(57)【要約】  本発明は、異型高フェニルアラニン血症治療薬として有用なサプロプテリンの製造原料として重要な５−デオキシ−Ｌ−アラビノースを、簡便な製造設備でも工業的に効率良く製造し得る製造方法を提供するものであり、Ｌ−ラムノースに、酸触媒の存在下、炭素数１１〜１６の直鎖状アルキルメルカプタン化合物を反応させ、Ｌ−ラムノース  ジアルキルメルカプタールとし、次いで得られた化合物を酸化反応に付し、スルホニル誘導体とした後、減炭素反応をすることを特徴とする５−デオキシ−Ｌ−アラビノースの製造方法である。本製造方法は他のアルドール類の炭素原子を１つ減じた化合物の製造方法にも適用することができるものであり、一般的なアルドース類の減炭素化合物の製造方法を提供するものである。2006070862.tif 000041
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（ＩＶ）：
【化１】
2006070862.tif 000021
（式中、Ｒａはアルドース類における残りの基を表す）
で示されるアルドース類に、酸触媒の存在下、炭素数１１〜１６の直鎖状のアルキルメルカプタン化合物を反応させ、次式（ＩＩＩ）：
【化２】
2006070862.tif 000022
（式中、Ｒｂは炭素数１１〜１６の直鎖状アルキル基を表し、Ｒａは前記定義と同一）
で示されるジアルキルメルカプタール化合物とし、次いで得られた式（ＩＩＩ）の化合物を酸化反応に付し、次式（ＩＩ）：
【化３】
2006070862.tif 000023
（式中、ＲａおよびＲｂは前記定義と同一）
で示されるジスルホニル誘導体とし、得られた式（ＩＩ）のジスルホニル誘導体をアルカリ処理し、次式（Ｉ）：
【化４】
2006070862.tif 000024
（式中、Ｒａは前記定義と同一）
で示される化合物とすることを特徴とするアルドース類の炭素原子を１つ減じた化合物（Ｉ）の製造方法。
【請求項２】
次式（ＩＩＩ）：
【化５】
2006070862.tif 000025
（式中、Ｒａはアルドース類における残りの基を表し、Ｒｂは炭素数１１〜１６の直鎖状アルキル基を表す。）
で示されるジアルキルメルカプタール化合物を酸化反応に付し、次式（ＩＩ）：
【化６】
2006070862.tif 000026
（式中、ＲａおよびＲｂは前記定義と同一）
で示されるジスルホニル誘導体とし、得られた式（ＩＩ）のジスルホニル誘導体をアルカリ処理し、次式（Ｉ）：
【化７】
2006070862.tif 000027
（式中、Ｒａは前記定義と同一）
で示される化合物とすることを特徴とするアルドース類の炭素原子を１つ減じた化合物（Ｉ）の製造方法。
【請求項３】
次式（ＩＩ）：
【化８】
2006070862.tif 000028
（式中、Ｒａはアルドース類における残りの基を表し、Ｒｂは炭素数１１〜１６の直鎖状アルキル基を表す。）
で示されるジスルホニル誘導体をアルカリ処理し、次式（Ｉ）：
【化９】
2006070862.tif 000029
（式中、Ｒａは前記定義と同一）
で示される化合物とすることを特徴とするアルドース類の炭素原子を１つ減じた化合物（Ｉ）の製造方法。
【請求項４】
式中、Ｒａ示されるアルドース類における残りの基が、Ｄ−グルコース、Ｌ−ラムノース、Ｄ−マンノース、Ｄ−ガラクトース、Ｌ−アラビノース、Ｄ−キシロースまたはＤ−リキソースの残基である請求項１ないし３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
酸化反応を酸化剤として過酸化水素、過酢酸、ｍ−クロル過安息香酸、またはオキソン（ｏｘｏｎｅ）を使用する請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項６】
次式（Ｖ）：
【化１０】
2006070862.tif 000030
で示されるＬ−ラムノースに、酸触媒の存在下、炭素数１１〜１６の直鎖状アルキルメルカプタン化合物を反応させ、次式（ＶＩ）：
【化１１】
2006070862.tif 000031
（式中、Ｒｂは炭素数１１〜１６の直鎖状アルキル基を表す）
で示されるジアルキルメルカプタール化合物とし、次いで得られた式（ＶＩ）の化合物を酸化反応に付し、次式（ＶＩＩ）：
【化１２】
2006070862.tif 000032
（式中、Ｒｂは前記定義と同一）
で示されるジスルホニル誘導体とし、得られた式（ＶＩＩ）のジスルホニル誘導体をアルカリ処理することを特徴とする次式（ＶＩＩＩ）：
【化１３】
2006070862.tif 000033
で示される５−デオキシ−Ｌ−アラビノースの製造方法。
