(57)【要約】式［Ｉ］2006038680.tif 000024［式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基等を表し、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ４は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基等を表し、Ｘは、−Ｎ−、−ＣＨ−等を表し、Ｙ１は、単結合、Ｃ１−３アルキレン基等を表し、Ｙ２は、Ｃ１−４アルキレン基、オキシＣ１−４アルキレン基等を表し、Ａｒ１は、単環性の芳香族炭素環基、単環性芳香族複素環基等を表し、Ａｒ２は、５〜６員の芳香族炭素環基、芳香族複素環基等を表す。］で表される化合物を提供する。この化合物は、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤として作用し、例えば肥満症の治療剤等として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式［Ｉ］
2006038680.tif 000019
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、
１）場合によりＲ５で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
２）場合によりＲ６で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、及び
３）場合によりＲ６で置換されていてもよい３〜８員のヘテロシクロアルキル基、よりなる群から選択される置換基を表すか、
Ｒ１及びＲ２が一緒になってそれらが結合する窒素原子とともに場合によりＲ６で置換されていてもよい３〜８員の脂肪族含窒素複素環基を形成し、又は、
Ｒ１は、Ｒ１が隣接する窒素原子及びＹ１と一緒になって場合によりＲ６で置換されていてもよい５〜６員の脂肪族含窒素複素環基を形成してもよく、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、同一又は異なって、水素原子又は場合によりＲ５で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、場合によりＲ５で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基又は場合によりＲ５で置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ基を表し、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、アミノ基、場合によりフッ素原子若しくは水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、場合によりフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、カルバモイル基、モノＣ１−６アルキルカルバモイル基、ジＣ１−６アルキルカルバモイル基、カルバモイルアミノ基、モノＣ１−６アルキルカルバモイルアミノ基、ジＣ１−６アルキルカルバモイルアミノ基、モノＣ１−６アルキルカルバモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジＣ１−６アルキルカルバモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、カルバモイルオキシ基、モノＣ１−６アルキルカルバモイルオキシ基、ジＣ１−６アルキルカルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、スルファモイル基、モノＣ１−６アルキルスルファモイル基、ジＣ１−６アルキルスルファモイル基、スルファモイルアミノ基、（モノＣ１−６アルキルスルファモイル）アミノ基、（ジＣ１−６アルキルスルファモイル）アミノ基、モノＣ１−６アルキルスルファモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジＣ１−６アルキルスルファモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基及びＣ１−６アルキルスルフィニル基よりなる群から選択される置換基を表し、
Ｒ６は、Ｒ５又はオキソ基を表し、
Ｘは、−Ｎ−又は−Ｃ（Ｒ３Ｃ）−を表し、Ｒ３Ｃは、Ｒ３ａと同義であり、
Ｙ１は、単結合、Ｃ１−３アルキレン基又はオキシＣ２−３アルキレン基を表し、該Ｃ１−３アルキレン基又はオキシＣ２−３アルキレン基中の任意の水素原子は、場合によりＣ１−４アルキル基で置換されていてもよく、又は、
Ｙ１は、Ｙ１が隣接する窒素原子及びＲ１と一緒になって場合によりＲ６で置換されていてもよい５〜６員の脂肪族含窒素複素環基を形成してもよく、
Ｙ２は、Ｃ１−４アルキレン基又はオキシＣ１−４アルキレン基を表し、該Ｃ１−４アルキレン基又はオキシＣ１−４アルキレン基中の任意の水素原子は、場合によりＣ１−４アルキル基で置換されていてもよく、
Ａｒ１は、２価の基であって、場合によりＲ５で置換されていてもよい単環性の芳香族炭素環基又は場合によりＲ５で置換されていてもよい単環性の芳香族複素環基を表し、
Ａｒ２は、場合によりＲ５で置換されていてもよい５〜６員の芳香族炭素環基又は場合によりＲ５で置換されていてもよい５〜６員の芳香族複素環基を表す。］で表される２−アリールカルボキサミド−含窒素複素環化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項２】
Ｒ１又はＲ２が、同一又は異なって、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ジメチルアミノエチル基、メトキシエチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項３】
Ｒ１とＲ２とが一緒になってそれらが結合する窒素原子とともに形成する脂肪族含窒素複素環基が、モルホニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、３−フルオロ−１−ピロリジニル基、３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル基、２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル基、３、３−ジフルオロ−１−ピロリジニル基、２−オキソ−１−ピロリジニル基、３−オキソ−１−ピロリジニル基及び４−メトキシ−１−ピペリジニル基よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項４】
Ｒ３ａ又はＲ３ｂが、同一又は異なって、水素原子、メチル基又はエチル基である、請求項１〜３のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項５】
Ｒ４が、水素原子又はメチル基である、請求項１〜４のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項６】
Ｘが、−Ｎ−である、請求項１〜５のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項７】
Ｘが、−ＣＨ−である、請求項１〜５のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項８】
Ｙ１が、−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１〜７のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項９】
Ｙ２が、−ＣＨ２−Ｏ−である、請求項１〜８のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項１０】
Ａｒ１が、
2006038680.tif 000020
［式中、Ｒ５は、請求項１に記載のものと同義である。］よりなる群から選択される、請求項１〜９のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項１１】
Ａｒ２が、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−メタンスルホニルフェニル基、２−ピリジニル基、５−メチル−２−ピリジニル基、６−ジフルオロメチル−３−ピリジニル基、５−ジフルオロメチル−２−ピリジニル基、６−フルオロ−３−ピリジニル基、５−フルオロ−２−ピリジニル基、６−クロロ−３−ピリジニル基、５−クロロ−２−ピリジニル基、４−クロロ−２−ピリジニル基、６−メトキシ−３−ピリジニル基、６−メトキシ−２−ピリジニル基、５−メトキシ−２−ピリジニル基、６−ジフルオロメトキシ−３−ピリジニル基、５−ジフルオロメトキシ−２−ピリジニル基、５−トリフルオロメチル−２−ピリジニル基、６−トリフルオロメチル−３−ピリジニル基、４−メチルスルファニル−２−ピリジニル基、２−ピリミジニル基、ピラジニル基及び３−ピリダジニル基よりなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項１２】
Ａｒ２が、フェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、ピリジン−２−イル基、２−クロロピリジン−５−イル基、３−クロロピリジン−６−イル基及び３−トリフルオロメチルピリジン−６−イル基よりなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項１３】
式［Ｉ］で表される化合物が、
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
５−［（５−クロロ−２−ピリジニル）メトキシ］−Ｎ−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（モルホリノメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−｛４−［（４−メトキシピペリジノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−｛［イソプロピル（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［４−（ピペリジノメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−｛［エチル（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、及び
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項１４】
式［Ｉ］で表される化合物が、５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドである請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項１５】
式［Ｉ］で表される化合物が、５−［（５−クロロ−２−ピリジニル）メトキシ］−Ｎ−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドである請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項１６】
式［Ｉ］で表される化合物が、５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドである請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項１７】
式［Ｉ］で表される化合物が、５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドである請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項１８】
式［Ｉ］で表される化合物が、５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドである請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項１９】
式［Ｉ］で表される化合物の製造方法であって、
１）式［ＩＩ］
2006038680.tif 000021
［式中、Ａｒ２Ｐは、Ａｒ２を表すか又は保護基を有するＡｒ２を表し、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｘ及びＹ２は、請求項１に記載のものと同義である。］
で表される化合物と式［ＩＩＩ］
2006038680.tif 000022
［式中、Ｒ１Ｐは、Ｒ１を表すか又は保護基を有するＲ１を表し、Ｒ２Ｐは、Ｒ２を表すか又は保護基を有するＲ２を表し、Ａｒ１Ｐは、Ａｒ１を表すか又は保護基を有するＡｒ１を表し、Ｒ３ａ及びＹ１は、請求項１に記載のものと同義である。］
で表される化合物を縮合し、式［Ｉ−Ｐ］
2006038680.tif 000023
［式中、Ｒ１Ｐ、Ｒ２Ｐ、Ａｒ１Ｐ、Ａｒ２Ｐ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｘ、Ｙ１及びＹ２は、前記に同じである。］で表される化合物とする工程、
２）式［Ｉ−Ｐ］で表される化合物が保護基を有する場合は、該保護基を脱保護する工程、を包含する方法。
【請求項２０】
請求項１〜１８に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤。
【請求項２１】
請求項１〜１８に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩、及び医薬上許容される担体、を含有する医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１〜１８に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩を有効成分とする、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎及び肝硬変に代表される代謝系疾患；狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病及び電解質異常に代表される循環器系疾患；過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症及びアルコール依存症に代表される中枢及び末梢神経系疾患；不妊症、早産及び性機能障害に代表される生殖系疾患；消化管疾患；呼吸器疾患；癌又は皮膚色素沈着の予防剤又は治療剤。
【請求項２３】
肥満症の予防剤又は治療剤である請求項２２に記載の予防剤又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、医薬の分野において有用な２−アリールカルボキサミド−含窒素複素環化合物に関する。この化合物は、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗物質として作用し、各種の循環器系疾患、神経系疾患、代謝系疾患、生殖系疾患、呼吸器疾患、消化管疾患等の予防剤又は治療剤として有用である。
【背景技術】  メラニン凝集ホルモン（Ｍｅｌａｎｉｎ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇ  Ｈｏｒｍｏｎｅ；以下「ＭＣＨ」と称す）は、１９８３年、川内らにより鮭の下垂体より初めて単離された環状のペプチドホルモン／神経ペプチドである［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３０５巻、３２１頁（１９８３年）］。魚類では、メラニン細胞刺激ホルモンと機能的に拮抗して、黒色素胞内のメラニン顆粒の凝集を引き起こし、体色の変化に関与することが知られている［インターナショナル・レヴュー・オブ・サイトロジー（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｃｙｔｏｌｏｇｙ）、１２６巻、１頁（１９９１年）；トレンヅ・イン・エンドクリノロジー・アンド・メタボリズム（Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）、５巻、１２０頁（１９９４年）］。又、哺乳動物においては、ＭＣＨを含有するニューロンの細胞体は視床下部外側野及び不確帯に局在するが、その神経線維は脳内の非常に広い範囲に投射しており［ザ・ジャーナル・オブ・コンパラティブ・ニューロロジー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ）、３１９巻、２１８頁（１９９２年）］、ＭＣＨは生体において種々の中枢機能を司っているものと考えられる。
視床下部外側野は、古くより摂食中枢として知られており、さらに近年、ＭＣＨのエネルギー恒常性制御への関与を示唆する分子生物学的・薬理学的知見が多く蓄積してきている。すなわち、遺伝的肥満モデル動物であるｏｂ／ｏｂマウス、ｄｂ／ｄｂマウス、Ａｙ／ａマウス、Ｚｕｃｋｅｒ  ｆａｔｔｙラットや絶食したマウスの脳内において、ＭＣＨ前駆体のｍＲＮＡの発現が亢進することが報告されている［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３８０巻、２４３頁（１９９６年）；ダイアベテス（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）、４７巻、２９４頁（１９９８年）；バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、２６８巻、８８頁（２０００年）；モレキュラー・ブレイン・リサーチ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、９２巻、４３頁（２００１年）］。
ＭＣＨをラットの脳室内に急性投与すると、摂食の亢進が観察され［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３８０巻、２４３頁（１９９６年）］、慢性投与すると、過食を伴って肥満を呈する［プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイティッド・ステーツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ）、９９巻、３２４０頁（２００２年）］。さらに、ＭＣＨ前駆体遺伝子を欠失したマウスでは、野生型マウスに比べて摂食量の低下や体重当たりの酸素消費量の上昇が見られ、体脂肪の減少による低体重が観察されている［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３９６巻、６７０頁（１９９８年）］。
反対に、ＭＣＨ前駆体を過剰に発現するトランスジェニックマウスは、過食を伴う肥満とインスリン抵抗性を呈する［ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・インヴェスティゲーション（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）、１０７巻、３７９頁（２００１年）］。その結果、ＭＣＨは、肥満形成における重要な因子であると共に、肥満をもリスク・ファクターとする代謝異常疾患や呼吸器疾患への関与が示唆される。その他、ＭＣＨには、不安惹起作用、癲癇、記憶・学習、利尿作用、ナトリウム・カリウムの排泄作用、オキシトシン分泌作用や、生殖・性機能への関与などが知られている［ペプタイヅ（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、１７巻、１７１頁（１９９６年）；ペプタイヅ（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、１８巻、１０９５頁（１９９７年）；ペプタイヅ（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、１５巻、７５７頁（１９９４年）；ジャーナル・オブ・ニューロエンドクリノロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、８巻、５７頁（１９９６年）；クリティカル・レヴューズ・イン・ニューロバイオロジー（Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ）、８巻、２２１頁（１９９４年）］。
ＭＣＨは、主として中枢神経系に存在するＭＣＨ受容体を介して多様な薬理作用を惹起する。ＭＣＨの受容体としては、１型受容体（ＭＣＨ−１Ｒ又はＳＬＣ−１）及び２型受容体（ＭＣＨ−２Ｒ又はＳＬＴ）の少なくとも２種類の受容体が知られている［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、４００巻、２６１頁（１９９９年）；ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、４００巻、２６５頁（１９９９年）；バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、２６１巻、６２２頁（１９９９年）；ネイチャー・セル・バイオロジー（Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、１巻、２６７頁（１９９９年）；フェブス・レターズ（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、４５７巻、５２２頁（１９９９年）；バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、２８３巻、１０１３頁（２００１年）；ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２７６巻、２０１２５頁（２００１年）；プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイティッド・ステーツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ）、９８巻、７５６４頁（２００１年）；プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイティッド・ステーツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ）、９８巻、７５７６頁（２００１年）；ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２７６巻、３４６６４頁（２００１年）；モレキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、６０巻、６３２頁（２００１年）］。
なかでも齧歯類に観察される薬理作用は、主としてＭＣＨ−１Ｒを介して惹起される［ゲノミクス（Ｇｅｎｏｍｉｃｓ）、７９巻、７８５頁（２００２年）］。ＭＣＨ−１Ｒの遺伝子欠損マウスにＭＣＨを慢性投与しても過食及び肥満が観察されないことから、ＭＣＨによるエネルギー代謝制御はＭＣＨ−１Ｒを介して惹起されることが知られている。さらに、ＭＣＨ−１Ｒの欠損は、マウスの活動量を亢進することが知られており［プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイティッド・ステーツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ）、９９巻、３２４０頁（２００２年）］、行動異常を伴う中枢性疾患、例えば注意欠陥・多動性障害、統合失調症うつ病等のへの関与も強く示唆される［モレキュラー・メディシン・トゥデイ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｔｏｄａｙ）、６巻、４３頁（２０００年）；トレンヅ・イン・ニューロサイエンス（Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、２４巻、５２７頁（２００１年）］。
