(57)【要約】  パラ位または／およびオルト位に電子吸引基を有するベンゼンジアゾニウム塩と式（ＩＩ）：［化１］2006022311.tif 000020（式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、それぞれＣ１−６アルキルを、Ｒ３は置換されていてもよいアリール基を、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、それぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルチオを示す）で表される２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体のジアゾカップリング反応を水と極性有機溶媒の混合溶媒中で行う、ジアゾカップリング反応による２，３−ジヒドロベンゾフラン環の５位にジアゾ基を有する芳香族アゾ化合物の製造法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）:
【化１】
2006022311.tif 000013
（式中、Ａ環はジアゾニウム基以外に少なくとも１以上の電子吸引基を有し、さらに置換されていてもよいベンゼン環を、Ｘ-はアニオンを示す）で表されるベンゼンジアゾニウム塩と、
式（ＩＩ）：
【化２】
2006022311.tif 000014
（式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、それぞれＣ１−６アルキルを、Ｒ３は置換されていてもよいアリール基を、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、それぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルチオを示す）で表される化合物またはその塩とを、水と有機溶媒（カルボン酸系溶媒を除く）とから実質的になる混合溶媒中でジアゾカップリング反応に付すことを特徴とする式（ＩＩＩ）：
【化３】
2006022311.tif 000015
（式中、Ａ環およびＲ１〜Ｒ６は上記と同義である）で表される芳香族アゾ化合物またはその塩の製造法。
【請求項２】
水と有機溶媒の混合比率が、容積比で１：９９〜９９：１であることを特徴とする請求項１記載の製造法。
【請求項３】
有機溶媒がアセトニトリル、アセトンまたは酢酸メチルである請求項２記載の製造法。
【請求項４】
Ａ環に置換する電子吸引基のうち、少なくとも１つがニトロ基である請求項１記載の製造法。
【請求項５】
ニトロ基がＡ環のオルト位または／およびパラ位に置換していることを特徴とする請求項４記載の製造法。
【請求項６】
式（ＩＩＩａ）：
【化４】
2006022311.tif 000016
（式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、それぞれＣ１−６アルキルを、Ｒ３は置換されていてもよいアリール基を、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、それぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルチオを示し、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシスルホニル、Ｃ１−６アルコキシスルフィニル、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノスルホニル、シアノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキル−カルバモイルまたはハロゲン原子を示し、Ｒ９は、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシスルホニル、Ｃ１−６アルコキシスルフィニル、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノスルホニル、シアノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキル−カルバモイルまたはハロゲン原子を示す）で表される芳香族アゾ化合物またはその塩。
【請求項７】
請求項１記載の製造法によって得られた式（ＩＩＩ）：
【化５】
2006022311.tif 000017
（式中、Ａ環およびＲ１〜Ｒ６は請求項１におけると同義である）で表される芳香族アゾ化合物またはその塩を還元反応に付して式（ＩＶ）：
【化６】
2006022311.tif 000018
（式中、Ｒ１〜Ｒ６は請求項１におけると同義である）で表されるアミン化合物またはその塩を得、次いで該アミン化合物（ＩＶ）と１，２−ビスハロゲノメチルベラトロールとを反応させることを特徴とする式（Ｖ）：
【化７】
2006022311.tif 000019
（式中、Ｒ１〜Ｒ６は請求項１におけると同義である）で表される化合物の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２，３−ジヒドロベンゾフランの５位にジアゾ基を有する芳香族アゾ化合物、およびそれを原料とする５位にアミノ基または縮合環状アミノ基を有する２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２，３−ジヒドロベンゾフラン環の５位に置換アミノ基を有する化合物は有用な生理活性を有する化合物が多く、医薬品原料として重要な化合物であるため、その前駆体となる５位にアミノ基を有する２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体の工業的に有利な合成法が広く求められている。
従来、２，３−ジヒドロベンゾフラン環の５位に置換アミノ基を導入するためには、特許文献１に記載されているように、あらかじめ所望の位置に置換アミノ基が導入されたフェノール誘導体を原料として用いて２，３−ジヒドロベンゾフランを構築するか、５位が無置換の２，３−ジヒドロベンゾフランのニトロ化、ニトロソ化を行った後に、還元反応に付しアミノ基に導く合成法が知られている。また、特許文献２には２，３−ジヒドロベンゾフランの５位をブロモ化した後、ベンジルアミンと反応させることによってブロモをベンジルアミノ基と置換し、次いで接触還元することによって該ベンジルアミノ基の脱ベンジルを行い、２，３−ジヒドロベンゾフランの５位にアミノ基を導入する方法が開示されている。
