(57)【要約】【課題】  優れたＰＤＥ４阻害活性、ＴＮＦ−α産生抑制活性を有する新規化合物を提供することにある。また、本発明は、アトピ−性皮膚炎などの予防及び治療薬を提供することにある。【解決手段】  本発明として、新規な下記の一般構造式［１］で表されるフタラジノン誘導体又はその医薬上許容される塩、及びそれを有効成分として含有する医薬組成物で構成される。    【化１２】2006115221.tif 000020  構造式［１］中、  ６位から７位に係る次の部分構造は、単結合又は二重結合を表す。    【化１３】2006115221.tif 000021  Ｒ１、Ｒ２はアルキルなどを表し、Ｙはフェニレンなどを表し、Ｚはアルキレンなどを表し、Ｒ３は１〜３環性の飽和又は不飽和の環状アミノ基などを表し、Ｒ３１、Ｒ３２はアルキルなどを表す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般構造式［１］で表されるフタラジノン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【化１】
2006115221.tif 000018
構造式［１］中；
６位から７位に係る次の部分構造は、単結合又は二重結合を表す。
【化２】
2006115221.tif 000019
Ｒ１、Ｒ２は、同一又は異なって、アルキル又はシクロアルキルを表す。
Ｙは、フェニレン又は環構成原子数が６であって環構成原子として窒素原子を１個又は２個有する二価の芳香族複素環基を表す。
Ｚは、単結合、アルキレン、アルケニレン又はアルキニレンを表す。
Ｒ３は、環構成原子数が５〜１０であって、環構成原子として窒素原子を少なくとも１個有し、さらに、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１〜３個有していてもよい、１〜３環性の飽和又は不飽和の環状アミノ基を表す。かかる環状アミノ基は、Ｒ３１、Ｒ３２で置換されていてもよく、環構成原子である窒素原子がオキシドを形成していてもよい。
Ｒ３１、Ｒ３２は、同一又は異なって、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン若しくはオキソを表すか、又は、Ｒ３１とＲ３２が一緒になって、メチレンジオキシ若しくはエチレンジオキシを表す。
【請求項２】
４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン骨格を有する、請求項１記載のフタラジノン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２が、同一又は異なって、アルキルである、請求項１又は２のいずれかに記載のフタラジノン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｙがフェニレンである、請求項１又は２のいずれかに記載のフタラジノン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｚが単結合又はアルキレンである、請求項１又は２のいずれかに記載のフタラジノン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｚがアルキレンである、請求項１又は２のいずれかに記載のフタラジノン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ３が、Ｒ３１、Ｒ３２で置換されていてもよい、モルホリン−４−イル、４−オキシド−モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル又はイミダゾ−ル−１−イルであり、Ｒ３１、Ｒ３２が、同一又は異なって、アルキル又はオキソである、請求項１又は２のいずれかに記載のフタラジノン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項８】
４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン骨格を有し、Ｒ１、Ｒ２が、同一又は異なって、アルキルであり、Ｙがフェニレンであり、Ｚが単結合又はアルキレンであり、Ｒ３が、Ｒ３１、Ｒ３２で置換されていてもよい、モルホリン−４−イル、４−オキシド−モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル又はイミダゾ−ル−１−イルであり、Ｒ３１、Ｒ３２が、同一又は異なって、アルキル又はオキソである、請求項１記載のフタラジノン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項９】
４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン骨格を有し、Ｒ１、Ｒ２が、同一又は異なって、アルキルであり、Ｙがフェニレンであり、Ｚがアルキレンであり、Ｒ３が、Ｒ３１、Ｒ３２で置換されていてもよい、モルホリン−４−イル、４−オキシド−モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル又はイミダゾ−ル−１−イルであり、Ｒ３１、Ｒ３２が、同一又は異なって、アルキル又はオキソである、請求項１記載のフタラジノン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
次の（１）〜（２６）のいずれかである、請求項１記載のフタラジノン誘導体又はその医薬上許容される塩。
（１）  シス−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
（２）  シス−（＋）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
（３）  シス−（−）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
（４）  シス−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
（５）  シス−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デク−８−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
（６）  シス−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（４−オキソピペリジン−１−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
（７）  シス−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（トランス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
（８）  シス−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
（９）  シス−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（イミダゾール−１−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
（１０）  シス−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［３−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
（１１）  シス−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
（１２）  シス−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イルメチル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
（１３）  シス−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
（１４）  シス−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
（１５）  シス−（＋）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
（１６）  シス−（＋）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（３−オキソピペラジン−１−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
（１７）  シス−（＋）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
（１８）  シス−（＋）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
（１９）  シス−（＋）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−１−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
（２０）  シス−（＋）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［３−（３−オキソピペラジン−１−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
（２１）  シス−（＋）−４−｛４−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イルメチル］ベンジル｝モルホリン  ４−オキシド
（２２）  シス−４−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
（２３）  シス−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
（２４）  シス−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−モルホリン−４−イルベンジル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
（２５）  シス−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
（２６）  シス−４−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれかに記載のフタラジノン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれかに記載のフタラジノン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する４型ホスホジエステラ−ゼ阻害剤。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれかに記載のフタラジノン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有するＴＮＦ−α産生抑制剤。
【請求項１４】
請求項１〜９のいずれかに記載のフタラジノン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、アトピ−性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、アレルギ−性鼻炎、アレルギ−性結膜炎、潰瘍性大腸炎、クロ−ン病、喘息又は慢性閉塞性呼吸器系疾患の予防又は治療薬。
【請求項１５】
請求項１〜９のいずれかに記載のフタラジノン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、アトピ−性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、アレルギ−性鼻炎、アレルギ−性結膜炎、潰瘍性大腸炎、クロ−ン病、喘息又は慢性閉塞性呼吸器系疾患の予防又は治療用外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フタラジノン誘導体及びそれを有効成分として含有する医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
重要な細胞内セカンドメッセンジャ−であるサイクリックアデノシン３’，５’−モノホスフェ−ト（以下「ｃＡＭＰ」という）及びサイクリックグアノシン３’，５’−モノホスフェ−ト（以下「ｃＧＭＰ」という）は、それぞれｃＡＭＰ及びｃＧＭＰ依存性プロテインキナ−ゼの活性化を介してタ−ゲット蛋白のリン酸化を行い、種々の細胞機能を調節する（例えば、非特許文献１〜３参照。）。これらｃＡＭＰ及びｃＧＭＰの細胞内濃度の調節は、その生成系と分解系により巧みに制御されている。中でもこれらの分解は、ホスホジエステラ−ゼ（以下「ＰＤＥ」という）と呼ばれる加水分解酵素により行われている（例えば、非特許文献４〜５参照。）。ＰＤＥは、現在までに少なくとも１１種類のアイソザイムが同定され、１型ＰＤＥ〜１１型ＰＤＥと称されているが、それぞれの特徴的な構造、酵素化学的性質、組織及び細胞内局在が知られている（例えば、非特許文献６〜８参照。）。その中で、４型ＰＤＥ（以下「ＰＤＥ４」という）は、ｃＡＭＰ特異的ＰＤＥであり、気道平滑筋、肝臓、心臓、脳及び免疫組織などの組織に広く分布している。【０００３】
脳に分布するＰＤＥ４は、哺乳類の中枢神経系において主要なＰＤＥアイソザイムであり、神経細胞内ｃＡＭＰ濃度を調節する等、中枢神経機能制御に大きく関与している（例えば、非特許文献８１〜８４参照。）。第一世代のＰＤＥ４阻害剤としてよく知られているロリプラムは、発見当初において抗うつ剤として臨床開発された経緯がある（例えば、非特許文献８５〜８６参照。）。【０００４】
また、ＰＤＥ４は、リンパ球、単球・マクロファ−ジ、肥満細胞、好酸球、好塩基球、好中球などの炎症プロセスに関与する免疫系及び炎症性細胞内に局在している。ＰＤＥ４は、これらの細胞において細胞内ｃＡＭＰ濃度を調節し、炎症性細胞の活性化及び炎症部位への浸潤、ケラチノサイトの活性化など、炎症性細胞の機能を制御している（例えば、非特許文献９〜１２参照。）。
ＰＤＥ４を阻害することにより、これら炎症性細胞内におけるｃＡＭＰ濃度が上昇し、ヒスタミン及びロイコトリエンなどのメディエ−タ−の産生・遊離や、腫瘍壊死因子α（Ｔｕｍｏｒ  Ｎｅｃｒｏｓｉｓ  Ｆａｃｔｏｒα、以下「ＴＮＦ−α」という）及びインタ−ロイキン（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ、以下「ＩＬ」という）−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−８などの様々な炎症性サイトカインの産生・遊離が抑制される（例えば、非特許文献１３〜２２参照。）。【０００５】
これら炎症性サイトカインの中でも、とりわけ炎症誘発能が強い物質はＴＮＦ−αである。ＴＮＦ−αは、当初、腫瘍細胞の壊死を引き起こす作用のある可溶性因子として発見された（例えば、非特許文献２３〜２４参照。）。その後、ＴＮＦ−αは、全身に炎症性反応を引き起こすだけでなく、アポト−シス誘導、免疫制御、悪液質、非可逆的ショック、血管新生、ＨＩＶウイルスの複製など、広範な生理活性を有する強力な炎症性サイトカインとして理解されるようになった（例えば、非特許文献２５〜２９）。
