(57)【要約】式（１）：2005097738.tif 000216〔式中、ｍ、ｎ、及びｐは独立して０〜４の整数を表す。ただし、３≦ｍ＋ｎ≦８である。  Ｘは式：ＮＲ４で表される基等を、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は置換もしくは無置換のアリール基等を、Ｒ２は水素原子等を、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、およびｆは、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基等を、Ｙは式：−ＳＯ２−等を、Ｚは酸素原子等を表す。〕で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩は、ＬＤＬ受容体発現増強作用を有し、高脂血症や動脈硬化等の治療剤として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
2005097738.tif 000212
［式中、ｍ、ｎ、及びｐは独立して０〜４の整数を表す。ただし、３≦ｍ＋ｎ≦８である。
Ｘは、（ｉ）酸素原子、
（ｉｉ）硫黄原子、
（ｉｉｉ）式：ＮＲ４
（Ｒ４は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基、−ＮＲ１００−を１個または酸素原子を１個含む、環を構成する炭素原子数が３から８個の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基の炭素原子上に置換基が存在していてもよい）、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７（Ｒ７は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。）、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９（Ｒ８およびＲ９は互いに独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。）、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０（Ｒ１０は、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、または置換もしくは無置換のヘテロアリール基を表す。）、または式：−ＳＯ２Ｒ１０ａ（Ｒ１０ａは、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、または置換もしくは無置換のヘテロアリール基を表す。）で表される基を表す。）、
または（ｉｖ）式：ＣＲ５Ｒ６
（Ｒ５およびＲ６は互いに独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表すか；または、Ｒ５およびＲ６が互いに結合して、ベンジリデンを表す。
Ｒ５が水素原子の場合、Ｒ６は、（１）式：−ＮＲ１１Ｒ１２（Ｒ１１およびＲ１２は互いに独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０１、式：−ＳＯ２−Ｒ１０２、または−ＮＲ１００−を１個または酸素原子を１個含む、環を構成する炭素原子数が３から８個の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基の炭素原子上に置換基が存在していてもよい）を表すか；
またはＲ１１とＲ１２が一緒になって、隣接する窒素原子と共に、環中にさらに−ＮＲ１００−を１個または酸素原子を１個含んでもよい、環を構成する炭素原子数が３から８個の飽和環状アミノ基（当該飽和環状アミノ基の炭素原子上に置換基が存在していてもよい）を表す。）、
（２）式：−ＯＲ１３（Ｒ１３は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。）、
または（３）式：−ＳＲ１４（Ｒ１４は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。）
を表す。）で表される基を表す。
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。
Ｙは式：−ＳＯ２−、式：−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１５−（Ｒ１５は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。）または式：−Ｃ（＝Ｏ）−を表す。
Ｚは、（ｉ）酸素原子、
（ｉｉ）硫黄原子、
（ｉｉｉ）式：−ＮＲ１６（Ｒ１６は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０１または式：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０３を表す。）、
または（ｉｖ）式：−（ＣＨ２）ｑ−（ｑは０〜４の整数を表す。）を表すが；
Ｚが式：−ＮＲ１６である場合、Ｒ３とＲ１６が一緒になって、隣接する窒素原子と共に、１個の酸素原子を含んでもよい、環を構成する炭素原子数が２から８個の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基の炭素原子上に置換基が存在していてもよい）を表すこともできる。
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｆは、
（ｉ）同一または異なって、また複数ある場合にはそれぞれ独立して、水素原子、水酸基、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基、置換もしくは無置換のアリールアルキルオキシ基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキルオキシ基を表すが；
（ｉｉ）ａとｂ、ｃとｄ、およびｅとｆの組み合わせから選ばれる１つまたは複数の組み合わせがそれぞれ独立してオキソ基を表すこともでき；
（ｉｉｉ）ｅとｆの組み合わせがチオキソ基を表すこともでき；
（ｉｖ）ａとｃが一緒になってアルキレンを表すこともでき；
（ｖ）ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｆのうちのいずれか２つが隣接する炭素原子上にある場合、それらは２重結合を形成することができる。
また、Ｒ１と、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅまたはｆのうちのいずれかが隣接する炭素原子上にある場合、それらは２重結合を形成することができる。
Ｒ１００は、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。
Ｒ１０１、Ｒ１０２およびＲ１０３は、同一または異なって、複数ある場合はそれぞれ独立して、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基または置換もしくは無置換のアリールアルキル基を表す。
ただし、Ｙが式：−Ｃ（＝Ｏ）−の時、−Ｚ−Ｒ３は置換もしくは無置換のアルコキシ基ではない。］
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する低密度リポタンパク受容体発現増強剤。
【請求項２】
高脂血症または動脈硬化治療剤である、請求項１記載の低密度リポタンパク受容体発現増強剤。
【請求項３】
式（１）：
2005097738.tif 000213
［式中、ｍ、ｎ、及びｐは独立して０〜４の整数を表す。ただし、３≦ｍ＋ｎ≦８である。
Ｘは、（ｉ）酸素原子、
（ｉｉ）硫黄原子、
（ｉｉｉ）式：ＮＲ４
（Ｒ４は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基、−ＮＲ１００−を１個または酸素原子を１個含む、環を構成する炭素原子数が３から８個の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基の炭素原子上に置換基が存在していてもよい）、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７（Ｒ７は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。）、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９（Ｒ８およびＲ９は互いに独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。）、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０（Ｒ１０は、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、または置換もしくは無置換のヘテロアリール基を表す。）、または式：−ＳＯ２Ｒ１０ａ（Ｒ１０ａは、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、または置換もしくは無置換のヘテロアリール基を表す。）で表される基を表す。）、
または（ｉｖ）式：ＣＲ５Ｒ６
（Ｒ５およびＲ６は互いに独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表すか；または、Ｒ５およびＲ６が互いに結合して、ベンジリデンを表す。
Ｒ５が水素原子の場合、Ｒ６は、（１）式：−ＮＲ１１Ｒ１２（Ｒ１１およびＲ１２は互いに独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０１、式：−ＳＯ２−Ｒ１０２、または−ＮＲ１００−を１個または酸素原子を１個含む、環を構成する炭素原子数が３から８個の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基の炭素原子上に置換基が存在していてもよい）を表すか；
またはＲ１１とＲ１２が一緒になって、隣接する窒素原子と共に、環中にさらに−ＮＲ１００−を１個または酸素原子を１個含んでもよい、環を構成する炭素原子数が３から８個の飽和環状アミノ基（当該飽和環状アミノ基の炭素原子上に置換基が存在していてもよい）を表す。）、
（２）式：−ＯＲ１３（Ｒ１３は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。）、
または（３）式：−ＳＲ１４（Ｒ１４は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。）
を表す。）で表される基を表す。
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。
Ｙは式：−ＳＯ２−、式：−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１５−（Ｒ１５は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。）または式：−Ｃ（＝Ｏ）−を表す。
Ｚは、（ｉ）酸素原子、
（ｉｉ）硫黄原子、
（ｉｉｉ）式：−ＮＲ１６（Ｒ１６は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基、式：Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０１または式：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０３を表す。）、
または（ｉｖ）式：−（ＣＨ２）ｑ−（ｑは０〜４の整数を表す。）を表すが；
Ｚが式：−ＮＲ１６である場合、Ｒ３とＲ１６が一緒になって、隣接する窒素原子と共に、１個の酸素原子を含んでもよい、環を構成する炭素原子数が２から８個の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基の炭素原子上に置換基が存在していてもよい）を表すこともできる。
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｆは、
（ｉ）同一または異なって、また複数ある場合にはそれぞれ独立して、水素原子、水酸基、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基、置換もしくは無置換のアリールアルキルオキシ基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキルオキシ基を表すが；
（ｉｉ）ａとｂ、ｃとｄ、およびｅとｆの組み合わせから選ばれる１つまたは複数の組み合わせがそれぞれ独立してオキソ基を表すこともでき；
（ｉｉｉ）ｅとｆの組み合わせがチオキソ基を表すこともでき；
（ｉｖ）ａとｃが一緒になってアルキレンを表すこともでき；
（ｖ）ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｆのうちのいずれか２つが隣接する炭素原子上にある場合、それらは２重結合を形成することができる。
また、Ｒ１と、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅまたはｆのうちのいずれかが隣接する炭素原子上にある場合、それらは２重結合を形成することができる。
Ｒ１００は、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。
Ｒ１０１、Ｒ１０２およびＲ１０３は、同一または異なって、複数ある場合はそれぞれ独立して、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基または置換もしくは無置換のアリールアルキル基を表す。
ただし、Ｙが式：−Ｃ（＝Ｏ）−の時、−Ｚ−Ｒ３は置換もしくは無置換のアルコキシ基ではない。］
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基である、請求項３記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が置換もしくは無置換のフェニル基、置換もしくは無置換のピリジル基、置換もしくは無置換のベンジル基、置換もしくは無置換のベンゾイル基、置換もしくは無置換のピリジルメチル基、置換もしくは無置換のピリジルカルボニル基、または置換もしくは無置換のベンゼンスルホニル基である、請求項３記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が置換もしくは無置換のフェニル基、または置換もしくは無置換のベンゼンスルホニル基である、請求項３記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１が置換もしくは無置換のフェニル基である、請求項３記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１が水素原子であり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｆのうち少なくとも１つが置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基である、請求項３記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｘが式：ＮＲ４で表される基である、請求項３〜８のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ４が置換もしくは無置換のアリール基、または置換もしくは無置換のヘテロアリール基である、請求項９記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ４がフェニル基、ピリジル基、またはピリミジニル基であり、これらの基は置換されていても良い、請求項９記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｘが式：ＣＲ５Ｒ６で表される基である、請求項３〜８のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ５が水素原子であり、Ｒ６が式：−ＮＲ１１Ｒ１２である、請求項１２記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１１およびＲ１２が、互いに独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基、または−ＮＲ１００−（Ｒ１００は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。）を１個または酸素原子１個を含む、環を構成する炭素原子数が３から８個の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基の炭素原子上に置換基が存在していてもよい）である、請求項１３記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ１１が、−ＮＲ１００−（Ｒ１００は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、または置換もしくは無置換のアリールアルキル基を表す。）を１個または酸素原子１個を含む、環を構成する炭素原子数が３から８個の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基の炭素原子上に置換基が存在していてもよい）である、請求項１４記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ１１が、置換もしくは無置換のアリールアルキル基である、請求項１４記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
ｍが２または３であり、ｎが２である、請求項３〜１６のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
ｍが２である、請求項１７記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ１が水素原子であり、ａ、ｂ、ｃおよびｄのうちの１つが置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基である、請求項３〜１６のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
ｍが３であり、ｎが１である、請求項１９記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ１が水素原子であり、式（１）の部分構造式（２）：
2005097738.tif 000214
が以下のいずれかの式で表される基：
2005097738.tif 000215
を表し、ｅが置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基である、請求項３〜１６のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
ａとｃが一緒になってアルキレンを表す、請求項３〜１６のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
ｐが１であり、ｅとｆが一緒になってチオキソ基を表す、請求項３〜１６のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
ｐが０、１、または２であり、ｅとｆが、独立して、水素原子または置換もしくは無置換のアルキル基を表す、請求項３〜１６のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
ｐが１である、請求項２４記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ２が水素原子である、請求項３〜２５のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｙが−ＳＯ２−である、請求項３〜２６のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｙが式：−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１５−で表される基である、請求項３〜２６のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｒ１５が、アルキル基である、請求項２８記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｒ１５が、置換もしくは無置換のアリール基、または置換もしくは無置換のヘテロアリール基である、請求項２８記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｒ１５が、置換もしくは無置換のフェニル基である、請求項２８記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
Ｚが酸素原子である、請求項３〜３１のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
Ｚが式：−ＮＲ１６である、請求項３〜３１のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
Ｒ１６が水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０１または式：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０２（Ｒ１０１およびＲ１０２は、それぞれ独立して、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基または置換もしくは無置換のアリールアルキル基を表す。）を表すか、またはＲ３とＲ１６が一緒になって、隣接する窒素原子と共に、１個の酸素原子を含んでも良い、環を構成する炭素原子数が２から８個の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基の炭素原子上に置換基が存在していてもよい）を表す、請求項３３記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
Ｒ１６が式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０１であり、Ｒ１０１が置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基である、請求項３４記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
Ｒ１６が式：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０２であり、Ｒ１０２が置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基である、請求項３４記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
Ｚが式：−（ＣＨ２）ｑ−である、請求項３〜３６のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
ｑが０または１である、請求項３７記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
Ｒ３が置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、または置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基である、請求項３〜３８のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
Ｒ３が水素原子、置換もしくは無置換のアリール基、または置換もしくは無置換のヘテロアリール基である、請求項３〜３８のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
Ｒ３が水素原子、置換もしくは無置換のフェニル基である、請求項３〜３８のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
請求項３〜４１のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項４３】
治療を必要とする患者に、請求項３〜４１のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の有効量を投与することからなる、高脂血症または動脈硬化の治療方法。
【請求項４４】
高脂血症または動脈硬化治療剤の製造のための、請求項３〜４１のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、低密度リポタンパク（ｌｏｗ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ；以下ＬＤＬと略称する場合がある）受容体発現増強剤に関する。
【背景技術】  肝細胞におけるＬＤＬ受容体は、血中コレステロール濃度の調節に重要な役割を持っている。すなわち、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤による肝細胞におけるコレステロール合成阻害が間接的にＬＤＬ受容体の発現を増加させ、その結果、ＬＤＬ受容体による血中からのＬＤＬの取り込みが増加して、血中コレステロール、なかでも血中ＬＤＬコレステロールの低下を導くことが明らかとなっている。
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、血中コレステロールを低下させることが出来る薬剤として臨床上高い評価を受けている。しかしながら、高い血中コレステロール値を持つ家族性高コレステロール血症の患者、あるいは冠動脈疾患をもつ患者に対し、目標とする低レベルの血中コレステロール値まで下げるには十分な効果を有しておらず、このような患者にも有効な、よりシャープな血中ＬＤＬ濃度低下作用を有する高脂血症治療剤が望まれている。
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、コレステロール合成阻害を介して間接的にＬＤＬ受容体の合成を促進するのに対し、ＬＤＬ受容体発現増強剤は、より直接的にＬＤＬ受容体発現を促進することにより、よりシャープな血中ＬＤＬ濃度低下作用を示すことが期待できる。
ＬＤＬ受容体は、転写および糖鎖付加を受けた後にＬＤＬを取り込む機能を持つ受容体タンパク質として発現し、血中ＬＤＬを細胞内に取り込む機能を示すことが近年明らかになっている（例えば、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、１９９０年、第３４３巻、ｐ．４２５およびサイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、１９８６年、第２３２巻、ｐ．３４参照）。従って、ＬＤＬ受容体タンパク質発現を増強させることにより、血中コレステロールを低下させる新しい作用機序の薬剤を開発することができる。
ピペリジン誘導体としては、４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）−１−フェニルピペリジンが知られているが、ＬＤＬコレステロール濃度の低下等の用途は記載されていない（例えば、ザ・ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９８３年、第２０巻、ｐ．７７１参照）。
国際公開第０３／０３１３９７号パンフレットには、ステロイドサルファターゼとしてスルホンアミド誘導体が記載されている。国際公開第０３／０６３７９７号パンフレットおよび国際公開第０３／０８８９０８号パンフレットには、カリウムチャンネルブロッカーとしてスルホンアミド誘導体が記載されている。
【発明の開示】
本発明の課題は、ＬＤＬ受容体タンパク質発現を促進し、高脂血症、より具体的には高コレステロール血症の処置に有用なＬＤＬ受容体発現増強作用を有する化合物を提供することにある。本発明の課題はまた、ＬＤＬ受容体合成の制御、血中ＬＤＬコレステロール濃度の低下および動脈硬化症の予防および／または治療に有用な化合物を提供することにある。
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討を重ね、スルホンアミド誘導体である下記式（１）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩（以下、本発明化合物と略称する場合がある）が強力なＬＤＬ受容体発現増強作用を有していることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は以下のものに関する。
［１］  式（１）：
2005097738.tif 000002
［式中、ｍ、ｎ、及びｐは独立して０〜４の整数を表す。ただし、３≦ｍ＋ｎ≦８である。
Ｘは、（ｉ）酸素原子、
（ｉｉ）硫黄原子、
（ｉｉｉ）式：ＮＲ４
（Ｒ４は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基、−ＮＲ１００−を１個または酸素原子を１個含む、環を構成する炭素原子数が３から８個の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基の炭素原子上に置換基が存在していてもよい）、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７（Ｒ７は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。）、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９（Ｒ８およびＲ９は互いに独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。）、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０（Ｒ１０は、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、または置換もしくは無置換のヘテロアリール基を表す。）、または式：−ＳＯ２Ｒ１０ａ（Ｒ１０ａは、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、または置換もしくは無置換のヘテロアリール基を表す。）で表される基を表す。）、
または（ｉｖ）式：ＣＲ５Ｒ６
（Ｒ５およびＲ６は互いに独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表すか；または、Ｒ５およびＲ６が互いに結合して、ベンジリデンを表す。
Ｒ５が水素原子の場合、Ｒ６は、（１）式：−ＮＲ１１Ｒ１２（Ｒ１１およびＲ１２は互いに独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０１、式：−ＳＯ２−Ｒ１０２、または−ＮＲ１００−を１個または酸素原子を１個含む、環を構成する炭素原子数が３から８個の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基の炭素原子上に置換基が存在していてもよい）を表すか；
またはＲ１１とＲ１２が一緒になって、隣接する窒素原子と共に、環中にさらに−ＮＲ１００−を１個または酸素原子を１個含んでもよい、環を構成する炭素原子数が３から８個の飽和環状アミノ基（当該飽和環状アミノ基の炭素原子上に置換基が存在していてもよい）を表す。）、
（２）式：−ＯＲ１３（Ｒ１３は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。）、
または（３）式：−ＳＲ１４（Ｒ１４は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。）
を表す。）で表される基を表す。
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールカルボモル基、置換もしくは無置換のアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。
Ｙは式：−ＳＯ２−、式：−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１５−（Ｒ１５は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。）または式：−Ｃ（＝Ｏ）−を表す。
Ｚは、（ｉ）酸素原子、
（ｉｉ）硫黄原子、
（ｉｉｉ）式：−ＮＲ１６（Ｒ１６は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０１または式：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０３を表す。）、
または（ｉｖ）式：−（ＣＨ２）ｑ−（ｑは０〜４の整数を表す。）を表すが；
Ｚが式：−ＮＲ１６である場合、Ｒ３とＲ１６が一緒になって、隣接する窒素原子と共に、１個の酸素原子を含んでもよい、環を構成する炭素原子数が２から８個の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基の炭素原子上に置換基が存在していてもよい）を表すこともできる。
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｆは、
（ｉ）同一または異なって、また複数ある場合にはそれぞれ独立して、水素原子、水酸基、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基、置換もしくは無置換のアリールアルキルオキシ基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキルオキシ基を表すが；
（ｉｉ）ａとｂ、ｃとｄ、およびｅとｆの組み合わせから選ばれる１つまたは複数の組み合わせがそれぞれ独立してオキソ基を表すこともでき；
（ｉｉｉ）ｅとｆの組み合わせがチオキソ基を表すこともでき；
（ｉｖ）ａとｃが一緒になってアルキレンを表すこともでき；
（ｖ）ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｆのうちのいずれか２つが隣接する炭素原子上にある場合、それらは２重結合を形成することができる。
また、Ｒ１と、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅまたはｆのうちのいずれかが隣接する炭素原子上にある場合、それらは２重結合を形成することができる。
Ｒ１００は、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。
Ｒ１０１、Ｒ１０２およびＲ１０３は、同一または異なって、複数ある場合はそれぞれ独立して、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリヒル基または置換もしくは無置換のアリールアルキル基を表す。
