(57)【要約】  糖尿病治療薬、または予防薬、あるいは血糖調節剤もしくは高脂血症等の治療剤として使用しうる、下記式（１）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を提供する。2006075638.tif 000254（式中、環Ｚは、置換されてもよいヘテロアリールを表し、  Ｗ４は、単結合、低級アルキレン等を表し、  Ａｒ２は、置換されてもよいアリール等を表し、  Ｗ３は、単結合、低級アルキレン等を表し、  Ａｒ１は、置換されてもよいアリーレン等を表し、  Ｗ１およびＷ２は、置換されてもよい低級アルキレン等を表し、  Ｒ１は、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基等を表す。）【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2006075638.tif 000246
（式中、環Ｚは、置換されてもよいヘテロアリールを表し、
Ｗ４は、単結合、−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−Ｗ６−（式中、Ｒ１０は、水素原子、または置換されてもよい低級アルキルを表し、Ｗ６は、低級アルキレンを表す）、低級アルキレン、または低級アルケニレンを表し、
Ａｒ２は、置換されてもよいアリール、または置換されてもよいヘテロアリールを表し、
Ｗ３は、単結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、または−Ｙ１−Ｗ５−（式中、Ｙ１は、酸素原子、硫黄原子、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−を表し、Ｗ５は、低級アルキレン、または低級アルケニレンを表す）を表し、
Ａｒ１は、置換されてもよいアリーレン、または置換されてもよいヘテロアリーレンを表し、
Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して、置換されてもよい低級アルキレンまたは置換されてもよい低級アルケニレンを表し、
Ｒ１は、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよい環状アミノカルボニル基、置換されてもよいアルキルスルホニルカルバモイル基、置換されてもよいアリールスルホニルカルバモイル基、またはテトラゾリル基を表す。）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項２】
環Ｚが置換されてもよいピロール環、置換されてもよいピラゾール環、置換されてもよいインドール環、または置換されてもよいインダゾール環であり、Ａｒ２が置換されてもよいアリールであり、Ｗ３が単結合、Ｃ１−Ｃ３アルキレンまたはＣ２−Ｃ３アルケニレンであり、Ａｒ１が置換されてもよいアリーレンであり、Ｗ１が置換されてもよい低級アルキレンであるか；
環Ｚが、式（２）：
【化２】
2006075638.tif 000247
（式中、Ｒ１１は、存在しないか、１つまたは複数存在し、それぞれ、ハロゲン原子、置換されてもよい低級アルキル、置換されてもよいアルコキシ、水酸基、置換されてもよいアミノ、またはオキソを表し、ｎは１、２または３を表す。）で表される基であるか；
Ｗ３が低級アルケニレンであり、該アルケニレンの二重結合がシスであるか；
Ｗ１またはＷ２が、低級アルケニレンである、請求項１記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項３】
環Ｚが置換されてもよいピロール環、置換されてもよいピラゾール環、置換されてもよいインドール環、または置換されてもよいインダゾール環であり、Ａｒ２が置換されてもよいアリールであり、Ｗ３が単結合、Ｃ１−Ｃ３アルキレンまたはＣ２−Ｃ３アルケニレンであり、Ａｒ１が置換されてもよいアリーレンであり、Ｗ１が置換されてもよい低級アルキレンであるか；
Ｗ３が低級アルケニレンであり、該アルケニレンの二重結合がシスであるか；
Ｗ１またはＷ２が、低級アルケニレンである、請求項１記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項４】
環Ｚが、下記式（３）、（４）または（５）：
【化３】
2006075638.tif 000248
（式中、Ｒ２は、存在しないか、１つ存在し、ハロゲン原子、置換されてもよい低級アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいチオールを表し、Ｒ３は、存在しないか、１つまたは複数存在し、それぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されてもよい低級アルキル、置換されてもよいチオール、置換されてもよいアルコキシ、置換されてもよいアミノ、水酸基、シアノ、ニトロ、カルボキシ基、置換されてもよいアシル、置換されてもよい飽和へテロ環、または置換されてもよいカルバモイルを表す。）で表される基であり、Ｗ４が単結合であり、Ｗ３が単結合、メチレン、エチレン、ビニレン、またはプロペニレンであり、Ｗ１がＣ１−Ｃ３アルキルで置換されてもよいメチレンであり、Ｗ２がメチレンまたはプロペニレンであり、Ａｒ1がフェニレンであり、Ａｒ２が置換されてもよいフェニルであるか；
Ｗ３が低級アルケニレンであり、該アルケニレンの二重結合がシスであるか；
Ｗ１またはＷ２が、低級アルケニレンである、請求項１記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項５】
環Ｚが置換されてもよいピロール環、置換されてもよいピラゾール環、置換されてもよいインドール環、または置換されてもよいインダゾール環であり、Ａｒ２が置換されてもよいアリールであり、Ｗ３が単結合、Ｃ１−Ｃ３アルキレンまたはＣ２−Ｃ３アルケニレンであり、Ａｒ１が置換されてもよいアリーレンであり、Ｗ１が置換されてもよい低級アルキレンである、請求項１記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項６】
環Ｚが、下記式（３）、（４）または（５）：
【化４】
2006075638.tif 000249
（式中、Ｒ２は、存在しないか、１つ存在し、ハロゲン原子、置換されてもよい低級アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいチオールを表し、Ｒ３は、存在しないか、１つまたは複数存在し、それぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されてもよい低級アルキル、置換されてもよいチオール、置換されてもよいアルコキシ、置換されてもよいアミノ、水酸基、シアノ、ニトロ、カルボキシ基、置換されてもよいアシル、置換されてもよい飽和へテロ環、または置換されてもよいカルバモイルを表す。）で表される基であり、Ｗ４が単結合であり、Ｗ３が単結合、メチレン、エチレン、ビニレン、またはプロペニレンであり、Ｗ１がＣ１−Ｃ３アルキルで置換されてもよいメチレンであり、Ｗ２がメチレンまたはプロペニレンであり、Ａｒ1がフェニレンであり、Ａｒ２が置換されてもよいフェニルである、請求項１記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項７】
Ｗ２がメチレンであり、Ｗ３がメチレンまたはプロペニレンであり、Ａｒ２が低級アルキルまたはアルコキシで置換されてもよいフェニルであり、Ｒ１がカルボキシである、請求項６記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項８】
環Ｚが、式（２）：
【化５】
2006075638.tif 000250
（式中、Ｒ１１は、存在しないか、１つまたは複数存在し、それぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されてもよい低級アルキル、置換されてもよいアルコキシ、水酸基、置換されてもよいアミノ、またはオキソを表し、ｎは１、２または３を表す。）で表される基である、請求項１記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項９】
環Ｚが、式（６）：
【化６】
2006075638.tif 000251
（式中、ｎは１、２または３を表す。）で表される基であり、Ｗ４が単結合であり、Ｗ３が単結合、Ｃ１−Ｃ３アルキレンまたはＣ２−Ｃ３アルケニレンであり、Ｗ１が置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキレンであり、Ｗ２がＣ１−Ｃ３アルキレンまたはＣ２−Ｃ３アルケニレンであり、Ａｒ1がアリーレンであり、Ａｒ２が置換されてもよいアリールである、請求項８記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１０】
Ｗ３が単結合、メチレン、エチレン、ビニレン、またはプロペニレンであり、Ｗ１がＣ１−Ｃ３アルキルで置換されてもよいメチレンであり、Ｗ２がメチレンまたはプロペニレンであり、Ａｒ１がフェニレンであり、Ａｒ２が低級アルキルまたはアルコキシで置換されてもよいフェニルである、請求項９記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１１】
Ｗ２がメチレンであり、Ｗ３がメチレンまたはプロペニレンであり、Ｒ１がカルボキシである、請求項１０記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１２】
Ｗ３が低級アルケニレンであり、該アルケニレンの二重結合がシスである、請求項１記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１３】
環Ｚが置換されてもよいピロール環、置換されてもよいピラゾール環、置換されてもよいイミダゾール環、置換されてもよいトリアゾール環、置換されてもよいインドール環、置換されてもよいインダゾール環、または置換されてもよいベンズイミダゾール環であり、Ｗ４が単結合、−ＮＲ１０−（式中、Ｒ１０が水素原子、または置換されてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）、Ｃ1−Ｃ４アルキレン、またはＣ２−Ｃ４アルケニレンであり、Ｗ１およびＷ２が置換されてもよい低級アルキレンである、請求項１２記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１４】
環Ｚが、下記式（Ａ）：
【化７】
2006075638.tif 000252
（式中、Ｒ２は、存在しないか、１つまたは複数存在し、それぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されてもよい低級アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいチオールを表し、Ｒ３は、存在しないか、１つまたは複数存在し、それぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されてもよい低級アルキル、置換されてもよいチオール、置換されてもよいアルコキシ、置換されてもよいアミノ、水酸基、シアノ、ニトロ、置換されてもよいアシル、置換されてもよい飽和へテロ環、または置換されてもよいカルバモイルを表し、Ｒ１１は、存在しないか、１つまたは複数存在し、それぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されてもよい低級アルキル、置換されてもよいアルコキシ、水酸基、置換されてもよいアミノ、またはオキソを表し、ｎは１、２または３を表す。）のうちいずれか一つの基であり、結合の方向はいずれであってもよい、請求項１３記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１５】
環Ｚが、置換されてもよいピロール環、置換されてもよいイミダゾール環、または置換されてもよいベンズイミダゾール環であり、Ｗ４が単結合であり、Ｗ１が置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキレンであり、Ｗ２がＣ１−Ｃ３アルキレンまたはＣ２−Ｃ３アルケニレンであり、Ａｒ1がアリーレンであり、Ａｒ２が置換されてもよいアリールである、請求項１４記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１６】
Ｗ３がビニレンまたはプロペニレンであり、該アルケニレンの二重結合がシスであり、Ｗ１がＣ１−Ｃ３アルキルで置換されてもよいメチレンであり、Ｗ２がメチレンまたはプロペニレンであり、Ａｒ1がフェニレンであり、Ａｒ２が低級アルキル、ハロゲン原子、またはアルコキシで置換されてもよいフェニルである、請求項１５記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１７】
Ｗ２がメチレンであり、Ｒ１がカルボキシである、請求項１６記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１８】
Ｗ１またはＷ２が、低級アルケニレンである、請求項１記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１９】
環Ｚが置換されてもよいピロール環、置換されてもよいピラゾール環、置換されてもよいイミダゾール環、置換されてもよいトリアゾール環、置換されてもよいインドール環、置換されてもよいインダゾール環、または置換されてもよいベンズイミダゾール環であり、Ｗ４が単結合、−ＮＲ１０−（式中、Ｒ１０が水素原子、または置換されてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）、Ｃ1−Ｃ４アルキレン、またはＣ２−Ｃ４アルケニレンである、請求項１８記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項２０】
環Ｚが、下記式（Ａ）：
【化８】
2006075638.tif 000253
（式中、Ｒ２は、存在しないか、１つまたは複数存在し、それぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されてもよい低級アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいチオールを表し、Ｒ３は、存在しないか、１つまたは複数存在し、それぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されてもよい低級アルキル、置換されてもよいチオール、置換されてもよいアルコキシ、置換されてもよいアミノ、水酸基、シアノ、ニトロ、置換されてもよいアシル、置換されてもよい飽和へテロ環、または置換されてもよいカルバモイルを表し、Ｒ１１は、存在しないか、１つまたは複数存在し、それぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されてもよい低級アルキル、置換されてもよいアルコキシ、水酸基、置換されてもよいアミノ、またはオキソを表し、ｎは１、２または３を表す。）のうちいずれか一つの基であり、結合の方向はいずれであってもよい、請求項１９記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項２１】
環Ｚが、置換されてもよいピロール環、置換されてもよいイミダゾール環、または置換されてもよいベンズイミダゾール環であり、Ｗ４が単結合であり、Ｗ３が単結合、Ｃ１−Ｃ３アルキレンまたはＣ２−Ｃ３アルケニレンであり、Ａｒ1がアリーレンであり、Ａｒ２が置換されていてもよいアリールである、請求項２０記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項２２】
Ｗ１またはＷ２が、プロペニレンであり、Ｗ３が単結合、メチレン、エチレン、ビニレン、またはプロペニレンであり、Ａｒ1がフェニレンであり、Ａｒ２が低級アルキルまたはアルコキシで置換されていてもよいフェニル基である、請求項２１記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項２３】
Ｗ３がメチレンまたはプロペニレンであり、Ｒ１がカルボキシである、請求項２２記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項２５】
請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ、またはＰＰＡＲα/γ活性化調節剤。
【請求項２６】
請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、糖尿病または高脂血症の治療剤。
【請求項２７】
治療を必要とする患者に、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の有効量を投与することからなる、糖尿病または高脂血症の治療方法。
【請求項２８】
糖尿病または高脂血症の治療剤の製造のための、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗糖尿病作用を有する新規なヘテロアリール化合物またはその塩に関する。詳しくはインスリン抵抗性を改善し、より安全に血糖値をコントロールする抗糖尿病作用を有する、および／または高脂血症、動脈硬化、メタボリックシンドロームといった代謝性疾患の予防・治療に対して有用である新規なヘテロアリール化合物に関する。さらに詳しくは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）α活性化調節作用、ＰＰＡＲγ活性化調節作用、またはＰＰＡＲα／γ活性化調節作用を有する新規なヘテロアリール化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年の生活習慣の変化に伴い、糖尿病患者数は増加の一途を辿っており、１９９７年に我が国で行われた調査では、糖尿病が強く疑われる人が６９０万人、糖尿病の可能性を否定できない人が６８０万人いると推定されている。我が国の糖尿病患者の大半は、インスリン分泌能の低下とインスリン抵抗性を基本的病態とする２型糖尿病に分類され、それぞれの病態に対する薬剤が開発されてきた。
インスリン分泌能の低下に対しては、古くから知られているスルホニルウレア（ＳＵ）剤が広く使用されているが、重篤な副作用として低血糖の危険性があるほか、肥満が生じやすいことが知られている。
一方、インスリン抵抗性改善剤としては、チアゾリジンジオン系薬剤がある。
チアゾリジンジオン系薬剤として最初に発売されたのはトログリタゾンであるが、重篤な肝障害を生じ、発売中止となった。我が国では、現在、ピオグリタゾンが臨床の場で使用されているが、重篤な副作用として、循環血漿量の増加による心不全が報告されたため、２０００年１０月に緊急安全性情報が出され、心不全、浮腫に対する注意が必要であることが示されている。欧米で用いられているロシグリタゾンについても、上気道感染、貧血、浮腫、体重増加などの副作用があるとされており、肝障害、循環器系の副作用などに対する懸念のないチアゾリジンジオン系薬剤は未だ発売されていない。
チアゾリジンジオン系薬剤はＰＰＡＲγを活性化することにより、抗糖尿病作用を発揮すると考えられている。ＰＰＡＲにはα、γ、δ（β）などのサブタイプがあることが知られているが、高脂血症治療薬として用いられているフィブラート系薬剤（クロフィブラート、フェノフィブラートなど）は、ＰＰＡＲαを活性化することにより、薬理作用を発現すると考えられている。動物モデルにＰＰＡＲα活性化剤を投与することにより、インスリン抵抗性が改善されることが近年報告されており（例えば、非特許文献１）、ＰＰＡＲα活性化剤が、高脂血症のみならず糖尿病に対しても良好な作用を示す可能性が示されつつある。
ＰＰＡＲγあるいはαとγ両者を活性化する化合物は、チアゾリジンジオン系薬剤以外にもイソオキサゾリジンジオンなど多数報告されているが（例えば、非特許文献２）、臨床の場での有効性、安全性については、未だ不明である。現在、良好な抗糖尿病作用を示し、および／または高脂血症、動脈硬化症、メタボリックシンドロームといった代謝性疾患の予防・治療に対して有用であり、安全性の高いＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γアゴニストまたはＰＰＡＲα／γ活性化調節剤が切望されている。
近年、ＰＰＡＲγ活性化調節剤（モジュレーター、部分アゴニスト）と呼ばれる糖尿病治療剤が多数報告されている（例えば、非特許文献３、４）。これらの剤は、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンといったＰＰＡＲγフルアゴニストに見られる体重増加、浮腫、心重量増加のような副作用を起こすことなく、良好な抗糖尿病作用を発揮する可能性が示唆されている。ＰＰＡＲγの部分的な活性化作用を有する薬剤は、安全性の高い糖尿病治療を成しえるものとして、大きな期待が寄せられている。
また、ピロール基を有する糖尿病治療剤が知られている（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３参照）が、臨床の場での有効性、安全性についての報告はない。【０００３】
【特許文献１】特開２００２―１２１１８６号公報
【特許文献２】国際公開第０２／０８５８５１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００４／０４８３４１号パンフレット
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌ. ２７５、１６６３８頁、２０００年
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４３、５２７頁、２０００年
【非特許文献３】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、Ｖｏｌ．１５、３５７−３６２頁、２００５年
【非特許文献４】Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２７３−２８１頁、２００４年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明が解決しようとする課題は、ＰＰＡＲα活性化調節作用、ＰＰＡＲγ活性化調節作用、またはＰＰＡＲα/γ活性化調節作用を有し、インスリン抵抗性を改善し、安全性にも優れた、糖尿病予防または治療剤を供給することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、鋭意研究した結果、新規ヘテロアリール誘導体がＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ、またはＰＰＡＲα/γを部分的に活性化することにより、糖尿病・インスリン抵抗性を改善し、および／または高脂血症、動脈硬化症、メタボリックシンドロームといった代謝性疾患の予防・治療に対して有用であるだけでなく、既存のＰＰＡＲγフルアゴニストに見られる体重増加、浮腫、心重量増加といった副作用を回避した安全性の高い予防薬、治療薬、治療方法となりうることを見出し、本発明を完成した。【０００６】
すなわち、本発明は、
［１］  式（１）：【０００７】
【化１】
2006075638.tif 000002
（式中、環Ｚは、置換されてもよいヘテロアリールを表し、
Ｗ４は、単結合、−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−Ｗ６−（式中、Ｒ１０は、水素原子、または置換されてもよい低級アルキルを表し、Ｗ６は、低級アルキレンを表す）、低級アルキレン、または低級アルケニレンを表し、
Ａｒ２は、置換されてもよいアリール、または置換されてもよいヘテロアリールを表し、
Ｗ３は、単結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、または−Ｙ１−Ｗ５−（式中、Ｙ１は、酸素原子、硫黄原子、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−を表し、Ｗ５は、低級アルキレン、または低級アルケニレンを表す）を表し、
Ａｒ１は、置換されてもよいアリーレン、または置換されてもよいヘテロアリーレンを表し、
Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して、置換されてもよい低級アルキレンまたは置換されてもよい低級アルケニレンを表し、
Ｒ１は、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよい環状アミノカルボニル基、置換されてもよいアルキルスルホニルカルバモイル基、置換されてもよいアリールスルホニルカルバモイル基、またはテトラゾリル基を表す。）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［２］  環Ｚが置換されてもよいピロール環、置換されてもよいピラゾール環、置換されてもよいインドール環、または置換されてもよいインダゾール環であり、Ａｒ２が置換されてもよいアリールであり、Ｗ３が単結合、Ｃ１−Ｃ３アルキレンまたはＣ２−Ｃ３アルケニレンであり、Ａｒ１が置換されてもよいアリーレンであり、Ｗ１が置換されてもよい低級アルキレンであるか；
環Ｚが、式（２）：【０００８】
【化２】
2006075638.tif 000003
（式中、Ｒ１１は、存在しないか、１つまたは複数存在し、それぞれ、ハロゲン原子、置換されてもよい低級アルキル、置換されてもよいアルコキシ、水酸基、置換されてもよいアミノ、またはオキソを表し、ｎは１、２または３を表す。）で表される基であるか；
Ｗ３が低級アルケニレンであり、該アルケニレンの二重結合がシスであるか；
Ｗ１またはＷ２が、低級アルケニレンである、［１］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［３］  環Ｚが置換されてもよいピロール環、置換されてもよいピラゾール環、置換されてもよいインドール環、または置換されてもよいインダゾール環であり、Ａｒ２が置換されてもよいアリールであり、Ｗ３が単結合、Ｃ１−Ｃ３アルキレンまたはＣ２−Ｃ３アルケニレンであり、Ａｒ１が置換されてもよいアリーレンであり、Ｗ１が置換されてもよい低級アルキレンであるか；
Ｗ３が低級アルケニレンであり、該アルケニレンの二重結合がシスであるか；
Ｗ１またはＷ２が、低級アルケニレンである、［１］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［４］  環Ｚが、下記式（３）、（４）または（５）：【０００９】
【化３】
2006075638.tif 000004
（式中、Ｒ２は、存在しないか、１つ存在し、ハロゲン原子、置換されてもよい低級アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいチオールを表し、Ｒ３は、存在しないか、１つまたは複数存在し、それぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されてもよい低級アルキル、置換されてもよいチオール、置換されてもよいアルコキシ、置換されてもよいアミノ、水酸基、シアノ、ニトロ、カルボキシ基、置換されてもよいアシル、置換されてもよい飽和へテロ環、または置換されてもよいカルバモイルを表す。）で表される基であり、Ｗ４が単結合であり、Ｗ３が単結合、メチレン、エチレン、ビニレン、またはプロペニレンであり、Ｗ１がＣ１−Ｃ３アルキルで置換されてもよいメチレンであり、Ｗ２がメチレンまたはプロペニレンであり、Ａｒ1がフェニレンであり、Ａｒ２が置換されてもよいフェニルであるか；
Ｗ３が低級アルケニレンであり、該アルケニレンの二重結合がシスであるか；
Ｗ１またはＷ２が、低級アルケニレンである、［１］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［５］  環Ｚが置換されてもよいピロール環、置換されてもよいピラゾール環、置換されてもよいインドール環、または置換されてもよいインダゾール環であり、Ａｒ２が置換されてもよいアリールであり、Ｗ３が単結合、Ｃ１−Ｃ３アルキレンまたはＣ２−Ｃ３アルケニレンであり、Ａｒ１が置換されてもよいアリーレンであり、Ｗ１が置換されてもよい低級アルキレンである、［１］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［６］  環Ｚが、下記式（３）、（４）または（５）：【００１０】
【化４】
2006075638.tif 000005
（式中、Ｒ２は、存在しないか、１つ存在し、ハロゲン原子、置換されてもよい低級アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいチオールを表し、Ｒ３は、存在しないか、１つまたは複数存在し、それぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されてもよい低級アルキル、置換されてもよいチオール、置換されてもよいアルコキシ、置換されてもよいアミノ、水酸基、シアノ、ニトロ、カルボキシ基、置換されてもよいアシル、置換されてもよい飽和へテロ環、または置換されてもよいカルバモイルを表す。）で表される基であり、Ｗ４が単結合であり、Ｗ３が単結合、メチレン、エチレン、ビニレン、またはプロペニレンであり、Ｗ１がＣ１−Ｃ３アルキルで置換されてもよいメチレンであり、Ｗ２がメチレンまたはプロペニレンであり、Ａｒ1がフェニレンであり、Ａｒ２が置換されてもよいフェニルである、［１］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［７］  Ｗ２がメチレンであり、Ｗ３がメチレンまたはプロペニレンであり、Ａｒ２が低級アルキルまたはアルコキシで置換されてもよいフェニルであり、Ｒ１がカルボキシである、［６］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［８］  環Ｚが、式（２）：【００１１】
【化５】
2006075638.tif 000006
（式中、Ｒ１１は、存在しないか、１つまたは複数存在し、それぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されてもよい低級アルキル、置換されてもよいアルコキシ、水酸基、置換されてもよいアミノ、またはオキソを表し、ｎは１、２または３を表す。）で表される基である、［１］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［９］  環Ｚが、式（６）：【００１２】
【化６】
2006075638.tif 000007
（式中、ｎは１、２または３を表す。）で表される基であり、Ｗ４が単結合であり、Ｗ３が単結合、Ｃ１−Ｃ３アルキレンまたはＣ２−Ｃ３アルケニレンであり、Ｗ１が置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキレンであり、Ｗ２がＣ１−Ｃ３アルキレンまたはＣ２−Ｃ３アルケニレンであり、Ａｒ1がアリーレンであり、Ａｒ２が置換されてもよいアリールである、［８］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［１０］  Ｗ３が単結合、メチレン、エチレン、ビニレン、またはプロペニレンであり、Ｗ１がＣ１−Ｃ３アルキルで置換されてもよいメチレンであり、Ｗ２がメチレンまたはプロペニレンであり、Ａｒ１がフェニレンであり、Ａｒ２が低級アルキルまたはアルコキシで置換されてもよいフェニルである、［９］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［１１］  Ｗ２がメチレンであり、Ｗ３がメチレンまたはプロペニレンであり、Ｒ１がカルボキシである、［１０］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［１２］  Ｗ３が低級アルケニレンであり、該アルケニレンの二重結合がシスである、［１］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［１３］  環Ｚが置換されてもよいピロール環、置換されてもよいピラゾール環、置換されてもよいイミダゾール環、置換されてもよいトリアゾール環、置換されてもよいインドール環、置換されてもよいインダゾール環、または置換されてもよいベンズイミダゾール環であり、Ｗ４が単結合、−ＮＲ１０−（式中、Ｒ１０が水素原子、または置換されてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）、Ｃ1−Ｃ４アルキレン、またはＣ２−Ｃ４アルケニレンであり、Ｗ１およびＷ２が置換されてもよい低級アルキレンである、［１２］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［１４］  環Ｚが、下記式（Ａ）：【００１３】
【化７】
2006075638.tif 000008
（式中、Ｒ２は、存在しないか、１つまたは複数存在し、それぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されてもよい低級アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいチオールを表し、Ｒ３は、存在しないか、１つまたは複数存在し、それぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されてもよい低級アルキル、置換されてもよいチオール、置換されてもよいアルコキシ、置換されてもよいアミノ、水酸基、シアノ、ニトロ、置換されてもよいアシル、置換されてもよい飽和へテロ環、または置換されてもよいカルバモイルを表し、Ｒ１１は、存在しないか、１つまたは複数存在し、それぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されてもよい低級アルキル、置換されてもよいアルコキシ、水酸基、置換されてもよいアミノ、またはオキソを表し、ｎは１、２または３を表す。）のうちいずれか一つの基であり、結合の方向はいずれであってもよい、［１３］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［１５］  環Ｚが、置換されてもよいピロール環、置換されてもよいイミダゾール環、または置換されてもよいベンズイミダゾール環であり、Ｗ４が単結合であり、Ｗ１が置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキレンであり、Ｗ２がＣ１−Ｃ３アルキレンまたはＣ２−Ｃ３アルケニレンであり、Ａｒ1がアリーレンであり、Ａｒ２が置換されてもよいアリールである、［１４］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［１６］  Ｗ３がビニレンまたはプロペニレンであり、該アルケニレンの二重結合がシスであり、Ｗ１がＣ１−Ｃ３アルキルで置換されてもよいメチレンであり、Ｗ２がメチレンまたはプロペニレンであり、Ａｒ1がフェニレンであり、Ａｒ２が低級アルキル、ハロゲン原子、またはアルコキシで置換されてもよいフェニルである、［１５］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［１７］  Ｗ２がメチレンであり、Ｒ１がカルボキシである、［１６］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［１８］  Ｗ１またはＷ２が、低級アルケニレンである、［１］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［１９］  環Ｚが置換されてもよいピロール環、置換されてもよいピラゾール環、置換されてもよいイミダゾール環、置換されてもよいトリアゾール環、置換されてもよいインドール環、置換されてもよいインダゾール環、または置換されてもよいベンズイミダゾール環であり、Ｗ４が単結合、−ＮＲ１０−（式中、Ｒ１０が水素原子、または置換されてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）、Ｃ1−Ｃ４アルキレン、またはＣ２−Ｃ４アルケニレンである、［１８］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［２０］  環Ｚが、下記式（Ａ）：【００１４】
【化８】
2006075638.tif 000009
（式中、Ｒ２は、存在しないか、１つまたは複数存在し、それぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されてもよい低級アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいチオールを表し、Ｒ３は、存在しないか、１つまたは複数存在し、それぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されてもよい低級アルキル、置換されてもよいチオール、置換されてもよいアルコキシ、置換されてもよいアミノ、水酸基、シアノ、ニトロ、置換されてもよいアシル、置換されてもよい飽和へテロ環、または置換されてもよいカルバモイルを表し、Ｒ１１は、存在しないか、１つまたは複数存在し、それぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されてもよい低級アルキル、置換されてもよいアルコキシ、水酸基、置換されてもよいアミノ、またはオキソを表し、ｎは１、２または３を表す。）のうちいずれか一つの基であり、結合の方向はいずれであってもよい、［１９］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［２１］  環Ｚが、置換されてもよいピロール環、置換されてもよいイミダゾール環、または置換されてもよいベンズイミダゾール環であり、Ｗ４が単結合であり、Ｗ３が単結合、Ｃ１−Ｃ３アルキレンまたはＣ２−Ｃ３アルケニレンであり、Ａｒ1がアリーレンであり、Ａｒ２が置換されていてもよいアリールである、［２０］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［２２］  Ｗ１またはＷ２が、プロペニレンであり、Ｗ３が単結合、メチレン、エチレン、ビニレン、またはプロペニレンであり、Ａｒ1がフェニレンであり、Ａｒ２が低級アルキルまたはアルコキシで置換されていてもよいフェニル基である、［２１］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［２３］  Ｗ３がメチレンまたはプロペニレンであり、Ｒ１がカルボキシである、［２２］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［２４］  ［１］〜［２３］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬、
［２５］  ［１］〜［２３］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ、またはＰＰＡＲα/γ活性化調節剤、
［２６］  ［１］〜［２３］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、糖尿病または高脂血症の治療剤、
［２７］  治療を必要とする患者に、［１］から［２３］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の有効量を投与することからなる、糖尿病または高脂血症の治療方法、または
［２８］  糖尿病または高脂血症の治療剤の製造のための、［１］から［２３］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の使用に関する。【００１５】
以下、式（１）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を必要に応じ「本発明化合物」と総称する。
【発明の効果】
【００１６】
本発明により、インスリン抵抗性を改善し、既存のＰＰＡＲγフルアゴニストに見られる副作用を回避した安全性の高い糖尿病に対する予防薬、または治療薬として有用な、新規ヘテロアリール誘導体またはその塩の提供が可能になった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
次に本発明に係る式（１）で表されるヘテロアリール誘導体の、該式中の定義につき、以下に具体的に説明する。なお、本明細書において、「置換されてもよい」もしくは「置換された」で定義される基における置換基の数は、特に指示した場合を除き、置換可能であれば特に制限は無く、１または複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。【００１８】
環Ｚにおけるヘテロアリールとしては、例えば、ピロール環、ピラゾール環、イミダゾール環、トリアゾール環、インドール環、インダゾール環、ベンズイミダゾール環、もしくは式（１１）【００１９】
【化９】
2006075638.tif 000010
【００２０】
で表されるものが挙げられ、置換可能な位置に１−３個の置換基を有していてもよい。
ピロール環としては、例えばピロール−１，２−ジイル、ピロール−１，３−ジイル、ピロール−３，４−ジイル等が、ピラゾール環としては、例えばピラゾール−１，５−ジイル、ピラゾール−１，４−ジイル、ピラゾール−１，３−ジイル等が、イミダゾール環としては、例えばイミダゾール−１，２−ジイル、イミダゾール−１，５−ジイル、イミダゾール−１，４−ジイル、イミダゾール−４，５−ジイル等が、トリアゾール環としては、例えば１，２，４−トリアゾール−１，５−ジイル、１，２，４−トリアゾール−１，３−ジイル、１，３，４−トリアゾール−１，２−ジイル等が、インドール環としては、例えばインドール−１，２−ジイル、インドール−１，３−ジイル、インドール−１，６−ジイル等が、インダゾール環としては、例えばインダゾール−１，３−ジイル等が、ベンズイミダゾール環としては、ベンズイミダゾール−１，２−ジイル等が挙げられるが、好ましくは、ピロール−１，２−ジイル、ピロール−１，３−ジイル、イミダゾール−１，２−ジイル、イミダゾール−１，５−ジイル、１，２，４−トリアゾール−１，５−ジイル、インドール−１，２−ジイル、インドール−１，３−ジイル、ベンズイミダゾール−１，２−ジイル、ピラゾール−１，２−ジイル、ピラゾール−１，３−ジイル、インダゾール−１，２−ジイル、インダゾール−１，３−ジイルが挙げられる。【００２１】
Ａｒ2における、「置換されてもよいアリール」のアリールとしては、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられる。好ましくはフェニルが挙げられる。
Ａｒ2における、「置換されてもよいヘテロアリール」のヘテロアリールとしては、例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子からなる群から任意に選ばれる１から３個のヘテロ原子を含む単環性または二環性のヘテロアリールの環上の水素原子が結合手となったものが挙げられる。そのようなヘテロアリールトしては具体的には、例えばチエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル等の単環性５員環ヘテロアリール、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル等の単環性６員環ヘテロアリール、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル等の二環性ヘテロアリール等が挙げられ、より好ましくは、チエニル、フリル、ピロリル、ピリジル、インドリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニルが挙げられる。【００２２】
