(57)【要約】  本発明により、１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、ケミカルシフト約１２４．０ｐｐｍおよび約２６．８ｐｐｍにピークを有することを特徴とする、１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  フマル酸塩の結晶が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  フマル酸塩の結晶。
【請求項２】
１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、ケミカルシフト約１２４．０ｐｐｍおよび約２６．８ｐｐｍにピークを有する、１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  フマル酸塩の結晶。
【請求項３】
１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、ケミカルシフト約１４３．８ｐｐｍおよび約３２．８ｐｐｍにピークを有する、１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  フマル酸塩の結晶。
【請求項４】
１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、ケミカルシフト約１９０．５ｐｐｍおよび約１３８．０ｐｐｍにピークを有する、１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  フマル酸塩の結晶。
【請求項５】
粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）１８．２°および３０．９°に回折ピークを有する、１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  フマル酸塩の結晶。
【請求項６】
粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）２７．６°および３２．７°に回折ピークを有する、１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  フマル酸塩の結晶。
【請求項７】
粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）９．８°および１９．７°に回折ピークを有する、１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  フマル酸塩の結晶。
【請求項８】
粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）８．３°および１４．０°に回折ピークを有する、１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  フマル酸塩の結晶。
【請求項９】
１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  フマル酸塩をアセトンおよび水の混合溶媒に加熱溶解した後、冷却することにより析出した結晶を濾別することを含む、請求項２または５記載の結晶の製造方法。
【請求項１０】
１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  フマル酸塩をｎ−プロパノールおよび水の混合溶媒に加熱溶解した後、冷却することにより析出した結晶を濾別することを含む、請求項３または６記載の結晶の製造方法。
【請求項１１】
１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  フマル酸塩をメタノールおよび水の混合溶媒に加熱溶解した後、冷却することにより析出した結晶を濾別することを含む、請求項７記載の結晶の製造方法。
【請求項１２】
１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  フマル酸塩をアルコール系溶媒、アミド系溶媒もしくはエステル系溶媒またはそれらの混合溶媒に加熱溶解した後、冷却することにより析出した結晶を濾別することを含む、請求項４または８記載の結晶の製造方法。
【請求項１３】
１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  酒石酸塩の結晶。
【請求項１４】
１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  酒石酸塩をメタノールと水との混合溶媒に溶解した後、上記混合溶媒を留去することを含む、請求項１３記載の結晶の製造方法。
【請求項１５】
請求項１から８および１３のいずれか１項記載の結晶を有効成分として含む医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１から８および１３のいずれか１項記載の結晶を有効成分として含む、下部尿路疾患の予防もしくは治療剤。
【請求項１７】
蓄尿症状の予防もしくは治療剤である、請求項１６記載の剤。
【請求項１８】
頻尿または尿失禁の予防もしくは治療剤である、請求項１６記載の剤。
【請求項１９】
請求項１から８および１３のいずれか１項記載の結晶を有効成分として含む、アルツハイマー病または老年性痴呆に伴う認知障害、学習・記憶障害または不安障害の予防もしくは治療剤。
【請求項２０】
請求項１から８および１３のいずれか１項記載の結晶を有効成分として含む、統合失調症、感情障害、アルコールおよび／またはコカイン依存症、ニコチン摂取中毒もしくは喫煙中止に伴う症状もしくは視覚性注意障害の予防もしくは治療剤。
【請求項２１】
請求項１から８および１３のいずれか１項記載の結晶を有効成分として含む、睡眠障害、偏頭痛、体温調節障害、摂食障害、嘔吐、胃腸障害または性機能障害の予防もしくは治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５ＨＴ−１Ａ拮抗作用および結合作用を有する、下部尿路症状、特に蓄尿症状の予防剤または治療剤として有用な１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの結晶およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
セロニン受容体の一つとして、５ＨＴ−１Ａ受容体があり、５ＨＴ−１Ａ拮抗作用や結合作用を有する化合物は、うつ病、不安症、認知障害、排尿障害などの予防もしくは治療剤として期待されている。このような化合物として、ピペリジン環を有する各種化合物が既に報告されている（特許文献１、特許文献２、特許文献３参照）。【０００３】
【特許文献１】国際公開第ＷＯ９９／０６３８４号パンフレット
【特許文献２】特開２００２−１１４６８４号公報
【特許文献３】国際公開第ＷＯ９８／４３９５６号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明者らは、５ＨＴ−１Ａ拮抗作用および結合作用を有する、新たなピペリジン環含有インドール誘導体として、下記一般式（Ｉ）
【化１】
2006121104.tif 000002
［式中、Ｒ１およびＲ２は、隣接する置換基であって、これら置換基とその各々が結合する２つの炭素原子とが一緒になって、下記置換基群Ｂ１から選択される、１ないし４個の置換基で置換されてもよい、
（１）５ないし７員環式非芳香族炭化水素環基、
（２）５ないし７員環式非芳香族複素環基、
（３）６員環式芳香族炭化水素環基または
（４）５もしくは６員環式芳香族複素環基を形成し、
Ｒ３は、水素原子またはメチル基を示し、
Ｒ６は、下記置換基群Ａ１から選択される置換基を示す。
置換基群Ａ１：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）水酸基、（５）ニトロ基、（６）カルボキシル基、（７）Ｃ３−８シクロアルキル基、（８）Ｃ２−６アルケニル基、（９）Ｃ２−６アルキニル基、（１０）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１１）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、（１２）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１３）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１ないし３個の置換基で置換されてもよい）、（１４）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（１５）アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルカノイル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）および（１６）カルバモイル基（該カルバモイル基は１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）。