ただし、Ｙが式：−Ｃ（＝Ｏ）−の時、−Ｚ−Ｒ３は置換もしくは無置換のアルコキシ基ではない。］
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する低密度リポタンパク受容体発現増強剤。
［２］  高脂血症または動脈硬化治療剤である、［１］記載の低密度リポタンパク受容体発現増強剤。
［３］  式（１）：
2005097738.tif 000003
［式中、ｍ、ｎ、及びｐは独立して０〜４の整数を表す。ただし、３≦ｍ＋ｎ≦８である。
Ｘは、（ｉ）酸素原子、
（ｉｉ）硫黄原子、
（ｉｉｉ）式：ＮＲ４
（Ｒ４は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基、−ＮＲ１００−を１個または酸素原子を１個含む、環を構成する炭素原子数が３から８個の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基の炭素原子上に置換基が存在していてもよい）、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７（Ｒ７は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。）、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９（Ｒ８およびＲ９は互いに独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。）、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０（Ｒ１０は、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、または置換もしくは無置換のヘテロアリール基を表す。）、または式：−ＳＯ２Ｒ１０ａ（Ｒ１０ａは、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、または置換もしくは無置換のヘテロアリール基を表す。）で表される基を表す。）、
または（ｉｖ）式：ＣＲ５Ｒ６
（Ｒ５およびＲ６は互いに独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表すか；または、Ｒ５およびＲ６が互いに結合して、ベンジリデンを表す。
Ｒ５が水素原子の場合、Ｒ６は、（１）式：−ＮＲ１１Ｒ１２（Ｒ１１およびＲ１２は互いに独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０１、式：−ＳＯ２−Ｒ１０２、または−ＮＲ１００−を１個または酸素原子を１個含む、環を構成する炭素原子数が３から８個の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基の炭素原子上に置換基が存在していてもよい）を表すか；
またはＲ１１とＲ１２が一緒になって、隣接する窒素原子と共に、環中にさらに−ＮＲ１００−を１個または酸素原子を１個含んでもよい、環を構成する炭素原子数が３から８個の飽和環状アミノ基（当該飽和環状アミノ基の炭素原子上に置換基が存在していてもよい）を表す。）、
（２）式：−ＯＲ１３（Ｒ１３は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。）、
または（３）式：−ＳＲ１４（Ｒ１４は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。）
を表す。）で表される基を表す。
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。
Ｙは式：−ＳＯ２−、式：−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１５−（Ｒ１５は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。）または式：−Ｃ（＝Ｏ）−を表す。
Ｚは、（ｉ）酸素原子、
（ｉｉ）硫黄原子、
（ｉｉｉ）式：−ＮＲ１６（Ｒ１６は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０１または式：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０３を表す。）、
または（ｉｖ）式：−（ＣＨ２）ｑ−（ｑは０〜４の整数を表す。）を表すが；
Ｚが式：−ＮＲ１６である場合、Ｒ３とＲ１６が一緒になって、隣接する窒素原子と共に、１個の酸素原子を含んでもよい、環を構成する炭素原子数が２から８個の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基の炭素原子上に置換基が存在していてもよい）を表すこともできる。
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｆは、
（ｉ）同一または異なって、また複数ある場合にはそれぞれ独立して、水素原子、水酸基、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基、置換もしくは無置換のアリールアルキルオキシ基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキルオキシ基を表すが；
（ｉｉ）ａとｂ、ｃとｄ、およびｅとｆの組み合わせから選ばれる１つまたは複数の組み合わせがそれぞれ独立してオキソ基を表すこともでき；
（ｉｉｉ）ｅとｆの組み合わせがチオキソ基を表すこともでき；
（ｉｖ）ａとｃが一緒になってアルキレンを表すこともでき；
（ｖ）ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｆのうちのいずれか２つが隣接する炭素原子上にある場合、それらは２重結合を形成することができる。
また、Ｒ１と、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅまたはｆのうちのいずれかが隣接する炭素原子上にある場合、それらは２重結合を形成することができる。
Ｒ１００は、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。
Ｒ１０１、Ｒ１０２およびＲ１０３は、同一または異なって、複数ある場合はそれぞれ独立して、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基または置換もしくは無置換のアリールアルキル基を青す。
ただし、Ｙが式：−Ｃ（＝Ｏ）−の時、−Ｚ−Ｒ３は置換もしくは無置換のアルコキシ基ではない。］
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［４］  Ｒ１が置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基である、［３］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［５］  Ｒ１が置換もしくは無置換のフェニル基、置換もしくは無置換のピリジル基、置換もしくは無置換のベンジル基、置換もしくは無置換のベンゾイル基、置換もしくは無置換のピリジルメチル基、置換もしくは無置換のピリジルカルボニル基、または置換もしくは無置換のベンゼンスルホニル基である、［３］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［６］  Ｒ１が置換もしくは無置換のフェニル基、または置換もしくは無置換のベンゼンスルホニル基である、［３］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［７］  Ｒ１が置換もしくは無置換のフェニル基である、［３］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［８］  Ｒ１が水素原子であり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｆのうち少なくとも１つが置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基である、［３］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［９］  Ｘが式：ＮＲ４で表される基である、［３］〜［８］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［１０］  Ｒ４が置換もしくは無置換のアリール基、または置換もしくは無置換のヘテロアリール基である、［９］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［１１］  Ｒ４がフェニル基、ピリジル基、またはピリミジニル基であり、これらの基は置換されていても良い、［９］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［１２］  Ｘが式：ＣＲ５Ｒ６で表される基である、［３］〜［８］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［１３］  Ｒ５が水素原子であり、Ｒ６が式：−ＮＲ１１Ｒ１２である、［１２］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［１４］  Ｒ１１およびＲ１２が、互いに独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基、または−ＮＲ１００−（Ｒ１００は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。）を１個または酸素原子１個を含む、環を構成する炭素原子数が３から８個の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基の炭素原子上に置換基が存在していてもよい）である、［１３］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［１５］  Ｒ１１が、−ＮＲ１００−（Ｒ１００は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、または置換もしくは無置換のアリールアルキル基を表す。）を１個または酸素原子１個を含む、環を構成する炭素原子数が３から８個の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基の炭素原子上に置換基が存在していてもよい）である、［１４］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［１６］  Ｒ１１が、置換もしくは無置換のアリールアルキル基である、［１４］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［１７］  ｍが２または３であり、ｎが２である、［３］〜［１６］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［１８］  ｍが２である、［１７］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［１９］  Ｒ１が水素原子であり、ａ、ｂ、ｃおよびｄのうちの１つが置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基である、［３］〜［１６］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［２０］  ｍが３であり、ｎが１である、［１９］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［２１］  Ｒ１が水素原子であり、式（１）の部分構造式（２）：
2005097738.tif 000004
が以下のいずれかの式で表される基：
2005097738.tif 000005
を表し、ｅが置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基である、［３］〜［１６］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［２２］  ａとｃが一緒になってアルキレンを表す、［３］〜［１６］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［２３］  ｐが１であり、ｅとｆが一緒になってチオキソ基を表す、［３］〜［１６］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［２４］  ｐが０、１、または２であり、ｅとｆが、独立して、水素原子または置換もしくは無置換のアルキル基を表す、［３］〜［１６］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［２５］  ｐが１である、［２４］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［２６］  Ｒ２が水素原子である、［３］〜［２５］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［２７］  Ｙが−ＳＯ２−である、［３］〜［２６］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［２８］  Ｙが式：−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１５−で表される基である、［３］〜［２６］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［２９］  Ｒ１５が、アルキル基である、［２８］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［３０］  Ｒ１５が、置換もしくは無置換のアリール基、または置換もしくは無置換のヘテロアリール基である、［２８］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［３１］  Ｒ１５が、置換もしくは無置換のフェニル基である、［２８］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［３２］  Ｚが酸素原子である、［３］〜［３１］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［３３］  Ｚが式：−ＮＲ１６である、［３］〜［３１］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［３４］  Ｒ１６が水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０１または式：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０２（Ｒ１０１およびＲ１０２は、それぞれ独立して、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基または置換もしくは無置換のアリールアルキル基を表す。）を表すか、またはＲ３とＲ１６が一緒になって、隣接する窒素原子と共に、１個の酸素原子を含んでも良い、環を構成する炭素原子数が２から８個の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基の炭素原子上に置換基が存在していてもよい）を表す、［３３］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［３５］  Ｒ１６が式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０１であり、Ｒ１０１が置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基である、［３４］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［３６］  Ｒ１６が式：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０２であり、Ｒ１０２が置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基である、［３４］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［３７］  Ｚが式：−（ＣＨ２）ｑ−である、［３］〜［３６］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［３８］  ｑが０または１である、［３７］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［３９］  Ｒ３が置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、または置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基である、［３］〜［３８］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［４０］  Ｒ３が水素原子、置換もしくは無置換のアリール基、または置換もしくは無置換のヘテロアリール基である、［３］〜［３８］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［４１］  Ｒ３が水素原子、置換もしくは無置換のフェニル基である、［３］〜［３８］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［４２］  ［３］〜［４１］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
［４３］  治療を必要とする患者に、［３］から［４１］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の有効量を投与することからなる、高脂血症または動脈硬化の治療方法。
［４４］  高脂血症または動脈硬化治療剤の製造のための、［３］から［４１］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の使用。
［４５］  ［３］〜［４１］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、低密度リポタンパク受容体発現増強剤。
［４６］  ［３］〜［４１］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、高脂血症または動脈硬化治療剤。
［４７］  式（１’）：
2005097738.tif 000006
〔式中、ｍ、ｎ、及びｐは独立して０〜４の整数を表す。ただし、３≦ｍ＋ｎ≦８である。
Ｘ１は、１）酸素原子、
２）硫黄原子、
３）式：ＮＲ４
（Ｒ４は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７（Ｒ７は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。）、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９（Ｒ８およびＲ９は互いに独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。）、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０（Ｒ１０は、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、または置換もしくは無置換のヘテロアリール基を表す。）、または式：−ＳＯ２Ｒ１０ａ（Ｒ１０ａは、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、または置換もしくは無置換のヘテロアリール基を表す。）で表される基を表す。）、
または４）式：ＣＲ５Ｒ６
（Ｒ５およびＲ６は互いに独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。Ｒ５が水素原子の場合、Ｒ６は式：−ＮＲ１１Ｒ１２（Ｒ１１およびＲ１２は互いに独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。）、式：−ＯＲ１３（Ｒ１３は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。）、または式：−ＳＲ１４（Ｒ１４は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。）を表す。）
で表される基を表す。
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、互いに独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。
Ｙは式：−ＳＯ２−、式：−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１５−（Ｒ１５は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。）または式：−Ｃ（＝Ｏ）−を表す。
Ｚ１は酸素原子、硫黄原子、式：−ＮＲ１６（Ｒ１６は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。）、または式：−（ＣＨ２）ｑ−（ｑは０〜４の整数を表す。）を表す。
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｆは、
（ａ）同一または異なって、また複数ある場合にはそれぞれ独立して、水素原子、水酸基、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基、置換もしくは無置換のアリールアルキルオキシ基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキルオキシ基を表すが；
（ｂ）ａとｂ、ｃとｄ、およびｅとｆの組み合わせから選ばれる１つまたは複数の組み合わせがそれぞれ独立してオキソ基を表すこともでき；
（ｃ）ｅとｆの組み合わせがチオキソ基を表すこともでき；
（ｄ）ａとｃが一緒になってアルキレンを表すこともでき；
（ｅ）ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｆのうちのいずれか２つが隣接する炭素原子上にある場合、それらは２重結合を形成することができる。
また、Ｒ１と、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅまたはｆのうちのいずれかが隣接する炭素原子上にある場合、それらは２重結合を形成することができる。
ただし、
（Ｉ）Ｙが式：−Ｃ（＝Ｏ）−の時、−Ｚ−Ｒ３は置換もしくは無置換のアルコキシ基ではない。
（ＩＩ）Ｒ２が水素原子であり、Ｙが−ＳＯ２−であり、Ｚが−（ＣＨ２）ｑ−であり、式（１）中の部分構造式（２）：
2005097738.tif 000007
が式（３）：
2005097738.tif 000008
（式（３）において、ｐ’は１〜４の整数を表す。）であり、さらにＸが１）式：ＮＲ４である時、または
２）式：ＣＲ５Ｒ６中、Ｒ６が置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、または式：−ＮＲ１１Ｒ１２である時、
Ｒ１は水素原子、アルキル基またはフェニル基ではない。
ただし、
（ＩＩＩ）Ｒ１が置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基の時、
１）ｅとｆの組み合わせはチオキソ基を表すか；
２）ａとｃは一緒になってアルキレンを表すか；または
３）Ｙは式：−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１５−を表す。］
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［４８］  Ｒ１が置換フェニル基、または置換もしくは無置換のベンゼンスルホニル基である、［４７］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［４９］  Ｒ１１が水素原子であり、Ｒ１２が置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基である、［４７］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［５０］  Ｒ１１が水素原子であり、Ｒ１２が置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基である、［４７］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［５１］  Ｒ１１が水素原子であり、Ｒ１２が置換もしくは無置換のフェニル基である、［４７］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［５２］  Ｒ３が置換もしくは無置換のアリール基、または置換もしくは無置換のヘテロアリール基である、［４７］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［５３］  Ｒ３が置換もしくは無置換のフェニル基である、［４７］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
本発明化合物は、ＬＤＬ受容体発現増強作用、ＬＤＬ受容体合成の制御作用を有し、血中ＬＤＬコレステロール濃度の低下および動脈硬化症の予防および治療に有用である。
【図面の簡単な説明】  第１図は、試験例１のＬＤＬ受容体発現増強作用試験に於ける、実施例１−２の化合物のイムノブロッティングの結果を表す図である。各レーンは、左から順にコントロール、化合物濃度０．１μＭ、１μＭでの試験結果を表す。矢印はＬＤＬ受容体蛋白質の位置を表す。
【発明を実施するための最良の形態】  ＬＤＬ受容体発現増強とは、ＬＤＬ受容体タンパク質の発現量が増えることを意味し、ＬＤＬ受容体発現上昇、またはＬＤＬ受容体発現のアップレギュレートとも言う。
本発明における各種の基を詳細に説明すると次の通りである。なお、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分である場合にも該当する。
アルキル基としては、例えば直鎖または分枝した炭素原子数１〜１０個のアルキル基が挙げられ、具体的には例えばメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、２−ブチル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、３−ペンチル、３−メチルブチル、ヘキシル、３−ヘキシル、４−メチルペンチル、４−ヘプチル、オクチル、４−オクチルまたはデシル等が挙げられる。好ましくは直鎖または分枝した炭素原子数１〜６個のアルキル基が挙げられる。
アルケニル基としては、例えば直鎖または分枝した炭素原子数２〜１０個のアルケニル基が挙げられ、具体的には例えばビニル、アリル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ヘキセニル、３−エチル−２−ペンテニルまたは４−エチル−３−ヘキセニル等が挙げられる。好ましくは直鎖または分枝した炭素原子数２〜６個のアルケニル基が挙げられる。
アルキニル基としては、例えば直鎖または分枝した炭素原子数３〜１０個のアルキニル基が挙げられ、具体的には例えば２−プロピニル、３−ブチニル、４−ペンチニル、３−ヘキシニル、５−メチル−２−ヘキシニルまたは６−メチル−４−ヘプチニル等が挙げられる。好ましくは直鎖または分枝した炭素原子数３〜６個のアルキニル基が挙げられる。
アルコキシ基としては、例えば上記アルキル基に酸素原子が結合した基が挙げられる。好ましくは炭素原子数１〜６個のアルコキシ基が挙げられる。
アルコキシカルボニル基としては、例えば式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−で表される基の酸素原子側に上記アルキル基が結合した基が挙げられる。好ましくは炭素原子数２〜７個のアルコキシカルボニル基が挙げられる。
置換アルキル基、置換アルケニル基、および置換アルキニル基の置換基は、一個または同一もしくは異なって複数個あってもよく、置換基としては、例えば置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルカノイルオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルカノイルアミノ基、またはアルキルスルホニルアミド基等が挙げられる。
より具体的には、例えば置換アルキル基の例として、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、またはメトキシメチル基などが挙げられる
ハロゲン原子としては例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
アルカノイル基としては、例えばホルミル、アセチルまたはプロパノイルなどの炭素原子数１〜６のアルカノイル基が挙げられる。
シクロアルキル基としては、例えば炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基が挙げられ、具体的には例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル等が挙げられる。好ましくは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基が挙げられる。
置換シクロアルキル基の置換基は、一個または同一もしくは異なって複数個あってもよく、置換基としては、例えばアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルカノイルオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルカノイルアミノ基、またはアルキルスルホンアミド基等が挙げられる。置換シクロアルキル基の置換基としての好ましいハロゲン原子としてはフッ素原子が挙げられる。
アリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基等の炭素原子数１０個以下のアリール基が挙げられる。
ヘテロアリール基としては、例えば窒素原子を１〜２個含む５〜６員単環式の基、窒素原子を１〜２個と酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個含む５〜６員単環式の基、酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個含む５員単環式の基、または窒素原子１〜４個を含み、６員環と５または６員環が縮合した二環式の基等が挙げられ、具体的には、例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル（併せて、単にピリジルまたはピリミジニルという。）、２−チエニル、３−チエニル、３−オキサジアゾリル、４−チアジアゾリル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、２−チアゾリル、３−イソチアゾリル、２−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、２−フリル、３−フリル、３−ピロリル、２−キノリル、３−キノリル、８−キノリル、２−キナゾリニル、８−プリニル、１，３−ベンズオキサゾール−２−イル、２−ベンゾフラニル、３−インドリル、１−トリアゾール、２−トリアゾールまたは４−トリアゾール等が挙げられる。好ましいヘテロアリール基としては、例えばピリジルまたはピリミジニルなどが挙げられる。
置換アリール基、置換フェニル基、置換ヘテロアリール基、置換ピリジル基、置換ピリジルメチル基、置換ピリジルカルボニル基、置換ピリミジニル基、置換ベンジル基、置換ベンゾイル基、および置換ベンゼンスルホニル基の置換基としては、一個または同一もしくは異なって複数個あってもよく、例えばハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、水酸基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アルキル基、一個もしくは複数個のハロゲン原子で置換されたアルキル基（例えばトリフルオロメチル基など）、アルコキシ基、水酸基で置換されたアルコキシ基、アルコキシ基で置換されたアルコキシ基、一個もしくは複数個のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基（例えばトリフルオロメトキシ基など）、ベンジルオキシ基、アルカノイル基、アルカノイルオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルカノイルアミノ基、アルキルスルホニルアミド基、または式：−Ｅ１−Ｅ２−Ａ｛式中、Ｅ１は酸素原子または単結合を表し、Ｅ２は不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基または単結合を表し、Ａは、水素原子、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ハロゲン原子、シアノ基、ベンジルオキシ基、アルコキシ基、アルカノイルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキル置換もしくは無置換のベンゼンスルホニルオキシ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミド基、フタルイミド基、シクロアルキル基、アリール基（ハロゲン原子、アルキル基、またはアルコキシ基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール基（ハロゲン原子、アルキル基、またはアルコキシ基で置換されていてもよい）、または式：−ＮＲ１７Ｒ１８（Ｒ１７およびＲ１８は互いに独立して、水素原子、アルキル基、アルコキシアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシカルボニル基、アリールアルキル基もしくはヘテロアリールアルキル基を表すか、またはＲ１７とＲ１８が一緒になって、隣接する窒素原子とともに、環中にさらに−ＮＲ１９−（Ｒ１９は水素原子、アルキル基、フェニル基、アルコキシカルボニル基、またはベンジル基を表す。）を１個、または酸素原子１個を含んでもよい、環を構成する炭素原子数が３から８個の飽和環状アミノ基（当該飽和環状アミノ基の炭素原子上に置換基が存在していてもよい）を表す。）もしくは式：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８（Ｒ１７およびＲ１８は前記と同じ意味を表す。）で表される基を表す。｝で表される基等が挙げられる。