ヒトＴＮＦ−αは、アミノ酸２３３個からなる２６ｋＤａの膜結合タンパクとして産生され、細胞膜表面に輸送された後、ＴＮＦ変換酵素により切断され、アミノ酸１５７個で分子量１７ｋＤａの可溶型タンパクとなって細胞外に放出される（例えば、非特許文献３０〜３１参照。）。ＴＮＦ−αは、生体の炎症時には、主として活性化マクロファ−ジにより産生され、免疫系細胞などに発現されるＴＮＦ−α受容体に作用すると、ＮＦ−κＢやＡＰ−１などの転写因子の活性化を引き起こし、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８などの産生、ＩＬ−１やＩＬ−６受容体の発現を誘導する。ＴＮＦ−αは、炎症反応を誘起するサイトカインカスケ−ドにおいて、他の炎症性サイトカインやその受容体をもっとも上流で制御すると考えられ、ＴＮＦ−αのみを抑制することにより、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８などの産生を抑制することができる。なお、ＩＬ−１の抑制だけではＩＬ−６とＩＬ−８の産生は抑えられないことが知られている（例えば、非特許文献２６，３２〜３８参照。）。【０００６】
またＴＮＦ−αは、炎症部位におけるＥ−セレクチンなどの接着分子や単球走化性タンパク質−１（Ｍｏｎｏｃｙｔｅ  Ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ  Ｐｒｏｔｅｉｎ−１、ＭＣＰ−１）などのケモカインの発現を誘導し、循環血中から炎症を起こしている皮膚、腸管及び関節などの病変部局所への炎症性細胞の浸潤・集積を増強する作用を有することが明らかとなっている。その他、コラゲナ−ゼなどのプロテア−ゼ、Ｃ３補体蛋白、ＮＯ合成酵素、シクロオキシゲナ−ゼ−２（ＣＯＸ−２）などの活性化誘導、プロスタグランジンを始めとする各種炎症性メディエ−タ−の産生などにもＴＮＦ−αは関与している（例えば、非特許文献３９〜４３参照。）。
これらの事実は、ＴＮＦ−αという一種類の分子を特異的に阻害すれば、炎症性サイトカインカスケ−ド反応を初発の段階で停止させ、広範な炎症反応を多面的に抑制できる可能性を示している。従って、ＴＮＦ−α産生阻害剤は、各種炎症性疾患において、既存の治療薬と比べて非常に合目的性の高い次世代の抗炎症薬となりうることが期待される（例えば、非特許文献４４〜４７参照。）。【０００７】
近年、ＴＮＦ−α阻害を機序とする抗ＴＮＦ−α抗体インフリキシマブなどが、ＴＮＦ−αの関与が深いと言われるクロ−ン病、関節リウマチ及び乾癬などの難治性慢性炎症性疾患に対して劇的な治療効果を有することが知られている。このことにより、医療現場ではＴＮＦ−α産生阻害剤が画期的新薬として位置づけられ、ＴＮＦ−α阻害作用に基づく慢性炎症治療のコンセプトが確立されている（例えば、非特許文献４８〜５０参照。）。【０００８】
以上から、ＰＤＥ４阻害剤は、強力な炎症誘発物質であるＴＮＦ−αをはじめ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−８などの様々な炎症性サイトカインの産生・遊離などを抑制することから、これらの炎症誘発物質などにより伝播される炎症反応の開始および進展・遷延化を阻止しうることが期待される。即ち、ＰＤＥ４阻害剤は、サイトカインの関与する疾患、例えば、アトピ−性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、アレルギ−性鼻炎、アレルギ−性結膜炎、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クロ−ン病、敗血症、トキシックショック症候群、腎炎、肝炎、循環不全、多発性硬化症、ＡＩＤＳ、同種移植拒絶、変形性関節症、自己免疫性糖尿病、自己免疫性脳脊髄炎等多くの炎症性又は自己免疫性疾患の予防・治療薬として有用である。また、ＰＤＥ４の関与が知られているその他の疾患、例えば、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性呼吸器系疾患（ＣＯＰＤ）などの予防・治療薬として期待される（例えば、非特許文献５１〜６１参照。）。【０００９】
上述の通り、ＰＤＥ４阻害剤は優れた広範な抗炎症作用を有する一方、中枢神経機能制御にも関与しているため、ＰＤＥ４阻害剤を炎症性又は自己免疫性疾患の予防・治療剤として使用する場合、悪心、嘔吐や頭痛などの中枢系の副作用により、その使用が制限される場合がある（例えば、非特許文献７４、７６〜８０参照。）。【００１０】
既に知られているフタラジノン骨格を有するＰＤＥ４阻害剤としては、下記の一般構造式［Ａ］で表される化合物が知られている（例えば、特許文献１参照。）。
【化３】
2006115221.tif 000002
【００１１】
【特許文献１】ＷＯ９８／３１６７４
【非特許文献１】Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．，１２２４，４６７−４７９，１９９４
【非特許文献２】Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，２２，２１７−２２４，１９９７
【非特許文献３】Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，３，７１０−７１８，２００２
【非特許文献４】Ｆｒｏｎｔ  Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，２１，１０３−１３２，２０００
【非特許文献５】Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１２，１７４−１７９，  ２０００
【非特許文献６】Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４６，３９９−４０５，１９９４
【非特許文献７】Ｄｒｕｇｓ，  ５９，１９３−２１２，２０００
【非特許文献８】Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．，２７８，５４９３−５４９６，２００３
【非特許文献９】Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ，２２，３３７−３４４，１９９３
【非特許文献１０】Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５７．９６５−９７３，１９９９
【非特許文献１１】Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．，８，１１７９−８３，１９９５
【非特許文献１２】Ｐｈａｒｍａｃｏ．Ｔｈｅｒ．，５１，１３−３４，１９９１
【非特許文献１３】Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，１５７，３５１−３７０，１９９８
【非特許文献１４】Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２９７，２６７−２７９，２００１
【非特許文献１５】Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３７０，１−１８，２００３
【非特許文献１６】Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１２３，６３１−６３６，１９９８
【非特許文献１７】Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１２４，５４７−５５５，１９９８
【非特許文献１８】Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１０３，Ｓ４２１−Ｓ４２８，１９９９
【非特許文献１９】Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１１４，３４８−３５３，１９９７
【非特許文献２０】Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２７８，１３５６−１３６１，１９９６
【非特許文献２１】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３６７，３４３−３５０，  １９９９
【非特許文献２２】Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，９９，２８−３７，１９９７
【非特許文献２３】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，７２，３６６６−３６７０，１９７５
【非特許文献２４】Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３０，６３０−６３２，１９８５
【非特許文献２５】Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，３，７４５−７５６，２００３
【非特許文献２６】Ｃｅｌｌ，１０４，４８７−５０１，２００１
【非特許文献２７】Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３４，４７０−４７４，１９８６
【非特許文献２８】Ｃｈｅｍ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，７４，１４１−１６１，２０００
【非特許文献２９】Ｅｕｒ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｎｅｔｗ．，７，９３−１２４，１９９６
【非特許文献３０】Ｎａｔｕｒｅ，３８５，７３３−７３６，１９９７
【非特許文献３１】Ｍｉｃｒｏｓｃ．Ｒｅｓ．Ｔｅｃｈ．，５０，１８４−１９５，２０００
【非特許文献３２】Ｌａｎｃｅｔ，２，２４４−２４７，１９８９
【非特許文献３３】Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１１，３７２−３７７，２００１
【非特許文献３４】Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，４，１３１−１３６，２００２
【非特許文献３５】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，９６，３７６３−３７６８，１９９９
【非特許文献３６】ＥＭＢＯ．Ｊ．，１５，１９１４−１９２３，１９９６
【非特許文献３７】Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．，２７３，３２８５−３２９０，１９９８
【非特許文献３８】Ｅｕｒ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｎｅｔｗ．，６，２２５−２３０，１９９５
【非特許文献３９】Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８５，２４８−２５１，１９９９
【非特許文献４０】Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５９，３５０８−３５１８，１９９７
【非特許文献４１】Ｎａｔｕｒｅ，３３７，６６１−６６３，１９８９
【非特許文献４２】Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．，２６８，９５２６−９５３２，１９９３
【非特許文献４３】Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１６２，２１６３−２１６８，１９８５
【非特許文献４４】Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ．，１３５，８５５−８７５，２００２
【非特許文献４５】Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ，２，２７３−２８２，１９９７
【非特許文献４６】Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４，３９７−４４０，１９９６
【非特許文献４７】Ａｎｎｕ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３２，２４１−２５０，１９９７
【非特許文献４８】Ｌａｎｃｅｔ，３５４，１９３２−１９３９，１９９９
【非特許文献４９】Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１０９，１２９−１３５，１９９５
【非特許文献５０】Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３４０，１３９８−１４０５，１９９９
【非特許文献５１】Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５５（８），１１０７−１１１４，２００３
【非特許文献５２】Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１０７，５１−５６，１９９６
【非特許文献５３】Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍａ．Ｄｅｓｉｇｎ，８，１２５５−１２９６，２００２
【非特許文献５４】Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．，４５，４９１−５０３，１９９４
【非特許文献５５】Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，５，４３２−４３８，２００１
【非特許文献５６】Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１８（５），１６４−７１，１９９７
【非特許文献５７】Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１１５，３９−４６，１９９５
【非特許文献５８】Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．，２，７３６−７４６，２００３
【非特許文献５９】Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｒｅｓ．，４，Ｓ１７−Ｓ２４，２００２
【非特許文献６０】Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ，９，２６１−２６９，１９９６
【非特許文献６１】Ｊ．Ｉｎｆｌａｍｍ．，４６，８６−９７，１９９６
【非特許文献６２】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４（１６），２５１１−２５２２，２００１
【非特許文献６３】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４（１６），２５２３−２５３５，２００１
【非特許文献６４】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４５（１２），２５２６−２５３３，２００２
【非特許文献６５】Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１２３，５２３−５３３，１９９０
【非特許文献６６】Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１２３，１８８５−１８８９，１９９０
【非特許文献６７】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，４１（３２），６２４１−６２４４
【非特許文献６８】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６３（１７），６０２３−６０２６，１９９８
【非特許文献７０】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，  ６６（２３），２００１，７７２９−７７３７
