(57)【要約】ナンテンカズラ（Ｃａｅｓａｌｐｉｎｉａ  ｃｒｉｓｔａ）エキス、シカクマメ（Ｐｓｏｐｈｏｃａｒｐｕｓ  ｔｅｔｒａｇｏｎｏｌｏｂｕｓ）エキス、フィチン酸及びその生理学的に許容される塩、並びにＬ−ヒドロキシプロリン及びその生理学的に許容される塩から成る群から選ばれる１又は複数の薬剤を有効成分として含有する、フィビュリン−５の産生を促進及び／又は活性を亢進させるための組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ナンテンカズラ（Ｃａｅｓａｌｐｉｎｉａ  ｃｒｉｓｔａ）エキス、シカクマメ（Ｐｓｏｐｈｏｃａｒｐｕｓ  ｔｅｔｒａｇｏｎｏｌｏｂｕｓ）エキス、フィチン酸及びその生理学的に許容される塩、並びにＬ−ヒドロキシプロリン及びその生理学的に許容される塩から成る群から選ばれる１又は複数の薬剤を有効成分として含有する、フィビュリン−５の産生を促進及び／又は活性を亢進させるための組成物。
【請求項２】
生体組織にナンテンカズラエキス、シカクマメエキス、フィチン酸及びその生理学的に許容される塩、並びにＬ−ヒドロキシプロリン及びその生理学的に許容される塩から成る群から選ばれる１又は複数の薬剤を有効成分として含有する組成物を適用することにより、当該生体組織のフィビュリン−５の産生を促進及び／又は活性を亢進させるための方法。
【請求項３】
前記生体組織が皮膚である、請求項２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、フィビュリン−５（ｆｉｂｕｌｉｎ−５）の産生を促進及び／又は活性を亢進させるための組成物及び方法に関する。
【背景技術】  伸縮性を有する器官である皮膚、血管、肺などにおいては、弾力性がその機能を発揮するために重要である。弾力線維は組織の弾力性をもたらす細胞マトリックスであり、弾力線維の構築についての研究が、老化をはじめ、様々な生理学的現象の観点から盛ん行われている。
フィブリリン−１（Ｆｉｂｒｉｌｌｉｎ−１）はマイクロフィブリルを形成して、弾力線維形成の骨格を形作っている。エラスチンはマイクロフィブリル内でリジルオキシダーゼの作用によって架橋形成されて重合し、組織内に沈着して弾力線維を構築する。フィビュリンは広く発現している分泌タンパク質であり、血液中や、大部分の組織の基底膜と間質の中に見られる生理活性物質である。フィビュリンは、そのような場所で、自己会合（Ｂａｌｂｏｎａ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７：２０１２０−２０１２５，１９９２；Ｐａｎ，Ｔ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１２３：１２６９−１２７７，１９９３）及び／又は多彩な細胞外マトリックス要素（例えばフィブロネクチン、ラミニン、ニドジェン、アグレカン、バーシカン、エンドスタチン、エラスチン）と相互作用している（Ａｓｐｂｅｒｇ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：２０４４４−２０４４９，１９９９；Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４１５：１７１−１７５，２００２；Ｔｉｍｐｌ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，２００３（前掲）；Ｙａｎａｇｉｓａｗａ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４１５：１６８−１７１，２００２）。フィビュリンは、細胞外マトリックス構造の構築と安定化に関係していると考えられており、器官形成、脈管形成、線維形成、腫瘍形成の調節への関与も以前から指摘されている（Ｒｏａｒｋ，Ｅ．ｆ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．４３：４０１−４１１，１９９５；Ｔｒａｎ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２７０：１９４５８−１９４６４，１９９５；Ｚｈａｎｇ，Ｈ．Ｙ．ｅｔ  ａｌ，Ｄｅｖ．Ｄｙｎ．２０５：３４８−３６４，１９９６）。フィビュリン遺伝子ファミリーには５つの異なる遺伝子が報告されており、それらの遺伝子からは、選択的スプライシングを通じて９種類以上のタンパク質産物が産生される（Ｔｉｍｐｌ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．４：４７９−４８９，２００３）。
弾力線維の構築のキーとなるタンパクに関してはよくわかっていなかったが、２００２年に、フィビュリンファミリーの最新のメンバーであるフィビュリン−５のノックアウトマウスが弾力線維形成異常を示したこと（Ｎａｋａｍｕｒａ  Ｔ，ｅｔ．ａｌ．，２００２（前掲）；Ｙａｎａｇｉｓａｗａ  Ｈ，ｅｔ  ａｌ．，２００２（前掲））により、フィビュリン−５が弾力線維構築にとって重要であることが明らかとなった。
