(57)【要約】  本発明はヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（PPAR）アゴニスト、特にヒトPPARαアイソフォームに対するアゴニストとして、脂質代謝異常、糖尿病等の治療に有効な環状アミノ安息香酸誘導体およびその付加塩並びにこれらの化合物を含有する医薬組成物に関する。  一般式（1）【化１】2006016637.tif 000264［式中、環Arは置換基を有してもよいアリール基などを表し；YはC1〜C4アルキレン、C2〜C4アルケニレン、C2〜C4アルキニレンなどを表し；Zは酸素原子、硫黄原子、-(CH2)n-（nは0,1,2を表す）を表し； Xは水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基などを表し；Rは水素原子、低級アルキル基を表し、-COORは環Wの結合位置のオルト位又はメタ位に置換している。］で表される環状アミノ安息香酸誘導体およびその薬理上許容される塩。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（1）
【化１】
2006016637.tif 000250
［式中、環Arは置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基及びその縮合環基を表し、
YはC1〜C4アルキレン、C2〜C4アルケニレン、C2〜C4アルキニレン又は一般式（2）
【化２】
2006016637.tif 000251
（式中、Tは単結合、C1〜C4アルキレン、C2〜C4アルケニレン又はC2〜C4アルキニレンを表し、
Uは単結合、C1〜C4アルキレン又はC2〜C4アルケニレンを表し、
Aはカルボニル基、酸素原子、硫黄原子、-NR1-（R1は水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基及びその縮合環基を表す）、一般式（3）
【化３】
2006016637.tif 000252
（式中、L1は単結合、酸素原子又は-NR1-を表し、R1は前述したものと同意義を表す）又
は一般式（4）
【化４】
2006016637.tif 000253
（式中、L2は単結合又は酸素原子を表し、R１は前述したものと同意義を表す）を表す）
を表し、
Zは酸素原子、硫黄原子又は-(CH2)n-（nは0,1,2を表す）を表し、
Xは水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ハロ
ゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、置換されてもよいアミノ基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基及びその縮合環基、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基
を有してもよいアリールオキシ基又は置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を表し、
Rは水素原子又は低級アルキル基を表し、-COORは環Wの結合位置のオルト位又はメタ位に置換している。］で表される環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩。
【請求項２】
前記一般式（１）において、Yが一般式（2a）
【化５】
2006016637.tif 000254
（式中、T1は単結合、C1〜C4アルキレン又はC2〜C4アルケニレンを表し、U1は単結合又はC１〜C4アルキレンを表し、
A1は酸素原子、硫黄原子、一般式（3）
【化６】
2006016637.tif 000255
（式中、L1は単結合、酸素原子又は-NR1-を表し、R1は前述したものと同意義を表す）又
は一般式（4）
【化７】
2006016637.tif 000256
（式中、L2は単結合又は酸素原子を表し、R１は前述したものと同意義を表す）を表す）
で表される請求項1記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩。
【請求項３】
前記一般式（１）において、Yが一般式（2b）
【化８】
2006016637.tif 000257
（式中、T1は単結合、C1〜C4アルキレン又はC2〜C4アルケニレンを表し、U1は単結合又はC１〜C4アルキレンを表し、
A2は酸素原子、硫黄原子、一般式（3a）
【化９】
2006016637.tif 000258
（式中、R1aは水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基又は置換基を有してもよいアラルキル基を表す）又は一般式（4a）
【化１０】
2006016637.tif 000259
（式中、R1aは前述したものと同意義を表す）を表す）で表される請求項１記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩。
【請求項４】
前記一般式（１）において、Yが一般式（2c）
【化１１】
2006016637.tif 000260
（式中、T1は単結合、C1〜C4アルキレン又はC2〜C4アルケニレンを表し、
U2は単結合又はメチレンを表し、
A3は一般式（3a）
【化１２】
2006016637.tif 000261
（式中、R1aは水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基又は置換基を有してもよいアラルキル基を表す）又は一般式（4a）
【化１３】
2006016637.tif 000262
（式中、R1aは前述したものと同意義を表す）を表す）を表す請求項１記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩。
【請求項５】
前記一般式（１）において、Zが酸素原子、硫黄原子又はメチレンを表す請求項１〜４のいずれか１項記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩。
【請求項６】
前記一般式（１）において、Zがメチレンを表す請求項１〜５のいずれか１項記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩。
【請求項７】
前記一般式（１）において、Xが水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、水酸基又は置換されてもよいアミノ基を表す請求項１〜６のいずれか１項記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩。
【請求項８】
前記一般式（１）において、環Arが置換基を有してもよい５員若しくは６員の芳香族複素環基を表す請求項１〜7のいずれか１項記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩。
【請求項９】
前記一般式（１）において、環Arが、一般式（5）
【化１４】
2006016637.tif 000263
（式中、R2はハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、環状アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、置換されてもよいアミノ基、5員若しくは6員の環状アミノ基、置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよい5員若し
くは6員の芳香族複素環基を表し、
R3は水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基又はシクロアルキル基を表し、
Gは酸素原子又は硫黄原子を表す）を表す請求項１〜８のいずれか１項記載の環状アミ
ノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩。
【請求項１０】
前記一般式（１）で表される化合物が、
2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシ]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
2-[3-[N-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチル]カルバモイル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
(S)-2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
(R)-2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
(S)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息酸、
(R)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
(S)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシ]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
(R)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシ]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
(S)-2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
(R)-2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
(S)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
(R)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
(S)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
(R)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
(S)-2-[3-[N-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチル]カルバモイル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
又は（R）-2-[3-[N-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチル]カルバモイル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
である請求項１記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩の１種類以上を有効成分とする医薬品。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか1項記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩の１種類以上を有効成分とするPPARαアゴニスト。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれか１項記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩の１種類以上を有効成分とするPPARα、γデュアルアゴニスト。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれか１項記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩の１種類以上を有効成分とするPPARα、δデュアルアゴニスト。
【請求項１５】
請求項１〜１０のいずれか１項記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩の１種類以上を有効成分とするPPARα、γ、δトリプルアゴニスト。
【請求項１６】
請求項１〜１０のいずれか１項記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩の1種類以上を有効成分とするPPARモデュレータ。
【請求項１７】
請求項１〜１０のいずれか１項記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩の１種類以上を有効成分とする脂質低下剤。
【請求項１８】
請求項１〜１０のいずれか１項記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩の１種類以上を有効成分とする動脈硬化の予防あるいは治療薬。
【請求項１９】
請求項１〜１０のいずれか１項記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩の１類以上を有効成分とする糖尿病の予防あるいは治療薬。
【請求項２０】
請求項１〜１０のいずれか１項記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩の１種類以上を有効成分とする肥満の予防あるいは治療薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（PPAR）アゴニスト、特にヒトPPARαアイソフォームに対するアゴニストとして、脂質代謝異常、糖尿病等の治療に有効な環状アミノ安息香酸誘導体及びその付加塩並びにこれらの化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（PPAR）はステロイド受容体、レチノイド受容体やサイロイド受容体等と同様に核内受容体スーパーファミリーに属するリガンド依存性の転写因子である。また、この受容体には三つのアイソフォーム（α型、γ型およびδ（またはβ）型）が存在し、種々の動物種で同定されている（非特許文献１）。この内PPARαは脂肪酸異化能の高い肝臓や腎臓等に分布しており（非特許文献２）、脂肪酸の代謝や細胞内輸送に関連する遺伝子（例えばアシルCoA合成酵素、脂肪酸結合タンパク質やリポ蛋白リパーゼ）およびコレステロールや中性脂質の代謝に関連するアポリポ蛋白（AI、AII、CIII）遺伝子の発現を正や負に制御している。PPARγは脂肪細胞に高発現しており脂肪細胞の分化に関与している（非特許文献３）。PPARδは神経細胞を中心として生体内各組織に普遍的に発現している。
PPARδの生理的意義については、最近脂肪酸燃焼に関与することが報告されているが（非特許文献４、７）、未だ不明な点が多い。この様にPPARの各アイソフォームは特定の臓器や組織において特異的な機能を果たしている。【０００３】
また、PPARαノックアウトマウスは加齢に伴い高中性脂肪血症を呈し、白色脂肪細胞の増加を主とした肥満になることが報告されている（非特許文献５）。これはPPARαの活性化と血中脂質（コレステロールおよび中性脂質）低下作用との関連を強く示唆している。【０００４】
一方、現在主に使用されている高脂血症治療薬としてはスタチン系薬剤やフィブラート系薬剤が知られている。しかし、スタチン系薬剤は遊離脂肪酸やトリグリセライドの低下作用が弱く、フィブラート系薬剤はコレステロール低下作用が弱い。またフィブラート系薬剤に関しては広範な薬理作用を示すことがその原因と考えられる胃腸障害、発疹、頭痛、肝機能障害、腎機能障害や胆石等の副作用が報告されており、これら副作用を示さない特異的なメカニズムによる高脂血症治療薬の開発が望まれている。【０００５】
このような従来の高脂血症治療薬の現状およびこれまでに判明したPPARαという転写因子の脂質代謝調節機能に関する役割および高脂血症の病態との関わりを考えると、PPARα、特にヒトPPARαにリガンドとして直接結合し、ヒトPPARαを強力に活性化しうる化合物を創製することができれば、極めて特異的なメカニズムによる血中脂質（コレステロールおよび中性脂質の双方）低下作用を示す治療薬となりうることが期待される。【０００６】
PPARαの内因性リガンドとしては、アラキドン酸の代謝物であるLTB4の他にシトクロームP-450による酸化を介して生じるヒドロキシエイコサテトラエン酸（HETE）群のエイコサノイド、特に8-HETE、8-HEPE等が報告されている（非特許文献６）。しかし、これら内在性の不飽和脂肪酸誘導体は代謝的にも化学的にも不安定であり、医薬として供することはできない。【０００７】
一方、PPARαアゴニスト活性が報告されている化合物としては表1記載の式（A）〜（J）の化合物などが知られているが、いずれも脂環式アミノ基で置換された安息香酸構造を有する化合物は含まれておらず、本発明化合物とは構造を異にする。【０００８】
【表１】
2006016637.tif 000002
【０００９】
また、本発明化合物と類似の構造を有し、PPARγアゴニスト活性が報告されている化合物としては、特許文献１１には一般式（K）【００１０】
【化１】
2006016637.tif 000003
【００１１】
［式中Ｒ１は一般式（K-a）【００１２】
【化２】
2006016637.tif 000004
【００１３】
又は一般式（K-b）【００１４】
【化３】
2006016637.tif 000005
（式中、R5は水酸基、C1〜C9アルコキシ基を表し、R6はC1〜C6アルキル基などを表す）を表し、R2、R3は水素原子、アルキル基などを表し、Xは-CH2-NR8CO-、-N(R8)-COCH2-などを表し、R4はフェニル基、ベンジル基などを表し、R8は水素原子、C1〜C6アルキル基を表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）で表される化合物が知られているが、この化合物はビフェニルアルカン酸誘導体であり、本発明化合物とは構造を異にする。【００１５】
また、本発明化合物と類似の構造を有し、PPARアゴニスト活性が報告されている化合物としては、特許文献１２には一般式（L）【００１６】
【化４】
2006016637.tif 000006
【００１７】
［式中Lは単結合、またはそれぞれ1以上の置換基を有していてもよいC1ないし6のアルキレン基などを表し、Mは単結合、またはそれぞれ1以上の置換基を有していてもよいC1ないし6のアルキレン基などを表し、Tは単結合などを表し、Wはカルボキシル基を表し、
【化５】
2006016637.tif 000007
【００１８】
は単結合または二重結合を表し、Xは単結合、酸素原子などを表し、Yは1以上の置換基を有していてもよく、1以上のヘテロ原子を有していてもよい、5〜14員芳香族基、またはC3ないし7の脂環式炭化水素基を表し、環Zおよび、Uは同一または、異なっていてもよく、さらに1から4の置換基を有していてもよく、1以上のヘテロ原子を有していてもよく、環の一部が飽和されていてもよい5〜14員芳香族基を表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）で表される化合物、及びPPAR受容体リガンドが報告されている化合物としては特許文献１３には一般式（M）【００１９】
【化６】
2006016637.tif 000008
［式中、環ArI、環ArII、および環ArIIIは独立して、アリール、ヘテロアリールなどを表し、Aは酸素原子、硫黄原子などを表し、Bは酸素原子、硫黄原子、単結合などを表し、Dは酸素原子、硫黄原子、単結合などを表し、Eは単結合またはエチレン基を表し、a、b、c及びeは0〜4を表し、dは0〜５を表し、fは0〜6を表し、R1、R3、R5、R7、R9およびR11は独立して水素原子、ハロゲン原子などを表し、
R2、R4、R6、R8、R10およびR12は独立して-(CH2)q-Xを表し、qは0〜3を表し、Xは水素原子、ハロゲン原子などを表し、ZはR2102C-、R21CO-などを表し、R21は水素などを表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）で表される化合物が知られている。しかし、これら化合物（特許文献１２、１３）の環Z、或いは環ArIIには本発明化合物の特徴である脂環式アミノ基は含まれておらず、本発明化合物とは構造を異にする。【００２０】
また、本発明化合物と類似の構造を有し、PPARアゴニスト活性が報告されている化合物としては、特許文献１４には一般式（N）【００２１】
【化７】
2006016637.tif 000009
【００２２】
［式中、環Aは酸素原子を含んでもよいC3〜C8シクロアルキル、酸素原子を含んでもよいC3〜C8シクロアルケニルを表し、R1、R2、
R4、R5は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基を表し、R3は水素原子、C1〜C6アルキル基を表し、X、Yは酸素原子で置換されてもよいC1〜C6アルキレンを表す］で表される化合物が知られている。しかし、環Aには本発明化合物の特徴である脂環式アミノ基は含まれておらず、更に環Aと安息香酸部分がYを介し結合しており、本発明化合物とは構造を異にする。【００２３】
また、本発明化合物と類似の構造を有し、トリグセライド及びコレステロール低下作用が報告されている化合物としては、特許文献１５〜１９には一般式（O）【００２４】
【化８】
2006016637.tif 000010
【００２５】
［式中、Zは酸素原子又は硫黄原子を表し、Xは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基などを表し、YはZが硫黄原子の場合には水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基を表し、Zが酸素原子の場合には水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基などを表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）で表される化合物が知られている。しかし、この化合物は本発明化合物の特徴である脂環式アミノ基とは異なるモルホリノン誘導体であり、また特許明細書の実施例中に記載されている安息香酸誘導体（X=COOR）はパラ位置換のみであり、本発明化合物とは構造を異にする。更にPPARαアゴニスト活性に関する報告は全く記載されていない。【００２６】
また、環状アミノ安息香酸構造を有する化合物としては、インテグリンアンタゴニスト活性を有する化合物として特許文献２０には一般式（P）【００２７】
【化９】
2006016637.tif 000011
【００２８】
［式中、R1は水素原子、水酸基などを表し、R2は水素原子、ハロゲン原子を表すか、R1とR2とで、酸素原子、窒素原子、または硫黄原子を2個まで含んでもよく、二重結合を2個まで含んでもよい4〜7員環を表し、R3は水素原子、C1〜C10アルキル基などを表し、R4は水素原子、ハロゲン原子などを表し、R5は水素原子、C1〜C6アルキル基などを表すか、R3とR5とで、酸素原子、窒素原子、または硫黄原子を2個まで含んでもよく、二重結合を2個まで含んでもよい4〜7員環を表し、R6は水素原子、C1〜C4アルキル基などを表し、R7は水素原子、C1〜C4アルキル基を表すか、R3及びR7が結合して環を表し、Xは酸素原子または2個の水素原子を表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）で表される化合物が知られている。しかし、この化合物はPPARαアゴニスト活性に関する報告は全く記載されておらず、またカルボン酸のパラ位に環状アミノ基を有する安息香酸誘導体であり本発明化合物と構造が異なる。【００２９】
また、環状アミノ安息香酸構造を有する化合物としては、セリンプロテアーゼ阻害活性を有する化合物として特許文献２１には一般式（Q）【００３０】
【化１０】
2006016637.tif 000012
【００３１】
［式中、環Bはフェニル基またはピリジル基を表し、WはC2〜C10アルキル基などを表し、Z1は5〜7員の単環又は8〜11員の二環式アリール基などを表し、Lは-(R18R19)s-Y-(R18aR19a)t-を表し、Yはカルボニル基などを表し、R1、R2は独立して水素原子などを表すか、R1とR2とで、1または2個のR26で置換されてもよい5〜7員の飽和複素環を表し、R5、R6は独立して水素原子などを表し、R7は水素原子、ハロゲン原子などを表し、R8は水素原子、アルキル基などを表し、R18、R18a、R19、R19aは、水素原子、低級アルキル基などを表し、R26、R27は水素原子、アルキル基などを表し、mは、環Bがフェニルの場合、0，1，2を表し、環Bがピリジルの場合、0,
1を表し、s、ｔは独立して0，1，2を表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）が知られている。しかし、この化合物にはPPARαアゴニスト活性に関する報告は全く記載されていない。更にこの化合物はアミジン誘導体であり、またR1及びR2で形成される環に対して置換する環B及びLが隣接して結合する点で本発明化合物とは構造を異にする。【００３２】
また、環状アミノ安息香酸構造を有する化合物としては、ファクターXa阻害活性を有する化合物として特許文献２２には一般式（R）【００３３】
【化１１】
2006016637.tif 000013
【００３４】
［式中、R0はR2で置換されてもよいアリール基などを表し、Q、Q’は結合手、カルボニルなどを表し、Xは結合手、3〜7員のヘテロアリール基などを表し、WはR1で置換されてもよい5-14員のアリール基、R1で置換されてもよい5-14員のヘテロアリール基などを表し、U
、Gは結合手、-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)m-などを表し、Vは酸素原子、窒素原子、硫黄原子を1-4個含んでもよく、R14で置換されてもよい3-7員環、結合手などを表し、MはR14で置換されてもよい6-14員のアリール基、水素原子などを表し、R1はハロゲン原子、ニトロ基などを表し、R2はハロゲン、ニトロ基などを表し、R14はハロゲン原子、OH、COOHなどを表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）で表される化合物が、また特許文献２３には一般式（S）【００３５】
【化１２】
2006016637.tif 000014
【００３６】
［式中、R1、R2、R3は、同一又は異なって水素原子、水酸基などを表し、Rは一般式（S-a）【００３７】
【化１３】
2006016637.tif 000015
【００３８】
（式中、R7は水素原子、低級アルキル基、-C(=R9)R10を表し、R8は水素原子、低級アルキル基などを表し、Y1は酸素原子、-CONH-などを表し、Y2は酸素原子、硫黄原子、単結合を表し、Y3は単結合、【００３９】
【化１４】
2006016637.tif 000016
【００４０】
を表し、Y4は酸素原子、単結合などを表し、Y5は-(CH2)p-、単結合などを表し、Aは【００４１】
【化１５】
2006016637.tif 000017
【００４２】
を表し、m、nはそれぞれ同一又は異なって0又は1乃至3の整数を表し、s、tはそれぞれ同一又は異なって1乃至3の整数を表し、R9は酸素原子、硫黄原子などを表し、R10は低級アルキル、低級アルコキシ基、R14はカルボキシル基などを表す）などを表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）が知られている。しかし特許文献２２の化合物にはPPARαアゴニスト活性に関する報告は全く記載されていない。更に特許明細書の実施例中に記載されている環状アミノ基で置換された安息香酸誘導体は、脂環式アミノ基が安息香酸の4位に置換された化合物のみであり本発明化合物とは異なる。また、特許文献２３の化合物はPPARαアゴニスト活性に関する報告は全く記載されておらず、更に特許明細書の実施例中には脂環式アミノ基で置換された安息香酸誘導体は記載されていない。【００４３】
また、本発明化合物と類似の構造を有する化合物としては、ヒストン脱アセチル化酵素阻害作用を有する化合物として表2記載の式（T）〜（AA）の化合物[一般式（T）〜（AA）中、R１は-CONR8R9（式中、R8、R9はそれぞれ独立して水素原子、水酸基、C1-6アルキル基などを表す）、NHCOR10（式中、R10は水素原子、C1-6アルキル基などを表す）などを表し、一般式
(T)〜（Y）中、R2は水素原子、ハロゲン原子、水酸基などを表す] （置換基の説明については一部を抜粋した）が知られている。しかしいずれの化合物もPPARαアゴニスト活性に関する報告は全く記載されていない。またいずれの化合物も置換基R1はアミド、ヒロドキサム酸等の官能基であり、本発明の構造的特徴であるカルボキシル基及び低級アルコキシカルボニル基は含まれておらず本発明化合物とは構造が異なる。更に、特許文献24〜29の特許明細書の実施例中には中間体として、環状アミノ基で置換された安息香酸誘導体が記載されているが、これら化合物も結合する環状アミノ基が１−ピペラジル基、４−アミノピペリジノ基であるなど本発明化合物とは構造が異なり、PPARαアゴニスト活性に関する報告も全く記載されていない。更に特許文献30、31の特許明細書の実施例中には安息香酸誘導体は全く記載されていない。【００４４】
【表２】
2006016637.tif 000018
【００４５】
また、本発明化合物と類似の構造を有する化合物としては、インテグリンαvβ3拮抗作用を有する化合物として表3記載の式（AB）〜（AD）の化合物が知られている。しかし、いずれの化合物もカルボキシル基がリンカーを介してベンゼン環に結合しており、またPPARαアゴニスト活性に関する報告も全く記載されていない。更に、特許明細書の実施例中には中間体として、脂環式アミノ基で置換された安息香酸誘導体が記載されているが、これら化合物もPPARαアゴニスト活性に関する報告は全く記載されていない。【００４６】
【表３】
2006016637.tif 000019
【００４７】
また、本発明化合物と類似の構造を有する化合物としては、Na+／H+交互輸送機能の阻害剤として特許文献３５には一般式（AE）【００４８】
【化１６】
2006016637.tif 000020
［式中、R1、R2はそれぞれ独立して水素原子、C1〜C6アルキル基、Ph、PhCOなどを表し、R3、R4はそれぞれ独立して水素原子、C1〜C6アルキル基などを表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）の化合物が知られている。しかしこの化合物はPPARαアゴニスト活性に関する報告は全く記載されていない。またこの化合物はベンゾイルグアニジン構造を特徴とする化合物であり、更にフェニル基に結合する環状アミノ基が４−アミノピペリジノ基であり本発明化合物とは構造を異にする。更に特許明細書の実施例中には中間体として、環状アミノ基で置換された安息香酸誘導体が記載されているが、それら化合物も本発明化合物とは構造を異にする上、PPARαアゴニスト活性に関する報告は全く記載されていない。また、本発明化合物と類似の構造を有し、PPAR受容体リガンドが報告されている化合物としては特許文献３６には一般式（AF）【００４９】
【化１７】
2006016637.tif 000021
【００５０】
［式中、環ArI及び環ArIIは独立して、アリール、ヘテロアリールなどを表し、Aは酸素原子、硫黄原子、一般式（AF-a）【００５１】
【化１８】
2006016637.tif 000022
【００５２】
（式中、ｈは1〜4を表し、R14、R15、及びR16は水素原子、アルキル基などを表すか、R14及びR15は窒素原子と共に5員または6員のヘテロ環などを表す）などを表し、Bは酸素原子、硫黄原子などを表し、Eは単結合またはエチレン基を表し、a及びdは0〜6を表し、b及びcは0〜4を表し、R1、R3、R5、及びR7は独立して水素原子、ハロゲン原子などを表し、
R2、R4、R6、及びR8およびR12は独立して-(CH2)q-Xを表し、qは0〜3を表し、Xは水素原子、ハロゲン原子などを表し、ZはR2102C-、R21CO-などを表し、R21は水素などを表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）で表される化合物が知られている。しかし、この化合物は一般式（AF-a）で表される環状アミノ基がリンカーを介して環ArIIに結合しており、本発明化合物とは構造を異にする。更に特許明細書の実施例中に環状アミノ基を有する化合物は記載されていない。また、本発明化合物と類似の構造を有し、PPARαアゴニスト活性が報告されている化合物としては、特許文献３７には一般式（AG）【００５３】
【化１９】
2006016637.tif 000023
【００５４】
［式中、Y、Vはメチレン、カルボニル基を表し、F、Gは水素原子、ハロゲン原子などを表し、XはZ又は-B-C(R1R2)-Zを表し、Bは酸素原子、硫黄原子などを表し、Zは-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6)アルキルなどを表し、R1は水素原子、(C1-C6)アルキル基などを表し、R2は水素原子、(C3-C6)シクロアルキル基などを表し、Eはカルボニル基、スルホニル基、メチレンを表し、Wは結合手、カルボニル基、-N(H)-などを表し、Aはモノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノ基、(C2-C6)アルカノイルアミノ基、一部あるいは全て飽和されるかあるいは全て不飽和であり、1〜4個の酸素原子、硫黄原子、窒素原子を有してもよい３〜８員環などを表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）で表される化合物が知られている。しかし、この化合物は環ＪがY、Vを含む脂環式アミノ基の窒素原子以外の位置で結
合することを特徴とする化合物であり、本発明化合物の特徴である安息香酸が脂環式アミノ基の窒素原子に結合する化合物は含まれておらず、本発明化合物とは構造を異にする。また、本発明化合物と類似の構造を有し、脂質低下作用が報告されている化合物としては、特許文献３８には一般式（AH）【００５５】
【化２０】
2006016637.tif 000024
【００５６】
［式中、Arはナフチル基、ピリジル基などを表し、Xは-CO-、又は-SO2-を表し、Yは【００５７】
【化２１】
2006016637.tif 000025
【００５８】
を表し、Qは-O-又は単結合を表し、Zは1〜3のアルキレン基又は-CR5R6-（式中、R5、R6はアルキル基を表す）を表し、R4は水酸基又は-NH(CH2)mCOOH（式中、mは1〜3の数を表す）を表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）で表される化合物、及び特許文献３９には一般式（AI）【００５９】
【化２２】
2006016637.tif 000026
【００６０】
［式中、Arはナフチル基、ピリジル基などを表し、Yは【００６１】
【化２３】
2006016637.tif 000027
【００６２】
を表し、Qは-O-又は単結合を表し、Zは1〜3のアルキレン基又は-CR5R6-（式中、R5、R6はアルキル基を表す）を表し、R4は水酸基又は-NH(CH2)mCOOH（式中、mは1〜3の数を表す）を表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）で表される化合物が知られている。しかし、これら化合物は、置換基Ar-X又はAr-CO-がフェニル基に対して環Yの４位窒素原子に結合しており、またこれら化合物の置換COR4はフェニル基と-Q-Z-
を介して結合しており、安息香酸誘導体は含まれておらず本発明化合物とは構造を異にする。更にこれら化合物はPPARαアゴニスト活性に関する報告は全く記載されていない。
また、環状アミノ安息香酸構造を有する化合物としては、セリンプロテアーゼ阻害活性を有する化合物として特許文献４０には一般式（AJ）【００６３】
【化２４】
2006016637.tif 000028
【００６４】
［式中、環Bはフェニル基またはピリジル基を表し、X2はN、CHなどを表し、WはC2〜C10アルキル基などを表し、Zは5〜7員の単環又は8〜11員の二環式アリール基などを表し、Lは-(R18R19)s-Y-(R18aR19a)t-を表し、R1、R2は独立して水素原子などを表すか、R1とR2とで芳香環、複素芳香環などを表し、R8は水素原子などを表し、R3は水素原子、アルキル基などを表し、R18、R18a、R19、R19aは、水素原子、低級アルキル基などを表し、YはCOなどを表し、mは、環Bがフェニルの場合、0，1，2を表し、環Bがピリジルの場合、0,
1を表し、s、ｔは独立して0，1，2を表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）が知られている。しかし、この化合物にはPPARαアゴニスト活性に関する報告は全く記載されていない。更にR1及びR2で形成される環に対して置換する環B及びLが隣接して結合する点で本発明化合物とは構造を異にする。
また、本発明と類似の構造を有する化合物としては、p38MAPキナーゼ阻害活性を有する化合物として特許文献４１には一般式（AK）【００６５】
【化２５】
2006016637.tif 000029
［式中、A環はC5〜C10の単環または二環式炭化水素環などを表し、R1はCOOR11、C1〜C8アルキル基、C2〜C8アルケニル基などを表し、R2はC1〜C8アルキル基などを表し、GおよびJはそれぞれ独立して炭素原子、窒素原子などを表し、EはC1〜C8アルキレン基、C2〜C8アルケニレン基、-O-などを表し、B環はC5〜C10の単環または二環式炭化水素環などを表し、R3はC1〜C8アルキル基、C2〜C8アルケニル基などを表し、R11は水素原子、C1〜8アルキル基などを表し、mは0または1〜5の整数を表し、nは0または1〜7の整数を表し、lは0または1〜12の整数を表し、【００６６】
【化２６】
2006016637.tif 000030
【００６７】
は単結合または二重結合を表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）で表される化合物が知られている。しかし、この化合物は本発明化合物の特徴である脂環式アミノ基とは異なる環状アミド誘導体であり、また特許明細書の実施例中に記載されている安息香酸誘導体は全てパラ置換であり、本発明化合物とは構造を異にする。更にPPARαアゴニスト活性に関する報告は全く記載されていない。
また、本発明と類似の構造を有する化合物としては、β3アドレナリン受容体アゴニスト活性を有する化合物として特許文献４２には一般式（AL）【００６８】
【化２７】
2006016637.tif 000031
【００６９】
［式中、環Aは芳香環又はヘテロ環を表し、Xは-OCH2-、-SCH2-、又は結合手を表し、T1は(CH2)mを表し、T2は(CH2)nを表し、Tは結合手、置換基R11で置換されてもよいC1〜6アルキル基などを表し、R1、R2、R3はそれぞれ独立して水素原子、C1〜6アルキル基などを表し、R4は水素原子、C1〜6アルキル基などを表し、R5はCOOR6、一般式(AL-a)【００７０】
【化２８】
2006016637.tif 000032
【００７１】
(式中、Y、Zはそれぞれ独立してNR7、O又はSを表し、R6は水素原子、R11、R12、R13で置換されてもよいC1〜6アルキル基などを表し、破線部分は単結合又は二重結合を表す)などを表し、mは1〜3を表し、nは1〜3を表し、R6は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基などを表し、R11、R12、R13はそれぞれ独立してC1〜6アルキル基、ハロゲン原子などを表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）で表される化合物が知られている。しかし、この化合物はアミノエタノール構造を特徴とする化合物であり、また特許明細書の実施例中に記載されている環状アミノ基で置換された安息香酸誘導体は、環状アミノ基が安息香酸のパラ位に置換した化合物のみであり、本発明化合物とは構造が異なる。更にPPARαアゴニスト活性に関する報告は全く記載されていない。
また、本発明と類似の構造を有する化合物としては、カルシウム受容体アンタゴニスト活性を有する化合物として特許文献４３には一般式（AM）【００７２】
【化２９】
2006016637.tif 000033
【００７３】
［式中、mは0〜2の整数を表し、nは1〜3の整数を表し、Xはシアノ基、ニトロ基などを表し、Yは塩素原子、フッ素原子などを表し、Q及びZは独立して水素原子、R1、SO2R１’、C(O)OR１”などを表し、Aは水酸基、ハロゲン原子などで置換されてもよいフェニル基またはナフチル基を表し、R1、R１’、R１”は独立して水素原子、C1-4アルキル基などを表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）で表される化合物が知られている。しかし、この化合物のPPARαアゴニスト活性に関する報告は全く記載されていない。また特許明細書の実施例中には環状アミノ基で置換された安息香酸誘導体は全く記載されていない。
また、本発明と類似の構造を有する化合物としては、インテグリン阻害活性を有する化合物として特許文献４４には一般式（AN）【００７４】
【化３０】
2006016637.tif 000034
【００７５】
［式中、g、h、Iはそれぞれ独立して0または1を表し、Alkはアルキレンを表し、Uはアミジノ基、グアニジノ基、-(G-Alk)k-C(Q)-N(R)R1(式中、Gは単結合、酸素原子などを表し、Qは酸素原子、硫黄原子などを表し、Rは水素原子、アルキル基などを表し、R1はアルキル基、アリール基などを表し、kは0,
1を表す)などを表し、Vは一般式(AN-a)【００７６】
【化３１】
2006016637.tif 000035
【００７７】
、一般式(AN-b)【００７８】
【化３２】
2006016637.tif 000036
【００７９】
(式中、W1は酸素原子、硫黄原子などを表し、W3、W4、W5、W6はNまたはC-R4を表し、W7は窒素原子などを表し、R4は水素原子、ハロゲン原子などを表し、R6は水素原子、ハロゲン原子などを表す)などを表し、Aは一般式(AN-c)【００８０】
【化３３】
2006016637.tif 000037
【００８１】
、一般式（AN-ｄ）【００８２】
【化３４】
2006016637.tif 000038
【００８３】
(式中、X1は窒素原子、C-Hを表し、X2はC-Hなどを表し、Y1は-C(O)-、-C(S)-などを表し、Z2は酸素原子、硫黄原子などを表し、n、mはそれぞれ独立して0、1、2であり、且つn+m=
1、2、3、4を表し、rは1、2を表し、R8、R9、R10、R11はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基などを表す)などを表し、Bは一般式(AN-e)【００８４】
【化３５】
2006016637.tif 000039
【００８５】
(式中、R15は水素原子、アルキル基などを表し、R17は水素原子、アルキル基、アリール基などを表し、R16、R18はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基を表し、Eはカルボキシル基、アミド基などを表す)を表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）で表される化合物が知られている。しかし、この化合物は本発明化合物の特徴である脂環式アミノ基とは異なる環状アミド誘導体などであり、また置換基Uはアミジノ基、グアニジノ基などの官能基であり、本発明の構造的特徴であるカルボキシル基及び低級アルコキシカルボニル基は含まれておらず、本発明化合物とは構造を異にする。更にPPARαアゴニスト活性に関する報告は全く記載されていない。
また本発明化合物と類似の構造を有する化合物としては、インテグリンαvβ3拮抗作用を有する化合物として特許文献４５には一般式（AO）【００８６】
【化３６】
2006016637.tif 000040
【００８７】
［式中、Qは一般式（AO-a）【００８８】
【化３７】
2006016637.tif 000041
【００８９】
（式中、R7は水素原子、C1-8アルキル基などを表し、R13は水素原子、C1-8アルキル基などを表し、R19は水素原子、C1-8アルキル基などを表し、Xはハロゲン原子、シアノ基などを表し、ｐは０〜４の整数を表し、tは０〜５の整数を表す）などを表し、E、G、L及びMはそれぞれ独立して水素原子、C1-8アルキル基などを表し、Jは水素原子、C1-8アルキル基などを表し、R1はハロゲン原子、(CH2)0-4CO2R16など置換されてもよいフェニル基などを表し、R2は水素原子、C1-8アルキル基などを表し、R3、R6はそれぞれ独立して水素原子、C1-8アルキル基などを表し、R16は水素原子、C1-8アルキル基などを表し、m、n、pはそれぞれ独立して０〜４の整数を表し、oは２〜５の整数を表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）で表される化合物が知られている。しかし、この化合物は環状アミノ基にアミノアルキルアミノ基が結合することを特徴とする化合物であり、また特許明細書の実施例中に記載されている安息香酸誘導体に結合する環状アミノ基は全て４−アミノピペリジノ基であり、本発明化合物とは構造を異にする。更にPPARαアゴニスト活性に関する報告も全く記載されていない。また本発明と類似の構造を有する化合物としては、ファクターXa阻害活性を有する化合物として特許文献４６には一般式（AP）【００９０】
【化３８】
2006016637.tif 000042
【００９１】
［式中、Aは0〜2個のR1で置換されてもよいフェニル基、C1〜C6アルキル基、C3〜C8シクロアルキル基などを表し、Yは結合手、-C(=O)-などを表し、Dは結合手、0〜2のR1aで置換されたフェニル基などを表し、Eは-N(R5)-C(=O)-、-C(=O)-N(R5)-などを表し、Gは結合手、-CR7R8-などを表し、Jは一般式（AP-a）【００９２】
【化３９】
2006016637.tif 000043
【００９３】
（式中、R11、R11a、R11bは独立して水素原子、水酸基などを表す）などを表し、Zは0〜2のR1bで置換されたフェニル基、0〜2のR1bで置換されたナフチル基などを表し、Lは水素原子、シアノ基、C(=O)NR12R13、C(=NR12)NR12R13などを表し、R1はハロゲン原子、C1-4アルキル基などを表し、R1aはハロゲン原子、C1-4アルキル基などを表し、R1bはハロゲン原子、−OCH2-COOR2bなどを表し、R2bは水素原子、C1-4アルキル基などを表し、R12、R13は独立して水素原子、C1-4アルキル基など表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）で表される化合物が知れている。しかしこの化合物には環状アミノ基で置換された安息香酸誘導体は含まれておらず、本発明化合物とは構造を異にする。またPPARαアゴニスト活性に関する報告は全く記載されていない。
【特許文献１】WO00/23407号パンフレット
【特許文献２】WO00/75103号パンフレット
【特許文献３】WO01/40207号パンフレット
【特許文献４】WO02/38553号パンフレット
【特許文献５】WO02/28821号パンフレット
【特許文献６】WO02/064549号パンフレット
【特許文献７】WO03/051821号パンフレット
【特許文献８】WO03/059875号パンフレット
【特許文献９】WO2004/010936号パンフレット
【特許文献１０】WO2004/010992号パンフレット
【特許文献１１】WO03/055867号パンフレット
【特許文献１２】WO02/098840号パンフレット
【特許文献１３】WO00/64876号パンフレット
【特許文献１４】WO03/020269号パンフレット
【特許文献１５】特開昭52-83676号公報
【特許文献１６】特開昭51-149234号公報
【特許文献１７】特開昭51-149235号公報
【特許文献１８】特開昭51-146478号公報
【特許文献１９】特開昭51-146479号公報
【特許文献２０】WO03/030889号パンフレット
【特許文献２１】W002/37937号パンフレット
【特許文献２２】W002/051831号パンフレット
【特許文献２３】特開2000-136190公報
【特許文献２４】WO03/075929号パンフレット
【特許文献２５】WO03/076395号パンフレット
【特許文献２６】WO03/076400号パンフレット
【特許文献２７】WO03/076401号パンフレット
【特許文献２８】WO03/076421号パンフレット
【特許文献２９】WO03/076422号パンフレット
【特許文献３０】WO03/076430号パンフレット
【特許文献３１】WO03/076438号パンフレット
【特許文献３２】WO01/54726号パンフレット
【特許文献３３】WO01/27090号パンフレット
【特許文献３４】WO01/27082号パンフレット
【特許文献３５】特開平7-267926号公報
【特許文献３６】WO00/64888号パンフレット
【特許文献３７】WO2004/048334号パンフレット
【特許文献３８】WO93/12086号パンフレット
【特許文献３９】EP0607536号パンフレット
【特許文献４０】WO02/42273号パンフレット
【特許文献４１】WO03/043988号パンフレット
【特許文献４２】WO02/06232号パンフレット
【特許文献４３】WO00/09132号パンフレット
【特許文献４４】WO01/44230号パンフレット
【特許文献４５】WO98/57638号パンフレット
【特許文献４６】WO00/71515号パンフレット
【非特許文献１】Proc. Natl. Acad. Sci.,1992, 89, 4653
【非特許文献２】Endocrinology, 1995,137, 354
【非特許文献３】J. Lipid. Res., 1996,37, 907
【非特許文献４】Nat. Med.,1998, 4, 1046
【非特許文献５】J. Biol. Chem., 1998,273, 29577
【非特許文献６】Proc. Natl. Acad. Sci.,1997, 94, 312
【非特許文献７】Cell, 2003, 113, 159
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００９４】
本発明の課題は上記した公知の化合物とは化学構造が異なり、強いPPARαアゴニスト活性を有し、かつ生体内において強力な効果を示す化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００９５】
本発明者らは、高脂血症治療薬として有効性、持続性および安全性の高い構造上新規な薬物の創製を目的として、かかるヒトPPARαの脂質代謝に関する特異的な役割に着目し、鋭意研究を重ねた結果、本発明の新規な環状アミノ安息香酸誘導体、即ち環状アミノ安息香酸及び環状アミノ安息香酸エステルとそれらの付加塩が優れたヒトPPARα転写活性化作用を有し、かつ生体内において優れた脂質低下作用を示すことを見出した。【００９６】
すなわち、本発明は以下の（1）〜（20）に関する。【００９７】
（1）一般式（1）【００９８】
【化４０】
2006016637.tif 000044
【００９９】
［式中、環Arは置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基及びその縮合環基を表し、
YはC1〜C4アルキレン、C2〜C4アルケニレン、C2〜C4アルキニレン又は一般式（2）【０１００】
【化４１】
2006016637.tif 000045
【０１０１】
（式中、Tは単結合、C1〜C4アルキレン、C2〜C4アルケニレン又はC2〜C4アルキニレンを表し、
Uは単結合、C1〜C4アルキレン又はC2〜C4アルケニレンを表し、
Aはカルボニル基、酸素原子、硫黄原子、-NR1-（R1は水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基及びその縮合環基を表す）、一般式（3）【０１０２】
【化４２】
2006016637.tif 000046
【０１０３】
（式中、L1は単結合、酸素原子又は-NR1-を表し、R1は前述したものと同意義を表す）又は一般式（4）【０１０４】
【化４３】
2006016637.tif 000047
（式中、L2は単結合又は酸素原子を表し、R１は前述したものと同意義を表す）を表す）
を表し、
Zは酸素原子、硫黄原子又は-(CH2)n-（nは0,1,2を表す）を表し、
Xは水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、置換されてもよいアミノ基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基及びその縮合環基、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいアリールオキシ基又は置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を表し、
Rは水素原子又は低級アルキル基を表し、-COORは環Wの結合位置のオルト位又はメタ位に置換している。］で表される環状アミノ安息香酸誘導体およびその薬理上許容される塩、【０１０５】
（２）  前記一般式（１）において、Yが一般式（2a）【０１０６】
【化４４】
2006016637.tif 000048
【０１０７】
（式中、T1は単結合、C1〜C4アルキレン又はC2〜C4アルケニレンを表し、U1は単結合又はC１〜C4アルキレンを表し、
A1は酸素原子、硫黄原子、一般式（3）【０１０８】
【化４５】
2006016637.tif 000049
【０１０９】
（式中、L1は単結合、酸素原子又は-NR1-を表し、R1は前述したものと同意義を表す）又は一般式（4）【０１１０】
【化４６】
2006016637.tif 000050
【０１１１】
（式中、L2は単結合又は酸素原子を表し、R１は前述したものと同意義を表す）を表す）
で表される前記（１）に記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩、【０１１２】
（３）  前記一般式（１）において、Yが一般式（2b）【０１１３】
【化４７】
2006016637.tif 000051
【０１１４】
（式中、T1は単結合、C1〜C4アルキレン又はC2〜C4アルケニレンを表し、U1は単結合又はC１〜C4アルキレンを表し、
A２は酸素原子、硫黄原子、一般式（3a）【０１１５】
【化４８】
2006016637.tif 000052
【０１１６】
（式中、R1aは水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基又は置換基を有してもよいアラルキル基を表す）、または一般式（4a）【０１１７】
【化４９】
2006016637.tif 000053
【０１１８】
（式中、R1aは前述したものと同意義を表す）を表す）で表される前記（１）記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩、【０１１９】
（４）  前記一般式（１）において、Yが一般式（2c）【０１２０】
【化５０】
2006016637.tif 000054
【０１２１】
（式中、T1は単結合、C1〜C4アルキレン又はC2〜C4アルケニレンを表し、
U2は単結合又はメチレンを表し、
A3は一般式（3a）【０１２２】
【化５１】
2006016637.tif 000055
【０１２３】
（式中、R1aは水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基又は置換基を有してもよいアラルキル基を表す）又は一般式（4a）【０１２４】
【化５２】
2006016637.tif 000056
【０１２５】
（式中、R1aは前述したものと同意義を表す）を表す）を表す前記（１）記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩、【０１２６】
（５）  前記一般式（１）において、Zが酸素原子、硫黄原子又はメチレンを表す前記（１）〜（４）のいずれかに記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩、【０１２７】