【請求項７】
次式（ＶＩ）：
【化１４】
2006070862.tif 000034
（式中、Ｒｂは炭素数１１〜１６の直鎖状アルキル基を表す）
で示されるジアルキルメルカプタール化合物を酸化反応に付し、次式（ＶＩＩ）：
【化１５】
2006070862.tif 000035
（式中、Ｒｂは前記定義と同一）
で示されるジスルホニル誘導体とし、得られた式（ＶＩＩ）のジスルホニル誘導体をアルカリ処理することを特徴とする次式（ＶＩＩＩ）：
【化１６】
2006070862.tif 000036
で示される５−デオキシ−Ｌ−アラビノースの製造方法。
【請求項８】
酸化反応を酸化剤として過酸化水素、過酢酸、ｍ−クロル過安息香酸、またはオキソン（ｏｘｏｎｅ）を使用する請求項６または７に記載の５−デオキシ−Ｌ−アラビノースの製造方法。
【請求項９】
次式（ＶＩＩ）：
【化１７】
2006070862.tif 000037
（式中、Ｒｂは炭素数１１〜１６の直鎖状アルキル基を表す）
で示されるジスルホニル誘導体をアルカリ処理することを特徴とする次式（ＶＩＩＩ）：
【化１８】
2006070862.tif 000038
で示される５−デオキシ−Ｌ−アラビノースの製造方法。
【請求項１０】
式中、Ｒｂが炭素原子数１２のドデシル基である請求項１ないし９のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１１】
次式（ＶＩ）：
【化１９】
2006070862.tif 000039
（式中、Ｒｂは炭素数１１〜１６の直鎖状アルキル基を表す）
で示されるジアルキルメルカプタール化合物。
【請求項１２】
次式（ＶＩＩ）：
【化２０】
2006070862.tif 000040
（式中、Ｒｂは炭素数１１〜１６の直鎖状アルキル基を表す）
で示されるジスルホニル誘導体。
【請求項１３】
式中、Ｒｂが炭素原子数１２のアルキル基である請求項１１または１２に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルドース類の炭素原子を１つ減じた化合物の製造方法に係わり、特に異型高フェニルアラニン血症治療薬として臨床的に使用されている（Ｒ）−２−アミノ−６−［（１Ｒ，２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロピル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−プテリジノン（二塩酸塩は一般名：塩酸サプロプテリン）の合成中間体として有用な５−デオキシ−Ｌ−アラビノースの工業的に優れた新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
次式（Ａ）：【０００３】
【化１】
2006070862.tif 000002
【０００４】
で示されるＬ−エリスロ−バイオプテリンは、自然界に広く存在するプテリジン類の一つであり、微生物、昆虫、藻類、両性類や哺乳類等に存在する化合物である（非特許文献１）。このテトラハイドロ体である次式（Ｂ）：【０００５】
【化２】
2006070862.tif 000003
【０００６】
で示される（Ｒ）−２−アミノ−６−［（１Ｒ，２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロピル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−プテリジノン（以下、Ｒ−ＴＨＢＰと略記する場合もある）は、生体内水酸化反応やオキシゲナーゼ反応に必須の補酵素として機能していることから、この二塩酸塩は、ビオプテン（登録商標）（一般名：塩酸サプロプテリン）の商品名で、日本を含め一部の国において、難治性疾患として知られている異型高フェニルアラニン血症に対する唯一つの有効な治療薬として既に製造承認され、販売されているものである。
また、一方で、ＮＯ合成酵素（一酸化窒素合成酵素）の補酵素としての機能も有していることから、近年、種々の疾患の治療薬としての可能性も報告されるようになってきている。【０００７】
ところで、このＲ−ＴＨＢＰの製造方法については、これまでにいくつかの方法が報告されているが、実用的に優れた方法としては、式（Ａ）のＬ−エリスロ−バイオプテリンから式（Ｂ）のＲ−ＴＨＢＰへの製造方法が知られているだけである（特許文献１）。したがって、式（Ｂ）で示されるＲ−ＴＨＢＰの工業的製造方法のポイントは、出発化合物となる式（Ａ）で示されるＬ−エリスロ−バイオプテリンをいかに効率良く製造し得るかである。【０００８】