Ａｒ1における、「置換されてもよいアリーレン」のアリーレンとしては、例えばＣ6−Ｃ10アリーレン基が挙げられ、具体的には１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、ナフタレン−１，３−ジイル、ナフタレン−１，４−ジイル等が挙げられる。好ましくは１，３−フェニレン、１，４−フェニレンが挙げられる。
Ａｒ1における、「置換されてもよいヘテロアリーレン」のヘテロアリーレンとしては、例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子からなる群から任意に選ばれる１から３個のヘテロ原子を含む単環性または二環性のヘテロアリーレン基が挙げられる。具体的には、ピリジン−ジイル、ピリミジン−ジイル、ピラジン−ジイル、ピリダジン−ジイル、トリアジン−ジイル等の単環性６員環ヘテロアリーレン、チオフェン−ジイル、フラン−ジイル、ピロール−ジイル、イミダゾール−ジイル、ピラゾール−ジイル、チアゾール−ジイル、オキサゾール−ジイル、イソチアゾール−ジイル、イソオキサゾール−ジイル等の単環性５員環ヘテロアリーレン、インドール−ジイル、イソインドール−ジイル、インドリジン−ジイル、インダゾール−ジイル、プリン−ジイル、４Ｈ−キノリジン−ジイル、キノリン−ジイル、イソキノリン−ジイル、フタラジン−ジイル、ナフチリジン−ジイル、キノキサリン−ジイル、キナゾリン−ジイル、ベンズイミダゾール−ジイル、ベンズチアゾール−ジイル、ベンズオキサゾール−ジイル、ベンゾフラン−ジイル、ベンゾチオフェン−ジイル等の二環性ヘテロアリーレン等が挙げられ、より好ましくは、ピリジン−ジイル、チオフェン−ジイル、ピロール−ジイル、フラン−ジイル、インドール−ジイルが挙げられる。【００２３】
Ａｒ2における「置換されてもよいアリール」、「置換されてもよいヘテロアリール」、Ａｒ1における「置換されてもよいアリーレン」、「置換されてもよいヘテロアリーレン」の置換基の数としては、それぞれ置換可能な位置に１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基を有してもよい。該置換基としては、例えば置換されてもよい低級アルキル、低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換されてもよい飽和へテロ環、ハロゲン原子、置換されてもよいアミノ、置換されてもよいアシル、置換されてもよいヒドロキシ基、置換されてもよいチオール、アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、アルキル置換されてもよいカルバモイル基が挙げられる。【００２４】
「置換されてもよい低級アルキル」の低級アルキルとしては、例えば、直鎖状、分枝状、または環状構造を含むＣ1−Ｃ8アルキルが挙げられ、具体的には、直鎖状、または分枝状のアルキルとしては、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルが挙げられる。環状構造を含むアルキルとしては、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル等が挙げられる。好ましくは、メチル、エチル、２−プロピル、シクロプロピルが挙げられる。また、低級アルケニルとしては、直鎖状、分枝状、または環状構造を含むＣ2−Ｃ8アルケニルが挙げられ、例えばビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル等が挙げられ、好ましくはビニル、２−プロペニルが挙げられる。
該「置換されてもよい低級アルキル、低級アルケニル」における置換基としては、水酸基、オキソ、アミノ、Ｃ1−Ｃ8モノアルキルアミノ（例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等）、Ｃ2−Ｃ12ジアルキルアミノ（例えばジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、１−プロピルオキシ、２−プロピルオキシ等）、ハロゲン原子（例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等）、Ｃ1−Ｃ8ハロアルコキシ（例えばトリフルオロメトキシ等）、飽和へテロ環（例えばモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、４−メチル−１−ピペラジノ等）、アリール（例えばフェニル、１−ナフチル等）、またはヘテロアリール（例えばピリジル、チエニル、フラニル等）が挙げられ、好ましくはメチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシ、エトキシ、２−プロピルオキシ、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメトキシ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、フェニル、ピリジルが挙げられる。【００２５】
「アリール、置換アリール」のアリールとしては、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられ、好ましくはフェニルが挙げられる。
「ヘテロアリール、置換ヘテロアリール」のヘテロアリールとしては、Ａｒ2におけるヘテロアリールと同様であり、好ましくはチオフェン、フラン、ピロール、ピリジン等が挙げられる。
「置換されてもよい飽和へテロ環」の飽和へテロ環としては、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する炭素数２〜６のものが挙げられ、例えばモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、４−メチル−１−ピペラジノ等が挙げられ、好ましくはモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノが挙げられる。
該「置換アリール、置換ヘテロアリール、置換されてもよい飽和へテロ環」における置換基としては、Ｃ1−Ｃ8アルキル（例えば、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等）、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、１−プロピルオキシ、２−プロピルオキシ等）、ハロゲン原子（例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等）、Ｃ1−Ｃ8ハロアルコキシ（例えばトリフルオロメトキシ等）、Ｃ1−Ｃ8ハロアルキル（トルフルオロメチル等）が挙げられ、好ましくは、メチル、エチル、２−プロピル、メトキシ、エトキシ、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルが挙げられる。【００２６】
ハロゲン原子の例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、好ましくはフッ素原子、塩素原子が挙げられる。
「置換されてもよいアミノ」としては、アミノ、Ｃ1−Ｃ8アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル等）、Ｃ1−Ｃ8アシル（例えばアセチル、プロピオニル等）、アリール（例えば、フェニル等）、またはヘテロアリールでモノまたはジ置換されてもよいアミノが挙げられる。好ましくは、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアミノ等が挙げられる。
「置換されてもよいアシル」のアシルとしては、ホルミルの他、Ｃ1−Ｃ8アルキル（例えば、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等）、アリール（例えば、フェニル等）、またはヘテロアリール（例えばチエニル、ピリジル等）とカルボニル基が結合した基が挙げられる。アシルとして好ましくは、アセチル、プロピオニル、シクロブタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、ベンゾイル等が挙げられる。
該アシルは置換可能な位置に１−３個の置換基を有してもよく、この場合の置換基としては、Ｃ1−Ｃ3の直鎖または分枝状アルキル（好ましくはメチル、エチル、２−プロピル等）、Ｃ1−Ｃ3の直鎖または分枝状アルコキシ（好ましくは、メトキシ、エトキシ、２−プロポキシ等）、ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子）、ヒドロキシ、アミノ等が挙げられる。【００２７】
「置換されてもよいヒドロキシ基」としては、ヒドロキシ、置換されてもよいアルコキシ、置換されてもよいアラルキルオキシ、置換されてもよいアリールオキシ、または置換されてもよいアシルオキシ等が挙げられる。
「置換されてもよいアルコキシ」のアルコキシとしては、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、２−プロポキシ、シクロペンチルオキシ等）が挙げられ、好ましくは、メトキシ、エトキシ、２−プロピルオキシが挙げられる。また、隣接してアルキル、アルコキシがある場合は、隣接基と置換基を有する環を形成しても良く、具体的には、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、２−メチル−メチレンジオキシ、２−メチル−エチレンジオキシ、１−オキシ−２−エチレン、１−オキシ−２−プロピレン等が挙げられ、好ましくは、メチレンジオキシ、エチレンジオキシが挙げられる。
「置換されてもよいアラルキルオキシ」のアラルキルオキシとしては、例えばフェニル−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）オキシが挙げられ、好ましくはベンジルオキシ、フェネチルオキシが挙げられる。
「置換されてもよいアリールオキシ」のアリールオキシとしては、例えばフェニルオキシ、１−ナフチルオキシ等が挙げられ、好ましくはフェニルオキシが挙げられる。
「置換されてもよいアシルオキシ」のアシルオキシとしては、例えばアセチルオキシ、プロピオニルオキシ等が挙げられる。
前記「置換されてもよいアルコキシ、置換されてもよいアラルキルオキシ、置換されてもよいアリールオキシ、または置換されてもよいアシルオキシ」の置換基としては、例えばハロゲン（好ましくはフッ素、塩素）、Ｃ1−Ｃ3の直鎖または分枝状アルコキシ（好ましくは、メトキシ、エトキシ、２−プロポキシ）、Ｃ1−Ｃ3の直鎖または分枝状アルキル（好ましくはメチル、エチル、２−プロピル等）、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ等が挙げられる。【００２８】
「置換されてもよいチオール」としては、チオール、アルキルチオ、アラルキルチオ、アリールチオ、またはヘテロアリールチオ等が挙げられる。
「アルキルチオ」としては、例えばメチルチオ、エチルチオ、２−プロピルチオ、またはシクロペンチルチオ等が挙げられ、好ましくはメチルチオ、エチルチオが挙げられる。
「アラルキルチオ」としては、例えばフェニル−（Ｃ1−Ｃ8アルキル）チオが挙げられ、好ましくはベンジルチオ、フェネチルチオが挙げられる。
「アリールチオ」としては、例えばフェニルチオ、１−ナフチルチオ等が挙げられ、好ましくはフェニルチオが挙げられる。
「ヘテロアリールチオ」としては、好ましくはピリジルチオ、イミダゾリルチオ等が挙げられる。【００２９】
「アルキルスルホニル」としては、直鎖または分枝のＣ1−Ｃ8アルキルスルホニルが挙げられ、好ましくはメタンスルホニル、エタンスルホニル、２−プロピルスルホニル等が挙げられる。
「アルキル置換されてもよいカルバモイル基」としては、例えばカルバモイル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ1−Ｃ6モノアルキルアミノカルボニル、または直鎖もしくは分枝鎖のＣ2−Ｃ12ジアルキルアミノカルボニルが挙げられる。直鎖または分枝鎖のＣ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニルとしては、好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、２−プロピルアミノカルボニルが挙げられる。直鎖または分枝鎖のＣ2−Ｃ12ジアルキルアミノカルボニルとしては、例えば、同一または異なるアルキルで置換されたカルバモイルが挙げられ、好ましくは、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、メチルプロピルアミノカルボニル、ジシクロヘキシルアミノカルボニルが挙げられる。【００３０】
Ｗ4およびＷ6における、低級アルキレンとしては、例えば、直鎖状、または分枝状のＣ1−Ｃ10アルキレンもしくは環状構造を含むＣ3−Ｃ10アルキレンが挙げられ、好ましくは直鎖状、または分枝状のＣ1−Ｃ4アルキレンもしくは環状構造を含むＣ3−Ｃ4アルキレンが挙げられる。直鎖状、または分枝状のＣ1−Ｃ4アルキレンとしてはメチレン、エチレン、トリメチレン、１−メチルメチレン、１−エチルメチレン、１−プロピルメチレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、１−エチルエチレン等が挙げられ、好ましくはメチレン、エチレンが挙げられる。環状構造を含むＣ3−Ｃ4アルキレンとしては、式（１２）【００３１】
【化１０】
2006075638.tif 000011
で表されるアルキレンが挙げられる。【００３２】
Ｗ4における、低級アルケニレンとしては、例えば、Ｃ2−Ｃ8アルケニレンが挙げられ、好ましくはＣ2−Ｃ4アルケニレンが挙げられる。Ｃ2−Ｃ4アルケニレンとしては、例えば直鎖状、または分枝状のＣ2−Ｃ4アルケニレンが挙げられ、具体的にはシスまたはトランス−ビニレン、シスまたはトランス−１−プロペニレン、シスまたはトランス−２−プロペニレン、シスまたはトランス−１−ブテニレン、シスまたはトランス−２−ブテニレン、トランス−１−メチル−ビニレン、トランス−１−エチル−ビニレン、トランス−１−メチル−１−プロペニレン、トランス−２−メチル−１−プロペニレン等が挙げられ、好ましくはシスまたはトランス−ビニレンが挙げられる。【００３３】
Ｗ3およびＷ5における低級アルキレンとしては、例えば、直鎖状、または分枝状のＣ1−Ｃ10アルキレンもしくは環状構造を含むＣ3−Ｃ10アルキレンが挙げられ、好ましくは、直鎖状、または分枝状のＣ1−Ｃ5アルキレンもしくは環状構造を含むＣ3−Ｃ5アルキレンが挙げられる。直鎖状、または分枝状のＣ1−Ｃ5アルキレンとしてはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、１−メチル−エチレン、１，１−ジメチル−エチレン、１−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−プロピレン等が、環状構造を含むＣ3−Ｃ5アルキレンとしては、式（１３）【００３４】
【化１１】
2006075638.tif 000012
で表されるアルキレンが挙げられ、より好ましくはエチレン、トリメチレン、テトラメチレンが挙げられる。
Ｗ3、Ｗ5における、低級アルケニレンとしては、Ｃ2−Ｃ8アルケニレンが挙げられ、好ましくはＣ2−Ｃ5アルケニレンが挙げられる。Ｃ2−Ｃ5アルケニレンとしては、例えば直鎖状、または分枝状のＣ2−Ｃ5アルケニレンが挙げられ、具体的にはシスまたはトランス−ビニレン、シスまたはトランス−１−プロペニレン、シスまたはトランス−２−プロペニレン、シスまたはトランス−１−ブテニレン、シスまたはトランス−２−ブテニレン、シスまたはトランス−３−ブテニレン、シスまたはトランス−１−メチル−２−プロペニレン、シスまたはトランス−３−メチル−２−プロペニレン、シスまたはトランス−２−メチル−２−プロペニレン、シスまたはトランス−１−メチル−２−プロペニレン等が挙げられ、より好ましくは、トランス−１−プロペニレン、シス−１−プロペニレン、トランス−ビニレンが挙げられる。【００３５】
Ｗ３が低級アルケニレンで、該アルケニレンの二重結合がシスであるものとしては、少なくとも１つの二重結合がＺ配置であるものが挙げられ、具体的には例えば式（Ｂ）【００３６】
【化１２】
2006075638.tif 000013
で表されるアルケニレン等が挙げられる。【００３７】
Ｗ1およびＷ2において、「置換されてもよい低級アルキレン、または置換されてもよい低級アルケニレン」における低級アルキレンとしては、直鎖のＣ1−Ｃ10アルキレンもしくは環状構造を含むＣ3−Ｃ10アルキレンが挙げられ、好ましくは直鎖のＣ1−Ｃ4アルキレンもしくは環状構造を含むＣ3−Ｃ8アルキレンが挙げられる。直鎖のＣ1−Ｃ4アルキレンとしてはメチレン、エチレン、トリメチレン等が挙げられ、より好ましくはメチレン、エチレンが挙げられる。環状構造を含むＣ3−Ｃ8アルキレンとしては、式（１４）【００３８】
【化１３】
2006075638.tif 000014
（式中、ｍ1、ｍ2は０から２の整数を表し、ｎ1は１から４の整数を表す）
で表されるアルキレン等が挙げられる。また、低級アルケニレンとしては、例えば、Ｃ2−Ｃ8アルケニレンが挙げられ、好ましくはＣ2−Ｃ4アルケニレンが挙げられる。Ｃ2−Ｃ4アルケニレンとしては、例えば直鎖状、または分枝状のＣ2−Ｃ4アルケニレンが挙げられ、具体的にはシスまたはトランス−ビニレン、シスまたはトランス−１−プロペニレン、シスまたはトランス−２−プロペニレン、シスまたはトランス−１−ブテニレン、シスまたはトランス−２−ブテニレン、トランス−１−メチル−ビニレン、トランス−１−エチル−ビニレン、トランス−１−メチル−１−プロペニレン、トランス−２−メチル−１−プロペニレン等が挙げられ、より好ましくはトランス−１−プロペニレン、トランス−１−ブテニレンが挙げられる。【００３９】
Ｗ1およびＷ2における、「置換されてもよい低級アルキレン、または置換されてもよい低級アルケニレン」の置換基としては、例えば置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ、置換されてもよいアシル、置換されてもよいチオール、または置換されてもよいヒドロキシ基等が挙げられ、さらにオキソ等が挙げられる。但し、オキソが置換する場合、安息香酸エステルは含まないものとする。該置換基の数は、置換可能な位置に１〜5個、好ましくは１〜２個の置換基を有してもよい。【００４０】
該「置換されてもよい低級アルキル」、「置換されてもよいアリール」、「置換されてもよいヘテロアリール」、ハロゲン原子、置換されてもよいアミノ、置換されてもよいアシル、「置換されてもよいヒドロキシ基」および「置換されてもよいチオール」における置換基としては、Ａｒ2における「置換されてもよいアリール」、「置換されてもよいヘテロアリール」、Ａｒ1における「置換されてもよいアリーレン」、または「置換されてもよいヘテロアリーレン」の置換基として定義されたものと同様である。
Ｗ1およびＷ2における、「置換されてもよい低級アルキレン」の置換基として好ましくは、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル、トリフルオロメチル、フェニル、ピロール、チオフェン、ピリジン、フッ素原子、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、アセチル、ベンゾイル、メチルチオ、エチルチオ、メトキシ、エトキシ、１−プロピルオキシ、２−プロピルオキシ、オキソ等が挙げられる。【００４１】
Ｒ1におけるアルコキシカルボニルとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ1−Ｃ8アルコキシを有する、具体的にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、２−メチル−プロポキシ、ブトキシ、２−メチル−２−プロポキシ等を有するカルボニルが挙げられ、好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、２−プロポキシカルボニルが挙げられる。
Ｒ1における置換されてもよいカルバモイルとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ1−Ｃ8アルキルアミノカルボニルもしくは直鎖または分枝鎖のＣ2−Ｃ12ジアルキルアミノカルボニルが挙げられる。直鎖または分枝鎖のＣ1−Ｃ8アルキルアミノカルボニルとしては、具体的にはメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、２−プロピルアミノカルボニル、ブチルアミノカルボニル等が挙げられ、好ましくは、直鎖または分枝鎖のＣ1−Ｃ4アルキルアミノカルボニルが挙げられる。直鎖または分枝鎖のＣ2−Ｃ12ジアルキルアミノカルボニルとしては、例えば、同一または異なるアルキルで置換されたカルバモイルが挙げられ、具体的にはジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル、ジイソプロピルアミノカルボニル、ジブチルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、メチルプロピルアミノカルボニル、ブチルメチルアミノカルボニル、エチルブチルアミノカルボニル、ジシクロヘキシルアミノカルボニル等が挙げられ、好ましくは、直鎖または分枝鎖のＣ2−Ｃ8ジアルキルアミノカルボニルが挙げられる。【００４２】
Ｒ1における置換されてもよい環状アミノカルボニルの環状アミノ部分としては、例えば、環構成原子として酸素原子、硫黄原子、または窒素原子を含んでいてもよい５〜７員環状のアミノ等が挙げられ、この環状アミノはさらにＣ1−Ｃ8アルキル、水酸基等で置換されていてもよい、具体的にはピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、４−ヒドロキシピペリジノ等が挙げられ、好ましくは、ピロリジノ、モルホリノ、４−ヒドロキシピペリジノ、４−メチルピペラジニルが挙げられる。
Ｒ1における置換されてもよいアルキルスルホニルカルバモイルのアルキルスルホニル部分としては、例えば置換されてもよい直鎖または分枝鎖のＣ1−Ｃ8アルキルスルホニル等が挙げられ、具体的には、メタンスルホニル、エタンスルホニル、１−プロパンスルホニル、２−プロパンスルホニル、ブタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、フェニルメチルスルホニル、ピリジルメチルスルホニル等が挙げられ、好ましくは、メタンスルホニル、エタンスルホニル、２−プロパンスルホニルが挙げられる。
Ｒ1における置換されてもよいアリールスルホニルカルバモイルのアリールスルホニル部分としては、例えば、ベンゼンスルホニル、４−メチルベンゼンスルホニル、4−クロロベンゼンスルホニル、４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル、３−メチルベンゼンスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等が挙げられ、好ましくはベンゼンスルホニルが挙げられる。【００４３】
Ｒ10における「置換されてもよい低級アルキル」の低級アルキルとしては、直鎖のＣ1−Ｃ10アルキルもしくは環状構造を含むＣ3−Ｃ10アルキル等が挙げられ、好ましくは、直鎖のＣ1−Ｃ5アルキルもしくは環状構造を含むＣ3−Ｃ5アルキルが挙げられ、具体的にはメチル、エチル、２−プロピル等が挙げられる。
該「Ｒ10における、置換されてもよいＣ1−Ｃ8アルキル」の置換基としては、例えば、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3の直鎖または分枝状アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3の直鎖または分枝状アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、ピリジル等が挙げられ、好ましくは、フッ素原子、塩素原子、メトキシ、エトキシ、２−プロポシ、メチル、エチル、２−プロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、ピリジルが挙げられる。【００４４】
Ｒ11における「置換されてもよい低級アルキル」の低級アルキルとしては、直鎖のＣ1−Ｃ10アルキルもしくは環状構造を含むＣ3−Ｃ10アルキル等が挙げられ、好ましくは、直鎖のＣ1−Ｃ5アルキルもしくは環状構造を含むＣ3−Ｃ5アルキルが挙げられ、具体的にはメチル、エチル、２−プロピル等が挙げられる。
Ｒ11における「置換されてもよいアルコキシ」のアルコキシとしては、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、２−プロポキシ、シクロペンチルオキシ等）が挙げられ、好ましくは、メトキシ、エトキシ、２−プロピルオキシが挙げられる。また、隣接してアルキル、アルコキシがある場合は、隣接基と置換基を有する環を形成しても良く、具体的には、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、２−メチル−メチレンジオキシ、２−メチル−エチレンジオキシ、１−オキシ−２−エチレン、１−オキシ−２−プロピレン等が挙げられ、好ましくは、メチレンジオキシ、エチレンジオキシが挙げられる。
該「Ｒ11における、置換されてもよい低級アルキル」、「Ｒ11における置換されてもよいアルコキシ」の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ3の直鎖または分枝状アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3の直鎖または分枝状アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、ピリジル等が挙げられ、好ましくは、フッ素原子、塩素原子、メトキシ、エトキシ、２−プロポシ、メチル、エチル、２−プロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、ピリジルが挙げられる。
Ｒ11における「置換されてもよいアミノ」としては、アミノ、Ｃ1−Ｃ8アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル等）、Ｃ1−Ｃ8アシル（例えばアセチル、プロピオニル等）、アリール（例えば、フェニル等）、またはヘテロアリールでモノまたはジ置換されていてもよいアミノが挙げられる。好ましくは、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアミノ等が挙げられる。【００４５】
Ｒ2におけるハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、好ましくはフッ素原子、塩素原子が挙げられる。
Ｒ2における「置換されてもよい低級アルキル」の低級アルキルとしては、例えば、Ｃ1−Ｃ8の直鎖、分枝状または環状構造を含むアルキルが挙げられ、好ましくはメチル、エチル、２−プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル等が挙げられる。
Ｒ2における「置換されてもよいアリール」のアリールとしては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられ、好ましくはフェニルが挙げられる。
Ｒ2における「置換されてもよいヘテロアリール」のヘテロアリールとしては、前記「Ａｒ2における、置換されてもよいヘテロアリールのヘテロアリール」として定義したものと同様であり、好ましくは、チオフェン、フラン、ピロール、ピリジン等が挙げられる。
Ｒ2における置換されてもよいチオールとしては、前記「Ａｒ2におけるアリールまたはヘテロアリールの置換基」として定義したものと同様であり、好ましくは、メチルチオ、エチルチオ、２−プロピルチオ、ベンジルチオ、フェニルチオ、ピリジルチオ、イミダゾリルチオ等が挙げられる。
Ｒ2における、「置換されてもよい低級アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール」の置換基としては、例えばハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ3の直鎖または分枝状アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3の直鎖または分枝状アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ等が挙げられ、好ましくは、フッ素原子、塩素原子、メトキシ、エトキシ、２−プロポキシ、メチル、エチル、２−プロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ等が挙げられる。【００４６】
Ｒ3における、ハロゲン原子、「置換されてもよい低級アルキル」、「置換されてもよいチオール」としては、Ｒ2において定義されたものと同様である。
Ｒ3における、「置換されてもよいアルコキシ、置換されてもよいアミノ、置換されてもよいアシル、置換されてもよい飽和へテロ環、または置換されていてもよいカルバモイル」としては、前記「Ａｒ2におけるアリールまたはヘテロアリールの置換基」として定義したものと同様であり、好ましくは、メトキシ、エトキシ、２−プロポキシ、トリフルオロメトキシ、フッ素原子等が挙げられる。【００４７】
プロドラッグとしては、生体内で化学的または生化学的に加水分解されて本発明の化合物を再生するものを言う。例えば、本発明ヘテロアリール化合物がカルボキシルを有する場合には、そのカルボキシルが適当なエステルに変換された化合物が挙げられる。このエステルの具体例としては、メチルエステル、エチルエステル、１−プロピルエステル、２−プロピルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、アセチルオキシメチルエステル、シクロヘキシルアセチルオキシメチルエステル、１−メチルシクロヘキシルカルボニルオキシメチルエステル、エチルオキシカルボニルオキシ−１−エチルエステル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−１−エチルエステル等が挙げられる。
薬学上許容される塩としては、本発明化合物が酸性基を有する場合は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、亜鉛塩等の無機金属塩、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリヒドロキシメチルアミノメタン、アミノ酸等有機塩基塩等が挙げられる。本発明化合物が塩基性基を有する場合は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩、および酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
本発明には、式（１）で表される化合物のプロドラッグも含まれる。また、本発明には、式（１）で表される化合物もしくはプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の水和物、エタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。【００４８】
本発明のヘテロアリール化合物は、例えば以下に詳述する製造法、もしくはこれらに準ずる方法によって製造することができる。
なお、原料化合物として用いられる化合物は、それぞれ塩として用いてもよい。
本発明のヘテロアリール化合物のヘテロアリール部分は、自体公知の方法、例えばＴｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（例えば、ピロール誘導体：ｖｏｌ．４８  ｐａｒｔ１，ｐａｒｔ２；  ピラゾール誘導体：ｖｏｌ．２２；  イミダゾール誘導体：ｖｏｌ．６  ｐａｒｔ１；  トリアゾール誘導体：ｖｏｌ．６  ｐａｒｔ１；  インドール誘導体：ｖｏｌ．２５  ｐａｒｔII，ｐａｒｔIII，ｐａｒｔ４；  インダゾール誘導体：ｖｏｌ．２２；  ベンズイミダゾール誘導体：ｖｏｌ．４０  ｐａｒｔ１，ｐａｒｔ２等が挙げられる）、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）（例えば、ピロール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ  I，ＴＥＩＬ１，Ｅ６ａ，ｐ５５６−７９８；  ピラゾール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ  III，ＴＥＩＬ  ２，Ｅ８ｂ，ｐ３９９−７１０；  イミダゾール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ  III，ＴＥＩＬ  ３，Ｅ８ｃ，ｐ１−２１５；  トリアゾール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ  II，ＴＥＩＬ  ２，Ｅ７ｂ，ｐ２８６−６８６；  インドール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ  I，ＴＥＩＬ  ２ａ，Ｅ６ｂ１，ｐ５４６−８４８，Ｅ６ｂ２，ｐ８４９−１３３６；  インダゾール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ  III，ＴＥＩＬ  ２，Ｅ８ｂ，ｐ７６４−８５６；  ベンズイミダゾール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ  III，ＴＥＩＬ  ３，Ｅ８ｃ，ｐ２１６−３９１等が挙げられる）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（例えば、ピロール誘導体、インドール誘導体：ｖｏｌ．４；  ピラゾール誘導体、インダゾール誘導体：ｖｏｌ．５；  イミダゾール誘導体、ベンズイミダゾール誘導体：ｖｏｌ．５；  トリアゾール誘導体：ｖｏｌ．５；  チオフェン誘導体：ｖｏｌ．５；  ベンゾチオフェン誘導体：ｖｏｌ．６等などが挙げられる）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  II（例えば、ピロール誘導体、インドール誘導体：ｖｏｌ．２；  ピラゾール誘導体、インダゾール誘導体：ｖｏｌ．３；  イミダゾール誘導体、ベンズイミダゾール誘導体：ｖｏｌ．３；  トリアゾール誘導体：ｖｏｌ．４等が挙げられる）、ヘテロ環化合物の化学（講談社、１９８８年発行）、新実験化学講座14巻［IV］（丸善、１９７７発行）、ＷＯ  ０２／０８５８５１、ＷＯ  ０２／１０１３１−Ａ１、ＷＯ  ０３／９１２１１−Ａ１、ＷＯ  ０４／０４８３４１等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
なお、これらの反応は単なる例示であり、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜、他の方法で製造することもできる。【００４９】
以降の各反応において、必要に応じて、官能基を保護することができる。保護基およびその保護、脱保護の技術はＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，  ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に詳しく述べられている。【００５０】
製造法（１）【００５１】
【化１４】
2006075638.tif 000015
式（１）のヘテロアリール誘導体は、ａ−ｅの部分でそれぞれ結合を形成することで、製造することができる。ａ−ｅ部分の結合形成方法は、製造法（１−１）−製造法（１−３）のように例示することができる。ａ−ｅ部分の結合形成の順番については、適宜変更することができる。また各製造法における出発物質は、公知の原料からａ−ｅ部分の結合形成方法を組み合わせることで製造することができる。【００５２】
製造法（１−１）ａ、ｂ部分の合成【００５３】
【化１５】
2006075638.tif 000016
（式中、Ｒ０は、メチル、エチル、ｔ−ブチル等のアルキルを表し、L１、L２はそれぞれ独立して、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、Ｘ１は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフレート等の脱離基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
化合物（１００）、化合物（１０１）、化合物（１０２）、および化合物（１０３）は、例えば、新実験化学講座１４巻（丸善、１９７７年発行）、実験化学講座１９〜２６巻（丸善、１９９２年発行）、精密有機合成（南江堂、１９８３年発行）、ペプチド合成の基礎と実験（丸善、１９８５年発行）、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，  Ｖｏｌ．  １−９  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｖｏｌ．  １−９  （１９９１、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  （１９８９、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
化合物（１０４）は、化合物（１００）と化合物（１０１）、あるいは化合物（１０２）と化合物（１０３）から不活性溶媒中、塩基存在下、反応させることで製造することができる。すなわち、実験化学講座２０巻（丸善、１９９２年発行）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，５６，１３２１（１９９１）、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，３１，１７４５（１９９０）等記載のＯ−アルキル化反応あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
不活性溶媒としては、例えばエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属ヒドリド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム等の金属炭酸塩、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン等のアルキルアミン類、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等の金属アルコキシドが挙げられる。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
化合物（１０４−１）は、化合物（１０４）から通常の脱保護の技術を用いることで製造することができる。例えば、酸または塩基存在下、加水分解反応によって得られる。
酸としては、例えば塩酸、硫酸、酢酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等が挙げられる。
溶媒としては、例えばエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられ、１種類以上の溶媒と水を適宜の割合で混合して用いてよく、また無溶媒で行ってもよい。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約−１０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の金属炭酸塩等が挙げられ、含水溶媒中で行われる。
含水溶媒としては、例えばエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等から選ばれる１種類以上の溶媒と適宜の割合の水との混合溶媒が用いられる。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約−１０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。【００５４】
製造法（１−２）  ｃ部分、ｄ部分、ｅ部分の合成【００５５】
【化１６】
2006075638.tif 000017
【００５６】
【化１７】
2006075638.tif 000018
【００５７】
【化１８】
2006075638.tif 000019
【００５８】
【化１９】
2006075638.tif 000020
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）
ｃ部分の結合形成方法、ｄ部分の結合形成方法、ｅ部分の結合形成方法、および化合物（１０６）、（１０７）、（１０９）、（１１０）、（１２２）、（１２３）の製造方法については、例えば、ＷＯ  ０２／０８５８５１、ＷＯ  ０２／１０１３１−Ａ１、ＷＯ  ０３／９１２１１−Ａ１、ＷＯ  ０４／０４８３４１、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ， ４， ９７３  (２００２)、  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４０，２６５７  (１９９７)、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，１８８  (２００４) 、  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３５，４１３３  (１９９４)、Ｂｕｌｌ．Ｋｏｒｅａｎ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２１，６１８  (２０００)、Ｓｙｎｌｅｔｔ，１０，１５９１  (１９９９)、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４６，２４０５  (２００５) 、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１２４，１１６８４（２００２）に記載の方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。【００５９】
【化２０】
2006075638.tif 000021
（式中、Ｐｇは保護基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
化合物（１０５）は、化合物（１１１）をＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，  ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）等の方法で脱保護することによって製造することができる。また、化合物（１１１）は、化合物（１１３）または（１１４）から実験化学講座２０巻（丸善、１９９２年発行）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，５６，１３２１（１９９１）、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，３１，１７４５（１９９０）等記載のＯ−アルキル化反応あるいはそれに準じた方法を用いて製造することができる。