一方、ベンゼンジアゾニウム塩とのジアゾカップリング反応により２，３−ジヒドロベンゾフラン環の５位にジアゾ基を導入することができれば、得られたジアゾ化合物を還元することにより２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体の５位に簡便にアミノ基を導入することができるが、通常のジアゾカップリング反応の条件下ではベンゼンジアゾニウム塩と２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体との間でジアゾカップリング反応は全く進行しない。なお、ジアゾカップリング反応の溶媒としては通常は水が用いられ、水と有機溶媒の混合溶媒も用いられることがあるが、２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体のジアゾカップリング反応に水と酢酸との混合溶媒を用いたものとして特許文献３や非特許文献１があるが、本願発明の化合物に対しては収率が極めて悪く適用できない。
５−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾフラン化合物の有用性に鑑み、これらの工業的生産に適した、より緩和な反応条件下での好収率の製造法の提供が望まれている。
【特許文献１】国際公開第００／３４２６２号パンフレット
【特許文献２】特開２００３−１０４９８１号公報
【特許文献３】国際公開パンフレット９８／０８８４２号
【非特許文献１】Tetrahedron: Asymmetry １０ （１９９９） １５２１−１５２６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
このような事情に鑑み、本発明は、２，３−ジヒドロベンゾフラン環の５位にジアゾ基を有する芳香族アゾ化合物、およびそれを原料とする５位にアミノ基またはイソインドリル基を有する２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体の効率的かつ簡便な、工業的生産に適した新規な製造法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意研究を重ねた結果、電子吸引基を有するベンゼンジアゾニウム塩と２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体とのジアゾカップリング反応を水と所定の極性有機溶媒の混合溶媒中で行うと反応が高収率で進行することを見出し、本発明を完成するに至った。【０００５】
すなわち、本発明は、
（１）式（Ｉ）:
【化１】
2006022311.tif 000002
（式中、Ａ環はジアゾニウム基以外に少なくとも１以上の電子吸引基を有し、さらに置換されていてもよいベンゼン環を、Ｘ-はアニオンを示す）で表されるベンゼンジアゾニウム塩と、
式（ＩＩ）：
【化２】
2006022311.tif 000003
（式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、それぞれＣ１−６アルキルを、Ｒ３は置換されていてもよいアリールを、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、それぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルチオを示す）で表される化合物またはその塩とを、水と有機溶媒（カルボン酸系溶媒を除く）とから実質的になる混合溶媒中でジアゾカップリング反応に付すことを特徴とする式（ＩＩＩ）：
【化３】
2006022311.tif 000004
（式中、Ａ環およびＲ１〜Ｒ６は上記と同義である）で表される芳香族アゾ化合物またはその塩の製造法、
（２）水と有機溶媒の混合比率が、容積比で１：９９〜９９：１であることを特徴とする上記（１）記載の製造法、
（３）有機溶媒がアセトニトリル、アセトンまたは酢酸メチルである上記（２）記載の製造法、
（４）Ａ環に置換する電子吸引基のうち、少なくとも１つがニトロ基である上記（１）記載の製造法、
（５）ニトロ基がＡ環のオルト位または／およびパラ位に置換していることを特徴とする上記（４）記載の製造法、
（６）式（ＩＩＩａ）：
【化４】
2006022311.tif 000005
（式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、それぞれＣ１−６アルキルを、Ｒ３は置換されていてもよいアリールを、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、それぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルチオを示し、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシスルホニル、Ｃ１−６アルコキシスルフィニル、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノスルホニル、シアノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキル−カルバモイルまたはハロゲン原子を示し、Ｒ９は、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシスルホニル、Ｃ１−６アルコキシスルフィニル、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノスルホニル、シアノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキル−カルバモイルまたはハロゲン原子を示す）で表される芳香族アゾ化合物またはその塩、
（７）上記（１）記載の製造法によって得られた式（ＩＩＩ）：
【化５】
2006022311.tif 000006
（式中、Ａ環およびＲ１〜Ｒ６は上記（１）におけると同義である）で表される芳香族アゾ化合物またはその塩を還元反応に付して式（ＩＶ）：
【化６】
2006022311.tif 000007
（式中、Ｒ１〜Ｒ６は上記（１）におけると同義である）で表されるアミン化合物またはその塩を得、次いで該アミン化合物（ＩＶ）と１，２−ビスハロゲノメチルベラトロールとを反応させることを特徴とする式（Ｖ）：
【化７】
2006022311.tif 000008
（式中、Ｒ１〜Ｒ６は上記（１）におけると同義である）で表される化合物の製造法を提供するものである。
【発明の効果】
【０００６】
本発明の製造法によれば、電子吸引基を有するベンゼンジアゾニウム塩と２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体とのジアゾカップリング反応を水と一定の極性有機溶媒の混合溶媒中で行うことにより、２，３−ジヒドロベンゾフラン環の５位にジアゾ基を有する芳香族アゾ化合物が定量的に得られるので、これを合成原料とすることによって、医薬品として有用な５位にイソインドリル基を有する２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体の効率的かつ簡便な、工業的生産に適した新規な製造法を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本明細書中、特に断りの無い限り、各化合物はラセミ体であっても光学活性体であってもよい。
