(57)【要約】  徐波睡眠時間を延長させる薬剤と（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドとを組み合わせることにより、自然な睡眠を誘導し、睡眠潜時を短くし、深い睡眠を増加させ、睡眠の維持に優れ、および適切な睡眠時間を獲得できる睡眠障害の予防・治療剤を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
徐波睡眠時間を延長させる薬剤と（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドとを組み合わせてなる睡眠障害予防治療剤。
【請求項２】
徐波睡眠時間を延長させる薬剤が、５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト、５−ＨＴ２ｃ受容体アンタゴニスト、５−ＨＴ２Ａ／２Ｃ受容体アンタゴニスト、セロトニン取り込み阻害薬、ＧＡＢＡモジュレーターおよびＧＡＢＡ取り込み阻害剤から選ばれる少なくとも一種である請求項１記載の睡眠障害予防治療剤。
【請求項３】
徐波睡眠時間を延長させる薬剤が、Ｍ−１００９０７、リタンセリン、トラゾドン、ガバペンチン、チアガビン、Ｏｒｇ−５００８１およびエプリバンセリンから選ばれる少なくとも一種である請求項１記載の睡眠障害予防治療剤。
【請求項４】
睡眠障害予防治療剤製造のための、徐波睡眠時間を延長させる薬剤と（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドとの組み合わせの使用。
【請求項５】
哺乳動物に対して、徐波睡眠時間を延長させる薬剤と（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドとの組み合わせの有効量を投与することを特徴とする睡眠障害の予防または／および治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、睡眠障害予防治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
睡眠障害の治療薬として用いられている睡眠薬のほとんどのものが、ベンゾジアゼピン系及びその類縁化合物であるが、ベンゾジアゼピン系睡眠薬によって誘発される睡眠は、脳波の解析からは自然な睡眠とは異なるものである。
５−ＨＴ２Ａ／２Ｃ受容体アンタゴニストであるリタンセリン（ｒｉｔａｎｓｅｒｉｎ）は、不安およびうつに関連する疾患の治療に有効な薬剤であるが、近年では、深い睡眠を増加させて睡眠の質を向上させる薬剤としても、注目されている。リタンセリンによって誘発される睡眠は、ベンゾジアゼピン系睡眠薬で誘発される睡眠よりも自然な睡眠である。
このように深い睡眠を増加させて睡眠の質を向上させる薬剤としては、５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト、５−ＨＴ２ｃ受容体アンタゴニスト、５−ＨＴ２Ａ／２Ｃ受容体アンタゴニスト、セロトニン取り込み阻害薬、ＧＡＢＡモジュレーターおよびＧＡＢＡ取り込み阻害剤等が注目されている。
一方、特許文献１に記載されている、（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（以下、化合物Ａと称する場合がある）は、優れたメラトニンアゴニスト作用を有し、上記のリタンセリンよりも更に自然な睡眠を誘発する極めて優れた睡眠障害予防治療剤として期待されている化合物である。
睡眠障害の予防・治療剤の特性としては、例えば、自然な睡眠が誘導されること、睡眠潜時が短いこと、深い睡眠を増加させること（すなわち、徐波睡眠時間を延長させること）、睡眠を維持すること、および適切な睡眠時間を獲得できること、が望まれている。
【特許文献１】国際公開第９７／３２８７１号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
上記のような、睡眠障害の予防・治療剤に望まれる特性を十分に満足させる薬剤は、現在まで知られていない。例えば、本発明者が試験した結果により、リタンセリンは深い睡眠を増加させるが、総睡眠時間が短くなることが明らかになった。