また、尋常性白斑患者の血清中にＭＣＨ−１Ｒに対する自己抗体が存在することが報告されている［ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・インヴェスティゲーション（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）、１０９巻、９２３頁（２００２年）］。更に、ある種の癌細胞におけるＭＣＨ−１Ｒの発現が報告されており、また、ＭＣＨ及びＭＣＨ−１Ｒの生体内の発現部位からも、癌、睡眠・覚醒、薬物依存症、消化管疾患への関与も示唆されている［バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、２８９巻、４４頁（２００１年）；ニューロエンドクリノロジー（Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、６１巻、３４８頁（１９９５年）、エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、１３７巻、５６１頁（１９９６年）、ザ・ジャーナル・オブ・コンパラティブ・ニューロロジー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ）４３５巻、２６頁、（２００１年）］。
ＭＣＨの機能は、ＭＣＨがＭＣＨ受容体に結合することにより発現される。したがって、ＭＣＨの受容体結合を阻害すれば、ＭＣＨの作用発現を阻止することができる。その結果、ＭＣＨの受容体結合に拮抗する物質は、ＭＣＨが関与する各種疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎、肝硬変等の代謝系疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患、例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患、例えば不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患、その他、消化管疾患、呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤として有用である。
本発明の化合物に類似する化合物としては、ＷＯ００／６８２０３号パンフレットに記載の化合物が挙げられる。ここでは、幅広い化合物郡が開示されているが、該明細書では、本発明化合物における各々の置換基の具体的な組み合わせは開示されておらず、その用途は、ＣＣＲ拮抗作用、特にＨＩＶ感染症に有用なものであり、本願発明とは関連のないものである。
一方、公知のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤としては、例えばＷＯ０１／２１５７７号パンフレット、ＷＯ０１／８２９２５号パンフレット等に記載がある。特にＷＯ０１／８２９２５号では、下記式の化合物がメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤として開示されている。
2006038680.tif 000002
この引例ではＡｒは縮合多環式芳香環を表すに対して、本発明化合物のＡｒ１は単環性の芳香環を表し、又、引例でのＡｒ１に該当する部分も本発明化合物とは大きく異なり、したがって、本発明化合物は、引例とは異なるものであり、更にＷＯ０１／８２９２５号パンフレットを見た当業者であっても本発明の化合物がメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤として優れた作用を有することについて容易に到達することはできない。
特許文献１  国際公開第ＷＯ０１／６８２０３号パンフレット
特許文献２  国際公開第ＷＯ０１／２１５７７号パンフレット
特許文献３  国際公開第ＷＯ０１／８２９２５号パンフレット
本発明は、ＭＣＨがＭＣＨ−１Ｒに結合することを拮抗する作用を有する２−アリールカルボキサミド−含窒素複素環化合物を提供するとともに、ＭＣＨ−１Ｒが関連する疾患である代謝系疾患、循環器系疾患、中枢及び末梢神経系疾患、生殖系疾患等の予防剤又は治療剤を提供することを目的とする。
【発明の開示】
本発明者らは、ＭＣＨ−１ＲへのＭＣＨの結合を阻害する化合物を開発すべく鋭意検討を行い、イミダゾール又はインドール骨核の２位及び６位に特定の置換基を有することを特徴とする２−アリールカルボキサミド−含窒素複素環化合物が文献未記載の新規物質であり、且つ、該化合物がＭＣＨ−１Ｒ拮抗剤として有効であることを見いだし、かかる知見に基づいて本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、
（１）  式［Ｉ］
2006038680.tif 000003
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、
１）場合によりＲ５で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
２）場合によりＲ６で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、及び
３）場合によりＲ６で置換されていてもよい３〜８員のヘテロシクロアルキル基、よりなる群から選択される置換基を表すか、
Ｒ１及びＲ２が一緒になってそれらが結合する窒素原子とともに、場合によりＲ６で置換されていてもよい３〜８員の脂肪族含窒素複素環基を形成し、そして、
Ｒ１は、Ｒ１が隣接する窒素原子及びＹ１と一緒になって場合によりＲ６で置換されていてもよい５〜６員の脂肪族含窒素複素環基を形成してもよく、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、同一又は異なって、水素原子又は場合によりＲ５で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、場合によりＲ５で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基又は場合によりＲ５で置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ基を表し、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、アミノ基、場合によりフッ素原子若しくは水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、場合によりフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、カルバモイル基、モノＣ１−６アルキルカルバモイル基、ジＣ１−６アルキルカルバモイル基、カルバモイルアミノ基、モノＣ１−６アルキルカルバモイルアミノ基、ジＣ１−６アルキルカルバモイルアミノ基、モノＣ１−６アルキルカルバモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジＣ１−６アルキルカルバモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、カルバモイルオキシ基、モノＣ１−６アルキルカルバモイルオキシ基、ジＣ１−６アルキルカルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、スルファモイル基、モノＣ１−６アルキルスルファモイル基、ジＣ１−６アルキルスルファモイル基、スルファモイルアミノ基、（モノＣ１−６アルキルスルファモイル）アミノ基、（ジＣ１−６アルキルスルファモイル）アミノ基、モノＣ１−６アルキルスルファモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジＣ１−６アルキルスルファモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基及びＣ１−６アルキルスルフィニル基よりなる群から選択される置換基を表し、
Ｒ６は、Ｒ５又はオキソ基を表し、
Ｘは、−Ｎ−又は−Ｃ（Ｒ３Ｃ）−を表し、Ｒ３Ｃは、Ｒ３ａと同義であり、
Ｙ１は、単結合、Ｃ１−３アルキレン基又はオキシＣ２−３アルキレン基を表し、該Ｃ１−３アルキレン基又はオキシＣ２−３アルキレン基中の任意の水素原子は、場合によりＣ１−４アルキル基で置換されていてもよく、そして、
Ｙ１は、Ｙ１が隣接する窒素原子及びＲ１と一緒になって場合によりＲ６で置換されていてもよい５〜６員の脂肪族含窒素複素環基を形成してもよく、
Ｙ２は、Ｃ１−４アルキレン基又はオキシＣ１−４アルキレン基を表し、該Ｃ１−４アルキレン基又はオキシＣ１−４アルキレン基中の任意の水素原子は、場合によりＣ１−４アルキル基で置換されていてもよく、
Ａｒ１は、２価の基であって、場合によりＲ５で置換されていてもよい単環性の芳香族炭素環基又は場合によりＲ５で置換されていてもよい単環性の芳香族複素環基を表し、
Ａｒ２は、場合によりＲ５で置換されていてもよい５〜６員の芳香族炭素環基又は場合によりＲ５で置換されていてもよい５〜６員の芳香族複素環基を表す。］で表される２−アリールカルボキサミド−含窒素複素環化合物又は薬学的に許容されうるその塩、を提供する。
更に本発明は、
（２）  式［Ｉ］で表される化合物の製造方法であって、
１）式［ＩＩ］
2006038680.tif 000004
［式中、Ａｒ２Ｐは、Ａｒ２を表すか又は保護基を有するＡｒ２を表し、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｘ及びＹ２は、請求項１に記載のものと同義である。］で表される化合物と、式［ＩＩＩ］
2006038680.tif 000005
［式中、Ｒ１Ｐは、Ｒ１を表すか又は保護基を有するＲ１を表し、Ｒ２Ｐは、Ｒ２を表すか又は保護基を有するＲ２を表し、Ａｒ１Ｐは、Ａｒ１を表すか又は保護基を有するＡｒ１を表し、Ｒ３ａ及びＹ１は、請求項１に記載のものと同義である。］で表される化合物を縮合し、式［Ｉ−Ｐ］
2006038680.tif 000006
［式中、Ｒ１Ｐ、Ｒ２Ｐ、Ａｒ１Ｐ、Ａｒ２Ｐ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｘ、Ｙ１及びＹ２は、前記に同じである。］で表される化合物とする工程、
２）式［Ｉ−Ｐ］で表される化合物が保護基を有する場合は、該保護基を脱保護する工程、を包含する方法、
（３）  （１）に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤、
（４）  （１）に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩、及び医薬上許容される担体を含有する医薬組成物、
（５）  （１）に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩を有効成分とする、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎及び肝硬変に代表される代謝系疾患；狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病及び電解質異常に代表される循環器系疾患；過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症及びアルコール依存症に代表される中枢及び末梢神経系疾患；不妊症、早産及び性機能障害に代表される生殖系疾患；消化管疾患；呼吸器疾患；癌又は皮膚色素沈着の予防剤又は治療剤、を提供する。
以下に、本明細書に記載された記号及び用語について説明する。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキル基」は、炭素数１〜６のアルキル基、即ち炭素数１〜６の直鎖状又は炭素数３〜６の分岐鎖状のアルキル基を意味し、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基等が挙げられる。
「Ｃ３−８シクロアルキル基」は、炭素数３〜８のシクロアルキル基を意味し、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基及びシクロオクチル基が挙げられる。
「オキソ基」は、有機化合物中の炭素原子とともにカルボニル基を形成する基を意味し、例えば、Ｒ５の場合、２つのＲ５とそれらが結合する炭素原子とがカルボニル基をなす場合をいう。
「場合によりフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」には、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルキル基の水素原子の一部若しくは全部がフッ素原子で置換されているＣ１−６アルキル基が包含され、後者のフッ素原子で置換されているＣ１−６アルキル基として具体的にはフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１，２−ジフルオロエチル基等が挙げられる。
「場合により水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」には、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルキル基の水素原子の一部が水酸基で置換されているＣ１−６アルキル基が包含され、後者の水酸基で置換されているＣ１−６アルキル基として具体的にはヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。
「場合によりフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ基」には、酸素原子にＣ１−６アルキル基又はフッ素原子で置換されているＣ１−６アルキル基が結合した基が包含され、具体的にはＣ１−６アルキルオキシ基としてメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基等が挙げられ、又、フッ素原子で置換されているＣ１−６アルキルオキシ基としてフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、１，２−ジフルオロエトキシ基等が挙げられる。
「モノＣ１−６アルキルアミノ基」は、アミノ基の水素原子の１つがＣ１−６アルキル基と置換した基であり、具体的にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基等が挙げられる。
「ジＣ１−６アルキルアミノ基」は、アミノ基の２つの水素原子がＣ１−６アルキル基と置換した基であり、具体的にはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジ（ｎ−プロピル）アミノ基、メチルプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル基」は、Ｃ１−６アルキル基の水素原子の１つがＣ１−６アルキルオキシ基と置換した基であり、具体的にはメトキシメチル基、エトキシメチル基、ｎ−プロピルオキシメチル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基」は、カルボニル基にＣ１−６アルキルオキシ基が結合した基であり、具体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｎ−ブチルオキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
「（Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）アミノ基」は、アミノ基にＣ１−６アルキルオキシカルボニル基が結合した基であり、具体的にはメトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ｎ−プロピルオキシカルボニルアミノ基、イソプロピルオキシカルボニルアミノ基、ｎ−ブトキシカルボモルアミノ基、イソブトキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ｎ−ペンチルオキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
「（Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）Ｃ１−６アルキルアミノ基」は、モノＣ１−６アルキルアミノ基の窒素原子上の水素原子の代わりにＣ１−６アルキルオキシカルボニル基が結合した基であり、具体的には（メトキシカルボニル）メチルアミノ基、（エトキシカルボニル）メチルアミノ基、（ｎ−プロピルオキシカルボニル）メチルアミノ基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」は、カルボニル基にＣ１−６アルキル基が結合した基であり、具体的にはアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基」は、酸素原子にＣ１−６アルキルカルボニル基が結合した基であり、具体的にはアセトキシ基、プロピオニルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基」は、アミノ基の水素原子の１つがＣ１−６アルキルカルボニル基と置換した基であり、具体的にはアセトアミド基、プロピオニルアミノ基、イソブチリルアミノ基、バレリルアミノ基、イソバレリルアミノ基、ピバロイルアミノ基等が挙げられる。
「（Ｃ１−６アルキルカルボニル）Ｃ１−６アルキルアミノ基」は、モノＣ１−６アルキルアミノ基の窒素原子上の水素原子がＣ１−６アルキルカルボニル基と置換した基であり、（メチルカルボニル）メチルアミノ基、（エチルカルボニル）メチルアミノ基、（ｎ−プロピルカルボニル）メチルアミノ基等が挙げられる。
「モノＣ１−６アルキルカルバモイル基」は、カルバモイル基の水素原子の１つがＣ１−６アルキル基と置換した基であり、具体的にはメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ｎ−プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ｎ−ブチルカルバモイル基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基等が挙げられる。
「ジＣ１−６アルキルカルバモイル基」は、カルバモイル基の２つの水素原子がＣ１−６アルキル基と置換した基であり、具体的にはジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基、ジ（ｎ−プロピル）カルバモイル基、メチルプロピルカルバモイル基、ジイソプロピルカルバモイル基等が挙げられる。
「モノＣ１−６アルキルカルバモイルアミノ基」は、アミノ基の水素原子の１つがＣ１−６アルキルカルバモイル基と置換した基であり、具体的にはメチルカルバモイルアミノ基、エチルカルバモイルアミノ基、ｎ−プロピルカルバモイルアミノ基、イソプロピルカルバモイルアミノ基、ｎ−ブチルカルバモイルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルアミノ基等が挙げられる。
「ジＣ１−６アルキルカルバモイルアミノ基」は、アミノ基の水素原子の１つがジＣ１−６アルキルカルバモイル基と置換した基であり、具体的にはジメチルカルバモイルアミノ基、ジエチルカルバモイルアミノ基、ジ（ｎ−プロピル）カルバモイルアミノ基、ジイソプロピルカルバモイルアミノ基、ジ（ｎ−ブチル）カルバモイルアミノ基、ジ（ｓｅｃ−ブチル）カルバモイルアミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）カルバモイルアミノ基等が挙げられる。
「モノＣ１−６アルキルカルバモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」は、モノＣ１−６アルキルアミノ基」の窒素原子上の水素原子がモノＣ１−６アルキルカルバモイル基と置換した基であり、具体的にはモノメチルカルバモイル（メチル）アミノ基、モノエチルカルバモイル（メチル）アミノ基、モノ（ｎ−プロピル）カルバモイル（メチル）アミノ基等が挙げられる。
「ジＣ１−６アルキルカルバモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」は、モノＣ１−６アルキルアミノ基」の窒素原子上の水素原子がジＣ１−６アルキルカルバモイル基と置換した基であり、具体的にはジメチルカルバモイル（メチル）アミノ基、ジエチルカルバモイル（メチル）アミノ基、ジ（ｎ−プロピル）カルバモイル（メチル）アミノ基等が挙げられる。
「モノＣ１−６アルキルカルバモイルオキシ基」は、酸素原子にＣ１−６アルキルカルバモイル基が結合した基であり、具体的にはメチルカルバモイルオキシ基、エチルカルバモイルオキシ基、ｎ−プロピルカルバモイルオキシ基、イソプロピルカルバモイルオキシ基、ｎ−ブチルカルバモイルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルオキシ基等が挙げられる。
「ジＣ１−６アルキルカルバモイルオキシ基」は、酸素原子にジＣ１−６アルキルカルバモイル基が結合した基であり、具体的にはジメチルカルバモイルオキシ基、ジエチルカルバモイルオキシ基、エチルメチルカルバモイルオキシ基、ジ（ｎ−プロピル）カルバモイルオキシ基、メチルプロピルカルバモイルオキシ基、ジイソプロピルカルバモイルオキシ基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」は、スルホニル基にＣ１−６アルキル基が結合した基であり、具体的にはメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基」は、アミノ基の水素原子の１つがＣ１−６アルキルスルホニル基と置換した基であり、具体的にはメチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、ｎ−プロピルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、ｎ−ブチルスルホニルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルスルホニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」は、「Ｃ１−６アルキルアミノ基」の窒素原子上の水素原子がＣ１−６アルキルスルホニル基と置換した基であり、具体的にはメチルスルホニル（メチル）アミノ基、エチルスルホニル（メチル）アミノ基、（ｎ−プロピル）スルホニル（メチル）アミノ基等が挙げられる。
「モノＣ１−６アルキルスルファモイル基」は、スルファモイル基にＣ１−６アルキル基が結合した基であり、具体的にはモノメチルスルファモイル基、モノエチルスルファモイル基、モノ（ｎ−プロピル）スルファモイル基、モノイソプロピルスルファモイル基、モノ（ｎ−ブチル）スルファモイル基、モノ（ｓｅｃ−ブチル）スルファモイル基、モノ（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルスルファモイル基」は、スルファモイル基にジＣ１−６アルキル基が結合した基であり、具体的にはジメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基、ジ（ｎ−プロピル）スルファモイル基、ジイソプロピルスルファモイル基、ジ（ｎ−ブチル）スルファモイル基、ジ（ｓｅｃ−ブチル）スルファモイル基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル基等が挙げられる。
「（モノＣ１−６アルキルスルファモイル）アミノ基」は、アミノ基の水素原子の１つがモノＣ１−６アルキルスルファモイル基と置換した基であり、具体的には（モノメチルスルファモイル）アミノ基、（モノエチルスルファモイル）アミノ基、［モノ（ｎ−プロピル）スルファモイル］アミノ基、（モノイソプロピルスルファモイル）アミノ基、［モノ（ｎ−ブチル）スルファモイル］アミノ基、［モノ（ｓｅｃ−ブチル）スルファモイル］アミノ基、（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）アミノ基等が挙げられる。
「（ジＣ１−６アルキルスルファモイル）アミノ基」は、アミノ基の水素原子の１つがジＣ１−６アルキルスルファモイル基と置換した基であり、具体的には（ジメチルスルファモイル）アミノ基、（ジエチルスルファモイル）アミノ基、（エチルメチルスルファモイル）アミノ基、［ジ（ｎ−プロピル）スルファモイル］アミノ基、（メチルプロピルスルファモイル）アミノ基、（ジイソプロピルスルファモイル）アミノ基等が挙げられる。
