(57)【要約】本発明は、４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミドを含有する安定な医薬組成物を提供する。詳しくは、１）４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミド若しくはその薬理的に許容される塩又はそれらの水和物、及び２）塩基性添加剤を含有してなる医薬組成物である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）下記式（Ｉ）に示す４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミド若しくはその薬理的に許容される塩又はそれらの水和物、及び２）塩基性添加剤を含有してなる医薬組成物。
2005099698.tif 000010
【請求項２】
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミドが、下記式（ＩＩ）に示す４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［（１Ｓ）−１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミド  である請求項１記載の医薬組成物。
2005099698.tif 000011
【請求項３】
さらに、賦形剤、崩壊剤、結合剤及び／又は滑沢剤を含有してなる請求項１〜２のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項４】
塩基性添加剤が、水に対するその溶解度が０．１％以下の塩基性添加剤である請求項１〜３のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項５】
塩基性添加剤が、水酸化マグネシウム，酸化マグネシウム，水酸化カルシウム，炭酸カルシウム，リン酸カルシウム又はアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥである請求項１〜４のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６】
塩基性添加剤が、水酸化マグネシウム又は酸化マグネシウムである請求項５項記載の医薬組成物。
【請求項７】
塩基性添加剤の配合量が、４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミド若しくはその薬理的に許容される塩又はそれらの水和物の１重量部に対し、１〜３００重量部である請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８】
賦形剤が、糖アルコールである請求項３〜７のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項９】
賦形剤の配合量が、医薬組成物の重量に対し、４０重量％〜９９．９重量％である請求項４〜８のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１０】
糖アルコールが、マンニトールである請求項８又は９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
崩壊剤が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである請求項３〜１０のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１２】
結合剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースある請求項３〜１１のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１３】
滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウム又はステアリン酸マグネシウムである請求項３〜１２のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１４】
滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウムである請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
医薬組成物が、錠剤，カプセル剤，散剤，顆粒剤又は細粒剤である請求項１〜１４のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１６】
医薬組成物が、錠剤，顆粒剤又は細粒剤の表面にコーティング皮膜を施してなる請求項１〜１４のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１７】
式（Ｉ）に示す４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミド若しくはその薬理的に許容される塩又はそれらの水和物に、２）塩基性添加剤を配合することを特徴とする安定化された４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミド含有組成物の製造方法。
【請求項１８】
式（Ｉ）に示す４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミド若しくはその薬理的に許容される塩又はそれらの水和物に、２）塩基性添加剤を配合することを特徴とする４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミドの安定化方法。
【請求項１９】
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミドが、式（ＩＩ）に示す４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［（１Ｓ）−１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミドである請求項１７記載の製造方法。
【請求項２０】
