもよい低級アルキル基としては、Ｃ１−３アルキル，ニトロ，Ｃ１−３アルコキシで置換されていてもよいフェニルまたはＣ１−３アルコキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル，トリフェニルメチル，メトキシメチル，エトキシメチル，ｐ−メトキシベンジル，ｐ−ニトロベンジルなど）などが挙げられる。該アシル基としては、低級（Ｃ２−５）アルカノイル，ベンゾイルなどが挙げられる。
上記した中でも、Ｘ'としては、エステル化されていてもよいカルボキシル基で置換されているアルキル基、脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環残基で置換されているアルキル基または置換されていてもよいカルバモイル基で置換されているアルキル基が好ましい。【００３１】
式（I）において、環Ａで示される複素環としては、Ｒ１で表わされる炭化水素基の置換基に関連して詳述されている複素環基が挙げられるが、なかでも
【化２４】
2006115193.tif 000025
で表されるものが好ましい。
環Ａで示される「置換されていてもよいベンゼン環」および「置換されていてもよい複素環」の置換基としては、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、炭素数１〜４個の置換されていてもよい低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、tert−ブチル等）、炭素数１〜４個の置換されていてもよい低級アルコキシ基（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ等）、水酸基、ニトロ基、シアノなどが挙げられる。環Ａはこれらの置換基を１〜３個、好ましくは１〜２個有していてもよい。また、これらの置換基は、隣接する置換基同志で環を形成してもよい。該置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよい低級アルコキシ基の置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）等が挙げられ、任意の位置に１〜３個置換されていてもよい。環Ａとしてはメトキシもしくは塩素原子で置換されたものが好ましく、特に塩素原子で置換されたものが好ましい。【００３２】
式（Ia）において、環Ｂで示される「置換されていてもよいベンゼン環」の置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素）、炭素数１〜４個の置換されていてもよい低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、tert−ブチル等）、炭素数１〜４個の置換されていてもよい低級アルコキシ基（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ等）、水酸基、ニトロ基、シアノなどが挙げられる。環Ｂはこれらの置換基を１〜３個、好ましくは１〜２個有していてもよい。また、これらの置換基は、隣接する置換基同志で環を形成してもよい。該置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよい低級アルコキシ基の置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）等が挙げられ、任意の位置に１〜３個置換されていてもよい。環Ｂとしてはメトキシもしくは塩素原子で置換されたものが好ましく、特に塩素原子で置換されたものが好ましい。【００３３】
式（I）において、環Ｊ'で示される「環構成原子として３個以下のヘテロ原子を含有する７または８員の複素環」における複素環としては、例えば、Ｏ，Ｓ(Ｏ)ｑ（ｑは０，１または２を示す）およびＮのうちの少なくとも１個を含む７または８員の飽和もしくは不飽和の複素環が挙げられる。ただし、該複素環の環を構成する原子（環構成原子）におけるヘテロ原子は３個以下である。
また、環Ｊ'は、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｘ'で示される基以外に、さらに置換基を置換可能な位置に、１〜２個有していてもよい。該置換基としては、該置換基が環Ｊ'上の窒素原子に結合する場合、アルキル基（例、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，tert−ブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル等のＣ１−６アルキルなど），アシル基（例、ホルミル，アセチル，プロピオニル，ブチロイル等のＣ１−４アシル基）などが挙げられる。該アルキル基またはアシル基は、さらにハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素）で１〜５個置換されていてもよい。また、該置換基が環Ｊ'上の炭素原子に結合する場合、該置換基としては、オキソ，チオキソ，置換されていてもよい水酸基，置換されていてもよいアミノ基などが挙げられる。該置換されていてもよい水酸基および置換されていてもよいアミノ基としては、前記Ｙで定義された「置換されていてもよい水酸基」および「置換されていてもよいアミノ基」と同様なものが挙げられる。
環Ｊ'としては、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｘ'で示される基以外に、置換可能な位置に、オキソまたはチオキソが置換しているものが好ましい。【００３４】
環Ａと環Ｊ'とからなる縮合環としては、例えば
【化２５】
2006115193.tif 000026
などが挙げられる。【００３５】
式（I）としては、式（I'）
【化２６】
2006115193.tif 000027
〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｘ'，環Ａは前記と同意義を示す。環Ｊ１は７員の複素環を、Ｚ１は−Ｎ(Ｒ７)−（Ｒ７は水素原子，アルキル基またはアシル基を示す），−Ｓ(Ｏ)ｑ−（ｑは０，１または２を示す），−ＣＨ２−または−Ｏ−を、ＫはＣまたはＮを、ＧはＯまたはＳを示す。〕で表わされるものが好ましい。【００３６】
上記式（I'）中、Ｒ７で示されるアルキル基としては、炭素数１〜６個の直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基（例、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，tert−ブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチルなど）が挙げられ、ハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素）などで１〜５個置換されていてもよい。
Ｒ７で示されるアシル基としては、Ｃ１−４アシル基（例、ホルミル，アセチル，プロピオニル，ブチロイルなど）が挙げられ、ハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素）などで１〜５個置換されていてもよい。
式（I'）中、Ｚ１としては、Ｓ(Ｏ)ｑ（ｑは０，１または２を示す），Ｏが好ましい。またＫとしてはＣが、ＧとしてはＯが好ましい。
式（I'）としては、さらに好ましくは、式（I''）
【化２７】
2006115193.tif 000028
〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｘ１，Ｙ，環Ａは前記と同意義を示す。Ｚ２はＳ(Ｏ)ｑ（ｑは０，１または２を示す）またはＯを示す〕で表わされるものが好ましい。【００３７】
式（I）で表わされる化合物としては、前記式（Ia）
【化２８】
2006115193.tif 000029
で表される化合物が好ましい。
式（Ia）としては、式（Ia'）
【化２９】
2006115193.tif 000030
〔式中、Ｒ１，環Ｂは前記と同意義を示す。Ｑは水素または金属イオンを、環Ｃは置換されていてもよいフェニル基を示す〕で表されるものであってもよい。式中、７員環の面に対して、３位と５位の置換基が逆方向を向いているトランスを示し、（Ｒ）はＲ−配置を示す。
上記式（Ia'）において、Ｑで示される金属イオンとしては、ナトリウムイオン，カリウムイオン，カルシウムイオン，アルミニウムイオンなどが挙げられるが、なかでもナトリウムイオン，カリウムイオンが好ましい。
環Ｃで示される「置換されていてもよいフェニル基」の置換基としては、前記Ｒ２およびＲ３で定義された「置換されていてもよい炭化水素基」の例として述べた「置換されていてもよいアリール基」の置換基としてあげたものと同様なものが挙げられる。【００３８】
式（I）で表わされる化合物の塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機塩、例えば酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩等の金属塩、例えばトリエチルアミン塩、グアニジン塩、アンモニウム塩、ヒドラジン塩、キニーネ塩、シンコニン塩等の塩基の塩等の薬理学的に許容されうる塩が挙げられる。とりわけナトリウム塩が好ましい。【００３９】
式（I）で表わされる化合物を以下に具体的に例示すると、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，３−エチレンジオキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、【００４０】
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，３−エチレンジオキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−エチレンジオキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、【００４１】
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−エチレンジオキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、【００４２】
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，３−エチレンジオキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，３−エチレンジオキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、【００４３】
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−エチレンジオキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、【００４４】
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−エチレンジオキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、【００４５】
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−イソブチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−酢酸、【００４６】
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−イソブチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−酢酸、
Ｎ−〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−イル〕−アセチル〕グリシン、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−３−ジメチルアミノカルボニルメチル−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン、
７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−〔１〕−ベンズアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−２−チオキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−チエノ〔２，３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸、【００４７】
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−チエノ〔２，３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−１−イソブチル−５−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−チエノ〔２，３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（３−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（３−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、【００４８】
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（３−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（３−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、【００４９】
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、およびこれら塩などが挙げられる。【００５０】
上記一般式（I）で表される化合物およびその塩〔以下、塩も含めて単に化合物（I）と称することがある。〕は、例えば、ＥＰＡ５６７０２６号、ＷＯ９５／２１８３４（特願平６−１５５３１号）、ＥＰＡ６４５３７７（特願平６−２２９１５９号）、ＥＰＡ６４５３７８（特願平６−２２９１６０号）などで開示され、これらの公報の開示にしたがって製造することができる。【００５１】
式（I）で表わされる化合物としては、前記式（Ib）
【化３０】
2006115193.tif 000031
で表される化合物が好ましい。
式（Ib）で表わされる化合物としては、
Ｒｂが水酸基，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，ｔ−ブトキシカルボニルオキシ，パルミトイルオキシ，ジメチルアミノアセチルオキシおよび２−アミノプロピオニルオキシから選ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルである化合物；
Ｒｂが水酸基，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，ｔ−ブトキシカルボニルオキシ，パルミトイルオキシ，ジメチルアミノアセチルオキシおよび２−アミノプロピオニルオキシから選ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよい分枝状のＣ３−６アルキルである化合物；
Ｒｂが２,２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル、３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル、３−アセトキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピルまたは３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピルである化合物；
Ｒ１ｂがメチルである化合物；
Ｗが塩素原子である化合物；
Ｘｂが式
【化３１】
2006115193.tif 000032
〔式中、Ｒ２ｂおよびＲ３ｂはそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基またはアシル基であるか、あるいはＲ２ｂおよびＲ３ｂは隣接する窒素原子と一緒になって窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個環構成原子として含んでいてもよい置換されていてもよい５または６員含窒素複素環を形成する〕で表される基である化合物；【００５２】
Ｘｂで表される基において、
Ｒ２ｂが水素原子またはＣ１−７アルキル基を示し、
Ｒ３ｂが
（1）（a）Ｃ１−７アルキル、（b）Ｃ３−７シクロアルキル、（c）Ｃ２−６アルケニル、（d）Ｃ６−１０アリールおよび（e）Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルから選ばれる炭化水素基〔ここで（a）Ｃ１−７アルキル、（b）Ｃ３−７シクロアルキルおよび（c）Ｃ２−６アルケニルはそれぞれ
（i）Ｃ１−６アルキルまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、
（ii）Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−７アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキルでモノまたはジ−置換されていてもよいリン酸基、
