(57)【要約】  本発明は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性を有する化合物の提供する。一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグは、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性を有しており、炎症性サイトカインやケモカイン等のサイトカイン産生異常、あるいはそれらに対する過剰反応が病態の成因および増悪に関与すると考えられる疾患、すなわちサイトカイン介在性疾患である、炎症性疾患、呼吸器系疾患、循環器系疾患、呼吸器系疾患および骨疾患等の予防および／または治療に有用である。  一般式（Ｉ）    【化１】2005105743.tif 000054［式中、すべての記号は明細書に記載の通り。］【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2005105743.tif 000047
［式中、環Ａまたは環Ｂはそれぞれ独立して置換基を有していてもよい環状基を、Ｅは主鎖の原子数１〜４のスペーサーを、Ｇは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または置換基を有していてもよいメチレン基を、Ｒ１は置換基を、Ｔは酸素原子または硫黄原子を、
【化２】
2005105743.tif 000048
は、一重結合または二重結合を、ｎは０または１〜５の整数を表し、ｎが２以上のとき、それぞれのＲ１は同じでも異なっていてもよい。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項２】
環Ａが置換基を有していてもよいベンゼン環である請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項３】
環Ｂが置換基を有していてもよいベンゼン環である請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項４】
環Ｂの置換基がフッ素原子である請求の範囲第３項記載の化合物。
【請求項５】
ＥがＣ１〜４アルキレン基、水酸基で置換されたＣ１〜４アルキレン基、オキソ基で置換されたＣ１〜４アルキレン基、Ｃ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜４アルキレン基、Ｃ１〜４アルコキシ基で置換されたＣ１〜４アルキレン基、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＨ２）−または−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−
［式中、Ｒ２は水素原子または置換基を表す。］
である請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｅが−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−
［式中、Ｒ２は請求の範囲第５項記載の記号Ｒ２と同じ意味を表す。］
である請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項７】
【化３】
2005105743.tif 000049
が二重結合である請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｔが酸素原子である請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｇが結合手である請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項１０】
一般式（Ｉａ−２）または一般式（Ｉａ−３）
【化４】
2005105743.tif 000050
［式中、ＲＡおよびＲＢはそれぞれ独立して置換基を、ｍおよびｉはそれぞれ独立して０または１〜５の整数を表し、ｍが２以上のとき、それぞれのＲＡは同じでも異なっていてもよく、ｉが２以上のとき、それぞれのＲＢは同じでも異なっていてもよく、ｎ１は０または１〜３の整数を表し、ｎ１が２以上のとき、それぞれのＲ１は同じでも異なっていてもよく、Ｒ１およびＲ２は請求の範囲第１および５項記載の記号Ｒ１およびＲ２と同じ意味を表す。］
で示される化合物、あるいは一般式（Ｉａ−２）で示される化合物および一般式（Ｉａ−３）で示される化合物の任意の割合の混合物である請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項１１】
一般式（Ｉａ−３）
【化５】
2005105743.tif 000051
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、ｍ、ｉおよびｎ１は請求の範囲第１、５および１０項記載の記号Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、ｍ、ｉおよびｎ１と同じ意味を表す。］
で示される請求の範囲第１０項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が
【化６】
2005105743.tif 000052
［式中、Ｒ３は水素原子または置換基を表す。］
である請求の範囲第１０または１１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が水素原子、メチル基、エチル基またはジメチルアミノエチル基である請求の範囲第１２項記載の化合物。
【請求項１４】
ＲＡがメチル基、エチル基、メトキシ基またはハロゲン原子で、かつｍが１〜５の整数であり、ｍが２以上の場合は、それぞれのＲＡは同じでも異なっていてもよい請求の範囲第１０乃至１３項記載の化合物。
【請求項１５】
ＲＢがメチル基またはハロゲン原子であって、かつｉが１〜５の整数であり、ｉが２以上の場合は、それぞれのＲＢは同じでも異なっていてもよい請求の範囲第１０乃至１３項記載の化合物。
【請求項１６】
５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、５−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−ピペリジニル｝オキシ）イミノ］メチル｝−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、５−｛（Ｚ）−（２，４−ジフルオロフェニル）［（４−ピペリジニルオキシ）イミノ］メチル｝−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、５−（（Ｚ）−（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、５−（（Ｚ）−（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−エチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、５−（（Ｅ）−（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（４−ピペリジニルオキシ）イミノ］メチル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン、５−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（４−ピペリジニルオキシ）イミノ］メチル｝−１−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（２，６−ジエチルフェニル）−５−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（４−ピペリジニルオキシ）イミノ］メチル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−５−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（４−ピペリジニルオキシ）イミノ］メチル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン、５−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（４−ピペリジニルオキシ）イミノ］メチル｝−１−（２−エチル−６−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、５−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（４−ピペリジニルオキシ）イミノ］メチル｝−１−（２，６−ジメトキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（（Ｚ）−（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（（Ｅ）−（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（２，６−ジエチルフェニル）−５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−（２−エチル−６−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−（２，６−ジメトキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−メシチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、５−（（Ｅ）−（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−エチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、５−（（Ｚ）−（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−エチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、５−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（４−ピペリジニルメトキシ）イミノ］メチル｝−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）メトキシ］イミノ｝メチル）−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−｛（２−フルオロ−４−メチルフェニル）［（４−ピペリジニルオキシ）イミノ］メチル｝−２（１Ｈ）−ピリジノンまたは１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−｛（４−フルオロ−２−メチルフェニル）［（４−ピペリジニルオキシ）イミノ］メチル｝−２（１Ｈ）−ピリジノンである請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項１７】
５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、５−（（Ｚ）−（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（（Ｚ）−（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−メシチル−２（１Ｈ）−ピリジノンまたは５−（（Ｚ）−（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−エチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノンである請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項１８】
一般式（Ｉ−Ｒ）
【化７】
2005105743.tif 000053
［式中、ＲＲは置換基を、ｒは２〜５の整数を表し、それぞれのＲＲは同じでも異なっていてもよく、その他の記号は請求の範囲第１項記載の記号と同じ意味を表す。ただし、少なくとも２つのＲＲとそれらが結合する炭素が一緒になって置換基を有していてもよい環を形成するものとする。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項１９】
請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
【請求項２０】
ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤および／またはＴＮＦ−α産生阻害剤である請求の範囲第１９項記載の組成物。
【請求項２１】
サイトカイン介在性疾患の予防および／または治療剤である請求の範囲第１９項記載の組成物。
【請求項２２】
サイトカイン介在性疾患が炎症性疾患、循環器系疾患、呼吸器系疾患および／または骨疾患である請求の範囲第２１項記載の組成物。
【請求項２３】
炎症性疾患が関節リウマチである請求の範囲第２２項記載の組成物。
【請求項２４】
請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、非ステロイド性抗炎症薬、疾患修飾性抗リウマチ薬、抗サイトカイン性蛋白質製剤、抗サイトカイン薬、免疫調節薬、ステロイド薬、接着分子阻害薬、エラスターゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、プロスタグランジン類、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬およびメタロプロテイナーゼ阻害薬から選ばれる１種または２種以上とを組み合わせてなる医薬。
【請求項２５】
請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害方法および／またはＴＮＦ−α産生の阻害方法。
【請求項２６】
請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるサイトカイン介在性疾患の予防および／または治療方法。
【請求項２７】
ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤および／またはＴＮＦ−α産生阻害剤を製造するための請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用。
【請求項２８】
サイトカイン介在性疾患の予防および／または治療剤を製造するための請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品として有用な、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用を有する含窒素複素環化物、その製造方法およびその用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
p38 Mitogen-activated protein キナーゼ（p38α／Mpk2／RK／SAPK2a／CSBP）（以下、ｐ３８ＭＡＰキナーゼと略記する。）は、リポポリサッカライド（LPS）刺激後のモノサイトにおいてチロシンリン酸化を誘導する酵素としてクローニングされた（ネイチャー（Nature）、372、739 (1994)）、種々の細胞外刺激［物理的刺激（浸透圧ショック、熱ショック、紫外線照射等）、化学的刺激（エンドトキシン、過酸化水素、亜砒酸、炎症性サイトカイン、成長因子等）］により活性化を受けるキナーゼである。また、ｐ３８ＭＡＰキナーゼは、サイトカイン（例えば、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ-α）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、ＩＬ−６、ＩＬ−８等の炎症性サイトカインやケモカイン）等の産生に関与することから、本酵素の活性化と疾患との関連性が強く示唆されている。従って、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの活性化を抑制することにより、炎症性疾患を代表とする種々の病態に対する改善効果が期待される。【０００３】
以上のことから、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤は、炎症性サイトカインやケモカイン等のサイトカイン産生異常、あるいはそれらに対する過剰反応が病態の成因および増悪に関与すると考えられる疾患、すなわちサイトカイン介在性疾患である、例えば、炎症性疾患［例えば、炎症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、肝炎、腎炎、糸球体腎炎、膵炎、乾癬、痛風、アジソン病（Addison’s disease）、関節炎（例えば、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、滑膜炎等）、炎症性眼疾患、炎症性肺疾患（例えば、慢性肺炎、珪肺、肺サルコイドーシス、肺結核、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）等）、炎症性腸疾患（例えば、クローン病（Crohn’s disease）、潰瘍性大腸炎等）、アレルギー疾患（例えば、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎等）、自己免疫性疾患、自己免疫性溶血性貧血、全身性エリテマトーデス、リウマチ、キャッスルマン病、移植に伴う免疫拒絶（例えば、対宿主性移植片拒絶反応等）等］、中枢神経系疾患［例えば、中枢神経障害（例えば、脳出血および脳梗塞等の脳血管障害、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、多発性硬化症等）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、エイズ脳症等）、髄膜炎、クロイツフェルト−ヤコブ病等］、呼吸器系疾患［例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）等］、循環器系疾患［例えば、狭心症、心不全（例えば、鬱血性心不全、急性心不全、慢性心不全等）、心筋梗塞（例えば、急性心筋梗塞、心筋梗塞予後等）、心房内粘液腫、動脈硬化症、高血圧、透析低血圧、血栓症、汎発性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、再灌流障害、ＰＴＣＡ後再狭窄等］、泌尿器系疾患［例えば、腎不全等］、代謝系疾患や内分泌系疾患［例えば、糖尿病等］、骨疾患［例えば、骨粗鬆症等］、癌疾患［例えば、悪性腫瘍（例えば、悪性腫瘍の増殖および転移等）、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、癌性悪液質等］、感染症［例えば、ウィルス感染（例えば、サイトメガロウィルス、インフルエンザウィルス、ヘルペスウィルス、コロナウィルス等のウィルス感染等）、感染に伴う悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）による悪液質、毒血症（例えば、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、ウィルス感染に伴う重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）等）等］等の予防および／または治療に有用であることが期待される。【０００４】
一方、一般式（Ａ）
【化１】
2005105743.tif 000002
［式中、ＡＡ環はＣ５〜１０の単環または多環式炭素環、または１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または多環式複素環を表し；Ｒ１Ａは（１）Ｃ１〜８アルキル基、（２）Ｃ２〜８アルケニル基、（３）Ｃ２〜８アルキニル基、（４）ハロゲン原子、（５）−ＯＲ４Ａ、（６）−ＮＲ５ＡＲ６Ａ、（７）−ＮＲ７ＡＣＯＲ８Ａ、（８）−ＣＯＮＲ９ＡＲ１０Ａ、（９）−ＣＯＯＲ１１Ａ、（１０）−ＳＯ２ＮＲ１２ＡＲ１３Ａ、（１１）−ＮＲ１４ＡＳＯ２Ｒ１５Ａ、（１２）−ＳＲ１６Ａ、（１３）−Ｓ（Ｏ）Ｒ１７Ａ、（１４）−ＳＯ２Ｒ１８Ａ、（１５）−ＮＲ２２ＡＣＯＯＲ２３Ａ、（１６）−ＮＲ２４ＡＣＯＮＲ２５ＡＲ２６Ａ、（１７）−ＣＯＲ２７Ａ、（１８）ニトロ基、（１９）シアノ基、（２０）トリフルオロメチル基、（２１）トリフルオロメトキシ基、（２２）Ｃｙｃ１Ａ等を表し；Ｒ４Ａ〜Ｒ１８ＡおよびＲ２２Ａ〜Ｒ２７Ａはそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃｙｃ１Ａ等を表し；Ｃｙｃ１ＡはＣ５〜１０の単環または多環式炭素環等を表し（ただし該炭素環等は１〜５個のＲ４８Ａで置換されていてもよい。）；Ｒ４８ＡはＣ１〜８アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基等を表し；Ｒ２ＡはＣ１〜８アルキル基、−ＯＲ２０Ａ、−ＮＲ６４ＡＲ６５Ａ、−ＣＯＯＲ６６Ａ、−ＣＯＮＲ６７ＡＲ６８Ａ、−ＮＲ６９ＡＣＯＲ７０Ａ、−ＳＯ２Ｒ７１Ａ、−ＳＯ２ＮＲ７２ＡＲ７３Ａ、−ＮＲ７４ＡＳＯ２Ｒ７５Ａ、−ＮＲ７６ＡＣＯＯＲ７７Ａ、Ｃｙｃ２Ａ等を表し；Ｒ２０ＡおよびＲ６４Ａ〜Ｒ７７Ａはそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃｙｃ２Ａ等を表し；Ｃｙｃ２ＡはＣ５〜６の単環炭素環等を表し（ただし該炭素環等は１〜５個のＣ１〜８アルコキシ基、ハロゲン原子等で置換されていてもよい。）；ＧＡおよびＪＡはそれぞれ独立して炭素原子、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を表し；ＥＡはＣ１〜４アルキレン基、−Ｏ−、−Ｓ−等を表し（ただしＣ１〜４アルキレン基は１〜５個のＣ１〜８アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基等で置換されていてもよい。）；ＢＡ環はＣ５〜１０の単環または多環式炭素環、または１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または多環式複素環を表し；Ｒ３ＡはＣ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基、ハロゲン原子、−ＯＲ８１Ａ、−ＮＲ８２ＡＲ８３Ａ、−ＮＲ８４ＡＣＯＲ８５Ａ、−ＣＯＮＲ８６ＡＲ８７Ａ、−ＣＯＯＲ８８Ａ、−ＳＯ２ＮＲ８９ＡＲ９０Ａ、−ＮＲ９１ＡＳＯ２Ｒ９２Ａ、−ＳＲ９３Ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９４Ａ、−ＳＯ２Ｒ９５Ａ、−ＮＲ９６ＡＣＯＯＲ９７Ａ、−ＮＲ９８ＡＣＯＮＲ９９ＡＲ１００Ａ、−ＯＣＯＮＲ１０１ＡＲ１０２Ａ、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、Ｃｙｃ４Ａ等を表し；Ｒ８１Ａ〜Ｒ１０２Ａはそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃｙｃ４Ａ等を表し；Ｃｙｃ４ＡはＣ５〜１０の単環または多環式炭素環等を表し（ただし該炭素環等は１〜５個のＣ１〜８アルコキシ基、ハロゲン原子等で置換されていてもよい。）；ｍＡは０または１〜５の整数を表し；ｎＡは０または１〜７の整数を表し；ｉＡは０または１〜１２の整数を表す。ただし式中の記号は必要な部分のみ抜粋した。］
で示される化合物またはそれらの非毒性塩が、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤として有用であることが記載されている（特許文献１参照）。【０００５】
また、一般式（Ｘ）
【化２】
2005105743.tif 000003
［式中、Ｒ１ＸおよびＲ２Ｘは水素原子、塩素原子、フッ素原子または水酸基等を表し；Ｒ３Ｘは水素原子、水酸基または−ＣＨ２ＮＲ６ＸＲ７Ｘ（Ｒ６ＸとＲ７Ｘは一緒になってピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環等を形成する。）を表し；Ｒ４Ｘは水素原子、Ｃ１〜３アルキル基、フッ素原子、トリフルオロメチル基またはジフルオロメチル基を表し；ＸＸは−（ＣＨ２）ｎＸ−ＮＲ８Ｘ−、−（ＣＨ２）ｎＸ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｑＸ−等を表す。ただし式中の記号は必要な部分のみ抜粋した。］
で示される化合物が、ＩＬ−１２阻害剤として有用であることが記載されている（特許文献２参照）。【０００６】
さらに、一般式（Ｙ）
【化３】
2005105743.tif 000004
［式中、Ａｒ１Ｙは置換基を有していてもよい複素環等を表し；Ａｒ２Ｙは置換基を有していてもよいフェニル基等を表し；ＬＹはＣ１〜１０のアルキレン基等を表し；ＱＹはハロゲン原子等で置換されていてもよいフェニル基等を表し；ＸＹは酸素原子または硫黄原子を表す。ただし式中の記号は必要な部分のみ抜粋した。］
で示される化合物が、抗炎症剤として有用であることが記載されている（特許文献３参照）。【０００７】
また、一般式（Ｚ）
【化４】
2005105743.tif 000005
［式中、Ｒ１Ｚは水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ６〜１０アリル基、ヘテロアリル、Ｃ３〜８シクロアルキル基またはヘテロ環（式中、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ６〜１０アリル基、ヘテロアリル、Ｃ３〜８シクロアルキル基、ヘテロ環は、Ｒ１−１Ｚで０〜３個置換されていてもよい。）を表し；Ｒ２Ｚは水素原子、アミノ基、モノまたはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ基、Ｃ３〜８シクロアルキルアミノ基、Ｃ６〜１０アリルアミノ基、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ６〜１０アリル基、ヘテロアリル、Ｃ３〜８シクロアルキル基またはヘテロ環（式中、モノまたはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ基、Ｃ３〜８シクロアルキルアミノ基、Ｃ６〜１０アリルアミノ基、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ６〜１０アリル基、ヘテロアリル、Ｃ３〜８シクロアルキル基またはヘテロ環は、Ｒ２−１Ｚで０〜３個置換されていてもよい。）を表し；Ｒ３Ｚは水素原子またはＣ１〜６アルキル基を表し；Ｒ４Ｚは−ＣＯＲ４−１Ｚ（式中、Ｒ４−１ＺはＣ６〜１０アリル基またはヘテロアリルを表す。）を表す。ただしＲ１Ｚ、Ｒ２ＺおよびＲ３Ｚは同時に水素原子を表さない。ただし式中の記号は必要な部分のみ抜粋した。］
で示される化合物が、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤として有用であることが記載されている（特許文献４参照）。【０００８】
さらに、一般式（Ｗ）
【化５】
2005105743.tif 000006
［式中、ＱＷはＮＨ、ＯまたはＳを表し；Ｒ１Ｗ、Ｒ２Ｗ、Ｒ３Ｗ、Ｒ４ＷおよびＲ５Ｗは同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基または式−ＸＷ−ＡＷ（式中、ＸＷは結合手、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキレン基、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルケニレン基、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキニレン基、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６Ｗ）−、−Ｎ（Ｒ７Ｗ）−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ８Ｗ）−、−Ｎ（Ｒ９Ｗ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０Ｗ）−、−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ１１Ｗ）−Ｓ（Ｏ）ｍＷ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＷ−Ｎ（Ｒ１２Ｗ）−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ｐＷ−、−Ｓ（Ｏ）ｑＷ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ１３Ｗ）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｗ）−または−Ｎ（Ｒ１５Ｗ）−ＣＳ−Ｎ（Ｒ１６Ｗ）−（式中、Ｒ６Ｗ、Ｒ７Ｗ、Ｒ８Ｗ、Ｒ９Ｗ、Ｒ１０Ｗ、Ｒ１１Ｗ、Ｒ１２Ｗ、Ｒ１３Ｗ、Ｒ１４Ｗ、Ｒ１５ＷおよびＲ１６Ｗは水素原子、Ｃ１〜６アルキル基またはＣ１〜６アルコキシ基を表し；ｍＷ、ｎＷ、ｐＷおよびｑＷはそれぞれ独立して０または１もしくは２の整数を表す。）を表し；ＡＷはそれぞれ置換基を有していてもよいＣ３〜８シクロアルキル基、Ｃ３〜８シクロアルケニル基、５〜１４員非芳香族複素環式基、Ｃ６〜１４芳香族炭化水素環式基または５〜１４員芳香族複素環式基を表す。）で表される基を表す（ただし、Ｒ１Ｗ、Ｒ２Ｗ、Ｒ３Ｗ、Ｒ４ＷおよびＲ５Ｗのうち３つの基は常に同一または相異なって−ＸＷ−ＡＷを表し、残る２つの基は常に水素原子、ハロゲン原子またはＣ１〜６アルキル基を表す。）；ただし、上記定義において、（１）ＱがＯで、Ｒ１ＷおよびＲ５Ｗが水素原子で、かつ、Ｒ２Ｗ、Ｒ３ＷおよびＲ４Ｗがフェニル基である場合、（２）ＱがＯで、Ｒ１ＷおよびＲ４Ｗが水素原子で、かつ、Ｒ２Ｗ、Ｒ３ＷおよびＲ５Ｗがフェニル基である場合、ならびに、（３）ＱがＯで、Ｒ１ＷおよびＲ２Ｗが水素原子で、かつ、Ｒ３Ｗ、Ｒ４ＷおよびＲ５Ｗがフェニル基である場合は除かれる。］
で示される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物がＡＭＰＡ受容体阻害作用および／またはカイニン酸受容体阻害作用を有することが記載されている（特許文献５参照）。
【特許文献１】国際公開第０３／０４３９８８号パンフレット
【特許文献２】独国特許出願公開第１０００２５０９号明細書
【特許文献３】国際公開第００／０４３３８４号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０３／０７６４０５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０１／０９６３０８号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
炎症性疾患を代表とする種々の疾患の予防および／または治療薬として有用であり、経口吸収性に優れ、安全性の高いｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害薬の開発が切望されている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの活性化を抑制し、炎症性疾患を代表とする種々の疾患の安全な治療薬となり得る化合物を見出すべく鋭意研究した結果、後述の一般式（Ｉ）で示される新規な含窒素複素環化合物がこの目的を達成することを見出し、本発明を完成した。【００１１】
すなわち、本発明は、
［１］  一般式（Ｉ）
【化６】
2005105743.tif 000007
（式中、環Ａまたは環Ｂはそれぞれ独立して置換基を有していてもよい環状基を、Ｅは主鎖の原子数１〜４のスペーサーを、Ｇは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または置換基を有していてもよいメチレン基を、Ｒ１は置換基を、Ｔは酸素原子または硫黄原子を、
【化７】
2005105743.tif 000008
は、一重結合または二重結合を、ｎは０または１〜５の整数を表し、ｎが２以上のとき、それぞれのＲ１は同じでも異なっていてもよい。）
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；【００１２】
［２］  環Ａが置換基を有していてもよいベンゼン環である前項［１］記載の化合物；
［３］  環Ｂが置換基を有していてもよいベンゼン環である前項［１］記載の化合物；
［４］  環Ｂの置換基がフッ素原子である前項［３］記載の化合物；
［５］  ＥがＣ１〜４アルキレン基、水酸基で置換されたＣ１〜４アルキレン基、オキソ基で置換されたＣ１〜４アルキレン基、Ｃ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜４アルキレン基、Ｃ１〜４アルコキシ基で置換されたＣ１〜４アルキレン基、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＨ２）−または−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−
（式中、Ｒ２は水素原子または置換基を表す。）
である前項［１］記載の化合物；
［６］  Ｅが−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−
（式中、Ｒ２は前項［５］記載の記号Ｒ２と同じ意味を表す。）
である前項［１］記載の化合物；
［７］
【化８】
2005105743.tif 000009
が二重結合である前項［１］記載の化合物；
［８］  Ｔが酸素原子である前項［１］記載の化合物；
［９］  Ｇが結合手である前項［１］記載の化合物；【００１３】
［１０］  一般式（Ｉａ−２）または一般式（Ｉａ−３）
【化９】
2005105743.tif 000010
（式中、ＲＡおよびＲＢはそれぞれ独立して置換基を、ｍおよびｉはそれぞれ独立して０または１〜５の整数を表し、ｍが２以上のとき、それぞれのＲＡは同じでも異なっていてもよく、ｉが２以上のとき、それぞれのＲＢは同じでも異なっていてもよく、ｎ１は０または１〜３の整数を表し、ｎ１が２以上のとき、それぞれのＲ１は同じでも異なっていてもよく、Ｒ１およびＲ２は、前項［１］および［５］記載の記号Ｒ１およびＲ２と同じ意味を表す。）
で示される化合物、あるいは一般式（Ｉａ−２）で示される化合物および一般式（Ｉａ−３）で示される化合物の任意の割合の混合物である前項［１］記載の化合物；【００１４】
［１１］  一般式（Ｉａ−３）
【化１０】
2005105743.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、ｍ、ｉおよびｎ１は前項［１］、［５］および［１０］記載の記号Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、ｍ、ｉおよびｎ１と同じ意味を表す。）
で示される前項［１０］記載の化合物；【００１５】
［１２］  Ｒ２が
【化１１】
2005105743.tif 000012
（式中、Ｒ３は水素原子または置換基を表す。）
である前項［１０］または［１１］記載の化合物；
［１３］  Ｒ３が水素原子、メチル基、エチル基またはジメチルアミノエチル基である前項［１２］記載の化合物；
［１４］  ＲＡがメチル基、エチル基、メトキシ基またはハロゲン原子で、かつｍが１〜５の整数であり、ｍが２以上の場合は、それぞれのＲＡは同じでも異なっていてもよい前項［１０］乃至［１３］記載の化合物；
［１５］  ＲＢがメチル基またはハロゲン原子であって、かつｉが１〜５の整数であり、ｉが２以上の場合は、それぞれのＲＢは同じでも異なっていてもよい前項［１０］乃至［１３］記載の化合物；【００１６】
［１６］  ５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、５−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−ピペリジニル｝オキシ）イミノ］メチル｝−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、５−｛（Ｚ）−（２，４−ジフルオロフェニル）［（４−ピペリジニルオキシ）イミノ］メチル｝−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、５−（（Ｚ）−（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、５−（（Ｚ）−（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−エチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、５−（（Ｅ）−（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（４−ピペリジニルオキシ）イミノ］メチル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン、５−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（４−ピペリジニルオキシ）イミノ］メチル｝−１−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（２，６−ジエチルフェニル）−５−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（４−ピペリジニルオキシ）イミノ］メチル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−５−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（４−ピペリジニルオキシ）イミノ］メチル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン、５−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（４−ピペリジニルオキシ）イミノ］メチル｝−１−（２−エチル−６−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、５−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（４−ピペリジニルオキシ）イミノ］メチル｝−１−（２，６−ジメトキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（（Ｚ）−（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（（Ｅ）−（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（２，６−ジエチルフェニル）−５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、５−（（���，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−（２−エチル−６−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−（２，６−ジメトキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−メシチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、５−（（Ｅ）−（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−エチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、５−（（Ｚ）−（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−エチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、５−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（４−ピペリジニルメトキシ）イミノ］メチル｝−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）メトキシ］イミノ｝メチル）−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−｛（２−フルオロ−４−メチルフェニル）［（４−ピペリジニルオキシ）イミノ］メチル｝−２（１Ｈ）−ピリジノンまたは１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−｛（４−フルオロ−２−メチルフェニル）［（４−ピペリジニルオキシ）イミノ］メチル｝−２（１Ｈ）−ピリジノンである前項［１］記載の化合物；【００１７】
［１７］  ５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、５−（（Ｚ）−（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（（Ｚ）−（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−メシチル−２（１Ｈ）−ピリジノンまたは５−（（Ｚ）−（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−エチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノンである前項［１］記載の化合物；【００１８】
［１８］  一般式（Ｉ−Ｒ）
【化１２】
2005105743.tif 000013
（式中、ＲＲは置換基を、ｒは２〜５の整数を表し、それぞれのＲＲは同じでも異なっていてもよく、その他の記号は前項［１］記載の記号と同じ意味を表す。ただし、少なくとも２つのＲＲとそれらが結合する炭素が一緒になって置換基を有していてもよい環を形成するものとする。）
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、【００１９】
［１９］  前項［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物；
