(57)【要約】下記式【化１】2006046575.tif 000007で表わされる、Ａβ産生抑制作用を有する、（３E)−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２オンの非晶質体は、溶解性に優れ、安定であって、容易に結晶形に転移することがなく、また吸湿性も低いなどの良好な物性を有しており、製剤化に適している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
非晶質の化合物である（３E)−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン。
【請求項２】
結晶体を含有しない請求項１に記載の非晶質の化合物。
【請求項３】
粉末Ｘ線回折において回折ピークを有しない請求項１に記載の非晶質の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミロイドβ産生低下作用を有するシンナミド化合物の非晶質体に関する。更に詳細には、本発明は、溶解性に優れ、容易に結晶形に転移することがなく、吸湿性も低いなどの良好な物性を有する、新規化合物であるシンナミド化合物の非晶質体に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病は、神経細胞の変性や脱落とともに、老人班の形成および神経原繊維変化を特徴とする疾患である。現在、アルツハイマー病の治療は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤に代表される症状改善剤による対症療法に限られていて、病気の進行を抑制する根本療法剤は開発されていない。アルツハイマー病の根本療法剤の創出には、病態の発症原因を制御する方法の開発が必要である。
アミロイド前駆体タンパク（以下、ＡＰＰという。）の代謝産物であるＡβタンパクは、神経細胞の変性・脱落、さらには痴呆症状の発現に大きくかかわると考えられている（例えば、非特許文献１、２参照）。Ａβタンパクの主成分は、アミノ酸４０個からなるＡβ４０とＣ末が２アミノ酸増えたＡβ４２である。これらのＡβ４０および４２は、凝集性が高く（例えば、非特許文献３参照）、老人班の主要構成成分であり（例えば、非特許文献３、４、５参照）、さらに、家族性アルツハイマー病で見られるＡＰＰおよびプレセネリン遺伝子の変異は、これらのＡβ４０および４２を増加させることが知られている（例えば、非特許文献６、７、８参照）。従って、Ａβ４０および４２の産生を低下させる化合物は、アルツハイマー病の進行抑制剤または予防薬として期待されている。【０００３】
【非特許文献１】Klein WL, 外7名, Alzheimer’s disease-affected brain: Presence of oligomeric Aβ ligands (ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memory loss, Proceding National Academy of Science USA 2003, Sep 2;100(18), p.10417-10422.
【非特許文献２】Nitsch RM, 外16名, Antibodies against β-amyloid slow cognitive decline in Alzheimer’s disease, Neuron, 2003, May 22;38, p.547-554.
【非特許文献３】Jarrett JT, 外2名, The carboxy terminus of the β amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation: Implications for the pathogenesis of Alzheimers’ disease, Biochemistry, 1993, 32(18), p.4693-4697.
【非特許文献４】Glenner GG, 外1名, Alzheimer’s disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein, Biochemical and biophysical research communications, 1984, May 16, 120(3), p.885-890.
【非特許文献５】Masters CL, 外5名, Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome, Proceding National Academy of Science USA, 1985, Jun, 82(12), p.4245-4249.
【非特許文献６】Gouras GK, 外11名, Intraneuronal Aβ42 accumulation in human brain, American Journal of Pathology, 2000, Jan, 156(1), p.15-20.
【非特許文献７】Scheuner D, 外20名, Secreted amyloid β-protein similar to that in the senile plaques of Alzheimer‘s disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer’s disease, Nature Medicine, 1996, Aug, 2(8), p.864-870.
