(57)【要約】一般式（Ｉ）【化１】
2006126676.tif 000251
［Ｒ１は水素原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基等、  Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、ヘテロアリール基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基等、  Ｒ３は置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、ヘテロシクリル基又は１乃至５置換されたヘテロシクリル基、  Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は独立して水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基等、  ｎは０乃至２の整数。］で表される化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
2006126676.tif 000250
［式中、Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基（該置換基は、ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基である。）、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基（該置換基は、ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基である。）、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基（該置換基は、ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基である。）、又は、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基（該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シアノ基、又は、ニトロ基である。）を示し、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、ヘテロアリール基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキル基、ホルミル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルカルボニル基、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルバモイル基、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、式Ｒ４−ＣＯ−ＣＲ５Ｒ６−（ＣＨ２）ｍ−基｛式中、Ｒ４は水酸基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、ヒドロキシアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアミノ基、又は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子、又は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示し、ｍは０乃至５の整数を示す。｝、式Ｒ７−ＣＯ−（ＣＨ２）ｌ−Ｎ（Ｒ８）−基｛式中、Ｒ７は水酸基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、ヒドロキシアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアミノ基、又は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ８は、水素原子、又は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示し、ｌは０乃至５の整数を示す。｝、又は、スルファモイルＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ３は、置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基｛該置換基は、Ｃ６−Ｃ１０アリール基若しくは＜置換基群α＞から選択される置換基で１乃至５置換されたＣ６−Ｃ１０アリール基、ヘテロシクリル基若しくは＜置換基群α＞から選択される置換基で１乃至５置換されたヘテロシクリル基（当該ヘテロシクリル基は１乃至４個のオキソ基で置換されてよい。）、ヘテロアリール基若しくは＜置換基群α＞から選択される置換基で１乃至５置換されたヘテロアリール基、又は、＜置換基群β＞から選択される置換基である。｝、又は、ヘテロシクリル基若しくは＜置換基群α＞から選択される置換基で１乃至５置換されたヘテロシクリル基（当該ヘテロシクリル基は１乃至４個のオキソ基で置換されてよい。）を示し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、独立して水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、又は、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基を示し、
ｎは、０乃至２の整数を示す。
＜置換基群α＞は、ハロゲン原子、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基、水酸基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、ヘテロアリール基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキル基、ホルミル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルバモイル基、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、式Ｒ４−ＣＯ−ＣＲ５Ｒ６−（ＣＨ２）ｍ−基｛式中、Ｒ４は水酸基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、ヒドロキシアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアミノ基、又は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子、又は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示し、ｍは０乃至５の整数を示す。｝、及び、スルファモイルＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群である。
＜置換基群β＞は、ハロゲン原子、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基、水酸基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ホルミル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルバモイル基、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、ヒドロキシアミノカルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）アミノカルボニル基、式Ｒ９−ＣＯ−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ１０）−基｛式中、Ｒ９は水酸基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、ヒドロキシアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアミノ基、又は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ１０は、水素原子、又は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示し、ｋは０乃至５の整数を示す。｝、及び、スルファモイルＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群である。］
で表される化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲノＣ３−Ｃ６シクロアルキル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基である請求項１に記載の化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲノＣ３−Ｃ６シクロアルキル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基である請求項１に記載の化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基である請求項１に記載の化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。
【請求項５】
Ｒ１が、シクロプロピル基又はメトキシ基である請求項１に記載の化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。
【請求項６】
Ｒ１が、シクロプロピル基である請求項１に記載の化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。
【請求項７】
Ｒ２が、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基である請求項１乃至６のいずれか１項に記載の化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。
【請求項８】
Ｒ２が、水素原子又はメチル基である請求項１乃至６のいずれか１項に記載の化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。
【請求項９】
Ｒ２が、水素原子である請求項１乃至６のいずれか１項に記載の化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。
【請求項１０】
Ｒ３が、置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基｛該置換基は、ヘテロシクリル基若しくは＜置換基群α＞から選択される置換基で１又は２置換されたヘテロシクリル基（当該ヘテロシクリル基は１又は２個のオキソ基で置換されてよい。）、ヘテロアリール基若しくは＜置換基群α＞から選択される置換基で１又は２置換されたヘテロアリール基、又は、＜置換基群β＞から選択される置換基である。｝、又は、ヘテロシクリル基若しくは＜置換基群α＞から選択される置換基で１又は２置換されたヘテロシクリル基（当該ヘテロシクリル基は１又は２個のオキソ基で置換されてよい。）である請求項１乃至９のいずれか１項に記載の化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。
【請求項１１】
Ｒ３が、置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基｛該置換基は、＜置換基群α１＞から選択される置換基で１又は２置換されてよい窒素原子を少なくとも１つ含む４乃至７員ヘテロシクリル基（当該ヘテロシクリル基は１個のオキソ基で置換されてよい。）、＜置換基群α１＞から選択される置換基で１又は２置換されてよい窒素原子を少なくとも１つ含むヘテロアリール基、カルボキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、シアノ基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、又は、式Ｒ９−ＣＯ−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ１０）−基（式中、Ｒ９は水酸基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示し、ｋは１乃至５の整数を示す。）である。｝、又は、＜置換基群α１＞から選択される置換基で１置換されてよい窒素原子を少なくとも１つ含む４乃至７員ヘテロシクリル基（当該ヘテロシクリル基は１個のオキソ基で置換されてよい。）であり、
＜置換基群α１＞が、カルボキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、及び、式Ｒ４−ＣＯ−ＣＲ５Ｒ６−（ＣＨ２）ｍ−基（式中、Ｒ４は水酸基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、ヒドロキシアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアミノ基、又は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ５及びＲ６は水素原子を示し、ｍは０乃至５の整数を示す。）からなる群である請求項１乃至９のいずれか１項に記載の化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。
【請求項１２】
Ｒ３が、置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基｛該置換基は、＜置換基群α２＞から選択される置換基で１又は２置換されてよい、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、トリアゾリル若しくはテトラゾリル基（当該ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジニルは１個のオキソ基で置換されてよい。）、カルボキシ基、Ｃ２−Ｃ４アルコキシカルボニル基、水酸基、又は、式Ｒ９−ＣＯ−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ１０）−基（式中、Ｒ９は水酸基又はＣ１−Ｃ３アルコキシ基を示し、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基を示し、ｋは１乃至３の整数を示す。）である。｝、又は、＜置換基群α２＞から選択される置換基で１置換されてよい、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル若しくはピペラジニル基（当該ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジニルは１個のオキソ基で置換されてよい。）であり、
＜置換基群α２＞が、カルボキシ基、Ｃ２−Ｃ４アルコキシカルボニル基、及び、式Ｒ４−ＣＯ−ＣＲ５Ｒ６−（ＣＨ２）ｍ−基（式中、Ｒ４は水酸基又はＣ１−Ｃ３アルコキシ基を示し、Ｒ５及びＲ６は水素原子を示し、ｍは０乃至２の整数を示す。）からなる群である請求項１乃至９のいずれか１項に記載の化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。
【請求項１３】
Ｒ３が、置換された、メチル基若しくはエチル基｛該置換基は、＜置換基群α３＞から選択される置換基で１又は２置換されてよい、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル若しくはピラゾリル基（当該ピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニルは１個のオキソ基で置換されてよい。）、カルボキシ基、又は、式Ｒ９−ＣＯ−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ１０）−基（式中、Ｒ９は水酸基、メトキシ基又はエトキシ基を示し、Ｒ１０は、メチル基、エチル基又はイソプロピル基を示し、ｋは１乃至３の整数を示す。）であり、
＜置換基群α３＞が、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルボキシメチル基、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、２−（カルボキシ）エチル基、２−（メトキシカルボニル）エチル基及び２−（エトキシカルボニル）エチル基からなる群である請求項１乃至９のいずれか１項に記載の化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。
【請求項１４】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５が、独立して、水素原子又はハロゲン原子である請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。
【請求項１５】
Ｘ１及びＸ２が、独立して、水素原子又はハロゲン原子であり、
Ｘ３、Ｘ４及びＸ５が、水素原子である請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。
【請求項１６】
Ｘ１が、ハロゲン原子であり、
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５が、水素原子である請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。
【請求項１７】
Ｘ１が、弗素原子であり、
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５が、水素原子である請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。
【請求項１８】
ｎが、０又は１である請求項１乃至１７のいずれか１項に記載の化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。
【請求項１９】
ｎが１である請求項１乃至１７のいずれか１項に記載の化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。
【請求項２０】
プロドラッグのスルファニル部位が、薬理学上許容されるエステルである請求項１乃至１９のいずれか１項に記載の化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。
【請求項２１】
スルファニル基と薬理学上許容されるエステルを形成する官能基が、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル基又はアリールカルボニル基ある請求項２０に記載の化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。
【請求項２２】
スルファニル基と薬理学上許容されるエステルを形成する官能基が、Ｃ１−Ｃ３アルカノイル基又はベンゾイル基である請求項２０に記載の化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。
【請求項２３】
スルファニル基と薬理学上許容されるエステルを形成する官能基が、アセチル基と形成するエステルである請求項２０に記載の化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。
【請求項２４】
請求項１乃至２３のいずれか１項に記載の化合物、その薬理学上許容される塩、及び、そのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項２５】
医薬組成物が血栓塞栓形成疾患の予防又は治療のための組成物である請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
医薬組成物を製造するための請求項１乃至２３のいずれか１項に記載の化合物、その薬理学上許容される塩、及び、そのプロドラッグの使用。
【請求項２７】
医薬組成物が血栓塞栓形成疾患の予防又は治療のための組成物である請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
血栓塞栓形成疾患の予防又は治療のための、請求項１乃至２３のいずれか１項に記載の化合物、その薬理学上許容される塩、及び、そのプロドラッグの使用。
【請求項２９】
請求項１乃至２３のいずれか１項に記載の化合物、その薬理学上許容される塩、及び、そのプロドラッグの薬理学的な有効量を温血動物に投与する疾病の予防又は治療方法。
【請求項３０】
疾病が血栓塞栓形成疾患である請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
温血動物がヒトである請求項２９又は３０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、血小板凝集抑制作用を有する化合物、その薬理学上許容される塩、及び、そのプロドラッグに関する。
【背景技術】
【０００２】  近年、人口の高齢化や食習慣や生活様式の変化に伴う循環器疾患の増加が目立っている。その中でも、脳梗塞、心筋梗塞、末梢循環障害などの血栓性疾患は、死亡率が高いばかりでなく、予後の悪さ、生活に対する制限など、患者は個人的、社会的負担を多く強いられる。これらの疾患の直接的な発症原因としては、血小板の活性化（血管傷害部位への接着、生理活性物質の放出、凝集塊の形成など）によって生じる血栓に起因する血管狭窄及び狭窄に伴う虚血が知られている。従って、血小板の活性化を抑制する抗血栓薬は、これらの疾患の発症予防、再発防止あるいは治療において重要な役割を果たしており、血栓性疾患の増加に伴って、今後、ますますその重要性が増すと考えられる。【０００３】  ところで、血小板凝集に関与する生体内物質として、アデノシン  ５’−ジホスフェート（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ５’−ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ、ＡＤＰ）、トロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）、コラーゲン、セロトニン（５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ、５−ＨＴ）等が挙げられる。このうちＡＤＰに対しては、受容体として、Ｐ２Ｙ１受容体及びＰ２Ｙ１２受容体等が見出されており、幾つかの既存の抗血栓薬はこれらの受容体拮抗作用によって効果を発揮する。そのような抗血栓薬としてチクロピジンやクロピドグレルが挙げられるが、これら化合物は共通してチエノピリジン構造を有している。【０００４】  また、非チエノピリジンン構造かつＡＤＰ受容体拮抗作用を有する化合物として、特許文献１又は２に記載されている化合物が知られているが、これらの化合物は化学的に不安定であるか、又は、活性が不十分という課題があった。
【特許文献１】ＷＯ９８／０８８１１
【特許文献２】ＷＯ９９／４３６４８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】  発明者らは新たな抗血栓薬を創製するため、非チエノピリジン構造を有し、かつ、化学的に安定で十分な血小板凝集抑制作用を有する化合物を探索した結果、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物、その薬理学上許容される塩、及び、そのプロドラッグが望ましい性質を有することを見出し、本発明を完成させた。【０００６】  本発明は、一般式（Ｉ）を有する化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ、一般式（Ｉ）を有する化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物（特に、血栓塞栓形成疾患の予防又は治療のための組成物）、医薬組成物（特に、血栓塞栓形成疾患の予防又は治療のための組成物）を製造するための一般式（Ｉ）を有する化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグの使用、血栓塞栓形成疾患の予防又は治療のための、一般式（Ｉ）を有する化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグの使用、一般式（Ｉ）を有する化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグの薬理学的な有効量を温血動物（特に、ヒト）に投与する疾病（特に、血栓塞栓形成疾患）の予防又は治療方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】  本発明は、下記一般式（Ｉ）【０００８】
【化１】
2006126676.tif 000002
【０００９】［式中、Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基（該置換基は、ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基である。）、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基（該置換基は、ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基である。）、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基（該置換基は、ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基である。）、又は、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基（該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シアノ基、又は、ニトロ基である。）を示し、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、ヘテロアリール基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキル基、ホルミル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルカルボニル基、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルバモイル基、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、式Ｒ４−ＣＯ−ＣＲ５Ｒ６−（ＣＨ２）ｍ−基｛式中、Ｒ４は水酸基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、ヒドロキシアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアミノ基、又は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子、又は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示し、ｍは０乃至５の整数を示す。｝、式Ｒ７−ＣＯ−（ＣＨ２）ｌ−Ｎ（Ｒ８）−基｛式中、Ｒ７は水酸基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、ヒドロキシアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアミノ基、又は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ８は、水素原子、又は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示し、ｌは０乃至５の整数を示す。｝、又は、スルファモイルＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ３は、置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基｛該置換基は、Ｃ６−Ｃ１０アリール基若しくは＜置換基群α＞から選択される置換基で１乃至５置換されたＣ６−Ｃ１０アリール基、ヘテロシクリル基若しくは＜置換基群α＞から選択される置換基で１乃至５置換されたヘテロシクリル基（当該ヘテロシクリル基は１乃至４個のオキソ基で置換されてよい。）、ヘテロアリール基若しくは＜置換基群α＞から選択される置換基で１乃至５置換されたヘテロアリール基、又は、＜置換基群β＞から選択される置換基である。｝、又は、ヘテロシクリル基若しくは＜置換基群α＞から選択される置換基で１乃至５置換されたヘテロシクリル基（当該ヘテロシクリル基は１乃至４個のオキソ基で置換されてよい。）を示し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、独立して水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、又は、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基を示し、
ｎは、０乃至２の整数を示す。【００１０】  ＜置換基群α＞は、ハロゲン原子、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基、水酸基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、ヘテロアリール基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキル基、ホルミル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルバモイル基、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、式Ｒ４−ＣＯ−ＣＲ５Ｒ６−（ＣＨ２）ｍ−基｛式中、Ｒ４は水酸基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、ヒドロキシアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアミノ基、又は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子、又は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示し、ｍは０乃至５の整数を示す。｝、及び、スルファモイルＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群である。【００１１】  ＜置換基群β＞は、ハロゲン原子、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基、水酸基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ホルミル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルバモイル基、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、ヒドロキシアミノカルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）アミノカルボニル基、式Ｒ９−ＣＯ−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ１０）−基｛式中、Ｒ９は水酸基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、ヒドロキシアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアミノ基、又は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ１０は、水素原子、又は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示し、ｋは０乃至５の整数を示す。｝、及び、スルファモイルＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群である。］
で表される化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグである。【００１２】  上記一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグにおいて、好適には、
（１）Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲノＣ３−Ｃ６シクロアルキル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグであり、
（２）Ｒ１が、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲノＣ３−Ｃ６シクロアルキル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグであり、
（３）Ｒ１が、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグであり、
（４）Ｒ１が、シクロプロピル基又はメトキシ基である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグであり、
（５）Ｒ１が、シクロプロピル基である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグであり、
（６）Ｒ２が、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグであり、
（７）Ｒ２が、水素原子又はメチル基である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグであり、
（８）Ｒ２が、水素原子である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグであり、
（９）Ｒ３が、置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基｛該置換基は、ヘテロシクリル基若しくは＜置換基群α＞から選択される置換基で１又は２置換されたヘテロシクリル基（当該ヘテロシクリル基は１又は２個のオキソ基で置換されてよい。）、ヘテロアリール基若しくは＜置換基群α＞から選択される置換基で１又は２置換されたヘテロアリール基、又は、＜置換基群β＞から選択される置換基である。｝、又は、ヘテロシクリル基若しくは＜置換基群α＞から選択される置換基で１又は２置換されたヘテロシクリル基（当該ヘテロシクリル基は１又は２個のオキソ基で置換されてよい。）である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグであり、
（１０）Ｒ３が、置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基｛該置換基は、＜置換基群α１＞から選択される置換基で１又は２置換されてよい窒素原子を少なくとも１つ含む４乃至７員ヘテロシクリル基（当該ヘテロシクリル基は１個のオキソ基で置換されてよい。）、＜置換基群α１＞から選択される置換基で１又は２置換されてよい窒素原子を少なくとも１つ含むヘテロアリール基、カルボキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、シアノ基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、又は、式Ｒ９−ＣＯ−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ１０）−基（式中、Ｒ９は水酸基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示し、ｋは１乃至５の整数を示す。）である。｝、又は、＜置換基群α１＞から選択される置換基で１置換されてよい窒素原子を少なくとも１つ含む４乃至７員ヘテロシクリル基（当該ヘテロシクリル基は１個のオキソ基で置換されてよい。）であり、
＜置換基群α１＞が、カルボキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、及び、式Ｒ４−ＣＯ−ＣＲ５Ｒ６−（ＣＨ２）ｍ−基（式中、Ｒ４は水酸基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、ヒドロキシアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアミノ基、又は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ５及びＲ６は水素原子を示し、ｍは０乃至５の整数を示す。）からなる群である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグであり、
（１１）Ｒ３が、置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基｛該置換基は、＜置換基群α２＞から選択される置換基で１又は２置換されてよい、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、トリアゾリル若しくはテトラゾリル基（当該ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジニルは１個のオキソ基で置換されてよい。）、カルボキシ基、Ｃ２−Ｃ４アルコキシカルボニル基、水酸基、又は、式Ｒ９−ＣＯ−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ１０）−基（式中、Ｒ９は水酸基又はＣ１−Ｃ３アルコキシ基を示し、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基を示し、ｋは１乃至３の整数を示す。）である。｝、又は、＜置換基群α２＞から選択される置換基で１置換されてよい、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル若しくはピペラジニル基（当該ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジニルは１個のオキソ基で置換されてよい。）であり、
＜置換基群α２＞が、カルボキシ基、Ｃ２−Ｃ４アルコキシカルボニル基、及び、式Ｒ４−ＣＯ−ＣＲ５Ｒ６−（ＣＨ２）ｍ−基（式中、Ｒ４は水酸基又はＣ１−Ｃ３アルコキシ基を示し、Ｒ５及びＲ６は水素原子を示し、ｍは０乃至２の整数を示す。）からなる群である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグであり、
（１２）Ｒ３が、置換された、メチル基若しくはエチル基｛該置換基は、＜置換基群α３＞から選択される置換基で１又は２置換されてよい、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル若しくはピラゾリル基（当該ピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニルは１個のオキソ基で置換されてよい。）、カルボキシ基、又は、式Ｒ９−ＣＯ−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ１０）−基（式中、Ｒ９は水酸基、メトキシ基又はエトキシ基を示し、Ｒ１０は、メチル基、エチル基又はイソプロピル基を示し、ｋは１乃至３の整数を示す。）であり、
＜置換基群α３＞が、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルボキシメチル基、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、２−（カルボキシ）エチル基、２−（メトキシカルボニル）エチル基及び２−（エトキシカルボニル）エチル基からなる群である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグであり、
（１３）Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５が、独立して、水素原子又はハロゲン原子である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグであり、
（１４）Ｘ１及びＸ２が、独立して、水素原子又はハロゲン原子であり、
Ｘ３、Ｘ４及びＸ５が、水素原子である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグであり、
（１５）Ｘ１が、ハロゲン原子であり、
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５が、水素原子である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグであり、
（１６）Ｘ１が、弗素原子であり、
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５が、水素原子である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグであり、
（１７）ｎが、０又は１である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグであり、
（１８）ｎが１である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグである。【００１３】  又、上記（１）−（５）、（６）−（８）、（９）−（１２）、（１３）−（１６）又は（１７）−（１８）の群においては、番号が多くなるに従って、より好適な化合物を示し、［以下の群（１９）−（２２）においても同じ。］、Ｒ１を群（１）−（５）から、Ｒ２を群（６）−（８）から、Ｒ３を（９）−（１２）から、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５を群（１３）−（１６）から、そして、ｎを群（１７）−（１８）からそれぞれ選択し、これらを任意に組合わせて得られる化合物も好適であり、例えば、以下のものを挙げることができる。【００１４】  （１９）Ｒ１が、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり、
Ｒ２が、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ３が、置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基｛該置換基は、ヘテロシクリル基若しくは＜置換基群α＞から選択される置換基で１又は２置換されたヘテロシクリル基（当該ヘテロシクリル基は１又は２個のオキソ基で置換されてよい。）、ヘテロアリール基若しくは＜置換基群α＞から選択される置換基で１又は２置換されたヘテロアリール基、又は、＜置換基群β＞から選択される置換基である。｝、又は、ヘテロシクリル基若しくは＜置換基群α＞から選択される置換基で１又は２置換されたヘテロシクリル基（当該ヘテロシクリル基は１又は２個のオキソ基で置換されてよい。）であり、
Ｘ１及びＸ２が、独立して、水素原子又はハロゲン原子であり、
Ｘ３、Ｘ４及びＸ５が、水素原子であり、
ｎが、０又は１である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグであり、
（２０）Ｒ１が、シクロプロピル基又はメトキシ基であり、
Ｒ２が、水素原子又はメチル基であり、
Ｒ３が、置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基｛該置換基は、＜置換基群α１＞から選択される置換基で１又は２置換されてよい窒素原子を少なくとも１つ含む４乃至７員ヘテロシクリル基（当該ヘテロシクリル基は１個のオキソ基で置換されてよい。）、＜置換基群α１＞から選択される置換基で１又は２置換されてよい窒素原子を少なくとも１つ含むヘテロアリール基、カルボキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、シアノ基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、又は、式Ｒ９−ＣＯ−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ１０）−基（式中、Ｒ９は水酸基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示し、ｋは１乃至５の整数を示す。）である。｝、又は、＜置換基群α１＞から選択される置換基で１置換されてよい窒素原子を少なくとも１つ含む４乃至７員ヘテロシクリル基（当該ヘテロシクリル基は１個のオキソ基で置換されてよい。）であり、
＜置換基群α１＞が、カルボキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、及び、式Ｒ４−ＣＯ−ＣＲ５Ｒ６−（ＣＨ２）ｍ−基（式中、Ｒ４は水酸基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、ヒドロキシアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアミノ基、又は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ５及びＲ６は水素原子を示し、ｍは０乃至５の整数を示す。）からなる群であり、
Ｘ１が、ハロゲン原子であり、
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５が、水素原子であり、
ｎが１である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグであり、
（２１）Ｒ１が、シクロプロピル基であり、
Ｒ２が、水素原子であり、
Ｒ３が、置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基｛該置換基は、＜置換基群α２＞から選択される置換基で１又は２置換されてよい、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、トリアゾリル若しくはテトラゾリル基（当該ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジニルは１個のオキソ基で置換されてよい。）、カルボキシ基、Ｃ２−Ｃ４アルコキシカルボニル基、水酸基、又は、式Ｒ９−ＣＯ−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ１０）−基（式中、Ｒ９は水酸基又はＣ１−Ｃ３アルコキシ基を示し、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基を示し、ｋは１乃至３の整数を示す。）である。｝、又は、＜置換基群α２＞から選択される置換基で１置換されてよい、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル若しくはピペラジニル基（当該ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジニルは１個のオキソ基で置換されてよい。）であり、
＜置換基群α２＞が、カルボキシ基、Ｃ２−Ｃ４アルコキシカルボニル基、及び、式Ｒ４−ＣＯ−ＣＲ５Ｒ６−（ＣＨ２）ｍ−基（式中、Ｒ４は水酸基又はＣ１−Ｃ３アルコキシ基を示し、Ｒ５及びＲ６は水素原子を示し、ｍは０乃至２の整数を示す。）からなる群であり、
Ｘ１が、弗素原子であり、
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５が、水素原子であり、
ｎが１である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグであり、
（２２）Ｒ１が、シクロプロピル基であり、
Ｒ２が、水素原子であり、
Ｒ３が、置換された、メチル基若しくはエチル基｛該置換基は、＜置換基群α３＞から選択される置換基で１又は２置換されてよい、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル若しくはピラゾリル基（当該ピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニルは１個のオキソ基で置換されてよい。）、カルボキシ基、又は、式Ｒ９−ＣＯ−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ１０）−基（式中、Ｒ９は水酸基、メトキシ基又はエトキシ基を示し、Ｒ１０は、メチル基、エチル基又はイソプロピル基を示し、ｋは１乃至３の整数を示す。）であり、
＜置換基群α３＞が、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルボキシメチル基、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、２−（カルボキシ）エチル基、２−（メトキシカルボニル）エチル基及び２−（エトキシカルボニル）エチル基からなる群であり、
Ｘ１が、弗素原子であり、
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５が、水素原子であり、
ｎが１である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグである。【００１５】  又、本発明の別の態様は、上記（１）乃至（２２）に記載された化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグを含有する医薬（好適には、抗血栓薬）、医薬を製造するための該化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグの使用、血栓塞栓形成疾患の予防又は治療のための、該化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグの使用、該化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグの薬理学的な有効量を温血動物（特に、ヒト）に投与する疾病（特に、血栓塞栓形成疾患）の予防又は治療方法である。【００１６】  上記一般式（Ｉ）中、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルのような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を挙げることができ、好適には炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、より好適には炭素数１乃至３個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、更により好適には、メチル又はエチル基であり、特に好適には、メチル基である。【００１７】  上記一般式（Ｉ）中、「ハロゲン原子」とは、例えば、弗素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子を挙げることができ、好適には、弗素原子又は塩素原子であり、更に好適には弗素原子である。【００１８】  上記一般式（Ｉ）中、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」とは、前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が酸素原子に結合した基をいい、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、２−メチルブトキシ、ネオペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、４−メチルペンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、３，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブトキシ、２，３−ジメチルブトキシのような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を示し、好適には炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基であり、より好適には炭素数１乃至３個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基であり、更により好適には、メトキシ又はエトキシ基である。【００１９】  上記一般式（Ｉ）中、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルのような３乃至６員飽和環状炭化水素基を挙げることができ、好適にはシクロプロピルである。【００２０】  上記一般式（Ｉ）中、「Ｃ６−Ｃ１０アリール基」とは、例えば、フェニル、ナフチルのような炭素数６乃至１０個の芳香族炭化水素基を挙げることができ、好適にはフェニル基である。【００２１】  上記一般式（Ｉ）中、「Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基」とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、２−メチルブトキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル、４−メチルペンチルオキシカルボニル、３−メチルペンチルオキシカルボニル、２−メチルペンチルオキシカルボニル、３，３−ジメチルブトキシカルボニル、２，２−ジメチルブトキシカルボニル、１，１−ジメチルブトキシカルボニル、１，２−ジメチルブトキシカルボニル、１，３−ジメチルブトキシカルボニル、２，３−ジメチルブトキシカルボニルのような炭素数２乃至７の直鎖又は分岐鎖アルコキシカルボニル基のことをいい、好適には、炭素数２乃至５の直鎖又は分岐鎖アルコキシカルボニル基であり、より好適には、炭素数２乃至４の直鎖又は分岐鎖アルコキシカルボニル基であり、更により好適には、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル基である。【００２２】  上記一般式（Ｉ）中、「ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基」とは、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」にハロゲン原子が置換した基をいい、例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、２−ヨードエチル、３−クロロプロピル、４−フルオロブチル、６−ヨードヘキシル、２，２−ジブロモエチルを挙げることができ、好適には、トリフルオロメチル基である。【００２３】  上記一般式（Ｉ）中、「ヘテロアリール基」としては、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルのような硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素原子を１乃至４個含む５乃至７員芳香族複素環基、及び、イソインドリル、インドリル、イソキノリル、キノリルのような他の環式基と縮環した芳香族複素環基を挙げることができ、好適には窒素原子を少なくとも１つ含む５乃至７員芳香族複素環基であり、更に好適には、ピラゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリル基である。【００２４】  上記一般式（Ｉ）中、「ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基」とは、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」にハロゲン原子が置換した基をいい、例えば、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジクロロメトキシ、ジブロモメトキシ、フルオロメトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−ブロモエトキシ、２−クロロエトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジブロモエトキシのような基を挙げることができ、好適には、２−ブロモエトキシ、２−クロロエトキシ又は２−フルオロエトキシ基である。【００２５】  上記��般式（Ｉ）中、「ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基」とは、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」に水酸基が置換した基をいい、例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−２−メチルエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシルを挙げることができ、好適には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル又は３−ヒドロキシプロピル基である。【００２６】  上記一般式（Ｉ）中、「Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキル基」とは「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」が「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」に結合した基をいい、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｓ−ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、ｎ−ペンチルオキシメチル、イソペンチルオキシメチル、２−メチルブトキシメチル、ネオペンチルオキシメチル、ｎ−ヘキシルオキシメチル、４−メチルペンチルオキシメチル、３−メチルペンチルオキシメチル、２−メチルペンチルオキシメチル、３，３−ジメチルブトキシメチル、２，２−ジメチルブトキシメチル、１，１−ジメチルブトキシメチル、１，２−ジメチルブトキシメチル、１，３−ジメチルブトキシメチル、２，３−ジメチルブトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、２−（ｎ−プロポキシ）エチル、２−（イソプロポキシ）エチル、２−（ｎ−ブトキシ）エチル、２−（イソブトキシ）エチル、２−（ｓ−ブトキシ）エチル、２−（ｔ−ブトキシ）エチル、２−（ｎ−ペンチルオキシ）エチル、２−（イソペンチルオキシ）エチル、２−（２−メチルブトキシ）エチル、２−（ネオペンチルオキシ）エチル、２−（ｎ−ヘキシルオキシ）エチル、２−（４−メチルペンチルオキシ）エチル、２−（３−メチルペンチルオキシ）エチル、２−（２−メチルペンチルオキシ）エチル、２−（３，３−ジメチルブトキシ）エチル、２，２−ジメチルブトキシエチル、１，１−ジメチルブトキシエチル、１，２−ジメチルブトキシエチル、１，３−ジメチルブトキシエチル、２，３−ジメチルブトキシエチルなどを挙げることができ、好適には、炭素数２乃至４の直鎖又は分岐鎖アルコキシアルキル基であり、更に好適にはメトキシメチル又はメトキシエチル基である。【００２７】  上記一般式（Ｉ）中、「Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基」とは、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、ヘキサノイル、ヘプタノイルのような炭素数２乃至７個の直鎖又は分枝鎖アルカノイル基を挙げることができ、好適には炭素数２乃至５個の直鎖又は分枝鎖アルカノイル基であり、より好適には、炭素数２乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルカノイル基であり、更により好適には、アセチル基である。【００２８】  上記一般式（Ｉ）中、「Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルカルボニル基」とは、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」がカルボニル基に結合した基をいい、例えば、シクロプロ��ルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルを挙げることができ、好適には、シクロプロピルカルボニル基である。【００２９】  上記一般式（Ｉ）中、「Ｃ２−Ｃ７アルキルカルバモイル基」とは、１個の「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」がカルバモイル基に結合した基をいい、例えばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、ｓ−ブチルカルバモイル、ｔ−ブチルカルバモイル、ペンチルカルバモイル、イソペンチルカルバモイル、２−メチルブチルカルバモイル、ネオペンチルカルバモイル、１−エチルプロピルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル、４−メチルペンチルカルバモイル、３−メチルペンチルカルバモイル、２−メチルペンチルカルバモイル、１−メチルペンチルカルバモイル、３，３−ジメチルブチルカルバモイル、２，２−ジメチルブチルカルバモイル、１，１−ジメチルブチルカルバモイル、１，２−ジメチルブチルカルバモイル、１，３−ジメチルブチルカルバモイル、２，３−ジメチルブチルカルバモイル、２−エチルブチルカルバモイルのような基を挙げることができ、好適には、炭素数２乃至５個のアルキルカルバモイル基であり、更に好適には、メチルカルバモイル又はエチルカルバモイル基である。【００３０】  上記一般式（Ｉ）中、「ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基」とは、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」がカルバモイル基に２置換した基をいい、ジメチルカルバモイル、メチルエチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジｎ−プロピルカルバモイル、ジイソプロピルカルバモイル、Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−エチルカルバモイル、ジｎ−ブチルカルバモイル、ジイソブチルカルバモイル、ジｓ−ブチルカルバモイル、ジｔ−ブチルカルバモイル、ジｎ−ペンチルカルバモイル、ジイソペンチルカルバモイル、ジ２−メチルブチルカルバモイル、ジネオペンチルカルバモイル、ジ１−エチルプロピルカルバモイル、ジｎ−ヘキシルカルバモイル、ジ４−メチルペンチルカルバモイル、ジ３−メチルペンチルカルバモイル、ジ２−メチルペンチルカルバモイル、ジ１−メチルペンチルカルバモイル、ジ３，３−ジメチルブチルカルバモイル、ジ２，２−ジメチルブチルカルバモイル、ジ１，１−ジメチルブチルカルバモイル、ジ１，２−ジメチルブチルカルバモイル、ジ１，３−ジメチルブチルカルバモイル、ジ２，３−ジメチルブチルカルバモイル、ジ２−エチルブチルカルバモイルのような基を挙げることができ、好適には、ジメチルカルバモイル、メチルエチルカルバモイル又はジエチルカルバモイル基である。【００３１】  上記一般式（Ｉ）中、「Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基」とは１個の「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」がアミノ基に結合した基をいい、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、２−メチルブチルアミノ、ネオペンチルアミノ、１−エチルプロピルアミノ、ヘキシルアミノ、４−メチルペンチルアミノ、３−メチルペンチルアミノ、２−メチルペン��ルアミノ、１−メチルペンチルアミノ、３，３−ジメチルブチルアミノ、２，２−ジメチルブチルアミノ、１，１−ジメチルブチルアミノ、１，２−ジメチルブチルアミノ、１，３−ジメチルブチルアミノ、２，３−ジメチルブチルアミノ、２−エチルブチルアミノのような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキルアミノ基を挙げることができ、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキルアミノ基であり、より好適には、炭素数１乃至３個の直鎖又は分枝鎖アルキルアミノ基であり、更により好適には、メチルアミノ基である。【００３２】  上記一般式（Ｉ）中、「ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基」とは「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」がアミノ基に２置換した基をいい、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、ジｎ−プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−エチルアミノ、ジｎ−ブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジｓ−ブチルアミノ、ジｔ−ブチルアミノ、ジｎ−ペンチルアミノ、ジイソペンチルアミノ、ジ２−メチルブチルアミノ、ジネオペンチルアミノ、ジ１−エチルプロピルアミノ、ジｎ−ヘキシルアミノ、ジ４−メチルペンチルアミノ、ジ３−メチルペンチルアミノ、ジ２−メチルペンチルアミノ、ジ１−メチルペンチルアミノ、ジ３，３−ジメチルブチルアミノ、ジ２，２−ジメチルブチルアミノ、ジ１，１−ジメチルブチルアミノ、ジ１，２−ジメチルブチルアミノ、ジ１，３−ジメチルブチルアミノ、ジ２，３−ジメチルブチルアミノ、ジ２−エチルブチルアミノのような基を挙げることができ、好適には、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ又はジエチルアミノ基である。【００３３】  上記一般式（Ｉ）中、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシアミノ基」とは、前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」がヒドロキシアミノ基の酸素原子上に置換した基をいい、例えば、メトキシアミノ、エトキシアミノ、ｎ−プロポキシアミノ、イソプロポキシアミノ、ｎ−ブトキシアミノ、イソブトキシアミノ、ｓ−ブトキシアミノ、ｔ−ブトキシアミノ、ｎ−ペンチルオキシアミノ、イソペンチルオキシアミノ、２−メチルブトキシアミノ、ネオペンチルオキシアミノ、ｎ−ヘキシルオキシアミノ、４−メチルペンチルオキシアミノ、３−メチルペンチルオキシアミノ、２−メチルペンチルオキシアミノ、３，３−ジメチルブトキシアミノ、２，２−ジメチルブトキシアミノ、１，１−ジメチルブトキシアミノ、１，２−ジメチルブトキシアミノ、１，３−ジメチルブトキシアミノ、２，３−ジメチルブトキシアミノのような基を挙げることができ、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルコキシアミノ基であり、より好適には、炭素数１乃至３個の直鎖又は分枝鎖アルコキシアミノ基であり、更により好適には、メトキシアミノ基である。【００３４】  上記一般式（Ｉ）中、「スルファモイルＣ１−Ｃ６アルキル基」とは、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」にスルファモイル基が置換した基をいい、例えば、スルファモイルメチル、１−スルファモイルエチル、２−スルファモイルエチル、１−スルファモイル−２−メチルエチル、２−スルファモイル−２−メチルエチル、１−ヒスルファモイルプロピル、２−スルファモイルプロピル、３−スルファモイルプロ��ル、１−スルファモイルブチル、２−スルファモイルブチル、３−スルファモイルブチル、４−スルファモイルブチル、５−スルファモイルペンチル、６−スルファモイルヘキシルを挙げることができ、好適には、炭素数１乃至４個のスルファモイルアルキル基であり、より好適には、炭素数１乃至３個のスルファモイルアルキル基であり、更により好適には、スルファモイルメチル、２−スルファモイルエチル又は３−スルファモイルプロピル基である。【００３５】  上記一般式（Ｉ）中、「ヘテロシクリル基」とは、例えばモルホリニル、チオモルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニルのような、硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素原子を１乃至３個含む部分若しくは完全還元型の４乃至７員複素環基を挙げることができ、好適には、窒素原子を少なくとも１つ含む４乃至７員ヘテロシクリル基であり、より好適には、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル又はピペラジニルであり、より好適には、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジニルである。【００３６】  上記一般式（Ｉ）中、「ヘテロシクリル基（当該ヘテロシクリル基は１乃至４個のオキソ基で置換されてよい。）」とは、前記「ヘテロシクリル基」のほかに、例えばオキソピペラジニル、又は、ジオキソピペラジニルが挙げられ、好適には、２−オキソ−１−ピペラジノ、３−オキソ−１−ピペラジノ、又は、２，５−ジオキソ−１−ピペラジノであり、より好適には、２−オキソ−１−ピペラジノ又は３−オキソ−１−ピペラジノである。【００３７】  上記一般式（Ｉ）中、置換基群αは、好適には、カルボキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、及び、式Ｒ４−ＣＯ−ＣＲ５Ｒ６−（ＣＨ２）ｍ−基（式中、Ｒ４は水酸基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、ヒドロキシアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアミノ基、又は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ５及びＲ６は水素原子を示し、ｍは０乃至５の整数を示す。）からなる群であり、より好適には、カルボキシ基、Ｃ２−Ｃ４アルコキシカルボニル基、及び、式Ｒ４−ＣＯ−ＣＲ５Ｒ６−（ＣＨ２）ｍ−基（式中、Ｒ４は水酸基又はＣ１−Ｃ３アルコキシ基を示し、Ｒ５及びＲ６は水素原子を示し、ｍは０乃至２の整数を示す。）からなる群であり、更により好適には、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルボキシメチル基、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、２−（カルボキシ）エチル基、２−（メトキシカルボニル）エチル基及び２−（エトキシカルボニル）エチル基からなる群である。【００３８】  上記一般式（Ｉ）中、置換基群βは、好適には、カルボキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、シアノ基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、及び、式Ｒ９−ＣＯ−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ１０）−基（式中、Ｒ９は水酸基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ１０は、Ｃ１��Ｃ６アルキル基を示し、ｋは１乃至５の整数を示す。）からなる群であり、より好適には、カルボキシ基、Ｃ２−Ｃ４アルコキシカルボニル基、水酸基、又は、式Ｒ９−ＣＯ−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ１０）−基（式中、Ｒ９は水酸基又はＣ１−Ｃ３アルコキシ基を示し、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基を示し、ｋは１乃至３の整数を示す。）であり、更により好適には、カルボキシ基、又は、式Ｒ９−ＣＯ−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ１０）−基（式中、Ｒ９は水酸基、メトキシ基又はエトキシ基を示し、Ｒ１０は、メチル基、エチル基又はイソプロピル基を示し、ｋは１乃至３の整数を示す。）である。【００３９】  本発明の化合物（Ｉ）には、分子中の不斉炭素原子に基づく光学異性体（ジアステレオマーを含む）が存在し、又、炭素−炭素二重結合に基づく幾何異性体が存在する場合があるが、これらの各異性体も本発明に含まれる。【００４０】  「そのプロドラッグ」とは、本発明の化合物（Ｉ）は、スルファニル基、カルボキシ基、水酸基、又は、アミノ基を有する場合があり、それらの基が生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る官能基で修飾を受けた化合物をいう。この場合の「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る官能基」であるか否かは、ラットやマウスのような実験動物に静脈注射、皮下注射又は経口により投与し、その後の動物の体液を調べ、元となる化合物又はその薬理学的に許容される塩を検出可能であるか否かにより決定できる。【００４１】  本発明の化合物（Ｉ）のスルファニル基において、プロドラッグを形成する官能基としては特に限定はないが、下記の基を挙げることができる。プロドラッグのスルファニル部位における官能基としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、３−メチルノナノイル、８−メチルノナノイル、３−エチルオクタノイル、３，７−ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、１−メチルペンタデカノイル、１４−メチルペンタデカノイル、１３，１３−ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１５−メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、１−メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、アイコサノイル及びヘナイコサノイルのようなアルカノイル基、スクシノイル、グルタロイル、アジポイルのようなカルボキシ基で置換されたアルキルカルボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲノ低級アルキル基で置換されたカルボニル基、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル、シクロオクチルカルボニルのような飽和環状炭化水素−カルボニル基、メトキシアセチルのような低級アルコキシ基で置換されたアルキルカルボニル基、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の「脂肪族アシル基」（好適にはＣ１−Ｃ６アルカノイル基）；（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキ��レン−４−イル）メチル、（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルのようなオキソジオキソレニルメチル基等の「カルボニルオキシアルキル基」；ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイル、ピリドイル、チエノイル、フロイルのようなアリ−ルカルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲノアリ−ルカルボニル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのような低級アルキル基で置換されたアリ−ルカルボニル基、４−アニソイルのような低級アルコキシ化アリ−ルカルボニル基、２−カルボキシベンゾイル、３−カルボキシベンゾイル、４−カルボキシベンゾイルのようなカルボキシ基で置換されたアリ−ルカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリ−ルカルボニル基、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイルのような低級アルコキシカルボニルで置換されたアリ−ルカルボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリ−ルで置換されたアリ−ルカルボニル基等の「芳香族アシル基」（好適にはアリールカルボニル基）；フェニルアセチル、α−ナフチルプロピオニル、β−ナフチルブチリル、ジフェニルイソブチリル、トリフェニルアセチル、α−ナフチルジフェニルイソブチリル、９−アンスリルペンタノイルのような１乃至３個のアリ−ル基で置換された低級アルキル基で置換されたカルボニル基、４−メチルフェニルアセチル、２，４，６−トリメチルフェニルホルミル、３，４，５−トリメチルフェニルブチリル、４−メトキシフェニルイソブチリル、４−メトキシフェニルジフェニルピバロイル、２−ニトロフェニルアセチル、４−ニトロフェニルプロピオニル、４−クロロフェニルブチリル、４−ブロモフェニルアセチル、４−シアノフェニルペンタノイルのような低級アルキル基、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン原子、シアノ基でアリ−ル環が置換された１乃至３個のアリ−ル基で置換された低級アルキルカルボニル基等の「アラルキルカルボニル基」；テトラヒドロピラン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４−イルのような「テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル基」；テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロチオフラン−２−イルのような「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」；メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチルのような低級アルコキシメチル基、２−メトキシエトキシメチルのような低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシメチル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルのようなハロゲノ低級アルコキシメチル等の「アルコキシメチル基」；１−エトキシエチル、１−（イソプロポキシ）エチルのような低級アルコキシ化エチル基、２，２，２−トリクロロエチルのようなハロゲン原子化エチル基等の「置換エチル基」；ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのような１乃至３個のアリ−ル基で置換された低級アルキル基、４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジルのような低級アルキル基、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン原子、シアノ基でアリ−ル環が置換された１乃至３個のアリ−ル基で置換された低級アルキル基等の「アラルキル基」；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン原子又はトリ低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニル基等の「アルコキシカルボニル基」；ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル基」；ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような、１又は２個の低級アルコキシ又はニトロ基でアリ−ル環が置換されていてもよい「アラルキルオキシカルボニル基」；メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ｎ−ブチルスルファニル、イソブチルスルファニル、ｓ−ブチルスルファニル、ｔ−ブチルスルファニル、ｎ−ペンチルスルファニル、イソペンチルスルファニル、２−メチルブチルスルファニル、ネオペンチルスルファニル、１−エチルプロピルスルファニル、ｎ−ヘキシルスルファニル、４−メチルペンチルスルファニル、３−メチルペンチルスルファニル、２−メチルペンチルスルファニル、１−メチルペンチルスルファニル、３，３−ジメチルブチルスルファニル、２，２−ジメチルブチルスルファニル、１，１−ジメチルブチルスルファニル、１，２−ジメチルブチルスルファニル、１，３−ジメチルブチルスルファニル、２，３−ジメチルブチルスルファニル、２−エチルブチルスルファニルのような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキルスルファニル基；フェニルアラニンのような「α−アミノ酸のアミノアシル基」等である。これらのうち好適には、「脂肪族アシル基」、「芳香族アシル基」のような薬理学上許容されるエステルを形成する基又はメチルスルファニル、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ｎ−ブチルスルファニル、イソブチルスルファニル、ｓ−ブチルスルファニル、ｔ−ブチルスルファニルのような「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル基」であり、更に好適には、薬理学上許容されるエステルを形成する基であり、更により好適には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイルのような「Ｃ１−Ｃ６アルカノイル基」又はベンゾイルのような「アリールカルボニル基」であり、特に好適には、「Ｃ１−Ｃ３アルカノイル基」又はベ��ゾイル基であり、最も好適にはアセチル基である。【００４２】  本発明の化合物（Ｉ）のカルボキシ基において、プロドラッグを形成する基としては下記の基を挙げることができる。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルのような「低級アルキル基」（好適にはＣ１−Ｃ６アルキル基）；メトキシメチル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−（イソプロポキシ）エチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチルのような低級アルコキシ低級アルキル基、２−メトキシエトキシメチルのような低級アルコキシ化低級アルコキシ低級アルキル基、フェノキシメチルのような「アリール」オキシ「低級アルキル基」、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルのようなハロゲン化低級アルコキシ低級アルキル基等の「アルコキシ低級アルキル基」：メトキシカルボニルメチルのような「低級アルコキシ」カルボニル「低級アルキル基」；シアノメチル、２−シアノエチルのようなシアノ「低級アルキル基」；メチルチオメチル、エチルチオメチルのような「低級アルキル」チオメチル基；フェニルチオメチル、ナフチルチオメチルのような「アリール」チオメチル基；２−メタンスルホニルエチル、２−トリフルオロメタンスルホニルエチルのようなハロゲンで置換されてもよい「低級アルキル」スルホニル「低級アルキル基」；２−ベンゼンスルホニルエチル、２−トルエンスルホニルエチルのような「アリール」スルホニル「低級アルキル基」；ホルミルオキシメチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、バレリルオキシメチル、イソバレリルオキシメチル、ヘキサノイルオキシメチル、１−ホルミルオキシエチル、１−アセトキシエチル、１−プロピオニルオキシエチル、１−ブチリルオキシエチル、１−ピバロイルオキシエチル、１−バレリルオキシエチル、１−イソバレリルオキシエチル、１−ヘキサノイルオキシエチル、２−ホルミルオキシエチル、２−アセトキシエチル、２−プロピオニルオキシエチル、２−ブチリルオキシエチル、２−ピバロイルオキシエチル、２−バレリルオキシエチル、２−イソバレリルオキシエチル、２−ヘキサノイルオキシエチル、１−ホルミルオキシプロピル、１−アセトキシプロピル、１−プロピオニルオキシプロピル、１−ブチリルオキシプロピル、１−ピバロイルオキシプロピル、１−バレリルオキシプロピル、１−イソバレリルオキシプロピル、１−ヘキサノイルオキシプロピル、１−アセトキシブチル、１−プロピオニルオキシブチル、１−ブチリルオキシブチル、１−ピバロイルオキシブチル、１−アセトキシペンチル、１−プロピオニルオキシペンチル、１−ブチリルオキシペンチル、１−ピバロイルオキシペンチル、１−ピバロイルオキシヘキシルのような「脂肪族アシル」オキシ「低級アルキル基」、シクロペンタノイルオキシメチル、シクロヘキサノイルオキシメチル、１−シクロペンタノイルオキシエチル、１−シクロヘキサノイルオキシエチル、１−シクロペンタノイルオキシプロピル、１−シクロヘキサノイルオキシプロピル、１−シクロペンタノイルオキシブチル、１−シクロヘキサノイルオキシブチルのような「シクロアルキル」カルボニルオキシ「低級アルキル基」、ベンゾイルオキシメチルのような「芳香族アシル」オキシ「低級アルキル基」等のアシルオキシ「低級アルキル基」；メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシメチル、プロポキシカルボニルオキシメチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、ブトキシカルボニルオキシメチル、イソブトキシカルボニルオキシメチル、ペンチルオキシカルボニルオキシメチル、ヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ（シクロヘキシル）メチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−プロポキシカルボニルオキシエチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−ブトキシカルボニルオキシエチル、１−イソブトキシカルボニルオキシエチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−ペンチルオキシカルボニルオキシエチル、１−ヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、１−シクロペンチルオキシカルボニルオキシエチル、１−シクロペンチルオキシカルボニルオキシプロピル、１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシプロピル、１−シクロペンチルオキシカルボニルオキシブチル、１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシブチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、２−メトキシカルボニルオキシエチル、２−エトキシカルボニルオキシエチル、２−プロポキシカルボニルオキシエチル、２−イソプロポキシカルボニルオキシエチル、２−ブトキシカルボニルオキシエチル、２−イソブトキシカルボニルオキシエチル、２−ペンチルオキシカルボニルオキシエチル、２−ヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、１−メトキシカルボニルオキシプロピル、１−エトキシカルボニルオキシプロピル、１−プロポキシカルボニルオキシプロピル、１−イソプロポキシカルボニルオキシプロピル、１−ブトキシカルボニルオキシプロピル、１−イソブトキシカルボニルオキシプロピル、１−ペンチルオキシカルボニルオキシプロピル、１−ヘキシルオキシカルボニルオキシプロピル、１−メトキシカルボニルオキシブチル、１−エトキシカルボニルオキシブチル、１−プロポキシカルボニルオキシブチル、１−イソプロポキシカルボニルオキシブチル、１−ブトキシカルボニルオキシブチル、１−イソブトキシカルボニルオキシブチル、１−メトキシカルボニルオキシペンチル、１−エトキシカルボニルオキシペンチル、１−メトキシカルボニルオキシヘキシル、１−エトキシカルボニルオキシヘキシルのような「（アルコキシカルボニルオキシ）アルキル基」；（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、［５−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−イソプロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルのようなオキソジオキソレニルメチル基等の「カルボニルオキシアルキル基」；フタリジル、ジメチルフタリジル、ジメトキシフタリジルのような「フタリジル基」；フェニル、インダニルのような「アリール基」；カルボキシメチルのような「カルボキシアルキル基」；及び、フェニルアラニンのような「アミノ酸のアミド形成残基」等である。これらのうち好適には、「アルキル基」、「アルコキシアルキル基」、「カルボニルオキシアルキル基」、（アルコキシカルボニルオキシ）アルキル基のような薬理学上許容されるエステルを形成する基であり、更に好適には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチルのような「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」であり、特に好適には、メチル又はエチル基である。【００４３】  本発明の化合物（Ｉ）の水酸基において、プロドラッグを形成する基としては下記の基を挙げることができる。例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、３−メチルノナノイル、８−メチルノナノイル、３−エチルオクタノイル、３，７−ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、１−メチルペンタデカノイル、１４−メチルペンタデカノイル、１３，１３−ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１５−メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、１−メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、アイコサノイル及びヘナイコサノイルのようなアルキルカルボニル基、スクシノイル、グルタロイル、アジポイルのようなカルボキシ化アルキルカルボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲノ低級アルキルカルボニル基、メトキシア���チルのような低級アルコキシ低級アルキルカルボニル基、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の「脂肪族アシル基」（好適にはＣ１−Ｃ６アルカノイル基）；ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリールカルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲノアリールカルボニル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのような低級アルキル化アリールカルボニル基、４−アニソイルのような低級アルコキシ化アリールカルボニル基、２−カルボキシベンゾイル、３−カルボキシベンゾイル、４−カルボキシベンゾイルのようなカルボキシ化アリールカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル基、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイルのような低級アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリール化アリールカルボニル基等の「芳香族アシル基」；エチルカルボニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ジメチルアミノアセチルキシメチル、１−アセトキシエチルのようなアシルオキシアルキル基；１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、エトキシカルボニルオキシメチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルのような１−（アルコキシカルボニルオキシ）アルキル基；フタリジル基；４−メチル−オキソジオキソレニルメチル、４−フェニル−オキソジオキソレニルメチル、オキソジオキソレニルメチルのようなオキソジオキソレニルメチル基等の「カルボニルオキシアルキル基」；「コハク酸のハーフエステル塩残基」；「燐酸エステル塩残基」；「アミノ酸等のエステル形成残基」；カルバモイル基；１又は２個の低級アルキル基で置換されたカルバモイル基；及び、ピバロイルオキシメチルオキシカルボニルのような「カルボニルオキシアルキルオキシカルボニル基」等である。これらのうち好適には、「脂肪族アシル基」、「芳香族アシル基」のような薬理学上許容されるエステルを形成する基であり、更に好適には、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイルのような「Ｃ１−Ｃ６アルカノイル基」であり、特に好適には、アセチル基である。【００４４】  本発明の化合物（Ｉ）のアミノ基において、プロドラッグを形成する基としては下記の基を挙げることができる。例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ラウロイル、パルミトイル、ステアロイルのようなアルカノイル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲノ低級アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのような低級アルコキシ低級アルキルカルボニル基、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の脂肪族アシル基（好適にはＣ１−Ｃ６アルカノイル基）；ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリールカルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲノアリールカルボニル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのような低級アルキル化アリールカルボニル基、４−アニソイルのような低級アルコキシ化アリールカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル基、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイルのような低級アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリール化アリールカルボニル基等の芳香族アシル基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのようなアルケニルオキシカルボニル基又はフェノキシカルボニル、４−メトキシフェノキシカルボニル、３，４−ジメトキシフェノキシカルボニル、２−ニトロフェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、４−フルオロフェノキシカルボニルのような、１又は２個の、低級アルコキシ、ニトロ基又はハロゲン原子でアリール環が置換されていてもよいアリールオキシカルボニル基等である。これらのうち好適にはＣ１−Ｃ６アルカノイル基である。【００４５】  式（Ｉ）で表される化合物の「プロドラッグ」は、好適には、スルファニル基、カルボキシ基又は水酸基における薬理学上許容されるエステルである。【００４６】  「その薬理学上許容される塩」とは、本発明の化合物（Ｉ）は、塩にすることができるので、その塩をいい、そのような塩としては、好適にはナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン原子化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジ��塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができ、更に好適には、無機酸塩又は有機酸塩である。【００４７】  なお、本発明の化合物（Ｉ）は、水和物又は溶媒和物としても存在することができる。【００４８】  一般式（Ｉ）における好適な化合物として、以下の表１乃至表６に示す化合物を具体的に例示する。但し、本発明の化合物は、これらに限定されるものではない。【００４９】  なお、表中の略号は以下のとおりである。