したがって、本発明は、自然な睡眠を誘導し、睡眠潜時を短くし、深い睡眠を増加させ、睡眠の維持に優れ、および適切な睡眠時間を獲得できる睡眠障害の予防・治療剤を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、種々検討した結果、徐波睡眠時間を延長させる薬剤と化合物Ａとを組み合わせて（合剤、配合剤または併用剤等として）用いることにより、睡眠潜時を短くし、深い睡眠を増加させ、睡眠の維持に優れ、かつ適切な睡眠時間を獲得できることを見出し、さらなる研究の結果、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、
［１］徐波睡眠時間を延長させる薬剤と（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドとを組み合わせてなる睡眠障害予防治療剤；
［２］徐波睡眠時間を延長させる薬剤が、５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト、５−ＨＴ２ｃ受容体アンタゴニスト、５−ＨＴ２Ａ／２Ｃ受容体アンタゴニスト、セロトニン取り込み阻害薬、ＧＡＢＡモジュレーターおよびＧＡＢＡ取り込み阻害剤から選ばれる少なくとも一種である上記［１］記載の睡眠障害予防治療剤； 
［３］徐波睡眠時間を延長させる薬剤が、Ｍ−１００９０７、リタンセリン、トラゾドン、ガバペンチン、チアガビン、Ｏｒｇ−５００８１およびエプリバンセリンから選ばれる少なくとも一種である上記［１］記載の睡眠障害予防治療剤；
［４］睡眠障害予防治療剤製造のための、徐波睡眠時間を延長させる薬剤と（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドとの組み合わせの使用；および
［５］哺乳動物に対して、徐波睡眠時間を延長させる薬剤と（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドとの組み合わせの有効量を投与することを特徴とする睡眠障害の予防または／および治療方法等を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１】本発明の睡眠障害の予防・治療剤の睡眠潜時に対する作用を示すグラフである。
【図２】リタンセリンの睡眠時間に対する作用を示すグラフである。
【図３】化合物Ａの睡眠時間に対する作用を示すグラフである。
【図４】本発明の睡眠障害の予防・治療剤の睡眠時間に対する作用を示すグラフである。
【図５】薬物投与後の覚醒ステージの変化を示すグラフである。縦軸は覚醒ステージの時間（分）を、横軸は経過時間を示す。
【図６】薬物投与後の徐波睡眠ステージの変化を示すグラフである。縦軸は徐波睡眠ステージの時間（分）を、横軸は経過時間を示す。
【図７】薬物投与後の総睡眠時間の変化を示すグラフである。縦軸は測定８時間における総睡眠量（分）を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明で用いられる徐波睡眠時間を延長させる薬剤としては、例えば５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト、５−ＨＴ２ｃ受容体アンタゴニスト、５−ＨＴ２Ａ／２Ｃ受容体アンタゴニスト、セロトニン取り込み阻害薬、ＧＡＢＡモジュレーターおよびＧＡＢＡ取り込み阻害剤が挙げられる。【０００７】
当該５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストとしては、例えばＭ−１００９０７、Ｏｒｇ−５００８１およびエプリバンセリンが好ましい。Ｍ−１００９０７は、例えばＭｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  １９９６，  ６（ｐｐ１−１０）に記載の方法、またはそれに準じた方法により製造される。Ｏｒｇ−５００８１は、例えば、欧州特許公報ＥＰ０３７３９９８に記載の方法、またはそれに準じた方法により製造される。また、エプリバンセリンは、例えば、国際公開パンフレットＷＯ２００５００５４１０に記載の方法、またはそれに準じた方法により製造される。
当該５−ＨＴ２Ａ／２Ｃ受容体アンタゴニストとしては、例えばリタンセリンが好ましい。これは、例えばＪ．  Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔ  １９８６，  １１（５），  ｐ３９１に記載の方法、またはそれに準じた方法により製造される。
