(57)【要約】式（Ｉ）で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する外用剤において、該有効成分の溶解度が４ｍｇ／ｍＬ以上である溶媒成分を０．５〜１５質量％含有する該外用剤などを提供する。2006098353.tif 000042
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化７】
2006098353.tif 000037
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する外用剤において、該有効成分の溶解度が４ｍｇ／ｍＬ以上である溶媒成分を０．５〜１５質量％含有する該外用剤。
【請求項２】
溶媒成分が、該有効成分の溶解度が５ｍｇ／ｍＬ以上である溶媒成分である請求項１記載の外用剤。
【請求項３】
溶媒成分が、炭酸プロピレン、ジプロピレングリコール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、ベンジルアルコール、エタノールおよびクロタミトンからなる群から選ばれる溶媒成分である請求項１または２記載の外用剤。
【請求項４】
溶媒成分が炭酸プロピレン、ミリスチン酸イソプロピルまたは炭酸プロピレンおよびミリスチン酸イソプロピルの混合溶媒である請求項１または２記載の外用剤。
【請求項５】
溶媒成分の含有量が２〜１０質量％である請求項１〜４のいずれかに記載の外用剤。
【請求項６】
有効成分の含有量が０．１〜３質量％である請求項１〜５のいずれかに記載の外用剤。
【請求項７】
ステロイド剤を含有する請求項１〜６のいずれかに記載の外用剤。
【請求項８】
ステロイド剤が、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ジフルプレドナート、プロピオン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、酪酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾン、酢酸ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾロンからなる群から選ばれる化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求項７記載の外用剤。
【請求項９】
ホスホジエステラーゼＩＶの機能亢進に起因する疾患の治療および／または予防剤である請求項１〜８のいずれかに記載の外用剤。
【請求項１０】
ホスホジエステラーゼＩＶの機能亢進に起因する疾患が慢性皮膚疾患である請求項９記載の外用剤。
【請求項１１】
慢性皮膚疾患が接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、ビダール（Ｖｉｄａｌ）苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹および乾癬からなる群から選ばれる疾患である請求項１０記載の外用剤。
【請求項１２】
式（Ｉ）
【化８】
2006098353.tif 000038
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する外用剤において、該有効成分の溶解度が４ｍｇ／ｍＬ以上である溶媒成分を０．５〜１５質量％含有させることを特徴とする該外用剤における該有効成分の均一化方法。
【請求項１３】
溶媒成分が、該有効成分の溶解度が５ｍｇ／ｍＬ以上である溶媒成分である請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
溶媒成分が、炭酸プロピレン、ジプロピレングリコール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、ベンジルアルコール、エタノールおよびクロタミトンからなる群から選ばれる溶媒成分である請求項１２または１３記載の方法。
【請求項１５】
溶媒成分が炭酸プロピレン、ミリスチン酸イソプロピルまたは炭酸プロピレンおよびミリスチン酸イソプロピルの混合溶媒である請求項１２または１３記載の方法。
【請求項１６】
外用剤中における溶媒成分の含有量を２〜１０質量％とすることを特徴とする請求項１２〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
外用剤が該有効成分を０．１〜３質量％含有する外用剤である請求項１２〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
外用剤がステロイド剤を含有する外用剤である請求項１２〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
ステロイド剤が、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ジフルプレドナート、プロピオン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、酪酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾン、酢酸ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾロンからなる群から選ばれる化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
式（Ｉ）
【化９】
2006098353.tif 000039
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する外用剤において、該有効成分の溶解度が４ｍｇ／ｍＬ以上である溶媒成分を０．５〜１５質量％含有させることを特徴とする該外用剤からの該有効成分の放出を増強させる方法。
【請求項２１】
溶媒成分が、該有効成分の溶解度が５ｍｇ／ｍＬ以上である溶媒成分である請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
溶媒成分が、炭酸プロピレン、ジプロピレングリコール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、ベンジルアルコール、エタノールおよびクロタミトンからなる群から選ばれる溶媒成分である請求項２０または２１記載の方法。
【請求項２３】
溶媒成分が炭酸プロピレン、ミリスチン酸イソプロピルまたは炭酸プロピレンおよびミリスチン酸イソプロピルの混合溶媒である請求項２０または２１記載の方法。
【請求項２４】
外用剤中における溶媒成分の含有量を２〜１０質量％とすることを特徴とする請求項２０〜２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
外用剤が該有効成分を０．１〜３質量％含有する外用剤である請求項２０〜２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
外用剤がステロイド剤を含有する外用剤である請求項２０〜２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
ステロイド剤が、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ジフルプレドナート、プロピオン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、酪酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾン、酢酸ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾロンからなる群から選ばれる化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
式（Ｉ）
【化１０】
2006098353.tif 000040
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する外用剤の使用であって、該有効成分を均一化するための、該有効成分の溶解度が４ｍｇ／ｍＬ以上である溶媒成分を０．５〜１５質量％含有させることを特徴とする該外用剤の使用。