置換アリールアルキル基、置換ヘテロアリールアルキル基、置換アリールアルキルオキシ基、置換ヘテロアリールアルキルオキシ基、置換アリールカルボニル基、置換ヘテロアリールカルボニル基、置換アリールスルホニル基および置換ヘテロアリールスルホニル基の、アリール部分またはヘテロアリール部分の置換基としては、上記と同じものが挙げられる。
好ましいアリールアルキル基としては、例えばベンジル基などが挙げられる。好ましいヘテロアリールアルキル基としては、例えばピリジルメチル基などが挙げられる。好ましいアリールカルボニル基としては、例えばフェニルカルボニル基などが挙げられる。好ましいヘテロアリールカルボニル基としては、例えばピリジルカルボニル基などが挙げられる。好ましいアリールスルホニル基としては、例えばベンゼンスルホニル基などが挙げられる。好ましいヘテロアリールスルホニル基としては、例えばピリジルスルホニル基などが挙げられる。
アルキレンとしては、例えば炭素原子数１〜８のアルキレンが挙げられ、具体的には例えばメチレン、エチレン、トリメチレンまたはテトラメチレンなどが挙げられる。好ましくは、例えばメチレン、エチレンまたはトリメチレンなど、炭素数１〜３のアルキレンが挙げられる。
「ａとｃが一緒になってアルキレンを表す」とは具体的には、例えば、式（１）中の部分構造式（４）：
2005097738.tif 000009
が下記式：
2005097738.tif 000010
などの構造式で表されることを意味する。
不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基としては、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、またはヘキサメチレン等のアルキレン基、プロペニレンまたはブテニレン等のアルケニレン基、またはエチニレン、プロピニレンまたはブチニレン等のアルキニレン基が挙げられる。これらの基は直鎖であっても分枝していてもよい。
Ｒ１１とＲ１２、およびＲ１７とＲ１８が一緒になって、隣接する窒素原子と共に表す、環を構成する炭素原子数が３から８個の飽和環状アミノ基として具体的には、例えば１−ピロリジニル、１−ピペリジノ、１−ピペラジニル、モルホリノ、または１−（４−メチル）ピペラジニル等が挙げられる。
Ｒ１１およびＲ１２における、−ＮＲ１００−を１個または酸素原子を１個含む、環を構成する炭素原子数が３から８個の飽和ヘテロ環基としては、具体的には例えば、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル等が挙げられる。
Ｒ３とＲ１６が一緒になって、隣接する窒素原子と共に表す、１個の酸素原子を含んでも良い、環を構成する炭素原子数が２から８個の飽和ヘテロ環基としては、具体的には例えば、ピペリジニル、ピロリジニルまたはモルホリノ等が挙げられる。
上記飽和環状アミノ基および飽和ヘテロ環基の炭素原子上の置換基としては、例えばハロゲン原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基などが挙げられる。
Ｒ１、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｆのうちのいずれか２つが隣接する炭素原子上にある場合に形成する２重結合は、式（１）で表される化合物の環中に１つまたは複数存在することができる。好ましくは当該２重結合が１つである化合物が挙げられる。
「プロドラッグ」としては、生体内で容易に加水分解され、式（１）で表される化合物を再生するものが挙げられ、例えばカルボキシ基を有する化合物であれば、例えばカルボキシ基がアルコキシカルボニル基となった化合物、アルキルチオカルボニル基となった化合物、またはアルキルアミノカルボニル基となった化合物などが挙げられる。また、例えばアミノ基を有する化合物であれば、そのアミノ基が、例えばアルカノイル基で置換されアルカノイルアミノ基となった化合物、アルコキシカルボニル基により置換されアルコキシカルボニルアミノ基となった化合物、アシロキシメチルアミノ基となった化合物、またはヒドロキシアミンになった化合物などが挙げられる。また、例えば水酸基を有する化合物であれば、その水酸基が、例えば前記アルカノイル基により置換されてアルカノイルオキシ基となった化合物、リン酸エステルとなった化合物、またはアシロキシメチルオキシ基となった化合物などが挙げられる。これらのプロドラッグ化に用いる基のアルキル部分としては前記アルキル基が挙げられ、そのアルキル基は、例えば炭素原子数１〜６のアルコキシ基等により置換されていてもよい。好ましい例としては、例えばカルボキシル基がアルコキシカルボニル基となった化合物を例にとれば、例えばメトキシカルボニル、メトキシメトキシカルボニル、エトキシメトキシカルボニル、２−メトキシエトキシカルボニル、２−メトキシエトキシメトキシカルボニルまたはピバロイルメトキシカルボニルなどのアルコキシ基により置換されたアルコキシカルボニル基などが挙げられる。
薬学的に許容される塩としては、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸またはリン酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸またはグルタミン酸などの有機カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ヒドロキシベンゼンスルホン酸またはジヒドロキシベンゼンスルホン酸などのスルホン酸との塩；および、
たとえばナトリウム塩またはカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩またはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩またはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンとの塩等が挙げられる。
本発明化合物は不斉炭素原子を含み立体異性体が存在するものがあるが、本発明化合物には各異性体の混合物や単離されたものを含む。
本発明化合物には互変異性体が存在するものがあるが、本発明はそれらの互変異性体またはそれらの混合物を含む
本発明化合物には、水和物やエタノール和物等の溶媒和物も含まれる。
前記式（１）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩は、非経口的または経口的に投与することができる。すなわち溶液、乳剤、懸濁液等の液剤にしたものを注射剤として投与することができ、必要に応じて緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもできる。また、坐剤の型で直腸投与することもできる。更に通常用いられる投与形態、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、シロップ剤、懸濁液等の型で経口的に投与することができる。このような投与剤型は通常の担体、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、安定剤などと有効成分を配合することにより、一般的方法に従って製造することができる。また、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの添加物を用いることもできる。
投与量、投与回数は症状、年令、体重、投与形態等によって異なるが、注射剤として投与する場合には、通常は成人に対し０．１〜１００ｍｇを１回または数回（例えば２〜４回）に分けて投与することができる。経口投与する場合は、１日０．１〜１０００ｍｇ（好ましくは１〜４００ｍｇ）を１日１回または数回（例えば２〜４回）に分けて投与することができる。
次に本発明化合物を例示するが、本発明化合物はこれらに限定されない。
式中、Ｍｅはメチル基を表す。
2005097738.tif 000011
2005097738.tif 000012
2005097738.tif 000013
2005097738.tif 000014
2005097738.tif 000015
本発明化合物は例えば以下の方法で合成できる。なお、以下の各反応に於いて原料化合物が置換基としてアミノ基などの反応性基を有する場合は、以下に具体的に保護基の使用を明示した場合以外でも、これらを必要に応じて保護し、反応終了後または一連の反応を行った後に脱保護することにより好適に反応を実施できる。保護および脱保護の方法としては、文献（例えばＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，３ｒｄ  ｅｄ．，ＪＯＨＮ  ＷＩＬＥＹ  ＆  ＳＯＮＳ，ＩＮＣ．：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）など）に記載されている方法で行うことができる。
製法（Ａ）
本発明化合物のうち、下記式（１５）、（１６）、（１７）または（１２０）で表される化合物は、例えば次のようにして合成できる。
2005097738.tif 000016
（式中、Ｇ１は例えばヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、またはｐ−トルエンスルホニル基等の脱離基を表す。ｐ’は１〜４の整数を表す。ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、Ｘ、Ｙ、Ｚ，ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味を表す。Ｗは酸素原子または硫黄原子を表す。）
式（１１）で表される化合物を、例えば４８％臭化水素酸水溶液等の酸を用いて加水分解することにより、式（１２）で表される化合物に導くことができる。
次に式（１２）で表される化合物のカルボキシ基を、例えばジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒中、０℃〜室温で、例えば１．０〜３．０当量またはそれ以上の塩化オキサリルなどと反応させて酸塩化物（１３）とし、次に例えばジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素溶媒中、０℃〜室温で、１．０〜３．０当量またはそれ以上の式（１４）で表される化合物と、例えばトリエチルアミンまたは水素化ナトリウム等の塩基の存在下反応させることで、式（１５）で表される本発明化合物に導くことができる。
また、式（１５）で表される化合物を、１．０〜３．０当量またはそれ以上の式：Ｒ２−Ｇ１で表されるアルキル化剤および、例えば炭酸カリウム等の塩基と、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒中、室温〜１５０度までの温度にて反応させることにより、式（１６）で表される本発明の化合物に導くことができる。
また、式（１６）で表される化合物を、１．０〜３．０当量またはそれ以上の、例えばローソン試薬等の硫黄化剤と、例えばトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒中、室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させることにより、式（１７）で表される本発明化合物に導くことができる。
また、式（１７）で表される化合物のうち、Ｒ２が水素原子の時は、上記と同じ方法により、直接式（１５）で表される化合物から合成することができる。
また、式（１５）、式（１６）または（１７）で表される化合物のうち、Ｒ３がｔｅｒｔ−ブチル基またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の時は、式（１５）、式（１６）または（１７）で表される化合物を、トリフルオロ酢酸もしくは４Ｎ塩化水素／ジオキサン等の酸溶液中、室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させることにより、式（１２０）で表される本発明化合物に導くことができる。
製法（Ｂ）
本発明化合物のうち、式（２０）、式（２１）、式（２０’）、式（２１’）、式（１２１）または式（１２１’）で表される化合物は、例えば以下のようにして合成することができる。
2005097738.tif 000017
2005097738.tif 000018
（式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、Ｇ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ，ｍ、ｎ、ｐ、ｐ’、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味を表す。）
式（１１）で表される化合物を、常法に従い、例えば水素化リチウムアルミニウム等を用いて還元することにより、式（１８）で表される化合物に導くことができる。
次に、例えばジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒中、０℃〜室温で、１．０〜３．０当量またはそれ以上の式（１９）で表される化合物と、例えばトリエチルアミンまたは水素化ナトリウム等の塩基の存在下反応させることで、式（２０）で表される本発明化合物に導くことができる。
また、式（２０）で表される化合物を、例えば１．０〜３．０当量またはそれ以上の式：Ｒ２−Ｇ１で表されるアルキル化剤および、例えば炭酸カリウム等の塩基と、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒中、室温〜１５０度までの温度にて反応させることにより、式（２１）で表される本発明化合物に導くことができる。
また、式（２０）または式（２１）で表される化合物のうち、Ｒ３がｔｅｒｔ−ブチル基またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の時は、式（２０）または式（２１）で表される化合物を、トリフルオロ酢酸もしくは４Ｎ塩化水素／ジオキサン等の酸溶液中、室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させることにより、式（１２１）で表される本発明化合物に導くことができる。
また、式（１２’）で表される化合物を、常法に従いクルチウス転位させることにより、式（１８’）で表される化合物に導くことができる。
式（２０’）で表される化合物、式（２１’）で表される化合物、および式（１２１’）で表される化合物は、上記と同様の方法にて合成することができる。
上記製法（Ａ）または（Ｂ）で使用する、式（１４）または式（１９）で表される化合物は、公知化合物であるか、または公知化合物から公知の方法により合成することができる。例えば以下の方法により合成することができる。
製法（Ｃ）
式（１４）で表される化合物で、Ｚが酸素原子、式：−ＮＲ１６−または硫黄原子でありＹが式：−ＳＯ２−で表される化合物を合成する方法としては、例えば以下のものが挙げられる。
2005097738.tif 000019
（式中、Ｚ１は酸素原子、式：−ＮＲ１６−または硫黄原子を表し、Ｒ３およびＲ１６は前記と同じ意味を表す。）
式（２２）で表される化合物を、例えばヘプタンなどの炭化水素系溶媒中、０℃〜溶媒の沸点で、例えば１．０〜３．０当量またはそれ以上のクロロスルホニルイソシアネートなどと反応させた後、例えば１．０〜３．０当量またはそれ以上の水酸化ナトリウム等の塩基を加え、０℃〜室温で加水分解することで、式（２３）で表される化合物に導くことができる。
製法（Ｃ’）
式（１４）もしくは式（１９）で表される化合物で、Ｚが式：−ＮＲ１６−であり、Ｒ１６が式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０３、もしくは水素原子で、Ｙが式：−ＳＯ２−で表される化合物を合成する方法としては、例えば以下のものが挙げられる。
2005097738.tif 000020
（式中、Ｒ３、Ｒ１０１およびＲ１０３は前記と同じ意味を表す。）
式（１２３）で表される化合物を、例えばトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒中、０℃〜室温で、例えば１．０〜３．０当量またはそれ以上のクロロスルホニルイソシアネートなどと反応させることで、式（１２５）で表される化合物に導くことができる。
また、式（１２５）で表される化合物を、例えばジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒中、０℃〜溶媒の沸点で、例えば１．０〜３．０当量またはそれ以上のジメチルアミノピリジンと反応させることで、式（１２６）で表される化合物に導くことができる。
また、式（１２６）で表される化合物を、例えばジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒中、０℃〜溶媒の沸点で、例えば１．０〜３．０当量またはそれ以上の式（１３０）で表される化合物と反応させることで、式（１２７）で表される化合物に導くことができる。
また、式（１２７）で表される化合物を、トリフルオロ酢酸もしくは４Ｎ塩化水素／ジオキサン等の酸溶液中、０℃室温までの温度にて反応させることにより、式（１２８）で表される本発明化合物に導くことができる。
また、式（１２４）で表される化合物を、例えばジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒中、０℃〜溶媒の沸点で、例えば１．０〜３．０当量またはそれ以上のクロロスルホニルイソシアネート等と反応させることで、式（１２９）で表される化合物に導くことができる。
製法（Ｄ）
式（１４）または式（１９）で表される化合物のうち、Ｚが式：−（ＣＨ２）ｑ−でありＹが式：−ＳＯ２−で表される化合物を合成する方法としては、例えば以下のものが挙げられる。
2005097738.tif 000021
（式中、Ｇ１、ｑおよびＲ３は前記と同じ意味を表す。）
式（２４）で表される化合物と１〜５当量の亜硫酸ナトリウムを、例えば１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒と水との混合溶媒中、室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させ、式（２５）で表される化合物を得ることができる。
次に式（２５）で表される化合物を、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒中、０℃〜室温で、例えば１．０〜３．０当量またはそれ以上の塩化オキサリルなどと反応させて酸塩化物（２６）とし、次に過剰量のアンモニア水と反応させることで、式（２７）で表される化合物を得ることができる。
製法（Ｅ）
式（１４）または式（１９）で表される化合物のうち、Ｚが酸素原子、式：−ＮＲ１６−または硫黄原子でありＹが式：−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１５−で表される化合物を合成する方法としては、例えば以下のものが挙げられる。
2005097738.tif 000022
（式中、Ｒ３、Ｒ１５、Ｒ１６およびＺ１は前記と同じ意味を表す。）
式（２２）で表される化合物を、例えば１．０〜３．０当量またはそれ以上のジクロロホスフェートと、例えば１．０〜３．０当量またはそれ以上の水素化ナトリウム等の塩基の存在下、０℃〜室温で反応させることにより、式（２８）で表される化合物を得ることができる。
次に式（２８）で表される化合物と過剰量のアンモニア水を、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などのエーテル系溶媒中で反応させることにより、式（２９）で表される化合物を得ることができる。
製法（Ｆ）
式（１４）または式（１９）で表される化合物のうち、Ｚが式：−（ＣＨ２）ｑ−でありＹが式：−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１５−で表される化合物を合成する方法としては、例えば以下のものが挙げられる。
2005097738.tif 000023
（式中、Ｒ３、Ｒ１５、ｑおよびＧ１は前記と同じ意味を表す。）
式（３０）で表される化合物を、溶媒量の、例えばトリメチルホスファイト等のリン試薬と、無溶媒で０℃〜１５０℃で反応させることにより、式（３１）で表される化合物を得ることができる。
次いで式（３１）で表される化合物を、例えばメタノール等のアルコール系溶媒中で、例えば水酸化ナトリウム等の塩基の存在下、室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させることにより、式（３２）で表される化合物に導くことができる。
次に式（３２）で表される化合物を、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒中、０℃〜室温で、例えば１．０〜３．０当量またはそれ以上の塩化オキサリルなどと反応させて酸塩化物（３３）とし、次に過剰量のアンモニア水と反応させることで式（３４）で表される化合物を得ることができる。
製法（Ｇ）
式（１４）または（１９）で表される化合物でＺが式：−（ＣＨ２）ｑ−でありＹが式：Ｃ（Ｏ）−で表される化合物を合成する方法としては、例えば以下のものが挙げられる。
2005097738.tif 000024
（式中、Ｒ３およびｑは前記と同じ意味を表す。）
式（３５）で表される化合物を、例えばジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒中、０℃〜室温で、例えば１．０〜３．０当量またはそれ以上の塩化オキサリルなどと反応させて酸塩化物（３６）とし、次に過剰量のアンモニア水と反応させることで式（３７）で表される化合物を得ることができる。
上記製法（Ａ）または（Ｂ）で使用する式（１１）で表される化合物は、公知化合物であるか、または公知化合物から公知の方法により合成することができる。例えば以下の方法により合成することができる。
製法（Ｈ）
式（１１）で表される化合物のうち、式（１１１）で表される化合物、および式（１１３）で表される化合物は、例えば次のようにして合成できる。
2005097738.tif 000025
（式中、ｍ’およびｎ’はそれぞれ１〜４の整数を表し、３≦ｍ’＋ｎ’≦８である。Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立して、例えばヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、またはｐ−トルエンスルホニル基等の脱離基を表す。Ｒ１、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｍ、ｎ、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は前記と同じ意味を表す。）
式（１１０）または式（１１２）で表される化合物を、式（４２）で表される化合物に対し１〜３当量用い、溶媒中、−３０℃〜−１０℃にて、例えば２〜５当量の水素化ナトリウム等の塩基の存在下、反応させることにより、それぞれ式（１１１）または式（１１３）で表される化合物を得ることができる。
上記反応は通常溶媒中で行い、溶媒としては反応を妨げない限りいかなる溶媒でもよく、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチルまたは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトンまたはメチルエチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリルまたはイソブチロニトリル等のニトリル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはジメチルスルホキシド等が用いられる。
製法（Ｉ）
別法として、式（１１）で表される化合物のうち、式（５２）で表される化合物は、例えば以下のようにして合成することができる。
2005097738.tif 000026
（式中、Ｗ１およびＷ２は水酸基の保護基を表す。Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニル基を表す。Ｇ１、Ｇ２、ｍ’、ｎ’、Ｒ１、ｎ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびＲ４は前記と同じ意味を表す。）
式（５２）で表される化合物のうち、ｎが１〜４の整数である化合物は、例えば式（４４）で表される化合物などから合成できる。具体的には例えば、式（４２）で表される化合物と、１〜１．５当量の式（４３）で表される化合物を、例えば１〜１．５当量またはそれ以上の水素化ナトリウム等の塩基の存在下、室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させ、次いで式（４３’）で表される化合物を、例えば１〜１．５当量またはそれ以上の水素化ナトリウム等の塩基の存在下、室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させ、次いで水酸基の保護基を脱保護することにより、式（４４）で表される化合物を得ることができる。
上記反応は通常溶媒中で行い、溶媒としては反応を妨げない限りいかなる溶媒でもよく、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチルまたは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトンまたはメチルエチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリルまたはイソブチロニトリル等のニトリル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはジメチルスルホキシド等が用いられる。
また、式（５２）で表される化合物のうち、ｎが０である化合物は、例えば式（４９）で表される化合物などから合成できる。具体的には例えば、式（４５）で表される化合物の水酸基を保護して式（４６）で表される化合物とし、次いで、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などのエーテル系溶媒中、例えば１〜１．５当量のリチウムジイソプロピルアミド存在下、−７８℃〜室温、または１〜１．５当量のナトリウムヘキサメチルジシラジド存在下、０℃〜加熱還流下などの塩基性条件下で、１〜１．５当量の式（４７）で表される化合物と反応させた後、脱保護させ、式（４９）で表される化合物を得ることができる。
水酸基の保護基としては反応を妨げない限り、何れの保護基でも良いが、例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等のシリル基が適している。
脱保護は、例えば文献（ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，３ｒｄ  ｅｄ．，ＪＯＨＮ  ＷＩＬＥＹ  ＆  ＳＯＮＳ，ＩＮＣ．：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）など）に記載されている方法で行うことができる。
このようにして得られる式（４４）または式（４９）で表される化合物を溶媒中、−３０℃〜−１０℃にて２〜５当量の塩基の存在下、２〜５当量の無水トリフロオロメタンスルホン酸と反応させ、式（５０）で表される化合物とし、ついで通常単離することなく、１〜３当量の式（５１）で表される化合物および、例えば１〜３当量のトリエチルアミン等の塩基を加えることにより、式（５２）で表される化合物を得ることができる。
上記反応は通常溶媒中で行い、溶媒としては反応を妨げない限りいかなる溶媒でもよく、例えば前記にて挙げられた溶媒等が用いられる。
製法（Ｉ’）
式（１１）で表される化合物のうち、ａとｃが一緒になってアルキレンを表す式（２０４）で表される化合物は、例えば以下のようにして合成することができる。
2005097738.tif 000027
（式中、Ｒ１、Ｒ４、ｂ、ｄ、Ｇ１およびＧ２は前記と同じ意味を表す。Ｇ３は塩素原子、臭素原子等の脱離基を表す。Ｑはアルキレンを表す。）
式（２０４）で表される化合物を合成するには、式（２０３）で表される化合物を合成するルートが挙げられる。具体的には例えば、式（２００）で表される化合物と１．０〜２．０当量の式（５１）で表される化合物を、室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させ、式（２０１）で表される化合物を合成し、次いで式（２０１）で表される化合物を１〜１．５当量以上の水素化リチウムアルミニウム等の還元剤存在下、室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させ、式（２０２）で表される化合物を合成し、次いで式（２０２）で表される化合物と２．０〜３．０当量以上の塩化チオニルを、０℃〜溶媒の沸点までの温度にて反応させ、式（２０３）で表される化合物を合成することができる。
式（４２）で表される化合物と、上記のようにして得られる１．０〜２．０当量の式（２０３）で表される化合物とを、溶媒中、２．０〜４．０当量の水素化ナトリウム等の塩基存在下、−１０℃〜５０℃にて反応させ、式（２０４）で表される化合物を合成することができる。
上記反応は通常溶媒中で行い、溶媒としては反応を妨げない限りいかなる溶媒でもよく、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル、イソブチロニトリル等のニトリル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が用いられる。
製法（Ｊ）
また別法として、式（１１）で表される化合物のうち、式（１０４）、式（１０５）または式（１０６）で表される化合物は、例えば以下のようにして合成することができる。ここで、Ｒ２２は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、または置換もしくは無置換のアリール基を表す。
2005097738.tif 000028
（式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立してアルキル基を表す。Ｒ１、ｍ’、ｎ’、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｇ１、およびＧ２は前記と同じ意味を表し、Ｒ２２は（上記のとおりである。）
式（４２）で表される化合物と、１〜５当量の式（８９）で表される化合物を、例えば１〜５当量またはそれ以上の水素化ナトリウム等の塩基の存在下、例えばテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、氷冷〜１００℃までの温度にて反応させ、式（９１）で表される化合物を得ることができる。次いで、上記条件下同様に式（９１）で表される化合物と式（９２）で表される化合物を反応させることにより、式（９３）で表される化合物を得ることができる。
次いで式（９３）で表される化合物を、例えばエタノール等のアルコール系溶媒中で、例えばナトリウムエトキシド等の塩基の存在下、室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させることにより、式（９４）で表される化合物に導くことができる。
次いで式（９４）で表される化合物を、例えばエタノール等のアルコール系溶媒中で、例えば水酸化ナトリウム等の塩基の存在下、室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させることにより、式（９５）で表される化合物に導くことができる。
次いで式（９５）で表される化合物を、例えばテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中で、１．０〜５．０当量の求核試薬と、０℃〜１２０℃、好ましくは室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させことにより、式（１０４）で表される化合物に導くことができる。求核試薬としては、例えばＲ２２ＭｇＢｒ等のグリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）試薬等が挙げられる。
また、式（９５）で表される化合物を、例えばテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中で、例えば１．０〜５．０当量のウイッティッヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）試薬等の求核試薬と、０℃〜１２０℃、好ましくは室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させ、次いで常法に準じて室温下水素添加反応を行うことにより、式（１０５）で表される化合物に導くことができる。
また、式（９５）で表される化合物を、例えばジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒中で、例えば１．０〜５．０当量のトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム等の還元剤と、１．０〜５．０当量の式：ＨＮＲ１１Ｒ１２（Ｒ１１およびＲ１２は前記と同じ意味を表す）で表される化合物を、０℃〜１２０℃、好ましくは室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させることより、式（１０６）で表される化合物に導くことができる。
製法（Ｊ’）
こうして得られる式（１０４）で表される化合物から、さらに次のような化合物を合成できる。
2005097738.tif 000029
（式中、Ｒ１、ｍ’、ｎ’、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ５、Ｒ２２、およびＧ１は前記と同じ意味を表す。）
式（１０４）で表される化合物を、例えばトリフルオロ酢酸等の溶媒中で、０℃〜１２０℃、好ましくは室温〜溶媒の沸点までの温度にて、例えば１．０〜５．０当量のトリエチルシラン等で還元することにより、式（１０７）で表される化合物を合成することができる。
式（１０４）で表される化合物はまた、通常のハロゲン化や、メタンスルホネートとする方法を用いることで、式（１０８）で表される化合物とすることができる。式（１０４）で表される化合物を、例えば２．０〜３．０当量またはそれ以上のメタンスルホニルクロライドと、例えば２．０〜３．０当量またはそれ以上のトリエチルアミン等の塩基の存在下、例えばジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒中、室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させて、式（１０８）で表される化合物を得ることができる。
こうして得られた式（１０８）で表される化合物を、常法により式：Ｒ５Ｍ（Ｍは例えばＬｉやＭｇＢｒ等を表す）で表される化合物と反応させることにより、式（１０９）で表される化合物を得ることもできる。
製法（Ｊ−２）
式（１１）または式（１２）で表される化合物のうち、式（４０７）または式（４１１）で表される化合物は、例えば以下のようにして合成することができる。
