(57)【要約】  式2006016548.tif 000041〔式中、Ａ１は、置換基を有していてもよい３−ピリジル基、置換基を有していてもよい６−キノリル基等を意味する；Ｘ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−で表される基等を意味する；Ｅは、フリル基、チエニル基またはフェニル基を意味する；ただし、Ａ１は、置換基を１ないし３個有していてもよく、Ｅは、置換基を１または２個有する。〕で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する抗マラリア剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2006016548.tif 000034
〔式中、Ａ１は、３−ピリジル基または６−キノリル基を意味する；
Ｘ１は、式−Ｃ（＝Ｙ１）−ＮＨ−で表される基を意味する；
Ｙ１は、酸素原子を意味する；
Ｅは、フリル基、チエニル基またはフェニル基を意味する；
ただし、Ａ１は、以下の置換基群ａ−１およびａ−２から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよく、Ｅは、以下の置換基群ａ−１およびａ−２から選ばれる置換基を１または２個有する。〕
で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する抗マラリア剤。
[置換基群ａ−１]
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、シアノ基、カルボキシル基、アミノ基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロ環式基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキリデンＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基、５〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルコキシ基、５〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基、Ｃ２−６アルキニルチオ基、Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、Ｃ６−１０アリールチオ基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルチオ基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルチオ基、５〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルキルチオ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、モノ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基、モノ−Ｃ２−６アルキニルアミノ基、モノ−Ｃ３−８シクロアルキルアミノ基、モノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基、モノ−Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ基、モノ−Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルアミノ基、モノ−５〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｎ−Ｃ２−６アルケニル−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｎ−Ｃ２−６アルキニル−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｎ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｎ−Ｃ６−１０アリール−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｎ−Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｎ−Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｎ−５〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基および式−Ｃ（＝Ｎ−Ｒａ１）Ｒａ２で表される基（式中、Ｒａ１は、水酸基またはＣ１−６アルコキシ基を意味する；Ｒａ２は、Ｃ１−６アルキル基を意味する。）；
[置換基群ａ−２]
Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロ環式基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基、５〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルコキシ基、５〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基、Ｃ２−６アルキニルチオ基、Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、Ｃ６−１０アリールチオ基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルチオ基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルチオ基、５〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルキルチオ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、モノ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基、モノ−Ｃ２−６アルキニルアミノ基、モノ−Ｃ３−８シクロアルキルアミノ基、モノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基、モノ−Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ基、モノ−Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルアミノ基、モノ−５〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｎ−Ｃ２−６アルケニル−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｎ−Ｃ２−６アルキニル−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｎ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｎ−Ｃ６−１０アリール−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｎ−Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｎ−Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基およびＮ−５〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基；
ただし、置換基群ａ−２に記載の各基は、以下の置換基群ｂから選ばれる置換基を１ないし３個有する；
[置換基群ｂ]
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、シアノ基、カルボキシル基、アミノ基、カルバモイル基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、５〜１０員ヘテロ環オキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、アミノ基を１個有していてもよいモノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基、アミノ基を１個有していてもよいＮ−Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基およびＣ１−６アルキル基
【請求項２】
Ａ１が、３−ピリジル基（ただし、Ａ１は、以下の置換基群ｃ−１およびｃ−２から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい。）である請求項１記載の抗マラリア剤。
[置換基群ｃ−１]
ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロ環式基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基、５〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルコキシ基、５〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルコキシ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、モノ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基、モノ−Ｃ２−６アルキニルアミノ基、モノ−Ｃ３−８シクロアルキルアミノ基、モノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基、モノ−Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ基、モノ−Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルアミノ基、モノ−５〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基および式−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒａ２で表される基（式中、Ｒａ２は、前記定義と同意義を意味する。）；
[置換基群ｃ−２]
Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロ環式基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基、５〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルコキシ基、５〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルコキシ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、モノ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基、モノ−Ｃ２−６アルキニルアミノ基、モノ−Ｃ３−８シクロアルキルアミノ基、モノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基、モノ−Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ基、モノ−Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルアミノ基およびモノ−５〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルキルアミノ基；
ただし、置換基群ｃ−２に記載の各基は、以下の置換基群ｄから選ばれる置換基を１ないし３個有する；
[置換基群ｄ]
ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、アミノ基を１個有していてもよいモノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基およびアミノ基を１個有していてもよいＮ−Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基
【請求項３】
Ａ１が、３−ピリジル基（ただし、Ａ１は、以下の置換基群ｃ’−１およびｃ’−２から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい。）である請求項１記載の抗マラリア剤。
[置換基群ｃ’−１]
ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、モノ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基、モノ−Ｃ２−６アルキニルアミノ基およびＣ１−６アルキルカルボニル基；
[置換基群ｃ’−２]
Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、モノ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基およびモノ−Ｃ２−６アルキニルアミノ基；
ただし、置換基群ｃ’−２に記載の各基は、以下の置換基群ｄ’から選ばれる置換基を１ないし３個有する；
[置換基群ｄ’]
ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、カルバモイル基およびＣ１−６アルコキシ基
【請求項４】
Ａ１が、式
【化２】
2006016548.tif 000035
（式中、Ｒ１は、水素原子、前記置換基群ｃ−１から選ばれる置換基または前記置換基群ｃ−２から選ばれる置換基を意味する。）で表される基である請求項１記載の抗マラリア剤。
【請求項５】
Ａ１が、式
【化３】
2006016548.tif 000036
（式中、Ｒ１は、水素原子、前記置換基群ｃ’−１から選ばれる置換基または前記置換基群ｃ’−２から選ばれる置換基を意味する。）で表される基である請求項１記載の抗マラリア剤。
【請求項６】
Ａ１が、式
【化４】
2006016548.tif 000037
（式中、Ｒ１は、水素原子、アミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基を１個有していてもよいモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基またはＣ１−６アルキルカルボニル基を意味する。）で表される基である請求項１記載の抗マラリア剤。
【請求項７】
Ａ１が、式
【化５】
2006016548.tif 000038
（式中、Ｒ１は、ハロゲン原子を１個有するＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基である請求項１記載の抗マラリア剤。
【請求項８】
Ａ１が、式
【化６】
2006016548.tif 000039
（式中、Ｒ１は、水素原子、アミノ基、メトキシメチル基、エテニル基、エトキシエチルアミノ基またはメチルカルボニル基を意味する。）で表される基である請求項１記載の抗マラリア剤。
【請求項９】
Ａ１が、式
【化７】
2006016548.tif 000040
（式中、Ｒ１は、フルオロエチル基を意味する。）で表される基である請求項１記載の抗マラリア剤。
【請求項１０】
Ａ１が、６−キノリル基（ただし、Ａ１は、以下の置換基群ｃ−１およびｃ−２から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい。）である請求項１記載の抗マラリア剤。
[置換基群ｃ−１]
ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロ環式基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基、５〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルコキシ基、５〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルコキシ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、モノ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基、モノ−Ｃ２−６アルキニルアミノ基、モノ−Ｃ３−８シクロアルキルアミノ基、モノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基、モノ−Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ基、モノ−Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルアミノ基、モノ−５〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基および式−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒａ２で表される基（式中、Ｒａ２は、前記定義と同意義を意味する。）；
[置換基群ｃ−２]
Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロ環式基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基、５〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルコキシ基、５〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルコキシ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、モノ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基、モノ−Ｃ２−６アルキニルアミノ基、モノ−Ｃ３−８シクロアルキルアミノ基、モノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基、モノ−Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ基、モノ−Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルアミノ基およびモノ−５〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルキルアミノ基；
ただし、置換基群ｃ−２に記載の各基は、以下の置換基群ｄから選ばれる置換基を１ないし３個有する；
[置換基群ｄ]
ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、アミノ基を１個有していてもよいモノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基およびアミノ基を１個有していてもよいＮ−Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基
【請求項１１】
Ａ１が、６−キノリル基（ただし、Ａ１は、以下の置換基群ｃ’−１およびｃ’−２から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい。）である請求項１記載の抗マラリア剤。
[置換基群ｃ’−１]
ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、モノ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基、モノ−Ｃ２−６アルキニルアミノ基およびＣ１−６アルキルカルボニル基；
[置換基群ｃ’−２]
Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、モノ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基およびモノ−Ｃ２−６アルキニルアミノ基；
ただし、置換基群ｃ’−２に記載の各基は、以下の置換基群ｄ’から選ばれる置換基を１ないし３個有する；
[置換基群ｄ’]
ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、カルバモイル基およびＣ１−６アルコキシ基
【請求項１２】
Ａ１が、６−キノリル基である請求項１記載の抗マラリア剤。
【請求項１３】
Ｅが、フリル基、チエニル基またはフェニル基（ただし、Ｅは、以下の置換基群ｅ−１およびｅ−２から選ばれる置換基を１または２個有する。）である請求項１〜１２いずれか１項記載の抗マラリア剤。
[置換基群ｅ−１]
ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキリデンＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基、５〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルコキシ基、５〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１０アリールチオ基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルチオ基、モノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基、モノ−Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルアミノ基、Ｎ−Ｃ６−１０アリール−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基およびＮ−Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基；
[置換基群ｅ−２]
Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基、５〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルコキシ基、５〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１０アリールチオ基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルチオ基、モノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基、モノ−Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルアミノ基、Ｎ−Ｃ６−１０アリール−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基およびＮ−Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基；
ただし、置換基群ｅ−２に記載の各基は、以下の置換基群ｆから選ばれる置換基を１ないし３個有する；
[置換基群ｆ]
ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、５〜１０員ヘテロ環オキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、モノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基およびおよびＣ１−６アルキル基
【請求項１４】
Ｅが、フリル基、チエニル基またはフェニル基（ただし、Ｅは、以下の置換基群ｇ−１およびｇ−２から選ばれる置換基を１個有する。）である請求項１〜１２いずれか１項記載の抗マラリア剤。
[置換基群ｇ−１]
Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基、フェニルＣ１−６アルキル基、フリルＣ１−６アルキル基、チエニルＣ１−６アルキル基、ベンゾフリルＣ１−６アルキル基、ベンゾチエニルＣ１−６アルキル基、フェノキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルコキシ基、フェニルＣ１−６アルコキシ基、フリルＣ１−６アルコキシ基、チエニルＣ１−６アルコキシ基およびピリジルＣ１−６アルコキシ基；
[置換基群ｇ−２]
Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基、フェニルＣ１−６アルキル基、フリルＣ１−６アルキル基、チエニルＣ１−６アルキル基、ベンゾフリルＣ１−６アルキル基、ベンゾチエニルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、フェノキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルコキシ基、フェニルＣ１−６アルコキシ基、フリルＣ１−６アルコキシ基、チエニルＣ１−６アルコキシ基およびピリジルＣ１−６アルコキシ基；
ただし、置換基群ｇ−２に記載の各基は、以下の置換基群ｈから選ばれる置換基を１ないし３個有する；
[置換基群ｈ]
ハロゲン原子、水酸基、シアノ基およびＣ１−６アルキル基
【請求項１５】
Ｅが、フリル基、チエニル基またはフェニル基（ただし、Ｅは、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を１個有する。）である請求項１〜１２いずれか１項記載の抗マラリア剤。
【請求項１６】
Ｅが、２−フリル基、２−チエニル基またはフェニル基（ただし、Ｅは、前記置換基群ｇ−１およびｇ−２から選ばれる置換基を１個有する。）である請求項１〜１２いずれか１項記載の抗マラリア剤。
【請求項１７】
Ｅが、２−フリル基、２−チエニル基またはフェニル基（ただし、Ｅは、ハロゲン原子もしくはＣ１−６アルキル基を１個有していてもよいフェニルＣ１−６アルキル基またはハロゲン原子もしくはＣ１−６アルキル基を１個有していてもよいフェノキシ基を１個有する。）である請求項１〜１２いずれか１項記載の抗マラリア剤。
【請求項１８】
Ｅが、２−フリル基、２−チエニル基またはフェニル基（ただし、Ｅは、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を１個有する。）である請求項１〜１２いずれか１項記載の抗マラリア剤。
【請求項１９】
Ｅが、２−フリル基、２−チエニル基またはフェニル基（ただし、Ｅは、フッ素原子、塩素原子もしくはメチル基を１個有していてもよいベンジル基またはフッ素原子、塩素原子もしくはメチル基を１個有していてもよいフェノキシ基を１個有する。）である請求項１〜１２いずれか１項記載の抗マラリア剤。
【請求項２０】
Ｅが、２−フリル基、２−チエニル基またはフェニル基（ただし、Ｅは、ｎ−ブトキシメチル基またはｎ−ブトキシ基を１個有する。）である請求項１〜１２いずれか１項記載の抗マラリア剤。
【請求項２１】
Ｅが、２−フリル基または２−チエニル基（ただし、Ｅは、ハロゲン原子もしくはＣ１−６アルキル基を１個有していてもよいフェニルＣ１−６アルキル基またはハロゲン原子もしくはＣ１−６アルキル基を１個有していてもよいフェノキシ基を１個有する。）である請求項１〜１２いずれか１項記載の抗マラリア剤。
【請求項２２】
Ｅが、２−フリル基または２−チエニル基（ただし、Ｅは、フッ素原子、塩素原子もしくはメチル基を１個有していてもよいベンジル基またはフッ素原子、塩素原子もしくはメチル基を１個有していてもよいフェノキシ基を１個有する。）である請求項１〜１２いずれか１項記載の抗マラリア剤。
【請求項２３】
Ｅが、フェニル基（ただし、Ｅは、ｎ−ブトキシメチル基またはｎ−ブトキシ基を１個有する。）である請求項１〜１２いずれか１項記載の抗マラリア剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヘテロ環化合物を含有する新規な抗マラリア剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
マラリアは、マラリア原虫がハマダラ蚊を媒介としてヒトに感染する人類最大の寄生原虫感染症であり、年間推定感染者数は5億人、年間死亡者数は200万人以上にのぼるとされている（非特許文献１）。世界人口の4割はマラリア流行地に住んでいるのが現状であり、高度流行地域においては乳幼児の3人に1人がマラリアによって死亡するといわれている。
マラリア原虫を含む寄生虫では、Glycosylphosphatidylinositol（GPI）がその生育や感染に重要であること、およびマラリア原虫細胞の表面には、GPIアンカー型蛋白質が多く存在することは既に知られている。また最近、GPI中間体であるGlucosaminylphosphatidylinositolのイノシトール環のアシル化がGPIの生合成に必須であり、過剰のグルコサミンによりイノシトール環のアシル化が阻害されると、熱帯熱マラリア原虫P. falciparumの成熟が抑制されることが報告されている（非特許文献２）。したがって、GPIの生合成、特にイノシトール環のアシル化を選択的に阻害する化合物は、非常に有用な抗マラリア剤になり得る。
かかるメカニズムに基づく抗マラリア剤に関する先行技術として、特許文献１がある。特許文献１には、マラリア原虫のGWT1遺伝子産物の活性を阻害してGPIの生合成を阻害することにより、抗マラリア作用を有するヘテロ環化合物が記載されている。しかしながら、特許文献１に開示されている化合物は２−ベンジルピリジンを共通構造として有しており、本発明に係る化合物とは構造上明らかに異なっている。
ところで、本発明に係るヘテロ環化合物（Ｉ−ａ）に構造上最も近似する先行技術として、特許文献２ないし６がある。特許文献２ないし５には、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害作用を有する２−アリールオキシニコチンアミド誘導体が記載されており、特許文献６には、カンナビノイド受容体調節作用を有する６−（アリールアミノ）ニコチンアミド誘導体が記載されている。しかしながら、特許文献２ないし６は、本発明に係る化合物のみならず、抗マラリア作用についても一切開示していない。
【特許文献１】国際公開第２００４／０４８５６７号パンフレット
【特許文献２】欧州特許出願公開第１２２９０３４号明細書
【特許文献３】国際公開第０２／０６０８７５号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０２／０６０８９６号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０３／０６８２３２号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００４／０２９０２７号パンフレット
【非特許文献１】Gardner, et al, Nature 2003, 419:498-511
【非特許文献２】Naik, R. S. et al., J. Biol. Chem. 278:2036-2042, 2003
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、マラリア原虫のGWT1阻害作用に基づく優れた抗マラリア剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、上記事情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、下記式（Ｉ−ａ）【０００５】
【化１】
2006016548.tif 000002
【０００６】
で表される、リンカーＸ１−ＣＨ２を介してヘテロ環式基Ａ１およびヘテロ環式基またはフェニル基Ｅが結合していることを化学構造上の特徴とする新規なヘテロ環含有化合物を合成することに成功し、これらの化合物が優れた抗マラリア作用を有することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は
〔１〕式【０００７】
【化２】
2006016548.tif 000003
【０００８】
〔式中、Ａ１は、３−ピリジル基または６−キノリル基を意味する；
Ｘ１は、式−Ｃ（＝Ｙ１）−ＮＨ−で表される基を意味する；
Ｙ１は、酸素原子を意味する；
Ｅは、フリル基、チエニル基またはフェニル基を意味する；
ただし、Ａ１は、以下の置換基群ａ−１およびａ−２から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよく、Ｅは、以下の置換基群ａ−１およびａ−２から選ばれる置換基を１または２個有する。〕
で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する抗マラリア剤；
[置換基群ａ−１]
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、シアノ基、カルボキシル基、アミノ基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロ環式基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキリデンＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基、５〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルコキシ基、５〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基、Ｃ２−６アルキニルチオ基、Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、Ｃ６−１０アリールチオ基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルチオ基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルチオ基、５〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルキルチオ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、モノ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基、モノ−Ｃ２−６アルキニルアミノ基、モノ−Ｃ３−８シクロアルキルアミノ基、モノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基、モノ−Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ基、モノ−Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルアミノ基、モノ−５〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｎ−Ｃ２−６アルケニル−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｎ−Ｃ２−６アルキニル−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｎ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｎ−Ｃ６−１０アリール−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｎ−Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｎ−Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｎ−５〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基および式−Ｃ（＝Ｎ−Ｒａ１）Ｒａ２で表される基（式中、Ｒａ１は、水酸基またはＣ１−６アルコキシ基を意味する；Ｒａ２は、Ｃ１−６アルキル基を意味する。）；
[置換基群ａ−２]
Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロ環式基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基、５〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルコキシ基、５〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基、Ｃ２−６アルキニルチオ基、Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、Ｃ６−１０アリールチオ基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルチオ基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルチオ基、５〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルキルチオ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、モノ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基、モノ−Ｃ２−６アルキニルアミノ基、モノ−Ｃ３−８シクロアルキルアミノ基、モノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基、モノ−Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ基、モノ−Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルアミノ基、モノ−５〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｎ−Ｃ２−６アルケニル−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｎ−Ｃ２−６アルキニル−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｎ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｎ−Ｃ６−１０アリール−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｎ−Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｎ−Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基およびＮ−５〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基；
ただし、置換基群ａ−２に記載の各基は、以下の置換基群ｂから選ばれる置換基を１ないし３個有する；
[置換基群ｂ]
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、シアノ基、カルボキシル基、アミノ基、カルバモイル基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、５〜１０員ヘテロ環オキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、アミノ基を１個有していてもよいモノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基、アミノ基を１個有していてもよいＮ−Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基およびＣ１−６アルキル基
〔２〕Ａ１が、３−ピリジル基（ただし、Ａ１は、以下の置換基群ｃ−１およびｃ−２から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい。）である〔１〕記載の抗マラリア剤；
[置換基群ｃ−１]
ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロ環式基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基、５〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルコキシ基、５〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルコキシ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、モノ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基、モノ−Ｃ２−６アルキニルアミノ基、モノ−Ｃ３−８シクロアルキルアミノ基、モノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基、モノ−Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ基、モノ−Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルアミノ基、モノ−５〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基および式−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒａ２で表される基（式中、Ｒａ２は、前記定義と同意義を意味する。）；
[置換基群ｃ−２]
Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロ環式基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基、５〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルコキシ基、５〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルコキシ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、モノ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基、モノ−Ｃ２−６アルキニルアミノ基、モノ−Ｃ３−８シクロアルキルアミノ基、モノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基、モノ−Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ基、モノ−Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルアミノ基およびモノ−５〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルキルアミノ基；
ただし、置換基群ｃ−２に記載の各基は、以下の置換基群ｄから選ばれる置換基を１ないし３個有する；
[置換基群ｄ]
ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、アミノ基を１個有していてもよいモノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基およびアミノ基を１個有していてもよいＮ−Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基
〔３〕Ａ１が、３−ピリジル基（ただし、Ａ１は、以下の置換基群ｃ’−１およびｃ’−２から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい。）である〔１〕記載の抗マラリア剤；
[置換基群ｃ’−１]
ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、モノ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基、モノ−Ｃ２−６アルキニルアミノ基およびＣ１−６アルキルカルボニル基；
[置換基群ｃ’−２]
Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、モノ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基およびモノ−Ｃ２−６アルキニルアミノ基；
ただし、置換基群ｃ’−２に記載の各基は、以下の置換基群ｄ’から選ばれる置換基を１ないし３個有する；
[置換基群ｄ’]
ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、カルバモイル基およびＣ１−６アルコキシ基
〔４〕Ａ１が、式【０００９】
【化３】
2006016548.tif 000004
【００１０】
（式中、Ｒ１は、水素原子、前記置換基群ｃ−１から選ばれる置換基または前記置換基群ｃ−２から選ばれる置換基を意味する。）で表される基である〔１〕記載の抗マラリア剤；
〔５〕Ａ１が、式【００１１】
【化４】
2006016548.tif 000005
（式中、Ｒ１は、水素原子、前記置換基群ｃ’−１から選ばれる置換基または前記置換基群ｃ’−２から選ばれる置換基を意味する。）で表される基である〔１〕記載の抗マラリア剤；
〔６〕Ａ１が、式【００１２】
【化５】
2006016548.tif 000006
【００１３】
（式中、Ｒ１は、水素原子、アミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基を１個有していてもよいモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基またはＣ１−６アルキルカルボニル基を意味する。）で表される基である〔１〕記載の抗マラリア剤；
〔７〕Ａ１が、式【００１４】
【化６】
2006016548.tif 000007
【００１５】
（式中、Ｒ１は、ハロゲン原子を１個有するＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基である〔１〕記載の抗マラリア剤；
〔８〕Ａ１が、式【００１６】
【化７】
2006016548.tif 000008
【００１７】
（式中、Ｒ１は、水素原子、アミノ基、メトキシメチル基、エテニル基、エトキシエチルアミノ基またはメチルカルボニル基を意味する。）で表される基である〔１〕記載の抗マラリア剤；
〔９〕Ａ１が、式【００１８】
【化８】
2006016548.tif 000009
【００１９】
（式中、Ｒ１は、フルオロエチル基を意味する。）で表される基である〔１〕記載の抗マラリア剤；
〔１０〕Ａ１が、６−キノリル基（ただし、Ａ１は、以下の置換基群ｃ−１およびｃ−２から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい。）である〔１〕記載の抗マラリア剤；
[置換基群ｃ−１]
ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロ環式基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基、５〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルコキシ基、５〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルコキシ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、モノ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基、モノ−Ｃ２−６アルキニルアミノ基、モノ−Ｃ３−８シクロアルキルアミノ基、モノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基、モノ−Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ基、モノ−Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルアミノ基、モノ−５〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基および式−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒａ２で表される基（式中、Ｒａ２は、前記定義と同意義を意味する。）；
[置換基群ｃ−２]
Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロ環式基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基、５〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルコキシ基、５〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルコキシ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、モノ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基、モノ−Ｃ２−６アルキニルアミノ基、モノ−Ｃ３−８シクロアルキルアミノ基、モノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基、モノ−Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ基、モノ−Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルアミノ基およびモノ−５〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルキルアミノ基；
ただし、置換基群ｃ−２に記載の各基は、以下の置換基群ｄから選ばれる置換基を１ないし３個有する；
[置換基群ｄ]
ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、アミノ基を１個有していてもよいモノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基およびアミノ基を１個有していてもよいＮ−Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基
〔１１〕Ａ１が、６−キノリル基（ただし、Ａ１は、以下の置換基群ｃ’−１およびｃ’−２から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい。）である〔１〕記載の抗マラリア剤。
[置換基群ｃ’−１]
ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、モノ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基、モノ−Ｃ２−６アルキニルアミノ基およびＣ１−６アルキルカルボニル基；
[置換基群ｃ’−２]
Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、モノ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基およびモノ−Ｃ２−６アルキニルアミノ基；
ただし、置換基群ｃ’−２に記載の各基は、以下の置換基群ｄ’から選ばれる置換基を１ないし３個有する；
[置換基群ｄ’]
ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、カルバモイル基およびＣ１−６アルコキシ基
〔１２〕Ａ１が、６−キノリル基である〔１〕記載の抗マラリア剤；
〔１３〕Ｅが、フリル基、チエニル基またはフェニル基（ただし、Ｅは、以下の置換基群ｅ−１およびｅ−２から選ばれる置換基を１または２個有する。）である〔１〕〜〔１２〕いずれか１項記載の抗マラリア剤；
[置換基群ｅ−１]
ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキリデンＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基、５〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルコキシ基、５〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１０アリールチオ基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルチオ基、モノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基、モノ−Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルアミノ基、Ｎ−Ｃ６−１０アリール−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基およびＮ−Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基；
[置換基群ｅ−２]
Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基、５〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルコキシ基、５〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１０アリールチオ基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルチオ基、モノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基、モノ−Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルアミノ基、Ｎ−Ｃ６−１０アリール−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基およびＮ−Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基；
ただし、置換基群ｅ−２に記載の各基は、以下の置換基群ｆから選ばれる置換基を１ないし３個有する；
[置換基群ｆ]
ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、５〜１０員ヘテロ環オキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、モノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基およびＣ１−６アルキル基
〔１４〕Ｅが、フリル基、チエニル基またはフェニル基（ただし、Ｅは、以下の置換基群ｇ−１およびｇ−２から選ばれる置換基を１個有する。）である〔１〕〜〔１２〕いずれか１項記載の抗マラリア剤；
[置換基群ｇ−１]
Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基、フェニルＣ１−６アルキル基、フリルＣ１−６アルキル基、チエニルＣ１−６アルキル基、ベンゾフリルＣ１−６アルキル基、ベンゾチエニルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、フェノキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルコキシ基、フェニルＣ１−６アルコキシ基、フリルＣ１−６アルコキシ基、チエニルＣ１−６アルコキシ基およびピリジルＣ１−６アルコキシ基；
[置換基群ｇ−２]
Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基、フェニルＣ１−６アルキル基、フリルＣ１−６アルキル基、チエニルＣ１−６アルキル基、ベンゾフリルＣ１−６アルキル基、ベンゾチエニルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、フェノキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルコキシ基、フェニルＣ１−６アルコキシ基、フリルＣ１−６アルコキシ基、チエニルＣ１−６アルコキシ基およびピリジルＣ１−６アルコキシ基；
ただし、置換基群ｇ−２に記載の各基は、以下の置換基群ｈから選ばれる置換基を１ないし３個有する；
[置換基群ｈ]
ハロゲン原子、水酸基、シアノ基およびＣ１−６アルキル基
〔１５〕Ｅが、フリル基、チエニル基またはフェニル基（ただし、Ｅは、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を１個有する。）である〔１〕〜〔１２〕いずれか１項記載の抗マラリア剤；
〔１６〕Ｅが、２−フリル基、２−チエニル基またはフェニル基（ただし、Ｅは、前記置換基群ｇ−１およびｇ−２から選ばれる置換基を１個有する。）である〔１〕〜〔１２〕いずれか１項記載の抗マラリア剤；
〔１７〕Ｅが、２−フリル基、２−チエニル基またはフェニル基（ただし、Ｅは、ハロゲン原子もしくはＣ１−６アルキル基を１個有していてもよいフェニルＣ１−６アルキル基またはハロゲン原子もしくはＣ１−６アルキル基を１個有していてもよいフェノキシ基を１個有する。）である〔１〕〜〔１２〕いずれか１項記載の抗マラリア剤；
〔１８〕Ｅが、２−フリル基、２−チエニル基またはフェニル基（ただし、Ｅは、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を１個有する。）である〔１〕〜〔１２〕いずれか１項記載の抗マラリア剤；
〔１９〕Ｅが、２−フリル基、２−チエニル基またはフェニル基（ただし、Ｅは、フッ素原子、塩素原子もしくはメチル基を１個有していてもよいベンジル基またはフッ素原子、塩素原子もしくはメチル基を１個有していてもよいフェノキシ基を１個有する。）である〔１〕〜〔１２〕いずれか１項記載の抗マラリア剤；
〔２０〕Ｅが、２−フリル基、２−チエニル基またはフェニル基（ただし、Ｅは、ｎ−ブトキシメチル基またはｎ−ブトキシ基を１個有する。）である〔１〕〜〔１２〕いずれか１項記載の抗マラリア剤；
〔２１〕Ｅが、２−フリル基または２−チエニル基（ただし、Ｅは、ハロゲン原子もしくはＣ１−６アルキル基を１個有していてもよいフェニルＣ１−６アルキル基またはハロゲン原子もしくはＣ１−６アルキル基を１個有していてもよいフェノキシ基を１個有する。）である〔１〕〜〔１２〕いずれか１項記載の抗マラリア剤；
〔２２〕Ｅが、２−フリル基または２−チエニル基（ただし、Ｅは、フッ素原子、塩素原子もしくはメチル基を１個有していてもよいベンジル基またはフッ素原子、塩素原子もしくはメチル基を１個有していてもよいフェノキシ基を１個有する。）である〔１〕〜〔１２〕いずれか１項記載の抗マラリア剤；
〔２３〕Ｅが、フェニル基（ただし、Ｅは、ｎ−ブトキシメチル基またはｎ−ブトキシ基を１個有する。）である〔１〕〜〔１２〕いずれか１項記載の抗マラリア剤；
〔２４〕〔１〕記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の薬理学的有効量を投与して、マラリアを治療する方法および
〔２５〕抗マラリア剤の製造のための〔１〕記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の使用
を提供する。【００２０】
以下に、本明細書において記載する記号、用語等の定義、本発明の実施の形態等を示して、本発明を詳細に説明する。【００２１】
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる全ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。従って、本発明の化合物には、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在することがありうるが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形が単一であっても結晶形混合物であってもよい。そして、本発明に係る化合物には無水物と水和物が包含される。【００２２】
また、本発明に係る化合物が生体内で酸化、還元、加水分解、抱合等の代謝を受けて生じる化合物（いわゆる代謝物）、生体内で酸化、還元、加水分解、抱合等の代謝を受けて本発明に係る化合物を生成する化合物（いわゆるプロドラッグ）も本発明の特許請求の範囲に包含される。【００２３】
本明細書において使用する「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６個の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される一価の基である、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体的には例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等である。【００２４】
本明細書において使用する「Ｃ２−６アルケニル基」とは、二重結合を１〜２個含んでいてもよい炭素数２〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味し、具体的には例えば、エテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基、ペンテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、ヘキセニル基、ヘキサンジエニル基等が挙げられ、好ましくはエテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基、３−メチル−２−ブテニル基等である。【００２５】
本明細書において使用する「Ｃ２−６アルキニル基」とは、三重結合を１〜２個含んでいてもよい炭素数２〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基を意味し、具体的には例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、ヘキサンジイニル基等が挙げられ、好ましくはエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基等である。【００２６】
本明細書において使用する「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素数３〜８個の環状の脂肪族炭化水素基を意味し、具体的には例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられ、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等である。【００２７】
本明細書において使用する「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、前記定義「Ｃ１−６アルキル基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体的には例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、１，１−ジメチルプロポキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、１−エチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，２，２−トリメチルプロポキシ基、１−エチル−１−メチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基等が挙げられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等である。【００２８】
本明細書において使用する「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは、前記定義「Ｃ１−６アルキル基」の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、具体的には例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ｓｅｃ−ペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、１−メチルブチルチオ基、２−メチルブチルチオ基、１，１−ジメチルプロピルチオ基、１，２−ジメチルプロピルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基、イソヘキシルチオ基、１−メチルペンチルチオ基、２−メチルペンチルチオ基、３−メチルペンチルチオ基、１，１−ジメチルブチルチオ基、１，２−ジメチルブチルチオ基、２，２−ジメチルブチルチオ基、１，３−ジメチルブチルチオ基、２，３−ジメチルブチルチオ基、３，３−ジメチルブチルチオ基、１−エチルブチルチオ基、２−エチルブチルチオ基、１，１，２−トリメチルプロピルチオ基、１，２，２−トリメチルプロピルチオ基、１−エチル−１−メチルプロピルチオ基、１−エチル−２−メチルプロピルチオ基等が挙げられ、好ましくはメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基等である。【００２９】
本明細書において使用する「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」とは、前記定義「Ｃ１−６アルキル基」の末端にカルボニル基が結合した基であることを意味し、具体的には例えば、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、ｎ−プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基等が挙げられる。【００３０】
本明細書において使用する「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基」とは、前記定義「Ｃ１−６アルコキシ基」の末端にカルボニル基が結合した基であることを意味し、具体的には例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基等が挙げられる。【００３１】
本明細書において使用する「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」とは、前記定義「Ｃ１−６アルキル基」の末端にスルホニル基が結合した基であることを意味し、具体的には例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基等が挙げられる。【００３２】
本明細書において使用する「Ｃ２−６アルケニルオキシ基」とは、前記定義「Ｃ２−６アルケニル基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体的には例えば、エテニルオキシ基、１−プロペニルオキシ基、２−プロペニルオキシ基、１−ブテニルオキシ基、２−ブテニルオキシ基、３−ブテニルオキシ基、２−メチル−１−プロペニルオキシ基、ペンテニルオキシ基、３−メチル−２−ブテニルオキシ基、ヘキセニルオキシ基、ヘキサンジエニルオキシ基等が挙げられ、好ましくはエテニルオキシ基、１−プロペニルオキシ基、２−プロペニルオキシ基、１−ブテニルオキシ基、２−ブテニルオキシ基、３−ブテニルオキシ基、２−メチル−１−プロペニルオキシ基、３−メチル−２−ブテニルオキシ基等である。【００３３】
本明細書において使用する「Ｃ２−６アルケニルチオ基」とは、前記定義「Ｃ２−６アルケニル基」の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、具体的には例えば、エテニルチオ基、１−プロペニルチオ基、２−プロペニルチオ基、１−ブテニルチオ基、２−ブテニルチオ基、３−ブテニルチオ基、２−メチル−１−プロペニルチオ基、ペンテニルチオ基、３−メチル−２−ブテニルチオ基、ヘキセニルチオ基、ヘキサンジエニルチオ基等が挙げられ、好ましくはエテニルチオ基、１−プロペニルチオ基、２−プロペニルチオ基、１−ブテニルチオ基、２−ブテニルチオ基、３−ブテニルチオ基、２−メチル−１−プロペニルチオ基、３−メチル−２−ブテニルチオ基等である。【００３４】
本明細書において使用する「Ｃ２−６アルキニルオキシ基」とは、前記定義「Ｃ２−６アルキニル基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体的には例えば、エチニルオキシ基、１−プロピニルオキシ基、２−プロピニルオキシ基、１−ブチニルオキシ基、２−ブチニルオキシ基、３−ブチニルオキシ基、ペンチニルオキシ基、ヘキシニルオキシ基、ヘキサンジイニルオキシ基等が挙げられ、好ましくはエチニルオキシ基、１−プロピニルオキシ基、２−プロピニルオキシ基、１−ブチニルオキシ基、２−ブチニルオキシ基、３−ブチニルオキシ基等である。【００３５】
本明細書において使用する「Ｃ２−６アルキニルチオ基」とは、前記定義「Ｃ２−６アルキニル基」の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、具体的には例えば、エチニルチオ基、１−プロピニルチオ基、２−プロピニルチオ基、１−ブチニルチオ基、２−ブチニルチオ基、３−ブチニルチオ基、ペンチニルチオ基、ヘキシニルチオ基、ヘキサンジイニルチオ基等が挙げられ、好ましくはエチニルチオ基、１−プロピニルチオ基、２−プロピニルチオ基、１−ブチニルチオ基、２−ブチニルチオ基、３−ブチニルチオ基等である。【００３６】
本明細書において使用する「Ｃ３−８シクロアルコキシ基」とは、前記定義「Ｃ３−８シクロアルキル基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体的には例えば、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基等が挙げられ、好ましくはシクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等である。【００３７】
本明細書において使用する「Ｃ３−８シクロアルキルチオ基」とは、前記定義「Ｃ３−８シクロアルキル基」の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、具体的には例えば、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基、シクロヘプチルチオ基、シクロオクチルチオ基等が挙げられ、好ましくはシクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基等である。【００３８】
本明細書中において使用する「Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基」とは、前記定義「Ｃ１−６アルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「Ｃ３−８シクロアルキル基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルエチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルエチル基等が挙げられる。【００３９】
本明細書中において使用する「Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルコキシ基」とは、前記定義「Ｃ１−６アルコキシ基」中の任意の水素原子を、前記定義「Ｃ３−８シクロアルキル基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロヘキシルメトキシ基、シクロプロピルエトキシ基、シクロブチルエトキシ基、シクロペンチルエトキシ基、シクロヘキシルエトキシ基等が挙げられる。【００４０】
本明細書中において使用する「Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルチオ基」とは、前記定義「Ｃ１−６アルキルチオ基」中の任意の水素原子を、前記定義「Ｃ３−８シクロアルキル基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、シクロプロピルメチルチオ基、シクロブチルメチルチオ基、シクロペンチルメチルチオ基、シクロヘキシルメチルチオ基、シクロプロピルエチルチオ基、シクロブチルエチルチオ基、シクロペンチルエチルチオ基、シクロヘキシルエチルチオ基等が挙げられる。【００４１】
本明細書中において使用する「Ｃ３−８シクロアルキリデンＣ１−６アルキル基」とは、炭素数が３ないし８個の環状の飽和脂肪族炭化水素の任意の炭素原子と、前記定義「Ｃ１−６アルキル基」が二重結合を介して結合した基を意味し、具体的には例えば、シクロプロピリデンメチル基、シクロブチリデンメチル基、シクロペンチリデンメチル基、シクロヘキシリデンメチル基、シクロプロピリデンエチル基、シクロブチリデンエチル基、シクロペンチリデンエチル基、シクロヘキシリデンエチル基等が挙げられる。【００４２】
本明細書において使用する「Ｃ６−１０アリール基」とは、炭素数６〜１０の芳香族の炭化水素環式基をいい、具体的には例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、インデニル基、アズレニル基、ヘプタレニル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等である。【００４３】
本明細書において使用する「Ｃ６−１０アリールオキシ基」とは、前記定義の「Ｃ６−１０アリール基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体的には例えば、フェノキシ基、１−ナフチルオキシ基、２−ナフチルオキシ基、インデニルオキシ基、アズレニルオキシ基、ヘプタレニルオキシ基等が挙げられ、好ましくはフェノキシ基、１−ナフチルオキシ基、２−ナフチルオキシ基等である。【００４４】
本明細書において使用する「Ｃ６−１０アリールチオ基」とは、前記定義の「Ｃ６−１０アリール基」の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、具体的には例えば、フェニルチオ基、１−ナフチルチオ基、２−ナフチルチオ基、インデニルチオ基、アズレニルチオ基、ヘプタレニルチオ基等が挙げられ、好ましくはフェニルチオ基、１−ナフチルチオ基、２−ナフチルチオ基等である。【００４５】
本明細書中において使用する「Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基」とは、前記定義「Ｃ１−６アルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「Ｃ６−１０アリール基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、ベンジル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、フェネチル基、１−ナフチルエチル基、２−ナフチルエチル基、３−フェニル−１−プロピル基等が挙げられる。【００４６】
本明細書中において使用する「フェニルＣ１−６アルキル基」とは、前記定義「Ｃ１−６アルキル基」中の任意の水素原子をフェニル基で置換した基を意味し、具体的には例えば、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニル−１−プロピル基等が挙げられる。【００４７】
本明細書中において使用する「Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルコキシ基」とは、前記定義「Ｃ１−６アルコキシ基」中の任意の水素原子を、前記定義「Ｃ６−１０アリール基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、ベンジルオキシ基、１−ナフチルメトキシ基、２−ナフチルメトキシ基、フェネチルオキシ基、１−ナフチルエトキシ基、２−ナフチルエトキシ基、３−フェニル−１−プロポキシ基等が挙げられる。【００４８】
本明細書中において使用する「フェニルＣ１−６アルコキシ基」とは、前記定義「Ｃ１−６アルコキシ基」中の任意の水素原子をフェニル基で置換した基を意味し、具体的には例えば、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、３−フェニル−１−プロポキシ基等が挙げられる。【００４９】
本明細書中において使用する「Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルチオ基」とは、前記定義「Ｃ１−６アルキルチオ基」中の任意の水素原子を、前記定義「Ｃ６−１０アリール基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、ベンジルチオ基、フェネチルチオ基、３−フェニル−１−プロピルチオ基等が挙げられる。【００５０】
本明細書中において使用する「モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基」とは、アミノ基中の１個の水素原子を、前記定義「Ｃ１−６アルキル基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ｓｅｃ−ペンチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、１−メチルブチルアミノ基、２−メチルブチルアミノ基、１，１−ジメチルプロピルアミノ基、１，２−ジメチルプロピルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基、イソヘキシルアミノ基、１−メチルペンチルアミノ基、２−メチルペンチルアミノ基、３−メチルペンチルアミノ基、１，１−ジメチルブチルアミノ基、１，２−ジメチルブチルアミノ基、２，２−ジメチルブチルアミノ基、１，３−ジメチルブチルアミノ基、２，３−ジメチルブチルアミノ基、３，３−ジメチルブチルアミノ基、１−エチルブチルアミノ基、２−エチルブチルアミノ基、１，１，２−トリメチルプロピルアミノ基、１，２，２−トリメチルプロピルアミノ基、１−エチル−１−メチルプロピルアミノ基、１−エチル−２−メチルプロピルアミノ基等が挙げられ、好ましくはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基等である。【００５１】
本明細書中において使用する「モノ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基」とは、アミノ基中の１個の水素原子を、前記定義「Ｃ２−６アルケニル基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、エテニルアミノ基、１−プロペニルアミノ基、２−プロペニルアミノ基、１−ブテニルアミノ基、２−ブテニルアミノ基、３−ブテニルアミノ基、２−メチル−１−プロペニルアミノ基、ペンテニルアミノ基、３−メチル−２−ブテニルアミノ基、ヘキセニルアミノ基、ヘキサンジエニルアミノ基等が挙げられ、好ましくはエテニルアミノ基、１−プロペニルアミノ基、２−プロペニルアミノ基、１−ブテニルアミノ基、２−ブテニルアミノ基、３−ブテニルアミノ基、２−メチル−１−プロペニルアミノ基、３−メチル−２−ブテニルアミノ基等である。【００５２】
本明細書中において使用する「モノ−Ｃ２−６アルキニルアミノ基」とは、アミノ基中の１個の水素原子を、前記定義「Ｃ２−６アルキニル基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、エチニルアミノ基、１−プロピニルアミノ基、２−プロピニルアミノ基、１−ブ０チニルアミノ基、２−ブチニルアミノ基、３−ブチニルアミノ基、ペンチニルアミノ基、ヘキシニルアミノ基、ヘキサンジイニルアミノ基等が挙げられ、好ましくはエチニルアミノ基、１−プロピニルアミノ基、２−プロピニルアミノ基、１−ブチニルアミノ基、２−ブチニルアミノ基、３−ブチニルアミノ基等である。【００５３】
本明細書中において使用する「モノ−Ｃ３−８シクロアルキルアミノ基」とは、アミノ基中の１個の水素原子を、前記定義「Ｃ３−８シクロアルキル基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、シクロヘプチルアミノ基、シクロオクチルアミノ基等が挙げられ、好ましくはシクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基等である。【００５４】
本明細書中において使用する「モノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基」とは、アミノ基中の１個の水素原子を、前記定義「Ｃ６−１０アリール基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、フェニルアミノ基、１−ナフチルアミノ基、２−ナフチルアミノ基、インデニルアミノ基、アズレニルアミノ基、ヘプタレニルアミノ基等が挙げられ、好ましくはフェニルアミノ基、１−ナフチルアミノ基、２−ナフチルアミノ基等である。【００５５】
本明細書中において使用する「モノ−Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ基」とは、アミノ基中の１個の水素原子を、前記定義「Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、シクロプロピルメチルアミノ基、シクロブチルメチルアミノ基、シクロペンチルメチルアミノ基、シクロヘキシルメチルアミノ基、シクロプロピルエチルアミノ基、シクロブチルエチルアミノ基、シクロペンチルエチルアミノ基、シクロヘキシルエチルアミノ基等が挙げられる。【００５６】
本明細書中において使用する「モノ−Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルアミノ基」とは、アミノ基中の１個の水素原子を、前記定義「Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、ベンジルアミノ基、１−ナフチルメチルアミノ基、２−ナフチルメチルアミノ基、フェネチルアミノ基、１−ナフチルエチルアミノ基、２−ナフチルエチルアミノ基等が挙げられる。【００５７】
本明細書中において使用する「ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基」とは、アミノ基中の２個の水素原子を、それぞれ同一のまたは異なる、前記定義「Ｃ１−６アルキル基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−イソブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｓｅｃ−ブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基等が挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基等である。【００５８】
本明細書中において使用する「Ｎ−Ｃ２−６アルケニル−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基」とは、アミノ基中の一方の水素原子を、前記定義「Ｃ２−６アルケニル基」で置換し、他方の水素原子を、前記定義「Ｃ１−６アルキル基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、Ｎ−エテニル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−１−プロペニル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−２−プロペニル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−１−ブテニル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−２−ブテニル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−３−ブテニル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−２−メチル−１−プロペニル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ペンテニル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−３−メチル−２−ブテニル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ヘキセニル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ヘキサンジエニル−Ｎ−メチルアミノ基等が挙げられ、好ましくはＮ−エテニル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−１−プロペニル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−２−プロペニル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−１−ブテニル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−２−ブテニル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−３−ブテニル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−２−メチル−１−プロペニル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−３−メチル−２−ブテニル−Ｎ−メチルアミノ基等である。【００５９】
本明細書中において使用する「Ｎ−Ｃ２−６アルキニル−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基」とは、アミノ基中の一方の水素原子を、前記定義「Ｃ２−６アルキニル基」で置換し、他方の水素原子を、前記定義「Ｃ１−６アルキル基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、Ｎ−エチニル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−１−プロピニル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−２−プロピニル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−１−ブチニル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−２−ブチニル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−３−ブチニル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ペンチニル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ヘキシニル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ヘキサンジイニル−Ｎ−メチルアミノ基等が挙げられ、好ましくはＮ−エチニル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−１−プロピニル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−２−プロピニル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−１−ブチニル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−２−ブチニル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−３−ブチニル−Ｎ−メチルアミノ基等である。【００６０】
本明細書中において使用する「Ｎ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基」とは、アミノ基中の一方の水素原子を、前記定義「Ｃ３−８シクロアルキル基」で置換し、他方の水素原子を、前記定義「Ｃ１−６アルキル基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−シクロオクチル−Ｎ−メチルアミノ基等が挙げられ、好ましくはＮ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ基等である。【００６１】
本明細書中において使用する「Ｎ−Ｃ６−１０アリール−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基」とは、アミノ基中の一方の水素原子を、前記定義「Ｃ６−１０アリール基」で置換し、他方の水素原子を、前記定義「Ｃ１−６アルキル基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−１−ナフチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−２−ナフチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−インデニル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−アズレニル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ヘプタレニル−Ｎ−メチルアミノ基等が挙げられ、好ましくはＮ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−１−ナフチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−２−ナフチル−Ｎ−メチルアミノ基等である。【００６２】
本明細書中において使用する「Ｎ−Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基」とは、アミノ基中の一方の水素原子を、前記定義「Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基」で置換し、他方の水素原子を、前記定義「Ｃ１−６アルキル基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−シクロブチルメチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−シクロプロピルエチル−Ｎ−アミノ基、Ｎ−シクロブチルエチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−シクロペンチルエチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−シクロヘキシルエチル−Ｎ−メチルアミノ基等が挙げられる。【００６３】
本明細書中において使用する「Ｎ−Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基」とは、アミノ基中の一方の水素原子を、前記定義「Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基」で置換し、他方の水素原子を、前記定義「Ｃ１−６アルキル基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−１−ナフチルメチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−２−ナフチルメチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−フェネチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−１−ナフチルエチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−２−ナフチルエチル−Ｎ−メチルアミノ基等が挙げられる。【００６４】
本明細書において使用する「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味し、好ましくはフッ素原子、塩素原子または臭素原子である。【００６５】
本明細書において使用する「ヘテロ原子」とは、窒素原子、硫黄原子または酸素原子を意味する。【００６６】
本明細書において使用する「５〜１０員ヘテロ環式基」とは、環を構成する原子の数が５ないし１０であり、環を構成する原子中に１から複数個のヘテロ原子を含有する芳香族または非芳香族の環から任意の位置の水素原子を１個除いて誘導される一価の基を意味する。芳香族の「５〜１０員ヘテロ環式基」として、具体的には例えば、フリル基（例えば２−フリル基、３−フリル基等）、チエニル基（例えば２−チエニル基、３−チエニル基等）、ピロリル基（例えば１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基等）、ピリジル基（例えば２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基等）、ピラジニル基、ピリダジニル基（例えば３−ピリダジニル基、４−ピリダジニル基等）、ピリミジニル基（例えば２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基等）、トリアゾリル基（例えば１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基等）、テトラゾリル基（例えば１Ｈ−テトラゾリル基、２Ｈ−テトラゾリル基等）、チアゾリル基（例えば２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基等）、ピラゾリル基（例えば３−ピラゾリル基、４−ピラゾリル基等）、オキサゾリル基（例えば２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基等）、イソオキサゾリル基（例えば３−イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基等）、イソチアゾリル基（例えば３−イソチアゾリル基、４−イソチアゾリル基、５−イソチアゾリル基等）、キノリル基（例えば５−キノリル基、６−キノリル基、７−キノリル基、８−キノリル基等）、イソキノリル基（例えば５−イソキノリル基、６−イソキノリル基、７−イソキノリル基、８−イソキノリル基等）、ナフチリジニル基（例えば[１，５]ナフチリジン−２−イル基、[１，５]ナフチリジン−３−イル基、[１，８]ナフチリジン−２−イル基、[１，８]ナフチリジン−３−イル基等）、キノキサリニル基（例えば５−キノキサリニル基、６−キノキサリニル基、７−キノキサリニル基、８−キノキサリニル基等）、シンノリニル基（例えば５−シンノリニル基、６−シンノリニル基、７−シンノリニル基、８−シンノリニル基等）、キナゾリニル基（例えば４−キナゾリニル基、５−キナゾリニル基、６−キナゾリニル基、７−キナゾリニル基、８−キナゾリニル基等）、イミダゾピリジル基（例えばイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−６−イル基等）、ベンゾチアゾリル基（例えばベンゾチアゾール−４−イル基、ベンゾチアゾール−５−イル基、ベンゾチアゾール−６−イル基、ベンゾチアゾール−７−イル基等）、ベンゾオキサゾリル基（例えばベンゾオキサゾール−４−イル基、ベンゾオキサゾール−５−イル基、ベンゾオキサゾール−６−イル基、ベンゾオキサゾール−７−イル基等）、ベンゾイミダゾリル基（例えばベンゾイミダゾール−４−イル基、ベンゾイミダゾール−５−イル基、ベンゾイミダゾール−６−イル基、ベンゾイミダゾール−７−イル基等）、インドリル基（例えばインドール−４−イル基、インドール−５−イル基、インドール−６−イル基、インドール−７−イル基等）、ピロロピリジル基（例えば１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イル基、ピロロ[３，２−��]ピリジン−１−イル基等）、チエノピリジル基（例えばチエノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イル基、チエノ[３，２−ｂ]ピリジン−６−イル基等）、フロピリジル基（例えばフロ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イル基、フロ[３，２−ｂ]ピリジン−６−イル基等）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−ン−５−イル基、ベンゾチアジアゾリル基（例えばベンゾ[１, ２, ５]チアジアゾール−５−イル基等）、ベンゾオキサジアゾリル基（例えばベンゾ[１, ２, ５]オキサジアゾール−５−イル基等）、ピリドピリミジニル基（例えばピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル基等）、ベンゾフリル基（例えばベンゾフラン−４−イル基、ベンゾフラン−５−イル基、ベンゾフラン−６−イル基、ベンゾフラン−７−イル基等）、ベンゾチエニル基（例えばベンゾチオフェン−４−イル基、ベンゾチオフェン−５−イル基、ベンゾチオフェン−６−イル基、ベンゾチオフェン−７−イル基等）、ベンゾ[１，３]ジオキソール基（例えばベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イル基等）等が挙げられる。非芳香族の「５〜１０員ヘテロ環式基」として、具体的には例えば、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ホモピペリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。【００６７】
本明細書において使用する「少なくとも１つの窒素原子を含む５〜１０員ヘテロ環式基」は、環を構成する原子の数が５ないし１０であり、環を構成する原子中に１から複数個のヘテロ原子を含有し、かつ少なくとも１つの窒素原子を含有する芳香族または非芳香族の環から任意の位置の水素原子を１個除いて誘導される一価の基を意味する。具体的には例えばピロリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、イミダゾピリジル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、ピロロピリジル基、チエノピリジル基、フロピリジル基、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ピリドピリミジニル基等が挙げられる。【００６８】
本明細書において使用する「５〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルキル基」とは、前記定義「Ｃ１−６アルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「５〜１０員ヘテロ環式基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、フリルメチル基、チエニルメチル基、ピロリルメチル基、ピリジルメチル基、トリアゾリルメチル基、テトラゾリルメチル基、チアゾリルメチル基、ピラゾリルメチル基、オキサゾリルメチル基、ベンゾ[１，３]ジオキソールメチル基、テトラヒドロフリルメチル基、フリルエチル基、チエニルエチル基、ピロリルエチル基、ピリジルエチル基、トリアゾリルエチル基、テトラゾリルエチル基、チアゾリルエチル基、ピラゾリルエチル基、オキサゾリルエチル基、ベンゾ[１，３]ジオキソールエチル基、テトラヒドロフリルエチル基等が挙げられる。【００６９】
本明細書において使用する「フリルＣ１−６アルキル基」とは、前記定義「Ｃ１−６アルキル基」中の任意の水素原子をフリル基で置換した基を意味し、具体的には例えば、フリルメチル基、フリルエチル基等が挙げられる。【００７０】
本明細書において使用する「チエニルＣ１−６アルキル基」とは、前記定義「Ｃ１−６アルキル基」中の任意の水素原子をチエニル基で置換した基を意味し、具体的には例えば、チエニルメチル基、チエニルエチル基等が挙げられる。【００７１】
本明細書において使用する「ベンゾフリルＣ１−６アルキル基」とは、前記定義「Ｃ１−６アルキル基」中の任意の水素原子をベンゾフリル基で置換した基を意味し、具体的には例えば、ベンゾフリルメチル基、ベンゾフリルエチル基等が挙げられる。【００７２】
本明細書において使用する「ベンゾチエニルＣ１−６アルキル基」とは、前記定義「Ｃ１−６アルキル基」中の任意の水素原子をベンゾチエニル基で置換した基を意味し、具体的には例えば、ベンゾチエニルメチル基、ベンゾチエニルエチル基等が挙げられる。【００７３】
本明細書において使用する「５〜１０員へテロ環オキシ基」とは、前記定義の「５〜１０員へテロ環式基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体的には例えば、フリルオキシ基、チエニルオキシ基、ピロリルオキシ基、ピリジルオキシ基、トリアゾリルオキシ基、テトラゾリルオキシ基、チアゾリルオキシ基、ピラゾリルオキシ基、オキサゾリルオキシ基、ベンゾ[１，３]ジオキソールオキシ基、テトラヒドロフリルオキシ基等が挙げられる。【００７４】
本明細書において使用する「５〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルコキシ基」とは、前記定義「Ｃ１−６アルコキシ基」中の任意の水素原子を、前記定義「５〜１０員ヘテロ環式基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、フリルメトキシ基、チエニルメトキシ基、ピロリルメトキシ基、ピリジルメトキシ基、トリアゾリルメトキシ基、テトラゾリルメトキシ基、チアゾリルメトキシ基、ピラゾリルメトキシ基、オキサゾリルメトキシ基、ベンゾ[１，３]ジオキソールメトキシ基、テトラヒドロフリルメトキシ基、フリルエトキシ基、チエニルエトキシ基、ピロリルエトキシ基、ピリジルエトキシ基、トリアゾリルエトキシ基、テトラゾリルエトキシ基、チアゾリルエトキシ基、ピラゾリルエトキシ基、オキサゾリルエトキシ基、ベンゾ[１，３]ジオキソールエトキシ基、テトラヒドロフリルエトキシ基等が挙げられる。【００７５】
本明細書において使用する「フリルＣ１−６アルコキシ基」とは、前記定義「Ｃ１−６アルコキシ基」中の任意の水素原子をフリル基で置換した基を意味し、具体的には例えば、フリルメトキシ基、フリルエトキシ基等が挙げられる。【００７６】
本明細書において使用する「チエニルＣ１−６アルコキシ基」とは、前記定義「Ｃ１−６アルコキシ基」中の任意の水素原子をチエニル基で置換した基を意味し、具体的には例えば、チエニルメトキシ基、チエニルエトキシ基等が挙げられる。【００７７】
本明細書において使用する「ピリジルＣ１−６アルコキシ基」とは、前記定義「Ｃ１−６アルコキシ基」中の任意の水素原子をピリジル基で置換した基を意味し、具体的には例えば、ピリジルメトキシ基、ピリジルエトキシ基等が挙げられる。【００７８】
本明細書において使用する「５〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルキルチオ基」とは、前記定義「Ｃ１−６アルキルチオ基」中の任意の水素原子を、前記定義「５〜１０員ヘテロ環式基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、フリルメチルチオ基、チエニルメチルチオ基、ピロリルメチルチオ基、ピリジルメチルチオ基、トリアゾリルメチルチオ基、テトラゾリルメチルチオ基、チアゾリルメチルチオ基、ピラゾリルメチルチオ基、オキサゾリルメチルチオ基、ベンゾ[１，３]ジオキソールメチルチオ基、テトラヒドロフリルメチルチオ基、フリルエチルチオ基、チエニルエチルチオ基、ピロリルエチルチオ基、ピリジルエチルチオ基、トリアゾリルエチルチオ基、テトラゾリルエチルチオ基、チアゾリルエチルチオ基、ピラゾリルエチルチオ基、オキサゾリルエチルチオ基、ベンゾ[１，３]ジオキソールエチルチオ基、テトラヒドロフリルエチルチオ基等が挙げられる。【００７９】
本明細書中において使用する「モノ−５〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルキルアミノ基」とは、アミノ基中の１個の水素原子を、前記定義「５〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルキル基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、フリルメチルアミノ基、チエニルメチルアミノ基、ピロリルメチルアミノ基、ピリジルメチルアミノ基、トリアゾリルメチルアミノ基、テトラゾリルメチルアミノ基、チアゾリルメチルアミノ基、ピラゾリルメチルアミノ基、オキサゾリルメチルアミノ基、テトラヒドロフリルメチルアミノ基、フリルエチルアミノ基、チエニルエチルアミノ基、ピロリルエチルアミノ基、ピリジルエチルアミノ基、トリアゾリルエチルアミノ基、テトラゾリルエチルアミノ基、チアゾリルエチルアミノ基、ピラゾリルエチルアミノ基、オキサゾリルエチルアミノ基、テトラヒドロフリルエチルアミノ基、トリアゾリル−１−プロピルアミノ基等が挙げられる。【００８０】
本明細書中において使用する「Ｎ−５〜１０員へテロ環Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基」とは、アミノ基中の一方の水素原子を、前記定義「５〜１０員へテロ環Ｃ１−６アルキル基」で置換し、他方の水素原子を、前記定義「Ｃ１−６アルキル基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、Ｎ−フリルメチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−チエニルメチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ピロリルメチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ピリジルメチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−トリアゾリルメチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−テトラゾリルメチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−チアゾリルメチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ピラゾリルメチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−オキサゾリルメチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−テトラヒドロフリルメチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−フリルエチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−チエニルエチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ピロリルエチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ピリジルエチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−トリアゾリルエチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−テトラゾリルエチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−チアゾリルエチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ピラゾリルエチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−オキサゾリルエチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−テトラヒドロフリルエチル−Ｎ−メチルアミノ基等が挙げられる。【００８１】
本明細書において使用する「置換基を有していてもよい」とは、置換可能な部位に、任意に組み合わせて１ないし複数個の置換基を有してもよいことを意味する。【００８２】
本明細書において使用する「置換基を有する」とは、置換可能な部位に、任意に組み合わせて１ないし複数個の置換基を有することを意味する。【００８３】
本明細書において使用する「Ａ１」は、３−ピリジル基または６−キノリル基（ただし、上記各基は、前記置換基群ａ−１およびａ−２から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい。）を意味する。【００８４】
「Ａ１」が３−ピリジル基である場合、以下に好ましい「Ａ１」を降順に示す。
１）３−ピリジル基（ただし、３−ピリジル基は、前記置換基群ｃ−１およびｃ−２から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい。）
２）３−ピリジル基（ただし、３−ピリジル基は、前記置換基群ｃ’−１およびｃ’−２から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい。）
３）式【００８５】
【化９】
2006016548.tif 000010
【００８６】
（式中、Ｒ１は、水素原子または前記置換基群ｃ−１およびｃ−２から選ばれる置換基を意味する。）で表される基
４）式【００８７】
【化１０】
2006016548.tif 000011
【００８８】
（式中、Ｒ１は、水素原子または前記置換基群ｃ’−１およびｃ’−２から選ばれる置換基を意味する。）で表される基
５−１）式【００８９】
【化１１】
2006016548.tif 000012
【００９０】
（式中、Ｒ１は、水素原子、アミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基を１個有していてもよいモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基またはＣ１−６アルキルカルボニル基を意味する。）で表される基
５−２）式【００９１】
【化１２】
2006016548.tif 000013
【００９２】
（式中、Ｒ１は、ハロゲン原子を１個有するＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基
６−１）式【００９３】
【化１３】
2006016548.tif 000014
【００９４】
（式中、Ｒ１は、水素原子、アミノ基、メトキシメチル基、エテニル基、エトキシエチルアミノ基またはメチルカルボニル基を意味する。）で表される基
６−２）式【００９５】
【化１４】
2006016548.tif 000015
【００９６】
（式中、Ｒ１は、フルオロエチル基を意味する。）で表される基【００９７】
「Ａ１」が６−キノリル基である場合、以下に好ましい「Ａ１」を降順に示す。
１）６−キノリル基（ただし、６−キノリル基は、前記置換基群ｃ−１およびｃ−２から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい。）
２）６−キノリル基（ただし、６−キノリル基は、前記置換基群ｃ’−１およびｃ’−２から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい。）
３）６−キノリル基【００９８】
本明細書において使用する「式−Ｃ（＝Ｎ−Ｒａ１）Ｒａ２で表される基」（式中、Ｒａ１およびＲａ２は、前記定義と同意義を意味する。）として、好ましくは式−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒａ２で表される基（式中、Ｒａ２は、前記定義と同意義を意味する。）であり、より好ましくは式−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＣＨ３で表される基である。【００９９】
本明細書において使用する「Ｘ１」は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−で表される基を意味する。【０１００】
本明細書において使用する「Ｅ」は、フリル基、チエニル基またはフェニル基（ただし、上記各基は、前記置換基群ａ−１およびａ−２から選ばれる置換基を１または２個有する。）を意味する。以下に好ましい「Ｅ」を降順に示す。
１）フリル基、チエニル基またはフェニル基（ただし、上記各基は、前記置換基群ｅ−１およびｅ−２から選ばれる置換基を１または２個有する。）
２−１）フリル基、チエニル基またはフェニル基（ただし、上記各基は、前記置換基群ｇ−１およびｇ−２から選ばれる置換基を１個有する。）
２−２）フリル基、チエニル基またはフェニル基（ただし、上記各基は、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を１個有する。）
３）２−フリル基、２−チエニル基またはフェニル基（ただし、上記各基は、前記置換基群ｇ−１およびｇ−２から選ばれる置換基を１個有する。）
４−１）２−フリル基、２−チエニル基またはフェニル基（ただし、上記各基は、ハロゲン原子もしくはＣ１−６アルキル基を１個有していてもよいフェニルＣ１−６アルキル基またはハロゲン原子もしくはＣ１−６アルキル基を１個有していてもよいフェノキシ基を１個有する。）
４−２）２−フリル基、２−チエニル基またはフェニル基（ただし、上記各基は、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を１個有する。）
５−１）２−フリル基、２−チエニル基またはフェニル基（ただし、上記各基は、フッ素原子、塩素原子もしくはメチル基を１個有していてもよいベンジル基またはフッ素原子、塩素原子もしくはメチル基を１個有していてもよいフェノキシ基を１個有する。）
５−２）２−フリル基、２−チエニル基またはフェニル基（ただし、上記各基は、ｎ−ブトキシメチル基またはｎ−ブトキシ基を１個有する。）
６）２−フリル基または２−チエニル基（ただし、上記各基は、ハロゲン原子もしくはＣ１−６アルキル基を１個有していてもよいフェニルＣ１−６アルキル基またはハロゲン原子もしくはＣ１−６アルキル基を１個有していてもよいフェノキシ基を１個有する。）
７−１）２−フリル基または２−チエニル基（ただし、上記各基は、フッ素原子、塩素原子もしくはメチル基を１個有していてもよいベンジル基またはフッ素原子、塩素原子もしくはメチル基を１個有していてもよいフェノキシ基を１個有する。）
７−２）フェニル基（ただし、上記各基は、ｎ−ブトキシメチル基またはｎ−ブトキシ基を１個有する。）【０１０１】
化合物（Ｉ−ａ）は、前記定義「Ａ１」および前記定義「Ｅ」を任意に組み合わせた化合物をそれぞれ挙げることができるが、好ましくは
（１）Ａ１が３−ピリジル基であり、Ｅが２−フリル基である化合物、
（２）Ａ１が３−ピリジル基であり、Ｅが２−チエニル基である化合物、
（３）Ａ１が３−ピリジル基であり、Ｅがフェニル基である化合物、
（４）Ａ１が６−キノリル基であり、Ｅが２−フリル基である化合物、
（５）Ａ１が６−キノリル基であり、Ｅが２−チエニル基である化合物または
（６）Ａ１が６−キノリル基であり、Ｅがフェニル基である化合物
であり、より好ましくは
（１）Ａ１が３−ピリジル基であり、Ｅが２−フリル基である化合物、
（２）Ａ１が３−ピリジル基であり、Ｅが２−チエニル基である化合物、
（３）Ａ１が３−ピリジル基であり、Ｅがフェニル基である化合物、
（４）Ａ１が６−キノリル基であり、Ｅが２−フリル基である化合物または
（５）Ａ１が６−キノリル基であり、Ｅが２−チエニル基である化合物
であり、さらに好ましくは
（１）Ａ１が３−ピリジル基であり、Ｅが２−フリル基である化合物、
（２）Ａ１が３−ピリジル基であり、Ｅが２−チエニル基である化合物または
（３）Ａ１が３−ピリジル基であり、Ｅがフェニル基である化合物
である。【０１０２】
本明細書において使用する「塩」としては、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、酸性または塩基性アミノ酸との塩等が挙げられ、中でも薬理学的に許容される塩が好ましい。
無機酸との塩の好ましい例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等との塩が挙げられ、有機酸との塩の好ましい例としては、例えば、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
無機塩基との塩の好ましい例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好ましい例としては、例えば、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好ましい例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられ、塩基性アミノ酸との塩の好ましい例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。【０１０３】
本明細書において使用する「抗マラリア剤」とは、熱帯熱マラリア、三日熱マラリア、四日熱マラリアおよび／または卵型マラリアの予防剤および／または治療剤を意味する。
【発明の効果】
【０１０４】
本発明に係るヘテロ環化合物（Ｉ−ａ）もしくはその塩またはそれらの水和物は、マラリア原虫のGWT1阻害作用に基づく優れた抗マラリア活性を示し、熱帯熱マラリア、三日熱マラリア、四日熱マラリアおよび／または卵型マラリアの予防剤および／または治療剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１０５】
本発明に係る、式（Ｉ−ａ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ−ａ）という。）の製造法について述べる。本発明に係る化合物は、通常の有機合成手段を用いて合成することができるが、好適には以下の[製造方法１]に示す方法により合成することができる。また、本発明に係る、化合物（Ｉ−ａ）におけるＡ１およびＥ上の置換基の変換は、以下の[製造方法４−１]ないし[製造方法４−５]等に示す方法により行うことができる。【０１０６】
［一般合成方法］
［製造方法１］化合物（Ｉ−ａ）の代表的製造方法【０１０７】
【化１５】
2006016548.tif 000016
【０１０８】
〔式中、各記号は、前記定義と同意義を意味する。〕
［製造方法１−１］アミド化【０１０９】
【化１６】
2006016548.tif 000017
【０１１０】
化合物（１ｂ）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに、参考例中の製造例に記載の方法を用いて製造することもできる。    
化合物（１ｃ）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに、参考例中の製造例または［製造方法１−２−１］等に記載の方法で製造することもできる。
[工程１]
本工程は、化合物（１ｂ）と化合物（１ｃ）とを溶媒中で縮合剤を用いて縮合させることにより、化合物（Ｉ−ａ）を得る工程である。使用される溶媒は特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、例えば、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、例えば、酢酸エチル等のエステル類、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類が用いられる。縮合剤としては、例えば、Ｂｏｐ（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ（トリ（ジメチルアミノ））ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート）、ＷＳＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩）、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール）、ジエチルホスホリルシアニド等が挙げられる。化合物（１ｃ）は化合物（１ｂ）に対して１当量から１．５当量用いる。縮合剤は化合物（１ｂ）に対して１当量から１．５当量用いる。また必要に応じて１当量から過剰量の有機塩基、例えばトリエチルアミン等を加えても良い。反応温度は室温から８０℃であり、反応時間は１０分から３０時間である。
また、以下の別法（１）、（２）または（３）に記載の方法で、化合物（１ｂ）と化合物（１ｃ）から化合物（Ｉ−ａ）を製造することもできる。
別法（１）：化合物（１ｂ）を酸塩化物とした後、該酸塩化物と化合物（１ｃ）とを反応させて化合物（Ｉ−ａ）を得ることができる。酸塩化物を得る工程は、無溶媒あるいは、例えば、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン等の溶媒存在下、化合物（１ｂ）に対して１当量から過剰量の酸塩化物合成試薬を反応させることで行われる。反応系中に触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えても良い。酸塩化物合成試薬としては、例えば、チオニルクロリド、オキザリルクロリド、三塩化リン、五塩化リン等が挙げられる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は１０分から２４時間である。
酸塩化物と化合物（１ｃ）とを縮合させる工程は、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、酸塩化物に対して１当量から３当量の塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基または炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基存在下、酸塩化物と化合物（１ｃ）とを反応させることにより行われる。化合物（１ｃ）は酸塩化物に対して１当量から１．５当量用いる。反応時間は１０分から２４時間であり、反応温度は０℃から還流温度である。
別法（２）：化合物（１ｂ）を混合酸無水物とした後、該混合酸無水物と化合物（１ｃ）とを反応させて化合物（Ｉ−ａ）を得ることができる。混合酸無水物を得る工程は、例えば、トリエチルアミン等の塩基存在下、化合物（１ｂ）および、例えば、クロロギ酸エチル等のクロロギ酸エステル類を反応させることで行われる。クロロギ酸エステル類および塩基は、化合物（１ｂ）に対して１当量から２当量用いる。反応時間は１０分から５時間である。反応温度は０℃から室温である。
混合酸無水物と化合物（１ｃ）を縮合させる工程は、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、混合酸無水物と化合物（１ｃ）を反応させることにより行われる。化合物（１ｃ）は混合酸無水物に対して１当量から１．５当量用いる。反応時間は１０分から２４時間であり、反応温度は０℃から５０℃である。
別法（３）：化合物（１ｂ）を活性エステルとした後、該活性エステルと化合物（１ｃ）とを反応させて化合物（Ｉ−ａ）を得ることができる。活性エステルを得る工程は、例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、例えば、ＤＣＣ等の縮合剤存在下、化合物（１ｂ）および活性エステル合成試薬を反応させることにより行われる。活性エステル合成試薬としては、例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等が挙げられる。活性エステル合成試薬および縮合剤は化合物（１ｂ）に対して１当量から１．５当量用いる。反応温度は０℃から室温である。反応時間は２時間から２４時間である。