置換基群Ｂ１：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）水酸基、（５）ニトロ基、（６）オキソ基、（７）カルボキシル基、（８）Ｃ３−８シクロアルキル基、（９）Ｃ２−６アルケニル基、（１０）Ｃ２−６アルキニル基、（１１）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１２）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１４）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよい）、（１５）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（１６）アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルカノイル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）、（１７）カルバモイル基（該カルバモイル基は、１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（１８）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１９）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が一緒になって形成するＣ５−６シクロアルキル基および（２０）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が酸素原子と共に当該炭素原子と一緒になって形成するテトラヒドロピラニル基。］で表される化合物を見出し、既に特許出願している（国際出願第ＰＣＴ／ＪＰ２００５／００８６３２号および米国特許出願第１１／１２６２０９号）。この化合物は、５ＨＴ−１Ａ拮抗作用および結合作用を示し、下部尿路症状、特に蓄尿症状の予防剤または治療剤として有用である。【０００５】
特に、前記一般式（Ｉ）に含まれる、下記式（ｉ）
【化２】
2006121104.tif 000003
で示される化合物１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドが優れた作用を有するものとして期待される。【０００６】
他方、結晶多型が存在する化合物を医薬品として用いる場合、医薬品として要求される均一な品質および一定の作用強度を確保するために、均一の結晶形を有する化合物を安定して供給することが必要である。また、保存上において、（混合、造粒などの製剤化工程において、同一品質を維持できる結晶形が望まれる。よって、医薬の有効成分が結晶性物質として得られる場合には単一の結晶形からなり、安定して良好な物性を持ち、金属等の不純物を含まないことが望ましい。また、そのような結晶を安定して工業的規模で製造できる方法の開発も望まれていた。
そこで、本発明は、前記式（ｉ）で表される化合物（ｉ）のフマル酸塩または酒石酸塩の結晶およびそれらの製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、精力的に研究を重ねた結果、化合物（ｉ）のフマル酸塩または酒石酸塩の結晶およびそれらの製造方法を見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は
（１）１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  フマル酸塩の結晶、
（２）１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、ケミカルシフト約１２４．０ｐｐｍおよび約２６．８ｐｐｍにピークを有する、１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  フマル酸塩の結晶（Ａ型）、
（３）１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、ケミカルシフト約１４３．８ｐｐｍおよび約３２．８ｐｐｍにピークを有する、１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  フマル酸塩の結晶（Ｂ型）、
（４）１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、ケミカルシフト約１９０．５ｐｐｍおよび約１３８．０ｐｐｍにピークを有する、１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  フマル酸塩の結晶（Ｄ型）、
（５）粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）１８．２°および３０．９°に回折ピークを有する、１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  フマル酸塩の結晶（Ａ型）、
（６）粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）２７．６°および３２．７°に回折ピークを有する、１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  フマル酸塩の結晶（Ｂ型）、
（７）粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）９．８°および１９．７°に回折ピークを有する、１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  フマル酸塩の結晶（Ｃ型）、
（８）粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）８．３°および１４．０°に回折ピークを有する、１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  フマル酸塩の結晶（Ｄ型）、
（９）１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  フマル酸塩をアセトンおよび水の混合溶媒に加熱溶解した後、冷却することにより析出した結晶を濾別することを含む、上記（２）または（５）記載の結晶（Ａ型）の製造方法、
（１０）１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  フマル酸塩をｎ−プロパノールおよび水の混合溶媒に加熱溶解した後、冷却することにより析出した結晶を濾別することを含む、上記（３）または（６）記載の結晶（Ｂ型）の製造方法、
（１１）１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  フマル酸塩をメタノールおよび水の混合溶媒に加熱溶解した後、冷却することにより析出した結晶を濾別することを含む、上記（７）記載の結晶（Ｃ型）の製造方法、
（１２）１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  フマル酸塩をアルコール系溶媒、アミド系溶媒もしくはエステル系溶媒またはそれらの混合溶媒に加熱溶解した後、冷却することにより析出した結晶を濾別することを含む、上記（４）または（８）記載の結晶（Ｄ型）の製造方法、
（１３）１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  酒石酸塩の結晶、
（１４）１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド酒石酸塩をメタノールと水との混合溶媒に溶解した後、上記混合溶媒を留去することを含む、上記（１４）記載の結晶の製造方法、
（１５）上記（１）ないし（８）および（１３）のいずれかに記載の結晶を有効成分として含む医薬組成物、
（１６）上記（１）ないし（８）および（１３）のいずれかに記載の結晶を有効成分として含む、下部尿路疾患の予防剤または治療剤、
（１７）蓄尿症状の予防剤または治療剤である、上記（１６）記載の剤、
（１８）頻尿もしくは尿失禁の予防剤または治療剤である、上記（１６）記載の剤、
（１９）上記（１）ないし（８）および（１３）のいずれかに記載の結晶を有効成分として含む、アルツハイマー病または老年性痴呆に伴う認知障害、学習・記憶障害または不安障害の予防もしくは治療剤、
（２０）上記（１）ないし（８）および（１３）のいずれかに記載の結晶を有効成分として含む、統合失調症、感情障害、アルコールおよび／またはコカイン依存症、ニコチン摂取中毒もしくは喫煙中止に伴う症状もしくは視覚性注意障害の予防もしくは治療剤、および
（２１）上記（１）ないし（８）および（１３）のいずれかに記載の結晶を有効成分として含む、睡眠障害、偏頭痛、体温調節障害、摂食障害、嘔吐、胃腸障害または性機能障害の予防もしくは治療剤、
に関する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明により、化合物（ｉ）に金属等の不純物を含まず、かつ単一の結晶態様として、容易に工業的規模で製造することが可能となった。本発明の結晶は、良好な物性を示し、下部尿路症状の治療剤または予防剤の有効成分として使用するのに適している。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  フマル酸塩（Ａ型）の固体ＮＭＲを示す図である。
【図２】１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  フマル酸塩（Ｂ型）の固体ＮＭＲを示す図である。
【図３】１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  フマル酸塩（Ｄ型）の固体ＮＭＲを示す図である。
【図４】１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  酒石酸塩の固体ＮＭＲを示す図である。
【図５】１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  フマル酸塩（Ａ型）の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図６】１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  フマル酸塩（Ｂ型）の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図７】１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  フマル酸塩（Ｃ型）の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図８】１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  フマル酸塩（Ｄ型）の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図９】１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  酒石酸塩の粉末Ｘ線の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図１０】１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  フマル酸塩結晶（Ａ型）の赤外吸収スペクトルを示す図である。