（iii）スルホン酸基、
（iv）Ｃ１−６アルキルまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基、
（v）Ｃ１−３アルキルでアルキル化されていてもよい水酸基、
（vi）Ｃ１−３アルキルでアルキル化されていてもよいスルフヒドリル基、
（vii）カルバモイル基、
（viii）水酸基、塩素原子、フッ素原子、アミノスルホニルおよびＣ１−３アルキルでモノまたはジ−置換されていてもよいアミノ基より選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
（ix）Ｃ１−３アルキルでモノまたはジ−置換されていてもよいアミノ基、
（x）ピペリジン，ピロリジン，モルホリン，チオモルホリン，ピペラジン，４−メチルピペラジン，４−ベンジルピペラジン，４−フェニルピペラジン，１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンまたはフタルイミドから導かれるＣ１−３アルキル、ベンジルまたはフェニルで置換されていてもよい環状アミノ基および
（xi)ピリジン，イミダゾール，インドールまたはテトラゾ−ルから導かれる芳香族５〜６員複素環基
より選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよく、
（d）Ｃ６−１０アリールおよび（e）Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルはそれぞれ
（i）Ｃ１−４アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、
（ii）Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−７アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキルでモノまたはジ−置換されていてもよいリン酸基、
（iii）スルホン酸基、
（iv）Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ６−１０アリールスルホニルまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルスルホニル基、
（v）Ｃ１−６アルキルまたはＣ６−１０アリ−ル−Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基、
（vi）Ｃ１−４アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、Ｃ１−６アルキルでモノまたはジ−置換されていてもよいリン酸基、スルホン酸基、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ６−１０アリールスルホニルまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基および
（vii）ハロゲン
より選ばれる1ないし4個の置換基を有していてもよい〕、
（2）テトラゾリル，４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，３,５−ジオキソ−１,２,４−オキサジアゾリジニル，４,５−ジヒドロ−５−オキソ−イソオキサゾリル，４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−イソオキサゾリル，２,３−ジヒドロ−２−オキソ−１,３,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−オキソ−１,２,４−テトラゾリルまたは２,３−ジヒドロ−３−チオキソ−１,２,４−テトラゾリル基、または
（3）（i）１または２個のハロゲンで置換されていてもよいＣ２−７アルカノイル基、および（ii）Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびハロゲンから選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基またはＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルスルホニル基
から選ばれるアシル基を示すか、【００５３】
またはＲ２ｂおよびＲ３ｂは隣接の窒素原子と一緒になってピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、２−オキソピペラジン、２,６−ジオキソピペラジン、モルホリンまたはチオモルホリンより導かれる５員または６員環〔ここで、５員または６員環は
（A）Ｃ１−３アルキルまたはＣ２−７アルカノイルで置換されていてもよい水酸基、
（B）Ｃ１−６アルキルまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、
（C）Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−７アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキルでモノまたはジ−置換されていてもよいリン酸基、
（D）スルホン酸基、
（E）Ｃ１−６アルキルまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基、
（F）Ｃ１−６アルキルまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−７アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキルでモノまたはジ−置換されていてもよいリン酸基、スルホン酸基、Ｃ１−６アルキルまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基、Ｃ１−３アルキルまたはＣ２−７アルカノイルで置換されていてもよい水酸基、Ｃ１−３アルキルでアルキル化されていてもよいスルフヒドリル基、カルバモイル基、および水酸基、ハロゲン、アミノスルホニルおよびＣ１−３アルキルで置換されていてもよいアミノ基より選ばれた１ないし５個の置換基で置換されていてもよいフェニル、Ｃ１−３アルキルでモノまたはジ−置換されていてもよいアミノ基またはテトラゾリルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルおよびＣ２−５アルケニル、
（G）Ｃ１−３アルキルでモノまたはジ−置換されていてもよいアミノ基、
（H）ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、４−メチルピペラジン、４−ベンジルピペラジン、または４−フェニルピペラジンから導かれる環状アミノ基、
（I）シアノ基、
（J）カルバモイル基、
（K）オキソ基、
（L）テトラゾリルまたは２,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル基、
（M）Ｃ６−１０アリールスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル基、
（N）Ｃ１−３アルキルでアルキル化されていてもよいスルフヒドリル基、
および
（O）水酸基、ハロゲン、アミノスルホニルおよびＣ１−３アルキルで置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基より選ばれる1ないし4個の置換基を有していてもよい〕を形成する化合物；【００５４】
Ｘｂで表される基において、
Ｒ２ｂおよびＲ３ｂは隣接するカルバモイル基の窒素原子と一緒になってピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、２−オキソピペラジンまたは２,６−ジオキソピペラジンより導かれる５員または６員環を形成し、その５員または６員環はそれぞれ
（i）Ｃ１−６アルキルまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、
（ii）Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−７アルカノイル−Ｃ１−６アルキルでモノまたはジ−置換されていてもよいリン酸基、
（iii）スルホン酸基、
（iv）Ｃ１−６アルキルまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基、
（v）Ｃ１−３でアルキル化されていてもよい水酸基、
（vi）Ｃ１−３アルキルでアルキル化されていてもよいスルフヒドリル基、
（vii）カルバモイル基、
（viii）水酸基、ハロゲン、アミノスルホニルおよびＣ１−３アルキルで置換されていてもよいアミノ基より選ばれた１ないし５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
（ix）Ｃ１−３アルキルでモノまたはジ−置換されていてもよいアミノ基、
および
（x）テトラゾリル基
から選ばれる１〜２個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい環である化合物；
Ｘｂで表される基において、
Ｒ２ｂが水素原子またはＣ１−７アルキル、Ｒ３ｂがＣ１−４アルキルスルホニルである化合物；【００５５】
Ｘｂで表される複素環基がテトラゾリル、４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル、４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾリル、２,３−ジヒドロ−３−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル、２,３−ジヒドロ−３−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾリル、３,５−ジオキソ−１,２,４−オキサジアゾリジニル、４,５−ジヒドロ−５−オキソ−イソオキサゾリル、４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−イソオキサゾリル、２,３−ジヒドロ−２−オキソ−１,３,４−オキサジアゾリル、２,３−ジヒドロ−３−オキソ−１,２,４−テトラゾリルまたは２,３−ジヒドロ−３−チオキソ−１,２,４−テトラゾリルである化合物；【００５６】
Ｒ１ｂがメチル、
Ｗが塩素原子、
Ｒｂが水酸基，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ，パルミトイルオキシ，ジメチルアミノアセチルオキシおよび２−アミノプロピオニルオキシより選ばれる１個ないし３個の置換基で置換された分枝状のＣ３−６アルキル、
Ｘｂが式
【化３２】
2006115193.tif 000033
〔式中、Ｒ２ｂ'は水素原子またはＣ１−７アルキルを示し、Ｒ３ｂ'はＣ１−４アルキルを示す。〕で表される基である化合物；【００５７】
Ｒ１ｂがメチル、
Ｗが塩素原子、
Ｒｂが水酸基，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ，パルミトイルオキシ，ジメチルアミノアセチルオキシおよび２−アミノプロピオニルオキシより選ばれる１個ないし３個の置換基で置換された分枝状のＣ３−６アルキル、
Ｘｂが式
【化３３】
2006115193.tif 000034
〔式中、Ｒｂ'は水素原子またはＣ１−７アルキルを示し、ｎは１ないし５の整数を示す。〕で表される基である化合物；【００５８】
Ｒ１ｂがメチル、
Ｗが塩素原子、
Ｒｂが水酸基，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ，パルミトイルオキシ，ジメチルアミノアセチルオキシおよび２−アミノプロピオニルオキシより選ばれる１個ないし３個の置換基で置換された分枝状のＣ３−６アルキル、
Ｘｂが式
【化３４】
2006115193.tif 000035
〔式中、Ｒ"は水素原子またはＣ１−４アルキルを示す〕で表される基である化合物；【００５９】
Ｒ１ｂがメチル、
Ｗが塩素原子、
Ｒｂが水酸基，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ，パルミトイルオキシ，ジメチルアミノアセチルオキシおよび２−アミノプロピオニルオキシより選ばれる１個ないし３個の置換基で置換された分枝状のＣ３−６アルキル、
Ｘｂがテトラゾリルである化合物；【００６０】
Ｒｂが１個または２個の水酸基で置換されていてもよい低級アルキル、
Ｘｂが
（1）（a）Ｃ１−７アルキル、（b）Ｃ３−７シクロアルキル、（c）Ｃ２−６アルケニル、（d）Ｃ６−１０アリールおよび（e）Ｃ７−１４アリールアルキルから選ばれる炭化水素基〔ここで（a）Ｃ１−７アルキル、（b）Ｃ３−７シクロアルキル、（c）Ｃ２−６アルケニルはそれぞれ
（i）Ｃ１−６アルキルまたはＣ７−１０アリールアルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、
（ii）リン酸基、
（iii）スルホン酸基、
（iv）Ｃ１−６アルキルまたはＣ７−１０アリールアルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基、
（v）Ｃ１−３アルキルでアルキル化されていてもよい水酸基、
（vi）Ｃ１−３アルキルでアルキル化されていてもよいスルフヒドリル基、
（vii）カルバモイル基、
（viii）水酸基、塩素原子、フッ素原子、アミノスルホニルおよびＣ１−３アルキルでモノまたはジ−置換されていてもよいアミノ基より選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニル基、
（ix）Ｃ１−３アルキルでモノまたはジ−置換されていてもよいアミノ基、
および
（x）ピペリジン，ピロリジン，モルホリン，チオモルホリン，ピペラジン，４−メチルピペラジン，４−ベンジルピペラジンまたは４−フェニルピペラジンから導かれるＣ１−３アルキル、ベンジルまたはフェニルで置換されていてもよい環状アミノ基および
（xi)ピリジン，イミダゾール，インドールまたはテトラゾ−ルから導かれる芳香族５〜６員複素環基
より選ばれる１ないし４個の置換を有していてもよく、
（d）Ｃ６−１０アリールおよび（e）Ｃ７−１４アリールアルキルはそれぞれ
（i）Ｃ１−４アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、
（ii）リン酸基、
（iii）スルホン酸基、
（iv）Ｃ１−６アルキルまたはＣ７−１０アリールアルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基、
（v）Ｃ１−４アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、リン酸基、スルホン酸基、Ｃ１−６アルキルまたはＣ７−１０アリールアルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基
または
（vi）ハロゲン原子
より選ばれる1ないし4個の置換基を有していてもよい〕で置換されていてもよいカルバモイル基、
（2）テトラゾリル，４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，３,５−ジオキソ−１,２,４−オキサジアゾリジニル，４,５−ジヒドロ−５−オキソ−イソオキサゾリル，４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−イソオキサゾリル，２,３−ジヒドロ−２−オキソ−１,３,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−オキソ−１,２,４−テトラゾリルまたは２,３−ジヒドロ−３−チオキソ−１,２,４−テトラゾリル基、
（3）（i）１または２個のハロゲンで置換されていてもよいＣ２−７アルカノイル基、および（ii）Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびハロゲンから選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基またはＣ７−１４アリールアルキルスルホニル基から選ばれるアシル基で置換されていてもよいカルバモイル、
または
（4）ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、２−オキソピペラジン、２,６−ジオキソピペラジン、モルホリンおよびチオモルホリンより導かれる環状アミノカルボニル基
〔ここで環状アミノカルボニル基は
（A）水酸基、
（B）Ｃ１−４アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、
（C）リン酸基、
（D）スルホン酸基、
（E）Ｃ１−６アルキルまたはＣ７−１０アリールアルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基、
（F）上記（A）、（B）、（C）、（D）または（E）で置換されていてもよいＣ１−３アルキルまたはＣ２−５アルケニル、
（G）Ｃ１−３アルキルでモノまたはジ−置換されていてもよいアミノ基、
（H）ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、４−メチルピペラジン、４−ベンジルピペラジンまたは４−フェニルピペラジンから導かれる環状アミノ基、
（I）シアノ基、
（J）カルバモイル基、
（K）オキソ、
（L）Ｃ１−３アルコキシ、