上記式（Ｉ）および（ＩＩＩ）において、Ａ環はジアゾニウム基以外に少なくとも１以上の電子吸引基を有し、さらに置換されていてもよいベンゼン環を示す。Ａ環に置換する電子吸引基としては、例えばハロゲン化Ｃ１−６アルキル、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシスルホニル、Ｃ１−６アルコキシスルフィニル、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノスルホニル、シアノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキル−カルバモイルおよびハロゲン原子等が挙げられる。
具体的には、ハロゲン化Ｃ１−６アルキルとしては、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル等が挙げられる。
Ｃ１−６アルコキシスルホニルとしては、メトキシスルホニル、エトキシスルホニル等が挙げられる。
Ｃ１−６アルコキシスルフィニルとしては、メトキシスルフィニル、エトキシスルフィニル等が挙げられる。
Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノスルホニルとしては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル等が挙げられる。
Ｃ１−６アルキル−カルボニルとしては、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等が挙げられる。
Ｃ１−６アルコキシカルボニルとしては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキル−カルバモイルとしては、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル等が挙げられる。
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。
なかでも、電子吸引基としてはニトロ、Ｃ１−６アルコキシスルホニルなどが好ましく、その置換位置としてはＡ環のパラ位およびオルト位が好ましい。また、電子吸引基の置換数としては１〜３が好ましい。【０００８】
Ａ環で表される「ジアゾニウム基以外に少なくとも１以上の電子吸引基を有し、さらに置換されていてもよいベンゼン環」における「さらに置換されていてもよいベンゼン環」の置換基としては、例えば、Ｃ１−３アルキル基等が挙げられる。【０００９】
上記式（Ｉ）で表されるベンゼンジアゾニウム塩において、Ｘ−で表されるアニオンとしては、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）の陰イオンおよびテトラハロゲノボレート（例、テトラフルオロボレート）等が挙げられる。【００１０】
上記式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（Ｖ）において、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、それぞれＣ１−６アルキルを、Ｒ３は置換されていてもよいアリール基を、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、それぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルチオを示す。
Ｒ１またはＲ２で表されるＣ１−６アルキルとしては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
Ｒ３で表される「置換されていてもよいアリール基」における「アリール基」としては、例えばフェニル、ナフチルなどが挙げられ、「置換されていてもよいアリール基」における「アリール基」の置換基としては、例えば(1)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、(2)Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、(3)ニトロ、(4)シアノ、(5)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、(6)ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル、(7)ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルキニル、(8)ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、(9)Ｃ６−１４アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル等）、(10)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、(11)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオまたはメルカプト、(12)ヒドロキシ、(13)アミノ、(14)モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、(15)モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、(16)ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、(17)ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）、(18)アシル、(19)アシルアミノ、(20)アシルオキシ、(21)置換基を有していてもよい５〜７員飽和環状アミノ、(22)５〜１０員芳香族複素環基（例、２−または３−チエニル、２−，３−または４−ピリジル、２−，３−，４−，５−または８−キノリル、１−，３−，４−または５−イソキノリル、１−，２−または３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フラニル等）、(23)スルホ、(24)Ｃ６−１４アリールオキシ（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等）等が挙げられる。なかでも、好ましくはＣ１−６アルキルである。
