(57)【要約】  本発明は、水溶性セルロースエーテル類またはプルランの硬カプセル基剤に糖アルコール類を配合して溶解性、成型性を改善した硬カプセル、該硬カプセルの製造方法および該カプセルに医薬、食品、健康食品、動物薬品あるいは医薬部外品等を充填してなる硬カプセル剤を提供することを目的とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
カプセル剤皮中に糖アルコール類を含有することを特徴とする、水溶性セルロースエーテル類またはプルランをカプセル剤皮の基剤とする硬カプセル。
【請求項２】
糖アルコール類が水溶性セルロースエーテル類またはプルランを非晶質化させることができるものであることを特徴とする、請求の範囲第１項記載の硬カプセル。
【請求項３】
糖アルコール類が単糖アルコール類である請求の範囲第１項または第２項記載の硬カプセル。
【請求項４】
糖アルコール類がＤ−マンニトールおよび／またはＤ−ソルビトールである請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに記載の硬カプセル。
【請求項５】
水溶性セルロースエーテル類が、ヒドロキシアルキルアルキルセルロースであることを特徴とする請求の範囲第１項記載の硬カプセル。
【請求項６】
ヒドロキシアルキルアルキルセルロースが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであることを特徴とする請求の範囲第５項記載の硬カプセル。
【請求項７】
Ｄ−マンニトールおよび／またはＤ−ソルビトールがカプセル剤皮全体の固形分量に対して１５〜３０重量％含有することを特徴とする請求の範囲第４項記載の硬カプセル。
【請求項８】
請求の範囲第１項〜第７項のいずれかに記載された硬カプセル中に、充填物を充填してなることを特徴とする硬カプセル剤。
【請求項９】
充填物が医薬、食品、健康食品、動物薬品または医薬部外品であることを特徴とする請求の範囲第８項記載の硬カプセル剤。
【請求項１０】
糖アルコール類およびゲル化剤を配合した水溶性セルロースエーテル類またはプルランを含む溶液に、ピンを浸漬し、当該ピンに付着したゲルを乾燥させることを特徴とする硬カプセルの製造方法。
【請求項１１】
水溶性セルロースエーテル類またはプルランを非晶質化できる糖アルコールをカプセル剤皮中に配合することを特徴とする、水溶性セルロースエーテル類またはプルランをカプセル剤皮の基剤とする硬カプセルの溶出性を改善する方法。
【請求項１２】
水溶性セルロースエーテル類またはプルランをカプセル剤皮の基剤とする硬カプセルの溶出性を改善するための糖アルコール類の使用。
【請求項１３】
水溶性セルロースエーテル類またはプルランをカプセル剤皮の基剤とする硬カプセルにおいて、水溶性セルロースエーテル類またはプルランを非晶質化するための糖アルコール類の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願発明は、カプセル剤皮中に糖アルコール類を配合することを特徴とする、水溶性セルロースエーテル類またはプルランをカプセル剤皮の主成分とする硬カプセル、該硬カプセルの製造方法および該硬カプセルに充填物が充填された硬カプセル剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ゼラチン硬カプセルは、医薬、食品、健康食品を充填するカプセルとして、汎用されている。しかしながら、カプセル内に充填された医薬等が加水分解を受け易い場合、カプセル剤皮中に１５％程度の水分を保有しているために、当該医薬が分解して主薬の力価の低下、変質、変色が生じる場合がある。また、ゼラチン硬カプセル皮膜の不溶化等の不都合を惹起することがある。
さらに、硬カプセル基剤として使用されるゼラチンは、動物性タンパクであり、近年、問題となっている狂牛病感染の恐れという観点からも、ゼラチンカプセルに替わる硬カプセルが求められている。【０００３】
上記ゼラチン硬カプセルの代替として、例えば、水溶性セルロースエーテル類を基剤とする硬カプセルが知られている（特許文献１、特許文献２、特許文献３）。また、多糖類のプルランをカプセル基剤とする硬カプセルも報告されている（特許文献４）。これら水溶性セルロースエーテル類やプルランを基剤とする硬カプセルは、通常のゼラチンカプセルに比べて、水分値が低く割れにくい、経時変化により不溶化することが少ないなどの優れた特徴を有している。しかしながら、ゼラチン硬カプセルに比べ、溶出性がやや遅延するという問題点があった。これら特許文献１〜４には、カプセル自身の溶出性を改善したことは、開示されていない。
水溶性物質（糖類）をゼラチンカプセルの剤皮に添加し、当該カプセルの溶解性を改善させたことが特許文献５に開示されている。しかしながら、ゼラチン１００重量部に対して水溶性物質（糖類）を１０１〜２００重量部と多量の水溶性物質を添加しなければならず、カプセル強度の低下が懸念される。また、水溶性セルロースエーテル類、プルランを基剤とするカプセルについては、開示されていない。
また、特許文献５と同様、特許文献６〜８はカプセル剤皮中に糖類を配合したカプセルについて記載されているが、いずれも硬カプセルと大きく物性が異なる軟カプセルについて開示されているものであり、水溶性セルロースエーテル類、プルランを基剤とする硬カプセルについては、開示されていない。
上記した公知の硬カプセル、軟カプセルは、工業的な大量生産が難しく、溶出性、成型性、安定性、品質等を考慮した場合、実用的なカプセルとは言い難い。【０００４】
【特許文献１】特開２０００−１３６１２６号公報
【特許文献２】特開平８−２０８４５８号公報
【特許文献３】特許第２５５２９３７号公報
【特許文献４】特表２００３−５０５５６５号（ＷＯ０１／００７５０７）公報
【特許文献５】特開平９−２０２７２７号公報
【特許文献６】特開２００４−１６７０８４号公報
【特許文献７】特表平８−５１１７９５号（ＷＯ９５／００１２３）公報
【特許文献８】特表２００１−５０５９２５号（ＷＯ９８／４２３１６）公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