【非特許文献８】Forman MS, 外4名, Differential effects of the swedish mutant amyloid precursor protein on β-amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells, The Journal of Biological Chemistry, 1997, Dec 19, 272(51), p.32247-32253.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明者らは、アミロイドAβ４０およびAβ４２産生低下作用において優れており、アルツハイマー病等の神経変性疾患の治療および予防剤として期待されるシンナミド化合物の代表的化合物の一つであって新規化合物である下記式（１）
【化１】
2006046575.tif 000002
で表される（３E)−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンを見出した。
他方、医薬品として有用な化合物およびその塩ならびにその結晶および非晶質体の物性は、薬物のバイオアベイラビリティー、原薬の純度、製剤の処方などに大きな影響を与えるため、医薬品開発においては、当該化合物に関し、どの塩・結晶形・非晶質体が医薬品として最も優れているかを、研究する必要がある。すなわち、それらの物性は、個々の化合物の属性に依存するため、一般的に、良好な物性を有する原薬用の塩・結晶形・非晶質体を予測することは困難であり、各化合物ごとに実際に種々検討することが求められる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、アルツハイマー病等の神経変性疾患の治療および予防剤として期待される新規化合物、（３E)−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンについて、各種の塩・結晶形・非晶質体を単離し、その物性や形態を把握し、種々検討を行った結果、該化合物の新規なフリー体の非晶質体が、溶解性に優れ、容易に結晶形に転移することがなく、吸湿性も低いなどの良好な物性を有しており、原薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。【０００６】
すなわち、本発明は、非晶質の化合物である、（３E)−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンに関する。
好ましくは、本発明は、結晶体を含有しない、非晶質の化合物である、（３E)−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンに関する。
また、好ましくは、本発明は、粉末Ｘ線回折において回折ピークを有しない非晶質の化合物である、（３E)−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンに関する。
更に本発明は、（３E)−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンを非晶質体の形態とすることにより、該化合物の溶解性を上昇させる方法にも関する。
更に本発明は、（３E)−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンを非晶質体の形態とすることにより、該化合物の帯電性を低下させる方法にも関する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明により、（３E)−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの非晶質体を得ることが可能となった。該化合物の非晶質体は、溶解性に優れ、安定であって、容易に結晶形に転移することがなく、また吸湿性も低いなどの良好な物性を有しており、製剤化に適している。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】参考例１の（５）で得られた、（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの結晶体の粉末Ｘ線回折パターンである。横軸は回折角（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。
【図２】実施例１で得られた、（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの非晶質体の粉末Ｘ線回折パターンである。横軸は回折角（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。
【図３】実施例１で得られた、（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの非晶質体の吸湿性パターンである。横軸は相対湿度（％）、縦軸は重量変化（％）を示す。
【０００９】
以下に、本発明のシンナミド化合物の一つである新規化合物の製造法並びにその非晶質体の製造方法および乾燥方法について詳細に説明する。
本発明の新規化合物、（３E)−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン（以下、化合物（１）と略記することもある）は、例えば、参考例１および２において詳細に記載されている合成法により製造することができる、すなわち、例えば、参考例１の（１）の５−クロロ−２−（ジエトキシホスホリル）吉草酸ターシャリーブチルエステルを出発化合物として、この出発化合物と参考例２で得られる化合物とを反応させて参考例１の（２）の（３E)−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸ターシャリーブチルエステルを合成し、次に保護基を除去し、参考例１の（３）の（３E)−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  トリフルオロ酢酸塩を合成し、次いで、参考例１の（４）の（３E)−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  ［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミドとし、参考例１の（５）に記載されるように、この化合物を閉環反応させることにより、本発明の新規化合物を製造することができる。【００１０】
以下に、本発明の非晶質体の製造方法および乾燥方法について詳細に説明する。
非晶質体の製造方法
