(57)【要約】  本発明は、多孔体を、２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを溶解したハロゲン系有機溶媒で処理することを特徴とする２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン吸着多孔体の製造法に関する。  本発明の製造法は簡便であって、得られた吸着多孔体は２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの溶出性に優れる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
多孔体を、２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを溶解したハロゲン系有機溶媒で処理することを特徴とする２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン吸着多孔体の製造法。
【請求項２】
多孔体が、炭素多孔体、アルミニウム多孔体又はケイ素多孔体である請求項１記載の吸着多孔体の製造法。
【請求項３】
多孔体が、ケイ素多孔体である請求項１記載の吸着多孔体の製造法。
【請求項４】
ケイ素多孔体が、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、二酸化ケイ素又はケイ酸カルシウムである請求項３記載の吸着多孔体の製造法。
【請求項５】
ハロゲン系有機溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンから選ばれる１種又は２種以上である請求項１〜４のいずれか１項記載の吸着多孔体の製造法。
【請求項６】
ハロゲン系有機溶媒が、ジクロロメタンである請求項５記載の吸着多孔体の製造法。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項記載の吸着多孔体の製造法で製造した２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン吸着多孔体。
【請求項８】
請求項７記載の２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン吸着多孔体を含有する医薬組成物。
【請求項９】
２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンをハロゲン系有機溶媒に溶解し、これを用いて多孔体を処理することを特徴とする２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの溶出性向上方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、溶出性に優れた２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン吸着多孔体の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンは、優れたインターロイキン−１β産生抑制作用を有し、免疫系疾患、炎症性疾患、虚血性疾患等の予防及び治療薬として有用であることが知られている（特許文献１）。しかし、この化合物は極めて水に溶け難く、それを含有する製剤からの溶出性が悪く、溶出性の改善が求められていた。
難水溶性薬物の溶出性改善法として、薬物の微細化や誘導体の作製等の技術が知られている。しかし、２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンは、微細化では溶出性は改善されず、誘導体にすると薬効が変化するため好ましくない。
また、薬剤の製剤からの溶出性を改善する方法として、２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン等の超難水溶性薬物及び多孔体を含有する組成物を、二酸化炭素の超臨界流体又は亜臨界流体を用いて処理する方法（特許文献２）が知られているが、二酸化炭素を超臨界状態又は亜臨界状態にするため、耐圧性の容器、装置等を使用する必要があって、また製造方法が煩雑となるので好ましくない。
【特許文献１】特開平１２−１９８７７６号公報
【特許文献２】ＷＯ２００４／０９６２８０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、溶出性が優れた２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン製剤の簡便な製造法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者等は、溶出性が優れた２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを含有する製剤の簡便な製造法について鋭意検討した結果、２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンをハロゲン系有機溶媒に溶解した溶液で、多孔体を処理すると、２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンが多孔体に吸着し、その溶出性が優れていることを見出し、本発明を完成した。【０００５】