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミドが、式（ＩＩ）に示す４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［（１Ｓ）−１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミド  である請求項１８記載の安定化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミド若しくはその薬理的に許容される塩又はそれらの水和物に塩基性添加剤を配合してなる安定化された医薬組成物に関する。
【背景技術】  近年、消化管系疾患に罹患している患者のうち、６割以上の患者が、腹部膨満感、胸焼け、悪心、嘔吐等の不定愁訴を訴えていると言われている。このような不定愁訴は、消化管機能異常によるものがほとんどである。特許２７２１６３１号公報には、５−ＨＴ４  ａｇｏｎｉｓｔ作用による強力な消化管運動亢進作用と５−ＨＴ３  受容体ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ作用による強力な嘔吐、悪心の抑制作用を有するアミノ安息香酸誘導体として、４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミド（別名：エンド−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−｛（３−ペンチン−２−イル）オキシ｝ベンズアミド）、及びその異性体である４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［（１Ｓ）−１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミド  も開示されている。この化合物は、他の５−ＨＴ３受容体ａｎｔａｇｏｎｉｓｔでは効果の少ない食欲不振、遅延性の悪心、嘔吐にも有効性が期待できる化合物である。
しかしながら、本活性成分と一般的な医薬添加剤を含有してなる医薬固形組成物は、長期間にわたり安定性を確保するのが困難であった。本化合物は水溶液中の加温条件下における安定性が十分ではなく、製剤添加剤のほとんどが水分を含有しているため、本化合物と一般的な医薬添加剤を含有してなる医薬固形組成物は、それを防湿包装やシリカゲル等の乾燥剤入りの包装にすることで長期間保存時における安定性を確保するしかなかった。
【発明の開示】
５−ＨＴ４  ａｇｏｎｉｓｔ作用による強力な消化管運動亢進作用と５−ＨＴ３  受容体ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ作用による強力な嘔吐、悪心の抑制作用を併せ持つ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミドとりわけ、その異性体である４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［（１Ｓ）−１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミド  を含有する、長期保存時においても安定な医薬組成物が求められている。さらには、防湿剤や防湿包装を必要としない、より安定な固形医薬組成物が求められている。
以上のような状況に鑑み、本発明者らは、４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミドを含有する医薬組成物、特に、４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［（１Ｓ）−１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミドを含有する医薬組成物において、長期間に渡り医薬品の品質を確保できる安定な固形製剤を探索すべく鋭意検討を行った。その結果、以下に示す構成により初期の目的を達成できることを見出し、本発明を完成した。
本発明は、下記式（Ｉ）に示す４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミド若しくはその薬理的に許容される塩又はそれらの水和物、及び２）塩基性添加剤を含有してなる医薬組成物である。
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発明の詳細な説明
本発明に係る４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミドは、異性体として、４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［（１Ｓ）−１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミドと４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［（１Ｒ）−１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミドが存在するが、下記式（ＩＩ）に示す４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［（１Ｓ）−１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミドが望ましい。
2005099698.tif 000003
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミド、及び４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［（１Ｓ）−１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミドは、薬理的に許容される塩又はそれらの水和物であってもよい。薬理的に許容される塩は、特に限定されないが、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩、あるいは、グルタミン酸塩、アスパラギン酸等のアミノ酸との塩等を挙げることができる。