化合物（１１３）および化合物（１１４）は、例えば、新実験化学講座１４巻（丸善、１９７７年発行）、実験化学講座１９〜２６巻（丸善、１９９２年発行）、精密有機合成（南江堂、１９８３年発行）、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，  Ｖｏｌ．  １−９  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）等に記載されている方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。【００６０】
製造法（１−３）【００６１】
【化２１】
2006075638.tif 000022
（式中、Ｒ１は、前記の定義のうちアルコキシカルボニル基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよい環状アミノカルボニル基、置換されてもよいアルキルスルホニルカルバモイル基、置換されてもよいアリールスルホニルカルバモイル基、またはテトラゾリル基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
化合物（１１２）は、化合物（１０８）から通常の脱保護の技術を用いることで製造することができる。例えば、酸または塩基存在下、加水分解反応によって得られる。
酸としては、例えば塩酸、硫酸、酢酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等が挙げられる。
溶媒としては、例えばエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられ、１種類以上の溶媒と水を適宜の割合で混合して用いてよく、また無溶媒で行ってもよい。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約−１０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の金属炭酸塩等が挙げられ、含水溶媒中で行われる。
含水溶媒としては、例えばエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等から選ばれる１種類以上の溶媒と適宜の割合の水との混合溶媒が用いられる。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約−１０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。【００６２】
化合物（１）は、化合物（１１２）から自体公知の方法、例えば新実験化学講座１４巻（丸善、１９７７年発行）、実験化学講座１９〜２６巻（丸善、１９９２年発行）、精密有機合成（南江堂、１９８３年発行）、ペプチド合成の基礎と実験（丸善、１９８５年発行）、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，  Ｖｏｌ．  １−９  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｖｏｌ．  １−９  （１９９１、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  （１９８９、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５６，２３９５（１９９１）、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．３，６４６（１９５５）、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．２９，７５（１９４９）、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．５０，１８（１９７０）、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．５０，５２（１９７０）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６４，２３２２（１９９９）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，４１，６９８１（２０００）、Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．，２，２７８９（２０００）、Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．，３，１９３（２００１）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５７，５２８５（１９９２）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６６，７９４５（２００１）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によっても製造することができる。【００６３】
本反応は、−ＣＯ２Ｈから、アルコキシカルボニル基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよい環状アミノカルボニル基、置換されてもよいアルキルスルホニルカルバモイル基、置換されてもよいアリールスルホニルカルバモイル基、テトラゾリル基への変換反応、または−ＣＯ２Ｈからシアノ基への変換反応、シアノ基からテトラゾリル基への変換反応を表す。【００６４】
製造法（２）環Ｚの構築方法【００６５】
【化２２】
2006075638.tif 000023
環Ｚを構築する場合、また環Ｚに置換基Ｒ２、Ｒ３を導入する場合、例えば前記のＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（例えば、ピロール誘導体、インドール誘導体：ｖｏｌ．４；  ピラゾール誘導体、インダゾール誘導体：ｖｏｌ．５；  イミダゾール誘導体、ベンズイミダゾール誘導体：ｖｏｌ．５；  トリアゾール誘導体：ｖｏｌ．５；  チオフェン誘導体：ｖｏｌ．５；  ベンゾチオフェン誘導体：ｖｏｌ．６等などが挙げられる）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  II（例えば、ピロール誘導体、インドール誘導体：ｖｏｌ．２；  ピラゾール誘導体、インダゾール誘導体：ｖｏｌ．３；  イミダゾール誘導体、ベンズイミダゾール誘導体：ｖｏｌ．３；  トリアゾール誘導体：ｖｏｌ．４等が挙げられる）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５３，３６３７（１９９７）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３９，５１５９（１９９８）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４９，２８８５（１９９３）、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，８７７（１９９６）、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，６，７７５（１９６９）、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，３４，２３７９（１９９２）、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１０，２１７１（２０００）、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１０，２１６７（２０００）、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，３９，２４８８（２０００）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５４，２９３１（１９９８）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４８，１０６０（１９８３）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３０，１５２８（１９６５）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６５，７８２５（２０００）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１６，１２９６（１９７３）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４８，１０５４９（１９９２）、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，４１，１６１（１９９５）、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２７（７），１１９９−１２０７（１９９７）、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１１６６−１１６９（２０００）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１２４，１５１６８（２００２）、ＷＯ  ０２／０８１８８−Ａ１、ＷＯ  ２００４／０２０４０８−Ａ１等に記載されている方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。【００６６】
例えば環Ｚがイミダゾールの場合、化合物（１１７）は、例えば化合物（１１５）、あるいは化合物（１１６）をホルムアミドと１５０〜２００℃にて加熱することにより製造することができる。【００６７】
【化２３】
2006075638.tif 000024
（式中、Ｒ20、Ｒ21は独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいチオールを表すが、Ｒ20とＲ21が互いに結合して、隣接する炭素原子と共に、環を形成していてもよい。Ｌ４は水酸基、アミノ、臭素原子、塩素原子等を表す）【００６８】
例えば環Ｚがインドールの場合、化合物（１２１）は、例えば化合物（１１８）と例えば化合物（１１９）または化合物（１２０）を酢酸中加熱することにより製造することができる。【００６９】
【化２４】
2006075638.tif 000025
また化合物（１２１）は、例えば化合物（１２２）と化合物（１２３）とをパラジウムによってカップリングさせて合成できる化合物（１２４）を塩化チタン等の還元剤で一電子還元することにより製造することができる。【００７０】
【化２５】
2006075638.tif 000026
例えば環ＺがインダゾールでＷ４が単結合の場合、化合物（１２６）は、化合物（１２５）を酸存在下、亜硝酸ナトリウムと反応させることによって、製造することができる。
2006075638.tif 000027
酸としては、例えば塩酸、硫酸、酢酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等が挙げられる。
溶媒としては、例えばエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン溶媒等が挙げられ、１種類以上の溶媒と水を適宜の割合で混合して用いてよく、また無溶媒で行ってもよい。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約−１０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
また環Ｚ上の置換基として、Ｒ２またはＲ３に臭素またはヨウ素が存在する場合、アリールボロン酸、またはヘテロアリールボロン酸とのスズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）カップリング反応（Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ，５７６，１４７（１９９９）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１２２，４０２０（２０００）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１２４，６３４３（２００２）等記載の方法、またはそれに準じた方法によって製造できる）、アリールスズ化合物、またはヘテロアリールスズ化合物とのスティル（Ｓｔｉｌｌｅ）カップリング反応（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ，２５，５０８（１９８６）記載の方法、またはそれに準じた方法によって製造できる）等によってもＲ２またはＲ３にアリール、またはヘテロアリールの導入を行うことができる。【００７１】
本発明化合物は、不斉が生じる場合または不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本発明化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものを含む。そのような光学異性体を純粋に得る方法としては、例えば光学分割が挙げられる。
光学分割法としては、本発明化合物またはその中間体を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等およびこれらの混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、乳酸などのモノカルボン酸類、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸などのジカルボン酸類、カンファースルホン酸、ブロモカンファースルホン酸などのスルホン酸類）と塩を形成させることもできる。
本発明化合物またはその中間体がカルボキシ基等の酸性置換基を有する場合は光学活性なアミン（例えばα−フェネチルアミン、１、２−ジフェニル−エタノールアミン、（1R, 2S）−(-)−2−アミノ−1,2−ジフェニルエタノール、（1S, 2R）−(+)−2−アミノ−1,2−ジフェニルエタノール、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン類）と塩を形成させることもできる。
塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点の範囲が挙げられる。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する前に必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸またはアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエ−テル等のエ−テル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等およびこれらの混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。必要に応じ、得られた塩を通常の方法で酸または塩基と処理しフリー体を得ることもできる。【００７２】
本発明化合物は経口的または非経口的に投与することができる。経口的に投与する場合、通常用いられる投与形態で投与することができる。非経口的には、局所投与剤、注射剤、経皮剤、経鼻剤等の形で投与することができる。経口剤または直腸投与剤としては、例えば、カプセル、錠剤、ピル、散剤、カシェ剤、座剤、液剤等が挙げられる。注射剤としては、例えば、無菌の溶液または懸濁液等が挙げられる。局所投与剤としては、例えば、クリーム、軟膏、ロ−ション、経皮剤（通常のパッチ剤、マトリクス剤）等が挙げられる。
上記の剤形は通常の方法で、薬学的に許容される賦形剤、添加剤とともに製剤される。薬学的に許容される賦形剤、添加剤としては、担体、結合剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げられる。【００７３】
薬学的に許容される担体としては、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロ−ス、低融点ワックス、カカオバター等が挙げられる。カプセルは、本発明化合物を薬学的に許容される担体と共に中に入れることにより製剤できる。本発明化合物は薬学的に許容される賦形剤と共に混合し、または賦形剤なしにカプセルの中に入れることができる。カシェ剤も同様の方法で製造できる。
注射用液剤としては、溶液、懸濁液、乳剤等が挙げられる。例えば、水溶液、水−プロピレングリコール溶液等が挙げられる。液剤は、水を含んでもよい、ポリエチレングリコールまたは／およびプロピレングリコールの溶液の形で製造することもできる。経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を水に加え、着色剤、香料、安定化剤、甘味剤、溶解剤、増粘剤等を必要に応じて加え製造することができる。また経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を分散剤とともに水に加え、粘重にすることによっても製造できる。増粘剤としては、例えば、薬学的に許容される天然または合成ガム、レジン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは公知の懸濁化剤等が挙げられる。
局所投与剤としては、上記の液剤および、クリーム、エアロゾル、スプレー、粉剤、ローション、軟膏等が挙げられる。上記の局所投与剤は、本発明化合物と通常に使用される薬学的に許容される希釈剤および担体と混合し製造できる。軟膏およびクリ−ムは、例えば、水性または油性の基剤に増粘剤および／またはゲル化剤を加えて製剤化して得られる。該基剤としては、例えば、水、液体パラフィン、植物油（ピーナッツ油、ひまし油等）等が挙げられる。増粘剤としては、例えばソフトパラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ラノリン、水素添加ラノリン、蜜蝋等が挙げられる。
ローションは、水性または油性の基剤に、一種類またはそれ以上の薬学的に許容される安定剤、懸濁化剤、乳化剤、拡散剤、増粘剤、着色剤、香料等を加えることができる。
散剤は、薬学的に許容される散剤の基剤と共に製剤化される。基剤としては、タルク、ラクトース、澱粉等が挙げられる。ドロップは水性または非水性の基剤と一種またはそれ
以上の薬学的に許容される拡散剤、懸濁化剤、溶解剤等と共に製剤化できる。
局所投与剤は、必要に応じて、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレゾール、ベンズアルコニウムクロリド等の防腐剤、細菌増殖防止剤を含んでもよい。【００７４】
本発明化合物は、糖尿病の患者、特に２型糖尿病またはインスリン非依存型糖尿病患者に対して投与できる。また、本発明化合物は、糖尿病の患者の血糖値をコントロールすることができる。その際の、投与量、投与回数は症状、年齢、体重、投与形態等によって異なるが、経口投与する場合には、通常は成人に対し１日あたり約１〜約５００mgの範囲、好ましくは約５〜約１００mgの範囲を１回または数回に分けて投与することができる。注射剤として投与する場合には約０．１〜約３００mgの範囲、好ましくは約１〜約１００mgの範囲を１回または数回に分けて投与することができる。【００７５】
本発明化合物は、その効果の増強を目的として、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としても良い。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。【００７６】
なお、糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤など）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩酸塩、トログリタゾン、ロシグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、ＧＩ−２６２５７０、ＪＴＴ−５０１，ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＫＲＰ−２９７，ＣＳ−０１１等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン等）、インスリン分泌促進剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等のスルホニルウレア剤；レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド等）、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ（エキセナタイド、リラグルタイド、ＳＵＮ−Ｅ７００１、ＡＶＥ０１０、ＢＩＭ−５１０７７、ＣＪＣ１１３１等）、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、β３アゴニスト（例、ＧＷ−４２７３５３Ｂ、Ｎ−５９８４等）が挙げられる。【００７７】
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポレスタット、ミナレスタット、フィダレスタット、ＳＫ−８６０、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ等）、ＰＫＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム  ブロマイド（ＡＬＴ７６６）等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン等）が挙げられる。抗高脂血剤としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチンまたはそれらのナトリウム塩等）、スクアレン合成酵素阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤等が挙げられる。降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル、リジノプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、シラザプリル、テモカプリル、トランドラプリル等）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、オルメサルタン、メドキソミル、カンデサルタン、シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン等）、カルシウム拮抗剤（例、塩酸ニカルジピン、塩酸マニジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、アムロジピン等）等が挙げられる。【００７８】
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、ＳＲ−１４１７１６Ａ等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）等が挙げられる。利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。【００７９】
併用薬剤は、好ましくはＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤、インスリン抵抗性改善剤などである。上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。【００８０】
本発明化合物が、併用薬剤と組み合せて使用される場合には、これらの薬剤の使用量は、薬剤の副作用を考えて安全な範囲内で低減できる。特に、ビグアナイド剤は通常の投与量よりも低減できる。したがって、これらの薬剤により引き起こされるであろう副作用は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病合併症剤、抗高脂血症剤、降圧剤などの投与量は低減でき、その結果これらの薬剤により引き起こされるであろう副作用は効果的に防止できる。【００８１】
本発明によって得られる一般式（１）を有する化合物の具体例としては、例えば以下に示した表に示した化合物を挙げることができる。【００８２】
【化２６】
2006075638.tif 000028
【００８３】
【化２７】
2006075638.tif 000029
【００８４】
【化２８】
2006075638.tif 000030
【００８５】
【化２９】
2006075638.tif 000031
【００８６】
【化３０】
2006075638.tif 000032
【００８７】
【化３１】
2006075638.tif 000033
【００８８】
【化３２】
2006075638.tif 000034
【００８９】
【化３３】
2006075638.tif 000035
【００９０】
【化３４】
2006075638.tif 000036
【００９１】
【化３５】
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【００９２】
【化３６】
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【００９３】
【化３７】
2006075638.tif 000039
【００９４】
【化３８】
2006075638.tif 000040
【００９５】
【化３９】
2006075638.tif 000041
【００９６】
以下参考例、実施例および試験例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物の命名はＡＣＤ  Ｌａｂｓ  ７．０  Ｎａｍｅで行った。【００９７】
LC−MS分析条件
本体：ＡＰＩ  １５０ＥＸ（ＰＥ  ＳＣＩＥＸ社）、イオン化法：ＥＳＩ
カラム：CombiScreen Hydrosphere C18 S-5μm  （4.6x50mm）（YMC社）
Ａ液：０．０５％トリフルオロ酢酸水
Ｂ液：０．０３５％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
流速：３．５ml/min
分析条件；
0.0min → 0.5min:Ａ液 90％一定（Ｂ液 10％）
0.5min → 4.2min:Ａ液 90％ →10％（Ｂ液 10％ →90％）
4.2min → 4.4min Ａ液 10％一定（Ｂ液 90％）
r.t. = retention time 【００９８】
また、本明細書において、記載の簡略化のために以下の略号を使用することもある。
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＢＵ：１、８−ジアザビシクロ[５．４．０]−７−ウンデセン
Ｐｈ：フェニル
【実施例１】
【００９９】
参考例１
(4-メチルフェニル)(1H-ピロ-ル-2-イル)メタノン【０１００】
参考例１−１
(4-メチルフェニル)［1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロ-ル-2-イル］メタノン【０１０１】
【化４０】
2006075638.tif 000042
窒素気流下、1-ベンゼンスルホニル1H-ピロ-ル(284 g, 1.37 mol)のジクロロメタン(1.0 L)溶液に塩化ｐ-トルオイル(318 g, 2.06 mol)と三フッ化ホウ素エ-テル錯体(350 g, 2.47 mol)を加え、混合物を室温で７日間放置した。反応溶液を１Ｎ塩酸水(750 mL)で２回、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(750 mL)、飽和食塩水(100 mL)で、それぞれ順に洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥、濾過した。濾液を約500mlになるまで減圧濃縮し、ヘキサン(500 mL)を加えた。さらに、約500mlになるまで濃縮し、１０℃まで冷却し、結晶を濾取した。これをヘキサン、トルエンで順に洗浄、乾燥し、表題化合物を得た(315 g, 71 %)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ8.12 (d, 2H, J = 8.3Hz), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.72 (brd, 2H, J = 7.9Hz), 7.65 (brt, 1H, J = 7.9Hz), 7.58 (brt, 2H, J = 7.9Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.3Hz), 6.72-6.69 (m, 1H), 6.35 (dd, 1H, J = 3.1, 0.5Hz), 2.42 (s, 3H).【０１０２】
参考例１−２
(4-メチルフェニル)(1H-ピロ-ル-2-イル)メタノン【０１０３】
【化４１】
2006075638.tif 000043
参考例１−１の化合物(145 g, 446 mmol) をメタノ-ル (1.0 L) に懸濁し、５Ｎ水酸化ナトリウム水 (1.1 kg) を加え、３０分間加熱還流した。この溶液を０℃まで冷却し、析出した結晶を濾取し、乾燥して表題化合物を得た(80 g, 97 %)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ9.52 (brs, 1H), 8.25 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.12 (brs, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 6.36-6.32 (m, 1H), 2.44 (s, 3 H).【０１０４】
参考例２
4-(1H-ピロール-2-イルカルボニル)安息香酸メチル【０１０５】
【化４２】
2006075638.tif 000044
参考例１と同様にして、表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ9.73 (brs, 1H), 8.16 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.94 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.19 (brs, 1H), 6.89-6.86 (m, 1H), 6.39-6.35 (m, 1H), 3.97 (s, 3 H).【０１０６】
参考例３
2-({4-[(1Z)-3-ブロモプロプ-1-エン-1-イル]ベンジル}オキシ)-2-メチルプロピオン酸メチル【０１０７】
参考例３−１
2-[(4-ヨードベンジル)オキシ]-2-メチルプロピオン酸メチル【０１０８】
【化４３】
2006075638.tif 000045
水素化ナトリウム（55% in parafin liquid）（315 mg, 7.3 mmol）のＴＨＦ（2 ml）懸濁液に、2-ヒドロキシイソ酪酸メチル（0.84 g, 7.1 mmol）のＴＨＦ（2 ml）溶液を滴下した。反応液を、６０℃にて３０分攪拌した。この反応液に、4-ヨードベンジルブロミド（2.0 g, 6.7 mmol）のＴＨＦ（4 ml）溶液を６０℃にて滴下した。この反応液を、６０℃にて５時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え５分攪拌後、分液ロートに移し分液した。有機層に飽和食塩水を加え洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た(1.93 g, 86 %)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.66 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.14 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 4.40 (s, 2H), 3.75 (s, 3H)，1.50 (s, 6H).【０１０９】
参考例３−２
2-{[4-(3-ヒドロキシプロプ-1-イン-1-イル)ベンジル]オキシ}-2-メチルプロピオン酸メチル【０１１０】
【化４４】
2006075638.tif 000046
参考例３−１の化合物（1.93 g, 5.78 mmol）を、ＴＨＦ（13 ml）に溶解し、この溶液に、プロパルギルアルコール（470 mg, 8.38 mmol）、トリエチルアミン（13 ml）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド（243 mg, 0.35 mmol）、ヨウ化銅（52 mg, 0.27 mmol）を加え、６０℃にて４時間半攪拌した。室温まで冷却後、ろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た(1.32 g, 87 %)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.41 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 4.50 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 4.45 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.72 (brs, 1H), 1.52 (s, 6H).【０１１１】
参考例３−３
2-({4-[(1Z)-3-ヒドロキシプロプ-1-エン-1-イル]ベンジル}オキシ)-2-メチルプロピオン酸メチル【０１１２】
【化４５】
2006075638.tif 000047
参考例３−２の化合物（1.22 g, 4.65 mmol）を、酢酸エチル（23 ml）に溶解し、この溶液に、キノリン（2.44 g）、リンドラー触媒（2.44 g）を加え、水素雰囲気下室温にて３時間半攪拌した。触媒をセライトろ過にて除去後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、有機層を1Ｎ希塩酸で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た(1.13 g, 92 %)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.37 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.56 (brd, 1H, J = 11.7 Hz), 5.86 (dt, 1H, J = 11.7, 6.4 Hz), 4.46 (s, 2H), 4.464.41 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.52 (s, 6H).【０１１３】
参考例３−４
2-({4-[(1Z)-3-ブロモプロプ-1-エン-1-イル]ベンジル}オキシ)-2-メチルプロピオン酸メチル【０１１４】
【化４６】
2006075638.tif 000048
参考例３−３の化合物（532 mg, 2.01 mmol）を、ジクロロメタン（10 ml）に溶解し、この溶液に、N-ブロモスクシンイミド（448 mg, 2.52 mmol）、トリフェニルホスフィン（623 mg, 2.38 mmol）を加え、室温にて１時間半攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た(464 mg, 70 %)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.42 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.32 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.59 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 5.97 (dt, 1H, J = 11.3, 8.6 Hz), 4.47 (s, 2H), 4.16 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 3.77 (s, 3H), 1.53 (s, 6H).【０１１５】
参考例４
2-({4-[(1Z)-3-ブロモプロプ-1-エン-1-イル]ベンジル}オキシ)プロピオン酸エチル【０１１６】
【化４７】
2006075638.tif 000049
参考例３と同様にして、参考例４の化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.40 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.59 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 5.98 (dt, 1H, J = 11.3, 8.7 Hz), 4.70 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.46 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.26 (dq, 1H, J = 10.7, 7.1 Hz), 4.21 (dq, 1H, J = 10.7, 7.1 Hz), 4.16 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.07 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 1.45 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.31 (t, 3H, J = 7.1 Hz).【０１１７】
参考例５
2-メチル-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール【０１１８】
参考例５−１
2-[(2-オキソプロピル)チオ]安息香酸【０１１９】
【化４８】
2006075638.tif 000050
クロロアセトン（5.18 g, 55.99 mmol）をＤＭＦ（25 ml）に溶解させ、この溶液にチオサリチル酸（8.63 g, 55.99 mmol）、炭酸カリウム（7.74 g, 55.99 mmol）を加え、室温にて１９時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで希釈し、分液した。水層を１Ｎ希塩酸で酸性にし（約pH 4）、酢酸エチルにて抽出した。更に有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た(7.44 g, 63 %)。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ7.89 (dd, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.49 (ddd, 1H, J = 7.8, 7.8, 1.5 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.22 (dd, 1H, J = 7.8, 7.8 Hz), 4.02 (s, 2H), 2.24 (s, 3H).【０１２０】
参考例５−２
2-{[2-メチル-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-3-イル]チオ}安息香酸【０１２１】
【化４９】
2006075638.tif 000051
参考例５−１の化合物（920 mg, 4.37 mmol）に酢酸（20 ml）、4-(トリフルオロメトキシ)フェニルヒドラジン塩酸塩（1 g, 4.37 mmol）を加え、１００℃で４時間撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルで希釈後、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た(931 mg, 58 %)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.48 (brs, 1H), 8.17 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.35 (brs, 1H), 7.20 (ddd, 1H, J = 8.0, 7.4, 1.6 Hz), 7.12 (ddd, 1H, J = 7.4, 7.4, 1.1 Hz), 7.08 (brd, 1H, J = 8.8 Hz), 6.71 (dd, 1H, J = 8.1, 1.1 Hz), 2.51 (s, 3H).【０１２２】
参考例５−３
2-メチル-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール【０１２３】
【化５０】
2006075638.tif 000052
参考例５−２の化合物（2.09 g, 5.69 mmol）にトリフルオロ酢酸（22 ml）、チオサリチル酸（878 mg, 5.69 mmol）を加え、５０℃で３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、この溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和後、分液した。この有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た(727 mg, 59 %)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.95 (brs, 1H), 7.35 (brs, 1H), 7.24 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.97 (brd, 1H, J = 8.7 Hz), 6.24-6.22 (m, 1H), 2.45 (s, 3H).【０１２４】
参考例６
6-メトキシ-2-メチル-1H-インドール【０１２５】
【化５１】
2006075638.tif 000053
3-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩を用いて参考例５と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.74 (brs, 1H), 7.37 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.80 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.74 (dd, 1H, J = 8.8, 2.3 Hz), 6.13 (brs, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).【０１２６】