当該セロトニン取り込み阻害薬としては、例えばトラゾドンが好ましい。これは、市販品（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ社）にて入手可能である。
当該ＧＡＢＡモジュレーターとしては、例えばガバペンチンが好ましい。これは、市販品（ファイザー社）にて入手可能である。
当該ＧＡＢＡ取り込み阻害剤としては、例えばチアガビンが好ましい。これは、市販品（セファロン（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）社）にて入手可能である。
これらの徐波睡眠時間を延長させる薬剤は、単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
本発明で用いる化合物Ａは、例えばＷＯ  ９７／３２８７１の実施例１１に記載の方法、またはそれに準じた方法により製造される。【０００８】
本明細書において、化合物または薬剤は特に記載の無い限り、フリー体もしくは塩、または無水和物もしくは水和物のいずれであってもよく、ラセミ体または光学活性体のいずれであってもよい。かかる塩としては、薬理学的に許容される塩であれば特に限定されないが、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などがあげられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。【０００９】
有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩があげられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩があげられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩があげられる。【００１０】
本発明の睡眠障害予防治療剤においては、有効成分のすべてが一製剤中に含まれていてもよく、また有効成分のそれぞれまたは一部が別々に製剤化されていてもよい。すなわち、本発明の睡眠障害予防治療剤は、有効成分である徐波睡眠時間を延長させる薬剤と化合物Ａとを、例えば（１）公知の製剤学的製造法に準じ、所望により適宜製剤学的に許容され得る賦形剤等と共に製剤化した単一剤であってもよく、（２）同時または時差を設けて組み合わせて使用（併用）するように、それぞれを所望により製剤学的に許容され得る賦形剤等を用いて製剤化した製剤であってもよく、または（３）それぞれを常法により適宜賦形剤と共にそれぞれ製剤化したものを組み合わせたセット（キット剤等）であってもよい。
本発明の睡眠障害予防治療剤の形態は、特に限定されないが、患者に経口的に投与しうる剤形（例えば錠剤、細粒剤、カプセル剤、顆粒剤等）が好ましい。中でも錠剤、細粒剤及びカプセル剤等が特に好ましい。【００１１】
かかる本発明製剤は、自体公知の手段（例えば、日本薬局方記載の方法等）またはそれに準じて製造され、一般的に使用されている薬理学的に許容される担体が適宜、適量用いられる。【００１２】
本発明の睡眠障害予防治療剤は、哺乳動物（例えば、ヒト、ネコ、イヌ、サル等）の睡眠障害（不眠）の予防・治療に有効に使用することができる。かかる睡眠障害としては、例えば、
（１）内在因性睡眠障害（例、精神生理性不眠）、外在因性睡眠障害、および概日リズム障害（例、時間帯域変化症候群（時差ボケ）、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非２４時間睡眠覚醒）等の睡眠異常；
（２）睡眠時随伴症；
（３）内科または精神科障害（例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性痴呆、統合失調症、うつ病、不安神経症）に伴う睡眠障害
が挙げられる。
なお、本明細書において、睡眠障害（不眠）は、入眠障害、途中覚醒、早朝覚醒、およびこれらの組み合わせを含む。【００１３】
なお、化合物Ａは、徐波睡眠時間を延長させる薬剤と組み合わせない単独使用においても、哺乳動物（例えば、ヒト、ネコ、イヌ、サル等）の睡眠障害（不眠）の予防・治療に有効に使用することができる。かかる睡眠障害としては、例えば、
