(57)【要約】下記式で表される反応工程を含んでなる、アセトアミドピロリジン誘導体またはその塩の製造法。2005121081.tif 000036  式中、Ｒ１は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、またはＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基を表し、Ｒ２１はエステル保護基を表す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式で表される反応工程を含んでなる、アセトアミドピロリジン誘導体またはその塩の製造法。
2005121081.tif 000024
式中、Ｒ１は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、またはＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基を表す。ただし、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６が同時に水素原子であることはない。ここで、出発物質のアミノピロリジン誘導体およびベンズアミド酢酸誘導体は、その一方もしくは両方が塩の形であってもよい。
【請求項２】
下記式で表される反応工程を含んでなる、アセトアミドピロリジン誘導体またはその塩の製造法。
2005121081.tif 000025
式中、Ｒ１は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、またはＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基を表す。ただし、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６が同時に水素原子であることはない。ここで、出発物質のアセトアミドピロリジン誘導体は、塩の形であってもよい。
【請求項３】
下記式で表される反応工程を含んでなる、アセトアミドピロリジン誘導体またはその塩の製造法。
2005121081.tif 000026
式中、Ｒ１は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、またはＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基を表す。ただし、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６が同時に水素原子であることはない。ここで、第一段反応の出発物質であるアミノピロリジン誘導体およびベンズアミド酢酸誘導体は、その一方もしくは両方が塩の形であってもよい。
【請求項４】
Ｒ１が水素原子である請求項１から３のいずれかに記載の製造法。
【請求項５】
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち三つが水素原子である請求項１から４のいずれかに記載の製造法。
【請求項６】
Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１６が水素原子である請求項５に記載の製造法。
【請求項７】
Ｒ１５がＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基である請求項６に記載の製造法。
【請求項８】
Ｒ１５がトリフルオロメトキシ基である請求項６に記載の製造法。
【請求項９】
下記式で表される反応工程を含んでなる、ベンズアミド酢酸誘導体の製造法。
2005121081.tif 000027
式中、Ｒ１は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、またはＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基を表し、Ｒ２１はエステル保護基を表す。ただし、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６が同時に水素原子であることはない。
ここで、出発物質のニトロ安息香酸誘導体およびアミノ酸エステル誘導体は、その一方もしくは両方が塩の形であってもよい。
【請求項１０】
下記式で表される反応工程を含んでなる、ベンズアミド酢酸誘導体またはその塩の製造法。
2005121081.tif 000028
式中、Ｒ１は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６、はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、またはＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基を表し、Ｒ２１はエステル保護基を表す。ただし、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６が同時に水素原子であることはない。
【請求項１１】
請求項９に記載の反応工程を含んでなる工程を行い、続いて請求項１０に記載の反応工程を含んでなる工程を行うベンズアミド酢酸誘導体またはその塩の製造法。
【請求項１２】
Ｒ２１がメチル基またはエチル基である請求項９から１１のいずれかに記載の製造法。
【請求項１３】
Ｒ１が水素原子である請求項９から１２のいずれかに記載の製造法。
【請求項１４】
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち、いずれか三つが水素原子である請求項９から１３のいずれかに記載の製造法。
【請求項１５】
Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１６が水素原子である請求項１４に記載の製造法。
【請求項１６】
Ｒ１５がＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基である請求項１５に記載の製造法。
【請求項１７】
Ｒ１５がトリフルオロメトキシ基である請求項１５に記載の製造法。
【請求項１８】
次式で表される反応工程を含んでなる、２−ニトロ安息香酸誘導体またはその塩の製造法。
2005121081.tif 000029
【請求項１９】
次式で表される反応工程を含んでなる、ベンズアミド酢酸誘導体の製造法。
2005121081.tif 000030
【請求項２０】
次式で表される反応工程を含んでなる、ベンズアミド酢酸誘導体またはその塩の製造法。
2005121081.tif 000031
【請求項２１】
次式で表される反応工程を含んでなる、アセトアミドピロリジン誘導体またはその塩の製造法。
2005121081.tif 000032
【請求項２２】
次式で表される反応工程を含んでなる、アセトアミドピロリジン誘導体またはその塩の製造法。
2005121081.tif 000033
