(57)【要約】本発明は、増殖因子受容体チロシンキナーゼ阻害活性を有し、癌の予防・治療に有用であり、低毒性で、かつ、医薬品として十分満足できる下記式2005095419.tif 000156［式中、Ａはそれぞれ置換されていてもよいアリール基またはヘテロアリール基を、Ｒ１は炭素を介して結合する基を、Ｒ２は水素または脂肪族炭化水素基を、Ｘは−ＮＲ３−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＣＨＲ３−（式中、Ｒ３は水素または脂肪族炭化水素基を表す）を示す。］で表される化合物もしくはその塩又はそのプロドラッグを提供することを目的とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
2005095419.tif 000147
［式中、Ａはそれぞれ置換されていてもよいアリール基またはヘテロアリール基を、Ｒ１は炭素を介して結合する基を、Ｒ２は水素原子または脂肪族炭化水素基を、Ｘは−ＮＲ３−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＣＨＲ３−（式中、Ｒ３は水素原子または脂肪族炭化水素基を表す）を示す。］
で表される化合物またはその塩（但し、２−メチル−Ｎ−フェニル［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２，５−ジメチル−Ｎ−フェニル［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、Ｎ−（４−クロロフェニル）−２，５−ジメチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２，５−ジメチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２，５−ジメチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２，５−ジメチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２，５−ジメチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、およびＮ−（２，６−ジメチルフェニル）−２，５−ジメチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミンを除く）。
【請求項２】
請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項３】
Ａが、式−Ｙ−Ｂ（式中、Ｙは単結合またはスペーサーを、Ｂはそれぞれ置換されていてもよいアリール基または複素環基を表す）で示される基で置換され、更に置換されていてもよいアリール基である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、カルバモイル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ４−１２架橋環式炭化水素基、Ｃ６−１８アリール基、Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基、複素環基、または複素環−Ｃ１−４アルキル基である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、水素原子である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、式−Ｙ−Ｂ（式中、Ｙは単結合またはスペーサーを、Ｂはそれぞれ置換されていてもよいアリール基または複素環基を表す）で示される基で置換され、更に置換されていてもよいアリール基であり；Ｒ１が、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、カルバモイル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ４−１２架橋環式炭化水素基、Ｃ６−１８アリール基、Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基、複素環基、または複素環−Ｃ１−４アルキル基であり；Ｒ２が水素原子である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ａが（ｉ）芳香環を有する基で置換されたアリール基または（ｉｉ）置換されていてもよいヘテロアリール基である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
式：
2005095419.tif 000148
［式中、Ｂ１は置換されていてもよいＣ６−１８アリール環を、Ｃ１は置換されていてもよいＣ６−１８アリール基を、Ｒ１ａは炭素原子を介して結合する基を、Ｒ２ａは水素原子または脂肪族炭化水素基を、Ｒ３ａは水素原子または脂肪族炭化水素基を示す。］で表される化合物またはその塩。
【請求項９】
式：
2005095419.tif 000149
［式中、Ｂ２は置換されていてもよいＣ６−１８アリール環を、Ｃ２は置換されていてもよいＣ６−１８アリール基を、Ｒ１ｂは炭素原子を介して結合する基を、Ｒ２ｂは水素原子または脂肪族炭化水素基を、Ｒ３ｂは水素原子または脂肪族炭化水素基を、Ｚｂは置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基を示す。］で表される化合物またはその塩。
【請求項１０】
式：
2005095419.tif 000150
［式中、Ｂ３は置換されていてもよいＣ６−１８アリール環を、Ｃ３は置換されていてもよい複素環基を、Ｒ１ｃは炭素原子を介して結合する基を、Ｒ２ｃは水素原子または脂肪族炭化水素基を、Ｒ３ｃは水素原子または脂肪族炭化水素基を示す。］で表される化合物またはその塩。
【請求項１１】
式：
2005095419.tif 000151
［式中、Ｂ４は置換されていてもよいＣ６−１８アリール環を、Ｃ４は置換されていてもよい複素環基を、Ｒ１ｄは炭素原子を介して結合する基を、Ｒ２ｄは水素原子または脂肪族炭化水素基を、Ｒ３ｄは水素原子または脂肪族炭化水素基を、Ｚｄは置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基を示す。］で表される化合物またはその塩。
【請求項１２】
Ｒ１が置換されていてもよいＣ６−１８アリール基または置換されていてもよいＣ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基である請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ａが
（ｉ）
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、および
（ｃ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルオキシ
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１８アリール−オキシ基、
（ｉｉ）
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、および
（ｃ）シアノ
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル−オキシ基（当該Ｃ１−４アルキルはハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルで置換されていてもよい）、
（ｉｉｉ）Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし８員の複素環−オキシ基、
（ｉｖ）窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし８員の複素環−Ｃ１−３アルキル−オキシ基、
（ｖ）Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基、
（ｖｉ）ハロゲン原子、
（ｖｉｉ）
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、および
（ｃ）Ｃ１−４アルキルオキシ
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、および
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−４アルキルオキシ基、
からなる群から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１８アリール基であり、
Ｒ１が
（ｉ）
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）−ＮＲ８−ＣＯ−Ｃ１−４アルキル、および
（ｄ）−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
〔式中、ｎは１〜４の整数を、Ｒ８は水素原子またはＣ１−４アルキル基を示す。〕
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基、
（ｉｉ）Ｃ３−８シクロアルキル基、
（ｉｉｉ）
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）−ＮＲ６Ｒ７、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（ｆ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｇ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ｈ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８−ＣＯ−Ｃ１−４アルキル、
（ｉ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｊ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（ｋ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｌ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ｍ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−ＣＯ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ｎ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｐ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７、および
（ｑ）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし８員の複素環−Ｃ１−４アルキル基、
〔式中、ｍは０〜４の整数を、ｎは１〜４の整数を、ｍあるいはｎが２以上のとき、その一部の−ＣＨ２ＣＨ２−が−ＣＨ＝ＣＨ−と置き換わっていてもよい。
Ｒ６およびＲ７は同一または異なり水素原子、またはＣ１−４アルキル基を示す。
Ｒ８は水素原子、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルキル−カルボニル基を示す。〕
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１８アリール基、
（ｉｖ）
（ａ）ニトロ、および
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基、
（ｖ）
（ａ）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７、
（ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（ｄ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（ｆ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７、および
（ｇ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−複素環基、
〔式中、ｍは０〜４の整数を、ｎは１〜４の整数を、ｍあるいはｎが２以上のとき、その一部の−ＣＨ２ＣＨ２−が−ＣＨ＝ＣＨ−と置き換わっていてもよい。
Ｒ６およびＲ７は同一または異なり水素原子、またはヒドロキシを有していてもよいＣ１−４アルキル基を示す。
Ｒ８は水素原子またはＣ１−４アルキル基を示す。〕
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいカルバモイル基、
（ｖｉ）
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７、および
（ｃ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
〔式中、ｎは１〜４の整数を、ｎが２以上のとき、その一部の−ＣＨ２ＣＨ２−が−ＣＨ＝ＣＨ−と置き換わっていてもよい。
Ｒ６およびＲ７は同一または異なり水素原子、またはＣ１−４アルキル基を示す。〕
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい５ないし８員環状アミノ−カルボニル基、
（ｖｉｉ）
（ａ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、および
（ｂ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
〔式中、ｍは０〜４の整数を、ｎは１〜４の整数を、Ｒ８は水素原子またはＣ１−４アルキル基を示す。〕
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし８員の複素環基、または
（ｖｉｉｉ）ヒドロキシで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし８員の複素環−Ｃ１−４アルキル基であり、
Ｒ２が水素原子であり、
Ｘは−ＮＲ３−であり、
Ｒ３が水素原子またはＣ１−３アルキル基である請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｂ１がハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環であり、
Ｃ１が
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、および
（ｃ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルオキシ
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１８アリール基であり、
Ｒ１ａが
（ｉ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ
〔式中、ｍは０〜４の整数を、ｎは１〜４の整数を、Ｒ８は水素原子またはＣ１−４アルキルを示す〕
で置換されていてもよいＣ６−１８アリール基、または
（ｉｉ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ
〔式中、ｍは０〜４の整数を、ｎは１〜４の整数を示す〕
で置換されていてもよいカルバモイル基であり、
Ｒ２ａが水素原子であり、
Ｒ３ａが水素原子である請求項８記載の化合物。
【請求項１５】
Ｂ２が
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキル、および
（ｃ）Ｃ１−４アルキルオキシ
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり、
Ｃ２が
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、および
（ｃ）シアノ
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１８アリール基であり、
Ｒ１ｂが
（ｉ）
（ａ）−ＮＲ８−ＣＯ−Ｃ１−４アルキル、および
（ｂ）−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
〔式中、ｎは１〜４の整数を、Ｒ８は水素原子またはＣ１−４アルキル基を示す。〕
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基、
（ｉｉ）Ｃ３−８シクロアルキル基、
（ｉｉｉ）
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（ｄ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８−ＣＯ−Ｃ１−４アルキル、
（ｇ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｈ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（ｉ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｊ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ｋ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−ＣＯ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ｌ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ｍ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、および
（ｎ）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし８員の複素環−Ｃ１−４アルキル基、
〔式中、ｍは０〜４の整数を、ｎは１〜４の整数を、Ｒ８は水素原子またはＣ１−４アルキル基を示す。〕
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１８アリール基、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいＣ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基、
（ｖ）
（ａ）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７、
（ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（ｆ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７、および
（ｇ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−複素環基、
〔式中、ｎは１〜４の整数を、ｎが２以上のとき、その一部の−ＣＨ２ＣＨ２−が−ＣＨ＝ＣＨ−と置き換わっていてもよい。
Ｒ６およびＲ７は同一または異なり水素原子、またはヒドロキシを有していてもよいＣ１−４アルキル基を示す。
Ｒ８は水素原子またはＣ１−４アルキル基を示す。〕
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいカルバモイル基、
（ｖｉ）
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７、および
（ｃ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
〔式中、ｎは１〜４の整数を、ｎが２以上のとき、その一部の−ＣＨ２ＣＨ２−が−ＣＨ＝ＣＨ−と置き換わっていてもよい。
Ｒ６およびＲ７は同一または異なり水素原子、またはＣ１−４アルキル基を示す。〕
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい５ないし８員環状アミノ−カルボニル基、
（ｖｉｉ）
（ａ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（ｂ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、および
（ｃ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ
〔式中、ｍは０〜４の整数を、ｎは１〜４の整数を、Ｒ８は水素原子またはＣ１−４アルキル基を示す。〕
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし８員の複素環基、または
（ｖｉｉｉ）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ
〔式中、ｎは１〜４の整数を示す。〕
で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし８員の複素環−Ｃ１−４アルキル基であり、
Ｒ２ｂが水素原子であり、
Ｒ３ｂが水素原子であり、
Ｚｂがハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルで置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基である請求項９記載の化合物。
【請求項１６】
Ｂ３がＣ１−４アルキルで置換されていてもよいベンゼン環であり、
Ｃ３がＣ１−４アルキルで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし８員の複素環基であり、
Ｒ１ｃが
（ｉ）
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、および
（ｃ）−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
〔式中、ｎは１〜４の整数を、Ｒ８は水素原子またはＣ１−４アルキル基を示す。〕
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基、
（ｉｉ）
（ａ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（ｃ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８−ＣＯ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｇ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７、
（ｈ）−ＮＲ６Ｒ７、および
（ｉ）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし８員の複素環−Ｃ１−４アルキル基、
〔式中、ｍは０〜４の整数を、ｎは１〜４の整数を、ｍあるいはｎが２以上のとき、その一部の−ＣＨ２ＣＨ２−が−ＣＨ＝ＣＨ−と置き換わっていてもよい。
Ｒ６およびＲ７は同一または異なり水素原子、またはＣ１−４アルキル基を示す。
Ｒ８は水素原子、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルキル−カルボニル基を示す。〕
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１８アリール基、
（ｉｉｉ）
（ａ）ニトロ、および
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基、
（ｉｖ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
〔式中、ｎは１〜４の整数を示す。〕
で置換されていてもよいカルバモイル基、
（ｖ）ヒドロキシで置換されていてもよい５ないし８員環状アミノ−カルボニル基、または
（ｖｉ）ヒドロキシで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし８員の複素環−Ｃ１−４アルキル基であり、
Ｒ２ｃが水素原子であり、
Ｒ３ｃが水素原子である請求項１０記載の化合物。
【請求項１７】
Ｂ４がハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環であり、
Ｃ４が窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし８員の複素環基であり、
Ｒ１ｄが−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ
〔式中、ｍは０〜４の整数を、ｎは１〜４の整数を、Ｒ８は水素原子またはＣ１−４アルキルを示す〕で置換されていてもよいＣ６−１８アリール基であり、
Ｒ２ｄが水素原子であり、
Ｒ３ｄが水素原子であり、
ＺｄがＣ１−４アルキレン基である請求項１１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−［３−（｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、
７−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド、
２−（｛４−［７−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンジル｝アミノ）エタノール、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−（４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−（４−｛［（３−メトキシプロピル）アミノ］メチル｝フェニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、
Ｎ−［２−（｛４−［７−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンジル｝アミノ）エチル］アセトアミド、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−［４−（｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、
Ｎ−｛２−［｛４−［７−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンジル｝（メチル）アミノ］エチル｝アセトアミド、
２−メトキシ−Ｎ−｛４−［７−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンジル｝アセトアミド、
７−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−（２−｛［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アミノ｝エチル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛２−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝−７−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド、
７−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−｛２−［（３−ヒドロキシプロパノイル）アミノ］エチル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−（｛４−［（２Ｅ）−４−メトキシブタ−２−エノイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、
Ｎ−｛３−［７−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−２−ヒドロキシアセトアミド、または
Ｎ−｛４−［７−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−Ｎ’−［２−（メチルスルホニル）エチル］尿素、
あるいはその塩である請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
式：
2005095419.tif 000152
［式中、Ｌは脱離基を示し、その他の記号は請求項１と同意義を表す。］で表される化合物またはその塩と
式：Ｇ−Ｘ−Ａ［式中、Ｇは水素原子または金属原子を示し、その他の記号は請求項１と同意義を表す。但し、Ｘが−ＣＨＲ３−（式中の記号は請求項１と同意義を表す。）を示すとき、Ｇは金属原子を示す。］で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする式（Ｉ）で表される化合物またはその塩の製造法。
【請求項２０】
式：
2005095419.tif 000153
［式中、Ａはそれぞれ置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを、Ｒ１は炭素を介して結合する基を、Ｒ２は、水素または脂肪族炭化水素基を、Ｘは−ＮＲ３−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＣＨＲ３−（式中、Ｒ３は水素または脂肪族炭化水素基を表す）を示す。］で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグからなる医薬。
【請求項２１】
チロシンキナーゼ阻害剤である請求項２０記載の医薬。
【請求項２２】
癌の予防・治療剤である請求項２０記載の医薬。
【請求項２３】
癌が乳癌、前立腺癌、肺癌、膵癌または腎臓癌である請求項２２記載の医薬。
【請求項２４】
哺乳動物に対して、式：
2005095419.tif 000154
［式中、Ａはそれぞれ置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを、Ｒ１は炭素を介して結合する基を、Ｒ２は、水素または脂肪族炭化水素基を、Ｘは−ＮＲ３−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＣＨＲ３−（式中、Ｒ３は水素または脂肪族炭化水素基を表す）を示す。］で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする癌の予防・治療方法。
【請求項２５】
癌の予防・治療剤を製造するための、式：
2005095419.tif 000155
［式中、Ａはそれぞれ置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを、Ｒ１は炭素を介して結合する基を、Ｒ２は、水素または脂肪族炭化水素基を、Ｘは−ＮＲ３−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＣＨＲ３−（式中、Ｒ３は水素または脂肪族炭化水素基を表す）を示す。］で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、増殖因子受容体チロシンキナーゼ阻害活性を有し、癌の予防・治療に有用なチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン誘導体、その製造法および用途に関する。
【背景技術】  細胞増殖因子および増殖因子受容体の遺伝子はプロトオンコジーンと呼ばれ、ヒト腫瘍の病態に重要な役割を果たしている。上皮細胞増殖因子受容体ファミリー（ｅｒｂＢ）はＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４を含み、Ｉ型の受容体型チロシンリン酸化酵素である。これらｅｒｂＢファミリーは多様な細胞群で発現しており、細胞の増殖、分化、細胞死抑制（アポトーシス抑制）の制御に深く関与している。例えばＥＧＦＲ、ＨＥＲ２の高発現、受容体の恒常的活性化は実験的に細胞を形質転換させることが知られている。
また、両受容体各々の高発現、同時発現は様々な癌患者において予後不良因子である事も明らかとなっている。
これら受容体にはＥＧＦ、ＴＧＦαなど多くのペプチド性リガンドが結合し、リガンド結合は受容体のホモもしくはヘテロ２量体化を促す。これは受容体の自己リン酸化、もしくは相互リン酸化からリン酸化酵素活性の上昇を誘導し、特定リン酸化チロシン残基への結合タンパクを介して下流情報伝達系（ＭＡＰＫ、Ａｋｔ）の活性化を起こす。これが、上記、細胞増殖、分化、細胞死抑制などの受容体活性の本体であり、癌における受容体高発現、また局所的なリガンド濃度の上昇による癌悪性化の正体と考えられている。
数多くの癌において、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２の高発現が知られている。例えば乳癌（２０−３０％）、卵巣癌（２０−４０％）、非小細胞肺癌（３０−６０％）、大腸癌（４０−８０％）、前立腺癌（１０−６０％）、膀胱癌（３０−６０％）、腎癌（２０−４０％）などである。また受容体発現と予後には相関があり、乳癌、非小細胞肺癌などでは受容体発現が予後不良因子である。
近年、ヒト化抗ＨＥＲ２抗体（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）のＨＥＲ２高発現乳癌に対する臨床使用、抗ＥＧＦＲ抗体の臨床試験、また幾つかの低分子受容体酵素阻害薬の臨床試験は、これらＨＥＲ２、ＥＧＦＲ受容体に対する薬物の癌治療薬としての可能性を示した。これら薬物は臨床、非臨床試験において腫瘍増殖阻害作用を示すが、この時、受容体酵素活性の阻害と下流情報伝達系の抑制を誘導する事が知られている。従いＥＧＦＲまたＨＥＲ２キナーゼの阻害、活性化の阻害は癌治療薬として有効である。
ＨＥＲ２／ＥＧＦＲキナーゼをはじめとする受容体型チロシンキナーゼを阻害する化合物としては、縮合複素環化合物（例えば、ＷＯ９７／１３７７１、ＷＯ９８／０２４３７、ＷＯ９６／４０１４２、ＷＯ００／４４７２８、ＵＳ２００４／０２４２６０４参照）、キナゾリン誘導体（例えば、ＷＯ０２／０２５５２、ＷＯ０１／９８２７７、ＷＯ０３／０４９７４０、ＷＯ０３／０５０１０８参照）、チエノピリミジン誘導体（例えば、ＷＯ０３／０５３４４６参照）、芳香族アゾール誘導体（例えば、ＷＯ９８／００３６４８、ＷＯ０１／０７７１０７、ＷＯ０３／０３１４４２参照）等が知られているが、現在までにＨＥＲ２キナーゼ阻害物質が癌の治療薬として上市された例はない。チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン誘導体については、いくつか合成の文献（例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ６，３５２−３５５（１９５８）、Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ  １９８６，１２５５−１２６１参照）があるが、それら文献にはチロシンキナーゼを阻害する作用や癌の予防・治療剤としての用途を記載したものはない。
【発明の開示】
本発明は、優れたチロシンキナーゼ阻害作用を有し、低毒性であり、かつ医薬品として十分満足できる化合物を提供することを目的とする。
本発明者らは、鋭意研究の結果、下記の式（Ｉａ）で示される化合物またはその塩（本明細書中、化合物（Ｉａ）と称する場合がある。）が優れたチロシンキナーゼ阻害作用を有することを見出し、さらなる研究により本発明を完成させるに至った。なお、化合物（Ｉａ）の中で、下記の式（Ｉ）で表される化合物またはその塩（本明細書中、化合物（Ｉ）と称する場合がある。）は新規の化合物である。
すなわち、本発明は、
［１］  式：
2005095419.tif 000002
［式中、Ａはそれぞれ置換されていてもよいアリール基またはヘテロアリール基を、Ｒ１は炭素を介して結合する基を、Ｒ２は水素原子または脂肪族炭化水素基を、Ｘは−ＮＲ３−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＣＨＲ３−（式中、Ｒ３は水素原子または脂肪族炭化水素基を表す）を示す。］
で表される化合物またはその塩（但し、２−メチル−Ｎ−フェニル［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２，５−ジメチル−Ｎ−フェニル［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、Ｎ−（４−クロロフェニル）−２，５−ジメチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２，５−ジメチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２，５−ジメチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２，５−ジメチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２，５−ジメチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、およびＮ−（２，６−ジメチルフェニル）−２，５−ジメチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミンを除く）、
［２］  上記［１］記載の化合物のプロドラッグ、
［３］  Ａが、式−Ｙ−Ｂ（式中、Ｙは単結合またはスペーサーを、Ｂはそれぞれ置換されていてもよいアリール基または複素環基を表す）で示される基で置換され、更に置換されていてもよいアリール基である上記［１］記載の化合物、
［４］  Ｒ１が、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、カルバモイル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ４−１２架橋環式炭化水素基、Ｃ６−１８アリール基、Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基、複素環基、または複素環−Ｃ１−４アルキル基である上記［１］記載の化合物、
［５］  Ｒ２が、水素原子である上記［１］記載の化合物、
［６］  Ａが、式−Ｙ−Ｂ（式中、Ｙは単結合またはスペーサーを、Ｂはそれぞれ置換されていてもよいアリール基または複素環基を表す）で示される基で置換され、更に置換されていてもよいアリール基であり；Ｒ１が、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、カルバモイル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ４−１２架橋環式炭化水素基、Ｃ６−１８アリール基、Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基、複素環基、または複素環−Ｃ１−４アルキル基であり；Ｒ２が水素原子である上記［１］記載の化合物、
［７］  Ａが（ｉ）芳香環を有する基で置換されたアリール基または（ｉｉ）置換されていてもよいヘテロアリール基である上記［１］記載の化合物、
［８］  式：
2005095419.tif 000003
［式中、Ｂ１は置換されていてもよいＣ６−１８アリール環を、Ｃ１は置換されていてもよいＣ６−１８アリール基を、Ｒ１ａは炭素原子を介して結合する基を、Ｒ２ａは水素原子または脂肪族炭化水素基を、Ｒ３ａは水素原子または脂肪族炭化水素基を示す。］で表される化合物またはその塩、
［９］  式：
2005095419.tif 000004
［式中、Ｂ２は置換されていてもよいＣ６−１８アリール環を、Ｃ２は置換されていてもよいＣ６−１８アリール基を、Ｒ１ｂは炭素原子を介して結合する基を、Ｒ２ｂは水素原子または脂肪族炭化水素基を、Ｒ３ｂは水素原子または脂肪族炭化水素基を、Ｚｂは置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基を示す。］で表される化合物またはその塩、
［１０］  式：
2005095419.tif 000005
［式中、Ｂ３は置換されていてもよいＣ６−１８アリール環を、Ｃ３は置換されていてもよい複素環基を、Ｒ１ｃは炭素原子を介して結合する基を、Ｒ２ｃは水素原子または脂肪族炭化水素基を、Ｒ３ｃは水素原子または脂肪族炭化水素基を示す。］で表される化合物またはその塩、
［１１］  式：
2005095419.tif 000006
［式中、Ｂ４は置換されていてもよいＣ６−１８アリール環を、Ｃ４は置換されていてもよい複素環基を、Ｒ１ｄは炭素原子を介して結合する基を、Ｒ２ｄは水素原子または脂肪族炭化水素基を、Ｒ３ｄは水素原子または脂肪族炭化水素基を、Ｚｄは置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基を示す。］で表される化合物またはその塩、
［１２］  Ｒ１が置換されていてもよいＣ６−１８アリール基または置換されていてもよいＣ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基である上記［１］記載の化合物、
［１３］  Ａが
（ｉ）
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、および
（ｃ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルオキシ
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１８アリール−オキシ基、
（ｉｉ）
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、および
（ｃ）シアノ
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル−オキシ基（当該Ｃ１−４アルキルはハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルで置換されていてもよい）、
（ｉｉｉ）Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし８員の複素環−オキシ基、
（ｉｖ）窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし８員の複素環−Ｃ１−３アルキル−オキシ基、
（ｖ）Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基、
（ｖｉ）ハロゲン原子、
（ｖｉｉ）
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、および
（ｃ）Ｃ１−４アルキルオキシ
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、および
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−４アルキルオキシ基、
からなる群から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１８アリール基であり、
Ｒ１が
（ｉ）
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）−ＮＲ８−ＣＯ−Ｃ１−４アルキル、および
（ｄ）−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
〔式中、ｎは１〜４の整数を、Ｒ８は水素原子またはＣ１−４アルキル基を示す。〕
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基、
（ｉｉ）Ｃ３−８シクロアルキル基、
（ｉｉｉ）
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）−ＮＲ６Ｒ７、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（ｆ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｇ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ｈ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８−ＣＯ−Ｃ１−４アルキル、
（ｉ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｊ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（ｋ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｌ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ｍ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−ＣＯ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ｎ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｐ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７、および