【非特許文献７１】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６５（４），２０００，１１４４−１１５７
【非特許文献７２】Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，５（１４），２００３，２４５３−２４５６
【非特許文献７３】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，９，２３７３−２３８１
【非特許文献７４】医学のあゆみ，２００４，２１０，１０，８８３−８８７
【非特許文献７５】Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，４（４），２００２，５８１−５８４
【非特許文献７６】Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２８７，１９９８，７０５−７１１
【非特許文献７７】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２８６，  １９９５，２８１−２９０
【非特許文献７８】Ｃｕｒｒ．Ｔｈｅｒ．Ｒｅｓ．，３８，１９８５，２３−２９
【非特許文献７９】Ｌａｎｃｅｔ．，３５８，２００１，２６５−２７０
【非特許文献８０】Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ．，１０（４），２００１，１３６１−１３７９
【非特許文献８１】Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．，２２，２０００，４２−５１
【非特許文献８２】Ｐｒｏｇ．Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，６９，２００１，２４９−３１５
【非特許文献８３】Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９，１９９９，６１０−６１８
【非特許文献８４】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ．，４９８，２００４，１３５−１４２
【非特許文献８５】Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  ａｃｔａ．，７９７，１９８４，３５４−３６２
【非特許文献８６】Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．，２２，１９８３，２６７−２７２
【非特許文献８７】Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００４，１４（２１），５２７５−５２８０
【非特許文献８８】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００４，１，１２９−１３７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の主目的は、優れたＰＤＥ４阻害活性、ＴＮＦ−α産生抑制活性を有する新規化合物を提供することにある。また、本発明は、アトピ−性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、アレルギ−性鼻炎、アレルギ−性結膜炎、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クロ−ン病、敗血症、トキシックショック症候群、腎炎、肝炎、循環不全、多発性硬化症、ＡＩＤＳ、同種移植拒絶、変形性関節症、自己免疫性糖尿病、自己免疫性脳脊髄炎、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性呼吸器系疾患（ＣＯＰＤ）などの予防及び治療薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、種々鋭意検討した結果、新規な下記の一般構造式［１］で表されるフタラジノン誘導体（以下、本発明化合物という）又はその医薬上許容される塩が上記目的を達成することを見出し、本発明を完成した。
【化４】
2006115221.tif 000003
構造式［１］中、
６位から７位に係る次の部分構造は、単結合又は二重結合を表す。即ち、構造式［１］は、４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン骨格を有する化合物と、４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン骨格を有する化合物の両方を含むものである。本明細書中に示す構造式における該部分構造も同義である。
【化５】
2006115221.tif 000004
Ｒ１、Ｒ２は、同一又は異なって、アルキル又はシクロアルキルを表す。
Ｙは、フェニレン又は環構成原子数が６であって環構成原子として窒素原子を１個又は２個有する二価の芳香族複素環基を表す。
Ｚは、単結合、アルキレン、アルケニレン又はアルキニレンを表す。
Ｒ３は、環構成原子数が５〜１０であって、環構成原子として窒素原子を少なくとも１個有し、さらに、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１〜３個有していてもよい、１〜３環性の飽和又は不飽和の環状アミノ基を表す。かかる環状アミノ基は、Ｒ３１、Ｒ３２で置換されていてもよく、環構成原子である窒素原子がオキシドを形成していてもよい。
Ｒ３１、Ｒ３２は、同一又は異なって、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、若しくはオキソを表すか、又は、Ｒ３１とＲ３２が一緒になって、メチレンジオキシ若しくはエチレンジオキシを表す。【００１４】
また、本発明として、本発明化合物を有効成分として含有する医薬組成物、詳しくは、アトピ−性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、アレルギ−性鼻炎、アレルギ−性結膜炎、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クロ−ン病、敗血症、トキシックショック症候群、腎炎、肝炎、循環不全、多発性硬化症、ＡＩＤＳ、同種移植拒絶、変形性関節症、自己免疫性糖尿病、自己免疫性脳脊髄炎、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性呼吸器系疾患（ＣＯＰＤ）などの予防又は治療薬を挙げることができる。【００１５】
上記構造式［１］中、６位から７位に係る部分構造としては、二重結合が好ましい。即ち、４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン骨格を有する化合物が好ましい。
上記構造式［１］中、Ｒ１、Ｒ２としては、同一又は異なって、アルキルが好ましい。
上記構造式［１］中、Ｙとしては、フェニレンが好ましい。
上記構造式［１］中、Ｚとしては、単結合又はアルキレンが好ましく、とりわけ、アルキレンがより好ましい。
上記構造式［１］中、Ｒ３としては、Ｒ３１、Ｒ３２で置換されていてもよい、モルホリン−４−イル、４−オキシド−モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル又はイミダゾ−ル−１−イルが好ましく、Ｒ３１、Ｒ３２としては、同一又は異なって、アルキル又はオキソが好ましい。【００１６】
本発明化合物としては、具体的に、例えば、次の（１）〜（２６）のいずれかのフタラジノン誘導体又はその医薬上許容される塩を挙げることができる。
（１）  シス−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
（２）  シス−（＋）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
（３）  シス−（−）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
（４）  シス−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
（５）  シス−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デク−８−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
（６）  シス−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（４−オキソピペリジン−１−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
（７）  シス−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（トランス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
（８）  シス−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
（９）  シス−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（イミダゾール−１−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
（１０）  シス−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［３−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
（１１）  シス−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
（１２）  シス−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イルメチル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
（１３）  シス−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
（１４）  シス−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
（１５）  シス−（＋）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
（１６）  シス−（＋）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（３−オキソピペラジン−１−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
（１７）  シス−（＋）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
（１８）  シス−（＋）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
（１９）  シス−（＋）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−１−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
（２０）  シス−（＋）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［３−（３−オキソピペラジン−１−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
（２１）  シス−（＋）−４−｛４−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イルメチル］ベンジル｝モルホリン  ４−オキシド
（２２）  シス−４−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
（２３）  シス−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
（２４）  シス−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−モルホリン−４−イルベンジル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
（２５）  シス−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
（２６）  シス−４−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン【００１７】
本発明化合物は、フタラジノン骨格の４ａ位及び８ａ位に不斉炭素を有している。特に立体を特定していない場合、本発明には、幾何異性体（４ａ，８ａ−シス体、４ａ，８ａ−トランス体）、光学異性体（４ａＳ，８ａＳ体、４ａＳ，８ａＲ体、４ａＲ，８ａＳ体、４ａＲ，８ａＲ体）、及びそれらの混合物も含まれる。【００１８】
以下に本発明を詳述する。
本発明における「アルキル」としては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１〜１０個のもの、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルを挙げることができる。とりわけ、直鎖状の炭素数１〜６のものが好ましく、直鎖状の炭素数１〜３のものがより好ましい。
「アルコキシ」のアルキル部分としては、上記のアルキルが挙げられる。
本発明における「シクロアルキル」としては、例えば、炭素数３〜１０の１〜３環性の環状アルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデカニル、アダマンチル（１−アダマンチル、２−アダマンチル等）、２−ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２−ビシクロ［２．２．１］ヘプチルを挙げることができる。とりわけ、炭素数３〜８の単環性のものが好ましく、炭素数４〜６の単環性のものがより好ましい。
本発明における「フェニレン」としては、例えば、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレンを挙げることができる。
本発明における「二価の芳香族複素環基」としては、環構成原子数が６であって環構成原子として窒素原子を１個又は２個有するもの、例えば、以下のような基を挙げることができる。
【化６】
2006115221.tif 000005
本発明における「アルキレン」としては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１〜６のもの、例えば、以下のような基を挙げることができる。
【化７】
2006115221.tif 000006
とりわけ、炭素数１〜４のアルキレンが好ましく、炭素数１〜３のアルキレンがより好ましい。
本発明における「アルケニレン」としては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数２〜６のもの、例えば、以下のような基を挙げることができる。
【化８】
2006115221.tif 000007
とりわけ、炭素数２〜４のアルケニレンが好ましく、炭素数２又は３のアルケニレンがより好ましい。
本発明における「アルキニレン」としては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数２〜６のもの、例えば、以下のような基を挙げることができる。
【化９】
2006115221.tif 000008