「モノＣ１−６アルキルスルファモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」は、「モノＣ１−６アルキルアミノ基」の窒素原子上の水素原子がモノＣ１−６アルキルスルファモイル基と置換した基であり、具体的にはモノメチルスルファモイル（メチル）アミノ基、モノエチルスルファモイル（メチル）アミノ基、モノ（ｎ−プロピル）スルファモイル（メチル）アミノ基等が挙げられる。
「ジＣ１−６アルキルスルファモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」は、「モノＣ１−６アルキルアミノ基」の窒素原子上の水素原子がジＣ１−６アルキルスルファモイル基と置換した基であり、具体的にはジメチルスルファモイル（メチル）アミノ基、ジエチルスルファモイル（メチル）アミノ基、ジ（ｎ−プロピル）スルファモイル（メチル）アミノ基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルスルフィニル基」は、硫黄原子にＣ１−６アルキル基が結合した基が包含され、具体的にはメチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、ｎ−プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、ｎ−ブチルスルフィニル基等が挙げられる。
「３〜８員のヘテロシクロアルキル基」としては、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、１−チア−４−アゾシクロヘキシル基、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンイル基等が挙げられる。
式［Ｉ］で表される化合物の「薬学的に許容されうるその塩」としては、医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、アミノ基における酸付加塩若しくは含窒素複素環における酸付加塩、又は酸性置換基における塩基付加塩が例示される。
該酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、くえん酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩、メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンセンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
又、該塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
以下、本発明の化合物を更に具体的に開示するため、式［Ｉ］において用いられる各種記号につき、具体例を挙げて詳細に説明する。尚、２−アリールカルボキサミド−含窒素複素環化合物の骨格の位置番号を下記のとおりとする。
2006038680.tif 000007
式［Ｉ］で表される化合物
式［Ｉ］で表される化合物においてＲ１及びＲ２としては、同一又は異なって、
１）場合によりＲ５で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
２）場合によりＲ６で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、及び
３）場合によりＲ６で置換されていてもよい３〜８員のヘテロシクロアルキル基、よりなる群から選択される置換基を表すか、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、それらが結合する窒素原子とともに場合によりＲ６で置換されていてもよい３〜８員の脂肪族含窒素複素環基を形成し、そしてＲ１は、Ｒ１が隣接する窒素原子及びＹ１と一緒になって、場合によりＲ６で置換されていてもよい５〜６員の脂肪族含窒素複素環基を形成してもよい。
Ｒ５としては、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、アミノ基、場合によりフッ素原子若しくは水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、場合によりフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、カルバモイル基、モノＣ１−６アルキルカルバモイル基、ジＣ１−６アルキルカルバモイル基、カルバモイルアミノ基、モノＣ１−６アルキルカルバモイルアミノ基、ジＣ１−６アルキルカルバモイルアミノ基、モノＣ１−６アルキルカルバモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジＣ１−６アルキルカルバモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、カルバモイルオキシ基、モノＣ１−６アルキルカルバモイルオキシ基、ジＣ１−６アルキルカルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、スルファモイル基、モノＣ１−６アルキルスルファモイル基、ジＣ１−６アルキルスルファモイル基、スルファモイルアミノ基、（モノＣ１−６アルキルスルファモイル）アミノ基、（ジＣ１−６アルキルスルファモイル）アミノ基、モノＣ１−６アルキルスルファモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジＣ１−６アルキルスルファモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基及びＣ１−６アルキルスルフィニル基よりなる群から選択される置換基を表す。
Ｒ５として具体的には水素原子；塩素原子、フッ素原子等のハロゲン原子；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等のＣ１−６アルキル基；フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等のフッ素原子で置換されているＣ１−６アルキル基；メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基等のＣ１−６アルキルオキシ基；ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基等のフッ素原子で置換されているＣ１−６アルキルオキシ基；メチルスルホニル基、エチルスルホニル基等のＣ１−６アルキルスルホニル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等のＣ３−６シクロアルキル基；シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基等のＣ３−６シクロアルキルオキシ基；ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基等の水酸基で置換されているＣ１−６アルキル基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等のジアルキルアミノ基；メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基等のＣ１−６アルキルスルフィニル基；メチルスルファニル基、ニトリル基等が例示され、好ましくは水素原子、水酸基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が推奨される。
Ｒ６としては、Ｒ５又はオキソ基が例示され、好ましくは水素原子、水酸基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、オキソ基等が推奨される。
Ｒ１又はＲ２として具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、ジメチルアミノエチル基、ジメチルアミノプロピル基等；シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等；アジリジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、モルホリニル基；フルオロエチル基、フルオロブチル基、トリフルオロメトキシエチル基、トリフルオロメトキシブチル基等が例示され、
Ｒ１及びＲ２が一緒になってそれらが結合する窒素原子とともに形成する３〜８員の脂肪族含窒素複素環基における環としては、アジリジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン、モルホリン等が例示される。
そして、Ｒ１が隣接する窒素原子及びＹ１と一緒になって環を形成する場合、Ｒ６で置換されていてもよい５〜６員の脂肪族含窒素複素環基における環としては、ピロリジン、ピペリジン等が例示され、具体的には以下のものが例示される。
2006038680.tif 000008
特にＲ１又はＲ２として好ましくは、同一又は異なって、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ジメチルアミノエチル基、メトキシエチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が例示され、
Ｒ１とＲ２とが一緒になって形成される脂肪族含窒素複素環基として好ましくは、５又は６員のものが推奨され、具体的にはモルホニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、３−フルオロ−１−ピロリジニル基、３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル基、２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル基、３、３−ジフルオロ−１−ピロリジニル基、２−オキソ−１−ピロリジニル基、３−オキソ−１−ピロリジニル基、４−メトキシ−１−ピペリジニル基等が例示される。
Ｒ３ａ及びＲ３ｂとしては、同一又は異なって、水素原子又は場合によりＲ５で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、具体的には、例えば水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基等が例示され、好ましくは水素原子、メチル基、エチル基等が推奨される。
Ｒ４としては、水素原子、ハロゲン原子、場合によりＲ５で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基又は場合によりＲ５で置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ基を表し、具体的には水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基等が例示され、好ましくは水素原子、メチル基等が推奨される。
Ｘは、−Ｎ−又は−Ｃ（Ｒ３Ｃ）−を表し、Ｒ３Ｃは、Ｒ３ａ同義である。Ｘとして好ましくは、−Ｎ−、−ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｃ２Ｈ５）−等が推奨され、特に−Ｎ−又は−ＣＨ−が推奨される。
Ｙ１としては、単結合、Ｃ１−３アルキレン基又はオキシＣ２−３アルキレン基を表し、Ｃ１−３アルキレン基又はオキシＣ２−３アルキレン基中の任意の水素原子は場合によりＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい。又、Ｙ１は、Ｙ１が隣接する窒素原子及びＲ１と一緒になって場合によりＲ６で置換されていてもよい５〜６員の脂肪族含窒素複素環基を形成してもよい。
具体的なＹ１としては、
・単結合、
・−ＣＨ２−、
・−ＣＨ（ＣＨ３）−、
・−ＣＨ２−ＣＨ２−、
・−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、
・−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
・−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、
・−Ｏ−ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−、
・−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−等が例示され、
好ましくは、−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−等が推奨される。
Ｙ２としては、Ｃ１−４アルキレン基又はオキシＣ１−４アルキレン基を表し、Ｃ１−４アルキレン基又はオキシＣ１−４アルキレン基中の任意の水素原子は場合によりＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい。
具体的なＹ２としては、
・−ＣＨ２−、
・−ＣＨ２ＣＨ２−、
・−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、
・−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−
・−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、
・−ＣＨ２−Ｏ−、
・−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、
・−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、
・−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、
・−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−Ｏ−、
・−Ｏ−ＣＨ２−、
・−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、
・−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、
・−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、
・−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−等が例示され、
好ましくは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−等が推奨され、特に−ＣＨ２−Ｏ−が推奨される。
Ａｒ１としては、２価の基であって、場合によりＲ５で置換されていてもよい単環性の芳香族炭素環基又は場合によりＲ５で置換されていてもよい単環性の芳香族複素環基を表す。
「単環性の芳香族炭素環基又は単環性の芳香族複素環基」における芳香族炭素環又は芳香族複素環としては、６員環のものが例示され、例えばベンゼン、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン等が例示される。
具体的なＡｒ１としては、以下のものが挙げられる。
2006038680.tif 000009
Ａｒ１として好ましくは、
2006038680.tif 000010
等が例示され、ここでＲ５として好ましくは、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルオキシ基、ハロゲン原子等が例示される。
Ａｒ２としては、場合によりＲ５で置換されていてもよい５〜６員の芳香族炭素環基又は場合によりＲ５で置換されていてもよい５〜６員の芳香族複素環基を表す。
Ａｒ２の「芳香族炭素環基又は芳香族複素環基」における芳香族炭素環又は芳香族複素環としては、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、テトラゾール等が例示される。
Ａｒ２が置換してもよいＲ５として好ましくは、クロロ基、フルオロ基、ブロモ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シクロプロピル基、シクロプロピルオキシ基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、メチルスルファニル基、メチルスルフィニル基、ニトリル基、ジメチルアミノ基等が推奨される。
具体的なＡｒ２としては、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロフェニルメチル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−メタンスルホニルフェニル基、３−フルオロ−４−メトキシフェニル基、４−メタンスルフィニルフェニル基、４−メチルスルファニルフェニル基、４−エタンスルホニルフェニル基、ピリジニル基、６−フルオロ−３−ピリジニル基、５−フルオロ−２−ピリジニル基、５−トリフルオロメチル−２−ピリジニル基、６−トリフルオロメチル−３−ピリジニル基、６−クロロ−３−ピリジニル基、５−クロロ−２−ピリジニル基、４−ブロモ−２−ピリジニル基、６−メトキシ−３−ピリジニル基、６−メトキシ−２−ピリジニル基、５−メトキシ−２−ピリジニル基、６−ジフルオロメトキシ−３−ピリジニル基、５−ジフルオロメトキシ−２−ピリジニル基、６−トリフルオロメトキシ−３−ピリジニル基、５−トリフルオロメトキシ−２−ピリジニル基、６−メチル−３−ピリジニル基、５−メチル−２−ピリジニル基、５−イソプロピル−２−ピリジニル基、６−トリフルオロメチル−３−ピリミジニル基、５−トリフルオロメチル−２−ピリジニル基、６−ジフルオロメチル−３−ピリジニル基、５−ジフルオロメチル−２−ピリジニル基、５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル基、４−メタンスルホニル−２−ピリジニル基、４−メタンスルフィニル−２−ピリジニル基、５−シアノ−２−ピリジニル基、６−ジメチルアミノ−３−ピリジニル基、５−シクロプロピルオキシ−２−ピリジニル基、５−イソプロピルオキシ−２−ピリジニル基、４−メチルスルファニル−２−ピリジニル基、ピラジニル基、２−ピリミジニル基、５−トリフルオロメチル−２−ピリミジニル基、３−ピリダジニル基、１−ピロリル基、２−イミダゾリル基、１−イミダゾリル基、１−トリアゾリル基、３−イソキサゾリル基、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基、２−チアゾリル基、１−チアジアゾリル基、１−テトラゾリル基、シクロヘキシル基等が例示される。
Ａｒ２として好ましくは、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−メタンスルホニルフェニル基、２−ピリジニル基、５−メチル−２−ピリジニル基、６−ジフルオロメチル−３−ピリジニル基、５−ジフルオロメチル−２−ピリジニル基、６−フルオロ−３−ピリジニル基、５−フルオロ−２−ピリジニル基、６−クロロ−３−ピリジニル基、５−クロロ−２−ピリジニル基、４−クロロ−２−ピリジニル基、６−メトキシ−３−ピリジニル基、６−メトキシ−２−ピリジニル基、５−メトキシ−２−ピリジニル基、６−ジフルオロメトキシ−３−ピリジニル基、５−ジフルオロメトキシ−２−ピリジニル基、５−トリフルオロメチル−２−ピリジニル基、６−トリフルオロメチル−３−ピリジニル基、４−メチルスルファニル−２−ピリジニル基、２−ピリミジニル基、ピラジニル基、３−ピリダジニル基等が例示され、より好ましくは、フェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２−ピリジニル基、６−クロロ−３−ピリジニル基、５−クロロ−２−ピリジニル基、５−トリフルオロメチル−２−ピリジニル基等が推奨される。
式［Ｉ］で表される化合物において具体的な化合物としては、例えば表１又は表２に記載の化合物が例示される。
【表１】
2006038680.tif 000011
【表２】
2006038680.tif 000012
式［Ｉ］で表される化合物において、好ましい形態としては以下のものが挙げられる。
（ａ）  式［Ｉ−Ａ］
2006038680.tif 000013
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｙ１及びＡｒ２は、前記に同じである。］で表される化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
（Ｂ）  式［Ｉ−Ｂ］
2006038680.tif 000014
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｙ１及びＡｒ２は、前記に同じである。］で表される化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
（Ｃ）  Ｒ１又はＲ２が、同一又は異なって、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ジメチルアミノエチル基、メトキシエチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基からなる群から選択される、（Ａ）又は（Ｂ）の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
（Ｄ）  Ｒ１とＲ２とが一緒になって、それらが結合する窒素原子とともに、モルホリノ基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、３−フルオロ−１−ピロリジニル基、３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル基、２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル基、３、３−ジフルオロ−１−ピロリジニル基、２−オキソ−１−ピロリジニル基、３−オキソ−１−ピロリジニル基、又は４−メトキシ−１−ピペリジニル基を形成する、（Ａ）又は（Ｂ）の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
（Ｅ）  Ｒ３ａ又はＲ３ｂが、同一又は異なって、水素原子、メチル基又はエチル基である、（Ａ）又は（Ｂ）の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
（Ｆ）  Ｒ４が、素原子又はメチル基である、（Ａ）又は（Ｂ）の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
（Ｇ）  Ｙ１が、−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である、（Ａ）又は（Ｂ）の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
（Ｈ）  Ａｒ２が、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−メタンスルホニルフェニル基、２−ピリジニル基、５−メチル−２−ピリジニル基、６−ジフルオロメチル−３−ピリジニル基、５−ジフルオロメチル−２−ピリジニル基、６−フルオロ−３−ピリジニル基、５−フルオロ−２−ピリジニル基、６−クロロ−３−ピリジニル基、５−クロロ−２−ピリジニル基、４−クロロ−２−ピリジニル基、６−メトキシ−３−ピリジニル基、６−メトキシ−２−ピリジニル基、５−メトキシ−２−ピリジニル基、６−ジフルオロメトキシ−３−ピリジニル基、５−ジフルオロメトキシ−２−ピリジニル基、５−トリフルオロメチル−２−ピリジニル基、６−トリフルオロメチル−３−ピリジニル基、４−メチルスルファニル−２−ピリジニル基、２−ピリミジニル基、ピラジニル基及び３−ピリダジニル基よりなる群から選択される、（Ａ）又は（Ｂ）の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
本発明化合物の中でも、好ましくは、
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