医薬、食品、健康食品等の硬カプセルとしては、一般にゼラチン硬カプセルが繁用されている。しかしながら、硬カプセル基剤として繁用されるゼラチンは、動物性タンパクであり、近年、問題となっている狂牛病感染の恐れがある。また、ゼラチン硬カプセルは、経時変化による不溶化という望ましくない現象もみられる。以上のことから、ゼラチン硬カプセルに替わるカプセルが求められている。そのようなゼラチン硬カプセルの代替として、水溶性セルロースエーテル類あるいは多糖類プルランを基剤とする硬カプセルが開発されているが、その溶出性、成型性等に改善の余地が残されていた。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、水溶性セルロースエーテル類またはプルランの硬カプセル剤皮に、糖アルコール類、好ましくは単糖アルコール類を添加して、水溶性セルロースエーテル類またはプルランのカプセルの溶解性を改善できることを見出した。すなわち、単糖アルコール類、さらに好ましくは、Ｄ−マンニトールやＤ−ソルビトールをカプセル剤皮中に配合することにより、硬カプセルの溶出性が著しく改善され、しかも成型性にも優れていることを見出した。また、硬カプセルの製造において、カプセル調製液の粘度が高いと生産性の低下につながっている。さらに、硬カプセル製造時に使用するゲル化剤の量が多いほどゲル化性は向上するため、カプセルの成型性は向上する一方で、カプセルの溶解性が低下する。ゲル化剤のゲル可能を増強する添加物として、糖アルコール、好ましくは単糖アルコール類、より好ましくはＤ−マンニトールやＤ−ソルビトールが適しており、これらの糖アルコールはカプセル浸漬液の粘度を低下させ、ゲル化剤のゲル化性向上という効果を生み出し、カプセルの生産性向上に大きく寄与することが判明した。本発明はこれらの知見に基づき完成された。【０００７】
すなわち、本発明は、
（１）カプセル剤皮中に糖アルコール類を含有することを特徴とする、水溶性セルロースエーテル類またはプルランをカプセル剤皮の基剤とする硬カプセル、
（２）糖アルコール類が水溶性セルロースエーテル類またはプルランを非晶質化させることができるものであることを特徴とする、上記（１）記載の硬カプセル、
（３）糖アルコール類が単糖アルコール類である上記（１）または（２）記載の硬カプセル、
（４）糖アルコール類がＤ−マンニトールおよび／またはＤ−ソルビトールである上記（１）から（３）のいずれかに記載の硬カプセル、
（５）水溶性セルロースエーテル類が、ヒドロキシアルキルアルキルセルロースであることを特徴とする上記（１）記載の硬カプセル、
（６）ヒドロキシアルキルアルキルセルロースが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであることを特徴とする上記（５）記載の硬カプセル、
（７）Ｄ−マンニトールおよび／またはＤ−ソルビトールがカプセル剤皮全体の固形分量に対して１５〜３０重量％含有することを特徴とする上記（４）記載の硬カプセル、
（８）上記（１）から（７）のいずれかに記載された硬カプセル中に、充填物を充填してなることを特徴とする硬カプセル剤、
（９）充填物が医薬、食品、健康食品、動物薬品または医薬部外品であることを特徴とする上記（８）記載の硬カプセル剤、
（１０）糖アルコール類およびゲル化剤を配合した水溶性セルロースエーテル類またはプルランを含む溶液に、ピンを浸漬し、当該ピンに付着したゲルを乾燥させることを特徴とする硬カプセルの製造方法、
（１１）水溶性セルロースエーテル類またはプルランを非晶質化できる糖アルコールをカプセル剤皮中に配合することを特徴とする、水溶性セルロースエーテル類またはプルランをカプセル剤皮の基剤とする硬カプセルの溶出性を改善する方法、
（１２）水溶性セルロースエーテル類またはプルランをカプセル剤皮の基剤とする硬カプセルの溶出性を改善するための糖アルコール類の使用、および
（１３）水溶性セルロースエーテル類またはプルランをカプセル剤皮の基剤とする硬カプセルにおいて、水溶性セルロースエーテル類またはプルランを非晶質化するための糖アルコール類の使用、
に関する。
【発明の効果】
【０００８】
本願発明の硬カプセルは、成型性に優れており、また該硬カプセルに医薬、食品、健康食品、動物薬品、医薬部外品等を充填して製造された硬カプセル剤は、服用あるいは摂取または取り扱いの際、溶解性が優れているため、体内あるいは体外で充填物の作用効果が、速やかに発揮されて目的を達成することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】本願発明の硬カプセル剤の製造工程を模式化したものである。工程（１）は、硬カプセルのボディ部とキャップ部の分離工程を示す。工程（２）は、硬カプセルボディ部への充填物の充填工程を示す。工程（３）は、充填物を含む硬カプセルボディ部に、キャップ部を嵌合させる工程を示す。工程（４）は、嵌合された硬カプセルをシール剤で封緘する工程を示す。工程（５）は、封緘された硬カプセルを乾燥する工程を示す。
【図２】実施例２および比較例１の溶液を一定量シャーレに入れた後、室温で乾燥して得られるキャストフィルムのＸ線回折図を示す。
【符号の説明】
【００１０】
１  硬カプセルキャップ部
２  硬カプセルボディ部
３  充填物
４  充填管
５  封緘部（バンドシール）
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本願発明は、水溶性セルロースエーテル類または多糖類プルランの硬カプセル基剤に糖アルコールが配合されていることを特徴とする成型性、溶解性が改善された硬カプセル、該硬カプセルの製造方法および該硬カプセルに内容物を充填してなる硬カプセル剤に関する。
これらの水溶性セルロースエーテル類の硬カプセルは、カプセルを成型できる公知方法で製造することができるが、通常のディッピング法（浸漬成型法）に従って製造される（参照：上記特許文献１〜３）。例えば、水溶性セルロースエーテル類を水、アルコールあるいは水−アルコール混合液に分散、溶解し、この水溶性セルロースエーテル類溶液に糖アルコールを添加し溶解させ、得られたカプセル浸漬液にカプセル形成用ピンを所定温度で浸漬し、次いで、該ピンに付着したカプセル浸漬液をゲル化させることにより硬カプセルとすることができる。また、必要に応じてゲル化剤、ゲル化補助剤（例えばカリウムイオン、アンモニウムイオンなど）を適宜添加してもよい。さらに要すれば着色剤（例えば酸化チタン、ベンガラ、青色２号、黄色５号等）、不透明化剤（酸化チタン等）、香料、すべり改善剤、可塑剤等を適宜配合して調製することができる。【００１２】