（ｑ）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし８員の複素環−Ｃ１−４アルキル基（例、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）、
〔式中、ｍは０〜４の整数を、ｎは１〜４の整数を、ｍあるいはｎが２以上のとき、その一部の−ＣＨ２ＣＨ２−が−ＣＨ＝ＣＨ−と置き換わっていてもよい。
Ｒ６およびＲ７は同一または異なり水素原子、またはＣ１−４アルキル基を示す。
Ｒ８は水素原子、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルキル−カルボニル基を示す。〕
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１８アリール基、
（ｉｖ）
（ａ）ニトロ、および
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基、
（ｖ）
（ａ）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７、
（ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（ｄ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（ｆ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７、および
（ｇ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−複素環基（例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし８員の複素環基）、
〔式中、ｍは０〜４の整数を、ｎは１〜４の整数を、ｍあるいはｎが２以上のとき、その一部の−ＣＨ２ＣＨ２−が−ＣＨ＝ＣＨ−と置き換わっていてもよい。
Ｒ６およびＲ７は同一または異なり水素原子、またはヒドロキシを有していてもよいＣ１−４アルキル基を示す。
Ｒ８は水素原子またはＣ１−４アルキル基を示す。〕
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいカルバモイル基、
（ｖｉ）
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７、および
（ｃ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
〔式中、ｎは１〜４の整数を、ｎが２以上のとき、その一部の−ＣＨ２ＣＨ２−が−ＣＨ＝ＣＨ−と置き換わっていてもよい。
Ｒ６およびＲ７は同一または異なり水素原子、またはＣ１−４アルキル基を示す。〕
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい５ないし８員環状アミノ−カルボニル基、
（ｖｉｉ）
（ａ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、および
（ｂ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
〔式中、ｍは０〜４の整数を、ｎは１〜４の整数を、Ｒ８は水素原子またはＣ１−４アルキル基を示す。〕
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし８員の複素環基、または
（ｖｉｉｉ）ヒドロキシで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし８員の複素環−Ｃ１−４アルキル基（例、ピペリジノメチル）であり、
Ｒ２が水素原子であり、
Ｘは−ＮＲ３−であり、
Ｒ３が水素原子またはＣ１−３アルキル基である上記［１］記載の化合物、
［１４］  Ｂ１がハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環であり、
Ｃ１が
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、および
（ｃ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルオキシ
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１８アリール基（例、フェニル基）であり、
Ｒ１ａが
（ｉ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ
〔式中、ｍは０〜４の整数（好ましくは１〜３の整数）を、ｎは１〜４の整数を、Ｒ８は水素原子またはＣ１−４アルキルを示す〕
で置換されていてもよいＣ６−１８アリール基、または
（ｉｉ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ
〔式中、ｍは０〜４の整数（好ましくは１〜３の整数）を、ｎは１〜４の整数を示す〕
で置換されていてもよいカルバモイル基であり、
Ｒ２ａが水素原子であり、
Ｒ３ａが水素原子である上記［８］記載の化合物、
［１５］  Ｂ２が
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキル、および
（ｃ）Ｃ１−４アルキルオキシ
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり、
Ｃ２が
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、および
（ｃ）シアノ
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１８アリール基（例、フェニル基）であり、
Ｒ１ｂが
（ｉ）
（ａ）−ＮＲ８−ＣＯ−Ｃ１−４アルキル、および
（ｂ）−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
〔式中、ｎは１〜４の整数を、Ｒ８は水素原子またはＣ１−４アルキル基を示す。〕
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基、
（ｉｉ）Ｃ３−８シクロアルキル基、
（ｉｉｉ）
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（ｄ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８−ＣＯ−Ｃ１−４アルキル、
（ｇ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｈ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（ｉ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｊ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ｋ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−ＣＯ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ｌ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ｍ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、および
（ｎ）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし８員の複素環−Ｃ１−４アルキル基（例、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）、
〔式中、ｍは０〜４の整数（好ましくは１〜３の整数）を、ｎは１〜４の整数を、Ｒ８は水素原子またはＣ１−４アルキル基を示す。〕
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１８アリール基、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいＣ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基、
（ｖ）
（ａ）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７、
（ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（ｆ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７、および
（ｇ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−複素環基（例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし８員の複素環基）、
〔式中、ｎは１〜４の整数を、ｎが２以上のとき、その一部の−ＣＨ２ＣＨ２−が−ＣＨ＝ＣＨ−と置き換わっていてもよい。
Ｒ６およびＲ７は同一または異なり水素原子、またはヒドロキシを有していてもよいＣ１−４アルキル基を示す。
Ｒ８は水素原子またはＣ１−４アルキル基を示す。〕
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいカルバモイル基、
（ｖｉ）
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７、および
（ｃ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
〔式中、ｎは１〜４の整数を、ｎが２以上のとき、その一部の−ＣＨ２ＣＨ２−が−ＣＨ＝ＣＨ−と置き換わっていてもよい。
Ｒ６およびＲ７は同一または異なり水素原子、またはＣ１−４アルキル基を示す。〕
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい５ないし８員環状アミノ−カルボニル基、
（ｖｉｉ）
（ａ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（ｂ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、および
（ｃ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ
〔式中、ｍは０〜４の整数（好ましくは１〜３の整数）を、ｎは１〜４の整数を、Ｒ８は水素原子またはＣ１−４アルキル基を示す。〕
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし８員の複素環基、または
（ｖｉｉｉ）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ
〔式中、ｎは１〜４の整数を示す。〕
で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし８員の複素環−Ｃ１−４アルキル基（例、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）であり、
Ｒ２ｂが水素原子であり、
Ｒ３ｂが水素原子であり、
Ｚｂがハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルで置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基である上記［９］記載の化合物、
［１６］  Ｂ３がＣ１−４アルキルで置換されていてもよいベンゼン環であり、
Ｃ３がＣ１−４アルキルで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし８員の複素環基であり、
Ｒ１ｃが
（ｉ）
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、および
（ｃ）−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
〔式中、ｎは１〜４の整数を、Ｒ８は水素原子またはＣ１−４アルキル基を示す。〕
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基、
（ｉｉ）
（ａ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（ｃ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８−ＣＯ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｇ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７、
（ｈ）−ＮＲ６Ｒ７、および
（ｉ）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし８員の複素環−Ｃ１−４アルキル基（例、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）、
〔式中、ｍは０〜４の整数を、ｎは１〜４の整数を、ｍあるいはｎ（特にｎ）が２以上のとき、その一部の−ＣＨ２ＣＨ２−が−ＣＨ＝ＣＨ−と置き換わっていてもよい。
Ｒ６およびＲ７は同一または異なり水素原子、またはＣ１−４アルキル基を示す。
Ｒ８は水素原子、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルキル−カルボニル基を示す。〕
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１８アリール基、
（ｉｉｉ）
（ａ）ニトロ、および
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基、
（ｉｖ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
〔式中、ｎは１〜４の整数を示す。〕
で置換されていてもよいカルバモイル基、
（ｖ）ヒドロキシで置換されていてもよい５ないし８員環状アミノ−カルボニル基、または
（ｖｉ）ヒドロキシで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし８員の複素環−Ｃ１−４アルキル基（例、ピペリジノメチル）であり、
Ｒ２ｃが水素原子であり、
Ｒ３ｃが水素原子である上記［１０］記載の化合物、
［１７］  Ｂ４がハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環であり、
Ｃ４が窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし８員の複素環基であり、
Ｒ１ｄが−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ
〔式中、ｍは０〜４の整数（好ましくは１〜３の整数）を、ｎは１〜４の整数を、Ｒ８は水素原子またはＣ１−４アルキルを示す〕で置換されていてもよいＣ６−１８アリール基であり、
Ｒ２ｄが水素原子であり、
Ｒ３ｄが水素原子であり、
ＺｄがＣ１−４アルキレン基である上記［１１］記載の化合物、
［１８］  Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−［３−（｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、
７−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド、
２−（｛４−［７−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンジル｝アミノ）エタノール、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−（４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−（４−｛［（３−メトキシプロピル）アミノ］メチル｝フェニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、
Ｎ−［２−（｛４−［７−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンジル｝アミノ）エチル］アセトアミド、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−［４−（｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、
Ｎ−｛２−［｛４−［７−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンジル｝（メチル）アミノ］エチル｝アセトアミド、
２−メトキシ−Ｎ−｛４−［７−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンジル｝アセトアミド、
７−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−（２−｛［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アミノ｝エチル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛２−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝−７−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド、
７−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−｛２−［（３−ヒドロキシプロパノイル）アミノ］エチル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−（｛４−［（２Ｅ）−４−メトキシブタ−２−エノイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、
Ｎ−｛３−［７−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−２−ヒドロキシアセトアミド、または
Ｎ−｛４−［７−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−Ｎ’−［２−（メチルスルホニル）エチル］尿素、
あるいはその塩である上記［１］記載の化合物、
［１９］  式：
2005095419.tif 000007
［式中、Ｌは脱離基を示し、その他の記号は上記［１］と同意義を表す。］で表される化合物またはその塩と
式：Ｇ−Ｘ−Ａ［式中、Ｇは水素原子または金属原子を示し、その他の記号は上記［１］と同意義を表す。但し、Ｘが−ＣＨＲ３−（式中の記号は上記［１］と同意義を表す。）を示すとき、Ｇは金属原子を示す。］で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする式（Ｉ）で表される化合物またはその塩の製造法、
［２０］  式：
2005095419.tif 000008
［式中、Ａはそれぞれ置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを、Ｒ１は炭素を介して結合する基を、Ｒ２は、水素または脂肪族炭化水素基を、Ｘは−ＮＲ３−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＣＨＲ３−（式中、Ｒ３は水素または脂肪族炭化水素基を表す）を示す。］で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグからなる医薬、
［２１］  チロシンキナーゼ阻害剤である上記［２０］記載の医薬、
［２２］  癌の予防・治療剤である上記［２０］記載の医薬、
［２３］  癌が乳癌、前立腺癌、肺癌、膵癌または腎臓癌である上記［２２］記載の医薬、
［２４］  哺乳動物に対して、式：
2005095419.tif 000009
［式中、Ａはそれぞれ置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを、Ｒ１は炭素を介して結合する基を、Ｒ２は、水素または脂肪族炭化水素基を、Ｘは−ＮＲ３−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＣＨＲ３−（式中、Ｒ３は水素または脂肪族炭化水素基を表す）を示す。］で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする癌の予防・治療方法、および
［２５］  癌の予防・治療剤を製造するための、式：
2005095419.tif 000010
［式中、Ａはそれぞれ置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを、Ｒ１は炭素を介して結合する基を、Ｒ２は、水素または脂肪族炭化水素基を、Ｘは−ＮＲ３−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＣＨＲ３−（式中、Ｒ３は水素または脂肪族炭化水素基を表す）を示す。］で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用等を提供するものである。
さらに、本発明は
［２６］  Ａが、式−Ｙ−Ｂで表される基、ハロゲン、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−カルボニル、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニルアミノおよびＣ１−４アルキルスルホニルアミノから選択される１〜５個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
（ｉ）Ｃ６−１８アリール基、または
（ｉｉ）環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する、５または６員の芳香族単環式複素環基または８〜１２員の芳香族縮合複素環基（例えば、前記した５または６員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環あるいは前記した５または６員の芳香族単環式複素環基の同一または異なった複素環２個が縮合した複素環）であり、
Ｙが（ｉ）単結合または（ｉｉ）−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＯ−、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ４−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ４−、−Ｎ（ＣＯＲ４）−、−Ｎ（ＣＯ２Ｒ５）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ５）−、−ＣＯ−ＮＲ４−、−ＮＲ４−ＣＯ−、−ＮＲ４−ＣＯ２−、−ＮＲ４−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＲ４−ＳＯ２−および−ＳＯ２−ＮＲ４−［式中、Ｒ４は水素原子またはＣ１−４アルキル基を、Ｒ５はＣ１−４アルキル基を示す］から選ばれるスペーサーであり、
Ｂが、ハロゲン、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−カルボニル、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニルアミノおよびＣ１−４アルキルスルホニルアミノから選択される１〜５個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
（ｉ）Ｃ６−１８アリール基、
（ｉｉ）環系を構成する原子（環原子）として酸素原子、硫黄原子及び窒素源子から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１２員のヘテロアリール基、または
（ｉｉｉ）環系を構成する原子（環原子）として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和もしくは不飽和の脂肪族複素環基であり、
Ｒ１が
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、
（ｄ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｑ、
（ｅ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ１−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ１−複素環基、
（ｇ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ、
（ｈ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−Ｃ１−４アルキル、
（ｉ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−複素環基、
（ｊ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ３−Ｃ１−４アルキル、および
（ｋ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ３−複素環基、
〔式中、ｍは０〜４の整数を、ｎは１〜４の整数を、
Ｑはヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＣＯＮＲ６Ｒ７および−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７を、
Ｚ１およびＺ３はそれぞれ同一または異なって、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ８−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ８）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（ＣＯＲ８）−、−Ｎ（ＣＯ２Ｒ９）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ９）−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ８−ＣＯ−、−ＮＲ８−ＣＯ２−、−ＮＲ８−ＣＯ−ＮＨ−、または−ＮＲ８−ＳＯ２−を、
Ｚ２は−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ８−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ８）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ８−、−Ｎ（ＣＯＲ８）−、−Ｎ（ＣＯ２Ｒ９）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ９）−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ８−、−ＮＲ８−ＣＯ−、−ＮＲ８−ＣＯ２−、−ＮＲ８−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＲ８−ＳＯ２−、または−ＳＯ２−ＮＲ８−を示す。
（ＣＨ２）ｍおよび（ＣＨ２）ｎはハロゲンおよびＣ１−４アルキルから選択される置換基で置換されていてもよく、ｍあるいはｎが２以上のとき、その一部の−ＣＨ２ＣＨ２−が−ＣＨ＝ＣＨ−と置き換わっていてもよい。
Ｒ６およびＲ７は、同一または異なり水素原子、またはヒドロキシを有していてもよいＣ１−４アルキル基を示すか、あるいはＲ６とＲ７が窒素原子とともに３〜８員の飽和あるいは不飽和の脂肪族複素環環を形成する。
また、Ｒ８は水素原子、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルキル−カルボニル基を、Ｒ９はＣ１−４アルキル基を示す。〕
からなる群（以下、置換基群Ｔ）から選択される置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
（ｉ）Ｃ１−８アルキル基、（ｉｉ）Ｃ２−８アルケニル基、（ｉｉｉ）Ｃ２−８アルキニル基、（ｉｖ）カルバモイル基（２個の置換基が隣接する窒素原子とともに３〜８員の飽和あるいは不飽和の脂肪族複素環環を形成してもよい）、（ｖ）Ｃ３−８シクロアルキル基、（ｖｉ）Ｃ４−１２架橋環式炭化水素基、（ｖｉｉ）Ｃ６−１８アリール基、（ｖｉｉｉ）Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基、（ｉｘ）複素環基または（ｘ）複素環−Ｃ１−４アルキル基であり、
Ｒ２が水素原子または炭素数１〜１５（好ましくは、炭素数１〜８）の直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基（例えば、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、カルバモイル基またはＣ３−８シクロアルキル基）であり、
Ｘが−ＮＲ３−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＣＨＲ３−
（式中、Ｒ３は水素原子または炭素数１〜１５（好ましくは、炭素数１〜８）の直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基（例えば、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、カルバモイル基またはＣ３−８シクロアルキル基）を表す）である上記［１］記載の化合物、
［２７］  Ｒ１ａが置換されていてもよいＣ６−１８アリール基または置換されていてもよいＣ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基である上記［８］記載の化合物、
［２８］  Ｒ１ｂが置換されていてもよいＣ６−１８アリール基または置換されていてもよいＣ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基である上記［９］記載の化合物、
［２９］  Ｒ１ｃが置換されていてもよいＣ６−１８アリール基または置換されていてもよいＣ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基である上記［１０］記載の化合物、および
［３０］  Ｒ１ｄが置換されていてもよいＣ６−１８アリール基または置換されていてもよいＣ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基である上記［１１］記載の化合物を提供するものである。
本発明によれば、優れたチロシンキナーゼ阻害作用を有し、低毒性であり、かつ医薬品として十分満足できるチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン誘導体、その製造法および用途が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】  本明細書中、特に記載の無い限り、「アリール基」なる語は、単環式アリール基および縮合多環式アリール基を包含する。「アリール基」としては、例えばＣ６−１８アリール基が挙げられる。「Ｃ６−１８アリール基」としては、例えばフェニル、ビフェニリル、ナフチル、アントリル、フェナントリルおよびアセナフチレニルが挙げられる。
本明細書中、「複素環基」（および置換基中の「複素環−」）としては、例えば、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子等から選ばれた１個以上（好ましくは１〜４個、さらに好ましくは１〜２個）のヘテロ原子を有する８〜１２員の、ヘテロアリールまたは飽和もしくは不飽和の脂肪族複素環基が挙げられる。本明細書中、特に記載の無い限り、「脂肪族炭化水素基」としては、炭素数１〜１５（好ましくは、炭素数１〜８）の直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基が挙げられる。かかる「脂肪族炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、カルバモイル基、Ｃ３−８シクロアルキル基等が挙げられる。
本明細書中、特に記載の無い限り、「ヘテロアリール基」としては、芳香族単環式複素環基（例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの５または６員の芳香族単環式複素環基）および芳香族縮合複素環基（例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズインダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、ブテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジニルなどの８〜１２員の芳香族縮合複素環基）などが挙げられる。当該芳香族縮合複素環基としては、前記した５または６員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環あるいは前記した５または６員の芳香族単環式複素環基の同一または異なった複素環２個が縮合した複素環が好ましい。
本明細書中、特に記載の無い限り、「脂肪族複素環基」としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の脂肪族複素環基などが挙げられる。
本明細書中、特に記載の無い限り、「Ｃ１−８アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルおよびｎ−オクチルなどが挙げられ、なかでも好ましくはＣ１−６アルキル基である。また、本明細書中、特に記載の無い限り、「Ｃ１−４アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルが挙げられる。
本明細書中、特に記載の無い限り、「Ｃ２−８アルケニル基」としては、例えばビニル、（１−または２−）プロペニル、（１−、２−または３−）ブテニル、ペンテニル、オクテニルおよび（１，３−）ブタジエニルが挙げられ、なかでも好ましくはＣ２−４アルケニル基である。
本明細書中、特に記載の無い限り、「Ｃ２−８アルキニル基」としては、例えばエチニル、（１−または２−）プロピニル、（１−、２−または３−）ブチニル、ペンチニルおよびオクチニルが挙げられ、なかでも好ましくはＣ２−４アルキニル基である。
本明細書中、特に記載の無い限り、「Ｃ３−８シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられ、なかでも好ましくはＣ３−６シクロアルキル基である。
本明細書中、特に記載の無い限り、「Ｃ４−１２架橋環式炭化水素基」としては、例えば１−アダマンチル、２−アダマンチル、２−ノルボルナニルおよび５−ノルボルネン−２−イルが挙げられる。
本明細書中、特に記載の無い限り、「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
上記式中、Ａで示される「アリール基」としては、Ｃ６−１８アリール基が好ましく、更にフェニルが好ましい。
Ａで示される「アリール基」または「ヘテロアリール基」は、式−Ｙ−Ｂ（式中、Ｙは単結合またはスペーサーを、Ｂはそれぞれ置換されていてもよいアリール基または複素環基を表す）で表される基で置換されていてもよい。
Ｙで示されるスペーサーとしては、−Ｏ−、−Ｏ−Ｚ−（好ましくは、−ＯＣＨ２−）、−Ｚ−Ｏ−（好ましくは、−ＣＨ２Ｏ−）、−Ｚ−（好ましくは、−ＣＨ２−）、−（ＣＨ２）２−、−ＣＯ−、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ４−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ４−、−Ｎ（ＣＯＲ４）−、−Ｎ（ＣＯ２Ｒ５）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ５）−、−ＣＯ−ＮＲ４−、−ＮＲ４−ＣＯ−、−ＮＲ４−ＣＯ２−、−ＮＲ４−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＲ４−ＳＯ２−および−ＳＯ２−ＮＲ４−［式中、Ｒ４は水素原子、またはＣ１−４アルキル基を、Ｒ５はＣ１−４アルキル基を、Ｚは置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基を示す］が挙げられる。
Ｚで示される「置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基」の「Ｃ１−４アルキレン基」としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンなどが用いられ、なかでもメチレンが好ましい。
「Ｃ１−４アルキレン基」の置換基としては、例えばハロゲン、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキル（例、Ｃ１−４アルキルオキシメチル）、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−カルボニル、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニルアミノおよびＣ１−４アルキルスルホニルアミノなどが用いられ、なかでもハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルなどが好ましい。
Ｙで示されるスペーサーとしては、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−などが好ましい。
Ｂで示される「アリール基」としては、Ｃ６−１８アリール基が好ましく、更にフェニルが好ましい。
Ｂで示される「アリール基」または「複素環基」は、例えばハロゲン、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルオキシ（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、Ｃ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキル（例、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチルなどのＣ１−４アルキルオキシメチル）、ヒドロキシＣ１−４アルキル（例、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル）、Ｃ１−４アルキル−カルボニル（例、メチルカルボニル、エチルカルボニル）、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、シアノ、カルバモイル、スルファモイル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキル−カルボニルアミノ（例、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ）、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ）およびＣ１−４アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）から選択される１〜５個の、同一または異なった置換基を、置換しうる任意の位置に有していてもよい。
Ａで示される「アリール基」または「ヘテロアリール基」は、上記の式−Ｙ−Ｂで表される基の代わりに、あるいは上記の式−Ｙ−Ｂで表される基に加えて、１〜５個の、同一または異なった置換基を、置換しうる任意の位置に有していてもよい。かかる置換基としては、Ｂで示される「アリール基」または「複素環基」について例示した置換基と同様の置換基が挙げられる。
Ａとしては、例えば、（ｉ）芳香環を有する基で置換されたアリール基または（ｉｉ）置換されていてもよいヘテロアリール基が好ましい。
「芳香環を有する基」としては、芳香環を分子内に含む基であればいかなるものであってもよく、芳香環はＢで示される「アリール基」が有していてもよい置換基などで置換されていてもよい。具体的には、「芳香環を有する基」としては、式−Ｙ１−Ｂ１（式中、Ｙ１は単結合またはスペーサーを、Ｂ１はそれぞれ置換されていてもよいアリール基またはヘテロアリール基を表す）で表される基などが用いられる。
Ｙ１で示される「スペーサー」としては、Ｙで示される「スペーサー」と同様のものが用いられる。
Ｂ１で示される「置換されていてもよいアリール基」としては、Ｂで示される「置換されていてもよいアリール基」と同様のものが用いられる。
Ｂ１で示される「置換されていてもよいヘテロアリール基」の「ヘテロアリール基」としては、Ａで示される「ヘテロアリール基」と同様のものが用いられる。
Ｂ１で示される「ヘテロアリール基」の置換基としては、Ｂで示される「複素環基」の置換基と同様のものが用いられる。
Ｒ１で示される「炭素を介して結合する基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、カルバモイル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ４−１２架橋環式炭化水素基、Ｃ６−１８アリール基、Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基、複素環基および複素環−Ｃ１−４アルキル基が挙げられ、なかでも、置換されていてもよいＣ６−１８アリール基（好ましくは、フェニル基）または置換されていてもよいＣ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基（好ましくは、ベンジル基）が好ましい。
当該「Ｃ１−８アルキル基」、「Ｃ２−８アルケニル基」、「Ｃ２−８アルキニル基」、「Ｃ３−８シクロアルキル基」、「Ｃ４−１２架橋環式炭化水素基」、「Ｃ６−１８アリール基」、「Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基」、「複素環基」および「複素環−Ｃ１−４アルキル基」は、例えば、ハロゲン、オキソ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｑ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ１−Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ１−複素環基、−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−複素環基、−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ３−Ｃ１−４アルキルおよび−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ３−複素環基からなる群（以下、置換基群Ｔと称する場合がある。）から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
これらの式中において、ｍは０〜４の整数を、ｎは１〜４の整数を、Ｑはヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７および−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７を、Ｚ１およびＺ３はそれぞれ同一または異なって、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ８−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ８）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（ＣＯＲ８）−、−Ｎ（ＣＯ２Ｒ９）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ９）−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ８−ＣＯ−、−ＮＲ８−ＣＯ２−、−ＮＲ８−ＣＯ−ＮＨ−、または−ＮＲ８−ＳＯ２−を、Ｚ２は−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ８−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ８）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ８−、−Ｎ（ＣＯＲ８）−、−Ｎ（ＣＯ２Ｒ９）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ９）−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ８−、−ＮＲ８−ＣＯ−、−ＮＲ８−ＣＯ２−、−ＮＲ８−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＲ８−ＳＯ２−、または−ＳＯ２−ＮＲ８−を示す。また、これらの式中の（ＣＨ２）ｍおよび（ＣＨ２）ｎは、例えばハロゲンおよびＣ１−４アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ｍあるいはｎが２以上のとき、その一部の−ＣＨ２ＣＨ２−が−ＣＨ＝ＣＨ−と置き換わっていてもよい。