また、これまで式（Ａ）で示されるＬ−エリスロ−バイオプテリンの合成法としては、適当な糖中間体を、トリアミノウラシル、すなわち２，４，５−トリアミノ−６−ヒドロキシピリミジンまたはその類縁化合物と縮合させて得る方法が知られている。【０００９】
例えば、J. M. Andrewsらによる５−デオキシアラビノースから誘導したα−アミノケトン化合物と２−アミノ−４−クロロ−３−ニトロ−６−ハイドロキシピリミジンと縮合させる方法（非特許文献２）や、これをさらに改良した方法（非特許文献３、４）なども報告されているが、いずれの方法も、光学純度および化学純度が不十分であり、工業的な製造方法としては満足できるものではない。【００１０】
その後、J. Welustockら（特許文献２）およびE. C. Taylorら（非特許文献５）によって、光学選択性の高い、より実用的な方法が提案された。その方法は、以下の化学式：【００１１】
【化３】
2006070862.tif 000004
【００１２】
で示すように、Ｌ−ラムノース（Ｖ）を出発原料としエタンチオール（Ｃ２Ｈ５ＳＨ）と反応させ、式（ＩＸ）で示されるＬ−ラムノース  ジエチルメルカプタールを合成し、続いて酸化反応により式（Ｘ）で示されるジスルホン体とした後、脱炭素化を行い、Ｌ−ラムノースの炭素原子を一つ減じた式（ＶＩＩＩ）で示される５−デオキシ−Ｌ−アラビノースとし、これと式（ＸＩ）で示されるトリアミノウラシル、すなわち２，４，５−トリアミノ−６−ヒドロキシピリミジンと縮合環化することにより式（Ａ）で示されるＬ−エリスロ−バイオプテリンを得る方法である。【００１３】
この方法は、その後Schircksら（非特許文献６）によってさらに改良されているが、その合成方法のキーポイントは、重要な合成中間体となる式（ＶＩＩＩ）で示される５−デオキシ−Ｌ−アラビノースを如何に効率良く工業的に製造し得るか、すなわち、Ｌ−ラムノースから炭素原子を一つ減じた５−デオキシ−Ｌ−アラビノースを如何に工業的に効率良く製造し得るかである。【００１４】
上記した方法は、現時点ではＲ−ＴＨＢＰの唯一の工業的製造方法として実用化されているものであるが、式（Ｖ）で示されるＬ−ラムノースから式（ＩＸ）で示されるＬ−ラムノース  ジエチルメルカプタールへ変換する工程において、沸点が３５℃の低沸点化合物であり、耐え難い悪臭を放つエタンチオール、すなわちエチルメルカプタンを使用している。したがって、作業環境を劣悪化させるだけではなく、作業周辺地域における大気汚染の一因になっており、一般的な製造施設による製造は不可能であり、環境汚染防止のために特別な防臭および脱臭装置が不可欠である。【００１５】
したがって、Ｒ−ＴＨＢＰをより安価に、工業的規模で製造し得るためには、かかる製造工程で不可欠な式（ＶＩＩＩ）で示される５−デオキシ−Ｌ−アラビノースを、簡便な通常の製造施設で、効率良く製造し得る代替方法の確立が望まれているのが現状である。【００１６】
【特許文献１】アメリカ特許第４７１３４５３号
【特許文献２】アメリカ特許第３５０５３２９号
【非特許文献１】E. L. Pattersonら；J. Am. Chem. Soc., 78: 5868 (1956)
【非特許文献２】J. M. Andrewsら；J. Chem. Soc., 928 (1969)
【非特許文献３】M. Viscontiniら；Helv. Chem. Acta., 55: 570 (1972)
【非特許文献４】H. Rembold；Chem. Ber., 96: 1395 (1963)
【非特許文献５】E. C. Taylorら；J. Am. Chem. Soc., 98: 2301 (1979)
【非特許文献６】B. Schircksら；Helv. Chem. Acta., 68: 1639 (1985)
【非特許文献７】M. Nodeら；Tetrahedron Lett., 42: 9207 (2001)
【００１７】
そして、もしかかる特別な防臭および脱臭装置を必要としないＬ−ラムノースの減炭素化合物の簡便な製造法を見出すことができれば、式（Ｖ）で示されるＬ−ラムノースのみならず、広くアルドース類、すなわちアルデヒド基を有する単糖類の炭素数を一つ減じた化合物の製造方法に適用し得ることになる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