とりわけ、炭素数２〜４のアルキニレンが好ましく、炭素数２又は３のアルキニレンがより好ましい。
本発明における「飽和又は不飽和の環状アミノ基」としては、環構成原子数が５〜１０であって、環構成原子として窒素原子を少なくとも１個有し、さらに、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１〜３個有していてもよい、１〜３環性の飽和又は不飽和の環状アミノ基を表す。かかる環状アミノ基は、Ｒ３１、Ｒ３２で置換されていてもよく、環構成原子である窒素原子がオキシドを形成していてもよい。具体的には、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−オキシド−モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、イミダゾ−ル−１−イル、ジヒドロピリジン−１−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−ル−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、オクタヒドロキノリン−１−イルを挙げることができる。かかる環状アミノ基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及びオキソからなる群から選択される１又は２個の基で置換されていてもよい。
本発明における「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を挙げることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、被験化合物とステロイド剤との逐次療法による、皮膚炎に対する作用効果を示す。縦軸は耳介腫脹率（％）、横軸は時間（日）を表す。図中、−●−は、ステロイド剤を塗布した後に本発明化合物を塗布した場合の実験結果を表し、−△−は、ステロイド剤を塗布し続けた場合の実験結果を表し、−□−は、ステロイド剤を塗布した後にワセリンを塗布した場合の実験結果を表す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明化合物は、公知の化合物又は容易に合成可能な中間体から、例えば下記の方法に従って製造することができる。本発明化合物の製造において、原料が反応に影響を及ぼす置換基を有する場合には、原料をあらかじめ公知の方法により適当な保護基で保護した後に反応を行うのが一般的である。保護基は、反応後、常法により脱離することができる。【００２１】
製法１（Ｚが、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンである化合物［１ａ］の製造方法）
【化１０】
2006115221.tif 000009
（上記反応式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、前記と同義である。Ｚ１は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンを表し、Ｌ１、Ｌ２は脱離基を表す。）【００２２】
工程１
化合物［２］と化合物［３］との反応は、常法により行うことができる（例えば、特許文献１、非特許文献６２〜６３参照。）。例えば、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド）の存在又は非存在下に、−２０〜１５０℃の範囲で反応を行うことができる。使用しうる溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエ−テルなどのエ−テル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、メタノ−ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ルなどのアルコ−ル類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応時間は、原料及び塩基の種類、反応温度等によって異なるが、通常、３０分〜４８時間の範囲が適当である。化合物［３］及び塩基の使用量は、化合物［２］に対して１〜１０倍モル量が適当である。
脱離基Ｌ１、Ｌ２は特に限定されないが、例えば、クロライド、ブロマイド、アイオダイドなどのハロゲン系置換基、エステル化などにより活性化されたヒドロキシ基（例えば、ｐ−トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基）が適当である。【００２３】
工程２
工程１で得られる化合物［４］と飽和又は不飽和の環状アミンである化合物［５］との反応は常法により行うことができる。例えば、塩基（炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等）の存在又は非存在下に、−２０〜１５０℃の範囲で反応を行うことができる。使用しうる溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエ−テルなどのエ−テル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、メタノ−ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ルなどのアルコ−ル類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応時間は、原料及び塩基の種類、反応温度等によって異なるが、通常、３０分〜４８時間の範囲が適当である。化合物［５］の使用量は、化合物［４］に対して１〜１０倍モル量が適当である。【００２４】
原料化合物である化合物［２］は、例えば、特許文献１、非特許文献６２〜６４に記載の方法と同様の方法により製造することができる。【００２５】
原料化合物である化合物［３］は、市販されているものの他、例えば、非特許文献６５〜６７に記載の方法と同様の方法により製造することができる。【００２６】
製法２（Ｚが単結合である化合物［１ｃ］の製造方法）
【化１１】
2006115221.tif 000010
（上記反応式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、前記と同義である。Ｚ３は単結合を表し、Ｌ４、Ｌ５は脱離基を表す。）【００２７】
工程１
化合物［２］と化合物［８］との反応は常法により行うことができる。例えば、製法１の工程１と同様の方法により製造することができる。
脱離基Ｌ４、Ｌ５は特に限定されないが、例えば、クロライド、ブロマイド、アイオダイドなどのハロゲン系置換基、エステル化などにより活性化されたヒドロキシ基（例えば、ｐ−トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基）が適当である。【００２８】
工程２
工程１で得られた化合物［９］と飽和又は不飽和の環状アミンである化合物［５］との反応は常法により行うことができる。例えば、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド）の存在又は非存在下に、−２０〜２００℃の範囲で反応を行うことができる。パラジウム触媒、銅触媒を用いた方法によっても製造することができる（例えば、非特許文献７０〜７２、７５参照。）。
パラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビストリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、銅触媒としては、例えば、よう化銅を挙げることができる。また、リガンドとしては、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）１，１’−ビナフチル、Ｎ−メチルグリシン、Ｌ−プロリンを挙げることができる。使用しうる溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエ−テルなどのエ−テル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、メタノ−ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ル、２−メトキシエタノ−ルなどのアルコ−ル類、ジメチルスルホキシド又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応時間は、原料及び塩基の種類、反応温度等によって異なるが、通常、３０分〜４８時間の範囲が適当である。化合物［５］の使用量は、化合物［９］に対して１〜１０倍モル量が適当である。【００２９】
原料化合物である化合物［８］は、市販されているものの他、例えば、非特許文献６８に記載の方法と同様の方法により製造することができる。【００３０】
本発明化合物がＮ−オキシドである化合物（例えば、実施例２１参照。）は、最終工程で得られた化合物を常法により製造することができる。例えば、ｍＣＰＢＡや過酸化水素などにより酸化することで製造することができる（例えば、非特許文献  ８７、８８参照。）。【００３１】
本発明化合物はそのまま医薬として用いることができるが、その医薬上許容される塩を用いることもできる。このような塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸などの鉱酸の塩、酢酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸の塩などを挙げることができる。
例えば、本発明化合物の塩酸塩は、本発明化合物を塩化水素のアルコ−ル溶液、酢酸エチル溶液又はエ−テル溶液に溶解することにより得ることができる。【００３２】
本発明化合物又はその医薬上許容される塩は、後述する試験例で示す通り、医薬として有用であり、特に、アトピ−性皮膚炎などの炎症性疾患に有用である。
本発明化合物又はその医薬上許容される塩を医薬として投与する場合、本発明化合物又はその医薬上許容される塩は、そのまま又は医薬上許容され得る無毒性かつ不活性の担体中に、例えば  ０．０００１〜９９．５％、好ましくは  ０．００１〜９０％を含有する医薬組成物として、人を含む哺乳動物に投与することができる。  
担体としては、固形、半固形又は液状の希釈剤、充填剤及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ましい。本発明にかかる医薬組成物の投与形態は特に問わないが、その投与方法に適した剤型で投与されるのはもちろんである。特に局所投与（経皮投与、吸入など）が好ましい。
アトピ−性皮膚炎を含む炎症性疾患の治療剤としての用量は、病気の性質と程度、年齢、体重などの患者の状態、投与方法などを考慮した上で設定することが望ましいが、通常は、成人に対して本発明化合物又はその医薬上許容される塩の有効成分量として、１日あたり、０．０１〜１０００ｍｇ／ヒトの範囲、好ましくは  ０．１〜５００ｍｇ／ヒトの範囲が一般的である。
場合によっては、これ以下で足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。また１日２〜５回に分割して投与することもできる。
【実施例】
【００３３】
以下に参考例、実施例、試験例及び製剤例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらのみに限定されるものではない。
【００３４】
参考例１  シス−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
シス−２−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸及びヒドラジン一水和物を用い、公知の方法（例えば、特許文献１又は非特許文献６２参照。）に従って製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ２．１−２．３（３Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｔ），３．０（１Ｈ，ｄ），３．４（１Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），５．７６（２Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄ），７．２４（１Ｈ，ｄ），７．４７（１Ｈ，ｄ），８．７１（１Ｈ，ｓ）

参考例２  シス−（＋）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
シス−（＋）−２−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸（非特許文献６４参照。）及びヒドラジン一水和物を用い、公知の方法（例えば、特許文献１又は非特許文献６４参照。）に従って製造した。
比旋光度［α］Ｄ２５＝５８１．０９°（ｃ＝１．０，クロロホルム）
参考例３  シス−（−）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
シス−２−（−）−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸（非特許文献６４参照。）及びヒドラジン一水和物を用い、公知の方法（例えば、特許文献１又は非特許文献６４参照。）に従って製造した。
比旋光度［α］Ｄ２５＝−６６５．７９°（ｃ＝１．０，クロロホルム）
参考例４  シス−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
シス−［２−（３，４−ジメトキシベンゾイル）］シクロヘキサンカルボン酸及びヒドラジン一水和物を用い、公知の方法（例えば、特許文献１又は非特許文献６２参照。）に従って製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．３−１．９（７Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｍ），２．７６（１Ｈ，ｂｓ），３．１３（１Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ），７．４５（１Ｈ，ｄ），８．５（１Ｈ，ｓ）
参考例５  シス−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
シス−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸及びヒドラジン一水和物を用い、公知の方法（例えば、特許文献１又は非特許文献６３参照。）に従って製造した。
融点  １５３−１５５℃（融解）
参考例６  トランス−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
トランス−［２−（３，４−ジメトキシベンゾイル）］シクロヘキサンカルボン酸及びヒドラジン一水和物を用い、公知の方法（例えば、特許文献１又は非特許文献６２参照。）に従って製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．０−１．５（４Ｈ，ｍ），１．８−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．１−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．４−２．７（２Ｈ，ｍ），３．９１（６Ｈ，ｓ），６．８８（３Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｓ）
参考例７  シス−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