【図１１】１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  フマル酸塩結晶（Ｂ型）の赤外吸収スペクトルを示す図である。
【図１２】１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  フマル酸塩結晶（Ｃ型）の赤外吸収スペクトルを示す図である。
【図１３】１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  フマル酸塩結晶（Ｄ型）の赤外吸収スペクトルを示す図である。
【図１４】１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  酒石酸塩結晶の赤外吸収スペクトルを示す図である。
【図１５】１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  フマル酸塩結晶（Ａ型）の熱分析を示す図である。
【図１６】１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  フマル酸塩結晶（Ｂ型）の熱分析を示す図である。
【図１７】１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  フマル酸塩結晶（Ｃ型）の熱分析を示す図である。
【図１８】１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  フマル酸塩結晶（Ｄ型）の熱分析を示す図である。
【図１９】１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  酒石酸塩結晶の熱分析を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下、本発明の内容について詳細に説明する。
本発明にかかる、化合物（ｉ）のフマル酸塩の、Ａ型ないしＤ型結晶および酒石酸塩の結晶の物理的データ、すなわち、固体ＮＭＲ、粉末Ｘ線回折、赤外吸収スペクトル、熱分析を以下に示す。【００１１】
固体ＮＭＲ
測定条件
装置：ＡＶＡＮＣＥ  ４００ＭＨｚ（Ｂｒｕｋｅｒ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）
プローブ：７ｍｍ−ＣＰ／ＭＡＳ（Ｂｒｕｋｅｒ）
ＮＭＲセル径：７ｍｍ
回転数：６０００回転／秒
積算回数：フマル酸塩  Ａ型２０４８回、Ｂ型１９５４回、Ｄ型２０４８回、酒石
酸塩１０２４回
待ち時間：１０秒
コンタクトタイム：５０００マイクロ秒
外部標準：グリシンのカルボニル炭素のケミカルシフトを１７６．０３ｐｐｍとし
た。【００１２】
フマル酸塩のＡ型、Ｂ型、Ｄ型および酒石酸塩結晶の固体ＮＭＲの測定結果をそれぞれ図１から図４に示す。【００１３】
固体ＮＭＲにおける、フマル酸塩のＡ型、Ｂ型、Ｄ型および酒石酸塩結晶のピークを表１に示す。
【表１】
2006121104.tif 000004
【００１４】
フマル酸塩のＡ型、Ｂ型およびＤ型結晶において、上記ピーク中それぞれ特徴的なピーク（ｐｐｍ）は以下のとおりである。
Ａ型：１２４．０、２６．８
Ｂ型：１４３．８、３２．８
Ｄ型：１９０．５、１３８．０【００１５】
本明細書において、例えば「ケミカルシフト約１２４．０ｐｐｍにピークを有する」とは、「通常の測定条件もしくは本明細書と実質的に同一の条件にて１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル測定を行いケミカルシフト１２４．０ｐｐｍと実質的に同等なピークを有する」ことを意味する。【００１６】
粉末Ｘ線結晶回折
試料を、めのう乳鉢を用いて粉砕した後、粉末Ｘ線回折の試料台に載せ、以下の条件で分析した。【００１７】
測定条件
測定条件を表２に示した。
【表２】
2006121104.tif 000005
【００１８】
フマル酸塩の、Ａ型ないしＤ型結晶および酒石酸塩の結晶のＸ線回折パターンを図５から９に示し、ピークサーチの結果を表３から７に示した。また、フマル酸塩の各結晶の特徴的なピークの一覧は以下のとおりである。
Ａ型  ２θ：１８．２２，３０．９２
Ｂ型  ２θ：２７．６１，３２．７０
Ｃ型  ２θ：９．８４，１９．７１
Ｄ型  ２θ：８．３２，１４．０６【００１９】
一般に、粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）は回折角±０．２°の範囲内で誤差が生じ得るから、上記の回折角度の値は±０．２°程度の範囲内の数値も含むものとして理解される必要がある。したがって、粉末Ｘ線回折におけるピークの回折角度が完全に一致する結晶だけでなく、ピークの回折角度が±０．２°程度の誤差で一致する結晶も本発明に含まれる。【００２０】
フマル酸塩のＡ型結晶の粉末Ｘ線回折のピークサーチの結果を表３に示す。
【表３−１】
2006121104.tif 000006
【表３−２】
2006121104.tif 000007
【００２１】
フマル酸塩のＢ型結晶の粉末Ｘ線回折のピークサーチの結果を表４に示す。
【表４−１】
2006121104.tif 000008
【表４−２】
2006121104.tif 000009
【００２２】
フマル酸塩のＣ型結晶の粉末Ｘ線回折のピークサーチの結果を表５に示す。
【表５−１】
2006121104.tif 000010
【表５−２】
2006121104.tif 000011
【表５−３】
2006121104.tif 000012
【００２３】
フマル酸塩のＤ型結晶の粉末Ｘ線回折のピークサーチの結果を表６に示す。
【表６−１】
2006121104.tif 000013
【表６−２】
2006121104.tif 000014
【００２４】
酒石酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折のピークサーチの結果を表７に示す。
【表７−１】
2006121104.tif 000015
【表７−２】
2006121104.tif 000016
【００２５】
赤外吸収スペクトル測定
各実施例で得られた結晶の赤外吸収スペクトル測定は、第十四改正日本薬局方、一般試験法に記載された赤外吸収スペクトル測定法のＡＴＲ法に従い、株式会社パーキンエルマージャパン社製ＦＴ−ＩＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ−Ｏｎｅを用いて、測定範囲４０００〜４００ｃｍ−１、分解能４ｃｍ−１で行った。
フマル酸塩の、Ａ型ないしＤ型結晶および酒石酸塩結晶の赤外吸収スペクトルを図１０から１４に示し、各結晶のスペクトルのピークを表８から１２に示す。【００２６】
フマル酸塩のＡ型結晶の赤外吸収スペクトルのピークを表８に示す。
【表８】
2006121104.tif 000017
【００２７】
フマル酸塩のＢ型結晶の赤外吸収スペクトルのピークを表９に示す。
【表９】
2006121104.tif 000018
【００２８】
フマル酸塩のＣ型結晶の赤外吸収スペクトルのピークを表１０に示す。
【表１０】
2006121104.tif 000019
【００２９】
フマル酸塩のＤ型結晶の赤外吸収スペクトルのピークを表１１に示す。
【表１１】
2006121104.tif 000020
【００３０】
酒石酸塩結晶の赤外吸収スペクトルのピークを表１２に示す。
【表１２】
2006121104.tif 000021
【００３１】
熱分析測定
各実施例で得られた結晶の熱分析測定は、株式会社メトラー社製熱分析システムＴＧＡ／ＳＤＴＡ８５１ｅを用いて、Ａｌのサンプルパンを用いて、窒素気流下で昇温速度１０℃／ｍｉｎ、測定範囲２５℃から３００℃で行った。
結晶の熱分析結果（ＴＧ−ＤＴＡ曲線）を図１５から１９に示し、また、フマル酸塩の各結晶の特徴的な吸熱ピークの一覧を以下にまとめた。
Ａ形：４６℃、１１２℃、１４３℃
Ｂ形：５４℃、１０５℃、１４３℃
Ｃ形：１２１℃
Ｄ形：２００℃【００３２】
一般製造法
本発明にかかる前記式（ｉ）で表される化合物（ｉ）の結晶の製造方法を以下に示す。【００３３】
本発明の結晶は、化合物（ｉ）を以後に記載する製造例に示す方法により製造し、かかる化合物（ｉ）とフマル酸または酒石酸とを特定の溶媒中で加熱溶解し、攪拌下冷却して晶析することにより、また、得られた化合物（ｉ）のフマル酸塩または酒石酸塩の再結晶により、工業的規模で安定的に製造することができる。【００３４】
晶析に使用する化合物（ｉ）は、どのような形態であってもよく、水和物でも無水物でもよく、非晶質でも結晶質（複数の結晶多型からなるものを含む）でもよく、これらの混合物でもよい。【００３５】
晶析に使用する溶媒は、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｎ−プロパノール等のアルコール系溶媒、アセトニトリルやＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒および水からなる群より選ばれる一種の溶媒または二種以上の溶媒の混合溶媒を挙げることができる。【００３６】
フマル酸塩のＡ型結晶を得る場合の溶媒は、好ましくは、アセトンと水の混合溶媒であり、より好ましくは、アセトンと水の混合比が５：１から１：５の間にある混合溶媒であり、もっとも好ましくは、アセトンと水の混合比が１：３の混合溶媒である。【００３７】
フマル酸塩のＢ型結晶を得る場合の溶媒は、好ましくは、ｎ−プロパノールと水の混合溶媒であり、より好ましくは、ｎ−プロパノールと水の混合比が５：１から１：５の間にある混合溶媒であり、もっとも好ましくは、ｎ−プロパノールと水の混合比が１：３の混合溶媒である。【００３８】
フマル酸塩のＣ型結晶を得る場合の溶媒は、好ましくは、メタノールと水の混合溶媒であり、より好ましくは、メタノールと水の混合溶媒の混合比が５：１から１：５の間にある混合溶媒であり、もっとも好ましくは、メタノールと水の混合比が３：５の混合溶媒である。【００３９】