フィビュリン−５は４４８個のアミノ酸からなる糖タンパク質であり、興味深い構造上の特徴を持つ。フィビュリン−５は、インテグリンと結合するＲＧＤモチーフと、カルシウムと結合する上皮増殖因子様の６つの繰り返し領域と、カルシウムと結合する第１の上皮増殖因子様繰り返し領域の中のプロリンが豊富な挿入部と、球状のＣ末端ドメインとを含む（Ｋｏｗａｌ，Ｒ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．８４：１１６６−７６，１９９９；Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，１９９９（前掲））。フィビュリン−５は、αｖβ３インテグリン、αｖβ５インテグリン、α９β１インテグリンと結合し（Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，２００２（前掲））、ＲＧＤモチーフを通じて内皮細胞に接着する機能をもつ（Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，１９９９（前掲））。マウスでフィビュリン−５遺伝子を不活性にすると、皮膚、肺、血管系に深刻なエラスチノパシーが起こる（Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，２００２（前掲）；Ｙａｎａｇｉｓａｗａ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，２００２（前掲））。
また、フィビュリン−５の産生を高めるＴｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｂｅｔａ  １（ＴＧＦｂ１）（Ｓｃｈｉｅｍａｎｎ  ＷＰ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００２  Ｊｕｌ  ２６；２７７（３０）：２７３６７−７７）が平滑筋細胞や線維芽細胞を用いた３次元培養系における弾力線維の再構築を促進することが明らかとなり、フィビュリン−５の産生を高めることが胎生期の弾力線維構築に留まらず、弾力線維の再構築においても重要であることが明らかとなった（Ｌｏｎｇ  ＪＬ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｔｒｉｘ  Ｂｉｏｌ．２００３  Ｊｕｎ；２２（４）：３３９−５０）。したがって、フィビュリン−５の産生及び／又は活性を制御することは弾力線維再構築の制御にとって重要であるため、フィビュリン−５の産生及び／又は活性を制御することができる物質の発見が期待されていた。
【発明の開示】
本発明は、フィビュリン−５の産生を促進及び／又は活性を亢進させるための薬剤の提供を課題とする。
本発明者は、ヒト線維芽細胞に様々な薬剤を適用し、フィビュリン−５遺伝子の発現の動向を調べたところ、特定の薬剤、具体的にはナンテンカズラ（Ｃａｅｓａｌｐｉｎｉａ  ｃｒｉｓｔａ）エキス、シカクマメ（Ｐｓｏｐｈｏｃａｒｐｕｓ  ｔｅｔｒａｇｏｎｏｌｏｂｕｓ）エキス、フィチン酸及びＬ−ヒドロキシプロリンが同遺伝子の発現を有意に亢進させることを見出し、本発明を完成するに至った。
従って、本願は以下の発明を提供する。
（１）ナンテンカズラエキス、シカクマメエキス、フィチン酸及びその生理学的に許容される塩、並びにＬ−ヒドロキシプロリン及びその生理学的に許容される塩から成る群から選ばれる１又は複数の薬剤を有効成分として含有する、フィビュリン−５の産生を促進及び／又は活性を亢進させるための組成物。
（２）生体組織にナンテンカズラエキス、シカクマメエキス、フィチン酸及びその生理学的に許容される塩、並びにＬ−ヒドロキシプロリン及びその生理学的に許容される塩から成る群から選ばれる１又は複数の薬剤を有効成分として含有する組成物を適用することにより、当該生体組織のフィビュリン−５の産生を促進及び／又は活性を亢進させるための方法。
（３）前記生体組織が皮膚である、（２）の方法。
本発明により、フィビュリン−５の産生を促進及び／又は活性を亢進させるための組成物が提供される。かかる組成物及び方法は、生体内での弾力線維の発生及び再構築の促進、老化防止、創傷治癒、血管形成阻害、などに有効であり得る。
【発明を実施するための最良の形態】  冒頭にて述べたとおり、フィビュリン−５は正常な弾力線維の発生や再構築に寄与し、よって皮膚、血管、肺などの弾力線維が重要な役割を果たしている生体組織器官内でのフィビュリン−５の産生やそれがもつ生理活性の発現は、同器官の正常な機能にとって必須と考えられる。従って、本発明に係るフィビュリン−５の産生を促進及び／又は活性を亢進させるのに有効な薬剤（以下、単に「本発明に係る薬剤」と称する場合がある）は、弾力線維異常が原因とする様々な症状、例えば、肺気腫、動脈の蛇行、加齢による皮膚老化現象、例えば皮膚のたるみ・しわなどのの改善に有効であろうと考えられる。