［２０］  ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤および／またはＴＮＦ−α産生阻害剤である前項［１９］記載の組成物；
［２１］  サイトカイン介在性疾患の予防および／または治療剤である前項［１９］記載の組成物；
［２２］  サイトカイン介在性疾患が炎症性疾患、循環器系疾患、呼吸器系疾患および／または骨疾患である前項［２１］記載の組成物；
［２３］  炎症性疾患が関節リウマチである前項［２２］記載の組成物；【００２０】
［２４］  前項［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、非ステロイド性抗炎症薬、疾患修飾性抗リウマチ薬、抗サイトカイン性蛋白質製剤、抗サイトカイン薬、免疫調節薬、ステロイド薬、接着分子阻害薬、エラスターゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、プロスタグランジン類、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬およびメタロプロテイナーゼ阻害薬から選ばれる１種または２種以上とを組み合わせてなる医薬；【００２１】
［２５］  前項［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害方法および／またはＴＮＦ−α産生の阻害方法；【００２２】
［２６］  前項［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるサイトカイン介在性疾患の予防および／または治療方法；
［２７］  ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤および／またはＴＮＦ−α産生阻害剤を製造するための前項［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用；
［２８］  サイトカイン介在性疾患の予防および／または治療剤を製造するための前項［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用；【００２３】
［２９］  前項［１８］記載の一般式（Ｉ−Ｒ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物；
［３０］  ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤および／またはＴＮＦ−α産生阻害剤である前項［２９］記載の組成物；
［３１］  サイトカイン介在性疾患の予防および／または治療剤である前項［２９］記載の組成物；
［３２］  サイトカイン介在性疾患が炎症性疾患、循環器系疾患、呼吸器系疾患および／または骨疾患である前項［３１］記載の組成物；
［３３］  炎症性疾患が関節リウマチである前項［３２］記載の組成物；【００２４】
［３４］  前項［１８］記載の一般式（Ｉ−Ｒ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、非ステロイド性抗炎症薬、疾患修飾性抗リウマチ薬、抗サイトカイン性蛋白質製剤、抗サイトカイン薬、免疫調節薬、ステロイド薬、接着分子阻害薬、エラスターゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、プロスタグランジン類、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬およびメタロプロテイナーゼ阻害薬から選ばれる１種または２種以上とを組み合わせてなる医薬；【００２５】
［３５］  前項［１８］記載の一般式（Ｉ−Ｒ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害方法および／またはＴＮＦ−α産生の阻害方法；
［３６］  前項［１８］記載の一般式（Ｉ−Ｒ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるサイトカイン介在性疾患の予防および／または治療方法；【００２６】
［３７］  ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤および／またはＴＮＦ−α産生阻害剤を製造するための前項［１８］記載の一般式（Ｉ−Ｒ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用；
［３８］  サイトカイン介在性疾患の予防および／または治療剤を製造するための前項［１８］記載の一般式（Ｉ−Ｒ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用；および
［３９］  前項［１］記載の一般式（Ｉ）および前項［１８］記載の一般式（Ｉ−Ｒ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの製造方法等に関する。
【発明の効果】
【００２７】
本発明化合物は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性を有し、また低毒性であるため、例えば、サイトカイン介在性疾患（例えば、炎症性疾患、中枢神経系疾患、呼吸器系疾患、循環器系疾患、泌尿器系疾患、代謝系疾患、内分泌系疾患、骨疾患、癌疾患、感染症等）等の予防および／または治療剤として非常に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
本明細書中、環Ａまたは環Ｂで表される「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」としては、例えば、炭素環または複素環等が挙げられる。該「炭素環」としては、炭素環であればよく、環の員数に限定されない。好ましい炭素環としては、例えば、「Ｃ５〜１０の単環または多環式炭素環」等が挙げられ、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレンまたはパーヒドロナフタレン環等が挙げられる。また、該「Ｃ５〜１０の単環または多環式炭素環」にはスピロ結合した多環式炭素環および架橋した多環式炭素環も含まれ、例えば、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、アダマンタンまたはノルアダマンタン環等が挙げられる。また、該「複素環」としては、複素環であればよく、環の員数に限定されない。好ましい複素環としては、例えば、「５〜１０員の単環または多環式複素環」が挙げられる。該「５〜１０員の単環または多環式複素環」としては、「１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または多環式複素環、スピロ結合した多環式複素環および架橋した多環式複素環」等が挙げられ、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジオキソラン、ジオキサン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、アザスピロ［４．４］ノナン、オキサザスピロ［４．４］ノナン、ジオキサスピロ［４．４］ノナン、アザスピロ［４．５］デカン、チアスピロ［４．５］デカン、ジチアスピロ［４．５］デカン、ジオキサスピロ［４．５］デカン、オキサザスピロ［４．５］デカン、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、オキサビシクロ［３．２．１］オクタン、アザビシクロ［２．２．２］オクタンまたはジアザビシクロ［２．２．２］オクタン環等が挙げられる。これらのうち、「ヘテロ原子として１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または多環式芳香族複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾールまたはベンゾトリアゾール環等が挙げられる。【００２９】
本明細書中、環Ａまたは環Ｂで表される「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としては、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、（１）「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」、（２）下記第一群から選択される置換基、（３）「置換基を有していてもよいＣ５〜１０の炭素環」または（４）「置換基を有していてもよい５〜１０員の複素環」等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜１２個、好ましくは１〜３個置換していてもよい。【００３０】
「置換基を有していてもよいＣ５〜１０の炭素環」、または「置換基を有していてもよい５〜１０員の複素環」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、（１）下記第一群から選択される置換基または（２）下記「置換基を有していてもよい５〜６員の環状基」等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。【００３１】
「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」としては、例えば、「Ｃ１〜８の直鎖状または分枝状脂肪族炭化水素基」等が挙げられ、該「Ｃ１〜８の直鎖状または分枝状脂肪族炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１〜８アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基等）、Ｃ２〜８アルケニル基（例えば、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ヘキサトリエニル、ヘプタトリエニル、オクタトリエニル基等）またはＣ２〜８アルキニル基（エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ブタジイニル、ペンタジイニル、ヘキサジイニル、ヘプタジイニル、オクタジイニル、ヘキサトリイニル、ヘプタトリイニル、オクタトリイニル基等）等が挙げられる。【００３２】
「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、（１）下記第一群から選択される置換基、（２）置換基を有していてもよいＣ５〜１０の炭素環または（３）置換基を有していてもよい５〜１０員の複素環等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。該「置換基を有していてもよいＣ５〜１０の炭素環」、または「置換基を有していてもよい５〜１０員の複素環」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、（１）下記第一群から選択される置換基または（２）下記「置換基を有していてもよい５〜６員の環状基」等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。【００３３】
＜第一群＞
（ａ）ハロゲン原子（塩素、臭素、フッ素またはヨウ素原子）、（ｂ）−ＯＲａ１基、（ｃ）−ＮＲａ１Ｒａ２基、（ｄ）−ＮＲａ１ＣＯＲａ２基、（ｅ）−ＣＯＮＲａ１Ｒａ２基、（ｆ）−ＣＯＯＲａ１基、（ｇ）−ＳＯ２ＮＲａ１Ｒａ２基、（ｈ）−ＮＲａ１ＳＯ２Ｒａ２基、（ｉ）−ＳＲａ１基、（ｊ）−Ｓ（Ｏ）Ｒａ１基、（ｋ）−ＳＯ２Ｒａ１基、（ｌ）−ＮＲａ１ＣＯＯＲａ２基、（ｍ）−ＮＲａ１ＣＯＮＲａ２Ｒａ３基、（ｎ）−ＣＯＲａ１基、（ｏ）ニトロ基、（ｐ）シアノ基、（ｑ）トリフルオロメチル基、（ｒ）トリフルオロメトキシ基、（ｓ）−ＯＣＯＮＲａ１Ｒａ２基、（ｔ）−ＣＯＮＲａ１ＮＲａ２Ｒａ３基および（ｕ）オキソ基［式中、Ｒａ１、Ｒａ２およびＲａ３はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ５〜１０の炭素環または置換基を有していてもよい５〜１０員の複素環を表す。］。ここで、Ｒａ１、Ｒａ２およびＲａ３で表される「置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基」における「Ｃ１〜８アルキル基」は、前記と同じ意味を表す。また、Ｒａ１、Ｒａ２およびＲａ３で表される「置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基」、「置換基を有していてもよいＣ５〜１０の炭素環」および「置換基を有していてもよい５〜１０員の複素環」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、（１）下記第二群から選択される置換基、（２）置換基を有していてもよいＣ５〜１０の炭素環または（３）置換基を有していてもよい５〜１０員の複素環等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。該「置換基を有していてもよいＣ５〜１０の炭素環」、または「置換基を有していてもよい５〜１０員の複素環」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、（１）下記第二群から選択される置換基または（２）下記「置換基を有していてもよい５〜６員の環状基」等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。【００３４】
＜第二群＞
（ａ）−ＯＲｂ１、（ｂ）−ＮＲｂ１Ｒｂ２、（ｃ）−ＮＲｂ１ＣＯＲｂ２、（ｄ）−ＣＯＮＲｂ１Ｒｂ２、（ｅ）−ＣＯＯＲｂ１、（ｆ）−ＳＯ２ＮＲｂ１Ｒｂ２、（ｇ）−ＮＲｂ１ＳＯ２Ｒｂ２、（ｈ）−ＣＯＮＲｂ１ＮＲｂ２Ｒｂ３および（ｉ）−ＣＯＮＲｂ１ＯＲｂ２［式中、Ｒｂ１、Ｒｂ２およびＲｂ３はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ５〜１０の炭素環または置換基を有していてもよい５〜１０員の複素環を表す。］。ここで、Ｒｂ１、Ｒｂ２およびＲｂ３で表される「置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基」における「Ｃ１〜８アルキル基」は、前記と同じ意味を表す。また、Ｒｂ１、Ｒｂ２およびＲｂ３で表される「置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、（１）下記第三群から選択される置換基、（２）置換基を有していてもよいＣ５〜１０の炭素環または（３）置換基を有していてもよい５〜１０員の複素環等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。該「置換基を有していてもよいＣ５〜１０の炭素環」、または「置換基を有していてもよい５〜１０員の複素環」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、（１）下記第三群から選択される置換基または（２）下記「置換基を有していてもよい５〜６員の環状基」等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。【００３５】
＜第三群＞
（ａ）−ＯＲｃ１、（ｂ）−ＮＲｃ１Ｒｃ２［式中、Ｒｃ１およびＲｃ２はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ５〜１０の炭素環または置換基を有していてもよい５〜１０員の複素環を表す。］。ここで、Ｒｃ１およびＲｃ２で表される「置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基」における「Ｃ１〜８アルキル基」は、前記と同じ意味を表す。また、Ｒｃ１およびＲｃ２で表される「置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、（１）置換基を有していてもよいＣ５〜１０の炭素環または（２）置換基を有していてもよい５〜１０員の複素環等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。該「置換基を有していてもよいＣ５〜１０の炭素環」、または「置換基を有していてもよい５〜１０員の複素環」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、（１）下記第四群から選択される置換基または（２）下記「置換基を有していてもよい５〜６員の環状基」等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。【００３６】
環Ａまたは環Ｂの「置換基」中の「置換基を有していてもよいＣ５〜１０の炭素環」における「Ｃ５〜１０の炭素環」は、前記した「Ｃ５〜１０の単環または多環式炭素環」と同じ意味を表す。また、「置換基を有していてもよい５〜１０員の複素環」における「５〜１０員の複素環」は、前記した「５〜１０員の単環または多環式複素環」と同じ意味を表す。【００３７】
＜第四群＞
（ａ）Ｃ１〜８アルキル基（前記と同じ意味を表す。）、（ｂ）ハロゲン原子（前記と同じ意味を表す。）、（ｃ）ニトロ基、（ｄ）シアノ基、（ｅ）−ＯＲｄ１基、（ｆ）−ＮＲｄ１Ｒｄ２基、（ｇ）−ＣＯＯＲｄ１基、（ｈ）−ＣＯＲｄ１基、（ｉ）−ＣＯＮＲｄ１Ｒｄ２基、（ｊ）−ＮＲｄ１ＣＯＲｄ２基、（ｋ）−ＳＯ２ＮＲｄ１Ｒｄ２基、（ｌ）−ＮＲｄ１ＳＯ２Ｒｄ２基、（ｍ）−ＳＲｄ１基、（ｎ）−ＳＯ２Ｒｄ１基、（ｏ）オキソ基および（ｐ）チオキソ基［式中、Ｒｄ１およびＲｄ２はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１〜８アルキル基（前記と同じ意味を表す。）を表す。］。【００３８】
環Ａまたは環Ｂの「置換基」中の「置換基を有していてもよい５〜６員の環状基」における「５〜６員の環状基」としては、例えば、「Ｃ５〜６の単環式炭素環」または「５〜６員の単環式複素環」等が挙げられる。該「Ｃ５〜６の単環式炭素環」としては、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエンまたはベンゼン環等が挙げられる。一方、「５〜６員の単環式複素環」としては、例えば、「１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜６員の単環式複素環」等が挙げられ、該「１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜６員の単環式複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、ピラン、チオフェン、チオピラン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソランまたはジオキサン環等が挙げられる。ここで、該「置換基を有していてもよい５〜６員の環状基」における「５〜６員の環状基」として好ましくは、例えば、「Ｃ５〜６の単環式炭素環」または「５〜６員の単環式複素環」等であり、より好ましくは、例えば、「Ｃ５〜６の単環式炭素環」等であり、特に好ましくは、例えば、ベンゼン環等である。【００３９】
環Ａまたは環Ｂの「置換基」中の「置換基を有していてもよい５〜６員の環状基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、（１）Ｃ１〜８アルキル基（前記と同じ意味を表す。）、（２）Ｃ１〜８アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ基等）、（３）ハロゲン原子（前記と同じ意味を表す。）、（４）トリフルオロメチル基または（５）トリフルオロメトキシ基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。【００４０】
環Ａまたは環Ｂで表される「置換基を有していてもよいベンゼン環」における「置換基」は、前記した環Ａまたは環Ｂで表される「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」と同じ意味を表す。
本明細書中、ＲＡおよびＲＢで表される「置換基」は、前記した環Ａまたは環Ｂで表される「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」と同じ意味を表す。【００４１】
本明細書中、Ｒ１で表される「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、（１）置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基、（２）前記「置換基を有していてもよい５〜６員の環状基」または（３）下記第五群から選択される置換基が挙げられる。ここで、「置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基」における「Ｃ１〜８アルキル基」は前記と同じ意味を表す。また「置換基」としての「置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基」における置換基は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、（１）前記「置換基を有していてもよい５〜６員の環状基」または（２）下記第五群から選択される置換基等が挙げられ、これら任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。【００４２】
＜第五群＞
（ａ）−ＯＲｅ１基、（ｂ）−ＮＲｅ１Ｒｅ２基、（ｃ）−ＣＯＯＲｅ１基、（ｄ）−ＣＯＮＲｅ１Ｒｅ２基、（ｅ）−ＮＲｅ１ＣＯＲｅ２基、（ｆ）−ＳＯ２Ｒｅ１基、（ｇ）−ＳＯ２ＮＲｅ１Ｒｅ２基、（ｈ）−ＮＲｅ１ＳＯ２Ｒｅ２基および（ｉ）−ＮＲｅ１ＣＯＯＲｅ２基［式中Ｒｅ１およびＲｅ２はそれぞれ独立して、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基を表す。］。ここで、Ｒｅ１およびＲｅ２で表される「置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基」における「Ｃ１〜８アルキル基」は前記と同じ意味を表す。また、Ｒｅ１およびＲｅ２で表される「置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、前記「置換基を有していてもよい５〜６員の環状基」等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。【００４３】
本明細書中、ＲＲで表される「置換基」は、前記したＲ１で表される「置換基」と同じ意味を表す。
本明細書中、２つのＲＲとそれらが結合する炭素が一緒になって形成される「置換基を有していてもよい環」は、前記した環Ａまたは環Ｂで表される「置換基を有していてもよい環状基」と同じ意味を表す。【００４４】
本明細書中、Ｅで表される「主鎖の原子数１〜４のスペーサー」は、主鎖の原子が１〜４個連なっている間隔を意味する。ここで「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。該「主鎖の原子数１〜４のスペーサー」としては、例えば、置換基を有していてもよいＣ１〜４アルキレン基、置換基を有していてもよいＣ２〜４アルケニレン基または置換基を有していてもよいＣ２〜４アルキニレン基等が挙げられる。ここで、「Ｃ１〜４アルキレン基」としては、例えば、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−または−（ＣＨ２）４−等が挙げられ、「Ｃ２〜４アルケニレン基」としては、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）２−または−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−等が挙げられ、「Ｃ２〜４アルキニレン基」としては、例えば、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−等が挙げられる。また、上記Ｃ１〜４アルキレン基、Ｃ２〜４アルケニレン基およびＣ２〜４アルキニレン基の式中の任意の炭素原子は、酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子に置き換わっていてもよい。ここで「置換基を有していてもよい窒素原子」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基等が挙げられる。該「置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基」における「Ｃ１〜８アルキル基」は、前記と同じ意味を表す。また、「置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、（１）水酸基、（２）前記「置換基を有していてもよい５〜６員の環状基」または（３）保護されていてもよいアミノ基（式中、「保護されていてもよいアミノ基」は、水素原子の１個または２個が、任意の置換基によって置換されていてもよいアミノ基を表し、該「置換基」としては、例えば、（１）前記「置換基を有していてもよい環状基」または（２）前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」等が挙げられる。）等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。【００４５】
本明細書中、Ｅで表される「主鎖の原子数１〜４のスペーサー」としての、「置換基を有していてもよいＣ１〜４アルキレン基」、「置換基を有していてもよいＣ２〜４アルケニレン基」および「置換基を有していてもよいＣ２〜４アルキニレン基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、（１）Ｃ１〜８アルキル基（前記と同じ意味を表す。）、（２）Ｃ１〜８アルコキシ基（前記と同じ意味を表す。）、（３）ハロゲン原子（前記と同じ意味を表す。）、（４）水酸基、（５）オキソ基、（６）チオキソ基、（７）アミノ基、（８）＝Ｎ−ＣＮ基、（９）＝Ｎ−ＯＲ２基［式中、Ｒ２は水素原子または置換基を表し、Ｒ２で表される「置換基」は、前記した「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」と同じ意味を表す。］、（１０）＝ＣＲ４Ｒ５［Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素原子、前記「保護されていてもよいアミノ基」によって置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基（前記と同じ意味を表す。）またはＣ１〜８アルコキシ基（前記と同じ意味を表す。）を表すか、あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、置換基を有していてもよいシクロヘキサン環または置換基を有していてもよいピペリジン環を表す。「置換基を有していてもよいシクロヘキサン環」または「置換基を有していてもよいピペリジン環」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、（ａ）前記「置換基を有していてもよい５〜６員の環状基」または（ｂ）前記「置換基を有していてもよい５〜６員の環状基」によって置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基を表す。］または（１１）＝Ｎ−ＮＲ６Ｒ７基［式中、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基（式中、「Ｃ１〜８アルキル基」は前記と同じ意味を表し、「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、前記「置換基を有していてもよい窒素原子」における「置換基」と同じ意味を表す。）を表す。］等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。【００４６】
本明細書中、Ｒ３で表される「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、（１）上記第一群から選択される置換基または（２）上記「置換基を有していてもよい５〜６員の環状基」等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。
本明細書中、Ｇで表される「置換基を有していてもよいメチレン基」における「置換基」は、前記した「置換基を有していてもよいＣ１〜４アルキレン基」における「置換基」と同じ意味を表す。
本発明において、環Ａ、環Ｂ、ＲＡ、ＲＢ、Ｒ１、ＲＲ、Ｅ、Ｒ２、Ｒ３、ＧおよびＴが表すそれぞれの環、基および原子はいずれも好ましい。特に実施例に記載されたものが好ましい。以下に好ましい基、好ましい環および好ましい原子を列記するが、ここで用いられる記号はすべて前記の記号と同じ意味を表す。【００４７】
本発明において、環Ａで表される「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」として好ましくは、例えば、「Ｃ５〜１０の単環または多環式炭素環」、「５〜１０員の単環または多環式複素環」等であり、より好ましくは、例えば、「Ｃ５〜６の単環式芳香族炭素環」または「１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜６員の単環式芳香族複素環」等であり、特に好ましくは、例えば、ベンゼン、ピリジンまたはチオフェン等である。また、環Ａで表される「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」として好ましくは、例えば、置換基を有していてもよい５〜１０員の複素環、Ｃ１〜８アルキル基、ハロゲン原子、−ＮＲａ１Ｒａ２基、−ＮＲａ１ＣＯＲａ２基、−ＣＯＯＲａ２基、−ＣＯＮＲａ１Ｒａ２基、−ＣＯＲａ１基、−ＳＯ２ＮＲａ１Ｒａ２基、−ＮＲａ１ＳＯ２Ｒａ２基、または−ＯＲａ１基によって置換されたＣ１〜４アルキル基等であり、より好ましくは、例えば、Ｃ１〜４アルキル基、ハロゲン原子、−ＣＯＮＲａ１Ｒａ２基、−ＮＲａ１Ｒａ２基、−ＮＲａ１ＣＯＲａ２基、または−ＯＲａ１基によって置換されたＣ１〜４アルキル基等であり、特に好ましくは、例えば、メチル基、エチル基、フッ素原子、塩素原子または臭素原子等である。【００４８】
本発明において、環Ｂで表される「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」として好ましくは、例えば、「Ｃ５〜１０の単環または多環式炭素環」、「５〜１０員の単環または多環式複素環」等であり、より好ましくは、例えば、「Ｃ５〜１０の単環または多環式芳香族炭素環」、「５〜１０員の単環または多環式芳香族複素環」等であり、特に好ましくは、例えば、ベンゼンまたはナフタレン等である。また、環Ｂで表される「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」として好ましくは、例えば、Ｃ１〜８アルキル基、ハロゲン原子、−ＯＲａ１基、−ＮＲａ１ＣＯＲａ２基、−ＣＯＮＲａ１Ｒａ２基、−ＮＲａ１ＣＯＯＲａ２基、−ＮＲａ１ＣＯＮＲａ２Ｒａ３基、−ＯＣＯＮＲａ１Ｒａ２基、−ＮＲａ１ＣＯＲａ２基によって置換されたＣ１〜８アルキル基、−ＣＯＮＲａ１Ｒａ２基によって置換されたＣ１〜８アルキル基、−ＮＲａ１ＣＯＯＲａ２基によって置換されたＣ１〜８アルキル基、−ＮＲａ１ＣＯＮＲａ２Ｒａ３基によって置換されたＣ１〜８アルキル基、−ＯＣＯＮＲａ１Ｒａ２基によって置換されたＣ１〜８アルキル基等であり、より好ましくは、例えば、Ｃ１〜４アルキル基、ハロゲン原子、メトキシ基、−ＮＲａ１ＣＯＮＲａ２Ｒａ３基、−ＯＣＯＮＲａ１Ｒａ２基、−ＮＲａ１ＣＯＮＲａ２Ｒａ３基によって置換されたＣ１〜４アルキル基、−ＯＣＯＮＲａ１Ｒａ２基によって置換されたＣ１〜４アルキル基、−ＣＯＮＲａ１Ｒａ２基によって置換されたＣ１〜４アルキル基等であり、特に好ましくはメチル基、エチル基、フッ素原子、塩素原子、メトキシ基、−ＯＣＯＮＲａ１Ｒａ２基、−ＣＨ２−ＣＯＮＲａ１Ｒａ２基、−ＣＨ２−ＮＲａ１ＣＯＮＲａ２Ｒａ３基または−ＣＨ２−ＯＣＯＮＲａ１Ｒａ２基等である。【００４９】
本発明において、ＲＡとして好ましくは、例えば、Ｃ１〜８アルキル基、ハロゲン原子、−ＯＲａ１基、−ＮＲａ１Ｒａ２基、−ＮＲａ１ＣＯＲａ２基、−ＣＯＯＲａ２基、−ＣＯＮＲａ１Ｒａ２基、−ＣＯＲａ１基、−ＳＯ２ＮＲａ１Ｒａ２基、−ＮＲａ１ＳＯ２Ｒａ２基、または−ＯＲａ１基によって置換されたＣ１〜４アルキル基等であり、より好ましくは、例えば、Ｃ１〜４アルキル基、ハロゲン原子、メトキシ基、−ＣＯＮＲａ１Ｒａ２基、−ＮＲａ１Ｒａ２基、−ＮＲａ１ＣＯＲａ２基、または−ＯＲａ１基によって置換されたＣ１〜４アルキル基等であり、特に好ましくは、例えば、メチル基、エチル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはメトキシ基等である。【００５０】
本発明において、ＲＢとして好ましくは、例えば、Ｃ１〜８アルキル基、ハロゲン原子、−ＯＲａ１基、−ＮＲａ１ＣＯＲａ２基、−ＣＯＮＲａ１Ｒａ２基、−ＮＲａ１ＣＯＯＲａ２基、−ＮＲａ１ＣＯＮＲａ２Ｒａ３基、−ＯＣＯＮＲａ１Ｒａ２基、−ＮＲａ１ＣＯＲａ２基によって置換されたＣ１〜８アルキル基、−ＣＯＮＲａ１Ｒａ２基によって置換されたＣ１〜８アルキル基、−ＮＲａ１ＣＯＯＲａ２基によって置換されたＣ１〜８アルキル基、−ＮＲａ１ＣＯＮＲａ２Ｒａ３基によって置換されたＣ１〜８アルキル基、−ＯＣＯＮＲａ１Ｒａ２基によって置換されたＣ１〜８アルキル基等であり、より好ましくは、例えば、Ｃ１〜４アルキル基、ハロゲン原子、−ＮＲａ１ＣＯＮＲａ２Ｒａ３基、−ＯＣＯＮＲａ１Ｒａ２基、−ＮＲａ１ＣＯＮＲａ２Ｒａ３基によって置換されたＣ１〜４アルキル基、−ＯＣＯＮＲａ１Ｒａ２基によって置換されたＣ１〜４アルキル基、−ＣＯＮＲａ１Ｒａ２基によって置換されたＣ１〜４アルキル基等であり、特に好ましくはメチル基、フッ素原子、塩素原子、−ＯＣＯＮＲａ１Ｒａ２基、−ＣＨ２−ＣＯＮＲａ１Ｒａ２基、−ＣＨ２−ＮＲａ１ＣＯＮＲａ２Ｒａ３基または−ＣＨ２−ＯＣＯＮＲａ１Ｒａ２基等であり、とりわけ好ましくはメチル基、フッ素原子または塩素原子である。【００５１】
本発明において、Ｒ１として好ましくは、例えば、Ｃ１〜８アルキル基、−ＯＲｅ１基、−ＣＯＯＲｅ１基、または置換基を有していてもよい５〜６員の環状基によって置換されたＣ１〜４アルキル基等であり、より好ましくはＣ１〜４アルキル基、−ＯＲｅ１基または−ＣＯＯＲｅ１基であり、特に好ましくはメチル基、エチル基、−ＯＨ基、−ＯＣＨ３基、−ＣＯＯＨ基または−ＣＯＯＣＨ３基等である。【００５２】
本発明において、２つのＲＲとそれらが結合する炭素が一緒になって形成される「置換基を有していてもよい環」における「環」として好ましくは、「Ｃ５〜１０の単環または多環式炭素環」または「５〜１０員の単環または多環式複素環」であり、より好ましくは、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、ベンゼン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール環等である。また、一般式（Ｉ−Ｒ）中の
【化１３】
2005105743.tif 000014
［式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表す。ただし、少なくとも２つのＲＲとそれらが結合する炭素が一緒になって置換基を有していてもよい環を形成するものとする。］
として好ましくは、
【化１４】
2005105743.tif 000015
等が挙げられる。【００５３】
本発明において、Ｅで表される「主鎖の原子数１〜４のスペーサー」として好ましくは、例えば、Ｃ１〜４アルキレン基、水酸基で置換されたＣ１〜４アルキレン基、オキソ基で置換されたＣ１〜４アルキレン基、Ｃ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜４アルキレン基、Ｃ１〜４アルコキシ基で置換されたＣ１〜４アルキレン基、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＨ２）−または−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−等であり、特に好ましくは、例えば、メチレン基、ヒドロキシメチレン基、メトキシメチレン基、カルボニル基または−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−等であり、最も好ましくは−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−である。【００５４】
本発明において、Ｒ２として好ましくは、例えば、水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、−ＯＲａ１基によって置換されたＣ１〜８アルキル基、置換基を有していてもよい環状基、置換基を有していてもよい環状基によって置換されたＣ１〜８アルキル基であり、より好ましくは、水素原子、−ＯＲａ１基によって置換されたＣ１〜４アルキル基、置換基を有していてもよい環状基、置換基を有していてもよい環状基によって置換されたＣ１〜４アルキル基であり、最も好ましくは、置換基を有していてもよい環状基であり、とりわけ好ましくは、置換基を有していてもよいピペリジン環である。【００５５】
本発明において、Ｒ３として好ましくは、例えば、水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、−ＯＲａ１基によって置換されたＣ１〜８アルキル基または−ＮＲａ１Ｒａ２基によって置換されたＣ１〜８アルキル基であり、より好ましくは、水素原子、Ｃ１〜８アルキル基またはジメチルアミノエチル基であり、最も好ましくは水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基またはジメチルアミノエチル基である。【００５６】
本発明において、Ｇとして好ましくは、置換基を有していてもよいメチレン基または結合手であり、より好ましくは結合手である。
本発明において、Ｔとして好ましくは酸素原子である。
本発明において、ｎとして好ましくは０または１〜２である。
本発明において、ｎ１として好ましくは０または１であり、より好ましくは０である。
本発明において、ｒとして好ましくは２である。
本発明において、ｍとして好ましくは０または１〜３であり、より好ましくは２または３である。
本発明において、ｉとして好ましくは０または１〜３であり、より好ましくは２である。【００５７】
本発明においては、好ましい基、好ましい環および好ましい原子として上に列挙した意味の組み合わせを含む一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが好ましい。より好ましくは、例えば一般式（Ｉ−１）【００５８】
【化１５】
2005105743.tif 000016
【００５９】
［式中、ＲＡおよびＲＢは、前記環Ａまたは環Ｂで表される「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」と同じ意味を表す。］
、一般式（Ｉ−２）【００６０】
【化１６】
2005105743.tif 000017
［式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表す。］
、一般式（Ｉ−３）【００６１】
【化１７】
2005105743.tif 000018
［式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表す。］
、一般式（Ｉ−４）【００６２】
【化１８】
2005105743.tif 000019
［式中、ＲＣは前記Ｒ４およびＲ５がそれらが結合する炭素原子と一緒になって表す「置換基を有していてもよいピペリジン環」における「置換基」と同じ意味を表し、ＲＡおよびＲＢは前記と同じ意味を表す。］
、一般式（Ｉ−１ａ）【００６３】
【化１９】
2005105743.tif 000020
［式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表す。］
、一般式（Ｉａ）【００６４】
【化２０】
2005105743.tif 000021
［式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表す。］
、一般式（Ｉａ−２）【００６５】
【化２１】
2005105743.tif 000022
［式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表す。］
、一般式（Ｉａ−３）【００６６】
【化２２】
2005105743.tif 000023
［式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表す。］
、一般式（Ｉｂ）【００６７】
【化２３】
2005105743.tif 000024
［式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表す。］
、一般式（Ｉｂ−２）【００６８】
【化２４】
2005105743.tif 000025
［式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表す。］
、一般式（Ｉｂ−３）【００６９】
【化２５】
2005105743.tif 000026
［式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表す。］
、一般式（Ｉｂ−２−１）【００７０】
【化２６】
2005105743.tif 000027
［式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表す。］
または一般式（Ｉｂ−３−１）【００７１】
【化２７】
2005105743.tif 000028
［式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表す。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが挙げられ、とりわけ好ましくは、例えば前記した一般式（Ｉ−２）、（Ｉ−３）、（Ｉａ）、（Ｉａ−２）、（Ｉａ−３）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−２）、（Ｉｂ−３）、（Ｉｂ−２−１）または（Ｉｂ−３−１）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ等が挙げられ、最も好ましくは、例えば前記した一般式（Ｉ−３）、（Ｉａ−３）、（Ｉｂ−３）または（Ｉｂ−３−１）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ等が挙げられる。【００７２】
