(57)【要約】  本発明は、抗腫瘍活性を有する化合物の提供を目的とする。本発明によれば、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学上許容される塩および溶媒和物：    【化１】2006104161.tif 000039（Ｒ１がＨまたは置換可能な不飽和の５〜６員複素環を表し、Ｒ２がＨを表し、ＸはＣＨ、Ｎを表し、ＺはＯ、Ｓを表し、Ｅは不存在か、ハロゲン、アルキル、アルコキシを表し、ＪはＳ、Ｏを表し、Ｔはフェニル、不飽和の５〜６員複素環、不飽和の９〜１０員二環性炭素環または複素環を表す）が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【化１】
2006104161.tif 000032
（上記式中、
Ｒ１が水素原子またはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはハロゲン原子により置換されていてもよい不飽和の５〜６員複素環式基を表し、
Ｒ２が水素原子を表し、
Ｘは、ＣＨまたはＮを表し、
Ｚは、ＯまたはＳを表し、
Ｅは、存在しないか、あるいはハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシから選択されるフェニレン基上の置換基を表し、数字は置換可能な位置を表し、
Ｊは、ＳまたはＯを表し、
Ｔは、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいフェニル基；ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよい不飽和の５〜６員複素環式基；またはハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよい不飽和の９〜１０員二環性炭素環式基または複素環式基を表す）
【請求項２】
Ｒ１が水素原子またはＣ１−４アルキルにより置換されていてもよい不飽和の５員複素環式基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素原子またはＣ１−４アルキルにより置換されていてもよいイミダゾリルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素原子またはＣ１−４アルキルにより置換されていてもよい１Ｈ−イミダゾール−２−イルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素原子または式（ａ）：
【化２】
2006104161.tif 000033
（式中、Ｒ３が水素原子またはＣ１−４アルキルを表す）
を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＣＨを表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ＺがＯを表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｅが、存在しないか、あるいは２位のＣ１−４アルコキシまたは３位のハロゲン原子を表す、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ＪがＳを表す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ＪがＯを表す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｔが、
ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいフェニル；
ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいチエニル；または
ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいインダゾリル
を表す、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が式（ａ）（式中、Ｒ３が水素原子またはＣ１−４アルキルを表す）を表し、
Ｒ２が水素原子を表し、
ＸがＣＨを表し、
ＺがＯを表し、
Ｅが存在しないか、あるいはハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシから選択されるフェニレン基上の置換基を表し、数字は置換可能な位置を表し、
ＪがＳまたはＯを表し、
Ｔが、
ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいフェニル基；
ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよい不飽和の５員複素環式基；または
ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよい不飽和の９員二環性複素環式基
を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３がＣ１−４アルキルを表す、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｅが、２位のＣ１−４アルコキシを表す、請求項１２または１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｅが、２位のメトキシを表す、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｅが、３位のハロゲン原子を表す、請求項１２または１３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｅが、３位の塩素原子を表す、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
ＪがＳを表す、請求項１２〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
ＪがＯを表す、請求項１２〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｔが、
ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいフェニル基；
ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいチエニル；または
ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいインダゾリル
を表す、請求項１２〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｔが、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいフェニル基を表す、請求項１２〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｔが、ハロゲン原子により置換されていてもよいフェニル基を表す、請求項１２〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｔが、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいインダゾリル基を表す、請求項１２〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
下記化合物から選択される、請求項１に記載の化合物：
（１）Ｎ−（３−クロロ−４−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−２−イミダゾリル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレア；
（２）Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−２−イミダゾリル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−（２−フェニルアセチル）ウレア；
（３）Ｎ−［２−（１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］−Ｎ−（２−メトキシ−４−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−２−イミダゾリル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）チオウレア；
（４）Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−Ｎ−（４−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−２−イミダゾリル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）チオウレア；
（５）Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−２−イミダゾリル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレア；
（６）Ｎ−（４−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−２−イミダゾリル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−（２−フェニルアセチル）チオウレア；
（７）Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−２−イミダゾリル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−（２−フェニルアセチル）チオウレア；
（８）Ｎ−（２−メトキシ−４−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−２−イミダゾリル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−（２−フェニルアセチル）チオウレア；
（９）Ｎ−（２−メトキシ−４−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−２−イミダゾリル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−（２−フェニルアセチル）ウレア；
（１０）Ｎ−［２−（１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］−Ｎ−（４−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−２−イミダゾリル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）チオウレア；
（１１）Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−２−イミダゾリル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］チオウレア；
（１２）Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−２−イミダゾリル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］ウレア；および
（１３）Ｎ−［２−（１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］−Ｎ−（２−メトキシ−４−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−２−イミダゾリル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）ウレア。
【請求項２５】
式（ＩＩ）の化合物若しくはその薬学上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【化３】
2006104161.tif 000034
（上記式中、
Ｒ１１およびＲ１２は、同一または異なっていてもよく、Ｃ１−４アルコキシを表し、  Ｄは、ＣＨまたはＮを表し、
Ｇは、ＯまたはＳを表し、
Ｌは、存在しないか、あるいはハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシから選択されるフェニレン基上の置換基を表し、数字は置換可能な位置を表し、
Ｍは、ＯまたはＳを表し、
Ｑは、ハロゲン原子により置換されていてもよい、二環性の９員不飽和複素環式基を表す）
【請求項２６】
Ｒ１１およびＲ１２がメトキシを表す、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
ＤがＣＨを表す、請求項２５または２６に記載の化合物。
【請求項２８】
ＧがＯを表す、請求項２５〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｌが、存在しないか、あるいは３位のハロゲン原子、２位のハロゲン原子、または２位のＣ１−４アルコキシを表す、請求項２５〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
ＭがＯを表す、請求項２５〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
ＭがＳを表す、請求項２５〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｑが、式（ｂ）：
【化４】
2006104161.tif 000035
（上記式で表される基はハロゲン原子により置換されていてもよく、式中の数字は置換可能な位置を表す）；
式（ｃ）：
【化５】
2006104161.tif 000036
（上記式で表される基はハロゲン原子により置換されていてもよく、式中の数字は置換可能な位置を表す）；
式（ｄ）：
【化６】
2006104161.tif 000037
（上記式で表される基はハロゲン原子により置換されていてもよく、式中の数字は置換可能な位置を表す）；または
式（ｅ）：
【化７】
2006104161.tif 000038
（上記式で表される基はハロゲン原子により置換されていてもよく、式中の数字は置換可能な位置を表す）
を表す、請求項２５〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１１およびＲ１２がメトキシ基を表し、
ＤがＣＨを表し、
ＧがＯを表し、
Ｌが存在しないか、あるいはハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシから選択されるフェニレン基上の置換基を表し、数字は置換可能な位置を表し、
ＭがＯまたはＳを表し、
Ｑが式（ｂ）（この式で表される基はハロゲン原子により置換されていてもよく、式中の数字は置換可能な位置を表す）を表す、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｌが、３位のハロゲン原子を表す、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
ＭがＯである、請求項３３または３４に記載の化合物。
【請求項３６】
式（ｂ）が無置換である、請求項３３〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１１およびＲ１２がメトキシ基を表し、
ＤがＣＨを表し、
ＧがＯを表し、
Ｌが存在しないか、あるいはハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシから選択されるフェニレン基上の置換基を表し、数字は置換可能な位置を表し、
ＭがＯまたはＳを表し、
Ｑが式（ｃ）（この式で表される基はハロゲン原子により置換されていてもよく、式中の数字は置換可能な位置を表す）を表す、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｌが、３位のハロゲン原子を表す、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
ＭがＳである、請求項３７または３８に記載の化合物。
【請求項４０】
式（ｃ）が無置換である、請求項３７〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１１およびＲ１２がメトキシ基を表し、
ＤがＣＨを表し、
ＧがＯを表し、
Ｌが存在しないか、あるいはハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシから選択されるフェニレン基上の置換基を表し、数字は置換可能な位置を表し、
ＭがＯまたはＳを表し、
Ｑが式（ｄ）（この式で表される基はハロゲン原子により置換されていてもよく、式中の数字は置換可能な位置を表す）を表す、請求項２５に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｌが、３位のハロゲン原子を表す、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｌが、２位のＣ１−４アルコキシ基を表す、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｌが、２位のハロゲン原子を表す、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４５】
ＭがＯを表す、請求項４１〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
ＭがＳを表す、請求項４１〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