（１）内在因性睡眠障害（例、精神生理性不眠）、外在因性睡眠障害、および概日リズム障害（例、時間帯域変化症候群（時差ボケ）、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非２４時間睡眠覚醒）等の睡眠異常；
（２）睡眠時随伴症；
（３）内科または精神科障害（例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性痴呆、統合失調症、うつ病、不安神経症）に伴う睡眠障害
が挙げられる。【００１４】
本発明の睡眠障害予防治療剤は低毒性であり、安全にヒト等の哺乳動物に経口投与することができる。本発明の睡眠障害予防治療剤の投与は、上記の睡眠障害（不眠）の種類に応じて、就寝前、夜間覚醒時、および／または早朝覚醒時等に行なうことができる。なお同様に、化合物Ａを単独で使用する場合も、睡眠障害（不眠）の種類に応じて、就寝前、夜間覚醒時、および／または早朝覚醒時等に化合物Ａを含有する医薬組成物の投与を行なうことができる。
本発明の睡眠障害予防治療剤の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患、使用する有効成分の種類等によって異なるが、睡眠障害の成人（体重約６０ｋｇ）に対し、各有効成分の投与量として、次の量が１日に１〜数回に分けて投与されればよく、各成分は同時または３０分ないし３時間の時差を設けて組み合わせ投与するのがよい。
徐波睡眠時間を延長させる薬剤と化合物Ａとを組み合わせてなる本発明の睡眠障害予防治療剤を使用した場合、徐波睡眠時間を延長させる薬剤および化合物Ａを単独で用いる場合に比べ、それぞれ、これらの投与量を減量してもよい。
例えば、徐波睡眠時間を延長させる薬剤の１種と化合物Ａとを組み合わせてなる剤の場合、化合物Ａの投与量は、通常１回当たり約０．０５ｍｇ〜約１０ｍｇ、好ましくは１回当たり約４ｍｇ〜約１６ｍｇ、更に好ましくは約６ｍｇ〜約１０ｍｇである。
また、徐波睡眠時間を延長させる薬剤の投与量は、その種類によって適当な量を選択すればよいが、通常、１回当たり約１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、好ましくは１回当たり約５ｍｇ〜約９００ｍｇである。【００１５】
より具体的な化合物については、Ｍ−１００９０７の投与量は、通常１回当たり約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは１回当たり約５ｍｇ〜約２０ｍｇである。
リタンセリンの投与量は、通常１回当たり約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは１回当たり約５ｍｇ〜約２０ｍｇである。
トラゾドンの投与量は、通常１回当たり約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは１回当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇである。
ガバペンチンの投与量は、通常１回当たり約５０ｍｇ〜約２４００ｍｇ、好ましくは１回当たり約１００ｍｇ〜約１６００ｍｇ、更に好ましくは１回当たり約３００ｍｇ〜約９００ｍｇである。
チアガビンの投与量は、通常１回当たり約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは１回当たり約１６ｍｇ〜約５６ｍｇである。【００１６】
本発明の睡眠障害予防治療剤における、徐波睡眠時間を延長させる薬剤と化合物Ａとの組み合わせ比率（投与割合）は、通常約０．１〜約４００：１、好ましくは約０．１〜約３０：１（重量比）が好ましい。特に、徐波睡眠時間を延長させる薬剤がガバペンチンである場合、ガバペンチンと化合物Ａとの組み合わせ比率（投与割合）は、通常約０．１〜約４００：１、好ましくは約８〜約４００：１、さらに好ましくは約２０〜約２００：１、最も好ましいのは約８０〜約１２０：１である。
更に、本発明の睡眠障害予防治療剤は、その優れた性質を実質的に害さない限度において、他の活性成分と組み合わせて併用してもよい。該その他の活性成分と徐波睡眠時間を延長させる薬剤と化合物Ａとを自体公知の手段に従って混合し、医薬組成物（例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等）として、あるいは別途、製剤化したものを、本発明の製剤と同様に同時にまたは時間差をおいて同一対象に投与してもよい。【００１７】