また、本発明において、実施例に記載された本発明化合物はすべて好ましい。特に５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、５−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−ピペリジニル｝オキシ）イミノ］メチル｝−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、５−｛（Ｚ）−（２，４−ジフルオロフェニル）［（４−ピペリジニルオキシ）イミノ］メチル｝−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、５−（（Ｚ）−（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、５−（（Ｚ）−（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−エチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、５−（（Ｅ）−（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（４−ピペリジニルオキシ）イミノ］メチル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン、５−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（４−ピペリジニルオキシ）イミノ］メチル｝−１−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（２，６−ジエチルフェニル）−５−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（４−ピペリジニルオキシ）イミノ］メチル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−５−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（４−ピペリジニルオキシ）イミノ］メチル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン、５−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（４−ピペリジニルオキシ）イミノ］メチル｝−１−（２−エチル−６−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、５−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（４−ピペリジニルオキシ）イミノ］メチル｝−１−（２，６−ジメトキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（（Ｚ）−（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（（Ｅ）−（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（２，６−ジエチルフェニル）−５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−（２−エチル−６−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−（２，６−ジメトキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−メシチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、５−（（Ｅ）−（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−エチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、５−（（Ｚ）−（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−エチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、５−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（４−ピペリジニルメトキシ）イミノ］メチル｝−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）メトキシ］イミノ｝メチル）−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−｛（２−フルオロ−４−メチルフェニル）［（４−ピペリジニルオキシ）イミノ］メチル｝−２（１Ｈ）−ピリジノンまたは１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−｛（４−フルオロ−２−メチルフェニル）［（４−ピペリジニルオキシ）イミノ］メチル｝−２（１Ｈ）−ピリジノンが好ましく、とりわけ５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、５−（（Ｚ）−（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（（Ｚ）−（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−メシチル−２（１Ｈ）−ピリジノンまたは５−（（Ｚ）−（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−エチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノンが好ましい。【００７３】
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。構造異性体としては、例えば、アルキル基、アルコキシ基およびアルキレン基等には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、軸不斉を有する化合物（アトロプ異性体等）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、これらの任意の割合［例えば、約９５：５〜５５：４５（重量比）］の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性による異性体をもすべて包含する。【００７４】
［塩、Ｎ−オキシド体、溶媒和物およびプロドラッグ］
一般式（Ｉ）で示される化合物の塩には薬理学的に許容されるものすべてが含まれる。薬理学的に許容される塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩として、例えば、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）、有機アミン（トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩または酸付加物塩［無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等］が挙げられる。
さらに塩には、四級アンモニウム塩も含まれる。四級アンモニウム塩とは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、Ｒ０基によって四級化されたものを表す。Ｒ０基は、Ｃ１〜８アルキル基、フェニル基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表す。【００７５】
一般式（Ｉ）で示される化合物のＮ−オキシド体とは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表す。また、本発明化合物のＮ―オキシド体は、さらに上記のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩となっていてもよい。【００７６】
一般式（Ｉ）で示される化合物の適当な溶媒和物としては、例えば、水またはアルコール系溶媒（エタノール等）等の溶媒和物が挙げられる。溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。また、本発明化合物の溶媒和物には、上記本発明化合物のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩、Ｎ−オキシド体の溶媒和物も含まれる。
一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で上記の塩、Ｎ−オキシド体または溶媒和物に変換することができる。【００７７】
一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物がアミノ基を有する場合、該アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、エイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、アセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、該カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、エチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等が挙げられる。これらの化合物は公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは溶媒和物および非溶媒和物のいずれであってもよい。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」１６３〜１９８頁に記載されているような、生理的条件で一般式（Ｉ）で示される化合物に変化するものであってもよい。さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物は同位元素（例えば３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識されていてもよい。【００７８】
本発明化合物の命名は、ＩＵＰＡＣ名を機械的に生成するコンピュータープログラムである、Advanced Chemistry Development 社の ACD/NAME（商品名）を用いて行った。例えば以下に示す化合物は、１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンと命名された。
【化２８】
2005105743.tif 000029
【００７９】
［本発明化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、公知の方法、例えば、以下に示す（Ａ）〜（Ｇ）の方法、これらに準ずる方法、実施例に示す方法、またはコンプレヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations、第２版）（Richard C.Larock著、John Wiley & Sons Inc、１９９９年刊）に記載された方法等を適宜改良し、組み合わせることによって製造することができる。なお、以下の各製造方法において、原料化合物は塩として用いてもよい。このような塩としては、前記した一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の塩として記載したものが用いられる。【００８０】
（Ａ）  一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｔが酸素原子を表し、
【化２９】
2005105743.tif 000030
が、一重結合を表す化合物、すなわち一般式（ＩＩ−Ａ）
【化３０】
2005105743.tif 000031
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される本発明化合物は、一般式（ＩＩＩ−Ａ）
【化３１】
2005105743.tif 000032
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物を脱水反応に付すことにより製造することができる。【００８１】
この脱水反応は公知であり、例えば、一般式（ＩＩＩ−Ａ）で示される化合物を有機溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、例えば、酢酸エチル等のエステル類等が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば、約１：１〜１：１０の割合で混合して用いてもよい。）中または無溶媒で、塩基（例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、例えばn-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム類、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属のアルコキシド、例えば金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属等の無機塩基、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン等の芳香族アミン類、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン−７）等の有機塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド等）、および酸ハライド（例えば、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、アセチルクロリド等）を加え、約−７８〜１００℃で反応させることにより行われる。【００８２】
また、当業者にとっては容易に考えられることではあるが、一般式（ＩＩ−Ａ）で示される本発明化合物および一般式（ＩＩＩ−Ａ）で示される出発原料が、構造式に表示した以外のアミノ基、水酸基、メルカプト基またはカルボキシル基を有する場合、それらの官能基をあらかじめ適切に保護した後、反応に付し、引き続き、保護基の脱保護反応を行なうことによって目的とする本発明化合物を製造することができる。【００８３】
アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、トリフルオロアセチル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、p-メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基または２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基等が挙げられる。
水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、１−エトキシエチル（ＥＥ）基、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、アセチル（Ａｃ）基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基または２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基等が挙げられる。【００８４】
メルカプト基の保護基としては、例えば、ベンジル基、メトキシベンジル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、ジフェニルメチル基またはアセチル（Ａｃ）基等が挙げられる。【００８５】
カルボキシ基の保護基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アリル基、フェナシル基またはベンジル基等が挙げられる。【００８６】
アミノ基、水酸基、メルカプト基またはカルボキシル基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis：T.W.Greene著、John Wiley & Sons Inc、１９９９年刊）に記載されたものも用いられる。【００８７】
アミノ基、水酸基、メルカプト基またはカルボキシル基の保護基の脱保護反応は、よく知られており、例えば、
（１）アルカリ加水分解、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）金属錯体を用いた脱保護反応、
（５）金属を用いた脱保護反応、または
（６）シリル基の脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応（例えば、トリフルオロアセチル基等）は、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、約０〜４０℃の温度で行なわれる。【００８８】
（２）酸条件下での脱保護反応（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、トリチル基等の脱保護反応）は、例えば、水または有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等）中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等）または無機酸（塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸等）中、約０〜１００℃の温度で行なわれる。【００８９】
（３）加水素分解による脱保護反応（例えば、ベンジル基、ベンズヒドリル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基等の脱保護反応）は、例えば、溶媒［エーテル系（テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等］中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、約０〜２００℃の温度で行なわれる。【００９０】
（４）金属錯体を用いる脱保護反応（例えば、アリルオキシカルボニル基等の脱保護反応）は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等）、有機酸（酢酸、ギ酸、２−エチルヘキサン酸等）および／または有機酸塩（２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（トリフェニルホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等）を用いて、約０〜４０℃の温度で行なわれる。【００９１】
（５）金属を用いる脱保護反応は、例えば、酸性溶媒（酢酸、ｐＨ約４．２〜７．２の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、約０℃〜４０℃の温度で行なわれる。
（６）シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオリドを用いて、約０〜４０℃の温度で行なわれる。
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。
さらに必要であれば、この反応に引き続いて公知の方法によって、目的の非毒性塩に変換する操作を行なってもよい。【００９２】
（Ｂ）  一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｔが酸素原子を表し、
【化３２】
2005105743.tif 000033
が、二重結合を表す化合物、すなわち一般式（ＩＶ−Ａ）
【化３３】
2005105743.tif 000034
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される本発明化合物は、前記した一般式（ＩＩ−Ａ）で示される化合物を酸化反応に付すことにより製造することができる。またその際必要に応じて官能基の保護／脱保護反応を行なってもよい。
この酸化反応は公知であり、例えば、一般式（ＩＩ−Ａ）で示される化合物を有機溶媒［例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、例えばジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類等が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば約１：１〜１：１０（ｖ／ｖ）の割合で混合して用いてもよい。］中、二酸化マンガンを加え、約５０〜１５０℃で反応させることにより行われる。
保護基の脱保護反応は、前記と同様の方法により行われる。【００９３】
（Ｃ）  一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｔが硫黄原子を表し、
【化３４】
2005105743.tif 000035
が、一重結合を表す化合物、すなわち一般式（ＩＩ−Ｂ）
【化３５】
2005105743.tif 000036
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される本発明化合物は、前記した一般式（ＩＩ−Ａ）で示される化合物をチオカルボニル化反応に付すことによって製造することができる。またその際必要に応じて官能基の保護／脱保護反応を行なってもよい。
このチオカルボニル化反応は公知の方法または公知の方法に準じた方法により行われる。例えば、有機溶媒（トルエン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、チオン化剤（ローソン試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド）、五硫化二リン等）の存在下、約０〜１５０℃で反応させることにより行うことができる。
保護基の脱保護反応は、前記と同様の方法により行われる。【００９４】
（Ｄ）  一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｔが硫黄原子を表し、
【化３６】
2005105743.tif 000037
が、二重結合を表す化合物、すなわち一般式（ＩＶ−Ｂ）
【化３７】
2005105743.tif 000038
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される本発明化合物は、前記した一般式（ＩＶ−Ａ）で示される化合物をチオカルボニル化反応に付すことによって製造することができる。またその際必要に応じて官能基の保護／脱保護反応を行なってもよい。
このチオカルボニル化反応および保護基の脱保護反応は前記した方法により行うことができる。【００９５】
（Ｅ）  一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｅが−Ｃ（−ＯＲＶ）−を表す化合物、すなわち一般式（Ｖ）
【化３８】
2005105743.tif 000039
【００９６】
（式中、ＲＶはＣ１〜８アルキル基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される本発明化合物は、一般式（ＶＩ）
【化３９】
2005105743.tif 000040
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物を脱水反応に付すことにより製造することができる。またその際必要に応じて官能基の保護／脱保護反応を行なってもよい。
この脱水反応および保護基の脱保護反応は、前記と同様の方法により行われる。【００９７】
（Ｆ）  一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｅが−Ｃ（＝Ｏ）−を表す化合物、すなわち一般式（ＶＩＩ）
【化４０】
2005105743.tif 000041
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される本発明化合物は、前記した一般式（Ｖ）で示される化合物を酸化反応に付すことにより製造することができる。またその際必要に応じて官能基の保護／脱保護反応を行なってもよい。
この酸化反応および保護基の脱保護反応は、前記と同様の方法により行われる。【００９８】
（Ｇ）  一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｅが−Ｃ（＝ＮＲＶＩＩＩ）−を表す化合物、すなわち一般式（ＶＩＩＩ）
【化４１】
2005105743.tif 000042
（式中、ＲＶＩＩＩはＮＲ６Ｒ７、ＯＲ２またはＣＮを表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される本発明化合物は、前記した一般式（ＶＩＩ）で示される化合物と、一般式（ＩＸ）
【化４２】
2005105743.tif 000043
（式中、ＲＶＩＩＩは前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物あるいはその塩酸塩とを反応に付すことにより製造することができる。またその際必要に応じて官能基の保護／脱保護反応を行なってもよい。【００９９】
この反応は公知であり、例えば、一般式（ＶＩＩ）で示される化合物と一般式（ＩＸ）で示される化合物あるいはその塩酸塩とを有機溶媒［例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、例えばジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類等が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば約１：１〜１：１０（ｖ／ｖ）の割合で混合して用いてもよい。］中または無溶媒で、塩基（例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン等の芳香族アミン類等）を加えるか加えないで、約５０〜１５０℃で反応させることにより行われる。
保護基の脱保護反応は、前記と同様の方法により行われる。【０１００】
出発原料または試薬として用いる一般式（ＩＩＩ−Ａ）、（ＶＩ）および（ＩＸ）で示される化合物は、それ自体公知であるか、あるいは下記反応工程式１および２に示す方法や公知の方法、例えば、コンプレヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations、第２版）（Richard C.Larock著、John Wiley & Sons Inc、１９９９）に記載された方法等を組み合わせて用いることで容易に製造することができる。【０１０１】
【化４３】
2005105743.tif 000044
【０１０２】
【化４４】
2005105743.tif 000045
【０１０３】
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
本発明中の最終反応の生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。【０１０４】
また、後記する実施例を含む本明細書中のすべての反応において得られる化合物に二重結合に基づく幾何異性体（例えば、Ｅ体あるいはＺ体）が存在する場合、通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法によりそれぞれの異性体を単離精製することができる。
本明細書中の各反応において、加熱を伴なう反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブ等を用いて行なうことができる。【０１０５】
［本発明化合物の薬理活性］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ（以下「本発明化合物」と略記することがある。）が、薬理活性を持つことを証明する実施例記載以外の薬理試験として、例えば、以下に示す方法がある。これらの方法により例えば、本発明化合物のｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性を証明することができる。【０１０６】
（ａ）ｐ３８αＭＡＰキナーゼ阻害活性の検討
ｐ３８αＭＡＰキナーゼの基質であるＡＴＦ−２（activating transcription factor 2；Cell Signaling社，#9224L）を用いて、リコンビナント・ヒトｐ３８αＭＡＰキナーゼ（Upstate Biotechnology社，#14-251）によるＡＴＦ−２のリン酸化に対する本発明化合物の抑制作用を、抗リン酸化ＡＴＦ−２抗体（Cell Signaling社，#9221L）を用いたウェスタンブロッティング法で検討することができる。すなわち、リコンビナント・ヒトｐ３８αＭＡＰキナーゼ（１００ｎｇ／ｔｕｂｅ）を含有する１０μＬのキナーゼ緩衝液（Cell Signaling社，#9802）に既知濃度の本発明化合物を１０μＬ添加し、３０℃で１０分間プレインキュベーションする。次に、２０μＬのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）／ＡＴＦ−２混液を加え、３０℃で３０分間インキュベーションし、２０μＬのＳＤＳバッファー（１８７．５ｍＭ  Ｔｒｉｓ／6％ＳＤＳ／３０％グリセロール／１５０ｍＭ  ＤＴＴ／０．０３％ブロモフェノールブルー）添加により酵素反応を停止する。１００℃で５分間加熱し、撹拌、遠心分離を行ない、再撹拌の後、２０μＬのサンプルをＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル［１０−２０％，第一化学薬品（株）］にて電気泳動する。泳動後、常法によりＰＶＤＦ膜（Ｓｅｑｕｉ−Ｂｌｏｔ（商品名），０．２μｍ，BIO-RAD）にブロッティングを行う。その後、ＰＶＤＦ膜をブロックエース（雪印乳業（株））にて処理し（室温，１時間）、抗リン酸化ＡＴＦ−２抗体を１．５  時間反応させた後、ＴＢＳ−Ｔ溶液（０．０２Ｍ  Ｔｒｉｓ／０．１３７Ｍ  ＮａＣｌ／０．０５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０，ｐＨ７．６）にて洗浄する。さらに２次抗体（抗ウサギＩｇＧ，horseradish peroxide linked whole antibody，Amersham LIFE SCIENCE）を１時間反応させ、ＴＢＳ−Ｔ溶液で洗浄した後、ウェスタンブロッティング検出薬（Western blotting detection reagent；Amersham Pharmacia Biotech）を用いてリン酸化ＡＴＦ−２を検出する。【０１０７】
（ｂ）マウス・サイトカイン産生モデル
以下に示す方法により、本発明化合物の経口投与による in vivo での効果を証明することができる。本発明化合物を動物へ経口投与するために用いる媒体は、安全かつ化合物を投与可能な状態に懸濁または溶解できるものであればよく、例えば当業者が化合物を動物に投与するために用いる媒体、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、糖、糖アルコール、食用油、蒸留水、生理食塩水およびこれらの混合物等を用いることができる。【０１０８】
［実験方法］
雄性Ｂａｌｂ／ｃマウス（日本チャールスリバー（株））に０．５％メチルセルロース（ＭＣ）に懸濁あるいは溶解した本発明化合物を経口投与し、０．５時間後にリポポリサッカライド（ＬＰＳ，０５５：Ｂ５，Ｄｉｆｃｏ）を１ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与する（各群５例）。対照群（コントロール）には０．５％ＭＣを経口投与する（５例）。ＬＰＳ処置９０分後にエーテル麻酔下、腹部大静脈よりへパリン加採血をおこない、遠心分離（１２，０００ｒｐｍ，３ｍｉｎ，４℃）により血漿を得る。得られた血漿サンプルは使用時まで−８０℃で保存する。血漿中のＴＮＦ−αおよびＩＬ−６は、それぞれＲ＆Ｄ社（#MTA00）およびＥｎｄｏｇｅｎ社（#EM2IL6）のＥＬＩＳＡキットを用いて定量する。【０１０９】
［毒性］
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として使用するために十分安全であることが確認された。【０１１０】
［医薬品への適用］
ヒトを含めた動物、特にヒトにおいて、本発明化合物は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの活性化を抑制するので、サイトカイン介在性疾患、例えば、炎症性疾患［例えば、炎症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、肝炎、腎炎、糸球体腎炎、膵炎、乾癬、痛風、アジソン病（Addison’s  disease）、関節炎（例えば、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、滑膜炎等）、炎症性眼疾患、炎症性肺疾患（例えば、慢性肺炎、珪肺、肺サルコイドーシス、肺結核、成人呼吸窮迫症候群（ARDS）、重症急性呼吸器症候群（SARS）等）、炎症性腸疾患（例えば、クローン病（Crohn’s disease）、潰瘍性大腸炎等）、アレルギー疾患（例えば、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎等）、自己免疫性疾患、自己免疫性溶血性貧血、全身性エリテマトーデス、リウマチ、キャッスルマン病、移植に伴う免疫拒絶（例えば、対宿主性移植片拒絶反応等）等］、中枢神経系疾患［例えば、中枢神経障害（例えば、脳出血および脳梗塞等の脳血管障害、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、多発性硬化症等）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、エイズ脳症等）、髄膜炎、クロイツフェルト−ヤコブ病等］、呼吸器系疾患［例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）等］、循環器系疾患［例えば、狭心症、心不全（例えば、鬱血性心不全、急性心不全、慢性心不全等）、心筋梗塞（例えば、急性心筋梗塞、心筋梗塞予後等）、心房内粘液腫、動脈硬化症、高血圧、透析低血圧、血栓症、汎発性血管内凝固症候群（DIC）、再灌流障害、ＰＴＣＡ後再狭窄等］、泌尿器系疾患（例えば、腎不全等）、代謝系疾患や内分泌系疾患（例えば、糖尿病等）、骨疾患（例えば、骨粗鬆症等）、癌疾患［例えば、悪性腫瘍（例えば、悪性腫瘍の増殖および転移等）、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、癌性悪液質等］、感染症［例えば、ウィルス感染（例えば、サイトメガロウィルス、インフルエンザウィルス、ヘルペスウィルス、コロナウィルス等のウィルス感染等）、感染に伴う悪液質、後天性免疫不全症候群（AIDS）による悪液質、毒血症（例えば、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、ウィルス感染に伴う重症急性呼吸器症候群（SARS）等）等］等の予防および／または治療に有用である。【０１１１】
また、本発明化合物は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼのサブタイプ（α、β、β２、γ、δ）のうち、αを特異的に阻害するもの、およびα以外も阻害するものを含む。【０１１２】
本発明化合物を前記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
本発明化合物は、安全で低毒性であるので、例えばヒトやヒト以外の哺乳動物（例えばラット、マウス、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サル等）に対して投与することができる。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、１回につき、約１ｍｇから約１０００ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、１回につき、約１ｍｇから約１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。【０１１３】
本発明化合物を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。
これらの組成物の製造に用いられる本発明化合物は、実質的に純粋で単一な物質であるものに限定されず、不純物（例えば、製造工程に由来する副生成物、溶媒、原料等、または分解物等）を、医薬品原薬として許容される範囲であれば含有していてもよい。【０１１４】
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。【０１１５】
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（例えば、精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤（例えば、グリセリン、プロピレングリコール等）、懸濁化剤（例えば、カルメロース、寒天、ゼラチン、メチルセルロース等）、乳化剤（例えば、アラビアゴム、ポピドン、モノステアリン酸グリセリン等）、甘味剤（例えば、果糖、ブドウ糖等）、風味剤（例えば、コーヒー、茶、ココア等）、芳香剤（例えば、オレンジ油、チモール等）、保存剤（例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等）、緩衝剤（例えば、クエン酸、リン酸水素二ナトリウム、クエン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸、乳酸等）等を含有していてもよい。【０１１６】
非経口投与のための注射剤としては、すべての注射剤を含み、点滴剤をも包含する。例えば、筋肉への注射剤、皮下への注射剤、皮内への注射剤、動脈内への注射剤、静脈内への注射剤、腹腔内への注射剤、脊髄腔への注射剤、静脈内への点滴剤等を含む。
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤［例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等］、懸濁化剤（例えば、メチルセルロース，カルボキシメチルセルロース等）、乳化剤（例えば、ポリソルベート８０等）、無痛化剤（例えば、プロカイン、塩酸リドカイン等）、緩衝剤（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸水素二ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム等）、保存剤（例えば、ベンジルアルコール等）等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造、調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。【０１１７】
非経口投与のためのその他の製剤としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外用液剤、軟膏剤、塗布剤、吸入剤、スプレー剤、坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
スプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。【０１１８】
本発明化合物は、
１）該化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）該化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または
３）該化合物の副作用の低減
のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
また、併用する他の薬剤の、（１）予防および／または治療効果の補完および／または増強、（２）動態・吸収改善、投与量の低減、および／または（３）副作用の低減のために本発明化合物を組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差をおいての投与が含まれる。また、時間差をおいての投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
本発明化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。【０１１９】
例えば、本発明化合物の関節リウマチ、変形性関節症、関節炎等に対する予防および／または治療効果に対して補完および／または増強するための他の薬剤としては、例えば、ステロイド薬、エラスターゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、プロスタグランジン類、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタロプロテイナーゼ阻害薬、接着分子阻害薬、抗サイトカイン性蛋白質製剤（例えば、抗ＴＮＦ−α製剤、抗ＩＬ−１製剤、抗ＩＬ−６製剤等）、抗サイトカイン薬、免疫調節薬、疾患修飾性抗リウマチ剤、非ステロイド性抗炎症薬またはｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ阻害薬等が挙げられる。【０１２０】