さらに、本発明に係る薬剤により奏されるその他の効果として、フィビュリン−５の既知の機能を鑑み、例えば以下が挙げられる。
Ｍ．Ｊ．Ｌｅｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｓｕｒｇ．２００４（Ｓｅｐ．）１９９（３）：４０３−１０には、フィビュリン−５レトロウィルスをウサギの皮膚創傷部位に導入、その部位においてフィビュリン−５を過剰発現させることにより、創傷閉鎖が早期に起こり、治癒が促進されることが述べられている。従って、本発明に係る薬剤を創傷部位に適用することにより、創傷治癒が促進されるものと期待される。
Ｐｉｎｇ−Ｐｉｎｇ  Ｋｕａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｌｕｎｇ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２８５（５）：Ｌ１１４７−５２．Ｅｐｕｂ  ２００３（Ａｕｇ  ８）には、過酸素症による肺障害を有するマウスにおいて、フィビュリン−５の発現量を上昇させると肺障害が修復されることから、フィビュリン−５はエラスチンと協力し合う、肺障害を修復するキータンパク質である、と述べられている。従って、本発明に係る薬剤を過酸素症による肺障害に適用することにより、肺障害の治癒が促進されるものと期待される。
Ａ．Ｒ．Ａｌｂｉｇ，ｅｔ  ａｌ．，ＤＮＡ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００４  Ｊｕｎ，２３（６）：３６７−７９には、フィビュリン−５が血管形成阻害能を有することが述べられ、不適切な血管形成に対する新たな拮抗物質として用いられる可能性が示唆されている。従って、本発明に係る薬剤は、血管形成の拮抗物質、例えば糖尿病、網膜症、関節炎、癌の予防、治療薬としての効果が期待される。
本発明に係るフィビュリン−５の産生を促進及び／又は活性を亢進させるための組成物は、ナンテンカズラエキス、シカクマメエキス、フィチン酸及びその生理学的に許容される塩、並びにＬ−ヒドロキシプロリン及びその生理学的に許容される塩から成る群から選ばれる１又は複数の薬剤を有効成分として含有し、好ましくはさらに、当該組成物の用途に応じ、医薬的又は化粧学的に許容される担体及び／又は添加物を含有する。
「ナンテンカズラ（学名：Ｃａｅｓａｌｐｉｎｉａ  ｃｒｉｓｔａ）」は、マメ科（Ｌｅｇｕｍｉｎｏｓａｅ）、カエサルピニア属（Ｃａｅｓａｌｐｉｎｉａ）の植物である。本発明に係るナンテンカズラエキスは主に種子から抽出される。かかるエキスは、慣用の方法により調製したものでも、または市販のもの（例えば丸善製薬より入手可能）でもよい。
「シカクマメ（学名：Ｐｓｏｐｈｏｃａｒｐｕｓ  ｔｅｔｒａｇｏｎｏｌｏｂｕｓ）は、マメ科（Ｌｅｇｕｍｉｎｏｓａｅ）、シカクマメ属（Ｐｓｏｐｈｏｃａｒｐｕｓ）の植物である。本発明に係るシカクマメエキスは主に種子から抽出される。かかるエキスは、慣用の方法により調製したものでよい。
上記ナンテンカズラ及びシカクマメのエキスは、上述のとおり、通常公知の方法により、それぞれの原料植物から、抽出することにより製造することができる。例えば、原料植物を、生のまま、又は必要により乾燥した後、そのまま若しくは粉砕して、抽出溶媒と共に浸漬または加熱還流した後、濾過し、濃縮して得られる。この際、用いられる抽出溶媒は、通常、植物抽出物の抽出用に用いられている溶媒であれば何でもよい。例えば、熱水、低級アルコール（メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール等）、多価アルコール（プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）、これらのアルコール類の含水物、炭化水素系溶媒（ｎ−ヘキサン、トルエン等）、クロロホルム、ジクロルエタン、四塩化炭素、酢酸エチルエステル、エーテル等、あるいはこれらの混合物等の有機溶媒を挙げることができ、好ましくはエタノール又は１，３−ブチレングリコールである。
本発明の組成物における上記エキスの配合量は、組成物全量中、乾燥物として０．０００２〜２０．０質量％、好ましくは０．００１〜１．０質量％である。０．０００２質量％未満であると、本発明でいう効果が十分に発揮されず、２０．０質量％を超えると製剤化が難しいので好ましくない。
フィチン酸、別名「ｍｙｏ−イノシトールヘキサキスリン酸」は穀類などの種子植物や幼植物に多量に存在し、リン酸の主要貯蔵物質を司る生体物質である。強い金属キレート作用を示し、鉄等の金属イオンを除去、あるいは不活性化させることができる。近年、その癌抑制効果が注目されている。