すなわち、多孔体を、２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを溶解したハロゲン系有機溶媒で処理することを特徴とする２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン吸着多孔体の製造法を提供するものである。
また、本発明は上記製造法で製造した２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン吸着多孔体及びそれを含有する医薬組成物を提供するものである。
更に、本発明は２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンをハロゲン系有機溶媒に溶解し、これを用いて多孔体を処理することを特徴とする２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの溶出性向上方法を提供するものである。
【発明の効果】
【０００６】
本発明によれば、２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン吸着多孔体を簡便に製造することができ、得られた吸着多孔体は２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの溶出性に優れる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明の２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン吸着多孔体（以下、本発明吸着多孔体と記載することがある）中の２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（以下、化合物Ａと記載することがある）の占める割合は、０．１〜９１質量％が好ましく、１〜６７質量％が更に好ましく、２〜５０質量％が特に好ましい。【０００８】
本発明で使用する多孔体は、炭素多孔体、アルミニウム多孔体、ケイ素多孔体等が挙げられる。多孔体は、本発明吸着多孔体中の９〜９９．９質量％が好ましく、３３〜９９質量％が更に好ましく、５０〜９８質量％が特に好ましい。【０００９】
炭素多孔体としては、例えば、粉末活性炭、粒状活性炭、分子篩炭、ビーズ状活性炭、繊維状活性炭、高表面積活性炭、成形活性炭、ハニカム活性炭等が挙げられる。【００１０】
アルミニウム多孔体としては、例えば、アルミナ、酸化アルミニウム、活性アルミナ、ベーマイトゲル、ゼオライト等が挙げられる。【００１１】
ケイ素多孔体としては、例えば、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、二酸化ケイ素、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、軽質無水ケイ酸含有ヒドロキシプロピルセルロース、ケイソウ土、合成ケイ酸アルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム・ヒドロキシプロピルスターチ・結晶セルロース、合成ケイ酸マグネシウムナトリウム、コロイド性含水ケイ酸アルミニウム、ゼオライト等のシリカ多孔体が挙げられる。【００１２】
本発明で使用する多孔体としては、ケイ素多孔体が好ましい。更にケイ素多孔体としては軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム等が好ましい。具体的には、市販のサイリシア２５０、サイリシア３２０、サイリシア３５０、サイリシア５３０、サイリシア７４０（富士シリシア化学株式会社製）、アドソリダー１０１、アドソリダー１０２（フロイント産業株式会社製）、カープレックス♯６７（塩野義製薬株式会社製）、アエロジル２００、アエロジル３００（日本アエロジル株式会社製）、サンスフェアＨ-５１（旭硝子株式会社製）、フローライトＲＥ（エーザイ株式会社製）等が挙げられる。【００１３】
本発明で使用する多孔体は、平均細孔直径が１〜１０００ｎｍであるのが好ましく、２〜５００ｎｍが更に好ましく、２〜２００ｎｍが特に好ましい。なお、平均細孔直径は、例えばガス吸着法により測定することができる。【００１４】
本発明で使用する多孔体は、比表面積が１〜２０００ｍ２／ｇであるのが好ましく、１００〜１８００ｍ２／ｇが更に好ましく、２００〜１５００ｍ２／ｇが特に好ましい。なお、比表面積は、例えばガス吸着法により測定することができる。【００１５】
本発明で使用する化合物Ａと多孔体の配合質量比は、１：０．１〜１０００が好ましく、１：０．５〜１００が更に好ましく、１：１〜５０が特に好ましい。【００１６】
本発明で使用するハロゲン系有機溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等が挙げられ、特にジクロロメタンが好ましい。これらのハロゲン系有機溶媒は、単独又は混合して用いることができる。ハロゲン系有機溶媒に化合物Ａを溶解した溶液で多孔体を処理して本発明吸着多孔体とすることにより、該吸着多孔体からの化合物Ａの溶出性が向上する。【００１７】
本発明で使用する化合物Ａとハロゲン系有機溶媒との質量比は１：０．１〜１００００００が好ましく、１：５〜１０００００が更に好ましく、１：１０〜５００００が特に好ましい。【００１８】