2005097738.tif 000030
（式中、Ｒ’はアルキル基を表す。Ｒ１、ｍ’、ｎ’、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、Ｇ１は前記と同じ意味を表し、Ｐは保護基を表す。）
式（４００）で表される化合物と、１〜５当量の式（４０１）で表される化合物を、例えば１〜５当量またはそれ以上のブチルリチウム等の塩基の存在下、例えばテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、氷冷〜１００℃までの温度にて反応させ、式（４０２）で表される化合物を得ることができる。
次いで式（４０３）で表される化合物を、例えば濃塩酸等の酸等を用いて加水分解することにより式（４０３）で表される化合物に導くことができる。
次いで式（４０３）で表される化合物を，例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒中で、例えば炭酸カリウム等の塩基の存在下、室温〜溶媒の沸点までの温度にてアルキルハライドとアルキル化することにより、式（４０４）で表される化合物に導くことができる。
次いで式（４０４）で表される化合物を，例えば酢酸等の酸性溶媒中で、例えば酸化白金等の触媒の存在下、常圧〜４気圧の水素雰囲気下、室温〜溶媒の沸点までの温度にて水素添加反応することにより、式（４０５）で表される化合物に導くことができる。
次いで、式（４０５）で表される化合物について、定法に従い、塩基存在下パラジウム触媒を用いたカップリング反応、塩基を用いたカップリング反応もしくは還元的アミノ化反応により、式（４０６）で表される化合物を合成することができる。
パラジウム触媒を用いたカップリング反応は、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムまたはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の０価パラジウム触媒と、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルまたは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等のリン配位子を用いることにより行うことができる。
溶媒は反応を妨げない限りいかなる溶媒でも良いが、例えばトルエン等の非極性溶媒を用いることにより好適に行い得る。
塩基を用いたカップリング反応は、例えば水素化ナトリウムまたはトリエチルアミン等の塩基を用い、常法により行うことができる。
溶媒は反応を妨げない限りいかなる溶媒でも良いが、例えばジメチルスルホキシド等の極性溶媒を用いることにより好適に行い得る。
還元的アミノ化反応は、例えばトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム等の還元剤を用い、常法により行うことができる。
溶媒は反応を妨げない限りいかなる溶媒でも良いが、例えばジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素を用いることにより好適に行い得る。
次いで式（４０６）で表される化合物を、例えば水酸化カリウム水溶液等の塩基を用いて加水分解することにより、式（４０７）で表される化合物に導くことができる。
また、式（４０８）で表される化合物は、式（４０５）で表される化合物と同様に、水素添加により式（４０２）で表される化合物から合成できる。
次いで式（４０８）で表される化合物を、適宜ｔｅｒｔ−ブチルカーバメート等の保護基で保護し、式（４０９）で表される化合物に導いた後、式（４０６）で表される化合物を合成する方法と同様に、塩基存在下パラジウム触媒を用いたカップリング反応、塩基を用いたカップリング反応もしくは還元的アミノ化反応により、式（４１０）で表される化合物に導くことができる。
次いで式（４１０）で表される化合物の保護基を適宜脱保護させることより、式（４１１）で表される化合物に導くことができる。
前記製法（Ｈ）で使用する式（１１０）および式（１１２）で表される化合物は、公知化合物であるか、または公知化合物から公知の方法により合成することができる。例えば次の方法により合成することができる。
製法（Ｋ）
式（１１０）で表される化合物のうち、式（５８）または式（５８’）で表される化合物を合成する方法としては、例えば以下のものが挙げられる。
2005097738.tif 000031
（式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立してアルキル基を表す。Ｒ２３は置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、または置換もしくは無置換のアリール基を表す。Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、それぞれ独立して、例えばヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、またはｐ−トルエンスルホニル基などの脱離基を表す。Ｒ１、ｍ’、ｎ’、ａ、ｂ、ｃ、およびｄは前記と同じ意味を表す。）
式（５１’）で表される化合物と１〜１．５モル当量の式（５３）で表される化合物を、例えば１〜１．５当量またはそれ以上のトリエチルアミン等の塩基の存在下、室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させることにより、式（５４）で表される化合物を得ることができる。
次いで式（５４）で表される化合物を、例えば１〜１．５当量またはそれ以上のボラン・テトラヒドロフラン錯体（ＢＨ３・ＴＨＦ）溶液等の還元剤の存在下、室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させることにより、式（５５）で表される化合物を得ることができる。
次いで式（５５）で表される化合物と１〜１．５当量の式（５６）で表される化合物を、例えば１〜１．５当量またはそれ以上のトリエチルアミン等の塩基の存在下、室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させることにより、式（５７）で表される化合物を得ることができる。
次いで式（５７）で表される化合物を、例えば１〜１．５当量またはそれ以上のボラン・テトラヒドロフラン錯体（ＢＨ３・ＴＨＦ）溶液等の還元剤の存在下、室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させることにより、式（５８）で表される化合物を得ることができる。
上記反応は通常溶媒中で行い、溶媒としては反応を妨げない限りいかなる溶媒でもよく、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチルまたは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトンまたはメチルエチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリルまたはイソブチロニトリル等のニトリル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはジメチルスルホキシド等が用いられる。
また、式（５１’）で表される化合物と１〜１．５当量の式（５９）で表される化合物を、例えば１〜１．５当量またはそれ以上の炭酸ナトリウム等の塩基の存在下、無溶媒にて１００〜１５０℃にて反応させ、次いで、例えば１〜１．５当量またはそれ以上の炭酸ナトリウム等の塩基の存在下、無溶媒にて１００〜１５０℃にて式（６０）で表される化合物と反応させることにより、式（６１）で表される化合物を得ることができる。
次いで式（６１）で表される化合物を、例えば１〜４．０当量またはそれ以上の水素化リチウムアルミニウム等の還元剤の存在下、室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させることにより、式（６２）で表される化合物を得ることができる。
次いで式（６２）で表される化合物を通常のハロゲン化や、メタンスルホネートとする方法を用いて、式（５８’）で表される化合物とすることができる。式（６２）で表される化合物を、例えば２．０〜３．０当量またはそれ以上のメタンスルホニルクロライドと、例えば２．０〜３．０当量またはそれ以上のトリエチルアミン等の塩基の存在下、例えばジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒中、室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させて脱離基とすることにより、式（５８’）で表される化合物を得ることができる。
製法（Ｌ）
式（１１２）で表される化合物のうち、式（８１）、式（８６）または式（８７）で表される化合物を合成する方法としては、例えば以下のものが挙げられる。
2005097738.tif 000032
（式中、ＲおよびＲ’はアルキル基を表す。ｍ’’およびｎ’’はそれぞれ３または４を表す。Ｙ、Ｇ１、Ｒ２２、ａ、ｂ、ｃ、およびｄは前記と同じ意味を表す。）
式（７４）で表される化合物と２〜５当量の式（７５）で表される化合物を、例えば触媒量〜１．５当量またはそれ以上のピペリジン等の塩基の存在下、通常無溶媒で、室温〜１００℃までの温度にて反応させ、式（７６）で表される化合物を得ることができる。
次いで式（７６）で表される化合物を、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒中で、例えば炭酸カリウム等の塩基の存在下、例えば２．０〜５．０当量のハロゲン化アルキルと、０℃〜１２０℃、好ましくは室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させることにより、式（７７）で表される化合物に導くことができる。
次いで式（７７）で表される化合物を、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒中で、例えば水素化ナトリウム等の塩基の存在下１．０〜１．２当量の式：ａ−Ｇ１で表される化合物と、０℃〜１２０℃、好ましくは室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させ、続いて適宜ｂ−Ｇ１、ｃ−Ｇ１、およびｄ−Ｇ１で表される化合物を同様の条件で反応させることにより、式（７８）で表される化合物に導くことができる。式：ａ−Ｇ１、ｂ−Ｇ１、ｃ−Ｇ１、およびｄ−Ｇ１で表される化合物としては、例えばハロゲン化アルキルなどが挙げられる。
次に式（７８）で表される化合物を、常法に従い、例えば水素化リチウムアルミニウム等で還元することにより、式（７９）で表される化合物に導くことができる。
次に式（７９）で表される化合物の水酸基を常法により脱離基に変換することにより、式（８０）および式（８１）で表される化合物を得ることができる。式（７９）で表される化合物を、例えば０．５〜３．０当量またはそれ以上のｐ−トルエンスルホニルクロライド等のスルホニルクロライドと、例えば０．５〜３．０当量またはそれ以上のピリジンなどの溶媒中、室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応さることにより、式（８０）および式（８１）で表される化合物を得ることができる。
次に式（８０）で表される化合物を、例えば１．０〜３．０当量またはそれ以上のシアン化カリウム等のシアノ化塩と、例えばジメチルスルホキシド等の極性溶媒中、室温〜１５０度までの温度にて反応さることにより式（８２）で表される化合物に導くことができる。
次に式（８２）で表される化合物を、常法により加水分解反応し、式（８３）で表される化合物に導くことができる。
次いで式（８３）で表される化合物を、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒中で、例えば水素化ナトリウム等の塩基の存在下、１．０〜５．０当量のハロゲン化アルキルと、０℃〜１２０℃、好ましくは室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させることにより、式（８４）で表される化合物に導くことができる。
次いで式（８４）で表される化合物を、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒中で、例えば炭酸カリウム等の塩基存在下、１．０〜１．２当量の式：ａ−Ｇ１で表される化合物と、０℃〜１２０℃、好ましくは室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させ、続いて１．０〜１．２当量の式：ｂ−Ｇ１で表される化合物を同様の条件で反応させることにより、式（８５）で表される化合物に導くことができる。式：ａ−Ｇ１およびｂ−Ｇ１で表される化合物としては、例えばハロゲン化アルキルなどが挙げられる。
適宜、式（７８）から式（８５）までの反応を繰り返すことにより、式（８５）で表される化合物から式（８６）で表される化合物、さらには式（８７）で表される化合物に導くことができる。
上記方法により得られる化合物の部分構造を変換することにより、式（１）で表される様々な部分構造を有する化合物を合成することができる。
製法（Ｍ）、Ｒ４の変換
式（１１）で表される化合物のうち、式（６３）で表される化合物は、例えば以下の方法により、種々のＲ４を有する化合物に変換することができる。
2005097738.tif 000033
（式中、ｍ、ｎ、ｐ’、Ｒ１、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、およびＲ４は前記と同じ意味を表す。Ｇ５はヨウ素原子、臭素原子、塩素原子などの脱離基を表す。Ａｒ１は置換もしくは無置換のフェニル基を、Ａｒ２は水素原子、または置換もしくは無置換のフェニル基を表し、置換基としては例えばアルキル基またはアルコキシ基等が挙げられる。）
式（６３）で表される化合物について、常法に従い水素添加反応を行うことにより、式（６４）で表される化合物に導くことができる。
次いで、式（６５）で表される化合物と塩基存在下パラジウム触媒を用いたカップリング反応もしくは塩基を用いたカップリング反応により、式（６６）で表される化合物を合成することができる。
パラジウム触媒を用いたカップリング反応は、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブチラートなどの存在下、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の０価パラジウム触媒と、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、または１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等のリン配位子を用いることにより、行うことができる。
溶媒は反応を妨げない限りいかなる溶媒でも良いが、例えばトルエン等の非極性溶媒を用いることにより、好適に行い得る。
塩基を用いたカップリング反応は、例えば水素化ナトリウムまたはトリエチルアミン等の塩基を用い、常法により行うことができる。
溶媒は反応を妨げない限りいかなる溶媒でも良いが、例えばジメチルスルホキシド等の極性溶媒を用いることにより、好適に行い得る。
製法（Ｍ’）、Ｒ１１およびＲ１２の変換
式（１１）で表される化合物のうち、式（３０２）で表される化合物は、例えば以下の方法により、種々のＲ１１およびＲ１２を有する化合物に変換することができる。
2005097738.tif 000034
（式中、ｍ、ｎ、ｐ’、Ｒ１、、Ｒ１１、Ｒ１２、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、Ａｒ１、Ａｒ２およびＲ４は前記と同じ意味を表す。）
式（３００）で表される化合物について、常法に従い水素添加反応を行うことにより、式（３０１）で表される化合物に導くことができる。
次いで、式（３０１）で表される化合物について、定法に従い、塩基存在下パラジウム触媒を用いたカップリング反応、塩基を用いたカップリング反応もしくは還元的アミノ化反応により式（３０２）で表される化合物を合成することができる。
パラジウム触媒を用いたカップリング反応は、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムまたはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の０価パラジウム触媒と、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルまたは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等のリン配位子を用いることにより行うことができる。
溶媒は反応を妨げない限りいかなる溶媒でも良いが、例えばトルエン等の非極性溶媒を用いることにより好適に行い得る。
塩基を用いたカップリング反応は、例えば水素化ナトリウムまたはトリエチルアミン等の塩基を用い、常法により行うことができる。
溶媒は反応を妨げない限りいかなる溶媒でも良いが、例えばジメチルスルホキシド等の極性溶媒を用いることにより好適に行い得る。
還元的アミノ化反応は、例えばトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム等の還元剤を用い、常法により行うことができる。
溶媒は反応を妨げない限りいかなる溶媒でも良いが、例えばジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素を用いることにより、好適に行い得る。
製法（Ｎ）
また、式（１１）で表される化合物のうち、式（９０）で表される化合物は式（７１）で表される化合物に変換することができる。例えば以下の方法が挙げられる。
2005097738.tif 000035
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｘ、およびＧ１は前記と同じ意味を表す。Ｒ２４は置換もしくは無置換のアルキル基または置換もしくは無置換のアリールアルキル基を表す）
式（９０）で表される化合物を、例えば４８％臭化水素酸水溶液等の酸を用いて加水分解することにより、式（６７）で表される化合物に導くことができる。
次に式（６７）で表される化合物を、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒中で、１〜３．０当量の式：Ｒ２４−Ｇ１で表される化合物と、０℃〜１２０℃、好ましくは室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させることにより、式（６８）で表される化合物に導くことができる。
次に式（６８）で表される化合物を、常法に従い、例えば水素化リチウムアルミニウム等で還元することにより式（６９）で表される化合物に導くことができる。
なお、例えばＸが式：ＮＲ４であり、Ｒ４が式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７で表される基である場合などにおいては、例えば式（６７）で表される化合物を、例えばジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒中、０℃〜室温で、例えば１〜３当量の塩化アセチルなどと反応させて混合酸無水物とし、その後、例えば水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤で常法に従い還元することで、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７で表される基のカルボニル基を還元することなく、式（６９）で表される化合物を合成することができる。
次に式（６９）で表される化合物を、例えば２．０〜３．０当量またはそれ以上のｐ−トルエンスルホニルクロライド等のアリールスルホニルクロライドと、例えば２．０〜３．０当量またはそれ以上のピリジンなどを溶媒として使用し、室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させることにより、式（７０）で表される化合物を得ることができる。
式（７０）で表される化合物を、例えば１．０〜３．０当量またはそれ以上のシアン化カリウム等のシアン化塩と、例えばジメチルスルホキシド等の極性溶媒中、室温〜１５０度までの温度にて反応させることにより、式（７１）で表される化合物を得ることができる。
上記反応は通常溶媒中で行い、溶媒としては反応を妨げない限りいかなる溶媒でもよく、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチルまたは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトンまたはメチルエチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリルまたはイソブチロニトリル等のニトリル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはジメチルスルホキシド等が用いられる。
式（９０）で表される化合物から式（７１）で表される化合物への一連の反応を繰り返すことにより、式（１１）で表される化合物の部分構造：−｛Ｃ（ｅ）（ｆ）｝−に該当するメチレン基の数を増やすことができる。
製法（Ｏ）
式（９０）で表される化合物からは、例えば下記の方法によりそれぞれの化合物に導くことができる。
2005097738.tif 000036
（式中、Ｘ、ｍ、ｎ、Ｒ１、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｆは前記と同じ意味を表す。）
式（９０）で表される化合物を、例えばジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒中、氷冷〜室温下、例えば１〜１．５当量のジイソブチルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ）等で還元することにより、式（９６）で表される化合物に導くことができる。
次に、例えばテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒中、−７８℃〜室温下、例えば１〜１．５当量のナトリウムアミド（ＮａＮＨ２）などの強塩基の存在下、例えば１〜１．５当量の塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（（ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）などのウイッティッヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）試薬と反応させることにより、式（９７）で表される化合物に導くことができる。
次に、例えばジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒とトリフルオロ酢酸の１：１混合液中、氷冷〜室温下で反応させることにより、式（９８）で表される化合物に導くことができる。
次に、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒中、室温〜４０℃下、例えば１〜３当量の過マンガン酸カリウム（ＫＭｎＯ４）などの酸化剤で酸化することにより、式（９９）で表される化合物に導くことができる。
次に、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、室温〜加熱還流下、例えば約３当量の炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、例えば１〜１．５当量のヨウ化メチルと反応させる方法などにより、式（１００）で表される化合物に導くことができる。
次に、例えばテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒中、−７８℃〜室温下、例えば１〜１．５当量のリチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基の存在下、１〜１．５当量の式：ｅ−Ｇ１で表される化合物と反応させ、次いで、例えば１〜１．５当量のリチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基の存在下、１〜１．５当量の式：ｆ−Ｇ２で表される化合物と反応させることにより、式（１０１）で表される化合物に導くことができる（Ｇ１、Ｇ２、ｅおよびｆは前記と同じ意味を表す）。
次に、例えば水−エタノール１：４混合溶媒中、室温〜加熱還流下、例えば１〜３当量の水酸化ナトリウムなどで加水分解することで、式（１０２）で表される化合物に導くことができる。
次に、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、氷冷〜６０℃下、例えば１〜１．５当量のジフェニルホスホリルアジドおよび１〜１．５当量のトリエチルアミンなどと反応させてクルチウス（Ｃｕｒｔｉｕｓ）転移させることで、式（１０３）で表される化合物に導くことができる。
製法（Ｐ）
式（１０１）で表される化合物を、次の反応式に示すように、前記製法（Ｎ）中の式（６８）で表される化合物から式（７１）で表される化合物へのルートと同様にカルボン酸エステルをシアノメチル基とし、式（７１’）で表される化合物を得ることができる。これを前記製法（Ｎ）中の式（９０）で表される化合物から式（６７）で表される化合物への変換と同様に加水分解し、式（６７’）で表される化合物とし、さらに前記製法（Ｏ）中の式（９９）で表される化合物から式（１０１）で表される化合物への変換と同様にして、式（１０１’）で表される化合物を得ることができる。
2005097738.tif 000037
（式中、Ｘ、ｍ、ｎ、Ｒ１、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｆは前記と同じ意味を表す。）
以上説明した各々の反応の原料は、公知化合物であるか、または公知化合物から当業者に公知の方法によりもしくはそれに準じて合成することができる。
前記製造方法により得られる各化合物は、慣用の分離手段である再結晶法、クロマトグラフィーを用いた精製方法、溶媒抽出法、再沈殿等により単離精製することができる。
またいずれの製法においても得られる生成物は、反応条件により塩または遊離体の形をとる。これらの生成物は常法により所望の塩または遊離体に変換することができる。
以下に参考例、実施例、および試験例により本発明特許を更に詳細に説明するが本発明を何ら限定するものではない。
本明細書中においては、記載の簡略化の為に以下の略号を使用することもある。
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＷＳＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ：ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬：（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムハイドロオキシド
なお、以下の実施例、参考例の項に保持時間を記載した高速液体クロマトグラフィー分析の実施条件は以下の通りである。
カラム：オクタデシル基化学結合型シリカ（ＯＤＳ）、粒径５μｍ、孔径１２ｎｍ、カラム長５０ｍｍ、カラム内径４．６ｍｍ（商品名ＹＭＣ  ＣｏｍｂｉＳｃｒｅｅｎ  ＯＤＳ−Ａ（Ｓ−５μｍ，１２ｎｍ）５０ｘ４．６ｍｍ（株式会社ワイエムシィ））
流速：３．５ｍＬ／ｍｉｎ
測定波長：２２０ｎｍ
移動層：Ａ液；０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液
Ｂ液；０．０３５％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液
タイムプログラム：
ステップ  時間（分）        Ａ液：Ｂ液
１      ０．０−０．５      ９０：１０
２      ０．５−４．２      ９０：１０→１：９９
３      ４．２−４．４      １：９９→９９：１
参考例１−１
フェニル  スルファメートの合成
フェノール（０．４３９ｍＬ，５．００ｍｍｏｌ）のヘプタン（２０ｍＬ）溶液に室温下クロロスルホニルイソシアネート（０．４７９ｍＬ，５．５０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、１０時間加熱還流した。室温まで冷やした後、更に水（０．７００ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。更に水を加えて反応を終了させ、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。ヘキサンより晶析して表題化合物５３６ｍｇを白色結晶として得た。
2005097738.tif 000038
参考例１−２
２−メチルフェニル  スルファメートの合成
参考例１−１と同様にして表題化合物を合成した。尚、表題化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製を行った。
2005097738.tif 000039
参考例１−３
２−イソプロピルフェニル  スルファメートの合成
参考例１−１と同様にして表題化合物を合成した。
2005097738.tif 000040
参考例１−４
２，６−ジメチルフェニル  スルファメートの合成
参考例１−１と同様にして表題化合物を合成した。
2005097738.tif 000041
参考例１−５
メシチルスル  ファメートの合成
参考例１−１と同様にして表題化合物を合成した。尚、表題化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製を行った。
2005097738.tif 000042
参考例１−６
２，４−ジフルオロフェニル  スルファメートの合成
参考例１−１と同様にして表題化合物を合成した。尚、表題化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製を行った。
2005097738.tif 000043
参考例１−７
２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル  スルファメートの合成
参考例１−１と同様にして表題化合物を合成した。
2005097738.tif 000044
参考例１−８
２−（トリフルオロメチル）フェニル  スルファメートの合成
参考例１−１と同様にして表題化合物を合成した。尚、表題化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製を行った。
2005097738.tif 000045
参考例１−９
２，６−ジイソプロピルフェニル  スルファメートの合成
参考例１−１と同様にして表題化合物を合成した。
2005097738.tif 000046
参考例２−１
２−（ブロモメチル）−１，３−ジメチルベンゼンの合成
２，６−ジメチルベンジルアルコール（４５６ｍｇ，３．３５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．５６０ｍＬ，４．０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２，１５ｍＬ）溶液にメタンスルホニルクロライド（０．２５８ｍＬ，３．６８ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、１時間攪拌した。続いて、臭化リチウム（ＬｉＢｒ，５８２ｍｇ，６．７０ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温まで昇温し２時間攪拌した。水を加えて反応を終了させ、反応物を酢酸エチルにて抽出し、有機層を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物３６４ｍｇを無色油状物として得た。
2005097738.tif 000047
参考例２−２
（２，６−ジメチルフェニル）メタンスルホン酸の合成
２−（ブロモメチル）−１，３−ジメチルベンゼン（３００ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）と亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ３，１９１ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１，４−ｄｉｏｘａｎｅ，５ｍＬ）−水（５ｍＬ）溶液を５時間加熱還流した。溶媒を留去し、得られたスルホン酸塩を酢酸エチルにて洗浄し、４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）に溶解させた。析出した塩を濾別し、減圧下溶媒を留去、表題化合物１３６ｍｇを淡茶色結晶として得た。
2005097738.tif 000048
参考例２−３
１−（２，６−ジメチルフェニル）メタンスルホンアミドの合成
（２，６−ジメチルフェニル）メタンスルホン酸（１００ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１０ｍＬ）溶液に、氷冷下塩化チオニル（ＳＯＣｌ２，０．０８０２ｍＬ，１．１０ｍｍｏｌ）を滴下し、そのまま温度で２時間攪拌した。次に２８％アンモニア水（２．０ｍＬ）を氷冷下加え、室温まで昇温し、２時間攪拌した。３Ｎ塩酸にて酸性とし、酢酸エチルにて抽出、有機層を３Ｎ塩酸で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。分取薄層クロマトグラフィー（分取ＴＬＣ）により精製し表題化合物４１．９ｍｇを白色結晶として得た。
2005097738.tif 000049
参考例２−４
１−（２−メチルフェニル）メタンスルホンアミドの合成
参考例２−１〜２−３と同様にして表題化合物を合成した。
2005097738.tif 000050
参考例２−５
２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホンアミドの合成
２，４，６−トリイソプロピルベンジルクロライド（３００ｍｇ，０．９９０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１，４−ｄｉｏｘａｎｅ，１０ｍＬ）溶液に、氷冷下アンモニア水（５ｍＬ）を加えた。室温まで昇温し２時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルにて抽出、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で２回洗浄した。硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。ヘキサンにより晶析し、表題化合物１９３ｍｇを白色結晶として得た。
2005097738.tif 000051
参考例３
メチル  ２−メチルフェニル  アミドホスフェートの合成