（M）テトラゾリルまたは２,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリルから導かれる複素環基および
（N）Ｃ６−１０アリールスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルまたはＣ７−１４アリールアルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル基より選ばれる1ないし4個の置換基を有していてもよい〕である化合物；
Ｒｂが２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル基である化合物；などが好ましい。【００６１】
前記式中、Ｒｂで示される低級アルキル基としては、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，ヘキシル等Ｃ１−６アルキルが挙げられる。なかでも、Ｃ３−６アルキル基が好ましく、Ｃ４−５アルキル基がより好ましい。とりわけイソブチル，ネオペンチル等の分枝状Ｃ４−５アルキル基が好ましい。
Ｒｂで示される低級アルキルの置換基としては例えば炭素数Ｃ２−２０アルカノイルまたはＣ１−７アルキルで置換されていてもよい水酸基などが挙げられる。このような置換基としては例えば水酸基，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ，パルミトイルオキシ，ジメチルアミノアセチルオキシおよび２−アミノプロピオニルオキシ等が挙げられる。
このような置換基は置換可能な位置に１〜３個置換していてもよい。
さらに、Ｒｂで示される置換されていてもよい低級アルキルとしては例えば、２,２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル，３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル，３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル，３−アセトキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルおよび３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピル等が挙げられる。
Ｘｂで示される置換されていてもよいカルバモイル基は式
【化３５】
2006115193.tif 000036
で表される基のようなものが挙げられる。【００６２】
Ｒ２ｂおよびＲ３ｂで示される「置換されていてもよい炭化水素」としては置換されていてもよいＣ１−７の直鎖または分枝状のアルキル基（例えば、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，１,１−ジメチルエチル，ｎ−ペンチル，３−メチルブチル，２−メチルブチル，１−メチルブチル，１−エチルプロピル，ｎ−ヘキシル，４−メチルペンチル，３−メチルペンチル，２−メチルペンチル，２−エチルブチル，１−エチルブチル，ネオペンチル，ヘキシル，ヘプチル）、置換されていてもよいＣ３−７のシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘキシルメチル等）、置換されていてもよいＣ２−６の直鎖または分枝状のアルケニル基（例えば、ビニル，アリル，イソプロペニル，２−メチルアリル，１−プロペニル，２−メチル−１−プロペニル，２−メチル−２−プロペニル，１−ブテニル，２−ブテニル，３−ブテニル，２−エチル−１−ブテニル，２−メチル−２−ブテニル，３−メチル−２−ブテニル，１−ペンテニル，２−ペンテニル，３−ペンテニル，４−ペンテニル，４−メチル−３−ペンテニル，１−ヘキセニル，２−ヘキセニル，３−ヘキセニル，４−ヘキセニル，５−ヘキセニル等）、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基（例えば、フェニル，ナフチル基）および置換されていてもよいＣ７−１４アリールアルキル基（例、ベンジル，フェネチル，ナフチルメチル）等が挙げられる。【００６３】
該「置換されていてもよいＣ１−７の直鎖または分枝状のアルキル基、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基，Ｃ２−６の直鎖または分枝状のアルケニル基」の置換基としては、Ｃ１−６のアルキル基またはＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，フェニル，ベンジル等）でエステル化されていてもよいカルボキシル基，Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，ヘキシル等）またはアセチルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル基のようなＣ２−７アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキルでモノまたはジ−置換されていてもよいリン酸基，スルホン酸基，Ｃ１−６のアルキル基またはＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，ベンジル等）で置換されていてもよいスルホンアミド基，Ｃ１−３のアルキル基（例、メチル，エチル，プロピル等）でアルキル化されていてもよい水酸基およびスルフヒドリル基，カルバモイル基，１ないし５個の置換基〔例えば、水酸基，塩素，フッ素，アミノスルホニル基，Ｃ１−３のアルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル等）で置換されていてもよいアミノ基〕で置換されていてもよいフェニル基，Ｃ１−３のアルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル等）でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基，環状アミノ基（例えば、ピペリジン，ピロリジン，モルホリン，チオモルホリン，ピペラジン，４−メチルピペラジン，４−ベンジルピペラジン，４−フェニルピペラジン，１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン，フタルイミド等の環状アミンから導かれるＣ１−３アルキル、ベンジル、フェニル等で置換されていてもよく、さらに酸素原子、硫黄原子を環構成原子として含んでいてもよい５〜６員環状アミノ基）および、Ｎ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む芳香族５〜６員複素環（例えば、ピリジン，イミダゾール，インドール，テトラゾール等）が挙げられる。【００６４】
さらにＸｂで示される「置換されていてもよいカルバモイル基」のカルバモイル基を形成する置換されていてもよいアミノ基の置換基としてのＣ６−１０アリール基およびＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル基の置換基としては、Ｃ１−４のアルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，ｔｅｒｔ−ブチル基等）でエステル化されていてもよいカルボキシル基、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，ヘキシル）またはピバロイルオキシメチル基、アセチルオキシメチル基のようなＣ２−７アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ−置換されていてもよいリン酸基、スルホン酸基、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ６−１０アリールスルホニルまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−６のアルキル基またはＣ６−１０アリ−ル−Ｃ１−４アルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，ベンジル等）で置換されていてもよいスルホンアミド基およびＣ１−４のアルキル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基，メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，ヘキシル等のＣ１−６のアルキル基またはピバロイルオキシメチル基などのＣ２−７アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいリン酸基，スルホン酸基およびＣ１−６アルキル，Ｃ６−１０アリ−ル−Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基で置換されていてもよいＣ１−３のアルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル），ハロゲン（例えば、フッ素，塩素）等が挙げられる。
該「炭化水素基」は置換可能な位置に置換基を１ないし５個有していてもよい。【００６５】
Ｒ２ｂおよびＲ３ｂで示される「置換されていてもよい複素環基」としては、オキソ基，チオキソ基等の置換基を１〜２個（好ましくは１個）有していてもよく、かつ脱プロトン化しうる水素原子を有する複素環基が好ましい。かかる複素環基は、Ｓ、Ｏ、Ｎから選ばれるヘテロ原子を１〜４個、好ましくは２〜３個含む５〜６員複素環基が好ましい。具体的にはテトラゾリル，４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，３,５−ジオキソ−１,２,４−オキサジアゾリジニル，４,５−ジヒドロ−５−オキソ−イソオキサゾリル，４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−イソオキサゾリル，２,３−ジヒドロ−２−オキソ−１,３,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−オキソ−１,２,４−テトラゾリルおよび２,３−ジヒドロ−３−チオキソ−１,２,４−テトラゾリル等が挙げられる。とりわけテトラゾリル基が好ましい。【００６６】
Ｒ２ｂおよびＲ３ｂで示される「アシル基」としては、カルボン酸から誘導されるカルボン酸アシル基（例えば、アセチル，プロピオニル，ブチリル，ベンゾイル等Ｃ２−７カルボン酸アシル基）および置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニル基，Ｃ１−４アルキルスルホニル基およびＣ６−１０アリ−ル−Ｃ１−４アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル，エチルスルホニル，フェニルスルホニル，ナフチルスルホニル，フェニルメチルスルホニル，フェニルエチルスルホニル，ナフチルメチルスルホニル，ナフチルエチルスルホニル等）が挙げられる。アリール，アルキル−およびアリールアルキルスルホニル基の置換基としては、Ｃ１−３のアルキル（例メチル，エチル，プロピル等），Ｃ１−３のアルコキシ（例メトキシ，エトキシ，プロポキシ等），ハロゲン（例、塩素，フッ素，臭素）等が挙げられ、これらが１〜４個好ましくは１〜２個置換可能な位置に置換していてよい。
上記、カルボン酸アシル基は、ハロゲン（例、塩素、フッ素、臭素）を１〜２個置換基として有していてもよい。【００６７】
Ｒ２ｂおよびＲ３ｂは隣接のカルバモイルの窒素原子と一緒になって形成する、Ｃ１−３アルキルまたはＣ２−７アルカノイルなどで置換されていてもよい環状アミノ基としては、例えば、ピペラジン，ピペリジン，ピロリジン，ピペラジン−２−オン，ピペラジン−２,６−ジオン，モルホリン，チオモルホリンのような環状アミンであって、さらに、窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜３個環構成原子として含んでいてもよい５または６員環状アミンから導かれる基が挙げられる。これらの環状アミノ基は、１〜４個、好ましくは１〜２個の置換基を有していてもよい。該置換基としては、Ｃ１−３アルキルまたはＣ２−７アルカノイルで置換されていてもよい水酸基，Ｃ１−４のアルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，ｔｅｒｔ−ブチル基等）またはＣ７−１０アリールアルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−７アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル基（例えば、アセチルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基）でモノまたはジ−置換されていてもよいリン酸基，スルホン酸基およびＣ１−６のアルキル基またはＣ６−１０アリ−ル−Ｃ１−４アルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，ベンジル等）で置換されていてもよいスルホンアミド基、「Ｃ１−６アルキルまたはＣ６−１０アリ−ル−Ｃ１−４アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−７アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル基（例えば、アセチルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基など）でモノまたはジ−置換されていてもよいリン酸基、スルホン酸基、Ｃ１−６アルキルまたはＣ６−１０アリ−ル−Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基、Ｃ１−３アルキルまたはＣ２−７アルカノイルで置換されていてもよい水酸基、Ｃ１−３アルキルでアルキル化されていてもよいスルフヒドリル基、カルバモイル基、１ないし５個の置換基（例えば、水酸基、ハロゲン、アミノスルホニル、Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよいアミノ基など）で置換されていてもよいフェニル、Ｃ１−３アルキルでモノまたはジ−置換されていてもよいアミノ基またはテトラゾリル」で置換されていてもよいＣ１−６アルキルおよびＣ２−５アルケニル、Ｃ１−３のアルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル等）でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基，環状アミノ基（例えば、ピペリジン，ピロリジン，モルホリン，チオモルホリン，４−メチルピペラジン，４−ベンジルピペラジン，４−フェニルピペラジン等の、Ｃ１−３アルキル，ベンジル，フェニルで置換されていてもよく、さらに窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよい５−または６−員環状アミンから導かれる基），シアノ基，カルバモイル基，オキソ基，Ｃ１−３アルコキシ（例えば、メトキシ，エトキシ，エチレンジオキシ等），上記したのと同様な脱プロトン化しうる水素原子を有するオキソ基またはチオキソ基で置換されていてもよい複素環基（例えば、テトラゾリル，２,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル等��，Ｘで示される「置換されていてもよいカルバモイル基」のカルバモイルを形成する置換されていてもよいアミノ基の置換基として挙げたＣ６−１０アリールスルホニル，Ｃ６−１０アリ−ル−Ｃ１−４アルキルスルホニルおよびＣ１−４アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル，エチルスルホニル，プロピルスルホニル，ブチルスルホニル，イソプロピルスルホニル，ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル，フェニル，スルホニル，ベンジルスルホニル等）、Ｃ１−３アルキルでアルキル化されていてもよいスルフヒドリル基または１ないし５個の置換基（例えば、水酸基、ハロゲン、アミノスルホニルおよびＣ１−３アルキルで置換されていてもよいアミノ基など）で置換されていてもよいフェニルで置換されたカルバモイル基等が挙げられる。【００６８】
Ｘｂで表される置換されていてもよいカルバモイル基の例としては例えば
【化３６】
2006115193.tif 000037
【化３７】
2006115193.tif 000038
【化３８】
2006115193.tif 000039
等が挙げられる。
Ｒ２ｂ’およびＲｂ'としては水素原子およびＣ１−７アルキル等が挙げられる。とりわけ水素原子が好ましい。
Ｒ２ｂ，Ｒ２ｂ'およびＲｂ'で表されるＣ１−７アルキルとしては前記の「炭化水素基」のＣ１−７アルキルと同様のものが挙げられる。
Ｒ”としては水素原子およびＣ１−４アルキル等が挙げられる。とりわけ水素原子が好ましい。
Ｒ３ｂ'およびＲ"で表されるＣ１−４アルキルとしては例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。【００６９】