参考例７
4-メトキシ-2-メチル-1H-インドール【０１２７】
【化５２】
2006075638.tif 000054
3-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩を用いて参考例５と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.86 (brs, 1H), 7.03 (dd, 1H, J = 7.9, 7.9 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.31 (brs, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).【０１２８】
参考例８
2-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール【０１２９】
参考例８−１
1-[2-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトン【０１３０】
【化５３】
2006075638.tif 000055
1-クロロ-2-ニトロ-4-トリフルオロメチルベンゼン（5.38 g, 23.41 mmol）をトルエン（46 ml）に溶解させ、この溶液にアセトン（10.3 ml, 140.46 mmol）、フェノール（441 mg, 4.68 mmol）、リン酸カリウム（12.42 g, 58.52 mmol）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル（369 mg, 0.94 mmol）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（214 mg, 0.23 mmol）を順次加え、５０℃で９時間撹拌した。室温まで冷却後、反応溶液を酢酸エチルにてシリカゲルろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た(4.59 g, 79 %)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.40 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.85 (dd, 1H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.22 (s, 2H), 2.37 (s, 3H).【０１３１】
参考例８−２
2-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール【０１３２】
【化５４】
2006075638.tif 000056
塩化チタン（20%水溶液, 114.6 g, 148.56 mmol）に６．６Ｍ酢酸アンモニウム水溶液（135ml, 891.36 mmol）、エタノール（70 ml）を加えた。この溶液に参考例８−１の化合物（4.59 g, 18.57 mmol）のエタノール（50 ml）溶液を滴下し、室温にて２時間半撹拌した。この反応液をジエチルエーテルで３回抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た(2.99 g, 81 %)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.08 (brs, 1H), 7.57 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 7.30 (dd, 1H, J = 8.0, 1.3 Hz), 6.28 (brs, 1H), 2.48 (s, 3H).【０１３３】
参考例９
3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール【０１３４】
参考例９−１
N-[2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メタンスルホンアミド【０１３５】
【化５５】
2006075638.tif 000057
2-ブロモ-5-トリフルオロメチルアニリン（3.18 g, 13.25 mmol）をピリジン（18 ml）に溶解させ、塩化メタンスルホニル（1.03 ml, 13.25 mmol）を加え、室温にて６時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をクロロホルムで希釈後、有機層を水、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を再結晶にて精製し、表題化合物を得た(2.18 g, 52 %)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.93 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.33 (dd, 1H, J = 8.4, 1.9 Hz), 6.94 (brs, 1H), 3.07 (s, 3H).【０１３６】
参考例９−２
3-メチル-1-(メチルスルホニル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール【０１３７】
【化５６】
2006075638.tif 000058
参考例９−１の化合物（1.84 g, 5.78 mmol）をＤＭＦ（29 ml）に溶解させ、酢酸アリル（1.16 g, 11.57 mmol）、炭酸カリウム（2.40 g, 17.35 mmol）、塩化リチウム（245 mg, 5.78 mmol）、酢酸パラジウム（65 mg, 0.29 mmol）を順次加え、１２０℃にて１６時間撹拌した。室温まで冷却後、この反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た(0.82 g, 51 %)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.19 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.57 (dd, 1H, J = 8.3, 1.0 Hz), 7.35 (q, 1H, J = 1.2 Hz), 3.10 (s, 3H), 2.33 (d, 3H, J = 1.2 Hz).【０１３８】
参考例９−３
3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール【０１３９】
【化５７】
2006075638.tif 000059
参考例９−２の化合物（0.82 g, 2.98 mmol）のＴＨＦ（16 ml）溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド（1.0ＭのＴＨＦ溶液, 6.1 ml, 6.14mmol）を加え、還流下５時間半撹拌した。その後室温まで冷却し、この溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た(0.54 g, 99 %)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.13 (brs, 1H), 7.65 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 1.1 Hz), 7.35 (dd, 1H, J = 8.3, 1.1 Hz), 7.12 (q, 1H, J = 1.1 Hz), 2.35 (d, 3H, J = 1.1 Hz).【０１４０】
参考例１０
2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン【０１４１】
参考例１０−１
(3-メチルピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル【０１４２】
【化５８】
2006075638.tif 000060
ジt-ブチルジカーボネート（32.29 g, 147.95 mmol）にヘキサン（35 ml）を加え、８０℃に昇温し還流させた。還流下、2-アミノ-3-メチルピリジン（10.00 g, 92.47 mmol）の酢酸エチル（10 ml）溶液を１５分かけて滴下し、２時間還流させた。室温まで冷却後、ヘキサン（20 ml）を加え、析出した結晶をろ取し、減圧条件下乾燥させ、表題化合物を得た(12.39 g, 64 %)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.27 (dd, 1H, J = 4.8, 1.4 Hz), 7.51 (dd, 1H, J = 7.5, 1.4 Hz), 7.03 (dd, 1H, J = 7.5, 4.8 Hz), 6.95 (brs, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).【０１４３】
参考例１０−２
2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン【０１４４】
【化５９】
2006075638.tif 000061
参考例１０−１の化合物（3.47 g, 16.66 mmol）のＴＨＦ（67 ml）溶液に−１℃にてn-ブチルリチウム（2.67Ｍヘキサン溶液, 44.6 ml, 118.99 mmol）を２３分かけて滴下し１時間撹拌した。続いてジメチルアセトアミド（1.58 ml, 16.99 mmol）を１０分かけて滴下後、１８℃に昇温し１時間撹拌した。別途用意した５．５Ｎ塩酸（16.7 ml）に先程の反応溶液を０℃で加えた後、４８℃に昇温し５時間撹拌した。室温まで冷却後、有機層と水層を分離し、水層を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７まで中和した。その後、水層を先程の有機層に戻し、酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た(1.07g, 49 %)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ11.36 (brs, 1H), 8.21 (dd, 1H, J = 4.8, 1.4 Hz), 7.82 (dd, 1H, J = 7.7, 1.4 Hz), 7.03 (dd, 1H, J = 7.7, 4.8 Hz), 6.18 (s, 1H), 2.55 (s, 3H).【０１４５】
参考例１１
(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)(4-メチルフェニル)メタノン【０１４６】
【化６０】
2006075638.tif 000062
5-メトキシ-2-メチルインドール（816 mg, 5.06 mmol）をジクロロメタン（15 ml）に溶解させ、この溶液に塩化亜鉛（1.52 g, 11.14 mmol）、エチルマグネシウムブロマイドジエチルエーテル溶液（3.0 mol/l, 2.02 ml, 6.07 mmol）を加え、室温にて１時間撹拌した。その後、塩化ｐ-トルオイル(1.25 g, 8.10 mmol)を加え、１時間撹拌した後、塩化アルミニウム（337 mg, 2.53 mmol）を加え、室温で２０時間撹拌した。この反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶にて精製し、表題化合物を得た(833 mg, 59 %)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.55 (brs, 1H), 7.66 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.81 (dd, 1H, J = 8.8, 2.4 Hz), 3.71 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).【０１４７】
参考例１２
(6-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)(4-メチルフェニル)メタノン【０１４８】
【化６１】
2006075638.tif 000063
参考例６の化合物を用いて参考例１１と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ11.70 (brs, 1H), 7.51 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.67 (dd, 1H, J = 8.7, 2.3 Hz), 3.76 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).【０１４９】
参考例１３
(6-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3,5-ジイル)ビス[(4-メチルフェニル)メタノン]【０１５０】
【化６２】
2006075638.tif 000064
参考例６の化合物を用いて参考例１１と同様に表題化合物を合成した。
LC-MS: R.T. 4.10 min., m/z 398 (M+1)【０１５１】
参考例１４
(4-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)(4-メチルフェニル)メタノン【０１５２】
【化６３】
2006075638.tif 000065
参考例７の化合物を用いて参考例１１と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.36 (brs, 1H), 7.70 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.11 (dd, 1H, J = 8.0, 8.0 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.49 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 3.40 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).【０１５３】
参考例１５
(2,5-ジメチル-1H-インドール-3-イル)(4-メチルフェニル)メタノン【０１５４】
【化６４】
2006075638.tif 000066
2,5-ジメチルインドールを用いて参考例１１と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ11.78 (brs, 1H), 7.53 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 6.94 (dd, 1H, J = 8.3, 1.5 Hz), 2.41 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).【０１５５】
参考例１６
(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)(4-メチルフェニル)メタノン【０１５６】
【化６５】
2006075638.tif 000067
5-クロロインドールを用いて参考例１１と同様に表題化合物を合成した。
LC-MS: R.T. 3.74 min., m/z 270 (M+1)【０１５７】
参考例１７
(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)(4-メチルフェニル)メタノン【０１５８】
【化６６】
2006075638.tif 000068
5-フルオロインドールを用いて参考例１１と同様に表題化合物を合成した。
LC-MS: R.T. 3.53 min., m/z 254 (M+1)【０１５９】
参考例１８
(4-メチルフェニル)[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-2-イル]メタノン【０１６０】
【化６７】
2006075638.tif 000069
参考例９−３の化合物を用いて参考例１１と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ9.07 (brs, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.71 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 1.1 Hz), 7.38 (dd, 1H, J = 8.5, 1.1 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 2.47 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).【０１６１】
参考例１９
(4-メチルフェニル)(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メタノン【０１６２】
【化６８】
2006075638.tif 000070
7-アザインドールを用いて参考例１１と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ12.79 (brs, 1H), 9.30 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.54 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 8.20 (s, 1H), 7.79 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.66 (dd, 1H, J = 7.8, 5.0 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 2.48 (s, 3H).【０１６３】
参考例２０
(4-メチルフェニル)(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メタノン【０１６４】
【化６９】
2006075638.tif 000071
参考例１０−２の化合物を用いて参考例１１と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ12.71 (brs, 1H), 8.29 (dd, 1H, J = 4.8, 1.5 Hz), 7.80 (dd, 1H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.68 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.12 (dd, 1H, J = 8.0, 4.8 Hz), 2.72 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).【０１６５】
参考例２１
(6-ブロモ-1H-インドール-3-イル)(4-メチルフェニル)メタノン【０１６６】
【化７０】
2006075638.tif 000072
6-ブロモインドールを用いて参考例１１と同様に表題化合物を合成した。
LC-MS: R.T. 3.93 min., m/z 314 (M+1), 316(M+3)【０１６７】
参考例２２
1H-インドール-3-イル(4-メチルフェニル)メタノン【０１６８】
【化７１】
2006075638.tif 000073
インドールを用いて参考例１１と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ12.05 (brs, 1H), 8.24 (dd, 1H, J = 7.1, 1.5 Hz), 7.94 (s, 1H), 7.71 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.52 (dd, 1H, J = 7.1, 1.4 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.26 (ddd, 1H, J = 7.1, 7.1, 1.5 Hz), 7.23 (ddd, 1H, J = 7.1, 7.1, 1.4 Hz), 2.42 (s, 3H).【０１６９】
参考例２３
(2-メチル-1H-インドール-3-イル)(4-メチルフェニル)メタノン【０１７０】
【化７２】
2006075638.tif 000074
2-メチルインドールを用いて参考例１１と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ7.53 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.11 (dd, 1H, J = 7.1, 7.1 Hz), 7.01 (dd, 1H, J = 7.1, 7.1 Hz), 2.41 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).【０１７１】
参考例２４
(4-メチルフェニル)[2-メチル-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-3-イル]メタノン【０１７２】
【化７３】
2006075638.tif 000075
参照例５−３の化合物を用いて参考例１１と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ12.21 (s, 1H), 7.54 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.12 (dd, 1H, J = 8.7, 1.7 Hz), 2.41 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).【０１７３】
参考例２５
(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3,6-ジイル)ビス[(4-メチルフェニル)メタノン]【０１７４】
【化７４】
2006075638.tif 000076
2-メチル-5-メトキシインドールを用いて参考例１１と同様に表題化合物を合成した。
LC-MS: R.T. 4.18 min., m/z 398 (M+1)【０１７５】
参考例２６
(4-メチルフェニル)[2-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-イル]メタノン【０１７６】
【化７５】
2006075638.tif 000077
参考例８−２の化合物を用いて参考例１１と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.84 (brs, 1H), 7.68 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 8.4, 1.0 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 2.61 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).【０１７７】
参考例２７
(1-アリル-5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)(4-メチルフェニル)メタノン【０１７８】
【化７６】
2006075638.tif 000078
参考例１１の化合物（261 mg, 0.93 mmol）をＤＭＦ（5 ml）に溶解し、炭酸カリウム（258 mg, 1.87 mmol）を加え、室温にて３０分撹拌後、臭化アリル(169 mg, 1.40 mmol)を加え、６０℃で９時間撹拌した。その後８０℃で４時間半撹拌し、室温まで冷却した後、反応液に5%硫酸水素カリウム水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た(186 mg, 62 %)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.67 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.83 (dd, 1H, J = 8.9, 2.4 Hz), 5.95 (ddt, 1H, J = 17.1, 10.3, 4.6 Hz), 5.19 (brd, 1H, J = 10.3 Hz), 4.89 (brd, 1H, J = 17.1 Hz), 4.72 (ddd, 2H, J = 4.6, 1.8, 1.8 Hz), 3.69 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).【０１７９】
参考例２８
[1-アリル-2-メチル-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-3-イル](4-メチルフェニル)メタノン【０１８０】
【化７７】
2006075638.tif 000079
参考例２４の化合物を用いて参考例２７と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.66 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.28-7.23 (m, 4H), 7.06 (ddd, 1H, J = 8.9, 2.1, 0.8 Hz), 5.96 (ddt, 1H, J = 17.1, 10.4, 4.7 Hz), 5.23 (brd, 1H, J = 10.4 Hz), 4.91 (ddd, 1H, J = 17.1, 1.8, 1.2 Hz), 4.77 (ddd, 2H, J = 4.7, 1.8, 1.8 Hz), 2.54 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).【０１８１】
参考例２９
(1-アリル-5-クロロ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)(4-メチルフェニル)メタノン【０１８２】
【化７８】
2006075638.tif 000080
5-クロロ-2-メチルインドールを用いて参考例１１と参考例２７と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.67 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.14 (dd, 1H, J = 8.6, 1.9 Hz), 5.95 (ddt, 1H, J = 17.1, 10.3, 4.6 Hz), 5.21 (brd, 1H, J = 10.3 Hz), 4.87 (brd, 1H, J = 17.1 Hz), 4.75 (ddd, 2H, J = 4.6, 1.8, 1.8 Hz), 2.51 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).【０１８３】
参考例３０
(1-アリル-2-メチル-1H-インドール-3-イル)(4-メチルフェニル)メタノン【０１８４】
【化７９】
2006075638.tif 000081
参考例２３の化合物を用いて参考例２７と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.69 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.36 (brd, 1H, J = 8.0 Hz), 7.29 (brd, 1H, J = 8.2 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.19 (ddd, 1H, J = 8.2, 7.1, 1.0 Hz), 7.07 (ddd, 1H, J = 8.0, 7.1, 1.0 Hz), 5.97 (ddt, 1H, J = 17.1, 10.3, 4.7 Hz), 5.20 (brd, 1H, J = 10.3 Hz), 4.91 (brd, 1H, J = 17.1 Hz), 4.78 (ddd, 2H, J = 4.7, 1.8, 1.8 Hz), 2.56 (s, 3H), 2.44 (s, 3H). 【０１８５】
参考例３１
(1-アリル-1H-インドール-3-イル)(4-メチルフェニル)メタノン【０１８６】
【化８０】
2006075638.tif 000082
参考例２２の化合物を用いて参考例２７と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.45-8.39 (m, 1H), 7.74 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.39-7.30 (m, 3H), 7.29 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.01 (ddt, 1H, J = 17.1, 10.3, 5.4 Hz), 5.28 (brd, 1H, J = 10.3 Hz), 5.16 (brd, 1H, J = 17.1 Hz), 4.78 (ddd, 2H, J = 5.4, 1.6, 1.6 Hz), 2.45 (s, 3H). 【０１８７】
参考例３２
(1-アリル-6-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)(4-メチルフェニル)メタノン【０１８８】
【化８１】
2006075638.tif 000083
参考例１２の化合物を用いて参考例２７と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.68 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.74 (dd, 1H, J = 9.3, 2.3 Hz), 5.96 (ddt, 1H, J = 17.1, 10.3, 4.6 Hz), 5.21 (brdd, 1H, J = 10.1, 1.8 Hz), 4.92 (brdd, 1H, J = 17.1, 1.8 Hz), 4.72 (ddd, 2H, J = 4.6, 1.8, 1.8 Hz), 3.85 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).【０１８９】
参考例３３
(1-アリル-6-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3,5-ジイル)ビス[(4-メチルフェニル)メタノン]【０１９０】
【化８２】
2006075638.tif 000084
参考例１３の化合物を用いて参考例２７と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.67 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.36 (s, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.17 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 5.99 (ddt, 1H, J = 17.1, 10.3, 4.4 Hz), 5.25 (brd, 1H, J = 10.3 Hz), 4.93 (brd, 1H, J = 17.1 Hz), 4.77 (ddd, 2H, J = 4.4, 2.2, 2.2 Hz), 3.76 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).【０１９１】
参考例３４
(1-アリル-4-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)(4-メチルフェニル)メタノン【０１９２】
【化８３】
2006075638.tif 000085
参考例１４の化合物を用いて参考例２７と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.69 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.16 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.13 (dd, 1H, J = 8.0, 8.0 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.49 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.97 (ddt, 1H, J = 17.1, 10.3, 4.6 Hz), 5.19 (brd, 1H, J = 10.3 Hz), 4.90 (brd, 1H, J = 17.1 Hz), 4.74 (ddd, 2H, J = 4.6, 1.8, 1.8 Hz), 3.38 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).【０１９３】
参考例３５
(1-アリル-2,5-ジメチル-1H-インドール-3-イル)(4-メチルフェニル)メタノン【０１９４】
【化８４】
2006075638.tif 000086
参考例１５の化合物を用いて参考例２７と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.69 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.17 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 8.3, 1.4 Hz), 5.95 (ddt, 1H, J = 17.1, 10.3, 4.3 Hz), 5.19 (brd, 1H, J = 10.3 Hz), 4.89 (brd, 1H, J = 17.1 Hz), 4.74 (ddd, 2H, J = 4.3, 1.8, 1.8 Hz), 2.49 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).【０１９５】
参考例３６
(1-アリル-5-クロロ-1H-インドール-3-イル)(4-メチルフェニル)メタノン【０１９６】
【化８５】
2006075638.tif 000087
参考例１６の化合物を用いて参考例２７と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.44 (dd, 1H, J = 1.3, 1.3 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.30 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 1.3 Hz), 5.99 (ddt, 1H, J = 17.1, 10.3, 5.4 Hz), 5.29 (ddd, 1H, J = 10.3, 2.2, 1.6 Hz), 5.14 (ddd, 1H, J = 17.1, 2.2, 1.6 Hz), 4.76 (ddd, 2H, J = 5.4, 1.6, 1.6 Hz), 2.45 (s, 3H).【０１９７】
参考例３７
(1-アリル-5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)(4-メチルフェニル)メタノン【０１９８】
【化８６】
2006075638.tif 000088
参考例１７の化合物を用いて参考例２７と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.11 (dd, 1H, J = 9.0, 2.5 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.61 (s, 1H), 7.30 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.28 (dd, 1H, J = 9.0, 4.3 Hz), 7.07 (ddd, 1H, J = 9.0, 9.0, 2.6 Hz), 5.99 (ddt, 1H, J = 17.1, 10.3, 5.4 Hz), 5.29 (ddd, 1H, J = 10.3, 2.2, 1.6 Hz), 5.16 (ddd, 1H, J = 17.1, 2.2, 1.6 Hz), 4.76 (ddd, 2H, J = 5.4, 1.6, 1.6 Hz), 2.45 (s, 3H).【０１９９】
参考例３８
(1-アリル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)(4-メチルフェニル)メタノン【０２００】
【化８７】
2006075638.tif 000089
参考例１９の化合物を用いて参考例２７と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.65 (dd, 1H, J = 7.9, 1.6 Hz), 8.43 (dd, 1H, J = 4.7, 1.6 Hz), 7.75 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.73 (s, 1H), 7.31 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.28 (dd, 1H, J = 7.9, 4.7 Hz), 6.07 (ddt, 1H, J = 17.1, 10.3, 5.6 Hz), 5.27 (ddd, 1H, J = 10.3, 2.6, 1.5 Hz), 5.17 (ddd, 1H, J = 17.1, 2.6, 1.5 Hz), 4.97 (ddd, 2H, J = 5.6, 1.5, 1.5 Hz), 2.46 (s, 3H).【０２０１】
参考例３９
(1-アリル-2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)(4-メチルフェニル)メタノン【０２０２】
【化８８】
2006075638.tif 000090
参考例２０の化合物を用いて参考例２７と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.28 (dd, 1H, J = 4.7, 1.5 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.62 (dd, 1H, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.04 (dd, 1H, J = 7.9, 4.7 Hz), 6.03 (ddt, 1H, J = 17.1, 10.4, 4.8 Hz), 5.20 (ddd, 1H, J = 10.4, 2.6, 1.8 Hz), 5.01 (ddd, 2H, J = 4.8, 1.8, 1.8 Hz), 4.91 (ddd, 1H, J = 17.1, 2.6, 1.8 Hz), 2.62 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).【０２０３】
参考例４０
2-[(4-ヨードベンジル)オキシ]-2-メチルプロピオン酸【０２０４】
【化８９】
2006075638.tif 000091
参考例３−１の化合物（29.23 g, 87.47 mmol）を、ＴＨＦ（50 ml）、メタノール（50 ml）に溶解し、この溶液に、３Ｎ水酸化カリウム水溶液（40 ml）を加え、３０℃にて１時間攪拌した。反応液にトルエン（70 ml）を加え、分液ロートに移し（トルエン10 ml、水20 mlで洗い込み）分液した。水層に濃塩酸（約17 ml）を加え酸性（pH1〜2）とし、トルエン（100 ml）で抽出した。有機層を水（60 ml）にて洗浄後、濃縮乾固、真空下乾燥し、表題化合物の混合物を得た（12.9 g）。表題化合物の混合物（22.7 g）をトルエン（70 ml）に懸濁し、この懸濁液を６０℃に昇温し溶解した。加熱用水浴の加熱を切り、除冷しながら攪拌した。４５℃にて結晶が析出しはじめたので、５０℃で１０分間攪拌した。この懸濁液にヘキサン（70 ml）を加え、５０℃にて１０分攪拌した。加熱用水浴をはずし、室温にて２０分、氷冷下にて２０分攪拌した。析出した結晶を濾取し、表題化合物を得た(21.0 g, 75 %)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.67 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.13 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 4.47 (s, 2H), 1.55 (s, 6H). 【０２０５】
参考例４１
(2R)-2-[(4-ヨードベンジル)オキシ]プロピオン酸【０２０６】
参考例４１−１
(2R)-2-[(4-ヨードベンジル)オキシ]プロピオン酸  (1S)-1-フェニルエタナミン塩【０２０７】
【化９０】
2006075638.tif 000092
(R)-乳酸メチル(116 mg, 1.12 mmol)のＴＨＦ(20 ml)溶液に水素化ナトリウム（60% in parafin liquid）(45 mg, 1.12 mmol)を０℃で加えて室温で１５分攪拌した後、4-ヨードベンジルブロマイド(300 mg, 1.12 mmol)を加えて、室温で５時間攪拌した。この反応液に飽和塩化アンモニア水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出して、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、溶媒留去した。これに３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(1 ml)、ＴＨＦ(1 ml)、メタノ-ル(1 ml)を加えて、室温で３時間攪拌した。これにトルエン(3 ml)を加えて、水層を抽出した後、この水層を1Ｎ塩酸で酸性にした(pH2)。これにトルエン(3 ml)を加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、溶媒留去してカルボン酸体を得た(210 mg, 67 ％, 60 %ee)。このカルボン酸体(100 mg)に(S)-1-フェニルエチルアミン(40 mg)を加えて、クロロホルム(1.75 ml)中、７０℃で溶解させた。これにヘキサン(1.75 ml)を滴下した後、１０時間かけて０℃まで冷却して、さらに３時間、０℃で攪拌を行った。この時、析出した白色固体を濾取して表題化合物を得た(85 mg, 63 %)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.61 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.40-7.20 (m, 5H), 7.00 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 4.34 (d, 1H, J = 12 Hz), 4.15 (d, 1H, J = 12 Hz), 4.02 (q, 1H, 6.8 Hz), 3.71 (q, 1H, 6.8 Hz), 1.47 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.20 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
分析結果：光学純度  99.5%ee.