これらの式中、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なり水素原子、またはヒドロキシを有していてもよいＣ１−４アルキル基を示すか、あるいはＲ６とＲ７が窒素原子とともに環を形成する。また、これらの式中、Ｒ８は水素原子、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルキル−カルボニル基を、Ｒ９はＣ１−４アルキルを示す。
Ｃ１−４アルキル−カルボニル基としては、メチルカルボニル、エチルカルボニルなどが用いられる。
Ｒ６とＲ７が窒素原子とともに環を形成する場合、該含窒素複素環基としては、たとえばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ヘプタメチレンイミノ、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の脂肪族複素環基などが挙げられる。
該「複素環基」としては、前記した「複素環基」と同様のものが用いられ、なかでもチエニルなどの酸素原子、硫黄原子及び窒素原子等から選ばれた１個以上（好ましくは１〜４個、さらに好ましくは１〜２個）のヘテロ原子を有する５または６員の芳香族単環式複素環基などが好ましい。
ｍあるいはｎが２以上のとき、その一部の−ＣＨ２ＣＨ２−が−ＣＨ＝ＣＨ−と置き換わる場合、（ＣＨ２）ｍまたは（ＣＨ２）ｎは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−などを示し、なかでも−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−が好ましい。
前記「カルバモイル」は、水素原子および置換されていてもよいＣ１−８アルキル基から選択される１または２個の置換基を有していてもよい。あるいは、当該「カルバモイル」が２個の置換基を有し、これらが隣接する窒素原子とともに、置換されていてもよい環を形成してもよい。当該「置換されていてもよい環」の「環」としては、上記Ｒ６とＲ７が窒素原子とともに環を形成する場合と同様の環が挙げられる。当該「置換されていてもよいＣ１−８アルキル基」の「置換基」および当該「置換されていてもよい環」の「置換基」としては、上記置換基群Ｔの置換基と同様の基が挙げられる。
式（Ｉ）で表される化合物としては、例えば、以下の化合物（Ｉ−Ｉ）〜（Ｉ−Ｖ）などが好ましい。
〔化合物（Ｉ−Ｉ）〕
式：
2005095419.tif 000011
［式中、Ｂ１は置換されていてもよいＣ６−１８アリール環を、Ｃ１は置換されていてもよいＣ６−１８アリール基を、Ｒ１ａは炭素原子を介して結合する基を、Ｒ２ａは水素原子または脂肪族炭化水素基を、Ｒ３ａは水素原子または脂肪族炭化水素基を示す。］で表される化合物。
Ｂ１で示される「置換されていてもよいＣ６−１８アリール環」の「Ｃ６−１８アリール環」としては、例えばベンゼン環、ナフタレン環などが用いられ、なかでもベンゼン環が好ましい。
「Ｃ６−１８アリール環」の置換基としては、例えば、ハロゲン、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキル（例、Ｃ１−４アルキルオキシメチル）、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−カルボニル、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニルアミノおよびＣ１−４アルキルスルホニルアミノなどから選択される１〜５個の、同一または異なった置換基が用いられ、こられの基は置換しうる任意の位置に置換していてもよい。
Ｃ１で示される「置換されていてもよいＣ６−１８アリール基」の「Ｃ６−１８アリール基」としては、例えばフェニル、ビフェニリル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、セナフチレニルなどが用いられ、なかでもフェニルが好ましい。
「Ｃ６−１８アリール基」の置換基としては、例えば、例えば、ハロゲン、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキル（例、Ｃ１−４アルキルオキシメチル）、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−カルボニル、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニルアミノおよびＣ１−４アルキルスルホニルアミノなどから選択される１〜５個の、同一または異なった置換基が用いられ、こられの基は置換しうる任意の位置に置換していてもよい。
Ｒ１ａで示される「炭素原子を介して結合する基」としては、Ｒ１で示される「炭素原子を介して結合する基」と同様のものが用いられる。
Ｒ１ａとしては、例えば、置換されていてもよいＣ６−１８アリール基または置換されていてもよいＣ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基が好ましい。
Ｒ２ａで示される「脂肪族炭化水素基」としては、Ｒ２で示される「脂肪族炭化水素基」と同様のものが用いられる。
Ｒ３ａで示される「脂肪族炭化水素基」としては、Ｒ３で示される「脂肪族炭化水素基」と同様のものが用いられる。
化合物（Ｉ−Ｉ）としては、Ｂ１が置換されていてもよいベンゼン環で、Ｃ１が置換されていてもよいフェニル基である以下の化合物（Ｉ−Ｉａ）が好ましい。Ｂ１ａで示されるベンゼン環の置換基はＢ１で示されるＣ６−１８アリール環の置換基と同様のものが用いられ、Ｃ１ａで示されるフェニル基の置換基はＣ１で示されるＣ６−１８アリール基の置換基と同様のものが用いられる。
2005095419.tif 000012
特に、化合物（Ｉ−Ｉ）としては、Ｂ１がハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいベンゼン環であり、
Ｃ１が
（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
（ｂ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
（ｃ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルオキシ（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１８アリール基（例、フェニル基）であり、
Ｒ１ａが
（ｉ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ
〔式中、ｍは０〜４の整数（好ましくは１〜３の整数、特に好ましくは１）を、ｎは１〜４の整数（好ましくは２）を、Ｒ８は水素原子またはＣ１−４アルキル（好ましくは水素原子）を示す〕
で置換されていてもよいＣ６−１８アリール基（例、フェニル基）、または
（ｉｉ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ
〔式中、ｍは０〜４の整数（好ましくは１〜３の整数、特に好ましくは２）を、ｎは１〜４の整数（好ましくは２）を示す〕
で置換されていてもよいカルバモイル基であり、
Ｒ２ａが水素原子であり、
Ｒ３ａが水素原子である化合物が好ましい。
〔化合物（Ｉ−ＩＩ）〕
式：
2005095419.tif 000013
［式中、Ｂ２は置換されていてもよいＣ６−１８アリール環を、Ｃ２は置換されていてもよいＣ６−１８アリール基を、Ｒ１ｂは炭素原子を介して結合する基を、Ｒ２ｂは水素原子または脂肪族炭化水素基を、Ｒ３ｂは水素原子または脂肪族炭化水素基を、Ｚｂは置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基を示す。］で表される化合物。
Ｂ２で示される「置換されていてもよいＣ６−１８アリール環」としては、Ｂ１で示される「置換されていてもよいＣ６−１８アリール環」と同様のものが用いられる。
Ｃ２で示される「置換されていてもよいＣ６−１８アリール基」としては、Ｃ１で示される「置換されていてもよいＣ６−１８アリール基」と同様のものが用いられる。
Ｚｂで示される「置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基」の「Ｃ１−４アルキレン基」としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンなどが用いられ、なかでもメチレンが好ましい。
「Ｃ１−４アルキレン基」の置換基としては、例えばハロゲン、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキル（例、Ｃ１−４アルキルオキシメチル）、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−カルボニル、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニルアミノおよびＣ１−４アルキルスルホニルアミノなどが用いられ、なかでもハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルなどが好ましい。
Ｒ１ｂで示される「炭素原子を介して結合する基」としては、Ｒ１で示される「炭素原子を介して結合する基」と同様のものが用いられる。
Ｒ１ｂとしては、例えば、置換されていてもよいＣ６−１８アリール基または置換されていてもよいＣ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基が好ましい。
Ｒ２ｂで示される「脂肪族炭化水素基」としては、Ｒ２で示される「脂肪族炭化水素基」と同様のものが用いられる。
Ｒ３ｂで示される「脂肪族炭化水素基」としては、Ｒ３で示される「脂肪族炭化水素基」と同様のものが用いられる。
化合物（Ｉ−ＩＩ）としては、Ｂ２が置換されていてもよいベンゼン環で、Ｃ２が置換されていてもよいフェニル基である以下の化合物（Ｉ−ＩＩａ）が好ましい。Ｂ２ａで示されるベンゼン環の置換基はＢ２で示されるＣ６−１８アリール環の置換基と同様のものが用いられ、Ｃ２ａで示されるフェニル基の置換基はＣ２で示されるＣ６−１８アリール基の置換基と同様のものが用いられる。
2005095419.tif 000014
特に、化合物（Ｉ−ＩＩ）としては、Ｂ２が
（ａ）ハロゲン原子（例、塩素原子）、
（ｂ）ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルオキシ（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル）、および
（ｃ）Ｃ１−４アルキルオキシ（例、メトキシ）
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり、
Ｃ２が
（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
（ｂ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
（ｃ）シアノ
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１８アリール基（例、フェニル基）であり、
Ｒ１ｂが
（ｉ）
（ａ）−ＮＲ８−ＣＯ−Ｃ１−４アルキル、および
（ｂ）−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
〔式中、ｎは１〜４の整数を、Ｒ８は水素原子またはＣ１−４アルキル基（好ましくは、水素原子）を示す。Ｃ１−４アルキルとしては、例えば、メチルが好ましい。〕
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基（好ましくは、Ｃ１−５アルキル基）、
（ｉｉ）Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル基）、
（ｉｉｉ）
（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（例、メトキシ）、
（ｃ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（ｄ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８−ＣＯ−Ｃ１−４アルキル、
（ｇ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｈ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（ｉ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｊ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ｋ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−ＣＯ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ｌ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ｍ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、および
（ｎ）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし８員の複素環−Ｃ１−４アルキル基（例、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）、
〔式中、ｍは０〜４の整数（好ましくは１〜３の整数、特に好ましくは１または２）を、ｎは１〜４の整数（好ましくは１〜３の整数）を、Ｒ８は水素原子またはＣ１−４アルキル基（好ましくは、水素原子またはメチル基）を示す。Ｃ１−４アルキルとしては、例えば、メチル、イソプロピルが好ましい。〕
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１８アリール基（例、フェニル基）、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基（例、ベンジル基）、
（ｖ）
（ａ）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７、
（ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（ｆ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７、および
（ｇ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−複素環基（例えば、チエニルなどの窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし８員の複素環基）、
〔式中、ｎは１〜４の整数（好ましくは、１〜３の整数）を、ｎが２以上のとき、その一部の−ＣＨ２ＣＨ２−が−ＣＨ＝ＣＨ−と置き換わっていてもよい。
Ｒ６およびＲ７は同一または異なり水素原子、またはヒドロキシを有していてもよいＣ１−４アルキル基（例、メチル、ヒドロキシエチル）を示す。
Ｒ８は水素原子またはＣ１−４アルキル基を示す。
Ｃ１−４アルキルとしては、例えば、メチルが好ましい。〕
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいカルバモイル基、
（ｖｉ）
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７、および
（ｃ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
〔式中、ｎは１〜４の整数（好ましくは１〜３の整数）を、ｎが２以上のとき、その一部の−ＣＨ２ＣＨ２−が−ＣＨ＝ＣＨ−と置き換わっていてもよい。
Ｒ６およびＲ７は同一または異なり水素原子、またはＣ１−４アルキル基（例、メチル）を示す。
Ｃ１−４アルキルとしては、例えば、メチルが好ましい。〕
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい５ないし８員環状アミノ−カルボニル基（例、ピペリジノカルボニル基、ピペラジニルカルボニル）、
（ｖｉｉ）
（ａ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（ｂ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、および
（ｃ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ
〔式中、ｍは０〜４の整数（好ましくは１〜３の整数、特に好ましくは１）を、ｎは１〜４の整数（好ましくは１）を、Ｒ８は水素原子またはＣ１−４アルキル基（好ましくは、水素原子）を示す。Ｃ１−４アルキルとしては、例えば、メチルが好ましい。〕
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし８員の複素環基（例、チアゾール基、オキサジアゾール基、フリル基）、または
（ｖｉｉｉ）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ
〔式中、ｎは１〜４の整数（好ましくは１）を示す。〕
で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし８員の複素環−Ｃ１−４アルキル基（例、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）であり、
Ｒ２ｂが水素原子であり、
Ｒ３ｂが水素原子であり、
Ｚｂがハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基（好ましくは、メチレン）である化合物が好ましい。
〔化合物（Ｉ−ＩＩＩ）〕
式：
2005095419.tif 000015
［式中、Ｂ３は置換されていてもよいＣ６−１８アリール環を、Ｃ３は置換されていてもよい複素環基を、Ｒ１ｃは炭素原子を介して結合する基を、Ｒ２ｃは水素原子または脂肪族炭化水素基を、Ｒ３ｃは水素原子または脂肪族炭化水素基を示す。］で表される化合物。
Ｂ３で示される「置換されていてもよいＣ６−１８アリール環」としては、Ｂ１で示される「置換されていてもよいＣ６−１８アリール環」と同様のものが用いられる。
Ｃ３で示される「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」としては、前記した複素環基と同様のものが用いられ、なかでもチエニル（例、３−チエニル）、ピリジル（３−ピリジル）などの酸素原子、硫黄原子及び窒素原子等から選ばれた１個以上（好ましくは１〜４個、さらに好ましくは１〜２個）のヘテロ原子を有する５または６員の芳香族単環式複素環基などが好ましい。
該「複素環基」の置換基としては、例えば、ハロゲン、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキル（例、Ｃ１−４アルキルオキシメチル）、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−カルボニル、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニルアミノおよびＣ１−４アルキルスルホニルアミノなどから選択される１〜５個の、同一または異なった置換基が用いられ、こられの基は置換しうる任意の位置に置換していてもよい。
Ｒ１ｃで示される「炭素原子を介して結合する基」としては、Ｒ１で示される「炭素原子を介して結合する基」と同様のものが用いられる。
Ｒ１ｃとしては、例えば、置換されていてもよいＣ６−１８アリール基または置換されていてもよいＣ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基が好ましい。
Ｒ２ｃで示される「脂肪族炭化水素基」としては、Ｒ２で示される「脂肪族炭化水素基」と同様のものが用いられる。
Ｒ３ｃで示される「脂肪族炭化水素基」としては、Ｒ３で示される「脂肪族炭化水素基」と同様のものが用いられる。
化合物（Ｉ−ＩＩＩ）としては、Ｂ３が置換されていてもよいベンゼン環である以下の化合物（Ｉ−ＩＩＩａ）が好ましい。Ｂ３ａで示されるベンゼン環の置換基はＢ３で示されるＣ６−１８アリール環の置換基と同様のものが用いられる。
2005095419.tif 000016
特に、化合物（Ｉ−ＩＩＩ）としては、Ｂ３がＣ１−４アルキル（例、メチル）で置換されていてもよいベンゼン環であり、
Ｃ３がＣ１−４アルキル（例、メチル）で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし８員の複素環基（例、ピリジル基）であり、
Ｒ１ｃが
（ｉ）
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、および
（ｃ）−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
〔式中、ｎは１〜４の整数（好ましくは１〜３の整数）を、Ｒ８は水素原子またはＣ１−４アルキル基（好ましくは、水素原子）を示す。Ｃ１−４アルキルとしては、例えば、メチルが好ましい。〕
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基（好ましくは、Ｃ１−５アルキル基）、
（ｉｉ）
（ａ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（例、メトキシ）、
（ｂ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（ｃ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８−ＣＯ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｇ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７、
（ｈ）−ＮＲ６Ｒ７、および
（ｉ）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし８員の複素環−Ｃ１−４アルキル基（例、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）、
〔式中、ｍは０〜４の整数（好ましくは１〜３の整数）を、ｎは１〜４の整数（好ましくは１〜３の整数）を、ｍあるいはｎ（特に、ｎ）が２以上のとき、その一部の−ＣＨ２ＣＨ２−が−ＣＨ＝ＣＨ−と置き換わっていてもよい。
Ｒ６およびＲ７は同一または異なり水素原子、またはＣ１−４アルキル基（好ましくは、水素原子またはメチル基）を示す。
Ｒ８は水素原子、Ｃ１−４アルキル基（例、メチル基）またはＣ１−４アルキル−カルボニル基（例、メチルカルボニル基）を示す。
Ｃ１−４アルキルとしては、例えば、メチルが好ましい。〕
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１８アリール基（例、フェニル基）、
（ｉｉｉ）
（ａ）ニトロ、および
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（例、メトキシ）、
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基（例、ベンジル基）、
（ｉｖ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
〔式中、ｎは１〜４の整数（好ましくは１〜２の整数）を示す。Ｃ１−４アルキルとしては、例えば、メチルが好ましい。〕
で置換されていてもよいカルバモイル基、
（ｖ）ヒドロキシで置換されていてもよい５ないし８員環状アミノ−カルボニル基（例、ピペリジノカルボニル基）、または
（ｖｉ）ヒドロキシで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし８員の複素環−Ｃ１−４アルキル基（例、ピペリジノメチル）であり、
Ｒ２ｃが水素原子であり、
Ｒ３ｃが水素原子である化合物が好ましい。
〔化合物（Ｉ−ＩＶ）〕
式：
2005095419.tif 000017
［式中、Ｂ４は置換されていてもよいＣ６−１８アリール環を、Ｃ４は置換されていてもよい複素環基を、Ｒ１ｄは炭素原子を介して結合する基を、Ｒ２ｄは水素原子または脂肪族炭化水素基を、Ｒ３ｄは水素原子または脂肪族炭化水素基を、Ｚｄは置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基を示す。］で表される化合物。
Ｂ４で示される「置換されていてもよいＣ６−１８アリール環」としては、Ｂ１で示される「置換されていてもよいＣ６−１８アリール環」と同様のものが用いられる。
Ｃ４で示される「置換されていてもよい複素環基」としては、Ｃ３で示される「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが用いられる。
Ｚｄで示される「置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基」としては、Ｚｂで示される「置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基」と同様のものが用いられる。
Ｒ１ｄで示される「炭素原子を介して結合する基」としては、Ｒ１で示される「炭素原子を介して結合する基」と同様のものが用いられる。
Ｒ１ｄとしては、例えば、置換されていてもよいＣ６−１８アリール基または置換されていてもよいＣ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基が好ましい。
Ｒ２ｄで示される「脂肪族炭化水素基」としては、Ｒ２で示される「脂肪族炭化水素基」と同様のものが用いられる。
Ｒ３ｄで示される「脂肪族炭化水素基」としては、Ｒ３で示される「脂肪族炭化水素基」と同様のものが用いられる。
化合物（Ｉ−ＩＶ）としては、Ｂ４が置換されていてもよいベンゼン環である以下の化合物（Ｉ−ＩＶａ）が好ましい。Ｂ４ａで示されるベンゼン環の置換基はＢ４で示されるＣ６−１８アリール環の置換基と同様のものが用いられる。
2005095419.tif 000018
特に、化合物（Ｉ−ＩＶ）としては、Ｂ４がハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいベンゼン環であり、
Ｃ４が窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし８員の複素環基（例、チエニル基）であり、
Ｒ１ｄが−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ
〔式中、ｍは０〜４の整数（好ましくは１〜３の整数、特に好ましくは１）を、ｎは１〜４の整数（好ましくは１）を、Ｒ８は水素原子またはＣ１−４アルキル（好ましくは水素原子）を示す〕で置換されていてもよいＣ６−１８アリール基（例、フェニル基）であり、
Ｒ２ｄが水素原子であり、
Ｒ３ｄが水素原子であり、
ＺｄがＣ１−４アルキレン基（好ましくは、メチレン）である化合物が好ましい。
〔化合物（Ｉ−Ｖ）〕
化合物（Ｉ−Ｖ）としては、上記式（Ｉ）中、
Ａが
（ｉ）
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、および
（ｃ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルオキシ
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１８アリール−オキシ基（好ましくは、フェニルオキシ基）、
（ｉｉ）
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、および
（ｃ）シアノ
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル−オキシ基（当該Ｃ１−４アルキルはハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルで置換されていてもよい）（好ましくは、ベンジルオキシ基）、
（ｉｉｉ）Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし８員の複素環−オキシ基、
（ｉｖ）窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし８員の複素環−Ｃ１−３アルキル−オキシ基（例、該複素環−メチル−オキシ）、
（ｖ）Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基（例、フェニル−Ｃ１−４アルキル基）、
（ｖｉ）ハロゲン原子、
（ｖｉｉ）
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、および
（ｃ）Ｃ１−４アルキルオキシ
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、および
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−４アルキルオキシ基、
からなる群から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１８アリール基（例、フェニル基）であり、
Ｒ１が
（ｉ）
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）−ＮＲ８−ＣＯ−Ｃ１−４アルキル、および
（ｄ）−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
〔式中、ｎは１〜４の整数を、Ｒ８は水素原子またはＣ１−４アルキル基を示す。〕
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基（例、Ｃ１−５アルキル基）、
（ｉｉ）Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル基）、
（ｉｉｉ）
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）−ＮＲ６Ｒ７、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（ｆ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｇ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ｈ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８−ＣＯ−Ｃ１−４アルキル、
（ｉ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｊ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（ｋ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｌ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ｍ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−ＣＯ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ｎ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｐ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７、および
（ｑ）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし８員の複素環−Ｃ１−４アルキル基（例、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）
〔式中、ｍは０〜４の整数を、ｎは１〜４の整数を、ｍあるいはｎが２以上のとき、その一部の−ＣＨ２ＣＨ２−が−ＣＨ＝ＣＨ−と置き換わっていてもよい。
Ｒ６およびＲ７は同一または異なり水素原子、またはＣ１−４アルキル基を示す。
Ｒ８は水素原子、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルキル−カルボニル基を示す。〕
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１８アリール基（例、フェニル基）、
（ｉｖ）
（ａ）ニトロ、および
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基（例、ベンジル基）、
（ｖ）
（ａ）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７、
（ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（ｄ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（ｆ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７、および
（ｇ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−複素環基（例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし８員の複素環基）、
〔式中、ｍは０〜４の整数を、ｎは１〜４の整数を、ｍあるいはｎが２以上のとき、その一部の−ＣＨ２ＣＨ２−が−ＣＨ＝ＣＨ−と置き換わっていてもよい。
Ｒ６およびＲ７は同一または異なり水素原子、またはヒドロキシを有していてもよいＣ１−４アルキル基を示す。
Ｒ８は水素原子またはＣ１−４アルキル基を示す。〕
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいカルバモイル基、
（ｖｉ）
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７、および
（ｃ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
〔式中、ｎは１〜４の整数を、ｎが２以上のとき、その一部の−ＣＨ２ＣＨ２−が−ＣＨ＝ＣＨ−と置き換わっていてもよい。
Ｒ６およびＲ７は同一または異なり水素原子、またはＣ１−４アルキル基を示す。〕
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい５ないし８員環状アミノ−カルボニル基（例、ピペリジノカルボニル基）、
（ｖｉｉ）
（ａ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、および
（ｂ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
〔式中、ｍは０〜４の整数を、ｎは１〜４の整数を、Ｒ８は水素原子またはＣ１−４アルキル基を示す。〕
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし８員の複素環基、または
（ｖｉｉｉ）ヒドロキシで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし８員の複素環−Ｃ１−４アルキル基（例、ピペリジノメチル基）であり、
Ｒ２が水素原子であり、
Ｘは−ＮＲ３−であり、
Ｒ３が水素原子またはＣ１−３アルキル基（好ましくは、水素原子）である化合物が好ましい。
式（Ｉ）または式（Ｉａ）で表される化合物の塩としては、例えば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
化合物（Ｉａ）として、特に好ましくは、Ａが、式−Ｙ−Ｂ（式中、Ｙは単結合またはスペーサーを、Ｂはそれぞれ置換されていてもよいアリール基または複素環基を表す）で示される基で置換され、更に置換されていてもよいアリール基であり；Ｒ１が、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、カルバモイル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ４−１２架橋環式炭化水素基、Ｃ６−１８アリール基、Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基、複素環基、または複素環−Ｃ１−４アルキル基であり；Ｒ２が水素原子である化合物である。
［製造法］
以下に、本発明の化合物（Ｉａ）の製造法について以下に述べる。
本発明の化合物（Ｉａ）は、例えば以下の反応式で示される方法またはこれに準じた方法等により得られる。
なお、反応式中の化合物（ＩＩ）〜（ＶＩＩＩ）は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば化合物（Ｉａ）における塩と同様のものなどが用いられる。
また、各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
以下にその反応式の略図を示すが、略図中の化合物の各記号は前記と同意義を示す。
本発明の化合物（Ｉａ）は、例えば、
式：
2005095419.tif 000019
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩と、式：
Ｇ−Ｘ−Ａ  （ＩＩＩ）
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩とを反応させることにより製造することができる。
Ｘが−ＮＲ３−、−Ｏ−、−Ｓ−のときは、Ｇは主に水素原子が用いられるが、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムなどのアルカリ金属でもよい。Ｘが−ＣＨＲ３−のときは、Ｇはリチウム、ハロゲン化マグネシウム、銅などの金属がよい。
化合物（ＩＩ）に対して化合物（ＩＩＩ）またはその塩は１〜５当量、好ましくは１〜２当量使用し、反応は溶媒中で行なうのが好ましい。また、塩基を約１〜１０当量、好ましくは１〜２当量使用してもよい。
前記式中、Ｌで表される脱離基としては、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、式  −Ｓ（Ｏ）ｋＲ１０［式中、ｋは０、１または２を示し、Ｒ１０はメチル、エチル、プロピルなどの低級（Ｃ１−４）アルキル基、ベンジル基、フェニル、トリルなどのＣ６−１０アリール基などが用いられる。］で表される基または式  −ＯＲ１０［式中、Ｒ１０は前記と同意義を示す。］で表される基が用いられる。
前記反応における溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキナメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応における塩基としては、無機塩基または有機塩基などが用いられるが、具体的には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）などが用いられる。
前記反応は、冷却下、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行なうことができ、反応時間は通常約１〜２０時間、好ましくは約１〜１０時間である。
化合物（Ｉａ）においてＸが−ＳＯ−および−ＳＯ２−のものは、Ｘが−Ｓ−のものを酸化反応に付すことにより製造することができる。このときの酸化剤としては、例えばメタクロロ過安息香酸、過酸化水素、過酢酸、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、ペルオキシ硫酸カリウム、過マンガン酸カリウム、過ホウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ハロゲンなどが用いられる。Ｘが−ＳＯ−のものを製造するときは酸化剤を原料化合物に対して約１〜１．５当量使用し、Ｘが−ＳＯ２−のものを製造するときは約２〜３当量使用する。反応溶媒としては、酸化剤と反応しなければ特に制限はなく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、酢酸、トリフルオロ酢酸などのカルボン酸類、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。該反応は、冷却下、室温下または加熱下に行い、反応時間は通常約１〜２０時間、好ましくは約１〜１０時間である。
得られた本発明化合物（Ｉａ）に、自体公知の手段を適用してさらに置換基の導入や官能基変換を行い、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。置換基変換は公知の一般的方法が用いられるが、例えばエステルの加水分解によるカルボキシ基への変換、カルボキシ基のアミド化によるカルバモイル基への変換、カルボキシ基の還元によるヒドロキシメチル基への変換、カルボニル基の還元やアルキル化によるアルコール体への変換、カルボニル基のオキシム化、アミノ基のアシル化、アミノ基のアルキル化、アミンによる活性ハロゲンの置換・アミノ化、ヒドロキシ基のアルキル化、ヒドロキシ基の置換・アミノ化などがあげられる。この置換基の導入や官能基変換を行うに際し、目的以外の反応が起きる反応性置換基が存在する場合は、必要に応じて自体公知の手段によりその反応性置換基に事前に保護基を導入し、目的の反応を行った後にその保護基をやはり自体公知の手段により除去して、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。
本反応における生成物である化合物（Ｉａ）は単一の化合物として、または混合物として製造されてもよい。
このようにして得られる本発明化合物（Ｉａ）は、反応混合物から自体公知の手段、例えば、溶媒抽出、濃縮、中和、濾過、結晶化、再結晶、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、再結晶などによって目的物を高純度で反応溶液から単離・精製できる。
本製造法の原料化合物（ＩＩＩ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。
本製造法の原料化合物（ＩＩ）は、例えば次式に示す方法により製造することができる。ここで、化合物（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、および（ＩＩｄ）は、化合物（ＩＩ）に包含される。
2005095419.tif 000020
［式中、Ｌ１およびＬ２はハロゲン原子を示し、Ｒ１０は前記と同意義を示す。ｔは１または２を示す。］
即ち、Ａ法として、化合物（ＩＩａ）は化合物（ＩＶ）にハロゲン化剤を反応させて製造することができる。Ｂ法として化合物（ＩＶ）をイオウ化剤と反応させて化合物（Ｖ）とし、次いで塩基存在下、Ｒ１０Ｌ２で示される化合物と反応させて化合物（ＩＩｂ）を得、さらに酸化反応に付して化合物（ＩＩｃ）を製造することができる。また、Ｃ法として化合物（ＩＩａ）を塩基存在下、Ｒ１０ＯＨで示される化合物と反応させて化合物（ＩＩｄ）を製造することができる。
Ａ法におけるハロゲン化剤としては、例えば約１〜５当量のオキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン、塩化スルフリル、三臭化リンなどが用いられる。このときジエチルアニリン、ジメチルアニリン、ピリジンなどの塩基存在下に反応を行なってもよい。無溶媒でもよいが、反応溶媒として例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、アセトニトリル、酢酸エチルなどを用いてもよい。該反応は、冷却下、室温下または加熱下に行い、反応時間は通常約１〜２０時間、好ましくは約１〜１０時間である。
Ｂ法の化合物（ＩＶ）から化合物（Ｖ）を製造する工程におけるイオウ化剤としては、例えば約１〜５当量のローソン試薬、五硫化二リンなどが用いられる。反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類などが用いられる。該反応は、室温下または加熱下に行い、反応時間は通常約１〜２０時間、好ましくは約１〜１０時間である。
Ｂ法の化合物（Ｖ）から化合物（ＩＩｂ）を製造する工程におけるＲ１０Ｌ２としては、例えば約１〜５当量のヨウ化メチル、塩化ベンジル、臭化ベンジルなどが、塩基としては例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）などが用いられる。反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。該反応は、冷却下、室温下または加熱下に行い、反応時間は通常約１〜２０時間、好ましくは約１〜１０時間である。