本発明の化合物（１）の非晶質体の製造には、非晶質体を製造する一般的な方法が採用される。具体的には、参考例１記載の合成方法にしたがって製造された化合物（１）を、例えばメタノールなどに溶解させた後、溶媒を減圧下留去することにより製造することができる。
使用する化合物（１）は、水和物でも無水物でもよく、非晶質体でも、あるいは１種の結晶形からなる結晶体もしくは複数の結晶形からなる結晶体を含んでもよく、これらの混合物であってもよい。【００１１】
使用する溶媒としては、例えばアセトンまたは２−ブタノンのようなアルキルケトン系溶媒；酢酸エチル；ヘキサン；アセトニトリル；例えばエタノール、１−プロパノールまたはイソプロパノールのようなアルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒、あるいは水、またはこれらの２種以上の混合溶媒を挙げることができる。より好ましくは、例えば酢酸エチル、アセトニトリル、メタノール、エタノールなどが挙げられる。
溶媒の使用量は、化合物（１）が加熱により溶解する量を下限とし、適宜選択することができるが、好ましくは化合物（１）の重量に対する容量比で例えば５〜５０倍量（ｖ／ｗ）である。使用する溶媒の量として、好ましくは、例えば５〜３０倍量（ｖ／ｗ）であり、より好ましくは、例えば溶媒としてメタノールを用いる場合には約１０倍量である。【００１２】
化合物（１）を加熱して溶解する温度は、溶媒に応じて化合物（１）が溶解する温度を適宜選択すればよいが、好ましくは、例えば１５℃から溶媒の還流温度であり、より好ましくは例えば３０〜６０℃である。
かくして、化合物（１）を溶媒に溶解し、次いで溶媒を減圧下留去することにより、化合物（１）の非晶質体を製造することができる。【００１３】
また同様にして、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよび水からなる群から選択される１種の溶媒または２種以上の溶媒の混合溶媒を用いて、凍結乾燥または噴霧乾燥することにより、化合物（１）の非晶質体を得ることもできる。
あるいは、参考例１の（５）に記載されるように、参考例１の（４）で得られる（３E)−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  ［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミドを閉環反応に付した後に、後処理を行い、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、溶出溶媒を留去して固形物を得ることによって、化合物（１）の非晶質体を製造することもできる。
以上のようにして得られた化合物（１）の非晶質体は、溶解性に優れ、安定であって、容易に結晶形に転移することがなく、また吸湿性も低いなどの良好な物性を有しており、製剤化に適している。従って、以上のようにして得られた化合物（１）の非晶質体は、そのまま製剤化に供してもよく、また、以下に述べる乾燥方法により乾燥後に、製剤化に供してもよい。【００１４】
非晶質体の乾燥方法
非晶質体は、適宜、大気下に放置することにより、または加熱することにより、乾燥することができる。
乾燥時間は、残留溶媒が所定の量を下回るまでの時間を製造量、乾燥装置、乾燥温度などに応じて適宜選択すればよい。また、乾燥は通風下でも減圧下でも行うことができる。減圧度は、製造量、乾燥装置、乾燥温度などに応じて適宜選択すればよい。得られた非晶質体は、乾燥後、必要に応じて大気中に放置することもできる。【００１５】
上記の乾燥方法によって得られた化合物（１）の非晶質体は安定であって、容易に結晶形に転移することがなく、また吸湿性も低いなどの良好な物性を有しており、製剤化にも適している。
本発明の化合物（１）の非晶質体は、結晶体を含有しないのが好ましいが、結晶体を一部含有していてもよく、非晶質体を少なくとも８０重量％含むものが好ましく、更には非晶質体を少なくとも９０重量％含むものが好ましい。
また、本発明の化合物（１）の非晶質体は、粉末Ｘ線回折において回折ピークを有しないものが好ましい。【００１６】
以上の説明から明らかなように、化合物（１）の溶解性を上昇させるには、上記した非晶質体の製造方法および乾燥方法により、該化合物を非晶質体の形態にすることによって達成することができる。ここで、化合物（１）の溶解性とは、水や例えば四塩化炭素、ジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン系有機溶媒、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチル−ｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテルまたはジシクロペンチルエーテルなどのエーテル系有機溶剤、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルアミドまたはＮ−メチルピロリドンなどのアミド系有機溶媒、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの芳香族炭化水素系有機溶剤、ヘプタンまたはヘキサンなどの脂肪炭化水素系有機溶剤、メタノ−ル、エタノ−ルまたはプロパノ−ルなどのアルコール系有機溶剤、酢酸メチルまたは酢酸エチルなどのエステル系有機溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系有機溶媒などに対する溶解性を意味する。
また、化合物（１）の帯電性を低下させるには、上記した非晶質体の製造方法および乾燥方法により、該化合物を非晶質体の形態にすることによって達成することができる。【００１７】
化合物（１）は、Ａβ産生低下作用を有し、Ａβが原因となる神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、ダウン症などの疾患の治療剤の有効成分として使用することができる。従って、化合物（１）の非晶質体は、医薬として使用する場合は、経口もしくは非経口的に、例えばＡβが原因となる神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、ダウン症などの疾患の治療剤として投与される。投与量は、例えば症状の程度、患者の年齢、性別、体重、感受性差、投与方法、投与時期、投与間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、通常成人１日あたり例えば１０〜６０００ｍｇ、好ましくは約５０〜４０００ｍｇ、さらに好ましくは約１００〜３０００ｍｇであり、これを通常１日１〜３回に分けて投与する。【００１８】