したがって本発明は、上記現状に鑑み、アルドース類の炭素原子を１つ減じた化合物の特別な防臭および脱臭装置を必要としない簡便な製造方法を提供すること、そのなかでも特に、異型高フェニルアラニン血症治療薬として有用な式（Ｂ）で示される（Ｒ）−２−アミノ−６−［（１Ｒ，２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロピル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−プテリジノン（Ｒ−ＴＨＢＰ）の製造原料として重要な式（ＶＩＩＩ）で示される５−デオキシ−Ｌ−アラビノースについて、従来の悪臭の発生を回避して、簡便な製造設備でも工業的スケールで効率良く製造し得る製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
これまでの式（ＶＩＩＩ）の５−デオキシ−Ｌ−アラビノースの製造における最大の問題点は、耐え難い悪臭を持つエタンチオールを使用していることである。もしこのエタンチオールを用いることなく、同様の化学反応性を有し、かつ工業的スケールにおいても使用が可能である無臭のチオール類への代替製法を新たに見出せば、作業環境の改善、大気汚染の防止、特殊な防臭もしくは脱臭装置を必要としないで、目的とする式（ＶＩＩＩ）の５−デオキシ−Ｌ−アラビノースの安価な製造方法が可能となる。【００２０】
ところで、当業者においては「チオールは臭い」という半ば常識的な認識があったが、この概念を覆す無臭のチオール類が野出らにより報告された（非特許文献７）。それによると、悪臭を伴うチオールは炭素数１０以下の直鎖状アルキルメルカプタン化合物であり、これに対して炭素数１１〜１６の直鎖状アルキルメルカプタン化合物の沸点は２００℃以上であり、常圧下では揮発性に乏しく、６段階臭気強度表示法ではほとんど臭わないことが報告されている。【００２１】
本発明者らは、炭素数１１〜１６の直鎖状アルキルメルカプタン化合物の使用が、式（ＶＩＩＩ）の５−デオキシ−Ｌ−アラビノースに代表されるアルドース類の炭素原子を１つ減じた化合物の極めて有効な新規な製造方法になり、エタンチオールの使用時の多くの課題解決になるのではないかと考えた。そこで本発明者らは市販の長鎖アルキルチオール類を調査し、炭素数１１〜１６の直鎖状アルキルメルカプタン化合物が入手可能であり、ほとんど臭わないこと、またそれらのなかでも炭素原子数１２のドデカンチオールが半導体センサーを利用した島津製作所（株）製の臭い識別装置（Fragrance ＆ Flavor Analyzer; FF-1）においても無臭であると識別されることから、より優れているのではないかと考えた。【００２２】
炭素数１１〜１６の直鎖状アルキルメルカプタン化合物とアルドース類との反応は、キシロースを除くと全く知られておらず、また炭素数１１〜１６のアルキルメルカプタン化合物を用いてアルドース類の炭素原子を１つ減じた化合物の一連の製造方法も全く知られていなかった。
そこでこれらの無臭のメルカプタン化合物を用いて種々の反応条件を検討した結果、簡便な装置、施設で式（ＶＩＩＩ）の５−デオキシ−Ｌ−アラビノースを効率良く製造し得ることを見出した。【００２３】
したがって本発明は、その基本的態様として、アルドース類の炭素原子を１つ減じた化合物の製造方法を提供するものであり、具体的には、次式（ＩＶ）：【００２４】
【化４】
2006070862.tif 000005
（式中、Ｒａはアルドース類における残りの基を表す）
で示されるアルドース類に、酸触媒の存在下、炭素数１１〜１６の直鎖状のアルキルメルカプタン化合物を反応させ、次式（ＩＩＩ）：【００２５】
【化５】
2006070862.tif 000006
（式中、Ｒｂは炭素数１１〜１６の直鎖状アルキル基を表し、Ｒａは前記定義と同一）
で示されるジアルキルメルカプタール化合物とし、次いで得られた式（ＩＩＩ）の化合物を酸化反応に付し、次式（ＩＩ）：【００２６】
【化６】
2006070862.tif 000007
（式中、ＲａおよびＲｂは前記定義と同一）
で示されるジスルホニル誘導体とし、得られた式（ＩＩ）のジスルホニル誘導体をアルカリ処理し、次式（Ｉ）：【００２７】
【化７】
2006070862.tif 000008
（式中、Ｒａは前記定義と同一）
で示される化合物とすることを特徴とするアルドース類の炭素原子を１つ減じた化合物の製造方法である。【００２８】
具体的には、式（ＩＶ）で示されるアルドース類がＤ−グルコース、Ｌ−ラムノース、Ｄ−マンノース、Ｄ−ガラクトース、Ｌ−アラビノース、Ｄ−キシロースまたはＤ−リキソースであり、なかでもＬ−ラムノースである製造方法である。【００２９】
さらに本発明は、より具体的にはＲ−ＴＨＢＰの製造原料として重要な式（ＶＩＩＩ）で示される５−デオキシ−Ｌ−アラビノースの製造方法であり、詳細には、式（Ｖ）で示されるＬ−ラムノースから炭素原子を１つ減じた５−デオキシ−Ｌ−アラビノースの製造方法である。【００３０】