上記「アリール基」は、上記置換基を、置換可能な位置に、例えば１〜５個、好ましくは１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。【００１１】
上記「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル」としては、例えば１〜５個、好ましくは１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシル等が挙げられる。
上記「ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル」としては、例えば１〜５個、好ましくは１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ２−６アルケニル（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、sec-ブテニル等）等が挙げられる。具体例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、sec-ブテニル、３，３，３−トリフルオロ−１−プロペニル、４，４，４−トリフルオロ−１−ブテニル等が挙げられる。
上記「ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルキニル」としては、例えば１〜５個、好ましくは１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ２−６アルキニル（例、エチニル、プロパルギル、ブチニル、１−ヘキシニル等）等が挙げられる。具体例としては、エチニル、プロパルギル、ブチニル、１−ヘキシニル、３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル、４，４，４−トリフルオロ−１−ブチニル等が挙げられる。
上記「ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル」としては、例えば１〜５個、好ましくは１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）等が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４，４−ジクロロシクロヘキシル、２，２，３，３−テトラフルオロシクロペンチル、４−クロロシクロヘキシル等が挙げられる。
上記「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ」としては、例えば１〜５個、好ましくは１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）等が挙げられる。具体例としては、例えばメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。【００１２】
上記「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ」としては、例えば１〜５個、好ましくは１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ等）等が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等が挙げられる。
上記「アシル」としては、例えばホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル（例、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル等）、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等）、５または６員複素環カルボニル（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、２−テノイル、３−テノイル、２−フロイル、３−フロイル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル等）、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、Ｃ６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）、チオカルバモイル、５または６員複素環カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイル等）、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、Ｃ６−１４アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等）、Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）、Ｃ６−１４アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル等）等が挙げられる。【００１３】
上記「アシルアミノ」としては、例えばホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ等）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ等）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボキニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミノ等）等が挙げられる。
上記「アシルオキシ」としては、例えばＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等）、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等）、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等）、ニコチノイルオキシ等が挙げられる。【００１４】
上記「置換基を有していてもよい５〜７員飽和環状アミノ」の「５〜７員飽和環状アミノ」としては、例えばモルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジン−１−イル、ピペリジノ、ピロリジン−１−イル等が挙げられる。該「置換基を有していてもよい５〜７員飽和環状アミノ」の「置換基」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ６−１４アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル等）、５〜１０員芳香族複素環基（例、２−または３−チエニル、２−，３−または４−ピリジル、２−，３−，４−，５−または８−キノリル、１−，３−，４−または５−イソキノリル、１−，２−または３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フラニル等）等が１〜３個挙げられる。【００１５】