式（ｄ）が無置換であるか、あるいは３位のハロゲン原子；４位のハロゲン原子；または７位のハロゲン原子を置換基として有する、請求項４１〜４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ１１およびＲ１２がメトキシ基を表し、
ＤがＣＨを表し、
ＧがＯを表し、
Ｌが存在しないか、あるいはハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシから選択されるフェニレン基上の置換基を表し、数字は置換可能な位置を表し、
ＭがＯまたはＳを表し、
Ｑが式（ｅ）（この式で表される基はハロゲン原子により置換されていてもよく、式中の数字は置換可能な位置を表す）を表す、請求項２５に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｌが、３位のハロゲン原子を表す、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｌが、２位のＣ１−４アルコキシ基を表す、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５１】
ＭがＯを表す、請求項４８〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
ＭがＳを表す、請求項４８〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
式（ｅ）が無置換である、請求項４８〜５２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
下記化合物から選択される、請求項２５に記載の化合物：
（１４）Ｎ−［４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝−３−フルオロフェニル］−Ｎ’−［２−（１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］ウレア；
（１５）Ｎ−［４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝−２−メトキシフェニル］−Ｎ’−［２−（１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］チオウレア；
（１６）Ｎ−［４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝−３−フルオロフェニル］−Ｎ’−［２−（１Ｈ−１−インドリル）アセチル］ウレア；
（１７）Ｎ−［４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝−２−メトキシフェニル］−Ｎ’−［２−（１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］ウレア；
（１８）Ｎ−［４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝−３−フルオロフェニル］−Ｎ’−［２−（１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］チオウレア；
（１９）Ｎ−［４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−［２−（１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］ウレア；
（２０）Ｎ−［２−（３−クロロ−１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］−Ｎ’−［４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝フェニル］ウレア；
（２１）Ｎ−［２−（３−クロロ−１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］−Ｎ’−［４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝−３−フルオロフェニル］ウレア；
（２２）Ｎ−［３−クロロ−４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝フェニル］−Ｎ’−［２−（１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］ウレア；
（２３）Ｎ−［４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝−３−フルオロフェニル］−Ｎ’−［２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）アセチル］チオウレア；
（２４）Ｎ−［４−［｛６，７−ジメトキシ−４−キノリル｝オキシ］−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−［２−（４−フルオロ−１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］チオウレア；
（２５）Ｎ−［４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝−３−フルオロフェニル］−Ｎ’−［２−（４−フルオロ−１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］チオウレア；
（２６）Ｎ−［４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝−２−メトキシフェニル］−Ｎ’−［２−（４−フルオロ−１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］チオウレア；
（２７）Ｎ−［４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝フェニル］−Ｎ’−［２−（４−フルオロ−１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］ウレア；
（２８）Ｎ−［４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−［２−（４−フルオロ−１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］チオウレア；
（２９）Ｎ−［４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝−２−メトキシフェニル］−Ｎ’−［２−（４−フルオロ−１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］ウレア；
（３０）Ｎ−［４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝−３−フルオロフェニル］−Ｎ’−［２−（４−フルオロ−１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］ウレア；
（３１）Ｎ−［４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝−３−フルオロフェニル］−Ｎ’−［２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）アセチル］チオウレア；
（３２）Ｎ−［４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝−２−メトキシフェニル］−Ｎ’−［２−（７−フルオロ−１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］チオウレア；
（３３）Ｎ−［４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝−２−メトキシフェニル］−Ｎ’−［２−（７−フルオロ−１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］ウレア；
（３４）Ｎ−［４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝−２−メトキシフェニル］−Ｎ’−［２−（１Ｈ−１−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）アセチル］ウレア；および
（３５）Ｎ−［４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝−３−フルオロルフェニル］−Ｎ’−［２−（１Ｈ−１−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）アセチル］ウレア。
【請求項５５】
Ｎ−［４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝−２−メトキシフェニル］−Ｎ’−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレア若しくはその薬学上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項５６】
Ｎ−｛２−メトキシ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−キノリル］オキシフェニル｝−Ｎ’−（２−フェニルアセチル）チオウレア若しくはその薬学上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項５７】
請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含んでなる医薬組成物。
【請求項５８】
悪性腫瘍の治療に用いられる、請求項５７に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
悪性腫瘍が、胃ガン、脳腫瘍、大腸ガン、膵ガン、肺ガン、腎ガン、卵巣ガン、および前立腺ガンからなる群から選択される、請求項５８に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
悪性腫瘍の治療に用いられる医薬の製造のための、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
【請求項６１】
悪性腫瘍が、胃ガン、脳腫瘍、大腸ガン、膵ガン、肺ガン、腎ガン、卵巣ガン、および前立腺ガンからなる群から選択される、請求項６０に記載の使用。
【請求項６２】
請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学上許容される塩またはそれらの溶媒和物の治療上の有効量を、治療を必要としている哺乳動物に投与する工程を含んでなる、悪性腫瘍の治療方法。
【請求項６３】
悪性腫瘍が、胃ガン、脳腫瘍、大腸ガン、膵ガン、肺ガン、腎ガン、卵巣ガン、および前立腺ガンからなる群から選択される、請求項６２に記載の治療方法。
【請求項６４】
請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学上許容される塩またはそれらの溶媒和物からなる、ｃ−Ｍｅｔ自己リン酸化阻害剤。
【請求項６５】
請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学上許容される塩またはそれらの溶媒和物からなる、ＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔシグナル伝達の研究試薬。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、ｃ−Ｍｅｔ自己リン酸化阻害作用を有するチエノピリジン誘導体、キノリン誘導体、およびキナゾリン誘導体に関し、更に詳細には、悪性腫瘍の治療に有用なチエノピリジン誘導体、キノリン誘導体、およびキナゾリン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞の増殖においては、上皮増殖因子、血小板由来増殖因子、インスリン様増殖因子、肝細胞増殖因子（Hepatocyte Growth Factor； 以下「ＨＧＦ」という）などの増殖因子が重要な役割を果たしており、中でもＨＧＦは肝再生因子ならびに腎再生因子として、傷害された肝臓ならびに腎臓の再生に関わっていることが知られている（Oncogenesis, 3, 27 (1992)）。【０００３】
しかしながら、脳腫瘍、肺癌、胃癌、膵臓癌、大腸癌、卵巣癌、腎細胞癌、前立腺癌など種々の腫瘍においてＨＧＦまたはその受容体（以下「ｃ−Ｍｅｔ」と略す）の過剰発現が報告されている（Oncology Reports, 5, 1013 (1998)）。特に胃癌においては、スキルス胃癌を中心にｃ−Ｍｅｔの過剰発現や血清中のＨＧＦレベル上昇が報告されている（Int. J. Cancer, 55, 72, (1993)）。またＨＧＦは血管内皮細胞の増殖および遊走を促進することにより血管新生作用を有することや（Circulation, 97, 381 (1998)、Clinical Cancer Res., 5, 3695, (1999)）、細胞の分散ならびに浸潤を誘発すること（J. Biol. Chem., 270, 27780 (1995)）も知られており、種々の癌細胞の増殖、浸潤、転移にＨＧＦ−ｃ−Ｍｅｔのシグナルが関与していると考えられている。【０００４】
このＨＧＦの受容体拮抗物質としてはＨＧＦの部分ペプチドであるＮＫ４が報告されており、このＮＫ４が種々の癌細胞のｃ−Ｍｅｔリン酸化を阻害し、また細胞運動や細胞浸潤を抑制すること、およびおそらくは血管新生阻害作用を介してインビボ癌移植モデルにおける腫瘍増大抑制作用を示すことなどが報告されている（Oncogene, 17, 3045 (1998)、Cancer Res., 60, 6737 (2000) 、British J. Cancer, 84, 864 (2001)、Int. J. Cancer, 85, 563 (2000)）。【０００５】
しかしながらＮＫ４はペプチドであることから、治療剤として用いる場合には、生体内での安定性の確保や投与方法等において工夫を要する。【０００６】
その一方で、ｃ−Ｍｅｔ自己リン酸化の阻害作用を有する低分子化合物として、経口投与で抗腫瘍作用を有する低毒性物質が報告されている（ＷＯ０３／００６６０号公報）。
【発明の概要】
【０００７】
本発明者らは、キノリン誘導体およびチエノピリジン誘導体のある一群がｃ−Ｍｅｔ自己リン酸化阻害作用を有し、かつ抗腫瘍効果を有することを見出した。
【０００８】
本発明は、抗腫瘍活性を有する化合物の提供をその目的とする。
【０００９】
本発明の第一の態様によれば、式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される塩並びにそれらの溶媒和物が提供される。
【化１】
2006104161.tif 000002
（上記式中、
Ｒ１が水素原子または置換されていてもよい不飽和の５〜６員複素環式基を表し、
Ｒ２が水素原子を表し、
Ｘは、ＣＨまたはＮを表し、
Ｚは、ＯまたはＳを表し、
Ｅは、存在しないか、あるいはハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシから選択されるフェニレン基上の置換基を表し、数字は置換可能な位置を表し、
Ｊは、ＳまたはＯを表し、
Ｔは、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいフェニル基；ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよい不飽和の５〜６員複素環式基；またはハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよい不飽和の９〜１０員二環性炭素環式基または複素環式基を表す）
本発明の第二の態様によれば、式（ＩＩ）の化合物およびその薬学上許容される塩並びにそれらの溶媒和物が提供される。
【化２】
2006104161.tif 000003
（上記式中、
Ｒ１１およびＲ１２は、同一または異なっていてもよく、Ｃ１−４アルコキシを表し、  Ｄは、ＣＨまたはＮを表し、
Ｇは、ＯまたはＳを表し、
Ｌは、存在しないか、あるいはハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシから選択されるフェニレン基上の置換基を表し、数字は置換可能な位置を表し、
Ｍは、ＯまたはＳを表し、
Ｑは、ハロゲン原子により置換されていてもよい、二環性の９員不飽和複素環式基を表す）
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、薬理試験例９における、各群の骨形成板面積（ｍｍ２）を示した図である。図中においてｎ．ｓ．は各群に有意差がないことを意味する。
【発明の具体的説明】
【００１１】
定義
本発明において、基または基の一部としての「アルキル」および「アルコキシ」という語は、基が直鎖または分枝鎖のアルキル基およびアルコキシ基を意味する。
【００１２】
Ｃ１−４アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルが挙げられる。
【００１３】
Ｃ１−４アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシが挙げられる。
【００１４】
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を意味する。
【００１５】
不飽和の５〜６員複素環は、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択される１以上の異種原子を含む。不飽和の５〜６員複素環は、好ましくは、１または２個の異種原子を含み、残りの環員原子が炭素原子である複素環であることができる。不飽和の５〜６員複素環式基の例としては、チエニル、イミダゾリルが挙げられる。