５−［（５−クロロ−２−ピリジニル）メトキシ］−Ｎ−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（モルホリノメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−｛４−［（４−メトキシピペリジノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−｛［イソプロピル（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［４−（ピペリジノメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−｛［エチル（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド等が例示され、
特に、５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
５−［（５−クロロ−２−ピリジニル）メトキシ］−Ｎ−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド等が推奨される。
式［Ｉ］で表される化合物の製造方法
式［Ｉ］で表される化合物は、例えば以下の製造方法１〜製造方法３に記載の方法を適宜組み合わせることにより製造可能である。
製造方法１
反応式１
2006038680.tif 000015
［式中、Ｒ１Ｐは、Ｒ１を表すか又は保護基を有するＲ１を表し、Ｒ２Ｐは、Ｒ２を表すか又は保護基を有するＲ２を表し、Ａｒ１Ｐは、Ａｒ１を表すか又は保護基を有するＡｒ１を表し、Ａｒ２Ｐは、Ａｒ２を表すか又は保護基を有するＡｒ２を表し、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｙ１及びＹ２は、前記に同じである。］
この方法は、
工程１−１：式［ＩＩ］で表される化合物と式［ＩＩＩ］で表される化合物とを、溶媒中でアミド化することにより式［Ｉ−Ｐ］で表される化合物とする工程、及び
工程１−２：保護基を有する場合は必要に応じて保護基を脱保護する工程、を包含する。
工程１−１：アミド化縮合反応は、ペプチド合成法で用いられる文献公知のアミド化方法、例えば「ペプチド合成の基礎と実験」（泉屋信夫他、丸善株式会社、１９８３年）に記載されている方法により行うことができる。
この反応は、通常不活性溶媒中で行われ、例えば塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」という）、１，４−ジオキサン（以下、「ジオキサン」という）等のエーテル；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」という）、ジメチルスルホキシド（以下、「ＤＭＳＯ」という）、ピリジン等又はその混合溶媒等が例示される。
又、アミド化反応は、縮合剤の存在下に行うことが好ましく、縮合剤としては、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、２−クロロ−１，３−ジメチル−２−イミダゾリウム  クロリド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（以下、「ＷＳＣ・ＨＣｌ」という。）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ジフェニルりん酸アジド、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（以下「ＨＡＴＵ」という）等が例示される。
縮合剤の使用量としては、通常、式［ＩＩ］で表される化合物１モルに対し１モルから過剰モルが例示され、好ましくは１モル〜１．５モルが推奨される。
反応温度は、通常、−５０℃〜１００℃が例示され、好ましくは−２０℃〜５０℃が推奨される。
反応時間は、通常、３０分〜７日間が例示され、好ましくは１時間〜２４時間が推奨される。
尚、式［ＩＩ］で表される化合物であるカルボン酸に代えて、該カルボン酸の反応性誘導体と式［ＩＩＩ］で表される化合物とを反応させることによっても式［Ｉ］で表される化合物を製造することもできる。
式［ＩＩ］で表されるカルボン酸の反応性誘導体としては、例えば酸ハロゲン化物、混合酸無水物、活性エステル、活性アミド等が用いられる。これらの反応性誘導体は、前記「ペプチド合成の基礎と実験」（泉屋信夫他、丸善株式会社、１９８３年）を参照に容易に調製可能である。
式［ＩＩ］で表される化合物の酸ハロゲン化物は、式［ＩＩ］で表される化合物を文献公知の方法に従いハロゲン化剤と反応させることにより得ることができる。ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、三塩化りん、五塩化りん、オキシ塩化りん、三臭化りん、オキサリルクロリド、ホスゲン等が例示される。
式［ＩＩ］で表される化合物の混合酸無水物は、文献公知の方法に従い、例えばトリエチルアミン等のアミンの存在下、式［ＩＩ］で表される化合物とクロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル等のクロロ炭酸アルキル；ピバロイルクロリド等の脂肪族カルボン酸クロリド等とを反応させることにより得ることができる。
式［ＩＩ］で表される化合物の活性エステルは、式［ＩＩ］で表される化合物を文献公知の方法に従い、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド等の縮合剤の存在下、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（以下、「ＨＯＢｔ」という。）等のＮ−ヒドロキシ化合物；４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、２，４，５−トリクロロフェノール、ペンタクロロフェノール等のフェノール化合物等と反応させることにより得ることができる。
式［ＩＩ］で表される化合物の活性アミドは、式［ＩＩ］で表される化合物を文献公知の方法に従い、例えば１当量の１，１’−カルボニルジイミダゾール又は１，１’−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）等と反応させることにより得ることができる。
式［ＩＩ］で表される化合物又はその反応性誘導体の使用量としては、通常、式［ＩＩＩ］で表される化合物１モルに対し０．５モル〜過剰モルが例示され、好ましくは１モル〜１．５モルが推奨される。
アミド化反応は塩基の非存在下で進行するが、円滑に反応を進行させるため塩基の存在下に行うことが好ましい。
特に酸ハロゲン化物、混合酸無水物を用いる反応においては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等を用いることができる。
塩基の使用量としては、通常、式［ＩＩＩ］で表される化合物１モルに対し１モル〜過剰モルが例示され、好ましくは１モル〜４モルが推奨され、また該塩基が液体である場合には、該塩基を溶媒兼塩基として用いてもよい。
尚、上記のいずれの反応性誘導体を用いる反応においても、反応促進のための触媒としてジメチルアミノピリジン等の塩基性触媒を使用することが可能である。該触媒の使用量としては、反応性誘導体１モルに対し０．１モル〜５モルが例示され、好ましくは０．１モル〜０．５モルが推奨される。
反応性誘導体を用いる場合の反応温度としては、通常、−５０℃〜１００℃が例示され、好ましくは−２０℃〜５０℃が推奨される。
反応性誘導体を用いる場合の反応時間としては、通常、５分間〜７日間が例示され、好ましくは３０分〜２４時間が推奨される。
工程１−２：式［Ｉ−Ｐ］で表される化合物が保護基を有する場合、該保護基を脱保護することにより式［Ｉ］で表される化合物とすることができる。
脱保護の方法としては、保護基の種類及び式［Ｉ］で表される化合物の安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社（１９８１年）参照］又はそれに準じる方法に従って、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、即ち、例えば０．０１モル〜大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モル〜大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。
尚、式［ＩＩ］で表される化合物及び式［ＩＩＩ］で表される化合物は、実施例に記載の方法で調製することができる。
製造方法２
製造方法２は、Ｙ１とＲ１等とが含窒素複素環を形成していない場合の製造方法である。この方法によれば、式［Ｉ−２］で表される化合物が得られる。
反応式２
2006038680.tif 000016
［式中、Ｒ１ａは及びＲ２ａは、同一又は異なって、
１）場合によりＲ５で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
２）場合によりＲ６で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、及び
３）場合によりＲ６で置換されていてもよい３〜８員のヘテロシクロアルキル基、よりなる群から選択される置換基を表すか、Ｒ１ａ及びＲ２ａが一緒になってそれらが結合する窒素原子とともに、場合によりＲ６で置換されていてもよい脂肪族含窒素複素環基を形成し、
Ｒ１ａＰは、Ｒ１ａを表すか又は保護基を有するＲ１ａを表し、Ｒ２ａＰは、Ｒ２ａを表すか又は保護基を有するＲ２ａを表し、Ｒ７は、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表し、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ａｒ１、Ａｒ１Ｐ、Ａｒ２、Ａｒ２Ｐ、Ｙ２及びＸは、前記に同じである。］
この方法は、
工程２−１：式［ＩＶ］で表される化合物と式［Ｖ］で表される化合物とを、溶媒中、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム／塩化亜鉛存在下、還元的アミノ化することにより式［Ｉ−２Ｐ］で表される化合物とする工程、
工程２−２：式［Ｉ−２Ｐ］で表される化合物が保護基を有する場合は、必要に応じて保護基を脱保護する工程、を包含する。
工程２−１において、還元的アミノ化の方法としては、文献公知の方法（例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，５０巻、１９２７頁、１９８５年）に準じて行えばよい。又、工程２−２に記載の脱保護の方法としては、工程１−２と同様の方法が挙げられる。
尚、式［Ｖ］で表される化合物は、市販されている試薬を使用することができるほか、実施例に記載の方法で調製可能である。
製造方法３
製造方法３は、式［ＩＶ］で表される化合物の製造方法である。
反応式３
2006038680.tif 000017
［式中、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ７、Ｘ、Ｙ２、Ａｒ１Ｐ及びＡｒ２Ｐは、前記に同じである。］
この方法によれば、式［ＩＩ］で表される化合物と式［ＶＩ］で表される化合物とをアミド化することにより、式［ＩＶ］で表される化合物を得ることができる。アミド化の方法は、工程１−１に準じて行うことが可能である。尚、式［ＶＩ］で表される化合物は、市販の試薬を利用可能である。
上記製造方法１から製造方法３の各反応において、反応物質中に反応に関与しないアミノ基、水酸基、カルボキシル基、オキソ基、カルボニル基等が存在する場合、当該アミノ基、水酸基、カルボキシル基、オキソ基、カルボニル基は、適宜、アミノ基の保護基、水酸基の保護基、カルボキシル基の保護基又はオキソ基若しくはカルボニル基の保護基で保護した後に製造方法１から製造方法３の各反応を行い、反応後に当該保護基を除去することができる。
「アミノ基の保護基」としては、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基；ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基等の低級アルカノイル基；ベンゾイル基；フェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基等が挙げられ、特にアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が推奨される。
「水酸基の保護基」としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；メトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；テトラヒドロピラニル基；ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，３−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；ホルミル基、アセチル基等のアシル基等が挙げられ、特にメチル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基等が推奨される。
「カルボキシル基の保護基」としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；２，２，２−トリクロロエチル基等の低級ハロアルキル基；２−プロペニル基等の低級アルケニル基；ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基等が挙げられ、特にメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２−プロペニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンズヒドリル基等が推奨される。
「オキソ基又はカルボニル基の保護基」としては、エチレンケタール、トリメチレンケタール、ジメチルケタール等のアセタール、ケタール等が挙げられる。
又、保護基の除去方法は、保護基の種類及び式［Ｉ］で表される化合物の安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社（１９８１年）参照］又はそれに準じる方法に従って、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、即ち、例えば０．０１モル〜大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モル〜大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。
上記方法で得られた式［Ｉ］で表される化合物は、公知の分離手段により容易に単離精製できる。かかる手段としては、例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等が例示できる。
式［Ｉ］で表される化合物は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合があるが、本発明の化合物はこれら全ての立体異性体、互変異性体及びそれらの混合物をも包含する。
式［Ｉ］で表される化合物の薬理試験
本発明の化合物の医薬としての有用性は、例えば下記の薬理試験例により証明される。
薬理試験例１（ＭＣＨ結合阻害試験）
ヒトＭＣＨ−１ＲをコードするｃＤＮＡ配列［フェブス・レターズ（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、３９８巻、２５３頁（１９９６年）、ビオキミカ・エト・ビオフィジカ・アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｉｓｉｃａ  Ａｃｔａ）、１４０１巻、２１６頁（１９９８年）］を、プラスミドベクターｐＥＦ／ｍｉｃ／ｃｙｔｏ（インビトロジェン社製）にクローニングした。得られた発現ベクターをリポフェクトアミン・プラス試薬（ライフ・テクノロジー社製）を用いて宿主細胞ＣＨＯ−Ｋ１（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション）にトランスフェクトし、ＭＣＨ−１Ｒ発現細胞を得た。
このＭＣＨ−１Ｒを発現させた細胞から調製した膜標品を被検化合物及び５０ｐＭの［１２５Ｉ］ＭＣＨ（ＮＥＮ社製）とともに、アッセイ緩衝液（１０ｍＭ  塩化マグネシウム、２ｍＭ  エチレンジアミン四酢酸、０．０１％バシトラシン及び０．２％  ウシ血清アルブミンを含む５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．４）中で２５℃、１時間インキュベーションした後、グラスフィルターＧＦ／Ｃ（ワットマン社製）にて濾過した。グラスフィルターを１０ｍＭ  塩化マグネシウム、２ｍＭ  エチレンジアミン四酢酸及び０．０４％  Ｔｗｅｅｎ−２０を含む５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．４にて洗浄後、グラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は１μＭ  ヒトＭＣＨ存在下で測定し、特異的［１２５Ｉ］ＭＣＨ結合に対する被験化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を求めた。その結果を表３に示す。
【表３】
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上記のとおり本発明の化合物は、ＭＣＨ−１Ｒに対するＭＣＨの結合を強力に阻害し、ＭＣＨ−１Ｒ拮抗剤として作用することが判った。
式［Ｉ］で表される化合物を含有する医薬組成物
本発明の化合物は、経口又は非経口的に投与することができ、その投与に適する形態に製剤化することにより、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎、肝硬変等の代謝系疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患、例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患、例えば不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患、その他、消化管疾患、呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤として、特に肥満症の予防剤又は治療剤として供することができる。
本発明の化合物を臨床的に用いるにあたり、その投与形態に合わせ医薬上許容される担体を加えて各種製剤化の後投与することも可能である。その際の担体としては、製剤分野において公知の各種の添加剤が使用可能であり、例えばゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水りん酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。
これらの担体と本発明の化合物との混合物として製剤化される剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ剤、エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤分野における公知の方法に従って調製することができる。尚、液体製剤にあっては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
これらの製剤は、本発明の化合物を医薬組成物全体の１．０〜１００重量％、好ましくは１．０〜６０重量％の割合で含有することができ、又、医薬上許容される担体を０〜９９．０重量％、好ましくは４０〜９９．０重量％含有することができる。これらの製剤は、治療上有効な他の化合物、例えば糖尿病治療薬、高脂血症治療薬、高血圧治療薬、抗肥満薬等の治療剤を含んでいてもよい。
本発明の化合物を上記疾患・疾病の予防剤又は治療剤として使用する場合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする治療効果の種類及び範囲等により異なるが、一般には、経口投与の場合、投与量は、通常、１日あたり体重１ｋｇにつき０．００１から５０ｍｇであり、単回または複数回で投与することができる。投与量は、１日あたり約０．０１から約２５ｍｇ／ｋｇであるのが好ましく、１日あたり約０．０５から約１０ｍｇ／ｋｇであるのがより好ましい。
コンビネーション療法
本発明の化合物は、高血圧、肥満に関連する高血圧、高血圧関連疾病、心臓肥大、左心室肥大、代謝性疾患、肥満、肥満関連疾病等に有効な薬剤（以下、「併用用薬剤」という。）と組み合わせて使用することができる。係る薬剤は、前記疾病の予防又は治療において、同時に、別々に、又は順次に投与することが可能である。本発明の化合物を１又は２以上の併用用薬剤と同時に使用する場合、単一の投与形態である医薬組成物とすることができる。しかしながら、コンビネーション療法においては、本発明の化合物を含む組成物と併用用薬剤とを、投与対象に対し、異なった包装として、同時に、別々に、または順次に投与してもよい。それらは、時間差をおいて投与してもよい。
併用用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。併用用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、１）本発明の化合物と併用用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、２）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、３）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、４）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、５）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物；併用用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。本発明の化合物と併用用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
本発明で用いられる併用用薬剤としては、例えば「糖尿病治療薬」、「高脂血症治療薬」、「高血圧治療薬」、「抗肥満薬」等が挙げられる。これらの併用用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。