Ａｃ：アセチル基
Ｍｅ：メチル基
Ｅｔ：エチル基
ｉＰｒ：イソプロピル基
１−Ｐｙｚａ：ピラゾール−１−イル基
３−Ｐｙｚａ：ピラゾール−３−イル基
４−Ｐｙｚａ：ピラゾール−４−イル基
５−Ｐｙｚａ：ピラゾール−５−イル基
１−Ｔｒｉｚ：１，２，３−トリアゾール−１−イル基
２−Ｔｒｉｚ：１，２，３−トリアゾール−２−イル基
４−Ｔｒｉｚ：１，２，３−トリアゾール−４−イル基
５−Ｔｒｉｚ：１，２，３−トリアゾール−５−イル基
１−Ｔｅｚ：テトラゾール−１−イル基
２−Ｔｅｚ：テトラゾール−２−イル基
５−Ｔｅｚ：テトラゾール−５−イル基
１−Ｐｙｒｄ：ピロリジノ基
１−Ｐｉｐ：ピペリジノ基
４−Ｐｉｐ：ピペリジン−４−イル基
Ｍｏｒ：モルホリノ基
Ｔｈｉｍ：チオモルホリノ基
１−Ｐｉｚ：ピペラジ基
２，５−ｄｉｏｘｏ−１−Ｐｉｐ：２，５−ジオキソ−１−ピペリジノ基。【００５０】（表１）【００５１】
【化２】
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【００５２】
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（表２）【００５３】
【化３】
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【００５４】
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（表３）【００５５】
【化４】
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【００５６】
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（表４）【００５７】
【化５】
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【００５８】
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（表５）【００５９】
【化６】
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【００６０】
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（表６）【００６１】
【化７】
2006126676.tif 000111
【００６２】
2006126676.tif 000112
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また、表１〜６において、例示化合物番号１−１〜１−１０８４、２−１〜２−１０８４、３−１〜３−７９、４−１〜４−７９、５−１〜５−３９０及び６−１〜６−３９０の化合物のシクロプロピル基をメトキシ基で置き換えた化合物の例示化合物番号を、それぞれ７−１〜７−１０８４、８−１〜８−１０８４、９−１〜９−７９、１０−１〜１０−７９、１１−１〜１１−３９０及び１２−１〜１２−３９０とする。例えば、表７の例示化合物番号５−１０３の化合物のシクロプロピル基をメトキシ基で置き換えた化合物は、例示化合物番号１１−１０３の化合物である。【００６３】  上記化合物の内、好適な化合物は例示化合物番号１−１、１−２、１−５、１−６、１−９、１−１０、１−１３、１−１４、１−１７、１−１８、１−２１、１−２２、１−２５、１−２６、１−２９、１−３０、１−３３、１−３４、１−３７、１−３８、１−４１、１−４２、１−４５、１−４６、１−４９、１−５０、１−５３、１−５４、１−５７、１−５８、１−６１、１−６２、１−８７、１−８８、１−１１５、１−１１６、１−１２１、１−１２２、１−１２７、１−１２８、１−１３３、１−１３４、１−１３９、１−１４０、１−１８７、１−１８８、１−２０７、１−２０８、１−２０９、１−２１０、１−２１１、１−２１２、１−３３７、１−３３８、１−３５１、１−３５２、１−３５３、１−３５４、１−３５５、１−３５６、１−４４３、１−４４４、１−４４５、１−４４６、１−４４７、１−４４８、１−４８５、１−４８６、１−４８７、１−４８８、１−４８９、１−４９０、１−４９１、１−４９２、１−４９３、１−４９４、１−４９５、１−４９６、１−４９７、１−４９８、１−４９９、１−５００、１−５０１、１−５０２、１−５０３、１−５０４、１−５３７、１−５３８、１−５４９、１−５５０、１−５８５、１−５８６、１−５８７、１−５８８、１−５８９、１−５９０、１−５９１、１−５９２、１−５９３、１−５９４、１−５９５、１−５９６、１−５９７、１−５９８、１−６１３、１−６１４、１−６１９、１−６２０、１−６３７、１−６３８、１−６５１、１−６５２、１−６５３、１−６５４、１−６５５、１−６５６、１−６６３、１−６６４、１−６６５、１−６６６、１−６６７、１−６６８、１−７４３、１−７４４、１−７４５、１−７４６、１−７４７、１−７４８、１−７４９、１−７５０、１−７５１、１−７５２、１−７５３、１−７５４、１−７６１、１−７６２、１−７６３、１−７６４、１−７６５、１−７６６、１−７６７、１−７６８、１−７８９、１−７９０、１−８１３、１−８１４、１−８１５、１−８１６、１−８１７、１−８１８、１−８１９、１−８２０、１−８４１、１−８４２、１−８６５、１−８６６、１−８７９、１−８８０、１−８８１、１−８８２、１−８８３、１−８８４、１−８８５、１−８８６、１−８８７、１−８８８、１−８８９、１−８９０、１−９６５、１−９６６、１−９６７、１−９６８、１−９６９、１−９７０、１−９７１、１−９７２、１−９７３、１−９７４、１−９７５、１−９７６、１−９７７、１−９７８、１−９７９、１−９８０、１−９８１、１−９８���、１−９８３、１−９８４、１−９８５、１−９８６、１−９８７、１−９８８、１−９８９、１−９９０、１−１００５、１−１００６、１−１０１１、１−１０１２、１−１０１７、１−１０１８、１−１０２３、１−１０２４、１−１０４５、１−１０４６、１−１０４７、１−１０４８、１−１０４９、１−１０５０、２−１、２−２、２−５、２−６、２−９、２−１０、２−１３、２−１４、２−１７、２−１８、２−２１、２−２２、２−２５、２−２６、２−２９、２−３０、２−３３、２−３４、２−３７、２−３８、２−４１、２−４２、２−４５、２−４６、２−４９、２−５０、２−５３、２−５４、２−５７、２−５８、２−６１、２−６２、２−８７、２−８８、２−１１５、２−１１６、２−１２１、２−１２２、２−１２７、２−１２８、２−１３３、２−１３４、２−１３９、２−１４０、２−１８７、２−１８８、２−２０７、２−２０８、２−２０９、２−２１０、２−２１１、２−２１２、２−３３７、２−３３８、２−３５１、２−３５２、２−３５３、２−３５４、２−３５５、２−３５６、２−４４３、２−４４４、２−４４５、２−４４６、２−４４７、２−４４８、２−４８５、２−４８６、２−４８７、２−４８８、２−４８９、２−４９０、２−４９１、２−４９２、２−４９３、２−４９４、２−４９５、２−４９６、２−４９７、２−４９８、２−４９９、２−５００、２−５０１、２−５０２、２−５０３、２−５０４、２−５３７、２−５３８、２−５４９、２−５５０、２−５８５、２−５８６、２−５８７、２−５８８、２−５８９、２−５９０、２−５９１、２−５９２、２−５９３、２−５９４、２−５９５、２−５９６、２−５９７、２−５９８、２−６１３、２−６１４、２−６１９、２−６２０、２−６３７、２−６３８、２−６５１、２−６５２、２−６５３、２−６５４、２−６５５、２−６５６、２−６６３、２−６６４、２−６６５、２−６６６、２−６６７、２−６６８、２−７４３、２−７４４、２−７４５、２−７４６、２−７４７、２−７４８、２−７４９、２−７５０、２−７５１、２−７５２、２−７５３、２−７５４、２−７６１、２−７６２、２−７６３、２−７６４、２−７６５、２−７６６、２−７６７、２−７６８、２−７８９、２−７９０、２−８１３、２−８１４、２−８１５、２−８１６、２−８１７、２−８１８、２−８１９、２−８２０、２−８４１、２−８４２、２−８６５、２−８６６、２−８７９、２−８８０、２−８８１、２−８８２、２−８８３、２−８８４、２−８８５、２−８８６、２−８８７、２−８８８、２−８８９、２−８９０、２−９６５、２−９６６、２−９６７、２−９６８、２−９６９、２−９７０、２−９７１、２−９７２、２−９７３、２−９７４、２−９７５、２−９７６、２−９７７、２−９７８、２−９７９、２−９８０、２−９８１、２−９８２、２−９８３、２−９８４、２−９８５、２−９８６、２−９８７、２−９８８、２−９８９、２−９９０、２−１００５、２−１００６、２−１０１１、２−１０１２、２−１０１７、２−１０１８、２−１０２３、２−１０２４、２−１０４５、２−１０４６、２−１０４７、２−１０４８、２−１０４９、２���１０５０、３−１、３−２、３−５、３−６、３−１３、３−１４、３−１５、３−１６、３−１７、３−１８、３−２７、３−２８、３−２９、３−３０、３−３１、３−３２、３−３３、３−３４、３−３５、３−３６、３−３７、３−３８、３−３９、３−４６、３−４７、３−５０、３−５１、３−５２、３−５３、３−５４、３−５５、３−５６、３−５７、３−５８、３−５９、３−６０、３−６１、３−６２、３−６３、３−６４、３−６５、３−６６、３−６７、３−６８、３−６９、３−７０、３−７１、３−７２、３−７３、３−７４、３−７５、３−７６、３−７７、３−７８、３−７９、４−１、４−２、４−５、４−６、４−１３、４−１４、４−１５、４−１６、４−１７、４−１８、４−２７、４−２８、４−２９、４−３０、４−３１、４−３２、４−３３、４−３４、４−３５、４−３６、４−３７、４−３８、４−３９、４−４６、４−４７、４−５０、４−５１、４−５２、４−５３、４−５４、４−５５、４−５６、４−５７、４−５８、４−５９、４−６０、４−６１、４−６２、４−６３、４−６４、４−６５、４−６６、４−６７、４−６８、４−６９、４−７０、４−７１、４−７２、４−７３、４−７４、４−７５、４−７６、４−７７、４−７８、４−７９、５−１、５−２、５−３、５−４、５−５、５−６、５−７、５−８、５−９、５−１０、５−１１、５−１２、５−１３、５−１４、５−２７、５−２８、５−２９、５−３０、５−３１、５−３２、５−３３、５−３４、５−４１、５−４２、５−４３、５−４４、５−４５、５−４６、５−５９、５−６０、５−６１、５−６２、５−６９、５−７０、５−７１、５−７２、５−７３、５−７４、５−７５、５−７６、５−７７、５−７８、５−７９、５−８０、５−８１、５−８２、５−８５、５−８６、５−８７、５−８８、５−８９、５−９０、５−９３、５−９４、５−９５、５−９６、５−９７、５−９８、５−９９、５−１００、５−１０１、５−１０２、５−１０３、５−１０４、５−１０５、５−１０６、５−１０７、５−１０８、５−１１５、５−１１６、５−１１７、５−１１８、５−１２５、５−１２６、５−１２７、５−１２８、５−１２９、５−１３０、５−１３１、５−１３２、５−１３３、５−１３４、５−１３５、５−１３６、５−１４３、５−１４４、５−１４５、５−１４６、５−１４７、５−１４８、５−１４９、５−１５０、５−１５１、５−１５２、５−１５３、５−１５４、５−１５５、５−１５６、５−１７１、５−１７２、５−１７７、５−１７８、５−２０９、５−２１０、５−２３７、５−２３８、５−２６５、５−２６６、５−２９３、５−２９４、５−３１３、５−３１４、５−３１９、５−３２０、５−３３７、５−３３８、５−３３９、５−３４０、５−３４１、５−３４２、５−３４３、５−３４４、５−３４５、５−３４６、５−３４７、５−３４８、５−３６１、５−３６２、５−３６７、５−３６８、５−３８５、５−３８６、５−３８７、５−３８８、６−１、６−２、６−３、６−４、６−５、６−６、６−７、６−８、６−９、６−１０、６−１１、６−１２、６−１３、６−１４、６−２７、６−２８、６−２９、６−３０、���−３１、６−３２、６−３３、６−３４、６−４１、６−４２、６−４３、６−４４、６−４５、６−４６、６−５９、６−６０、６−６１、６−６２、６−６９、６−７０、６−７１、６−７２、６−７３、６−７４、６−７５、６−７６、６−７７、６−７８、６−７９、６−８０、６−８１、６−８２、６−８５、６−８６、６−８７、６−８８、６−８９、６−９０、６−９３、６−９４、６−９５、６−９６、６−９７、６−９８、６−９９、６−１００、６−１０１、６−１０２、６−１０３、６−１０４、６−１０５、６−１０６、６−１０７、６−１０８、６−１１５、６−１１６、６−１１７、６−１１８、６−１２５、６−１２６、６−１２７、６−１２８、６−１２９、６−１３０、６−１３１、６−１３２、６−１３３、６−１３４、６−１３５、６−１３６、６−１４３、６−１４４、６−１４５、６−１４６、６−１４７、６−１４８、６−１４９、６−１５０、６−１５１、６−１５２、６−１５３、６−１５４、６−１５５、６−１５６、６−１７１、６−１７２、６−１７７、６−１７８、６−２０９、６−２１０、６−２３７、６−２３８、６−２６５、６−２６６、６−２９３、６−２９４、６−３１３、６−３１４、６−３１９、６−３２０、６−３３７、６−３３８、６−３３９、６−３４０、６−３４１、６−３４２、６−３４３、６−３４４、６−３４５、６−３４６、６−３４７、６−３４８、６−３６１、６−３６２、６−３６７、６−３６８、６−３８５、６−３８６、６−３８７又は６−３８８番の化合物であり、
更に好適な化合物は例示化合物番号１−１、１−２、１−５、１−６、１−１７、１−１８、１−２１、１−２２、１−２５、１−２６、１−５３、１−５４、１−２０７、１−２０８、１−３５１、１−３５２、１−４４３、１−４４４、１−４８５、１−４８６、１−４８７、１−４８８、１−４８９、１−４９０、１−４９１、１−４９２、１−４９３、１−４９４、１−５８７、１−５８８、１−５８９、１−５９０、１−５９１、１−５９２、１−６５１、１−６５２、１−７４３、１−７４４、１−７６３、１−７６４、１−８１５、１−８１６、１−９６７、１−９６８、１−９７３、１−９７４、１−９７５、１−９７６、１−９７７、１−９７８、２−１、２−２、２−５、２−６、２−１７、２−１８、２−２１、２−２２、２−２５、２−２６、２−５３、２−５４、２−２０７、２−２０８、２−３５１、２−３５２、２−４４３、２−４４４、２−４８５、２−４８６、２−４８７、２−４８８、２−４８９、２−４９０、２−４９１、２−４９２、２−４９３、２−４９４、２−５８７、２−５８８、２−５８９、２−５９０、２−５９１、２−５９２、２−６５１、２−６５２、２−７４３、２−７４４、２−７６３、２−７６４、２−８１５、２−８１６、２−９６７、２−９６８、２−９７３、２−９７４、２−９７５、２−９７６、２−９７７、２−９７８、３−１、３−２、３−１３、３−１４、３−１５、３−１６、３−１７、３−１８、３−２７、３−２８、３−２９、３−３０、３−３１、３−３２、３−５０、３−５１、３−５４、３−５５、３−６２、３−６３、３−６６、３−６７、４−１、４−２、４−１３、４−１４、４−１５、４−１６、４−１７、４−１８、４−２７、４−２８、４−２９、４−３０、４−３１、４−３２、４−５０、４−５１、４−５４、４−５５、４−６２、４−６３、４−６６、４−６７、５−３、５−４、５−５、５−６、５−７、５−８、５−９、５−１０、５−１１、５−１２、５−１３、５−１４、５−２７、５−２８、５−２９、５−３０、５−３３、５−３４、５−６９、５−７０、５−７１、５−７２、５−７３、５−７４、５−７５、５−７６、５−７７、５−７８、５−７９、５−８０、５−８１、５−８２、５−８５、５−８６、５−８７、５−８８、５−８９、５−９０、５−９３、５−９４、５−９５、５−９６、５−９７、５−９８、５−９９、５−１００、５−１０１、５−１０２、５−１０３、５−１０４、５−１０５、５−１０６、５−１０７、５−１０８、５−１４５、５−１４６、５−１４７、５−１４８、５−１４９、５−１５０、５−１５１、５−１５２、５−１５３、５−１５４、５−１５５、５−１５６、５−３３７、５−３３８、５−３３９、５−３４０、５−３４１、５−３４２、５−３４３、５−３４４、５−３４５、５−３４６、５−３４７、５−３４８、５−３８７、５−３８８、６−３、６−４、６−５、６−６、６−７、６−８、６−９、６−１０、６−１１、６−１２、６−１３、６−１４、６−２７、６−２８、６−２９、６−３０、６−３３、６−３４、６−６９、６−７０、６−７１、６−７２、６−７３、６−７４、６−７５、６−７６、６−７７、６−７８、６−７９、６−８０、６−８１、６−８２、６−８５、６−８６、６−８７、６−８８、６−８９、６−９０、６−９３、６−９４、６−９５、６−９６、６−９７、６−９８、６−９９、６−１００、６−１０１、６−１０２、６−１０３、６−１０４、６−１０５、６−１０６、６−１０７、６−１０８、６−１４５、６−１４６、６−１４７、６−１４８、６−１４９、６−１５０、６−１５１、６−１５２、６−１５３、６−１５４、６−１５５、６−１５６、６−３３７、６−３３８、６−３３９、６−３４０、６−３４１、６−３４２、６−３４３、６−３４４、６−３４５、６−３４６、６−３４７、６−３４８、６−３８７又は６−３８８番の化合物であり、
更により好適な化合物は例示化合物番号１−１７、１−１８、１−５３、１−５４、１−４８７、１−４８８、１−４８９、１−４９０、１−４９１、１−４９２、１−５８７、１−５８８、１−５８９、１−５９０、１−５９１、１−５９２、１−９７３、１−９７４、２−１７、２−１８、２−５３、２−５４、２−４８７、２−４８８、２−４８９、２−４９０、２−４９１、２−４９２、２−５８７、２−５８８、２−５８９、２−５９０、２−５９１、２−５９２、２−９７３、２−９７４、３−１、３−２、３−１３、３−１４、３−３１、３−３２、３−５０、３−５１、３−５４、３−５５、３−６２、３−６３、３−６６、３−６７、４−１、４−２、４−１３、４−１４、４−３１、４−３２、４−５０、４−５１、４−５４、４−５５、４−６２、４−６３、４−６６、４−６７、５−３、５−４、５−５、５−６、５−７、５−８、５−７５、５−７６、５−７７、５−７８、５−７９、５−８０、５−８１、５−８２、５−８９、５−９０、５−９３、５−９４、５−９５、５−９６、５−９７、５−９８、５−９９、５−１００、５−１０１、５−１０２、５−１０３、５−１０４、５−１０５、５−１０６、５−１０７、５−１０８、５−１４５、５−１４６、５−１４７、５−１４８、５−１４９、５−１５０、５−１５１、５−１５２、５−１５３、５−１５４、５−１５５、５−１５６、５−３３７、５−３３８、５−３３９、５−３４０、５−３４１、５−３４２、５−３８７、５−３８８、６−３、６−４、６−５、６−６、６−７、６−８、６−７５、６−７６、６−７７、６−７８、６−７９、６−８０、６−８１、６−８２、６−８９、６−９０、６−９３、６−９４、６−９５、６−９６、６−９７、６−９８、６−９９、６−１００、６−１０１、６−１０２、６−１０３、６−１０４、６−１０５、６−１０６、６−１０７、６−１０８、６−１４５、６−１４６、６−１４７、６−１４８、６−１４９、６−１５０、６−１５１、６−１５２、６−１５３、６−１５４、６−１５５、６−１５６、６−３３７、６−３３８、６−３３９、６−３４０、６−３４１、６−３４２、６−３８７又は６−３８８番の化合物であり、
特に好適な化合物は、
例示化合物番号１−１７番の化合物：（Ｅ）−３−［２−（４−カルボキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチリデン］−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号１−５３番の化合物：（Ｅ）−３−｛２−［４−（カルボキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチリデン｝−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号１−４８７番の化合物：（Ｅ）−３−［２−（４−カルボキシ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチリデン］−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号１−５８７番の化合物：（Ｅ）−３−［２−（４−カルボキシ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）エチリデン］−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号１−９７３番の化合物：（Ｅ）−３−｛［２−（４−カルボキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチル］エチリデン｝−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号３−１番の化合物：（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−ヒドロキシエチリデン）−４−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号３−１３番の化合物：（Ｅ）−３−（２−カルボキシエチリデン）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号３−３１番の化合物：（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛［１−（エトキシカルボニルメチル）ピペリジン−４−イル］メチリデン｝−４−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号３−５０番の化合物：（Ｅ）−３−｛２−［Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−メチルアミノ］エチリデン｝−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号３−５４番の化合物：（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］エチリデン｝−４−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号３−６２番の化合物：（Ｅ）−３−（２−｛Ｎ−［３−（カルボキシ）プロピル］−Ｎ−メチルアミノ｝エチリデン）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号３−６６番の化合物：（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−｛Ｎ−［３−（エトキシカルボニル）プロピル］−Ｎ−メチルアミノ｝エチリデン）−４−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号５−３番の化合物：（Ｅ）−３−｛２−［４−（カルボキシピペリジン）−１−イル］エチリデン｝−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号５−７番の化合物：（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］エチリデン｝−４−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号５−７５番の化合物：（Ｅ）−３−（２−｛４−［２−（カルボキシエチル）］−２−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号５−７９番の化合物：（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−２−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）−４−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号５−８１番の化合物：（Ｅ）−３−（２−｛４−［３−（カルボキシプロピル）］−２−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号５−９７番の化合物：（Ｅ）−３−｛２−［４−（カルボキシメチル）−３−オキソピペラジン−１−イル］エチリデン｝−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号５−１０１番の化合物：（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［４−（エトキシカルボニルメチル）−３−オキソピペラジン−１−イル］エチリデン｝−４−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号５−１０３番の化合物：（Ｅ）−３−（２−｛４−［２−（カルボキシエチル）］−３−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号５−１０５番の化合物：（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−｛４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］−３−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）−４−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号５−１０７番の化合物：（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−３−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）−４−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号５−１４７番の化合物：（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［（２Ｓ）−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル］エチリデン｝−４−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号５−１５１番の化合物：（Ｅ）−３−｛２−［（２Ｓ）−（カルボキシメチル）ピロリジン−１−イル］エチリデン｝−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号５−１５３番の化合物：（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［（２Ｓ）−（メトキシカルボニルメチル）ピロリジン−１−イル］エチリデン｝−４−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号５−３３７番の化合物：（Ｅ）−３−｛２−［３−（カルボキシピペリジン）−１−イル］エチリデン｝−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号５−３８７番の化合物：（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル］エチリデン｝−４−スルファニルピペリジン、
これらのＳ−アセチル体（化合物番号：１−１８、１−５４、１−４８８、１−５８８、１−９７４、３−２、３−１４、３−３２、３−５１、３−５５、３−６３、３−６７、５−４、５−８、５−７６、５−８０、５−８２、５−９８、５−１０２、５−１０４、５−１０６、５−１０８、５−１４８、５−１５２、５−１５４、５−３３８又は５−３８８番）、又は、これらの幾何異性体（（Ｚ）体。化合物番号：２−１７、２−１８、２−５３、２−５４、２−４８７、２−４８８、２−５８７、２−５８８、２−９７３、２−９７４、４−１、４−２、４−１３、４−１４、４−３１、４−３２、４−５０、４−５１、４−５４、４−５５、４−６２、４−６３、４−６６、４−６７、６−３、６−４、６−７、６−８、６−７５、６−７６、６−７９、６−８０、６−８１、６−８２、６−９７、６−９８、６−１０１、６−１０２、６−１０３、６−１０４、６−１０５、６−１０６、６−１０７、６−１０８、６−１４７、６−１４８、６−１５１、６−１５２、６−１５３、６−１５４、６−３３７、６−３３８、６−３８７又は６−３８８番）である。
【発明の効果】
【００６４】  本発明の化合物は、化学的に安定かつ優れた血小板活性化抑制作用及び血栓形成抑制作用を有し、しかもその作用発現が早く、毒性が弱いため、血栓塞栓形成疾患または血小板凝集あるいは血小板放出反応などの血小板の活性化によって誘発される疾患、例えば、経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）、血管形成術、血管内膜切除術もしくはステント留置後の再狭窄、急性冠症候群、安定もしくは不安定狭心症、心筋梗塞、心房性細動、脳虚血発作、脳梗塞、アテローム性動脈硬化症または糖尿病に伴う血栓塞栓形成疾患のような心臓血管および脳血管系の疾患、末梢動脈疾患、ヘパリン起因性血小板減少症（ＨＩＴ）、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、抗リン脂質抗体症候群、静脈血栓症、敗血症の発症予防、再発防止あるいは治療薬（特に治療薬）として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６５】  本発明の化合物（Ｉ）は、以下に述べるＡ法又はＢ法によって得ることができる。【００６６】
【化８】
2006126676.tif 000127
【００６７】  上記において、Ｒ１乃至Ｒ３、Ｘ１乃至Ｘ５は前述と同意義を示し、Ｒ２ａ及びＲ３ａは、前述のＲ２若しくはＲ３か、又は、Ｒ２若しくはＲ３上にアミノ基又は水酸基が存在する場合、必要に応じてアミノ基又は水酸基の保護基で保護された基を示し、Ｐｒｏ１はスルファニル基の保護基を示し、Ｌｖは脱離基を示す。【００６８】  Ｐｒｏ１おけるスルファニル基の保護基とは、前述の「プロドラッグ」におけるスルファニル基の保護基と同様の基を挙げることができ、好適には、アセチル基である。【００６９】  Ｒ２ａ及びＲ３ａにおけるアミノ基の保護基とは、反応の際に安定してアミノ基を保護し得るものであれば、特に限定はないが、具体的には、加水素分解、加水分解、電気分解及び光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基をいい、例えば、前記「脂肪族アシル基」；前記「芳香族アシル基」；前記「アルコキシカルボニル基」；前記「アラルキルオキシカルボニル基」；前記「シリル基」；前記「アラルキル基」；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン、ベンジリデン、４−メトキシベンジリデン、４−ニトロベンジリデン、サリシリデン、５−クロロサリシリデン、ジフェニルメチレン又は（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンのようなシッフ塩基を形成する「置換されたメチレン基」；ベンゼンスルホニルのようなアリールスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル、ペンタメチルベンゼンスルホニル、ｐ−メトキシベンゼンスルホニル、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホニル又は３−メトキシ−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニルのような低級アルキル、低級アルコキシで置換されたアリールスルホニル基等の「芳香族スルホニル基」；メタンスルホニル又はｔ−ブチルスルホニルのようなアルキルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル、トリシリルエタンスルホニル又はベンジルスルホニルのようなハロゲン原子、シリル基、アリール基で置換されたアルキルスルホニル等の「脂肪族スルホニル基」を挙げる事ができる。【００７０】  Ｒ２ａ及びＲ３ａにおける水酸基の保護基とは、反応の際に安定して水酸基を保護し得るものであれば、特に限定はないが、具体的には、加水素分解、加水分解、電気分解及び光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基をいい、例えば、前記「脂肪族アシル基」；「芳香族アシル基」；「カルボニルオキシアルキル基」；「コハク酸のハーフエステル塩残基」；「燐酸エステル塩残基」；「アミノ酸等のエステル形成残基」；カルバモイル基；１又は２個の低級アルキル基で置換されたカルバモイル基；「カルボニルオキシアルキルオキシカルボニル基」；及び、「シリル基」等である。これらのうち好適には、「脂肪族アシル基」、「芳香族アシル基」のような薬理学上許容されるエステルを形成する基又は「シリル基」であり、更に好適には、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイルのような「Ｃ１−Ｃ６アルカノイル基」；又は、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基のような「シリル基」であり、特に好適には、アセチル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基又はｔ−ブチルジフェニルシリル基である。【００７１】  Ｌｖにおける脱��基とは、求核置換基と反応して置換反応をするような官能基であれば特に限定はないが、そのような基としては、例えば、前記「ハロゲン原子」；メタンスルホニルオキシ又はエタンスルホニルオキシのような「低級アルキルスルホニルオキシ基」；トリフルオロメタンスルホニルオキシのような、「ハロゲン置換低級アルキルスルホニルオキシ基」；ベンゼンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシのような低級アルキル置換アリールスルホニルオキシ基、ｐ−クロロベゼンスルホニルオキシのようなハロゲン置換アリールスルホニルオキシ基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシのようなニトロ置換アリールスルホニルオキシ基等の「芳香族スルホニルオキシ基」を挙げる事ができる。【００７２】  以下Ａ法及びＢ法の各工程について詳述する。【００７３】  （Ａ法）
Ａ法は、後に述べるＣ法で得られる化合物（ＩＩ）と公知であるか又は公知の化合物より容易に得られる化合物（ＩＩＩ）とを、塩基の存在下求核置換反応により化合物（Ｉ）を製造する工程（Ａ−１）である。又、所望に応じてスルファニル基の保護基の脱保護（Ａ−２）、スルファニル基への置換基導入（Ａ−３）、エステルの加水分解反応（Ａ−４）、カルボキシ基のアミド基への変換反応（Ａ−５）、カルボキシ基のエステル基への変換反応（Ａ−６）、アミノ基の保護基の脱保護反応（Ａ−７）、カルボキシ基のヒドロキシアミノ基への変換反応（Ａ−８）、及び、水酸基を含むＲ３ａをＲ３基に変換する反応（Ａ−９）を行うこともできる。Ａ−２乃至Ａ−９工程はＡ−１工程の前後何れに行っても良く、当業者であれば容易にその順番を適宜選択することが出来る。【００７４】  （Ａ−１）
使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類を挙げることができ、好適には、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類又はアミド類であり、更に好適にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル又はジクロロメタンである。【００７５】  使用される塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；メチルメルカプタンナトリウム、エチルメルカプタンナトリウムのようなメルカプタンアルカリ金属類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類を挙げることができ、好適には、アルカリ金属炭酸塩類又は有機塩基類であり、更に好適には、炭酸カリウム又はトリエチルアミンである。【００７６】  反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、−５０℃乃至１００℃で行なわれ、好適には、０℃乃至５０℃である。【００７７】  反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、３０分乃至４８時間で、好適には、１時間乃至２４時間である。【００７８】  反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無���硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。【００７９】  得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。【００８０】  （Ａ−２）
本工程は、スルファニル基の保護基を脱保護する工程であり、当業者周知の方法（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９）記載の方法）に従って容易に行われるが、好適には、酸の存在下脱保護する方法（Ａ−２ａ）、又は、塩基の存在下脱保護する方法（Ａ−２ｂ）である。【００８１】  （Ａ−２ａ）
使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、２−メトキシエタノールのようなアルコ−ル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類及びこれらの混合溶媒を挙げることができ、好適には、アルコール類又はハロゲン化炭化水素類とアルコール類との混合溶媒であり、更に好適には、メタノール、エタノール、又はジクロロメタンとメタノール若しくはエタノールとの混合溶媒である。【００８２】  使用される酸としては、通常の反応において使用されるものであれば特に限定はないが、好適には塩酸、塩化水素、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、燐酸のような無機酸又は酢酸、蟻酸、蓚酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸を挙げることができ、好適には無機酸であり、更に好適には塩化水素又は塩酸である。【００８３】  反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、−５０℃乃至１００℃で行なわれ、好適には、０℃乃至５０℃である。【００８４】  反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、３０分乃至４８時間で、好適には、１時間乃至２４時間である。【００８５】  反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。【００８６】  得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。【００８７】  （Ａ−２ｂ）
使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、２−メトキシエタノールのようなアルコ−ル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；水及びこれらの混合溶媒を挙げることができ、好適には、アルコール類又はアルコール類と水との混合溶媒であり、更に好適には、メタノール、エタノール、含水メタノール、含水エタノールである。【００８８】  使用される塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；メチルメルカプタンナトリウム、エチルメルカプタンナトリウムのようなメルカプタンアルカリ金属類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類を挙げることができ、好適にはアルカリ金属炭酸塩類又はアルカリ金属水酸化物であり、更に好適には炭酸カリウム又は水酸化ナトリウムである。【００８９】  反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、−５０℃乃至１００℃で行なわれ、好適には、−２０℃乃至５０℃である。【００９０】  反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１分乃至２４時間で、好適には、５分乃至５時間である。【００９１】  反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エ���ルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。【００９２】  得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。【００９３】  （Ａ−３）
本工程は塩基などの存在下、スルファニル基に置換基を導入する工程であり、より詳細には導入する試薬が酸クロリド、酸無水物、スルホニルハライド、活性エステル類の場合は塩基の存在下（Ａ−３ａ）、カルボン酸類の場合は縮合剤の存在下（Ａ−３ｂ）、チオール類の場合はヨウ素又は塩基の存在下（Ａ−３ｃ）行われる。【００９４】  （Ａ−３ａ）
使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類を挙げることができ、好適には、ハロゲン化炭化水素類、ケトン類又はアミド類であり、更に好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン又はアセトンである。【００９５】  使用される塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；メチルメルカプタンナトリウム、エチルメルカプタンナトリウムのようなメルカプタンアルカリ金属類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類を挙げることができ、好適には、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属水素化物類及び有機塩基類であり、更に好適には水素化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンである。【００９６】  反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、−３０℃乃至１００℃で行なわれ、好適には、−１０℃乃至５０℃である。【００９７】  反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、５分乃至２４時間で、好適には、１５分乃至１０時間である。【００９８】  反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和し���い有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。【００９９】  得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。【０１００】  （Ａ−３ｂ）
使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類を挙げることができ、好適には、ハロゲン化炭化水素類又はアミド類であり、更に好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はジクロロメタンである。
使用される「縮合剤」としては、
（ｉ）ジエチルホスホリルシアニド、ジフェニルホスホリルアジド、シアノ燐酸ジエチルのような燐酸エステル類と下記塩基の組合せ；
（ｉｉ）１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＷＳＣ）等のカルボジイミド類；前記カルボジイミド類と下記塩基の組合せ；前記カルボジイミド類とＮ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミドのようなＮ−ヒドロキシイミド類の組合せ；前記カルボジイミド類、前記Ｎ−ヒドロキシイミド類及び下記塩基類の組み合わせ；
（ｉｉｉ）２，２’−ジピリジル  ジサルファイド、２，２’−ジベンゾチアゾリル  ジサルファイドのようなジサルファイド類とトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンのようなホスフィン類の組合せ；
（ｉｖ）Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカ−ボネート、ジエチルピロカーボネート（ＤＥＰＣ）、ジ−２−ピリジル  カーボネート、Ｓ、Ｓ’−ビス（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジチオカーボネートのようなカーボネート類；
（ｖ）Ｎ，Ｎ’−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロライドのようなホスフィニッククロライド類；
（ｖｉ）Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルオキザレート、Ｎ，Ｎ’−ジフタルイミドオキザレート、Ｎ，Ｎ’−ビス（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミジル）オキザレート、１，１’−ビス（ベンゾトリアゾリル）オキザレート、１，１’−ビス（６−クロロベンゾトリアゾリル）オキザレート、１，１’−ビス（６−トリフルオロメチルベンゾトリアゾリル）オキザレートのようなオキザレート類；
（ｖｉｉ）前記ホスフィン類とアゾジカルボン酸ジエチル、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンのようなアゾジカルボン酸エステル又はアゾジカルボキシアミド類の組合せ；
（ｖｉｉｉ）Ｎ−エチル−５−フェニルイソオキサゾリウム−３’−スルホナートのようなＮ−低級アルキル−５−アリールイソオキサゾリウム−３’−スルホナート類；
（ｉｘ）ジ−２−ピリジルジセレニドのようなジヘテロアリールジセレニド類；
（ｘ）ｐ−ニトロベンゼンスルホニルトリアゾリドのようなアリールスルホニルトリアゾリド類；
（ｘｉ）２−クロル−１−メチルピリジニウム  ヨーダイドのような２−ハロ−１−低級アルキルピリジニウム  ハライド類；
（ｘｉｉ）１，１’−オキザリルジイミダゾ−ル、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾ−ル（ＣＤＩ）のようなイミダゾール類；
（ｘｉｉｉ）３−エチル−２−クロロ−ベンゾチアゾリウム  フルオロボレートのような３−低級アルキル−２−ハロゲン−ベンゾチアゾリウム  フルオロボレート類；
（ｘｉｖ）３−メチル−ベンゾチアゾール−２−セロンのような３−低級アルキル−ベンゾチアゾール−２−セロン類；
（ｘｖ）フェニルジクロロホスフェート、ポリホスフェートエステルのようなホスフェート類；
（ｘｖｉ）クロロスルホニルイソシアネートのようなハロゲノスルホニルイソシアネート類；
（ｘｖｉｉ）トリメチルシリルクロリド、トリエチルシリルクロリドのようなハロゲノシラン類；
（ｘｖｉｉｉ）メタンスルホニルクロリドのような低級アルカンスルホニルハライドと下記塩基の組合せ；
（ｘｉｘ）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルクロロホルマミジウムクロリドのようなＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ低級アルキルハロゲノホルマミジウムクロリド類；
（ｘｘ）１−メチル−２−クロロピリジニウムクロリド、１−エチル−２−ブロモピリジニウムクロリドのようなピリジニウム塩（向山試薬）と下記塩基の組み合わせであり、
好適には、カルボジイミド類であり、更に好適には１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドである。【０１０１】  使用される塩基としては、例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのような有機塩基類を挙げることができる。【０１０２】  反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、−３０℃乃至１００℃で行なわれ、好適には、−１０℃乃至５０℃である。【０１０３】  反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、５分乃至２４時間で、好適には、３０分乃至１０時間である。【０１０４】  反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。【０１０５】  得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。【０１０６】  （Ａ−３ｃ）
使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類を挙げることができ、好適には、エーテル類であり、更に好適には、テトラヒドロフランである。【０１０７】  反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、−３０℃乃至１００℃で行なわれ、好適には、−１０℃乃至５０℃である。【０１０８】  反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１分乃至５時間で、好適には、５分乃至１時間である。【０１０９】  反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。【０１１０】  得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。【０１１１】  （Ａ−４）
本工程は、エステル基を加水分解（Ａ−４）することにより行われる。【０１１２】  本工程は前述の（Ａ−２）と同様にして行われる。【０１１３】  （Ａ−５）
本工程はＡ−４工程で得られたカルボキシ基を活性エステル化した後、所望のアミノ化合物を反応させることによって行われる。【０１１４】  使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類を挙げることができ、好適にはハロゲン化炭化水素類又はアミド類であり、更に好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、又は、ジクロロメタンである。【０１１５】  使用される試薬としては、活性エステル形成に使用されるものであれば特に限定は無いが、例えば、クロロ蟻酸イソブチルを挙げることが出来る。【０１１６】  使用される塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；メチルメルカプタンナトリウム、エチルメルカプタンナトリウムのようなメルカプタンアルカリ金属類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類を挙げることができ、好適にはアルカリ金属炭酸塩類又は有機塩基類であり、更に好適には炭酸カリウム又はトリエチルアミンである。【０１１７】  反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、−３０℃乃至１００℃で行なわれ、好適には、−１０℃乃至５０℃である。【０１１８】  反応時間は、反応温度、原料化合物、��応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１０分乃至２４時間で、好適には、３０分乃至１０時間である。【０１１９】  反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。【０１２０】  得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。【０１２１】  （Ａ−６）
本工程は、Ａ−４工程で得たカルボン酸と、アルコールと脱水縮合（Ａ−６ａ）するか、Ａ−４工程を経ずにエステルを用いて酸又は塩基の存在下エステル交換反応を行う（Ａ−６ｂ）ことにより行われる。【０１２２】  （Ａ−６ａ）
使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、２−メトキシエタノールのようなアルコ−ル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；及びアルコール類と上記の混合溶媒を挙げることができる。なお、アルコール類が溶媒として用いられた場合には、試薬としてアルコールを添加する必要は無い。【０１２３】  使用される酸としてはとしては、例えば、塩酸、塩化水素、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、燐酸のような無機酸；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等のスルホン酸類を挙げることができ、好適には無機酸であり、更に好適には塩化水素である。【０１２４】  反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、−３０℃乃至１００℃で行なわれ、好適には、−１０℃乃至５０℃である。【０１２５】  反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１０分乃至２４時間で、好適には、３０分乃至１０時間である。【０１２６】  反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。【０１２７】  得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。【０１２８】  本工程は上記の他（Ａ−３ｂ）と同様にしても行われる。【０１２９】  （Ａ−６ｂ）
本反応においては、所望のアルコキシ基に対応するアルコール類が溶媒として用いられる。酸が用いられる場合、使用される酸としてはとしては、例えば、塩酸、塩化水素、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、燐酸のような無機酸；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等のスルホン酸類を挙げることができ、好適には無機酸であり、更に好適には塩化水素である。【０１３０】  塩基が用いられる場合、使用される塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類を挙げることができ、好適にはアルカリ金属炭酸塩類であり、更に好適には炭酸カリウムである。【０１３１】  反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、−３０℃乃至１００℃で行なわれ、好適には、−１０℃乃至５０℃である。【０１３２】  反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１０分乃至２４時間で、好適には、３０分乃至１０時間である。【０１３３】  反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。【０１３４】  得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。【０１３５】  （Ａ−７）
本工程は、前述のＡ−２と同様にして行われる。なお、酸が用いられる場合は特に好適な試薬としてトリフルオロ酢酸又は塩化水素が用いられる。【０１３６】  なお、目的化合物が得られた化合物と幾何異性体である化合物である場合には、下記の光異性化反応を行うことにより得ることができる。【０１３７】  即ち、使用される溶媒としては、例えば、蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；水；これらの混合溶媒を挙げることができ、好適には、水、アルコール類、ニトリル類或いはこれらの混合溶媒である。【０１３８】  使用される光源は低圧水銀ランプ（２０Ｗ乃至１００Ｗ、好適には３２Ｗ）である。【０１３９】  使用される増感剤としては、例えばベンゾフェノン、フルオレノン及びアントラキノンを挙げることができる。【０１４０】  又、反応を促進する目的で、ジメチルジスルフィド、ジエチルジスルフィド、ジフェニルジスルフィドのような有機硫黄化合物を加えて本反応を行うこともできる。【０１４１】  反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、−２０℃乃至１００℃で行なわれ、好適には、０℃乃至５０℃である。【０１４２】  反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、５分乃至８時間で、好適には、１０分乃至３時間である。【０１４３】  反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。【０１４４】  得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。【０１４５】  （Ａ−８）
本工程は、カルボキシ基をヒドロキシアミノ基に変換する工程であり、当業者周知の方法（例えば、Ａ．Ｓｅｋａｒ  Ｒｅｄｄｙ，Ｍ．Ｓｕｒｅｓｈ  Ｋｕｍａｒ  ａｎｄ  Ｇ．Ｒａｂｉｎｄｒａ  Ｒｅｄｄｙ  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４１（２０００）６２８５−６２８８記載の方法）に従って容易に行われる。【０１４６】  （Ａ−９）
本工程は、不活性溶媒中、アミン等を用いて光延反応を用いるか、又は、水酸基を脱離基へと変換した後アミン等を用いて置換反応を行なうことにより行なわれ、後述の（ｃ−２ｅ）と同様にして行なわれる。【０１４７】  （Ｂ法）
Ｂ法は、公知であるか、又は、公知の化合物から容易に得られる化合物（ＩＩＩ）及び後に述べるＣ法で得られる化合物（ＩＶ）とを、塩基の存在下求核置換反応により化合物（Ｖ）を製造し（Ｂ−１）、化合物（Ｖ）の水酸基を変換して化合物（Ｉ）を製造する（Ｂ−２）工程である。又、所望に応じてスルファニル基の保護基の脱保護（Ｂ−３）、スルファニル基への置換基導入（Ｂ−４）、エステル基の加水分解反応（Ｂ−５）、カルボキシ基のアミド基への変換反応（Ｂ−６）、カルボキシ基のエステル基への変換反応（Ｂ−７）、アミノ基の保護基の脱保護反応（Ｂ−８）、及び、カルボキシ基のヒドロキシアミノ基への変換反応（Ｂ−９）を行うこともできる。Ｂ−３乃至Ｂ−９工程はＢ−１工程乃至Ｂ−２工程の前後何れに行っても良く、当業者であれば容易にその順番を適宜選択することが出来る。【０１４８】  （Ｂ−１）
使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類を挙げることができ、好適にはハロゲン化炭化水素類又はアミド類であり、更に好適にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はジクロロメタンである。【０１４９】  使用される塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；メチルメルカプタンナトリウム、エチルメルカプタンナトリウムのようなメルカプタンアルカリ金属類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類を挙げることができ、好適には、アルカリ金属炭酸塩類又は有機塩基類であり、更に好適には、炭酸カリウム又はトリエチルアミンである。【０１５０】  反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、−３０℃乃至１００℃で行なわれ、好適には、−１０℃乃至５０℃である。【０１５１】  反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１０分乃至４８時間で、好適には、３０分乃至２４時間である。【０１５２】  反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、���水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。【０１５３】  得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。【０１５４】  （Ｂ−２）
本工程は、不活性溶媒中、光延反応を用いる（Ｂ−２ａ）か、アミドアセタール試薬存在下行う（Ｂ−２ｂ）か、水酸基を脱離基へと変換した後Ｐｒｏ１−ＳＭ（Ｍはアルカリ金属であり、好適にはカリウムである。）を用いて置換反応を行なう（Ｂ−２ｃ）か、又は、水酸基を脱離基へと変換した後Ｐｒｏ１−ＳＭを用いてパラジウム触媒及びホスフィン類存在下置換反応を行なう（Ｂ−２ｄ）ことにより行われる。【０１５５】  （Ｂ−２ａ）
使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類を挙げることができ、好適には、ハロゲン化炭化水素類又はエ−テル類であり、更に好適にはジクロロメタン、テトラヒドロフランである。【０１５６】  光延反応に使用される試薬としては、通常、光延反応に使用できる試薬であれば、特に限定はないが、好適には、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートのようなジ低級アルキルアゾジカルボキシレート類又は１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンのようなヘテロシクリルアゾジカルボニル類等のアゾ化合物とトリフェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィン類又はトリｎ−ブチルホスフィンのようなトリ低級アルキルホスフィン類等のホスフィン類の組合せであり、更に好適には、ジ低級アルキルアゾジカルボキシレート類とトリアリールホスフィン類の組合せであり、最も好適には、ジエチルアゾジカルボキシレート又はジイソプロピルアゾジカルボキシレートとトリフェニルホスフィンの組合せである。【０１５７】  反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、−５０℃乃至１００℃で行なわれ、好適には、−１０℃乃至６０℃である。【０１５８】  反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１０分乃至４８時間で、好適には、３０分乃至２４時間である。【０１５９】  反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。【０１６０】  得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。【０１６１】  （Ｂ−２ｂ）
使用される溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類を挙げることができ、好適には芳香族炭化水素類であり、更に好適にはトルエンである。【０１６２】  使用されるアミドアセタール試薬としては、例えば一般式（ＣＨ３）２ＮＣＨ（ＯＲ’）２（式中、Ｒ’はＣ１−Ｃ６アルキル基又はＣ７−Ｃ１５アラルキル基を表す。）を挙げることができ、好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジネオペンチルアセタールである。【０１６３】  反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、−５０℃乃至１５０℃で行なわれ、好適には、−１０℃乃至１２０℃である。【０１６４】  反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１分乃至２４時間で、好適には、５分乃至５時間である。【０１６５】  反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。【０１６６】  得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。【０１６７】  （Ｂ−２ｃ）
水酸基を脱離基に変換する反応に用いられる溶媒は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類を挙げることができ、好適にはハロゲン化炭化水素類であり、更に好適にはジクロロメタンである。【０１６８】  用いられる塩基は、例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類を挙げることができ、好適には、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）である。【０１６９】  使用される試薬は、水酸基と反応して脱離基を形成するものであれば特に限定は無いが、例えば、ハロゲン化剤、スルホニル化剤又はアシル化剤を加えることにより行われる。使用されるハロゲン化剤としては例えば、四臭化炭素、四塩化炭素のような四ハロゲン化炭素を挙げることができ、この場合には、ホスフィン類が試薬として用いられる。そのようなホスフィン類としては、例えば、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリペンチルホスフィン又はトリヘキシルホスフィン等のトリＣ１−Ｃ６アルキルホスフィン；トリフェニルホスフィン、トリインデニルホスフィン又はトリナフチルホスフィン等のトリＣ６−Ｃ１０アリールホスフィン；或はトリルジフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリメシチルホスフィン、トリブチルフェニルホスフィン又はトリ−６−エチル−２−ナフチルホスフィン等の、Ｃ１−Ｃ４アルキルを置換基として有してもよいトリＣ６−Ｃ１０アリールホスフィンを挙げることができ、好適にはトリＣ１−Ｃ６アルキルホスフィン類（特にトリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン又はトリブチルホスフィン）又はトリＣ６−Ｃ１０アリールホスフィン（特にトリフェニルホスフィン、トリインデニルホスフィン又はトリナフチルホスフィン）であり、更に好適には、トリＣ６−Ｃ１０アリールホスフィン（特にトリフェニルホスフィン）である。使用されるスルホニル化剤としては例えばメタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリド、トシルクロリドなどのスルホニルハライドを挙げることができ、好適には、メタンスルホニルクロリドである。使用されるアシル化剤としては、例えば塩化アセチル、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸が挙げられる。【０１７０】  反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、−５０℃乃至１００℃で行なわれ、好適には、−２０℃乃至８０℃である。【０１７１】  反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、３０分乃至２４時間で、好適には、１時間乃至１０時間である。【０１７２】  Ｐｒｏ１−ＳＭによる置換反応に使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類を挙げることができ、好適にはハロゲン化炭化水素類、アミド類、又はスルホキシド類であり、更に好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシドである。【０１７３】  反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、−５０℃乃至１００℃で行なわれ、好適には、−２０℃乃至８０℃である。【０１７４】  反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、３０分乃至２４時間で、好適には、１時間乃至１０時間である。【０１７５】  反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。【０１７６】  得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。【０１７７】  （Ｂ−２ｄ）
水酸基を脱離基に変換する反応は、（Ｂ−２ｃ）と同様に行なうことができる。【０１７８】  その後の置換反応に使用される溶媒としては、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類及び水と上記溶媒の混合溶媒を挙げることができ、好適には、水とジオキサンの混合溶媒である。【０１７９】  使用されるパラジウム触媒としては、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム・クロロホルム錯体、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、パイアリルパラジウムクロリド２量体、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムアセテート、ジクロロ（１，５−シクロオクタジエン）パラジウム、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウムジクロリド、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム、ビス（トリ−Ｏ−トリルホスフィン）パラジウムジクロリド等を挙げることができ、好適には、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム・クロロホルム錯体、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムである。【０１８０】  使用されるホスフィン類としては、例えば、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリペンチルホスフィン又はトリヘキシルホスフィン等のトリＣ１−Ｃ６アルキルホスフィン；トリフェニルホスフィン、トリインデニルホスフィン又はトリナフチルホスフィン等のトリＣ６−Ｃ１０アリールホスフィン；或はトリルジフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリメシチルホスフィン、トリブチルフェニルホスフィン又はトリ−６−エチル−２−ナフチルホスフィン等のＣ１−Ｃ４アルキルを置換基として有してもよいトリＣ６−Ｃ１０アリールホスフィン、ビス（ジフェニルホスフィノ）メタン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン又は１，６−ビス（ジフェニルホスフィノ）ヘキサン等のビス（ジフェニルホスフィノ）Ｃ１−Ｃ６アルカン、ビス（ジフェニルホスフィノ）アセチレン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）ベンゼン、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）エチレン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン等を挙げることができ、好適には１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、又は（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１である。【０１８１】  反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、０℃乃至１５０℃で行なわれ、好適には、５０℃乃至１２０℃である。【０１８２】  反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１時間乃至４８時間で、好適には、６時間乃至２０時間である。【０１８３】  反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。【０１８４】  得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。【０１８５】  （Ｂ−３）乃至（Ｂ−９）
本各工程は、各々（Ａ−２）乃至（Ａ−８）と同様に行われる。【０１８６】
【化９】
2006126676.tif 000128