【請求項２９】
溶媒成分が、該有効成分の溶解度が５ｍｇ／ｍＬ以上である溶媒成分である請求項２８記載の使用。
【請求項３０】
溶媒成分が、炭酸プロピレン、ジプロピレングリコール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、ベンジルアルコール、エタノールおよびクロタミトンからなる群から選ばれる溶媒成分である請求項２８または２９記載の使用。
【請求項３１】
溶媒成分が炭酸プロピレン、ミリスチン酸イソプロピルまたは炭酸プロピレンおよびミリスチン酸イソプロピルの混合溶媒である請求項２８または２９記載の使用。
【請求項３２】
外用剤中における溶媒成分の含有量を２〜１０質量％とすることを特徴とする請求項２８〜３１のいずれかに記載の使用。
【請求項３３】
外用剤が該有効成分を０．１〜３質量％含有する外用剤である請求項２８〜３２のいずれかに記載の使用。
【請求項３４】
外用剤がステロイド剤を含有する外用剤である請求項２８〜３３のいずれかに記載の使用。
【請求項３５】
ステロイド剤が、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ジフルプレドナート、プロピオン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、酪酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾン、酢酸ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾロンからなる群から選ばれる化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求項３４記載の使用。
【請求項３６】
式（Ｉ）
【化１１】
2006098353.tif 000041
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する外用剤の使用であって、該外用剤からの該有効成分の放出を増強させるための、該有効成分の溶解度が４ｍｇ／ｍＬ以上である溶媒成分を０．５〜１５質量％含有させることを特徴とする該外用剤の使用。
【請求項３７】
溶媒成分が、該有効成分の溶解度が５ｍｇ／ｍＬ以上である溶媒成分である請求項３６記載の使用。
【請求項３８】
溶媒成分が、炭酸プロピレン、ジプロピレングリコール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、ベンジルアルコール、エタノールおよびクロタミトンからなる群から選ばれる溶媒成分である請求項３６または３７記載の使用。
【請求項３９】
溶媒成分が炭酸プロピレン、ミリスチン酸イソプロピルまたは炭酸プロピレンおよびミリスチン酸イソプロピルの混合溶媒である請求項３６または３７記載の使用。
【請求項４０】
外用剤中における溶媒成分の含有量を２〜１０質量％とすることを特徴とする請求項３６〜３９のいずれかに記載の使用。
【請求項４１】
外用剤が該有効成分を０．１〜３質量％含有する外用剤である請求項３６〜４０のいずれかに記載の使用。
【請求項４２】
外用剤がステロイド剤を含有する外用剤である請求項３６〜４１のいずれかに記載の使用。
【請求項４３】
ステロイド剤が、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ジフルプレドナート、プロピオン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、酪酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾン、酢酸ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾロンからなる群から選ばれる化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求項４２記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩を含有する外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】  従来より、式（Ｉ）【０００３】
【化１】
2006098353.tif 000002
【０００４】で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩をホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤として用いることが知られている（特許文献１参照）。
また、７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する慢性皮膚疾患（例えば、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、ビダール（Ｖｉｄａｌ）苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹、乾癬など）の治療および／または予防剤、および該有効成分を含有する外用剤が知られている（特許文献２参照）。【０００５】  一方、外用剤がその機能を有効に発揮するためには、必要量の有効成分を皮膚に浸透させることが必要である。そのためには、外用剤中に十分量の有効成分を保持し、かつ皮膚組織中への有効成分の高い放出性を有することが必要である。外用剤中に有効成分の高い濃度を保持する方法としては、外用剤中に有効成分の溶解度が高い溶媒を含有させることにより、有効成分の外用剤への溶解度を上昇させる方法が効果的である（非特許文献１参照）。しかしながら、含有させる溶媒量が多すぎると、（Ｉ）有効成分の皮膚組織への放出が低下する、（ｉｉ）溶媒成分による皮膚への刺激が生じるなどの問題を生じることがある。また、外用剤の品質を保持するために、外用剤中に有効成分が均一に含有されている必要がある。
【特許文献１】国際公開第９６／３６６２４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００４／０８２６８３号パンフレット
【非特許文献１】「インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマシューティクス（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ）」、１９８８年、第４３巻、ｐ．３１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】  本発明の目的は、７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する外用剤において、該有効成分の均一性および放出性に優れる該外用剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】  本発明は、以下の（１）〜（４３）に関する。
（１）式（Ｉ）【０００８】
【化２】
2006098353.tif 000003
【０００９】で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する外用剤において、該有効成分の溶解度が４ｍｇ／ｍＬ以上である溶媒成分を０．５〜１５質量％含有する該外用剤。
（２）溶媒成分が、該有効成分の溶解度が５ｍｇ／ｍＬ以上である溶媒成分である（１）記載の外用剤。
（３）溶媒成分が、炭酸プロピレン、ジプロピレングリコール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、ベンジルアルコール、エタノールおよびクロタミトンからなる群から選ばれる溶媒成分である（１）または（２）記載の外用剤。
（４）溶媒成分が炭酸プロピレン、ミリスチン酸イソプロピルまたは炭酸プロピレンおよびミリスチン酸イソプロピルの混合溶媒である（１）または（２）記載の外用剤。
（５）溶媒成分の含有量が２〜１０質量％である（１）〜（４）のいずれかに記載の外用剤。
（６）有効成分の含有量が０．１〜３質量％である（１）〜（５）のいずれかに記載の外用剤。