上記「糖尿病治療薬」としては、例えば１）グリダゾン類（ｇｌｉｔａｚｏｎｅｓ）［例えばシグリダゾン（ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ダルグリダゾン（ｄａｒｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、エングリダゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、イサグリダゾン（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＭＣＣ−５５５）等］、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリダゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＢＲＬ４９６５３、ＣＬＸ−０９２１、５−ＢＴＺＤ、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１、ＬＹ−３００５１２等のＰＰＡＲγアゴニスト；２）メトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、ブホルミン（ｂｕｆｏｒｍｉｎ）、フェンホルミン（ｐｈｅｎｆｏｒｍｉｎ）等のビグアナイド剤；３）プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害剤；４）アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネス（ｄｉａｂｉｎｅｓｅ）、グリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、グリブリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、グリクラジド（ｇｌｉｃｌａｚｉｄｅ）、グリペンジド（ｇｌｉｐｅｎｔｉｄｅ）、グリキドン（ｇｌｉｑｕｉｄｏｎｅ）、グリソラミド（ｇｌｉｓｏｌａｍｉｄｅ）、トラザミド、トルブタミド等のスルホニルウレア；５）レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）、ナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）等のメグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅｓ）類；６）アカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）、アジポシン（ａｄｉｐｏｓｉｎｅ）、カミグリボース（ｃａｍｉｇｌｉｂｏｓｅ）、エミグリテート（ｅｍｉｇｌｉｔａｔｅ）、ミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）、ボグリボース（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）、プラジミシン−Ｑ（ｐｒａｄｉｍｉｃｉｎ−Ｑ）、サルボスタチン（ｓａｌｂｏｓｔａｔｉｎ）、ＣＫＤ−７１１、ＭＤＬ−２５，６７３、ＭＤＬ−７３，９４５、ＭＯＲ１４等のα−グルコシドヒドロキシラーゼ阻害薬；７）テンダミスタット（ｔｅｎｄａｍｉｓｔａｔ）、トレスタチン（ｔｒｅｓｔａｔｉｎ）、Ａｌ  ３６８８等のα−アミラーゼ阻害剤；８）リノグリリド（ｌｉｎｏｇｌｉｒｉｄｅ）、Ａ−４１６６等のインスリン分泌促進剤；９）クロモキシル（ｃｌｏｍｏｘｉｒ）、エトモキシル（ｅｔｏｍｏｘｉｒ）等の脂肪酸酸化抑制剤；１０）ミダグリゾール（ｍｉｄａｇｌｉｚｏｌｅ）、イサグリドール（ｉｓａｇｌｉｄｏｌｅ）、デリグリドール（ｄｅｒｉｇｌｉｄｏｌｅ）、イダゾキサン（ｉｄａｚｏｘａｎ）、エラロキサン（ｅａｒｏｘａｎ）、フルパロキサン（ｆｌｕｐａｒｏｘａｎ）等のＡ２  アンタゴニスト；１１）ビオタ（ｂｉｏｔａ）、ＬＰ−１００、ノバラピド、ｉｎｓｕｌｉｎ  ｄｅｔｅｍｉｒ、ｉｎｓｕｌｉｎ  ｌｉｓｐｒｏ、ｉｎｓｕｌｉｎ  ｇｌａｒｇｉｎｅ、インスリン亜鉛、Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−インスリン、ＧＬＰ−１（７３−７）、ＧＬＰ１アミド（７−３６）等のインスリンまたはインスリンミメティックス；１２）ＪＴ−５０１、ファルグリタゾール（ｆａｒｇｌｉｔａｚａｒ）等の非チアゾリジンジオン；１３）ＭＫ−０７６７、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ��２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０及びＳＢ２１９９９４等のＰＰＡＲα／γ双アゴニスト等が挙げられる。
上記「高脂血症治療薬」としては、例えば、１）コレステリルアミン、コレセヴェレム（ｃｏｌｅｓｅｖｅｌｅｍ）、コレスチポール（ｃｏｌｅｓｔｉｐｏｌ）、交差デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ登録商標、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ登録商標、Ｑｕｅｓｔｒａｎ登録商標等の胆汁酸吸収促進剤；２）アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、イタバスタチン（ｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、リバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、ロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、ＺＤ−４５２２等のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬；３）ＨＭＧ−ＣｏＡ合成阻害剤；４）スナトールエステル、β−シトステロール、ステロールグルコシド、エゼチミベ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）等のコレステロール吸収阻害剤；５）アバシミベ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、エフルシミベ（ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ）、ＫＹ−５０５、ＳＭＰ−７０９等のアシルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素阻害剤；６）ＪＴＴ７０５、トルセトラピブ（ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂ）、ＣＰ５３２６３２、ＢＡＹ−６３−２１４９、ＳＣ−５９１、ＳＣ−７９５等のＣＥＴＰ阻害剤；７）スクワレン合成阻害剤、８）プロブコール等の抗酸化剤、９）ベクロフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ジェンカベン（ｇｅｍｃａｂｅｎｅ）、ジェンフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）、ＧＷ−７６４７、ＢＭ−１７０７４４、ＬＹ−５１８６７４、フィブリック酸誘導体（例えばＡｔｒｏｍｉｄ登録商標、Ｌｏｐｉｄ登録商標、Ｔｒｉｃｏｒ登録商標等）等のＰＰＡＲαアゴニスト；１０）ＧＷ−４０６４、ＳＲ−１０３９１２等のＦＸＲレセプターアンタゴニスト；１１）ＧＷ３９６５、Ｔ９０１３１３７、ＸＴＣＯ−１７９６２８等のＬＸＲレセプターアゴニスト；１２）ナイアシン等のリポプロテイン合成阻害剤；１３）レニン−アンジオテンシン系阻害剤；１４）ミクロゾーム性トリグリセリド輸送阻害剤；１５）ＢＡＲＡ１４５３、ＳＣ４３５、ＰＨＡ３８４６４０、Ｓ−４３５、ＡＺＤ７７０６等の胆汁酸再吸収阻害剤；１６）ＧＷ５０１５１６、ＧＷ５９０７３５等のＰＰＡＲδアゴニスト；１７）トリグリセリド合成阻害剤；１８）ＬＡＢ６８７、ＣＰ３４６０８６等のＭＴＴＰ阻害剤；１９）低密度リポプロテイン受容体インデューサー；２０）スクワレンエポキシダーゼ阻害剤；２１）血小板凝集阻害剤；２２）ＭＫ−５９１等の５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク阻害剤；等が挙げられる。
上記「高血圧治療薬」としては、例えば１）クロロチアリドン、クロロチアジド、ジクロロフェナミド、ヒドロフルオロチアジド、インダパミド（ｉｎｄａｐａｍｉｄｅ）、ヒドロクロロチアジド等のチアジド系；ブメタニド（ｂｕｍｅｔａｎｉｄｅ）、エサクリニック酸（ｅｔｈａｃｒｙｎｉｃ  ａｃｉｄ）、フロセミド、トルセミド等のループ系、アミロリド、トリアムテレン等のナトリウム系、スピロノラクトン、エピレノン等のアルドステロンアンタゴニスト系等の利尿剤；２）アセブトロール（ａｃｅｂｕｔｏｌｏｌ）、アテノロール、ベタゾロール（ｂｅｔａｘｏｌｏｌ）、ベバントロール（ｂｅｖａｎｔｏｌｏｌ）、ビソプロロール（ｂｉｓｏｐｒｏｌｏｌ）、ボピンドロール（ｂｏｐｉｎｄｏｌｏｌ）、カルテオロール（ｃａｒｔｅｏｌｏｌ）、カルベジロール（ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ）、セリプロロール（ｃｅｌｉｐｒｏｌｏｌ）、エスモロール（ｅｓｍｏｌｏｌ）、インデノロール（ｉｎｄｅｎｏｌｏｌ）、メタプロロール（ｍｅｔａｐｒｏｌｏｌ）、ナドロール（ｎａｄｏｌｏｌ）、ネビボロール（ｎｅｂｉｖｏｌｏｌ）、ペンブトロール（ｐｅｎｂｕｔｏｌｏｌ）、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、タータトロール（ｔｅｒｔａｔｏｌｏｌ）、チリソロール（ｔｉｌｉｓｏｌｏｌ）、チモロール等のβ−アドレナリンブロッカー；３）アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）、アラニジピン（ａｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、アゼルニジピン（ａｚｅｌｎｉｄｉｐｉｎｅ）、バルニジピン（ｂａｒｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ベニジピン（ｂｅｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ベプリジル（ｂｅｐｒｉｄｉｌ）、シナルジピン（ｃｉｎａｌｄｉｐｉｎｅ）、クレビジピン（ｃｌｅｖｉｄｉｐｉｎｅ）、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）、エホニジピン（ｅｆｏｎｉｄｉｐｉｎｅ）、フェロジピン（ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）、ガロパミル（ｇａｌｌｏｐａｍｉｌ）、イスラジピン（ｉｓｒａｄｉｐｉｎｅ）、ラシジピン（ｌａｃｉｄｉｐｉｎｅ）、レミルジピン（ｌｅｍｉｌｄｉｐｉｎｅ）、レルカニジピン（ｌｅｒｃａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）、ジフェニピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ニルヴァジピン（ｎｉｌｖａｄｉｐｉｎｅ）、ニモデピン（ｎｉｍｏｄｅｐｉｎｅ）、シソルジピン（ｎｉｓｏｌｄｉｐｉｎｅ）、ニトレジピン（ｎｉｔｒｅｎｄｉｐｉｎｅ）、マニジピン（ｍａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、プラニジピン（ｐｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、バラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）等のカルシウムチャンネルブロッカー；４）ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル（ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ）、デラプリル（ｄｅｌａｐｒｉｌ）、エナラプリル、フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、イミダプリル、ロシノプリル、モエキシプリル（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ）、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、キナプリラット（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）、ペリンドロプリル（ｐｅｒｉｎｄｒｏｐｒｉ）、カニプリル（ｑｕａｎｉｐｒｉｌ）、スピラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌ）、テノカプリル（ｔｅｎｏｃａｐｒｉｌ）、トランドラプリル（ｔｒａｎｄｏｌａｐｒｉｌ）、ゾフェノプリル（��ｏｆｅｎｏｐｒｉｌ）等のアンジオテンシン変換酵素阻害薬；５）オマパトリラット（ｏｍａｐａｔｒｉｌａｔ）、カドキサトリル（ｃａｄｏｘａｔｒｉｌ）、エカドトリル、フォシドトリル（ｆｏｓｉｄｏｔｒｉｌ）、サンパトリラット（ｓａｍｐａｔｒｉｌａｔ）、ＡＶＥ７６８８、ＥＲ４０３０等の中性エンドペプチダーゼ阻害剤；６）テゾセンタン（ｔｅｚｏｓｅｎｔａｎ）、Ａ３０８１６５、ＹＭ６２８９９等のエンドセリンアンタゴニスト；７）ヒドララジン、クロニジン、ミノキシジル、ニコチニルアルコール等の血管拡張剤；８）カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、プラトサルタン（ｐｒａｔｏｓａｒｔａｎ）、タソサルタン（ｔａｓｏｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）、バルサルタン、ＥＸＰ−３１３７、ＦＩ６８２８Ｋ、ＲＮＨ６２７０等のアンジオテンシンＩＩ拮抗薬；９）ニプラジロール、アロチノロール、アモスラロール等のα／βアドレナリンブロッカー；１０）テラゾシン、ウラピジル（ｕｒａｐｉｄｉｌ）、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、ＷＨＩＰ１６４、ＸＥＮ０１０等のα１ブロッカー；１１）ロフェキシジン（ｌｏｆｅｘｉｄｉｎｅ）、チアメニジン（ｔｉａｍｅｎｉｄｉｎｅ）、モキソニジン（ｍｏｘｏｎｉｄｉｎｅ）、リレメニジン（ｒｉｌｍｅｎｉｄｉｎｅ）、グアノベン（ｇｕａｎｏｂｅｎｚ）等のα２アゴニスト；１２）アルドステロン阻害剤等が挙げられる。
上記「抗肥満薬」としては、例えば１）パロセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、フェンフルラミン（ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、イミプラミン等の５ＨＴ（セロトニン）トランスポーター阻害剤；２）ＧＷ３２０６５９、デシプラミン、タルスプラム（ｔａｌｓｕｐｒａｍ）、ノミフェンシン等のノルエピネフリントランスポーター阻害剤；３）リモナバント（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＲ−１４７７７８（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＢＡＹ−６５−２５２０（バイエル）、ＳＬＶ−３１９（ソルベイ）、その他ＵＳＰ５，５３２，２３７、ＵＳＰ４，９７３，５８７、ＵＳＰ５，０１３，８３７、ＵＳＰ５，０８１，１２２、ＵＳＰ５，１１２，８２０、ＵＳＰ５，２９２，７３６、ＵＳＰ５，６２４，９４１、ＵＳＰ６，０２８，０８４、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／９６３３０、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３、ＷＯ０１／６４６３４、ＷＯ０３／００６００７、ＷＯ０３／００７８８７及びＥＰ−６５８５４６に開示化合物等のカンナビノイド１受容体１（ＣＢ−１）アンタゴニスト／インバースアゴニスト；４）ＷＯ０１／８７３５５、ＷＯ０２／０８２５０等に開示化合物等のグレリンアンタゴニスト；５）チオペラミド、３−（１Ｈイミダゾール−４−イル）プロピル  Ｎ−（ペンテニル）カーボネート、クロベンプロピット（ｃｌｏｂｅｎｐｒｏｐｉｔ）、ヨードフェンプロピット、イモプロキシフェン、ＧＴ２３９５、Ａ３３１４４０、ＷＯ０２／１５９０５に開示化合物、０−［３−（１Ｈ−イミダゾ−４−イル）プロパノール］カーバメート、ピペラジン含有Ｈ３受容体アンタゴニスト（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５６：９２７−３２（２００１）、ベンゾフェノン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５−５２（２００１））、置換Ｎ−フェニルカーバメート（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：８３−６（２０００））、プロキシフェン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．．４３：３３３５−４３（２０００））等のヒスタミン（Ｈ３）アンタゴニスト／インバースアゴニスト；６）Ｔ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）、ＳＮＰ−７９４１（Ｓｙｎａｐｔｉｃ）、その他ＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０５１８０９、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０７６９２９、ＷＯ０２／０７６９４７、ＷＯ０２／０４４３３、ＷＯ０２／５１８０９、ＷＯ０２／０８３１３４、ＷＯ０２／０９４７９９、ＷＯ０３／００４０２７及び特開２００１−２２６２６９号に開示の化合物等のＭＣＨ−１Ｒアンタゴ���スト；７）ＭＣＨ−２Ｒアゴニスト／アンタゴニスト；８）３−クロロ−５−（１−（６−［２−（５−エチル−４−メチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−４−モルホリニル−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル）フェニル］カルバミン酸イソプロピルエステル、ＢＩＢＰ３２２６、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９、その他ＵＳＰ６００１８３６、ＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３及びＷＯ０１／８９５２８に開示化合物等のＮＰＹ１アンタゴニスト；９）１５２８０４、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２３５，２０８、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＬＹ３６６３７７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ、ＪＣＦ−１０４、Ｈ４０９／２２、その他ＵＳＰ６，１４０，３５４、ＵＳＰ６，１９１，１６０、ＵＳＰ６，２５８，８３７、ＵＳＰ６，３１３，２９８、ＵＳＰ６，３３７，３３２、ＵＳＰ６，３２９，３９５、ＵＳＰ３４０，６８３、ＵＳＰ６，３２６，３７５、ＵＳＰ６，３２９，３９５、ＵＳＰ６，３３７，３３２、ＵＳＰ６，３３５，３４５、ＥＰ−０１０１０６９１、ＥＰ−０１０４４９７０、ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ００／１０７４０９、ＷＯ００／１８５７１４、ＷＯ００／１８５７３０、ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／１４３７６、ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０２／２０４８８、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２／４８１５２、ＷＯ０２／４９６４８、ＷＯ０２／０９４７８９及びＮｏｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：４２８８−４３１２（２０００）に開示の化合物等のＮＰＹ５アンタゴニスト；１０）ヒト組換えレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ，Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、組換えメチオニルレプチン（アムゲン）等のレプチン；１１）ＵＳＰ５，５５２，５２４、ＵＳＰ５，５５２，５２３、ＵＳＰ５，５５２，５２２、ＵＳＰ５，５２１，２８３、ＷＯ９６／２３５１３、ＷＯ９６／２３５１４、ＷＯ９６／２３５１５、ＷＯ９６／２３５１６、ＷＯ９６／２３５１７、ＷＯ９６／２３５１８、ＷＯ９６／２３５１９及びＷＯ９６／２３５２０に開示化合物等のレプチン誘導体；１２）ナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ登録商標）、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン、ＷＯ００／２１５０９の開示化合物等のオピオイドアンタゴニスト；１３）ＳＢ−３３４８６７Ａ、その他ＷＯ０１／９６��０２、ＷＯ０１／６８６０９、ＷＯ０２／５１２３２、ＷＯ０２／５１８３８及びＷＯ０３／０２３５６１に開示化合物等のオーレキシンンタゴニスト；１４）ボンベシン受容体サブタイプ３アゴニスト；１５）ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ−１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３、ＳＲ−１４６１３１、その他ＵＳＰ−５７３９１０６に開示化合物等のコレシストキニンＡ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト；１６）ＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンダイド（ｂｕｔａｂｉｎｄｉｄｅ）、ＰＤ１７０，２９２、ＰＤ１４９１６４（ファイザー）等のＣＮＴＦ（ｃｉｌｉａｒｙ  ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｆａｃｔｏｒｓ）；１７）ａｘｏｋｉｎｅ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、その他ＷＯ９４／０９１３４、ＷＯ９８／２２１２８、ＷＯ９９／４３８１３に開示の化合物等のＣＮＴＦ誘導体；１８）ＮＮ７０３、ヘキサレリン（ｈｅｘａｒｅｌｉｎ）、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９、Ｌ−１６３，２５５、ＵＳＰ６３５８９５１、アメリカ特許庁出願番号２００２／０４９１９６、同２００２／０２２６３７、ＷＯ０１／５６５９２、ＷＯ０２／３２８８８に開示の化合物等の成長ホルモン分泌受容体アゴニスト；１９）ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＩＫ２６４、ＰＮＵ２２３９４、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５、ＹＭ３４８、その他ＵＳＰ３，９１４，２５０、ＷＯ０２／３６５９６、ＷＯ０２／４８１２４、ＷＯ０２／１０１６９、ＷＯ０１／６６５４８、ＷＯ０２／４４１５２、ＷＯ０２／５１８４４、ＷＯ０２／４０４５６及びＷＯ０２／４０４５７に開示の化合物等のセロトニンレセプター２Ｃアゴニスト；２０）メラノコルチン３受容体アゴニスト；２１）ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２、ＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、その他ＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０１／９９１７５２、ＷＯ０１／７４８４４、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／１２１６６、ＷＯ０２／１１７１５、ＷＯ０２／１２１７８、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０３／００７９４９及びＷＯ０３／００９８４７に開示の化合物等のメラノコルチン４受容体アゴニスト；２２）シブトラミン（Ｍｅｒｉｄｉａ登録商標／Ｒｅｄｕｃｔｉｌ登録商標）及びその塩、その他ＵＳＰ４，７４６，６８０、ＵＳＰ４，８０６，５７０、ＵＳＰ５，４３６，２７２、アメリカ特許庁出願番号２００２／０００６９６４、ＷＯ０１／２７０６８及びＷＯ０１／６２３４１に開示の誘導体等のモノアミン再吸収阻害剤；２３）デキシフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フルオレチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、その他ＵＳＰ６，３６５，６３３、ＷＯ０１／２７０６０及びＷＯ０１／１６２３４１に開示のセロトニン再取り込み阻害剤；２４）グルカゴン様ペプ��ド１（ｇｌｕｃａｇｏｎ−ｌｉｋｅ  ｐｅｐｔｉｄｅ  １）アゴニスト；２５）トピラメート（Ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）（Ｔｏｐｉｍａｘ登録商標）；２６）フィトファーム化合物５７（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）（例えば、ＣＰ６４４，６７３）；２７）アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ２（ＡＣＣ２）阻害剤；２８）ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（大日本製薬／武田薬品）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、Ｗ４２７３５３、トレカドリン（Ｔｒｅｃａｄｒｉｎｅ）、ＺｅｎｅｃａＤ７１１４、ＳＲ５９１１９Ａ、その他ＵＳＰ５７０５５１５、ＵＳＰ５４５１６７７、ＷＯ０１／７４７８２及びＷＯ０２／３２８９７、に開示化合物等のβアドレナリンレセプター３アゴニスト；２９）ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１阻害剤；３０）ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２阻害剤；３１）カルレニン（Ｃｅｒｕｌｅｎｉｎ）、Ｃ７５等の脂肪酸合成阻害剤；３２）テオフィリン、ペントキシフィレン（ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ）、ザプリナスト（ｚａｐｒｉｎａｓｔ）、シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）、アミリノン（ａｍｒｉｎｏｎｅ）、ミルリノン（ｍｉｌｒｉｎｏｎｅ）、シルスタミド（ｃｉｌｏｓｔａｍｉｄｅ）、ロピプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）、及びシロミラスト（ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ）等のホスホジエステラーゼ阻害剤；３２）ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）、その他ＷＯ０２／１５８４５、特開２０００−２５６１９０に開示の化合物等のサイロイドホルモンβアゴニスト；３３）フィタニン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイック酸（ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）、その他ＷＯ９９／００１２３に開示の化合物等のＵＣＰ（ｕｎｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ）−１，２又は３活性化物質；３４）オレオイルエストロン、その他ｄｅｌ  Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１）に開示の化合物等のアシルエストロゲン；３５）グルココルチコイドアンタゴニスト；３６）ＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ２７３３、その他ＷＯ０１／９００９１、ＷＯ０１／９００９０、ＷＯ０１／９００９２に開示化合物等の１１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤；３７）ステアリルｃｏＡ脱飽和剤１阻害剤（ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡ  ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ−１）；３８）イソロイシンチアゾリジド（ｉｓｏｌｅｕｃｉｎｅ  ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｄｅ）、バリンピロリジド（ｖａｌｉｎｅ  ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｄｅ）、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＡＦ２３７、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４、その他ＷＯ０３／００４４９８、ＷＯ０３／００４４９６、ＥＰ１２５８４７６、ＷＯ０２／０８３１２８、ＷＯ０２／０６２７６４、ＷＯ０３／０００２５０、ＷＯ０３／００２５３０、ＷＯ０３／００２５３１、ＷＯ０３／００２５５３、ＷＯ０３／００２５９３、ＷＯ０３／０００１８０及びＷＯ０３／０００１８１に開示の化合物等のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤；３９）テトラヒドロリプタチン（ｏｒｌｉｓｔａｔ／Ｘｅｎｉｃａｌ登録商標）、ＴｒｉｔｏｎＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テアサポニン（ｔｅａ  ｓａｐｏｎｉｎ）、ジエチルウンベリフェリルホスフェート（ｄｉｅｔｈｙｌｕｍｂｅｌｌｉｆｅｒｙｌ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン（ｖａｌｉｌａｃｔｏｎｅ）、エステラシン（ｅｓｔｅｒａｃｉｎ）、エベラクトンＡ（ｅｂｅｌａｃｔｏｎｅＡ）、エベラクトンＢ（ｅｂｅｌａｃｔｏｎｅＢ）、ＲＨＣ８０２６７、その他ＷＯ０１／７７０９４、ＵＳＰ４，５９８，０８９、ＵＳＰ４，４５２，８１３、ＵＳＰ５，５１２，５６５、ＵＳＰ５，３９１，５７１、ＵＳＰ５，６０２，１５１、ＵＳＰ４，４０５，６４４、ＵＳＰ４，１８９，４３８及びＵＳＰ４，２４２，４５３に開示の化合物等のリパーゼ阻害剤；３９）脂肪酸トランスポーター阻害剤；４０）ジカルボキシレートトランスポータ阻害剤；４１）グルコーストランスポーター阻害剤；４２）ホスフェートトランスポーター阻害剤等が挙げられる。
上記組み合わせ薬剤は、本発明の化合物と上記併用薬剤との１種又は２種以上を併用することにより得られる。又、上記組み合わせ薬剤は、糖尿病治療薬及び高脂血症治療薬よりなる群から選択される１種又は２種以上の薬剤と組み合わせることにより、代謝性疾患の予防又は治療に有用である。そして特に高血圧治療薬及び抗肥満薬を含有する組み合わせは、糖尿病治療薬及び／又は高脂血症治療薬を加えることにより、相乗的効果をもって代謝性疾患の予防又は治療に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】  以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。尚、実施例で用いた各種試薬は、特に記載しない限り市販品を使用した。尚、Ｈ−ＮＭＲはテトラメチルシランを標準物質として用いた。
参考例１−１
５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の合成
（１）５−ベンジルオキシインドール−２−カルボン酸（１．０ｇ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に０℃で水素化ナトリウム（４４９ｍｇ）を加えて１０分間撹拌し、続いてヨウ化メチル（９８０μＬ）を加えて室温で終夜攪拌した。反応液に水を加えてジエチルエーテルで抽出した後、有機層を水、及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、生じた結晶をヘキサンで洗浄することにより５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（７９２ｍｇ）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２９６［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）得られた化合物（６００ｍｇ）のメタノール溶液（２０ｍＬ）に０℃で１規定水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。さらに反応液に４規定水酸化ナトリウム水溶液（７６０μＬ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に水を加えてジエチルエーテルで抽出した。水層に１０％リン酸水溶液を加えて酸性にした後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、生じた結晶をヘキサンで洗浄することにより表題化合物（２２１ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２８２［Ｍ＋Ｈ］＋、２８０［Ｍ−Ｈ］−
参考例１−２
５−（２−ピリジニルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の合成
（１）５−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸（３．０ｇ）の４規定塩酸−メタノール溶液（８０ｍＬ）を終夜加熱還流した。反応液から減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝４：１〜３：２）で精製し、５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（２．３ｇ）を淡褐色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  １９２［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）得られた化合物（６００ｍｇ）のＤＭＦ溶液（３０ｍＬ）に２−クロロメチルピリジン・塩酸塩（５１５ｍｇ）および炭酸カリウム（１．３ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）で精製し、５−（２−ピリジニルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（１６０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２８３［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）上記で得られた化合物（２２０ｍｇ）のメタノール（１．０ｍＬ）及びＴＨＦ（１．５ｍＬ）の混合溶液に５規定水酸化ナトリウム水溶液（１．６ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に５規定塩酸（１．８ｍＬ）を加え、室温で５分間攪拌した。反応液から減圧下有機溶媒を留去し、得られた析出物を濾取して減圧下乾燥することにより表題化合物（２００ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２６９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１−３
５−［（６−クロロ−３−ピリジニル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の合成
２−クロロ−５−クロロメチルピリジン及び参考例１−２−（１）で得られた化合物を用いて参考例１−２−（２）及び（３）と同様の操作を行うことにより表題化合物を淡黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３０３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１−４
５−［（５−クロロ−２−ピリジニル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の合成
２−クロロメチル−５−クロロピリジン及び参考例１−２−（１）で得られた化合物を用いて参考例１−２−（２）及び（３）と同様の操作を行うことにより表題化合物を淡黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３０３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１−５
５−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メトキシ｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の合成
２−クロロメチル−５−トリフルオロメチルピリジン及び参考例１−２−（１）で得られた化合物を用いて参考例１−２−（２）及び（３）と同様の操作を行うことにより表題化合物を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３３７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１−６
５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸の合成
（１）４−アミノ−３−ニトロフェノール（１．０ｇ）、ベンジルアルコール（１．０ｇ）及びトリフェニルホスフィン（１．９ｇ）のＴＨＦ溶液（１３ｍＬ）に０℃でジエチルアゾジカルボキシラート（３．４ｍＬ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、有機層を１規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝２：８〜３：７）で精製し、４−（ベンジルオキシ）−２−ニトロアニリン（１．２ｇ）を赤色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２４５［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）得られた化合物（６．０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）及び水（６．０ｍＬ）の混合溶液に粉末状の鉄（１．４ｇ）及び塩化アンモニウム（１．３ｇ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、セライト濾過を行い、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、４−（ベンジルオキシ）−１，２−ベンゼンジアミン（１．０ｇ）を黒色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２１５［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）上記で得られた化合物（５２１ｍｇ）及びグリコール酸（１８９ｍｇ）のピリジン溶液（１３ｍＬ）にＷＳＣ・ＨＣｌ（５５９ｍｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、残渣（５５９ｍｇ）を茶色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２７３［Ｍ＋Ｈ］＋
この残渣（５５９ｍｇ）のイソプロピルアルコール溶液（２０ｍＬ）に室温でｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（７６３ｍｇ）を加え、６０℃で１．５時間撹拌後、８０℃で終夜攪拌した。続いて反応液に０℃で０．７規定塩酸（２３ｍＬ）を加えて１時間撹拌後、難溶性化合物を濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣を逆相分取カラムクロマトグラフィーで精製した後、クロロホルムで希釈して、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより、［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メタノール（１．５８ｍｇ）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２５５［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）（３）で得られた化合物（１５８ｍｇ）及び炭酸ナトリウム（１６ｍｇ）の水溶液（３．０ｍＬ）に１２０℃で過マンガン酸カリウム（１４７ｍｇ）を加え、１時間撹拌した。冷却後、セライト濾過を行い、濾液に０．５規定塩酸を加えた。生じた結晶を濾過し、水で洗浄することにより、表題化合物（５６ｍｇ）を茶色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２６９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２−１
Ｎ−（４−アミノベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン・２塩酸塩の合成
（１）ジエチルアミン（１６．９ｇ）のメタノール溶液（５０ｍＬ）にｐ−ニトロベンジルブロマイド（５．０ｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液から減圧下メタノールを留去し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１規定塩酸で抽出し、水層をアンモニウム水溶液で中和した。水層を酢酸エチルで抽出して有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（４−ニトロベンジル）アミン（４．８ｇ）を橙色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２０９［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）得られた化合物（５．４ｇ）のエタノール溶液（１００ｍＬ）にラネーニッケル（５０％スラリー／水、２．０ｇ）を加え、水素雰囲気下（約１０１．３ＫＰａ）、室温で１時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液から減圧下溶媒を留去した後、５規定塩酸を加え室温で激しく攪拌した。反応液から減圧下水を留去し、減圧下乾燥することにより表題化合物（５．０ｇ）を茶褐色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  １７９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２−２
４−（モルホリノメチル）アニリン・２塩酸塩の合成
モルホリンを用いて参考例２−１−（１）及び（２）と同様の操作を行うことにより表題化合物を茶褐色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  １９３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２−３
３−メトキシ−４−（モルホリノメチル）アニリンの合成
（１）２−メトキシ−４−ニトロ安息香酸（５００ｍｇ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）に塩化チオニル（１１．１ｍＬ）を加え２時間加熱還流した。反応液から減圧下溶媒を留去し、残渣にクロロホルム（５ｍＬ）を加えた。該クロロホルム溶液をモルホリン（２．２ｇ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に滴下し、滴下終了後、室温で終夜攪拌した。反応液から減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝３：２）で精製し、（２−メトキシ−ニトロフェニル）（モルホリノ）メタノン（２８０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２６７［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）得られた化合物（２８０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（５．０ｍＬ）に２Ｍ  ボラン−メチルスルフィド錯体のＴＨＦ溶液（２．６ｍＬ）を加え、終夜加熱還流した。反応液から減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にメタノール（１０ｍＬ）を加え８時間加熱還流した。反応液から減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝３：２）で精製し、４−（２−メトキシ−４−ニトロベンジル）モルホリン（２３０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２５３［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）上記化合物（１１０ｍｇ）のエタノール溶液（５．０ｍＬ）にラネーニッケル（５０％スラリー／水、２００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下（約１０１．３ＫＰａ）、室温で１時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液から減圧下溶媒を留去することにより表題化合物（９０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２２３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２−４
４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アニリンの合成
（１）４−アミノフェニル酢酸（３．０ｇ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）に４規定水酸化ナトリウム水溶液（１１ｍＬ）及びジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６．５ｇ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。更にｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１３．０ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水及び４規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。更に、水層に１０％リン酸水溶液を加えて酸性にした後、別途、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテルを合わせて、水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮することにより、２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝酢酸（４．３ｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２５２［Ｍ＋Ｈ］＋、２５０［Ｍ−Ｈ］−
（２）上記化合物（１．５ｇ）のＤＭＦ溶液（２８ｍＬ）にジエチルアミン（６９０μＬ）、ＨＯＢＴ・水和物（１．４ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１．７ｇ）及びトリエチルアミン（２．５ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝６：４〜３：７）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝カルバマート（１．０ｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３０７［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）得られた化合物（２５０ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液から減圧下トリフルオロ酢酸を留去し、得られた残渣に０℃で４規定水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をＴＨＦ（５．０ｍＬ）で溶解し、０℃で水素化リチウムアルミニウム（９３ｍｇ）を加えた。反応液を７０℃で３０分間攪拌した後、硫酸ナトリウム・１０水和物を加えて反応を停止した。反応液に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した後、セライト濾過をした。濾液を減圧下濃縮した後、表題化合物を含む残渣（１２２ｍｇ）を得た。この残渣を精製することなく、実施例１−４で用いた。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  １９３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２−５