すなわち、より具体的には、次式（Ｖ）：【００３１】
【化８】
2006070862.tif 000009
で示されるＬ−ラムノースを、酸触媒の存在下、炭素数１１〜１６の直鎖状アルキルメルカプタン化合物と反応させ、次式（ＶＩ）：【００３２】
【化９】
2006070862.tif 000010
（式中、Ｒｂは炭素数１１〜１６の直鎖状アルキル基を表す）
で示されるジアルキルメルカプタール化合物とし、次いで得られた式（ＶＩ）の化合物を酸化反応に付し、次式（ＶＩＩ）：【００３３】
【化１０】
2006070862.tif 000011
（式中、Ｒｂは前記定義と同一）
で示されるジスルホニル誘導体とし、得られた式（ＶＩＩ）のジスルホニル誘導体をアルカリ処理することを特徴とする次式（ＶＩＩＩ）：【００３４】
【化１１】
2006070862.tif 000012
で示される５−デオキシ−Ｌ−アラビノースの製造方法である。【００３５】
上記の一連の製造方法においては、炭素原子数１１〜１６の直鎖状アルキルメルカプタン化合物の反応性は良く、エタンチオールと同様にアルドース類と容易に反応し、また一方で、最終工程において１当量生成する炭素原子数１１〜１６のジアルキルスルホニルメタンは分子量が大きく、反応の進行に伴い結晶として沈殿し、反応系から容易に除くことができ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる煩雑な精製工程を含まず、全工程において悪臭に見舞われることなく作業環境の大幅な改善がみられた。【００３６】
また本発明は、別の態様として、上記した製造方法における重要な新規中間体である、次式（ＶＩ）：【００３７】
【化１２】
2006070862.tif 000013
（式中、Ｒｂは炭素数１１〜１６の直鎖状アルキル基を表す）
で示されるジアルキルメルカプタール化合物を提供する。【００３８】
さらにまた本発明は、別の新規な中間体である、次式（ＶＩＩ）：【００３９】
【化１３】
2006070862.tif 000014
（式中、Ｒｂは炭素数１１〜１６の直鎖状アルキル基を表す）
で示されるジスルホニル誘導体を提供する。
【発明の効果】
【００４０】
本発明が提供する製造方法により、アルドース類の炭素原子を１つ減じた化合物を、耐え難い悪臭を発生させることがなく、効率良く製造することができる。特に本発明の製造方法は、特別な防臭若しくは脱臭装置を備えた特殊な製造設備を使用する必要のない、通常の製造設備で効率良く目的とするアルドース類の炭素原子を１つ減じた化合物を製造し得る点から、その工業的応用性は極めて高いものである。【００４１】
そのなかでも、特に、Ｒ−ＴＨＢＰの製造原料として重要な式（ＶＩＩＩ）で示される５−デオキシ−Ｌ−アラビノースを、特別な防臭若しくは脱臭装置を備えた特殊な製造設備を使用することなく通常の製造設備で効率良く製造することができることから、作業効率の向上が図れ、したがって、異型高フェニルアラニン血症に対する治療薬として有用なＲ−ＴＨＢＰを安価に提供することが可能となり、その医療上の貢献度は多大なものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４２】
本発明が提供する第一の態様である、アルドース類の炭素原子を１つ減じた化合物の製造方法を、具体的な化学反応式で示せば以下のようにまとめられる。【００４３】
【化１４】
2006070862.tif 000015
（式中、Ｒａはアルドース類における残りの基を表し、Ｒｂは炭素数１１〜１６の直鎖状アルキル基を表す）【００４４】
この場合において、式（ＩＶ）で示されるアルドール類としては、アルデヒド基を有する単糖類であり、具体的にはＤ−グルコース、Ｌ−ラムノース、Ｄ−マンノース、Ｄ−ガラクトース、Ｌ−アラビノース、Ｄ−キシロースまたはＤ−リキソースを挙げることができる。これらの化学構造式を示せば以下のようになる。【００４５】
【化１５】
2006070862.tif 000016
【００４６】
したがって、上記化学反応式におけるＲａで示されるアルドース類における残りの基は、これらアルドース類の残りの基を意味する。【００４７】
本発明が提供する式（ＩＶ）で示されるアルドース類の減炭素化による式（Ｉ）で示される化合物の製造方法は、具体的には、アルドース類（ＩＶ）に、酸触媒の存在下、炭素数１１〜１６の直鎖状アルキルメルカプタン化合物（ＸＩＩ）を反応させ、式（ＩＩＩ）で示されるジアルキルメルカプタール化合物となし、次いで、得られた化合物（ＩＩＩ）を酸化反応に付し、式（ＩＩ）で示されるジスルホン誘導体とし、このジスルホン誘導体（ＩＩ）をアルカリ処理することにより減炭素化を行い、目的とする式（Ｉ）で示される化合物を製造する。【００４８】