活性エステルと化合物（１ｃ）とを縮合させる工程は、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、活性エステルと化合物（１ｃ）を反応させることで行われる。化合物（１ｃ）は活性エステルに対して１当量から１．５当量用いる。反応温度は０℃から５０℃であり、反応時間は１０分から２４時間である。
なお、[工程１]の後に、公知の方法を用いて化合物（Ｉ−ａ）のＡ１およびＥ上の置換基を変換することができ、さらに［製造方法４−１］または［製造方法４−４］に記載の方法を用いて化合物（Ｉ−ａ）のＡ１上の置換基を、［製造方法４−２］、［製造方法４−３］または［製造方法４−５］等に記載の方法を用いて化合物（Ｉ−ａ）のＥ上の置換基を変換することもできる。【０１１１】
［製造方法１−２−１］化合物（１ｃ）の製造方法【０１１２】
【化１７】
2006016548.tif 000018
【０１１３】
〔式中、Ｅは、前記定義と同意義を意味する；Ｌは、ハロゲン原子、メタンスルホニル基またはｐ−トルエンスルホニル基等の脱離基を意味する。〕
上記工程図中の各化合物は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。また、参考例中の製造例に記載の方法および［製造方法１−２−２］ないし［製造方法１−２−６］に記載の方法を用いて製造することもできる。さらに、［製造方法４−２］ないし［製造方法４−５］等に記載の方法を用いてＥ上の置換基を変換することにより、上記工程図中の各化合物を製造することもできる。
[工程１−１]
本工程は、化合物（１ｃ−１）を還元して化合物（１ｃ−２）を得る工程である。還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム等を使用することができ、溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類を使用することができる。還元剤は化合物（１ｃ−１）に対して１当量から１０当量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は５分から２４時間である。
[工程１−２]
本工程は、化合物（１ｃ−２）の水酸基を脱離基に変換して化合物（１ｃ−３）を得る工程である。
Ｌがメタンスルホニル基またはｐ−トルエンスルホニル基の場合、例えば、ジクロロメタン等の溶媒中、トリエチルアミン等の有機塩基存在下、化合物（１ｃ−２）およびメタンスルホニルクロリドまたはｐ−トルエンスルホニルクロリドとを反応させることにより化合物（１ｃ−３）を得ることができる。有機塩基は化合物（１ｃ−２）に対して２当量から６当量用いる。メタンスルホニルクロリドまたはｐ−トルエンスルホニルクロリドは化合物（１ｃ−２）に対して１当量から３当量用いる。反応温度は０℃から室温であり、反応時間は１０分から２４時間である。
Ｌが塩素原子の場合、化合物（１ｃ−２）に、例えば、チオニルクロリド、オキザリルクロリド等の塩素化試薬を作用させることにより化合物（１ｃ−３）を得ることができる。塩素化試薬は化合物（１ｃ−２）に対して１当量から過剰量用いる。反応温度は０℃から室温であり、反応時間は１０分から２４時間である。
[工程１−３]
本工程は、化合物（１ｃ−３）とフタルイミドカリウムとを反応させて化合物（１ｃ−４）を得る工程である。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、化合物（１ｃ−３）とフタルイミドカリウムとを反応させることにより化合物（１ｃ−４）を得ることができる。フタルイミドカリウムは化合物（１ｃ−３）に対して１当量から２当量用いる。反応温度は、室温から１６０℃である。反応時間は１０分から４８時間である。
[工程１−４]
本工程は、化合物（１ｃ−４）より化合物（１ｃ−８）を得る工程である。例えば、エタノール等の溶媒中、化合物（１ｃ−４）に対して１当量から過剰量のヒドラジン水和物を加えることにより化合物（１ｃ−８）を得ることができる。反応温度は８０℃から還流温度であり、反応時間は１０分から２４時間である。
[工程１−５]
本工程は、化合物（１ｃ−２）とフタルイミドとを反応させて化合物（１ｃ−４）を得る工程である。例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、化合物（１ｃ−２）、フタルイミド、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートまたはジイソプロピルアゾジカルボキシレートを反応させることにより化合物（１ｃ−４）を得ることができる。フタルイミド、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートまたはジイソプロピルアゾジカルボキシレートは化合物（１ｃ−２）に対して１当量から２当量用いる。反応温度は−２０℃から８０℃であり、反応時間は５分から４８時間である。
[工程１−６]
本工程は、化合物（１ｃ−３）とｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で保護したアミンとを反応させて化合物（１ｃ−５）を得る工程である。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、例えば、水素化ナトリウム等の塩基存在下、化合物（１ｃ−３）とｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で保護したアミンとを反応させることにより化合物（１ｃ−５）を得ることができる。塩基は化合物（１ｃ−３）に対して１当量から２当量用いる。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で保護したアミンは化合物（１ｃ−３）に対して１当量から２当量用いる。反応温度は室温から８０℃であり、反応時間は１時間から２４時間である。
[工程１−７]
本工程は、化合物（１ｃ−５）のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を脱保護して化合物（１ｃ−８）を得る工程である。無溶媒あるいは、例えば、ジクロロメタン等の溶媒中、化合物（１ｃ−５）に対して２当量から過剰量のトリフルオロ酢酸等の酸存在下、化合物（１ｃ−５）のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を脱保護することにより化合物（１ｃ−８）を得ることができる。反応温度は０℃から６０℃であり、反応時間は１０分から２４時間である。
[工程１−８]
本工程は、化合物（１ｃ−３）の脱離基をアジド基に変換して化合物（１ｃ−６）を得る工程である。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、化合物（１ｃ−３）と、例えば、アジ化ナトリウム、アジ化カリウム等のアジド化試薬を反応させることにより化合物（１ｃ−６）を得ることができる。アジド化試薬は化合物（１ｃ−３）に対して１当量から５当量用いる。反応温度は室温から８０℃であり、反応時間は１０分から４８時間である。
[工程１−９]
本工程は、化合物（１ｃ−６）のアジド基を還元して化合物（１ｃ−８）を得る工程である。例えば、エタノール等の溶媒中、リンドラー触媒を用いて接触水素化を行うことにより化合物（１ｃ−８）を得ることができる。リンドラー触媒は化合物（１ｃ−６）に対して触媒量から過剰量用いる。反応温度は室温から８０℃であり、反応時間は３０分から３６時間であり、反応気圧は１気圧から４気圧である。
別法としては、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、トリフェニルホスフィンを作用させることにより化合物（１ｃ−８）を得ることができる。トリフェニルホスフィンは化合物（１ｃ−６）に対して１．０当量から２．０当量用いる。
[工程１−１０]
本工程は、化合物（１ｃ−１）のホルミル基をシアノ基に変換して化合物（１ｃ−７）を得る工程である。例えば、エタノール等の溶媒中、化合物（１ｃ−１）に対して１当量から３当量のヒドロキシアミン・塩酸塩を反応させることによりオキシム体を得た後、該オキシム体に、ＣＤＩを作用させて脱水反応を行なうことにより化合物（１ｃ−７）を得ることができる。ＣＤＩはオキシム体に対して１当量から５当量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は３０分から２４時間である。
[工程１−１１]
本工程は、化合物（１ｃ−７）のシアノ基を還元して化合物（１ｃ−８）を得る工程である。例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤を用いて還元反応を行うか、水素雰囲気下、例えば、ラネーニッケルまたはパラジウム−炭素等の触媒を用いる接触水素化を行うことにより、化合物（１ｃ−８）を得ることができる。使用される溶媒は限定されないが、還元剤を用いて還元反応を行う場合には、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、例えば、トルエン等の炭化水素類が、接触水素化を行う場合には、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類が使用される。還元剤は化合物（１ｃ−７）に対して１当量から１０当量用いる。反応温度は室温から８０℃であり、反応時間は１０分から２４時間である。接触水素化を行う場合の反応気圧は１気圧から４気圧である。
[工程１−１２]
本工程は、化合物（１ｃ−１）より化合物（１ｃ−８）を得る工程である。アンモニアを含む溶媒中、水素雰囲気下ラネーニッケル等の触媒を用いる接触水素化を行うことにより化合物（１ｃ−８）を得ることができる。使用される溶媒は限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類が用いられる。反応温度は室温から８０℃であり、反応時間は１時間から３６時間であり、反応気圧は１気圧から４気圧である。
[工程１−１３]
本工程は、化合物（１ｃ−９）のアセタール基を脱保護して化合物（１ｃ−１）を得る工程である。化合物（１ｃ−９）を有機溶媒に溶解し、例えば、塩酸、硫酸またはクエン酸等の酸の水溶液を作用させて化合物（１ｃ−１）を得ることができる。使用される溶媒は限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等が用いられる。反応温度は室温から６０℃であり、反応時間は５分から２４時間である。
[工程１−１４]
本工程は、化合物（１ｃ−２）の水酸基をアジド基に変換して化合物（１ｃ−６）を得る工程である。例えば、ベンゼン、トルエン等の溶媒中、例えば、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン等の有機塩基存在下、化合物（１ｃ−２）とジフェニルホスホリルアジドとを反応させることにより化合物（１ｃ−６）を得ることができる。有機塩基は化合物（１ｃ−２）に対して１当量から１．５当量用いる。ジフェニルホスホリルアジドは化合物（１ｃ−２）に対して１当量から１．５当量用いる。反応温度は室温から８０℃であり、反応時間は１０分から４８時間である。
[工程１−２６]
本工程は、化合物（１ｃ−３０）をホルミル化して化合物（１ｃ−１）を得る工程である。化合物（１ｃ−３０）に対して、１当量から１．５当量の強塩基を作用させてアニオン化した後、ホルミル化剤を反応させ、化合物（１ｃ−１）を得ることができる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等を使用することができる。強塩基としては、例えば、ｎ−ブチルリチウム等を使用することができる。ホルミル化剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−ホルミルモルホリン等を使用することができる。ホルミル化剤は化合物（１ｃ−３０）に対して１当量から２当量用いる。反応温度は−８０℃から室温であり、反応時間は５分から１２時間である。
[工程１−２７]
本工程は、化合物（１ｃ−３０）をシアノ化して化合物（１ｃ−７）を得る工程である。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン等の溶媒中、化合物（１ｃ−３０）とシアン化亜鉛とを、窒素雰囲気下において、触媒存在下、反応させることにより化合物（１ｃ−７）を得ることができる。触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等を用いることができる。シアン化亜鉛は化合物（１ｃ−３０）に対して１当量から２当量用いる。触媒は化合物（１ｃ−３０）に対して０．０１当量から０．１当量用いる。反応温度は５０℃から還流温度であり、反応時間は５分から２４時間である。
別法：例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン等の溶媒中、化合物（１ｃ−３０）とシアン化銅とを、窒素雰囲気下において反応させることにより化合物（１ｃ−７）を得ることができる。シアン化銅は化合物（１ｃ−３０）に対して１当量から過剰量用いる。反応温度は５０℃から還流温度であり、反応時間は１０分から７２時間である。【０１１４】
［製造方法１−２−２］化合物（１ｃ−１）である化合物（１ｃ−１１）の製造方法【０１１５】
【化１８】
2006016548.tif 000019
【０１１６】
〔式中、Ｑは、酸素原子または硫黄原子を意味する；Ａｒ１は、以下の置換基群ｉから選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ６−１０アリール基または以下の置換基群ｉから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい芳香族の５〜１０員ヘテロ環式基を意味する。
[置換基群ｉ]
ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、モノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基〕
化合物（１ｃ−１０）は、市販品をそのまま用いることができる。化合物（１ｃ−１０−１）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
[工程１−１５]
本工程は、化合物（１ｃ−１０）と化合物（１ｃ−１０−１）とを反応させて化合物（１ｃ−１１）を得る工程である。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基存在下、化合物（１ｃ−１０）と化合物（１ｃ−１０−１）とを反応させることにより化合物（１ｃ−１１）を得ることができる。化合物（１ｃ−１０−１）は化合物（１ｃ−１０）に対して１当量から２当量用いる。塩基は化合物（１ｃ−１０）に対して１当量から２当量用いる。反応温度は０℃から８０℃であり、反応時間は５分から１時間である。【０１１７】
［製造方法１−２−４］化合物（１ｃ−７）である化合物（１ｃ−１５）の製造方法【０１１８】
【化１９】
2006016548.tif 000020
【０１１９】
〔式中、ＱおよびＡｒ１は、前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（１ｃ−１４）は、市販品をそのまま用いることができる。化合物（１ｃ−１０−１）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
[工程１−１７]
本工程は、化合物（１ｃ−１４）と化合物（１ｃ−１０−１）とを反応させて化合物（１ｃ−１５）を得る工程である。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基存在下、化合物（１ｃ−１４）と化合物（１ｃ−１０−１）とを反応させることにより化合物（１ｃ−１５）を得ることができる。化合物（１ｃ−１０−１）は化合物（１ｃ−１４）に対して１当量から２当量用いる。塩基は化合物（１ｃ−１４）に対して２当量から３当量用いる。反応温度は室温から８０℃であり、反応時間は１時間から７２時間である。【０１２０】
［製造方法１−２−５］化合物（１ｃ−７）である化合物（１ｃ−１７）、化合物（１ｃ−１９）、化合物（１ｃ−２１）、化合物（１ｃ−２３）および化合物（１ｃ−２５）の製造方法【０１２１】
【化２０】
2006016548.tif 000021
【０１２２】
〔式中、Ａｒ１は、前記定義と同意義を意味する；Ｖは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロ環式基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基または５〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルキル基を意味する；Ｒｗ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する；Ｈａｌは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。〕
化合物（１ｃ−１６）、化合物（１ｃ−１８）、化合物（１ｃ−２０）、化合物（１ｃ−２２）、化合物（１ｃ−２４）、化合物（１ｃ−１６−１）、化合物（１ｃ−１０−１）、化合物（１ｃ−２０−１）および化合物（１ｃ−２２−１）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
[工程１−１８]
本工程は、化合物（１ｃ−１６）と化合物（１ｃ−１６−１）とをカップリング反応させて化合物（１ｃ−１７）を得る工程である。例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム等の塩基および、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ニッケル（ＩＩ）等の触媒存在下、化合物（１ｃ−１６）と化合物（１ｃ−１６−１）とを反応させることにより化合物（１ｃ−１７）を得ることができる。塩基は化合物（１ｃ−１６）に対して１．５当量から過剰量用いる。触媒は化合物（１ｃ−１６）に対して０．０５当量から０．３当量用いる。
[工程１−１９]
本工程は、化合物（１ｃ−１８）と化合物（１ｃ−１０−１）とを反応させて化合物（１ｃ−１９）を得る工程である。例えば、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基存在下、化合物（１ｃ−１８）と化合物（１ｃ−１０−１）とを反応させることにより化合物（１ｃ−１９）を得ることができる。塩基は化合物（１ｃ−１８）に対して１当量から過剰量用いる。反応温度は８０℃から２２０℃であり、反応時間は３０分から４８時間である。
[工程１−２０]
本工程は、化合物（１ｃ−２０）と化合物（１ｃ−２０−１）とを反応させて還元的アミノ化を行い、化合物（１ｃ−２１）を得る工程である。例えば、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール等の溶媒中、例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤および酢酸存在下、化合物（１ｃ−２０）と化合物（１ｃ−２０−１）とを反応させることにより化合物（１ｃ−２１）を得ることができる。還元剤は化合物（１ｃ−２０）に対して１当量から２当量用いる。反応温度は室温から６０℃であり、反応時間は１０分から２４時間である。
[工程１−２１]
本工程は、化合物（１ｃ−２２）と化合物（１ｃ−２２−１）とを反応させて還元的アミノ化を行い、化合物（１ｃ−２３）を得る工程である。[工程１−２０]と同様の方法で化合物（１ｃ−２３）を製造することができる。
[工程１−２２]
本工程は、化合物（１ｃ−２４）と化合物（１ｃ−１０−１）とを反応させて化合物（１ｃ−２５）を得る工程である。例えば、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基存在下、化合物（１ｃ−２４）と化合物（１ｃ−１０−１）とを反応させることにより化合物（１ｃ−２５）を得ることができる。塩基は化合物（１ｃ−２４）に対して１当量から３当量用いる。反応温度は室温から８０℃であり、反応時間は１０分から２４時間である。【０１２３】
［製造方法１−２−６］化合物（１ｃ−９）である化合物（１ｃ−２７）および化合物（１ｃ−１）である化合物（１ｃ−２９）の製造方法【０１２４】
【化２１】
2006016548.tif 000022
【０１２５】
〔式中、Ｒｗ１、Ｖ、ＱおよびＨａｌは、前記定義と同意義を意味する；ｐ１は、１または２の整数を意味する；Ｔは、Ｑが酸素原子の場合には水素原子を、Ｑが硫黄原子の場合には臭素原子を意味する。〕
化合物（１ｃ−２６）は、市販品をそのまま用いることができる。化合物（１ｃ−２６−１）および化合物（１ｃ−２２−１）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
[工程１−２３]
本工程は、化合物（１ｃ−２６）と化合物（１ｃ−２６−１）とを反応させて化合物（１ｃ−２７）を得る工程である。化合物（１ｃ−２６）に対して、１当量の強塩基を作用させてアニオン化した後、化合物（１ｃ−２６−１）を反応させ、化合物（１ｃ−２７）を得ることができる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等を使用することができる。強塩基としては、例えば、ｎ−ブチルリチウム等を使用することができる。反応温度は−８０℃から室温である。
[工程１−２４]
本工程は、化合物（１ｃ−２６）と化合物（１ｃ−２２−１）とを反応させて化合物（１ｃ−２８）を得る工程である。化合物（１ｃ−２６）に対して、１当量の強塩基を作用させてアニオン化した後、化合物（１ｃ−２２−１）を反応させ、化合物（１ｃ−２８）を得ることができる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等を使用することができる。強塩基としては、例えば、ｎ−ブチルリチウム等を使用することができる。また、反応系中にヨウ化銅（Ｉ）または臭化銅（Ｉ）を、化合物（１ｃ−２６）に対して０．１当量から１当量加えてもよい。反応温度は−８０℃から室温である。
[工程１−２５]
本工程は、化合物（１ｃ−２８）の水酸基の脱離とアセタール基の脱保護を同時に行い、化合物（１ｃ−２９）を得る工程である。化合物（１ｃ−２８）をトリメチルシリルヨージドで処理することにより水酸基の脱離とアセタール基の脱保護が同時に起こり、化合物（１ｃ−２９）が得られる。トリメチルシリルヨージドは化合物（１ｃ−２８）に対して２当量から６当量用いる。また、トリメチルシリルヨージドはトリメチルシリルクロリドおよびヨウ化ナトリウムから反応溶液中で調製してそのまま使用しても良い。溶媒としては、例えば、アセトニトリル等を使用することができる。反応温度は０℃から６０℃であり、反応時間は５分から６時間である。
別法：化合物（１ｃ−２８）の水酸基をアセチル基に変換した後、該アセチル基を脱離させ、次いでアセタール基の脱保護を行うことで、化合物（１ｃ−２９）を得ることができる。水酸基のアセチル基への変換は、例えば、無水酢酸やアセチルクロリド等のアセチル化試薬を用いて行うことができる。反応系中に、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基を、化合物（１ｃ−２８）に対して１当量から過剰量添加しても良い。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を使用することができる。また、塩基として添加するピリジンをそのまま溶媒として使用しても良い。アセチル化試薬は化合物（１ｃ−２８）に対して１当量から過剰量用いる。反応温度は０℃から６０℃であり、反応時間は１時間から３６時間である。アセチル基の脱離は、例えば水素雰囲気下で、例えば、エタノール、メタノール等の溶媒中、パラジウム−炭素、ラネーニッケル等の触媒を用いて行うことができる。反応温度は室温から８０℃であり、反応時間は５時間から３６時間である。アセタール基の脱保護は、[工程１−１３]と同様の方法で行うことができる。【０１２６】
［製造方法４−１］化合物（Ｉ−ａ）におけるＡ１上の置換基の変換−１【０１２７】
【化２２】
2006016548.tif 000023
【０１２８】
〔式中、Ａ１、ＥおよびＨａｌは、前記定義と同意義を意味する；Ｘは、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−で表される基を意味する；ＲＮ１は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ２−６アルキニル基を意味する；ＲＮ２は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する；Ｒａは、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ６−１０アリール基または芳香族の５〜１０員ヘテロ環式基を意味する；Ｒｂ１およびＲｂ２は、それぞれ同一または異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味するか、一緒になって環状ホウ酸エステルを形成する；Ｒｃ１、Ｒｃ２、Ｒｃ３およびＲｃ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基または５〜１０員ヘテロ環式基を意味する。〕
化合物（４−１−１）、  化合物（４−１−２）、  化合物（４−１−３）、  化合物（４−１−４）、  化合物（４−１−５）および化合物（４−１−６）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
[工程４−１]
本工程は、化合物（４−１）と化合物（４−１−１）とを反応させて化合物（４−２）を得る工程である。溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等用いることができる。また、無溶媒で反応を行うこともできる。反応は封管中で行うのが好ましく、反応時間は１時間から６０時間であり、反応温度は５０℃から２００℃である。なお、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン等の有機塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基を、化合物（４−１）に対して２当量から過剰量加えてもよい。
[工程４−２]
本工程は、化合物（４−１）と化合物（４−１−２）とを反応させて化合物（４−３）を得る工程である。化合物（４−１）と化合物（４−１−２）とを触媒存在下、反応させることにより化合物（４−３）を得ることができる。触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）等を使用することができる。溶媒としては、例えば、トルエン、１，４−ジオキサン、キシレン等を使用することができる。化合物（４−１−２）は化合物（４−１）に対して２当量から３当量用いる。触媒は化合物（４−１）に対して０．０５当量から０．３当量用いる。反応温度は１００℃から１４０℃であり、反応時間は１時間から２４時間である。
[工程４−３]
本工程は、化合物（４−１）と化合物（４−１−３）とを反応させて化合物（４−３）を得る工程である。化合物（４−１）と化合物（４−１−３）とを触媒存在下、反応させることにより化合物（４−３）を得ることができる。触媒としては、例えば、ジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン）ニッケル（ＩＩ）、ジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ニッケル（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等を使用することができる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等を使用することができる。化合物（４−１−３）は化合物（４−１）に対して３当量から過剰量用いる。触媒は化合物（４−１）に対して０．０５当量から０．３当量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は５分から２４時間である。
[工程４−４]
本工程は、化合物（４−１）と化合物（４−１−４）とを反応させて化合物（４−３）を得る工程である。化合物（４−１）と化合物（４−１−４）とを触媒および塩基存在下、反応させることにより化合物（４−３）を得ることができる。触媒としては、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等を用いることができる。良好な結果を得るため、リン配位子(例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン等)を、化合物（４−１）に対して０．２５当量から１．５当量添加してもよい。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、水酸化カリウム等を使用することができる。本反応は好ましくは、例えば、窒素ガス、アルゴンガス等の不活性ガス雰囲気下で行い、溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、トルエン、水またはこれらの混合溶媒等を使用することができる。使用する試薬により、例えば、テトラブチルアンモニウムブロミド等の四級アンモニウム塩を加えて行うこともできる。触媒は化合物（４−１）に対して０．０５当量から０．３当量用いる。塩基は化合物（４−１）に対して２当量から過剰量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は３０分から２４時間である。
[工程４−５]
本工程は、化合物（４−１）と化合物（４−１−５）とを反応させて化合物（４−４）を得る工程である。化合物（４−１）と化合物（４−１−５）とを触媒および塩基存在下、反応させることにより化合物（４−４）を得ることができる。触媒としては、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等を用いることができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等を用いることができる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、トルエン等を用いることができる。また良好な結果を得るため、化合物（４−１）に対して０．１当量から０．３当量のヨウ化銅（Ｉ）やテトラブチルアンモニウムフルオリドを添加してもよい。化合物（４−１−５）は化合物（４−１）に対して１当量から５当量用いる。触媒は化合物（４−１）に対して０．０５当量から０．３当量用いる。塩基は化合物（４−１）に対して２当量から５当量用いる。反応温度は室温から１５０℃であり、反応時間は３０分から２４時間である。
[工程４−６]
本工程は、化合物（４−４）の三重結合を二重結合に還元して化合物（４−５）を得る工程である。例えば、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、メタノール、エタノール等の溶媒中、水素雰囲気下において、例えば、リンドラー触媒、パラジウム−硫酸バリウム等の触媒を用いることにより、化合物（４−５）を得ることができる。好ましい溶媒は酢酸エチルである。良好な結果を得るため、化合物（４−４）に対して０．１当量から１当量のキノリンを添加してもよい。触媒は化合物（４−４）に対して触媒量から過剰量用いる。反応温度は室温であり、反応時間は１５分から２４時間であり、反応気圧は１気圧から４気圧である。
[工程４−７]
本工程は、化合物（４−５）を還元して化合物（４−６）を得る工程である。例えば、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、メタノール、エタノール等の溶媒中、水素雰囲気下において、例えば、パラジウム−炭素、ラネーニッケル、ニ酸化白金等の触媒を用いることにより、化合物（４−６）を得ることができる。触媒は化合物（４−５）に対して触媒量から過剰量用いる。反応温度は室温であり、反応時間は５分から２４時間であり、反応気圧は１気圧から４気圧である。
[工程４−８]
本工程は、化合物（４−４）を還元して化合物（４−６）を得る工程である。[工程４−７]と同様の方法で化合物（４−６）を製造することができる。
[工程４−９]
本工程は、化合物（４−１）と化合物（４−１−６）とを反応させて化合物（４−７）を得る工程である。化合物（４−１）と化合物（４−１−６）とを触媒および塩基存在下、反応させることにより化合物（４−７）を得ることができる。触媒としては、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等を用いることができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン等を用いることができる。溶媒としては、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン等を用いることができる。また良好な結果を得るため、リン配位子（例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル等）を、化合物（４−１）に対して０．２５当量から１．５当量添加してもよい。化合物（４−１−６）は化合物（４−１）に対して１当量から４当量用いる。触媒は化合物（４−１）に対して０．０５当量から０．３当量用いる。塩基は化合物（４−１）に対して２当量から５当量用いる。反応温度は室温から１５０℃であり、反応時間は５分から２４時間である。
[工程４−１０]
本工程は、化合物（４−７）を還元して化合物（４−８）を得る工程である。[工程４−７]と同様の方法で化合物（４−８）を製造することができる。【０１２９】
［製造方法４−２］化合物（Ｉ−ａ）におけるＥ上の置換基の変換−１【０１３０】
【化２３】
2006016548.tif 000024
【０１３１】
〔式中、Ａ１、Ｘ、Ｅ、Ｈａｌ、Ｒａ、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｃ１、Ｒｃ２、Ｒｃ３、Ｒｃ４、Ｒｗ１、ＶおよびＡｒ１は、前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（４−１−２）、  化合物（４−１−３）、  化合物（４−１−４）、  化合物（４−１−５）、化合物（４−１−６）、化合物（１ｃ−２０−１）および化合物（１ｃ−１０−１）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
[工程４−１１]
本工程は、化合物（４−９）と化合物（４−１−２）とを反応させて化合物（４−１０）を得る工程である。[工程４−２]と同様の方法で化合物（４−１０）を製造することができる。
[工程４−１２]
本工程は、化合物（４−９）と化合物（４−１−３）とを反応させて化合物（４−１０）を得る工程である。[工程４−３]と同様の方法で化合物（４−１０）を製造することができる。
[工程４−１３]
本工程は、化合物（４−９）と化合物（４−１−４）とを反応させて化合物（４−１０）を得る工程である。[工程４−４]と同様の方法で化合物（４−１０）を製造することができる。
[工程４−１４]
本工程は、化合物（４−９）と化合物（４−１−５）とを反応させて化合物（４−１１）を得る工程である。[工程４−５]と同様の方法で化合物（４−１１）を製造することができる。
[工程４−１５]
本工程は、化合物（４−１１）の三重結合を二重結合に還元して化合物（４−１２）を得る工程である。[工程４−６]と同様の方法で化合物（４−１２）を製造することができる。
[工程４−１６]
本工程は、化合物（４−１２）を還元して化合物（４−１３）を得る工程である。[工程４−７]と同様の方法で化合物（４−１３）を製造することができる。
[工程４−１７]
本工程は、化合物（４−１１）を還元して化合物（４−１３）を得る工程である。[工程４−８]と同様の方法で化合物（４−１３）を製造することができる。
[工程４−１８]
本工程は、化合物（４−９）と化合物（４−１−６）とを反応させて化合物（４−１４）を得る工程である。[工程４−９]と同様の方法で化合物（４−１４）を製造することができる。
[工程４−１９]
本工程は、化合物（４−１４）を還元して化合物（４−１５）を得る工程である。[工程４−１０]と同様の方法で化合物（４−１５）を製造することができる。
[工程４−２０]
本工程は、化合物（４−９）と化合物（１ｃ−２０−１）とを反応させて化合物（４−１６）を得る工程である。例えば、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の溶媒中、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）等の触媒、例えば、２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル等のリン配位子および、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基存在下、化合物（４−９）と化合物（１ｃ−２０−１）とを反応させることにより化合物（４−１６）を得ることができる。化合物（１ｃ−２０−１）は化合物（４−９）に対して１当量から３当量用いる。触媒は化合物（４−９）に対して０．０５当量から０．３当量用いる。塩基は化合物（４−９）に対して１．５当量から過剰量用いる。リン配位子は化合物（４−９）に対して０．２５当量から１．５当量用いる。反応温度は５０℃から還流温度であり、反応時間は１時間から４８時間である。
[工程４−２１]
本工程は、化合物（４−９）と化合物（１ｃ−１０−１）とを反応させて化合物（４−１７）を得る工程である。例えば、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、例えば、塩化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）等の触媒および、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、ピリジン等の塩基存在下、化合物（４−９）と化合物（１ｃ−１０−１）とを反応させることにより化合物（４−１７）を得ることができる。化合物（１ｃ−１０−１）は化合物（４−９）に対して１当量から３当量用いる。触媒は化合物（４−９）に対して０．５当量から３当量用いる。塩基は化合物（４−９）に対して２当量から１０当量用いる。反応温度は５０℃から還流温度であり、反応時間は１時間から４８時間である。
[工程４−２０]および[工程４−２１]の別法
Ｅがフリル基またはチエニル基の場合、例えば、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン等の溶媒中、例えば、塩化銅（Ｉ）等の触媒、例えば、炭酸セシウム等の塩基および２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタンジオン存在下、化合物（４−９）と化合物（１ｃ−２０−１）または化合物（１ｃ−１０−１）とを反応させることにより、それぞれ化合物（４−１６）または化合物（４−１７）を得ることができる。化合物（１ｃ−２０−１）または化合物（１ｃ−１０−１）は化合物（４−９）に対して１当量から３当量用いる。触媒は化合物（４−９）に対して０．５当量から３当量用いる。塩基は化合物（４−９）に対して２当量から１０当量用いる。反応温度は８０℃から還流温度であり、反応時間は１時間から２４時間である。【０１３２】
［製造方法４−３］化合物（Ｉ−ａ）におけるＥ上の置換基の変換−２【０１３３】
【化２４】
2006016548.tif 000025
【０１３４】
〔式中、Ａ１、Ｘ、Ｅ、Ｒａ、Ｈａｌ、Ｒｗ１、ｐ１およびＶは、前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（４−１８−１）および化合物（１ｃ−２６−１）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
[工程４−２２]
本工程は、化合物（４−１８）と化合物（４−１８−１）とを反応させて化合物（４−１９）を得る工程である。化合物（４−１８）と化合物（４−１８−１）とを触媒および塩基存在下、反応させることにより化合物（４−１９）を得ることができる。触媒としては、例えば、酢酸銅（ＩＩ）等の銅触媒を用いることができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン等を用いることができ、好ましくはジクロロメタンを用いる。本反応は好ましくは酸素存在下で行う。良好な結果を得るため、モレキュラーシーブス４Ａを添加してもよい。化合物（４−１８−１）は化合物（４−１８）に対して１当量から４当量用いる。触媒は化合物（４−１８）に対して０．１当量から０．３当量用いる。塩基は化合物（４−１８）に対して２当量から過剰量用いる。反応温度は室温から５０℃であり、反応時間は２４時間から５日間である。
[工程４−２３]
本工程は、化合物（４−１８）と化合物（１ｃ−２６−１）とを反応させて化合物（４−２０）を得る工程である。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等の塩基存在下、化合物（４−１８）と化合物（１ｃ−２６−１）とを反応させることにより化合物（４−２０）を得ることができる。良好な結果を得るため、触媒量のヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムを添加してもよい。反応温度は室温から１６０℃であり、反応時間は１０分から４８時間である。
別法としては、光延反応を用いる手法がある。例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、化合物（４−１８）、化合物（１ｃ−２６−１）、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートまたはジイソプロピルアゾジカルボキシレートを反応させることにより化合物（４−２０）を得ることができる。化合物（１ｃ−２６−１）は化合物（４−１８）に対して１当量から１．５当量用いる。トリフェニルホスフィンは化合物（４−１８）に対して１当量から１．５当量用いる。ジエチルアゾジカルボキシレートまたはジイソプロピルアゾジカルボキシレートは化合物（４−１８）に対して１当量から１．５当量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は５分から２４時間である。【０１３５】
［製造方法４−４］化合物（Ｉ−ａ）におけるＡ１上の置換基の変換−２【０１３６】
【化２５】
2006016548.tif 000026
【０１３７】
〔式中、Ａ１、Ｘ、ＥおよびＨａｌは、前記定義と同意義を意味する；ＲｄおよびＲｅは、同一または異なってＣ１−６アルキル基を意味する。〕
化合物（４−２４−１）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
［工程４−２４］
本工程は、化合物（４−１）と化合物（４−２４−１）とを反応させ、化合物（４−２１）を得る工程である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、用いる溶媒は出発原料、使用する試薬により異なるが、例えば、Ｎ−メチルピロリジノン、１，４−ジオキサン等を用いることができる。触媒として、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等を用いることができる。良好な結果を得るため、リン配位子、好ましくは、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセン等を添加してもよい。化合物（４−２４−１）は化合物（４−１）に対して１当量から１０当量用いる。触媒は化合物（４−１）に対して０．００１当量から０．２当量用いる。リン配位子は化合物（４−１）に対して０．００１当量から０．４当量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は１０分から２４時間である。【０１３８】
［製造方法４−５］化合物（Ｉ−ａ）におけるＥ上の置換基の変換−３【０１３９】
【化２６】
2006016548.tif 000027
【０１４０】
〔式中、Ａ１、Ｘ、Ｅ、Ｈａｌ、ＲｄおよびＲｅは、前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（４−２４−１）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
［工程４−２５］
本工程は、化合物（４−９）と化合物（４−２４−１）とを反応させ、化合物（４−２２）を得る工程である。[工程４−２４]と同様の方法で化合物（４−２２）を製造することができる。【０１４１】
（化合物（４−２４−１）の製造方法）【０１４２】
【化２７】
2006016548.tif 000028
【０１４３】
〔式中、Ｌ、Ｒｄ、ＲｅおよびＨａｌは前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（４−２４−２）、化合物（４−２４−５）および化合物（４−２４−６）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
[工程４−２４−１]
本工程は、化合物（４−２４−２）と化合物（４−２４−５）とを反応させ、化合物（４−２４−１）を得る工程である。例えば、テトラヒドロフラン等の溶媒中、例えば、リチウムジイソプロピルアミド等の強塩基により化合物（４−２４−２）の水素原子を引き抜き、ついで化合物（４−２４−５）とを反応させることにより化合物（４−２４−１）を得ることができる。化合物（４−２４−５）としては、例えば、クロロメチルエチルエーテル、クロロメチルベンジルエーテル等を用いることができる。強塩基は化合物（４−２４−２）に対して１当量から２当量用いる。化合物（４−２４−５）は化合物（４−２４−２）に対して１当量から２当量用いる。反応温度は−７８℃から還流温度であり、反応時間は１時間から２４時間である。
[工程４−２４−２]
本工程は、化合物（４−２４−２）とホルムアルデヒド等価体と反応させ、化合物（４−２４−３）を得る工程である。例えば、テトラヒドロフラン等の溶媒中、例えば、リチウムジイソプロピルアミド等の塩基により化合物（４−２４−２）の水素原子を引き抜き、ついでパラホルムアルデヒドとを反応させることにより化合物（４−２４−３）を得ることができる。強塩基は化合物（４−２４−２）に対して１当量から２当量用いる。ホルムアルデヒド等価体は化合物（４−２４−２）に対して１当量から２当量用いる。反応温度は−７８℃から還流温度であり、反応時間は１時間から２４時間である。
[工程４−２４−３]
本工程は、化合物（４−２４−３）の水酸基を脱離基に変換して化合物（４−２４−４）を得る工程である。
Ｌがメタンスルホニルオキシ基またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の場合、例えば、ジクロロメタン等の溶媒中、例えば、トリエチルアミン等の有機塩基存在下、化合物（４−２４−３）およびメタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド等のスルホン酸ハライドを反応させることにより化合物（４−２４−４）を得ることができる。有機塩基は化合物（４−２４−３）に対して１当量から３当量用いる。スルホン酸ハライドは化合物（４−２４−３）に対して１当量から２当量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分から２４時間である。
Ｌが臭素原子またはヨウ素原子の場合、例えば、ジクロロメタン等の溶媒中、トリフェニルホスフィン存在下、化合物（４−２４−３）に、例えば、四臭化炭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド等のハロゲン化剤を作用させることにより化合物（４−２４−４）を得ることができる。トリフェニルホスフィンは化合物（４−２４−３）に対して１当量から２当量用いる。ハロゲン化剤は化合物（４−２４−３）に対して１当量から２当量用いる。反応温度は０℃から室温であり、反応時間は１０分から２４時間である。
[工程４−２４−４]
本工程は、化合物（４−２４−４）と化合物（４−２４−６）とを反応させて化合物（４−２４−１）を得る工程である。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、例えば、水素化ナトリウム等の塩基を用いて化合物（４−２４−４）の水素原子を引き抜き、化合物（４−２４−６）と反応させることにより化合物（４−２４−１）を得ることができる。化合物（４−２４−６）は化合物（４−２４−４）に対して１当量から１０当量用いる。塩基は化合物（４−２４−４）に対して１当量から１０当量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分から２４時間である。【０１４４】
本発明に係る化合物もしくはその塩またはそれらの水和物は、慣用されている方法により錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等として製剤化することができる。製剤化には通常用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、および必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、抗酸化剤等を使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化される。例えば経口製剤を製造するには、本発明に係る化合物またはその薬理学的に許容される塩と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。これらの成分としては例えば、大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；例えば、流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；例えば、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；例えば、セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；シリコン油；例えば、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース等の水溶性高分子；例えば、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール；例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトール等の多価アルコール；例えば、グルコース、ショ糖等の糖；例えば、無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウム等の無機粉体、精製水等があげられる。賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミン等が、崩壊剤としては、例えば、澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、例えば、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤・顆粒剤には糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。また、シロップ剤や注射用製剤等の液剤を製造する際には、本発明に係る化合物またはその薬理学的に許容される塩にｐＨ調整剤、溶解剤、等張化剤等と、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤等を加えて、常法により製剤化する。外用剤を製造する際の方法は限定されず、常法により製造することができる。すなわち製剤化にあたり使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能である。使用する基剤原料として具体的には、例えば、動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水等の原料が挙げられ、さらに必要に応じ、例えば、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料等を添加することができるが、本発明に係る外用剤の基剤原料はこれらに限定されない。また必要に応じて分化誘導作用を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。なお上記基剤原料の添加量は、通常外用剤の製造にあたり設定される濃度になる量である。【０１４５】
本発明に係る化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を投与する場合、その形態は特に限定されず、通常用いられる方法により経口投与でも非経口投与でもよい。例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等の剤として製剤化し、投与することができる。【０１４６】
本発明に係る医薬の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて適宜選ぶことができる。
投与量は患者の、疾患の種類、症状の程度、患者の年齢、性差、薬剤に対する感受性差等により著しく異なるが、経口剤の場合は、通常成人として１日あたり、１−１００００ｍｇ、好ましくは１０−２０００ｍｇを１日１−数回に分けて投与する。注射剤の場合は、通常成人として１日あたり、通常０．１ｍｇ−１００００ｍｇであり、好ましくは１ｍｇ−２０００ｍｇである。【０１４７】
本発明に係る化合物が抗マラリア活性を有することは、WO 2004/048567に記載の通り、熱帯熱マラリア原虫Plasmodium falciparum（P. falciparum）のGWT1（PfGWT1）蛋白質をコードするマラリア原虫遺伝子と比較して、AT含率を低下させた縮重変異DNAを挿入した発現ベクターを、GWT1遺伝子欠失真菌に導入し、被検化合物を作用させることによって検定する。以下、具体的に説明する。
マラリア原虫のGWT1蛋白質をコードするマラリア原虫遺伝子と比較してAT含率が低下した縮重変異DNA配列を、WO 2004/048567に記載の通り、GWT1蛋白質のアミノ酸配列を元に逆翻訳し、各アミノ酸の取り得るコドン配列をリストアップして、その中からAT含率が低く、発現させる宿主において使用頻度の高いコドンを選択することにより設計する。好ましくは、WO 2004/048567の配列番号５に記載の配列（optimized PfGWT1（opfGWT1））である。
設計した縮重変異DNAは、当業者に周知の方法で合成することができる。本発明の縮重変異DNAは、例えば、設計した塩基配列を基に、市販のDNA合成機を使用して合成する。
GWT1遺伝子欠失真菌は、例えば相同組換えの技術を使って、GWT1遺伝子に無関係なDNA、例えば、選択マーカー等を挿入することにより、真菌由来のGWT1遺伝子を欠失させて製造できる。具体的には、Schizosaccharomyces pombe（S. pombe）のhis5遺伝子またはカナマイシン耐性遺伝子（Longtine et al, Yeast, 14: 953-961, 1998）をGWT1遺伝子に相同の塩基配列（50塩基以上70塩基以下）を含むプライマーで増幅した選択マーカーカセットを酵母に導入することで製造できる。なお、真菌のGWT1遺伝子はWO 02/04626に記載されている。
上記縮重変異DNAが導入されたGWT1遺伝子欠失真菌は、該縮重変異DNAが挿入された発現ベクターを該真菌に導入することで作製できる。ベクターとしては、S. cerevisiaeではpRS316およびYEp351など、S. pombeではpcLやpALSKなどを用いることができる。
本発明に係る化合物の、PfGWT1蛋白質に対する抑制活性は、上記真菌を培養し、被検化合物を添加して上記真菌の増殖を測定することにより検定する。具体的には、通常の培養条件下、すなわち、YPD培地（Yeast extract-polypeptone-dextrose培地）等の液体培地中または寒天培地上に真菌を接種し25℃から37℃で4時間から72時間程度培養し、縮重変異DNAが導入されたGWT1欠失真菌の増殖を測定する。また、増殖は、真菌の培養液の濁度、寒天培地上に形成されたコロニー数またはスポットの大きさや濃さを指標に測定できる。真菌の増殖を阻害する化合物が、PfGWT1蛋白質に対する抑制活性を有するものと判断される。
本発明に係る化合物の、マラリア原虫を用いたマラリア原虫の増殖に対する効果は、Brobey R. K. B., Sano G., Itoh F., Aso K., Kimura M., Mitamura T. and Horii T. Recombinant Plasmodium falciparum dihydrofolate reductase-based invitro screen for antifolate antimalarials. Mol. Biochem. Parasitol. 81: 225-237, 1996に記載の方法により、行うことができる。
【実施例】
【０１４８】
実施例１．opfGWT1発現酵母を用いた抗マラリア剤の活性測定
マラリア原虫GWT1遺伝子を発現するopfGWT1発現酵母を用いて、抗マラリア活性を持つ化合物をスクリーニングした。opfGWT1発現酵母は、WO 2004/048567のExample 1〜Example 3に記載の方法に従って作製した。
被検化合物を、最終の最高濃度が25μg/mlとなるようSD培地（Sabouraud-dextrose培地）にて２倍系列希釈し96穴プレートに50μl/wellとなるよう分注した。ここにopfGWT1発現酵母のovernight培養液を1000分の一希釈したものを50μl/well添加し、30℃にて２日間保温した後、660nmの濁度を測定した。
被検化合物が酵母細胞の増殖を抑制し、濁度（660nm）が0.1以下になった最小の被検化合物濃度を最小増殖阻止濃度（MIC: Minimum inhibitory concentration）として算出し、表１に示した。【０１４９】
【表１】
2006016548.tif 000029
【０１５０】
表１に示す化合物は、いずれもopfGWT1発現酵母に対して25μg/ml以下のMICを与えた。
以上の結果から、これらopfGWT1発現酵母の増殖を抑制する化合物は、熱帯熱マラリア原虫GWT1を阻害していることが示唆された。WO 2004/048567のExample 4に示される通り、opfGWT1発現酵母の増殖を抑制し熱帯熱マラリア原虫GWT1を阻害すると考えられる化合物が、熱帯熱マラリア原虫の赤血球培養系にて抗マラリア活性を示したことから、同様にopfGWT1発現酵母の増殖を抑制する化合物についても、抗マラリア活性を有すると考えられた。
[参考例]【０１５１】
本発明に係る化合物は、例えば以下の製造例および参考例に記載した方法により製造することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明に係る化合物は如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。【０１５２】
製造例Ａ−１．２−アミノ−６−クロロ−ニコチニックアシッド
２，６−ジクロロ−ニコチニックアシッド（０．３８ｇ, ２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（７２０ｍｇ, ３．８ｍｍｏｌ）を−７８℃で封管中の液体アンモニア（約２０ｍＬ）に加え、２５時間加温（油浴の温度は１１５℃）した。油浴の温度を１２５℃に上げ、さらに１４時間３０分加温した。反応混合物を室温に戻し、アンモニアを留去した。メタノールを加えて不溶物を濾去し、ろ液を濃縮して標記化合物（０．２５ｇ, １．４５ｍｍｏｌ, ７２％）を固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 6.63 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.55 (2H, brs), 8.02 (1H, d, J=8.0 Hz).  【０１５３】
製造例Ａ−２．２−アミノ−ニコチニックアシッド  メチルエステル
２−アミノ−ニコチニックアシッド（１０．０ｇ，７２．４ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）および硫酸（１０ｍＬ）の混合溶液に溶解し、加熱還流下３５時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を０℃で加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（５．２６ｇ，３４．６ｍｍｏｌ，４８％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 3.89 (3H, s), 6.63 (1H, ddd, J=1.1, 4.8, 7.7Hz), 8.13 (1H, dd, J=1.6, 7.7Hz), 8.22 (1H, dd, J=1.8, 4.8Hz).【０１５４】
製造例Ａ−３．２−アミノ−５−ニトロ−ニコチニックアシッド  メチルエステル
製造例Ａ−２に記載の２−アミノ−ニコチニックアシッド  メチルエステル（１．００ｇ，６．５７ｍｍｏｌ）を０℃で硝酸（０．７ｍＬ）および硫酸（２．６ｍＬ）の混合溶液に溶解し、０℃で４０分、室温で１９時間攪拌した後、さらに７０℃で４時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を０℃で加え，酢酸エチルおよびテトラヒドロフランで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣にメタノールを加え、析出した固体をろ取し、標記化合物（４５９ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ，３５％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) : 3.86 (3H, s), 8.14 (1H, brs), 8.62 (1H, brs), 8.68 (1H, d, J=2.7Hz), 9.04 (1H, d, J=2.9Hz).【０１５５】
製造例Ａ−４．２−アミノ−６−クロロニコチニックアシッド
２，６−ジクロロニコチニックアシッド(４０ｇ（純度９０％）， ０．１９ｍｏｌ)、アセトアミド(８０ｇ， １．４ｍｏｌ)、炭酸カリウム(７８ｇ， ０．５６ｍｏｌ)、塩化銅（I）(０．９３ｇ， ９．４ｍｍｏｌ)およびキシレン（８０ｍＬ）の混合物にトリス（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミン(３．０ｍＬ， ９．４ｍｍｏｌ)を加え、１４５℃で終夜攪拌した。放冷後、反応液に塩化銅（I）(０．４６ｇ， ４．６ｍｍｏｌ)を加え、１４５℃で終夜攪拌した。反応液を１０５℃に冷却した後、水（１００ｍＬ）を加え、同温で１時間攪拌し、室温まで放冷した。５Ｎ塩酸（１５０ｍＬ）を加え、クエン酸水溶液で中和後、酢酸エチルを加えセライトを用いてろ過した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製し、酢酸エチル−ヘキサン系より再結晶を行い、標記化合物(１．４ｇ， ８．３ｍｍｏｌ， ４．５％)を白色結晶として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 6.61 (1H, d, J=8.1Hz), 7.53 (2H, brs), 8.01 (1H， d, J=8.1Hz).【０１５６】
製造例Ａ−５．２−アミノ−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ニコチニックアシッド
エチレングリコール(０．５０ｍＬ)に水素化ナトリウム(７０ｍｇ， １．７ｍｍｏｌ，６０％  ｉｎ  ｏｉｌ)、 触媒量のヨウ化銅（Ｉ）および２−アミノ−６−クロロ−ニコチニックアシッド(３０ｍｇ， ０．１７ｍｍｏｌ)を加え、１１０℃で３時間攪拌後、さらに８０℃で終夜攪拌した。放冷後、反応液に水、ジエチルエーテルおよびアンモニア水溶液を加え分配し、水層をクエン酸で中和後、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物(１４ｍｇ)を得た。【０１５７】
製造例Ａ−６．２−アミノ−６−エトキシ−ニコチニックアシッド
エタノール(０．５０ｍＬ)および２−アミノ−６−クロロ−ニコチニックアシッド (３０ｍｇ， ０．１７ｍｍｏｌ)から製造例Ａ−５と同様の手法により、標記化合物(３５ｍｇ)を得た。【０１５８】
製造例Ａ−７．２−アミノ−６−イソプロポキシ−ニコチニックアシッド
イソプロパノール(０．５０ｍＬ) および２−アミノ−６−クロロ−ニコチニックアシッド (３０ｍｇ， ０．１７ｍｍｏｌ)から製造例Ａ−５と同様の手法により、標記化合物(６０ｍｇ)を得た。【０１５９】
製造例Ａ−８．  ２−アミノ−６−クロロ−ニコチン酸  メチル  エステル
メタノール(５０ｍＬ)に氷冷下で濃硫酸 (２５ｍＬ)と製造例Ａ−１（またはＡ−４）に記載の２−アミノ−６−クロロ−ニコチン酸 (４．３ｇ， ２５ｍｍｏｌ)を加え、７０℃で５時間攪拌した。放冷後、炭酸水素ナトリウム（９０ｇ）水溶液を加えて中和した。生成した固体をろ過し標記化合物(３．２ｇ， １７ｍｍｏｌ，６８％)を淡褐色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 3.88(3H, s), 6.62(1H, d, J=8.2Hz), 8.05(1H, d, J=8.1Hz).【０１６０】
製造例Ａ−９．  トリブチル−メトキシメチル−スズ
ジイソプロピルアミン（９．４ｍＬ，６７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）の混合物に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．４Ｍ  ｎ−ヘキサン溶液、２５ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で３０分間攪拌した。同温で水素化トリブチルスズ（１６ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）を滴下後、氷冷下３０分間攪拌した。反応液を−７８℃とし、クロロメチル  メチル  エーテル（４．６ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）を滴下後、徐々に室温まで昇温した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下溜去した。残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル＝３０/１）にて精製し、標記化合物（１８ｇ，０．５２ｍｍｏｌ，８６％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 0.88-0.93(15H, m), 1.26-1.35(6H, m), 1.47-1.55(6H, m) , 3.30(3H, s), 3.71(2H, t, J=6.8Hz).【０１６１】
製造例Ａ−１０．  ２−アミノ−６−メトキシメチル−ニコチン酸  メチル  エステル
製造例Ａ−８に記載の２−アミノ−６−クロロ−ニコチン酸  メチル  エステル(１．４ｇ， ７．６ｍｍｏｌ) 、製造例Ａ−９に記載のトリブチル−メトキシメチル−スズ(３．１ｇ， ９．１ｍｍｏｌ) 、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４４０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリジノン（２０ｍＬ）の混合物を１３０℃で３．５時間攪拌した。反応液を放冷し、氷冷下フッ化カリウム水溶液と酢酸エチルを加え、セライトを用いてろ過した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル＝２/１）にて精製し、標記化合物（０．９３ｇ，４．７ｍｍｏｌ，６３％）を淡褐色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 3.47(3H, s) , 3.88(3H, s) , 4.41(2H, s) , 6.74(1H, d, J=7.9Hz) , 8.14(1H, d, J=7.9Hz).【０１６２】
製造例Ａ−１１．  ２−アミノ−６−メトキシメチル−ニコチン酸
製造例Ａ−１０に記載の２−アミノ−６−メトキシメチル−ニコチン酸  メチル  エステル(２．９ｇ，１５ｍｍｏｌ) 、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、メタノール（７．５ｍＬ）、水（７．５ｍＬ）の混合物に、水酸化リチウム１水和物（１．２ｇ，２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に酢酸（１．７ｍＬ，２９ｍｍｏｌ）を加え、減圧下溶媒溜去した。シリカゲルを用いてろ過（メタノール/酢酸エチル＝１/３）し、減圧下溶媒溜去後、残渣を水で洗浄し、標記化合物（２．１ｇ，１２ｍｍｏｌ，８０％）を淡黄色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm): 3.32(3H, s) , 4.29(2H, s) , 6.61(1H, d, J=7.9Hz) , 7.16(2H, br s) , 8.02(1H, d, J=7.9Hz).【０１６３】
製造例Ａ−１２．２−（２−シアノエチル）−３，３−ジアミノプロペノイックアシッド  エチルエステル
（１−エトキシホルムイミドイル）１−アセティックアシッド  エチルエステル塩酸塩（５０ｇ, ０．２６ｍｏｌ）をアンモニア−エタノール溶液（３００ｍＬ;室温にて、アンモニアガスをエタノールに飽和させて調製した）に懸濁し、室温にて４時間撹拌した。反応終了後、析出した塩を濾去、そのろ液を室温にて１／３の量になるまで減圧濃縮した。このろ液に塩酸−メタノール（１３０ｍＬ；塩酸含有量７．５％）を加え、減圧濃縮することにより３，３−ジアミノ−アクリリックアシッド  エチルエステル塩酸塩（４０ｇ, ０．２４ｍｏｌ, ９２％）を固体として得た。
得られた３，３−ジアミノ−アクリリックアシッド  エチルエステル塩酸塩（２．２ｇ, １３．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（２ｍＬ, １４．３ｍｍｏｌ）およびアクリロニトリル（１．２ｍＬ, １９．３ｍｍｏｌ）を加え、６時間加熱還流した。反応終了後、生じたトリエチルアミン塩酸塩を濾去し、ろ液を濃縮して標記化合物（０．６ｇ, ３．３ｍｍｏｌ, ２５％）を得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 1.26 (3H, t, J=7.2Hz), 2.42−2.49 (2H, m), 2.50−2.57 (2H, m), 4.12 (2H, q, J=7.2Hz), 4.22 (2H, brs), 6.45 (2H, brs).【０１６４】
製造例Ａ−１３．２，６−ジアミノ−４，５−ジヒドロニコチニックアシッド  エチルエステル
製造例Ａ−１２に記載の２−（２−シアノエチル）３，３−ジアミノプロペノイックアシッド  エチルエステル（０．５５ｇ, ３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（２０８ｍｇ, ５．２ｍｍｏｌ, ６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）懸濁液に滴下し、加熱還流下、１９時間２０分攪拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して標記化合物の粗精製物（０．１８８ｇ, １ｍｍｏｌ, ３４％）を得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 1.27 (3H, t, J=7.2Hz), 2.28−2.34 (2H, m), 2.46−2.52 (2H, m), 4.14 (2H, q, J=7.2Hz).  【０１６５】
製造例Ａ−１４．２，６−ジアミノ−ニコチニックアシッド  エチルエステル
製造例Ａ−１３に記載の２，６−ジアミノ−４，５−ジヒドロニコチニックアシッド  エチルエステル（４．５ｇ，２４．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液に２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（５．６ｇ, ２４．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０分攪拌した。次に反応液を濃縮して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して目的物の固体を得た。この固体をヘキサンで洗い、乾燥して標記化合物（３．１ｇ, １７．１ｍｍｏｌ, ６９．５％）を得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 1.35 (3H, t, J=7.2Hz), 4.27 (2H, q, J=7.2Hz), 4.60 (2H, brs), 5.82 (1H, d, J=8.4Hz), 7.90 (1H, d, J=8.4Hz).  【０１６６】
製造例Ａ−１５．２，６−ジアミノ−ニコチニックアシッド
製造例Ａ−１４に記載の２，６−ジアミノ−ニコチニックアシッド  エチルエステル（２ｇ, １１ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加え、加熱還流下、２時間攪拌した。反応液を室温まで戻した後、エタノールを留去して濃縮し、残留物を氷冷し、１Ｎ塩酸で中和した。析出した固体を濾取し、水洗した後、乾燥して標記化合物（１.７２ｇ, １１ｍｍｏｌ, 定量的）を得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 5.70 (1H, d, J=8.4Hz), 6.31 (2H, brs), 6.58−7.12 (1H, brs), 7.62 (1H, d, J=8.4Hz).  【０１６７】
製造例Ａ−１６．２−アミノ−６−ビニル−ニコチニックアシッド  メチルエステル
２−アミノ−６−クロロ−ニコチニックアシッド  メチルエステル（２．９５ｇ, １５．８ｍｍｏｌ）、ビニルトリ−ｎ−ブチルチン（５．０１ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．８３ｇ，１．５８ｍｍｏｌ）をキシレン（１５ｍＬ）に懸濁させ、１３０℃で１時間加温した。反応混合物を室温に戻し、水と酢酸エチルを加え、その混合物をセライトを用いてろ過した後、そのろ液を分配した。その有機層を分離し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（１．８７ｇ，１０．５ｍｍｏｌ，６６％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 3.81 (3H, s), 5.54 (1H, dd, J=1.6, 10.4 Hz), 6.24 (1H, dd, J=1.6, 17.2 Hz), 6.65 (1H, dd, J=10.4, 17.2 Hz), 6.76 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.16 (1H, brs), 8.04 (1H, d, J=8.0 Hz).  【０１６８】
製造例Ａ−１７．２−アミノ−６−（２−シアノ−エチル）−ニコチニックアシッド  メチルエステル
２−アミノ−６−ビニル−ニコチニックアシッド  メチルエステル（７６０ｍｇ，４．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７６ｍＬ）溶液に、食塩−氷浴冷却下、内温−５℃以下でジエチルアルミニウムシアニドのトルエン溶液（１２．８ｍＬ，１２．８ｍｍｏｌ）を滴下し、その後徐々に室温に戻し終夜攪拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルに分配した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（１８０ｍｇ，０．８７８ｍｍｏｌ，２１％）を黄色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 2.80 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.97 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.88 (3H, s), 6.53 (1H, d, J=8.0 Hz) 8.07 (1H, d, J=8.0 Hz).【０１６９】
製造例Ａ−１８．２−アミノ−６−（２−シアノ−エチル）−ニコチニック  アシッド
２Ｎ−水酸化ナトリウム溶液（５ｍＬ）とメタノール（５ｍＬ）の混合溶媒に２−アミノ−６−（２−シアノ−エチル）−ニコチニックアシッド  メチルエステル  （９０ｍｇ，０．４３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。その混合溶液を５Ｎ−塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、標記化合物（６８ｍｇ，０．３５５ｍｍｏｌ，８１％）を黄褐色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) :  2.86 (4H, bs), 6.54 (1H, d, J=8.0Hz), 7.18 (2H, bs), 7.98 (1H, d, J=8.0Hz).【０１７０】
製造例Ａ−１９．２−アミノ−６−（２−エトキシ−ビニル）−ニコチニックアシッド  メチルエステル  
エチルエチニルエーテル（３．６ｇ，２５．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下カテコールボラン（３．０８ｇ，２５．７ｍｍｏｌ）を加えた。すぐに冷浴を取り除き、その反応混合液を室温まで戻し、ついで加熱還流下において１．５時間攪拌した。その反応混合液を室温まで戻し、その混合液に２−アミノ−６−クロロ−ニコチニックアシッド  メチルエステル（１．６ｇ, ８．５７ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム粉末（１．１３ｇ，２８．３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．９９ｇ，０．８５７ｍｍｏｌ）そしてジオキサン（２０ｍＬ）を加え、加熱還流下において２時間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、水と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（１．３０ｇ，５．８５ｍｍｏｌ，６８％）を褐色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) :  1.27 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.77 (3H, s), 3.95 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.75 (1H, d, J=12.8 Hz), 6.49 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.02 (2H, brs), 7.63 (1H, d, J=12.8Hz), 7.89 (1H, d, J=8.4Hz).【０１７１】
製造例Ａ−２０．２−アミノ−６−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチニックアシッド  メチルエステル  
２−アミノ−６−（２−エトキシ−ビニル）−ニコチニックアシッド  メチルエステル（１．０７ｇ，４．８１ｍｍｏｌ）を５Ｎ−塩酸（２５ｍＬ）、エタノール（２０ｍＬ）そしてテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、加熱還流下において３時間攪拌した。その反応混合物を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、その反応混合物にソジウムボロハイドライド（１ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２０分間攪拌した。その反応混合液に酢酸エチルを加え、セライトを用いたろ過を行った。そのろ液を分配した。その有機層を分離し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（３５０ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ，４０％）を褐色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) :  2.72 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.71 (2H, q, J=6.8Hz), 3.79 (3H, s), 4.66 (1H, t, J=6.8Hz), 6.53 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.12 (2H, brs), 7.95 (1H, d, J=8.0Hz).【０１７２】
製造例Ａ−２１．２−アミノ−６−（２−フルオロ−エチル）−ニコチニックアシッド  メチルエステル
（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）スルファー  トリフルオライド（２．３９ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３０ｍＬ）をドライアイス−メタノール浴で冷却し、２−アミノ−６−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチニックアシッド  メチルエステル（５０ｍｇ，０．２５５ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後すぐに冷浴を取り除き徐々に室温に戻した。反応溶液に、水と酢酸エチルを加え分液した。有機層を分離し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（４ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ，７．９％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) :  2.97 (2H, td, J=6.0, 26.0 Hz), 3.80 (3H, s), 4.77 (2H, td, J=6.0, 47.2 Hz), 6.58 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.16 (2H, bs), 8.00 (1H, d, J=8.0 Hz).【０１７３】
製造例Ａ−２２．２−アミノ−６−（２−フルオロ−エチル）−ニコチニックアシッド
２−アミノ−６−（２−フルオロ−エチル）−ニコチニックアシッド  メチルエステル（７７ｍｇ，０．３８７ｍｍｏｌ）を２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）とメタノール（５ｍＬ）に溶解し室温で２０分間攪拌した。その混合溶液を５Ｎ−塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、溶媒を減圧留去して標記化合物（６４ｍｇ，０．３４８ｍｍｏｌ，９０％／純度６５％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) :  2.97 (2H, td, J=6.0, 26.0 Hz), 4.77 (2H, td, J=6.0, 47.2 Hz), 6.57 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.98 (1H, d, J=8.0 Hz).【０１７４】
製造例Ａ−２３．トリブチル−エトキシメチル−スズ
製造例Ａ−９と同様の方法で、クロロメチル  エチル  エーテル（１．１ｍＬ, １２ｍｍｏｌ）から標記化合物（２．８ｇ， ８．０ｍｍｏｌ， ６７％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 0.87-0.92(15H, m), 1.16(3H, t, J=7.0Hz), 1.26-1.35(6H, m), 1.43-1.55(6H, m), 3.36(2H, q, J=7.0Hz), 3.74(2H, t, J=6.5Hz).【０１７５】
製造例Ａ−２４．２−アミノ−６−エトキシメチル−ニコチニック  アシッド  メチル  エステル
製造例Ａ−１０と同様の方法で、製造例Ａ−２３に記載のトリブチル−エトキシメチル−スズ (２．０ｇ,  ６．３ｍｍｏｌ)と製造例Ａ−８に記載の２−アミノ−６−クロロ−ニコチニック  アシッド  メチル  エステル(０．８０ｇ,  ４．３ｍｍｏｌ)から標記化合物（０．３５ｇ， １．７ｍｍｏｌ， ３９％）を淡黄色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 1.28(3H, t, J=7.0Hz), 3.61(2H, q, J=7.0Hz), 3.88(3H, s), 4.45(2H, s), 6.41(2H, br s), 6.78(1H, d, J=7.9Hz), 8.13(1H, d, J=8.1Hz).【０１７６】
製造例Ａ−２５．２−アミノ−６−エトキシメチル−ニコチニック  アシッド
製造例Ａ−１１と同様の方法で、製造例Ａ−２４に記載の２−アミノ−６−エトキシメチル−ニコチニック  アシッド  メチル  エステル (３３０ｍｇ,  １．６ｍｍｏｌ)から標記化合物（１８０ｍｇ， ０．９２ｍｍｏｌ， ５７％）を淡黄色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm): 1.15(3H, t, J=7.1Hz), 3.51(2H, q, J=7.0Hz), 4.33(2H, s), 6.64(1H, d, J=7.9Hz), 8.02(1H, d, J=7.9Hz).【０１７７】
製造例Ａ−２６．トリブチル−イソプロポキシメチル−スズ
イソプロパノール（２ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合物に、氷冷下水素化ナトリウム（６６％，５８ｍｇ, １．６ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２０分間攪拌した。反応液に氷冷下、文献（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，  Ｖｏｌ．２４，  Ｎｏ．８，  ｐｐ．  １１１７−１１２０）に準じて合成されるトリブチル−ヨードメチル−スズ（２３０ｍｇ, ０．５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を滴下後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を水（２０ｍＬ）とジエチルエーテル（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝３０：１）にて精製し、標記化合物（６３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，３２％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 0.87-0.91(15H, m), 1.11(6H, d, J=6.0Hz), 1.26-1.35(6H, m), 1.47-1.53(6H, m), 3.28-3.31(1H, m), 3.69(2H, t, J=7.6Hz).【０１７８】
製造例Ａ−２７．ブトキシメチル−トリブチル−スズ
製造例Ａ−２６と同様の方法で、トリブチル−ヨードメチル−スズ（２５０ｍｇ, ０．５８ｍｍｏｌ）から標記化合物（２２０ｍｇ， ０．５８ｍｍｏｌ， ９９％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 0.87-0.93(18H, m), 1.26-1.38(8H, m), 1.47-1.55(8H, m), 3.30(2H, t, J=6.5Hz), 3.73 (2H, t, J=6.5Hz).【０１７９】
製造例Ａ−２８．トリブチル−プロポキシメチル−スズ
製造例Ａ−２６と同様の方法で、トリブチル−ヨードメチル−スズ（２８０ｍｇ, ０．６５ｍｍｏｌ）から標記化合物（２３０ｍｇ， ０．６３ｍｍｏｌ， ９７％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 0.87-0.91(18H, m), 1.26-1.35(6H, m), 1.47-1.58(8H, m), 3.27(2H, t, J=6.5Hz), 3.73 (2H, t, J=6.5Hz).【０１８０】
製造例Ａ＋−１．ソジウム  ４−（（（２−アミノピリジン−３−カルボニル）−アミノ）−メチル）−フェノレート
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０ｇ, ８１．９ｍｍｏｌ）のメタノール（４５ｍＬ）溶液に、ラネーニッケル（３ｇ）および７Ｎアンモニア水溶液（４５ｍＬ）を加え、水素雰囲気下（１気圧）、室温で２１時間撹拌した。反応液をセライト濾過して触媒を除去し、ろ液を濃縮し、４−アミノメチル−フェノール（１０ｇ、定量的）を薄緑色固体として得た。
次に、２−アミノニコチニックアシッド（３．０ｇ, ２１．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液を氷水で冷却し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．５１ｇ, ２６ｍｍｏｌ）、（３−ジメチルアミノプロピル）−エチル−カルボジイミド（４．０４ｇ, ２６ｍｍｏｌ）および得られた４−アミノメチル−フェノール（３．０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を加え、その温度で１８時間撹拌した。反応液を食塩水に分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、ＮＨシリカゲルを用いて濾過を行い、ろ液を濃縮した。残渣をメタノール（９０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム（１７．８ｍＬ, １７．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間半撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、標記化合物（５．６６ｇ）を淡黄色固体として得た。【０１８１】
製造例Ａ＋−２．（６−アミノ−５−（（５−（３−フルオロ−フェノキシ）−チオフェン−２−イルメチル）−カルバモイル）−ピリジン−２−イル）−カルバミックアシッド  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−アミノ−ニコチニックアシッド(２７０ｍｇ, ２．０ｍｍｏｌ)およびＣ−（５−（３−フルオロフェノキシ）チオフェン−２−イル）メチルアミン(４００ｍｇ, １．８ｍｍｏｌ)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０ｍＬ)溶液にベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート(８７０ｍｇ, ２．０ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(０．５０ｍＬ, ３．６ｍｍｏｌ)を加え、６０℃で３０分攪拌した。反応溶液に水と酢酸エチルを加え分配し、有機層を水で２回洗浄した。有機層にシリカゲルを加え、溶媒を減圧留去し吸着させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチルついで酢酸エチル：メタノール＝１０：１)にて精製し、６−アミノ−Ｎ−（５−（３−フルオロ−フェノキシ）−チオフェン−２−イル）−メチルニコチナミド(２７０ｍｇ, ０．７９ｍｍｏｌ, ４３．９％)を得た。
得られた６−アミノ−Ｎ−（５−（３−フルオロ−フェノキシ）−チオフェン−２−イル）−メチルニコチナミド（２７０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２１０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１５ｍＬ）を加え、室温で１６．５時間攪拌した。反応溶液にＮＨシリカゲルを加え溶媒を減圧留去して吸着させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１ついで１：１）で精製し、標記化合物（２５０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ，６８．３％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 1.46 (9H, s), 4.52 (2H, d, J=5.6Hz), 6.55−6.59 (1H, m), 6.78−6.82 (1H, m), 6.88−7.00 (4H, m), 7.36−7.44 (1H, m), 7.85 (1H, d, J=8.8Hz), 8.15 (1H, d, J=8.8Hz), 8.70 (1H, s), 9.14 (1H, t, J=5.6Hz), 10.1 (1H, s).【０１８２】
製造例Ａ＋−３．（６−アミノ−５−（（５−（３−フルオロ−フェノキシ）−チオフェン−２−イルメチル）−カルバモイル）−ピリジン−２−イル）−メチル−カルバミックアシッド  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例Ａ＋−２に記載の（６−アミノ−５−（（５−（３−フルオロ−フェノキシ）−チオフェン−２−イルメチル）−カルバモイル）−ピリジン−２−イル）−カルバミックアシッド  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２５ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（４３ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（１２ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ，６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）を氷冷下に加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液にＮＨシリカゲルを加え，溶媒を減圧留去して吸着させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１ついで２：１）で精製し、標記化合物（８７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，７０．５％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 1.46 (9H, s), 3.31 (3H, s), 4.53 (2H, d, J=5.6Hz), 6.57 (1H, d, J=3.6Hz), 6.81 (1H, d, J=3.6Hz), 6.86−7.00 (3H, m), 7.36−7.44 (1H, m), 7.76 (1H, d, J=8.8Hz), 8.14 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.80 (1H, d, J=2.0Hz), 9.22 (1H, t, J=5.6Hz).【０１８３】
製造例Ａ＋−４．（６−アミノ−５−（（５−ベンジル−チオフェン−２−イルメチル）−カルバモイル）−ピリジン−２−イル）−カルバモイルメチル−カルバミックアシッド  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−アミノニコチニックアシッド（３４０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）および製造例４２に記載のＣ−（５−ベンジル−チオフェン−２−イル）−メチルアミン(４５０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(５ｍＬ)溶液にベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート(１．１ｇ, ２．４ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(０．６２ｍＬ, ４．４ｍｍｏｌ)を加え、６０℃で１時間攪拌した。反応溶液に水と酢酸エチルを加え分配し、有機層を水で２回洗浄した。有機層にシリカゲルを加え溶媒を減圧留去し吸着させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１ついで酢酸エチルついで酢酸エチル：メタノール＝１０：１)にて精製し、６−アミノ−Ｎ−（５−ベンジル−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド(２１０ｍｇ,  ０．６５ｍｍｏｌ,２９．５％) を得た。
次に、製造例Ａ＋−２と同様の手法により、得られた６−アミノ−Ｎ−（５−ベンジル−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド（２１０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）から（５−（（５−ベンジル−チオフェン−２−イルメチル）−カルバモイル）−ピリジン−２−イル）−カルバミックアシッド  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，４３．０％）を無色油状物として得た。
この油状物（６０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６．８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）およびブロムアセトアミド（２３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２５時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分配し、有機層を減圧濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１ついで酢酸エチルついで酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製し、標記化合物（２３ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ，３３．５％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 1.43 (9H, s), 4.04 (2H, s), 4.49−4.54 (4H, m), 6.69 (1H, d, J=3.6Hz), 6.79 (1H, d, J=3.6Hz), 6.94 (1H, s), 7.16−7.30 (5H, m), 7.38 (1H, s), 7.87 (1H, d, J=8.8Hz), 8.10−8.16 (1H, m), 8.68−8.73 (1H, m), 9.13 (1H, t, J=5.6Hz).【０１８４】
製造例Ａ＋−５．６−クロロ−Ｎ−（１−（３−フルオロ−ベンジル）−１−Ｈ−ピロール−３−イルメチル）−ニコチナミド
６−クロロ−ニコチニックアシッド（１００ｍｇ,０．５８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１９４ｍＬ, １．３９ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（３０８ｍｇ, ０．６９６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、製造例５９に記載のＣ−（１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−メチルアミン（１４２ｍｇ, ０．６９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間１０分攪拌した。反応終了後、反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、標記化合物（０．１４ｇ, ０．３９ｍｍｏｌ, ６７％）を得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 4.42 (2H, d, J=4.8Hz), 5.02 (2H, s), 5.99−6.09 (1H, m), 6.16−6.18 (1H, m), 6.56 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.57 (1H, brs), 6.64−6.68 (2H, m), 6.78−6.83 (1H, m), 6.91−6.94(1H, m), 6.96−7.02 (1H, m), 7.27−7.33 (1H, m), 7.49 (1H, d, J=8.0 Hz).【０１８５】
製造例Ａ＋−６．２−（エトキシメチル−アミノ）−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
２−アミノニコチニックアシッド（３２４５ｍｇ，  ２３．４９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液に、製造例２４に記載のＣ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イル）メチルアミン（５３０５ｍｇ，  ２５．８４ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（１２．４９ｇ，  ２８．１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．８６ｍＬ，  ５６．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２日間攪拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、そして飽和食塩水で順次洗浄し、溶媒を減圧留去して、２−アミノ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド（４９９９ｍｇ，  １５．３６ｍｍｏｌ，  ６５％）を粗生成物として得た。
得られた２−アミノ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド（６０２ｍｇ，  １．８５ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液に、５，５−ジメチルヒダントイン（２６０ｍｇ，  ２．０４ｍｍｏｌ）、３７％ギ酸水溶液（３．００ｍＬ，  ２３．６ｍｍｏｌ）を加え加熱還流下、１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）により精製し、標記化合物（４３０ｍｇ，  １．１２ｍｍｏｌ，  ６１％）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) :1.03 (3H, t, J=6.8Hz), 3.41 (2H, q, J=6.8Hz), 4.48 (2H, d, J=5.6Hz), 4.90 (2H, d, J=7.2Hz), 6.49 (1H, d, J=3.6Hz), 6.68 (1H, dd, J=4.8, 7.6Hz), 6.77 (1H, d, J=3.6Hz), 7.06−7.14 (3H, m), 7.33−7.38(2H, m), 7.94 (1H, dd, J=1.6, 7.6Hz), 8.19 (1H, dd, J=1.6, 4.8Hz),  8.91 (1H, t, J=7.2Hz), 9.16−9.20 (1H, m).【０１８６】
製造例Ａ＋−７．２−クロロ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
２−クロロニコチニックアシッド（１１８２ｍｇ，  ７．５０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、製造例２４に記載のＣ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イル）メチルアミン（１６９３ｍｇ，  ８．２５ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（３９８７ｍｇ，９．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５ｍＬ，１８．０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて２日間攪拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１１８１ｍｇ，  ３．４３ｍｍｏｌ，  ４６％）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.51(2H, d, J=5.2Hz), 6.52 (1H, d, J=3.6Hz), 6.80 (1H, d, J=3.6Hz), 7.07−7.16 (3H, m), 7.30−7.45 (2H, m), 7.47 (1H, dd, J=4.8, 7.6Hz), 7.87 (1H, dd, J=1.6, 7.6Hz), 8.46 (1H, dd, J=1.6, 4.8Hz), 9.20 (1H, t, J=5.2Hz).【０１８７】
製造例Ａ＋−８．Ｎ−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−６−（エトキシメチル−アミノ）−ニコチナミド
６−アミノニコチニックアシッド (１３０ｍｇ， ０．９４１ｍｍｏｌ)および製造例１に記載の４−ベンジルオキシ−ベンジルアミン (２０１ｍｇ， ０．９４１ｍｍｏｌ)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(５ｍＬ)溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート(６２４ｍｇ, １．４１ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(３９４μｌ, ２．８２ｍｍｏｌ)を加え、８０℃で４０分攪拌した。反応溶液に水と酢酸エチルを加え分配し、有機層を水で２回洗浄した。溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチルを加え、白色の不溶物をろ取し、６−アミノ−Ｎ−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−ニコチナミド（２０２ｍｇ，０．６０６ｍｍｏｌ, ６４％）を得た。
得られた６−アミノ−Ｎ−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−ニコチナミド（２００ｍｇ，０．５５６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に５，５−ジメチルイミダゾリン−２，４−ジオン（８５ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）および３７％ホルムアルデヒド水溶液（１ｍＬ）を加え、加熱還流下、１時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分配し、有機層を２回水洗した。有機層にＮＨシリカゲルを加え溶媒を減圧留去して吸着させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製し、標記化合物（９５ｍｇ，０．２４３ｍｍｏｌ，４０％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 1.20 (3H, t, J=7.0Hz), 3.55 (2H, q, J=7.0Hz), 4.56 (2H, d, J=5.5Hz), 4.84 (2H, s), 5.07 (2H, s), 5.68 (1H, brs), 6.14 (1H, brs), 6.62 (1H, d, J=8.8Hz), 6.96 (2H, d, J=8.8Hz), 7.22−7.35 (4H, m), 7.27−7.44 (3H, m), 7.93 (1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 8.54 (1H, d, J=2.4Hz).【０１８８】
製造例Ａ＋−９．２−アミノ−５−ニトロ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
製造例Ａ−３に記載の２−アミノ−５−ニトロ−ニコチニックアシッド  メチルエステル（４８．４ｍｇ，０．２４５ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム  一水和物（１０．３ｍｇ，０．２４５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、メタノール（０．１ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、室温で１７時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、２−アミノ−５−ニトロ−ニコチニックアシッドをリチウム塩として得た。
続いて、得られた２−アミノ−５−ニトロ−ニコチニックアシッドのリチウム塩、Ｃ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イル）−メチルアミン（６０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（１６２ｍｇ，０．３６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０３μｌ，０．７３５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に溶解し、室温で６時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合物（８７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，９６％）を淡黄色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.49 (2H, d, J=5.5Hz), 6.50 (1H, d, J=3.7Hz), 6.80 (1H, d, J=3.1Hz), 7.08 (2H, d, J=7.7Hz), 7.13 (1H, t, J=7.5Hz), 7.37 (2H, t, J=7.5Hz), 8.76 (1H, d, J=2.2Hz), 8.96 (1H, d, J=1.7Hz), 9.51 (1H, t, J=5.5Hz).【０１８９】
製造例Ａ＋−１０．２，５−ジアミノ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
製造例Ａ＋−９に記載の２−アミノ−５−ニトロ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド（７４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、鉄粉（５６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２１ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合溶媒に懸濁し、６０℃で３時間攪拌した後、９０℃で６時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、セライトろ過した。ろ液を減圧留去し、残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物（５４．４ｍｇ）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
MS m/e (ESI) 341.26(MH+)【０１９０】
製造例Ａ＋−１１．２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
製造例Ａ−１に記載の２−アミノ−６−クロロ−ニコチニックアシッド（４００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．７８ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（１．２３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）および製造例３５に記載のＣ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イル）−メチルアミン(５７２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ)を加え、室温で１３時間３０分攪拌した。反応終了後、反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、標記化合物（３８０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、４６％）を得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.47 (2H, d, J=6.0Hz), 6.50 (1H, d, J=4.0Hz), 6.64 (1H, d, J=8.0Hz), 6.78 (1H, d, J=4.0Hz), 7.07−7.17 (3H, m), 7.36−7.41 (2H, m), 7.53 (2H, brs), 7.93 (1H, d, J=8.0Hz), 9.11 (1H, t, J=6.0Hz).【０１９１】
製造例Ａ＋−１２．２−アミノ−６−（２−アミノ−エチルアミノ）−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
製造例Ａ＋−１１に記載の２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド（１５０ｍｇ，０．４１７ｍｍｏｌ）、エタン−１，２−ジアミン（４１８μｌ，６．２５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）の混合溶液に溶解し、１２０℃で１５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣にテトラヒドロフランおよびＮＨシリカゲルを加え、溶媒を減圧留去し吸着させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、標記化合物（９５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，５９％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) : 2.64 (2H, t, J=6.4Hz), 3.16−3.22 (2H, m), 4.41 (2H, d, J=5.7Hz), 5.70 (1H, d, J=8.6Hz), 6.48 (1H, d, J=3.8Hz), 6.67 (1H, brs), 6.72 (1H, d, J=3.8Hz), 7.02 (2H, s), 7.08 (2H, d, J=8.6Hz), 7.14 (1H, t, J=7.3Hz), 7.38 (2H, dd, J=7.3, 8.6Hz), 7.59 (1H, d, J=8.6Hz), 8.38 (1H, t, J=5.7Hz).【０１９２】
製造例Ａ＋−１３．２−アミノ−６−（２−（４−ニトロ−フェニルアミノ）−エチルアミノ）−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
製造例Ａ＋−１２に記載の２−アミノ−６−（２−アミノ−エチルアミノ）−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド（２５ｍｇ，６５μｍｏｌ）、４−フルオロニトロベンゼン（７．６μｌ，７１μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２．７μｌ，１３０μｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）に溶解し、室温で３．５時間攪拌した後、７０℃で１５．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物（２３ｍｇ）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
MS m/e (ESI) 505.37(MH+)【０１９３】
製造例Ａ＋−１４．２−アミノ−６−（１−エトキシビニル）−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
製造例Ａ＋−１１に記載の２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン２−イルメチル）−ニコチナミド(１７０ｍｇ， ０．４６ｍｍｏｌ) 、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５４ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）およびキシレン（５ｍＬ）の混合物に、１−エトキシビニル（トリｎ−ブチル）チン（０．４７ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃で２．５時間攪拌した。放冷後、反応液に水、酢酸エチルを加え抽出し、飽和食塩水で洗浄した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝２：１)により精製し、標記化合物(１５０ｍｇ， ０．３８ｍｍｏｌ， ８２％)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 1.42 (3H， t， J=7.0Hz), 3.93 (2H， q， J=7.0Hz), 4.35 (1H， d， J=1.8Hz), 4.65 (2H， d， J=5.3Hz), 5.37 (1H， d， J=1.8Hz), 6.30−6.32 (3H， m), 6.39 (1H， d， J=3.7Hz), 6.74 (1H， d， J=3.8Hz), 7.00 (1H， d， J=8.1Hz), 7.08−7.13 (3H， m), 7.30−7.35 (2H， m), 7.59 (1H， d， J=8.1Hz).【０１９４】
製造例Ａ＋−１５．２−アミノ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−６−トリブチルスタニル−ニコチナミド
製造例Ａ＋−１１に記載の２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン２−イルメチル）−ニコチナミド(１．１ｇ， ３．０ｍｍｏｌ) 、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびキシレン（５ｍＬ）の混合物に、ビス（トリｎ−ブチルチン）（９．１ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）を加え、１３５℃で２時間攪拌した。放冷後、反応液をそのまま中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝３：１)により精製後、得られた粗精製物を０℃に冷却したヘキサンで洗うことにより、標記化合物(６００ｍｇ， ０．９８ｍｍｏｌ， ３３％)を、無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 0.86−0.90 (9H, m), 1.05−1.09 (6H, m), 1.27−1.36 (6H， m), 1.50−1.58 (6H, m), 4.64 (1H, d, J=5.5Hz) , 6.26−6.30 (4H, m), 6.38 (1H, d， J=3.8Hz) , 6.73−6.74 (2H, m) , 7.08−7.12 (3H, m), 7.31−7.36 (3H, m).【０１９５】
製造例Ａ＋−１６．２−アミノ−５−ヨード−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
製造例Ａ＋−５と同様の手法により、２−アミノニコチニックアシッド、製造例２４に記載のＣ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イル）メチルアミンから得た２−アミノ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド（２５０ｍｇ，０．７６８ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（１９０ｍｇ，０．８４５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、室温で１６時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を０℃で加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し，標記化合物（４５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ，１３％）を淡黄色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.45 (2H, d, J=5.7Hz), 6.49 (1H, d, J=3.7Hz), 6.77 (1H, d, J=3.8Hz), 7.08 (2H, d, J=7.7Hz), 7.13 (1H, t, J=7.3Hz), 7.23 (2H, s), 7.37 (2H, t, J=7.3Hz), 8.15 (1H, d, J=2.2Hz), 8.21 (1H, d, J=1.8Hz), 9.13 (1H, d, J=5.7Hz).【０１９６】
製造例Ａ＋−１７．２−アミノ−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−ニコチナミド
製造例Ｑ＋−１と同様の手法により、製造例１３０に記載の３−アミノメチルフェノール(０．６０ｇ， ４．９ｍｍｏｌ)および２−アミノニコチニックアシッド (０．６７ｇ， ４．９ｍｍｏｌ)から標記化合物(０．６３ｇ， ２．６ｍｍｏｌ， ５３％)を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.34 (2H, d, J=5.9Hz), 6.56−6.61 (2H, m), 6.69−6.71 (2H, m), 7.06−7.10 (3H, m), 7.93 (1H, dd, J=1.8, 7.8Hz), 8.06 (1H, dd， J=1.8, 4.8Hz), 8.91 (1H, t, J=6.0Hz), 9.30 (1H, s).【０１９７】