【０１８７】  上記において、Ｐｒｏ１、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ及びｎは前述と同意義を示し、Ｒ２ｂ及びＲ３ｂは前述のＲ２ａ及びＲ３ａと同様の基を示し、Ｐｒｏ２はアミノ基の保護基を示す。【０１８８】  Ｐｒｏ２におけるアミノ基の保護基とは、Ｒ２ａ及びＲ３ａにおけるものと同様である。【０１８９】  以下Ｃ法について詳述する。【０１９０】  （Ｃ−１）
本工程は、公知であるか或いは公知の化合物から容易に得られる化合物（ＶＩ）に対して公知であるか或いは公知の化合物から容易に得られる化合物Ｒ２ｂ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３ｂを反応させて化合物（ＶＩＩ）を得る工程であり、エナミノ化を経由する（Ｃ−１ａ）か、交差アルドール反応（Ｃ−１ｂ）により行われる。【０１９１】  （Ｃ−１ａ）
使用される塩基としては、例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類を挙げることができ、好適にはピロリジン、ピペリジン若しくはモルホリンである。【０１９２】  使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、２−メトキシエタノールのようなアルコ−ル類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類を挙げることができ、好適にはベンゼン、トルエン又はエタノールである。【０１９３】  反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、０℃乃至２００℃で行なわれ、好適には、５０℃乃至１５０℃である。【０１９４】  反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、３０分乃至２４時間で、好適には、１時間乃至１０時間である。【０１９５】  反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。【０１９６】  得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。【０１９７】  なお、反応中間体である水酸基を有する化合物が残り、反応が終了しない場合には、更に塩基の存在下、脱水反応を行うことにより目的物を得ることができる。【０１９８】  即ち、用いられる溶媒は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類を挙げることができ、好適にはハロゲン化炭化水素類であり、更に好適にはジクロロメタンである。【０１９９】  用いられる塩基は、例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジ��ソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類を挙げることができ、好適には、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）である。【０２００】  使用される試薬は、水酸基と反応して脱離基を形成するものであれば特に限定は無いが、例えば、ハロゲン化剤、スルホニル化剤又はアシル化剤を加えることにより行われる。使用されるハロゲン化剤としては例えば、四臭化炭素、四塩化炭素のような四ハロゲン化炭素を挙げることができ、この場合には、ホスフィン類が試薬として用いられる。そのようなホスフィン類としては、例えば、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリペンチルホスフィン又はトリヘキシルホスフィン等のトリＣ１−Ｃ６アルキルホスフィン；トリフェニルホスフィン、トリインデニルホスフィン又はトリナフチルホスフィン等のトリＣ６−Ｃ１０アリールホスフィン；或はトリルジフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリメシチルホスフィン、トリブチルフェニルホスフィン又はトリ−６−エチル−２−ナフチルホスフィン等の、Ｃ１−Ｃ４アルキルを置換基として有してもよいトリＣ６−Ｃ１０アリールホスフィンを挙げることができ、好適にはトリＣ１−Ｃ６アルキルホスフィン類（特にトリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン又はトリブチルホスフィン）又はトリＣ６−Ｃ１０アリールホスフィン（特にトリフェニルホスフィン、トリインデニルホスフィン又はトリナフチルホスフィン）であり、更に好適には、トリＣ６−Ｃ１０アリールホスフィン（特にトリフェニルホスフィン）である。使用されるスルホニル化剤としては例えばメタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリド、トシルクロリドなどのスルホニルハライドを挙げることができ、好適には、メタンスルホニルクロリドである。使用されるアシル化剤としては、例えば塩化アセチル、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸が挙げられる。【０２０１】  反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、−５０℃乃至１００℃で行なわれ、好適には、−２０℃乃至８０℃である。【０２０２】  反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、３０分乃至２４時間で、好適には、１時間乃至１０時間である。【０２０３】  反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。【０２０４】  得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマ���グラフィー等によって更に精製できる。【０２０５】  （Ｃ−１ｂ）
使用される塩基としては、例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類又はブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ソジウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのような有機金属塩基類を挙げることができ、好適にはリチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ソジウムビス（トリメチルシリル）アミド又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミドである。【０２０６】  使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、２−メトキシエタノールのようなアルコ−ル類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類を挙げることができ、好適にはテトラヒドロフランである。【０２０７】  反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、−１００℃乃至２０℃で行なわれ、好適には、−７８℃乃至０℃である。【０２０８】  反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、３０分乃至２４時間で、好適には、１時間乃至５時間である。【０２０９】  反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。【０２１０】  得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。【０２１１】  なお、反応中間体である水酸基を有する化合物が残る場合には更にＣ−１ａと同様にして脱水反応を行うことができる。【０２１２】  （Ｃ−２）
本工程は、Ｃ−１で得られた化合物（ＶＩＩ）のカルボニル基を水酸基へと還元する工程（Ｃ−２ａ）である。又、Ｒ２ｂが水素原子であり、Ｒ２ａが水素原子でない場合、Ｒ３ｂがアルコキシカルボニル基である場合に、Ｒ２ａ基を導入する反応（Ｃ−２ｂ）を行うことができる。さらに、Ｒ３ｂ基がエステル基を含む場合は、所望により水酸基に所望の保護基を導入する反応（Ｃ−２ｃ）、エステル基を還元してヒドロキシメチル基に変換する反応（Ｃ−２ｄ）、水酸基を含むＲ３ｂ基をＲ３ａ基に変換する反応（Ｃ−２ｅ）及び保護された水酸基の保護基を除去する反応（Ｃ−２ｆ）を行なうことができる。Ｃ−２ｃ乃至Ｃ−２ｆ工程はＣ−２ａ乃至Ｃ−２ｂ工程の前後何れに行っても良く、当業者であれば容易にその順番を適宜選択することが出来る。【０２１３】  （Ｃ−２ａ）
使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、２−メトキシエタノールのようなアルコ−ル類及びアルコール類とハロゲン化炭化水素類との混合溶媒を挙げることができ、好適にはアルコール類、アルコール類とハロゲン化炭化水素類との混合溶媒、又は、エーテル類であり、更に好適にはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、又は、上記アルコールとジクロロメタンの混合溶媒である。【０２１４】  使用される試薬としては、カルボニル基の水酸基への還元反応に用いられる試薬であれば特に限定は無いが、例えば水素化アルミニウム試薬、水素化ホウ素ナトリウム、ジボランのような含ホウ素化合物を挙げることができ、好適には、水素化ホウ素ナトリウムである。【０２１５】  反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、−７８℃乃至１００℃で行なわれ、好適には、０℃乃至５０℃である。【０２１６】  反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１０分乃至１２時間で、好適には、３０分乃至５時間である。【０２１７】  反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。【０２１８】  得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。【０２１９】  なお、Ｒ３ｂがＲ３ａと異なる場合は、所望によりアミノ基に置換基を導入することもでき、そのような場合は、（Ａ−７）と同様にしてアミノ基の保護基を除去後、以下のように行われる。【０２２０】  使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類を挙げることができ、���適にはハロゲン化炭化水素類又はアミド類であり、更に好適にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジクロロメタンである。【０２２１】  使用される試薬はアミノ基による置換反応に用いられるものであれば限定は無いが、例えば所望の官能基にハロゲンやスルホニル基などの脱離基が結合したものを挙げることができる。【０２２２】  使用される塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；メチルメルカプタンナトリウム、エチルメルカプタンナトリウムのようなメルカプタンアルカリ金属類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類を挙げることができ、好適には、炭酸カリウム、水素化ナトリウム又はＤＢＵである。【０２２３】  反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、−３０℃乃至１５０℃で行なわれ、好適には、０℃乃至１００℃である。【０２２４】  反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、５分乃至４８時間で、好適には、１０分乃至１５時間である。【０２２５】  反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。【０２２６】  得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。【０２２７】  （Ｃ−２ｂ）
本工程は、一般式（ＶＩＩ）を有する化合物を不活性溶媒中、塩基存在下、Ｒ２ａ−ＬｖまたはＲ２ａ基を生成するようなアルデヒド若しくはケトンを用いることにより達成される。【０２２８】  使用される溶媒としては、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類及びアセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類を挙げることができ、好適にはテトラヒドロフランである。【０２２９】  使用される塩基としては、例えば、リチウム  ジイソプロピルアミド、リチウム  ベンジル（トリメチルシリル）アミド、リチウム  ジメチルアミド、リチウム  ジエチルアミド、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、リチウム  ジシクロヘキシルアミド等を挙げることができ、好適にはリチウム  ジイソプロピルアミドである。【０２３０】  使用される試薬類としては、例えば、メチルヨージド、エチルヨージド、プロピルヨージド等のＣ１−Ｃ６アルキルハライド；Ｃ１−Ｃ６アルキルメシレート；Ｃ１−Ｃ６アルキルトシレート；ベンジルブロミド、１−ナフチルメチルブロミド、２−ナフチルメチルブロミド、フェネチルブロミド等のＣ７−Ｃ１５アラルキルハライド；Ｃ７−Ｃ１５アラルキルメシレート；Ｃ７−Ｃ１５アラルキルトシレート；ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド等のＣ１−Ｃ６アルキルアルデヒド；アセトン等のＣ１−Ｃ６アルキルケトン等を挙げることができる。【０２３１】  反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、−１００℃乃至１５０℃で行なわれ、好適には、−８０℃乃至５０℃である。【０２３２】  反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１時間乃至４８時間で、好適には、１時間乃至１０時間である。【０２３３】  反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。【０２３４】  得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。【０２３５】  （Ｃ−２ｃ）
本工程は、本工程は、水酸基を保護する工程であり、当業者周知の方法（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９）記載の方法）に従って容易に達成され、好適には、シリル保護（特にｔ−ブチルジメチルシリル基）である。【０２３６】  （Ｃ−２ｄ）
本工程は、化合物（ＶＩＩ）を、不活性溶媒中、還元剤存在下、還元することにより達成される。【０２３７】  使用される溶媒としては、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソブタノールのようなアルコール類を挙げることができ、還元剤が水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ジボランの場合には、脂肪族炭化水素類（特にヘキサン、シクロヘキサン）、芳香族炭化水素類（特にベンゼン、トルエン）、ハロゲン化炭化水素類（特にジクロロメタン）、エ−テル類（特にジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン）であり、還元剤が水素化ホウ素化ナトリウムの場合には、アルコール類（特にメタノール、エタノール）である。【０２３８】  使用される還元剤としては、例えば、水素化リチウムアルミニウムもしくは水素化ジイソブチルアルミニウム等のような水素化アルミニウム化合物、水素化ホウ素化ナトリウム又はジボラン等を挙げることができ、好適には、水素化ジイソブチルアルミニウムである。【０２３９】  反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、−１００℃乃至１００℃で行なわれ、好適には、−８０℃乃至５０℃である。【０２４０】  反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１０分間乃至２４時間で、好適には、３０分間乃至５時間である。【０２４１】  反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。【０２４２】  得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。【０２４３】  （Ｃ−２ｅ）
本工程は、不活性溶媒中、アミン等を用いて光延反応を用いる（Ｃ−２ｅ１）か、又は、水酸基を脱離基へと変換した後アミン等を用いて置換反応を行なう（Ｃ−２ｅ２）ことにより行われる。（Ｃ−２ｅ１）は、Ｐｒｏ１−ＳＭの代わりにアミン等を用いる以外は（Ｂ−２ａ）と同様にして行なうことができる。（Ｃ−２ｅ２）は、Ｐｒｏ１−ＳＭの代わりにアミン等を用いる以外は（Ｂ−２ｃ）と同様にして行なうことができる。【０２４４】  （Ｃ−２ｆ）
本工程は、水酸基の保護基を脱保護する工程であり、当業者周知の方法（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９）記載の方法）に従って容易に達成される。【０２４５】  （Ｃ−３）
本工程は、Ａ−７と同様にして、最も好適にはトリフルオロ酢酸又は酢酸を用いて行われる。【０２４６】  （Ｃ−４）
本工程は、Ｂ−２と同様にして行われる。【０２４７】  （Ｃ−５）
本工程は、Ｃ−３と同様にして行われる。【０２４８】  本発明の化合物（Ｉ）、その薬理学上許容される塩又はそのプロドラッグは、血小板凝集抑制作用を示す。又、本発明の化合物（Ｉ）その薬理学上許容される塩又はそのプロドラッグは、吸収、体内分布、血中半減期などの体内動態に優れ、腎臓、肝臓等の臓器に対する毒性も低い。従って、本発明の化合物（Ｉ）その薬理学上許容される塩又はそのプロドラッグは、例えば医薬として有用であり、特に種々の血栓性疾患を治療若しくは予防する医薬として有用である。【０２４９】  本発明の化合物を、上記疾患の予防薬又は治療薬として使用する場合には、前記一般式（Ｉ）を有する化合物、又は、その薬理学上許容される塩又はそのプロドラッグを、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等により経口的に、又は、注射剤、坐剤、貼付剤、若しくは、外用剤等により非経口的に投与することができる。【０２５０】  これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤；及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーズワックス、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。）、乳化剤（例えば、ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；及び、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤を挙げるこ���ができる。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。【０２５１】  その使用量は症状、年齢等により異なるが、ヒト成人に対する経口投与の場合には、１回当り下限０．０１６ｍｇ／ｋｇ（好適には、０．５ｍｇ／ｋｇ）、上限３３．３ｍｇ／ｋｇ（好適には、２５ｍｇ／ｋｇ）を、静脈内投与の場合には、１回当り下限０．００８ｍｇ／ｋｇ（好適には、０．０８ｍｇ／ｋｇ）、上限８．３ｍｇ／ｋｇ（好適には、４．２ｍｇ／ｋｇ）を成人に対して、１日当り１乃至６回症状に応じて投与することが望ましい。
【実施例】
【０２５２】  以下に実施例、試験例、製剤例を示し本発明をより詳細に説明する。【０２５３】  なお、実施例中、塩酸塩化合物についてＣＤＣｌ３を測定溶媒に用いている場合のＮＭＲデータは、対応する遊離塩基のＮＭＲデータを示してある。当該遊離塩基は、塩酸塩化合物少量を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチル又はジクロロメタンで抽出して得ることができる。【０２５４】  （実施例１）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチリデン］ピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号５−２８番の化合物の塩酸塩）【０２５５】
【化１０】
2006126676.tif 000129
【０２５６】  （ａ）（Ｅ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−［（エトキシカルボニル）メチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
（Ｅ）−３−［（エトキシカルボニル）メチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン−４−オール（１４．９７ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、ｔ―ブチルジメチルシリルクロリド（６．８６ｇ）、イミダゾール（３．３４ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．４３ｇ）を加えた後、室温で一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１９）で精製することにより、標記化合物（１６．３８ｇ、収率８６％）を無色無定形固体として得た。【０２５７】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．０１（３Ｈ，ｓ），０．０２（３Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），１．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．５９−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．８３−２．０１（３Ｈ，ｍ），３．００−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０），３．９６−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．７３（１Ｈ，ｍ），６．０６（１Ｈ，ｓ），７．１１−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．２８（６Ｈ，ｍ），７．３６−７．５４（６Ｈ，ｍ）。【０２５８】  （ｂ）（Ｅ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（２−ヒドロキシエチリデン）−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
上記（ａ）で得られた（Ｅ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−［（エトキシカルボニル）メチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン（１５．１４ｇ）をジクロロメタン（１１０ｍｌ）に溶解し、−７０℃で水素化ジイソブチルアルミニウムの１．０１Ｎトルエン溶液（６６．４０ｍｌ）を滴下した後、同温で３時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）で精製することにより、標記化合物（１３．２２ｇ、収率９５％）を無色無定形固体として得た。【０２５９】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．０１（６Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．６２−２．００（４Ｈ，ｍ），２．８８−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．５１−３．７１（１Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｍ），４．０７−４．２４（２Ｈ，ｍ），５．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），７．１１−７．３３（９Ｈ，ｍ），７．３６−７．５８（６Ｈ，ｍ）。【０２６０】  （ｃ）（Ｅ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−［２−（トシルオキシ）エチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
上記（ｂ）で得られた（Ｅ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（２−ヒドロキシエチリデン）−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン（１．１１ｇ）及び無水トシル酸（０．９０ｇ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．３７ｍｌ）を加えた後、室温で２．５時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物（１．６４ｇ、収率定量的）を淡黄色油状物質として得た。【０２６１】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：−０．０４（３Ｈ，ｓ），−０．０１（３Ｈ，ｓ），０．８６（９Ｈ，ｓ），１．６０−１．９２（４Ｈ，ｍ），２．４７（３Ｈ，ｓ），２．９６（１Ｈ，ｂｓ），３．４７（１Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，ｍ），５．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），７．１３−７．４８（１７Ｈ，ｍ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０）。【０２６２】  （ｄ）（Ｅ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
上記（ｃ）で得られた（Ｅ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−［２−（トシルオキシ）エチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン（１．６４ｇ）及びモルホリン（０．２９ｍｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）及びジクロロメタン（５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、炭酸カリウム（０．３４ｇ）を加えた後、室温で一晩攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／３）で精製することにより、標記化合物（１．０１ｇ、収率８０％）を無色油状物質として得た。【０２６３】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：−０．０３（３Ｈ，ｓ），−０．０２（３Ｈ，ｓ），０．８４（９Ｈ，ｓ），１．７４−２．０６（４Ｈ，ｍ），２．４２（４Ｈ，ｂｓ），２．７７−２．９３（１Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．５），３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．５），３．３８−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．７１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５），３．８７（１Ｈ，ｍ），５．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５），７．１１−７．３０（９Ｈ，ｍ），７．３８−７．５５（６Ｈ，ｍ）。【０２６４】  （ｅ）（Ｅ）−４−ヒドロキシ−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
上記（ｄ）で得られた（Ｅ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン（１．００ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、テトラブチルアンモニウムフロリド（０．９９ｇ）を加えた後、室温で１４時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝９／９１）で精製することにより、標記化合物（０．８０ｇ、収率定量的）を無色油状物質として得た。【０２６５】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．７４−１．８６（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．４５（５Ｈ，ｂｓ），２．５９−２．６９（１Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．７２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５），３．９８（１Ｈ，ｍ），５．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５），７．１１−７．３２（９Ｈ，ｍ），７．３９−７．５７（６Ｈ，ｍ）。【０２６６】  （ｆ）（Ｅ）−４−ヒドロキシ−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチリデン］ピペリジン  ２塩酸塩
上記（ｅ）で得られた（Ｅ）−４−ヒドロキシ−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン（１．０８ｇ）をジオキサン（９ｍｌ）に溶解し、氷冷下、４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液（３ｍｌ）を加えた後、室温で１５分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、水および酢酸エチルを用いて分液した後、水層を減圧下濃縮することにより、標記化合物（０．６９ｇ、収率定量的）を淡黄色無定形固体として得た。【０２６７】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．６６−１．７７（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．０７（１Ｈ，ｍ），３．１０（４Ｈ，ｍ），３．２１−３．６５（３Ｈ，ｍ），３．７３−４．０２（６Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５），４．１９（１Ｈ，ｍ），５．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０）。【０２６８】  （ｇ）（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−ヒドロキシ−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチリデン］ピペリジン
上記（ｆ）で得られた（Ｅ）−４−ヒドロキシ−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチリデン］ピペリジン  ２塩酸塩（０．６５ｇ）及び２−ブロモ−２−（２−フルオロフェニル）−１−シクロプロピルエタノン（０．７３ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（１．１６ｍｌ）を加えた後、室温で一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝３／１７）で精製することにより、標記化合物（０．６５ｇ、収率７４％）を淡黄色無定形固体として得た。【０２６９】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７８−０．９０（２Ｈ，ｍ），０．９６−１．０９（２Ｈ，ｍ），１．６６−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．４２（４Ｈ，ｂｓ），２．４５−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．７８及び３．００（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），２．７９−２．８８（１Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５），３．３１及び３．４５（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），３．７０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５），４．０９及び４．１３（計１Ｈ，各ｍ），４．６９及び４．７１（計１Ｈ，各ｓ），５．５９及び５．６１（計１Ｈ，各ｔ，Ｊ＝６．５），７．１１（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．４５（１Ｈ，ｍ）。【０２７０】  （ｈ）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチリデン］ピペリジン  ２塩酸塩
上記（ｇ）で得られた（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−ヒドロキシ−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチリデン］ピペリジン（８９０ｍｇ）をトルエン（１５ｍｌ）に溶解し、氷冷下、チオ酢酸（０．３３ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジネオペンチルアセタール（１．９２ｍｌ）を加えた後、室温で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／１９）で精製することにより、標記化合物のフリー体（３９３ｍｇ、収率３８％）を無色無定形固体として得た。この一部（８８ｍｇ）をジオキサン（４ｍｌ）に溶解し、室温で４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液（０．２５ｍｌ）を加えた後、反応液を減圧下濃縮することにより、標記化合物（１１１ｍｇ、収率定量的）を無色無定形固体として得た。【０２７１】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７６−０．９０（２Ｈ，ｍ），０．９５−１．１０（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．８５（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．２８及び２．２９（計３Ｈ，各ｓ），２．３８（４Ｈ，ｂｓ），２．４７−２．７９（２Ｈ，ｍ），２．８０及び３．０６（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），２．８８及び２．９４（計２Ｈ，各ｄ，Ｊ＝６．５），３．２９及び３．３７（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），３．６９（４Ｈ，ｍ），４．３０及び４．３３（計１Ｈ，各ｔ，Ｊ＝４．５），４．６８及び４．７０（計１Ｈ，各ｓ），５．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５），７．０７−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．４３（２Ｈ，ｍ）；
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１７００，１４９４。【０２７２】  （実施例２）（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチリデン］−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号５−２７番の化合物の塩酸塩）【０２７３】
【化１１】
2006126676.tif 000130
【０２７４】  実施例１（ｈ）で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチリデン］ピペリジン（１８０ｍｇ）をメタノール（４ｍｌ）に溶解し、氷冷下、炭酸カリウム（４８ｍｇ）を加えた後、室温で１５分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ；ＹＭＣ、溶出溶媒：アセトニトリル／０．０２４Ｎ塩酸＝１５／８５）で精製することにより、標記化合物（８３ｍｇ、収率５０％）を無色無定形固体として得た。【０２７５】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７７−０．９１（２Ｈ，ｍ），０．９５−１．１０（２Ｈ，ｍ），１．６７−１．７７（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．３９（４Ｈ，ｂｓ），２．４６−２．９５（３Ｈ，ｍ），２．８８及び３．２０（計２Ｈ，各ｄ，Ｊ＝７．０），３．１３及び３．３７（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），３．６９（４Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｍ），４．７１及び４．７３（計１Ｈ，各ｓ），５．５９及び５．６２（計１Ｈ，各ｔ，Ｊ＝７．０），７．０７−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．４５（１Ｈ，ｍ）；
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２５５６，１７１２，１４９４。【０２７６】  （実施例３）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（ピペリジン−１−イル）エチリデン］ピペリジン（化合物番号５−２番の化合物）【０２７７】
【化１２】
2006126676.tif 000131
【０２７８】  （ａ）（Ｅ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−［２−（ピペリジン−１−イル）エチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
モルホリンの代わりに、ピペリジンを用いて、実施例１（ｄ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率６７％）を無色油状物質として得た。【０２７９】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：−０．０１（６Ｈ，ｓ），０．８１（９Ｈ，ｓ），１．３７−１．６１（８Ｈ，ｍ），１．７４−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．３９（４Ｈ，ｍ），２．７５−３．０７（４Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｍ），５．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５），７．１１−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．２１−７．２８（６Ｈ，ｍ），７．４１−７．５１（６Ｈ，ｍ）。【０２８０】  （ｂ）（Ｅ）−４−ヒドロキシ−３−［２−（ピペリジン−１−イル）エチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
上記（ａ）で得られた（Ｅ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−［２−（ピペリジン−１−イル）エチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジンを用いて、実施例１（ｅ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率定量的）を無色油状物質として得た。【０２８１】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４８−２．１１（１４Ｈ，ｍ），２．６９−３．４６（４Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｍ），５．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０），７．１５−７．２１（３Ｈ，ｍ），７．２４−７．３１（６Ｈ，ｍ），７．４０−７．５１（６Ｈ，ｍ）。【０２８２】  （ｃ）（Ｅ）−４−ヒドロキシ−３−［２−（ピペリジン−１−イル）エチリデン］ピペリジン  ２トリフルオロ酢酸塩
上記（ｂ）で得られた（Ｅ）−４−ヒドロキシ−３−［２−（ピペリジン−１−イル）エチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン（４１２ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸（０．２１ｍｌ）を加えた後、室温で３時間攪拌した。トリフルオロ酢酸（０．２１ｍｌ）を加えた後、さらに室温で１時間攪拌した。反応液にメタノール（５ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮し、水及びエーテルを用いて分液した後、水層を減圧下濃縮することにより、標記化合物（４０３ｍｇ、収率定量的）を淡黄色無定形固体として得た。【０２８３】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．３５−１．４９（２Ｈ，ｍ），１．８２−２．２１（６Ｈ，ｍ），２．７３−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．８８（７Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０），４．３１−４．３６（１Ｈ，ｍ），６．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０）。【０２８４】  （ｄ）（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−ヒドロキシ−３−［２−（ピペリジン−１−イル）エチリデン］ピペリジン
上記（ｃ）で得られた（Ｅ）−４−ヒドロキシ−３−［２−（ピペリジン−１−イル）エチリデン］ピペリジン  ２トリフルオロ酢酸塩を用いて、実施例１（ｇ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率６０％）を淡黄色油状物質として得た。【０２８５】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７９−１．１０（４Ｈ，ｍ），１．３８−１．８４（８Ｈ，ｍ），１．９３−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．５５（６Ｈ，ｍ），２．７８−３．０１（３Ｈ，ｍ），３．３２及び３．４１（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），４．０８−４．１４（１Ｈ，ｍ），４．６７及び４．６９（計１Ｈ，各ｓ），５．６３及び５．６４（計１Ｈ，各ｔ，Ｊ＝７．０），７．０７−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．４６（２Ｈ，ｍ）。【０２８６】  （ｅ）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（ピペリジン−１−イル）エチリデン］ピペリジン
窒素気流下、トリフェニルホスフィン（２９０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４．５ｍｌ）に溶解し、−１０℃でジイソプロピルアゾジカルボキシラートの４０％トルエン溶液（０．５９ｍｌ）を加え、同温で１時間攪拌した後、上記（ｄ）で得られた（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−ヒドロキシ−３−［２−（ピペリジン−１−イル）エチリデン］ピペリジン（２１１ｍｇ）及びチオ酢酸（０．１４ｍｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１．５ｍｌ）を滴下し、さらに室温で２２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／４９）で精製することにより、標記化合物（１３８ｍｇ、収率５７％）を淡黄色油状物質として得た。【０２８７】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７８−０．９０（２Ｈ，ｍ），０．９６−１．０８（２Ｈ，ｍ），１．４１−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５９−１．７１（４Ｈ，ｍ），１．７５−１．８４（１Ｈ，ｍ），２．０７−２．２３（２Ｈ，ｍ），２．２８及び２．２９（計３Ｈ，各ｓ），２．４０−３．１０（９Ｈ，ｍ），３．１６−３．３９（１Ｈ，ｍ），４．２９及び４．３３（計１Ｈ，各ｔ，Ｊ＝４．５），４．６８及び４．７２（１Ｈ，各ｓ），５．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５），７．０８−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．４１（２Ｈ，ｍ）；
ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ  ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）：１６９６，１４８８。【０２８８】  （実施例４）（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（ピペリジン−１−イル）エチリデン］−４−スルファニルピペリジン  ２トリフルオロ酢酸塩（化合物番号５−１番の化合物のトリフルオロ酢酸塩）【０２８９】
【化１３】
2006126676.tif 000132
【０２９０】  実施例３（ｅ）で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（ピペリジン−１−イル）エチリデン］ピペリジンを用いて、実施例２と同様の反応を行い、標記化合物（収率１１％）を無色油状物質として得た。【０２９１】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７６−０．９３（２Ｈ，ｍ），０．９９−１．１０（２Ｈ，ｍ），１．３１−１．４７（２Ｈ，ｍ），１．６３−２．０７（７Ｈ，ｍ），２．２２−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．５６−３．８７（１０Ｈ，ｍ），４．９３及び４．９８（１Ｈ，ｓ），５．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５），７．１５−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．３６−７．４６（１Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。【０２９２】  （実施例５）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（チオモルホリン−４−イル）エチリデン］ピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号５−３０番の化合物の塩酸塩）【０２９３】
【化１４】
2006126676.tif 000133
【０２９４】  （ａ）（Ｅ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−［２−（チオモルホリン−４−イル）エチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
モルホリンの代わりに、チオモルホリンを用いて、実施例１（ｄ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率６２％）を無色油状物質として得た。【０２９５】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：−０．０３（３Ｈ，ｓ），−０．０２（３Ｈ，ｓ），０．８４（９Ｈ，ｓ），１．７６−１．９５（４Ｈ，ｍ），２．６１−２．７２（７Ｈ，ｍ），２．７７−２．９１（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．３１−３．６６（２Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｍ），５．５６−５．６３（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．１９（３Ｈ，ｍ），７．２１−７．３５（６Ｈ，ｍ），７．３８−７．５３（６Ｈ，ｍ）。【０２９６】  （ｂ）（Ｅ）−４−ヒドロキシ−３−［２−（チオモルホリン−４−イル）エチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
上記（ａ）で得られた（Ｅ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−［２−（チオモルホリン−４−イル）エチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジンを用いて、実施例１（ｅ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率９９％）を淡黄色無定形固体として得た。【０２９７】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．６１−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．８０（８Ｈ，ｍ），２．９８−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．４６（２Ｈ，ｍ），３．９３−４．０２（１Ｈ，ｍ），５．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０），７．１２−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．３２（６Ｈ，ｍ），７．３８−７．５６（６Ｈ，ｍ）。【０２９８】  （ｃ）（Ｅ）−４−ヒドロキシ−３−［２−（チオモルホリン−４−イル）エチリデン］ピペリジン  ２酢酸塩
上記（ｂ）で得られた（Ｅ）−４−ヒドロキシ−３−［２−（チオモルホリン−４−イル）エチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン（４．９１ｇ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、室温で酢酸（４４ｍｌ）を加えた後、１時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／４）で精製することにより、標記化合物（３．５６ｇ、収率９８％）を淡褐色結晶として得た。【０２９９】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．６１−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．９７−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．７７（８Ｈ，ｍ），２．８２−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．０２−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．７４−３．７８（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．２０（１Ｈ，ｍ），５．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０）。【０３００】  （ｄ）（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−ヒドロキシ−３−［２−（チオモルホリン−４−イル）エチリデン］ピペリジン
上記（ｃ）で得られた（Ｅ）−４−ヒドロキシ−３−［２−（チオモルホリン−４−イル）エチリデン］ピペリジン  ２酢酸塩を用いて、実施例１（ｇ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率６５％）を淡褐色無定形固体として得た。【０３０１】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７６−１．１２（４Ｈ，ｍ），１．６１−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．９４−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．１４−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．４４−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．５９−２．７３（８Ｈ，ｍ），２．７６及び２．９８（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），２．７７−２．８９（１Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０），３．３０及び３．４５（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），４．０５−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．６９及び４．７０（計１Ｈ，各ｓ），５．５４−５．６２（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．４６（２Ｈ，ｍ）。【０３０２】  （ｅ）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（チオモルホリン−４−イル）エチリデン］ピペリジン  ２塩酸塩
上記（ｄ）で得られた（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−ヒドロキシ−３−［２−（チオモルホリン−４−イル）エチリデン］ピペリジンを用いて、実施例１（ｈ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率２６％）を淡黄色粉末結晶として得た。【０３０３】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７４−１．１２（４Ｈ，ｍ），１．５０−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．８５（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．２７（２Ｈ，ｍ），２．２９及び２．３０（計３Ｈ，各ｓ），２．４４−２．７２（９Ｈ，ｍ），２．７７及び３．０４（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），２．８４−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．２７及び３．３５（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），４．２６−４．３６（１Ｈ，ｍ），４．６７及び４．７０（計１Ｈ，各ｓ），５．５７−５．６４（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．２８−２．４５（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。【０３０４】  （実施例６）（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−スルファニル−３−［２−（チオモルホリン−４−イル）エチリデン］ピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号５−２９番の化合物の塩酸塩）【０３０５】
【化１５】
2006126676.tif 000134
【０３０６】  実施例５（ｅ）で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（チオモルホリン−４−イル）エチリデン］ピペリジンを用いて、実施例２と同様の反応を行い、標記化合物（収率９４％）を淡黄色粉末結晶として得た。【０３０７】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７７−１．１２（４Ｈ，ｍ），１．６８−１．７７（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．２７（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．７１（９Ｈ，ｍ），２．７２−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．８６−２．９７（２Ｈ，ｍ），３．１３−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．１１及び３．３６（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），３．７０−３．８２（１Ｈ，ｍ），４．７２及び４．７０（計１Ｈ，各ｓ），５．５１−５．６３（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．４５（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。【０３０８】  （実施例７）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（３−オキソピペラジン−１−イル）エチリデン］ピペリジン（化合物番号５−８８番の化合物）【０３０９】
【化１６】
2006126676.tif 000135
【０３１０】  （ａ）（Ｅ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−［２−（３−オキソピペラジン−１−イル）エチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
モルホリンの代わりに、２−オキソピペラジンを用いて、実施例１（ｄ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率６６％）を淡褐色油状物質として得た。【０３１１】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．０２（６Ｈ，ｓ），０．８５（９Ｈ，ｓ），１．７２−１．９５（４Ｈ，ｍ），２．６０−２．６６（２Ｈ，ｍ），２．８０−３．１９（５Ｈ，ｍ），３．２５−３．４７（３Ｈ，ｍ），３．８２−３．９０（１Ｈ，ｍ），５．５７−５．６４（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．２１（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．３２（６Ｈ，ｍ），７．３９−７．５７（６Ｈ，ｍ）。【０３１２】  （ｂ）（Ｅ）−４−ヒドロキシ−３−［２−（３−オキソピペラジン−１−イル）エチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
上記（ａ）で得られた（Ｅ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−［２−（３−オキソピペラジン−１−イル）エチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジンを用いて、実施例１（ｅ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率９６％）を淡黄色油状物質として得た。【０３１３】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．７５−２．１２（４Ｈ，ｍ），２．６２−２．６９（２Ｈ，ｍ），３．０２−３．１６（２Ｈ，ｍ），３．３２−３．４２（６Ｈ，ｍ），３．９２−４．０１（１Ｈ，ｍ），５．５７−５．６２（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．３１（６Ｈ，ｍ），７．３８−７．５６（６Ｈ，ｍ）。【０３１４】  （ｃ）（Ｅ）−４−ヒドロキシ−３−［２−（３−オキソピペラジン−１−イル）エチリデン］ピペリジン  ２酢酸塩
上記（ｂ）で得られた（Ｅ）−４−ヒドロキシ−３−［２−（３−オキソピペラジン−１−イル）エチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジンを用いて、実施例５（ｃ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率８５％）を淡褐色結晶として得た。【０３１５】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．５９−１．７３（２Ｈ，ｍ），２．５７−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．７０（２Ｈ，ｍ），３．０８−３．２５（５Ｈ，ｍ），３．２９−３．３９（３Ｈ，ｍ），３．７３−３．７８（１Ｈ，ｍ），４．１６−４．２２（１Ｈ，ｍ），５．５６−５．６３（１Ｈ，ｍ）。【０３１６】  （ｄ）（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−ヒドロキシ−３−［２−（３−オキソピペラジン−１−イル）エチリデン］ピペリジン
上記（ｃ）で得られた（Ｅ）−４−ヒドロキシ−３−［２−（３−オキソピペラジン−１−イル）エチリデン］ピペリジン  ２酢酸塩を用いて、実施例１（ｇ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率６３％）を淡褐色無定形固体として得た。【０３１７】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７６−１．１０（４Ｈ，ｍ），１．６２−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．９４−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．４３−２．５３（１Ｈ，ｍ），２．５７−２．６８（２Ｈ，ｍ），２．７３及び２．９８（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），２．７８−２．９２（１Ｈ，ｍ），２．９４−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．４２（３Ｈ，ｍ），３．４５−３．５２（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．１９（１Ｈ，ｍ），４．６７−４．７４（１Ｈ，ｍ），５．５３−５．６５（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．４８（２Ｈ，ｍ）。【０３１８】  （ｅ）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（３−オキソピペラジン−１−イル）エチリデン］ピペリジン
上記（ｄ）で得られた（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−ヒドロキシ−３−［２−（３−オキソピペラジン−１−イル）エチリデン］ピペリジンを用いて、実施例１（ｈ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率２２％）を淡黄色無定形固体として得た。【０３１９】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．６９−１．１０（４Ｈ，ｍ），１．７３−１．８６（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．２９及び２．３０（３Ｈ，各ｓ），２．４４−２．７２（４Ｈ，ｍ），２．７４−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．９５及び３．０１（計２Ｈ，各ｄ，Ｊ＝７．０），３．０３−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．２８及び３．３８（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），３．２９−３．３８（２Ｈ，ｍ），４．２６−４．３６（１Ｈ，ｍ），４．６９及び４．７１（計１Ｈ，各ｓ），５．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），５．７８（１Ｈ，ｂｓ），７．０７−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．４８（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。【０３２０】  （実施例８）（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（３−オキソピペラジン−１−イル）エチリデン］−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号５−８７番の化合物の塩酸塩）【０３２１】
【化１７】
2006126676.tif 000136
【０３２２】  実施例７（ｅ）で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（３−オキソピペラジン−１−イル）エチリデン］ピペリジンを用いて、実施例２と同様の反応を行い、標記化合物（収率９１％）を淡黄色粉末結晶として得た。【０３２３】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７５−１．１０（４Ｈ，ｍ），１．６９−１．７８（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．７０（３Ｈ，ｍ），２．７３−２．８６（１Ｈ，ｍ），２．９２−３．２２（４Ｈ，ｍ），３．３０−３．４５（３Ｈ，ｍ），３．６６−３．８２（１Ｈ，ｍ），４．７２及び４．７３（計１Ｈ，各ｓ），５．５２−５．６４（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．４４（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。【０３２４】  （実施例９）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（ピペラジン−１−イル）エチリデン］ピペリジン  ３塩酸塩（化合物番号５−３２番の化合物の塩酸塩）【０３２５】
【化１８】
2006126676.tif 000137
【０３２６】  （ａ）（Ｅ）−３−｛２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］エチリデン｝−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
モルホリンの代わりに、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジンを用いて、実施例１（ｄ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率６１％）を無色無定形固体として得た。【０３２７】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：−０．０３（３Ｈ，ｓ），−０．０２（３Ｈ，ｓ），０．８４（９Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．７３−１．９６（３Ｈ，ｍ），２．３０−２．４１（４Ｈ，ｍ），２．７４−３．１２（４Ｈ，ｍ），３．３６−３．４６（４Ｈ，ｍ），３．４７−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．９２（１Ｈ，ｍ），５．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０），７．１０−７．１９（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．３２（６Ｈ，ｍ），７．３４−７．５７（６Ｈ，ｍ）。【０３２８】  （ｂ）（Ｅ）−３−｛２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］エチリデン｝−４−ヒドロキシ−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
上記（ａ）で得られた（Ｅ）−３−｛２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］エチリデン｝−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（トリフェニルメチル）ピペリジンを用いて、実施例１（ｅ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率９９％）を無色無定形固体として得た。【０３２９】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４７（９Ｈ，ｓ），１．５７−１．８４（４Ｈ，ｍ），２．３２−２．４５（４Ｈ，ｍ），２．９２−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．５２（６Ｈ，ｍ），３．９３−４．０３（１Ｈ，ｍ），５．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０），７．１１−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．２１−７．３３（６Ｈ，ｍ），７．４０−７．５５（６Ｈ，ｍ）。【０３３０】  （ｃ）（Ｅ）−３−｛２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］エチリデン｝−４−ヒドロキシピペリジン  ２酢酸塩
上記（ｂ）で得られた（Ｅ）−３−｛２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］エチリデン｝−４−ヒドロキシ−１−（トリフェニルメチル）ピペリジンを用いて、実施例５（ｃ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率９９％）を淡褐色結晶として得た。【０３３１】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４５（９Ｈ，ｓ），１．５６−１．７３（１Ｈ，ｍ），１．８６−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．３２−２．４６（４Ｈ，ｍ），２．８０−２．９１（１Ｈ，ｍ），２．９４−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．２９（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．４６（４Ｈ，ｍ），３．５１及び３．７４（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１３．５），４．０３−４．１１（１Ｈ，ｍ），５．５７−５．６６（１Ｈ，ｍ）。【０３３２】  （ｄ）（Ｅ）−３−｛２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］エチリデン｝−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−ヒドロキシピペリジン
上記（ｃ）で得られた（Ｅ）−３−｛２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］エチリデン｝−４−ヒドロキシピペリジン  ２酢酸塩を用いて、実施例１（ｇ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率６４％）を淡褐色無定形固体として得た。【０３３３】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７６−１．１１（４Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．６４−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．９３−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．４０（４Ｈ，ｍ），２．４４−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．７６及び２．９（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１３．０），２．７８−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．９０−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．３１及び３．４５（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１３．０），３．３７−３．４５（４Ｈ，ｍ），４．０４−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．６９及び４．７０（計１Ｈ，各ｓ），５．５５−５．６４（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．４５（１Ｈ，ｍ）。【０３３４】  （ｅ）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−３−｛２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］エチリデン｝−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン
上記（ｄ）で得られた（Ｅ）−３−｛２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］エチリデン｝−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−ヒドロキシピペリジンを用いて、実施例１（ｈ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率３６％）を褐色油状物質として得た。【０３３５】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７６−１．１０（４Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．７５−１．８４（１Ｈ，ｍ），２．０７−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．３７（４Ｈ，ｍ），２．２８及び２．２９（計３Ｈ，各ｓ），２．４７−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．７９及び３．０５（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１３．０），２．８４−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．９１−２．９６（１Ｈ，ｍ），３．２９及び３．３６（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１３．０），３．３６−３．４５（４Ｈ，ｍ），４．２７−４．３６（１Ｈ，ｍ），４．６７及び４．６９（計１Ｈ，各ｓ），５．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５），７．０８−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｍ）。【０３３６】  （ｆ）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（ピペラジン−１−イル）エチリデン］ピペリジン  ３塩酸塩
上記（ｅ）で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−３−｛２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］エチリデン｝−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン（１．０６ｇ）をジオキサン（２１ｍｌ）に溶解し、氷冷下、４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液（２４ｍｌ）を加えた後、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮することにより、標記化合物（１．２５ｇ、収率定量的）を淡黄色結晶として得た。【０３３７】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７６−１．１０（４Ｈ，ｍ），１．６２−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．０９−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．３１−２．４５（４Ｈ，ｍ），２．４７−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．８１（１Ｈ，ｍ），２．８０及び３．０５（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），２．８４−２．９７（４Ｈ，ｍ），３．２９及び３．３５（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），３．４０−３．６７（１Ｈ，ｍ），４．２６−４．３６（１Ｈ，ｍ），４．６７及び４．６９（計１Ｈ，各ｓ），５．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），７．０７−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．４５（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。【０３３８】  （実施例１０）（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（ピペラジン−１−イル）エチリデン］−４−スルファニルピペリジン（化合物番号５−３１番の化合物）及び（Ｅ）−３−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチリデン］−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−スルファニルピペリジン（化合物番号５−３３番の化合物）【０３３９】
【化１９】
2006126676.tif 000138
【０３４０】  実施例９（ｆ）で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（ピペラジン−１−イル）エチリデン］ピペリジンを用いて、実施例２と同様の反応を行い、標記２化合物を得た。【０３４１】  極性の高い化合物（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（ピペラジン−１−イル）エチリデン］−４−スルファニルピペリジン：淡黄色油状物質、収率１２％。【０３４２】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７７−１．０９（４Ｈ，ｍ），１．６７−１．７６（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．２９−２．４３（４Ｈ，ｍ），２．５５−２．６７（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．８２（１Ｈ，ｍ），２．８３−２．８９（４Ｈ，ｍ），２．９０−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．１４及び３．３５（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），３．４３−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．８３（１Ｈ，ｍ），４．７０及び４．７１（計１Ｈ，各ｓ），５．５６−５．６６（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．４６（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。【０３４３】  極性の低い化合物（Ｅ）−３−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチリデン］−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−スルファニルピペリジン：無色油状物質、収率４６％。【０３４４】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７５−１．０９（４Ｈ，ｍ），１．６９−１．７７（１Ｈ，ｍ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．１２−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．２７−２．４３（４Ｈ，ｍ），２．５４−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．８７−２．９７（２Ｈ，ｍ），３．０８及び３．３７（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），３．１３−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．６７（４Ｈ，ｍ），３．６９−３．８２（１Ｈ，ｍ），４．７１及び４．７３（計１Ｈ，各ｓ），５．５３−５．６４（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．４４（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。【０３４５】  （実施例１１）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［４−（エトキシカルボニルメチル）ピペラジン−１−イル］エチリデン｝ピペリジン（化合物番号５−４６番の化合物）【０３４６】
【化２０】
2006126676.tif 000139
【０３４７】  （ａ）（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−ヒドロキシ−３−［２−（ピペラジン−１−イル）エチリデン］ピペリジン  ３塩酸塩