本方法の特徴は、従来の式（Ｉ）の製造方法において使用されていたエタンチオールに代えて、式（ＸＩＩ）で示される炭素数１１〜１６の直鎖状アルキルメルカプタン化合物を使用する点に特徴がある。
かかる式（ＸＩＩ）で示される炭素数１１〜１６の直鎖状アルキルメルカプタン化合物としては、具体的には、ウンデカンチオール（Ｃ１１）、ドデカンチオール（Ｃ１２）、トリデカンチオール（Ｃ１３）、テトラデカンチオール（Ｃ１４）、ペンタデカンチオール（Ｃ１５）ならびにヘキサデカンチオール（Ｃ１６）をあげることができる。そのなかでも、特に炭素原子数が１２であるドデカンチオールを使用するのが好ましい。【００４９】
これらのチオール化合物は、揮発性が無く、メルカプタン類特有の悪臭はほとんど無く、取り扱いが極めて容易であり、これら化合物を用いる反応設備として特別な防臭若しくは脱臭装置を備えた特殊な設備を設置する必要がない点で、特異的なものである。特に炭素原子数が１２であるドデカンチオールはこれらメルカプタン化合物のなかでも特に無臭の化合物であり、取り扱いが極めて容易であり、好適なメルカプタン化合物である。【００５０】
かかる製造方法により、目的とする式（Ｉ）で示される化合物を誘導することができるが、本方法は、特にＲ−ＴＨＢＰの製造原料として重要な式（ＶＩＩＩ）で示される５−デオキシ−Ｌ−アラビノースを、対応する式（Ｖ）で示されるＬ−ラムノースから炭素原子を１つ減じて製造する方法として有用なものである。【００５１】
その方法を、化学反応式で示せば以下のようになる。【００５２】
【化１６】
2006070862.tif 000017
【００５３】
（式中、Ｒｂは炭素数１１〜１６の直鎖状アルキル基を表し。括弧内の数字は各工程番号を表す）【００５４】
したがって本発明を、上記の具体的な５−デオキシ−Ｌ−アラビノース（ＶＩＩＩ）の製造の詳細を代表例として説明することにより、詳細に説明していく。【００５５】
工程１は、式（Ｖ）で示されるＬ−ラムノースに、酸触媒の存在下、炭素数１１〜１６の直鎖状のアルキルメルカプタン化合物（ＸＩＩ）を反応させ、式（ＸＩＩＩ）で示されるＬ−ラムノース  ジアルキルメルカプタールへ誘導する工程である。
反応に使用する酸触媒としては、通常のアルデヒド基に対するメルカプタン類によるチオアセタール反応に使用する酸を挙げることができ、工業的製造方法の観点からいえば、好ましくは塩酸を使用するのがよい。【００５６】
反応は、式（Ｖ）で示されるＬ−ラムノース１当量に対して２倍当量の式（ＸＩＩ）で示されるメルカプタン化合物を用い、酸触媒の存在下、有機溶媒中、室温下で５ないし２０時間攪拌処理を加えることにより実施することができる。用いる有機溶媒としては、当該反応に関与しないものであれば特に限定されず、式（Ｖ）および式（ＸＩＩ）で示される両化合物を共に溶解させるジオキサン、テトラハイドロフラン等の環状エーテル類、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等の第２級あるいは第３級アルコール類、酢酸等が好ましく、好ましくはジオキサンを使用するのがよい。【００５７】
当該工程では、反応生成物である式（ＸＩＩＩ）で示されるＬ−ラムノース  ジアルキルメルカプタールは、通常反応系において結晶として析出し、それを採取し、適宜有機溶媒で洗浄した後乾燥させ、更なる精製をすることなく、次の工程に用いることができる利点を有している。【００５８】
工程２は、かくして得られた式（ＸＩＩＩ）で示されるＬ−ラムノース  ジアルキルメルカプタールを酸化して式（ＸＩＶ）で示されるジスルホニル誘導体へ変換する工程である。反応は、通常適当な溶媒中に式（ＸＩＩＩ）で示されるＬ−ラムノース  ジアルキルメルカプタールを溶解させ、そこに酸化剤を添加し、０℃〜８０℃程度、好ましくは室温下に攪拌することにより実施することができる。【００５９】
使用する酸化剤としては、過酸化水素、過酢酸、ｍ−クロル過安息香酸、またはオキソン（ｏｘｏｎｅ）等をあげることができるが、工業的な製造法を考慮した場合には、過酸化水素を用いるのが好ましい。その過酸化水素水の濃度としては特に限定されないが、市販されている通常の３０％過酸化水素水を使用し得る点で、特に優れたものである。また使用する溶媒としては特に限定されないが、式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を溶解するものが好ましく、特に酢酸が好ましい。【００６０】