シス−３−［６−（３，４−ジエトキシベンゾイル）］シクロヘキセニルカルボン酸及びヒドラジン一水和物を用い、公知の方法（例えば、特許文献１又は非特許文献６３参照。）に従って製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．４５（６Ｈ，ｔ），２．１−２．６（３Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｔ），２．９８（１Ｈ，ｂｄ），３．３２−３．４１（１Ｈ，ｍ），４．１３（４Ｈ，ｄｄ），５．７４（２Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ），７．４４（１Ｈ，ｄ），８．８４（１Ｈ，ｓ）
【００３５】
実施例１  シス−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
工程１  シス−２−（４−ブロモメチルベンジル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
参考例１で得られたシス−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン６．３３ｇを６３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解したのち、氷水冷下、水素化ナトリウム１．０６ｇを加え、室温で４５分攪拌した。その懸濁液を１，４−ビス−ブロモメチルベンゼン２９．２ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６３ｍＬ溶液に１５分かけてゆっくりと滴下したのち、室温で１時間半攪拌した。１．５Ｌの氷水に注いだのち、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して、目的化合物５．８１ｇを無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．９５−２．３０（３Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｔ），３．０（１Ｈ，ｄ），３．３４（１Ｈ，ｄｄｄ），３．９２（６Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｓ），５．０３（２Ｈ，ｄｄ），５．７３（２Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ），７．０−７．５（６Ｈ，ｍ）
工程２  シス−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
工程１で得られたシス−２−（４−ブロモメチルベンジル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン５．７２ｇ及び炭酸カリウム２．５２ｇを無水テトラヒドロフラン（１２２ｍＬ）に加えた後、モルホリン１．８４ｍＬを添加して、室温で２１時間攪拌した。不溶物をろ紙ろ過した後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して、目的化合物５．５１ｇを白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．９５−２．３（３Ｈ，ｍ），２．４２（４Ｈ，ｔ），２．８２（１Ｈ，ｔ），３．０４（１Ｈ，ｄ），３．３５（１Ｈ，ｄｄｄ），３．４６（２Ｈ，ｓ），３．６９（４Ｈ，ｔ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｄｄ），５．７２（２Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ），７．２−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ）
元素分析値  （Ｃ２８Ｈ３３Ｎ３Ｏ４・０．２Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）  Ｃ：７０．１８  Ｈ：７．０３  Ｎ：８．７７
実測値（％）  Ｃ：７０．１２  Ｈ：７．１０  Ｎ：８．７５
実施例２−１  シス−（＋）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
工程１  シス−（＋）−２−（４−ブロモメチルベンジル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
実施例１工程１の方法に準じ、シス−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンの代わりにシス−（＋）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（参考例２）を用いて目的化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．９５−２．３０（３Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｔ），３．０（１Ｈ，ｄ），３．３４（１Ｈ，ｄｄｄ），３．９２（６Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｓ），５．０３（２Ｈ，ｄｄ），５．７３（２Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ），７．０−７．５（６Ｈ，ｍ）
比旋光度［α］Ｄ２５＝３８５．７９°（ｃ＝１．０，クロロホルム）
工程２  シス−（＋）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
実施例１工程２の方法に準じ、シス−２−（４−ブロモメチルベンジル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンの代わりに、工程１で得られたシス−（＋）−２−（４−ブロモメチルベンジル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンを用いて目的化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．９５−２．３（３Ｈ，ｍ），２．４２（４Ｈ，ｔ），２．８２（１Ｈ，ｔ），３．０４（１Ｈ，ｄ），３．３５（１Ｈ，ｄｄｄ），３．４６（２Ｈ，ｓ），３．６９（４Ｈ，ｔ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｄｄ），５．７２（２Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ），７．２−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ）
比旋光度［α］Ｄ２５＝３９７．５９°（ｃ＝１．０，クロロホルム）
実施例２−２  シス−（＋）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン  １マレイン酸塩
実施例２−１工程２で得られたシス−（＋）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン２００ｍｇの２−プロピルアルコール（２ｍＬ）溶液に加熱攪拌下、マレイン酸４９ｍｇを加えた後、エタノールを少量加え、室温で攪拌後減圧留去して、目的化合物１０３ｍｇを白色粉末として得た。
元素分析値  （Ｃ３２Ｈ３７Ｎ３Ｏ８として）
計算値（％）  Ｃ：６４．９６  Ｈ：６．３０  Ｎ：７．１０
実測値（％）  Ｃ：６４．６６  Ｈ：６．１９  Ｎ：７．０４
実施例３  シス−（−）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
実施例１の方法に準じ、シス−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンの代わりにシス−（−）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（参考例３）を用いて目的化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．９５−２．３（３Ｈ，ｍ），２．４２（４Ｈ，ｔ），２．８２（１Ｈ，ｔ），３．０４（１Ｈ，ｄ），３．３５（１Ｈ，ｄｄｄ），３．４６（２Ｈ，ｓ），３．６９（４Ｈ，ｔ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｄｄ），５．７２（２Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ），７．２−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ）
比旋光度［α］Ｄ２５＝−４１９．１９°（ｃ＝１．０，クロロホルム）
実施例４  シス−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
実施例１工程２の方法に準じ、モルホリンの代わりにピペリジンを用いて目的化合物を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．４−１．６２（６Ｈ，ｍ），１．９−２．３７（８Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｔ），３．０３（１Ｈ，ｂｄ），３．３３（１Ｈ，ｄｄｄ），３．４５（２Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，ｄｄ），５．７０（２Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ），７．２０−７．３６（５Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ）
実施例５  シス−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デク−８−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
実施例１工程２の方法に準じ、モルホリンの代わりに１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカンを用いて目的化合物を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．６−１．８（４Ｈ，ｍ），１．９−２．３（３Ｈ，ｍ），２．５０（４Ｈ，ｔ），２．８２（１Ｈ，ｔ），３．０２（１Ｈ，ｂｄ），３．３６（１Ｈ，ｄｄｄ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．９２（１０Ｈ，ｍ），５．０２  （２Ｈ，ｄｄ），５．７２（２Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ），７．２−７．３６（５Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ）
元素分析値  （Ｃ３１Ｈ３７Ｎ３Ｏ５・０．５Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）  Ｃ：６８．８７  Ｈ：７．０８  Ｎ：７．７７
実測値（％）  Ｃ：６８．７２  Ｈ：６．８０  Ｎ：７．７３
実施例６  シス−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（４−オキソピペリジン−１−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
実施例１工程２の方法に準じ、モルホリンの代わりに４−ピペリドン塩酸塩一水和物を用いて目的化合物を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．９−２．３（３Ｈ，ｍ），２．４７（４Ｈ，ｔ），２．７２（４Ｈ，ｔ），２．８３（１Ｈ，ｔ），３．０２（１Ｈ，ｄ），３．３４（１Ｈ，ｄｄｄ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｄｄ），５．７２（２Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ），７．２２−７．３９（５Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ）
実施例７  シス−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（トランス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
実施例１工程２の方法に準じ、モルホリンの代わりに２，６−ジメチルモルホリンを用いて目的化合物を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．２（６Ｈ，ｄ），１．９−２．３（４Ｈ，ｍ），  ２．４３（２Ｈ，ｄｄ），２．８２（１Ｈ，ｔ），３．０２（１Ｈ，ｄ），３．２７−３．４０（３Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．０（２Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｄｄ），５．７２（２Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ），７．２１−７．３６（５Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ）
実施例８  シス−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
実施例７の方法に準じて、目的化合物を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．１１（６Ｈ，ｄ），１．７３（２Ｈ，ｔ），１．９−２．３（３Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｄ），２．８５（１Ｈ，ｔ），３．０３（１Ｈ，ｄ），３．３７（１Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｄｄ），５．７２（２Ｈ，  ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ），７．２１−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ）
実施例９  シス−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（イミダゾール−１−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
イミダゾ−ルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍＬ溶液に氷水冷下、水素化ナトリウム３０ｍｇを添加し、１０分間攪拌した。続いて、実施例１工程１で得られたシス−２−（４−ブロモメチルベンジル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン２３０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬ溶液を滴下し、１０分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して、目的化合物１１０ｍｇを白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．８−２．３（３Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｔ），３．０２（１Ｈ，ｄ），３．３５（１Ｈ，ｄｄｄ），３．９２（６Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｄｄ），５．０８（２Ｈ，ｓ），５．７２（２Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ），６．８８（１Ｈ，ｓ），７．０７−７．１１（３Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ），７．３６−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｓ）