添加する糖アルコール類としては、水溶性セルロースエーテル類あるいはプルランの硬カプセルの成型性、溶解性に好ましい作用を有するもの、好ましくは水溶性セルロースエーテル類またはプルランを非晶質化することができるもの、より好ましくは水溶性セルロースエーテル類またはプルランと固体分散体を形成し、水溶性セルロースエーテル類またはプルランを非晶質化することができるものであれば、いずれの糖アルコール類をも使用することができる。具体的には、単糖アルコール類が好ましく、より好ましくはＤ−マンニトール、Ｄ−ソルビトールあるいはそれらの混合物である。ここで、単糖アルコール類とは、炭素数が5〜６個である糖アルコール類である。カプセル調製液中における糖アルコール類の配合割合は、一般に約０．５〜１０重量％、好ましくは約１〜８重量％、より好ましくは約１．５〜７．５重量％である。また、カプセル剤皮全体の固形分量に対して、糖アルコール類の配合量は、約２０〜４０重量％、好ましくは約１７．５〜３５重量％、より好ましくは約１５〜３０重量％である。この量よりも少なければ、水溶性セルロースエーテル類あるいはプルランを非晶質化することができない可能性がある。一方、この量よりも多ければ、カプセルが成型できず、成型できてもカプセル強度が低下したり、外観上も白い斑点がみられる恐れがある。ここで、「カプセル剤皮全体の固形分量」とは、カプセル調製液の溶媒成分（例えば、精製水等）を除いた重量である。【００１３】
ここで、「非晶質化する」とは、該当物質の構造において、分子が規則的に配列しているのではなく無秩序に並んだ構造になることである。なお、非晶質化する場合、固体分散体を形成してもよいし、形成していなくてもよい。ここで、「固体分散体」とは、高分子担体中に他の固形成分が均一に分散安定化した状態の物質である。この非晶質化することおよび固体分散体ができたことは、Ｘ線回折によって確認することができ、非品質化した場合、結晶化においてみられた特有のピークが消失する場合が多い。【００１４】
カプセル基剤として用いる水溶性セルロースエーテル類としては、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースを挙げることができ、中でもヒドロキシアルキルアルキルセルロースが好ましく、具体的にはヒドロキシプロピルメチルセルロースがより好ましい基剤として例示される。水溶性セルロ−スエーテル類のカプセル調製液中における配合割合は、一般に約５〜３０重量％、好ましくは７．５〜２５重量％、より好ましくは１０〜２０重量％である。また、カプセル剤皮全体の固形分量に対して、水溶性セルロ−スエーテル類の配合量は、約６５〜９５重量％、好ましくは約７０〜９０重量％、より好ましくは約７２．５〜８７．５重量％である。この配合割合よりも少なければ、カプセル皮膜が薄くなり、カプセルの強度が低下する可能性がある。一方、この配合割合よりも多ければ、カプセルの溶解性が低下する恐れがある。【００１５】
上記水溶性セルロースエーテル類の硬カプセルの製造に使用されるゲル化剤としては、特に制限はされないが、カルボキシル基、硫酸基、アミノ基等の塩を形成しうる官能基を有さない、４０〜８０℃で溶けて室温（約２５〜５０℃）でカプセルを固化させるものであれば、使用することができる。そのようなゲル化剤としては多糖類、セルロース類が挙げられるが、多糖類としては具体的にはカラギーナン、寒天、デンプン、マンナン等が、セルロース類としては具体的にはメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が例示されるが、好ましくはカラギーナン、寒天、デンプン、マンナンであり、より好ましくはカラギーナン、寒天、デンプンである。デンプンとしては、トウモロコシデンプン、バイレイショデンプン、コメデンプンおよびコムギデンプン等がある。なお、ゲル化剤は単独または２種以上の混合物として使用することができる。【００１６】
ゲル化剤のカプセル調製液中における配合割合は、約０．０１〜１０重量％、好ましくは約０．０２５〜５重量％、より好ましくは約０．０３〜３重量％である。カプセル剤皮全体の固形分量に対して約０．０５〜２０．０重量％、好ましくは約０．０７５〜１０．０重量％、より好ましくは約０．１〜５．０重量％である。ゲル化剤が、この配合量より少なければカプセルを形成することが一般に困難となる恐れがあり、またこの配合量より多ければカプセルの崩壊性が悪くなる可能性がある。【００１７】
また、ゲル化補助剤としては、例えばカリウムイオン、アンモニウムイオンなどを適宜、添加してゲル化性を向上させ成型性をよくすることができる。ゲル化補助剤のカプセル調製液中における配合割合は、約０．０５〜０．６重量％、好ましくは約０．０６〜０．５重量％、より好ましくは約０．０７〜０．４重量％である。カプセル剤皮全体の固形分量に対して約０．０５〜２０．０重量％、好ましくは約０．０７５〜１０．０重量％、より好ましくは約０．１〜５．０重量％である。ゲル化補助剤が、この配合量より少なければカプセルを形成することが一般に困難となる恐れがあり、またこの配合量より多ければカプセルの崩壊性が悪くなる可能性がある。【００１８】
一方、プルランを基剤とする硬カプセルの製造は、特開２０００−２０２００３の記載に従って製造することができる。すなわち、プルランとゲル化剤とを溶解したカプセル調製液にカプセル形成用ピンを浸漬し、このピン上でピンに付着したカプセル調製液をゲル化、乾燥するものである。
ここに、プルランは、デンプンを原料とし、黒酵母の１種であるＡｕｒｅｏｂａｓｉｄｉｕｍ Ｐｕｌｌｕｌａｎｓを培養して得られたマルトトリオースを単位とするα−１，６結合した天然多糖類で、食品、医薬品、化粧品等の添加物として古くから知られており、市販品、例えばプルランＰＩ−２０（株式会社林原社製)を用いることができる。【００１９】
ここで、上記カプセル調製液中におけるプルランの配合割合は、一般に約５〜３０重量％、好ましくは７．５〜２５重量％、より好ましくは１０〜２０重量％である。カプセル剤皮全体の固形分量に対して、プルランの配合量は、約６５〜９５重量％、好ましくは約７０〜９０重量％、より好ましくは約７２．５〜８７．５重量％である。この配合割合よりも少なければ、カプセル皮膜が薄くなり、カプセルの強度が低下する可能性がある。一方、この配合割合よりも多ければ、カプセルの溶解性が低下する恐れがある。【００２０】
また、プルラン硬カプセル調製液に添加するゲル化剤としては、上記水溶性セルロースエーテル類のゲル化剤と同様のものを例示することができ、温度変化によりゲル化しやすい物質が好ましく、具体的には、キサンタンガム、ローカストビーンガム、ジェランガム、カラギーナン、タマリンド種子多糖、ペクチン、カードラン、ゼラチン、ファーセレラン、寒天などが挙げられ、更にこれらの物質を２種以上混合して用いることもできる。
中でも、プルランにとっては、キサンタンガム／ローカストビーンガム、ジェランガム、カラギーナンが適している。特に、ジェランガムを用いることにより溶解の速いカプセルを得ることができる。ゲル化剤のカプセル調製液中における配合割合は、約０．０１〜１０重量％、好ましくは約０．０２５〜５重量％、より好ましくは約０．０３〜３重量％である。カプセル剤皮全体の固形分量に対して約０．０５〜２０．０重量％、好ましくは約０．０７５〜１０．０重量％、より好ましくは約０．１〜５．０重量％である。ゲル化剤が、この配合量より少なければカプセルを形成することが一般に困難となる恐れがあり、またこの配合量より多ければカプセルの崩壊性が悪くなる可能性がある。【００２１】