その生理学的に許容される塩形態には、例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、例えば二ナトリウム塩、二カリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、カルシウム−マグネシウム混合塩、各種有機アミン、すなわち脂肪族またはアリール脂肪族の第１、２または第３モノ−、ジ−またはポリアミンまたは複素環塩基から形成されるアミン塩、例えばトリエチルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ジ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、４−アミノ安息香酸−２−ジエチルアミノエチルエステル、１−エチルピペリジン、ビシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジル−エチレンジアミン、ピリジン、コリジン、キノリン、プロカイン、ジベンジルアミン、１−エフェナミンおよびＮ−アルキル−ピペリジンに由来する塩等が挙げられるが、これらに限定されるものでない。フィチン酸の構造を以下に示す。
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Ｌ−ヒドロキシプロリン、別名「（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸」は動物の構造タンパク質、例えばコラーゲンやエラスチンを構成するイミノ酸である。その作用としては、線維芽細胞におけるコラーゲンの産生促進、表皮細胞の増殖促進効果、コラーゲンと同等以上の保湿効果、などが知られている。
その生理学的に許容される塩形態には、例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩およびアルミニウム塩；各種有機アミン、すなわち脂肪族またはアリール脂肪族の第１、２または第３モノ−、ジ−またはポリアミンまたは複素環塩基から形成されるアミン塩、例えばトリエチルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ジ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、４−アミノ安息香酸−２−ジエチルアミノエチルエステル、１−エチルピペリジン、ビシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジル−エチレンジアミン、ピリジン、コリジン、キノリン、プロカイン、ジベンジルアミン、１−エフェナミンおよびＮ−アルキル−ピペリジンに由来する塩等が挙げられるが、これらに限定されるものでない。Ｌ−ヒドロキシプロリンの構造を以下に示す。
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本発明の組成物における上記フィチン酸又Ｌ−ヒドロキシプロリンの配合量は、組成物全量中、０．０００２〜２０．０質量％、好ましくは０．００１〜１．０質量％である。０．０００２質量％未満であると、本発明でいう効果が十分に発揮されず、２０．０質量％を超えると製剤化が難しいので好ましくない。
本発明の組成物は、その用途に応じ、様々な剤型を採り得る。例えば、本発明に係る組成物が皮膚のたるみを改善するための抗老化剤として使用される場合、皮膚外用剤、例えば化粧品として、化粧水、美容液、ジェル、ファンデーション、乳液、クリーム、軟膏、パック、エアゾル、ゲル、液剤などの塗布剤、テープ剤、パッチ剤などの貼付剤、あるいはスプレー剤、粉剤などの噴霧剤、の剤型を採り得る。また、本発明に係る組成物を血管や肺の予防、治療などの処置方法に使用する場合、その態様に応じて、経皮投与、経口投与、非経口投与、経腸投与、静脈内投与、皮下投与、骨髄注射などいずれかの投与方法に適合した、溶液、懸濁液、固形、半固形、粉体、顆粒、カプセル、リポソーム封入体など、様々な剤型を採り得る。
本発明の組成物は、本発明に係る薬剤と適合し、かつ医薬的又は化粧学的に許容される担体を、その目的に応じ、適切な量で含んでよい。適切な担体は、例えば、水、生理食塩水、例えばリン酸緩衝生理的食塩水、ブドウ糖、グリセロール、エタノール又はそれらの混合物等であってよい。更に、所望により、組成物は、当該薬剤の効果を増強する補助物質、例えば湿潤剤、保湿剤、界面活性剤、乳化剤、防腐剤、酸化防止剤、香料、風味量、ｐＨ緩衝剤等の医薬的又は化粧学的に許容される添加物を適宜含むことができる。
このような医薬的又は化粧学的に許容される添加物の例としては、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、コラーゲン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、水溶性デキストラン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリエチレングリコール、ジグリセリン、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ワセリン、パラフィン、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、キサンタンガム、アラビアゴム、カゼイン、ゼラチン、寒天などがあげられる。