実施例１０    シス−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［３−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
工程１  シス−２−（３−ブロモメチルベンジル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
実施例１工程１の方法に準じ、１，４−ビス−ブロモメチルベンゼンの代わりに１，３−ビス−ブロモメチルベンゼンを用いて目的化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．９−２．３０（３Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｔ），３．０４（１Ｈ，ｄ），３．３４（１Ｈ，ｄｄｄ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｓ），５．０３（２Ｈ，ｄｄ），５．７３（２Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ），７．２−７．４４（６Ｈ，ｍ）
工程２  シス−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［３−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
実施例１工程２の方法に準じ、シス−２−（４−ブロモメチルベンジル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンの代わりに、工程１で得られたシス−２−（３−ブロモメチルベンジル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンを用いて目的化合物を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．８０−２．３（３Ｈ，ｍ），２．３９（４Ｈ，ｔ），２．８３（１Ｈ，ｔ），３．０４（１Ｈ，ｄ），３．３７（１Ｈ，ｄｄｄ），３．４６（２Ｈ，ｓ），３．６４（４Ｈ，ｔ），３．９２（６Ｈ，ｓ），５．０３（２Ｈ，ｄｄ），５．７２（２Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ），７．２１−７．４４（５Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ）
実施例１１  シス−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
工程１  シス−２−（２−ブロモメチルベンジル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
実施例１工程１の方法に準じ、１，４−ビス−ブロモメチルベンゼンの代わりに１，２−ビス−ブロモメチルベンゼンを用いて目的化合物を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．８−２．３０（３Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｔ），３．０５（１Ｈ，ｄ），３．３４（１Ｈ，ｄｄｄ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．８５（２Ｈ，ｄｄ），５．２（２Ｈ，ｄｄ），５．７３（２Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ），７．２−７．５（６Ｈ，ｍ）
工程２  シス−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
実施例１工程２の方法に準じ、シス−２−（４−ブロモメチルベンジル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンの代わりに、工程１で得られたシス−２−（２−ブロモメチルベンジル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンを用いて目的化合物を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．９０−２．３（３Ｈ，ｍ），２．４６（４Ｈ，ｔ），２．８２（１Ｈ，ｔ），３．０３（１Ｈ，ｄ），３．３５（１Ｈ，ｄｄｄ），３．６５−３．７（６Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），５．２５（２Ｈ，ｄｄ），５．７２（２Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ），７．２−７．２７（４Ｈ，ｍ），７．３８−７．４１（２Ｈ，ｍ）
実施例１２  シス−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イルメチル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
工程１  シス−２−（６−ブロモメチルピリジン−２−イルメチル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
実施例１工程１の方法に準じ、１，４−ビス−ブロモメチルベンゼンの代わりに２，６−ビス−ブロモメチルピリジン（例えば、非特許文献７３参照。）を用いて目的化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ２．１５−２．４（２Ｈ，ｍ），２．８−３．１（３Ｈ，ｍ），３．４（１Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．５１（２Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｄｄ），５．７５（２Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ），７．１２（１Ｈ，ｄ），７．２−７．３（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ），７．６３（１Ｈ，ｔ）
工程２  シス−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イルメチル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
実施例１工程２の方法に準じ、シス−２−（４−ブロモメチルベンジル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンの代わりに、工程１で得られたシス−２−（６−ブロモメチルピリジン−２−イルメチル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンを用いて目的化合物を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ２．１−２．４（３Ｈ，ｍ），２．４９（４Ｈ，  ｔ），２．９２（１Ｈ，ｔ），３．０５（１Ｈ，ｄ），３．４０（１Ｈ，ｄｄｄ），３．６２（２Ｈ，ｓ），３．６８（４Ｈ，ｔ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，  ｓ），５．２０（２Ｈ，ｄｄ），５．７６（２Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ），７．０７（１Ｈ，ｄ），７．２−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ），７．５９（１Ｈ，ｔ）
元素分析値  （Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ４・Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）  Ｃ：６５．５７  Ｈ：６．９３  Ｎ：１１．３３
実測値（％）  Ｃ：６５．６５  Ｈ：６．５６  Ｎ：１１．３０
実施例１３  シス−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
工程１  シス−２−（４−ブロモメチルベンジル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
実施例１工程１の方法に準じ、シス−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンの代わりに、参考例４で得られたシス−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンを用いて目的化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．２−１．９（７Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｄ），２．７３（１Ｈ，ｓ），３．０９（１Ｈ，ｍ），３．９１（６Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｓ），５．０３（２Ｈ，ｄｄ），６．８５（１Ｈ，ｄ），７．１７（６Ｈ，ｍ）
工程２  シス−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−モルホリン−４−イルメチルベンジル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
実施例１工程２の方法に準じ、シス−２−（４−ブロモメチルベンジル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンの代わりに、工程１で得られたシス−２−（４−ブロモメチルベンジル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンを用いて目的化合物を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．２−１．９（７Ｈ，ｍ），２．４２（４Ｈ，ｔ），２．５５（１Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｓ），３．６９（４Ｈ，ｔ），３．９１（６Ｈ，ｓ），５．０３（２Ｈ，ｄｄ），６．８５（１Ｈ，ｄ），７．２−７．４５（６Ｈ，ｍ）
元素分析値  （Ｃ２８Ｈ３５Ｎ３Ｏ４・０．２Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）  Ｃ：６９．８９  Ｈ：７．４１  Ｎ：８．７３
実測値（％）  Ｃ：６９．７５  Ｈ：７．２０  Ｎ：８．５７
実施例１４  シス−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
工程１  シス−２−（４−ブロモメチルベンジル）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
実施例１工程１の方法に準じ、シス−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンの代わりに、参考例５で得られたシス−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンを用いて目的化合物を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．５５−２．３（１１Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｔ），３．１（１Ｈ，ｄ），３．３５（１Ｈ，ｄｄｄ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｓ），４．７５−４．９（１Ｈ，ｍ），５．０（２Ｈ，ｄｄ），５．７５（２Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄ），７．１８−７．４３（６Ｈ，ｍ）
工程２  シス−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
実施例１工程２の方法に準じ、シス−２−（４−ブロモメチルベンジル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンの代わりに、工程１で得られたシス−２−（４−ブロモメチルベンジル）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンを用いて目的化合物を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．６−２．３（１１Ｈ，ｍ），２．４２（４Ｈ，ｔ），２．８（１Ｈ，ｔ），３．０３（１Ｈ，ｄ），３．３０（１Ｈ，ｄｄｄ），３．４５（２Ｈ，ｓ），３．６９（４Ｈ，ｔ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．８０（１Ｈ，ｍ），５．０（２Ｈ，ｄｄ），５．７２（２Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｄ），７．１９−７．４５（６Ｈ，ｍ）
元素分析値  （Ｃ３２Ｈ３９Ｎ３Ｏ４として）
計算値（％）  Ｃ：７２．５６  Ｈ：７．４２  Ｎ：７．９３
実測値（％）  Ｃ：７２．３１  Ｈ：７．１６  Ｎ：７．９６
実施例１５  シス−（＋）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
２−ピペリドン３６ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬ溶液に氷水冷下、水素化ナトリウム１６ｍｇを添加し、室温で１５分間攪拌した。続いて、氷水冷下で実施例２−１工程１で得られたシス−（＋）−２−（４−ブロモメチルベンジル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン１５４ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍＬ溶液を滴下し、１時間攪拌した。その後、室温とした後２時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を数滴加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して、目的化合物５５ｍｇを白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．７−１．９（４Ｈ，ｍ），１．９−２．３（３Ｈ，ｍ），  ２．４５（２Ｈ，ｔ），２．８２（１Ｈ，ｔ），３．０２（１Ｈ，ｂｄ），３．１８（２Ｈ，ｔ），３．３４（１Ｈ，ｄｄｄ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．５６（２Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，ｄｄ），５．７２（２Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ），７．１６−７．４６（６Ｈ，ｍ）
