(57)【要約】  ６−[４‐(４−ピリジルアミノ)フェニル]−４，５−ジハイドロ−３（２H）ピリダジノンもしくはその塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬製剤であって、ヒドラジンの生成が実質的に抑制された医薬製剤を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
６−[４‐(４−ピリジルアミノ)フェニル]−４，５−ジハイドロ−３（２H）ピリダジノンもしくはその塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬製剤であって、ヒドラジンの生成が実質的に抑制された医薬製剤（但し、水溶液を除く）。
【請求項２】
有効成分が６−[４‐(４−ピリジルアミノ)フェニル]−４，５−ジハイドロ−３（２H）ピリダジノン塩酸塩三水和物である請求項１記載の医薬製剤。
【請求項３】
医薬製剤を６０℃、３０日間保存後のヒドラジンの生成量が、有効成分に対して約０．２３％（w/w）未満である請求項１または２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
医薬製剤を６０℃、３０日間保存後のヒドラジンの生成量が、有効成分に対して約０．０５％（w/w）以下である請求項１または２に記載の医薬製剤。
【請求項５】
有効成分が非水溶媒に溶解されてなる請求項１から４のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項６】
非水溶媒が、グリセリン、プロピレングリコール、ポリソルベート、エタノール及びポリエチレングリコールから選ばれる1種または２種以上である請求項５記載の医薬製剤。
【請求項７】
凍結乾燥製剤である請求項１から４のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項８】
糖類を含む請求項７記載の医薬製剤。
【請求項９】
ｐＨ安定剤を含む請求項７または８記載の医薬製剤。
【請求項１０】
用時溶解して用いられる請求項７から９のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１１】
６−[４‐(４−ピリジルアミノ)フェニル]−４，５−ジハイドロ−３（２H）ピリダジノンもしくはその塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬製剤であって、当該医薬製剤を６０℃、３０日間保存後のヒドラジンの生成量が、有効成分に対し約０．２３％(w/w)未満である医薬製剤。
【請求項１２】
有効成分が６−[４‐(４−ピリジルアミノ)フェニル]−４，５−ジハイドロ−３（２H）ピリダジノン塩酸塩三水和物である請求項１１記載の医薬製剤。
【請求項１３】
ヒドラジンの生成量が、有効成分に対し約０．０５％（w/w）以下である請求項１１または１２に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
非水溶液製剤であるか、または、凍結乾燥製剤である、請求項１１から１３のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１５】
非水溶液製剤の非水溶媒が、グリセリン、プロピレングリコール、ポリソルベート、エタノール及びポリエチレングリコールから選ばれる1種または２種以上である請求項１４記載の医薬製剤。
【請求項１６】
凍結乾燥製剤が、糖類を含む請求項１４記載の医薬製剤。
【請求項１７】
凍結乾燥製剤が、ｐH安定剤を含む請求項１４または１６に記載の医薬製剤。
【請求項１８】
凍結乾燥製剤が、用時溶解して用いられる請求項１４、１６または１７のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１９】
６−[４‐(４−ピリジルアミノ)フェニル]−４，５−ジハイドロ−３（２H）ピリダジノンもしくはその塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物を含む溶液の安定化方法であって、当該溶液のｐHを約３から約７とする安定化方法。
【請求項２０】
ｐH安定剤を含む請求項１９に記載の安定化方法。
【請求項２１】
等張化剤を含む請求項１９または２０に記載の安定化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は特定のフェニルピリダジノン誘導体を有効成分とする医薬製剤に存する。
【背景技術】
【０００２】
６−［４−（４−ピリジルアミノ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリダジノンは、すぐれた強心作用を有し医薬品として有用な化合物であることが知られている（特許文献１、特許文献２及び特許文献３）。しかし、これまで、この化合物について、例えば、注射剤として使用する場合など、液剤として使用する場合にどのような製剤処方にするかについての報告は、本発明者らが知る限り一切なされていなかった。