フマル酸塩のＤ型結晶を得る場合の溶媒は、アルコール系溶媒、アミド系溶媒もしくはエステル系溶媒またはそれらの混合溶媒であるが、好ましくは、アルコール系溶媒であり、より好ましくは、エタノールまたはエタノールと２−プロパノールの混合溶媒であり、さらにより好ましくはエタノールと２−プロパノールの混合溶媒であり、もっとも好ましくはエタノールと２−プロパノールの混合比が２：３の混合溶媒である。【００４０】
酒石酸塩の結晶を得る場合の溶媒は、好ましくは、メタノールと水の混合溶媒であり、より好ましくは、メタノールと水の混合溶媒の混合比が５：１から１：５の間にある混合溶媒であり、もっとも好ましくは、メタノールと水の混合比が４：１の混合溶媒である。【００４１】
溶媒の使用量は、化合物（ｉ）が加熱により溶解する量を下限とし、結晶の収量が著しく低下しない量を上限として適宜選択することができる。【００４２】
上記の方法により得られた結晶は単一の結晶形からなり、この結晶形は安定であって、容易に他の結晶形や非晶質に転移することがなく、また吸湿性もない等の良好な物性を有しており、製剤化にも適している。【００４３】
化合物（ｉ）を加熱して溶解する場合の温度は、溶媒に応じて化合物（ｉ）が溶解する温度を適宜選択すればよいが、好ましくは再結晶溶媒の還流温度から５０℃であり、より好ましくは６５から５５℃である。
晶析時の冷却は、急冷すると態様の異なる結晶、すなわち、多型を含むものが得られるので、結晶の品質や粒度等への影響を考慮して適宜冷却温度を調整して実施することが望ましく、好ましくは徐冷、具体的には、例えば、３０から５℃／時間の速度での冷却が好ましい。より好ましい冷却温度は３０から２０℃／時間である。
また、最終的な晶析温度は、結晶の収量と品質等から適宜選択することができるが、好ましくは室温から６０℃である。
晶析した結晶を通常のろ過操作で分離し、必要に応じて溶媒で洗浄し、さらに乾燥して目的の結晶を得ることができる。結晶の洗浄に使用する溶媒は、多くは晶析溶媒と共通である。【００４４】
結晶の乾燥方法
ろ過操作で分離した結晶は、適宜、大気下または窒素気流下に放置することにより、または加熱によって乾燥することができる。
乾燥時間は、残留溶媒が所定の量を下回るまでの時間を製造量、乾燥装置、乾燥温度等に応じて適宜選択すればよい。また、乾燥は通風下でも減圧下でも行うことができる。減圧度は、製造量、乾燥装置、乾燥温度等に応じて適宜選択すればよい。得られた結晶は、乾燥後、必要に応じて大気中に放置することもできる。【００４５】
本発明にかかる１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  フマル酸塩の結晶または酒石酸塩の結晶を溶媒に溶解した後、凍結乾燥など公知の方法により、該化合物の非晶質体を得ることができる。【００４６】
本発明の化合物（ｉ）のフマル酸塩の結晶または酒石酸塩の結晶（以下、単に結晶ということもある）は、医薬として優れた作用・効果を発揮し、下部尿路疾患、アルツハイマー病または老年性痴呆に伴う認知障害、学習・記憶障害または不安障害、統合失調症、感情障害、アルコールおよび／またはコカイン依存症、ニコチン摂取中毒もしくは喫煙中止に伴う症状もしくは視覚性注意障害などの予防もしくは治療に有効である。特に、蓄尿症状、頻尿もしくは尿失禁などの下部尿路疾患の予防もしくは治療に有効である。【００４７】
本発明にかかる予防もしくは治療剤は、慣用される方法により製剤化することが可能で、好ましい剤形としては、例えば錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、点眼剤、眼軟膏剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等があげられる。製剤化には、通常用いられる例えば賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、抗酸化剤等を使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化可能である。【００４８】
これらの成分としては、例えば大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；例えば流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；例えばミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；例えばセトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；例えばシリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；例えばヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース等の水溶性高分子；例えばエタノール、イソプロパノール等の低級アルコール；例えばグリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトール等の多価アルコール；グルコース、ショ糖等の糖；例えば無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウム等の無機粉体、精製水等があげられる。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミン等が、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。【００４９】
例えば経口製剤は、有効成分である結晶と賦形剤、さらに必要に応じて例えば結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。錠剤・顆粒剤の場合には、例えば糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。シロップ剤や注射用製剤等の場合は、例えばｐＨ調整剤、溶解剤、等張化剤等と、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤等を加えて、常法により製剤化する。また、外用剤の場合は、特に製法が限定されず、常法により製造することができる。使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能で、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水等の原料が挙げられ、必要に応じ、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料等を添加することができる。さらに、必要に応じて分化誘導作用を有する成分、例えば血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。【００５０】
本発明にかかる治療剤・予防剤の投与量は、例えば症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成人の場合は１日あたり経口投与で、本発明の化合物（ｉ）のフマル酸塩の結晶または酒石酸塩の結晶として、約３０μｇないし１０ｇ、好ましくは１００μｇないし５ｇ、さらに好ましくは１００μｇないし１００ｍｇを、注射投与で約３０μｇないし１ｇ、好ましくは１００μｇないし５００ｍｇ、さらに好ましくは１００μｇないし３０ｍｇをそれぞれ１回または数回に分けて投与する。【００５１】
以下の製造例、実施例、参考例、試験例および製剤化例により本発明を詳細かつ具体的に説明するが、本発明はこれらの製造例、実施例、参考例および製剤化例に限定されるものではない。【００５２】
製造例１
１−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルの合成
文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３７，Ｎｏ．３４，ｐｐ．６０４５−６０４８）に準じて合成される３−アミノ−４−（２，２−ジメトキシエチル）安息香酸メチル４４．３ｇ、４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸ベンジル６４．９ｇを酢酸４８５ｍＬに溶解し、反応液を室温にて攪拌した。約２０分後、反応液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド５８．９ｇを加えた。更に２時間反応液を攪拌したのち、反応液に水４８５ｍＬを加え、１００−１１５℃へ反応液を加熱した。約３時間後、反応液を冷却し、反応液を減圧下濃縮した後、水および酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を更に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、得られた固体をヘキサン−ｔ−ブチルメチルエーテル混合溶媒に懸濁し、濾取することで標記化合物６４．６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８０−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．９２−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．３０−４．６０（ｍ，３Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝０．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４５（ｍ，６Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝０．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）．【００５３】
製造例２
１−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸の合成