本発明に係る塩基性添加剤は、水溶液又は懸濁液のｐＨが７以上を示すものであれば、特に限定されないが、水に対する溶解度が０．１％以下である塩基性添加剤が望ましい。好ましくは、１）マグネシウム又はカルシウムの水酸化物又は酸化物、又は２）リン酸、カルボン酸、クエン酸またはその他の適当な無機または有機の弱酸のカルシウム、マグネシウム塩であり、例えば、水酸化マグネシウム，酸化マグネシウム，水酸化カルシウム，酸化カルシウム，炭酸カルシウム，リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸マグネシウム，リン酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、クエン酸カルシウム又はアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥが挙げられる。さらに好ましくは、水酸化マグネシウム，酸化マグネシウム，水酸化カルシウム，炭酸カルシウム，リン酸カルシウム又はアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥであり、特に好ましくは、水酸化マグネシウム又は酸化マグネシウムである。
本発明に係る塩基性添加剤の配合量は、特に限定されないが、４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミド若しくはその薬理的に許容される塩又はそれらの水和物の１重量部に対し、通常、１〜３００重量部であり、好ましくは、５〜１２０重量部であり、さらに好ましくは２０〜８０重量部である。また、４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミド若しくはその薬理的に許容される塩又はそれらの水和物を含有する医薬組成物の重量に対し、通常、１重量％〜５０重量％であり、好ましくは、３重量％〜３０重量％であり、さらに好ましくは５重量％〜１５重量％である。もちろん、これらに限定される訳ではない。
さらに、本発明に係る医薬組成物には、通常使用する製剤添加剤を配合してもよく、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤及び／又は滑沢剤を含有してもよい。
賦形剤は、特に限定されないが、例えば、マンニトール、イノシトール、マルチトール、キシリトール、エリスリトール糖の糖アルコール、トレハロース、トウモロコシデンプン、乳糖、部分アルファ化デンプン、白糖、αーシクロデキストリン、βーシクロデキストリン、γーシクロデキストリンなどの糖類、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウムなどが挙げられ、好ましくは、マンニトール、イノシトール、マルチトール、キシリトール、エリスリトール等の糖アルコールであり、さらに好ましくはマンニトールである。マンニトールは含有している水分量が極めて小さい為、加温条件下での水溶液中で不安定化される４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミドを含有する医薬組成物に配合するには特に好ましいのである。賦形剤の配合量は、特に限定されないが、好ましくは、医薬組成物の重量に対し、４０重量％〜９９．９重量％であり、さらに好ましくは６０重量％〜９９重量％であり、特に好ましくは、６５重量％〜９５重量％である。
崩壊剤は、特に限定されないが、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられ、好ましくは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。崩壊剤の配合量は、特に限定されないが、好ましくは、医薬組成物の重量に対し、３重量％〜３０重量％であり、さらに好ましくは５重量％〜２０重量％であり、特に好ましくは、５重量％〜１５重量％である。
結合剤としては、特に限定されず、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンなどが挙げられるが、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。結合剤の配合量は、特に限定されないが、好ましくは、医薬組成物の重量に対し、１重量％〜５重量％であり、さらに好ましくは１．５重量％〜４重量％であり、特に好ましくは、１．５重量％〜３重量％である。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、硬化ヒマシ油、タルクなどが挙げられるが、好ましくは、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムであり、さらに好ましくは、フマル酸ステアリルナトリウムである。特に、塩基性添加剤が、酸化マグネシウム又は水酸化マグネシウムである場合には、錠剤等の医薬組成物の滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを配合するとゲル化を生じ、当該錠剤の崩壊時間及び溶出速度の遅延を生じ易いが、滑沢剤としてフマル酸ステアリルナトリウムを配合するとゲル化は生ぜず、溶出液への錠剤等の医薬組成物の濡れが向上し、当該錠剤等の崩壊時間及び溶出速度が早められるからである。滑沢剤の配合量は、特に限定されないが、好ましくは、医薬組成物の重量に対し、０．１重量％〜２重量％であり、さらに好ましくは０．２重量％〜１．８重量％であり、特に好ましくは、０．２重量％〜１．５重量％である。
また、本発明に係る医薬組成物には、清涼化剤、甘味剤等を配合してもよい。清涼化剤としては、例えば、１−メントール、ハッカ水などが、甘味剤としては、例えば、アスパルテーム、ステビア抽出物、カンゾウ、サッカリン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸ジカリウム、グリシンなどが挙げられる。
本発明に係る医薬組成物の剤型は、特に限定されず、例えば、錠剤，カプセル剤，散剤，顆粒剤，細粒剤、ドライシロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、軟膏剤又はテープ剤等の固形製剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等の液体製剤などが挙げられる。いずれの剤型も公知の方法により製造することができる。好ましくは、錠剤，カプセル剤，散剤，顆粒剤，細粒剤、ドライシロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、軟膏剤又はテープ剤等の固形製剤であり、さらに好ましくは、錠剤，カプセル剤，散剤，顆粒剤，細粒剤である。