【特許文献１】特開昭６０−１２６２８２号公報
【特許文献２】特開昭６１−２８９０３２号公報
【特許文献３】国際公開パンフレットＷＯ０２／０８８１０９号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、特定のフェニルピリダジノン誘導体を有効成分とする医薬品の新たな製剤形態を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、例えば、注射剤として供することが可能な安定な製剤形態を見出し、本発明を完成するに至った。【０００５】
すなわち、本発明の要旨は、以下のとおりである。
（１）  ６−[４‐(４−ピリジルアミノ)フェニル]−４，５−ジハイドロ−３（２H）ピリダジノンもしくはその塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬製剤であって、ヒドラジンの生成が実質的に抑制された医薬製剤（但し、水溶液を除く）。
（２）  有効成分が６−[４‐(４−ピリジルアミノ)フェニル]−４，５−ジハイドロ−３（２H）ピリダジノン塩酸塩三水和物である（１）記載の医薬製剤。
（３）  医薬製剤を６０℃、３０日間保存後のヒドラジンの生成量が、有効成分に対し約０．２３％（w/w）未満である（１）または（２）に記載の医薬製剤。
（４）  医薬製剤を６０℃、３０日間保存後のヒドラジンの生成量が、有効成分に対し約０．０５％（w/w）以下である（１）または（２）に記載の医薬製剤。
（５）  有効成分が非水溶媒に溶解されてなる（１）から（４）のいずれかに記載の医薬製剤。
（６）  非水溶媒が、グリセリン、プロピレングリコール、ポリソルベート、エタノール及びポリエチレングリコールから選ばれる1種または２種以上である（５）記載の医薬製剤。
（７）  凍結乾燥製剤である（１）から（４）のいずれかに記載の医薬製剤。
（８）  糖類を含む（７）記載の医薬製剤。
（９）  ｐＨ安定剤を含む（７）または（８）記載の医薬製剤。
（１０）  用時溶解して用いられる（７）から（９）のいずれかに記載の医薬製剤。
（１１）  ６−[４‐(４−ピリジルアミノ)フェニル]−４，５−ジハイドロ−３（２H）ピリダジノンもしくはその塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬製剤であって、当該医薬製剤を６０℃、３０日間保存後のヒドラジンの生成量が、有効成分に対し約０．２３％(w/w)未満である医薬製剤。
（１２）  有効成分が６−[４‐(４−ピリジルアミノ)フェニル]−４，５−ジハイドロ−３（２H）ピリダジノン塩酸塩三水和物である（１１）記載の医薬製剤。
（１３）  ヒドラジンの生成量が有効成分に対し約０．０５％（w/w）以下である（１１）または（１２）に記載の医薬製剤。
（１４）  非水溶液製剤であるか、または、凍結乾燥製剤である、（１１）から（１３）のいずれかに記載の医薬製剤。
（１５）  非水溶液製剤の非水溶媒が、グリセリン、プロピレングリコール、ポリソルベート、エタノール及びポリエチレングリコールから選ばれる1種または２種以上である（１４）記載の医薬製剤。
（１６）  凍結乾燥製剤が、糖類を含む（１４）記載の医薬製剤。
（１７）  凍結乾燥製剤が、ｐH安定剤を含む（１４）または（１６）に記載の医薬製剤。
（１８）  凍結乾燥製剤が、用時溶解して用いられる（１４）、（１６）または（１７）のいずれかに記載の医薬製剤。
（１９）  ６−[４‐(４−ピリジルアミノ)フェニル]−４，５−ジハイドロ−３（２H）ピリダジノンもしくはその塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物を含む溶液の安定化方法であって、当該溶液のｐHを約３から約７とする安定化方法。
（２０）  ｐH安定剤を含む（１９）に記載の安定化方法。
（２１）  等張化剤を含む（１９）または（２０）に記載の安定化方法。
【発明の効果】
【０００６】
本発明によれば、強心剤として有用な６−［４−（４−ピリジルアミノ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリダジノンの新たな製剤形態を提供することが可能である。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】化合物含量変化に及ぼすｐＨの影響を示す図である。
【図２】製剤例７のｐＨ経時変化を示す図である。
【図３】製剤例８のｐＨ経時変化を示す図である。
【図４】製剤例１１のｐＨ経時変化を示す図である。
【図５】製剤例１２のｐＨ経時変化を示す図である。
【図６】製剤例９のｐＨ経時変化を示す図である。
【図７】製剤例１０のｐＨ経時変化を示す図である。