製造例Ａ＋−１８．２−アミノ−Ｎ−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−６−クロロ−ニコチナミド
製造例Ｑ＋−１と同様の手法により、製造例１に記載の４−ベンジルオキシ−ベンジルアミン（０．９０ｇ， ４．２ｍｍｏｌ）および製造例Ａ−１（またはＡ−４）に記載の２−アミノ−６−クロロ−ニコチニックアシッド (１．５ｇ， ８．４ｍｍｏｌ)から標記化合物(０．４３ｇ， １．２ｍｍｏｌ， ２８％)を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.33 (2H, d, J=5.7Hz), 5.06 (2H, s), 6.61 (1H， d, J=8.1Hz), 6.94 (2H, d, J=8.6Hz), 7.20 (2H, d, J=8.4Hz), 7.28−7.31 (1H, m), 7.34−7.38 (2H, m) , 7.41 (2H, d, J=7.5Hz), 7.49 (2H, brs), 7.95 (1H, d, J=8.1Hz), 8.92−8.95 (1H, m).【０１９８】
製造例Ａ＋−１９．５−ブロモ−チオフェン−２−カルバルデヒド  オキシム
２−ブロモ−５−ホルミルチオフェン (２．５ｍＬ， ２１ｍｍｏｌ)、ピリジン(２５ｍＬ)の混合物に氷冷下ヒドロキシルアミン塩酸塩 (２．２ｇ， ３２ｍｍｏｌ)を加えた後、室温で終夜攪拌した。その反応混合物を減圧下濃縮した後、水（５０ｍＬ）、酢酸エチル（５０ｍＬ）そして１Ｎ塩酸水溶液（５０ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をヘプタン−酢酸エチル（３０：１）にて洗い標記化合物(４．３ｇ， ２１ｍｍｏｌ，９８％)を淡褐色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 7.07(1H, d, J=4.0Hz), 7.11(1H, d, J=4.0Hz), 7.62(1H, s), 8.35(1H, br s).【０１９９】
製造例Ａ＋−２０．５−ブロモ−チオフェン−２−カルボニトリル
製造例Ａ＋−１９に記載の５−ブロモ−チオフェン−２−カルバルデヒド  オキシム(１．３ｇ， ６．２ｍｍｏｌ)とテトラヒドロフラン(１５ｍＬ)の混合物に室温で酢酸(１．４ｍＬ， ２５ｍｍｏｌ)と無水酢酸(１．５ｍＬ， １５ｍｍｏｌ)を加えた後、５０℃で２時間撹拌し、さらに７０℃で８時間攪拌した。その反応混合物を放冷後、減圧下濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝８：１）にて精製し、標記化合物（１．０ｇ，５．４ｍｍｏｌ，８８％）を無色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 7.11(1H, d, J=4.0Hz), 7.40(1H, d, J=4.0Hz).【０２００】
製造例Ａ＋−２１．Ｃ−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−メチルアミン
水素化リチウムアルミニウム(１．６ｇ， ４１ｍｍｏｌ)とテトラヒドロフラン(４５ｍＬ)の混合物に、氷冷下で塩化アルミニウム(６．１ｇ， ４６ｍｍｏｌ)を加えた後、室温で１時間攪拌した。反応液を−２０℃に冷却し、同温で製造例Ａ＋−２０に記載の５−ブロモ−チオフェン−２−カルボニトリル (４．３ｇ， ２５ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下した。２℃で２０分間攪拌後、反応液を−１０℃に冷却し、内温０℃以下を保ちながら、テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）と２８％アンモニア水溶液（５ｍＬ）を加えた。反応液に無水硫酸マグネシウムを加え、ろ紙を用いてろ過後、減圧下濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（８４０ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ，８５％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 3.99(2H, s), 6.67(1H, d, J=3.7Hz), 6.88(1H, d, J=3.7Hz).【０２０１】
製造例Ａ＋−２２．２−アミノ−Ｎ−（５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミド
Ｃ−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−メチルアミン（２５０ｍｇ, １．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に氷冷下トリエチルアミン（０．５４ｍＬ, ３．９ｍｍｏｌ）、製造例Ａ−１１に記載の２−アミノ−６−メトキシメチル−ニコチニックアシッド (２４０ｍｇ,  １．３ｍｍｏｌ)、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（６９０ｍｇ, １．６ｍｍｏｌ）を順次加えた後、室温で２日間撹拌した。反応液を水と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、標記化合物（３７０ｍｇ, １．０ｍｍｏｌ， ７９％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 3.46(3H, s), 4.40(2H, s), 4.67(2H, d, J=5.7Hz), 6.33(1H, br s), 6.38(2H, br s), 6.71(1H, d, J=7.9Hz), 6.79(1H, d, J=3.7Hz), 6.91(1H, d, J=3.9Hz), 7.59(1H, d, J=7.9Hz).【０２０２】
製造例Ａ＋−２３．２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモ−ベンジル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミド
製造例Ａ＋−２２と同様の方法で、製造例Ａ−１１に記載の２−アミノ−６−メトキシメチル−ニコチニックアシッド (１．２ｇ,  ６．３ｍｍｏｌ)と４−ブロモベンジルアミン塩酸塩（１．５ｇ, ６．９ｍｍｏｌ）から標記化合物（１．９ｇ， ５．４ｍｍｏｌ， ８６％）を淡黄色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 3.46(3H, s), 4.40(2H, s), 4.55(2H, d, J=5.7Hz), 6.30(1H, br s), 6.39(2H, br s), 6.70(1H, d, J=7.9Hz), 7.22(2H, d, J=8.2Hz), 7.48(2H, d, J=8.4Hz), 7.60(1H, d, J=7.9Hz).  【０２０３】
製造例Ａ＋−２４．２−アミノ−Ｎ−（４−（（Ｚ）−２−エトキシ−ビニル）−ベンジル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミド
ＷＯ０２／０１８３６８に準じて合成される（２−エトキシ−ビニル）−トリブチル−スズ(３７ｍｇ， ０．１０ｍｍｏｌ)、製造例Ａ＋−２３に記載の２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモ−ベンジル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミド(３０ｍｇ， ０．０８６ｍｍｏｌ) 、トリ−ｏ−トリルホスフィン(６．５ｍｇ， ０．０２１ｍｍｏｌ) 、酢酸パラジウム（０．９６ｍｇ，０．００４３ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウム  クロリド（２４ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリジノン（１ｍＬ）の混合物を１２５℃で１時間攪拌した。反応液を放冷し、氷冷下フッ化カリウム水溶液を加え、セライトを用いてろ過した。ろ液を酢酸エチルで分配した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、減圧下溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：２）にて精製し、標記化合物（１２ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ，３５％）を無色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 1.36(3H, d, J=7.1Hz), 3.45(3H, s), 3.99(2H, q, J=7.1Hz), 4.39(2H, s), 4.55(2H, d, J=5.5Hz), 5.21(1H, d, J=7.0Hz), 6.21-6.23(2H, m), 6.40(2H, br s), 6.68(1H, d, J=7.9Hz), 7.26(2H, d, J=8.3Hz), 7.57-7.59(3H, m).【０２０４】
製造例Ａ＋−２５．２−アミノ−６−メトキシメチル−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−ニコチナミド
２−アミノ−６−メトキシメチルコチニックアシッド（５００ｍｇ, ２．７４ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシベンジルアミン（４０５ｍｇ，３．２９ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（１．３３ｍｇ，３．０１ｍｍｏｌ）そしてトリエチルアミン（５５５ｍｇ，５．４８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）に加え、６０℃で１５分間攪拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え分液した。水層を酢酸エチルで１回抽出し、酢酸エチル層を合わせ溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１ついで酢酸エチル）にて精製した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製した。得られた残渣をヘキサン−酢酸エチルから固体化させ標記化合物（４９０ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ，６２．２％）を淡黄色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 3.34 (3H, s), 4.30 (2H, s), 4.35 (2H, d, J=6.0 Hz), 6.61 (2H, d, J=8.0 Hz), 6.70 (1H, s), 6.71 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.10 (1H, dd, J=8.0, 8.0 Hz), 7.13 (2H, brs), 7.99 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.91 (1H, t, J=6.0 Hz), 9.31 (1H, s).【０２０５】
製造例Ａ＋−２６．２−アミノ−６−メトキシメチル−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−ニコチナミド
製造例Ａ＋−２５と同様の手法により、２−アミノ−６−メトキシメチルコチニックアシッド（５００ｍｇ, ２．７４ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンジルアミン（５０６ｍｇ，４．１１ｍｍｏｌ）から標記化合物（５０６ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ，６４．３％）を淡黄色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 3.34 (3H, s), 4.29 (2H, s), 4.30 (2H, d, J=6.0), 6.59 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.70 (2H, d, J=7.4 Hz), 7.10 (2H, d, J=7.4 Hz), 7.12 (2H, brs), 7.95 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.84 (1H, t, J=6.0 Hz), 9.27 (1H, s).【０２０６】
製造例ＡＡ−１．３，５−ジアミノ−ピラジン−２−カルボキシリック  アシッド  メチル  エステル
窒素雰囲気下、３，５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボキシリック  アシッド  メチル  エステル（８．００ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１５０ｍＬ）に０℃でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．２８ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、ギ酸（２．２４ｍＬ、５９．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６．５ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）を加えた後、１２５℃で１２時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、固体が析出した。その固体をろ取し、標記化合物（１０．７ｇ、定量的）を白色固体の粗体として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm): 3.70(3H, s), 6.95(2H, brs), 7.21(1H, s).【０２０７】
製造例ＡＡ−２．３，５−ジアミノ−ピラジン−２−カルボキシリック  アシッド
製造例ＡＡ−１に記載の３，５−ジアミノ−ピラジン−２−カルボキシリック  アシッド  メチル  エステル（１０．０ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）混合溶媒に室温で水酸化リチウム一水和物（２．５０ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１７時間攪拌した後、５規定水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加え、さらに加熱還流下４．５時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、５規定塩酸水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層をろ過後、溶媒を減圧下留去し、標記化合物（３．３４ｇ、３６％）を白色固体の粗体として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm): 6.93(2H, brs), 7.20(1H, s).【０２０８】
製造例Ｂ−１．４−アミノ−５−ヒドロキシ−カルボニル−２−ｎ−プロピルアミノ−ピリミジン
４−アミノ−２−クロロ−５−シアノ−ピリミジン（３００ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）とｎ−プロピルアミン（５ｇ，８４．６ｍｍｏｌ）を混合し、６０℃で１０分間攪拌した。反応溶液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、２−プロピルアミノ体（３００ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ，１０１％）を褐色固体として得た。この固体を濃硫酸（３ｍＬ）と水（３ｍＬ）に懸濁させ、１３０℃で１．５時間攪拌した。その混合溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、水層を酢酸エチルで洗浄した。次いで、その水層をクエン酸で中和し、酢酸エチル−メタノール混合溶媒で抽出した。その有機層を分離した後、溶媒を留去し、標記化合物（４４ｍｇ，０．２２４ｍｍｏｌ，１２％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) :  0.87 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.49 (2H, qt, J=7.2, 7.2 Hz), 3.18 (2H, q, J=7.2Hz), 6.98 (2H, bs), 8.14 (1H, bs), 8.35 (1H, s).【０２０９】
製造例Ｃ−１．２−シアノ−３−ヒドロキシ−アクリル酸  エチルエステル  カリウム塩
シアノ酢酸  エチルエステル(１３．２ｇ、１１７ｍｍｏｌ)およびギ酸  エチルエステル（３０ｇ、４０５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液をカリウムエトキシド（９．８ｇ、１１６ｍｍｏｌ）のエタノール（１８０ｍＬ）溶液に加え、加熱還流下、２時間攪拌した。反応液を室温に戻し、析出した固体を濾取、乾燥して標記化合物（１８ｇ、１００ｍｍｏｌ, ８５％）を得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 1.13 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.96 (2H, q, J=7.2Hz), 9.18 (1H, s).【０２１０】
製造例Ｃ−２．１−（ピロリジノ）−２−（２−カルベトキシ−２−シアノエチレン）シクロペンテン
製造例Ｃ−１に記載の２−シアノ−３−ヒドロキシ−アクリル酸  エチルエステル  カリウム塩（１８ｇ, ０．１ｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解し、５塩化リン（２０．９ｇ, ０．１ｍｏｌ）を加え、加熱還流下、２時間攪拌した。反応終了後、ジクロロメタンを留去して得られた残渣を減圧蒸留に付し、エチル  （クロロメチレン）シアノアセテート（９．５ｇ, ５６ｍｍｏｌ）を得た。
得られたエチル  （クロロメチレン）シアノアセテート（９．５ｇ, ５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を１−ピロリジノシクロペンテン (１０．２ｇ, ７４ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン（１０ｍＬ, ７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に−２０℃から−２５℃で攪拌しながら滴下した。室温で５０分攪拌し、水（２０ｍＬ）を加えてさらに５分攪拌した。反応混合物を分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して標記化合物（６ｇ, ２３ｍｍｏｌ, ２３％）を得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 1.19 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.76−1.86 (2H, m), 1.86−2.04 (4H, m), 2.73 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.88 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.60−3.71 (4H, m), 4.09 (2H, q, J=7.2Hz), 7.97 (1H, brs).【０２１１】
製造例Ｃ−３．１−アミノ−２−（２−カルベトキシ−２−シアノエチレン）シクロペンテン
製造例Ｃ−２に記載の１−（ピロリジノ）−２−（２−カルベトキシ−２−シアノエチレン）シクロペンテン（６ｇ, ２３ｍｍｏｌ）をアンモニアで飽和させたエタノール（７５ｍＬ, アンモニアガスを用いて室温にて飽和させた）に溶解し、室温で１９時間攪拌した。反応液を濃縮して標記化合物（４．８ｇ, ２３ｍｍｏｌ, 定量的）を得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 1.21 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.74−1.83 (2H, m), 2.48−2.54 (2H, m), 2.72−2.78 (2H, m), 4.12 (2H, q, J=7.2Hz), 8.09−8.47 (1H, brs).【０２１２】
製造例Ｃ−４．２−アミノ−６, ７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ[ｂ]ピリジン−３−カルボキシリックアシッド  エチルエステル
製造例Ｃ−３に記載の１−アミノ−２−（２−カルボエトキシ−２−シアノエチレン）シクロペンテン（０．８ｇ, ３．９ｍｍｏｌ）をエタノール（２７ｍＬ）に溶解し、ナトリウムエトキシド（０．１２ｇ, １．８ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下、１６時間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製し、標記化合物（０．６３ｇ, ３．１ｍｍｏｌ, ７９％）を得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 1.38 (3H, t, J=7.2Hz), 2.04−2.13 (2H, m), 2.79−2.88 (4H, m), 4.32 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.16−6.32 (2H, brs), 7.96 (1H, s).【０２１３】
製造例Ｃ−５． ２−アミノ−６, ７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ[ｂ]ピリジン−３−カルボキシリックアシッド
製造例Ｃ−４に記載の２−アミノ−６,  ７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ[ｂ]ピリジン−３−カルボキシリックアシッド  エチルエステル（０．２ｇ, ０．９７ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７．５ｍＬ）を加えて１００℃にて３０分加熱した。反応液を室温まで戻した後氷冷し、１Ｎ塩酸で中和した。析出した固体を濾取、水洗した後乾燥して標記化合物（１４３ｍｇ, ０．８ｍｍｏｌ, ８３％）を得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 1.94−2.03 (2H, m), 2.71−2.76 (4H, m), 7.84 (1H, s).  【０２１４】
製造例Ｄ−１．[１, ５]ナフチリジン−２−カルボキシリックアシッド
５−アミノ−２−クロロピリジン（１０ｇ, ０.０７８ｍｏｌ）およびオキザルアセティックアシッド  ジエチルエステル（１４．７ｇ, ０．０７８ｍｏｌ）を９０℃で７時間撹拌した。反応液を室温まで戻し、酢酸エチルを加え、析出した黄色固体を濾過により取り除き、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル系）で精製し、２−（６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ブト−２−エンジオイックアシッド  ジエチルエステル（４．８ｇ, ２１％）を黄色油状物として得た。
得られた２−（６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ブト−２−エンジオイックアシッド  ジエチルエステル（４．８ｇ, １６．１ｍｍｏｌ）をDowtherm A（ダウサーム  Ａ；商標）（３００ｍＬ）に加え、２１０℃で５時間撹拌した。反応液を室温まで戻し、ヘキサンを加え析出した固体を集め、ヘキサンで洗浄後、減圧下乾燥することにより６−クロロ−４−ヒドロキシ−[１, ５]ナフチリジン−２−カルボキシリックアシッド  エチルエステル（１．３８ｇ, ３４％）を薄茶色固体として得た。
得られた６−クロロ−４−ヒドロキシ−[１, ５]ナフチリジン−２−カルボキシリックアシッド  エチルエステル（５０２ｍｇ, １．９９ｍｍｏｌ）にチオニルクロリド（１０ｍＬ）を加え、加熱還流下、７時間撹拌した。過剰のチオニルクロリドを減圧下留去し、４, ６−ジクロロ−[１, ５]ナフチリジン−２−カルボキシリックアシッド  エチルエステル（５２２ｍｇ, ９７％）を薄茶色固体として得た。窒素雰囲気下、得られた固体の一部（２００ｍｇ, ０．７３８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７１ｍｇ, ０．１４８ｍｍｏｌ）およびギ酸ナトリウム（２５１ｍｇ, ３．６９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で４時間撹拌した。反応液を室温まで戻し、酢酸エチルと水を加え分配し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル系）で精製し、[１, ５]ナフチリジン−２−カルボキシリックアシッド  エチルエステル（４９ｍｇ, ３３％）を無色固体として得た。
得られた固体をメタノール（１．０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．３ｍＬ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液に水を加え、１Ｎ塩酸を用いて、ｐＨを３から４に調整し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去することにより標記化合物（２９ｍｇ, ６９％）を白色固体として得た。【０２１５】
製造例Ｅ−１．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  シアノメチル−アミド
キノリン−６−カルボキシリックアシッド（５００ｍｇ, ２．９ｍｍｏｌ）およびアミノアセトニトリル塩酸塩（３２０ｍｇ, ３．４ｍｍｏｌ）のＮ, Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（１．５ｇ, ３．４８ｍmol）およびトリエチルアミン（１．２ｍＬ, ８．７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１０分撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え分配し、有機層を水で２回洗浄した。有機層にシリカゲルを加え、溶媒を減圧留去し吸着させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（４２０ｍｇ, ２．０ｍｍｏｌ, ６８．９％）を淡褐色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.43 (2H, d, J=5.6Hz), 7.65 (1H, dd, J=4.0, 8.4Hz), 8.14 (1H, d, J=8.8Hz), 8.18−8.22 (1H, m), 8.30−8.35 (1H, m), 8.58 (1H, d, J=1.2Hz), 9.02−9.05 (1H, m), 9.49 (1H, t, J=5.6Hz).【０２１６】
製造例Ｅ＋−１．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  ４−ヒドロキシベンジルアミド
参考例Ｅ−８で合成したキノリン−６−カルボキシリックアシッド  ４−ベンジルオキシベンジルアミド（２．６７ｇ, ７．２５ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）およびチオアニソール（３滴）を加え、室温で１４時間撹拌し、次いで５０℃で４時間撹拌し、最後に７０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで戻した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標記化合物（４３３ｍｇ, ２２％）を無色固体として得た。【０２１７】
製造例Ｅ＋−２．キノリン−６−カルボキシリックアシッド（５−ブロモ−フラン−２−イルメチル）−アミド
参考例Ｑ−６と同様の手法により、Ｃ−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−メチルアミン（７００ｍｇ，４．０ｍｍｏｌおよびキノリン−６−カルボキシリックアシッド（７００ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）から標記化合物（１．０ｇ，３．０ｍｍｏｌ，７５．５％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.49 (2H, d, J=5.6Hz), 6.38−6.41 (1H, m), 6.50 (1H, d, J=3.6Hz), 7.60 (1H, dd, J=4.0, 8.4Hz), 8.06 (1H, d, J=8.8Hz), 8.17 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.44−8.48 (1H, m), 8.52 (1H, d, J=2.0Hz), 8.97 (1H, dd, J=1.6, 4.0Hz), 9.23 (1H, t, J=5.6Hz).【０２１８】
製造例Ｅ＋−３．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  ４−ベンジルアミノ−ベンジルアミド
製造例８９に記載の４−ベンジルアミノ−ベンゾニトリル（４７２ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）を０℃でテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、水素化アルミニウムリチウム（４３０ｍｇ，１１．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、０℃で水（４３０μｌ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４３０μｌ）および水（１．２９ｍＬ）を順次加えた。反応溶液をセライトろ過した後、溶媒を減圧留去し、（４−アミノメチル−フェニル）−ベンジルアミン（４７５ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ，９９％）を油状物として得た。
得られた（４−アミノメチル−フェニル）−ベンジルアミン（１６２ｍｇ，０．７６３ｍｍｏｌ）、キノリン−６−カルボキシリックアシッド（１３２ｍｇ，０．７３６ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（５０６ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３１９μｌ，２．２９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）に溶解させ、室温で２時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合物（２２４ｍｇ，０．６１０ｍｍｏｌ，８０％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.23 (2H, d, J=6.0Hz), 4.33 (2H, d, J=6.0Hz), 6.18 (1H, t, J=6.1Hz), 6.51 (2H, d, J=8.6Hz), 7.03 (2H, d, J=8.6Hz), 7.18 (1H, t, J=7.0Hz), 7.25−7.34 (4H, m), 7.58 (1H, dd, J=4.1, 8.3Hz), 8.04 (1H, d, J=8.8Hz), 8.16 (1H, dd, J=1.8, 9.0Hz), 8.43 (1H, d, J=7.0Hz), 8.49 (1H, d, J=2.0Hz), 8.95 (1H, dd, J=1.8, 5.0Hz), 9.04 (1H, t, J=5.5Hz).【０２１９】
製造例Ｅ＋−４．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  ３−ヒドロキシベンジルアミド
キノリン−６−カルボキシリックアシッド  ３−ベンジルオキシベンジルアミド (１．３ｇ， ３．６ｍｍｏｌ)およびトリフルオロアセティックアシッド(８ｍＬ)の混合物に、氷冷下チオアニソール (１．７ｍＬ， １４ｍｍｏｌ)を加え、室温で４時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランを加え抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチル−メタノールにより再結晶し標記化合物(０．６４ｇ， ２．３ｍｍｏｌ， ６４％)を白色結晶として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.45 (2H, d, J=5.9Hz), 6.60−6.63 (1H， m), 6.75−6.77 (2H, m), 7.10 (1H， t， J=8.1Hz), 7.60 (1H， dd， J=4.2, 8.2Hz), 8.07 (1H， d， J=8.8Hz), 8.20 (1H， dd， J=2.0, 8.8Hz), 8.45−8.47 (1H, m), 8.54 (1H， d， J=1.8Hz) , 8.97 (1H， dd， J=1.7, 4.2Hz), 9.23 (1H， t， J=5.8Hz), 9.33 (1H, s).【０２２０】
製造例Ｅ＋−５．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  ４−フェニルエチニル−ベンジルアミド
製造例Ａ＋−５と同様の手法により（ただし、反応を８０℃で行った）、キノリン−６−カルボキシリックアシッド (１．０ｇ， ５．８ｍｍｏｌ)および４−ブロモベンジルアミン塩酸塩 (１．３ｇ， ５．８ｍｍｏｌ)からキノリン−６−カルボキシリックアシッド  ４−ブロモベンジルアミド(１．３ｇ, ６８％)を得た。
得られたキノリン−６−カルボキシリックアシッド  ４−ブロモベンジルアミド (２００ｍｇ， ０．５９ｍｍｏｌ) 、エチニルベンゼン(０．０７７ｍＬ， ０．７０ｍｍｏｌ)、ヨウ化銅（Ｉ）（触媒量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６８ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリジノン（４ｍＬ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (０．３１ｍＬ， １．８ｍｍｏｌ)を加え、１００℃で３０分、１２０℃で５０分攪拌した。放冷後、反応液に水、酢酸エチル、テトラヒドロフランおよび２９％アンモニア水溶液を加え抽出し、飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：４)により精製後、得られた粗精製物をジエチルエーテルで洗うことにより標記化合物(５０ｍｇ， ０．１４ｍｍｏｌ， ２４％)を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.57 (2H， d， J=5.7Hz), 7.39−7.41 (5H， m), 7.52 (4H， d， J=6.8Hz), 7.60 (1H， dd， J=3.8, 8.1Hz), 8.08 (1H， d， J=8.6Hz), 8.21 (1H， d， J=8.8Hz), 8.47 (1H， d， J=7.9Hz), 8.56 (1H， s), 8.97 (1H， d， J=4.0Hz), 9.33 (1H， brs).【０２２１】
製造例Ｅ＋−６．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  ４−[１，３]ジオキソラン−２−イル−ベンジルアミド
製造例Ｑ＋−１と同様の手法により、製造例１２０に記載の４−[１，３]ジオキソラン−２−イル−ベンジルアミン（９７０ｍｇ，５．６０ｍｍｏｌ）およびキノリン−６−カルボキシリックアシッド（９１３ｍｇ，５．０９ｍｍｏｌ）から標記化合物（１．３１ｇ，３．９２ｍｍｏｌ，７７％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) : 3.90−4.02 (4H, m), 4.54 (2H, d, J=5.9Hz), 5.69 (1H, s), 7.35−7.40 (4H, m), 7.60 (1H, dd, J=4.2, 8.2Hz), 8.07 (1H, d, J=9.0Hz), 8.2 (1H, dd, J=1.9, 9.0Hz), 8.46 (1H, d, J=8.1Hz), 8,54 (1H, d, J=1.5Hz), 8.97 (1H, dd, J=1.7, 4.2Hz), 9.29 (1H, t, J=5.7Hz).【０２２２】
製造例Ｅ＋−７．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  ４−ホルミル−ベンジルアミド
製造例Ｅ＋−６に記載のキノリン−６−カルボキシリックアシッド  ４−[１，３]ジオキソラン−２−イル−ベンジルアミド（１．３０ｇ，３．８９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）および硫酸（３ｍＬ）の混合溶液に溶解し、加熱還流下２時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を０℃で加え、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチルを加え、析出した固体をろ取し、標記化合物（７００ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ，６２％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.63 (2H, d, J=5.7Hz), 7.57 (2H, d, J=7.9Hz), 7.61 (1H, t, J=4.1Hz), 7.88 (2H, dd, J=1.8, 8.4Hz), 8.09 (1H, d, J=8.8Hz), 8.21 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.48 (1H, d, J=7.9Hz), 8.56 (1H, d, J=1.5Hz), 8.98 (1H, dd, J=1.8, 4.2Hz), 9.39 (1H, t, J=6.0Hz), 9.97 (1H, s).【０２２３】
製造例Ｅ＋−８．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  ３−ブロモベンジルアミド
製造例Ｑ＋−１と同様の手法により、３−ブロモベンジルアミン  塩酸塩 (１．３ｇ， ５．８ｍｍｏｌ)およびキノリン−６−カルボキシリックアシッド (１．０ｇ， ５．８ｍｍｏｌ)から標記化合物(１．４ｇ， ４．０ｍｍｏｌ， ７０％)を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 4.68 (2H, d, J=5.7Hz), 6.75 (1H， brs), 7.23 (1H, t, J=7.8Hz), 7.31−7.34 (1H, m), 7.43−7.45 (1H, m), 7.47 (1H, dd, J=4.2, 8.2Hz), 7.53−7.54 (1H, m), 8.07 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz) , 8.16 (1H, d, J=8.8Hz), 8.22−8.24 (1H, m), 8.34 (1H, d, J=1.8Hz) , 8.99 (1H, dd, J=1.8, 4.2Hz).【０２２４】
製造例Ｅ＋−９．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  ４−ブロモベンジルアミド
製造例Ｑ＋−１と同様の手法により、４−ブロモベンジルアミン  塩酸塩 (１．３ｇ， ５．８ｍｍｏｌ)およびキノリン−６−カルボキシリックアシッド (１．０ｇ， ５．８ｍｍｏｌ)から標記化合物(１．３ｇ， ３．９ｍｍｏｌ， ６８％)を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 4.67 (2H, d, J=5.9Hz), 6.63 (1H, brs), 7.26−7.29 (2H, m), 7.47−7.51 (3H, m), 8.06 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.16 (1H, d, J=8.8Hz), 8.22−8.25 (1H, m), 8.33 (1H, d, J=2.0Hz) , 8.99 (1H, dd, J=1.7, 4.2Hz).【０２２５】
製造例Ｅ＋−１０．キノリン−６−カルボチオイックアシッド  ４−ベンジルオキシ−ベンジルアミド
６−キノリンカルボキシリックアシッド(１００ｍｇ,  ０．５７７ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．９０ｇ, １１．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。その後その反応液に製造例１に記載の４−ベンジルオキシベンジルアミン（２．４９ｇ, １１．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル系）で精製し、キノリン−６−カルボキシリックアシッド  ４−ベンジルオキシ−ベンジルアミド（４．３１ｇ, 定量的）を白色固体として得た。
得られたキノリン−６−カルボキシリックアシッド  ４−ベンジルオキシ−ベンジルアミド (３１０ｍｇ， ０．８４ｍｍｏｌ) 、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（ロ−ソン試薬） (１．４ｇ， ３．４ｍｍｏｌ)、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物を、１時間加熱還流した。放冷後、減圧下溶媒を留去し、残渣にジクロロメタンを加えＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、標記化合物(５５ｍｇ， ０．１４ｍｍｏｌ， １７％)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.93 (2H, d, J=4.6Hz), 5.09 (2H, s), 6.99 (2H，d, J=8.8Hz), 7.26−7.44 (7H， m) , 7.58 (1H, dd, J=4.2, 8,2Hz) , 8.01 (1H, d, J=9.0Hz) , 8.13 (1H, dd, J=2.1, 8.9Hz), 8.29 (1H, d, J=1.8Hz) , 8.46 (1H, d, J=8.2Hz) , 8.94 (1H, dd, J=1.6, 4.2Hz), 10.9(1H, brs).【０２２６】
製造例Ｆ−１．３−アセチル−４−アミノ−ベンゾイックアシッド  メチルエステル
窒素雰囲気下、４−アミノ−３−ヨード−ベンゾイックアシッド  メチルエステル（１１．３０ｇ,  ４０．７７ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）溶液に、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（１６．５ｍＬ,  ４８．９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９４２２ｍｇ，  ８．１５４ｍｍｏｌ）を加え、１０５℃で７時間撹拌した。室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチル−テトラヒドロフラン混合溶媒で抽出し、有機層を水で洗浄後、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン２８０ｍＬに溶解し、２Ｎ塩酸（８０ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）を加え、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層に１０％フッ化カリウム水溶液を加え、室温で３時間撹拌した。有機層を分離し飽和食塩水で洗浄後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（６．４２ｇ，  ３３．２ｍｍｏｌ，  ８１．４％）を得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 2.64 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.63 (1H, d, J=8.8Hz), 7.91 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.47 (1H, d, J=2.0Hz).【０２２７】
製造例Ｆ−２．４−オキソ−１，４−ジヒドロ−シンノリン−６−カルボキシリックアシッド  メチルエステル
氷冷下、３−アセチル−４−アミノ−ベンゾイックアシッド  メチルエステル（２０６３ｍｇ, １０．６８ｍｍｏｌ）の酢酸（３９ｍＬ）溶液に、硫酸（６．５ｍＬ）を加え、次いで亜硝酸ナトリウム（９２２ｍｇ, １３．３５ｍｍｏｌ）の水溶液（６．５ｍＬ）を加え、氷冷下１時間、室温で２日間攪拌した。反応混合物を半分量になるまで濃縮し、水を加え、ついで氷冷下２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを５に調整した。不溶物を濾別後、ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え固体化させ、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物３６５ｍｇ（１．７８ｍｍｏｌ，  １６．６％）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) : 3.88 (3H, s), 7.66 (1H, d, J= 8.8Hz), 7.82 (1H, s), 8.24 (1H, d, J=8.8Hz), 8.58 (1H, s), 13.7(1H, brs).【０２２８】
製造例Ｆ−３．４−クロロ−シンノリン−６−カルボキシリックアシッド  メチルエステル
４−オキソ−１，４−ジヒドロ−シンノリン−６−カルボキシリックアシッド  メチルエステル（２１２ｍｇ, １．０４ｍｏｌ）にチオニルクロリド（５ｍＬ, ６８．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）を加え、加熱還流下、１．１５時間攪拌した。反応混合物にトルエンを加え、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、有機層を氷水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物（１９２ｍｇ, ０．８６２ｍｍｏｌ, ８２．９％）を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) : 3.97 (3H, s), 8.43 (1H, d, J=8.8Hz), 8.66 (1H, d, J=8.8Hz), 8.72 (1H, s), 9.73 (1H, s).【０２２９】
製造例Ｆ−４．シンノリン−６−カルボキシリックアシッド  メチルエステル
４−クロロ−シンノリン−６−カルボキシリックアシッド  メチルエステル（１９２ｍｇ，  ０．８６３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）溶液にギ酸ナトリウム（７０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９８ｍｇ，  ０．７０２ｍｍｏｌ）およびＮ, Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ，  １．２１ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１．５時間撹拌した。室温まで冷却後、水を加え酢酸エチル抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（１６ｍｇ，  ０．０８９ｍｍｏｌ，１０％）を得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 4.03 (3H, s), 7.97 (1H, dd, J=0.8, 6.0Hz), 8.42 (1H, J=0.8, 8.0Hz), 8.59−8.63 (2H, m), 9.43(1H, dd, J= 0.8, 6.0Hz).【０２３０】
製造例Ｇ−１．イソキノリン−６−カルボキシリックアシッド
氷冷した濃硫酸（３６０ｇ）に五酸化二リン(４０ｇ)を加えて調製した溶液に、氷冷した濃硫酸（２０ｇ）に（４−ブロモベンジリデン）−（２, ２−ジエトキシエチル）アミン（４−ブロモベンズアルデヒドより、J. Org. Chem., vol.48, 3344-3346（1983）に記載の方法で合成した。）（５１．４ｇ, ０．１８９ｍｍｏｌ）を加えて調製した溶液を氷冷下加え、１６０℃で２時間撹拌した。反応液を徐々に０℃まで冷却し、セライトを用いて濾過し、ろ液を炭酸ナトリウムで中和した。その溶液をさらにセライトを用いて濾過し、そのろ液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル系）で精製し、６−ブロモイソキノリン（４８２ｍｇ, １．２％）を橙色油状物として得た。
次に、窒素雰囲気下、６−ブロモイソキノリン（３８２ｍｇ, １．８４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．８ｍＬ）溶液にジンク  シアニド（４３１ｍｇ, ３．６７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４２ｍｇ, ０．０３６７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１時間撹拌した。さらにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４２ｍｇ, ０．０３６７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２．５時間撹拌した。反応液を室温まで戻し、酢酸エチルと水を加え分配し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル系）で精製し、イソキノリン−６−カルボニトリル（２３４ｍｇ, ８３％）を黄色固体として得た。
最後に、イソキノリン−６−カルボニトリル（５１ｍｇ, ０．３３１ｍｍｏｌ）をジエチレングリコール（１．０ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（９ｍｇ, ０．１６６ｍｍｏｌ）を加え、１６０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで戻し、塩酸を用いて中和し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣に水を加え、析出した固体を集め、水で洗浄し、減圧下乾燥することにより標記化合物（１２ｍｇ, ２１％）を黄色固体として得た。【０２３１】
製造例Ｈ−１．４−クロロ−キナゾリン−６−カルボキシリックアシッド  エチルエステル
製造例Ｆ−３と同様の方法で、４−オキソ−ジヒドロキナゾリン−６−カルボキシリックアシッド  エチルエステル（３９６ｍｇ， １．８１ｍｍｏｌ）から標記化合物（３８０ｍｇ， １．６１ｍｍｏｌ, ８８％）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) : 1.34(3H, t, J=7.2Hz), 4.35 (2H, q, J=7.2Hz), 7.78 (1H, d, J=8.4Hz), 8.29 (1H, dd, J=2.0, 8.4Hz), 8.37 (1H, s), 8.64 (1H, d, J=2.0Hz).【０２３２】
製造例Ｈ−２．キナゾリン−６−カルボキシリックアシッド エチルエステル
製造例Ｆ−４と同様の方法で、４−クロロ−キナゾリン−６−カルボキシリックアシッド  エチルエステル（３８０ｍｇ， １．６１ｍｍｏｌ）から標記化合物（７９ｍｇ， ０．３９ｍｍｏｌ， ２４％）を得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 1.47 (3H, t, J=7.6Hz), 4.48 (2H, t, J=7.6Hz), 8.11 (1H, d, J=8.8Hz), 8.53 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.71 (1H, d, J=2.0Hz), 9.42 (1H, s), 9.52 (1H, s).【０２３３】
製造例Ｈ−３．キナゾリン−６−カルボキシリックアシッド
キナゾリン−６−カルボキシリックアシッド  エチルエステル（７９ｍｇ，  ０．３９１ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を加え、１時間室温で攪拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加えｐＨを４に調整し、減圧濃縮した。残渣にエタノールを加え、有機層を濃縮した。残渣を酢酸エチル−テトラヒドロフラン混合溶媒に溶解し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、キナゾリン−６−カルボキシリックアシッド（１５ｍｇ，  ０．０８６ｍｍｏｌ，  ２２％）を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。    
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) : 8.09 (1H, d, J=8.8Hz), 8.44 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.83 (1H, d, J=2.0Hz), 9.39 (1H, s), 9.79 (1H, s).【０２３４】
製造例Ｉ−１．キノキサリン−６−カルボキシリックアシッド 
キノキサリン−６−カルボキシリックアシッド  メチルエステル（２０８４ｍｇ,  １１．０７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２５ｍＬ）に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を加え、加熱還流下、４時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加えｐＨを４に調整した後、析出した固体を濾取し、水およびイソプロパノールで洗浄後、乾燥することにより標記化合物（１４７７ｍｇ, ８．４７９ｍｍｏｌ, ７６．６％）を固体として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) : 8.18 (1H, d, J=8.4Hz), 8.29 (1H, dd, J=8.4, 1.2Hz), 8.61 (1H, d, J=1.2Hz), 9.00−9.07 (2H, m).【０２３５】
製造例Ｊ−１．２，２−ジメチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオナミド
２−アミノピリジン (３．１ｇ， ３３ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(６．９ｍＬ， ４９ｍｍｏｌ)をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し，氷冷下２，２−ジメチルプロピオニルクロリド (４．５ｍＬ， ３６ｍｍｏｌ)を加え、同温で２時間攪拌した。水を加え抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物(６．０ｇ， ３４ｍｍｏｌ， １０２％)を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 1.27 (9H, s), 7.03 (1H, ddd, J=1.1, 4.9, 7.3Hz)， 7.68−7.72 (1H, m), 8.02 (1H, s), 8.23−8.27 (2H, m).【０２３６】
製造例Ｊ−２．Ｎ−（３−ホルミルピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロピオナミド
ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．５Ｍペンタン溶液，１０ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）およびジエチルエーテル(５０ｍＬ)の混合液に、−７８℃で製造例Ｊ−１に記載の２，２−ジメチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオナミド(９００ｍｇ， ５．０ｍｍｏｌ)のジエチルエーテル(１０ｍＬ)溶液を滴下し、同温で９０分攪拌した。同温下モルホリン−４−カルバルデヒド(１．０ｍＬ， １０ｍｍｏｌ)を滴下し、徐々に室温まで昇温した。反応液に水およびテトラヒドロフランを加え分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：４)により精製し、標記化合物(８８０ｍｇ， ４．３ｍｍｏｌ， ８５％)を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 1.38 (9H, s), 7.21 (1H, dd, J=4.9, 7.6Hz), 8.05 (1H， dd, J=2.0, 7.5Hz), 8.69 (1H, dd, J=2.0, 4.9Hz), 9.94 (1H, s), 10.9 (1H， brs).【０２３７】
製造例Ｊ−３．（２−アミノピリジン−３−イル）−メタノール
製造例Ｊ−２に記載のＮ−（３−ホルミルピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロピオナミド（５００ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）および５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(７ｍＬ)の混合液を、９０分加熱還流した。放冷後、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランを加え抽出し、飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：酢酸エチル＝１：５)により精製し、標記化合物(１６０ｍｇ， １．２ｍｍｏｌ， ５３％)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.31 (2H, s), 5.13 (1H, brs), 5.62 (2H, s), 6.51 (1H, dd, J=5.0, 7.3Hz), 7.34−7.36 (1H, m), 7.81−7.82 (1H, m).【０２３８】
製造例Ｊ−４．２−アミノピリジン−３−カルバルデヒド
製造例Ｊ−３に記載の（２−アミノピリジン−３−イル）−メタノール（１３０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン(１０ｍＬ)の混合液に、室温で二酸化マンガン（１．３ｇ，１５ｍｍｏｌ）を加え、終夜攪拌した。反応液をセライトろ過した後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物(１０８ｍｇ， ０．８８ｍｍｏｌ， ８３％)を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 6.75 (1H, dd, J=4.9, 7.5Hz), 7.83 (1H, dd, J=1.9, 7.5Hz), 8.23 (1H, dd, J=1.9, 4.9Hz), 9.86 (1H, s).【０２３９】
製造例Ｊ−５．２−ヒドロキシ−[１，８]ナフチリジン−３−カルボキシリックアシッド  エチルエステル
製造例Ｊ−４に記載の２−アミノピリジン−３−カルバルデヒド（８．０ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）およびエタノール(２ｍＬ)の混合液に、ジエチルマロネート（０．５０ｍＬ，３．３ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．２０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で終夜攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：酢酸エチル＝１：１０)により精製し、標記化合物(９．２ｍｇ， ０．０４２ｍｍｏｌ， ６４％)を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 1.43 (3H, t, J=7.1Hz),  4.45 (2H, q, J=7.1Hz), 7.28 (1H, dd, J=4.9, 7.8Hz),  8.04 (1H, dd, J=1.7, 7.9Hz), 8.48 (1H, s)， 8.87−8.88 (1H, m), 12.16 (1H, brs).【０２４０】
製造例Ｊ−６．２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−[１，８]ナフチリジン−３−カルボキシリックアシッド  エチルエステル
製造例Ｊ−５に記載の２−ヒドロキシ−[１，８]ナフチリジン−３−カルボキシリックアシッド  エチルエステル（９５ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン(４ｍＬ)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）の混合液に、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（２３０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１８ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）および触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンを加え、室温で２．５時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)により精製し、標記化合物(２２ｍｇ， ０．０６３ｍｍｏｌ， １４％)を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 1.49 (3H, t, J=7.1Hz),  4.54 (2H, q, J=7.1Hz), 7.69 (1H, dd, J=4.3, 8.2Hz), 8.41 (1H, dd, J=2.0, 8.4Hz), 9.09 (1H, s), 9.28 (1H, dd， J=2.0, 4.2Hz).【０２４１】
製造例Ｊ−７．[１，８]ナフチリジン−３−カルボキシリックアシッド  エチルエステル
製造例Ｊ−６に記載の２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−[１，８]ナフチリジン−３−カルボキシリックアシッド  エチルエステル（２２ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．３ｍｇ，０．００６３ｍｍｏｌ）、１−メチル−２−ピロリジノン(１．５ｍＬ)の混合液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３３ｍＬ，０．１９ｍｍｏｌ）およびギ酸（０．００３６ｍＬ，０．０９４ｍｍｏｌ）加え、１００℃で４５分攪拌した。放冷後、ＮＨシリカゲルを用いてろ過し、減圧下溶媒を留去した。残渣に水、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランを加え抽出し、飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製し、標記化合物(８．１ｍｇ， ０．０４０ｍｍｏｌ， ６４％)を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 1.49 (3H, t, J=7.1Hz),  4.51 (2H, q, J=7.1Hz), 7.61 (1H, dd, J=4.3, 8.2Hz), 8.34 (1H, dd, J=2.0, 8.2Hz), 8.91 (1H, d, J=2.2Hz), 9.25 (1H, dd, J=2.0, 4.2Hz), 9.69 (1H, d, J=2.4Hz).【０２４２】
製造例Ｋ−１．２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−カルボキシリックアシッド  メチルエステル
４−アミノ−３−ヒドロキシ−ベンゾイックアシッド  メチルエステル（２０８５ｍｇ，  １２．４７ｍｍｍｏｌ）のキシレン（２００ｍＬ）溶液に、アセチルクロリド（１．０６ｍＬ，  １４．９６ｍｍｏｌ）、ピリジニウム  ｐ−トルエンスルホネート（９４０ｍｇ，  ３．７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０９ｍＬ，  １４．９６ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下８．５時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）により精製し、標記化合物（１９１７ｍｇ，  １０．０２ｍｍｏｌ，  ８０．４％）を得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 2.69 (3H, s), 3.96 (3H, s), 7.68 (1H, d, J=8.4Hz), 8.05 (1H, dd, J=1.2, 8.4Hz), 8.17 (1H, d, J= 1.2Hz).【０２４３】
製造例Ｋ−２．２−メチル−ベンゾオキサゾ−ル−６−カルボキシリックアシッド
２−メチル−ベンゾオキサゾ−ル−６−カルボキシリックアシッド  メチルエステル（３０１ｍｇ，  １．５７ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に２Ｎ塩酸を加えｐＨを４に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物（２７０ｍｇ， １．５２ｍｍｏｌ， ９７％）を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) : 2.64 (3H, s), 7.73 (1H, d, J=8.0Hz), 7.93(1H, dd, J=1.2, 8.0Hz), 8.15 (1H, d, J= 1.2Hz).【０２４４】
製造例Ｏ−１．２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル
１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン（１．０ｇ，８．４６ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム−カーボン（５００ｍｇ）をギ酸（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１０ｍＬ）の混合溶液に溶解し、７０℃で１７時間攪拌した。さらにその反応溶液に１０％パラジウム−カーボン（２７０ｍｇ）を加え、７０℃で２時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン（６１４ｍｇ，５．１１ｍｍｏｌ, ６０％）を淡黄色固体として得た。
得られた２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン（６１４ｍｇ，５．１１ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（１．０９ｇ，６．１３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に溶解し，室温で２．５時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を０℃で加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン（３７０ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ, ３６％）を白色固体として得た。
得られた５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン（３４５ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）、ジンク  シアニド（３０５ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２００ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（７ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、１２０℃で４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、反応溶液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１６７ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ，６６％）を淡褐色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) : 3.01 (2H, t, J=8.6Hz), 3.58 (2H, t, J=8.6Hz), 7.46 (1H, s), 7.63 (1H, s), 8.10 (1H, s).  【０２４５】
製造例Ｏ−２．２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−５−カルボキシリックアシッド
製造例Ｔ−６と同様の手法により、製造例Ｏ−１に記載の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル（１６７ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）から標記化合物（２５９ｍｇ，定量的）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) : 3.00 (2H, t, J=8.6Hz), 3.56 (2H, t, J=8.6Hz), 7.25 (1H, s), 7.59 (1H, s), 8.30 (1H, s).  【０２４６】
製造例Ｐ−１．６−オキソ−１, ６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシリックアシッド  エチルエステル
６−ヒドロキシ−ニコチニックアシッド（５．００ｇ, ３５．９ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍＬ）懸濁液に１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加え、１１０℃で３時間攪拌した。反応溶液を０℃まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標記化合物（３．９０ｇ，２３．３ｍｍｏｌ，６５％）を白色固体として得た。
1H-NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 1.27 (3H, t, J=7.1Hz), 4.23 (2H, q, J=7.1Hz), 6.36 (1H, d, J=9.7Hz), 7.79 (1H, dd, J=2.6, 9.7Hz), 8.03 (1H, d, J=2.6Hz).【０２４７】
製造例Ｐ−２．５−ヨード−６−オキソ−１, ６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシリックアシッド  エチルエステル
製造例Ａ＋−１６と同様の手法により、製造例Ｐ−１に記載の６−オキソ−１, ６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシリックアシッド  エチルエステル（２．００ｇ, １２．０ｍｍｏｌ）から標記化合物（２．８２ｇ, ９．６２ｍｍｏｌ, ８０％）を白色固体として得た。
1H-NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 1.28 (3H, t, J=7.1Hz), 4.23 (2H, q, J=7.1Hz), 8.09 (1H, s), 8.36 (1H, d, J=2.4Hz).【０２４８】
製造例Ｐ−３．６−オキソ−５−トリメチルシラニルエチニル−１, ６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシリックアシッド  エチルエステル
製造例Ｐ−２に記載の５−ヨード−６−オキソ−１, ６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシリックアシッド  エチルエステル（１．００ｇ, ３．４１ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（６２６μｌ, ４．４３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム(ＩＩ)（７．６６ｍｇ, ３４μｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１７．９ｍｇ, ６８μｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１３ｍｇ, ６８μｍｏｌ）およびブチルアミン（６７４μｌ, ６．８２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に懸濁し、窒素雰囲気下、４０℃で１６時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合物（５５１ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ，６１％）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 0.22 (9H, s), 1.27 (3H, t, J=7.1Hz), 4.23 (2H, q, J=7.1Hz), 7.91 (1H, d, J=2.4Hz), 8.07 (1H, d, J=2.4Hz).【０２４９】
製造例Ｐ−４．フロ[２，３−ｂ]ピリジン−５−カルボキシリックアシッド  エチルエステル
製造例Ｐ−３に記載の６−オキソ−５−トリメチルシラニルエチニル−１, ６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシリックアシッド  エチルエステル（５４５ｍｇ, ２．０７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（５．９ｍｇ, ３１μｍｏｌ）をエタノール（７ｍＬ）およびトリエチルアミン（３ｍＬ）に懸濁させ、７５℃で２０時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、反応溶液に炭酸カリウム（５７２ｍｇ, ４．１４ｍｍｏｌ）を加え、さらに７５℃で５時間攪拌した。反応液を０℃まで冷却した後、水を加え、析出した固体をろ取し、標記化合物（３０３ｍｇ）を褐色固体として得た。さらに、母液に酢酸エチルを加え抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合物（３３ｍｇ, ０．１７ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
1H-NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 1.36 (3H, t, J=7.1Hz), 4.38 (2H, q, J=7.1Hz), 7.16 (1H, d, J=2.4Hz), 8.25 (1H, d, J=2.2Hz), 8.69 (1H, d, J=1.8Hz), 8.87 (1H, d, J=2.0Hz).【０２５０】
製造例Ｑ＋−１．イミダゾ[１，２−a]ピリジン−６−カルボキシリックアシッド  (５−(３−フルオロフェノキシ)チオフェン−２−イルメチル)アミド
イミダゾ[１，２−a]ピリジン−６−カルボキシリックアシッド(８７ｍｇ, ０．５４ｍｍｏｌ)およびＣ−（５−（３−フルオロフェノキシ）チオフェン−２−イル）メチルアミン(１２０ｍｇ, ０．５４ｍｍｏｌ)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(５ｍＬ)溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート(２４０ｍｇ, ０．５４ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(０．１５ｍＬ, １．０８ｍｍｏｌ)を加え、８０℃で４０分攪拌した。反応溶液に水と酢酸エチルを加え分配し、有機層を水で２回洗浄した。有機層にシリカゲルを加え溶媒を減圧留去し吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１ついで酢酸エチル)にて精製し、標記化合物(９０ｍｇ, ０．２５ｍｍｏｌ, ４５．４％)を淡褐色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.55 (2H, d, J=5.6Hz), 6.58 (1H, d, J=4.0Hz), 6.83 (1H, d, J=4.0Hz), 6.90−7.00 (3H, m), 7.40 (1H, ddd, J=8.0, 8.0, 8.0Hz), 7.57−7.66 (3H, m), 8.04 (1H, s), 9.12 (1H, d, J=0.8Hz), 9.20 (1H, t, J=5.6Hz).【０２５１】
製造例Ｒ−１．２，６−ジアミノ−５−ヨード−ニコチニックアシッド  エチルエステル
製造例Ａ−１４に記載の２，６−ジアミノ−ニコチニックアシッド  エチルエステル（１．４ｇ, ７．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液にＮ−ヨードスクシンイミド（２．０９ｇ, ９．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で1時間攪拌した。反応液をチオ硫酸ナトリウム五水和物の飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して標記化合物（０．８４ｇ, ２．７ｍｍｏｌ, ３５．５％）を得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 1.36 (3H, t, J=7.2Hz), 4.27 (2H, q, J=7.2Hz), 5.10 (2H, brs), 8.23 (1H, s).  【０２５２】
製造例Ｒ−２．６−アミノ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−５−カルボキシリックアシッド  エチルエステル
エトキシアセチレン（０．７ｍＬ, ４０％ヘキサン溶液, ２．８３ｍｍｏｌ）に氷冷下カテコールボラン（２．７ｍＬ, １Ｍテトラヒドロフラン溶液, ２．７ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間室温にて攪拌した。さらに７０℃で加熱して２時間攪拌し、室温に戻した。この反応液に製造例Ｒ−１に記載の２，６−ジアミノ−５−ヨード−ニコチニックアシッド  エチルエステル（４１５ｍｇ, １．３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．５ｍＬ）溶液、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４８ｍｇ, ０．０４２ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１６０ｍｇ, ４ｍｍｏｌ, 粉末）を加え、加熱還流下、７時間３０分攪拌した。再び反応液を室温にもどし、２Ｎ塩酸（４．７ｍＬ, ９．４ｍｍｏｌ）を加えて６０時間室温にて攪拌した。反応終了後、反応液を留去してジエチルエーテルを用いて分液を行った。水層を分取して氷冷下５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製し、標記化合物（９７ｍｇ, ０．４７ｍｍｏｌ, ３５％）を得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 1.41(3H, t, J=7.2Hz), 4.36(2H, q, J=7.2Hz), 6.28−6.42(3H, m), 6.99−7.02(1H, m), 8.49(1H, s), 9.19(1H, brs).【０２５３】
製造例Ｒ−３．２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン
１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン（１．００ｇ，８．４６ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−カーボン（５００ｍｇ）をギ酸（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１０ｍＬ）の混合溶液に溶解し、７０℃で８７時間攪拌した。さらにその反応溶液に１０％パラジウム−カーボン（４００ｍｇ）を加え、７０℃で９．５時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、標記化合物（２１９ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ，２２％）を淡黄色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) : 2.94 (2H, t, J=8.4Hz), 3.43 (2H, t, J=8.4Hz), 6.27 (1H, s), 6.39 (1H, dd, J=5.3, 7.0Hz), 7.22 (1H, d, J=7.0Hz), 7.66 (1H, d, J=4.9Hz).【０２５４】
製造例Ｒ−４．５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン
製造例Ｒ−３に記載の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン（１５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（２４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解し、室温で１５時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を０℃で加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、標記化合物（１２ｍｇ，６０μｍｏｌ，４８％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) : 2.98 (2H, t, J=8.8Hz), 3.48 (2H, t, J=8.8Hz), 6.60 (1H, s), 7.37 (1H, d, J=1.1Hz), 7.71 (1H, d, J=2.4Hz).【０２５５】
製造例Ｒ−５．５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン
製造例Ｒ−４に記載の５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン（６００ｍｇ，３．０１ｍｍｏｌ）および２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（７５３ｍｇ，３．３１ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、４０分加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加え、有機層を分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、標記化合物（２６０ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ，４４％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) : 6.40−6.48 (1H, m), 7.50−7.60 (1H, m), 8.20 (1H, s), 8.30 (1H, s), 11.9 (1H, s).【０２５６】
製造例Ｒ−６．１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル
製造例Ｒ−５に記載の５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン（９０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、ジンク  シアニド（８０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５３ｍｇ，４６μｍｏｌ）をＮ−メチル−２−ピロリジノン（２ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、１１０℃で４．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、反応溶液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、標記化合物（４８ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，７３％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) : 6.55−6.68(1H, m), 7.65−7.78 (1H, m), 8.52 (1H, s), 8.60 (1H, s), 12.3 (1H, brs).【０２５７】
製造例Ｒ−７．１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−５−カルボキシリックアシッド
製造例Ｔ−６と同様の手法により、製造例Ｒ−６に記載の１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル（４７ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）から標記化合物（４７ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ，８８％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) : 6.57−6.63 (1H, m), 7.55−7.62 (1H, m), 8.51 (1H, s), 8.79 (1H, s), 12.0 (1H, s), 12.7 (1H, brs).【０２５８】
製造例Ｓ−１．３−アミノ−２−ブロモピリジン
２−ブロモ−３−ニトロピリジン（３ｇ, １５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合溶液に溶解し、鉄粉（１ｇ, １８ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２ｇ, ３７ｍｍｏｌ）を加えて６０℃から７０℃で５時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライトろ過し、飽和食塩水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製し、標記化合物(２．６ｇ, １５ｍｍｏｌ、定量的)を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm): 5.47 (2H, brs), 7.07−7.09 (2H, m), 7.54 (1H, dd, J=2.0, 3.6Hz).【０２５９】
製造例Ｓ−２．(２−ブロモ−ピリジン−３−イル)カルバミックアシッド  エチルエステル
製造例Ｓ−１に記載の３−アミノ−２−ブロモピリジン（１．４ｇ, ８．１ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下エチル  クロロホルメート（０．９３ｍＬ, ９．７ｍｍｏｌ）を滴下して室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製し、標記化合物（０．５６ｇ, ２．３ｍｍｏｌ, ２８％）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm): 1.22 (3H, t, J=7.2Hz), 4.12 (2H, q, J=7.2Hz), 7.43 (1H, dd, J=4.8, 8.0Hz), 7.92 (1H, dd, J=1.6, 8.0Hz), 8.17 (1H, dd, J=1.6, 4.8Hz), 9.10 (1H, brs).【０２６０】
製造例Ｓ−３．(２−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−３−イル)カルバミックアシッド  エチルエステル
製造例Ｓ−２に記載の(２−ブロモ−ピリジン−３−イル)カルバミックアシッド  エチルエステル（３９５ｍｇ, １．６ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（２０ｍｇ, ０．０２８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ, １．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｇ, ０．０５ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（０．１３１ｍＬ, ２．４ｍｍｏｌ）の混合物を封管に入れ、１００℃にて４時間加熱した。反応終了後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製し、標記化合物（０．４２ｇ, １．６ｍｍｏｌ, 定量的）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm): 0.24 (9H, s), 1.21 (3H, t, J=7.2Hz), 4.12 (2H, q, J=7.2Hz), 7.38 (1H, dd, J=4.8, 8.4Hz), 7.88−7.96 (1H, m), 8.29 (1H, dd, J=1.6, 4.8Hz), 8.82 (1H, brs).【０２６１】
製造例Ｓ−４．１Ｈ−ピロロ[３, ２−ｂ]ピリジン
製造例Ｓ−３に記載の(２−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−３−イル)カルバミックアシッド  エチルエステル（０．４２ｇ, １．６ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍＬ）に溶解し、ナトリウムエトキシド（２０４ｍｇ, ３ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下、１時間攪拌した。反応終了後、反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得られた固体を溶媒（ジエチルエーテル：ヘキサン＝１：２）で洗い、標記化合物（０．１２ｇ, １ｍｍｏｌ, ６３．５％）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm): 6.50−6.54 (1H, m), 7.06 (1H, dd, J=4.8, 8.4Hz), 7.58−7.62 (1H, m), 7.72−7.76 (1H, m), 8.26−8.30 (1H, m), 11.2 (1H, brs).【０２６２】
製造例Ｔ−１．３−ジクロロメチル−２−ニトロ−チオフェン
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２３．０ｍＬ，１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，２３．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、−７８℃で２−ニトロ−チオフェン（１．００ｇ，７．７４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６８２μｌ，８．５１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）混合溶液を滴下し、５分攪拌した後、メタノールおよび酢酸を０℃で加えた。反応溶液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、標記化合物（１．５４ｇ，７．２６ｍｍｏｌ，９４％）を淡褐色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 7.54 (1H, d, J=5.7Hz), 7.57 (1H, d, J=5.7Hz), 7.64 (1H, s).【０２６３】
製造例Ｔ−２．２−ニトロ−チオフェン−３−カルバルデヒド
製造例Ｔ−１に記載の３−ジクロロメチル−２−ニトロ−チオフェン（１．５４ｇ，７．２６ｍｍｏｌ）をギ酸（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、２４時間加熱還流した。反応溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を０℃で加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、標記化合物（４７２ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ，４１％）を淡褐色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 7.49 (1H, d, J=5.5Hz), 7.54 (1H, d, J=5.7Hz), 10.62 (1H, s).【０２６４】
製造例Ｔ−３．２−（２−ニトロ−チオフェン−３−イル）−[１，３]ジオキソラン
製造例Ｔ−２に記載の２−ニトロ−チオフェン−３−カルバルデヒド（３６７ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）、エタン−１，２−ジオール（６５１μｌ，１１．７ｍｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホニックアシッド  一水和物（４０ｍｇ，０．２３３ｍｍｏｌ）をトルエン（８ｍＬ）に溶解し、加熱還流下、２．５時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を０℃で加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し，標記化合物（３０４ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ，６５％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 4.07−4.15 (4H, m), 6.51 (1H, s), 7.25 (1H, d, J=5.5Hz), 7.45 (1H, d, J=5.5Hz).【０２６５】
製造例Ｔ−４．２−アミノ−チオフェン−３−カルバルデヒド
製造例Ｔ−３に記載の２−（２−ニトロ−チオフェン−３−イル）−[１，３]ジオキソラン（１５０ｍｇ，０．７４６ｍｍｏｌ）、鉄粉（２０８ｍｇ，３．７３ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（８０ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）および水（０．７５ｍＬ）の混合溶媒に懸濁し、９０℃で５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、セライトろ過した。ろ液を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、標記化合物（３８ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ，４０％）を赤色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 6.19 (1H, d, J=5.7Hz), 6.67 (2H, brs), 6.90 (1H, d, J=5.7Hz), 9.69 (1H, s).【０２６６】
製造例Ｔ−５．６−アミノ−チエノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル
製造例Ｔ−４に記載の２−アミノ−チオフェン−３−カルバルデヒド（３８ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびマロノニトリル（２０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を、ピペリジン（数滴）を添加したエタノール（１ｍＬ）に溶解し、加熱還流下、１時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、標記化合物（５０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ，９６％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) : 7.00 (2H, s), 7.18 (1H, d, J=6.0Hz), 7.42 (1H, d, J=6.0Hz), 8.40 (1H, s).【０２６７】
製造例Ｔ−６．６−アミノ−チエノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−カルボキシリックアシッド
製造例Ｔ−５に記載の６−アミノ−チエノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル（１０４ｍｇ，０．５９４ｍｍｏｌ）を水（１．５ｍＬ）および硫酸（１．５ｍＬ）の混合溶液に溶解し、加熱還流下３時間攪拌した。反応溶液に０℃で５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、中性にした。析出した固体をろ取し、標記化合物（６５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，５６％）を淡黄色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) : 7.19 (1H, d, J=5.9Hz), 7.25 (1H, d, J=6.0Hz), 8.48 (1H, s).【０２６８】
製造例Ｔ−７．６−アミノ−チエノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−カルボキシリックアシッド  メチルエステル
６−アミノ−チエノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−カルボキシリックアシッド（４４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）および硫酸（０．５ｍＬ）の混合溶液に溶解し、加熱還流下、２４時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を０℃で加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、標記化合物（３４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，７２％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 3.93 (3H, s), 7.09 (1H, d, J=6.0Hz), 7.11 (1H, d, J=6.0Hz), 8.54 (1H, s).【０２６９】
製造例Ｔ−８．６−オキソ−６，７−ジヒドロ−チエノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−カルボキシリックアシッド  メチルエステル
製造例Ｔ−７に記載の６−アミノ−チエノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−カルボキシリックアシッド  メチルエステル（１０ｍｇ，４８μｍｏｌ）、ナトリウム  ナイトライト（１０ｍｇ，１４４μｍｏｌ）をホスフィニックアシッド（０．５ｍＬ）に溶解し、０℃で１時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を０℃で加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合物（１０ｍｇ，４８μｍｏｌ，定量的）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 4.03 (3H, s), 7.21 (1H, d, J=5.9Hz), 7.34 (1H, d, J=6.0Hz), 8.61 (1H, s), 11.4 (1H, s).【０２７０】
製造例Ｔ−９．６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−チエノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−カルボキシリックアシッド  メチルエステル
製造例Ｔ−８に記載の６−オキソ−６，７−ジヒドロ−チエノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−カルボキシリックアシッド  メチルエステル（９ｍｇ，４３μｍｏｌ）、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（２３ｍｇ，６５μｍｏｌ）およびジメチル−ピリジン−４−イル−アミン（触媒量）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解し、室温で１８．５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、標記化合物（１０ｍｇ，２９μｍｏｌ，６８％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 4.03 (3H, s), 7.43 (1H, d, J=5.9Hz), 7.73 (1H, d, J=5.9Hz), 8.87 (1H, s).【０２７１】
製造例Ｔ−１０．チエノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−カルボキシリックアシッド  メチルエステル
製造例Ｔ−９に記載の６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−チエノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−カルボキシリックアシッド  メチルエステル（１０ｍｇ，２９μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．４ｍｇ，２．９μｍｏｌ）、ギ酸（１．７μｌ，４４μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５μｌ，８７μｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリドン（０．５ｍＬ）に溶解し、１００℃で１．５時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、水および酢酸エチル加え有機層を分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、標記化合物（７ｍｇ，定量的）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 3.99 (3H, s), 7.36 (1H, d, J=6.4Hz), 7.62 (1H, d, J=6.0Hz), 8.70 (1H, d, J=1.6Hz), 9.17 (1H, d, J=2.0Hz).【０２７２】
製造例Ｕ−１．チオフェン−３−イル−カルバミックアシッド  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
チオフェン−３−カルボキシリックアシッド（２．５０ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリル  アジド（４．６２ｍＬ，２１．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．２６ｍＬ，２３．４ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（５０ｍＬ）に溶解し、加熱還流下３．５時間攪拌した。反応溶液に水を０℃で加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、標記化合物（３．３３ｇ，１６．７ｍｍｏｌ，８６％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) : 1.46 (9H, s), 6.97 (1H, d, J=5.2Hz), 7.16 (1H, s), 7.38 (1H, m), 9.61 (1H, s).【０２７３】
製造例Ｕ−２．（２−ホルミル−チオフェン−３−イル）−カルバミックアシッド  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例Ｕ−１に記載のチオフェン−３−イル−カルバミックアシッド  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ，５．０２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．４７Ｍヘキサン溶液，４．４７ｍＬ，１１．０ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１時間攪拌した。  反応溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４６６μｌ，６．０２ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、標記化合物（１．１４ｇ，定量的）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) : 1.50 (9H, s), 7.60 (1H, d, J=5.3Hz), 8.02 (1H, d, J=5.3Hz), 9.94 (1H, s), 10.1 (1H, s).【０２７４】
製造例Ｕ−３．５−アミノ−チエノ[３，２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
製造例Ｕ−２に記載の（２−ホルミル−チオフェン−３−イル）−カルバミックアシッド  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）およびマロノニトリル（１５３ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌ）を、ピペリジン（触媒量）を添加したエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、加熱還流下、１時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、析出した固体をろ取し、標記化合物（２１５ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ，５６％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) : 6.76 (2H, s), 7.22 (1H, dd, J=0.73, 5.5Hz), 8.22 (1H, d, J=5.5Hz), 8.64 (1H, s).【０２７５】
製造例Ｕ−４．５−アミノ−チエノ[３，２−ｂ]ピリジン−６−カルボキシリックアシッド
製造例Ｔ−６と同様の手法により、製造例Ｕ−３に記載の５−アミノ−チエノ[３，２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル（２０８ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）から標記化合物（２００ｍｇ）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) : 7.27 (1H, dd, J=0.73, 5.5Hz), 8.28 (1H, d, J=5.5Hz), 8.92 (1H, s).【０２７６】
製造例Ｕ＋−１．５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ[３，２−ｂ]ピリジン−６−カルボキシリックアシッド  （５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−アミド
製造例Ｔ−８と同様の手法により、製造例Ｕ−４に記載の５−アミノ−チエノ[３，２−ｂ]ピリジン−６−カルボキシリックアシッド  （５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−アミド（３７ｍｇ，９７μｍｏｌ）から標記化合物（１７ｍｇ，  ４４μｍｏｌ， ４６％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.59 (2H, d, J=5.9Hz), 6.49 (1H, d, J=3.8Hz), 6.79 (1H, d, J=3.7Hz), 7.07−7.15 (4H, m), 7.37 (2H, t, J=7.7Hz), 8.15 (1H, d, J=5.5Hz), 8.94 (1H, s), 10.3 (1H, m), 13.0 (1H, s).【０２７７】
製造例Ｕ＋−２．トリフルオロメタンスルホニックアシッド  ６−（（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−カルバモイル）−チエノ[３，２−ｂ]ピリジン−５−イルエステル
製造例Ｔ−９と同様の手法（ただし、ジクロロメタンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いた。）で、製造例Ｕ＋−１に記載の５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ[３，２−ｂ]ピリジン−６−カルボキシリックアシッド  （５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−アミド（１２ｍｇ，３１μｍｏｌ）から標記化合物（１１ｍｇ，２１μｍｏｌ，６８％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.53 (2H, d, J=5.5Hz), 6.53 (1H, d, J=3.8Hz), 6.83 (1H, d, J=4.4Hz), 7.09 (2H, d, J=8.6Hz), 7.13 (1H, t, J=7.7Hz), 7.37 (2H, t, J=7.7Hz), 7.65 (1H, d, J=5.5Hz), 8.50 (1H, d, J=5.7Hz), 8.97 (1H, s), 9.39−9.44(1H, m).【０２７８】
製造例１．４−ベンジルオキシベンジルアミン
４−ベンジルオキシベンジルクロリド(２５ｇ,  ０．１０７ｍｏｌ)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）に溶解した溶液にカリウム  フタルイミド（２０ｇ, ０．１０８ｍｏｌ）を加え、加熱還流下、３時間撹拌した。反応液を室温まで戻した後、酢酸エチルと水を加え分配し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、２−（４−ベンジルオキシベンジル）−イソインドール−１，３−ジオン（３７ｇ, 定量的）を薄茶色固体として得た。
次に、得られた２−（４−ベンジルオキシベンジル）−イソインド−ル−１，３−ジオン（３７ｇ,０．１０７ｍｏｌ）のエタノール（１Ｌ）溶液に、ヒドラジン一水和物（８．０４ｇ, ０．１６１ｍｏｌ）を加え、加熱還流下、８時間撹拌した。反応液を室温まで戻した後、水を加えエタノールを減圧下留去した。残渣に酢酸エチルと水を加え分配し、有機層を水、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１；以下、ＮＨシリカゲルは富士シリシア製のものを使用した。）で精製し、標記化合物（１５ｇ, ６４％）を白色固体として得た。【０２７９】
製造例２．３−ベンジルオキシベンジルアミン
氷冷下、３−ベンジルオキシベンジルアルコール（３．０ｇ, １４．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液にメタンスルホニルクロリド（１．３９ｍＬ, １６．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．３４ｍＬ, １６．８ｍｍｏｌ）を加え、終夜撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、１−ベンジルオキシ−３−クロロメチル−ベンゼン（２．２ｇ, ６７％）を無色油状物として得た。
次に、イミノジカルボキシリックアシッド  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１２ｇ, ８．７６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（０．３９ｇ, ９．８６ｍｍｏｌ, ６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）を加え、６０℃で６時間撹拌し、１−ベンジルオキシ−３−クロロメチル−ベンゼン（１．０ｇ, ４．３０ｍｍｏｌ）を加え、さらに６０℃で４時間撹拌した。反応液を室温まで戻した後、ジクロロメタンと水を加え分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、（３−ベンジルオキシベンジル）イミノジカルボキシリックアシッド  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６９１ｍｇ, ３９％）を淡黄色油状物として得た。
最後に、（３−ベンジルオキシベンジル）イミノジカルボキシリックアシッド  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６９１ｍｇ, １．６７ｍｍｏｌ）を氷冷し、トリフルオロアセティックアシッド（３ｍＬ）を加え、３０分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、白色ロウ状固体として標記化合物（２９２ｍｇ, ８２％）を得た。このものをこれ以上精製することなく次の反応に用いた。【０２８０】
製造例３．４−フェノキシベンジルアミン
氷水で冷却した４−フェノキシベンゾイックアシッド（５．０ｇ, ２３．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．２０ｇ, ５８．３ｍｍｏｌ）および濃硫酸のジエチルエーテル溶液（１．６ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液を氷水で冷却し、メタノールを加えた後室温まで戻し、３０分撹拌した。再度その反応液を冷却し、酢酸エチルと２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え分配し、有機層を１０％食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去することにより無色固体として４−フェノキシベンジルアルコール（４．６６ｇ, 定量的）を得た。この４−フェノキシベンジルアルコールを用いて、製造例２と同様の反応を行い標記化合物（８８６ｍｇ）を薄茶色固体として得た。【０２８１】
製造例４．３−フェノキシベンジルアミン
製造例２と同様の手法を用いて、３−フェノキシベンジルアルコールから標記化合物を薄茶色固体として得た。【０２８２】
製造例５．Ｃ−ビフェニル−３−イル−メチルアミン
窒素雰囲気下、３−シアノフェニルボロニックアシッド（１．０ｇ, ６．８１ｍｍｏｌ）およびブロモベンゼン（１．０７ｇ, ６．８１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３９３ｇ, ０．３４１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．７７ｇ, ８．５１ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下、４時間撹拌した。反応液を室温まで戻し、酢酸エチルと水を加え分配し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、ビフェニル−３−カルボニトリル（８２１ｍｇ, ６７％）を黄色固体として得た。
次に、氷水で冷却した水素化アルミニウムリチウム（０．４３５ｇ, １１．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、得られたビフェニル−３−カルボニトリル（８２１ｍｇ, ４．５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加え、室温で６時間撹拌した。反応液を氷水で冷却し、メタノールおよび水（９：１）の混合溶液を加え、さらに飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、セライトを用いて濾過を行い不溶物を取り除いた。ろ液を分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、標記化合物（５２７ｍｇ, ６３％）を茶色油状物として得た。このものをこれ以上精製することなく、次の反応に用いた。【０２８３】
製造例６．４−（３−フルオロベンジルオキシ）−ベンジルアミン
４−シアノフェノール（３．０ｇ, ２５．２ｍｍｏｌ）および３−フルオロベンジルブロミド（３．１ｍＬ, ２５．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（８．７１ｇ, ６３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え分配し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去することにより４−（３−フルオロベンジルオキシ）−ベンゾニトリル（５．３１ｇ, ９３％）を無色固体として得た。
次に、水素化アルミニウムリチウム（１．２５ｇ, １３３．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、４−（３−フルオロベンジルオキシ）−ベンゾニトリル（２１８ｍｇ, ０．６１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液を氷冷下で加え、室温で１９時間撹拌した。反応液にメタノールおよび水（９：１）の混合溶媒を加え、さらに飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、氷冷下３０分撹拌した。その溶液をセライトを用いて濾過し、不溶物を取り除いた。ろ液を分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、標記化合物（１．３３ｇ, ４４％）を黄色固体として得た。これ以上精製することなく、次の反応に用いた。【０２８４】
製造例７．Ｃ−（４−フェノキシ−ピリジン−２−イル）−メチルアミン
４−フェノキシピリジン（３．０ｇ, １７．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）溶液に、氷冷下３−クロロ−パーベンゾイックアシッド（５．１８ｇ, ２１．０ｍｍｏｌ）を加え、２２時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温で１０分撹拌した後、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、４−フェノキシ−ピリジン  Ｎ−オキシド（３．３ｇ, 定量的）を淡黄色固体として得た。
得られた固体（３．３ｇ, １７．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１８ｍＬ）に溶解し、トリメチルシリル  シアニド（６．６ｍＬ, ５２．８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．９ｍＬ, ３５．２ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下、５時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル系＝４：１）で精製し、４−フェノキシ−ピリジン−２−カルボニトリル（２．５ｇ, ７３％）を淡黄色固体として得た。
次に、水素化アルミニウムリチウム（７２５ｍｇ,１９．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）溶液に、得られた４−フェノキシ−ピリジン−２−カルボニトリルの一部（１．５ｇ, ７．６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を氷冷下で加え、室温で１５時間撹拌した。反応液にメタノールおよび水（９：１）の混合溶媒を加え、さらに飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去することにより標記化合物（７３０ｍｇ, ４８％）を薄茶色油状物として得た。このものをこれ以上精製することなく、次の反応に用いた。【０２８５】