比旋光度［α］Ｄ２５＝５０３．４０°（ｃ＝１．０，クロロホルム）
実施例１６  シス−（＋）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（３−オキソピペラジン−１−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
実施例２−１工程１で得られたシス−（＋）−２−（４−ブロモメチルベンジル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン１５２ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍｌに溶解し、２−ピペラジノン１６２ｍｇ及び炭酸カリウム２２４ｍｇを加えて室温で６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して、目的化合物１５７ｍｇを白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．９−２．３（３Ｈ，ｍ），  ２．６２（２Ｈ，ｔ），２．８２（１Ｈ，ｔ），３．０２（１Ｈ，ｂｄ），３．１４（２Ｈ，ｓ），３．３−３．５（３Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，ｄｄ），５．７３（２Ｈ，ｍ），５．９４（１Ｈ，ｂｓ），６．８６（１Ｈ，ｓ），７．２−７．３（３Ｈ，ｍ），７．３−７．４（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ）
比旋光度［α］Ｄ２５＝４３２．４９°（ｃ＝１．０，クロロホルム）
実施例１７  シス−（＋）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
実施例２−１工程１で得られたシス−（＋）−２−（４−ブロモメチルベンジル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン１５８ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍＬに溶解し、１，１−ジオキシドチオモルホリン塩酸塩１．１０ｇ及び炭酸カリウム１．７７ｇを加えて室温で９時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して、目的化合物８２７ｍｇを白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．９−２．３（３Ｈ，ｍ），  ２．８３（１Ｈ，ｔ），２．９−３．１（９Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｄｄｄ），３．６１（２Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，ｄｄ），５．７３（２Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ），７．２−７．３（３Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｄ），７．４６（１Ｈ，ｄ）
比旋光度［α］Ｄ２５＝４１８．５９°（ｃ＝１．０，クロロホルム）
実施例１８  シス−（＋）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
実施例１６で得られたシス−（＋）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（３−オキソピペラジン−１−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン９８ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬ溶液に溶解し、氷水冷下で水素化ナトリウム１０ｍｇを添加した後室温で３０分間攪拌した。続いて、氷水冷下でヨウ化メチル１４μＬを滴下し、１時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を少量加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して、目的化合物２６ｍｇを白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．９−２．３（３Ｈ，ｍ），  ２．６４（２Ｈ，ｔ），２．８２（１Ｈ，ｔ），２．９３（３Ｈ，ｓ），３．０２（１Ｈ，ｂｄ），３．１３（２Ｈ，ｓ），３．２−３．４（３Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，ｄｄ），５．７３（２Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ），７．２−７．３（３Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄ），７．４６（１Ｈ，ｄ）
比旋光度［α］Ｄ２５＝４４３．１９°（ｃ＝１．０，クロロホルム）
実施例１９  シス−（＋）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−１−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
実施例１５の方法に準じ、２−ピペリドンの代わりに、グルタリミドを用いて目的化合物を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．９−２．３（５Ｈ，ｍ），  ２．６６（４Ｈ，ｔ），２．８（１Ｈ，ｔ），３．０２（１Ｈ，ｂｄ），３．３３（１Ｈ，ｄｄｄ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．９１（２Ｈ，ｓ），４．９９（２Ｈ，ｄｄ），５．７２（２Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ）
比旋光度［α］Ｄ２５＝４２３．３９°（ｃ＝１．０，クロロホルム）
実施例２０  シス−（＋）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［３−（３−オキソピペラジン−１−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
実施例１０工程２の方法に準じ、モルホリンの代わりに、２−ピペラジノンを用いて目的化合物を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．８−２．３（３Ｈ，ｍ），  ２．６２（２Ｈ，ｔ），２．８３（１Ｈ，ｔ），３．０２（１Ｈ，ｂｄ），３．１３（２Ｈ，ｓ），３．２５−３．４（３Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），５．０３（２Ｈ，ｄｄ），５．７２（２Ｈ，ｍ），５．８９（１Ｈ，ｂｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ）
比旋光度［α］Ｄ２５＝３９５．８０°（ｃ＝１．０，クロロホルム）
実施例２１  シス−（＋）−４−｛４−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イルメチル］ベンジル｝モルホリン  ４−オキシド
実施例２−１で得られたシス−（＋）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−モルホリン−４−イルメチルベンジル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン１００ｍｇをＭｅＯＨ１ｍＬに溶解した。０．０６２ｍＬの３０％過酸化水素水溶液を加え、室温で２４時間攪拌した後５０℃で２日間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して、目的化合物１０４ｍｇを白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．９−２．３（３Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｔ），２．９４（２Ｈ，ｄ），３．０（１Ｈ，ｂｄ），３．２−３．４（３Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｄｄ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｄｄ），５．０５（２Ｈ，ｄｄ），５．７３（２Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ．ｄｄ），７．４−７．５（５Ｈ，ｍ）
比旋光度［α］Ｄ２５＝３９２．３９°（ｃ＝１．０，クロロホルム）
実施例２２  シス−４−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
工程１  シス−４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
実施例１４工程２で得られたシス−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン２５７ｍｇをトルエン４ｍＬに溶解し、パラトルエンスルホン酸１４０ｍｇを加え４時間還流した。放冷後酢酸エチルで希釈し、抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して、目的化合物１７６ｍｇを白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．９−２．３（３Ｈ，ｍ），２．４２（４Ｈ，ｔ），２．８１（１Ｈ，ｔ），３．０１（１Ｈ，ｂｄ），３．３（１Ｈ，ｄｄｄ），３．４６（２Ｈ，ｓ），３．７１（４Ｈ，ｔ），３．９３（３Ｈ，ｓ），５．０（２Ｈ，ｄｄ），５．７１（２Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ），７．３−７．５（６Ｈ，ｍ）
工程２  シス−４−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
工程１で得られたシス−４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン４９ｍｇの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム２３ｍｇおよびヨウ化プロピル２２ｍｇを加え、室温で３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水及び飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して、目的化合物２９ｍｇを白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．０７（３Ｈ，ｔ），１．８８（２Ｈ，ｄｔ），１．９−２．３（３Ｈ，ｍ），２．４２（４Ｈ，ｔ），２．８１（１Ｈ，ｔ），３．０２（１Ｈ，ｂｄ），３．２（１Ｈ，ｄｄｄ），３．４６（２Ｈ，ｓ），３．６９（４Ｈ，ｔ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｔ），５．０（２Ｈ，ｄｄ），５．７１（２Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ），７．２−７．５（６Ｈ，ｍ）
実施例２３  シス−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
工程１  シス−２−（４−ブロモメチルベンジル）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
実施例１工程１の方法に準じ、シス−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンの代わりに、参考例７で得られたシス−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンを用いて目的化合物を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．４８（６Ｈ，ｔ），１．９−２．３（３Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｔ），３．０１（１Ｈ，ｂｄ），３．３２（１Ｈ，ｄｄｄ），４．１３（４Ｈ，ｑ），４．４７（２Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｄｄ），５．７２（２Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄ），７．１９−７．４３（６Ｈ，ｍ）
工程２  シス−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
実施例１工程２の方法に準じ、シス−２−（４−ブロモメチルベンジル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンの代わりに、工程１で得られた  シス−２−（４−ブロモメチルベンジル）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンを用いて目的化合物を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．４７（６Ｈ，ｔ），１．９−２．３（３Ｈ，ｍ），２．４２（４Ｈ，ｔ），２．８１（１Ｈ，ｔ），３．０３（１Ｈ，ｂｄ），３．３２（１Ｈ，ｄｄｄ），３．４６（２Ｈ，ｓ），３．６９（４Ｈ，ｔ），４．１５（４Ｈ，ｑ），５．０１（２Ｈ，ｄｄ），５．７１（２Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ）
実施例２４  シス−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−モルホリン−４−イルベンジル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
工程１  シス−２−（４−アイオドベンジル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
実施例１工程１の方法に準じ、１，４−ビス−ブロモメチルベンゼンの代わりに４−アイオドベンジルブロマイドを用いて目的化合物を得た。
工程２  シス−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−モルホリン−４−イルベンジル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
ヨウ化銅７７ｍｇ、ポタシウムフォスフェ−ト６８６ｍｇを２−プロパノ−ル２ｍＬに懸濁させたのち、アルゴン気流下エチレングリコ−ル０．１８ｍＬ、工程１で得られたシス−２−（４−アイオドベンジル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン４０６ｍｇ及びモルホリン０．１４ｍＬを加え、８０℃で３３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水及び飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して、目的化合物４１ｍｇを白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．８−２．３（３Ｈ，ｍ），  ２．７９（１Ｈ，ｔ），３．０５（１Ｈ，ｂｄ），３．１２（４Ｈ，ｔ），３．３１（１Ｈ，ｄｄｄ），３．８４（４Ｈ，ｔ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．９５（２Ｈ，ｄｄ），５．７０（２Ｈ，ｍ），６．８−６．９（３Ｈ，ｍ），７．２−７．３（３Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ）