水素化ナトリウム（２１３ｍｇ，５．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ，２０ｍＬ）懸濁液にｏ−クレゾール（５２４ｍｇ，４．８５ｍｍｏｌ）を室温にて加え、１時間攪拌した。反応液を、メチルジクロロホスホネート（０．５５０ｍＬ，５．８１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ，２０ｍＬ）溶液に室温下加え、２時間攪拌した。反応液を２８％アンモニア水（１０ｍＬ）−テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，１０ｍＬ）に室温下加え、そのままの温度で一晩攪拌した。反応物を酢酸エチルにより抽出し、有機層を水で二回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物１９７ｍｇを白色結晶として得た。
2005097738.tif 000052
2005097738.tif 000053
参考例４−１
ジメチル（２−メチルベンジル）ホスフェートの合成
２−メチルベンジルブロマイド（３．４５ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）をトリメチルホスファイト（Ｐ（ＯＭｅ）３，１５ｍＬ）中１５０℃にて１０時間加熱した。水に注いで反応を終了させ、溶媒を留去し、得られたスルホン酸塩を酢酸エチルにて洗浄した。反応物を酢酸エチルにて抽出し、有機層を水で二回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物３．２８ｇを無色油状物として得た。
2005097738.tif 000054
参考例４−２
メチル  ハイドロジェン（２−メチルベンジル）ホスフェートの合成
ジメチル（２−メチルベンジル）ホスフェート（２．００ｇ，９．３４ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）−水（１５ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（１．８７ｇ，４６．７ｍｍｏｌ）を室温下加え、１０時間加熱還流した。更に、２Ｎ水酸化リチウム水溶液（０．１４９ｍＬ，０．２８４ｍｍｏｌ）を室温下加え、４時間加熱還流した。溶媒を留去し、得られたリン酸塩を酢酸エチルにて洗浄した。４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（１４ｍＬ）にてリン酸塩を溶解させた後、析出した塩を濾別した。減圧下溶媒を留去し、表題化合物１．７１ｇを白色結晶として得た。
2005097738.tif 000055
参考例４−３
メチル  Ｐ−（２−メチルベンジル）ホスホンアミドエートの合成
メチルハイドロジェン（２−メチルベンジル）ホスフェート（２００ｍｇ，０．９９９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，２０ｍＬ）に、氷冷下塩化チオニル（ＳＯＣｌ２，０．１６０ｍＬ，２．２０ｍｍｏｌ）を滴下し、そのままの温度で５時間攪拌した。次に２８％アンモニア水（４．０ｍＬ）を氷冷下加え、室温まで昇温し、一晩攪拌した。１０％塩酸を用いて反応を終了させ、反応物を酢酸エチルにて抽出し、有機層を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して、表題化合物６２．０ｍｇを無色油状物として得た。
2005097738.tif 000056
参考例５
２−（２−メチルフェニル）アセトアミドの合成
ｏ−トリル酢酸（１．００ｇ，６．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２，２０ｍＬ）溶液に、室温下オキサリルクロライド（（ＣＯＣｌ）２，０．７１７ｍＬ，７．９９ｍｍｏｌ）を滴下し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，一滴）を加え、そのまま温度で４時間攪拌した。次に２８％アンモニア水（５ｍＬ）を氷冷下加え、室温まで昇温し３時間攪拌した。１０％塩酸を用いて反応を終了させ、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。ジエチルエーテル−ヘキサン混合液より晶析し、表題化合物７０１ｍｇを白色結晶として得た。
2005097738.tif 000057
参考例６
４−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−（３−メトキシフェニル）ブタンニトリルの合成
水素化ナトリウム（１．７９ｇ，４４．８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，６０ｍＬ）溶液に（３−メトキシフェニル）アセトニトリル（２．５０ｍＬ，１７．９ｍｍｏｌ）及び２−ブロモエチルｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（９．２２ｍＬ，４３．０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液（２０ｍＬ）を室温下加え、一晩攪拌した。水を加え、ジエチルエーテルにて二回抽出し、有機層を水で三回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。
残渣をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ，１００ｍＬ）に溶解し、ふっ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ，１２．２ｇ，４６．５ｍｍｏｌ）を加え、室温下一晩攪拌した。水を加え、酢酸エチルにて二回抽出し、有機層を水で二回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物２．９１ｇを無色油状物として得た。
2005097738.tif 000058
参考例７−１
１−ベンズヒドリル−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
４−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−（３−メトキシフェニル）ブタンニトリル（１．８０ｇ，７．６５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１８０ｍＬ）溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（２．８３ｍＬ，１６．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．３４ｍＬ，１６．８ｍｍｏｌ）を−３０〜−２０℃にて順次加え、そのまま１５分間攪拌した。−３０〜−２０℃にて、アミノジフェニルメタン（１．６８ｇ，９．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．３４ｍＬ，１６．８ｍｍｏｌ）を加えて、室温までゆっくり昇温し２時間攪拌した。水を加えて反応を終了させ、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物２．４５ｇを白色結晶として得た。
2005097738.tif 000059
参考例７−２
１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
参考例７−１と同様にして表題化合物を合成した。
2005097738.tif 000060
2005097738.tif 000061
参考例７−３
１−（２−メトキシフェニル）−４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリルの合成
参考例７−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ２９３．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．２１分
参考例８
４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
１−ベンズヒドリル−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（３４．３ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．００５ｍＬ，０．０９０ｍｍｏｌ）と１０％水酸化パラジウム（３．４ｍｇ）のメタノール（２０ｍＬ）懸濁液を、水素雰囲気下３時間攪拌した。セライトろ過し、溶媒を留去した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。分取薄層クロマトグラフィーを用いて精製し、表題化合物１２．９ｍｇを油状物として得た。
2005097738.tif 000062
参考例９
１−［３−（メトキシ）ピリジン−２−イル］−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３，４１９ｍｇ，１０ｍｏｌ％）と２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ，５７０ｍｇ，２０ｍｏｌ％）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に、２−ブロモ−３−メトキシピリジン（１．３０ｇ，６．８７ｍｍｏｌ）、４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（９９０ｍｇ，４．５８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブチラート（１．５４ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）を室温下加え、３時間加熱還流した。飽和食塩水を加えて反応を終了させ、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物９２０ｍｇを黄色結晶として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ３２４．１（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．４８分
参考例１０−１
４−（３−メトキシフェニル）−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−カルボニトリルの合成
水素化ナトリウム（１８．５ｍｇ，０．５５５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，１５ｍＬ）懸濁液に、４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（２００ｍｇ，０．４６２ｍｍｏｌ）を室温下加え、２−ブロモピリミジン（８８．２ｍｇ，０．５５５ｍｍｏｌ）を室温下加え、そのまま一晩攪拌した。水を加えて反応を終了させ、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。分取用薄層クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物５５．８ｍｇを無色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ２９５．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．４２分
参考例１０−２
１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
実施例１０−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ３３４．５（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．５１分
参考例１０−３
１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
実施例１０−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ３５０．４（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．５３分
参考例１１
４−（３−メトキシフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（２５０ｍｇ，１．１６２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２４３ｍＬ，１７．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２，１５ｍＬ）溶液に、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（３２２ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温まで昇温し一晩攪拌した。更に２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（３２２ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温まで昇温し一晩攪拌した。水を加えて反応を終了させ、酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物３１５ｍｇを無色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ２９９．２（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．６７分
参考例１２
１−ベンジル−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（１．００ｇ，４．６２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．９２ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，２０ｍＬ）溶液に、ベンジルブロマイド（０．６６５ｍＬ，５．０９ｍｍｏｌ）を室温下加え、そのままの温度で一晩攪拌した。水を加えて反応を終了させ、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１．２１ｇを無色油状物として得た。
2005097738.tif 000063
参考例１３
１−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
１−（２−ヒドロキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
２−アミノフェノール（２．００ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．３２ｍＬ，２３．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１００ｍＬ）溶液にトリメチルシリルクロライド（２．７９ｍＬ，２２．０ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温まで昇温し２時間攪拌した。水を加えて反応を終了させ、ジエチルエーテルにて抽出し、有機層を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去、反応混合物を３．３１ｇ得た。
一方、４−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−（３−メトキシフェニル）ブタンニトリル（４００ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．６２９ｍＬ，３．７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５２１ｍＬ，３．７４ｍｍｏｌ）を−３０〜−２０℃にて順次加え、そのまま１５分間攪拌し、−３０〜−２０℃にて、上記で得られた反応混合物３．３１ｇのうち４００ｍｇとトリエチルアミン（０．６１６ｍＬ，４．４２ｍｍｏｌ）を加えて、室温までゆっくり昇温し１時間攪拌した。水を加えて反応を終了させ、ジエチルエーテルにて抽出し、有機層を水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去、反応混合物を６２５ｍｇ得た。
次いで、得られた反応混合物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、テトラブチルアンモニウムフルオライド（９４３ｍｇ，３．６１ｍｍｏｌ）を室温下加え、そのまま３時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終了させ、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で１回、飽和重曹水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。ジエチルエーテルより晶析し、表題化合物２５５ｍｇを淡茶色粉末として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ３０９．６（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．９２分
１−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル
水素化ナトリウム（３１．２ｍｇ，０．７７９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，２０ｍＬ）懸濁液に、１−（２−ヒドロキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（２００ｍｇ，０．６４９ｍｍｏｌ）を室温下加え、２−ブロモエチルメチルエーテル（０．０７３ｍＬ，０．７７９ｍｍｏｌ）を加え、そのまま４時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水を加えて反応を終了させ、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水で２回、飽和重曹水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物２２１ｍｇを無色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ３６７．３（Ｍ＋Ｈ）
参考例１４
１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）アゼパン−４−カルボニトリルの合成
Ｎ−（３−クロロプロピル）−２−メトキシアニリン
ｏ−アニシジン（３．００ｍＬ，２６．６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１１．０ｇ，７９．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，５０ｍＬ）懸濁液に１−ブロモ−３−クロロプロパン（２．３７ｍＬ，２３．９ｍｍｏｌ）を室温下加え、５５℃まで昇温し５時間攪拌した。水を加えて反応を終了させ、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物２．００ｇを無色油状物として得た。
2005097738.tif 000064
２−クロロ−Ｎ−（３−クロロプロピル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）アセトアミド
Ｎ−（３−クロロプロピル）−２−メトキシアニリン（１．００ｇ，５．００ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．９０６ｍＬ，６．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２，２０ｍＬ）溶液に、クロロアセチルクロライド（０．４７８ｍＬ，６．００ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温まで昇温し一晩攪拌した。水を加えて反応を終了させ、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物１．２７ｇを無色油状物として得た。
2005097738.tif 000065
Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（３−クロロプロピル）−２−メトキシアニリン
２−クロロ−Ｎ−（３−クロロプロピル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）アセトアミド（８４７ｍｇ，３．０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ，２０ｍＬ）溶液にボラン−テトラヒドロフランのテトラヒドロフラン溶液（１．１３Ｍ，４．０７ｍＬ，４．６０ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温まで昇温し一晩攪拌した。メタノールを加えて反応を終了させ、溶媒を減圧下留去した。酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物３７０ｍｇを無色油状物として得た。
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１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）アゼパン−４−カルボニトリル
水素化ナトリウム（４９４ｍｇ，１２．３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，３００ｍＬ）懸濁液に２−クロロ−Ｎ−（３−クロロプロピル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）アセトアミド（１．４７ｇ，５．６１ｍｍｏｌ）と（３−メトキシフェニル）アセトニトリル（０．７８３ｍＬ，５．６１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，５０ｍＬ）溶液を室温下加え、そのまま一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終了させ、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で１回、飽和重曹水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物１．００ｇを無色油状物として得た。
2005097738.tif 000067
参考例１５
Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アニリンの合成
Ｎ−フェニルジエタノールアミン（１０．０ｇ，５５．２ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）溶液に塩化チオニル（９．７０ｍＬ，１３２ｍｍｏｌ）を室温下加え、１００℃まで昇温し１時間攪拌した。飽和重曹水を加えて反応を終了させ、ジエチルエーテルにて２回抽出し、有機層を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物５．８６ｇを無色油状物として得た。
2005097738.tif 000068
2005097738.tif 000069
参考例１６
１−（３−メトキシフェニル）−４−フェニルシクロヘキサンカルボニトリルの合成
水素化ナトリウム（１００ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，５０ｍＬ）懸濁液に、［３−クロロ−１−（２−クロロエチル）プロピル］ベンゼン（４００ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）と（３−メトキシフェニル）アセトニトリル（０．１８２ｍＬ，１．２８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，５ｍＬ）溶液を室温下加え、そのまま一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終了させ、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で１回、飽和重曹水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。分取用ＴＬＣにより精製して表題化合物３０５ｍｇを無色油状物として得た。
2005097738.tif 000070
参考例１７−１
メチル  １−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボキシレートの合成
１−（２−ベンジルオキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（１．００ｇ，３．２４ｍｍｏｌ）の４８％臭化水素水溶液（２０ｍＬ）懸濁液を１２時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、析出した固形物を酢酸エチルで洗浄した。得られた反応混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，２０ｍＬ）に溶解し、ヨードメタン（０．６６６ｍＬ，１０．７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（５．３８ｇ，３８．９ｍｍｏｌ）を室温下加え、５５℃まで昇温したのち４時間攪拌した。水を加えて反応を終了させ、酢酸エチルにて抽出し、有機唇を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物９９０ｍｇを無色油状物として得た。
2005097738.tif 000071
2005097738.tif 000072
参考例１７−２
メチル  ４−（３−メトキシフェニル）−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−カルボキシレートの合成
４−（３−メトキシフェニル）−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−カルボニトリル（７０ｍｇ，０．２３８ｍｍｏｌ）を１２Ｎ塩酸（５ｍＬ）に加え、この懸濁液を１２時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、析出した固形物を酢酸エチルで洗浄した。得られた反応混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１０ｍＬ）に溶解し、ヨードメタン（０．０５９３ｍＬ，０．９５２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２６３ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ）を室温下加え、３５℃まで昇温したのち４時間攪拌した。水を加えて反応を終了させ、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去し、分取用薄層クロマトグラフィーにより精製した。表題化合物３０．４ｍｇを無色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ３２８．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．２４分
参考例１７−３
メチル  ４−（３−メトキシフェニル）−１−（３−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレートの合成
参考例１７−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ３５７．２（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．７６分
参考例１７−４
メチル  １−（２−メトキシフェニル）−４−フェニルピペリジン−４−カルボキシレートの合成
参考例１７−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ３２６．４（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：４．１１分
参考例１７−５
メチル  １−ベンジル−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボキシレートの合成
参考例１７−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ３４０．４（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．８２分
参考例１７−６
メチル  ４−（３−メトキシフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−カルボキシレートの合成
メチル  ４−（３−ヒドロキシフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−カルボキシレート
４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（１１５ｍｇ，０．３８６ｍｍｏｌ）の４７％臭化水素水溶液（５００ｍＬ）懸濁液を４時間加熱還流した後、減圧下溶媒を留去した。析出した固体を酢酸エチルを用いて洗浄した。固体と炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３，２６７ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）懸濁液に室温下ヨウ化メチル（０．０６０ｍＬ，０．９６４ｍｍｏｌ）を加え、５５℃まで昇温し５時間加熱した。水を加え反応を終了させた後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水で２回洗浄した。減圧下溶媒を留去した後、分取薄層クロマトグラフィーにより精製し、掲題化合物４６ｍｇを無色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ３４０．４（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．８２分
メチル  ４−（３−メトキシフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−カルボキシレート
メチル  ４−（３−ヒドロキシフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−カルボキシレート（４６．０ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（０．０１１８ｍＬ，０．１８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（ＮａＨ，８．７０ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）を室温下加え、そのまま一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終了させ、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。分取薄層クロマトグラフィーにより精製し、掲題化合物４４．９ｍｇを無色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ３３２．５（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．９２分
参考例１７−７
メチル  １−（３−メトキシフェニル）−４−フェニルシクロヘキサンカルボキシレートの合成
参考例１７−１と同様にして表題化合物を合成した。
2005097738.tif 000073
参考例１７−８
メチル  ４−（３−メトキシフェニル）−１−フェニルピペリジン−４−カルボキシレートの合成
参考例１７−２と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ３２６．４（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．９８分
参考例１７−９
メチル  ４−（３−メトキシフェニル）−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−カルボキシレートの合成
参考例１７−２と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ３２８．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．０８分
参考例１７−１０
メチル  １−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボキシレートの合成
参考例１７−２と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ３６７．０（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．２４分
参考例１７−１１
メチル  １−（１，３−ベンズチアゾール−２−イル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボキシレートの合成
参考例１７−２と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ３８３．２（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．３２分
参考例１７−１２
メチル  １−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボキシレートの合成
参考例１７−２と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ４００．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．８０分
参考例１７−１３
メチル  １−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）アゼパン−４−カルボキシレートの合成
参考例１７−２と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ３７０．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．７３分
参考例１８