製造例８．３−（４−フルオロフェノキシ）−ベンジルアミン
製造例１と同様の手法を用いて、３−（４−フルオロフェノキシ）ベンジルブロミド（９４４ｍｇ, ３．３６ｍｍｏｌ）から標記化合物（７９０ｍｇ, 定量的）を淡黄色固体として得た。【０２８６】
製造例９．３−（４−メトキシフェノキシ）ベンジルアミン
３−（４−メトキシフェノキシ）ベンズアルデヒド（５．０ｇ, ２１．９ｍｍｏｌ）のメタノール（３５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．８６ｇ, ２２．８ｍｍｏｌ）を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）に溶解した溶液を加え、室温で３０分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸にて中和した後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去することにより（３−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェニル）−メタノ−ル（５．３ｇ, 定量的）を無色油状物として得た。
得られた（３−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェニル）−メタノ−ル（２．０ｇ, ８．７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、氷冷下、メタンスルホニル  クロリド（０．８１ｍＬ, １０．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４６ｍＬ, １０．５ｍｍｏｌ）を加え、１９時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去することによりメタンスルホニックアシッド  ３−（４−メトキシ−フェノキシ）ベンジルエステル（２．４ｇ, ８９％）を薄茶色油状物として得た。
次に、製造例１と同様の手法を用いて、得られたメタンスルホニックアシッド  ３−（４−メトキシ−フェノキシ）ベンジルエステル（２．４ｇ, ７．７８ｍｍｏｌ）から標記化合物（８５９ｍｇ, ８９％）を淡黄色固体として得た。【０２８７】
製造例１０．３−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジルアミン
製造例９と同様の手法により、３−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒド（５．０１ｇ, １８．８ｍｍｏｌ）から標記化合物（２．６３ｇ）を茶色油状物として得た。【０２８８】
製造例１１．３−（３−フルオロ−フェノキシ）−ベンジルアミン
３−フルオロ−フェノール（５００ｍｇ, ４．４６ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−ベンゾニトリル（５４０ｍｇ, ４．４６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５００ｍｇ, ４．４６ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで戻し、酢酸エチルと水を加え分配し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル系＝４：１）で精製し、３−（３−フルオロ−フェノキシ）−ベンゾニトリル（３１３ｍｇ, ３３％）を黄色固体として得た。
次に、水素化アルミニウムリチウム（１３９ｍｇ,３．６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）溶液に、得られた３−（３−フルオロ−フェノキシ）−ベンゾニトリル（３１３ｍｇ, １．４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を氷冷下で加え、室温で１８時間撹拌した。反応液にメタノールおよび水（９：１）の混合溶媒を加え、さらに飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温で１０分撹拌した後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去することにより標記化合物（２８５ｍｇ, ８９％）を黄色油状物として得た。【０２８９】
製造例１２．４−（フラン−２−イルメトキシ）−ベンジルアミン
４−シアノフェノ−ル（２．０ｇ, １６．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリフェニルホスフィン（６．６ｇ, ２５．２ｍｍｏｌ）、フルフリルアルコール（１．６５ｇ, １６．８ｍｍｏｌ）およびジエチルアゾジカルボキシレ−ト（３．９７ｍＬ, ２５．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル系）で精製、得られた粗精製物をさらにＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル系）で精製し、４−フラン−２−イルメトキシ）−ベンゾニトリル（１０６ｍｇ,３％）を淡黄色固体として得た。
次に、水素化アルミニウムリチウム（５０ｍｇ,１．３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液に、得られた４−フラン−２−イルメトキシ）−ベンゾニトリル（１０６ｍｇ, ０．５３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を氷冷下で加え、室温で４時間撹拌した。反応液にメタノールおよび水（９：１）の混合溶媒を加え、さらに飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去することにより標記化合物（７６ｍｇ, ７０％）を黄色固体として得た。【０２９０】
製造例１３．４−（チオフェン−２−イルメトキシ）−ベンジルアミン
２−チオフェンメタノール（２．０ｇ, １７．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、氷冷下、メタンスルホニルクロリド（１．６３ｍＬ, ２１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．９３ｍＬ, ２１．０ｍｍｏｌ）を加え、１３時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去することによりメタンスルホニックアシッド  ２−チオフェン−２−イルメチルエステル（２．４ｇ）を茶色油状物として得た。
次に、得られたメタンスルホニックアシッド  ２−チオフェン−２−イルメチルエステル（２．４ｇ, １２．６ｍｍｏｌ）およびｐ−シアノフェノール（１．５０ｇ, １２．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（４．３５ｇ, ３２．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１３時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え分配し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、４−（チオフェン−２−イルメトキシ）−ベンゾニトリル（１．８８ｇ）を白色固体として得た。
さらに、水素化アルミニウムリチウム（２２０ｍｇ,５．８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液に、得られた４−（チオフェン−２−イルメトキシ）−ベンゾニトリル（５００ｍｇ, ２．３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を氷冷下で加え、室温で４時間撹拌した。反応液にメタノールおよび水（９：１）の混合溶媒を加え、さらに飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去することにより標記化合物（４１５ｍｇ, ８２％）を無色固体として得た。【０２９１】
製造例１４．４−（チオフェン−３−イルメチル）−ベンジルアミン
製造例１３と同様の手法により、３−チオフェンメタノールから標記化合物（４１９ｍｇ）を薄茶色固体として得た。【０２９２】
製造例１５．４−（（Ｓ）−１−フェニル−エトキシ）−ベンジルアミン
４−ブロモベンゾニトリル（５００ｍｇ, ２．７５ｍｍｏｌ）およびS−(−)−α−フェニルエチルアルコール（４０３ｍｇ, ３．３０ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（２２０ｍｇ, ５．４９ｍｍｏｌ；６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３８ｍｇ, ０．０４１３ｍｍｏｌ）および２, ２−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１, １−ビナフチル（６７ｍｇ, ０．０９９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で４時間撹拌した。反応液を室温まで戻し、酢酸エチルと水を加え分配し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル系）で精製し、４−（１−フェニル−エトキシ）−ベンゾニトリル（１５９ｍｇ, ２６％）を無色油状物として得た。
次に、水素化アルミニウムリチウム（６８ｍｇ,１．７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液に、得られた４−（１−フェニル−エトキシ）−ベンゾニトリル（１５９ｍｇ, ０．７１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を氷冷下で加え、加熱還流下２時間撹拌した。反応液を室温まで戻し、メタノールおよび水（９：１）の混合溶媒を加え、さらに飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルと水を加え分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去することにより標記化合物（１７２ｍｇ, 定量的）を黄色油状物として得た。【０２９３】
製造例１６．Ｃ−（６−フェノキシ−ピリジン−２−イル）−メチルアミン
２, ６−ジブロモピリジン（２０ｇ, ８４．４ｍｍｏｌ）およびフェノール（７．９４ｇ, ８４．４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２００ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９．４７ｇ, ８４．４ｍｍｏｌ）を加え、１６０℃で７時間撹拌した。反応液を室温まで戻し、酢酸エチルと水を加え分配し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、２−ブロモ−６−フェノキシ−ピリジン（１９．６ｇ, ９３％）を黄色固体として得た。
次に、窒素雰囲気下、得られた２−ブロモ−６−フェノキシ−ピリジン（１．０ｇ, ４．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液にジンク  シアニド（９４０ｍｇ, ８．０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９２４ｍｇ, ０．８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１時間撹拌した。反応液を室温まで戻し、酢酸エチルと水を加え分配し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、６−フェノキシ−ピリジン−２−カルボニトリル（５２４ｍｇ, ６７％）を白色固体として得た。
さらに、得られた６−フェノキシ−ピリジン−２−カルボニトリル（１００ｍｇ, ０．５１ｍｍｏｌ）のメタノール（５．０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下（１気圧）、室温で２４時間振盪した。触媒を濾過により除去し、ろ液を濃縮することにより標記化合物（６５ｍｇ, ６４％）を無色油状物として得た。【０２９４】
製造例１７．Ｃ−（５−（３−ブロモフェノキシ）−チオフェン−２−イル）−メチルアミン
５−ニトロチオフェン−２−カルボニトリル（１．７９ｇ, １１．６ｍｍｏｌ）および３−ブロモフェノール（２．００ｇ, １１．６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２２ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１．７６ｇ, １２．８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで戻し、酢酸エチルと水を加え分配し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、５−（３−ブロモフェノキシ）−チオフェン−２−カルボニトリル（２．００ｇ, ６２％）を黄色油状物として得た。
次に、水素化アルミニウムリチウム（２０４ｍｇ,５．３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、得られた５（３−ブロモフェノキシ）−チオフェン−２−カルボニトリル（１．０１ｇ, ３．５９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加え、室温で２時間撹拌した。その後、水素化アルミニウムリチウム（６８ｍｇ, １．８０ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去することにより標記化合物と脱ブロモ体の混合物（７４０ｍｇ）を薄茶色油状物として得た。この混合物は精製分離ができないので、精製することなく次の反応に用いた。【０２９５】
製造例１８．Ｃ−（５−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−チオフェン−２−イル）−メチルアミン
レゾルシノール（１０ｇ, ９０．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１２．６ｇ, ９０．８ｍｍｏｌ）およびベンジルブロミド（１０．８ｍＬ, ９０．８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで戻し、酢酸エチルと水を加え分配し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル系）で精製し、３−ベンジルオキシ−フェノール（６．０ｇ, ３３％）を薄茶色油状物として得た。
得られた３−ベンジルオキシ−フェノール（２．６ｇ, １３．０ｍｍｏｌ）および５−ニトロチオフェン−２−カルボニトリル（２．０ｇ, １３．０ｍｍｏｌ）のジメチルスホキシド（２５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．９８ｇ, １４．０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで戻し、酢酸エチルと水を加え分配し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、５−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−チオフェン−２−カルボニトリル（１１０ｍｇ, ２．８％）を薄茶色固体として得た。
次に、水素化アルミニウムリチウム（２７ｍｇ,０．７１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液に、上記で得られた５−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−チオフェン−２−カルボニトリル（１１０ｍｇ, ０．３５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去することにより標記化合物（８０ｍｇ, ７２％）を赤色固体として得た。この化合物は精製することなく、次の反応に用いた。【０２９６】
製造例１９．（４−アミノメチルフェニル）−ベンジル−アミン
窒素雰囲気下、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．４４ｇ, ７７．４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．３８ｇ, ０．４１５ｍｍｏｌ）およびrac−２,２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１, １−ビナフチル（０．１７２ｇ, ０．２７７ｍｍｏｌ）の混合物に、４−ブロモベンゾニトリル（１０ｇ, ５５．３ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（１１．８ｇ, ０．１１ｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液を加え、８０℃で５時間撹拌した。反応液を室温まで戻した後、セライト濾過して不溶物を除去し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル系）で精製し、４−ベンジルアミノ−ベンゾニトリル（１１．１ｇ, ９６％）を黄色固体として得た。
次に、水素化アルミニウムリチウム（９１１ｍｇ,２４．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に、得られた４−ベンジルアミノ−ベンゾニトリル（２．０ｇ, ９．６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去することにより標記化合物（２．０ｇ, 定量的）を橙色油状物として得た。この化合物は精製することなく、次の反応へ用いた。【０２９７】
製造例２０．（４−アミノメチル−フェニル）−フェニル−アミン
窒素雰囲気下、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．４４ｇ, ７７．４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．３８ｇ, ０．４１５ｍｍｏｌ）およびrac−２,２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１, １−ビナフチル（０．１７２ｇ, ０．２７７ｍｍｏｌ）の混合物に、４−ブロモベンゾニトリル（１０ｇ, ５５．３ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（６．５ｍＬ, ０．１１ｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液を加え、８０℃で５時間撹拌した。反応液を室温まで戻した後、セライト濾過して不溶物を除去し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル系）で精製し、４−フェニルアミノ−ベンゾニトリル（６．７ｇ, ６３％）を黄色固体として得た。
次に、水素化アルミニウムリチウム（１．１７ｇ,３０．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に、得られた４−フェニルアミノ−ベンゾニトリル（２．０ｇ, １０．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加え、室温で２２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去することにより標記化合物（２．０ｇ, ９８％）を橙色油状物として得た。この化合物は精製することなく、次の反応へ用いた。【０２９８】
製造例２１．（４−アミノメチル−ベンジル）−フェニルアミン
４−シアノベンズアルデヒド（１０ｇ, ７６．３ｍｍｏｌ）およびアニリン（４．４８ｍＬ, ７６．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３７０ｍＬ）溶液に、酢酸（２１．９ｍＬ, ０．３８３ｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２．３ｇ, ０．１５３ｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え分配し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル系）で精製し、４−フェニルアミノメチル−ベンゾニトリル）（５．１ｇ, ３２％）を淡黄色固体として得た。
次に、水素化アルミニウムリチウム（０．９１ｇ,２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に、得られた４−フェニルアミノメチル−ベンゾニトリル（２．０ｇ, ９．６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去することにより標記化合物（１．９８ｇ, ９７％）を黄色油状物として得た。この化合物は精製することなく、次の反応へ用いた。【０２９９】
製造例２２．５−(３−フルオロフェノキシ)チオフェン−２−カルボニトリル
５−ニトロチオフェン−２−カルボニトリル(２ｇ, １３ｍｍｏｌ)、３−フルオロフェノール(１．７５ｇ, １５．６ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(３．６ｇ, ２６ｍｍｏｌ)をジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）に懸濁し、室温で１６時間攪拌した。水と酢酸エチルを加え分配し、有機層にシリカゲルを加え、溶媒を減圧留去し吸着させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=１０：１)にて精製し、標記化合物(６７０ｍｇ, ３．１ｍｍｏｌ, ２３．５％)を油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 6.83 (1H, d, J=4.0Hz), 7.08−7.26 (2H, m), 7.18−7.24 (1H, m), 7.49 (1H, ddd, J=8.0, 8.0, 8.0Hz), 7.81 (1H, d, J=4.0Hz).【０３００】
製造例２３．Ｃ−(５−(３−フルオロフェノキシ)チオフェン−２−イル)メチルアミン
製造例２２に記載の５−(３−フルオロフェノキシ)チオフェン−２−カルボニトリル(６７０ｍｇ, ３ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン(３０ｍＬ)溶液に水素化アルミニウムリチウム(４６０ｍｇ, １２ｍｍｏｌ)を加え、室温で１６時間攪拌した。反応溶液に水と酢酸エチルを加え分配し、有機層をＮＨシリカゲルで濾過し、ろ液を減圧留去し、標記化合物(５７０ｍｇ, ２．４２ｍｍｏｌ, ８０．７％)を褐色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 2.08 (2H, brs), 3.80 (2H, s), 6.54 (1H, d, J=3.6Hz), 6.66−6.70 (1H, m), 6.88−6.99 (3H, m), 7.39 (1H, ddd, J=8.0, 8.0, 8.0Hz).【０３０１】
製造例２４．Ｃ−(５−フェノキシチオフェン−２−イル)メチルアミン
５−ニトロチオフェン−２−カルボニトリル(０．８０ｇ, ５．２ｍｍｏｌ)、フェノール(１．０ｇ, １０．４ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(２．２ｇ, １５．６ｍｍｏｌ)をジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）に懸濁し、室温で１５．５時間攪拌した。水と酢酸エチルを加え分配し、有機層の水洗を３回行った。有機層にＮＨシリカゲルを加え、溶媒を減圧留去し吸着させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝８：１)にて精製し、 ５−フェノキシチオフェン−２−カルボニトリル(７２０ｍｇ, ３．６ｍｍｏｌ, ６９．２％)を無色油状物として得た。
この油状物のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に水素化アルミニウムリチウム（５４０ｍｇ，１４．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応溶液に水と酢酸エチルを加え分配し、有機層にシリカゲルを加え、溶媒を減圧留去し吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチルついで酢酸エチル：メタノール＝４：１)にて精製し、標記化合物(５７０ｍｇ, ２．８ｍｍｏｌ，７７．２％)を淡褐色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 2.34 (2H, brs), 3.78−3.82(2H, m), 6.47 (1H, d, J=4.0Hz), 6.65−6.68 (1H, m), 7.04−7.14 (3H, m), 7.34−7.40(2H, m). 【０３０２】
製造例２５．５−フェノキシチオフェン−２−カルボニトリル
５−ニトロ−チオフェン−２−カルボニトリル(１．５ｇ, ９．７ｍｍｏｌ)、フェノール(１．８ｇ, １９．４ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(４．０ｇ, ２９．１ｍｍｏｌ)をジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）に懸濁し、６０℃で５０分攪拌し、さらに室温で終夜攪拌した。反応溶液に水と酢酸エチルを加え分配し、有機層の水洗を４回行った後、有機層にＮＨシリカゲルを加え、溶媒を減圧留去し吸着させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンついでヘキサン：酢酸エチル＝２０：１ついで１０：１)にて精製し、標記化合物(１．４ｇ, ７．０ｍｍｏｌ, ７２．１％)を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 6.75 (1H, d, J=4.0Hz), 7.23−7.31 (3H, m), 7.42−7.49 (2H, m), 7.78 (1H, d, J=4.0Hz).【０３０３】
製造例２６．Ｃ−(５−フェノキシチオフェン−２−イル)メチルアミン
製造例２５に記載の５−フェノキシチオフェン−２−カルボニトリル（１．４ｇ，７．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に水素化アルミニウムリチウム（１．１ｇ，２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２５分攪拌した。反応溶液に水と酢酸エチルを加え、その混合溶液をセライトろ過し、さらに有機層を分配した。溶媒を減圧留去し、標記化合物（１．２９ｇ, ６．３ｍｍｏｌ，８９．９％）を褐色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 1.92 (2H, brs), 3.74−3.80(2H, m), 6.46 (1H, d, J=3.6Hz), 6.62−6.66(1H, m), 7.02− 7.14 (3H, m), 7.32−7.39 (2H, m).【０３０４】
製造例２７．５−(４−フルオロフェノキシ)チオフェン−２−カルボニトリル
５−ニトロチオフェン−２−カルボニトリル(２．０ｇ, １３ｍｍｏｌ)、４−フルオロフェノ−ル(２．９ｇ, ２６ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(５．４ｇ, ３９ｍｍｏｌ)をジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）に懸濁し、６０℃で３０分攪拌した。反応溶液に水と酢酸エチルを加え分配し、有機層の水洗を２回行った後、有機層をＮＨシリカゲルを加え、溶媒を減圧留去し吸着させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１)にて精製し、標記化合物(３．７ｇ，４−フルオロフェノールを含む)を褐色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 6.68−6.76 (2H, m), 7.26−7.38 (3H, m), 7.74−7.80 (1H, m).【０３０５】
製造例２８．Ｃ−(５−(４−フルオロフェノキシ)チオフェン−２−イル)メチルアミン
製造例２７に記載の５−(４−フルオロフェノキシ)チオフェン−２−カルボニトリル（４−フルオロフェノールを含む）（３．７ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に水素化アルミニウムリチウム（１．３ｇ，３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応溶液に水と酢酸エチルを加え分配し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルついで酢酸エチル：メタノール＝４：１）で精製し、標記化合物（１．２ｇ, ５．４ｍｍｏｌ）を褐色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 2.00 (2H, brs), 3.75−3.80 (2H, m), 6.44−6.48 (1H, m), 6.62−6.67 (1H, m), 7.08−7.14 (2H, m), 7.16−7.24 (2H, m).【０３０６】
製造例２９．５−ｍ−トリルオキシ−チオフェン−２−カルボニトリル
製造例２７と同様の手法により、５−ニトロ−チオフェン−２−カルボニトリル(１．０ｇ, ６．５ｍｍｏｌ)および３−メチルフェノール(１．４ｇ, １３ｍｍｏｌ)から標記化合物（９６０ｍｇ，４．４７ｍｍｏｌ，６８．７％）を黄色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 2.31 (3H, s), 6.73 (1H, dd, J=0.8, 4.0Hz), 7.03−7.06 (1H, m), 7.07−7.12 (2H, m), 7.33 (1H, dd, J=8.0, 8.0Hz), 7.77 (1H, dd, J=0.8, 4.0Hz).【０３０７】
製造例３０．Ｃ−（５−ｍ−トリルオキシ−チオフェン−２−イル）−メチルアミン
製造例２８と同様の手法により、製造例２９に記載の５−ｍ−トリルオキシチオフェン−２−カルボニトリル（９６０ｍｇ，４．４７ｍｍｏｌ）から標記化合物（９００ｍｇ，４．１０ｍｍｏｌ，９１．７％）を赤褐色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 2.03 (2H, brs), 2.34 (3H, s), 3.85 (2H, s), 6.51−6.54 (1H, m), 6.71−6.74 (1H, m), 6.90−7.03 (3H, m), 7.31 (1H, dd, J=8.0, 8.0Hz).【０３０８】
製造例３１．５−ｐ−トリルオキシ−チオフェン−２−カルボニトリル
製造例２７と同じ手法により、５−ニトロ−チオフェン−２−カルボニトリル(１．０ｇ, ６．５ｍｍｏｌ)および４−メチルフェノール(１．４ｇ, １３ｍｍｏｌ)から標記化合物（１．０ｇ，４．６５ｍｍｏｌ，７１．５％）を黄色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 2.30 (3H, s), 6.69−6.71 (1H, m), 7.15−7.18 (2H, m), 6.24−6.28 (2H, m), 7.15−7.78 (1H, m).【０３０９】
製造例３２．Ｃ−（５−ｐ−トリルオキシチオフェン−２−イル）メチルアミン
製造例２８と同様の手法により、製造例３１に記載の５−ｐ−トリルオキシチオフェン−２−カルボニトリル（１．０ｇ，４．６５ｍｍｏｌ）から標記化合物（７８０ｍｇ，３．５６ｍｍｏｌ，７６．５％）を赤褐色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 2.06 (2H, br), 2.22 (3H, s), 3.76 (2H, s), 6.41 (1H, d, J=3.6Hz), 6.62 (1H, d, J=3.6Hz), 6.90−6.98 (2H, m), 7.15−7.18 (2H, m).【０３１０】
製造例３３．２−(４−(３−フルオロ−フェノキシ)−チオフェン−２−イル)−[１,３]ジオキソラン
窒素気流下、２−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−[１,３]ジオキソラン（１．０ｇ,４．３ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェノール（０．９５ｇ，８．６ｍｍｏｌ）、２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタンジオン（０．０７８ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（０．２１ｇ，２．７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．８ｇ，８．６ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（１０ｍＬ）に懸濁し、１２０℃で４．５時間攪拌した。その懸濁液に２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタンジオン（０．１２ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を追加し、１４０℃でさらに８時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過した後、水と酢酸エチルを加え分配し、有機層を２回水洗した。有機層にＮＨシリカゲルを加え、溶媒を減圧留去しＮＨシリカゲルに反応物を吸着させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンついでヘキサン：酢酸エチル＝３０：１）で精製し、標記化合物（２８０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ，２４．４％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 3.88−3.96 (2H, m), 3.96−4.04 (2H, m), 5.98 (1H, s), 6.82−6.88 (2H, m), 6.91−6.97 (1H, m), 7.04−7.05 (1H, m), 7.09 (1H, d, J=2.0Hz), 7.35−7.42 (1H, m).【０３１１】
製造例３４．４−（３−フルオロフェノキシ）チオフェン−２−カルバルデヒド
製造例３３に記載の２−(４−(３−フルオロ−フェノキシ)−チオフェン−２−イル)−[１,３]ジオキソラン（２８０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液にクエン酸水溶液（１０ｍＬ）加え、室温で３０分攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、標記化合物（２１０ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ，９０％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 6.88−7.03 (3H, m), 7.38−7.46 (1H, m), 7.67(1H, d, J=1.6Hz), 7.88 (1H, d, J=1.6Hz), 9.86 (1H, s).【０３１２】
製造例３５．（Ｃ−（４−（３−フルオロフェノキシ）チオフェン−２−イル）メチルアミン
製造例３４に記載の４−（３−フルオロフェノキシ）チオフェン−２−カルバルデヒド（２１０ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）を７Ｎアンモニア／メタノール（３０ｍＬ）に溶解し、ラネーニッケル（５００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて１９時間攪拌した。反応液をセライトろ過して、ラネーニッケルを除き、ろ液にシリカゲルを加えた後、溶媒を減圧留去しシリカゲルに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルついで酢酸エチル：メタノール＝４：１）で精製し、標記化合物（７０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 2.11(2H, brs), 3.82(2H, s), 6.75(1H, s), 6.80−6.95 (4H, m), 7.33−7.41(1H, m).【０３１３】
製造例３６．２−（５−（４−フルオロ−ベンジル）−チオフェン−２−イル）−[１,３]ジオキソラン
−７５℃から−７０℃に冷却した２−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−[１,３]ジオキソラン（１．８ｇ，７．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン(２０ｍＬ)溶液に、ｎ−ブチルリチウム(２．６Ｎヘキサン溶液、３．３ｍＬ、８．４７ｍｍｏｌ)を滴下し、３０分攪拌した。その反応液に４−フルオロベンジルブロミド(１．１ｍＬ, ８．４７ｍｍｏｌ)を、−７０℃以下に保ちながら滴下した。滴下終了後、反応液を徐々に室温に戻した。反応液に水と酢酸エチルを加え分配し、有機層にシリカゲルを加えて減圧留去して反応混合物を吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンついでヘキサン：酢酸エチル＝２０：１ついで１０：１）で精製し、標記化合物(５６０ｍｇ, ２．０４ｍｍｏｌ, ２６．４％)を褐色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 3.84−3.98 (4H, m), 4.08 (2H, s), 5.90 (1H, s), 6.75−6.78 (1H, m), 7.00 (1H, d, J=3.6Hz), 7.08−7.15 (2H, m), 7.25−7.30 (2H, m).【０３１４】
製造例３７．５−（４−フルオロ−ベンジル）−チオフェン−２−カルバルデヒド
製造例３６に記載の２−（５−（４−フルオロ−ベンジル）−チオフェン−２−イル）−[１,３]ジオキソラン（５６０ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液にクエン酸水溶液 (２０ｍＬ)を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて分配し、有機層を２回水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、標記化合物(４６０ｍｇ, ２．０９ｍｍｏｌ)を褐色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.22 (2H, s), 7.08−7.18 (3H, m), 7.29−7.36 (2H, m), 7.83−7.87 (1H, m), 9.79 (1H, s).【０３１５】
製造例３８．Ｃ−（５−（４−フルオロベンジル）チオフェン−２−イル）メチルアミン
製造例３７に記載の５−（４−フルオロベンジル）チオフェン−２−カルバルデヒド（４６０ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）に７Ｎアンモニア／メタノール(３０ｍＬ)およびラネーニッケル（５００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて１４時間攪拌した。触媒をセライトろ過により除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルついで酢酸エチル：メタノール＝４：１）で精製し、標記化合物(７０ｍｇ, ０．３１６ｍｏｌ，１５．１％)を油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 2.20 (2H, brs), 3.78 (2H, s), 4.03 (2H, s), 6.58−6.80 (2H, m), 7.00−7.38 (4H, m).【０３１６】
製造例３９．５−ベンジル−フラン−２−カルバルデヒド
−７５℃から−７０℃に冷却した２−フラン−２−イル−[１,３]ジオキソラン(５ｇ, ３６ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン(３０ｍＬ)溶液に、ｎ−ブチルリチウム(２．４４Ｎヘキサン溶液、１５ｍＬ、３９．６ｍｍｏｌ)を滴下し、１時間攪拌した。その溶液にベンジルブロミド(４．７ｍＬ, ３９．６ｍｍｏｌ)を−７５℃から−７０℃で滴下した。滴下終了後、冷浴を取り除き徐々に室温に戻した。反応液に水と酢酸エチルを加え分配し、有機層にシリカゲルを加えて減圧留去して反応混合物を吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１ついで６：１）で精製し、２−（５−ベンジル−フラン−２−イル）−[１,３]ジオキソラン(３．８ｇ, １６．５ｍｍｏｌ, ４５．９％)を黄色油状物として得た。
得られた２−（５−ベンジル−フラン−２−イル）−[１,３]ジオキソラン(３．８ｇ, １６．５ｍｍｏｌ)をメタノール（１５ｍＬ）、テトラヒドロフラン(１０ｍＬ)および２Ｎ塩酸(１５ｍＬ)の混合溶液に懸濁し、室温で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分配し、有機層を２回水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、標記化合物(２．５ｇ, １３ｍｍｏｌ)を褐色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.09 (2H, s), 6.45−6.48 (1H, m), 7.20−7.35 (5H, m), 7.45 (1H, d, J=3.6Hz), 9.46 (1H, s).【０３１７】
製造例４０．２−（５−ベンジル−チオフェン−２−イル）−[１，３]ジオキソラン
製造例３６と同様の手法で、ベンジルブロミドから標記化合物（５２０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ，４１．４％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 3.84−3.90 (2H, m), 3.90−3.98 (2H, m), 4.08 (2H, s), 5.90 (1H, s), 6.75−6.78 (1H, m), 7.00 (1H, d, J=3.6Hz), 7.18−7.32 (5H, m).【０３１８】
製造例４１．５−ベンジル−チオフェン−２−カルバルデヒド
製造例３７と同様の手法で、製造例４０に記載の２−（５−ベンジル−チオフェン−２−イル）−[１，３]ジオキソラン（５２０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）から標記化合物（不純物を含む、４６０ｍｇ）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.22 (2H, s), 7.11 (1H, d, J=3.6Hz), 7.20−7.34 (5H, m), 7.85 (1H, d, J=3.6Hz), 9.79 (1H, s).【０３１９】
製造例４２．Ｃ−（５−ベンジル−チオフェン−２−イル）−メチルアミン
製造例３８と同様の手法で、製造例４１に記載の５−ベンジル−チオフェン−２−カルバルデヒド（不純物を含む、４６０ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）から標記化合物（２７０ｍｇ）を褐色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 1.85 (2H, brs), 3.75 (2H, s), 4.01 (2H, s), 6.65−6.72 (2H, m), 7.15−7.30 (5H, m).【０３２０】
製造例４３．２−(５−(３−クロロ−ベンジル)−チオフェン−２−イル)−[１，３]ジオキソラン
２−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−[１，３]ジオキソラン（７．０ｇ，３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、−７５℃から−６８℃でｎ−ブチルリチウム（２．６Ｎヘキサン溶液、１５．６ｍＬ，３９ｍｍｏｌ）を滴下し、２０分攪拌した。その反応液に３−クロロベンジルブロミド（４．３ｍＬ，３３ｍｍｏｌ）を、−７５℃から−６８℃で滴下し、２０分攪拌した。冷浴を取り除き、反応液を徐々に室温に戻した。反応液に水と酢酸エチルを加え分配し、溶媒を留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１)で精製し、標記化合物（１．６ｇ，５．７ｍｍｏｌ，１９．０％）を黄色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 3.82−4.00 (4H, m), 4.11 (2H, s), 5.91 (1H, s), 6.78−6.80 (1H, m), 7.01 (1H, d, J=3.6Hz), 7.19−7.36 (4H, m).【０３２１】
製造例４４．５−(３−クロロ−ベンジル)−チオフェン−２−カルバルデヒド
製造例４３に記載の２−（５−（３−クロロ−ベンジル）−チオフェン−２−イル）−[１，３]ジオキソラン（１．６ｇ，５．７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液にクエン酸水溶液（２０ｍＬ）を加え、室温で２０分攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え分配し、有機層を２回水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、標記化合物（１．２ｇ，５．０８ｍｍｏｌ，８９．２％）を黄色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.25 (2H, s), 7.12−7.15 (1H, m), 7.24−7.40 (4H, m), 7.86 (1H, d, J=3.6Hz), 9.80 (1H, s).【０３２２】
製造例４５．Ｃ−（５−（３−クロロ−ベンジル）−チオフェン−２−イル）−メチルアミン
製造例４４に記載の５−（３−クロロ−ベンジル）チオフェン−２−カルバルデヒド（１．２ｇ，５．０８ｍｍｏｌ）の７Ｎアンモニア／メタノール（４０ｍＬ）溶液に、ラネーニッケル（２ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１７時間攪拌した。反応液をセライトろ過して触媒を除いた後、そのろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルついで酢酸エチル：メタノール＝５：１）で精製して、標記化合物（７４０ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ，６１．４％）を褐色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 1.94 (2H, brs), 3.76 (2H, s), 4.06 (2H, s), 6.69−6.72 (2H, m), 7.18−7.34 (4H, m).【０３２３】
製造例４６．５−（４−クロロ−フェノキシ）−フラン−２−カルバルデヒド
４−クロロフェノール（４．４ｇ，３３．６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（１．３４ｇ，３３．６ｍｍｏｌ，６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）を加え、室温で１０分攪拌した。その反応液に５−ニトロフラン−２−カルバルデヒド（４．０ｇ，２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分攪拌した。反応溶液に水と酢酸エチルを加え分配し、有機層を６回水洗した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンついでヘキサン：酢酸エチル＝１０：１ついで４：１）で精製して、標記化合物（３．３ｇ，１４．９ｍｍｏｌ，５３．０％）を黄色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 5.89−5.93 (1H, m), 7.30−7.36 (2H, m), 7.50−7.60 (3H, m), 9.35−9.38 (1H, m).【０３２４】
製造例４７．Ｃ−（５−（４−クロロ−フェノキシ）−フラン−２−イル）−メチルアミン
製造例３８と同様の手法により、製造例４６に記載の５−（４−クロロ−フェノキシ）−フラン−２−カルバルデヒド(２．３ｇ，１０．３ｍｍｏｌ) から標記化合物（２００ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ，８．７％）を褐色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 3.56 (2H, s), 5.73 (1H, d, J=3.2Hz), 6.18 (1H, d, J=3.2Hz), 7.03−7.08 (2H, m), 7.40−7.45 (2H, m).【０３２５】
製造例４８．５−フェノキシ−フラン−２−カルバルデヒド
製造例４６と同様の手法により、フェノール（３．２ｇ，３３．６ｍｍｏｌ）および５−ニトロ−フラン−２−カルバルデヒド（４．０ｇ，２８ｍｍｏｌ）から標記化合物（２．３ｇ，１２．２ｍｍｏｌ，４３．５％）を淡褐色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 5.85 (1H, d, J=4.0Hz), 7.25−7.33 (3H, m), 7.45−7.50 (2H, m), 7.57 (1H, d, J=4.0Hz), 9.34 (1H, s).【０３２６】
製造例４９．Ｃ−（５−フェノキシ−フラン−２−イル）−メチルアミン
製造例３８と同様の手法により、製造例４８に記載の５−フェノキシ−フラン−２−カルバルデヒド(１．０ｇ，５．３ｍｍｏｌ)から標記化合物（２５０ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ，２４．９％）を黄色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 1.98 (2H, brs), 3.56 (2H, s), 5.67 (1H, d, J=3.2Hz), 6.16−6.18 (1H, m), 6.99−7.04 (2H, m), 7.10−7.16 (1H, m), 7.34−7.40 (2H, m).【０３２７】
製造例５０．５−（３−フルオロ−フェノキシ）−フラン−２−カルバルデヒド
製造例４６と同様の手法のより、３−フルオロフェノール（１．９ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）および５−ニトロ−フラン−２−カルバルデヒド（２．０ｇ，１４ｍｍｏｌ）から標記化合物（１．５ｇ，７．３ｍｍｏｌ，５２．１％）を黄色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 5.97−6.00 (1H, m), 7.10−7.20 (2H, m), 7.24−7.30 (1H, m), 7.48−7.55 (1H, m), 7.59 (1H, d, J=3.6Hz) 9.37 (1H, s).【０３２８】
製造例５１．（５−（３−フルオロ−フェノキシ）−フラン−２−イル）−メタノール
製造例５０に記載の５−（３−フルオロ−フェノキシ）−フラン−２−カルバルデヒド（１．５ｇ，７．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２８０ｍｇ，７．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え分配し、有機層を２回水洗し、有機層をシリカゲルを敷いたグラスフィルターに通した。溶媒を減圧留去し、標記化合物（１．５ｇ，７．２ｍｍｏｌ）を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.29 (2H, d, J=6.0Hz), 5.17 (1H, t, J=6.0Hz), 5.78−5.82 (1H, m), 6.78−6.82 (1H, m), 6.85−6.95 (2H, m), 6.98−7.04 (1H, m), 7.40−7.46 (1H, m).【０３２９】
製造例５２．２−（５−（３−フルオロ−ベンジル）−チオフェン−２−イル）−[１，３]ジオキソラン
２−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−[１，３]ジオキソラン（３．０ｇ，１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、−７５℃から−６９℃でｎ−ブチルリチウム（２．４４Ｎヘキサン溶液、６．４ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）を滴下し、１７分撹拌した。その反応液に３−フルオロベンジルブロミド（１．７ｍＬ，１４．３ｍｍｏｌ）を、−７５℃から−６９℃で滴下した。滴下終了後、反応液を徐々に室温に戻した。反応液に水と酢酸エチルを加え分配し、有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１)で精製し、標記化合物（４７８ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ，１３．９％）を褐色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 3.82−4.00 (4H, m), 4.13 (2H, s), 5.91 (1H, s), 6.78−6.80 (1H, m), 7.00−7.10 (4H, m), 7.30−7.37 (1H, m).【０３３０】
製造例５３．５−(３−フルオロ−ベンジル)−チオフェン−２−カルバルデヒド
製造例５２に記載の２−（５−（３−フルオロ−ベンジル）チオフェン−２−イル）−[１，３]ジオキソラン（６７０ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、飽和クエン酸水溶液（２０ｍＬ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、標記化合物（４８５ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ，８７．０％）を褐色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.25 (2H, s), 7.03−7.18 (4H, m), 7.30−7.40 (1H, m), 7.86 (1H, dd, J=1.6, 3.6Hz), 9.80 (1H, d, J=1.6Hz).【０３３１】
製造例５４．２−（５−（３−クロロ−ベンジル）−フラン−２−イル）−[１，３]ジオキソラン
製造例３６と同様の方法により、２−フラン−２−イル−[１，３]ジオキソラン（５．０ｇ，３６ｍｏｌ）および３−クロロベンジルブロミド（５．２ｍＬ，３９．６ｍｍｏｌ）から標記化合物（１．３４ｇ，５．０７ｍｍｏｌ，１４．１％）を黄色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 3.84−4.02 (6H, m), 5.76 (1H, s), 6.10−6.12 (1H, m), 6.41 (1H, d, J=3.2Hz), 7.16−7.20 (1H, m), 7.26−7.36 (3H, m).【０３３２】
製造例５５．５−（３−クロロ−ベンジル）フラン−２−カルバルデヒド
製造例３７と同様の手法により、製造例５４に記載の２−（５−（３−クロロ−ベンジル）−フラン−２−イル）−［１，３］ジオキソラン（１．３４ｇ，５．０７ｍｍｏｌ）から標記化合物（１．０３ｇ，４．６８ｍｍｏｌ，８２．１％）を黄色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.11 (2H, s), 6.48−6.51 (1H, m), 7.20−7.24 (1H, m), 7.28−7.37 (3H, m), 7.46 (1H, d, J=3.2Hz), 9.46−9.49 (1H, m).【０３３３】
製造例５６．Ｃ−（５−（３−クロロ−ベンジル）−フラン−２−イル）−メチルアミン
製造例３８と同様の手法により、製造例５５に記載の５−（３−クロロ−ベンジル）−フラン−２−カルバルデヒド（１．０３ｇ，４．６８ｍｍｏｌ）から標記化合物（６９０ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ，６６．６％％）を黄色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 1.90 (2H, brs), 3.57 (2H, s), 3.92 (2H, s), 6.01 (1H, d, J=2.8Hz), 6.07 (1H, d, J=2.8Hz), 7.16−7.20 (1H, m), 7.24−7.34 (3H, m).【０３３４】
製造例５７．１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド
２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフラン−３−カルバルデヒド(１ｇ, ６．２５ｍｍｏｌ)にベンジルアミン(５４０ｍｇ, ５．００ｍｍｏｌ)と酢酸(１０ｍＬ)を加え、９０℃で２０分攪拌した。反応液を水と酢酸エチルを加えて分配し、有機層を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で１回、水で２回洗浄し、シリカゲルを敷いたグラスフィルターで濾過し、ろ液を減圧留去し、標記化合物(８００ｍｇ, ４．３ｍｍｏｌ, ６８．８％)を褐色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 5.18 (2H, s), 6.46 (1H, dd, J=2.0, 2.0Hz), 6.97 (1H, dd, J=2.0, 2.0Hz), 7.24−7.37 (5H, m), 7.71 (1H, dd, J=2.0, 2.0Hz), 9.63 (1H, s).【０３３５】
製造例５８．１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド
製造例５７と同様の手法により、２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフラン−３−カルバルデヒド(２．６ｇ, １６ｍｍｏｌ)および３−フルオロベンジルアミン(２．０ｇ, １６ｍｍｏｌ)とから標記化合物（２．３３ｇ，１１．４ｍｍｏｌ，７１．７％）を油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 5.20 (2H, s), 6.44−6.48 (1H, m), 6.98−7.02 (1H, m), 7.07−7.17 (3H, m), 7.36−7.42 (1H, m), 7.74 (1H, d, J=1.6Hz), 9.63 (1H, s).【０３３６】
製造例５９．Ｃ−（１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−メチルアミン
製造例５８に記載の１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（１．０ｇ，４．９ｍｍｏｌ）に７Ｎアンモニア／メタノール(４０ｍＬ)およびラネーニッケル(２ｇ)を加え、水素雰囲気下、室温にて１８時間攪拌した。触媒をセライトろ過により除去した後、ろ液にＮＨシリカゲルを加え、溶媒を減圧留去して吸着させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１ついで１：１ついで酢酸エチル）で精製し、標記化合物（５３０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ，５３．０％）を褐色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 3.50 (2H, s), 5.01 (2H, s), 5.95 (1H, d, J=2.0Hz), 6.64 (1H, d, J=1.2Hz), 6.69−6.74 (1H, m), 6.92−7.10 (3H, m), 7.32−7.38 (1H, m).【０３３７】
製造例６０．１−ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イルメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド
製造例５７と同様の手法により、２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフラン−３−カルバルデヒド(２．０ｇ,１２．５ｍｍｏｌ)とＣ−ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イルメチルアミン）（１．９ｇ, １２．５ｍｍｏｌ）とから標記化合物（２．０ｇ，８．７ｍｍｏｌ，６９．８％）を褐色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 5.04 (2H, s), 5.97 (2H, s), 6.42−6.45 (1H, m), 6.80−7.00 (4H, m), 7.69−7.72 (1H, m), 9.61 (1H, s).【０３３８】
製造例６１．Ｃ−（１−ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イルメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−メチルアミン
製造例５９と同様の手法により、製造例６０に記載の１−ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イルメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（２．０ｇ，８．７ｍｍｏｌ）から標記化合物（１．５ｇ，６．５ｍｍｏｌ，７４．７％）を淡緑色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 1.37 (2H, brs), 3.48 (2H, brs), 4.87 (2H, s), 5.90 (1H, s), 5.95 (2H, s), 6.60 (1H, s), 6.66−6.72 (2H, m), 6.75 (1H, s), 6.83 (1H, d, J=7.6Hz).【０３３９】
製造例６２．１−フェネチル−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド
製造例５７と同様の手法により、２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフラン−３−カルバルデヒド(１．０ｇ,６．２５ｍｍｏｌ)およびフェネチルアミン(６００ｍｇ, ５．０ｍｍｏｌ)から標記化合物（８４０ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ，８４％）を褐色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 3.03 (2H, t, J=7.2Hz), 4.19 (2H, t, J=7.2Hz), 6.38−6.42 (1H, m), 6.37−6.82 (1H, m), 7.15−7.30 (5H, m), 7.54−7.60 (1H, m), 9.57 (1H, s).【０３４０】
製造例６３．１−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド
製造例５７と同様の手法により、２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフラン−３−カルバルデヒド(３．０ｇ,１９ｍｍｏｌ)およびＯ−ベンジルヒドロキシルアミン(２．３ｇ, １９ｍｍｏｌ)から標記化合物（５００ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ，１３．１％）を黄色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 5.24 (2H, s), 6.35−6.48 (1H, m), 7.05−7.08 (1H, m), 7.28−7.43 (5H, m), 7.74−7.77 (1H, m), 9.55 (1H, s).【０３４１】
製造例６４．（１−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−メタノール
製造例６３に記載の１−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（５００ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に水素化アルミニウムリチウム（７５ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え分配し、有機層にシリカゲルを加え、溶媒を減圧留去して吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、標記化合物（１６８ｍｇ，０．８２８ｍｍｏｌ，３３．１％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.22 (2H, d, J=5.6Hz), 4.60 (1H, t, J=5.6Hz), 5.10 (2H, s), 5.78−5.81 (1H, m), 6.75−6.78 (1H, m), 6.78−6.81 (1H, m), 7.37−7.42 (5H, m).【０３４２】
製造例６５．（５−[１，３]ジオキソラン−２−イル−チオフェン−２−イル）−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−メタノール
２−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−[１，３]ジオキソラン（４．０ｇ，１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、−７５℃から−７０℃でｎ−ブチルリチウム（２．４４Ｎヘキサン溶液、７．４ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）を滴下し、１０分撹拌した。さらに反応液に５−メチルチオフェン−２−カルバルデヒド（２．４ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）を、−７５℃から−７０℃で滴下した。滴下終了後、反応液を徐々に室温に戻した。反応液に水と酢酸エチルを加え分配し、溶媒を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝４：１ついで２：１)で精製し、標記化合物（２．０ｇ，７．０９ｍｍｏｌ，４１．７％）を褐色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 2.38 (3H, s), 3.88−4.04 (4H, m), 5.95 (1H, s), 6.04−6.08 (1H, m), 6.43−6.46 (1H, m), 6.60−6.63 (1H, m), 6.75 (1H, d, J=3.6Hz), 6.83 (1H, d, J=3.6Hz), 7.02 (1H, d, J=3.6Hz).【０３４３】
製造例６６．５−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−チオフェン−２−カルバルデヒド
氷冷下、ヨウ化ナトリウム（６．４ｇ，４２．６ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロリド（４．６ｇ，４２．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に懸濁し、製造例６５に記載の（５−[１，３]ジオキソラン−２−イルチオフェン−２−イル）−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−メタノール（２．０ｇ，７．０９ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、反応液を徐々に室温に戻した。再度、氷冷した反応溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０．６ｍＬ）およびチオ硫酸ナトリウム五水和物（５３０ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に溶かした溶液を加え、攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え分配し、有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１)で精製し、標記化合物（７９０ｍｇ，３．５６ｍｍｏｌ，５０．２％）を褐色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 2.38 (3H, s), 4.38 (2H, s), 6.62−6.67 (1H, m), 6.76−6.80 (1H, m), 7.12−7.16 (1H, m), 7.85−7.90 (1H, m), 9.83 (1H, s).【０３４４】
製造例６７．（５−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−チオフェン−２−イル）−メタノール
製造例６６に記載の５−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−チオフェン−２−カルバルデヒド（７９０ｍｇ，３．５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に水素化アルミニウムリチウム（４１ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え分配し、有機層をシリカゲルを敷いたグラスフィルターで濾過し、ろ液を減圧留去して、標記化合物（６４０ｍｇ，２．８６ｍｍｏｌ，８０．３％）を淡褐色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 2.36 (3H, s), 4.20 (2H, s), 4.52 (2H, d, J=6.0Hz), 5.33 (1H, t, J=6.0Hz), 6.56−6.63 (1H, m), 6.66−6.76 (3H, m).【０３４５】
製造例６８．（５−[１，３]ジオキソラン−２−イル−チオフェン−２−イル）−（５−メチル−フラン−２−イル）−メタノール
製造例６５と同様の手法のより、２−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−[１，３]ジオキソラン（４．０ｇ，１７ｍｍｏｌ）および５−メチル−フラン−２−カルバルデヒド（１．９ｇ，１７ｍｍｏｌ）から標記化合物（４．２ｇ，１６ｍｍｏｌ）を赤褐色油状物として得た。
H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 2.22 (3H, s), 3.89−3.96 (2H, m), 3.98−4.06 (2H, m), 5.83 (1H, d, J=4.8Hz), 5.96−6.02 (2H, m), 6.11−6.13 (1H, m), 6.22−6.24 (1H, m), 6.82−6.84 (1H, m), 7.02−7.05 (1H, m).【０３４６】
製造例６９．５−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−チオフェン−２−カルバルデヒド
製造例６６と同様の手法により、製造例６８に記載の５−[１，３]ジオキソラン−２−イル−チオフェン−２−イル）−（５−メチル−フラン−２−イル）−メタノール（４．２ｇ，１６ｍｍｏｌ）から標記化合物（４００ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ，１１．８％）を褐色油状物として得た。
H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 2.21 (3H, s), 4.24 (2H, s), 5.98−6.02 (1H, m), 6.12−6.14 (1H, m), 7.13 (1H, d, J=3.6Hz), 7.89 (1H, d, J=3.6Hz), 9.82 (1H, s).【０３４７】
製造例７０．（５−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−チオフェン−２−イル）−メタノール
製造例６７と同様の手法により、製造例６９に記載の５−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−チオフェン−２−カルバルデヒド（４００ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）から標記化合物（２１０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ，５２．６％）を褐色油状物として得た。
H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 2.20 (3H, s), 4.05 (2H, s), 4.53 (2H, d, J=5.6Hz), 5.33 (1H, t, J=5.6Hz), 5.94−5.98 (1H, m), 6.02 (1H, d, J=2.8Hz), 6.70−6.77 (2H, m).【０３４８】
製造例７１．ベンゾフラン−２−イル−（５−[１，３]ジオキソラン−２−イル−チオフェン−２−イル）−メタノール
製造例６５と同様の手法により、２−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−[１，３]ジオキソラン（６．０ｇ，２６ｍｍｏｌ）およびベンゾフラン−２−カルバルデヒド（３．８ｇ，２６ｍｍｏｌ）から標記化合物（７．２ｇ，２３．８ｍｍｏｌ，９１．５％）を黄色油状物として得た。
H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 3.88−4.06 (4H, m), 5.98 (1H, s), 6.08−6.11 (1H, m), 6.59 (1H, d, J=5.2Hz), 6.78 (1H, s), 6.95 (1H, d, 3.6Hz), 7.07 (1H, d, J=3.6Hz), 7.20−7.30 (2H, m), 7.52 (1H, d, J=8.0Hz), 7.61 (1H, d, J=7.2Hz).【０３４９】
製造例７２．（５−ベンゾフラン−２−イルメチル−チオフェン）−メタノール
製造例６６と同様の手法により、製造例７１に記載のベンゾフラン−２−イル−（５−[１，３]ジオキソラン−２−イル−チオフェン−２−イル）−メタノール（３．０ｇ，９．９ｍｍｏｌ）から（ベンゾフラン−２−イルメチル）−チオフェン−２−カルバルデヒド（１．３ｇ，５．４ｍｍｏｌ，５４．５％）を褐色油状物として得た。この油状物（１．２ｇ）を用いて製造例６７と同様の手法により標記化合物（９００ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ，６８．５％）を褐色油状物として得た。
H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.32 (2H, s), 4.55 (2H, d, J=5.6Hz), 5.36 (1H, t, J=5.6Hz), 6.67 (1H, s), 6.80 (1H, d, J=3.2Hz), 6.83 (1H, d, J=3.2Hz), 7.17−7.27 (2H, m), 7.50 (1H, d, J=8.0Hz), 7.56 (1H, d, J=7.2Hz).【０３５０】
製造例７３．１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド
製造例５７と同様の手法により、２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフラン−３−カルバルデヒド(２．０ｇ, １２．５ｍｍｏｌ)およびアニリン (９３０ｍｇ, １０ｍｍｏｌ)から標記化合物（１．２，７．０ｍｍｏｌ，７０％）を褐色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 6.67−6.70 (1H, m), 7.32−7.39 (1H, m), 7.48−7.55 (3H, m), 7.65−7.70 (2H, m), 8.22−8.26 (1H, m), 9.77 (1H, s).【０３５１】
製造例７４．Ｃ−（１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−メチルアミン
製造例５９と同様の手法により、製造例７３に記載の１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（１．２ｇ，７．０ｍｍｏｌ）から標記化合物（５８０ｍｇ，３．３７ｍｍｏｌ，４８．１％）を淡緑色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 3.58 (2H, s), 6.19−6.22 (1H, m), 7.16−7.22 (2H, m), 7.24−7.28 (1H, m), 7.38−7.44 (2H, m), 7.47−7.52 (2H, m).【０３５２】
製造例７５．(３−フェノキシ−ベンジル)−カルバミックアシッド  フェニルエステル
製造例４に記載された３−フェノキシベンジルアミン(０．５ｇ,  ２．５ｍｍｏｌ) およびトリエチルアミン（０．３５ｍＬ, ２．５ｍｍｏｌ）をフェニル  クロロホルメート（０．２９ｍＬ, ２．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン(１０ｍＬ)溶液に、氷冷下滴下した後、室温で４時間攪拌した。反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出して濃縮し、標記化合物(０．７ｇ, ２．２ｍｍｏｌ, ８８％)を得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.24 (2H, d, J=6.0 Hz), 6.87−7.49 (14H, m),  8.29 (1H, t, J=6.0 Hz).【０３５３】
製造例７６．５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−フラン−２−カルバルデヒド
２，４−ジフルオロフェノール（６．５４ｍＬ，  ６８．０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（７０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（４５３４ｍｇ，  ６８．０ｍｍｏｌ，６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）を加え４０分攪拌した。反応液に５−ニトロ−２−フラアルデヒド（８０００ｍｇ，  ５６．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）により精製し、標記化合物（４１３４ｍｇ，１８．４４ｍｍｏｌ，  ３３％）を得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 5.54 (1H, d, J=3.6Hz), 6.90−7.03 (2H, m), 7.21 (1H, d, J=3.6Hz), 7.24−7.31 (1H, m), 9.40 (1H, s).【０３５４】
製造例７７．Ｃ−（５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−フラン−２−イル）−メチルアミン
５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−フラン−２−カルバルデヒド（２０６０ｍｇ，  ９．１９ｍｍｏｌ）の７Ｎアンモニア／メタノール溶液（１００ｍＬ）溶液に、ラネーニッケル（５．９ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて２４時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル系)で精製し、標記化合物（１８１４ｍｇ，  ８８．０６ｍｍｏｌ，  ８７．７％）を黄色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) : 1.70 (2H, brs), 3.55 (2H, s), 5.55 (1H, d, J=3.2Hz), 6.13 (1H, d, J=3.2Hz), 7.05−7.22 (1H, m), 7.21−7.28(1H, m), 7.43−7.50(1H, m).【０３５５】
製造例７８．５−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−フラン−２−カルバルデヒド
２，５−ジフルオロフェノール（３３６０ｍｇ，  ２５．８３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（１０３２ｍｇ，  ２５．８３ｍｍｏｌ，６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）を加え１時間攪拌した。反応液に５−ブロモ−２−フラアルデヒド（３８２６ｍｇ，  ２１．５２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）により精製し、標記化合物（１１０４ｍｇ，  ４．９２ｍｍｏｌ，  ２２．９％）を得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 5.67 (1H, d, J=3.6Hz), 6.93−7.04 (2H, m), 7.15−7.22(1H, m), 7.24 (1H, d, J=3.6Hz), 9.43 (1H, s).  【０３５６】
製造例７９．Ｃ−（５−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−フラン−２−イル）−メチルアミン
製造例７７と同様の手法により、５−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−フラン−２−カルバルデヒド（２４０２ｍｇ，  １１．６５ｍｍｏｌ）から標記化合物（２３５３ｍｇ，  １０．５０ｍｍｏｌ，  ９７％）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) : 1.72 (2H, brs), 3.56 (2H, s), 5.71 (1H, d, J=3.2Hz), 6.17 (1H, d, J=3.2Hz), 7.01−7.12 (2H, m), 7.41−7.50 (1H, m).   【０３５７】
製造例８０．２−ベンジルオキシ−チオフェン
氷冷下、ベンジルアルコール（３．４５ｍＬ，  ３３．３ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（８０ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．６Ｍヘキサン溶液，１３．５ｍＬ，  ３３．３ｍｍｏｌ）を滴下し、１０分攪拌した。塩化銅（Ｉ）（５２１０ｍｇ，  ４９．４５ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下１０分攪拌した後、室温で２．５時間攪拌した。さらに２−ヨードチオフェン（４９９５ｍｇ，  ２３．７８ｍｍｏｌ）およびピリジン３２０ｍＬを加え、加熱還流下、１３時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、１Ｎ塩酸、亜硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）により精製し、標記化合物（４２０ｍｇ，  ２．２１ｍｍｏｌ，  ９．５％）を得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 5.08 (2H, s), 6.28 (1H, dd, J=1.6, 4.0Hz), 6.57 (1H, dd, J=1.6, 5.6Hz),  6.71 (1H, dd, J=4.0, 5.6Hz), 7.30−7.47 (5H, m).【０３５８】
製造例８１．５−ベンジルオキシ−チオフェン−２−カルボニトリル
窒素雰囲気下、２−ベンジルオキシ−チオフェン（１８４ｍｇ，  ０．９６７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（４ｍＬ）溶液に、−７８℃にてｎ−ブチルリチウム（２．４７Ｍヘキサン溶液，０．４７ｍＬ，  １．１６ｍｍｏｌ）を加えた後、氷冷下で１．５時間攪拌した。再び−７８℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４８７μｌ，  ４．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温しながら４５分攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルで濾過し、ろ液を減圧濃縮し、５−ベンジルオキシ−チオフェン−２−カルバルデヒド（１７１ｍｇ）を得た。
得られた５−ベンジルオキシ−チオフェン−２−カルバルデヒド（１７１ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、ピリジン（８２μｌ，  １．０２ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（６５ｍｇ，  ０．９４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３０分攪拌した後、氷冷し１，１’−カルボニルジイミダゾール（６３５ｍｇ，  ３．９２ｍｍｏｌ）を加え、再度６０℃に昇温して３５分攪拌し、トリエチルアミン（２７２μｌ，  １．９６ｍｍｏｌ）を加えさらに３０分攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層をシュウ酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）により精製し、標記化合物（３０ｍｇ，  ０．１４ｍｍｏｌ，  １４％）を得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 5.15 (2H, s), 6.28 (1H, d, J=4.0Hz), 7.32 (1H, d, J=4.0Hz), 7.38−7.48 (5H, m).【０３５９】
製造例８２．２−（５−（３−フルオロ−ベンジル）−フラン−２−イル）−[１，３]ジオキソラン
窒素雰囲気下、−７８℃に冷却した２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フラン（８２７２ｍｇ，  ５９．０３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．６６Ｍヘキサン溶液，２５．５ｍＬ，  ６７．８８ｍｍｏｌ）を滴下し、１０分攪拌した。この溶液に３−フルオロベンジルブロミド（１４．５０ｇ，  ７６．７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液を滴下し、−７８℃で１時間、室温で１．２５時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）により精製し、標記化合物と原料である２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フランの混合物（８０３３ｍｇ）を得た。【０３６０】
製造例８３．５−（３−フルオロ−ベンジル）−フラン−２−カルバルデヒド
２−（５−（３−フルオロ−ベンジル）−フラン−２−イル）−[１，３]ジオキランおよび２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フランの混合物（８０３３ｍｇ）のメタノール（８０ｍＬ）溶液に、シュウ酸（２２ｇ，  １１５ｍｍｏｌ）の水溶液（８０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）により精製し、標記化合物（４０８４ｍｇ，  ２０．０ｍｍｏｌ，  ３４％）を得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) :4.07 (2H, s), 6.23 (1H, d, J=4.0Hz), 6.90−7.10 (3H, m), 7.18 (1H, d, J=4.0Hz), 7.25−7.37 (1H, m), 9.56 (1H, s).【０３６１】
製造例８４．Ｃ−（５−（３−フルオロ−ベンジル）−フラン−２−イル）−メチルアミン
製造例７７と同様の手法により、５−（３−フルオロ−ベンジル）−フラン−２−カルバルデヒド（４０８４ｍｇ  ，２０．０ｍｍｏｌ）から標記化合物（４１０４ｍｇ，  ２０．０ｍｍｏｌ，  １００％）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) : 1.60 (2H, brs), 3.31 (2H, s), 3.93 (2H, s), 5.97−6.11 (2H, m), 6.82−7.15 (3H, m), 7.20−7.41 (1H, m).【０３６２】
製造例８５．２−（３−[１，２，３]トリアゾール−２−イル−プロピル）−イソインドール−１，３−ジオン
１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２０００ｍｇ，  ２８．９６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（１１５９ｍｇ，  ２８．９６ｍｍｏｌ，６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）を加え３０分攪拌した。この中にＮ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（７０５７ｍｇ，  ２６．３２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（４３１ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）を加え、７０℃にて３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン−酢酸エチル系）により精製し、標記化合物（３５２６ｍｇ，  １３．７５ｍｍｏｌ，  ４７％）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) : 2.19−2.28 (2H, m), 3.65 (2H, t, J=6.8Hz), 4.51 (2H, t, J=6.8Hz), 7.74 (2H, s), 7.80−7.89 (4H, m).【０３６３】
製造例８６．３−[１，２，３]トリアゾール−２−イル−プロピルアミン
２−（３−[１，２，３]トリアゾール−２−イル−プロピル）−イソインドール−１，３−ジオン（１７８２ｍｇ，６．９５ｍｍｏｌ）のメタノール−テトラヒドロフラン混合溶液（５：４，  ２７ｍＬ）に、ヒドラジン一水和物（３７１μｌ，  ７．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で５日間攪拌した。メタノール（８ｍＬ）を加え、さらに加熱還流下、３．２５時間攪拌した。反応混合物を濾過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフランに溶解しＮＨシリカゲルに吸着させ、ＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール系）により精製し、標記化合物（４９１ｍｇ，  １．３６ｍｍｏｌ，  １９．６％）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) : 1.85−1.93 (2H, m), 2.46−2.51 (2H, m), 4.42−4.52 (2H, m), 7.75 (2H, s).【０３６４】
製造例８７．３−ベンジルアミノ−ベンゾニトリル
３−ブロモ−ベンゾニトリル（５００ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（３６０μl，３．３０ｍｍｏｌ）、２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（８．６ｍｇ，１４μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１９ｍｇ，２１μｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３７０ｍｇ，３．８５ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に懸濁し、窒素雰囲気下、８０℃で２２時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過した後、ろ液を減圧留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）で精製し、標記化合物（３３１ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ，５８％）を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 4.33 (2H, m), 4.34 (1H, s), 6.79−6.83 (2H, m), 6.97 (1H, dt, J=1.2, 7.7Hz), 7.22 (1H, t, J=8.1Hz), 7.29−7.39 (5H, m).【０３６５】
製造例８８．４−フェニルアミノ−ベンゾニトリル
製造例８７と同様の手法により、４−ブロモ−ベンゾニトリル（５００ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）およびフェニルアミン（３００μｌ，３．３０ｍｍｏｌ）から標記化合物（４６０ｍｇ，２．３７ｍｍｏｌ，８６％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 6.04 (1H, s), 6.97 (2H, d, J=8.8Hz), 7.12 (1H, t, J=7.3Hz), 7.17 (2H, d, J=7.7Hz), 7.36 (2H, t, J=7.5Hz), 7.48 (2H, d, J=8.8Hz).【０３６６】
製造例８９．４−ベンジルアミノ−ベンゾニトリル
製造例８７と同様の手法により、４−ブロモ−ベンゾニトリル（５００ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（３６０μｌ，３．３０ｍｍｏｌ）から標記化合物（４７２ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ，８３％）を淡黄色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 4.38 (2H, d, J=5.5Hz), 4.58 (1H, s), 6.59 (2H, d, J=8.8Hz), 7.29−7.39 (5H, m), 7.42 (2H, d, J=8.8Hz).【０３６７】
製造例９０．２−（３−ブロモ−フェニル）−[１，３]ジオキソラン
３−ブロモベンズアルデヒド（４．００ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）、エタン−１，２−ジオール（６．０３ｍＬ，１０８ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホニックアシッド  一水和物（１８６ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）をトルエン（８０ｍＬ）に溶解し、加熱還流下、４時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を０℃で加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、標記化合物（４．７９ｇ，２０．９ｍｍｏｌ，９７％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 4.02−4.05 (2H, m), 4.07−4.13 (2H, m), 5.79 (1H, s), 7.23−7.27 (1H, m), 7.40 (1H, d, J=7.7Hz), 7.49 (1H, dt, J=1.1, 7.1Hz), 7.64 (1H, s).【０３６８】
製造例９１．２−（３−フェニルスルファニル−フェニル）−[１，３]ジオキソラン
窒素雰囲気下、製造例９０に記載の２−（３−ブロモ−フェニル）−[１，３]ジオキソラン（５１５ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．４７Ｍヘキサン溶液，１．６４ｍＬ，４．０５ｍｍｏｌ）を加え、１５分攪拌した後、ジフェニル  ジスルフィド（５４０ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した。反応溶液を０℃に冷却して水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、標記化合物（４０２ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ，６９％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 4.01−4.06 (2H, m), 4.09−4.14 (2H, m), 5.76 (1H, s), 7.22−7.39 (8H, m), 7.48 (1H, s).【０３６９】
製造例９２．３−フェニルスルファニル−ベンズアルデヒド
製造例９１に記載の２−（３−フェニルスルファニル−フェニル）−[１，３]ジオキソラン（３９６ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および硫酸（１ｍＬ）の混合溶液に溶解し、加熱還流下２．５時間攪拌した。反応溶液を０℃に冷却して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、標記化合物（３２３ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ，９８％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 7.31−7.39 (3H, m), 7.41−7.50 (3H, m), 7.52 (1H, d, J=7.9Hz), 7.71 (1H, d, J=7.3Hz), 7.76 (1H, s), 9.94 (1H, s).【０３７０】
製造例９３．（３−フェニルスルファニル−フェニル）−メタノール
製造例９２に記載の３−フェニルスルファニル−ベンズアルデヒド（３２１ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）をエタノール（６ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１１３ｍｇ，２．９８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、標記化合物（２２０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ，６８％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 3.73 (2H, s), 4.66 (1H, s), 7.18−7.37 (9H, m).【０３７１】
製造例９４．２−（３−フェニルスルファニル−ベンジル）−イソインドール−１，３−ジオン
製造例９３に記載の（３−フェニルスルファニル−フェニル）−メタノール（２１２ｍｇ，０．９８０ｍｍｏｌ）、フタルイミド（１４４ｍｇ，０．９８０ｍｍｏｌ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（１７０μｌ，１．０８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３０８ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、室温で終夜攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、標記化合物（１２４ｍｇ，０．３５９ｍｍｏｌ，３７％）を白色固体で得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 4.80 (2H, s), 7.17−7.36 (9H, m), 7.73 (2H, dd, J=2.9, 5.3Hz), 7.86 (2H, dd, J=2.9, 5.3Hz).【０３７２】
製造例９５．３−フェニルスルファニル−ベンジルアミン
製造例９４に記載の２−（３−フェニルスルファニル−ベンジル）−イソインドール−１，３−ジオン（１２３ｍｇ，０．３５６ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解させ、０℃でヒドラジン一水和物（５１８μｌ，１０．７ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下、２時間攪拌した。反応溶液に０℃で水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標記化合物（７５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，９８％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 3.83 (2H, s), 7.19−7.36 (9H, m).【０３７３】
製造例９６．２−（４−ブロモ−フェニル）−[１，３]ジオキソラン
４−ブロモ−ベンズアルデヒド（４．００ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）、エタン−１，２−ジオール（６．０３ｍＬ，１０８ｍｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホニックアシッド  一水和物（１８６ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）をトルエン（８０ｍＬ）に溶解し、加熱還流下、４時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を０℃で加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、標記化合物（４．６６ｇ，２０．３ｍｍｏｌ，９４％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 4.01−4.05 (2H, m), 4.07−4.13 (2H, m), 5.77 (1H, s), 7.35 (2H, d, J=8.2Hz), 7.51 (2H, d, J=8.4Hz).【０３７４】
製造例９７．２−（４−ベンジルスルファニル−フェニル）−[１，３]ジオキソラン
製造例９１と同様の手法により、製造例９６に記載の２−（４−ブロモ−フェニル）−[１，３]ジオキソラン（１．００ｇ，４．３７ｍｍｏｌ）およびベンジル  ジスルフィド（１．１８ｇ，４．８１ｍｍｏｌ）から標記化合物（５６８ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ，４８％）を白色固体で得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 4.02−4.04 (2H, m), 4.10−4.13 (2H, m), 4.13 (2H, s), 5.76 (1H, s), 7.23−7.27 (1H, m), 7.28−7.32 (6H, m), 7.37 (2H, d, J=8.2Hz).【０３７５】
製造例９８．４−ベンジルスルファニル−ベンズアルデヒド
製造例９２と同様の手法により、製造例９７に記載の２−（４−ベンジルスルファニル−フェニル）−[１，３]ジオキソラン（５６８ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）から標記化合物（４６２ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ，９７％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 4.24 (2H, s), 7.26−7.40 (7H, m), 7.75 (2H, d, J=8.6Hz), 9.92 (1H, s).【０３７６】
製造例９９．（４−ベンジルスルファニル−フェニル）−メタノール
製造例９３と同様の手法により、製造例９８に記載の４−ベンジルスルファニル−ベンズアルデヒド（４６２ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）から標記化合物（４０６ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ，８７％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 4.11 (2H, s), 4.65 (2H, d, J=4.4Hz), 7.20−7.35 (8H, m), 7.37 (1H, d, J=4.4Hz).【０３７７】
製造例１００．２−（４−ベンジルスルファニル−ベンジル）−イソインドール−１，３−ジオン
製造例９４と同様の手法により、製造例９９に記載の（４−ベンジルスルファニル）−メタノール（４０６ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）から標記化合物（５６３ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ，８９％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 4.09 (2H, s), 4.79 (2H, s), 7.20−7.35 (5H, m), 7.24 (2H, d, J=8.2Hz), 7.32 (2H, d, J=8.1Hz), 7.71 (2H, dd, J=2.9, 5.3Hz), 7.84 (2H, dd, J=2.9, 5.3Hz).【０３７８】
製造例１０１．４−ベンジルスルファニル−ベンジルアミン
製造例９５と同様の手法により、製造例１００に記載の２−（４−ベンジルスルファニル−ベンジル）−イソインドール−１，３−ジオン（５６３ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）から標記化合物（２６０ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ，７２％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 3.83 (2H, s), 4.10 (2H, s), 7.20 (2H, d, J=8.6Hz), 7.19−7.32 (7H, m).【０３７９】
製造例１０２．（５−フェニルアミノメチル−フラン−２−イル）−メタノール
アセティックアシッド  ５−ホルミル−フラン−２−イルメチルエステル（２．００ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）、アニリン（１．６３ｍＬ，１７．９ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．０４ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）の混合溶液に懸濁させ、室温で７時間攪拌した。反応溶液に０℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランで抽出し，有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、アセティックアシッド  ５−フェニルアミノメチル−フラン−２−イルメチルエステルおよびアニリンの混合物（２．９１ｇ）を淡黄色油状物として得た。
続いて、得られたアセティックアシッド  ５−フェニルアミノメチル−フラン−２−イルメチルエステルおよびアニリンの混合物（２．９１ｇ）ならびに炭酸カリウム（３．２８ｇ，２３．７ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）に懸濁し、室温で終夜攪拌した。反応溶液を減圧留去し、残渣に水と酢酸エチルを加え、有機層を分配し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合物（１．９９ｇ，  ９．７９ｍｍｏｌ，８２％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 4.04 (1H, brs), 4.31 (2H, s), 4.59 (2H, d, J=5.9Hz), 6.19 (1H, d, J=3.1Hz), 6.23 (1H, d, J=3.1Hz), 6.68 (2H, d, J=7.5Hz), 6.75 (1H, t, J=7.3Hz), 7.19 (2H, t, J=7.3Hz).【０３８０】
製造例１０３．２−（５−フェニルアミノメチル−フラン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン
製造例９４と同様の手法により、製造例１０２に記載の（５−フェニルアミノメチル−フラン−２−イル）−メタノール（１．５８g，７．７７ｍｍｏｌ）から標記化合物（６０３ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ，２３％）を淡黄色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 4.25 (2H, s), 4.82 (2H, s), 6.14 (1H, d, J=3.1Hz), 6.28 (1H, d, J=3.1Hz), 6.63 (2H, d, J=7.5Hz), 6.70 (1H, t, J=7.3Hz), 7.14 (2H, t, J=7.3Hz), 7.72 (2H, dd, J=3.1, 5.3Hz), 7.87 (2H, dd, J=3.1, 5.3Hz).【０３８１】
製造例１０４．（５−アミノメチル−フラン−２−イルメチル）−フェニル−アミン
製造例９５と同様の手法により、製造例１０３に記載の２−（５−フェニルアミノメチル−フラン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン（２５１ｍｇ，０．７５５ｍｍｏｌ）から標記化合物（９２ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，６０％）を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 3.79 (2H, s), 4.28 (2H, s), 6.06 (1H, d, J=3.1Hz), 6.15 (1H, d, J=3.1Hz), 6.68 (2H, d, J=7.7Hz), 6.74 (1H, t, J=7.3Hz), 7.19 (2H, t, J=7.3Hz).【０３８２】
製造例１０５．（２−（５−[１，３]ジオキソラン−２−イル−フラン−２−イル）−エチル）−フェニルアミン
５−[１，３]ジオキソラン−２−イル−フラン−２−カルバルデヒド（２．０３ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）、トリメチルスルホニウムブロミド（１．９０ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（７７９ｍｇ，１３．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７５ｍＬ）に懸濁し、室温で終夜攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、２−（５−オキシラニル−フラン−２−イル）−[１，３]ジオキソラン（２．２５ｇ）を淡黄色油状物として得た。
得られた２−（５−オキシラニル−フラン−２−イル）−[１，３]ジオキソラン（２．２５ｇ）およびシリカゲル（５．００ｇ）を酢酸エチル（４０ｍＬ）に懸濁し、室温で６．５時間攪拌した。反応溶液をろ過後、ろ液を減圧留去し、（５−[１，３]ジオキソラン−２−イル−フラン−２−イル）−アセトアルデヒド（１．５７ｇ）を黄色油状物として得た。
次に、得られた（５−[１，３]ジオキソラン−２−イル−フラン−２−イル）−アセトアルデヒド（１．５７ｇ）、アニリン（０．９４ｍＬ，１０．３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．７６ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）を０℃でテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）の混合溶液に懸濁させ、室温で１９時間攪拌した。反応溶液に０℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、標記化合物（４５３ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ，１４％）を褐色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 2.95 (2H, t, J=6.8Hz), 3.43 (2H, t, J=6.8Hz), 3.99−4.06 (2H, m), 4.10−4.15 (2H, m), 5.88 (1H, s), 6.06 (1H, d, J=3.3Hz), 6.37 (1H, d, J=3.1Hz), 6.62 (2H, dd, J=1.1, 8.6Hz), 6.71 (1H, tt, J=1.1, 7.3Hz), 7.18 (2H, dd, J=7.3, 8.6Hz).【０３８３】
製造例１０６．５−（２−フェニルアミノ−エチル）−フラン−２−カルバルデヒド
製造例４４と同様の手法により、製造例１０５に記載の（２−（５−[１，３]ジオキソラン−２−イル−フラン−２−イル）−エチル）−フェニルアミン（４５３ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）から標記化合物（３１４ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）を淡褐色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 3.05 (2H, t, J=6.8Hz), 3.53 (2H, t, J=6.8Hz), 6.33 (1H, d, J=3.5Hz), 6.62 (2H, dd, J=1.1, 8.6Hz), 6.73 (1H, t, J=7.3Hz), 7.17−7.21 (3H, m), 9.55 (1H, s).【０３８４】
製造例１０７．（２−（５−アミノメチル−フラン−２−イル）−エチル）−フェニルアミン
製造例４５と同様の手法により、製造例１０６に記載の５−（２−フェニルアミノ−エチル）−フラン−２−カルバルデヒド（１５０ｍｇ，０．６９７ｍｍｏｌ）から標記化合物（１１７ｍｇ，０．５４１ｍｍｏｌ，７８％）を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 2.92 (2H, t, J=6.8Hz), 3.41 (2H, t, J=6.8Hz), 3.78 (2H, s), 6.00 (1H, d, J=3.1Hz), 6.04 (1H, d, J=2.9Hz), 6.62 (2H, dd, J=1.1, 8.6Hz), 6.71 (1H, t, J=7.3Hz), 7.18 (2H, dd, J=7.3, 8.6Hz).【０３８５】
製造例１０８．２−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−[１，３]ジオキソラン
４−ブロモ−チオフェン−２−カルバルデヒド（９．２４ｇ，４８．４ｍｍｏｌ）、エタン−１，２−ジオール（１３．５ｍＬ，２４２ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホニックアシッド  一水和物（４１６ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解し、加熱還流下、１．５時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を０℃で加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、標記化合物（１１．８ｇ，定量的）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 4.02−4.04 (2H, m), 4.09−4.11 (2H, m), 6.07 (1H, s), 7.08 (1H, dd, J=0.73, 1.5Hz), 7.22 (1H, d, J=1.5Hz).【０３８６】
製造法１０９．２−（４−フェノキシ−チオフェン−２−イル）−[１，３]ジオキソラン
製造例３３と同様の手法により、製造例１０８に記載の２−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−[１，３]ジオキソラン（６．９６ｇ，２９．６ｍｍｏｌ）およびフェノール（６．６０ｇ，７１．０ｍｍｏｌ）から標記化合物（５．４０ｇ，２１．７ｍｍｏｌ，７３％）を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 4.00−4.04 (2H, m), 4.12−4.17 (2H, m), 6.04 (1H, s), 6.60 (1H, d, J=1.7Hz), 6.94 (1H, d, J=1.7Hz), 7.04 (2H, dd, J=1.1, 8.6Hz), 7.09 (1H, tt, J=1.1, 7.3Hz), 7.32 (2H, dd, J=7.3, 8.6Hz).【０３８７】
製造例１１０．４−フェノキシ−チオフェン−２−カルバルデヒド
製造例３４と同様の手法により、製造例１０９に記載の２−（４−フェノキシ−チオフェン−２−イル）−[１，３]ジオキソラン（５００ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）から標記化合物（１８３ｍｇ，０．８９６ｍｍｏｌ，４４％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 7.04 (1H, dd, J=1.3, 1.6Hz), 7.07 (2H, dd, J=1.1, 8.8Hz), 7.16 (1H, tt, J=1.1, 7.3Hz), 7.35 (2H, dd, J=7.3, 8.6Hz), 7.51 (1H, d, J=1.7Hz), 9.84 (1H, s).【０３８８】
製造例１１１．Ｃ−（４−フェノキシ−チオフェン−２−イル）−メチルアミン
製造例３５と同様の手法により、製造例１１０に記載の４−フェノキシ−チオフェン−２−カルバルデヒド（１８３ｍｇ，０．８９６ｍｍｏｌ）から標記化合物（９４ｍｇ，０．４５８ｍｍｏｌ，５１％）を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 3.99 (2H, s), 6.46 (1H, d, J=1.7Hz), 6.69−6.70 (1H, m), 7.05 (2H, dd, J=1.1, 7.7Hz), 7.09 (1H, t, J=7.5Hz), 7.33 (2H, dd, J=7.5, 8.6Hz).【０３８９】
製造例１１２．５−オキソ−２，５−ジヒドロ−イソキサゾール−４−カルボキシリックアシッド  エチルエステル
２−エトキシメチレン−マロニックアシッド  ジエチルエステル（５．００ｇ，２３．１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４．０１ｇ，５７．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．０６ｍＬ，５７．８ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、室温で１７時間攪拌した後、加熱還流下４．５時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、水を加え、１Ｎ塩酸を塩が析出してくるまで加えた。析出した塩をろ取し、標記化合物（２．３９ｇ，１５．２ｍｍｏｌ，６６％）の塩酸塩を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 1.19 (3H, t, J=7.1Hz), 4.08 (2H, q, J=7.1Hz), 4.90 (1H, brs), 8.51 (1H, d, J=6.8Hz).【０３９０】
製造例１１３．５−オキソ−２−フェノキシチオカルボニル−２，５−ジヒドロ−イソキサゾール−４−カルボキシリックアシッド  エチルエステル
製造例１１２に記載の５−オキソ−２，５−ジヒドロ−イソキサゾール−４−カルボキシリックアシッド  エチルエステル（１．００ｇ，５．１７ｍｍｏｌ）、フェニル  クロロチオノホルメート（７８６μｌ，５．６９ｍｍｏｌ）およびピリジン（９１９μｌ，１１．４ｍｍｏｌ）を０℃でトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、室温で１７時間攪拌した。反応溶液に水を０℃で加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合物（１．６６ｇ，５．６６ｍｍｏｌ，定量的）を淡黄色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 1.39 (3H, t, J=7.1Hz), 4.39 (2H, q, J=7.1Hz), 7.16 (2H, dd, J=1.3, 8.6Hz), 7.38 (1H, t, J=7.1Hz), 7.49 (2H, dd, J=7.1, 8.8Hz), 9.30 (1H, s).【０３９１】