Ｒ４、Ｒ５またはＲ６で表されるＣ１−６アルキルとしては、Ｒ１またはＲ２で表されるＣ１−６アルキルと同様のものが挙げられる。
Ｒ４、Ｒ５またはＲ６で表されるハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
Ｒ４、Ｒ５またはＲ６で表されるＣ１−６アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
Ｒ４、Ｒ５またはＲ６で表されるＣ１−６アルキルチオとしては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ等が挙げられる。
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６としてはＣ１−６アルキルが好ましい。【００１６】
上記式（ＩＩＩａ）において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシスルホニル（例、メトキシスルホニル、エトキシスルホニル等）、Ｃ１−６アルコキシスルフィニル（例、メトキシスルフィニル、エトキシスルフィニル等）、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノスルホニル（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル等）、シアノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキル−カルバモイル（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル等）またはハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を示す。
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０またはＲ１１で表される「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル」としては、例えば１〜５個、好ましくは１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシル等が挙げられる。【００１７】
化合物（ＩＩＩａ）にアミノ基などの塩基性基が含まれている場合、これらの塩としては、例えば無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸など）との塩、あるいは有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、シュウ酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸など）との塩などが用いられる。さらにこれらの化合物がカルボキシル基などの酸性基を有している場合、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属）、または有機塩基（例えばトリエチルアミンなどのトリ−Ｃ１−６アルキルアミンなど）、アンモニアと塩を形成してもよい。【００１８】
上記式（ＩＩＩａ）において、Ｒ９は、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル（例、トリクロロメチル、トリフルオロメチル等）、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシスルホニル（例、メトキシスルホニル、エトキシスルホニル等）、Ｃ１−６アルコキシスルフィニル（例、メトキシスルフィニル、エトキシスルフィニル等）、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノスルホニル（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル等）、シアノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキル−カルバモイル（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル等）またはハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を示す。【００１９】
式（Ｉ）で表されるベンゼンジアゾニウム塩は自体公知の方法、例えば、新実験化学講座１４、ｐ.１５６４−ｐ．１５７３などに記載の方法またはそれに準じた方法に従って製造することができる。例えば、式（Ｉ’）：
【化８】
2006022311.tif 000009
（式中、Ａ環は式（Ｉ）におけると同意義である）で表されるアニリン誘導体を塩酸に溶解し、氷冷下、亜硝酸ナトリウム水溶液を添加して製造することができる。生成したベンゼンジアゾニウム塩は、反応液から単離して次の工程のジアゾカップリング反応に供してもよいし、または単離することなく反応液に所定の比率になるように極性有機溶媒および２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体を添加してin situでジアゾカップリング反応に供してもよい。【００２０】
本発明における式（Ｉ）で表されるベンゼンジアゾニウム塩と式（ＩＩ）で表される２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体とのアゾカップリング反応は、水と有機溶媒とから実質的になる混合溶媒中で行うことによって収率よく進行する。該有機溶媒としては、反応を阻害しない限りいかなる溶媒でもよく、例えば、ニトリル類（例、アセトニトリル、プロピオニトリル等）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等）、ケトン類（例、アセトン、2−ブタノン等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール、メトキシエタノール等）、エーテル類（例、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）等が用いられる。かかる有機溶媒は、単独で用いてもよく２種以上を併用してもよい。ここで、「実質的になる」とは、他の溶媒（すなわち水および有機溶媒（カルボン酸系溶媒を除く）以外の溶媒）を含有しない混合溶媒の他に、反応を非実用的な程度までに阻害しない量比で他の溶媒も含有する混合溶媒を包含する。本明細書中、カルボン酸系溶媒は、すなわちカルボキシル基を有する溶媒を意味する。「反応を非実用的な程度までに阻害しない量比」は、他の有機溶媒の種類によって変動しうるが、通常混合溶媒の７０％（ｖ／ｖ）以上、好ましくは８０％（ｖ／ｖ）以上、更に好ましくは９０％（ｖ／ｖ）以上である。かかる「他の溶媒」としては、特に限定されないが、例えばカルボン酸類（例、ぎ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸等のカルボン酸系溶媒）、アミド類（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミド等）、およびジメチルスルホキシ等が挙げられる。