（６）  前記一般式（１）において、Zがメチレンを表す前記（１）〜（５）のいずれかに記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩、【０１２８】
（７）  前記一般式（１）において、Xが水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、水酸基又は置換されてもよいアミノ基を表す前記（１）〜（６）のいずれかに記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩、【０１２９】
（８）  前記一般式（１）において、環Arが置換基を有してもよい５員若しくは６員の芳香族複素環基を表す前記（１）〜（７）のいずれかに記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩、【０１３０】
（９）  前記一般式（１）において、環Arが、一般式（5）【０１３１】
【化５３】
2006016637.tif 000057
【０１３２】
（式中、R2はハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、環状アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、置換されてもよいアミノ基、5員若しくは6員の環状アミノ基、置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよい5員若し
くは6員の芳香族複素環基を表し、
R3は水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基又はシクロアルキル基を表し、
Gは酸素原子または硫黄原子を表す）を表す前記（１）から（８）のいずれかに記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩、【０１３３】
（１０）  前記一般式（１）で表される化合物が、
2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシ]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
2-[3-[N-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチル]カルバモイル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
(S)-2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
(R)-2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
(S)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息酸、
(R)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
(S)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシ]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
(R)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシ]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
(S)-2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
(R)-2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
(S)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
(R)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
(S)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
(R)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
(S)-2-[3-[N-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチル]カルバモイル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
又は（R）-2-[3-[N-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチル]カルバモイル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
である前記（１）に記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩、【０１３４】
（１１）  前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩の１種類以上を有効成分とする医薬品、
（１２）  前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩の1種類以上を有効成分とするPPARαアゴニスト、
（１３）  前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩の1種類以上を有効成分とするPPARα、γデュアルアゴニスト、
（１４）  前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩の1種類以上を有効成分とするPPARα、δデュアルアゴニスト、
（１５）  前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩の1種類以上を有効成分とするPPARα、γ、δトリプルアゴニスト、
（１６）  前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩の1種類以上を有効成分とするPPARモデュレータ、
（１７）  前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩の1種類以上を有効成分とする脂質低下剤、
（１８）  前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩の1種類以上を有効成分とする動脈硬化の予防あるいは治療薬、
（１９）  前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩の1種類以上を有効成分とする糖尿病の予防あるいは治療薬、
（２０）  前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩の1種類以上を有効成分とする肥満の予防あるいは治療薬、
に関するものである。
【発明の効果】
【０１３５】
本発明の新規な環状アミノ安息香酸誘導体とその付加塩は優れたヒトPPARα転写活性化作用を有し、かつ生体内において優れた脂質低下作用を示す。【０１３６】
これら本発明の化合物は、脂質低下薬、特に肝臓における脂質の低下薬、動脈硬化の進展に対する抑制薬として有効である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１３７】
本発明の一般式(1)で表される化合物の、該式中の定義を以下に具体的に説明する。【０１３８】
『ハロゲン原子』とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。【０１３９】
『低級アルキル基』とは、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピルなどの直鎖若しくは分岐した炭素数1〜6のものが挙げられる。【０１４０】
『シクロアルキル基』とは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの炭素数3〜7のものが挙げられる。【０１４１】
『低級アルコキシ基』とは、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシなどの直鎖若しくは分岐した炭素数1〜5のものが挙げられる。【０１４２】
『ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基』とは、前記低級アルキル基、及びクロロメチル基、トリフルオロメチルなどハロゲン原子で置換された低級アルキル基が挙げられる。【０１４３】
『ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基』とは、前記低級アルコキシ基、及びトリフルオロメトキシ基などハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基が挙げられる。【０１４４】
『アリール基』とは、フェニル基、ナフチル基などの芳香族炭化水素基が挙げられる。【０１４５】
『アリールオキシ基』とは、フェノキシ基、ナフトキシ基などが挙げられる。【０１４６】
『アラルキル基』とは、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、フェネチル基、フェニルプロピル基などが挙げられる。【０１４７】
『アラルキルオキシ基』とは、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基などが挙げられる。【０１４８】
『5員若しくは6員の芳香族複素環基及びその縮合環基』における『5員若しくは6員の芳香族複素環基』とは、窒素、酸素、硫黄原子を１〜３個含有し得る5員もしくは6員の芳香族環基であり、例えば、フラニル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジル基、ピラチル基などが挙げられ、『その縮合環基』とは、上記『5員若しくは6員の芳香族複素環基』のベンゼン縮合環あるいは上記『5員若しくは6員の芳香族複素環基』より任意に選ばれた2つの環より成る縮合環基であり、例えば、インドリル基、ベンズオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンズイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリル基、キノキサリル基、イミダゾピリジル基、ピラゾロピリジル基、イミダゾピリミジル基などが挙げられる。【０１４９】
『置換基されてもよいアミノ基』とは、アミノ基、及びアセチル基などのアシル基、メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基などのハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基、トリルスルホニル基などの置換基を有してもよいアリールスルホニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいアラルキル基によって置換されたアミノ基が挙げられる。
『5員若しくは6員の環状アミノ基』とは、ピロリジル基、ピペリジル基、ピペラジル基、モルホリル基、チオモルホリル基などが挙げられる。
『置換基を有してもよいアリール基』、『置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮合環』、『置換基を有してもよいアラルキル基』、『置換基を有してもよいアラルキルオキシ基』、『置換基を有してもよいアリールオキシ基』における『置換基』とは、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、置換されてもよいアミノ基、５員若しくは６員の環状アミノ基、シアノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいアラルキルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の芳香族複素環基及びその縮合環基が挙げられ、『低級アルキルチオ基』とは、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基などの直鎖若しくは分岐した炭素数1〜5のものが挙げられ、『低級アルコキシカルボニル基』とは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などの直鎖若しくは分岐した炭素数1〜6のものが挙げられる。ここで言う置換基とは上記で説明した『置換基』を指す。【０１５０】
本発明の一般式（1）で表される化合物は、必要に応じて薬理上許容される塩とすることができる。薬理上許容される塩としては、例えば、『塩酸、臭化水素酸、硫酸』等との無機酸塩、『酢酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ト
シル酸』等との有機酸塩、および『ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩』等の塩基との塩が挙げられる。【０１５１】
また、本発明の一般式（1）で表される化合物及びその薬理上許容される塩は、その分子内塩、それらの無水物、水和物または溶媒和物であってもよい。【０１５２】
また、本発明における一般式（1）で表される化合物には、不斉炭素に基づく光学異性体、幾何異性体、立体異性体、互変異性体などが含まれるが、そのような異性体及びそれらの混合物はすべてこの発明の範囲内に含まれるものである。【０１５３】
本発明化合物である一般式（1）で表される化合物は、製造法１に示す方法あるいは公知の方法の組合せによって製造することができる。【０１５４】
［製造法1］【０１５５】
【化５４】
2006016637.tif 000058
【０１５６】
［式中、Eは脱離基を表し、Raは低級アルキル基を表し、環Ar、W、X、Y、Zは前述したものと同意義を表す］【０１５７】
ここで、Eで表される脱離基としては、ハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、p-トリルスルホニルオキシ基などのスルホニルオキシ基、トリメチルスタニル基などのトリアルキルスタニル基、(HO)2B-などが挙げられる。【０１５８】
一般式（6）及び一般式（7）から一般式（1a）への変換（工程1−A）は、一般式（7）の脱離基Eがハロゲン原子、スルホニルオキシ基を表す場合、適当な溶媒、例えばトルエン、1,4-ジオキサン、ｔ-ブチルアルコール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロ
フランあるいはこれらの混液等中、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンなどのリガンド、及び炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウム  tert-ブトキシド、リン酸三カリウム、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基存在下、酢酸パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などのパラジウム触媒、あるいはビス(1,5-シクロオクタジエン)ニッケル(0)などのニッケル触媒を用いて、室温〜120℃で12〜48時間反応させることで行うことができる。【０１５９】
また、脱離基Eがハロゲン原子の場合、適当な溶媒、例えばトルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、イソプロパノール、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン等中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、酢酸セシウム、リン酸三カリウムなどの塩基存在下、必要に応じてヨウ化銅（I）、臭化銅（I）などの第一銅塩、必要に応じてプロリン、N-メチルグリシン、エチレングリコール、エチレンジアミンなどのリガンド、必要に応じてテトラブチルアンモニウムヨージドなどの相間移動触媒を用いて、室温〜160℃で1〜70時間反応させることで行うことができる。【０１６０】
一般式（7）の脱離基Eがトリアルキルスタニル基、(HO)2B-を表す場合、適当な溶媒、例えばジクロロメタン、1,4-ジオキサン、N-メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等中、トリエチルアミン、ピリジン、2,6-ルチジン、テトラブチルアンモニウムフロリドなどの塩基、および酢酸銅（II）の存在下、必要に応じてモレキュラーシーブス、必要に応じて適当な反応助剤、例えばピリジンN-オキシド、1,1,6,6-テトラメチルピペリジニルオキシラジカル、ミリスチン酸などのコオキシダントを用いて、0〜60℃で6〜70時間反応させることで行うことができる。【０１６１】
一般式（6）及び一般式（8）から一般式（9）への変換 (工程1-B)は、工程1-Aと同様の方法により行うことができる。【０１６２】
一般式（9）から一般式（1a）への変換 (工程1-C)は、メタノール、エタノールなどのアルコールあるいはこれらアルコールと適当な溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフランとの混液等中、必要に応じて酢酸などの酸の存在下、シアン化カリウム、シアン化ナトリウムなどのシアン化塩及び二酸化マンガンを用いて、0〜100℃で1〜24時間反応させることで行うことができる。【０１６３】
一般式（1a）から一般式（1b）への変換（工程1-D）は、無溶媒、あるいは適当な溶媒、例えば水、酢酸、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンあるいはこれらの混液等中、塩酸、硫酸、硝酸などの酸、あるいは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基を用いて、0〜100℃で１〜48時間加水分解することで行うことができる。【０１６４】
一般式（1a）で表される化合物のうち、一般式（1c）で表される化合物は製造法２に示す合成法によっても合成できる。【０１６５】
［製造法2］【０１６６】
【化５５】
2006016637.tif 000059
【０１６７】
［式中、Aaは酸素原子、硫黄原子、-NR1-を表し、Jは脱離基を表し、環Ar、T、U、W、X、Z、R1、Raは前述したものと同意義を表す］【０１６８】
ここで、Jで表される脱離基としては、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などのハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキルスルホニルオキシ基、フェニルスルホニルオキシ基、p-トリルスルホニルオキシ基などの低級アルキル基で置換されてもよいアリールスルホニルオキシ基などが挙げられる。【０１６９】
一般式（10）及び一般式（11）から一般式（1c）への変換（工程2-A）は、適当な溶媒、例えばトルエン、ヘキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトンあるいはこれらの混液等中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ピリジン、トリエチルアミン、N,N-ジメチルアニリンなどの塩基存在下、必要に応じて適当なヨウ化塩、例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム等を添加して、-15〜120℃で1〜24時間反応させることにより行うことができる。【０１７０】
一般式（12）及び一般式（13）から一般式（1c）への変換 (工程2-B)は工程2-Aと同様の方法により行うことができる。【０１７１】
一般式（10a）から一般式（12）への変換（工程2-C）は、無溶媒あるいは適当な溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ベンゼンあるいはこれらの混液等中、必要に応じて、ピリジンなどの塩基存在下、塩化チオニル、オキシ塩化リン、臭化チオニルなどのハロゲン化剤を用い、-20〜80℃で0.5〜6時間反応させるか、あるいは適当な溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基存在下、適当なスルホニル化剤、例えばメタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等を用い、-20〜60℃で0.5〜3時間反応させることにより行うことができる。【０１７２】
また、無溶媒あるいは適当な溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ベンゼンあるいはこれらの混液等中、トリフェニルホスフィン、必要に応じてイミダゾールの存在下、四臭化炭素、四塩化炭素、あるいはヨウ素を用い、-20〜60℃で0.5〜6時間反応させることによっても行うことができる。【０１７３】
一般式（1a）で表される化合物のうち、一般式（1d）で表される化合物は製造法３に示す合成法によっても合成できる。【０１７４】
［製造法3］【０１７５】
【化５６】
2006016637.tif 000060
【０１７６】
［式中、環Ar、U、W、X、Z、Raは前述したものと同意義を表す］【０１７７】
一般式（10a）及び一般式（13a）から一般式（1d）への変換（工程3-A）は、適当な溶媒、例えばトルエン、ヘキサン、テトラヒドロフランあるいはこれらの混液等中、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどの有機リン化合物存在下、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジピペリジンなどの親電子剤を用いて、0〜60℃で3〜24時間反応させるか、適当な溶媒、例えばトルエン、ベンゼン、ヘキサン、テトラヒドロフランあるいはこれらの混液等中、シアノメチレントリブチルホスホラン、シアノメチレントリメチルホスホランなどのホスホラン化合物を用いて、室温〜120℃で1〜24時間反応させることにより行うことができる。【０１７８】
一般式（1a）で表される化合物のうち、一般式（1e）で表される化合物は製造法４に示す合成法によっても合成できる。【０１７９】
［製造法4］【０１８０】
【化５７】
2006016637.tif 000061
【０１８１】
［式中、Taは単結合、C1〜C3アルキレン、C2〜C3アルケニレン、C2〜C3アルキニレンを表し、Uaは単結合、C1〜C3アルキレン、C2〜C3アルケニレンを表し、環Ar、T、U、W、X、Z、R1、Ra、は前述したものと同意義を表す］【０１８２】
一般式（10b）及び一般式（14）から一般式（1e）への変換（工程4-A）は、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフランあるいはこれらの混液等中、必要に応じて塩酸、臭化水素酸、酢酸などの酸、あるいは塩化アルミニウム、塩化亜鉛などのルイス酸の存在下、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用い、0〜60℃で1〜24時間反応させることにより行うことができる。【０１８３】
一般式（15）及び一般式（13b）から一般式（1e）への変換 (工程4-B)は、工程4-Aと同様の方法により行うことができる。【０１８４】
一般式（1a）で表される化合物のうち、一般式（1f）及び一般式（1g）で表される化合物は製造法５に示す合成法によっても合成できる。【０１８５】
［製造法5］【０１８６】
【化５８】
2006016637.tif 000062
【０１８７】
［式中、Mは脱離基を表し、Ar、T、U、W、X、Z、R1、Raは前述したものと同意義を表す］【０１８８】
ここで、Mで表される脱離基としては、リチウム原子、銅原子、−Mg
X1（X1はハロゲン原子を表す）などが挙げられる。【０１８９】
一般式（16）及び一般式（13b）から一般式（1f）への変換（工程5-A）は適当な溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、N,N-ジメチルホルムアミドあるいはこれら混液等中、ピリジン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、4-(ジメチルアミノ)ピリジンなどの塩基、必要に応じてN-ヒドロキシベンゾトリアゾール、
N-ヒドロキシスクシンイミドや3,4-ジヒドロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジンなどの反応助剤存在下、ジシクロヘキシルカルボジイミド、3-(3-ジメチルアミノプロピル)-1-エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド、カルボニルジイミダゾールなどの縮合剤を用いて、-15〜120℃で1〜24時間反応させることにより行うことができる。【０１９０】
また、一般式（16）を、無溶媒あるいは適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、必要に応じてピリジン、トリエチルアミンなどの塩基存在下、塩化チオニル、臭化チオニル、無水酢酸、クロロ炭酸エチルなどを用い、-15〜50℃で5分〜3時間反応させてカルボキシル基を酸塩化物、酸臭化物、酸無水物等の反応性誘導基とした後、適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、ピリジン、トリエチルアミン、4-(ジメチルアミノ)ピリジンなどの塩基存在下に一般式（13b）と、-15〜50℃で30分〜6時間反応させることによっても行うことができる。【０１９１】
一般式（16）及び一般式（17）から一般式（1g）への変換（工程5-B）は、まず一般式（16）を無溶媒あるいは適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンあるいはこれらの混液等中、必要に応じてピリジン、トリエチルアミンなどの塩基存在下、塩化チオニル、臭化チオニル、無水酢酸、クロロ炭酸エチルなどを用い、-15〜50℃で５分〜3時間反応させてカルボキシル基を酸塩化物、酸臭化物、酸無水物等の反応性誘導基とした後、適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル或いはこれらの混液等中、一般式（17）と、-78〜50℃で0.5〜12時間反応させることで行うことができる。【０１９２】
一般式（1a）で表される化合物のうち、一般式（1h）で表される化合物は製造法６に示す合成法によっても合成できる。【０１９３】
［製造法6］【０１９４】
【化５９】
2006016637.tif 000063
【０１９５】
［式中、環Ar、T、U、W、X、Z、R1、Raは前述したものと同意義を表す］【０１９６】
一般式（10b）及び一般式（18）から一般式（1h）への変換 (工程6-A)は工程5-Aと同様の方法により行うことができる。【０１９７】
一般式（1a）で表される化合物のうち、一般式（1i）で表される化合物は製造法７に示す合成法によっても合成できる。【０１９８】
［製造法7］【０１９９】
【化６０】
2006016637.tif 000064
【０２００】
［式中、Abは酸素原子、-NR1-を表し、環Ar、T、U、W、X、Z、R1、Raは前述したものと同意義を表す］【０２０１】
一般式（10c）及び一般式（19）から一般式（1i）への変換（工程7-A）は、適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、必要に応じてピリジン、トリエチルアミンなどの塩基存在下、0〜100℃で0.5〜12時間反応させることで行うことができる。【０２０２】
一般式（10c）及び一般式（13b）から一般式（1i）への変換（工程7-B）は、適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、必要に応じてピリジン、トリエチルアミンなどの塩基存在下、カルボニルジイミダゾールを用いて0〜60℃で0.5〜12時間反応させることで行うことができる。【０２０３】
一般式（1a）で表される化合物のうち、一般式（1j）で表される化合物は製造法８に示す合成法によっても合成できる。【０２０４】
［製造法8］【０２０５】
【化６１】
2006016637.tif 000065
【０２０６】
［式中、環Ar、T、U、W、X、Z、R1、Raは前述したものと同意義を表す］【０２０７】
一般式（10b）及び一般式（13c）から一般式（1j）への変換(工程8-A)は工程7-Bと同様の方法により行うことができる。【０２０８】
一般式（1a）で表される化合物のうち、一般式（1k）及び一般式（1l）で表される化合物は製造法９に示す合成法によっても合成できる。【０２０９】
［製造法9］【０２１０】
【化６２】
2006016637.tif 000066
【０２１１】
［式中、Jaはハロゲン原子を表し、p、qは同一または相異なって0、1、2であり、且つp+qは0、1、2を表し、kは2、3、4を表し、環Ar、W、X、Z、Raは前述したものと同意義を表す］【０２１２】
一般式（12a）及び一般式（20）から一般式（1k）への変換（工程9-A）は、まず一般式（12a）を無溶媒あるいは適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ベンゼンあるいはこれらの混液等中、トリフェニルホスフィン、亜リン酸トリエチルなどの有機リン化合物を用いて、-78〜120℃で1時間〜１２時間反応させた後、適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシドあるいはこれらの混液等中、水素化ナトリウム、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウムなどの塩基存在下、一般式（20）と-78〜120℃で1〜12時間反応させることで行うことができる。【０２１３】
一般式（15a）及び一般式（21）から一般式（1k）への変換 (工程9-B)は工程9-Aと同様の方法により行うことができる。【０２１４】
一般式（1k）から一般式（1l）への変換 (工程9-C)は、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはこれら混液等中、パラジウム活性炭、パラジウム活性炭−エチレンジアミン錯体、白金活性炭、酸化白金、ロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、常圧〜0.5MPaの水素雰囲気下で、0〜80℃にて0.5〜12時間還元することで行うことができる。【０２１５】
一般式（1a）で表される化合物のうち、一般式（1m）で表される化合物は製造法10に示す合成法によっても合成できる。【０２１６】
［製造法10］【０２１７】
【化６３】
2006016637.tif 000067
【０２１８】
［式中、環Ar、W、X、Z、Ra、Ja、p、qは前述したものと同意義を表す］【０２１９】
一般式（12a）及び一般式（22）から一般式（1m）への変換（工程10-A）は、適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドあるいはこれらの混液等中、水素化ナトリウム、n-ブチルリチウム、リチウムアミド、炭酸カリウムなどの塩基存在下、必要に応じて適当なヨウ化塩、例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化銅（I）、テトラブチルアンモニウムヨージドなどを添加して、-78〜室温で1〜12時間反応させることで行うことができる。【０２２０】
製造法1において、一般式（6）で表される化合物の内、一般式（6a）で表される化合物は製造法11に示す合成法により合成できる。【０２２１】
［製造法11］【０２２２】
【化６４】
2006016637.tif 000068
【０２２３】
［式中、PG1は保護基を表し、環Ar、T、U、W、Z、Aa、Jは前述したものと同意義を表す］【０２２４】
ここで、PG1で表される保護基としては、アセチル基、トリフルオロアセチル基などのアシル基、t-ブトキシカルボニル基などの低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などの置換基を有してもよいアラルキルオキシカルボニル基、ベンジル基、p-メトキシベンジル基などの置換基を有してもよいアラルキル基などが挙げられる。【０２２５】
一般式（23）及び一般式（11）から一般式（25）への変換(工程11-A)は工程2-Aと同様の方法により行うことができる。【０２２６】
一般式（24）及び一般式（13）から一般式（25）への変換(工程11-B)は工程2-Bと同様の方法により行うことができる。【０２２７】
一般式（23a）から一般式（24）への変換(工程11-C)は工程2-Cと同様の方法により行うことができる。【０２２８】
一般式（25）から一般式（6a）への変換（工程11-D）は、公知の方法、例えばProtecting
Groups in Organic Synthesis（John Wily and Sons刊（1999））などに従い脱保護することで行うことができる。【０２２９】
例えば、酸、塩基、紫外線、ヒドラジン、テトラブチルアンモニウムフロリド、トリメチルシリルヨージドなどを使用する方法、還元法などが挙げられる。【０２３０】
製造法11において、一般式（25）で表される化合物のうち、一般式（25a）で表される化合物は製造法12に示す合成法によっても合成できる。【０２３１】
［製造法１２］【０２３２】
【化６５】
2006016637.tif 000069
【０２３３】
［式中、環Ar、U、W、Z、PG1は前述したものと同意義を表す］【０２３４】
一般式（23a）及び一般式（13a）から一般式（25a）への変換(工程12-A)は工程3-Aと同様の方法により行うことができる。【０２３５】
製造法11において、一般式（25）で表される化合物のうち、一般式（25b）で表される化合物は製造法13に示す合成法によっても合成できる。【０２３６】
［製造法13］【０２３７】
【化６６】
2006016637.tif 000070
【０２３８】
［式中、環Ar、T、Ta、U、Ua、W、Z、R1、PG1は前述したものと同意義を表す］【０２３９】
一般式（23b）及び一般式（14）から一般式（25b）への変換(工程13-A)は工程4-Aと同様の方法により行うことができる。【０２４０】
一般式（26）及び一般式（13b）から一般式（25b）への変換(工程13-B)は工程4-Bと同様の方法により行うことができる。【０２４１】
製造法1において、一般式（6）で表される化合物のうち、一般式（6b）で表される化合物は製造法14に示す合成法により合成できる。【０２４２】
［製造法14］【０２４３】
【化６７】
2006016637.tif 000071
【０２４４】
［式中、環Ar、T、U、W、Z、R1、PG1は前述したものと同意義を表す］【０２４５】
一般式（27）及び一般式（13b）から一般式（28）への変換(工程14-A)は工程5-Aと同様の方法により行うことができる。【０２４６】
一般式（28）から一般式（6b）への変換(工程14-B)は工程11-Dと同様の方法により行うことができる。【０２４７】
製造法1において、一般式（6）で表される化合物の内、一般式（6c）で表される化合物は製造法15に示す合成法により合成できる。【０２４８】
［製造法15］【０２４９】
【化６８】
2006016637.tif 000072
【０２５０】
［式中、環Ar、T、U、W、Z、R1、PG１は前述したものと同意義を表す］【０２５１】
一般式（23b）及び一般式（18）から一般式（29）への変換(工程15-A)は工程5-Aと同様の方法により行うことができる。【０２５２】
一般式（29）から一般式（6c）への変換(工程15-B)は工程11-Dと同様の方法により行うことができる。【０２５３】
製造法1において、一般式（6）で表される化合物のうち、一般式（6d）で表される化合物は製造法16に示す合成法により合成できる。【０２５４】
［製造法16］【０２５５】
【化６９】
2006016637.tif 000073
【０２５６】
［式中、環Ar、Aｂ、T、U、W、Z、R1、PG1は前述したものと同意義を表す］【０２５７】
一般式（23c）及び一般式（19）から一般式（30）への変換(工程16-A)は工程7-Aと同様の方法により行うことができる。【０２５８】
一般式（23c）及び一般式（13b）から一般式（30）への変換(工程16-B)は工程7-Bと同様の方法により行うことができる。【０２５９】
一般式（30）から一般式（6d）への変換(工程16-C)は工程11-Dと同様の方法により行うことができる。【０２６０】
製造法1において、一般式（6）で表される化合物の内、一般式（6e）で表される化合物は製造法17に示す合成法により合成できる。【０２６１】
［製造法17］【０２６２】
【化７０】
2006016637.tif 000074
【０２６３】
［式中、環Ar、T、U、W、Z、R1、PG1は前述したものと同意義を表す］【０２６４】
一般式（23b）及び一般式（13c）から一般式（31）への変換(工程17-A)は工程7-Bと同様の方法により行うことができる。【０２６５】
一般式（31）から一般式（6e）への変換(工程17-B)は工程11-Dと同様の方法により行うことができる。【０２６６】
製造法1において、一般式（6）で表される化合物の内、一般式（6f）、（6g）で表される化合物は製造法18に示す合成法により合成できる。【０２６７】
［製造法18］【０２６８】
【化７１】
2006016637.tif 000075
【０２６９】
［式中、環Ar、W、Z、Ja、p、q、k、PG1は前述したものと同意義を表す］【０２７０】
一般式（24a）及び一般式（20）から一般式（32）への変換(工程18-A)は工程9-Aと同様の方法により行うことができる。【０２７１】
一般式（26a）及び一般式（21）から一般式（32）への変換(工程18-B)は工程9-Bと同様の方法により行うことができる。【０２７２】
一般式（32）から一般式（6f）への変換(工程18-C)は工程11-Dと同様の方法により行うことができる。【０２７３】
一般式（32）から一般式（33）への変換(工程18-D)は工程9-Cと同様の方法により行う
ことができる。【０２７４】
一般式（33）から一般式（6g）への変換(工程18-E)は工程11-Dと同様の方法により行うことができる。【０２７５】
一般式（6f）から一般式（6g）への変換(工程18-F)は工程9-Cと同様の方法により行う
ことができる。【０２７６】
製造法1において、一般式（6）で表される化合物の内、一般式（6h）で表される化合物は製造法19に示す合成法により合成できる。【０２７７】
［製造法19］【０２７８】
【化７２】
2006016637.tif 000076
【０２７９】
［式中、環Ar、W、Z、Ja、p、q、PG1は前述したものと同意義を表す］
【０２８０】
一般式（24a）及び一般式（22）から一般式（34）への変換(工程19-A)は工程10-Aと同様の方法により行うことができる。【０２８１】
一般式（34）から一般式（6h）への変換(工程19-B)は工程11-Dと同様の方法により行うことができる。【０２８２】
製造法2〜10において、一般式（10）、（15）、（16）で表される化合物は製造法20に示す合成法により合成できる。【０２８３】
［製造法20］【０２８４】
【化７３】
2006016637.tif 000077
【０２８５】
［式中、PG2は保護基又は水素原子を表し、Acは酸素原子、硫黄原子、-NR1-、-OOC-を表し、U、Ua、W、X、Z、R１、Rａ、Eは前述したものと同意義を表す］【０２８６】
ここで、PG2で表される保護基としては、アセチル基、トリフルオロアセチル基などのアシル基、t−ブトキシカルボニル基などの低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などの置換基を有してもよいアラルキルオキシカルボニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリフェニルメチル基などの置換基を有してもよいアラルキル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリルなどのシリル基、フタロイル基などが挙げられる。【０２８７】
一般式（35）及び一般式（7）から一般式（36）への変換(工程20-A)は工程1-Aと同様の方法により行うことができる。【０２８８】
一般式（35）及び一般式（8）から一般式（37）への変換(工程20-B)は工程1-Bと同様の方法により行うことができる。【０２８９】
一般式（37）から一般式（36）への変換(工程20-C)は工程1-Cと同様の方法により行うことができる。【０２９０】
一般式（36）において、PG2が保護基を表す化合物から一般式（10）、（16）への変換(工程20-D)はへの変換は公知の方法、例えば『Protecting
Groups in Organic Synthesis（John Wily and Sons刊（1999））』などに従い脱保護することで行うことができる。
例えば、酸、塩基、紫外線、ヒドラジン、テトラブチルアンモニウムフロリド、トリメチルシリルヨージドなどを使用する方法、還元法などが挙げられる。【０２９１】
一般式（10）において、Acが酸素原子である化合物（但し、Uが単結合を表す化合物を除く）から一般式（15）への変換(工程20-E)は、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルあるいはこれらの混液等中、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基、ジメチルスルホキシド、必要に応じてトリフルオロ酢酸などの酸存在下、塩化オキサリル、ジシクロヘキシルカルボジイミド、三酸化硫黄ピリジン錯体、無水酢酸などの求電子剤を用いて、-78〜50℃で15分〜6時間反応させることで行うことができる。【０２９２】
また、適当な溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロメタン、アセトニトリル等中、Dess-Martinペルヨージナン（1,1,1-トリス（アセトキシ）-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードオキソル-3-(1H)-オン）を用いて、0〜50℃で30分〜12時間反応させることによっても
合成できる。
また、適当な溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル等中、4-メチルモルホリン N-オキシド存在下にテトラプロピルアンモニウムパールテネートを用いて、0〜50℃で10分〜36時間反応させることによっても合成できる。
また、適当な溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン等中、次亜塩素酸ナトリウムなどの共酸化剤、臭化カリウムなどの反応助剤、及び炭素水素ナトリウム水溶液などの緩衝液の存在下で、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン N-オキシドを
用いて、0〜50℃で0.5〜6時間反応を行うことによっても合成できる。【０２９３】
一般式（10）において、Acが酸素原子を表す化合物は、公知の方法、例えば『実験化学講座（丸善刊）』などに従い、Gabriel反応などを用いてAcがNHを表す化合物に変換できる。【０２９４】
一般式（1a）で表される化合物のうち、一般式（1o）で表される化合物は製造法21に示す合成法によっても合成できる。【０２９５】
［製造法21］【０２９６】
【化７４】
2006016637.tif 000078
【０２９７】
［式中、Adは酸素原子、-NR1-を表し、環Ar、T、U、W、X、Z、R1、Raは前述したものと同意義を表す］
一般式（16）及び一般式（13c）から一般式（1o）への変換（工程21-A）は、まず、一般式（16）を適当な溶媒、例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンあるいはこれら混液等中、ピリジン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、4-(ジ
メチルアミノ)ピリジンなどの塩基存在下、ジフェニルホスホン酸アジドなどのホスホン酸アジドを用いて、室温〜150℃で3〜12時間反応させてカルボキシル基をイソシアナート基とした後、適当な溶媒、例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンあるいはこれら混液等中、必要に応じてピリジン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、4-(ジメチルアミノ)ピリジンなどの塩基存在下、一般式（13c）と、0〜150℃で0.5〜12時間反応させることにより行うことができる。【０２９８】
また、一般式（16）を、無溶媒あるいは適当な溶媒、例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンあるいはこれらの混液等中、必要に応じてピリジン、トリエチルアミンなどの塩基存在下、塩化チオニル、臭化チオニル、無水酢酸、クロロ炭酸エチルなどを用い、-15〜50℃で5分〜3時間反応させてカルボキシル基を酸塩化物、酸臭化物、酸無水物等の反応性誘導基とした後、適当な溶媒、例えば水、アセトン、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタンあるいはこれらの混液等中、必要に応じて18-クラウン-6などの反応助剤存在下、アジ化ナトリウムなどアジ化塩、あるいはトリメチルシリルアジドなどのシリルアジドを用いて、0〜50℃で0.5〜6時間反応後、適当な溶媒、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンあるいはこれら混液等中、室温〜150℃で3〜12時間反応させてカルボキシル基をイソシアナート基とした後、適当な溶媒、例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンあるいはこれら混液等中、必要に応じてピリジン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、4-(ジメチルアミノ)ピリジンなどの塩基存在下、一般式（13c）と、0〜150℃で0.5〜12時間反応させることにより行うことができる。
一般式（1a）で表される化合物のうち、一般式（1g）で表される化合物は製造法22に示す合成法によっても合成できる。【０２９９】
［製造法22］【０３００】
【化７５】
2006016637.tif 000079
【０３０１】
［式中、R4、R5、R6は、同一又は相異なって低級アルキル基又はアリール基を表し、環Ar、T、U、W、X、Z、Ra、Jは前述したものと同意義を表す］【０３０２】
一般式（38）及び一般式（39）から一般式（40）への変換 (工程22-A)は、無溶媒、或いは適当な溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、N,N-ジメチルホルムアミド、1,4-ジオキサン、アセトニトリルあるいはこれら混液等中、必要に応じてヨウ化亜鉛等のルイス酸の存在下、0〜60℃で3〜24時間反応させることにより行うことができる。【０３０３】
一般式（12）及び一般式（40）から一般式（1g）への変換 (工程22-B)は、まず一般式（40）を適当な溶媒、例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドあるいはこれらの混液等中、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムｔ−ブトキシドなどの塩基存在下、一般式（12）と-78〜60℃で1〜12時間反応させた後、無溶媒あるいは適当な溶媒、例えば水、酢酸、メタノール、エタノール、エチレングリコール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、あるいはこれらの混液中、塩酸、硫酸、硝酸などの酸を用いて、0〜100℃で１〜48時間反応させることで行うことができる。【０３０４】
一般式（41）及び一般式（39）から一般式（42）への変換 (工程22-C)は工程22-Aと同様の方法により行うことができる。【０３０５】
一般式（42）及び一般式（11）から一般式（1g）への変換 (工程22-D)は工程22-Bと同様の方法により行うことができる。【０３０６】
一般式（1b）で表される化合物は、製造法23に示す合成法によっても合成できる。【０３０７】
［製造法23］【０３０８】
【化７６】
2006016637.tif 000080
【０３０９】
［式中、環Ar、Y、W、X、Zは前述したものと同意義を表す］【０３１０】
一般式(9)から一般式(1b)への変換(工程23-A)は、水あるいは水と適当な有機溶媒、例えばt-ブチルアルコール、2-プロパノール、アセトニトリル等との混液中、イソブチレン、亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩、及びリン酸二水素ナトリウムを用いて、室温〜50℃で1〜12時間反応させることで行うことができる。【０３１１】
また、水あるいは水と適当な有機溶媒、例えばテトラヒロドフラン、1,4-ジオキサン等との混液中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸カリウムなどの塩基、及び酸化銀(Ｉ)を用いて、室温〜加熱還流下で1〜6時間反応させることによっても行うことができる。【０３１２】
また、水あるいは水と適当な有機溶媒、例えばt-ブチルアルコール、ジクロロメタン等との混液中、過マンガン酸カリウム等の過マンガン酸塩を用いて、室温〜加熱還流下で1〜6時間反応させることによっても行うことができる。【０３１３】
一般式（1b）で表される化合物のうち、一般式（1q）で表される化合物は製造法24に示す合成法によっても合成できる。【０３１４】
［製造法24］【０３１５】
【化７７】
2006016637.tif 000081
【０３１６】
［式中、p、q、k、環Ar、W、X、Zは前述したものと同意義を表す］
一般式（1p）から一般式（1q）への変換(工程24-A)は工程9-Cと同様の方法により行うことができる。製造法1において、一般式（6）で表される化合物のうち、一般式（6i）で表される化合物は製造法25に示す合成法により合成できる。【０３１７】
［製造法25］【０３１８】
【化７８】
2006016637.tif 000082
【０３１９】
［式中、環Ar、T、U、W、X、Z、R1、Ad、PG1は前述したものと同意義を表す］
一般式（27）及び一般式（13c）から一般式（6i）への変換(工程25-A)は工程21-Aと同様の方法により行うことができる。製造法1において、一般式（6）で表される化合物のうち、一般式（6j）で表される化合物は製造法26に示す合成法により合成できる。【０３２０】
［製造法26］【０３２１】
【化７９】
2006016637.tif 000083
【０３２２】
［式中、環Ar、T、U、W、Z、J、R4、R5、R6、PG1は前述したものと同意義を表す］
一般式（24）及び一般式（40）から一般式（43）への変換（工程26-A）は工程22-Bと同様の方法により行うことができる。
一般式（44）及び一般式（39）から一般式（45）への変換（工程26-B）は工程22-Cと同様の方法により行うことができる。
一般式（45）及び一般式（11）から一般式（43）への変換（工程26-C）は工程22-Dと同様の方法により行うことができる。
一般式（43）から一般式（6j）への変換（工程26-D）は工程11-Dと同様の方法により行うことができる。
製造法22において、一般式（41）で表される化合物で表される化合物は製造法27に示す合成法により合成できる。【０３２３】
［製造法27］【０３２４】
【化８０】
2006016637.tif 000084
【０３２５】
［式中、U、W、X、Z、Rａ、PG2は前述したものと同意義を表す］
一般式（46）及び一般式（7）から一般式（47）への変換は(工程27-A)は工程1-Aと同様の方法により行うことができる。
一般式（46）及び一般式（8）から一般式（48）への変換は(工程27-B)は工程1-Bと同様の方法により行うことができる。
一般式（48）から一般式（47）への変換は(工程27-C)は工程1-Cと同様の方法により行
うことができる。
一般式（47）から一般式（49）への変換は(工程27-D)は工程20-Dと同様の方法により行うことができる。
一般式（49）において、PG2が保護基を表す化合物から一般式（41）への変換は(工程27-E)は工程20-Eと同様の方法により行うことができる。【０３２６】
製造法1〜27において、一般式（11）、（13）、（14）、及び（17）〜（23）で表される環Arを有する化合物は、公知の方法、例えば『Heterocyclic
Chemistry（Chapman and Hall 刊（1995））』、『Synthetic Communication, 20(16),
2537-2547(1990)』、『Heterocycles, 47(2), 857-864(1998)』、『Journal of Organic
Chemistry, 61(19), 6496-6497(1996)』、『journal of American Chemical Society, 71,
2328(1949)』、『Synthesis Communication, 19(16), 2921-2924(1989)』などに従い合成することができる。【０３２７】
製造法1〜27に示した化合物の置換基X、R1は公知の方法、例えば『実験化学講座（丸善刊）』などに従い変換できる。
例えば、置換Xがニトロ基を表す化合物は、鉄粉末、亜鉛粉末など金属を用いる還元法、あるいはパラジウム活性炭などを用いる還元法により、置換Xがアミノ基を表す化合物へ変換でき、置換R1が水素原子を表す化合物は、ヨウ化メチルなどのハロゲン化アルキルを用いるアルキル化反応、アセトアルデヒドなどのアルデヒド及び水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いる還元的アミノ化反応により置換基R1がアルキル基を表す化合物に変換できる。【０３２８】
一般式（1）で表される化合物の各光学異性体は光学活性な原料化合物を用いて、前述の製造法1〜27により合成することができる。【０３２９】
また一般式（1）で表されるラセミ体を、光学活性な酸あるいは塩基を用いての分別再結晶、あるいは光学活性なアルコール誘導体や光学活性なオキサゾリジノン誘導体と反応させて得られるジアステレオメリックなエステル誘導体やオキサゾリジノン誘導体を分別再結晶又はクロマトグラフィ−の手法により分離した後加水分解することによっても合成することができる。【０３３０】
更にキラル支持体を使用するクロマトグラフィ−の手法により製造することもできる。【０３３１】
実施例
本発明を下記実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。【０３３２】
＜参考例1＞
1-ベンジル-2-オキソパーヒドロアゼピン【０３３３】
【化８１】
2006016637.tif 000085
【０３３４】
ε‐カプロラクタム（3.00 g, 26.5 mmol）をテトラヒドロフラン（30
mL）に溶解し、水素化カリウム（3.34 g, 29.2 mmol）を加え、室温下、10分間撹拌した。これにベンジルクロリド（3.36 mL, 29.2
mmol）及びヨウ化ナトリウム（100 mg）を加えた後、室温下、3時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
: 酢酸エチル = 10 : 1→2 : 1）で精製したところ無色油状物の表題化合物を3.04 g(57%)得た。【０３３５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46-1.51 (2H,
m), 1.66-1.74 (4H, m), 2.60-2.62 (2H, m), 3.28-3.30 (2H, m), 4.59 (2H, s),
7.25-7.33 (5H, m).