経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に賦形剤さらに必要に応じて例えば結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により、例えば錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤などとする。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ぶどう糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカなどが、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、例えばココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末などが用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることは勿論差し支えない。注射剤を調製する場合には、必要により主薬に例えばｐＨ調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、など張化剤、保存剤などを添加し、常法により例えば静脈、皮下、筋肉内注射剤とする。その際必要により、常法により凍結乾燥物とすることもある。懸濁化剤としては、例えばメチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを挙げることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
以下に、参考例、実施例および試験例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
以下の参考例および実施例においては下記の略号を使用する。
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン【００２０】
参考例１
（３E)−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
【化２】
2006046575.tif 000003
（１）５−クロロ−２−（ジエトキシホスホリル）吉草酸ターシャリーブチルエステルの合成
水素化ナトリウム（４０％ミネラルオイル含有、１７．４ｇ）をヘキサン（１００ｍＬ）で３回洗浄し、油性物質を取り除いた。この水素化ナトリウムのＴＨＦ（５００ｍＬ）懸濁液に、０℃下ジエチルホスホノ酢酸ターシャリーブチルエステル（１００ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を３０分かけて滴下した。その後、反応液を室温まで昇温し、さらに１時間攪拌した。この反応溶液に、１−ブロモ−３−クロロプロパン（１２５ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を３０分かけて滴下した。滴下終了後、反応液を１５時間加熱還流した。この反応溶液を室温まで放冷し、酢酸エチル（１Ｌ）と飽和塩化アンモニウム水（１Ｌ）を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、表題化合物を１１３．４ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。【００２１】
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.31-1.48(m,6H),1.48(s,9H),1.79-2.14(m,4H),2.73-2.91(m,1H),3.55(t,J=6.4Hz,2H),4.10-4.19(m,4H).【００２２】
（２）（３E)−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸ターシャリーブチルエステルの合成
参考例２で得られた３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（５０ｇ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）およびエタノール（２００ｍＬ）の溶液に、５−クロロ−２−（ジエトキシホスホリル）吉草酸ターシャリーブチルエステル（８３．５ｇ）および水酸化リチウム一水和物（２９．１ｇ）を順次加え、その反応液を室温で一晩攪拌した。原料の消失を確認後、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、得られた固形物を酢酸エチルとヘキサンの混合液から再結晶することにより、表題化合物を５４．９ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。【００２３】
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.55(s,9H),1.99-2.08(m,2H),2.30(s,3H),2.63-2.71(m,2H),3.59(t,J=6.4Hz,2H),3.87(s,3H),6.93(m,1H),7.00(d,J=1.2Hz,1H),7.09(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),7.27(d,J=8.4Hz,1H),7.58(s,1H),7.72(m,1H).【００２４】
（３）（３E)−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  トリフルオロ酢酸塩の合成
（３E)−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸ターシャリーブチルエステル（５ｇ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え、その反応液を室温で２時間攪拌した。原料の消失を確認後、反応液を減圧下濃縮し、得られた固形物を濾取し、さらに酢酸エチルで洗浄することにより、表題化合物を５．７ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。【００２５】
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.93-2.03(m,2H),2.35(s,3H),2.58-2.66(m,2H),3.70(t,J=6.4Hz,2H),3.91(s,3H),7.24(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),7.37(d,J=1.2Hz,1H),7.64(d,J=8.4,1H),7.66(m,1H),7.76(s,1H),9.36(m,1H).