製造例１１４．２−フェノキシ−チアゾ−ル−５−カルボキシリックアシッド  エチルエステル
製造例１１３に記載の５−オキソ−２−フェノキシチオカルボニル−２，５−ジヒドロ−イソキサゾール−４−カルボキシリックアシッド  エチルエステル（５００ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）をアセトン（５００ｍＬ）に溶解し、室温で３０分光（３００ｎｍ）を照射した。反応溶液を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、標記化合物（３８４ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ，９０％）を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 1.35 (3H, t, J=7.1Hz), 4.33 (2H, q, J=7.1Hz), 7.26−7.35 (3H, m), 7.47 (2H, dd, J=7.5, 8.4Hz), 7.90 (1H, s).【０３９２】
製造例１１５．（２−フェノキシ−チアゾール−５−イル）−メタノール
製造例１１４に記載の２−フェノキシ−チアゾール−５−カルボキシリックアシッド  エチルエステル（３８４ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化アルミニウムリチウム（２９２ｍｇ，７．７０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、０℃で水（２９２μｌ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２９２μｌ）、水（８７６μｌ）を順次加えた。反応溶液をセライトろ過した後、ろ液を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）で精製し、標記化合物（２７０ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ，８５％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 4.73 (2H, d, J=5.9Hz), 7.13 (1H, s), 7.25−7.29   (3H, m), 7.41−7.45 (2H, m).【０３９３】
製造例１１６．２−（２−フェノキシ−チアゾール−５−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン
製造例９４と同様の手法により、製造例１１５に記載の（２−フェノキシ−チアゾール−５−イル）−メタノール（２７０ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）から標記化合物（１３１ｍｇ，０．３８９ｍｍｏｌ，３０％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 4.89 (2H, s), 7.21−7.28 (4H, m), 7.40 (2H, t, J=8.0Hz), 7.73 (2H, dd, J=3.1, 5.3Hz), 7.86 (2H, dd, J=2.9, 5.5Hz).【０３９４】
製造例１１７．Ｃ−（２−フェノキシ−チアゾール−５−イル）−メチルアミン
製造例９５と同様の手法により、製造例１１６に記載の２−（２−フェノキシ−チアゾール−５−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン（１３１ｍｇ，０．３８９ｍｍｏｌ）から標記化合物（６３ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，７８％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 3.95 (2H, s), 7.03 (1H, t, J=1.1Hz), 7.25−7.28 (3H, m), 7.39−7.43 (2H, m).【０３９５】
製造例１１８．４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−ベンゾニトリル
４−ヒドロキシ−２−フルオロ−ベンゾニトリル(１．０ｇ， ７．３ｍｍｏｌ)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (１５ｍＬ)溶液に、炭酸カリウム (２．０ｇ， １５ｍｍｏｌ)およびベンジルブロミド (０．８７ｍＬ， ７．３ｍｍｏｌ)を加え、室温で５時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え抽出し、飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝５：１)により精製し、標記化合物(１．５ｇ， ６．７ｍｍｏｌ， ９２％)を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 5.11 (2H， s), 6.78 (1H， dd， J=2.4, 11.0Hz), 6.83 (1H， ddd， J=0.6, 2.4, 8.8Hz), 7.37−7.43 (5H, m), 7.52 (1H， dd， J=7.5, 8.6Hz).【０３９６】
製造例１１９．４−[１，３]ジオキソラン−２−イル−ベンゾニトリル
４−ホルミル−ベンゾニトリル（３．００ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）、エタン−１，２−ジオール（６．３８ｍＬ，１１５ｍｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホニックアシッド  一水和物（１９７ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）をトルエン（６０ｍＬ）に溶解し、加熱還流下、１０時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を０℃で加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し，標記化合物（３．７８ｇ，２１．６ｍｍｏｌ，９４％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 4.04−4.13 (4H, m), 5.85 (1H, s), 7.59 (2H, d, J=8.1Hz), 7.68 (2H, d, J=8.4Hz).【０３９７】
製造例１２０．４−[１，３]ジオキソラン−２−イル−ベンジルアミン
製造例１１９に記載の４−[１，３]ジオキソラン−２−イル−ベンゾニトリル（３．７８ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７６ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化アルミニウムリチウム（４．０９ｇ，１０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液に水（４．０９ｍＬ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４．０９ｍＬ）、水（１２．３ｍＬ）を順次加えた。反応溶液をセライトろ過した後、ろ液を減圧留去し，標記化合物（３．９２ｇ，定量的）を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 3.89 (2H, s), 4.03−4.16 (4H, m), 5.81 (1H, s), 7.34 (2H, d, J=7.9Hz), 7.46 (2H, d, J=8.1Hz).【０３９８】
製造例１２１．５−（３−クロロ−フェノキシ）−チオフェン−２−カルボニトリル
５−ニトロ−チオフェン−２−カルボニトリル（５．００ｇ，３２．５ｍｍｏｌ）、３−クロロ−フェノール（６．９０ｍＬ，６５．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３．４ｇ，９７．５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）に懸濁し、６０℃で４時間攪拌した。反応液に０℃で水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で２回洗浄し、さらに飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をＮＨシリカゲルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、標記化合物（５．５６ｇ，２３．６ｍｍｏｌ，７３％）を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 6.49 (1H, d, J=4.2Hz), 7.04 (1H, ddd, J=0.92, 2.4, 8.2Hz), 7.15 (1H, t, J=2.2Hz), 7.22 (1H, ddd, J=0.92, 2.0, 8.1Hz), 7.33 (1H, t, J=8.2Hz), 7.4 (1H, d, J=4.2Hz).【０３９９】
製造例１２２．２−（５−（２−フルオロ−ベンジル）−チオフェン−２−イル）−[１，３]ジオキソラン
製造例３６と同様の手法により、２−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−[１，３]ジオキソラン（８．００ｇ，３０．４ｍｍｏｌ）および１−ブロモメチル−２−フルオロ−ベンゼン（４．４８ｍＬ，３６．５ｍｍｏｌ）から標記化合物（４．３３ｇ，１６．４ｍｍｏｌ，５４％）を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 3.97−4.03 (2H, m), 4.06−4.13 (2H, m), 4.14 (2H, s), 6.01 (1H, s), 6.71 (1H, d, J=3.7Hz), 6.98 (1H, d, J=3.9Hz), 7.01−7.08 (2H, m), 7.19−7.23 (2H, m).【０４００】
製造例１２３．５−（２−フルオロ−ベンジル）−チオフェン−２−カルバルデヒド
製造例１２２に記載の２−（５−（２−フルオロ−ベンジル）−チオフェン−２−イル）−[１，３]ジオキソラン（４．３３ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液に０℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し，標記化合物（３．５４ｇ，１６．１ｍｍｏｌ，９８％）を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 4.22 (2H, s), 6.94 (1H, d, J=3.8Hz), 7.05−7.13 (2H, m), 7.21−7.28 (2H, m), 7.60 (1H, d, J=3.8Hz), 9.81 (1H, s).【０４０１】
製造例１２４．（５−（２−フルオロ−ベンジル）−チオフェン−２−イル）−メタノール
製造例１２３に記載の５−（２−フルオロ−ベンジル）−チオフェン−２−カルバルデヒド（２．８１ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（９６４ｍｇ，２５．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に０℃で水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、標記化合物（２．１０ｇ，９．４５ｍｍｏｌ，７４％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 4.14 (2H, s), 4.73 (2H, s), 6.69 (1H, d, J=3.5Hz), 6.82 (1H, d, J=3.7Hz), 7.02−7.10 (2H, m), 7.19−7.26 (2H, m).【０４０２】
製造例１２５．２−（５−（２−フルオロ−ベンジル）−チオフェン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン
製造例９４と同様の手法により、製造例１２４に記載の（５−（２−フルオロ−ベンジル）−チオフェン−２−イル）−メタノール（２．１０ｇ，９．４４ｍｍｏｌ）から標記化合物（１．４９ｇ，４．２４ｍｍｏｌ，４５％）を淡黄色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 4.08 (2H, s), 4.92 (2H, s), 6.63 (1H, d, J=3.5Hz), 6.94 (1H, d, J=3.5Hz), 6.99−7.08 (2H, m), 7.12−7.23 (2H, m), 7.70 (2H, dd, J=3.1, 5.5Hz), 7.84 (2H, dd, J=3.1, 5.5Hz).【０４０３】
製造例１２６．Ｃ−（５−（２−フルオロ−ベンジル）チオフェン−２−イル）−メチルアミン
製造例９５と同様の手法により、製造例１２５に記載の２−（５−（２−フルオロ−ベンジル）−チオフェン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン（１．４９g，４．２４ｍｍｏｌ）から標記化合物（９０１ｍｇ，４．０７ｍｍｏｌ，９６％）を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 3.95 (2H, s), 4.12 (2H, s), 6.65 (1H, d, J=3.5Hz), 6.71 (1H, d, J=3.5Hz), 7.01−7.09 (2H, m), 7.18−7.25 (2H, m).【０４０４】
製造例１２７．（５−ブロモ−４−フェノキシ−チオフェン−２−イル）−メタノール
製造例１０９に記載の２−（４−フェノキシ−チオフェン−２−イル）−[１，３]ジオキソラン（４．８８ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（３．８５ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、室温で４．５時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を０℃で加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルろ過することで２−（５−ブロモ−４−フェノキシ−チオフェン−２−イル）−[１，３]ジオキソラン（５．４８ｇ）を淡黄色油状物として得た。
続いて製造例３４と同様の手法により、２−（５−ブロモ−４−フェノキシ−チオフェン−２−イル）−[１，３]ジオキソラン（５．４８ｇ）から５−ブロモ−４−フェノキシ−チオフェン−２−カルバルデヒド（３．１１ｇ）を無色油状物として得た。
続いて製造例９３と同様の手法により、５−ブロモ−４−フェノキシ−チオフェン−２−カルバルデヒド（３．１１ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）から標記化合物（２．７６ｇ，９．６８ｍｍｏｌ，８８％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 4.70 (2H, s), 6.62 (1H, s), 6.98 (2H, dd, J=1.1, 8.8Hz), 7.09 (1H, tt, J=1.1, 7.5Hz), 7.29−7.34 (2H, m).【０４０５】
製造例１２８．２−（５−ブロモ−４−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン
製造例９４と同様の手法により、製造例１２７に記載の（５−ブロモ−４−フェノキシ−チオフェン−２−イル）−メタノール（２．７１ｇ，９．５０ｍｍｏｌ）から標記化合物（２．６６ｇ，６．４２ｍｍｏｌ，６８％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 4.86 (2H, s), 6.76 (1H, s), 6.95 (2H, dd, J=1.1, 8.8Hz), 7.08 (1H, t, J=7.5Hz), 7.30 (2H, dd, J=7.3, 8.8Hz), 7.70−7.76 (2H, m), 7.83−7.88 (2H, m).【０４０６】
製造例１２９．Ｃ−（５−ブロモ−４−フェノキシ−チオフェン−２−イル）−メチルアミン
製造例９５と同様の手法により、製造例１２８に記載の２−（５−ブロモ−４−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジエン（２．６６ｇ，６．４２ｍｍｏｌ）から標記化合物（１．６２ｇ，５．７０ｍｍｏｌ，８９％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 3.94 (2H, s), 6.53 (1H, t, J=1.1Hz), 6.97 (2H, dd, J=1.1, 8.6Hz), 7.08 (1H, tt, J=1.1, 7.5Hz), 7.31 (2H, dd, J=7.5, 8.8Hz).【０４０７】
製造例１３０．３−アミノメチルフェノール
製造例３８と同様の手法により、３−ヒドロキシベンズアルデヒド (３．０ｇ， ２４ｍｍｏｌ)から標記化合物(２．９ｇ， ２４ｍｍｏｌ， ９７％)を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 3.60 (2H, s), 6.55 (1H, d, J=7.5Hz), 6.68−6.70 (2H, m), 7.03−7.07 (1H, m).【０４０８】
製造例１３１．１−キノリン−６−イル−エタノン
窒素雰囲気下、６−ブロモキノリン(４．４g, ２１．３ｍｍｏｌ)、１−エトキシビニル（トリｎ−ブチル）チン(１０ｇ, ２７．６９ｍｍｏｌ)およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）(１．２g, １．７ ｍｍｏｌ)をトルエン(１２０ｍＬ)に溶解させ、８０℃で７時間攪拌した。室温下、反応溶液に５Ｍ塩酸(３０ｍＬ)およびテトラヒドロフラン(１５０ ｍＬ)を加え１５時間攪拌した。反応液を細紛した氷を入れた飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、ｐＨ８−９に調整してセライト濾過した。ろ液を酢酸エチルで２回抽出し、飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。有機層を減圧留去後、赤褐色油状物（１６．８g）の残渣を得た。これに酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え溶解後、シリカゲル(８０ｍＬ)を加え溶媒を減圧留去し吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５ついでヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０)にて精製し、黄色固形物（４．１６ ｇ）を得た。この黄色固形物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解後、１Ｍ塩酸（７０, ５０ｍＬ）で２回抽出し、水層を炭酸水素ナトリウムでｐＨ８とした後、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、有機層を減圧留去後、標記化合物（２．９８ｇ１７．４ｍｍｏｌ, ７７％）を黄色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (Acetone−d6)δ(ppm) : 2.73 (3H, s), 7.07 (1H, dd, J=8.4, 4.4 Hz), 8.11 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.27 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 8.50−8.53 (1H, m), 8.70 (1H, m), 9.02 (1H, m).【０４０９】
製造例１３２．４−ベンジルオキシ−３−メトキシメトキシ−ベンゾニトリル
窒素雰囲気下、３,４−ジヒドロキシ−ベンゾニトリル（１．３６ｇ, １０ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．５ｇ, １３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）溶液に、室温下ベンジルクロリド（１．５ｍＬ, １３ｍｍｏｌ）を加え２４時間攪拌した。反応溶液にシリカゲル（１００ｍＬ）を少しずつ加え吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（２．３８ｇ）の淡黄色油状物を得、これをさらに、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１ついで酢酸エチルついで酢酸エチル：メタノール＝９０：１０ついで８５：１５）にて精製し、４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（０．５８８ｇ, ２．６１ｍｍｏｌ, ２４．８％）を淡黄色固形物として得た。
窒素雰囲気下、得られた４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（３００ｍｇ, １．３３ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３００ｍｇ, ２．６６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４ｍＬ）溶液に、氷冷攪拌下、クロロメチル  メチル  エーテル（０．２０４ｍＬ, ２．６６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、２日間攪拌した。反応溶液にＮＨシリカゲル（２５ｍＬ）を加え、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）、ついでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて精製し、標記化合物（３０６ｍｇ, ０．８２９ｍｍｏｌ, ８５．３％）を淡黄色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (Acetone−d6)δ(ppm) :3.46(3H, s), 5.26(2H, s), 5.27(2H,s), 7.26(1H, d, J=8.4 Hz), 7.36−7.44(4H, m), 7.45(1H, d, J=2.4 Hz), 7.50−7.53(2H, m).【０４１０】
製造例１３３．３−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−ベンゾニトリル
３−ヒドロキシベンゾニトリル（１．１９ｇ，１０ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−メチル−２−ブテン（１．６６ｇ，１０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．６６ｇ，１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧で溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）にて精製し、標記化合物（１．７１ｇ，１０ｍｍｏｌ，９９．４％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 1.73(3H, s), 1.78(3H, s), 4.51(2H, d, J=6.8Hz),  5.48(1H, t, J=6.8Hz), 7.13(1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 7.15(1H, d, J=2.4Hz), 7.23(1H, d, J=8.4Hz), 7.28(1H, t, J=8.4Hz).【０４１１】
製造例１３４．３−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−ベンジルアミン
製造例１３３に記載の３−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−ベンゾニトリル（１．７１ｇ，１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、室温にて攪拌下、水素化アルミニウムリチウム（０．５７ｇ，１５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃に加温した後２時間攪拌を続けた。反応液を氷冷後、水（０．６ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ）、水（１．８ｍＬ）の順で加えた後、固体を濾過し、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液と洗液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下溜去し、標記化合物（１．５０ｇ，８．５２ｍｍｏｌ，８５．２％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 1.73(3H, s), 1.78(3H, s), 4.51(2H, d, J=6.8Hz), 4.68(2H, d, J=5.6Hz), 5.48(1H, t, J=6.8Hz), 6.77(1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 6.83(1H, d, J=2.4Hz), 6.87(1H, s), 7.23(1H, t, J=8.4Hz).【０４１２】
製造例１３５．（３−シアノベンジル）ホスホニックアシッド  ジエチルエステル
３−シアノベンジルブロミド（９．８ｇ，５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルホスファイト（９．９７ｇ，６０ｍｍｏｌ）を１４０℃で３時間攪拌した。得られた残渣を蒸留し、１４５℃／１ｍｍＨｇの溜分を集め、標記化合物（１０ｇ，３９．５ｍｍｏｌ，７９．１％）を無色油状物として得た。【０４１３】
製造例１３６．３−（２−メチルプロペニル）ベンゾニトリル
水素化ナトリウム（０．４０ｇ，１０ｍｍｏｌ，６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に懸濁し、室温で攪拌下、製造例１３５で得られた（３−シアノベンジル）ホスホニックアシッド  ジエチルエステル（２．５３ｇ，１０ｍｍｏｌ）を滴下した。６０℃で一時間攪拌した後、室温に戻しアセトン（０．９２ｇ，２０ｍｍｏｌ）を滴下した、さらに室温にて３０分攪拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３）で精製し、標記化合物（０．４４ｇ，２．８０ｍｍｏｌ，２８％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 1.85(3H, s), 1.93(3H, s), 6.23(1H, s), 7.40−7.50(4H, m).【０４１４】
製造例１３７．（３−（２−メチルプロペニル）−ベンジルアミン）
製造例１３６に記載の３−（２−メチルプロペニル）ベンゾニトリル（０．４４ｇ，２．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、室温で攪拌下、水素化アルミニウムリチウム（０．１６ｇ，４．２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃に加温した後２時間攪拌した。反応液を氷冷後、水（０．１６ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．１６ｍＬ）、水（０．４８ｍＬ）を順次加えた後、固体を濾過し、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液と洗液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下溜去し、標記化合物（０．４０ｇ，２．４８ｍｍｏｌ，８８．７％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 1.87(3H, s), 1.90(3H, s), 3.85(2H, s), 6.27(1H, s), 7.11−7.28(4H, m).【０４１５】
製造例１３８．３−シクロペンチリデンメチルベンゾニトリル
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１２ｇ，１０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に懸濁し、室温で攪拌下、（３−シアノベンジル）ホスホニックアシッド  ジエチルエステル（２．５３ｇ，１０ｍｍｏｌ）を滴下した。室温にて１時間攪拌した後、シクロペンタノン（０．８４ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３）で精製し、標記化合物（１．３２ｇ，７．２１ｍｏｌ，７２．３％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm):1.65−1.79(4H, m), 2.47−2.58(4H, m), 6.33(1H, s), 7.40−7.57(4H, m).【０４１６】
製造例１３９．３−シクロペンチリデンメチル−ベンジルアミン
製造例１３８に記載の３−シクロペンチリデンメチルベンゾニトリル（１．３２ｇ，７．２１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン(１０ｍＬ)に溶解し、室温で攪拌下、水素化アルミニウムリチウム（０．４１ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃に加温した後２時間攪拌した。反応液を氷冷後、水（０．４１ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．４１ｍＬ）、水（１．２３ｍＬ）を順次加えた後、固体を濾過し、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液と洗液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下溜去し、標記化合物（１．３０ｇ，６．９５ｍｍｏｌ，９６．４％）を無色油状物として得た。【０４１７】
製造例１４０．（５−ブロモチオフェン−２−イル）メタノール
５−ブロモ−２−チオフェンカルボキシアルデヒド（２５ｇ，１３１ｍｍｏｌ）をエタノール−テトラヒドロフラン（１：１）の混合溶媒（２００ｍＬ）に溶解し、氷冷で攪拌下、水素化ホウ素ナトリウム（１．８６ｇ，４９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、３０分攪拌を続けた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加え３０分攪拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）にて抽出し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０）で精製し、標記化合物（６．７ｇ，３４．７ｍｍｏｌ，２６．５％）を無色油状物として得た。【０４１８】
製造例１４１．２−ブロモ−５−クロロメチルチオフェン
製造例１４０に記載の（５−ブロモチオフェン−２−イル）メタノール（６．７ｇ，３４．７ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（４０ｍＬ）に溶解し、これに濃塩酸１０ｍＬを加え、室温にて８時間激しく攪拌した。反応液に氷水（２００ｍＬ）を加え、さらに炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中性にした後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下濃縮し、標記化合物（７．３ｇ，３４．５ｍｍｏｌ，９９．４％）を無色油状物として得た。【０４１９】
製造例１４２．（５−ブロモチオフェン−２−イルメチル）ホスホニックアシッド  ジエチルエステル
製造例１４１に記載の２−ブロモ−５−クロロメチルチオフェン（７．３ｇ，３４．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルホスファイト（６．３５ｇ，３８．２ｍｍｏｌ）を１４０℃で３時間攪拌した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）で精製し、標記化合物（８．８２ｇ，３１．２ｍｍｏｌ，９０．３％）を赤褐色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 1.27−1.36(6H, m), 3.25(2H, d, J=24Hz), 4.05−4.16(4H, m), 6.72(1H, d, J=3.6Hz), 6.92(1H, d, J=3.6Hz).【０４２０】
製造例１４３．２−ブロモ−５−（２−メチルプロペニル）−チオフェン
製造例１４２に記載の（５−ブロモチオフェン−２−イルメチル）ホスホニックアシッド  ジエチルエステル（３．１３ｇ，１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、この溶液に室温で攪拌下、水素化ナトリウム（０．４０ｇ，１０ｍｍｏｌ，６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）を加えた。６０℃にて３０分攪拌した後、アセトン（１ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）を加え、さらに３０分攪拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、ヘキサン（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、標記化合物（６０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，２．７％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 1.90(3H, s), 1.93(3H, s), 6.27(1H, s), 6.62(1H, d, J=3.6Hz), 6.93(1H, d, J=3.6Hz).【０４２１】
製造例１４４．５−（２−メチルプロペニル）−チオフェン−２−カルボニトリル
製造例１４３に記載の２−ブロモ−５−（２−メチルプロペニル）−チオフェン（６０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、１６０℃にてシアン化銅（６２ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。反応液を冷却後、濃アンモニア水（５ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）で精製し、標記化合物（１５ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ，３４％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 1.97(3H, s), 2.00(3H, s), 6.39(1H, s), 6.85(1H, d, J=4.0Hz), 7.50(1H, d, J=4.0Hz).【０４２２】
製造例１４５．Ｃ−(５−（２−メチルプロペニル）−チオフェン−２−イル)−メチルアミン
製造例１４４に記載の５−（２−メチルプロペニル）−チオフェン−２−カルボニトリル（１５ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、室温にて攪拌下、水素化アルミニウムリチウム（１０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃に加温した後２時間攪拌した。反応液を氷冷後、水（０．０１ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．０１ｍＬ）、水（０．０３ｍＬ）を順次加えた後、固体を濾過し、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）で洗浄した。ろ液と洗液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下溜去し、標記化合物（１４ｍｇ，０．０８3ｍｍｏｌ，９１．１％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 1.91(3H, s), 1.96(3H, s), 4.09(2H, s), 6.33(1H, s), 6.75(1H, d, J=3.6Hz), 6.95(1H, d, J=3.6Hz).【０４２３】
製造例１４６．３−イソブチルベンジルアミン
製造例１３７に記載の３−（２−メチルプロペニル）−ベンジルアミン（１００ｍｇ，０．６２１ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、これに１０％パラジウム−炭素（５０％含水, ２０ｍｇ）を加え、室温で水素雰囲気下、２時間攪拌した。触媒を濾過した後、溶媒を溜去し、標記化合物（５８ｍｇ，５６．６％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 0.90(6H, d, J=6.8Hz), 1.87(1H, dq, J=7.6, 6.8Hz), 2.48(2H, d, J=7.6Hz), 3.84(2H, s), 7.02−7.28(4H, m).【０４２４】
製造例１４７．２−（２−シクロプロピルビニル）チオフェン
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．８１g，１６．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に懸濁し、室温で窒素気流下において攪拌しながらチオフェン−２−イルメチル  トリフェニルホスホニウムクロリド（６．３８g，１６．２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分攪拌した。その後反応溶液にシクロプロパンカルボキシアルデヒド（１．１３ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間攪拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、ヘキサン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をシリカゲル（１０ｇ）に通して濾過し、ろ液を減圧下溜去し、標記化合物（１．２７ｇ，８．４７ｍｍｏｌ，５２．３％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 0.44−0.52(2H, m), 0.76−0.84(2H, m), 1.451.55(1H, m), 5.60(1H, dd, J=8.8, 15.6Hz), 6.83(1H, d, J=3.2Hz), 6.92(1H, dd, J=3.2, 5.2Hz), 7.00(1H, dd, J=3.2, 5.2Hz), 7.05(1H, J=5.2Hz).【０４２５】
製造例１４８．５−（２−シクロプロピルビニル）チオフェン−２−カルボキシアルデヒド
製造例１４７に記載の２−（２−シクロプロピルビニル）チオフェン（１．２７ｇ，８．４７ｍｍｏｌ）を無水ジエチルエーテル（２０ｍＬ）に溶解し、氷冷で攪拌下、ｎ−ブチルリチウム（２．４７Ｍヘキサン溶液，４．１ｍＬ，１０．２ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分攪拌した。反応液をドライアイス−アセトン浴で冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）を加え、そのまま３０分攪拌した。反応液に酢酸（１ｍＬ）、水（１０ｍＬ）を順次加え、室温に戻した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）にて精製し、標記化合物（９６０ｍｇ，５．３９ｍｍｏｌ，６３．７％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 0.57−0.63(2H, m), 0.88−0.94(2H, m), 1.53−1.60(1H, m), 5.84(1H, dd, J=9.2, 15.6Hz), 6.59(1H, d, J=15.6Hz), 6.91(1H, d, J=3.6Hz), 7.59(1H, d, J=3.6Hz), 9.80(1H, s).【０４２６】
製造例１４９．（５−（２−シクロプロピルビニル）チオフェン−２−イル）メタノール
製造例１４８に記載の５−（２−シクロプロピルビニル）チオフェン−２−アルデヒド（９６０ｍｇ，５．３９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン−エタノール（２：１）の混合溶媒（３０ｍＬ）に溶解し、氷冷で攪拌下、水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ）を加え、３０分攪拌した。反応液に酢酸（０．５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）を順次加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下溜去し、標記化合物（９３０ｍｇ，５．１９ｍｍｏｌ，９６．２％）を無色油状物として得た。【０４２７】
製造例１５０．２−（５−（２−シクロプロピルビニル）チオフェン−２−イルメチル）イソインドール−１，３−ジオン
製造例１４９に記載の（５−（２−シクロプロピルビニル）チオフェン−２−イル）メタノール（９３０ｍｇ，５．１９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２０４０ｍｇ，７．７８ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（１１４０ｍｇ，７．７８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、室温で攪拌下、アゾジカルボキシリックアシッド  ジメチルエステル（１１４０ｍｇ，７．７８ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で溜去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて精製し、標記化合物（３３０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ，２０．６％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 0.44−0.48(2H, m), 0.76−0.80(2H, m), 1.42−1.50(1H, m), 4.92(2H, s), 5.52(1H, dd, J=8.8, 15.6Hz), 6.47(1H, d, J=15.6Hz), 6.62(1H, d, J=3.6Hz), 6.93(1H, d, J=3.6Hz), 7.67−7.73(2H, m), 7.82−7.86(2H, m).【０４２８】
製造例１５１．Ｃ−（５−（２−シクロプロピルビニル）チオフェン−２−イル）メチルアミン
製造例１５０に記載の２−（５−（２−シクロプロピルビニル）チオフェン−２−イルメチル）イソインドール−１、３−ジオン（３３０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、これにヒドラジン一水和物（５００ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下、２時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加えヘキサン（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下溜去し、標記化合物（１８０ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ，９８．６％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 0.44−0.48(2H, m), 0.76−0.80(2H, m), 1.42−1.50(1H, m), 3.96(2H, s), 5.52(1H, dd, J=8.8, 15.6Hz), 6.52(1H, d, J=15.6Hz), 6.65(1H, d, J=3.6Hz), 6.71(1H, d, J=3.6Hz).【０４２９】
製造例１５２．Ｃ−（５−（２，２−ジシクロプロピルビニル）チオフェン−２−イル）メチルアミン
標記化合物を製造例１４７ないし１５１と同様の方法で合成した。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 0.42−0.46(2H, m), 0.61−0.66(2H, m), 0.83−0.88(4H, m), 1.16−1.23(1H, m), 1.96−2.03(1H, m), 3.96(2H, s), 6.30(1H, s), 6.85(1H, d, J=3.2Hz), 6.90(1H, d, J=3.2Hz).【０４３０】
製造例１５３．メタンスルホニックアシッド  ２−フルオロ−ベンジルエステル
氷冷下、２−フルオロベンジルアルコール（４．４０ｇ,  ３４．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液にメタンスルホニルクロリド（３．２４ｍＬ,  ４１．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．８４ｍＬ,  ４１．９ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温し、終夜撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、標記化合物（４．６２ｇ,   ６５％）を茶色油状物として得た。このものは精製することなく、次の反応に用いた。【０４３１】
製造例１５４．４−（２−フルオロベンジルオキシ）−ベンジルアミン
製造例６と同様の手法により、ｐ−シアノフェノール（２．７０ｇ，  ２２．７ｍｍｏｌ）および製造例１５３に記載のメタンスルホニックアシッド  ２−フルオロ−ベンジルエステル（４．６３ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）から標記化合物（７１０ｍｇ，１４％）を黄色油状物として得た。【０４３２】
製造例１５５．４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンジルアミン
製造例６と同様の手法により、ｐ−シアノフェノール（３．００ｇ，  ２５．２ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンジルブロミド（４．７６ｇ，  ２５．２ｍｍｏｌ）から４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゾニトリル（５．８９ｇ，  定量的）を得た。
次に、得られた４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゾニトリル（１．５ｇ，  ６．６ｍｍｏｌ）から製造例６と同様の手法により、標記化合物（１．０２ｇ，  ６７％）を黄色固体として得た。【０４３３】
製造例１５６．５−(４−クロロ−フェノキシ)−チオフェン−２−カルボニトリル
製造例２２と同様の手法により、５−ニトロチオフェン−２−カルボニトリル(７７１ｍｇ, ５ｍｍｏｌ)および４−クロロフェノール(６４３ｍｇ, ５ｍｍｏｌ)から、標記化合物（７７０ｍｇ, ３．２７ｍｍｏｌ，６５％）を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (Acetone−d6)δ(ppm) :6.72(1H, d, J=4.4Hz), 7.30−7.32(2H, m), 7.50−7.52(2H, m), 7.67(1H, d, J=4.4Hz)【０４３４】
製造例１５７．Ｃ−(５−(４−クロロ−フェノキシ)−チオフェン−２−イル)−メチルアミン
製造例２３と同様の手法により、製造例１５６に記載の５−(４−クロロ−フェノキシ)−チオフェン−２−カルボニトリル（３５０ｍｇ, １．４９ｍｍｏｌ）から、標記化合物（３０７ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ，８６％）を橙色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) :2.19(2H, brs), 3.81−3.82(2H, m), 6.53−6.54(1H, m), 6.69−6.70(1H, m), 7.10−7.13(2H, m), 7.42−7.45(2H, m).【０４３５】
製造例１５８．５−(２−クロロ−フェノキシ)−チオフェン−２−カルボニトリル
製造例２２と同様の手法により、５−ニトロチオフェン−２−カルボニトリル(７７１ｍｇ, ５ｍｍｏｌ)および２−クロロフェノール(６４３ｍｇ, ５ｍｍｏｌ)から、標記化合物（５１６ｍｇ,  ２．１９ｍｍｏｌ，４４％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum(Acetone−d6)δ(ppm):6.63(1H, d, J=4.0Hz), 7.35−7.40(1H, m), 7.42−7.50(2H, m), 7.61−7.65(2H, m).【０４３６】
製造例１５９．Ｃ−(５−(２−クロロ−フェノキシ)−チオフェン−２−イル)−メチルアミン
製造例２３と同様の手法により、製造例１５８に記載の５−(２−クロロ−フェノキシ)−チオフェン−２−カルボニトリル（３５６ｍｇ, １．５１ｍｍｏｌ）から、標記化合物（３０５ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ，７２％）を橙色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) :2.10(2H, brs), 3.80(2H, s), 6.48−6.50(1H, m), 6.66−6.72(1H, m), 7.15−7.23(2H, m), 7.34−7.38(1H, m), 7.56−7.59(1H, m).【０４３７】
製造例１６０．５−(２−フルオロ−フェノキシ)−チオフェン−２−カルボニトリル
製造例２２と同様の手法により、５−ニトロチオフェン−２−カルボニトリル(７７１ｍｇ, ５ｍｍｏｌ)および２−フルオロフェノール(６７３ｍｇ, ６ｍｍｏｌ)から、標記化合物（６８４ｍｇ,  ３．１２ｍｍｏｌ，７７％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) :6.76(1H, d, J=4.4Hz), 7.29−7.33(1H, m), 7.35−7.41(1H, m), 7.43−7.53(2H, m), 7.79(1H, d, J=4.4Hz).【０４３８】
製造例１６１．Ｃ−(５−(２−フルオロ−フェノキシ)−チオフェン−２−イル)−メチルアミン
製造例２３と同様の手法により、製造例１６０に記載の５−(２−フルオロ−フェノキシ)−チオフェン−２−カルボニトリル（３５０ｍｇ, １．６０ｍｍｏｌ）から、標記化合物（２９８ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ，８４％）を褐色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) :3.79(2H, s), 6.45−6.47(1H, m), 6.64−6.70(1H, m), 7.15−7.27(3H, m), 7.34−7.41(1H, m).【０４３９】
製造例１６２．３−ブロモ−キノリン−６−カルボキシリックアシッド  メチルエステル
キノリン−６−カルボキシリックアシッド  メチルエステル (０．５０ｇ， ２．７ｍｍｏｌ)およびテトラヒドロフラン(１０ｍＬ)の混合物に、氷冷下１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン  (０．７６ｇ， ２．７ｍｍｏｌ)を加え、５０℃で４時間攪拌した。反応液に水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(ヘキサン：酢酸エチル＝４：１)により精製し、標記化合物(６９ｍｇ， ０．２６ｍｍｏｌ， １０％)を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 4.01 (3H, s), 8.13 (1H, d, J=8.8Hz), 8.32 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.42 (1H, d, J=2.4Hz), 8.52 (1H, d, J=1.8Hz), 9.00 (1H, d, J=2.4Hz).【０４４０】
製造例１６３．３−ブロモ−キノリン−６−カルボキシリックアシッド  リチウム塩
製造例１６２に記載の３−ブロモ−キノリン−６−カルボキシリックアシッド  メチルエステル (２６ｍｇ， ０．０９８ｍｍｏｌ)およびテトラヒドロフラン(２ｍＬ)の混合物に、メタノール（０．２ｍＬ）、水酸化リチウム１水和物（４．１ｍｇ， ０．０９８ｍｍｏｌ）および水（０．２ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物(２７ｍｇ)を得た。【０４４１】
製造例１６４．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  メチルエステル  Ｎ−オキシド
キノリン−６−カルボキシリックアシッド  メチルエステル (４．７ｇ， ２５ｍｍｏｌ)、クロロホルム(８０ｍＬ)の混合物に、氷冷下３−クロロ−パーオキシベンゾイックアシッド (純度６５％, ８．６ｇ， ３３ｍｍｏｌ)を加え、室温で７５分攪拌した。反応液に水および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え分配し、有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物(３．８ｇ， １９ｍｍｏｌ， ７５％)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 4.03 (3H， s), 7.38 (1H， dd， J=6.0, 8.4Hz), 7.84 (1H， d， J=8.4Hz), 8.34 (1H， dd， J=1.8, 9.2Hz), 8.60 (1H， dd， J=0.9, 6.0Hz), 8.63 (1H， d， J=1.8Hz) , 8.81 (1H， d， J=9.2Hz).【０４４２】
製造例１６５．２−クロロ−キノリン−６−カルボキシリックアシッド  メチルエステル
キノリン−６−カルボキシリックアシッド  メチルエステル  Ｎ−オキシド (１．５ｇ， ７．６ｍｍｏｌ)にオキシ塩化リン(１０ｍＬ)を加え、２時間加熱還流した。反応液を氷に注ぎ、徐々に室温に昇温した。反応液に酢酸エチルを加え抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝２：１)により精製し、標記化合物(０．４７ｇ， ２．１ｍｍｏｌ， ２８％)を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 4.01 (3H， s), 7.47 (1H， dd， J=0.6, 8.6Hz), 8.07 (1H， d， J=8.8Hz), 8.22 (1H， d， J=8.6Hz), 8.32−8.35 (1H， m), 8.59 (1H， s).【０４４３】
製造例１６６．２−クロロ−キノリン−６−カルボキシリックアシッド  リチウム塩
製造例１６５に記載の２−クロロ−キノリン−６−カルボキシリックアシッド  メチルエステル (４０ｍｇ， ０．１８ｍｍｏｌ)から製造例１６３と同様の手法により、標記化合物(５４ｍｇ)を粗化合物として得た。【０４４４】
製造例１６７．  Ｃ−（５−（２−クロローフェノキシ）−チオフェン−２−イル）−メチルアミン
水素化アルミニウムリチウム（１．７９ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液に氷冷下塩化アルミニウム（７．５４ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した。この懸濁液に製造例１５８に記載の５−(２−クロロ−フェノキシ)−チオフェン−２−カルボニトリル（２．２２ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、１時間攪拌した。反応溶液にアンモニア水を加えた後、無水硫酸マグネシウムを加え乾燥し、セライトを用いてろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝１／２）にて精製し、標記化合物（２．２６ｇ，９．４２ｍｍｏｌ，１００％）を淡褐色油状物として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm): 3.81(2H, s), 6.56(1H, d, J=3.6Hz), 6.69(1H, dd, J=1.2, 3.6Hz), 7.05(1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 7.11(1H, t, J=2.0Hz), 7.19(1H, dt, J=1.2, 8.0Hz), 7.40(1H, t, J=8.0Hz).【０４４５】
製造例１６８．  ５−（４−フルオロ−フェノキシ）−フラン−２−カルバルデヒド
４−フルオロフェノール（２．３９ｇ，２１．３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（２０ｍＬ）に水素化ナトリウム（７８５ｍｇ，１９．６−２３．６ｍｍｏｌ，６０−７２％  ｉｎ  ｏｉｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。次に、５−ニトロ−フラン−２−カルバルデヒド（３ｇ，２１．３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（１０ｍＬ）を滴下した後２時間室温で攪拌した。反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、標記化合物（４．３ｇ，２０．８ｍｍｏｌ，９８％）を得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 5.23 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.07-7.24 (5H, m), 9.40 (1H, s).【０４４６】
製造例１６９．  Ｃ−（５−（４−フルオロ−フェノキシ）−フラン−２−イル）メチルアミン
製造例１６８に記載の５−（４−フルオロ−フェノキシ）−フラン−２−カルバルデヒド（４．３ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）、ラネーニッケル（１．５ｇ）および７Ｎアンモニア−メタノール溶液（４０ｍＬ）の懸濁液を水素雰囲気下（１気圧）、室温で１５時間撹拌した。反応液をセライト濾過して触媒を除去し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、グラスフィルターに敷いたＮＨシリカゲルを用いて濾過した後、そのろ液を濃縮して標記化合物（３．５ｇ，１６．９ｍｍｏｌ，８１％）を得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 3.55 (2H, s), 5.64 (1H, d, J=3.2 Hz), 6.13-6.16 (1H, m), 7.04-7.10 (2H, m), 7.17-7,24 (2H, m).【０４４７】
製造例１７０．  ４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンゾニトリル
４−シアノフェノール（５ｇ，４２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（４０ｍＬ）に炭酸カリウム（１７．４ｇ，１２６ｍｍｏｌ）および２−ピコリルブロミド臭酸塩（１０．６ｇ，４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、グラスフィルターに敷いたＮＨシリカゲルを用いて濾過し、ろ液を濃縮して標記化合物（４．７ｇ，２２．４ｍｍｏｌ，５３％）を得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 5.25 (2H, s), 7.03-7.07 (2H, m), 7.25-7.29 (1H, m), 7.48 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.57-7.61 (2H, m), 7.74 (1H, dt, J=1.6 Hz, 8.0Hz), 8.61-8.63 (1H, m).【０４４８】
製造例１７１．  ４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジルアミン
製造例１７０に記載の４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンゾニトリル（１．２ｇ，５．７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に水素化アルミニウムリチウム（０．２２ｇ，５．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間３０分攪拌した。反応液に氷水を加え、３０分間攪拌した。この混合物をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を分配し、その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して標記化合物（１．１ｇ，５．１３ｍｍｏｌ，９０％）を得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 3.81 (2H, s), 5.21 (2H, s), 6.94-6.98 (2H, m), 7.20-7.26 (3H, m), 7.52 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.74 (1H, dt, J=1.6 Hz, 7.8 Hz), 8.59-8.62 (1H, m).【０４４９】
製造例１７２．  ４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジルアミン
２-ブロモピリジン（２．３５ｇ, １５．０ｍｍｏｌ）と４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（３．００ｇ, ２２．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（０．９０ｇ, ２２．５ｍｍｏｌ；６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）を加え、７０℃で３０分間撹拌した。反応液を室温まで戻した後、酢酸エチルと水に分配し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル系）で精製し、白色固体（５８１ｍｇ, １８％）を得た。
得られた白色固体（１００ｍｇ, ０．４７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に水素化アルミニウムリチウム（４５ｍｇ, １．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、粗精製物として、標記化合物（７１ｍｇ, ７０％）を無色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm): 3.70(2H, s), 5.31(2H, s), 6.84-6.87(1H, m), 6.97-7.00(1H, m), 7.32(2H, d, J=8.0Hz), 7.37(2H, d, J=8.0Hz), 7.69-7.74(1H, m), 8.16-8.18(1H, m).【０４５０】
製造例１７３．５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン
２、３−ジヒドロベンゾフラン（１５．０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液に０℃でＮ−ブロモスクシンイミド（２４．５ｇ、１３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で５０分間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層に無水硫酸マグネシウムを加え乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）にて精製し、標記化合物（２４．０ｇ、９７％）を無色油状物として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm): 3.19(2H, t, J=8.6Hz), 4.54(2H, t, J=8.6Hz), 6.72(1H, d, J=8.2Hz), 7.22(1H, dd, J=2.2. 8.4Hz), 7.40(1H, s).【０４５１】
製造例１７４．２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルバルデヒド
製造例１７３に記載の５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン（１５．０ｇ、７５．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（３１．２ｍＬ、８２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を−７８℃で８５分間攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．４２ｍＬ、８２．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層に無水硫酸マグネシウムを加え乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて精製し、標記化合物（１０．１ｇ、９０％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm): 3.26(2H, t, J=8.6Hz), 4.67(2H, t, J=8.6Hz), 6.96(1H, d, J=7.9Hz), 7.72(1H, d, J=8.2Hz), 7.77(1H, s), 9.82(1H, s).【０４５２】
製造例１７５．ベンゾフラン−５−カルバルデヒド
製造例１７４に記載の２、３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルバルデヒド（６．００ｇ、４０.５ｍｍｏｌ）のトルエン（１２０ｍＬ）溶液に２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（１８．３ｇ、８１ｍｍｏｌ）を加え、４時間３０分加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルとテトラヒドロフランで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層に無水硫酸マグネシウムを加え乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて精製し、標記化合物（１．２４ｇ、２１％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 6.91(1H, dd, J=0.92, 2.2Hz), 7.63(1H, d, J=8.6Hz), 7.74(1H, d, J=2.4Hz), 7.89(1H, dd, J=1.7, 8.6Hz), 8.16(1H, s), 10.08(1H, s).【０４５３】
製造例１７６．ベンゾフラン−５−イル−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−メタノール
２，５−ジブロモチオフェン（２．０５ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウム（３．４８ｍＬ、８．４８ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、４０分間攪拌した。続いて、この反応溶液に製造例１７５に記載のベンゾフラン−５−カルバルデヒド（１．２４ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、室温で７５分間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層に無水硫酸マグネシウムを加え乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝３／１）にて精製し、標記化合物（２．１１ｇ、８１％）を淡褐色油状物として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm): 5.98(1H, s), 6.40(1H, d, J=2.9Hz), 6.68(1H, dd, J=0.92, 3.8Hz), 6.96(1H, dd, J=0.92, 2.2Hz), 7.01(1H, d, J=3.8Hz), 7.34(1H, dd, J=1.5, 8.4Hz), 7.55(1H, d, J=8.4Hz), 7.68(1H, s), 7.99(1H, d, J=2.2Hz).【０４５４】
製造例１７７．５−（ベンゾフラン−５−イル−ヒドロキシ−メチル）−チオフェン−２−カルボニトリル
製造例１７６に記載のベンゾフラン−５−イル−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−メタノール（７５５ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（１５ｍＬ）溶液にジンクシアニド（３４４ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２８２ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で３時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、アンモニア水を加え、セライトを用いてろ過をした。母液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層に無水硫酸マグネシウムを加え乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝３／１）にて精製し、標記化合物（３６４ｍｇ、５８％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm): 6.13(1H, s), 6.73(1H, s), 6.97(1H, d, J=2.2Hz), 6.99(1H, d, J=3.8Hz), 7.37(1H, dd, J=1.5, 8.4Hz), 7.58(1H, d, J=8.6Hz), 7.72(1H, s), 7.78(1H, d, J=3.8Hz), 8.01(1H, d, J=2.2Hz).【０４５５】
製造例１７８．  Ｃ−（５−ベンゾフラン−５−イルメチル−チオフェン−２−イル）−メチルアミン
水素化アルミニウムリチウム（４８８ｍｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に氷冷下塩化アルミニウム（１．７２ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した。この懸濁液に製造例１７７に記載の５−（ベンゾフラン−５−イル−ヒドロキシ−メチル）−チオフェン−２−カルボニトリル（３６４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、３時間攪拌した。反応溶液にアンモニア水を加えた後、無水硫酸マグネシウムを加え乾燥し、セライトを用いてろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、標記化合物（２８５ｍｇ、８２％）を淡褐色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm): 3.77(2H, s), 4.15(2H, s), 6.70(2H, s), 6.91(1H, d, J=2.2Hz), 7.19(1H, dd, J=1.7, 8.4Hz), 7.50-7.52(2H, m), 7.96(1H, d, J=2.2Hz).【０４５６】
製造例１７９．  Ｃ−（６−ベンジルオキシピリジン−３−イル）−メチルアミン
２，５−ジブロモピリジン（５．０ｇ, ２１．１ｍｍｏｌ）とベンジルアルコール（３．２８ｍＬ, ３１．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（１．２７ｇ, ３１．７ｍｍｏｌ；６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）を加え、７０℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで戻した後、酢酸エチルと水分配し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル系）で精製し、無色油状物（４．６０ｇ, ８３％）を得た。
窒素雰囲気下、得られた無色油状物（２．０ｇ, ７．６０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液にシアン化亜鉛（１．７８ｇ, １５．２ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８７８ｍｇ, ０．７６０ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃で４時間撹拌した。反応液を室温まで戻した後、酢酸エチルと水に分配し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル系）で精製し、淡黄色固体（１．１５ｇ, ７２％）を得た。
淡黄色固体（１００ｍｇ, ０．４７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に水素化アルミニウムリチウム（４５ｍｇ, ０．１２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、粗精製物として、標記化合物（７５ｍｇ, ７４％）を黄色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 4.37-4.38(2H, br d), 5.36(2H, s), 6.83-6.87(1H, m), 7.30-7.46(4H, m), 7.74-7.76(1H, m), 8.17(1H, s), 8.80-8.83(1H, m).【０４５７】
製造例１８０．Ｃ−（６−ベンジル−ピリジン−３−イル）−メチルアミン
窒素雰囲気下、２，５−ジブロモピリジン（１０ｇ, ４２．２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液（２６０ｍＬ）を−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１７．８ｍＬ，４６．４ｍｍｏｌ；２．６Ｍ  ヘキサン溶液）を滴下した。その溶液を−７８℃で１５分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．９４ｍＬ）のジエチルエーテル溶液（１０ｍＬ）を−７８℃で滴下した。その溶液を０℃まで昇温し、さらに２時間その温度で撹拌した。反応終了後、その溶液をジエチルエーテルと水に分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル系）で精製し、アルデヒド体（５．８２ｇ, ７４％）を得た。
そのアルデヒド体（５．８２ｇ，３１．３ｍｍｏｌ）のトルエン（１２０ｍＬ）溶液に、エチレングリコール（１７．５ｍＬ，０．３１３ｍｏｌ）とＤ−１０−カンファースルホン酸（７３ｍｇ，０．３１３ｍｍｏｌ）を加え７時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素化ナトリウムと飽和食塩水で洗浄し、有機層を分離した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル系）で精製し、アセタール体（６．６５ｇ, ９３％）を得た。
次に、亜鉛（１．５３ｇ，２３．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）懸濁液に、０℃でベンジルブロミド（２．１ｍＬ，１７．６ｍｍｏｌ）を１５分掛けて滴下し、４時間その温度で撹拌した。４時間後、その懸濁液に、ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）クロリド（１．５８ｇ，２．４２ｍｍｏｌ）とアセタール体（３．０ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）溶液を加え、室温で１２時間撹拌した。反応終了後、その懸濁液を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液に分配した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル系）で精製し、２−ベンジルピリジン体（１．０８ｇ, ３４％）を得た。
得られた２−ベンジルピリジン体（１．０８ｇ，４．４８ｍｍｏｌ）のメタノールとテトラヒドロフランの混合溶液（５ｍＬ：４ｍＬ）に、２規定塩酸水溶液（５ｍＬ）を加え室温で２時間撹拌した。さらにその溶液に、５規定塩酸水溶液（８ｍＬ）を３回に分けて加え、室温で２４時間撹拌した後、３０分間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層を分離し、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、ホルミル体（９５０ｍｇ，定量的）を得た。
このホルミル体（９５０ｍｇ，４．４８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２５ｍＬ）に、水素化ホウ素ナトリウム（１７６ｍｇ，４．６６ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチルと水に分配した。その有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、ベンジルアルコール体（８１０ｍｇ，９１％）を得た。
得られた０℃に冷却したベンジルアルコール体（８１０ｍｇ，４．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．３７ｍＬ，４．８３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．６７ｍＬ，４．８４ｍＬ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、メタンスルホネートエステル体（１．０９ｇ，９７％）を得た。
このメタンスルホネートエステル体（１．０９ｇ，３．９３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍＬ）に、フタルイミド  カリウム塩（７５７ｍｇ，４．０９ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下で２時間撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水に分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル系）で精製し、フタルイミド体（９１０ｍｇ, ７１％）を得た。
そして、得られたフタルイミド体（９１０ｍｇ，２．７７ｍｍｏｌ）のエタノール（２３ｍＬ）溶液に、ヒドラジン１水和物（１４４ｍｇ，２．８８ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、その混合物に水を加えた。その混合物を減圧下、その混合物の液量が半分になるまで濃縮した。その濃縮液を酢酸エチルと水に分配した。その有機層を分離し、２規定水酸化ナトリウムと水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、標記化合物（３６０ｍｇ，６６％）を得た。このものをこれ以上精製することなく、次の反応に用いた。【０４５８】
製造例１８１．２−アミノ−メチル−５−フェノキシ−ピリジン
２−シアノ−５−フェノキシ−ピリジン（１５０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）と水素化アルミニウムリチウム（５８ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）とジエチルエーテル（５ｍＬ）に懸濁し、加熱還流下において１０分間攪拌した。反応溶液を水と酢酸エチル分配した。有機層を分離し、溶媒を留去し、標記化合物を（１４０ｍｇ，褐色油状物）を粗生成物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) :  3.80 (2H, s), 6.70-6.80 (2H, m), 7.00-7.12 (1H, m), 7.12-7.22 (2H, m), 7.40-7.50 (2H, m), 8.30 (1H, s).【０４５９】
製造例１８２．５−ベンジルオキシ−２−メチル−ピリジン
３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン（５．００ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５０ｍＬ）に０℃で水素化ナトリウム（２．０２ｇ、５０．４ｍｍｏｌ、６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）を加え、０℃で１５分間攪拌した。続いて、ベンジルブロミド（５．９９ｍＬ、５０．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３．５時間攪拌した。反応溶液に水と酢酸エチルに分配した。その有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層をろ過後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、標記化合物（５．９９ｇ, ６６％）を無色油状物として得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 2.49(3H, s), 5.08(2H, s), 7.05(1H, d, J=8.6Hz), 7.17(1H, dd, J=2.9Hz, 8.4Hz), 7.31-7.44(5H, m), 8.27(1H, d, J=2.9Hz).【０４６０】
製造例１８３．（５−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イル）−メタノール
製造例１８２に記載の５−ベンジルオキシ−２−メチルピリジン（５．９９ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１００ｍＬ）に０℃で３−クロロパーオキシベンゾイックアシッド（８．７９ｇ、３３．１ｍｍｏｌ、６５％）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を０℃で加え、塩化メチレンで分配した。その有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層をろ過後、溶媒を減圧留去し、５−ベンジルオキシ−２−メチル−ピリジン−１−オキサイド（７．７１ｇ）を白色固体の粗体として得た。続いて、５−ベンジルオキシ−２−メチル−ピリジン−１−オキサイド（７．７１ｇ）に無水酢酸（７７ｍＬ）を加え、１２０℃で８０分間攪拌した。その反応混合物を室温に冷却した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣にエタノール（５０ｍＬ）、５規定水酸化ナトリウム水溶液（７ｍＬ）を加え、室温で５０分間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、その残渣を飽和食塩水と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層をろ過後、溶媒を減圧下留去し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、標記化合物（４．１７ｇ, ５４％）を白色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm): 4.46(2H, d, J=5.9Hz), 5.15(2H, s), 5.26(1H, t, J=5.9Hz), 7.29-7.40(4H, m), 7.42-7.45(3H, m), 8.22(1H, d, J=2.9Hz).【０４６１】
製造例１８４．２−（５−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン
製造例１８３に記載の（５−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イル）−メタノール（２．００ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ）に、０℃でフタルイミド（１．５０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．９２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（５．０８ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ、４０％トルエン溶液）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を水と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層をろ過後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、標記化合物（４．１ｇ、定量的）を白色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm): 4.84(2H, s), 5.15(2H, s), 7.31-7.45(7H, m), 7.86-7.92(4H, m), 8.20(1H, d, J=2.9Hz).【０４６２】
製造例１８５．Ｃ−（５−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イル）−メチルアミン
製造例１８４に記載の２−（５−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン（４．１０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解した。その溶液に、室温でヒドラジン一水和物（５．７７ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下、５０分間攪拌した。反応溶液を水と酢酸エチルに分配した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層をろ過後、溶媒を減圧下留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標記化合物（２．８ｇ、定量的）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm): 3.70(2H, s), 5.15(2H, s), 7.30-7.45(7H, m), 8.23(1H, d, J=3.2Hz).【０４６３】
製造例１８６．２−メチル−５−フェノキシメチル−ピリジン
（６−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノール（３００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）に０℃で塩化チオニル（１ｍＬ）を加え、室温で２０分間攪拌した。反応溶液を飽和重曹水と酢酸エチルに分配した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層をろ過後、溶媒を減圧下留去した。その残渣に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、フェノール（２３０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６７４ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。その反応混合物を室温で４０分間攪拌した後、さらを６０℃で４０分間攪拌した。反応溶液を水と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層をろ過後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、標記化合物（３２３ｍｇ、６６％）を白色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 2.58(3H, s), 5.04(2H, s), 6.96-7.00(3H, m), 7.18(1H, d, J=8.2Hz),7.30(2H, t, J=8.8Hz), 7.67(1H, dd, J=2.0Hz, 8.0Hz), 8.56(1H, s).【０４６４】
製造例１８７．（５−フェノキシメチル−ピリジン−２−イル）−メタノール
製造例１８６に記載の２−メチル−5−フェノキシメチル−ピリジン（３２３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（６ｍＬ）に０℃で３−クロロパーオキシベンゾイックアシッド（４７３ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、６５％）を加え、室温で７時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を０℃で加え、酢酸エチルで分配した。有機層を分離し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層をろ過後、溶媒を減圧留去した。その残渣に無水酢酸（４ｍＬ）を加え、１２０℃で３０分間攪拌した。その反応溶液を室温に冷却した後、溶媒を減圧下留去した。その残渣にエタノール（５ｍＬ）、５規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で４５分間攪拌した。その反応溶液を減圧下濃縮し、残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層をろ過後、溶媒を減圧下留去し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、標記化合物（１６７ｍｇ, ４８％）を白色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 3.63(1H, t, J=5.2Hz), 4.78(2H, d, J=4.8Hz), 5.09(2H, s), 6.97-7.02(3H, m), 7.27-7.33(3H, m), 7.78(1H, dd, J=2.2Hz, 8.0Hz), 8.63(1H, d, J=1.7Hz).【０４６５】
製造例１８８．２−（５−フェノキシメチル−ピリジン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン
製造例１８７に記載の（５−フェノキシメチル−ピリジン−２−イル）−メタノール（１６７ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４ｍＬ）に、０℃でフタルイミド（１２６ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２４４ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（４２４μＬ、０．９３１ｍｍｏｌ、４０％トルエン溶液）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応溶液を水と酢酸エチルで分配した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層をろ過後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、標記化合物（３８３ｍｇ、定量的）を白色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm): 4.92(2H, s), 5.10(2H, s), 6.94(1H, t, J=7.3Hz), 7.00(2H, dd, J=0.92Hz, 8.8Hz), 7.29(2H, dd, J=7.2Hz, 8.8Hz), 7.44(1H, d, J=7.9Hz), 7.85(1H, dd, J=2.0Hz, 8.0Hz), 7.87-7.94(4H, m), 8.52(1H, d, J=1,8Hz).【０４６６】
製造例１８９．Ｃ−（５−フェノキシメチル−ピリジン−２−イル）−メチルアミン
製造例１８８に記載の２−（５−フェノキシメチル−ピリジン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン（３８３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）とテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解した。その溶液に室温でヒドラジン一水和物（５３８μＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下、１時間攪拌した。反応溶液を水と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層をろ過後、溶媒を減圧下留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１０／１）で精製し、標記化合物（１２２ｍｇ、５１％）を無色油状物として得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 4.00(2H, s), 5.07(2H, s), 6.67-7.01(3H, m), 7.29-7.33(3H, m), 7.75(1H, dd, J=2.4Hz, 8.0Hz), 8.63(1H, d, J=1.6Hz).【０４６７】
製造例１９０．４−（６−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジルアミン
２，６−ジフルオロピリジン（５００ｍｇ，４．３４ｍｍｏｌ）と４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（８６７ｍｇ，６．５１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３ｍＬ）に、水素化ナトリウム（０．２６ｇ, ６．５１ｍｍｏｌ；６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）を加え、７０℃で７時間撹拌した。反応液を室温まで戻した後、酢酸エチルと水に分配し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル系）で精製し、白色固体（７３４ｍｇ, ７４％）を得た。
得られた白色固体（７３４ｍｇ, ３．２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に水素化アルミニウムリチウム（２４４ｍｇ, ６．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、粗生成物として、標記化合物（６６２ｍｇ, ８９％）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm):3.71(2H, s), 5.27(2H, s), 6.71-6.73(1H, m), 6.79-6.81(1H, m), 7.33-7.39(4H, m), 7.86-7.90(1H, m).【０４６８】
製造例１９１．４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジルアミン
４−シアノフェノール（２．２８ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）と３−クロロベンジルブロミド（２．２ｍＬ，１６．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１００ｍＬ）に、炭酸カリウム（５．８８ｇ，４２．５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で９時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。その有機層を分離し、２規定水酸化ナトリウム、水そして飽和食塩水洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、粗生成物（４．２０ｇ，定量的）を得た。
塩化アルミニウムのテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）懸濁液に、水浴にて冷却しながら水素化アルミニウムリチウム（４．７０ｇ, ３５．２ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液に粗生成物（１．１５ｇ，４．７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加え０−１℃で５０分間撹拌した。反応混合物に濃アンモニア水（８ｍＬ）を加え、超音波を当て、さらに濃アンモニア水（８ｍＬ）を加え１時間室温で撹拌した。その混合物をセライトを用いて濾過し、そのろ液を分離した。そのろ液をテトラヒドロフランと酢酸エチルと水に分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムと無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、標記化合物（１．１５ｇ, ９９％）を得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm):3.03(2H, brs), 3.64(2H, s), 5.11(2H, s), 6.94(2H, d, J=8.0Hz), 7.24(2H, d, J=8.0Hz), 7.37-7.45(3H, m), 7.50(1H, s).【０４６９】
製造例１９２．４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−ベンジルアミン
４−シアノフェノール（３．３１ｇ，２７．８ｍｍｏｌ）と３−メトキシベンジルブロミド（３．７ｍＬ，２６．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１００ｍＬ）に、炭酸カリウム（８．５０ｇ，６１．５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で５時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルと水に分配した。その有機層を分離し、２規定水酸化ナトリウム、水そして飽和食塩水洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、粗体（６．５２ｇ，９８％）を得た。
得られた粗体（３．７５ｇ, １５．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液に水素化アルミニウムリチウム（５９６ｍｇ, １５．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２３時間撹拌した。反応混合溶液に室温でフッ化ナトリウム（６．６ｇ）加え、氷水で冷却した後、水（２ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）の混合溶液を加え撹拌した。その混合溶液をセライトを用いて濾過し、セライト上のものをテトラヒドロフランと酢酸エチルで洗浄した。そのろ液を分離し、溶媒を留去することにより粗生成物として、標記化合物（３．８４ｇ, 定量的）を得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm):3.33(2H, brs), 3.63(2H, s), 3.76(3H, s), 5.06(2H, s), 6.87-6.90(2H, d, J=8.4Hz), 6.93(2H, d, J=8.4Hz), 7.00-7.01(2H, m), 7.23(2H, d, J=8.4Hz), 7.28-7.32(1H, m).【０４７０】
製造例１９３．４−（４−メチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジルアミン
２−フルオロ−４−メチルピリジン（５００ｍｇ，４．５０ｍｍｏｌ）と４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（８９９ｍｇ，６．７５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３ｍＬ）に、水素化ナトリウム（０．２７ｇ, ６．７５ｍｍｏｌ；６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）を加え、７０℃で１時間撹拌した。反応液を室温まで戻した後、酢酸エチルと水に分配し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル系）で精製し、白色固体（８３３ｍｇ, ８３％）を得た。
得られた白色固体（２００ｍｇ, ０．８９１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に水素化アルミニウムリチウム（６８ｍｇ, １．７８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、粗生成物として、標記化合物（１８１ｍｇ, ８９％）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm):2.77(3H, s), 3.69(2H, s), 5.29(2H, s), 6.68(1H, s), 6.82(1H, d, J=4.4Hz), 7.30-7.39(4H, m), 8.02(1H, d, J=5.6Hz).【０４７１】
製造例１９４．４−（５−メチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジルアミン
２―フルオロ−５−メチルピリジン（１．０ｇ，９．０ｍｍｏｌ）と４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（１．８ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５ｍＬ）に、水素化ナトリウム（０．５４ｍｇ, １３．５ｍｍｏｌ；６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）を加え、７０℃で３０分間撹拌した。反応液を室温まで戻した後、酢酸エチルと水に分配し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル系）で精製し、白色固体（１．４６ｇ, ７２％）を得た。
得られた白色固体（５００ｍｇ, ２．２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に水素化アルミニウムリチウム（１６９ｍｇ, ４．４６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、粗生成物として、標記化合物（４５７ｍｇ, ９０％）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm):2.20(3H, s), 3.69(2H, s), 5.27(2H, s), 6.76(1H, d, J=8.4Hz), 7.30-7.39(4H, m), 7.54(1H, d, J=7.2Hz), 7.97(1H, s).【０４７２】
製造例１９５．１−ブロモ−４−（２−プロポキシ−エチル）−ベンゼン
水素化ナトリウム（６６％，３６０ｍｇ, １５ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物に、氷冷下で２−（４−ブロモフェニル）エタノール（１．５ｇ, ７．５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１時間攪拌した。反応液に氷冷下１−ヨードプロパン（１．５ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を加え、４５℃で終夜攪拌した。反応液に水（１００ｍＬ）とヘプタン（２００ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した。その溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝３０：１）にて精製し、標記化合物（０．８０ｇ，３．３ｍｍｏｌ，４４％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 0.88-0.92(3H, m), 1.55-1.61(2H, m), 2.83(2H, t, J=7.0Hz), 3.36-3.40(2H, m), 3.60(2H, dt, J=1.5, 7.0Hz), 7.10(2H, d, J=8.1Hz), 7.40(2H, d, J=8.2Hz).【０４７３】
製造例１９６．４−（２−プロポキシ−エチル）−ベンゾニトリル
製造例１９５に記載の１−ブロモ−４−（２−プロポキシ−エチル）−ベンゼン(７９０ｍｇ， ３．２ｍｍｏｌ) 、シアン化亜鉛(３８０ｍｇ， ３．２ｍｍｏｌ) そしてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１９０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリジノン（１０ｍＬ）に加え、その混合物を１２５℃で４時間攪拌した。その反応混合物を放冷し、水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。その混合溶液をセライトを用いてろ過した。有機層を分離後、水（３回）と飽和食塩水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝８：１）にて精製し、標記化合物（１２０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ，１９％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 0.89(3H, t, J=7.3Hz), 1.57(2H, tq, J=7.3, 7.3Hz), 2.93(2H, t, J=6.6Hz), 3.38(2H, t, J=6.7Hz), 3.64(2H, t, J=6.6Hz), 7.34(2H, d, J=8.1Hz), 7.58(2H, d, J=8.2Hz).【０４７４】
製造例１９７．４−（２−プロポキシ−エチル）−ベンジルアミン
水素化リチウムアルミニウム(１２０ｍｇ， ２．５ｍｍｏｌ)とテトラヒドロフラン(３ｍＬ)の混合物に、氷冷下で製造例１９６に記載の４−（２−プロポキシ−エチル）−ベンゾニトリル (１２０ｍｇ， ０．６２ｍｍｏｌ)を加えた後、室温で終夜攪拌した。反応液を０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、水（０．１２ｍＬ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１２ｍＬ）、水（０．３６ｍＬ）を順次滴下した。室温で１時間攪拌後、その反応混合物をろ紙を用いてろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨ−シリカゲルを用いてろ過し、標記化合物（１２３ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ，１０３％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 0.91(3H, t, J=7.4Hz), 1.55-1.62(2H, m), 2.88(2H, t, J=7.3Hz), 3.40(2H, t, J=6.7Hz), 3.63(2H, t, J=7.2Hz), 3.84(2H, s), 7.20(2H, d, J=8.1Hz), 7.23(2H, d, J=8.2Hz).【０４７５】
参考例Ａ−１．２，６−ジアミノ−Ｎ−（５−（４−フルオロ−フェノキシ）−フラン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
製造例Ａ−１５に記載の２，６−ジアミノ−ニコチニックアシッド（０．１５ｇ, ０．９８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４１ｍＬ, ２．９４ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（０．６５ｇ, １．４７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、室温で１０分間攪拌した。次に、製造例１６９に記載のＣ−（５−（４−フルオロ−フェノキシ）−フラン−２−イル）メチルアミン(３０４ｍｇ, １．４７ｍｍｏｌ)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を加え、室温で１４時間５０分攪拌した。反応終了後、反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶媒（酢酸エチル）で溶出して標記化合物（０．１２ｇ，０．３５ｍｍｏｌ, ３６％）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO-d6)δ(ppm):4.28 (2H, d, J=5.2 Hz), 5.64-5.69 (2H, m), 6.10 (2H, br s), 6.22 (1H, d, J=3.2 Hz), 6.96 (2H, br s), 7.08-7.14 (2H, m), 7.19-7.26 (2H, m), 7.63 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.22 (1H, t, J=5.2 Hz)【０４７６】
参考例Ａ−２．２，６−ジアミノ−Ｎ−（５−ベンゾフラン−２−イルメチル−フラン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 4.18(2H, s), 4.31 (2H, d, J=5.6Hz), 5.65 (1H, dd, J=1.2, J=8.4Hz), 6.08 (2H, brs), 6.13-6.20 (2H, m), 6.65 (1H, s), 6.95 (2H, brs), 7.18-7.28 (2H, m), 7.48-7.53 (1H, m), 7.55 (1H, dd, J=0.8, J=5.6Hz), 7.63 (1H, d, J=8.4Hz), 8.23 (1H, t, J=5.6Hz).【０４７７】
参考例Ａ−３．２−アミノ−Ｎ−（５−（４−クロロ−フェノキシ）−フラン−２−イルメチル）ニコチナミド
参考例Ｑ−６と同様の手法により、２−アミノニコチニックアシッド（３４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）および製造例４７に記載のＣ−（５−（４−クロロフェノキシ）フラン−２−イル）メチルアミン（５０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）から標記化合物（５５ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ，７２．９％）を褐色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.33 (2H, d, J=5.6Hz), 5.73−5.77 (1H, m), 6.29 (1H, d, J=3.2Hz), 6.54−6.58 (1H, m), 7.00−7.10 (4H, m), 7.38−7.45 (2H, m), 7.88 (1H, d, J=7.6Hz), 8.03−8.07 (1H, m), 8.85 (1H, t, J=5.6Hz).【０４７８】
参考例Ａ−４．２−アミノ−Ｎ−（５−（３−クロロ−ベンジル）−フラン−２−イルメチル）−ニコチナミド
参考例Ｑ−６と同様の手法により、２−アミノニコチニックアシッド（５５ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）および製造例５６に記載のＣ−（５−（３−クロロ−ベンジル）−フラン−２−イル）−メチルアミン（８０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）から標記化合物（１１０ｍｇ，０．３２２ｍｍｏｌ，８９．４％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 3.94 (2H, s), 4.34 (2H, d, J=5.6Hz), 6.05 (1H, d, J=3.2Hz), 6.15 (1H, d, J=3.2Hz), 6.54 (1H, dd, J=4.0, 8.0Hz), 7.03 (2H, brs), 7.16−7.20 (1H, m), 7.24−7.35 (3H, m), 7.87 (1H, dd, J=1.6, 8.0Hz), 8.05 (1H, dd, J=1.6, 4.0Hz), 8.48 (1H, t, J=5.6Hz).【０４７９】
参考例Ａ−５．２−アミノ−Ｎ−（５−ベンジル−フラン−２−イルメチル）−ニコチナミド
参考例Ｑ−１と同様の手法で５−ベンジル−フラン−２−カルバルデヒドより得られたＣ−（５−ベンジル−フラン−２−イル）−メチルアミン（３６０ｍｇ, １．９２ｍｍｏｌ）および２−アミノニコチニックアシッド（２２１ｍｇ, １．６０ｍｍｏｌ）から、参考例Ｈ−１と同様の手法により、標記化合物（１１８ｍｇ, ０．３８４ｍｍｏｌ, ２４％）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) : 3.91(2H, s), 4.34 (2H, d, J=6.0Hz), 6.00 (1H, d, J=2.8Hz), 6.14 (1H, d, J=2.8Hz), 6.54 (1H, dd, J=4.8, 7.6Hz), 7.04 (2H, brs), 7.13−7.32 (5H, m), 7.87 (1H, dd, J=1.6, 7.6Hz), 8.05 (1H, d, J=1.6, 4.8Hz), 8.84 (1H, t, J=6.0Hz).【０４８０】
参考例Ａ−６．２−アミノ−Ｎ−（５−（３−フルオロ−ベンジル）−フラン−２−イルメチル）−ニコチナミド
参考例Ｈ−１と同様の手法により、２−アミノニコチニックアシッド（１６４ｍｇ,１．１９ｍｍｏｌ）および製造例８４に記載のＣ−（５−（３−フルオロ−ベンジル）−フラン−２−イル）−メチルアミン（２６９ｍｇ, １．３１ｍｍｏｌ）から標記化合物（２５２ｍｇ, ０．７７５ｍｍｏｌ, ６５％）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) : 3.95 (2H, s), 4.34 (2H, d, J=5.6Hz), 6.04 (1H, d, J=3.2Hz), 6.15 (1H, d, J=3.2Hz), 6.54 (1H, dd, J=4.8, 7.6Hz), 6.97−7.12 (5H, m), 7.28−7.36 (1H, m), 7.87 (1H, dd, J=2.0, 7.6Hz), 8.04(1H, dd, J=2.0, 4.8Hz), 8.84 (1H, t, J=5.6Hz).【０４８１】
参考例Ａ−７．２−アミノ−Ｎ−（５−フェニルアミノメチル−フラン−２−イルメチル）−ニコチナミド
参考例Ａ−２６と同様の手法により、製造例１０４に記載の（５−アミノメチル−フラン−２−イルメチル）−フェニル−アミン（３４ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）および２−アミノ−ニコチニックアシッド（２６ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）から標記化合物（４９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，９０％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.19 (2H, d, J=6.0Hz), 4.39 (2H, d, J=5.5Hz), 6.02 (1H, t, J=6.0Hz), 6.19 (2H, dd, J=3.1, 11Hz), 6.52 (1H, t, J=7.3Hz), 6.57 (1H, dd, J=4.8, 7.7Hz), 6.62 (2H, d, J=7.7Hz), 7.03−7.07 (4H, m), 7.91 (1H, dd, J=1.7, 7.7Hz), 8.07 (1H, dd, J=1.7, 4.8Hz), 8.88 (1H, t, J=5.5Hz). 【０４８２】
参考例Ａ−８．２−アミノ−Ｎ−（５−（２−フェニルアミノ−エチル）−フラン−２−イルメチル）−ニコチナミド
参考例Ａ−２６と同様の手法により、製造例１０７に記載の２−（５−アミノメチル−フラン−２−イル）−エチル）−フェニルアミン（２１ｍｇ，９７μｍｏｌ）および２−アミノ−ニコチニックアシッド（１６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）から標記化合物（２９ｍｇ，８６μｍｏｌ，８９％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) : 2.83 (2H, t, J=7.3Hz), 3.26 (2H, m), 4.38 (2H, d, J=5.5Hz), 5.61 (1H, t, J=5.7Hz), 6.12 (1H, d, J=3.1Hz), 6.17 (1H, d, J=3.1Hz), 6.52 (1H, t, J=7.3Hz), 6.54−6.59 (3H, m), 7.04−7.08 (4H, m), 7.92 (1H, dd, J=1.8, 7.7Hz), 8.07 (1H, dd, J=1.8, 4.8Hz), 8.87 (1H, t, J=5.7Hz).【０４８３】
参考例Ａ−９．６−アミノ−Ｎ−（５−（３−フルオロ−ベンジル）−フラン−２−イルメチル）−ニコチナミド
参考例Ｈ−１と同様の手法により、６−アミノニコチニックアシッド（１８０ｍｇ,１．３０ｍｍｏｌ）および製造例８４に記載のＣ−（５−（３−フルオロ−ベンジル）−フラン−２−イル）−メチルアミン（２９３ｍｇ, １．４３ｍｍｏｌ）から標記化合物（２６５ｍｇ, ０．８１４ｍｍｏｌ, ６３％）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) :  3.95 (2H, s), 4.33(2H, d, J=5.6Hz), 6.03 (1H, d, J=3.2Hz), 6.12 (1H, d, J=3.2Hz), 6.38 (1H, d, J=8.8Hz), 6.45 (2H, brs), 7.00−7.09 (3H, m), 7.28−7.36 (1H, m), 7.78 (1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 8.43 (1H, d, J=2.4Hz), 8.56 (1H, t, J=5.6Hz).【０４８４】
参考例Ａ−１０．２，６−ジアミノ−Ｎ−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−ニコチナミド
製造例Ａ−１５に記載の２，６−ジアミノ−ニコチニックアシッド（０．６ｇ, ３．９２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．６４ｍＬ, １１．８ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（２．６ｇ, ５．９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）に溶解させ、製造例１に記載の４−ベンジルオキシ−ベンジルアミン(１．２５ｇ, ５．９ｍｍｏｌ)を加え、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１ついで酢酸エチル）で精製し、得られた固体を溶媒（クロロホルム：酢酸エチル＝２：１）で洗い、標記化合物（０．３７ｇ, １．１ｍｍｏｌ, ２７％）を得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.29 (2H, d, J=6.0Hz), 5.07 (2H, s), 5.66 (1H, d, J=8.4Hz), 6.06 (2H, br s), 6.91−6.97 (4H, m), 7.19 (2H, d, J=8.8Hz), 7.29−7.45 (5H, m), 7.65 (1H, d, J=8.4Hz), 8.27 (1H, t, J=6.0Hz).【０４８５】
参考例Ａ−１１．２，６−ジアミノ−Ｎ−（４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジル）−ニコチンアミド