１−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル９０．０ｇをメタノール７６０ｍＬおよびテトラヒドロフラン２００ｍＬの混液に溶解させた後、反応液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液９２ｍＬを加え、反応液を６０−７０℃に加熱した。反応終了後、反応液を冷却し、反応液に塩化アンモニウム６５．０ｇを加え、減圧下濃縮した。残渣に５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、ｐＨ５−６に調整後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をヘキサン−ｔ−ブチルメチルエーテル混合溶媒から固化させ、濾取することで標記化合物７５．６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８０−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．９４−３．１６（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．５８（ｍ，３Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝０．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４４（ｍ，６Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ）．【００５４】
製造例３
Ｎ−メチル−１−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
１−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸２．００ｇをテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解し、反応液に１，１´−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール１．０３ｇを加えた。室温で反応液を１．５時間攪拌した後、反応液に４０％メチルアミン水溶液４．１１ｍＬを加えた。反応終了後、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物１．７７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８０−２．００（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），４．３０−４．５８（ｍ，３Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝０．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．４０（ｍ，６Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ）．【００５５】
製造例４
Ｎ−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Ｎ−メチル−１−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド１．７７ｇをメタノール３０ｍＬに溶解し、その溶液に１０％パラジウム−炭素２００ｍｇを加えた。この反応系を水素で置換した後、反応液を室温で攪拌した。反応終了後、反応液から１０％パラジウム−炭素を濾去し、反応液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し、更に酢酸エチル、ｔ−ブチルメチルエーテルおよびメタノールの混液から固化させ、標記化合物９７３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８６−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｄｔ，Ｊ＝２．４，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），３．２２−３．３０（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｔｔ，Ｊ＝４．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝０．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝０．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ）．【００５６】
製造例５
７−アリルオキシ−２，２−ジメチルクロマン−４−オン
７−ヒドロキシ−２，２−ジメチルクロマン−４−オン（ＣＡＳ♯：１７７７１−３３−４）９．７４ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０ｍＬに溶解し、反応液に炭酸カリウム１０．５ｇおよび臭化アリル７．３６ｇを加え、室温にて反応液を一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物１１．０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５（ｓ，６Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），４．５３−４．５８（ｍ，２Ｈ），５．２８−５．３５（ｍ，１Ｈ），５．３７−５．４６（ｍ，１Ｈ），５．９８−６．０９（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．【００５７】
製造例６
８−アリル−７−ヒドロキシ−２，２−ジメチルクロマン−４−オン
窒素雰囲気下、７−アリルオキシ−２，２−ジメチルクロマン−４−オン１．９７ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアニリン５ｍＬに溶解し、反応液を６時間加熱還流した。反応液を室温に放冷後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物を得、さらに高速液体クロマトグラフィー（ＯＤＳ−ＡＭ；アセトニトリル−水）にて精製し、標記化合物１．０５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４（ｓ，６Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），３．４０−３．４６（ｍ，２Ｈ），５．０３−５．１７（ｍ，２Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），５．８６−６．００（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．【００５８】
製造例７
８−アリル−７−メトキシ−２，２−ジメチルクロマン−４−オン
８−アリル−７−ヒドロキシ−２，２−ジメチルクロマン−４−オン５６７ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍＬに溶解し、反応液に炭酸カリウム０．５１ｇおよびヨードメタン０．４２ｇを加え、反応液を室温にて一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物５８２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４（ｓ，６Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），３．３６−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．９２−５．０４（ｍ，２Ｈ），５．８４−５．９５（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．【００５９】
製造例８
１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの製造
窒素雰囲気下、８−アリル−７−メトキシ−２，２−ジメチルクロマン−４−オン１２６ｍｇをｔ−ブタノール−水（１：１）１２ｍＬに溶解し、反応液にＡＤ−ｍｉｘ−β０．７２ｇを加え、反応液を室温にて２４時間攪拌した。氷冷下、反応液に亜硫酸ナトリウム０．７７ｇを加え、反応液を室温にて１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルに希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮し、８−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−７−メトキシ−２，２−ジメチルクロマン−４−オン１４５ｍｇを得た。この化合物はさらなる精製をすることなく次の反応に用いた。
８−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−７−メトキシ−２，２−ジメチルクロマン−４−オン１４５ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍＬおよびメタノール４ｍＬに溶解し、反応液に氷冷下メタ過ヨウ素酸ナトリウム０．２２ｇの水７ｍＬ溶液を加え、室温にて反応液を３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルに希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮し、（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）アセトアルデヒド１２０ｍｇを得た。この化合物はさらなる精製をすることなく次の反応に用いた。