なお、プルラン硬カプセルのゲル化剤としてカッパカラギーナン（κ−カラギーナン）を用いる場合は、ゲル化補助剤として、カリウムイオン、アンモニウムイオン、カルシウムイオンを与える水溶性化合物、例えば塩化カリウム、塩化アンモニウム、酢酸アンモニウム、塩化カルシウム等を用いることができ、イオターカラギーナンを用いる場合は、塩化カルシウム等のカルシウムイオンを与える水溶性化合物を使用することができる。また、ゲル化剤としてジェランガムを用いる場合には、ゲル化補助剤として、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオンを与える水溶性化合物、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、硫酸マグネシウム等を用いることができ、更に有機酸及びその水溶性塩、例えばクエン酸又はクエン酸ナトリウムを使用することができる。【００２２】
また、上記ゲル化補助剤を用いる場合、ゲル化補助剤のカプセル調製液中における配合割合は、約０．０５〜０．６重量％、好ましくは約０．０６〜０．５重量％、より好ましくは約０．０７〜０．４重量％である。カプセル剤皮全体の固形分量に対して約０．０５〜２０．０重量％、好ましくは約０．０７５〜１０．０重量％、より好ましくは約０．１〜５．０重量％である。ゲル化補助剤が、この配合量より少なければカプセルを形成することが一般に困難となる恐れがあり、またこの配合量より多ければカプセルの崩壊性が悪くなる可能性がある。【００２３】
なお、プルラン硬カプセルの製造に際して、着色剤、不透明化剤、香料、すべり改善剤、可塑剤などの硬カプセルに通常使用される添加剤を適量添加してもよい。不透明化剤として好ましくは、酸化チタンが用いられる。【００２４】
本願発明におけるヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルの好ましい成分の組み合わせとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、κ−カラギーナン、塩化カリウム、Ｄ−マンニトールおよび／またはＤ−ソルビトールであり、酸化チタンが添加されていてもよい。このカプセルの調製液の配合量としては、一般にヒドロキシプロピルメチルセルロースが約５〜３０重量％、κ−カラギーナンが約０．０１〜１０重量％、塩化カリウムが約０．０５〜０．６重量％、Ｄ−マンニトールおよび／またはＤ−ソルビトールが約０．５〜１０重量％、酸化チタンを添加するならば、約０．１〜５重量％、精製水が約６５〜９５重量％である。好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが約７．５〜２５重量％、κ−カラギーナンが約０．０２５〜５重量％、塩化カリウムが約０．０６〜０．５重量％、Ｄ−マンニトールおよび／またはＤ−ソルビトールが約１〜８重量％、酸化チタンを添加するならば、約０．２〜３重量％、精製水が約７０〜９０重量％である。より好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが約１０〜２０重量％、κ−カラギーナンが約０．０３〜３重量％、塩化カリウムが約０．０７〜０．４重量％、Ｄ−マンニトールおよび／またはＤ−ソルビトールが約１．５〜７．５重量％、酸化チタンを添加するならば、約０．３〜６重量％、精製水が約７５〜８５重量％である。【００２５】
本願発明におけるヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルのカプセル剤皮における固形分量としては、一般にヒドロキシプロピルメチルセルロースが約６５〜９５重量％、κ−カラギーナンが約０．０５〜２０重量％、塩化カリウムが約０．０５〜２０重量％、Ｄ−マンニトールおよび／またはＤ−ソルビトールが約２０〜４０重量％、酸化チタンが添加されているならば、約０．１〜１０重量％である。好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが約７０〜９０重量％、κ−カラギーナンが約０．０７５〜１０．０重量％、塩化カリウムが約０．０７５〜１０重量％、Ｄ−マンニトールおよび／またはＤ−ソルビトールが約１７．５〜３５重量％、酸化チタンが添加されているならば、０．２〜７．５重量％である。より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースが約７２．５〜８７．５重量％、κ−カラギーナンが約０．１〜５．０重量％、塩化カリウムが約０．１〜５．０重量％、Ｄ−マンニトールおよび／またはＤ−ソルビトールが約１５〜３０重量％、酸化チタンが添加されているならば、約０．３〜６重量％である。【００２６】
本願発明におけるプルランカプセルの好ましい成分の組み合わせとしては、プルラン、κ−カラギーナン、塩化カリウム、Ｄ−マンニトールおよび／またはＤ−ソルビトールで、酸化チタンが添加されていてもよい。このカプセルの調製液の配合量としては、一般にプルランが約５〜３０重量％、κ−カラギーナンが約０．０１〜１０重量％、塩化カリウムが約０．０５〜０．６重量％、Ｄ−マンニトールおよび／またはＤ−ソルビトールが約０．５〜１０重量％、酸化チタンを添加するならば、約０．１〜５重量％、精製水が約６５〜９５重量％である。好ましくは、プルランが約７．５〜２５重量％、κ−カラギーナンが約０．０２５〜５重量％、塩化カリウムが約０．０６〜０．５重量％、Ｄ−マンニトールおよび／またはＤ−ソルビトールが約１〜８重量％、酸化チタンを添加するならば、約０．２〜３重量％、精製水が約７０〜９０重量％である。より好ましくは、プルランが約１０〜２０重量％、κ−カラギーナンが約０．０３〜３重量％、塩化カリウムが約０．０７〜０．４重量％、Ｄ−マンニトールおよび／またはＤ−ソルビトールが約１．５〜７．５重量％、酸化チタンを添加するならば、約０．３〜６重量％、精製水が約７５〜８５重量％である。【００２７】
本願発明におけるプルランカプセルのカプセル剤皮における固形分量としては、一般にプルランが約６５〜９５重量％、κ−カラギーナンが約０．０５〜２０重量％、塩化カリウムが約０．０５〜２０重量％、Ｄ−マンニトールおよび／またはＤ−ソルビトールが約２０〜４０重量％、酸化チタンが添加されているならば、約０．１〜１０重量％である。好ましくは、プルランが約７０〜９０重量％、κ−カラギーナンが約０．０７５〜１０．０重量％、塩化カリウムが約０．０７５〜１０重量％、Ｄ−マンニトールおよび／またはＤ−ソルビトールが約１７．５〜３５重量％、酸化チタンが添加されているならば、０．２〜７．５重量％である。より好ましくはプルランが約７２．５〜８７．５重量％、κ−カラギーナンが約０．１〜５．０重量％、塩化カリウムが約０．１〜５．０重量％、Ｄ−マンニトールおよび／またはＤ−ソルビトールが約１５〜３０重量％、酸化チタンが添加されているならば、約０．３〜６重量％である。【００２８】