有機溶媒としては、具体的にはアセトニトリル、アセトンおよび酢酸メチルが好ましい。また、水と有機溶媒の混合比は、容積比で１：９９〜９９：１、好ましくは１０：９０〜９０：１０である。【００２１】
アゾカップリング反応は、式（ＩＩ）で表される２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体１モルに対し、式（Ｉ）で表されるベンゼンジアゾニウム塩０．１〜１０モルの割合で行う。また、反応温度は、―２０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃であり、反応時間は０．５〜１００時間である。得られた式（ＩＩＩ）の化合物は、必要に応じて、抽出または晶出のような慣用の方法により、容易に単離することができる。【００２２】
上記式（Ｖ）で表される化合物は、以下のスキームに従って製造することができる。
【化９】
2006022311.tif 000010
（式中、Ｌ１およびＬ２は脱離基を、その他は上記と同意義を示す）
（１）化合物（ＩＩＩ）から化合物（ＩＶ）への還元反応
還元は、還元剤として亜二チオン酸ナトリウムあるいは、パラジウムあるいはラネーニケル等を触媒とする接触還元方法が用いられる。なかでも亜二チオン酸ナトリウムが好ましい。還元剤として亜二チオン酸ナトリウムを用いる場合、式（ＩＩＩ）に対して用いられる亜二チオン酸ナトリウムは０．５〜２０当量であり、反応温度は−２０から２００℃好ましくは０〜１５０℃である。本還元反応は、水と有機溶媒の混合溶媒中で行うことによって収率よく進行する。該有機溶媒としては、反応を阻害しない限りいかなる溶媒でもよく、例えば、ニトリル類（例、アセトニトリル、プロピオニトリル等）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等）、ケトン類（例、アセトン、2−ブタノン等）、カルボン酸類（例、ぎ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール、メトキシエタノール等）、エーテル類（例、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、アミド類（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミド等）、ジメチルスルホキシド等およびこれらの混合物が用いられる。還元として接触還元を用いる場合反応温度は−２０から２００℃好ましくは０〜１５０℃である。本還元反応は、反応を阻害しない限りいかなる溶媒でもよく、例えば、ニトリル類（例、アセトニトリル、プロピオニトリル等）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等）、ケトン類（例、アセトン、2−ブタノン等）、カルボン酸類（例、ぎ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール、メトキシエタノール等）、エーテル類（例、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、アミド類（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミド等）、ジメチルスルホキシド、水等およびこれらの混合物等が用いられる。【００２３】
（２）化合物（ＩＶ）から化合物（Ｖ）への反応
化合物（Ｖ）は、化合物（ＩＶ）を、所望により塩基の存在化で、化合物（ＶＩ）と反応させることにより製造できる。
化合物（ＶＩ）におけるＬ１およびＬ２で示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−５アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ（例、フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等）等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。【００２４】
化合物（ＶＩ）の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対し約１．０ないし約５．０モル、好ましくは約１．０ないし約２．０モルである。
上記「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対し約１．０ないし約１０．０モル、好ましくは約２．０ないし約５．０モルである。また、所望により、塩基とともに第４級アンモニウム塩を共存させて反応させることによっても製造されうる。
該「第４級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。
第４級アンモニウム塩の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対し約０．１ないし約２．０モル、好ましくは約０．５ないし約１．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分ないし約４８時間、好ましくは約１時間ないし約２４時間である。反応温度は通常約−２０ないし約２００℃、好ましくは約０ないし約１５０℃である。【００２５】
光学活性な化合物（ＩＶ）を出発物質とすることにより、光学活性な化合物（Ｖ）を製造することができる。化合物（IＶ）は公知の方法により光学分割することができる。具体的には、例えば、次のように化合物(IＶ)またはその塩を、光学活性酸性化合物との塩へ誘導して光学分割することにより、化合物(IＶ)の光学活性体またはその塩を製造することができる。
まず、適当な溶媒中で、化合物(IＶ)および酸性分割剤たる光学活性酸性化合物を反応させジアステレオマー塩を形成させる。光学活性酸性化合物としては、例えば、光学活性Ｏ,Ｏ'-ジ−アシル酒石酸誘導体のような光学活性酒石酸誘導体、光学活性Ｎ−アシルアミノ酸のような光学活性アミノ酸誘導体、式:
【化１０】
2006022311.tif 000011