製造例Ａ−１５に記載の２，６−ジアミノ−ニコチニックアシッド（２００ｍｇ, １．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５４ｍＬ, ３．８７ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（８６２ｍｇ, １．９５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に加え、室温で２０分間攪拌した。次に、製造例１５４に記載の４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジルアミン（４５３ｍｇ, １．９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応終了後、反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶媒（酢酸エチル）で溶出して標記化合物（１４７ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ, ３１％）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO-d6)δ(ppm):4.30 (2H, d, J=6.0 Hz), 5.11 (2H, s), 5.67 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.06 (2H, br s), 6.89-7.02 (4H, m), 7.16-7.28 (4H, m), 7.37-7.44 (1H, m), 7.51-7.56 (1H, m), 7.66 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.28 (1H, t, J=6.0 Hz).【０４８６】
参考例Ａ−１２．２，６−ジアミノ−Ｎ−（４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル）−ニコチンアミド
1H−NMR Spectrum (DMSO-d6)δ(ppm):4.29 (2H, d, J=6.0Hz), 5.15 (2H, s), 5.66 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.06 (2H, br s), 6.91-6.98 (4H, m), 7.17-7.23 (2H, m), 7.31-7.35 (1H, m), 7.49 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.65 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.82 (1H, dt, J=2.0, 7.6 Hz), 8.28 (1H, t, J=6.0 Hz), 8.55-8.58 (1H, m).【０４８７】
参考例Ａ−１３．２，６−ジアミノ−Ｎ−（４−フェノキシメチル−ベンジル）−ニコチンアミド
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm):4.51(2H, brs), 4.57(2H, d, J=5.6Hz), 5.06(2H, s), 5.77(1H, d, J=8.4Hz), 6.04(1H, brs), 6.45(2H, brs), 6.96-6.98(3H, m), 7.28-7.31(3H, m), 7.34-7.43(4H, m).【０４８８】
参考例Ａ−１４．２，６−ジアミノ−Ｎ−（４−（チオフェン−３−イルメトキシ）−ベンジル）−ニコチンアミド
1H−NMR Spectrum (DMSO-d6)δ(ppm):4.28 (2H, d, J=6.0 Hz), 5.04 (2H, s), 5.65 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.05 (2H, br s), 6.89-6.99 (4H, m), 7.13-7.21 (3H, m), 7.51-7.55 (2H, m), 7.64 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.26 (1H, t, J=6.0 Hz).【０４８９】
参考例Ａ−１５．２−アミノ−Ｎ−（４−（２−ニトロベンジルオキシ）−ベンジル）−ニコチナミド
製造例Ａ＋−１に記載のナトリウム  ４−（（（２−アミノピリジン−３−カルボニル）−アミノ）−メチル）−フェノレート（１００ｍｇ, ０．３７７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）溶液に、Ｏ−ニトロベンジルクロリド（６５ｍｇ, ０．３７９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え分配し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（５１ｍｇ, ３７％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 4.55(2H, d, J=5.6Hz), 5.50(2H, s), 6.23(1H, brs), 6.39(2H, brs), 6.57−6.60(1H, m), 6.98(2H, d, J=8.6Hz), 7.30(2H, d, J=8.6Hz), 7.50−7.52(1H, m), 7.58−7.60(1H, m), 7.67−7.71(1H, m), 7.87−7.89(1H, m), 8.15−8.18(2H, m).【０４９０】
参考例Ａ−１６．２−アミノ−Ｎ−（４−（２−アミノ−ベンジルオキシ）−ベンジル）−ニコチナミド
参考例Ａ−１５に記載の２−アミノ−Ｎ−（４−（２−ニトロベンジルオキシ）−ベンジル）−ニコチナミドのエタノール−テトラヒドロフラン−水（３：１：１．５）の混合溶媒に溶解し、鉄粉（４ｍｇ）および塩化アンモニウム（８５ｍｇ）を加え、加熱還流下、終夜撹拌した。さらに、鉄粉（１０ｍｇ）および塩化アンモニウム（２０ｍｇ）を追加し、加熱還流下２時間撹拌した。反応液を室温まで戻し、セライト濾過して不溶物を除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（９ｍｇ, ９８％）を薄茶色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 4.53(2H, d, J=5.6Hz), 5.04(2H, s), 6.24(1H, brs), 6.51(2H, brs), 6.57−6.60(1H, m), 6.72−6.79(2H, m), 6.99(2H, d, J=8.4Hz), 7.16−7.20(2H, m), 7.28(2H, d, J=8.4Hz), 7.58−7.60(1H, m), 8.13−8.14(1H, m).【０４９１】
参考例Ａ−１７．２−アミノ−Ｎ−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−ニコチナミド
参考例Ｈ−１と同様の手法により、２−アミノニコチニックアシッド（１４８ｍｇ,１．０７ｍｍｏｌ）および製造例１に記載の４−ベンジルオキシ−ベンジルアミン（２５１ｍｇ, １．１８ｍｍｏｌ）から標記化合物（２５７ｍｇ, ０．７７１ｍｍｏｌ, ７２％）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) :  4.34 (2H, d, J=6.0Hz), 5.06 (2H, s), 6.55 (1H, dd, J=4.8, 7.6Hz), 6.94 (2H, d, J=8.0Hz), 7.03 (2H, brs), 7.20 (2H, d, J=8.0Hz),7.29 (1H, t, J=6.4Hz), 7.36 (2H, dd, J=6.4, 6.8Hz), 7.41 (2H, d, J=6.8Hz), 7.90 (1H, d, J=7.6Hz), 8.05 (1H, d, J=4.8Hz), 8.88 (1H, t, J=6.0Hz).【０４９２】
参考例Ａ−１８．２−アミノ−Ｎ−（３−フェノキシ−ベンジル）−ニコチナミド
参考例Ｈ−１と同様の手法により、２−アミノニコチニックアシッド（１４４ｍｇ,１．０４ｍｍｏｌ）および製造例４に記載の３−フェノキシ−ベンジルアミン（２２８ｍｇ, １．１５ｍｍｏｌ）から標記化合物（８７ｍｇ, ０．２７ｍｍｏｌ, ２６％）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) :  4.40 (2H, d, J=5.6Hz), 6.56 (1H, dd, J=4.8, 7.6Hz), 6.85 (1H, dd, J=1.2, 8.0Hz), 6.92−7.05 (5H, m), 7.06 (1H, d, J=7.6Hz), 7.11 (1H, dd, J=7.6, 8.0Hz), 7.29−7.40 (3H, m), 7.89 (1H, dd, J=2.0, 7.6Hz), 8.06 (1H, dd, J=2.0, 4.8Hz), 8.96 (1H, t, J=5.6Hz).【０４９３】
参考例Ａ−１９．２−アミノ−Ｎ−（４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジル）−ニコチナミド
参考例Ｈ−１と同様の手法により、２−アミノニコチニックアシッド（１７０ｍｇ,１．２３ｍｍｏｌ）および製造例６に記載の４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジルアミン（３１２ｍｇ, １．３５ｍｍｏｌ）から標記化合物（１７２ｍｇ, ０．４８９ｍｍｏｌ, ４０％）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) :  4.35 (2H, d, J=6.0Hz), 5.10 (2H, s),  6.45−6.60 (1H, m), 6.85−7.46 (10H, m), 7.85−7.92 (1H, m), 8.03−8.07 (1H, m), 8.75−8.92 (1H, m).【０４９４】
参考例Ａ−２０．２−アミノ−Ｎ−（４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジル）−ニコチナミド
参考例Ｈ−１と同様の手法（ただし、反応温度のみ６０℃に変更した）により、２−アミノニコチニックアシッド（５８ｍｇ, ０．４２ｍｍｏｌ）および製造例１５４に記載の４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジルアミン（１１７ｍｇ, ０．５０６ｍｍｏｌ）から標記化合物（６７ｍｇ, ０．１９ｍｍｏｌ, ４５％）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.34 (2H, d, J=6.0Hz), 5.10 (2H, s), 6.56 (1H, dd, J=4.8, 7.6Hz), 6.90−7.00 (2H, m), 7.04 (2H, brs), 7.15−7.28 (4H, m), 7.35−7.44 (1H, m), 7.50−7.58 (1H, m), 7.90 (1H, dd, J=1.2, 7.6Hz), 8.05 (1H, dd, J=1.2, 4.8Hz), 8.86−8.95 (1H, m).【０４９５】
参考例Ａ−２１．２−アミノ−Ｎ−（４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジル）−ニコチナミド
参考例Ｈ−１と同様の手法（ただし、反応温度のみ６０℃に変更した）により、２−アミノニコチニックアシッド（７７ｍｇ, ０．５６ｍｍｏｌ）および製造例１５５に記載の４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジルアミン（１５５ｍｇ, ０．６７０ｍｍｏｌ）から標記化合物（１８７ｍｇ, ０．５３２ｍｍｏｌ, ９６％）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) :4.34 (2H, d, J=5.6Hz), 5.04 (2H, s), 6.56 (1H, dd, J=5.2, 8.0Hz), 6.94 (2H, d, J=8.4Hz), 7.03 (2H, brs), 7.12−7.25 (4H, m), 7.46 (2H, dd, J=6.0, 8.4Hz), 7.90 (1H, d, J=8.0Hz), 8.05 (1H, d, J=5.2Hz), 8.88 (1H, t, J=5.6Hz).【０４９６】
参考例Ａ−２２．２−アミノ−Ｎ−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−チオニコチナミド
参考例Ａ−１７に記載の２−アミノ−Ｎ−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−ニコチナミド（２２０ｍｇ， ０．６７ｍｍｏｌ）、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（ロ−ソン試薬） (６７０ｍｇ， １．７ｍｍｏｌ)およびトルエン（８ｍＬ）の混合物を、８０℃で１５分攪拌後、４５分加熱還流した。放冷後、沈殿をろ過し、ろ液を減圧下留去した。ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、標記化合物(２８ｍｇ， ０．０８０ｍｍｏｌ， １２％)を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 4.87 (2H, d, J=4.9Hz), 5.08 (2H, s), 5.88 (2H, brs), 6.62 (1H, dd, J=4.9, 7.5Hz), 6.98 (2H, d, J=8.6Hz) , 7.30 (2H, d, J=8.6Hz) , 7.32−7.44 (6H, m), 7.71 (1H, brs), 8.07 (1H, dd, J=1.7, 4.9Hz).【０４９７】
参考例Ａ−２３．２−アミノ−Ｎ−（３−（２−ブチニルオキシ）ベンジル）−ニコチナミド
参考例Ｅ−４３と同様の手法により、製造例Ａ＋−１７に記載の２−アミノ−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−ニコチナミド(１２ｍｇ， ０．０５０ｍｍｏｌ)および１−ブロモ−２−ブチン(６．６ｍｇ， ０．０５０ｍｍｏｌ)から標記化合物のトリフルオロ酢酸塩 (１０ｍｇ， ０．０２４ｍｍｏｌ， ４９％)を得た。
MS m/e (ESI) 296.3 (MH+)【０４９８】
参考例Ａ−２４．２−アミノ−Ｎ−（４−ベンジルアミノ−ベンジル）−６−クロロ−ニコチナミド
製造例１９に記載の（４−アミノメチルフェニル）−ベンジルアミン（３６９ｍｇ, １．７４ｍｍｏｌ）および２−アミノ−６−クロロ−ニコチニックアシッド（３００ｍｇ, １．７４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（９２４ｍｇ, ２．０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４９ｍＬ, ３．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え分配し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（３１０ｍｇ, ４９％）を淡黄色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 4.32−4.34(3H, m), 4.45(2H, d, J=5.6Hz), 6.07(1H, brs), 6.54−6.63(5H, m), 7.03(1H, dd, J=2.4, J=8.4Hz), 7.14(2H, d, J=8.4Hz), 7.35−7.36(4H, m), 7.48(1H, d, J=8.0Hz).【０４９９】
参考例Ａ−２５．２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−フェニルアミノ−ベンジル）−ニコチナミド
製造例２０に記載の（４−アミノメチル−フェニル）−フェニルアミン（３４５ｍｇ, １．７４ｍｍｏｌ）および２−アミノ−６−クロロ−ニコチニックアシッド（３００ｍｇ, １．７４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（９２４ｍｇ, ２．０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４９ｍＬ, ３．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え分配し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（３６０ｍｇ, ５９％）を淡黄色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 4.51(2H, d, J=5.2Hz), 5.74(1H, s), 6.16(1H, brs), 6.57(1H, d, J=8.0Hz), 6.58(2H, s), 6.94−6.97(1H, m), 7.04−7.09(4H, m), 7.21−7.30(4H, m), 7.52(1H, d, J=8.0Hz).【０５００】
参考例Ａ−２６．２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−フェニルアミノメチル−ベンジル）−ニコチナミド
製造例２１に記載の（４−アミノメチル−ベンジル）−フェニルアミン（３６９ｍｇ, １．７４ｍｍｏｌ）および２−アミノ−６−クロロ−ニコチニックアシッド（３００ｍｇ, １．７４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（９２４ｍｇ, ２．０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４９ｍＬ, ３．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え分配し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（４７９ｍｇ, ７５％）を淡黄色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 4.08(1H, brs), 4.31(2H, s), 4.57(2H, d, J=5.6Hz), 6.21(1H, brs), 6.57(1H, d, J=8.0Hz), 6.58(2H, s), 6.61−6.63(2H, m), 6.70−6.74(1H, m), 7.15−7.19(2H, m), 7.30(2H, d, J=8.0Hz), 7.37(2H, d, J=8.0Hz), 7.51(1H, d, J=8.0Hz).【０５０１】
参考例Ａ−２７．２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−ニコチナミド
製造例Ａ−１に記載の２−アミノ−６−クロロ−ニコチニックアシッド（２２０ｍｇ,１．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４７ｍＬ, ３．３７ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（７６４ｍｇ, １．７３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、製造例１に記載の４−ベンジルオキシ−ベンジルアミン(３９９ｍｇ, １．８７ｍｍｏｌ)を加え、室温で１７時間３０分攪拌した。反応終了後、反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、標記化合物（１１５ｍｇ, ０．３１ｍｍｏｌ, ２２％）を得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.35 (2H, d, J=6.0Hz), 5.08 (2H, s), 6.63 (1H, d, J=8.0Hz), 6.94−6.98 (2H, m), 7.23 (2H, d, J=8.4Hz), 7.29−7.45 (5H, m), 7.52 (2H, brs), 7.97 (1H, d, J=8.0Hz), 8.96 (1H, t, J=6.0Hz).【０５０２】
参考例Ａ−２８．２−アミノ−Ｎ−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−６−シクロプロピルアミノ−ニコチナミド
参考例Ａ−２７に記載の２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−ニコチナミド（８０ｍｇ, ０．２２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、シクロプロピルアミン（０．３ｍＬ, ４．３ｍｍｏｌ）を加え、封管中で１６時間加温（油浴の温度：１４０℃）した。反応液を室温に戻し、濃縮して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製し、標記化合物（１２ｍｇ, ０．０３１ｍｍｏｌ, １４％）を得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 0.52−0.58 (2H, m), 0.74−0.81 (2H, m), 2.47−2.56 (1H, m), 4.45 (2H, d, J=5.2 Hz), 5.07 (2H, s), 5,02 (1H, brs), 5.96−6.01 (1H, m), 6.04 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.39 (2H, brs), 6.95 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.23−7.45 (8H, m).【０５０３】
参考例Ａ−２９．２−アミノ−Ｎ−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−６−エトキシ−ニコチナミド
エタノール（０．５ｍＬ）に水素化ナトリウム(７０ｍｇ， １．７ｍｍｏｌ，６０％  ｉｎ  ｏｉｌ)、触媒量のヨウ化銅（I）、製造例Ａ−４に記載の２−アミノ−６−クロロニコチニックアシッド(３０ｍｇ， ０．１７ｍｍｏｌ)を順次加え、１１０℃で３時間攪拌後、８０℃で終夜攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水、ジエチルエーテルおよび２９％アンモニア水溶液を加え分配し、水層をクエン酸で中和した。水層にジクロロメタンを加え、有機層を分配し、飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣（３５ｍｇ）の一部（１０ｍｇ）および４−ベンジルオキシベンジルアミン (１０ｍｇ， ０．０４７ｍｍｏｌ)から参考例Ｑ−６と同様の手法により、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩 (３．４ｍｇ， ０．００６９ｍｍｏｌ， １４％)を得た。
MS m/e (ESI) 378.5 (MH+)【０５０４】
参考例Ａ−３０．（６−アミノ−５−（４−ベンジルオキシ−ベンジルカルバモイル）−ピリジン−２−イルアミノ）−アセティック  アシッド
窒素雰囲気下、製造例Ａ＋−１８に記載の２−アミノ−Ｎ−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−６−クロロ−ニコチナミド(４５４ｍｇ，  １．２５ｍｍｏｌ)にグリシン（９３５ｍｇ，１２．５ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ[５，４，０]ウンデク−７−エン (１．８６ｍＬ，  １２．５ｍｍｏｌ)を加え、１３０℃にて６時間攪拌した。反応混合物にジメチルスルホキシド（３５ｍＬ）を加え、ポリテトラフルオロエチレン製メンブレンフィルター（Ｗｈａｔｍａｎ  Ｉｎｃ．）で濾過し、ろ液を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、標記化合物（２８７ｍｇ，０．５５１ｍｍｏｌ，４４％）を得た。
MS m/e (ESI) 406.91 (MH+)
1H−NMR Spectrum (DMSO-d6)δ(ppm):3.82-4.00(2H, m), 4.29(2H, d, J=6.0Hz), 5.06(2H, s), 5.77-5.88(1H, m), 6.93(2H, d, J=8.8Hz), 7.18(2H, d, J=8.8Hz), 7.28-7.42(5H, m), 7.68-7.80(1H, m). 【０５０５】
参考例Ａ−３１．２−アミノ−６−メトキシメチル−Ｎ−（４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル）−ニコチンアミド
製造例Ａ−１１に記載の２−アミノ−６−メトキシメチル−ニコチン酸（１００ｍｇ, ０．５５ｍｍｏｌ）および製造例１７１に記載の４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジルアミン(１７０ｍｇ, ０．８２ｍｍｏｌ)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（２９０ｍｇ, ０．６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２３ｍＬ, １．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、標記化合物（１５０ｍｇ, ０．４０ｍｍｏｌ, ７３％)を無色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm): 3.32(3H, s) , 4.27(2H, s) , 4.33(2H, d, J=5.9Hz) , 5.14(2H, s) , 6.58(1H, d, J=7.9Hz) , 6.96(2H, d, J=8.6Hz) , 7.10(2H, br s) , 7.22(2H, d, J=8.6Hz) , 7.31 (1H, ddd, J=7.5, 4.8, 1.1Hz) ,  7.47 (1H, d, J=7.9Hz) ,  7.80 (1H, td, J=7.6, 1.8Hz) ,  7.94 (1H, d, J=8.1Hz) ,  8.54-8.56 (1H, m) ,  8.87 (1H, t, J=5.9Hz).【０５０６】
参考例Ａ−３２．２−アミノ−Ｎ−（４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミド
製造例Ａ−１１に記載の２−アミノ−６−メトキシメチル−ニコチン酸(１０ｍｇ, ０．０５５ｍｍｏｌ)および製造例１５５に記載の４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジルアミン(１９ｍｇ, ０．０８２ｍｍｏｌ)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（２９ｍｇ, ０．０６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２２ｍＬ, ０．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、析出した固体をろ取し、標記化合物(１３ｍｇ, ０．０３３ｍｍｏｌ, ６０％)を無色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm): 3.32(3H, s) , 4.27(2H, s) , 4.33(2H, d, J=5.9Hz) , 5.04(2H, s) , 6.58(1H, d, J=7.9Hz) , 6.94(2H, d, J=8.8Hz) , 7.09(2H, br s) , 7.16-7.22(4H, m) , 7.46 (2H, dd, J=8.7, 5.6Hz) ,  7.93 (1H, d, J=8.1Hz) ,  8.85-8.88 (1H, m).【０５０７】
参考例Ａ−３３．２−アミノ−Ｎ−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 378 (MH+)【０５０８】
参考例Ａ−３４．２−アミノ−６−メトキシメチル−Ｎ−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−ニコチンアミド
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm):3.46(3H, s), 4.40(2H, s), 4.60(2H, d, J=5.6Hz), 5.38(2H, s), 6.25(1H, brs), 6.40(2H, brs), 6.68-6.70(1H, m), 6.77-6.81(1H, m), 6.87-6.91(1H, m), 7.35-7.37(2H, m), 7.46-7.48(2H, m), 7.57-7.61(2H, m), 8.16-8.18(1H, m).【０５０９】
参考例Ａ−３５．２−アミノ−Ｎ−（４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 396 (MH+)【０５１０】
参考例Ａ−３６．２−アミノ−Ｎ−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−６−（３−メトキシプロポキシ）−ニコチナミド
参考例Ａ−２９と同様の手法により、製造例Ａ−４に記載の２−アミノ−６−クロロニコチニックアシッド(８．６ｍｇ， ０．０５０ｍｍｏｌ)および３−メトキシプロパノール（０．５ｍＬ）から、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩 (０．６５ｍｇ， ０．００１２ｍｍｏｌ， ２．４％)を得た。
MS m/e (ESI) 422.5 (MH+)【０５１１】
参考例Ａ−３７．２−アミノ−Ｎ−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−６−メチル−ニコチナミド
参考例Ｅ−４０と同様の手法により、製造例Ａ＋−１８に記載の２−アミノ−Ｎ−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−６−クロロ−ニコチナミド(６．５ｍｇ， ０．０１８ｍｍｏｌ)およびメチルマグネシウムブロミド（０．９３Ｍテトラヒドロフラン溶液，０．１２ｍＬ，０．１１ｍｍｏｌ）から標記化合物のトリフルオロ酢酸塩 (０．３８ｍｇ， ０．０００８２ｍｍｏｌ， ４．６％)を得た。
MS m/e (ESI) 348.5 (MH+)【０５１２】
参考例Ａ−３８．２−アミノ−Ｎ−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−６−プロポキシ−ニコチナミド
参考例Ａ−２９と同様の手法により、製造例Ａ−４に記載の２−アミノ−６−クロロニコチニックアシッド(８．６ｍｇ， ０．０５０ｍｍｏｌ)およびプロパノール（０．５ｍＬ）から、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩 (１．５ｍｇ， ０．００３０ｍｍｏｌ， ５．９％)を得た。
MS m/e (ESI) 406.6 (MH+)【０５１３】
参考例Ａ−３９．６−アミノ−Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−ニコチナミド
参考例Ｑ−６と同様の手法により、製造例１に記載の４−ベンジルオキシベンジルアミン (１１ｍｇ， ０．０５０ｍｍｏｌ)と６−アミノニコチニックアシッド (６．９ｍｇ， ０．０５０ｍｍｏｌ)から標記化合物のトリフルオロ酢酸塩 (７．１ｍｇ， ０．０１６ｍｍｏｌ， ３２％)を得た。
MS m/e (ESI) 334.3 (MH+)【０５１４】
参考例Ａ−４０．６−アミノ−Ｎ−（３−フェノキシベンジル）−ニコチナミド
参考例Ｑ−６と同様の手法により、製造例４に記載の３−フェノキシベンジルアミン (１０ｍｇ， ０．０５０ｍｍｏｌ)および６−アミノニコチニックアシッド (６．９ｍｇ， ０．０５０ｍｍｏｌ)から標記化合物のトリフルオロ酢酸塩 (１６ｍｇ， ０．０３７ｍｍｏｌ， ７４％)を得た。
MS m/e (ESI) 320.2 (MH+)【０５１５】
参考例Ａ−４１．６−クロロ−Ｎ−（３−フェノキシ−ベンジル）−ニコチナミド
参考例Ｑ−６と同様の手法により、 製造例４に記載の３−フェノキシ−ベンジルアミン (２３０ｍｇ, １．１ｍｍｏｌ)および６−クロロニコチニックアシッド (１８０ｍｇ, １．１ｍｍｏｌ)から標記化合物(２４０ｍｇ, ０．７１ｍｍｏｌ, ６１％)を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 4.63 (2H, d, J=5.7Hz), 6.42 (1H, brs), 6.94 (1H, dd, J=1.8, 8.1Hz), 6.98−7.03 (3H, m), 7.08(1H, d, J=7.5Hz), 7.11−7.15 (1H, m), 7.30−7.37 (3H, m), 7.41−7.43 (1H, m), 8.09 (1H, dd, J=2.6, 8.2Hz), 8.74 (1H, d, J=2.2Hz).【０５１６】
参考例Ａ−４２．Ｎ−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−６−メチルアミノ−ニコチナミド
参考例Ａ−１６３と同様の手法により、製造例Ａ＋−８に記載のＮ−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−６−（エトキシメチル−アミノ）−ニコチナミド（９０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）から標記化合物（７１ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，８８％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 2.96 (3H, s), 4.56 (2H, d, J=5.5Hz), 5.07 (2H, s), 6.12 (1H, brs), 6.38 (1H, d, J=8.8Hz), 6.96 (2H, d, J=8.8Hz), 7.22−7.34 (4H, m), 7.36−7.44 (3H, m), 7.89 (1H, dd, J=2.4, 8.6Hz), 8.50 (1H, d, J=2.4Hz).【０５１７】
参考例Ａ−４３．Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−ニコチナミド
参考例Ｑ−６と同様の手法により、 製造例１に記載の４−ベンジルオキシベンジルアミン(２６ｍｇ, ０．１２ｍｍｏｌ)およびニコチニックアシッド (１０ｍｇ, ０．０８１ｍｍｏｌ)から標記化合物(８．５ｍｇ, ０．０２７ｍｍｏｌ, ３３％)を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 4.59 (2H, d, J=5.5Hz), 5.07 (2H, s), 6.41 (1H, brs), 6.97 (2H, d, J=8.6Hz), 7.29 (2H, d, J=8.6Hz), 7.32−7.44 (6H, m), 8.11−8.14 (1H, m), 8.71 (1H, dd, J=1.5, 4.8Hz), 8.96 (1H, d, J=1.8Hz).【０５１８】
参考例Ａ−４４．２−アミノ−Ｎ−(４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−ベンジル)−ニコチナミド
窒素雰囲気下、製造例１３２で得られた４−ベンジルオキシ−３−メトキシメトキシ−ベンゾニトリル（１００ｍｇ, ０．３７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に氷冷下、水素化アルミニウムリチウム（７５ｍｇ, １．９８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた後、２４時間攪拌した。さらに、氷冷下、水素化アルミニウムリチウム（７５ｍｇ, １．９８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた後、５０−６０℃で３時間攪拌した。氷冷下、反応溶液に酢酸エチル（１０ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）を少しずつ加えた後、ＮＨシリカゲル（５０ｍＬ）を加え、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて淡黄色油状の残渣（７３ｍｇ）を得た。この残渣を再度ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて精製し、４−ベンジルオキシ−３−メトキシメトキシ−ベンジルアミン（３０ｍｇ, ０．１１ｍｍｏｌ，３０％）を淡黄色油状物として得た。
次に、窒素雰囲気下、２−アミノ−ニコチニックアシッド（１６ｍｇ, ０．１１６ｍｍｏｌ）、４−ベンジルオキシ−３−メトキシメトキシ−ベンジルアミン（１５ｍｇ, ０．０５４９ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート(５５ｍｇ, ０．１２４ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン（０．０８ｍＬ, ０．５７４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４ｍＬ）溶液を室温にて２４時間攪拌した。反応溶液に水（１００ｍＬ）と飽和食塩水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出し、２回水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、ろ液を減圧留去して、２−アミノ−Ｎ−(４−ベンジルオキシ−３−メトキシメトキシ−ベンジル)−ニコチナミドを淡黄色油状物として得た。このものをＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１ついでヘキサン：酢酸エチル＝３：７)にて精製し、２−アミノ−Ｎ−(４−ベンジルオキシ−３−メトキシメトキシ−ベンジル)−ニコチナミド)(９．４ｍｇ，０．０２３９ｍｍｏｌ，４３．５％)を淡黄色油状物として得た。得られた２−アミノ−Ｎ−(４−ベンジルオキシ−３−メトキシメトキシ−ベンジル)−ニコチナミド（７．８ｍｇ, ０．０１９８ｍｍｏｌ）および２Ｍ塩酸（２ｍＬ）のメタノール（３ｍＬ）溶液を、室温下２１時間攪拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム（６００ｍｇ, ７．１４ｍｍｏｌ）を加えて塩基性とし、濾過、減圧留去した後、得られた残渣を薄層ＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチル＝５：９５）にて精製し、標記化合物（２．０ｍｇ, ０．００５７ｍｍｏｌ, ２９％）を白色固体として得た。
MS m/e (ESI) 350(MH+)【０５１９】
参考例Ａ−４５．２−アミノ−Ｎ−（６−ベンジルオキシピリジン−３−イルメチル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミド
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm):3.45(3H, s), 4.39(2H, s), 4.53(2H, d, J=5.6Hz), 5.38(2H, s), 6.23(1H, brs), 6.39(2H, brs), 6.69-6.71(1H, m), 6.80-6.82(1H, m), 7.30-7.33(1H, m), 7.36-7.40(2H, m), 7.57-7.59(2H, m), 7.60-7.63(2H, m), 8.15-8.15(1H, m).【０５２０】
参考例Ａ−４６．２，６−ジアミノ−Ｎ−（１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イルメチル）−ニコチナミド
参考例Ａ−５４と同様の手法により、製造例Ａ−１４に記載の２，６−ジアミノ−ニコチニックアシッド  エチルエステル（６０ｍｇ, ０．３３ｍｍｏｌ）および製造例５９に記載のＣ−（１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−メチルアミン（１５９ｍｇ, ０．７８ｍｍｏｌ）から標記化合物（６．２ｍｇ, ０．０１８ｍｍｏｌ, ５．５％）を得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 4.40 (2H, d, J=4.8 Hz), 4.53 (2H, brs), 5.01 (2H, s), 5.76 (1H, d, J=8.4 Hz), 5.84−5.89 (1H, m), 6.17 (1H, t, J=2.0 Hz), 6.48 (2H, brs), 6.62−6.67 (2H, m), 6.78−6.82 (1H, m), 6.91−6.93 (1H, m), 6.98 (1H, dt, J=2.4, 8.4 Hz), 7.27−7.33 (1H, m), 7.36 (1H, d, J=8.4 Hz).【０５２１】
参考例Ａ−４７．２−アミノ−Ｎ−（１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イルメチル）ニコチナミド
参考例Ｑ−６と同様の手法により、製造例５９に記載のＣ−（１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチルアミン（１００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）および２−アミノニコチニックアシッド（６８ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）から標記化合物(１０６ｍｇ, ０．３２７ｍｍｏｌ, ６６．７％)を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.22 (2H, d, J=5.6Hz), 5.03 (2H, s), 5.97−6.01 (1H, m), 6.50−6.55 (1H, m), 6.73 (2H, s), 6.95−7.10 (5H, m), 7.32−7.38 (1H, m), 7.83−7.88 (1H, m), 8.00−8.05 (1H, m), 8.63 (1H, t, J=5.6Hz).【０５２２】
参考例Ａ−４８．２−アミノ−Ｎ−（１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イルメチル）−６−メチルアミノ−ニコチナミド
製造例Ａ＋−５記載の２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イルメチル）−ニコチナミド（５０ｍｇ, ０．１４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）の混液に溶解し、メチルアミン（２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）（１ｍＬ, ２ｍｍｏｌ）を加え、封管中で１５時間加温（油浴の温度：１３５℃）した。反応混合物を室温に戻し、飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標記化合物（７．３ｍｇ, ０．０２１ｍｍｏｌ, １５％）を得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 2.88 (3H, d, J=5.2 Hz), 4.40 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.58−4.66 (1H, m), 5.01 (2H, s), 5.66 (1H, J=8.8 Hz), 5.81−5.87 (1H, m), 6.17 (1H, t, J=2.4 Hz), 6.45 (2H, brs), 6.63 (1H, t, J=2.4 Hz), 6.66 (1H, brs), 6.78−6.83 (1H, m), 6.92 (1H, br d, J=7.2 Hz), 6.97 (1H, dt, J=2.4, 8.4 Hz), 7.27−7.33 (1H, m), 7.36 (1H, d, J=8.8 Hz).【０５２３】
参考例Ａ−４９．Ｎ−（１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イルメチル）−６−メチル−ニコチナミド
参考例Ｑ−６と同様の手法により、製造例５９に記載のＣ−（１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチルアミン（６０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）および６−メチルニコチニックアシッド（４０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）から標記化合物(６１ｍｇ, ０．１８ｍｍｏｌ, ６５．１％)を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 2.48(3H, s), 4.27 (2H, d, 5.6Hz), 5.03 (2H, s), 5.99−6.02 (1H, m), 6.74−6.78 (2H, m), 6.96−7.10 (3H, m), 7.28−7.38 (2H, m), 8.06 (1H, dd, J=2.4, 8.0Hz), 8.80 (1H, t, J=5.6Hz), 8.87 (1H, d, J=2.4Hz).【０５２４】
参考例Ａ−５０．２−アミノ−Ｎ−（２−フェノキシ−チアゾール−５−イルメチル）−ニコチナミド
参考例Ａ−２６と同様の手法により、製造例１１７に記載のＣ−（２−フェノキシ−チアゾ−ル−５−イル）−メチルアミン（９．８ｍｇ，４８μｍｏｌ）および２−アミノ−ニコチニックアシッド（７．９ｍｇ，５８μｍｏｌ）から標記化合物（１３．５ｍｇ，４１μｍｏｌ，８７％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.44 (2H, d, J=5.7Hz), 6.55 (1H, dd, J=4.8, 7.7Hz), 7.05 (2H, s), 7.18 (1H, s), 7.27−7.31 (3H, m), 7.45 (2H, t, J=8.2Hz), 7.84 (1H, d, J=7.5Hz), 8.06 (1H, d, J=4.6Hz), 9.05 (1H, t, J=6.0Hz).【０５２５】
参考例Ａ−５１．２−（（フラン−２−イルメチル）−アミノ）−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
参考例Ａ−１３３と同様の手法を用い、製造例Ａ＋−７に記載の２−クロロ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド（３５ｍｇ，  ０．１０ｍｍｏｌ）およびフルフリルアミン（１６μｌ，  ０．１８ｍｍｏｌ）を用い、標記化合物（２．２９ｍｇ，  ０．００４４ｍｍｏｌ，  ４．４％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
MS m/e (ESI) 406.15(MH+)【０５２６】
参考例Ａ−５２．４−（（３−（（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−カルバモイル）−ピリジン−２−イル）アミノ）−メチル）ベンゾイックアシッド
参考例Ａ−１３３と同様の手法を用い、製造例Ａ＋−７に記載の２−クロロ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド（３６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）および４−（アミノメチル）ベンゾイックアシッド（１６ｍｇ，  ０．１１ｍｎｏｌ）を用い、標記化合物（２．７５ｍｇ，  ０．００４８ｍｍｏｌ，  ４．８％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
MS m/e (ESI) 460.17(MH+)
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.50 (2H, d, J=6.0Hz), 4.71 (2H, d, J=4.8Hz), 6.51(1H, d, J=3.6Hz), 6.63 (1H, dd, J=4.8, 8.0Hz), 6.79 (1H, d, J=3.6Hz), 7.09 (2H, d, J=8.0Hz), 7.09−7.19 (1H, m), 7.32−7.47 (4H, m), 7.87 (2H, d, J=7.6Hz), 7.98 (1H, dd, J=0.8, 8.0Hz), 8.13 (1H, dd, J=0.8, 4.8Hz), 8.87 (1H, brs), 9.16−9.24 (1H, m).【０５２７】
参考例Ａ−５３．２，６−ジアミノ−Ｎ−（５−（４−フルオロ−フェノキシ）−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
参考例Ｑ−６と同様の手法により、製造例２８に記載のＣ−（５−（４−フルオロ−フェノキシ）−チオフェン−２−イル）−メチルアミン（２９０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）および製造例Ａ−１５に記載の２，６−ジアミノニコチニックアシッド（２００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）から標記化合物（１８０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，３８．６％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.40 (2H, d, J=5.6Hz), 5.64−5.68 (1H, m), 6.10 (2H, s), 6.45−6.49 (1H, m), 6.70−6.74 (1H, m), 6.95 (2H, s), 7.10−7.18 (2H, m), 7.18−7.26 (2H, m), 7.60 (1H, d, J=8.0Hz), 8.40 (1H, t, J=5.6Hz).【０５２８】
参考例Ａ−５４．２，６−ジアミノ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
製造例Ａ−１４に記載の２，６−ジアミノ−ニコチニックアシッド  エチルエステル（１８ｍｇ, ０．１ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、加熱還流下、１時間１０分攪拌した。反応液を放冷後、１Ｎ塩酸で中和して濃縮した。得られた粗生成物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に懸濁させ、トリエチルアミン（０．０２ｍＬ, ０．１５ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（６５ｍｇ, ０．１５ｍｍｏｌ）および製造例２６に記載のＣ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イル）−メチルアミン(３０ｍｇ, ０．１５ｍｍｏｌ)を加え、室温で１９時間４０分攪拌した。反応終了後、反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標記化合物（８．７ｍｇ, ０．０２５ｍｏｌ, ２５％）を得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 4.58−4.61 (2H, m), 4.62 (2H, brs), 5.75 (1H, d, J=8.4Hz), 6.21−6.27 (1H, m), 6.36−6.38 (1H, m), 6.45 (2H, brs), 6.69−6.72 (1H, m), 7.06−7.12 (3H, m), 7.28−7.34 (2H, m), 7.39 (1H, d, J=8.4Hz).【０５２９】
参考例Ａ−５５．２，６−ジアミノ−Ｎ−（５−ベンジル−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
製造例Ａ−１５に記載の２，６−ジアミノニコチニックアシッド（１７３ｍｇ,  １．１３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４３３ｍｇ, ２．２６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４６ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）および製造例４２に記載のＣ−（５−ベンジル−チオフェン−２−イル）−メチルアミン（２３０ｍｇ, １．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間３０分撹拌した。反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶媒（酢酸エチル）で溶出して標記化合物（１１４ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，３０％）を得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm):4.00 (2H, s), 4.53 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.70 (2H, br s), 5.69 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.39 (2H, br s), 6.55 (1H, d, J=3.2 Hz), 6.67-6.95 (2H, m), 7.09-7.25 (5H, m), 7.38 (1H, d, J=8.4 Hz).【０５３０】
参考例Ａ−５６．２，６−ジアミノ−Ｎ−（５−ベンジルオキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
製造例Ａ−１５に記載の２,６−ジアミノニコチニックアシッド(１０９ｍｇ,  ０．７１ｍｍｏｌ)のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２７２ｍｇ, １．４２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２１７ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）および参考例Ｅ−７６に記載のＣ−（５−ベンジルオキシ−チオフェン−２−イル）メチルアミン（１５６ｍｇ, ０．７１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶媒（酢酸エチル）で溶出して標記化合物（１５７ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ，６２％）を得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm):4.53 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.69 (2H. br s), 5.03 (2H, s), 5.76 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.08 (1H, d, J=4.0 Hz), 6.46 (3H. br), 6.59 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.31-7.44 (6H, m).【０５３１】
参考例Ａ−５７．２，６−ジアミノ−Ｎ−（５−（３−フルオロ−フェノキシ）−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm):4.42(2H, d, J=6.0Hz), 5.66 (1H, d, J=8.4Hz), 6.11 (2H, brs), 6.55-6.59 (1H, m), 6.75 (1H, d, J=4.0Hz), 6.90-7.02 (5H, m), 7.38-7.45 (1H, m), 7.60 (1H, d, J=8.4Hz), 8.42 (1H, t, J=6.0Hz).【０５３２】
参考例Ａ−５８．２，６−ジアミノ−Ｎ−（５−ベンゾフラン−２−イルメチル−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm):4.29 (2H, s), 4.43 (2H, d, J=6.0Hz), 5.64 (1H, d, J=8.4Hz), 6.09 (2H, brs), 6.66 (1H, d, J=0.8Hz), 6.92 (2H, s), 6.94 (2H, brs), 7.17-7.26 (2H, m), 7.47-7.64 (3H, m), 8.37 (1H, t, J=6.0Hz).【０５３３】
参考例Ａ−５９．２，６−ジアミノ−Ｎ−（５−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルメチル−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm):4.39 (2H, s), 4.44 (2H, d, J=5.6Hz), 5.64 (1H, d, J=8.4Hz), 6.09 (2H, brs), 6.78-6.84 (2H, m), 6.95 (2H, brs), 7.23-7.36 (3H. m), 7.59 (1H, d, J=8.4Hz), 7.74 (1H, dd, J=0.8, J=6.0Hz), 7.85 (1H, dd, J=0.8, J=6.0Hz), 8.38(1H, t, J=5.6Hz).【０５３４】
参考例Ａ−６０．Ｎ−（５−（３−フルオロフェノキシ）チオフェン−２−イルメチル）−２，６−ジメチルニコチナミド
参考例Ｑ−６と同様の手法により、２，６−ジメチルニコチニックアシッド（５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）および製造例２３に記載のＣ−(５−(３−フルオロフェノキシ)チオフェン−２−イル)メチルアミン（６６ｍｇ，０．２９７ｍｍｏｌ）とから標記化合物(５６ｍｇ, ０．１５７ｍｍｏｌ, ４７．６％)を淡褐色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 2.44 (3H, s), 2.46 (3H, s), 4.51 (2H, d, J=5.6Hz, 6.59−6.62 (1H, m), 6.80−6.84 (1H, m), 6.90−7.03 (3H, m), 7.12 (1H, d, J=8.0Hz), 7.40−7.47 (1H, m), 7.60 (1H, d, J=8.0Hz), 9.00 (1H, t, J=5.6Hz).【０５３５】
参考例Ａ−６１．２−アセチルアミノ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
参考例Ａ−６７に記載の２−アミノ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド(５０ｍｇ， ０．１５ｍｍｏｌ)、アセトニトリル(５ｍＬ)およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合物に、氷冷下ニトロニウム  テトラフルオロボレート（０．５０Ｍスルホラン溶液，０．４６ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水、酢酸エチル、テトラヒドロフランおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え抽出し、飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：酢酸エチル＝１：３０)により精製し、標記化合物(１．３ｍｇ， ０．００３５ｍｍｏｌ， ２．３％)を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 2.31 (3H, s), 4.67 (2H, d, J=5.5Hz), 6.40 (1H, d， J=3.9Hz), 6.60 (1H, brs), 6.77 (1H, d, J=3.7Hz), 7.05 (1H, dd, J=4.9, 7.8Hz), 7.08−7.14 (3H, m), 7.32−7.36 (2H, m), 7.84 (1H, brs), 8.51 (1H, brs).【０５３６】
参考例Ａ−６２．２−アミノ−Ｎ−（５−（３−シアノ−フェノキシ）−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
製造例１７に記載のＣ−（５−（３−ブロモフェノキシ）−チオフェン−２−イル）−メチルアミン（３６６ｍｇ, １．２９ｍｍｏｌ）および２−アミノピリジン−３−カルボキシリックアシッド（１７８ｍｇ, １．２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（６８５ｍｇ, １．５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３６ｍＬ, ２．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え分配し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル系）で精製し、２−アミノ−Ｎ−（５−（３−ブロモフェノキシ）−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミドおよび脱ブロモ体の混合物（３４４ｍｇ, ６６％）を黄色固体として得た。
次に、窒素雰囲気下、２−アミノ−Ｎ−（５−（３−ブロモフェノキシ）−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミドおよび脱ブロモ体の混合物（１００ｍｇ, ０．２４７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）溶液に、ジンク  シアニド（５８ｍｇ, ０．４９５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８５ｍｇ, ０．２４７ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃で３時間半撹拌した。反応液を室温まで戻し、反応液に酢酸エチルと水を加え分配し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（９ｍｇ, １０％）を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 4.69(2H, d, J=6.0Hz), 6.36(2H, brs), 6.41(1H, brs), 6.47−6.48(1H, m), 6.59−6.62(1H, m), 6.79−6.80(1H, m), 7.31−7.34(2H, m), 7.37−7.44(2H, m), 7.61−7.63(1H, m), 8.17−8.19(1H, m).【０５３７】
参考例Ａ−６４．２−アミノ−Ｎ−（５−ｍ−トリルオキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
参考例Ｑ−６と同様の手法により、２−アミノニコチニックアシッド（６９ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）および製造例３０に記載のＣ−（５−ｍ−トリルオキシ−チオフェン−２−イル）−メチルアミン（１００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）から標記化合物（１２６ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，８０．８％）を褐色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 2.26 (3H, s), 4.46 (2H, d, J=5.6Hz), 6.46 (1H, d, J=3.6Hz), 6.55 (1H, dd, J=4.8, 8.0Hz), 6.74 (1H, d, J=3.6Hz), 6.84−6.96 (3H, m), 7.04 (2H, s), 7.22 (1H, dd, J=8.0, 8.0Hz), 7.86 (1H, dd, J=1.6, 8.0Hz), 8.05 (1H, dd, J=1.6, 4.8Hz), 9.02 (1H, t, J=5.6Hz).【０５３８】
参考例Ａ−６５．２−アミノ−Ｎ−（５−ｐ−トリルオキシ−チオフェン−２−イルメチル）ニコチナミド
参考例Ｑ−６と同様の手法により、２−アミノニコチニックアシッド（５５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）および製造例３２に記載のＣ−（５−ｐ−トリルオキシチオフェン−２−イル）メチルアミン（８０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）から標記化合物（７２ｍｇ，０．２１２ｍｍｏｌ，５７．４％）を淡褐色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 2.24 (3H, s), 4.44 (2H, d, J=5.6Hz), 6.40−6.44 (1H, m), 6.53−6.58 (1H, m), 6.72 (1H, d, J=3.6Hz), 6.95−7.00 (2H, m), 7.04 (2H, s), 7.12−7.18 (2H, m), 7.85 (1H, d, J=7.6Hz), 8.03−8.08 (1H, m), 9.01 (1H, t, J=5.6Hz).【０５３９】
参考例Ａ−６６．２−アミノ−４−（５−（３−クロロ−ベンジル）チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
参考例Ｑ−６と同様の手法により、２−アミノニコチニックアシッド（５１ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）および製造例４５に記載のＣ−（５−（３−クロロ−ベンジル）チオフェン−２−イル）−メチルアミン（８０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）から標記化合物（６３ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ，５１．９％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.06 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=5.6Hz), 6.54 (1H, dd, J=4.8, 7.6Hz), 6.72 (1H, d, J=3.6Hz), 6.80 (1H, d, J=3.6Hz), 7.05 (2H, brs), 7.18−7.34 (4H, m), 7.84 (1H, dd, J=1.6, 7.6Hz), 8.04 (1H, dd, J=1.6, 4.8Hz), 8.98 (1H, t, J=5.6Hz).【０５４０】
参考例Ａ−６７．２−アミノ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
参考例Ｈ−１と同様の手法により、２−アミノニコチニックアシッド（８７ｍｇ, ０．６３ｍｍｏｌ）および製造例２４に記載のＣ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イル）メチルアミン（１４３ｍｇ, ０．６９７ｍｍｏｌ）から標記化合物（１４８ｍｇ, ０．４５５ｍｍｏｌ, ７３％）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.46 (2H, d, J=5.6Hz), 6.49 (1H, d, J=4.0Hz), 6.55 (1H, dd, J=4.8, 7.6Hz), 6.76 (1H, d, J=4.0Hz), 7.00−7.17 (5H, m), 7.32−7.40 (2H, m), 7.87 (1H, dd, J=1.6, 7.6Hz), 8.06 (1H, dd, J=1.6, 4.8Hz), 9.00−9.09(1H, m).【０５４１】
参考例Ａ−６８．２−アミノ−Ｎ−（５−（３−フルオロ−フェノキシ）−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
参考例Ｈ−１と同様の手法により、２−アミノニコチニックアシッド（６０ｍｇ, ０．４３ｍｍｏｌ）および製造例２３に記載のＣ−（５−（３−フルオロ−フェノキシ）−チオフェン−２−イル）メチルアミン（１０６ｍｇ, ０．４７５ｍｍｏｌ）から標記化合物（１１２ｍｇ, ０．３２６ｍｍｏｌ, ７５％）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) :  4.48 (2H, d, J=5.2Hz), 6.52−6.59 (2H, m), 6.79 (1H, d, J=2.8Hz), 6.87−7.00 (3H, m), 7.06 (2H, brs), 7.34−7.45 (1H, m), 7.87 (1H, dd, J=2.0, 7.6Hz), 8.06 (1H, dd, J=2.0, 4.8Hz), 9.05 (1H, t, J=5.2Hz).  【０５４２】
参考例Ａ−６９．２−アミノ−Ｎ−（５−（４−フルオロ−フェノキシ）−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
参考例Ｈ−１と同様の手法により、２−アミノニコチニックアシッド（１０７ｍｇ,０．７７７ｍｍｏｌ）および製造例２８に記載のＣ−（５−（４−フルオロ−フェノキシ）−チオフェン−２−イル）メチルアミン（１９１ｍｇ, ０．８５６ｍｍｏｌ）から標記化合物（１７４ｍｇ, ０．５０７ｍｍｏｌ, ６５％）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.45 (2H, d, J=6.0Hz), 6.46 (1H, d, J=4.0Hz), 6.55 (1H, dd, J=4.8, 7.6Hz), 6.74 (1H, d, J=4.0Hz), 6.85−7.25 (6H, m), 7.86 (1H, d, J=7.6Hz), 8.05 (1H, d, J=4.8Hz), 8.96−9.08 (1H, m).【０５４３】
参考例Ａ−７０．２−アミノ−Ｎ−（５−ベンジル−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
参考例Ｈ−１と同様の手法により、２−アミノニコチニックアシッド（３１ｍｇ, ０．２２４ｍｍｏｌ）および製造例４２に記載のＣ−（５−ベンジル−チオフェン−２−イル）−メチルアミン（５０ｍｇ, ０．２４５ｍｍｏｌ）から標記化合物（６７ｍｇ, ０．２１ｍｍｏｌ, ９２％）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.04 (2H, s), 4.46 (2H, d, J=5.2Hz), 6.54 (1H, dd, J=4.8, 8.0Hz), 6.69 (1H, d, J=3.6Hz), 6.78 (1H, d, J=3.6Hz), 7.05 (2H, brs), 7.15−7.30 (5H, m), 7.85 (1H, dd, J=2.0, 8.0Hz), 8.04 (1H, d, J=2.0, 4.8Hz), 8.98 (1H, t, J=5.2Hz).【０５４４】
参考例Ａ−７１．２−アミノ−Ｎ−（５−（３−フルオロ−ベンジル）−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
参考例Ｈ−１と同様の手法により、２−アミノニコチニックアシッド（２８ｍｇ, ０．２０５ｍｍｏｌ）および参考例Ａ−１４６に記載の方法で得られたＣ−（５−(３−フルオロ−ベンジル)−チオフェン−２−イル）−メチルアミン（５０ｍｇ, ０．２２６ｍｍｏｌ）から標記化合物（１３ｍｇ, ０．０３８ｍｍｏｌ, １９％）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.07 (2H, s), 4.40−4.53 (2H, m), 6.50−6.58 (1H, m), 6.71 (1H, d, J=3.2Hz), 6.79 (1H, d, J=3.2Hz), 6.94−7.09 (5H, m), 7.22−7.37 (1H, m), 7.84 (1H, dd, J=1.6, 8.0Hz), 8.03−8.06 (1H, m), 8.92−9.03 (1H, m). 【０５４５】
参考例Ａ−７２．２−アミノ−Ｎ−（４−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
参考例Ａ−２６と同様の手法により、製造例１１１    に記載のＣ−（４−フェノキシ−チオフェン−２−イル）−メチルアミン（９２ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）および２−アミノ−ニコチニックアシッド（６８ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）から標記化合物（１０８ｍｇ，０．３３１ｍｍｏｌ，７４％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 4.70 (2H, d, J=5.7Hz), 6.35 (3H, brs), 6.48 (1H, d, J=1.7Hz), 6.60 (1H, dd, J=4.9, 7.7Hz), 6.82 (1H, d, J=1.6Hz), 7.05 (2H, dd, J=1.1, 8.6Hz), 7.11 (1H, tt, J=1.1, 7.7Hz), 7.34 (2H, t, J=8.6Hz), 7.61 (1H, dd, J=1.7, 7.7Hz), 8.18 (1H, dd, J=1.8, 4.8Hz).【０５４６】
参考例Ａ−７３．２−アミノ−Ｎ−（５−（３−クロロ−フェノキシ）−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
参考例Ｅ−２４と同様の手法により、製造例１２１に記載の５−（３−クロロ−フェノキシ）−チオフェン−２−カルボニトリル（１．０２ｇ，４．３２ｍｍｏｌ）からＣ−（５−（３−クロロ−フェノキシ）−チオフェン−２−イル）−メチルアミン（１．０２ｇ，４．２５ｍｍｏｌ，９８％）を油状物として得た後、得られたＣ−（５−（３−クロロ−フェノキシ）−チオフェン−２−イル）−メチルアミン（３０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）および２−アミノ−ニコチニックアシッド（１７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）から標記化合物（１２．１ｍｇ）を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）によりトリフルオロ酢酸塩として得た。
MS m/e (ESI): 360.3(MH+)【０５４７】
参考例Ａ−７４．２−アミノ−Ｎ−（５−（２−フルオロ−ベンジル）−チオフェン−２−イルメチル）ニコチナミド
参考例Ａ−２６と同様の手法により、製造例１２６に記載のＣ−（５−（２−フルオロ−ベンジル）チオフェン−２−イル）−メチルアミン（３０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）および２−アミノ−ニコチニックアシッド（２１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）から標記化合物（１６．２ｍｇ）を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）によりトリフルオロ酢酸塩として得た。
MS m/e (ESI) 342.34(MH+)【０５４８】
参考例Ａ−７５．２−アミノ−Ｎ−(５−(４−クロロ−フェノキシ)−チオフェン−２−イルメチル)−ニコチナミド
窒素雰囲気下、２−アミノ−ニコチニックアシッド（２１ｍｇ, ０．１５ｍｍｏｌ）、製造例１５７に記載のＣ−(５−(４−クロロ−フェノキシ)−チオフェン−２−イル)−メチルアミン（３６ｍｇ, ０．１５ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート(８６ｍｇ, ０．１９５ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン（０．０６５ｍＬ, ０．４５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１ｍＬ）の溶液を室温下１７時間攪拌した。 この反応溶液を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動層（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）により精製し、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩 (１７．７ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ，２４．９％)を淡黄色固体として得た。
MS m/e (ESI) 360(MH+)【０５４９】
参考例Ａ−７６．２−アミノ(５−(２−クロロ−フェノキシ)−チオフェン−２−イルメチル)−ニコチナミド
参考例Ａ−７５と同様の手法により、２−アミノ−ニコチニックアシッド（２１ｍｇ, ０．１５ｍｍｏｌ）および製造例１５９に記載のＣ−(５−(２−クロロ−フェノキシ)−チオフェン−２−イル)−メチルアミン（３６ｍｇ, ０．１５ｍｍｏｌ）から標記化合物のトリフルオロ酢酸塩 (３１．１ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ，４３．７％)を淡褐色油状物として得た。
MS m/e (ESI) 360(MH+)【０５５０】
参考例Ａ−７７．２−アミノ−Ｎ−（５−（２，２−ジシクロプロピルビニル）チオフェン−２−イルメチル）ニコチナミド
参考例Ａ−１４９と同様の手法により、２−アミノニコチニックアシッド（１９ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）および製造例１５２に記載のＣ−（５−（２，２−ジシクロプロピルビニル）チオフェン−２−イル）メチルアミン（３０ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）から標記化合物（２５ｍｇ，０．０７４２ｍｏｌ，５３．８％）を白色固形物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 0.42−0.46(2H, m), 0.61−0.66(2H, m), 0.83−0.88(4H, m), 1.16−1.23(1H, m), 1.96−2.03(1H, m), 4.73(2H, d, J=5.6Hz), 6.27(1H, s), 6.34(3H, s), 6.58(1H, dd, J=4.8, 7.6Hz), 6.84(1H, d, J=3.2Hz), 6.92(1H, d, J=3.2Hz), 7.57(1H, dd, J=1.6, 7.6Hz), 8.16(1H, dd, J=1.6, 4.8Hz).【０５５１】
参考例Ａ−７８．２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
参考例Ａ−１７１の副生成物として標記化合物のトリフルオロ酢酸塩 (１．７ｍｇ， ０．００３６ｍｍｏｌ， ５．６％)を得た。
MS m/e (ESI) 360.1 (MH+)【０５５２】
参考例Ａ−７９．２−アミノ−５−メチル−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
参考例Ａ−１７０と同様の手法により、製造例Ａ＋−１６に記載の２−アミノ−５−ヨード−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド（１０ｍｇ，２２μｍｏｌ）から標記化合物を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）によりトリフルオロ酢酸塩として得た。
MS m/e (ESI) 340.12(MH+)【０５５３】
参考例Ａ−８０．２−アミノ−６−（１−ペンチニル）−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
参考例Ａ−９１と同様の手法により、参考例Ａ−１０１に記載の２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド(１５ｍｇ， ０．０４２ｍｍｏｌ)および１−ペンチン(３．４ｍｇ， ０．０５０ｍｍｏｌ)から標記化合物のトリフルオロ酢酸塩 (０．７０ｍｇ， ０．０００１４ｍｍｏｌ， ３．３％)を得た。
MS m/e (ESI) 392.2 (MH+)【０５５４】
参考例Ａ−８１．２−アミノ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−６−（３−[１，２，３]−トリアゾール−２−イル−プロピルアミノ）−ニコチナミド
参考例Ａ−１２６と同様の手法を用い、参考例Ａ−１０１に記載の２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド（１０５ｍｇ，  ０．２９２ｍｍｏｌ）および３−[１，２，３]トリアゾール−２−イル−プロピルアミン（２７９ｍｇ，  ２．２１ｍｍｏｌ）から標記化合物（１４．９６ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ，９．２％）を得た。
MS m/e(ESI) 450.38(MH+)【０５５５】
参考例Ａ−８２．２−アミノ−６−（フルフリルアミノ）−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
参考例Ａ−１０１に記載の２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド（１８０ｍｇ, ０．５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）の混液に溶解し、フルフリルアミン（０．６６３ｍＬ, ７．５ｍｍｏｌ）を加え、 封管中で１３時間３０分加温（油浴の温度：１３５℃）した。反応混合物を室温に戻し、飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製し、標記化合物（１４４ｍｇ, ０．３４ｍｍｏｌ, ６８％）を得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 4.50 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.61 (2H, dd, J=0.8, 5.6 Hz), 4.87−4.94 (1H, m), 5.74 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.04 (1H, t, J=5.2 Hz), 6.22 (1H, dd, J=0.8, 3.2 Hz), 6.31 (1H, dd, J=2.0, 3.2Hz), 6.38 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.45 (2H, brs), 6.69−6.72 (1H, m), 7.06−7.12 (3H, m), 7.29−7.38 (4H, m).【０５５６】
参考例Ａ−８３．２−アミノ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−ニコチナミド
参考例Ａ−１０１に記載の２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド（２０ｍｇ，３７μｍｏｌ）および２−ピリジン−２−イル−エチルアミン（６６μｌ，０．５６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１３０℃で１７時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水と酢酸エチルを加え、有機層を分配し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物（１７．７ｍｇ）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
MS m/e (ESI) 446.05(MH+)【０５５７】
参考例Ａ−８４．２−アミノ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−６−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）−ニコチナミド
参考例Ａ−２９と同様の手法により、製造例Ａ−４に記載の２−アミノ−６−クロロニコチニックアシッド(１７ｍｇ， ０．０９６ｍｍｏｌ)、テトラヒドロフラン−２−イルメタノール（０．５ｍＬ）およびＣ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イル）−メチルアミン(２０ｍｇ， ０．０９７ｍｍｏｌ)から、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩 (１６ｍｇ， ０．０３０ｍｍｏｌ， ３１％)を得た。
MS m/e (ESI) 426.2 (MH+)【０５５８】
参考例Ａ−８５．２−アミノ−６−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−６−（２−（Ｒ）−（−）−テトラヒドロフルフリルアミノ）−ニコチナミド
参考例Ａ−１０１に記載の２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド（３０ｍｇ, ０．０８３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）の混液に溶解し、（Ｒ）−（−）−テトラヒドロフルフリルアミン（０．０８６ｍＬ, ０．８３ｍｍｏｌ）を加え、封管中で２２時間３０分加温（油浴の温度：１３０℃）した。反応混合物を室温に戻し、飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、標記化合物（２２ｍｇ, ０．０５２ｍｍｏｌ, ６２％）を得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 1.56−1.67 (1H, m), 1.86−2.04 (3H, m), 3.23−3.31 (1H, m), 3.54−3.62 (1H, m), 3.73−3.80 (1H, m), 3.84−3.91 (1H, m), 4.02−4.09 (1H, m), 4.61 (2H, d, J= 5.6 Hz), 4.91−5.02 (1H, m), 5.71 (1H, d, J=8.8 Hz), 5.98−6.04 (1H, m), 6.38 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.46 (2H, brs), 6.71 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.06−7.12 (3H, m), 7.29−7.37 (3H, m).【０５５９】
参考例Ａ−８６．２−アミノ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−６−チアゾール−２−イル−ニコチナミド
窒素雰囲気下、参考例Ａ−１０１に記載の２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド（１０１ｍｇ, ０．２８１ｍｍｏｌ）のキシレン（７ｍＬ）溶液に、２−トリブチルスタニルチアゾール（１３７ｍｇ, ０．３６５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８１ｍｇ，  ０．０７０ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃にて１２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン−酢酸エチル系）により精製した後、得られた残渣をヘキサン−酢酸エチル（２０：１）により洗浄し、標記化合物（２２ｍｇ, ０．０５４ｍｍｏｌ, １９％）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.50 (2H, d, J=6.0Hz), 6.50 (1H, d, J=3.6Hz), 6.78 (1H, d, J=3.6Hz), 7.00−7.18 (3H, m), 7,22−7.50 (5H, m), 7.85 (1H, d, J=2.8Hz), 7.97 (1H, d, J=2.8Hz), 8.05 (1H, d, J=8.4Hz), 9.12−9.22 (1H, m).【０５６０】
参考例Ａ−８７．２−アミノ−６−（３−メチル−２−ブテニル）−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
参考例Ａ−２９と同様の手法により、参考例Ａ−１０１に記載の２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド(３０ｍｇ， ０．０８３ｍｍｏｌ)およびトリブチル（３−メチル−２−ブテニル）チン (０．０８４ｍＬ， ０．２５ｍｍｏｌ)から、逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動層（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩 (０．７１ｍｇ， ０．００１４ｍｍｏｌ， １．７％)を得た。
MS m/e (ESI) 394.2 (MH+)【０５６１】
参考例Ａ−８８．２−アミノ−６−（３−ジメチルアミノ−１−プロピニル）−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
参考例Ａ−９１と同様の手法により、参考例Ａ−１０１に記載の２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド(１５ｍｇ， ０．０４２ｍｍｏｌ)および１−ジメチルアミノ−２−プロピン(４．２ｍｇ， ０．０５０ｍｍｏｌ)から標記化合物のトリフルオロ酢酸塩 (１．００ｍｇ， ０．０００１９ｍｍｏｌ， ４．６％)を得た。
MS m/e (ESI) 407.2 (MH+)【０５６２】
参考例Ａ−８９．２−アミノ−６−（３−フルオロ−ベンジルアミノ）−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
参考例Ａ−９４と同様の手法を用い、参考例Ａ−１０１に記載の２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド（３０ｍｇ，  ０．０８５ｍｍｏｌ）および３−フルオロベンジルアミン（１４６μｌ，  １．２８ｍｍｏｌ）から標記化合物（２０．６ｍｇ，  ０．０３６５ｍｍｏｌ，  ４３％）を得た。
MS m/e (ESI) 449.50(MH+)【０５６３】
参考例Ａ−９０．２−アミノ−６−（３−メトキシ−１−（Ｚ）−プロペニル）−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
参考例Ａ−９１に記載の２−アミノ−６−（３−メトキシ−１−プロピニル）−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド(１１ｍｇ， ０．０２８ｍｍｏｌ)およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物に、キノリン(５．４ｍｇ， ０．０４２ｍｍｏｌ)およびリンドラー触媒(５．０ｍｇ)を加え、水素雰囲気下、室温で１５分攪拌した。反応系内を窒素置換後、セライトを用いてろ過し、減圧下溶媒を留去した。残渣をＮＨシリカゲルを用いてろ過後、逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動層（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩 (４．４ｍｇ， ０．００８６ｍｍｏｌ， ３１％)を得た。
MS m/e (ESI) 396.5 (MH+)【０５６４】
参考例Ａ−９１．２−アミノ−６−（３−メトキシ−１−プロピニル）−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
参考例Ａ−１０１に記載の２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド(１５ｍｇ， ０．０４２ｍｍｏｌ)、メチル  プロパルギル  エーテル(３．５ｍｇ， ０．０５０ｍｍｏｌ)、ジイソプロピルエチルアミン(０．０２３ｍＬ， ０．１３ｍｍｏｌ)、ピリジン(０．０１１ｍＬ， ０．１３ｍｍｏｌ)、触媒量のヨウ化銅（I）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９．６ｍｇ，０．００８３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリジノン（１ｍＬ）の混合物を、１２０℃で４時間攪拌した。放冷後、反応液に水およびジクロロメタンを加え抽出し、有機層をメンブランフィルターを用いてろ過した。減圧下溶媒を留去した後、残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動層（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩 (１．５ｍｇ， ０．０００３０ｍｍｏｌ， ７．２％)を得た。
MS m/e (ESI) 394.2 (MH+)【０５６５】
参考例Ａ−９２．２−アミノ−６−（２−（４−アミノ−フェニルアミン）−エチルアミノ）−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
製造例Ａ＋−１３に記載の２−アミノ−６−（２−（４−ニトロ−フェニルアミノ）−エチルアミノ）−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド（１７ｍｇ，２８μｍｏｌ）、鉄粉（７．７ｍｇ，１３８μｍｏｌ）、塩化アンモニウム（４．４１ｍｇ，８３μｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）および水（２５０μｌ）の混合溶媒に懸濁し、９０℃で８時間攪拌した。反応懸濁液を室温まで冷却した後、セライトろ過し、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、標記化合物（１０ｍｇ，２１μｍｏｌ，７７％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 2.80 (3H, brs), 3.28 (2H, t, J=5.7Hz), 3.53 (2H, q, J=5.7Hz), 4.60 (2H, d, J=4.9Hz), 4.91 (1H, t, J=5.7Hz), 5.68 (1H, d, J=8.6Hz), 6.07 (1H, t, J=5.3Hz), 6.38 (1H, d, J=3.7Hz), 6.46 (2H, s), 6.52 (2H, d, J=8.8Hz), 6.60 (2H, d, J=8.8Hz), 6.71 (1H, d, J=3.7Hz), 7.08−7.12 (3H, m), 7.29−7.34 (3H, m).【０５６６】
参考例Ａ−９３．２−アミノ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−６−（２−（４−スルファモイル−フェニルアミノ）−エチルアミノ）−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 539.47 (MH+)【０５６７】
参考例Ａ−９４．２−アミノ−６−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
参考例Ａ−１０１に記載の２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド（３５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１ｍＬ）溶液に、４−クロロベンジルアミン（２３４μｌ，  １．９２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ，  ５．７４ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃にて２．５日間攪拌した。反応混合物にエタノールアミン（１１６μｌ，  １．９２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ，  ５．７４ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃にてさらに２．５日間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、標記化合物（１３．８ｍｇ，  ０．０２４ｍｍｏｌ，  ２４％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
MS m/e (ESI) 465.07(MH+)【０５６８】
参考例Ａ−９５．２−アミノ−６−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
参考例Ａ−９４と同様の手法を用い、参考例Ａ−１０１に記載の２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド（４１ｍｇ，  ０．１２ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンジルアミン（２００μｌ，  １．７５ｍｍｏｌ）から標記化合物（１０．６ｍｇ，  ０．０１８８  ｍｍｏｌ，  １６％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
MS m/e (ESI) 449.56(MH+)【０５６９】
参考例Ａ−９６．２−アミノ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
参考例Ａ−１２６と同様の手法を用い、参考例Ａ−１０１に記載の２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド（３２ｍｇ，  ０．０９１ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンジルアミン（２３８μｌ，  １．８２ｍｍｏｌ）から標記化合物（１９．４ｍｇ，  ０．０３４ｍｍｏｌ，  ３７％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
MS m/e (ESI) 461.21(MH+)【０５７０】
参考例Ａ−９７．２−アミノ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−６−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ニコチナミド
参考例Ａ−１２６と同様の手法を用い、参考例Ａ−１０１に記載の２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド（５４ｍｇ，  ０．１５ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（３３０μｌ，  ２．４５ｍｍｏｌ）から標記化合物（１５．０ｍｇ，  ０．０２４ｍｍｏｌ，  １６％）を得た。
MS m/e(ESI) 499.10(MH+) 【０５７１】
参考例Ａ−９８．６−アセチル−２−アミノ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
製造例Ａ＋−１４に記載の２−アミノ−６−（１−エトキシビニル）−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド(２．０ｍｇ， ０．００５１ｍｍｏｌ)およびアセトン（２ｍＬ）の混合物に、水（１ｍＬ）および濃硫酸（０．２ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルを加え抽出した。飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝２：１)により精製し、標記化合物(１．０ｍｇ， ０．００２７ｍｍｏｌ， ５３％)を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 2.62 (3H, s), 4.66 (2H, d, J=5.7Hz), 6.39−6.40 (4H， m), 6.75 (1H, d, J=3.9Hz), 7.08−7.13 (3H, m), 7.29−7.35 (3H, m), 7.71 (1H, d, J=7.9Hz).【０５７２】
参考例Ａ−９９．（６−アミノ−５−（（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−カルバモイル）−ピリジン−２−イルアミノ）−アセティックアシッド
窒素雰囲気下、参考例Ａ−１０１に記載の２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド (１９５ｍｇ，  ０．５４２ｍｍｏｌ)にグリシン（６１０ｍｇ，  ８．１３ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ[５，４，０]ウンデク−７−エン (４０５μｌ，  ２．７１ｍｍｏｌ)を加え、１９０℃にて４時間攪拌した。反応混合物にジメチルスルホキシド（５ｍＬ）を加え、ポリテトラフルオロエチレン製メンブレンフィルター（Ｗｈａｔｍａｎ  Ｉｎｃ．）で濾過し、ろ液を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、標記化合物（５５．３６ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ，２０％）を得た。
MS m/e(ESI) 399.30(MH+)【０５７３】
参考例Ａ−１００．２−アミノ−６−（１−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−エチル）−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
参考例Ａ−９８に記載の６−アセチル−２−アミノ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド(９．０ｍｇ， ０．０２４ｍｍｏｌ)、エタノール（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合物に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(２．６ｍｇ， ０．０３７ｍｍｏｌ)および酢酸ナトリウム(３．０ｍｇ， ０．０３７ｍｍｏｌ)を加え、加熱還流下、６時間攪拌した。反応液を放冷後、水および酢酸エチルを加え抽出した。減圧下溶媒を留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：酢酸エチル＝１：５０)により精製し、標記化合物(８．３ｍｇ， ０．０２２ｍｍｏｌ， ９０％)を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 2.28 (3H, s), 4.65 (2H, d, J=5.7Hz), 6.36 (1H, brs), 6.39 (1H, d, J=3.9Hz), 6.49 (2H, brs), 6.74 (1H, d, J=3.8Hz) , 7.06−7.13 (4H， m), 7.31−7.34 (2H, m), 7.58 (1H, d, J=8.1Hz).【０５７４】
参考例Ａ−１０１．２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
製造例Ａ−１に記載の２−アミノ−６−クロロ−ニコチニックアシッド  （４００ｍｇ, ２．３１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．７８ｍＬ, ５．６ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（１．２３ｇ, ２．８ｍｍｏｌ）および製造例２６に記載のＣ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イル）−メチルアミン(５７２ｍｇ, ２．８ｍｍｏｌ)を加え、室温で１３時間３０分攪拌した。反応終了後、反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、標記化合物（３８０ｍｇ, １．０５ｍｍｏｌ, ４６％）を得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.47 (2H, d, J=6.0Hz), 6.50 (1H, d, J=4.0Hz), 6.64 (1H, d, J=8.0Hz), 6.78 (1H, d, J=4.0Hz), 7.07−7.17 (3H, m), 7.36−7.41 (2H, m), 7.53 (2H, brs), 7.93 (1H, d, J=8.0Hz), 9.11 (1H, t, J=6.0Hz).【０５７５】
参考例Ａ−１０２．２−アミノ−６−シクロプロピル−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
参考例Ａ−１６８に記載の２−アミノ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−６−ビニル−ニコチナミド (６．０ｍｇ， ０．０１７ｍｍｏｌ)およびトルエン（０．５ｍＬ）の混合物に氷冷下、ジヨードメタン (０．００５５ｍＬ， ０．０６８ｍｍｏｌ)およびジエチルジンク (１．１Ｍトルエン溶液, ０．０４６ｍＬ， ０．０５１ｍｍｏｌ)を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に水、酢酸エチルおよび２９％アンモニア水溶液を加え抽出し、飽和食塩水で洗浄した。減圧下溶媒を留去した後、残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動層（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩 (０．４０ｍｇ， ０．０００８３ｍｍｏｌ， ４．９％)を得た。
MS m/e (ESI) 366.1 (MH+)【０５７６】
参考例Ａ−１０３．２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
参考例Ａ−１０１に記載の２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド（３０ｍｇ, ０．０８３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）の混液に溶解し、シクロプロピルアミン（０．０５８ｍＬ, ０．８４ｍｍｏｌ）を加え、封管中で１５時間３０分加温（油浴の温度：１３０℃）した。反応混合物を室温に戻し、飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製し、標記化合物（１５ｍｇ, ０．０３９ｍｍｏｌ, ４７．５％）を得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 0.52−0.57 (2H, m), 0.74−0.80 (2H, m), 2.47−2.54 (1H, m), 4.62 (2H, d, J=5.6 Hz), 5.09 (1H, brs), 6.06 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.08−6.14 (1H, m), 6.34−6.42 (3H, m), 6.72 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.06−7.13 (3H, m), 7.29−7.35 (2H, m), 7.45 (1H, d, J=8.4 Hz).【０５７７】
参考例Ａ−１０４．２−アミノ−６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−イルメチル）−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 395.22 (MH+)【０５７８】
参考例Ａ−１０５．２−アミノ−６−（２−エトキシ−エチルアミノ）−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
参考例Ａ−１０１に記載の２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド（１００ｍｇ, ０．２８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）の混液に溶解し、２−エトキシエチルアミン（０．０５１ｍＬ, ０．４９ｍｍｏｌ）を加え、封管中で３２時間４０分加温（油浴の温度：１３０℃）した。反応混合物を室温に戻し、飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製し、標記化合物（３７ｍｇ, ０．０９ｍｍｏｌ, ３２％）を得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 1.11 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.35−3.47 (6H, m), 4.41 (2H, d, J=6.0 Hz), 5.72 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.48 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.67−6.77 (2H, m), 7.05 (2H, brs), 7.05−7.16 (3H, m), 7.35−7.41 (2H, m), 7.59 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.39 (1H, t, J=6.0Hz).【０５７９】
参考例Ａ−１０６．２−アミノ−６−エチルアミノ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
参考例Ａ−１０１に記載の２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド（２００ｍｇ, ０．５６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）の混液に溶解し、エチルアミン（２Ｍテトラヒドロフラン溶液）（２ｍＬ, ４ｍｍｏｌ）を加え、封管中で１７時間加温（油浴の温度として１３５℃）した。反応混合物を室温に戻し、飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製し、標記化合物（１１７ｍｇ, ０．３２ｍｍｏｌ, ５７％）を得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 1.21 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.24−3.32 (2H, m), 4.56−4.63 (3H, m), 5.67 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.06−6.11 (1H, m), 6.37 (1H, d, J=4.0 Hz), 6.42 (2H, brs), 6.71 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.06−7.12 (3H, m), 7.29−7.34 (2H, m), 7.37 (1H, J=8.8 Hz).【０５８０】
参考例Ａ−１０７．（±）−２−（６−アミノ−５−（（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−カルバモイル）−ピリジン−２−イルアミノ）−（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ブチリックアシッド
参考例Ａ−９９と同様の手法により、参考例Ａ−１０１に記載の２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド(３０ｍｇ， ０．０８３ｍｍｏｌ)および（Ｌ）−スレオニン(９９ｍｇ， ０．８３ｍｍｏｌ)から標記化合物のトリフルオロ酢酸塩 (１２ｍｇ， ０．０２２ｍｍｏｌ， ２６％)を得た。
MS m/e (ESI) 443.1 (MH+)【０５８１】
参考例Ａ−１０８．（±）−２−（６−アミノ−５−（（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−カルバモイル）−ピリジン−２−イルアミノ）−３−フェニル−プロピオニックアシッド
参考例Ａ−９９と同様の手法により、参考例Ａ−１０１に記載の２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド(３０ｍｇ， ０．０８３ｍｍｏｌ)および（±）−フェニルアラニン(１４０ｍｇ， ０．８３ｍｍｏｌ)から標記化合物のトリフルオロ酢酸塩 (１１ｍｇ， ０．０１９ｍｍｏｌ， ２３％)を得た。
MS m/e (ESI) 489.1 (MH+)【０５８２】
参考例Ａ−１０９．（±）−２−（６−アミノ−５−（（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−カルバモイル）−ピリジン−２−イルアミノ）−４−メチル−ペンタノイックアシッド
参考例Ａ−９９と同様の手法により、参考例Ａ−１０１に記載の２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド(３０ｍｇ， ０．０８３ｍｍｏｌ)および（Ｄ）−ロイシン(１１０ｍｇ， ０．８３ｍｍｏｌ)から標記化合物のトリフルオロ酢酸塩 (６．８ｍｇ， ０．０１２ｍｍｏｌ， １４％)を得た。
MS m/e (ESI) 455.2 (MH+)【０５８３】
参考例Ａ−１１０．（±）−２−（６−アミノ−５−（（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−カルバモイル）−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−プロピオニックアシッド
参考例Ａ−９９と同様の手法により、参考例Ａ−１０１に記載の２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド(３０ｍｇ， ０．０８３ｍｍｏｌ)および（±）−Ｏ−メチルセリン(９９ｍｇ， ０．８３ｍｍｏｌ)から標記化合物のトリフルオロ酢酸塩 (５．５ｍｇ， ０．００９９ｍｍｏｌ， １２％)を得た。
MS m/e (ESI) 443.1 (MH+)【０５８４】
参考例Ａ−１１１．（±）−２−（６−アミノ−５−（（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−カルバモイル）−ピリジン−２−イルアミノ）−ペンタンジオイックアシッド
参考例Ａ−９９と同様の手法により、参考例Ａ−１０１に記載の２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド(３０ｍｇ， ０．０８３ｍｍｏｌ)および（±）−グルタミン酸(１２２ｍｇ， ０．８３ｍｍｏｌ)から標記化合物のトリフルオロ酢酸塩 (１．７ｍｇ， ０．００２９ｍｍｏｌ， ３．５％)を得た。
MS m/e (ESI) 471.4 (MH+)【０５８５】
参考例Ａ−１１２．２−アミノ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
エチレングリコール（０．７ｍＬ）に水素化ナトリウム(３．１ｍｇ， ０．０７８ｍｍｏｌ，６０％  ｉｎ  ｏｉｌ)、触媒量のヨウ化銅（I）、参考例Ａ−１０２に記載の２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン２−イルメチル）−ニコチナミド(４．０ｍｇ， ０．０１１ｍｍｏｌ)を順次加え、６５℃で２時間攪拌した。９０℃でさらに攪拌後、室温まで放冷した。反応液に水、ジクロロメタンおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加え抽出し、飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動層（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩 (０．２６ｍｇ， ０．０００５２ｍｍｏｌ， ４．７％)を得た。
MS m/e (ESI) 386.2 (MH+)【０５８６】
参考例Ａ−１１３．２−アミノ−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
参考例Ａ−１０１に記載の２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド（１７０ｍｇ, ０．４７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）の混液に溶解し、エタノ−ルアミン（０．４２８ｍＬ, ７．１ｍｍｏｌ）を加え、封管中で１５時間２０分加温（油浴の温度：１３５℃）した。反応混合物を室温に戻し、飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製し、標記化合物（１３８ｍｇ, ０．３６ｍｍｏｌ、７６％）を得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 3.24−3.31 (2H, m), 3.44−3.51 (2H, m), 4.39 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.68 (1H, t, J=5.2 Hz), 5,70 (1H, d, J= 8.4 Hz), 6.46 (1H, d, J=4.0 Hz), 6.66 (1H, brs), 6.70 (1H, d, J=4.0Hz), 7.02 (2H, brs), 7.04−7.14 (3H, m), 7.34−7.39 (2H, m), 7.57 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.37 (1H, t, J=5.6 Hz).【０５８７】
参考例Ａ−１１４．２−アミノ−６−ヒドロキシメチル−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
製造例Ａ＋−１５に記載の２−アミノ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−６−トリブチルスタニル−ニコチナミド(９８ｍｇ， ０．１６ｍｍｏｌ) およびテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合物に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．４Ｍヘキサン溶液，０．３２ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で１時間４０分攪拌した。同温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(０．０３７ｍＬ， ０．４８ｍｍｏｌ)を加え、３５分攪拌後、同温でシアン化ホウ素ナトリウム(５０ｍｇ， ０．８０ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を滴下し、−３℃で１時間攪拌した。反応液を−７８℃とし、酢酸(０．０９１ｍＬ， １．６ｍｍｏｌ)を加え、徐々に０℃に昇温した。反応液に、水、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランを加え抽出し、飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：酢酸エチル＝１：５０)により精製し、標記化合物(１９ｍｇ， ０．０５３ｍｍｏｌ， ３３％)を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 4.58 (2H, s), 4.64 (2H, d, J=5.5Hz) , 6.38 (1H, d, J=3.7Hz) , 6.43 (1H, brs) , 6.48−6.50 (3H, m), 6.74 (1H, d, J=3.7Hz) , 7.08−7.13 (3H, m), 7.30−7.34 (2H, m) , 7.59 (1H, d, J=7.9Hz).【０５８８】
参考例Ａ−１１５．２−アミノ−６−イソプロポキシ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
参考例Ａ−２９と同様の手法により、製造例Ａ−４に記載の２−アミノ−６−クロロニコチニックアシッド(１７ｍｇ， ０．０９６ｍｍｏｌ)、イソプロパノール（０．５ｍＬ）およびＣ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イル）−メチルアミン(２０ｍｇ， ０．０９７ｍｍｏｌ)から、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩 (４．３ｍｇ， ０．００８６ｍｍｏｌ， ９．０％)を得た。
MS m/e (ESI) 384.2 (MH+)【０５８９】
参考例Ａ−１１６．２−アミノ−６−メトキシ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
製造例Ａ＋−１０に記載の２，５−ジアミノ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド（２７ｍｇ，５９μｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（４．１ｍｇ，５９μｍｏｌ）および硫酸（数滴）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、加熱還流下３０分攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を０℃で加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去し、残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製した後、さらにＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、標記化合物（０．７ｍｇ）を白色固体として得た。
MS m/e (ESI) 356.32(MH+).
