(57)【要約】下記式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子または低級アルキルを表し、ｍおよびｎは同一または異なって１〜４の整数を表す）で表されるジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する睡眠障害の予防および／または治療剤を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化７】
2006009093.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子または低級アルキルを表し、ｍおよびｎは同一または異なって１〜４の整数を表す）で表されるジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する睡眠障害の予防および／または治療剤。
【請求項２】
式（ＩＡ）
【化８】
2006009093.tif 000013
で表される（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する睡眠障害の予防および／または治療剤。
【請求項３】
睡眠障害が眠りにつく障害、眠りの持続の障害および眠り過ぎの障害からなる群から選ばれる障害である請求の範囲［１］または［２］記載の睡眠障害の予防および／または治療剤。
【請求項４】
睡眠障害が睡眠時無呼吸症候群である請求の範囲［１］または［２］記載の睡眠障害の予防および／または治療剤。
【請求項５】
睡眠時無呼吸症候群がアレルギー性鼻炎を併発している睡眠時無呼吸症候群である請求の範囲［４］記載の睡眠障害の予防および／または治療剤。
【請求項６】
睡眠時無呼吸症候群がアレルギー性鼻炎を併発していない睡眠時無呼吸症候群である請求の範囲［４］記載の睡眠障害の予防および／または治療剤。
【請求項７】
式（Ｉ）
【化９】
2006009093.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｎはそれぞれ前記と同義である）で表されるジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする睡眠障害の予防および／または治療方法。
【請求項８】
式（ＩＡ）
【化１０】
2006009093.tif 000015
で表される（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする睡眠障害の予防および／または治療方法。
【請求項９】
睡眠障害が眠りにつく障害、眠りの持続の障害および眠り過ぎの障害からなる群から選ばれる障害である請求の範囲［７］または［８］記載の睡眠障害の予防および／または治療方法。
【請求項１０】
睡眠障害が睡眠時無呼吸症候群である請求の範囲［７］または［８］記載の睡眠障害の予防および／または治療方法。
【請求項１１】
睡眠時無呼吸症候群がアレルギー性鼻炎を併発している睡眠時無呼吸症候群である請求の範囲［１０］記載の睡眠障害の予防および／または治療方法。
【請求項１２】
睡眠時無呼吸症候群がアレルギー性鼻炎を併発していない睡眠時無呼吸症候群である請求の範囲［１０］記載の睡眠障害の予防および／または治療方法。
【請求項１３】
睡眠障害の予防および／または治療剤の製造のための式（Ｉ）
【化１１】
2006009093.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｎはそれぞれ前記と同義である）で表されるジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項１４】
睡眠障害の予防および／または治療剤の製造のための式（ＩＡ）
【化１２】
2006009093.tif 000017
で表される（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項１５】
睡眠障害が眠りにつく障害、眠りの持続の障害および眠り過ぎの障害からなる群から選ばれる障害である請求の範囲［１３］または［１４］記載の使用。
【請求項１６】
睡眠障害が睡眠時無呼吸症候群である請求の範囲［１３］または［１４］記載の使用。
【請求項１７】
睡眠時無呼吸症候群がアレルギー性鼻炎を併発している睡眠時無呼吸症候群である請求の範囲［１６］記載の使用。
【請求項１８】
睡眠時無呼吸症候群がアレルギー性鼻炎を併発していない睡眠時無呼吸症候群である請求の範囲［１６］記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、例えば睡眠障害の予防および／または治療剤等に関する。
【背景技術】
【０００２】  睡眠障害は、例えば眠りにつく障害、眠りの持続の障害、眠り過ぎの障害、睡眠の関連した異常行動を起こす障害等の総称として定義されており、例えば不眠症、睡眠時無呼吸症候群、睡眠時無呼吸症候群に起因する昼間過眠症等が知られている（メルクマニュアル第十四版、第１７３章、１９９９年）。