本発明化合物の炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎に対する予防および／または治療効果に対して補完および／または増強するための他の薬剤としては、例えば、ステロイド薬、エラスターゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、プロスタグランジン類、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタロプロテイナーゼ阻害薬、接着分子阻害薬、抗サイトカイン性蛋白質製剤、抗サイトカイン薬、免疫調節薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、抗コリン薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、一酸化窒素合成酵素阻害薬、ＩＬ−８拮抗薬、ポリ（ＡＤＰ）−リボースポリメラーゼ阻害薬、ミトコンドリアルベンゾジアゼピン受容体作動薬、抗酸化薬、局所麻酔薬、消化管潰瘍用薬、防御因子増強薬、メサラジンまたはサラゾスルファピリジン等が挙げられる。【０１２１】
本発明化合物の喘息、慢性肺炎症性疾患、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）に対する予防および／または治療効果に対して補完および／または増強するための他の薬剤としては、例えば、ステロイド薬、エラスターゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、プロスタグランジン類、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタロプロテイナーゼ阻害薬、接着分子阻害薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、抗コリン薬、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、β２アドレナリン受容体刺激薬、キサンチン誘導体、去痰薬、抗生物質、抗ヒスタミン薬、抗サイトカイン性蛋白質製剤、抗サイトカイン薬、フォルスコリン製剤またはメディエーター遊離抑制薬等が挙げられる。【０１２２】
ステロイド薬としては例えば、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノニド、ハルシノニド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プレドニゾロン、フルドロキシコルチド、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメサゾン、ベタメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、フルニソリド、ＳＴ−１２６Ｐ、シクレソニド、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネートまたはメチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート等が挙げられる。【０１２３】
エラスターゼ阻害薬としては、例えば、ＯＮＯ−５０４６、ＯＮＯ−６８１８、ＭＲ−８８９、ＰＢＩ−１１０１、ＥＰＩ−ＨＮＥ−４、Ｒ−６６５、ＺＤ−０８９２、ＺＤ−８３２１、ＧＷ−３１１６１６、ＤＭＰ−７７７、Ｌ−６５９２８６、Ｌ−６５８７５８、Ｌ−６８０８３３、Ｌ−６８３８４５またはＡＥ−３７６３等が挙げられる。【０１２４】
プロスタグランジン類（以下、ＰＧと略記する。）としては、ＰＧ受容体アゴニストまたはＰＧ受容体アンタゴニスト等が挙げられる。
ＰＧ受容体としては、ＰＧＥ受容体（ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４）、ＰＧＤ受容体（ＤＰ、ＣＲＴＨ２）、ＰＧＦ受容体（ＦＰ）、ＰＧＩ受容体（ＩＰ）またはＴＸ受容体（ＴＰ）等が挙げられる。【０１２５】
プロスタグランジン合成酵素阻害薬としては、例えば、サラゾスルファピリジン、メサラジン、オルサラジン、４−アミノサリチル酸、ＪＴＥ−５２２、オーラノフィン、カルプロフェン、ジフェンピラミド、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、メロキシカム、オキサプロジン、パーサルミド、ピプロキセン、ピロキシカム、ピロキシカムベータデックス、ピロキシカムシンナメート、トロピンインドメタシネート、ザルトプロフェンまたはプラノプロフェン等が挙げられる。【０１２６】
カンナビノイド−２受容体刺激薬としては、例えば、Ｎ−アラキドノイルエタノールアミン（アナンダミド）または２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）等が挙げられる。【０１２７】
ホスホジエステラーゼ阻害薬としては、例えば、ＰＤＥ４阻害薬であるロリプラム、シロミラスト（商品名アリフロ）、Ｂａｙ１９−８００４、ＮＩＫ−６１６、ロフルミラスト（ＢＹ−２１７）、シパムフィリン（ＢＲＬ−６１０６３）、アチゾラム（ＣＰ−８０６３３）、ＳＣＨ−３５１５９１、ＹＭ−９７６、Ｖ−１１２９４Ａ、ＰＤ−１６８７８７、Ｄ−４３９６、ＩＣ−４８５等、またはＰＤＥ５阻害薬である、シルデナフィル等が挙げられる。【０１２８】
メタロプロテイナーゼ阻害薬としては、例えば、ＢＢ９４、ＯＮＯ−４８１７等が挙げられる。
接着分子阻害薬としては、例えば、α４インテグリン等の拮抗剤等が挙げられる。
抗ＴＮＦ−α製剤としては、ＴＮＦ−αに対する抗体、可溶性ＴＮＦ−α受容体、ＴＮＦ−α受容体に対する抗体、可溶性ＴＮＦ−α結合蛋白等も含まれ、例えば、インフリキシマブまたはエタネルセプト等が挙げられる。【０１２９】
抗ＩＬ−１製剤としては、ＩＬ−１に対する抗体、可溶性ＩＬ−１受容体、ＩＬ−１ＲａまたはＩＬ−１受容体に対する抗体等も含まれ、例えば、アナキンラ等が挙げられる。
抗ＩＬ−６製剤としては、ＩＬ−６に対する抗体、可溶性ＩＬ−６受容体またはＩＬ−６受容体に対する抗体等も含まれ、例えばＭＲＡ等が挙げられる。
免疫調節薬としては、例えば、メトトレキサート、シクロスポリン、アスコマイシン、レフルノミド、ブシラミン、サラゾスルファピリジン、アザチオプリン、タクロリムスまたはシクロフォスファミド等が挙げられる。
疾患修飾性抗リウマチ薬としては、例えば、金チオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、クロロキン、アクタリット、Ｄ−ペニシラミン製剤、ロベンザリット二ナトリウム、ブシラミン、ヒドロキシクロロキンまたはサラゾスルファピリジン等が挙げられる。【０１３０】
非ステロイド性抗炎症薬としては、例えば、サザピリン、サリチル酸ナトリウム、アスピリン、アスピリン・ダイアルミネート配合、ジフルニサル、インドメタシン、スプロフェン、ウフェナマート、ジメチルイソプロピルアズレン、ブフェキサマク、フェルビナク、ジクロフェナク、トルメチンナトリウム、クリノリル、フェンブフェン、ナプメトン、プログルメタシン、インドメタシンファルネシル、アセメタシン、マレイン酸プログルメタシン、アンフェナクナトリウム、モフェゾラク、エトドラク、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ケトプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、チアプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、メフェナム酸、メフェナム酸アルミニウム、トルフェナム酸、フロクタフェニン、ケトフェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、ナパゲルン軟膏、エピリゾール、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、エモルファゾン、スルピリン、ミグレニン、サリドン、セデスＧ、アミピロ−Ｎ、ソルボン、ピリン系感冒薬、アセトアミノフェン、フェナセチン、メシル酸ジメトチアジン、シメトリド配合薬または非ピリン系感冒薬等が挙げられる。【０１３１】
ロイコトリエン受容体拮抗薬としては、例えば、プランルカスト水和物、モンテルカスト、ザフィルルカスト、セラトロダスト、ＭＣＣ−８４７、ＫＣＡ−７５７、ＣＳ−６１５、ＹＭ−１５８、Ｌ−７４０５１５、ＣＰ−１９５４９４、ＬＭ−１４８４、ＲＳ−６３５、Ａ−９３１７８、Ｓ−３６４９６、ＢＩＩＬ−２８４またはＯＮＯ−４０５７等が挙げられる。【０１３２】
抗コリン薬としては、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、臭化シメトロピウム、テミベリン、臭化チオトロピウムまたはレバトロペート（ＵＫ−１１２１６６）等が挙げられる。
局所麻酔薬としては、例えば、塩酸コカイン、塩酸プロカイン、リドカイン、塩酸ジブカインまたは塩酸テトラカイン等が挙げられる。
防御因子増強薬としては、例えば、スクラルファート、アルジオキサ、テプレノン、塩酸セトラキサートまたはオルノプロスチル等が挙げられる。
トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬としては、例えば、セラトロダスト、ラマトロバン、ドミトロバンカルシウム水和物またはＫＴ−２−９６２等が挙げられる。
トロンボキサン合成酵素阻害薬としては、例えば、塩酸オザグレルまたはイミトロダストナトリウム等が挙げられる。【０１３３】
β２アドレナリン受容体刺激薬としては、例えば、臭化水素酸フェノテロール、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリン、フマル酸フォルモテロール、キシナホ酸サルメテロール、硫酸イソプロテレノール、硫酸オルシプレナリン、硫酸クロルプレナリン、エピネフリン、塩酸トリメトキノール、硫酸ヘキソプレナリンメシル、塩酸プロカテロール、塩酸ツロブテロール、ツロブテロール、塩酸ピルブテロール、塩酸クレンブテロール、塩酸マブテロール、塩酸リトドリン、バンブテロール、塩酸ドペキサミン、酒石酸メルアドリン、ＡＲ−Ｃ６８３９７、レボサルブタモール、Ｒ、Ｒ−フォルモテロール、ＫＵＲ−１２４６、ＫＵＬ−７２１１、ＡＲ−Ｃ８９８５５またはＳ−１３１９等が挙げられる。【０１３４】
キサンチン誘導体としては、例えば、アミノフィリン、テオフィリン、ドキソフィリン、シパムフィリンまたはジプロフィリン等が挙げられる。
去痰薬としては、例えば、アンモニアウイキョウ精、炭酸水素ナトリウム、塩酸ブロムヘキシン、カルボシステイン、塩酸アンブロキソール、塩酸アンブロキゾール徐放剤、メチルシステイン塩酸塩、アセチルシステイン、塩酸Ｌ−エチルシステインまたはチロキサポール等が挙げられる。【０１３５】
抗生物質としては、例えば、セフロキシムナトリウム、メロペネム三水和物、硫酸ネチルマイシン、硫酸シソマイシン、セフチブテン、ＰＡ−１８０６、ＩＢ−３６７、トブラマイシン、ＰＡ−１４２０、ドキソルビシン、硫酸アストロマイシンまたは塩酸セフェタメトピボキシル等が挙げられる。吸入剤の抗生物質としては、例えば、ＰＡ−１８０６、ＩＢ−３６７、トブラマイシン、ＰＡ−１４２０、ドキソルビシン、硫酸アストロマイシンまたは塩酸セフェタメトピボキシル等が挙げられる。【０１３６】
抗ヒスタミン薬としては、例えば、フマル酸ケトチフェン、メキタジン、塩酸アゼラスチン、オキサトミド、テルフェナジン、フマル酸エメダスチン、塩酸エピナスチン、アステミゾール、エバスチン、塩酸セチリジン、ベポタスチン、フェキソフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、塩酸オロパタジン、ＴＡＫ−４２７、ＺＣＲ−２０６０、ＮＩＰ−５３０、モメタゾンフロエート、ミゾラスチン、ＢＰ−２９４、アンドラスト、オーラノフィンまたはアクリバスチン等が挙げられる。【０１３７】
抗サイトカイン薬としては、非蛋白質製剤であって、サイトカインの作用を遮断するものはすべて含み、例えば、ＭＡＰキナーゼ阻害薬、遺伝子調節薬、サイトカイン産生抑制薬、ＴＮＦ−α変換酵素阻害薬、ＩＬ−１β変換酵素阻害薬、ＩＬ−６拮抗薬、ＩＬ−８拮抗薬、ケモカイン拮抗薬、遺伝子治療薬またはアンチセンス化合物等が挙げられる。ＭＡＰキナーゼ阻害薬としては、例えばＰＤ−９８０５９等が挙げられる。遺伝子調節薬としては、例えば、ＮＦ−κＢ、ＩＫＫ−１、ＩＫＫ−２、ＡＰ−１等シグナル伝達に関係する分子の阻害薬等が挙げられる。サイトカイン産生抑制薬としては、例えば、トシル酸スプラタスト（商品名アイピーディ）、Ｔ−６１４、ＳＲ−３１７４７またはソナチモド等が挙げられる。ケモカイン拮抗薬としては例えばＯＮＯ−４１２８等が挙げられる。遺伝子治療薬としては、例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、可溶性ＩＬ−１受容体、可溶性ＴＮＦ−α受容体等抗炎症作用を有する遺伝子の発現を亢進させることを目的とした遺伝子治療薬等が挙げられる。【０１３８】
メディエーター遊離抑制薬としては、例えば、トラニラスト、クロモグリク酸ナトリウム、アンレキサノクス、レピリナスト、イブジラスト、ダザノラストまたはペミロラストカリウム等が挙げられる。
ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ阻害薬としては、例えば、ＷＯ００／３５９０６、ＷＯ００／３５９０９、ＷＯ００／３５９２１、ＷＯ００／６４８７２またはＷＯ００／７５１１８パンフレットに記載の化合物等が挙げられる。
抗酸化薬としては、例えば、ビタミンＥ、エダラボン等が挙げられる。【０１３９】
以下、実施例によって本発明を詳述するが本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。またアンモニア水は市販の２８％アンモニア水を用いた。
１Ｈ−ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示し、特に記載のない場合は、重クロロホルム（CDCl3）を用いて測定した。
【実施例】
【０１４０】
実施例１：エチル  ５−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−２−［（２，４−ジフルオロフェニル）（メトキシメトキシ）メチル］−５−オキソペンタノアート   ＷＯ０３／０４３９８８の参考例２０で製造した化合物（３．４ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、アルゴン下、０℃で、ジイソプロピルエチルアミン（１．６６  ｍＬ）およびメトキシメチルクロリド（１．７３ｍＬ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液に氷冷した０．５Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて順次洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（２．７ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.47（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）;
1H-NMR：δ 7.50-7.30 (m，3H)，7.25-6.95 (m，2H)，6.95-6.75 (m，2H)，5.15 (m，1H)，4.60-4.40 (m，2H)，4.35-4.00 (m，2H)，3.33-3.25 (m，3H)，3.05 (m，1H)，2.70-1.65 (m，4H)，1.40-1.00 (m，3H)。【０１４１】
実施例２：Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−（メトキシメトキシ）ペンタンアミド
実施例１で製造した化合物（２．６ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、アルゴン下、室温で、水素化ホウ素リチウム（２．３２ｇ）を加え、４０℃で１昼夜攪拌した。反応液に氷冷した１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（８７０ｍｇ）を得た。
TLC：Rf  0.25（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR：δ 7.50-7.30 (m，3H)，7.25-7.05 (m，2H)，6.95-6.70 (m，2H)，5.03 (m，1H)，4.60-4.45 (m，2H)，3.95-3.20 (m，5H)，2.90-1.70 (m，6H)。【０１４２】
実施例３：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（２，４−ジフルオロフェニル）（メトキシメトキシ）メチル］−６−ヒドロキシピペリジン−２−オン
実施例２で製造した化合物（８４０ｍｇ）の酢酸エチル（４ｍＬ）溶液に、ジメチルスルホキシド（４ｍＬ）、トリエチルアミン（１．５７ｍＬ）および三酸化硫黄・ピリジン錯体（８９８ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて順次洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（低極性ジアステレオマー：３４５ｍｇおよび高極性ジアステレオマー：３５７ｍｇ）を得た。
低極性ジアステレオマー：TLC：Rf  0.31（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
高極性ジアステレオマー：TLC：Rf  0.22（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。【０１４３】
実施例４：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（２，４−ジフルオロフェニル）（メトキシメトキシ）メチル］−３，４−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例３で製造した化合物（低極性ジアステレオマー：３３５ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、アルゴン下、０℃で、トリエチルアミン（０．３２ｍＬ）およびメタンスルホニルクロリド（１７５μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて順次洗浄し、乾燥後、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（２６８ｍｇ）を得た。
TLC：Rf  0.68（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR：δ 7.50 (m，1H)，7.43-7.38 (m，2H)，7.26 (m，1H)，6.92 (m，1H)，6.81 (m，1H)，6.10 (s，1H)，5.46 (s，1H)，4.75 (d，J = 6.6 Hz，1H)，4.61 (d，J = 6.6 Hz，1H)，3.35 (s，3H)，2.70-2.63 (m，2H)，2.41-2.21 (m，2H)。【０１４４】
実施例５：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（２，４−ジフルオロフェニル）（メトキシ）メチル］−３，４−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例４で製造した化合物（２６０ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、触媒量の濃塩酸を加え、室温で１５分間、次いで５０℃で１時間攪拌した。反応液に氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（１８０ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.34（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
1H-NMR：δ 7.50-7.40 (m，2H)，7.30-7.20 (m，2H)，6.90 (m，1H)，6.80 (m，1H)，6.08 (s，1H)，5.00 (s，1H)，3.35 (s，3H)，2.69-2.63 (m，2H)，2.40-2.20 (m，2H)。【０１４５】
実施例６（１）および６（２）：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン［実施例６（１）］および１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（２，４−ジフルオロフェニル）（メトキシ）メチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン［実施例６（２）］
実施例５で製造した化合物（１７５ｍｇ）のベンゼン（５ｍＬ）溶液に、二酸化マンガン（８７０ｍｇ）を加え、７時間加熱還流した。触媒をセライト（商品名）にてろ去し、酢酸エチルにて洗浄した。ろ液および洗液を合わせ、飽和食塩水にて洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物［実施例６（１）：８６ｍｇおよび実施例６（２）：３１ｍｇ］を得た。【０１４６】
実施例６（１）：
TLC：Rf 0.30（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
1H-NMR：δ 8.02 (m，1H)，7.65 (m，1H)，7.59 (m，1H)，7.51 (m，1H)，7.49 (m，1H)，7.39 (m，1H)，7.01 (m，1H)，6.91 (m，1H)，6.76 (m，1H)。
実施例６（２）：
TLC：Rf 0.16（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
1H-NMR：δ 7.52-7.29 (m，5H)，7.10 (m，1H)，6.94 (m，1H)，6.82 (m，1H)，6.66 (m，1H)，5.32 (s，1H)，3.37 (s，3H)。【０１４７】
実施例７：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（２，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｅ体、Ｚ体の混合物）
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（79 mg：本品は前記で製造した実施例６（１））のピリジン（2 mL）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１１５ｍｇ）を加え、９０℃で１時間攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を氷冷した１Ｎ塩酸および飽和食塩水にて順次洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→３：２）で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（６０ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.24（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 8.20-6.60 (m，9H)。【０１４８】
実施例８：５−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−（２，６−ジメチルフェニル）−３，４−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１で製造した化合物の代わりにエチル  ２−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−５−オキソペンタノアートを用いて、実施例２→実施例３→実施例４と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.59（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR：δ 7.20-7.07 (m，4H)，6.87-6.75 (m，2H)，5.73 (s，1H)，3.38 (s，2H)，2.70-2.63 (m，2H)，2.36 (t，J = 7.5 Hz，2H)，2.16 (s，6H)。【０１４９】
実施例９：５−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例５で製造した化合物の代わりに実施例８で製造した化合物を用いて、実施例６と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.33（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）；
1H-NMR：δ 2.08 (s，6 H)，3.71 (s，2 H)，6.68 (dd，J=9.43，0.64 Hz，1 H)，6.85 (m，3 H)，7.21 (m，5 H)。【０１５０】
実施例１０：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例１で製造した化合物の代わりにエチル  ２−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−オキソペンタノアートを用いて、実施例２→実施例３→実施例４→実施例６と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.11 （酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）；
1H-NMR：δ 3.73 (s，2H)，6.59-6.71 (m，1H)，6.76-6.93 (m，3H)，7.06-7.23 (m，1H)，7.27-7.39 (m，2H)，7.43-7.53 (m，2H)。【０１５１】
実施例１１：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（２，４−ジフルオロフェニル）（メトキシイミノ）メチル］−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、実施例７と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.43 （酢酸エチル：トルエン＝１：４）；
1H-NMR：δ 3.96 & 4.04 (s & s，3H)，6.66 & 6.74 (d & d，J=9.79Hz & 9.79Hz，1H)，6.77-7.03 (m，3H)，7.09-7.56 (m，4H)，7.66 & 8.05 (dd & dd，J=9.79，2.65Hz & 9.79，2.65Hz，1H)。【０１５２】
実施例１１（１）〜実施例１１（５９）
ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに相当するアミンあるいはアミン塩酸塩を用いて、実施例７と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。ただし、生成する二重結合に基づく幾何異性体をそれぞれ単離した場合でも、Ｅ体かＺ体かの決定は行っていない。
実施例１１（１）：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（２，４−ジフルオロフェニル）（エトキシイミノ）メチル］−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.36 （酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）；
1H-NMR：δ 1.27 & 1.34 (t & t，J=6.96Hz & J=7.14Hz，3H)，4.21 & 4.29 (q & q，J=6.96Hz，& J=7.14Hz，2H)，6.63-7.54 (m，8H)，7.67 & 8.07 (dd & dd，J=9.79，2.65Hz & J=9.89，2.56Hz，1H)。【０１５３】
実施例１１（２）：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（２，４−ジフルオロフェニル）（イソブトキシイミノ）メチル］−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.45 （酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）；
1H-NMR：δ 0.87 & 0.93 (d & d，J=6.59Hz & J=6.77Hz，6H)，1.86-2.16 (m，1H)，3.93 & 4.01 (d & d，J=6.77Hz & J=6.77Hz，2H)，6.54-7.59 (m，8H)，7.63 & 8.07 (dd & dd，J=9.70，2.75Hz & J=9.89，2.56Hz，1H)。
実施例１１（３）：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ］メチル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体またはＺ体：実施例１１（４）の幾何異性体）
TLC：Rf 0.28 （酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）；
1H-NMR：δ 1.93-2.07 (m，1H)，3.77-4.00 (m，2H)，4.23-4.36 (m，2H)，6.71-6.78 (m，1H)，6.81-6.84 (m，1H)，6.87-7.02 (m，2H)，7.17-7.27 (m，1H)，7.30-7.38 (m，1H)，7.42-7.49 (m，2H)，8.00 (dd，J=9.89，2.56Hz，1H)。【０１５４】
実施例１１（４）：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ］メチル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体またはＺ体：実施例１１（３）の幾何異性体）
TLC：Rf 0.20 （酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）；
1H-NMR：δ 2.22 (t，J=5.95Hz，1H)，3.83-4.10 (m，2H)，4.31-4.42 (m，2H)，6.65-6.70 (m，1H)，6.79-7.06 (m，2H)，7.32-7.40 (m，1H)，7.41-7.56 (m，4H)，7.68 (dd，J=9.89，2.56Hz，1H)。【０１５５】
実施例１１（５）：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（２−メトキシエトキシ）イミノ］メチル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体またはＺ体）
TLC：Rf 0.37 （酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）；
1H-NMR：δ 3.34 (s，3H)，3.57-3.70 (m，2H)，4.22-4.39 (m，2H)，6.70-6.77 (m，1H)，6.80 (d，J=2.65Hz，1H)，6.84-7.02 (m，2H)，7.16-7.28 (m，1H)，7.29-7.38 (m，1H)，7.41-7.51 (m，2H)，8.04 (dd，J=9.79，2.65Hz，1H)。【０１５６】
実施例１１（６）：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］イミノ｝メチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体またはＺ体：実施例１１（７）の幾何異性体）
TLC：Rf 0.37 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
1H-NMR：δ 2.24 (s，6H)，2.64 (t，J=6.04Hz，2H)，4.29 (t，J=6.04Hz，2H)，6.74 (d，J=9.89Hz，1H)，6.78 (d，J=2.56Hz，1H)，6.83-7.04 (m，2H)，7.14-7.28 (m，1H)，7.28-7.38 (m，1H)，7.41-7.51 (m，2H)，8.06 (dd，J=9.89，2.56Hz，1H)。
実施例１１（７）：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］イミノ｝メチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体またはＺ体：実施例１１（６）の幾何異性体）
TLC：Rf 0.39 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
1H-NMR：δ 2.23 (s，6H)，2.67 (t，J=5.68Hz，2H)，4.34 (t，J=5.68Hz，2H)，6.56-6.70 (m，1H)，6.77-7.04 (m，2H)，7.30-7.41 (m，1H)，7.41-7.54 (m，3H)，7.55-7.64 (m，1H)，7.75-7.85 (m，1H)。【０１５７】
実施例１１（８）：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］イミノ｝メチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体またはＺ体：実施例１１（９）の幾何異性体）
TLC：Rf 0.37 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
1H-NMR：δ 1.69-1.84 (m，4H)，2.37-2.66 (m，4H)，2.80 (t，J=6.22Hz，2H)，4.32 (t，J=6.22Hz，2H)，6.70-6.77 (m，1H)，6.78 (d，J=2.65Hz，1H)，6.83-7.01 (m，2H)，7.15-7.26 (m，1H)，7.29-7.38 (m，1H)，7.40-7.50 (m，2H)，8.06 (dd，J=9.79，2.65Hz，1H)。
実施例１１（９）：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］イミノ｝メチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体またはＺ体：実施例１１（８）の幾何異性体）
TLC：Rf 0.40 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
1H-NMR：δ 1.60-1.76 (m，4H)，2.39-2.63 (m，4H)，2.82 (t，J=5.77Hz，2H)，4.37 (t，J=5.77Hz，2H)，6.60-6.69 (m，1H)，6.79-7.04 (m，2H)，7.31-7.41 (m，1H)，7.41-7.53 (m，3H)，7.56-7.66 (m，1H)，7.67-7.77 (m，1H)。【０１５８】
実施例１１（１０）：１−［２−（｛［［１−（２，６−ジクロロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］（２，４−ジフルオロフェニル）メチレン］アミノ｝オキシ）エチル］−２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル  メタンスルホナート  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.28 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
1H-NMR：δ 8.06-6.66 (m，9H)，4.97 (m，1H)，4.15-4.02 (m，2H)，3.01 (s，3H)，2.84-2.73 (m，2H)，2.02-1.97 (m，2H)，1.66-1.57 (m，2H)，1.16 (s，6H)，1.10 (s，6H)。
実施例１１（１１）：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［２−（２，２，６，６−テトラメチル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）エトキシ］イミノ｝メチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.53 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
1H-NMR：δ 8.09-6.65 (m，9H)，5.55-5.39 (m，2H)，4.21-4.07 (m，2H)，2.95-2.85 (m，2H)，2.00-1.90 (m，2H)，1.12 (s，6H)，1.10 (s，6H)。【０１５９】
実施例１１（１２）：２−（｛［［１−（２，６−ジクロロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］（２，４−ジフルオロフェニル）メチレン］アミノ｝オキシ）アセトアミド  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.59 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
1H-NMR：δ 4.60-4.74 (m，2H)，5.44-5.61 (m，1H)，6.13-6.27 (m，1H)，6.67-7.24 (m，4H)，7.30-7.68 (m，4H)，7.96-8.05 (m，1H)。
実施例１１（１３）：２−（｛［［１−（２，６−ジクロロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］（２，４−ジフルオロフェニル）メチレン］アミノ｝オキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.60 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
1H-NMR：δ 2.85-2.91 (m，3H)，4.60-4.73 (m，2H)，6.09-7.24 (m，5H)，7.30-7.66 (m，4H)，7.97-8.03 (m，1H)。 【０１６０】
実施例１１（１４）：２−（｛［［１−（２，６−ジクロロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］（２，４−ジフルオロフェニル）メチレン］アミノ｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.48 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
1H-NMR：δ 2.96 & 2.97 (s & s，6H)，4.80 & 4.90 (s & s，2H)，6.61-6.76 (m，1H)，6.78-7.04 (m，3H)，7.28-7.38 (m，1H)，7.38-7.57 (m，3H)，7.89-8.10 (m，1H)。
実施例１１（１５）：２−（｛［［１−（２，６−ジクロロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］（２，４−ジフルオロフェニル）メチレン］アミノ｝オキシ）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアセトヒドラジド  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.50 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
1H-NMR：δ 2.50-2.62 (m，6H)，4.62-4.73 (m，2H)，6.64-7.25 (m，5H)，7.31-7.68 (m，4H)，7.93-8.02 (m，1H)。【０１６１】
実施例１１（１６）：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エトキシ］イミノ｝メチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.58 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
1H-NMR：δ 1.79-2.01 (m，4H)，3.33-3.56 (m，4H)，4.70-4.82 (m，2H)，6.66-7.01 (m，4H)，7.28-7.58 (m，4H)，7.96-8.03 (m，1H)。【０１６２】
実施例１１（１７）：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［２−オキソ−２−（１−ピペリジニル）エトキシ］イミノ｝メチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.69 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
1H-NMR：δ 1.45-1.70 (m，6H)，3.26-3.37 (m，2H)，3.50-3.60 (m，2H)，4.78-4.92 (m，2H)，6.66-7.02 (m，4H)，7.29-7.53 (m，4H)，7.97-8.04 (m，1H)。【０１６３】
実施例１１（１８）：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［２−（４−モルホリニル）−２−オキソエトキシ］イミノ｝メチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.61 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
1H-NMR：δ 3.37-3.72 (m，8H)，4.78-4.90 (m，2H)，6.66-7.03 (m，4H)，7.29-7.50 (m，4H)，7.91-8.04 (m，1H)。   
実施例１１（１９）：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−オキソエトキシ］イミノ｝メチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.40 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝８：１：１）；