本発明の組成物は、上述のとおり、例えば老化防止、創傷治癒の促進、過酸素症による肺障害の治癒促進、血管形成の阻害による、例えば糖尿病、網膜症、関節炎、癌などの予防・治療といった効果が期待される。従って、本発明に係る組成物をその目的に応じ、ヒトを含む様々な哺乳動物の生体組織、例えば皮膚組織、肺組織、血管組織に適用することで、所望の効果が発揮されることが期待される。その適用方法も適用組織や適用目的に応じ様々であり、例えば経皮投与、経口投与、非経口投与、経腸投与、静脈内投与、皮下投与、骨髄注射などが挙げられ、医師、獣医、薬剤師、などの医療専門家などにより適宜、方法・用量は決定されるであろう。
以下、具体例を挙げて、本発明を更に具体的に説明する。なお、本発明はこれにより限定されるものではない。
【実施例】フィビュリン−５ｍＲＮＡの発現定量方法
（１）ヒト線維芽細胞の培養
ヒト線維芽細胞は新生児包皮より単離し、１０質量％胎児牛血清（ＦＢＳ）含有Ｄｕｌｂｅｃｃｏ′ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ′ｓ  Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ）で培養した。トリプシン−エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）処理によって接着細胞を浮遊させ、ろ過して均一な細胞懸濁液を得た。遠心分離によって細胞を集め、０．２×１０６ｃｅｌｌ／ｍｌとなるように懸濁した。細胞懸濁液３ｍｌずつ６穴プレートに播種し、細胞が接着した後、０．２５質量％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭに培地交換した。３７℃で２４時間培養後、数十種の薬剤各々を含む０．２５質量％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭに培地交換した。さらに２４時間後、培養上清液を取り除き、ＡＢＩ  ＰＲＩＳＭ  ６１００  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  ＰｒｅｐＳｔａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）にてｍＲＮＡを回収した。
（２）定量的ＰＣＲ法によるフィビュリン−５のｍＲＮＡの定量
フィビュリン−５のｍＲＮＡ発現量は、５’ヌクレアーゼアッセイを利用した定量的ＰＣＲ法、ＡＢＩ  ＰＲＩＳＭ（商標）７９００ＨＴ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）を用いて解析した。本実施例において使用したプライマー、プローブは以下のとおりである。
上流プライマー：  ５′−ＣＡＴＣＴＴＧＴＡＣＣＧＧＧＡＣＡＴＧＧＡ−３′
下流プライマー：  ５′−ＣＧＴＴＴＧＣＣＧＣＡＴＧＴＡＡＡＡＴＴＣＴ−３′
プローブ：  ５′−ＣＡＡＡＴＧＣＡＡＧＣＣＡＣＧＡＣＣＣＧＣＴＡＣＣＣＴ−３′
ｍＲＮＡ発現の定量は３群で行い、無添加コントロール群の平均に対するパーセンテージをもって示した。
その結果、以下の表に示すとおり、ナンテンカズラ（丸善製薬）エキス、シカクマメ（９０％エタノール）エキス、フィチン酸（Ｓｉｇｍａ）及びＬ−ヒドロキシプロリン（日光ケミカルズ（株））が有意なフィビュリン−５産生促進効果を示すことがわかった。
【表１】
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処方例
本発明に係る抗老化効果又は創傷治癒効果を発揮する有効成分を配合した化粧水の処方例を示す。
処方例１：バニシングクリーム（Ｏ／Ｗ型、石けん＋ノニオン界面活性剤併用）
薬剤        ナンテンカズラ                    ０．１質量％
油分：      ステアリン酸                      ８．０
ステアリルアルコール              ４．０
ステアリン酸ブチル                ６．０
保湿剤：    プロピレングリコール              ５．０
界面活性剤：モノステアリン酸グリセリン        ２．０
アルカリ：  水酸化カリウム                    ０．４
防腐剤：                                        適量
酸化防止剤：                                    適量
香料：                                          適量
精製水：                                    ７４．５
製法
精製水に薬剤、保湿剤、アルカリを加えて水相を調製し、７０℃に加熱調整する。油分を加熱溶解後、界面活性剤、防腐剤、酸化防止剤、香料を加え、７０℃に調整する。これを先の水相に加え、予備乳化を行う。ホモミキサーにて乳化粒子を均一にした後、脱気、濾過、冷却を行う。