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 3.87 (3H, s), 4.63 (2H, d, J=5.7Hz), 6.01 (1H, d, J=8.6Hz), 6.11 (1H, brs), 6.39 (1H, d, J=3.8Hz), 6.51 (1H, brs), 6.73 (1H, d, J=3.3Hz), 7.08−7.12 (3H, m), 7.22−7.26 (1H, m), 7.32 (2H, t, J=8.6Hz), 7.50 (1H, t, J=8.8Hz).【０５９０】
参考例Ａ−１１７．２−アミノ−Ｎ−（５−ベンゾフラン−５−イルメチル−チオフェン−２−イルメチル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 407.85 (MH+)【０５９１】
参考例Ａ−１１８．２−アミノ−Ｎ−（５−ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イルメチル−チオフェン−２−イルメチル）６−メトキシメチル−ニコチンアミド
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 3.33 (3H, s), 3.96 (2H, s), 4.28 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0Hz), 5.96 (2H, d, J=1.2Hz), 6.59 (1H, d, J=8.0Hz), 6.68-6.74 (2H, m), 6.77-6.84 (3H, m), 7.12 (2H, brs), 7.90 (1H, d, J=8.0Hz), 8.97 (1H, t, J=6.0Hz).【０５９２】
参考例Ａ−１１９．２−アミノ−６−メトキシメチル−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 3.46(3H, s) , 4.41(2H, s) , 4.64-4.66(2H, m) , 6.32(1H, br s), 6.39(1H, d, J=3.8Hz) , 6.47(2H, br s) , 6.71(1H, d, J=7.9Hz) , 6.74(1H, d, J=3.8Hz) , 7.08-7.13(3H, m) , 7.31-7.35(2H, m) , 7.62 (1H, d, J=7.9Hz).【０５９３】
参考例Ａ−１２０．２−アミノ−Ｎ−（４−ベンジルアミノ−ベンジル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 377 (MH+)【０５９４】
参考例Ａ−１２１．２−アミノ−Ｎ−（５−ベンジル−チオフェン−２−イルメチル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミド
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm):3.44 (3H, s), 4.09 (2H, s), 4.38 (2H, s), 4.66 (2H, d, J=5.2 Hz), 6.25-6.34 (1H, m), 6.38 (2H, br s), 6.65 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.82 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.20-7.27 (3H, m), 7.27-7.34 (2H, m), 7.57 (1H, d, J=8.0 Hz).【０５９５】
参考例Ａ−１２２．２−アミノ−Ｎ−（５−（３−クロロ−フェノキシ）−チオフェン−２−イルメチル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 404 (MH+)【０５９６】
参考例Ａ−１２３．２−アミノ−Ｎ−（５−（３−フルオロ−フェノキシ）−チオフェン−２−イルメチル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 388 (MH+)【０５９７】
参考例Ａ−１２４．２−アミノ−６−（３−メトキシ−プロピル）−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
参考例Ａ−９０に記載の２−アミノ−６−（３−メトキシ−１−（Ｚ）−プロペニル）−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド(３．０ｍｇ， ０．００５９ｍｍｏｌ)およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物に、トリエチルアミン(３．６ｍｇ， ０．０３６ｍｍｏｌ)および１０％パラジウム−カーボン（５０％含水，５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１５分攪拌した。反応系内を窒素置換後、セライトを用いてろ過し、減圧下溶媒を留去した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動層（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩 (０．４８ｍｇ， ０．０００９４ｍｍｏｌ， １６％)を得た。
MS m/e (ESI) 398.3 (MH+)【０５９８】
参考例Ａ−１２５．２−アミノ−６−メチルアミノ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
参考例Ａ−１０１に記載の２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド（２００ｍｇ, ０．５６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）の混液に溶解し、メチルアミン（２Ｍテトラヒドロフラン溶液）（２ｍＬ, ４ｍｍｏｌ）を加え、封管中で１４時間加温（油浴の温度：１３５℃）した。反応混合物を室温に戻し、飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製し、標記化合物（１４４ｍｇ, ０．４１ｍｍｏｌ, ７３％）を得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 2.89 (3H, d, J=5.2 Hz), 4.61 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.64−4.71 (1H, m), 5.69 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.03−6.09 (1H, m), 6.38 (1H, d, J=4.0 Hz), 6.44 (2H, brs), 6.71 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.06−7.12 (3H, m), 7.29−7.35 (2H, m), 7.39 (1H, d, J=8.4 Hz).【０５９９】
参考例Ａ−１２６．２−アミノ−６−ベンジルアミノ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
参考例Ａ−１０１に記載の２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド（１１０ｍｇ，  ０．３１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１ｍＬ）溶液に、ベンジルアミン（１．８ｍＬ，  １６．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ，  ２．９４ｍｍｏｌ）を加え、１３５℃にて１７時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、標記化合物（２３．４ｍｇ，  ０．０４２９ｍｍｏｌ，  １４％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
MS m/e(ESI) 431.27(MH+)【０６００】
参考例Ａ−１２７．２−アミノ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−６−プロポキシ−ニコチナミド
参考例Ａ−２９と同様の手法により、製造例Ａ−４に記載の２−アミノ−６−クロロニコチニックアシッド (１７ｍｇ， ０．０９６ｍｍｏｌ)、プロパノール（０．５ｍＬ）およびＣ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イル）−メチルアミン(２０ｍｇ， ０．０９７ｍｍｏｌ)から、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩 (５．３ｍｇ， ０．０１１ｍｍｏｌ， １１％)を得た。
MS m/e (ESI) 384.1 (MH+)【０６０１】
参考例Ａ−１２８．２−アミノ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−６−プロピルアミノ−ニコチナミド
参考例Ａ−１０１に記載の２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド（２００ｍｇ, ０．５６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）の混液に溶解し、プロピルアミン（０．６８５ｍＬ, ８．３ｍｍｏｌ）を加え、封管中で１３時間加温（油浴の温度：１３５℃）した。反応混合物を室温に戻し、飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製し、標記化合物（８９ｍｇ, ０．２３ｍｍｏｌ, ４２％）を得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 0.96 (3H, t, J=7.6Hz), 1.54−1.64 (2H, m), 3.16−3.22 (2H, m), 4.59 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.69 (1H, t, J=5.2 Hz), 5.67 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.16 (1H, t, J=5.6 Hz), 6.36 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.42 (2H, brs), 6.69 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.06−7.12 (3H, m), 7.29−7.35 (2H, m), 7.37 (1H, J=8.8 Hz).【０６０２】
参考例Ａ−１２９．２−アミノ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−６−（（ピラジン−２−イルメチル）−アミノ）−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 433.15(MH+)
1H−NMR Spectrum (DMSO-d6)δ(ppm):4.33(2H, d, J=5.6Hz), 4.68(2H, s), 5.99(1H, d, J=8.4Hz), 6.48(1H, d, J=3.6Hz), 6.73(1H, d, J=3.6Hz), 7.06-7.15(3H, m), 7.34-7.39(2H, m), 7.82-7.94 (1H, m), 8.55 (1H, d, J=2.4Hz), 8.60 (1H, dd, J=2.4,1.2Hz), 8.67 (1H, d, J=1.2Hz), 8.69-8.79(1H, m).  【０６０３】
参考例Ａ−１３０．２−アミノ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−６−（（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ）−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 432.17 (MH+)【０６０４】
参考例Ａ−１３１．３−（３−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−カルバモイル）−ピリジン−２−イルアミノ）−プロピオニックアシッド
製造例Ａ＋−７に記載の２−クロロ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド（５１ｍｇ，  ０．１５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノプロパノエート  塩酸塩（３２ｍｇ，  ０．１７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２７μｌ，  ０．１９２ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃にて２．５時間攪拌した。反応混合物に炭酸カリウム（４９ｍｇ，  ０．３６ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃にて２０時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、濃縮した。得られた残渣のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５００μｌ，  ６．４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、標記化合物（３．４４ｍｇ，  ０．００６７ｍｍｏｌ，  ４．５％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
MS m/e(ESI) 398.52(MH+)【０６０５】
参考例Ａ−１３２．２−クロロ−Ｎ−（５−（３−フルオロフェノキシ）チオフェン−２−イルメチル）−６−メチルニコチナミド
参考例Ｑ−６と同様の手法により、２−クロロ−６−メチルニコチニックアシッド（２３０ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）および製造例２３に記載のＣ−(５−(３−フルオロフェノキシ)チオフェン−２−イル)メチルアミン（３００ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）から標記化合物(３３０ｍｇ, ０．８７７ｍｍｏｌ, ６５．０％)を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 2.47 (3H, s), 4.52 (2H, d, J=5.6Hz), 6.60−6.63 (1H, m), 6.84 (1H, d, J=4.0Hz), 6.92−7.04 (3H, m), 7.32−7.35 (1H, m), 7.40−7.47 (1H, m), 7.77 (1H, d, J=7.2Hz), 9.15 (1H, t, J=5.6Hz).【０６０６】
参考例Ａ−１３３．２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
製造例Ａ＋−７に記載の２−クロロ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド（６４ｍｇ，  ０．１８６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１ｍＬ）溶液に、（アミノメチル）シクロプロパン（４８μｌ，  ０．５６ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃にて１４時間攪拌した。反応混合物を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、標記化合物（１５．６ｍｇ，  ０．０３１６ｍｍｏｌ，  １７％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
MS m/e(ESI) 380.43(MH+) 【０６０７】
参考例Ａ−１３４．２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
製造例Ａ＋−７に記載の２−クロロ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド (１６ｍｇ，  ０．０４６ｍｍｏｌ)の１−メチル−２−ピロリドン（２ｍＬ）溶液に、２−メトキシエチルアミン（６μｌ，  ０．０７ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（４ｍｇ，  ０．０９２ｍｍｏｌ，６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）を加え、１１０℃にて８時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、濃縮した。得られた残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、標記化合物（０．６７ｍｇ，  ０．００１３ｍｍｏｌ，  ２．８％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
MS m/e(ESI) 384.16(MH+)【０６０８】
参考例Ａ−１３５．２−メチル−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
参考例Ｑ−６と同じ手法により、２−メチルニコチニックアシッド（４０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）および製造例２６に記載のＣ−(５−フェノキシ−チオフェン−２−イル)−メチルアミン（６０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）から標記化合物(４０ｍｇ,０．１２３ｍｍｏｌ,４２．４ ％)を淡褐色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 2.47 (3H, s), 4.49 (2H, d, J=5.6Hz), 6.50−6.63 (1H, m), 6.77−6.80 (1H, m), 7.06−7.16 (3H, m), 7.23−7.28 (1H, m), 7.35−7.40 (2H, m), 7.66−7.70 (1H, m), 8.48 (1H, dd, J=1.6, 4.8Hz), 9.05 (1H, t, J=5.6Hz).  【０６０９】
参考例Ａ−１３６．２−メチルアミノ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
製造例Ａ＋−６に記載の２−（エトキシメチル−アミノ）−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド（１４８ｍｇ, ０．３８５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４４ｍｇ, １．１５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３０分、次いで１１０℃で２０分攪拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウム（３５ｍｇ, ０．９２５ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で２０分攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）により精製し、標記化合物（８６ｍｇ, ０．２６ｍｍｏｌ, ６７％）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) : 2.87 (3H, d, J=4.8Hz), 4.46 (2H, d, J=5.6Hz), 6.48 (1H, d, J=3.6Hz), 6.53 (1H, dd, J=4.8, 7.6Hz), 6.76 (1H, d, J=3.6Hz), 7.00−7.18(3H, m), 7.30−7.41 (2H, m), 7.88 (1H, dd, J=2.0, 7.6Hz), 8.10−8.25 (2H, m), 9.07 (1H, t, J=5.6Hz).【０６１０】
参考例Ａ−１３７．６−アミノ−Ｎ−（５−（３−フルオロフェノキシ）チオフェン−２−イルメチル）ニコチナミド
参考例Ｑ−６と同様の手法により、６−アミノ−ニコチニックアシッド(３７ｍｇ, ０．２７ｍｍｏｌ)および製造例２３に記載のＣ−（５−（３−フルオロフェノキシ）チオフェン−２−イル）メチルアミン(６０ｍｇ, ０．２７ｍｍｏｌ)から標記化合物(２０ｍｇ, ０．０５８ｍｍｏｌ, ２１．６％)を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.56 (2H, d, 6.0Hz), 6.39 (1H, d, J=8.8Hz), 6.48 (2H, brs), 6.56 (1H, d, J=3.6Hz), 6.76 (1H, d, J=3.6Hz), 6.88−7.00 (3H, m), 7.39 (1H, ddd, J=8.0, 8.0, 8.0), 7.79 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.43 (1H, d, J=2.0Hz), 8.77 (1H, t, J=6.0Hz). 【０６１１】
参考例Ａ−１３８．６−アミノ−Ｎ−（５−フェノキシチオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
製造例２４に記載のＣ−（５−フェノキシチオフェン−２−イル）メチルアミン（１７０ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）および６−アミノニコチニックアシッド（１３０ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０ｍＬ)溶液にベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート(４００ｍｇ, ０．９１ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(０．３ｍＬ,  ２．２ｍｍｏｌ)を加え、６０℃で３５分攪拌した。反応溶液に水と酢酸エチルを加え分配し、有機層を水で２回洗浄し、有機層にＮＨシリカゲルを加え溶媒を減圧留去し吸着させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチルついで酢酸エチル：メタノール＝５０：１)にて精製し、標記化合物(１３０ｍｇ, ０．４０ｍｍｏｌ, ４８．２％)を固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.45 (2H, d, 5.2Hz), 6.39 (1H, d, J=8.8Hz), 6.43−6.54 (3H, m), 6.70−6.77 (1H, m), 7.20−7.16 (3H, m), 7.31−7.41 (2H, m), 7.78 (1H, d, J=8.8Hz), 8.43 (1H, s), 8.76 (1H, d, J=5.2Hz).【０６１２】
参考例Ａ−１３９．６−アミノ−Ｎ−（５−（４−フルオロ−フェノキシ）−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
製造例２８に記載のＣ−（５−(４−フルオロフェノキシ)チオフェン−２−イル）メチルアミン（５００ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）および６−アミノニコチニックアシッド（３４０ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０ｍＬ)溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート(１．１ｇ, ２．４６ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(０．６ｍＬ,  ４．４８ｍｍｏｌ)を加え、６０℃で３０分攪拌した。反応溶液に水と酢酸エチルを加え分配し、有機層を水で３回洗浄した。有機層をＮＨシリカゲルおよびシリカゲル（１：１）で敷いたグラスフィルターに通し、酢酸エチルおよびメタノール（２０：１）の混合溶媒で溶出させた。溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチルとヘキサンを加え生成してきた固体を濾取し、標記化合物(５６０ｍｇ, １．６３ｍｍｏｌ, ７２．８％)を微黄色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.44 (2H, d, J=5.2Hz), 6.39 (1H, d, J=8.8Hz), 6.44−6.50 (3H, m), 6.72 (1H, d, J=2.4Hz), 7.09−7.16 (2H, m), 7.16−7.24 (2H, m), 7.78 (1H, d, J=8.8Hz), 8.42 (1H, s), 8.74 (1H, t, J=5.2Hz).【０６１３】
参考例Ａ−１４０．６−アミノ−Ｎ−（５−（４−クロロ−フェノキシ）−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
参考例Ｅ−６６と同様の手法により得られた、Ｃ−（５−（４−クロロフェノキシ）チオフェン−２−イル）メチルアミン(７０ｍｇ, ０．２９ｍｍｏｌ)および６−アミノ−ニコチニックアシッド(４０ｍｇ, ０．２９ｍｍｏｌ)から標記化合物(３２ｍｇ, ０．０８９ｍｍｏｌ, ３０．７％)を白色固体として得た。
H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.45 (2H, d, 5.2Hz), 6.39 (1H, d, J=8.4Hz), 6.48 (2H, s), 6.51 (1H, d, J=3.6Hz), 6.74 (1H, d, J=3.6Hz), 7.04−7.14 (2H, m), 7.36−7.46 (2H, m), 7.78 (1H, d, J=8.4Hz), 8.43 (1H, s), 8.76 (1H, t, J=5.2Hz).【０６１４】
参考例Ａ−１４１．６−アミノ−Ｎ−（５−ｍ−トリルオキシ−チオフェン−２−イルメチル）ニコチナミド
参考例Ｑ−６と同様の手法により、製造例３０に記載のＣ−（５−ｍ−トリルオキシチオフェン−２−イル）メチルアミン（３００ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）および６−アミノニコチニックアシッド（２１０ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）から標記化合物（２４３ｍｇ，０．７１７ｍｍｏｌ，５２．７）を淡褐色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 2.26 (3H, s), 4.44 (2H, d, J=5.6Hz), 6.39 (1H, d, J=8.8Hz), 6.42−6.52 (3H, m), 6.70−6.74 (1H, m), 6.84−6.95 (3H, m), 7.22 (1H, dd, J=8.0, 8.0Hz), 7.78 (1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 8.43 (1H, d, J=2.4Hz), 8.74 (1H, t, J=5.6Hz).【０６１５】
参考例Ａ−１４２.６−アミノ−Ｎ−（５−ｐ−トリルオキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
参考例Ｑ−６と同様の手法により、６−アミノニコチニックアシッド（２１０ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）および製造例３２に記載のＣ−（５−ｐ−トリルオキシ−チオフェン−２−イル）−メチルアミン（３００ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）から標記化合物（２６５ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ，５２．１％）を淡褐色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 2.24 (3H, s), 4.43 (2H, d, J=5.6Hz), 6.38 (1H, d, J=8.8Hz), 6.41 (1H, d, J=3.6Hz), 6.47 (2H, s), 6.70 (1H, d, J=3.6Hz), 6.94−7.00 (2H, m), 7.13−7.19 (2H, m), 7.78 (1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 8.42 (1H, d, J=2.4Hz), 8.73 (1H, t, J=5.6Hz).【０６１６】
参考例Ａ−１４３．６−アミノ−Ｎ−（５−（４−フルオロ−ベンジル）−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
参考例Ｑ−６と同様の手法により、製造例３８に記載のＣ−（５−（４−フルオロ−ベンジル）−チオフェン−２−イル）−メチルアミン（３５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）および６−アミノニコチニックアシッド（２４ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）から標記化合物（４６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，８１．２％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.03 (2H, s), 4.45 (2H, d, J=5.6Hz), 6.38 (1H, d, J=8.8Hz), 6.45 (2H, s), 6.67 (1H, d, J=3.6Hz), 6.76 (1H, d, J=3.6Hz), 7.04−7.14 (2H, m), 7.20−7.30 (2H, m), 7.77 (1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 8.41 (1H, d, J=2.4Hz), 8.69 (1H, t, J=5.6Hz).【０６１７】
参考例Ａ−１４４．６−アミノ−Ｎ−（５−ベンジル−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
参考例Ｑ−６と同じ手法により、６−アミノニコチニックアシッド（３７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）および製造例４２に記載のＣ−（５−ベンジル−チオフェン−２−イル）−メチルアミン(５４ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ)から標記化合物(２７ｍｇ,０．０８２ｍｍｏｌ,３１．０ ％)を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.03 (2H, s), 4.44 (2H, d, J=5.2Hz), 6.37 (1H, d, J=8.8Hz), 6.45 (2H, s), 6.67 (1H, d, J=3.2Hz), 6.75 (1H, d, J=3.2Hz), 7.15−7.30 (5H, m), 7.76 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.41 (1H, d, J=2.0Hz), 8.68 (1H, t, J=5.2Hz).【０６１８】
参考例Ａ−１４５．６−アミノ−Ｎ−（５−（３−クロロ−ベンジル）−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
参考例Ｑ−６と同様の手法により、製造例４５に記載のＣ−（５−（３−クロロ−ベンジル−２−イル）メチルアミン（５０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）および６−アミノニコチニックアシッド（３２ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）から標記化合物(４２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，５６．０％)を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.05 (2H, s), 4.45 (2H, d, J=5.6Hz), 6.38 (1H, d, J=8.8Hz), 6.45 (2H, s), 6.71 (1H, d, J=3.2Hz), 6.76 (1H, d, J=3.2Hz), 7.16−7.34 (4H, m), 7.77 (1H, d, J=8.8Hz), 8.41 (1H, s), 8.70 (1H, t, J=5.6Hz).【０６１９】
参考例Ａ−１４６．６−アミノ−Ｎ−（５−（３−フルオロ−ベンジル）−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
製造例５３に記載の５−（３−フルオロ−ベンジル）−チオフェン−２−カルバルデヒド（４８５ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）の７Ｎアンモニア／メタノール（３０ｍＬ）溶液にラネーニッケル（１ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。反応液をセライトろ過して触媒を除いた後、有機層を減圧濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンついでヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、Ｃ−（５−（３−フルオロ−ベンジル−２−イル）−メチルアミン（２９０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ，５９．６％）を褐色油状物として得た。得られたＣ−（５−（３−フルオロ−ベンジル−２−イル）−メチルアミン（５０ｍｇ，０．２２６ｍｍｏｌ）および６−アミノニコチニックアシッド（３４ｍｇ，０．２４８ｍｍｏｌ）を用いて参考例Ｑ−６と同じ手法により、標記化合物(４４ｍｇ,０．１２９ｍｍｏｌ,５７．１ ％)を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.06 (2H, s), 4.45 (2H, d, J=5.6Hz), 6.38 (1H, d, J=8.8Hz), 6.45 (2H, s), 6.70 (1H, d, J=2.0Hz), 6.77 (1H, d, J=2.0Hz), 6.96−7.10 (3H, m), 7.28−7.36 (1H, m), 7.77 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.41 (1H, d, J=2.0Hz), 8.70 (1H, t, J=5.6Hz).  【０６２０】
参考例Ａ−１４７．６−アミノ−Ｎ−（５−（３−クロロ−フェノキシ）−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
参考例Ｅ−２４と同様の手法により、参考例Ａ−７３に記載のＣ−（５−（３−クロロ−フェノキシ）−チオフェン−２−イル）−メチルアミン（３０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）および６−アミノ−ニコチニックアシッド（１７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）から標記化合物（８．２１ｍｇ）を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）によりトリフルオロ酢酸塩として得た。
MS m/e (ESI) 360.3(MH+)【０６２１】
参考例Ａ−１４８．６−アミノ−Ｎ−(５−(２−フルオロ−フェノキシ)−チオフェン−２−イルメチル)−ニコチナミド
参考例Ａ−７５と同様の手法により、６−アミノ−ニコチニックアシッド（２１ｍｇ, ０．１５ｍｍｏｌ）および製造例１６１に記載のＣ−(５−(２−フルオロ−フェノキシ)−チオフェン−２−イル)−メチルアミン（３３．５ｍｇ, ０．１５ｍｍｏｌ）から標記化合物のトリフルオロ酢酸塩 (２６．６ｍｇ)を淡黄色油状物として得た後、 薄層ＮＨシリカゲルクロマトグラフィ−（酢酸エチル）にて再精製し、標記化合物（７．８ｍｇ, ０．０２３ｍｍｏｌ, １５．１％）を淡黄色固体として得た。
MS m/e (ESI) 344(MH+)【０６２２】
参考例Ａ−１４９．６−アミノ−Ｎ−（５−（２−シクロプロピルビニル）チオフェン−２−イルメチル）ニコチナミド
６−アミノニコチニックアシッド（３５ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、製造例１５１に記載のＣ−（５−（２−シクロプロピルビニル）チオフェン−２−イル）メチルアミン（４５ｍｇ，０．２５１ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（１３３ｍｇ，０．３０１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４２ｍＬ，０．３０１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、室温にて３時間攪拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下溜去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、標記化合物（５０ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ，６６．６％）を白色固形物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 0.44−0.52(2H, m), 0.76−0.84(2H, m), 1.45−1.55(1H, m), 4.70(2H, d, J=5.6Hz), 4.76(2H, s), 5.53(1H, dd, J=8.8, 15.6Hz), 6.21(1H, d, J=5.6Hz), 6.49(1H, d, J=8.8Hz), 6.52(1H, d, J=15.6Hz), 6.66(1H, d, J=3.6Hz), 6.83(1H, d, J=3.6Hz), 7.88(1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 8.48(1H, d, J=2.4Hz).【０６２３】
参考例Ａ−１５０．６−アミノ−Ｎ−（５−（４−フルオロ−フェノキシ）−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 4.44 (2H, d, J=5.2Hz), 6.39 (1H, d, J=8.8Hz), 6.43-6.52 (3H,  m), 6.72 (1H, d, J=2.4Hz), 7.09-7.16 (2H, m), 7.16-7.24 (2H, m), 7.78 (1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 8.42 (1H, s), 8.74 (1H, t, J=5.2Hz).【０６２４】
参考例Ａ−１５１．６−アミノ−Ｎ−（５−（３−シアノ−フェノキシ）−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm):4.68(2H, d, J=5.6Hz), 4.78(2H, s), 6.27(1H, brs), 6.38-6.40(1H, m), 6.49-6.52(1H, m), 6.74-6.75(1H, m), 7.08-7.10(2H, m), 7.30-7.33(2H, m), 7.88-7.91(1H, m), 8.48-8.49(1H, m).【０６２５】
参考例Ａ−１５２．Ｎ−（５−ベンジル−チオフェン−２−イルメチル）−６−（カルバモイルメチル−アミノ）−ニコチナミド
製造例Ａ＋−４に記載の（５−（（５−ベンジル−チオフェン−２−イルメチル）−カルバモイル）−ピリジン−２−イル）−カルバモイルメチル−カルバミックアシッド  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）に５Ｎ塩酸（１．５ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）を加えて、８０℃で１０分攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え分配し、有機層を２回水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、標記化合物（１２ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ，６７．１％）を褐色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.00−4.07 (4H, m), 4.46 (2H, d, J=5.6Hz), 6.55 (1H, d, J=8.8Hz), 6.66−6.69 (1H, m), 6.76 (1H, d, J=3.6Hz), 7.15−7.30 (5H, m), 7.46 (1H, t, J=6.0Hz), 7.80 (1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 8.44 (1H, d, J=2.4Hz), 8.74 (1H, t, J=5.6Hz).【０６２６】
参考例Ａ−１５３．６−（エトキシメチル−アミノ）−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
参考例Ａ−１３８に記載の６−アミノ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド（６００ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液に、５，５−ジメチルイミダゾリン−２，４−ジオン（２６０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）および３７％ホルムアルデヒド水溶液（３ｍＬ）を加え、加熱還流下、３０分攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分配し、有機層を２回水洗した。有機層にＮＨシリカゲルを加え溶媒を減圧留去して吸着させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製し、標記化合物(４５７ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ，６６．１％)を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 1.05 (3H, t, J=7.2Hz), 3.42 (2H, q, J=7.2Hz), 4.47 (2H, d, J=5.6Hz), 4.73 (2H, d, J=6.8Hz), 6.44−6.50 (1H, m), 6.55 (1H, d, J=8.8Hz), 6.74 (1H, d, J=3.6Hz), 7.03−7.15 (3H, m), 7.30−7.40 (2H, m), 7.83−7.92 (2H, m), 8.53 (1H, d, J=2.0Hz), 8.85 (1H, t, J=5.6Hz).【０６２７】
参考例Ａ−１５４．６−（エトキシメチル−アミノ）−Ｎ−（５−（４−フルオロ−フェノキシ）−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
参考例Ａ−１５３と同様の手法により、 参考例Ａ−１３９に記載の（６−アミノ−Ｎ−（５−（４−フルオロ−フェノキシ）−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド（２００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）から標記化合物（１２０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ，５１．７％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 1.03−1.10 (3H, m), 3.40−3.46 (2H, m), 4.46 (2H, d, J=5.6Hz), 4.73(2H, d, J=6.8Hz), 6.44−6.49 (1H, m), 6.55 (1H, d, J=8.8Hz), 6.73 (1H, d, J=2.8Hz), 7.08−7.16 (2H, m), 7.16−7.24 (2H, m), 7.83−7.90 (2H, m), 8.52 (1H, s), 8.84 (1H, t, J=5.6Hz).【０６２８】
参考例Ａ−１５５．６−（エトキシメチル−アミノ）−Ｎ−（５−ｍ−トリルオキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
参考例Ａ−１５３と同様の手法により、参考例Ａ−１４１に記載の６−アミノ−Ｎ−（５−ｍ−トリルオキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド（２２０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）から標記化合物（８４ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ，３１．５％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 1.03−1.10 (3H, m), 2.25 (3H, s), 3.40−3.46 (2H, m), 4.46 (2H, d, J=5.6Hz), 4.73 (2H, d, J=6.8Hz), 6.44−6.47 (1H, m), 6.54 (1H, d, J=8.8Hz), 6.73 (1H, d, J=4.0Hz), 6.83−6.96 (3H, m), 7.22 (1H, dd, J=8.0, 8.0Hz), 7.84−7.91 (2H, m), 8.52 (1H, d, J=2.4Hz), 8.84 (1H, t, J=5.6Hz).【０６２９】
参考例Ａ−１５６．Ｎ−（５−（３−フルオロ−フェノキシ）−チオフェン−２−イルメチル）−６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ニコチナミド
製造例Ａ＋−２に記載の（５−（（５−（３−フルオロ−フェノキシ）−チオフェン−２−イルメチル）−カルバモイル）−ピリジン−２−イル）−カルバミックアシッド  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ，０．２２７ｍｍｏｌ）およびメトキシエチルブロミド（３８ｍｇ，０．２７２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（１１ｍｇ，０．２７２ｍｍｏｌ，６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液に５Ｎ塩酸を加え、８０℃で５分攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え分配し、有機層を２回水洗した後、シリカゲルを加え溶媒を減圧留去し吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１ついで酢酸エチル）で精製して、標記化合物（３９ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ，４２．８％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 3.24 (3H, s), 3.41−3.46 (4H, m), 4.47 (2H, d, J=5.6Hz), 6.48 (1H, d, J=9.2Hz), 6.54−6.58 (1H, m), 6.76 (1H, d, J=2.8Hz), 6.88−7.00 (3H, m), 7.12 (1H, s), 7.36−7.44 (1H, m), 7.77 (1H, d, J=9.2Hz), 8.48 (1H, s), 8.77 (1H, t, J=5.6Hz).【０６３０】
参考例Ａ−１５７．６−メトキシメチル−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
参考例Ｑ−６と同じ手法により、６−メトキシメチルニコチニックアシッド（６０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）および製造例２６に記載のＣ−(５−フェノキシ−チオフェン−２−イル)メチルアミン（６４ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）から標記化合物(５６ｍｇ,０．１５８ｍｍｏｌ,４３．９ ％)を淡褐色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 3.38 (3H, s), 4.53−4.57 (4H, m), 6.52 (1H, d, J=3.6Hz), 6.81 (1H, d, J=3.6Hz), 7.07−7.17 (3H, m), 7.35−7.42 (2H, m), 7.50 (1H, d, J=8.0Hz), 8.22 (1H, dd, J=2.0, 8.0Hz), 8.95 (1H, d, J=2.0Hz), 9.31 (1H, t, J=5.6Hz).【０６３１】
参考例Ａ−１５８．Ｎ−（５−（３−クロロ−ベンジル）−チオフェン−２−イルメチル）−６−(メトキシメチル−アミノ)−ニコチナミド
参考例Ａ−１４５に記載の６−アミノ−Ｎ−（５−（３−クロロ−ベンジル）−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド(１１０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ) のメタノール（１０ｍＬ）溶液に５，５−ジメチルイミダゾリン−２，４−ジオン（４３ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）および３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．５ｍＬ）を加え、加熱還流下、２時間攪拌した。反応溶液にＮＨシリカゲルを加え、溶媒を減圧留去して吸着させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１ついで酢酸エチル)にて精製し、標記化合物(６５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，５４％)を微黄色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 3.16 (3H, s), 4.06 (2H, s), 4.48 (2H, d, J=6.0Hz), 4.68 (2H, d, J=6.8Hz), 6.54 (1H, d, J=8.4Hz), 6.69−6.73 (1H, m), 6.76−6.80 (1H, m), 7.17−7.34 (4H, m), 7.84−7.92 (2H, m), 8.51 (1H, s), 8.81 (1H, t, J=6.0Hz).【０６３２】
参考例Ａ−１５９.  Ｎ−（５−ベンジルチオフェン−２−イルメチル）−６−（メトキシメチル−アミノ）−ニコチナミド
参考例Ａ−１４４に記載の６−アミノ−Ｎ−（５−ベンジルチオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド（２１０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）および５，５−ジメチルイミダゾリン−２，４−ジオン（９２ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）の溶液に、加熱還流下、３７％ホルムアルデヒド水溶液（２．５ｍＬ）を３回に分けて加えながら、１時間攪拌した。反応溶液にＮＨシリカゲルを加え溶媒を減圧留去して吸着させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１ついで酢酸エチル)にて精製し、標記化合物(２１０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ，８７．６％)を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 3.14−3.18  (3H, m), 4.03 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=4.8Hz), 4.68 (2H, d, J=7.2Hz), 6.54 (1H, d, J=8.8Hz), 6.68 (1H, s), 6.76 (1H, s), 7.14−7.30 (5H, m), 7.84−7.92 (2H, m), 8.51 (1H, s), 8.79 (1H, t, J=4.8Hz).【０６３３】
参考例Ａ−１６０．Ｎ−（５−（３−フルオロフェノキシ）チオフェン−２−イルメチル）−６−メチルニコチナミド
参考例Ｑ−６と同様の手法により、６−メチルニコチニックアシッド（４９ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）および製造例２３に記載のＣ−(５−(３−フルオロフェノキシ)チオフェン−２−イル)メチルアミン（１００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）から標記化合物(５３ｍｇ, ０．１５４ｍｍｏｌ, ４３．０％)を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 2.51 (3H, s), 4.55 (2H, d, J=6.4Hz), 6.58−6.61 (1H, m), 6.82−6.85 (1H, m), 6.92−7.03 (3H, m), 7.34−7.46 (2H, m), 8.10 (1H, dd, J=2.0, 8.0Hz), 8.90 (1H, d, J=2.0Hz), 9.25 (1H, t, J=5.6Hz).【０６３４】
参考例Ａ−１６１．６−メチル−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
参考例Ｑ−６と同じ手法により、６−メチルニコチニックアシッド（４０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）および製造例２６に記載のＣ−(５−フェノキシ−チオフェン−２−イル)−メチルアミン（４９ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）とから標記化合物(３１ｍｇ,０．０９５ｍｍｏｌ,３２．９ ％)を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 2.49 (3H, s), 4.51 (2H, d, J=5.6Hz), 6.49 (1H, d, J=4.0Hz), 6.78 (1H, d, J=4.0Hz), 7.05−7.15 (3H, m), 7.32−7.40 (3H, m), 8.07 (1H, dd, J=2.0, 8.0Hz), 8.87 (1H, d, J=2.0Hz), 9.21 (1H, t, J=5.6Hz).  【０６３５】
参考例Ａ−１６２. Ｎ−（５−（３−クロロ−ベンジル）−チオフェン−２−イルメチル）−６−メチル−ニコチナミド
参考例Ｑ−６と同様の手法により、製造例４５に記載のＣ−（５−（３−クロロ−ベンジル−２−イル）−メチルアミン（８０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）および６−メチルニコチニックアシッド（４６ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）から標記化合物（３２ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ，２６．４％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 2.50 (3H, s), 4.08 (2H, s), 4.54 (2H, d, 5.6Hz), 6.75 (1H, d, J=3.6Hz), 6.84 (1H, d, J=3.6Hz), 7.20−7.36 (5H, m), 8.08 (1H, dd, J=2.0, 8.0Hz), 8.88 (1H, d, J=2.0Hz), 9.18 (1H, t, J=5.6Hz).【０６３６】
参考例Ａ−１６３．６−メチルアミノ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
参考例Ａ−１５３に記載の６−（エトキシメチル−アミノ）−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド（４２７ｍｇ, ０．９２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１５分攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え分配し、有機層を３回水洗した。有機層にシリカゲルを加え溶媒を減圧留去して吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製した。溶媒を減圧留去し、残渣にヘキサン、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルを加えて固体化し、標記化合物（１５０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ，４８．１％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 2.78 (3H, d, J=4.8Hz), 4.46 (2H, d, J=5.6Hz), 6.40 (1H, d, J=8.8Hz), 6.47 (1H, d, J=3.6Hz), 6.73 (1H, d, J=3.6Hz), 6.98−7.15 (4H, m), 7.32−7.40 (2H, m), 7.79 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.50 (1H, d, J=2.0Hz), 8.75 (1H, t, J=5.6Hz).【０６３７】
参考例Ａ−１６４．Ｎ−（５−（４−フルオロ−フェノキシ）−チオフェン−２−イルメチル）−６−メチルアミノ−ニコチナミド
参考例Ａ−１６３と同様の手法により、参考例Ａ−１５４に記載の６−（エトキシメチル−アミノ）−Ｎ−（５−（４−フルオロ−フェノキシ）−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミドから標記化合物（１２０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ，５１．７％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 2.76−2.81 (3H, m), 4.45 (2H, d, J=5.6Hz), 6.40 (1H, d, J=8.4Hz), 6.44−6.48 (1H, m), 6.70−6.75 (1H, m), 6.98−7.06 (1H, m), 7.08−7.24 (4H, m), 7.79 (1H, d, J=8.4Hz), 8.50 (1H, s), 8.75 (1H, t, J=5.6Hz).【０６３８】
参考例Ａ−１６５．Ｎ−（５−（３−フルオロ−フェノキシ）−チオフェン−２−イルメチル）−６−メチルアミノ−ニコチナミド
製造例Ａ＋−３に記載の（５−（（５−（３−フルオロ−フェノキシ）−チオフェン−２−イルメチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル−カルバミックアシッド  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）にエタノール（２０ｍＬ）および５Ｎ塩酸（０．８ｍＬ）を加え、８０℃で２５分攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え分配し、有機層を２回水洗し、食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、標記化合物（５８ｍｇ，０．１６２ｍｍｏｌ，８５．５％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 2.78 (3H, d, J=4.8Hz), 4.47 (2H, d, J=5.6Hz), 6.40 (1H, d, J=8.0Hz), 6.55 (1H, d, J=3.6Hz), 6.76 (1H, d, J=3.6Hz), 6.86−7.06 (4H, m), 7.36−7.44 (1H, m), 7.79 (1H, dd, J=2.0, 8.0Hz), 8.50 (1H, d, J=2.0Hz), 8.77 (1H, t, J=5.6Hz).【０６３９】
参考例Ａ−１６６．Ｎ−（５−ベンジル−チオフェン−２−イルメチル）−６−メチルアミノ−ニコチナミド
参考例Ａ−１５９に記載のＮ−（５−ベンジル−チオフェン−２−イルメチル）−６−（メトキシメチル−アミノ）−ニコチナミド (１８３ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ) のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１２０ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃で５時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分配し、有機層を２回水洗した。有機層にシリカゲルを加え溶媒を減圧留去して吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチルついで酢酸エチル：メタノール＝１０：１)にて精製し、標記化合物(６８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，３８．８％)を緑色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 2.77 (3H, d, J=4.8Hz), 4.03 (2H, s), 4.46 (2H, d, J=5.6Hz), 6.39 (1H, d, J=8.8Hz), 6.68 (1H, d, J=3.6Hz), 6.76 (1H, d, J=3.6Hz), 6.96−7.04 (1H, m), 7.15−7.32 (5H, m), 7.77 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.49 (1H, d, J=2.0Hz), 8.70 (1H, t, J=5.6Hz). 【０６４０】
参考例Ａ−１６７．６−メチルアミノ−Ｎ−（５−ｍ−トリルオキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
参考例Ａ−１５５に記載の６−（エトキシメチル−アミノ）−Ｎ−（５−ｍ−トリルオキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド（７０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で２０分攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分配し、有機層を食塩水で１回洗浄した。有機層をＮＨシリカゲルを敷いたグラスフィルターに通し、酢酸エチルで十分溶出した。溶媒を減圧留去して、標記化合物(５３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，８８．２％)を淡褐色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 2.25 (3H, s), 2.77 (3H, d, J=4.4Hz), 4.45 (2H, d, J=5.6Hz), 6.40 (1H, d, J=8.8Hz), 6.45 (1H, d, J=3.6Hz), 6.72 (1H, d, J=3.6Hz), 6.83−6.96 (3H, m), 7.02 (1H, q, J=4.4Hz), 7.22 (1H, dd, J=8.0, 8.0Hz), 7.78 (1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 8.50 (1H, d, J=2.4Hz), 8.75 (1H, t, J=5.6Hz).【０６４１】
参考例Ａ−１６８．２−アミノ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−６−ビニル−ニコチナミド
参考例Ａ−１０１に記載の２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド(３０ｍｇ， ０．０８３ｍｍｏｌ) 、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）およびキシレン（１．５ｍＬ）の混合物に、ビニル（トリｎ−ブチル）チン（０．０７３ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃で３時間攪拌した。放冷後、反応液に水および酢酸エチルを加え抽出し、飽和食塩水で洗浄した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝２：１)により精製し、標記化合物(１９ｍｇ， ０．０５４ｍｍｏｌ， ６５％)を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 4.65 (2H, d, J=5.5Hz), 5.49 (1H, dd, J=1.4, 10.7Hz), 6.22 (1H, dd, J=1.4, 17.3Hz), 6.27 (1H, brs), 6.36 (2H, brs), 6.39 (1H, d, J=3.8Hz), 6.60−6.67 (2H, m), 6.74 (1H, d, J=3.7Hz), 7.08−7.13 (3H, m), 7.30−7.35 (2H, m), 7.56 (1H, d, J=8.1Hz).【０６４２】
参考例Ａ−１６９．２−アミノ−Ｎ−（５−ブロモ−４−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
参考例Ａ−２６と同様の手法により、製造例１２９に記載のＣ−（５−ブロモ−４−フェノキシ−チオフェン−２−イル）−メチルアミン（５００ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）および２−アミノ−ニコチニックアシッド（２６７ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）から標記化合物を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）によりトリフルオロ酢酸塩として得た。
MS m/e (ESI) 405.94(MH+)【０６４３】
参考例Ａ−１７０．２−アミノ−Ｎ−（５−メチル−４−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
参考例Ａ−１６９に記載の２−アミノ−Ｎ−（５−ブロモ−４−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド(３０ｍｇ， ０．０７４ｍｍｏｌ)、ジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ニッケル（ＩＩ）（１０ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物に、室温でメチルマグネシウムブロミド（６３８μｌ，０．５９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌し、さらに５０℃で２時間攪拌した。放冷後、水、酢酸エチルを加え抽出し、飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動層（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
MS m/e (ESI) 340.09(MH+)【０６４４】
参考例Ａ−１７１．２−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
参考例Ａ−６７に記載の２−アミノ−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド(２１ｍｇ， ０．０６４ｍｍｏｌ)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(１ｍＬ)の混合物に、Ｎ−クロロスクシンイミド(１３ｍｇ， ０．０９６ｍｍｏｌ)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動層（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩 (７．４ｍｇ， ０．０１６ｍｍｏｌ， ２４％)を得た。
MS m/e (ESI) 360.1 (MH+)【０６４５】
参考例Ａ−１７２．２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチナミド
参考例Ａ−１７１の副生成物として標記化合物のトリフルオロ酢酸塩 (１．５ｍｇ， ０．００３０ｍｍｏｌ， ４．６％)を得た。
MS m/e (ESI) 394.0 (MH+)【０６４６】
参考例Ａ−１７３．２，６−ジアミノ−Ｎ−（４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル）−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 383.246 (MH+)【０６４７】
参考例Ａ−１７４．２，６−ジアミノ−Ｎ−（５−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
1H-NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm): 4.39(2H, d, J=5.9Hz), 5.16(2H, s), 5.68(1H, d, J=8.6Hz), 6.09(2H, s), 6.94(2H, s), 7.20(1H, d, J=8.8Hz), 7.31-7.46(6H, m), 7.69(1H, d, J=8.6Hz), 8.25(1H, d, J=2.9Hz), 8.35(1H, t, J=5.9Hz).【０６４８】
参考例Ａ−１７５．２，６−ジアミノ−Ｎ−（５−フェノキシメチル−ピリジン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
1H-NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 4.64(2H, s), 4.68(2H, d, J=4.9Hz), 5.07(2H, s), 5.80(1H, d, J=8.4Hz), 6.50(2H, s), 6.96-7.01(3H, m), 7.26-7.35(4H, m), 7.56(1H, d, J=8.4Hz), 7.76(1H, dd, J=2.2Hz, 8.0Hz), 8.61(1H, d, J=1.7Hz).【０６４９】
参考例Ａ−１７６．２−アミノ−６−（２−シアノ−エチル）−Ｎ−（４−（６−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル））−ニコチンアミド
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm):2.78(2H, t, J=7.2Hz), 2.94(2H, t, J=7.2Hz), 4.60(2H, d, J=5.6Hz), 5.33(2H, s), 6.24(1H, brs), 6.39(2H, brs), 6.47-6.48(1H, m), 6.49-6.50(1H, m), 6.64-6.67(1H, m), 7.35(2H, d, J=8.4Hz), 7.46(2H, d, J=8.4Hz), 7.53(1H, d, J=8.0Hz), 7.66(1H, q, J=8.0Hz).【０６５０】
参考例Ａ−１７７．２−アミノ−６−（２−フルオロ−エチル）−Ｎ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 2.93 (2H, td, J=6.0, 25.6 Hz), 4.47 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.75 (2H, td, J=6.0, 47.2 Hz), 6.50 (1H, d, J=4.0 Hz), 6.53 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.77 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.07-7.18 (5H, m), 7.38 (2H, t, J=8.0 Hz), 7.85 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.99 (1H, t, J=5.6 Hz).【０６５１】
参考例Ａ−１７８．２−アミノ−６−エトキシメチル−Ｎ−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−ニコチンアミド
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm):1.27(3H, t, J=7.0Hz), 3.60(2H, q, J=7.2Hz), 4.44(2H, s), 4.60(2H, d, 5.6Hz), 5.38(2H, s), 6.24(1H, brs), 6.38(2H, brs), 6.73(1H, d, J=8.0Hz), 6.80(1H, dd, J=0.8, 7.6Hz), 6.88-6.91(1H, m), 7.36(2H, d, J=8.0Hz), 7.46(2H, d, J=8.0Hz), 7.56-7.61(2H, m), 8.17-8.18(1H, m).【０６５２】
参考例Ａ−１７９．２−アミノ−Ｎ−（５−イソプロポキシメチル−チオフェン−２−イルメチル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 350 (MH+)【０６５３】
参考例Ａ−１８０．２−アミノ−Ｎ−（４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−ベンジル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 408.27 (MH+)
1H−NMR Spectrum (CD3OD)δ(ppm):3.50(3H, s), 3.77(3H, s), 4.48(2H, d, J=4Hz), 4.57(2H, s), 5.04(2H, s), 6.84-6.88(2H, m), 6.94-6.98(4H, m), 7.23-7.29(3H, m), 8.27-8.29(1H, m).【０６５４】
参考例Ａ−１８１．２−アミノ−Ｎ−（４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 412.26(MH+)【０６５５】
参考例Ａ−１８２．２−アミノ−Ｎ−（４−ブトキシメチル−ベンジル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 358 (MH+)【０６５６】
参考例Ａ−１８３．２−アミノ−６−メトキシメチル−Ｎ−（４−プロポキシメチル−ベンジル）−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 344 (MH+)【０６５７】
参考例Ａ−１８４．２−アミノ−Ｎ−（３−シクロプロピルメトキシ−ベンジル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 342 (MH+)【０６５８】
参考例Ａ−１８５．２−アミノ−Ｎ−（４−（６−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミド
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm):3.46(3H, s), 4.40(2H, s), 4.61(2H, d, J=5.6Hz), 5.33(2H, s), 6.26(1H, brs), 6.40(2H, s), 6.49(1H, dd, J=2.4, 7.6Hz), 6.66(1H, dd, J=1.1, 7.6Hz), 6.70(1H, d, J=8.0Hz), 7.36(2H, d, J=8.0Hz), 7.46(2H, d, J=8.0Hz), 7.60(1H, d, J=8.0Hz), 7.66(1H, dd, J=8.0, 8.0Hz).【０６５９】
参考例Ａ−１８６．２−アミノ―６−メトキシメチル−Ｎ−（４−（４−メチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−ニコチンアミド
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm):2.30(3H, s), 3.45(3H, s), 4.39(2H, s), 4.60(2H, d, J=5.6Hz), 5.36(2H, s), 6.25(1H, brs), 6.40(2H, brs), 6.62(1H, s), 6.65(1H, d, J=8.0Hz), 6.72(1H, d, J=5.2Hz), 7.35(2H, d, J=8.4Hz), 7.45(2H, d, J=8.4Hz), 7.59(1H, d, J=8.0Hz), 8.02(1H, d, J=5.2Hz).【０６６０】
参考例Ａ−１８７．２−アミノ−Ｎ−（４−（６−フルオロ−ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミド
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm):3.45(3H, s), 4.39(2H, s), 4.53(2H, d, J=5.6Hz), 5.13(2H, s), 6.22(1H, brs), 6.39(2H, brs), 6.69(1H, d, J=7.6Hz), 6.87(1H, dd, J=2.8, 8.4Hz), 6.96(2H, d, J=8.4Hz), 7.28(2H, d, J=8.4Hz), 7.40-7.42(1H, m), 7.58(1H, d, J=8.0Hz), 7.81(1H, dd, J=8.0, 8.0Hz).【０６６１】
参考例Ａ−１８８．２−アミノ−Ｎ−（４−ブトキシ−ベンジル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 344 (MH+)【０６６２】
参考例Ａ−１８９．２−アミノ−Ｎ−（４−（２−エトキシ−エチル）−ベンジル））−６−メトキシメチル−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 344 (MH+)【０６６３】
参考例Ａ−１９０．２−アミノ−６−メトキシメチル−Ｎ−（４−（５−メチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−ニコチンアミド
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm):2.25(3H, s), 3.45(3H, s),4.40(2H, s), 4.60(2H, d, J=5.6Hz), 5.34(2H, s), 6.24(1H, brs), 6.40(2H, brs), 6.69(1H, d, J=8.0Hz), 6.71(1H, d, J=8.0Hz), 7.35(2H, d, J=8.0Hz), 7.41(1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 7.46(2H, d, J=8.0Hz), 7,59(1H, d, J=8.4Hz), 7.96(1H, s).【０６６４】
参考例Ａ−１９１．２−アミノ−Ｎ−（６−ベンジル−ピリジン−３−イルメチル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミド
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm):3.45(3H, s), 4.15(2H, s), 4.39(2H, s), 4.57(2H, d, J=5.6Hz), 6.32(1H, brs), 6.38(2H, brs), 6.69(1H, d, J=8.0Hz), 7.12(1H, d, J=8.4Hz), 7.20-7.32(5H, m), 7.58(7.61(2H, m), 8.52(1H, d, J=2.0Hz).【０６６５】
参考例Ａ−１９２．２−アミノ−６−メトキシメチル−Ｎ−（５−フェノキシメチル−ピリジン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
1H-NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 3.46(3H, s), 4.41(2H, s), 4.72(2H, d, J=4.8Hz), 5.09(2H, s), 6.45(2H, s), 6.74(1H, d, J=7.9Hz), 6.96-7.02(3H, m), 7.29-7.36(3H, m), 7.53(1H, s), 7.79(2H, d, J=7.9Hz), 8.63(1H, d, J=1.7Hz).【０６６６】
参考例Ａ−１９３．２−アミノ−６−メトキシメチル−Ｎ−（５−フェノキシ−ピリジン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 3.34 (3H, s), 4.30 (2H, s), 4.52 (2H, d, J=6.0 Hz), 6.62 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.02-7.07 (2H, m), 7.10-7.20 (3H, m), 7.33-7.46 (4H, m), 8.02 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.31 (1H, d, J=2.8 Hz), 9.02 (1H, t, J=6.0 Hz).【０６６７】
参考例Ａ−１９４．２−アミノ−６−メトキシメチル−Ｎ−（４−（２−プロポキシ−エチル）−ベンジル）−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 358 (MH+)【０６６８】
参考例ＡＡ−１．３−アミノ−ピラジン−２−カルボキシリック  アシッド  （５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−アミド
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.47 (2H, d, J=6.4 Hz), 6.47 (1H, d, J=4.0 Hz), 6.74 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.05-7.15 (3H, m), 7.24-7.40 (2H, m), 7.50 (2H, brs), 7.80 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.18 (1H, d, J=2.4 Hz), 9.28 (1H, t, J=6.4 Hz).【０６６９】
参考例ＡＡ−２．３，５−ジアミノ−ピラジン−２−カルボキシリック  アシッド  ４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジルアミド
1H-NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm): 4.38(2H, d, J=6.4Hz), 5.3(2H, s), 6.67(2H, s), 6.84(1H, d, J=8.2Hz), 6.98(1H, t, J=7.2Hz), 7.13(1H, s), 7.28(2H, d, J=8.1Hz), 7.38(2H, d, J=8.1Hz), 7.71(1H, dt, J=2.0Hz, 7.8Hz), 8.16(1H, dd, J=2.0Hz, 4.8Hz), 8.54(1H, t, J=6.4Hz).【０６７０】
参考例Ｂ−１．４−アミノ−ピリミジン−５−カルボキシリックアシッド  （５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−アミド
参考例Ｑ−６と同じ手法により、４−アミノ−ピリミジン−５−カルボキシリックアシッド（６８ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）および製造例２６に記載のＣ−(５−フェノキシ−チオフェン−２−イル)−メチルアミン（１００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）とから標記化合物(７ｍｇ,０．０２１ｍｍｏｌ,４．４ ％)を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.47 (2H, d, J=5.2Hz), 6.47−6.50 (1H, m), 6.76−6.78 (1H, m), 7.04−7.15 (3H, m), 7.34−7.40 (2H, m), 7.77 (2H, brs), 8.40 (1H, d, J=1.6Hz), 8.59 (1H, d, J=1.6Hz), 9.19 (1H, t, J=5.2Hz). 【０６７１】
参考例Ｂ−２．４−アミノ−２−プロピルアミノ−ピリミジン−５−カルボキシリック  アシッド  ４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジルアミド
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 0.86 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.44-1.55 (2H, m), 3.14-3.24 (2H, m), 4.38 (2H, d, J=6.4 Hz), 5.32 (2H, s), 6.83-6.87 (1H, m), 6.96-7.01 (1H, m), 7.28 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.38 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.69-7.75 (1H, m), 8.15-8.19 (1H, m), 8.42 (1H, s), 8.60 (1H, brs).【０６７２】
参考例Ｃ−１．（２−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ[ｂ]ピリジン−３−カルボキシリックアシッド  （５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−アミド
製造例Ｃ−５に記載の２−アミノ−６, ７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ[ｂ]ピリジン−３−カルボキシリックアシッド（１００ｍｇ, ０．５６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１８８ｍＬ, １．３５ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（２９８ｍｇ, ０．６７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、製造例２６に記載のＣ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イル）−メチルアミン(１３８ｍｇ, ０．６７ｍｍｏｌ)を加え、室温で１５時間２０分攪拌した。反応終了後、反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して標記化合物（７７ｍｇ, ０．２１ｍｍｏｌ, ３８％）を得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 1.95−2.03 (2H, m), 2.68−2.76 (4H, m), 4.46 (2H, d, J=5.6Hz), 6.45 (1H, d, J=4.0Hz), 6.76 (1H, d, J=4.0Hz), 6.97 (2H, brs), 7.07−7.17 (3H, m), 7.36−7.41 (2H, m), 7.76 (1H, s), 8.88−8.93 (1H, m).【０６７３】
参考例Ｄ−１．[１, ５]ナフチリジン−２−カルボキシリックアシッド  ３−フェノキシベンジルアミド
参考例Ｌ−４と同様の手法により、製造例Ｄ−１に記載の[１, ５]ナフチリジン−２−カルボキシリックアシッド（９ｍｇ, ０．０５１７ｍｍｏｌ）および製造例４に記載の３−フェノキシベンジルアミン（６ｍｇ, ０．０５１７ｍｍｏｌ）から標記化合物（１４ｍｇ, ７６％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 4.73(2H, d, J=6.0Hz), 6.92−6.94(1H, m), 7.01−7.03(2H, m), 7.07−7.17(3H, m), 7.26−7.36(3H, m), 7.70(1H, dd, J=4.4, 8.8Hz), 8.39(1H, dd, J=1.6, 8.8Hz), 8.51(1H, brs), 8.57(2H, s), 9.06(1H, dd, J=1.6, 4.4Hz).【０６７４】
参考例Ｄ−２．[１, ５]ナフチリジン−２−カルボキシリックアシッド  ４−ベンジルオキシベンジルアミド
参考例Ｌ−４と同様の手法により、製造例Ｄ−１に記載の[１, ５]ナフチリジン−２−カルボキシリックアシッド（１０ｍｇ, ０．０５７４ｍｍｏｌ）および製造例１に記載の４−ベンジルオキシベンジルアミン（１２ｍｇ, ０．０５７４ｍｍｏｌ）から標記化合物（１１ｍｇ, ５２％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 4.68(2H, d, J=6.4Hz), 5.08(2H, s), 6.97−6.99(2H, m), 7.32−7.45(7H, m), 7.69(1H, dd, J=4.4, 8.8Hz), 8.36−8.39(1H, m), 8.43(1H, brs), 8.54−8.60(2H, m), 9.04−9.06(1H, m).【０６７５】
参考例Ｄ−３．[１，５]ナフチリジン−２−カルボキシリック  アシッド  ４−フェノキシメチル−ベンジルアミド
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm):4.76(2H, d, J=6Hz), 5.07(2H, s), 6.94-6.99(3H, m), 7.27-7.31(3H, m), 7.43-7.45(4H, m), 7.68-7.71(1H, m), 8.37-8.40(1H, m), 8.50(1H, brs), 8.55-8.60(1H, m), 9.05-9.06(1H, m).【０６７６】
参考例Ｄ−４．[１，５]ナフチリジン−２−カルボキシリック  アシッド  （１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イルメチル）−アミド
製造例５９に記載のＣ−（１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−メチルアミン（５９ｍｇ, ０．２８７ｍｍｏｌ）および製造例Ｄ−１に記載の[１, ５]ナフチリジン−２−カルボキシリックアシッド（５０ｍｇ, ０．２８７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液にベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（１５２ｍｇ, ０．３４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８０μL, ０．５７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え分配し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（４９ｍｇ, ４７％）を淡黄色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm):4.59(2H, d, J=5.6Hz), 5.03(2H, s), 6.26-6.27(1H, m), 6.66-6.67(1H, m), 6.74-6.75(1H, m), 6.81-6.84(1H, m), 6.92-6.94(1H, m), 6.96-7.01(1H, m), 7.28-7.33(1H, m), 7.67-7.70(1H, m), 8.31(1H, brs), 8.37-8.40(1H, m), 8.53-8.59(2H, m), 9.03-9.05(1H, m).【０６７７】
参考例Ｄ−５．[１，５]ナフチリジン−２−カルボキシリックアシッド（５−（３−フルオロフェノキシ）チオフェン−２−イルメチル）アミド
参考例Ｑ−６と同様の手法により、[１，５]−ナフチリジン−２−カルボキシリックアシッド（４２ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）および製造例２３に記載のＣ−(５−(３−フルオロフェノキシ)チオフェン−２−イル)メチルアミン（５４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）から標記化合物(６６ｍｇ, ０．１７ｍｍｏｌ, ７２．５％)を褐色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.61 (2H, d, J=6.4Hz), 6.57 (1H, d, J=3.6Hz), 6.83 (1H, d, J=3.6Hz), 6.87−7.00 (3H, m), 7.36−7.42 (1H, m), 7.87 (1H, dd, J=4.0, 8.8Hz), 8.37 (1H, d, J=8.8Hz), 8.49 (1H, d, J=8.8Hz), 8.59 (1H, d, J=8.8Hz), 9.09 (1H, d, J=4.0Hz), 9.58 (1H, t, J=6.4Hz).【０６７８】
参考例Ｄ−６．[１，５]ナフチリジン−２−カルボキシリックアシッド  （５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−アミド
参考例Ｑ−６と同じ手法により、[１，５]−ナフチリジン−２−カルボキシリックアシッド（４２ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）および製造例２６に記載のＣ−(５−フェノキシ−チオフェン−２−イル)メチルアミン（４９ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）から標記化合物(１５ｍｇ,０．０４２ｍｍｏｌ,１７．３ ％)を淡褐色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.59 (2H, d, J=5.6Hz), 6.49 (1H, d, J=3.6Hz), 6.81  (1H, d, J=3.6Hz), 7.03−7.14 (3H, m), 7.30−7.40 (2H, m), 7.88 (1H, dd, J=4.0, 8.8Hz), 8.36 (1H, d, J=8.8Hz), 8.48 (1H, d, J=8.8Hz), 8.58 (1H, d, J=8.8Hz), 9.09 (1H, d, J=4.0Hz), 9.56 (1H, t, J=5.6Hz).【０６７９】
参考例Ｄ−７．[１，５]ナフチリジン−２−カルボキシリック  アシッド  （５−（４−フルオロ−フェノキシ）−チオフェン−２−イルメチル）−アミド
製造例Ｄ−１に記載の[１, ５]ナフチリジン−２−カルボキシリックアシッド（２０ｍｇ, ０．１１５ｍｍｏｌ）および製造例２８に記載のＣ−(５−(４−フルオロフェノキシ)チオフェン−２−イル)メチルアミン）（５１ｍｇ, ０．２３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（９ｍＬ）溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（１０２ｍｇ,０．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５６μＬ,  ０．４３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３０分間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル系）、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル系）、逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて順次精製し、標記化合物（８．６ｍｇ，０．０１７mmol，１５％）を得た。
MS m/e (ESI) 379.76(MH+)
1H−NMR Spectrum (CD3OD)δ(ppm):4.71(2H, d, J=6.4Hz), 6.38(1H, d, J=4.0Hz), 6.83 (1H, d, J=4.0Hz), 7.02-7.09 (4H, m), 7.85 (1H, dd, J=4.0, 8.8Hz), 8.46 (1H, d, J=8.8Hz), 8.56-8.61(2H, m), 9.04(1H, dd, J=1.6, 4.0Hz), 9.55-9.64 (1H, m).【０６８０】
参考例Ｄ−８．[１，５]ナフチリジン−２−カルボキシリック  アシッド  （５−（３−クロロ−フェノキシ）−チオフェン−２−イルメチル）−アミド
MS m/e (ESI) 396.28 (MH+)【０６８１】
参考例Ｄ−９．[１，５]ナフチリジン−２−カルボキシリック  アシッド  （５−ベンゾフラン−２−イルメチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミド
MS m/e (ESI) 400.51 (MH+)【０６８２】
参考例Ｄ−１０．[１，５]ナフチリジン−２−カルボキシリック  アシッド  ４−（６−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジルアミド
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm):4.75(2H, d, J=6.0Hz), 5.34(2H, s), 6.47-6.49(1H, m), 6.64-6.66(1H, m), 7.43-7.48(4H, m), 7.62-7.70(2H, m), 8.36-8.39(1H, m), 8.50(1H, brs), 8.55-8.60(2H, m), 9.04-9.06(1H, m).【０６８３】
参考例Ｅ−１．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  （５−ベンジル−フラン−２−イル）−アミド
参考例Ｑ−１と同様の手法により、製造例３９に記載の５−ベンジルフラン−２−カルバルデヒドおよび６−キノリンカルボキシリックアシッドから標記化合物(２００ｍｇ, ５．８ｍｍｏｌ, ５４．６％)を微黄色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 3.92 (2H, s), 4.45 (2H, d, J=5.6Hz), 6.02 (1H, d, J=2.8Hz), 6.20 (1H, d, J=2.8Hz), 7.16−7.30 (5H, m), 7.59 (1H, dd, J=4.4, 8.0Hz), 8.05 (1H, d, J=8.8Hz), 8.16 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.44 (1H, dd, J=1.6, 8.0Hz), 8.50 (1H, d, J=2.0Hz), 8.97 (1H, dd, J=1.6, 4.4Hz), 9.16 (1H, t, J=5.6Hz).【０６８４】
参考例Ｅ−２．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  （５−フェノキシ−フラン−２−イルメチル）−アミド
参考例Ｑ−６と同様の手法により、キノリン−６−カルボキシリックアシッド（２００ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）および製造例４９に記載のＣ−（５−フェノキシ−フラン−２−イル）−メチルアミン（２００ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）から標記化合物（６８ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ，１７．２％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.45 (2H, d, J=5.6Hz), 5.72 (1H, d, J=3.2Hz), 6.34 (1H, d, J=3.2Hz), 7.02−7.08 (2H, m), 7.11−7.17 (1H, m), 7.14−7.40 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J=2.0, 8.0Hz), 8.06 (1H, d, J=8.8Hz), 8.16 (1H, d, J=8.8Hz), 8.45 (1H, d, J=8.0Hz), 8.51 (1H, s), 8.97 (1H, d, J=4.0Hz), 9.18 (1H, t, J=5.6Hz).【０６８５】
参考例Ｅ−３．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  （５−（３−フルオロ−フェノキシ）−フラン−２−イルメチル）−アミド
製造例５１に記載の（５−（３−フルオロ−フェノキシ）−フラン−２−イル）−メタノール（１．５ｇ，７．２ｍｍｏｌ）、フタルイミド（１．１ｇ，７．２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．９ｇ，７．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、０℃でジエチルアゾジカルボキシレート（３．５ｇ，７．９ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３０分攪拌した。反応溶液にシリカゲルを加え、溶媒を減圧留去し吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝２：１)にて精製し、白色固体（７００ｍｇ）を得た。この固体（７００ｍｇ）にエタノール（１０ｍＬ）およびヒドラジン一水和物（０．３ｍＬ）を加え、９０℃で１５分攪拌した。室温に戻し、固体を濾去し、Ｃ−（５−（３−フルオロ−フェノキシ）−フラン−２−イル）−メチルアミンを含有する淡黄色油状物（３６０ｍｇ）を得た。この油状物（３６０ｍｇ）およびキノリン−６−カルボン酸（３００ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）から参考例Ｑ−６と同様の手法により、標記化合物（１７ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ，２．７％）を褐色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.46 (2H, d, J=5.2Hz), 5.83 (1H, d, J=3.2Hz), 6.36 (1H, d, J=3.2Hz), 6.87−7.03 (3H, m), 7.38−7.45 (1H, m), 7.60 (1H, d, J=4.0, 8.4Hz), 8.06 (1H, d, J=8.8Hz), 8.16 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.45 (1H, dd, J=1.6, 8.4Hz), 8.51(1H, d, J=2.0Hz), 8.97(1H, dd, J=1.6, 4.0Hz), 9.19(1H, t, J=5.2Hz).【０６８６】
参考例Ｅ−４．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  （５−フェニル−フラン−２−イルメチル）−アミド
製造例Ｅ＋−２に記載のキノリン−６−カルボキシリックアシッド  （５−ブロモ−フラン−２−イルメチル）−アミド（２００ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液にフェニルボロニックアシッド（１５０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５５ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム水溶液（２ｍｏｌ）を加え、１１０℃で２時間攪拌した。反応溶液に水と酢酸エチルを加え分配し、有機層にＮＨシリカゲルを加え溶媒を減圧留去して吸着させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、標記化合物（６５ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ，３３．０％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.59 (2H, d, J=6.0Hz), 6.44 (1H, d, J=3.2Hz), 6.88 (1H, d, J=3.2Hz), 7.23−7.28 (1H, m), 7.37−7.42 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J=4.0, 8.4Hz), 7.64−7.70 (2H, m), 8.07 (1H, d, J=8.8Hz), 8.20 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.45−8.50 (1H, m), 8.55 (1H, d, J=2.0Hz), 8.97 (1H, dd, J=1.6, 4.0Hz), 9.26 (1H, t, J=6.0Hz).【０６８７】
参考例Ｅ−５．キノリン−６−カルボキシリックアシッド（５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−フラン−２−イルメチル）−アミド
参考例Ｈ−１と同様の手法により、キノリン−６−カルボキシリックアシッド（１８０ｍｇ, １．０４ｍｍｏｌ）および製造例７７に記載のＣ−（５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−フラン−２−イル）−メチルアミン（２５８ｍｇ, １．１５ｍｍｏｌ）から標記化合物（７１ｍｇ, ０．１８７ｍｍｏｌ, １８％）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.44 (2H, d, J=5.6Hz), 5.59 (1H, d, J=3.6Hz), 6.31 (1H, d, J=3.6Hz), 7.06−7.13 (1H, m), 7.27−7.34 (1H, m), 7.44−7.51 (1H, m), 7.59(1H, dd, J=4.0, 8.8Hz), 8.06 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.16 (1H, dd, J=1.2, 8.8Hz), 8.45 (1H, d, J=9.2Hz), 8.51 (1H, s), 8.97 (1H, dd, J=1.2, 4.0Hz), 9.19 (1H, t, J=5.6Hz). 【０６８８】
参考例Ｅ−６．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  （５−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−フラン−２−イルメチル）−アミド
参考例Ｈ−１と同様の手法により、キノリン−６−カルボキシリックアシッド（２７５ｍｇ, １．５９ｍｍｏｌ）および製造例７９に記載のＣ−（５−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−フラン−２−イル）−メチルアミン（３５７ｍｇ, １．５９ｍｍｏｌ）から標記化合物（１９４ｍｇ, ０．５１ｍｍｏｌ, ３２％）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.46 (2H, d, J=5.2Hz), 5.78 (1H, d, J=3.2Hz), 6.35 (1H, d, J=3.2Hz), 7.04−7.18 (2H, m), 7.42−7.50 (1H, m), 7.60 (1H, dd, J=4.0, 8.0Hz), 8.06 (1H, d, J=8.8Hz), 8.17 (1H, dd, J=1.2, 8.0Hz), 8.45 (1H, d, J=8.8Hz), 8.52(1H, s), 8.97 (1H, dd, J=1.2, 4.0Hz), 9.19 (1H, t, J=5.2Hz).【０６８９】
参考例Ｅ−７．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  （５−（３−フルオロ−ベンジル）−フラン−２−イルメチル）−アミド
参考例Ｈ−１と同様の手法により、キノリン−６−カルボキシリックアシッド（１８８ｍｇ, １．１６ｍｍｏｌ）および製造例８４に記載のＣ−（５−（３−フルオロ−ベンジル）−フラン−２−イル）−メチルアミン（２７９ｍｇ, １．３６ｍｍｏｌ）から標記化合物（３０１ｍｇ, ０．８３５ｍｍｏｌ, ８０％）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) : 3.96 (2H, s), 4.46 (2H, d, J=5.6Hz), 6.07 (1H, d, J=3.2Hz), 6.21 (1H, d, J=3.2Hz), 7.00−7.09 (3H, m), 7.28−7.35 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J=4.4, 8.4Hz), 8.05 (1H, d, J=8.8Hz), 8.16 (1H, d, J=2.0, 8.4Hz), 8.44 (1H, dd, J=1.2, 8.8Hz), 8.50 (1H, d, J=1.2Hz), 8.97 (1H, dd, J=2.0, 4.4Hz), 9.17 (1H, t, J=5.6Hz).【０６９０】
参考例Ｅ−８．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  ４−ベンジルオキシベンジルアミド
６−キノリンカルボキシリックアシッド(１００ｍｇ,  ０．５７７ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．９０ｇ, １１．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。その後その反応液に製造例１に記載の４−ベンジルオキシベンジルアミン（２．４９ｇ, １１．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（４．３１ｇ, 定量的）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 4.65 (2H, d, J=5.6Hz), 5.08(2H, s), 6.48(1H, brs), 6.97−7.00(2H, m), 7.31−7.35(3H, m), 7.37−7.45(4H, m), 7.47(1H, dd, J=4.4, 8.4Hz), 8.05(1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.15(1H, d, J=8.8Hz), 8.22−8.25(1H, m), 8.32(1H, d, J=2.0Hz), 8.98−9.00(1H, m).【０６９１】
参考例Ｅ−９．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  ３−ベンジルオキシベンジルアミド
参考例Ｅ−８と同様の手法を用いて、６−キノリンカルボキシリックアシッド(１００ｍｇ, ０．５８ｍｍｏｌ)および製造例２に記載の３−ベンジルオキシベンジルアミン（１２６ｍｇ, ０．５８ｍｍｏｌ）から標記化合物（１０２ｍｇ, ４８％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 4.69 (2H, d, J=5.6Hz), 5.07(2H, s), 6.57(1H, brs), 6.92−6.95(1H, m), 6.98−7.02(2H, m), 7.27−7.32(2H, m), 7.34−7.38(2H, m), 7.41−7.43(2H, m), 7.47(1H, dd, J=4.4, 8.4Hz), 8.05(1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.16(1H, d, J=8.8Hz), 8.22−8.25(1H, m), 8.32(1H, d, J=2.0Hz), 8.98−9.00(1H, m).【０６９２】
参考例Ｅ−１０．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  ４−フェノキシベンジルアミド
参考例Ｅ−８と同様の手法を用いて、６−キノリンカルボキシリックアシッド(１００ｍｇ,  ０．５８ｍｍｏｌ)および製造例３に記載の４−フェノキシベンジルアミン（１１５ｍｇ, ０．５８ｍｍｏｌ）から標記化合物（６３ｍｇ, ３１％）を無色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 4.69 (2H, d, J=5.6Hz), 6.59(1H, brs), 7.00−7.03(4H, m), 7.10−7.14(1H, m), 7.32−7.38(4H, m), 7.46−7.49(1H, m), 8.05−8.08(1H, m), 8.15−8.17(1H, m), 8.23−8.25(1H, m), 8.34(1H, s), 8.98−9.00(1H, m).【０６９３】
参考例Ｅ−１１．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  ３−フェノキシベンジルアミド
参考例Ｅ−８と同様の手法を用いて、６−キノリンカルボキシリックアシッド(１００ｍｇ,  ０．５８ｍｍｏｌ)および製造例４に記載の３−フェノキシベンジルアミン（１１５ｍｇ, ０．５８ｍｍｏｌ）から標記化合物（１４０ｍｇ, ６９％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 4.69 (2H, d, J=6.0Hz), 6.63(1H, brs), 6.92−6.95(1H, m), 7.01−7.05(3H, m), 7.09−7.14(2H, m), 7.30−7.36(3H, m), 7.47(1H, dd, J=4.0, 8.0Hz), 8.05(1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.15(1H, d, J=8.8Hz), 8.21−8.24(1H, m), 8.32(1H, d, J=2.0Hz), 8.98−8.99(1H, m).【０６９４】
参考例Ｅ−１２．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  ４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジルアミド
製造例Ｅ＋−１に記載のキノリン−６−カルボキシリックアシッド  ４−ヒドロキシベンジルアミド（２０ｍｇ,  ０．０７１９ｍｍｏｌ）および２−クロロメチル−ピリジン  塩酸塩（１２ｍｇ, ０．０７１９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２９８ｍｇ, ２．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動層（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
MS m/e (ESI) 369.2 (MH+)
1H−NMR Spectrum  (CD3OD)δ(ppm): 4.60(2H, s), 5.37(2H, s), 7.35(2H, d, J=8.8Hz), 7.40(2H, d, J=8.8Hz), 7.74−7.77(1H, m), 7.82−7.85(1H, m), 7.92−7.94(1H, m), 8.18−8.20(1H, m), 8.29−8.35(2H, m), 8.59−8.60(1H, m), 8.70−8.71(1H, m), 8.79−8.81(1H, m), 9.08−9.09(1H, m).【０６９５】
参考例Ｅ−１３．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  （ビフェニル−３−イルメチル）−アミド
参考例Ｅ−８と同様の手法を用いて、６−キノリンカルボキシリックアシッド(５０ｍｇ,  ０．２８９ｍｍｏｌ)および製造例５に記載のＣ−ビフェニル−３−イル−メチルアミン（４８ｍｇ, ０．２６３ｍｍｏｌ）から標記化合物（２０ｍｇ, ２１％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 4.79(2H, d, J=5.6Hz), 6.62(1H, brs), 7.34−7.49(6H, m), 7.55−7.62(4H, m), 8.08(1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.16(1H, d, J=8.8Hz), 8.23−8.25(1H, m), 8.35(1H, d, J=2.0Hz), 8.98−9.00(1H, m).【０６９６】
参考例Ｅ−１４．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  ４−（３−メチル−ベンジルオキシ）−ベンジルアミド
参考例Ｅ−１２と同様の手法を用いて、製造例Ｅ＋−１で得たキノリン−６−カルボキシリックアシッド  ４−ヒドロキシベンジルアミド（1０ｍｇ,  ０．０３５９ｍｍｏｌ）および３−メチルベンジルクロリド（５ｍｇ, ０．０３５９ｍｍｏｌ）から標記化合物（２．５ｍｇ, １８％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 2.38(3H, s), 4.66(2H, d, J=5.2Hz), 5.04(2H, s), 6.50(1H, brs), 6.97−7.00(2H, m), 7.14−7.16(1H, m), 7.22−7.35(5H, m), 7.46−7.50(1H, m), 8.06(1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.17(1H, d, J=8.8Hz), 8.23−8.26(1H, m), 8.33(1H, d, J=2.0Hz), 8.99−9.00(1H, m).【０６９７】
参考例Ｅ−１５．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  ３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンジルアミド
参考例Ｌ−４と同様の手法により、６−キノリンカルボキシリックアシッド（５２ｍｇ, ０．３０ｍｍｏｌ）および製造例８に記載の３−（４−フルオロフェノキシ）−ベンジルアミン（６５ｍｇ, ０．３０ｍｍｏｌ）から標記化合物（２８ｍｇ, ２５％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 4.70(2H, d, J=5.6Hz), 6.64(1H, brs), 6.88−6.91(1H, m), 6.99−7.06(5H, m), 7.12−7.14(1H, m), 7.31−7.35(1H, m), 7.47−7.50(1H, m), 8.04−8.07(1H, m), 8.15−8.17(1H, m), 8.23−8.25(1H, m), 8.33(1H, m), 9.00−9.01(1H, m).【０６９８】
参考例Ｅ−１６．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  ３−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンジルアミド
参考例Ｌ−４と同様の手法により、６−キノリンカルボキシリックアシッド（５０ｍｇ, ０．２９ｍｍｏｌ）および製造例９に記載の３−（４−メトキシフェノキシ）ベンジルアミン（６６ｍｇ, ０．３０ｍｍｏｌ）から標記化合物（２８ｍｇ, ２５％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 3.79(3H, s), 4.66(2H, d, J=5.6Hz), 6.55(1H, brs), 6.84−6.89(3H, m), 6.95−6.99(3H, m), 7.05−7.07(1H, m), 7.46(2H, dd, J=4.4, 8.4Hz), 8.03(1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 8.14(1H, d, J=8.8Hz), 8.21−8.23(1H, m), 8.29(1H, d, J=2.0Hz), 8.98(1H, dd, J=2.0, 4.4Hz).【０６９９】
参考例Ｅ−１７．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  ３−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジルアミド
参考例Ｌ−４と同様の手法により、６−キノリンカルボキシリックアシッド（５０ｍｇ, ０．２９ｍｍｏｌ）および製造例１０に記載の３−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジルアミン（７７ｍｇ, ０．２９ｍｍｏｌ）から標記化合物（３９ｍｇ, ３２％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 4.70(2H, d, J=5.6Hz), 6.68(1H, brs), 6.93−6.95(1H, m), 7.05−7.06(1H, m), 7.14−7.25(3H, m), 7.31−7.47(4H, m), 8.04(1H, dd, J=1.6, 8.8Hz), 8.13(1H, d, J=8.8Hz), 8.20−8.2(1H, m), 8.31(1H, d, J=2.0Hz), 8.97(1H, dd, J=1.6,  4.4Hz).【０７００】
参考例Ｅ−１８．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  ３−（３−フルオロ−フェノキシ）−ベンジルアミド
参考例Ｌ−４と同様の手法により、６−キノリンカルボキシリックアシッド（５０ｍｇ, ０．２９ｍｍｏｌ）および製造例１１に記載の３−（３−フルオロ−フェノキシ）−ベンジルアミン（６３ｍｇ, ０．２９ｍｍｏｌ）から標記化合物（７０ｍｇ, ６５％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 4.71(2H, d, J=6.0Hz), 6.63(1H, brs), 6.69−6.73(1H, m), 6.78−6.83(2H, m), 6.96−6.98(1H, m), 7.07(1H, s), 7.18(1H, d, J=7.6Hz), 7.24−7.30(1H, m), 7.34−7.38(1H, m), 7.48(1H, dd, J=4.4, 8.4Hz), 8.06(1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.16(1H, d, J=8.8Hz), 8.23−8.25(1H, m), 8.33(1H, d, J=1.6Hz), 8.99(1H, dd, J=1.6, 4.4Hz).【０７０１】
参考例Ｅ−１９．２−（３−フェノキシ−フェニル）−Ｎ−キノリン−６−イル−アセタミド
参考例Ｌ−４と同様の手法により、６−アミノキノリン（５０ｍｇ, ３．４７ｍｍｏｌ）および３−フェノキシフェニルアセティックアシッド（７９ｍｇ, ３．４７ｍｍｏｌ）から標記化合物（１１６ｍｇ,  ９４％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 3.77(2H, s), 6.98−7.06(4H, m), 7.10−7.16(2H, m), 7.34−7.44(6H, m), 8.01(1H, d, J=8.8Hz), 8.09−8.16(1H, m), 8.32(1H, d, J=2.0Hz), 8.83(1H, dd, J=1.6, 4.0Hz).【０７０２】
参考例Ｅ−２０．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  ４−（フラン−２−イルメトキシ）−ベンジルアミド
参考例Ｌ−４と同様の手法により、６−キノリンカルボキシリックアシッド（１０ｍｇ, ０．０５７７ｍｍｏｌ）および製造例１２に記載の４−（フラン−２−イルメトキシ）−ベンジルアミン（１２ｍｇ, ０．０５７７ｍｍｏｌ）から標記化合物（０．７ｍｇ, ４％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 4.66(2H, d, J=5.6Hz), 5.02(2H, s), 6.48(1H, brs), 6.99−7.02(2H, m), 7.24−7.27(2H, m), 7.35−7.36(2H, m), 7.47−7.50(2H, m), 8.05−8.08(1H, m), 8.16−8.18(1H, m), 8.24−8.27(1H, m), 8.33(1H, s), 9.00(1H, s).【０７０３】
参考例Ｅ−２１．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  ４−（チオフェン−２−イルメトキシ）−ベンジルアミド
参考例Ｌ−４と同様の手法により、６−キノリンカルボキシリックアシッド（１０ｍｇ, ０．０５７７ｍｍｏｌ）および製造例１３に記載の４−（チオフェン−２−イルメトキシ）−ベンジルアミン（１３ｍｇ, ０．０５７７ｍｍｏｌ）から標記化合物（１１ｍｇ, ５３％）を無色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 4.65(2H, d, J=5.6Hz), 5.23(2H, s), 6.60(1H, brs), 6.97−7.03(3H, m), 7.11−7.12(1H, m), 7.32−7.34(3H, m), 7.45−7.48(1H, m), 8.05−8.07(1H, m), 8.13−8.16(1H, m), 8.21−8.23(1H, m), 8.32(1H, s), 8.97−8.99(1H, m).【０７０４】
参考例Ｅ−２２．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  ４−（チオフェン−３−イルメトキシ）−ベンジルアミド
参考例Ｌ−４と同様の手法により、６−キノリンカルボキシリックアシッド（５０ｍｇ, ０．２８９ｍｍｏｌ）および製造例１４に記載の４−（チオフェン−３−イルメチル）−ベンジルアミン（６３ｍｇ, ０．２８９ｍｍｏｌ）から標記化合物（７８ｍｇ, ７２％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 4.65(2H, d, J=5.6Hz), 5.08(2H, s), 6.51(1H, brs), 6.96−6.99(2H, m), 7.14−7.16(1H, m), 7.32−7.36(4H, m), 7.46−7.49(1H, m), 8.04−8.07(1H, m), 8.15(1H, d, J=8.8Hz), 8.22−8.24(1H, m), 8.32(1H, d, J=2.0Hz), 8.99(1H, dd, J=2.0, 4.4Hz).【０７０５】
参考例Ｅ−２３．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  ４−（（Ｓ）−１−フェニル−エトキシ）−ベンジルアミド
参考例Ｌ−４と同様の手法により、６−キノリンカルボキシリックアシッド（１２３ｍｇ, ０．７１２ｍｍｏｌ）および製造例１５に記載の４−（（Ｓ）−１−フェニル−エトキシ）−ベンジルアミン（１７２ｍｇ, ０．７１２ｍｍｏｌ）から標記化合物（２１９ｍｇ, ８０％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 1.64(3H, d, J=6.4Hz), 4.58(2H, d, J=5.2Hz), 5.31(1H, q, J=6.4Hz), 6.47(1H, brs), 6.86(2H, d, J=8.8Hz), 7.22(2H, d, J=8.8Hz), 7.26−7.27(2H, m), 7.32−7.39(3H, m), 7.46(1H, dd, J=4.0, 8.0Hz), 8.03(1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.13(1H, d, J=8.8Hz), 8.22(1H, d, J=8.0Hz), 8.30(1H, d, J=2.0Hz), 8.97−8.98(1H, m).【０７０６】
参考例Ｅ−２４．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  ３−ベンジルアミノ−ベンジルアミド
製造例８７に記載の３−ベンジルアミノ−ベンゾニトリル（５７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を０℃でテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶解させ、水素化アルミニウムリチウム（５２ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、０℃で水（５２μｌ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５２μｌ）、水（１５６μｌ）を順次加えた。反応溶液をセライトろ過後、溶媒を減圧留去し、（３−アミノメチル−フェニル）−ベンジル−アミン（６２ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を油状物として得た。