実施例９（ｄ）で得られた（Ｅ）−３−｛２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］エチリデン｝−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−ヒドロキシピペリジンを用いて、実施例９（ｆ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率９９％）を淡黄色粉末結晶として得た。【０３４８】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：０．８９−１．１５（４Ｈ，ｍ），１．７４−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．８２−４．２５（１５Ｈ，ｍ），５．９４−６．１９（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．６４−７．８４（２Ｈ，ｍ）。【０３４９】  （ｂ）（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［４−（エトキシカルボニルメチル）ピペラジン−１−イル］エチリデン｝−４−ヒドロキシピペリジン
上記（ａ）で得られた（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−ヒドロキシ−３−［２−（ピペラジン−１−イル）エチリデン］ピペリジン  ３塩酸塩（１．１４ｇ）をアセトニトリル（３５ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、ブロモ酢酸エチル（０．３１ｍｌ）及びトリエチルアミン（１．９２ｍｌ）を加えた後、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下溶媒を留去した後、水を注ぎ、ジクロロメタン及びイソプロパノールの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／９）で精製することにより、標記化合物（０．７１ｇ、収率６６％）を淡黄色油状物質として得た。【０３５０】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７７−０．９０（２Ｈ，ｍ），０．９５−１．０８（２Ｈ，ｍ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．６５−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．９４−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．１６−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．４１−２．７０（８Ｈ，ｍ），２．７５−２．８８（２Ｈ，ｍ），２．９６−３．０２（２Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｓ），３．３０及び３．４４（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），４．０６−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），４．６８及び４．７０（計１Ｈ，各ｓ），５．５８−５．６６（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．４５（２Ｈ，ｍ）。【０３５１】  （ｃ）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［４−（エトキシカルボニルメチル）ピペラジン−１−イル］エチリデン｝ピペリジン
上記（ｂ）で得られた（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［４−（エトキシカルボニルメチル）ピペラジン−１−イル］エチリデン｝−４−ヒドロキシピペリジンを用いて、実施例１（ｈ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率２３％）を淡褐色油状物質として得た。【０３５２】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７７−１．０９（４Ｈ，ｍ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．７５−１．８３（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．３７−２．６４（８Ｈ，ｍ），２．６５−２．８１（２Ｈ，ｍ），２．７９及び３．０３（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），２．８５−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．９２−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．１９（２Ｈ，ｓ），３．２８及び３．３４（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），４．２６−４．３５（１Ｈ，ｍ），４．６６及び４．６８（計１Ｈ，各ｓ），５．６１−５．６７（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．４３（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：５３２（Ｍ＋Ｈ）＋。【０３５３】  （実施例１２）（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［４−（エトキシカルボニルメチル）ピペラジン−１−イル］エチリデン｝−４−スルファニルピペリジン（化合物番号５−４５番の化合物）【０３５４】
【化２１】
2006126676.tif 000140
【０３５５】  実施例１１（ｃ）で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［４−（エトキシカルボニルメチル）ピペラジン−１−イル］エチリデン｝ピペリジン（１１１ｍｇ）をエタノール（３ｍｌ）に溶解し、氷冷下、炭酸カリウム（２８９ｍｇ）を加えた後、室温で２時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物（７７ｍｇ、収率７５％）を淡黄色油状物質として得た。【０３５６】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７５−１．０９（４Ｈ，ｍ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．６６−１．７６（１Ｈ，ｍ），２．０９−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．６７（８Ｈ，ｍ），２．６９−２．８４（１Ｈ，ｍ），２．８６−２．９１（１Ｈ，ｍ），２．９１−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．１１及び３．３５（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），３．１８（２Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．６８−３．８１（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），４．６８及び４．６９（計１Ｈ，各ｓ），５．５２−５．６４（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．４３（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。【０３５７】  （実施例１３）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［４−（エトキシカルボニルメチル）−３−オキソピペラジン−１−イル］エチリデン｝ピペリジン（化合物番号５−１０２番の化合物）【０３５８】
【化２２】
2006126676.tif 000141
【０３５９】  （ａ）（Ｅ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−｛２−［４−（エトキシカルボニルメチル）−３−オキソピペラジン−１−イル］エチリデン｝−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
モルホリンの代わりに、１−（エトキシカルボニルメチル）−２−オキソピペラジン  塩酸塩を用いて、実施例１（ｄ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率１３％）を淡黄色無定形固体として得た。【０３６０】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：−０．０１（３Ｈ，ｓ），−０．０２（３Ｈ，ｓ），０．８５（９Ｈ，ｓ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．６９−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．６７−２．７４（２Ｈ，ｍ），３．００−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｓ），３．３４−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．６１−３．６７（２Ｈ，ｍ），３．７３−３．８１（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．９１（１Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），５．５６−５．６５（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．２１−７．３２（６Ｈ，ｍ），７．３６−７．５６（６Ｈ，ｍ）。【０３６１】  （ｂ）（Ｅ）−３−｛２−［４−（エトキシカルボニルメチル）−３−オキソピペラジン−１−イル］エチリデン｝−４−ヒドロキシ−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
上記（ａ）で得られた（Ｅ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−｛２−［４−（エトキシカルボニルメチル）−３−オキソピペラジン−１−イル］エチリデン｝−１−（トリフェニルメチル）ピペリジンを用いて、実施例１（ｅ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率８０％）を淡黄色無定形固体として得た。【０３６２】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．７６−１．８６（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．０２−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｓ），３．３７−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．７３−３．８１（２Ｈ，ｍ），３．９３−４．０２（１Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），５．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），７．１１−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．２１−７．３１（６Ｈ，ｍ），７．３８−７．５３（６Ｈ，ｍ）。【０３６３】  （ｃ）（Ｅ）−３−｛２−［４−（エトキシカルボニルメチル）−３−オキソピペラジン−１−イル］エチリデン｝−４−ヒドロキシピペリジン  ２酢酸塩
上記（ｂ）で得られた（Ｅ）−３−｛２−［４−（エトキシカルボニルメチル）−３−オキソピペラジン−１−イル］エチリデン｝−４−ヒドロキシ−１−（トリフェニルメチル）ピペリジンを用いて、実施例５（ｃ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率９９％）を淡褐色結晶として得た。【０３６４】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．５６−１．６９（１Ｈ，ｍ），１．９４−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．８８（４Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｓ），３．３７−３．４９（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．７９（２Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｓ），４．１４−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），５．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０）。【０３６５】  （ｄ）（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［４−（エトキシカルボニルメチル）−３−オキソピペラジン−１−イル］エチリデン｝−４−ヒドロキシピペリジン
上記（ｃ）で得られた（Ｅ）−３−｛２−［４−（エトキシカルボニルメチル）−３−オキソピペラジン−１−イル］エチリデン｝−４−ヒドロキシピペリジン  ２酢酸塩を用いて、実施例１（ｇ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率６８％）を淡褐色無定形固体として得た。【０３６６】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７６−１．０９（４Ｈ，ｍ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．６０−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．９４−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．４３−２．５３（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．７７（２Ｈ，ｍ），２．７９−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．９３−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｓ），３．３３及び３．４７（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），３．３５−３．４２（２Ｈ，ｍ），４．０４−４．１４（１Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），４．７０及び４．７１（計１Ｈ，各ｓ），５．５４−５．６３（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．４５（１Ｈ，ｍ）。【０３６７】  （ｅ）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［４−（エトキシカルボニルメチル）−３−オキソピペラジン−１−イル］エチリデン｝ピペリジン
上記（ｄ）で得られた（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［４−（エトキシカルボニルメチル）−３−オキソピペラジン−１−イル］エチリデン｝−４−ヒドロキシピペリジンを用いて、実施例１（ｈ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率３４％）を黄色油状物質として得た。【０３６８】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７６−１．０９（４Ｈ，ｍ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．７５−１．８４（１Ｈ，ｍ），２．０９−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．２９及び２．３０（計３Ｈ，各ｓ），２．４８−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．８３（１Ｈ，ｍ），２．９２−２．９７（１Ｈ，ｍ），２．９９−３．０３（１Ｈ，ｍ），３．０７及び３．２８（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），３．０９−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．３４−３．４１（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．５２（１Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），４．２６−４．３４（１Ｈ，ｍ），４．６９及び４．７０（計１Ｈ，各ｓ），５．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），７．０７−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．４４（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：５４６（Ｍ＋Ｈ）＋。【０３６９】  （実施例１４）（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［４−（メトキシカルボニルメチル）−３−オキソピペラジン−１−イル］エチリデン｝−４−スルファニルピペリジン（化合物番号５−９９番の化合物）【０３７０】
【化２３】
2006126676.tif 000142
【０３７１】  実施例１３（ｅ）で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［４−（エトキシカルボニルメチル）−３−オキソピペラジン−１−イル］エチリデン｝ピペリジンを用いて、実施例２と同様の反応を行い、標記化合物（収率９３％）を黄色油状物質として得た。【０３７２】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７６−１．０９（４Ｈ，ｍ），１．６９−１．７７（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．７３（３Ｈ，ｍ），２．７４−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．９３−３．０４（２Ｈ，ｍ），３．０７及び３．３８（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），３．１２−３．２２（３Ｈ，ｍ），３．３５−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．８１（１Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｓ），４．７２及び４．７３（計１Ｈ，各ｓ），５．５７及び５．６１（計１Ｈ，各ｔ，Ｊ＝７．０），７．０７−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．４４（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。【０３７３】  （実施例１５）（Ｅ）−３−｛２−［４−（カルボキシメチル）−３−オキソピペラジン−１−イル］エチリデン｝−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号５−９７番の化合物の塩酸塩）【０３７４】
【化２４】
2006126676.tif 000143
【０３７５】  実施例１４で得られた（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［４−（メトキシカルボニルメチル）−３−オキソピペラジン−１−イル］エチリデン｝−４−スルファニルピペリジン（２８０ｍｇ）を水（１ｍｌ）に溶解し、室温で３Ｎ塩酸（５ｍｌ）を加えた後、５０℃で２．５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ；ＹＭＣ、溶出溶媒：アセトニトリル／０．０２４Ｎ塩酸＝１５／８５）で精製することにより、標記化合物（２０３ｍｇ、収率６５％）を無色粉末結晶として得た。【０３７６】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：０．７８−０．８８（２Ｈ，ｍ），０．９４−１．１８（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．８６（１Ｈ，ｍ），２．１４−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．８０（３Ｈ，ｍ），２．８６−３．０２（１Ｈ，ｍ），３．０２−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．４６（３Ｈ，ｍ），３．５０−３．６６（３Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｂｓ），４．５０（２Ｈ，ｓ），４．９４（１Ｈ，ｓ），５．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），７．１８−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．７０−７．７８（１Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。【０３７７】  （実施例１６）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−３−｛２−［４−（カルボキシメチル）−３−オキソピペラジン−１−イル］エチリデン｝−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号５−９８番の化合物の塩酸塩）【０３７８】
【化２５】
2006126676.tif 000144
【０３７９】  実施例１５で得られた（Ｅ）−３−｛２−［４−（カルボキシメチル）−３−オキソピペラジン−１−イル］エチリデン｝−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩（１００ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、無水酢酸（２５９μｌ）及びピリジン（５１４μｌ）を加えた後、室温で４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝３／１７）で精製することにより、標記化合物のフリー体（８５ｍｇ、収率９０％）を褐色固体として得た。これをジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、室温で４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液（８２μｌ）を加えた後、反応液を減圧下濃縮しエーテルを用いて結晶化することにより、標記化合物（４４ｍｇ、収率４５％）を淡黄色無定形固体として得た。【０３８０】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：０．７２−０．８５（２Ｈ，ｍ），０．９８−１．０５（１Ｈ，ｍ），１．０６−１．１６（１Ｈ，ｍ），１．７９−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．２３及び２．２４（計３Ｈ，各ｓ），２．３５−２．４９（１Ｈ，ｍ），２．５３−２．７５（３Ｈ，ｍ），２．７５−２．９１（１Ｈ，ｍ），２．９７−３．２２（３Ｈ，ｍ），３．３０−３．３８（２Ｈ，ｍ），３．４７−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．５６−３．６５（１Ｈ，ｍ），４．４４−４．４７（２Ｈ，ｍ），４．５１−４．５５（１Ｈ，ｍ），４．９３及び４．９４（計１Ｈ，各ｓ），５．８１及び５．８３（計１Ｈ，各ｔ，Ｊ＝７．０），７．１６−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．６４−７．７２（１Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：５１８（Ｍ＋Ｈ）＋。【０３８１】  （実施例１７）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−３−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）ピペリジン（化合物番号５−１０８番の化合物）【０３８２】
【化２６】
2006126676.tif 000145
【０３８３】  （ａ）（Ｅ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（２−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−３−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
モルホリンの代わりに、１−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−２−オキソピペラジン  塩酸塩を用いて、実施例１（ｄ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率４４％）を淡黄色油状物質として得た。【０３８４】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：−０．０１（３Ｈ，ｓ），−０．０２（３Ｈ，ｓ），０．８６（９Ｈ，ｓ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．７０−１．９５（４Ｈ，ｍ），２．５９−２．６７（２Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），２．８４−２．９７（２Ｈ，ｍ），２．９９−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｓ），３．３４−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），３．８３−３．９２（１Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），５．５７−５．６４（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．２１（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．３３（６Ｈ，ｍ），７．３７−７．５７（６Ｈ，ｍ）。【０３８５】  （ｂ）（Ｅ）−３−（２−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−３−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）−４−ヒドロキシ−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
上記（ａ）で得られた（Ｅ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（２−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−３−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）−１−（トリフェニルメチル）ピペリジンを用いて、実施例１（ｅ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率９６％）を淡黄色無定形固体として得た。【０３８６】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．６４−１．８７（４Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），２．６４−２．７１（２Ｈ，ｍ），２．９８−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｓ），３．３５−３．４３（４Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），３．９１−４．０１（１Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），５．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），７．１０−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．２１−７．３３（６Ｈ，ｍ），７．３７−７．５７（６Ｈ，ｍ）。【０３８７】  （ｃ）（Ｅ）−３−（２−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−３−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）−４−ヒドロキシピペリジン  ２酢酸塩
上記（ｂ）で得られた（Ｅ）−３−（２−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−３−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）−４−ヒドロキシ−１−（トリフェニルメチル）ピペリジンを用いて、実施例５（ｃ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率９８％）を淡褐色油状物質として得た。【０３８８】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．６３−１．７３（２Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），２．６５−２．７２（２Ｈ，ｍ），３．０７−３．１５（４Ｈ，ｍ），３．１７−３．４１（６Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），４．１７−４．２２（１Ｈ，ｍ），５．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０）。【０３８９】  （ｄ）（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−３−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）−４−ヒドロキシピペリジン
上記（ｃ）で得られた（Ｅ）−３−（２−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−３−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）−４−ヒドロキシピペリジン  ２酢酸塩を用いて、実施例１（ｇ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率７７％）を淡褐色油状物質として得た。【０３９０】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７８−０．９０（２Ｈ，ｍ），０．９５−１．０９（２Ｈ，ｍ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．５２−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．６７−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．４４−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．５６−２．６８（４Ｈ，ｍ），２．７２及び２．９６（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１３．０），２．７９−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．９３−３．０２（２Ｈ，ｍ），３．３２及び３．４７（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１３．０），３．３５−３．４１（２Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），４．０５−４．１２（１Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），４．７０及び４．７１（計１Ｈ，各ｓ），５．５３−５．６０（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．４４（２Ｈ，ｍ）。【０３９１】  （ｅ）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−３−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）ピペリジン
上記（ｄ）で得られた（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−３−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）−４−ヒドロキシピペリジンを用いて、実施例１（ｈ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率２２％）を淡褐色油状物質として得た。【０３９２】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７７−１．０８（４Ｈ，ｍ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．７６−１．８４（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．２９及び２．３０（計３Ｈ，各ｓ），２．４６−２．７２（６Ｈ，ｍ），２．７４−２．８２（１Ｈ，ｍ），２．８９−３．００（２Ｈ，ｍ），３．０１−３．０９（２Ｈ，ｍ），３．０５及び３．２７（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１３．０），３．３３−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），４．２６−４．３５（１Ｈ，ｍ），４．６８及び４．７０（計１Ｈ，各ｓ），５．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），７．０８−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．４３（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：５６０（Ｍ＋Ｈ）＋。【０３９３】  （実施例１８）（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−｛４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］−３−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号５−１０５番の化合物の塩酸塩）【０３９４】
【化２７】
2006126676.tif 000146
【０３９５】  実施例１７（ｅ）で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−３−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）ピペリジンを用いて、実施例２と同様の反応を行い、標記化合物（収率７１％）を白色粉末結晶として得た。【０３９６】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７８−０．９０（２Ｈ，ｍ），０．９６−１．０８（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．７８（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．６８（５Ｈ，ｍ），２．７４−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．０１（２Ｈ，ｍ），３．０３−３．１０（３Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｓ），３．３４−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），３．６７−３．８１（１Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），４．７１及び４．７３（計１Ｈ，各ｓ），５．５５及び５．５９（計１Ｈ，各ｔ，Ｊ＝７．０），７．０８−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．４３（１Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。【０３９７】  （実施例１９）（Ｅ）−３−（２−｛４−［２−（カルボキシエチル）］−３−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号５−１０３番の化合物の塩酸塩）【０３９８】
【化２８】
2006126676.tif 000147
【０３９９】  実施例１８で得られた（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−｛４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］−３−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）−４−スルファニルピペリジンを用いて、実施例１５と同様の反応を行い、標記化合物（収率４８％）を白色粉末結晶として得た。【０４００】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ５Ｄ５Ｎ）δｐｐｍ：０．７７−１．１１（４Ｈ，ｍ），１．７６−１．８７（１Ｈ，ｍ），２．１４−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．７３（３Ｈ，ｍ），２．８７−２．９９（３Ｈ，ｍ），３．０４−３．１３（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．３４（３Ｈ，ｍ），３．４４−３．４７（２Ｈ，ｍ），３．５０及び３．５９（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），３．８５−３．９３（３Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｓ），５．７７−５．８２（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．６９−７．７５（１Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。【０４０１】  （実施例２０）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−３−（２−｛４−［２−（カルボキシエチル）］−３−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号５−１０４番の化合物の塩酸塩）【０４０２】
【化２９】
2006126676.tif 000148
【０４０３】  実施例１９で得られた（Ｅ）−３−（２−｛４−［２−（カルボキシエチル）］−３−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩を用いて、実施例１６と同様の反応を行い、標記化合物（収率３５％）を淡黄色粉末結晶として得た。【０４０４】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７８−１．１７（４Ｈ，ｍ），１．８４−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．２５及び２．２６（計３Ｈ，各ｓ），２．３９−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．５７−２．８８（３Ｈ，ｍ），２．９０−２．９４（３Ｈ，ｍ），２．９８−３．０１（２Ｈ，ｍ），３．１９−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．３３−３．３８（２Ｈ，ｍ），３．４１−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．８８−３．９３（２Ｈ，ｍ），４．５４−４．５５（１Ｈ，ｍ），４．９５及び４．９６（計１Ｈ，各ｓ），５．８２−５．８６（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．６６−７．７３（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：５３２（Ｍ＋Ｈ）＋。【０４０５】  （実施例２１）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−２−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）ピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号５−８０番の化合物の塩酸塩）【０４０６】
【化３０】
2006126676.tif 000149
【０４０７】  （ａ）（Ｅ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（２−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−２−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
水素化ナトリウム（１．９４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４３０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、実施例１（ｃ）で得られた（Ｅ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−［２−（トシルオキシ）エチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン（２７．３７ｇ）及び１−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−３−オキソピペラジン（９．７０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１００ｍｌ）を加えた後、室温で３時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／３〜１／１）で精製することにより、標記化合物（１４．７９ｇ、収率５４％）を淡黄色無定形固体として得た。【０４０８】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：−０．０５（３Ｈ，ｓ），−０．０２（３Ｈ，ｓ），０．８３（９Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），１．７３−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），２．６５−２．７６（４Ｈ，ｍ），２．８４−２．９３（１Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｓ），３．２０−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．８１−４．１８（７Ｈ，ｍ），５．４１−５．４８（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．２９（９Ｈ，ｍ），７．４１−７．５２（６Ｈ，ｍ）。【０４０９】  （ｂ）（Ｅ）−３−（２−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−２−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）−４−ヒドロキシ−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
上記（ａ）で得られた（Ｅ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（２−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−２−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）−１−（トリフェニルメチル）ピペリジンを用いて、実施例１（ｅ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率９９％）を淡黄色無定形固体として得た。【０４１０】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．６０−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），２．６５−２．７７（４Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｓ），３．２１−３．４４（３Ｈ，ｍ），３．８８−４．２０（７Ｈ，ｍ），５．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５），７．１０−７．３１（９Ｈ，ｍ），７．３９−７．５３（６Ｈ，ｍ）。【０４１１】  （ｃ）（Ｅ）−３−（２−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−２−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）−４−ヒドロキシピペリジン  ２酢酸塩
上記（ｂ）で得られた（Ｅ）−３−（２−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−２−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）−４−ヒドロキシ−１−（トリフェニルメチル）ピペリジンを用いて、実施例５（ｃ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率９９％）を淡褐色油状物質として得た。【０４１２】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．６２−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），２．６６−２．７７（４Ｈ，ｍ），２．９０−３．０１（１Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｓ），３．２３−３．４５（３Ｈ，ｍ），３．８３−４．２７（６Ｈ，ｍ），５．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５）。【０４１３】  （ｄ）（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−２−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）−４−ヒドロキシピペリジン
上記（ｃ）で得られた（Ｅ）−３−（２−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−２−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）−４−ヒドロキシピペリジン  ２酢酸塩を用いて、実施例１（ｇ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率９３％）を淡黄色油状物質として得た。【０４１４】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７８−０．９１（２Ｈ，ｍ），０．９７−１．１０（２Ｈ，ｍ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），１．６２−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．０９−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．４３−２．５４（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．７７（４Ｈ，ｍ），２．７８−２．８９（１Ｈ，ｍ），３．００及び３．３３（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），３．１５（２Ｈ，ｓ），３．２２−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．４７−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．８８−４．１９（５Ｈ，ｍ），４．７３及び４．７５（計１Ｈ，各ｓ），５．４２−５．４９（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．４１（２Ｈ，ｍ）。【０４１５】  （ｅ）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−２−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）ピペリジン  ２塩酸塩
上記（ｄ）で得られた（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−２−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）−４−ヒドロキシピペリジンを用いて、実施例１（ｈ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率４％）を淡黄色粉末結晶として得た。【０４１６】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７５−１．０９（４Ｈ，ｍ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．７２−１．８４（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．３２（６Ｈ，ｍ），２．４３−２．８３（７Ｈ，ｍ），３．０４−３．４２（６Ｈ，ｍ），３．７７−４．３５（５Ｈ，ｍ），４．７１及び４．７４（計１Ｈ，各ｓ），５．４３−５．５２（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．４１（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：５６０（Ｍ＋Ｈ）＋。【０４１７】  （実施例２２）（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−２−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号５−７９番の化合物の塩酸塩）【０４１８】
【化３１】
2006126676.tif 000150
【０４１９】  実施例２１（ｅ）で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−２−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）ピペリジンを用いて、実施例１２と同様の反応を行い、標記化合物（収率８０％）を白色粉末結晶として得た。【０４２０】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：０．７６−０．８９（２Ｈ，ｍ），０．９９−１．０８（２Ｈ，ｍ），１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），１．７２−１．８５（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．３８−３．００（９Ｈ，ｍ），３．２１−３．４２（５Ｈ，ｍ），３．５１−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｂｓ），４．０６−４．２１（４Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｓ），５．６２−５．７１（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．６６−７．７６（１Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：５１８（Ｍ＋Ｈ）＋。【０４２１】  （実施例２３）（Ｅ）−３−（２−｛４−［２−（カルボキシエチル）］−２−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号５−７５番の化合物の塩酸塩）【０４２２】
【化３２】
2006126676.tif 000151
【０４２３】  実施例２２で得られた（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−２−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）−４−スルファニルピペリジンを用いて、実施例１５と同様の反応を行い、標記化合物（収率８８％）を白色粉末結晶として得た。【０４２４】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：０．７７−０．８９（２Ｈ，ｍ），０．９８−１．１９（２Ｈ，ｍ），１．７１−１．８４（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．３８−３．０１（９Ｈ，ｍ），３．２３−３．６９（６Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｂｓ），４．０５−４．２９（２Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｓ），５．６３−５．７２（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．６７−７．７８（１Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。【０４２５】  （実施例２４）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−３−（２−｛４−［２−（カルボキシエチル）］−２−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号５−７６番の化合物の塩酸塩）【０４２６】
【化３３】
2006126676.tif 000152
【０４２７】  実施例２３で得られた（Ｅ）−３−（２−｛４−［２−（カルボキシエチル）］−２−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩を用いて、実施例１６と同様の反応を行い、標記化合物（収率４４％）を淡黄色粉末結晶として得た。【０４２８】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：０．７６−０．９１（２Ｈ，ｍ），１．０１−１．２０（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．１４−２．２９（４Ｈ，ｍ），２．３４−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．５３−２．９２（８Ｈ，ｍ），３．１７−３．７２（６Ｈ，ｍ），４．００−４．３１（２Ｈ，ｍ），４．４６−４．５６（１Ｈ，ｍ），４．９５及び４．９７（計１Ｈ，各ｓ），５．６９−５．８０（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．６２−７．７５（１Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：５３２（Ｍ＋Ｈ）＋。【０４２９】  （実施例２５）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［（２Ｓ）−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル］エチリデン｝ピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号５−１４８番の化合物の塩酸塩）【０４３０】
【化３４】
2006126676.tif 000153
【０４３１】  （ａ）（Ｅ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−｛２−［（２Ｓ）−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル］エチリデン｝−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
実施例１（ｃ）で得られた（Ｅ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−［２−（トシルオキシ）エチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン（４．５０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、（２Ｓ）−（メトキシカルボニル）ピロリジン  塩酸塩（１．１４ｇ）及びトリエチルアミン（２．１１ｍｌ）を加えた後、室温で一晩攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／９）で精製することにより、標記化合物（１．４６ｇ、収率３５％）を無色無定形固体として得た。【０４３２】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：−０．０４（３Ｈ，ｓ），−０．０２（３Ｈ，ｓ），０．８４（９Ｈ，ｓ），１．６９−１．９８（７Ｈ，ｍ），２．０３−２．１３（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．７１−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．０３−３．２９（３Ｈ，ｍ），３．３７−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．５９及び３．６２（計３Ｈ，各ｓ），３．８０−３．９３（１Ｈ，ｍ），５．６３−５．７３（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１９（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．３０（６Ｈ，ｍ），７．３６−７．５６（６Ｈ，ｍ）。【０４３３】  （ｂ）（Ｅ）−４−ヒドロキシ−３−｛２−［（２Ｓ）−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル］エチリデン｝−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
上記（ａ）で得られた（Ｅ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−｛２−［（２Ｓ）−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル］エチリデン｝−１−（トリフェニルメチル）ピペリジンを用いて、実施例１（ｅ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率９９％）を淡黄色無定形固体として得た。【０４３４】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．７３−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．１８（３Ｈ，ｍ），２．３３−２．４３（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．７５（１Ｈ，ｍ），３．０５−３．２３（４Ｈ，ｍ），３．２６−３．３７（１Ｈ，ｍ），３．６４及び３．６６（計３Ｈ，各ｓ），３．９２−４．０４（１Ｈ，ｍ），５．６０−５．７０（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．２１−７．３２（６Ｈ，ｍ），７．３７−７．５７（６Ｈ，ｍ）。【０４３５】  （ｃ）（Ｅ）−４−ヒドロキシ−３−｛２−［（２Ｓ）−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル］エチリデン｝ピペリジン  ２酢酸塩
上記（ｂ）で得られた（Ｅ）−４−ヒドロキシ−３−｛２−［（２Ｓ）−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル］エチリデン｝−１−（トリフェニルメチル）ピペリジンを用いて、実施例５（ｃ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率定量的）を淡褐色油状物質として得た。【０４３６】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．７１−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．８７−２．０５（３Ｈ，ｍ），２．０９−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．３４−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．９０−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．０９−３．３３（４Ｈ，ｍ），３．３７−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．７３及び３．７４（計３Ｈ，各ｓ），３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０），４．１８−４．２５（１Ｈ，ｍ），５．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５）。【０４３７】  （ｄ）（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−ヒドロキシ−３−｛２−［（２Ｓ）−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル］エチリデン｝ピペリジン
上記（ｃ）で得られた（Ｅ）−４−ヒドロキシ−３−｛２−［（２Ｓ）−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル］エチリデン｝ピペリジン  ２酢酸塩を用いて、実施例１（ｇ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率５４％）を淡褐色油状物質として得た。【０４３８】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７９−０．９０（２Ｈ，ｍ），０．９６−１．０９（２Ｈ，ｍ），１．６６−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．８７−２．０２（３Ｈ，ｍ），２．０６−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．４２−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．８６（１Ｈ，ｍ），２．８５及び２．９５（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），２．９８及び３．０６（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），３．０８−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．２１−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．７０及び３．７１（計３Ｈ，各ｓ），４．０６−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．６８及び４．６９及び４．７０（計１Ｈ，各ｓ），５．６１−５．７０（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．４７（１Ｈ，ｍ）。【０４３９】  （ｅ）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［（２Ｓ）−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル］エチリデン｝ピペリジン  ２塩酸塩
上記（ｄ）で得られた（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−ヒドロキシ−３−｛２−［（２Ｓ）−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル］エチリデン｝ピペリジンを用いて、実施例１（ｈ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率２２％）を淡褐色粉末結晶として得た。【０４４０】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７８−０．９０（２Ｈ，ｍ），０．９５−１．０９（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．８４−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．４０（４Ｈ，ｍ），２．２８及び２．２９（計３Ｈ，各ｓ），２．４３−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．８１−３．３５（６Ｈ，ｍ），３．６９及び３．７０及び３．７１及び３．７２（計３Ｈ，各ｓ），４．２６−４．３２（１Ｈ，ｍ），４．６５及び４．６７及び４．６８及び４．６９（計１Ｈ，各ｓ），５．６７−５．７３（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．４５（１Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４８９（Ｍ＋Ｈ）＋。【０４４１】  （実施例２６）（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［（２Ｓ）−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル］エチリデン｝−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号５−１４７番の化合物の塩酸塩）【０４４２】
【化３５】
2006126676.tif 000154
【０４４３】  実施例２５（ｅ）で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［（２Ｓ）−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル］エチリデン｝ピペリジンを用いて、実施例２と同様の反応を行い、標記化合物（収率４６％）を淡桃色粉末結晶として得た。【０４４４】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７８−０．９０（２Ｈ，ｍ），０．９５−１．０８（２Ｈ，ｍ），１．６６−１．９９（４Ｈ，ｍ），２．０５−２．３８（４Ｈ，ｍ），２．５３−２．６６（１Ｈ，ｍ），２．６７−２．８６（１Ｈ，ｍ），３．０１−３．３９（６Ｈ，ｍ），３．６５−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．７１及び３．７２（計３Ｈ，各ｓ），４．６９及び４．７１（計１Ｈ，各ｓ），５．６３−５．７１（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．４６（１Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。【０４４５】  （実施例２７）（Ｅ）−３−｛２−［（２Ｓ）−カルボキシピロリジン−１−イル］エチリデン｝−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号５−１４５番の化合物の塩酸塩）【０４４６】
【化３６】
2006126676.tif 000155
【０４４７】  実施例２６で得られた（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［（２Ｓ）−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル］エチリデン｝−４−スルファニルピペリジンを用いて、実施例１５と同様の反応を行い、標記化合物（収率７６％）を淡黄色粉末結晶として得た。【０４４８】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：０．７２−０．９０（２Ｈ，ｍ），０．９５−１．２０（２Ｈ，ｍ），１．６７−２．２６（４Ｈ，ｍ），２．２８−２．５３（３Ｈ，ｍ），２．５５−３．２１（３Ｈ，ｍ），３．３７−４．３８（７Ｈ，ｍ），４．９４−５．０９（１Ｈ，ｍ），６．１０−６．３１（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．６２−７．８３（１Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。【０４４９】  （実施例２８）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−３−｛２−［（２Ｓ）−カルボキシピロリジン−１−イル］エチリデン｝−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号５−１４６番の化合物の塩酸塩）【０４５０】
【化３７】
2006126676.tif 000156
【０４５１】  実施例２７で得られた（Ｅ）−３−｛２−［（２Ｓ）−カルボキシピロリジン−１−イル］エチリデン｝−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩（１００ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、無水酢酸（２８μｌ）及びトリエチルアミン（９７μｌ）を加えた後、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ；ＹＭＣ、溶出溶媒：アセトニトリル／トリエチルアミン（０．２％）及び酢酸（０．２％）を含有する水＝３／７）で精製することにより、標記化合物のフリー体（５７ｍｇ、収率６１％）を淡褐色油状物質として得た。これをジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、室温で４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液（６０μｌ）を加えた後、反応液を減圧下濃縮しエーテルを用いて結晶化することにより、標記化合物（４１ｍｇ、収率６２％）を淡褐色粉末結晶として得た。【０４５２】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：０．７２−０．９２（２Ｈ，ｍ），０．９９−１．２１（２Ｈ，ｍ），１．７１−２．００（３Ｈ，ｍ），２．１２−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．２５及び２．２６及び２．２７（計３Ｈ，各ｓ），２．３８−２．８９（４Ｈ，ｍ），３．１７−３．５０（３Ｈ，ｍ），３．５５−４．０６（４Ｈ，ｍ），４．５３（１Ｈ，ｍ），４．９４及び４．９７及び４．９９（計１Ｈ，各ｓ），６．１０−６．２１（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．６３−７．７７（１Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４７５（Ｍ＋Ｈ）＋。【０４５３】  （実施例２９）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］エチリデン｝ピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号５−８番の化合物の塩酸塩）【０４５４】
【化３８】
2006126676.tif 000157
【０４５５】  （ａ）（Ｅ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−｛２−［４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］エチリデン｝−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
モルホリンの代わりに、４−（エトキシカルボニル）ピペリジンを用いて、実施例１（ｄ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率３７％）を無色無定形固体として得た。【０４５６】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：−０．０４（３Ｈ，ｓ），−０．０２（３Ｈ，ｓ），０．８３（９Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．６８−２．０７（１０Ｈ，ｍ），２．２０−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．７７−２．９１（３Ｈ，ｍ），２．９３−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．２７−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．９２（１Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），５．５７−５．６６（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．１９（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．３０（６Ｈ，ｍ），７．３６−７．５８（６Ｈ，ｍ）。【０４５７】  （ｂ）（Ｅ）−３−｛２−［４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］エチリデン｝−４−ヒドロキシ−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
上記（ａ）で得られた（Ｅ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−｛２−［４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］エチリデン｝−１−（トリフェニルメチル）ピペリジンを用いて、実施例１（ｅ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率９９％）を無色油状物質として得た。【０４５８】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．６４−２．１１（１０Ｈ，ｍ），２．２４−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．８３−２．９４（２Ｈ，ｍ），２．９４−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．９５−４．０１（１Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），５．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０），７．１３−７．２１（３Ｈ，ｍ），７．２３−７．３３（６Ｈ，ｍ），７．４１−７．５５（６Ｈ，ｍ）。【０４５９】  （ｃ）（Ｅ）−３−｛２−［４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］エチリデン｝−４−ヒドロキシピペリジン  ２酢酸塩
上記（ｂ）で得られた（Ｅ）−３−｛２−［４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］エチリデン｝−４−ヒドロキシ−１−（トリフェニルメチル）ピペリジンを用いて、実施例５（ｃ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率９９％）を褐色結晶として得た。【０４６０】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．４１−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．６０−２．１２（６Ｈ，ｍ），２．２３−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．８３−３．０９（５Ｈ，ｍ），３．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），３．３９−３．５１（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．８２（１Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），４．１９−４．２５（１Ｈ，ｍ），５．５８−５．７５（１Ｈ，ｍ）。【０４６１】  （ｄ）（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］エチリデン｝−４−ヒドロキシピペリジン
上記（ｃ）で得られた（Ｅ）−３−｛２−［４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］エチリデン｝−４−ヒドロキシピペリジン  ２酢酸塩を用いて、実施例１（ｇ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率６３％）を淡褐色油状物質として得た。【０４６２】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７６−１．１０（４Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．４２−１．５１（１Ｈ，ｍ），１．６５−２．０４（８Ｈ，ｍ），２．０８−２．２３（２Ｈ，ｍ），２．２７−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．４２−２．５３（１Ｈ，ｍ），２．７６及び２．９６（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），２．７７−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．００−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．３２及び３．４５（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），４．０６−４．１１（１Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），４．６９及び４．７２（計１Ｈ，各ｓ），５．６１−５．７０（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．４５（２Ｈ，ｍ）。【０４６３】  （ｅ）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］エチリデン｝ピペリジン  ２塩酸塩
上記（ｄ）で得られた（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］エチリデン｝−４−ヒドロキシピペリジンを用いて、実施例１（ｈ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率１７％）を黄色粉末結晶として得た。【０４６４】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７７−１．１１（４Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．６７−１．９８（７Ｈ，ｍ），２．０７−２．２９（３Ｈ，ｍ），２．２８及び２．２９（計３Ｈ，各ｓ），２．４７−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．９６（５Ｈ，ｍ），２．８１及び３．０２（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），３．２６−３．３９（１Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），４．２７−４．３６（１Ｈ，ｍ），４．６６及び４．６９（計１Ｈ，各ｓ），５．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），７．０７−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．４５（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：５１７（Ｍ＋Ｈ）＋。【０４６５】  （実施例３０）（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］エチリデン｝−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号５−７番の化合物の塩酸塩）【０４６６】
【化３９】
2006126676.tif 000158
【０４６７】  実施例２９（ｅ）で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］エチリデン｝ピペリジンを用いて、実施例１２と同様の反応を行い、標記化合物（収率９７％）を淡黄色粉末結晶として得た。【０４６８】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７５−１．１０（４Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．６７−１．８０（３Ｈ，ｍ），１．８２−１．９９（４Ｈ，ｍ），２．１０−２．３１（３Ｈ，ｍ），２．５４−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．６９−２．９７（５Ｈ，ｍ），３．１４及び３．３５（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），３．１６−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．８３（１Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），４．６９及び４．７１（計１Ｈ，各ｓ），５．６１（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．４６（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４７５（Ｍ＋Ｈ）＋。【０４６９】  （実施例３１）（Ｅ）−３−｛２−［４−（カルボキシピペリジン）−１−イル］エチリデン｝−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号５−３番の化合物の塩酸塩）【０４７０】