Ｘｂで示される脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環基としてはブレンステッド酸的活性プロトンを有する含窒素（好ましくは１〜４個の窒素原子を含む）５〜６員複素環が好ましく、窒素原子、硫黄原子、酸素原子を１〜４個好ましくは２〜３個含んでいるのがよい。これらの置換基としては、オキソ基，チオキソ基等があげられ、これらの置換基を１〜２個、特に１個有していてもよい。Ｘで示される「脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、テトラゾリル，２,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル等のＸで示される「置換されていてもよいカルバモイル基」の置換基としての「置換されていてもよい複素環基」として例示したものなどが挙げられる。
Ｒ１ｂで示される「低級アルキル基」としては、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，ペンチル，ヘキシル等のＣ１−６アルキル基が挙げられる。とりわけＣ１−３のアルキル基が好ましい。Ｒ１ｂとしてはとくにメチル基が薬理活性面から好ましい。
Ｗで示される「ハロゲン原子」としては、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素原子が挙げられる。とりわけ塩素原子が好ましい。【００７０】
式（Ib）で表される化合物の塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機塩、例えば酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩等の金属塩、例えばトリエチルアミン塩、グアニジン塩、アンモニウム塩、ヒドラジン塩、キニーネ塩、シンコニン塩等の塩基の塩等の薬理学的に許容されうる塩が挙げられる。
また、式（Ib）で表される化合物の水和物および非水和物も本発明に包含されるものである。
式（Ib）で表わされる化合物またはその塩は、３位と５位に不斉炭素が存在するが、７員環の面に対して、３位と５位の置換基が逆方向を向いている異性体であるトランス体が好ましく、特に３位の絶対配置がＲ配置で、５位の絶対配置がＳ配置のものが好ましい。【００７１】
式（Ib）で表される化合物またはその塩としては具体的には以下のものが好ましい。
Ｎ−メタンスルホニル−［（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセトアミド、
Ｎ−メタンスルホニル−［（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセトアミド、
Ｎ−〔２−（ピロリジン−１−イル）エチル〕−［（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセトアミド、
Ｎ−〔２−（ピロリジン−１−イル）エチル〕−［（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセトアミド、【００７２】
Ｎ−メタンスルホニル−〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセトアミド、
Ｎ−メタンスルホニル−［（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセトアミド、
Ｎ−〔〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸、
Ｎ−〔〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸、
Ｎ−〔〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸、
Ｎ−［〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル］ピペリジン−４−酢酸、
Ｎ−〔〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸  エチルエステル、
Ｎ−〔〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸  エチルエステル、【００７３】
（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−３−〔１Ｈ（または３Ｈ）−テトラゾ−ル−５−イル〕メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン、
（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−３−〔１Ｈ（または３Ｈ）−テトラゾ−ル−５−イル〕メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン、
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−３−〔１Ｈ（または３Ｈ）−テトラゾ−ル−５−イル〕メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン、
（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−３−〔１Ｈ（または３Ｈ）−テトラゾ−ル−５−イル〕メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン、
Ｎ−〔２−（ピロリジン−１−イル）エチル〕−［（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセトアミド；など【００７４】
式（Ib）で表される化合物またはその塩は、例えば、ＥＰＡ５６７０２６号、ＷＯ９５／２１８３４（特願平６−１５５３１号に基づくＰＣＴ出願）、ＥＰＡ６４５３７７（特願平６−２２９１５９号に基づく出願）、ＥＰＡ６４５３７８（特願平６−２２９１６０号に基づく出願）、ＷＯ９７１０２２４号などの公報の開示の方法、またはそれに準ずる方法にしたがって製造することができる。【００７５】
式（I）で表わされる化合物としては、前記式（Ic）
【化３９】
2006115193.tif 000040
で表される化合物が好ましい。
式（Ic）で表わされる化合物としては、
Ｒ１ｃが３−カルボキシプロピル基、１−カルボキシエチル基、それぞれ置換基を有していてもよいＣ３−６直鎖アルキル−スルホニル基、（カルボキシ−Ｃ５−７シクロアルキル）−Ｃ１−３アルキル基、（カルボキシフリル）−アルキル基、カルボキシ−Ｃ６−１０アリール基、（カルボキシ−Ｃ２−３アルキル）−Ｃ６−１０アリール基または（カルボキシ−Ｃ１−３アルキル）−Ｃ７−１４アラルキル基である化合物；
Ｒ１ｃが置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ１−４アルキル）−Ｃ６−１０アリール基である化合物；
Ｒ１ｃが置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ２−３アルキル）−Ｃ６−１０アリール基である化合物；
Ｒ１ｃが置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ２−3アルキル）−フェニル基である化合物；
Ｒ１ｃが置換基を有していてもよい（カルボキシフリル）−アルキル基である化合物；
Ｒ２ｃがアルカノイルオキシ基および／または水酸基を有するＣ３−６アルキル基である化合物；
Ｒ２ｃが水酸基、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシおよびパルミトイルオキシから選ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ３−６アルキル基である化合物；
Ｒ２ｃが２，２−ジメチルプロピル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピルまたは３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピルである化合物；
Ｒ３ｃがメチル基である化合物；
Ｗが塩素原子である化合物；
３位がＲ−配位で５位がＳ−配位である化合物；などが好ましい。【００７６】
前記式中、Ｒ１ｃは置換基を有していてもよい１−カルボキシエチル基、置換基を有していてもよいカルボキシ−Ｃ３−６直鎖アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−６直鎖アルキル−スルホニル基、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ５−７シクロアルキル）−Ｃ１−３アルキル基、または 式 −Ｘ１ｃ−Ｘ２ｃ−Ａｒ−Ｘ３ｃ−Ｘ４ｃ−ＣＯＯＨ（式中、Ｘ１ｃおよびＸ４ｃはそれぞれ結合手または置換基を有していてもよいＣ１−４アルキレン基を示し、Ｘ２ｃおよびＸ３ｃはそれぞれ結合手、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａｒは置換基を有していてもよい２価の芳香環基を示す。但し、Ｘ１ｃが結合手のとき、Ｘ２ｃは結合手を示し、Ｘ４ｃが結合手のとき、Ｘ３ｃは結合手を示す）で表される基を示す。
Ｒ1ｃで示される置換基を有していてもよいカルボキシ−Ｃ３−６直鎖アルキル基におけるＣ３−６直鎖アルキル基としては、ｎ−プロピル，ｎ−ブチル，ｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシルが挙げられる。これらのうち、ｎ−プロピル，ｎ−ブチルが好ましく、ｎ−プロピルがより好ましい。
Ｒ1ｃで示される置換基を有していてもよいＣ３−６直鎖アルキル−スルホニル基におけるＣ３−６直鎖アルキル基としては、ｎ−プロピル，ｎ−ブチル，ｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシルが挙げられる。これらのうち、ｎ−プロピル，ｎ−ブチルが好ましく、ｎ−プロピルがより好ましい。
Ｒ1ｃで示される置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ５−７シクロアルキル）−Ｃ１−３アルキル基におけるＣ５−７シクロアルキル基としては、シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチルが挙げられる。これらのうち、シクロペンチル，シクロヘキシルが好ましく、シクロヘキシルがより好ましい。
Ｒ１ｃで示される置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ５−７シクロアルキル）−Ｃ１−３アルキル基におけるＣ１−３アルキル基としては、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピルが挙げられる。これらのうち、メチル，エチルが好ましく、メチルがより好ましい。
Ｒ１ｃとしての 式 −Ｘ１ｃ−Ｘ２ｃ−Ａｒ−Ｘ３ｃ−Ｘ４ｃ−ＣＯＯＨで表される基において、Ｘ１ｃおよびＸ４ｃで示される「置換基を有していてもよいＣ１−４アルキレン基」における「Ｃ１−４アルキレン基」としては、例えば、メチレン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレンなどが挙げられ、Ｃ１−３アルキレン基が好ましく、なかでも、直鎖状のものが好ましく用いられる。【００７７】
Ａｒで示される「置換基を有していてもよい２価の芳香環基」における「２価の芳香環基」としては、例えば、２価の芳香族炭化水素基、２価の芳香族複素環基などが挙げられる。
ここで、２価の芳香族炭化水素基としては、例えば、Ｃ６−１０アリール基（例、フェニル，ナフチルなど）から１個の水素原子を除去して形成される基などが挙げられ、２価の芳香族炭化水素基としては、フェニレンが好ましく用いられる。
２価の芳香族複素環基としては、例えば、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む芳香族複素環基から１個の水素原子を除去して形成される基などが挙げられる。
ここで、芳香族複素環基としては、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等の５ないし６員の芳香族単環式複素環基（好ましくは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジルなど）、および例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、１,２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジニル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジニル等の８〜１２員の芳香族縮合複素環基（好ましくは、前記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環または前記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基の同一または異なった複素環２個が縮合した複素環、より好ましくは前記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環）等が挙げられる。【００７８】
Ｘ１ｃおよびＸ４ｃで示される「置換基を有していてもよいＣ１−４アルキレン基」における「Ｃ１−４アルキレン基」；ならびにＡｒで示される「置換基を有していてもよい２価の芳香環基」における「２価の芳香環基」がそれぞれ有していてもよい置換基としては、（ｉ）Ｃ１−６のアルキル基またはＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，フェニル，ベンジル等）でエステル化されていてもよいカルボキシル基，（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，ヘキシル等）またはアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル基のようなＣ２−７アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキルでモノまたはジ−置換されていてもよいリン酸基，（ｉｉｉ）スルホン酸基，（ｉｖ）Ｃ１−６のアルキル基またはＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，ベンジル等）で置換されていてもよいスルホンアミド基，（ｖ）Ｃ１−３のアルキル基（例、メチル，エチル，プロピル等）でアルキル化されていてもよい水酸基およびスルフヒドリル基，（ｖｉ）カルバモイル基，（ｖｉｉ）１ないし５個の置換基〔例えば、水酸基，塩素，フッ素，アミノスルホニル基，Ｃ１−３のアルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル等）で置換されていてもよいアミノ基〕で置換されていてもよく、ＯまたはＳを介して結合していてもよいフェニル基，（ｖｉｉｉ）Ｃ１−３のアルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル等）でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基，（ｉｘ）Ｃ１−３アルキル（例、メチル，エチル等）、ベンジル、フェニル等で１ないし３個置換されていてもよい環状アミノ基（例えば、ピペリジン，ピロリジン，モルホリン，チオモルホリン，ピペラジン，４−メチルピペラジン，４−ベンジルピペラジン，４−フェニルピペラジン，１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン，フタルイミド等の環状アミンから(水素原子を一個除いて)導かれる環状アミノ基などの窒素原子の外に酸素原子、硫黄原子を環構成原子として含んでいてもよい５〜６員環状アミノ基），（ｘ）Ｎ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含み、ＯまたはＳを介して結合していても５−６員芳香族複素環基（例えば、ピリジル，イミダゾリル，インドリル，テトラゾリル等），（ｘｉ）ハロゲン原子（例、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素など），（ｘｉｉ）Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、カルボキシルおよびフェニルから選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル等）、Ｃ１−４アルコキシ基（例えば、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキシ，ｔ−ブトキシ等）またはＣ１−４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ，エチルチオ，プロピルチオ，イソプロピルチオ，ブチルチオ，ｔｅｒｔ−ブチルチオ等）、（ｘｉｉｉ）Ｃ５−７シクロアルキル基（例、シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプ���ル等）、（ｘｉｖ）Ｃ１−７アルカノイルオキシ（例、ホルミルオキシ，アセトキシ，プロピオニルオキシ，ブチリルオキシ，ｔ−ブトキシカルボニルオキシ，イソブチリルオキシ，バレリルオキシ，ピバロイルオキシ等）が挙げられる。このような置換基は、置換可能位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個存在し得る。また、２個の置換基が結合して、Ｃ３−６アルキレン、Ｃ３−６アルキレンオキシ、Ｃ３−６アルキレンジオキシなどを形成していてもよく、例えば、フェニル基上の隣接した２個の置換基が結合してＣ４アルキレンを形成する場合は、テトラヒドロナフタレン基を形成することとなる。【００７９】