４−［（ジエチルアミノ）メチル］−Ｎ−メチルアニリンの合成
（１）参考例２−１−（２）で得られたＮ−（４−アミノベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン・２塩酸塩（１．０ｇ）及びトリエチルアミン（２．２ｍＬ）のクロロホルム溶液（１３ｍＬ）に０℃でクロロギ酸エチル（４５５μＬ）を加え、０℃で１．５時間、室温で２時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、クロロホルムで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝９：１）で精製し、エチルＮ−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝カルバマート（５３０ｍｇ）を橙色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２５１［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）得られた化合物（３００ｍｇ）のＴＨＦ溶液（４．０ｍＬ）に０℃で水素化リチウムアルミニウム（９１ｍｇ）を加え、室温で１時間、更に６０℃で１時間攪拌した。反応液に硫酸ナトリウム・１０水和物を０℃で加えて反応を停止し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。反応混合物をセライト濾過した後、濾液を減圧下濃縮することにより表題化合物を含む残渣（２１０ｍｇ）を得た。この残渣を精製することなく、実施例１−５で用いた。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  １９３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２−６
Ｎ−（５−アミノ−２−ピリジニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミンの合成
（１）２−ブロモ−５−ニトロピリジン（２．０ｇ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）に炭酸カリウム（２．０ｇ）およびＮ，Ｎ，Ｎ‘−トリメチルエチレンジアミン（１．１ｇ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。反応液から減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝５００：５〜５００：１０）で精製し、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−ニトロ−２−ピリジニル）アミン（１．３５ｇ）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２２５［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）得られた化合物（２００ｍｇ）のメタノール溶液（５．０ｍＬ）に１０％Ｐｄ／Ｃを加え、水素雰囲気下（約１０１．３ＫＰａ）、室温で１時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液から減圧下濃縮することにより表題化合物（１５０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  １９５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２−７
Ｎ−（５−アミノ−２−ピリジニル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミンの合成
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミンを用いて参考例２−６−（１）及び（２）と同様の操作を行うことにより表題化合物を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  １９５［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例】実施例１−１
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド・塩酸塩の合成
５−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸（２１１ｍｇ）、参考例２−２で得た化合物（１６７ｍｇ）及びＨＡＴＵ（３０４ｍｇ）のＤＭＦ溶液（８００μＬ）にジイソプルピルエチルアミン（２７５μＬ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、有機層を１規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を減圧下濃縮後、残渣を逆相分取カラムクロマトグラフィーで精製した。有機層をクロロホルムで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１規定水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより表題化合物の遊離体（３０６ｍｇ）を白色固体として得た。
表題化合物の遊離体（３０６ｍｇ）の酢酸エチル溶液（１００ｍＬ）に４規定塩酸−酢酸エチル溶液（８００μＬ）を加え、室温で２０分間撹拌した。生じた沈殿物を濾過洗浄し、表題化合物（３０７ｍｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：３．１５−３．４２（４Ｈ，ｍ），３．６３−４．１５（４Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．２６−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．４６−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−２
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
５−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸及び４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］アニリンを用いて実施例１−１と同様の操作を行うことにより表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：０．９８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５０−２．６２（４Ｈ，ｍ），２．７２−２．８４（２Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．９１−６．９４（３Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２９−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．４５−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），１０．００（１Ｈ，ｓ），１１．５２（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４５８［Ｍ＋Ｈ］＋４５６［Ｍ−Ｈ］−
実施例１−３
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
５−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸及び参考例２−１−（２）で得られた化合物を用いて実施例１−１と同様の操作を行うことにより表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．０５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．５８−２．７２（４Ｈ，ｍ），３．６２−３．８４（２Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２９−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．４６−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１０．１５（１Ｈ，ｓ），１１．５７（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４２８［Ｍ＋Ｈ］＋、４２６［Ｍ−Ｈ］−
実施例１−４
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−｛４−［（ジエチルアミノ）エチル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
５−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸及び参考例２−４−（３）で得られた化合物を用いて実施例１−１と同様の操作を行うことにより表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．０２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．５５−２．７８（８Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．６Ｈｚ），７．１９−７．２１（３Ｈ，ｍ），７．２９−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．４６−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１０．０７（１Ｈ，ｓ），１１．５５（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋、４２０［Ｍ−Ｈ］−
実施例１−５
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
５−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸及び参考例２−５−（２）で得られた化合物を用いて実施例１−１と同様の操作を行うことにより表題化合物を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：０．９９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４８−２．５０（４Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｂｒｓ），４．９６（２Ｈ，ｓ），５．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ），７．２５−７．２８（４Ｈ，ｍ），７．３０−７．３９（６Ｈ，ｍ），１１．３９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋、４４０［Ｍ−Ｈ］−
実施例１−６
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
参考例１−１−（２）で得られた化合物及び参考例２−１−（２）で得られた化合物を用いて実施例１−１と同様の操作を行うことにより表題化合物を赤褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：０．９９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４４−２．５４（４Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），５．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．２６−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．３５−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１０．１９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋４４０［Ｍ−Ｈ］−
実施例１−７
Ｎ−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−５−（２−ピリジニルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド・２トリフルオロ酢酸塩の合成
参考例１−２−（３）で得られた化合物及び参考例２−１−（２）で得られた化合物を用いて実施例１−１と同様の操作を行った後、逆相分取カラムクロマトグラフィーで精製することにより表題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．２５（６Ｈ，ｔ，７．２Ｈｚ），３．００−３．１８（４Ｈ，ｍ），４．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．２５（２Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．４６−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９４−７．９６（１Ｈ，ｍ），８．６３−８．６７（１Ｈ，ｍ），１０．３３（１Ｈ，ｓ），１１．６７（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４２９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−８
５−［（６−クロロ−３−ピリジニル）メトキシ］−Ｎ−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩の合成
参考例１−３で得られた化合物及び参考例２−１−（２）で得られた化合物を用いて実施例１−１と同様の操作を行った後、逆相分取カラムクロマトグラフィーで精製することにより表題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．２３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０６−３．０９（４Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．３５−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１０．３２（１Ｈ，ｓ），１１．６６（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−９
５−［（５−クロロ−２−ピリジニル）メトキシ］−Ｎ−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
参考例１−４で得られた化合物及び参考例２−１−（２）で得られた化合物を用いて実施例１−１と同様の操作を行うことにより表題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：０．９７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４４（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ），８．６３−８．６４（１Ｈ，ｍ），１０．１２（１Ｈ，ｓ），１１．６３（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−１０
５−［（５−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）メトキシ］−Ｎ−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩の合成
参考例１−５で得られた化合物及び参考例２−１−（２）で得られた化合物を用いて実施例１−１と同様の操作を行った後、逆相分取カラムクロマトグラフィーで精製することにより表題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．２３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０２−３．１１（４Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．３２（２Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），８．９８−９．００（１Ｈ，ｍ），１０．３２（１Ｈ，ｓ），１１．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４９７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−１１
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（モルホリノメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
５−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸及び参考例２−３−（３）で得られた化合物を用いて実施例１−１と同様の操作を行うことにより表題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．４７−２．６２（４Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｓ），３．７３−３．８３（４Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），７．０５−７．１１（３Ｈ，ｍ），７．１４−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．４４（５Ｈ，ｍ），７．４４−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．５３−７．５７（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４７２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−１２
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−｛６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
５−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸及び参考例２−６−（２）で得られた化合物を用いて実施例１−１と同様の操作を行うことにより表題化合物を淡桃色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２．１７（６Ｈ，ｓ），２．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９８（３Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ），７．２１−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３９（４Ｈ，ｍ），７．４５−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），９．９８（１Ｈ，ｓ），１１．５７（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４４４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−１３
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−｛６−［イソプロピル（メチル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩の合成
５−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸及び参考例２−７で得られた化合物を用いて実施例１−１と同様の操作を行った後、逆相分取カラムクロマトグラフィーで精製することにより表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．９３（３Ｈ，ｓ），４．５０−４．５２（１Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ），７．２２−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．３０−７．４１（４Ｈ，ｍ），７．４７−７．４８（２Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１０．３３（１Ｈ，ｓ），１１．６７（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４１５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−１４
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミドの合成
参考例１−６−（４）で得られた化合物及び参考例２−２で得られた化合物を用いて実施例１−１と同様の操作を行うことにより表題化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２．３１−２．３６（４Ｈ，ｍ），３．４２（２Ｈ，ｓ），３．５４−３．５８（４Ｈ，ｍ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．９９−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．５１（５Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１０．７３−１０．７５（１Ｈ，ｍ），１３．２３−１３．３１（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４４３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３−１
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
（１）５−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸（５１６ｍｇ）、４−アミノ−ベンジルアルコール（２６２ｍｇ）及びＨＡＴＵ（７３４ｍｇ）のＤＭＦ溶液（２．０ｍＬ）にジイソプルピルエチルアミン（６７３μＬ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテルで希釈した後、生じた結晶を濾過することにより、５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（５４１ｍｇ）を茶色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３７３［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）得られた化合物（２０５ｍｇ）の酢酸エチル溶液（５０ｍＬ）に二酸化マンガン（４７８ｍｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより、表題化合物（２０３ｍｇ）を褐色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３７１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３−２