【請求項２３】
下記式で表される化合物またはその塩。
2005121081.tif 000034
式中、Ｒ１は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ２は水素原子またはエステル保護基を表す。Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、またはＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基を表す。ただし、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６が同時に水素原子であることはない。
【請求項２４】
Ｒ２がメチル基、エチル基、ベンジル基、またはｔｅｒｔ−ブチル基である請求項２３に記載の化合物またはその塩。
【請求項２５】
Ｒ２が水素原子である請求項２３に記載の化合物またはその塩
【請求項２６】
Ｒ２がメチル基またはエチル基である請求項２３に記載の化合物またはその塩。
【請求項２７】
下記式で表される化合物またはその塩。
2005121081.tif 000035
式中、Ｒ１は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、またはＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基を表す。ただし、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６が同時に水素原子であることはない。
【請求項２８】
Ｒ１が水素原子である請求項２３から２７のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項２９】
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち、いずれか三つが水素原子である請求項２３から２８のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項３０】
Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１６が水素原子である請求項２９に記載の化合物またはその塩。
【請求項３１】
Ｒ１５がＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基である請求項３０に記載の化合物またはその塩。
【請求項３２】
Ｒ１５がトリフルオロメトキシ基である請求項３０に記載の化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、アセトアミドピロリジン誘導体の製造法に関する。さらに詳しくは、単球、リンパ球などの血液白血球成分の組織への浸潤が病気の進行、維持に主要な役割を演じている疾患に対する治療薬および／または予防薬として効果が期待できるケモカイン受容体拮抗剤の合成に有用なベンズアミド酢酸誘導体やアセトアミドピロリジン誘導体、およびそれらの製造法に関する。
【背景技術】  ＭＩＰ−１αやＭＣＰ−１などのケモカインは、白血球の遊走惹起作用および活性化作用などを有する蛋白性因子であり、その作用は白血球上のケモカイン受容体を介して発現することが知られている（アレルギー・免疫、１９９９、第６巻、１１号）。したがって、ケモカインの標的細胞への作用を阻害し得るケモカイン受容体拮抗剤は、白血球の組織への浸潤が病気の進行、維持に主要な役割を演じていると考えられている動脈硬化症、慢性関節リウマチ、乾癬、喘息、潰瘍性大腸炎、腎炎（腎症）、多発性硬化症、肺線維症、心筋症、肝炎、膵臓炎、サルコイドーシス、クローン病、子宮内膜症、うっ血性心不全、ウィルス性髄膜炎、脳梗塞、ニューロパシー、川崎病、敗血症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎などの疾患のいずれかまたは複数に対する治療薬および／または予防薬として期待できる（Ｓｃｈｗａｒｚ，Ｍ．Ｋ．ら、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、１９９９、９、１４７１）。これらの知見に基づきケモカイン受容体拮抗剤の開発を目的とした研究が進められ、優れたケモカイン受容体拮抗作用を有する環状アミン誘導体が見出された（国際公開９９／２５６８６号パンフレット）。
こうしたケモカイン受容体拮抗作用を有する誘導体ではアセトアミドピロリジン骨格および／またはアントラニル酸アミド骨格を有するものが好適例として多いため、ケモカイン受容体拮抗作用をもつ化合物を幅広く取得するために、そのような合成中間体を効率よく、また大量合成に適した方法で製造することが求められていた。
そのようなアセトアミドピロリジン骨格をもつ化合物の例としては、国際公開０１／９６３０３号パンフレットがあるが、これらの化合物は上記したケモカイン受容体拮抗作用をもつ化合物に誘導できるものではない。
また、アセトアミドピロリジン骨格をもつ化合物を得るための製造法としては、国際公開９９／２５６８６号パンフレットまたは公表特許公報第２００１−５００８９１号に構造が類似する化合物の製造例が示されている。しかしそれらで開示されている製造法では、ピロリジンの側鎖に有用な置換基を導入する場合の製造法としては簡便ではなく、また開示されている反応例は必ずしも大量合成に向いているとはいえない。
一方、アントラニル酸アミド骨格に誘導できる製造中間体たるベンズアミド酢酸誘導体に類似する構造をもつ化合物例としては、特開平５−１６９８１２号公報に芳香環上に一置換のニトロ安息香酸アミド誘導体が、特開２００２−５３７２８５号公報にアシル化アミノアセトニトリル誘導体が、また特開２００２−３２６９８０号公報にジアミド誘導体が開示されている。しかしながら、これらの化合物は前記したケモカイン受容体拮抗作用をもつ化合物に誘導できるものではない。
また、ケモカインレセプター阻害作用を有する化合物として、国際公開０２／６０８５９号パンフレットや国際公開０２／５００１９号パンフレットにアミド構造を有する化合物が開示されているが、アントラニル酸構造を有するものは具体的には開示されていない。すなわち、ケモカインレセプター阻害作用を有する化合物を製造するために本発明のベンズアミド酢酸誘導体を利用することは示唆されていない。
【発明の開示】
本発明の目的は、ケモカイン受容体拮抗剤として有用な国際公開９９／２５６８６号パンフレットに記載の化合物群の製造中間体を見出すことである。特に、アントラニル酸アミド骨格部分を製造するのに適した製造中間体や、さらにその上流の製造中間体を見出すことである。さらに、工業的に製造するのに適したそれらの製造方法を提供することである。
すなわち、温和な条件を採用することができ、環境への負荷も少なく、特段の設備を要せず、操作が容易で工程数が少なく、収率が高いなどコスト的にも有利な製造方法、並びにそのための製造中間体を提供することである。