【００１６】
不飽和の二環性９〜１０員複素環式基は、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択される１以上の異種原子を含む。不飽和の二環性９〜１０員複素環は、好ましくは、１〜３個の異種原子を含み、残りの環員原子が炭素原子である複素環であることができる。
【００１７】
不飽和の二環性９〜１０員複素環の例としては、インドリル、インダゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンが挙げられる。
【００１８】
本発明において「治療」とは、「予防」を含む意味で用いられるものとする。
【００１９】
第一の態様の化合物
本発明による第一の態様は、チエノピリジン誘導体に関する。
【００２０】
Ｒ１が表す不飽和の５〜６員複素環式基は、好ましくは、不飽和の５員複素環式基、より好ましくは、イミダゾリル基、より一層好ましくは、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、最も好ましくは、式（ａ）：
【化３】
2006104161.tif 000004
（式中、Ｒ３が水素原子またはＣ１−４アルキル（好ましくはメチル）を表す）
であることができる。
【００２１】
Ｒ１が表す複素環式基の置換基は、好ましくは、Ｃ１−４アルキル基であり、より好ましくは、メチル基である。
【００２２】
式（Ｉ）においては、Ｒ１は、好ましくは、Ｃ１−４アルキル基（好ましくはメチル基）により置換されていてもよい不飽和の５員複素環式基を表し、より好ましくは、Ｃ１−４アルキル基（好ましくはメチル基）により置換されていてもよいイミダゾリルを表し、より一層好ましくは、Ｃ１−４アルキル基（好ましくはメチル基）により置換されていてもよい１Ｈ−イミダゾール−２−イルを表し、最も好ましくは、式（ａ）の基を表すことができる。
【００２３】
Ｘは、好ましくは、ＣＨを表す。
【００２４】
Ｚは、好ましくは、Ｏを表す。
【００２５】
Ｅは、好ましくは、存在しないか、あるいは２位のＣ１−４アルコキシ（好ましくは、メトキシ）または３位のハロゲン原子（好ましくは、塩素原子またはフッ素原子）を表す。
【００２６】
Ｔが表す不飽和の５〜６員複素環式基は、好ましくは、不飽和の５員複素環式基、より好ましくは、チエニル基であることができる。
【００２７】
Ｔが表す不飽和の９〜１０員二環性炭素環式基および複素環式基は、好ましくは、不飽和の９員二環性複素環式基、より好ましくは、インダゾリル基であることができる。
【００２８】
Ｔは、好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいフェニル；ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいチエニル；またはハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいインダゾリルを表すことができる。
【００２９】
Ｘ、Ｚ、およびＪの好ましい組み合わせとしては、ＸがＣＨを表し、ＺがＯを表し、ＪがＳを表す場合と、ＸがＣＨを表し、ＺがＯを表し、ＪがＯを表す場合が挙げられる。
【００３０】
式（Ｉ）の好ましい例としては、
Ｒ１が式（ａ）（式中、Ｒ３が水素原子またはＣ１−４アルキルを表す）を表し、
Ｒ２が水素原子を表し、
ＸがＣＨを表し、
ＺがＯを表し、
Ｅが存在しないか、あるいはハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシから選択されるフェニレン基上の置換基を表し、数字は置換可能な位置を表し、
ＪがＳまたはＯを表し、
Ｔが、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいフェニル基；ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよい不飽和の５員複素環式基；またはハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよい不飽和の９員二環性複素環式基を表す化合物が挙げられる。
【００３１】
上記の好ましい例においては、Ｒ３はＣ１−４アルキル（好ましくはメチル）を表すことができる。
【００３２】
上記の好ましい例においてはまた、Ｅは、２位のＣ１−４アルコキシ（好ましくは、メトキシ）または３位のハロゲン原子（好ましくは、塩素原子またはフッ素原子）を表すことができる。
【００３３】
上記の好ましい例においてはまた、Ｔはハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいフェニル基；ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいチエニル；またはハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいインダゾリルを表すことができ、好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいフェニル基を表し、より好ましくは、ハロゲン原子により置換されていてもよいフェニル基か、あるいはハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいインダゾリル基を表すことができる。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物のうち好ましい化合物を挙げると以下の通りである。括弧内の番号は実施例番号と対応する。
【００３５】
（１）Ｎ−（３−クロロ−４−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−２−イミダゾリル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレア；
（２）Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−２−イミダゾリル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−（２−フェニルアセチル）ウレア；
（３）Ｎ−［２−（１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］−Ｎ−（２−メトキシ−４−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−２−イミダゾリル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）チオウレア；
（４）Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−Ｎ−（４−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−２−イミダゾリル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）チオウレア；
（５）Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−２−イミダゾリル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレア；
（６）Ｎ−（４−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−２−イミダゾリル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−（２−フェニルアセチル）チオウレア；
（７）Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−２−イミダゾリル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−（２−フェニルアセチル）チオウレア；
（８）Ｎ−（２−メトキシ−４−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−２−イミダゾリル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−（２−フェニルアセチル）チオウレア；
（９）Ｎ−（２−メトキシ−４−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−２−イミダゾリル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−（２−フェニルアセチル）ウレア；
（１０）Ｎ−［２−（１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］−Ｎ−（４−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−２−イミダゾリル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）チオウレア；
（１１）Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−２−イミダゾリル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］チオウレア；
（１２）Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−２−イミダゾリル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］ウレア；および
（１３）Ｎ−［２−（１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］−Ｎ−（２−メトキシ−４−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−２−イミダゾリル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）ウレア。
【００３６】
第一の態様の化合物の最も好ましい例としては、実施例１の化合物および実施例９の化合物が挙げられる。
【００３７】
第二の態様の化合物
本発明による第二の態様は、キノリン誘導体およびキナゾリン誘導体に関する。
【００３８】
Ｒ１１およびＲ１２は、好ましくは、メトキシを表す。
【００３９】
Ｄは、好ましくは、ＣＨを表す。
【００４０】
Ｇは、好ましくは、Ｏを表す。
【００４１】
Ｌは、好ましくは、存在しないか、あるいは３位のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子または塩素原子）、２位のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、または２位のＣ１−４アルコキシ（好ましくは、メトキシ）を表す。
【００４２】
Ｄ、Ｇ、およびＭの好ましい組み合わせとしては、ＤがＣＨを表し、ＧがＯを表し、ＭがＳを表す場合と、ＤがＣＨを表し、ＧがＯを表し、ＭがＯを表す場合が挙げられる。
【００４３】
Ｑは、好ましくは、式（ｂ）：
【化４】
2006104161.tif 000005
（上記式で表される基はハロゲン原子により置換されていてもよく、式中の数字は置換可能な位置を表す）；
式（ｃ）：
【化５】
2006104161.tif 000006
（上記式で表される基はハロゲン原子により置換されていてもよく、式中の数字は置換可能な位置を表す）；
式（ｄ）：
【化６】
2006104161.tif 000007
（上記式で表される基はハロゲン原子により置換されていてもよく、式中の数字は置換可能な位置を表す）；または
式（ｅ）：
【化７】
2006104161.tif 000008
（上記式で表される基はハロゲン原子により置換されていてもよく、式中の数字は置換可能な位置を表す）
を表す。
【００４４】
式（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）は、好ましくは、無置換であるか、あるいは３位のハロゲン原子(好ましくは塩素原子）；４位のハロゲン原子(好ましくはフッ素原子）；または７位のハロゲン原子(好ましくはフッ素原子）を置換基として有する。
【００４５】
式（ＩＩ）の好ましい第一の例としては、
Ｒ１１およびＲ１２がメトキシ基を表し、
ＤがＣＨを表し、
ＧがＯを表し、
Ｌが存在しないか、あるいはハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシから選択されるフェニレン基上の置換基を表し、数字は置換可能な位置を表し、
ＭがＯまたはＳを表し、
Ｑが式（ｂ）（この式で表される基はハロゲン原子により置換されていてもよく、式中の数字は置換可能な位置を表す）を表す化合物が挙げられる。
【００４６】
上記の第一の例においては、Ｌは、好ましくは、３位のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）を表す。
【００４７】
上記の第一の例においてはまた、ＭがＯを表す。
【００４８】
上記の第一の例においてはまた、式（ｂ）は無置換である。
【００４９】
式（ＩＩ）の好ましい第二の例としては、
Ｒ１１およびＲ１２がメトキシ基を表し、
ＤがＣＨを表し、
ＧがＯを表し、
Ｌが存在しないか、あるいはハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシから選択されるフェニレン基上の置換基を表し、数字は置換可能な位置を表し、
ＭがＯまたはＳを表し、
Ｑが式（ｃ）（この式で表される基はハロゲン原子により置換されていてもよく、式中の数字は置換可能な位置を表す）を表す化合物が挙げられる。
【００５０】
上記の第二の例においては、Ｌは、好ましくは、３位のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）を表す。
【００５１】
上記の第二の例においてはまた、Ｍは、好ましくは、Ｓを表す。
【００５２】
上記の第二の例においてはまた、式（ｃ）は無置換である。
【００５３】
式（ＩＩ）の好ましい第三の例としては、
Ｒ１１およびＲ１２がメトキシ基を表し、
ＤがＣＨを表し、
ＧがＯを表し、
Ｌが存在しないか、あるいはハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシから選択されるフェニレン基上の置換基を表し、数字は置換可能な位置を表し、
ＭがＯまたはＳを表し、
Ｑが式（ｄ）（この式で表される基はハロゲン原子により置換されていてもよく、式中の数字は置換可能な位置を表す）を表す化合物が挙げられる。
【００５４】
上記の第三の例においては、Ｌは、好ましくは、３位のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子または塩素原子）、２位のＣ１−４アルコキシ基（好ましくはメトキシ）、または２位のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）を表す。
【００５５】
上記の第三の例においてはまた、Ｍは、好ましくは、Ｏを表す。
【００５６】
上記の第三の例においてはまた、Ｍは、好ましくは、Ｓを表す。
【００５７】
上記の第三の例においては更に、式（ｄ）は、好ましくは、無置換であるか、あるいは３位のハロゲン原子(好ましくは塩素原子）；４位のハロゲン原子(好ましくはフッ素原子）；または７位のハロゲン原子(好ましくはフッ素原子）を置換基として有する。
【００５８】
式（ＩＩ）の好ましい第四の例としては、
Ｒ１１およびＲ１２がメトキシ基を表し、
ＤがＣＨを表し、
ＧがＯを表し、
Ｌが存在しないか、あるいはハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシから選択されるフェニレン基上の置換基を表し、数字は置換可能な位置を表し、
ＭがＯまたはＳを表し、
Ｑが式（ｅ）（この式で表される基はハロゲン原子により置換されていてもよく、式中の数字は置換可能な位置を表す）を表す化合物が挙げられる。
【００５９】
上記第四の例においては、Ｌは、好ましくは、３位のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）または２位のＣ１−４アルコキシ基（好ましくはメトキシ）を表す。
【００６０】
上記の第四の例においてはまた、Ｍは、好ましくは、Ｏを表す。
【００６１】
上記の第四の例においてはまた、Ｍは、好ましくは、Ｓを表す。
【００６２】
上記第四の例においては更に、式（ｅ）は、好ましくは、無置換である。
【００６３】
式（ＩＩ）の化合物のうち好ましい化合物を挙げると以下の通りである。括弧内の番号は実施例番号と対応する。
【００６４】
（１４）Ｎ−［４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝−３−フルオロフェニル］−Ｎ’−［２−（１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］ウレア；
（１５）Ｎ−［４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝−２−メトキシフェニル］−Ｎ’−［２−（１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］チオウレア；
（１６）Ｎ−［４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝−３−フルオロフェニル］−Ｎ’−［２−（１Ｈ−１−インドリル）アセチル］ウレア；
（１７）Ｎ−［４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝−２−メトキシフェニル］−Ｎ’−［２−（１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］ウレア；