反応時間も特に限定されないが、室温下に反応させる場合には、当該酸化反応が完結する１０〜２５時間程度実施するのが好ましい。反応終了後、自体公知の処理、例えば有機溶媒による抽出、洗浄、濃縮等の手段により目的とする式（ＸＩＶ）で示されるジスルホニル誘導体を結晶として得ることができる。【００６１】
工程３は、工程２で得られた式（ＸＩＶ）で示されるジスルホニル誘導体を脱炭素処理（減炭）して、本発明の一つの目的化合物である式（ＶＩＩＩ）で示される５−デオキシ−Ｌ−アラビノースを製造する工程である。当該脱炭素処理は、式（ＸＩＶ）の化合物を適当な有機溶媒に溶解し、アルカリ処理することにより実施され、その様なアルカリ処理としては、適当な濃度のアンモニア水を加え、攪拌処理することにより実施される。【００６２】
使用する溶媒としては、式（ＸＩＶ）の化合物を溶解し、かつアンモニア水と混合する溶媒が好ましく、たとえはジオキサンを使用することで好適に実施することができる。添加するアンモニア水の濃度は一概には限定できないが、工業的製造法の観点から、市販されている通常の２８％アンモニア水を使用して好適に行うことができる。【００６３】
脱炭素の処理温度ならびに処理時間についても一概に限定できないが、攪拌処理を加えることにより室温下で、例えば０．５〜５時間程度処理することにより脱炭素処理を完結することができる。【００６４】
当該工程においては、脱炭素処理の結果、次式（ＸＶ）：
ＣＨ２(ＳＯ２Ｒｂ)２      （ＸＶ）
（式中、Ｒｂは炭素数１１〜１６の直鎖状アルキル基を表す）
で表されるジアルキルスルホニルメタンが、結晶として反応系から除去されてくる。したがって、反応の処理としては、かかる式（ＸＶ）のジアルキルスルホニルメタンを濾取等の処理により除去し、濾液を自体公知の手段、例えば、反応液を濃縮後、有機溶媒による抽出、洗浄、濃縮等を行い、残渣として本発明の目的物である式（ＶＩＩＩ）で示される５−デオキシ−Ｌ−アラビノースを油状物として得ることができる。【００６５】
以上の工程により、本発明の目的化合物である式（ＶＩＩＩ）で示される５−デオキシ−Ｌ−アラビノースを、従来の悪臭の発生を回避して、簡便な製造設備で工業的に効率良く製造することができ、得られた式（ＶＩＩＩ）の５−デオキシ−Ｌ−アラビノースは、そのまま式（ＸＩ）で示されるトリアミノウラシル、すなわち２，４，５−トリアミノ−６−ヒドロキシピリミジンと縮合反応することにより式（Ａ）で示されるＬ−エリスロ−バイオプテリンへ変換され、さらに還元反応を行うことにより、難治性疾患として知られている異型高フェニルアラニン血症に対する有効な治療薬である式（Ｂ）で示される（Ｒ）−２−アミノ−６−［（１Ｒ，２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロピル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−プテリジノン（Ｒ−ＴＨＢＰ）へと誘導される。【００６６】
本発明の製造方法を、式（ＩＶ）のアルドース類として具体的な式（Ｖ）で示されるＬ−ラムノースを出発化合物として説明したが、他のアルドース類としてＤ−グルコース、Ｄ−マンノース、Ｄ−ガラクトース、Ｌ−アラビノース、Ｄ−キシロースまたはＤ−リキソースを用いても、上記の方法に準じた同様の方法により実施することができる。
【実施例】
【００６７】
以下に本発明を、実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。【００６８】
実施例１：Ｌ−ラムノース  ジドデシルメルカプタール（ＸＶＩ）の製造【００６９】
【化１７】
2006070862.tif 000018
【００７０】
Ｌ−ラムノース（Ｖ）水和物４．００ｇ（２２ｍｍｏｌ）をジオキサン２０ｍＬに加温溶解させ、ｎ−ドデカンチオール８．８９ｇ（４４ｍｍｏｌ）の４Ｎ塩酸／ジオキサン溶液に室温攪拌下に少量ずつ滴下した。滴下終了後、反応液は透明であったが、反応の進行と共に白色結晶が析出してきた。室温下に１２時間攪拌を行い、析出した白色結晶を濾取し、エーテルにて洗浄後乾燥し、無色結晶としてＬ−ラムノース  ジドデシルメルカプタール（ＸＶＩ）を９．００ｇ（収率７５％）得た。本品はそのまま精製することなく次の反応に付すことができたが、ジオキサンから再結晶することにより無色針状晶として得ることができた。【００７１】
融点：１１１−１１２℃
ＩＲスペクトル（cm-1）：2917, 2850, 1467, 1064, 972, 894, 721, 613, 507, 422.