1H-NMR：δ 2.23-2.42 (m，7H)，3.36-3.69 (m，4H)，4.78-4.92 (m，2H)，6.66-7.02 (m，4H)，7.29-7.51 (m，4H)，7.93-8.04 (m，1H)。【０１６４】
実施例１１（２０）：５−［［（ベンジロキシ）イミノ］（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.36 （酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）；
1H-NMR：δ 5.19 & 5.26 (s & s，2H)，6.61-6.68 & 6.69-6.74 (m & m，1H)，6.75-6.77 & 7.52-7.56 (m & m，1H)，6.80-7.02 (m，2H)，7.14-7.39 (m，6H)，7.40-7.51 (m，3H)，7.61 & 8.03 (dd & dd，J=9.89，2.56Hz & J=9.89，2.56Hz，1H)。
実施例１１（２１）：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（２，４−ジフルオロフェニル）（｛［３−（メチルアミノ）ベンジル］オキシ｝イミノ）メチル］−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.42 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
1H-NMR：δ  8.06-6.52 (m，13H)，5.20-5.13 (m，2H)，3.75 (br s，1H)，2.82-2.81 (m，3H)。【０１６５】
実施例１１（２２）：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（２，４−ジフルオロフェニル）（｛［３−（ジメチルアミノ）ベンジル］オキシ｝イミノ）メチル］−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.56 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
1H-NMR：δ 8.06-6.62 (m，13H)，5.23-5.16 (m，2H)，2.93-2.92 (m，6H)。【０１６６】
実施例１１（２３）：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンジル｝オキシ）イミノ］メチル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.59 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝８：１：１）；
1H-NMR：δ 2.18-2.27 (m，6H)，3.37-3.47 (m，2H)，5.16-5.27 (m，2H)，6.59-7.24 (m，6H)，7.27-7.66 (m，6H)，7.98-8.08 (m，1H)。【０１６７】
実施例１１（２４）：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（２−ピリジニルメトキシ）イミノ］メチル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.44 （酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）；
1H-NMR：δ 5.31-5.42 (m，2H)，6.62-8.59 (m，13H)。   
実施例１１（２５）：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（３−ピリジニルメトキシ）イミノ］メチル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.33 （酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）；
1H-NMR：δ 5.15-5.31 (m，2H)，6.59-8.66 (m，13H)。【０１６８】
実施例１１（２６）：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（４−ピリジニルメトキシ）イミノ］メチル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.23 （酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）；
1H-NMR：δ 5.17-5.29 (m，2H)，6.63-7.26 (m，6H)，7.28-7.68 (m，4H)，7.94-8.04 (m，1H)，8.54-8.63 (m，2H)。
実施例１１（２７）：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（６−メチル−２−ピリジニル）メトキシ］イミノ｝メチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体またはＺ体：実施例１１−２８の幾何異性体）
TLC：Rf 0.60 （酢酸エチル）；
1H-NMR：δ 2.51 (s，3H)，5.20 (s，2H)，6.70-6.75 (m，1H)，6.76 (d，J=2.56Hz，1H)，6.86-6.99 (m，2H)，7.09-7.22 (m，2H)，7.29-7.36 (m，1H)，7.42-7.46 (m，2H)，7.54 (dd，J=7.69，1.74Hz，1H)，8.01 (dd，J=9.89，2.56Hz，1H)，8.44 (dd，J=5.03，1.74Hz，1H)。【０１６９】
実施例１１（２８）：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（６−メチル−２−ピリジニル）メトキシ］イミノ｝メチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体またはＺ体：実施例１１−２７の幾何異性体）
TLC：Rf 0.51 （酢酸エチル）；
1H-NMR：δ 2.55 (s，3H)，5.28 (s，2H)，6.65 (dd，J=9.70，0.73Hz，1H)，6.81-6.98 (m，2H)，7.13 (dd，J=7.69，4.85Hz，1H)，7.31-7.63 (m，7H)，8.46 (dd，J=4.85，1.74Hz，1H)。
実施例１１（２９）：５−［｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）メトキシ］イミノ｝（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.44 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
1H-NMR：δ 5.16 & 5.23 (s & s，2H)，6.65 & 6.73 (dd & dd，J=9.89，0.73Hz & 9.79，0.64Hz，1H)，6.77 (d，J=2.56Hz，1H)，6.81-7.01 (m，2H)，7.10-7.22 (m，1H)，7.28-7.39 (m，2H)，7.40-7.50 (m，2H)，7.55-7.64 (m，1H)，7.67 & 7.98 (dd & dd，J=9.79，2.38Hz & 9.89，2.56Hz，1H)，8.28-8.46 (m，1H)。【０１７０】
実施例１１（３０）：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（２，４−ジフルオロフェニル）（｛［６−（ジメチルアミノ）−２−ピリジニル］メトキシ｝イミノ）メチル］−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.52 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
1H-NMR：δ 8.06-6.38 (m，12H)，5.23-5.16 (m，2H)，3.06-3.04 (m，6H)。
実施例１１（３１）：Ｎ−｛６−［（｛［［１−（２，６−ジクロロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］（２，４−ジフルオロフェニル）メチレン］アミノ｝オキシ）メチル］−２−ピリジニル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.21 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
1H-NMR：δ 8.20-6.65 (m，12H)，7.98 (br s，1H)，5.25-5.17 (m，2H)，1.57 (s，9H)。【０１７１】
実施例１１（３２）：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（５−メチル−３−イソキサゾリル）メトキシ］イミノ｝メチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.50 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
1H-NMR：δ 2.36-2.49 (m，3H)，5.18 & 5.26(s & s，2H)，5.99 & 6.04 (s & s，1H)，6.66 & 6.73 (d & d，J=9.89Hz & 9.89Hz，1H)，6.79-7.05 (m，3H)，7.14-7.24 (m，1H)，7.28-7.39 (m，1H)，7.40-7.52 (m，2H)，7.63 & 8.03 (dd & dd，J=9.70，2.38Hz & 9.79，2.47Hz，1H)。【０１７２】
実施例１１（３３）：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］イミノ｝メチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体またはＺ体：実施例１１−３４の幾何異性体）
TLC：Rf 0.37 （酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
1H-NMR：δ 2.25 (s，3H)，3.74 (s，3H)，5.11 (s，2H)，6.01 (s，1H)，6.73 (d，J=9.79Hz，1H)，6.78 (d，J=2.47Hz，1H)，6.82-6.97 (m，2H)，7.15-7.26 (m，1H)，7.28-7.37 (m，1H)，7.39-7.48 (m，2H)，8.07 (dd，J=9.79，2.47Hz，1H)。【０１７３】
実施例１１（３４）：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］イミノ｝メチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体またはＺ体：実施例１１−３３の幾何異性体）
TLC：Rf 0.34 （酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
1H-NMR：δ 2.25 (s，3H)，3.74 (s，3H)，5.18 (s，2H)，6.06 (s，1H)，6.63 (dd，J=9.79，0.73Hz，1H)，6.80-6.89 (m，1H)，6.89-6.98 (m，1H)，7.30-7.38 (m，1H)，7.42-7.48 (m，2H)，7.48-7.56 (m，2H)，7.67 (dd，J=9.79，2.11Hz，1H)。
実施例１１（３５）：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ］イミノ｝メチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.11 （酢酸エチル：ヘキサン＝５：１）；
1H-NMR：δ 3.63 & 3.69 (s & s，3H)，5.25 & 5.29 (s，2H)，6.63 & 6.72 (d & d，J=10.25Hz & 9.70Hz，1H)，6.78 (d，J=2.20Hz，1H)，6.82-6.97 (m，3H)，6.97-7.04 (m，1H)，7.10-7.22 (m，1H)，7.28-7.38 (m，1H)，7.40-7.49 (m，2H)，7.54-7.62 & 8.01(m & dd，J=9.79，2.20Hz，1H)。【０１７４】
実施例１１（３６）：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（１，３−チアゾール−４−イルメトキシ）イミノ］メチル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.38 （酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）；
1H-NMR：δ 5.37-5.45 (m，2H)，6.62-7.00 (m，3H)，7.18-8.81 (m，8H)。
実施例１１（３７）：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）イミノ］メチル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.42 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
1H-NMR：δ 1.61-1.87 (m，2H)，1.89-2.20 (m，2H)，3.28-3.66 (m，2H)，3.69-4.01 (m，2H)，4.31-4.54 (m，1H)，6.62-7.02 (m，3H)，7.15-8.13 (m，6H)。【０１７５】
実施例１１（３８）：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.34 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
1H-NMR：δ 1.70-1.92 (m，2H)，1.92-2.14 (m，2H)，2.19-2.40 (m，5H)，2.42-2.74 (m，2H)，4.18-4.38 (m，1H)，6.66 & 6.74 (d & d，J=9.79Hz & J=9.89Hz，1H)，6.79 & 7.68 (d & d，J=2.56Hz & J=2.65Hz，1H)，6.82-7.01 (m，2H)，7.13-7.52 (m，4H)，7.56 & 8.06 (dd & dd，J=9.79，2.65Hz & J=9.89，2.56Hz，1H)。
実施例１１（３９）：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−エチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体またはＺ体：実施例１１−４０の幾何異性体）
TLC：Rf 0.34 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
1H-NMR：δ 1.10 (t，J=7.14Hz，3H)，1.77-1.94 (m，2H)，2.01-2.15 (m，2H)，2.28-2.49 (m，4H)，2.58-2.74 (m，2H)，4.25-4.39 (m，1H)，6.65 (d，J=9.79Hz，1H)，6.83-6.99 (m，2H)，7.33-7.40 (m，1H)，7.42-7.51 (m，3H)，7.55 (dd，J=9.79，2.65Hz，1H)，7.67 (d，J=2.65Hz，1H)。【０１７６】
実施例１１（４０）：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−エチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体またはＺ体：実施例１１−３９の幾何異性体）
TLC：Rf 0.32 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
1H-NMR：δ 1.13 (t，J=7.14Hz，3H)，1.77-2.15 (m，4H)，2.36-2.70 (m，6H)，4.26-4.36 (m，1H)，6.74 (d，J=9.89Hz，1H)，6.79 (d，J=2.56Hz，1H)，6.84-7.00 (m，2H)，7.15-7.25 (m，1H)，7.29-7.37 (m，1H)，7.42-7.48 (m，2H)，8.06 (dd，J=9.89，2.56Hz，1H)。
実施例１１（４１）：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−イソプロピル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.37 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
1H-NMR：δ 1.00 & 1.03 (d & d，J=6.59Hz & J=6.59Hz，6H)，1.69-1.89 (m，2H)，1.92-2.15 (m，2H)，2.29-2.46 (m，2H)，2.53-2.83 (m，3H)，4.18-4.36 (m，1H)，6.64 & 6.74 (d & d，J=9.43Hz & J=9.79Hz，1H)，6.79 & 7.70 (d & d，J=2.65Hz & J=2.29Hz，1H)，6.81-7.00 (m，2H)，7.12-7.26 (m，1H)，7.27-7.40 (m，1H)，7.41-7.52 (m，2H)，7.56 & 8.07 (dd & dd，J=9.43，2.29Hz & J=9.79，2.65Hz，1H)。【０１７７】
実施例１１（４２）：５−［｛［（１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体またはＺ体：実施例１１−４３の幾何異性体）
TLC：Rf 0.32 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
1H-NMR：δ 1.05 (s，9H)，1.70-1.91 (m，2H)，1.94-2.16 (m，2H)，2.26-2.57 (m，2H)，2.63-2.94 (m，2H)，4.17-4.37 (m，1H)，6.64 (d，J=9.70Hz，1H)，6.79-7.01 (m，2H)，7.31-7.40 (m，1H)，7.42-7.52 (m，3H)，7.53-7.61 (m，1H)，7.64-7.74 (m，1H)。
実施例１１（４３）：５−［｛［（１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体またはＺ体：実施例１１−４２の幾何異性体）
TLC：Rf 0.30 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
1H-NMR：δ 1.08 (s，9H)，1.52-1.85 (m，2H)，1.86-2.10 (m，2H)，2.25-2.51 (m，2H)，2.62-2.83 (m，2H)，4.19-4.34 (m，1H)，6.74 (d，J=9.89Hz，1H)，6.79 (d，J=2.56Hz，1H)，6.82-7.01 (m，2H)，7.10-7.25 (m，1H)，7.28-7.38 (m，1H)，7.41-7.48 (m，2H)，8.07 (dd，J=9.89，2.56Hz，1H)。【０１７８】
実施例１１（４４）：５−［（｛［１−（シクロプロピルメチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝イミノ）（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.33 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
1H-NMR：δ 0.03-0.23 (m，2H)，0.37-0.62 (m，2H)，0.72-0.97 (m，1H)，1.71-1.91 (m，2H)，1.92-2.11 (m，2H)，2.14-2.43 (m，4H)，2.60-2.78 (m，2H)，4.08-4.42 (m，1H)，6.64 & 6.74 (d & d，J=9.98Hz & J=9.89Hz，1H)，6.79 & 7.73 (d & d，J=2.56Hz & J=2.65Hz，1H)，6.81-7.00 (m，2H)，7.14-7.50 (m，4H)，7.54 & 8.07 (dd & dd，J=9.98，2.65Hz & J=9.89，2.56Hz，1H)。
実施例１１（４５）：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（２，４−ジフルオロフェニル）（｛［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝イミノ）メチル］−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.29 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
1H-NMR：δ 1.68-1.89 (m，2H)，1.90-2.10 (m，2H)，2.31-2.44 (m，2H)，2.47-2.56 (m，2H)，2.57-2.76 (m，3H)，3.56-3.65 (m，2H)，4.21-4.39 (m，1H)，6.66 & 6.72-6.76 (dd & m，J=9.61，0.82Hz，1H)，6.79 & 7.62-7.64 (d & m，J=2.56Hz，1H)，6.82-6.99 (m，2H)，7.16-7.52 (m，4H)，7.55-7.62 & 8.07 (m & dd，J=9.70，2.56Hz,1H)。【０１７９】
実施例１１（４６）：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（２，４−ジフルオロフェニル）（｛［１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝イミノ）メチル］−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.35 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
1H-NMR：δ 1.73-1.90 (m，2H)，1.91-2.11 (m，2H)，2.25-2.41 (m，2H)，2.49-2.76 (m，4H)，3.34 & 3.35 (s & s，3H)，3.45-3.55 (m，2H)，4.19-4.35 (m，1H)，6.65 & 6.73 (d & d，J=9.70 Hz & J=9.89Hz，1H)，6.79 & 7.68 (d & d，J=2.75 Hz & 2.56Hz，1H)，6.82-6.98 (m，2H)，7.13-7.52 (m，4H)，7.56 & 8.06 (dd & dd，J=9.70，2.56Hz & 9.89，2.75Hz，1H)。
実施例１１（４７）：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（２，４−ジフルオロフェニル）（｛［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−ピペリジニル］オキシ｝イミノ）メチル］−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.38 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
1H-NMR：δ 1.15 & 1.16 (s & s，6H)，1.66-2.09 (m，4H)，2.28 & 2.29 (s & s，2H)，2.42-2.58 (m，2H)，2.65-2.84 (m，2H)，4.17-4.36 (m，1H)，6.63-8.11 (m，9H)。【０１８０】
実施例１１（４８）：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−エタンイミドイル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  塩酸塩  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.35 （ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝１０：２：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 1.86-2.23 (m，4H)，2.30 & 2.33 (s & s，3H)，3.43-3.79 (m，4H)，4.54-4.66 (m，1H)，6.69 & 6.75 (d & d，J=9.70Hz & J=9.89Hz，1H)，6.99-7.12 (m，2H)，7.15 & 7.74 (d & d，J=2.56Hz & J=2.56Hz，1H)，7.25-7.64 (m，4H)，7.83 & 8.17 (dd & dd，J=9.70，2.56Hz & J=9.89，2.56Hz，1H)，8.37-8.49 (m，1H)，8.96-9.10 (m，1H)。
実施例１１（４９）：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（｛１−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−４−ピペリジニル｝オキシ）イミノ］メチル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.40 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝５０：１０：１）；
1H-NMR：δ 1.64-1.88 (m，2H)，1.91-2.02 (m，2H)，2.53-3.00 (m，7H)，3.51-3.67 (m，4H)，4.29 (m，1H)，6.66 & 6.73 (d & d，J=9.70 Hz & 9.89Hz，1H)，6.78 & 7.56(d & d，J=2.38Hz & 2.56Hz，1H)，6.80-7.01 (m，2H)，7.12-7.52 (m，4H)，7.64 & 8.06(dd & dd，J=9.70，2.38Hz & 9.89，2.56Hz，1H)。【０１８１】
実施例１１（５０）：２−（ジメチルアミノ）エチル  ４−（｛［［１−（２，６−ジクロロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］（２，４−ジフルオロフェニル）メチレン］アミノ｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.53 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
1H-NMR：δ 1.54-2.10 (m，4H)，2.35 (s，6H)，2.60-2.74 (m，2H)，3.22-3.42 (m，2H)，3.44-3.57 (m，1H)，3.61-3.83 (m，1H)，4.15-4.32 (m，2H)，4.34-4.49 (m，1H)，6.66 & 6.75 (dd & dd，J=9.6，0.6Hz & J=9.9，0.6Hz，1H)，6.80-7.00 (m，2H)，7.15-7.50 (m，4H)，6.79 & 7.54 (br.d & dd，J=2.7Hz & J=2.7，0.6Hz，1H)，7.60 & 8.06 (dd & dd，J=9.6，2.7Hz & J=9.9，2.7Hz，1H)。
実施例１１（５１）：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−ピペリジニル｝オキシ）イミノ］メチル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.46 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
1H-NMR：δ 1.66-1.89 (m，2H)，1.88-2.11 (m，2H)，2.16-2.53 (m，12H)，2.52-2.74 (m，2H)，4.04-4.49 (m，1H)，6.65 & 6.73 (dd & dd，J=9.9，0.6Hz & J=9.9，0.6Hz，1H)，6.82-7.00 (m，2H)，7.15-7.55 (m，4H)，6.78 & 7.66 (br.d & dd，J=2.7Hz & J=2.7，0.6Hz，1H)，7.58 & 8.06 (dd & dd，J=9.9，2.7Hz & J=9.9，2.7Hz，1H)。【０１８２】
実施例１１（５２）：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（｛１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝オキシ）イミノ］メチル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.50 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
1H-NMR：δ 1.66-1.85 (m，2H)，1.85-2.14 (m，2H)，2.18-2.38 (m，2H)，2.40-2.82 (m，10H)，3.64-3.78 (m，4H)，4.15-4.38 (m，1H)，6.65 & 6.73 (d & d，J=9.9Hz & 9.9Hz，1H)，6.80-7.00 (m，2H)，7.15-7.55 (m，4H)，6.78 & 7.63 (d & d，J=2.7Hz & 2.7Hz，1H)，7.58 & 8.06 (dd & dd，J=9.9，2.7Hz，& 9.9，2.7Hz 1H)。
実施例１１（５３）：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（２，４−ジフルオロフェニル）（｛［１−（２−オキソプロピル）−４−ピペリジニル］オキシ｝イミノ）メチル］−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.45 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
1H-NMR：δ 1.73-2.10 (m，4H)，2.14 (s，3H)，2.25-2.39 (m，2H)，2.49-2.69 (m，2H)，3.14 & 3.14 (s & s，2H)，4.21-4.35 (m，1H)，6.66 & 6.74 (d & d，J=9.89Hz & J=9.70Hz，1H)，6.78 & 7.65 (d & d，J=2.56Hz & J=2.56Hz，1H)，6.82-6.99 (m，2H)，7.15-7.51 (m，4H)，7.58 & 8.06 (dd & dd，J=9.89，2.56Hz & J=9.70，2.56Hz，1H)。【０１８３】
実施例１１（５４）：２−［４−（｛［［１−（２，６−ジクロロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］（２，４−ジフルオロフェニル）メチレン］アミノ｝オキシ）−１−ピペリジニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.30 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
1H-NMR：δ 1.66-1.88 (m，2H)，1.89-2.10 (m，2H)，2.28-2.43 (m，2H)，2.53-2.74 (m，2H)，2.92-2.96 (m，3H)，3.04-3.08 (m，3H)，3.12 (s，2H)，4.19-4.33 (m，1H)，6.65 & 6.73 (dd & m，J=9.15，1.28Hz & J= 9.89Hz，1H)，6.77-6.99 (m，2H)，7.15-8.10 (m，6H)。
実施例１１（５５）：ジエチル  ２−［４−（｛［［１−（２，６−ジクロロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］（２，４−ジフルオロフェニル）メチレン］アミノ｝オキシ）−１−ピペリジニル］マロナート  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.46 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
1H-NMR：δ 1.19-1.34 (m，6H)，1.72-2.14 (m，4H)，2.52-3.02 (m，4H)，4.02 & 4.03(s & s，1H)，4.17-4.33 (m，5H)，6.66 & 6.73 (d & d，J=9.70Hz & 9.89Hz，1H)，6.78 & 7.55 (d & d，J=2.56Hz & 2.56Hz，1H)，6.81-6.98 (m，2H)，7.15-7.51 (m，4H)，7.64 & 8.05 (dd & dd，J=9.89，2.56Hz & 9.70，2.56Hz，1H)。【０１８４】
実施例１１（５６）：５−［｛［（１−アセチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.39 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
1H-NMR：δ 1.63-2.04 (m，4H)，2.08 & 2.10 (s & s，3H)，3.22-3.96 (m，4H)，4.33-4.60 (m，1H)，6.64 & 6.74 (m & d，J=9.89Hz，1H)，6.80 & 7.54 (d & m，J=2.56Hz，1H)，6.82-7.00 (m，2H)，7.14-7.51 (m，4H)，7.60 & 8.06 (m & dd，J=9.89，2.56Hz,1H)。
実施例１１（５７）：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（２，４−ジフルオロフェニル）（｛［１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−イル）−４−ピペリジニル］オキシ｝イミノ）メチル］−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.1 （ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン＝９０：１０：１）；
1H-NMR：δ 1.74-2.15 (m，6H)，2.39-2.70 (m，2H)，3.21-3.80 (m，6H)，4.40-4.50 (m，1H)，6.66 & 6.74 (d & d，J=9.70Hz & 9.79Hz，1H)，6.80 & 7.51(d & d，J=2.56Hz & 2.56Hz，1H)，6.83-7.01 (m，2H)，7.13-7.49 (m，4H)，7.60 & 8.04(dd & dd，J=9.70，2.56Hz & 9.79，2.56Hz，1H)。【０１８５】
実施例１１（５８）：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（２，４−ジフルオロフェニル）（｛［１−（２−ピリジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝イミノ）メチル］−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.53 （酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
1H-NMR：δ 1.70-1.92 (m，2H)，1.93-2.20 (m，2H)，3.27-3.47 (m，2H)，3.64-3.95 (m，2H)，4.39-4.57 (m，1H)，6.54-7.01 (m，5H)，7.15-7.66 (m，7H)，8.04-8.22 (m，1H)。
実施例１１（５９）：３−（｛［［１−（２，６−ジクロロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］（２，４−ジフルオロフェニル）メチレン］アミノ｝オキシ）−６−アゾニアスピロ［５．５］ウンデカン  クロリド  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.29 （ｎ−プロパノール：酢酸：水＝４：２：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 1.71 (m，2H)，2.02-2.38 (m，8H)，3.24-3.60 (m，8H)，4.47-4.57 (m，1H)，6.65-6.78 (m，1H)，7.00-7.17 (m，2H)，7.20 & 7.77 (d & d，J=2.65Hz & 2.20Hz，1H)，7.28-7.65 (m，4H)，7.86 & 8.16 (dd & dd，J=9.52，2.20Hz & 9.79，2.65Hz，1H)。【０１８６】
実施例１２：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（｛［［１−（２，６−ジクロロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］（２，４−ジフルオロフェニル）メチレン］アミノ｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにｔｅｒｔ−ブチル  ４−（アミノオキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート塩酸塩を用いて、実施例７と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.21 （酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）；
1H-NMR：δ 1.45 & 1.46 (s & s，9H)，1.60-2.04 (m，4H)，2.85-3.93 (m，4H)，4.28-4.53 (m，1H)，6.65 & 6.74 (m & m，1H)，6.79 (d，J=2.65Hz，1H)，6.82-7.03 (m，2H)，7.14-7.53 (m，4H)，7.60 & 8.06 (dd & dd，J=10.07，2.38Hz &,J=9.79，2.65Hz，1H)。【０１８７】
実施例１３：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（４−ピペリジニルオキシ）イミノ］メチル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
実施例１２で製造した化合物（１３０ｍｇ）の酢酸エチル（１ｍＬ）溶液に、０℃にて４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液（１ｍＬ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する本発明化合物（８５ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.29 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
1H-NMR：δ 1.53-1.71 (m，2H)，1.89-2.12 (m，2H)，2.54-2.80 (m，2H)，2.90-3.16 (m，2H)，4.22-4.44 (m，1H)，6.56-6.77 (m，1H)，6.77-7.01 (m，2H)，7.09-7.54 (m，4H)，7.55-7.68 (m，1H)，8.06 (dd，J=9.70，2.56Hz，1H)。【０１８８】
実施例１４：５−［［（３−アゼチジニルオキシ）イミノ］（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにｔｅｒｔ−ブチル  ３−（アミノオキシ）−１−アゼチジンカルボキシラート塩酸塩を用いて、実施例７→実施例１３と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.33 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝８：１：１）；
1H-NMR：δ 3.74-3.96 (m，4H)，5.07-5.20 (m，1H)，6.65-7.02 (m，4H)，7.16-8.10 (m，6H)。【０１８９】
実施例１４（１）〜実施例１４（１０）
ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに相当するアミンあるいはアミン塩酸塩を用いて、実施例７→実施例１３と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例１４（１）：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（３Ｓ）−３−ピロリジニルオキシ］イミノ｝メチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.35 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
1H-NMR：δ 1.90-2.20 (m，2H)，2.84-3.37 (m，4H)，4.84-4.98 (m，1H)，6.65 & 6.74 (m & m，1H)，6.80 & 7.52 (d & m，J=2.56Hz，1H)，6.82-7.01 (m，2H)，7.13-7.50 (m，4H)，7.60 & 8.05 (dd & dd，J=9.98，2.84Hz & J=9.89，2.56Hz，1H)。
実施例１４（２）：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（３Ｒ）−３−ピロリジニルオキシ］イミノ｝メチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.35 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