（７）ステロイド剤を含有する（１）〜（６）のいずれかに記載の外用剤。
（８）ステロイド剤が、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ジフルプレドナート、プロピオン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、酪酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾン、酢酸ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾロンからなる群から選ばれる化合物またはその薬理学的に許容される塩である（７）記載の外用剤。
（９）ホスホジエステラーゼＩＶの機能亢進に起因する疾患の治療および／または予防剤である（１）〜（８）のいずれかに記載の外用剤。
（１０）ホスホジエステラーゼＩＶの機能亢進に起因する疾患が慢性皮膚疾患である（９）記載の外用剤。
（１１）慢性皮膚疾患が接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Ｖｉｄａｌ苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹および乾癬からなる群から選ばれる疾患である（１０）記載の外用剤。
（１２）式（Ｉ）【００１０】
【化３】
2006098353.tif 000004
【００１１】で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する外用剤において、該有効成分の溶解度が４ｍｇ／ｍＬ以上である溶媒成分を０．５〜１５質量％含有させることを特徴とする該外用剤における該有効成分の均一化方法。
（１３）溶媒成分が、該有効成分の溶解度が５ｍｇ／ｍＬ以上である溶媒成分である（１２）記載の方法。
（１４）溶媒成分が、炭酸プロピレン、ジプロピレングリコール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、ベンジルアルコール、エタノールおよびクロタミトンからなる群から選ばれる溶媒成分である（１２）または（１３）記載の方法。
（１５）溶媒成分が炭酸プロピレン、ミリスチン酸イソプロピルまたは炭酸プロピレンおよびミリスチン酸イソプロピルの混合溶媒である（１２）または（１３）記載の方法。
（１６）外用剤中における溶媒成分の含有量を２〜１０質量％とすることを特徴とする（１２）〜（１５）のいずれかに記載の方法。
（１７）外用剤が該有効成分を０．１〜３質量％含有する外用剤である（１２）〜（１６）のいずれかに記載の方法。
（１８）外用剤がステロイド剤を含有する外用剤である（１２）〜（１７）のいずれかに記載の方法。
（１９）ステロイド剤が、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ジフルプレドナート、プロピオン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、酪酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾン、酢酸ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾロンからなる群から選ばれる化合物またはその薬理学的に許容される塩である（１８）記載の方法。
（２０）式（Ｉ）【００１２】
【化４】
2006098353.tif 000005
【００１３】で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する外用剤において、該有効成分の溶解度が４ｍｇ／ｍＬ以上である溶媒成分を０．５〜１５質量％含有させることを特徴とする該外用剤からの該有効成分の放出を増強させる方法。
（２１）溶媒成分が、該有効成分の溶解度が５ｍｇ／ｍＬ以上である溶媒成分である（２０）記載の方法。
（２２）溶媒成分が、炭酸プロピレン、ジプロピレングリコール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、ベンジルアルコール、エタノールおよびクロタミトンからなる群から選ばれる溶媒成分である（２０）または（２１）記載の方法。
（２３）溶媒成分が炭酸プロピレン、ミリスチン酸イソプロピルまたは炭酸プロピレンおよびミリスチン酸イソプロピルの混合溶媒である（２０）または（２１）記載の方法。
（２４）外用剤中における溶媒成分の含有量を２〜１０質量％とすることを特徴とする（２０）〜（２３）のいずれかに記載の方法。
（２５）外用剤が該有効成分を０．１〜３質量％含有する外用剤である（２０）〜（２４）のいずれかに記載の方法。
（２６）外用剤がステロイド剤を含有する外用剤である（２０）〜（２５）のいずれかに記載の方法。
（２７）ステロイド剤が、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ジフルプレドナート、プロピオン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、酪酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾン、酢酸ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾロンからなる群から選ばれる化合物またはその薬理学的に許容される塩である（２６）記載の方法。
（２８）式（Ｉ）【００１４】
【化５】
2006098353.tif 000006
【００１５】で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する外用剤の使用であって、該有効成分を均一化するための、該有効成分の溶解度が４ｍｇ／ｍＬ以上である溶媒成分を０．５〜１５質量％含有させることを特徴とする該外用剤の使用。
（２９）溶媒成分が、該有効成分の溶解度が５ｍｇ／ｍＬ以上である溶媒成分である（２８）記載の使用。
（３０）溶媒成分が、炭酸プロピレン、ジプロピレングリコール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、ベンジルアルコール、エタノールおよびクロタミトンからなる群から選ばれる溶媒成分である（２８）または（２９）記載の使用。
（３１）溶媒成分が炭酸プロピレン、ミリスチン酸イソプロピルまたは炭酸プロピレンおよびミリスチン酸イソプロピルの混合溶媒である（２８）または（２９）記載の使用。
（３２）外用剤中における溶媒成分の含有量を２〜１０質量％とすることを特徴とする（２８）〜（３１）のいずれかに記載の使用。
（３３）外用剤が該有効成分を０．１〜３質量％含有する外用剤である（２８）〜（３２）のいずれかに記載の使用。
（３４）外用剤がステロイド剤を含有する外用剤である（２８）〜（３３）のいずれかに記載の使用。
（３５）ステロイド剤が、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ジフルプレドナート、プロピオン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、酪酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾン、酢酸ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾロンからなる群から選ばれる化合物またはその薬理学的に許容される塩である（３４）記載の使用。
（３６）式（Ｉ）【００１６】
【化６】
2006098353.tif 000007
【００１７】で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する外用剤の使用であって、該外用剤からの該有効成分の放出を増強させるための、該有効成分の溶解度が４ｍｇ／ｍＬ以上である溶媒成分を０．５〜１５質量％含有させることを特徴とする該外用剤の使用。
（３７）溶媒成分が、該有効成分の溶解度が５ｍｇ／ｍＬ以上である溶媒成分である（３６）記載の使用。