本発明に係る医薬組成物は、通常用いられる方法により、製造することができる。例えば、４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミド若しくはその薬理的に許容される塩又はそれらの水和物に、安定化剤として水酸化マグネシウムや酸化マグネシウム等の塩基性添加剤を配合し、賦形剤、崩壊剤及び／又は結合剤を加えて、ローラーコンパクター等を用いて乾式造粒後に、あるいは、転動造粒や押し出し造粒等の湿式造粒後に、乾燥し、整粒して顆粒剤、細粒剤又は散剤を製造できる。あるいは、必要に応じて、崩壊剤及び／又は滑沢剤を添加し、カプセルに充填してカプセル剤としても良いし、打錠して錠剤としてもよい。また、錠剤を製造する場合には、４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミド若しくはその薬理的に許容される塩又はそれらの水和物に、安定化剤として水酸化マグネシウムや酸化マグネシウム等の塩基性添加剤を配合し、賦形剤、崩壊剤、結合剤及び／又は滑沢剤を加えて、直接打錠しても、製造することができる。もちろん、これらの方法に限定される訳ではない。
さらに、本発明に係る錠剤，カプセル剤，散剤，顆粒剤又は細粒剤、好ましくは、錠剤，顆粒剤又は細粒剤は、遮光、苦味隠蔽又は持続性などの目的のため、公知の方法でコーティング皮膜を施してもよい。コーティングには、コーティング剤以外にも、種々の添加剤を配合してもよく、例えばコーティング剤に可塑剤、分散剤、着色剤等を配合したものを水、エタノール、イソプロピルアルコール又はその混合溶媒に溶解又は分散させて流動層コーティング装置、コーティングパン、遠心流動造粒装置の中でコーティングできる。
コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチルセルロース、メタアクリル酸・アクリル酸共重合物（商品名：オイドラギット（ローム社、ドイツ）、メタクリル酸コポリマータイプＡ、メタクリル酸コポリマータイプＢ、メタクリル酸コポリマータイプＣ等）が、可塑剤としては、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、グリセリン脂肪酸エステル等が、分散剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクなどが挙げられるが、もちろんこれらに限定される訳ではない。また、コーティング液中に着色剤を配合してもよく、例えば、黄色三二酸化鉄、黄酸化鉄、食用黄色４号、食用黄色５号、食用黄色４号アルミニウムレーキ及び三二酸化鉄、食用赤色２号、食用赤色３号及び食用赤色１０２号、銅クロロフィリンナトリウム、銅クロロフィリンカリウム、酸化チタンなどが挙げられる。
本発明においては、これらを単独で用いることもできるし、又は２種以上を組み合わせて配合しても良い。
さらに、本発明は、式（Ｉ）に示す４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミド若しくはその薬理的に許容される塩又はそれらの水和物に、２）塩基性添加剤を配合することを特徴とする安定化された４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミド含有組成物の製造方法である。４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミド若しくはその薬理的に許容される塩又はそれらの水和物に、塩基性添加剤は、接触状態で存在させることが好ましく、均一に混合させても良いし、異なる層状で接触させても良いが、より好ましくは、均一な混合である。
また、本発明は、式（Ｉ）に示す４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミド若しくはその薬理的に許容される塩又はそれらの水和物に、２）塩基性添加剤を配合することを特徴とする４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミドの安定化方法である。
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミドは、好ましくは、式（ＩＩ）に示す４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［（１Ｓ）−１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミドである。
本発明は、活性成分である４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミドに塩基性添加剤、特に水に対する溶解度の低い塩基性添加剤を配合することにより、本活性成分を含有する医薬組成物の安定化に極めて優れた効果を呈することを見出したものである。とりわけ、水酸化マグネシウム，酸化マグネシウム，水酸化カルシウム，炭酸カルシウム，リン酸カルシウム又はアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥが驚くべき本活性成分の安定化効果を有することを見出したものである。
本発明に係る医薬組成物は、例えば、以下の方法により製造することができる。
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミド７ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１８２ｇ及び酸化マグネシウム５４．６ｇを高速攪拌混合し倍散混合物を製造する。前記倍散混合物２３７．８ｇ、直打用マンニトール噴霧造粒品１５０６．９ｇ及びステアリン酸マグネシウム３２ｇを容器回転型混合機で混合し、打錠機を用いて打錠し、１錠６５ｍｇ中、０．２５ｍｇの４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミドを含有する錠剤を調製する。この方法により、安定性に優れた４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミド含有医薬組成物を製造することができる。
次に、必要に応じて、前記の錠剤４００ｇに、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、及びポリエチレングリコールを均一分散させた固形分濃度１０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液のコーティングを施すことにより、皮膜被覆錠剤を製造することができる。