Ｎ−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（１２０ｍｇ）および（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）アセトアルデヒド１２０ｍｇを塩化メチレン８ｍＬに溶解し、反応液に酢酸０．０５ｍＬおよびトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム０．１５ｇを加え、反応液を室温にて１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル）で精製し、標記化合物２１０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４０（ｓ，６Ｈ），１．９２−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．２２−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，２Ｈ），２．７４−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），３．０８−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．３５−４．４７（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．６９（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．３７（ｍ，１Ｈ）．【００６０】
製造例９
１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  フマル酸塩の製造
１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド１．００ｇおよびフマル酸０．２４９ｇをアセトン５ｍＬおよび水１５ｍＬの混合溶媒に６０℃にて溶解させた後、室温にて反応液を１時間放置した。析出した固体を濾別し、アセトン２．５ｍＬおよび水７．５ｍＬの混合溶媒にて洗浄し標記化合物１．０９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４０（ｓ，６Ｈ），１．９４−２．１１（ｍ，４Ｈ），２．２７−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，２Ｈ），２．７５−２．８４（ｍ，５Ｈ），３．１２−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．３８−４．４７（ｍ，１Ｈ），６．４８−６．５１（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１．５Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．６７（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２９−８．３５（ｍ，１Ｈ）．【００６１】
製造例１０
１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  Ｌ−（＋）−酒石酸塩の合成
１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド１００ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍＬおよびジエチルエーテル２５ｍＬの混合溶媒に溶解し、室温にて反応液にＬ−（＋）−酒石酸３１ｍｇのテトラヒドロフラン１ｍＬおよびジエチルエーテル２５ｍＬの混合溶媒を加えた。析出した固体を濾別し、ジエチルエーテルにて洗浄し標記化合物１１０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４０（ｓ，６Ｈ），１．９７−２．１４（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｓ，２Ｈ），２．７８−２．８４（ｍ，５Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．４３−４．５３（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．６７（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２８−８．３４（ｍ，１Ｈ）．【００６２】
実施例１
１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  フマル酸塩（Ａ型結晶）の合成
１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド１．００ｇおよびフマル酸０．２４９ｇをアセトン５ｍＬおよび水１５ｍＬの混合溶媒に６０℃にて溶解させた後、反応液を室温にて１時間放置した。析出した固体を濾別し、アセトン２．５ｍＬおよび水７．５ｍＬの混合溶媒にて洗浄し標記化合物１．０９ｇを得た。【００６３】
実施例２
１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  フマル酸塩（Ｂ型結晶）の合成
１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  フマル酸塩２．０５ｇを、ｎ−プロパノール６ｍＬおよび水１８ｍＬの混合溶媒に６０℃にて溶解させた後、反応液を室温、さらに０℃にて放置した。析出した結晶を濾別し、室温、減圧下３０分乾燥し、標記化合物２．０２ｇを得た。【００６４】
実施例３
１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  フマル酸塩（Ｃ型結晶）の合成
１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  フマル酸塩１００ｍｇを丸底フラスコに秤量し、水１ｍＬおよびメタノール０．６ｍＬの混合溶媒にて加熱条件下一旦溶解させ、室温下反応液を放置した。析出した結晶を濾取し、６０℃にて乾燥させ、標記化合物６８ｍｇを得た。【００６５】
実施例４
１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  フマル酸塩（Ｄ型結晶）の合成
１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  フマル酸塩１００ｍｇを丸底フラスコに秤量し、２−プロパノ−ル１ｍＬにて加熱条件下一旦溶解させ、反応液を室温下放置した。析出した結晶を濾取し、６０℃にて乾燥させ、標記化合物８０ｍｇを得た。【００６６】
実施例５
１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  フマル酸塩（Ｄ型結晶）の合成（別法）
１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの褐色油状物１３２２．８ｇ（含有量５００．０ｇ）にエタノール４２７．２  ｍＬおよび２−プロパノール５００ｍＬを加えて溶解した。この溶液は濾紙を用いて清澄濾過され、濾紙はエタノール５７０ｍＬでリンスし、１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドのエタノール／２−プロパノール溶液を調製した。
１０Ｌ四頚丸底フラスコに、窒素気流下、フマル酸１２７．０ｇ（１．０５モル当量、含有率９８％）、エタノール１０００ｍＬ、２−プロパノール１５００ｍＬを加え、外温７５℃で加温し溶解した。このフマル酸溶液に、別途調製した、１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドのエタノール／２−プロパノール溶液を約１時間かけて滴下した。１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドのエタノール／２−プロパノール溶液が入っていた容器および滴下ロートはエタノール２５０ｍＬで洗浄した。温浴の温度を下げ、５５〜５０℃で種結晶５００ｍｇを加え、徐冷しながら終夜攪拌した（２１．６℃まで降下）。析出した結晶を濾取し、結晶をエタノール／２−プロパノール混液（５００ｍＬ／５００ｍＬ）でリンスした。４０℃で恒量になるまで減圧乾燥し、微黄白色結晶として標記化合物５１９．８ｇを得た（収率８４．０％）。【００６７】
実施例６
１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  酒石酸塩の結晶の合成
１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド６５４ｍｇと酒石酸２０１ｍｇに２−プロパノール４ｍＬ、メタノール１０ｍＬを加えた後、約５０℃に加温して溶解させた。この溶液を減圧下濃縮し酒石酸塩を得た。酒石酸塩８０ｍｇに８０％メタノール水溶液を４０ｍＬ加え、２ｍｇ／ｍＬの濃度に調製し、窒素気流下で溶媒を蒸発させ酒石酸塩の結晶７０ｍｇを得た。【００６８】
実施例７
１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  １／２  Ｌ−（＋）−酒石酸塩の結晶の合成
１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド  フマル酸塩３．１５ｇにメタノール３０ｍＬ、酢酸エチル１３０ｍＬ、２Ｎ水酸化ナトリウム２５ｍＬおよび飽和食塩水６０ｍＬを加え分配した。有機層を飽和食塩水６０ｍＬで洗浄した後、無水硫酸マグネシウム６ｇにて乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾去後、濾液を減圧下濃縮し、フリー体を黄白色アモルファス２．６１ｇとして得た。このフリー体２．６１ｇにＬ−（＋）−酒石酸５５５ｍｇとメタノール３５ｍＬを加え、約５０℃で加熱溶解させた。この反応溶液を減圧下濃縮して、酒石酸塩をアモルファスとして得た。この酒石酸塩にメタノール２０ｍＬおよび水２０ｍＬを加え加熱し、反応溶液から不純物と思われる浮遊物をろ過した。濾液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣にメタノール１８ｍＬおよび水２０ｍＬを加え、６０℃で加熱溶解した後、反応溶液を徐冷撹拌した。水２ｍＬを追加し、反応溶液の撹拌を続けた。結晶の析出を確認した後、反応溶液の撹拌を止め、静置した。析出した固体を濾取し、６０℃にて３時間乾燥し、標記化合物２．１７ｇを得た。【００６９】