（１８）Ｎ−［４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝−３−フルオロフェニル］−Ｎ’−［２−（１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］チオウレア；
（１９）Ｎ−［４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−［２−（１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］ウレア；
（２０）Ｎ−［２−（３−クロロ−１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］−Ｎ’−［４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝フェニル］ウレア；
（２１）Ｎ−［２−（３−クロロ−１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］−Ｎ’−［４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝−３−フルオロフェニル］ウレア；
（２２）Ｎ−［３−クロロ−４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝フェニル］−Ｎ’−［２−（１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］ウレア；
（２３）Ｎ−［４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝−３−フルオロフェニル］−Ｎ’−［２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）アセチル］チオウレア；
（２４）Ｎ−［４−［｛６，７−ジメトキシ−４−キノリル｝オキシ］−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−［２−（４−フルオロ−１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］チオウレア；
（２５）Ｎ−［４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝−３−フルオロフェニル］−Ｎ’−［２−（４−フルオロ−１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］チオウレア；
（２６）Ｎ−［４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝−２−メトキシフェニル］−Ｎ’−［２−（４−フルオロ−１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］チオウレア；
（２７）Ｎ−［４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝フェニル］−Ｎ’−［２−（４−フルオロ−１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］ウレア；
（２８）Ｎ−［４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−［２−（４−フルオロ−１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］チオウレア；
（２９）Ｎ−［４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝−２−メトキシフェニル］−Ｎ’−［２−（４−フルオロ−１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］ウレア；
（３０）Ｎ−［４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝−３−フルオロフェニル］−Ｎ’−［２−（４−フルオロ−１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］ウレア；
（３１）Ｎ−［４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝−３−フルオロフェニル］−Ｎ’−［２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）アセチル］チオウレア；
（３２）Ｎ−［４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝−２−メトキシフェニル］−Ｎ’−［２−（７−フルオロ−１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］チオウレア；
（３３）Ｎ−［４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝−２−メトキシフェニル］−Ｎ’−［２−（７−フルオロ−１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］ウレア；
（３４）Ｎ−［４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝−２−メトキシフェニル］−Ｎ’−［２−（１Ｈ−１−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）アセチル］ウレア；および
（３５）Ｎ−［４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝−３−フルオロルフェニル］−Ｎ’−［２−（１Ｈ−１−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）アセチル］ウレア。
【００６５】
本発明の第二の態様によれば更に、下記の化合物が提供される。
【００６６】
（Ａ）  Ｎ−［４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝−２−メトキシフェニル］−Ｎ’−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレア；および
（Ｂ）  Ｎ−｛２−メトキシ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−キノリル］オキシフェニル｝−Ｎ’−（２−フェニルアセチル）チオウレア。
【００６７】
第二の態様の化合物の最も好ましい例としては、実施例１４の化合物および化合物Ａが挙げられる。
【００６８】
本発明による第一の態様の化合物および第二の態様の化合物並びにそれらの塩は、その薬学上許容される塩とすることができる。好ましい例としてはナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のようなアルキルスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸のようなアリールスルホン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、アスコルビン酸塩のような有機酸塩、およびグリシン酸塩、フェニルアラニン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩等が挙げられる。
【００６９】
本発明による第一の態様の化合物および第二の態様の化合物並びにそれらの塩は、溶媒和物とすることができる。このような溶媒和物としては、水和物、アルコール和物（例えば、メタノール和物、エタノール和物）、およびエーテル和物（例えば、ジエチルエーテル和物）が挙げられる。
【００７０】
ＫＤＲ自己リン酸化阻害作用を有するＫＤＲ阻害剤は、腎癌をはじめとした種々の癌に対して有効性であることが確認されているが、同時に血圧上昇、腎障害などの副作用も誘発することが報告されている（Bull. Cancer, 92 S29 (2005)）。また、ＫＤＲ阻害剤が成長期にある動物の骨成長板を肥厚させる作用が顕著であるとの報告（Cancer Res. 65, 4389 (2005)）もあり、この事実は成長期にある患者への投与に際しても、同様の現象を誘発する可能性を示唆している。以上のことから、ヒトの治療を行う場合に、ｃ−Ｍｅｔ自己リン酸化阻害作用を有する化合物としては、ＫＤＲ自己リン酸化阻害作用が弱いこと、すなわちｃ−Ｍｅｔ／ＫＤＲ選択性が高いことが前記の副作用を軽減する上で望ましい。
【００７１】
本発明による化合物の一部には、強いｃ−Ｍｅｔ自己リン酸化阻害作用を有する一方で、ＫＤＲ自己リン酸化阻害作用は弱いものが存在する。このような化合物はＫＤＲ自己リン酸化阻害作用に起因する副作用を誘発する可能性は低いと考えられる。強いｃ−Ｍｅｔ自己リン酸化阻害作用を有する一方で、弱いＫＤＲ自己リン酸化阻害作を有する化合物の例としては化合物ＡおよびＢが挙げられ、実際に化合物Ａは成長期にある動物の骨成長板の肥厚を誘発しなかった（薬理試験例９）。一方で、ｃ−Ｍｅｔ蛋白を高発現したヒト胃癌細胞株を皮下移植したヌードマウス腫瘍モデルにおいて、前記の骨成長板肥厚誘発試験と類似の投与方法にて、化合物Ａは抗腫瘍作用を有していた（薬理試験例５）。  
また、ヒトの治療を行う場合に、ｃ−Ｍｅｔ自己リン酸化阻害作用を有する化合物としては、治療薬として好ましいと考えられる適度な代謝速度を示すものが望ましい。本発明による化合物の一部には、ヒト肝マイクロソーム試験において、治療薬として好ましいと考えられる適度な代謝速度を示すものが存在する。そのような化合物の例としては化合物Ａが挙げられる（データ省略）。
【００７２】
化合物の製造
本発明による化合物は、下記のスキーム１乃至スキーム７に従って製造できる。本発明による化合物の合成に必要な出発物質は市販されているか、または常法によって容易に製造できる。スキーム中の置換基は式（Ｉ）、式（ＩＩ）、および式（ａ）において定義された内容と同義である。
【００７３】
＜４−（アミノフェノキシ）チエノピリジン誘導体の製造（スキーム１）＞
【化８】
2006104161.tif 000009
【００７４】
７−クロロチエノピリジン誘導体はOrg. Synth. Col. Vol. 3, 272(1955)、Acta Chim. Hung., 112, 241(1983)、ＷＯ９８／４７８７３、またはＷＯ９９／２４４４０などに記載されるような慣用的手段によって合成することができる。７−クロロチエノピリジン誘導体の合成例はスキーム１に示される通りである。
【００７５】
まず、３−アミノチオフェン誘導体を適当な塩基性溶液（例えば、水酸化ナトリウム水溶液）中還流下で反応させ、その後、酸処理することにより３−アミノチオフェンを製造できる。３−アミノチオフェンを適当な溶媒（例えば、トリエチルオルトフォルメート）中において適当な環化剤（例えば、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン）の存在下で反応させた後、適当な溶媒（例えば、ジフェニルエーテルとエーテルの混合溶液）中で加熱することにより、チエノピリドンを製造できる。チエノピリドンを塩素化剤（例えば、オキシ塩化リン）の存在下で反応させることにより７−クロロチエノピリジンを合成できる。７−クロロチエノピリジンを適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中において塩基（例えば、ノルマルブチルリチウム）とヨウ素化剤（例えば、ヨウ素）の存在下で反応させることにより、２−ヨード−７−クロロチエノピリジンを製造できる。Ｒ３に相当する試薬を適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中において適当な塩基（例えば、ノルマルブチルリチウム）で活性化し、適当な金属塩（例えば、ジクロロ亜鉛）で金属交換した後、適当な触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）存在下で２−ヨード−７−クロロチエノピリジンと反応させることにより、７−クロロチエノピリジン誘導体を製造できる。
【００７６】
つぎに適当な溶媒（例えば、クロロベンゼン）中において、ニトロフェノール誘導体に対し７−クロロチエノピリジン誘導体を作用させ、７−（ニトロフェノキシ）チエノピリジン誘導体を合成した後、適当な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、触媒（例えば、水酸化パラジウム−炭素あるいはパラジウム−炭素）の存在下、水素雰囲気下において反応させることにより、７−（アミノフェノキシ）チエノピリジン誘導体を製造できる。ニトロ基は亜鉛、鉄などによっても還元することが可能である。
【００７７】
あるいはまた、アミノフェノール誘導体に対し、適当な溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中において塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、７−クロロチエノピリジン誘導体を作用させることにより７−（アミノフェノキシ）チエノピリジン誘導体を製造できる。
【００７８】
スキーム１と同様の原料からスキーム３と類似の方法により、７−クロロチエノピリミジン誘導体も合成することができる。
【００７９】
＜式（Ｉ）の化合物の製造（スキーム２）＞
【化９】
2006104161.tif 000010
【００８０】
式（Ｉ）の化合物はスキーム２に従って合成できる。まず、４−（アミノフェノキシ）チエノピリジン誘導体に適当な溶媒（例えば、トルエン−エタノール混合溶媒）中でカルボニルチオイソシアナート誘導体を反応させることにより、カルボニルチオウレア誘導体を製造できる。カルボニルチオイソシアナート誘導体は市販されているか、または常法によって容易に製造できる。例えば、酸クロリド誘導体に適当な溶媒（例えば、アセトニトリル）中でチオシアン酸カリウムを反応させることにより、カルボニルチオイソシアナート誘導体を製造できる。
【００８１】
あるいは、４−（アミノフェノキシ）チエノピリジン誘導体に適当な溶媒（例えば、クロロホルム）中でチオイソシアナート化剤（例えば、ジ−２−ピリジルチオカーボネート）を反応させることにより、チオイソシアナート誘導体を製造できる。得られたチオイソシアナート誘導体を適当な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中、適当な塩基（例えば水素化ナトリウム）存在下でアミド誘導体と反応させることによりカルボニルチオウレア誘導体を製造できる。
【００８２】
４−（アミノフェノキシ）チエノピリジン誘導体に適当な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中、適当な塩基（例えば、水素化ナトリウム）存在下でカーバメート化剤（例えば、クロロギ酸フェニル）を反応させることにより、カーバメート誘導体製造できる。
【００８３】
得られたカーバメート誘導体を適当な溶媒（例えば、オルトキシレン）中でアミド誘導体と反応させることによりカルボニルウレア誘導体を製造できる。
【００８４】
＜４−クロロキノリン誘導体および４−クロロキナゾリン誘導体の製造（スキーム３）＞
【化１０】
2006104161.tif 000011
【００８５】
４−クロロキノリン誘導体は例えば、Org.Synth.Col.Vol.3,272(1955),Acta Chim. Hung.,112, 241(1983)、またはＷＯ９８／４７８７３などに記載されるような慣用的手段によって合成することができる。４−クロロキノリン誘導体の合成例は、スキーム３に示される通りである。
【００８６】
まず、２―アミノアセトフェノン誘導体を適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中においてギ酸エステル（例えば、ギ酸エチルエステル）と塩基（例えば、ナトリウムメトキシド）の存在下で反応させることにより、キノロン誘導体を製造できる。キノロン誘導体を塩素化剤（例えば、オキシ塩化リン）の存在下で反応させることにより４−クロロキノリン誘導体を製造できる。
【００８７】
また、４−クロロキナゾリン誘導体は、例えば以下のように得ることができる。２−アミノ安息香酸エステル誘導体を適当な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとメタノールの混合溶媒）中においてホルムアミドと塩基（例えば、ナトリウムメトキシド）の存在下で反応させることにより、キナゾロン誘導体を製造できる。キナゾロン誘導体を塩素化剤（例えば、オキシ塩化リン）の存在下で反応させることにより４−クロロキナゾリン誘導体を製造できる。
【００８８】
＜キノリン環またはキナゾリン環を有するアニリン誘導体（Ｇ＝Ｏ）の製造（スキーム４）＞
【化１１】
2006104161.tif 000012
【００８９】
キノリン環またはキナゾリン環を有するアニリン誘導体（Ｇ＝Ｏ）は、例えば、スキーム４に従って合成できる。
【００９０】
すなわち、適当な溶媒（例えば、クロロベンゼン）中において、ニトロフェノール誘導体に対し４−クロロキノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体を作用させ、４−（ニトロフェノキシ）キノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体を合成した後、適当な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、触媒（例えば、水酸化パラジウム−炭素あるいはパラジウム−炭素）の存在下、水素雰囲気下において反応をおこなうと４−（アミノフェノキシ）キノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体を製造できる。ニトロ基は亜鉛、鉄などによっても還元することが可能である。