不眠症は、例えば眠りにつけない、眠りを続けることが困難である、睡眠パターンが障害されて十分睡眠がとれない等の状態を特徴とし、心理的ストレス、疼痛等の他に睡眠中の呼吸障害が原因のひとつであるといわれている（メルクマニュアル第十四版、第１７３章、１９９９年）。【０００３】  睡眠時無呼吸症候群（ＳＡＳ：Ｓｌｅｅｐ  Ａｐｎｅａ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）は、睡眠中に無呼吸（１０秒間以上呼吸が停止している状態）または低呼吸（通常の呼吸の半分以下の換気量である状態）が断続的に起こることを基本的な特徴とし（メルクマニュアル第十四版、第１７３章、１９９９年等）、無呼吸または低呼吸に伴って生じる、例えば低酸素血症、高炭酸ガス血症、呼吸性アシドーシス、覚醒反応等のために、例えば高血圧、脳血管障害、虚血性心疾患等の合併症、精神症状等のさまざまな症状が生じる疾患である。また、日中の過眠（眠気）を呈する疾患の中では最も頻度が高い。睡眠時無呼吸症候群による眠気や精神活動の機能低下によって、交通事故や労働時の事故といった非常に重要な事態が発生する可能性が指摘されてきており、患者個人の健康という観点だけではなく、社会的損失という観点からも今日睡眠時無呼吸症候群に対する関心が高まっている（「日本臨床」，２０００年，第５８巻，ｐ．１０７）。【０００４】  現在の睡眠時無呼吸症候群は、一般的に
（１）一晩（７時間）の睡眠中に無呼吸が２０回〜３０回以上認められる、
（２）睡眠１時間あたりの無呼吸の回数［無呼吸指数：ＡＩ（Ａｐｎｅａ  Ｉｎｄｅｘ）］が平均５以上である、
（３）睡眠１時間あたりの無呼吸と低呼吸の回数［無呼吸低呼吸指数：ＡＨＩ（Ａｐｎｅａ−Ｈｙｐｏｐｎｅａ  Ｉｎｄｅｘ）］が平均１０以上である
等の症状を有する症候群と定義されている。しかしながら、これらの定義に満たないものの、１時間あたりの睡眠分断回数（Ａｒｏｕｓａｌｓ  Ｉｎｄｅｘ）が高い症例も多く、そのような症例では鼻等の気道系の閉塞による睡眠障害の関与が高いと考えられている。【０００５】  睡眠時無呼吸症候群の病型としては、呼吸中枢に障害があり睡眠中に鈍麻して発生するもの（中枢型睡眠時無呼吸症候群：ＣＳＡＳ：Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｓｌｅｅｐ  Ａｐｎｅａ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、睡眠時の上気道筋の弛緩により気道閉塞をきたすもの（閉塞型睡眠時無呼吸症候群：ＯＳＡＳ：Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  Ｓｌｅｅｐ  Ａｐｎｅａ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）および両者の混合型（混合型睡眠時無呼吸症候群：ＭＳＡＳ：Ｍｉｘｅｄ  Ｓｌｅｅｐ  Ａｐｎｅａ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）がある。また、睡眠時無呼吸症候群の患者の約半数がアレルギー性鼻炎を併発している。【０００６】  睡眠時無呼吸症候群の治療法としては、鼻腔持続陽圧呼吸（ｎａｓａｌ−ＣＰＡＰ：ｎａｓａｌ−Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  Ａｉｒｗａｙ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ）療法の有効性が示されており、現時点での第一選択として認知されている。またこれに次ぐ治療法としては、口腔内装置（ｏｒａｌ  ａｐｐｌｉａｎｃｅ：ＯＡ）の装着、上気道外科手術療法等があげられる。しかし、ＣＰＡＰマスクの装着に苦痛を感じているものが少なくなく、その長期使用コンプライアンスは７０％程度にとどまる。ＯＡについても、有効率は６０〜７０％程度とされており、顎の疼痛等による脱落例も多い。このように、各治療法にはそれぞれ問題点がある。一方、薬物療法については、現時点で高い有効性が確立されたものは存在しない。
一方、ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩は、例えば抗アレルギー作用、抗炎症作用、抗喘息作用等を有する化合物として知られている（特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、非特許文献１参照）。【０００７】  中でも、（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸（以下、化合物１という）は、ヒスタミン拮抗作用（非特許文献２、非特許文献３参照）、化学伝達物質の遊離抑制作用（非特許文献４参照）、炎症性サイトカイン遊離抑制作用（非特許文献５参照）、タキキニン遊離抑制作用（非特許文献６参照）等を有することが知られており、抗アレルギー剤として臨床で用いられている。さらに、化合物１はアレルギー性鼻炎の鼻閉症状に対して高い改善作用を示すことが第ＩＩＩ相試験で明らかとなっている（非特許文献７参照）。また、モルモットを用いた基礎実験においても、化合物１は実験的アレルギー性鼻炎モデルでの鼻閉反応に対して抑制作用を有することが知られている（非特許文献８参照）。