（３８）溶媒成分が、炭酸プロピレン、ジプロピレングリコール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、ベンジルアルコール、エタノールおよびクロタミトンからなる群から選ばれる溶媒成分である（３６）または（３７）記載の使用。
（３９）溶媒成分が炭酸プロピレン、ミリスチン酸イソプロピルまたは炭酸プロピレンおよびミリスチン酸イソプロピルの混合溶媒である（３６）または（３７）記載の使用。
（４０）外用剤中における溶媒成分の含有量を２〜１０質量％とすることを特徴とする（３６）〜（３９）のいずれかに記載の使用。
（４１）外用剤が該有効成分を０．１〜３質量％含有する外用剤である（３６）〜（４０）のいずれかに記載の使用。
（４２）外用剤がステロイド剤を含有する外用剤である（３６）〜（４１）のいずれかに記載の使用。
（４３）ステロイド剤が、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ジフルプレドナート、プロピオン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、酪酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾン、酢酸ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾロンからなる群から選ばれる化合物またはその薬理学的に許容される塩である（４２）記載の使用。
【発明の効果】
【００１８】  本発明により、ＰＤＥ−ＩＶの機能亢進に起因する各種疾患［例えば、慢性皮膚疾患（例えば、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Ｖｉｄａｌ苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹、乾癬など）、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー疾患など］に有効な７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する外用剤において、該有効成分の均一性および放出性に優れる該外用剤などを提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】  以下、式（Ｉ）で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］を化合物（Ｉ）という。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩は、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。【００２０】  化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩などの有機酸塩があげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばグリシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。【００２１】  次に、化合物（Ｉ）の製造方法について説明する。
化合物（Ｉ）は、ＷＯ９６／３６６２４号に記載の方法により製造することができる。
化合物（Ｉ）には、互変異性体などが存在し得るが、本発明の外用剤には、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を使用することができる。
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて単離、精製すればよい。【００２２】  また、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明の外用剤に使用することができる。
本発明の外用剤は、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩、および溶媒成分を含有する医薬製剤であり、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩および溶媒成分を薬理学的に許容される一種もしくはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。【００２３】  本発明の外用剤における化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の含有量は、外用剤１ｇあたり好ましくは１〜１００ｍｇ（０．１〜１０質量％）、より好ましくは１〜５０ｍｇ（０．１〜５質量％）、さらに好ましくは１〜３０ｍｇ（０．１〜３質量％）、さらにより好ましくは３〜１０ｍｇ（０．３〜１重量％）である。
溶媒成分としては、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の溶解度が、４ｍｇ／ｍＬ以上、好ましくは５ｍｇ／ｍＬ以上、より好ましくは１０ｍｇ／ｍＬ以上であり、薬理学的に外用剤に使用可能な溶媒であれば特に限定されないが、具体的には、例えば炭酸プロピレン、ジプロピレングリコール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、ベンジルアルコール、エタノール、クロタミトンなどがあげられ、好ましくは炭酸プロピレン、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピルなどがあげられ、これらは、単独でまたは混合して用いられる。【００２４】  本発明の外用剤における上記溶媒成分の含有量は、０．５〜１５質量％、好ましくは１〜１０質量％、より好ましくは２〜１０質量％、さらに好ましくは２〜５重量％である。上記溶媒成分の含有量が少なすぎる場合、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を製剤中に十分に溶解することができず、所望量の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を外用剤中に均一に分散・保持することが難しい。また上記溶媒成分の含有量が多すぎる場合、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の十分な放出性が得られないことや溶媒成分由来の皮膚刺激性を生じることがある。【００２５】  本発明の外用剤に適当な剤型としては、特に限定されるものではなく、クリーム状、ペースト状、ゼリー状、ゲル状、乳液状、液状などの形状になされたもの（軟膏剤、クリーム剤、リニメント剤、ローション剤など）、有効成分および経皮吸収促進剤を溶解または混合分散させたものを支持体上に展延したもの（パップ剤など）、粘着剤中に有効成分および経皮吸収促進剤を溶解または混合分散させたものを支持体上に展延したもの（プラスター剤、テープ剤など）などがあげられる。軟膏剤、クリーム剤またはローション剤が好ましく、軟膏剤がより好ましい。上記各剤型の基剤としては、薬理学的に許容しうるものであればいずれでもよく、軟膏剤、クリーム剤、リニメント剤、ローション剤などの基剤として従来公知のものを用いることができ、例えばアルギン酸ナトリウム；ゼラチン；コーンスターチ；トラガントガム；メチルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース；カルボキシメチルセルロース；キサンタンガム；デキストリン；カルボキシメチルデンプン；ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、メトキシエチレン−無水マレイン酸共重合体、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドンなどのポリマー；ミツロウ、サラシミツロウ、オリーブ油、カカオ油、ゴマ油、ダイズ油、ツバキ油、ラッカセイ油、牛油、豚油、ラノリンなどの油脂類；白色ワセリン；黄色ワセリン；パラフィン；ゲル化炭化水素；ステアリン酸などの高級脂肪酸；セチルアルコール、ステアリルアルコールなどの高級アルコール；ポリエチレングリコール；水などがあげられ、好ましくは白色ワセリンなどがあげられる。さらに必要に応じて、カオリン、ベントナイト、酸化亜鉛、酸化チタンなどの無機充填剤；粘度調節剤；酸化防止剤；ｐＨ調節剤；グリセリン、プロピレングリコールなどの保湿剤；炭酸エチレンなどの溶解補助剤；ポリオキシエチレン硬化ヒマ��油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、脂肪酸セッケン、アルキルスルホコハク酸塩、アルキル硫酸塩、アルキルアミン塩、アルキル四級アンモニウム塩、アルキルピリジニウム塩などの界面活性剤などを添加してもよい。【００２６】  また、上記外用剤は、希釈剤、フレーバー類、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、可塑剤、防腐剤などから選択される１種もしくはそれ以上の補助成分を含有することもできる。