【図８】製剤例１３のｐＨ経時変化を示す図である。
【図９】製剤例１４のｐＨ経時変化を示す図である。
【図１０】製剤例１のｐＨ経時変化を示す図である。
【図１１】製剤例２のｐＨ経時変化を示す図である。
【図１２】製剤例３のｐＨ経時変化を示す図である。
【図１３】製剤例４のｐＨ経時変化を示す図である。
【図１４】製剤例５のｐＨ経時変化を示す図である。
【図１５】製剤例６のｐＨ経時変化を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
以下本発明を詳細に説明する。【０００９】
６−[４‐(４−ピリジルアミノ)フェニル]−４，５−ジハイドロ−３（２H）ピリダジノンもしくはその塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物は、特開昭５８−８０１５号、５８−８０１６号、５８−１４００７６号及び６０−１２６２８２号各号公報や、Journal of Medicinal Chemistry, 1987, vol.30, No.7, 1157-1161、国際公開パンフレットWO02/088109号に記載の化合物であり、これらの公報に記載の方法、またはそれに準じて製造することができる。【００１０】
これらの塩としては薬剤として許容される塩であれば特に制限はされず、塩酸、リン酸等の鉱酸との塩および乳酸、酢酸等の有機酸との塩等が挙げられる。【００１１】
また、本発明においては上記で挙げた化合物の水和物、あるいは、溶媒和物としても用いることができ、溶媒和物としては、薬剤として許容される溶媒であれば特に制限はされない。【００１２】
なお、本発明において最も好ましい化合物は、６−［４−（４−ピリジルアミノ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリダジノン塩酸塩三水和物である。【００１３】
ところで、上記の化合物は、加水分解によりヒドラジンを生成する。【００１４】
【化１】
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【００１５】
ヒドラジンは、発癌物質であるため、医薬品として使用する場合にはその生成をできるだけ抑制することが望ましい。【００１６】
本発明は、上記ヒドラジンの生成が実質的に抑制された医薬製剤を提供するものである。本発明においては、ヒドラジンの生成が、薬学的に許容される範囲で抑制されていれば良いので、その抑制量は特に限定されない。一例を挙げると、後述の実施例４に記載の６０℃、３０日間の保存安定試験において、有効成分に対するヒドラジンの生成量が約０．２３％（w/w）未満であることが挙げられ、好ましくは約０．０５％（w/w）以下であることが挙げられる。なお、このヒドラジンの生成量は、上記有効成分を１日あたり２ｍｇ、６０分の点滴静注により、最大５日間投与した場合を想定したものである。従って、本発明におけるヒドラジンの生成量は、上記で一例として規定したヒドラジンの生成量を基準にして、有効成分の投与量、投与方法に従って、適宜増減が可能である。【００１７】
ヒドラジンの生成は、上記のとおり本発明の有効成分である化合物が加水分解されることにより生じるため、本発明において所望の医薬製剤を得るためには、有効成分が非水溶媒に溶解されてなる医薬製剤が好ましい例として挙げられる。非水溶媒としては、薬学的に許容される範囲であれば特に限定はされないが、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ポリソルベート、エタノール及びポリエチレングリコールから選ばれる１種または２種以上が挙げられる。【００１８】
さらに、本発明の医薬製剤においては、凍結乾燥製剤の形態としても供することが可能である。凍結乾燥製剤は、例えば、本発明の有効成分である化合物を、糖を含む水溶液として調製し、必要に応じて適当な添加剤を加え、常法により凍結乾燥することにより製造可能である。使用する糖としては、特に限定されないが、例えば、白糖、マンニトール等を用いることができる。【００１９】
本発明の別の要旨として、上記化合物を含む溶液の安定化方法が挙げられる。その際のｐHとしては約３から約７に調製する。ｐＨがこれより低い場合には、６−[４‐(４−ピリジルアミノ)フェニル]−４，５−ジハイドロ−３（２H）ピリダジノンもしくはその塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物は不安定であり、また、ｐＨがアルカリ域になると結晶析出が認められる。好ましいｐＨは約５から約６であり、更に好ましくは約５．５である。なお、ｐＨ調節剤としては、上記ｐHに併せて適宜使用されるが、水酸化ナトリウム等が使用可能である。【００２０】
本発明の安定化方法においては、溶液に適当なｐＨ安定剤を添加することが好ましい。ｐＨ安定剤としては、クエン酸、リン酸、酒石酸、乳酸等が挙げられるが、好ましくはクエン酸である。【００２１】