FAB+(m/z): 204(M+H).【０３３６】
＜参考例2＞
1-ベンジル-2-オキソパーヒドロアゼピン-3-カルボン酸メチル【０３３７】
【化８２】
2006016637.tif 000086
【０３３８】
−78℃下、ジイソプロピルアミン（2.95 mL, 21.0
mmol）及びn‐ブチルリチウム（11.3 mL, 18.0 mmol）をジエチルエーテル（50 mL）に溶解した後、10分間撹拌した。これに1-ベンジルパーヒドロアゼピン（3.04
g, 15.0 mmol）のジエチルエーテル溶液（3 mL）を加えた後、室温で10分間撹拌した。反応液に二酸化炭素を導入しながら、10分間撹拌した。反応液を氷水に加えた後、水層を分取した。2
mol/L 塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた無色油状物（2.97 g）を10％ 塩化水素-メタノール溶液に溶解し、室温下、2時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
: 酢酸エチル = 10 : 1→2 : 1）で精製し、無色油状物の表題化合物を2.39 g(61%)得た。【０３３９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24-1.33 (1H,
m), 1.49-1.66 (2H, m), 1.82-1.94 (2H,m), 2.04-2.12 (1H, m), 3.19-3.25 (1H, m),
3.32-3.41 (1H, m), 3.70 (1H, dd, J = 2.4, 11.0 Hz), 3.79 (3H, s), 4.55 (1H, d,
J = 14.7 Hz), 4.65 (1H, d, J = 14.7 Hz), 7.23-7.37 (5H, m).
FAB+(m/z): 262(M+H).【０３４０】
＜参考例3＞
1-ベンジルパーヒドロアゼピン-3-イルメタノール【０３４１】
【化８３】
2006016637.tif 000087
【０３４２】
1-ベンジル-2-オキソパーヒドロアゼピン-3-カルボン酸メチル（2.39
g, 9.15 mmol）をテトラヒドロフラン（50 mL）に溶解し、水素化リチウムアルミニウム（868 mg, 18.3 mmol）を加えた後、加熱還流下2時間攪拌した。反応液に氷水及び10％
水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、室温で1時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスNH-DM2035（商品名、富士シリシア化学株式会社製）,
ヘキサン : 酢酸エチル = 20 : 1→3 : 1）で精製したところ無色油状物の表題化合物を1.30 g(65%)得た。【０３４３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.49-1.65 (3H,
m), 1.70-1.86 (4H, m), 2.22-2.29 (1H, m), 2.70-2.80 (3H, m), 3.45 (1H, dd, J =
10.4, 4.3 Hz), 3.57-3.60 (3H, m), 7.23-7.29 (1H, m), 7.30-7.38 (4H, m).
FAB+(m/z): 220(M+H).【０３４４】
＜参考例4＞
1-(tert-ブトキシカルボニル)パーヒドロアゼピン-3-イルメタノール【０３４５】
【化８４】
2006016637.tif 000088
【０３４６】
1-ベンジルパーヒドロアゼピン-3-イルメタノール（1.30 g,
5.93 mmol）を4.4％ギ酸-メタノール溶液（30 mL）に溶解し、10％パラジウム活性炭（1.30 g）を加えた後、室温で2時間攪拌した。反応液に水を加えた後、セライト濾過し、濾液を濃縮した。残渣をア
セトニトリル（15 mL）に溶解し、氷冷攪拌下、トリエチルアミン（1.81
mL, 13.0 mmol）及び二炭酸ジt-ブチル（1.42 g, 6.52 mmol）を加えた後、室温で4時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えた後、5％
クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、無色油状物の表題化合物を1.13 g(83%)得た。【０３４７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36-1.43 (1H,
m), 1.47 (9H, s), 1.60-1.69 (3H, m), 1.93-1.99 (1H, m), 2.96-3.03 (1H, m), 3.11-3.16
(1H, m), 3.39-3.54 (4H, m), 3.68-3.74 (1H, m), 3.77-3.85 (2H, m).
FAB+(m/z): 230(M+H).【０３４８】
＜参考例5＞
N-[[1-(tert-ブトキシカルボニル)パーヒドロアゼピン-3-イル]メチル]フタルイミド【０３４９】
【化８５】
2006016637.tif 000089
【０３５０】
1-(tert-ブトキシカルボニル)パーヒドロアゼピン-3-イルメタノール（1.13
g, 4.93 mmol）をテトラヒドロフラン（10 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（1.60 g, 5.92mmol）及びフタルイミド（871
mg, 5.92 mmol）を加え、室温で5分間攪拌した。40％アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液（3.23 mL, 7.40 mmol）を加え、室温で4時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
: 酢酸エチル = 10 : 1→2 : 1）で精製し、無色粉末の表題化合物を1.27 g(72%)得た。【０３５１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ  1.14-1.44 (11H,
m), 1.52-1.94 (4H, m), 2.13-2.35 (1H, m), 2.79-3.05(1H, m), 3.11-3.27 (1H, m),
3.41-3.71 (4H, m), 7.69-7.74 (2H, m),7.82-7.86 (2H, m).
EI+(m/z): 358(M+).【０３５２】
＜参考例6＞
1-(tert-ブトキシカルボニル)パーヒドロアゼピン-3-イルメチルアミン【０３５３】
【化８６】
2006016637.tif 000090
【０３５４】
N-[[(1-tert-ブトキシカルボニル)パーヒドロアゼピン-3-イル]メチル]フタルイミド（1.27
g, 3.54 mmol）をメタノール（30 mL）に溶解し、ヒドラジン一水和物（0.343 mL, 7. 08 mol）を加え、加熱還流下、3時間攪拌した。冷後、析出物を濾去し、濾液を濃縮後、得られた残渣に酢酸エチルを加え、1
mol/L 水酸化カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、無色油状物の表題化合物を712 mg（88%）得た。【０３５５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.16-1.62 (14H,
m), 1.67-1.85 (4H, m), 2.51-2.70 (2H,m), 2.91-3.14 (1H, m), 3.27-3.60(3H, m).
EI+(M/Z): 228(M+).【０３５６】
＜参考例７＞
3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)ピペリジン【０３５７】
工程 A1) 1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-3-イルメタノール【０３５８】
【化８７】
2006016637.tif 000091
【０３５９】
3-ピペリジルメタノール(5.00 g, 43.4 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(20
mL)に、炭酸ナトリウム(6.90 g, 65.1 mmol)の水溶液(20 mL)を加えた後、氷冷下、ベンジルオキシカルボニルクロリド(9.36 g,
52.1 mmol)を加え、1時間攪拌し、更に室温下7時間撹拌した
。溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加えた後、水、0.1 mol/L 塩酸、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 5 : 1→1 : 1)で精製し、無色油状物の表題化合物を9.15 g(85%)得た。【０３６０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (1H, qd,
J = 12.2, 3.1 Hz), 1.33 (1H, qt, J = 11.6, 3.7 Hz), 1.45-1.55 (1H, m),
1.59-1.64 (1H, m), 1.64-1.69 (1H, m), 2.42-2.65 (1H, m), 2.70-2.86 (1H, m),
3.16-3.22 (1H, m), 3.27-3.31 (1H, m), 3.86-3.93 (1H, m), 4.04 (1H, dd, J =
12.8, 2.4 Hz), 4.55 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.03-5.10 (2H,m), 7.29-7.39 (5H, m).【０３６１】
工程 A2) 1-(ベンジルオキシカルボニル)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)ピペリジン【０３６２】
【化８８】
2006016637.tif 000092
【０３６３】
1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-3-イルメタノール (9.15 g,
36.7 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(40 mL)に、イミダゾール(3.00 g, 44.0 mmol)及びtert-ブチルジメチルシリルクロリド(6.63
g, 44.0 mmol)を加えた後、室温下6時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 20 : 1→5 : 1)で精製し、無色油状物の表題化合物を13.2 g(99%)得た。【０３６４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.02 (6H, s),
0.88 (9H, s), 1.11-1.25 (1H, m), 1.40-1.53 (1H, m), 1.61-1.71 (2H, m),
1.72-1.80 (1H, m), 2.54-2.66 (1H, m), 2.79 (1H, td, J = 11.6, 3.1 Hz),
3.34-3.51 (2H, m), 3.99-4.09 (1H, m), 4.12-4.19 (1H, m), 5.12 (2H, s),
7.29-7.39 (5H, m).【０３６５】
工程 A3) 3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)ピペリジン【０３６６】
【化８９】
2006016637.tif 000093
【０３６７】
1-(ベンジルオキシカルボニル)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)ピペリジン(13.2
g, 36.3 mmol)のメタノール溶液(130 mL)に、10% パラジウム活性炭(1.32 g)を加えた後、水素雰囲気下、室温下1時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、溶媒を留去し無色油状物の表題化合物を7.96
g(96%)得た。【０３６８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.03 (6H, s),
0.89 (9H, s), 1.07 (1H, qd, J = 12.2, 3.7 Hz), 1.44 (1H, qt, J = 12.2, 3.7 Hz),
1.59-1.69 (2H, m), 1.73-1.78 (2H, m), 2.30 (1H, dd, J = 12.2, 10.4 Hz), 2.53 (1H,
td, J = 12.2, 3.1 Hz), 3.00 (1H, dt, J = 12.2, 3.1 Hz), 3.11-3.15 (1H, m), 3.39
(1H, dd, J = 9.8, 7.3 Hz), 3.44 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz).【０３６９】
＜参考例８＞
1-(tert-ブトキシカルボニル)ニペコチン酸【０３７０】
【化９０】
2006016637.tif 000094
【０３７１】
ニペコチン酸（6.46 g, 50.0 mmol）の飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20
mL)に、ニ炭酸ジtert.ブチル（10.9 g, 50.0 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液を加え、室温で18時間撹拌した。反応液を氷水にあけ、希塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をヘキサンで洗浄し、乾燥させることで、無色固体の表題化合物を5.30
g (46%)得た。【０３７２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25- 1.35
(1H, m), 1.39 (9H, s), 1.45-1.55 (1H, m), 1.55-1.65 (1H, m), 1.87-1.93 (1H, m),
2.27-2.32 (1H, m), 2.82 (1H, dt, J =13.4, 3.0 Hz), 2.90-3.15 (1H, m), 3.60-3.75
(1H, m), 3.77-4.10 (1H, m), 12.37 (1H, brs).
FAB+(m/z): 230(M+H).【０３７３】
＜参考例9＞
ニペコチン酸ベンジル【０３７４】
工程 B1) 1-(tert-ブトキシカルボニル)ニペコチン酸ベンジル【０３７５】
【化９１】
2006016637.tif 000095
【０３７６】
1-(tert-ブトキシカルボニル)ニペコチン酸(5.30 g, 23.1
mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)溶液に、ベンジルブロマイド(4.34 g, 25.4 mmol)、炭酸カリウム(4.80 g, 34.7
mmol)を加えて、室温で6時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することで淡黄色オイルの表題化合物を7.11
g（96 %）得た。【０３７７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30- 1.50
(2H, m), 1.38 (9H, s), 1.53-1.64 (2H, m), 1.90-1.93 (1H, m), 2.80-2.90 (2H, m),
3.55-3.70 (1H, m), 3.75-3.90 (1H, m), 5.10 (2H, s), 7.31-7.39 (5H, m).【０３７８】
工程 B2) ニペコチン酸ベンジル【０３７９】
【化９２】
2006016637.tif 000096
【０３８０】
1-(tert-ブトキシカルボニル)ニペコチン酸ベンジル(7.11
g, 22.3 mmol)のジクロロメタン(20 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(43 mL, 558 mmol)を加え、3時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に水を加え、1
mol/L水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することで黄色オイルの表題化合物を5.97
g（定量）得た。【０３８１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.45- 1.70
(3H, m), 1.92-1.96 (1H, m), 2.59-2.69 (2H, m), 2.81 (1H, t, J = 9.8 Hz),
2.94-3.02 (1H, m), 3.21 (1H, dd, J = 12.6, 3.3 Hz), 5.10 (2H, d, J = 3.1 Hz),
7.27-7.38 (5H, m).
EI+ (m/z): 219(M+).【０３８２】
＜参考例10＞
1-トリフルオロアセチル-3-ヒドロキシピペリジン【０３８３】
【化９３】
2006016637.tif 000097
【０３８４】
3-ヒドロキシピペリジン(1.01 g, 10.0 mmol)のエタノール溶液(10
mL)に、トリフルオロ酢酸エチル(1.31 mL, 11.0 mmol)およびトリエチルアミン(1.68 mL, 12.0 mmol)を加えた後、室温下で8時間攪拌した。反応液を濃縮後、水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽
和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル = 10 : 1→2 : 1)で精製し、無色油状物の表題化合物を1.68 g(85%)得た。【０３８５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.53-1.72 (2H,
m), 1.82-2.04 (3H, m), 3.25-3.37 (1H, m), 3.40-3.48 (1H, m), 3.57-3.62 (1H, m),
3.78-3.92 (2H, m).
FAB+(m/z): 198(M+H).【０３８６】
＜参考例11＞
1-トリフルオロアセチルピペリジン-3-イルメタノール【０３８７】
【化９４】
2006016637.tif 000098
【０３８８】
3-ピペリジンメタノール(1.15 g, 10.0 mmol) を用いて参考例10と同様に処理し、無色油状物の表題化合物を1.91
g(90%)得た。
FAB+(m/z): 212(M+H).【０３８９】
＜参考例12＞
1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(ヨードメチル)ピペリジン【０３９０】
【化９５】
2006016637.tif 000099
【０３９１】
1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イルメタノール(2.00
g, 9.29 mmol)のベンゼン溶液(50 mL)に、イミダゾール(1.58 g, 23.2 mmol)、トリフェニルホスフィン(6.09 g, 23.2
mmol)及びヨウ素(4.72 g, 18.6 mmol)を加えた後、室温で3時間撹拌した。反
応液をセライト濾過した後、溶媒を留去し、残渣に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 20 : 1→5 : 1)で精製し、淡黄色油状物の表題化合物を2.91 g(96%)得た。【０３９２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19-1.28 (1H,
m), 1.40-1.52 (10H, m), 1.61-1.68 (2H,m), 1.91-1.95 (1H, m), 2.54-2.69 (1H, m),
2.79-2.84 (1H, m), 3.08 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.84 (1H, td, J = 13.4, 3.7 Hz),
3.97-4.13 (1H, m).
FAB+(m/z): 326(M+H).【０３９３】
＜参考例13＞
1-ベンジルオキシカルボニル-3-ホルミルピペリジン【０３９４】
【化９６】
2006016637.tif 000100
【０３９５】
1-ベンジルオキシカルボニル-3-ピペリジルメタノール(2.00 g, 8.02
mmol)、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-N-オキシル(12.5 mg, 0.0802 mmol)のジクロロメタン溶液(20 mL)に、臭化カリウム(983
mg, 8.26 mmol)の水溶液(2 mL)を加えた後、氷冷下、5分間撹拌した。これに、0.35 mol/L 次亜塩素酸ナトリウム水溶液(25.2 mL,
8.82 mmol)及び炭酸水素ナトリウム(1.96 g, 23.3 mmol)を加えた後、10分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 10 : 1→2 : 1)で精製し、無色油状物の表題化合物を1.78 g(90%)得た。【０３９６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.36-1.47
(1H, m), 1.52-1.65 (2H, m), 1.86-1.95 (1H, m), 3.10-3.16 (1H, m), 3.27-3.33
(2H, m), 3.51-3.62 (1H, m), 3.83 (1H, dd, J =13.4, 3.7 Hz), 5.07 (2H, m),
7.30-7.40 (5H, m), 9.59 (1H, s).
FAB+(M/Z): 248(M+H).【０３９７】
＜参考例14＞
4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-2-イルメタノール【０３９８】
【化９７】
2006016637.tif 000101
【０３９９】
(4-ベンジルモルホリン-2-イル)メタノール(1.00 g,
4.82 mmol)のメタノール溶液(50 mL)に、ギ酸アンモニウム(3.04g, 48.2 mmol)及び10％ パラジウム活性炭(500 mg)を加えた後、室温下、4時間撹拌した。反応液をセライト濾過した後、溶媒を留去し、得られた残渣のアセトニトリル溶液(20
mL)に、氷冷下、二炭酸ジtert-ブチル(1.58 g, 7.23 mmol)及びトリエチルアミン(1.35 mL, 9.64 mmol)を加えた後、室温下、3時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 5 : 1→1 : 1)で精製し、無色油状物の表題化合物を907 mg(87%)得た。【０４００】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (9H, s),
2.47-2.66 (1H, m), 2.73-2.92 (1H, m),3.25-3.45 (4H, m), 3.70 (1H, d, J = 13.4
Hz), 3.79 (1H, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.85 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.77 (1H, t, J
= 5.5 Hz).【０４０１】
＜参考例15＞
4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-2イルメチルアミン【０４０２】
工程 C1) N-[[4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-2-イル]メチル]フタルイミド【０４０３】
【化９８】
2006016637.tif 000102
【０４０４】
4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-2-イルメタノール(340
mg, 1.56 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(3 mL)にトリフェニルホスフィン(506 mg, 1.87 mmol)及びフタルイミド(275 mg,
1.87 mmol)を加え、室温下、5分間攪拌した。これに40% アゾジカルボン酸ジエチル-トルエン溶液(1.06 mL, 2.34 mmol)を加え、室温下、4時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えた後、市水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
: 酢酸エチル = 10 : 1→3 : 1）で精製し、無色粉末の表題化合物を524 mg(97%)得た。【０４０５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s),
2.70-2.84 (1H, m), 2.93-3.05 (1H, m), 3.45 (1H, td, J = 11.6, 3.1 Hz), 3.67
(1H, dd, J = 13.4, 4.9 Hz), 3.72-3.79 (2H, m), 3.86-4.04 (3H, m), 7.72-7.74
(2H, m), 7.86-7.88 (2H, m).【０４０６】
工程 C2) 4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-2イルメチルアミン【０４０７】
【化９９】
2006016637.tif 000103
【０４０８】
N-[[4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-2-イル]メチル]フタルイミド(524
mg, 1.51 mmol)のメタノール懸濁液(15 mL)にヒドラジン一水和物(0.146 mL, 3.02 mmol)を加え、加熱還流下、4時間攪拌した。反応液を冷却後、析出物を濾去し、溶媒を留去した。残渣に1
mol/L 水酸化カリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を風乾し、無色油状物の表題化合物を272
mg(83%)得た。【０４０９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (9H, s),
2.10 (2H, brs), 2.64 (1H, m), 2.71-2.81(2H, m), 2.93 (1H, m), 3.35-3.41 (1H,
m), 3.53 (1H, td, J = 11.6, J = 2.4 Hz), 3.75-4.00 (3H, m).【０４１０】
＜参考例16＞
4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-2-カルボン酸【０４１１】
工程 D1) 4-ベンジルモルホリン-2-カルボン酸メチル【０４１２】
【化１００】
2006016637.tif 000104
【０４１３】
4-ベンジルモルホリン-2-カルボン酸塩酸塩(1.00 g, 3.88
mmol)の10(w/w)% 塩酸-メタノール溶液(20 mL)を、室温で2時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、無色油状物の表題化合物を730
mg(80%)得た。【０４１４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.24 (2H, m),
2.47-2.54 (1H, m), 2.68 (1H, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.45-3.53 (2H, m),
3.53-3.59 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.85-3.90 (1H, m), 4.22 (1H, dd, J = 7.3, 3.1
Hz), 7.24-7.35 (5H, m).【０４１５】
工程 D2) 4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-2-カルボン酸メチル【０４１６】
【化１０１】
2006016637.tif 000105
【０４１７】
4-ベンジルモルホリン-2-カルボン酸メチル (355 mg,
1.51 mmol)のメタノール溶液(10 mL)に、ぎ酸アンモニウム(381 mg, 6.04 mmol)及び10％ パラジウム活性炭(180 mg)を加えた後、室温下、1時間撹拌した。反応液をセライト濾過した後、溶媒を留去し、得られた残渣のアセトニトリル懸濁液(10
mL)に、氷冷下、二炭酸ジt-ブチル(395 mg, 1.81 mmol)及びトリエチルアミン(0.253 mL, 1.81 mmol)を加えた後、室温下、2時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、5%
クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル = 10
: 1→2 : 1)で精製し、無色油状物の表題化合物を251mg(68%)得た。【０４１８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (9H, s),
3.06-3.13 (1H, m), 3.29-3.38 (1H, m),3.46-3.55 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.74-3.86
(2H, m), 4.19 (1H, dd, J = 8.6, 3.7 Hz).【０４１９】
工程 D3) 4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-2-カルボン酸
【化１０１】
2006016637.tif 000106
【０４２０】
4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-2-カルボン酸メチル (251
mg, 1.02 mmol)のメタノール溶液(15 mL)に1 mol/L 水酸化カリウム水溶液(3 mL)を加え、室温下、8時間攪拌した。反応液に水を加えた後、5%
クエン酸水溶液を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出後
、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、無色粉末の表題化合物を219 mg(93%)得た。【０４２１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (9H, s),
2.70 (1H, dd, J = 41.6, 15.3 Hz), 3.03-3.09 (1H, m), 3.43-3.54 (2H, m), 3.78
(1H, m), 3.85 (1H, dt, J = 11.6, 3.7 Hz), 4.04 (1H, dd, J = 8.6, 3.7 Hz), 12.73
(1H, brs).【０４２２】
＜実施例１＞
2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０４２３】
工程 1a) N-[(1-tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イルメチル]-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド【０４２４】
【化１０２】
2006016637.tif 000107
【０４２５】
2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸（507
mg, 2.00 mmol）、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イルメチルアミン（429 mg, 2.00 mmol）、1‐ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（368
mg, 2.40 mmol）をN, N-ジメチルホルムアミド（10mL）に溶解し、氷冷下、3-(3-ジメチルアミノプロピル)-1-エチルカルボジイミド塩酸塩（460
mg, 2.40 mmol）及びN-メチルモルホリン（0.528 mL, 4.80 mmol）を加えた。室温で４時間攪拌した後、反応液に5% クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 10 : 1→2 : 1）で精製し、無色アモルファスの表題化合物を851 mg(95%)得た。【０４２６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.42-1.51 (11H,
m), 1.60-1.72 (1H, m), 1.78-1.96 (2H, m), 2.75 (3H, s), 3.05-3.86 (6H, m), 6.59
(1H, brs), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz).【０４２７】
工程1b) N-(ピペリジン-3-イルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド【０４２８】
【化１０３】
2006016637.tif 000108
【０４２９】
N-[[(1-tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル]メチル]-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド（2.78
g, 6.18 mmol）をメタノール（30 mL）に溶解し、氷冷攪拌下、5.7 mol/L 塩化水素-メタノール溶液（50 mL）を加えた。氷冷で10分間攪拌後、室温で3時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣に水を加え、１mol/L水酸化ナトリウム水溶液で中和した。塩化ナトリウムを飽和させた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、無色粉末の表題化合物を2.09
mg（97%）得た。【０４３０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.00-1.10
(1H, m), 1.26-1.37 (1H, m), 1.53-1.74 (3H, m), 2.18 (1H, dd, J = 9.8, 11.6 Hz),
2.40 (1H, dt, J = 2.4, 11.6 Hz), 2.59 (3H, s), 2.77-2.83 (1H, m), 2.91 (1H, dd,
J = 2.4, 11.6 Hz), 3.68 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.87
(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.30 (1H, t, J = 5.5 Hz).【０４３１】
工程1c) 2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０４３２】
【化１０４】
2006016637.tif 000109
【０４３３】
N-(ピペリジン-3-イルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド（105mg,
0.300 mmol）、2-フルオロ安息香酸メチル（0.0382 mL, 0.300 mmol）をジメチルスルホキシド（5 mL）に溶解し、炭酸カリウム（82.9
mg, 0.600 mmol）を加え、130℃加熱下、6時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
: 酢酸エチル = 10 : 1→2 : 1）で精製し、無色油状物の表題化合物を29.5 mg(20%)得た。【０４３４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23-1.90 (3H,
m), 2.08-2.19 (1H, m), 2.28-2.38 (1H, m), 2.73-2.79 (4H, m), 2.83-2.88 (1H, m),
3.09-3.24 (2H, m), 3.42-3.54 (2H, m), 3.85 (3H, s), 6.37-6.44 (1H, m), 7.02
(1H, t, J = 8.6 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.38-7.44 (3H, m), 7.72 (1H, dd,
J = 1.8, 7.9 Hz), 7.86 (2H, d, J =8.6 Hz).【０４３５】
＜実施例２＞
3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０４３６】
【化１０５】
2006016637.tif 000110
【０４３７】
N-(ピペリジン-3-イルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド（172mg,
0.492 mmol）、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸（177 mg, 0.984 mmol）、モレキュラーシーブス4Å（400 mg）をジクロロメタン（10
mL）に懸濁させ、酢酸銅（II）（188 mg, 0.984 mmol）及びトリエチルアミン（0.344 mL, 2.46 mmol）を加えた後、室温で8時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
: 酢酸エチル = 20 : 1→2 : 1）で精製、無色粉末の表題化合物を88.2 mg(37%)得た。【０４３８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.14-1.23
(1H, m), 1.52-1.61 (1H, m), 1.75-1.82 (2H, m), 1.85-1.94 (1H, m), 2.53-2.58
(1H, m), 2.62 (3H, s), 2.72-2.79 (1H, m), 3.19-3.27 (1H, m), 3.30-3.38 (1H, m),
3.60-3.69 (2H, m), 3.81 (3H, s), 7.19-7.24 (1H, m), 7.33-7.35 (2H, m), 7.46
(1H, m), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.97 (2H, d, J =8.6 Hz), 8.45 (1H, t, J =
5.5 Hz).【０４３９】
＜実施例３＞
2-[3-[N-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチル]カルバモイル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０４４０】
工程 3a) 1-(tert-ブトキシカルボニル)-N-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチル]ピペリジン-3-カルボキサミド【０４４１】
【化１０６】
2006016637.tif 000111
【０４４２】
2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イルメチルアミン（477
mg, 2.00 mmol）、1-tert-ブトキシカルボニルニペコチン酸（459 mg, 2.00 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（368
mg, 2.40 mmol）をN, N-ジメチルホルムアミド（10mL）に溶解し、氷冷下、3-(3-ジメチルアミノプロピル)-1-エチルカルボジイミド塩酸塩（460
mg, 2.40 mmol）及びN-メチルモルホリン（0.484 mL, 4.40 mmol）を加え、室温で6時間攪拌した。反応液に5% クエン酸水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
: 酢酸エチル = 5 : 1→1 : 1）で精製し、無色粉末の表題化合物を916 mg(100%)得た。【０４４３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36-1.51 (10H,
m), 1.56-1.62 (1H, m), 1.67-1.85 (1H,m), 2.28-2.40 (1H, m), 2.45 (3H, s),
2.93-3.95 (5H, m), 4.56-4.60 (2H, m), 7.38(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.81 (2H, d, J =
8.6 Hz).【０４４４】
工程 3b) N-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチル]ピペリジン-3-カルボキサミド  塩酸塩【０４４５】
【化１０７】
2006016637.tif 000112
【０４４６】
1-tert-ブトキシカルボニル-N-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチル]ピペリジン-3-カルボキサミド（916
mg, 2.04 mmol）を10% 塩化水素-メタノール溶液（20 mL）に溶解し、室温下で1時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を風乾したところ無色アモルファス物質の表題化合物を769
mg(98%)得た。【０４４７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.49-1.59
(1H, m), 1.64-1.80 (2H, m), 1.88-1.93 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.68-2.75 (1H, m),
2.78-2.86 (1H, m), 2.88-2.97 (1H, m), 4.35-4.47 (2H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.6
Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.93 (1H, t,J = 5.5 Hz), 8.96-9.09 (1H, m),
9.15-9.35 (1H, m).【０４４８】
工程 3c) 2-[3-[N-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチル]カルバモイル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０４４９】
【化１０８】
2006016637.tif 000113
【０４５０】
N-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチル]ピペリジン-3-カルボキサミド  塩酸塩（198mg,
0.513 mmol）、2-フルオロ安息香酸メチル（0.0653 mL, 0.513 mmol）をジメチルスルホキシド（5 mL）に溶解し、炭酸カリウム（142
mg, 1.03 mmol）を加え、160℃加熱下、6時間攪拌した。冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
: 酢酸エチル = 5 : 1→1 : 1）で精製し、無色油状物質の表題化合物を9.80 mg(4%)得た。【０４５１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.63-1.69 (1H,
m), 1.93-2.17 (2H, m), 2.29-2.36 (1H, m), 2.44-2.45 (3H, m), 2.55-2.65 (1H, m),
2.73-2.80 (1H, m), 3.09-3.12 (2H, m), 3.34-3.37 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.59
(2H, d, J = 5.5 Hz), 7.08-7.12 (2H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46-7.50
(1H, m), 7.75-7.82(4H, m).【０４５２】
＜実施例４＞
3-[3-[N-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチル]カルバモイル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０４５３】
【化１０９】
2006016637.tif 000114
【０４５４】
N-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチル]ピペリジン-3-カルボキサミド  塩酸塩（123
mg, 0.318 mmol）をジエチルエーテルに懸濁させた後、0.1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をジクロロメタン（10
mL）に溶解し、3−(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸（114 mg, 0.636 mmol）、モレキュラーシーブス4Å（300 mg）、酢酸銅（II）（122
mg, 0.636 mmol）及びトリエチルアミン（0.222 mL, 1.59 mmol）を加え、室温で16時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
: 酢酸エチル = 2 : 1→0 : 1）で精製し、無色粉末の表題化合物を20.1 mg(13%)得た。【０４５５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.68-1.97 (4H,
m), 2.43 (3H, s), 2.59-2.65 (1H, m), 3.14-3.24 (2H, m), 3.32-3.41 (2H, m), 3.88
(3H, s), 4.55-4.65 (2H, m), 6.96-6.99 (1H, m), 7.13 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz),
7.31 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.3 Hz),
7.63-7.64 (1H, m), 7.80 (2H, d, J = 8.6 Hz).【０４５６】
＜実施例５＞
2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０４５７】
工程 5a) 1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン【０４５８】
【化１１０】
2006016637.tif 000115
【０４５９】
1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イルメタノール（215
mg, 1.00 mmol）をテトラヒドロフラン（5 mL）に溶解し、氷冷下、60% 水素化ナトリウム 油性（44.0 mg, 1.10 mmol）を加え、20分間攪拌した。これに5-クロロメチル-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール（258
mg, 1.00 mmol）のテトラヒドロフラン（5mL）溶液、ヨウ化ナトリウム（15.0 mg, 0.100 mmol）を加えた。氷冷で2時間攪拌後、室温で6時間攪拌した。
反応液に酢酸エチルを加えた後、5% クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
: 酢酸エチル = 20 : 1→5 : 1）で精製し、無色油状物の表題化合物を258 mg(59%)得た。【０４６０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.17-1.29 (1H,
m), 1.40-1.49 (10H, m), 1.60- 1.67(1H,m), 1.74-1.86 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.64
(1H, m), 2.77-2.84 (1H, m), 3.32-3.39(2H, m), 3.87-3.90 (1H, m), 4.01 (1H, m),
4.62 (2H, s), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.6 Hz).【０４６１】
工程 5b) 3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン【０４６２】
【化１１１】
2006016637.tif 000116
【０４６３】
1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン（258
mg, 0.590 mmol）を用いて実施例1の工程 1bと同様に処理し、無色油状物の表題化合物を169 mg(85%)得た。【０４６４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.08-1.18 (1H,
m), 1.40-1.51 (1H, m), 1.62-1.69 (1H, m), 1.75-1.86 (2H, m), 2.35 (1H, dd, J =
9.8, 12.2 Hz), 2.44 (3H, s), 2.55 (1H, dt, J = 3.1, J = 11.6 Hz), 2.97-3.02
(1H, m), 3.12-3.16 (1H, m), 3.30-3.36 (2H, m), 4.62 (2H, s), 7.39 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.6 Hz).【０４６５】
工程 5c) 2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン-1-イル]ベンズアルデヒド【０４６６】
【化１１２】
2006016637.tif 000117
【０４６７】
3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン（106
mg, 0.315 mmol）、2−フルオロベンズアルデヒド（0.0329 mL, 0.315 mmol）を用いて実施例1の工程 1cと同様に処理し、無色油状物質の表題化合物を45.2
mg (32%)得た。【０４６８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19-1.28(1H,
m), 1.73-1.87(3H, m), 2.11-2.21 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.68-2.73(1H, m),
2.82-2.89 (1H, m), 3.19-3.21 (1H, m), 3.33-3.37 (1H, m), 3.41-3.48 (2H, m),
4.63 (2H, m), 7.06-7.11 (2H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47-7.51 (1H, m),
7.77-7.84 (3H, m), 10.29 (1H, s).【０４６９】
工程 5d) 2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０４７０】
【化１１３】
2006016637.tif 000118
【０４７１】
2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン-1-イル]ベンズアルデヒド（45.2
mg, 0.102 mmol）をメタノール（5 mL）に溶解し、シアン化ナトリウム（25.8 mg, 0.510 mmol）及び二酸化マンガン（88.7
mg, 1.02 mmol）を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、セライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスNH-DM2035（商品名、富士シリシア化学株式会社製）,
ヘキサン : 酢酸エチル= 50 : 1→10 : 1）で精製したところ無色油状物の表題化合物を27.9 mg (58%)得た。【０４７２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.13-1.23 (1H,
m), 1.69-1.82 (3H, m), 2.08-2.19 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.55 (1H, dd, J = 9.8,
11.6 Hz), 2.70-2.76 (1H, m), 3.22-3.25 (1H, m), 3.37-3.47 (3H, m), 3.85 (3H,
s), 4.59-4.66 (2H, m), 6.94 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.9 Hz),
7.35-7.40 (3H, m), 7.67 (1H, dd, J = 1.8, 7.9 Hz), 7.82 (2H, d J = 8.6 Hz).【０４７３】
＜実施例6＞
2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０４７４】
工程 6a) 1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシ]ピペリジン【０４７５】
【化１１４】
2006016637.tif 000119
【０４７６】
1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ヒロドキシピペリジン（201
mg, 1.00 mmol）、5-クロロメチル-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール（258 mg, 1.00 mmol）を用いて、実施例5の工程5aと同様に処理し、無色油状物質の表題化合物を187
mg(44%)得た。【０４７７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41-1.62 (11H,
m), 1.71-1.82 (1H, m), 1.88-1.97 (1H,m), 2.44 (3H, s), 3.12-3.22 (2H, m), 3.46
(1H, m), 3.53-3.56 (1H, m), 3.79 (1H,m), 4.64-4.81 (2H, m), 7.38 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz).【０４７８】
工程 6b) 3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシ]ピペリジン【０４７９】
【化１１５】
2006016637.tif 000120
【０４８０】
1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシ]ピペリジン（187
mg, 0.442 mmol）を用いて実施例1の工程 1bと同様に処理し、無色油状物質の表題化合物を119 mg(83%)得た。【０４８１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39-1.49 (1H,
m), 1.53-1.61 (1H, m), 1.72-1.80 (1H, m), 1.91-2.00 (1H, m), 2.44 (3H, s),
2.64-2.70 (2H, m), 2.81-2.86 (1H, m), 3.10 (1H, dd, J = 2.4, J = 12.2 Hz),
3.41-3.46 (1H, m), 4.65-4.72 (2H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.83 (2H, d, J
= 8.6 Hz).【０４８２】
工程 6c) 2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシ]ピペリジン-1-イル]ベンズアルデヒド【０４８３】
【化１１６】
2006016637.tif 000121
3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシ]ピペリジン（59.1
mg, 0.183 mmol）、2−フルオロベンズアルデヒド（0.0984 mL, 0.915 mmol）をジメチルスルホキシド（2 mL）に溶解し、炭酸セシウム（119
mg, 0.366 mmol）を加え、130℃加熱下、3時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
: 酢酸エチル = 20 : 1→5 : 1）で精製し、無色油状物質の表題化合物を47.8 mg (61%)得た。【０４８４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47-1.54 (1H,
m), 1.71-1.82 (1H, m), 1.89-1.97 (1H, m), 2.11-2.15 (1H, m), 2.44 (3H, s),
2.84-2.92 (2H, m), 3.14-3.18 (1H, m), 3.43-3.47 (1H, m), 3.73-3.79 (1H, m),
4.69-4.77 (2H, m), 7.10-7.12 (2H, m), 7.39 (2H,d, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, dt, J
= 1.8, 7.9 Hz), 7.79-7.85 (3H, m), 10.32 (1H, s).【０４８５】
工程 6d) 2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０４８６】
【化１１７】
2006016637.tif 000122
【０４８７】
2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシ]ピペリジン-1-イル]ベンズアルデヒド（47.8
mg, 0.112 mmol）を用いて実施例5の工程 5dと同様に処理し、無色油状物質の表題化合物を19.7 mg (38%)得た。【０４８８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34-1.43 (1H,
m), 1.68-1.87 (2H, m), 2.15-2.19 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.63 (1H, dd, J = 9.8,
11.6 Hz), 2.70 (1H, dt, J = 3.1, 11.6 Hz), 3.21-3.24 (1H, m), 3.54-3.58 (1H,
m), 3.70-3.77 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.69-4.76 (2H, m), 6.97-7.01 (1H, m),
7.04-7.06 (1H, m), 7.37-7.43 (3H, m), 7.73 (1H,dd, J = 1.8, 7.9 Hz), 7.83 (2H,
d, J = 8.6 Hz).【０４８９】
＜実施例7＞
3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０４９０】
【化１１８】
2006016637.tif 000123
【０４９１】
3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン（62.2
mg, 0.185 mmol）、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸（66.6 mg, 0.370 mmol）を用いて実施例2と同様に処理し無色油状物質の表題化合物を69.2
mg(79%)得た。【０４９２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.17-1.26 (1H,
m), 1.63-1.83 (3H, m), 1.99-2.10 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.64 (1H, dd, J = 9.8,
11.6 Hz), 2.78-2.84 (1H, m), 3.41-3.48 (2H, m), 3.56-3.59 (1H, m), 3.68-3.72
(1H, m), 3.89 (3H, s), 4.62-4.69 (2H, m), 7.12 (1H, dd, J = 1.8, 7.9 Hz),
7.26-7.31 (1H, m), 7.39(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46-7.50(1H, m), 7.60-7.61(1H, m),
7.84(2H, d J = 8.6 Hz).【０４９３】
＜実施例8＞
3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０４９４】
【化１１９】
2006016637.tif 000124
【０４９５】
3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシ]ピペリジン（60.2
mg, 0.186 mmol）、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸（66.9 mg, 0.372 mmol）を用いて実施例2と同様に処理し、無色油状物の表題化合物を61.0
mg(72%)得た。【０４９６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48-1.72 (2H,
m), 1.88-1.96 (1H, m), 2.05-2.14 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.85-2.93 (2H, m), 3.47
(1H, td, J = 4.3, 12.2 Hz), 3.62-3.72 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.72-4.79 (2H, m),
7.10-7.12 (1H, m), 7.30 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.49-7.51 (1H, m), 7.61 (1H, m), 7.84 (2H, d, J= 8.6 Hz).【０４９７】
＜実施例9＞
2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピロリジン-1-イル]安息香酸メチル【０４９８】
工程9a) N-[[(1-tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]メチル]-2-(4-クロロフェニ
ル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド【０４９９】
【化１２０】
2006016637.tif 000125
【０５００】
2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾリル-5-カルボン酸（804
mg, 3.17 mmol）、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イルメチルアミン（635 mg, 3.17 mmol）を用いて実施例1の工程
1aと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を1.22 g(88%)得た。【０５０１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s),
1.61-1.76 (1H, m), 2.01-2.07 (1H, m), 2.48-2.57 (1H, m), 2.73 (3H, s),
3.01-3.18 (1H, m), 3.34-3.56 (5H, m), 5.90 (1H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 436(M+H).【０５０２】
工程 9b) N-(ピロリジン-3-イルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド【０５０３】
【化１２１】
2006016637.tif 000126
【０５０４】
N-[[(1-tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]メチル]-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド（1.22
g, 2.80 mmol）を用いて実施例1の工程 1bと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を598 mg（64%）得た。【０５０５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.37-1.46
(1H, m), 1.76-1.85 (1H, m), 2.28-2.35 (1H, m), 2.57-2.61 (4H, m), 2.75-2.81
(1H, m), 2.86-2.93 (2H, m), 3.18-3.22 (3H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.94
(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.41 (1H, t, J = 5.5 Hz).