本発明の外用剤は、有効成分として化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の他に任意の他の治療のための有効成分を含有することもできる。【００２７】  任意の他の治療のための有効成分としては、例えばステロイド剤、免疫抑制剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤などの抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、ロイコトリエン拮抗剤などの抗アレルギー剤、ビタミンＤ誘導体、レチノイド外用薬、抗菌剤、抗生物質などがあげられ、好ましくはステロイド剤、免疫抑制剤、ビタミンＤ誘導体があげられる。
ステロイド剤としては、炎症起因物質であるサイトカイン、マスト細胞、好酸球などの減少作用、炎症細胞の遊走または活性化の抑制作用などを有するステロイド誘導体またはその薬理学的に許容される塩であればいずれでもよいが、例えば、吉草酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾンなどのベタメタゾン類、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾンなどのデキサメタゾン類、ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾンなどのヒドロコルチゾン類、プレドニゾロン、吉草酸酢酸プレドニゾロンなどのプレドニゾロン類、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ジフルプレドナート、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、プロピオン酸デプロドン、フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸アルクロメタゾン、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾン、プロピオン酸ハロベタゾール、デスオキシメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フルランドレノリド、デソニド、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、フルメタゾンピボレートなどがあげられ、好ましくは酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ジフルプレドナート、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、プロピオン酸デプロドン、プレドニゾロン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸アルクロメタゾン、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾンなどがあげられる。また、これらは単独でも組み合わされていてもよい。【００２８】  化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とこれらステロイド剤との用量比（重量／重量）は、使用するステロイド剤の種類、効力などに応じて適宜調整すればよいが、具体的には例えば１／５０（化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩／ステロイド剤）〜５００００／１、好ましくは１／３０〜１００００／１、より好ましくは１／２０〜５０００／１、さらに好ましくは１／１０〜１０００／１の間の比である。【００２９】  免疫抑制剤としては、炎症起因物質であるサイトカイン、マスト細胞、好酸球などの減少作用、炎症細胞の遊走または活性化の抑制作用などを有するものであればいずれでもよいが、例えば、タクロリムス（Ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）、ピメクロリムス（Ｐｉｍｅｃｒｏｌｉｍｕｓ）、アスコマイシン（Ａｓｃｏｍｙｃｉｎ）、ラパマイシン（Ｒａｐａｍｙｃｉｎ）、ＦＴＹ７２０、アザチオプリン（Ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅ）、シクロホスファミド（Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、ミゾリビン（Ｍｉｚｏｒｉｂｉｎ）、メソトレキセート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、シクロスポリンＡ（Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ  Ａ）、ミコフェノール酸モフェチル（ｍｏｆｅｔｉｌ  ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ）、ブレキナルナトリウム、デオキシスペルグアリン、レフルノマイド（Ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）などがあげられ、好ましくはタクロリムス、ピメクロリムス、アスコマイシン、ラパマイシン、ＦＴＹ７２０、アザチオプリン、シクロホスファミド、ミゾリビン、メソトレキセート、シクロスポリンＡなどがあげられる。また、これらは単独でも組み合わされていてもよい。【００３０】  化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とこれら免疫抑制剤との用量比（重量／重量）は、使用する免疫抑制剤の種類、効力などに応じて適宜調整すればよいが、具体的には例えば１／５０（化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩／免疫抑制剤）〜５００００／１、好ましくは１／３０〜１００００／１、より好ましくは１／２０〜５０００／１、さらに好ましくは１／１０〜１０００／１の間の比である。【００３１】  ビタミンＤ誘導体としては、例えばビタミンＤ２（Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｄ２）、ビタミンＤ３（Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｄ３）、カルシトリオール（Ｃａｌｃｉｔｒｉｏｌ）、カルシポトリオール（Ｃａｌｃｉｐｏｔｒｉｏｌ）、タカルシトール（Ｔａｃａｌｃｉｔｏｌ）、ＭＣ０１２８８、ＣＢ１０９３、ファレカルシトリオール（Ｆａｌｅｃａｌｃｉｔｒｉｏｌ）、レクサカルシトリオール（Ｌｅｘａｃａｌｃｉｔｒｉｏｌ）、マキサカルシトリオール（Ｍａｘａｃａｌｃｉｔｒｉｏｌ）、セオカルシトリオール（Ｓｅｏｃａｌｃｉｔｒｉｏｌ）、ＥＢ−１２１３、ＥＬ−７１５、ＧＳ−１５００、ＫＨ−１２３０、ＫＨ−１２６６、ＬＲ−１０３、パリカルシトリオール（Ｐａｒｉｃａｌｃｉｔｒｉｏｌ）などがあげられる。【００３２】  化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とビタミンＤ誘導体との用量比（重量／重量）は、使用するビタミンＤ誘導体の種類、効力などに応じて適宜調整すればよいが、具体的には例えば１／５０（化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩／ビタミンＤ誘導体）〜５００００／１、好ましくは１／３０〜１００００／１、より好ましくは１／２０〜５０００／１、さらに好ましくは１／１０〜１０００／１の間の比である。