Ｂ法の化合物（ＩＩｂ）から化合物（ＩＩｃ）を製造する工程における酸化剤としては、例えばメタクロロ過安息香酸、過酸化水素、過酢酸、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、ペルオキシ硫酸カリウム、過マンガン酸カリウム、過ホウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ハロゲンなどが用いられる。化合物（ＩＩｃ）においてｔ＝１であるものを製造するときは酸化剤を化合物（ＩＩｂ）に対して約１〜１．５当量使用し、ｔ＝２であるものを製造するときは約２〜３当量使用する。反応溶媒としては、酸化剤と反応しなければ特に制限はなく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、酢酸、トリフルオロ酢酸などのカルボン酸類、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。該反応は、冷却下、室温下または加熱下に行い、反応時間は通常約１〜２０時間、好ましくは約１〜１０時間である。
Ｃ法の化合物（ＩＩａ）から化合物（ＩＩｄ）を製造する工程におけるＲ１０ＯＨとしては、例えば約１〜１０当量のメタノール、エタノール、フェノールなどが、塩基としては例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）などが用いられる。反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。該反応は、冷却下、室温下または加熱下に行い、反応時間は通常約１〜２０時間、好ましくは約１〜１０時間である。
また、化合物（ＩＩｂ）は、例えば次式に示す方法により製造することができる。
2005095419.tif 000021
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
即ち、化合物（ＶＩ）を約２〜４当量の塩基存在下、約２〜３当量の、式Ｒ１０ＳＨで表される化合物と反応させて化合物（ＶＩＩ）とし、次いで約１〜５当量のアシル化剤と反応させて化合物（ＶＩＩＩ）とした後、約１〜５当量のイオウ化剤を反応させて化合物（ＩＩｂ）を製造することができる。
本法の化合物（ＶＩ）から化合物（ＶＩＩ）を製造する工程において、式Ｒ１０ＳＨで表される化合物としては、例えばメタンチオール、エタンチオール、チオフェノール、ベンジルメルカプタンなどが、塩基としては例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）などが用いられる。また、Ｒ１０がメチル基のときはナトリウムチオメトキシドを用いてもよい。反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。該反応は、冷却下、室温下または加熱下に行い、反応時間は通常約１〜２０時間、好ましくは約１〜１０時間である。
本法の化合物（ＶＩＩ）から化合物（ＶＩＩＩ）を製造する工程におけるアシル化剤としては、例えば、式  Ｒ２ＣＯＣｌで表される酸クロリドや、式  （Ｒ２ＣＯ）２Ｏで示される酸無水物などが用いられるが、特に酸クロリドが好ましい。反応は塩基存在下で行ってもよく、その塩基としては例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）などが用いられる。反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミドなどが用いられる。該反応は、室温下または加熱下に行い、反応時間は通常約１〜２０時間、好ましくは約１〜１０時間である。
化合物（ＶＩＩＩ）から化合物（ＩＩｂ）を製造する工程におけるイオウ化剤としては、例えばローソン試薬、五硫化二リンなどが用いられる。反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類などが用いられる。該反応は、室温下または加熱下に行い、反応時間は通常約１〜２０時間、好ましくは約１〜１０時間である。
なお、原料化合物（ＩＩ）の置換基の種類によっては、上記製造法によって製造された化合物を原料として、その置換基変換によって置換基が異なる原料化合物（ＩＩ）を製造することができる。置換基変換は公知の一般的方法が用いられるが、例えばエステルの加水分解・アミド化によるカルバモイル基への変換、カルボキシ基の還元によるヒドロキシメチル基への変換、カルボニル基の還元やアルキル化によるアルコール体への変換、カルボニル基のオキシム化、アミノ基のアシル化、アミノ基のアルキル化、アミンによる活性ハロゲンの置換・アミノ化、ヒドロキシ基のアルキル化、ヒドロキシ基の置換・アミノ化などがあげられる。この置換基の導入や官能基変換を行うに際し、目的以外の反応が起きる反応性置換基が存在する場合は、必要に応じて自体公知の手段によりその反応性置換基に事前に保護基を導入し、目的の反応を行った後にその保護基をやはり自体公知の手段により除去して原料化合物（ＩＩ）を製造することもできる。
かくして得られた化合物（Ｉａ）は、自体公知の分離手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により単離、精製することができる。
化合物（Ｉａ）が遊離体で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法によって目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または、目的とする他の塩に変換することができる。
化合物（Ｉａ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（Ｉａ）に包含される。例えば、化合物（Ｉａ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉａ）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）によりそれぞれを単品として得ることができる。
化合物（Ｉａ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉａ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
化合物（Ｉａ）は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物（Ｉａ）に包含される。
同位元素（例、３Ｈ，１４Ｃ，３５Ｓ，１２５Ｉなど）などで標識された化合物も、化合物（Ｉａ）に包含される。
化合物（Ｉａ）またはその塩（以下、化合物（Ｉａ）と略記する）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉａ）に変換する化合物、即ち、酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉａ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉａ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉａ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉａ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物（Ｉａ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉａ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉａ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉａ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉａ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等が用いられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉａ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉａ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉａ）に変化するものであってもよい。
本発明の化合物（Ｉａ）もしくはその塩またはそのプロドラッグ（以下、本発明の化合物と略記する場合がある）は、チロシンキナーゼ阻害作用を有し、哺乳動物におけるチロシンキナーゼ依存性疾患の予防または治療に用いることができる。チロシンキナーゼ依存性疾患には、異常なチロシンキナーゼ酵素活性による細胞増殖亢進性の疾患が含まれる。
チロシンキナーゼとしては、例えば、ＨＥＲ２キナーゼ、ＥＧＦＲキナーゼ、ｃ−ｅｒｂＢ−２キナーゼ、ｃ−ｅｒｂＢ−４キナーゼ、ｃ−ｍｅｔキナーゼ、ｔｉｅ−２キナーゼ、ＰＤＧＦＲキナーゼ、ＶＥＧＦＲキナーゼ、ＦＧＦＲキナーゼ、ｃ−Ｋｉｔキナーゼ、ＡＬＫキナーゼ、ＲＥＴキナーゼ、ｃ−ｓｒｃキナーゼ、ｌｃｋキナーゼ、Ｚａｐ７０キナーゼ、ｆｙｎキナーゼ、Ｓｙｋキナーゼ、ｐ５６１ｃｋキナーゼ、ＡｂｌキナーゼＪＡＫキナーゼ、ＦＡＫキナーゼなどが挙げられる。
特に、本発明の化合物は、ＨＥＲ２キナーゼおよび／またはＥＧＦＲキナーゼを阻害するため、ＨＥＲ２キナーゼおよび／またはＥＧＦＲキナーゼを発現している癌の増殖を抑制する治療剤として、また、ホルモン依存性癌のホルモン非依存性癌への移行を防ぐ予防剤としても有用である。また、毒性（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性など）が低く、さらに、水溶性が高く、安定性、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄など）、薬効発現の面でも優れているので、医薬として有用である。
即ち、本発明の化合物は、種々の癌（なかでも乳癌、前立腺癌、膵癌、胃癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽頭癌、脳腫瘍、神経鞘腫、非小細胞肺癌、肺小細胞癌、肝臓癌、腎臓癌、胆管癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、膀胱癌、皮膚癌、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌、骨腫瘍、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、小児固形癌、カポジ肉腫、ＡＩＤＳに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、白血病等）、アテローム性動脈硬化症、血管新生（例、固形癌および肉腫の成長にともなう血管新生、腫瘍の転移にともなう血管新生、および糖尿病性網膜症にともなう血管新生等）、ウイルス性疾患（ＨＩＶ感染等）等の異常な細胞増殖による疾患に対する安全な予防または治療剤として用いることができる。
チロシンキナーゼ依存性疾患にはさらに、異常なチロシンキナーゼ酵素活性に関連する心臓血管疾患が含まれる。従って、本発明の化合物は、再狭窄のような心臓血管疾患に対する予防または治療剤として用いることもできる。
さらに、本発明の化合物は、骨粗しょう症、パジェト病、高カルシウム血症、変形性関節炎、パーキンソン病、てんかん、脳浮腫、急性期脳梗塞、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、食物アレルギー、接触性皮膚炎、蕁麻疹、結膜炎および春季カタルの如きアレルギー性疾患を含むアレルギー性反応または炎症性反応に起因する疾患、慢性関節リウマチ、全身性エリトマトーデスおよび乾癬の如き自己免疫疾患、潰瘍性大腸炎を含む潰瘍性疾患、線維化疾患、腫瘍、臓器移植時の拒絶反応または移植片対宿主反応を含む免疫反応に起因する疾患、自己免疫溶血性貧血や重症筋無力症の如き抗体依存性細胞毒に起因する疾患、血小板の凝集による血栓症、肥満、およびアルツハイマー病、糖尿病性網膜症、アテローム性動脈硬化症、ＣＯＰＤなどに対する予防または治療剤として用いることもできる。
本発明の化合物は、癌、特に乳癌、前立腺癌、膵癌、胃癌、肺癌、結腸癌、大腸癌等の予防・治療のための抗癌剤として有用である。
本発明の化合物は、毒性が低く、そのまま医薬として、または自体公知の薬学的に許容しうる担体等と混合して哺乳動物（例、ヒト、ウマ、ウシ、犬、猫、ラット、マウス、ウサギ、ブタ、サル等）に対して医薬組成物として用いることができる。
医薬組成物の中に本発明の化合物とともに他の活性成分、例えば下記のホルモン療法剤、抗癌剤（例えば、化学療法剤、免疫療法剤、または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤等）等を含有させてもよい。
本発明の化合物を医薬として、ヒト等の哺乳動物に投与するにあたって、投与方法は、通常例えば錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤等として経口的、あるいは注射剤、坐剤、ペレット等として非経口的に投与できる。「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内および腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与あるいは直接病巣への投与を含む。
本発明の化合物の投与量は、投与ルート、症状等によって異なるが、例えば乳癌、前立腺癌を持つ患者（体重４０〜８０ｋｇ）に抗癌剤として経口投与する場合、例えば１日０．５〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは１日１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重である。この量を１日１回または２〜３回に分けて投与することができる。
本発明化合物は、単独で、または常法（例えば、日本薬局方記載の方法等）に従って、薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、徐放剤、貼布剤などとして、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。
（１）本発明の化合物の有効量を投与することと、（２）（ｉ）他の抗癌剤の有効量を投与すること、（ｉｉ）ホルモン療法剤の有効量を投与すること、および（ｉｉｉ）非薬剤療法から成る群から選ばれる１〜３種とを組み合わせることにより、より効果的に癌を予防・治療することができる。非薬剤療法としては、例えば、手術、放射線療法、遺伝子療法、温熱療法、凍結療法、レーザー灼熱療法等が用いられ、これらを２種以上組み合わせることもできる。
例えば、本発明化合物は、他のホルモン療法剤、抗癌剤（例えば、化学療法剤、免疫療法剤、または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤）等（以下、併用薬物と略記する）とを併用して使用することができる。
本発明の化合物は単剤として使用しても優れた抗癌作用を示すが、さらに前記併用薬物の一つまたは幾つかと併用（多剤併用）することによって、その効果をより一層増強させることができる。
該「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン等）、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン等）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン等）、抗アンドロゲン（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド等）、５α−レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、エプリステリド等）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン等）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロン等）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾール等）等が用いられ、なかでもＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、プセレリン、リュープロレリン等）が好ましい。
該「化学療法剤」としては、例えばアルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤等が用いられる。
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、カルボコン、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシン等が用いられる。
「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール等）、アミノプテリン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン等が用いられる。
「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシン等が用いられる。
「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタクセル、ビノレルビン等が用いられる。
該「免疫療法剤（ＢＲＭ）」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール等が用いられる。
該「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が２０，０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が用いられ、具体的には、（１）ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、ＥＧＦ、ハレグリン（ＨＥＲ２リガンド）等〕、（２）インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、ＩＧＦ（ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）−１、ＩＧＦ−２等〕、（３）ＦＧＦ（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＦＧＦ−１０等〕、（４）その他の細胞増殖因子〔例、ＣＳＦ（ｃｏｌｏｎｙ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ）、ＥＰＯ（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、ＩＬ−２（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２）、ＮＧＦ（ｎｅｒｖｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＴＧＦβ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  β）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）等〕等があげられる。
該「細胞増殖因子の受容体」としては、前記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体、ハレグリン受容体（ＨＥＲ２）、インシュリン受容体、ＩＧＦ受容体、ＦＧＦ受容体−１またはＦＧＦ受容体−２等があげられる。
該「細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤」としては、トラスツズマブ（ハーセプチン（商標）；ＨＥＲ２抗体）、メシル酸イマチニブ、ＺＤ１８３９またはセツキシマブ等があげられる。
前記の薬剤の他に、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例、イリノテカン、トポテカン等）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例えば、ソブゾキサン等）、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタミンＤ類等）、血管新生阻害薬、α−ブロッカー（例、塩酸タムスロシン等）等も用いることができる。
前記した中でも、併用薬としては、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン等）、トラスツズマブ（ＨＥＲ２抗体）等が好ましい。
本発明の化合物と併用薬物との併用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の化合物と併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が用いられる。
【実施例】  以下に参考例、実施例、製剤例および試験例を挙げて、本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
参考例および実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、ＴＬＣ（Ｔｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，薄層クロマトグラフィー）による観察下に行われた。ＴＬＣの観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク社製のキーゼルゲル６０Ｆ２５４プレートまたはフジシリシア化学社製のＮＨ  ＴＬＣプレートを使用し、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは、メルク社製のキーゼルゲル６０Ｆ２５４（７０〜２３０メッシュ）またはフジシリシア化学社製のクロマトレックスＮＨ  ＤＭ１０２０（塩基性シリカゲル、１００−２００メッシュ）を用いた。シリカゲルクロマトグラフィーにおける溶媒の比は、混合する溶媒の容量比を示す。また％は、特記しない限り重量パーセントを意味する。
ＮＭＲスペクトルは、プロトンＮＭＲを示し、内部標準としてテトラメチルシランを用いてＶＡＲＩＡＮ  Ｇｅｍｉｎｉ−２００（２００ＭＨｚ型スペクトロメーター）またはＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＡＬ４００（４００ＭＨｚ型スペクトロメーター）で測定し、δ値をｐｐｍで表した。
参考例および実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
ｓ：シングレット、ｂｒ：ブロード（幅広い）、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｑ：クワルテット、ｄｄ：ダブルダブレット、ｍ：マルチプレット、Ｊ：カップリング定数、Ｈｚ：ヘルツ、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
また、以下の試験例に記載の遺伝子操作法は、成書（Ｍａｎｉａｔｉｓら、モレキュラー・クローニング、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、１９８９年）に記載されている方法もしくは試薬の添付プロトコールに記載されている方法に従った。
参考例１
2005095419.tif 000022
４，６−ビス（メチルチオ）ピリミジン−５−アミン
５−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン５０．０ｇをメタノール３５０ｍｌに溶解し、１５％ナトリウムチオメトキシド水溶液４３０ｇを加え、室温で６時間攪拌し、更に水７００ｍｌを加え３０分間攪拌した。析出した結晶をろ取、水洗、乾燥して標記化合物４９．０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：２．６４（６Ｈ，ｓ），３．６８−３．８４（２Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｓ）．
参考例２
2005095419.tif 000023
２−（３−メトキシフェニル）−７−（メチルチオ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
参考例１で製造した化合物２．００ｇを酢酸エチル１００ｍｌに溶解し、塩化  ３−メトキシベンソイル  ２．８１ｇを加えて、１４時間加熱還流した。この反応液を濃縮乾固し、得られた残渣にジエチルエーテルを加え淡黄色結晶２．５９ｇを得た。この結晶２．８ｇをトルエン２５０ｍｌに懸濁し、ローソン試薬４．２３ｇを加え、１２０℃で２．５時間加熱した。反応液に酢酸エチルを加え５％重曹水で洗浄、乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン／クロロホルム＝１／５／５）により精製し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２より結晶化して標記化合物２．０５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：２．７３（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），７．０４−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６２−７．７０（２Ｈ，ｍ），８．８２（１Ｈ，ｓ）．
参考例３
2005095419.tif 000024
７−（メチルチオ）−２−（３−ニトロフェニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
参考例１で製造した化合物２．００ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１０ｍｌに溶解し、塩化  ３−ニトロベンソイル  ２．４５ｇを加えて、１４時間室温下に攪拌した。反応液に水１５０ｍｌを加え、析出した結晶をろ取、水洗、乾燥して３．６２ｇを得た。この結晶３．５５ｇをトルエン１５０ｍｌに懸濁し、ローソン試薬５．１２ｇを加え、１２０℃で３．５時間加熱した。反応液を冷却し、析出した結晶をろ取、トルエンで洗浄して標記化合物３．００ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：２．７２（３Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４２−８．６０（２Ｈ，ｍ），８．８０−８．９０（１Ｈ，ｍ），８．９７（１Ｈ，ｓ）．
参考例４
2005095419.tif 000025
２−（３−メトキシベンジル）−７−（メチルチオ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
参考例１で製造した化合物５．００ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１５ｍｌに溶解し、塩化（３−メトキシフェニル）アセチル５．５０ｇを加え、室温で８時間攪拌した。反応液を水にあけ、析出した結晶をろ取、乾燥し、トルエン２０ｍｌに溶解した。ローソン試薬１６．２ｇを加え、１１０℃で５時間加熱した。反応液を５％重曹水で洗浄、乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／３）により精製し、次いで酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶して標記化合物４．９４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：２．７１（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｓ），６．８５−６．９５（３Ｈ，ｍ），７．２６−７．３１（１Ｈ，ｍ），８．７８（１Ｈ，ｓ）．
参考例５
2005095419.tif 000026
７−（メチルチオ）−２−（３−ニトロベンジル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
参考例２と同様の方法で、参考例１で製造した化合物３．００ｇと塩化（３−ニトロフェニル）アセチル３．５０ｇを反応させ得られた化合物を、ローソン試薬８．００ｇと反応させることで標記化合物３．６０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：２．７３（３Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．８２（１Ｈ，ｓ）．
参考例６
2005095419.tif 000027
２−［３−（クロロメチル）フェニル］−７−（メチルチオ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
参考例１で製造した化合物２．８２ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１５ｍｌに溶解し、塩化  ３−クロロメチルベンソイル  ３．００ｇを加えて、室温下に１６時間撹拌した。この反応液に氷水を注ぎ析出した結晶をろ取、水洗、乾燥して５．０６ｇを得た。この結晶５．００ｇをトルエン３００ｍｌに懸濁し、ローソン試薬７．１４ｇを加え、１２０℃で２．５時間加熱した。反応液に酢酸エチルを加え５％重曹水で洗浄、乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン／クロロホルム＝１／５／５）により精製し、ジエチルエーテルより結晶化して標記化合物４．２２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：２．７４（３Ｈ，ｓ），４．６８（２Ｈ，ｓ），７．４６−７．６２（２Ｈ，ｍ），８．００−８．１８（２Ｈ，ｍ），８．８３（１Ｈ，ｓ）．
参考例７
2005095419.tif 000028
２−［３−（アジドメチル）フェニル］−７−（メチルチオ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
参考例６で製造した化合物１．５０ｇ及びアジ化ナトリウム０．５０ｇをジメチルスルホキシド８ｍｌに縣濁し、７０℃で１７時間攪拌した。冷却後、冷水を加え、析出した結晶をろ取、乾燥して標記化合物１．４２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：２．７４（３Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｓ），７．４５−７．６０（２Ｈ，ｍ），８．００−８．１５（２Ｈ，ｍ），８．８３（１Ｈ，ｓ）．
参考例８
2005095419.tif 000029
２−［３−（アジドメチル）フェニル］−Ｎ−｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン
参考例７で製造した化合物０．２６ｇと３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］アニリン０．２８ｇから、実施例１と同様の操作により標記化合物０．３０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：２．３１（３Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０８−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．６６−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．０１−８．０３（１Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｓ）．
参考例９
2005095419.tif 000030
２−ヒドロキシエチル｛３−［７−（メチルチオ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンジル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例６で製造した化合物２．００ｇを１−メチル−２−ピロリドン１２ｍｌに溶解し、２−アミノエタノール０．７９ｇとヨウ化ナトリウム０．９２ｇを加え１時間撹拌した。更に炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２．９０ｇを加え２時間撹拌し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリガゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／３）により精製し、標記化合物１．５０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．５２（９Ｈ，ｂｒｓ），２．７３（３Ｈ，ｓ），２．８９（１Ｈ，ｂｒｓ），３．５２（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７０−３．８５（２Ｈ，ｂｒｍ），４．５８（２Ｈ，ｂｒｓ），７．３５−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．９５−８．１０（２Ｈ，ｍ），８．８２（１Ｈ，ｓ）．
参考例１０
2005095419.tif 000031
２−（メチルスルホニル）エチル｛３−［７−（メチルチオ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンジル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例９と同様の方法で、参考例６で製造した化合物１．００ｇと２−（メチルスルホニル）エチルアミン０．８０ｇから得られた化合物を炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１．４ｇと反応させることで標記化合物１．２１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．５５（９Ｈ，ｂｒｓ），２．７２（３Ｈ，ｓ），２．９４（３Ｈ，ｂｒｓ），３．２０−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．８０（２Ｈ，ｂｒｍ），４．６０（２Ｈ，ｂｒｓ），７．３０−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．９４−８．０８（２Ｈ，ｍ），８．８０（１Ｈ，ｓ）．
参考例１１
2005095419.tif 000032
２−メチル−７−（メチルチオ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
参考例２と同様の方法で、参考例１で製造した化合物２．５２ｇと塩化アセチル２ｍｌを反応させ得られた化合物を、ローソン試薬５．５０ｇと反応させることで標記化合物１．５４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：２．７２（３Ｈ，ｓ），２．９０（３Ｈ，ｓ），８．８２（１Ｈ，ｓ）．
参考例１２
2005095419.tif 000033
酢酸［７−（メチルチオ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］メチル
参考例２と同様の方法で、参考例１で製造した化合物８．００ｇと酢酸２−クロロ−２−オキソエチル８．００ｇを反応させ得られた化合物を、ローソン試薬２０．０ｇと反応させることで標記化合物４．７０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：２．２２（３Ｈ，ｓ），２．７１（３Ｈ，ｓ），５．５０（２Ｈ，ｓ），８．８４（１Ｈ，ｓ）．
参考例１３
2005095419.tif 000034
２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−７−（メチルチオ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
参考例１２で製造した化合物５．２０ｇをメタノール６０ｍｌに溶解し、氷冷下、１０％水酸化カリウム水溶液１２ｍｌを加え、１０分間攪拌した。反応液を濃縮後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン／クロロホルム＝５／１／５）により精製し、褐色粉末１．２１ｇを得た。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶解し、イミダゾール０．６５ｇとｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン１．５０ｇを加え、室温で６時間攪拌し、更に水２００ｍｌを加え３０分間攪拌した。析出した結晶をろ取し、水洗、乾燥して標記化合物１．６０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：０．１７（６Ｈ，ｓ），０．９８（９Ｈ，ｓ），２．７１（３Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），８．８２（１Ｈ，ｓ）．
参考例１４
2005095419.tif 000035
Ｎ−（２−メトキシエチル）−７−（メチルチオ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
７−（メチルチオ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸エチル１．０２ｇをメタノール１０ｍｌに溶解し、２−メトキシエチルアミン３ｍｌを加えた。この反応液を６０℃で１時間撹拌し、氷冷下飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）により精製し、標記化合物０．７９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：２．７３（３Ｈ，ｓ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．８Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．８９（１Ｈ，ｓ）．
参考例１５
2005095419.tif 000036
１−｛［７−（メチルチオ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−オール
７−（メチルチオ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸エチル１．５０ｇをメタノール１０ｍｌに溶解し、ピペリジン−４−オール３．５ｍｌを加えた。この反応液を５０℃で１時間撹拌し、氷冷下飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）により精製し、標記化合物１．２４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．６９−１．７６（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．７１（３Ｈ，ｓ），３．５３−３．５９（１Ｈ，ｍ），４．０１−４．１１（２Ｈ，ｍ），４．１５−４．２１（１Ｈ，ｍ），４．７０−４．７６（１Ｈ，ｍ），８．８９（１Ｈ，ｓ）．
参考例１６
2005095419.tif 000037
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−７−（メチルチオ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
参考例１５と同様の方法で７−（メチルチオ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸エチル１．５０ｇと２−アミノエタノール２ｍｌから標記化合物０．９５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：２．６（１Ｈ，ｂｒｓ），２．７２（３Ｈ，ｓ），３．６９−３．７３（２Ｈ，ｍ），３．８９−３．９１（２Ｈ，ｂｒｓ），７．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．８９（１Ｈ，ｓ）．
参考例１７
2005095419.tif 000038
２−［４−（クロロメチル）フェニル］−７−（メチルチオ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
参考例１で製造した化合物３．００ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１５ｍｌに溶解し、塩化４−クロロメチルベンソイル  ３．７８ｇを加えて、２１時間室温下に攪拌した。反応液に水２００ｍｌを加え、析出した結晶をろ取、水洗、乾燥して４．８３ｇを得た。この結晶４．８０ｇをトルエン１５０ｍｌに懸濁し、ローソン試薬６．８５ｇを加え、１２０℃で１．５時間加熱した。反応液に酢酸エチルを加え５％重曹水で洗浄、乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン／クロロホルム＝１／５／５）により精製し、ジエチルエーテルより結晶化して標記化合物３．４２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：２．７３（３Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｓ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．８２（１Ｈ，ｓ）．
参考例１８
2005095419.tif 000039
２−ヒドロキシエチル｛４−［７−（メチルチオ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンジル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１７で製造した化合物０．６７ｇを１−メチル−２−ピロリドン３ｍｌに溶解し、ヨウ化ナトリウム０．３３ｇと２−アミノエタノール０．７ｍｌを加えた。この反応液を室温で１時間撹拌し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解した。炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル０．４８ｇを加え３時間撹拌し、飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後に、乾燥、濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）により精製し、標記化合物０．５９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．５５（９Ｈ，ｂｒｓ），２．７３（３Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７５（２Ｈ，ｂｒｓ），４．５６（２Ｈ，ｂｒｓ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．８２（１Ｈ，ｓ）．
参考例１９
2005095419.tif 000040
２−メトキシエチル｛４−［７−（メチルチオ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンジル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１８と同様の方法で、参考例１７で製造した化合物２．００ｇと２−メトキシエチルアミン２ｍｌから得られた化合物を炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１．５ｇと反応させて標記化合物１．３１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．５７（９Ｈ，ｓ），２．７３（３Ｈ，ｓ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．３４−３．６０（４Ｈ，ｂｒｍ），４．５８（２Ｈ，ｂｒｓ），７．３７（２Ｈ，ｂｒｓ），８．０５−８．０８（２Ｈ，ｂｒｍ），８．８１（１Ｈ，ｓ）．
参考例２０
2005095419.tif 000041