FAB+(m/z): 336 (M+H).【０５０６】
工程 9c) 2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピロリジン-1-イル]安息香酸メチル【０５０７】
【化１２２】
2006016637.tif 000127
【０５０８】
N-(ピロリジン-3-イルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド（168
mg, 0.500 mmol）、2−フルオロ安息香酸メチル（0.127 mL, 1.00 mmol）をジメチルスルホキシド（4 mL）に溶解し、炭酸カリウム（138
mg, 1.00 mmol）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（18.5 mg, 0.0500 mmol）を加え、140℃加熱下、6時間攪拌した。冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
: 酢酸エチル = 4 : 1→2 : 1）で精製し、無色アモルファス状物質の表題化合物を136 mg(58%)得た。【０５０９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.77-1.86 (1H,
m), 2.11-2.19 (1H, m), 2.60-2.67 (1H, m), 2.71 (3H, s), 3.21-3.38 (4H, m), 3.54
(2H, t, J = 6.1 Hz), 3.87 (3H, s), 6.26 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.78 (1H, t, J =
7.9 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.32-7.36 (1H, m), 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.63 (1H, dd, J = 1.8, 7.3 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 470(M+H).【０５１０】
＜実施例10＞
3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピロリジン-1-イル]安息香酸メチル【０５１１】
【化１２３】
2006016637.tif 000128
【０５１２】
N-(ピロリジン-3-イルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド（168
mg, 0.500 mmol）、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸（180 mg, 1.00 mmol）を用いて実施例2と同様に処理し、無色粉末の表題化合物を73.7
mg(31%)得た。【０５１３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.84-1.93 (1H,
m), 2.21-2.29 (1H, m), 2.70-2.77 (4H, m), 3.20 (1H, dd, J = 6.1, 9.2 Hz),
3.33-3.40 (1H, m), 3.49-3.63  (4H, m), 3.90  (3H, s), 6.04  (1H, t, J = 6.1 Hz),
6.78  (1H, dd, J = 1.2, 8.6 Hz), 7.26-7.31
(2H, m), 7.37-7.43 (3H, m), 7.86(2H, d,
J = 8.6 Hz).【０５１４】
＜実施例11＞
2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]パーヒドロアゼピン-1-イル]安息香酸メチル【０５１５】
工程11a) N-[[(1-tert-ブトキシカルボニル)パーヒドロアゼピン-3-イル]メチル]-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド【０５１６】
【化１２４】
2006016637.tif 000129
【０５１７】
2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾリル-5-カルボン酸（792
mg, 3.12 mmol）、1-(tert-ブトキシカルボニル)パーヒドロアゼピン-3-イルメチルアミン（712 mg, 3.12 mmol）を用いて実施例1の工程
1aと同様に処理し、無色アモルファスの表題化合物を1.26 g(87%)得た。【０５１８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41-1.49 (10H,
m), 2.03-2.12 (1H, m), 2.77 (3H, s), 2.99-3.09 (2H, m), 3.13 (1H, dd, J = 3.7,
14.7 Hz), 3.58-3.64 (1H, m), 3.65-3.72(1H, m), 3.78 (1H, dd, J = 4.3, 14.7 Hz),
7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 464 (M+H).【０５１９】
工程11b) N-(パーヒドロアゼピン-3-イルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド【０５２０】
【化１２５】
2006016637.tif 000130
【０５２１】
N-[[(1-tert-ブトキシカルボニル)パーヒドロアゼピン-3-イル]メチル]-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド（1.26
g, 2.72 mmol）を用いて実施例1の工程 1bと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を896 mg（90%）得た。【０５２２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43-1.59 (3H,
m), 1.76-1.84 (2H, m), 1.90-2.01 (2H, m), 2.62-2.68 (1H, m), 2.75 (3H, s), 2.97
(2H, d, J = 4.3 Hz), 3.06 (1H, td, J =4.3, 12.8 Hz), 3.33 (1H, td, J = 3.7,
12.8 Hz), 3.53 (1H, td, J = 5.2, 12.8 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.74 (1H,
m), 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 364 (M+H).【０５２３】
工程 11c) 2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]パーヒドロアゼピン-1-イル]安息香酸メチル【０５２４】
【化１２６】
2006016637.tif 000131
【０５２５】
N-(パーヒドロアゼピン-3-イルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド（200
mg, 0.550 mmol）、2−フルオロ安息香酸メチル（0.140 mL, 1.10 mmol）を用いて実施例9の工程 9cと同様に処理し、無色油状物の表題化合物を52.7
mg(19%)得た。【０５２６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.52-1.58 (1H,
m), 1.66-1.79 (5H, m), 2.28-2.38 (1H, m), 2.56 (3H, s), 3.10-3.16(1H, m), 3.21-3.30
(2H, m), 3.36-3.42 (1H, m), 3.46 (1H, dd, J = 2.4, 13.4 Hz), 3.54-3.60 (1H, m),
3.88 (3H, s), 6.51 (1H, t, J = 5.5
Hz), 6.90 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.06 (1H,
d, J = 7.9 Hz), 7.34 (1H, dt, J = 1.2,
7.3 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.54
(1H, dd, J = 1.2, 7.3 Hz), 7.78 (2H, d,
J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 498 (M+H).【０５２７】
＜実施例12＞
3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]パーヒドロアゼピン-1-イル]安息香酸メチル【０５２８】
【化１２７】
2006016637.tif 000132
【０５２９】
N-(パーヒドロアゼピン-3-イルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド（200
mg, 0.550 mmol）、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸（198 mg, 1.10 mmol）を用いて実施例2と同様に処理し、無色粉末の表題化合物を126
mg(46%)得た。【０５３０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30-1.46 (2H,
m), 1.66-1.84 (3H, m), 1.97-2.06 (1H, m), 2.16-2.26 (1H, m), 2.75 (3H, s), 3.10
(1H, dd, J = 10.4, 15.3 Hz), 3.30-3.37(1H, m), 3.38-3.46 (2H, m), 3.63-3.70
(1H, m), 3.81 (1H, dd, J = 4.3, 14.7 Hz),3.86 (3H, s), 5.96 (1H, t, J = 5.5
Hz), 6.87 (1H, dd, J = 1.8, 7.9 Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.29 (1H, d, J =
7.9 Hz), 7.35-7.36 (1H, m), 7.42 (2H, d, J =8.6 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 498 (M+H).【０５３１】
＜実施例13＞
3-[3-[2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]アセチルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０５３２】
工程13a) N-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル]-2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]アセトアミド【０５３３】
【化１２８】
2006016637.tif 000133
【０５３４】
2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]酢酸（1.60
g, 5.99 mmol）、1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アミノピペリジン（1.20 g, 5.99 mmol）を用いて、実施例1の工程 1aと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を1.59
g(59%)得た。【０５３５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (9H, s),
1.49-1.57 (2H, m), 1.59-1.68 (1H, m), 1.73-1.81 (1H, m), 2.42 (3H, s),
3.19-3.54 (4H, m), 3.69 (2H, s), 3.98 (1H, m), 5.70 (1H, m), 7.39 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 450(M+H).【０５３６】
工程13b) N-(ピペリジン-3-イル)-2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]アセトアミド【０５３７】
【化１２９】
2006016637.tif 000134
【０５３８】
N-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル]-2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]アセトアミド（1.59
g, 3.53 mmol）を用いて実施例1の工程 1bと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を1.06 g（86%）得た。【０５３９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46-1.53 (1H,
m), 1.56-1.64 (1H, m), 1.66-1.80 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.60-2.64 (1H, m),
2.70-2.79 (2H, m), 2.96 (1H, dd, J = 3.1, 11.6 Hz), 3.70 (2H, s), 3.94-4.03
(1H, m), 6.18 (1H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 350(M+H).【０５４０】
工程 13c) 3-[3-[2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]アセチルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０５４１】
【化１３０】
2006016637.tif 000135
【０５４２】
N-(ピペリジン-3-イル)-2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]アセトアミド（200
mg, 0.572 mmol）、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸（205 mg, 1.14 mmol）を用いて実施例2と同様に処理し、無色粉末の表題化合物を162
mg(59%)得た。【０５４３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.65-1.76 (4H,
m), 2.41 (3H, s), 3.01-3.06 (1H, m), 3.12 (1H, dd, J = 5.5, 12.2 Hz), 3.22-3.29
(2H, m), 3.72 (2H, s), 3.89 (3H, s), 4.19-4.26 (1H, m), 6.02 (1H, d, J = 7.9
Hz), 7.03-7.06(1H, m), 7.25 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.49-7.52 (1H, m), 7.53-7.54 (1H, m), 7.78 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 484(M+H).【０５４４】
＜実施例14＞
2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０５４５】
工程 14a) N-[(1-tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル]-
2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド【０５４６】
【化１３１】
2006016637.tif 000136
【０５４７】
2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸（1.52
g, 5.99 mmol）、1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アミノピペリジン（1.20 g, 5.99 mmol）を用いて実施例1の工程 1aと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を2.30
g(88%)得た。【０５４８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (9H, s),
1.56-1.74 (2H, m), 1.78-2.03 (2H, m), 2.73 (3H, s), 3.12-3.24 (1H, m),
3.34-3.50 (1H, m), 3.68-3.71 (2H, m), 4.13-4.19 (1H, m), 6.04 (1H, m), 7.42
(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 436(M+H).【０５４９】
工程 14b) N-(ピペリジン-3-イル)-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド【０５５０】
【化１３２】
2006016637.tif 000137
【０５５１】
N-[(1-tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル]-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド（2.30
g, 5.28 mmol）を用いて実施例1の工程 1bと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を1.75 g（99%）得た。【０５５２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.33-1.49
(2H, m), 1.57-1.61 (1H, m), 1.80-1.84 (1H, m), 2.37-2.42 (2H, m), 2.57 (3H, s),
2.72-2.77 (1H, m), 2.93 (1H, dd, J = 3.1,11.6 Hz), 3.70-3.79 (1H, m), 7.57 (2H,
d, J = 8.6 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.9 Hz).【０５５３】
工程 14c) 2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]ベンズアルデヒド【０５５４】
【化１３３】
2006016637.tif 000138
【０５５５】
N-(ピペリジン-3-イル)-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド（67.2
mg, 0.200 mmol）、2-フルオロベンズアルデヒド（0.211 mL, 2.00 mmol）を用いて実施例6の工程 6c同様に処理し、無色粉末の表題化合物を14.9
mg(17%)得た。【０５５６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.68-1.81 (2H,
m), 2.01-2.11 (2H, m), 2.76 (3H, s), 2.92-2.99 (1H, m), 3.13 (1H, dd, J = 2.4,
12.2 Hz), 3.24-3.30 (2H, m), 4.36-4.43 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.20
(1H, t, J = 7.3 Hz), 7.40-7.46 (3H, m), 7.56 (1H, dt, J = 1.8, 7.3 Hz), 7.79
(1H, dd, J = 1.8, 7.9 Hz), 7.88 (2H, d, J =8.6 Hz), 10.14 (1H, s).【０５５７】
工程 14d) 2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０５５８】
【化１３４】
2006016637.tif 000139
【０５５９】
2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]ベンズアルデヒド（14.9mg,0.0339
mmol）を用いて実施例5の工程 5dと同様に処理し、無色油状物の表題化合物を2.60 mg(16%)得た。【０５６０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.58-1.64 (1H,
m), 1.68-1.73 (1H, m), 1.97-2.09 (1H,m), 2.14-2.17 (1H, m), 2.79 (3H, s), 2.86
(1H, dt, J = 2.4, 11.6 Hz), 2.98 (1H,dd, J = 2.4, 12.2 Hz), 3.20-3.29 (2H, m),
3.84 (3H, s), 4.34-4.39 (1H, m), 7.07
(1H, dt, J = 1.2, 7.3 Hz), 7.13 (1H, dd,
J = 1.2, 7.9 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.48 (1H, dt, J = 1.8, 7.3 Hz), 7.77
(1H, d, J = 6.7 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 1.8, 7.9 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.6 Hz).【０５６１】
＜実施例15＞
3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０５６２】
工程 15a) 3-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０５６３】
【化１３５】
2006016637.tif 000140
【０５６４】
3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン（200mg,
1.00 mmol）、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸（360 mg, 2.00 mmol）、モレキュラーシーブス4Å（100 mg）をジクロロメタン（10
mL）に懸濁させ、酢酸銅（II）（182 mg, 1.00 mmol）及びトリエチルアミン（0.280 mL, 2.00 mmol）を加えた後、室温で15時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
: 酢酸エチル = 10 : 1→5 : 1）で精製し、得られた無色油状物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロマトレックスNH-DM2035（商品名、富士シリシア化学株式会社製）,
ヘキサン : 酢酸エチル = 10 : 1)で精製し、無色粉末の表題化合物を154mg(46%)得た。【０５６５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s),
1.55-1.59 (1H, m), 1.68-1.76 (1H, m), 1.78-1.89 (2H, m), 3.01-3.05 (1H, m),
3.16 (2H, m), 3.37-3.40 (1H, m), 3.82-3.90 (4H, m), 4.87 (1H, m), 7.12-7.14
(1H, m), 7.31 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.52 (1H, d,J = 7.3 Hz), 7.59 (1H, m).
EI+(m/z): 334(M+).【０５６６】
工程 15b) 3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０５６７】
【化１３６】
2006016637.tif 000141
【０５６８】
3-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル（154
mg, 0.461 mmol）を10% 塩化水素-メタノール溶液（10 mL）に溶解し、室温下で1時間攪拌した。反応液を濃縮し、褐色アモルファス状物質を135
mg得た。得られたアモルファス状物質（118 mg）、2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸（111 mg, 0.436 mmol）、1‐ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（80.1
mg, 0.523 mmol）をN, N-ジメチルホルムアミド（5mL）に溶解し、氷冷下、3-(3-ジメチルアミノプロピル)-1-エチルカルボジイミド塩酸塩（100
mg, 0.523 mmol）及びN-メチルモルホリン（0.115 mL, 1.05 mmol）を加えた。室温で6時間攪拌した後、反応液に5% クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 5 : 1→1 : 1）で精製し、淡黄色粉末の表題化合物を112 mg得た。【０５６９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.78-1.95 (4H,
m), 2.72 (3H, s), 3.04-3.10 (1H, m), 3.29-3.41 (3H, m), 3.91 (3H, s), 4.41 (1H,
m), 6.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 2.4 , 8.6 Hz), 7.34 (1H, t, J =
7.9 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.56-7.58 (1H, m), 7.64 (1H, m), 7.87 (2H,
d, J = 8.6 Hz).
FAB+ (m/z): 470(M+H).【０５７０】
＜実施例16＞
(R)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０５７１】
工程16a)(R)- N-[(1-tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル]-
2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド【０５７２】
【化１３７】
2006016637.tif 000142
【０５７３】
2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸（12.4
g, 48.9 mmol）、(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アミノピペリジン（9.79 g, 48.9 mmol）を用いて実施例1の工程
1aと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を18.3 g(86%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (9H, s),
1.58-1.74 (2H, m), 1.78-2.01 (2H, m), 2.73 (3H, s), 3.11-3.26 (1H, m),
3.34-3.50 (1H, m), 3.57-3.82 (2H, m), 4.13-4.19 (1H, m), 6.01 (1H, m), 7.42
(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 436(M+H).【０５７４】
工程 16b) (R)-N-(ピペリジン-3-イル)-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド【０５７５】
【化１３８】
2006016637.tif 000143
(R)-N-[(1-tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル]-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド（18.2
g, 41.7 mmol）を用いて実施例1の工程 1bと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を14.9 g（quant.）得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.35-1.52
(2H, m), 1.59-1.63 (1H, m), 1.82-1.86 (1H, m), 2.39-2.44 (2H, m), 2.59 (3H, s),
2.75-2.78 (1H, m), 2.95 (1H, dd, J = 3.1 Hz, J = 11.6 Hz), 3.72-3.80 (1H, m),
7.58-(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.9 Hz).
FAB+(m/z): 336(M+H).【０５７６】
工程 16c) (R)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０５７７】
【化１３９】
2006016637.tif 000144
【０５７８】
(R)-N-(ピペリジン-3-イル)-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド（336
mg, 1.00 mmol）、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸（360 mg, 2.00 mmol）を用いて実施例2と同様に処理し淡黄色粉末の表題化合物を142
mg(30%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.78-1.93 (4H,
m), 2.72 (3H, s), 3.04-3.10 (1H, m), 3.29-3.41 (3H, m), 3.91 (3H, s), 4.39-4.44
(1H, m), 6.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.17 (1H, m), 7.34 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.41
(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.56-7.58 (1H, m), 7.63-7.64 (1H, m), 7.87 (2H, d, J = 8.6
Hz).
FAB+(m/z): 470(M+H).
[α]27.4°D -110°(C
= 1.2, CHCl3)
HPLC (CHIRALCEL OJ（商品名、ダイセル化学工業株式会社製） φ0.46×25
cm, 移動相: ヘキサン/エタノール = 80/20、流速: 1 mL/min, 温度: 40℃): Rt 39.1 min（98% ee）【０５７９】
＜実施例17＞
(S)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０５８０】
工程17a)(S)- N-[(1-tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル]-
2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド【０５８１】
【化１４０】
2006016637.tif 000145
【０５８２】
2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸（1.27
g, 4.99 mmol）、(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アミノピペリジン（1.00 g, 4.99 mmol）を用いて実施例1の工程
1aと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を1.84 g(85%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (9H, s),
1.57-1.74 (2H, m), 1.78-2.01 (2H, m), 2.73 (3H, s), 3.13-3.24 (1H, m),
3.35-3.49 (1H, m), 3.64-3.76 (2H, m), 4.13-4.19 (1H, m), 6.04 (1H, m), 7.42
(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 436(M+H).【０５８３】
工程 17b) (S)-N-(ピペリジン-3-イル)-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イルカルボキサミド【０５８４】
【化１４１】
2006016637.tif 000146
【０５８５】
(S)-N-[(1-tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル]-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド（1.74
g, 3.99 mmol）を用いて実施例1の工程 1bと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を1.23 g（92%）得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.35-1.51
(2H, m), 1.60-1.63 (1H, m), 1.82-1.85 (1H, m), 2.38-2.44 (2H, m), 2.59 (3H, s),
2.75-2.78 (1H, m), 2.93-2.96 (1H, m), 3.70-3.82 (1H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.6
Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.05 (1H, d,J = 7.3 Hz).
FAB+(m/z): 336(M+H).【０５８６】
工程 17c) (S)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０５８７】
【化１４２】
2006016637.tif 000147
【０５８８】
(S)-N-(ピペリジン-3-イル)-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド（336
mg, 1.00 mmol）、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸（360 mg, 2.00 mmol）を用いて実施例2と同様に処理し無色粉末の表題化合物を233
mg(50%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.78-1.93 (4H,
m), 2.72 (3H, s), 3.04-3.10 (1H, m), 3.29-3.41 (3H, m), 3.91 (3H, s), 4.38-4.44
(1H, m), 6.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.16-7.18 (1H, m), 7.34 (1H, t, J = 7.9 Hz),
7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.55-7.58 (1H, m), 7.63-7.64 (1H, m), 7.86 (2H, d, J
= 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 470(M+H)
[α]27.6°D +113°(C
= 1.0, CHCl3).
HPLC (CHIRALCEL OJ（商品名、ダイセル化学工業株式会社製） φ0.46×25
cm, 移動相: ヘキサン/エタノール = 80/20、流速: 1 mL/min, 温度: 40℃): Rt 24.4 min（98% ee）【０５８９】
＜実施例18＞
2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸【０５９０】
【化１４３】
2006016637.tif 000148
【０５９１】
2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル（29.5
mg, 0.0609 mmol）をメタノール（3 mL）に溶解し、1 mol/L 水酸化カリウム水溶液（0.183 mL, 0.183 mmol）を加え、加熱還流下、2時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に水を加えた後、2
mol/L 塩酸を加え酸性とした。析出した粉末をろ取後、水洗し、無色粉末の表題化合物を23.2 mg（81%）得た。【０５９２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.11-1.34
(2H, m), 1.59-1.72 (1H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 1.97-2.10 (1H, m), 2.58 (3H, s),
2.85 (1H, t, J = 11.0 Hz), 2.99-3.12 (3H,m), 3.15-3.22 (1H, m), 7.44 (1H, t, J
= 7.3 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.66-7.74 (2H, m), 7.95 (2H, d, J = 8.6
Hz), 8.04 (1H, dd, J = 1.8, 7.9 Hz), 8.37 (1H, t, J = 5.5 Hz), 17.91 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 470.1291(-1.4
mmu).
元素分析値（％）：C24H24ClN3O3S・2/5H2Oとして
Ｃ     Ｈ    Ｎ
計算値：60.41  5.24  8.81
実測値：60.25  5.09  8.62. 【０５９３】
＜実施例19〜32＞
実施例2〜17の化合物を実施例18と同様に処理し、表4の化合物を得た。【０５９４】
【表４】
2006016637.tif 000149
【０５９５】
≪実施例19の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.13-1.23
(1H, m), 1.52-1.62 (1H, m), 1.75-1.95 (3H, m), 2.50-2.57 (1H, m), 2.62 (3H, s),
2.71-2.77 (1H, m), 3.17-3.35 (2H, m), 3.59-3.62 (1H, m), 3.66-3.67 (1H, m),
7.17-7.20 (1H, m), 7.29-7.35 (2H, m), 7.47-7.48 (1H, m), 7.59 (2H, d, J = 8.6
Hz), 7.97 (2H, d, J =8.6 Hz), 8.45 (1H, t, J = 5.5 Hz), 12.80 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 470.1303(-0.2
mmu).
元素分析値（％）：C24H24ClN3O3S・1/10H2Oとして
Ｃ     Ｈ    Ｎ
計算値：61.10  5.17  8.91
実測値：60.95  5.08  8.84. 【０５９６】
≪実施例20の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (1H, m),
1.60-1.68 (2H, m), 1.87-1.96 (2H, m),2.37 (3H, s), 2.96-3.04 (2H, m), 3.08-3.15
(2H, m), 4.39-4.41 (2H, m), 7.41 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.65 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.72 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.6 Hz),
8.01 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.70 (1H, t,J = 5.5 Hz), 17.39 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 470.1291(-1.4
mmu).【０５９７】
≪実施例21の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.50-1.62
(2H, m), 1.70-1.79 (1H, m), 1.81-1.89 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.45-2.55 (1H, m),
2.69-2.74 (1H, m), 2.84 (1H, t, J = 2.0 Hz), 3.62-3.65 (1H, m), 3.71-3.73 (1H,
m), 4.37-4.48 (2H, m), 7.17-7.20 (1H, m), 7.28-7.35 (2H, m), 7.46 (1H, m), 7.53
(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (2H, d, J =8.6 Hz), 8.62 (1H, t, J = 5.5 Hz).
HR-FAB+ (m/z):
470.1343(+3.8mmu).【０５９８】
≪実施例22の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.24 -
1.32(1H, m), 1.62 - 1.71(1H, m), 1.80 - 1.90(2H, m), 1.99 - 2.10(1H, m),
2.36(3H, s), 2.85(1H, t, J = 11.6 Hz), 2.96 - 3.11(3H, m), 3.42 -3.48(2H, m),
4.66(2H, s), 7.43(1H, t, J = 7.3 Hz), 7.53(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 - 7.71(2H,
m), 7.89(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.03(1H, d J = 7.9 Hz), 17.86(1H, brs).
HR-FAB+ (m/z)
457.1321(-3.2mmu).【０５９９】
≪実施例23の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.60-1.78
(2H, m), 1.83-1.99 (2H, m), 2.37 (3H, s),2.91-3.10 (3H, m), 3.25-3.41 (1H, m),
3.78-3.82 (1H, m), 4.70-4.81 (2H, m), 7.42 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.54 (2H, d, J
= 8.6 Hz), 7.65-7.73 (2H, m), 7.90 (2H, d,J = 8.6 Hz), 8.03-8.05 (1H, m), 17.22
(1H, brs).
HR-FAB+ (m/z):
443.1183(-1.4mmu).【０６００】
≪実施例24の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.13-1.23
(1H, m), 1.50-1.62 (1H, m), 1.67-1.79 (2H, m), 1.86-1.98 (1H, m), 2.39 (3H, s),
2.58 (1H, dd, J = 9.8, 12.2 Hz), 2.70-2.77 (1H, m), 3.40-3.46 (2H, m),
3.56-3.59 (1H, m), 3.64-3.68 (1H, m), 4.66-4.73 (2H, m), 7.15-7.17 (1H, m),
7.28-7.34 (2H, m), 7.45 (1H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.6
Hz), 12.81 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z):
457.1361(+0.8mmu).【０６０１】
≪実施例25の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.41-1.59
(2H, m), 1.79-1.82 (1H, m), 1.98-2.03 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.83-2.92 (2H, m),
3.41-3.44 (1H, m), 3.58-3.64 (1H, m), 3.69-3.72 (1H, m), 4.79 (2H, s),
7.20-7.22 (1H, m), 7.28-7.34 (2H, m), 7.46 (1H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 12.82 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z):
443.1196(+0.0mmu).【０６０２】
≪実施例26の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.77
(1H, m), 2.01-2.09 (1H, m), 2.53-2.56 (1H, m), 2.59 (3H, s), 3.05 (1H, dd, J =
6.7, 9.8 Hz), 3.24-3.27 (5H, m), 6. 76(1H,
t, J = 7.3 Hz), 6.90 (1H, d, J = 7.9
Hz), 7.33 (1H, dt, J = 1.2, 7.9 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 1.2, 7.9 Hz), 7.57(2H,
d, J = 8.6 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.45 (1H, t, J = 5.5 Hz), 13.24 (1H,
brs).
HR-FAB+ (m/z): 456.1129(-1.9
mmu).【０６０３】
≪実施例27の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.75-1.84
(1H, m), 2.06-2.14 (1H, m), 2.56-2.64 (4H, m), 3.09 (1H, dd, J = 6.1, 9.8 Hz),
3.23-3.43 (5H, m), 6.74 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 7.06 (1H, m), 7.16 (1H, d, J
= 7.9 Hz), 7.26 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.95 (2H, d, J =
8.6 Hz), 8.48 (1H, t, J = 6.1 Hz), 12.68 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 456.1149(+0.0
mmu).
元素分析値（％）：C23H22ClN3O3S・1/10H2Oとして
Ｃ     Ｈ    Ｎ
計算値：  60.35  4.89  9.18
実測値：  60.17  4.78  8.94. 【０６０４】
≪実施例28の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.38-1.46
(1H, m), 1.56-1.62 (1H, m), 1.77-1.89 (4H, m), 2.16-2.25 (1H, m), 2.51 (3H, s),
3.08-3.27 (6H, m), 7.33-7.37 (1H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.61-7.66 (2H,
m), 7.93 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 1.2, 7.9 Hz), 8.39 (1H, t, J =
5.5 Hz), 17.74 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 484.1469(+0.7
mmu).
元素分析値（％）：C25H26ClN3O3S・1/10H2Oとして
Ｃ     Ｈ    Ｎ
計算値：  61.81  5.44  8.65
実測値：  61.57  5.36  8.39.【０６０５】
≪実施例29の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.33(2H,
m), 1.54-1.67 (2H, m), 1.68-1.78 (1H,m), 1.86-1.98 (1H, m), 2.06-2.19 (1H, m),
2.63 (3H, s), 3.02 (1H, dd, J = 10.4,15.3 Hz), 3.15-3.30 (3H, m), 3.65 (1H, td,
J = 5.5, 14.7 Hz), 3.78 (1H, dd, J =3.7, 14.7 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 1.8, 7.9
Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.20-7.24 (2H, m), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.47 (1H, t, J = 5.5 Hz), 12.70 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 484.1461(-0.1
mmu).
元素分析値（％）：C25H26ClN3O3S・1/10H2Oとして
Ｃ     Ｈ    Ｎ
計算値：  61.81  5.44  8.65
実測値：  61.61  5.31  8.37. 【０６０６】
≪実施例30の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.40-1.50
(1H, m), 1.55-1.66 (1H, m), 1.78-1.86 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.71-2.76 (1H, m),
2.86-2.92 (1H, m), 3.46-3.49 (1H, m), 3.58 (1H, dd, J = 3.1, 12.2 Hz), 3.71
(2H, s), 3.75-3.84 (1H, m), 7.16-7.19 (1H, m), 7.28-7.35 (2H, m), 7.44 (1H, m),
7.52 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.28 (1H, d, J = 7.3 Hz),
12.82 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 470.1303(-0.2
mmu).
元素分析値（％）：C24H24ClN3O3S・1/5H2Oとして
Ｃ     Ｈ    Ｎ
計算値：  60.87  5.19  8.87
実測値：  60.78  5.18 8.67. 【０６０７】
≪実施例31の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.77
(2H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.60 (3H, s),2.97-3.07 (4H, m), 4.02-4.12 (1H, m),
7.37 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.58-7.60 (3H, m), 7.65 (1H, dt, J = 1.8 Hz, J = 7.9
Hz), 7.94-7.99 (3H, m), 8.32 (1H, d, J = 6.7 Hz), 16.46 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 456.1165(+1.6
mmu).【０６０８】
≪実施例32の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.53-1.68
(2H, m), 1.81-1.85 (1H, m), 1.92-1.95 (1H, m), 2.61 (3H, s), 2.77-2.83 (2H, m),
3.59-3.62 (1H, m), 3.73 (1H, dd, J = 3.6,12.2 Hz), 3.94- 4.00 (1H, m), 7.23
(1H, td, J = 2.4, 7.3 Hz), 7.31-7.36 (2H, m), 7.47 (1H, m), 7.59 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.27 (1H, d,J = 7.3 Hz), 12.84 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 456.1153(+0.5
mmu). 
元素分析値（％）：C23H22ClN3O3Sとして
Ｃ     Ｈ    Ｎ
計算値：  60.59  4.86  9.22
実測値：  60.41  4.94  9.01. 【０６０９】
≪実施例33の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.53-1.68 (2H, m),
1.81-1.85 (1H, m), 1.92-1.95 (1H, m), 2.60 (3H, s), 2.77-2.83 (2H, m),
3.59-3.62 (1H, m), 3.73 (1H, dd, J = 3.6,11.6 Hz), 3.91-4.01 (1H, m), 7.22 (1H,
td, J = 2.4, 7.3 Hz), 7.31-7.36 (2H, m),7.47 (1H, m), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.27 (2H, d, J = 7.3 Hz), 12.83 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 456.1147(-0.2
mmu).
元素分析値（％）：C23H22ClN3O3Sとして
Ｃ     Ｈ    Ｎ
計算値：  60.59  4.86  9.22
実測値：  60.41  4.79  8.93. 
[α]27.7°D -130°(C
= 1.0, DMF)
HPLC (CHIRALCEL OJ（商品名、ダイセル化学工業株式会社製） φ0.46×25
cm, 移動相: ヘキサン/エタノール = 60/40 (0.1% TFA), 流速: 1 mL/min, 温度: 40℃): Rt 26.6 min（99%
ee）【０６１０】
≪実施例34の化合物≫
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.53-1.68 (2H, m),
1.81-1.85 (1H, m), 1.92-1.95 (1H, m), 2.60 (3H, s), 2.77-2.83 (2H, m),
3.59-3.62 (1H, m), 3.73 (1H, dd, J = 3.6,11.6 Hz), 3.92-4.02 (1H, m), 7.22 (1H,
td, J = 2.4, 7.3 Hz), 7.31-7.36 (2H, m),7.47 (1H, m), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.27 (2H, d, J = 7.3 Hz), 12.84 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 456.1180(+3.1
mmu).
元素分析値（％）：C23H22ClN3O3Sとして
Ｃ     Ｈ    Ｎ
計算値：  60.59  4.86  9.22
実測値：  60.48  4.77  8.93. 
[α]27.8°D +128°(C
= 1.0, DMF)
HPLC (CHIRALCEL OJ（商品名、ダイセル化学工業株式会社製） φ0.46×25
cm, 移動相: ヘキサン/エタノール = 60/40 (0.1% TFA), 流速: 1 mL/min, 温度: 40℃): Rt 17.2 min（99%
ee）【０６１１】
＜実施例35＞
2-[3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０６１２】
工程35a) 2-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
【化１４４】
2006016637.tif 000150
3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン（7.07 g, 35.3
mmol）をN, N-ジメチルホルムアミド（120 mL）に溶解させ、炭酸カリウム（9.80 g, 70.9 mmol）、2-フルオロ安息香酸メチル（5.0
mL, 39.2 mmol）を加え130℃で8時間加熱撹拌した。冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10:1→5:1)により精製し、黄色油状物の表題化合物を2.34
g(20％)得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s),
1.55-1.66 (2H, m), 1.74-1.85 (1H, m), 1.86-1.98 (1H, m), 2.84 (1H, t, J = 9.8
Hz), 2.98 (1H, dd, J = 11.6, 5.0 Hz), 3.01-3.10 (2H, m), 3.86-3.92 (1H, m),
3.94 (3H, s), 5.62 (1H, brs), 7.01-7.07 (2H, m), 7.41 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.69
(1H, d, J = 6.1 Hz).【０６１３】
工程35b) 2-[3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０６１４】
【化１４５】
2006016637.tif 000151
【０６１５】
2-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル（2.34
g, 7.00 mmol）を無水ジクロロメタン（50 mL）に溶解させ、氷冷撹拌下、トリフルオロ酢酸（5.2 mL, 6.82 mmol）を加え3時間撹拌した。反応液を濃縮後、残留物に10％
塩酸-メタノール液（50 ｍL）を加え室温で1時間撹拌後、反応液を濃縮した。同様の操作を3回繰り返し、得られた結晶を酢酸エチルで洗浄し、無色粉末を1.33 g得た。得られた無色粉末
(113 mg)をN, N-ジメチルホルムアミド(4 mL)に溶解させ0℃に冷却、攪拌下、4’-クロロ
ビフェニル-4-カルボン酸(103 mg, 0.443 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(63.8
mg, 0.417 mmol)、N-メチルモルホリン(160 μL, 1.46 mmol)、3-(3-ジメチルアミノプロピル)-1-エチルカルボジイミド塩酸塩(78.0
mg, 0.407 mmol)を加え、20分攪拌後、室温で6時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を5% クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝3:1)により精製し、無色結晶の表題化合物を142
mg得た。【０６１６】
1H NMR(400 MHz , CDCl3) δ 1.54-1.72 (2H,
m), 1.95-2.08 (1H, m), 2.18-2.27 (1H, m), 2.89 (1H, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.00
(1H, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.23 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.30 (1H, d, J = 11.6
Hz), 3.87 (3H, s), 4.36-4.42 (1H, m), 7.08 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.15 (1H, d, J
= 8.6 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.56 (2H,
t, J = 8.6 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.81 (1H, dd, J=7.3, 1.8 Hz),
8.14-8.23 (3H, m).
FAB+(m/z): 449(M+H).【０６１７】
＜実施例36〜実施例57＞
実施例15、又は実施例35と同様の方法により、表６の化合物を得た。【０６１８】
【表６−１】
2006016637.tif 000152
【０６１９】
【表６−２】
2006016637.tif 000153
【０６２０】
≪実施例36の化合物≫
無色アモルファス
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.54-1.73 (2H,
m), 1.90-2.09 (1H, m), 2.18-2.26 (1H, m), 2.90 (1H, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.01
(1H, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.24 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.29 (1H, d, J = 11.6
Hz), 3.88 (3H, s), 4.34-4.41 (1H, m), 6.97-7.13 (7H, m), 7.17 (1H, d, J = 7.9
Hz), 7.50 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.82 (1H, dd,J = 7.9, 1.8 Hz), 8.07-8.15 (3H,
m).
FAB+(m/z): 449(M+H).【０６２１】
≪実施例37の化合物≫
黄色アモルファス
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.65-1.82 (2H,
m), 1.95-2.06 (2H, m), 2.93 (1H, t, J =9.8 Hz), 3.14-3.21 (1H, m), 3.22-3.28
(2H, m), 4.02 (3H, s), 4.40-4.47 (1H, m),7.05-7.12 (2H, m), 7.42-7.47 (1H, m),
7.48 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.54 (1H,td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.78 (1H, dd, J
= 7.9, 1.8 Hz), 7.98 (1H, d, J = 6.1 Hz),8.07 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.39-8.42
(1H, m).
FAB+(m/z): 396(M+H).【０６２２】
≪実施例38の化合物≫
黄色油状物
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.76-1.86 (2H,
m), 1.93-2.02 (2H, m), 3.19 (1H, dd, J = 12.2, 6.7 Hz), 3.23-3.31 (2H, m), 3.57
(1H, dd, J = 12.2, 3.0 Hz), 3.91 (3H, s), 4.36-4.44 (1H, m), 7.21 (1H, dd, J =
7.9, 1.2 Hz), 7.34 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.46-7.52 (1H, m), 7.53-7.58 (2H, m),
7.64-7.67 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.07
(1H, d, J = 7.9 Hz).
FAB+(m/z): 396(M+H).【０６２３】
≪実施例39の化合物≫
無色粉末
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.75-1.97 (4H,
m), 3.10-3.20 (1H, m), 3.29 (1H, dd, J = 12.2, 5.5 Hz), 3.30-3.39 (1H, m), 3.44
(1H, dd, J = 12.2, 3.1 Hz), 3.90 (3H, s), 4.40-4.50 (1H, m), 6.56 (1H, d, J =
7.9 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.42 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.47-7.58 (4H, m), 7.64 (1H, s), 7.65-7.72 (2H, m), 7.97 (1H, s).
FAB+(m/z): 449(M+H).【０６２４】
≪実施例40の化合物≫
無色粉末
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.73-1.86 (2H,
m), 1.87-1.98 (2H, m), 3.17 (1H, dd, J = 12.2, 6.7 Hz), 3.20-3.29 (2H, m), 3.50
(1H, dd, J = 12.2, 3.1 Hz), 3.91 (3H, s), 4.35-4.44 (1H, m), 6.97 (1H, s),
7.14-7.20 (2H, m), 7.33 (1H, t, J = 7.9 Hz),7.47 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.55 (1H,
d, J = 7.9 Hz), 7.61-7.65 (1H, m), 7.73 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 440(M+H).
[α]28.8°D+39.9°(C
= 0.2, DMF)【０６２５】
≪実施例41の化合物≫
淡黄色粉末
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.75-1.96 (4H,
m), 3.10-3.18 (1H, m), 3.26 (1H, dd, J = 12.2, 5.5 Hz), 3.30-3.39 (1H, m), 3.42
(1H, dd, J = 12.2, 2.4 Hz), 3.91 (3H, s), 4.37-4.45 (1H, m), 6.39 (1H, d, J =
7.9 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.34 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.44 (2H, d,
J = 8.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.62-7.66 (1H, m), 7.89 (2H, d, J = 8.6
Hz), 8.14 (1H, s).
FAB+(m/z): 456(M+H).【０６２６】
≪実施例42の化合物≫
無色粉末
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.75-1.95 (4H,
m), 2.51 (3H, s), 3.05-3.14 (1H, m), 3.30 (1H, dd, J = 12.2, 5.5 Hz), 3.33-3.42
(2H, m), 3.91 (3H, s), 4.35-4.45 (1H, m), 6.25-6.35 (1H, m), 7.07 (1H, s), 7.18
(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.28-7.37 (3H, m),7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (1H, d, J
= 7.9 Hz), 7.64 (1H, s).