【００９１】
あるいは、アミノフェノール誘導体に対し、適当な溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中において塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、４−クロロキノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体を作用させると４−（アミノフェノキシ）キノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体を製造できる。４−（アミノフェノキシ）キナゾリン誘導体は、アミノフェノール誘導体を水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、適当な有機溶媒（例えば、エチルメチルケトン）に溶解した４−クロロキナゾリン誘導体と相関移動触媒（例えば、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド）の存在下、または触媒なしで、２相系反応をおこなうことによっても製造できる。
【００９２】
＜キノリン環またはキナゾリン環を有するアニリン誘導体（Ｇ＝Ｓ）の製造（スキーム５）＞
【化１２】
2006104161.tif 000013
【００９３】
キノリン環またはキナゾリン環を有するアニリン誘導体（Ｇ＝Ｓ）は、例えば、スキーム５に従って合成できる。
【００９４】
すなわち、適当な溶媒（例えば、クロロベンゼン）中において、アミノチオフェノール誘導体に対し４−クロロキノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体を作用させることにより、４−（キノリルスルファニル）アニリン誘導体あるいは４−（キナゾリニルスルファニル）アニリン誘導体（式（ＩＩ）においてＧ＝Ｓである化合物）を製造できる。この誘導体からスキーム７に従って、キノリン環またはキナゾリン環の４位に硫黄原子を有する誘導体を製造できる。
【００９５】
＜式（ＩＩ）のＱに相当する試薬の合成（スキーム６）＞
【化１３】
2006104161.tif 000014
【００９６】
Ｑに相当する複素縮合環の原料は、市販の化合物を購入するか、一般的な方法により合成できる。スキーム６に示すように、インダゾール誘導体等は次のように合成できる。すなわち、ハロゲン等がオルト位に置換したベンズアルデヒドとヒドラジン類を加熱すると対応するインダゾール誘導体を製造できる。さらに、適当な塩基（水素化ナトリウムなど）の存在下、α−ハロ酢酸エステル類（ブロモ酢酸メチルなど）を作用し酢酸エステル誘導体にした後、アンモニア水により重要中間体であるアミド体へ変換できる。
【００９７】
＜式（ＩＩ）の化合物の製造（スキーム７）＞
【化１４】
2006104161.tif 000015
【００９８】
式（ＩＩ）の化合物、すなわち、カルボニルウレアあるいはカルボニルチオウレアを有する誘導体は、スキーム７に従って合成できる。
【００９９】
カルボニルウレアを有する式（ＩＩ）の化合物（Ｍ＝Ｏ）は、アニリン体をフェニルカーバメート体に導いた後に原料のアミドを加えて加熱することにより製造できる。
【０１００】
カルボニルチオウレアを有する式（ＩＩ）の化合物（Ｍ＝Ｓ）は、アニリン体をジ−２−ピリジルチオカーバメートなどによりイソチオシアナート体に導いた後に、塩基（水素化ナトリウムなど）の存在下、原料のアミドを加えることにより製造できる。
【０１０１】
化合物の用途
本発明による化合物は、インビボにおいて腫瘍増殖抑制作用を有する（薬理試験例４、５および６参照）。
【０１０２】
本発明による化合物はまた、インビトロにおいてヒト類表皮癌細胞Ａ４３１をＨＧＦ刺激することにより引き起こされるｃ−Ｍｅｔの自己リン酸化および胃癌細胞ＭＫＮ４５でＨＧＦ非依存的に恒常的に起こっているｃ−Ｍｅｔ自己リン酸化を阻害する（薬理試験例２および３参照）。
【０１０３】
ｃ−ＭｅｔはＨＧＦ刺激により、また癌細胞によってはＨＧＦ非依存的に、その細胞内領域のチロシンキナーゼによる自己リン酸化をおこし、種々の細胞種において増殖や運動性を亢進させる（J. Biochem., 119, 591 (1996)、Jpn. J. Cancer Res., 88, 564, (1997)、Int. J. Cancer, 78, 750, (1998)）。特に複数の癌において、ＨＧＦの血中濃度の亢進、ｃ−Ｍｅｔの過剰発現、ＨＧＦ非依存性を獲得したｃ−Ｍｅｔ変異体の発現などが報告されており、ｃ−Ｍｅｔのシグナルは種々の癌細胞の増殖および浸潤、転移に関係していると考えられる（Int. J. Cancer, 55, 72, (1993)、Oncology Reports, 5, 1013 (1998)、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, 4892, (1991)、Cancer, 88, 1801, (2000)）。またＨＧＦはｃ−Ｍｅｔを介して、血管内皮細胞の増殖および遊走活性を促進し、血管新生の促進作用を有することも報告されており（Circulation, 97, 381 (1998)、Clinical Cancer Res., 5, 3695, (1999)）、癌における血管新生との関係も推測される。
【０１０４】
従って本発明による化合物は、これら癌細胞の増殖、浸潤、転移および血管新生を抑制することができる。よって本発明による化合物は悪性腫瘍の治療に用いることができる。
【０１０５】
本発明によれば、本発明による第一の態様の化合物または第二の態様の化合物を含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１０６】
本発明による医薬組成物は脳腫瘍、胃癌、大腸癌、膵臓癌、肺癌、腎臓癌、卵巣癌、および前立腺癌等の悪性腫瘍の治療に用いることができる。
【０１０７】
本発明によれば、本発明による第一の態様の化合物または第二の態様の化合物の治療上の有効量を、薬学上許容される担体とともに、治療が必要とされているヒトを含む哺乳類に投与することを含んでなる、悪性腫瘍の治療法が提供される。
【０１０８】
本発明によればまた、悪性腫瘍の治療に用いられる医薬の製造のための、本発明による第一の態様の化合物または第二の態様の化合物の使用が提供される。
【０１０９】
ｃ−Ｍｅｔ自己リン酸化阻害剤は、ＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔシグナルを遮断することによって、種々の癌細胞、血管内皮細胞、上皮細胞、血球系細胞および肝細胞などにおける、ＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔシグナルの役割や下流シグナル伝達の研究に利用することができる。近年、このような研究にはアンチセンス技術やsiRNA技術が頻繁に適用されてはいるが、これらはタンパク質発現をコントロールする手法である。キナーゼ活性阻害による影響は、キナーゼ阻害剤によってのみ検証できることから、本発明による化合物はｃ−Ｍｅｔ自己リン酸化阻害による生体内における影響を研究する試薬として有用である。
【０１１０】
従って、本発明によれば、本発明による化合物からなる、ｃ−Ｍｅｔ自己リン酸化阻害剤が提供される。
【０１１１】
本発明によればまた、ＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔシグナル伝達の研究試薬が提供される。
【０１１２】
医薬組成物
本発明による化合物は、経口および非経口（例えば、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、直腸投与、経皮投与）のいずれかの投与経路で、ヒトおよびヒト以外の動物に投与することができる。従って、本発明による化合物を有効成分とする医薬組成物は、投与経路に応じた適当な剤型に処方される。具体的には、経口剤としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤などが挙げられ、非経口剤としては、注射剤、座剤、テープ剤、軟膏剤などが挙げられる。
【０１１３】
これらの各種製剤は、通常用いられている賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤などを用いて常法により製造することができる。
【０１１４】
賦形剤としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ソルビット、結晶セルロースなどが、崩壊剤としては、例えばデンプン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン末、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、デキストリンなどが。結合剤としては例えばジメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが、滑沢剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、硬化植物油などがそれぞれ挙げられる。
【０１１５】
また、上記注射剤は、必要により緩衝剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加して製造することができる。
【０１１６】
本発明による医薬組成物中、本発明による化合物の含有量は、その剤型に応じて異なるが、通常全組成物中０．５〜５０重量％、好ましくは、１〜２０重量％である。
【０１１７】
投与量は患者の年齢、体重、性別、疾患の相違、症状の程度などを考慮して、個々の場合に応じて適宜決定されるが、好ましくは、１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり、これを１日１回または数回に分けて投与する。
【０１１８】
本発明による化合物は他の医薬、たとえば抗癌剤と組み合わせて投与することができる。投与は、同時にあるいは経時的にすることができる。抗癌剤の種類や投与間隔等は癌の種類や患者の状態に依存して決定できる。
【実施例】
【０１１９】
以下本発明を下記例により説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【０１２０】
合成に必要な原料は、ＷＯ９７／１７３２９号公報、ＷＯ９８／４７８７３号公報、ＷＯ００／４３３６６号公報、特開平９−３２８７８２号公報、ＷＯ０３／０００６６０号公報およびＷＯ０４／０３９７８２号公報の記載に従って製造した。これらの公報に記載されていない原料については製造例として示す。【０１２１】
実施例１：Ｎ−（３−クロロ−４−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−２−イミダゾリル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレア
【化１５】
2006104161.tif 000016
【０１２２】
４−フルオロフェニルアセチルクロリド［出発原料Ｂ］（１２４ｍｇ）、チオシアン酸カリウム（８７ｍｇ）をアセトニトリル（３ｍｌ）に溶解した後、５０℃で１時間攪拌した。アセトニトリルを減圧下留去後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを減圧下留去して得られたクルードをトルエン／エタノール（１／１）に溶解し、３−クロロ−４−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−２−イミダゾリル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝アニリン［出発原料Ａ］（６５ｍｇ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応液に水を加えてクロロホルムで抽出し、クロロホルムを減圧下留去した後、クロロホルム／アセトンで展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を７０ｍｇ、収率７１％で得た。【０１２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ３．７２（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），１２．３９（ｓ，１Ｈ）
質量分析値（ｍ／ｚ）：５５２［Ｍ＋Ｈ］＋【０１２４】
実施例２：Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−２−イミダゾリル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−（２−フェニルアセチル）ウレア
【化１６】
2006104161.tif 000017
【０１２５】
３−フルオロ−４−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−２−イミダゾリル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝アニリン［出発原料Ａ］（１３０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（２３ｍｇ）を加えて、室温で３０分攪拌した。クロロギ酸フェニル（７３μｌ）を加えて、室温で１時間攪拌した。さらに塩化アンモニウム（５ｍｇ）加えて１０分攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、酢酸エチルを減圧下留去した後、クロロホルム／酢酸エチルで展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、フェニル  Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−２−イミダゾリル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）カーバメートを７２ｍｇ、収率４１％で得た。得られたフェニル  Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−２−イミダゾリル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）カーバメート（３５ｍｇ）と２−フェニルアセトアミド［出発原料Ｂ］（１２ｍｇ）をオルトキシレン（５ｍｌ）に溶解した後、１８５℃で４時間攪拌した。オルトキシレンを減圧下留去した後、クロロホルム／メタノールで展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を８ｍｇ、収率２２％で得た。【０１２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ３．７７（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．４５（ｍ，８Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．６４（ｓ，１Ｈ）
質量分析値（ｍ／ｚ）：５００［Ｍ−Ｈ］−【０１２７】
実施例３：Ｎ−［２−（１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］−Ｎ−（２−メトキシ−４−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−２−イミダゾリル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）チオウレア
【化１７】
2006104161.tif 000018
【０１２８】
２−メトキシ−４−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−２−イミダゾリル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝アニリン［出発原料Ａ］（２４ｍｇ）、ジ−２−ピリジルチオカーボネート（１９ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）に溶解した後、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加えてクロロホルムで抽出し、クロロホルムを減圧下留去した後、クロロホルム／メタノールで展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２−メトキシ−４−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−２−イミダゾリル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニルイソチオシアネートを得た。２−（１Ｈ−１−インダゾリル）アセトアミド  ［出発原料Ｂ］（１１ｍｇ）、水素化ナトリウム（２．８ｍｇ）をジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解した後、室温で２０分攪拌した。２−メトキシ−４−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−２−イミダゾリル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニルイソチオシアネートをジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶解した溶液を加えて、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、酢酸エチルを減圧下留去した後、クロロホルム／メタノールで展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を１１ｍｇ、収率３６％で得た。【０１２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．８１（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）９．２２（ｓ，１Ｈ），１２．３９（ｓ，１Ｈ）