Ｒ１ｃとしての 式 −Ｘ１ｃ−Ｘ２ｃ−Ａｒ−Ｘ３ｃ−Ｘ４ｃ−ＣＯＯＨで表される基の具体例としては、置換基を有していてもよい（カルボキシ−ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル基〔好ましくは、置換基を有していてもよい（カルボキシ−フリル）−Ｃ１−４アルキル基〕、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ６−１０アリール）−Ｃ１−４アルキル基、置換基を有していてもよいカルボキシ−ヘテロアリール基、置換基を有していてもよいカルボキシ−Ｃ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ１−４アルキル）−ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ１−４アルキル）−Ｃ６−１０アリール基〔好ましくは、（カルボキシ−Ｃ２−３アルキル）−Ｃ６−１０アリール基〕、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ１−４アルキル）−ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル基、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ１−４アルキル）−Ｃ７−１４アラルキル基〔好ましくは、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ１−３アルキル）−Ｃ７−１４アラルキル基〕、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ１−４アルコキシ）−Ｃ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ１−４アルコキシ）−Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル基、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ１−４アルキル）−Ｃ６−１０アリールオキシ−Ｃ１−４アルキル基、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ６−１０アリールオキシ）−Ｃ１−４アルキル基、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ１−４アルキルチオ）−ヘテロアリール基などが挙げられる。
ここで、ヘテロアリールとしては、前記した「芳香族複素環基」と同様なものが挙げられ、該ヘテロアリールは、前記した「芳香族複素環基」が有していてもよい置換基と同様な置換基を有していてもよい。また、Ｃ６−１０アリールとしては、フェニル，ナフチル，アズレニルが挙げられ、フェニルが好ましく用いられ、該Ｃ６−１０アリールは、前記した「芳香族複素環基」が有していてもよい置換基と同様な置換基を有していてもよい。【００８０】
Ｒ１で示される置換基を有していてもよい（カルボキシフリル）−Ｃ１−４アルキル基におけるアルキル基としては、例えばメチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル、ｎ−ブチル，イソブチル，１，１−ジメチルエチル等のＣ１−４の直鎖または分枝状のアルキル基等が挙げられる。これらのうち、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル等のＣ１−４アルキル基が好ましく、メチル，エチル，ｎ−プロピルがより好ましい。該カルボキシフリル基としては、例えば３−カルボキシ−２−フリル、４−カルボキシ−２−フリル、２−カルボキシ−３−フリル、２−カルボキシ−５−フリル等が挙げられる。こらのうち、３−カルボキシ−２−フリル、４−カルボキシ−２−フリルが好ましく、３−カルボキシ−２−フリルがより好ましい。
Ｒ１ｃで示される置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ２−３アルキル）−Ｃ６−１０アリール基におけるＣ２−３アルキルとしては、エチル，ｎ−プロピル，イソプロピルが挙げられ、エチル，ｎ-プロピルが好ましい。Ｃ６−１０アリール基としては、フェニル，ナフチル，アズレニルが挙げられ、フェニルが好ましい。
Ｒ１ｃで示される置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ１−３アルキル）−Ｃ７−１４アラルキル基における、Ｃ１−３アルキル基としては、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピルが挙げられ、メチル，エチルが好ましく、エチルが特に好ましい。Ｃ７−１４アラルキル基（Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル基）としては、フェニルメチル，１−フェニルエチル，２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル，２−フェニルプロピル，４−フェニルブチル，（１−ナフチル）メチル，（２−ナフチル）メチル、１−（１−ナフチル）エチル，1−（２−ナフチル）エチル、３−（１−ナフチル）プロピル，３−（１−ナフチル）プロピル、４−（１−ナフチル）ブチル、４−（２−ナフチル）ブチルが挙げられ、フェニルメチル，１−フェニルエチル，３−フェニルプロピル，（１−ナフチル）メチル、（２−ナフチル）メチル、（１−ナフチル）エチル、（２−ナフチル）エチルが好ましく、フェニルメチル，２−フェニルエチルが特に好ましい。【００８１】
Ｒ１ｃで示される各基で置換基を有する場合の置換基としては、Ａｒで示される「置換基を有していてもよい２価の芳香環基」における「２価の芳香環基」が有していてもよい置換基と同様なものが挙げられ、このような置換基は、置換可能位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個存在し得る。また、Ｒ１ｃで示される各基において、カルボキシル部分は無置換であることが好ましいが、カルボキシル以外の任意の部分は、置換可能位置に置換可能な置換基を有していてもよい。
Ｒ１ｃとしては、３−カルボキシプロピル基、１−カルボキシエチル基、それぞれ置換基を有していてもよいＣ３−６直鎖アルキル−スルホニル基、（カルボキシ−Ｃ５−７シクロアルキル）−Ｃ１−３アルキル基、（カルボキシフリル）−アルキル基、カルボキシ−Ｃ６−１０アリール基、（カルボキシ−Ｃ１−４アルキル）−Ｃ６−１０アリール基〔好ましくは、（カルボキシ−Ｃ２−３アルキル）−Ｃ６−１０アリール基〕、（カルボキシ−Ｃ１−３アルキル）−Ｃ７−１４アラルキル基などが好ましく、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ１−４アルキル）−Ｃ６−１０アリール基が好ましく、置換基を有していても良い（カルボキシ−Ｃ２−３アルキル）−Ｃ６−１０アリール基がさらに好ましく、とりわけ、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ２−3アルキル）−フェニル基が好ましい。【００８２】
Ｒ2ｃで示される、アルカノイルオキシ基または水酸基で置換されていてもよいＣ３−６アルキル基におけるＣ３−６アルキル基としては例えば、ｎ−プロピル，イソプロピル，１，１−ジメチルエチル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｎ−ペンチル，２，２−ジメチルプロピル，イソペンチル，ｎ−ヘキシル，イソヘキシル等が挙げられる。これらのうち、イソプロピル，１，１−ジメチルエチル，ｎ−ブチル、イソブチル，２，２−ジメチルプロピル，イソヘキシルが好ましく、２，２−ジメチルプロピルが特に好ましい。
Ｒ2ｃで示される、アルカノイルオキシ基または水酸基で置換されていてもよいＣ３−６アルキル基におけるアルカノイルオキシ基としては例えば、ホルミルオキシ，アセトキシ，プロピオニルオキシ，ブチリルオキシ，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ，イソブチリルオキシ，バレリルオキシ，ピバロイルオキシ，ラウリルオキシ，パルミトイルオキシ，ステアロイルオキシ等のＣ１−２０アルカノイルオキシ基（好ましくは、Ｃ１−７アルカノイルオキシ基など）などが挙げられる。これらのうち、アセトキシ，プロピオニルオキシ，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ，パルミトイルオキシが好ましく、アセトキシが特に好ましい。アルカノイルオキシ基または水酸基は置換可能な位置に１〜３個置換していてもよい。
Ｒ２ｃで示されるアルカノイルオキシ基または水酸基で置換されていてもよいＣ３−６アルキル基の好ましい例としては、２，２−ジメチルプロピル，３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル，３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル，３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル，３−アセトキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピルおよび３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピル等が挙げられる。これらのうち、２，２−ジメチルプロピル，３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル，３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピルが特に好ましい。
また、Ｒ２ｃとしては、アルカノイルオキシ基および／または水酸基を有するＣ３−６アルキル基が好ましい。【００８３】
Ｒ３ｃで示される低級アルキル基としては、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，ペンチル，ヘキシル等のＣ１−６アルキル基が挙げられる。とりわけＣ１−３のアルキル基が好ましい。Ｒ３ｃとしてはとくにメチル基が薬理活性面から好ましい。
Ｗで示されるハロゲン原子としては、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素原子が挙げられる。とりわけ塩素原子が好ましい。【００８４】
式（Ic）で表わされる化合物は遊離体であっても、薬理学的に許容される塩であっても本発明に含まれる。このような塩としては、式（Ic）で表わされる化合物がカルボキシル基等の酸性基を有する場合、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、亜鉛、鉄、銅等の遷移金属等）や有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの有機アミン類、アルギニン、リジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸類等）などとの塩を形成していてもよい。
本発明の式（Ic）で表わされる化合物がアミノ基等の塩基性基を有する場合、無機酸や有機酸（例、塩酸、硝酸、硫酸、燐酸、炭酸、重炭酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）、アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸等との塩を形成してもよい。【００８５】
式（Ic）で表わされる化合物またはその塩は、３位と５位に不斉炭素が存在するが、立体異性体の混合物であってもよく、また公知手段で異性体を分離することもできる。７員環の面に対して３位と５位の置換基が逆方向を向いている異性体であるトランス体が好ましく、特に３位の絶対配置がＲ配置で、５位の絶対配置がＳ配置のものが好ましい。またラセミ体または光学活性体であってもよい。光学活性体は公知の光学分割手段によりラセミ体より分離することができる。【００８６】
本発明の式（Ic）で表わされる化合物またはその塩としては具体的には以下のもなどが好ましい。
Ｎ−プロパンスルホニル−［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセトアミド、もしくはその塩
（２Ｒ）−２−〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕アミノプロピオン酸、もしくはその塩
３-〔３-〔〔(３Ｒ,５Ｓ)-７-クロロ-５-(２，３-ジメトキシフェニル)-１-(２,２-ジメチルプロピル)−２−オキソ-１，２，３，５-テトラヒドロ-４,１-ベンゾオキサゼピン-３-イル〕アセチル〕アミノフェニル〕プロピオン酸、もしくはその塩
４-〔〔(３Ｒ,５Ｓ)-７-クロロ-５-(２,３-ジメトキシフェニル)-１-（２，２−ジメチルプロピル）-２-オキソ-１,２,３,５-テトラヒドロ-４,１-ベンゾオキサゼピン-３-イル〕アセチル〕アミノブタン酸、もしくはその塩
トランス−４−〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−2−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボン酸、もしくはその塩
トランス−４−〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−2−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボン酸、もしくはその塩
３−〔３−〔〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕アミノ〕−４−フルオロフェニル〕プロピオン酸、もしくはその塩
３−〔３−〔〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕アミノ〕−４−メチルフェニル〕プロピオン酸、もしくはその塩
３−〔３−〔〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕アミノ〕−４−メチルフェニル〕プロピオン酸、もしくはその塩
３−〔３−〔〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕アミノメチル〕フェニル〕プロピオン酸、もしくはその塩
３−〔３−〔〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕アミノメチル〕フェニル〕プロピオン酸、もしくはその塩
３-〔３-〔〔〔(３Ｒ,５Ｓ)-７-クロロ-５-(２,３-ジメトキシフェニル)-１-(３-ヒドロキシ-２,２-ジメチルプロピル)-２-オキソ-１,２,３,５-テトラヒドロ-４,１-ベンゾオキサゼピン-３-イル〕アセチル〕アミノ〕-４-メトキシフェニル〕プロピオン酸、もしくはその塩
２−〔２−〔〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕アミノ〕エチル〕フラン−３−カルボン酸、もしくはその塩
３−〔３−〔〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼン−３−イル〕アセチル〕アミノ〕−４−フルオロフェニル〕プロピオン酸、もしくはその塩
３-〔３-〔〔(３Ｒ,５Ｓ)-７-クロロ-５-(２,３-ジメトキシフェニル)-１-(３-ヒドロキシ-２,２-ジメチルプロピル)-２-オキソ-１,２,３,５-テトラヒドロ-４,１-ベンゾオキサゼピン-３-イル〕アセチル〕アミノフェニル〕プロピオン酸、もしくはその塩
４-〔３-〔〔〔(３Ｒ,５Ｓ)-７-クロロ-５-(２,３-ジメトキシフェニル)-１-(３-ヒドロキシ-２,２-ジメチルプロピル)-２-オキソ-１,２,３,５-テトラヒドロ-４,１-ベンゾオキサゼピン-３-イル〕アセチル〕アミノ〕-４-メトキシフェニル〕ブタン酸、もしくはその塩
５-〔３-〔〔〔(３Ｒ,５Ｓ)-７-クロロ-５-(２,３-ジメトキシフェニル)-１-(３-ヒドロキシ-２,２-ジメチルプロピル)-２-オキソ-１,２,３,５-テトラヒドロ-４,１-ベンゾオキサゼピン-３-イル〕アセチル〕アミノ〕-４-メトキシフェニル〕ペンタン酸、もしくはその塩
５-〔３-〔〔〔(３Ｒ,５Ｓ)-７-クロロ-５-(２,３-ジメトキシフェニル)-１-(３-ヒドロキシ-２,２-ジメチルプロピル)-２-オキソ-１,２,３,５-テトラヒドロ-４,１-ベンゾオキサゼピン-３-イル〕アセチル〕アミノ〕-４-フルオロフェニル〕ペンタン酸、もしくはその塩などが挙げられる。【００８７】
上記式（Ic）で表わされる化合物またはその塩は、例えば、ＥＰＡ５６７０２６号、ＷＯ９５／２１８３４（特願平６−１５５３１号に基づく国際出願）、ＥＰＡ６４５３７７（特願平６−２２９１５９号に基づく出願）、ＥＰＡ６４５３７８（特願平６−２２９１６０号に基づく出願）などの公報、ＷＯ０１／９８２８２（特願２０００−１９０２５３号に基づく国際出願）などに開示の方法、またはそれに準ずる方法にしたがって製造することができる。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物の原料化合物も、上記と同様の塩が用いられるが、反応に支障のない限り特に限定されない。【００８８】
式（II）で表される化合物における各定義の好適な例は、以下の通りである。