３−メトキシプロピル｛４−［７−（メチルチオ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンジル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１８と同様の方法で、参考例１７で製造した化合物２．０４ｇと３−メトキシプロピルアミン２ｍｌから得られた化合物を炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１．４３ｇと反応させて標記化合物２．２１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．５５（９Ｈ，ｂｒｓ），１．８０（２Ｈ，ｂｒｓ），２．７３（３Ｈ，ｓ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．１６−３．４３（４Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｂｒｓ），７．３７（２Ｈ，ｂｒｓ），８．０５−８．０８（２Ｈ，ｍ），８．８１（１Ｈ，ｓ）．
参考例２１
2005095419.tif 000042
２−（アセチルアミノ）エチル｛４−［７−（メチルチオ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンジル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１８と同様の方法で、参考例１７で製造した化合物２．０３ｇとＮ−（２−アミノエチル）アセトアミド２ｍｌから得られた化合物を炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１．４１ｇと反応させて標記化合物１．３４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．５７（９Ｈ，ｂｒｓ），１．９５（３Ｈ，ｂｒｓ），２．７３（３Ｈ，ｓ），３．３１−３．４８（４Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｂｒｓ），６．３１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３１−７．３６（２Ｈ，ｂｒｓ），８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．８２（１Ｈ，ｓ）．
参考例２２
2005095419.tif 000043
２−（メチルチオ）−エチル｛４−［７−（メチルチオ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンジル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１８と同様の方法で、参考例１７で製造した化合物１．２６ｇと２−（メチルチオ）エチルアミン１．４ｍｌから得られた化合物を炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１．００ｇと反応させて標記化合物１．１３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．５６（９Ｈ，ｂｒｓ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．７３（３Ｈ，ｓ），３．３４−３．６０（４Ｈ，ｂｒｍ），４．５８（２Ｈ，ｂｒｓ），７．３７（２Ｈ，ｂｒｓ），８．０５−８．０８（２Ｈ，ｂｒｍ），８．８１（１Ｈ，ｓ）．
参考例２３
2005095419.tif 000044
２−［４−（２−クロロエチル）フェニル］−７−（メチルチオ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
参考例２と同様の方法で、参考例１で製造した化合物５．００ｇと塩化４−（２−クロロエチル）ベンゾイル６．０５ｇを反応させ得られた化合物を、更にローソン試薬１５．２ｇと反応させることで標記化合物６．８０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：２．７３（３Ｈ，ｓ），３．１３−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．７５−３．７９（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．３９（２Ｈ，ｍ），８．０５−８．０８（２Ｈ，ｍ），８．８２（１Ｈ，ｓ）．
参考例２４
2005095419.tif 000045
２−（５−ブロモペンチル）−７−（メチルチオ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
参考例１で製造した化合物２．００ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド６ｍｌに溶解し、塩化５−ブロモヘキサノイル３．００ｇを加えて、１６時間室温下に攪拌した。反応液に水１００ｍｌを加え、析出した結晶をろ取、水洗、乾燥して３．８３ｇを得た。この結晶３．８３ｇをトルエン１００ｍｌに懸濁し、ローソン試薬４．４５ｇを加え、１２０℃で１．５時間加熱した。反応液をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）により精製し、ｎ−ヘキサンより結晶化して標記化合物２．５０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．５０−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．７５−２．０８（４Ｈ，ｍ），２．７１（３Ｈ，ｓ），３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６、６Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），８．８０（１Ｈ，ｓ）．
参考例２５
2005095419.tif 000046
２−（５−アジドペンチル）−７−（メチルチオ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
参考例２４で製造した化合物１．００ｇ及びアジ化ナトリウム０．３０ｇをジメチルスルホキシド４ｍｌに縣濁、７０℃で１６時間攪拌した。冷却後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２）により精製し、無色油状物の標記化合物０．８２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．４４−１．７８（４Ｈ，ｍ），１．８２−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．７０（３Ｈ，ｓ），３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），８．８０（１Ｈ，ｓ）．
参考例２６
2005095419.tif 000047
２−（５−アジドペンチル）−Ｎ−｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン
参考例２５で製造した化合物０．８１ｇを酢酸エチル２０ｍｌに溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸１．０ｇを加え、氷冷下３０分さらに室温で３０分攪拌した。反応液を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液５ｍｌ、５％重曹水１０ｍｌ、飽和食塩水１０ｍｌでそれぞれ洗浄し、乾燥、濃縮した。この結晶０．３５ｇを１−メチル−２−ピロリドン３ｍｌに溶解し、３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］アニリン０．３０ｇを加え、１００℃で２時間攪拌した後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／１）により精製し、淡黄色油状物の標記化合物０．１５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．４５−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．８２−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ），３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０２−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．７２（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．２４−８．２９（１Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｓ）．
参考例２７
2005095419.tif 000048
２−（５−アジドペンチル）−Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン
参考例２５で製造した化合物０．８１ｇを酢酸エチル２０ｍｌに溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸１．００ｇを加え、氷冷下３０分さらに室温で３０分攪拌した。反応液を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液５ｍｌ、５％重曹水１０ｍｌ、飽和食塩水１０ｍｌでそれぞれ洗浄し、乾燥、濃縮した。この結晶０．３５ｇを１−メチル−２−ピロリドン３ｍｌに溶解し、３−クロロ−４−［（３−フルオロベンゾイル）オキシ］アニリン０．３５ｇを加え、１２０℃で１．５時間攪拌した後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）により精製し、次いで酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／４から再結晶して標記化合物０．３３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．４−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．８２−２．０５（２Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．９５−７．１２（１Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１５−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，ｂｒｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｓ）．
参考例２８
2005095419.tif 000049
（３−｛４−［７−（メチルチオ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）メタノール
参考例１７で製造した化合物０．４０ｇを１−メチル−２−ピロリドン５ｍｌに溶解し、ヨウ化カリウム０．２６ｇと３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルメタノール０．１６ｇを加え、室温で１晩撹拌した。反応液を水にあけ、１Ｎ水酸化ナトリウムを加えて塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル）により精製し、得られた結晶をジエチルエーテルで洗って標記化合物０．２８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．２０−１．３８（３Ｈ，ｍ），１．６０（１Ｈ，ｍ），２．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．７３（３Ｈ，ｓ），３．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．４０−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｓ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．８１（１Ｈ，ｓ）．
参考例２９
2005095419.tif 000050
２−［４−（アジドメチル）フェニル］−７−（メチルチオ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
参考例７と同様の方法で、参考例１７で製造した化合物５．４３ｇとアジ化ナトリウム１．８０ｇを反応させて標記化合物４．８０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：２．６９（３Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｓ），７．５９−７．６２（２Ｈ，ｍ），８．１２−８．１５（２Ｈ，ｍ），８．９２（１Ｈ，ｓ）．
参考例３０
2005095419.tif 000051
Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−７−（メチルチオ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
７−（メチルチオ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸エチル１．００ｇと２−（２−アミノエトキシ）エタノール１．８０ｇから、参考例１４と同様の操作により標記化合物０．９６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：２．７３（３Ｈ，ｓ），３．６６−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．７１−３．７５（４Ｈ，ｍ），３．８１−３．８３（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．８９（１Ｈ，ｓ）．
参考例３１
2005095419.tif 000052
Ｎ−（２−アミノエチル）−７−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
７−（メチルチオ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸エチル０．７０ｇと（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．７０ｇと３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］アニリン１．４５ｇから、参考例１４、実施例２７と同様の操作により標記化合物０．５８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：２．７５−２．７９（２Ｈ，ｍ），３．３７−３．４１（２Ｈ，ｍ），５．２５（２Ｈ，ｓ），７．１６−７．４９（６Ｈ，ｍ），７．７３−７．７６（１Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．３１−８．６５（１Ｈ，ｍ），８．６３（１Ｈ，ｓ）．
参考例３２
2005095419.tif 000053
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−（ピペラジン−１−イルカルボニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン
７−（メチルチオ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸エチル３．００ｇとｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシラート２．９８ｇと３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］アニリン５．６０ｇから、参考例３１と同様の操作により標記化合物３．６２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：２．８２（４Ｈ，ｂｒｓ），３．６４（２Ｈ，ｂｒｓ），４．２５（２Ｈ，ｂｒｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．４９（５Ｈ，ｍ），７．６７−７．７２（１Ｈ，ｍ），７．９７−７．９８（１Ｈ，ｍ），８．５７（１Ｈ，ｓ），１０．１１（１Ｈ，ｓ）．
参考例３３
2005095419.tif 000054
４−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］−３−フロ酸
メチル  ４−（ヒドロキシメチル）−３−フロアート１０．０ｇをジクロロメタン２００ｍｌに溶解し、氷冷下トリエチルアミン２０ｍｌ、メタンスルホニル  クロリド８．５ｍｌを加え、１時間攪拌した。反応液を水にあけ、有機層を乾燥、濃縮し、その残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶解し、カリウム  １，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イド１２．５ｇを加え１時間撹拌した。飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３／１）により精製し、得られた化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４５ｍｌに溶解し、塩化リチウム２５ｇを加え、１５０℃で８時間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：メタノール／酢酸エチル＝１／９）により精製し、標記化合物５．８３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：４．８０（２Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．８４−７．９２（４Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｓ），１３．１１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
参考例３４
2005095419.tif 000055
（｛４−［７−（メチルチオ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−３−フリル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例３３で製造した化合物２．３０ｇをジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、オギザリルクロリド１．８０ｍｌを加えて、８時間攪拌した。この反応液を濃縮し、得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３０ｍｌに溶解し、参考例１で製造した化合物１．５０ｇを加え、室温で１４時間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル）により精製し、得られた化合物をエタノール４０ｍｌに溶解し、ヒドラジン１水和物５ｍｌを加え５時間攪拌し、さらにヒドラジン１水和物５ｍｌを加え、１４時間攪拌した。飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液に炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２ｍｌを加え、乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２）により精製し、得られた化合物をトルエン１０ｍｌに溶解し、ローソン試薬０．４１ｇを加え、９０℃で２．５時間加熱攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え５％重曹水で洗浄、乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／５）により精製し、標記化合物０．３５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），２．７３（３Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．８２（１Ｈ，ｓ）．
参考例３５
2005095419.tif 000056
７−（メチルチオ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
７−（メチルチオ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸エチル０．５０ｇを飽和アンモニアメタノール溶液１０ｍｌに溶解し、５０時間撹拌した。溶媒を留去し、テトラヒドロフラン４ｍｌを加えた。さらにヘキサン２ｍｌを加え、析出した結晶をろ取することで、標記化合物０．４７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：２．７０（３Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），９．００（１Ｈ，ｓ）．
参考例３６
2005095419.tif 000057
２−［４−（アジドメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−７−（メチルチオ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
参考例３５で製造した化合物０．１０ｇをトルエン１５ｍｌにけん濁し、ローソン試薬０．２２ｇを加え、１１０℃で１時間撹拌した。反応溶液をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル）により粗く精製し、トルエン５ｍｌとエタノール５ｍｌの混合溶媒に溶解し１，３−ジクロロアセトン１．００ｇを加え、１２０℃で２時間攪拌した。０℃に冷却し、析出した結晶をろ取、ジエチルエーテルで洗浄、乾燥し、アセト二トリル７ｍｌに溶解した。ヨウ化ナトリウム０．００５ｇとアジ化ナトリウム０．０７５ｇを加え、５０℃で３時間攪拌した。氷冷下、反応液に酢酸エチルを加え５％重曹水で洗浄、乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：メタノール／酢酸エチル＝５／９５）により精製し、標記化合物０．０３１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：２．７１（３Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．９８（１Ｈ，ｓ）．
参考例３７
2005095419.tif 000058
２−［４−（アジドメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン
参考例３６で製造した化合物０．３１ｇと３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］アニリン０．２８ｇから、実施例１と同様の操作により標記化合物０．１７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：４．６８（２Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ），７．１７−７．８０（６Ｈ，ｍ），８．０６（２Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｓ），１０．２１（１Ｈ，ｓ）．
参考例３８
2005095419.tif 000059
５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−フロ酸
５−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］−２−フロ酸エチル６．９３ｇ、ヒドラジン一水和物１．６８ｍｌ及びエタノール１５０ｍｌの混合物を３時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチル１５０ｍｌを加えて攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン８０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン３．８８ｍｌ、炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル５．８６ｍｌを添加し、室温で１５時間攪拌した。減圧濃縮後、残渣をエタノール１００ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４０ｍｌを加えた。室温で５．５時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。残渣を水に懸濁し、１Ｎ塩酸でｐＨ１に調整した。酢酸エチルで抽出後、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をジエチルエーテルで洗い、減圧下８０℃で乾燥することにより、標記化合物３．８０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｂｒ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）．
参考例３９
2005095419.tif 000060
｛［５−（｛［４，６−ビス（メチルチオ）ピリミジン−５−イル］アミノ｝カルボニル）−２−フリル］メチル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
参考例３８で製造した化合物１．９０ｇ、オキザリルクロリド１．０ｍｌ、ジクロロメタン４０ｍｌの混合物に氷冷下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．１５ｍｌを滴下した。氷冷下１時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３ｍｌに溶解し、これに４，６−ビス（メチルチオ）ピリミジン−５−アミン１．３０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液１２ｍｌを室温で加えた。室温で２２時間攪拌後、酢酸エチルを加え、重曹水、水、飽和食塩水で順次洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→３／２）で精製し、標記化合物１．４８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．４７（９Ｈ，ｓ），２．５５（６Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｈ＝３．３Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７１（１Ｈ，ｓ）．
参考例４０
2005095419.tif 000061
（｛５−［７−（メチルチオ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２−フリル｝メチル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
参考例３９で製造した化合物１．４８ｇ、ローソン試薬１．９８ｇ、トルエン１００ｍｌの混合物を８時間加熱還流した。ローソン試薬１．９８ｇを追加後、１５．５時間加熱還流した。室温まで冷却後、カラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１→１／１）で精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下６０℃で乾燥し、標記化合物０．４１３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．４８（９Ｈ，ｓ），２．７２（３Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．７９（１Ｈ，ｂｒｄ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｓ）．
参考例４１
2005095419.tif 000062
（｛５−［７−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２−フリル｝メチル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
参考例４０で製造した化合物０．４１３ｇ、ジクロロメタン３０ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２０ｍｌの混合物に氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸０．３０９ｇを加え、氷冷下４５分間、室温で３０分間攪拌した。ｍ−クロロ過安息香酸０．３４ｇを追加し、室温で４５分間攪拌した。氷冷下重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣を１−メチル−２−ピロリジノン２．５ｍｌに溶解し、３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］アニリン０．３０５ｇを加えた。混合物を１２０℃で７５分間攪拌後、氷冷下重曹水を加えた。酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→１／１）で精製し、標記化合物０．４２９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．４１（９Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ），６．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２５−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｓ）．
参考例４２
2005095419.tif 000063
２−［５−（アミノメチル）−２−フリル］−Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン
参考例４１で製造した化合物０．３９ｇに氷冷下トリフルオロ酢酸５ｍｌを加え、室温で２０分間攪拌した。トルエン５０ｍｌを加えてから、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１→酢酸エチル）で精製し、標記化合物０．２３５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：３．８０（２Ｈ，ｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．１４−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｓ），１０．０６（２Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１
2005095419.tif 000064
２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン
参考例２で製造した化合物０．５０ｇをジクロロメタン５ｍｌに溶解し、氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸０．４３ｇを加え、室温で１０分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加えて有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮した。その残渣を１−メチル−２−ピロリドン５ｍｌに溶解し、３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］アニリン０．７１ｇを加え、１２０℃で３時間撹拌した。氷冷下飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／４）により精製し、標記化合物０．６２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：２．３１（３Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０８−７．１４（３Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６２−７．７４（４Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ）．
実施例２
2005095419.tif 000065
Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）−３−（メトキシメチル）フェニル］−２−（３−メトキシフェニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン
参考例２で製造した化合物０．０９８ｇをジクロロメタン５ｍｌに溶解し、氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸０．０８４ｇを加え、室温で更に１０分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮し、その残渣を１−メチル−２−ピロリドン４ｍｌに溶解し、４−（ベンジルオキシ）−３−（メトキシメチル）アニリン０．１６ｇを加えた。この反応液を１２０℃で３時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／３）により精製し、標記化合物０．１１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：３．３７（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．５４（６Ｈ，ｍ），７．６９−７．７７（４Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），９．８９（１Ｈ，ｓ）．
実施例３
2005095419.tif 000066
（２−（ベンジルオキシ）−５−｛［２−（３−メトキシフェニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝フェニル）メタノール
参考例２で製造した化合物０．１９ｇをジクロロメタン５ｍｌに溶解し、氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸０．１６ｇを加え、室温で更に１０分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮し、その残渣を１−メチル−２−ピロリドン４ｍｌに溶解し、［５−アミノ−２−（ベンジルオキシ）フェニル］メタノール０．２８ｇを加えた。この反応液を１２０℃で３時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／３）により精製し、標記化合物０．２０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：２．３０−２．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．１６（２Ｈ，ｓ），７．００−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４５（６Ｈ，ｍ），７．６１−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．６９−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．７６−７．７９（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５７（１Ｈ，ｓ）．
実施例４
2005095419.tif 000067
Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロフェニル］−２−（３−メトキシフェニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン
参考例２で製造した化合物０．１０ｇをジクロロメタン５ｍｌに溶解し、氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸０．０８５ｇを加え、室温で更に１０分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮し、その残渣を１−メチル−２−ピロリドン４ｍｌに溶解し、４−（ベンジルオキシ）−３−クロロアニリン０．１５ｇを加えた。この反応液を１２０℃で３時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／６）により精製し、標記化合物０．１１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：３．８９（３Ｈ，ｓ），５．２３（２Ｈ，ｓ），７．１９−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．５５（６Ｈ，ｍ），７．６９−７．８１（３Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），９．９９（１Ｈ，ｓ）．
実施例５
2005095419.tif 000068
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−（３−メトキシベンジル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン
参考例４で製造した化合物０．０７０ｇをジクロロメタン５ｍｌに溶解し、氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸０．０６０ｇを加え、室温で更に１０分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮し、その残渣を１−メチル−２−ピロリドン３ｍｌに溶解し、３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］アニリン０．１２ｇを加えた。この反応液を１２０℃で３時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／５）により精製し、標記化合物０．０４０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：３．８２（３Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．７８−７．０２（５Ｈ，ｍ），７．２０−７．３８（４Ｈ，ｍ），７．５８−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｓ）．
実施例６
2005095419.tif 000069
２−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン
参考例４で製造した化合物０．３０ｇと３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］アニリン０．２９ｇから、実施例５と同様の操作により標記化合物０．１６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：２．２８（３Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｓ），６．８５−６．９５（４Ｈ，ｍ），７．０９−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６１−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｓ）．
実施例７
2005095419.tif 000070
Ｎ−｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−２−（３−ニトロベンジル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン
参考例５で製造した化合物０．５０ｇと３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］アニリン０．６４ｇから、実施例５と同様の操作により標記化合物０．２１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：２．２８（３Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０８−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．６７−７．８０（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．１７−８．２１（１Ｈ，ｍ），８．２３−８．２７（２Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｓ）．
実施例８
2005095419.tif 000071
２−（３−アミノフェニル）−Ｎ−｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン
参考例３で製造した化合物０．２１ｇをジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸０．３１ｇを加え、室温で１０分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水、飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、乾燥、濃縮した。その残渣を１−メチル−２−ピロリドン５ｍｌに溶解し、３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］アニリン０．４３ｇを加え、１２０℃で３時間撹拌した。氷冷下飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／４）により精製し、褐色粉末０．２６ｇを得た。これをテトラヒドロフラン／メタノール＝１／１の混合溶媒２０ｍｌに溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム０．０９７ｇと臭化ニッケル０．０１０ｇを加え１時間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／３）により精製し、標記化合物０．１３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：２．３１（３Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｂｒｓ），６．８４−６．８６（１Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０８−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．６５−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｓ）．
実施例９
2005095419.tif 000072
２−メトキシ−Ｎ−｛３−［７−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］フェニル｝アセトアミド
実施例８で製造した化合物０．２５ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解しトリエチルアミン０．５ｍｌを加えた。氷冷下塩化メトキシアセチル０．３ｍｌを加え、１０分間攪拌した。反応液に５％重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／５）により精製し、標記化合物０．２１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：２．３０（３Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ），３．５６（３Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１０−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．６７−７．７４（３Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．４０−８．４４（２Ｈ，ｍ），８．６１（１Ｈ，ｓ）．
実施例１０
2005095419.tif 000073
２−メトキシ−Ｎ−｛３−［７−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンジル｝アセトアミド