(分割条件: 11.8 min、HPLC条件：カラム：CHIRALCEL OD-RH(5μm 6mmφx15cm)、溶出溶媒：A液  0.1%トリフルオロ酢酸/水、B液  アセトニトリル、A液：B液＝２：１（一定）、流速：1ml/min)、UV：254nm【０２０８】
参考例４１−２
(2R)-2-[(4-ヨードベンジル)オキシ]プロピオン酸【０２０９】
【化９１】
2006075638.tif 000093
参考例４１−１の化合物（500 mg、1.17 mmol）に水を加え、1Ｎ塩酸で酸性にした後(pH2)、トルエン(1 ml)を加えて有機層を抽出して表題化合物を得た(336 mg, 94 %)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.70 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.12 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 4.64 (d, 1 H, J = 12.0 Hz), 4.49 (d, 1 H, J = 12.0 Hz), 4.11 (q, 1 H, J = 6.8 Hz), 1.50 (d, 3 H, J = 6.8 Hz).【０２１０】
参考例４２
4-{(2R)-2-[(3-ブロモベンジル)オキシ]プロパノイル}モルホリン【０２１１】
参考例４２−１
(2R)-1-モルホリン-4-イル-1-オキソプロパン-2-オール【０２１２】
【化９２】
2006075638.tif 000094
(R)-乳酸メチル（24.42 g, 0.23 mol）にモルホリン（21.46 g, 0.25 mol）、ナトリウムメトキシドメタノール溶液（14 %, 9.04 g, 0.02 mol）を加え、５０℃で３時間撹拌した。この反応液の溶媒を減圧留去後、残渣をトルエンで３回共沸し、表題合物を得た(quant.)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ4.44 (q, 1H, J = 6.6 Hz), 3.77-3.58 (m, 6H), 3.45-3.40 (m, 2H), 1.33 (d, 3H, J = 6.6 Hz).【０２１３】
参考例４２−２
4-{(2R)-2-[(3-ブロモベンジル)オキシ]プロパノイル}モルホリン【０２１４】
【化９３】
2006075638.tif 000095
水素化ナトリウム（60% in parafin liquid）（2.08 g, 52.0 mmol）のＴＨＦ（80 ml）懸濁液に、参考例４２−１の化合物（8.28 g, 52.0 mmol）のＴＨＦ（20 ml）溶液を滴下し、５０℃で３０分撹拌した。この反応液に3-ブロモベンジルブロマイド（10.0 g, 40.0 mmol）のＴＨＦ（25 ml）溶液を加え、室温で１時間、５０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た(quant.)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ7.49 (brs, 1H), 7.43 (ddd, 1H, J = 6.6, 2.0, 2.0 Hz), 7.29-7.19 (m, 2H), 4.56 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 4.42 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 4.32 (q, 1H, 6.8 Hz), 3.72-3.58 (m, 8H), 1.46 (d, 3H, J = 6.8 Hz). 【０２１５】
参考例４３
(1-アリル-1H-ピラゾール-3-イル)(4-メチルフェニル)メタノン【０２１６】
参考例４３−１
1-アリル-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド【０２１７】
【化９４】
2006075638.tif 000096
ピラゾール−３−カルバルデヒド（3.00 g, 31.2 mmol）を20 mlのＤＭＦに溶かして攪拌しながら、炭酸カリウム（6.47 g, 46.8 mmol）、臭化アリル（3.50 g, 32.8 mmol）を加えた。室温で6時間攪拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（3.27 g, 77 %）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.99 (s, 1 H), 7.47 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 6.83 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 6.05 (ddt, 1 H, J = 17.6, 10.2, 6.0 Hz), 5.35 (d, 1 H J = 10.2 Hz), 5.28 (d, 1 H , J = 17.6 Hz), 4.84 (d, 2 H, J = 6.0 Hz).【０２１８】
参考例４３−２
(1-アリル-1H-ピラゾール-3-イル)(4-メチルフェニル)メタノン【０２１９】
【化９５】
2006075638.tif 000097
参考例４３−１の化合物（1.36 g, 10.0 mmol）のＴＨＦ（10 ml）溶液を室温撹拌下、p-トリルマグネシウムブロマイド(1.0 Mのジエチルエーテル溶液, 20.0 ml, 20.0mmol)を加えて、室温で2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を30 mlのクロロホルムに溶かして、二酸化マンガン（10.0 g, 115 mmol）を加えて50℃で3時間攪拌した。反応液を室温まで温度を下げて、セライトを通して濾過した。濾液の溶媒を減圧留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（1.43 g, 63 %）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.15 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.46 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 7.28 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 6.96 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.06 (ddt, 1 H, J = 17.0, 10.2, 6.0 Hz), 5.32 (d, 1 H, J = 10.2 Hz), 5.27 (d, 1 H, J = 17.0 Hz), 4.86 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 2.42 (s, 3 H).【０２２０】
参考例４４
(1-アリル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン【０２２１】
参考例４４−１
4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール【０２２２】
【化９６】
2006075638.tif 000098
ホルムアミド（84.9 g, 1.89 mmol）を170℃撹拌下、2-クロロシクロヘキサノン（25.0 g, 189 mmol）を30分間かけて滴下した。170℃のまま4時間撹拌して、室温へ放冷した。反応液に水を加えて、水層をトルエン-ヘキサン（1:1）で２度洗浄した。水層は4N水酸化ナトリウム水溶液で中和して、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層は、水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た（12.9 g, 61 %）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.47 (s, 1 H), 2.61-2.58 (m, 4 H), 1.84-1.80 (m, 4 H).【０２２３】
参考例４４−２
4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン【０２２４】
【化９７】
2006075638.tif 000099
参考例４４−１の化合物（3.13 g, 25.6 mmol）、4-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライド（10.0 g, 47.9 mmol）を20 mlのピリジンに溶かして、室温で撹拌した。溶液中に、トリエチルアミン（4.85 g, 47.9 mmol）を滴下して、60℃で4時間撹拌した。さらに20 mlの4N水酸化ナトリウム水溶液を加えて、室温で3時間撹拌した。反応液に1N希塩酸を加えて中和して、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトルエンから再結晶することにより、表題化合物を得た（5.24 g, 70 %）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.22 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.48 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 2.40-2.35 (m, 4 H), 1.72-1.67 (m, 4 H).【０２２５】
参考例４４−３
(1-アリル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン【０２２６】
【化９８】
2006075638.tif 000100
参考例４４−２の化合物（2.00 g, 6.80 mmol）を50 mlの２−プロパノールに溶かして、炭酸カリウム（1.41 g, 10.2 mmol）、3-ブロモプロペン（1.65 g, 13.6 mmol）を加えて、80℃で16時間撹拌した。溶液中に150 mlの酢酸エチルを加えて、不溶物は濾過した。濾液の溶媒は減圧留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することによって、表題化合物を得た（880 mg, 39 %）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.29 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 6.03 (ddt, 1 H, J = 17.3, 10.4, 5.6 Hz), 5.20 (d, 1 H, J = 10.4 Hz), 5.02 (d, 2 H, J = 5.6 Hz), 4.98 (d, 1 H, J = 17.3 Hz), 2.70-2.60 (m, 4 H), 1.93-1.84 (m, 4 H).【０２２７】
参考例４５
(1-アリル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(4-メチルフェニル)メタノン【０２２８】
【化９９】
2006075638.tif 000101
参考例４４と同様にして、表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.12 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 6.07-5.98 (ddt, 1 H, J = 17.0, 10.4, 6.0 Hz), 5.15 (d, 1 H, J = 10.4 Hz), 4.97 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 4.95 (d, 1 H, J = 17.0 Hz), 2.70-2.67 (m, 2 H), 2.61-2.58 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 1.91-1.82 (m, 4 H). 【０２２９】
参考例４６
(1-アリル-1H-インダゾール-3-イル)(4-メチルフェニル)メタノン【０２３０】
参考例４６−１
{2-[(4-メチルフェニル)エチニル]フェニル}アミン【０２３１】
【化１００】
2006075638.tif 000102
2-ヨードアニリン（2.19 g, 10.0 mmol）を40 mlのジエチルアミンに溶かして、4-エチニルトルエン（1.16 g, 10.0 mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)クロライド（702 mg, 1.00 mmol）、ヨウ化銅（190 mg, 1.00 mmol）を順次加えて、50℃で6時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た（1.80 g, 87 %）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.42 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.35 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.16 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.12 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.71 (dd, 1 H, J = 7.6, 7.4 Hz), 6.70 (dd, 1 H, J = 8.1, 7.4 Hz), 4.27 (brs, 2 H), 2.37 (s, 3 H).【０２３２】
参考例４６−２
1H-インダゾール-3-イル(4-メチルフェニル)メタノン【０２３３】
【化１０１】
2006075638.tif 000103
参考例４６−１の化合物（1.49 g, 7.19 mmol）を20 mlのジオキサンに溶かして、20 mlの1N希塩酸を加えた。懸濁液を室温下撹拌しながら、亜硝酸ナトリウム（595 mg, 8.63 mmol）の水（5 ml）溶液を滴下して、室温のまま2時間撹拌した。溶液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た（570 mg, 34 %）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.72 (brs, 1 H), 8.46 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 8.22 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.54 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.48 (dd, 1 H, J = 8.3, 8.2 Hz), 7.37 (dd, 1 H, J = 8.4, 8.3 Hz), 7.32 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 2.45 (s, 3 H).【０２３４】
参考例４７
(4-メチルフェニル)[6-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-3-イル]メタノン【０２３５】
【化１０２】
2006075638.tif 000104
５−（トリフルオロメチル）−２−ブロモアニリンを用いて、参考例４６と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.60 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 8.24 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.88 (s, 1 H), 7.60 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.35 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 2.47 (s, 3 H).【０２３６】
参考例４８
(4-メチルフェニル)(1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)メタノン【０２３７】
【化１０３】
2006075638.tif 000105
２−ブロモ−３−アミノピリジンを用いて、参考例４６と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.69 (d, 1 H, J = 4.3 Hz), 8.19 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.01 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.49 (dd, 1 H, J = 4.3, 8.4 Hz), 7.38 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 2.51 (s, 3 H).【０２３８】
参考例４９
(1-アリル-1H-インダゾール-3-イル)(4-メチルフェニル)メタノン【０２３９】
【化１０４】
2006075638.tif 000106
参考例４６の化合物（236 mg, 1.00 mmol）を10 mlの２−プロパノールに溶かして、炭酸カリウム（181 mg, 1.50 mmol）、3-ブロモプロペン（242 mg, 2.00 mmol）を加えて、80℃で6時間撹拌した。溶液中に100 mlの酢酸エチルを加えて、不溶物は濾過した。濾液の溶媒は減圧留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することによって、表題化合物を得た（228 mg, 83 %）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.46 (d, 1 H, J = 7.3 Hz), 8.24 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.48 (d, 1 H, J = 7.3 Hz), 7.47 (dd, 1 H, J = 7.3, 7.2 Hz), 7.37 (dd, 1 H, J = 7.3, 7.2 Hz), 7.32 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 6.07 (ddt, 1 H, J = 17.1, 10.2, 5.6 Hz), 5.29 (d, 1 H, J = 10.2 Hz), 5.20 (d, 1 H, J = 17.1 Hz), 5.15 (d, 2 H, J = 5.6 Hz), 2.45 (s, 3 H).【０２４０】
参考例５０
(1-アリル-1H-インダゾール-3-イル)(4-クロロフェニル)メタノン【０２４１】
【化１０５】
2006075638.tif 000107
２−ヨードアニリンと４’−クロロフェニルアセチレンを用いて、参考例４６、次いで参考例４９の方法を使って表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.46 (d, 1 H, J = 7.1 Hz), 8.32 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.50 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.50  7.45 (m, 2 H), 7.38 (m, 1 H), 6.08 (ddt, 1 H, J = 10.3, 17.1, 7.0 Hz), 5.30 (d, 1 H, J = 10.3 Hz), 5.21 (d, 1 H, J = 17.1 Hz), 5.15 (d, 2 H, J = 7.0 Hz).【０２４２】
参考例５１
(1-アリル-1H-インダゾール-3-イル)(4-エチルフェニル)メタノン【０２４３】
【化１０６】
2006075638.tif 000108
２−ヨードアニリンと１−エチル−４−エチニルベンゼンを用いて、参考例４６、次いで参考例４９の方法を使って表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.46 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 8.27 (d, 2 H, J = 8.3Hz), 7.50  7.43(m, 2 H), 7.37 (d, 1 H, J = 6.4 Hz), 7.34 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 6.08 (ddt, 1 H, J = 10.3, 17.0, 5.6 Hz), 5.28 (d, 1 H, J = 10.3 Hz), 5.14 (d, 1 H, J = 17.0 Hz), 5.14 (d, 2 H, J = 5.6 Hz), 2.74 (q, 2 H, J = 7.6 Hz), 1.29 (t, 3 H, J = 7.6 Hz).【０２４４】
参考例５２
[1-アリル-6-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-3-イル](4-メチルフェニル)メタノン【０２４５】
【化１０７】
2006075638.tif 000109
参考例４７の化合物を用いて、参考例４９と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.59 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 8.26 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.78 (s, 1 H), 7.59 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.34 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 6.11 (ddt, 1 H, J = 10.3, 17.4, 5.7 Hz), 5.34 (d, 1 H, J = 10.3 Hz), 5.22 (d, 1 H, J = 17.4 Hz), 5.20 (d, 2 H, J = 5.7 Hz), 2.46 (s, 3 H).【０２４６】
参考例５３
[1-アリル-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル](4-メチルフェニル)メタノン【０２４７】
【化１０８】
2006075638.tif 000110
４−（トリフルオロメトキシ）−２−ブロモアニリンと４−エチニルトルエンを用いて、参考例４６、次いで参考例４９の方法を使って、表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.36 (s, 1 H), 8.26 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.49 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 7.34 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 7.33 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 6.07 (ddt, 1 H, J = 10.2, 17.2, 5.5 Hz), 5.33 (d, 1 H, J = 10.2 Hz), 5.23 (d, 1 H, J = 17.2 Hz), 5.15 (d, 2 H, J = 5.5 Hz).【０２４８】
参考例５４
(4-メチルフェニル)(1-ビニル-1H-インダゾール-3-イル)メタノン【０２４９】
【化１０９】
2006075638.tif 000111
参考例４６の化合物（236 mg, 1.00 mmol）をメチルエチルケトン（5 ml）に溶かして、1-クロロ-2-ブロモエタン（430 mg, 3.00 mmol）、炭酸カリウム（414 mg, 3.00mmol）を加えて、70℃で5時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル（20 ml）を加えて、不溶物は濾別して、濾液の溶媒を減圧留去した。得られた残渣を5 mlのジオキサンに溶かして、2 mlのDBUを加えて、50℃で2時間撹拌した。反応溶液の溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.47 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 8.31 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.64 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.53 (m, 1 H), 7.44 (dd, 1 H, J = 8.8, 15.6 Hz), 7.41 (m, 1 H), 7.34 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 5.92 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 5.11 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 2.46 (s, 3 H).【０２５０】
参考例５５
4-((2R)-2-{[4-(ブロモメチル)ベンジル]オキシ}プロパノイル)モルホリン【０２５１】
参考例５５−１
[4-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)フェニル]メタノール【０２５２】
【化１１０】
2006075638.tif 000112
1,4-ベンゼンジメタノール（499 mg, 3.61 mmol）をジクロロメタン（15 ml）に溶解させ、０℃に冷却し、トリエチルアミン（731 mg, 7.22 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（44 mg, 0.36 mmol）、t-ブチルジメチルクロロシラン（544 mg, 3.61 mmol）を順次加え、室温で２０時間撹拌した。この反応液に飽和塩化アンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出し、分液した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た(415 mg、45 ％)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.33 (s, 4H), 4.74 (s, 2H), 4.68 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 1.60 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 0.95 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).【０２５３】
参考例５５−２
{[4-(ブロモメチル)ベンジル]オキシ}(tert-ブチル)ジメチルシラン【０２５４】
【化１１１】
2006075638.tif 000113
参考例５５−１の化合物（415 mg, 1.64 mmol）をジクロロメタン（6 ml）に溶解させ、０℃に冷却し、トリフェニルホスフィン（732 mg, 2.79 mmol）、四臭化炭素（1.09 g, 3.29 mmol）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た(414 mg、80 ％)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.36 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 4.73 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).【０２５５】
参考例５５−３
4-((2R)-2-{[4-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)ベンジル]オキシ}プロパノイル)モルホリン【０２５６】
【化１１２】
2006075638.tif 000114
参考例４２−１の化合物（248 mg, 1.56 mmol）のＴＨＦ（6 ml）溶液に０℃で水素化ナトリウム（55% in parafin liquid）（79 mg, 1.82 mmol）、参考例５５−２の化合物（410 mg,1.30 mmol）、ヨウ化テトラ-n-ブチルアンモニウム（48 mg, 0.13 mmol）を加え、室温で２時間半撹拌した。反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た(294 mg, 57 %)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.31 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.74 (s, 2H), 4.58 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 4.45 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 4.32 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 3.73-3.57 (m, 8H), 1.44 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.94 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).【０２５７】
参考例５５−４
(4-{[(1R)-1-メチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソエトキシ]メチル}フェニル)メタノール【０２５８】
【化１１３】
2006075638.tif 000115
参考例５５−３の化合物（294 mg, 0.75 mmol）のＴＨＦ（4 ml）溶液に、０℃でテトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリドＴＨＦ溶液（1mol/l, 1.1 ml）を加え、１時間半撹拌した。室温に昇温後、水を加え、酢酸エチルにて抽出、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を併せ、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た(171 mg, 82 %)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.36 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.32 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 4.70 (s, 2H), 4.59 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 4.46 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 4.33 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 3.74-3.57 (m, 8H), 1.45 (d, 3H, J = 6.8 Hz).【０２５９】
参考例５５−５
4-((2R)-2-{[4-(ブロモメチル)ベンジル]オキシ}プロパノイル)モルホリン【０２６０】
【化１１４】
2006075638.tif 000116
参考例５５−４の化合物（171 mg, 0.61 mmol）のジクロロメタン（3 ml）溶液に、０℃でN-ブロモスクシンイミド（109 mg, 0.61 mmol）、トリフェニルホスフィン（161 mg, 0.61 mmol）を加え、室温で２時間撹拌した。更にN-ブロモスクシンイミド（54 mg, 0.31 mmol）、トリフェニルホスフィン（80 mg, 0.31 mmol）を加え、室温で１時間半撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た(174 mg, 83 %)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.38 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 4.58 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 4.49 (s, 2H), 4.46 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 4.33 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 3.72-3.57 (m, 8H), 1.45 (d, 3H, J = 6.8 Hz).【０２６１】
参考例５６
(3-{[(1R)-1-メチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソエトキシ]メチル}フェニル)メタノール【０２６２】
【化１１５】
2006075638.tif 000117
1,3-ベンゼンジメタノールを用いて参考例５５−１〜５５−４と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.35 (dd, 1H, J = 7.6 Hz), 7.35 (brs, 1H), 7.31 (brd, 1H,J = 7.6 Hz), 7.25 (brd, 1H, J = 7.6 Hz), 4.70 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 4.59 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 4.47 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 4.33 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 3.73-3.55 (m, 8H), 1.96 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 1.45 (d, 3H, J = 6.8 Hz).【０２６３】
参考例５７
{1-[3-(ブロモメチル)ベンジル]-6-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル}(4-メチルフェニル)メタノン【０２６４】
参考例５７−１
[3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)フェニル]メタノール【０２６５】
【化１１６】
2006075638.tif 000118
1,3-ベンゼンジメタノール（5.10 g, 36.91 mmol）をジクロロメタン（70 ml）に溶解させ、０℃に冷却し、トリエチルアミン（7.47 g, 73.82 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（451 mg, 3.61 mmol）、t-ブチルジメチルクロロシラン（5.56 g, 36.91 mmol）を順次加え、室温で２０時間撹拌した。この反応液に飽和塩化アンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出し、分液した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た(4.23 g、45 ％)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.34 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.33 (brs, 1H), 7.27 (brd, 1H, J = 7.6 Hz), 7.25 (brd, 1H, J = 7.6 Hz), 4.75 (s, 2H), 4.70 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 1.64 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 0.95 (s, 9H), 0.11 (s, 6H).【０２６６】
参考例５７−２
{1-[3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)ベンジル]-6-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル}(4-メチルフェニル)メタノン【０２６７】
【化１１７】
2006075638.tif 000119
参考例５７−１の化合物（303 mg, 1.20 mmol）のＴＨＦ（6 ml）溶液にトリエチルアミン（364 mg, 3.60mmol）を加え、氷冷下塩化メタンスルホニル（139μl, 1.80 mmol）を加えた。氷冷下４５分撹拌後、この溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧留去した。
参考例１２の化合物（369 mg, 1.32 mmol）のＤＭＦ（6 ml）溶液に炭酸カリウム（498 mg, 3.60 mmol）を加え、室温で３０分撹拌した。この溶液に先程得られた残渣のＤＭＦ（2 ml）溶液とヨウ化テトラ-n-ブチルアンモニウム（44 mg, 0.12 mmol）を加え、６０℃に昇温し４時間撹拌した。室温まで冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た(419 mg、68 ％)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.69 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.37-7.19 (m, 5H), 7.03 (brs, 1H), 6.92 (brd, 1H, J = 7.6 Hz), 6.74 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 6.73 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 5.33 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.03 (s, 6H).【０２６８】
参考例５７−３
{1-[3-(ヒドロキシメチル)ベンジル]-6-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル}(4-メチルフェニル)メタノン【０２６９】
【化１１８】
2006075638.tif 000120
参考例５７−２の化合物（419 mg, 0.82 mmol）のＴＨＦ（4 ml）溶液に、０℃でテトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリドＴＨＦ溶液（1mol/l, 1.1 ml）を加え、１時間半撹拌した。室温に昇温後、水を加え、酢酸エチルにて抽出、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た(299 mg, 92 %)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.70 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.30 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.31-7.23 (m, 1H), 7.10 (brs, 1H), 6.93 (brd, 1H, J = 7.6 Hz), 6.75 (dd, 1H, J = 8.6, 2.3 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 5.34 (s, 2H), 4.66 (d, 2H, J = 4.9 Hz), 3.78 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.74 (t, 1H, J = 4.9 Hz).【０２７０】
参考例５７−４
{1-[3-(ブロモメチル)ベンジル]-6-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル}(4-メチルフェニル)メタノン【０２７１】
【化１１９】
2006075638.tif 000121
参考例５７−３の化合物（149 mg, 0.37 mmol）のＴＨＦ（2 ml）溶液にトリエチルアミン（57 mg, 0.56 mmol）を加え、氷冷下塩化メタンスルホニル（38 μl, 0.48 mmol）を加え３０分撹拌した。この溶液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧留去し、トルエンにて２回共沸させた。この残渣のＴＨＦ（2 ml）溶液に臭化リチウム（65 mg, 0.74 mmol）を加え室温で３時間撹拌した。この溶液に水を加え、酢酸エチルにて抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た(151 mg, 88 %)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.70 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.30 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.33-7.23 (m, 1H), 7.13 (brs, 1H), 6.92 (brd, 1H, J = 7.6 Hz), 6.76 (dd, 1H, J = 8.8, 2.3 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 5.32 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).【０２７２】
参考例５８
(1-アリル-1H-ピロ-ル-3-イル)(4-メチルフェニル)【０２７３】
参考例５８−１
(1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロ-ル-3-イル)(4-メチルフェニル)ケトン【０２７４】
【化１２０】
2006075638.tif 000122
窒素気流下、塩化アルミニウム(4.62 g, 34.7 mmol)の塩化エチレン(50 mL)懸濁液に塩化ｐ-トルオイル(4.91 g, 31.8 mmol)の塩化エチレン(5 mL)溶液を室温で１０分かけて加えた。３０分攪拌後、その混合物に、1-ベンゼンスルホニル1H-ピロ-ル(6.00 g, 28.9 mmol)の塩化エチレン(10 mL)溶液を１０分かけて加えた。室温で、２時間攪拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムにより乾燥、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た(9.9 g, 100 %)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.89 (brd, 2H, J = 7.9 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.65 (brt, 1H, J = 7.9 Hz), 7.65 (brs, 1H), 7.34 (brt, 2H, J = 7.9 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.22 (dd, 1H, J = 2.2, 2.8 Hz), 6.80 (dd, 1H, J = 1.5, 2.8 Hz), 2.44 (s, 3H).【０２７５】
参考例５８−２
(1H-ピロ-ル-3-イル)(4-メチルフェニル)ケトン【０２７６】
【化１２１】
2006075638.tif 000123
参考例５８−１の化合物(6.50 g, 20.0 mmol)と５Ｎ水酸化ナトリウム水(70 mL)ＴＨＦ(70 mL)を４５℃で６時間攪拌した。有機層を分離し、溶媒が5 mLになるまで濃縮し、室温で２日間放置した。析出した結晶を濾取し、冷ＴＨＦで洗浄し、表題化合物を得た(3.1 g, 84 %)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.76 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.35 (brquint., 1H, J = 1.5 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.1Hz), 6.84 (brq, 1H, J = 1.5 Hz), 6.76 (brs, 1H), 2.43 (s, 3H).【０２７７】
参考例５９
[1-(4-ヨードベンジル)-1H-ピロール-2-イル](4-メチルフェニル)メタノン【０２７８】
【化１２２】
2006075638.tif 000124
参考例１−２の化合物（400 mg, 2.16 mmol）のＴＨＦ（10 ml）溶液にｔ-ブトキシカリウム(291 mg, 2.59 mmol)を加え、４０℃にて１時間攪拌した。この溶液に4-ヨードベンジルブロマイド（769 mg, 2.59 mmol）、ヨウ化テトラ-n-ブチルアンモニウム（80 mg, 0.22 mmol）を加え４０℃にて６時間攪拌した。反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た(quant.)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.68 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.23 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.99 (dd, 1H, J = 2.6, 1.7 Hz), 6.91 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.78 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.22 (dd, 1H, J = 4.0, 2.6 Hz), 5.58 (s, 2H), 2.41 (s, 3H).【０２７９】
参考例６０
[1-(4-ヨードベンジル)-1H-ピロール-3-イル](4-メチルフェニル)メタノン【０２８０】
【化１２３】
2006075638.tif 000125
参考例５８−２の化合物を用いて参考例５９と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.74 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.68 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.27-7.23 (m, 1H), 6.89 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.72 (dd, 1H, J = 2.9, 1.7 Hz), 6.67 (dd, 1H, J = 2.9, 2.3 Hz), 5.03 (s, 2H), 2.42 (s, 3H).【０２８１】
参考例６１
[1-(4-ヨードベンジル)-1H-インドール-3-イル](4-メチルフェニル)メタノン【０２８２】
【化１２４】
2006075638.tif 000126
参考例２２の化合物を用いて参考例５９と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ8.42 (dd, 1H, J = 8.2, 1.6 Hz), 7.74 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.61 (s, 1H), 7.33 (ddd, 1H, J = 8.2, 6.7, 1.6 Hz), 7.32-7.23 (m, 4H), 6.86 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 5.31 (s, 2H), 2.44 (s, 3H).【０２８３】
参考例６２
[1-(4-ヨードベンジル)-2,5-ジメチル-1H-インドール-3-イル](4-メチルフェニル)メタノン【０２８４】
【化１２５】
2006075638.tif 000127
参考例１５の化合物を用いて参考例５９と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.70 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.29 (brs, 1H), 7.26 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.99 (dd, 1H, J = 8.3, 1.4 Hz), 6.76 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 5.30 (s, 2H), 2.45 (s, 6H), 2.34 (s, 3H).【０２８５】
参考例６３
4-[(2R)-2-(アリルオキシ)プロパノイル]モルホリン【０２８６】
【化１２６】
2006075638.tif 000128
参考例４２−１の化合物（3.27 g, 20.5 mmol）のＴＨＦ（50 ml）溶液に水素化ナトリウム（55% in parafin liquid）（2.08 g, 52.0 mmol）を加え、室温にて３０分撹拌した。この反応液に臭化アリル（10.0 g, 40.0 mmol）を加え、６０℃で２時間半撹拌した。室温まで冷却後、5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た(3.04 g, 74 %)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ5.91 (dddd, 1H, J = 17.2, 10.4, 5.5, 5.5 Hz), 5.29 (ddd, 1H, J = 17.2, 1.4, 1.4 Hz), 5.21 (ddd, 1H, J = 10.4, 1.4, 1.4 Hz), 4.29 (q, 1H, 6.8 Hz), 4.05 (dddd, 1H, J = 12.5, 5.5, 1.4, 1.4 Hz), 3.95 (dddd, 1H, J = 12.5, 5.5, 1.4, 1.4 Hz), 3.81-3.58 (m, 8H), 1.42 (d, 3H, J = 6.8 Hz).【０２８７】
参考例６４
2-(アリルオキシ)-2-メチルプロピオン酸エチル【０２８８】
【化１２７】
2006075638.tif 000129
2-ヒドロキシイソ酪酸エチルを用いて参考例６３と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ5.95 (ddt, 1H, J = 17.3, 10.3, 5.6 Hz), 5.30 (ddd, 1H, J = 17.3, 2.7, 1.4 Hz), 5.16 (ddd, 1H, J = 10.3, 2.7, 1.4 Hz), 4.20 (q, 2H, 7.1 Hz), 3.95 (ddd, 2H, J = 5.6, 1.4, 1.4 Hz), 1.45 (s, 6H), 1.29 (t, 3H, J = 7.1 Hz).【０２８９】
参考例６５
(4-{(1E)-3-[(1R)-1-メチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソエトキシ]プロプ-1-エン-1-イル}フェニル)メタノール【０２９０】
【化１２８】
2006075638.tif 000130
参考例６３の化合物（323 mg, 1.62 mmol）、4-ヨードベンジルアルコール（418 mg, 1.78 mmol）、酢酸パラジウム（36 mg, 0.16 mmol）、トリ-n-ブチルホスフィン（66 mg, 0.32 mmol）、炭酸カリウム（291 mg, 2.11 mmol）のＤＭＦ（8 ml）溶液を８０℃にて９時間攪拌した。反応液に10％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を10％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た（149 mg, 33 %）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.38 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.60 (brd, 1H, J = 15.9 Hz), 6.28 (ddd, 1H, J = 15.9, 6.0, 6.0 Hz), 4.69 (brd, 2H, J = 5.4 Hz), 4.34 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 4.21 (ddd, 1H, J = 12.4, 6.0, 1.4 Hz), 4.12 (ddd, 1H, J = 12.4, 6.0, 1.4 Hz), 3.80-3.51 (m, 8H), 1.76 (brt, 1H, J = 5.4 Hz), 1.45 (d, 3H, J = 6.8 Hz).【０２９１】
参考例６６
2-({(2E)-3-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]プロプ-2-エン-1-イル}オキシ)-2-メチルプロピオン酸エチル【０２９２】
【化１２９】
2006075638.tif 000131
参考例６４の化合物を用いて参考例６５と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.38 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.62 (brd, 1H, J = 15.9 Hz), 6.32 (dt, 1H, J = 15.9, 6.0 Hz), 4.68 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.22 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.12 (dd, 2H, J = 6.0, 1.4 Hz), 1.65 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 1.49 (s, 6H), 1.30 (t, 3H, J = 7.1 Hz).【０２９３】