［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］アセトニトリルの合成
［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メタノール
水素化リチウムアルミニウム（５１．４ｍｇ，１．３５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ，３０ｍＬ）懸濁液に、室温下メチル  １−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボキシレート（５００ｍｇ，１．３５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ，１０ｍＬ）溶液を氷冷下ゆっくり加え、室温まで昇温し一晩攪拌した。氷冷下１４．５Ｎアンモニア水（０．２００ｍＬ）を加えて反応を終了させ、析出する塩をセライトで濾別した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物３８８ｍｇを無色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ３２８．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．３８分
［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル  ４−メチルベンゼンスルホネート
［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メタノール（８８．０ｍｇ，０．２６９ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（１０ｍＬ）にｐ−トルエンスルホニルクロライド（５６．４ｍｇ，０．２９６ｍｏｌ）を室温下加え、５０℃まで昇温し４時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、酢酸エチルにて抽出、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。分取用薄層クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物３３．３ｍｇを無色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ４８２．４（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．１１分
［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］アセトニトリル
［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（３３．３ｍｇ，０．０６９０ｍｍｏｌ）とシンア化カリウム（９．００ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，１０ｍＬ）懸濁液を８０℃まで昇温し、４時間攪拌した。水を加えて反応を終了させ、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。分取用薄層クロマトグラフィーにより精製して表題化合物２０．１ｍｇを無色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ３３７．６（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．０７分
参考例１９
メチル  １−（３−メトキシフェニル）−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレートの合成
ジメチル  １−（３−メトキシフェニル）−４−オキソシクロヘキサン１，３−ジカルボキシレートの合成
水素化ナトリウム（２７７ｍｇ，６．９３ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，２０ｍＬ）懸濁液に、氷冷下メチル３−メトキシフェニルアセトニトリル（０．５００ｍＬ，３．１５ｍｍｏｌ）及びメチルアクリレート（０．７１０ｍＬ，７．８８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１０ｍＬ）溶液を滴下した後、室温まで昇温しで３時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水を用い反応を終了させ、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過、し、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物６４７ｍｇを無色油状物として得た。
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１−（３−メトキシフェニル）−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸
ジメチル  １−（３−メトキシフェニル）−４−オキソシクロヘキサン１，３−ジカルボキシレート（２５０ｍｇ，０．７８０ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（１７５ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１，４−ｄｉｏｘａｎｅ，５ｍＬ）−水（５ｍＬ）混合溶液を５時間加熱還流した。つぎに３Ｎ塩酸を加え反応液を酸性にし、６０℃で４時間加熱した。酢酸エチルにて抽出し、有機層を３Ｎ塩酸で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物１４６ｍｇを白色結晶として得た。
2005097738.tif 000075
メチル  １−（３−メトキシフェニル）−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート
１−（３−メトキシフェニル）−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸（１４６ｍｇ，０．５８８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１５ｍＬ）溶液に、ヨードメタン（０．０５４９ｍＬ，０．８８２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２４４ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）を室温下加え、３５℃まで昇温したのち４時間攪拌した。水を加えて反応を終了させ、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物１２０ｍｇを白色結晶として得た。
2005097738.tif 000076
参考例２０
メチル  ４−ヒドロキシ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボキシレートの合成
水素化ほう素ナトリウム（８６．５ｍｇ，２．２９ｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、室温にてメチル  １−（３−メトキシフェニル）−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（５００ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）溶液を滴下し、そのままの温度で一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム水を用い反応を終了させ、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物の立体異性体をそれぞれ１０４ｍｇ（ＴＬＣ展開  ヘキサン：酢酸エチル＝２：１、Ｒｆ＝０．６）および３６４ｍｇ（Ｒｆ＝０．５）で白色結晶として得た。
2005097738.tif 000077
立体異性体
2005097738.tif 000078
参考例２１−１
メチル  １−（３−メトキシフェニル）−４−フェノキシシクロヘキサンカルボキシレートの合成
メチル  ４−ヒドロキシ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（１００ｍｇ，０．３７８ｍｍｏｌ）（ＴＬＣ展開  ヘキサン：酢酸エチル＝２：１、Ｒｆ＝０．５）、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３，１４９ｍｇ，０．５６７ｍｍｏｌ）およびフェノール（０．０６６４ｍＬ，０．７５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ，１５ｍＬ）に、室温にてジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ，０．２２３ｍＬ，０．５６７ｍｍｏｌ）を滴下し、そのままの温度で２時間攪拌した。水を用い反応を終了させ、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物７７．３ｍｇを無色油状物として得た。
2005097738.tif 000079
参考例２１−２
メチル  １−（３−メトキシフェニル）−４−フェノキシシクロヘキサンカルボキシレートの合成（参考例２１−１の立体異性体）
同様にして出発原料にメチル  ４−ヒドロキシ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（ＴＬＣ展開  ヘキサン：酢酸エチル＝２：１、Ｒｆ＝０．６）を用い立体異性体を合成した。
2005097738.tif 000080
参考例２２
メチル  ４−ベンジリデン−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボキシレートの合成
ベンジルトリフェニルホスホニウムクロライド（５７４ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ，２０ｍＬ）懸濁液に、室温にて１．０１Ｍナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ，１．３４ｍＬ）溶液を加え、そのままの温度で３０分間攪拌した。次にメチル  １−（３−メトキシフェニル）−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（３００ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を室温にて加え、２時間加熱還流した。酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で１回、飽和重曹水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物６２．６ｍｇを無色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ３３７．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：４．２８分
参考例２３−１
１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸の合成
メチル  １−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボキシレート（１．００ｇ，４．６２ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化リチウム水溶液（０．０７１ｍＬ，０．１４２ｍｍｏｌ）を室温にて加え、４時間加熱還流した。更に、２Ｎ水酸化リチウム水溶液（０．１４９ｍＬ，０．２８４ｍｍｏｌ）を室温にて加え、４時間加熱還流した。溶媒を留去し、１，４−ジオキサン（１，４−ｄｉｏｘａｎｅ，３ｍＬ）−水（２ｍＬ）に残渣を懸濁させ、更に５時間加熱還流した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終了させ、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。酢酸エチル−ヘキサン混合液より晶析し、表題化合物３５．２ｍｇを白色結晶として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ３４２．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．３７分
参考例２３−２
４−（３−メトキシフェニル）−１−フェニルピペリジン−４−カルボン酸の合成
参考例２３−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ３１２．４（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．５５分
参考例２３−３
４−（３−メトキシフェニル）−１−（３−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸の合成
参考例２３−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ３４３．２（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．４４分
参考例２３−４
４−（３−メトキシフェニル）−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−カルボン酸の合成
参考例２３−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ３１４．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．７８分
参考例２３−５
１−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸の合成
参考例２３−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ３５３．２（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．０５分
参考例２３−６
１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸の合成
参考例２３−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ３６８．９（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．０７分
参考例２３−７
１−（２−メトキシフェニル）−４−フェニルピペリジン−４−カルボン酸の合成
参考例２３−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ３１２．４（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．２６分
参考例２３−８
１−ベンジル−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸の合成
参考例２３−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ３２６．４（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．２６分
参考例２３−９
１−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸の合成
参考例２３−１と同様にして表題化合物を合成した
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ３８６．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．５３分
参考例２３−１０
４−（３−メトキシフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−カルボン酸の合成
参考例２３−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ３１８．２（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．４０分
参考例２３−１１
１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）アゼパン−４−カルボン酸の合成
参考例２３−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ３５６．１（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．４６分
参考例２３−１２
１−（３−メトキシフェニル）−４−フェノキシシクロヘキサンカルボン酸の合成
参考例２３−１と同様にして表題化合物を合成した。
2005097738.tif 000081
参考例２３−１３
１−（３−メトキシフェニル）−４−フェノキシシクロヘキサンカルボン酸の合成
（参考例２３−１２の立体異性体）
参考例２３−１と同様にして表題化合物を合成した。
2005097738.tif 000082
参考例２３−１４
［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］酢酸の合成
参考例２３−１と同様にして表題化合物を合成した。高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ３５６．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．６７分
参考例２３−１５
１−（３−メトキシフェニル）−４−フェニルシクロヘキサンカルボン酸の合成
参考例２３−１と同様にして表題化合物を合成した。
2005097738.tif 000083
参考例２４
４−（３−メトキシフェニル）−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−カルボニル  クロリド  塩酸塩の合成
４−（３−メトキシフェニル）−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−カルボン酸（０．７００ｇ，２．２３ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に０℃にてジメチルホルムアミド（０．０２０ｍＬ）を加えた後、オキサリルクロリド（３．１２ｍＬ，３５．８ｍｌ）を加え、室温にて１０時間攪拌した。反応溶液の溶媒を減圧条件下留去することで、表題化合物０．７３４ｇを白色固体として得た。
参考例２５
スルファモイルクロリドの合成
クロロスルホニルイソシアネート（５ｍＬ，５７．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１８ｍＬ）溶液に０℃にてギ酸（２．２２ｍＬ，５９．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間、ついで３時間還流した。反応液を減圧濃縮し、表題化合物６．５３ｇを無色油状物として得た。
参考例２６−１
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルスルファミドの合成
Ｎ−メチルアニリン（１３９ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジノン（５．２０ｍＬ）溶液に０℃にてスルファモイルクロリド（３００ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応溶液を水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した後、溶媒を減圧条件下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、表題化合物１８０ｍｇを白色固体として得た。
2005097738.tif 000084
参考例２６−２
Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）スルファミドの合成
出発原料に２，６−ジイソプロピルアニリンを用い、参考例２６−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ２５７（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．２４分
参考例２７
Ｎ−フェニルスルファミドの合成
アニリン（５００ｍｇ，５．３６ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１０ｍｌ）溶液にスルファミド（２．５７ｇ，２６．８４ｍｍｏｌ）を加え９０℃で２４時間撹拌した。反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物６９９ｍｇを白色固体として得た。
2005097738.tif 000085
参考例２８−１
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルスルファミドの合成
ｔｅｒｔ−ブチル｛［ベンジル（メチル）アミノ］スルホニル｝カルボキサミドの合成
Ｎ−ベンジルメチルアミン（１４７ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．６０ｍＬ）溶液に室温にて（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）｛［４−（ジメチルイミニノ）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］スルホニル｝アザニド（４００ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応溶液の溶媒を減圧条件下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、表題化合物１７４ｍｇを白色固体として得た。
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルスルファミドの合成
ｔｅｒｔ−ブチル｛［ベンジル（メチル）アミノ］スルホニル｝カルボキサミド（１５６ｍｇ，０．５１９ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩化水素／ジオキサン（４．００ｍＬ）に溶解し、室温にて５時間攪拌した。反応溶液の溶媒を減圧条件下留去することで、表題化合物１０４ｍｇを白色固体として得た。
2005097738.tif 000086
参考例２８−２
Ｎ−（１−フェニルエチル）スルファミドの合成
出発原料にα−メチルベンジルアミンを用い、参考例２８−１と同様にして表題化合物を合成した。
2005097738.tif 000087
参考例２８−３
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファミドの合成
出発原料にｔｅｒｔ−ブチルアミンを用い、２８−１と同様にして表題化合物を合成した。
2005097738.tif 000088
参考例２９
Ｎ−ベンジルスルファミドの合成
ベンジルアミン（１３９ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２．０ｍＬ）溶液に、室温にてジイソプロピルエチルアミン（１．０２ｍｌ，５．８５ｍｍｏｌ）を加え、−６０℃にてスルファモイルクロリド（３００ｍｇ，２．６０ｍｏｌ）を加え、−３０℃まで昇温しながら２時間攪拌した。反応溶液の溶媒を減圧条件下留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７〜８とし、逆相カラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、表題化合物４１．１ｍｇを白色固体として得た。
2005097738.tif 000089
参考例３０
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）｛［４−（ジメチルイミニオ）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］スルホニル｝アザニドの合成
ｔ−ブタノール（１．５７ｇ，０．０２１２ｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に、０℃においてクロロスルホニルイソシアネート（３．０ｇ，０．０２１２ｍｏｌ）を滴下し、ジクロロメタン（１．０ｍｌ）で洗い込んだ。５分後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５．１８ｇ，０．０４２４ｍｏｌ）を加え、室温下１時間攪拌した。クロロホルムで希釈した後、これを数回水で洗浄した。これを無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をアセトニトリルで再結晶することにより、表題化合物２．５０ｇを白色固体として得た。
2005097738.tif 000090
参考例３１
アセチルスルファモイル  クロリドの合成
酢酸（２．０ｍｌ，０．０３４９ｍｏｌ）に、０℃においてクロロスルホニルイソシアネート（３．０４ｍｌ，０．０３４９ｍｏｌ）を滴下し、１０分攪拌後、室温に昇温した。ヘキサンを加え、得られた結晶を減圧濾過することにより、表題化合物５．３７ｇを白色固体として得た。
参考例３２
４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
４−ブロモメチルベンゼンスルホニルクロリド（５００ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、０℃において飽和アンモニア水（３００μｌ）を滴下し、終夜攪拌した。１Ｎ塩酸を加え反応を停止し、反応物を酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル層を再度１Ｎ塩酸で洗浄し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンにてリパルプ洗浄することにより、表題化合物１８７ｍｇを白色固体として得た。
2005097738.tif 000091
参考例３３
ｃｉｓ−４−［（ジフェニルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリルおよびｔｒａｎｓ−４−［（ジフェニルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリルの合成
メチル  ５−シアノ−２−ヒドロキシ−５−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサ−１−エン−１−カルボキシレートの合成
水素化ナトリウム（３１．５ｇ，７２２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，７２０ｍＬ）懸濁溶液に０℃にて（３−メトキシフェニル）−アセトニトリルおよびアクリル酸メチル（７３．８ｍＬ，８２０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１２０ｍＬ）溶液を滴下し、室温にて２時間攪拌した。反応溶液を氷中に注いだ後、濃塩酸を加えてｐＨ４に調整した。酢酸エチル（２０００ｍＬ，３００ｍＬ）を用いて抽出した後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０００ｍＬ×２）および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。溶媒を減圧条件下留去した後、ジエチルエーテル（１１０ｍＬ）にて晶析することで、表題化合物７０．７ｇを白色固体として得た。
１−（３−メトキシフェニル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリルの合成
メチル  ５−シアノ−２−ヒドロキシ−５−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサ−１−エン−１−カルボキシレート（２９．６ｇ，１０３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，９２．６ｍＬ）溶液に室温にて水（５．６８ｍＬ，３１５ｍｍｏｌ）を加え、１２７℃にて９時間攪拌した。反応溶液を水（１２００ｍＬ）中に注ぎ、０℃にて１時間攪拌した後、析出物をろ取した。得られた固体をジエチルエーテル（３５ｍＬ）にて晶析することで、表題化合物２０．０ｇを白色固体として得た。
ｃｉｓ−４−［（ジフェニルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリルおよびｔｒａｎｓ−４−［（ジフェニルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリルの合成
１−（３−メトキシフェニル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル（１８．４ｇ，８０．４ｍｍｏｌ）およびベンゾヒドリルアミン（２２．１ｇ，１２１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３０７ｍＬ）溶液に、０℃にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３，２５．６ｇ，１２１ｍｍｏｌ）を加え、０℃から室温に徐々に昇温し、一晩攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）中に注ぎ、クロロホルム（３００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ×２）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。溶媒を減圧条件下留去した後、アセトン（３６０ｍＬ）で晶析し、ろ取することで、表題化合物ｃｉｓ−４−［（ジフェニルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリルを白色固体として１７．７ｇ得た。ろ液の溶媒を減圧条件下留去した後、ジエチルエーテル（２１０ｍＬ）で晶析しろ過することで、固体を除去した。ろ液の溶媒を減圧条件下留去した後、メタノール（２５０ｍＬ）で再結晶することで、表題化合物ｔｒａｎｓ−４−［（ジフェニルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリルを白色固体として９．６４ｇ得た。
ｃｉｓ−４−［（ジフェニルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ３９７．２（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．９４分
ｔｒａｎｓ−４−［（ジフェニルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ３９７．５（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．１１分
参考例３４−１
ｃｉｓ−４−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリルの合成
ｃｉｓ−４−［（ジフェニルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（１５．０ｇ，３７．８ｍｍｏｌ）のエタノール（４５０ｍＬ）懸濁溶液に、室温にて１０％パラジウム／炭素（１．４３ｇ）およびギ酸アンモニウム（２３．８ｇ，３７８ｍｍｏｌ）を加え、３時間還流した。反応溶液をセライトろ過した後、溶媒を減圧条件下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、表題化合物８．１３ｇを白色固体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ２３１．４（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：０．２５分、２．２３分
参考例３４−２
ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリルの合成
出発原料にｔｒａｎｓ−４−［（ジフェニルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリルを用いて、参考例３４−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ２３１．４（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：０．２９分、２．１７分
参考例３５
｛ｔｒａｎｓ−４−［（ジフェニルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル｝アセトニトリルの合成
｛ｃｉｓ−４−［（ジフェニルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル｝メタノールの合成
水素化リチウムアルミニウム（５２３ｍｇ，１３．９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）懸濁液に、メチル  ｃｉｓ−４−［（ジフェニルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（２ｇ，４．６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を０℃で加え、０〜１５℃付近で４時間撹拌した。反応液に、水（０．５２ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５２ｍｌ）、水（１．５ｍｌ）の順に加えた後、濾過して濃縮した。得られた残渣を晶析により精製し、表題化合物１．７６ｇを白色固体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ４０２（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．８０分
｛ｃｉｓ−４−［（ジフェニルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル｝メチルメタンスルフォネートの合成