本発明者らは、上記目的で研究した結果、本発明の製造方法、ならびにその製造中間体を見出し、以下の発明に到達した。
すなわち、第一の発明は、次式で表される反応工程を含んでなる、アセトアミドピロリジン誘導体またはその塩の製造法である。
2005121081.tif 000002
式中、Ｒ１は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、またはＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基を表す。ただし、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６が同時に水素原子であることはない。ここで、出発物質のアミノピロリジン誘導体およびベンズアミド酢酸誘導体は、その一方もしくは両方が塩の形であってもよい。同様に、本発明製造法の生成物は塩を形成しうるが、生成物として塩が得られる場合、あるいは反応後に塩に導いた場合も本発明の範囲に含まれる。
このようにして得られるアセトアミドピロリジン誘導体はピロリジン環上に不斉炭素があるために光学異性体が存在しうるが、Ｒ体、Ｓ体のいずれの製造法も、それらの混合物の製造法も本発明に含まれる。さらに、Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキル基を表す場合には、Ｒ１が結合している炭素原子に関する光学異性体が存在しうるが、Ｒ体、Ｓ体のいずれの製造法も、それらの混合物の製造法も本発明に含まれる。
第二の発明は、次式で表される反応工程を含んでなる、アセトアミドピロリジン誘導体またはその塩の製造法である。
2005121081.tif 000003
式中、Ｒ１は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、またはＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基を表す。ただし、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６が同時に水素原子であることはない。
ここで、出発物質のアセトアミドピロリジン誘導体は塩基性基を有するため、塩を形成していてもよい。同様に、本発明製造法の生成物は塩を形成しうるが、生成物として塩が得られる場合、あるいは反応後に塩に導いた場合も本発明の範囲に含まれる。
このようにして得られるアセトアミドピロリジン誘導体はピロリジン環上に不斉炭素があるために光学異性体が存在しうるが、Ｒ体、Ｓ体のいずれの製造法も、それらの混合物の製造法も本発明に含まれる。さらに、Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキル基を表す場合には、Ｒ１が結合している炭素原子に関する光学異性体が存在しうるが、Ｒ体、Ｓ体のいずれの製造法も、それらの混合物の製造法も本発明に含まれる。
第三の発明は、次式で表される反応工程を含んでなる、ベンズアミド酢酸誘導体の製造法である。
2005121081.tif 000004
式中、Ｒ１は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、またはＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基を表し、Ｒ２１はエステル保護基を表す。ただし、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６が同時に水素原子であることはない。
Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキル基を表す場合には、Ｒ１が結合している炭素原子に関する光学異性体が存在しうるが、Ｒ体、Ｓ体のいずれの製造法も、それらの混合物の製造法も本発明に含まれる。
また、この反応に用いられるアミノ酸エステル誘導体およびニトロ安息香酸誘導体はそれぞれアミノ基、カルボキシル基を有するのでいずれも塩を形成しうるが、これらの塩のいずれかまたは両方を出発物質とする場合も本発明に含まれる。
第四の発明は、次式で表される反応工程を含んでなる、ベンズアミド酢酸誘導体またはその塩の製造法である。その生成物は、上記第一発明の出発物質として用いられる。
2005121081.tif 000005
式中、Ｒ１は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、またはＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基を表し、Ｒ２１はエステル保護基を表す。ただし、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６が同時に水素原子であることはない。
Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキル基を表す場合には、Ｒ１が結合している炭素原子に関する光学異性体が存在しうるが、Ｒ体、Ｓ体のいずれの製造法も、それらの混合物の製造法も本発明に含まれる。
このようにして得られるベンズアミド酢酸誘導体は塩を形成しうるが、生成物として塩が得られる場合、あるいは反応後に塩に導いた場合も本発明の範囲に含まれる。
第五の発明は、次式で表されるベンズアミド酢酸誘導体またはその塩である。この化合物は、上記第一の発明の出発物質であり、上記第四の発明の出発物質または生成物である。
2005121081.tif 000006
式中、Ｒ１は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ２は水素原子またはエステル保護基を表す。Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、またはＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基を表す。ただし、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６が同時に水素原子であることはない。
この化合物はカルボキシル基を有することがあるため、各種の塩を形成することができるが、そのような塩も本発明に含まれる。
また、Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキル基を表す場合には、Ｒ１が結合している炭素原子に関する光学異性体が存在しうるが、Ｒ体、Ｓ体のいずれも、それらの混合物も本発明に含まれる。
第六の発明は、下記式で表されるアセトアミドピロリジン誘導体またはその塩である。この化合物は、上記第一の発明の生成物であり、上記第二の発明の出発物質である。
2005121081.tif 000007