本発明は、更に以下の及び実験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。下記実施例において、化合物ＡはＷＯ９７／３２８７１に記載の方法にしたがって製造したものを使用した。また、リタンセリンは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から入手したものを使用した。
【実験例１】
【００１８】
［方法］
実験には、３頭のメスのカニクイザル（Ｍａｃａｃａ  ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）を用いた。投薬はクロスオーバーデザインで行った。実験動物は脳波測定用電極の装着手術を行い、十分に実験ケージに馴化をさせた。実験動物は１２時間明期・１２時間暗期の明暗サイクル下（６：００から１８：００までが明期）で飼育した。
化合物Ａの用量は０．３ｍｇ／ｋｇ、リタンセリンの用量は１ｍｇ／ｋｇとし、０．５％メチルセルロース溶液に１ｍｌ／ｋｇの投与量となるように懸濁した。コントロールとしては、０．５％メチルセルロース溶液を用いた。投与は消灯の５−１０分前（１７：５０−１７：５５）に、経鼻カテーテルを用いて経口投与した。
測定項目としては脳波、眼球運動、筋電位および赤外線カメラを用いた行動観察を行った。測定は消灯時刻（１８時）から点灯時刻（６時）まで１２時間行った。これらの結果を元に、Ｒｅｃｈｔｓｃｈａｆｆｅｎ  ａｎｄ  Ｋａｌｅｓ（１９６８）のヒトの睡眠脳波の国際分類に準じて、動物の睡眠覚醒状態を、覚醒、浅いＮＲＥＭ（ｓｔａｇｅ  １及び２：ｌｉｇｈｔ  ｓｌｅｅｐ、ＬＳ）、徐波睡眠  （ｓｔａｇｅ  ３及び４：ｓｌｏｗ  ｗａｖｅ  ｓｌｅｅｐ、ＳＷＳ）、ＲＥＭ睡眠に睡眠ステージを分類した。
データ解析は睡眠潜時および夜間総睡眠量について行った。結果を、図１〜４に示す。
【００１９】
［結果］
リタンセリン単独投与ではＬＳの睡眠潜時が１８．７分から１２．０分にＳＷＳの睡眠潜時が６７．３分から３９．３分に短縮した。また、睡眠時間の内訳ではＳＷＳが１５２分から２４９分に増加し、深い睡眠を増加させる作用は確認されたが、総睡眠時間は６０２分から５７３分に減少させる傾向が見られた（図２）。化合物Ａ単独の投与ではＬＳの睡眠潜時が１５．０分から１３．３分にＳＷＳの睡眠潜時が５７．７分から３１．３分に短縮した。また、睡眠時間の内訳ではＳＷＳが１３６分から１３５分とほとんど変わらず、総睡眠時間は６０１分から６１０分に若干増加させる傾向が見られた（図３）。この２種の薬剤を併用するとＬＳの睡眠潜時が１０．３分から１２．７分に若干増加したが、この場合は溶媒群（コントロール）がたまたま短かったためと考えられ、薬物処置群の睡眠潜時は先に試験した溶媒群（コントロール）とほとんど変わらなかったといえる。一方、ＳＷＳの睡眠潜時は６２．７分から３３．３分に短縮した（図１）。また、睡眠時間の内訳ではＳＷＳが１２７分から２００分に増加し、深い睡眠を増加させる作用は確認され、総睡眠時間は５９９分から５９９分と維持されていた（図４）。以上の結果から深い睡眠を増加させる作用があるリタンセリンではＳＷＳ睡眠時間を延長するものの、総睡眠時間が減少する傾向が見られ、化合物Ａ単独では睡眠相を変えずに入眠を早くする作用が見られたが、両者を併用することで、入眠を促進しながら深い睡眠相を増加させ、総睡眠時間も維持されるという理想的なプロファイルの睡眠を得ることができることがわかった。
【実験例２】
【００２０】
ネコの睡眠覚醒に及ぼす化合物Ａおよびガバペンチン（ＧＢＰ）の併用効果
［方法］
１．慢性電極の埋め込み
使用動物：シャムネコ４匹（ナルク（株）より購入）、ヨーロピアンショートヘア２匹（日生研（株）より購入）および雑種ネコ１匹（ナルク（株）より購入）を用いた。
ペントバルビタール麻酔下、下記電極等を埋め込んだ。細菌感染を防ぐために抗生物質を投与し、術後３〜４日から脳波測定用ケージへの馴化を開始した。馴化１〜２週間後に脳波測定を行った。
・大脳皮質前頭葉、頭頂葉および海馬に脳波記録用電極
・眼窩骨に眼電図用電極
・背側頚部筋肉内に筋電図記録用ステンレス線
２．薬物投与群
１）化合物Ａ（0.1 mg/kg）＋Vehicle （0.5％メチルセルロースin distilled water)