環Ａで示される「置換されていてもよいベンゼン環」の置換基としては、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、炭素数１〜４個の置換されていてもよい低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、tert-ブチル等）、炭素数１〜４個の置換されていてもよい低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert-ブトキシ等）、水酸基、ニトロ基、シアノなどが挙げられる。環Ａはこれらの置換基を１〜３個、好ましくは１〜２個有していてもよい。また、これらの置換基は、隣接する置換基どうしで環を形成してもよい。炭素数１〜４個の置換されていてもよい低級アルキル基および炭素数１〜４個の置換されていてもよい低級アルコキシ基における置換基としてはハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）等が挙げられ、任意の置換可能な位置に１〜３個置換していてもよい。環Ａとしてはハロゲン原子で置換されたベンゼン環が好ましく、塩素原子で置換されたベンゼン環が特に好ましい。環Ａとしては式
【化４０】
2006115193.tif 000041
〔式中、Ｗはハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を示す。〕で示されるベンゼン環が好ましく、なかでもＷが塩素原子であることが好ましい。
環Ｂで示される「置換されていてもよいベンゼン環」の置換基としては、前記した環Ａで示される「置換されていてもよいベンゼン環」におけるベンゼン環が有していてもよい置換基と同様の数の同様の基などが用いられる。環Ｂとしては炭素数１〜４個の低級アルコキシ基で置換されたベンゼン環が好ましく、なかでも式
【化４１】
2006115193.tif 000042
〔式中、Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立して水素原子または炭素数１〜４個の低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）を示す。〕で表されるベンゼン環が好ましく、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの両方がメチル基であることが特に好ましい。【００８９】
環Ｃで示される「さらに置換されていてもよい芳香環」における芳香環としては、芳香族炭化水素環または芳香族複素環が挙げられる。該芳香族炭化水素環としては、例えば、ベンゼン環、ナフタレン環などが挙げられ、好ましくはベンゼン環が挙げられる。該芳香族複素環（環Ｃ’で示される「さらに置換されていてもよい芳香族複素環」における芳香族複素環）としては、例えば、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む芳香族複素環などが挙げられる。【００９０】
該芳香族複素環としては、例えばフラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１,２,３−オキサジアゾール、１,２,４−オキサジアゾール、１,３,４−オキサジアゾール、フラザン、１,２,３−チアジアゾール、１,２,４−チアジアゾール、１,３,４−チアジアゾール、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等の５ないし６員の単環式芳香族複素環、および、例えばベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、１,２−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾピラン、１,２−ベンゾイソチアゾール、１Ｈ−ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン、プリン、プテリジン、カルバゾール、α−カルボリン、β−カルボリン、γ−カルボリン、アクリジン、フェノキサジン、フェノチアジン、フェナジン、フェノキサチン、チアントレン、フェナトリジン、フェナトロリン、インドリジン、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジン、ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピリダジン、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジン、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジン等の８〜１２員の縮合芳香族複素環（好ましくは、前記した５ないし６員の単環式芳香族複素環がベンゼン環と縮合した複素環または前記した５ないし６員の単環式芳香族複素環の同一または異なった複素環２個が縮合した複素環、より好ましくは前記した５ないし６員の単環式芳香族複素環がベンゼン環と縮合した複素環）等が挙げられる。
環Ｃとしては単環式芳香族複素環、ベンゼン環などが好ましく、中でも、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、１,２,４−オキサジアゾール、１,３,４−オキサジアゾールなどの５員の単環式芳香族複素環が好ましい。【００９１】
また、環Ｃは脱プロトン化しうる水素原子を有する芳香環または脱プロトン化しうる水素原子を有さない芳香環の何れであってもよいが、脱プロトン化しうる水素原子を有さない芳香環が好ましい。脱プロトン化しうる水素原子を有さない芳香環としては、本来的に脱プロトン化しうる水素原子を有さない芳香環（例えば、ベンゼン環、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、１,２,４−オキサジアゾール、１,３,４−オキサジアゾールなど）のほか、脱プロトン化しうる水素原子が置換された芳香環（例えば、環構成窒素原子上の水素原子が置換されるか、または環構成窒素原子を介してＸ1aまたは／およびＸ1bと結合するピロール、ピラゾール、イミダゾールなど）が挙げられる。【００９２】
環Ｃで示される「さらに置換されていてもよい芳香環」における芳香環が有していてもよい置換基としては、（ｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６のアルキル基またはハロゲン化されていてもよいＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、フェニル、ベンジル等）でエステル化されていてもよいカルボキシル基、（ｉｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等）またはアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル基のようなＣ２−７アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキルでモノまたはジ−置換されていてもよいリン酸基、（ｉｉｉ）スルホン酸基、（ｉｖ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６のアルキル基またはハロゲン化されていてもよいＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ベンジル等）で置換されていてもよいスルホンアミド基、（ｖ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−３のアルキル基（例、メチル，エチル、プロピル等）で置換されていてもよい水酸基およびスルフヒドリル基、（ｖｉ）カルバモイル基、（ｖｉｉ）１ないし５個の置換基〔例えば、水酸基、塩素、フッ素、アミノスルホニル基、Ｃ１−３のアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル等）で置換されていてもよいアミノ基〕で置換されていてもよく、ＯまたはＳを介して結合していてもよいフェニル基、（ｖｉｉｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−３のアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル等）でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基、（ｉｘ）Ｃ１−３アルキル（例、メチル、エチル等）、ベンジル、フェニル等で１ないし３個置換されていてもよい環状アミノ基（例えば、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、４−メチルピペラジン、４−ベンジルピペラジン、４−フェニルピペラジン、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン、フタルイミド等の環状アミンから(水素原子を一個除いて)導かれる環状アミノ基などの窒素原子の外に酸素原子、硫黄原子を環構成原子として含んでいてもよい５〜６員環状アミノ基）、（ｘ）Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含み、ＯまたはＳを介して結合していても５−６員芳香族複素環基（例えば、ピリジル、イミダゾリル、インドリル、テトラゾリル等）、（ｘｉ）ハロゲン原子（例、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素など）、（ｘｉｉ）ハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、カルボキシルおよびフェニルから選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル等）、Ｃ１−４アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ等）またはＣ１−４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、tert−ブチルチオ等）、（ｘｉｉｉ）Ｃ５−７シクロアルキル基（例、シクロペンチル、��クロヘキシル、シクロヘプチル等）、（ｘｉｖ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−７アルカノイルオキシ（例、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、tert−ブトキシカルボニルオキシ、イソブチリルオキシ、バレリルオキシ、ピバロイルオキシ等）が挙げられる。このような置換基は、置換可能位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個存在し得る。また、２個の置換基が結合して、Ｃ３−６アルキレン、Ｃ３−６アルキレンオキシ、Ｃ３−６アルキレンジオキシなどを形成していてもよく、例えば、フェニル基上の隣接した２個の置換基が結合して、Ｃ４アルキレンを形成する場合は、テトラヒドロナフチル基を形成する。【００９３】
Ｒ１で示される「置換されていてもよい水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基」における低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキルが挙げられる。なかでも、Ｃ３−６アルキル基が好ましく、Ｃ４−５アルキル基がより好ましい。とりわけイソブチル、ネオペンチル等の分枝状Ｃ４−５アルキル基が好ましい。
Ｒ１で示される「置換されていてもよい水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基」における低級アルキル基が有していてもよい置換基としては、例えば、炭素数Ｃ２−２０アルカノイルまたはＣ１−７アルキルで置換されていてもよい水酸基などが挙げられる。このような置換基としては、例えば水酸基、アセチルオキシ（アセトキシ）、プロピオニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ、パルミトイルオキシ、ジメチルアミノアセチルオキシ、２−アミノプロピオニルオキシ等が挙げられる。このような置換基は置換可能な位置に１〜３個置換していてもよい。【００９４】
Ｒ１としては、例えば、１−プロピル、１−イソプロピル、１−イソブチル、１−ネオペンチル、２,２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル、３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル、３−アセトキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル、３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピル、［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］メチル等が挙げられ、なかでも、２,２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル、３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル、３−アセトキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル、３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピルなどが好ましい。【００９５】
Ｘ1aで示される「置換されていてもよい低級アルキレン」における低級アルキレンとしては、例えば、メチレン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンなどのＣ１−６アルキレンが挙げられ、なかでもメチレン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレンなどの直鎖状Ｃ１−４アルキレンが好ましく、直鎖状Ｃ１−３アルキレンがより好ましい。
Ｘ1aで示される「置換されていてもよい低級アルキレン」における低級アルキレンが有していてもよい置換基としては、前記した環Ｃで示される「さらに置換されていてもよい芳香環」における芳香環が有していてもよい置換基と同様の基およびオキソ基などが用いられ、このような置換基は、置換可能位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個存在し得る。
Ｘ1aとしては結合手、直鎖状Ｃ１−３アルキレンが好ましく、メチレンが特に好ましい。【００９６】
Ｘ1bで示される「置換されていてもよい低級アルキレン」における低級アルキレンとしてはＸ1aで示される「置換されていてもよい低級アルキレン」における低級アルキレンと同様の基などが挙げられ、Ｘ1bで示される「置換されていてもよい低級アルキレン」における低級アルキレンが有していてもよい置換基としてはＸ1aで示される「置換されていてもよい低級アルキレン」における低級アルキレンが有していてもよい置換基と同様の数の同様の基などが用いられる。
Ｘ1bとしては結合手、直鎖状Ｃ１−３アルキレンが好ましく、結合手が特に好ましい。【００９７】
Ｘ２としては結合手が好ましい。
Ｘ３で示される「置換されていてもよい二価の炭化水素基」における「二価の炭化水素基」としては、炭化水素基から１個の水素原子を除去して形成される基などが挙げられる。該炭化水素基としては、Ｃ１−７の直鎖または分枝状のアルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１,１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル，２−エチルブチル，１−エチルブチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル）、Ｃ３−７のシクロアルキル基（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル等）、Ｃ２−６の直鎖または分枝状のアルケニル基（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル等）、Ｃ６−１０アリール基（例えば、フェニル、ナフチル基）およびＣ７−１４アリールアルキル基（例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル）等が挙げられる。【００９８】
Ｘ３で示される「置換されていてもよい二価の炭化水素基」における「二価の炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、前記したＸ1aで示される「置換されていてもよい低級アルキレン」における低級アルキレンが有していてもよい置換基と同様の基およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキリデン（例えば、メチリデン、エチリデン、プロピリデン、イソプロピリデン、ブテニリデンなど）、ビニリデン、シクロヘキシリデン、ベンジリデンなどが用いられ、これらの置換基は、置換可能な位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個存在し得る。【００９９】