（３−アミノメチル−フェニル）−ベンジルアミン（６２ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、キノリン−６−カルボキシリックアシッド（５２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（１８２ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１４μｌ，０．８１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解させ、室温で２時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合物（７３ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ，７３％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.22 (2H, d, J=6.0Hz), 4.39 (2H, d, J=6.0Hz), 6.25 (1H, t, J=6.0Hz), 6.40 (1H, dd, J=1.6, 7.7Hz), 6.50 (1H, d, J=7.7Hz), 6.60 (1H, s), 6.97 (1H, t, J=7.8Hz), 7.14 (1H, t, J=7.3Hz), 7.23 (2H, t, J=7.8Hz), 7.30 (2H, d, J=7.1Hz), 7.60 (1H, dd, J=4.4, 8.4Hz), 8.07 (1H, d, J=8.8Hz), 8.19 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.45 (1H, d, J=7.6Hz), 8.52 (1H, d, J=1.6Hz), 8.97 (1H, dd, J=1.6, 4.4Hz), 9.14 (1H, t, J=6.0Hz).【０７０７】
参考例Ｅ−２５．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  ４−フェニルアミノ−ベンジルアミド
参考例Ｅ−２４と同様の手法により、製造例８８に記載の４−フェニルアミノ−ベンゾニトリル（１１０ｍｇ，０．５６６ｍｍｏｌ）から（４−アミノメチル−フェニル）−フェニルアミン（９８ｍｇ，０．４９４ｍｍｏｌ）を油状物として得た。
次いで、得られた（４−アミノメチル−フェニル）−フェニルアミンおよびキノリン−６−カルボキシリックアシッド（１０８ｍｇ，０．６２３ｍｍｏｌ）から標記化合物（５２ｍｇ，０．１４７ｍｍｏｌ，２６％）を得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 4.66 (2H, d, J=5.5Hz), 5.76 (1H, s), 6.50 (1H, brs), 6.96 (1H, t, J=7.4Hz), 7.07−7.10 (4H, m), 7.29−7.32 (4H, m), 7.49 (1H, dd, J=4.2, 8.4Hz), 8.08 (1H, dd, J=2.0, 8.6Hz), 8.17 (1H, d, J=8.8Hz), 8.25 (1H, d, J=7.5Hz), 8.34 (1H, d, J=1.8Hz), 9.00 (1H, dd, J=1.7, 4.2Hz).【０７０８】
参考例Ｅ−２６． キノリン−６−カルボキシリックアシッド  ４−（ベンジル−メチル−アミノ）−ベンジルアミド
製造例Ｅ＋−３に記載のキノリン−６−カルボキシリックアシッド  ４−ベンジルアミノ−ベンジルアミド（３０ｍｇ，８２μｍｏｌ）、ホルマリン（９μｌ，１１５μｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ，１１５μｍｏｌ）および酢酸（数滴）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に懸濁させ、室温で４時間攪拌した。反応懸濁液に０℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、薄層ＮＨシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）し、標記化合物（１１ｍｇ，２８μｍｏｌ，３５％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 3.05 (3H, s), 4.55 (2H, s), 4.59 (2H, d, J=5.1Hz), 6.38 (1H, brs), 6.74 (2H, d, J=8.8Hz), 7.21−7.26 (4H, m), 7.32 (2H, t, J=7.2Hz), 7.4 (1H, d, J=7.0Hz), 7.47 (1H, dd, J=4.3, 8.2Hz), 8.05 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.14 (1H, d, J=8.8Hz), 8.23 (1H, d, J=7.1Hz), 8.30 (1H, d, J=1.7Hz), 8.98 (1H, dd, J=1.7, 4.2Hz).【０７０９】
参考例Ｅ−２７．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  ３−フェニルスルファニル−ベンジルアミド
参考例Ａ−２６と同様の手法により、製造例９５に記載の３−フェニルスルファニル−ベンジルアミン（３８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）およびキノリン−６−カルボキシリックアシッド（３１ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）から標記化合物（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，７５％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 4.67 (2H, d, J=5.7Hz), 6.52 (1H, brs), 7.23−7.26 (3H, m), 7.31 (4H, t, J=7.4Hz), 7.38 (2H, d, J=6.8Hz), 7.49 (1H, dd, J=4.2, 8.4Hz), 8.03 (1H, dd, J=1.8, 8.8Hz), 8.16 (1H, d, J=8.8Hz), 8.24 (1H, d, J=7.5Hz), 8.31 (1H, d, J=1.8Hz), 9.00 (1H, dd, J=1.7, 4.2Hz).【０７１０】
参考例Ｅ−２８．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  ４−ベンジルスルファニル−ベンジルアミド
参考例Ａ−２６と同様の手法により、製造例１０１に記載の４−ベンジルスルファニル−ベンジルアミン（８４ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）およびキノリン−６−カルボキシリックアシッド（７０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）から標記化合物（５４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，３８％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.20 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=5.9Hz), 7.18−7.34 (9H, m), 7.59 (1H, dd, J=4.2, 8.4Hz), 8.07 (1H, d, J=9.0Hz), 8.18 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.45 (1H, d, J=7.9Hz), 8.52 (1H, d, J=2.0Hz), 8.97 (1H, dd, J=1.8, 4.2Hz), 9.24 (1H, t, J=5.9Hz).【０７１１】
参考例Ｅ−２９．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  ３−（３−メチルブトキシ）−ベンジルアミド
製造例Ｅ＋−４に記載のキノリン−６−カルボキシリックアシッド  ３−ヒドロキシベンジルアミド(１３ｍｇ, ０．０４８ｍｍｏｌ)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）の混合液に炭酸カリウム（１３ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）および１−ヨード−３−メチルブタン（０．０１３ｍＬ，０．０９６ｍｍｏｌ）を加え室温で終夜攪拌した。反応液に水、ジクロロメタンを加え抽出し、飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製し、標記化合物(１２ｍｇ， ０．０３３ｍｍｏｌ， ６９％)を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 0.96 (6H， d， J=6.6Hz), 1.65−1.70 (2H, m), 1.80−1.87 (1H, m), 3.99 (2H， t， J=6.7Hz), 4.68 (2H， d， J=5.7Hz), 6.56 (1H， brs), 6.84−6.87 (1H, m), 6.93−6.98 (2H, m), 7.26−7.31 (1H, m), 7.48 (1H， dd， J=4.2, 8.2Hz), 8.07 (1H， dd， J=2.0, 8.8Hz), 8.16 (1H， d， J=8.8Hz), 8.23−8.25 (1H， m), 8.33 (1H， d， J=2.0Hz), 8.99 (1H， dd， J=1.8, 4.2Hz).【０７１２】
参考例Ｅ−３０．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  （Ｚ）−４−スチリル−ベンジルアミド
製造例Ｅ＋−５に記載のキノリン−６−カルボキシリックアシッド  ４−フェニルエチニル−ベンジルアミド(４８ｍｇ， ０．１３ｍｍｏｌ)、キノリン(２６ｍｇ， ０．２０ｍｍｏｌ)およびテトラヒドロフラン(２ｍＬ)の混合物に、リンドラー触媒（５．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。反応系内を窒素雰囲気とした後、セライトを用いてろ過した。ろ液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：４)により精製し、標記化合物(４５ｍｇ， ０．１２ｍｍｏｌ， ９２％)を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.57 (2H, d, J=6.0Hz), 6.58−6.60 (2H, m), 7.16−7.27 (9H, m), 7.59 (1H, dd, J=4.2, 8.2Hz), 8.06 (1H, d, J=8.8Hz), 8.19 (1H， dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.45−8.47 (1H, m), 8.54 (1H, d, J=1,7Hz), 8.97 (1H, dd, J=1.7, 4.2Hz), 9.24 (1H, t, J=5.7Hz).【０７１３】
参考例Ｅ−３１．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  ４−フェニルアミノメチル−ベンジルアミド
参考例Ｅ−２６と同様の手法により、ホルマリンの代わりに製造例Ｅ＋−６に記載のキノリン−６−カルボキシリックアシッド  ４−ホルミル−ベンジルアミド（５０ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）、キノリン−６−カルボキシリックアシッド  ４−ベンジルアミノ−ベンジルアミドの代わりにフェニルアミン（３１μｌ，０．３４ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（１３．８ｍｇ）を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）によりトリフルオロ酢酸塩として得た。
MS m/e (ESI) 368.5(MH+)【０７１４】
参考例Ｅ−３２．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  ４−（（メチル−フェニル−アミノ）−メチル）−ベンジルアミド
参考例Ｅ−２６と同様の手法により、参考例Ｅ−３１に記載のキノリン−６−カルボキシリックアシッド  ４−フェニルアミノメチル−ベンジルアミド（３０ｍｇ，８２μｍｏｌ）から標記化合物（４．２５ｍｇ）を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）によりトリフルオロ酢酸塩として得た。
MS m/e (ESI) 382.3 (MH+)【０７１５】
参考例Ｅ−３３．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  ３−（４−ニトロフェノキシ）−ベンジルアミド
製造例Ｅ＋−４に記載のキノリン−６−カルボキシリックアシッド  ３−ヒドロキシベンジルアミド(３．０ｍｇ， ０．０１１ｍｍｏｌ)、酢酸銅（ＩＩ）（２．９ｍｇ， ０．０１６ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス４Ａ（５０ｍｇ）およびジクロロメタン（２ｍＬ）の混合液に、トリエチルアミン（０．００７７ｍＬ， ０．０５５ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェニルボロニックアシッド（１．８ｍｇ， ０．０１１ｍｍｏｌ）を加え、空気存在下室温で１０日間攪拌した。反応液をろ過後、水、酢酸エチルおよび２９％アンモニア水溶液を加え抽出し、飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動層（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩 (１．１４ｍｇ， ０．００２２ｍｍｏｌ， ２０％)を得た。
MS m/e (ESI) 400.2 (MH+)【０７１６】
参考例Ｅ−３４．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  ３−（４−メタンスルホニルフェノキシ）−ベンジルアミド
参考例Ｅ−３３と同様の手法により、製造例Ｅ＋−４に記載のキノリン−６−カルボキシリックアシッド  ３−ヒドロキシベンジルアミド(３．０ｍｇ， ０．０１１ｍｍｏｌ)および４−メタンスルホニルフェニルボロニックアシッド（２．２ｍｇ， ０．０１１ｍｍｏｌ）から標記化合物のトリフルオロ酢酸塩 (０．２１ｍｇ， ０．０００３８ｍｍｏｌ， ３．５％)を得た。
MS m/e (ESI) 433.2 (MH+)【０７１７】
参考例Ｅ−３５．４−（３−（（（キノリン−６−カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）ベンゾイックアシッド  メチルエステル
参考例Ｅ−３３と同様の手法により、製造例Ｅ＋−４に記載のキノリン−６−カルボキシリックアシッド  ３−ヒドロキシベンジルアミド (３．０ｍｇ， ０．０１１ｍｍｏｌ)および４−メトキシカルボニルフェニルボロニックアシッド（１．８ｍｇ， ０．０１１ｍｍｏｌ）から標記化合物のトリフルオロ酢酸塩 (０．１４ｍｇ， ０．０００２７ｍｍｏｌ， ２．４％)を得た。
MS m/e (ESI) 413.3 (MH+)【０７１８】
参考例Ｅ−３６．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  ３−（３−シアノフェノキシ）−ベンジルアミド
参考例Ｅ−３３と同様の手法により、製造例Ｅ＋−４に記載のキノリン−６−カルボキシリックアシッド  ３−ヒドロキシベンジルアミド(５．０ｍｇ， ０．０１１ｍｍｏｌ)および３−シアノフェニルボロニックアシッド（２．６ｍｇ， ０．０１８ｍｍｏｌ）から標記化合物のトリフルオロ酢酸塩 (０．２５ｍｇ， ０．０００５１ｍｍｏｌ， ４．６％)を得た。
MS m/e (ESI) 380.1 (MH+)【０７１９】
参考例Ｅ−３７．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  ３−（３−アセチルフェノキシ）−ベンジルアミド
参考例Ｅ−３３と同様の手法により、製造例Ｅ＋−４に記載のキノリン−６−カルボキシリックアシッド  ３−ヒドロキシベンジルアミド(５．０ｍｇ， ０．０１１ｍｍｏｌ)および３−アセチルフェニルボロニックアシッド（３．０ｍｇ， ０．０１８ｍｍｏｌ）から標記化合物のトリフルオロ酢酸塩 (０．１７ｍｇ， ０．０００３３ｍｍｏｌ， ３．０％)を得た。
MS m/e (ESI) 397.0 (MH+)【０７２０】
参考例Ｅ−３８．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  ３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）−ベンジルアミド
参考例Ｅ−３３と同様の手法により、製造例Ｅ＋−４に記載のキノリン−６−カルボキシリックアシッド  ３−ヒドロキシベンジルアミド(５．０ｍｇ， ０．０１１ｍｍｏｌ)および３−トリフルオロメトキシフェニルボロニックアシッド（３．７ｍｇ， ０．０１８ｍｍｏｌ）から標記化合物のトリフルオロ酢酸塩 (０．１５ｍｇ， ０．０００２７ｍｍｏｌ， ２．５％)を得た。
MS m/e (ESI) 439.0 (MH+)【０７２１】
参考例Ｅ−３９．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  （３’−フルオロビフェニル−３−イルメチル）−アミド
製造例Ｅ＋−８に記載のキノリン−６−カルボキシリックアシッド  ３−ブロモベンジルアミド(４．０ｍｇ， ０．０１２ｍｍｏｌ)、トルエン（１ｍＬ）およびメタノール（０．２５ｍＬ）の混合物に、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．４ｍｇ，０．００１２ｍｍｏｌ）および３−フルオロフェニルボロニックアシッド（１．７ｍｇ， ０．０１２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で４時間攪拌した。放冷後、水、酢酸エチル、酢酸を加え抽出し、飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動層（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩 (０．４７ｍｇ， ０．００１０ｍｍｏｌ， ８．３％)を得た。
MS m/e (ESI) 357.2 (MH+)【０７２２】
参考例Ｅ−４０．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  ３−ベンジル−ベンジルアミド
製造例Ｅ＋−８に記載のキノリン−６−カルボキシリックアシッド  ３−ブロモベンジルアミド(８．０ｍｇ， ０．０２３ｍｍｏｌ)、ジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ニッケル（ＩＩ）（３．２ｍｇ，０．００４７ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物に、室温でベンジルマグネシウムクロリド（１．１Ｍテトラヒドロフラン溶液，０．０８８ｍＬ，０．０９４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３０分攪拌した。放冷後、水、酢酸エチルを加え抽出し、飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動層（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩 (２．１ｍｇ， ０．００４５ｍｍｏｌ， １９％)を得た。
MS m/e (ESI) 353.2 (MH+)【０７２３】
参考例Ｅ−４１．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  ４−ベンジル−ベンジルアミド
参考例Ｅ−４０と同様の手法により、製造例Ｅ＋−９に記載のキノリン−６−カルボキシリックアシッド  ４−ブロモベンジルアミド(８．０ｍｇ， ０．０２３ｍｍｏｌ)から標記化合物のトリフルオロ酢酸塩 (１．５ｍｇ， ０．００３２ｍｍｏｌ， １４％)を得た。
MS m/e (ESI) 353.3 (MH+)【０７２４】
参考例Ｅ−４２．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  ４−フェネチル−ベンジルアミド
参考例Ｅ−４０と同様の手法により、製造例Ｅ＋−９に記載のキノリン−６−カルボキシリックアシッド  ４−ブロモベンジルアミド(８．０ｍｇ， ０．０２３ｍｍｏｌ)およびフェネチルマグネシウムクロリド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，０．０９４ｍＬ，０．０９４ｍｍｏｌ）から標記化合物のトリフルオロ酢酸塩 (０．３９ｍｇ， ０．０００８１ｍｍｏｌ， ３．５％)を得た。
MS m/e (ESI) 367.3 (MH+)【０７２５】
参考例Ｅ−４３．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  ３−シクロプロピルメトキシ−ベンジルアミド
製造例Ｅ＋−４に記載のキノリン−６−カルボキシリックアシッド  ３−ヒドロキシベンジルアミド(８７ｍｇ， ０．３１ｍｍｏｌ)およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(０．３１ｍＬ， ０．３１ｍｍｏｌ)を加え、減圧下溶媒を留去した。残渣（９３ｍｇ）の一部（５．０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の混合物に、室温でシクロプロピルメチルブロミド(２．７ｍｇ， ０．０２０ｍｍｏｌ)および触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、同温で３時間攪拌した。反応液を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動層（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩 (１．５０ｍｇ， ０．００３４ｍｍｏｌ， ２０％)を得た。
MS m/e (ESI) 333.0 (MH+)【０７２６】
参考例Ｅ−４４．Ｎ−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−Ｎ’−メトキシ−キノリン−６−カルボキサミジン
製造例Ｅ＋−１０に記載のキノリン−６−カルボチオイックアシッド  ４−ベンジルオキシ−ベンジルアミド(５７ｍｇ， ０．１５ｍｍｏｌ)およびアセトニトリル（３ｍＬ）の混合物に、２−（ブロモメチル）ナフタレン（２００ｍｇ， ０．９４ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。放冷後、減圧下溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルで３回洗った。得られた粗生成物（５７ｍｇ）の一部（２９ｍｇ）、メトキシルアミン塩酸塩（２．９ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．０３５ｍＬ，０．０３５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリジノン（１ｍＬ）の混合物を、室温で２５分攪拌した。反応液をそのまま逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動層（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、標記化合物の２トリフルオロ酢酸塩 (１．９ｍｇ， ０．００３０ｍｍｏｌ， ６．４％)を得た。
MS m/e (ESI) 398.5 (MH+)【０７２７】
参考例Ｅ−４５．Ｎ−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−Ｎ’−シアノ−キノリン−６−カルボキサミジン
製造例Ｅ＋−１０に記載のキノリン−６−カルボチオイックアシッド  ４−ベンジルオキシ−ベンジルアミド(５７ｍｇ， ０．１５ｍｍｏｌ) およびトルエン（２ｍＬ）の混合物に、ベンジルブロミド(０．０８９ｍＬ， ０．７４ｍｍｏｌ)を加え、加熱還流下、９０分攪拌した。放冷後、減圧下溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルで２回洗った。得られた粗生成物（７２ｍｇ）の一部（１６ｍｇ）、シアナミド（２０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリジノン（１ｍＬ）の混合物を、１２０℃で２．５時間攪拌した。放冷後、反応液をメンブランフィルターによりろ過し、ろ液をそのまま逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動層（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩 (０．７６ｍｇ， ０．００１５ｍｍｏｌ， ４．５％)を得た。
MS m/e (ESI) 393.5 (MH+)【０７２８】
参考例Ｅ−４６．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  ４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジルアミド
参考例Ｅ−１２と同様の手法を用いて、製造例Ｅ＋−１に記載のキノリン−６−カルボキシリックアシッド  ４−ヒドロキシベンジルアミンおよび３−クロロベンジルクロリドから標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
MS m/e (ESI) 403 (MH+)【０７２９】
参考例Ｅ−４７．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  ４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジルアミド
参考例Ｅ−１２と同様の手法を用いて、製造例Ｅ＋−１に記載のキノリン−６−カルボキシリックアシッド  ４−ヒドロキシベンジルアミンおよび３−フルオロベンジルブロミドから標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
MS m/e (ESI) 387 (MH+)【０７３０】
参考例Ｅ−４８．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  ４−（ベンゾ[１, ３]ジオキソ−ル−５−イルメトキシ）−ベンジルアミド
参考例Ｅ−１２と同様の手法を用いて、製造例Ｅ＋−１に記載のキノリン−６−カルボキシリックアシッド  ４−ヒドロキシベンジルアミンおよびメタンスルホニックアシッド  ベンゾ[１, ３]ジオキソール−５−イルメチルエステルから標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
MS m/e (ESI) 413 (MH+)【０７３１】
参考例Ｅ−４９．６−キノリンカルボキシリックアシッド  ３−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−ベンジルアミド
６−キノリンカルボキシリックアシッド（１００ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）、製造例１３４に記載の３−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−ベンジルアミン（１１２ｍｇ，０．６３５ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（３０６ｍｇ，０．６９３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２ｍＬ，０．８７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、室温にて３時間攪拌した。溶媒を減圧下溜去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、標記化合物（１５３ｍｇ，８０．１％）を白色固形物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm):1.73(3H, s), 1.78(3H, s), 4.51(2H, d, J=6.8Hz), 4.68(2H, d, J=5.6Hz), 5.48(1H, t, J=6.8Hz), 6.62(1H, t, J=5.6Hz), 6.87(1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 6.95(1H, d, J=2.4Hz), 6.96(1H, d, J=8.4Hz), 7.28(1H, t, J=8.4Hz), 7.47(1H, dd, J=4.0, 8.0Hz), 8.05(1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.13(1H, d, J=8.8Hz), 8.23(1H, dd, J=1.2, 8.0Hz), 8.32(1H, d, J=2.0Hz), 8,97(1H, dd, J=1.2, 4.0Hz).【０７３２】
参考例Ｅ−５０．６−キノリンカルボキシリックアシッド  ３−（２−メチルプロペニル）−ベンジルアミド
参考例Ｅ−４９と同様の手法により、６−キノリンカルボキシリックアシッド（１００ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）および製造例１３７に記載の３−（２−メチル−プロペニル）−ベンジルアミン（９３ｍｇ，０．５７７ｍｍｏｌ）から標記化合物（１５０ｍｇ，０．４７５ｍｍｏｌ，８２．２％）を白色固形物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm):1.87(3H, s), 1.90(3H, s), 4.70(2H, d, J=5.6Hz), 6.27(1H, s), 6.62(1H, t, J=5.6Hz), 7.20−7.46(4H, m), 7.47(1H, dd, J=4.0, 8.0Hz), 8.05(1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.13(1H, d, J=8.8Hz), 8.23(1H, dd, J=1.2, 8.0Hz), 8.32(1H, d, J=2.0Hz), 8,97(1H, dd, J=1.2, 4.0Hz).【０７３３】
参考例Ｅ−５１．６−キノリンカルボキシリックアシッド  ３−シクロペンチリデンメチルベンジルアミド
参考例Ｅ−４９と同様の手法により、６−キノリンカルボキシリックアシッド（１００ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）および製造例１３９に記載の３−シクロペンチリデンメチル−ベンジルアミン（１０８ｍｇ，０．５７７ｍｍｏｌ）から標記化合物（１５０ｍｇ，０．４５７ｍｏｌ，７９．３％）を白色固形物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm):1.65−1.79(4H, m), 2.47−2.58(4H, m), 4.70(2H, d, J=5.6Hz), 6.36(1H,s), 6.54(1H, t, J=5.6Hz), 7.20−7.35(4H, m), 7.47(1H, dd, J=4.0, 8.0Hz), 8.05(1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.13(1H, d, J=8.8Hz), 8.23(1H, dd, J=1.2, 8.0Hz), 8.32(1H, d, J=2.0Hz), 8.97(1H, dd, J=1.2, 4.0Hz).【０７３４】
参考例Ｅ−５２．６−キノリンカルボキリックアシッド  ３−イソブチルベンジルアミド
参考例Ｅ−４９と同様の手法により、６−キノリンカルボキシリックアシッド（６０ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）および製造例１４６に記載の３−イソブチルベンジルアミン（５８ｍｇ，０．３５６ｍｍｏｌ）から標記化合物（７５ｍｇ，０．２３６ｍｏｌ，６６．２％）を白色固形物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 0.90(6H, d, J=6.8Hz), 1.87(1H, dq, J=7.6Hz, 6.8Hz), 2.48(2H, d, J=7.6Hz), 4.69(2H, d, J=6.0Hz), 6.52(1H, t, J=6.0Hz), 7.10−7.30(4H, m), 7.47(1H, dd, J=4.0, 8.0Hz), 8.05(1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.13(1H, d, J=8.8Hz), 8.23(1H, dd, J=1.2, 8.0Hz), 8.32(1H, d, J=2.0Hz), 8,97(1H, dd, J=1.2, 4.0Hz).【０７３５】
参考例Ｅ−５３．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  ４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−ベンジルアミド
水素化アルミニウムリチウム(８４ｍｇ， ２．２ｍｍｏｌ)およびテトラヒドロフラン(２ｍＬ)の混合物に、氷冷下製造例１１８に記載の４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−ベンゾニトリル(１００ｍｇ， ０．４４ｍｍｏｌ)を加え、室温で１時間攪拌した。氷冷下、水（０．０８４ｍＬ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．０８４ｍＬ）、水（０．２５ｍＬ）を順次加え、室温で９０分攪拌した。反応液をセライトろ過した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣 (９１ｍｇ)およびキノリン−６−カルボキシリックアシッド (６８ｍｇ， ０．３９ｍｍｏｌ)から、参考例Ｑ−６と同様の手法により標記化合物 (１４０ｍｇ， ０．３５ｍｍｏｌ， ９０％)を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 4.68 (2H, d, J=5.7Hz), 5.05 (2H, s), 6.62 (1H，br s), 6.71−6.78 (2H, m), 7.34−7.43 (6H, m), 7.47 (1H, dd, J=4.3, 8.3Hz), 8.04 (1H， dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.15 (1H, d, J=8.8Hz), 8.23−8.25 (1H, m), 8.31 (1H, d, J=2.0Hz), 8.98 (1H, dd, J=1.8, 4.3Hz).【０７３６】
参考例Ｅ−５４．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  ４−ベンジルオキシ−３−クロロ−ベンジルアミド
参考例Ａ−１７１と同様の手法により、参考例Ｅ−８に記載のキノリン−６−カルボキシリックアシッド  ４−ベンジルオキシベンジルアミド (２００ｍｇ， ０．５４ｍｍｏｌ)から標記化合物のトリフルオロ酢酸塩 (２９ｍｇ， ０．０５７ｍｍｏｌ， １０％)を得た。
MS m/e (ESI) 403.1 (MH+)【０７３７】
参考例Ｅ−５５．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  （４−フェノキシ−ピリジン−２−イルメチル）−アミド
参考例Ｌ−４と同様の手法により、６−キノリンカルボキシリックアシッド（５２ｍｇ, ０．３０ｍｍｏｌ）および製造例７に記載のＣ−（４−フェノキシ−ピリジン−２−イル）−メチルアミン（６０ｍｇ, ０．３０ｍｍｏｌ）から標記化合物（９ｍｇ, ８％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 4.74(2H, d, J=4.4Hz), 6.79(1H, dd, J=2.4Hz, 5.6Hz), 6.88(1H, d, J=2.4Hz), 7.10−7.12(2H, m), 7.43−7.49(4H, m), 7.81(1H, brs), 8.14−8.19(2H, m), 8.26−8.28(1H, m), 8.40−8.44(2H, m), 8.99−9.0(1H, m).【０７３８】
参考例Ｅ−５６．キノリン−６−カルボキシリックアシッド（６−フェノキシ−ピリジン−２−イルメチル）−ベンジルアミド
参考例Ｌ−４と同様の手法により、６−キノリンカルボキシリックアシッド（５６ｍｇ, ０．３２５ｍｍｏｌ）および製造例１６に記載のＣ−（６−フェノキシ−ピリジン−２−イル）−メチルアミン（６５ｍｇ, ０．３２５ｍｍｏｌ）から標記化合物（３２ｍｇ, ２８％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 4.73(2H, d, J=4.4Hz), 6.89−6.91(1H, m), 7.04−7.06(1H, m), 7.21−7.23(2H, m), 7.30−7.34(1H, m), 7.44−7.52(3H, m), 7.64(1H, brs), 7.65−7.68(1H, m), 7.73−7.77(1H, m), 8.11(1H, d, J=8.4Hz), 8.26(1H, d, J=8.0Hz), 8.32(1H, d, J=1.6Hz), 9.01−9.03(1H, m).【０７３９】
参考例Ｅ−５７．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  (１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−イルメチル)−アミド
製造例５７に記載の１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド(８００ｍｇ, ４．３ｍｍｏｌ)に７Ｎアンモニア／メタノール(８０ｍＬ)およびラネーニッケル(２ｇ)を加え、水素雰囲気下、常圧、室温にて２２時間攪拌した。触媒をセライトろ過により除去した後、溶媒を減圧留去してＣ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピロロ−３−イル）メチルアミンを褐色油状物として定量的に得た。得られたＣ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピロロ−３−イル）メチルアミン(２４０ｍｇ, １．３ｍｍｏｌ)および６−キノリンカルボキシリックアシッド(１８０ｍｇ, １．０４ｍｍｏｌ) を用いて、参考例Ｑ−６と同様の手法により、標記化合物(１１０ｍｇ, ０．３２ｍｍｏｌ, ２４．８％)を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.32 (2H, d, 5.6Hz), 5.02 (2H, s), 6.02 (1H, s), 6.74 (1H, s), 6.76 (1H, s), 6.18−7.34 (5H, m), 7.58 (1H, dd, J=4.0, 8.4Hz), 8.03 (1H, d, J=8.8Hz), 8.16 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.43 (1H, dd, J=1.6, 8.4Hz), 8.49 (1H, d, J=2.0Hz), 8.97 (1H, t, J=5.6Hz), 8.95 (1H, dd, J=1.6, 4.0Hz).【０７４０】
参考例Ｅ−５８．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  （１−ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イルメチル−１Ｈ−ピロール−３−イルメチル）−アミド
参考例Ｑ−６と同様の手法により、製造例６１に記載のＣ−（１−ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イルメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−メチルアミン（１００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）および６−キノリンカルボキシリックアシッド(７５ｍｇ, ０．４３ｍｍｏｌ)から標記化合物(３０ｍｇ, ０．０７７ｍｍｏｌ,１８．１％)を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.28−4.34 (2H, m), 4.90 (2H, s), 5.95 (2H, s), 6.00 (1H, s), 6.70−6.86 (5H, m), 7.55−7.60 (1H, m), 8.01−8.05 (1H, m), 8.14−8.20 (1H, m), 8.40−8.46 (1H, m), 8.48−8.51 (1H, m), 8.39−8.98 (2H, m).【０７４１】
参考例Ｅ−５９．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  （１−フェネチル−１Ｈ−ピロール−３−イルメチル）−アミド
参考例Ｅ−５７と同様の手法により、製造例６２に記載の１−フェネチル−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒドおよびキノリン−６−カルボキシリックアシッド（１７３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）から標記化合物(１０８ｍｇ, ０．３０４ｍｍｏｌ, ３０．４％)を微黄色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 2.96 (2H, t, J=7.6Hz), 4.03 (2H, t, J=7.6Hz), 4.31 (2H, d, J=5.6Hz), 5.96 (1H, s), 6.64 (1H, s), 6.73 (1H, s), 7.14−7.28 (5H, m), 7.58 (1H, dd, J=4.0, 8.0Hz), 8.04 (1H, d, J=8.8Hz), 8.17 (1H, d, J=8.8Hz), 8.43 (1H, d, J=8.0Hz), 8.50 (1H, s), 8.90 (1H, t, J=5.6Hz), 8.95−8.99 (1H, m).【０７４２】
参考例Ｅ−６０．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  （１−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピロール−３−イルメチル）−アミド
製造例６４に記載の（１−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−メタノール（１６８ｍｇ，０．８２８ｍｍｏｌ）、フタルイミド（１３０ｍｇ，０．８６９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２３０ｍｇ，０．８６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、０℃でジエチルアゾジカルボキシレート（１５４ｍｇ，０．８６９ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温で８分攪拌した。反応溶液にＮＨシリカゲルを加え溶媒を減圧留去し吸着させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝４：１)にて精製し、無色油状物（１００ｍｇ）を得た。この油状物（１００ｍｇ）にエタノール（５ｍＬ）およびヒドラジン一水和物（０．１ｍＬ）を加え、加熱還流下、１５分攪拌した。反応液を室温に戻し、固体を濾去した後、溶媒を留去し、Ｃ−（１−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチルアミンを含有する油状物（８０ｍｇ）を得た。この油状物（８０ｍｇ）およびキノリン−６−カルボキシリックアシッドから参考例Ｑ−６と同様の手法により、標記化合物（３１ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.28 (2H, d, J=5.6Hz), 5.11 (2H, s), 5.86−5.89 (1H, m), 6.78−6.81 (1H, m), 6.88−6.91 (1H, m), 7.34−7.42 (5H, m), 7.59 (1H, dd, J=4.0, 8.0Hz), 8.04 (1H, d, J=8.8Hz), 8.16 (1H, d, J=8.8Hz), 8.44 (1H, d, J=8.0Hz), 8.49 (1H, s), 8.92−8.98 (2H, m).【０７４３】
参考例Ｅ−６１．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  （１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イルメチル）−アミド
参考例Ｑ−６と同様の手法で、製造例７４に記載のＣ−（１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−メチルアミン（１５０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）およびキノリン−６−カルボキシリックアシッド（１５０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）から標記化合物（１３６ｍｇ，０．４１５ｍｍｏｌ，４７．８％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.42 (2H, d, J=5.6Hz), 6.28−6.31 (1H, m), 7.18−7.24 (1H, m), 7.29−7.35 (2H, m), 7.40−7.45 (2H, m), 7.50−7.65 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J=4.0, 8.0Hz), 8.05 (1H, d, J=8.8Hz), 8.20 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.43−8.48 (1H, m), 8.53 (1H, d, J=2.0Hz), 8.96 (1H, dd, J=1.6, 4.0Hz), 9.01 (1H, t, J=5.6Hz).【０７４４】
参考例Ｅ−６２．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  （２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾ−ル−５−イルメチル）−アミド
製造例Ｅ−１に記載のキノリン−６−カルボキシリックアシッド  シアノメチル−アミド（４２０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（２６０ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２１０ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を懸濁させ、１００℃で１２時間攪拌した。得られたキノリン−６−カルボキシリックアシッド  （２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）アミドを含有する溶液の半分量の溶液にベンジルブロミド（０．１２ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４００ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２０分攪拌した。反応溶液に水と酢酸エチルを加え分配し、有機層にＮＨシリカゲルを加え溶媒を減圧留去して吸着させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（２０ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.78 (2H, d, J=5.6Hz), 5.92 (2H, s), 7.34−7.43 (5H, m), 7.62 (1H, dd, J=4.0, 8.4Hz), 8.09 (1H, d, J=8.8Hz), 8.19 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.48 (1H, dd, J=1.2, 8.4Hz), 8.54 (1H, d, J=2.0Hz), 9.00 (1H, dd, J=1.2, 4.0Hz), 9.44 (1H, t, J=5.6Hz).【０７４５】
参考例Ｅ−６３．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  （２−フェノキシ−チアゾール−５−イルメチル）−アミド
参考例Ａ−２６と同様の手法により、製造例１１７に記載のＣ−（２−フェノキシ−チアゾール−５−イル）−メチルアミン（１０ｍｇ，５０μｍｏｌ）およびキノリン−６−カルボキシリックアシッド（１１ｍｇ，６０μｍｏｌ）から標記化合物（１７ｍｇ，４６μｍｏｌ，９１％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.55 (2H, d, J=5.7Hz), 7.23 (1H, s), 7.27−7.31 (3H, m), 7.45 (2H, dd, J=7.2, 8.8Hz), 7.59 (1H, dd, J=4.2, 8.8Hz), 8.06 (1H, d, J=8.8Hz), 8.14 (1H, dd, J=1.8, 8.8Hz), 8.46 (1H, d, J=7.1Hz), 8.5 (1H, d, J=1.8Hz), 8.97 (1H, dd, J=1.7, 4.2Hz), 9.39 (1H, t, J=5.7Hz).【０７４６】
参考例Ｅ−６４．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  （５−（３−シアノ−フェノキシ）−チオフェン−２−イルメチル）−アミド
製造例１７に記載のＣ−（５−（３−ブロモフェノキシ）−チオフェン−２−イル）−メチルアミン（２００ｍｇ, ０．７０３ｍｍｏｌ）および６−キノリンカルボキシリックアシッド（１２３ｍｇ, ０．７０３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（３７３ｍｇ, ０．８４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ, １．４１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え分配し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル系）で精製し、キノリン−６−カルボキシリックアシッド  （５−（３−ブロモフェノキシ）−チオフェン−２イルメチル）−アミドおよび脱ブロモ体の混合物（１７０ｍｇ, ５５％）を無色油状物として得た。
次に、窒素雰囲気下、キノリン−６−カルボキシリックアシッド  （５−（３−ブロモフェノキシ）−チオフェン−２イルメチル）−アミドおよび脱ブロモ体の混合物（１３０ｍｇ, ０．３０３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶液に、ジンク  シアニド（７１ｍｇ, ０．６０５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７０ｍｇ, ０．０６１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１時間撹拌し、１４０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで戻し、反応液に酢酸エチルと水を加え分配し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（２５ｍｇ, ２１％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 4.80(2H, d, J=5.2Hz), 6.49(1H, d, J=4.0Hz), 6.68(1H, brs), 6.85(1H, d, J=3.6Hz), 7.30−7.45(4H, m), 7.48(1H, dd, J=4.4, 8.4Hz), 8.07(1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.17(1H, d, J=8.8Hz), 8.24−8.27(1H, m), 8.35(1H, d, J=2.0Hz), 8.99−9.01(1H, m).【０７４７】
参考例Ｅ−６５．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  (５−(３−フルオロフェノキシ)チオフェン−２−イルメチル)アミド
参考例Ｑ−６と同様の手法により、製造例２３に記載のＣ−(５−(３−フルオロフェノキシ)チオフェン−２−イル)メチルアミンおよび６−キノリンカルボキシリックアシッドから標記化合物(１００ｍｇ, ０．２６５ｍｍｏｌ, ２９．４％)を赤褐色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.59 (2H, d, J=5.6Hz), 6.59 (1H, d, J=3.6Hz), 6.84 (1H, d, J=3.6Hz), 6.90−7.7.02 (3H, m), 7.39 (1H, ddd, J=8.0, 8.0, 8.0Hz), 7.60(1H, dd, J=4.0, 8.0Hz), 8.06(1H, d, J=8.8Hz), 8.16 (1H, dd, J=1.6, 8.8Hz), 8.45 (1H, d, J=8.0Hz), 8.51 (1H, s), 8.97(1H, d, J=4.0Hz), 9.37(1H, t, J=5.6Hz).【０７４８】
参考例Ｅ−６６．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  （５−フェノキシチオフェン−２−イルメチル）アミド
フェノール(７ｇ,７４ｍｍｏｌ)のジメチルスルホキシド(４０ｍＬ)溶液に水素化ナトリウム(３ｇ, ７４ｍｍｏｌ，６０％  ｉｎ  ｏｉｌ)を加え、室温で１０分攪拌し、さらに５−ニトロチオフェン−２−カルバルデヒド（１０ｇ, ６４ｍｍｏｌ）を加え、１５分攪拌した。反応溶液に水と酢酸エチルを加え分配し、有機層を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で２回、水で３回洗浄した後、シリカゲルを敷いたグラスフィルターに通し、酢酸エチルで溶出した。溶媒を減圧留去して、５−フェノキシチオフェン−２−カルバルデヒドを含有する黄色油状物(５００ｍｇ)を得た。この油状物(５００ｍｇ)を７Ｎアンモニア／メタノール溶液(３０ｍＬ)に溶解し、ラネーニッケル（１．５ｇ）を加え、水素雰囲気下で終夜攪拌した。セライトろ過してラネーニッケルを除去した後、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルついで酢酸エチル：メタノール＝４：１）で精製しＣ−(５−フェノキシチオフェン−２−イル)メチルアミンを含む褐色油状物(４０ｍｇ)を得た。
次いで、得られた油状物（４０ｍｇ, ０．１９５ｍｍｏｌ）および６−キノリンカルボキシリックアシッド（４１ｍｇ, ０．２３４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(５ｍＬ)溶液にベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート(１００ｍｇ, ０．２３４ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(０．０５４ｍＬ,  ０．３９ｍｍｏｌ)を加え、６０℃で３０分攪拌した。反応溶液に水と酢酸エチルを加え分配し、有機層を水で２回洗浄し、その有機層にＮＨシリカゲルを加え溶媒を減圧留去し吸着させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝３：１ついで１：１ついで酢酸エチル)にて精製した。溶媒を減圧留去した後、残渣にジエチルエーテルを加え生成してきた固体を濾取し、標記化合物(４０ｍｇ, ０．１１１ｍｍｏｌ, ５６．９％)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.57 (2H, d, J=5.6Hz), 6.51 (1H, d, J=3.6Hz), 6.81 (1H, d, J=3.6Hz), 7.06−7.15 (3H, m), 7.23−7.40 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J=4.0, 8.0Hz), 8.06 (1H, d, J=8.8Hz), 8.16 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.45 (1H, dd, J=1.6, J=8.0Hz), 8.51 (1H, d, J=2.0Hz), 8.97 (1H, dd, J=1.6, 4.0Hz), 9.36 (1H, t, J=5.6Hz).【０７４９】
参考例Ｅ−６７．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  （５−（４−フルオロフェノキシ）チオフェン−２−イル）メチルアミド
参考例Ｑ−６と同様の手法により、製造例２８に記載のＣ−（５−（４−フルオロフェノキシ）チオフェン−２−イル）メチルアミンおよび６−キノリンカルボキシリックアシッドから標記化合物(３８ｍｇ, ０．１００ｍｍｏｌ, ２７．８％)を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.57 (2H, d, J=6.0Hz), 6.49 (1H, d, J=3.6Hz), 6.80 (1H, d, J=3.6Hz), 7.10−7.17 (2H, m), 7.17−7.24 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J=4.0, 8.0Hz), 8.06 (1H, d, J=8.8Hz), 8.16 (1H, dd, J=2.0, J=8.8Hz), 8.45 (1H, dd, J=1.6, 8.0Hz), 8.51 (1H, d, J=2.0Hz), 8.97 (1H, dd, J=1.6, 4.0Hz), 9.36 (1H, t, J=6.0Hz).【０７５０】
参考例Ｅ−６８．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  （５−(４−クロロ−フェノキシ)−チオフェン−２−イルメチル）−アミド
参考例Ｅ−６６と同様の手法により得られたＣ−（５−（４−クロロフェノキシ）チオフェン−２−イル）メチルアミン(７０ｍｇ, ０．２９ｍｍｏｌ)および６−キノリンカルボキシリックアシッド(５１ｍｇ, ０．２９ｍｍｏｌ)から標記化合物(８７ｍｇ, ０．２２ｍｍｏｌ, ７６．１％)を褐色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.58 (2H, d, 5.6Hz), 6.55 (1H, d, J=4.0Hz), 6.83 (1H, d, J=4.0Hz), 7.08−7.14 (2H, m), 7.38−7.45 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J=4.4, 8.0Hz), 8.06 (1H, d, J=8.8Hz), 8.16 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.46 (1H, dd, J=1.6, 8.0Hz), 8.51 (1H, d, J=2.0Hz), 8.97 (1H, dd, J=1.6, 4.4Hz), 9.36 (1H, t, J=5.6Hz).【０７５１】
参考例Ｅ−６９．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  (４−(３−フルオロ−フェノキシ)−チオフェン−２−イルメチル)−アミド
参考例Ｑ−６と同様の手法により、製造例３５に記載のＣ−（４−（３−フルオロフェノキシ）チオフェン−２−イル）メチルアミン(３５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ)および６−キノリンカルボキシリックアシッド（３３ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）から標記化合物（２４ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ，３９．７％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.63 (2H, d, J=6.0Hz), 6.83−6.97 (5H, m), 7.38 (1H, ddd, J=8.0, 8.0, 8.0Hz), 7.60 (1H, dd, J=4.4, 8.0Hz), 8.07 (1H, d, J=8.8Hz), 8.17 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.47 (1H, dd, J=2.0, 8.0Hz), 8.53 (1H, d, J=2.0Hz), 8.97 (1H, dd, J=2.0, 4.4Hz), 9.39 (1H, t, J=6.0Hz).【０７５２】
参考例Ｅ−７０．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  （５−ベンジル−チオフェン−２−イルメチル）−アミド
参考例Ｑ−６と同様の手法により、キノリン−６−カルボキシリックアシッド（４６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）および製造例４２に記載のＣ−（５−ベンジル−チオフェン−２−イル）−メチルアミン(５４ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ)から標記化合物(４０ｍｇ,０．１１１ｍｍｏｌ,４１．３ ％)を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.04 (2H, s), 4.57 (2H, d, J=5.6Hz), 6.71 (1H, d, J=3.6Hz), 6.84 (1H, d, J=3.6Hz), 7.14−7.30 (5H, m), 7.58 (1H, dd, J=4.0, 8.4Hz), 8.04 (1H, d, J=8.8Hz), 8.14 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.44 (1H, dd, J=2.0, 8.4Hz), 8.49 (1H, d, J=2.0Hz), 8.96 (1H, dd, J=2.0, 4.0Hz), 9.29 (1H, t, J=5.6Hz).【０７５３】
参考例Ｅ−７１．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  (５−(３−クロロ−ベンジル)−チオフェン−２−イルメチル)−アミド
参考例Ｑ−６と同様の手法により、製造例４５に記載のＣ−（５−（３−クロロ−ベンジル）−２−イル）−メチルアミン（５０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）および６−キノリンカルボキシリックアシッド（４０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）から標記化合物（７３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，８５．７％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.07 (2H, s), 4.58 (2H, d, J=5.2Hz), 6.74 (1H, d, J=2.4Hz), 6.84 (1H, d, J=2.4Hz), 7.17−7.34 (4H, m), 7.59 (1H, dd, J=4.0, 8.4Hz), 8.05 (1H, d, J=8.4Hz), 8.14 (1H, d, J=8.4Hz), 8.44 (1H, d, J=8.4Hz), 8.49 (1H, s), 8.95 (1H, d, J=4.0Hz), 9.30(1H, t, J=5.2Hz). 【０７５４】
参考例Ｅ−７２．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  （５−（３−フルオロ−ベンジル）−チオフェン−２−イルメチル）−アミド
参考例Ａ−１４６と同様の手法を用いて、キノリン−６−カルボキシリックアシッド（４３ｍｇ，０．２４８ｍｍｏｌ）および製造例５３に記載の５−（３−フルオロ−ベンジル）−チオフェン−２−カルバルデヒド（５０ｍｇ, ０．２２６ｍｍｏｌ）から標記化合物（７５ｍｇ，０．１９９ｍｍｏｌ，８０．２％）を淡褐色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.08 (2H, s), 4.58 (2H, d, J=5.6Hz), 6.74 (1H, d, J=3.2Hz), 6.85 (1H, d, J=3.2Hz), 6.98−7.10 (3H, m), 7.28−7.35 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J=4.0, 8.0Hz), 8.05 (1H, d, J=8.8Hz), 8.15 (1H, dd, J=1.6, 8.8Hz), 8.44 (1H, d, J=8.0Hz), 8.49 (1H, d, J=1.6Hz), 8.95−8.99 (1H, m), 9.30 (1H, t, J=5.6Hz).【０７５５】
参考例Ｅ−７３．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  （５−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−チオフェン−２−イルメチル）−アミド
製造例６７に記載の（５−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−チオフェン−２−イル）−メタノール（６４０ｍｇ，２．８６ｍｍｏｌ）、フタルイミド（４２０ｍｇ，２．８６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（７５０ｍｇ，２．８６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液に、０℃でジエチルアゾジカルボキシレート（５００ｍｇ，２．８６ｍｍｏｌ）を滴下し、ついで室温で１５分攪拌した。反応溶液に水と酢酸エチルを加え分配し、シリカゲルを加え溶媒を減圧濃縮し吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝８：１)にて精製した。溶媒を減圧留去し褐色固体（３６０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ，３５．６％）を得た。
得られた固体（３６０ｍｇ）にエタノール（５ｍＬ）およびヒドラジン一水和物（１８０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２０分攪拌した。室温に戻し固体を濾去し、Ｃ−５−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−チオフェン−２−イル)−メチルアミン含有する淡黄色油状物（２００ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ，８９．６％）を得た。この油状物（２００ｍｇ，０．８９６ｍｍｏｌ）およびキノリン−６−カルボキシリックアシッド（１６０ｍｇ，０．８９６ｍｍｏｌ）から参考例Ｑ−６と同様の手法によって、標記化合物（１０１ｍｇ，０．２６７ｍｍｏｌ，２９．８％）を白色固体として得た。
H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 2.35 (3H, s), 4.20 (2H, s), 4.61 (2H, d, J=5.6Hz), 6.58−6.62 (1H, m), 6.69 (1H, d, J=3.2Hz), 6.75 (1H, d, J=3.2Hz), 6.86 (1H, d, J=3.2Hz), 7.61 (1H, dd, J=4.0, 8.4Hz), 8.08 (1H, d, J=8.8Hz), 8.18 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.47 (1H, d, J=8.4Hz), 8.52 (1H, d, J=2.0Hz), 8.97−9.01 (1H, m), 9.34 (1H, t, J=5.6Hz).【０７５６】
参考例Ｅ−７４．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  （５−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−チオフェン−２−イルメチル）−アミド
参考例Ｅ−７３と同様の手法を用いて、製造例７０に記載の（５−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−チオフェン−２−イル）−メタノール（２１０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）から標記化合物（３．０ｍｇ，０．００８ｍｍｏｌ）を褐色油状物として得た。
H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 2.18 (3H, s), 4.04 (2H, s), 4.61 (2H, d, J=5.6Hz), 5.94 (1H, d, J=3.2Hz), 6.03 (1H, d, J=3.2Hz), 6.74 (1H, d, J=3.2Hz), 6.87 (1H, d, J=3.2Hz), 7.61 (1H, dd, J=4.0, 8.0Hz), 8.07 (1H, d, J=8.4Hz), 8.17 (1H, dd, J=1.6, 8.4Hz), 8.47 (1H, dd, J=2.0, 4.0Hz), 8.52 (1H, d, J=1.6Hz), 8.98 (1H, dd, J=2.0, 4.0Hz), 9.33 (1H, t, J=5.6Hz).【０７５７】
参考例Ｅ−７５．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  （５−ベンゾフラン−２−イルメチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミド
参考例Ｅ−７３と同様の手法を用いて、製造例７２に記載の（５−ベンゾフラン−２−イルメチル−チオフェン）−メタノールから標記化合物（５５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.31 (2H, s), 4.62 (2H, d, J=5.6Hz), 6.68 (1H, s), 6.85 (1H, d, J=3.6Hz), 6.91 (1H, d, J=3.6Hz), 7.16−7.26 (2H, m), 7.46−7.64 (3H, m), 8.07 (1H, d, J=8.8Hz), 8.17 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.44−8.48 (1H, m), 8.52 (1H, d, J=2.0Hz), 8.96−9.00 (1H, m), 9.34 (1H, t, J=5.6Hz).【０７５８】
参考例Ｅ−７６．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  （５−ベンジルオキシ−チオフェン−２−イルメチル）−アミド
製造例８１に記載の５−ベンジルオキシ−チオフェン−２−カルボニトリル（３０ｍｇ, ０．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に水素化アルミニウムリチウム（２１ｍｇ, ０．５５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物にフッ化ナトリウム（２４０ｍｇ, ５．７２ｍｍｏｌ）を加え，２時間攪拌した後、氷冷下１０％含水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）を加えた。反応混合物をセライト濾過し、ろ液を濃縮しＣ−（５−ベンジルオキシ−チオフェン−２−イル）メチルアミン（３２ｍｇ, ０．１４７ｍｍｏｌ）を粗生成物として得た。このものおよびキノリン−６−カルボキシリックアシッド（２６ｍｇ, ０．１５ｍｍｏｌ）から参考例Ｈ−１と同様の方法にて標記化合物（３ｍｇ, ０．００８ｍｍｏｌ, ５．４％）を得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 4.74 (2H, d, J=4.4Hz), 5.09 (2H, s), 6.15 (1H, d, J=4.0Hz), 6.52−6.62 (1H, m), 6.71 (1H, d, J=4.0Hz), 7.32−7.47 (5H, m), 7.50 (1H, dd, J=4.0, 8.4Hz), 8.07 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.18 (1H, d, J=8.8Hz), 8.27 (1H, dd, J=1.6, 8.4Hz), 8.34 (1H, d, J=2.0Hz), 9.02 (1H, dd, J=1.6, 4.0Hz).【０７５９】
参考例Ｅ−７７．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  （５−（３−クロロ−フェノキシ）−チオフェン−２−イルメチル）−アミド
参考例Ｅ−２４と同様の手法により、参考例Ａ−７３に記載のＣ−（５−（３−クロロ−フェノキシ）−チオフェン−２−イル）−メチルアミン（３０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびキノリン−６−カルボキシリックアシッド（２２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）から標記化合物（９．５３ｍｇ）を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）によりトリフルオロ酢酸塩として得た。
MS m/e (ESI) 395.35(MH+)【０７６０】
参考例Ｅ−７８．６−キノリンカルボキシリックアシッド  （５−（２−メチルプロペニル）チオフェン−２−イルメチル）アミド
参考例Ｅ−４９と同様の手法により、６−キノリンカルボキシリックアシッド（１５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）および製造例１４５に記載のＣ−(５−（２−メチルプロペニル）−チオフェン−２−イル)−メチルアミン（１４ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）から標記化合物（１５ｍｇ，０．０４６６ｍｍｏｌ，５６．１％）を白色固形物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm):1.91(3H, s), 1.96(3H, s), 4.83(2H, d, J=5.2Hz), 6.33(1H, s), 6.62(1H, t, J=5.2Hz), 6.75(1H, d, J=3.6Hz), 6.96(1H, d, J=3.6Hz), 7.47(1H, dd, J=4.0, 8.0Hz), 8.05(1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.13(1H, d, J=8.8Hz), 8.23(1H, dd, J=1.2, 8.0Hz), 8.32(1H, d, J=2.0Hz), 8,97(1H, dd, J=1.2, 4.0Hz).【０７６１】
参考例Ｅ−７９．キノリン−６−カルボキシリック  アシッド  （５−（２−フルオロ−フェノキシ）−チオフェン−２−イルメチル）−アミド
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 4.55 (2H, d, J=6.0Hz), 6.47 (1H, d, J=4.0Hz), 6.78 (1H, d, J=3.6Hz), 7.16-7.26 (3H, m), 7.32-7.39 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J=4.0, J=8.0Hz), 8.06 (1H, d, J=8.8Hz), 8.15 (1H, dd, J=2.0, J=8.8Hz), 8.45 (1H, d, J=8.0Hz), 8.51 (1H, d, J=2.0Hz), 8.95-8.98 (1H, m), 9.35 (1H, t, J=6.0Hz).【０７６２】
参考例Ｅ−８０．キノリン−６−カルボキシリック  アシッド  （５−ピリジン−２−イルメチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミド
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 4.20 (2H, s), 4.60 (2H, d, J=5.6Hz), 6.77 (1H, d, J=3.2Hz), 6.86 (1H, d, J=3.2Hz), 7.22 (1H, dd, J=5.2, J=7.6Hz), 7.31 (1H, d, J=7.6Hz), 7.61 (1H, dd, J=4.0, 8.0Hz), 7.71 (1H, ddd, J=1.6, J=7.6, J=7.6Hz), 8.07 (1H, d, J=8.0Hz), 8.17 (1H, dd, J=2.0, J=8.0Hz), 8.42-8.51 (2H, m), 8.52 (1H, d, J=2.0Hz), 8.98 (1H, dd, J=1.2, J=4.0Hz), 9.32 (1H, t, J=5.6Hz).【０７６３】
参考例Ｅ−８１．キノリン−６−カルボキシリック  アシッド  （５−ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イルメチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミド
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 3.97 (2H, s), 4.59 (2H, d, J=6.0Hz), 5.95 (2H, s), 6.69-6.75 (2H, m), 6.78-6.87 (3H, m), 7.61 (1H, dd, J=4.4, J=8.4Hz), 8.07 (1H, d, J=8.8Hz), 8.17 (1H, dd, J=2.0, J=8.8Hz), 8.46 (1H, dd, J=1.6, J=8.4Hz), 8.51 (1H, d, J=2.0Hz), 8.98 (1H, dd, J=1.6, J=4.4Hz), 9.31 (1H, t, J=6.0Hz).【０７６４】
参考例Ｅ−８２．キノリン−６−カルボキシリックアシッド  （５−（３−ヒドロキシ−フェノキシ）−チオフェン−２−イルメチル）−アミド
製造例１８に記載のＣ−（５−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−チオフェン−２−イル）−メチルアミン（１８０ｍｇ, ０．５７８ｍｍｏｌ）および６−キノリンカルボキシリックアシッド（１００ｍｇ, ０．５７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液にベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（３０７ｍｇ, ０．６９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１６ｍＬ, １．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え分配し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル系）で精製し、キノリン−６−カルボキシリックアシッド  （５−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−チオフェン−２−イルメチル）−アミド（７３ｍｇ, ２７％）を淡黄色固体として得た。
得られたキノリン−６−カルボキシリックアシッド  （５−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−チオフェン−２−イルメチル）−アミド（７３ｍｇ, ０．１５６ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）およびチオアニソール（１００μｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール系）で精製し、標記化合物（４７ｍｇ, ８０％）を無色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 4.73(2H, d, J=5.6Hz), 6.39(1H, d, J=3.6Hz), 6.59−6.62(2H, m), 6.64−6.67(1H, m), 6.74(1H, d, J=3.6Hz), 6.83(1H, brs), 7.17(1H, t, J=8.4Hz), 7.49(1H, dd, J=4.4, 8.4Hz), 8.05(1H, dd, J=2.0, 8.4Hz), 8.14(1H, d, J=8.4Hz), 8.24−8.26(1H, m), 8.33(1H, d, J=2.0Hz), 8.98−8.99(1H, m).【０７６５】
参考例Ｆ−１．シンノリン−６−カルボキシリックアシッド  ３−フェノキシ−ベンジルアミド
製造例Ｆ−４に記載のシンノリン−６−カルボキシリックアシッド  メチルエステル（１６ｍｇ, ０．０８５ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．７ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加えｐＨを４に調整し、トルエンを加え、減圧濃縮した。得られた残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に製造例４に記載の３−フェノキシベンジルアミン（１７ｍｇ， ０．０８５ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾ−ル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（４８ｍｇ， ０．１０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４μｌ， ０．１７２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１４時間攪拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、標記化合物（４．４ｍｇ， ０．００９３ｍｍｏｌ,  １１％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
MS m/e(ESI) 356.44 (MH+)【０７６６】
参考例Ｇ−１．イソキノリン−６−カルボキシリックアシッド  ３−フェノキシベンジルアミド
参考例Ｌ−４と同様の手法により、製造例Ｇ−１に記載のイソキノリン−６−カルボキシリックアシッド（５ｍｇ, ０．０２８９ｍｍｏｌ）および製造例４に記載の３−フェノキシベンジルアミン（６ｍｇ, ０．０２８９ｍｍｏｌ）から標記化合物（３．４ｍｇ, ３３％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 4.70(2H, d, J=5.6Hz), 6.57(1H, brs), 6.94−6.96(1H, m), 7.02−7.04(3H, m), 7.11−7.15(2H, m), 7.32−7.37(3H, m), 7.72−7.74(1H, m), 7.96−7.98(1H, m), 8.05−8.07(1H, m), 8.26(1H, s), 8.61−8.62(1H, m), 9.32−9.33(1H, m).【０７６７】
参考例Ｈ−１．キナゾリン−６−カルボキシリックアシッド  ３−フェノキシベンジルアミド
製造例Ｈ−３で得られたキナゾリン−６−カルボキシリックアシッド（９ｍｇ，  ０．０５２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、製造例４記載の３−フェノキシベンジルアミン（１１ｍｇ，  ０．０５２ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（２８ｍｇ，  ０．０６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７μｌ，  ０．１２５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２日間攪拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出し、濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（１１ｍｇ，  ０．０３１ｍｍｏｌ,  ５０％）を得た。
1H−NMR Spectrum (CD3OD)δ(ppm) : 4.62 (2H, s), 6.88 (1H, dd, J=8.0, 1.2Hz), 6.98 (2H, dd, J=1.2, 8.0Hz), 7.09 (1H, s), 7.07 (1H, dd, J=7.6, 8.0Hz), 7.15 (1H, d, J=7.6Hz), 7.29−7.35 (3H, m), 8.10 (1H, d, J=8.8Hz), 8.40 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.57 (1H, d, J=2.0Hz), 9.32 (1H, s), 9.61 (1H, s).【０７６８】
参考例Ｉ−１．キノキサリン−６−カルボキシリックアシッド  ３−フェノキシベンジルアミド
製造例Ｉ−１に記載のキノキサリン−６−カルボキシリックアシッド(１５ｍｇ,  ０．０６３ｍｍｏｌ)および製造例４に記載の３−フェノキシベンジルアミン（１３ｍｇ，  ０．０６３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（３６ｍｇ，  ０．０６９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９μｌ，  ０．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残査を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、標記化合物（１２ｍｇ，  ０．０２５ｍｍｏｌ,４０％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
MS m/e(ESI) 356.37(MH+)【０７６９】
参考例Ｊ−１．[１，８]ナフチリジン−３−カルボキシリックアシッド  ３−フェノキシベンジルアミド
製造例Ｊ−７に記載の[１，８]ナフチリジン−３−カルボキシリックアシッド  エチルエステル (８．１ｍｇ， ０．０４０ｍｍｏｌ)、水酸化リチウム  一水和物(３．４ｍｇ， ０．０８０ｍｍｏｌ)にテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、メタノール（０．１ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣および３−フェノキシベンジルアミン(５．０ｍｇ， ０．０２５ｍｍｏｌ)を、参考例Ｑ−６と同様の手法により反応させ、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩 (３．７ｍｇ， ０．００７９ｍｍｏｌ， ２０％)を得た。
MS m/e (ESI) 356.3 (MH+)【０７７０】
参考例Ｋ−１．２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−カルボキシリックアシッド  ３−フェノキシベンジルアミド
参考例Ｈ−１と同様の手法により、製造例Ｋ−２に記載の２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−カルボキシリックアシッド（１５ｍｇ, ０．０８５ｍｍｏｌ）および製造例４に記載の３−フェノキシベンジルアミン（１７ｍｇ, ０．０８５ｍｍｏｌ）から標記化合物（２２ｍｇ, ０．０６１ｍｍｏｌ, ７２％）を得た。
1H−NMR Spectrum (CD3OD)δ(ppm) : 2.66 (3H, s), 4.56 (2H, s), 6.80−7.15 (6H, m), 7.22−7.78 (3H, m), 7.62−7.68 (1H, m), 7.81−7.86 (1H, m), 8.00−8.04 (1H, m), 9.08(1H, brs).【０７７１】
参考例Ｌ−１．ベンゾチアゾ−ル−６−カルボキシリックアシッド  （５−（３−フルオロ−ベンジル）−フラン−２−イルメチル）−アミド
参考例Ｈ−１と同様の手法（ただし、反応温度のみ６０℃に変更した）により、ベンゾチアゾール−６−カルボキシリックアシッド（１８８ｍｇ, １．０５ｍｍｏｌ）および製造例８４に記載のＣ−（５−（３−フルオロ−ベンジル）−フラン−２−イル）−メチルアミン（２３６ｍｇ, １．１５ｍｍｏｌ）から標記化合物（２９０ｍｇ, ０．７９１ｍｍｏｌ，  ７６％）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) : 3.96 (2H, s), 4.43 (2H, d, J=5.2Hz), 6.06 (1H, d, J=3.2Hz), 6.20 (1H, d, J=3.2Hz), 7.00−7.09 (3H, m), 7.29−7.36 (1H, m), 7.99 (1H, dd, J=1.6, 8.4Hz), 8.12 (1H, d, J=8.4Hz), 8.64 (1H, d, J=1.6Hz), 9.07 (1H, t, J=5.2Hz), 9.51 (1H, s).【０７７２】
参考例Ｌ−２．ベンゾチアゾール−６−カルボキシリックアシッド  ４−ベンジルオキシベンジルアミド
参考例Ｅ−８と同様の手法を用いて、ベンゾチアゾール−６−カルボキシリックアシッド（４２ｍｇ, ０．２３４ｍｍｏｌ）および製造例１に記載の４−ベンジルオキシベンジルアミン（５０ｍｇ, ０．２３４ｍｍｏｌ）から標記化合物（４１ｍｇ, ４７％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 4.62(2H, d, J=5.2Hz), 5.08(2H, s), 6.40(1H, brs), 6.98(2H, d, J=8.8Hz), 7.30−7.35(3H, m), 7.37−7.45(4H, m), 7.85−7.88(1H, m), 8.16(1H, d, J=8.4Hz), 8.49(1H, d, J=1.6Hz), 9.11(1H, s).【０７７３】
参考例Ｌ−３．ベンゾチアゾ−ル−６−カルボキシリックアシッド  ３−フェノキシベンジルアミド
製造例４に記載の３−フェノキシベンジルアミン（３３ｍｇ, ０．１６７ｍｍｏｌ）およびベンゾチアゾール−６−カルボキシリックアシッド（３０ｍｇ, ０．１６７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液にベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（８９ｍｇ, ０．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２８μｌ, ０．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（３７ｍｇ, ６２％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 4.68(2H, d, J=6.0Hz), 6.50(1H, brs), 6.94(1H, dd, J=2.0, 8.0Hz), 7.02−7.04(3H, m), 7.11−7.15(2H, m), 7.31−7.37(3H, m), 7.88(1H, dd, J=1.6, 8.8Hz), 8.18(1H, d, J=8.8Hz), 8.49(1H, d, J=1.6Hz), 9.13(1H, s).【０７７４】
参考例Ｌ−４．ベンゾチアゾール−６−カルボキシリックアシッド  ４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジルアミド
製造例６に記載の４−（３−フルオロベンジルオキシ）−ベンジルアミン（１２９ｍｇ, ０．５５８ｍｍｏｌ）およびベンゾチアゾール−６−カルボキシリックアシッド（１００ｍｇ, ０．５５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液にベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（２９６ｍｇ, ０．６７０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９３μｌ, ０．６７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え分配し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（１４８ｍｇ, ６８％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 4.64(2H, d, J=5.6Hz), 5.08(2H, s), 6.42(1H, brs), 6.97(2H, d, J=8.8Hz), 7.02(1H, td, J=2.8, 8.4Hz), 7.15−7.21(2H, m), 7.31−7.38(3H, m), 7.88(1H, dd, J=1.6Hz, 8.4Hz), 8.17(1H, d, J=8.8Hz), 8.50(1H, d, J=1.6Hz), 9.12(1H, s).【０７７５】
参考例Ｌ−５．Ｎ−ベンゾチアゾ−ル−６−イル−２−（３−フェノキシ−フェニル）−アセタミド
参考例Ｌ−４と同様の手法により、６−アミノベンゾチアゾール（５０ｍｇ, ３．３３ｍｍｏｌ）および３−フェノキシフェニルアセティックアシッド（７６ｍｇ, ３．３３ｍｍｏｌ）から標記化合物（１１８ｍｇ, ９５％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 3.75(2H, s), 6.97−7.22(6H, m), 7.31(1H, brs), 7.34−7.40(4H, m), 8.01(1H, d, J=8.8Hz), 8.50(1H, d, J=2.0Hz), 8.91(1H, s).【０７７６】
参考例Ｌ−６．べンゾチアゾール−６−カルボキシリックアシッド  (５−(３−フルオロフェノキシ)チオフェン−２−イルメチル)アミド
参考例Ｑ−６と同様の手法により、ベンゾトリアゾール−６−カルボキシリックアシッド(９６ｍｇ, ０．５４ｍｍｏｌ)および製造例２３に記載のＣ−（５−（３−フルオロフェノキシ）チオフェン−２−イル）メチルアミン(１２０ｍｇ, ０．５４ｍｍｏｌ)から標記化合物(１００ｍｇ, ０．２６ｍｍｏｌ, ４８．２％)を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.57 (2H, d, 5.6Hz), 6.58 (1H, d, J=3.6Hz), 6.83 (1H, d, J=3.6Hz), 6.89−7.00 (3H, m), 7.39 (1H, ddd, J=8.0, 8.0, 8.0Hz), 8.00 (1H, dd, J=1.6, 8.8Hz), 8.14 (1H, d, J=8.8Hz), 8.66 (1H, d, J=1.6Hz), 9.27 (1H, t, J=5.6Hz), 9.51 (1H, s).【０７７７】
参考例Ｌ−７．ベンゾチアゾール−６−カルボキシリックアシッド  (５−フェノキシチオフェン−２−イルメチル)−アミド
参考例Ｑ−６と同様の手法により、ベンゾチアゾール−６−カルボキシリックアシッド（８７ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）および製造例２６に記載のＣ−(５−フェノキシ−チオフェン−２−イル)−メチルアミン（１００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）から標記化合物(９７ｍｇ,０．２６５ｍｍｏｌ,５４．０ ％)を淡褐色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.55 (2H, d, J=5.6Hz), 6.49 (1H, d, J=3.6Hz), 6.79 (1H, d, J=3.6Hz), 7.05−7.15 (3H, m), 7.30−7.40 (2H, m), 7.99 (1H, dd, J=1.6, 8.8Hz), 8.13 (1H, d, J=8.8Hz), 8.66 (1H, d, J=1.6Hz), 9.25 (1H, t, J=5.6Hz), 9.51 (1H, s).【０７７８】
参考例Ｌ−８.  ベンゾチアゾール−６−カルボキシリックアシッド  （５−（３−クロロ−ベンジル）−チオフェン−２−イルメチル）−アミド
参考例Ｑ−６と同様の手法により、製造例４５に記載のＣ−（５−（３−クロロ−ベンジル−２−イル）−メチルアミン（８０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）およびベンゾチアゾール−６−カルボキシリックアシッド（６６ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）から標記化合物（６４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，４７．２％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.06  (2H, s), 4.56 (2H, d, J=5.6Hz), 6.74 (1H, d, J=3.6Hz), 6.84 (1H, d, J=3.6Hz), 7.18−7.34 (4H, m), 7.98 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.12 (1H, d, J=8.8Hz), 8.64 (1H, d, J=2.0Hz), 9.21 (1H, t, J=5.6Hz), 9.51 (1H, s).【０７７９】
参考例Ｌ−９．ベンゾチアゾール−６−カルボキシリックアシッド  （５−（３−クロロ−フェノキシ）−チオフェン−２−イルメチル）アミド
参考例Ｅ−２４と同様の手法により、参考例Ａ−７３に記載のＣ−（５−（３−クロロ−フェノキシ）−チオフェン−２−イル）−メチルアミン（３０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびベンゾチアゾール−６−カルボキシリックアシッド（２２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）から標記化合物（７．２８ｍｇ）を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）によりトリフルオロ酢酸塩として得た。
MS m/e (ESI) 401.32(MH+)【０７８０】
参考例Ｌ−１０．ベンゾチアゾール−６−カルボキシリックアシッド  （５−(２−フルオロ−フェノキシ)−チオフェン−２−イルメチル）−アミド
参考例Ａ−７５と同様の手法により、ベンゾチアゾール−６−カルボキシリックアシッド（２７．４ｍｇ, ０．１５ｍｍｏｌ）および製造例１６１に記載のＣ−(５−(２−フルオロ−フェノキシ)−チオフェン−２−イル)−メチルアミン（３３．５ｍｇ, ０．１５ｍｍｏｌ）から標記化合物のトリフルオロ酢酸塩 (１０．７ｍｇ, ０．０２１ｍｍｏｌ, １４．３％)を褐色油状物として得た。
MS m/e (ESI) 385(MH+)【０７８１】
参考例Ｌ−１１．ベンゾチアゾール−６−カルボキシリックアシッド  （（５−（３−シアノ−フェノキシ）−チオフェン−２−イルメチル）−アミド
製造例１７に記載のＣ−（５−（３−ブロモフェノキシ）−チオフェン−２−イル）−メチルアミン（１４１ｍｇ, ０．４９６ｍｍｏｌ）およびベンゾチアゾール−６−カルボキシリックアシッド（８９ｍｇ, ０．４９６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液にベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（２６３ｍｇ, ０．５９５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４ｍＬ, ０．９９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え分配し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル系）で精製し、ベンゾチアゾール−６−カルボキシリックアシッド  （５−（３−ブロモフェノキシ）−チオフェン−２−イルメチル）−アミドおよび脱ブロモ体の混合物（１２０ｍｇ, ５３％）を黄色油状物として得た。
次に、窒素雰囲気下、ベンゾチアゾール−６−カルボキシリックアシッド  （５−（３−ブロモフェノキシ）−チオフェン−２イルメチル）−アミドおよび脱ブロモ体の混合物（１２０ｍｇ, ０．２６９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）の溶液に、ジンク  シアニド（６３ｍｇ, ０．５３８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６２ｍｇ, ０．０５４ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃で１４時間撹拌し、１４０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで戻し、反応液に酢酸エチルと水を加え分配し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒去後、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（６．２ｍｇ, ６％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 4.78(2H, d, J=6.0Hz), 6.48(1H, d, J=4.0Hz), 6.57(1H, brs), 6.83(1H, d, J=4.0Hz), 7.30(1H, s), 7.32−7.35(1H, m), 7.39−7.43(2H, m), 7.90(1H, dd, J=1.6, 8.8Hz), 8.19(1H, d, J=8.8Hz), 8.51(1H, d, J=1.6Hz), 9.13(1H, s).【０７８２】
参考例Ｍ−１． ベンゾ[１, ２, ５]チアジアゾール−５−カルボキシリックアシッド  ３−フェノキシベンジルアミド
参考例Ｌ−４と同様の手法により、ベンゾ−２, １, ３−チアジアゾール−５−カルボキシリックアシッド  メチルエステルの水酸化ナトリウムによる加水分解で得られた２, １, ３−ベンゾチアジアゾール−５−カルボキシリックアシッド（３０ｍｇ, ０．１６７ｍｍｏｌ）および製造例４に記載の３−フェノキシベンジルアミン（３３ｍｇ, ０．１６７ｍｍｏｌ）から標記化合物（４３ｍｇ, ７１％）を無色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 4.67(2H, d, J=6.0Hz), 6.65(1H, brs), 6.94(1H, dd, J=2.4Hz, 8.4Hz), 7.01−7.03(3H, m), 7.10−7.14(2H, m), 7.30−7.36(3H, m), 8.01−8.07(2H, m), 8.37(1H, s).【０７８３】
参考例Ｏ−１．２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−５−カルボキシリックアシッド  （５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−アミド
参考例Ａ−２６と同様の手法により、製造例Ｏ−２に記載の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−５−カルボキシリックアシッド（１５ｍｇ，９１μｍｏｌ）および製造例２６に記載のＣ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イル）−メチルアミン（１９ｍｇ，９１μｍｏｌ）から標記化合物（１５ｍｇ，４３μｍｏｌ，４７％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) : 2.99 (2H, t, J=9.0Hz), 3.53 (2H, t, J=8.6Hz), 4.46 (2H, d, J=6.0Hz), 6.49 (1H, d, J=3.8Hz), 6.74 (1H, d, J=3.7Hz), 7.00 (1H, s), 7.09 (2H, d, J=8.6Hz), 7.14 (1H, t, J=7.5Hz), 7.38 (2H, t, J=7.5Hz), 7.63 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.71−8.77 (1H, m).【０７８４】
参考例Ｐ−１．フロ[２，３−ｂ]ピリジン−５−カルボキシリックアシッド  （５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−アミド
参考例Ｔ−２と同様の手法により、製造例Ｐ−４に記載のフロ[２，３−ｂ]ピリジン−５−カルボキシリックアシッド  エチルエステル（３３ｍｇ, ０．１７ｍｍｏｌ）からフロ[２，３−ｂ]ピリジン−５−カルボキシリックアシッド（３１ｍｇ）をリチウム塩として得た。
得られたフロ[２，３−ｂ]ピリジン−５−カルボキシリックアシッド（３１ｍｇ）のリチウム塩（１７ｍｇ）および製造例２６に記載のＣ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イル）−メチルアミン（２３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）から標記化合物（２８ｍｇ, ８０μｍｏｌ, ７９％）を白色固体として得た。
1H-NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.57 (2H, d, J=5.9Hz), 6.52 (1H, d, J=3.8Hz), 6.82 (1H, d, J=3.7Hz), 7.09-7.17 (4H, m), 7.39 (2H, t, J=8.4Hz), 8.21 (1H, d, J=2.6Hz), 8.58 (1H, d, J=2.2Hz), 8.79 (1H, d, J=2.2Hz), 9.34 (1H, t, J=6.0Hz).【０７８５】
参考例Ｑ−１．イミダゾ[１，２−a]ピリジン−６−カルボキシリックアシッド  (５−ベンジル−フラン−２−イルメチル)−アミド
製造例３９に記載の５−ベンジル−フラン−２−カルバルデヒド(２．５ｇ, １３ｍｍｏｌ) に７Ｎアンモニア／メタノール(４０ｍＬ)およびラネーニッケル(３ｇ)を加え、水素雰囲気下、室温にて２２時間攪拌した。セライトろ過して触媒を除去した後、溶媒を減圧留去してＣ−（５−ベンジル−フラン−２−イル）メチルアミン(１．６ｇ, ８．６ｍｍｏｌ，６５．８％)を得た。
得られたＣ−（５−ベンジルフラン−２−イル）メチルアミン(２００ｍｇ, １．０７ｍｍｏｌ)およびイミダゾ[１, ２−a]ピリジン−６−カルボキシリックアシッド(１７０ｍｇ, １．０７ｍｍｏｌ) を用いて、参考例Ｑ−６と同様の手法により標記化合物(１５０ｍｇ, ０．４５ｍｍｏｌ, ４５．３％)を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 3.92 (2H, s), 4.41 (2H, d, J=5.2Hz), 6.01 (1H, d, J=2.4Hz), 6.19 (1H, d, J=2.4Hz), 7.16−7.30 (5H, m), 7.56−7.66 (3H, m), 8.03 (1H, s), 9.00 (1H, t, J=5.2Hz), 9.10 (1H, s).【０７８６】
参考例Ｑ−２．イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−６−カルボキシリックアシッド  （５−（３−フルオロ−ベンジル）−フラン−２−イルメチル）−アミド
参考例Ｈ−１と同様の手法（ただし、反応温度のみ６０℃に変更した）により、イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−６−カルボキシリックアシッド（１８８ｍｇ, １．１６ｍｍｏｌ）および製造例８４に記載のＣ−（５−（３−フルオロ−ベンジル）−フラン−２−イル）−メチルアミン（２８６ｍｇ, １．３９ｍｍｏｌ）から標記化合物（３６３ｍｇ, １．０４ｍｍｏｌ, ９０％）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) : 3.97 (2H, s), 4.42 (2H, d, J=5.2Hz), 6.07 (1H, d, J=3.2Hz), 6.21 (1H, d, J=3.2Hz), 7.00−7.08 (3H, m), 7.29−7.37 (1H, m), 7.56−7.66 (3H, m), 8.04 (1H, s), 9.01 (1H, t, J=5.2Hz), 9.10 (1H, dd, J=1.2, 1.6Hz).【０７８７】
参考例Ｑ−３．イミダゾ[１, ２− a]ピリジン−６−カルボキシリックアシッド  ４−ベンジルオキシベンジルアミド
参考例Ｅ−８と同様の手法を用いて、イミダゾ[１, ２− a]ピリジン−６−カルボキシリックアシッド（１００ｍｇ, ０．６１７ｍｍｏｌ）および製造例１に記載の４−ベンジルオキシベンジルアミン（１３２ｍｇ, ０．６１７ｍｍｏｌ）から標記化合物（１２１ｍｇ, ５５％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 4.59(2H, d, J=5,6Hz), 5.07(2H, s), 6.44(1H, brs), 6.96−6.98(2H, m), 7.27−7.30(3H, m), 7.33−7.44(5H, m), 7.59−7.61(1H, m), 7.65−7.66(1H, m), 7.69−7.70(1H, m), 8.83−8.84(1H, m).【０７８８】
参考例Ｑ−４．イミダゾ[１, ２− a]ピリジン−６−カルボキシリックアシッド  ３−フェノキシベンジルアミド
参考例Ｌ−３と同様の手法を用いて、イミダゾ[１, ２− a]ピリジン−６−カルボキシリックアシッド（３０ｍｇ, ０．１８５ｍｍｏｌ）および製造例４に記載の３−フェノキシベンジルアミン（３７ｍｇ, ０．１８５ｍｍｏｌ）から標記化合物（２２ｍｇ, ３５％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 4.64(2H, d, J=5.6Hz), 6.60(1H, brs), 6.92−6.94(1H, m), 7.00−7.02(3H, m), 7.08−7.14(2H, m), 7.30−7.41(4H, m), 7.59−7.61(1H, m), 7.69(1H, s), 7.69−7.70(1H, m), 8.83(1H, s).【０７８９】
参考例Ｑ−５．イミダゾ[１, ２− a]ピリジン−６−カルボキシリックアシッド  ４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジルアミド
参考例Ｌ−４と同様の手法により、製造例６に記載の４−（３−フルオロベンジルオキシ）−ベンジルアミン（８７ｍｇ, ０．３７６ｍｍｏｌ）およびイミダゾ[１, ２− a]ピリジン−６−カルボキシリックアシッド（６１ｍｇ, ０．３７６ｍｍｏｌ）から標記化合物（６４ｍｇ, ４５％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum  (CDCl3)δ(ppm) : 4.60(2H, d, J=5.6Hz), 5.07(2H, s), 6.44(1H, brs), 6.96(2H, d, J=8.8Hz), 7.02(1H, dt, J=2.4, 8.4Hz), 7.15(1H, d, J=9.6Hz), 7.19(1H, d, J=8.4Hz), 7.30(2H, d, J=8.4Hz), 7.32−7.40(2H, m), 7.61(1H, d, J=9.6Hz), 7.67(1H, s), 7.70(1H, s), 8.84(1H, s).【０７９０】
参考例Ｑ−６．イミダゾ[１，２−a]ピリジン−６−カルボキシリックアシッド  (５−(３−フルオロフェノキシ)チオフェン−２−イルメチル)アミド
イミダゾ[１，２−a]ピリジン−６−カルボキシリックアシッド(８７ｍｇ, ０．５４ｍｍｏｌ)および製造例２３に記載のＣ−（５−（３−フルオロフェノキシ）チオフェン−２−イル）メチルアミン(１２０ｍｇ, ０．５４ｍｍｏｌ)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(５ｍＬ)溶液にベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート(２４０ｍｇ, ０．５４ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(０．１５ｍＬ, １．０８ｍｍｏｌ)を加え、８０℃で４０分攪拌した。反応溶液に水と酢酸エチルを加え分配し、有機層を水で２回洗浄した。有機層にシリカゲルを加え溶媒を減圧留去し吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１ついで酢酸エチル)にて精製し、標記化合物(９０ｍｇ, ０．２５ｍｍｏｌ, ４５．４％)を淡褐色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.55 (2H, d, J=5.6Hz), 6.58 (1H, d, J=4.0Hz), 6.83 (1H, d, J=4.0Hz), 6.90−7.00 (3H, m), 7.40 (1H, ddd, J=8.0, 8.0, 8.0Hz), 7.57−7.66 (3H, m), 8.04 (1H, s), 9.12 (1H, d, J=0.8Hz), 9.20 (1H, t, J=5.6Hz).【０７９１】
参考例Ｑ−７．イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−６−カルボキシリックアシッド  (５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル)−アミド
参考例Ｑ−６と同じ手法により、イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−６−カルボキシリックアシッド（８０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）および製造例２６に記載のＣ−(５−フェノキシチオフェン−２−イル)メチルアミン（１００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）から標記化合物(１６０ｍｇ,０．４５８ｍｍｏｌ,９３．５ ％)を淡褐色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.53 (2H, d, J=5.6Hz), 6.50 (1H, d, J=4.0Hz), 6.79 (1H, d, J=4.0Hz), 7.04−7.15 (3H, m), 7.32−7.40 (2H, m), 7.56−7.66 (3H, m), 8.03 (1H, s), 9.08−9.13 (1H, m), 9.19 (1H, t, J=5.6Hz).【０７９２】
参考例Ｑ−８．イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−６−カルボキシリックアシッド  （５−（３−クロロ−フェノキシ）−チオフェン−２−イルメチル）−アミド
製造例１６７に記載のＣ−（５−（３−クロロ−フェノキシ）−チオフェン−２−イル）−メチルアミン（１０４ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）とイミダゾ[１, ２− a]ピリジン−６−カルボキシリックアシッド（７７ｍｇ, ０．４７７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に室温でベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（２５０ｍｇ, ０．５６４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１８１μＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。有機層に無水硫酸マグネシウムを加え乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧下留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝４０／１）で精製し、標記化合物（１４９ｍｇ, ８９％）を白色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm): 4.55(2H, d, J=5.3Hz), 6.59(1H, dd, J=1.1, 3.7Hz), 6.83(1H, d, J=3.7Hz), 7.06(1H, dd, J=1.1, 8.2Hz), 7.13(1H, s), 7.20(1H, d, J=8.1Hz), 7.40(1H, t, 8.1Hz), 7.58-7.64(3H, m), 8.05(1H, s), 9.12(1H, s), 9.23(1H, t, J=5.5Hz).【０７９３】
参考例Ｒ−１．１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−５−カルボキシリックアシッド    （５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−アミド
参考例Ａ−２６と同様の手法により、製造例Ｒ−７に記載の１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−５−カルボキシリックアシッド（１５ｍｇ，９３μｍｏｌ）および製造例２６に記載のＣ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イル）−メチルアミン（１９ｍｇ，９３μｍｏｌ）から標記化合物（２２ｍｇ，６３μｍｏｌ，６８％）を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）によりトリフルオロ酢酸塩として得た。
MS m/e (ESI) 350.26(MH+)【０７９４】
参考例Ｒ−２．６−アミノ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−５−カルボキシリックアシッド  （５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−アミド
製造例Ｒ−２に記載の６−アミノ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−５−カルボキシリックアシッド  エチルエステル（９５ｍｇ, ０．４６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ, ５ｍｍｏｌ）を加え、３時間、油浴９８℃にて加熱した。反応液を放冷後、反応液が１／３になるまで濃縮し、１Ｎ塩酸で中和してさらに濃縮した。得られた粗生成物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に懸濁させ、トリエチルアミン（０．０９６ｍＬ, ０．６９ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（１５３ｍｇ, ０．３５ｍｍｏｌ）および製造例２６に記載のＣ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イル）−メチルアミン(７１ｍｇ, ０．３５ｍｍｏｌ)を加え、室温で１５時間攪拌した。反応終了後、反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製し、標記化合物（３１ｍｇ, ０．０８５ｍｍｏｌ, １８．５％）を得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.49 (2H, d, J=5.6Hz), 6.24 (1H, dd, J=2.0, 3.6Hz), 6.50 (1H, d, J=4.0Hz), 6.78 (1H, d, J=4.0Hz), 6.80 (2H, brs), 7.04 (1H, dd, J=2.0, 3.2Hz), 7.07−7.16 (3H, m), 7.35−7.41 (2H, m), 8.14 (1H, s), 8.91−8.95 (1H, m), 11.0(1H, brs).【０７９５】
参考例Ｓ−１．ピロロ[３，２−ｂ]ピリジン−１−カルボキシリックアシッド  ３−フェノキシ−ベンジルアミド
製造例Ｓ−４に記載の１Ｈ−ピロロ[３，２−ｂ]ピリジン(４４ｍｇ, ０．３７ｍｍｏｌ)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（１８ｍｇ, ０．４５ｍｍｏｌ, ６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）を加えて、室温で３０分攪拌した。次に、製造例７５記載の（４−フェノキシ−ベンジル）−カルバミックアシッド  フェニルエステル（１４３ｍｇ, ０．４５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間攪拌した。反応終了後、飽和食塩水に反応液を注ぎ、酢酸エチルで抽出して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、標記化合物（１１ｍｇ, ０．０３２ｍｍｏｌ, ８．７％）を得た。
1H−NMR Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.16 (2H, d, J=6.0 Hz), 6.49 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.56  (1H, dd, J=2.0, 8.0 Hz), 6.65−6.73 (3H, m), 6.77−6.85 (2H, m), 6.93 (1H, dd, J=4.4, 8.0 Hz), 7.01−7.06 (3H, m), 7.85 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.10−8.17 (2H, m), 8.58 (1H, t, J=6.0 Hz).【０７９６】
参考例Ｔ−１．６−アミノ−チエノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−カルボキシリックアシッド  （５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−アミド
参考例Ａ−２６と同様の手法により、製造例Ｔ−６に記載の６−アミノ−チエノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−カルボキシリックアシッド（２０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）および製造例２６に記載のＣ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イル）−メチルアミン（２１ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）から標記化合物（３０ｍｇ，７８μｍｏｌ，７６％）を白色固体として得た。
MS m/e (ESI) 382.35(MH+)
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.52 (2H, d, J=6.0Hz), 6.52 (1H, d, J=3.7Hz), 6.81 (1H, d, J=3.7Hz), 7.09−7.19 (6H, m), 7.33 (1H, dd, J=1.1, 5.9Hz), 7.39 (2H, t, J=8.6Hz), 8.34 (1H, s), 9.21 (1H, m).【０７９７】
参考例Ｔ−２．チエノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−カルボキシリックアシッド  （５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−アミド
製造例Ｔ−１０に記載のチエノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−カルボキシリックアシッド  メチルエステル（４．０ｍｇ，２１μｍｏｌ）、水酸化リチウム  一水和物（０．９ｍｇ，２１μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）、メタノール（５０μｌ）および水（５０μｌ）の混合溶媒に溶解し、加熱還流下、１時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却後、減圧留去し、チエノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−カルボキシリックアシッドをリチウム塩として得た。
続いて、得られたチエノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−カルボキシリックアシッドのリチウム塩、製造例２６に記載のＣ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イル）−メチルアミン（４．７ｍｇ，２３μｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（１４ｍｇ，３２μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９μｌ，６３μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解し、室温で２時間攪拌した。反応溶液に水と酢酸エチルを加え、有機層を分配し、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合物（３．０ｍｇ，８．２μｍｏｌ，４０％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm) : 4.75 (2H, d, J=5.2Hz), 6.40 (1H, d, J=3.6Hz), 6.77 (1H, s), 6.93 (1H, d, J=3.2Hz), 7.08−7.12 (3H, m), 7.30−7.34 (3H, m), 7.62 (1H, d, J=6.4Hz), 8.51 (1H, d, J=2.0Hz), 8.92 (1H, d, J=2.0Hz).【０７９８】
参考例Ｕ−１．５−アミノ−チエノ[３，２−ｂ]ピリジン−６−カルボキシリックアシッド（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−アミド
参考例Ａ−２６と同様の手法により、製造例Ｕ−４に記載の５−アミノ−チエノ[３，２−ｂ]ピリジン−６−カルボキシリックアシッド（５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）および製造例２６に記載のＣ−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イル）−メチルアミン（５３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）から標記化合物（８５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，８７％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.52 (2H, d, J=5.7Hz), 6.52 (1H, d, J=3.7Hz), 6.82 (1H, d, J=3.8Hz), 6.99 (2H, s), 7.10 (2H, d, J=7.5Hz), 7.15 (1H, t, J=7.3Hz), 7.18 (1H, d, J=5.5Hz), 7.39 (2H, dd, J=7.3, 8.8Hz), 8.08 (1H , d, J=5.5Hz), 8.49 (1H, s), 9.17 (1H, t, J=5.5Hz).【０７９９】
参考例Ｕ−２．チエノ[３，２−ｂ]ピリジン−６−カルボキシリックアシッド  （５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−アミド
製造例Ｔ−１０と同様の手法により、製造例Ｕ＋−２に記載のトリフルオロメタンスルホニックアシッド  ６−（（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−カルバモイル）−チエノ[３，２−ｂ]ピリジン−５−イルエステル（１１ｍｇ，２１μｍｏｌ）から標記化合物（７ｍｇ，１９μｍｏｌ，８９％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm) : 4.57 (2H, d, J=5.7Hz), 6.50 (1H, d, J=3.7Hz), 6.81 (1H, d, J=3.7Hz), 7.08 (2H, d, J=8.1Hz), 7.12 (1H, t, J=7.5Hz), 7.36 (2H, t, J=7.7Hz), 7.62 (1H, d, J=5.7Hz), 8.31 (1H, d, J=5.5Hz), 8.90 (1H, s), 9.08 (1H, d, J=2.0Hz), 9.32−9.38 (1H, m).【０８００】
参考例Ｖ−１．１Ｈ−インド−ル−５−カルボキシリックアシッド  ３−フェノキシベンジルアミド
参考例Ｈ−１と同様の手法により、１Ｈ−インドール−５−カルボキシリックアシッドおよび製造例４に記載の３−フェノキシベンジルアミンから標記化合物を得た。
MS m/e(ESI) 343.15(MH+)【０８０１】
以上の参考例において得られた代表的化合物の構造式を以下の表２〜表５に示す。【０８０２】
【表２】
2006016548.tif 000030
【０８０３】
【表３】
2006016548.tif 000031
【０８０４】
【表４】
2006016548.tif 000032
【０８０５】
【表５】
2006016548.tif 000033
【産業上の利用可能性】
【０８０６】
本発明に係るヘテロ環化合物（Ｉ−ａ）もしくはその塩またはそれらの水和物は、抗マラリア剤として極めて有用である。
【国際調査報告】
2006016548.tif 000042
2006016548.tif 000043