｛ｃｉｓ−４−［（ジフェニルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル｝メタノール（１．４１ｇ，３．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２８ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．５３８ｍｌ，３．８６ｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．２９８ｍｌ，３．８６ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間半撹拌した。途中、塩化メタンスルホニル（０．０２７ｍｌ，０．３５１ｍｍｏｌ）を追加した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧濃縮し、表題化合物１．８７ｇを無色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ４８０（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．９６分
｛ｔｒａｎｓ−４−［（ジフェニルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル｝アセトニトリルの合成
｛ｃｉｓ−４−［（ジフェニルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル｝メチルメタンスルフォネート（１．６７ｇ，３．４８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３４ｍｌ）溶液に、シアン化カリウム（２．２６ｇ，３４．８ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６−エーテル（９．１９ｇ，３４．８ｍｍｏｌ）を加え１００℃で１０時間半撹拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物０．８０ｇを白色固体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ４１１（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．９０分
参考例３６
ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）シクロヘキサンカルボニトリル  ２塩酸塩の合成
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［ｃｉｓ−４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
ｃｉｓ−４−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（１．００ｇ，４．３４ｍｍｏｌ）および１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（９５２ｍｇ，４．７８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）溶液に室温下トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３、１．３８ｇ，６．５１ｍｍｏｌ）を加えた後一晩攪拌した。飽和重曹水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和重曹水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーついでヘキサン−酢酸エチルからの晶析により精製して、表題化合物１．３４ｇを白色結晶として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ４１４．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．６９分
ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）シクロヘキサンカルボニトリル  ２塩酸塩の合成
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［ｃｉｓ−４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ，２．４２ｍｍｏｌ）を４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）に溶解させた後室温下−晩攪拌した。減圧下溶媒を留去したのち、酢酸エチルを用いて晶析し、表題化合物１．４５ｇを白色個体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ３１４．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：１．８０分
参考例３７
ｔｒａｎｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）シクロヘキサンカルボニトリル  ２塩酸塩の合成
ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（５００ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）および１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（４７６ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）溶液に、室温下トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３、６９０ｍｇ，３．２６ｍｍｏｌ）を加えた後一晩攪拌した。飽和重曹水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和重曹水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーついでヘキサン−酢酸エチルからの晶析により精製して得られた油状物を、４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（５ｍｌ）に溶解させた後、室温下一晩攪拌した。減圧下溶媒を留去したのち、酢酸エチルを用いて晶析し、表題化合物７５０ｍｇを白色個体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ３１４．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：０．２９分
参考例３８
４−（３−メトキシフェニル）−１，４’−ビピペリジン−４−カルボニトリル２塩酸塩の合成
ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレートの合成
４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（２．４７ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）および１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（２．５０ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）溶液に、室温下トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３、３．６２ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）を加えた後一晩攪拌した。飽和重曹水を加えて反応を終了させた後、クロロホルムにより抽出し、有機層を飽和重曹水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物１．５１ｇを無色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ４００．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．６１分
４−（３−メトキシフェニル）−１，４’−ビピペリジン−４−カルボニトリル２塩酸塩の合成
ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（１．５１ｇ，３．７８ｍｍｏｌ）を４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（１５ｍｌ）に溶解させた後室温下一晩攪拌した。減圧下溶媒を留去したのち、酢酸エチルを用いて晶析し、表題化合物１．１８ｇを白色個体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ３００．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：０．２８分
参考例３９
ｔｒａｎｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−ピペラジン−１−イルシクロヘキサンカルボニトリル  ２塩酸塩およびｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−ピペラジン−１−イルシクロヘキサンカルボニトリル  ２塩酸塩の合成
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［ｔｒａｎｓ−４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］ピペラジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル  ４−［ｃｉｓ−４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
１−（３−メトキシフェニル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル（２．００ｇ，８．７２ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチル  １−ピペラジンカルボキシレート（１．７９ｇ，９．５９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）溶液に、室温下トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３，２．７７ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）を加えた後一晩攪拌した。飽和重曹水を加えて反応を終了させた後、クロロホルムにより抽出し、有機層を飽和重曹水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物４−［ｔｒａｎｓ−４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］ピペラジン−１−カルボキシレート７４０ｍｇを白色結晶として、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［ｃｉｓ−４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］ピペラジン−１−カルボキシレート３．２６ｇを白色結晶としてそれぞれ得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［ｔｒａｎｓ−４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］ピペラジン−１−カルボキシレート
ｍ／ｚ  ４００．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．６１分
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［ｃｉｓ−４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］ピペラジン−１−カルボキシレート
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ４００．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．６５分
参考例４０−１
ｔｒａｎｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−ピペラジン−１−イルシクロヘキサンカルボニトリル  ２塩酸塩の合成
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［ｔｒａｎｓ−４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（２０ｍｌ）に溶解させた後室温下５時間攪拌した。減圧下溶媒を留去したのち酢酸エチルを加えた。析出した結晶を濾取し、表題化合物４４０ｍｇを白色結晶として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ３００．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：１．６７分
参考例４０−２
ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−ピペラジン−１−イルシクロヘキサンカルボニトリル  ２塩酸塩の合成
参考例４０−１と同様な手法を用いて、出発原料にｔｅｒｔ−ブチル  ４−［ｃｉｓ−４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］ピペラジン−１−カルボキシレートを２．００ｇ用いて、表題化合物を１．０４ｇ白色結晶として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ３００．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：１．９４分
参考例４１
ｃｉｓ−４−［１−ベンジルピペリジン−４−イル］アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリルの合成
ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）シクロヘキサンカルボニトリル（５０ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８９．１ｍｇ，０．６４５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１．０ｍｌ）懸濁液に、氷冷下ベンジルブロマイド（０．０２０ｍｌ，０．１６８ｍｍｏｌ）を加えた後室温まで昇温し、一晩攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物３０．８ｍｇを淡黄色個体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ４０４．５（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．００分
参考例４２
ｔｅｒｔ−ブチル［ｃｉｓ−４−アミノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カーバメートの合成
メチル  ｃｉｓ−４−［（ジフェニルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート及びメチル  ｔｒａｎｓ−４−［（ジフェニルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボキシレートの合成
メチル  １−（３−メトキシフェニル）−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート）（１００ｍｇ，０．３８１ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍｌ）溶液に、０℃においてベンゾヒドリルアミン（７２．０μｌ，０．４１９ｍｍｏｌ）、酢酸（４４．０μｌ，０．７６２ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２９．０ｍｇ，０．４５７ｍｍｏｌ）を加え、室温下３日間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を終了させ、反応物を酢酸エチルにより抽出した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過した後、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、表題化合物メチル  ｃｉｓ−４−［（ジフェニルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボキシレートを７４．０ｍｇ、ｔｒａｎｓ−４−［（ジフェニルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボキシレートを７２．３ｍｇ、それぞれ白色固体として得た。
ｃｉｓ−４−［（ジフェニルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ４３０（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．９２分
ｔｒａｎｓ−４−［（ジフェニルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ４３０（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．０１分
メチル  ｃｉｓ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボキシレートの合成
メチル  ｃｉｓ−４−［（ジフェニルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（１．２０ｇ，２．７９ｍｍｏｌ）のメタノール（２４ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１２ｍｌ）溶液に、室温において１０％−パラジウム炭素（２４０ｍｇ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（９６３μｌ，４．１９ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下（０．３ＭＰａ）３時間攪拌した。セライトろ過し、減圧下溶媒を留去した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物０．９８７ｇを白色固体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ３６４（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．９２分
ｃｉｓ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボン酸の合成
メチル  ｃｉｓ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（８００ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（８．０ｍｌ）溶液に、室温において６Ｎ−水酸化カリウム水溶液（５５０μｌ，３．３０ｍｍｏｌ）を滴下し、５０℃下１．５時間攪拌した。反応溶液を室温に降温し、水で希釈後、塩酸水でｐＨ＝４とした。これを減圧ろ過し、水で洗浄することにより粗精製物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物４３９ｍｇを白色固体として得た。
2005097738.tif 000092
ベンジル  ｔｅｒｔ−ブチル［ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１，４−ジイル］ビスカーバメートの合成
ｃｉｓ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボン酸（１．２ｇ，３．４３ｍｍｏｌ）のトルエン（２４ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１．４３ｍｌ，１０．２９ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（０．８８５ｍｌ，４．１１ｍｍｏｌ）を加え８０℃で８時間撹拌した。次いでベンジルアルコール（１．７７ｍｌ，１７．１５ｍｍｏｌ）を室温で加え１００℃で８時間半撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで、表題化合物１．４５ｇを白色固体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ４５５（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．８４分
ｔｅｒｔ−ブチル［ｃｉｓ−４−アミノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カーバメートの合成
ベンジル  ｔｅｒｔ−ブチル［ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１，４−ジイル］ビスカーバメート（１．３４ｇ，２．９４ｍｍｏｌ）のメタノール（２６ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（２７０ｍｇ）を加え、室温で３時間半撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物９４５ｍｇを白色固体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ３２１（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．４６分
参考例４３
ｃｉｓ−４−［（ビフェニル−４−イルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリルの合成
ｃｉｓ−４−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（１．５ｇ，６．５１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（６０ｍｌ）溶液に、４−ビフェニルアルデヒド（１．１８ｇ，６．６１ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．０６ｇ，９．７６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２２時間撹拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物２．０ｇを白色固体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ３９７（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．９９分
実施例１−１
フェニル｛［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝スルファメートの合成
１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２，５ｍＬ）溶液に、氷冷下オキサリルクロライド（（ＣＯＣｌ）２，０．０２８０ｍＬ，０．３２１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温まで昇温し一晩攪拌した。反応液を減圧下留去し、残渣をジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２，５ｍＬ）に溶解し、フェニル  スルファメート（３０．３ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．００６１０ｍＬ，０．４３８ｍｍｏｌ）を室温下加えて、そのままの温度で一晩攪拌した。水を加えて反応を終了させ、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。分取薄層クロマトグラフィー（分取ＴＬＣ）により精製し表題化合物４５．５ｍｇをアモルファスとして得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ４９７．５（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．０５分
実施例１−２
2005097738.tif 000093
２，６−ジイソプロピルフェニル｛［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝スルファメートの合成
実施例１−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ５８１．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：４．８０分
実施例１−３
２−イソプロピルフェニル｛［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝スルファメートの合成
実施例１−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ５３９．２（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．２８分
実施例１−４
２，６−ジメチルフェニル｛［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝スルファメートの合成
実施例１−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ５２５．２（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．１３分
実施例１−５
２−メチルフェニル｛［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝スルファメートの合成
実施例１−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ５１１．５（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．１７分
実施例１−６
メシチル｛［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝スルファメートの合成
実施例１−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ５３９．２（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．４０分
実施例１−７
２，４−ジフルオロフェニル｛［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝スルファメートの合成
実施例１−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ５３３．１（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．１９分
実施例１−８
2005097738.tif 000094
２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル｛［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝スルファメートの合成
実施例１−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ５３３．２（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．３９分
実施例１−９
２−（トリフルオロメチル）フェニル｛［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝スルファメートの合成
実施例１−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ５６５．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．３２分
実施例１−１０
１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−［（２−メトキシフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−カルボキシアミドの合成
実施例１−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ４９５．５（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．９６分
実施例１−１１
１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−［（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−カルボキシアミドの合成
実施例１−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ６０７．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．６４分
実施例１−１２
２，６−ジイソプロピルフェニル｛［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］アセチル｝スルファメートの合成
実施例１−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ５９５．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．８４分
実施例１−１３
１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−［（２−メトキシベンジル）スルホニル］ピペリジン−４−カルボキシアミドの合成
実施例１−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ５０９．５（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．１１分
実施例１−１４
Ｎ−［（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル］−１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボキシアミドの合成
実施例１−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ５２３．６（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．１７分
実施例１−１５
２，６−ジイソプロピルフェニル｛［４−（３−メトキシフェニル）−１−（３−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝スルファメートの合成
実施例１−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ５８２．１（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．４７分
実施例１−１６
２，６−ジイソプロピルフェニル｛［４−（３−メトキシフェニル）−１−フェニルピペリジン−４−イル］カルボニル｝スルファメートの合成
実施例１−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ５５１．６（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．９０分
実施例１−１７
2005097738.tif 000095
２，６−ジイソプロピルフェニル｛［４−（３−メトキシフェニル）−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−イル］カルボニル｝スルファメートの合成
実施例１−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ５５３．２（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：４．１１分
実施例１−１８
２，６−ジイソプロピルフェニル｛［１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝スルファメートの合成
実施例１−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ５９２．５（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：４．０９分
実施例１−１９
2005097738.tif 000096
２，６−ジイソプロピルフェニル｛［１−（１，３−ベンズチアゾール−２−イル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝スルファメートの合成
実施例１−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ６０８．４（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：４．０１分
実施例１−２０
２，６−ジイソプロピルフェニル｛［１−ベンジル−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝スルファメートの合成
実施例１−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ５６５．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．５１分
実施例１−２１
２，６−ジイソプロピルフェニル｛［１−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝スルファメートの合成
実施例１−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ６２５．５（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．５９分
実施例１−２２
２，６−ジイソプロピルフェニル｛［４−（３−メトキシフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝スルファメートの合成
実施例１−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ５５７．４（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．８６分
実施例１−２３