式中、Ｒ１は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、またはＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基を表す。ただし、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６が同時に水素原子であることはない。
この化合物は塩基性窒素を有することがあるため、各種の塩を形成することができるが、そのような塩も本発明に含まれる。
また、この化合物はピロリジン環上に不斉炭素があるため光学異性体が存在しうるが、そのＲ体、Ｓ体のいずれも、それらの混合物も本発明に含まれる。さらに、Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキル基を表す場合には、Ｒ１が結合している炭素原子に関する光学異性体が存在しうるが、Ｒ体、Ｓ体のいずれも、それらの混合物も本発明に含まれる。
本明細書中、Ｒ２またはＲ２１の「エステル保護基」とは、それぞれＲ２またはＲ２１が結合する酸素原子及びそれに隣接するカルボニル基と一体となってエステル基を形成し得る基を意味する。
本明細書中、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、またはＲ１６の「Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基」とは、理論的に可能な数の同一もしくは異なった任意の数のハロゲン原子により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する。
同様に、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、またはＲ１６の「Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基」とは、理論的に可能な数の同一もしくは異なった任意の数のハロゲン原子により置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ基を意味する。
【発明を実施するための最良の形態】  本発明の製造法ならびに製造中間体のいずれにおいても、Ｒ１は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、またはＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基を表す。ただし、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６が同時に水素原子であることはない。
なかでもＲ１としては水素原子およびメチル基が好ましく、特に水素原子が好ましい。Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６としては、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうちいずれか三つが水素原子であるものが好ましく、特にＲ１３、Ｒ１４、およびＲ１６が水素原子であるものが好ましい。この場合、さらにＲ１５がＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基であることが好ましく、特にＲ１５がトリフルオロメトキシ基であることが好ましい。
Ｒ２は水素原子またはエステル保護基を表す。かかるエステル保護基としては、例えばメチル基、エチル基、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。なかでもＲ２としては、水素原子、メチル基、およびエチル基が好ましく挙げられる。
上記第一の発明は、次式第１段の工程であり、上記第六の発明のアセトアミドピロリジン誘導体を製造する方法であるが、引き続き上記第二の発明たる次式第２段の反応を行うことが好ましい。
2005121081.tif 000008
式中、Ｒ１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は前記定義に同じである。
上記反応式中、第１段の工程は縮合反応である。その出発物質であるアミノピロリジン誘導体およびベンズアミド酢酸誘導体は、それぞれアミノ基、カルボキシル基を有するため、いずれも塩を形成しうる。アミノピロリジン誘導体の塩の例としては無機酸塩、例えば塩酸塩が挙げられ、ベンズアミド酢酸誘導体の塩の例としては、アルカリ金属塩やアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩が挙げられるが、当業者であれば池の具体例も直ちに列挙することができよう。
上記反応式では遊離塩基と遊離酸との反応を代表例として記載したが、本発明は、その一方もしくは両方の一部もしくは全部がこのような化学的に可能な塩であるものも包含する。例えば、反応開始時には塩であるが、反応系中で対応する遊離酸もしくは塩基としてから反応させる場合も本発明の範囲である。
その反応溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒、例えば酢酸エチルのようなエステル系溶媒が用いられる。縮合剤としては、例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドまたはその塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボジイミダゾール、クロロギ酸イソブチル、塩化ジエチルアセチルなどが用いられる。必要に応じてトリエチルアミンやＮ−メチルモルホリンなどの塩基性添加物を共存させてもよい。特に、酢酸エチルを溶媒とし、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を縮合剤として反応させると操作性が良く、より好ましい。
さらに、必要に応じて添加剤を加えてもよい。添加剤としては、例えば１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾールやヒドロキシコハク酸イミドが使われる。加えられる添加剤は、通常、０．１−１．０当量である。特に、添加剤として０．１−０．２当量の１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾールを用いる場合がより好ましい。
上記反応式中、第２枠の工程は、脱保護、還元工程である。すなわち、還元的にベンジル基を除去し、同時にニトロ基を還元する反応である。反応溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール系溶媒が挙げられるが、例えばトルエン−エタノールのような混合溶媒を用いてもよい。反応の触媒としては、例えば１−２０％パラジウム炭素、１−２０％水酸化パラジウム（ＩＩ）炭素などのパラジウム触媒、１−１０％白金炭素などの白金触媒が挙げられるが、特に３−５％パラジウム炭素が好ましい。かかるパラジウム触媒または白金触媒としては、乾燥品または含水品のいずれも使用できるが、工業製法上の安全性を考慮すると、含水品を用いるのが望ましい。水素源としては、例えば水素ガス、ギ酸、ギ酸アンモニウムなどが挙げられるが、なかでも水素ガスが好ましい。