ハロゲン系有機溶媒に化合物Ａを溶解した液による処理時間は０．１分〜２４時間が好ましく、０．５分〜１２時間が更に好ましく、１分〜８時間が特に好ましい。また、処理温度は、−１００〜８５℃が好ましく、０〜６５℃が更に好ましく、１０〜４０℃が特に好ましい。【００１９】
ハロゲン系有機溶媒に化合物Ａを溶解した液で多孔体を処理する製造工程は特に限定されないが、例えば、（１）化合物Ａにハロゲン系有機溶媒を加え、化合物Ａを完全に溶解した溶液に、多孔体を加えて撹拌することにより懸濁液を得た後、ハロゲン系有機溶媒を減圧留去、常圧蒸留、減圧蒸留、放置乾燥、加温乾燥、凍結乾燥、ろ過、遠心分離等で除去し、次いで、残渣を乾燥することにより吸着多孔体を回収する製造法、（２）化合物Ａにハロゲン系有機溶媒を加え、化合物Ａを完全に溶解した溶液に、多孔体を加えて撹拌することにより懸濁液を得た後、懸濁液を噴霧乾燥させることにより吸着多孔体を回収する製造法等が挙げられる。【００２０】
このようにして製造された本発明吸着多孔体は、通常、平均粒子径が１μｍ以上が好ましく、１〜２０００μｍが更に好ましく、３〜５００μｍが特に好ましい。なお、平均粒子径はレーザー回折法等で測定することができる。【００２１】
本発明の化合物Ａを溶解したハロゲン系有機溶媒で多孔体を処理する際に、本発明の効果を妨げない限り、医薬品の添加物として許容される各種成分を所望に応じて添加することが可能であり、例えば、高分子化合物、界面活性剤等が挙げられる。【００２２】
高分子化合物としては、プルラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カラギーナン、寒天、ゼラチン等が挙げられる。【００２３】
界面活性剤としては、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンラウリルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート）、モノステアリン酸ソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル等の非イオン性界面活性剤、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム等の陽イオン性界面活性剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム等の陰イオン性界面活性剤等が挙げられる。【００２４】
本発明吸着多孔体は、そのままで医薬組成物として使用できるが、通常医薬組成物に使用される添加剤を加えて経口用医薬組成物及び非経口用医薬組成物にすることもできる。医薬組成物中には、本発明吸着多孔体は、０．１〜１００質量％含有するのが好ましく、０．１〜９０質量％が更に好ましく、０．１〜８０質量％が特に好ましい。【００２５】
経口用医薬組成物の添加剤としては、乳糖、結晶セルロース、白糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、リン酸水素カルシウム等の賦形剤；メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、プルラン等の結合剤；クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤；タール色素、三二酸化鉄等の着色剤；ステビア、アスパルテーム、香料等の矯味剤等が挙げられる。【００２６】
非経口用医薬組成物の添加剤としては、ベンジルアルコール等の一価アルコール、濃グリセリン、１，３−ブチレングリコール等の多価アルコール、アジピン酸ジイソプロピル、トリアセチン、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル類、クロタミトン等のケトン類、オレイン酸、ヒマシ油等の油脂類等の溶媒；ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類、白糖、β−シクロデキストリン等の多糖類、ソルビトール、マンニトール等の糖アルコール類、カルボキシビニルポリマー、ゼラチン、デンプン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム等の合成高分子等の水溶性高分子；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム等の陰イオン性界面活性剤、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム等の陽イオン性界面活性剤、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等の非イオン性界面活性剤等の界面活性剤；Ｌ−メントール、ｄＬ−カンフル等のテルペン類、オレイン酸等の高級脂肪酸等の吸収促進剤；パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル等のフェノール性物質、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール等の中性物質、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等の逆性石けん、ビタミンＥ、ブチルヒドロキシアニソール等の抗酸化剤、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム等の還元剤、クエン酸又は酒石酸及びその塩、レシチン、エチレンジアミン四酢酸（エデト酸）等のキレート剤等の安定化剤；リン酸、酢酸、ホウ酸、コハク酸、フタル酸及びその塩、グリシン、水酸化ナトリウム等のｐＨ調整剤等が挙げられる。【００２７】