1H-NMR：δ 1.85-2.12 (m，2H)，2.78-3.13 (m，3H)，3.15-3.32 (m，1H)，4.83-4.96 (m，1H)，6.65 & 6.72-6.77 (dd & m，J=9.70，0.73Hz，1H)，6.79 & 7.52-7.54 (d & m，1H)，6.82-6.99 (m，2H)，7.13-7.51 (m，4H)，7.59 & 8.05 (dd & dd，J=9.70，2.56Hz & J=9.89，2.56Hz，1H)。【０１９０】
実施例１４（３）：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（３Ｓ）−３−ピペリジニルオキシ］イミノ｝メチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.37 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
1H-NMR：δ 1.37-1.54 (m，1H)，1.55-2.07 (m，3H)，2.64-2.76 (m，1H)，2.76-2.95 (m，2H)，3.06-3.20 (m，1H)，4.11-4.30 (m，1H)，6.64-6.68 & 6.74 (m & d，J= 9.89Hz，1H)，6.79 & 7.66-7.69 (d & m，J=2.56Hz，1H)，6.82-7.00 (m，2H)，7.18-7.26 (m，1H)，7.29-7.39 (m，1H)，7.43-7.52 (m，2H)，7.60-7.65 & 8.05 (m & dd，J=9.89，2.56Hz，1H)。
実施例１４（４）：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ］イミノ｝メチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.37 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
1H-NMR：δ 1.36-1.54 (m，1H)，1.54-1.82 (m，2H)，1.85-2.08 (m，1H)，2.64-2.74 (m，1H)，2.74-2.93 (m，2H)，3.06-3.21 (m，1H)，4.08-4.30 (m，1H)，6.64-6.68 & 6.74 (m & d，J=9.89Hz，1H)，6.79 & 7.67-7.69 (d & m，J=2.56Hz，1H)，6.82-7.00 (m，2H)，7.16-7.26 (m，1H)，7.29-7.39 (m，1H)，7.41-7.53 (m，2H)，7.63 & 8.06 (dd & dd，J=9.61，2.65Hz & J =9.89，2.56Hz，1H)。【０１９１】
実施例１４（５）：５−［［（４−アゼパニルオキシ）イミノ］（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.48 （クロロホルム：メタノール＝３：１）；
1H-NMR：δ 1.44-2.26 (m，6H) 2.64-3.04 (m，4H) 4.40-4.57 (m，1H) 6.53-8.26 (m，9H)。
実施例１４（６）：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（４−ピペリジニルメトキシ）イミノ］メチル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.28 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
1H-NMR：δ 1.13-1.37 (m，2H)，1.61-1.78 (m，2H)，1.84-2.19 (m，1H)，2.54-2.72 (m，2H)，3.10-3.21 (m，2H)，4.01 & 4.08 (d & d，J=6.59 Hz & J=6.77Hz，2H)，6.62-7.08 (m，3H)，7.09-8.16 (m，6H)。【０１９２】
実施例１４（７）：５−［｛［（２−アミノベンジル）オキシ］イミノ｝（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.43 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
1H-NMR：δ 3.97 (br.s，2H)，5.15 & 5.21 (s & s，2H)，6.56-7.05 (m，6H)，7.07-7.52 (m，6H)，7.59 & 8.01 (dd & dd，J=9.70，2.56Hz & J=9.89，2.56Hz，1H)。
実施例１４（８）：５−［｛［（３−アミノベンジル）オキシ］イミノ｝（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノ  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.30 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
1H-NMR：δ 3.65 (br.s，2H)，5.10 & 5.17 (s & s，2H)，6.54-7.03 (m，6H)，7.06-7.57 (m，6H)，7.63 & 8.04 (dd & dd，J=9.43，2.29Hz & J=9.79，2.65Hz，1H)。【０１９３】
実施例１４（９）：５−［｛［（６−アミノ−２−ピリジニル）メトキシ］イミノ｝（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.30 （酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
1H-NMR：δ 8.05-6.38 (m，12H)，5.19-5.13 (m，2H)，4.40 (s，2H)。
実施例１４（１０）：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［２−（１−ピペラジニル）エトキシ］イミノ｝メチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.19 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR：δ 8.07-6.64 (m，9H)，4.37-4.28 (m，2H)，2.94-2.82 (m，4H)，2.73-2.67 (m，2H)，2.56-2.42 (m，4H)，1.77 (br s，1H)。【０１９４】
実施例１５：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−オキシド−２−ピリジニル）メトキシ］イミノ｝メチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
実施例１１（２４）で製造した化合物（３０ｍｇ）のジクロロメタン（２．２ｍＬ）溶液に、メタクロロ過安息香酸（１８ｍｇ）を加えて室温で２時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水および飽和食塩水を用いて順次洗浄後、乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン：メタノール＝１：１：０→２：１：０→１：０：０→９：０：１）により精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（２６ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.36 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
1H-NMR：δ 5.42-5.57 (m，2H)，6.67-7.08 (m，3H)，7.19-8.28 (m，10H)。【０１９５】
実施例１５（１）〜実施例１５（２）
実施例１１（２４）で製造した化合物の代わりに実施例１１（３１）で製造した化合物を用いて、実施例１５と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例１５（１）：Ｎ−｛６−［（｛［［１−（２，６−ジクロロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］（２，４−ジフルオロフェニル）メチレン］アミノ｝オキシ）メチル］−１−オキシド−２−ピリジニル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド  （Ｅ体またはＺ体：実施例１５（２）の幾何異性体）
TLC：Rf 0.37 （酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
1H-NMR：δ 10.4 (br s，1H)，8.39 (m，1H)，7.98 (dd，J=9.9，2.4Hz，1H)，7.47-7.43 (m，2H)，7.38-7.24 (m，3H)，7.06-6.93 (m，3H)，6.82 (d，J=2.4Hz，1H)，6.71 (m，1H)，5.47 (s，2H)，1.37 (s，9H)。
実施例１５（２）：Ｎ−｛６−［（｛［［１−（２，６−ジクロロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］（２，４−ジフルオロフェニル）メチレン］アミノ｝オキシ）メチル］−１−オキシド−２−ピリジニル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド  （Ｅ体またはＺ体：実施例１５（１）の幾何異性体）
TLC：Rf 0.28 （酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
1H-NMR：δ 10.4 (br s，1H)，8.41 (m，1H)，7.71 (dd，J=9.9，2.4Hz，1H)，7.60 (d，J=2.4Hz，1H)，7.52-7.30 (m，5H)，7.05 (m，1H)，6.98-6.82 (m，2H)，6.71 (d，J=9.9Hz，1H)，5.54 (s，2H)，1.36 (s，9H)。【０１９６】
実施例１６：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（２，４−ジフルオロフェニル）（ヒドラゾノ）メチル］−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体またはＺ体）
実施例６（１）で製造した化合物（３３ｍｇ）のエタノール（１．０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（５４ｍｇ）と酢酸（５０μＬ）を加え、５時間加熱還流した。酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥し、濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（７．２ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.34 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
1H-NMR：δ 5.79 (br s，2H)，6.65-7.01 (m，3H)，7.20-7.29 (m，1H)，7.31-7.41 (m，1H)，7.42-7.67 (m，4H)。【０１９７】
実施例１７：５−（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ＷＯ０３／０４３９８８の参考例２０で製造した化合物の代わりにエチル  ５−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−２−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−５−オキソペンタノアートを用いて、実施例１→実施例２→実施例３→実施例４→実施例６と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.29 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）；
1H-NMR：δ 8.03 (dd，J=9.6，2.4Hz，1H)，7.52-7.36 (m，5H)，7.20 (dd，J=8.4，2.4Hz，1H)，7.10 (m，1H)，6.76 (d，J=9.6Hz，1H)。【０１９８】
実施例１８：５−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル］−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
実施例６（１）で製造した化合物の代わりに実施例１７で製造した化合物を用いて、実施例７と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.20 （酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 8.20-6.64 (m，9H)。
実施例１８（１）〜実施例１８（１９）
実施例６（１）で製造した化合物の代わりに実施例１７で製造した化合物を、ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに相当するアミンあるいはアミン塩酸塩を用いて、実施例７と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。【０１９９】
実施例１８（１）：５−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（メトキシイミノ）メチル］−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.30 （酢酸エチル：トルエン＝１：９）；
1H-NMR：δ 3.94 & 4.04 (s & s，3H)，6.61-6.78 (m，2H)，6.97-7.52 (m，6H)，7.64 & 8.07 (dd & dd，J=9.89，2.56Hz & J=9.70，2.56Hz，1H)。
実施例１８（２）：５−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（プロポキシイミノ）メチル］−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.45 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）；
1H-NMR：δ 8.11-6.63 (m，9H)，4.21-4.07 (m，2H)，1.81-1.61 (m，2H)，0.98-0.85 (m，3H)。【０２００】
実施例１８（３）：５−｛（２−クロロ−４−フルオロフェニル）［（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ］メチル｝−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体またはＺ体：実施例１８（４）の幾何異性体）
TLC：Rf 0.27 （酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）；
1H-NMR：δ 8.04 (dd，J=9.9，2.4Hz，1H)，7.50-7.05 (m，6H)，6.75 (dd，J=9.9，0.6Hz，1H)，6.67 (dd，J=2.4,0.6Hz，1H)，4.30-4.20 (m，2H)，3.90-3.80 (m，2H)，1.98 (m，1H)。
実施例１８（４）：５−｛（２−クロロ−４−フルオロフェニル）［（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ］メチル｝−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体またはＺ体：実施例１８（３）の幾何異性体）
TLC：Rf 0.18 （酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）；
1H-NMR：δ 7.66 (dd，J=9.9，2.4Hz，1H)，7.52 (dd，J=2.4,0.6Hz，1H)，7.50-7.32 (m，4H)，7.19 (m，1H)，7.07 (m，1H)，6.66 (dd，J=9.9，0.6Hz，1H)，4.38-4.33 (m，2H)，3.98-3.92 (m，2H)，2.13 (m，1H)。【０２０１】
実施例１８（５）：５−｛（２−クロロ−４−フルオロフェニル）［（３−ヒドロキシプロポキシ）イミノ］メチル｝−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体またはＺ体：実施例１８（６）の幾何異性体）
TLC：Rf 0.48 （酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）；
1H-NMR：δ 8.07 (dd，J=9.6，2.7Hz，1H)，7.47-7.03 (m，6H)，6.75 (dd，J=9.6，0.6Hz，1H)，6.65 (dd，J=2.7，0.6Hz，1H)，4.30 (t，J=6.0Hz，2H)，3.70 (q，J=6.0Hz，2H)，1.92 (quint，J=6.0Hz，2H)，1.50 (t，J=6.0Hz，1H)。
実施例１８（６）：５−｛（２−クロロ−４−フルオロフェニル）［（３−ヒドロキシプロポキシ）イミノ］メチル｝−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体またはＺ体：実施例１８（５）の幾何異性体）
TLC：Rf 0.34 （酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）；
1H-NMR：δ 7.61 (dd，J=9.6，2.7Hz，1H)，7.54-7.03 (m，7H)，6.65 (dd，J=9.6，0.6Hz，1H)，4.38 (t，J=6.0Hz，2H)，3.77 (q，J=6.0Hz，2H)，1.99 (quint，J=6.0Hz，2H)，1.62 (t，J=6.0Hz，1H)。【０２０２】
実施例１８（７）：５−｛（２−クロロ−４−フルオロフェニル）［（４−ヒドロキシブトキシ）イミノ］メチル｝−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体またはＺ体：実施例１８（８）の幾何異性体）
TLC：Rf 0.59 （酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）；
1H-NMR：δ 1.50-1.66 (m，2H)，1.67-1.82 (m，2H)，3.62 (t，J=6.41Hz，2H)，4.18 (t, J=6.41Hz，2H)，6.64 (d，J=2.56Hz，1H)，6.75 (d，J=9.89Hz，1H)，7.00-7.12 (m，1H)，7.13-7.24 (m，2H)，7.28-7.37 (m，1H)，7.40-7.50 (m，2H)，8.08 (dd，J=9.89，2.56Hz，1H)。
実施例１８（８）：５−｛（２−クロロ−４−フルオロフェニル）［（４−ヒドロキシブトキシ）イミノ］メチル｝−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体またはＺ体：実施例１８（７）の幾何異性体）
TLC：Rf 0.50 （酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）；
1H-NMR：δ 1.55-1.73 (m，2H)，1.75-1.91 (m，2H)，3.67 (t，J=6.41Hz，2H)，4.27 (t，J=6.41Hz，2H)，6.64 (d，J=9.70Hz，1H)，7.01-7.11 (m，1H)，7.18 (dd，J=8.42，2.56Hz，1H)，7.31-7.40 (m，1H)，7.41-7.52 (m，3H)，7.53-7.65 (m，2H)。【０２０３】
実施例１８（９）：５−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）｛［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］イミノ｝メチル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体またはＺ体：実施例１８（１０）の幾何異性体）
TLC：Rf 0.44 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR：δ 8.08 (dd，J=9.6，2.7Hz，1H)，7.46-7.02 (m，6H)，6.74 (dd，J=9.6，0.6Hz，1H)，6.64 (dd，J=2.7，0.6Hz，1H)，4.18 (t，J=6.3Hz，2H)，2.31 (t，J=6.3Hz，2H)，2.22 (s，6H)，1.84 (quint，J=6.3Hz，2H)。
実施例１８（１０）：５−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）｛［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］イミノ｝メチル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体またはＺ体：実施例１８（９）の幾何異性体）
TLC：Rf 0.35 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR：δ 7.62 (dd，J=2.7，0.6Hz，1H)，7.57 (dd，J=9.6，2.7Hz，1H)，7.50-7.03 (m，6H)，6.64 (dd，J=9.6，0.6Hz，1H)，4.28 (t，J=6.3Hz，2H)，2.39 (t，J=6.3Hz，2H)，2.22 (s，6H)，1.92 (quint，J=6.3Hz，2H)。【０２０４】
実施例１８（１１）：５−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）｛［４−（ジメチルアミノ）ブトキシ］イミノ｝メチル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体またはＺ体：実施例１８（１２）の幾何異性体）
TLC：Rf 0.40 （クロロホルム：メタノール＝６：１）；
1H-NMR：δ 1.40-1.54 (m，2H)，1.59-1.74 (m，2H)，2.19 (s，6H)，2.24 (t，J=6.50Hz，2H)，4.15 (t，J=6.50Hz，2H)，6.63 (dd，J=2.56，0.64Hz，1H)，6.74 (dd，J=9.89，0.64Hz，1H)，6.98-7.11 (m，1H)，7.12-7.24 (m，2H)，7.28-7.38 (m，1H)，7.39-7.49 (m，2H)，8.08 (dd，J=9.89，2.56Hz，1H)。
実施例１８（１２）：５−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）｛［４−（ジメチルアミノ）ブトキシ］イミノ｝メチル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体またはＺ体：実施例１８（１１）の幾何異性体）
TLC：Rf 0.30 （クロロホルム：メタノール＝６：１）；
1H-NMR：δ 1.47-1.64 (m，2H)，1.69-1.83 (m，2H)，2.21 (s，6H)，2.31 (t，J=6.59Hz，2H)，4.25 (t，J=6.59Hz，2H)，6.64 (d，J=9.89Hz，1H)，7.00-7.11 (m，1H)，7.17 (dd，J=8.42，2.56Hz，1H)，7.30-7.39 (m，1H)，7.41-7.54 (m，4H)，7.63 (dd，J=9.89，2.56Hz，1H)。【０２０５】
実施例１８（１３）：５−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（｛［６−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジニル］メトキシ｝イミノ）メチル］−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.31 （酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）；
1H-NMR：δ 3.60-3.82 (m，1H)，4.70-4.79 (m，2H)，5.26-5.44 (m，2H)，6.62-8.08 (m，12H)。
実施例１８（１４）：５−｛（２−クロロ−４−フルオロフェニル）［（｛６−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−ピリジニル｝メトキシ）イミノ］メチル｝−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.57 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝８：１：１）；
1H-NMR：δ 2.24-2.33 (m，6H)，3.52-3.60 (m，2H)，5.26-5.44 (m，2H)，6.62-8.08 (m，12H)。【０２０６】
実施例１８（１５）：５−｛（２−クロロ−４−フルオロフェニル）［（２−ピラジニルメトキシ）イミノ］メチル｝−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体またはＺ体：実施例１８（１６）の幾何異性体）
TLC：Rf 0.48 （酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）；
1H-NMR：δ 5.34 (s，2H)，6.62-6.76 (m，2H)，7.03-7.49 (m，6H)，7.96-8.05 (m，1H)，8.49-8.65 (m，3H)。
実施例１８（１６）：５−｛（２−クロロ−４−フルオロフェニル）［（２−ピラジニルメトキシ）イミノ］メチル｝−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体またはＺ体：実施例１８（１５）の幾何異性体）
TLC：Rf 0.42 （酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）；
1H-NMR：δ 5.42 (s，2H)，6.63-6.72 (m，1H)，7.00-7.72 (m，9H)，8.50-8.58 (m，2H)。【０２０７】
実施例１８（１７）：５−｛（２−クロロ−４−フルオロフェニル）［（２−ピリミジニルメトキシ）イミノ］メチル｝−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.34 （酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）；
1H-NMR：δ 5.32-5.53 (m，2H)，6.60-6.74 (m，2H)，7.00-7.51 (m，7H)，7.77-8.02 (m，1H)，8.63-8.80 (m，2H)。
実施例１８（１８）：５−｛（２−クロロ−４−フルオロフェニル）［（１，２，４−オキサジアゾール−３−イルメトキシ）イミノ］メチル｝−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体またはＺ体）
TLC：Rf 0.51 （酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
1H-NMR：δ 5.42 (s，2H)，6.62-6.70 (m，1H)，7.00-7.20 (m，2H)，7.30-7.50 (m，5H)，7.71-7.78 (m，1H)，8.73 (s，1H)。
実施例１８（１９）：５−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）｛［（１−エチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.39 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
1H-NMR：δ 1.07 (t，J=7.14Hz，3H)，1.65-1.87 (m，2H)，1.91-2.09 (m，2H)，2.20-2.33 (m，2H)，2.33-2.45 (m，2H)，2.51-2.68 (m，2H)，4.18-4.34 (m，1H)，6.60-8.13 (m，9H)。【０２０８】
実施例１９：５−｛（２−クロロ−４−フルオロフェニル）［（４−ピペリジニルオキシ）イミノ］メチル｝−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
実施例６（１）で製造した化合物の代わりに実施例１７で製造した化合物を、ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにｔｅｒｔ−ブチル  ４−（アミノオキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート塩酸塩を用いて、実施例７→実施例１３と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.25 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
1H-NMR：δ 1.52-1.73 (m，2H)，1.87-2.11 (m，2H)，2.56-2.76 (m，2H)，2.90-3.11 (m，2H)，4.23-4.39 (m，1H)，6.62-8.14 (m，9H)。【０２０９】
実施例２０：５−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−１−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例５で製造した化合物の代わりに実施例８で製造した化合物を用いて、実施例６と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.35 （酢酸エチル：ヘキサン＝３５：６５）；
1H-NMR：δ 2.10 (s，6H)，6.76 (d，J=9.70Hz，1H)，6.89 (m，1H)，7.01 (m，1H) 7.15-7.23 (m，2H)，7.28 (m，1H)，7.59 (m，1H)，7.68 (m，1H)，8.01 (m，1H)。【０２１０】
実施例２１：５−［（２，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル］−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
実施例６（１）で製造した化合物の代わりに実施例２０で製造した化合物を用いて、実施例７と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.26 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
1H-NMR：δ 2.06 & 2.11 (s & s，6H)，6.63-6.80 (m，1H)，6.81-7.04 (m，2H)，7.06-7.34 (m，3H)，7.39-7.78 (m，2H)，7.98 (dd，J=9.70，2.56Hz，1H)。
実施例２１（１）〜実施例２１（７）
実施例６（１）で製造した化合物の代わりに実施例２０で製造した化合物を、ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに相当するアミンあるいはアミン塩酸塩を用いて、実施例７と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。【０２１１】
実施例２１（１）：５−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（２−ピリジニルメトキシ）イミノ］メチル｝−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.34 （酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）；
1H-NMR：δ 1.99-2.10 (m，6H)，5.27-5.40 (m，2H)，6.63-8.60 (m，13H)。
実施例２１（２）：５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−エチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）
ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.47 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝８：１：１）；
1H-NMR：δ 1.06 (t，J=7.23Hz，3H)，1.68-1.83 (m，2H)，1.89-2.02 (m，2H)，2.03-2.13 (m，6H)，2.15-2.29 (m，2H)，2.30-2.43 (m，2H)，2.48-2.70 (m，2H)，4.18-4.33 (m，1H)，6.62-8.08 (m，9H)。【０２１２】
実施例２１（３）：５−（（Ｅ）−（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  （Ｅ体：実施例２１（４）の幾何異性体）
TLC：Rf 0.41 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
1H-NMR：δ 1.00 (d，J=6.59Hz，6H)，1.71-2.14 (m，10H)，2.31-2.42 (m，2H)，2.62-2.77 (m，3H)，4.20-4.32 (m，1H)，(d，J=9.70Hz，1H)，6.80-6.89 (m，1H)，6.90-6.98 (m，1H)，7.14-7.28 (m，3H)，7.43-7.53 (m，1H)，7.57 (dd，J=9.70，2.38Hz，1H)，7.68 (d，J=2.38Hz，1H)。
実施例２１（４）：５−（（Ｚ）−（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  （Ｚ体：実施例２１（３）の幾何異性体）
TLC：Rf 0.38 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
1H-NMR：δ 1.05 (d，J=6.59Hz，6H)，1.69-1.90 (m，2H)，1.93-2.17 (m，8H)，2.34-2.50 (m，2H)，2.58-2.70 (m，2H)，2.72-2.86 (m，1H)，4.21-4.31 (m，1H)，6.75 (d，J=9.79Hz，1H)，6.81-6.97 (m，3H)，7.11-7.28 (m，4H)，8.04 (dd，J=9.79，2.65Hz，1H)。【０２１３】
実施例２１（５）：５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.41 （酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
1H-NMR：δ 1.70-1.88 (m，2H)，1.91-2.15 (m，8H)，3.25-3.47 (m，2H)，3.65-3.99 (m，2H)，4.37-4.55 (m，1H)，6.54-8.23 (m，13H)。
実施例２１（６）：５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
白色アモルファス
TLC：Rf 0.33 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
1H-NMR：δ 1.43-1.74 (m，2H)，1.76-1.99 (m，2H)，2.02-2.72 (m，13H)，4.24-4.38 (m，1H)，6.67 & 6.75 (d & d，J=9.70Hz & J=9.70Hz，1H)，6.81-8.05 (m，8H)。【０２１４】
実施例２１（７）：５−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−ピペリジニル｝オキシ）イミノ］メチル｝−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC：Rf 0.29 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
1H-NMR：δ 1.70-1.87 (m，2H)，1.91-2.15 (m，8H)，2.16-2.84 (m，14H)，4.21-4.33 (m，1H)，6.66 & 6.75 (d & d，J=9.70Hz & J=9.70Hz，1H)，6.81-8.06 (m，8H)。【０２１５】
実施例２２：５−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（４−ピペリジニルオキシ）イミノ］メチル｝−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
実施例６（１）で製造した化合物の代わりに実施例２０で製造した化合物を、ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにｔｅｒｔ−ブチル  ４−（アミノオキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート塩酸塩を用いて、実施例７→実施例１３と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.33 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝７：２：１）；
1H-NMR：δ 1.52-1.70 (m，2H)，1.89-2.01 (m，2H)，2.03-2.12 (m，6H)，2.62-2.76 (m，2H)，2.91-3.11 (m，2H)，4.25-4.37 (m，1H)，6.64-8.06 (m，9H)。【０２１６】
実施例２３：１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１で製造した化合物の代わりにエチル  ５−［（２，６−ジクロロ−４−ブロモフェニル）アミノ］−２−［（２，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−５−オキソペンタノアートを用いて、実施例２→実施例３→実施例４→実施例６と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.48 （酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）；
1H-NMR：δ 8.00 (m，1H)，7.66 (s，2H)，7.64-7.54 (m，2H)，7.01 (m，1H)，6.91 (m，1H)，6.75 (d，J=9.7Hz，1H)。【０２１７】
実施例２４：１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−５−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（４−ピペリジニルオキシ）イミノ］メチル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
実施例６（１）で製造した化合物の代わりに実施例２３で製造した化合物を、ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにｔｅｒｔ−ブチル  ４−（アミノオキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート塩酸塩を用いて、実施例７→実施例１３と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.22 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
1H-NMR：δ 1.71-1.92 (m，2H)，2.01-2.20 (m，2H)，2.76-3.18 (m，4H)，4.32-4.47 (m，1H)，6.62-8.08 (m，8H)。【０２１８】
実施例２５：メチル  ３，５−ジクロロ−４−［５−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ベンゾアート
実施例２３で製造した化合物（１．１ｇ）のメタノール（５ｍＬ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）混合溶液に、トリエチルアミン（１．６６ｍＬ）を加え脱気，アルゴン置換し、ここに、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１３７  ｍｇ）および酢酸パラジウム（５４ｍｇ）を加え、一酸化炭素ガス雰囲気下９０℃で３時間撹拌した。酢酸エチルを加え、有機層を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４→３：７→２：３）で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（６６６ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.22 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）；
1H-NMR：δ 8.14 (s，2H)，8.01 (m，1H)，7.67-7.55 (m，2H)，7.01 (m，1H)，6.91 (m，1H)，6.75 (d，J=9.9Hz，1H)，3.97 (s，3H)。【０２１９】
実施例２６：４−［５−［［（ベンジロキシ）イミノ］（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル］−３，５−ジクロロ安息香酸  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