【特許文献１】特公平５−８６９２５号公報
【特許文献２】米国特許第１２８２３６５号明細書
【特許文献３】特開昭５６−１５００８２号公報
【特許文献４】特開昭５８−１２６８８３号公報
【特許文献５】特開昭５９−２２７８７９号公報
【特許文献６】特開昭６０−２８９７２号公報
【非特許文献１】「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）」，１９７８年，第２１巻，ｐ．６３３−６３９
【非特許文献２】「薬理と臨床」，１９９５年，第５巻，ｐ．１８１７−１８２４
【非特許文献３】「薬理と臨床」，１９９５年，第５巻，ｐ．１８２５−１８３５
【非特許文献４】「インターナショナル・アーカイブス・オブ・アレルギー・アンド・イムノロジー（Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．）」，１９９６年，第１１０巻，ｐ．５７−６３
【非特許文献５】「アクタ・オフタルモロジカ・スカンジナビア（Ａｃｔａ  Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．Ｓｃａｎｄ．）」，１９９９年，第２２８巻，ｐ．３３−３７
【非特許文献６】「ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．），２００１年，第１１７巻，ｐ．９６７−９７３
【非特許文献７】「耳鼻」，１９９６年，第４２巻，ｐ．６３３−６５８
【非特許文献８】「アレルギーの臨床」，２００３年，第２３巻，ｐ．６３−７５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】  本発明の目的は、例えばベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する睡眠障害の予防および／または治療剤等を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】  本発明は、以下の（１）〜（１８）に関する。
（１）式（Ｉ）【００１０】
【化１】
2006009093.tif 000002
【００１１】（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子または低級アルキルを表し、ｍおよびｎは同一または異なって１〜４の整数を表す）で表されるジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体（以下、化合物（Ｉ）という）またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する睡眠障害の予防および／または治療剤。
（２）式（ＩＡ）【００１２】
【化２】
2006009093.tif 000003
【００１３】で表される（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する睡眠障害の予防および／または治療剤。
（３）睡眠障害が眠りにつく障害、眠りの持続の障害および眠り過ぎの障害からなる群から選ばれる障害である上記（１）または（２）記載の睡眠障害の予防および／または治療剤。【００１４】  （４）睡眠障害が睡眠時無呼吸症候群である上記（１）または（２）記載の睡眠障害の予防および／または治療剤。
（５）睡眠時無呼吸症候群がアレルギー性鼻炎を併発している睡眠時無呼吸症候群である上記（４）記載の睡眠障害の予防および／または治療剤。
（６）睡眠時無呼吸症候群がアレルギー性鼻炎を併発していない睡眠時無呼吸症候群である上記（４）記載の睡眠障害の予防および／または治療剤。【００１５】  （７）式（Ｉ）【００１６】
【化３】
2006009093.tif 000004
【００１７】（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｎはそれぞれ前記と同義である）で表されるジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする睡眠障害の予防および／または治療方法。
（８）式（ＩＡ）【００１８】
【化４】
2006009093.tif 000005
【００１９】で表される（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする睡眠障害の予防および／または治療方法。