ｐＨ安定剤の量としては、後述の実施例に示すように使用するｐＨ安定剤と製剤中に含まれる６−[４‐(４−ピリジルアミノ)フェニル]−４，５−ジハイドロ−３（２H）ピリダジノンもしくはその塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物の量により適宜決定されるが、例えば、クエン酸をｐＨ安定剤として使用する場合の好適な量としては、約１ｍＭである。【００２２】
さらに、本発明の安定化方法においては、適宜等張化剤を添加することができるが、好ましい等張化剤としてはＤ−ソルビトール等が挙げられる。【００２３】
本発明の安定化方法において、溶液の製造方法の一例としては、以下が挙げられる。すなわち、６−[４‐(４−ピリジルアミノ)フェニル]−４，５−ジハイドロ−３（２H）ピリダジノンもしくはその塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物に等張化剤、ｐＨ安定剤、注射用蒸留水を添加し、室温で溶解後、ｐＨ調節剤を攪拌滴下し、ｐＨを調整する。その後、注射用蒸留水を加えて全量調製を行う。【００２４】
本発明の医薬製剤を臨床に適用するに際しては、静脈内注射の場合には、上記化合物０．０１〜２００ｍｇを１日２〜５回投与またはこれらの用量を点滴持続注入するのが好ましく、点眼剤として用いる場合には、上記化合物０．１〜１００ｍｇ／ｍｌを１〜２滴、１日１〜数回点眼するのが好ましい。また上記化合物は眼内灌流液中に添加して使用することもできる。以上の投与量は、年齢、病態、性別、症状等により適宜増減して使用される。【００２５】
静脈内注射の場合には、アンプル入りのような滅菌注射液や輸液バッグの形態でも使用することができる。【００２６】
点眼剤においては、粘調剤、懸濁化剤、乳化剤、保存剤等を必要に応じて適宜加えてもよい。【００２７】
凍結乾燥製剤として供される場合、適宜用時溶解して使用される。【００２８】
本発明の医薬製剤は、抗心不全薬、降圧剤、カルシウムイオン感受性増強剤、強心剤、眼科用剤等として使用することができる。
【実施例】
【００２９】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はその要旨を超えない限り、以下の実施例に限定されない。なお、以下の実施例で用いた化合物は６−[４‐(４−ピリジルアミノ)フェニル]−４，５−ジハイドロ−３（２H）ピリダジノン塩酸塩三水和物であり、国際公開パンフレットＷＯ０２／０８８１９号に記載の方法に準じて製造したものを用いた。
実施例１
化合物を１ｍｇ／ｍＬ溶媒となるように調製し、透明試験管に小分けし、密栓した。溶媒はBritton-Robinsonの広域緩衝液を使用し、ｐＨ２、３、４、５、６の試料溶液を調製した。【００３０】
これらの試料溶液に対し、２５℃、４０℃の各温度条件で１ヶ月経過後の化合物の含量をＨＰＬＣにて以下の測定条件で測定した。
試料溶液：検体１ｍＬ／移動相２５ｍＬ
カラム：Nucleosil ５Ｃ１８  ４．６×２５０ｍｍ
プレカラム：Nucleosil １０Ｃ１８  ４．６×１０ｍｍ
温度：室温
移動相：１Ｍ−Ｅｔ３Ｎ（ＡｃＯＨでｐＨ８）：ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝５０：２５０：７００
流量：１．２ｍＬ／秒
検出法：ＵＶ３４０ｎｍ
流入量：２０μＬ
定量法：補正面積百分率法
結果を図１に示す。化合物の残存率はｐＨ５−６で最大となることがわかる。
製剤例１−１４
以下の処方で製剤化を行った。いずれも、化合物に等張化剤としてのＤ−ソルビトール、ｐＨ安定剤としてのクエン酸、リン酸または酒石酸、注射用蒸留水を添加し、室温で溶解後、ｐＨ調節剤としてのＮａＯＨを攪拌滴下し、ｐＨを調製する。その後、注射用蒸留水を加えて全量調製を行う。その後、予め超音波洗浄、２５０℃、３０分の乾燥滅菌を施したアンプルに分注溶封した。なお、充填前後には気相部の窒素置換を行った。その後、１２１℃、２０分の蒸気滅菌を行った。
表１  化合物０．５ｍｇ／ｍｌ製剤例
2006095844.tif 000003
【００３１】
備考
製剤例１：ｐＨ安定剤なし、製剤例２：クエン酸１０ｍＭ、製剤例３：クエン酸０．２ｍＭ、製剤例４：クエン酸０．５ｍＭ、製剤例５：リン酸５ｍＭ、製剤例６：酒石酸５ｍＭ
表２  化合物５ｍｇ／５ｍＬ製剤例
2006095844.tif 000004
【００３２】
備考
製剤例７：ｐＨ安定剤なし、製剤例８−１０：クエン酸１０ｍＭ、製剤例１１：クエン酸１ｍＭ、製剤例１２：クエン酸２ｍＭ、製剤例１３：リン酸５ｍＭ、製剤例１４：酒石酸５ｍＭ
実施例２
上記製剤例で得られた製剤を、７０℃、６０℃、５０℃、２５℃、５℃で、０．５ヶ月、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月間保存し、各製剤のｐＨ経時変化を調べた。結果を図２から図１５に示す。【００３３】