参考例６７
1H-イミダゾール-2-イル(4-メチルフェノキシ)メタノン【０２９４】
【化１３０】
2006075638.tif 000132
イミダゾール（6.80 g, 100 mmol）を30 mlのピリジンに溶かして、トリエチルアミン（20.2 g, 200 mmol）を加え、氷冷下で撹拌した。溶液中に、p-トルオイルクロリド（30.9 g, 200 mmol）を10分間かけて滴下した。ピリジンをさらに７0ml加えて、室温で３時間撹拌した。次に、反応溶液中に4N 水酸化ナトリウム水溶液を100 ml加えて、80℃で3時間撹拌した。反応溶液は室温へと放冷した後、水200mlを加えて撹拌すると、結晶が生成してきた。結晶を濾取して、水-メタノール（１：１）で洗浄することで、表題化合物を得た（9.83 g, 51 %）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.52 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.39 (m, 1 H), 7.33 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.29 (m, 1 H), 2.44 (s, 3 H).【０２９５】
参考例６８
1H-ベンズイミダゾール-2-イル(4-メチルフェノキシ)メタノン【０２９６】
【化１３１】
2006075638.tif 000133
ベンズイミダゾールを用いて、参考例６７と同様に合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.50 (brs, 1 H), 8.62 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.98 (m, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 7.37 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 2.47 (s, 3 H).【０２９７】
参考例６９
{1-[4-(ブロモメチル)フェニル]-2-メチル-1H-インドール-3-イル}(4-メチルフェニル)メタノン【０２９８】
参考例６９−１
4-[2-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インドール-1-イル]安息香酸エチル【０２９９】
【化１３２】
2006075638.tif 000134
参考例２３の化合物（99 mg, 0.40 mmol）、4-ヨード安息香酸エチル（109 mg, 0.48 mmol）、リン酸カリウム（177 mg, 0.83 mmol）、N,N'-ジメチルエチレンジアミン（8 mg, 0.08 mmol）、ヨウ化銅（4 mg, 0.02 mmol）のトルエン（2 ml）溶液を１１０℃にて２１時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液を酢酸エチルによってシリカゲルろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た(76 mg, 48 %)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ8.28 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.77 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.42 (dd, 1H, J = 7.1, 1.5 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.15 (ddd, 1H, J = 7.1, 7.1, 1.5 Hz), 7.12 (ddd, 1H, J = 7.1, 7.1, 1.5 Hz), 7.06 (dd, 1H, J = 7.1, 1.5 Hz), 4.46 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 2.46 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.45 (t, 3H, J = 7.1 Hz).【０３００】
参考例６９−２
{1-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-2-メチル-1H-インドール-3-イル}(4-メチルフェニル)メタノン【０３０１】
【化１３３】
2006075638.tif 000135
参考例６９−１の化合物（1.27 g, 3.20 mmol）の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（13 ml）、ＴＨＦ（13 ml）、メタノール（13 ml）溶液を室温にて３時間攪拌した。反応液に5％硫酸水素カリウム水溶液を加え酸性とした後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣のＴＨＦ（15 ml）溶液に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン（485 mg, 4.79 mmol）を加え、氷冷後、クロロ炭酸エチル（416 mg, 3.83 mmol）を加えた。この反応液を、氷冷下、３０分間攪拌した後、析出したトリエチルアミン塩酸塩を濾去し、濾上物をＴＨＦにて洗浄した。濾液と洗浄液を併せ、この溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（181 mg, 4.79 mmol）の水（2 ml）溶液を滴下し、反応液を氷冷下２時間攪拌した。反応液に5％硫酸水素カリウム水溶液を加え酸性とした後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た(1.12 g, 98 %）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.76 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.42 (dd, 1H, J = 7.1, 1.6 Hz), 7.37 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.13 (ddd, 1H, J = 7.1, 7.1, 1.6 Hz), 7.10 (ddd, 1H, J = 7.1, 7.1, 1.6 Hz), 7.04 (dd, 1H, J = 7.1, 1.6 Hz), 4.85 (d, 2H, J = 3.8 Hz), 2.45 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.99 (t, 1H, J = 3.8 Hz).【０３０２】
参考例６９−３
{1-[4-(ブロモメチル)フェニル]-2-メチル-1H-インドール-3-イル}(4-メチルフェニル)メタノン【０３０３】
【化１３４】
2006075638.tif 000136
参考例６９−２の化合物（640 mg, 1.80 mmol）のＴＨＦ（9 ml）溶液にトリエチルアミン（273 mg, 2.70 mmol）を加え、氷冷下塩化メタンスルホニル（181 μl, 2.34 mmol）を加え１時間撹拌した。この溶液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧留去し、トルエンにて２回共沸させた。この残渣のＴＨＦ（9 ml）溶液に臭化リチウム（313 mg, 3.60 mmol）を加え室温で３時間撹拌した。この溶液に水を加え、酢酸エチルにて抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た(quant.)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.76 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.41 (dd, 1H, J = 7.0, 1.6 Hz), 7.37 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.14 (ddd, 1H, J = 7.0, 7.0, 1.6 Hz), 7.10 (ddd, 1H, J = 7.0, 7.0, 1.6 Hz), 7.06 (dd, 1H, J = 7.0, 1.6 Hz), 4.60 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).【０３０４】
参考例７０
1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン塩酸塩【０３０５】
【化１３５】
2006075638.tif 000137
２−クロロ−３−ニトロピリジン（4.76 g, 30.0 mmol）を50 mlのＴＨＦに溶かして、-70℃で撹拌した。ビニルマグネシウムブロマイド（1.0 MのＴＨＦ溶液、80.0 ml、80.0mmol）を４０分かけて滴下した。反応溶液を室温へ昇温し、終夜撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終結させ、重曹水で溶液を塩基性にし、クロロホルムで抽出した。有機層は水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過を行い、濾液の溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた化合物を20 mlのメタノールに溶かし、10%水酸化パラジウム−炭素（50% wet）を40 mg加えて、室温で常圧水素雰囲気下、5時間撹拌した。反応混合物は、セライトを通して濾過を行い、濾液を減圧留去することにより、表題化合物を得た（595 mg, 13 %）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 15.27 (s, 1 H), 13.11 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H), 8.31 (d, 1 H, J = 5.2 Hz), 8.28 (d, 1 H, J = 6.4 Hz), 8.13 (d, 1 H, J = 6.4 Hz), 6.95 (d, 1 H , J = 5.2 Hz).【０３０６】
参考例７１
(4-メチルフェニル)(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)メタノン【０３０７】
【化１３６】
2006075638.tif 000138
参考例７０の化合物を用いて、参考例１１と同様にして、表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 9.70 (s, 1 H), 8.76 (d, 1 H, J = 6.4 Hz), 8.25 (d, 1 H, J = 6.4 Hz), 7.79 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 7.37 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 7.04 (m, 2 H), 2.49 (s, 3 H).【０３０８】
実施例１
2-メチル-2-[(4-{(1Z)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸【０３０９】
実施例１−１
2-メチル-2-[(4-{(1Z)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸メチル【０３１０】
【化１３７】
2006075638.tif 000139
参考例１−２の化合物(263 mg, 1.42 mmol)のＴＨＦ(8 ml)溶液に、t-ブトキシカリウム(188 mg, 1.67 mmol)を加え、室温にて３０分間攪拌した。この溶液に参考例３−４の化合物(215 mg, 1.41 mmol)を加え室温にて１５時間攪拌した。反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た(505 mg, 71 %)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.74 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.92 (dd, 1H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.75 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.64 (brd, 1H, J = 11.6 Hz), 6.16 (dd, 1H, J = 4.0, 2.5 Hz), 5.89 (dt, 1H, J = 11.6, 6.4 Hz), 5.32 (dd, 2H, J = 6.4, 1.8 Hz), 4.48 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.53 (s, 6H).【０３１１】
実施例１−２
2-メチル-2-[(4-{(1Z)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸【０３１２】
【化１３８】
2006075638.tif 000140
実施例１−１の化合物(410 mg, 0.95 mmol)をＴＨＦ(4 ml)に溶解させ、この溶液にメタノール（4 ml）、１Ｎ水酸化リチウム水溶液（4 ml）を加え、反応液を室温にて８時間攪拌した。反応液を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に5%硫酸水素カリウム水を加えpH3付近に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去し、表題化合物を得た(262 mg, 66 %)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.73 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.38 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.94 (dd, 1H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.75 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.64 (brd, 1H, J = 11.6 Hz), 6.17 (dd, 1H, J = 4.0, 2.5 Hz), 5.90 (dt, 1H, J = 11.6, 6.4 Hz), 5.33 (dd, 2H, J = 6.4, 1.8 Hz), 4.55 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.58 (s, 6H).【０３１３】
実施例２
2-メチル-2-[(4-{(1Z)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸ナトリウム塩【０３１４】
【化１３９】
2006075638.tif 000141
実施例１−２の化合物（384 mg, 0.92 mmol）に水酸化ナトリウムのメタノール溶液（0.1 mol/l, 9.2 ml, 0.92 mmol）を加え、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジエチルエーテルで共沸させ、表題化合物を得た(quant.)。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ7.65 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.32 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.27 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.69 (dd, 1H, J = 4.0, 1.6 Hz), 6.53 (brd, 1H, J = 11.8 Hz), 6.20 (dd, 1H, J = 4.0, 2.6 Hz), 5.68 (dt, 1H, J = 11.8, 5.9 Hz), 5.33 (dd, 2H, J = 5.9, 1.8 Hz), 4.48 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.28 (s, 6H).【０３１５】
実施例３
2-[(4-{(1Z)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸エチル【０３１６】
【化１４０】
2006075638.tif 000142
参考例１−２と参考例４の化合物を用いて実施例１−１と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.74 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.38 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.93 (dd, 1H, J = 2.4, 1.7 Hz), 6.75 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.64 (brd, 1H, J = 11.6 Hz), 6.16 (dd, 1H, J = 4.0, 2.4 Hz), 5.90 (dt, 1H, J = 11.6, 6.4 Hz), 5.33 (dd, 2H, J = 6.4, 1.8 Hz), 4.70 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.46 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.25 (dq, 1H, J = 10.8, 7.1 Hz), 4.22 (dq, 1H, J = 10.8, 7.1 Hz), 4.07 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 2.43 (s, 3H), 1.45 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.31 (t, 3H, J = 7.1 Hz).【０３１７】
実施例４
4-{[1-((2Z)-3-{4-[(2-エトキシ-1-メチル-2-オキソエトキシ)メチル]フェニル}プロプ-2-エン-1-イル)-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}安息香酸メチル【０３１８】
【化１４１】
2006075638.tif 000143
参考例２と参考例４の化合物を用いて実施例１−１と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.12 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.84 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.98 (dd, 1H, J = 2.3, 1.7 Hz), 6.72 (dd, 1H, J = 4.1, 1.7 Hz), 6.67 (brd, 1H, J = 11.6 Hz), 6.18 (dd, 1H, J = 4.1, 2.3 Hz), 5.89 (dt, 1H, J = 11.6, 6.4 Hz), 5.35 (dd, 2H, J = 6.4, 1.8 Hz), 4.71 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.47 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.25 (dq, 1H, J = 10.8, 7.1 Hz), 4.22 (dq, 1H, J = 10.8, 7.1 Hz), 4.08 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 3.96 (s, 3H), 1.46 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.31 (t, 3H, J = 7.1 Hz).【０３１９】
実施例５
(2R)-2-[(4-{(1E)-3-[5-メトキシ-2-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インドール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸【０３２０】
【化１４２】
2006075638.tif 000144
参考例２７の化合物（186 mg, 0.58 mmol）、参考例４１−２の化合物（205 mg, 0.58 mmol）、酢酸パラジウム（7 mg, 0.029 mmol）、N,N−ジシクロヘキシルメチルアミン（227 mg, 1.16 mmol）、トリエチルベンジルアンモニウムクロライド（132 mg, 0.58 mmol）のＤＭＦ（3 ml）溶液を７０℃にて６時間攪拌した。反応液に5％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た（quant.）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.69 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.30-7.22 (m, 6H), 7.23 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.84 (dd, 1H, J = 8.9, 2.4 Hz), 6.34-6.22 (m, 2H), 4.89 (brs, 2H), 4.63 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 4.51 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 4.06 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 3.70 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.46 (d, 3H, J = 6.9 Hz).【０３２１】
実施例６
(2R)-2-[(4-{(1E)-3-[5-クロロ-2-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インドール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸【０３２２】
【化１４３】
2006075638.tif 000145
参考例２９と参考例４１−２の化合物を用いて実施例５と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.68 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.29 (s, 4H), 7.27 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.16 (dd, 1H, J = 8.6, 2.0 Hz), 6.33-6.22 (m, 2H), 4.92 (brd, 2H, J = 2.2 Hz), 4.66 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 4.49 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 4.07 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 2.56 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.47 (d, 3H, J = 6.9 Hz).【０３２３】
実施例７
(2R)-2-[(4-{(1E)-3-[2-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インドール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸【０３２４】
【化１４４】
2006075638.tif 000146
参考例３０と参考例４１−２の化合物を用いて実施例５と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.71 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.38 (brd, 1H, J = 8.0 Hz), 7.35 (brd, 1H, J = 8.2 Hz), 7.34-7.24 (m, 4H), 7.26 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.20 (ddd, 1H, J = 8.2, 7.1, 1.1 Hz), 7.09 (ddd, 1H, J = 8.0, 7.1, 1.0 Hz), 6.38-6.26 (m, 2H), 4.95 (d, 2H, J = 3.3 Hz), 4.66 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 4.50 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 4.07 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 2.61 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.47 (d, 3H, J = 6.9 Hz).【０３２５】
実施例８
(2R)-2-[(4-{(1E)-3-[2-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸【０３２６】
【化１４５】
2006075638.tif 000147
参考例２８と参考例４１−２の化合物を用いて実施例５と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.68 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.34-7.23 (m, 8H), 7.07 (brd, 1H, J = 8.9 Hz), 6.36-6.24 (m, 2H), 4.94 (d, 2H, J = 3.6 Hz), 4.65 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 4.52 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 4.08 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 2.59 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.48 (d, 3H, J = 6.9 Hz).【０３２７】
実施例９
2-[(4-{(1E)-3-[5-メトキシ-2-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インドール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]-2-メチルプロピオン酸【０３２８】
【化１４６】
2006075638.tif 000148
参考例２７と参考例４０の化合物を用いて実施例５と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.69 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.29 (s, 4H), 7.26 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.84 (dd, 1H, J = 8.9, 2.4 Hz), 6.34-6.22 (m, 2H), 4.89 (d, 2H, J = 3.3 Hz), 4.49 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.54 (s, 6H).【０３２９】
実施例１０
(2R)-2-[(4-{(1E)-3-[3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インドール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸【０３３０】
【化１４７】
2006075638.tif 000149
参考例３１と参考例４１−２の化合物を用いて実施例５と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.45-8.40 (m, 1H), 7.75 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.64 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.37-7.25 (m, 6H), 7.29 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.51 (brd, 1H, J = 15.9 Hz), 6.33 (dt, 1H, J = 15.9, 5.8 Hz), 4.94 (dd, 2H, J = 5.8, 1.3 Hz), 4.65 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.51(d, 1H, J = 11.7Hz), 4.08 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 2.43 (s, 3H), 1.47 (d, 3H, J = 6.9 Hz).【０３３１】
実施例１１
(2R)-2-[(4-{(1E)-3-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インドール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸【０３３２】
【化１４８】
2006075638.tif 000150
参考例３２と参考例４１−２の化合物を用いて実施例５と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.69 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 6.7 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 6.7 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.75 (dd, 1H, J = 8.8, 2.3 Hz), 6.32-6.28 (m, 2H), 4.89 (brd, 2H, J = 2.0 Hz), 4.65 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.52 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.09 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 3.84 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.48 (d, 3H, J = 6.9 Hz).【０３３３】
実施例１２
(2R)-2-[(4-{(1E)-3-[6-メトキシ-2-メチル-3,5-ビス(4-メチルベンゾイル)-1H-インドール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸【０３３４】
【化１４９】
2006075638.tif 000151
参考例３３の化合物と参考例４１−２の化合物を用いて実施例５と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.68 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.38 (s, 1H), 7.33 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.85 (s, 1H), 6.33-6.29 (m, 2H), 4.94 (brd, 2H, J = 1.3 Hz), 4.67 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 4.49 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 4.08 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 3.76 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.48 (d, 3H, J = 6.9 Hz).【０３３５】
実施例１３
(2R)-2-[(4-{(1E)-3-[4-メトキシ-2-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インドール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸【０３３６】
【化１５０】
2006075638.tif 000152
参考例３４の化合物と参考例４１−２の化合物を用いて実施例５と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.71 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.14 (dd, 1H, J = 8.0, 8.0 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.33-6.29 (m, 2H), 4.91 (brd, 2H, J = 2.3 Hz), 4.64 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 4.51 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 4.08 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 3.40 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.47 (d, 3H, J = 6.9 Hz).【０３３７】
実施例１４
(2R)-2-[(4-{(1E)-3-[2,5-ジメチル-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インドール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸【０３３８】
【化１５１】
2006075638.tif 000153
参考例３５と参考例４１−２の化合物を用いて実施例５と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.71 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.30-7.21 (m, 8H), 7.03 (dd, 1H, J = 8.4, 1.3 Hz), 6.30-6.27 (m, 2H), 4.91 (brs, 2H), 4.66 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 4.47 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 4.06 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 2.53 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.47 (d, 3H, J = 6.9 Hz).【０３３９】
実施例１５
(2R)-2-[(4-{(1E)-3-[5-クロロ-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インドール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸【０３４０】
【化１５２】
2006075638.tif 000154
参考例３６と参考例４１−２の化合物を用いて実施例５と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.45 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.74 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.65 (s, 1H), 7.36-7.24 (m, 8H), 6.49 (brd, 1H, J = 15.9 Hz), 6.31 (dt, 1H, J = 15.9, 5.8 Hz), 4.93 (dd, 2H, J = 5.8, 1.3 Hz), 4.65 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.53 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.09 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 2.44 (s, 3H), 1.48 (d, 3H, J = 6.9 Hz).【０３４１】
実施例１６
(2R)-2-[(4-{(1E)-3-[5-フルオロ-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インドール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸【０３４２】
【化１５３】
2006075638.tif 000155
参考例３７と参考例４１−２の化合物を用いて実施例５と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.12 (dd, 1H, J = 9.6, 2.6 Hz), 7.74 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.67 (s, 1H), 7.34 (dd, 1H, J = 9.0, 4.2 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.07 (ddd, 1H, J = 9.0, 9.0, 2.6 Hz), 6.51 (brd, 1H, J = 15.8 Hz), 6.32 (dt, 1H, J = 15.8, 5.8 Hz), 4.93 (dd, 2H, J = 5.8, 1.3 Hz), 4.66 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.52 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.09 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 2.44 (s, 3H), 1.48 (d, 3H, J = 6.9 Hz).【０３４３】
実施例１７
(2R)-2-[(4-{(1E)-3-[3-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸【０３４４】
【化１５４】
2006075638.tif 000156
参考例３８の化合物と参考例４１−２の化合物を用いて実施例５と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.72 (dd, 1H, J = 7.9, 1.6 Hz), 8.50 (dd, 1H, J = 4.9, 1.6 Hz), 7.80 (s, 1H), 7.74 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.34 (dd, 1H, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.34-7.27 (m, 4H), 6.56 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 6.38 (dt, 1H, J = 15.9, 6.1 Hz), 5.14 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 4.66 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 4.46 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 4.08 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 2.44 (s, 3H), 1.47 (d, 3H, J = 6.9 Hz).【０３４５】
実施例１８
(2R)-2-[(4-{(1E)-3-[2-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸【０３４６】
【化１５５】
2006075638.tif 000157
参考例３９の化合物と参考例４１−２の化合物を用いて実施例５と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.33 (dd, 1H, J = 4.8, 1.5 Hz), 7.68 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.08 (dd, 1H, J = 7.9, 4.8 Hz), 6.41-6.30 (m, 2H), 5.17 (d, 2H, J = 1.7 Hz), 4.64 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 4.49 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 4.07 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 2.67 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.47 (d, 3H, J = 6.9 Hz).【０３４７】
実施例１９
2-メチル-2-[(4-{(1E)-3-[3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インドール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸【０３４８】
【化１５６】
2006075638.tif 000158
参考例３１の化合物と参考例４０の化合物を用いて実施例５と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.46-8.41 (m, 1H), 7.75 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.65 (s, 1H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.31 (s, 4H), 7.28 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.52 (brd, 1H, J = 15.8 Hz), 6.33 (dt, 1H, J = 15.8, 5.8 Hz), 4.95 (dd, 2H, J = 5.8, 1.3 Hz), 4.50 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.55 (s, 6H).【０３４９】
実施例２０
2-メチル-2-[(4-{(1E)-3-[2-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸【０３５０】
【化１５７】
2006075638.tif 000159
参考例３９の化合物と参考例４０の化合物を用いて実施例５と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.33 (dd, 1H, J = 4.8, 1.5 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.27 (d, 2H, J = 8.2Hz), 7.30-7.23 (m, 4H), 7.08 (dd, 1H, J = 8.0, 4.8 Hz), 6.38 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 6.32 (dt, 1H, J = 15.9, 4.3 Hz), 5.16 (d, 2H, J = 4.3 Hz), 4.47 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.54 (s, 6H).【０３５１】
実施例２１
(2R)-2-[(4-{(1E)-3-[3-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロパン酸【０３５２】
【化１５８】
2006075638.tif 000160
参考例４１の化合物と参考例４３の化合物を用いて実施例５と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.15 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.52 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 7.39 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.33 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.28 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 6.97 (d, 1 H , J = 2.4 Hz), 6.62 (d, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.41 (dt, 1 H, J = 15.8, 6.4 Hz), 5.02 (d, 2 H, J = 6.4 Hz), 4.68 (d, 1 H, J = 11.7 Hz), 4.52 (d, 1 H, J = 11.7 Hz), 4.10 (q, 1 H, J = 6.9 Hz), 2.43 (s, 3 H), 1.49 (d, 3 H, J = 6.9 Hz).【０３５３】
実施例２２
(2R)-2-[(4-{(1E)-3-[3-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ] プロパン酸ナトリウム【０３５４】
【化１５９】
2006075638.tif 000161
実施例２１の化合物を用いて、実施例２と同様にして、表題化合物を合成した。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.11 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 8.00 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 7.42 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.35 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.28 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 6.91 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 6.61 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 6.52 (dt, 1 H, J = 16.0, 6.0 Hz), 5.07 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 4.61 (d, 1 H, J = 12.0 Hz), 4.22 (d, 1 H, J = 12.0 Hz), 3.52 (q, 1 H, J = 6.8 Hz), 2.39 (s, 3 H), 1.15 (d, 3 H, J = 6.8 Hz).【０３５５】
実施例２３
(2R)-2-[(4-{(1E)-3-[3-(4-プロピルベンゾイル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロパン酸【０３５６】
【化１６０】
2006075638.tif 000162
参考例４３と同様の方法で合成した(1-アリル-1H-ピラゾール-3-イル)(4-プロピルフェニル)メタノンと参考例４１の化合物を用いて、実施例５と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.18 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.52 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 7.39 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.33 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.29 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 6.98 (d, 1 H , J = 2.4 Hz), 6.62 (d, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.42 (dt, 1 H, J = 15.8, 6.4 Hz), 5.03 (d, 2 H, J = 6.4 Hz), 4.68 (d, 1 H, J = 11.7 Hz), 4.54 (d, 1 H, J = 11.7 Hz), 4.10 (q, 1 H, J = 6.9 Hz), 2.66 (t, 2 H, J = 8.0 Hz), 1.68 (tq, 2 H, J = 8.0, 7.2 Hz), 1.49 (d, 3 H, J = 6.9 Hz), 0.96 (t, 3 H, J = 7.2 Hz).【０３５７】
実施例２４
(2R)-2-{[4-((1E)-3-{3-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-1H-ピラゾール-1-イル}プロプ-1-エン-1-イル)ベンジル]オキシ}プロパン酸【０３５８】
【化１６１】
2006075638.tif 000163
参考例４３と同様の方法で合成した(1-アリル-1H-ピラゾール-3-イル)(4-トリフルオロメチルフェニル)メタノンと参考例４１の化合物を用いて、実施例５と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.36 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.74 (d, 2 H, J = 8.0Hz), 7.56 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 7.39 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.33 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.04 (d, 1 H , J = 2.4 Hz), 6.63 (d, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.40 (dt, 1 H, J = 15.8, 6.5 Hz), 5.02 (d, 2 H, J = 6.5 Hz), 4.69 (d, 1 H, J = 11.8 Hz), 4.53 (d, 1 H, J = 11.8 Hz), 4.10 (q, 1 H, J = 6.9 Hz), 1.50 (d, 3 H, J = 6.9 Hz).【０３５９】
実施例２５
(2R)-2-{[4-((1E)-3-{2-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}プロプ-1-エン-1-イル)ベンジル]オキシ}プロパン酸【０３６０】
【化１６２】
2006075638.tif 000164
参考例４１の化合物と参考例４４の化合物を用いて実施例５と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.31 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.36 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.28 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 6.46 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 6.39 (dt, 1 H, J = 16.0, 5.3 Hz), 5.16 (d, 2 H, J = 5.3 Hz), 4.64 (d, 1 H, J = 11.8 Hz), 4.53 (d, 1 H, J = 11.8 Hz), 4.07 (q, 1 H, J = 6.9 Hz), 2.71-2.66 (m, 4 H), 1.92-1.86 (m, 4 H), 1.46 (d, 3 H, J = 6.9 Hz).【０３６１】
実施例２６
(2R)-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロパン酸【０３６２】
【化１６３】
2006075638.tif 000165