（９）睡眠障害が眠りにつく障害、眠りの持続の障害および眠り過ぎの障害からなる群から選ばれる障害である上記（７）または（８）記載の睡眠障害の予防および／または治療方法。【００２０】  （１０）睡眠障害が睡眠時無呼吸症候群である上記（７）または（８）記載の睡眠障害の予防および／または治療方法。
（１１）睡眠時無呼吸症候群がアレルギー性鼻炎を併発している睡眠時無呼吸症候群である上記（１０）記載の睡眠障害の予防および／または治療方法。
（１２）睡眠時無呼吸症候群がアレルギー性鼻炎を併発していない睡眠時無呼吸症候群である上記（１０）記載の睡眠障害の予防および／または治療方法。【００２１】  （１３）睡眠障害の予防および／または治療剤の製造のための式（Ｉ）【００２２】
【化５】
2006009093.tif 000006
【００２３】（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｎはそれぞれ前記と同義である）で表されるジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（１４）睡眠障害の予防および／または治療剤の製造のための式（ＩＡ）【００２４】
【化６】
2006009093.tif 000007
【００２５】で表される（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（１５）睡眠障害が眠りにつく障害、眠りの持続の障害および眠り過ぎの障害からなる群から選ばれる障害である上記（１３）または（１４）記載の使用。
（１６）睡眠障害が睡眠時無呼吸症候群である上記（１３）または（１４）記載の使用。【００２６】  （１７）睡眠時無呼吸症候群がアレルギー性鼻炎を併発している睡眠時無呼吸症候群である上記（１６）記載の使用。
（１８）睡眠時無呼吸症候群がアレルギー性鼻炎を併発していない睡眠時無呼吸症候群である上記（１６）記載の使用。
【発明の効果】
【００２７】  本発明により、例えばジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する睡眠障害の予防および／または治療剤等が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】  式（Ｉ）の各基の定義における低級アルキルとしては、例えば直鎖状または分岐状の炭素数１〜８のアルキルがあげられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等があげられる。
化合物（Ｉ）または化合物１の薬理学的に許容される塩としては、例えば薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等があげられる。【００２９】  化合物（Ｉ）または化合物１の薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩があげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジン等の付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の付加塩があげられる。中でも１塩酸塩がより好ましい。【００３０】  化合物（Ｉ）および化合物１の製造法は特に限定されないが、化合物（Ｉ）および化合物１は例えば特公平５−８６９２５号公報等に記載の方法またはそれらに準じた方法により得ることができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
上記製造法における目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。【００３１】  化合物（Ｉ）または化合物１の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）または化合物１が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、化合物（Ｉ）または化合物１を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて塩を形成させればよい。