【００３３】  本発明の有効成分の均一化方法における均一とは、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩が外用剤中で析出または分離することなく、均一に保持されていることである。本発明の有効成分の均一化方法により、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を、例えば薬効を示す十分な濃度で、好ましくは０．１〜１０質量％、より好ましくは０．１〜５質量％、さらに好ましくは０．１〜３質量％、さらにより好ましくは０．３〜１質量％の濃度で、外用剤中に均一に保持することができる。【００３４】  また、本発明の外用剤からの有効成分の放出を増強させる方法における増強とは、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を含有する外用剤を皮膚上に塗布した際に、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の該外用剤から皮膚上への放出量を増加させることである。本発明の有効成分の放出を増強させる方法により、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の皮膚上への放出量を増加させることができる。��えば、皮膚上に化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を含有する外用剤を塗布した場合、本発明の外用剤は有効成分の薬効を示す十分な量を放出させることができる。【００３５】  化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の投与量および投与回数は、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なるが、通常、一日１回ないし数回、塗布により投与する。化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の１回投与量は、好ましくは０．０１〜３０ｍｇ、より好ましくは０．０３〜１０ｍｇである。しかしながら、これら投与量および投与回数には、前述の種々の条件により変動する。【００３６】  以下に、本発明の態様を比較例、実施例および試験例で説明するが、本発明の範囲はこれら実施例により限定されることはない。
比較例１
常法により、次の組成からなる外用剤を調製した。白色ワセリン１９４０ｍｇを加温、撹拌しながら化合物（Ｉ）６０ｍｇを添加し、連続撹拌しながら加温し分散させた。次いで、室温（約２５℃）に放置し、外用軟膏剤を得た。【００３７】
【表１】
2006098353.tif 000008
【００３８】  得られた軟膏剤の顕微鏡観察の結果、溶媒成分を含有しない上記製剤は、化合物（Ｉ）の析出が認められ、均一性が保持されていなかった。
比較例２
常法により、次の組成からなる外用剤を調製した。白色ワセリン１５３５ｍｇを加温、撹拌しながらサラシミツロウ３５０ｍｇ、炭酸プロピレン（化合物（Ｉ）の溶解度：約３３ｍｇ／ｍＬ）１０００ｍｇ、炭酸エチレン１５０ｍｇ、ミリスチン酸イソプロピル（化合物（Ｉ）の溶解度：約１０ｍｇ／ｍＬ）１７５０ｍｇ、ステアリルアルコール１００ｍｇおよびモノステアリン酸ソルビタン１００ｍｇを添加、分散させ、これに化合物（Ｉ）１５ｍｇを添加し、連続撹拌しながら加温した。次いで、加温したまま高速ホモジナイザーにより分散させ、室温（約２５℃）に放置し、外用軟膏剤を得た。【００３９】
【表２】
2006098353.tif 000009
【００４０】  得られた軟膏剤の顕微鏡観察の結果、溶媒成分を１５質量％より多く含有する上記製剤は、化合物（Ｉ）の析出は認められず、均一性が保持されていた。
比較例３
常法により、次の組成からなる外用剤を調製した。白色ワセリン１５００ｍｇを加温、撹拌しながらサラシミツロウ３５０ｍｇ、炭酸プロピレン（化合物（Ｉ）の溶解度：約３３ｍｇ／ｍＬ）１０００ｍｇ、炭酸エチレン１５０ｍｇ、ミリスチン酸イソプロピル（化合物（Ｉ）の溶解度：約１０ｍｇ／ｍＬ）１７５０ｍｇ、ステアリルアルコール１００ｍｇおよびモノステアリン酸ソルビタン１００ｍｇを添加、分散させ、これに化合物（Ｉ）５０ｍｇを添加し、連続撹拌しながら加温した。次いで、加温したまま高速ホモジナイザーにより分散させ、室温（約２５℃）に放置し、外用軟膏剤を得た。【００４１】
【表３】
2006098353.tif 000010
【００４２】  得られた軟膏剤の顕微鏡観察の結果、溶媒成分を１５質量％より多く含有する上記製剤は、化合物（Ｉ）の析出は認められず、均一性が保持されていた。
比較例４
常法により、次の組成からなる外用剤を調製した。白色ワセリン１４００ｍｇを加温、撹拌しながらサラシミツロウ３５０ｍｇ、炭酸プロピレン（化合物（Ｉ）の溶解度：約３３ｍｇ／ｍＬ）１０００ｍｇ、炭酸エチレン１５０ｍｇ、ミリスチン酸イソプロピル（化合物（Ｉ）の溶解度：約１０ｍｇ／ｍＬ）１７５０ｍｇ、ステアリルアルコール１００ｍｇおよびモノステアリン酸ソルビタン１００ｍｇを添加、分散させ、これに化合物（Ｉ）１５０ｍｇを添加し、連続撹拌しながら加温した。次いで、加温したまま高速ホモジナイザーにより分散させ、室温（約２５℃）に放置し、外用軟膏剤を得た。【００４３】
【表４】
2006098353.tif 000011
【００４４】  得られた軟膏剤の顕微鏡観察の結果、溶媒成分を１５質量％より多く含有する上記製剤は、化合物（Ｉ）の析出は認められず、均一性が保持されていた。
比較例５
常法により、次の組成からなる外用剤を調製した。白色ワセリン１４４０ｍｇを加温、撹拌しながらサラシミツロウ１６０ｍｇおよびミリスチン酸イソプロピル（化合物（Ｉ）の溶解度：約１０ｍｇ／ｍＬ）３８０ｍｇを添加、分散させ、これに化合物（Ｉ）２０ｍｇを添加し、連続撹拌しながら加温した。次いで、室温（約２５℃）に放置し、外用軟膏剤を得た。【００４５】
【表５】
2006098353.tif 000012
【００４６】  得られた軟膏剤の顕微鏡観察の結果、溶媒成分を１５質量％より多く含有する上記製剤は、化合物（Ｉ）の析出は認められず、均一性が保持されていた。
比較例６
常法により、次の組成からなる外用剤を調製した。白色ワセリン１３４０ｍｇを加温、撹拌しながらプロピレングリコール（化合物（Ｉ）の溶解度：約３ｍｇ／ｍＬ）５００ｍｇおよびオクタン酸セシル１００ｍｇを添加、分散させ、これに化合物（Ｉ）６０ｍｇを添加し、連続撹拌しながら加温した。次いで、室温（約２５℃）に放置し、外用軟膏剤を得た。【００４７】
【表６】
2006098353.tif 000013
【００４８】  得られた軟膏剤の顕微鏡観察の結果、溶解度が４ｍｇ／ｍＬに満たない溶媒成分を含有する上記製剤は、化合物（Ｉ）の析出が認められ、均一性が保持されていなかった。
【実施例１】
【００４９】  常法により、次の組成からなる外用剤を調製した。白色ワセリン１４５４ｍｇを加温、撹拌しながらサラシミツロウ１６０ｍｇ、流動パラフィン３４０ｍｇおよび炭酸プロピレン（化合物（Ｉ）の溶解度：約３３ｍｇ／ｍＬ）４０ｍｇを添加、分散させ、これに化合物（Ｉ）６ｍｇを添加し、連続撹拌しながら加温した。次いで、室温（約２５℃）に放置し、外用軟膏剤を得た。【００５０】
【表７】
2006098353.tif 000014
【００５１】  得られた軟膏剤の顕微鏡観察の結果、化合物（Ｉ）の析出は認められず、均一性が保持されていた。
【実施例２】
【００５２】  常法により、次の組成からなる外用剤を調製した。白色ワセリン１４５４ｍｇを加温、撹拌しながらサラシミツロウ１６０ｍｇ、流動パラフィン２８０ｍｇおよび炭酸プロピレン（化合物（Ｉ）の溶解度：約３３ｍｇ／ｍＬ）１００ｍｇを添加、分散させ、これに化合物（Ｉ）６ｍｇを添加し、連続撹拌しながら加温した。次いで、室温（約２５℃）に放置し、外用軟膏剤を得た。【００５３】
【表８】
2006098353.tif 000015