参考例４１の化合物と参考例４５の化合物を用いて実施例５と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.14 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.35 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.28 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.27 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 6.41 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 6.40 (dt, 1 H, J = 8.6, 4.4 Hz), 5.12 (d, 2 H, J = 4.4 Hz), 4.62 (d, 1 H, J = 11.7 Hz), 4.53 (d, 1 H, J = 11.7 Hz), 4.06 (q, 1 H, J = 6.9 Hz), 2.71-2.64 (m, 4 H), 2.40 (s, 3 H), 1.89-1.84 (m, 4 H), 1.45 (d, 3 H, J = 6.9 Hz).【０３６３】
実施例２７
2-メチル-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロパン酸【０３６４】
【化１６４】
2006075638.tif 000166
参考例４０の化合物と参考例４５の化合物を用いて実施例５と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.12 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.35 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.28 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.27 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 6.42 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.41 (dt, 1 H, J = 8.8, 4.8 Hz), 5.12 (d, 2 H, J = 4.8 Hz), 4.53 (s, 2 H), 2.71-2.64 (m, 4 H), 2.41 (s, 3 H), 1.89-1.86 (m, 4 H), 1.55 (s, 6 H).【０３６５】
実施例２８
(2R)-2-[(4-{(1E)-3-[3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インダゾール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロパン酸【０３６６】
【化１６５】
2006075638.tif 000167
参考例４１の化合物と参考例４９の化合物を用いて、実施例５と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.47 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 8.26 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.54 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.46 (dd, 1 H, J = 8.2, 8.1 Hz), 7.45-7.28 (m, 7 H), 6.59 (d, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.44 (dt, 1 H, J = 15.8, 6.0 Hz), 5.31 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 4.64 (d, 1 H, J = 11.8 Hz), 4.54 (d, 1 H, J = 11.8 Hz), 4.09 (q, 1 H, J = 6.9 Hz), 2.45 (s, 3 H), 1.47 (d, 3 H, J = 6.9 Hz).【０３６７】
実施例２９
(2R)-2-[(4-{(1E)-3-[3-(4-クロロベンゾイル)-1H-インダゾール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロパン酸【０３６８】
【化１６６】
2006075638.tif 000168
参考例４１の化合物と参考例５０の化合物を用いて、実施例５と同様に表題化合物を合成した。
LC-MS  R.T. 4.03 min., m/z 475 (M+1)【０３６９】
実施例３０
(2R)-2-[(4-{(1E)-3-[3-(4-エチルベンゾイル)-1H-インダゾール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロパン酸【０３７０】
【化１６７】
2006075638.tif 000169
参考例４１の化合物と参考例５１の化合物を用いて、実施例５と同様に表題化合物を合成した。
LC-MS  R.T. 4.09 min., m/z 469 (M+1)【０３７１】
実施例３１
2-[(4-{(1E)-3-[3-(4-クロロベンゾイル)-1H-インダゾール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]-2-メチルプロパン酸【０３７２】
【化１６８】
2006075638.tif 000170
参考例４０の化合物と参考例５０の化合物を用いて、実施例５と同様に表題化合物を合成した。
LC-MS  R.T. 4.15 min., m/z 511 (M+Na)【０３７３】
実施例３２
2-[(4-{(1E)-3-[3-(4-エチルベンゾイル)-1H-インダゾール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]-2-メチルプロパン酸【０３７４】
【化１６９】
2006075638.tif 000171
参考例４０の化合物と参考例５１の化合物を用いて、実施例５と同様に表題化合物を合成した。
LC-MS  R.T. 4.13 min., m/z 483 (M+1)【０３７５】
実施例３３
(2R)-2-[(4-{(1E)-3-[3-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロパン酸【０３７６】
【化１７０】
2006075638.tif 000172
参考例４１の化合物と参考例４８の化合物を用いて、実施例５と同様に表題化合物を合成した。
LC-MS  R.T. 4.13 min., m/z 483 (M+1)【０３７７】
実施例３４
(2R)-2-[(4-{(E)-2-[3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インダゾール-1-イル]ビニル}ベンジル)オキシ]プロパン酸【０３７８】
【化１７１】
2006075638.tif 000173
参考例４１の化合物と参考例５４の化合物を用いて、実施例５と同様に表題化合物を合成した。
LC-MS  R.T. 4.09 min., m/z 441 (M+1)【０３７９】
実施例３５
2-メチル-2-[(4-{(1E)-3-[3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インダゾール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロパン酸【０３８０】
【化１７２】
2006075638.tif 000174
参考例４０の化合物と参考例４９の化合物を用いて、実施例５と同様に表題化合物を合成した。
LC-MS  R.T. 4.01 min., m/z 469 (M+1)【０３８１】
実施例３６
(2R)-2-[(4-{(1E)-3-[3-(4-メチルベンゾイル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロパン酸【０３８２】
【化１７３】
2006075638.tif 000175
参考例４１の化合物と参考例５２の化合物を用いて、実施例５と同様に表題化合物を合成した。
LC-MS  R.T. 4.29 min., m/z 523 (M+1)【０３８３】
実施例３７
(2R)-2-[(4-{(1E)-3-[3-(4-メチルベンゾイル)-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロパン酸【０３８４】
【化１７４】
2006075638.tif 000176
参考例４１の化合物と参考例５３の化合物を用いて、実施例５と同様に表題化合物を合成した。
LC-MS  R.T. 4.30 min., m/z 539 (M+1)【０３８５】
実施例３８
(2R)-2-[(4-{3-[5-メトキシ-2-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インドール-1-イル]プロピル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸【０３８６】
【化１７５】
2006075638.tif 000177
実施例５の化合物 (134 mg, 0.269 mmol)をメタノール（2 ml）に溶解させ、10 %パラジウム-炭素（50 % wet, 13.4 mg）を加えて、室温で常圧水素下、５時間攪拌した。セライト濾過にて触媒を除去後、濾液の溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た(quant.)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.65 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.24 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.81 (dd, 1H, J = 8.9, 2.4 Hz), 4.67 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 4.51 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 4.11 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 4.12-4.05 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.75-2.68 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.16-2.06 (m, 2H), 1.48 (d, 3H, J = 6.8 Hz).【０３８７】
実施例３９
(2R)-2-[(3-{(1E)-3-[5-クロロ-2-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インドール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸【０３８８】
実施例３９−１
{5-クロロ-2-メチル-1-[(2E)-3-(3-{[(1R)-1-メチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソエトキシ]メチル}フェニル)プロプ-2-エン-1-イル]-1H-インドール-3-イル}(4-メチルフェニル)メタノン【０３８９】
【化１７６】
2006075638.tif 000178
参考例２９の化合物（91 mg, 0.28 mmol）、参考例４２−２の化合物（92 mg, 0.28 mmol）、ビス（トリｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（15 mg, 0.028 mmol）、N,N−ジシクロヘキシルメチルアミン（110 mg, 0.56 mmol）のジオキサン（1 ml）溶液を７０℃にて４時間攪拌した。反応液に5％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た(160 mg, 71 ％)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.69 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.31-7.19 (m, 7H), 7.16 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 6.29-6.20 (m, 2H), 4.93 (d, 2H, J = 3.2 Hz), 4.55 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 4.42 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 4.31 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 3.70-3.50 (m, 8H), 2.57 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.44 (d, 3H, J = 6.8 Hz).【０３９０】
実施例３９−２
(2R)-2-[(3-{(1E)-3-[5-クロロ-2-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インドール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸【０３９１】
【化１７７】
2006075638.tif 000179
実施例３９−１の化合物（114 mg, 0.20 mmol）をメタノール（0.75 ml）、ＴＨＦ（0.75 ml）に溶解させ、２Ｎ水酸化リチウム水溶液（0.2 ml）を加え、還流下４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、１Ｎ希塩酸を加えpH2付近に調節した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去し、表題化合物を得た（99 mg, 92 ％）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.69 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.33-7.08 (m, 7H), 7.15 (dd, 1H, J = 8.8, 2.0 Hz), 6.33-6.18 (m, 2H), 4.90 (d, 2H, J = 3.2 Hz), 4.64 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 4.47 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 4.08 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 2.55 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.48 (d, 3H, J = 6.9 Hz).【０３９２】
実施例４０
(2R)-2-[(4-{[5-メトキシ-2-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸【０３９３】
実施例４０−１
[5-メトキシ-2-メチル-1-(4-{[(1R)-1-メチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソエトキシ]メチル}ベンジル)-1H-インドール-3-イル](4-メチルフェニル)メタノン【０３９４】
【化１７８】
2006075638.tif 000180
参考例１１の化合物（131 mg, 0.47 mmol）をＤＭＦ（2 ml）に溶解し、炭酸カリウム（129 mg, 0.94 mmol）を加え、室温にて３０分撹拌後、参考例５５−５の化合物(160 mg, 0.47 mmol)、ヨウ化テトラ-n-ブチルアンモニウム（17 mg, 0.05 mmol）を加え、８０℃で４時間半撹拌し、その後１００℃で５時間半撹拌した。室温まで冷却した後、反応液に5%硫酸水素カリウム水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た(145 mg, 56 %)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.69 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 6.79 (dd, 1H, J = 8.9, 2.5 Hz), 5.34 (s, 2H), 4.55 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 4.41 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 4.31 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 3.71-3.56 (m, 8H), 3.69 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.43 (d, 3H, J = 6.8 Hz).【０３９５】
実施例４０−２
(2R)-2-[(4-{[5-メトキシ-2-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸【０３９６】
【化１７９】
2006075638.tif 000181
実施例４０−１の化合物（142 mg, 0.26 mmol）をメタノール（1 ml）、ＴＨＦ（1 ml）に溶解させ、２Ｎ水酸化リチウム水溶液（0.5 ml）を加え、還流下１５時間半撹拌した。反応液を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に5%硫酸水素カリウム水を加えpH4付近に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧下溶媒を留去し、表題化合物を得た（39 mg, 31 ％）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.69 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 6.79 (dd, 1H, J = 8.9, 2.5 Hz), 5.34 (s, 2H), 4.64 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 4.48 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 4.08 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 3.69 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.47 (d, 3H, J = 6.9 Hz).【０３９７】
実施例４１
[1−(3−{[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−yl−2−オキソエトキシ]メチル}ベンジル)−1H−ピロロ[2,3-c]ピリジン-3−yl](4−メチルフェニル)メタノン【０３９８】
【化１８０】
2006075638.tif 000182
参考例７１の化合物と参考例５６の化合物とを実施例５０−１と同様にして、表題化合物を合成した。
LC-MS  R.T. 2.67 min, m/z 498 (M+1)【０３９９】
実施例４２
(2R)-2-[(4-{[3-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]メチル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸【０４００】
【化１８１】
2006075638.tif 000183
参考例５８−２と参考例５５−５の化合物を用いて実施例４１と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.74 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.27 (dd, 1H, J = 1.9, 1.9 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.16 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.71 (dd, 1H, J = 2.9, 1.9 Hz), 6.69 (dd, 1H, J = 2.9, 1.9 Hz), 5.09 (s, 2H), 4.67 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 4.54 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 4.10 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 2.41 (s, 3H), 1.49 (d, 3H, J = 6.9 Hz).【０４０１】
実施例４３
(2R)-2-[(4-{[3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸【０４０２】
【化１８２】
2006075638.tif 000184
参考例２２と参考例５５−５の化合物を用いて実施例４１と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.41 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 7.75 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.63 (s, 1H), 7.37-7.25 (m, 7H), 7.13 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 5.36 (s, 2H), 4.64 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 4.50 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 4.08 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 2.43 (s, 3H), 1.48 (d, 3H, J = 6.9 Hz).【０４０３】
実施例４４
(2R)-2-[(4-{[2,5-ジメチル-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸【０４０４】
【化１８３】
2006075638.tif 000185
参考例１５と参考例５５−５の化合物を用いて実施例４１と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.71 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.98 (dd, 1H, J = 8.3, 1.5 Hz), 5.36 (s, 2H), 4.63 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 4.50 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 4.09 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 2.46 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.48 (d, 3H, J = 6.9 Hz).【０４０５】
実施例４５
(2R)-2-[(4-{[3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸【０４０６】
【化１８４】
2006075638.tif 000186
参考例２５と参考例５５−５の化合物を用いて実施例４１と同様に表題化合物を合成した。
LC-MS: R.T. 4.25 min., m/z 590 (M+1)【０４０７】
実施例４６
(2R)-2-[(4-{[6-メトキシ-2-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸【０４０８】
【化１８５】
2006075638.tif 000187
参考例１２と参考例５５−５の化合物を用いて実施例４１と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.69 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.03 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.74 (dd, 1H, J = 8.7, 2.3 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 5.33 (s, 2H), 4.64 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 4.51 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 4.09 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 3.78 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.48 (d, 3H, J = 6.9 Hz).【０４０９】
実施例４７
(2R)-2-[(4-{[6-ブロモ-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸【０４１０】
【化１８６】
2006075638.tif 000188
参考例２１と参考例５５−５の化合物を用いて実施例４１と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.27 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.72 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.45 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.42 (dd, 1H, J = 8.5, 1.7 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.11 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 5.31 (s, 2H), 4.65 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.52 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.09 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 2.43 (s, 3H), 1.48 (d, 3H, J = 6.9 Hz).【０４１１】
実施例４８
(2R)-2-[(4-{[2-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸【０４１２】
【化１８７】
2006075638.tif 000189
参考例２３と参考例５５−５の化合物を用いて実施例４１と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.71 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.38 (brd, 1H, J = 8.0 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.28-7.22 (m, 3H), 7.15 (ddd, 1H, J = 8.0, 7.1, 1.1 Hz), 7.08 (ddd, 1H, J = 8.0, 7.1, 1.1 Hz), 7.02 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 5.39 (s, 2H), 4.63 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 4.50 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 4.08 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 2.53 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.47 (d, 3H, J = 6.9 Hz).【０４１３】
実施例４９
(2R)-2-[(4-{[2-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸【０４１４】
【化１８８】
2006075638.tif 000190
参考例２６と参考例５５−５の化合物を用いて実施例４１と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.69 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.53 (brs, 1H), 7.46 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.32 (dd, 1H, J = 8.3, 1.2 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 5.44 (s, 2H), 4.66 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 4.51 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 4.10 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 2.55 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.49 (d, 3H, J = 6.9 Hz).【０４１５】
実施例５０
(2R)-2-[(3-{[2-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸【０４１６】
実施例５０−１
[2-メチル-1-(3-{[(1R)-1-メチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソエトキシ]メチル}ベンジル)-1H-インドール-3-イル](4-メチルフェニル)メタノン【０４１７】
【化１８９】
2006075638.tif 000191
参考例５６の化合物（166 mg, 0.60 mmol）を塩化メチレン（3 ml）に溶解し、氷冷下塩化チオニル（87 μl, 1.19 mmol）を加え１時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。参考例２３の化合物（178 mg, 0.72 mmol）をＤＭＦ（3 ml）に溶解し、炭酸カリウム（200 mg, 1.79 mmol）を加え、室温にて３０分撹拌した溶液に先程の残渣とヨウ化テトラ-n-ブチルアンモニウム（22 mg, 0.06 mmol）を加え、７０℃で４時間半撹拌した。室温まで冷却した後、反応液に5%硫酸水素カリウム水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た(169 mg, 55 %)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.71 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.39 (brd, 1H, J = 8.0 Hz), 7.29 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.23 (brd, 1H, J = 7.6 Hz), 7.28-7.21 (m, 1H), 7.16 (ddd, 1H, J = 8.0, 7.1, 1.0 Hz), 7.09 (ddd, 1H, J = 8.0, 7.1, 1.0 Hz), 7.02 (brs, 1H), 6.94 (brd, 1H, J = 7.6 Hz), 5.40 (s, 2H), 4.53 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.38 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.28 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 3.70-3.49 (m, 8H), 2.54 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.40 (d, 3H, J = 6.8 Hz).【０４１８】
実施例５０−２
(2R)-2-[(3-{[2-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸【０４１９】
【化１９０】
2006075638.tif 000192
実施例５０−１の化合物（169 mg, 0.33 mmol）をメタノール（2 ml）、ＴＨＦ（2 ml）に溶解させ、２Ｎ水酸化リチウム水溶液（2 ml）を加え、還流下９時間半撹拌した。反応液を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に5%硫酸水素カリウム水を加えpH4付近に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧下溶媒を留去し、表題化合物を得た（138 mg, 94 ％）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.74 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.36 (brd, 1H, J = 8.0 Hz), 7.30 (dd, 1H, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.29-7.22 (m, 4H), 7.15 (ddd, 1H, J = 8.0, 7.1, 1.0 Hz), 7.08 (ddd, 1H, J = 8.0, 7.1, 1.0 Hz), 7.00 (brs, 1H), 6.99 (brd, 1H, J = 7.8 Hz), 5.41 (s, 2H), 4.58 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 4.50 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 4.01 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 2.54 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.44 (d, 3H, J = 6.9 Hz).【０４２０】
実施例５１
(2R)-2-[(3-{[3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸【０４２１】
【化１９１】
2006075638.tif 000193
参考例２２と参考例５６の化合物を用いて実施例５０と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.38-8.33 (m, 1H), 7.75 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.66 (s, 1H), 7.34-7.24 (m, 7H), 7.16 (brs, 1H), 7.07 (brd, 1H, J = 7.1 Hz), 5.37 (s, 2H), 4.60 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.49 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.03 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 2.43 (s, 3H), 1.44 (d, 3H, J = 6.9 Hz).【０４２２】
実施例５２
(2R)-2-[(3-{[6-ブロモ-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸【０４２３】
【化１９２】
2006075638.tif 000194
参考例２１と参考例５６の化合物を用いて実施例５０同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.22 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.61 (s, 1H), 7.47 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.41 (dd, 1H, J = 8.5, 1.6 Hz), 7.33 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.32-7.25 (m, 3H), 7.15 (brs, 1H), 7.05 (brd, 1H, J = 7.6 Hz), 5.32 (s, 2H), 4.63 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.51 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.06 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 2.43 (s, 3H), 1.46 (d, 3H, J = 6.9 Hz).【０４２４】
実施例５３
(2R)-2-[(3-{[3-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]メチル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸【０４２５】
【化１９３】
2006075638.tif 000195
参考例５８−２と参考例５６の化合物を用いて実施例５０と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.76 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.35 (dd, 1H, J = 7.4, 7.4 Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 2.0, 2.0 Hz), 7.31 (brd, 1H, J = 7.4 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.18 (brs, 1H), 7.12 (brd, 1H, J = 7.4 Hz), 6.71 (dd, 1H, J = 2.9, 2.0 Hz), 6.68 (dd, 1H, J = 2.9, 2.0 Hz), 5.10 (s, 2H), 4.64 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 4.58 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 4.06 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 2.42 (s, 3H), 1.48 (d, 3H, J = 6.9 Hz).【０４２６】
実施例５４
(2R)-2-[(3-{[6-メトキシ-2-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸【０４２７】
【化１９４】
2006075638.tif 000196
参考例１２と参考例５６の化合物を用いて実施例５０と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.72 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.30 (dd, 1H, J = 7.5, 7.5 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.04 (brs, 1H), 6.97 (brd, 1H, J = 7.5 Hz), 6.74 (dd, 1H, J = 8.6, 2.3 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 5.34 (s, 2H), 4.60 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 4.50 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 4.03 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 3.78 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.45 (d, 3H, J = 6.9 Hz).【０４２８】
実施例５５
(2R)-2-[(3-{[6-メトキシ-2-メチル-3,5-ビス(4-メチルベンゾイル)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸【０４２９】
【化１９５】
2006075638.tif 000197
参考例１３と参考例５６の化合物を用いて実施例５０と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.68 (d, 4H, J = 8.0 Hz), 7.35 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.27 (brd, 1H, J = 7.6 Hz), 7.19 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.04 (brs, 1H), 7.01 (brd, 1H, J = 7.6 Hz), 6.76 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.60 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.51 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.03 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 3.69 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.45 (d, 3H, J = 6.9 Hz).【０４３０】
実施例５６
(2R)-2-[(3-{[5-フルオロ-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸【０４３１】
【化１９６】
2006075638.tif 000198
参考例１７と参考例５６の化合物を用いて実施例５０と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.05 (dd, 1H, J = 9.7, 2.6 Hz), 7.74 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.68 (s, 1H), 7.32 (dd, 1H, J = 7.5, 7.5 Hz), 7.29 (brd, 1H, J = 7.5 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 9.0, 4.2 Hz), 7.15 (brs, 1H), 7.06 (brd, 1H, J = 7.5 Hz), 7.01 (ddd, 1H, J = 9.0, 9.0, 2.6 Hz), 5.35 (s, 2H), 4.61 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.50 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.05 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 2.43 (s, 3H), 1.45 (d, 3H, J = 6.9 Hz).【０４３２】
実施例５７
(2R)-2-[(3-{[5-クロロ-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸【０４３３】
【化１９７】
2006075638.tif 000199
参考例１６と参考例５６の化合物を用いて実施例５０と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.39 (dd, 1H, J = 1.9, 0.6 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.66 (s, 1H), 7.32 (dd, 1H, J = 7.5, 7.5 Hz), 7.29 (brd, 1H, J = 7.5 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.23 (dd, 1H, J = 8.8, 1.9 Hz), 7.20 (dd, 1H, J = 8.8, 0.6 Hz), 7.14 (brs, 1H), 7.05 (brd, 1H, J = 7.5 Hz), 5.35 (s, 2H), 4.61 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.50 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.05 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 2.43 (s, 3H), 1.46 (d, 3H, J = 6.9 Hz).【０４３４】
実施例５８
(2R)-2-[(3-{[2-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸【０４３５】
【化１９８】
2006075638.tif 000200
参考例２４と参考例５６の化合物を用いて実施例５０と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.69 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.30 (dd, 1H, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.21 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.05 (brs, 1H), 7.02 (brdd, 1H, J = 8.9, 1.4 Hz), 6.93 (brd, 1H, J = 7.3 Hz), 5.39 (s, 2H), 4.63 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 4.48 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 4.04 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 2.52 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.44 (d, 3H, J = 6.9 Hz).【０４３６】
実施例５９
(2R)-2-[(3-{[2-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル]メチル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸【０４３７】
【化１９９】
2006075638.tif 000201
参考例２０と参考例５６の化合物を用いて実施例５０と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.31 (dd, 1H, J = 4.8, 1.5 Hz), 7.68 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.27 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.23 (brd, 1H, J = 7.6 Hz), 7.12 (brs, 1H), 7.09 (dd, 1H, J = 7.9, 4.8 Hz), 7.00 (brd, 1H, J = 7.6 Hz), 5.67 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 5.59 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 4.57 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 4.43 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 4.00 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 2.54 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.41 (d, 3H, J = 6.9 Hz).【０４３８】
実施例６０
(2R)-2-[(3-[2-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸【０４３９】
【化２００】
2006075638.tif 000202
参考例２６と参考例５６の化合物を用いて実施例５０と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.72 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.53 (brs, 1H), 7.43 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.33 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.00 (brs, 1H), 6.96 (brd, 1H, J = 7.6 Hz), 5.48 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 5.43 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 4.60 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 4.51 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 4.02 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 2.56 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.44 (d, 3H, J = 6.9 Hz).【０４４０】
実施例６１
(2R)-2-[(3-{[3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インダゾール-1-イル]メチル}ベンジル)オキシ]プロパン酸【０４４１】
【化２０１】
2006075638.tif 000203
参考例５６の化合物と参考例４６の化合物を用いて、実施例５と同様に表題化合物を合成した。
LC-MS  R.T. 4.31 min., m/z 429.4 (M+1)【０４４２】
実施例６２
(2R)-2-[(3-{[3-(4-メチルベンゾイル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-1-イル]メチル}ベンジル)オキシ]プロパン酸【０４４３】
【化２０２】
2006075638.tif 000204
参考例５６の化合物と参考例４７の化合物を用いて、実施例５と同様に表題化合物を合成した。
LC-MS  R.T. 4.64 min., m/z 497.5 (M+1)【０４４４】
実施例６３
1-[(3-{[6-メトキシ-2-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンジル)オキシ]シクロブタンカルボン酸【０４４５】
実施例６３−１
1-[(3-{[6-メトキシ-2-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンジル)オキシ]シクロブタンカルボン酸エチル【０４４６】
【化２０３】
2006075638.tif 000205
参考例５７−３の化合物（50 mg, 0.13 mmol）のＴＨＦ（1 ml）溶液に水素化ナトリウム（55% in parafin liquid）（8 mg, 0.19 mmol）加え、室温で３０分撹拌した。この溶液に1-ブロモシクロブタンカルボン酸エチルを加え、６０℃に昇温し５時間撹拌した。室温まで冷却後、５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た（14 mg, 22 ％）。
LC-MS: R.T. 4.67 min., m/z 526 (M+1)【０４４７】
実施例６３−２
1-[(3-{[6-メトキシ-2-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンジル)オキシ]シクロブタンカルボン酸【０４４８】
【化２０４】
2006075638.tif 000206
実施例６３−１の化合物（14 mg, 0.03 mmol）をメタノール（1 ml）、ＴＨＦ（1 ml）に溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（1 ml）を加え、２０時間撹拌した。反応液を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に5%硫酸水素カリウム水を加えpH4付近に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧下溶媒を留去し、表題化合物を得た（6 mg, 45 ％）。