FAB+(m/z): 469(M+H).【０６２７】
≪実施例43の化合物≫
淡黄色粉末
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.69-1.1.86
(2H, m), 1.88-2.02 (2H, m), 2.89 (3H, s),3.08-3.24 (2H, m), 3.28-3.36 (1H, m),
3.60 (1H, dd, J = 11.2, 3.1 Hz), 3.90 (3H, s), 4.27-4.37 (1H, m), 7.16-7.24
(1H, m), 7.31 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.39 (2H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.52 (1H, d,
J = 7.3 Hz), 7.64-7.66 (1H, m), 7.76 (2H, dd,J = 6.7, 1.8 Hz) .
FAB+(m/z): 470(M+H).【０６２８】
≪実施例44の化合物≫
赤褐色固体
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.75-1.85 (2H,
m), 1.90-1.95 (2H, m), 2.58 (3H, s), 3.20-3.25 (2H, m), 3.25-3.35 (1H, m), 3.49
(1H, dd, J = 12.2, 3.1 Hz), 3.92 (3H, s), 4.38 (1H, s), 6.57 (1H, d, J = 8.0
Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.43 (2H, d, J =
8.3 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.65 (1H, s), 7.94 (2H, d, J = 8.6 Hz) .
FAB+(m/z): 454(M+H).【０６２９】
≪実施例45の化合物≫
淡黄色粉末
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.66-1.84 (2H,
m), 1.86-2.01 (2H, m), 2.74 (3H, s), 3.10 (1H, dd, J = 12.9, 7.6 Hz), 3.16-3.22
(1H, m), 3.28-3.36 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.31 (1H, s), 7.20 (1H, d, J = 8.0
Hz), 7.32 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.43 (2H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.53 (1H, d, J =
7.9 Hz), 7.63-7.65 (1H, m), 7.93 (2H, dd, J = 6.8, 2.4 Hz) 
FAB+(m/z): 453(M+H).【０６３０】
≪実施例46の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.75-1.94 (4H, m),
2.74 (3H, s), 3.04-3.14 (1H, m), 3.27-3.43 (3H, m), 3.91 (3H, s), 4.37-4.46
(1H, m), 6.25-6.36 (1H, m), 7.15-7.21 (1H, m), 7.34 (1H, t, J = 8.0 Hz),
7.43-7.47 (3H, m), 7.57 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.64 (1H, s), 7.91-7.95 (2H, m) .
FAB+(m/z): 436(M+H).【０６３１】
≪実施例47の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.78-1.86 (4H,
m), 2.40 (3H, s), 2.73 (3H, s), 3.07-3.12 (1H, m), 3.26-3.42 (3H, m), 3.91 (3H,
s), 4.37-4.43 (1H, m), 6.27 (1H, d, J =8.0 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.24
(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.33 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.64
(1H, s), 7.82 (2H, dd, J = 6.1, 1.8 Hz) .
FAB+(m/z): 450(M+H).【０６３２】
≪実施例48の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.80-1.88 (4H,
m), 2.71 (3H, s), 3.05-3.13 (1H, m), 3.28-3.42 (3H, m), 3.86 (3H, s), 3.91 (3H,
s), 4.36-4.44 (1H, m), 6.95 (2H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.15-7.20 (1H, m), 7.34
(1H, t, J = 8.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.64 (1H, s), 7.87 (2H, dd, J =
6.7, 1.8 Hz) .
FAB+(m/z): 466(M+H).【０６３３】
≪実施例49の化合物≫ 
黄色粉末
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.78-1.97 (4H, m),
2.74 (3H, s), 3.34 (2H, d, J = 3.6 Hz), 3.38-3.45 (1H, m), 3.91 (3H, s),
4.43-4.46 (1H, m), 6.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz),
7.34 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.63-7.67 (1H, m), 7.69
(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.04 (2H, d, J = 8.0 Hz). 
FAB+(m/z): 504(M+H)【０６３４】
≪実施例50の化合物≫
黄色粉末
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.77-1.97 (4H,
m), 2.72 (3H, s), 3.03-3.10 (1H, m), 3.34 (2H, d, J = 4.3 Hz), 3.38-3.44 (1H,
m), 3.91 (3H, s), 4.38-4.46 (1H, m), 6.34(1H, d, J = 7.9 Hz), 6.89 (1H, tt, J =
8.6, 2.4 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.0, 1.8
Hz), 7.34 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.44-7.48
(2H, m), 7.57 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.62-7.65 (1H, m).
FAB+(m/z): 472(M+H).【０６３５】
≪実施例51の化合物≫ 
無色粉末
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.74-1.96 (4H,
m), 3.05 (1H, t, J = 8.5 Hz), 3.32-3.38(3H, m), 3.91 (3H, s), 4.41-4.46 (1H,
m), 6.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.28-7.34 (2H,
m), 7.41 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.55 (1H, d, J= 7.4 Hz), 7.60-7.63 (1H, m), 7.66
(1H, d, J = 8.6 Hz). 
FAB+(m/z): 407(M+H).【０６３６】
≪実施例52の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.75-1.95 (4H,
m), 3.06-3.16 (1H, m), 3.24-3.28 (1H, m), 3.31-3.44 (2H, m), 3.90 (3H, s),
4.38-4.46 (1H, m), 6.46 (1H, d, J = 8.6 Hz),6.96 (2H, dd, J = 6.7, 2.4 Hz),
6.98-7.09 (4H, m), 7.15-7.19 (1H, m), 7.33 (1H,t, J = 8.0 Hz), 7.54 (1H, d, J =
8.0 Hz), 7.62-7.64 (1H, m), 7.73 (2H, d, J = 9.2 Hz). 
FAB+(m/z): 449(M+H).【０６３７】
≪実施例53の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.78-1.98 (4H,
m), 3.08-3.17 (1H, m), 3.23-3.43 (3H, m), 3.90 (3H, s), 4.44-4.50 (1H, m), 6.57
(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.17-7.21 (1H, m),7.33 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.43 (2H, dd,
J = 6.7, 1.8 Hz), 7.50-7.65 (3H, m), 7.61 (2H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.63-7.66
(1H, m), 7.83 (2H, d, J = 8.4 Hz).
FAB+(m/z): 449(M+H).【０６３８】
≪実施例54の化合物≫
淡黄色粉末
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.52-1.60 (1H,
m), 1.64-1.69 (1H, m), 1.93-2.03 (1H, m), 2.09-2.13 (1H, m), 2.57 (3H, s),
2.85-2.91 (1H, m), 2.93-2.97 (1H, m), 3.08-3.15 (1H, m), 3.19-3.22 (1H, m),
3.94 (3H, s), 4.23-4.29 (1H, m), 6.37 (1H, d, J= 15.3 Hz), 7.09 (1H, t, J = 7.3
Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, td, J = 7.3,
1.2 Hz), 7.70 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.79 (1H, d,
J = 15.3 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 496(M+H).【０６３９】
≪実施例55の化合物≫
淡黄色粉末
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.76-1.92 (4H,
m), 2.57 (3H, s), 3.07-3.12 (1H, m), 3.21 (1H, dd, J = 11.6, 5.5 Hz), 3.30-3.38
(2H, m), 3.91 (3H, s), 4.33-4.41 (1H, m), 6.00 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.12 (1H,
d, J = 15.3 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.41
(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.62-7.63 (1H, m), 7.80 (1H, d,
J = 15.3 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 496(M+H).【０６４０】
≪実施例56の化合物≫
無色油状物
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42-1.52 (1H,
m), 1.53-1.57 (1H, m), 1.73-1.84 (1H, m), 1.96-2.00 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.62
(2H, t, J = 7.3 Hz), 2.79 (1H, td, J =11.6, 2.4 Hz), 2.85-2.89 (1H, m),
3.03-3.06 (1H, m), 3.09-3.12 (1H, m), 3.15-3.23 (2H, m), 3.85 (3H, s),
4.10-4.15 (1H, m), 7.03-7.08 (2H, m), 7.35 (2H, d, J =8.6 Hz), 7.42 (1H, td, J
= 7.3, 1.2 Hz), 7.48 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.77
(2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 498(M+H).【０６４１】
≪実施例57の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.62-1.72 (4H,
m), 2.41 (3H, s), 2.46-2.55 (2H, m), 2.98-3.04 (1H, m), 3.07 (1H, dd, J = 11.6,
5.5 Hz), 3.13-3.17 (2H, m), 3.22-3.26 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.19-4.25 (1H, m),
5.81 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.24-7.28 (1H, m),
7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.57 (1H, brs), 7.77 (2H,
d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 498(M+H).【０６４２】
＜実施例58＞
2-[3-[2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]アセチルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０６４３】
【化１４６】
2006016637.tif 000154
【０６４４】
アルゴン雰囲気下、N-(ピペリジン-3-イル)-2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]アセトアミド
(37.2 mg, 0.106 mmol)、2-ヨード安息香酸メチル(27.8 mg, 0.106 mmol)のトルエン溶液(1 mL)に、トリ(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(4.85mg,
0.00530 mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(9.09 mg, 0.0159 mmol)、炭酸セシウム(48.2 mg,
0.148 mmol)を加え、100度加熱下、8時間攪拌した。冷後、反応液をセライト濾過し、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル
= 2 : 1→1 : 1)で精製し、無色油状物の表題化合物を23.0 mg(45%)得た。【０６４５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.50 (1H, tt, J
= 13.5, 4.3 Hz), 1.60-1.65 (1H, m), 1.91 (1H, qt, J = 13.5, 4.3 Hz), 2.02-2.05
(1H, m), 2.47 (3H, s), 2.84 (1H, td, J= 11.6, 3.1 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 11.6,
2.4 Hz), 3.09-3.16 (2H, m), 3.79 (2H, s), 3.85 (3H, s), 4.13-4.18 (1H, m), 7.05
(1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.6
Hz), 7.44 (1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.74 (1H, brs), 7.77 (1H, dd, J = 7.9, 1.8
Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 484(M+H).【０６４６】
＜実施例59＞
3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０６４７】
工程 59a) 3-(3-アミノピペリジン-1-イル)安息香酸メチル【０６４８】
【化１４７】
2006016637.tif 000155
3-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
(451 mg, 1.35 mmol)のジクロロメタン(2 mL)液に、トリフルオロ酢酸(2 mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、淡黄色油状物の表題化合物を158
mg(50%)得た。【０６４９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.32-1.41
(1H, m), 1.53-1.63 (1H, m), 1.75-1.83 (1H, m), 1.86-1.92 (1H, m), 2.73 (1H, dd,
J = 12.2, 9.1 Hz), 2.78-2.84 (1H, m), 3.01-3.08 (1H, m), 3.47 (1H, td, J =
12.2, 4.3 Hz), 3.62 (1H, dd, J = 12.2, 3.1 Hz), 3.84 (3H, s), 7.20-7.25 (1H,
m), 7.34-7.38 (2H, m), 7.46-7.47 (1H, m).【０６５０】
工程 59b) 3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０６５１】
【化１４８】
2006016637.tif 000156
【０６５２】
3-(3-アミノピペリジン-1-イル)安息香酸メチル(79.0
mg, 0.337 mmol)、2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボアルデヒド(80.1 mg, 0.337 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5
mL)に、酢酸(0.0251 mL, 0.438 mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(97.7 mg, 0.438 mmol)を加えた後、室温で16時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロマトレックスNH-DM2035（商品名、富士シリシア化学株式会社製）,ヘキサン
: 酢酸エチル = 5 : 1→2 : 1)で精製し、無色油状物の表題化合物を59.4 mg(39%)得た。【０６５３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.37-1.46 (1H,
m), 1.65-1.75 (1H, m), 1.82-1.90 (1H, m), 1.94-2.01 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.79
(1H, dd, J = 11.6, 7.9 Hz), 2.86-2.96 (2H, m), 3.43 (1H, td, J = 12.2, 4.3 Hz),
3.60-3.64 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.01 (1H, d, J = 14.7 Hz), 4.04 (1H, d, J =
14.7 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz),7.30 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.38 (2H, d,
J = 8.6 Hz), 7.50 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.60-7.61 (1H, m), 7.83 (2H, d, J
= 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 456(M+H).【０６５４】
＜実施例60＞
2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０６５５】
工程 60a) 2-(3-アミノピペリジン-1-イル)安息香酸メチル【０６５６】
【化１４９】
2006016637.tif 000157
【０６５７】
2-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル(246
mg, 0.736 mmol)を用いて実施例59の工程59aと同様に処理し、褐色油状物の表題化合物を91.6 mg(53%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.32
(1H, m), 1.52-1.62 (1H, m), 1.72-1.79 (1H, m), 1.85-1.91 (1H, m), 2.56 (1H, dd,
J = 11.0, 9.1 Hz), 2.69 (1H, td, J = 11.6, 2.4 Hz), 2.96-3.02 (1H, m), 3.07
(1H, td, J = 11.6, 4.3 Hz), 3.21 (1H, dd, J =11.0, 3.7 Hz), 3.82 (3H, s), 7.01
(1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.45 (1H, td, J = 7.3, 1.8
Hz), 7.58 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz).【０６５８】
工程 60b) 2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０６５９】
【化１５０】
2006016637.tif 000158
【０６６０】
2-(3-アミノピペリジン-1-イル)安息香酸メチル(45.8 mg,
0.195 mmol)を用いて実施例59の工程59bと同様に処理し、無色油状物の表題化合物を22.2 mg(25%)得た。【０６６１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42-1.50 (1H,
m), 1.56-1.76 (2H, m), 1.82-1.92 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.71-2.78 (1H, m), 2.82-2.88
(1H, m), 2.91-2.99 (1H, m), 3.06-3.11 (1H, m), 3.30-3.34 (1H, m), 3.86 (3H, s),
3.98 (2H, brs), 6.99 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (2H,
d, J = 8.6 Hz), 7.40-7.42 (1H, m), 7.71 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.82 (2H, d,
J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 456(M+H).【０６６２】
＜実施例61＞
2-[3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０６６３】
工程 61a) 2-[3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]ベンズアルデヒド【０６６４】
【化１５１】
2006016637.tif 000159
【０６６５】
3-ピペリジルメタノール(2.30 g, 20.0 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(20
mL)に、2-フルオロベンズアルデヒド(3.26 mL, 30.0 mmol)、炭酸カリウム(5.64 g, 40.0 mmol)、及びテトラブチルアンモニウムヨージド(739
mg, 2.00 mmol)を加えた後、130℃加熱下、8時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 5 : 1→1 : 1)で精製し、黄色油状物の表題化合物を1.56 g(36%)得た。【０６６６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.17-1.27 (1H,
m), 1.42 (1H, brs), 1.74-1.90 (3H, m),1.99-2.09 (1H, m), 2.72 (1H, dd, J =
11.6, 9.8 Hz), 2.84-2.90 (1H, m), 3.19-3.24 (1H, m), 3.36-3.40 (1H, m),
3.56-3.67 (2H, m), 7.09 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.6 Hz),
7.48-7.53 (1H, m), 7.80 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 10.29 (1H, s).【０６６７】
工程 61b) 2-[3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０６６８】
【化１５２】
2006016637.tif 000160
【０６６９】
2-[3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]ベンズアルデヒド(1.56
g, 7.11 mmol)を実施例5の工程5dと同様に処理し、淡黄色油状物の表題化合物を1.29 g(73%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.31-1.40 (1H,
m), 1.66-1.80 (2H, m), 1.86-2.01 (2H, m), 2.27 (1H, brs), 2.81 (1H, dd, J =
11.6, 7.3 Hz), 2.84-2.90 (1H, m), 3.05-3.10 (1H, m), 3.26 (1H, dd, J = 11.6,
3.7 Hz), 3.64-3.73 (2H, m), 3.90 (3H, s), 6.99 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.06
(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.40 (1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 7.3, 1.8
Hz).【０６７０】
工程 61c) N-[[1-[2-(メトキシカルボニル)フェニル]ピペリジン-3-イル]メチル]フタルイミド【０６７１】
【化１５３】
2006016637.tif 000161
【０６７２】
2-[3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル(1.29
g, 5.17 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10 mL)に、トリフェニルホスフィン(1.68 g, 6.20 mmol)及びフタルイミド(799
mg, 5.43 mmol)を加えた後、室温で10分間攪拌した。次いで40% アゾジカ
ルボン酸ジエチル-トルエン溶液(3.52 mL, 7.76
mmol)を加えた後、室温で8時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 20 : 1→5 : 1)で精製し、淡黄色油状物の表題化合物を1.85 g(95%)得た。【０６７３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.14-1.24 (1H,
m), 1.67-1.78 (1H, m), 1.80-1.88 (2H, m), 2.21-2.32 (1H, m), 2.59 (1H, dd, J =
11.6, 9.8 Hz), 2.72 (1H, td, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.19-3.26 (2H, m), 3.58 (1H,
dd, J = 14.1, 7.9 Hz), 3.71 (1H, dd, J = 13.4, 6.7 Hz), 3.80 (3H, s), 6.95 (1H,
td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.37 (1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz),
7.64 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.69-7.74 (2H, m), 7.83-7.87 (2H, m).【０６７４】
工程 61d) 2-[3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０６７５】
【化１５４】
2006016637.tif 000162
【０６７６】
N-[[1-[2-(メトキシカルボニル)フェニル]ピペリジン-3-イル]メチル]フタルイミド(495
mg, 1.31 mmol)をメタノール(10 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(190 μL)を加え3時間加熱還流した。反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を濃縮し、橙色油状物の表題化合物を253
mg(78％)得た。【０６７７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.04-1.15 (1H,
m), 1.66-1.90 (4H, m), 2.47 (1H, dd, J= 11.6, 9.2 Hz), 2.65 (2H, d, J = 5.5
Hz), 2.66-2.75 (1H, m), 3.24 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.37 (1H, dt, J = 11.6, 1.8
Hz), 3.89 (3H, s), 6.96 (1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.3 Hz),
7.38 (1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.69 (1H, dd,J = 7.3, 1.8 Hz).【０６７８】
工程 61e) 2-[3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０６７９】
【化１５５】
2006016637.tif 000163
【０６８０】
2-[3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル(78.2
mg, 0.315 mmol)を N, N-ジメチルホルムアミド(3 mL)に溶解し、0℃に冷却、攪拌下、4’-クロロビフェニル-4-カルボン酸(81.1
mg, 0.349 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(54.1 mg,0.353 mmol)、N-メチルモルホリン(90 μL,
0.819 mmol)、3-(3-ジメチルアミノプロピル)-1-エチルカルボジイミド塩酸塩(64.6 mg, 0.337 mmol)を加え、20分攪拌後、室温で12時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を5％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝2:1)により精製し、無色粉末の表題化合物を111
mg(76％)得た。【０６８１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34-1.45 (1H,
m), 1.67-1.90 (3H, m), 2.08-2.23 (1H, m), 2.75 (1H, t, J = 8.6 Hz), 2.86 (1H,
t, J = 10.4 Hz), 3.12-3.20 (1H, m), 3.24(1H, d, J = 10.4 Hz), 3.48-3.60 (2H,
m), 3.84 (3H, s), 6.66-6.80 (1H, m), 7.01 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.10 (1H, d, J =
7.9 Hz), 7.38-7.45 (3H, m), 7.53 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.71 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.88 (2H, d, J =8.6 Hz).
FAB+(m/z): 463(M+H).【０６８２】
＜実施例62＞
3-[3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０６８３】
工程 62a) 3-[3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０６８４】
【化１５６】
2006016637.tif 000164
【０６８５】
3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)ピペリジン(3.50
g, 15.3 mmol)、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(5.51 g, 30.6 mmol)のジクロロメタン溶液(150 mL)に、酢酸銅(II)(5.85
g, 30.6 mmol)及びトリエチルアミン(4.28 mL, 30.6 mmol)を加えた後、室温下、48時間攪拌した。反応液に酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、30分間撹拌後、セライト濾過した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 50 : 1→10 : 1)で精製し、淡黄色油状物を4.81 g得た。得られた油状物(4.81 g)の酢酸-テトラヒドロフラン-水(1:1:1)溶液(50
mL)を、加熱還流下、6時間攪拌した。冷後、溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 10 : 1→1 : 1)で精製し、無色油状物の表題化合物を1.33 g(40%)得た。【０６８６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.16-1.25 (1H,
m), 1.47 (1H, brs), 1.66-1.76 (1H, m),1.80-1.86 (2H, m), 1.88-1.98 (1H, m),
2.62 (1H, dd, J = 11.6, 10.4 Hz), 2.80 (1H, td, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.57-3.67
(3H, m), 3.72-3.76 (1H, m), 3.90 (3H, s), 7.14 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.30
(1H, t, J = 7.9 Hz), 7.48 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.61-7.62(1H, m).【０６８７】
工程 62b) N-[[1-[3-(メトキシカルボニル)フェニル]ピペリジン-3-イル]メチル]フタル
イミド【０６８８】
【化１５７】
2006016637.tif 000165
【０６８９】
3-[3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル(1.33
g, 5.33 mmol)を用いて実施例61の工程61cと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を1.91 g(95%)得た。【０６９０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20-1.30 (1H,
m), 1.61-1.72 (1H, m), 1.80-1.89 (2H, m), 2.16-2.27 (1H, m), 2.67 (1H, dd, J =
12.2, 9.8 Hz), 2.81 (1H, td, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.51-3.58 (2H, m), 3.67 (1H,
dd, J = 14.1, 7.3 Hz), 3.71 (1H, dd, J = 14.1, 7.3 Hz), 3.89 (3H, s), 7.09 (1H,
dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.29 (1H, t, J = 8.6Hz), 7.48 (1H, d, J = 7.9 Hz),
7.58-7.59 (1H, m), 7.72-7.74 (2H, m), 7.86-7.88 (2H, m).【０６９１】
工程 62c) 3-[3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０６９２】
【化１５８】
2006016637.tif 000166
【０６９３】
N-[[1-[3-(メトキシカルボニル)フェニル]ピペリジン-3-イル]メチル]フタルイミド(533
mg, 1.41 mmol)を用いて実施例61の工程61dと同様に合成し、無色油状物の表題化合物を237 mg(68％)得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.05-1.17 (1H,
m), 1.63-1.93(4H, m), 2.49(1H, dd, J = 12.2, 10.4 Hz), 2.68(2H, d, J = 6.7 Hz),
2.75(1H, td, J = 11.6, 3.1 Hz), 3.64(1H, d, J = 12.2 Hz), 3.72(1H, dd, J =
11.6, 1.8 Hz), 3.90(3H, s), 7.14(1H, dd, J =7.9, 1.8 Hz), 7.29(1H, t, J = 7.9
Hz), 7.47(1H, dd, J = 6.1, 1.8 Hz), 7.58-7.63(1H, m).
FAB+(m/z) : 249(M+H).【０６９４】
工程 62d) 3-[3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０６９５】
【化１５９】
2006016637.tif 000167
【０６９６】
3-[3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル(76.2
mg, 0.307 mmol)、4’-クロロビフェニル-4-カルボン酸（77.2 mg, 0.332 mmol）を用いて実施例61の工程61eと同様に処理し、淡黄色粉末の表題化合物を117
mg(82％)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24-1.35 (1H,
m), 1.66-1.78 (1H, m), 1.82-1.97 (2H, m), 2.00-2.13 (1H, m), 2.69(1H, t, J =
12.2 Hz), 2.85 (1H, t, J = 12.2 Hz), 3.50(2H, t, J = 6.1 Hz), 3.58 (1H, d, J =
12.2 Hz), 3.65 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.89(3H, s), 6.25-6.40 (1H, m), 7.12 (1H,
d, J = 8.6 Hz), 7.30 (1H, t, J = 8.6 Hz),7.43 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, d,
J = 6.1 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.61 (1H, s), 7.63 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 463(M+H).【０６９７】
＜実施例63〜66＞
実施例61、又は実施例62と同様の方法により、表７の化合物を得た。【０６９８】
【表７】
2006016637.tif 000168
【０６９９】
≪実施例63の化合物≫
無色固体
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30-1.45 (1H,
m), 1.70-1.95 (3H, m), 2.05-2.19 (1H, m), 2.68-2.76 (1H, m), 2.80-2.88 (1H, m),
3.12-3.25 (2H, m), 3.38-3.56 (2H, m), 3.84 (3H, s), 6.62 (1H, brs), 6.95 (2H,
d, J = 8.6 Hz), 6.97-7.12 (6H, m), 7.41 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.69 (1H, d, J =
7.3 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 463(M+H).【０７００】
≪実施例64の化合物≫
黄色アモルファス
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26-1.37 (1H,
m), 1.74-1.94 (3H, m), 2.13-2.25 (1H, m), 2.67 (1H, t, J = 8.6 Hz), 2.81 (1H,
t, J = 8.6 Hz), 3.18-3.25 (1H, m), 3.30 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.52 (2H, t, J =
6.8 Hz), 4.11 (3H, s), 6.97 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.40
(1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.49 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.55 (1H, td, J =
7.9, 1.2 Hz), 7.67 (1H, brs), 7.73 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.97 (1H, d, J =
7.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 7.9 Hz).
FAB+(m/z)： 410(M+H).【０７０１】
≪実施例65の化合物≫
無色アモルファス
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26-1.30 (1H,
m), 1.65-1.78 (1H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.67 (1H, t, J =
9.8 Hz), 2.84 (1H, t, J = 11.6 Hz), 3.64(2H, t, J = 6.7 Hz), 3.54-3.67 (2H, m),
3.89 (3H, s), 6.15-6.25 (1H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.95-7.15 (5H, m),
7.29 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.60 (1H, s), 7.75 (2H, d,
J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z)： 463(M+H).【０７０２】
≪実施例66の化合物≫
無色アモルファス
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27-1.37 (1H,
m), 1.67-1.78 (1H, m), 1.83-1.92 (1H, m), 1.93-2.00 (1H, m), 2.05-2.18 (1H, m),
2.69 (1H, t, J = 11.0 Hz), 2.83 (1H, t, J = 11.0 Hz), 3.45-3.63 (2H, m), 3.59
(1H, d, J = 12.2 Hz), 3.68 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.88 (3H, s), 7.13 (1H, d, J =
6.1 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.46-7.64 (5H, m), 7.99 (1H, d, J = 7.3 Hz),
8.08 (1H, d, J = 7.3 Hz).
FAB+(m/z): 410(M+H).【０７０３】
＜実施例67＞
2-[3-[N-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)メチル]カルバモイル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０７０４】
工程 67a) 1-[2-(メトキシカルボニル)フェニル]ニペコチン酸ベンジル【０７０５】
【化１６０】
2006016637.tif 000169
【０７０６】
ニペコチン酸ベンジル（5.90 g, 26.9 mmol）、2-フルオロ安息香酸メチル（3.70
mL, 29.0 mmol）を用いて実施例1の工程1cと同様に処理し、無色油状物の表題化合物を1.64 g(17％)得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.54-1.65 (1H,
m), 1.67-1.87 (2H, m), 2.07-2.16 (1H, m), 2.73 (1H, td, J = 11.6, 3.1 Hz),
2.80-2.94 (2H, m), 3.25 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.52 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.84
(3H, s), 5.12 (2H, s), 6.98 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.3 Hz),
7.29-7.42 (5H, m), 7.70 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz).【０７０７】
工程 67b) 1-[2-(メトキシカルボニル)フェニル]ニペコチン酸【０７０８】
【化１６１】
2006016637.tif 000170
【０７０９】
1-[2-(メトキシカルボニル)フェニル]ニペコチン酸ベンジル（1.64
g, 4.64 mmol）をメタノール（40 mL）に溶解させ、アルゴン雰囲気下、10％パラジウム活性炭（169 mg）、1,4-シクロヘキサジエン（0.65
mL, 6.98 mmol）を加え室温で8時間撹拌した。反応液
を濾過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝5:1
→ 1:2)により精製し、黄色油状物の表題化合物を510 mg(42％)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.40-1.63
(2H, m), 1.70-1.74 (1H, m), 1.90-2.00 (1H, m), 2.48-2.60 (2H, m), 2.65-2.73
(1H, m), 2.77 (1H, t, J = 11.6 Hz), 3.11 (1H,d, J = 11.6 Hz), 3.79 (3H, s),
7.00 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.43 (1H, td, J = 7.3, 1.8
Hz), 7.55 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 12.27 (1H, brs).【０７１０】
工程 67c) 
2-[3-[N-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)メチル]カルバモイル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０７１１】
【化１６２】
2006016637.tif 000171
【０７１２】
1-[2-(メトキシカルボニル)フェニル]ニペコチン酸(77.5
mg, 0.294 mmol)、(4’-クロロビフェニル-4-イル)メチルアミン塩酸塩（72.2 mg, 0.284 mmol）を用いて実施例3の工程3aと同様に処理し、無色アモルファスの表題化合物を114
mg(87％)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.57-1.77 (2H,
m), 1.85-2.13 (2H, m), 2.67 (1H, t, J = 11.6 Hz), 2.75-2.81 (1H, m), 3.08-3.20
(2H, m), 3.36 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.74 (3H, s), 4.48 (1H, dd, J = 15.3, 5.5
Hz), 4.56 (1H, dd, J = 15.3, 5.5 Hz), 7.05-7.15 (2H, m), 7.30-7.50 (9H, m),
7.79 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.71 (1H, brs).
FAB+(m/z): 463(M+H).【０７１３】
＜実施例68＞
3-[3-[N-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)メチル]カルバモイル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０７１４】
工程 68a) 1-[3-(メトキシカルボニル)フェニル]ニペコチン酸ベンジル【０７１５】
【化１６３】
2006016637.tif 000172
【０７１６】
ニペコチン酸ベンジル(4.39 g, 20.0 mmol), 3-メトキシカルボニルフェニルホウ酸(7.20
g, 40.0 mmol) を用いて実施例2と同様に処理し、無色油状物の表題化合物を2.34 g（33％）得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.55-1.79 (2H,
m), 1.80-1.87 (1H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.71-2.77 (1H, m), 2.86-2.94 (1H, m),
3.14 (1H, t, J = 11.0 Hz), 3.48-3.52 (1H, m), 3.74 (1H, dd, J = 12.3, 3.7 Hz),
3.90 (3H, s), 5.16 (2H, s), 7.11 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.26-7.37 (6H, m),
7.50 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.58-7.62 (1H, m).【０７１７】
工程 68b) 1-[3-(メトキシカルボニル)フェニル]ニペコチン酸【０７１８】
【化１６４】
2006016637.tif 000173
【０７１９】
アルゴン雰囲気下、1-[3-(メトキシカルボニル)フェニル]ニペコチン酸ベンジル(2.34
g, 6.60 mmol)のメタノール(50 mL)溶液に10％ パラジウム活性炭(234 mg)、ギ酸アンモニウム(1.66 g, 26.4 mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮後、残渣に5％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することで淡赤褐色粉末の表題化合物を1.57
g (90%)得た。【０７２０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.54-1.62
(2H, m), 1.69-1.75 (1H, m), 1.86-1.96 (1H, m), 2.51-2.60 (1H, m), 2.81-2.90
(1H, m), 3.01 (1H, dd, J = 12.2, 9.2 Hz), 3.47 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.66 (1H,
dd, J = 12.8, 3.7 Hz), 3.84 (3H, s) 7.21-7.25 (1H, m), 7.34-7.38 (2H, m),
7.45-7.47 (1H, m), 12.39 (1H, brs).
EI+(m/z): 263 (M+).【０７２１】
工程 68c) 3-[3-[N-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)メチル]カルバモイル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０７２２】
【化１６５】
2006016637.tif 000174
【０７２３】
1-[3-(メトキシカルボニル)フェニル]ニペコチン酸(108
mg, 0.410 mmol)、(4’-クロロビフェニル-4-イル)メチルアミン塩酸塩（95.0 mg, 0.374 mmol）を用いて実施例3の工程3aと同様に合成し、無色結晶の表題化合物を120
mg(69％)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.68-1.78 (1H,
m), 1.82-1.96 (3H, m), 2.59-2.65 (1H, m), 3.08-3.15 (1H, m), 3.26-3.35 (2H, m),
3.48 (1H, dd, J = 12.2, 3.6 Hz), 3.89 (3H, s), 4.48-4.55(2H, m), 6.73-6.81 (1H,
m), 7.12 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.34 (2H, d, J =
7.9 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47-7.54 (4H, m), 7.55 (1H, d, J = 7.3 Hz),
7.62 (1H, s).
FAB+(m/z): 463(M+H).【０７２４】
＜実施例69＞
工程 69a) 1-(tert-ブトキシカルボニル)-N-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]ピペリジン-3-カルボキサミド【０７２５】
【化１６６】
2006016637.tif 000175
【０７２６】
5-アミノ-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール
(197 mg, 0.877 mmol)、1-(tert-ブトキシカルボニル)ニペコチン酸(205 mg, 0.877 mmolを用いて実施例3の工程3aと同様に処理し、黄色粉末の表題化合物を115
mg(30%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.45 (9H, s),
1.53-1.61 (2H, m), 1.66-1.76 (1H, m), 1.84-1.92 (1H, m), 2.21-2.33 (1H, m),
2.50 (3H, s), 2.66-2.71 (1H, m), 3.35-3.44 (1H, m), 3.45-3.55 (1H, m),
3.60-3.63 (1H, m), 3.83-3.97 (1H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.82 (2H, d, J
= 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 436(M+H).【０７２７】
工程 69b) N-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]ピペリジン-3-カルボキサミド
【化１６７】
2006016637.tif 000176
【０７２８】
1-(tert-ブトキシカルボニル)-N-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]ピペリジン-3-カルボキサミド(115
mg, 0.264 mmol) を用いて実施例1の工程1bと同様に処理し、黄色粉末の表題化合物を72.3 mg(81%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.36-1.46
(1H, m), 1.56-1.66 (2H, m), 1.83-1.90 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.53-2.59 (1H, m),
2.64-2.74 (2H, m), 2.84 (1H, td, J = 12.2, 3.1 Hz), 3.00 (1H, d, J = 11.0 Hz),
7.50(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.84(2H, d, J = 8.6 Hz), 10.92(1H, brs).【０７２９】
工程 69c) 3-[3-[N-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルバモイル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０７３０】
【化１６８】
2006016637.tif 000177
N-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]ピペリジン-3-カルボキサミド(36.0
mg, 0.107 mmol)、 3-メトキシカルボニルフェニルホウ酸(38.5 mg, 0.214 mmol) を用いて実施例4と同様に処理し淡黄色粉末の表題化合物を21.3
mg(42%)得た。【０７３１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.80-1.91 (2H,
m), 1.93-2.01 (2H, m), 2.16-2.21 (1H, m), 2.23 (3H, s), 2.92-2.98 (2H, m), 3.15
(1H, dd, J = 12.2, 3.1 Hz), 3.64 (1H, td, J = 11.0, 3.7 Hz), 3.77-3.81 (1H, m),
3.93 (3H, s), 7.33 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.44
(1H, t, J = 7.9 Hz), 7.73 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.79-7.80 (1H, m), 7.82 (2H, d, J
= 8.6 Hz), 10.24 (1H, brs).
FAB+(m/z): 470(M+H).【０７３２】
＜実施例70〜75＞
実施例67、又は実施例68、又は実施例69と同様の方法により、表８の化合物を得た。【０７３３】
【表８】
2006016637.tif 000178
【０７３４】
≪実施例70の化合物≫
無色油状物
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.55-1.75 (2H,
m), 1.94-2.10 (2H, m), 2.67 (1H, t, J = 11.6 Hz), 2.73-2.78 (1H, m), 3.06-3.18
(2H, m), 3.33 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.77 (3H, s), 4.40 (1H, dd, J = 14.7, 5.5
Hz), 4.49 (1H, dd, J = 14.7, 5.5 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.88-6.95 (2H,
m), 6.96-7.03 (2H, m), 7.06-7.14 (2H, m), 7.22 (2H, d, J = 6.7 Hz), 7.47 (1H,
td, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 7.9,
1.8 Hz), 8.63(1H, brs).
FAB+(m/z): 463(M+H).【０７３５】
≪実施例71の化合物≫
無色油状物
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.63-1.78 (2H,
m), 2.08-2.22 (2H, m), 2.66 (1H, t, J = 11.0 Hz), 2.83-2.88 (1H, m), 3.10 -3.22
(2H, m), 3.44 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.71 (3H, s), 4.90 (1H, dd, J = 16.5, 6.1
Hz), 4.95 (1H, dd, J = 16.5, 6.1 Hz),7.10 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.15 (1H, d, J =
7.9 Hz), 7.32 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz),7.42 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.49
(1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.75-7.80 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.42
(1H, brs).
FAB+(m/z): 410(M+H).【０７３６】
≪実施例72の化合物≫
黄色油状物
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.67-1.74 (1H,
m), 1.78-1.83 (1H, m), 1.99-2.06 (1H, m), 2.09 (3H, s), 2.21-2.27 (1H, m),
2.66-2.72 (1H, m), 2.97-3.00 (1H, m), 3.21-3.28 (2H, m), 3.56-3.59 (1H, m),
3.79 (3H, s), 7.14-7.18 (2H, m), 7.35 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.54 (1H, dd, J =
7.9, 1.2 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 10.37
(1H, brs).
FAB+(m/z): 470(M+H).【０７３７】
≪実施例73の化合物≫
無色油状物
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.68-1.78 (1H,
m), 1.81-1.94 (3H, m), 2.56-2.64 (1H, m), 3.06-3.14 (1H, m), 3.26-3.34 (2H, m),
3.47 (1H, dd, J = 12.2, 3.1 Hz), 3.90 (3H, s), 4.38-4.50 (2H, m), 6.66-6.72
(1H, m), 6.89-6.98 (4H, m), 6.99-7.05 (2H,m), 7.09-7.14 (1H, m), 7.23 (2H, d, J
= 8.6 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.56(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.60-7.62 (1H,
m).
FAB+(m/z): 463(M+H).【０７３８】
≪実施例74の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.70-1.84 (1H,
m), 1.85-2.03 (3H, m), 2.66-2.78 (1H, m), 3.17-3.30 (2H, m), 3.38-3.48 (2H, m),
3.89 (3H, s), 4.91 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.20-7.27 (2H, m), 7.29-7.35 (1H, m),
7.38 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.47 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.50-7.62 (2H,
m), 7.68(1H, s), 7.86 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.93 (1H, d, J = 7.9 Hz).
FAB+(m/z): 410(M+H).【０７３９】
≪実施例75の化合物≫
無色アモルファス
1H NMR (CDCl3-d, 400 MHz) δ 1.77-2.02
(3H, m), 2.04-2.13 (1H, m), 2.73-2.80 (1H, m), 3.12-3.20 (1H, m), 3.30-3.43
(2H, m), 3.56 (1H, d, J = 12.8, 5.5 Hz), 3.92
(3H, s), 6.90-6.96 (4H, m), 6.97-7.02
(2H, m), 7.24-7.27 (2H, m), 7.39 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.6 Hz),
7.65 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.73 (1H, s), 8.90 (1H, s).
FAB+(m/z): 449(M+H).【０７４０】
＜実施例76＞
3-[3-[(ベンゾチアゾール-2-イル)オキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０７４１】
工程 76a) 1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[(ベンゾチアゾール-2-イル)オキシメチル]
ピペリジン【０７４２】
【化１６９】
2006016637.tif 000179
【０７４３】
1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イルメタノール(300
mg, 1.39 mmol)のN, N-ジメチルホルムアミド溶液(5 mL)に、氷冷下、60% 水素化ナトリウム 油性(83.6 mg, 2.09 mmol)を加えた後、氷冷で10分間、更に室温で10分間攪拌した。次いで2-クロロベンゾチアゾール(0.344
mL, 2.78 mmol)及びヨウ化ナトリウム(208 mg, 1.39 mmol)を加えた後、室温下、5時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 20 : 1→5 : 1)で精製し、無色粉末の表題化合物を460 mg(95%)得た。【０７４４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25-1.45
(11H, m), 1.56-1.67 (1H, m), 1.75-1.85 (1H, m), 1.93-2.06 (1H, m), 2.59-3.11
(2H, m), 3.53-4.07 (2H, m), 4.38-4.48 (2H, m), 7.28 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz),
7.40 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.88 (1H, dd, J =
7.9, 1.2 Hz).【０７４５】
工程 76b) 3-[(ベンゾチアゾール-2-イル)オキシメチル]ピペリジン【０７４６】
【化１７０】
2006016637.tif 000180
【０７４７】
1-tert-ブトキシカルボニル-3-[(ベンゾチアゾール-2-イル)オキシメチル]ピペリジン(460
mg, 1.32 mmol)のジクロロメタン溶液(2 mL)に、トリフルオロ酢酸(2 mL)を加えた後、室温下、3時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣に水を加えた後、1
mol/L 水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした。酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、無色油状物の表題化合物を297mg(91%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.30
(1H, m), 1.38-1.49 (1H, m), 1.61-1.66 (1H, m), 1.77-1.82 (1H, m), 1.99-2.09
(1H, m), 2.45 (1H, dd, J = 11.6, 10.4 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 11.6, 3.1 Hz),
2.90-2.95 (1H, m), 3.07 (1H, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 4.40 (1H, dd, J = 10.4, 7.3
Hz), 4.44 (1H, dd, J = 10.4, 5.5 Hz), 7.27 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.40 (1H, t, J =
7.3 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.88 (1H, d, J = 7.9 Hz).【０７４８】
3-[3-[(ベンゾチアゾール-2-イル)オキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０７４９】
【化１７１】
2006016637.tif 000181
【０７５０】
3-[(ベンゾチアゾール-2-イル)オキシメチル]ピペリジン（(58.0
mg, 0.234 mmol)、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(84.2 mg, 0.468 mmol) を用いて実施例2と同様に処理し、無色油状物の表題化合物を
17.6 mg(20%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32-1.42 (1H,
m), 1.71-1.80 (1H, m), 1.85-1.96 (2H, m), 2.29-2.40 (1H, m), 2.75-2.80 (1H, m),
2.83-2.90 (1H, m), 3.58-3.63 (1H, m), 3.75-3.79 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.50
(1H, dd, J = 10.4, 7.9 Hz), 4.57 (1H, dd, J = 10.4, 5.5 Hz), 7.14-7.16 (1H, m),
7.23 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.37 (1H, td, J =
8.6, 1.2 Hz), 7.50 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.62 (1H, brs), 7.65 (1H, d, J = 7.9
Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 383(M+H).【０７５１】
＜実施例77＞
3-[3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)メトキシ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０７５２】
工程 77a) 1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)メトキシ]ピペリジン【０７５３】
【化１７２】
2006016637.tif 000182
【０７５４】
1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ヒドロキシピペリジン(403
mg, 2.00 mmol)、4’-クロロ-4-クロロメチルビフェニル (474 mg, 2.00 mmol)を用いて、を用いて実施例6の工程6aと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を672
mg(84%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41-1.50 (10H,
m), 1.54-1.63 (1H, m), 1.73-1.84 (1H,m), 1.93-2.02 (1H, m), 3.04-3.26 (2H, m),
3.40-3.49 (1H, m), 3.59 (1H, td, J = 13.4, 4.9 Hz), 3.68-4.01 (1H, m),
4.55-4.58 (1H, m), 4.66-4.69 (1H, m), 7.39-7.43 (4H, m), 7.49-7.53 (4H, m).