（４）（３E)−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  ［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミドの合成
得られた５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  トリフルオロ酢酸塩（８．００ｇ）と（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン（２．６０ｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＩＰＥＡ（１２．４ｍＬ）とＥＤＣ（６．８２ｇ）およびＨＯＢＴ（４．８１ｇ）を順次加え、その反応液を室温で一晩攪拌した。原料の消失を確認した後、溶媒を減圧下濃縮し、残渣に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。その有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル＝２：３→１：１→酢酸エチル）で精製し、表題化合物を３．９０ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。【００２６】
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.56(d,J=6.8Hz,3H),1.95-2.02(m,2H),2.30(s,3H),2.70-2.74(m,2H),3.58(t,J=6.0Hz,2H),3.85(s,3H),5.17-5.24(m,1H),6.15(d,J=6.8Hz,1H),6.92-6.96(m,3H),7.02-7.07(m,2H),7.17(s,1H),7.23-7.25(m,1H),7.32-7.36(m,2H),7.70-7.71(s,1H).【００２７】
（５）（３E)−１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
（３E)−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）ベンジリデン吉草酸  ［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェ
ニル）エチル］アミド（３．９０ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、０℃下、水素化ナトリウム（４０％ミネラルオイル含有、４１０ｍｇ）を加えた後、その反応液を室温まで昇温させ一晩攪拌した。原料の消失を確認後、反応液を０℃まで冷却し、その反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル→酢酸エチル：エタノール１０：１）で精製した。得られた固形物をジエチルエーテルで洗浄し、さらに酢酸エチルにて再結晶化を行うことにより表題化合物を２．６０ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。【００２８】
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.50(d,J=7.2Hz,3H),1.65-1.74(m,1H),1.78-1.87(m,1H),2.30(s,3H),2.71-2.85(m,2H),2.91-2.97(m,1H),3.24(ddd,J=3.6,8.8,12.0Hz,1H),3.86(s,3H),6.23(q,J=7.2Hz,1H),6.93(t,J=1.2Hz,1H),7.00-7.06(m,4H),7.24-7.26(m,1H),7.31-7.34(m,2H),7.72(d,J=1.2Hz,1H),7.89(s,1H).【００２９】
参考例２
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドの合成
（１）３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドおよび３−メトキシ−４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドの合成
４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（３．００ｇ）と４−メチルイミダゾール（３．３０７ｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４．０５ｇ）を加え、反応液を１００℃で一晩攪拌した。得られた反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（８５６ｍｇ）と３−メトキシ−４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（４４ｍｇ）を得た。
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドの物性値は以下の通りである。【００３０】
1HNMR(CDCl3)δ(ppm):2.31(s,3H),3.97(s,3H),7.02(brs,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.55(dd,J=1.6Hz,8.0Hz,1H),7.58(d,J=1.6Hz,1H),7.84(brs,1H),10.00(s,1H)。
３−メトキシ−４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドの物性値は以下の通りである。【００３１】