[式中、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、ＲａおよびＲｂは、それぞれ水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、ハロゲン原子またはニトロ基を示すか、あるいはＲａとＲｂが一緒になって置換基を有していてもよいアルキレン基または置換基を有していてもよいアルキレンジオキシを示す。＊印は不斉炭素の位置を示す。]で表される光学活性リン酸誘導体などが挙げられる。
Ｏ,Ｏ’−ジ−アシル酒石酸誘導体のアシル基として好ましいものは、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル等の低級（Ｃ1-6）アルカノイル基、ベンゾイル、p-クロルベンゾイル、ナフトイル等のアロイル基である。Ｏ,Ｏ'-ジ−アシル酒石酸として、最も好ましいのはＯ,Ｏ'-ジ-（ｐ−トルオイル）酒石酸である。
Ｎ−アシルアミノ酸誘導体のＮ−アシル基として好ましいものは、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル等の低級（Ｃ1-6）アルカノイル基、ベンゾイル、p-クロルベンゾイル、ナフトイル等のアロイル基等があげられる。アミノ酸としては、例えばα−フェニルグリシンが挙げられる。Ｎ−アシルアミノ酸誘導体として最も好ましいものは、Ｎ−(3,5-ジニトロベンゾイル)−α−フェニルグリシンである。
当該光学活性リン酸誘導体は、特開昭６１−１０３８８６号、J.Org.Chem., 50, 4508(1985)等に記載の方法に準じて容易に得ることができ、またいくつかの化合物は市販品として容易に得ることもできる。具体的には、例えば、２−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３，２−ジオキサホスホリナン  ２−オキシド、４−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン  ２−オキシド、４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン  ２−オキシド、２−ヒドロキシ−４−（２−メトキシフェニル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン  ２−オキシド、２−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−４−（１−ナフチル）−１，３，２−ジオキサホスホリナン  ２−オキシドなどが挙げられる。【００２６】
得られた化合物（Ｖ）は低毒性であり、例えば、神経栄養因子様作用、神経栄養因子活性増強作用、神経変性抑制作用、βアミロイド毒性抑制作用、神経新生および再生促進作用、神経幹細胞および／または神経細胞における増殖、分化促進作用等の優れた医薬作用を有し、ヒトをはじめとする哺乳動物用の医薬として有用である。また、化合物（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）は、化合物（Ｖ）の合成中間体として有用である。
より具体的には、化合物（Ｖ）は、例えば、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、脊髄小脳変性症等）、精神神経疾患（例、精神分裂症等）、頭部外傷、脊髄損傷、脳血管障害、脳血管性痴呆、末梢神経障害（例、糖尿病性神経障害等）等に対して有効であり、これらの疾患の予防・治療剤として用いられる。また、化合物（Ｖ）は、脳卒中等の循環系疾患や、炎症等の予防・治療剤として有用である。
化合物（Ｖ）としては、例えば、（化合物Ｖでは含まれない）５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン、５，６−ジメトキシ−２−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン、化合物Ｖでは含まれない）（Ｒ）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリンまたは（Ｒ）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン塩酸塩等が好ましい。
化合物（Ｖ）は、公知の方法、例えば、ＥＰ４８３７７２Ａ、ＷＯ００／３４２６２およびＷＯ０３／０５１３５５に記載の方法等に従い、医薬組成物や製剤にして、上記疾患の予防・治療剤として使用することができる。【００２７】
以下、実施例、参考例および比較例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルはブルッカーＤＰＸ−３００型スペクトロメーター（１Ｈ−ＮＭＲ：３００ＭＨｚ）を用いて測定した。内部基準としてテトラメチルシランを用い、全δ値をｐｐｍで示した。また、本明細書の略称は以下の通りである。
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム，ｍ：マルチプレット，ｓ：シングレット，ｂｒｓ：ブロードシングレット。
【実施例１】
【００２８】
１−（４−ニトロフェニル）−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］ジアゼン
４-ニトロアニリン（１０．４ｇ）を２Ｎ塩酸（１５０ｍＬ）で加熱溶解後、０−５℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（５．２ｇ）の水（１５ｍＬ）溶液を加え、１５分攪拌した。２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン（１４．０ｇ）とアセトニトリル（１５０ｍＬ）を加えた。窒素雰囲気下、６５−７０℃で１時間攪拌した。室温に放冷後、析出した結晶を濾取し、結晶を１Ｎ塩酸と水で洗浄した。結晶を減圧乾燥し褐色の標題化合物（２１．０ｇ、収率１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０７（３Ｈ，ｓ），１．５４（３Ｈ，ｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ），４．１９（１Ｈ，ｓ），６．５０−７．１０（４Ｈ，ｍ），７．８４−７．８９（２Ｈ，ｍ），８．３０−８．３５（２Ｈ，ｍ）
【実施例２】
【００２９】
［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］アミン