Ｘ３で示される「置換されていてもよい二価の炭化水素基」における「二価の炭化水素基」としては、（１）直鎖部分を構成する炭素数が１〜７個（好ましくは１〜４個）である直鎖状もしくは分枝状のアルキレン（例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、プロピレン、エチルメチレン、エチルエチレン、プロピルエチレン、ブチルエチレン、メチルテトラメチレン、メチルトリメチレンなど）、（２）直鎖部分を構成する炭素数が２〜７個（好ましくは２〜４個）である二重結合を含んでいる炭素鎖（例えば、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン、メチルプロペニレン、エチルプロペニレン、プロピルプロペニレン、メチルブテニレン、エチルブテニレン、プロピルブテニレン、メチルブタジエニレン、エチルブタジエニレン、プロピルブタジエニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘプテニレン、ペンタジエニレン、ヘキサジエニレン、ヘプタジエニレンなど）、（３）フェニレン（例えば、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレンなど）、（４）フェニレンとアルキレンおよび／またはアルケニレンを組み合わせた二価の基（例えば、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−など）などが好ましい。
Ｘ３としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン等のＣ１−４アルキレン、ビニレン、プロペニレン、フェニレンなどが好ましい。【０１００】
Ｙで示される「エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基」としては、カルボキシル、炭素数２ないし７の低級アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニルなど）、Ｃ７−１４アリールオキシカルボニル（例、フェノキシカルボニル、１−ナフトキシカルボニル）、Ｃ８−１２アラルキルオキシカルボニル（例、ベンジルオキシカルボニルなど）、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルカルバモイル、Ｎ−Ｃ８−１２アラルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジＣ８−１２アラルキルカルバモイル、１−ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニルなどが挙げられる。なかでも、Ｙとしてはカルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどが好ましく、カルボキシルが特に好ましい。【０１０１】
式（II）で表わされる化合物は遊離体であっても、薬理学的に許容される塩であっても本発明に含まれる。このような塩としては、式（II）で表わされる化合物がカルボキシル基等の酸性基を有する場合、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、亜鉛、鉄、銅等の遷移金属等）や有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、t-ブチルアミンなどの有機アミン類、アルギニン、リジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸類等）などとの塩を形成していてもよい。
本発明の式（II）で表わされる化合物がアミノ基等の塩基性基を有する場合、無機酸や有機酸（例、塩酸、硝酸、硫酸、燐酸、炭酸、重炭酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）、アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸等との塩を形成してもよい。【０１０２】
式（II）で表される化合物またはその塩は、３位と５位に不斉炭素が存在するが、立体異性体の混合物であってもよく、また公知手段で異性体を分離することもできる。７員環の面に対して３位と５位の置換基が逆方向を向いている異性体であるトランス体が好ましく、特に式〔IIａ〕で表される絶対配置のものが好ましい。また、式（II）で表される化合物またはその塩はラセミ体または光学活性体の何れであってもよく、光学活性体は公知の光学分割手段によりラセミ体から分離することができる。
本発明の式（II）で表わされる化合物またはその塩としては、具体的には以下のものなどが特に好ましい。
（１）Ｘ1bが結合手であって、Ｙがエステル化されていてもよいカルボキシル基である化合物；
（２）環Ａがハロゲン原子で置換されたベンゼン環である化合物；
（３）環Ｂが低級アルコキシ基で置換されたベンゼン環である化合物；
（４）環Ｃがさらに置換されていてもよい単環式芳香族複素環である化合物；
（５）環Ｃがさらに置換されていてもよいベンゼン環である化合物；
（６）環Ｃがさらに置換されていてもよい脱プロトン化しうる水素原子を有さない芳香環である化合物；
（７）Ｘ１aがＣ１−３アルキレンである化合物；
（８）Ｘ２が結合手である化合物；
（９）Ｘ３がＣ１−４アルキレンである化合物；
（１０）式（II）が、式（IIａ）
【化４２】
2006115193.tif 000043
〔式中、各記号は式（II）におけるものと同意義を示す。〕である化合物；
（１１）3-(2-{3-[(3R,5S)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル]プロピル}-1,3-チアゾール-5-イル)プロピオン酸、3-(2-{2-[(3R,5S)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-(2,2-ジメチルプロピル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル]エチル}-1,3-チアゾール-4-イル)プロピオン酸、またはそれらの塩；
（１２）(2-{[(3R,5S)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル]メチル}-1,3-オキサゾール-5-イル)プロピオン酸、(2-{[(3R,5S)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-イソブチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル]メチル}-1,3-オキサゾール-5-イル)酢酸、またはそれらの塩；
（１３）5-(3-{[(3R,5S)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-(2,2-ジメチルプロピル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ペンタン酸、5-(3-{[(3R,5S)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ペンタン酸、5-(3-{[(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)- 7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ペンタン酸、(4-{[(3R, 5S)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル]アセチル}フェニル)酢酸、またはそれらの塩；
式（II）で表される化合物は、例えば、WO2005/012272号公報に開示された方法により製造することができる。【０１０３】
本発明で用いられる式（Ｉ）および（II）で表されるＳＳＩ化合物は毒性が低く（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性などの点から医薬として、より優れている）、そのまま医薬として、または自体公知の薬学的に許容しうる担体などと混合して医薬組成物として、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ブタ、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ等）に対して安全に用いることができる。
本発明を実施する上では、式（Ｉｂ）および（II）で表されるＳＳＩ化合物の使用が好ましい。【０１０４】
本発明の剤において、活性成分であるスクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物もしくはそのプロドラッグまたはその塩（以下、「ＳＳＩ化合物またはそのプロドラッグ」と称することもある）は、原末のままでもよいが、通常製剤用担体、例えば賦形剤（例えば、炭酸カルシウム、カオリン、炭酸水素ナトリウム、乳糖、澱粉類、結晶セルロース、タルク、グラニュー糖、多孔性物質等）、結合剤（例えば、デキストリン、ゴム類、アルコール化澱粉、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン等）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化澱粉等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、澱粉、安息香酸ナトリウム等）、着色剤（例えば、タール色素、カラメル、三二酸化鉄、酸化チタン、リボフラビン類等）、矯味剤（例えば、甘味類、香料等）、安定剤（例えば、亜硫酸ナトリウム等）および保存剤（例えば、パラベン類、ソルビン酸等）等の中から適宜、適量用いて、常法に従って調製された形で投与される。前記製剤を含む本発明の剤は、ＳＳＩ化合物またはそのプロドラッグを疾病を治療および予防するのに有効な量を適宜含有する。ＳＳＩ化合物またはそのプロドラッグの本発明製剤中の含有量は、通常製剤全体の０.１ないし１００重量％である。また本発明で用いられる製剤は、活性成分としてＳＳＩ化合物またはそのプロドラッグ以外の他の医薬成分を含有していてもよく、これらの成分は本発明の目的が達成される限り特に限定されず、適宜適当な配合割合で使用が可能である。剤形の具体例としては、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、徐放性注射剤、吸入剤、軟膏剤等が用いられる。これらの製剤は常法（例えば日本薬局方記載の方法等）に従って調製される。【０１０５】
具体的には、錠剤の製造法は、ＳＳＩ化合物またはそのプロドラッグをそのまま、賦形剤、結合剤、崩壊剤もしくはそのほかの適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、適当な方法で顆粒とした後、滑沢剤等を加え、圧縮成型するかまたは、ＳＳＩ化合物またはそのプロドラッグをそのまま、または賦形剤、結合剤、崩壊剤もしくはそのほかの適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、直接圧縮成型して製するか、またはあらかじめ製した顆粒にそのまま、もしくは適当な添加剤を加えて均等に混和した後、圧縮成型しても製造することもできる。また、本剤は、必要に応じて着色剤、矯味剤等を加えることができる。さらに、本剤は、適当なコーティング剤で剤皮を施すこともできる。注射剤の製造法は、ＳＳＩ化合物またはそのプロドラッグの一定量を、水性溶剤の場合は注射用水、生理食塩水、リンゲル液等、非水性溶剤の場合は通常植物油等に溶解、懸濁もしくは乳化して一定量とするか、またはＳＳＩ化合物またはそのプロドラッグの一定量をとり注射用の容器に密封して製することができる。
経口用製剤担体としては、例えばデンプン、マンニトール、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等の製剤分野において常用されている物質が用いられる。注射用担体としては、例えば蒸留水、生理食塩水、グルコース溶液、輸液剤等が用いられる。その他、製剤一般に用いられる添加剤を適宜添加剤することもできる。【０１０６】
また、本発明の製剤は、徐放性製剤として用いることもできる。該徐放性製剤は、例えば水中乾燥法（ｏ／ｗ法、ｗ／ｏ／ｗ法等）、相分離法、噴霧乾燥法あるいはこれらに準ずる方法によって製造されたマイクロカプセル（例えばマイクロスフェア・マイクロカプセル、マイクロパーティクル等）をそのまま、あるいはこのマイクロカプセルまたは球状、針状、ペレット状、フィルム状、クリーム状の医薬組成物を原料物質として種々の剤型に製剤化し、投与することができる。該剤型としては、例えば非経口剤（例えば、筋肉内、皮下、臓器等への注射または埋め込み剤；鼻腔、直腸、子宮等への経粘膜剤等）、経口剤（例えば、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤等）等が挙げられる。【０１０７】
該徐放性製剤が注射剤である場合は、マイクロカプセルを分散剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０，ＨＣＯ−６０等の界面活性剤；カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム等の多糖類；硫酸プロタミン、ポリエチレングリコール等）、保存剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン等）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、局所麻酔剤（例えば、塩酸キシロカイン、クロロブタノール等）等とともに水性懸濁剤とするか、植物油（例えば、ゴマ油、コーン油等）あるいはこれにリン脂質（例えば、レシチン等）を混合したもの、または中鎖脂肪酸トリグリセリド（例えば、ミグリオール８１２等）とともに分散して油性懸濁剤として徐放性注射剤とする。
該徐放性製剤がマイクロカプセルである場合、その平均粒子径は、約０.１ないし約３００μｍであり、好ましくは、約１ないし約１５０μｍ、さらに好ましくは約２ないし約１００μｍである。
マイクロカプセルを無菌製剤にするには、製造全工程を無菌にする方法、ガンマ線で滅菌する方法、防腐剤を添加する方法等が挙げられるが、特に限定されない。【０１０８】
本発明の剤の投与量は、投与経路、症状、患者の年令あるいは体重等によっても異なるが、例えば、動脈硬化症の予防・治療剤として成人患者に経口的に投与する場合、ＳＳＩ化合物として１日当たり１〜４００ｍｇ／日、好ましくは６〜１２０ｍｇ／日を１〜数回に分けて投与するのが望ましい。投与経路は経口、非経口のいずれでもよい。
また、本発明の剤の例としての徐放性製剤の投与量は、投与経路、症状、患者の年令あるいは体重等の他に、放出の持続時間等によっても種々異なるが、活性成分の有効濃度が体内で保持される量であれば特に制限されず、その投与回数は、１日ないし３日あるいは１週間ないし３ヶ月に１回等状況によって適宜選ぶことができる。【０１０９】
ＳＳＩ化合物は他の薬物および外科的手法と併用することができる。従って、本発明はまた、ＳＳＩ化合物と他の薬物とを組み合わせてなる併用剤を提供する。
本発明の併用剤においてＳＳＩ化合物と併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する場合がある）としては、例えば、ＳＳＩ化合物以外の黄色腫治療効果を有する薬物、あるいは黄色腫形成を促進する各種疾患のいずれかに対して予防・治療効果を示す薬物などが挙げられる。
ＳＳＩ化合物以外の黄色腫治療効果を有する薬物としては、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（例：米国特許4,444,784号公報を参照）、プロブコール、フィブレート系薬剤、コレステロール吸収抑制薬（例えば、エゼチマイブ）、等の高脂血症治療薬；米国出願公開2003/0171251号公報に一般式（I）として開示される化合物；米国特許6,653,346号公報に一般式（I）として開示されるベンゾフラン誘導体等；ニコチン酸製剤；コレスチラミンなどの陰イオン交換樹脂；等が挙げられるが、それらに限定されない。
ＳＳＩ化合物以外の黄色腫治療効果を有する薬物としては、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（例：米国特許4,444,784号公報を参照）、米国出願公開2003/0171251号公報に一般式（I）として開示される化合物、米国特許6,653,346号公報に一般式（I）として開示されるベンゾフラン誘導体等、フィブレート系薬剤、ニコチン酸製剤、コレスチラミンなどの陰イオン交換樹脂、コレステロール吸収抑制薬エゼチマイブ等が挙げられるが、それらに限定されない。【０１１０】
一方、黄色腫形成を促進する各種疾患、要因として自己免疫性高脂血症や胆道閉塞性肝疾患、炎症性疾患、外来刺激（紫外線、物理的負荷など）などが知られているが、それらのいずれかに対して予防・治療効果を示す薬物としては、例えば、抗炎症薬、抗リウマチ薬、抗菌薬、抗真菌薬、抗ウイルス薬、抗アレルギー薬、抗血管障害薬、抗癌薬、胆汁酸製剤などが挙げられるが、それらに限定されない。
より具体的には、抗炎症薬としては、例えば、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害薬である非ステロイド消炎鎮痛薬（例えば、各種アスピリンなどのサリチル酸系薬剤、メフェナム酸、フルフェナム酸などのアントラニール系薬剤、インドメタシン、スリンダク、アセメタシンなどのインドール酢酸系薬剤、ジクロフェナック、フェンブフェンなどのフェニル酢酸系薬剤、イブプロフェン、ケイトプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、チアプロフェンなどのプロピオン系薬剤、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカムなどのオキシカム系薬剤、ケトフェニルブタゾンなどのピラゾロン系薬剤等）、抗サイトカイン薬（例：抗ＴＮＦ−α抗体、抗ＩＬ−６抗体などの抗サイトカイン抗体、サイトカイン遺伝子のアンチセンスオリゴヌクレオチド、サイトカイン結合蛋白質等）などが挙げられる。