FAB+(m/z): 402(M+H).【０７５５】
工程 77b) 3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)メトキシ]ピペリジン【０７５６】
【化１７３】
2006016637.tif 000183
【０７５７】
1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)メトキシ]ピペリジン(672
mg, 1.67 mmol) を用いて実施例76の工程76bと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を441 mg(87%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.38
(2H, m), 1.57-1.66 (1H, m), 1.93-2.02 (1H, m), 2.34-2.42 (2H, m), 2.71 (1H, td,
J = 11.6, 3.1 Hz), 3.05 (1H, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.27-3.33 (1H, m), 4.55
(2H, s), 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.6 Hz).【０７５８】
工程 77c) 3-[3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)メトキシ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０７５９】
【化１７４】
2006016637.tif 000184
【０７６０】
3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)メトキシ]ピペリジン(220
mg, 0.729 mmol、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(263 mg, 1.46 mmol) を用いて実施例2と同様に処理し、無色油状物の表題化合物を107
mg(34%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48-1.58 (1H,
m), 1.62-1.74 (1H, m), 1.88-1.95 (1H, m), 2.09-2.17 (1H, m), 2.84-2.92 (2H, m),
3.50 (1H, td, J = 11.6, 3.6 Hz), 3.61-3.69 (1H, m), 3.72-3.76 (1H, m), 3.90
(3H, s), 4.65 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.69 (1H, d, J = 12.2 Hz), 7.11 (1H, brs),
7.30 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.48-7.52 (3H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.61 (1H, brs).
FAB+(m/z): 436(M+H).【０７６１】
＜実施例78＞
3-[3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)メトキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０７６２】
工程 78a) 1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)メトキシメチル]ピペリジン【０７６３】
【化１７５】
2006016637.tif 000185
1-(tert-ブトキシカルボニル)-ピペリジン-3-イルメタノール(431
mg, 2.00 mmol)、4’-クロロ-4-クロロメチルビフェニル(474 mg, 2.00 mmol)を用いて実施例5の工程5aと同様に処理し、無色油状物の表題化合物を711
mg(86%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20-1.30 (1H,
m), 1.42-1.50 (10H, m), 1.62-1.67 (1H,m), 1.78-1.90 (2H, m), 2.60-2.73 (1H, m),
2.78-2.85 (1H, m), 3.33-3.40 (2H, m),3.89 (1H, td, J = 13.5, 3.7 Hz), 3.97-4.08
(1H, m), 4.53(2H, s), 7.39-7.42 (4H,
m), 7.49-7.54 (4H, m).
FAB+(m/z): 416(M+H).【０７６４】
工程 78b) 3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)メトキシメチル]ピペリジン【０７６５】
【化１７６】
2006016637.tif 000186
【０７６６】
1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)メトキシメチル]ピペリジン(711
mg, 1.71 mmol) を用いて実施例76の工程76bと同様に処理し、無色油状物の表題化合物を474 mg(88%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.01-1.11(1H,
m), 1.27-1.38 (1H, m), 1.49-1.55 (1H,m), 1.64-1.74 (2H, m), 2.20 (1H, dd, J =
11.6, 9.8 Hz), 2.38 (1H, td, J = 11.6,3.1 Hz), 2.81 (1H, td, J = 12.2, 3.7 Hz),
2.94-2.99 (1H, m), 3.27 (2H, d, J = 6.7 Hz), 4.48 (2H, s), 7.40 (2H, d, J = 8.6
Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.6
Hz).【０７６７】
工程 78c) 3-[3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)メトキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０７６８】
【化１７７】
2006016637.tif 000187
【０７６９】
3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)メトキシメチル]ピペリジン(237
mg, 0.750 mmol)、 3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(270 mg, 1.50 mmol) を用いて実施例2と同様に処理し、無色油状物の表題化合物を168
mg(50%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.18-1.28 (1H,
m), 1.64-1.75 (1H, m), 1.77-1.87 (2H, m), 2.03-2.14 (1H, m), 2.65 (1H, dd, J =
12.2, 9.8 Hz), 2.77-2.84 (1H, m), 3.41-3.48 (2H, m), 3.59 (1H, td, J = 11.6,
3.7 Hz), 3.74 (1H, dd, J = 12.2, 3.7 Hz), 3.89 (3H, s), 4.55 (1H, d, J =12.2
Hz), 4.57 (1H, d, J = 12.2 Hz), 7.13 (1H, dd,J = 7.9, 2.4 Hz), 7.29 (1H, t, J =
7.9 Hz), 7.39-7.43 (4H, m), 7.47 (1H, d, J =7.9 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.61 (1H, brs).
FAB+(m/z): 450(M+H).【０７７０】
＜実施例79＞
3-[3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)オキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)オキシメチル]ピペリジン
【化１７８】
2006016637.tif 000188
1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イルメタノール(323
mg, 1.50 mmol)、4’-クロロ-4-ヒドロキシビフェニル(307 mg, 1.50 mmol)のテトラヒドロフラン懸濁液(15 mL)に、トリフェニルホスフィン(608
mg, 2.25 mmol)を加えた後、室温で10分間撹拌した。これに40％ ジエチルアゾジカルボキシレート-トルエン溶液(1.36 mL, 3.00
mmol)を加えた後、室温で16時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 50 : 1→10 : 1)で精製し、無色粉末状の表題化合物を401 mg(67%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34-1.53 (11H,
m), 1.67-1.74 (1H, m), 1.86-1.95 (1H,
m), 1.98-2.08 (1H, m), 2.62-3.02 (2H,
m), 3.80-4.25 (4H, m), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.44-7.48 (4H, m).
FAB+(m/z): 401(M+H).【０７７１】
3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)オキシメチル]ピペリジン【０７７２】
【化１７９】
2006016637.tif 000189
【０７７３】
1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)オキシメチル]ピペリジン(401
mg, 0.998 mmol) を用いて実施例76の工程76bと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を250 mg(83%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.14-1.24
(1H, m), 1.31-1.42 (1H, m), 1.55-1.60 (1H, m), 1.78-1.89 (2H, m), 2.32 (1H, dd,
J = 11.6, 9.2 Hz), 2.44 (1H, td, J = 11.6, 3.1 Hz), 2.83 (1H, td, J = 12.2, 3.1
Hz), 3.02 (1H, dd, J = 11.6, 3.1 Hz), 3.85 (2H, d, J = 6.7 Hz), 7.01 (2H, d, J
= 8.6 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (2H, d, J =
8.6 Hz).【０７７４】
3-[3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)オキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０７７５】
【化１８０】
2006016637.tif 000190
【０７７６】
3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)オキシメチル]ピペリジン(125
mg, 0.414 mmol)、 3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(149 mg, 0.828 mmol) を用いて実施例2と同様に処理し、無色粉末状の表題化合物を105
mg(58%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32-1.42 (1H,
m), 1.71-1.81 (1H, m), 1.84-1.96 (2H, m), 2.23-2.33 (1H, m), 2.74-2.80 (1H, m),
2.84-2.90 (1H, m), 3.62 (1H, td, J = 12.2, 3.7 Hz), 3.80 (1H, dd, J = 12.2, 3.7
Hz), 3.91 (3H, s), 3.92-4.00 (2H, m), 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.15 (1H, d, J
= 7.9 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46-7.50 (5H,
m), 7.63 (1H, brs).
FAB+(m/z): 436(M+H).【０７７７】
＜実施例80＞
3-[3-[(4-フェニルチアゾール-2-イル)チオメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０７７８】
工程 80a) 1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[(4-フェニルチアゾール-2-イル)チオメチル]ピペリジン【０７７９】
【化１８１】
2006016637.tif 000191
【０７８０】
1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ヨードメチルピペリジン(500
mg, 1.54 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(5 mL)に、2-メルカプト-4-フェニルチアゾール(304 mg, 1.54mmol)及び炭酸カリウム(261
mg, 1.85 mmol)を加えた後、室温で30分間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 40 : 1→10 : 1)で精製し、無色油状物の表題化合物を598 mg(99%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.31-1.38 (1H,
m), 1.41-1.49 (10H, m), 1.65-1.72 (1H,m), 1.92-2.01 (2H, m), 2.67-3.00 (2H, m),
3.19-3.28 (2H, m), 3.77-3.85 (1H, m),3.91-4.08 (1H, m), 7.30-7.35 (2H, m),
7.39-7.43 (2H, m), 7.87-7.89 (2H, m).
FAB+(m/z): 391(M+H).【０７８１】
工程 80b) 3-[(4-フェニルチアゾール-2-イル)チオメチル]ピペリジン【０７８２】
【化１８２】
2006016637.tif 000192
【０７８３】
1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[(4-フェニルチアゾール-2-イル)チオメチル]ピペリジン(598
mg, 1.53 mmol) を用いて実施例76の工程76bと同様に処理し、淡黄色油状物の表題化合物を420 mg(92%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.15-1.24
(1H, m), 1.28-1.38 (10H, m), 1.54-1.61 (1H, m), 1.73-1.83 (1H, m), 1.84-1.91
(1H, m), 2.30 (1H, dd, J = 11.6, 9.8 Hz), 2.42 (1H, td, J = 11.6, 3.1 Hz), 2.81
(1H, td, J = 12.2, 3.7 Hz), 3.00-3.03 (1H, m), 3.17 (1H, dd, J = 13.4, 6.7 Hz),
3.21 (1H, dd, J = 13.4, 6.7 Hz), 7.35 (1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.43-7.46 (2H,
m), 7.91-7.94 (2H, m), 8.02 (1H, m).【０７８４】
工程 80c) 3-[3-[(4-フェニルチアゾール-2-イル)チオメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０７８５】
【化１８３】
2006016637.tif 000193
【０７８６】
3-[(2-フェニルチアゾール-4-イル)チオメチル]ピペリジン(210
mg, 0.707 mmol)、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(254 mg, 1.41 mmol) を用いて実施例2と同様に処理し、無色油状物の表題化合物を159
mg(53%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29-1.39 (1H,
m), 1.65-1.76 (1H, m), 1.80-1.88 (1H, m), 2.00-2.06 (1H, m), 2.14-2.25 (1H, m),
2.73 (1H, dd, J = 12.2, 9.8 Hz), 2.85 (1H, td, J = 11.6, 3.7 Hz), 3.30 (1H, dd,
J = 13.4, 7.3 Hz), 3.34 (1H, dd, J = 13.4, 6.1 Hz), 3.57 (1H, td, J = 12.2, 3.7
Hz), 3.75-3.79 (1H, m), 3.89 (3H, s), 7.12 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.25-7.29
(1H, m), 7.31-7.35 (2H, m), 7.39-7.43 (2H, m), 7.47-7.49 (1H, m), 7.59-7.60
(1H, m), 7.86-7.89 (2H, m).
FAB+(m/z): 425(M+H).【０７８７】
＜実施例81＞
3-[3-[[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メトキシ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０７８８】
工程 81a) 1-トリフルオロアセチル-3-[[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メトキシ]
ピペリジン【０７８９】
【化１８４】
2006016637.tif 000194
【０７９０】
1-トリフルオロアセチル-3-ヒドロキシピペリジン(394 mg,
2.00 mmol)、4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルクロリド(473 mg, 2.00 mmol) を用いて実施例6の工程 6aと同様に処理し、無色油状物の表題化合物を434
mg(55%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47-1.61 (1H,
m), 1.64-1.79 (1H, m), 1.84-2.06 (2H, m), 3.22-3.31 (1H, m), 3.43-3.50 (1H, m),
3.52-3.62 (2H, m), 3.82-3.95 (1H, m), 4.46-4.63 (2H, m), 6.92-7.05 (5H, m),
7.26-7.29 (3H, m).
FAB+(m/z): 397(M+H).【０７９１】
工程 81b) 3-[[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メトキシ]ピペリジン【０７９２】
【化１８５】
2006016637.tif 000195
【０７９３】
1-トリフルオロアセチル-3-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルオキシ]ピペリジン(434
mg, 1.09 mmol)のメタノール溶液(4 mL)に1 mol/L水酸化カリウム水溶液(2 mL)を加え、2時間加熱還流した。冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、無色油状物の表題化合物を314
mg(95%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.36
(2H, m), 1.56-1.64 (1H, m), 1.92-1.99 (1H, m), 2.32-2.42 (2H, m), 2.69-2.73
(1H, m), 3.01-3.04 (1H, m), 3.24-3.31 (1H, m), 4.47 (2H, s), 6.95 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.05 (2H, dd, J = 9.2, 4.3 Hz), 7.22 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.32 (2H, d,
J = 8.6 Hz).【０７９４】
工程 81c) 3-[3-[[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メトキシ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０７９５】
【化１８６】
2006016637.tif 000196
3-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルオキシ]ピペリジン(157 mg,
0.521 mmol) 、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(187 mg, 1.04 mmol) を用いて実施例2と同様に処理し、無色油状物の表題化合物を94.8
mg(42%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46-1.55 (1H,
m), 1.59-1.75 (1H, m), 1.87-1.94 (1H, m), 2.07-2.15 (1H, m), 2.81-2.90 (2H, m),
3.50 (1H, td, J = 12.2, 4.3 Hz), 3.57-3.66 (1H, m), 3.70-3.74 (1H, m), 3.90
(3H, s), 4.57 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.61 (1H, d, J = 11.6 Hz), 6.93-7.05 (6H,
m), 7.09-7.11 (1H, m), 7.28-7.34 (3H, m), 7.49 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.60 (1H,
brs).
FAB+(m/z): 436(M+H).【０７９６】
＜実施例82＞
3-[3-[[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メトキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０７９７】
工程82a) 1-トリフルオロアセチル-3-[[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メトキシメチル]ピペリジン【０７９８】
【化１８７】
2006016637.tif 000197
【０７９９】
1-トリフルオロアセチルピペリジン-3-イルメタノール(422
mg, 2.00 mmol) 4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルクロリド(473 mg, 2.00 mmol) を用いて実施例5の工程5aと同様に処理し、無色油状物の表題化合物を110
mg(13%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.37
(1H, m), 1.38-1.50 (1H, m), 1.69-1.78 (2H, m), 1.80-1.89 (1H, m), 2.77-3.40
(4H, m), 3.72-3.93 (1H, m), 4.11-4.25 (1H, m), 4.42 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.43
(1H, d, J = 12.2 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05-7.08 (2H, m), 7.23 (2H, t,
J = 8.6 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 411(M+H).【０８００】
工程82b) 3-[[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メトキシメチル]ピペリジン【０８０１】
【化１８８】
2006016637.tif 000198
【０８０２】
1-トリフルオロアセチル-3-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルオキシメチル]ピペリジン(110
mg, 0.267 mmol) を用いて実施例81の工程81bと同様に処理し、無色油状物の表題化合物を71.4 mg(85%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.01-1.11
(1H, m), 1.29-1.40 (1H, m), 1.51-1.58 (1H, m), 1.65-1.73 (2H, m), 2.23 (1H, dd,
J = 11.6, 9.8 Hz), 2.42 (1H, td, J = 11.6, 3.1 Hz), 2.85 (1H, td, J = 11.6, 3.1
Hz), 2.96-2.99 (1H, m), 3.24-3.26 (2H, m), 4.39 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.41 (1H,
d, J = 12.2 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.06 (2H, dd, J = 9.2, 4.9 Hz), 7.23
(2H, t, J = 8.6 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.6Hz).【０８０３】
工程82c) 3-[3-[[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メトキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０８０４】
【化１８９】
2006016637.tif 000199
【０８０５】
3-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルオキシメチル]ピペリジン(35.7
mg, 0.113 mmol) 、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(40.7 mg, 0.226 mmol)を用いて実施例2と同様に処理し、無色油状物の表題化合物を29.1
mg(57%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.16-1.25 (1H,
m), 1.45-1.93 (3H, m), 2.02-2.12 (1H, m), 2.60-2.65 (1H, m), 2.76-2.83 (1H, m),
3.38-3.45 (2H, m), 3.56-3.61 (1H, m), 3.70-3.74 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.47
(1H, d, J = 11.6 Hz), 4.49 (1H, d, J = 11.6 Hz), 6.93-7.05 (6H, m), 7.11 (1H,
dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.29-7.31 (3H, m), 7.47 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.60 (1H,
brs).
FAB+(m/z): 450(M+H).【０８０６】
＜実施例83＞
3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシカルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０８０７】
【化１９０】
2006016637.tif 000200
【０８０８】
1-[3-(メトキシカルボニル)フェニル]ニペコチン酸(105
mg, 0.400 mmol)のベンゼン懸濁液(8 mL)に、ジフェニルホスホン酸アジド(0.0948 mL, 0.440 mmol)及びトリエチルアミン(0.0615
mL, 0.440 mmol)を加えた後、加熱還流下2時間撹拌した。これに2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イルメタノール(105 mg,
0.440 mmol)及びトリエチルアミン(0.0615 mL, 0.440 mmol)を加えた後、加熱還流下6時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 10 : 1→2 : 1)で精製し、無色粉末の表題化合物を103mg(52%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.52-1.95 (4H,
m), 2.50 (3H, s), 3.06-3.13 (2H, m), 3.16-3.24 (1H, m), 3.35-3.38 (1H, m), 3.90
(3H, s), 3.93-4.00 (1H, m), 5.16 (1H, d, J = 6.7 Hz), 5.24 (2H, s), 7.11 (1H,
d, J = 7.3 Hz), 7.29 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.52 (1H,
d, J = 7.9 Hz), 7.58 (1H, brs), 7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 500(M+H).【０８０９】
＜実施例84＞
2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシカルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０８１０】
【化１９１】
2006016637.tif 000201
【０８１１】
1-[2-(メトキシカルボニル)フェニル]ニペコチン酸(79.0
mg, 0.300 mmol)、2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イルメタノール(71.9 mg, 0.300 mmol)を用いて実施例83と同様に処理し、淡黄色油状物の表題化合物を43.7
mg(29%)得た。【０８１２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.54-1.65 (2H,
m), 1.83-1.97 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.83 (1H, td, J = 11.0, 1.8 Hz), 2.99-3.10
(3H, m), 3.89 (3H, s), 3.90-3.96 (1H, m), 5.22 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.27 (1H,
d, J = 13.4 Hz), 6.16 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.02-7.06(2H, m), 7.37-7.43(3H, m),
7.71(1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.83(2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 500(M+H).【０８１３】
＜実施例85＞
3-[3-[3-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]ウレイド]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０８１４】
【化１９２】
2006016637.tif 000202
【０８１５】
1-[3-(メトキシカルボニル)フェニル]ニペコチン酸(54.0
mg, 0.205 mmol)のベンゼン懸濁液(4 mL)に、ジフェニルホスホン酸アジド(0.0487 mL, 0.226 mmol)及びトリエチルアミン(0.0316
mL, 0.226 mmol)を加えた後、加熱還流下2時間撹拌した。これに5-アミノ-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール(46.0 mg,
0.205 mmol)及びトリエチルアミン(0.0316 mL, 0.226 mmol)を加えた後、加熱還流下6時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、0.1
mol/L 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 4 : 1→1 : 4)で精製し、黄色粉末状の表題化合物を43.5 mg(44%)得た。【０８１６】
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ1.68-1.80(4H, m),
2.33(3H, s), 3.00-3.05(1H, m), 3.16 (1H, dd, J = 11.6, 5.5 Hz), ),
3.20-3.25(1H, m), 3.28 (1H, dd, J = 11.6, 3.1 Hz), 3.87(3H, s), 4.12-4.18(1H,
m), 5.49(1H, d, J = 7.9 Hz), 6.72(1H, brs), 7.07(1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz),
7.25-7.29(1H, m), 7.36(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.49(1H, d, J =7.3 Hz),
7.53-7.54(1H, m), 7.76(2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z)： 485(M+H).【０８１７】
＜実施例86＞
2-[3-[3-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]ウレイド]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０８１８】
【化１９３】
2006016637.tif 000203
【０８１９】
1-(2-メトキシカルボニル-フェニル)ニペコチン酸(79.0
mg, 0.300 mmol) 、5-アミノ-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール(67.4 mg, 0.300 mmol)を用いて実施例85と同様に処理し、淡黄色アモルファス状の表題化合物を29.0
mg(20%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47-1.74 (2H,
m), 1.97-2.03 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.84-2.90 (1H, m), 2.95-2.98 (1H, m),
3.05-3.08 (1H, m), 3.13-3.16 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.10-4.13 (1H, m), 6.83
(1H, brs), 6.92 (1H, brs), 7.07 (1H, t, J = 7.3Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz),
7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (1H, td, J = 7.3,1.2 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 7.3,
1.2 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 485(M+H).【０８２０】
＜実施例87＞
3-[3-[2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]-2-オキソエチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０８２１】
工程 87a) 2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]-2-(トリメチルシリルオキシ)アセトニトリル【０８２２】
【化１９４】
2006016637.tif 000204
【０８２３】
2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボアルデヒド(475
mg, 2.00 mmol)のアセトニトリル懸濁液(4 mL)に、トリメチルシリルシアニド(0.529 mL, 4.00 mmol)及びヨウ化亜鉛(12.8
mg, 0.0400 mmol)を加えた後、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を風乾し、淡黄色粉末の表題化合物を669
mg(定量)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.25 (9H, s),
2.49 (3H, s), 5.69 (1H, s), 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 337(M+H).【０８２４】
工程 87b) 1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]-2-オキソエチル]ピペリジン【０８２５】
【化１９５】
2006016637.tif 000205
アルゴン雰囲気下、2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]-2-(トリメチルシリルオキシ)アセトニトリル(669
mg, 1.99 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(2 mL)に、-78℃冷却下、1.8 mol/Lリチウムジイソプロピルアミド-ヘプタン/テトラヒドロフラン/エチルベンゼン溶液(1.22
mL, 2.19 mmol)を加えた後、20分間撹拌した。次いで1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ヨードメチルピペリジン(647 mg, 1.99
mmol)のテトラヒドロフラン溶液(2 mL)を加えた後、-78℃から室温に昇温させながら1時間撹拌した。反応液に、氷冷した0.5 mol/L塩酸を加えた後、10分間撹拌し、酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 20 : 1→5: 1)で精製し、黄色油状物の表題化合物を429 mg(50%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22-1.52 (12H,
m), 1.61-1.68 (1H, m), 1.86-1.93 (1H,m), 2.18-2.28 (1H, m), 2.67 (1H, dd, J =
7.3, 15.9 Hz), 2.78 (3H, s), 2.82 (1H,dd, J = 15.9, 6.1 Hz), 2.87-3.10 (1H, m),
3.67-3.97 (2H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 434(M+H).【０８２６】
工程 87c) 3-[2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]-2-オキソエチル]ピペリジン【０８２７】
【化１９６】
2006016637.tif 000206
【０８２８】
1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]-2-オキソエチル]ピペリジン（429
mg, 0.986 mmol）を用いて実施例76の工程76bと同様に処理し、黄色油状物の表題化合物を281 mg(85%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.08-1.18
(1H, m), 1.31-1.42 (1H, m), 1.51-1.58 (1H, m), 1.72-1.78 (1H, m), 1.94-2.04
(1H, m), 2.25 (1H, dd, J = 11.6, 9.8 Hz), 2.43 (1H, td, J = 11.6, 2.4 Hz), 2.71
(3H, s), 2.75-2.85 (3H, m), 2.90 (1H, dd, J =11.6, 2.4 Hz), 7.60 (2H, d, J =
8.6 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.6 Hz).【０８２９】
工程 87d) 3-[3-[2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]-2-オキソエチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０８３０】
【化１９７】
2006016637.tif 000207
【０８３１】
3-[2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]-2-オキソエチル]ピペリジン(140
mg, 0.418 mmol) 、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(150 mg, 0.836 mmol)を用いて実施例2と同様に処理し、黄色油状物の表題化合物を88.7
mg(45%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24-1.95 (4H,
m), 2.40-2.50 (1H, m), 2.70 (1H, dd, J
= 11.6, 9.8 Hz), 2.77-2.82 (4H, m),
2.87-2.93 (2H, m), 3.57 (1H, td, J = 12.2, 4.3 Hz), 3.65 (1H, dd, J = 12.2, 3.7
Hz), 3.90 (3H, s), 7.13 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.29 (1H, t, J = 7.9 Hz),
7.44 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.59 (1H, brs), 8.03 (2H, d,
J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 468(M+H).【０８３２】
＜実施例88＞
3-[3-[2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]エテニル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０８３３】
工程 88a) [2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチルトリフェニルホスホスホニウム  ヨージド【０８３４】
【化１９８】
2006016637.tif 000208
【０８３５】
5-クロロメチル-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール(1.00
g, 3.87 mmol)のテ
トラヒドロフラン溶液(20 mL)に、トリフェニルホスフィン(1.15
g, 4.26 mmol)及びヨウ化ナトリウム(580 mg, 3.87 mmol)を加えた後、加熱還流下、5時間撹拌した。析出した粉末を濾取し、ヘキサン洗浄し、無色粉末の表題化合物を2.43
g(定量)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.80(3H, d, J
= 3.1 Hz), 5.45 (2H, d, J = 14.1), 7.52 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.74-7.82 (14H,
m), 7.93-7.98 (3H, m).【０８３６】
工程 88b) 1-ベンジルオキシカルボニル-3-[2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]エテニル]ピペリジン【０８３７】
【化１９９】
2006016637.tif 000209
アルゴン雰囲気下、[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチルトリフェニルホスホスホニウム  ヨージド(1.80
g, 2.94 mmol)のテトラヒドロフラン懸濁液(20 mL)に、-78℃冷却下、1.59 mol/L n-ブチルリチウム-ヘキサン溶液(2.03 mL,
3.23 mmol)を加えた後、-78℃から室温に昇温させながら1時間撹拌した。次いで反応液を-78℃に冷却し、1-ベンジルオキシカルボニル-3-ホルミルピペリジン(727
mg, 2.94 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5 mL)を加えた後、-78℃冷却下、1時間撹拌し、さらに室温で6時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 20 : 1→5 : 1)で精製し、黄色油状物の表題化合物を1.16 g(87%)得た。
FAB+(m/z): 453(M+H).【０８３８】
工程 88c) 3-[2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]エテニル]ピペリジン
【化２００】
2006016637.tif 000210
【０８３９】
1-ベンジルオキシカルボニル-3-[2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イ
ル]エテニル]ピペリジン（1.16 g, 2.56 mmol）の6
mol/L 塩酸溶液(25 mL)を、加熱還流下、1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで洗浄後、10 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を風乾し、黄色粉末の表題化合物を749
mg(92%)得た。
FAB+(m/z): 319(M+H).【０８４０】
工程 88d) (E)-3-[3-[2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]エテニル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０８４１】
【化２０１】
2006016637.tif 000211
【０８４２】
3-[2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]エテニル]ピペリジン(153
mg, 0.480 mmol) 、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(173 mg, 0.960 mmol)を用いて実施例2と同様に処理し、黄色粉末の表題化合物を77.7
mg(36%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35-1.45 (1H,
m), 1.70-1.81 (1H, m), 1.83-1.90 (1H, m), 1.95-2.01 (1H, m), 2.46 (3H, s),
2.52-2.62 (1H, m), 2.67-2.72 (1H, m), 2.80 (1H, td, J = 12.2, 3.1 Hz),
3.65-3.68 (1H, m), 3.70-3.74 (1H, m), 3.91 (3H, s), 5.94 (1H, dd, J = 15.9, 7.3
Hz), 6.57 (1H, dd, J = 15.9, 1.2 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.31 (1H,
t, J = 7.9 Hz), 7.39(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.62-7.63
(1H, m), 7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 453(M+H).【０８４３】
＜実施例89＞
3-[2-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]モルホリン-4-イル]安息香酸メチル【０８４４】
工程 89a) N-[[4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-2-イル]メチル]-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド【０８４５】
【化２０２】
2006016637.tif 000212
【０８４６】
2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸(307 mg,
1.21 mmol)、4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-2イルメチルアミン(262 mg, 1.21 mmol) を用いて実施例1の工程1aと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を483
mg(88%)得た。
1HMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 2.66-2.76 (4H, m),
2.93 (1H, m), 3.25-3.36 (1H, m), 3.53-3.62 (2H, m), 3.74-3.79 (1H, m),
3.83-4.04 (3H, m), 6.20 (1H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.6
Hz).【０８４７】
工程 89b) N-(モルホリン-2-イルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド【０８４８】
【化２０３】
2006016637.tif 000213
N-[[4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-2-イル]メチル]-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド(483
mg, 1.07 mmol) を用いて実施例76の工程76bと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を366mg(97%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.36 (1H, dd,
J = 12.2, 9.8 Hz), 2.58-2.67 (5H, m),2.80 (1H, dd, J = 12.2, 1.8 Hz), 3.23 (2H,
td, J = 5.5, 1.8 Hz), 3.42 (1H, td, J = 11.0, 3.7 Hz), 3.46-3.52 (1H, m),
3.72-3.74 (1H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.33
(1H, t, J = 5.5 Hz).【０８４９】
工程 89c) 3-[2-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]モルホリン-4-イル]安息香酸メチル【０８５０】
【化２０４】
2006016637.tif 000214
【０８５１】
N-(モルホリン-2-イルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド(120
mg, 0.341 mmol)、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(123 mg, 0.682mmol) を用いて実施例2と同様に処理し、無色粉末の表題化合物を102
mg(62%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.64-2.69 (1H,
m), 2.75 (3H, s), 2.90 (1H, td, J = 11.6, 3.1 Hz), 3.42-3.51 (2H, m), 3.58-3.62
(1H, m), 3.80-3.92 (6H, m), 4.07-4.11 (1H, m), 6.26 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.11
(1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.55-7.59 (2H, m), 7.88 (2H, d, J = 8.6 Hz).【０８５２】
＜実施例90＞
3-[2-[N-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチル]カルバモイル]モルホリン-4-イル]安息香酸メチル【０８５３】
工程 90a) N-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチル]-4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-2-カルボキサミド【０８５４】
【化２０５】
2006016637.tif 000215
【０８５５】
2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イルメチルアミン(39.4
mg, 0.165 mmol)、4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-2-カルボン酸(38.3 mg, 0.165 mmol) を用いて実施例3の工程3aと同様に処理し、無色アモルファス状の表題化合物を49.5
mg(67%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (9H, s),
2.46 (3H, s), 2.76 (1H, t, J = 12.2 Hz), 2.88 (1H, t, J = 12.2 Hz), 3.57 (1H,
td, J = 11.6, 3.1 Hz), 3.92-3.96 (3H, m), 4.32-4.43 (1H, m), 4.60 (2H, d, J =
6.1 Hz), 6.90 (1H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.6 Hz).【０８５６】
工程 90b) N-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチル]モルホリン-2-カルボキサミド【０８５７】
【化２０６】
2006016637.tif 000216
【０８５８】
N-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチル]-4-(tert-ブトキシカ
ルボニル)モルホリン-2-カルボキサミド(49.5 mg,
0.110 mmolを用いて実施例76の工程76bと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を29.5 mg(76%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.39 (3H, s),
2.46 (1H, dd, J = 12.2 10.4 Hz), 2.58-2.70 (3H, m), 3.00 (1H, dd, J = 12.2 3.1
Hz), 3.49 (1H, td, J = 11.0 3.1 Hz), 3.77-3.83 (2H, m), 4.39 (2H, d, J = 6.1
Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.43 (1H, t, J = 6.1
Hz).【０８５９】
工程 90c) 3-[2-[N-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチル]カルバモイル]モルホリン-4-イル]安息香酸メチル
【化２０７】
2006016637.tif 000217
【０８６０】
N-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチル]モルホリン-2-カルボキサミド(29.5
mg, 0.0838 mmol)、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(30.2 mg, 0.168 mmol)を用いて実施例2と同様に処理し、無色油状物の表題化合物を28.9
mg(71%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.47 (3H, s),
2.71 (1H, dd, J = 12.2, 11.0 Hz), 2.89 (1H, td, J = 12.2 3.1 Hz), 3.47-3.50
(1H, m), 3.83 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 3.91 (3H, s), 4.04-4.11 (2H, m), 4.22
(1H, dd, J = 11.4 Hz, J = 3.1 Hz), 4.63 (2H,d, J = 6.1 Hz), 6.96 (1H, t, J =
5.5 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.35 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.38 (2H, d,
J = 8.6 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.60-7.61 (1H, m), 7.82 (2H, d, J = 8.6
Hz).【０８６１】
＜実施例91＞
2-[2-[N-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチル]カルバモイル]モルホリン-4-イル]安息香酸メチル【０８６２】
【化２０８】
2006016637.tif 000218
【０８６３】
N-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチル]モルホリン-2-カルボキサミド(54.4
mg, 0.155 mmol)、2-ヨード安息香酸メチル(40.6 mg, 0.155 mmol) を用いて実施例58と同様に処理し、無色粉末の表題化合物を64.5
mg(86%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.47 (3H, s),
2.76 (1H, dd, J = 11.6, 10.4 Hz), 2.89 (1H, td, J = 11.0 Hz, J = 3.1 Hz),
3.15-3.20 (1H, m), 3.69 (1H, dt, J = 12.2 Hz,J = 2.4 Hz), 3.87-3.93 (4H, m),
3.99-4.03 (1H, m), 4.28 (1H, dd, J = 10.4, 2.4 Hz), 4.55-4.66 (2H, m), 6.97 (1H,
t, J = 6.1 Hz), 7.03-7.08 (2H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.43 (1H, td, J =
7.9, 1.8 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz).【０８６４】
＜実施例92＞
3-[2-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]モルホリン-4-イル]安息香酸メチル【０８６５】
工程 92a) 4-(tert-ブトキシカルボニル)-2-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]モルホリン【０８６６】
【化２０９】
2006016637.tif 000219
【０８６７】
4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-2-イルメタノール(217
mg, 1.00 mmol)、5-クロロメチル-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール (258 mg, 1.00 mmol) を用いて実施例5の工程5aと同様に処理し、黄色油状物の表題化合物を303
mg(69%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s),
2.45 (3H, s), 2.74 (1H, t, J = 11.6 Hz), 2.88-3.00 (1H, m), 3.49-3.63 (4H, m), 3.78-4.00
(3H, m), 4.71 (2H, s), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz).【０８６８】
工程 92b) 2-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]モルホリン【０８６９】
【化２１０】
2006016637.tif 000220
【０８７０】
4-tert-ブトキシカルボニル-2-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]
メトキシメチル]モルホリン(303 mg, 0.690 mmol) を用いて実施例76の工程76bと同様に処理し、黄色油状物の表題化合物を220
mg(94%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.33-2.42
(4H, m), 2.57-2.68 (2H, m), 2.76 (1H, dd,J = 12.2, J = 2.4 Hz), 3.36-3.45 (4H,
m), 3.48-3.53 (1H, m), 3.68-3.72 (1H, m),4.67 (2H, s), 7.54 (2H, d, J = 8.6
Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.6 Hz).【０８７１】
工程 92c) 3-[2-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]モルホリン-4-イル]安息香酸メチル【０８７２】
【化２１１】
2006016637.tif 000221
【０８７３】
2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]モルホリン(49.0
mg, 0.145 mmol)、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(52.2 mg, 0.290 mmol) を用いて実施例2と同様に処理し、淡黄色油状物の表題化合物を50.5
mg(74%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.47 (3H, s),
2.68 (1H, dd, J = 11.6, 10.4 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 11.6, 3.1 Hz), 3.47 (1H, d,
J = 12.2 Hz), 3.56-3.66 (3H, m), 3.82(1H, td, J = 11.6 Hz, J = 2.4 Hz),
3.89-3.90 (4H, m), 4.06-4.10 (1H, m), 4.75 (2H, s), 7.10 (1H, dd, J = 7.9, 2.4
Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.39 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.54 (1H, dt, J = 7.3,
1.2 Hz), 7.58-7.59 (1H, m), 7.85 (2H, d, J = 8.6 Hz).【０８７４】
＜実施例93＞
2-[2-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]モルホリン-4-イル]安息香酸メチル【０８７５】
【化２１２】
2006016637.tif 000222
【０８７６】
2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]モルホリン(110
mg, 0.325 mmol)、2-ヨード安息香酸メチル(85.2 mg, 0.325 mmol)のトルエン溶液(1 mL) を用いて実施例58と同様に処理し、淡黄色油状物の表題化合物を81.4
mg(53%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.45 (3H, s),
2.73 (1H, dd, J = 11.6, 10.4 Hz), 2.94 (1H, td, J = 11.6, 3.1 Hz), 3.11-3.15
(1H, m), 3.23 (1H, dt, J = 11.6, 1.8 Hz), 3.53-3.63 (2H, m), 3.86-3.91 (4H, m),
3.93-3.97 (1H, m), 4.00 (1H, dt, J = 12.2, 2.4 Hz), 4.72 (2H, s), 7.01-7.05
(2H, m), 7.38-7.44 (3H, m), 7.75 (1H, dd, J = 7.9 Hz, J = 1.2 Hz), 7.83 (2H, d,
J = 8.6 Hz).【０８７７】
＜実施例94＞
5-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジ
ン-1-イル]-2-メトキシ安息香酸メチル【０８７８】
工程 94a) 5-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]-2-メトキシベンズアルデヒド【０８７９】
【化２１３】
2006016637.tif 000223
【０８８０】
N-(ピペリジン-3-イル)-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド（254
mg, 0.756 mmol）、3-ホルミル-4-メトキシフェニルボロン酸（273 mg, 1.52 mmol）を用いて実施例2と同様に処理し、黄色粉末の表題化合物を49.8
mg(14%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.73−1.94 (4H,
m), 2.74 (3H, s), 2.92-2.98 (1H, m), 3.13-3.30 (3H, m), 3.90 (3H, s), 4.37-4.44
(1H, m), 6.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.95 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.20-7.25 (1H, m),
7.39-7.44 (3H, m), 7.87 (2H, d, J =
8.6 Hz), 10.45 (1H, s).
FAB+ (m/z): 470(M+H).【０８８１】
工程 94b) 5-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]-2-メトキシ安息香酸メチル【０８８２】
【化２１４】
2006016637.tif 000224
【０８８３】
5-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]-2-メトキシベンズアルデヒド（45.2
mg, 0.0962 mmol）を用いて実施例5の工程5dと同様に処理し、クリーム色粉末の表題化合物を31.8 mg(66％)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.72-1.93 (4H,
m), 2.74 (3H, s), 2.88-2.98 (1H, m),3.18 (2H, d, J = 3.4 Hz), 3.24-3.30 (1H,
m), 3.87 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.37-4.44 (1H, m), 6.45 (1H, d, J = 8.6 Hz),
6.93 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.12 (1H, dd, J= 8.6, 5.4 Hz), 7.40-7.45 (3H, m),
7.88 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 500(M+H).【０８８４】
＜実施例95＞
5-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]-
2-フルオロ-安息香酸メチル【０８８５】
工程 95a) 5-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]-
2-フルオロ-ベンズアルデヒド【０８８６】
【化２１５】
2006016637.tif 000225
【０８８７】
N-(ピペリジン-3-イル-)-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド（238
mg, 0.709 mmol）、3-ホルミル-4-フルオロフェニルボロン酸（238 mg, 1.42 mmol）を用いて実施例2と同様に処理し、淡黄色粉末の表題化合物を55.0
mg(17％)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.76-1.93 (4H,
m), 2.73 (3H, s), 3.02-3.09 (1H, m),3.16 (1H, dd, J = 11.6, 5.5 Hz), 3.22-3.30
(1H, m), 3.34 (1H, dd, J = 11.6, 3.0Hz), 4.36-4.43 (1H, m), 6.24 (1H, d, J =
7.9 Hz), 7.10 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.20-7.25 (1H, m), 7.38 (1H, dd, J = 5.5,
3.0 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 10.34 (1H, s).