プルラン硬カプセル形成用ピンを浸漬する温度も適宜選定されるが、約３０〜８０℃、特に約４０〜６０℃とすることが好ましい。なお、このピン浸漬時におけるカプセル調製液の粘度は、約１００〜１０，０００ｍＰａ・ｓ（ｃｐｓ）、より好ましくは５００〜５０００ｍＰａ・ｓ（ｃｐｓ）である。この粘度はＢ型回転粘度計（２０℃）による値である。これよりも粘度が低いとカプセル形成用ピンに付着するカプセル原料が少なく、カプセルの膜厚が薄くなる恐れがあり、粘度が高すぎるとカプセルの形状の制御が一般に困難になる可能性がある。【００２９】
ピンを引き上げた後のゲル化は、放冷することによって行うことが好ましいが、ゲル化後に約４０〜８０℃に加熱乾燥してもよい。【００３０】
完成した上記剤皮中に糖アルコールを配合したカプセルの外観は、糖アルコールを配合していないカプセルとほとんど変わらない。また、成型時においても、ピンバーから剥離する場合に、当該カプセルは割れる恐れが少ない。しかも、完成したカプセルの強度は、糖アルコールを配合していないカプセルとほとんど変わらず、実用的である。【００３１】
図１に、本願発明の硬カプセルおよび硬カプセル剤の製造工程を模式化して示す。カプセル形成用ピンの大小により硬カプセルのボディ部（２）とキャップ部（１）をそれぞれ得ることができる。こうして得られる水溶性セルロース誘導体あるいはプルランの硬質カプセルのボディ部とキャップ部は、充填物（３）を充填管（４）よりボディ部に充填したのち、該ボディ部にキャップ部を被覆して両者を嵌合させることによりボディ部とキャップ部を接合させ、ついでキャップ部の端縁部を中心とした一定幅でボディ部の表面とキャップ部の表面にボディ部とキャップ部との円周方向に、バンドシール剤を１回〜複数回、好ましくは１〜２回塗布することにより嵌合部を封緘（５）することができる。嵌合部を封緘する前に充填物（例えば医薬品、食品、健康食品）をそれ自体公知の方法で充填することにより、硬カプセル剤とすることができる。【００３２】
硬カプセルのボディ部とキャップ部の両者を嵌合させる際に、ボディ部の外周とキャップ部の内周とが重なっている嵌合巾はカプセルの軸線方向の距離で３号カプセルで約４．５〜６．５ｍｍ、４号カプセルで約４．０〜６．０ｍｍが一般的に好ましい。また、封緘（シール）巾は、３号カプセルで約１．５〜３．０ｍｍ、４号カプセルで約１．５〜２．８ｍｍが一般的に好ましい。【００３３】
こうして得られる硬カプセルのサイズとしては、００号、０号、１号、２号、３号、４号、５号等があるが、本願発明ではいずれのサイズの硬カプセルも製造することができる。【００３４】
硬カプセルに充填する充填物としては、ヒトまたは動物の医薬品、食品、健康食品等が挙げられ、水溶性セルロースエーテル類の硬カプセル皮膜を溶解しない、または反応しないものであればいずれをも充填することができ、充填物の性状は、固形状、半固形状、結晶状、油状、溶液状など何れのものでもよい。また、本願発明の硬カプセルは医薬品、食品、健康食品等の経口投与用の容器としてのみならず、さらに、入れ歯、メガネ、コンタクトレンズなどの消毒・洗浄などを目的とするいわゆる医薬部外品の充填用カプセルとしても適用可能である。【００３５】
充填物としては、液状充填物の例として、アルコール類、多価アルコール類として、ステアリルアルコール、セタノール、ポリエチレングリコール６００、８００、１０００、１５００、２０００、３０００、４０００、６０００、８０００、２００００などが挙げられ、油脂類としてはゴマ油、大豆油、落花生油、コーン油、硬化油、パラフィン油、サラシミツロウなどが挙げられ、脂肪酸及びその誘導体としてはステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、クエン酸トリエチル、トリアセチン、中鎖脂肪酸トリグリセライドなどが挙げられる。なお、上記液状充填物に医薬品などの活性物質を溶解させてもよいが、上記液状充填物に活性物質を懸濁してもよく、また液状充填物自体が活性物質溶液である場合もある。【００３６】
液状充填物を本願発明硬カプセルに充填する場合、硬カプセルのキャップとボディの境目を封緘する必要がある。硬カプセルの封緘は、それ自体公知のカプセル充填シール機、例えば前記カプセル充填・シール機またはカプセルシール機（型式名：ＨＩＣＡＰＳＥＡＬ  ４０／１００、シオノギクオリカプス株式会社製）等を使用して実施することができる。また、液状充填物と同様、本願発明のカプセルに固体状充填物を充填することも可能である。【００３７】
本願発明の硬カプセル中に充填される医薬品としては、例えば滋養強壮保健薬、解熱鎮痛消炎薬、向精神薬、抗不安薬、抗うつ薬、催眠鎮静薬、鎮痙薬、中枢神経作用薬、脳代謝改善剤、脳循環改善剤、抗てんかん剤、交感神経興奮剤、胃腸薬、制酸剤、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、鎮吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤、アレルギー用薬、歯科口腔用薬、抗ヒスタミン剤、強心剤、不整脈用剤、利尿薬、血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、高脂血症用剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、糖尿病用剤、骨粗しょう症用剤、抗リウマチ薬、骨格筋弛緩薬、鎮けい剤、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療薬、血液凝固阻止剤、抗悪性腫瘍剤などから選ばれた１種または２種以上の成分が用いられる。【００３８】