実施例２５で製造した化合物（５５ｍｇ）のピリジン（１．５ｍＬ）溶液に、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（１００ｍｇ）を加え，１００℃で６時間撹拌した。酢酸エチルを加え、有機層を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥し、濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製し、エステル体（５５ｍｇ）を得た。得られたエステル体（５２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）−メタノール（０．５ｍＬ）混合溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１４３μＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。２Ｎ塩酸で中和後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する本発明化合物（５０ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.13 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
1H-NMR：δ 5.20 & 5.26 (s & s，2H)，6.67-7.03 (m，4H)，7.09-7.58 (m，6H)，8.01 & 8.02 (s & s，2H)，7.67 & 8.11 (dd & dd，J=9.70，2.56Hz & J=9.89，2.56Hz，1H)。【０２２０】
実施例２７：５−［［（ベンジロキシ）イミノ］（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−［２，６−ジクロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
実施例２６で製造した化合物（325
mg）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（106 mg）と１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）塩酸塩（３４０ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。酢酸エチルを加え、有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥し、濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（７０ｍｇ）の水（０．５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。０℃で１時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４→３：７→２：３）で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（３０６ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.60 （酢酸エチル：ヘキサン＝４：１）；
1H-NMR：δ 2.20-2.42 (m，1H)，4.65 & 4.67 (s & s，2H)，5.19 & 5.26 (s & s，2H)，6.59-6.99 (m，3H)，7.10-7.55 (m，9H)，7.64 & 8.04 (m & m，1H)。【０２２１】
実施例２８：５−［［（ベンジロキシ）イミノ］（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−｛２，６−ジクロロ−４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
実施例２７で製造した化合物（６１ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３３μＬ）およびメタンスルホニルクロリド（１８μＬ）を０℃で加えた。１時間撹拌した後、酢酸エチルを加え、有機層を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥し、濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液に、５０％ジメチルアミン水溶液（５３１μＬ）を室温で加え、３０分撹拌した。酢酸エチルを加え、有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥し、濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１９：１）で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（５５ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.33 （酢酸エチル）；
1H-NMR：δ 2.26 & 2.27 (s & s，6H)，3.39 & 3.41 (s & s，2H)，5.19 & 5.26 (s & s，2H)，6.63 & 6.71 (d & d，J=9.70Hz & J=9.89Hz，1H)，6.76 & 7.54 (d & d，J=2.56Hz & J=2.56Hz，1H)，6.80-7.02 (m，2H)，7.12-7.39 (m，6H)，7.39-7.51 (m，2H)，7.61 & 8.02 (dd & dd，J=9.70，2.56Hz & J=9.89，2.56Hz，1H)。【０２２２】
実施例２８（１）：５−［［（ベンジロキシ）イミノ］（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−｛２，６−ジクロロ−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
５０％ジメチルアミン水溶液の代わりにＮ−メチルピペラジンを用いて、実施例２８と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.28 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
1H-NMR：δ 2.30 & 2.31 (s & s，3H)，2.39-2.59 (m，8H)，3.47 & 3.48 (s & s，2H)，5.19 & 5.26 (s & s，2H)，6.63 & 6.71 (d & d，J=9.79Hz & J=9.79Hz，1H)，6.75 & 7.52 (d & d，J=2.65Hz & J=2.47Hz，1H)，6.79-7.01 (m，3H)，7.12-7.50 (m，7H)，7.62 & 8.03 (dd & dd，J=9.79，2.47Hz & J=9.79，2.65Hz，1H)。【０２２３】
実施例２９：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（｛［｛１−［２，６−ジクロロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル｝（２，４−ジフルオロフェニル）メチレン］アミノ｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例６（１）で製造した化合物の代わりに実施例２５で製造した化合物を、ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにｔｅｒｔ-ブチル  ４−（アミノオキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート塩酸塩を用いて、実施例７と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.31 （酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）；
1H-NMR：δ 8.15-6.64 (m，8H)，4.39 (m，1H)，3.97 & 3.95 (s & s，3H)，3.75-3.15 (m，4H)，2.04-1.80 (m，2H)，1.78-1.60 (m，2H)，1.46 & 1.45 (s & s，9H)。【０２２４】
実施例３０：メチル  ３，５−ジクロロ−４−［５−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（４−ピペリジニルオキシ）イミノ］メチル｝−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル］ベンゾアート  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
実施例１２で製造した化合物の代わりに実施例２９で製造した化合物を用いて、実施例１３と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.25 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
1H-NMR：δ 1.61-1.76 (m，2H)，1.94-2.12 (m，2H)，2.68-2.83 (m，2H)，2.93-3.13 (m，2H)，3.95 & 3.97 (s & s，3H)，4.28-4.40 (m，1H)，6.63-8.14 (m，8H)。【０２２５】
実施例３１：４−［５−［（｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝イミノ）（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３，５−ジクロロ安息香酸
実施例２９で製造した化合物（２５８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）−メタノール（１ｍＬ）混合溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６０９μＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。２Ｎ塩酸で中和後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する本発明化合物（２５２ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.13 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
1H-NMR：δ 8.13 & 7.64 (dd & dd，J=9.9，2.4Hz & 9.5，2.4Hz，1H)，8.07 & 8.04 (s & s，2H)，7.61-6.71 (m，5H)，4.40 (m，1H)，3.73-3.17 (m，4H)，2.05-1.80 (m，2H)，1.76-1.60 (m，2H)，1.46 & 1.45 (s & s，9H)。【０２２６】
実施例３２：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（｛［｛１−［２，６−ジクロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル｝（２，４−ジフルオロフェニル）メチレン］アミノ｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例２６で製造した化合物の代わりに実施例３１で製造した化合物を用いて、実施例２７と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.31 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
1H-NMR：δ 8.10-6.63 (m，8H)，4.72 & 4.69 (s & s，2H)，4.40 (m，1H)，3.69-3.17 (m，4H)，2.03-1.80 (m，2H)，1.79-1.60 (m，2H)，1.46 & 1.45 (s & s，9H)。【０２２７】
実施例３３：１−［２，６−ジクロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−５−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（４−ピペリジニルオキシ）イミノ］メチル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
実施例１２で製造した化合物の代わりに実施例３２で製造した化合物を用いて、実施例１３と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.17 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
1H-NMR：δ 1.63-1.82 (m，2H)，1.93-2.33 (m，2H)，2.71-2.85 (m，2H)，2.92-3.11 (m，2H)，4.30-4.40 (m，1H)，4.69 & 4.71 (s & s，2H)，6.65 & 6.74 (d & d，J=9.79Hz & J=9.79Hz，1H)，6.77 & 7.66 (d & d，J=2.47Hz & J=2.65Hz，1H)，6.82-6.99 (m，2H)，7.15-7.52 (m，3H)，7.56 & 8.07 (dd & dd，J=9.79，2.65Hz & J=9.79，2.47Hz，1H)。【０２２８】
実施例３４：１−｛２，６−ジクロロ−４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−５−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（４−ピペリジニルオキシ）イミノ］メチル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン  二塩酸塩  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
実施例２７で製造した化合物の代わりに実施例３２で製造した化合物を用いて、実施例２８→実施例１３と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.41 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝４０：１０：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 1.93-2.30 (m，4H)，2.89 & 2.91 (s & s，6H)，3.04-3.34 (m，4H)，4.36 & 4.38 (s & s，2H)，4.50-4.59 (m，1H)，6.73 & 6.78 (d & d，J=9.70Hz & J=9.70Hz，1H)，7.00-7.15 (m，2H)，7.23 & 7.70 (d & d，J=2.56Hz & J=2.56Hz，1H)，7.29-7.39 & 7.52-7.63 (m & m，1H)，7.77 & 7.81 (s & s，2H)，7.95 & 8.23 (dd & dd，J=9.70，2.56Hz & J=9.70，2.56Hz，1H)。【０２２９】
実施例３５：１−［２，６−ジクロロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（４−ピペリジニルオキシ）イミノ］メチル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
実施例３２で製造した化合物（５３ｍｇ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、ヨウ化メチル（６０５μＬ）および酸化銀（３００ｍｇ）を加え、遮光して３日間撹拌した。不溶物をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）で精製し、エーテル体（４９ｍｇ）を得た。得られたエーテル体の酢酸エチル（１ｍＬ）溶液に、室温で４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液（１ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する本発明化合物（３３ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.42 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
1H-NMR：δ 1.62-1.81 (m，2H)，1.94-2.13 (m，2H)，2.68-2.84 (m，2H)，2.94-3.14 (m，2H)，3.43 & 3.45 (s & s，3H)，4.28-4.40 (m，1H)，4.43 & 4.46 (s & s，2H)，6.63-8.10 (m，8H)。【０２３０】
実施例３６：１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ブタン−１，３−ジオン
水素化ナトリウム（６０％  ｉｎ  オイル，６００ｍｇ）の酢酸エチル（１．４７ｍＬ）−テトラヒドロフラン（１６  ｍＬ）懸濁液に、２−クロロ−４−フルオロアセトフェノン（１．７３ｇ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液、次いでジベンゾ−１８−クラウン−６（５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液を加え，４時間加熱還流した。反応液を１Ｎ塩酸−氷に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、中圧自動分取装置：Ｗ−ｐｒｅｐ  ２ＸＹ（カラム：メインカラム３Ｌ，インジェクトカラムＬ；自動条件設定：ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１，Ｒｆ  ０．４０，分取モードＧＲ）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（４３１ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.26 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：１９）；
1H-NMR：δ 7.62 (dd，J=8.7，6.0Hz，1H)，7.18 (dd，J=8.7，2.4Hz，1H)，7.05 (ddd，J=8.7，7.5，2.4Hz，1H)，6.04 (s，1H)，2.19 (s，3H)。【０２３１】
実施例３７：１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ブト−２−エン−１−オン
実施例３６で製造した化合物（４３１ｍｇ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、２，６−ジクロロアニリン（３２６ｍｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４ｍｇ）を室温で加え７時間加熱還流した。反応液を濃縮し、得られた残渣を、中圧自動分取装置：Ｗ−ｐｒｅｐ２ＸＹ（カラム：メインカラム２Ｌ，インジェクトカラムＬ；自動条件設定：ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１，Ｒｆ  ０．２０，分取モードＧＲ）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（４４０ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.18 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：１９）；
1H-NMR：δ 12.35 (s，1H)，7.59 (dd，J=8.7，6.0Hz，1H)，7.43 (d，J=8.1Hz，2H)，7.28-7.20 (m，1H)，7.15 (dd，J=8.7，2.4Hz，1H)，7.02 (ddd，J=8.7，7.8，2.4Hz，1H)，5.69 (s，1H)，1.87 (s，3H)。【０２３２】
実施例３８：５−（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例３７で製造した化合物（２００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（２２０ｍｇ）を加え５０℃で２時間撹拌した。ここにプロピオル酸メチル（７５μＬ）を加え、５０℃で４時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を１Ｎ塩酸および飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、分取用薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（２３ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.32 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）；
1H-NMR：δ 7.57-7.48 (m，3H)，7.46-7.38 (m，2H)，7.21 (dd，J=8.4，2.4Hz，1H)，7.17-7.08 (m，1H)，6.51 (d，J=9.6Hz，1H)，2.29 (s，3H)。【０２３３】
実施例３９：５−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル］−１−（２，６−ジクロロフェニル）−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
実施例６（１）で製造した化合物の代わりに実施例３８で製造した化合物を用いて、実施例７と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.33 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 1.92 & 2.11 (s & s，3H)，6.44-6.57 (m，1H)，7.13-7.72 (m，7H)。
実施例３９（１）〜実施例３９（２）
実施例６（１）で製造した化合物の代わりに実施例３８で製造した化合物を、ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに相当するアミンあるいはアミン塩酸塩を用いて、実施例７と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。【０２３４】
実施例３９（１）：５−｛（２−クロロ−４−フルオロフェニル）［（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ］メチル｝−１−（２，６−ジクロロフェニル）−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体またはＺ体：実施例３９（２）の幾何異性体）
TLC：Rf 0.40 （酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 2.13 (s，3H)，3.72-3.80 (m，2H)，4.18-4.25 (m，2H)，6.51 (d，J=9.52Hz，1H)，7.15-7.25 (m，1H)，7.33 (dd，J=8.70，2.47Hz，1H)，7.38 (d，J=9.52Hz，1H)，7.48 (dd，J=8.70，6.13Hz，1H)，7.53 (dd，J=9.15，7.14Hz，1H)，7.61-7.69 (m，2H)。
実施例３９（２）：５−｛（２−クロロ−４−フルオロフェニル）［（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ］メチル｝−１−（２，６−ジクロロフェニル）−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体またはＺ体：実施例３９（１）の幾何異性体）
TLC：Rf 0.33 （酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 1.93 (s，3H)，3.77-3.87 (m，2H)，4.24-4.34 (m，2H)，6.51 (d，J=9.52Hz，1H)，7.16-7.25 (m，1H)，7.24-7.33 (m，2H)，7.53 (dd，J=9.06，7.23Hz，1H)，7.61-7.71 (m，3H)。【０２３５】
実施例４０：５−｛（２−クロロ−４−フルオロフェニル）［（４−ピペリジニルオキシ）イミノ］メチル｝−１−（２，６−ジクロロフェニル）−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
実施例６（１）で製造した化合物の代わりに実施例３８で製造した化合物を、ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにｔｅｒｔ−ブチル  ４−（アミノオキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート塩酸塩を用いて、実施例７→実施例１３と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.51 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
1H-NMR：δ 1.75-1.95 (m，2H)，1.90 & 2.05 (s & s，3H)，2.00-2.25 (m，2H)，2.80-2.99 (m，2H)，2.99-3.18 (m，2H)，4.30-4.42 (m，1H)，6.45-7.60 (m，8H)。【０２３６】
実施例４１：メチル  （４Ｓ）−５−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−メチル−５−オキソペンタノアート
（Ｒ）−（−）−４−メチルグルタル酸  １−モノメチルエステル（１０．０ｇ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、オキサリルクロリド（５．９９ｍＬ）および触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを室温で加え、３時間撹拌した。反応液を濃縮し、目的とする酸クロリドを得た。得られた酸クロリドのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液に、２，６−ジクロロアニリン（２１．２ｇ）を室温で加え、２時間撹拌した。反応液を氷水にあけ、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、中圧自動分取装置：Ｗ−ｐｒｅｐ  ２ＸＹ（カラム：メインカラム４Ｌ，インジェクトカラムＬ；自動条件設定：ヘキサン：酢酸エチル＝２：１，Ｒｆ  ０．３５，分取モードＧＲ）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（６．６２ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.28 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）；
1H-NMR：δ 7.37 (d，J=8.1Hz，2H)，7.25-7.10 (m，3H)，3.70 (s，3H)，2.75-2.55 (m，1H)，2.51 (t，J=7.1Hz，2H)，2.20-2.00 (m，1H)，1.90-1.75 (m，1H)，1.31 (d，J=6.9Hz，3H)。【０２３７】
実施例４２：メチル  （４Ｓ）−２−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−５−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−メチル−５−オキソペンタノアート
実施例４１で製造した化合物（４．５６ｇ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、１Ｍリチウムヘキサメチルジシラジド／テトラヒドロフラン溶液（３１．５ｍＬ）を滴下し、２０分撹拌した後、２−クロロ−４−フルオロベンジルブロミド（４．０２ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下し、さらに−７８℃で３０分撹拌した。反応液を０℃まで徐々に昇温させた後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、中圧自動分取装置：Ｗ−ｐｒｅｐ  ２ＸＹ（カラム：メインカラム４Ｌ，インジェクトカラムＬ；自動条件設定：ヘキサン：酢酸エチル＝２：１，Ｒｆ  ０．６５，分取モードＧＲ）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（５．７５ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.20 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）；
1H-NMR：δ 7.37 (d，J=8.1Hz，2H)，7.25-7.03 (m，4H)，6.90 (td，J=8.4，2.7Hz，1H)，3.62 (s，3H)，3.10-2.90 (m，3H)，2.60-2.42 (m，1H)，2.40-2.22 (m，1H)，1.80-1.60 (m，1H)，1.27 (d，J=7.2Hz，3H)。【０２３８】
実施例４３（１）および４３（２）：５−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル］−１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体またはＺ体）
実施例１で製造した化合物の代わりに実施例４２で製造した化合物を用いて、実施例２→実施例３→実施例４→実施例６→実施例７と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例４３（１）：
TLC：Rf 0.39 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 2.17-2.24 (m，3H)，6.66-6.72 (m，1H)，7.08-7.20 (m，1H)，7.21-7.34 (m，2H)，7.43 (dd，J=9.15，6.96Hz，1H)，7.50-7.58 (m，2H)，8.02-8.09 (m，1H)。
実施例４３（２）：
TLC：Rf 0.33 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 2.10-2.16 (m，3H)，7.10-7.21 (m，1H)，7.29 (dd，J=8.60，2.56Hz，1H)，7.43-7.54 (m，2H)，7.54-7.63 (m，3H)，7.67-7.72 (m，1H)。【０２３９】
実施例４４：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−｛（４−フルオロフェニル）［（４−ピペリジニルオキシ）イミノ］メチル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
実施例１で製造した化合物の代わりにエチル  ２−（４−フルオロベンジル）−５−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−５−オキソペンタノアートを、ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにｔｅｒｔ−ブチル  ４−（アミノオキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート塩酸塩を用いて、実施例２→実施例３→実施例４→実施例６→実施例７→実施例１３と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.50 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
1H-NMR：δ 1.67-1.88 (m，2H)，1.92-2.24 (m，2H)，2.73-2.92 (m，2H)，2.92-3.18 (m，2H)，4.23-4.44 (m，1H)，6.74 & 6.70 (d & d，J=6.0Hz & 5.7Hz，1H)，6.62-8.09 (m，9H)。【０２４０】
実施例４４（１）：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−｛（２−フルオロフェニル）［（４−ピペリジニルオキシ）イミノ］メチル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
実施例１で製造した化合物の代わりにエチル  ２−（２−フルオロベンジル）−５−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−５−オキソペンタノアートを、ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにｔｅｒｔ−ブチル  ４−（アミノオキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート塩酸塩を用いて、実施例２→実施例３→実施例４→実施例６→実施例７→実施例１３と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.33 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
1H-NMR：δ 1.58-1.82 (m，2H)，1.85-2.26 (m，2H)，2.65-2.88 (m，2H)，2.89-3.16 (m，2H)，4.29-4.43 (m，1H)，6.65 & 6.74 (dd & dd，J=9.9，0.6Hz & J=9.3，1.2Hz，1H)，6.77-8.16 (m，9H)。【０２４１】
実施例４５：５−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−２Ｈ−ピラン−２−オン
クマリン酸（２４．２ｇ）に塩化チオニル（５０ｍＬ）を加えて４時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、乾燥し、酸クロリド（２７．０ｇ）を得た。この酸クロリド（２５．８ｇ）と１，３−ジフルオロベンゼン（１６０ｍＬ）の混合物に、塩化アルミニウム（４２．７ｇ）を攪拌しながら加え、３．５時間加熱還流した。放冷後、反応液を冷希塩酸中に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水を用いて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：へキサン＝１：１で洗浄後、乾燥し、以下の物性値を有する標題化合物（１５．４ｇ）を得た。
TLC : Rf 0.34 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）；
1H-NMR : δ 6.43 (d，J=9.7Hz，1H)，6.89-7.10 (m，2H)，7.54-7.67 (m，1H)，7.83-7.91 (m，1H)，7.98-8.06 (m，1H)。【０２４２】
実施例４６：５−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例４５で製造した化合物（２．５０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２１ｍＬ）溶液に４−フルオロ−２，６−ジメチルアニリン（３．６８ｇ）を加えて８０℃で３０分間攪拌した。放冷後、反応液を冷希塩酸中に注ぎ、酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒（約１９：１）にて抽出した。有機層を水、飽和食塩水を用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテル−へキサン混合溶媒（１：３）を用いて洗浄後、乾燥し、以下の物性値を有する本発明化合物（３．１２ｇ）を得た。
TLC : Rf 0.58 （酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）；
1H-NMR : δ 2.09 (s，6H)，6.75 (d，J=9.9Hz，1H)，6.84-6.94 (m，3H)，6.98-7.07 (m，1H)，7.55-7.69 (m，2H)，7.96-8.05 (m，1H)。【０２４３】
実施例４７：（Ｚ体）  ５−｛（Ｚ）−（２，４−ジフルオロフェニル）［（４−ピペリジニルオキシ）イミノ］メチル｝−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン；（Ｅ体）  ５−｛（Ｅ）−（２，４−ジフルオロフェニル）［（４−ピペリジニルオキシ）イミノ］メチル｝−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例４６で製造した化合物（２．１７ｇ）のピリジン（２４ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（アミノオキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート（１．７１ｇ）および４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（１．５  ｍＬ）を加えて１００℃で８時間攪拌した。放冷後，反応液を冷希塩酸中に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水を用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：へキサン＝１：６−１：２）にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物のＮ−Ｂｏｃ体（Ｚ体：１．２５ｇ、Ｅ体：０．３４ｇ）を得た。【０２４４】
Ｎ−Ｂｏｃ体（Ｚ体）：
TLC : Rf 0.32 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
1H-NMR : δ 1.45 (s，9H)，1.62-1.75 (m，2H)，1.79-1.94 (m，2H)，2.05 (s，6H)，3.20-3.33 (m，2H)，3.40-3.54 (m，2H)，4.31-4.46 (m，1H)，6.75 (d，J=9.70Hz，1H)，6.79-6.99 (m，5H)，7.13-7.23 (m，1H)，8.03 (dd，J=9.70，2.74Hz，1H)。
Ｎ−Ｂｏｃ体（Ｅ体）：
TLC : Rf 0.36 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
1H-NMR : δ 1.46 (s，9H)，1.61-1.77 (m，2H)，1.93-2.03 (m，2H)，2.06-2.11 (m，6H)，3.08-3.29 (m，2H)，3.63-3.81 (m，2H)，4.30-4.45 (m，1H)，6.67 (d，J=9.70Hz，1H)，6.81-7.00 (m，4H)，7.16-7.23 (m，1H)，7.47-7.54 (m，1H)，7.56-7.66 (m，J=9.33，2.38Hz，1H)。【０２４５】
ついで、得られたＮ−Ｂｏｃ体（Ｚ体：１．２５ｇ、Ｅ体：０．３４ｇ）の酢酸エチル（４．５ｍＬ）溶液に、氷浴下４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液（４．５ｍＬ）を加えて室温で１．５時間攪拌した。反応液を冷炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水を用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥後、濃縮し、以下の物性値を有する本発明化合物（Ｚ体：０．９７ｇ、Ｅ体：０．２５ｇ）を得た。
（Ｚ体）：
TLC : Rf 0.11 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
1H-NMR : δ 1.38-1.84 (m，3H)，1.87-2.01 (m，2H)，2.05 (s，6H)，2.63-2.77 (m，2H)，2.91-3.05 (m，2H)，4.22-4.38 (m，1H)，6.74 (d，J=9.79Hz，1H)，6.80 (d，J=2.65Hz，1H)，6.82-7.00 (m，4H)，7.13-7.25 (m，1H)，8.03 (dd，J=9.79，2.65Hz，1H)。
（Ｅ体）：
TLC : Rf 0.26 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝６：３：１）；
1H-NMR : δ 1.59-1.78 (m，2H)，1.89-2.22 (m，8H)，2.69-2.86 (m，2H)，2.90-3.19 (m，3H)，4.23-4.44 (m，1H)，6.67 (d，J=9.70Hz，1H)，6.79-7.02 (m，4H)，7.35-7.66 (m，3H)。【０２４６】
実施例４８：５−（（Ｚ）−（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例４７で製造した化合物（Ｚ体）（４１０ｍｇ）のメタノール（９．０ｍＬ）溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．１３ｍＬ）を加えて水浴下攪拌した。この溶液中に水素化ホウ素ナトリウム（６８ｍｇ）を加えて１０分間攪拌した。反応液を冷水中に注ぎ、１Ｎ塩酸で中和後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水を用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝１：０：０−２０：１：１）にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（８２ｍｇ）を得た。