本発明によると、４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミドを含有する医薬組成物の優れた安定性の確保が可能である。その効果例を以下に示す。
実験例
（１）塩基性添加剤の配合による４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［（１Ｓ）−１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミドを含有する粉末製剤（医薬組成物）の安定化効果
Ａ）  ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［（１Ｓ）−１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミドと製剤添加剤との配合試験
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［（１Ｓ）−１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミドを含有する製剤（医薬組成物）を製造するにあたり、４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［（１Ｓ）−１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミドと種々の製剤添加剤との配合性試験を行った。即ち、４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［（１Ｓ）−１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミドと種々の製剤添加剤を表２に示した重量配合比で混合後、組成物を透明ガラス瓶に秤取し、蓋を開放したまま６０℃相対湿度７５％で１週間保存した。尚、製剤添加剤としては、種々の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等を用いた。対照として４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［（１Ｓ）−１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミドのみを透明ガラス瓶に秤取し、同様に保存した。保存前後のサンプルを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により評価した。尚、安定性は保存後における、総分解物量（％）、相対保持時間（ＲＲＴ）＝１．３７の主分解物量（％）及び含量の残存率（％）で評価した。また、各分解物量，（ＲＲＴ）＝１．３７の主分解物量、当該薬効成分の含量は、当該薬効成分の標準溶液を用いた外部標準法により求めた。
総分解物量（％）＝各分解物量の総和
含量の残存率（％）＝（保存後の含量）／（保存前の含量）×１００
（ＨＰＬＣ条件）
保存前後の各サンプルに抽出液を入れ６０分間攪拌した後、３０００ｒｐｍで１５分間遠心分離を行い、得られた上澄液につき、液体クロマトグラフ法により試験を行い、各分解物量および当該薬効成分含量を測定した。
抽出液：３０ｖｏｌ％アセトニトリル水溶液
検出器：紫外吸光光度計（２７５ｎｍ）
移動相Ａ：水／アセトニトリル／過塩素酸ナトリウム１水和物／過塩素酸の混液（９００：１００：７：１，Ｖ／Ｖ／Ｗ／Ｖ）
移動相Ｂ：アセトニトリル／水／過塩素酸ナトリウム１水和物／過塩素酸の混液（９００：１００：７：１，Ｖ／Ｖ／Ｗ／Ｖ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に３μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填したもの
カラム温度：４０℃付近の一定温度
流量：１ｍｌ／分
【表１】
2005099698.tif 000004
結果を表２に示した。
【表２】
2005099698.tif 000005
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［（１Ｓ）−１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミド粉末は、単独では安定であり分解物は認められなかった（対照例）が、表２に示した一般的な製剤添加剤と配合した場合は、いずれも総分解物量と相対保持時間（ＲＲＴ）＝１．３７の主分解物量の増大、含量残存率の低下が認められた。賦形剤では、マンニトール、乳糖の配合では分解が少なかった。崩壊剤では低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム又はカルボキシメチルセルロースと配合した場合に、分解は少なかった。また、結合剤ではヒドロキシプロピルメチルセルロース、滑沢剤では、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムを配合した場合に、分解物量が少なかった。
Ｂ）  ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［（１Ｓ）−１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミド，製剤添加剤及び塩基性添加剤を含有する粉末製剤（医薬組成物）の安定性評価
下記の実施例１〜５で得られた塩基性添加剤を配合した粉末製剤（医薬組成物）を製造した。尚、塩基性添加剤として、水酸化マグネシウム（実施例１）、酸化マグネシウム（実施例２）、炭酸カルシウム（実施例３）、クエン酸ナトリウム（実施例４）、リン酸カルシウム（実施例５）を用いた。
この造粒した粉末製剤（医薬組成物）２５０ｍｇをポリプロピレンチューブに入れ蓋を開放したまま６０℃相対湿度７５％で１週間保存した。保存前後の各サンプルを前記のＨＰＬＣ条件により評価した。また、比較例として、安定化剤を配合しない粉末製剤（比較例１）、塩基性添加剤として、炭酸ナトリウム、メグルミンを各々配合した粉末製剤（比較例２、３）、中性添加剤（塩化ナトリウム）配合した粉末製剤（比較例４）、酸性添加剤（クエン酸）配合した粉末製剤（比較例５）を実施例１〜５と同様の方法により製造し、評価した。尚、安定性は保存後における、総分解物量（％）、相対保持時間（ＲＲＴ）＝１．３７の主分解物量（％）で評価した。また、総分解物量、相対保持時間（ＲＲＴ）＝１．３７の主分解物量は以下の計算式により求めた。