質量分析値（ｍ／ｚ）：５６８［Ｍ−Ｈ］−
実施例１、２、および３の方法に従って、実施例４〜１３の化合物を合成した。得られた化合物の化学構造式、出発原料、および合成方法を表１に示した。
【表１】
2006104161.tif 000019
2006104161.tif 000020
【０１３０】
実施例４〜１３の化合物の物性を特定するデータは下記の通りである。【０１３１】
実施例４：Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−Ｎ−（４−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−２−イミダゾリル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）チオウレア
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ３．７４（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．３０（ｍ，８Ｈ），７．７１−７．７３（ｍ，３Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ），１２．４１（ｓ，１Ｈ）
質量分析値（ｍ／ｚ）：５１８［Ｍ＋Ｈ］＋【０１３２】
実施例５：Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−２−イミダゾリル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレア
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ３．７３（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），１２．４７（ｓ，１Ｈ）
質量分析値（ｍ／ｚ）：５５８［Ｍ＋Ｎａ］＋【０１３３】
実施例６：Ｎ−（４−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−２−イミダゾリル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−（２−フェニルアセチル）チオウレア
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ３．７６（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．４５（ｍ，８Ｈ），７．７１−７．７４（ｍ，３Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），１２．３８（ｓ，１Ｈ）
質量分析値（ｍ／ｚ）：５００［Ｍ＋Ｈ］＋【０１３４】
実施例７：Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−２−イミダゾリル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−（２−フェニルアセチル）チオウレア
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ３．７６（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１２．４９（ｓ，１Ｈ）
質量分析値（ｍ／ｚ）：５１６［Ｍ−Ｈ］−【０１３５】
実施例８：Ｎ−（２−メトキシ−４−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−２−イミダゾリル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−（２−フェニルアセチル）チオウレア
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ３．７５（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７５−８．７７（ｍ，１Ｈ），１２．５９（ｓ，１Ｈ）
質量分析値（ｍ／ｚ）：５２８［Ｍ−Ｈ］−【０１３６】
実施例９：Ｎ−（２−メトキシ−４−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−２−イミダゾリル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−（２−フェニルアセチル）ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ３．７６（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．８３（ｓ，１Ｈ）
質量分析値（ｍ／ｚ）：５１２［Ｍ−Ｈ］−【０１３７】
実施例１０：Ｎ−［２−（１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］−Ｎ−（４−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−２−イミダゾリル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）チオウレア
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ３．９５（ｓ，３Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．４１−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），１２．１１（ｓ，１Ｈ）
質量分析値（ｍ／ｚ）：５６２［Ｍ＋Ｎａ］＋【０１３８】
実施例１１：Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−２−イミダゾリル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］チオウレア
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ３．９７（ｓ，３Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），１２．２１（ｓ，１Ｈ）
質量分析値（ｍ／ｚ）：５５６［Ｍ−Ｈ］−【０１３９】
実施例１２：Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−２−イミダゾリル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ３．９７（ｓ，３Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ）
質量分析値（ｍ／ｚ）：５４０［Ｍ−Ｈ］−【０１４０】
実施例１３：Ｎ−［２−（１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］−Ｎ−（２−メトキシ−４−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−２−イミダゾリル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．２０−８．２３（ｍ，２Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）１０．６６（ｓ，１Ｈ）
質量分析値（ｍ／ｚ）：５５２［Ｍ−Ｈ］−【０１４１】
製造例Ａ：７−フルオロインダゾール
２，３−ジフルオロベンズアルデヒド（１．８５ｇ）にヒドラジン１水和物（３ｍｌ）を加え、１８０℃で１０時間加熱攪拌した。反応混合物を室温に戻し、酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をクロロホルム／アセトンで展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を７９０ｍｇ、収率４５％で得た。【０１４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．０８−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５９（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）【０１４３】
製造例Ｂ：２−（１Ｈ−インダゾリル）アセタミド
インダゾール（６．５５ｇ）をジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％）（２．８０ｇ）を加え、室温で３０分攪拌した。再び、氷冷し、ブロモ酢酸メチル（６．１ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した後、溶媒を留去した。得られた残留物をクロロホルム／酢酸エチルで展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、メチル  ２−（１Ｈ−インダゾリル）アセタートを７．５ｇ、収率７４％で得た。つぎに、メチル  ２−（１Ｈ−インダゾリル）アセタート（７．５ｇ）をメタノール（７５ｍｌ）に溶解し、２８％アンモニア水（７５ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、メタノールにて洗浄し、表題の化合物を５．６ｇ、収率８１％で得た。【０１４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：５．０７（ｓ，２Ｈ），５．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），５．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ、１Ｈ），７．４２−７．４９（ｍ、２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）【０１４５】
製造例Ｃ：４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−３−フルオロフェニル  イソチオシアナート
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−３−フルオロアニリン（３．１ｇ）をクロロホルム（１００ｍｌ）に溶解し、ジ−２−ピリジルチオカーバメート（２．６ｇ）を添加し、室温で２０分間攪拌した。水を加え、クロロホルムで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた結晶を酢酸エチルとヘキサンの混合液（１：１）で洗浄し、真空ポンプで乾燥し、表題の化合物を３．３ｇ、収率９３％で得た。【０１４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：４．０６（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１８（ｍ、２Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ、１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）【０１４７】
製造例Ｄ：４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メトキシフェニル  イソチオシアナート
製造例Ｃと同様の方法により、出発物質に４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メトキシアニリンを用いて表題の化合物を２．２ｇ、収率６１％で得た。【０１４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：３．９０（ｓ、３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）【０１４９】
製造例Ｅ：フェニル  Ｎ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−３−フルオロフェニルカーバメート
４−［（６，７−ジメトキシ−4−キノリル）オキシ］−３−フルオロアニリン（５ｇ）をジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に溶解した。氷冷し、水素化ナトリウム（油中６０％）（９５５ｍｇ）を加え、室温で３０分攪拌した。混合溶液を再び氷冷し、クロロギ酸フェニル（３ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた結晶を酢酸エチルとヘキサンの混合液（１：１）で洗浄し、真空ポンプで乾燥し、表題の化合物を３．３ｇ、収率４７％で得た。【０１５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：４．０５（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．４０−７．４４（ｍ、３Ｈ），７．５８−７．６４（ｍ，２Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）【０１５１】
実施例１４：Ｎ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−３−フルオロフェニル−Ｎ’−［２−（１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］ウレア
【化１８】
2006104161.tif 000021
【０１５２】
フェニル  Ｎ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−３−フルオロフェニルカーバメート（製造例Ｅ）（１．９２ｇ）と２−（１Ｈ−インダゾリル）アセタミド（製造例Ｂ）（１．０ｇ）をｏ−キシレン（１５０ｍｌ）に加え、１８０℃で４時間攪拌した。溶媒を留去し、得られた残留物をクロロホルム／メタノールで展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を１．０ｇ、収率４０％で得た。【０１５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：４．０５（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｓ、１Ｈ），７．６４−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ、１Ｈ），８．３２（ｂｒｓ、１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）
質量分析値（ｍ／ｚ）：５１４［Ｍ＋−１］【０１５４】
実施例１５：Ｎ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メトキシフェニル−Ｎ’−［２−（１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］チオウレア
【化１９】
2006104161.tif 000022
【０１５５】
２−（１Ｈ−インダゾリル）アセタミド（製造例Ｂ）（３５０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％）（９６ｍｇ）を加え、３０分間攪拌した。Ｎ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メトキシフェニル  イソチオシアナート（製造例Ｄ）（７１３ｍｇ）を加え、さらに２時間攪拌した。混合溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣にアセトニトリルを加えると結晶化した。得られた結晶をろ取し、酢酸エチル、アセトニトリルで洗浄し、真空ポンプで乾燥し、表題の化合物を６５０ｍｇ、収率５６％で得た。【０１５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ３．９３（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｓ、３Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），６．７６−６．８６（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），９．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．４５（ｂｒｓ，１Ｈ）
質量分析値（ｍ／ｚ）：５４２［Ｍ＋−１］
実施例１４および１５の方法にしたがって、実施例１６〜３５の化合物を合成した。得られた化合物の化学構造式、出発原料、合成方法および物質を特定するデータを表２に示した。
【表２】
2006104161.tif 000023
2006104161.tif 000024
2006104161.tif 000025
2006104161.tif 000026
2006104161.tif 000027
【０１５７】
実施例１６〜３５の化合物のＮＭＲデータは下記に示される通りである。【０１５８】