実施例２５  シス−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
実施例２２工程２の方法に準じ、ヨウ化プロピルの代わりにヨウ化エチルを用いて目的化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．４９（３Ｈ，ｔ），１．９−２．３（３Ｈ，ｍ），２．４２（４Ｈ，ｔ），２．８１（１Ｈ，ｔ），３．０２（１Ｈ，ｂｄ），３．２（１Ｈ，ｄｄｄ），３．４６（２Ｈ，ｓ），３．６９（４Ｈ，ｔ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｑ），５．０（２Ｈ，ｄｄ），５．７１（２Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ），７．２−７．５（６Ｈ，ｍ）
実施例２６  シス−４−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
実施例２２工程２の方法に準じ、ヨウ化プロピルの代わりにヨウ化イソプロピルを用いて目的化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．３９（６Ｈ，ｄ），１．９−２．３（３Ｈ，ｍ），２．４２（４Ｈ，ｔ），２．８１（１Ｈ，ｔ），３．０２（１Ｈ，ｂｄ），３．２（１Ｈ，ｄｄｄ），３．４６（２Ｈ，ｓ），３．６９（４Ｈ，ｔ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．５８（１Ｈ，ｔｔ），５．０（２Ｈ，ｄｄ），５．７１（２Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ），７．２−７．５（６Ｈ，ｍ）
上記実施例１〜２６で得られた本発明化合物の構造式を表１に示す。
【表１−１】
2006115221.tif 000011
【表１−２】
2006115221.tif 000012
【００３６】
試験例１  ＰＤＥ４阻害活性
ヒトＰＤＥ４に対する被験化合物の阻害活性について以下の通り評価を行った。
被験化合物（１０−７〜１０−１２Ｍ）の共存下、１ｐｍｏｌのｃＡＭＰを５ｎｇのヒト組換えＰＤＥ４Ｄ（ＡＢＮＯＶＡ社  ＃Ｈ００００５１４４−Ｐ０１，Ｌｏｔ．ＦＡＫ００５０７１３Ｊｂ０１，台湾）と３０℃、３０分間インキュベートすることにより加水分解した。加水分解後のｃＡＭＰ濃度を、化学発光を利用したＨｉｔＨｕｎｔｅｒ  ｃＡＭＰ  ＩＩ  Ａｓｓａｙキット（アマシャムバイオサイエンス社）を用いて測定した。被験化合物がＰＤＥ４を阻害した区間の濃度と指相対発光量（ＲＬＵ）を指数関数で近似し、その近似曲線が同時に測定した半量（２．５ｎｇ）の酵素が同一条件で加水分解した時のＲＬＵと交差する点の濃度をＩＣ５０とした。その結果を表２に示す。
【表２】
2006115221.tif 000013
表２に示す通り、本発明化合物は、優れたＰＤＥ４阻害活性を有することが明らかである。【００３７】
試験例２  ＴＮＦ−α産生抑制活性
被験化合物のＬＰＳ刺激によるラット全血細胞からのＴＮＦ−α産生抑制活性の評価は以下の通り行った（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３０２，３９０−３９６，２０００）。
エ−テル麻酔下において１０週齢の雄性ＳＤラット（♂、１０週齢）の腹部静脈より適量の血液をＥＤＴＡ（１．６ｍｇ／ｍＬ）入チュ−ブに採取した。被験化合物はジメチルスルホキシドにて１０−２Ｍの溶液を調製し、用時希釈して用いた。８０μＬのラット血液を９６ウエルプレ−トに分取し、各種被験化合物を１０μＬ添加した後、３７℃、５％ＣＯ２で３０分間インキュベートした。被験化合物と血液を十分混合させた後、１００μｇ／ｍＬのＬＰＳを１０μＬ添加し、３７℃、５％ＣＯ２で、５時間培養した。さらに、１００μＬのＰＢＳを各ウエルに添加し、プレ−トを４０００ｒｐｍで２分間遠心し、上清を採集した後、測定時まで−８０℃で凍結保存した。ＴＮＦ−αの産生量についてはＥＬＩＳＡ法を用いて測定した。ＴＮＦ−α産生抑制活性のＩＣ５０はＴＮＦ−α産生量を５０％阻害する被験化合物濃度として算出した。
その結果を表３に示す。なお、対照化合物として、上述の公知化合物（一般式［Ａ］で表される化合物であって、Ｒがカルボキシル基であるシス−４−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル−イルメチル］安息香酸（以下、対照化合物Ａという））を用いた。
【表３】
2006115221.tif 000014
表３に示す通り、本発明化合物は、対照化合物Ａに比べて非常に強力なＴＮＦ−α産生抑制作用を有することが明らかである。【００３８】
試験例３  皮膚炎モデルにおける皮膚炎抑制作用
被験化合物の皮膚炎抑制作用をトリニトロクロルベンゼン（ＴＮＣＢ）誘発皮膚炎モデルを用いて検討した。（Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１０５，７４９−７５５，１９９５、Ｊ，Ｉｍｍｕｎｏ．，１５９，２４８４−２４９１，１９９７）。
１％（ｗ／ｖ）ＴＮＣＢアセトン溶液を２０μＬずつＢＡＬＢ／Ｃマウス（♂、８週齢）の右耳耳介の両側に滴下することで、マウスを感作した。ＴＮＣＢ感作後７日目から１％ＴＮＣＢアセトン溶液を１日おきに、３回／週で計３週間右耳耳介の両側に塗布した。ＴＮＣＢを２週間塗布し、皮膚炎を十分誘発してから被検化合物の１．０％ワセリン軟膏剤を１週間に渡り、計５回右耳耳介の両側に２０ｍｇずつ塗布した。最後の塗布の６時間後に、マウスの右耳介の厚さを測定することにより、被験化合物の皮膚炎症に対する作用を評価した。抑制率の算出方法は以下の式を用いて行った。その結果を表４に表す。
抑制率（％）＝｛１−［薬物処置群の炎症耳介（右耳）の厚さの平均−非炎症耳介（左耳）の厚さの平均］／［発症対照群の炎症耳介（右耳）の厚さの平均−非炎症耳介（左耳）の厚さの平均］｝×１００
【表４】
2006115221.tif 000015
表４から明らかなように、ｉｎ  ｖｉｖｏの実験系においても、実施例の各本発明化合物は対照化合物Ａに比べてＴＮＣＢ誘発皮膚炎に対し顕著な治療効果を有する。【００３９】
試験例４  ヒト肝ミクロゾームによる代謝
被験化合物の代謝特性についてヒト肝ミクロゾームを用いて検討した。
１．５ｍＬ  マイクロチューブにＥＰ  バッファー（０．２５ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．２５Ｍ  リン酸カリウム緩衝液、ｐＨ７．４）を４００μＬ、２０ｍｇ／ｍＬのヒト肝ミクロゾーム分画（株式会社ケーエーシー）を５０μＬ、精製水を３５０μＬ及び１×１０−４Ｍの被験化合物を１００μＬ添加し、３７℃で５分間プレインキュベートした。ＮＡＤＰＨ生成系（精製水１ｍＬ中にＮＡＤＰ＋  ２０ｍｇ、Ｇ６Ｐ  ７０ｍｇ、Ｇ６ＰＤＨ  ４０ユニット  塩化マグネシウム６水和物２０ｍｇを含む）を１００μＬ添加し、インキュベートした。インキュベーション開始１０分後のサンプル１００μＬに等量のアセトニトリルを添加し反応を停止させた。１０，０００回転で５分間遠心分離した後上清を回収し、高速液体クロマトグラフィー（島津製作所  ＳＰＤ−１０Ａ，ＬＣ−１０ＡＳ，ＣＴＯ−１０Ａ，Ｃ−Ｒ６Ａ）に２０μＬ注入し、Ｃ１８カラム（Ｃａｄｅｎｚａ、ＣＤ−Ｃ１８、７５ｘ４．６ｍｍ）を用いて３２０ｎｍでの各被験化合物のピーク面積を測定した。実施例２−１で得られた化合物の場合、移動層は３０％アセトニトリル  ０．１％メタンスルホン酸水溶液で測定した。対照化合物Ａは５０％アセトニトリル  ０．１％メタンスルホン酸水溶液でのピーク面積を測定した。代謝率は、上記プレインキュベートした溶液９０μＬにアセトニトリル１００μＬを加えた後、ＮＡＤＰＨ生成系を１０μＬ加えた溶液を用いて測定した各被験化合物のピーク面積を基に、インキュベーション１０分後の代謝率を算出した。その結果を表５に表す。
【表５】
2006115221.tif 000016
表５に示す通り、実施例２−１で得られた化合物は、対照化合物Ａに比べ、速やかに代謝される。従って、本発明化合物を炎症性又は自己免疫性疾患の予防・治療剤を外用剤として使用する場合、ＰＤＥ４阻害剤特有の中枢系副作用（悪心、嘔吐、頭痛等）の低減が期待できる（例えば、非特許文献７４、７６〜８参照。）。【００４０】
試験例５  ステロイド剤との併用効果
被験化合物とステロイド剤との併用効果を４−エトキシメチレン−２−フェニル−２−オキサゾリン−５−オン（オキサゾロン）誘発皮膚炎モデルを用いて検討した（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７５，４５−５２，２００５、Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｌ．１５１，１１３３−１１４２，２００４）。
抗原感作は１％（ｗ／ｖ）オキサゾロンアセトン溶液を２０μＬずつ、Ｂａｌｂ／ｃマウス（♂、８週齢）の右耳耳介の両側に滴下することで行った。皮膚炎の惹起は抗原感作７日後（この日を０日目とする）、２、４、７、９、１１、１４、１６、１８、２１、２３、２５、２８、３０日目に右耳耳介の両側に滴下して行った。皮膚炎を十分誘発してから被験化合物の作用を検討するため、被験化合物を含有する軟膏剤の塗布は１４〜１８日目、２１〜２５日目、２８〜３０日目に行った。今回の試験では以下の３種の軟膏剤を用いた。
１）実施例２−２で得られた化合物を１％含有するワセリン軟膏剤（軟膏剤Ａ）
２）市販品のリンデロン（登録商標）Ｖ軟膏（塩野義製薬株式会社）（吉草酸ベタメタゾン０．１２％含有、軟膏剤Ｂ）
３）市販品のリンデロン（登録商標）Ｖ軟膏（塩野義製薬株式会社）をワセリンで１／６４（ｖ／ｖ）に希釈した軟膏剤（軟膏剤Ｃ）
軟膏剤は、右耳耳介に２５μＬずつ塗布した。３０日目のオキサゾロン滴下の６時間後にマウスの右耳耳介の厚さを測定し、被験化合物の皮膚炎に対する作用を評価した。抑制率の算出方法は以下の式を用いて行った。その結果を表６に示す。
抑制率（％）＝｛１−［薬物処置群の炎症耳介（右耳）の厚さの平均−正常群の耳介（右耳）の厚さの平均］／［発症対照群の炎症耳介（右耳）の厚さの平均−正常群の耳介（右耳）の厚さの平均］｝×１００
【表６】
2006115221.tif 000017
表６に示す通り、市販のステロイド剤（軟膏剤Ｂ）を単独使用した場合と、本発明化合物含有軟膏剤（軟膏剤Ａ）と該ステロイド剤の用量を１／６４に減量した軟膏剤（軟膏剤Ｃ）を併用した場合とを比較すると、その皮膚炎治療効果は同等である。また、軟膏剤Ａ、Ｃの併用は、それぞれ単独で用いた場合の治療効果から予想される効果をはるかに超えるものである。【００４１】
試験例６  ステロイド剤との逐次療法
被験化合物とステロイド剤との逐次療法を４−エトキシメチレン−２−フェニル−２−オキサゾリン−５−オン（オキサゾロン）誘発皮膚炎モデルを用いて検討した（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７５，４５−５２，２００５、Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｌ．１５１，１１３３−１１４２，２００４）。
抗原感作は、１％（ｗ／ｖ）オキサゾロンアセトン溶液を２０μＬずつＢａｌｂ／ｃマウス（♂、８週齢）の右耳耳介の両側に滴下することで行った。皮膚炎の惹起は、抗原感作７日後（この日を０日目とする）、２、４、７、９、１１、１４、１６、１８、２１、２３、２５、２８、３０、３２、３５、３７、３９日目に右耳耳介の両側に滴下して行った。リンデロン（登録商標）Ｖ軟膏（塩野義製薬株式会社）は１４〜１８日目（５日間）に塗布した。それ以降、継続してリンデロンＶを塗布する群、実施例２−２で得られた化合物を１％含有するワセリン軟膏を塗布する群、ワセリンのみを塗布する群に分けて、それぞれ２１〜２５日目、２８〜３２日目、３５〜３９日目に薬物塗布を行った。０、１１、１８、２５、３２、３９日目のオキサゾロン滴下の６時間後にマウスの左右の耳介の厚さを測定し、その差を耳介腫張とし、皮膚炎に対する被験化合物の作用を評価した。耳介腫張率の算出方法は以下の式を用いて行った。その結果を図１に示す。
耳介腫張率（％）＝（薬物処置群の炎症耳介（右耳）の厚さ−非炎症耳介（左耳）の厚さの平均）／（発症対照群の炎症耳介（右耳）の厚さ−非炎症耳介（左耳）の厚さの平均）×１００【００４２】
図１に示す通り、ステロイド剤を５日間塗布した後、本発明化合物を含有する軟膏剤に置換しても、その後ステロイド剤を継続して塗布した場合と比べ、その治療効果は同等である。従って、本発明化合物は、現在行われているステロイド剤を用いた皮膚炎の治療において、使用上注意を要するステロイド剤の長期投与を回避することができ、新たな治療方法を提供する薬物として期待し得る。【００４３】
製剤例１
錠剤（内服剤）  
処方１錠８５ｍｇ中
実施例２−１の化合物              １０．０ｍｇ
トウモロコシ澱粉                  ４６．６ｍｇ
結晶セルロ−ス                    ２４．０ｍｇ
メチルセルロ−ス                    ４．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            ０．４ｍｇ
この割合の混合末を通常の方法により打錠成形し内服錠とする。  
製剤例２  
軟膏剤（外用剤）  
処方１ｇ中
実施例２−２の化合物                ３．０ｍｇ
白色ワセリン                    ９９７．０ｍｇ
白色ワセリンを乳化後、実施例２−２の化合物を混和して全質を均等にし軟膏剤とする。
【産業上の利用可能性】
【００４４】
本発明化合物又はその医薬上許容される塩は、作用機序として強いＰＤＥ４阻害活性を示し、特に炎症誘発能が最も強いとされるＴＮＦ−αの産生抑制活性に優れていることから、ＴＮＦ−αを始めとする各種炎症性サイトカインの関与する疾患、例えば、アトピ−性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、アレルギ−性鼻炎、アレルギ−性結膜炎、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クロ−ン病、敗血症、トキシックショック症候群、腎炎、肝炎、循環不全（心不全、動脈硬化、心筋梗塞、脳卒中等）、多発性硬化症、ＡＩＤＳ、同種移植拒絶、変形性関節症、自己免疫性糖尿病、自己免疫性脳脊髄炎等多くの炎症性又は自己免疫性疾患の予防・治療薬として有用である。特に皮膚科疾患（アトピ−性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬）などの予防・治療剤として有用である。また、ＰＤＥ４の関与が知られているその他の疾患、例えば、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性呼吸器系疾患（ＣＯＰＤ）、肺炎性疾患、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の予防・治療薬としても有用である。
【図１】
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【国際調査報告】
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2006115221.tif 000024
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