総分解物量（％）＝（保存後の各分解物ピーク面積の総和）／（保存前の当該薬効成分ピーク面積）×１００
相対保持時間１．３７の主分解物量（％）＝（保存後の相対保持時間１．３７の主分解物ピーク面積）／（保存前の当該薬効成分ピーク面積）×１００
処方、安定性試験の結果を、各々表３、表４に示した。
【表３】
2005099698.tif 000006
【表４】
2005099698.tif 000007
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［（１Ｓ）−１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミド，製剤添加剤及び塩基性添加剤を含有する粉末製剤（医薬組成物）において、水酸化マグネシウム（実施例１），酸化マグネシウム（実施例２），炭酸カルシウム（実施例３），クエン酸ナトリウム（実施例４），リン酸カルシウム（実施例５）を用いた場合に、塩基性添加剤を含有しない粉末製剤（対照例１）と比較して、（ＲＲＴ）＝１．３７の主分解物量および総分解物量の減少が認められた。特に、水酸化マグネシウム又は酸化マグネシウムを用いた場合、安定化効果が顕著であった。
一方、塩基性添加剤として、炭酸ナトリウム（比較例２）、メグルミン（比較例３）等を用いた場合は、実施例１〜５の塩基性添加剤とほぼ同様のｐＨであるにもかかわらず、塩基性添加剤を含有しない粉末製剤（比較例１）と比較して不安定化が認められた。即ち、（ＲＲＴ）＝１．３７の主分解物量は減少したが、総分解物量は増加し不安定化した。尚、中性添加剤である塩化ナトリウム（比較例４）、酸性添加剤であるクエン酸（比較例５）を配合した際には、さらなる大きな分解促進が認められた。
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［（１Ｓ）−１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミドは、塩基性添加剤、とりわけ水に対する溶解度が低く、例えば溶解度０．１％以下である水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、クエン酸ナトリウム、リン酸カルシウム等の塩基性添加剤を配合することにより、その医薬組成物が安定化されることは、明らかである。
（２）塩基性添加剤の配合による４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［（１Ｓ）−１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミドを含有する錠剤（医薬組成物）の安定化効果及び塩基性添加剤の量的効果
下記の実施例６〜１５で得られた塩基性添加剤を配合した錠剤をポリ瓶に入れ蓋を開放したまま６０℃相対湿度７５％で１週間保存した。保存後の各サンプルを前記のＨＰＬＣにより評価した。
尚、塩基性添加剤として、水酸化マグネシウム１０％（実施例６）、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ１０％（実施例７）、水酸化カルシウム１０％（実施例８）を、酸化マグネシウム（実施例９〜１１）は、医薬組成物の重量に対する配合量を３％、６．５％、１０％を配合して、粉体混合による直接打錠の錠剤を製造した。実施例１２は、酸化マグネシウム１０％を配合して湿式造粒後に打錠して錠剤を製造し、評価した。実施例１３は、比較例７の裸錠に酸化マグネシウム含有のコーティング液を噴霧してフィルム錠を製造した。実施例１４〜１５は、酸化マグネシウム９．５％を配合して湿式造粒後に打錠して錠剤を製造し、さらにコーティングすることで当該薬効成分０．３０％、２．３８％含有のフィルム錠を製造した。また、比較例として、塩基性添加剤を配合しないで粉体混合による直接打錠の錠剤を製造し（比較例６，７）、同様に評価した。尚、安定性は保存後における相対保持時間（ＲＲＴ）＝１．３７の主分解物量（％）で評価した。また、相対保持時間（ＲＲＴ）＝１．３７の主分解物量は、当該薬効成分の標準溶液を用いた外部標準法により求めた。
処方、安定性試験の結果を、各々表５、表６に示した。
【表５】
2005099698.tif 000008
【表６】
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４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［（１Ｓ）−１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミド，製剤添加剤及び塩基性添加剤を含有する錠剤において、塩基性添加剤として、水酸化マグネシウム１０％（実施例６）、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ１０％（実施例７）、水酸化カルシウム１０％（実施例８）、酸化マグネシウム１０％（実施例１１）を用いた場合に、塩基性添加剤を含有しない粉末製剤（対照例７）と比較して、（ＲＲＴ）＝１．３７の主分解物量の減少が認められた（表５には、（ＲＲＴ）＝１．３７の主分解物量を記載した）。
また、酸化マグネシウムの医薬組成物の重量に対する配合量を０．７％、３％、６．５％、１０％（実施例９〜１１、１３）と多くするほど、（ＲＲＴ）＝１．３７の主分解物量の減少が認められた。
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［（１Ｓ）−１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミドは、塩基性添加剤、とりわけ水に対する溶解度が低く、例えば溶解度０．１％以下である水酸化マグネシウム、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、水酸化カルシウム等を配合することにより、その医薬組成物が安定化され、また、その配合量を多くするほど安定化されることは、明らかである。また、塩基性添加剤の配合量を多くすると、安定化効果が増大することは明らかである。
【実施例】  以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明がこれらに限定されるわけではない。
実施例１〜５