【００５４】  得られた軟膏剤の顕微鏡観察の結果、化合物（Ｉ）の析出は認められず、均一性が保持されていた。
【実施例３】
【００５５】  常法により、次の組成からなる外用剤を調製した。白色ワセリン１４４０ｍｇを加温、撹拌しながらサラシミツロウ１６０ｍｇ、流動パラフィン２８０ｍｇおよび炭酸プロピレン（化合物（Ｉ）の溶解度：約３３ｍｇ／ｍＬ）１００ｍｇを添加、分散させ、これに化合物（Ｉ）２０ｍｇを添加し、連続撹拌しながら加温した。次いで、室温（約２５℃）に放置し、外用軟膏剤を得た。【００５６】
【表９】
2006098353.tif 000016
【００５７】  得られた軟膏剤の顕微鏡観察の結果、化合物（Ｉ）の析出は認められず、均一性が保持されていた。
【実施例４】
【００５８】  常法により、次の組成からなる外用剤を調製した。白色ワセリン１４５４ｍｇを加温、撹拌しながらサラシミツロウ１６０ｍｇ、流動パラフィン３４０ｍｇおよびベンジルアルコール（化合物（Ｉ）の溶解度：約１００ｍｇ／ｍＬ）４０ｍｇを添加、分散させ、これに化合物（Ｉ）６ｍｇを添加し、連続撹拌しながら加温した。次いで、室温（約２５℃）に放置し、外用軟膏剤を得た。【００５９】
【表１０】
2006098353.tif 000017
【００６０】  得られた軟膏剤の顕微鏡観察の結果、化合物（Ｉ）の析出は認められず、均一性が保持されていた。
【実施例５】
【００６１】  常法により、次の組成からなる外用剤を調製した。白色ワセリン１４４０ｍｇを加温、撹拌しながらサラシミツロウ１６０ｍｇ、流動パラフィン３４０ｍｇおよびベンジルアルコール４０ｍｇ（化合物（Ｉ）の溶解度：約１００ｍｇ／ｍＬ）を添加、分散させ、これに化合物（Ｉ）２０ｍｇを添加し、連続撹拌しながら加温した。次いで、室温（約２５℃）に放置し、外用軟膏剤を得た。【００６２】
【表１１】
2006098353.tif 000018
【００６３】  得られた軟膏剤の顕微鏡観察の結果、化合物（Ｉ）の析出は認められず、均一性が保持されていた。
【実施例６】
【００６４】  常法により、次の組成からなる外用剤を調製した。白色ワセリン１９５４ｍｇを加温、撹拌しながらミリスチン酸イソプロピル（化合物（Ｉ）の溶解度：約１０ｍｇ／ｍＬ）４０ｍｇを添加、分散させ、これに化合物（Ｉ）６ｍｇを添加し、連続撹拌しながら加温した。次いで、室温（約２５℃）に放置し、外用軟膏剤を得た。【００６５】
【表１２】
2006098353.tif 000019
【００６６】  得られた軟膏剤の顕微鏡観察の結果、化合物（Ｉ）の析出は認められず、均一性が保持されていた。
【実施例７】
【００６７】  常法により、次の組成からなる外用剤を調製した。白色ワセリン１８９４ｍｇを加温、撹拌しながらミリスチン酸イソプロピル（化合物（Ｉ）の溶解度：約１０ｍｇ／ｍＬ）１００ｍｇを添加、分散させ、これに化合物（Ｉ）６ｍｇを添加し、連続撹拌しながら加温した。次いで、室温（約２５℃）に放置し、外用軟膏剤を得た。【００６８】
【表１３】
2006098353.tif 000020
【００６９】  得られた軟膏剤の顕微鏡観察の結果、化合物（Ｉ）の析出は認められず、均一性が保持されていた。
【実施例８】
【００７０】  常法により、次の組成からなる外用剤を調製した。白色ワセリン１５１４ｍｇを加温、撹拌しながらサラシミツロウ１６０ｍｇ、流動パラフィン２４０ｍｇ、炭酸プロピレン（化合物（Ｉ）の溶解度：約３３ｍｇ／ｍＬ）４０ｍｇおよびミリスチン酸イソプロピル（化合物（Ｉ）の溶解度：約１０ｍｇ／ｍＬ）４０ｍｇを添加、分散させ、これに化合物（Ｉ）６ｍｇを添加し、連続撹拌しながら加温した。次いで、室温（約２５℃）に放置し、外用軟膏剤を得た。【００７１】
【表１４】
2006098353.tif 000021
【００７２】  得られた軟膏剤の顕微鏡観察の結果、化合物（Ｉ）の析出は認められず、均一性が保持されていた。
【実施例９】
【００７３】  常法により、次の組成からなる外用剤を調製した。白色ワセリン１４５４ｍｇを加温、撹拌しながらサラシミツロウ１６０ｍｇ、流動パラフィン２４０ｍｇ、炭酸プロピレン（化合物（Ｉ）の溶解度：約３３ｍｇ／ｍＬ）４０ｍｇおよびミリスチン酸イソプロピル（化合物（Ｉ）の溶解度：約１０ｍｇ／ｍＬ）１００ｍｇを添加、分散させ、これに化合物（Ｉ）６ｍｇを添加し、連続撹拌しながら加温した。次いで、室温（約２５℃）に放置し、外用軟膏剤を得た。【００７４】
【表１５】
2006098353.tif 000022
【００７５】  得られた軟膏剤の顕微鏡観察の結果、化合物（Ｉ）の析出は認められず、均一性が保持されていた。
【実施例１０】
【００７６】  常法により、次の組成からなる外用剤を調製した。白色ワセリン１４５４ｍｇを加温、撹拌しながらサラシミツロウ１６０ｍｇ、流動パラフィン２４０ｍｇ、炭酸プロピレン（化合物（Ｉ）の溶解度：約３３ｍｇ／ｍＬ）１００ｍｇおよびミリスチン酸イソプロピル（化合物（Ｉ）の溶解度：約１０ｍｇ／ｍＬ）４０ｍｇを添加、分散させ、これに化合物（Ｉ）６ｍｇを添加し、連続撹拌しながら加温した。次いで、室温（約２５℃）に放置し、外用軟膏剤を得た。【００７７】
【表１６】
2006098353.tif 000023
【００７８】  得られた軟膏剤の顕微鏡観察の結果、化合物（Ｉ）の析出は認められず、均一性が保持されていた。
【実施例１１】
【００７９】  常法により、次の組成からなる外用剤を調製した。白色ワセリン１４４０ｍｇを加温、撹拌しながらサラシミツロウ１６０ｍｇ、流動パラフィン２４０ｍｇ、炭酸プロピレン（化合物（Ｉ）の溶解度：約３３ｍｇ／ｍＬ）１００ｍｇおよびミリスチン酸イソプロピル（化合物（Ｉ）の溶解度：約１０ｍｇ／ｍＬ）４０ｍｇを添加、分散させ、これに化合物（Ｉ）２０ｍｇを添加し、連続撹拌しながら加温した。次いで、室温（約２５℃）に放置し、外用軟膏剤を得た。【００８０】
【表１７】
2006098353.tif 000024
【００８１】  得られた軟膏剤の顕微鏡観察の結果、化合物（Ｉ）の析出は認められず、均一性が保持されていた。
【実施例１２】
【００８２】  常法により、次の組成からなる外用剤を調製した。白色ワセリン１４５４ｍｇを加温、撹拌しながらサラシミツロウ１６０ｍｇ、流動パラフィン１８０ｍｇ、炭酸プロピレン（化合物（Ｉ）の溶解度：約３３ｍｇ／ｍＬ）１００ｍｇおよびミリスチン酸イソプロピル（化合物（Ｉ）の溶解度：約１０ｍｇ／ｍＬ）１００ｍｇを添加、分散させ、これに化合物（Ｉ）６ｍｇを添加し、連続撹拌しながら加温した。次いで、室温（約２５℃）に放置し、外用軟膏剤を得た。【００８３】
【表１８】
2006098353.tif 000025
【００８４】  得られた軟膏剤の顕微鏡観察の結果、化合物（Ｉ）の析出は認められず、均一性が保持されていた。
【実施例１３】
【００８５】  常法により、次の組成からなる外用剤を調製した。白色ワセリン１４４０ｍｇを加温、撹拌しながらサラシミツロウ１６０ｍｇ、流動パラフィン１８０ｍｇ、炭酸プロピレン（化合物（Ｉ）の溶解度：約３３ｍｇ／ｍＬ）１００ｍｇおよびミリスチン酸イソプロピル（化合物（Ｉ）の溶解度：約１０ｍｇ／ｍＬ）１００ｍｇを添加、分散させ、これに化合物（Ｉ）２０ｍｇを添加し、連続撹拌しながら加温した。次いで、室温（約２５℃）に放置し、外用軟膏剤を得た。【００８６】
【表１９】
2006098353.tif 000026
【００８７】  得られた軟膏剤の顕微鏡観察の結果、化合物（Ｉ）の析出は認められず、均一性が保持されていた。
【実施例１４】
【００８８】  常法により、次の組成からなる外用剤を調製した。白色ワセリン１４５４ｍｇを加温、撹拌しながらサラシミツロウ１６０ｍｇ、流動パラフィン３２０ｍｇ、ベンジルアルコール（化合物（Ｉ）の溶解度：約１００ｍｇ／ｍＬ）２０ｍｇおよびミリスチン酸イソプロピル（化合物（Ｉ）の溶解度：約１０ｍｇ／ｍＬ）４０ｍｇを添加、分散させ、これに化合物（Ｉ）６ｍｇを添加し、連続撹拌しながら加温した。次いで、室温（約２５℃）に放置し、外用軟膏剤を得た。【００８９】
【表２０】
2006098353.tif 000027
【００９０】  得られた軟膏剤の顕微鏡観察の結果、化合物（Ｉ）の析出は認められず、均一性が保持されていた。
【実施例１５】