参考例８で製造した化合物０．３０ｇを酢酸エチル／メタノール＝１５／１の混合溶媒に溶解し、パラジウム−活性炭素（１０％）１．６０ｇを加え水素雰囲気下、４時間撹拌した。反応液をろ過、濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．１ｍｌを加えた。氷冷下塩化メトキシアセチル０．７ｍｌを加え、１０分間攪拌した。反応液を５％重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２〜メタノール／酢酸エチル＝２／９８）により精製し、標記化合物０．１７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：２．２７（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．０４−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．６３−７．７１（２Ｈ，ｍ），７．９１−７．９３（１Ｈ，ｍ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ）．
実施例１１
2005095419.tif 000074
２−（｛３−［７−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンジル｝アミノ）エタノール
参考例９で製造した化合物０．３０ｇをジクロロメタン５ｍｌに溶解し、氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸０．１８ｇを加え、室温で更に１０分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後に、乾燥、濃縮した。その残渣を１−メチル−２−ピロリドン５ｍｌに溶解し、３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］アニリン０．３７ｇを加えた。この反応液を１２０℃で３時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／５）により精製し、薄黄色粉末０．１６ｇを得た。この化合物０．１２ｇをトリフルオロ酢酸５ｍｌに溶解し、室温で１０分間攪拌した。溶媒を留去し、トリエチルアミン１ｍｌに溶解し、カラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル）により精製し、標記化合物０．５０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．９４（２Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），７．３４−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．６３−７．６６（１Ｈ，ｍ），７．９０−７．９２（１Ｈ，ｍ），７．９７−７．９９（２Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｓ）．
実施例１２
2005095419.tif 000075
２−（｛３−［７−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンジル｝アミノ）エタノール
参考例９で製造した化合物０．３０ｇをジクロロメタン５ｍｌに溶解し、氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸０．１８ｇを加え、室温で更に１０分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮した。その残渣を１−メチル−２−ピロリドン５ｍｌに溶解し、３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］アニリン０．３０ｇを加えた。この反応液を１２０℃で３時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／５）により精製し、薄黄色粉末０．１２ｇを得た。この化合物０．１０ｇをトリフルオロ酢酸５ｍｌに溶解し、室温で１０分間攪拌した。溶媒を留去し、トリエチルアミン１ｍｌに溶解し、カラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル）により精製し、標記化合物０．８７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：２．２９（３Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ），３．０７−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．８４（２Ｈ，ｍ），３．７７−３．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），４．１２（２Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ），７．４１−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４８（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｓ）．
実施例１３
2005095419.tif 000076
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−［３−（｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン
参考例１０で製造した化合物０．３５ｇをジクロロメタン５ｍｌに溶解し、氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸０．２３ｇを加え、室温で更に１０分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮した。その残渣を１−メチル−２−ピロリドン５ｍｌに溶解し、３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］アニリン０．３３ｇを加えた。この反応液を１２０℃で３時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／５）により精製し、薄黄色粉末０．２７ｇを得た。これをトリフルオロ酢酸５ｍｌに溶解し、室温で１０分間攪拌した。溶媒を留去し、トリエチルアミン１ｍｌに溶解し、カラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル）により精製し、標記化合物０．２４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：３．０３（３Ｈ，ｓ），３．２５（３Ｈ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．９９−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．６６−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．９１−７．９４（１Ｈ，ｍ），８．００−８．０１（２Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｓ）．
実施例１４
2005095419.tif 000077
Ｎ−｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−２−［３−（｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン
参考例１０で製造した化合物０．４０ｇをジクロロメタン５ｍｌに溶解し、氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸０．３０ｇを加え、室温で更に１０分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮した。その残渣を１−メチル−２−ピロリドン５ｍｌに溶解し、３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］アニリン０．４３ｇを加えた。この反応液を１２０℃で３時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／５）により精製し、薄黄色粉末を得た。これをトリフルオロ酢酸５ｍｌに溶解し、室温で１０分間攪拌した。溶媒を留去し、トリエチルアミン１ｍｌに溶解し、カラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル）により精製し、標記化合物０．１１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：２．３３（３Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．２８−３．３１（４Ｈ，ｍ），４．０１（２Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１２−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．７１−７．７４（１Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．９６−７．９８（１Ｈ，ｍ），８．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｓ）．
実施例１５
2005095419.tif 000078
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−メチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン
参考例１１で製造した化合物０．３０ｇをジクロロメタン５ｍｌに溶解し、氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸０．２８ｇを加え、室温で更に１０分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮した。その残渣を１−メチル−２−ピロリドン４ｍｌに溶解し、３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］アニリン０．６６ｇを加えた。この反応液を１２０℃で３時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／３）により精製し、標記化合物０．１５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：２．８３（３Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．９６−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．７Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｓ）．
実施例１６
2005095419.tif 000079
２−メチル−Ｎ−｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン
参考例１１で製造した化合物０．４０ｇをジクロロメタン６ｍｌに溶解し、氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸０．３９ｇを加え、室温で更に１０分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮した。その残渣を１−メチル−２−ピロリドン４ｍｌに溶解し、３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］アニリン０．７５ｇを加えた。この反応液を１２０℃で３時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／３）により精製し、標記化合物０．０６１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：２．２８（３Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．８３（３Ｈ，ｓ），６．９１−６．９３（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．０９（２Ｈ，ｂｒｍ），７．５９−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５７（１Ｈ，ｓ）．
実施例１７
2005095419.tif 000080
［７−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］メタノール
実施例１と同様の方法で、参考例１３で製造した化合物１．６０ｇにｍ−クロロ過安息香酸１．７１ｇを作用させ得られた残渣を３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］アニリン２．４２ｇと反応させて標記化合物１．７３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：２．２８（３Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ），３．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０７（２Ｈ，ｂｒｓ），７．０２−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．５９−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ）．
実施例１８
2005095419.tif 000081
２−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン
実施例１７で製造した化合物０．２０ｇをジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、氷冷下トリエチルアミン０．５ｍｌとｐ−トルエンスルホニルクロリド０．１２ｇを加え、４時間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／３）により精製し、褐色粉末０．２６ｇを得た。この化合物０．１０ｇを２−メトキシエチルアミン２ｍｌに溶解し、１時間撹拌した。飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）により精製し、標記化合物０．１２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：２．２９（３Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０６−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｂｒｄ），７．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５９（１Ｈ，ｓ）．
実施例１９
2005095419.tif 000082
１−｛［７−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］メチル｝ピペリジン−４−オール
実施例１７で製造した化合物０．２０ｇをジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、氷冷下トリエチルアミン０．５ｍｌとｐ−トルエンスルホニルクロリド０．１２ｇを加え、４時間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／３）により精製し、褐色粉末０．２６ｇを得た。この化合物０．１０ｇをトルエン５ｍｌに溶解し、ピペリジン−４−オール０．３０ｇを加え１時間撹拌した。溶媒を留去し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）により精製し、標記化合物０．１０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．８６−１．９９（４Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），２．８７−３．１５（３Ｈ，ｍ），３．６７−３．８５（２Ｈ，ｂｒｍ），３．９１（２Ｈ，ｓ），６．９１−６．９４（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ）．
実施例２０
2005095419.tif 000083
７−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
参考例１４で製造した化合物０．５０ｇをジクロロメタン９ｍｌに溶解し、氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸０．５２ｇを加え、１０分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮した。その残渣を１−メチル−２−ピロリドン１０ｍｌに溶解し、３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］アニリン０．６０ｇを加えた。この反応液を８０℃で２時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）により精製し、標記化合物０．６８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：３．４５（３Ｈ，ｓ），３．６２−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．７１−３．７５（２Ｈ，ｍ），５．１８（２Ｈ，ｓ），７．００−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６３−７．６６（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｓ）
実施例２１
2005095419.tif 000084
Ｎ−（２−メトキシエチル）−７−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
参考例１４で製造した化合物０．７０ｇをジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸０．６８ｇを加え、１０分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮した。その残渣を１−メチル−２−ピロリドン１０ｍｌに溶解し、３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］アニリン１．１０ｇを加えた。この反応液を８０℃で２時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）により精製し、標記化合物０．４６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：２．３２（３Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），３．４６（３Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．１Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０９−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．６１−７．６６（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ）．
実施例２２
2005095419.tif 000085
１−｛［７−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−オール
参考例１５で製造した化合物０．４０ｇをジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸０．３５ｇを加え、１０分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮した。その残渣を１−メチル−２−ピロリドン６ｍｌに溶解し、３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］アニリン０．４８ｇを加えた。この反応液を８０℃で２時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）により精製し、標記化合物０．０６０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．６７−１．７５（２Ｈ，ｍ），２．００−２．０６（２Ｈ，ｂｒｍ），３．５１−３．６２（１Ｈ，ｂｒｍ），３．８８−４．００（１Ｈ，ｂｒｍ），４．０５−４．２３（２Ｈ，ｂｒｍ），４．５１−４．６２（１Ｈ，ｂｒｍ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．５７−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６４（１Ｈ，ｓ）．
実施例２３
2005095419.tif 000086
１−｛［７−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−オール
参考例１５で製造した化合物０．４５ｇをジクロロメタン２２ｍｌに溶解し、氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸０．７３ｇを加え、１０分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮した。その残渣を１−メチル−２−ピロリドン５ｍｌに溶解し、３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］アニリン０．４１ｇを加えた。この反応液を８０℃で２時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）により精製し、標記化合物０．０８２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．６４−１．７５（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），３．５４−３．６４（１Ｈ，ｂｒｍ），３．９１−４．０３（１Ｈ，ｂｒｍ），４．０７−４．２４（２Ｈ，ｂｒｍ），４．５３−４．６５（１Ｈ，ｂｒｍ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１１−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．５７−７．５９（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｓ）．
実施例２４
2005095419.tif 000087
７−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
参考例１６で製造した化合物０．５１ｇをジクロロメタン９ｍｌに溶解し、氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸０．５２ｇを加え、１０分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え洗浄、乾燥、濃縮し、その残渣を１−メチル−２−ピロリドン１０ｍｌに溶解し、３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］アニリン０．６０ｇを加えた。この反応液を８０℃で２時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／８）により精製し、標記化合物０．１２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：３．４４−３．４９（２Ｈ，ｍ），３．５７−３．６２（２Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ），７．１６−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．５０（４Ｈ，ｍ），７．７４−７．７７（１Ｈ，ｂｍ），８．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３７−８．４０（１Ｈ，ｍ），８．６２（１Ｈ，ｓ），１０．２０（１Ｈ，ｓ）．
実施例２５
2005095419.tif 000088
７−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−（２−｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝エチル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
実施例２４で製造した化合物０．０５０ｇをジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、氷冷下トリエチルアミン０．１ｍｌとメタンスルホニルクロリド０．０１４ｇを加え、２時間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮した。その残渣をアセトニトリル５ｍｌに溶解し、２−（メチルスルホニル）エチルアミン１ｍｌとヨウ化ナトリウム０．００７ｇを加えた。この反応液を８０℃で２時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル）により精製し、標記化合物０．０１７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：２．９８−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．２７−３．３５（４Ｈ，ｍ），３．６２−３．６６（２Ｈ，ｍ），５．１８（２Ｈ，ｓ），７．００−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．７９−７．８１（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６５（１Ｈ，ｓ）．
実施例２６
2005095419.tif 000089
２−（｛４−［７−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンジル｝アミノ）エタノール
参考例１８で製造した化合物０．５０ｇをジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸０．２０ｇを加え、１０分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮した。その残渣を１−メチル−２−ピロリドン５ｍｌに溶解し、３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］アニリン０．５６ｇを加えた。この反応液を１２０℃で２時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／４）により精製した後、トリフルオロ酢酸５ｍｌに溶解し、室温で１０分間攪拌した。溶媒を留去し、酢酸エチル／トリエチルアミンから再結晶して標記化合物０．２４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：２．３０（１Ｈ，ｂｒｓ），２．６０（２Ｈ，ｂｒｍ），３．４９（２Ｈ，ｂｒｍ），３．８１（２Ｈ，ｓ），４．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ），７．１６−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．４５−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ），８．１０−８．１４（３Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｓ），９．９８（１Ｈ，ｓ）．
実施例２７
2005095419.tif 000090
２−（｛４−［７−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンジル｝アミノ）エタノール
参考例１８で製造した化合物０．４２ｇをジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸０．２５ｇを加え、１０分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮した。その残渣を１−メチル−２−ピロリドン５ｍｌに溶解し、３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］アニリン０．４９ｇを加えた。この反応液を１２０℃で２時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／４）により精製した後、トリフルオロ酢酸５ｍｌに溶解し、室温で１０分間攪拌した。溶媒を留去し、トリエチルアミン１ｍｌに溶解し、カラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル）により精製し、標記化合物０．２７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：２．３１（３Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．９３（２Ｈ，ｂｒｓ），６．９４−６．９６（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６６−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ）．
実施例２８
2005095419.tif 000091
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−（４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン
参考例１９で製造した化合物０．５０ｇをジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸０．２０ｇを加え、１０分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮した。その残渣を１−メチル−２−ピロリドン５ｍｌに溶解し、３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］アニリン０．５６ｇを加えた。この反応液を１２０℃で２時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／４）により精製した後、トリフルオロ酢酸５ｍｌに溶解し、室温で１０分間攪拌した。溶媒を留去し、酢酸エチル／トリエチルアミンから再結晶して標記化合物０．４０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：３．０７−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ），７．１６−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．４５−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．８０−７．８３（１Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｓ），１０．０３（１Ｈ，ｓ）．
実施例２９
2005095419.tif 000092
２−（４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−Ｎ−｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン
参考例１９で製造した化合物０．５０ｇをジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸０．２０ｇを加え、１０分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮した。その残渣を１−メチル−２−ピロリドン５ｍｌに溶解し、３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］アニリン０．４８ｇを加えた。この反応液を１２０℃で２時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／４）により精製した後、トリフルオロ酢酸５ｍｌに溶解し、室温で１０分間攪拌した。溶媒を留去し、トリエチルアミン１ｍｌに溶解し、カラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル）により精製し、標記化合物０．３９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：２．２２（３Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ），３．１２−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．５９−３．６２（２Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２０−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｓ），８．７５−９．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），９．９７（１Ｈ，ｓ）．
実施例３０
2005095419.tif 000093
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−（４−｛［（３−メトキシプロピル）アミノ］メチル｝フェニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン
参考例２０で製造した化合物０．３６ｇをジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸０．１５ｇを加え、１０分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮した。その残渣を１−メチル−２−ピロリドン５ｍｌに溶解し、３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］アニリン０．３９ｇを加えた。この反応液を１２０℃で２時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／４）により精製した後、トリフルオロ酢酸５ｍｌに溶解し、室温で１０分間攪拌した。溶媒を留去し、酢酸エチル／トリエチルアミンから再結晶して標記化合物０．２５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．７２−１．７９（２Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．２３（３Ｈ，ｓ），３．３７−３．４１（２Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ），７．１６−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．４５−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．８０−７．８３（１Ｈ，ｍ），８．１１−８．１２（１Ｈ，ｍ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｓ），９．９９（１Ｈ，ｓ）．
実施例３１
2005095419.tif 000094
２−（４−｛［（３−メトキシプロピル）アミノ］メチル｝フェニル）−Ｎ−｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン
参考例２０で製造した化合物０．３５ｇをジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸０．１５ｇを加え、１０分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮した。その残渣を１−メチル−２−ピロリドン５ｍｌに溶解し、３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］アニリン０．３３ｇを加えた。この反応液を１２０℃で２時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／４）により精製した後、トリフルオロ酢酸５ｍｌに溶解し、室温で１０分間攪拌した。溶媒を留去し、トリエチルアミン１ｍｌに溶解し、カラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル）により精製し、標記化合物０．１９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．８４−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２，９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．２５（３Ｈ，ｓ），３．３９（２Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．２１−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１．８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｓ），９．９７（１Ｈ，ｓ）．
実施例３２
2005095419.tif 000095
Ｎ−［２−（｛４−［７−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンジル｝アミノ）エチル］アセトアミド
参考例２１で製造した化合物０．５０ｇをジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸０．２１ｇを加え、１０分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮した。その残渣を１−メチル−２−ピロリドン５ｍｌに溶解し、３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］アニリン０．５３ｇを加えた。この反応液を１２０℃で２時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／４）により精製した後、トリフルオロ酢酸５ｍｌに溶解し、室温で１０分間攪拌した。溶媒を留去し、酢酸エチル／ヘキサン／トリエチルアミンから再結晶して標記化合物０．３１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．８０（３Ｈ，ｓ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．７９（２Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ），７．１７−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．４５−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８０−７．８３（２Ｈ，ｍ），８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｓ），９．５４（１Ｈ，ｓ），９．９９（１Ｈ，ｓ）．
実施例３３
2005095419.tif 000096
Ｎ−［２−（｛４−［７−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンジル｝アミノ）エチル］アセトアミド
参考例２１で製造した化合物０．５０ｇをジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸０．２０ｇを加え、１０分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮した。その残渣を１−メチル−２−ピロリドン５ｍｌに溶解し、３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］アニリン０．４５ｇを加えた。この反応液を１２０℃で２時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／４）により精製した後、トリフルオロ酢酸５ｍｌに溶解し、室温で１０分間攪拌した。溶媒を留去し、トリエチルアミン１ｍｌに溶解し、カラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル）により精製し、標記化合物０．２６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．８５（３Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ），３．１２−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．４１−３．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），４．３０（２Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２３−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１３−８．１７（１Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｂｒｓ），９．９９（１Ｈ，ｓ）．
実施例３４
2005095419.tif 000097
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−［４−（｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン
参考例２２で製造した化合物０．２０ｇをジクロロメタン２．５ｍｌに溶解し、氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸０．２３ｇを加え、更に室温で１０分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮した。その残渣を１−メチル−２−ピロリドン５ｍｌに溶解し、３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］アニリン０．８０ｇを加えた。この反応液を１２０℃で２時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／４）により精製した後、トリフルオロ酢酸４ｍｌに溶解し、室温で１０分間攪拌した。溶媒を留去し、酢酸エチル／ヘキサン／トリエチルアミンから再結晶して標記化合物０．０５６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：３．０２（３Ｈ，ｓ），３．１８−３．２１（４Ｈ，ｂｒｍ），３．９２（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｓ）
実施例３５
2005095419.tif 000098
Ｎ−｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−２−［４−（｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン
参考例２２で製造した化合物０．１０ｇをジクロロメタン４ｍｌに溶解し、氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸０．１４ｇを加え、１０分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮した。その残渣を１−メチル−２−ピロリドン３ｍｌに溶解し、３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］アニリン０．０８０ｇを加えた。この反応液を１２０℃で２時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／４）により精製した後、トリフルオロ酢酸３ｍｌに溶解し、室温で１０分間攪拌した。溶媒を留去し、トリエチルアミン０．５ｍｌに溶解し、カラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル）により精製し、標記化合物０．０３７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：２．３１（３Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．１９−３．２２（４Ｈ，ｂｒｍ），３．９２（２Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｓ）．