【化４０】
2006126676.tif 000159
【０４７１】  実施例３０で得られた（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］エチリデン｝−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩を用いて、実施例１５と同様の反応を行い、標記化合物（収率９０％）を淡黄色粉末結晶として得た。【０４７２】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：０．７３−０．８３（２Ｈ，ｍ），１．０３−１．１３（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．８１（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｂｒ），２．５９−２．９８（７Ｈ，ｍ），３．０４−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．３９及び３．４５（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．０），３．５１−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．８９（３Ｈ，ｍ），５．００及び５．０１（計１Ｈ，各ｓ），６．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），７．２２−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．６０（１Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。【０４７３】  （実施例３２）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−ヒドロキシエチリデン）ピペリジン（化合物番号３−２番の化合物）【０４７４】
【化４１】
2006126676.tif 000160
【０４７５】  （ａ）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−３−［（エトキシカルボニル）メチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
（Ｅ）−３−［（エトキシカルボニル）メチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン−４−オール（２３．０６ｇ）をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解し、氷冷下、メシルクロリド（４．６０ｍｌ）及びトリエチルアミン（９．７７ｍｌ）を加えた後、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、（Ｅ）−３−［（エトキシカルボニル）メチリデン］−４−メシルオキシ−１−（トリフェニルメチル）ピペリジンの粗生成物を淡黄色無定形固体として得た。これをエタノール（２５０ｍｌ）に溶解し、室温でチオ酢酸カリウム（１２．３２ｇ）を加えた後、７０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）で精製することにより、標記化合物（１８．３５ｇ、収率７０％）を淡黄色無定形固体として得た。【０４７６】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．８９−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．６５（１Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｍ），３．９８−４．０８（２Ｈ，ｍ），４．３０−４．３７（１Ｈ，ｍ），５．９８（１Ｈ，ｓ），７．１２−７．５１（１５Ｈ，ｍ）。【０４７７】  （ｂ）（Ｅ）−３−（２−ヒドロキシエチリデン）−４−スルファニル−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
上記（ａ）で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−３−［（エトキシカルボニル）メチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン（１８．３５ｇ）をジクロロメタン（３００ｍｌ）に溶解し、−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウムの１．０１Ｎトルエン溶液（１５１ｍｌ）を滴下した後、同温で１時間攪拌した。反応液に飽和酒石酸ナトリウムカリウム４水和物水溶液を加え、室温で３時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン／ジクロロメタン＝１／２／１）で精製することにより、標記化合物（１０．００ｇ、収率６６％）を淡黄色無定形固体として得た。【０４７８】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．７５−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．５７（３Ｈ，ｍ），２．７４−３．１３（２Ｈ，ｍ），３．５３−３．７２（１Ｈ，ｍ），４．０３−４．２２（２Ｈ，ｍ），５．７１−５．８５（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．６０（１５Ｈ，ｍ）。【０４７９】  （ｃ）（Ｅ）−３−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチリデン］−４−スルファニル−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
上記（ｂ）で得られた（Ｅ）−３−（２−ヒドロキシエチリデン）−４−スルファニル−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン（１０．００ｇ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、氷冷下、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（５．６３ｇ）、トリエチルアミン（５．２３ｍｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１５ｇ）を加えた後、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、ジクロロメタンで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０）で精製することにより、標記化合物（１０．６６ｇ、収率８３％）を無色無定形固体として得た。【０４８０】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．０１−０．０５（６Ｈ，ｍ），０．８５−０．９０（９Ｈ，ｍ），１．７３−１．８５（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．５１（３Ｈ，ｍ），２．８６−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．６４（１Ｈ，ｍ），４．１１−４．１９（２Ｈ，ｍ），５．６４−５．７１（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．５３（１５Ｈ，ｍ）。【０４８１】  （ｄ）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−３−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
上記（ｃ）で得られた（Ｅ）−３−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチリデン］−４−スルファニル−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン（１０．６６ｇ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、氷冷下、無水酢酸（２．９３ｍｌ）、ピリジン（５．００ｍｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１３ｇ）を加えた後、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０）で精製することにより、標記化合物（１０．９５ｇ、収率９５％）を無色無定形固体として得た。【０４８２】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．０４−０．０７（６Ｈ，ｍ），０．８３−０．９２（９Ｈ，ｍ），１．７５−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．１９−２．３４（５Ｈ，ｍ），２．４１−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．１３（２Ｈ，ｍ），４．０６−４．２１（２Ｈ，ｍ），４．２１−４．３４（１Ｈ，ｍ），５．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０），７．１１−７．５４（１５Ｈ，ｍ）。【０４８３】  （ｅ）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−３−（２−ヒドロキシエチリデン）ピペリジン  トリフルオロ酢酸塩
上記（ｄ）で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−３−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン（１０．９５ｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）を加えた後、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０〜１／１）で精製することにより、標記化合物（６．９０ｇ、収率定量的）を茶色油状物質として得た。【０４８４】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．９６−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．２６−２．４３（４Ｈ，ｍ），３．１３−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．２９−３．４１（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．６７（１Ｈ，ｍ），４．０２−４．１１（１Ｈ，ｍ），４．１４−４．２８（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．４５（１Ｈ，ｍ），６．０４−６．１１（１Ｈ，ｍ）。【０４８５】  （ｆ）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−ヒドロキシエチリデン）ピペリジン
上記（ｅ）で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−３−（２−ヒドロキシエチリデン）ピペリジン  トリフルオロ酢酸塩（６．９０ｇ）を用いて、実施例１（ｇ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率７４％）を黄色油状物質として得た。【０４８６】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７５−０．９２（２Ｈ，ｍ），０．９６−１．１１（２Ｈ，ｍ），１．５９−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．０７−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．１９−２．３４（３Ｈ，ｍ），２．４４−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．７９（１Ｈ，ｍ），２．８２及び３．０９（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），３．２６及び３．４１（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），３．９７−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．２３−４．３７（１Ｈ，ｍ），４．７３及び４．７８（計１Ｈ，各ｓ），５．７５−５．８７（１Ｈ，ｍ），７．７０−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．４１（２Ｈ，ｍ）。【０４８７】  （実施例３３）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［４−（エトキシカルボニルメチル）ピペリジン−１−イル］エチリデン｝ピペリジン（化合物番号５−１４番の化合物）【０４８８】
【化４２】
2006126676.tif 000161
【０４８９】  実施例３２（ｆ）で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−ヒドロキシエチリデン）ピペリジン（５００ｍｇ）及び無水トシル酸（５８０ｍｇ）をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．２２ｍｌ）を加えた後、室温で５．５時間攪拌した。反応液に４−（エトキシカルボニルメチル）ピペリジン（４５０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．３７ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した後、３晩放置した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）で粗精製した後、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ；ＹＭＣ、溶出溶媒：アセトニトリル／トリエチルアミン（０．２％）及び酢酸（０．２％）を含有する水＝１３／７）で精製した。溶出フラクションを酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物（２０４ｍｇ、収率２９％）を黄色油状物質として得た。【０４９０】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７７−０．９２（２Ｈ，ｍ），０．９４−１．１０（２Ｈ，ｍ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．５５−１．８９（７Ｈ，ｍ），２．０８−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．２１−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．２７−２．３２（３Ｈ，ｍ），２．４８−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．７２（１Ｈ，ｍ），２．７２−３．４０（７Ｈ，ｍ），４．０７−４．１７（２Ｈ，ｍ），４．２４−４．３６（１Ｈ，ｍ），４．６５−４．７５（１Ｈ，ｍ），５．６９（１Ｈ，ｂｓ），７．０８−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．４２（２Ｈ，ｍ）。【０４９１】  （実施例３４）（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［４−（エトキシカルボニルメチル）ピペリジン−１−イル］エチリデン｝−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号５−１３番の化合物の塩酸塩）【０４９２】
【化４３】
2006126676.tif 000162
【０４９３】  実施例３３で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［４−（エトキシカルボニルメチル）ピペリジン−１−イル］エチリデン｝ピペリジン（２０４ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、塩化水素を通じた後、密栓をして室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮することにより、標記化合物（２０１ｍｇ、収率９３％）を無色無定形固体として得た。【０４９４】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７１−０．８６（２Ｈ，ｍ），１．０３−１．１２（２Ｈ，ｍ），１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．７１−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．９４−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．０９−２．４９（６Ｈ，ｍ），２．５７−３．０２（４Ｈ，ｍ），３．３３−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．４９−３．７１（４Ｈ，ｍ），３．７６−３．８３（２Ｈ，ｍ），３．８３−３．９２（１Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），５．０３および５．０４（計１Ｈ，各ｓ），６．３１−６．４３（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．５４−７．６５（１Ｈ，ｍ）。【０４９５】  （実施例３５）（Ｅ）−３−［２−（４−カルボキシメチルピペリジン−１−イル）エチリデン］−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号５−９番の化合物の塩酸塩）
2006126676.tif 000163
【０４９６】  実施例３４で得られた（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［４−（エトキシカルボニルメチル）ピペリジン−１−イル］エチリデン｝−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩を用いて、実施例１５と同様の反応を行い、標記化合物（収率５７％）を無色無定形固体として得た。【０４９７】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７２−０．８８（２Ｈ，ｍ），１．０４−１．１７（２Ｈ，ｍ），１．７１−１．８３（１Ｈ，ｍ），１．９４−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．１１−２．３４（５Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｂｓ），２．６５−２．７６（１Ｈ，ｍ），２．７６−３．０７（４Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５），３．６２−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．８３−３．９６（２Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．６１−７．６７（１Ｈ，ｍ）；
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２５５６，１７１４，１４９３。【０４９８】  （実施例３６）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛［１−（エトキシカルボニルメチル）ピペリジン−４−イル］メチリデン｝ピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号３−３２番の化合物の塩酸塩）【０４９９】
【化４５】
2006126676.tif 000164
【０５００】  （ａ）３−｛［１−（エトキシカルボニルメチル）ピペリジン−４−イル］ヒドロキシメチル｝−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン−４−オン
１−（トリフェニルメチル）ピペリジン−４−オン（２２．９９ｇ）をテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）に溶解し、−７８℃でナトリウム  ビス（トリメチルシリル）アミドの１．０Ｎテトラヒドロフラン溶液（６８ｍｌ）を滴下し、同温で２０分攪拌した後、１−（エトキシカルボニルメチル）ピペリジン−４−カルバルデヒド（１３．４３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３５ｍｌ）を−７８℃で滴下し、同温で２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチル及びジエチルエーテルの混合溶媒で抽出し、抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／４〜１／０）で精製することにより、標記化合物（１２．３２ｇ、収率３４％）を淡黄色無定形固体として得た。【０５０１】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．４１−２．１８（８Ｈ，ｍ），２．３０−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．６７−３．２５（８Ｈ，ｍ），３．４５−３．７１（２Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），７．１１−７．６０（１５Ｈ，ｍ）。【０５０２】  （ｂ）（Ｅ）−３−｛［１−（エトキシカルボニルメチル）ピペリジン−４−イル］メチリデン｝−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン−４−オン
上記（ａ）で得られた３−｛［１−（エトキシカルボニルメチル）ピペリジン−４−イル］ヒドロキシメチル｝−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン−４−オン（９．８７ｇ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、メタンスルホニルクロリド（７．０ｍｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１９ｍｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．２３ｇ）を加えた後、室温で１７時間攪拌した。反応液を酢酸エチル及びジエチルエーテルの混合溶媒で希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／４〜４／１）で精製することにより、標記化合物（３．９２ｇ、収率４１％）を黄色無定形固体として得た。【０５０３】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．５０−１．６６（４Ｈ，ｍ），１．８９−２．０１（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．６９（４Ｈ，ｍ），２．８３−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．０８−３．２３（４Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０），７．１４−７．３３（９Ｈ，ｍ），７．４６−７．５６（６Ｈ，ｍ）。【０５０４】  （ｃ）（Ｅ）−３−｛［１−（エトキシカルボニルメチル）ピペリジン−４−イル］メチリデン｝−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン−４−オール
上記（ｂ）で得られた（Ｅ）−３−｛［１−（エトキシカルボニルメチル）ピペリジン−４−イル］メチリデン｝−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン−４−オン（６．１４ｇ）をエタノール（４０ｍｌ）及びジクロロメタン（４０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（０．５５ｇ）を加えた後、室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／３）で精製することにより、標記化合物（４．１７ｇ、収率６８％）を無色無定形固体として得た。【０５０５】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），１．４４−２．１８（７Ｈ，ｍ），２．７７−３．２２（１０Ｈ，ｍ），３．９１−４．０２（１Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０），７．０９−７．３０（９Ｈ，ｍ），７．３８−７．５６（６Ｈ，ｍ）。【０５０６】  （ｄ）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−３−｛［１−（エトキシカルボニルメチル）ピペリジン−４−イル］メチリデン｝ピペリジン  ２トリフルオロ酢酸塩
上記（ｃ）で得られた（Ｅ）−３−｛［１−（エトキシカルボニルメチル）ピペリジン−４−イル］メチリデン｝−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン−４−オール（２．９８ｇ）をトルエン（５０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、チオ酢酸（１．２０ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジネオペンチルアセタール（４．８０ｍｌ）を加えた後、室温で１．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／３）で精製することにより、（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−３−｛［１−（エトキシカルボニルメチル）ピペリジン−４−イル］メチリデン｝−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン（１．９７ｇ、不純物含有）を淡黄色無定形固体として得た。【０５０７】  上記混合物（１．９７ｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸（０．６０ｍｌ）を加えた後、室温で３０分攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（エタノール／ジクロロメタン＝１／４〜２／３）で精製することにより、標記化合物（１．５３ｇ、収率４８％）を黄色無定形固体として得た。【０５０８】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．６７−２．６１（１０Ｈ，ｍ），３．００−４．０３（１０Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），４．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５），５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０）。【０５０９】  （ｅ）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛［１−（エトキシカルボニルメチル）ピペリジン−４−イル］メチリデン｝ピペリジン  ２塩酸塩
上記（ｄ）で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−３−｛［１−（エトキシカルボニルメチル）ピペリジン−４−イル］メチリデン｝ピペリジン  ２トリフルオロ酢酸塩を用いて、実施例１（ｇ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率８１％）を無色無定形固体として得た。【０５１０】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７６−０．８９（２Ｈ，ｍ），０．９０−１．１２（２Ｈ，ｍ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．３９−２．３４（１１Ｈ，ｍ），２．４１−２．９８（７Ｈ，ｍ），３．１８及び３．１９（計２Ｈ，各ｓ），３．２８−３．３９（１Ｈ，ｍ），４．１３−４．３３（３Ｈ，ｍ），４．６３及び４．７０（計１Ｈ，各ｓ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０），７．０５−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．５１（１Ｈ，ｍ）；
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２６１４，１６９７。【０５１１】  （実施例３７）（Ｅ）−３−｛［１−（カルボキシメチル）ピペリジン−４−イル］メチリデン｝−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号３−２７番の化合物の塩酸塩）【０５１２】
【化４６】
2006126676.tif 000165
【０５１３】  実施例３６（ｅ）で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛［１−（エトキシカルボニルメチル）ピペリジン−４−イル］メチリデン｝ピペリジン（１．１３ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、塩化水素を通じた後、密栓をして室温で３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣を３Ｎ塩酸（２０ｍｌ）に溶解し、５０℃で１２．５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ；ＹＭＣ、溶出溶媒：アセトニトリル／０．０２４Ｎ塩酸＝１０／９０）で精製することにより、標記化合物（０．３８ｇ、収率３４％）を無色無定形固体として得た。【０５１４】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：０．７５−０．８７（２Ｈ，ｍ），０．９６−１．１９（２Ｈ，ｍ），１．６２−２．５４（８Ｈ，ｍ），２．６２−３．１９（４Ｈ，ｍ），３．３１−３．８７（５Ｈ，ｍ），４．１０及び４．１１（計２Ｈ，各ｓ），４．９４及び４．９５（計１Ｈ，各ｓ），５．４９及び５．５０（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝９．０），７．１８−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．７０−７．７８（１Ｈ，ｍ）；
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２６５９，１７１３，１４９４。【０５１５】  （実施例３８）（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛［１−（エトキシカルボニルメチル）ピペリジン−４−イル］メチリデン｝−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号３−３１番の化合物の塩酸塩）【０５１６】
【化４７】
2006126676.tif 000166
【０５１７】  実施例３７で得られた（Ｅ）−３−｛［１−（カルボキシメチル）ピペリジン−４−イル］メチリデン｝−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩（０．１７ｇ）をエタノール（４ｍｌ）に溶解し、氷冷下、塩化水素を通じた後、密栓をして室温で７時間攪拌し、−２０℃で３日間静置した後、さらに室温で７時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（エタノール／ジクロロメタン＝１／９９〜１／４）で精製することにより、標記化合物（０．１６ｇ、収率８９％）を無色無定形固体として得た。【０５１８】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７７−１．１２（４Ｈ，ｍ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．４１−２．３６（８Ｈ，ｍ），２．５５−３．３６（１０Ｈ，ｍ），３．６８−３．８１（１Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），４．６６及び４．７２（計１Ｈ，各ｓ），５．３２及び５．３４（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝９．０），７．０３−７．５５（４Ｈ，ｍ）；
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２６１７，１７１３，１４９４。【０５１９】  （実施例３９）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−３−｛［（１−カルボキシメチル）ピペリジン−４−イル］メチリデン｝−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号３−２８番の化合物の塩酸塩）【０５２０】
【化４８】
2006126676.tif 000167
【０５２１】  実施例３７で得られた（Ｅ）−３−｛［１−（カルボキシメチル）ピペリジン−４−イル］メチリデン｝−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩を用いて、実施例２８と同様の反応を行い、標記化合物（収率５２％）を無色無定形固体として得た。【０５２２】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７３−０．８９（２Ｈ，ｍ），０．９５−１．０７（２Ｈ，ｍ），１．６７−２．３４（１１Ｈ，ｍ），２．４７−３．４２（１０Ｈ，ｍ），４．２１及び４．２７（計１Ｈ，各ｔ，Ｊ＝４．５），４．７３及び４．７５（計１Ｈ，各ｓ），５．３７−５．４５（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３９（２Ｈ，ｍ）；
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２６２７，１６９８。【０５２３】  （実施例４０）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチリデン］ピペリジン（化合物番号１−２番の化合物）【０５２４】
【化３９】
2006126676.tif 000168
【０５２５】  （ａ）（Ｅ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
窒素気流下、実施例１（ｂ）で得られた（Ｅ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（２−ヒドロキシエチリデン）−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン（１４．７ｇ）、１Ｈ−ピラゾール（２．０ｇ）及び１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（８．９ｇ）をトルエン（１５０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、トリブチルホスフィン（８．８ｍｌ）を加えた後、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／６）で精製することにより、標記化合物（９．７８ｇ、収率５７％）を無色無定形固体として得た。【０５２６】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．０４（３Ｈ，ｓ），０．０６（３Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），１．８２（１Ｈ，ｂｓ），１．９０−２．０３（３Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｂｓ），３．７４（１Ｈ，ｂｓ），３．９７（１Ｈ，ｍ），４．７８−４．９０（２Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），６．３３−６．３４（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．２３（５Ｈ，ｍ），７．２８−７．３２（４Ｈ，ｍ），７．４８−７．６８（８Ｈ，ｍ）。【０５２７】  （ｂ）（Ｅ）−４−ヒドロキシ−３−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
上記（ａ）で得られた（Ｅ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジンを用いて、実施例１（ｅ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率７７％）を無色粉末結晶として得た。【０５２８】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４４−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．８９（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｂｓ），３．３８−３．４１（１Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｂｓ），４．７３−４．８２（２Ｈ，ｍ），５．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５），６．２８（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．１７（５Ｈ，ｍ），８．２４−７．２７（４Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｍ），７．４９（６Ｈ，ｂｓ），７．５３（１Ｈ，ｍ）。【０５２９】  （ｃ）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−３−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
上記（ｂ）で得られた（Ｅ）−４−ヒドロキシ−３−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジンを用いて、実施例１（ｈ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率５６％）を黄色無定形固体として得た。【０５３０】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．８５−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．２６−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．６７（１Ｈ，ｍ），２．７９−２．８３（１Ｈ，ｍ），４．２１−４．３６（３Ｈ，ｍ），４．６５−４．７８（２Ｈ，ｍ），５．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），６．２６（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．１５（５Ｈ，ｍ），７．２２−７．２７（４Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｍ），７．４５（６Ｈ，ｂｓ），７．６２（１Ｈ，ｍ）。【０５３１】  （ｄ）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−３−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチリデン］ピペリジン  トリフルオロ酢酸塩
上記（ｃ）で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−３−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジンを用いて、実施例３（ｃ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率３２％）を褐色油状物質として得た。【０５３２】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．０３−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．３８−２．４５（１Ｈ，ｍ），３．２３−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０），４．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０），４．４３−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．６８−４．８４（２Ｈ，ｍ），６．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），６．２３−６．２４（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｂｓ）。【０５３３】  （ｅ）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチリデン］ピペリジン
上記（ｄ）で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−３−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチリデン］ピペリジン  トリフルオロ酢酸塩を用いて、実施例１（ｇ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率７５％）を黄色油状物質として得た。【０５３４】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７５−０．８８（２Ｈ，ｍ），０．９７−１．０６（２Ｈ，ｍ），１．７９−１．８６（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．２８及び２．２９（計３Ｈ，各ｓ），２．４９−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．７３及び２．７６−２．８１（計１Ｈ，各ｍ），２．８９及び３．１６（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），３．３２及び３．４３（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），４．２８−４．３５（１Ｈ，ｍ），４．６７−４．７５（３Ｈ，ｍ），５．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），６．２２−６．２４（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．４７−７．４８（１Ｈ，ｍ）。【０５３５】  （実施例４１）（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチリデン］−４−スルファニルピペリジン  塩酸塩（化合物番号１−１番の化合物の塩酸塩）【０５３６】
【化５０】
2006126676.tif 000169
【０５３７】  実施例４０（ｅ）で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチリデン］ピペリジンを用いて、実施例２と同様の反応を行い、標記化合物（収率２７％）を無色無定形固体として得た。【０５３８】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７７−０．８０（２Ｈ，ｍ），０．９８−１．０３（１Ｈ，ｍ），１．０６−１．１３（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．８１（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．３９−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．５１−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．８３−２．８８及び２．９１−２．９７（計１Ｈ，各ｍ），３．３３−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．８０（１Ｈ，ｍ），４．９０−４．９６（３Ｈ，ｍ），５．９４−５．９８（１Ｈ，ｍ），６．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０），７．１７−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．６６（３Ｈ，ｍ），７．７０−７．７１（２Ｈ，ｍ）；
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１７１２，１４９５。【０５３９】  （実施例４２）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（４−エトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチリデン］ピペリジン  塩酸塩（化合物番号１−２６番の化合物の塩酸塩）【０５４０】
【化５０】
2006126676.tif 000170
【０５４１】  （ａ）（Ｅ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−［２−（４−エトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
実施例１（ｂ）で得られた（Ｅ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（２−ヒドロキシエチリデン）−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン及び４−エトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾールを用いて、実施例４０（ａ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率８３％）を無色無定形固体として得た。【０５４２】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．０４（６Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．３６−１．４９（２Ｈ，ｍ），１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．７１−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．９０−２．００（２Ｈ，ｍ），２．４０（１Ｈ，ｂｓ），３．９３−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），４．７３−４．８６（２Ｈ，ｍ），５．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），７．１９−７．２３（５Ｈ，ｍ），７．２７−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．５２（５Ｈ，ｂｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ）。【０５４３】  （ｂ）（Ｅ）−３−［２−（４−エトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチリデン］−４−ヒドロキシ−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
上記（ａ）で得られた（Ｅ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−［２−（４−エトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジンを用いて、実施例１（ｅ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率定量的）を無色無定形固体として得た。【０５４４】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．８１−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．０７−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｂｓ），３．４６（２Ｈ，ｂｓ），３．９８（１Ｈ，ｂｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），４．６８−４．７９（２Ｈ，ｍ），５．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），７．１２−７．１５（３Ｈ，ｍ），７．２１−７．２５（６Ｈ，ｍ），７．４５（６Ｈ，ｂｓ），７．８９（２Ｈ，ｓ）。【０５４５】  （ｃ）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−３−［２−（４−エトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
上記（ｂ）で得られた（Ｅ）−３−［２−（４−エトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチリデン］−４−ヒドロキシ−１−（トリフェニルメチル）ピペリジンを用いて、実施例１（ｈ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率８８％）を黄色無定形固体として得た。【０５４６】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．８６−１．９４（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），３．８０−３．８３（１Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），４．１９−４．２７（６Ｈ，ｍ），５．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），７．１２−７．１７（５Ｈ，ｍ），７．２２−７．２６（５Ｈ，ｍ），７．４３−７．４５（５Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｓ）。【０５４７】  （ｄ）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−３−［２−（４−エトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチリデン］ピペリジン  トリフルオロ酢酸塩
上記（ｃ）で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−３−［２−（４−エトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジンを用いて、実施例３（ｃ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率２３％）を褐色無定形固体として得た。【０５４８】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），２．０７−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．３８−２．４６（１Ｈ，ｍ），３．２２−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０），４．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），４．４４−４．４６（１Ｈ，ｍ），４．７２−４．８４（２Ｈ，ｍ），６．０４−６．０７（１Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ）。【０５４９】  （ｅ）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（４−エトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチリデン］ピペリジン  塩酸塩
上記（ｄ）で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−３−［２−（４−エトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチリデン］ピペリジン  トリフルオロ酢酸塩を用いて、実施例１（ｇ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率７４％）を黄色無定形固体として得た。【０５５０】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７５−０．８８（２Ｈ，ｍ），１．００−１．０７（２Ｈ，ｍ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．８０−１．８７（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．２８及び２．３０（計３Ｈ，各ｓ），２．５０−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．６７−２．７２及び２．７８−２．８２（計１Ｈ，各ｍ），２．８７及び３．１８（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），３．２９及び３．４４（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），４．３３−４．３５（１Ｈ，ｍ），４．６７−４．７６（３Ｈ，ｍ），５．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），７．０８−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．８５−７．８７（２Ｈ，ｍ）。【０５５１】  （実施例４３）（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（４−エトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチリデン］−４−スルファニルピペリジン  塩酸塩（化合物番号１−２５番の化合物の塩酸塩）【０５５２】
【化５２】
2006126676.tif 000171
【０５５３】  実施例４２（ｅ）で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（４−エトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチリデン］ピペリジンを用いて、実施例３４と同様の反応を行い、標記化合物（収率４６％）を黄色無定形固体として得た。【０５５４】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７６−０．８８（２Ｈ，ｍ），１．００−１．０４（２Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．７３−１．７９（１Ｈ，ｍ），２．０９−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．５４−２．６０及び２．６１−２．６７（計１Ｈ，各ｍ），２．７８−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．０４及び３．２４（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），３．３１及び３．５４（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），３．６５−３．７０及び３．７３−３．７７（計１Ｈ，各ｍ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），４．６９−４．７７（３Ｈ，ｍ），５．７４−５．８２（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．８７−７．９０（２Ｈ，ｍ）；
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２４６６，１７１２，１５５４。【０５５５】  （実施例４４）（Ｅ）−３−［２−（４−カルボキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチリデン］−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−スルファニルピペリジン  塩酸塩（化合物番号１−１７番の化合物の塩酸塩）【０５５６】
【化５３】
2006126676.tif 000172
【０５５７】  実施例４３で得られた（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（４−エトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチリデン］−４−スルファニルピペリジンを用いて、実施例１５と同様の反応を行い、標記化合物（収率１４％）を無色無定形固体として得た。【０５５８】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：０．７９−０．８２（２Ｈ，ｍ），１．０１−１．０５（１Ｈ，ｍ），１．０９−１．１３（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．８３（１Ｈ，ｍ），２．１６−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．４１−２．４９（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．８５−２．９１及び２．９２−２．９８（計１Ｈ，各ｍ），３．３５及び３．３８（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１３．０），３．６３及び３．７０（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１３．０），３．７９−３．８２（１Ｈ，ｍ），４．９１−５．０５（３Ｈ，ｍ），５．９９−６．０３（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．６８−７．７２（１Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５）；
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２５４６，１７０９，１５５５。【０５５９】  （実施例４５）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−メトキシエチリデン）ピペリジン  トリフルオロ酢酸塩（化合物番号３−６番の化合物のトリフルオロ酢酸塩）【０５６０】
【化５４】
2006126676.tif 000173
【０５６１】  （ａ）（Ｅ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（２−メトキシエチリデン）−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
実施例１（ｂ）で得られた（Ｅ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（２−ヒドロキシエチリデン）−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン（１．８５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（０．２３ｇ）を加え、室温で１５分間攪拌した後、同温でヨウ化メチル（０．３４ｍｌ）を加え、室温でさらに一晩攪拌した。反応液を酢酸エチル及びエーテルの混合溶媒で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２４）で精製することにより、標記化合物（１．４１ｇ、収率７４％）を無色油状物質として得た。【０５６２】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：−０．０２（３Ｈ，ｓ），−０．０１（３Ｈ，ｓ），０．８６（９Ｈ，ｓ），１．６９−２．００（４Ｈ，ｍ），２．８７−２．９６（１Ｈ，ｍ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．４９−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．８３−４．０２（３Ｈ，ｍ），５．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０），７．１２−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．２８（６Ｈ，ｍ），７．４０−７．５５（６Ｈ，ｍ）。【０５６３】  （ｂ）（Ｅ）−４−ヒドロキシ−３−（２−メトキシエチリデン）−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
上記（ａ）で得られた（Ｅ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（２−メトキシエチリデン）−１−（トリフェニルメチル）ピペリジンを用いて、実施例１（ｅ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率定量的）を無色無定形固体として得た。【０５６４】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．７５−２．１３（４Ｈ，ｍ），２．６６−２．８１（２Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｍ），３．８８−４．０２（３Ｈ，ｍ），５．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），７．１３−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．２３−７．３０（６Ｈ，ｍ），７．４３−７．５３（６Ｈ，ｍ）。【０５６５】  （ｃ）（Ｅ）−４−ヒドロキシ−３−（２−メトキシエチリデン）ピペリジン  ２トリフルオロ酢酸塩
上記（ｂ）で得られた（Ｅ）−４−ヒドロキシ−３−（２−メトキシエチリデン）−１−（トリフェニルメチル）ピペリジンを用いて、実施例３（ｃ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率９５％）を無色油状物質として得た。【０５６６】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．８８−２．１３（２Ｈ，ｍ），３．１１−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．３９−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５），３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５），４．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０），４．２２−４．２７（１Ｈ，ｍ），５．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０）。【０５６７】  （ｄ）（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−ヒドロキシ−３−（２−メトキシエチリデン）ピペリジン
上記（ｃ）項で得られた（Ｅ）−４−ヒドロキシ−３−（２−メトキシエチリデン）ピペリジン  ２トリフルオロ酢酸塩を用いて、実施例１（ｇ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率７８％）を褐色油状物質として得た。【０５６８】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７８−１．０９（４Ｈ，ｍ），１．６８−１．７９（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．１９−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．４２−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．７６−３．００（２Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．３６及び３．４７（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．０），３．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０），４．０７−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．６９及び４．７１（計１Ｈ，各ｓ），５．６８及び５．６９（計１Ｈ，各ｔ，Ｊ＝６．０），７．０７−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．４６（２Ｈ，ｍ）。【０５６９】  （ｅ）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−メトキシエチリデン）ピペリジン  トリフルオロ酢酸塩
上記（ｄ）で得られた（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−ヒドロキシ−３−（２−メトキシエチリデン）ピペリジンを用いて、実施例３（ｅ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率３０％）を淡褐色油状物質として得た。【０５７０】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７９−０．８９（２Ｈ，ｍ），０．９５−１．０８（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．８５（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．２９及び２．３０（計３Ｈ，各ｓ），２．４６−３．０８（３Ｈ，ｍ），３．２６及び３．２８（計３Ｈ，各ｓ），３．３０−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．９２（２Ｈ，ｍ），４．２８−４．３６（１Ｈ，ｍ），４．６８及び４．７１（計１Ｈ，各ｓ），５．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５），７．０７−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．４５（１Ｈ，ｍ）；
ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ  ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）：１７１１，１４９５。【０５７１】  （実施例４６）（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−メトキシエチリデン）−４−スルファニルピペリジン  トリフルオロ酢酸塩（化合物番号３−５番の化合物のトリフルオロ酢酸塩）【０５７２】
【化５５】
2006126676.tif 000174
【０５７３】  実施例４５（ｅ）で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−メトキシエチリデン）ピペリジン  トリフルオロ酢酸塩を用いて、実施例２と同様の反応を行い、標記化合物（収率６０％）を無色油状物質として得た。【０５７４】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７９−０．９０（２Ｈ，ｍ），０．９５−１．０９（２Ｈ，ｍ），１．６９−１．７８（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．０３−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．２７及び３．２９（計３Ｈ，各ｓ），３．７０−３．９２（３Ｈ，ｍ），４．７０及び４．７３（計１Ｈ，各ｓ），５．６８及び５．７１（計１Ｈ，各ｔ，Ｊ＝６．５），７．０７−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．４６（２Ｈ，ｍ）；
ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ  ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）：２５６４，１７１４，１４９５。【０５７５】  （実施例４７）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（４−エトキシカルボニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）エチリデン］ピペリジン（化合物番号１−５９２番の化合物）、（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（４−エトキシカルボニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチリデン］ピペリジン（化合物番号１−４９２番の化合物）及び（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（５−エトキシカルボニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチリデン］ピペリジン（化合物番号１−４９８番の化合物）【０５７６】
【化５６】
2006126676.tif 000175
【０５７７】  窒素気流下、実施例３２（ｆ）で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−ヒドロキシエチリデン）ピペリジン（１０００ｍｇ）及び４−エトキシカルボニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（４４９ｍｇ）をトルエン（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（８０２ｍｇ）及びトリブチルホスフィン（０．７９ｍｌ）を加えた後、室温で１８時間攪拌した。反応液に４−エトキシカルボニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２２４ｍｇ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（８０２ｍｇ）及びトリブチルホスフィン（０．７９ｍｌ）を加え、室温で４．５時間攪拌した後、さらに４−エトキシカルボニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１１２ｍｇ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（２００ｍｇ）及びトリブチルホスフィン（０．２０ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２〜１／１）で粗精製した後、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ；ＹＭＣ、溶出溶媒：アセトニトリル／０．０２４Ｎ塩酸＝１５／８５）で精製することにより、標記３化合物の塩酸塩を得た。得られた塩酸塩それぞれを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、標記３化合物を得た。【０５７８】  最も極性の高い化合物（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（４−エトキシカルボニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチリデン］ピペリジン：無色油状物質、収量１２０ｍｇ、収率；９％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７６−０．９０（２Ｈ，ｍ），１．０２−１．０５（２Ｈ，ｍ），１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．８０−１．８６（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．０９−２．１９及び２．２０−２．２８（計１Ｈ，各ｍ），２．２９及び２．３１（計３Ｈ，各ｓ），２．５３−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．６６−２．７１及び２．７８−２．８４（計１Ｈ，各ｍ），２．９０及び３．５１（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），
３．２８（１Ｈ，ｂｓ），４．２５−４．２７及び４．３２−４．３４（計１Ｈ，各ｍ），４．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），４．８０及び４．８１（計１Ｈ，各ｓ），４．９８−５．０４（２Ｈ，ｍ），５．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），７．１２−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３９（２Ｈ，ｍ），８．１９及び８．２２（計１Ｈ，各ｓ）。【０５７９】  ２番目に極性の高い化合物（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（５−エトキシカルボニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチリデン］ピペリジン：黄色油状物質、収量２１９ｍｇ、収率１７％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．８１−０．９１（２Ｈ，ｍ），１．００−１．１１（２Ｈ，ｍ），１．３９及び１．４０（計３Ｈ，各ｔ，Ｊ＝７．０），１．７７−１．８４（１Ｈ，ｍ），２．１４−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．４４−２．５１及び２．５７−２．６３（計１Ｈ，各ｍ），２．６８−２．７７（１Ｈ，ｍ），３．０１及び３．１９（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），３．４８及び３．５３（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），４．２４−４．２９（１Ｈ，ｍ），４．３７及び４．３８（計２Ｈ，各ｑ，Ｊ＝７．０），４．７６及び４．７８（計１Ｈ，各ｓ），５．２７−５．３５（２Ｈ，ｍ），５．７２−５．７７（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．４４（２Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｓ）。【０５８０】  最も極性の低い化合物（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（４−エトキシカルボニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）エチリデン］ピペリジン：無色油状物質、収量２３６ｍｇ、収率１８％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．８２−０．８９（２Ｈ，ｍ），１．００−１．０８（２Ｈ，ｍ），１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．７９−１．８６（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．２７及び２．２８（計３Ｈ，各ｓ），２．５０−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．９５及び３．２２（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１３．０），３．３４及び３．６８（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１３．０），４．２８−４．３５（１Ｈ，ｍ），４．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），４．７５及び４．７８（計１Ｈ，各ｓ），５．０５−５．１３（２Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），７．１１−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４３（２Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｓ）。【０５８１】  （実施例４８）（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（４−エトキシカルボニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）エチリデン］−４−スルファニルピペリジン  塩酸塩（化合物番号１−５９１番の化合物の塩酸塩）【０５８２】
【化５７】
2006126676.tif 000176
【０５８３】  実施例４７で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（４−エトキシカルボニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）エチリデン］ピペリジンを用いて、実施例３４と同様の反応を行い、標記化合物（収率定量的）を淡黄色油状物質として得た。【０５８４】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：０．８４−０．９１（２Ｈ，ｍ），１．０１−１．０７（１Ｈ，ｍ），１．１４−１．１８（１Ｈ，ｍ），１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．７４−１．８４（１Ｈ，ｍ），２．１４−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．８４−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．４１（１Ｈ，ｍ），３．６９及び３．７５（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），３．７９−３．８２（１Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），４．９５及び４．９６（計１Ｈ，各ｓ），５．３０−５．３５（２Ｈ，ｍ），６．１０−６．１４（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．６９−７．７５（１Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｓ）；
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９１４，１７１７。【０５８５】  （実施例４９）（Ｅ）−３−［２−（４−カルボキシ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）エチリデン］−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−スルファニルピペリジン  塩酸塩（化合物番号１−５８７番の化合物の塩酸塩）【０５８６】
【化５８】
2006126676.tif 000177
【０５８７】  実施例４８で得られた（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（４−エトキシカルボニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）エチリデン］−４−スルファニルピペリジン  塩酸塩を用いて、実施例１５と同様の反応を行い、標記化合物（収率７４％）を無色無定形固体として得た。【０５８８】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：０．８０−０．９４（２Ｈ，ｍ），１．０１−１．０７（１Ｈ，ｍ），１．１４−１．１９（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．８４（１Ｈ，ｍ），２．１４−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．５２−２．６６（２Ｈ，ｍ），２．８４−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．７０及び３．７６（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１３．０），３．７９−３．８４（１Ｈ，ｍ），４．９５−４．９７（１Ｈ，ｍ），５．３１−５．３８（２Ｈ，ｍ），６．１２−６．１７（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．７１−７．７８（１Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｓ）；
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９２７，１７１２。【０５８９】  （実施例５０）（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（４−エトキシカルボニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチリデン］−４−スルファニルピペリジン  塩酸塩（化合物番号１−４９１番の化合物の塩酸塩）【０５９０】
【化５９】
2006126676.tif 000178