本発明の医薬組成物の形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤等の経口用製剤や注射剤、坐剤、膣剤、舌下剤、インプラント剤、点眼剤、スプレー剤等の非経口用製剤が挙げられる。
【実施例】
【００２８】
本発明を、実施例及び比較例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。【００２９】
実施例１
化合物Ａ１５０ｍｇにジクロロメタン１００ｍＬを加えて完全に溶解した溶液に、軽質無水ケイ酸（サイリシア３５０、平均粒子径：４μｍ、平均細孔直径：２１ｎｍ、比表面積：３００ｍ2／ｇ；富士シリシア化学株式会社製）１５００ｍｇを加え、これを撹拌（温度：２５℃、時間：１０分）して懸濁液を得た。その後、エバポレーターを使用して懸濁液より減圧下ジクロロメタンを除去し、残渣を真空乾燥機で乾燥して本発明吸着多孔体１を得た。【００３０】
比較例１〜３
ジクロロメタンをアセトン（比較例１）、エタノール（比較例２）、アセトン／エタノール混液（１：１）（比較例３）として、実施例１と同様にして、比較例の吸着多孔体１〜３を得た。【００３１】
＜溶出性試験＞
本発明吸着多孔体１及び比較例の吸着多孔体１〜３について、溶出性試験を行なった。溶出性試験は、日局一般試験法、溶出試験法第２法（パドル法）に従って行なった。吸着多孔体５５ｍｇを、試験液（０．３質量％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液）９００ｍＬに投入し、温度３７±１℃、パドル回転数５０ｒ／ｍｉｎの条件で行なった。５、３０、６０、１２０分後の試験液に溶出した化合物Ａを、逆相系カラム（Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−２、ジーエルサイエンス社製）を用いた液体クロマトグラフにより定量し、化合物Ａ５ｍｇに対する溶出率（％）を算出した。【００３２】
その結果を表１に示す。【００３３】
【表１】
2006080312.tif 000002
【００３４】
本発明吸着多孔体１(実施例１)は、化合物Ａの溶出性が劇的に向上した。一方、ジクロロメタンに代えてアセトン（比較例１）、エタノール（比較例２）又はアセトン／エタノール混液（１：１）（比較例３）を使用して製造した吸着多孔体から化合物Ａは、ほとんど溶出しなかった。【００３５】
<多孔体への吸着実験>
化合物Ａ１．５ｍｇにジクロロメタン１．５ｍＬを加えて完全に溶解した溶液に多孔体（軽質無水ケイ酸（サイリシア３５０、富士シリシア化学株式会社製）又は二酸化ケイ素（サイリシア５３０、富士シリシア化学株式会社製））１５ｍｇを分散させ、Ｒｏｔｅｒ  ＲＴ−５０（ＴＡＩＴＥＣ）を使用して２時間振とうし、メンブランフィルター（０．４５μｍ  ＰＴＦＥ）でろ過したろ液の吸光度（２８０ ｎｍ）を測定することにより、軽質無水ケイ酸又は二酸化ケイ素に単純吸着した化合物Ａ量（μｇ／ｍｇ多孔体）を算出した。なお、軽質無水ケイ酸又は二酸化ケイ素に単純吸着した化合物Ａ量（μｇ／ｍｇ多孔体）は、以下の計算式より算出した。【００３６】
ろ液中の化合物Ａ濃度（μｇ／ｍＬ）＝ＡＢＳ÷検量線の傾き×希釈率
ここで、ＡＢＳは、吸光度を表わす。
吸着した化合物Ａ量（μｇ／ｍｇ多孔体）＝（多孔体分散前の化合物Ａ濃度（μｇ／ｍＬ）−ろ液中の化合物Ａ濃度（μｇ／ｍＬ））×化合物Ａ溶液量（ｍＬ）÷多孔体質量（ｍｇ）【００３７】
また、比較としてジクロロメタンに換えてエタノールを使用し同様に算出を行った。その結果を表２に示す。【００３８】
【表２】
2006080312.tif 000003
【００３９】
その結果、ジクロロメタンを使用した場合は、化合物Ａは多孔体である軽質無水ケイ酸及び二酸化ケイ素に吸着したのに対し、エタノールを使用した場合は、軽質無水ケイ酸及び二酸化ケイ素に吸着しなかった。また、ジクロロメタンを使用した場合は、示差走査熱量分析の結果、化合物Ａは非晶質状態として存在していた。【００４０】
製造例１
実施例１で製造した本発明吸着多孔体１５０ｇを１ｍｍφ口径のスクリーンを取り付けたニュースピードミル（ＮＤ−０２、岡田精工株式会社製）で整粒した。整粒した本発明吸着多孔体１１０ｇ、乳糖（１００メッシュ乳糖、ＤＭＶ社製）４２ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ−１０２、旭化成株式会社製）１００ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ（ＬＨ−１１）、信越化学工業株式会社製）４５ｇをＶ型混合機にて１０分混合した後、この混合物にステアリン酸マグネシウム３ｇを加えて、更に５分混合した。これを打錠機（ＡＰ−３８、畑鐵工所製）を用いて打錠し、１錠３００ｍｇ（化合物Ａ  １０ｍｇ含有）の錠剤を製造した。
【国際調査報告】
2006080312.tif 000004
2006080312.tif 000005
2006080312.tif 000006
2006080312.tif 000007