２）化合物Ａ（0.1 mg/kg）＋ガバペンチン（10 mg/kg）
溶媒および投与薬物はカプセル(日本薬局方カプセル１号)に充填し、強制経口投与した。投与群は１群７匹として、クロスオーバー試験を行った。
３．投与および睡眠脳波測定スケジュール
午前8:30 頃からネコに測定用電極を装着させた後、実験ボックスに入れた。投与は午前9：55〜10：05までに行い、投薬後８時間の睡眠脳波を測定した。
４．脳波測定および脳波解析
脳波データはNEC 三栄社のSynafit2500 を用いて取得した。解析はキッセイコムテック社の睡眠解析研究用プログラムであるSleep Sign Ver.2.0 を用いた。皮質から誘導した波形でδ（デルタ）波を、海馬から誘導した波形でθ（シータ）波を特徴パラメーターとして設定し、このパラメーターよりIf 〜 Then 方式で20 秒ごとの解析を行い、覚醒（Wakefulness）、徐波睡眠（SWS）、レム睡眠（REM）を自動判定した。さらに、これらの自動判定終了後、目視判定を行い、明らかに睡眠ステージ判定が異なる場合は判定を修正した。また、徐波睡眠と判定されたステージを抽出し周波数解析を行い、徐波睡眠時のパワースペクトラムを算出した。
a≦ EMG Integral ≦100 → Yes Wakefulness
↓ No
20≦ Delta % Time ≦100 ＆ 0≦ EMG Integral <ｂ → Yes SWS
↓ No
25≦ Theta % Time ≦100 ＆ 0≦ EMG Integral <ｃ → Yes REM
↓ No
3≦ 速波% Time ≦100 → Yes Wakefulness
↓ No
Previous Stage (直前の睡眠判定を反映させる)
＊ a、ｂ、c の値は、各個体で適切な数値を定めることとする。
５．統計解析
統計解析はSAS 前臨床パッケージの二剤二期クロスオーバー試験の手法を適用し、危険率が*P<0.05 となるとき統計的に有意であると判定した。
【００２１】
［結果］
図５〜７に薬物投与後の各睡眠ステージの変化を示す。化合物Ａ単独群はＧＢＰ併用群に比べ、投与後２時間目から４時間程度、徐波睡眠時間の増加が観察された（総徐波睡眠時間：124.9分→142.1 分）。また、総睡眠時間も化合物Ａ単独群に比べ、ＧＢＰ併用群は有意に増加した（図７）。以上の結果から化合物ＡとＧＢＰの併用効果は、徐波睡眠時間の増加および総睡眠時間増加などについては、化合物Ａ単独の作用と比べてもなお更に高い効果が認められ、良好なプロファイルの睡眠が得られることがわかった。また、徐波睡眠時間の増加の効果が現れる時間帯の知見から中途覚醒の抑制の効果が認められる。
【製剤例１】
【００２２】
（１）リタンセリン                    １０．０ｇ
（２）化合物Ａ                        １０．０ｇ
（３）乳糖                            ６０．０ｇ
（４）コーンスターチ                  ３５．０ｇ
（５）ゼラチン                          ３．０ｇ
（６）ステアリン酸マグネシウム          ２．０ｇ
リタンセリン１０．０ｇと化合物Ａ１０．０ｇと乳糖６０．０ｇ及びコーンスターチ３５．０ｇの混合物を１０重量％ゼラチン水溶液３０ｍｌ（ゼラチンとして３．０ｇ）を用い、１ｍｍメッシュの篩を通して顆粒化した後、４０℃で乾燥し再び篩過した。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム２．０ｇと混合し、圧縮する。得られた中心錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルク及びアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出して１０００錠のコート錠を得る。
【産業上の利用可能性】
【００２３】
本発明によれば、自然な睡眠が誘導し、睡眠潜時を短くし、深い睡眠を増加させ、睡眠の維持に優れ、および適切な睡眠時間を獲得できる睡眠障害の予防・治療剤を提供することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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