FAB+(m/z): 458(M+H).【０８８８】
工程 95b) 5-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]-
2-フルオロ-安息香酸メチル【０８８９】
【化２１６】
2006016637.tif 000226
【０８９０】
5-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]-
2-フルオロ-ベンズアルデヒド（52.7 mg, 0.115 mmol））を用いて実施例5の工程5dと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を30.7 mg（55％）得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.76-1.94 (4H,
m), 2.74 (3H, s), 2.97-3.05 (1H, m),
3.16-3.22 (1H, m), 3.25-3.33 (2H, m),
3.93 (3H, s), 4.37-4.44 (1H, m), 6.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.04-7.08 (1H, m),
7.09-7.15 (1H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 5.5, 3.1 Hz),
7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz).
EI+(m/z): 487(M+).【０８９１】
＜実施例96＞
3-ベンジルオキシ-5-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０８９２】
工程96a) 3-ベンジルオキシ-5-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０８９３】
【化２１７】
2006016637.tif 000227
【０８９４】
3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン(301
mg, 1.50 mmol)、3-ベンジルオキシ−5−(トリフルオロメタンスルフォニルオキシ)安息香酸メチル（595 mg, 1.52 mmol）を用いて実施例58と同様に処理し、茶色油状物を39.7
mg(6.0%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38-1.54 (10H,
m), 1.63-1.73 (1H, m), 1.75-1.87 (2H, m), 2.97-3.05 (1H, m), 3.10-3.18 (2H, m),
3.32-3.38 (1H, m), 3.80-3.93 (4H, m), 4.81-4.89 (1H, m), 5.08 (2H, s), 6.74
(1H, s), 7.13-7.17 (1H, m), 7.23-7.27 (
1H, m), 7.30-7.47 (5H, m).
FAB+ (m/z): 441(M+H).【０８９５】
工程 96b) 3-ベンジルオキシ-5-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０８９６】
【化２１８】
2006016637.tif 000228
【０８９７】
3-ベンジルオキシ-5-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピペリジン-1-イル)-安息香酸メチル（23.0
mg, 0.0522 mmol）を無水ジクロロメタン（0.5 mL）に溶解させ、氷冷撹拌下、トリフルオロ酢酸（80 μL, 6.82 mmol）を加え2時間撹拌した。反応液を濃縮後、残留物に10％
塩酸―メタノール液（1.5 ｍL）を加え室温で1時間撹拌後、反応液を濃縮した。同様の操作を3回繰り返し、得られた結晶を酢酸エチルで洗浄し、褐色粉末を20.9
mg得た。得られた粉末(19.8 mg)をN, N-ジメチルホルムアミド(1 mL)に溶解させ0℃に冷却、攪拌下、2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸(15.5
mg, 0.0611 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(8.8 mg, 0.0575 mmol)、N-メチルモルホリン(17 μL,
0.155 mmol)、3-(3-ジメチルアミノプロピル)-1-エチルカルボジイミド塩酸塩(11.7 mg, 0.0610 mmol)を加え、20分攪拌後、室温で6時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を5%
クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4:1)により精製し、無色粉末の表題化合物を22.8
mg（75％）得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.74-1.92 (4H,
m), 2.71 (3H, s), 3.01-3.08 (1H, m),3.32 (2H, d, J = 3.6 Hz), 3.35-3.43 (1H,
m), 3.90 (3H, s), 4.36-4.42 (1H, m), 5.08 (2H, s), 6.27 (1H, d, J = 7.9 Hz),
6.75-6.79 (1H, m), 7.19 (1H, s), 7.28-7.43 (8H, m), 7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 576(M+H)【０８９８】
＜実施例97＞
5-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボニル]アミノ]ピペリジン-1-イル]-2-ニトロ安息香酸メチル【０８９９】
【化２１９】
2006016637.tif 000229
【０９００】
N-(ピペリジン-3-イル)- 2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド
(10.1 g, 30.0 mmol)、5-フルオロ-2-ニトロ安息香酸メチル(5.97 g, 30.0 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(60
mL)に、炭酸カリウム(5.08 g, 36.0 mmol)を加えた後、室温下、2時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣に水を加えた後、析出晶を濾取し、0.1
mol/L 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、精製水、エタノールで順次洗浄し、黄色粉末状の表題化合物を14.6 g(95%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.51-1.61
(1H, m), 1.67-1.76 (1H, m), 1.80-1.87 (1H, m), 1.95-1.99 (1H, m), 2.57 (3H, s),
3.16-3.24 (2H, m), 3.82 (3H, s), 3.85-3.92 (2H, m), 3.98-4.02 (1H, m),
7.07-7.11 (2H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.01
(1H, d, J = 9.1 Hz), 8.33 (1H, d, J = 6.7 Hz).【０９０１】
＜実施例98＞
2-アミノ-5-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボニル]アミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０９０２】
【化２２０】
2006016637.tif 000230
【０９０３】
5-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボニル]アミノ]ピペリジン-1-イル]-2-ニトロ安息香酸メチル(14.6
g, 28.4 mmol)の酢酸懸濁液(140 mL)に、還元鉄(9.49 g, 170 mmol)を加えた後、80度加熱下、3時間撹拌した。冷後、反応液をセライト濾過し、溶媒を留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、析出した粉末を濾取し、水洗した。得られた粉末を酢酸エチルに溶解し、セライト濾過後、溶媒を留去することで、淡黄色粉末状の表題化合物を12.7
g(26.2 mmol, 92%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (1H, qd,
J = 11.0, 3.7 Hz), 1.60-1.69 (1H, m),1.79-1.84 (1H, m), 1.86-1.91 (1H, m),
2.52-2.57 (2H, m), 2.61 (3H, s), 3.19-3.24 (1H, m), 3.29-3.41 (1H, m), 3.78
(3H, s), 3.95-4.04 (1H, m), 6.29 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.10 (1H,
dd, J = 8.6, 3.1 Hz), 7.22 (1H, d, J = 3.1 Hz),7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.96
(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.21 (1H, d, J = 7.3 Hz).【０９０４】
＜実施例99＞
(R)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０９０５】
工程 99a) (R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシ]ピペリジン【０９０６】
【化２２１】
2006016637.tif 000231
【０９０７】
アルゴン雰囲気下、(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ヒドロキシピペリジン
(604 mg, 3.00 mmol)、5-クロロメチル-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール(775 mg, 3.00 mmol) を用いて実施例6の工程6aと同様に処理し、黄色油状の表題化合物を996
mg(78%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42-1.50 (10H,
m), 1.53-1.62 (1H, m), 1.73-1.81 (1H, m), 1.90-1.96 (1H, m), 2.44 (3H, s),
3.12-3.22 (2H, m), 3.42-3.49 (1H, m), 3.52-3.58 (1H, m), 3.67-3.89 (1H, m),
4.64-4.67 (1H, m), 4.73-4.80 (1H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.83 (2H, d, J
= 8.6 Hz).【０９０８】
工程 99b) (R)-3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシ]ピペリジン【０９０９】
【化２２２】
2006016637.tif 000232
【０９１０】
(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシ]ピペリジン(946
mg, 2.24 mmol) を用いて実施例76の工程76bと同様に処理し、淡黄色油状の表題化合物を608 mg(84%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26-1.37
(2H, m), 1.56-1.64 (1H, m), 1.92-2.00 (1H, m), 2.31-2.41 (5H, m), 2.71 (1H, td,
J = 11.6, J = 3.7 Hz), 3.03 (1H, dd, J = 11.6 Hz, J = 2.4 Hz), 3.30-3.36 (1H,
m), 4.69(2H, s), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.6 Hz).【０９１１】
工程 99b) (R)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【０９１２】
【化２２３】
2006016637.tif 000233
【０９１３】
(R)-3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシ]ピペリジン(294mg,
0.911 mmol)、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(328 mg, 1.82 mmol) を用いて実施例2と同様に処理し、無色油状の表題化合物を167
mg(40%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48-1.57 (1H,
m), 1.62-1.73 (1H, m), 1.88-1.96 (1H, m), 2.06-2.12 (1H, m), 2.46 (3H, s),
2.85-2.93 (2H, m), 3.47 (1H, td, J = 12.2, 4.3 Hz), 3.63-3.72 (2H, m), 3.90
(3H, s), 4.74 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.77 (1H,d, J = 12.8 Hz), 7.11 (1H, dd, J =
7.9, 2.4 Hz), 7.29 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.39(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J
= 7.3 Hz), 7.60-7.61 (1H, m), 7.84 (2H, d, J = 8.6 Hz).【０９１４】
＜実施例100＞
2-[2-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボニル]アミノメチル]モルホリン-4-イル]安息香酸tert-ブチル【０９１５】
【化２２４】
2006016637.tif 000234
【０９１６】
N-(モルホリン-2-イルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド(120
mg, 0.341 mmol)、2-ヨード安息香酸tert-ブチル(104 mg, 0.341 mmol) を用いて実施例58と同様に処理し、淡黄色アモルファスの表題化合物を113
mg(63%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.59 (9H, s),
2.70-2.78 (4H, m), 2.94 (1H, td, J = 11.6, 3.1 Hz), 3.15-3.19 (1H, m), 3.24
(1H, dt, J = 11.6, 1.8 Hz), 3.40-3.47 (1H, m), 3.71-3.77 (1H, m), 3.87-3.96
(2H, m), 4.00 (1H, dt, J = 10.4, 2.4 Hz), 6.29 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.01-7.05
(2H, m), 7.38 (1H, td, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.60 (1H,
dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz).【０９１７】
＜実施例101〜163＞
実施例18と同様の方法により、表９の化合物を得た。【０９１８】
【表９−１】
2006016637.tif 000235
【０９１９】
【表９−２】
2006016637.tif 000236
【０９２０】
【表９−３】
2006016637.tif 000237
【０９２１】
【表９−４】
2006016637.tif 000238
【０９２２】
≪実施例101の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.62-1.72 (2H,
m), 1.75-1.85 (1H, m), 1.88-1.96 (1H,
m), 2.80 (3H, s), 2.88-2.94 (2H, m),
3.60 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.69 (1H, d, J = 8.9 Hz), 3.98-4.06 (1H, m),
7.21-7.25 (1H, m), 7.31-7.36 (2H, m), 7.48 (1H, s), 7.57 (2H, dd, J = 6.7, 1.8
Hz), 8.00 (2H, dd, J = 6.7, 2.4 Hz), 8.28 (1H, d, J
= 7.9 Hz), 12.85 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z)： 456.1180 (+3.1
mmu).
元素分析値（％）：C23H22ClN3Ｏ3S・2/10H2Ｏとして
Ｃ     Ｈ    Ｎ
計算値： 60.11  4.87  9.14
実測値： 60.15  4.72  9.10.
[α]28.3°D+131°(C =
1.0, DMF)【０９２３】
≪実施例102の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.55-1.73 (2H,
m), 1.80-1.90 (1H, m), 1.93-2.02 (1H,m), 2.45 (3H, s), 2.75 (2H, t, J = 11.7
Hz), 3.72 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.80 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.95-4.05 (1H, m),
7.22-7.27 (1H, m), 7.30-7.37 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.67 (2H, dd, J
= 6.7, 1.8 Hz), 8.19 (2H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 8.43 (1H, d, J = 7.3 Hz), 12.85
(1H, brs).
HR-FAB+(m/z)： 440.1388 (+1.1
mmu).
元素分析値（％）：C23H22ClN3Ｏ4・3/10H2Ｏ として
Ｃ     Ｈ    Ｎ
計算値： 62.04  5.05  9.44
実測値： 62.03  4.90  9.40.
[α]27.2°D+178°(C =
1.1, DMF)【０９２４】
≪実施例103の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.60-1.75 (2H,
m), 1.76-1.93 (2H, m), 2.67 (3H, s), 2.80-2.93 (2H, m), 3.56-3.68 (2H, m),
3.96-4.08 (1H, m), 7.23-7.26 (1H, m), 7.30-7.36 (2H, m), 7.47 (1H, m), 7.63
(2H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.99 (2H, dd, J = 6.7, 2.4 Hz), 8.04 (1H, s), 12.84
(1H, brs).
HR-FAB+(m/z)： 440.1384 (+0.7
mmu).
元素分析値（％）：C23H22ClN3Ｏ4・3/10H2Ｏとして
Ｃ     Ｈ    Ｎ
計算値： 62.03  5.05  9.44
実測値： 62.02  4.90  9.43.
[α]27.0°D+110°(C =
1.0, DMF)【０９２５】
≪実施例104の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.50-1.70 (2H,
m), 1.79-1.85 (1H, m), 1.90-1.95 (1H,m), 2.60 (3H, s), 2.75-2.85 (2H, m), 3.60
(1H, d, J = 12.2 Hz), 3.73 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.90-3.99 (1H, m), 7.20-7.24
(1H, m), 7.31-7.35 (2H, m), 7.47 (1H, s), 7.51-7.54 (3H, m), 7.93-7.97 (2H, m),
8.25 (1H, d, J = 7.3 Hz), 12.85 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z)： 422.1545 (+0.7
mmu).
元素分析値（％）：C23H23N3Ｏ3S・1/10H2Ｏ として
Ｃ     Ｈ    Ｎ
計算値： 65.26  5.50  9.93
実測値： 65.20  5.45  9.81.
[α]27.9°D+117°(C =
1.1, DMF)【０９２６】
≪実施例105の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.51-1.69 (2H,
m), 1.78-1.85 (1H, m),1.88-1.95 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.78-2.84
(2H, m), 3.57-3.65 (1H, m), 3.73-3.77(1H, m), 3.90-4.01 (1H, m), 7.19-7.25 (1H,
m), 7.30-7.36 (4H, m), 7.47 (1H, s),7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.21 (1H, d, J =
7.3 Hz), 12.83 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z)： 436.1715 (+2.0
mmu).
元素分析値（％）：C24H25N3Ｏ3Sとして
Ｃ     Ｈ    Ｎ
計算値： 66.18  5.79  9.65
実測値： 66.08  5.78  9.48.
[α]27.6°D+120°(C =
1.1, DMF)【０９２７】
≪実施例106の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.53-1.69 (2H,
m), 1.78-1.87 (1H, m), 1.91-1.97 (1H,m), 2.59 (3H, s), 2.75-2.83 (2H, m), 3.61
(1H, d, J = 12.7 Hz), 3.73 (1H, dd, J= 11.3, 3.0 Hz), 3.83 (3H, s), 3.90-4.02
(1H, m), 7.06 (2H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.19-7.26 (1H, m), 7.30-7.35 (2H, m),
7.45-7.48 (1H, m), 7.88 (2H, dd, J = 6.7, 2.5 Hz), 8.17 (1H, d, J = 7.3 Hz), 12.83
(1H, brs).
HR-FAB+(m/z)： 452.1613 (-3.1
mmu).
[α]26.5°D+140°(C =
1.1, DMF)【０９２８】
≪実施例107の化合物≫
淡赤褐色粉末
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.53-1.71 (2H,
m), 1.82-1.87 (1H, m), 1.90-1.98 (1H,m), 2.63 (3H, s), 2.76-2.86 (2H, m), 3.62
(1H, d, J = 11.6 Hz), 3.71-3.76 (1H, m), 3.91-4.02 (1H, m), 7.24 (1H, s),
7.31-7.36 (2H, m), 7.47 (1H, s), 7.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.16 (2H, d, J = 7.9
Hz), 8.34 (1H, d, J = 7.3 Hz), 12.83 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z)： 490.1456 (+4.4
mmu).
元素分析値（％）：C24H22F3N3Ｏ3Sとして
Ｃ     Ｈ    Ｎ
計算値： 58.89  4.53  8.58
実測値： 58.96  4.48  8.30.
[α]28.4°D +101°(C
= 1.1, DMF)【０９２９】
≪実施例108の化合物≫
黄色粉末
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.49-1.68 (2H,
m), 1.78-1.86 (1H, m), 1.88-1.96 (1H,m), 2.59 (3H, s), 2.74-2.85 (2H, m), 3.58
(1H, d, J = 12.2 Hz), 3.71 (1H, dd, J= 12.2, 3.6 Hz), 3.90-4.05 (1H, m),
7.18-7.24 (2H, m), 7.29-7.34 (2H, m), 7.44(2H, m), 7.64 (2H, dd, J = 7.9, 1.8
Hz), 8.34 (1H, d, J = 7.3 Hz), 12.85 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z)： 458.1371 (+2.2
mmu).
元素分析値（％）：C23H21F2N3Ｏ3Sとして
Ｃ     Ｈ    Ｎ
計算値： 60.38  4.63  9.18
実測値： 60.15  4.55  8.91.
[α]26.7°D +105°(C
= 1.1, DMF)【０９３０】
≪実施例109の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.46-1.54 (1H,
m), 1.56-1.69 (1H, m), 1.79-1.87 (1H,m), 1.88-1.96 (1H, m), 2.73-2.89 (2H, m),
3.49-3.58 (1H, m), 3.66-3.72 (1H, m),3.91-4.00 (1H, m), 7.18-7.24 (1H, m), 7.36
(2H, d, J = 6.7 Hz), 7.46-7.48 (3H, m), 7.69 (1H, s), 8.56 (1H, d, J = 7.3 Hz),
12.79 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z)： 393.0811 (+3.8
mmu).
元素分析値（％）：C19H18Cl2N2Ｏ3・1/10H2Ｏとして
Ｃ     Ｈ    Ｎ
計算値： 57.76  4.62  7.09
実測値： 57.58  4.48  7.08.
[α]28.6°D +75.9°(C
= 1.0, DMF)【０９３１】
≪実施例110の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.51-1.70 (2H,
m), 1.79-1.86 (1H, m), 1.89-1.97 (1H,m), 2.64-2.78 (2H, m), 3.67 (1H, d, J =
11.8 Hz), 3.76 (1H, d, J = 11.8 Hz), 3.92-4.03 (1H, m), 7.01 (2H, dd, J = 6.7,
1.8 Hz), 7.12-7.16 (2H, m), 7.18-7.35 (5H, m), 7.46 (1H, s), 7.89 (2H, dd, J =
6.7, 1.8 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.0 Hz), 12.75 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z)： 435.1718 (-0.2
mmu).
元素分析値（％）：C25H23FN2Ｏ4・3/10H2Ｏ として
Ｃ     Ｈ    Ｎ
計算値： 68.26  5.34  6.37
実測値： 68.17  5.25  6.38.
[α]28.5°D+81.7°(C
= 1.1, DMF)【０９３２】
≪実施例111の化合物≫
淡赤褐色粉末
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.55-1.1.69
(2H, m), 1.80-1.87 (1H, m), 1.92-1.98 (1H, m), 2.69-2.79 (2H, m), 3.68 (1H, d,
J = 12.2 Hz), 3.81 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.97-4.07 (1H, m), 7.20-7.25 (1H, m),
7.30-7.36 (2H, m), 7.46-7.48 (1H, m), 7.55(2H, dd, J = 6.8, 2.4 Hz), 7.72-7.79
(4H, m), 7.97 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.42 (1H, d, J = 7.3 Hz), 12.90 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z)： 435.1466 (-1.0
mmu).
[α]27.8°D +95.9°(C
= 1.0, DMF)【０９３３】
≪実施例112の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.65-1.80
(2H, m), 1.90-2.06 (2H, m), 2.93-3.13 (3H, m), 3.24 (1H, dd, J = 11.0, 3.0 Hz),
4.09-4.25 (1H, m), 7.40 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.60-7.70 (2H, m), 7.74-7.88 (4H, m), 7.96 (2H, d,J = 8.6 Hz), 8.00 (1H, d, J =
7.3 Hz), 8.49 (1H, d, J = 7.3 Hz), 16.94 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 435.1483 (+0.7
mmu).
元素分析値 (％）：C25H23ClN2Ｏ3・1/5H2Ｏとして
Ｃ     Ｈ    Ｎ
計算値： 68.47  5.38  6.39
実測値： 68.23  5.33  6.29.【０９３４】
≪実施例113の化合物≫
無色粉末  
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.65-1.77
(2H, m), 1.87-2.03 (2H, m), 2.92-3.10 (2H, m), 3.14-3.27 (2H, m), 4.01-4.15
(1H, m), 7.01 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.08-7.17 (2H, m), 7.23-7.30 (2H, m), 7.38
(1H, t, J = 7.9 Hz), 7.55-7.68 (2H, m), 7.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.98 (1H, d,
J = 7.9 Hz), 8.41 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 435.1750 (+2.9
mmu).
元素分析値 (％）：C25H23FN2Ｏ4・3/10H2Ｏとして
Ｃ     Ｈ    Ｎ
計算値： 68.26  5.41  6.37
実測値： 68.23  5.30  6.33.【０９３５】
≪実施例114の化合物≫
淡黄色粉末 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.65-1.85
(2H, m), 1.88-2.02 (2H, m), 2.93 (1H, t, J = 9.2 Hz), 3.03-3.12 (2H, m), 3.20
(1H, dd, J = 11.0, 3.7 Hz), 4.10-4.20 (1H, m), 7.34 (1H, t, J = 7.9 Hz),
7.53-7.68 (4H, m), 7.95 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz),8.14 (1H, d, J = 7.9 Hz),
8.22 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.20 (1H, d, J = 7.9 Hz), 16.30 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 382.1197 (-2.8
mmu).【０９３６】
≪実施例115の化合物≫
クリーム色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.58-1.85
(3H, m), 1.88-1.95 (1H, m), 2.78 (1H, t, J = 11.6 Hz), 2.88 (1H, t, J = 11.6
Hz), 3.64 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.75 (1H, d,J = 11.6 Hz), 3.97-4.08 (1H, m),
7.20-7.26 (1H, m), 7.28-7.35 (2H, m), 7.47 (1H, s), 7.55-7.65 (2H, m), 8.14
(1H, d, J = 7.9 Hz), 8.23 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 12.81
(1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 382.1191 (-3.4
mmu).
元素分析値 (％）：C20H19N3Ｏ3S・3/10H2Ｏとして
Ｃ     Ｈ    Ｎ
計算値： 62.09  5.11  10.86
実測値： 62.39  5.15  10.58.
[α]27.0°D+108°(C =
1.1, DMF)【０９３７】
≪実施例116の化合物≫
クリーム色粉末 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.54-1.70
(2H, m), 1.78-1.88 (1H, m), 1.93-2.01 (1H, m), 2.63-2.81 (2H, m), 3.68 (1H, d,
J = 12.2 Hz), 3.82 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.97-4.07 (1H, m), 7.18-7.26 (1H, m),
7.28-7.35 (2H, m), 7.47 (1H, s), 7.52-7.68 (3H, m), 7.76 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.80-7.90 (2H, m), 8.11 (1H, s), 8.47 (1H, d,J = 7.3 Hz), 12.81 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 435.1512 (+3.6
mmu).
元素分析値 (％）：C25H23ClN2Ｏ3・2/5H2Ｏとして
Ｃ     Ｈ    Ｎ
計算値： 67.92  5.43  6.34
実測値： 67.76 5.23 6.38.
[α]28.7°D +73.2°(C
= 1.1, DMF)【０９３８】
≪実施例117の化合物≫
無色粉末 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.55-1.70
(2H, m), 1.75-1.85 (1H, m), 1.86-1.95 (1H, m), 2.73-2.83 (2H, m), 3.63 (1H, d,
J = 12.2 Hz), 3.74 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.95-4.06 (1H, m), 7.18-7.25 (1H, m),
7.28-7.36 (2H, m), 7.44 (1H, s), 7.46 (1H, s), 7.63 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.95
(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.80 (1H, d, J = 7.3 Hz), 12.80 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 426.1242 (+2.2
mmu).
元素分析値 (％）：C22H20ClN3Ｏ4として
Ｃ     Ｈ    Ｎ
計算値： 62.05  4.73  9.87
実測値： 61.73  4.69  9.75.
[α]28.7°D +40.6°(C
= 1.1, DMF)【０９３９】
≪実施例118の化合物≫
クリーム色粉末  
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.50-1.72
(2H, m), 1.79- 1.88 (1H, m), 1.92-2.02 (1H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 3.66 (1H, d,
J = 12.2 Hz), 3.79 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.90-4.02 (1H, m), 7.19 (1H, d, J =
7.9 Hz), 7.26-7.35 (2H, m), 7.47 (1H, s), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.00 (2H,
d, J = 8.6 Hz), 8.51 (1H, s), 8.66 (1H, d, J =7.9 Hz), 12.83 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 442.1001 (+0.9
mmu).
[α]28.7°D +53.1°(C
= 0.5, DMF)【０９４０】
≪実施例119の化合物≫
橙色粉末 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.50-1.70
(2H, m), 1.75-1.86 (1H, m), 1.87-1.96 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.81 (2H, t, J =
10.4 Hz), 3.58 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.71 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.90-4.03 (1H,
m), 7.24 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.30-7.37 (2H,m), 7.41 (1H, s), 7.44-7.74 (3H,
m), 7.68 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.94 (1H, d, J =7.3 Hz), 12.83 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 455.1160 (-3.6
mmu).
[α]28.8°D +118°(C
= 1.0, DMF)【０９４１】
≪実施例120の化合物≫
無色粉末 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.33
(1H, m), 1.56-1.72 (1H, m), 1.89 (2H, t, J = 14.0 Hz), 2.00-2.10 (1H, m), 2.86
(1H, t, J = 11.0 Hz), 2.96-3.06 (2H, m), 3.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 3.18-3.30
(2H, m), 7.42 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.66 (1H, t, J =
7.9 Hz), 7.70-7.78 (5H, m), 7.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.9 Hz),
8.54-8.62 (1H, m), 17.99 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 449.1657 (+2.5
mmu).
元素分析値 (％）：C26H25ClN2Ｏ3として
Ｃ     Ｈ    Ｎ
計算値： 69.56  5.61  6.24
実測値： 69.46  5.60  6.14.【０９４２】
≪実施例121の化合物≫
無色粉末 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.18-1.32
(1H, m), 1.55-1.72 (1H, m), 1.74 -2.08 (2H, m), 2.84 (1H, t, J = 11.0 Hz),
2.95-3.10 (2H, m), 3.15-3.35 (2H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.07-7.15 (2H,
m), 7.20-7.28 (2H, m), 7.42 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.66 (1H, td, J = 7.9, 1.2
Hz), 7.72 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.6Hz), 8.02 (1H, d, J = 6.1
Hz), 8.40-8.48 (1H, m), 17.99 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 449.1883 (+0.6
mmu).
元素分析値 (％）：C26H25FN2Ｏ4・3/10H2Ｏとして
Ｃ     Ｈ    Ｎ
計算値： 68.80  5.68  6.17
実測値： 68.83  5.76  5.87.【０９４３】
≪実施例122の化合物≫
無色粉末 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.35
(1H, m), 1.55-1.70 (1H, m), 1.78-1.98 (2H, m), 2.04-2.17 (1H, m), 2.86 (1H, t,
J = 11.0 Hz), 3.02 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.41 (1H, t,
J = 7.9 Hz), 7.55 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.61 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz),
7.66 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.73 (1H, d, J= 7.9 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 7.9,
1.2 Hz), 8.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 9.31 (1H, t,
J = 6.1 Hz), 17.92 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 396.1402 (+2.0
mmu).【０９４４】
≪実施例123の化合物≫
無色粉末 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.10-1.24
(1H, m), 1.48-1.65 (1H, m), 1.70-1.83 (2H, m), 1.83-2.00 (1H, m), 2.70-2.80
(1H, m), 3.59 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.67 (1H,d, J = 12.2 Hz), 7.12-7.23 (1H,
m), 7.25-7.38 (2H, m), 7.47 (1H, s), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.70-7.83 (4H,
m), 7.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.62 (1H, t, J = 5.5 Hz), 12.81 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 449.1657 (+2.5
mmu).【０９４５】
≪実施例124の化合物≫
無色粉末 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.10-1.25
(1H, m), 1.48-1.62 (1H, m), 1.70-1.82 (2H, m), 1.83-1.95 (1H, m), 2.72 (1H, t,
J = 11.0 Hz), 3.15-3.30 (3H, m), 3.54-3.68(2H, m), 7.01 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.08-7.20 (3H, m), 7.21-7.35 (4H, m), 7.45 (1H, s), 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz),
8.49 (1H, t, J = 5.5 Hz), 12.79 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 449.1913 (+3.7
mmu).
元素分析値 (％）：C26H25FN2Ｏ4・1/5H2Ｏとして
Ｃ     Ｈ    Ｎ
計算値： 69.07  5.66  6.20
実測値： 68.83  5.56  6.07.【０９４６】
≪実施例125の化合物≫
無色粉末 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.10-1.23
(1H, m), 1.48-1.62 (1H, m), 1.70-1.83 (2H, m), 1.92-2.05 (1H, m), 2.48-2.60 (1H,
m), 2.72 (1H, t, J = 12.2 Hz), 3.57 (1H,d, J = 12.2 Hz), 3.64 (1H, d, J = 12.2
Hz), 7.15-7.20 (1H, m), 7.25-7.34 (2H, m), 7.45 (1H, s), 7.57 (1H, td, J = 7.9,
1.2 Hz), 7.63 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz),8.14 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.22 (1H, d,
J = 7.3 Hz), 9.36 (1H, t, J = 6.1 Hz), 12.76 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 396.1354 (-2.8
mmu).
元素分析値 (％）：C21H21N3Ｏ3S・1/10H2Ｏとして
Ｃ     Ｈ    Ｎ
計算値： 63.49  5.38  10.58
実測値： 63.39  5.27  10.48.【０９４７】
≪実施例126の化合物≫
無色粉末 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.60-1.74
(2H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.65-2.75 (1H, m), 2.95-3.07 (2H, m), 3.16 (2H, d,
J = 7.9 Hz), 4.29 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.31 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (1H, t, J
= 7.9 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.62-7.69 (3H,
m), 7.75 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.56 (1H, t, J =
5.5 Hz), 17.41 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 449.1596 (-3.6
mmu).
元素分析値 (％）：C26H25ClN2Ｏ3・3/5H2Ｏとして
Ｃ     Ｈ    Ｎ
計算値： 67.92  5.74  6.09
実測値： 67.75  5.51  6.02.【０９４８】
≪実施例127の化合物≫
無色粉末 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.57-1.72
(2H, m), 1.85-1.97 (2H, m), 2.55-2.73 (1H, m), 2.95-3.05 (2H, m), 3.08-3.18
(2H, m), 4.23 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.96-7.05 (2H, m),
7.15-7.25 (4H, m), 7.41 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.65 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.72
(1H, d, J = 7.9 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.50 (1H, t, J = 5.5 Hz),
17.51 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 449.1907 (+3.0
mmu).
元素分析値 (％）：C26H25FN2Ｏ4・1/5H2Ｏとして
Ｃ     Ｈ    Ｎ
計算値： 69.07  5.66  6.20
実測値： 68.81  5.62  5.99.【０９４９】
≪実施例128の化合物≫
無色粉末 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.60-1.75
(2H, m), 1.90-2.03 (2H, m), 2.68-2.80 (1H, m), 2.96-3.07 (2H, m), 3.17 (2H, d,
J = 7.3 Hz), 4.60-4.72 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.9
Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.66 (1H, td, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.73 (1H, d, J =
7.9 Hz), 7.91 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.02 (2H, td, J = 7.9, 1.8 Hz), 9.07 (1H, t,
J = 6.1 Hz), 17.32 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 396.1402 (+2.0
mmu).
元素分析値 (％）：C21H21N3Ｏ3Sとして
Ｃ     Ｈ    Ｎ
計算値： 63.78  5.35  10.63
実測値： 63.51  5.29  10.33.【０９５０】
≪実施例129の化合物≫
無色粉末 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.51-1.67
(2H, m), 1.72-1.80 (1H, m), 1.84-1.95 (1H, m), 2.48-2.59 (1H, m), 2.73 (1H, t,
J = 12.2 Hz), 2.87 (1H, t, J = 12.2 Hz), 3.66 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.76 (1H,
d, J = 12.2 Hz), 4.30 (1H, dd, J = 15.3, 5.5
Hz), 4.37 (1H, dd, J = 15.3, 5.5 Hz),
7.18-7.24 (1H, m), 7.28-7.38 (4H, m), 7.47 (1H, s), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.63 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.50 (1H, t, J = 6.1 Hz).
HR-FAB+ (m/z): 449.1648 (+1.6
mmu).
元素分析値 (％）：C26H25ClN2Ｏ3として
Ｃ     Ｈ    Ｎ
計算値： 69.56  5.61  6.24
実測値： 69.39  5.62  6.13.【０９５１】
≪実施例130の化合物≫
無色粉末 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.50-1.63
(2H, m), 1.70-1.77 (1H, m), 1.83-1.90 (1H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 2.65-2.75
(1H, m), 2.83 (1H, t, J = 12.2 Hz), 3.64 (1H,d, J = 12.2 Hz), 3.73 (1H, d, J =
12.2 Hz), 4.22 (1H, dd, J = 15.3, 5.5 Hz), 4.29 (1H, dd, J = 15.3, 5.5 Hz),
6.93 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.98-7.05 (2H, m), 7.15-7.35 (7H, m), 7.45 (1H, s),
8.42 (1H, t, J = 6.1 Hz), 12.78 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 449.1869 (-0.7
mmu).
元素分析値 (％）：C26H25FN2Ｏ4として
Ｃ     Ｈ    Ｎ
計算値： 69.63  5.62  6.25
実測値： 69.58  5.61  6.11.【０９５２】
≪実施例131の化合物≫
無色粉末 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.56-1.67
(2H, m), 1.73-1.82 (1H, m), 1.87-1.97 (1H, m), 2.52-2.63 (1H, m), 2.73 (1H, t,
J = 12.2 Hz), 2.87 (1H, t, J = 12.2 Hz), 3.66 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.80 (1H,
d, J = 12.2 Hz), 4.65 (1H, dd, J = 16.5, 6.1Hz), 4.71 (1H, dd, J = 16.5, 6.1
Hz), 7.18-7.25 (1H, m), 7.28-7.35 (2H, m), 7.40 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.45-7.53
(2H, m), 7.93 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.05 (1H, d,J = 7.3 Hz), 8.98 (1H, t, J =
6.1 Hz), 12.83 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 396.1373 (-0.9
mmu).
元素分析値 (％）：C21H21N3Ｏ3S・1/5H2Ｏとして
Ｃ     Ｈ    Ｎ
計算値： 63.20  5.41  10.53
実測値： 63.04  5.33  10.50.【０９５３】
≪実施例132の化合物≫
無色粉末 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.53-1.68
(2H, m), 1.74-1.83 (1H, m), 1.90-2.00 (1H, m), 2.60-2.78 (2H, m), 2.87 (1H, t,
J = 12.2 Hz), 3.70 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.84 (1H, d, J = 12.2 Hz), 6.92-7.02
(4H, m), 7.14-7.26 (3H, m), 7.28-7.36 (2H, m), 7.48 (1H, s), 7.61 (2H, d, J =
8.6 Hz), 10.00 (1H, s), 12.81 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 435.1703 (-1.8
mmu).
元素分析値 (％）：C25H23FN2Ｏ4・1/10H2Ｏとして
Ｃ     Ｈ    Ｎ
計算値： 68.83  5.36  6.42
実測値： 68.77  5.31  6.34.【０９５４】
≪実施例133の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30-1.40
(1H, m), 1.57-1.67 (1H, m), 1.76-1.82 (1H, m), 1.84-1.90 (1H, m), 2.17-2.27
(1H, m), 2.75 (1H, dd, J = 11.6, 10.4 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 12.2, 3.1 Hz),
3.58 (1H, td, J = 12.2, 3.1 Hz), 3.71 (1H, dd, J = 12.2, 3.1 Hz), 4.54 (2H, d,
J = 6.7 Hz), 7.20 (1H, td, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.26-7.35 (3H, m), 7.40 (1H, td, J
= 7.9, 1.2 Hz), 7.48 (1H, brs), 7.67 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.88 (1H, d, J = 7.3
Hz).
HR-FAB+(m/z): 369.1258 (-1.5
mmu).【０９５５】
≪実施例134の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.42-1.59
(2H, m), 1.78-1.85 (1H, m), 1.99-2.06 (1H, m), 2.83-2.91 (2H, m), 3.45 (1H, td,
J = 12.2, 3.6 Hz), 3.54-3.60 (1H, m), 3.71 (1H, dd, J = 12.2, 3.6 Hz), 4.64
(2H, s), 7.20 (1H, td, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.28-7.34 (2H, m), 7.43-7.45 (3H, m),
7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.6 Hz),
12.82 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 422.1514 (-0.9
mmu).
元素分析値 (％)：C25H24ClNＯ3として
Ｃ    Ｈ    Ｎ
計算値： 71.17  5.73  3.32
実測値： 71.30  5.70  3.26. 【０９５６】
≪実施例135の化合物≫無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.38
(1H, m), 1.57-1.68 (1H, m), 1.76-1.83 (1H, m), 1.85-1.92 (1H, m), 2.09-2.17
(1H, m), 2.72 (1H, dd, J = 11.6, 10.4 Hz), 2.80 (1H, td, J = 11.6, 2.4 Hz),
3.61 (1H, td, J = 12.8, 3.1 Hz), 3.75 (1H, dd, J = 11.6, 3.1 Hz), 3.97-4.04
(2H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.20 (1H, td, J = 7.3, 2.4 Hz), 7.29-7.36
(2H, m), 7.46-7.48 (3H, m), 7.61 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.6 Hz),
12.87 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 422.1552 (+2.9
mmu).【０９５７】
≪実施例136の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.15-1.25
(1H, m), 1.52-1.63 (1H, m), 1.69-1.80 (2H, m), 1.91-2.01 (1H, m), 2.61 (1H, dd,
J = 12.2, 10.4 Hz), 2.72-2.79 (1H, m), 3.41 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.56-3.62 (1H,
m), 3.68-3.72 (1H, m), 4.52 (1H, d, J =12.8 Hz), 4.55 (1H, d, J = 12.8 Hz),
7.16 (1H, td, J = 7.3, 2.4 Hz), 7.29-7.34 (2H, m), 7.43-7.46 (3H, m), 7.52 (2H,
d, J = 8.6 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.6 Hz), 12.82 (1H,
brs).
HR-FAB+(m/z): 436.1701 (+2.2
mmu).
元素分析値 (％)：C26H26ClNＯ3として
Ｃ    Ｈ    Ｎ
計算値： 71.63  6.01  3.21
実測値： 71.61  5.96  3.13. 【０９５８】
≪実施例137の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.37-1.56
(2H, m), 1.74-1.81 (1H, m), 1.95-2.01 (1H, m), 2.77-2.87 (2H, m), 3.41 (1H, td,
J = 12.2, 4.3 Hz), 3.49-3.54 (1H, m), 3.64-3.68 (1H, m), 4.54 (2H, s), 6.92
(2H, d, J = 8.6 Hz), 6.99-7.05 (2H, m), 7.15-7.22 (3H, m), 7.25-7.33 (4H, m),
7.41 (1H, brs), 12.78 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 422.1748 (-1.9
mmu).
元素分析値 (％)：C25H24FNＯ4として
Ｃ    Ｈ    Ｎ
計算値： 71.24  5.74  3.32
実測値： 71.05  5.79  3.19. 【０９５９】
≪実施例138の化合物≫
無色油状物
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.13-1.23
(1H, m), 1.51-1.62 (1H, m), 1.69-1.77 (2H, m), 1.88-1.98 (1H, m), 2.58 (1H, dd,
J = 12.2, 9.8 Hz), 2.71-2.78 (1H, m), 3.38 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.56-3.61 (1H,
m), 3.65-3.69 (1H, m), 4.46 (2H, s), 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (2H, dd, J
= 9.2, 4.3 Hz), 7.15 (1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.22 (2H, t, J = 8.6 Hz),
7.28-7.36 (4H, m), 7.44 (1H, brs), 12.80 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 436.1947 (+2.3
mmu).【０９６０】
≪実施例139の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.48-1.62
(1H, m), 1.63-1.77 (1H, m), 1.78-1.97 (2H, m), 2.61 (3H, s), 2.66-2.88 (2H, m),
3.77 (3H, s), 4.97-4.12 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.20-7.43 (2H, m),
7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.96 (2H, d, J=8.6 Hz).