マンニトール８９０ｇ，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１００ｇ及びステアリン酸マグネシウム１０ｇを高速攪拌混合し、更に４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［（１Ｓ）−１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミド  １ｇをエタノール１００ｇに溶解した溶液を添加し、ゆるやかに造粒した。次に、乳鉢上で上記造粒物８００ｍｇと各塩基性添加剤２００ｍｇを精製水２００μＬ加えながらゆるやかに造粒し、４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［（１Ｓ）−１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミド  を含有する細粒剤を得た。
当該細粒剤における４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［（１Ｓ）−１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミド  と各塩基性添加剤の配合重量比は、１：２５０である。
尚、塩基性添加剤として、水酸化マグネシウム（実施例１）、酸化マグネシウム（実施例２）、炭酸カルシウム（実施例３）、クエン酸ナトリウム（実施例４）、リン酸カルシウム（実施例５）を用いた。
実施例６
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［（１Ｓ）−１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミド  ７ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１８２ｇ及び水酸化マグネシウム１８２ｇを高速攪拌混合し倍散混合物を得た。倍散混合物３６７．３ｇ、直打用マンニトール噴霧造粒品（Ｐａｒｔｅｃｋ  Ｍ２００  Ｍｅｒｃｋ製）１４０２．１ｇ及びステアリン酸マグネシウム３２．４ｇを容器回転型混合機で混合し、打錠機を用いて６ｍｍ径の杵で打錠し、１錠６５ｍｇ中に４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［（１Ｓ）−１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミド０．２５ｍｇを含有する錠剤を得た。
実施例７
本活性成分７ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１８２ｇ及びアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギットＥＰＯ、ローム製）１８２ｇを高速攪拌混合し倍散混合物を得た。倍散混合物３６４．５ｇ、直打用マンニトール噴霧造粒品（Ｐａｒｔｅｃｋ  Ｍ２００  Ｍｅｒｃｋ製）１３９１．４ｇ及びステアリン酸マグネシウム３２．２ｇを容器回転型混合機で混合し、打錠機を用いて６ｍｍ径の杵で打錠し、１錠６５ｍｇ中に４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［（１Ｓ）−１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミド０．２５ｍｇを含有する錠剤を得た。
実施例８
本活性成分７ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１８２ｇ及び水酸化カルシウム１８２ｇを高速攪拌混合し倍散混合物を得た。倍散混合物３６０．９ｇ、直打用マンニトール噴霧造粒品（Ｐａｒｔｅｃｋ  Ｍ２００  Ｍｅｒｃｋ製）１３７７．７ｇ及びステアリン酸マグネシウム３１．９ｇを容器回転型混合機で混合し、打錠機を用いて６ｍｍ径の杵で打錠し、１錠６５ｍｇ中に４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［（１Ｓ）−１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミド０．２５ｍｇを含有する錠剤を得た。
実施例９
本活性成分７ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１８２ｇ及び酸化マグネシウム５４．６ｇを高速攪拌混合し倍散混合物を得た。倍散混合物２３７．８ｇ、直打用マンニトール噴霧造粒品（Ｐａｒｔｅｃｋ  Ｍ２００  Ｍｅｒｃｋ製）１５０６．９ｇ及びステアリン酸マグネシウム３２ｇを容器回転型混合機で混合し、打錠機を用いて６ｍｍ径の杵で打錠し、１錠６５ｍｇ中に４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［（１Ｓ）−１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミド０．２５ｍｇを含有する錠剤を得た。
実施例１０
本活性成分７ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１８２ｇ及び酸化マグネシウム１１８．３ｇを高速攪拌混合し倍散混合物を得た。倍散混合物３０１．９ｇ、直打用マンニトール噴霧造粒品（Ｐａｒｔｅｃｋ  Ｍ２００  Ｍｅｒｃｋ製）１４５３．９ｇ、ステアリン酸マグネシウム３２．２ｇを容器回転型混合機で混合し、打錠機を用いて６ｍｍ径の杵で打錠し、１錠６５ｍｇ中に４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［（１Ｓ）−１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミド０．２５ｍｇを含有する錠剤を得た。
実施例１１
本活性成分７ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１８２ｇ及び酸化マグネシウム１８２ｇを高速攪拌混合し倍散混合物を得た。倍散混合物３６６ｇ、直打用マンニトール噴霧造粒品（Ｐａｒｔｅｃｋ  Ｍ２００  Ｍｅｒｃｋ製）１３９７．２ｇ及びステアリン酸マグネシウム３２．３ｇを容器回転型混合機で混合し、打錠機を用いて６ｍｍ径の杵で打錠し、１錠６５ｍｇ中に４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［（１Ｓ）−１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミド０．２５ｍｇを含有する錠剤を得た。