滋養強壮保健薬には、例えばビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ（酢酸ｄ−α−トコフェロールなど）、ビタミンＢ１（ジベンゾイルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩など）、ビタミンＢ２（酪酸リボフラビンなど）、ビタミンＢ６（塩酸ピリドキシンなど）、ビタミンＣ（アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウムなど）、ビタミンＢ１２（酢酸ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミンなど）のビタミン、カルシウム、マグネシウム、鉄などのミネラル、タンパク、アミノ酸、オリゴ糖、生薬などが含まれる。解熱鎮痛消炎薬としては、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、エテンザミド、イブプロフェン、塩酸ジフェンヒドラミン、dl-マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジヒドロコデイン、ノスカピン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、カフェイン、無水カフェイン、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、トルフェナム酸、メフェナム酸、ジクロフェナクナトリウム、フルフェナム酸、サリチルアミド、アミノピリン、ケトプロフェン、インドメタシン、ブコローム、ペンタゾシンなどが挙げられる。【００３９】
向精神薬としては、例えばクロルプロマジン、レセルピンなどが挙げられる。抗不安薬としては、例えばアルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパムなどが例示される。抗うつ薬としては、例えばイミプラミン、塩酸マプロチリン、アンフェタミンなどが例示される。催眠鎮静薬としては、例えばエスタゾラム、ニトラゼパム、ジアゼパム、ペルラピン、フェノバルビタールナトリウムなどが例示される。鎮痙薬には、例えば臭化水素酸スコポラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸パパベリンなどが含まれる。中枢神経作用薬としては、例えばシチコリンなどが例示される。脳代謝改善剤としては、例えば塩酸メクロフェニキセートなどが挙げられる。脳循環改善剤としては、例えばビンポセチンなどが挙げられる。抗てんかん剤としては、例えばフェニトイン、カルバマゼピンなどが挙げられる。交感神経興奮剤としては、例えば塩酸イソプロテレノールなどが挙げられる。胃腸薬には、例えばジアスターゼ、含糖ペプシン、ロートエキス、セルラーゼＡＰ３、リパーゼＡＰ、ケイヒ油などの健胃消化剤、塩化ベルベリン、耐性乳酸菌、ビフィズス菌などの整腸剤などが含まれる。【００４０】
制酸剤としては、例えば炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム、酸化マグネシウムなどが挙げられる。抗潰瘍剤としては、例えばランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、ファモチジン、シメチジン、塩酸ラニチジンなどが挙げられる。鎮咳去痰剤としては、例えば塩酸クロペラスチン、臭化水素酸デキストロメルトファン、テオフィリン、グァヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、リン酸コデインなどが挙げられる。鎮吐剤としては、例えば塩酸ジフェニドール、メトクロプラミドなどが挙げられる。呼吸促進剤としては、例えば酒石酸レバロルファンなどが挙げられる。気管支拡張剤としては、例えばテオフィリン、硫酸サルブタモールなどが挙げられる。アレルギー用薬としては、アンレキサノクス、セラトロダストなどが挙げられる。歯科口腔用薬としては、例えばオキシテトラサイクリン、トリアムシノロンアセトニド、塩酸クロルヘキシジン、リドカインなどが例示される。【００４１】
抗ヒスタミン剤としては、例えば塩酸ジフェンヒドラミン、プロメタジン、塩酸イソチペンジル、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミンなどが挙げられる。強心剤としては、例えばカフェイン、ジゴキシンなどが挙げられる。不整脈用剤としては、例えば塩酸プロカインアミド、塩酸プロプラノロール、ピンドロールなどが含まれる。利尿薬としては、例えばイソソルピド、フロセミド、ヒドロクロロチアジドなどが挙げられる。血圧降下剤としては、例えば塩酸デラプリル、カプトプリル、塩酸ヒドララジン、塩酸ラベタロール、塩酸マニジピン、カンデサルタンシレキセチル、メチルドパ、ペリンドプリルエルブミンなどが挙げられる。血管収縮剤としては、例えば塩酸フェニレフリンなどが挙げられる。【００４２】
冠血管拡張剤としては、例えば塩酸カルボクロメン、モルシドミン、塩酸ペラパミルなどが挙げられる。末梢血管拡張薬としては、例えばシンナリジンなどが挙げられる。高脂血症用剤としては、例えばセリバスタチンナトリウム、シンバスタチン、プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム水和物などが挙げられる。利胆剤としては、例えばデヒドロコール酸、トレピプトンなどが挙げられる。抗生物質には、例えばセファレキシン、セファクロル、アモキシシリン、塩酸ピプメシリナム、塩酸セフォチアムヘキセチル、セファドロキシル、セフィキシム、セフジトレンピボキシル、セフテラムピボキシル、セフポドキシミプロキセチルなどのセフェム系、アンピシリン、シクラシン、ナリジクス酸、エノキサシンなどの合成抗菌剤、カルモナムナトリウムなどのモノバクタム系、ペネム系及びカルバペネム系抗生物質などが挙げられる。【００４３】
化学療法剤としては、例えばスルファメチゾールなどが挙げられる。糖尿病用剤としては、例えばトルブタミド、ボグリボース、塩酸ピオグリタゾン、グリベンクラミド、トログリダゾンなどが挙げられる。骨粗しょう症用剤としては、例えばイプリフラボンなどが挙げられる。骨格筋弛緩薬としては、メトカルバモールなどが挙げられる。鎮けい剤としては、塩酸メクリジン、ジメンヒドリナートなどが挙げられる。抗リウマチ薬としては、メソトレキセート、ブシラミンなどが挙げられる。ホルモン剤としては、例えばリオチロニンナトリウム、リン酸デキメタゾンナトリウム、プレドニゾロン、オキセンドロン、酢酸リュープロレリンなどが挙げられる。アルカロイド系麻薬として、アヘン、塩酸モルヒネ、トコン、塩酸オキシコドン、塩酸アヘンアルカロイド、塩酸コカインなどが挙げられる。サルファ剤としては、例えばスルフィソミジン、スルファメチゾールなどが挙げられる。痛風治療薬としては、例えばアロプリノール、コルヒチンなどが挙げられる。血液凝固阻止剤としては、例えばジクマロールが挙げられる。抗悪性腫瘍剤としては、例えば５−フルオロウラシル、ウラシル、マイトマイシンなどが挙げられる。【００４４】
本願発明の硬カプセル中に充填される健康食品としては、例えば、コーエンザイムＱ１０、ロイヤルゼリー、プロポリス、サイリウム、マカエキス、アガリクスなどが挙げられる。【００４５】
これらの医薬は単独または他の医薬との合剤として使用することができる。また、これらの医薬は、患者の疾患、年齢等に応じて適宜、定められた公知の適量が充填される。