【０５９１】  実施例４７で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（４−エトキシカルボニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチリデン］ピペリジンを用いて、実施例３４と同様の反応を行い、標記化合物（収率定量的）を無色油状物質として得た。【０５９２】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７７−０．９０（２Ｈ，ｍ），１．０２−１．０５（２Ｈ，ｍ），１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．５４−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．７３−１．７９（１Ｈ，ｍ），１．９９−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．５３−２．５８及び２．６２−２．６７（計１Ｈ，各ｍ），２．７８−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．２７−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．６３−３．６６及び３．７２−３．７６（計１Ｈ，各ｍ），４．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），４．８３（１Ｈ，ｓ），５．０１−５．０６（２Ｈ，ｍ），５．７６−５．８５（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．３３−７．３６（１Ｈ，ｍ），８．２３及び８．２４（計１Ｈ，各ｓ）；
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。【０５９３】  （実施例５１）（Ｅ）−３−［２−（４−カルボキシ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチリデン］−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−スルファニルピペリジン  塩酸塩（化合物番号１−４８７番の化合物の塩酸塩）【０５９４】
【化６０】
2006126676.tif 000179
【０５９５】  実施例５０で得られた（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（４−エトキシカルボニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチリデン］−４−スルファニルピペリジン  塩酸塩を用いて、実施例１５と同様の反応を行い、標記化合物（収率７１％）を無色無定形固体として得た。【０５９６】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：０．７７−０．８１（２Ｈ，ｍ），０．９９−１．１１（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．８１（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．８２−２．９６（１Ｈ，ｍ），３．３４及び３．４０（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），３．６５及び３．７３（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），３．７６−３．８３（１Ｈ，ｍ），４．９６及び４．９７（計１Ｈ，各ｓ），５．２１−５．２７（２Ｈ，ｍ），５．９６−６．０１（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．６４−７．６８（１Ｈ，ｍ），８．８８（１Ｈ，ｓ）；
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９２７，１７１１。【０５９７】  （実施例５２）（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（５−エトキシカルボニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチリデン］−４−スルファニルピペリジン  塩酸塩（化合物番号１−４９７番の化合物の塩酸塩）【０５９８】
【化６１】
2006126676.tif 000180
【０５９９】  実施例４７で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（５−エトキシカルボニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチリデン］ピペリジンを用いて、実施例３４と同様の反応を行い、標記化合物（収率９０％）を無色無定形固体として得た。【０６００】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：０．８４−０．９１（２Ｈ，ｍ），１．０３−１．０９（１Ｈ，ｍ），１．１５−１．２２（１Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．７５−１．８３（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．８４−２．８９及び２．９３−２．９９（計１Ｈ，各ｍ），３．４６−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．７７−３．８１（２Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），４．９８（１Ｈ，ｓ），５．５２−５．５６（２Ｈ，ｍ），６．０４−６．０９（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．６９−７．７６（１Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。【０６０１】  （実施例５３）（Ｅ）−３−［２−（５−カルボキシ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチリデン］−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−スルファニルピペリジン  塩酸塩（化合物番号１−４９３番の化合物の塩酸塩）【０６０２】
【化６２】
2006126676.tif 000181
【０６０３】  実施例５２で得られた（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（５−エトキシカルボニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチリデン］−４−スルファニルピペリジン  塩酸塩を用いて、実施例１５と同様の反応を行い、標記化合物（収率６８％）を無色無定形固体として得た。【０６０４】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：０．７７−０．９１（２Ｈ，ｍ），０．９９−１．０４（１Ｈ，ｍ），１．１３−１．１９（１Ｈ，ｍ），１．７１−１．８１（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．４９−２．６６（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．９６（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．５２及び３．５７−３．６０（計１Ｈ，各ｍ），３．７７−３．８３（２Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｓ），５．６８−５．７２（２Ｈ，ｍ），６．１４−６．２２（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．７０−７．７８（１Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。【０６０５】  （実施例５４）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［（２Ｓ）−（メトキシカルボニルメチル）ピロリジン−１−イル］エチリデン｝ピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号５−１５４番の化合物の塩酸塩）【０６０６】
【化６３】
2006126676.tif 000182
【０６０７】  実施例３２（ｆ）で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−ヒドロキシエチリデン）ピペリジン及び（２Ｓ）−（メトキシカルボニルメチル）ピロリジン  塩酸塩を用いて、実施例３３と同様の反応を行い、標記化合物（収率１７％）を黄色油状物質として得た。【０６０８】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：０．７１−０．８７（２Ｈ，ｍ），１．０２−１．１５（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．８９（２Ｈ，ｍ），１．８９−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．０８−２．３４（５Ｈ，ｍ），２．５４−２．８１（２Ｈ，ｍ），３．０２−３．５０（５Ｈ，ｍ），３．５３−３．６９（４Ｈ，ｍ），３．７０−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．７９−３．９９（２Ｈ，ｍ），４．０３−４．１９（１Ｈ，ｍ），４．４２−４．５１（１Ｈ，ｍ），４．９９−５．０６（１Ｈ，ｍ），６．２９−６．４１（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．５４−７．６４（１Ｈ，ｍ）；
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２５４７，１７００，１４９４。【０６０９】  （実施例５５）（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［（２Ｓ）−（メトキシカルボニルメチル）ピロリジン−１−イル］エチリデン｝−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号５−１５３番の化合物の塩酸塩）【０６１０】
【化６４】
2006126676.tif 000183
【０６１１】  実施例５４で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［（２Ｓ）−（メトキシカルボニルメチル）ピロリジン−１−イル］エチリデン｝ピペリジン  ２塩酸塩（４０７ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、塩化水素を通じた後、密栓をして室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ；ＹＭＣ、溶出溶媒：アセトニトリル／トリエチルアミン（０．２％）及び酢酸（０．２％）を含有する水＝１／１）で精製した。溶出フラクションを酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、室温で４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液（０．２６ｍｌ）を加えた後、減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物（１９２ｍｇ、収率４８％）を淡黄色無定形固体として得た。【０６１２】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：０．７３−０．８９（２Ｈ，ｍ），１．０２−１．１４（２Ｈ，ｍ），１．６９−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．８２−２．１１（３Ｈ，ｍ），２．１２−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．２９−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．５９−２．７３（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．１１−３．４２（３Ｈ，ｍ），３．４４−３．７１（５Ｈ，ｍ），３．７６−４．０２（４Ｈ，ｍ），４．１３−４．２８（１Ｈ，ｍ），５．００−５．０７（１Ｈ，ｍ），６．２５−６．３６（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．６７（１Ｈ，ｍ）：
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２５５８，１７１４，１４９３。【０６１３】  （実施例５６）（Ｅ）−３−｛２−［（２Ｓ）−（カルボキシメチル）ピロリジン−１−イル］エチリデン｝−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号５−１５１番の化合物の塩酸塩）【０６１４】
【化６５】
2006126676.tif 000184
【０６１５】  実施例５５で得られた（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［（２Ｓ）−（メトキシカルボニルメチル）ピロリジン−１−イル］エチリデン｝−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩を用いて、実施例１５と同様の反応を行い、標記化合物（収率４６％）を無色無定形固体として得た。【０６１６】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：０．７１−０．８６（２Ｈ，ｍ），０．９８−１．１５（２Ｈ，ｍ），１．７１−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．９３−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．１１−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．７７−２．９９（１Ｈ，ｍ），３．２６−４．０５（８Ｈ，ｍ），４．０６−４．２３（１Ｈ，ｍ），４．９５−５．０２（１Ｈ，ｍ），６．２５−６．３９（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．５７−７．６７（１Ｈ，ｍ）；
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２５６２，１７１３，１４９３。【０６１７】  （実施例５７）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［３−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］エチリデン｝ピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号５−３４２番の化合物の塩酸塩）【０６１８】
【化６６】
2006126676.tif 000185
【０６１９】  実施例３２（ｆ）で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−ヒドロキシエチリデン）ピペリジン及び３−（エトキシカルボニル）ピペリジンを用いて、実施例３３と同様の反応を行い、標記化合物（収率６１％）を茶色無定形固体として得た。【０６２０】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：０．７３−０．８９（２Ｈ，ｍ），１．０２−１．１４（５Ｈ，ｍ），１．４３−１．５６（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．７６（１Ｈ，ｍ），１．７９−１．８９（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．０９−２．３６（６Ｈ，ｍ），２．５４−２．８４（３Ｈ，ｍ），２．８８−３．０２（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．６６（４Ｈ，ｍ），３．６７−３．８２（３Ｈ，ｍ），４．０２−４．１１（２Ｈ，ｍ），４．４６−４．５４（１Ｈ，ｍ），４．９９−５．０５（１Ｈ，ｍ），６．２８−６．３７（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．５８−７．７０（１Ｈ，ｍ）；
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２５２６，１７１０，１４９３。【０６２１】  （実施例５８）（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［３−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］エチリデン｝−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号５−３４１番の化合物の塩酸塩）【０６２２】
【化６７】
2006126676.tif 000186
【０６２３】  実施例５７で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［３−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］エチリデン｝ピペリジン  ２塩酸塩を用いて、実施例３４と同様の反応を行い、標記化合物（収率４９％）を淡黄色無定形固体として得た。【０６２４】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：０．７４−０．８６（２Ｈ，ｍ），１．０１−１．１５（５Ｈ，ｍ），１．４５−１．５６（１Ｈ，ｍ），１．６４−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．３８（４Ｈ，ｍ），２．５０−３．０８（５Ｈ，ｍ），３．２７−３．９２（７Ｈ，ｍ），４．００−４．１２（２Ｈ，ｍ），４．９７−５．０３（１Ｈ，ｍ），６．２２−６．３６（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．６０−７．７２（１Ｈ，ｍ）；
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２５３３，１７２６，１４９３。【０６２５】  （実施例５９）（Ｅ）−３−｛２−［３−（カルボキシピペリジン）−１−イル］エチリデン｝−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号５−３３７番の化合物の塩酸塩）【０６２６】
【化６８】
2006126676.tif 000187
【０６２７】  実施例５８で得られた（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［３−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］エチリデン｝−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩を用いて、実施例１５と同様の反応を行い、標記化合物（収率７２％）を無色無定形固体として得た。【０６２８】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：０．７５−０．９２（２Ｈ，ｍ），１．０２−１．１７（２Ｈ，ｍ），１．６２−１．８９（３Ｈ，ｍ），２．１１−２．３８（４Ｈ，ｍ），２．６１−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．７４−３．００（２Ｈ，ｍ），３．１３−３．３２（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．５４−３．６９（３Ｈ，ｍ），３．８５−４．１０（４Ｈ，ｍ），５．０１−５．０８（１Ｈ，ｍ），６．２７−６．３７（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．６５−７．７９（１Ｈ，ｍ）；
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２５４２，１７１３，１４９３。【０６２９】  （実施例６０）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛［２−（４−エトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチル］エチリデン｝ピペリジン（化合物番号１−９７８番の化合物）【０６３０】
【化６９】
2006126676.tif 000188
【０６３１】  （ａ）（Ｅ）−３−［１−（エトキシカルボニル）エチリデン］−４−ヒドロキシ−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
実施例１（ａ）で得られた（Ｅ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−［（エトキシカルボニル）メチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン（１．６７ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、−７８℃でリチウムジイソプロピルアミドの２．０Ｎヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン溶液（２．３０ｍｌ）を滴下した後、同温で１時間攪拌した。反応液に−７８℃でヨウ化メチル（０．３１ｍｌ）を滴下した後、徐々に室温まで昇温しながら２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝３／９７）で精製することにより、（Ｅ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−［（１−エトキシカルボニル）エチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジンとその（Ｚ）−異性体の１：２混合物（１．１８ｇ、収率６９％）を淡黄色無定形固体として得た。この混合物（０．９７ｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフロリドの７５％水溶液（１．４０ｇ）を加えた後、６０℃で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１９〜１／１）で精製することにより、標記化合物（２９２ｍｇ、収率３８％）を淡黄色油状物質として得た。【０６３２】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．７８−２．５０（６Ｈ，ｍ），２．７４−２．８３（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．８４−４．０３（３Ｈ，ｍ），４．７９（１Ｈ，ｂｓ），７．０８−７．３２（９Ｈ，ｍ），７．３７−７．５０（６Ｈ，ｍ）。【０６３３】  （ｂ）（Ｅ）−４−（ｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）−３−［１−（エトキシカルボニル）エチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
上記（ａ）で得られた（Ｅ）−３−［１−（エトキシカルボニル）エチリデン］−４−ヒドロキシ−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン（１．０５ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸ｔ−ブチルジメチルシリル（０．６０ｍｌ）及び２，６−ルチジン（０．８３ｍｌ）を滴下した後、同温で１０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン／ヘキサン＝１／９〜１／４、その後、酢酸エチル／ヘキサン＝１／９〜１／４）で精製することにより、標記化合物（１．０５ｇ、収率７９％）を淡黄色油状物質として得た。【０６３４】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：−０．１６（３Ｈ，ｓ），−０．０６（３Ｈ，ｓ），０．６３（９Ｈ，ｓ），０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），１．６４−２．３２（７Ｈ，ｍ），２．７５−２．８３（１Ｈ，ｍ），３．８３−４．０２（３Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｂｓ），７．０７−７．３４（９Ｈ，ｍ），７．３８−７．５２（６Ｈ，ｍ）。【０６３５】  （ｃ）（Ｅ）−４−（ｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）−３−［（２−ヒドロキシ−１−メチル）エチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
上記（ｂ）で得られた（Ｅ）−４−（ｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）−３−［１−（エトキシカルボニル）エチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン（１．０５ｇ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解し、−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウムの１．０１Ｎトルエン溶液（５．７ｍｌ）を滴下した後、同温で３０分攪拌した。反応液に酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加えた後、室温で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１９〜１／４）で精製することにより、標記化合物（０．７２ｇ、収率７４％）を無色無定形固体として得た。【０６３６】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：−０．２０（３Ｈ，ｓ），−０．０７（３Ｈ，ｓ），０．６１（９Ｈ，ｓ），１．６２−２．２０（７Ｈ，ｍ），２．７６−２．８４（１Ｈ，ｍ），３．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０），４．０３−４．０８（２Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｂｓ），７．０８−７．２８（９Ｈ，ｍ），７．４０−７．５４（６Ｈ，ｍ）。【０６３７】  （ｄ）（Ｅ）−４−（ｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）−３−｛［２−（４−エトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチル］エチリデン｝−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
上記（ｃ）で得られた（Ｅ）−４−（ｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）−３−［（２−ヒドロキシ−１−メチル）エチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジンを用いて、実施例４０（ａ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率９４％）を淡黄色無定形固体として得た。【０６３８】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：−０．２０（３Ｈ，ｓ），−０．０８（３Ｈ，ｓ），０．６２（９Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），１．６２−２．０８（６Ｈ，ｍ），２．３０−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．８３−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．６７（１Ｈ，ｍ），４．２２−４．３５（２Ｈ，ｍ），４．６７−４．７５（３Ｈ，ｍ），７．０７−７．３３（９Ｈ，ｍ），７．４３−７．５７（６Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｓ）。【０６３９】  （ｅ）（Ｅ）−３−｛［２−（４−エトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチル］エチリデン｝−４−ヒドロキシ−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
上記（ｄ）で得られた（Ｅ）−４−（ｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）−３−｛［２−（４−エトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチル］エチリデン｝−１−（トリフェニルメチル）ピペリジンを用いて、実施例１（ｅ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率６９％）を黄色無定形固体として得た。【０６４０】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），１．６９（３Ｈ，ｓ），１．８６−２．３５（４Ｈ，ｍ），２．８８−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５），４．６２−４．７３（２Ｈ，ｍ），４．８３（１Ｈ，ｂｓ），７．１０−７．３０（９Ｈ，ｍ），７．４０−７．５６（６Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｓ）。【０６４１】  （ｆ）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−３−｛［２−（４−エトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチル］エチリデン｝ピペリジン  トリフルオロ酢酸塩
上記（ｅ）で得られた（Ｅ）−３−｛［２−（４−エトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチル］エチリデン｝−４−ヒドロキシ−１−（トリフェニルメチル）ピペリジンを用いて、実施例３６（ｄ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率６７％）を無色油状物質として得た。【０６４２】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．８０（３Ｈ，ｓ），２．０１−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），３．１６−３．５６（４Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５），４．７２（２Ｈ，ｓ），４．８９（１Ｈ，ｂｓ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ）。【０６４３】  （ｇ）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛［２−（４−エトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチル］エチリデン｝ピペリジン
上記（ｆ）で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−３−｛［２−（４−エトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチル］エチリデン｝ピペリジン  トリフルオロ酢酸塩を用いて、実施例１（ｇ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率７８％）を無色無定形固体として得た。【０６４４】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．６５−１．０８（４Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．７０及び１．７３（計３Ｈ，各ｓ），１．７６−１．９１（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．９９（７Ｈ，ｍ），３．８０−３．９３（１Ｈ，ｍ），４．２４−４．３４（２Ｈ，ｍ），４．５６−４．８８（５Ｈ，ｍ），７．０８−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．７７−７．９１（２Ｈ，ｍ）。【０６４５】  （実施例６１）（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛［２−（４−エトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチル］エチリデン｝−４−スルファニルピペリジン  塩酸塩（化合物番号１−９７７番の化合物の塩酸塩）【０６４６】
【化７０】
2006126676.tif 000189
【０６４７】  実施例６０（ｇ）で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛［２−（４−エトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチル］エチリデン｝ピペリジンを用いて、実施例３４と同様の反応を行い、標記化合物（収率６４％）を無色無定形固体として得た。【０６４８】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：０．６９−０．８７（２Ｈ，ｍ），０．９６−１．１６（２Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．７０−２．８０（７Ｈ，ｍ），２．８９−３．００（１Ｈ，ｍ），３．１９及び３．３６（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１３．５），４．０１−４．４８（４Ｈ，ｍ），４．７５−５．０４（３Ｈ，ｍ），７．１４−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．７１−７．８１（１Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．３８及び８．４８（計１Ｈ，ｓ）；
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２６１１，１７１３，１４９４。【０６４９】  （実施例６２）（Ｅ）−３−｛［２−（４−カルボキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチル］エチリデン｝−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−スルファニルピペリジン  塩酸塩（化合物番号１−９７３番の化合物の塩酸塩）【０６５０】
【化７１】
2006126676.tif 000190
【０６５１】  実施例６１で得られた（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛［２−（４−エトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチル］エチリデン｝−４−スルファニルピペリジン  塩酸塩を用いて、実施例１５と同様の反応を行い、標記化合物（収率７５％）を無色無定形固体として得た。【０６５２】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：０．７２−０．８８（２Ｈ，ｍ），０．９７−１．１７（２Ｈ，ｍ），１．５７−３．０３（８Ｈ，ｍ），３．２０及び３．３７（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），４．０６及び４．１８（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），４．３７−４．４７（１Ｈ，ｍ），４．７７−５．０４（３Ｈ，ｍ），７．１６−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．７４−７．８４（１Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｓ），８．４７及び８．５７（計１Ｈ，各ｓ）；
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２６３０，１７１１，１４９４。【０６５３】  （実施例６３）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−３−（２−シアノエチリデン）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン  塩酸塩（化合物番号３−４７番の化合物の塩酸塩）【０６５４】
【化７２】
2006126676.tif 000191
【０６５５】  （ａ）（Ｅ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（２−シアノエチリデン）−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
シアン化ナトリウム（１３．７ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）及び水（２５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、室温で、実施例１（ｃ）で得られた（Ｅ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−［２−（トシルオキシ）エチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン（３４．４ｇ）を加えた後、３０分間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物（２６．８ｇ、収率定量的）を褐色油状物質として得た。【０６５６】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．０１（３Ｈ，ｓ），０．０２（３Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．６４−１．９８（４Ｈ，ｍ），２．９４−３．１６（３Ｈ，ｍ），３．４５−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．８９（１Ｈ，ｍ），５．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），７．１２−７．３６（９Ｈ，ｍ），７．３９−７．５６（６Ｈ，ｍ）。【０６５７】  （ｂ）（Ｅ）−３−（２−シアノエチリデン）−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン−４−オール
上記（ａ）で得られた（Ｅ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（２−シアノエチリデン）−１−（トリフェニルメチル）ピペリジンを用いて、実施例１（ｅ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率６５％）を淡黄色無定形固体として得た。【０６５８】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．７５−２．２８（４Ｈ，ｍ），２．７５−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．０７（２Ｈ，ｍ），３．１９−３．４１（１Ｈ，ｍ），３．９１−４．０２（１Ｈ，ｍ），５．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），７．１４−７．３５（９Ｈ，ｍ），７．３９−７．５５（６Ｈ，ｍ）。【０６５９】  （ｃ）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−３−（２−シアノエチリデン）ピペリジン  トリフルオロ酢酸塩
上記（ｂ）で得られた（Ｅ）−３−（２−シアノエチリデン）−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン−４−オールを用いて、実施例３６（ｄ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率１２％）を無色固体として得た。【０６６０】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．８２−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），３．０５−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０），３．６０−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．９０−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｍ），５．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０）。【０６６１】  （ｄ）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−３−（２−シアノエチリデン）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン  塩酸塩
上記（ｃ）で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−３−（２−シアノエチリデン）ピペリジン  トリフルオロ酢酸塩を用いて、実施例１（ｇ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率５８％）を黄色油状物質として得た。【０６６２】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７９−０．９２（２Ｈ，ｍ），０．９９−１．０９（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．８５（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．２７（２Ｈ，ｍ），２．２９及び２．３１（計３Ｈ，各ｓ），２．４６−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．７１及び２．７５−２．８１（計１Ｈ，各ｍ），２．７６及び３．０８（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），３．０２−３．１１（２Ｈ，ｍ），３．１５及び３．３３（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），４．２７及び４．３２（計１Ｈ，各ｍ），４．７４及び４．７７（計１Ｈ，各ｓ），５．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），７．１１−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３９（２Ｈ，ｍ）。【０６６３】  （実施例６４）（Ｅ）−３−（２−カルボキシエチリデン）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−スルファニルピペリジン  塩酸塩（化合物番号３−１３番の化合物の塩酸塩）【０６６４】
【化７３】
2006126676.tif 000192
【０６６５】  実施例６３（ｄ）で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−３−（２−シアノエチリデン）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジンを用いて、実施例３７と同様の反応を行い、標記化合物（収率３９％）を無色無定形固体として得た。【０６６６】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：０．７７−０．９４（２Ｈ，ｍ），０．９７−１．０４（１Ｈ，ｍ），１．１０−１．２０（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．８５（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．５１−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．８７及び２．９７（計１Ｈ，各ｍ），３．３２−３．４４（３Ｈ，ｍ），３．５９（１Ｈ，ｍ），３．８８−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．９１及び４．９３（計１Ｈ，各ｓ），６．１８−６．２４（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．７０−７．７５（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３６４（Ｍ＋Ｈ）＋。【０６６７】  （実施例６５）（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（エトキシカルボニル）エチリデン］−４−スルファニルピペリジン  塩酸塩（化合物番号３−１７番の化合物の塩酸塩）【０６６８】
【化７４】
2006126676.tif 000193
【０６６９】  実施例６４で得られた（Ｅ）−３−（２−カルボキシエチリデン）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−スルファニルピペリジン  塩酸塩を用いて、実施例３８と同様の反応を行い、標記化合物（収率８１％）を無色無定形固体として得た。【０６７０】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：０．７６−０．８８（２Ｈ，ｍ），０．９７−１．０４（１Ｈ，ｍ），１．１１−１．１７（１Ｈ，ｍ），１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．７３−１．８４（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．４４−２．５３（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．９９（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．３５（３Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），４．９１及び４．９２（計１Ｈ，各ｓ），５．９８−６．０５（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．６６−７．７２（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。【０６７１】  （実施例６６）（Ｚ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−ヒドロキシエチリデン）ピペリジン  塩酸塩（化合物番号４−２番の化合物の塩酸塩）【０６７２】
【化７５】
2006126676.tif 000194
【０６７３】  （ａ）（Ｅ）−３−（２−ヒドロキシエチリデン）−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン−４−オール
実施例１（ｂ）で得られた（Ｅ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（２−ヒドロキシエチリデン）−１−（トリフェニルメチル）ピペリジンを用いて、実施例１（ｅ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率８６％）を無色無定形固体として得た。【０６７４】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．７５−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｂｓ），３．３３（１Ｈ，ｂｓ），３．９７（１Ｈ，ｂｓ），４．１０−４．２２（２Ｈ，ｍ），５．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），７．１３−７．３１（１５Ｈ，ｍ）。【０６７５】  （ｂ）（Ｅ）−３−［２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン−４−オール
上記（ａ）で得られた（Ｅ）−３−（２−ヒドロキシエチリデン）−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン−４−オール（５．５０ｇ）をジクロロメタン（１２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、ｔ―ブチルジフェニルシリルクロリド（６．３０ｇ）、トリエチルアミン（４．００ｍｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．３５ｇ）を加えた後、室温で２４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、ジクロロメタンで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）で精製することにより、標記化合物（７．５４ｇ、収率８５％）を無色無定形固体として得た。【０６７６】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．０３（９Ｈ，ｓ），１．６８−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．６４（１Ｈ，ｂｓ），３．０３（１Ｈ，ｂｓ），３．８９（１Ｈ，ｂｓ），４．２２−４．３５（２Ｈ，ｍ），５．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），７．０４−７．５０（２０Ｈ，ｍ），７．６０−７．７５（５Ｈ，ｍ）。【０６７７】  （ｃ）（Ｅ）−４−アセトキシ−３−［２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
上記（ｂ）で得られた（Ｅ）−３−［２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン−４−オール（５１２ｍｇ）をジクロロメタン（８ｍｌ）に溶解し、氷冷下、無水酢酸（０．１０ｍｌ）、トリエチルアミン（０．１７ｍｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）を加えた後、室温で一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１９〜３／１７）で精製することにより、標記化合物（５２７ｍｇ、収率９６％）を無色無定形固体として得た。【０６７８】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．０３（９Ｈ，ｓ），１．７６−１．８９（１Ｈ，ｍ），１．９４−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．４０−２．７６（２Ｈ，ｍ），２．８０−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．３９−３．６４（１Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０），４．９９−５．１１（１Ｈ，ｍ），５．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０），７．０３−７．４８（２１Ｈ，ｍ），７．５９−７．７０（４Ｈ，ｍ）。【０６７９】  （ｄ）（Ｚ）−４−（アセチルスルファニル）−３−（２−ヒドロキシエチリデン）−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン及び（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−３−（２−ヒドロキシエチリデン）−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
窒素気流下、塩化パラジウム（７ｍｇ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（４４ｍｇ）を１，４−ジオキサン（４ｍｌ）に溶解し、室温で３０分攪拌した後、上記（ｃ）で得られた（Ｅ）−４−アセトキシ−３−［２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン（５２７ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２ｍｌ）溶液及びチオ酢酸カリウム（２８３ｍｇ）の水（１．５ｍｌ）溶液を加え、１００℃で６時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１９〜３／１７）で精製することにより、（Ｚ）−４−（アセチルスルファニル）−３−［２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジンとその（Ｅ）−異性体の１：７混合物（４７９ｇ、収率８９％）を無色油状物質として得た。【０６８０】  この１：７混合物（３７４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、室温で、酢酸（０．１２ｍｌ）及びテトラブチルアンモニウムフロリドの７５％水溶液（７５０ｍｇ）を加えた後、同温で３時間、さらに５０℃で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１９〜１／３）で精製することにより、標記化合物の（Ｚ）体（２５ｍｇ、収率１１％）を無色無定形固体として、及びその（Ｅ）体（１７８ｍｇ、収率７４％）を白色結晶として得た。
（Ｚ）−４−（アセチルスルファニル）−３−（２−ヒドロキシエチリデン）−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．０），１．７７−１．８３（１Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．３１−２．４２（１Ｈ，ｍ），３．０３−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．０），４．１９−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．４０−４．４８（１Ｈ，ｍ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０），５．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），７．１１−７．５４（１５Ｈ，ｍ）。
（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−３−（２−ヒドロキシエチリデン）−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．８３−１．９６（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．９５−３．１６（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．７９（３Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｍ），５．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０），７．１９−７．３１（９Ｈ，ｍ），７．３６−７．４０（６Ｈ，ｍ）。【０６８１】  （ｅ）（Ｚ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−ヒドロキシエチリデン）ピペリジン  塩酸塩
上記（ｄ）で得られた（Ｚ）−４−（アセチルスルファニル）−３−（２−ヒドロキシエチリデン）−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン（１３０ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸（０．３０ｍｌ）を加えた後、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／５）で精製することにより、（Ｚ）−４−（アセチルスルファニル）−３−（２−ヒドロキシエチリデン）ピペリジン  トリフルオロ酢酸塩を無色無定形固体として得た。【０６８２】  上記無定形固体と２−ブロモ−２−（２−フルオロフェニル）−１−シクロプロピルエタノン（１５０ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．１０ｍｌ）を加えた後、室温で１５分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）で精製することにより、標記化合物のフリー体（５４ｍｇ、収率４９％）を無色無定形固体として得た。これをジオキサン（３ｍｌ）に溶解し、室温で４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液（０．１１ｍｌ）を加えた後、反応液を減圧下濃縮することにより、標記化合物（６１ｍｇ、収率定量的）を無色無定形固体として得た。【０６８３】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：０．７０−０．８４（２Ｈ，ｍ），０．９４−１．１３（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．８９（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．６１（３Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．８７−３．１１（１Ｈ，ｍ），２．９１及び３．０７（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．０），３．３７及び３．５４（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．０），４．５４−４．６４（１Ｈ，ｍ），４．７１−４．８１（１Ｈ，ｍ），４．８３及び４．８８（計１Ｈ，各ｓ），５．１２（１Ｈ，ｂｓ），５．８１及び５．９１（計１Ｈ，各ｔ，Ｊ＝６．５），７．１７−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．６１−７．６８（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。【０６８４】  （実施例６７）（Ｚ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−３−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）ピペリジン（化合物番号６−１０８番の化合物）【０６８５】
【化７６】
2006126676.tif 000195
【０６８６】  実施例６６（ｅ）で得られた（Ｚ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−ヒドロキシエチリデン）ピペリジン及び１−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−２−オキソピペラジン  塩酸塩を用いて、実施例３３と同様の反応を行い、標記化合物（収率５０％）を無色無定形固体として得た。【０６８７】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７９−０．９０（２Ｈ，ｍ），０．９４−１．０７（２Ｈ，ｍ），１．２６及び１．２７（計３Ｈ，各ｔ，Ｊ＝７．０），１．７１−１．８４（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．５０（３Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．５７−２．７２（６Ｈ，ｍ），２．７７−３．３３（５Ｈ，ｍ），３．３４−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．５８−３．６６（２Ｈ，ｍ），４．１３及び４．１５（計２Ｈ，各ｑ，Ｊ＝７．０），４．６３及び４．６７（計１Ｈ，各ｓ），４．７８（１Ｈ，ｂｓ），５．２７及び５．３６（計１Ｈ，各ｔ，Ｊ＝７．０），７．０７−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．４４（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：５６０（Ｍ＋Ｈ）＋。【０６８８】  （実施例６８）（Ｚ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−３−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号６−１０７番の化合物の塩酸塩）【０６８９】
【化７７】
2006126676.tif 000196
【０６９０】  実施例６７で得られた（Ｚ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−３−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）ピペリジンを用いて、実施例３４と同様の反応を行い、標記化合物（収率６６％）を無色無定形固体として得た。【０６９１】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：０．７１−０．８３（２Ｈ，ｍ），０．９５−１．０２（１Ｈ，ｍ），１．０５−１．１１（４Ｈ，ｍ），１．６９−１．８０（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．６４−３．００（６Ｈ，ｍ），３．１０−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．１９−３．５１（６Ｈ，ｍ），３．７２−３．７８（２Ｈ，ｍ），４．０７及び４．０８（計２Ｈ，各ｑ，Ｊ＝７．０），４．４３（１Ｈ，ｂｓ），４．９０及び４．９２（計１Ｈ，各ｓ），５．３５及び５．４３（計１Ｈ，各ｔ，Ｊ＝７．０），７．１６−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３３（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：５１８（Ｍ＋Ｈ）＋。【０６９２】  （実施例６９）（Ｚ）−３−（２−｛４−［２−（カルボキシエチル）］−３−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号６−１０３番の化合物の塩酸塩）【０６９３】
【化７８】
2006126676.tif 000197
【０６９４】  実施例６８で得られた（Ｚ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−３−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩を用いて、実施例１５と同様の反応を行い、標記化合物（収率９５％）を無色無定形固体として得た。【０６９５】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：０．６９−０．８５（２Ｈ，ｍ），０．９４−１．１３（２Ｈ，ｍ），１．６６−１．８２（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．３９−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．６０−３．０４（６Ｈ，ｍ），３．０８−３．４３（６Ｈ，ｍ），３．４３−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．８３−３．９４（２Ｈ，ｍ），４．４４（１Ｈ，ｂｓ），４．９０及び４．９２（計１Ｈ，各ｓ），５．３３及び５．４４（計１Ｈ，各ｔ，Ｊ＝７．０），７．１６−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．６４−７．７２（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。【０６９６】  （実施例７０）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−｛４−［３−（エトキシカルボニル）プロピル］−２−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）ピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号５−８６番の化合物の塩酸塩）【０６９７】
【化７９】
2006126676.tif 000198
【０６９８】  （ａ）（Ｅ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（２−｛４−［３−（エトキシカルボニル）プロピル］−２−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
実施例１（ｃ）で得られた（Ｅ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−［２−（トシルオキシ）エチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン及び１−［３−（エトキシカルボニル）プロピル］−３−オキソピペラジンを用いて、実施例２１（ａ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率６２％）を黄色油状物質として得た。【０６９９】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：−０．０５（３Ｈ，ｓ），−０．０２（３Ｈ，ｓ），０．８３（９Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．７５−１．９４（３Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５），２．８０−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｓ），３．１８−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．８９（１Ｈ，ｍ），３．９４−４．１０（３Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），５．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５），７．１０−７．１９（３Ｈ，ｍ），７．２１−７．３１（６Ｈ，ｍ），７．３７−７．５６（６Ｈ，ｍ）。【０７００】  （ｂ）（Ｅ）−３−（２−｛４−［３−（エトキシカルボニル）プロピル］−２−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）−４−ヒドロキシ−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
上記（ａ）で得られた（Ｅ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（２−｛４−［３−（エトキシカルボニル）プロピル］−２−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）−１−（トリフェニルメチル）ピペリジンを用いて、実施例１（ｅ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率９８％）を黄色無定形固体として得た。【０７０１】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．７４−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．９１−２．１１（３Ｈ，ｍ），２．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），２．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０），２．７４（１Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｓ），３．１９−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５），３．９０−４．０１（２Ｈ，ｍ），４．０２−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），５．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５），７．０６−７．３２（９Ｈ，ｍ），７．３５−７．５８（６Ｈ，ｍ）。【０７０２】  （ｃ）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−３−（２−｛４−［３−（エトキシカルボニル）プロピル］−２−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
上記（ｂ）で得られた（Ｅ）−３−（２−｛４−［３−（エトキシカルボニル）プロピル］−２−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）−４−ヒドロキシ−１−（トリフェニルメチル）ピペリジンを用いて、実施例１（ｈ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率１０％）を黄色無定形固体として得た。【０７０３】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．７４−１．８８（１Ｈ，ｍ），１．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），２．１５−２．３９（２Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），２．４９−２．７０（４Ｈ，ｍ），２．９８−３．３３（１Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｓ），３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５），３．９２−４．０７（２Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），４．２５（１Ｈ，ｂｓ），５．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５），７．１２−７．２１（３Ｈ，ｍ），７．２３−７．３２（６Ｈ，ｍ），７．３８−７．５６（６Ｈ，ｍ）。【０７０４】  （ｄ）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−３−（２−｛４−［３−（エトキシカルボニル）プロピル］−２−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）ピペリジン  ２トリフルオロ酢酸塩
上記（ｃ）で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−３−（２−｛４−［３−（エトキシカルボニル）プロピル］−２−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）−１−（トリフェニルメチル）ピペリジンを用いて、実施例３（ｃ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率定量的）を淡橙色無定形固体として得た。【０７０５】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．９３−２．０５（３Ｈ，ｍ），２．３２−２．４４（１Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），３．１６−３．４２（４Ｈ，ｍ），３．５０−３．８２（４Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），４．２６−４．３６（２Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｍ），５．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５）。【０７０６】  （ｅ）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−｛４−［３−（エトキシカルボニル）プロピル］−２−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）ピペリジン  ２塩酸塩
上記（ｄ）で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−３−（２−｛４−［３−（エトキシカルボニル）プロピル］−２−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）ピペリジン  ２トリフルオロ酢酸塩を用いて、実施例１（ｇ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率７０％）を淡褐色無定形固体として得た。【０７０７】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：０．７６−０．８８（２Ｈ，ｍ），１．０４−１．０９（１Ｈ，ｍ），１．１０−１．１８（１Ｈ，ｍ），１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．７７−１．９１（１Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），２．１５−２．３５（３Ｈ，ｍ），２．２４及び２．２６（計３Ｈ，各ｓ），２．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），２．４０−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．７５（３Ｈ，ｍ），２．７７−２．８３及び２．８５−２．９１（計１Ｈ，各ｍ），３．０６−３．３２（３Ｈ，ｍ），３．２４（２Ｈ，ｓ），３．６４−３．７０（１Ｈ，ｍ），４．０６−４．２２（１Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），４．２４−４．３１（１Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｍ），４．９６及び４．９８（計１Ｈ，各ｓ），５．７３−５．８１（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．６５−７．７３（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１７２７，１６６２，１４９５。【０７０８】  （実施例７１）（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−｛４−［３−（エトキシカルボニル）プロピル］−２−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号５−８５番の化合物の塩酸塩）【０７０９】
【化８０】
2006126676.tif 000199
【０７１０】  実施例７０（ｅ）で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−｛４−［３−（エトキシカルボニル）プロピル］−２−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）ピペリジン  ２塩酸塩を用いて、実施例３４と同様の反応を行い、標記化合物（収率３５％）を淡黄色無定形固体として得た。【０７１１】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：０．７９−０．８８（２Ｈ，ｍ），１．００−１．０８（１Ｈ，ｍ），１．１０−１．１９（１Ｈ，ｍ），１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．７４−１．８８（１Ｈ，ｍ），１．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），２．１４−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．５７（３Ｈ，ｍ），２．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），２．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），２．６１−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．８５−３．０４（１Ｈ，ｍ），３．２４−３．３２（２Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｓ），３．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．５），３．５３−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．８６（１Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），４．１７−４．２９（２Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｓ），５．６８−５．７５（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．６８−７．７５（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２５３６，１７２７，１６６１，１４９５。【０７１２】  （実施例７２）（Ｅ）−３−（２−｛４−［３−（カルボキシプロピル）］−２−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号５−８１番の化合物の塩酸塩）【０７１３】
【化８１】
2006126676.tif 000200
【０７１４】  実施例７１で得られた（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−｛４−［３−（エトキシカルボニル）プロピル］−２−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩を用いて、実施例１５と同様の反応を行い、標記化合物（収率５７％）を無色無定形固体として得た。【０７１５】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：０．７６−０．８８（２Ｈ，ｍ），１．０１−１．０８（１Ｈ，ｍ），１．１０−１．１８（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），２．１３−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．６０（５Ｈ，ｍ），２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），２．６１−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．８４−３．００（１Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５），３．３０（２Ｈ，ｓ），３．３４−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．５５及び３．６４（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），３．７９−３．８６（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．２８（２Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｓ），５．６７−５．７４（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．６８−７．７６（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２５７６，１７１３，１６５９，１４９５。【０７１６】  （実施例７３）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［４−（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチリデン｝ピペリジン（化合物番号１−６２番の化合物）【０７１７】
【化８２】
2006126676.tif 000201
【０７１８】  （ａ）（Ｅ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−｛２−［４−（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチリデン｝−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
実施例１（ｃ）で得られた（Ｅ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−［２−（トシルオキシ）エチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン及び４−（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、実施例２１（ａ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率４５％）を無色無定形固体として得た。【０７１９】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．０６（６Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．８９−２．０４（４Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｂｓ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．６９（１Ｈ，ｂｓ），３．９３−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），４．７３−４．８４（２Ｈ，ｍ），５．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），７．１７−７．３７（１５Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ）。【０７２０】  （ｂ）（Ｅ）−３−｛２−［４−（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチリデン｝−４−ヒドロキシ−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