実施例３６
2005095419.tif 000099
Ｎ−｛２−［｛４−［７−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンジル｝（メチル）アミノ］エチル｝アセトアミド
実施例３２で製造した化合物０．１０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解し、炭酸カリウム０．０２３ｇとヨードメタン０．０２５ｇを加え、１時間撹拌した。氷冷下飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル）により精製し、標記化合物０．０６１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：２．００（３Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），５．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９９−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６３−７．６６（１Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｓ）．
実施例３７
2005095419.tif 000100
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−｛４−［７−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンジル｝アセトアミド
実施例２９で製造した化合物０．１０ｇをテトラヒドロフラン３ｍｌに溶解し、氷冷下無水酢酸０．４ｍｌとトリエチルアミン０．２ｍｌを加え３０分間撹拌した。飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／１）により精製して標記化合物０．０８３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：２．２５（３Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．４７（２Ｈ，ｓ），３．５７−３．６２（２Ｈ，ｍ），４．７４（２Ｈ，ｂｒｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０７−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９９−８．０１（２Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６０（１Ｈ，ｓ）．
実施例３８
2005095419.tif 000101
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−｛４−［（２−メトキシエトキシ）メチル］フェニル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン
２−メトキシエタノール０．８ｍｌをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解し、氷冷下水素化ナトリウム０．０２３ｇを加え、３０分間撹拌した。参考例１７で製造した化合物０．４０ｇを加え、更に１時間撹拌し、氷冷下飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル）により精製し、油状物０．２１ｇを得た。これをジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸０．１０ｇを加え、１０分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮した。その残渣を１−メチル−２−ピロリドン７ｍｌに溶解し、３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］アニリン０．０６１ｇを加えた。この反応液を８０℃で２時間撹拌し、氷冷下飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／４）により精製し、標記化合物０．０１７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：３．４３（３Ｈ，ｓ），３．４６−３．６４（２Ｈ，ｍ），３．６７−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．６７（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．９９−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６３−７．６６（１Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｓ）．
実施例３９
2005095419.tif 000102
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン
参考例１９で製造した化合物０．２０ｇをジクロロメタン５ｍｌに溶解し、氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸０．１１ｇを加え、１０分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮した。その残渣を１−メチル−２−ピロリドン３ｍｌに溶解し、３−クロロ−４−フルオロアニリン０．０６５ｇを加えた。この反応液を１２０℃で２時間撹拌し、氷冷下飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／４）により精製した後、トリフルオロ酢酸３ｍｌに溶解し、室温で１０分間攪拌した。溶媒を留去し、トリエチルアミン１ｍｌに溶解し、カラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル）により精製し、標記化合物０．１５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：２．８３−２．８６（２Ｈ，ｍ），３．５４（３Ｈ，ｓ），３．５４−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，ｓ），７．２１−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．４９−７．６８（３Ｈ，ｍ），７．９６−８．１１（４Ｈ，ｍ），８．６２（１Ｈ，ｓ）．
実施例４０
2005095419.tif 000103
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−（４−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エチル｝フェニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン
参考例２３で製造した化合物０．２５ｇをジクロロメタン８ｍｌに溶解し、氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸０．２０ｇを加え、１０分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮した。その残渣を１−メチル−２−ピロリドン５ｍｌに溶解し、３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］アニリン０．２２ｇを加えた。この反応液を１２０℃で２時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）により精製し黄色粉末を得た。この化合物０．０４０ｇをアセトニトリル２ｍｌに溶解し、２−メトキシエチルアミン０．５ｍｌとヨウ化ナトリウム０．０１７ｇを加えた。この反応液を７０℃で１時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル）により精製し、標記化合物０．０２６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：２．８１−２．８４（２Ｈ，ｍ），２．８９−２．９６（４Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．４３−３．５１（２Ｈ，ｍ），５．１６（２Ｈ，ｓ），５．８７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７０−６．９７（２Ｈ，ｄ，ｍ），７．２０−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．６２−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．９７−７．９９（４Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｓ）．
実施例４１
2005095419.tif 000104
２−（４−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エチル｝フェニル）−Ｎ−｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン
参考例２３で製造した化合物０．２５ｇをジクロロメタン８ｍｌに溶解し、氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸０．２０ｇを加え、１０分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮した。その残渣を１−メチル−２−ピロリドン５ｍｌに溶解し、３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］アニリン０．１８ｇを加えた。この反応液を１２０℃で２時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）により精製し黄色粉末を得た。この化合物０．０３０ｇをアセトニトリル１．５１ｍｌに溶解し、２−メトキシエチルアミン０．３ｍｌとヨウ化ナトリウム０．０１５ｇを加えた。この反応液を７０℃で１時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル）により精製し、標記化合物０．０１７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：２．３１（３Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），２．８３−２．９８（６Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．４９−３．５２（２Ｈ，ｓ），６．９４−６．９６（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．６４−７．７４（２Ｈ，ｍ），７．９６−８．０１（１Ｈ，ｍ），７．９２（３Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｓ）．
実施例４２
2005095419.tif 000105
（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛［７−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］メチル｝ブタ−２−エンアミド
実施例１７で製造した化合物０．２０ｇをジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、氷冷下トリエチルアミン０．５ｍｌとｐ−トルエンスルホニルクロリド０．１２ｇを加え、４時間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／３）により精製し、褐色粉末０．２６ｇを得た。この化合物０．１６ｇをアセトニトリル８ｍｌに溶解しアジ化ナトリウム０．０５３ｇを加え、７０℃で６時間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣を酢酸エチル５ｍｌに溶解し、パラジウム−活性炭素（１０％）０．０９ｇを加え水素雰囲気下、１０分間撹拌した。反応液をろ過、濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール  １水和物０．０６６ｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド０．０８０ｇおよび（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸０．０４２ｇを加え、８時間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル）により精製し、標記化合物０．０１２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：２．３０（６Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ），３．１１−３．１３（２Ｈ，ｍ），４．９３−４．９４（２Ｈ，ｍ），６．０９−６．１３（１Ｈ，ｍ），６．３６（１Ｈ，ｂｒｔ），６．９３−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．６２−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ）．
実施例４３
2005095419.tif 000106
Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］−２−（３−メトキシフェニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン
参考例２で製造した化合物０．５０ｇをクロロホルム１５ｍｌに溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸０．６４ｇを加え、室温で３０分攪拌した。反応液を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液５ｍｌ、５％重曹水１０ｍｌ、飽和食塩水１０ｍｌでそれぞれ洗浄し、乾燥、濃縮した。この結晶０．１０ｇを１−メチル−２−ピロリドン３ｍｌに溶解し、４−ベンジルオキシ−３−メトキシアニリン０．１４ｇを加え、１６０℃で１時間攪拌した後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／１）により精製し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／４より結晶化して標記化合物０．０８８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：３．９３（３Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．００−７．７０（１１Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５８（１Ｈ，ｓ）．
実施例４４
2005095419.tif 000107
２−メトキシ−Ｎ−｛５−［７−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］ペンチル｝アセトアミド
参考例２６で製造した化合物０．３７ｇをメタノール３０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素（含水）０．１５ｇを加え、水素気流下に室温で５時間攪拌した。触媒をろ去、ろ液を濃縮した。その残渣をテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、塩化メトキシアセチル０．１ｍｌ及びトリエチルアミン０．２８ｍｌを加え氷冷下に３０分攪拌した。反応液に水を加え攪拌した後、濃縮し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／１）により精製し、次いで酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２から再結晶して標記化合物０．２１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．４０−１．７５（４Ｈ，ｍ），１．８２−２．００（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７，４Ｈｚ），３．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．８８（２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｂｒ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．００−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２２−８．３０（１Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｓ）．
実施例４５
2005095419.tif 000108
Ｎ−｛５−［７−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］ペンチル｝−２−メトキシアセトアミド
参考例２７で製造した化合物０．３４ｇ及び臭化ニッケル０．０１５ｇをテトラヒドロフラン６ｍｌ及びメタノール５ｍｌに溶解し、水素化ほう素ナトリウム０．１３ｇを数回に分け加え、氷冷下に１時間、さらに室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣を酢酸エチル２０ｍｌに溶解し、塩化メトキシアセチル０．１ｍｌ及びトリエチルアミン０．２８ｍｌを加え氷冷下に３０分攪拌した。反応液に水を加え攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール＝１０／１）により精製し、次いで酢酸エチルから再結晶して標記化合物０．０２８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．４０−１．７５（４Ｈ，ｍ），１．８２−２．０２（２Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．８８（２Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．４８−６．７０（１Ｈ，ｍ），６．９５−７．１０（１Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１５−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｓ）．
実施例４６
2005095419.tif 000109
Ｎ−｛５−［７−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］ペンチル｝アセトアミド
参考例２７で製造した化合物０．２３ｇをテトラヒドロフラン６ｍｌ及び水２ｍｌに溶解し、トリフェニルホスフィン２．４ｇを加え、室温で４時間攪拌した。反応液に無水酢酸０．２ｍｌ、５％重曹水１０ｍｌ、飽和食塩水２ｍｌを加え室温で１時間攪拌した後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、酢酸エチルから結晶化して標記化合物０．１０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．３５−１．７０（４Ｈ，ｍ），１．８５−２．０５（２Ｈ，ｍ），１．９７（３Ｈ，ｓ），３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．１６（２Ｈ，ｓ），５．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９５−７．１０（１Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１２−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．８Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｓ）．
実施例４７
2005095419.tif 000110
２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−［３−（２−フェニルエチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン
参考例２で製造した化合物０．２０ｇと３−（２−フェニルエチル）アニリン０．２７ｇから、実施例１と同様の操作により標記化合物０．１６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：２．９９（４Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．３６（６Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５９−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ）．
実施例４８
2005095419.tif 000111
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（２−フェニルエチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン
２−（４−フルオロフェニル）−７−（メチルチオ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン０．２０ｇと３−（２−フェニルエチル）アニリン０．２８ｇから、実施例１と同様の操作により標記化合物０．１７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：２．９９（４Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１６−７．３７（７Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．０４−８．１０（２Ｈ，ｍ），８．６１（１Ｈ，ｓ）．
実施例４９
2005095419.tif 000112
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−（３−フルオロフェニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン
２−（３−フルオロフェニル）−７−（メチルチオ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン０．１０ｇと３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］アニリン０．１８ｇから、実施例１と同様の操作により標記化合物０．０７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：５．１７（２Ｈ，ｓ），６．９５−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｍ），７．７７−７．９０（３Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｓ）．
実施例５０
2005095419.tif 000113
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−（３−メトキシフェニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン
参考例２で製造した化合物０．２２ｇと３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］アニリン０．３８ｇから、実施例１と同様の操作により標記化合物０．２６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：３．９３（３Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．９７−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．１８−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｓ）．
実施例５１
2005095419.tif 000114
（３−｛４−［７−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）メタノール
参考例２８で製造した化合物０．１０ｇをジクロロメタン１５ｍｌに溶解し、濃塩酸５０ｍｇを加え２０分間攪拌した。溶媒を留去し得られた固体を１−メチル−２−ピロリドン／水（３ｍｌ／３ｍｌ）に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸０．０９６ｇを加え、室温で２０分間攪拌した。反応液に３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］アニリン０．１３ｇを加え１２０℃で３時間攪拌した。反応液を水にあけ１Ｎ水酸化ナトリウムを加えて塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル）により精製し、ジクロロメタン／ジエチルエーテル＝１／１より結晶化して標記化合物０．１１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．３０−１．４５（３Ｈ，ｍ），１．６１（１Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．９５−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８Ｈｚ）７．９１（１Ｈ，ｓ），７．９５−８．０３（３Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｓ）．
実施例５２
2005095419.tif 000115
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−シクロプロピル［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン
２−シクロプロピル−７−（メチルチオ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン０．１２ｇと３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］アニリン０．２７ｇから、実施例１と同様の操作により標記化合物０．１５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．２０−１．３２（４Ｈ，ｍ），２．３８（１Ｈ，ｍ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．９３−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）８．５４（１Ｈ，ｓ）．
実施例５３
2005095419.tif 000116
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン
２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−（メチルチオ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン０．０７６ｇと３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］アニリン０．１５ｇから、実施例１と同様の操作により標記化合物０．０１５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：５．１９（２Ｈ，ｓ），６．９７−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｍ），８．０１（２Ｈ，ｍ），８．６６（１Ｈ，ｓ）８．７０（１Ｈ，ｓ）．
実施例５４
2005095419.tif 000117
（３−｛４−［７−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）メタノール
参考例２８で製造した化合物０．１３ｇと３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］アニリン０．１４ｇから、実施例５１と同様の操作により標記化合物０．１３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．３２（２Ｈ，ｂｒｓ），１．６２（１Ｈ，ｍ），１．９１（１Ｈ，ｂｒ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），２．５３（３Ｈ，ｓ），３．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０５−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６０−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｓ）．
実施例５５
2005095419.tif 000118
Ｎ−｛４−［７−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−２−メトキシアセトアミド
参考例１７で製造した化合物１．００ｇをアセトニトリル５０ｍｌに溶解し、アジ化ナトリウム８５０ｍｇを加え７０℃で５時間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をジクロロメタン３０ｍｌに溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸８１７ｍｇを加え、室温で１０分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮した。その残渣を１−メチル−２−ピロリドン１６ｍｌに溶解し、３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］アニリン１．２０ｇを加えた。この反応液を１２０℃で３時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝５／１）により精製し、薄黄色粉末１．３２ｇを得た。この化合物０．１０ｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、水１ｍｌとトリフェニルフォスフィン１６０ｍｇを加え、２４時間攪拌した。この反応液に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル）により精製し、黄色粉末０．０６７ｇを得た。この化合物０．０２０ｇをテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、氷冷下トリエチルアミン０．０５４ｇと塩化メトキシアセチル０．０１１ｍｌを加え、１０分間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル）により精製し、標記化合物０．０１７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：３．３５（３Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．２６（２Ｈ，ｓ），７．１６−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．４５−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．７９−７．８２（１Ｈ，ｍ）８．１０−８．１２（２Ｈ，ｍ），８．４９−８．５４（３Ｈ，ｍ），９．９９（１Ｈ，ｓ）．
実施例５６
2005095419.tif 000119
２−メトキシ−Ｎ−｛４−［７−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンジル｝アセトアミド
参考例１７で製造した化合物１．００ｇをアセトニトリル５０ｍｌに溶解し、アジ化ナトリウム８５０ｍｇを加え７０℃で５時間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をジクロロメタン３０ｍｌに溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸８１７ｍｇを加え、室温で１０分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮した。その残渣を１−メチル−２−ピロリドン１６ｍｌに溶解し、３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］アニリン９７０ｍｇを加えた。この反応液を１２０℃で３時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル）により精製し、薄黄色粉末１．０２ｇを得た。この化合物０．１０ｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、水１ｍｌとトリフェニルフォスフィン１６０ｍｇを加え、２４時間攪拌した。この反応液に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル）により精製し、黄色粉末０．０７８ｇを得た。この化合物０．０２０ｇをテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、氷冷下トリエチルアミン０．０６０ｇと塩化メトキシアセチル０．０１４ｍｌを加え、１０分間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル）により精製し、標記化合物０．０２０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：２．２２（３Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．９６−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．７６−７．７９（１Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｓ），８．１１−８．１９（３Ｈ，ｍ），８．４９−８．５６（２Ｈ，ｍ），９．９５（１Ｈ，ｓ）．
実施例５７
2005095419.tif 000120
（２−（ベンジルオキシ）−５−｛［２−（４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝フェニル）メタノール
参考例１９で製造した化合物０．１０ｇと［５−アミノ−２−（ベンジルオキシ）フェニル］メタノール０．１０ｇから、実施例２６と同様の操作により標記化合物０．０４１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３６−７．５２（８Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７５−７．７８（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０２（２Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｓ）．
実施例５８
2005095419.tif 000121
２−（｛４−［７−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンジル｝アミノ）エタノール
参考例１８で製造した化合物０．２０ｇと３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アニリン０．２４ｇから、実施例２７と同様の操作により標記化合物０．１４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．９２（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．２１（３Ｈ，ｍ），７．３３−７．５２（４Ｈ，ｍ），７．７３−７．７７（１Ｈ，ｍ），８．０３−８．０６（３Ｈ，ｍ），８．２０−８．２１（１Ｈ，ｍ），８．６５（１Ｈ，ｓ）．
実施例５９
2005095419.tif 000122
２−［（４−｛７−［（３−クロロ−４−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）アミノ］エタノール
参考例１８で製造した化合物０．２７ｇと３−クロロ−４−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝アニリン０．３２ｇから、実施例２７と同様の操作により標記化合物０．０１７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：２．８３−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．６７−３．７２（２Ｈ，ｍ），３．８９−３．９１（２Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），６．９８（２Ｈ，ｍ），７．４２−８．０８（１１Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｓ）．
実施例６０
2005095419.tif 000123
２−（｛４−［７−（｛３−クロロ−４−［２，２，２−トリフルオロ−１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］フェニル｝アミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンジル｝アミノ）エタノール
参考例１８で製造した化合物０．２９ｇと３−クロロ−４−［２，２，２−トリフルオロ−１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］アニリン０．３６ｇから、実施例２７と同様の操作により標記化合物０．１６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：２．５８−２．６２（２Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｂｒｓ），３．８０（２Ｈ，ｂｒｓ），４．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４７（１Ｈ，ｍ），７．１９−８．１４（１１Ｈ，ｍ），８．５３（１Ｈ，ｓ），１０．０２（１Ｈ，ｓ）．
実施例６１
2005095419.tif 000124
７−｛［３−クロロ−４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］アミノ｝−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
参考例３０で製造した化合物０．２５ｇと３−クロロ−４−（３−クロロフェノキシ）アニリン０．２５ｇから、実施例１と同様の操作により標記化合物０．１９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：２．２５（１Ｈ，ｍ），３．６９−３．７６（６Ｈ，ｍ），３．８５−３．８９（２Ｈ，ｍ），６．８６−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．７３−７．７７（２Ｈ，ｍ），８．１７−８．２２（２Ｈ，ｍ），８．７１（１Ｈ，ｓ）．
実施例６２
2005095419.tif 000125
７−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
参考例３０で製造した化合物０．３２ｇと３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］アニリン０．３６ｇから、実施例１と同様の操作により標記化合物０．０２４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：２．４６（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６９−３．７６（６Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｂｒｓ），６．５７−６．８２（３Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２０−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．７３−７．７７（２Ｈ，ｍ），８．１７−８．２２（２Ｈ，ｍ），８．７１（１Ｈ，ｓ）．
実施例６３
2005095419.tif 000126
７−｛［３−クロロ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］アミノ｝−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
参考例３０で製造した化合物０．３２ｇと３−クロロ−４−（３−フルオロフェノキシ）アニリン０．３６ｇから、実施例１と同様の操作により標記化合物０．０２０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：２．２７（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６９−３．７６（６Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｂｒｓ），６．５７−６．９０（３Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３１−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．７３−７．７８（２Ｈ，ｍ），８．１９−８．２４（２Ｈ，ｍ），８．７１（１Ｈ，ｓ）．
実施例６４
2005095419.tif 000127
７−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−（２−｛［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アミノ｝エチル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
参考例３１で製造した化合物０．１６ｇをジクロロメタン５ｍｌに溶解し、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール０．１０ｇとＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩０．３５ｇと（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸０．２２ｇおよびトリエチルアミン０．２５ｍｌを加えて、室温下で１２時間撹拌した。氷冷下飽和重曹水を加え、ジタロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル）により精製し、標記化合物０．０７０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：２．１２（６Ｈ，ｓ），２．９６−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．３３−３．４８（４Ｈ，ｍ），５．２６（２Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．５２−６．６１（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．５１（５Ｈ，ｍ），７．７３−７．７６（１Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．２２−８．２４（１Ｈ，ｍ），８．６３−８．６８（２Ｈ，ｍ），１０．０３（１Ｈ，ｓ）．