ここで、反応効率を良くするために種々の酸を添加してもよい。例えば塩酸、酢酸、硫酸、硝酸、安息香酸、ホウ酸、リン酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、クエン酸、蟻酸、酒石酸、フマル酸やマロン酸が使われる。特に酢酸と硝酸を用いる場合がより好ましい。このように酸を添加して反応を行った場合には、精製法の手順によっては生成物が対応する塩として得られる場合もある。
かくして還元的にベンジル基が除去され、同時にニトロ基が還元される。この点が上記第二の発明の特徴である。また、このような反応の出発物質になりうる点が上記第六の発明たるアセトアミドピロリジン誘導体の特徴である。さらに、そのような化合物を合成できる点が上記第一の発明の特徴ということができる。
第三の発明は、次式で表されるベンズアミド酢酸誘導体の製造法である。
2005121081.tif 000009
ここで、Ｒ１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６の定義および好適例は前述のとおりであり、Ｒ２１はエステル保護基を表す。その具体例は、前記Ｒ２のエステル保護基について述べたものと同じ基を好ましいものとして挙げることができる。なかでもメチル基およびエチル基が好ましい。
この工程は、ニトロ安息香酸誘導体とアミノ酸エステル誘導体との縮合反応である。
出発物質のニトロ安息香酸誘導体およびアミノ酸エステル誘導体は、それぞれカルボキシル基、アミノ基を有するため、いずれも塩を形成しうる。ニトロ安息香酸誘導体の塩の例としては、アルカリ金属塩やアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩が挙げられ、アミノ酸エステル誘導体の塩の例としては、無機酸塩、例えば塩酸塩が挙げられるが、当業者であれば他の具体例も直ちに列挙することができよう。
上記反応式では遊離酸と遊離塩基との反応を代表例として記載したが、本発明は、その一方もしくは両方の一部もしくは全部がこのような化学的に可能な塩であるものも包含する。例えば、反応開始時には塩であるが、反応系中で対応する遊離酸もしくは塩基としてから反応させる場合も本発明の範囲である。
反応溶媒としては、例えはテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルエチルエーテルなどの非プロトン性溶媒、あるいは酢酸エチルのようなエステル系溶媒などが用いられる。また、ｔｅｒｔ−ブチルエチルエーテルとメタノールのような混合溶媒を用いてもよい。縮合剤としては、例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドまたはその塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボジイミダゾール、クロロギ酸イソブチルなどを用いることができる。また、必要に応じてトリエチルアミンや炭酸カリウムなどの塩基性添加物を共存させてもよい。なかでも、溶媒として酢酸エチルを、縮合剤としてＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを、塩基性添加物として炭酸カリウムを用いる場合が操作性の点で特に好ましい。
さらに、本製造法では必要に応じて添加剤を加えてもよい。かかる添加剤としては、例えば１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾールやヒドロキシコハク酸イミドが用いられる。添加量は、通常、０．１−１．０当量である。特に、添加剤として０．５−１．０当量の１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾールを用いることがより好ましい。
第四の発明は、次式で表される製造法である。
2005121081.tif 000010
ここで、Ｒ１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ２１の定義および好適例は前述の通りである。
この工程は、エステル保護基を脱保護する反応である。保護基として例えばメチル基、エチル基、ベンジル基などのエステル保護基を用いた場合には、例えばメタノール、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルエチルエーテル、水、あるいはこれらの混合溶媒中で、アルカリによりエステルを加水分解することができる。かかるアルカリとしては、例えば０．１−２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液が挙げられる。また、保護基として例えばｔｅｒｔ−ブチル基を用いた場合には、酸加水分解によりエステルを加水分解することもできる。
上述した第一の発明から第四の発明までを組み合わせた好適な反応の一例は、次式のようにまとめることができる。すなわち、次式第１段から第４段までの反応である。その生成物にさらに次式第５段の反応を行えば、前記国際公開９９／２５６８６号パンフレット記載の化合物のひとつ（化合物Ａ）が得られる。
2005121081.tif 000011
上記式第５段の反応により得られる化合物Ａは、前記国際公開９９／２５６８６号パンフレット記載の化合物の中でも、ケモカイン受容体拮抗作用と、例えば、生体内動態、安全性、化学的性質などの医薬として望まれる性質とのバランスの良い化合物として、特に有用な化合物である。
さらに、上記式の各工程の一部または全部も本発明に含まれる。例えば次の化合物Ａの合成法である。
＜化合物Ａの合成法１＞
上記式第４段の反応、続いて上記式第５段の反応を行う化合物Ａの合成法。
＜化合物Ａの合成法２＞
上記式第３段の反応、続いて上記式第４段の反応、続いて上記式第５段の反応を行う化合物Ａの合成法。
＜化合物Ａの合成法３＞
上記第２段の反応、続いて上記式第３段の反応、続いて上記式第４段の反応、続いて上記式第５段の反応を行う化合物Ａの合成法。
＜化合物Ａの合成法４＞
上記第１段の反応、続いて上記第２段の反応、続いて上記式第３段の反応、続いて上記式第４段の反応、続いて上記式第５段の反応を行う化合物Ａの合成法。
なお、これらの化合物Ａの合成法における上記式各段の反応の間において、例えば精製工程、濃縮工程、溶媒交換工程などの処理工程を加えてもよいことはいうまでもない。
上記第五の発明のベンズアミド酢酸誘導体は、カルボキシル基を有することがあるため、化学的に可能な限り塩基性塩を形成していてもよい。例えば、ナトリウム塩やカリウム塩などが挙げられる。