Ｎ−（４−アセチルフェニル）−５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
５−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸及び４−アミノアセトフェノンを用いて参考例３−１−（１）と同様の操作を行うことにより、表題化合物を黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３７１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３−３
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（５−ホルミル−２−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
（１）６−アミノ−ニコチン酸（２．０ｇ）のＴＨＦ溶液（５８ｍＬ）に０℃で水素化リチウムアルミニウム（１．７ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に硫酸ナトリウム・１０水和物を０℃で加えて反応を停止し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。反応混合物をセライト濾過した後、濾液を減圧下濃縮することにより、（６−アミノ−３−ピリジニル）メタノール（１．７ｇ）を褐色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  １２５［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）得られた化合物（２００ｍｇ）及びイミダゾール（３２９ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１．６ｍＬ）に０℃でｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２４３ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝２：８）で精製し、５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−ピリジンアミン（２２０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２３９［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）得られた化合物（５０ｍｇ）及び５−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸（５６ｍｇ）のクロロホルム（１．５ｍＬ）、ピリジン（１．５ｍＬ）混合溶液に０℃で２−クロロ−１，３−ジメチル−イミダゾリニウムクロリド（５３ｍｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。さらに反応液に２−クロロ−１，３−ジメチル−イミダゾリニウムクロリド（１０７ｍｇ）を加え、５０℃で終夜攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、クロロホルムで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝２：８）で精製し、５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（３３ｍｇ）を茶色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４８８［Ｍ＋Ｈ］＋、４８６［Ｍ−Ｈ］−
（４）上記で得られた化合物（３３ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ）に０℃で１．０Ｍ  テトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液（２０５μＬ）を加え、１時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝９：１）で精製し、５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［５−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１９ｍｇ）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３７４［Ｍ＋Ｈ］＋、３７２［Ｍ−Ｈ］−
（５）上記で得られた化合物を用いて参考例３−１−（２）と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３７２［Ｍ＋Ｈ］＋、３７０［Ｍ−Ｈ］−
参考例３−４
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（６−シアノ−３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
５−アミノ−２−シアノピリジン（５００ｍｇ）及び５−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸（１．１ｇ）のクロロホルム（６．０ｍＬ）、ピリジン（６．０ｍＬ）混合溶液に０℃で２−クロロ−１，３−ジメチル−イミダゾリニウムクロリド（１．０ｇ）を加え、３時間攪拌し、さらに室温で終夜攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、クロロホルムで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、生じた結晶をクロロホルムで洗浄し、表題化合物（１．４ｇ）を薄赤色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋、３６７［Ｍ−Ｈ］−
実施例２−１
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−｛４−［（４−メトキシピペリジノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩の合成
参考例３−１−（２）で得られた化合物（１８ｍｇ）、４−メトキシ−ピペリジン（２  ｄｒｏｐｓ、ｅｘｃｅｓｓ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）、メタノール（１．０ｍＬ）混合溶液に室温で０．３Ｍ  シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム−塩化亜鉛のメタノール溶液（０．５ｍＬ）を加え、３日間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、有機層を１規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣を逆相分取カラムクロマトグラフィーで精製し、減圧下濃縮することにより、表題化合物（２２ｍｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．５７−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．９１（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．９７−３．０７（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．２９（１Ｈ，ｍ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．４７−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．６１（１Ｈ，ｍ），４．２４−４．２７．（２Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４７０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２−２
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩の合成
参考例３−１−（２）で得られた化合物及びジメチルアミンを用いて実施例２−１と同様の操作を行うことにより表題化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：２．８４（６Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．４２−７．４７（４Ｈ，ｍ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４００［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２−３
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−｛［イソプロピル（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩の合成
参考例３−１−（２）で得られた化合物及びＮ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミンを用いて実施例２−１と同様の操作を行うことにより表題化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．３６−１．４２（６Ｈ，ｍ），２．６８（３Ｈ，ｓ），３．５６−３．６７（１Ｈ，ｍ），４．０６−４．１３（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．４０（１Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．４２−７．４８（４Ｈ，ｍ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４２８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２−４
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−｛［シクロヘキシル（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩の合成
参考例３−１−（２）で得られた化合物及びＮ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミンを用いて実施例２−１と同様の操作を行うことにより表題化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．１６−１．４３（３Ｈ，ｍ），１．５０−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．６７−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．８８−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．６８（３Ｈ，ｓ），３．１９−３．２８（１Ｈ，ｍ），４．０３−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．３４−４．４０（１Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．４２−７．４６（４Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４６８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２−５
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［４−（ピペリジノメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩の合成
参考例３−１−（２）で得られた化合物及びピペリジンを用いて実施例２−１と同様の操作を行うことにより表題化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．４１−１．５５（１Ｈ，ｍ），１．６４−１．８６（３Ｈ，ｍ），１．８７−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．９６（２Ｈ，ｍ），３．３９−３．４７（２Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．４１−７．４７（４Ｈ，ｍ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４４０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２−６
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩の合成
参考例３−１−（２）で得られた化合物及びピロリジンを用いて実施例２−１と同様の操作を行うことにより表題化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．９２−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．２０（２Ｈ，ｍ），３．０９−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．４２−３．５１（２Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．４２−７．４８（４Ｈ，ｍ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４２６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２−７
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−｛４−［（ジイソプロピルアミノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩の合成
参考例３−１−（２）で得られた化合物及びジイソプロピルアミンを用いて実施例２−１と同様の操作を行うことにより表題化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．４１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．７５−３．８３（２Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．４２−７．５１（４Ｈ，ｍ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４５６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２−８
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−｛［エチル（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
参考例３−１−（２）で得られた化合物及びＮ−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミンを用いて実施例２−１と同様の操作を行うことにより表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４５−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．２１（３Ｈ，ｓ），３．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２６−７．４１（５Ｈ，ｍ），７．４７−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１０．１１（１Ｈ，ｓ），１１．５９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４５８［Ｍ＋Ｈ］＋、４５６［Ｍ−Ｈ］−
実施例２−９
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−｛［ビス−（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
参考例３−１−（２）で得られた化合物及びＮ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）アミンを用いて実施例２−１と同様の操作を行うことにより表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２．６４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．２１（６Ｈ，ｓ），３．４０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．６０（２Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２７−７．４１（５Ｈ，ｍ），７．４７−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１０．１１（１Ｈ，ｓ），１１．５９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４８８［Ｍ＋Ｈ］＋、４８６［Ｍ−Ｈ］−
実施例２−１０
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
参考例３−１−（２）で得られた化合物及びＮ−（２−メトキシエチル）エチル−Ｎ−メチルアミンを用いて実施例２−１と同様の操作を行うことにより表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２．１４（３Ｈ，ｓ），３．２２（３Ｈ，ｓ），３．３２（２Ｈ，ｓ），３．４３−３．４５（４Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．２３−７．４１（８Ｈ，ｍ），７．４７−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１０．１２（１Ｈ，ｓ），１１．５９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４４４［Ｍ＋Ｈ］＋、４４２［Ｍ−Ｈ］−
実施例２−１１
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［４−（１−モルホリノエチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
参考例３−２で得られた化合物及びモルホリンを用いて実施例２−１と同様の操作を行うことにより表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２４−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．３４−２．４２（２Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ），７．２１−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．３５−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．４５−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１０．１０（１Ｈ，ｓ），１１．５７（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４５６［Ｍ＋Ｈ］＋、４５４［Ｍ−Ｈ］−
実施例２−１２
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［５−（モルホリノメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
参考例３−３−（５）で得られた化合物及びモルホリンを用いて実施例２−１と同様の操作を行うことにより表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２．３４−２．４４（４Ｈ，ｍ），３，４６（２Ｈ，ｓ），３．５７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２８−７．３９（４Ｈ，ｍ），７．４４−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１０．７２（１Ｈ，ｓ），１１．６１（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４４３［Ｍ＋Ｈ］＋、４４１［Ｍ−Ｈ］−
実施例２−１３
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［６−（モルホリノメチル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
参考例３−４で得られた化合物（２００ｍｇ）のＴＨＦ溶液（６．０ｍＬ）に−７８℃で１．０Ｍ  水素化ジイソブチルアルミニウムのテトラヒドロフラン溶液（１．７ｍＬ）を加え、３０分間攪拌した。反応液に酢酸水溶液及び飽和ロッシェル塩水溶液を加えて反応を停止した後、室温で３０分間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＝９に調整し、クロロホルムで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣を実施例２−１と同様の反応に付すことにより、表題化合物（１２ｍｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２．４０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３，５５（２Ｈ，ｓ），３．５８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２９−７．４８（８Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），１０．３１（１Ｈ，ｓ），１１．６３（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４４３［Ｍ＋Ｈ］＋、４４１［Ｍ−Ｈ］−
【産業上の利用可能性】  本発明の式［Ｉ］で表される化合物は、ＭＣＨ−１Ｒ拮抗作用を有し、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎、肝硬変等の代謝系疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患、例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患、例えば不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患、その他、消化管疾患、呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤として有用である。
【国際調査報告】
2006038680.tif 000025
2006038680.tif 000026
2006038680.tif 000027
2006038680.tif 000028
2006038680.tif 000029