実施例１２
本活性成分７．５ｇ、マンニトール１５６３ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース９７．５ｇ、酸化マグネシウム１９５ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５ＲＷ、信越化学製）５７ｇを高速攪拌混合し、さらに精製水４４０ｇを添加し造粒した。造粒物を乾燥後に整粒し、整粒物１６９９．９ｇとステアリン酸マグネシウム２６．６を容器回転型混合機で混合し、打錠機を用いて６ｍｍ径の杵で打錠し、１錠６５ｍｇ中に４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［（１Ｓ）−１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミド０．２５ｍｇを含有する錠剤を得た。
実施例１３
パン回転式コーティング機を用いて、比較例７で製造した裸錠２５０ｇに下記組成のコーティング液をスプレーし、１錠７０ｍｇ中に４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［（１Ｓ）−１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミド０．２５ｍｇを含有するフィルム錠を得た。
（コーティング液の組成）
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５ＲＷ、信越化学製）      ５．６％
ステアリン酸マグネシウム                                            ２．４％
ポリエチレングリコール８０００                                      １．０％
酸化マグネシウム                                                    １．０％
精製水                                                            ９０．０％
実施例１４
本活性成分６．２５ｇ、マンニトール１４２３．７５ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２００ｇ、酸化マグネシウム２００ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５ＲＷ、信越化学製）５０ｇを高速攪拌混合し、さらに精製水５６０ｇを添加し造粒した。造粒物を乾燥後に整粒し、整粒物１７１３．９ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース９１．２ｇ及びフマル酸ステアリルナトリウム１８．２ｇを容器回転型混合機で混合し、打錠機を用いて６ｍｍ径の杵で打錠し、１錠８０ｍｇの錠剤を得た。更に、パン回転式コーティング機を用いて、裸錠２５０ｇに下記組成のコーティング液をスプレーし、１錠８４ｍｇ中に４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［（１Ｓ）−１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミド０．２５ｍｇを含有するフィルム錠を得た。
（コーティング液の組成）
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５ＲＷ、信越化学製）      ５．０％
ステアリン酸マグネシウム                                            ２．０％
ポリエチレングリコール８０００                                    ０．８８％
黄色酸化鉄                                                        ０．１２％
精製水                                                            ９２．０％
実施例１５
本活性成分５０ｇ、マンニトール１３８０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２００ｇ、酸化マグネシウム２００ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース５０ｇを高速攪拌混合し、さらに精製水５６０ｇを添加し造粒した。造粒物を乾燥後に整粒し、整粒物１７６０．４ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース９３．６ｇ及びフマル酸ステアリルナトリウム１８．７ｇを容器回転型混合機で混合し、打錠機を用いて６ｍｍ径の杵で打錠し、１錠８０ｍｇの錠剤を得た。更に、パン回転式コーティング機を用いて、裸錠２５０ｇに下記組成のコーティング液をスプレーし、１錠８４ｍｇ中に４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［（１Ｓ）−１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミド２ｍｇを含有するフィルム錠を得た。
（コーティング液の組成）
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５ＲＷ、信越化学製）      ５．０％
ステアリン酸マグネシウム                                            ２．０％
ポリエチレングリコール８０００                                    ０．８８％
黄色酸化鉄                                                        ０．１２％
精製水                                                            ９２．０％
【国際調査報告】
2005099698.tif 000012
2005099698.tif 000013
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