実施例６５
2005095419.tif 000128
７−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−｛２−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］エチル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
参考例３１で製造した化合物０．０６９ｇとＮ，Ｎ−ジメチルグリシン０．１２ｇから、実施例６４と同様の操作により標記化合物０．０６１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：２．２９（６Ｈ，ｓ），２．９８（２Ｈ，ｓ），３．６２−３．６９（４Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．２６（４Ｈ，ｍ），７．２３−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．６１−７．６７（２Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１２−８．２４（２Ｈ，ｍ），８．６４（１Ｈ，ｓ）．
実施例６６
2005095419.tif 000129
７−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−｛２−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−エチル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
参考例３１で製造した化合物０．０６０ｇとチオフェン−２−カルボニルクロリド０．０２ｇをジクロロメタン４ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．１０ｍｌを加えて、氷冷下で１時間撹拌した。氷冷下飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル）により精製し、標記化合物０．０５８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：３．３１−３．４７（４Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ），６．８９（２Ｈ，ｓ），７．１６−７．５１（６Ｈ，ｍ），７．７２−７．７６（１Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６３（２Ｈ，ｓ），１０．００（１Ｈ，ｓ）．
実施例６７
2005095419.tif 000130
７−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−（２−｛［（２Ｅ）−３−（２−チエニル）プロパ−２−エノイル］アミノ｝エチル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
参考例３１で製造した化合物０．１２ｇと（２Ｅ）−３−（２−チエニル）アクリル酸０．１５ｇから、実施例６４と同様の操作により標記化合物０．０４１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：３．３４−３．４９（４Ｈ，ｍ），５．２５（２Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），７．０９−７．７６（１０Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６３（２Ｈ，ｓ），１０．０２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例６８
2005095419.tif 000131
Ｎ−｛２−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝−７−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
参考例３１で製造した化合物０．０９０ｇと２−ヨードエタノール１．５ｍｌから、実施例３６と同様の操作により標記化合物０．０６７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：２．８３−２．９１（６Ｈ，ｍ），３．５３−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．７５−３．７９（４Ｈ，ｍ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．９１−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．７４−７．７８（１Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６２（１Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｓ）．
実施例６９
2005095419.tif 000132
７−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−｛２−［（３−ヒドロキシプロパノイル）アミノ］エチル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
参考例３１で製造した化合物０．１２ｇと３−ヒドロキシプロパン酸０．２０ｇから、実施例６４と同様の操作により標記化合物０．０５９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：２．４８−２．５２（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．６９（４Ｈ，ｍ），３．９１−３．９４（２Ｈ，ｍ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９７−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．６４−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．９４（２Ｈ，ｂｒｓ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｓ）．
実施例７０
2005095419.tif 000133
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−（｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン
参考例３２で製造した化合物０．１２ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７ｍｌに溶解し、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン塩酸塩０．２６ｇとヨウ化ナトリウム０．０１ｇを加え１時間撹拌した。飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／３）により精製し、標記化合物０．０３３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：２．２７（６Ｈ，ｓ），２．４７−２．６２（８Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｂｒｓ），４．３２（２Ｈ，ｂｒｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．６６（７Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｓ）．
実施例７１
2005095419.tif 000134
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−（｛４−［（２Ｅ）−４−メトキシブタ−２−エノイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン
参考例３２で製造した化合物０．２２ｇと（２Ｅ）−４−メトキシブタ−２−エン酸０．１３ｇから、実施例６４と同様の操作により標記化合物０．０６４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：３．４３（３Ｈ，ｓ），３．７０−３．９５（６Ｈ，ｍ），４．１２−４．１４（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｂｒｓ），５．１８（２Ｈ，ｂｒｓ），６．５３−６．５９（１Ｈ，ｍ），６．９１−７．０８（４Ｈ，ｍ），７．２３−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｍ），８．６６（１Ｈ，ｓ）．
実施例７２
2005095419.tif 000135
Ｎ−（｛５−［７−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２−フリル｝メチル）−２−（メチルスルホニル）アセトアミド
参考例４２で製造した化合物０．１０８ｇ、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール  １水和物０．０４１２ｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド０．１０８ｇ、メタンスルホニル酢酸０．０６１９ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２０ｍｌ、テトラヒドロフラン２ｍｌの混合物を室温で６時間攪拌した。重曹水を添加後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１→酢酸エチル）で精製し、さらにＨＰＬＣで精製後、得られた固体を酢酸エチルから再結晶し、標記化合物０．０２８１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：３．１４（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２８−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１０．１１（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例７３
2005095419.tif 000136
２−［（｛４−［７−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−３−フリル｝メチル）アミノ］エタノール
参考例３４で製造した化合物０．１５ｇをジクロロメタン５ｍｌに溶解し、氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸０．０８５ｇを加え、室温で更に１０分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮し、その残渣を１−メチル−２−ピロリドン４ｍｌに溶解し、３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］アニリン０．１５ｇを加えた。この反応液を１００℃で３時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル）により精製し、得られた化合物をトリフルオロ酢酸３ｍｌに溶解し、室温で１０分間攪拌した。溶媒を留去し、トリエチルアミン１ｍｌに溶解し、カラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル）により粗く精製した。残渣をジクロロメタン２ｍｌに溶解し２−ヨードエタノール０．８０ｍｌを加え、２５時間攪拌した。溶媒を留去し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、展開溶媒：メタノール／酢酸エチル＝１／１０）により精製し、標記化合物０．０１３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：３．１５（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７３（２Ｈ，ｂｒｓ），４．５３（２Ｈ，ｂｒｓ），５．２８（２Ｈ，ｓ），５．５１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１６−８．１２（８Ｈ，ｍ），８．５７（２Ｈ，ｂｒｓ），８．８１（１Ｈ，ｓ）９．５３（１Ｈ，ｓ）．
実施例７４
2005095419.tif 000137
Ｎ−（｛２−［７−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−２−ヒドロキシアセトアミド
参考例７で製造した化合物０．１０ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌ及び水２ｍｌに溶解し、トリフェニルホスフィン１．１ｇを加え、室温で２５時間攪拌した。反応液に４Ｎ−ＨＣｌ酢酸エチル溶媒１０ｍｌを加え、析出した粉末をろ取し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌとテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解した。酢酸エチルを加え、有機層を乾燥、濃縮し、その残渣をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール０．０５ｇとＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩０．２４ｇとヒドロキシ酢酸０．０２０ｇを加えて、室温下で４時間撹拌した。氷冷下飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：メタノール／酢酸エチル＝１／１０）により精製し、標記化合物０．０３４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：４．２２（２Ｈ，ｂｒｓ），４．６９−４．７１（２Ｈ，ｍ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．９９−７．４５（７Ｈ，ｍ），７．６３−７．６６（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６３（１Ｈ，ｓ）．
実施例７５
2005095419.tif 000138
Ｎ−｛３−［７−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−２−ヒドロキシアセトアミド
参考例７で製造した化合物１．００ｇと３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］アニリン０．８０ｇから、実施例１と同様の操作により得られた化合物をテトラヒドロフラン１０ｍｌ及び水２ｍｌに溶解し、トリフェニルホスフィン１８．４ｇを加え、室温で２５時間攪拌した。反応液に４Ｎ−ＨＣｌ酢酸エチル溶媒１０ｍｌを加え、析出した粉末をろ取し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌとテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解した。酢酸エチルを加え、有機層を乾燥、濃縮し、その残渣０．１０ｇをジクロロメタン５ｍｌに溶解し、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール０．０５ｇとＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩０．２５ｇとヒドロキシ酢酸０．０２０ｇを加えて、室温下で１２時間撹拌した。氷冷下飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル）により精製し、標記化合物０．０５７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：４．２４（２Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．９５−７．０９（３Ｈ，ｍ），７．２３−７．４７（５Ｈ，ｍ），７．６０−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．８３−７．８６（１Ｈ，ｍ），７．９８−８．０１（３Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｓ）．
実施例７６
2005095419.tif 000139
Ｎ−｛４−［７−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−２−ヒドロキシアセトアミド
参考例２９で製造した化合物０．２２ｇと３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］アニリン０．２０ｇとヒドロキシ酢酸０．０８７ｇから、実施例７５と同様の操作により標記化合物０．０６１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：４．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９８−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．４７（５Ｈ，ｍ），７．６３−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｓ），７．９７−８．０５（３Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｓ）．
実施例７７
2005095419.tif 000140
Ｎ−｛４−［７−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミド
参考例２９で製造した化合物１．００ｇと３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］アニリン０．８０ｇから、実施例１と同様の操作により得られた化合物をテトラヒドロフラン１０ｍｌ及び水２ｍｌに溶解し、トリフェニルホスフィン１８．４ｇを加え、室温で２５時間攪拌した。反応液に４Ｎ−ＨＣｌ酢酸エチル溶媒１０ｍｌを加え、析出した粉末をろ取し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌとテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解した。酢酸エチルを加え、有機層を乾燥、濃縮し、その残渣０．１０ｇをジクロロメタン５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．１ｍｌを加えた。氷冷下（２−メトキシエトキシ）アセチル  クロリド０．１０ｍｌを加え、１０分間攪拌した。反応液に５％重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２〜メタノール／酢酸エチル＝２／９８）により精製し、標記化合物０．０１７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：３．２５（３Ｈ，ｓ），３．４９−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．６４（２Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｓ），４．４１−４．４２（２Ｈ，ｍ），５．２６（２Ｈ，ｓ），７．１６−７．５０（７Ｈ，ｍ），７．７９−７．８２（１Ｈ，ｍ），８．１１−８．１３（３Ｈ，ｍ），８．３５−８．４０（１Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｓ），１０．００（１Ｈ，ｓ）．
実施例７８
2005095419.tif 000141
Ｎ−｛４−［７−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−Ｎ’−［２−（メチルスルホニル）エチル］尿素
参考例２９で製造した化合物１．００ｇと３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］アニリン０．８０ｇから、実施例１と同様の操作により得られた化合物をテトラヒドロフラン１０ｍｌ及び水２ｍｌに溶解し、トリフェニルホスフィン１８．４ｇを加え、室温で２５時間攪拌した。反応液に４Ｎ−ＨＣｌ酢酸エチル溶媒１０ｍｌを加え、析出した粉末をろ取し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌとテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解した。酢酸エチルを加え、有機層を乾燥、濃縮し、その残渣０．０５０ｇをテトラヒドロフラン３ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２ｍｌの混合溶媒に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン０．００２０ｇと１，１’−カルボニルビス（１Ｈ−イミダゾール）０．０１８ｇを加え、１時間攪拌した。２−（メチルスルホニル）エチルアミンを加え、６０℃で更に３０分間攪拌した。反応液に５％重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：メタノール／酢酸エチル＝２／９８）により精製し、標記化合物０．０２９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：３．００（３Ｈ，ｓ），３．２３−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．５０（２Ｈ，ｍ），４．３０−４．３２（２Ｈ，ｍ），５．２６（２Ｈ，ｓ），６．２７−６．３０（１Ｈ，ｍ），６．７８−６．８１（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．４８（６Ｈ，ｍ），７．７９−７．８１（１Ｈ，ｍ），８．１０−８．１２（３Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｓ），９．９９（１Ｈ，ｓ）．
実施例７９
2005095419.tif 000142
Ｎ−｛４−［７−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンジル｝プロパン−２−スルホンアミド
参考例２９で製造した化合物０．１０ｇと３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］アニリン０．１０ｇとプロパン−２−スルホニルクロリド０．１０ｍｌから、実施例７５と同様の操作により標記化合物０．０５４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９５−２．９９（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．２８（２Ｈ，ｍ），５．２６（２Ｈ，ｓ），７．１７−７．８２（９Ｈ，ｍ），８．１１−８．１６（３Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｓ），１０．００（１Ｈ，ｓ）．
実施例８０
2005095419.tif 000143
Ｎ−［４−（７−｛［３−クロロ−４−（３−チエニルメトキシ）フェニル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンジル］−２−ヒドロキシアセトアミド
参考例２９で製造した化合物０．３４ｇと３−クロロ−４−（３−チエニルメトキシ）アニリン０．３８ｇとヒドロキシ酢酸０．３４ｇから、実施例７５と同様の操作により標記化合物０．１１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：３．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｓ），５．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．２１−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．６１（４Ｈ，ｍ），７．７９−７．８２（１Ｈ，ｍ），８．０９−８．１２（３Ｈ，ｍ），８．４２−８．４６（１Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｓ），９．９９（１Ｈ，ｓ）．
実施例８１
2005095419.tif 000144
Ｎ−｛４−［７−（｛３−クロロ−４−［（２−シアノベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−２−（メチルスルホニル）アセトアミド
参考例２９で製造した化合物０．１２ｇと２−［（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾニトリル０．１１ｇと（メチルスルホニル）酢酸０．２２ｇから、実施例７５と同様の操作により標記化合物０．０２５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：３．１５（３Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．３６（２Ｈ，ｓ），７．３４−８．１６（１１Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｓ），８．９９（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．０２（１Ｈ，ｓ）．
製剤例１（一錠当たりの用量）
（１）実施例５７で得られた化合物    １０．０ｍｇ
（２）乳糖                          ６０．０ｍｇ
（３）コーンスターチ                ３５．０ｍｇ
（４）ゼラチン                        ３．０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム        ２．０ｍｇ
実施例５７で得られた化合物１０．０ｍｇと乳糖６０．０ｍｇおよびコーンスターチ３５．０ｍｇの混合物を１０重量％ゼラチン水溶液０．０３ｍｌ（ゼラチンとして３．０ｍｇ）を用い、１ｍｍメッシュの篩を通して顆粒化したのち、４０℃で乾燥し再び濾過する。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム２．０ｍｇと混合し圧縮する。得られる中心錠をしょ糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの懸濁液による糖衣でコーティングを施し、ミツロウで艶出して糖衣錠を得る。
製剤例２（一錠当たりの用量）
（１）実施例５７で得られた化合物    １０．０ｍｇ
（２）乳糖                          ７０．０ｍｇ
（３）コーンスターチ                ５０．０ｍｇ
（４）可溶化デンプン                  ７．０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム        ３．０ｍｇ
実施例５７で得られた化合物１０．０ｍｇとステアリン酸マグネシウム３．０ｍｇを可溶化デンプンの水溶液０．０７ｍｌ（可溶化デンプンとして７．０ｍｇ）で顆粒化後、乾燥し、乳糖７０．０ｍｇおよびコーンスターチ５０．０ｍｇを混合する。混合物を圧縮し錠剤を得る。
試験例１Ａ  ヒトＨＥＲ２遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトＨＥＲ２遺伝子のクローニングは、ＭＣＦ７細胞から調製したｔｏｔａｌ  ＲＮＡを鋳型としたＲＴ−ＰＣＲを行って実施した。ＲＴ−ＰＣＲに使用したプライマーは、ＨＥＲ２遺伝子の塩基配列（Ｇｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｍ１１７３０）情報より、ＨＥＲ２細胞内ドメイン部分をコードする塩基配列（Ｇｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｍ１１７３０における２１７６−３９１８）に、タンパクのＮ末にＦｌａｇ  ｔａｇが付加するように、ｆｌａｇペプチドをコードする塩基配列および制限酵素認識配列を加えて作製した。プライマー塩基配列を以下に示す。
ＨＥＲ２−Ｕ：
５’−ＡＡＴＴＡＡＧＴＣＧＡＣＡＴＧＧＡＣＴＡＣＡＡＡＧＡＣＧＡＴＧＡＣＧＡＣＡＡＧＣＧＡＣＧＧＣＡＧＣＡＧＡＡＧＡＴＣＣＧＧＡＡＧＴＡＣ−３’（配列番号：１）
および
ＨＥＲ２−Ｌ：
５’−ＡＡＴＴＡＡＧＣＡＴＧＣＴＣＡＣＡＣＴＧＧＣＡＣＧＴＣＣＡＧＡＣＣＣＡＧＧＴＡＣＴＣ−３’（配列番号：２）
ＲＴ反応はＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ  Ｆｉｒｓｔ−Ｓｔｒａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ＲＴ−ＰＣＲ（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を、ＰＣＲ反応はＫＯＤ−ｐｌｕｓキット（ＴＯＹＯＢＯ）を用いて実施した。得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）で電気泳動し、ＰＣＲによって増幅されたＤＮＡ断片をゲルから回収した後、制限酵素ＳａｌＩおよびＳｐｈ  Ｉで消化した。制限酵素処理したＤＮＡをアガロースゲル（１％）で電気泳動し、得られたＤＮＡ断片を回収し、制限酵素Ｓａｌ  ＩおよびＳｐｈ  Ｉで消化したプラスミドｐＦＡＳＴＢＡＣ１（インビトロジェン）へライゲーションし、発現プラスミドｐＦＢ−ＨＥＲ２を作製した。挿入断片の塩基配列を確認したところ、ＨＥＲ２細胞内ドメインの塩基配列（Ｇｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｍ１１７３０における２１７６−３９１８）と一致した。さらに、ＢＡＣ−ＴＯ−ＢＡＣ  Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて、組換えバキュロウイルスＢＡＣ−ＨＥＲ２を調製した。
試験例１Ｂ  ＨＥＲ２細胞内ドメインタンパクの調製
ＳＦ−２１細胞を１０％ウシ胎児血清（トレース），５０ｍｇ／Ｌ  Ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ（インビトロジェン），０．１％  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８（インビトロジェン）を含むＳｆ−９００ＩＩＳＦＭ培地（インビトロジェン）１Ｌに１×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍｌで播種し、２Ｌ容マイヤーを用いて２７℃、１００ｒｐｍで振盪培養を行った。培養２４時間後に組換えバキュロウイルスＢＡＣ−ＨＥＲ２を１３．４ｍＬ添加し、さらに３日間の培養を行った。培養液を２，０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、ウイルス感染細胞を得た。感染細胞をリン酸生理緩衝液（インビトロジェン社）で洗浄して同条件で遠心分離を行い、細胞を−８０℃で保存した。凍結保存した細胞を氷中で融解し、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（ベーリンガー）を添加した緩衝液Ａ（２０％  Ｇｌｙｃｅｒｏｌ、０．１５Ｍ  ＮａＣｌを含む５０ｍＭ  トリス緩衝液（ｐＨ７．４））３０ｍＬに懸濁した後、ポリトロンホモジナイザー（キネマティカ）を用いて２０，０００ｒｐｍ，３０秒の条件で３回破砕を行った。破砕液を４０，０００ｒｐｍ，３０分間の遠心分離により清澄化し、さらに０．４５μｍフィルターを用いたろ過を行った。ろ過液をＡｎｔｉ−ＦＬＡＧ  Ｍ２  Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｇｅｌ（シグマ社）４ｍＬを詰めたカラムに流速約０．５ｍＬ／ｍｉｎで通した。カラムを緩衝液Ａで洗浄した後、１００μｇ／ｍＬのＦＬＡＧペプチドを含む緩衝液Ａで溶出した。溶出液を分画分子量３０Ｋのビバスピン２０（ビバサイエンス）で濃縮した。この濃縮液を緩衝液Ａで平衡化したＨｉ  Ｌｏａｄ  Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ２００ｐｇ  １６／６０（アマシャムバイオサイエンス）によりゲルろ過精製を行った。ＨＥＲ２細胞内ドメインを含むフラクションを集め、終濃度５０％になるようにグリセロールを添加し−８０℃で凍結保存した。
試験例１Ｃ  ＨＥＲ２キナーゼ阻害活性の測定
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した試験化合物をキナーゼ反応用緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、２ｍＭジチオスレイトール（Ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ）、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ−２０）で希釈した。この化合物溶液１０μｌに試験例１Ｂで得られたＨＥＲ２細胞内ドメイン５μｇ／ｍＬとポリペプチド基質ｐｏｌｙ−Ｇｌｕ：Ｔｙｒ（４：１）（シグマ）１２．５μｇ／ｍＬを含むキナーゼ反応用緩衝液２０μｌ添加した。得られた混合液にＡＴＰ溶液（１．２５μＭ  ＡＴＰ、０．０５μＣｉ［γ−３２Ｐ］ＡＴＰ）を２０μｌ添加し、２５℃で１０分間反応させた後、２０％ＴＣＡ溶液を５０μｌ添加して反応を停止させた。反応溶液を４℃、２０分間放置した後、セルハーベスター（パーキンエルマー）を用いて、ＧＦ／Ｃ  ｆｉｌｔｅｒ（パーキンエルマー）に酸不溶画分をトランスファーし、２５０ｍＭリン酸溶液で洗浄した。洗浄後のプレートを４５℃で６０分間乾燥した後、マイクロシンチ０（パーキンエルマー）を３５μｌ添加し、トップカウント（パーキンエルマー）を用いて放射活性を測定した。試験化合物のＨＥＲ２キナーゼに対する阻害率（％）は以下の式で計算した。
阻害率（％）＝（１−（試験化合物のカウント−ブランク）÷（対照−ブランク））×１００
ここで、化合物を添加せずに反応させた溶液のカウントを「対照」とし、化合物とＨＥＲ２細胞内ドメインを添加しなかった溶液のカウントを「ブランク」とした。化合物の阻害率の結果を表１に示す。
これより、本発明の化合物は、ＨＥＲ２キナーゼの活性を強く阻害することが示された。
【表１】
2005095419.tif 000145
試験例２Ａ  ヒトＥＧＦレセプター遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトＥＧＦレセプター遺伝子のクローニングは、Ａ４３１細胞から調製したｔｏｔａｌ  ＲＮＡを鋳型としたＲＴ−ＰＣＲを行って実施した。ＲＴ−ＰＣＲに使用したプライマーは、ＥＧＦレセプター遺伝子の塩基配列（Ｇｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ＸＭ＿１６７４９３）情報より、ＥＧＦレセプター細胞内ドメイン部分をコードする塩基配列（Ｇｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ＸＭ＿１６７４９３における２１８２−３８１０）に、タンパクのＮ末にＦｌａｇ  ｔａｇが付加するように、ｆｌａｇペプチドをコードする塩基配列および制限酵素認識配列を加えて作製した。プライマー塩基配列を以下に示す。
ＥＧＦＲ−Ｕ：
５’−ＡＡＴＴＡＡＧＴＣＧＡＣＡＴＧＧＡＣＴＡＣＡＡＡＧＡＣＧＡＴＧＡＣＧＡＣＣＧＡＡＧＧＣＧＣＣＡＣＡＴＣＧＴＴＣＧＧＡＡＧＣＧＣＡＣＧ−３’（配列番号：３）
および
ＥＧＦＲ−Ｌ：
５’−ＡＡＴＴＡＡＧＣＡＴＧＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＡＡＴＡＡＡＴＴＣＡＣＴＧＣＴＴＴＧＴＧＧ−３’（配列番号：４）
ＲＴ反応はＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ  Ｆｉｒｓｔ−Ｓｔｒａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ＲＴ−ＰＣＲ（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を、ＰＣＲ反応はＫＯＤ−ｐｌｕｓキット（ＴＯＹＯＢＯ）を用いて実施した。得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）で電気泳動し、ＰＣＲによって増幅されたＤＮＡ断片をゲルから回収した後、制限酵素Ｓａｌ  ＩおよびＳｐｈ  Ｉで消化した。制限酵素処理したＤＮＡをアガロースゲル（１％）で電気泳動し、得られたＤＮＡ断片を回収し、制限酵素Ｓａｌ  ＩおよびＳｐｈ  Ｉで消化したプラスミドｐＦＡＳＴＢＡＣ１（インビトロジェン）へライゲーションし、発見プラスミドｐＦＢ−ＥＧＦＲを作製した。挿入断片の塩基配列を確認したところ、ＥＧＦＲ細胞内ドメインの塩基配列（Ｇｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ＸＭ＿１６７４９３における２１８２−３８１０）と一致した。さらに、ＢＡＣ−ＴＯ−ＢＡＣ  Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて、組換えバキュロウイルスのウイルスストックＢＡＣ−ＥＧＦＲを調製した。
試験例２Ｂ  ＥＧＦレセプター細胞内ドメインタンパクの調製
ＳＦ−２１細胞を１０％ウシ胎児血清（トレース），５０ｍｇ／Ｌ  Ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ（インビトロジェン），０．１％  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８（インビトロジェン）を含むＳｆ−９００ＩＩＳＦＭ培地（インビトロジェン）１Ｌに１×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍｌで播種し、２Ｌ容マイヤーを用いて２７℃、１００ｒｐｍで振盪培養を行った。培養２４時間後に組換えバキュロウイルスＢＡＣ−ＥＧＦＲを１３．４ｍＬ添加し、さらに３日間の培養を行った。培養液を２，０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、ウイルス感染細胞を得た。感染細胞をリン酸生理緩衝液（インビトロジェン社）で洗浄して同条件で遠心分離を行い、細胞を−８０℃で保存した。凍結保存した細胞を氷中で融解し、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（ベーリンガー）を添加した緩衝液Ａ（２０％  Ｇｌｙｃｅｒｏｌ、０．１５Ｍ  ＮａＣｌを含む５０ｍＭ  トリス緩衝液（ｐＨ７．４））３０ｍＬに懸濁した後、ポリトロンホモジナイザー（キネマティカ）を用いて２０，０００ｒｐｍ，３０秒の条件で３回破砕を行った。破砕液を４０，０００ｒｐｍ，３０分間の遠心分離により清澄化し、さらに０．４５μｍフィルターを用いたろ過を行った。ろ過液をＡｎｔｉ−ＦＬＡＧ  Ｍ２  Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｇｅｌ（シグマ社）４ｍＬを詰めたカラムに流速約０．５ｍＬ／ｍｉｎで通した。カラムを緩衝液Ａで洗浄した後、１００μｇ／ｍＬのＦＬＡＧペプチドを含む緩衝液Ａで溶出した。溶出液を分画分子量３０Ｋのビバスピン２０（ビバサイエンス）で濃縮した。この濃縮液を緩衝液Ａで平衡化したＮＡＰＴＭ  ２５  カラム（アマシャムバイオサイエンス）により緩衝液交換を行った。ＥＧＦレセプター細胞内ドメインを含むフラクションを集め、終濃度５０％になるようにグリセロールを添加し−８０℃で凍結保存した。
試験例２Ｃ  ＥＧＦレセプターキナーゼ阻害活性の測定
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した試験化合物を緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、２ｍＭジチオスレイトール（Ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ）、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ−２０）で希釈した。この化合物溶液５μｌに２５０ｎｇ／ｍｌのＥＧＦＲレセプター細胞内ドメインタンパクと２５０ｎｇ／ｍｌのビオチン標識ポリペプチドｂｉｏｔｉｎｙｌ−ｐｏｌｙ−Ｇｌｕ：Ｔｙｒ（４：１）（ＣＩＳ  ｂｉｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を含む緩衝液を１０μｌ加えた。得られた混合液に５μＭ  ＡＴＰを含む緩衝液を１０μｌ添加し、２５℃で１０分間反応させた後、２５μｌの停止液（１００ｍＭ  ＥＤＴＡ・２ナトリウム塩、６２．５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）、２５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％  牛血清アルブミン、１０μｇ／ｍｌアルファスクリーンアッセイ用ストレプトアビジンドナービーズ（Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎｅ  Ｄｏｎｏｒ  ｂｅａｄｓ：パーキンエルマー）、１０μｇ／ｍｌ  アルファスクリーンアッセイ用抗チロシンリン酸化認識抗体ＰＹ−１００結合アクセプタービーズ（Ａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎｅ（Ｐ−Ｔｙｒ−１００）Ａｃｃｅｐｔｏｒ  ｂｅａｄｓ：パーキンエルマー））を加え反応を停止させた。反応溶液を２５℃で１６時間放置した後、プレートリーダー・フュージョン（ＦｕｓｉｏｎＴＭ）（パーキンエルマー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）製）を使用してカウントを測定した。試験化合物のキナーゼ阻害率（％）は以下の式で計算した。
阻害率（％）＝（１−（試験化合物のカウント−ブランク）÷（対照−ブランク））×１００
ここで、化合物を添加せずに反応させた溶液のカウントを「対照」とし、化合物とＡＴＰを添加しなかった溶液のカウントを「ブランク」とした。化合物の阻害率の結果を表２に示す。
これより、本発明の化合物は、ＥＧＦＲキナーゼの活性を強く阻害することが示された。
【表２】
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試験例３  ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの乳癌細胞ＢＴ−４７４増殖抑制作用
ヒト乳癌細胞ＢＴ−４７４の細胞懸濁液１００μＬ（６，０００細胞）を９６穴マイクロプレートに播き、５％炭酸ガスインキュベーター中３７℃で培養した。翌日、２倍段階希釈した各被検化合物溶液１００μＬを添加し、培養を５日間行った。被検化合物を含む培養液を除き、細胞を洗浄した後、５０％トリクロロ酢酸溶液で固定後、色素ＳＲＢ０．４％（Ｗ／Ｖ）溶液（１％酢酸に溶解）を加え細胞タンパク質を固定するとともに染色した（スケハンら、ジャーナル  オブ  ナショナル  キャンサー  インスティチュート  ８２巻１１０７−１１１２ページ、１９９０年）。１％酢酸溶液にて洗浄した後、１００μＬの抽出液（１０ｍＭ  トリス緩衝液）を加えて色素を抽出し、吸収波長５５０ｎｍの吸光度を測定し、タンパク質量として細胞量を測定した。被検化合物溶液を加えていない対照群のタンパク質量を１００％としたときに各処理群の残存タンパク質量の割合を求め、残存細胞量を対照の５０％に抑制するのに必要な化合物濃度（ＩＣ５０）値を算出した。
【産業上の利用可能性】  本発明によれば、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン誘導体、その製造法および用途が提供される。当該チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン誘導体は、優れたチロシンキナーゼ阻害作用を有し、低毒性であり、かつ医薬品として十分満足できる。
本出願は、日本で出願された特願２００４−１０９３９３（出願日：２００４年４月１日）を基礎としており、その内容は全て本明細書に包含されるものとする。
【配列表】
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【国際調査報告】
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