この化合物は結晶性が良く、高純度のものが容易に調製できる利点がある。そして室温下で安定であるために保存性の面でも優れている。また、このことは次段の反応での精製を省略できる利点もあり、工業スケールに適している。
上記第六の発明のアセトアミドピロリジン誘導体も結晶性が良く、高純度のものが容易に調製できる利点がある。そして室温下で安定であるために保存性の面でも優れている。また、次段の反応であるベンジル基を還元的に除去する工程（上記第二の発明）により、同時にニトロ基の還元もできる利点がある。すなわち、高純度のアセトアミドピロリジン誘導体から二つの反応をワンポットで行うことができ、コスト面で有利である。さらに、得られるアントラニル酸アミド誘導体も高純度であるために精製することなく、次段の反応を効率よくできる利点もある。
このように上記第五の発明のベンズアミド酢酸誘導体及び第六の発明のアセトアミドピロリジン誘導体は結晶性が良く、高純度のものが得られることから、次段の反応における精製をそれぞれ省略することも可能であり、工業スケールに適している。また、どの工程後に精製するかは精製効率、収率などを考慮して適切に判断することができ、工業プロセスとして柔軟に対応することができる。
これまで述べた本発明たる上記第一の発明ないし上記第六の発明の特徴は、特に化合物Ａを合成する場合に顕著に表れる。
すなわち、上記化合物Ａの合成法１から４において共通する上記式中の第４段反応では、ベンジル基を還元的に除去すると同時にニトロ基の還元もできる利点があり、コスト面で有利である。さらに、さらに、そのワンポット反応後にも精製することなく、上記式中の第５段反応を効率よくできる利点もある。これは第二の発明の特徴である。
これに加え、上記化合物Ａの合成法２から４において共通する上記式中の第３段反応では、第六の発明のアセトアミドピロリジン誘導体が生成するが、この化合物は結晶性が良く、高純度のものが容易に調製できる利点がある。そして室温下で安定であるために保存性の面でも優れている。これは第一の発明の特徴でもある。
さらに、上記化合物Ａの合成法３から４において共通する上記式中の第２段反応では、第五の発明のベンズアミド酢酸誘導体（Ｒ２は水素原子）が生成するが、この化合物も結晶性が良く、高純度のものが容易に調製できる利点がある。そして室温下で安定であるために保存性の面でも優れている。また、このことは上記式中の第３段反応での精製を省略できる利点もある。これは第四の発明の特徴でもある。
同様に、上記化合物Ａの合成法４で用いられるに上記式中の第１段反応でも、第五の発明のベンズアミド酢酸誘導体（Ｒ２はエステル保護基）が生成するが、この化合物も結晶性が良く、高純度のものが容易に調製できる利点がある。そして室温下で安定であるために保存性の面でも優れている。また、このことは上記式中の第２段反応での精製を省略できる利点もある。これは第三の発明の特徴でもある。
以上のことから、例えば上記式第１段から上記式第３段までの反応を精製処理をすることなく連続して実施することができる。また、上記式第４段から上記式第５段までの反応も途中で精製処理をすることなく実施できる。
次に、本発明の具体例を実施例として述べるが、それ以外の本発明化合物もそれに準じて合成することができる。もっとも、反応収率、製造コスト、純度等の観点からは、目的物に応じ、予め反応試剤、反応溶媒、反応温度、反応時間、基質濃度等の反応条件の最適化検討を行うことが好ましい。この最適化検討は、当業者であれば、本明細書の記載ならびに技術常識に基づいて容易になしうる作業である。もっとも、本発明の実施のために最適化が必要なわけではない。
【実施例】  以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明する。ただし、本発明はこれらのものに限定されることはない。
［実施例１］
（２−ニトロ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）酢酸メチルの製造
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２−ニトロ−５−トリフルオロメトキシ安息香酸１０．５３ｇを酢酸エチル２００ｍＬに溶解させた。グリシンメチルエステル・塩酸塩５．７９ｇ、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを９．５２ｇ、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール水和物５．６７ｇを加えた後、炭酸カリウムを１１．５９ｇ加え、２５℃で２時間反応させた。反応後、水５０ｍＬを加えて反応を停止し、不溶物をろ過して取り除いた後、水５０ｍＬを加えて分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍＬで洗浄した後、有機溶媒を濃縮することにより表題化合物を１２．９０ｇ得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ基準）：δ  ３．３５（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），９．３３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）
［実施例２］
（２−ニトロ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）酢酸の製造
2005121081.tif 000013
（２−ニトロ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）酢酸メチル６．１８ｇをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル２００ｍＬに溶解し、１Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液３９．８ｍＬを加えた。室温で２時間反応させた後、水１００ｍＬを加えて分液した。分液後、水層に２Ｍ塩酸２５ｍＬを加えて結晶を析出させ、これをろ取することで表題化合物５．５２を得た１
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ基準）：δ  ３．９６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．７８（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），９．２２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）
［実施例３］
（２−ニトロ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）酢酸エチルの製造
2005121081.tif 000014