LC-MS: R.T. 4.11 min., m/z 498 (M+1)【０４４９】
実施例６４
[(3-{[6-メトキシ-2-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンジル)オキシ]酢酸【０４５０】
【化２０５】
2006075638.tif 000207
参考例５７−３の化合物と2-ブロモ酢酸-t-ブチルを用いて実施例６３と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.72 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.04 (brs, 1H), 7.00 (brd, 1H, J = 7.6 Hz), 6.74 (dd, 1H, J = 8.7, 2.3 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 5.35 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).【０４５１】
実施例６５
1-[(3-{[6-メトキシ-2-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンジル)オキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチル【０４５２】
【化２０６】
2006075638.tif 000208
参考例５７−３の化合物と1-ブロモシクロヘキサンカルボン酸メチルを用いて実施例６３−１と同様に表題化合物を合成した。
LC-MS: R.T. 4.52 min., m/z 540 (M+1)【０４５３】
実施例６６
1-[(3-{[6-メトキシ-2-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンジル)オキシ]シクロプロパンカルボン酸【０４５４】
実施例６６−１
1-[(3-{[6-メトキシ-2-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンジル)オキシ]シクロプロパンカルボン酸エチル【０４５５】
【化２０７】
2006075638.tif 000209
1-ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸エチル（32 mg, 0.24 mmol）のＴＨＦ（1 ml）溶液に水素化ナトリウム（55% in parafin liquid）（11 mg, 0.24 mmol）加え、室温で３０分撹拌した。この溶液に参考例５７−４の化合物（75 mg, 0.16 mmol）を加え、６０℃に昇温し５時間撹拌した。室温まで冷却後、５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た（10 mg, 12 ％）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.69 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.31-7.23 (m, 2H), 7.14 (brs, 1H), 6.86 (brd, 1H, J = 7.6 Hz), 6.74 (dd, 1H, J = 8.7, 2.3 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 5.33 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.20 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.78 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.36-1.32 (m, 2H), 1.27 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.22-1.17 (m, 2H).【０４５６】
実施例６６−２
1-[(3-{[6-メトキシ-2-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンジル)オキシ]シクロプロパンカルボン酸【０４５７】
【化２０８】
2006075638.tif 000210
実施例６６−１の化合物（10 mg, 0.02 mmol）をメタノール（1 ml）、ＴＨＦ（1 ml）に溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（1 ml）を加え、２０時間撹拌した。反応液を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に5%硫酸水素カリウム水を加えpH4付近に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧下溶媒を留去し、表題化合物を得た（quant.）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.72 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.28 (dd, 1H, J = 7.5, 7.5 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.09 (brs, 1H), 6.93 (brd, 1H, J = 7.5 Hz), 6.73 (dd, 1H, J = 8.6, 2.3 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 5.34 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.43-1.38 (m, 2H), 1.29-1.23 (m, 2H).【０４５８】
実施例６７
2-[(3-{[6-メトキシ-2-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンジル)オキシ]-2-メチルプロピオン酸【０４５９】
【化２０９】
2006075638.tif 000211
参考例５７−４の化合物と2-ヒドロキシイソ酪酸エチルを用いて実施例６６と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.73 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.30 (dd, 1H, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.29-7.23 (m, 4H), 7.02-6.99 (m, 2H), 6.74 (dd, 1H, J = 8.5, 2.3 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 5.35 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.51 (s, 6H).【０４６０】
実施例６８
(2R)-2-{[(2E)-3-(4-{[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]メチル}フェニル)プロプ-2-エン-1-イル]オキシ}プロピオン酸【０４６１】
実施例６８−１
[1-(4-{(1E)-3-[(1R)-1-メチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソエトキシ]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)-1H-ピロール-2-イル](4-メチルフェニル)メタノン【０４６２】
【化２１０】
2006075638.tif 000212
参考例６３の化合物（156 mg, 0.79 mmol）、参考例５９の化合物（262 mg, 0.65 mmol）、酢酸パラジウム（15 mg, 0.07 mmol）、トリ-n-ブチルホスフィン（27 mg, 0.13 mmol）、炭酸カリウム（118 mg, 0.85 mmol）のＤＭＦ（3 ml）溶液を８０℃にて６時間攪拌した。反応液に10％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を10％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た（139 mg, 45 %）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.69 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.23 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.13 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.00 (dd, 1H, J = 2.4, 1.7 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.55 (brd, 1H, J = 15.9 Hz), 6.22 (ddd, 1H, J = 15.9, 6.1, 6.1 Hz), 6.21 (dd, 1H, J = 4.0, 2.4 Hz), 5.63 (s, 2H), 4.31 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 4.19 (ddd, 1H, J = 12.5, 6.1, 1.4 Hz), 4.09 (ddd, 1H, J = 12.5, 6.1, 1.4 Hz), 3.78-3.55 (m, 8H), 2.41 (s, 3H), 1.43 (d, 3H, J = 6.8 Hz).【０４６３】
実施例６８−２
(2R)-2-{[(2E)-3-(4-{[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]メチル}フェニル)プロプ-2-エン-1-イル]オキシ}プロピオン酸【０４６４】
【化２１１】
2006075638.tif 000213
実施例６８−１の化合物（213 mg, 0.45 mmol）をメタノール（1 ml）、ＴＨＦ（1 ml）に溶解させ、２Ｎ水酸化リチウム水溶液（0.9 ml）を加え、還流下７時間撹拌した。反応液を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に5%硫酸水素カリウム水を加えpH4付近に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧下溶媒を留去し、表題化合物を得た（155 mg, 85 ％）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.69 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.23 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.13 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.00 (dd, 1H, J = 2.3, 1.7 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.57 (brd, 1H, J = 16.0 Hz), 6.23 (ddd, 1H, J = 16.0, 6.3, 6.3 Hz), 6.21 (dd, 1H, J = 4.0, 2.3 Hz), 5.63 (s, 2H), 4.28 (ddd, 1H, J = 12.3, 6.3, 1.3 Hz), 4.15 (ddd, 1H, J = 12.3, 6.3, 1.3 Hz), 4.10 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 2.41 (s, 3H), 1.48 (d, 3H, J = 6.9 Hz).【０４６５】
実施例６９
(2R)-2-{[(2E)-3-(4-{[3-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]メチル}フェニル)プロプ-2-エン-1-イル]オキシ}プロピオン酸【０４６６】
【化２１２】
2006075638.tif 000214
参考例６３と参考例６０の化合物を用いて実施例６８と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.74 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.28 (dd, 1H, J = 1.9, 1.9 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.11 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.71 (dd, 1H, J = 2.9, 1.9 Hz), 6.68 (dd, 1H, J = 2.9, 1.9 Hz), 6.61 (brd, 1H, J = 15.9 Hz), 6.28 (ddd, 1H, J = 15.9, 6.2, 6.2 Hz), 5.07 (s, 2H), 4.31 (ddd, 1H, J = 12.4, 6.2, 1.3 Hz), 4.19 (ddd, 1H, J = 12.4, 6.2, 1.3 Hz), 4.12 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 2.41 (s, 3H), 1.49 (d, 3H, J = 6.9 Hz).【０４６７】
実施例７０
(2R)-2-{[(2E)-3-(4-{[3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インドール-1-イル]メチル}フェニル)プロプ-2-エン-1-イル]オキシ}プロピオン酸【０４６８】
【化２１３】
2006075638.tif 000215
参考例６３と参考例６１の化合物を用いて実施例６８と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ8.43 (dd, 1H, J = 7.6, 1.1 Hz), 7.75 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.63 (s, 1H), 7.35-7.25 (m, 7H), 7.08 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.58 (brd, 1H, J = 16.0 Hz), 6.28 (ddd, 1H, J = 16.0, 6.2, 6.2 Hz), 5.35 (s, 2H), 4.28 (ddd, 1H, J = 12.4, 6.2, 1.2 Hz), 4.18 (ddd, 1H, J = 12.4, 6.2, 1.2 Hz), 4.10 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 2.43 (s, 3H), 1.48 (d, 3H, J = 6.9 Hz).【０４６９】
実施例７１
[1-(4-{(2E)-3-[(1R)-1-メチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソエトキシ]プロプ-2-エン-1-イル}ベンジル)-1H-インドール-3-イル](4-メチルフェニル)メタノン【０４７０】
【化２１４】
2006075638.tif 000216
参考例６３と参考例６１の化合物を用いて実施例６８−１と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ8.42 (dd, 1H, J = 8.2, 1.6 Hz), 7.74 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.63 (s, 1H), 7.35-7.25 (m, 5H), 7.11 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.05 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.23 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 5.32 (s, 2H), 5.00 (dt, 1H, J = 12.5, 7.4 Hz), 4.55 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 3.70-3.51 (m, 8H), 3.21 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 2.43 (s, 3H), 1.46 (d, 3H, J = 6.8 Hz).【０４７１】
実施例７２
[1-(4-{(2Z)-3-[(1R)-1-メチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソエトキシ]プロプ-2-エン-1-イル}ベンジル)-1H-インドール-3-イル](4-メチルフェニル)メタノン【０４７２】
【化２１５】
2006075638.tif 000217
参考例６３と参考例６１の化合物を用いて実施例６８−１と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ8.42 (dd, 1H, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.74 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.63 (s, 1H), 7.34-7.25 (m, 3H), 7.28 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.15 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.05 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.06 (ddd, 1H, J = 6.2, 1.4, 1.4 Hz), 5.33 (s, 2H), 4.65 (ddd, 1H, J = 7.5, 7.5, 6.2 Hz), 4.55 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 3.69-3.53 (m, 8H), 3.42 (brdd, 1H, J = 15.6, 7.5 Hz), 3.36 (brdd, 1H, J = 15.6, 7.5 Hz), 2.43 (s, 3H), 1.47 (d, 3H, J = 6.8 Hz).【０４７３】
実施例７３
(2R)-2-{[(2E)-3-(4-{[2,5-ジメチル-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インドール-1-イル]メチル}フェニル)プロプ-2-エン-1-イル]オキシ}プロピオン酸【０４７４】
【化２１６】
2006075638.tif 000218
参考例６３と参考例６２の化合物を用いて実施例６８と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.71 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.28 (brs, 1H), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.99 (dd, 1H, J = 8.3, 1.4 Hz), 6.97 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.58 (brd, 1H, J = 15.9 Hz), 6.24 (ddd, 1H, J = 15.9, 6.2, 6.2 Hz), 5.34 (s, 2H), 4.28 (ddd, 1H, J = 12.4, 6.2, 1.2 Hz), 4.18 (ddd, 1H, J = 12.4, 6.2, 1.2 Hz), 4.11 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 2.46 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.48 (d, 3H, J = 6.9 Hz).【０４７５】
実施例７４
(2R)-2-{[(2E)-3-(4-{[2-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル]メチル}フェニル)プロプ-2-エン-1-イル]オキシ}プロピオン酸【０４７６】
実施例７４−１
[2-メチル-1-(4-{(1E)-3-[(1R)-1-メチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソエトキシ]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル](4-メチルフェニル)メタノン【０４７７】
【化２１７】
2006075638.tif 000219
参考例６５の化合物（51 mg, 0.17 mmol）を塩化メチレン（1 ml）に溶解し、氷冷下塩化チオニル（24 μl, 0.34 mmol）を加え１時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。
参考例２０の化合物（63 mg, 0.25 mmol）をＤＭＦ（2 ml）に溶解し、炭酸カリウム（69 mg, 0.50 mmol）を加え、室温にて３０分撹拌した溶液に、先程の残渣とヨウ化テトラ-n-ブチルアンモニウム（6 mg, 0.02 mmol）を加え、８０℃で４時間５０分撹拌した。室温まで冷却した後、反応液に5%硫酸水素カリウム水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た(33 mg, 37 %)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ8.30 (dd, 1H, J = 4.7, 1.5 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.65 (dd, 1H, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.08 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.08 (dd, 1H, J = 7.9, 4.7 Hz), 6.55 (brd, 1H, J = 15.9 Hz), 6.22 (ddd, 1H, J = 15.9, 6.0, 6.0 Hz), 5.59 (s, 2H), 4.31 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 4.18 (ddd, 1H, J = 12.6, 6.0, 1.2 Hz), 4.09 (ddd, 1H, J = 12.6, 6.0, 1.2 Hz), 3.77-3.59 (m, 8H), 2.54 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.43 (d, 3H, J = 6.8 Hz).【０４７８】
実施例７４−２
(2R)-2-{[(2E)-3-(4-{[2-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル]メチル}フェニル)プロプ-2-エン-1-イル]オキシ}プロピオン酸【０４７９】
【化２１８】
2006075638.tif 000220
実施例７４−１の化合物（33 mg, 0.06 mmol）をメタノール（1 ml）、ＴＨＦ（1 ml）に溶解させ、２Ｎ水酸化リチウム水溶液（1 ml）を加え、還流下８時間撹拌した。反応液を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に5%硫酸水素カリウム水を加えpH4付近に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧下溶媒を留去し、表題化合物を得た（28 mg, 96 ％）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ8.32 (dd, 1H, J = 4.7, 1.5 Hz), 7.68 (dd, 1H, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.09 (dd, 1H, J = 7.9, 4.7 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.56 (brd, 1H, J = 15.9 Hz), 6.21 (ddd, 1H, J = 15.9, 6.3, 6.3 Hz), 5.61 (s, 2H), 4.23 (brdd, 1H, J = 12.3, 6.3 Hz), 4.08 (brdd, 1H, J = 12.3, 6.3 Hz), 4.08 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 2.54 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.47 (d, 3H, J = 6.9 Hz).【０４８０】
実施例７５
(2R)-2-{[(2E)-3-(4-{[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}フェニル)プロプ-2-エン-1-イル]オキシ}プロピオン酸【０４８１】
【化２１９】
2006075638.tif 000221
参考例６５と参考例６７の化合物を用いて実施例７４と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ8.12 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.19 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 6.59 (brd, 1H, J = 15.9 Hz), 6.26 (ddd, 1H, J = 15.9, 6.2, 6.2 Hz), 5.64 (s, 2H), 4.28 (ddd, 1H, J = 12.4, 6.2, 1.3 Hz), 4.16 (brdd, 1H, J = 12.4, 6.2 Hz), 4.08 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 2.41 (s, 3H), 1.46 (d, 3H, J = 6.9 Hz).【０４８２】
実施例７６
(2R)-2-{[(2E)-3-(4-{[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}フェニル)プロプ-2-エン-1-イル]オキシ}プロピオン酸【０４８３】
【化２２０】
2006075638.tif 000222
参考例６５と参考例６８の化合物を用いて実施例７４と同様に表題化合物を合成した。
LC-MS: R.T. 4.23 min., m/z 455 (M+1)【０４８４】
実施例７７
(2R)-2-{[(2E)-3-(4-{[3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インダゾール-1-イル]メチル}フェニル)プロプ-2-エン-1-イル]オキシ}プロピオン酸【０４８５】
【化２２１】
2006075638.tif 000223
参考例６５と参考例４６の化合物を用いて実施例７４と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ8.46 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.26 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.42-7.30 (m, 7H), 7.19 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.59 (brd, 1H, J = 15.9 Hz), 6.25 (ddd, 1H, J = 15.9, 6.2, 6.2 Hz), 5.69 (s, 2H), 4.28 (ddd, 1H, J = 12.4, 6.2, 1.2 Hz), 4.18 (brdd, 1H, J = 12.4, 6.2 Hz), 4.10 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 2.45 (s, 3H), 1.48 (d, 3H, J = 6.9 Hz).【０４８６】
実施例７８
(2R)-2-{[(2E)-3-(4-{[2-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インドール-1-イル]メチル}フェニル)プロプ-2-エン-1-イル]オキシ}プロピオン酸【０４８７】
【化２２２】
2006075638.tif 000224
参考例６５と参考例２３を用いて実施例７４と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.71 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.39 (brd, 1H, J = 8.1 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.16 (ddd, 1H, J = 8.1, 7.1, 1.1 Hz), 7.08 (ddd, 1H, J = 8.1, 7.1, 1.1 Hz), 6.98 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.58 (brd, 1H, J = 15.9 Hz), 6.24 (ddd, 1H, J = 15.9, 6.2, 6.2 Hz), 5.38 (s, 2H), 4.28 (ddd, 1H, J = 12.4, 6.2, 1.2 Hz), 4.17 (brdd, 1H, J = 12.4, 6.2 Hz), 4.10 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 2.53 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.48 (d, 3H, J = 6.9 Hz).【０４８８】
実施例７９
2-メチル-2-{[(2E)-3-(4-{[2-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インドール-1-イル]メチル}フェニル)プロプ-2-エン-1-イル]オキシ}プロピオン酸【０４８９】
【化２２３】
2006075638.tif 000225
参考例６６と参考例２３の化合物を用いて実施例７４と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.71 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.39 (brd, 1H, J = 8.2 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.16 (ddd, 1H, J = 8.2, 7.1, 1.2 Hz), 7.08 (ddd, 1H, J = 8.2, 7.1, 1.2 Hz), 6.98 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.58 (brd, 1H, J = 15.9 Hz), 6.25 (ddt, 1H, J = 15.9, 5.9 Hz), 5.38 (s, 2H), 4.16 (dd, 2H, J = 5.9, 1.1 Hz), 2.52 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.52 (s, 6H).【０４９０】
実施例８０
2-メチル-2-{[(2E)-3-(4-{[2-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}フェニル)プロプ-2-エン-1-イル]オキシ}プロピオン酸【０４９１】
【化２２４】
2006075638.tif 000226
参考例６６と参考例２４の化合物を用いて実施例７４と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.68 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.29 (brs, 1H), 7.27 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 8.9, 1.4 Hz), 7.06 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.58 (brd, 1H, J = 15.9 Hz), 6.27 (dt, 1H, J = 15.9, 6.0 Hz), 5.37 (s, 2H), 4.15 (brd, 2H, J = 6.0 Hz), 2.51 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.52 (s, 6H).【０４９２】
実施例８１
2-{[(2E)-3-(4-{[6-メトキシ-2-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インドール-1-イル]メチル}フェニル)プロプ-2-エン-1-イル]オキシ}-2-メチルプロピオン酸【０４９３】
【化２２５】
2006075638.tif 000227
参考例６６と参考例１２の化合物を用いて実施例７４と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.69 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.32 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.98 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.74 (dd, 1H, J = 8.7, 2.3 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.58 (brd, 1H, J = 15.9 Hz), 6.26 (dt, 1H, J = 15.9, 6.0 Hz), 5.30 (s, 2H), 4.15 (dd, 2H, J = 6.0, 1.0 Hz), 3.77 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.52 (s, 6H).【０４９４】
実施例８２
2-メチル-2-{[(2E)-3-(4-{[2-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル]メチル}フェニル)プロプ-2-エン-1-イル]オキシ}プロピオン酸【０４９５】
【化２２６】
2006075638.tif 000228
参考例６６と参考例２０の化合物を用いて実施例７４と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ8.32 (dd, 1H, J = 4.7, 1.6 Hz), 7.68 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.09 (dd, 1H, J = 8.0, 4.7 Hz), 7.06 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.54 (brd, 1H, J = 15.9 Hz), 6.21 (dt, 1H, J = 15.9, 6.0 Hz), 5.60 (s, 2H), 4.08 (brd, 2H, J = 6.0 Hz), 2.53 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.50 (s, 6H).【０４９６】
実施例８３
2-メチル-2-{[(2E)-3-(4-{[3-メチル-2-(4-メチルベンゾイル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-1-イル]メチル}フェニル)プロプ-2-エン-1-イル]オキシ}プロピオン酸【０４９７】
【化２２７】
2006075638.tif 000229
参考例６６と参考例１８の化合物を用いて実施例７４と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.73 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.39 (dd, 1H, J = 8.4, 1.1 Hz), 7.24 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.20 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.94 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.50 (brd, 1H, J = 15.9 Hz), 6.18 (dt, 1H, J = 15.9, 6.1 Hz), 5.54 (s, 2H), 4.11 (dd, 2H, J = 6.1, 1.3 Hz), 2.42 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.49 (s, 6H).【０４９８】
実施例８４
2-メチル-2-{[(2E)-3-(4-{[3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インダゾール-1-イル]メチル}フェニル)プロプ-2-エン-1-イル]オキシ}プロパン酸【０４９９】
【化２２８】
2006075638.tif 000230
参考例６６の化合物と参考例４６の化合物を用いて、実施例７４と同様に表題化合物を合成した。
LC-MS  R.T. 4.40 min., m/z 469 (M+1)【０５００】
実施例８５
2-メチル-2-{[(2E)-3-(4-{[3-(4-メチルベンゾイル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-1-イル]メチル}フェニル)プロプ-2-エン-1-イル]オキシ}プロパン酸【０５０１】
【化２２９】
2006075638.tif 000231
参考例６６の化合物と参考例４７の化合物を用いて、実施例７４と同様に表題化合物を合成した。
LC-MS  R.T. 4.69 min., m/z 559 (M+Na)【０５０２】
実施例８６
1-({4-[2-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インドール-1-イル]ベンジル}オキシ)シクロブタンカルボン酸【０５０３】
実施例８６−１
1-({4-[2-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インドール-1-イル]ベンジル}オキシ)シクロブタンカルボン酸エチル【０５０４】
【化２３０】
2006075638.tif 000232
参考例６９−２の化合物（100 mg, 0.28 mmol）のＴＨＦ（2 ml）溶液に水素化ナトリウム（55% in parafin liquid）（15 mg, 0.34 mmol）加え、室温で３０分撹拌した。この溶液に1-ブロモシクロブタンカルボン酸エチルを加え、６０℃に昇温し６時間撹拌した。室温まで冷却後、５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た（36 mg, 26 ％）。
LC-MS: R.T. 4.83 min., m/z 482 (M+1)【０５０５】
実施例８６−２
1-({4-[2-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インドール-1-イル]ベンジル}オキシ)シクロブタンカルボン酸【０５０６】
【化２３１】
2006075638.tif 000233
実施例８６−１の化合物（36 mg, 0.07 mmol）をメタノール（1 ml）、ＴＨＦ（1 ml）に溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（1 ml）を加え、２０時間撹拌した。反応液を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に5%硫酸水素カリウム水を加えpH4付近に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧下溶媒を留去し、表題化合物を得た（14 mg, 43 ％）。
LC-MS: R.T. 4.27 min., m/z 454 (M+1)【０５０７】
実施例８７
1-({4-[2-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インドール-1-イル]ベンジル}オキシ)シクロヘキサンカルボン酸【０５０８】
【化２３２】
2006075638.tif 000234
参考例６９−２の化合物と1-ブロモシクロヘキサンカルボン酸メチルを用いて実施例８６と同様に表題化合物を合成した。
LC-MS: R.T. 4.66 min., m/z 482 (M+1)【０５０９】
実施例８８
({4-[2-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インドール-1-イル]ベンジル}オキシ)酢酸【０５１０】
【化２３３】
2006075638.tif 000235
参考例６９−２の化合物と2-ブロモ酢酸-t-ブチルを用いて実施例８６と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.76 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.41 (dd, 1H, J = 7.0, 1.6 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.13 (ddd, 1H, J = 7.0, 7.0, 1.6 Hz), 7.10 (ddd, 1H, J = 7.0, 7.0, 1.6 Hz), 7.04 (dd, 1H, J = 7.0, 1.6 Hz), 4.77 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).【０５１１】
実施例８９
(2R)-2-({4-[2-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インドール-1-イル]ベンジル}オキシ)プロピオン酸【０５１２】
実施例８９−１
[2-メチル-1-(4-{[(1R)-1-メチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソエトキシ]メチル}フェニル)-1H-インドール-3-イル](4-メチルフェニル)メタノン【０５１３】
【化２３４】
2006075638.tif 000236
参考例４２−１の化合物（25 mg, 0.16 mmol）のＴＨＦ（1 ml）溶液に水素化ナトリウム（55% in parafin liquid）（7 mg, 0.16 mmol）加え、室温で３０分撹拌した。この溶液に参考例６９−３の化合物（50 mg, 0.12 mmol）を加え、５０℃に昇温し６時間撹拌した。室温まで冷却後、５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た（51 mg, 86 ％）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.76 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.42 (dd, 1H, J = 7.1, 1.7 Hz), 7.37 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.13 (ddd, 1H, J = 7.1, 7.1, 1.7 Hz), 7.10 (ddd, 1H, J = 7.1, 7.1, 1.7 Hz), 7.04 (dd, 1H, J = 7.1, 1.7 Hz), 4.72 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 4.57 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 4.45 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 3.80-3.63 (m, 8H), 2.45 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.53 (d, 3H, J = 6.8 Hz).【０５１４】
実施例８９−２
(2R)-2-({4-[2-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インドール-1-イル]ベンジル}オキシ)プロピオン酸【０５１５】
【化２３５】
2006075638.tif 000237
実施例８９−１の化合物（33 mg, 0.06 mmol）をメタノール（1 ml）、ＴＨＦ（1 ml）に溶解させ、２Ｎ水酸化リチウム水溶液（1 ml）を加え、還流下１０時間撹拌した。反応液を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に5%硫酸水素カリウム水を加えpH4付近に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧下溶媒を留去し、表題化合物を得た（quant.）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.76 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.41 (dd, 1H, J = 7.0, 1.7 Hz), 7.38 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.13 (ddd, 1H, J = 7.0, 7.0, 1.7 Hz), 7.10 (ddd, 1H, J = 7.0, 7.0, 1.7 Hz), 7.04 (dd, 1H, J = 7.0, 1.7 Hz), 4.82 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 4.65 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 4.23 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 2.45 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.58 (d, 3H, J = 6.9 Hz).【０５１６】
実施例９０
1-({4-[2-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インドール-1-イル]ベンジル}オキシ)シクロプロパンカルボン酸【０５１７】
【化２３６】
2006075638.tif 000238
参考例６９−３と1-ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸エチルを用いて実施例８９と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.76 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.41 (dd, 1H, J = 7.0, 1.9 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.12 (ddd, 1H, J = 7.0, 7.0, 1.9 Hz), 7.09 (ddd, 1H, J = 7.0, 7.0, 1.9 Hz), 7.03 (dd, 1H, J = 7.0, 1.9 Hz), 4.81 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.55-1.49 (m, 2H), 1.43-1.38 (m, 2H).【０５１８】
実施例９１
2-メチル-2-({4-[2-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インドール-1-イル]ベンジル}オキシ)プロピオン酸【０５１９】
【化２３７】
2006075638.tif 000239
参考例６９−３と2-ヒドロキシイソ酪酸エチルを用いて実施例８９と同様に表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.76 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.41 (dd, 1H, J = 7.1, 1.8 Hz), 7.37 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.12 (ddd, 1H, J = 7.1, 7.1, 1.8 Hz), 7.09 (ddd, 1H, J = 7.1, 7.1, 1.8 Hz), 7.04 (dd, 1H, J = 7.1, 1.8 Hz), 4.66 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.64 (s, 6H).【０５２０】
実施例９２
(2R)-2-({3-[3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インダゾール-1-イル]ベンジル}オキシ)プロパン酸【０５２１】
【化２３８】
2006075638.tif 000240
参考例４２の化合物と参考例４６の化合物を用いて、実施例８９と同様に表題化合物を合成した。
LC-MS  R.T. 4.26 min., m/z 415 (M+1)【０５２２】
実施例９３
(2R)-2-({3-[3-(4-メチルベンゾイル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-1-イル]ベンジル}オキシ)プロパン酸【０５２３】
【化２３９】
2006075638.tif 000241
参考例４２の化合物と参考例４７の化合物を用いて、実施例８９と同様に表題化合物を合成した。
LC-MS  R.T. 4.74 min., m/z 483 (M+1)【０５２４】
実施例９４
2-メチル-2-({4-[3-(4-メチルベンゾイル)-1H-インダゾール-1-イル]ベンジル}オキシ)プロパン酸【０５２５】
【化２４０】
2006075638.tif 000242
参考例４０の化合物と参考例４６の化合物を用いて、実施例８９と同様に表題化合物を合成した。
LC-MS  R.T. 3.73 min., m/z 429 (M+1)【０５２６】
実施例９５
2-メチル-2-({4-[3-(4-メチルベンゾイル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-1-イル]ベンジル}オキシ)プロパン酸【０５２７】
【化２４１】
2006075638.tif 000243
参考例４０の化合物と参考例４７の化合物を用いて、実施例８９と同様に表題化合物を合成した。
LC-MS  R.T. 3.93 min., m/z 497 (M+1)【０５２８】
試験例１
ＰＰＡＲαまたはγアゴニスト活性の評価【０５２９】
レポ-タ-プラスミドの作成
ヒトＰＰＡＲαのリガンド結合領域（アミノ酸残基１６７-４６８を含む）をコ-ドする遺伝子断片、またはヒトＰＰＡＲγのリガンド結合領域（アミノ酸残基２０４-５０５を含む）をコ-ドする遺伝子断片取得を、酵母ＧＡＬ４蛋白のＤＮＡ結合領域を含む発現ベクタ-ｐＭ（クロ-ンテック）のマルチクロ-ニングサイトに挿入し、ＧＡＬ４蛋白ＤＮＡ結合領域とヒトＰＰＡＲαまたはγリガンド結合領域の融合蛋白を発現するベクタ-プラスミドを得た。
レポ-タ-プラスミドとして、ホタルルシフェラ-ゼ遺伝子を含むｐＧＬ3-ｂａｓｉｃベクタ-（プロメガ）にＧＡＬ４蛋白応答配列ＵＡＳとウサギβグロビンプロモ-タ-を挿入したものを用いた。形質転換効率の補正用に、ｌａｃＺ遺伝子を含むプラスミドｐβｇａｌ  ｃｏｎｔｒｏｌ（クロ-ンテック）を用いた。【０５３０】
ルシフェラ−ゼアッセイ
ＣＯＳ−１細胞は、５％活性炭・デキストラン処理ウシ胎児血清（ギブコ）を含むフェノ−ルレッド不含ダルベッコ改変イ−グル培地（ＤＭＥＭ）（ギブコ）を用い、５％二酸化炭素存在下、３７℃で培養した。ＣＯＳ−１細胞を２４ウェルプレ−トに５×１０４個／ウェルの密度で播種し、一晩培養した。培地を５％活性炭・デキストラン処理ウシ胎児血清不含培地に交換し、１ウェル当たり、ＧＡＬ４−ＰＰＡＲαまたはγ発現プラスミド５ｎｇ、レポ−タ−プラスミド ５０ｎｇ、ｐβｇａｌ  ｃｏｎｔｒｏｌ ３５０ｎｇのＤＮＡをリポフェクトアミンプラス試薬（ギブコ）を用いてトランスフェクションした。４時間培養後、培地を５％活性炭・デキストラン処理ウシ胎児血清含有培地に交換し、本発明化合物を最終濃度０．１μＭ、０．３μＭ、１μＭ、３μＭまたは１０μＭとなるように添加した。２４時間培養後、ルシフェラ−ゼアッセイシステム（プロメガ）添付の細胞溶解液を用いて細胞を溶解し、同添付のルシフェラ−ゼ測定試薬を用いて、ルミノメ−タ−にてルシフェラ−ゼ活性を測定した。
ＰＰＡＲαまたはγアゴニスト活性は、溶媒（ＤＭＳＯ）を添加したウェルのルシフェラ−ゼ活性を１とした相対活性で示した。各１０μＭでのＰＰＡＲαアゴニスト活性、各１０μＭでのＰＰＡＲγアゴニスト活性、ピオグリタゾンのＰＰＡＲγアゴニスト最大活性値を１００％とした場合の本発明化合物の最大活性値の割合（％）について、それぞれ以下の表１に示した。【０５３１】
【表１】
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【０５３２】
試験例２
実施例に記載の被験物質を0.5％ カルボメチルセルロース溶液に溶解または懸濁し、7から8週齢の雄性db/dbマウスに最終投与量として、30 mg/kgとなるよう1日1回2週間強制経口投与した。最終日に、尾静脈より採取した血液に直ちに過塩素酸を添加して除蛋白処置を施した後、グルコースCIIテストワコー（和光純薬工業）を用いて血糖値を測定した。これを以下の表２に示した。
血糖降下作用は、以下の計算式により導いた。
血糖降下作用（％）＝［｛Vehicleの血糖値（最終日）−被験物質投与群の血糖値（最終日）｝／Vehicleの血糖値（最終日）］×１００【０５３３】
【表２】
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【産業上の利用可能性】
【０５３４】
本発明化合物は、糖尿病治療薬、または予防薬、あるいは血糖調節剤もしくは高脂血症等の治療剤として使用しうる。
【国際調査報告】
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