1HNMR(CDCl3)δ(ppm):2.10(s,3H),3.90(s,3H),6.91(brs,1H),7.40(d,J=8.0Hz,1H),7.50(d,J=1.2Hz,1H),7.57-7.59(m,1H),7.84(s,1H),10.05(s,1H)。
なお、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドは別途下記の方法においても合成できる。
（２）３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸  メチルエステルの合成
３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸（１９９ｇ）と炭酸カリウム（４５０ｇ）のＤＭＦ（１Ｌ）混合物に、ヨウ化メチル（４６３ｇ）を室温で滴下した。その反応液を室温で終夜撹拌した後、反応液にヨウ化メチル（２３０ｇ）を追加し、さらに、反応液を６時間室温で撹拌した。反応液を氷水に加え、析出した固体を濾取した。得られた固体を５０℃で終夜乾燥することにより、表題化合物を１７８ｇ得た。物性値は報告値（ＣＡＳ＃５０８１−３７−８）と一致した。【００３２】
（３）４−アミノ−３−メトキシ安息香酸  メチルエステルの合成
３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸  メチルエステル（１５０ｇ）のメタノール（６００ｍＬ）とＴＨＦ（３００ｍＬ）の溶液に、１０％パラジウム−炭素（５０％含水品１５ｇ）を加え、その反応液を０．９ＭＰａの水素圧力下５０℃〜６４℃で６．５時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液をセライト上で濾過し、得られた濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物を１３４ｇ得た。物性値は報告値（ＣＡＳ＃４１６０８−６４−４）と一致した。【００３３】
（４）４−ホルミルアミノ−３−メトキシ安息香酸  メチルエステルの合成
ギ酸（４０１ｍＬ）に無水酢酸（２６８ｍＬ）を室温で滴下し、その反応液を室温で４０分間撹拌した。この反応液に、４−アミノ−３−メトキシ安息香酸  メチルエステル（１３４ｇ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液を室温で滴下し、反応液を１時間撹拌した。反応液に氷水３．８Ｌを加え、析出した固体を濾取し、さらに水（２Ｌ）で洗浄した。得られた固体を５０℃で終夜乾燥することにより、表題化合物を１１１ｇ得た。物性値は報告値（ＣＡＳ＃７００８３４−１８−０）と一致した。【００３４】
（５）４−［ホルミル−（２−オキソプロピル）アミノ］−３−メトキシ安息香酸  メチルエステルの合成
４−ホルミルアミノ−３−メトキシ安息香酸  メチルエステル（１１１ｇ）と炭酸セシウム（３４６ｇ）およびヨウ化カリウム（８．７８ｇ）のＤＭＦ（４９７ｍＬ）混合物に、クロロアセトン（８４．５ｍＬ）を室温で滴下し、その反応液を３時間撹拌した。反応液に炭酸セシウム（１７３ｇ）およびクロロアセトン（４２．０ｍＬ）を追加し、その反応液を室温で２時間撹拌した。反応液に氷水及び酢酸エチルを加え、有機層を分配した。水層に酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を合わせて、水および飽和食塩水の順で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をトルエンで希釈し、その溶液を減圧下濃縮した。得られた残渣にターシャリーブチルメチルエーテルとヘプタンを加え、析出した固体を濾取し、５０％ターシャリーブチルメチルエーテルのヘプタン溶液で洗浄した。得られた固体を終夜風乾することにより、表題化合物を１１８ｇ得た。【００３５】
1HNMR(CDCl3)δ(ppm):2.19(s,3H),3.91(s,3H),3.94(s,3H),4.49(s,2H),7.31(d,J=8.0Hz,1H),7.63(d,J=2.0Hz,1H),7.69(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),8.33(s,1H).【００３６】
（６）３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸  メチルエステルの合成
４−［ホルミル−（２−オキソプロピル）アミノ］−３−メトキシ安息香酸  メチルエステル（１１８ｇ）と酢酸アンモニウム（１７２ｇ）の酢酸（２５５ｍＬ）溶液を１４０℃で１時間加熱撹拌した。反応完結後、反応液を氷冷下アンモニア水で中和した。その反応液に酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルパッド上で濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣にターシャリーブチルメチルエーテルとヘプタンを加え、析出した固体を濾取し、５０％ターシャリーブチルメチルエーテルのヘプタン溶液で洗浄した。得られた固体を終夜風乾することにより、表題化合物を６８．４ｇ得た。更に、結晶化母液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物２２．３ｇを得た。【００３７】
1HNMR(CDCl3)δ(ppm):2.30(s,3H),3.94(s,3H),3.96(s,3H),6.98(brs,1H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),7.71-7.73(m,2H),7.79(brs,1H).【００３８】
（７）３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドの合成
ナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（６５％  トルエン溶液、５６ｍＬ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、−５℃以下でピロリジン（１８ｍＬ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液を１５分間で滴下した。反応液を室温で１時間撹拌後、反応液にターシャリーブトキシド（２．１０ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）懸濁液を室温で滴下し、その反応液を１５分間撹拌した。３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸  メチルエステル（２０ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、前述の反応液を氷冷下で３０分間かけて滴下した。その反応液を室温で２時間撹拌した後、反応液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を滴下した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルパッド上で濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、析出した固体を濾取した。得られた個体を終夜風乾することにより、表題化合物７．１０ｇを得た。更に、結晶化母液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル−２−プロパノール系）で精製し、表題化合物２．６５ｇを得た。【００３９】
試験例１
結晶体の粉末Ｘ線回折
参考例１の（５）で得られた、（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの結晶体について、試料を、粉末Ｘ線回折装置の試料台に載せ、以下の表１に記載する条件でＸ線回折分析をした。
図１に、結晶体の粉末Ｘ線回折パターンを示した。【００４０】
【表１】
2006046575.tif 000004
【００４１】
実施例１
（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの非晶質体の製造
（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン（３００ｍｇ）をメタノール（３ｍｌ）に５０℃にて溶解させた後、エバポレーターで減圧下溶媒を留去し、更に真空ポンプで減圧下乾燥することにより表題化合物を３００ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.50(d,J=7.2Hz,3H),1.65-1.74(m,1H),1.78-1.87(m,1H),2.30(s,3H),2.71-2.85(m,2H),2.91-2.97(m,1H),3.24(ddd,J=3.6,8.8,12.0Hz,1H),3.86(s,3H),6.23(q,J=7.2Hz,1H),6.93(t,J=1.2Hz,1H),7.00-7.06(m,4H),7.24-7.26(m,1H),7.31-7.34(m,2H),7.72(d,J=1.2Hz,1H),7.89(s,1H).【００４２】
試験例２
非晶質体の粉末Ｘ線回折
実施例１の製造方法により得られた非晶質体について、試料を、粉末Ｘ線回折装置の試料台に載せ、以下の表２に記載する条件でＸ線回折分析をした。
図２に、非晶質体の粉末Ｘ線回折パターンを示した。【００４３】
【表２】
2006046575.tif 000005
【００４４】
試験例３
結晶質および非晶質の化合物（１）の溶解性試験
下記の試験液０．５ｍＬに過剰量の試料を添加し、数分間（約３分間）の超音波処理操作により分散・溶解させた。室温に３０分間放置した後、遠心分離操作で上清を分取し、ＨＰＬＣ法で測定した上清中の試料濃度を各試験液に対する見かけの溶解度とした。
pH 5: Diluted Mcllvaine buffer solution (KANTO Chemical Co. Inc.)
pH 7: GIBCOTM(Dulbecco’s phosphate-buffered saline, Invitrogen Corporation)
以下の表３に、非晶質の化合物（１）の上記緩衝液に対する溶解度を示した。【００４５】
【表３】
2006046575.tif 000006
【００４６】
表３の結果から明らかなように、非晶質の化合物（１）は結晶質の化合物（１）に比較し良好な溶解性を示した。【００４７】
試験例４
非晶質の化合物（１）の吸湿性試験
非晶質体の吸湿性を、マイクロバランス（MB300W VTI Corporation, USA ）により評価した。ガラスフォルダーに入れた試料を２５℃に調節した装置中に吊り下げ、５％から９０％の相対湿度における重量変化を追跡した。各測定ポイント（相対湿度）において、試料重量は２分間隔で測定され変化量が０．２％以内になった時点の重量を最終値とした。
図３に、非晶質の化合物（１）の吸湿性パターンを示した。図３の吸湿性パターンから明らかなように、非晶質の化合物（１）は低い吸湿性を示した。
【産業上の利用可能性】
【００４８】
本発明によれば、医薬製剤に適した、（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの非晶質体を提供することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
2006046575.tif 000010
【国際調査報告】
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