また、化合物（Ｉ）、化合物１およびそれらの薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明の睡眠障害の予防および／または治療剤に用いることができる。【００３２】  本発明で予防および／または治療される睡眠障害としては、眠りにつく障害、眠りの持続の障害、眠り過ぎの障害、睡眠に関連する異常行動を起こす障害等から選ばれるひとつまたは複数の障害からなる睡眠障害［例えば、不眠症、睡眠時無呼吸症候群、睡眠時無呼吸症候群に起因する昼間過眠症等］およびそれらに不随する症状（例えば、いびき、鼻等の気道系の閉塞、無呼吸、低呼吸、睡眠の分断、昼間の眠気等）等があげられる。睡眠時無呼吸症候群としては、一般的に睡眠時無呼吸症候群として定義される中枢型、閉塞型および混合型の睡眠時無呼吸症候群等があげられる。これら睡眠障害の中でも、閉塞型もしくは混合型の睡眠時無呼吸症候群または睡眠分断回数が高い鼻等の気道系の閉塞による睡眠障害のような気道系の閉塞を要因とするものが好適に予防および／または治療される。さらに、睡眠時無呼吸症候群の中では、アレルギー性鼻炎を併発し、鼻閉が原因と考えられる睡眠時無呼吸症候群、アレルギー性鼻炎を併発せず、例えば非アレルギー性の鼻炎、扁桃肥大等の形態異常、肥満、ポリープ、鼻粘膜肥厚等が原因で睡眠中の上気道筋肉の弛緩により気道系の閉塞をきたす睡眠時無呼吸症候群等が好適に予防および／または治療される。【００３３】  また、本発明の睡眠障害の予防および／または治療剤は、睡眠障害に関連する症状（例えば日中の傾眠、知性の低下、性格の変化、集中力の低下、起床時の頭痛、幻覚、自動症、呼吸困難、脳血管障害等の二次的に生じる症状等）を予防、改善または治療することができる。
化合物（Ｉ）、化合物１またはそれらの薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物および人に使用されるものである。【００３４】  本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物（Ｉ）、化合物１またはそれらの薬理学的に許容される塩を単独でまたは任意の他の有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種もしくはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。【００３５】  本発明に係わる医薬製剤に混合される他の有効成分としては、ステロイド点鼻薬等が例示される。
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば皮下、静脈内、鼻腔内等の非経口をあげることができる。
投与形態としては、錠剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、注射剤等があげられる。【００３６】  経口投与に適当な、例えばシロップ剤のような液体調製物は、水、蔗糖、ソルビット、果糖等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類、ごま油、オリーブ油、大豆油等の油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類等を使用して製造できる。また、錠剤、散剤、顆粒剤等は、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニット等の賦形剤、澱粉、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を用いて製造できる。【００３７】  皮下または静脈内投与（持続投与も含む）のための注射剤は、例えば溶液、懸濁液、乳濁液、用時溶剤に溶解または懸濁して用いられる固形の注射剤等として調製される。溶液、懸濁液および乳濁液は、化合物（Ｉ）もしくは化合物１またはその薬理学的に許容される塩を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて調製することができる。溶剤としては、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、緩衝液（リン酸緩衝液等）、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール等のアルコール類等、それらの組み合わせ等が用いられる。さらにこれらの注射剤は、安定化剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作に付すことによって製造することができる。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品等を製造し、投与前に無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解または懸濁して使用することもできる。【００３８】  鼻腔内投与のための外用剤としては、例えば外用液剤等があげられ、これらは溶液、懸濁液、乳濁液、用時溶剤に溶解または懸濁して用いられる固形剤等として調製される。溶液、懸濁液および乳濁液は、化合物（Ｉ）、化合物１またはそれらの薬理学的に許容される塩を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて調製することができる。溶剤として、例えば生理食塩水、緩衝液（リン酸緩衝液等）、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等、それらの組み合わせ等が用いられる。