実施例１６：Ｎ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−３−フルオロフェニル−Ｎ’−［２−（１Ｈ−１−インドリル）アセチル］ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：４．０５（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１H），６．６９（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１H），７．１２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１H），７．２１−７．２３（ｍ，３H），７．２８−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．７１（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１H），１０．５０（ｓ，１Ｈ）【０１５９】
実施例１７：  Ｎ−［４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝−２−メトキシフェニル］−Ｎ’−［２−（１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ３，９２（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ、３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．７９（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．２０−８．２３（ｍ，２Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．６６（ｂｒｓ，１Ｈ）【０１６０】
実施例１８：  Ｎ−［４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝−３−フルオロフェニル］−Ｎ’−［２−（１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］チオウレア
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ４．１１（ｓ、３Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），９．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．３３（ｂｒｓ，１Ｈ）【０１６１】
実施例１９：Ｎ−［４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−［２−（１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ４．０３（ｓ、３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．５３（ｍ，４Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１６−８．２１（ｍ，２Ｈ），８．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．５２（ｂｒｓ，１Ｈ）【０１６２】
実施例２０：  Ｎ−［２−（３−クロロ−１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］−Ｎ’−［４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝フェニル］ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ４．０４（ｓ、３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．２９（ｂｒｓ，１Ｈ）【０１６３】
実施例２１：  Ｎ−［２−（３−クロロ−１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］−Ｎ’−［４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝−３−フルオロフェニル］ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ４．０５（ｓ、３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．５４−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．３８（ｂｒｓ，１Ｈ）【０１６４】
実施例２２：  Ｎ−［３−クロロ−４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝フェニル］−Ｎ’−［２−（１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ４．０５（ｓ、３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．３７（ｂｒｓ，１Ｈ）【０１６５】
実施例２３：  Ｎ−［４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝−３−フルオロフェニル］−Ｎ’−［２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）アセチル］チオウレア
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ４．０５（ｓ、３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．７２（ｓ、１Ｈ），１２．２２（ｂｒｓ，１Ｈ）【０１６６】
実施例２４：  Ｎ−［４−［｛６，７−ジメトキシ−４−キノリル｝オキシ］−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−［２−（４−フルオロ−１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］チオウレア
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ４．０６（ｓ、３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），１２．１６（ｂｒｓ，１Ｈ）【０１６７】
実施例２５：  Ｎ−［４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝−３−フルオロフェニル］−Ｎ’−［２−（４−フルオロ−１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］チオウレア
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ４．０３（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．５２（ｍ，３Ｈ），８．３０−８．３５（ｍ，２Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），１２．０６（ｂｒｓ，１Ｈ）【０１６８】
実施例２６：  Ｎ−［４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝−２−メトキシフェニル］−Ｎ’−［２−（４−フルオロ−１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］チオウレア
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ３．８９（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），１２．３３（ｂｒｓ，１Ｈ）【０１６９】
実施例２７：  Ｎ−［４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝フェニル］−Ｎ’−［２−（４−フルオロ−１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ４．０４（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ）【０１７０】
実施例２８：  Ｎ−［４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−［２−（４−フルオロ−１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］チオウレア
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ４．０３（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．４８（ｍ，３Ｈ），８．１６−８．２１（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｍ，２Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ）【０１７１】
実施例２９：  Ｎ−［４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝−２−メトキシフェニル］−Ｎ’−［２−（４−フルオロ−１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ３．９１（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．６３（ｂｒｓ，１Ｈ）【０１７２】
実施例３０：  Ｎ−［４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝−３−フルオロフェニル］−Ｎ’−［２−（４−フルオロ−１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ４．０５（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．６８（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．３６（ｂｒｓ，１Ｈ）【０１７３】
実施例３１：  Ｎ−［４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝−３−フルオロフェニル］−Ｎ’−［２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）アセチル］チオウレア
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ４．０５（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ），１２．２６（ｂｒｓ，１Ｈ）【０１７４】
実施例３２：Ｎ−［４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝−２−メトキシフェニル］−Ｎ’−［２−（７−フルオロ−１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］チオウレア
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ３．８９（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ、３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．８２（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５９（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），１２．３７（ｓ，１Ｈ）【０１７５】
実施例３３：  Ｎ−［４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝−２−メトキシフェニル］−Ｎ’−［２−（７−フルオロ−１Ｈ−１−インダゾリル）アセチル］ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ３．９０（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ、３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．８０（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ、１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．６７（ｓ，１Ｈ）【０１７６】
実施例３４：  Ｎ−［４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝−２−メトキシフェニル］−Ｎ’−［２−（１Ｈ−１−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）アセチル］ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ３．４９（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．７９（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．６９（ｂｒｓ，１Ｈ）【０１７７】
実施例３５：  Ｎ−［４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝−３−フルオロルフェニル］−Ｎ’−［２−（１Ｈ−１−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）アセチル］ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ４．０５（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．６８（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），８．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ）【０１７８】
化合物Ａ
【化２０】
2006104161.tif 000028
【０１７９】
化合物Ａ（Ｎ−［４−｛（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ｝−２−メトキシフェニル］−Ｎ’−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレア）を、特開平１１−１５８１４９号公報およびＷＯ０３／００６６０号公報に記載されている合成方法（特に、実施例２の合成方法）に従って合成した。【０１８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ３．７２（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．８２（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１２．５３（ｂｒｓ，１Ｈ）
質量分析値（ｍ／ｚ）：５２０[Ｍ＋−１]【０１８１】
化合物Ｂ
【化２１】
2006104161.tif 000029
【０１８２】
化合物Ｂ（Ｎ−｛２−メトキシ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−キノリル］オキシフェニル｝−Ｎ’−（２−フェニルアセチル）チオウレア）を、特開平１１−１５８１４９号公報およびＷＯ０３／００６６０号公報に記載されている合成方法（特に、実施例２６８の合成方法）に従って合成した。【０１８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ２．１２−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．８１（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．４６（ｍ，６Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１２．５７（ｂｒｓ，１Ｈ）【０１８４】
薬理試験例１：ヒトｃ−Ｍｅｔの酵素阻害活性の測定
ヒトｃ−Ｍｅｔのキナーゼ領域周辺（９５５〜１３６８ａａ）をコードしたｃＤＮＡを、ＧＳＴタグを挿入したｐＦａｓｔＢａｃベクター（Invitrogen）に組み込み、ＤＨ１０Ｂａｃへトランスフォームして得られたＢａｃｍｉｄ  ＤＮＡをＳＦ９細胞（ＧＩＢＣＯ）に導入した。ウイルス液感染を５回繰り返した後にＳＦ９細胞を破砕し、ＧＳＨカラム精製によりｃ−Ｍｅｔキナーゼ活性蛋白を得た。【０１８５】
Ｐｏｌｙ  Ｇｌｕ：Ｔｙｒ＝４：１（ＳＩＧＭＡ）を９６−ｗｅｌｌイムノプレート（４４２４０４、NALGE NUNC International K.K.）にコートし、kinase buffer（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ  ７．５）、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０．０１％  ＢＳＡ）、被験物質およびキナーゼ蛋白を添加、１０分間incubationした後に、ＡＴＰ  １０μＭ（ＳＩＧＭＡ）を添加して１０分間反応させた。プレートをＰＢＳＴにて３回洗浄し、１次抗体ＰＹ−２０（ＢＤ−６１００００、B.D.Bioscience）、２次抗体ＧＡＭ（ＮＡ−９３１０Ｖ、Abersham）をそれぞれ室温で1時間反応させた。プレートをＰＢＳＴ洗浄後、ＳＵＭＩＬＯＮ（ＭＬ−１１２０Ｔ、住友ベークライト）で発色させ、リン酸化チロシンを４５０ｎｍの吸光度で定量した。ＡＴＰ無添加のウェルの吸光度を１００％阻害値、被検物質の媒体およびＡＴＰを添加したウェルの吸光度を０％阻害値として、被検物質の濃度差用曲線よりＩＣ５０を算出した。【０１８６】