製造例８の途中で得られる、（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）アセトアルデヒドは以下の参考例１ないし７によっても製造することができる。
参考例１
［２−（１−エトキシエトキシ）−６−メトキシフェニル］酢酸エチルの合成
【化３】
2006121104.tif 000022
窒素雰囲気下で２０Ｌ反応装置に、１−（１−エトキシエトキシ）−３−メトキシベンゼン８５４．０ｇ（含量７１７．４ｇ、３．６５６ｍｏｌ）を投入し、テトラヒドロフラン７１７４ｍＬでリンスして攪拌した。反応装置のジャケットに４℃に設定した冷却液を循環し、反応液にｎ−ブチルリチウム１１５６ｇ（４．４１４ｍｏｌ、２．７１Ｍ、ｎ−ヘキサン溶液）を４１分で滴下し、さらに同温度で反応液を約１．５時間攪拌した。冷却液温を−２０℃に設定し、内温が−１０℃以下になったことを確認後、反応液にヨウ化銅（Ｉ）４１７．８ｇ（２．１９４ｍｏｌ）を３回に分けて加え、反応液を同温度で約１４時間攪拌した。冷却液設定温を−９０℃に変更し、反応液にブロモ酢酸エチル７０２．１ｇ（４．２０４ｍｏｌ）を２６分かけて滴下し、テトラヒドロフラン１０ｍＬで洗いこんだ。滴下終了後反応液を４４分間攪拌し、冷却液温設定を−３５℃に変更し、更に反応液を約１．８時間攪拌した。冷却液温設定を−２０℃に変更し、内温が−２０℃を超えてから１時間攪拌し、ＨＰＬＣにて反応の進行を確認した。同温度で反応液に２８％アンモニア水１４３５ｍＬを約３０分間で加え、冷却液温を２５℃に変更した。反応液にトルエン７１７４ｍＬを加え抽出し、有機層を２８％アンモニア水１４４０ｍＬ、水道水（３回：１４３５ｍＬ×３）で順次洗浄した。得られた有機層に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１２７ｍＬ（０．７３１ｍｏｌ）を加えた後、減圧濃縮し、標記化合物を含有する淡オレンジ色油状物を得た。
収量１１２２．３ｇ、含量９９０．７ｇ、収率９６．０％、ＨＰＬＣ純度７０．６％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），３．４６−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．８２（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．３９（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ）．【００７０】
以下の参考例２から４において、下記反応スキームで示される合成法を示す。
【化４】
2006121104.tif 000023
参考例２
２−［２−（１−エトキシエトキシ）−６−メトキシフェニル］エタノールの合成
窒素雰囲気下の１５Ｌ四頚丸底フラスコに、［２−（１−エトキシエトキシ）−６−メトキシフェニル］酢酸エチル２４８．８ｇ（含量２１３．０ｇ，０．７５４ｍｏｌ）および同化合物５６１．６ｇ（含量４９５．７ｇ、１．７５６ｍｏｌ）、トルエン８５０４ｍＬ、１，２−ジメトキシエタン２１２６ｍＬを順次加え、攪拌を開始し、反応容器を氷冷した。この溶液に、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム１４０３．７ｇ（６５％トルエン溶液、１．８モル当量）を５０分かけて滴下した。滴下終了後直ちに、氷水浴を水浴に変更し反応液を２．５時間攪拌した。水浴を氷水浴に変更し、反応液に８％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液［９３．０％水酸化ナトリウム４３０ｇに水４５７０ｍＬを加えて調製した。］約１．５Ｌを４７分かけて滴下した。反応液を２０Ｌ分液ロートに移し、調製した水酸化ナトリウム水溶液の残りを全量加え、水層を廃棄した。有機層を水道水（１４１７ｍＬ×２回、７０９ｍＬ×１回）で３回洗浄した後、減圧濃縮し（４０℃）、濃縮残渣に含まれる標記化合物を定量した。
濃縮残渣重量１０４２．０ｇ、含量５６３．３ｇ
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４８−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．９０（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），５．４２（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．【００７１】
参考例３
安息香酸  ２−［２−（１−エトキシエトキシ）−６−メトキシフェニル］エチルの合成
参考例２で得られた有機層残渣１０４２．０ｇを窒素雰囲気下の１５Ｌ四頚丸底フラスコに移し、トルエン８１０２ｍＬ、ＤＭＥ２０２５ｍＬ、トリエチルアミン３０４．８ｇ、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミン２９．２ｇを順次加えた。氷冷下に攪拌しながら、この溶液に塩化ベンゾイル３８８．１ｇ（２．７６１ｍｏｌ）を４０分かけて滴下した。同温度で反応液を１０分間攪拌した後に、氷浴を水浴に切り替え、さらに２．８時間攪拌した。反応液を２０Ｌ分液ロートに移し、水道水３５４４ｍＬおよび７０９ｍＬで２回洗浄した。得られた有機層１０．８４Ｌ中の標記化合物を定量した。
含量７４５．０ｇ
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４５−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．４１（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．９８−８．０６（ｍ，２Ｈ）【００７２】
参考例４
安息香酸  ２−（２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル）エチルの合成
参考例３で得られた有機層を１５Ｌ四頚丸底フラスコに移し、テトラヒドロフラン２１２６ｍＬを加え、氷水浴で冷却し攪拌した。５Ｎ塩酸１４１７ｍＬを２３分間で滴下し、同温度で約１時間攪拌した後、浴槽の冷水を抜き、２．５時間攪拌を続けた。反応液を２０Ｌ分液ロートへ移し、水層を廃棄した。有機層を８％炭酸水素ナトリウム水溶液［炭酸水素ナトリウム１７０ｇに水１９５６ｍＬを加えて調製した。］および水道水（７０９ｍＬ×２）で２回洗浄した。得られた有機層を浴温４０℃で減圧濃縮し、スラリー１４６３．０ｇを得た。
得られたスラリーを１０Ｌ四頚丸底フラスコへテトラヒドロフラン７０９ｍＬで洗い込んだ。攪拌しながら、トルエン−ヘプタン混合液（１：８）５６７０ｍＬを約２．５時間かけて滴下し、さらに室温で約１４時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、トルエン−ヘプタン混合液（１：８）７０８ｍＬで結晶を洗浄した。減圧下浴温４０℃で約４．５時間乾燥し、標記化合物を白色結晶として得た。
収量５３５．９ｇ、収率７８．４％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．【００７３】
参考例５
安息香酸  ２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチルの合成
【化５】
2006121104.tif 000024
１０Ｌ四頚丸底フラスコに、３−メチルクロトン酸２０２．２ｇ（２．０２０ｍｏｌ）およびメタンスルホン酸２Ｌを加え、窒素気流下、５０℃水浴上で攪拌した。この溶液に参考例４で得られた安息香酸  ２−（２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル）エチル５００．０ｇ（１．８３６ｍｏｌ）を投入した。反応混合物を同温度で１．８時間攪拌し、氷冷した。トルエン２．５Ｌを反応液に注入し、次いで、水道水５Ｌを約１時間かけて滴下した。内容物を２０Ｌ分液装置に移し、分液し水層を廃棄した。有機層を水道水（５Ｌ×３）  にて３回洗浄し、減圧濃縮（４０℃浴）し、茶色油状物として標記化合物８４６．１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３９（ｓ，６Ｈ），２．６２（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−８．０４（ｍ，２Ｈ）．【００７４】
参考例６
８−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−２，２−ジメチルクロマン−４−オンの合成
上記参考例５で得られた油状物８４４．９ｇをテトラヒドロフラン２．５Ｌを用いて２０Ｌ四頚丸底フラスコへ移した。このテトラヒドロフラン溶液にメタノール２．５Ｌを加え水冷し（水温２２℃）、攪拌下８％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液［水酸化ナトリウム（９３．０％）１５８ｇに水１６７８ｍＬを加えて調製した。］を１８分かけて滴下した。滴下終了後、水浴をはずし、反応液を室温で約３．５時間攪拌した。反応液に水道水１０Ｌを約１時間かけて滴下した。反応容器を氷冷し、内温１０℃以下で反応液を約１時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、水道水２Ｌおよびメタノール−水道水混合物（１：４）２Ｌにて順次洗浄した。得られた結晶は恒量になるまで４０℃で減圧乾燥し、標記化合物の粗体３７４．７ｇを淡黄白色固体として得た。
収量３７４．７ｇ、含量３０５．８ｇ、収率６６．６％、ＨＰＬＣ純度８４．５％