抗リウマチ薬としては、例えば、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィンなどの金製剤、ブシラミン、ペニシラミンなどのペニシラミン系薬剤、ロベンザリット二ナトリウムなどのロベンザリット系薬剤、アクリタット、サラゾスルファピリジン、メトトレキサート、ミゾリピン、シクロスポリン、アザチオプリン、シクロフォスファミド、ファルネシル酸プレドニゾロン等が挙げられる。
抗菌薬としては、例えば、ペニシリン系抗生物質（例：サワシリン、パセトシン、ヤマシリン、バカシル、ビクシリン、ペントレックス等）、セフェム系抗生物質（例：ケフレックス、ケフラール、セフゾン、トミロン、セフスパン、パンスポリン等）、マクロライド系抗生物質(例：エリスロシン、クラリス、クラリシッド、ルリッド、ジョサマイシン等)、テトラサイクリン系抗生物質（例：ミノマイシン、ビブラマイシン、ヒドラマイシン、レダマイシン等）、ホスホマイシン系抗生物質（例：ホスミシン、ユーコシン等）、アミノグリコシド系抗生物質（例：カナマイシン等）、ニューキノロン系抗菌剤（例：クラビット、タリビッド、バクシダール、トスキサシン、オゼックス等）等が、抗真菌薬としては、例えば、ポリエン系抗真菌薬（例：トリコマイシン、アムホテリシンＢ、ナイスタチン等）、イミダゾール系抗真菌薬（例：エコナゾール、ミコナゾール、クロトリマゾール等）、トリアゾール系抗真菌薬（例：フルコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール等）、アリルアミン系抗真菌薬（例：ブテナフィン、塩酸テルビナフィン等）、フルシトシン（５−ＦＣ）系抗真菌薬（例：フルシトシン等）等が、抗ウイルス薬としては、例えば、核酸合成阻害型抗ウイルス薬（例：アシクロビル、ガンシクロビル、ビダラビン、ホスカルネット、ジドブジン、ラミブジン、ジダノシン等）、細胞内進入抑制型抗ウイルス薬（例：アマンタジン、ザナミビル、オセルタミビル等）、宿主感染防御能亢進型抗ウイルス薬（例：インターフェロン、イソプリノシン等）等がそれぞれ挙げられる。
抗アレルギー薬としては、例えば、抗ヒスタミン系抗アレルギー薬（例：ケトチフェン、アゼラスチン、オキサトミド、メキタジン、塩酸エピナスチン、テルフェナジン等）、非抗ヒスタミン系抗アレルギー薬（例：塩酸オザグレル、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノクス等）等が挙げられる。
抗血管障害薬としては、例えば、シロスタゾール、アブシキシマブ等が挙げられる。
抗癌薬としては、例えば、分子標的薬（例：トラスツズマブ、リタキシマブ、イマチニブ、ゲフィチニブ等）、アルキル化薬（例：サイクロフォスファミド、シスプラチン等）、代謝拮抗薬（例：メトトレキセイト、６−メルカプトプリン、５−ＦＵ等）、抗生物質（例：ブレオマイシン、アドリアマイシン、アクチノマイシンＤ等）、植物アルカロイド（例：ビンクリスチン、ビンブラスチン、パクリタキセル等）、ホルモン（例：プレドニゾロン、タモキシフェン等）等が挙げられる。
胆汁酸製剤としては、ケノデオキシコール酸製剤、ウルソデオキシコール酸製剤等が挙げられる。【０１１１】
本発明に用いられるＳＳＩ化合物と併用薬物の投与形態は特に限定されず、投与時に、ＳＳＩ化合物と併用薬物とが組み合わされていてもよい。このような投与形態としては、例えば、（１）ＳＳＩ化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤（いわゆる合剤）の投与、（２）ＳＳＩ化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）ＳＳＩ化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）ＳＳＩ化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）ＳＳＩ化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、ＳＳＩ化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
本発明で、例えば「ＳＳＩ化合物と併用薬物との併用」という場合は、両薬物の上記の投与形態のいずれの態様における併用をも意味し、また、「ＳＳＩ化合物と併用薬物とを組み合わせてなる剤」という場合は、両薬物が上記の投与形態のいずれの態様において併用されるために調整された剤をも意味する。
なお、併用薬物との併用時においては、SSI化合物は他の併用薬物の黄色腫に対する治療・予防効果を増強していると捕らえることができる。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、ＳＳＩ化合物と併用薬物の配合比は、併用薬物の種類、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えばヒトに対して併用薬物としてＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を投与する場合、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬１重量部に対し、ＳＳＩ化合物を０．０１ないし１００重量部用いればよい。【０１１２】
上述のように、黄色腫改善作用を有する化合物は組織の損傷、機能不全に対して予防・治療効果を示すことから、ＳＳＩ化合物は、そのままで、あるいは適当な賦形剤等の添加物とともに、医薬以外の皮膚外用剤（医薬部外品、化粧料など；以下、単に「本発明の外用剤」と略記する場合がある）として、皮膚の損傷・変性防止のために用いることができる。
本発明の外用剤は、水溶液、油液、その他の溶液、乳液、クリーム、ゲル、懸濁液、マイクロカプセル、粉末、顆粒等の形態をとり得る。それ自体既知の方法でこれらの形態に調製した上で、ローション製剤、乳液剤、クリーム剤、軟膏剤、硬膏剤、ハップ剤、エアゾール剤等として、身体に塗布、貼付、噴霧することができる。【０１１３】
本発明の外用剤には、通常使用されている賦形剤、香料等をはじめ、油脂類、界面活性剤、防腐剤、金属イオン封鎖剤、水溶性高分子、増粘剤、粉末成分、紫外線防御剤、保湿剤、他の薬効成分、酸化防止剤、ｐＨ調整剤、洗浄剤、乾燥剤、乳化剤等を適宜配合できる。
油脂類としては、例えば、液体油脂（例：アボガド油、ツバキ油等）、固体油脂（例：カカオ脂、ヤシ油、馬脂、硬化ヤシ油等）、ロウ類（例：ミツロウ、キャンデリラロウ、綿ロウ、カルナウバロウ等）、炭化水素油（例：流動パラフィン、パラフィン等）、高級脂肪酸（例：ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸等）、高級アルコール（例：ラウリルアルコール等の直鎖アルコール、モノステアリルグリセリンエーテル（バチルアルコール）等の分岐鎖アルコール等）、合成エステル油（例：ミリスチン酸イソプロピル、オクタン酸セチル等）、シリコーン類（例：ジメチルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン、デカメチルポリシロキサン等の環状ポリシロキサン、３次元網目構造を形成しているシリコーン樹脂、シリコーンゴム等）が挙げられる。【０１１４】
界面活性剤としては、アニオン界面活性剤（例：ラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウロイルサルコシンナトリウム、硬化ヤシ油脂肪酸グリセリン硫酸ナトリウム、ロート油等）、カチオン界面活性剤（例：塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、ポリアミン脂肪酸誘導体、アミルアルコール脂肪酸誘導体、塩化ベンザルコニウム等）、両性界面活性剤（例：２−ウンデシル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−（ヒドロキシエチルカルボキシメチル）−２−イミダゾリンナトリウム等のイミダゾリン系両性界面活性剤、２−ヘプタデシル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン等のベタイン系界面活性剤等）、非イオン界面活性剤（例：ソルビタンモノオレエート等のソルビタン脂肪酸エステル類、モノ綿実油脂肪酸グリセリン等のグリセリンポリグリセリン脂肪酸類、モノステアリン酸プロピレングリコール等のプロピレングリコール脂肪酸エステル類、硬化ヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体等）が挙げられる。【０１１５】
防腐剤としては、例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベン等が挙げられる。
金属イオン封鎖剤としては、例えばエデト酸ナトリウム塩、ＥＤＴＡ等が挙げられる。【０１１６】
水溶性高分子としては、天然の高分子（例：アラビアガム、トラガカントガム、デンプン、グリチルリチン酸等の植物系高分子、キサンタンガム、デキストラン、プルラン等の微生物系高分子、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、ゼラチン等の動物系高分子等）、半合成の高分子（例：デキストリン、メチルヒドロキシプロピルデンプン等のデンプン系高分子、メチルセルロース、ニトロセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）、結晶セルロース等のセルロース系高分子、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル等のアルギン酸系高分子等）、合成の高分子（例：ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー等のビニル系高分子、ポリエチレングリコール２０００、４０００、６０００等のポリオキシエチレン系高分子、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体系高分子、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリルアミド等のアクリル系高分子、ポリエチレンイミン、カチオンポリマー等）、無機の高分子（例：ベントナイト、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、無水ケイ酸等）が挙げられる。【０１１７】
粉末成分としては、タルク、カオリン、雲母、炭酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、タングステン酸金属塩、シリカ、ゼオライト、硫酸バリウム、焼成硫酸カルシウム（焼セッコウ）、リン酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、金属石鹸（ミリスチン酸亜鉛、パルミチン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム）、窒化ホウ素等の無機粉末、ポリアミド樹脂粉末（ナイロン粉末）、ポリエチレン粉末、スチレンとアクリル酸の共重合体樹脂粉末、セルロース粉末等の有機粉末、二酸化チタン、酸化亜鉛等の無機白色顔料、酸化鉄（ベンガラ）、チタン酸鉄等の無機赤色系顔料、γ−酸化鉄等の無機褐色系顔料、黄酸化鉄等の無機黄色系顔料、黒酸化鉄等の無機黒色系顔料、マンゴバイオレット等の無機紫色系顔料、酸化クロム等の無機緑色系顔料、群青等の無機青色系顔料、酸化チタンコーテッドマイカ等のパール顔料、アルミニウムパウダー等の金属粉末顔料、赤色２０１号、赤色２０２号、橙色２０３号、橙色２０４号、黄色２０５号、黄色４０１号、青色４０４号、赤色３号、赤色１０４号、橙色２０５号、黄色４号、黄色５号、緑色３号、青色１号などのジルコニウム、バリウムまたはアルミニウムレーキ等の有機顔料、クロロフィル、β−カロチン等の天然色素等、チタンイエロー、紅花赤等の色剤等が挙げられる。【０１１８】
紫外線防御剤としては、化学的に紫外線を吸収する紫外線吸収剤（例えば、４−メトキシ−４’−ｔｅｒｔ−ブチルジベンゾイルメタン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン誘導体等の長波長紫外線（ＵＶＡ）吸収剤；パラアミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）等の安息香酸系紫外線吸収剤、ジプロピレングリコールサリシレート等のサリチル酸系紫外線吸収剤、オクチルシンナメート等のケイ皮酸系紫外線吸収剤、３−（４’−メチルベンジリデン）−ｄ，１−カンファー等のカンファー誘導体等の中波長紫外線（ＵＶＢ）吸収剤など）と、物理的作用によって紫外線を散乱および反射させる紫外線遮断剤（例えば、酸化チタン、タルク、カルミン、ベントナイト、カオリン、酸化亜鉛等）とが挙げられる。【０１１９】
保湿剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、ムコイチン硫酸、アテロコラーゲン、コレステリル−１２−ヒドロキシステアレート、乳酸ナトリウム、胆汁酸塩、イザヨイバラ抽出物、セイヨウノコギリソウ抽出物等を挙げることができる。【０１２０】
他の薬効成分としては、例えば、アルブチン、ビタミンＣおよびその誘導体、コウジ酸胎盤抽出物、グルタチオン、ユキノシタ抽出物等の美白剤；グリチルリチン酸誘導体、グリチルレチン酸誘導体、サリチル酸誘導体、ヒノキチオール等の消炎剤、ローヤルゼリー、感光素、コレステロール誘導体等の賦活剤、ノニル酸ワレニルアミド、ニコチン酸ベンジルエステルカプサイシン、カフェイン、タンニン酸、ニコチン酸トコフェロール、アセチルコリン等の血行促進剤；硫黄、チアントール等の抗脂漏剤；多様な目的から、オクバク抽出成分、オウレン抽出成分、シコン抽出成分、シャクヤク抽出成分、センブリ抽出成分、セージ抽出成分、ビワ抽出成分、ニンジン抽出成分、アロエ抽出成分、ヘチマ抽出成分、ユリ抽出成分、サフラン抽出成分、オトギリソウ抽出成分、オノニス抽出成分、ローズマリー抽出成分、ニンニク抽出成分；ビタミンＡ類、ビタミンＢ2類、ビタミンＣ類、パントテン酸類、ニコチン酸類、ビタミンＥ類、ビタミンＰ、ビオチン等のビタミン類などを挙げることができる。【０１２１】
本発明の外用剤に含まれるＳＳＩ化合物の含有量は、組織損傷の予防・治療効果を発揮するに十分な量であって、かつ生体に悪影響を及ぼさない範囲であれば特に制限はないが、例えば、約０．０１〜約２０重量％の範囲で配合させることができる。
【実施例】
【０１２２】
本発明の剤は、例えば、次の様な処方によって製造することができる。
なお、以下の処方において活性成分以外の成分（添加物）は、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格における収載品などを用いることができる。
製剤例１
2006115193.tif 000044
（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。【０１２３】
製剤例２
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（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。【０１２４】
製剤例３
2006115193.tif 000046
（１）、（２）、（３）を全量２mlになるように、注射用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無菌状態で行う。【０１２５】
以下に、本発明の「黄色腫改善作用」を実証するために、本発明の剤の一例を用いた「ウサギモデルにおける黄色腫抑制作用」に関する薬理試験結果を示す。なお、この実施例は単なる例示であって、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
被検化合物１：
Ｎ−〔〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸
被検化合物１は特開平９−１３６８８０号公報に実施例３６として記載された化合物であり、該公報に記載の方法などによって合成することができる。【０１２６】
試験例１  ウサギモデルにおける黄色腫抑制作用
方法：
２ヶ月齢雄ＷＨＨＬＭＩウサギ（１群１０−１１匹）にビークル或いは被検化合物１を100、200 mg/kgとなるように混餌で３２週間経口投与した。３２週間投与後に四肢関節に形成された黄色腫の程度をスコア化して評価した。（表１）。四肢黄色腫の程度は、発生していない場合を(−)、顆粒状のものが点在している場合を(＋)、散在している場合を(＋＋)、塊状の場合を(＋＋＋)の４段階に分類し評価した。
結果：
【表１】
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【産業上の利用可能性】
【０１２７】
ＳＳＩ化合物は優れた黄色腫改善作用を有することが本発明により明らかにされた。本発明に係る該化合物を含有する医薬は、黄色腫並びにその随伴症状の予防・治療剤として有用であり、例えば、医薬品産業の分野での利用価値が極めて高いものである。
【国際調査報告】
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