ＮＭＲスペクトル（DMSO-D6/ppm）：4.88(1H, d), 4.41(1H, d), 4.17(1H, s), 4.13(1H, m), 4.05(1H, d), 3.79(1H, m), 3.56(1H, m), 3.29(1H, m), 2.60(4H, m), 1,24(32H, m), 1.12(3H, d),0,85 (6H, t).【００７２】
実施例２：１，１−ジドデシルスルホニル−１−マンノ−２，３，４，５−テトラハイドロヘキサン（ＸＶＩＩ）の製造【００７３】
【化１８】
2006070862.tif 000019
【００７４】
上記実施例１で得られたＬ−ラムノース  ジドデシルメルカプタール（ＸＶＩ）の４．０ｇ（７．２６ｍｍｏｌ）を酢酸１００ｍＬに加温溶解させた。この溶液に、強攪拌下に３０％過酸化水素水４０ｍＬを少量ずつ加え、添加終了後室温下に１８時間攪拌を続けた。白色沈殿物が析出した反応液を水で希釈し、酢酸エチルにて抽出し、抽出液を乾燥後濃縮した。得られた白色沈殿物を濾取し、乾燥することにより１，１−ジドデシルスルホニル−１−マンノ−２，３，４，５−テトラハイドロヘキサン（ＸＶＩＩ）を４．０２ｇ（収率９０％）得た。本品はそのまま次の工程に付すことができたが、酢酸から再結晶することにより無色針状晶として得ることができた。【００７５】
融点：１１４−１１６℃
ＩＲスペクトル（cm-1）：2918, 2850, 1296, 1117, 1068, 1036, 570, 479.
ＮＭＲスペクトル（CDCl3/ppm）：4.89(1H, m), 4.74(1H, d), 4.30(1H, m), 4.07(1H, m), 3.71(1H, m), 3.60(4H, m), 3.45(2H, m), 3.40(1H, m), 3.22(1H, m), 1.90(4H, m), 1.45(4H, m), 1.34(3H, d), 1.26(32H, m), 0.88(6H, t).【００７６】
実施例３：５−デオキシ−Ｌ−アラビノース（ＶＩＩＩ）の製造【００７７】
【化１９】
2006070862.tif 000020
【００７８】
上記実施例２で得られた１，１−ジドデシルスルホニル−１−マンノ−２，３，４，５−テトラハイドロヘキサン（ＸＶＩＩ）の１．００ｇ（１．６２ｍｍｏｌ）をジオキサン１０ｍＬに溶解させ、攪拌下に２８％アンモニア水５ｍＬを加えた。混合物を室温下に１時間攪拌し、析出した白色結晶沈殿物であるジドデシルスルホニルメタンを濾取して除去し、濾液を濃縮した。残渣に水を加えてクロロホルムで２回抽出し、合わせた有機溶媒を留去して、淡黄色油状物として５−デオキシ−Ｌ−アラビノース（ＶＩＩＩ）を０．１７ｇ（収率８０％）得た。【００７９】
ＩＲスペクトル（cm-1）：3350, 1650, 1560, 1450, 1410, 1380, 1310, 1125, 1060, 1030, 980, 835.
ＮＭＲスペクトル（D2O/ppm）：5.10(1H, d), 5.07(1H, d), 3.99(1H, m), 3.90(1H, m),3.58(1H, m), 1.63(3H, d).【００８０】
上記の各実施例１ないし３は、メルカプタン化合物特有の悪臭が発生することが無く、その作業性は極めて良好なものであった。
なお、他のメルカプタン化合物を使用して、実施例１〜実施例３の操作を繰り返し、目的とする５−デオキシ−Ｌ−アラビノース（ＶＩＩＩ）を得ることができた。
【産業上の利用可能性】
【００８１】
以上記載したように、本発明が提供する方法により、アルドース類の炭素原子を１つ減じた化合物を、耐え難い悪臭を発生させることがなく、効率良く製造することができる。
これら化合物は、種々の有用な化合物の合成原料となるものであり、特別な防臭若しくは脱臭装置を備えた特殊な製造設備を使用する必要のない、通常の製造設備で効率良く目的とするアルドース類の炭素原子を１つ減じた化合物を製造し得る点から、その工業的応用性は極めて高いものである。【００８２】
また本発明は、そのなかでも、特に異型高フェニルアラニン血症治療薬、Ｒ−ＴＨＢＰ反応性フェニルケトン尿症治療薬として、また種々の生理活性作用を有する有用な化合物である式（Ｂ）で示されるＲ−ＴＨＢＰを製造する重要な化合物である５−デオキシ−Ｌ−アラビノースを、特別な防臭若しくは脱臭装置を備えた特殊な製造設備を使用すること無く通常の製造設備で効率良く製造することができるものである。【００８３】
また、その反応処理に当たっても特別の試薬を使用するものではなく、通常の市販の工業試薬を使用し得ることから式（Ｂ）で示されるＲ−ＴＨＢＰを安価に、工業的に製造しうるものであり、したがって、その医療上の貢献度は多大なものである。
【国際調査報告】
2006070862.tif 000042
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