充填物の本願発明の硬カプセル内への充填は、それ自体公知のカプセル充填機、例えば全自動カプセル充填機（型式名：ＬＩＱＦＩＬsｕｐｅｒ８０/１５０、シオノギクオリカプス株式会社製）、カプセル充填・シール機（型式名：ＬＩＱＦＩＬsｕｐｅｒＦＳ、  シオノギクオリカプス株式会社製）等を用いて実施することができる。【００４６】
本願発明の水溶性セルロースエーテル類またはプルラン硬カプセルは、成型性、溶出性に優れ、工業的生産が可能である等の特徴を有する。なお、Ｄ−マンニトールおよび／またはＤ−ソルビトールをカプセル剤皮中に配合することによって、水溶性セルロースエーテル類またはプルランをカプセル剤皮の主成分とする硬カプセルの溶解性を改善することができる。【００４７】
第１５改正日本薬局方のパドル法（シンカーあり）に基づき、試験液として局法第２液を使用した場合、本発明のＨＰＭＣカプセルの開口時間は、５分以下であることが好ましく、本発明のプルランカプセルの開口時間は、１０分以下であることが好ましい。さらに、カプセル充填薬物として、アセトアミノフェンを充填し、第１５改正日本薬局方のパドル法（シンカーあり）に基づき、局方第２液で溶出試験をおこなった場合、本発明のＨＰＭＣカプセルであれば、試験開始１０分後には５５％以上、２０分後には８０％以上のアセトアミノフェンが溶出することが好ましく、本発明のプルランカプセルであれば、試験開始１０分後には２５％以上、２０分後には７０％以上のアセトアミノフェンが溶出することが好ましい。【００４８】
〔実施例〕
以下に実施例および試験例を記載して本願発明を具体的に説明するが、本願発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００４９】
精製水（７６．３４重量％）に塩化カリウム（０．１０重量％）およびＤ−マンニトール（４重量％）を添加し完全に溶解させた。これを水浴中で８０℃まで加温し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（１６重量％）および酸化チタン（３．５重量％）を添加し、充分に攪拌し均一に分散させた（以下、ＨＰＭＣ分散液と略記する）。別に水浴中で８０〜９０℃に加熱した精製水を攪拌しながら、κ−カラギーナン（４重量％）を添加し４％カラギーナン水溶液を調製した。上記ＨＰＭＣ分散液にカラギーナン濃度が０．０６重量％になるように、上記４重量％カラギーナン水溶液を添加した。これを減圧用デシケータに移し、５５℃で１時間以上減圧し、脱泡した。脱泡後オーブン中、５５℃で１昼夜保存した。こうして得られるＨＰＭＣ分散液をあらかじめ５５℃に保温したアクリル製のコンテナに流し込み、これにカプセル製造用のピンバーを浸漬した。ピンバーを上記分散液から引き抜いた後、室温で通気乾燥を２時間行いＨＰＭＣカプセルを得た。
【実施例２】
【００５０】
ＨＰＭＣ（１６重量％）、Ｄ−ソルビトール（４重量％）、κ−カラギーナン（０．０６重量％）、塩化カリウム（０．１０重量％）および精製水（７９．８４重量％）を用いて実施例１と同様にして３号カプセルを調製した。
【実施例３】
【００５１】
ＨＰＭＣ（１６重量％）、Ｄ−マンニトール（２重量％）、Ｄ−ソルビトール（２重量％）、κ−カラギーナン（０．０６重量％）、塩化カリウム（０．１０重量％）および精製水（７９．８４重量％）を用いて実施例１と同様にして３号カプセルを調製した。
【実施例４】
【００５２】
ＨＰＭＣ（１５重量％）、Ｄ−マンニトール（２重量％）、Ｄ−ソルビトール（３重量％）、κ−カラギーナン（０．０６重量％）、塩化カリウム（０．１０重量％）および精製水（７９．８４重量％）を用いて実施例１と同様にして３号カプセルを調製した。
【比較例１】
【００５３】
ＨＰＭＣ（２０重量％）、κ−カラギーナン（０．０６重量％）、塩化カリウム（０．１０重量％）および精製水（７９．８４重量％）を用いて実施例１と同様にして３号カプセルを調製した。
【実施例５】
【００５４】
精製水（７９．２４重量％）に塩化カリウム（０．１２重量％）、プルラン（１６重量％）およびＤ−マンニトール（４重量％）を添加し完全に溶解した。別に水浴中で、８０℃〜９０℃に加熱した精製水に、攪拌しながらκ−カラギーナン（４重量％）を添加し、上記４重量％カラギーナン水溶液を調製した。これを、水浴中で８０℃に加温した上記プルラン溶液に、カラギーナン濃度が０．０６重量％になるように上記４重量％カラギーナン水溶液を添加した。これを減圧用デシケータに移し、５５℃で１時間以上減圧し脱泡した。脱泡後オーブン中、５５℃で１昼夜保存した。こうして得られる溶液をあらかじめ５５℃に保温したアクリル製のコンテナに流し込み、これにカプセル製造用のピンバーを浸漬した。ピンバーを溶液から引き抜いた後、室温で通気乾燥を２時間行いプルラン硬カプセルを得た。
【実施例６】
【００５５】
プルラン（１６重量％）、Ｄ−ソルビトール（４重量％）、κ−カラギーナン（０．１０重量％）、塩化カリウム（０．１２重量％）および精製水（７９．７８重量％）を用いて実施例５と同様にして３号カプセルを調製した。
【比較例２】
【００５６】
プルラン（２０重量％）、κ−カラギーナン（０．１０重量％）、塩化カリウム（０．１２重量％）および精製水（７９．７８重量％）を用いて実施例５と同様にして３号カプセルを調製した。
【試験例１】
【００５７】
カプセル開口時間の比較試験
本発明の実施例１〜４、実施例５〜６で製造された硬カプセルおよび比較例１〜２の硬カプセルを使用して、開口試験を実施した。開口試験は、アセトアミノフェン（２０重量％）、乳糖（７０重量％）およびクロスカルメロースナトリウム（１０重量％）からなる組成物（１００ｍｇ）をそれぞれのカプセルに充填後、第１５改正日本薬局方のパドル法（シンカーあり）に基づき、試験液として局方第２液を使用しておこなった。開口時間は目視で確認した。
なお、開口時間は、試験液中でカプセルが溶解しはじめ、開口（穴があいたり、剤皮の一部が崩れる状態）する時に、カプセル内部の空気が外部にでて気泡として観測されるのでカプセルより気泡が出た時間を開口時間とした。開口試験結果を、表１に示す。
【００５８】
【表１】
2006082842.tif 000002
上表から明らかなように、本発明の硬カプセルはいずれも、比較例のカプセルに比べて、開口時間が非常に速やかであることが確認された。
【試験例２】
【００５９】
カプセル充填薬物の溶出試験
実施例１および実施例６で調製された硬カプセル、比較例１および比較例２で調製された硬カプセルに、アセトアミノフェン（２０重量％）、乳糖（７０重量％）およびクロスカルメロースナトリウム（１０重量％）からなる組成物（１００ｍｇ）をそれぞれのカプセルに充填後、溶出試験を、第１５改正日本薬局方のパドル法（シンカーあり）に従い、溶出試験をおこなった。その結果を表２及び３に示す。なお、表中の数値は重量％を示す。