HR-FAB+(m/z): 486.1274(+2.0
mmu).【０９６１】
≪実施例140の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.48-1.57
(1H, m), 1.63-1.73 (1H, m), 1.85-1.99 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.83-2.88 (1H, m),
2.92-2.97 (1H, m), 3.00-3.05 (1H, m), 3.11-3.14 (1H, m), 3.66 (1H, d, J = 6.5
Hz), 3.70 (1H, d, J = 6.5 Hz), 3.81-3.89 (1H, m), 7.34-7.38 (1H, m), 7.50 (2H,
d, J = 8.6 Hz), 7.59-7.64 (2H, m), 7.84 (2H,d, J = 8.6 Hz), 7.95 (1H, d, J =
7.3 Hz), 8.36-8.37 (1H, m), 16.78 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 470.1315 (+1.0
mmu).【０９６２】
≪実施例141の化合物≫
淡黄色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.30
(1H, m), 1.49-1.58 (1H, m), 1.72-1.80 (1H, m), 1.93-2.00 (1H, m), 2.36 (3H, s),
2.54-2.59 (1H, m), 2.65-2.77 (2H, m), 3.52-3.55 (1H, m), 3.73-3.75 (1H, m),
3.95 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.97 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.17 (1H, td, J = 7.3,
2.4 Hz), 7.27-7.32 (2H, m), 7.45 (1H, brs), 7.52(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.88 (2H,
d, J = 8.6 Hz).
HR-FAB+(m/z): 442.1395 (+3.9
mmu).【０９６３】
≪実施例142の化合物≫
淡黄色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.45-1.57
(1H, m), 1.60-1.70 (1H, m), 1.93-1.99 (1H, m), 2.05-2.15 (1H, m), 2.39 (3H, s),
2.89-2.95 (2H, m), 3.05-3.08 (1H, m), 3.09-4.00 (2H, m), 4.08-4.40 (2H, m),
7.37 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.51-7.60 (3H, m),7.66 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.90 (2H,
d, J = 8.6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.3 Hz).
HR-FAB+(m/z): 442.1399 (+4.3
mmu).【０９６４】
≪実施例143の化合物≫
淡黄色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.57-1.70
(2H, m), 1.76-1.85 (1H, m), 1.93-2.02 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.75-2.80 (1H, m),
2.88-2.95 (2H, m), 3.70-3.73 (1H, m), 3.85-3.92 (1H, m), 7.25 (1H, td, J = 7.3,
1.8 Hz), 7.31-7.37 (2H, m), 7.49-7.53 (3H, m), 7.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 10.67
(1H, s), 12.83 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 456.1153 (+0.5
mmu).【０９６５】
≪実施例144の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.75
(2H, m), 1.93-2.04 (2H, m), 2.38 (3H, s),2.97-3.09 (3H, m), 3.17-3.26 (2H, m),
7.39 (1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.47 (2H,d, J = 8.6 Hz), 7.64 (1H, td, J = 7.3,
1.2 Hz), 7.72 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.99 (1H, dd, J =
7.3, 1.2 Hz), 10.71 (1H, brs), 17.26 (1H,brs).
HR-FAB+(m/z): 456.1151 (+0.2
mmu).【０９６６】
≪実施例145の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.43-1.52
(1H, m), 1.58-1.68 (1H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 2.51 (3H, s), 2.73 (1H, dd, J =
11.6, 8.6 Hz), 2.87-2.93 (1H, m), 3.51 (1H, td, J = 12.2, 3.7 Hz), 3.66 (1H,
dd, J = 12.2, 3.7 Hz), 3.86-3.95 (1H, m), 6.42 (1H, d, J = 15.3 Hz), 7.20 (1H,
td, J = 7.3, 2.4 Hz), 7.30-7.35 (2H, m), 7.45 (1H, brs), 7.59 (2H, d, J = 8.6
Hz), 7.60 (1H, d, J = 15.3 Hz), 7.96 (2H, d, J =8.6 Hz), 8.27 (1H, d, J = 7.3
Hz), 12.81 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 482.1319 (+1.4
mmu).
元素分析値 (％)：C25H24ClN3Ｏ3S・1/10H2Ｏとして
Ｃ    Ｈ    Ｎ
計算値： 62.06  5.04  8.69
実測値： 61.98  5.01  8.46. 【０９６７】
≪実施例146の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.50-1.60
(1H, m), 1.67-1.77 (1H, m), 1.90-2.02 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.87-2.92 (1H, m),
2.94-2.99 (1H, m), 3.03-3.08 (1H, m), 3.20-3.23 (1H, m), 3.95-4.03 (1H, m),
6.39 (1H, d, J = 15.3 Hz), 7.36-7.40 (1H, m),7.56 (1H, d, J = 15.3 Hz), 7.58
(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.63-7.68 (2H, m), 7.94-7.99 (3H, m), 8.33 (1H, d, J = 6.7
Hz), 16.75 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 482.1344 (+3.9
mmu).
元素分析値 (％)：C25H24ClN3Ｏ3S・3/5H2Ｏとして
Ｃ    Ｈ    Ｎ
計算値： 60.93  5.15  8.53
実測値： 60.64  4.85  8.38. 【０９６８】
≪実施例147の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.31-1.40
(1H, m), 1.52-1.62 (1H, m), 1.74-1.81 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.42 (2H, t, J =
7.3 Hz), 2.52-2.57 (1H, m), 2.74-2.80 (1H, m), 3.03 (2H, t, J = 7.3 Hz),
3.47-3.52 (1H, m), 3.58 (1H, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.73-3.82 (1H, m), 7.12
(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.28 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.44
(1H, brs), 7.49 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.95 (1H, d, J =
7.3 Hz), 12.89 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 484.1488 (+2.6
mmu).
元素分析値 (％)：C25H26ClN3Ｏ3S・1/4H2Ｏとして
Ｃ    Ｈ    Ｎ
計算値： 61.47  5.47  8.60
実測値： 61.33  5.29  8.41. 【０９６９】
≪実施例148の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.41-1.48
(1H, m), 1.61-1.68 (1H, m), 1.81-1.93 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.41 (2H, t, J =
7.3 Hz), 2.74-2.79 (1H, m), 2.87-2.92 (1H, m), 2.97-3.01 (3H, m), 3.05-3.08
(1H, m), 3.85 (1H, m), 7.36 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.54-7.61 (2H, m), 7.77 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.95 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.03
(1H, d, J = 6.1 Hz), 16.83 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 484.1485 (+2.3
mmu).
元素分析値 (％)：C25H26ClN3Ｏ3S・3/10H2Ｏとして
Ｃ    Ｈ    Ｎ
計算値： 61.35  5.48  8.59
実測値： 61.28  5.34  8.42. 【０９７０】
≪実施例149の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.32-1.42
(1H, m), 1.51-1.61 (1H, m), 1.74-1.79 (1H, m), 1.82-1.87 (1H, m), 2.43 (3H, s),
2.58-2.63 (1H, m), 2.69-2.75 (1H, m), 3.49-3.56 (2H, m), 3.64-3.67 (1H, m),
5.21 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.26 (1H, d, J = 13.4 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.9 Hz),
7.28-7.34 (2H, m), 7.44 (1H, brs), 7.46 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.6
Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 12.80 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 486.1230 (-2.5
mmu).【０９７１】
≪実施例150の化合物≫
無色アモルファス
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.42-1.52
(1H, m), 1.60-1.70 (1H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.78-2.83 (1H, m),
2.86-2.91 (1H, m), 2.99-3.02 (1H, m), 3.13 (1H, dd, J = 11.0, 3.1 Hz),
3.58-3.67 (1H, m), 5.21 (2H, s), 7.36 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.6
Hz), 7.57-7.65 (3H, m), 7.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 7.9, 1.2
Hz), 16.65 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 486.1281 (+2.7
mmu).【０９７２】
≪実施例151の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.52-1.58
(1H, m), 1.62-1.70 (1H, m), 1.75-1.84 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.00 (1H, dd, J =
11.6, 7.3 Hz), 3.11-3.16 (1H, m), 3.20-3.26 (1H, m), 3.44 (1H, dd, J = 11.6,
2.4 Hz), 3.79-3.87 (1H, m), 6.77 (1H, d, J = 
7.9 Hz), 7.22 (1H, td, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.32-7.38 (2H, m), 7.46-7.50 (3H, m),
7.81 (2H, d, J = 8.6 Hz), 9.09 (1H, s), 12.80 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 471.1260 (+0.2
mmu).【０９７３】
≪実施例152の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.49-1.58
(1H, m), 1.68-1.79 (1H, m), 1.89-1.98 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.92 (1H, dd, J =
11.0, 8.6 Hz), 2.98-3.06 (2H, m), 3.22 (1H, dd, J = 11.0, 3.1 Hz), 3.80-3.88
(1H, m), 6.82 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.35 (1H,t, J = 7.3 Hz), 7.47 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.57-7.65 (2H, m), 7.79 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.9 Hz),
9.18 (1H, s), 16.72 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 471.1273 (+1.5
mmu).【０９７４】
≪実施例153の化合物≫
淡黄色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.30
(1H, m), 1.54-1.64 (1H, m), 1.70-1.75 (1H, m), 1.79-1.86 (1H, m), 2.19-2.27
(1H, m), 2.58-2.67 (1H, m), 2.73 (3H, s), 2.79 (1H, td, J = 12.2, 3.1 Hz), 2.89
(1H, dd, J = 17.1, 6.1 Hz), 3.02 (1H, dd, J =17.1, 6.7 Hz), 3.61 (1H, td, J =
12.2, 3.7 Hz), 3.68 (1H, dd, J = 12.2, 1.8 Hz), 7.17-7.21 (1H, m), 7.31-7.32
(2H, m), 7.45 (1H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.6 Hz),
12.77 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 455.1192 (-0.4
mmu).
元素分析値 (％)：C24H23ClN2Ｏ3S・1/4H2Ｏとして
Ｃ    Ｈ    Ｎ
計算値： 62.74  5.16  6.10
実測値： 62.71  4.96  5.87. 【０９７５】
≪実施例154の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.36-1.46
(1H, m), 1.57-1.68 (1H, m), 1.76-1.81 (1H, m), 1.89-1.93 (1H, m), 2.42 (3H, s),
2.46-2.55 (1H, m), 2.69 (1H, dd, J = 12.2, 10.4 Hz), 2.76 (1H, td, J = 12.2,
2.4 Hz), 3.65 (1H, td, J = 12.2, 4.3 Hz), 3.73 (1H, dd, J = 11.6, 3.1 Hz), 6.03
(1H, dd, J = 15.9, 7.3 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 15.9, 1.2 Hz), 7.23 (1H, td, J =
7.3, 2.4 Hz), 7.30-7.35 (2H, m), 7.48 (1H, m), 7.55 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.89
(2H, d, J = 8.6 Hz), 12.80 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 439.1255 (+0.8
mmu).
元素分析値 (％）：C24H23ClN2Ｏ2Sとして
Ｃ    Ｈ    Ｎ
計算値： 65.67  5.28  6.38
実測値： 65.62  5.32  6.15. 【０９７６】
≪実施例155の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26-1.36
(1H, m), 1.50-1.61 (1H, m), 1.73-1.80 (1H, m), 1.91-1.98 (1H, m), 1.99-2.10
(1H, m), 2.68 (1H, dd, J = 12.2, 10.4 Hz), 2.78 (1H, td, J = 11.6, 2.4 Hz),
3.27-3.40 (2H, m), 3.59 (1H, td, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.76-3.80 (1H, m), 7.17
(1H, ddd, J = 7.9, 2.4, 1.2 Hz), 7.28 (1H, t, J = 7.3Hz), 7.31-7.36 (2H, m),
7.42-7.44 (2H, m), 7.46-7.47 (1H, m), 7.92-7.94 (2H, m), 8.03 (1H, s), 12.82 (1H,
brs).
HR-FAB+(m/z): 411.1177 (-2.4
mmu).
元素分析値 (％)：C22H22N2Ｏ2Sとして
Ｃ    Ｈ    Ｎ
計算値： 64.36  5.40  6.82
実測値： 64.46  5.35  6.58. 【０９７７】
≪実施例156の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.49-2.55
(1H, m), 2.63 (3H, s), 2.75 (1H, td, J = 11.6, 3.1 Hz), 3.39-3.50 (2H, m), 3.55
(1H, d, J = 12.2 Hz), 3.64-3.69 (2H, m), 3.72-3.78 (1H, m), 4.00 (1H, d, J =
11.6 Hz), 7.22-7.24 (1H, m), 7.34-7.41 (2H, m), 7.49 (1H, m), 7.59 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.47 (1H, t, J = 5.5 Hz), 12.88 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 472.1117 (+1.9
mmu).
元素分析値 (％)：C23H22ClN3Ｏ4S・1/5H2Ｏとして
Ｃ    Ｈ    Ｎ
計算値： 58.09  4.75  8.84
実測値： 57.95  4.66  8.72. 【０９７８】
≪実施例157の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.41 (3H, s),
2.73 (1H, dd, J = 12.2, 9.8 Hz), 2.83(1H, td, J = 12.2, 3.1 Hz), 3.52 (1H, d, J
= 11.6 Hz), 3.72-3.78 (2H, m), 4.04 (1H, dt, J = 11.0, 2.4 Hz), 4.16 (1H, dd, J
= 9.8, 3.1 Hz), 4.45 (2H, d, J = 6.1Hz), 7.22-7.25 (1H, m), 7.36 (1H, t, J =
7.3 Hz), 7.41-7.42 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.47 (1H, m), 7.52 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.70 (1H, t,J = 5.5 Hz), 12.90 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 472.1118 (+2.1
mmu).
元素分析値 (％)：C23H22ClN3Ｏ4S・2/5H2Ｏとして
Ｃ    Ｈ    Ｎ
計算値： 57.65  4.80  8.77
実測値： 57.73  4.69  8.48. 【０９７９】
≪実施例158の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.40 (3H, s),
2.91 (1H, dd, J = 11.6, 10.4 Hz), 2.99-3.08 (2H, m), 3.27-3.43 (1H, m),
3.74-3.80 (1H, m), 4.07 (1H, dt, J = 11.6, 2.4 Hz), 4.19 (1H, dd, J = 10.4, 2.4
Hz), 4.38-4.48 (2H, m), 7.29 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.49-7.54 (3H, m), 7.58 (1H,
dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.86-7.89 (3H, m), 8.70 (1H, t, J = 6.1 Hz), 14.91
(1H,brs).
HR-FAB+(m/z): 472.1118 (+2.1
mmu).
元素分析値 (％)：C23H22ClN3Ｏ4S・1/4H2Ｏとして
Ｃ    Ｈ    Ｎ
計算値： 57.98  4.76  8.82
実測値： 57.97  4.61  8.53. 【０９８０】
≪実施例159の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.40 (3H, s),
2.49-2.55 (1H, m), 2.71 (1H, td, J = 11.6, 3.1 Hz), 3.54 (1H, d, J = 12.2 Hz),
3.59-3.68 (4H, m), 3.74-3.79 (1H, m), 3.97 (1H, dd, J = 11.6, 1.8 Hz), 4.74
(2H, s), 7.20 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7
.34 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.46-7.48 (1H, m), 7.54 (2H,
d, J = 8.6 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 12.87 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 459.1186 (+4.1
mmu).
元素分析値 (％)：C23H23ClN2Ｏ4S・2/5H2Ｏとして
Ｃ    Ｈ    Ｎ
計算値： 59.26  5.15  6.01
実測値： 59.29  4.99  5.86. 【０９８１】
≪実施例160の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.38 (3H, s),
2.86-2.91 (1H, m), 3.00-3.10 (3H, m),3.52-3.61 (2H, m), 3.70 (1H, td, J = 11.0,
3.1 Hz), 3.80-3.85 (1H, m), 4.00-4.03 (1H, m), 4.72 (2H, s), 7.35 (1H, td, J =
7.9, 1.2 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.57-7.65 (2H, m), 7.90 (2H, d, J = 8.6
Hz), 7.95 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 15.97 (1H,brs).
HR-FAB+(m/z): 459.1193 (+4.8
mmu).【０９８２】
≪実施例161の化合物≫
黄色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.50-1.62
(1H, m), 1.66-1.75 (1H, m), 1.78-1.88 (1H, m), 1.92-2.01 (1H, m), 2.58 (3H, s),
3.11-3.21 (2H, m), 3.84-3.95 (2H, m), 4.01 (1H, dd, J = 12.8, 2.4 Hz), 7.01
(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.92-8.01 (3H, m), 8.32 (1H, d, J = 7.3 Hz), 13.44 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 501.1036 (+3.7
mmu).【０９８３】
≪実施例162の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.41-1.54
(1H, m), 1.59-1.73 (1H, m), 1.77-1.85 (1H, m), 1.86-1.94 (1H, m), 2.53-2.64
(5H, m), 3.22-3.37 (2H, m), 3.94-4.07 (1H, m), 6.71 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.09
(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.27 (1H, brs), 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.96 (2H, d, J =
8.6 Hz), 8.14-8.59 (3H, m).
HR-FAB+(m/z): 471.1272 (+1.4
mmu).【０９８４】
≪実施例163の化合物≫
淡黄色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.41-1.60
(2H, m), 1.77-1.84 (1H, m), 1.97-2.04 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.83-2.92 (2H, m),
3.43 (1H, td, J = 12.2, 3.7 Hz), 3.58-3.64 (1H, m), 3.70 (1H, dd, J = 12.2, 3.7
Hz), 4.79 (2H, s), 7.21(1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.28-7.34 (2H, m), 7.46 (1H,
m), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.90 (2H, d,J = 8.6 Hz), 12.82 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 443.1204(+0.8mmu).
元素分析値(％）：C23H23ClN2Ｏ3Sとして
Ｃ    Ｈ    Ｎ
計算値： 62.36  5.23  6.32
実測値： 62.06  5.31  6.06. 
[α]28.8°D-14.1°(C
= 1.0, DMF)
HPLC（CHIRALCEL OJ（商品名、ダイセル化学工業株式会社製）φ0.46×25
cm, 移動相 : ヘキサン/エタノール = 85/15(0.1% TFA), 流速 : 1 mL/min, 温度 : 40℃）：Rt 27.5 min（>99%
ee）【０９８５】
≪実施例164の化合物≫
無色結晶
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.46-1.67 (2H,
m), 1.75-1.93 (2H, m), 2.58 (3H, s), 2.67-2.78 (2H, m), 3.47 (1H, d, J = 12.2
Hz), 3.60 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.88-4.02 (1H, m), 7.13 (1H, d, J = 9.1 Hz),
7.17-7.24 (1H, m), 7.28-7.33 (1H, m), 7.56(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.93 (2H, d, J =
8.6 Hz), 8.24 (1H, d, J = 7.9 Hz), 13.14 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 474.1072(+1.8
mmu).
元素分析値（％）：C23H21ClFN3Ｏ3S・H2Ｏとして
Ｃ    Ｈ    Ｎ
計算値： 56.15  4.71  8.54
実測値： 56.05  4.45  8.28.【０９８６】
≪実施例165の化合物≫
無色結晶
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.52-1.62
(2H, m), 1.74-1.83 (1H, m), 1.86-1.93 (1H, m), 2.57 (3H, s), 2.66-2.79 (2H, m),
3.58 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.70 (1H, d, J= 12.2 Hz), 3.86-3.97 (1H, m), 5.10
(2H, s), 6.78-6.83 (1H, m), 6.93 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.23-7.32 (1H, m), 7.36
(2H, t, J = 7.3 Hz), 7.43 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.93
(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.23 (1H, d, J = 7.3 Hz), 12.85 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 562.1542(-2.5
mmu).
元素分析値（％）：C30H28ClN3Ｏ4S・3/10H2Ｏとして
Ｃ    Ｈ    Ｎ
計算値： 63.50  5.08  7.40
実測値： 63.35  5.05  7.40.【０９８７】
＜実施例166＞
2-[2-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボニル]アミノメチル]モルホリン-4-イル]安息香酸【０９８８】
【化２２５】
2006016637.tif 000239
【０９８９】
2-[2-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボニル]アミノメチル]モルホリン-4-イル]安息香酸tert-ブチル(113
mg, 0.214 mmol)のジクロロメタン溶液(1 mL)にトリフルオロ酢酸(1 mL)を加えた後、室温下、2時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣に1mol/L
水酸化カリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、2 mol/L 塩酸を加え酸性とした。析出した粉末を濾取後、水洗し、無色粉末の表題化合物を78.2
mg(78%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.61 (3H, s),
2.86 (1H, t, J = 11.6 Hz), 3.01-3.16 (3H, m), 3.39-3.46 (2H, m), 3.70 (1H, td,
J = 11.6, 1.8 Hz), 3.79-3.84 (1H, m), 4.05 (1H, d, J = 11.6 Hz), 7.36 (1H, t, J
= 7.3 Hz), 7.57-7.67 (4H, m), 7.94-7.96 (3H, m), 8.40 (1H, t, J = 5.5 Hz),
15.96 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 472.1143(+4.5
mmu).
元素分析値（％）：C23H22ClN3Ｏ4S・3/10H2Ｏとして
Ｃ    Ｈ    Ｎ
計算値：57.87  4.77  8.80
実測値：57.71  4.60  8.50. 【０９９０】
＜実施例167＞
2-[3-[(ベンゾチアゾール-2-イル)オキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸【０９９１】
工程167a) 2-[3-[(ベンゾチアゾール-2-イル)オキシメチル]ピペリジン-1-イル]ベンズアルデヒド【０９９２】
【化２２６】
2006016637.tif 000240
【０９９３】
3-[(ベンゾチアゾール-2-イル)オキシメチル]ピペリジン(58.0
mg, 0.234 mmol)、2-フルオロベンズアルデヒド(0.0381 mL, 0.351 mmol) を用いて実施例1の工程1cと同様に処理し、無色油状表題化合物を10.1
mg(12%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.58-1.62 (1H,
m), 1.71-1.82 (1H, m), 1.86-1.93 (1H, m), 2.00-2.06 (1H, m), 2.28-2.38 (1H, m),
3.22 (1H, dd, J = 12.8, 10.4 Hz), 3.26-3.33 (1H, m), 4.02-4.09 (3H, m),
4.22-4.26 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.04-7.09 (2H, m), 7.29 (1H, td, J
= 7.3, 1.2 Hz), 7.52-7.57 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.86 (1H,
dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 10.59 (1H, s).
FAB+(m/z): 353(M+H).【０９９４】
工程167b) 2-[3-[(ベンゾチアゾール-2-イル)オキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸【０９９５】
【化２２７】
2006016637.tif 000241
【０９９６】
2-[3-[(ベンゾチアゾール-2-イル)オキシメチル]ピペリジン-1-イル]ベンズアルデヒド(10.1
mg, 0.0287 mmol)、2-メチル-2-ブテン(0.00912 mL, 0.0861 mmol)のtert-ブタノール溶液(3 mL)に、亜塩素酸ナトリウム(7.46
mg, 0.0660 mmol)及びリン酸二水素ナトリウム(6.89 mg, 0.0574 mmol)の水溶液(1 mL)を加えた後、室温下、5時間攪拌した。反応液に2
mol/L 塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を風乾し、無色粉末の表題化合物を7.50
mg(71%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.38-1.48
(1H, m), 1.51-1.62 (1H, m), 1.74-1.81 (1H, m), 1.85-1.92 (1H, m), 2.05-2.13
(1H, m), 3.10-3.16 (2H, m), 3.91 (1H, dd, J =9.8, 7.3 Hz), 3.99-4.05 (2H, m),
4.10 (1H, dd, J = 12.8, 3.6 Hz), 6.97 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.02 (1H, td, J =
7.9, 1.2 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.23 (1H,td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.40
(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.46 (1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz),7.63 (1H, dd, J = 7.3, 1.8
Hz), 7.68 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz).
HR-FAB+(m/z): 369.1250(-2.3
mmu).【０９９７】
＜実施例168＞
2-[3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)メトキシ]ピペリジン-1-イル]安息香酸【０９９８】
工程 168a) 3-[3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)メトキシ]ピペリジン-1-イル]ベンズアルデヒド【０９９９】
【化２２８】
2006016637.tif 000242
【１０００】
3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)メトキシ]ピペリジン(220
mg, 0.729 mmol)、2-フルオロベンズアルデヒド(0.159 mL, 1.46 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(5 mL)に、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(26.9
mg, 0.0729 mmol)及び炭酸カリウム(206 mg,1.46 mmol)を加えた後、100℃加熱下、8時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 40 : 1→10 : 1)で精製し、淡黄色粉末の表題化合物を156 mg(53%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48-1.57 (1H,
m), 1.71-1.82 (1H, m), 1.89-1.96 (1H, m), 2.12-2.19 (1H, m), 2.85-2.92 (2H, m),
3.17 (1H, td, J = 7.3, 3.6 Hz), 3.46-3.50 (1H, m), 3.70-3.77 (1H, m), 4.62 (1H,
d, J = 12.2 Hz), 4.65 (1H, d, J = 12.2Hz), 7.09-7.12 (2H, m), 7.39-7.43 (4H,
m), 7.49-7.55 (5H, m), 7.80 (1H, dd, J =7.9, 1.2 Hz), 10.31 (1H, s).
FAB+(m/z): 406(M+H).【１００１】
工程 168b) 2-[3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)メトキシ]ピペリジン-1-イル]安息香酸【１００２】
【化２２９】
2006016637.tif 000243
【１００３】
3-[3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)メトキシ]ピペリジン-1-イル]ベンズアルデヒド(156
mg, 0.384 mmol) を用いて実施例167の工程167bと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を95.7 mg(59%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.61-1.69
(1H, m), 1.76-1.88 (2H, m), 1.94-2.03 (1H, m), 2.93-3.06 (2H, m), 3.11 (1H, dd,
J = 11.6, 5.5 Hz), 3.30-3.37 (1H, m), 3.76-3.81 (1H, m), 4.56 (1H, d, J = 12.2
Hz), 4.64 (1H, d, J = 12.2 Hz), 7.43 (1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.47 (2H, d, J
= 8.6 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.68-7.75 (4H,
m), 8.04 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 17.39 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 422.1562(+3.9
mmu).
元素分析値（％）：C25H24ClNＯ3・1/10H2Ｏとして
Ｃ    Ｈ    Ｎ
計算値：70.86  5.76  3.28
実測値：70.57  5.77  3.19. 【１００４】
＜実施例169〜179＞
実施例168と同様の方法により、表10の化合物を得た。【１００５】
【表１０】
2006016637.tif 000244
【１００６】
≪実施例169の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.37-1.45
(1H, m), 1.68-1.77 (1H, m), 1.91-1.98 (2H, m), 2.20-2.30 (1H, m), 2.95-3.11
(3H, m), 3.25 (1H, dd, J = 11.6, 3.7 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 9.8, 7.3 Hz), 4.04
(1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.42-7.48 (3H, m), 7.59
(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.68 (1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz),
7.72 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 17.76 (1H,
brs).
HR-FAB+(m/z): 422.1510 (-1.3
mmu).
元素分析値（％）：C25H24ClNＯ3・1/10H2Ｏとして
Ｃ    Ｈ    Ｎ
計算値：70.86  5.76  3.28
実測値：70.58  5.67  3.21. 【１００７】
≪実施例170の化合物≫
無色アモルファス
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.32
(1H, m), 1.60-1.71 (1H, m), 1.79-1.89 (2H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.82-2.88
(1H, m), 2.94-3.04 (2H, m), 3.10 (1H, dd, J =11.6, 3.7 Hz), 3.35 (1H, dd, J =
9.8, 7.3 Hz), 3.42 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 4.47 (2H, s), 7.36 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.40 (1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.60 (2H, d,
J = 8.6 Hz), 7.63-7.70 (4H, m), 8.01 (1H, dd, J =7.9, 1.8 Hz), 17.89 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 436.1694 (+1.5
mmu).【１００８】
≪実施例171の化合物≫
無色油状物
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.59-1.67
(1H, m), 1.71-1.79 (1H, m), 1.80-1.88 (1H, m), 1.91-2.01 (1H, m), 2.92-2.97
(1H, m), 2.99-3.02 (1H, m), 3.04-3.10 (1H, m), 3.28-3.31 (1H, m), 3.73-3.77
(1H, m), 4.48 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.56 (1H, d, J = 11.6 Hz), 6.96 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.05 (2H, dd, J = 9.2, 4.9 Hz), 7.22 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.38 (2H, d,
J = 8.6 Hz), 7.43 (1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.66-7.74 (2H, m), 8.04 (1H, dd, J
= 7.9, 1.8 Hz), 17.40 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 422.1786 (+1.9
mmu).【１００９】
≪実施例172の化合物≫
無色油状物
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.33
(1H, m), 1.61-1.72 (1H, m), 1.79-1.85 (1H, m), 1.86-1.91 (1H, m), 2.01-2.09
(1H, m), 2.83-2.88 (1H, m), 2.96-3.06 (2H, m), 3.10-3.13 (1H, m), 3.29-3.37
(1H, m), 3.42 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 4.42 (2H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.6
Hz), 7.05 (2H, dd, J = 9.2, 4.9 Hz), 7.22 (2H, t, J =8.6 Hz), 7.30 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.43 (1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.66 (1H, td, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.71
(1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 17.76 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 436.1937 (+1.3
mmu).【１０１０】
≪実施例173の化合物≫
無色アモルファス
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.36 (1H,
m), 1.65-1.75 (1H, m), 1.86-1.93 (2H, m), 2.32-2.41 (1H, m), 2.71 (3H, s), 2.88
(1H, t, J = 9.4 Hz), 2.98-3.08 (4H, m), 3.13 (1H, dd, J = 11.0, 3.7 Hz),
7.40-7.44 (1H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.64-7.69 (2H, m), 8.01-8.04 (3H,
m), 17.78 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 455.1192 (-0.4
mmu).【１０１１】
≪実施例174の化合物≫
無色アモルファス
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.44-1.55
(1H, m), 1.67-1.79 (1H, m), 1.91-2.01 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.63-2.72 (1H, m),
2.97-3.09 (3H, m), 3.19 (1H, dd, J = 11.6, 4.3 Hz), 5.97 (1H, dd, J = 15.9, 6.7
Hz), 6.77 (1H, dd, J = 15.9, 1.2 Hz), 7.43 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.55 (2H,
d, J = 8.6 Hz), 7.66-7.74 (2H, m), 7.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.04 (1H, dd, J =
7.9, 1.2 Hz), 17.64 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 439.1272 (+2.5
mmu).【１０１２】
≪実施例175の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.33-1.43
(1H, m), 1.61-1.72 (1H, m), 1.90-1.95 (1H, m), 2.00-2.04 (1H, m), 2.16-2.27
(1H, m), 2.91-2.97 (1H, m), 2.98-3.08 (2H, m), 3.24 (1H, dd, J = 11.6, 3.1 Hz),
3.28-3.35 (2H, m), 7.35 (1H, td, J = 7.3, 1.8
Hz), 7.40-7.46 (3H, m), 7.64-7.70 (2H,
m), 7.90-7.93 (2H, m), 8.02-8.04 (2H, m), 17.47 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 411.1174 (-2.7
mmu).【１０１３】
≪実施例176の化合物≫
無色アモルファス
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (1H, qd,
J = 11.6, 3.1 Hz), 1.60-1.73 (1H, m),1.83-1.97 (2H, m), 1.98-2.08 (1H, m), 2.58
(3H, s), 2.85 (1H, t, J = 11.0 Hz), 2.99-3.06 (2H, m), 3.10 (1H, dd, J = 11.6,
3.7 Hz), 3.16-3.22 (1H, m), 3.25-3.30(1H, m), 7.44 (1H, td, J = 8.6, 1.2 Hz),
7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.68 (1H, td, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.73 (1H, dd, J =
7.9, 1.2 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 7.9 Hz, J = 1.2 Hz),
8.37 (1H, t, J = 5.5 Hz), 17.90 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 470.1336 (+3.1
mmu).
[α]28.6°D-44.3°(C
= 1.1, DMF)
HPLC（CHIRALCEL OJ（商品名、ダイセル化学工業株式会社製）φ0.46×25
cm, 移動相 : ヘキサン/エタノール = 60/40 (0.1% TFA), 流速 : 1 mL/min, 温度 : 40℃）：Rt 12.8 min（>99%
ee）【１０１４】
≪実施例177の化合物≫
無色アモルファス
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (1H, qd,
J = 11.6, 3.1 Hz), 1.60-1.72 (1H, m),1.83-1.97 (2H, m), 1.98-2.09 (1H, m), 2.59
(3H, s), 2.85 (1H, t, J = 11.0 Hz), 2.99-3.07 (2H, m), 3.10 (1H, dd, J = 11.6,
3.7 Hz), 3.16-3.23 (1H, m), 3.25-3.28(1H, m), 7.44 (1H, td, J = 8.6, 1.2 Hz),
7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.68 (1H, td, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.73 (1H, dd, J =
7.9, 1.2 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 7.9 Hz, J = 1.2 Hz),
8.37 (1H, t, J = 5.5 Hz), 17.89 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 470.1313 (+0.7
mmu).
[α]28.8°D+41.4°(C
= 1.1, DMF)
HPLC（CHIRALCEL OJ（商品名、ダイセル化学工業株式会社製）φ0.46×25
cm, 移動相 : ヘキサン/エタノール = 60/40 (0.1% TFA), 流速 : 1 mL/min, 温度 : 40℃）：Rt 7.4 min
(93% ee）【１０１５】
≪実施例178の化合物≫
無色粉末状
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (1H, qd,
J = 11.6, 3.1 Hz), 1.61-1.72 (1H, m),1.77-1.93 (2H, m), 1.99-2.10 (1H, m), 2.36
(3H, s), 2.85 (1H, t, J = 11.0 Hz), 2.96-3.06 (2H, m), 3.09 (1H, dd, J = 11.6,
3.1 Hz), 3.39 (1H, dd, J = 9.2, 7.3 Hz), 3.47 (1H, dd, J = 9.2, 5.5 Hz), 4.66
(2H, s), 7.41-7.45 (1H, m), 7.53 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.66 (1H, td, J = 7.9,
1.2 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.03 (1H,
dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 17.83 (1H, s).
HR-FAB+(m/z): 457.1327 (-2.6mmu).
元素分析値 (％）：C24H25ClN2Ｏ3S・1/10H2Ｏとして
Ｃ    Ｈ    Ｎ
計算値： 62.83  5.54  6.11
実測値： 62.66  5.47  5.95. 
[α]28.6°D+17.2°(C
= 1.1, CHCl3)
HPLC（CHIRALCEL OJ（商品名、ダイセル化学工業株式会社製）φ0.46×25
cm, 移動相 : ヘキサン/エタノール = 90/10 (0.1% TFA), 流速 : 1 mL/min, 温度 : 40℃）：Rt 65.3 min
(>99% ee）【１０１６】
≪実施例179の化合物≫
無色粉末状
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (1H, qd,
J = 11.6, 3.1 Hz), 1.67-1.78 (1H, m),1.83-1.98 (2H, m), 2.04-2.16 (1H, m), 2.42
(3H, s), 2.90 (1H, t, J = 11.0 Hz), 3.01-3.12 (2H, m), 3.15 (1H, dd, J = 11.6,
3.1 Hz), 3.45 (1H, dd, J = 9.2, 7.3 Hz), 3.52 (1H, dd, J = 9.2, 5.5 Hz), 4.72
(2H, s), 7.46-7.50 (1H, m), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.71 (1H, dt, J = 7.9,
1.2 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.09 (1H,
dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 17.90 (1H, s).
HR-FAB+(m/z): 457.1340
(-1.3mmu).
元素分析値 (％）：C24H25ClN2Ｏ3S・3/10H2Ｏとして
Ｃ    Ｈ    Ｎ
計算値： 62.34  5.58  6.06
実測値： 62.33  5.50  5.87. 
[α]28.7°D-16.0°(C
= 0.9, CHCl3) 
HPLC（CHIRALCEL OJ（商品名、ダイセル化学工業株式会社製）φ0.46×25
cm, 移動相 : ヘキサン/エタノール = 90/10 (0.1% TFA), 流速 : 1 mL/min, 温度 : 40℃）：Rt 57.7 min
(>99% ee）【１０１７】
＜実施例180＞
3-[3-[2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]エチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸【１０１８】
【化２３０】
2006016637.tif 000245
【１０１９】
3-[3-[2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]エテニル]ピペリジン-1-イル]安息香酸(35.0
mg, 0.0797 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5 mL)に、10% パラジウム活性炭(5 mg)を加え、水素雰囲気、室温下、5時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、溶媒を留去し、無色粉末の表題化合物を35.1
mg(定量)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.08-1.18
(1H, m), 1.49-1.58 (2H, m), 1.59-1.67 (2H, m), 1.71-1.76 (1H, m), 1.85-1.89
(1H, m), 2.35 (3H, s), 2.46-2.53 (1H, m), 2.71 (1H, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 2.88
(2H, t, J = 7.3 Hz), 3.60-3.63 (1H, m), 3.67-3.70 (1H, m), 7.19 (1H, td, J =
7.3, 1.8 Hz), 7.27-7.33 (2H, m), 7.45-7.47 (1H, m), 7.52 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 12.78 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 441.1441 (+3.7
mmu).【１０２０】
＜実施例181＞
2-[3-[2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]エチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸【１０２１】
【化２３１】
2006016637.tif 000246
【１０２２】
2-[3-[2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]エテニル]ピペリジン-1-イル]安息香酸(10.0
mg, 0.0228 mmol)を用いて実施例180と同様に処理し、無色油状物の表題化合物を8.00 mg (79%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.21-1.30
(1H, m), 1.54-1.71 (3H, m), 1.74-1.83 (1H, m), 1.86-1.95 (2H, m), 2.32 (3H, s),
2.79-2.86 (3H, m), 2.98-3.08 (2H, m), 3.16 (1H, dd, J = 11.0, 3.1 Hz), 7.44
(1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.67 (1H, td, J = 7.9, 1.8
Hz), 7.73 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.86 (2H, d, J= 8.6 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 7.9,
1.2 Hz), 18.07 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 441.1374 (-3.0
mmu).【１０２３】
＜実施例181＞
(S)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボニル]メチルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル【１０２４】
【化２３２】
2006016637.tif 000247
【１０２５】
(S)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボニル]アミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル(100
mg, 0.213 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(2 mL)に、ヨウ化メチル(0.0530 mL, 0.852 mmol)及び酸化銀(197
mg, 0.852 mmol)を加えた後、80℃加熱下で、3時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液に酢酸エチルを加えた後、水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 10 : 1→2 : 1)で精製したところ無色油状物の表題化合物を59.4 mg(58%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.52-1.60(1H,
m), 1.74-1.84(2H, m), 1.88-1.99(2H, m), 2.51(3H, s), 2.65-2.71(1H, m), 2.92(1H,
t, J = 11.0 Hz), 3.06(3H, s), 3.64-3.76(2H, m), 3.91(3H, s), 7.12(1H, m),
7.30(1H, t, J = 7.9 Hz), 7.41(2H, d, J = 8.6Hz), 7.51(1H, d, J = 7.3 Hz),
7.59(1H, brs), 7.85(2H, d, J = 8.6 Hz).【１０２６】
＜実施例182＞
(S)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボニル]-メチルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸【１０２７】
【化２３３】
2006016637.tif 000248
【１０２８】
(S)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボニル]メチルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル(59.4
mg, 0.123 mmol)のメタノール溶液(5 mL)に、1 mol/L 水酸化カリウム水溶液(1 mL)を加えた後、加熱還流下で、1時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を精製水に溶解させた後、2
mol/L 塩酸を加え酸性とし、析出した粉末を濾取し水洗したところ、無色アモルファス状の表題化合物を56.4 mg(98%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.53-1.69(1H,
m), 1.76-1.90(3H, m), 2.40(3H, s), 2.70(1H, t, J = 12.2 Hz), 2.94-3.03(4H, m),
3.26-3.42(1H, m), 3.64-3.76(2H, m), 7.14-7.23(1H, m), 7.25-7.35(2H, m),
7.46(1H, brs), 7.57(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.93(2H, d, J = 8.6 Hz), 12.83(1H,
brs).
HR-FAB+(m/z) 470.1286(-1.9
mmu).
[α]28.8°D-58.0°(C
= 1.0, DMF)【１０２９】
＜試験例１＞
ヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（PPAR）αに対する転写活性化試験
10％ウシ胎児血清を含むHam’s F12培地で培養したCHO-K１細胞に、酵母転写因子GAL4のDNA結合領域とヒト型PPARαのリガンド結合領域（Biochemistry,
1993, 32, 5598）との融合タンパク質を発現する受容体プラスミド及びそのレポータープラスミド（STRATAGENE社、ホタルルシフェラーゼレポータープラスミド）、及び内部標準用のウミシイタケルシフェラーゼプラスミド（Promega社）を、リポフェクトアミン（インビトロジェン社）を用い無血清状態にて2時間コトランスフェクトした。その後10%脱脂牛血清を含むHam's
F12培地中で被検化合物を添加し、37℃で20時間培養後、両ルシフェラーゼ活性を測定し、内部標準により補正した。結果を表１１に示す。【１０３０】
【表１１】
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【１０３１】
上述の結果から、本発明の環状アミノ安息香酸誘導体は優れたヒトPPARα転写活性化作用を有する新規な化合物群であることが確認された。
【産業上の利用可能性】
【１０３２】
本発明の環状アミノ安息香酸誘導体は優れたヒトPPARα転写活性化作用を有する新規な化合物群である。【１０３３】
これら本発明の化合物は、ヒトPPARαに対する作動活性を有する事から医薬分野において、脂質低下薬、特に肝臓における脂質の低下薬、動脈硬化の進展に対する抑制薬として有効である。
【国際調査報告】
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