その結果、実施例１、１４および１５の化合物のＩＣ５０（ｎＭ）は、それぞれ３．２、１２．５および９．６であった。またこれら以外の実施例化合物についても同様に阻害活性が認められた。【０１８７】
薬理試験例２：ＥＬＩＳＡ法を用いるｃ−Ｍｅｔ自己リン酸化阻害活性の測定（１）
ヒト類表皮癌細胞（Ａ４３１）（ＪＣＲＢから入手）を５％炭酸ガスインキュベーター内において１０％ウシ胎仔血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地（ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ社より購入）で５０〜９０％コンフルエントとなるまで培養する。ハーベストした細胞を０．１％ウシ胎仔血清を含むＲＰＭＩ培地で９６ウェル平底プレートに３ｘ１０４個／ｗｅｌｌとなるように播種し３７℃で１晩培養する。新たに０．１％ウシ胎仔血清を含むＲＰＭＩ培地に交換し、ジメチルスルホキシドに溶解させた被験物質を各ウェルに添加して３７℃で更に１時間培養する。ヒト組換え型肝細胞増殖因子（以下ＨＧＦと略す）を最終濃度が５０ｎｇ／ｍｌとなるように添加し、３７℃で５分間細胞を刺激する。培地を除去し細胞をリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）で洗浄後、可溶化緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．２％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、１０％グリセロール、５ｍＭオルトバナジル酸ナトリウム、５ｍＭエチレンジアミン４酢酸２ナトリウム、２ｍＭ  Ｎａ４Ｐ２Ｏ７）を５０μｌ添加し、４℃で２時間振蕩して細胞抽出液を調整する。【０１８８】
ＥＬＩＳＡ用マイクロプレート（Ｍａｘｉｓｏｒｐ；ＮＵＮＣ社より購入）に５μｇ／ｍl抗ホスホチロシン（phospho-tyrosine）抗体(ＰＹ２０；Transduction Laboratories社より購入)を含むリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）を５０μｌ加えて、４℃で１晩静置し固相化する。プレートを洗浄した後、ブロッキング液を３００μｌ添加し室温で２時間静置してブロッキングを行う。洗浄後、上記の細胞抽出液を全量移し４℃で１晩静置する。洗浄後、抗ＨＧＦ受容体抗体（ｈ−Ｍｅｔ（Ｃ−１２）、Santa Cruz Biotechnology社より購入)を室温１時間反応させ、さらに洗浄後、ペルオキシダーゼ標識した抗ウサギＩｇ抗体（アマシャム社より購入）を室温１時間反応させる。洗浄後、ペルオキシダーゼ用発色基質（住友ベークライト社より購入）を添加して反応を開始する。適当な発色が得られた後、反応停止液を添加し反応を止めマイクロプレートリーダーにより４５０ｎｍの吸光度を測定する。被験物質を添加せずＨＧＦを添加した場合の吸光度を０％のｃ−Ｍｅｔリン酸化阻害活性、被験物質およびＨＧＦを添加していない場合を１００％のｃ−Ｍｅｔリン酸化阻害活性として、各ウェルのｃ−Ｍｅｔのリン酸化阻害活性を求める。被験物質の濃度を数段階に変えて、それぞれの場合におけるｃ−Ｍｅｔリン酸化阻害活性を求め、被験物質のｃ−Ｍｅｔリン酸化５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出する。【０１８９】
薬理試験例３：ＥＬＩＳＡ法を用いるｃ−Ｍｅｔ自己リン酸化阻害活性の測定（２）
ヒト胃癌株細胞（ＭＫＮ４５）（理研から入手）を５％炭酸ガスインキュベーター内において１０％ウシ胎仔血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地（ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ社より購入）で５０〜９０％コンフルエントとなるまで培養した。ハーベストした細胞を０．１％ウシ胎仔血清を含むＲＰＭＩ培地で９６ウェル平底プレートに２ｘ１０４個／ｗｅｌｌとなるように播種し３７℃で１晩培養した。新たに０．１％ウシ胎仔血清を含むＲＰＭＩ培地に交換し、ジメチルスルホキシドに溶解させた被験物質を各ウェルに添加して３７℃で更に１時間培養した。培地を除去し細胞をリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）で洗浄後、可溶化緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．２％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、１０％グリセロール、５ｍＭオルトバナジル酸ナトリウム、５ｍＭエチレンジアミン４酢酸２ナトリウム、２ｍＭ  Ｎａ４Ｐ２Ｏ７）を５０μｌ添加し、４℃で２時間振蕩して細胞抽出液を調整した。【０１９０】
ＥＬＩＳＡ用マイクロプレート（Ｍａｘｉｓｏｒｐ；ＮＵＮＣ社より購入）に５μｇ／ｍｌの抗ホスホチロシン（phospho-tyrosine）抗体(ＰＹ２０；Transduction Laboratories社より購入)を含むリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）を５０μｌ加えて、４℃で１晩静置し固相化した。プレートを洗浄した後、ブロッキング液を３００μｌ添加し室温で２時間静置してブロッキングを行った。洗浄後、上記の細胞抽出液を全量移し４℃で１晩静置した。洗浄後、抗ＨＧＦ受容体抗体（ｈ−Ｍｅｔ（Ｃ−１２）、Santa Cruz Biotechnology社より購入)を室温１時間反応させ、さらに洗浄後、ペルオキシダーゼ標識した抗ウサギＩｇ抗体（アマシャム社より購入）を室温１時間反応させた。洗浄後、ペルオキシダーゼ用発色基質（住友ベークライト社より購入）を添加して反応を開始した。適当な発色が得られた後、反応停止液を添加し反応を止めマイクロプレートリーダーにより４５０ｎｍの吸光度を測定した。被験物質無添加での吸光度を１００％のｃ−Ｍｅｔリン酸化活性、大過剰のポジティブコントロールを添加した場合の吸光度を０％のｃ−Ｍｅｔリン酸化活性として、各ウェルのｃ−Ｍｅｔのリン酸化活性を求めた。被験物質の濃度を数段階に変えて、それぞれの場合におけるｃ−Ｍｅｔのリン酸化に対する阻害率を求め、被験物質のｃ−Ｍｅｔリン酸化５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。【０１９１】
その結果、実施例１、１４、１５、および１６の化合物のＩＣ５０（ｎＭ）は、それぞれ３２．８、２２．３、１３．２および３５．９であった。またこれら以外の実施例化合物についても同様に阻害活性が認められた。【０１９２】
薬理試験例４：ヒト胃癌細胞株ＭＫＮ４５に対する腫瘍増殖抑制作用
ヒト胃癌細胞株ＭＫＮ４５（理研から入手）をヌードマウスに移植し、腫瘍体積が１００ｍｍ３程度になった時点で各群の腫瘍体積の平均が均一になるように１群４匹ずつに群分けをし、０．５％メチルセルロースに懸濁した被験物質を９日間、１日１回経口投与した。【０１９３】
対照群には０．５％メチルセルロースを同様に投与した。投与開始日の腫瘍体積を１としたときの対照群のＸ日目の腫瘍体積をＣＸ、被験化合物投与群の腫瘍体積をＴＸとし、腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩＲ）＝（１−ＴＸ／ＣＸ）×１００を求めた。【０１９４】
その結果、実施例１および１４の化合物のＴＧＩＲ（％）は、それぞれ６３．８（９日目）および４２．６（１０日目）であった。【０１９５】
薬理試験例５：ヒト胃癌細胞株ＮＵ−ＧＣ−４に対する腫瘍増殖抑制作用
ヒト胃癌細胞株ＮＵ−ＧＣ−４（東北大学加齢医学研究所  医用細胞資源センターから入手）をヌードマウスに移植し、腫瘍体積が１００ｍｍ３程度になった時点で各群の腫瘍体積の平均が均一になるように１群４匹ずつに群分けをし、０．５％メチルセルロースに懸濁した被験物質を９日間、１日１回経口投与した。【０１９６】
対照群には０．５％メチルセルロースを同様に投与した。投与開始日の腫瘍体積を１としたときの対照群のＸ日目の腫瘍体積をＣＸ、被験化合物投与群の腫瘍体積をＴＸとし、腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩＲ）＝（１−ＴＸ／ＣＸ）×１００を求めた。【０１９７】
その結果、化合物Ａ（２５ｍｇ／ｋｇ）のＴＧＩＲ（％）は、７８（１０日目）であった。【０１９８】
薬理試験例６：各種ヒト腫瘍細胞株に対する腫瘍増殖抑制作用
ヒト脳腫瘍細胞株Ｕ８７−ＭＧ（ＡＴＣＣ）、ヒトすい臓癌細胞株ＫＰ４（理研）、ヒト腎癌細胞株Ｃａｋｉ−１（東北大学加齢医学研究所  医用細胞資源センターから入手）、あるいはヒト肺癌細胞株（ＬＣ６）（実験動物中央研究所から入手）をヌードマウスに移植し、腫瘍体積が１００ｍｍ３程度になった時点で各群の腫瘍体積の平均が均一になるように１群４匹ずつに群分けをし、０．５％メチルセルロースに懸濁した被験物質を９日間、１日１回経口投与し、対照群には０．５％メチルセルロースを同様に投与する。投与開始日の腫瘍体積を１としたときの対照群のＸ日目の腫瘍体積をＣＸ、被験化合物投与群の腫瘍体積をＴＸとし、腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩＲ）＝（１−ＴＸ／ＣＸ）×１００を求める。【０１９９】
薬理試験例７：ｃ−ＭｅｔおよびＫＤＲの酵素阻害作用の測定
ｃ−Ｍｅｔ蛋白（ｕｐｓｔａｔｅ、Ｌｏｔ：２５７３５ＡＵ、カタログコード１４−５２６）は、ＥＤＢ（２０ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、１  ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０１％  Ｂｒｉｊ３５、５％グリセロール、  ０．１％β−メルカプトエタノール、１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ）で１０ｎｇ／μｌに希釈した。ＫＤＲ蛋白（８１２−１３４６ＡＡ）は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎのプロトコール（Ｂａｃ  ｔｏ  Ｂａｃ（商標）  Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ）に従い、ＳＦ２１昆虫細胞より調製（アフィニティー精製、１２．４μｇ／μｌ）し、ＥＤＢで２４８ｎｇ／μｌに希釈した。５倍濃度のＲｅａｃｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ（４０ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ）を５μｌ、１０倍濃度の化合物Ａを５μｌ、２５０ｍＭ  ＭｎＣｌ２を２．５μｌ、滅菌蒸留水２．５μｌ、ｃ−Ｍｅｔ蛋白またはＫＤＲ蛋白を５μｌ、氷冷下で混ぜ、ＡＴＰ反応液（２５ｍＭ  ＡＴＰ、１０μｃｉ／μｌ  γ−３２Ｐ−ＡＴＰ１μｌ、２５ｍＭ  Ｍｇ（ＯＡｃ）２、１．２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４））を１０μｌ添加して３７℃で１０分間反応させた。トリスＳＤＳβ−ＭＥサンプル処理液（３０１７８０、第一化学）を１０μｌ添加して反応を止め、９５℃で５分間煮沸した後、ＳＤＳ−ＰＡＧＥを実施し、泳動後のゲルをパッキングした後、イメージングプレート（富士フィルム）をゲルにあてて転写させ、Ｔｙｐｈｏｏｎ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で解析した。ＩＣ５０値は、解析ソフトＧｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｖｅｒ．４（Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，  Ｉｎｃ．）で算出した。【０２００】
その結果、ｃ−Ｍｅｔ蛋白のＩＣ５０は１５．５ｎＭであり、ＫＤＲ蛋白のＩＣ５０は１０００ｎＭ以上であった（表３）。このことから、化合物Ａは、ｃ−Ｍｅｔ蛋白への阻害活性は高く、ＫＤＲ蛋白への阻害活性は低いことが認められた。
【表３】
2006104161.tif 000030
【０２０１】
薬理試験例８：培養細胞におけるｃ−ＭｅｔおよびＫＤＲの酵素阻害作用の測定
ｃ−Ｍｅｔ自己リン酸化阻害測定にはＭＫＮ４５（ヒト低分化胃癌細胞株、理研）およびＡ４３１（ヒト類上皮癌細胞株、ＪＣＲＢ）、ＫＤＲ自己リン酸化阻害作用測定にはＨＵＶＥＣ（ヒト血管内皮細胞、クラボウ）を使用した。【０２０２】
（１）ｃ−Ｍｅｔ自己リン酸化阻害測定
０．１％ウシ胎児血清（ＪＲＨ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を含むＲＰＭＩ（ＧＩＢＣＯ）に、ＭＫＮ４５を２．５×１０５個／ｗｅｌｌ、あるいはＡ４３１を８．５×１０５個／ｗｅｌｌとなるように、６ｗｅｌｌプレート（Ｃｏｌｌａｇｅｎ  Ｔｙｐｅ  Ｉ  ｃｏａｔｅｄ  Ｐｌａｔｅ、４８１０−０１０、ＩＷＡＫＩ）に播種し、２４時間で０．１％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩで培地を置換後、化合物Ａを添加して３７℃、５％  ＣＯ２下で９０分間インキュベートした。ＭＫＮ４５は刺激無しで、Ａ４３１は５０ｎｇ／ｍｌのＨＧＦ（２９４−ＨＧ、Ｒ＆Ｄ  ＳＹＳＴＥＭＳ）で１０分間刺激した後に、培養液を除き、可溶化緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．２％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、１０％グリセロール、５ｍＭオルトバナジル酸ナトリウム、５ｍＭエチレンジアミン４酢酸２ナトリウム、２ｍＭ  Ｎａ４Ｐ２Ｏ７）を５００μｌ／ｗｅｌｌ加え細胞を十分可溶化した。ｃ−Ｍｅｔ抗体（Ｃ１２、Ｓａｎｔａ  Ｃｕｌｚ）で免疫沈降（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｇ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（商標）  ４  Ｆａｓｔ  Ｆｌｏｗ、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、リン酸化チロシン抗体ＰＹ２０（６１００００、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）でブロットし、ＥＣＬ（商標）（ＲＰＮ２１０６、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）処理を行った。フィルムはＳｃｉｏｎ  Ｉｍａｇｅで定量化し、解析ソフトＧｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｖｅｒ．４（Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，  Ｉｎｃ．）でＩＣ５０値を算出した。【０２０３】
（２）ＫＤＲ自己リン酸化阻害測定
ＨＵＶＥＣを、２×１０６個／１００ｍｍシャーレ（Ｃｏｌｌａｇｅｎ  ｃｏａｔｅｄ  Ｄｉｓｈ，  ４０２０−０１０、ＩＷＡＫＩ）となるようにＥＧＭ培地（クラボウ）に播種し、２４時間後に０．５％ウシ胎児血清を含むＥＢＭ培地（クラボウ）に置換し、化合物Ａを添加して９０分間インキュベートした。５０ｎｇ／ｍｌのＶＥＧＦ（１００−２０、ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ，  Ｉｎｃ．）で５分間刺激した後に培養液を除き、上記のｃ−Ｍｅｔ自己リン酸化阻害活性測定法に準じてＫＤＲ抗体（Ｆｌｋ−１、Ｃ−１１５８、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ）で免疫沈降後ＳＤＳ−ＰＡＧＥを行い、ＫＤＲ自己リン酸化阻害活性を測定した。【０２０４】
その結果、ｃ−ＭｅｔのＩＣ５０は、ＭＫＮ４５においては１１．３ｎＭ、Ａ４３１においては９．３ｎＭであり（表４）、また、ＫＤＲのＩＣ５０は、ＨＵＶＥＣにおいて１０００ｎＭ以上であった（表４）。このことから化合物Ａは、強いｃ−Ｍｅｔ自己リン酸化阻害作用を有するが、ＫＤＲ自己リン酸化阻害作用は弱いことが認められた。すなわち、化合物Ａは、ｃ−Ｍｅｔ／ＫＤＲ選択性が高いことが示唆された。
【表４】
2006104161.tif 000031
【０２０５】
薬理試験例９：マウス下肢骨成長板に対する影響
ヌードマウス（ＢＡＬＢ−ｎｕ／ｎｕ、雌、４週齢、日本チャールス・リバー株式会社）を１週間の予備飼育の後、１群８匹ずつに群分けをし、化合物Ａ群には０．５％メチルセルロースに懸濁した化合物Ａ（５０ｍｇ／ｋｇ）を、４週間、１日１回経口投与し、対照群には０．５％メチルセルロースを同様に投与した。【０２０６】
投与開始２９日目に動物をエーテル麻酔死させ、膝部を中心に下肢骨を摘出して緩衝ホルマリンで固定、脱灰後パラフィン包埋し、薄切標本をＨＥ染色して膝骨部分を撮影し、骨成長板肥厚の有無を画像解析ソフト（ＷｉｎＲＯＯＦ  Ｖｅｒ５、三谷商事株式会社）を用いて定量した。薄切標本における骨成長板断面積の平均±ＳＤを図１に示す。【０２０７】
その結果、各群のマウスにおいて骨成長板面積には有意な差は認められず、化合物Ａの投与により骨成長板肥厚の誘発は認められなかった（図１）。
【図１】
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【国際調査報告】
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