【００６０】
【表２】
2006082842.tif 000003
上表から明らかなように、本発明の実施例１で得られたＨＰＭＣ硬カプセルは、比較例の標準ＨＰＭＣ硬カプセルに比べて、崩壊時間が短く、溶出性が顕著に改善された。
【００６１】
【表３】
2006082842.tif 000004
表３から明らかなように、本発明の実施例６で得られたプルラン硬カプセルは、剤皮に糖アルコールを含まない比較例２のプルラン硬カプセルに比べて、崩壊時間が短く、溶出性が顕著に改善された。
【試験例３】
【００６２】
硬カプセル成型性試験
硬カプセル基剤としてＨＰＭＣまたはプルランを用い、カプセル剤皮全体に対して各種糖類を固形分量で１９．１７重量％を添加し、さらに添加剤を加えたカプセル浸漬液を成型してＨＰＭＣ硬カプセルを実施例１または実施例５に従って調製した。各カプセル組成を下記表４に示す。なお、表中の数値は重量％を示す。
【００６３】
【表４】
2006082842.tif 000005
上記組成の硬カプセルの成型性についての評価を下記表５に示す。
【００６４】
【表５】
2006082842.tif 000006
上表から明らかなように、Ｄ−マンニトールあるいはＤ−ソルビトールをカプセル剤皮全体に対して固形分量で１９．１７重量％添加して製造されたＨＰＭＣ硬カプセルあるいはプルラン硬カプセル（カプセル番号：１、２、４、５）は、カプセル形成用ピンから剥離するときに割れが見られず、カプセル成型性について問題がないことが確認された。また、カプセル３、６の外観は、カプセル表面に白い斑点がみられた。これに対し、カプセル１、２、４、５の外観は、カプセル表面に白い斑点がみられず、糖アルコールを配合しない通常のＨＰＭＣ硬カプセルと外観はほとんど変わらなかった。
【試験例４】
【００６５】
硬カプセル成型性試験
硬カプセル基剤としてＨＰＭＣを用い、カプセル剤皮全体に対して各種糖類を固形分量で１５．１１重量％を添加し、さらに添加剤を加えた組成物を成型してＨＰＭＣ硬カプセルを常法に従い製造した。各カプセル組成を下記表６に示す。なお、表中の数値は重量％を示す。
【００６６】
【表６】
2006082842.tif 000007
上記組成の硬カプセルの成型性についての評価を下記表７に示す。
【００６７】
【表７】
2006082842.tif 000008
上表から明らかなように、Ｄ−マンニトールあるいはＤ−ソルビトールをカプセル剤皮全体に対して固形分量で１５．１１重量％添加して調製されたＨＰＭＣ硬カプセルあるいはプルラン硬カプセルは、カプセル形成用ピンから剥離するときに割れが見られず、カプセル成型性について問題がないことが確認された。また、カプセル３、６の外観は、カプセル表面に白い斑点がみられた。これに対し、カプセル１、２、４、５の外観は、カプセル表面に白い斑点がみられず、糖アルコールを配合しない通常のＨＰＭＣ硬カプセルと外観はほとんど変わらなかった。
【試験例５】
【００６８】
Ｘ線回折
実施例２および比較例１の溶液をシャーレに入れた後、室温で乾燥してキャストフィルムを調製した。このフィルムをＸ線回折した（図２参照）。
Ｘ線回折は、以下の条件で行った。
・       Ｘ線回折装置：Ｃｕ  Ｋ−ＡＬＰＨＡ１（５０ｋＶ／３００ｍＡ）
・       発散スリット：１／２ｄｅｇ
・       散乱スリット：１／２ｄｅｇ
・       受光スリット：０．１５ｍｍ
・       スキャンスピード：４°／ｍｉｎ
このＸ線回折の結果、比較例１の場合、２θ＝７°の付近で結晶由来のシャープなピークがみられた。一方、実施例２の場合、結晶由来のシャープなピークがみられず、しかも結晶性の強さを反映する強度も比較例１に比べ、実施例２で低下しており、実施例２においてＨＰＭＣの非晶質化が示唆された。
【産業上の利用可能性】
【００６９】
本願発明による硬カプセルは、医薬品、食品、健康食品、動物用薬品、医薬部外品等の経口投与用容器として有用である。
【図１】
2006082842.tif 000009
【図２】
2006082842.tif 000010
【手続補正書】
【提出日】平成18年11月28日(2006.11.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（削除）
【請求項２】
カプセル剤皮中に糖アルコール類を含有し、非晶質化した水溶性セルロースエーテル類または非晶質化したプルランをカプセル剤皮の基剤とする硬カプセル。
【請求項３】
糖アルコール類が単糖アルコール類である請求の範囲第２項記載の硬カプセル。
【請求項４】
糖アルコール類がＤ−マンニトールおよび／またはＤ−ソルビトールである請求の範囲第２項または第３項記載の硬カプセル。
【請求項５】
水溶性セルロースエーテル類が、ヒドロキシアルキルアルキルセルロースであることを特徴とする請求の範囲第２項記載の硬カプセル。
【請求項６】
ヒドロキシアルキルアルキルセルロースが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであることを特徴とする請求の範囲第５項記載の硬カプセル。
【請求項７】
Ｄ−マンニトールおよび／またはＤ−ソルビトールがカプセル剤皮全体の固形分量に対して１５〜３０重量％含有することを特徴とする請求の範囲第４項記載の硬カプセル。
【請求項８】
請求の範囲第２項〜第７項のいずれかに記載された硬カプセル中に、充填物を充填してなることを特徴とする硬カプセル剤。
【請求項９】
充填物が医薬、食品、健康食品、動物薬品または医薬部外品であることを特徴とする請求の範囲第８項記載の硬カプセル剤。
【請求項１０】
糖アルコール類およびゲル化剤を配合した水溶性セルロースエーテル類またはプルランを含む溶液に、ピンを浸漬し、当該ピンに付着したゲルを乾燥させることを特徴とする請求の範囲第２項記載の硬カプセルの製造方法。
【請求項１１】
水溶性セルロースエーテル類またはプルランを非晶質化できる糖アルコールをカプセル剤皮中に配合することを特徴とする、水溶性セルロースエーテル類またはプルランをカプセル剤皮の基剤とする硬カプセルの溶出性を改善する方法。
【請求項１２】
水溶性セルロースエーテル類またはプルランをカプセル剤皮の基剤とする硬カプセルの溶出性を改善するための糖アルコール類の使用。
【請求項１３】
水溶性セルロースエーテル類またはプルランをカプセル剤皮の基剤とする硬カプセルにおいて、水溶性セルロースエーテル類またはプルランを非晶質化するための糖アルコール類の使用。
【国際調査報告】
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