上記（ａ）で得られた（Ｅ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−｛２−［４−（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチリデン｝−１−（トリフェニルメチル）ピペリジンを用いて、実施例１（ｅ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率６３％）を無色無定形固体として得た。【０７２１】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．５８−１．６１（１Ｈ，ｍ），１．８１−１．８９（１Ｈ，ｍ），２．００（１Ｈ，ｂｓ），２．０８−２．１４（１Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｂｓ），３．４５（１Ｈ，ｂｓ），３．５０（２Ｈ，ｓ），４．００（１Ｈ，ｂｓ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），４．６８−４．７９（２Ｈ，ｍ），５．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），７．１４−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．２４−７．２８（１２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｓ）。【０７２２】  （ｃ）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−３−｛２−［４−（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチリデン｝−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
上記（ｂ）で得られた（Ｅ）−３−｛２−［４−（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチリデン｝−４−ヒドロキシ−１−（トリフェニルメチル）ピペリジンを用いて、実施例１（ｈ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率６０％）を黄色油状物質として得た。【０７２３】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．７９−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．２９−２．３３（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｓ），３．９８（１Ｈ，ｂｓ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），４．２５−４．３６（２Ｈ，ｍ），４．６１−４．７３（２Ｈ，ｍ），５．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），７．１２−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．２１−７．３１（６Ｈ，ｍ），７．４０−７．５６（８Ｈ，ｍ）。【０７２４】  （ｄ）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−３−｛２−［４−（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチリデン｝ピペリジン  トリフルオロ酢酸塩
上記（ｃ）で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−３−｛２−［４−（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチリデン｝−１−（トリフェニルメチル）ピペリジンを用いて、実施例３（ｃ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率２０％）を無色油状物質として得た。【０７２５】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），２．０３−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．３７−２．４１（１Ｈ，ｍ），３．２４−３．３１（１Ｈ，ｍ），３．３９−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｓ），３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０），４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），４．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０），４．６３−４．６８（１Ｈ，ｍ），４．７３−４．８０（１Ｈ，ｍ），６．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），７．４１（２Ｈ，ｓ）。【０７２６】  （ｅ）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［４−（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチリデン｝ピペリジン
上記（ｄ）で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−３−｛２−［４−（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチリデン｝ピペリジン  トリフルオロ酢酸塩を用いて、実施例１（ｇ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率５７％）を淡黄色油状物質として得た。【０７２７】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７５−０．８８（２Ｈ，ｍ），０．９７−１．０７（２Ｈ，ｍ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．７８−１．８６（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．２８及び２．２９（計３Ｈ，各ｓ），２．４９−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．７３及び２．７６−２．８１（計１Ｈ，各ｍ），２．８８及び３．１５（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），３．３０及び３．４１（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），３．４６（２Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），４．２８−４．３４（１Ｈ，ｍ），４．６２−４．６４及び４．６７−４．７０（計２Ｈ，各ｍ），４．７１及び４．７４（計１Ｈ，各ｓ），５．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），７．０７−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．３３及び７．３４（計１Ｈ，各ｓ），７．３９（１Ｈ，ｓ）。【０７２８】  （実施例７４）（Ｅ）−３−｛２−［４−（カルボキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチリデン｝−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−スルファニルピペリジン  塩酸塩（化合物番号１−５３番の化合物の塩酸塩）【０７２９】
【化８３】
2006126676.tif 000202
【０７３０】  実施例７３（ｅ）で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［４−（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチリデン｝ピペリジンを用いて、実施例１５と同様の反応を行い、標記化合物（収率２８％）を無色無定形固体として得た。【０７３１】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：０．７８−０．８３（２Ｈ，ｍ），０．９８−１．０４（１Ｈ，ｍ），１．０９−１．１５（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．８３（１Ｈ，ｍ），２．１４−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．４６−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．６１−２．６７（１Ｈ，ｍ），２．８２−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．３６及び３．６７（計２Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），３．７９（３Ｈ，ｂｓ），４．８５−４．９３（３Ｈ，ｍ），５．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），７．２３−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．６９−７．７４（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４４４（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例７５）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（３−エトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチリデン］ピペリジン（化合物番号１−１４番の化合物）【０７３２】
【化８４】
2006126676.tif 000203
【０７３３】  実施例３２（ｆ）で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−ヒドロキシエチリデン）ピペリジン及び４−エトキシカルボニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールの代わりに３−エトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾールを用いて、実施例４７と同様の反応を行い、標記化合物（収率１２％）を黄色油状物質として得た。【０７３４】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．８０−０．９１（２Ｈ，ｍ），０．９９−１．１１（２Ｈ，ｍ），１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．７６−１．８４（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．４７及び２．６２（計１Ｈ，各ｍ），２．７３（１Ｈ，ｍ），３．０１及び３．１１（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），３．４８及び３．５１（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），４．２８−４．３６（３Ｈ，ｍ），４．７５及び４．７７（計１Ｈ，各ｓ），５．１３−５．２１（２Ｈ，ｍ），５．７０−５．７４（１Ｈ，ｍ），６．８１−６．８２（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．４９（２Ｈ，ｍ）。【０７３５】  （実施例７６）（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（３−エトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチリデン］−４−スルファニルピペリジン  塩酸塩（化合物番号１−１３番の化合物の塩酸塩）【０７３６】
【化８５】
2006126676.tif 000204
【０７３７】  実施例７５で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（３−エトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチリデン］ピペリジンを用いて、実施例３４と同様の反応を行い、標記化合物（収率３９％）を無色無定形固体として得た。【０７３８】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：０．８４−０．９２（２Ｈ，ｍ），１．０３−１．０９（１Ｈ，ｍ），１．１６−１．２４（１Ｈ，ｍ），１．２０及び１．２１（計３Ｈ，各ｔ，Ｊ＝７．０），１．７４−１．８２（１Ｈ，ｍ），２．１４−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．６８（２Ｈ，ｍ），２．８３−２．９０及び２．９３−２．９９（計１Ｈ，各ｍ），３．４６及び３．５４（計１Ｈ，各ｔ，ｄ＝１２．０），３．６９−３．８２（２Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），４．９７（１Ｈ，ｓ），５．４３−５．４６（２Ｈ，ｍ），６．０８（１Ｈ，ｍ），６．９９−７．００（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．６８−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．７４−７．８０（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。【０７３９】  （実施例７７）（Ｅ）−３−［２−（３−カルボキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチリデン］−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−スルファニルピペリジン  塩酸塩（化合物番号１−５番の化合物の塩酸塩）【０７４０】
【化８６】
2006126676.tif 000205
【０７４１】  実施例７６で得られた（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（３−エトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチリデン］−４−スルファニルピペリジン  塩酸塩を用いて、実施例１５と同様の反応を行い、標記化合物（収率３４％）を無色無定形固体として得た。【０７４２】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：０．８１−０．９５（２Ｈ，ｍ），１．０２−１．０６（１Ｈ，ｍ），１．１６−１．２１（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．８１（１Ｈ，ｍ），２．１４−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．５９−２．６７（２Ｈ，ｍ），２．８５及び２．９５（計１Ｈ，各ｍ），３．５０及び３．６１（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），３．７７−３．８４（２Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｓ），５．５９−５．６３（２Ｈ，ｍ），６．１７−６．２１（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．３４（４Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．７５−７．８１（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。【０７４３】  （実施例７８）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル］エチリデン｝ピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号５−３８８番の化合物の塩酸塩）【０７４４】
【化８７】
2006126676.tif 000206
【０７４５】  実施例３２（ｆ）で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−ヒドロキシエチリデン）ピペリジン及び４−（エトキシカルボニルメチル）ピペリジンの代わりに（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（メトキシカルボニル）ピロリジンを用いて、実施例３３と同様の反応を行い、標記化合物（収率５７％）を黄色無定形固体として得た。【０７４６】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：０．７９−０．８８（２Ｈ，ｍ），１．００−１．０７（１Ｈ，ｍ），１．１０−１．２１（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．２５及び２．２６（計３Ｈ，各ｓ），２．３１−２．６０（４Ｈ，ｍ），２．６７−２．９２（３Ｈ，ｍ），３．１４−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．５８−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．６９及び３．７１（計３Ｈ，各ｓ），３．８０−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．５３−４．５８（１Ｈ，ｍ），４．７１−４．７７（１Ｈ，ｍ），４．９２及び４．９５（計１Ｈ，各ｓ），６．０１−６．０８（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．６７−７．７８（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１７４７，１７０２，１４９４。【０７４７】  （実施例７９）（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル］エチリデン｝−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号５−３８７番の化合物の塩酸塩）【０７４８】
【化８８】
2006126676.tif 000207
【０７４９】  実施例７８で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル］エチリデン｝ピペリジン  ２塩酸塩を用いて、実施例５５と同様の反応を行い、標記化合物（収率５８％）を淡黄色無定形固体として得た。【０７５０】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：０．７７−０．９７（２Ｈ，ｍ），０．９８−１．０８（１Ｈ，ｍ），１．０９−１．２１（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．８５（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．６０（４Ｈ，ｍ），２．６１−２．７１（１Ｈ，ｍ），２．８１−３．０４（２Ｈ，ｍ），３．３４−３．６１（３Ｈ，ｍ），３．６５−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．７２及び３．７３及び３．７４（計３Ｈ，各ｓ），３．８２−４．０６（２Ｈ，ｍ），４．７２−４．８０（１Ｈ，ｍ），４．９４及び４．９５及び４．９６（計１Ｈ，各ｓ），５．９５−６．０６（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．７１−７．８１（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２５４５，１７４６，１７１２，１４９４。【０７５１】  （実施例８０）（Ｅ）−３−｛２−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−カルボキシ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチリデン｝−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号５−３８５番の化合物の塩酸塩）【０７５２】
【化８９】
2006126676.tif 000208
【０７５３】  実施例７９で得られた（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル］エチリデン｝−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩を用いて、実施例１５と同様の反応を行い、標記化合物（収率７５％）を無色無定形固体として得た。【０７５４】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：０．７６−０．９５（２Ｈ，ｍ），０．９９−１．０６（１Ｈ，ｍ），１．１１−１．２０（１Ｈ，ｍ），１．７３−１．８４（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．５６−２．８６（３Ｈ，ｍ），２．９３−３．０３（１Ｈ，ｍ），３．３４−４．０３（４Ｈ，ｍ），４．０５−４．３５（３Ｈ，ｍ），４．５３−４．６６（１Ｈ，ｍ），４．８４−４．９０（１Ｈ，ｍ），４．９７及び４．９９及び５．００及び５．０２（計１Ｈ，各ｓ），６．１８−６．２９（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．７０−７．８０（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２５５９，１７３８，１７１１，１４９４。【０７５５】  （実施例８１）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］エチリデン｝ピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号３−５５番の化合物の塩酸塩）【０７５６】
【化９０】
2006126676.tif 000209
【０７５７】  実施例３２（ｆ）で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−ヒドロキシエチリデン）ピペリジン及び４−（エトキシカルボニルメチル）ピペリジンの代わりにＮ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ−メチルアミン  塩酸塩を用いて、実施例３３と同様の反応を行い、標記化合物（収率５６％）を淡黄色無定形固体として得た。【０７５８】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：０．７６−０．９２（２Ｈ，ｍ），０．９９−１．０６（１Ｈ，ｍ），１．１１−１．２２（１Ｈ，ｍ），１．１３及び１．１４（計３Ｈ，各ｔ，Ｊ＝７．０），１．８１−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．１６−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．２５及び２．２６（計３Ｈ，各ｓ），２．３９−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．４５及び２．４７（計３Ｈ，各ｓ），２．５２−２．６０及び２．６７−２．７５（計１Ｈ，各ｍ），２．７７−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．１３及び３．２２（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１３．０），３．２７−３．５１（４Ｈ，ｍ），３．５６−３．７２（１Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），４．５２−４．５８（１Ｈ，ｍ），４．９４及び４．９６（計１Ｈ，各ｓ），５．９０−６．００（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．６６−７．７４（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１７４５，１７００，１４９４。【０７５９】  （実施例８２）（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］エチリデン｝−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号３−５４番の化合物の塩酸塩）【０７６０】
【化９１】
2006126676.tif 000210
【０７６１】  実施例８１で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］エチリデン｝ピペリジン  ２塩酸塩を用いて、実施例３４と同様の反応を行い、標記化合物（収率６３％）を淡黄色無定形固体として得た。【０７６２】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：０．７９−０．８８（２Ｈ，ｍ），１．０１−１．０７（１Ｈ，ｍ），１．１１−１．２０（１Ｈ，ｍ），１．１４及び１．１５（計３Ｈ，各ｔ，Ｊ＝７．０），１．７４−１．８３（１Ｈ，ｍ），２．１６−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．４３−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．４７及び２．４９（計３Ｈ，各ｓ），２．６３−２．７２（１Ｈ，ｍ），２．８１−２．９０及び２．９３−３．００（計１Ｈ，各ｍ），３．３０−３．６１（６Ｈ，ｍ），３．８４−３．８９（１Ｈ，ｍ），４．１４及び４．１５（計２Ｈ，各ｑ，Ｊ＝７．０），４．９４及び４．９５（計１Ｈ，各ｓ），５．８６−５．９１（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．７０−７．７５（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２５３６，１７４５，１７１３，１４９４。【０７６３】  （実施例８３）（Ｅ）−３−｛２−［Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−メチルアミノ］エチリデン｝−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号３−５０番の化合物の塩酸塩）【０７６４】
【化９２】
2006126676.tif 000211
【０７６５】  実施例８２で得られた（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］エチリデン｝−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩を用いて、実施例１５と同様の反応を行い、標記化合物（収率１７％）を無色無定形固体として得た。【０７６６】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：０．７９−０．９２（２Ｈ，ｍ），１．００−１．０８（１Ｈ，ｍ），１．１２−１．２１（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．８６（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．４４−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．６３−２．７５（１Ｈ，ｍ），２．７１及び２．７３（計３Ｈ，各ｓ），２．８０−２．８９及び２．９３−３．０２（計１Ｈ，各ｍ），３．３８−３．６９（４Ｈ，ｍ），３．７２−３．９３（３Ｈ，ｍ），４．９４及び４．９６（計１Ｈ，各ｓ），５．９９−６．０６（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．６９−７．７６（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２６３０，１７４１，１７１２，１４９４。【０７６７】  （実施例８４）（Ｚ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］エチリデン｝ピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号４−５５番の化合物の塩酸塩）【０７６８】
【化９３】
2006126676.tif 000212
【０７６９】  （ａ）（Ｚ）−４−（アセチルスルファニル）−３−｛２−［Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］エチリデン｝−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−ヒドロキシエチリデン）ピペリジンの代わりに実施例６６（ｄ）で得られた（Ｚ）−４−（アセチルスルファニル）−３−（２−ヒドロキシエチリデン）−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン及び４−（エトキシカルボニルメチル）ピペリジンの代わりにＮ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ−メチルアミン  塩酸塩を用いて、実施例３３と同様の反応を行い、標記化合物（収率３８％）を無色無定形固体として得た。【０７７０】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．７３−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．９４−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．５２（４Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），３．００−３．４７（４Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），４．８２（１Ｈ，ｂｓ），５．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５），７．０３−７．７５（１５Ｈ，ｍ）。【０７７１】  （ｂ）（Ｚ）−４−（アセチルスルファニル）−３−｛２−［Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］エチリデン｝ピペリジン  ２トリフルオロ酢酸塩
上記（ａ）で得られた（Ｚ）−４−（アセチルスルファニル）−３−｛２−［Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］エチリデン｝−１−（トリフェニルメチル）ピペリジンを用いて、実施例３（ｃ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率９０％）を無色無定形固体として得た。【０７７２】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．９９−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．３５−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．８８（３Ｈ，ｓ），３．０７−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．４９（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．９８（５Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），４．２８−４．３８（１Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｂｓ），５．７８−５．８６（１Ｈ，ｍ）。【０７７３】  （ｃ）（Ｚ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］エチリデン｝ピペリジン  ２塩酸塩
上記（ｂ）で得られた（Ｚ）−４−（アセチルスルファニル）−３−｛２−［Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］エチリデン｝ピペリジン  ２トリフルオロ酢酸塩を用いて、実施例１（ｇ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率５０％）を無色無定形固体として得た。【０７７４】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７５−０．９２（２Ｈ，ｍ），０．９３−１．０９（２Ｈ，ｍ），１．２３−１．３５（３Ｈ，ｍ），１．７０−１．８７（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．３５及び２．３６（計３Ｈ，各ｓ），２．６５−３．００（２Ｈ，ｍ），３．０８−３．３６（６Ｈ，ｍ），４．１４−４．２５（２Ｈ，ｍ），４．６２及び４．６７（計１Ｈ，各ｓ），４．７９（１Ｈ，ｂｓ），５．３５及び５．４５（計１Ｈ．各ｔ，Ｊ＝６．５），７．０４−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．４８（２Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１７４５，１６９９，１４９４．
（実施例８５）（Ｚ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］エチリデン｝−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号４−５４番の化合物の塩酸塩）【０７７５】
【化９４】
2006126676.tif 000213
【０７７６】  実施例８４で得られた（Ｚ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］エチリデン｝ピペリジン  ２塩酸塩を用いて、実施例３４と同様の反応を行い、標記化合物（収率９０％）を無色無定形固体として得た。【０７７７】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７５−０．９１（２Ｈ，ｍ），０．９４−１．０９（２Ｈ，ｍ），１．２２−１．３３（３Ｈ，ｍ），１．６５−１．７９（１Ｈ，ｍ），２．０７−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．３７及び２．３９（計３Ｈ，各ｓ），２．４４−３．３５（８Ｈ，ｍ），４．１２−４．２４（２Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｂｓ），４．６８及び４．７３（計１Ｈ，各ｓ），５．２３及び５．３３（計１Ｈ，各ｔ，Ｊ＝７．０），７．０５−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．４８（２Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２６２６，２５６０，１７４５，１７１２，１４９４．
（実施例８６）（Ｚ）−３−｛２−［Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−メチルアミノ］エチリデン｝−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号４−５０番の化合物の塩酸塩）【０７７８】
【化９５】
2006126676.tif 000214
【０７７９】  実施例８５で得られた（Ｚ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］エチリデン｝−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩を用いて、実施例１５と同様の反応を行い、標記化合物（収率５０％）を無色無定形固体として得た。【０７８０】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：０．７１−０．９４（２Ｈ，ｍ），０．９６−１．１７（２Ｈ，ｍ），１．７１−１．８７（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．４３−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．６０−３．０７（２Ｈ，ｍ），２．９８及び３．０２（計３Ｈ，各ｓ），３．２５−３．６２（２Ｈ，ｍ），４．００−４．２６（４Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｂｓ），４．９０及び４．９６（計１Ｈ，各ｓ），５．７６及び５．８７（計１Ｈ，各ｔ，Ｊ＝７．０），７．１０−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．６２−７．７２（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２５５８，１７４０，１７１２，１４９４．
（実施例８７）（４Ｓ）−（Ｚ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−ヒドロキシエチリデン）ピペリジン  塩酸塩（化合物番号４−２番の化合物の（４Ｓ）体の塩酸塩）【０７８１】
【化９６】
2006126676.tif 000215
【０７８２】  （ａ）（４Ｓ）−（Ｚ）−４−（アセチルスルファニル）−３−（２−ヒドロキシエチリデン）−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン及び（４Ｒ）−（Ｚ）−４−（アセチルスルファニル）−３−（２−ヒドロキシエチリデン）−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
実施例６６（ｄ）で得られた（Ｚ）−４−（アセチルスルファニル）−３−（２−ヒドロキシエチリデン）−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン（１０２ｍｇ）をＨＰＬＣ（ダイセル（Ｄａｉｃｅｌ）、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、溶出溶媒：ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン＝９０／１０／０．１）で分離することにより、保持時間の短い（４Ｓ）−（Ｚ）−４−（アセチルスルファニル）−３−（２−ヒドロキシエチリデン）−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン（４１ｍｇ）及び保持時間の長い（４Ｒ）−（Ｚ）−４−（アセチルスルファニル）−３−（２−ヒドロキシエチリデン）−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン（４３ｍｇ）をそれぞれ無色無定形固体として得た。【０７８３】 １Ｈ  ＮＭＲは実施例６６（ｄ）の（Ｚ）−４−（アセチルスルファニル）−３−（２−ヒドロキシエチリデン）−１−（トリフェニルメチル）ピペリジンと同一。【０７８４】  （４Ｓ）体の［α］Ｄ：−１５．２°（ｃ＝１．００，ＭｅＯＨ）
（４Ｒ）体の［α］Ｄ：＋１１．５°（ｃ＝０．５０，ＭｅＯＨ）
（ｂ）（４Ｓ）−（Ｚ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−ヒドロキシエチリデン）ピペリジン  塩酸塩
上記（ａ）で得られた（４Ｓ）−（Ｚ）−４−（アセチルスルファニル）−３−（２−ヒドロキシエチリデン）−１−（トリフェニルメチル）ピペリジンを用いて、実施例６６（ｅ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率６７％）を無色無定形固体として得た。【０７８５】 １Ｈ  ＮＭＲは実施例６６（ｅ）と同一。【０７８６】  ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３４５，１６９６，１４９４。【０７８７】  （実施例８８）（４Ｒ）−（Ｚ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−ヒドロキシエチリデン）ピペリジン  塩酸塩（化合物番号４−２番の化合物の（４Ｒ）体の塩酸塩）【０７８８】
【化９７】
2006126676.tif 000216
【０７８９】  実施例８７（ａ）で得られた（４Ｒ）−（Ｚ）−４−（アセチルスルファニル）−３−（２−ヒドロキシエチリデン）−１−（トリフェニルメチル）ピペリジンを用いて、実施例６６（ｅ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率７０％）を無色無定形固体として得た。【０７９０】 １Ｈ  ＮＭＲは実施例６６（ｅ）と同一。【０７９１】  ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３５０，１６９６，１４９４。【０７９２】  （実施例８９）（Ｚ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−｛Ｎ−［３−（エトキシカルボニル）プロピル］−Ｎ−メチルアミノ｝エチリデン）ピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号４−６７番の化合物の塩酸塩）【０７９３】
【化９８】
2006126676.tif 000217
【０７９４】  （Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−ヒドロキシエチリデン）ピペリジンの代わりに実施例６６（ｅ）で得られた（Ｚ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−ヒドロキシエチリデン）ピペリジン及び４−（エトキシカルボニルメチル）ピペリジンの代わりにＮ−［３−（エトキシカルボニル）プロピル］−Ｎ−メチルアミン  塩酸塩を用いて、実施例３３と同様の反応を行い、標記化合物（収率４３％）を淡橙色無定形固体として得た。【０７９５】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：０．７６−０．８５（１Ｈ，ｍ），０．９９−１．０８（２Ｈ，ｍ），１．０９−１．１８（１Ｈ，ｍ），１．１１及び１．１２（計３Ｈ，各ｔ，Ｊ＝７．０），１．８１−１．８９（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．４２（３Ｈ，ｍ），２．２５及び２．２６（計３Ｈ，各ｓ），２．４７−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），２．７７及び２．７８（計３Ｈ，各ｓ），２．９６−３．１３（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．２６（２Ｈ，ｍ），３．３５及び３．５５（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．０），３．６０−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．９８−４．１２（１Ｈ，ｍ），４．０８及び４．０９（計２Ｈ，各ｑ，Ｊ＝７．０），４．１３−４．２３（１Ｈ，ｍ），４．８６及び４．９６（計１Ｈ，各ｓ），４．８９−４．９４（１Ｈ，ｍ），６．１０及び６．２１（計１Ｈ，各ｔ，Ｊ＝７．０），７．１９−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．５７−７．６６（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１７２５，１７１２，１４９５。【０７９６】  （実施例９０）（Ｚ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−｛Ｎ−［３−（エトキシカルボニル）プロピル］−Ｎ−メチルアミノ｝エチリデン）−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号４−６６番の化合物の塩酸塩）【０７９７】
【化９９】
2006126676.tif 000218
【０７９８】  実施例８９で得られた（Ｚ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−｛Ｎ−［３−（エトキシカルボニル）プロピル］−Ｎ−メチルアミノ｝エチリデン）ピペリジン  ２塩酸塩を用いて、実施例３４と同様の反応を行い、標記化合物（収率７６％）を黄色無定形固体として得た。【０７９９】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：０．７４−０．８５（１Ｈ，ｍ），０．８７−０．９６（１Ｈ，ｍ），０．９９−１．０６（１Ｈ，ｍ），１．０７−１．１５（１Ｈ，ｍ），１．１０及び１．１１（計３Ｈ，各ｔ，Ｊ＝７．０），１．７４−１．８５（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．４０（３Ｈ，ｍ），２．４３−２．５４（３Ｈ，ｍ），２．６５−２．７２（１Ｈ，ｍ），２．８１及び２．８３（計３Ｈ，各ｓ），２．９３−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．１９−３．６４（４Ｈ，ｍ），３．８９−４．００（２Ｈ，ｍ），４．０７及び４．０９（計２Ｈ，各ｑ，Ｊ＝７．０），４．５４−４．５９（１Ｈ，ｍ），４．８９及び４．９５（計１Ｈ，各ｓ），５．８５及び５．９６（計１Ｈ，各ｔ，Ｊ＝７．０），７．１７−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．５７−７．６８（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２５５０，１７２８，１４９５。【０８００】  （実施例９１）（Ｚ）−３−（２−｛Ｎ−［３−（カルボキシ）プロピル］−Ｎ−メチルアミノ｝エチリデン）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号４−６２番の化合物の塩酸塩）【０８０１】
【化１００】
2006126676.tif 000219
【０８０２】  実施例９０で得られた（Ｚ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−｛Ｎ−［３−（エトキシカルボニル）プロピル］−Ｎ−メチルアミノ｝エチリデン）−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩を用いて、実施例１５と同様の反応を行い、標記化合物（収率５０％）を無色無定形固体として得た。【０８０３】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：０．７３−０．８３（１Ｈ，ｍ），０．８６−０．９７（１Ｈ，ｍ），０．９８−１．０６（１Ｈ，ｍ），１．０７−１．１７（１Ｈ，ｍ），１．７１−１．８５（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．５４（４Ｈ，ｍ），２．５８−２．８９（３Ｈ，ｍ），２．８１及び２．８３（計３Ｈ，各ｓ），２．９０−３．０１（１Ｈ，ｍ），３．２１−３．３７（２Ｈ，ｍ），３．３９−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．８６−４．００（２Ｈ，ｍ），４．５３−４．６０（１Ｈ，ｍ），４．８９及び４．９７（計１Ｈ，各ｓ），５．８６及び５．９７（計１Ｈ，各ｔ，Ｊ＝７．０），７．１６−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．６２−７．６８（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２５５３，１７１３，１４９４。【０８０４】  （実施例９２）（Ｚ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ］エチリデン｝ピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号４−７９番の化合物の塩酸塩）【０８０５】
【化１０１】
2006126676.tif 000220
【０８０６】  （Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−ヒドロキシエチリデン）ピペリジンの代わりに実施例６６（ｅ）で得られた（Ｚ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−ヒドロキシエチリデン）ピペリジン及び４−（エトキシカルボニルメチル）ピペリジンの代わりにＮ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ−イソプロピルアミンを用いて、実施例３３と同様の反応を行い、標記化合物（収率３３％）を茶色無定形固体として得た。【０８０７】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：０．７４−０．８６（２Ｈ，ｍ），０．９８−１．１３（２Ｈ，ｍ），１．０４及び１．０６（計３Ｈ，各ｄ，Ｊ＝６．５），１．０７及び１．０９（計３Ｈ，各ｄ，Ｊ＝６．５），１．１７及び１．１９（計３Ｈ，各ｔ，Ｊ＝７．０），１．８５−１．９６（１Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．４１（１Ｈ，ｍ），２．４２−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．５９−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．０１（１Ｈ，ｍ），３．０３−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．１３−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．７０（５Ｈ，ｍ），４．１８及び４．２０（計２Ｈ，各ｑ，Ｊ＝７．０），４．８７及び４．９２（計１Ｈ，各ｓ），５．１４（１Ｈ，ｂｓ），５．６３及び５．７２（計１Ｈ，各ｔ，Ｊ＝７．０），７．１９−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．６４−７．７０（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１７４５，１６９６，１４９５。【０８０８】  （実施例９３）（Ｚ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ］エチリデン｝−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号４−７８番の化合物の塩酸塩）【０８０９】
【化１０２】
2006126676.tif 000221
【０８１０】  実施例９２で得られた（Ｚ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ］エチリデン｝ピペリジン  ２塩酸塩を用いて、実施例３４と同様の反応を行い、標記化合物（収率４１％）を無色無定形固体として得た。【０８１１】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：０．７５−０．８３（２Ｈ，ｍ），０．９７−１．１３（２Ｈ，ｍ），１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５），１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５），１．１６及び１．１８（計３Ｈ，各ｔ，Ｊ＝７．０），１．７３−１．８５（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．６６−２．７５（１Ｈ，ｍ），２．８１−３．２７（３Ｈ，ｍ），３．３６−３．５５（５Ｈ，ｍ），４．１７及び４．１８（計２Ｈ，各ｑ，Ｊ＝７．０），４．６１（１Ｈ，ｂｓ），４．８９及び４．９３（計１Ｈ，各ｓ），５．４４及び５．５５（計１Ｈ，各ｔ，Ｊ＝７．０），７．１８−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．６７−７．７４（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２５４５，１７４５，１７１２，１４９４。【０８１２】  （実施例９４）（Ｚ）−３−｛２−［Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ］エチリデン｝−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号４−７４番の化合物の塩酸塩）【０８１３】
【化１０３】
2006126676.tif 000222
【０８１４】  実施例９３で得られた（Ｚ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ］エチリデン｝−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩を用いて、実施例１５と同様の反応を行い、標記化合物（収率４０％）を無色無定形固体として得た。【０８１５】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：０．７０−０．８７（２Ｈ，ｍ），０．９４−１．０４（１Ｈ，ｍ），１．０５−１．１９（１Ｈ，ｍ），１．１３及び１．１４（計３Ｈ，各ｄ，Ｊ＝６．５），１．１５及び１．１６（計３Ｈ，各ｄ，Ｊ＝６．５），１．７１−１．８４（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．４１（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．６４−３．０２（２Ｈ，ｍ），３．２１−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．４９−３．６９（５Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｂｓ），４．８７及び４．９２（計１Ｈ，各ｓ），５．５５及び５．６７（計１Ｈ，各ｔ，Ｊ＝７．０），７．１６−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．６６−７．７３（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２５５４，１７４０，１７１２，１４９４。【０８１６】  （実施例９５）（Ｚ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ−エチルアミノ］エチリデン｝ピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号４−７３番の化合物の塩酸塩）【０８１７】
【化１０４】
2006126676.tif 000223
【０８１８】  （Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−ヒドロキシエチリデン）ピペリジンの代わりに実施例６６（ｅ）で得られた（Ｚ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−ヒドロキシエチリデン）ピペリジン及び４−（エトキシカルボニルメチル）ピペリジンの代わりにＮ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ−エチルアミンを用いて、実施例３３と同様の反応を行い、標記化合物（収率３８％）を茶色無定形固体として得た。【０８１９】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：０．７４−０．８８（２Ｈ，ｍ），０．９９−１．０５（１Ｈ，ｍ），１．０７−１．１５（１Ｈ，ｍ），１．１０及び１．１２（計３Ｈ，各ｔ，Ｊ＝７．５），１．１７及び１．１８（計３Ｈ，各ｔ，Ｊ＝７．０），１．８４−１．９４（１Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．６８（３Ｈ，ｍ），２．８３及び２．８６（計２Ｈ，各ｄ，Ｊ＝７．５），２．９２−３．０１（１Ｈ，ｍ），３．０５−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．４０及び３．５５（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１３．０），３．５２−３．６７（３Ｈ，ｍ），３．７２−３．８１（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．２２（２Ｈ，ｍ），４．８９及び４．９４（計１Ｈ，各ｓ），５．１２（１Ｈ，ｂｓ），５．６３及び５．７３（計１Ｈ，各ｔ，Ｊ＝７．０），７．２０−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．６４−７．６９（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１７４５，１６９７，１４９４．
（実施例９６）（Ｚ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ−エチルアミノ］エチリデン｝−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号４−７２番の化合物の塩酸塩）【０８２０】
【化１０５】
2006126676.tif 000224
【０８２１】  実施例９５で得られた（Ｚ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ−エチルアミノ］エチリデン｝ピペリジン  ２塩酸塩を用いて、実施例３４と同様の反応を行い、標記化合物（収率６４％）を無色無定形固体として得た。【０８２２】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：０．７１−０．８６（２Ｈ，ｍ），０．９６−１．０４（１Ｈ，ｍ），１．０６−１．２０（１Ｈ，ｍ），１．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．１５及び１．１６（計３Ｈ，各ｔ，Ｊ＝７．０），１．７０−１．８５（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．４４−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．６４−３．０４（４Ｈ，ｍ），３．２５及び３．４０（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），３．３７−３．６２（５Ｈ，ｍ），４．１６及び４．１７（計２Ｈ，各ｑ，Ｊ＝７．０），４．５７（１Ｈ，ｂｓ），４．９０及び４．９４（計１Ｈ，各ｓ），５．４６及び５．５７（計１Ｈ，各ｔ，Ｊ＝７．０），７．１６−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．６４−７．７６（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２５５８，１７４４，１７１２，１４９４．
（実施例９７）（Ｚ）−３−｛２−［Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−エチルアミノ］エチリデン｝−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号４−６８番の化合物の塩酸塩）【０８２３】
【化１０６】
2006126676.tif 000225
【０８２４】  実施例９６で得られた（Ｚ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ−エチルアミノ］エチリデン｝−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩を用いて、実施例１５と同様の反応を行い、標記化合物（収率５３％）を無色無定形固体として得た。【０８２５】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：０．７２−０．９２（２Ｈ，ｍ），０．９７−１．０５（１Ｈ，ｍ），１．０６−１．１５（１Ｈ，ｍ），１．３３及び１．３５（計３Ｈ，各ｔ，Ｊ＝７．０），１．７２−１．８４（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．４１（１Ｈ，ｍ），２．４６−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．２２−３．５８（４Ｈ，ｍ），３．７１−４．１２（４Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｂｓ），４．８９及び４．９５（計１Ｈ，各ｓ），５．１７及び５．８９（計１Ｈ，各ｔ，Ｊ＝７．０），７．１６−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．６４−７．７２（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２５５６，１７４０，１７１３，１４９４。【０８２６】  （実施例９８）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−３−（２−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−３−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−２−メトキシ−２−オキソエチル］ピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号１１−１０８番の化合物の塩酸塩）【０８２７】
【化１０７】
2006126676.tif 000226
【０８２８】  （ａ）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−３−（２−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−３−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
実施例１７（ｂ）で得られた（Ｅ）−３−（２−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−３−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）−４−ヒドロキシ−１−（トリフェニルメチル）ピペリジンを用いて、実施例１（ｈ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率４０％）を黄色粉末結晶として得た。【０８２９】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．７９−１．９１（１Ｈ，ｍ），２．１４−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．５１−２．６６（６Ｈ，ｍ），２．９３−３．０６（３Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｓ），３．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０），３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），４．２５（１Ｈ，ｍ），５．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），７．１３−７．２２（３Ｈ，ｍ），７．２３−７．３４（６Ｈ，ｍ），７．４０−７．５４（６Ｈ，ｍ）。【０８３０】  （ｂ）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−３−（２−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−３−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）ピペリジン  ２トリフルオロ酢酸塩
上記（ａ）で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−３−（２−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−３−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）−１−（トリフェニルメチル）ピペリジンを用いて、実施例３（ｃ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率８１％）を茶色油状物質として得た。【０８３１】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），２．００−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．３８−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５），２．８６−２．９５（１Ｈ，ｍ），２．９７−３．０６（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．２８−３．４５（５Ｈ，ｍ），３．５０−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），４．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０），４．４３−４．４７（１Ｈ，ｍ），５．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０）。【０８３２】  （ｃ）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−３−（２−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−３−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−２−メトキシ−２−オキソエチル］ピペリジン  ２塩酸塩
上記（ｂ）で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−３−（２−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−３−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）ピペリジン  ２トリフルオロ酢酸塩（０．７６ｇ）及びブロモ（２−フルオロフェニル）酢酸メチル（０．４５ｇ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．５１ｍｌ）を加えた後、室温で３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／２０）で精製することにより、標記化合物のフリー体（０．５０ｇ、収率７４％）を淡黄色油状物質として得た。これをジクロロメタン（８ｍｌ）に溶解し、室温で４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液（０．６９ｍｌ）を加えた後、反応液を減圧下濃縮することにより、標記化合物（０．６６ｇ、収率定量的）を淡茶色無定形固体として得た。【０８３３】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：１．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．８０−１．８９（１Ｈ，ｍ），２．１４−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．２５及び２．２７（計３Ｈ，各ｓ），２．４５−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），２．７７−３．０２（５Ｈ，ｍ），３．１９及び３．３７（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），３．２３及び３．２５（計２Ｈ，各ｓ），３．２９−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），４．５０−４．５７（１Ｈ，ｍ），４．９５及び４．９７（計１Ｈ，各ｓ），５．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），７．２０−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．７３−７．８０（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１７５２，１７３０，１６９７，１６６４，１４９７。【０８３４】  （実施例９９）（Ｅ）−３−（２−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−３−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−２−メトキシ−２−オキソエチル］−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号１１−１０７番の化合物の塩酸塩）【０８３５】
【化１０８】
2006126676.tif 000227
【０８３６】  実施例９８で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−３−（２−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−３−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−２−メトキシ−２−オキソエチル］ピペリジン  ２塩酸塩を用いて、実施例３４と同様の反応を行い、標記化合物（収率６５％）を無色無定形固体として得た。【０８３７】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：１．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．７１−１．８３（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．５４−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．６７−２．８２（１Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），２．９６−３．０９（１Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５），３．２６（２Ｈ，ｓ），３．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０），３．３７及び３．４８（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），３．６０及び３．７３（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），３．８０−３．８９（１Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），４．９４及び４．９５（計１Ｈ，各ｓ），５．６９−５．７８（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．８３（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２５２２，１７５２，１７３０，１６６１，１４９６。【０８３８】  （実施例１００）（Ｅ）−３−（２−｛４−［２−（カルボキシエチル）］−３−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−２−メトキシ−２−オキソエチル］−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号１１−１０３番の化合物の塩酸塩）【０８３９】
【化１０９】
2006126676.tif 000228
【０８４０】  実施例９９で得られた（Ｅ）−３−（２−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−３−オキソピペラジン−１−イル｝エチリデン）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−２−メトキシ−２−オキソエチル］−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩を用いて、実施例１５と同様の反応を行い、標記化合物（収率定量的）を無色無定形固体として得た。【０８４１】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：１．７１−１．８３（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．５３−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．６７−２．８４（１Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），２．９５−３．０９（１Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５），３．２６及び３．２７（計２Ｈ，各ｓ），３．３４−３．４６（２Ｈ，ｍ），３．３７及び３．４７（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），３．６０及び３．７２（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．８０−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），４．９４及び４．９５（計１Ｈ，各ｓ），５．６９−５．７８（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．８２（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２５７０，１７５０，１６５９，１４９６。【０８４２】  （実施例１０１）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛３−［１Ｈ−ピラゾール−３（５）−イル］プロピリデン｝ピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号１−２６４番の化合物の塩酸塩）【０８４３】
【化１１０】
2006126676.tif 000229
【０８４４】  （ａ）（Ｅ）−３−｛３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ヒドロキシプロピル｝−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン−４−オン
１−（エトキシカルボニルメチル）ピペリジン−４−カルバルデヒドの代わりに３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］プロピナールを用いて、実施例３６（ａ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率４５％）を無色無定形固体として得た。【０８４５】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．６３（９Ｈ，ｓ），１．６６−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．８４−２．０１（１Ｈ，ｍ），２．３７−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．１１−３．３２（２Ｈ，ｍ），３．７３−３．８４（２Ｈ，ｍ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５），７．１４−７．２１（３Ｈ，ｍ），７．２３−７．３４（６Ｈ，ｍ），７．４１−７．５９（６Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５）。【０８４６】  （ｂ）（Ｅ）−３−｛３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］プロピリデン｝−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン−４−オン
上記（ａ）で得られた（Ｅ）−３−｛３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ヒドロキシプロピル｝−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン−４−オン（１．９２ｇ）をジクロロメタン（４５ｍｌ）に溶解し、氷冷下、メタンスルホニルクロリド（０．２９ｍｌ）及びトリエチルアミン（０．６１ｍｌ）を加えた後、同温で２．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、メシル体（２．１４ｇ）を無色無定形固体として得た。これをテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．９８ｍｌ）を加えた後、２時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝７／１３）で精製することにより、標記化合物（１．２０ｇ、収率６５％）を無色無定形固体として得た。【０８４７】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．６４（９Ｈ，ｓ），２．２８−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｂｓ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），３．１２（２Ｈ，ｂｓ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５），６．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），７．１２−７．２１（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．３２（６Ｈ，ｍ），７．４１−７．５６（６Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５）。【０８４８】  （ｃ）（Ｅ）−３−｛３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］プロピリデン｝−４−ヒドロキシ−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
上記（ｂ）で得られた（Ｅ）−３−｛３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］プロピリデン｝−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン−４−オンを用いて、実施例３６（ｃ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率６８％）を無色固体として得た。【０８４９】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．６３（９Ｈ，ｓ），１．７２−１．８３（１Ｈ，ｍ），２．０１−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｂｓ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），３．０６（１Ｈ，ｂｓ），３．９８（１Ｈ，ｂｓ），５．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５），７．０９−７．１９（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．３１（６Ｈ，ｍ），７．３６−７．５６（６Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５）。【０８５０】  （ｄ）（Ｅ）−３−｛３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］プロピリデン｝−４−ヒドロキシピペリジン  トリフルオロ酢酸塩
上記（ｃ）で得られた（Ｅ）−３−｛３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］プロピリデン｝−４−ヒドロキシ−１−（トリフェニルメチル）ピペリジンを用いて、実施例３（ｃ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率６５％）を無色油状物質として得た。【０８５１】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．６０（９Ｈ，ｓ），１．９１−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．５３−２．６５（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．９２（２Ｈ，ｍ），３．２７−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．８８−３．９６（１Ｈ，ｍ），３．９７−４．０６（１Ｈ，ｍ），４．３７（１Ｈ，ｍ），５．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５）。【０８５２】  （ｅ）（Ｅ）−３−｛３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］プロピリデン｝−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−ヒドロキシピペリジン
上記（ｄ）で得られた（Ｅ）−３−｛３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］プロピリデン｝−４−ヒドロキシピペリジン  トリフルオロ酢酸塩を用いて、実施例１（ｇ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率９３％）を無色無定形固体として得た。【０８５３】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ：０．７７−０．８９（２Ｈ，ｍ），０．９２−１．０８（２Ｈ，ｍ），１．６４（９Ｈ，ｓ），１．６６−１．７７（１Ｈ，ｍ），１．８９−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．３９（２Ｈ，ｍ），２．４１−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．６９−２．８２（３Ｈ，ｍ），２．８４及び２．９３（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），３．１６及び３．２６（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），４．０８（１Ｈ，ｍ），４．６７及び４．６８（計１Ｈ，各ｓ），５．５２（１Ｈ，ｍ），６．１８及び６．１９（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝２．５），７．０６−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．９５及び７．９６（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝２．５）。【０８５４】  （ｆ）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−３−｛３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］プロピリデン｝−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン
上記（ｅ）で得られた（Ｅ）−３−｛３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］プロピリデン｝−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−ヒドロキシピペリジンを用いて、実施例１（ｈ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率１７％）を無色油状物質として得た。【０８５５】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７７−０．９１（２Ｈ，ｍ），０．９２−１．０９（２Ｈ，ｍ），１．６５（９Ｈ，ｓ），１．７１−１．８４（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．６２（５Ｈ，ｍ），２．２８及び２．２９（計３Ｈ，各ｓ），２．６５−２．９２（４Ｈ，ｍ），３．２８−３．３９（１Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｍ），４．６３及び４．６９（計１Ｈ，各ｓ），５．５９（１Ｈ，ｍ），６．１５及び６．１９（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝２．５），７．０６−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．９５及び７．９６（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝２．５）。【０８５６】  （ｇ）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛３−［１Ｈ−ピラゾール−３（５）−イル］プロピリデン｝ピペリジン  ２塩酸塩
上記（ｆ）で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−３−｛３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］プロピリデン｝−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジンを用いて、実施例９（ｆ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率定量的）を無色無定形固体として得た。【０８５７】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：０．７５−０．９０（２Ｈ，ｍ），０．９５−１．０５（１Ｈ，ｍ），１．０８−１．１７（１Ｈ，ｍ），１．８１−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．２５及び２．２７（計３Ｈ，各ｓ），２．４２−２．７４（４Ｈ，ｍ），２．７６−２．９５（３Ｈ，ｍ），３．００及び３．０７（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），３．５８及び３．６７（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），４．５６（１Ｈ，ｍ），４．８７及び４．９２（計１Ｈ，各ｓ），５．８５（１Ｈ，ｍ），６．３０及び６．３１（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝２．０），７．１８−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．６４−７．７４（１Ｈ，ｍ），７．８１及び７．８２（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝２．０）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。【０８５８】  （実施例１０２）（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛３−［１Ｈ−ピラゾール−３（５）−イル］プロピリデン｝−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号１−２６３番の化合物の塩酸塩）【０８５９】
【化１１１】
2006126676.tif 000230
【０８６０】  実施例１０１（ｇ）で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛３−［１Ｈ−ピラゾール−３（５）−イル］プロピリデン｝ピペリジン  ２塩酸塩を用いて、実施例３４と同様の反応を行い、標記化合物（収率８２％）を無色無定形固体として得た。【０８６１】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：０．７３−０．８９（２Ｈ，ｍ），０．９４−１．０４（１Ｈ，ｍ），１．０６−１．１７（１Ｈ，ｍ），１．７１−１．８２（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．４４−２．６１（３Ｈ，ｍ），２．６２−２．７２（１Ｈ，ｍ），２．７９−３．０１（１Ｈ，ｍ），２．９１及び２．９２（計２Ｈ，各ｔ，Ｊ＝７．５），３．３２及び３．４１（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），３．４８及び３．４９（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），３．８５（１Ｈ，ｍ），４．９０及び４．９２（計１Ｈ，各ｓ），５．７５及び５．７６（計１Ｈ，各ｔ，Ｊ＝７．５），６．３１及び６．３２（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝２．０），７．１６−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．６９−７．７６（１Ｈ，ｍ），７．８２及び７．８３（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝２．０）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４００（Ｍ＋Ｈ）＋。【０８６２】  （実施例１０３）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−｛Ｎ−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝エチリデン）ピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号３−６１番の化合物の塩酸塩）【０８６３】
【化１１２】
2006126676.tif 000231
【０８６４】  実施例３２（ｆ）で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−ヒドロキシエチリデン）ピペリジン及び４−（エトキシカルボニルメチル）ピペリジンの代わりにＮ−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−メチルアミンを用いて、実施例３３と同様の反応を行い、標記化合物（収率３５％）を無色無定形固体として得た。【０８６５】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５＋Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ：０．７９−０．９６（２Ｈ，ｍ），１．０６−１．１６（２Ｈ，ｍ），１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．８１−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．３７（２Ｈ，ｍ），２．３１及び２．３４（計３Ｈ，各ｓ），２．５０−２．５７及び２．６７−２．７４（計１Ｈ，各ｍ），２．７３及び２．７５（計３Ｈ，各ｓ），２．７９−２．８９（１Ｈ，ｍ），２．９４−３．０２（２Ｈ，ｍ），３．１１及び３．２４（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），３．２６−３．４１（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．７５（１Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），４．４６−４．５１（１Ｈ，ｍ），５．０３及び５．０４（計１Ｈ，各ｓ），６．０７及び６．０９（計１Ｈ，各ｔ，Ｊ＝７．５），７．２８−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．６７−７．７３（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１７３０，１７０９，１４９５。【０８６６】  （実施例１０４）（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−｛Ｎ−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝エチリデン）−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号３−６０番の化合物の塩酸塩）【０８６７】
【化１１３】
2006126676.tif 000232
【０８６８】  実施例１０３で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−｛Ｎ−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝エチリデン）ピペリジン  ２塩酸塩を用いて、実施例３４と同様の反応を行い、標記化合物（収率３１％）を無色無定形固体として得た。【０８６９】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５＋Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ：０．７９−０．９８（２Ｈ，ｍ），１．０５−１．１７（２Ｈ，ｍ），１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．７５−１．８６（１Ｈ，ｍ），２．１９−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．６３−２．７３（１Ｈ，ｍ），２．８０及び２．８３（計３Ｈ，各ｓ），２．７６−２．８４及び２．８９−２．９７（計１Ｈ，各ｍ），３．０１及び３．０３（計２Ｈ，各ｔ，Ｊ＝７．０），３．３５−３．４７（３Ｈ，ｍ），３．５２及び３．６０（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），３．６６−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．８９−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），５．０１及び５．０３（計１Ｈ，各ｓ），６．０５−６．１２（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．６７−７．７３（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２４６３，１７３０，１４９５。【０８７０】  （実施例１０５）（Ｅ）−３−（２−｛Ｎ−［２−（カルボキシ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝エチリデン）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号３−５６番の化合物の塩酸塩）【０８７１】
【化１１４】
2006126676.tif 000233
【０８７２】  実施例１０３で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−｛Ｎ−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝エチリデン）ピペリジン（３６５ｍｇ）を３Ｎ塩酸（１０ｍｌ）に溶解した後、６０℃で３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ；ＹＭＣ、溶出溶媒：アセトニトリル／０．０１２Ｎ塩酸＝１５／８５）で精製することにより、標記化合物（２７１ｍｇ、収率７４％）を無色無定形固体として得た。【０８７３】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５＋Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ：０．７７−０．８６（１Ｈ，ｍ），０．８７−０．９４（１Ｈ，ｍ），１．０７−１．１５（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．８４（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．６４−２．７１（１Ｈ，ｍ），２．７６−２．８３及び２．８９−２．９６（計１Ｈ，各ｍ），２．９８及び２．９９（計３Ｈ，各ｓ），３．２１及び３．２２（計２Ｈ，各ｔ，Ｊ＝７．０），３．４４及び３．４５（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．０），３．５５及び３．６２（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．０），３．５９−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．８８−３．９４（２Ｈ，ｍ），３．９３−４．０２（１Ｈ，ｍ），５．０３及び５．０５（計１Ｈ，各ｓ），６．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），７．２７−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．６６−７．７２（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２５５３，１７１３，１４９４。【０８７４】  （実施例１０６）（Ｚ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−｛Ｎ−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝エチリデン）ピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号４−６１番の化合物の塩酸塩）【０８７５】
【化１１５】
2006126676.tif 000234
【０８７６】  （Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−ヒドロキシエチリデン）ピペリジンの代わりに実施例６６（ｅ）で得られた（Ｚ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−ヒドロキシエチリデン）ピペリジン及び４−（エトキシカルボニルメチル）ピペリジンの代わりにＮ−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−メチルアミンを用いて、実施例３３と同様の反応を行い、標記化合物（収率３６％）を無色無定形固体として得た。【０８７７】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：０．７６−０．８４（１Ｈ，ｍ），０．９６−１．１８（３Ｈ，ｍ），１．０７及び１．０８（計３Ｈ，各ｔ，Ｊ＝７．０），１．８０−１．９１（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．２６及び２．２７（計３Ｈ，各ｓ），２．４６−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．７７及び２．７９（計３Ｈ，各ｓ），２．９５−３．１３（２Ｈ，ｍ），３．２２−３．３２（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．５７（３Ｈ，ｍ），３．９３−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．０７及び４．０８（計２Ｈ，各ｑ，Ｊ＝７．０），４．８７及び４．９５（計１Ｈ，各ｓ），４．９３−４．９９（１Ｈ，ｍ），６．０２及び６．１３（計１Ｈ，各ｔ，Ｊ＝７．０），７．２０−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．５８−７．６７（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１７３１，１７１１，１４９４。【０８７８】  （実施例１０７）（Ｚ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−｛Ｎ−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝エチリデン）−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号４−６０番の化合物の塩酸塩）【０８７９】
【化１１６】
2006126676.tif 000235
【０８８０】  実施例１０６で得られた（Ｚ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−｛Ｎ−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝エチリデン）ピペリジン  ２塩酸塩を用いて、実施例３４と同様の反応を行い、標記化合物（収率６０％）を無色無定形固体として得た。【０８８１】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５＋Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ：０．７７−０．８９（１Ｈ，ｍ），０．９０−０．９８（１Ｈ，ｍ），０．９９−１．０６（１Ｈ，ｍ），１．０７−１．１５（１Ｈ，ｍ），１．１２及び１．１３（計３Ｈ，各ｔ，Ｊ＝７．０），１．７５−１．８８（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．５８−３．０１（２Ｈ，ｍ），２．８６及び２．９０（計３Ｈ，各ｓ），３．０８−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．３１及び３．３７（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），３．４２−３．５７（３Ｈ，ｍ），３．８６−４．０２（２Ｈ，ｍ），４．１０及び４．１２（計２Ｈ，各ｑ，Ｊ＝７．０），４．６１−４．６６（１Ｈ，ｍ），４．８７及び４．９４（計１Ｈ，各ｓ），５．７１及び５．８４（計１Ｈ，各ｔ，Ｊ＝７．５），７．２２−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．７０（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２５５０，１７３０，１７１４，１４９４。【０８８２】  （実施例１０８）（Ｚ）−３−（２−｛Ｎ−［２−（カルボキシ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝エチリデン）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩（化合物番号４−５６番の化合物の塩酸塩）【０８８３】
【化１１７】
2006126676.tif 000236
【０８８４】  実施例１０７で得られた（Ｚ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−｛Ｎ−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝エチリデン）−４−スルファニルピペリジン  ２塩酸塩を用いて、実施例１５と同様の反応を行い、標記化合物（収率４２％）を無色無定形固体として得た。【０８８５】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５＋Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ：０．７９−０．９６（２Ｈ，ｍ），０．９９−１．０５（１Ｈ，ｍ），１．０６−１．１３（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．８７（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．９９（２Ｈ，ｍ），２．８３及び２．８７（計３Ｈ，各ｓ），３．１３及び３．１６（計２Ｈ，各ｔ，Ｊ＝７．０），３．３０及び３．３６（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．０），３．４２−３．５６（３Ｈ，ｍ），３．８０−３．９７（２Ｈ，ｍ），４．６０−４．６４（１Ｈ，ｍ），４．８７及び４．９３（計１Ｈ，各ｓ），５．６５及び５．７８（計１Ｈ，各ｔ，Ｊ＝７．０），７．２３−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．６４−７．７０（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。【０８８６】  （実施例１０９）（Ｚ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（４−エトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチリデン］ピペリジン  塩酸塩（化合物番号２−２６番の化合物の塩酸塩）【０８８７】
【化１１８】
2006126676.tif 000237
【０８８８】  実施例６６（ｅ）で得られた（Ｚ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−ヒドロキシエチリデン）ピペリジン及び４−エトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾールを用いて、実施例４０（ａ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率１１％）を淡黄色無定形固体として得た。【０８８９】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７７−０．８９（２Ｈ，ｍ），０．９６−１．０６（２Ｈ，ｍ），１．３３及び１．３４（計３Ｈ，各ｔ，Ｊ＝７．０），１．８１−１．８９（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．７９及び２．９７（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．０），２．８３−２．８５及び２．９８−３．００（計１Ｈ，各ｍ），３．１５及び３．３０（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．０），４．２８及び４．２９（計２Ｈ，各ｑ，Ｊ＝７．０），４．６７及び４．７１（計１Ｈ，各ｓ），４．８３（１Ｈ，ｂｓ），４．９０−５．０５（２Ｈ，ｍ），５．４７及び５．５６（計１Ｈ，各ｔ，Ｊ＝７．０），７．０９−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．８６及び７．８７（計１Ｈ，各ｓ），７．８８及び７．９０（計１Ｈ，各ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１７１３，１４９５。【０８９０】  （実施例１１０）（Ｚ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（４−エトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチリデン］−４−スルファニルピペリジン  塩酸塩（化合物番号２−２５番の化合物の塩酸塩）【０８９１】
【化１１９】
2006126676.tif 000238
【０８９２】  実施例１０９で得られた（Ｚ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（４−エトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチリデン］ピペリジン  塩酸塩を用いて、実施例３４と同様の反応を行い、標記化合物（収率８８％）を無色無定形固体として得た。【０８９３】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：０．７３−０．８３（２Ｈ，ｍ），０．９７−１．０４（１Ｈ，ｍ），１．０６−１．１３（１Ｈ，ｍ），１．１８−１．２５（３Ｈ，ｍ），１．７５−１．８４（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．７１及び２．９７−３．０１（計１Ｈ，各ｍ），２．８２−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．２３及び３．４０（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．０），３．３７及び３．５３（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．０），４．２５−４．３４（２Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｂｓ），４．９１及び４．９３（計１Ｈ，各ｓ），５．０２及び５．０５（計２Ｈ，各ｄ，Ｊ＝７．０），５．５２及び５．６３（計１Ｈ，各ｔ，Ｊ＝７．０），７．１７−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．６４−７．６８（１Ｈ，ｍ），８．２８及び８．２９（計１Ｈ，各ｓ），８．４１及び８．４４（計１Ｈ，各ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２５４１，１７１３，１４９４。【０８９４】  （実施例１１１）（Ｚ）−３−［２−（４−カルボキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチリデン］−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−スルファニルピペリジン  塩酸塩（化合物番号２−１７番の化合物の塩酸塩）【０８９５】
【化１２０】
2006126676.tif 000239
【０８９６】  実施例１１０で得られた（Ｚ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（４−エトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチリデン］−４−スルファニルピペリジン  塩酸塩を用いて、実施例１５と同様の反応を行い、標記化合物（収率４９％）を無色無定形固体として得た。【０８９７】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：０．７１−０．８４（２Ｈ，ｍ），０．９６−１．０４（１Ｈ，ｍ），１．０６−１．１５（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．８９（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．６２−３．０２（３Ｈ，ｍ），３．２２及び３．３９（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．０），３．３７及び３．５３（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），４．６８（１Ｈ，ｂｓ），４．９０及び４．９２（計１Ｈ，各ｓ），４．９８−５．０９（２Ｈ，ｍ），５．５２及び５．６３（計１Ｈ，各ｔ，Ｊ＝７．０），７．１６−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｍ），８．４３及び８．４５（計１Ｈ，各ｓ），８．５２及び８．５５（計１Ｈ，各ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３９９，２５４７，１７１０，１４９４。【０８９８】  （実施例１１２）（Ｚ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［４−（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチリデン｝ピペリジン  塩酸塩（化合物番号２−６２番の化合物の塩酸塩）【０８９９】
【化１２１】
2006126676.tif 000240
【０９００】  （ａ）（Ｚ）−４−アセトキシ−３−［２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
実施例６６（ｃ）で得られた（Ｅ）−４−アセトキシ−３−［２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン（２００ｍｇ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３３ｍｇ）をトルエン（２ｍｌ）に溶解し、室温で酢酸カリウム（１４７ｍｇ）の水（１ｍｌ）溶液を加えた後、５０℃で酢酸パラジウム（７ｍｇ）を加え、同温で１．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１９〜１／９）で精製することにより、標記化合物及びその（Ｅ）−異性体の１：１１混合物（１４３ｍｇ）を無色無定形固体として得た。さらにこれを分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ；ＹＭＣ、溶出溶媒：アセトニトリル／水＝１９／１）で精製することにより、標記化合物（３ｍｇ、収率２％）及びその（Ｅ）体（７３ｍｇ、収率３７％）をそれぞれ無色無定形固体として得た。【０９０１】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．１０（９Ｈ，ｓ），１．６７−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｓ），１．８４−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．６９−２．８１（１Ｈ，ｍ），３．０７−３．１６（１Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．５），４．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．０），５．４２（１Ｈ，ｂｓ），５．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，４．５），７．１４−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．２３−７．３０（６Ｈ，ｍ），７．３７−７．５０（１２Ｈ，ｍ），７．７１−７．７７（４Ｈ，ｍ）。【０９０２】  （ｂ）（Ｚ）−３−［２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン−４−オール
上記（ａ）で得られた（Ｚ）−４−アセトキシ−３−［２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン（３．００ｇ）をメタノール（６０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、炭酸カリウム（２．００ｇ）を加えた後、室温で４時間攪拌した。反応液の不溶物をろ去した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０）で精製することにより、標記化合物（２．０２ｇ、収率７２％）を無色無定形固体として得た。【０９０３】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．０６（９Ｈ，ｓ），１．７２−１．８３（１Ｈ，ｍ），１．８９−２．０１（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．７７−２．９５（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．４１（３Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５），７．１２−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．３１（６Ｈ，ｍ），７．３４−７．５３（１２Ｈ，ｍ），７．６４−７．７７（４Ｈ，ｍ）。【０９０４】  （ｃ）（Ｚ）−３−（２−ヒドロキシエチリデン）−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン−４−オール
上記（ｂ）で得られた（Ｚ）−３−［２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン−４−オールを用いて、実施例１（ｅ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率９６％）を無色無定形固体として得た。【０９０５】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．７８−１．８９（１Ｈ，ｍ），１．９７−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．６７（３Ｈ，ｍ），２．７９−２．９５（１Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．５），４．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．５），４．５５（１Ｈ，ｂｓ），５．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，６．５），７．１１−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．２１−７．３０（６Ｈ，ｍ），７．４１−７．５５（６Ｈ，ｍ）。【０９０６】  （ｄ）（Ｚ）−３−（２−アセトキシエチリデン）−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン−４−オール
上記（ｃ）で得られた（Ｚ）−３−（２−ヒドロキシエチリデン）−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン−４−オール（３３．０ｇ）をジクロロメタン（５００ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、無水酢酸（８．０ｍｌ）のジクロロメタン（６０ｍｌ）溶液及びトリエチルアミン（２４．０ｍｌ）を加えた後、室温で２０時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）で精製することにより、標記化合物（３０．９ｇ、収率８４％）を無色無定形固体として得た。【０９０７】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．８５−２．１７（５Ｈ，ｍ），２．３６−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．９７−３．０９（１Ｈ，ｍ），４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．０），４．７４（１Ｈ，ｂｓ），５．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，９．０），５．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．０），７．１１−７．１９（３Ｈ，ｍ），７．２１−７．２９（６Ｈ，ｍ），７．４０−７．５２（６Ｈ，ｍ）。【０９０８】  （ｅ）（Ｚ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（２−アセトキシエチリデン）−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
上記（ｄ）で得られた（Ｚ）−３−（２−アセトキシエチリデン）−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン−４−オールを用いて、実施例１（ａ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率６８％）を無色無定形固体として得た。【０９０９】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：−０．１３（３Ｈ，ｓ），−０．０５（３Ｈ，ｓ），０．６７（９Ｈ，ｓ），１．６９−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．１２−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．４３−２．６８（２Ｈ，ｍ），２．７９−２．９８（１Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｂｓ），４．６６−４．８５（２Ｈ，ｍ），５．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），７．０８−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．２９（６Ｈ，ｍ），７．３９−７．５４（６Ｈ，ｍ）。【０９１０】  （ｆ）（Ｚ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（２−ヒドロキシエチリデン）−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
上記（ｅ）で得られた（Ｚ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（２−アセトキシエチリデン）−１−（トリフェニルメチル）ピペリジンを用いて、実施例１１２（ｂ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率９４％）を無色無定形固体として得た。【０９１１】 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：−０．０９（３Ｈ，ｓ），−０．０３（３Ｈ，ｓ），０．７２（９Ｈ，ｓ），１．７１−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．２１−２．８５（４Ｈ，ｍ），４．１６−４．３６（２Ｈ，ｍ），４．４６（１Ｈ，ｂｓ），５．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），７．０９−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．２９（６Ｈ，ｍ），７．３９−７．５６（６Ｈ，ｍ）。【０９１２】  （ｇ）（Ｚ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−｛２−［４−（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチリデン｝−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
上記（ｆ）で得られた（Ｚ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（２−ヒドロキシエチリデン）−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン（５．８０ｇ）及び無水トシル酸（３．８０ｇ）をアセトニトリル（６０ｍｌ）に溶解し、室温でトリエチルアミン（１．９４ｍｌ）を加えた後、同温で２．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、（Ｚ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−［２−（トシルオキシ）エチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン（９．０８ｇ、収率定量的）を褐色油状物質として得た。【０９１３】  ４−（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１．８０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（０．５６ｇ）を加えた後、同温で２０分間攪拌した。反応液に上記で得られた（Ｚ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−［２−（トシルオキシ）エチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジンのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍｌ）を加えた後、室温で１．５時間、さらに６０℃で３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／５〜１／４）で精製することにより、標記化合物（３．８３ｇ、収率５２％）を黄色油状物質として得た。【０９１４】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：−０．１１（３Ｈ，ｓ），−０．０４（３Ｈ，ｓ），０．７０（９Ｈ，ｓ），１．２２−１．３１（３Ｈ，ｍ），１．７２−１．９９（４Ｈ，ｍ），２．１５−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．５３−２．７９（１Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５），４．５１−４．５７（１Ｈ，ｍ），４．８８−４．９８（２Ｈ，ｍ），５．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），７．０９−７．２８（１５Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｓ）。【０９１５】  （ｈ）（Ｚ）−３−｛２−［４−（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチリデン｝−４−ヒドロキシ−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
上記（ｇ）で得られた（Ｚ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−｛２−［４−（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチリデン｝−１−（トリフェニルメチル）ピペリジンを用いて、実施例１（ｅ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率６７％）を無色無定形固体として得た。【０９１６】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．９２−２．００（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．２３（２Ｈ，ｍ），２．５７−２．６９（２Ｈ，ｍ），２．９１−３．０３（１Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），４．５９−４．６８（１Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｍ），４．９７−５．０６（１Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０），７．１０−７．２９（１５Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｓ）。【０９１７】  （ｉ）（Ｚ）−４−（アセチルスルファニル）−３−｛２−［４−（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチリデン｝−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
上記（ｈ）で得られた（Ｚ）−３−｛２−［４−（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチリデン｝−４−ヒドロキシ−１−（トリフェニルメチル）ピペリジンを用いて、実施例１（ｈ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率８８％）を褐色無定形固体として得た。【０９１８】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．６２−１．６９（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．８７（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．３６−２．４９（１Ｈ，ｍ），３．０６−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），４．８５−４．８９（１Ｈ，ｍ），４．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５），５．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５），７．１２−７．３０（１５Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｓ）。【０９１９】  （ｊ）（Ｚ）−４−（アセチルスルファニル）−３−｛２−［４−（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチリデン｝ピペリジン  トリフルオロ酢酸塩
上記（ｉ）で得られた（Ｚ）−４−（アセチルスルファニル）−３−｛２−［４−（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチリデン｝−１−（トリフェニルメチル）ピペリジンを用いて、実施例３（ｃ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率８７％）を褐色油状物質として得た。【０９２０】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），２．０６−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．３９−２．５１（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．２１（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｓ），３．６２−３．７７（２Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），４．８６（１Ｈ，ｍ），４．８９−５．０４（２Ｈ，ｍ），５．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｓ）。【０９２１】  （ｋ）（Ｚ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［４−（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチリデン｝ピペリジン  塩酸塩
上記（ｊ）で得られた（Ｚ）−４−（アセチルスルファニル）−３−｛２−［４−（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチリデン｝ピペリジン  トリフルオロ酢酸塩を用いて、実施例１（ｇ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率８０％）を淡黄色無定形固体として得た。【０９２２】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：０．７０−０．８３（２Ｈ，ｍ），０．９６−１．１２（２Ｈ，ｍ），１．１１及び１．１２（計３Ｈ，各ｔ，Ｊ＝７．０），１．８１−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．０４−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．２６−２．４４（２Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．４８−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．９０−２．９８及び３．０４−３．１２（計１Ｈ，各ｍ），３．３１及び３．４６（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．０），３．６１（２Ｈ，ｓ），４．１１及び４．１２（計２Ｈ，各ｑ，Ｊ＝７．０），４．８７及び４．９０（計１Ｈ，各ｓ），５．０５−５．２３（３Ｈ，ｍ），５．６５及び５．７４（計１Ｈ，各ｔ，Ｊ＝６．５），７．１６−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．５７−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．６９及び７．７２（計１Ｈ，各ｓ），７．７３及び７．７５（計１Ｈ，各ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：５１４（Ｍ＋Ｈ）＋。【０９２３】  （実施例１１３）（Ｚ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［４−（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチリデン｝−４−スルファニルピペリジン  塩酸塩（化合物番号２−６１番の化合物の塩酸塩）【０９２４】
【化１２２】
2006126676.tif 000241
【０９２５】  実施例１１２（ｋ）で得られた（Ｚ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［４−（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチリデン｝ピペリジン  塩酸塩を用いて、実施例３４と同様の反応を行い、標記化合物（収率４５％）を無色無定形固体として得た。【０９２６】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：０．７１−０．８１（２Ｈ，ｍ），０．９５−１．１３（２Ｈ，ｍ），１．１１及び１．１２（計３Ｈ，各ｔ，Ｊ＝７．０），１．７１−１．８３（１Ｈ，ｍ），２．１６−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．６１−３．０２（３Ｈ，ｍ），３．１８及び３．３６（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），３．５１及び３．６１（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），３．６４（２Ｈ，ｓ），４．１１及び４．１２（計２Ｈ，各ｑ，Ｊ＝７．０），４．６３（１Ｈ，ｍ），４．８７−４．９７（２Ｈ，ｍ），５．４６及び５．５８（計１Ｈ，各ｔ，Ｊ＝６．５），７．１５−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．５６−７．７８（３Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。【０９２７】  （実施例１１４）（Ｚ）−３−｛２−［４−（カルボキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチリデン｝−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−スルファニルピペリジン  塩酸塩（化合物番号２−５３番の化合物の塩酸塩）【０９２８】
【化１２３】
2006126676.tif 000242
【０９２９】  実施例１１２（ｋ）で得られた（Ｚ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−｛２−［４−（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチリデン｝ピペリジン  塩酸塩を用いて、実施例１０５と同様の反応を行い、標記化合物（収率２３％）を無色無定形固体として得た。【０９３０】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：０．７１−０．８３（２Ｈ，ｍ），０．９６−１．１２（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．８２（１Ｈ，ｍ），２．１９−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．８０−３．００（２Ｈ，ｍ），３．１８及び３．３５（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１１．５），３．３５及び３．５１（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１１．５），３．７９及び３．８０（計２Ｈ，各ｓ），４．６４（１Ｈ，ｂｓ），４．８６−５．０１（２Ｈ，ｍ），４．８８及び４．９１（計１Ｈ，各ｓ），５．４７及び５．５９（計１Ｈ，各ｔ，Ｊ＝７．０），７．１６−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｍ），７．７８及び７．８１（計１Ｈ，各ｓ），７．８３及び７．８５（計１Ｈ，各ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。【０９３１】  （実施例１１５）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチリデン）ピペリジン（化合物番号１−８８番の化合物）【０９３２】
【化１２４】
2006126676.tif 000243
【０９３３】  （ａ）（Ｅ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（２−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチリデン）−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
実施例１（ｃ）で得られた（Ｅ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−［２−（トシルオキシ）エチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン及び４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾールを用いて、実施例２１（ａ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率６４％）を無色油状物質として得た。【０９３４】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．０６（６Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．８２（１Ｈ，ｍ），１．９０−２．０３（３Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），３．０３（１Ｈ，ｂｓ），３．７０（１Ｈ，ｂｓ），３．９１−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），４．７１−４．８１（２Ｈ，ｍ），５．８１−５．８４（１Ｈ，ｍ），７．２１（３Ｈ，ｍ），７．２８−７．３３（９Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｓ），７．５３（４Ｈ，ｍ）。【０９３５】  （ｂ）（Ｅ）−３−（２−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチリデン）−４−ヒドロキシ−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
上記（ａ）で得られた（Ｅ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（２−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチリデン）−１−（トリフェニルメチル）ピペリジンを用いて、実施例１（ｅ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率５８％）を無色無定形固体として得た。【０９３６】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．５７−１．６３（１Ｈ，ｍ），１．８１−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．１４（１Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｂｓ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），２．８４（１Ｈ，ｂｓ），３．４２（１Ｈ，ｂｓ），４．０１（１Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），４．６５−４．７６（２Ｈ，ｍ），５．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），７．１４−７．２７（１０Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．４８（６Ｈ，ｍ）。【０９３７】  （ｃ）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−３−（２−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチリデン）−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
上記（ｂ）で得られた（Ｅ）−３−（２−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチリデン）−４−ヒドロキシ−１−（トリフェニルメチル）ピペリジンを用いて、実施例１（ｈ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率６５％）を無色油状物質として得た。【０９３８】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．８６−１．９４（１Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．３１（２Ｈ，ｍ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），２．８６（１Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），４．１６−４．３４（３Ｈ，ｍ），４．５８−４．７１（２Ｈ，ｍ），５．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），７．１５−７．２９（１０Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．６０（６Ｈ，ｍ）。【０９３９】  （ｄ）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−３−（２−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチリデン）ピペリジン  トリフルオロ酢酸塩
上記（ｃ）で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−３−（２−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチリデン）−１−（トリフェニルメチル）ピペリジンを用いて、実施例３（ｃ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率２３％）を無色油状物質として得た。【０９４０】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），２．０３−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．３９−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），３．２４−３．３１（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．４９（１Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０），４．１１−４．１７（３Ｈ，ｍ），４．４４（１Ｈ，ｍ），４．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．５，５．５），４．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．５，９．０），５．９３−５．９６（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｓ）。【０９４１】  （ｅ）（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチリデン）ピペリジン
上記（ｄ）で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−３−（２−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチリデン）ピペリジン  トリフルオロ酢酸塩を用いて、実施例１（ｇ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率６７％）を無色油状物質として得た。【０９４２】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７７−０．８９（２Ｈ，ｍ），０．９９−１．０７（２Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．８３（１Ｈ，ｍ），２．１５（２Ｈ，ｍ），２．２９及び２．３０（計３Ｈ，各ｓ），２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），２．５５−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．７６（１Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），２．８４−２．９２及び３．１２−３．１８（計１Ｈ，各ｍ），３．２６−３．３５及び３．３９−３．４６（計１Ｈ，各ｍ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），４．２８−４．３５（１Ｈ，ｍ），４．６０−４．７６（３Ｈ，ｍ），５．７７（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．４２（４Ｈ，ｍ）。【０９４３】  （実施例１１６）（Ｅ）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチリデン）−４−スルファニルピペリジン  塩酸塩（化合物番号１−８７番の化合物の塩酸塩）【０９４４】
【化１２５】
2006126676.tif 000244
【０９４５】  実施例１１５（ｅ）で得られた（Ｅ）−４−（アセチルスルファニル）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチリデン）ピペリジンを用いて、実施例３４と同様の反応を行い、標記化合物（収率７４％）を無色無定形固体として得た。【０９４６】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：０．７７−０．８３（２Ｈ，ｍ），０．９９−１．０６（１Ｈ，ｍ），１．０９−１．１６（１Ｈ，ｍ），１．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．７４−１．８３（１Ｈ，ｍ），２．１４−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．４７−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），２．６５（１Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），２．８３−２．９９（１Ｈ，ｍ），３．３４及び３．３６（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），３．７７−３．８１（１Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），４．８４−４．９２（３Ｈ，ｍ），４．９３及び４．９５（計１Ｈ，各ｓ），５．９５−５．９９（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．６６−７．７３（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４８６（Ｍ＋Ｈ）＋。【０９４７】  （実施例１１７）（Ｚ）−４−（アセチルスルファニル）−３−（２−シアノエチリデン）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン  塩酸塩（化合物番号４−４７番の化合物の塩酸塩）【０９４８】
【化１２６】
2006126676.tif 000245
【０９４９】  （ａ）（Ｚ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（２−シアノエチリデン）−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
実施例１１２（ｆ）で得られた（Ｚ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−［２−ヒドロキシエチリデン］−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン（１０．００ｇ）をベンゼン（５００ｍｌ）に溶解し、トリブチルフォスフィン（６．１０ｇ）及びアセトンシアンヒドリン（３．６０ｇ）及び１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（５．２０ｇ）を加えた後、室温で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／６）で精製することにより、標記化合物（９．２７ｇ、収率９１％）を無色無定形固体として得た。【０９５０】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．００−０．１０（６Ｈ，ｍ），０．８１（９Ｈ，ｓ），１．８２−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．１５−３．０２（４Ｈ，ｍ），３．３５−３．６０（２Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｂｓ），５．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），７．１８−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．２８−７．３６（５Ｈ，ｍ），７．４６−７．５９（７Ｈ，ｍ）。【０９５１】  （ｂ）（Ｚ）−３−（２−シアノエチリデン）−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン−４−オール
上記（ａ）で得られた（Ｚ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（２−シアノエチリデン）−１−（トリフェニルメチル）ピペリジンを用いて、実施例１（ｅ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率定量的）を無色無定形固体として得た。【０９５２】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．８６−１．９７（１Ｈ，ｍ），１．９９−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．５４（２Ｈ，ｍ），２．６４−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），４．５０（１Ｈ，ｂｓ），５．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），７．１３−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．３１（７Ｈ，ｍ），７．４２−７．５２（７Ｈ，ｍ）。【０９５３】  （ｃ）（Ｚ）−４−（アセチルスルファニル）−３−（２−シアノエチリデン）−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
上記（ｂ）で得られた（Ｚ）−３−（２−シアノエチリデン）−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン−４−オールを用いて、実施例１（ｈ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率８３％）を無色無定形固体として得た。【０９５４】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．５４−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．８５（１Ｈ，ｍ），２．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．３４−２．４５（１Ｈ，ｍ），３．０６−３．１３（１Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．０，７．０），３．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０），３．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．０，７．０），４．６８（１Ｈ，ｍ），５．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），７．１３−７．３２（７Ｈ，ｍ），７．３９−７．５３（８Ｈ，ｍ）。【０９５５】  （ｄ）（Ｚ）−４−（アセチルスルファニル）−３−（２−シアノエチリデン）ピペリジン  トリフルオロ酢酸塩
上記（ｃ）で得られた（Ｚ）−４−（アセチルスルファニル）−３−（２−シアノエチリデン）−１−（トリフェニルメチル）ピペリジンを用いて、実施例３（ｃ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率５４％）を無色無定形固体として得た。【０９５６】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．０２−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．３６−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），３．０４−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．３３−３．７７（５Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｂｓ），５．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０）。【０９５７】  （ｅ）（Ｚ）−４−（アセチルスルファニル）−３−（２−シアノエチリデン）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン  塩酸塩
上記（ｄ）で得られた（Ｚ）−４−（アセチルスルファニル）−３−（２−シアノエチリデン）ピペリジン  トリフルオロ酢酸塩を用いて、実施例１（ｇ）と同様の反応を行い、標記化合物（収率８０％）を無色無定形固体として得た。【０９５８】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７５−０．８８（２Ｈ，ｍ），０．９７−１．０７（２Ｈ，ｍ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．７８−１．８６（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．２８及び２．２９（計３Ｈ，各ｓ），２．４９−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．７３及び２．７６−２．８１（計１Ｈ，各ｍ），２．８８及び３．１５（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），３．３０及び３．４１（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．５），３．４６（２Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），４．２８−４．３４（１Ｈ，ｍ），４．６２−４．６４及び４．６７−４．７０（計２Ｈ，各ｍ），４．７１及び４．７４（計１Ｈ，各ｓ），５．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），７．０７−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．３３及び７．３４（計１Ｈ，各ｓ），７．３９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。【０９５９】  （実施例１１８）（Ｚ）−３−（２−カルボキシエチリデン）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−スルファニルピペリジン（化合物番号４−１３番の化合物）【０９６０】
【化１２７】
2006126676.tif 000246
【０９６１】  実施例１１７（ｅ）で得られた（Ｚ）−４−（アセチルスルファニル）−３−（２−シアノエチリデン）−１−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン  塩酸塩（４８ｍｇ）に、室温で６Ｎ塩酸（６ｍｌ）を加えた後、６０℃で３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ；ＹＭＣ、溶出溶媒：アセトニトリル／水／酢酸／トリエチルアミン＝１／１／０．０５／０．０５）で精製することにより、標記化合物（２２ｍｇ、収率５６％）を無色油状物質として得た。【０９６２】 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ：０．７２−０．８６（２Ｈ，ｍ），０．９６−１．０４（１Ｈ，ｍ），１．０７−１．１５（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．８４（１Ｈ，ｍ），２．１９−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．４６−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．６１−３．０９（２Ｈ，ｍ），３．３０及び３．３９（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１４．０），３．４１−３．５８（３Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，ｂｓ），４．８９及び４．９３（計１Ｈ，各ｓ），５．７２及び５．８３（計１Ｈ，各ｔ，Ｊ＝７．５），７．１５−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．６７−７．７３（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３６４（Ｍ＋Ｈ）＋。【０９６３】  （試験例１）ｉｎ  ｖｉｔｒｏ血小板凝集抑制作用確認試験
試験には、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（８週齢、日本エスエルシー株式会社）を１群３〜４匹として用いた。血小板凝集はＴｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、第１６８巻、第１７８項（１９６３年）に記載のＢｏｒｎらの方法を一部修正し、自動血小板凝集能測定装置（ＭＣＭヘマトレーサー３１３Ｍ、エム・シー・メディカル株式会社）を用いて測定した。ペントバルビタール（４０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔したラットの腹部大動脈より血液６．３ｍｌを３．８％（ｗ／ｖ）クエン酸ナトリウム液（０．７ｍｌ）を抗凝固剤として採血した。得られたクエン酸加血を遠心し（２３０ｇ、１５分間、室温）、多血小板血漿（ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｒｉｃｈ  ｐｌａｓｍａ、以下、ＰＲＰと省略する）を分離した。更にＰＲＰ分離後の血液を遠心し（２，０００ｇ、１０分間、室温）、乏血小板血漿（ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｐｏｏｒ  ｐｌａｓｍａ、以下、ＰＰＰと省略する）を分離した。ＰＲＰ中の血小板数を多項目自動血球計数装置（ＫＸ−２１Ｎ、シスメックス株式会社）で測定した後、ＰＰＰを添加し血小板を５×１０８／ｍｌに調整した。ＰＲＰ（２３９μｌ）をキュベットに分注した後、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させた被験化合物（１μｌ）をＰＲＰへ添加し、自動血小板凝集能測定装置にセットした。対照群においては、被験化合物のかわりにＤＭＳＯ（１μｌ）を添加した。１．５分間の予備加温（３７℃）後、１０μｌのアデノシン５’−ジホスフェート（ＡＤＰ）溶液（終濃度１０μＭ）を添加し、血小板凝集を惹起した。血小板凝集を５分間測定し、最大血小板凝集率を求めた。結果を表７に示す。【０９６４】
【表７】
2006126676.tif 000247
【０９６５】  本発明の化合物は顕著な血小板凝集抑制作用を示した。本発明の化合物は抗血栓薬として有用である。【０９６６】  （試験例２）ｅｘ  ｖｉｖｏ血小板凝集抑制作用確認試験
試験には、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（８週齢、日本エスエルシー株式会社）を１群３〜４匹として用いた。血小板凝集はＴｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、第１６８巻、第１７８項（１９６３年）に記載のＢｏｒｎらの方法を一部修正し、自動血小板凝集能測定装置（ＭＣＭヘマトレーサー３１３Ｍ、エム・シー・メディカル株式会社）を用いて測定した。５％アラビアゴム溶液または１０％ジメチルアセトアミド／６４％ポリエチレングリコール４００／１６％ツイン８０溶液に懸濁した被験化合物を採血の４時間前に投与量１ｍＬ／ｋｇの割合で経口投与した。対照群においては、Ｖｅｈｉｃｌｅを採血の４時間前に１ｍＬ／ｋｇの割合で経口投与した。ペントバルビタール（４０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔したラットの腹部大動脈より血液６．３ｍｌを，３．８％（ｗ／ｖ）クエン酸ナトリウム液（０．７ｍｌ）を抗凝固剤として採血した。得られたクエン酸加血を遠心し（２３０ｇ、１５分間、室温）、ＰＲＰを分離した。更にＰＲＰ分離後の血液を遠心し（２，０００ｇ、１０分間、室温）、ＰＰＰを分離した。ＰＲＰ中の血小板数を多項目自動血球計数装置（ＫＸ−２１Ｎ、シスメックス株式会社）で測定した後、ＰＰＰを添加し血小板を５×１０８／ｍｌに調整した。ＰＲＰ（２４０μｌ）をキュベットに分注した後、自動血小板凝集能測定装置にセットした。１．５分間の予備加温（３７℃）後、１０μｌのＡＤＰ溶液（終濃度３μＭ）を添加し、血小板凝集を惹起した。血小板凝集を５分間測定し、最大血小板凝集率を求めた。結果を表８に示す。【０９６７】
【表８】
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本発明の化合物は顕著な血小板凝集抑制作用を示した。本発明の化合物は抗血栓薬として有用である。【０９６８】  （製剤例１）ハ−ドカプセル剤
標準二分式ハ−ドゼラチンカプセルの各々に、１００ｍｇの粉末状の実施例１の化合物、１５０ｍｇのラクト−ス、５０ｍｇのセルロ−ス及び６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、単位カプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。【０９６９】  （製剤例２）ソフトカプセル剤
消化性油状物、例えば、大豆油、綿実油又はオリ−ブ油中に入れた、実施例２の化合物の混合物を調製し、正置換ポンプでゼラチン中に注入して、１００ｍｇの活性成分を含有するソフトカプセルを得、洗浄後、乾燥する。【０９７０】  （製剤例３）錠剤
常法に従って、１００ｍｇの実施例３の化合物、０．２ｍｇのコロイド性二酸化珪素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶性セルロ−ス、１１ｍｇのデンプン及び９８．８ｍｇのラクト−スを用いて製造する。【０９７１】  なお、所望により、剤皮を塗布する。【０９７２】  （製剤例４）懸濁剤
５ｍｌ中に、１００ｍｇの微粉化した実施例４の化合物、１００ｍｇのナトリウムカルボキシ基メチルセルロ−ス、５ｍｇの安息香酸ナトリウム、１．０ｇのソルビト−ル溶液（日本薬局方）及び０．０２５ｍｌのバニリンを含有するように製造する。【０９７３】  （製剤例５）クリ−ム
４０％のホワイトペトロラトム、３％の微結晶性ワックス、１０％のラノリン、５％のスパン２０、０．３％のトゥイ−ン２０及び４１．７％の水からなる５ｇのクリ−ム中に１００ｍｇの微粉化した実施例５の化合物を混入することにより製造する。【０９７４】  （製剤例６）注射剤
１．５重量％の実施例６の化合物を、１０重量％のプロピレングリコール中で攪拌し、次いで、注射用水で一定容量に調整した後、滅菌して注射剤とする。
【産業上の利用可能性】
【０９７５】  本発明の化合物は、化学的に安定かつ優れた血小板活性化抑制作用及び血栓形成抑制作用を有し、しかもその作用発現が早く、毒性が弱いため、血栓塞栓形成疾患または血小板凝集あるいは血小板放出反応などの血小板の活性化によって誘発される疾患、例えば、経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）、血管形成術、血管内膜切除術もしくはステント留置後の再狭窄、急性冠症候群、安定もしくは不安定狭心症、心筋梗塞、心房性細動、脳虚血発作、脳梗塞、アテローム性動脈硬化症または糖尿病に伴う血栓塞栓形成疾患のような心臓血管および脳血管系の疾患、末梢動脈疾患、ヘパリン起因性血小板減少症（ＨＩＴ）、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、抗リン脂質抗体症候群、静脈血栓症、敗血症の発症予防、再発防止あるいは治療薬（特に治療薬）として有用である。
【国際調査報告】
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