窒素雰囲気下、先に得られた１−（４−ニトロフェニル）−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］ジアゼン（６．０ｇ）と亜二チオン酸ナトリウム（１４．６ｇ）をメタノール（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の混合液に加え、６５−７０℃で２時間攪拌した。室温に冷却後、さらに０−５℃で１時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、結晶をメタノールと水の混合液で再度洗浄し湿結晶を得た。湿結晶をトルエンと２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の混合液に加え分液後、有機層を濃縮した。濃縮物を含水メタノールより再結晶し、得られた結晶を減圧乾燥して標題化合物（３．５ｇ、収率８６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９９（３Ｈ，ｓ），１．４７（３Ｈ，ｓ），１．７７（３Ｈ，ｓ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），３．２３（２Ｈ，ｂｒｓ），４．０８（１Ｈ，ｓ），６．５０−７．１０（４Ｈ，ｍ）
【実施例３】
【００３０】
［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］アミン
４-ニトロアニリン（１．９ｇ）を２Ｎ塩酸（３６ｍＬ）に６０℃で溶解後、０〜５℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（０．９６ｇ）の水（３ｍＬ）溶液を加え、１５分攪拌した。２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン（２．６ｇ）とアセトニトリル（３６ｍＬ）を加えた。窒素雰囲気下６５〜７０℃で２時間攪拌した。室温に放冷後、１時間攪拌し、さらに０〜５℃で１時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、結晶を水（３６ｍＬ）で２回洗浄し湿結晶を得た。
窒素雰囲気下、先に得られた湿結晶と亜二チオン酸ナトリウム（９．７ｇ）とメタノール（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合液に加え、下６５〜７０℃で２時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を加え１時間攪拌し、次いで室温に放冷後、さらに０〜５℃で１時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、結晶をメタノール（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合液で洗浄し湿結晶を得た。湿結晶をトルエン（２０ｍＬ）と２Ｎ水酸化ナトリウム水（２０ｍＬ）の混合液に加え６０℃に加熱溶解し、分液後、有機層を濃縮した。濃縮物をメタノール（１０ｍＬ）に加熱溶解し、水（１０ｍＬ）を加えた。６５〜７０℃で１時間攪拌し、次いで室温に放冷後、さらに０〜５℃で１時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、結晶をメタノール（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合液で洗浄した。結晶を減圧乾燥して標題化合物（２．４ｇ、収率８７％）得た。
【実施例４】
【００３１】
［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］アミン
４-ニトロアニリン（０．１６ｇ）を２Ｎ塩酸（３ｍＬ）に６０℃で溶解後、０〜５℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（７９ｍｇ）を加え、１５分攪拌した。２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン（０．２７ｇ）と溶媒（３ｍＬ）を加えた。窒素雰囲気下で攪拌した。反応終了後、一部をサンプリングしてＨＰＬＣ（＊１）にてその組成を測定した。溶媒、反応条件、および測定結果を表１に示す。
【表１】
2006022311.tif 000012
【参考例１】
【００３２】
２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン
窒素雰囲気下で４−ブロモトルエン（１．７１ｇ）、イソブチルアルデヒド（１．４４ｇ）、酢酸パラジウム（０．１１ｇ）、１０％トリーｔ−ブチルフォスフィンのヘキサン溶液（２．０ｇ）、炭酸セシウム（３．９１ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド（１７ｍＬ）の混合液を１１０℃で１時間攪拌した。室温に冷却後、２Ｎ塩酸を加えトルエンで抽出した。有機層を水洗後、濃縮した。濃縮物にトルエン（１０ｍＬ）、２，３，５−トリメチルフェノール（１．０９ｇ）とトリフルオロメタンスルホン酸（７１μＬ）を加え、加熱環流下で２時間攪拌した。室温に冷却後、分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水と水で洗浄後、濃縮した。濃縮物を含水イソプロパノールで再結晶して標題化合物を１．３５ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０（３Ｈ，ｓ），１．４９（３Ｈ，ｓ），１．８３（３Ｈ，ｓ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．００（３Ｈ，ｓ），４．０９（１Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｓ），６．４７−７．０５（４Ｈ，ｍ）
【比較例１】
【００３３】
４-ニトロアニリン（３０４ｍｇ）を２Ｎ塩酸（６ｍＬ）で加熱溶解後、０−５℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（１５２ｍｇ）の水（１ｍＬ）溶液を加え、１５分攪拌した。２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン（５６０ｍｇ）と酢酸（６ｍＬ）を加えた。室温で３時間攪拌したが、反応は進行せず、原料を回収した。
【産業上の利用可能性】
【００３４】
以上記載したごとく、本発明によれば、２，３−ジヒドロベンゾフラン環の５位にジアゾ基を有する芳香族アゾ化合物、およびそれを原料とする５位にアミノ基またはイソインドリル基を有する２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体の効率的かつ簡便な、工業的生産に適した新規な製造法が提供できる。
【国際調査報告】
2006022311.tif 000021
2006022311.tif 000022
2006022311.tif 000023