２−ニトロ−５−トリフルオロメトキシ安息香酸６．４７ｇを酢酸エチル１３０ｍＬに溶解させた。グリシンエチルエステル・塩酸塩３．９６ｇ、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド５．８５ｇ、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール水和物３．９４ｇを加えた後、炭酸カリウムを７．１２ｇ加え、２５℃で２時間反応させた。反応後、水６０ｍＬを加えて反応を停止し、不溶物をろ過して取り除いた後、水５０ｍＬを加えて分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水瀋夜１００ｍＬで洗浄した後、有機溶媒を濃縮することにより表題化合物を８．６６ｇ得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ基準）：δ  １．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），δ４．２５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），δ  ４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｂｒ，１Ｈ），７．３９−７．４３（ｍ，３Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）
［実施例４］
（２−ニトロ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）酢酸の製造
2005121081.tif 000015
（２−ニトロ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）酢酸エチル１．００ｇをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル１５ｍＬに溶解し、１Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液５．９５ｍＬを加えた、室温で２時間反応させた後、水１０ｍＬを加えて分液した。分液後、水層に２Ｍ塩酸３．７２ｍＬを加えて結晶を析出させ、これをろ取することで表題化合物０．８７を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ基準）：δ  ３．９６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．７８（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），９．２２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）
［実施例５］
（２−ニトロ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）酢酸メチルの製造
2005121081.tif 000016
２−ニトロ−５−トリフルオロメトキシ安息香酸２０．００ｇをテトラヒドロフラン４００ｍＬに溶解させた。１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール水和物１２．２０ｇ、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド１８．０８ｇを加えた後、グリシンメチルエステル・塩酸塩１１．００ｇ、炭酸カリウム２２．０１ｇを加え、２５℃で３時間反応させた。反応後、不溶物をろ過して取り除き、表題化合物を含むテトラヒドロフラン溶液を得た。
［実施例６］
（２−ニトロ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）酢酸の製造
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実施例５により得た（２−ニトロ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）酢酸メチルを含むテトラヒドロフラン溶液４００ｍＬに０．５Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液１９１ｍＬを加えた。室温で２時間反応させた後、有機溶媒を濃縮してｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル２００ｍＬを加えて分液を行い、水層を抽出した。水層に２Ｍ塩酸５９．７ｍＬを加えて結晶を析出させ、これに酢酸エチル４００ｍＬを加えて有機層を抽出することで表題化合物を含む酢酸エチル溶液を得た。
［実施例７］
（Ｒ）−３−［２−（２−ニトロ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−ベンジルピロリジンの製造
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実施例６により得た２−（２−ニトロ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）酢酸を含む酢酸エチル溶液４００ｍＬに、（Ｒ）−１−ベンジル−３−アミノピロリジン１５．３４ｇ、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール１．２２ｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１６．６８ｇを加えて４０℃で４時間攪拌した。反応後、水２００ｍＬを加えて反応を停止し、水２００ｍＬを加えて分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３００ｍＬで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧濃縮して表題化合物３３．３９ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ基準）：δ  １．４３−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．６２（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０９−４．１３（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．２４（ｍ，５Ｈ），７．５３−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）
［実施例８］
（Ｒ）−３−［２−（２−ニトロ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−ベンジルピロリジンの製造
2005121081.tif 000019