図２から図５及び図１０から図１３は、ｐＨ安定剤であるクエン酸の濃度を変化させて処方液のｐＨの安定性を検討した結果である。これらの結果より、クエン酸無添加の場合には、蒸気滅菌前後でのｐＨ変化が大きく、また、処方液ｐＨの安定性も悪いことがわかる。５ｍｇ／５ｍｌの処方では、クエン酸の添加により蒸気滅菌前後でのｐＨ変化はほとんどなくなり、、処方液ｐＨの安定性も向上した。０．５ｍｇ／５ｍｇの処方では、０．２ｍＭ及び０．５ｍＭのクエン酸の添加でも処方液のｐＨの安定性は低下した。これらの結果より、ｐＨの安定性に要するクエン酸の濃度は１ｍＭで十分であると考えられる。【００３４】
調液時の処方液ｐＨの変化及び用いるｐＨ安定剤を変えて処方液ｐＨの安定性を検討した結果は、図６から図９及び図１４から図１５に示した。
実施例３
下記表３及び表４に示す液処方及び凍結乾燥条件で凍結乾燥製剤を調製した。以下に示す処方のいずれもケーキ形状は良好であり、再溶解性も問題ないことを確認した。
表３  液処方（1ハ゛イアル中成分分量）
2006095844.tif 000005
【００３５】
表４  凍結乾燥条件
2006095844.tif 000006
【００３６】
実施例４
下記に示す液処方の製剤を調製し、６０℃、３０日間バイアル中で保管した。
表５  液処方
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【００３７】
その後、溶液中における前記のＹ−７の生成量をＨＰＬＣにて以下の測定条件で測定した。
試料溶液：検体１ｍＬ／移動相２５ｍＬ
カラム：Waters Symmetry C18,  ３．９×１５０ｍｍ、５μｍ, Part # WAT046980, Lot # W92361
溶離液Ａ：５８．８ｍＭ  ＫＰＯ４、ｐＨ４．７
溶離液Ｂ：メタノール
Ｐｕｍｐ  Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｐｒｏｇｒａｍ
2006095844.tif 000008
【００３８】
流量：１．０ｍＬ／秒
カラム温度：３８℃
流入量：１０μＬ
サンプル温度：１０℃
検出法：２５４ｎｍ
稼動時間：８分
サンプル希釈剤：５８．８ｍＭ  ＫＰＯ４、ｐＨ４．７
結果を以下に示す。なお、以下の％はＹ−７ピークの面積比を示し、ＲＲＴは相対保持比（Relative retention rate）を示す。
表６
2006095844.tif 000009
【００３９】
次いで、上記測定結果に対して、以下の仮定のもとに、各製剤中のヒドラジンの生成量を求めた。
１．化合物とＹ−７の吸光度はほぼ同じであり、例えば、Ｙ−７の生成を示すピークの相対保持比０．８５における面積比が０．１％であれば、化合物の０．１％がＹ−７に相当する。よって、化合物が５０ｍｇであれば、Ｙ−７は０．５ｍｇとなる。
２．化合物からＹ−７の生成は等モル反応で進行し、Ｙ−７及びヒドラジンの分子量は、それぞれ、３０６．７５及び３２．０５である。よって、おおよそ０．５ｍｇのＹ−７はおおよそ０．０５ｍｇのヒドラジンに相当する。
３．化合物を、１日あたり２ｍｇ、６０分の点滴静注により、最大５日間投与した場合を想定したものである。【００４０】
結果を以下に示す。各製剤例におけるヒドラジン生成量（μｇ）と有効成分に対するヒドラジンの生成比（％(w/w)）は以下のとおりである。
表７
2006095844.tif 000010
【００４１】
上記の結果より、非水溶媒を使用した製剤では、ヒドラジンの生成が格段に抑制されていることが明らかである。
【産業上の利用可能性】
【００４２】
本発明によれば、強心剤として有用な６−［４−（４−ピリジルアミノ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリダジノンの新たな製剤形態を提供することが可能である。【００４３】
本発明を特定の態様を用いて詳細に説明したが、本発明の意図と範囲を離れることなく様々な変更および変形が可能であることは、当業者にとって明らかである。【００４４】
なお本出願は、２００５年３月１０日付で出願された日本特許出願（特願２００５−０６６５２１号）に基づいており、その全体が引用により援用される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
2006095844.tif 000019
【図１０】
2006095844.tif 000020
【図１１】
2006095844.tif 000021
【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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2006095844.tif 000027
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