さらにこれらの外用液剤は、安定化剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）、懸濁化剤（ポリソルベート８０（登録商標）、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールのような粘性を与える高分子等）、乳化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。【００３９】  化合物（Ｉ）もしくは化合物１またはそれらの薬理学的に許容される塩の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度等により異なるが、通常経口の場合、成人一人当り０．０１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは０．０５〜５０ｍｇを１日１回ないし数回投与する。静脈内投与等の非経口投与の場合、成人一人当り０．００１〜１００ｍｇ、好ましくは０．０１〜１０ｍｇを１日１回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量および投���回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。【００４０】  次に、化合物（Ｉ）の睡眠障害に対する効果について試験例により具体的に説明する。
試験例１：睡眠障害に対する塩酸オロパタジンの効果
アレルギー性鼻炎を伴う睡眠時無呼吸症候群の患者３例（患者Ｎｏ．１〜３）およびアレルギー性鼻炎を伴わない睡眠時無呼吸症候群の患者４例（患者Ｎｏ．４〜６および８）を含むアレルギー性鼻炎を伴わない睡眠障害を有する患者７例（患者Ｎｏ．４〜１０）に、塩酸オロパタジンを１日１０ｍｇ［アレロック（登録商標）５ｍｇ錠（協和醗酵工業株式会社）を１回１錠、１日２回、毎日服用］でそれぞれ経口投与した。塩酸オロパタジンの投与前と投与後に、各患者について無呼吸低呼吸指数（ＡＨＩ：Ａｐｎｅａ−Ｈｙｐｏｐｎｅａ  Ｉｎｄｅｘ）、無呼吸指数（ＡＩ：Ａｐｎｅａ−Ｉｎｄｅｘ）および１時間あたりの睡眠分断回数（Ａｒｏｕｓａｌｓ  Ｉｎｄｅｘ）をポリソノグラフィー（ＰＳＧ）でそれぞれ測定した。また、下記に基づき、塩酸オロパタジンの投与前と投与後に、昼間の眠気指数（ＥＳＳ：Ｅｐｗｏｒｔｈ  Ｓｌｅｅｐｎｅｓｓ  Ｓｃａｌｅ）テストを実施した。【００４１】  なお、アレルギー性鼻炎の有無については１２種類の抗原（ハウスダスト、ヤケヒョウダニ、スギ、ヒノキ、ハンノキ、ブタクサ、ヨモギ、アキノキリンソウ、カモガヤ、カンジタ、カビ、ドウブツジョウヒ）に対するＲＡＳＴ（Ｒａｄｉｏａｌｌｅｒｇｏｓｏｒｂｅｎｔ  Ｔｅｓｔ）検査を実施して確認した。
また、アレルギー性鼻炎を伴わない患者は、非アトピー性の鼻炎による気道系の閉塞をきたしていた。
＜ＥＳＳテスト＞
下記の１〜８の状況において、それぞれ次の４段階で眠気の評価を行い、その点数の合計（ＥＳＳ）により、昼間の眠気の重症度の評価を行った。なお、ＥＳＳが１０点以下である場合が正常とされている。
［評価点数］
０点＝居眠りすることはない
１点＝居眠りすることがまれにある
２点＝居眠りすることがときどきある
３点＝居眠りすることが頻繁にある
［状況］
１．座って読書をしているとき
２．テレビをみているとき
３．公の場で動かずに座っているとき（例えば劇場、会議等）
４．休憩無しで１時間、同乗者として車に乗っているとき
５．午後の自由な時間に、横になって休息をとっているとき
６．座って誰かと話をしているとき
７．アルコールなしの昼食後、静かに座っているとき
８．車中、交通渋滞で２，３分間止まっているとき
薬剤の効果については、下記の基準で判定した。
判定基準：
初診時（つまり、塩酸オロパタジンの投与前）の患者または家族からの主訴による症状（例えばいびき、無呼吸、昼間の眠気等）が、塩酸オロパタジンの投与後に皆無となった場合を「著明改善」と判定し、半減した場合を「改善」と判定した。なお、客観的な評価として、ＡＨＩ、ＡＩ、Ａｒｏｕｓａｌｓ  ｉｎｄｅｘおよびＥＳＳの各値における改善状況を参考とした。【００４２】  塩酸オロパタジンを投与したアレルギー性鼻炎を伴う患者のプロフィールおよび該患者への塩酸オロパタジンの投与条件を表１−１に、塩酸オロパタジンを投与したアレルギー性鼻炎を伴わない患者のプロフィールおよび該患者への塩酸オロパタジンの投与条件を表２−１にそれぞれ示す。また、上記のＰＳＧ測定およびＥＳＳテストの結果を、表１−２および表２−２にそれぞれ示す。【００４３】
【表１−１】
2006009093.tif 000008
【００４４】
【表１−２】
2006009093.tif 000009
表１−２の結果から、塩酸オロパタジンは、アレルギー性鼻炎を伴う睡眠時無呼吸症候群の患者におけるいびき、無呼吸、低呼吸、睡眠の分断、昼間の眠気等の睡眠障害の症状を改善し、アレルギー性鼻炎を伴う睡眠時無呼吸症候群に対して臨床効果を有することが判明した。【００４５】