白色結晶（融点：１７２−１７３℃）
TLC : Rf 0.35 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
1H-NMR : δ 1.70-1.86 (m，2H)，1.89-2.10 (m，8H)，2.18-2.38 (m，5H)，2.44-2.62 (m，2H)，4.17-4.31 (m，1H)，6.74 (d，J=9.70Hz，1H)，6.80 (d，J=2.56Hz，1H)，6.82-6.99 (m，4H)，7.13-7.26 (m，1H)，8.03 (dd，J=9.70，2.56Hz，1H)。【０２４７】
実施例４９：５−（（Ｚ）−（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−エチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例４７で製造した化合物（Ｚ体）（１０５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、臭化エチル（２１μＬ）および炭酸カリウム（１５９ｍｇ）を加えて４時間攪拌した。反応液を冷水中に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）により精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（５８ｍｇ）を得た。
TLC : Rf 0.35 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
1H-NMR : δ 1.08 (t，J=7.14Hz，3H)，1.68-1.84 (m，2H)，1.90-2.08 (m，8H)，2.13-2.31 (m，2H)，2.39 (q，J=7.14Hz，2H)，2.51-2.66 (m，2H)，4.19-4.31 (m，1H)，6.74 (d，J=9.70Hz，1H)，6.80 (d，J=2.56Hz，1H)，6.82-6.98 (m，4H)，7.12-7.25 (m，1H)，8.03 (dd，J=9.70，2.56Hz，1H)。【０２４８】
実施例５０：５−（（Ｅ）−（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例４７で製造した化合物（Ｚ体）の代わりに実施例４７で製造した化合物（Ｅ体）を用いて、実施例４８と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC : Rf 0.53 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝８：１：１）；
1H-NMR : δ 1.72-1.89 (m，2H)，1.97-2.15 (m，8H)，2.17-2.34 (m，5H)，2.50-2.67 (m，2H)，4.20-4.34 (m，1H)，6.65 (d，J=8.97Hz，1H)，6.78-6.98 (m，4H)，7.41-7.57 (m，2H)，7.66 (d，J=2.38Hz，1H)。
実施例５１（１）〜実施例５１（１６）
４−フルオロ−２，６−ジメチルアニリンまたは４−フルオロ−２，６−ジメチルアニリンの代わりに相当するアミンを、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（アミノオキシ）−１−ピペリジンカルボキシラートまたはｔｅｒｔ−ブチル  ４−（アミノオキシ）−１−ピペリジンカルボキシラートの代わりに相当するアミンを用いて、実施例４６→実施例４７と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。ただし、生成する二重結合に基づく幾何異性体についてＥ／Ｚの決定は行っていない。【０２４９】
実施例５１（１）：１−（２−クロロフェニル）−５−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（４−ピペリジニルオキシ）イミノ］メチル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC : Rf 0.30 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
1H-NMR : δ 1.77-2.01 (m，2H)，2.06-2.26 (m，2H)，2.73-3.26 (m，4H)，4.27-4.53 (m，1H)，6.65 & 6.72 (dd & dd，J=9.6，0.9Hz & 9.9，0.6Hz，1H)，6.78-8.11 (m，9H)。
実施例５１（２）：１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（４−ピペリジニルオキシ）イミノ］メチル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC : Rf 0.36 （ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝１０：２：１）；
1H-NMR : δ 8.02-6.84 (m，8H)，6.68 (m，1H)，4.35 (m，1H)，3.15-2.70 (m，4H)，2.40-1.40 (m，4H)，1.80 (br s，1H)。【０２５０】
実施例５１（３）：５−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（４−ピペリジニルオキシ）イミノ］メチル｝−１−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC : Rf 0.10 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
1H-NMR : δ 1.53-2.06 (m，4H)，2.08 & 2.12 (s & s，3H)，2.64-2.79 (m，2H)，2.91-3.15 (m，2H)，3.74 & 3.77 (s & s，3H)，4.23-4.37 (m，1H)，6.64 & 6.71 (dd & dd，J=9.70，0.73Hz & J=9.70，0.55Hz，1H)，6.80-8.04 (m，8H)。
実施例５１（４）：１−（２，６−ジエチルフェニル）−５−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（４−ピペリジニルオキシ）イミノ］メチル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC : Rf 0.27 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝６：３：１）；
1H-NMR : δ 1.05-1.18 (m，6H)，1.49-1.68 (m，3H)，1.89-2.11 (m，2H)，2.24-2.50 (m，4H)，2.57-2.75 (m，2H)，2.92-3.11 (m，2H)，4.22-4.36 (m，1H)，6.63-8.09 (m，9H)。【０２５１】
実施例５１（５）：１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−５−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（４−ピペリジニルオキシ）イミノ］メチル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC : Rf 0.24 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝６：３：１）；
1H-NMR : δ 1.49-1.72 (m，3H)，1.87-2.10 (m，2H)，2.11-2.20 (m，3H)，2.59-2.77 (m，2H)，2.92-3.13 (m，2H)，4.24-4.38 (m，1H)，6.63-8.09 (m，9H)。
実施例５１（６）：５−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（４−ピペリジニルオキシ）イミノ］メチル｝−１−（２−エチル−６−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC : Rf 0.24 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
1H-NMR : δ 1.06-1.18 (m，3H)，1.53-1.81 (m，2H)，1.95-2.17 (m，5H)，2.19-2.59 (m，3H)，2.68-2.85 (m，2H)，2.93-3.14 (m，2H)，4.24-4.41 (m，1H)，6.67 & 6.75 (dd & dd，J=9.61，0.82Hz & J=9.70，0.55Hz，1H)，6.82-8.07 (m，8H)。【０２５２】
実施例５１（７）：５−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（４−ピペリジニルオキシ）イミノ］メチル｝−１−（２，６−ジメトキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC : Rf 0.22 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
1H-NMR : δ 1.66-1.86 (m，2H)，1.95-2.17 (m，2H)，2.72-2.91 (m，2H)，2.93-3.16 (m，2H)，3.76 & 3.79 (s & s，6H)，4.28-4.42 (m，1H)，6.57-8.01 (m，9H)。
実施例５１（８）：５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）【０２５３】
実施例５１（９）：５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−メシチル−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC : Rf 0.22 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
1H-NMR : δ 1.64-1.86 (m，2H)，1.92-2.45 (m，12H)，2.69-3.18 (m，4H)，4.30-4.41 (m，1H)，6.64-8.07 (m，8H)。
実施例５１（１０）：５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）【０２５４】
実施例５１（１１）：５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−（２−メトキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
実施例５１（１２）：２’−クロロ−５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−４’−メチル−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
実施例５１（１３）：５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−（１−フェニルエチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
実施例５１（１４）：５−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（４−ピペリジニルオキシ）イミノ］メチル｝−１−フェニル−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体またはＺ体）
TLC : Rf 0.30 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
1H-NMR : δ 1.51-1.75 (m，2H)，1.90-2.04 (m，2H)，2.61-2.82 (m，2H)，2.86-3.07 (m，2H)，4.21-4.39 (m，1H)，6.68 (d，J=9.70Hz，1H)，6.83-7.00 (m，2H)，7.09-7.36 (m，4H)，7.35-7.57 (m，3H)，7.92 (dd，J=9.70，2.56Hz，1H)。【０２５５】
実施例５１（１５）：５−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（４−ピペリジニルオキシ）イミノ］メチル｝−１−（２−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体またはＺ体）
TLC : Rf 0.25 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
1H-NMR : δ 1.60-1.79 (m，2H)，1.91-2.07 (m，2H)，2.13 (s，3H)，2.71-2.86 (m，2H)，2.90-3.06 (m，2H)，4.26-4.40 (m，1H)，6.70 (d，J=9.70Hz，1H)，6.82-7.04 (m，3H)，7.09-7.24 (m，2H)，7.23-7.40 (m，3H)，7.97 (dd，J=9.70，2.56Hz，1H)。
実施例５１（１６）：５−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（２−ピリジニルメトキシ）イミノ］メチル｝−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC : Rf 0.39 （酢酸エチル）；
1H-NMR : δ 2.03 (s，6H)，5.26-5.38 (m，2H)，6.61-7.02 (m，5H)，7.14-8.01 (m，6H)，8.48-8.61 (m，1H)。【０２５６】
実施例５２（１）〜実施例５２（１３）
実施例４７で製造した化合物（Ｚ体）の代わりに実施例５１（１）〜実施例５１（１３）で製造した化合物を用いて、実施例４８と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。ただし、二重結合に基づく幾何異性体についてＥ／Ｚの決定は明記したもの以外行っていない。
実施例５２（１）：１−（２−クロロフェニル）−５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC : Rf 0.50 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
1H-NMR : δ 1.61-2.62 (m，11H)，4.10-4.36 (m，1H)，6.63 & 6.70 (d & d，J=9.6 & 9.9Hz，1H)，6.78-8.08 (m，9H)。【０２５７】
実施例５２（２）：（Ｚ体）  １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（（Ｚ）−（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン；（Ｅ体）  １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（（Ｅ）−（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
（Ｚ体）：白色アモルファス
TLC : Rf 0.52 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝８：１：１）；
1H-NMR : δ 1.70-1.84 (m，2H)，1.89-2.01 (m，2H)，2.15-2.33 (m，5H)，2.43-2.61 (m，2H)，4.18-4.31 (m，1H)，6.70 (d，J=9.9Hz，1H)，6.83-7.09 (m，5H)，7.14-7.24 (m，1H)，7.30-7.48 (m，1H)，7.99 (dd，J=9.9，2.6Hz，1H)。
（Ｅ体）：白色アモルファス
TLC : Rf 0.50 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝８：１：１）；
1H-NMR : δ 1.76-1.91 (m，2H)，1.98-2.11 (m，2H)，2.19-2.35 (m，5H)，2.51-2.66 (m，2H)，4.23-4.35 (m，1H)，6.64 (d，J=9.7Hz，1H)，6.82-6.98 (m，2H)，7.02-7.12 (m，2H)，7.36-7.59 (m，3H)，7.83-7.89 (m，1H)。
実施例５２（３）：５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC : Rf 0.35 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
1H-NMR : δ 1.69-1.89 (m，2H)，1.90-2.15 (m，5H)，2.18-2.38 (m，5H)，2.44-2.65 (m，2H)，3.74 & 3.77 (s & s，3H)，4.17-4.32 (m，1H)，6.63 & 6.71 (dd & dd，J=9.70，0.73Hz & J=9.79，0.64Hz，1H)，6.80-8.04 (m，8H)。【０２５８】
実施例５２（４）：１−（２，６−ジエチルフェニル）−５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC : Rf 0.57 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝７：２：１）；
1H-NMR : δ 1.02-1.21 (m，6H)，1.63-1.85 (m，2H)，1.86-2.10 (m，2H)，2.13-2.64 (m，11H)，4.15-4.33 (m，1H)，6.61-8.11 (m，9H)。
実施例５２（５）：１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC : Rf 0.56 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝７：２：１）；
1H-NMR : δ 1.49-1.66 (m，2H)，1.69-1.87 (m，2H)，1.88-2.08 (m，2H)，2.09-2.30 (m，6H)，2.39-2.68 (m，2H)，4.17-4.33 (m，1H)，6.61-8.10 (m，9H)。【０２５９】
実施例５２（６）：５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−（２−エチル−６−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC : Rf 0.40 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
1H-NMR : δ 1.04-1.19 (m，3H)，1.49-2.14 (m，7H)，2.19-2.66 (m，9H)，4.18-4.35 (m，1H)，6.66 & 6.75 (d & d，J=9.70Hz & J=9.70Hz，1H)，6.80-8.08 (m，8H)。
実施例５２（７）：５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−（２，６−ジメトキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC : Rf 0.37 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
1H-NMR : δ 1.55-2.12 (m，4H)，2.14-2.40 (m，5H)，2.43-2.66 (m，2H)，3.76 & 3.79 (s & s，6H)，4.16-4.34 (m，1H)，6.56-8.00 (m，9H)。【０２６０】
実施例５２（８）：５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC : Rf 0.37 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝１８：１：１）；
1H-NMR : δ 1.01-1.26 (m，6H)，1.68-1.86 (m，2H)，1.87-2.11 (m，5H)，2.13-2.30 (m，5H)，2.41-2.75 (m，3H)，4.15-4.32 (m，1H)，6.61-8.12 (m，9H)。
実施例５２（９）：５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−メシチル−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
白色アモルファス
TLC : Rf 0.48 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
1H-NMR : δ 1.69-1.88 (m，2H)，1.90-2.12 (m，8H)，2.18-2.38 (m，8H)，2.43-2.67 (m，2H)，4.16-4.32 (m，1H)，6.66 & 6.74 (d & d，J=9.70Hz & J=9.70Hz，1H)，6.80-8.07 (m，7H)。【０２６１】
実施例５２（１０）：５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC : Rf 0.54 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝８：１：１）；
1H-NMR : δ 0.97-1.27 (m，12H)，1.58-1.86 (m，2H)，1.88-2.09 (m，2H)，2.10-2.32 (m，5H)，2.40-2.71 (m，4H)，4.15-4.32 (m，1H)，6.60-8.14 (m，9H)。
実施例５２（１１）：５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−（２−メトキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC : Rf 0.31 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝１８：１：１）；
1H-NMR : δ 1.71-1.87 (m，2H)，1.89-2.09 (m，2H)，2.15-2.37 (m，5H)，2.41-2.69 (m，2H)，3.74-3.85 (m，3H)，4.16-4.36 (m，1H)，6.55-7.99 (m，10H)。【０２６２】
実施例５２（１２）：（Ｚ体）  ２’−クロロ−５−（（Ｚ）−（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−４’−メチル−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；（Ｅ体）  ２’−クロロ−５−（（Ｅ）−（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−４’−メチル−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
（Ｚ体）：
TLC : Rf 0.47 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝８：１：１）；
1H-NMR : δ 1.71-1.85 (m，2H)，1.88-2.03 (m，2H)，2.14-2.31 (m，8H)，2.42-2.59 (m，2H)，4.17-4.32 (m，1H)，6.74 (d，J=9.9Hz，1H)，6.77-6.82 (m，1H)，6.84-7.02 (m，2H)，7.16-7.25 (m，2H)，8.08 (dd，J=9.9，2.6Hz，1H)，8.32 (d，J=4.9Hz，1H)。
（Ｅ体）：
TLC : Rf 0.43 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝８：１：１）；
1H-NMR : δ 1.8 (m，2H)，2.0 (m，2H)，2.2 (m，8H)，2.6 (m，2H)，4.3 (m，1H)，6.6 (d，J=9.7Hz，1H)，6.9 (m，2H)，7.5 (m，4H)，8.3 (d，J=5.1Hz，1H)。【０２６３】
実施例５２（１３）：５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−（１−フェニルエチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC : Rf 0.35 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝１８：１：１）；
1H-NMR : δ 1.56-1.77 (m，5H)，1.82-2.03 (m，2H)，2.08-2.40 (m，5H)，2.40-2.72 (m，2H)，4.07-4.24 (m，1H)，6.24-8.00 (m，12H)。【０２６４】
実施例５３：（Ｅ体）  ５−（（Ｅ）−（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−エチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン；（Ｚ体）  ５−（（Ｚ）−（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−エチル−４−ピペリジニル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化４５】
2005105743.tif 000046
実施例４６で製造した化合物の代わりに実施例２０で製造した化合物を用いて、実施例４７→実施例４９と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
（Ｅ体）：
TLC : Rf 0.35 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
1H-NMR : δ 1.06-1.16 (m，3H)，1.44-1.71 (m，2H)，1.74-1.96 (m，2H)，2.11 (s，6H)，2.23-2.56 (m，4H)，2.57-2.77 (m，2H)，4.23-4.38 (m，1H)，6.66 (d，J=10.25Hz，1H)，6.79-6.90 (m，1H)，6.90-7.01 (m，1H)，7.13-7.20 (m，2H)，7.21-7.31 (m，1H)，7.40-7.53 (m，1H)，7.54-7.62 (m，1H)，7.63-7.69 (m，1H)。
（Ｚ体）：白色結晶（融点：175-178℃）
TLC : Rf 0.33 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
1H-NMR : δ 1.08-1.31 (m，3H)，1.45-1.65 (m，4H)，1.73-2.03 (m，2H)，2.06 (s，6H)，2.41-2.79 (m，4H)，4.35 (m，1H)，6.75 (d，J=9.70Hz，1H)，6.85 (d，J=2.56Hz，1H)，6.87-6.93 (m，1H)，6.93-6.99 (m，1H)，7.11-7.28 (m，4H)，8.02 (dd，J=9.70，2.56Hz，1H)。【０２６５】
実施例５４：５−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（４−ピペリジニルメトキシ）イミノ］メチル｝−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
実施例４６で製造した化合物の代わりに実施例２０で製造した化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（アミノオキシ）−１−ピペリジンカルボキシラートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル  ４−（アミノオキシメチル）−１−ピペリジンカルボキシラートを用いて、実施例４７と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。ただし、生成する二重結合に基づく幾何異性体についてＥ／Ｚの決定は行っていない。
TLC : Rf 0.15 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
1H-NMR : δ 1.42-2.28 (m，11H)，2.64-2.94 (m，2H)，3.31-3.45 (m，2H)，4.03 & 4.09 (d & d，J=6.41Hz & J=6.96Hz，2H)，6.69 & 6.76 (d & d，J=9.89Hz & J=9.70Hz，1H)，6.81-8.04 (m，8H)。【０２６６】
実施例５５：５−（（２，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）メトキシ］イミノ｝メチル）−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
実施例４７で製造した化合物（Ｚ体）の代わりに実施例５４で製造した化合物を用いて、実施例４８と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。ただし、二重結合に基づく幾何異性体についてＥ／Ｚの決定は行っていない。
TLC : Rf 0.41 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
1H-NMR : δ 1.29-2.12 (m，13H)，2.33 (s，3H)，2.86-3.00 (m，2H)，4.01 & 4.08 (d & d，J=6.41Hz & J=6.59Hz，2H)，6.67 & 6.75 (d & d，J=9.70Hz & J=9.70Hz，1H)，6.81-8.06 (m，8H)。【０２６７】
実施例５６：化合物（５６ａ）  １−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−フルオロ−４−メチルベンゾイル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；化合物（５６ｂ）  １−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メチルベンゾイル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに１−フルオロ−３−メチルベンゼンを、４−フルオロ−２，６−ジメチルアニリンの代わりに２，６−ジクロロアニリンを用いて、実施例４５→実施例４６と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物をそれぞれ得た。
化合物（５６ａ）：
TLC : Rf 0.41 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）；
1H-NMR : δ 2.40 (s，3H)，6.74 (d，J=9.89Hz，1H)，6.97 (d，J=10.98Hz，1H)，7.03-7.11 (m，1H)，7.33-7.42 (m，1H)，7.42-7.53 (m，3H)，7.62-7.68 (m，1H)，7.99-8.07 (m，1H)。
化合物（５６ｂ）：
TLC : Rf 0.47 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）；
1H-NMR : δ 2.38 (s，3H)，6.77 (dd，J=9.70，0.64Hz，1H)，6.89-7.05 (m，2H)，7.31-7.44 (m，2H)，7.45-7.52 (m，3H)，8.06 (dd，J=9.70，2.56Hz，1H)。【０２６８】
実施例５７（１）〜実施例５７（２）
実施例４６で製造した化合物の代わりに実施例５６で製造した化合物（５６ａ）または化合物（５６ｂ）を用いて、実施例４７と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。ただし、生成する二重結合に基づく幾何異性体についてＥ／Ｚの決定は行っていない。
実施例５７（１）：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−｛（２−フルオロ−４−メチルフェニル）［（４−ピペリジニルオキシ）イミノ］メチル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC : Rf 0.39 （クロロホルム：メタノール：トリエチルアミン＝６０：１０：１）；
1H-NMR : δ 1.50-1.84 (m，2H)，1.88-2.13 (m，2H)，2.37 (s，3H)，2.57-2.79 (m，2H)，2.89-3.16 (m，2H)，4.23-4.39 (m，1H)，6.64 & 6.73 (d，J=10.80 & 9.70Hz，1H)，6.78-8.17 (m，8H)。
実施例５７（２）：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−｛（４−フルオロ−２−メチルフェニル）［（４−ピペリジニルオキシ）イミノ］メチル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン  （Ｅ体、Ｚ体の混合物）
TLC : Rf 0.26 （クロロホルム：メタノール：トリエチルアミン＝６０：１０：１）；
1H-NMR : δ 1.45-1.73 (m，2H)，1.84-2.13 (m，2H)，2.18 & 2.25 (s，3H)，2.55-2.78 (m，2H)，2.91-3.13 (m，2H)，4.15-4.39 (m，1H)，6.54-8.21 (m，9H)。【０２６９】
［生物学的実施例］
本発明化合物が、ｐ３８αＭＡＰキナーゼ阻害活性およびＴＮＦ−α産生阻害活性を有することは、例えば、以下の実験によって証明された。
全体の操作は、基本的な生物学的手法に基づき、常法となっている方法を活用した。また、本発明の測定方法は、以下のように、本発明化合物を評価するために、測定精度の向上および／または測定感度の改良を加えたものである。以下に詳細な実験方法を示した。
（１）ｐ３８αＭＡＰキナーゼ阻害活性の検討
ｐ３８αＭＡＰキナーゼの基質であるＡＴＦ−２（activating transcription factor 2）を用いて、リコンビナント・ヒトｐ３８αＭＡＰキナーゼによるＡＴＦ−２のリン酸化に対する本発明化合物の抑制作用を検討した。【０２７０】
［実験方法］
リコンビナント・ヒトｐ３８αＭＡＰキナーゼ（Upstate Biotechnology、#14-251）を含有するキナーゼ緩衝液（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ  β−グリセロリン酸、２ｍＭジチオスレイトール、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２）を、蛍光測定用３８４ｗｅｌｌプレートに添加した（５μＬ）（６．２５ｎｇ  protein/well）。さらに本発明化合物を含有するキナーゼ緩衝液（５μＬ）を添加し、室温で２０分間インキュベーションを行った。別途、キナーゼ緩衝液を用いて調製した基質混合液（ビオチン化ＡＴＦ２（５μｇ／ｍＬ）（Upstate  Biotechnology、#14-432）、アデノシン三リン酸（９０μｍｏｌ／Ｌ）（Sigma、#FL-AAS）、抗リン酸化ＡＴＦ２抗体（２０倍希釈）（Cell Signaling Technology、#9221L））を５μＬ添加し、３０℃で３０分間の酵素反応を行った。反応終了後、０．２５％ＢＳＡ、１００ｍＭ  ＥＤＴＡを含有するＨｅｐｅｓ緩衝液を５μＬ添加することにより、酵素反応を停止させた。この反応により生成された、リン酸化ＡＴＦ２と抗リン酸化ＡＴＦ２の複合体量をAlpha  Screen（商品名）、Rabbit  Detectionキット（Packard、#6760607）を用いて測定した。【０２７１】
本発明化合物の効果である、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの酵素阻害活性は、以下の式により、阻害率（％）として算出した。
阻害率（％）＝｛（ＡＣ−ＡＸ）／（ＡＣ−ＡＢ）｝×１００
ＡＢ：酵素非添加での測定値
ＡＣ：酵素添加、化合物非存在下での測定値
ＡＸ：酵素添加、化合物存在下での測定値
各濃度の化合物における抑制率を計算し、阻害曲線から抑制率５０％を示す値（ＩＣ５０値）を決定した。
その結果、本発明化合物は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害活性を有することが分かった。例えば、実施例７、４８、５２（９）の化合物はそれぞれ４．９ｎＭ、３４ｎＭ、７．１ｎＭのＩＣ５０値を示した。【０２７２】
（２）ヒト細胞株を用いたＴＮＦ−α産生阻害活性
ヒト単球系細胞株であるＴＨＰ−１を用いた、リポポリサッカライド（LPS）刺激によるＴＮＦ−α産生系における、本発明化合物の抑制作用を検討した。
［実験方法］
細胞培養用９６ｗｅｌｌプレートに、１０％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ−１６４０培地（以下、ＲＰＭＩ−１６４０と略記する。）を用いて、４０ｎｇ／ｍＬに調製したリポポリサッカライド（LPS；Difco、#3120-25-0）、および本発明化合物を含有するＲＰＭＩ−１６４０を、共に５０μＬ添加した。ＲＰＭＩ−１６４０を用いて、２×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調製したＴＨＰ−１（大日本製薬、#06-202）細胞懸濁液を、１００μＬ 添加し、９０分間、３７℃のインキュベーター（５％ＣＯ２、95％Ａｉｒ）内で培養を行った。反応終了後、培養上清を回収し、産生されたＴＮＦ−α量をＥＬＩＳＡキット（Invitrogen、#850090192）を用いて測定した。
本発明化合物の効果である、ＴＮＦ−αの産生阻害活性は、以下の式により、阻害率（％）として算出した。
阻害率（％）＝｛（ＡＣ−ＡＸ）／（ＡＣ−ＡＢ）｝×１００
各濃度の化合物における抑制率を計算し、阻害曲線から抑制率５０％を示す値（ＩＣ５０値）を決定した。
ＡＢ：ＬＰＳ非惹起下での測定値
ＡＣ：ＬＰＳ惹起下、化合物非存在下での測定値
ＡＸ：ＬＰＳ惹起下、化合物存在下での測定値
その結果、本発明化合物は、ＴＮＦ−αの産生阻害作用を有することが分かった。例えば、実施例４８、５２（９）の化合物はそれぞれ２．４ｎＭ、７．１ｎＭのＩＣ５０値を示した。【０２７３】
（３）ラット・サイトカイン産生モデル
ラットを用いたリポポリサッカライド（ＬＰＳ）刺激によるＴＮＦ−α産生系により、本発明化合物のｉｎ  ｖｉｖｏでの効果を検討した。
［実験方法］
雌性Lewisラット（日本チャールスリバー（株））に、本発明化合物を含む媒体を経口投与し、２時間後にリポポリサッカライド（LPS，０５５：Ｂ５，Difco）を１０μｇ／ｋｇの用量で静脈内投与した（各群５例）。対照群（コントロール）には媒体のみを経口投与した（５例）。ＬＰＳ処置９０分後にエーテル麻酔下に腹部大静脈よりへパリン加採血をおこない、遠心分離（１２，０００ｒｐｍ，３ｍｉｎ，４℃）により血漿を得た。得られた血漿サンプルは使用時まで−８０℃で保存した。血漿中のＴＮＦ−αは、Genzyme/Techne社（#10516）のＥＬＩＳＡキットを用いて定量した。
本発明化合物の効果である、ＴＮＦ−αの産生阻害活性は、以下の式により、阻害率（％）として算出した。
阻害率（％）＝｛（ＡＣ−ＡＸ）／ＡＣ｝×１００
ＡＣ：ＬＰＳ惹起下、化合物非投与下での測定値
ＡＸ：ＬＰＳ惹起下、化合物投与下での測定値
その結果、本発明化合物は、ＴＮＦ−αの産生阻害活性を有することが分かった。例えば、実施例４８、５２（９）の化合物は、３ｍｇ／ｋｇの用量で、それぞれ  ７８％、９１％  の阻害率を示した。【０２７４】
［製剤例］
製剤例１
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（２，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｅ体、Ｚ体の混合物）（5.0 kg）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）（0.2 kg）、ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）（0.1 kg）、微結晶セルロース（4.7 kg）の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に 50 mg の活性成分を含有する錠剤１０万錠を得た。【０２７５】
製剤例２
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（２，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｅ体、Ｚ体の混合物）（２．０ｋｇ）、マンニトール（２０ｋｇ）、蒸留水（５００Ｌ）の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、５ｍＬずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１０万本を得た。
【産業上の利用可能性】
【０２７６】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグは低毒性で、医薬品原薬として利用可能であり、またｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性を有するため、関節リウマチ等のサイトカイン介在性疾患の予防および／または治療剤として有用である。
【国際調査報告】
2005105743.tif 000055
2005105743.tif 000056
2005105743.tif 000057
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