２−（２−ニトロ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）酢酸１２．３４ｇを酢酸エチル２００ｍＬに溶解し、（Ｒ）−１−ベンジル−３−アミノピロリジン７．７６ｇ、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール０．５４ｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩８．４４ｇを加えて４０℃で４時間攪拌した。反応後、水１００ｍＬを加えて反応を停止し、水５０ｍＬを加えて分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍＬで洗浄した後、さらに飽和食塩水２００ｍＬで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧濃縮して表題化合物１７．５６ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ基準）：δ  １．４３−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．６２（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０９−４．１３（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．２４（ｍ，５Ｈ），７．５３−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）
［実施例９］
（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］ピロリジンの製造
2005121081.tif 000020
１０％パラジウム炭素０．５０ｇ、（Ｒ）−３−［２−（２−ニトロ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−ベンジルピロリジン５．００ｇにエタノール５４ｍＬを加え、酢酸２．４６ｍＬ（２当量）を添加した後、反応系内に水素ガスを通じながら３０℃で３時間攪拌した。得られた反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して表題化合物４．３５ｇを２酢酸塩として得た。その後、中和して抽出操作を行うことでその遊離塩基を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ基準）：δ  １．５０−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．８４−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−３．０１（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０８−４．２１（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｂｒｓ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｂｒｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．７３（ｂｒｓ，１Ｈ）
［実施例１０］
（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］ピロリジンの製造
2005121081.tif 000021
１０％パラジウム炭素０．５０ｇ、（Ｒ）−３−［２−（２−ニトロ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−ベンジルピロリジン５．００ｇにエタノール５４ｍＬを加え、６０％硝酸１．６３ｍＬ（２当量）を添加した後、反応系内に水素ガスを通じながら３０℃から６０℃で３時間攪拌した。得られた反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して表題化合物５．０６ｇを２硝酸塩として得た。
［実施例１１］
（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］ピロリジンの製造
2005121081.tif 000022
５％パラジウム炭素５ｇ、（Ｒ）−３−［２−（２−ニトロ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−ベンジルピロリジン１００ｇにエタノール１０７０ｍＬを加え、反応系内に水素ガスを通じながら２０℃で８時間攪拌した。次に６０％硝酸３２．６ｍＬ（２当量）を添加した後、６０℃にて２時間攪拌した。得られた反応液をセライトろ過し、表題化合物の硝酸塩をエタノール溶液として得た。
［実施例１２］
（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの製造
2005121081.tif 000023
実施例１１により得た（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］ピロリジン硝酸塩を含むエタノール溶液１０７０ｍＬに２ｍｏｌ／Ｌ炭酸カリウム水溶液１１８ｍＬ（１．１当量）を加えて２０分間攪拌した。次に、減圧下でバス温をゆっくりと７０℃まで昇温させ、エタノール５８０ｍＬを留去した。その後にトルエン２．１Ｌ、６−メチルグラミン４４．４ｇ（１．１当量）を加え、減圧下で１００℃のオイルバスで加熱撹拌した。内温が８０℃に到達したら、バス温を１２０℃に昇温させ、トルエン５００ｍＬを追加して８時間加熱してから反応を停止した。その後、室温まで徐冷してから水１Ｌを加えて３０分間攪拌し、得られたスラリー結晶を遠心分離機にて分取した。結晶をトルエン５００ｍＬ、水５００ｍＬで洗浄した後、４０℃高真空で２日間乾燥させることで白色結晶の表題化合物１０３．４８ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ基準）：δ  １．４８−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．６９（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０６−４．２２（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｂｒｓ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），１０．７３（ｂｒｓ，１Ｈ）
【産業上の利用可能性】  本発明のベンズアミド酢酸誘導体やアセトアミドピロリジン誘導体は、医薬品の製造中間体として用いられる。また、本発明の製造方法によれば、医薬品製造のための中間体が得られる。
【国際調査報告】
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