【表２−１】
2006009093.tif 000010
【００４６】
【表２−２】
2006009093.tif 000011
表２−２の結果から、塩酸オロパタジンは、アレルギー性鼻炎を伴わない睡眠障害を有する患者におけるいびき、無呼吸、低呼吸、睡眠の分断、昼間の眠気、起床時の頭痛等の睡眠障害の症状を改善し、アレルギー性鼻炎を伴わない睡眠障害に対して臨床効果を有することが判明した。【００４７】  以上の結果から、塩酸オロパタジンは、アレルギー性鼻炎の併発の有無に関わらずいびき、無呼吸、低呼吸、睡眠分断、昼間の眠気、起床時の頭痛等の睡眠障害の症状を改善し、睡眠時無呼吸症候群等の睡眠障害に対して臨床効果を有することが判明した。
以下に、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００４８】錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
処方  化合物１の１塩酸塩          ５ｍｇ
乳糖                      ６１ｍｇ
馬鈴薯澱粉                ３０ｍｇ
ポリビニルアルコール        ３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム    １ｍｇ  
１００ｍｇ
【実施例２】
【００４９】散剤
常法により、次の組成からなる散剤を調製する。
処方  化合物１                  １０ｍｇ
乳糖                    １９０ｍｇ  
２００ｍｇ
【実施例３】
【００５０】注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。
処方  化合物１                        ２ｍｇ
精製ダイズ油                ２００ｍｇ
精製卵黄レシチン              ２４ｍｇ
注射用グリセリン              ５０ｍｇ
注射用蒸留水              １．７２ｍＬ  
２．００ｍＬ
【実施例４】
【００５１】シロップ剤
常法により、次の組成からなるシロップ剤を調製する。
処方  化合物１                  ３００ｍｇ
精製白糖                      ４０ｇ
パラオキシ安息香酸メチル    ４０ｍｇ
パラオキシ安息香酸エチル    １０ｍｇ
ストロベリーフレーバー        １ｍＬ
蒸留水                          適量  
１００．００ｍＬ
【産業上の利用可能性】
【００５２】  本発明により、例えばジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する睡眠障害の予防および／または治療剤等が提供される。
【手続補正書】
【提出日】平成19年12月27日(2007.12.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化７】
2006009093.tif 000018
（式中、R1、R2およびR3は同一または異なって水素原子または低級アルキルを表し、mおよびnは同一または異なって1〜4の整数を表す）で表されるジベンゾ[b,e]オキセピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する睡眠障害の予防および／または治療剤。
【請求項２】
式（ＩＡ）
【化８】
2006009093.tif 000019
で表される(Z)-11-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-酢酸またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する睡眠障害の予防および／または治療剤。
【請求項３】
睡眠障害が眠りにつく障害、眠りの持続の障害および眠り過ぎの障害からなる群から選ばれる障害である請求項１または２記載の睡眠障害の予防および／または治療剤。
【請求項４】
睡眠障害が睡眠時無呼吸症候群である請求項１または２記載の睡眠障害の予防および／または治療剤。
【請求項５】
睡眠時無呼吸症候群がアレルギー性鼻炎を併発している睡眠時無呼吸症候群である請求項４記載の睡眠障害の予防および／または治療剤。
【請求項６】
睡眠時無呼吸症候群がアレルギー性鼻炎を併発していない睡眠時無呼吸症候群である請求項４記載の睡眠障害の予防および／または治療剤。
【国際調査報告】
2006009093.tif 000020
2006009093.tif 000021
2006009093.tif 000022
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