１５Ｌ四頚丸底フラスコに、標記化合物の粗体３７４．７ｇ（含量３０５．８ｇ）および酢酸エチル２Ｌを投入し、８０℃に加熱した水浴で加熱攪拌を開始した。この懸濁液にさらに酢酸エチル４．１Ｌを追加し、浴温設定を７５℃に変更した。結晶の溶解を確認した後、水浴の温度を徐々に下げ、内温４５．３℃で種結晶を投入した。種結晶投入から６分後に結晶の析出を確認した。さらに水浴の温度を下げ、内温３０℃以下で、懸濁液にヘプタン６．１１６Ｌを約１時間で加え、同温度で反応液を約１３時間攪拌した。懸濁液を氷冷し、約４時間攪拌後、結晶をブフナーロートで濾取し、酢酸エチル−ヘプタン（１：２）混合液９１８ｍＬで結晶を洗浄した。得られた結晶を４０℃水浴上で約３時間減圧乾燥、室温で約１４時間減圧乾燥を行い、標記化合物を灰白色固体として得た。
収量２９４．５ｇ、含量２７５．４ｇ、収率９０．１％、ＨＰＬＣ純度９８．７％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５（ｓ，６Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７３−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．【００７５】
参考例７
（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）アセトアルデヒドの合成
【化６】
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１５Ｌ四頚丸底フラスコに８−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−２，２−ジメチルクロマン−４−オン２４８．３ｇ（含量２３２．７ｇ、０．９３０ｍｏｌ）および同化合物２９４．０ｇ（含量２７４．９ｇ、１．０９８ｍｏｌ）、酢酸エチル７６１４ｍＬを投入し攪拌した。この懸濁液を−４℃設定の冷浴にて冷却を開始し、臭化ナトリウム１６１．９ｇ（１．５７４ｍｏｌ）、水道水５０８ｍＬ、２，２，６，６−テトラメチルピペリジノオキシ３．１７ｇ（２０．２８ｍｍｏｌ）を順次投入した。内温が０℃になってから、フラスコ内に次亜塩素酸ナトリウム溶液５．５３６ｍｏｌと７％（ｗ／ｗ）炭酸水素ナトリウム水溶液２５３８ｇの混合液を約２時間かけて滴下した。滴下終了後、冷却バスの温度を０℃に変更し反応液を４５分間攪拌を続けた。反応液を２０Ｌ分液ロートへ移し、水層を廃棄した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液２０３０ｇ、水道水２０３０ｍＬで順次洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮（４０℃）し、スラリー７４３．７ｇを得た。得られたスラリーに、ＤＭＥ５００ｍＬを加え、溶液とし、再び減圧濃縮（４０℃）し、析出した結晶に再度ＤＭＥ５００ｍＬを加えて溶解した。この溶液を５Ｌ四頚丸底フラスコへ移し、４０℃の水浴で加温した。さらに反応液にＤＭＥ５１５ｍＬを加え１８３ｒｐｍで攪拌し、水道水約５００ｍＬを投入し、４分後に氷水浴で冷却を始めた。反応液に種結晶を加え、反応液を約１時間攪拌後、さらに反応液に水道水約５１５ｍＬを約３０分で加えた。更に反応液を１．３時間攪拌後、反応液にヘプタン１５２３ｍＬを約１時間で投入し、同温度で約１時間以上攪拌した。析出した結晶を濾取し、ＤＭＥ／水道水／ヘプタンの混液［約６００ｍＬ，ＤＭＥ／水道水／ヘプタン＝１／１／１．５の割合で混ぜたものを使用］にて洗浄し、減圧乾燥（浴温４０℃）をほぼ恒量になるまで続け、標記化合物を黄白色固体として得た。
収量４７８．０ｇ、含量４１３．９ｇ、収率８２．２％、ＨＰＬＣ純度９８．５％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（ｓ，６Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ）．【００７６】
試験例
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の有用性を示すため、以下の試験を行った。
試験例１
ラットセロトニン１Ａ受容体に対する親和性試験
（１）方法
被検物質のラット５−ＨＴ１Ａ受容体に対する親和性は、５−ＨＴ１Ａ受容体に選択的に結合するＭＰＰＦのラット海馬膜画分を用いた。
ラット海馬標本を氷冷した５０ｍＭトリス塩酸塩緩衝液（ｐＨ７．４；以下緩衝液Ａ）中でホモジナイズした。懸濁液を５０，０００×ｇで２０分間遠心した。得られた沈査を緩衝液Ａに懸濁し、５０，０００×ｇで２０分間遠心した。得られた沈査を緩衝液で懸濁し、ラット海馬膜画分とした。
インキュベーション用の混和物は、適当量の膜画分、所望の濃度の被検物質、［３Ｈ］ＭＰＰＦ、ジメチルスルホキシドおよび緩衝液Ａを含有した。膜画分の添加により反応を開始し、２５℃で６０分間インキュベートした。インキュベーション後、混和物はＣｅｌｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いてガラスフィルターを通して吸引濾過した。フィルターを緩衝液Ａで３回洗浄した後、液体シンチレーションカウンターを用いて受容体に結合した放射活性を測定した。非特異吸着は１０μＭのセロトニン存在下で検出される結合とした。親和性のデータは、阻害曲線から求めたＩＣ５０値、用いたトレーサー濃度およびｓｃａｔｃｈａｒｄ解析より求めたＫｄ値を用いて算出したＫｉ値とし下記の表１３に示す。【００７７】
（２）結果
表１３の結果から分かるように、本発明にかかるフマル酸塩化合物は、優れた受容体結合作用を示した。
【表１３】
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【００７８】
試験例２
ラットにおける脳上丘破壊排尿反射亢進作用に対する抑制作用
（１）方法
本試験には、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系雌性ラット（２００−３５０ｇ）を使用した。麻酔下でラットの腹部を正中切開した後、膀胱頂部に小径の穴を開け、膀胱内圧測定用のカテーテルを留置した。一側の大腿静脈に被験物質投与用のカテーテルを留置し、膀胱のカテーテルとともに皮下を通してラットの後頭部で固定した。１日経過後、シストメトグラムによりラットの排尿反射を測定した。その後、ラットを麻酔下で脳定位固定装置に固定し、頭皮を正中切開した後、脳図譜の座標に従い、上丘上部の頭蓋にデンタルドリルで穴を開けた。その穴を通じてｌｅｇｉｏｎ  ｇｅｎｅｒａｔｏｒの微小電極（直径；０．７ｍｍ，長さ；１．５ｍｍ）を上丘部まで刺入した後、電流を通電（６５℃、４分間）することで脳組織を損傷させた。手術終了の後、麻酔からラットが覚醒した時点で、再度、シストメトグラムを行い排尿反射の亢進状態を確認した。被験物質を大腿静脈のカテーテルから投与し、被験物質の排尿反射に対する作用を評価した。また、各被験物質の効果の比較は最大反応（Ｅｍａｘ）を用いて行った。その結果を表１４に示す。【００７９】
（２）結果
表１４の結果から分かるように、本発明にかかるフマル酸塩化合物は、優れた薬理作用を示した。
【表１４】
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【００８０】
製剤化例
以下に本発明の化合物の結晶の製剤化例を示すが、本発明の化合物の結晶の製剤化は、本製剤化例に限定されるものではない。【００８１】
製剤化例１
実施例１の化合物の結晶４５重量部、重質酸化マグネシウム１５重量部および乳糖７５重量部を均一に混合して３５０μｍ以下の粉末状又は細粒状の散剤とする。この散剤をカプセル容器に入れてカプセル剤とする。【００８２】
製剤化例２
実施例５の化合物の結晶４５重量部、澱粉１５重量部、乳糖１６重量部、結晶性セルロース２１重量部、ポリビニルアルコール３重量部および蒸留水３０重量部を均一に混合した後、破砕造粒して乾燥し、次いで篩別して１４１０から１７７μｍの大きさの顆粒剤とする。【００８３】
製剤化例３
製剤化例２と同様の方法で顆粒剤を作った後、この顆粒剤９６重量部に対してステアリン酸カルシウム４重量部を加えて圧縮成形し、直径１０ｍｍの錠剤を作製する。【００８４】
製剤化例４
製剤化例２の方法で得られた顆粒剤の９０重量部に対して結晶性セルロース１０重量部及びステアリン酸カルシウム３重量部を加えて圧縮成形し、直径８ｍｍの錠剤とした後、これにシロップゼラチン、沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加えて糖衣錠を作製する。【００８５】
製剤化例５
実施例２の化合物の結晶０．６重量部、非イオン系界面活性剤２．４重量部および生理的食塩水９７重量部を加温混合してからアンプルに入れ、滅菌を行って注射剤を作製する。【００８６】
製剤化例６
実施例１の化合物の結晶、乳糖、トウモロコシデンプン及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを混合後、ヒドロキシプロピルセルロースを適量の精製水に溶解したものを用いて湿式造粒する。この造粒物を乾燥後、整粒し、得られた顆粒に低置換ヒドロキシプロピルセルロースとステアリン酸マグネシウムを入れて混合後、打錠する。得られた錠剤にコーティング基剤（オパドライイエロー）の水溶液によりフイルムコートを施す。一錠あたりの各使用原料の量を表１５に示す。
【表１５】
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（注）ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、タルク、マクロゴール６０００、酸化チタン及び黄色三二酸化鉄をそれぞれ５６、２８、１０、４及び２％配合したプレミックス原料
【産業上の利用可能性】
【００８７】
本発明の１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの結晶は、金属等の不純物を含まず、かつ単一の結晶態様として、容易に工業的規模で製造することが可能となった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【国際調査報告】
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