処方例２：エモリエントクリーム（Ｏ／Ｗ型、ノニオン界面活性剤併用）
薬剤：      シカクマメ                        ０．１質量％
油分：      ステアリルアルコール              ６．０
ステアリン酸                      ２．０
水添ラノリン                      ４．０
スクワラン                        ９．０
オクチルドデカノール            １０．０
保湿剤：    １，３ブチレングリコール          ６．０
ＰＥＧ１５００                    ４．０
界面活性剤：ＰＯＥ（２５）セチルアルコールエーテル
３．０
モノステアリン酸グリセリン        ２．０
防腐剤：                                        適量
酸化防止剤：                                    適量
香料：                                          適量
精製水：                                    ５３．９
製法
精製水に薬剤、保湿剤を加えて水相を調製し、７０℃に加熱調整する。油分を加熱溶解後、界面活性剤、防腐剤、酸化防止剤、香料を加え、７０℃に調整する。これを先の水相に加え、ホモミキサーにて乳化粒子を均一にして、脱気、濾過、冷却を行う。
処方例３：エモリエントクリーム（Ｏ／Ｗ型、石けん＋ノニオン界面活性剤併用）
薬剤：      フィチン酸二カリウム塩            ０．１質量％
油分：      セチルアルコール                  ５．０
ステアリン酸                      ３．０
ワセリン                          ５．０
スクワラン                      １０．０
グリセロールトリ  ２−エチルヘキサン酸エステル
７．０
保湿剤：    ジプロピレングリコール            ５．０
グリセリン                        ５．０
界面活性剤：プロピレングリコールモノステアリン酸エステル
３．０
ＰＯＥ（２５）セチルアルコールエーテル
３．０
アルカリ：  トリエタノールアミン              １．０
防腐剤：                                        適量
酸化防止剤：                                    適量
香料：                                          適量
精製水：                                    ５２．９
製法
精製水に薬剤、保湿剤、アルカリを加えて水相を調製し、７０℃に加熱調整する。油分を加熱溶解後、界面活性剤、防腐剤、酸化防止剤、香料を加え、７０℃に調整する。これを先の水相に加え、予備乳化を行う。ホモミキサーにて乳化粒子を均一にして、脱気、濾過、冷却を行う。
処方例４：マッサージクリーム（Ｏ／Ｗ型、ミツロウ＋ホウ砂＋ノニオン界面活性剤併用）
薬剤：      Ｌ−ヒドロキシプロリン            ０．１質量％
油分：      固形パラフィン                    ５．０
ミツロウ                        １０．０
ワセリン                        １５．０
流動パラフィン                  ４１．０
保湿剤：    １，３ブチレングリコール          ４．０
界面活性剤：モノステアリン酸グリセリン        ２．０
ＰＯＥ（２５）ソルビタンモノラウリン酸エステル
２．０
アルカリ：  ホウ砂                            ０．２
防腐剤：                                        適量
酸化防止剤：                                    適量
香料：                                          適量
精製水：                                    ２０．７
製法
精製水に薬剤、保湿剤。ホウ砂を加えて水相を調製し、７０℃に加熱調整する。油分を加熱溶解後、界面活性剤、防腐剤、酸化防止剤、香料を加え、７０℃に調整する。これを先の水相に徐々に加え、予備乳化を行う。ホモミキサーにて乳化粒子を均一にして、脱気、濾過、冷却を行う。
【配列表】
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【国際調査報告】
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