【００９１】  常法により、次の組成からなる外用剤を調製した。白色ワセリン１４４０ｍｇを加温、撹拌しながらサラシミツロウ１６０ｍｇ、流動パラフィン３２０ｍｇ、ベンジルアルコール（化合物（Ｉ）の溶解度：約１００ｍｇ／ｍＬ）２０ｍｇおよびミリスチン酸イソプロピル（化合物（Ｉ）の溶解度：約１０ｍｇ／ｍＬ）４０ｍｇを添加、分散させ、これに化合物（Ｉ）２０ｍｇを添加し、連続撹拌しながら加温した。次いで、室温（約２５℃）に放置し、外用軟膏剤を得た。【００９２】
【表２１】
2006098353.tif 000028
【００９３】  得られた軟膏剤の顕微鏡観察の結果、化合物（Ｉ）の析出は認められず、均一性が保持されていた。
【実施例１６】
【００９４】  常法により、次の組成からなる外用剤を調製した。白色ワセリン１４５４ｍｇを加温、撹拌しながらサラシミツロウ１６０ｍｇ、流動パラフィン２６０ｍｇ、ベンジルアルコール（化合物（Ｉ）の溶解度：約１００ｍｇ／ｍＬ）２０ｍｇおよびミリスチン酸イソプロピル（化合物（Ｉ）の溶解度：約１０ｍｇ／ｍＬ）１００ｍｇを添加、分散させ、これに化合物（Ｉ）６ｍｇを添加し、連続撹拌しながら加温した。次いで、室温（約２５℃）に放置し、外用軟膏剤を得た。【００９５】
【表２２】
2006098353.tif 000029
【００９６】  得られた軟膏剤の顕微鏡観察の結果、化合物（Ｉ）の析出は認められず、均一性が保持されていた。
【実施例１７】
【００９７】  常法により、次の組成からなる外用剤を調製した。白色ワセリン１４４０ｍｇを加温、撹拌しながらサラシミツロウ１６０ｍｇ、流動パラフィン２６０ｍｇ、ベンジルアルコール（化合物（Ｉ）の溶解度：約１００ｍｇ／ｍＬ）２０ｍｇおよびミリスチン酸イソプロピル（化合物（Ｉ）の溶解度：約１０ｍｇ／ｍＬ）１００ｍｇを添加、分散させ、これに化合物（Ｉ）２０ｍｇを添加し、連続撹拌しながら加温した。次いで、室温（約２５℃）に放置し、外用軟膏剤を得た。【００９８】
【表２３】
2006098353.tif 000030
【００９９】  得られた軟膏剤の顕微鏡観察の結果、化合物（Ｉ）の析出は認められず、均一性が保持されていた。
【実施例１８】
【０１００】  常法により、次の組成からなる外用剤を調製する。白色ワセリン１８７７．６ｍｇを加温、撹拌しながらミリスチン酸イソプロピル（化合物（Ｉ）の溶解度：約１０ｍｇ／ｍＬ）１００ｍｇを添加、分散させ、これに化合物（Ｉ）２０ｍｇおよび吉草酸ベタメタゾン２．４ｍｇを添加し、連続撹拌しながら加温する。次いで、室温（約２５℃）に放置し、外用軟膏剤を得る。【０１０１】
【表２４】
2006098353.tif 000031
【実施例１９】
【０１０２】  常法により、次の組成からなる外用剤を調製する。白色ワセリン１８７８ｍｇを加温、撹拌しながらミリスチン酸イソプロピル（化合物（Ｉ）の溶解度：約１０ｍｇ／ｍＬ）１００ｍｇを添加、分散させ、これに化合物（Ｉ）２０ｍｇおよびタクロリムス２ｍｇを添加し、連続撹拌しながら加温する。次いで、室温（約２５℃）に放置し、外用軟膏剤を得る。【０１０３】
【表２５】
2006098353.tif 000032
【実施例２０】
【０１０４】  常法により、次の組成からなる外用剤を調製する。白色ワセリン１８７９．９８ｍｇを加温、撹拌しながらミリスチン酸イソプロピル（化合物（Ｉ）の溶解度：約１０ｍｇ／ｍＬ）１００ｍｇを添加、分散させ、これに化合物（Ｉ）１０ｍｇおよびタカルシトール０．０２ｍｇを添加し、連続撹拌しながら加温する。次いで、室温（約２５℃）に放置し、外用軟膏剤を得る。【０１０５】
【表２６】
2006098353.tif 000033
【０１０６】試験例１：放出試験
３４℃に保ったフランツセル（拡散面積０．５ｃｍ２）に、実施例１および比較例２で得られた外用剤それぞれ１０ｍｇを均一に塗布したポリカーボネート製の合成膜をのせ、レセプター液として５０部マクロゴール水溶液を入れ、経時的に水溶液をサンプリングし、外用剤より放出された薬物量を高速液体クロマトグラフにより測定した。【０１０７】  結果を表２７に示した。【０１０８】
【表２７】
2006098353.tif 000034
【０１０９】  実施例１で得られた外用剤は、比較例２で得られた外用剤と比較し、有効成分（化合物（Ｉ））の放出速度が大きいことが示された。即ち、化合物（Ｉ）の溶解度が４ｍｇ／ｍＬ以上である溶媒成分（炭酸プロピレン）を２質量％含有する外用剤は、有効成分の良好な放出を示した。
試験例２：マウスオキサゾロン誘発耳介浮腫反応に対する抑制作用
ＢＡＬＢ／ｃマウス（雄性、日本チャールス・リバー社供給）を６週齢で購入し実験に用いた。少なくとも１週間の検疫・馴化の後、体重増加が順調、かつ外見上に異常が認められない個体を用い、７週齢で試験を開始した。動物は室温１９〜２５℃、湿度３０〜７０％、一日１２時間照明（午前７時〜午後７時）の飼育室にて、プラスチックゲージに６匹ずつ収容し、市販の固形飼料と水を自由に摂取させて飼育した。【０１１０】  抗原溶液として、オキサゾロン（シグマ・アルドリッチ社製）をアセトン（関東化学社製）に溶解し、０．５ｗ／ｖ％オキサゾロン−アセトン溶液を調製した。抗原溶液１００μＬをＢＡＬＢ／ｃマウスの剃毛した腹部に塗布することにより感作した。腹部の剃毛は感作前日に行った。感作後５日目に抗原溶液１０μＬを耳介の内側に塗布することで反応を惹起した。【０１１１】  実施例および比較例で得られた各種外用剤は反応惹起３時間前および２時間後に耳介の内側と外側へそれぞれ１０ｍｇずつ、計２０ｍｇを塗布投与した。本群を試験外用剤投与群とした。また、感作と反応惹起を行い反応惹起３時間前および２時間後にプラセボ外用剤を塗布投与する群を陽性対照群、感作を行わず反応惹起を行い反応惹起３時間前および２時間後に化合物（Ｉ）を含まないプラセボ外用剤を塗布投与する群を陰性対照群とした。塗布により反応を惹起する直前と惹起２４時間後に、ダイアルシックネスゲージ（尾崎製作所社製）を用いて耳介の厚さを測定し、その差を耳介浮腫とした。耳介浮腫の抑制率（％）は下記にしたがって計算した。【０１１２】
【数１】
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【０１１３】  表２８に結果を示す。【０１１４】
【表２８】
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【０１１５】  化合物（Ｉ）を含有する外用剤において、化合物（Ｉ）の溶解度が４ｍｇ／ｍＬ以上である溶媒成分を０．５〜１５質量％含有する外用剤（実施例１、１１、１３）は、オキサゾロン誘発耳介浮腫反応に対する抑制作用を示した。一方、化合物（Ｉ）の溶解度が４ｍｇ／ｍＬ以上である溶媒成分を２０質量％以上含有する外用剤（比較例２〜５）は、溶媒成分の影響が強く外用剤としては不適であることが示された。即ち、化合物（Ｉ）を含有し、化合物（Ｉ）の溶解度が４ｍｇ／ｍＬ以上である溶媒成分を０．５〜１５質量％含有する本発明の外用剤は、慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤として有効であることが示された。【０１１６】  比較例１および６に示す顕微鏡観察の結果、ならびに試験例１および２の結果から、化合物（Ｉ）を有効成分として含有する外用剤において、化合物（Ｉ）の溶解度が４ｍｇ／ｍＬ以上である溶媒成分を０．５〜１５質量％含有する該外用剤は、有効成分を均一に含有しており、良好な薬物放出能力を有し、優れた薬効を発現する外用剤であることが示された。
【産業上の利用可能性】
【０１１７】  本発明により、ＰＤＥ−ＩＶの機能亢進に起因する各種疾患［例えば、慢性皮膚疾患（例えば、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Ｖｉｄａｌ苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹、乾癬など）、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー疾患など］に有効な７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する外用剤において、該有効成分の均一性および放出性に優れた該外用剤などを提供することができる。
【国際調査報告】
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