２，６−ジイソプロピルフェニル｛［１−（２−メトキシフェニル）−４−フェニルピペリジン−４−イル］カルボニル｝スルファメートの合成
実施例１−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ５５１．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．６９分
実施例１−２４
２，６−ジイソプロピルフェニル｛［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）アゼパン−４−イル］アセチル｝スルファメートの合成
実施例１−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ５９５．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．６３分
実施例１−２５
２，６−ジイソプロピルフェニル｛［１−（３−メトキシフェニル）−４−フェノキシシクロヘキシル］カルボニル］スルファメートの合成
実施例１−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ５６６．４（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：５．１８分
実施例１−２６
２，６−ジイソプロピルフェニル｛［１−（３−メトキシフェニル）−４−フェノキシシクロヘキシル］カルボニル｝スルファメートの合成（実施例１−２５の立体異性体）
実施例１−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ５６６．４（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：４．６１分
実施例１−２７
２，６−ジイソプロピルフェニル｛［１−（３−メトキシフェニル）−４−フェニルシクロヘキシル］カルボニル｝スルファメートの合成
実施例１−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ５５０．４（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：４．９３分
実施例１−２８
２，６−ジイソプロピルフェニル｛［１−（３−メトキシフェニル）−４−オキソシクロヘキシル］カルボニル｝スルファメートの合成
実施例１−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ４８８．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：４．１３分
実施例２−１
2005097738.tif 000097
メチル  Ｎ−｛［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−Ｐ−（２−メチルベンジル）ホスホンアミドエートの合成
１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２，５ｍＬ）溶液に、氷冷下オキサリルクロライド（（ＣＯＣｌ）２，０．０２８０ｍＬ，０．３２１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温まで昇温し３時間攪拌した。反応液を減圧下留去し、酸クロライドの白色粉末を得た。
一方、水素化ナトリウム（２１．７ｍｇ，０．５４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ，５ｍＬ）溶液にメチル  Ｐ−（２−メチルベンジル）ホスホンアミドエート（５０ｍｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ，０．５ｍＬ）溶液を室温にて加え、３０分間攪拌した。その反応液に上記の酸クロライドを室温にて加えて、２時間そのままの温度で攪拌した。１０％塩酸を加え反応液を弱酸性とし、食塩を加え反応液を飽和にした。酢酸エチルにて２回抽出し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、溶媒を減圧下留去した。分取薄層クロマトグラフィー（分取ＴＬＣ）により精製し表題化合物３１．５ｍｇをアモルファスとして得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ５２３．６（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．０５分
実施例２−２
１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−［（２−メトキシフェニル）アセチル］ピペリジン−４−カルボキシアミドの合成
実施例２−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ４７３．４（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．０９分
実施例２−３
2005097738.tif 000098
２−メチルフェニル  メチル｛［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝アミドホスフェートの合成
実施例２−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ５２５．５（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．９０分
実施例３−１
２，６−ジイソプロピルフェニル｛［４−アニリノ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝スルファメートの合成
２，６−ジイソプロピルフェニル｛［１−（３−メトキシフェニル）−４−オキソシクロヘキシル］カルボニル｝スルファメート（１００ｍｇ，０．２０５ｍｍｏｌ）、アニリン（０．０４１１ｍＬ，０．４５１ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．００１ｍＬ，１０ｍｏｌ％）の１，２−ジクロロエタン（ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ，１０ｍＬ）溶液に、室温にてトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３，１３０ｍｇ，０．６１５ｍｍｏｌ）を加え、そのままの温度で一晩攪拌した。水を用い反応を終了させ、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物４１．７ｍｇを白色粉末として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ５６５．６（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．６５分
実施例３−２
2005097738.tif 000099
２，６−ジイソプロピルフェニル（｛１−（３−メトキシフェニル）−４−［（２−メトキシフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝カルボニル）スルファメートの合成
実施例３−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ５９５．６（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：４．２８分
【実施例４】２，６−ジイソプロピルフェニル｛［４−ヒドロキシ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝スルファメートの合成
２，６−ジイソプロピルフェニル｛［１−（３−メトキシフェニル）−４−オキソシクロヘキシル］カルボニル｝スルファメート（２０．０ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ，５ｍＬ）溶液に、氷冷下水素化ほう素ナトリウム（ＮａＢＨ４，３．１４ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温し一晩攪拌した。飽和アンモニア水を用い反応を終了させ、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和アンモニア水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して表題化合物２０．０ｍｇをアモルファスとして得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ４９０．２（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．８８分
【実施例５】２，６−ジイソプロピルフェニル｛［４−ヒドロキシ−１−（３−メトキシフェニル）−４−フェニルシクロヘキシル］カルボニル｝スルファメートの合成
２，６−ジイソプロピルフェニル｛［１−（３−メトキシフェニル）−４−オキソシクロヘキシル］カルボニル｝スルファメート（２０．０ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ，５ｍＬ）溶液に、−７８℃にて０．９４Ｍフェニルリチウム（ＰｈＬｉ，０．０９５７ｍＬ）溶液を加え、室温まで昇温し２時間攪拌した。さらに−７８℃にて０．９４Ｍフェニルリチウム（ＰｈＬｉ，０．０９５７ｍＬ）溶液を加え、室温まで昇温して２時間攪拌した。飽和アンモニア水を用い反応を終了させ、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和アンモニア水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、溶媒を減圧下留去した。分取薄層クロマトグラフィー（分取ＴＬＣ）により精製し表題化合物１５．２ｍｇを白色粉末として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ５８８．２（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：４．３０分
【実施例６】２，６−ジイソプロピルフェニル｛［１，４−ジフェニルピペリジン−４−イル］カルボニル｝スルファメートの合成
水素化ナトリウム（３８２ｍｇ，９．５５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）懸濁液に、フェニルアセトニトリル（０．５００ｍＬ，４．３４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アニリン（１．０４ｇ，４．７７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）溶液を室温にて加えた。そのまま一晩攪拌した後、水を加えて反応を終了させた。酢酸エチルにて抽出し、有機層を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して得た黄色結晶５００ｍｇの内、１００ｍｇを４８％臭化水素水（５ｍＬ）に懸濁させ、４時間加熱還流し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、室温にてオキサリルクロライド（０．０６８２ｍＬ，０．７８２ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、２，６−ジイソプロピルフェニル  スルファメート（１１０ｍｇ，０．４２６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１４８ｍＬ，１．０７ｍｍｏｌ）を室温にて加え２時間攪拌した。飽和食塩水を加え反応を終了させ、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水で１回洗浄した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラィーにより精製、表題化合物７８．８ｍｇをアモルファスとして得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ５２１．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：４．４５分
【実施例７】２，６−ジイソプロピルフェニル｛［４−ベンジリデン−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝スルファメートの合成
メチル  ４−ベンジリデン−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（６２．６ｍｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）−水（２ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（２２．３ｍｇ，０．９３０ｍｍｏｌ）を加え５時間加熱還流した。溶媒を留去し、１０％塩酸を加え弱酸性にした。酢酸エチルにて抽出し、有機層を１０％塩酸で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去し白色粉末を得た。得られた白色粉末をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、室温にてオキサリルクロライド（０．０３１１ｍＬ，０．３４７ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを一滴加え、室温下２時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、２，６−ジイソプロピルフェニル  スルファメート（５７．９ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０７２３ｍＬ，０．５１９ｍｍｏｌ）を室温にて加え一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終了させ、酢酸エチルにて抽出し有機層を飽和アンモニウム水溶液で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。分取薄層クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物３７．３ｍｇをアモルファスとして得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ５６２．５（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：４．８０分
【実施例８】２，６−ジイソプロピルフェニル｛［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝スルファメート  塩酸塩
２，６−ジイソプロピルフェニル｛［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝スルファメート（１００ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）のメタノール（ＭｅＯＨ，１０ｍＬ）溶液に、室温にて１Ｍ塩化水素／ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ，０．２２４ｍＬ）溶液を加え、そのままの温度で１５分間攪拌した。減圧下溶媒を留去して、ジエチルエーテルより晶析することにより表題化合物９８．９ｍｇを白色粉末として得た。
元素分析：（Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３２Ｈ４１ＣｌＮ２Ｏ６Ｓ・Ｈ２Ｏ：Ｃ，６０．５１；Ｈ，６．８２；Ｃｌ，５．５８；Ｎ，４．４１；Ｓ，５．０５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６０．０２；Ｈ，６．７４；Ｃｌ，５．６３；Ｎ，４．３３；Ｓ，５．２２．）
【実施例９】２，６−ジイソプロピルフェニル｛［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝スルファメート  ナトリウム塩
２，６−ジイソプロピルフェニル｛［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝スルファメート（１００ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）のメタノール（ＭｅＯＨ，１０ｍＬ）溶液に、室温にてナトリウムｔ−ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ，１６．５ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）を加え、そのままの温度で１５分間攪拌した。減圧下溶媒を留去して、ジエチルエーテルより晶析することにより表題化合物８３．６ｍｇを白色粉末として得た。
元素分析：（Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３２Ｈ３９Ｎ２ＮａＯ６Ｓ・１／２Ｈ２Ｏ：Ｃ，６２．８３；Ｈ，６．５９；Ｎ，４．５８；Ｎａ，３．７６；Ｓ，５．２４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６２．９０；Ｈ，６．４８；Ｎ，４．４４；Ｎａ，３．７４；Ｓ，５．３０．）
実施例１０−１
Ｎ−｛［ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−ピペラジン−１−イルシクロヘキシル］メチル｝メタンスルホンアミド  ２塩酸塩の合成
ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−ピペラジン−１−イルシクロヘキサンカルボニトリル  ２塩酸塩（３００ｍｇ，０．８０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４４９ｍｌ，３．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍｌ）溶液に、氷冷下トリチルクロライド（２６９ｍｇ，０．９６６ｍｍｏｌ）を加えた後室温まで昇温し、一晩攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去し反応混合物３２１ｍｇを無色アモルファスとして得た。得られた反応混合物の内１５０ｍｇを、リチウムアルミニウムハイドライド（１５．８ｍｇ，０．４１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）懸濁液に氷冷加えた後、室温まで昇温し一晩攪拌した。２８％アンモニア水を加えて反応を終了させた。セライトを用いてろ過したのち、減圧下溶媒を留去し白色結晶を得た。得られた結晶をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．０５８０ｍｌ，０．４１６ｍｍｏｌ）を加えた。次に−１０℃下でメタンスルホニルクロライド（０．０２５７ｍｌ，０．３３２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温まで昇温し一晩攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して１０５ｍｇを無色アモルファスとして得た。得られたアモルファスに４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（５ｍｌ）を加え室温下一晩攪拌した。減圧下溶媒を留去したのち、酢酸エチルを用いて晶析し、表題化合物４９．６ｍｇを白色個体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ３８２．４（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．０２分
実施例１０−２
Ｎ−｛［ｔｒａｎｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−ピペラジン−１−イルシクロヘキシル］メチル｝メタンスルホンアミド  ２塩酸塩の合成の合成。
実施例１０−１と同様な手法を用いて、出発原料にｔｒａｎｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）シクロヘキサンカルボニトリル  ２塩酸塩を用いて、表題化合物を白色結晶として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ３８２．４（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：０．６１分
実施例１０−３
2005097738.tif 000100
Ｎ−｛［ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］メチル｝メタンスルホンアミド  ２塩酸塩の合成
実施例１０−１と同様な手法を用いて、出発原料にｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）シクロヘキサンカルボニトリル  ２塩酸塩を用いて、表題化合物を白色結晶として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ３９６．１（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：０．８１分
実施例１０−４
2005097738.tif 000101
Ｎ−｛［４−（３−メトキシフェニル）−１，４’−ビピペリジン−４−イル］メチル｝メタンスルホンアミド  ２塩酸塩の合成。
実施例１０−１と同様な手法を用いて出発原料に４−（３−メトキシフェニル）−１，４’−ビピペリジン−４−カルボニトリル  ２塩酸塩を用いて表題化合物を白色結晶として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ３８２．４（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：０．５１分
【実施例１１】Ｎ−｛［ｃｉｓ−４−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝メタンスルホンアミドの合成
Ｎ−｛［ｃｉｓ−４−［（ジフェニルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝メタンスルホンアミドの合成。
リチウムアルミニウムハイドライド（７１．８ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）懸濁液に、ｃｉｓ−４−［（ジフェニルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（５００ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を氷冷加えた後室温まで昇温し一晩攪拌した。２８％アンモニア水を加えて反応を終了させた。セライトを用いてろ過したのち、減圧下溶媒を留去し、２９９ｍｇの白色結晶を得た。得られた結晶２８０ｍｇをジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．１１８ｍｌ，０．８３９ｍｍｏｌ）を加えた。次に−１０℃下でメタンスルホニルクロライド（０．０６３０ｍｌ，０．７６９ｍｍｏｌ）を加えた後、室温まで昇温し一晩攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物１５５ｍｇを無色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ４７９．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．８４分
Ｎ−｛［ｃｉｓ−４−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝メタンスルホンアミドの合成
Ｎ−｛［ｃｉｓ−４−［（ジフェニルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝メタンスルホンアミド（１５５ｍｇ，０．３２４ｍｍｏｌ）、パラジウム／炭素（３１ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（２０４ｍｇ，３．２４ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）懸濁液を５時間加熱還流した。更にパラジウム／炭素（９３ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（６１２ｍｇ，９．７２ｍｍｏｌ）を加え８時間加熱還流した。セライトを用いてろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物６１．６ｍｇを無色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ３１３．２（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：１．４１分
実施例１２−１
Ｎ−（４−｛［（ｃｉｓ−４−（３−メトキシフェニル）−４−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）アミノ］メチル｝フェニル）アセトアミドの合成
Ｎ−｛［ｃｉｓ−４−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝メタンスルホンアミド（３０ｍｇ，０．０９６０ｍｍｏｌ）および４−アセトアミドベンズアルデヒド（１７．３ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）溶液に室温下トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３，１７．３ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）を加えた後一晩攪拌した。飽和重曹水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和重曹水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物２５．２ｍｇを無色アモルファスとして得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ４６０．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．３４分
実施例１２−２
2005097738.tif 000102
Ｎ−［（ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］アミノ｝シクロヘキシル）メチル］メタンスルホンアミドの合成
アルデヒドに４−メチルスルホニルベンズアルデヒドを用い、実施例１２−１と同様に合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ４８１．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．２８分
実施例１３−１
2005097738.tif 000103
Ｎ−｛［ｔｒａｎｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝メタンスルホンアミドの合成
Ｎ−｛［ｔｒａｎｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−ピペラジン−１−イルシクロヘキシル］メチル｝メタンスルホンアミド  ２塩酸塩（１９．３ｍｇ，０．０４２５ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．００３１７，０．０５１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２３．５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１ｍｌ）溶液を室温下一晩攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去し、表題化合物３．３４ｍｇをアモルファスとして得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ３９６．１（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：０．２９分
実施例１３−２
Ｎ−｛［４−（３−メトキシフェニル）−１’−メチル−１，４’−ビピペリジン−４−イル］メチル｝メタンスルホンアミドの合成。
出発原料にＮ−｛［４−（３−メトキシフェニル）−１，４’−ビピペリジン−４−イル］メチル｝メタンスルホンアミド  ２塩酸塩を用い、実施例１３−１と同様に合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ３９６．１（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：０．３７分
実施例１４−１
Ｎ−｛［ｃｉｓ−４−［（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝メタンスルホンアミドの合成
Ｎ−｛［ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］メチル｝メタンスルホンアミド  ２塩酸塩（５０．０ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）、２−ヨードプロパン（０．０１３ｍｌ，０．１２８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５９．２ｍｇ，０．４２８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，２ｍｌ）溶液を室温下一晩攪拌した。飽和食塩水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物３０．１ｍｇを無色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ０．３８（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：４３８．４分
実施例１４−２
Ｎ−｛［ｃｉｓ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝メタンスルホンアミドの合成
アルキル化剤にヨードメタンを用い、実施例１４−１と同様に合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ２．１７（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：４１０．１分
実施例１５−１
2005097738.tif 000104
Ｎ−［４−（｛４−［（ｃｉｓ−４−（３−メトキシフェニル）−４−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］アセトアミドの合成
Ｎ−｛［ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］メチル｝メタンスルホンアミド  ２塩酸塩（５０．０ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）および４−アセタミドベンズアルデヒド（２０．９ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）溶液に室温下トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３，２９．５ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）を加えた後一晩攪拌した。飽和重曹水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物１３．７ｍｇを無色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ５４３．４（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：１．９４分
実施例１５−２
2005097738.tif 000105
Ｎ−［（ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−｛１−［４−メチルスルホニル）ベンジル］ピペリジン−４−イルアミノ｝シクロヘキシル）メチル］メタンスルホンアミドの合成
アルデヒドに４−メチルスルホニルベンズアルデヒドを用い、実施例１５−１と同様に合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ５６４．５（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．３６分
【実施例１６】Ｎ−［ｃｉｓ−４−［（ビフェニル−４−イルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メタンスルホンアミドの合成
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｃｉｓ−４−（３−メトキシフェニル）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］シクロヘキシル｝カーバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル［ｃｉｓ−４−アミノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カーバメート（１００ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５７ｍｌ，０．４０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍｌ）溶液に、氷冷下メタンスルホニルクロライド（０．０３０ｍｌ，０．３７４ｍｍｏｌ）を加えた後室温まで昇温し一晩攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物１１７ｍｇを淡黄色個体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ３９９．２（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．２８分
Ｎ−［ｃｉｓ−４−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メタンスルホンアミド  塩酸塩の合成
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｃｉｓ−４−（３−メトキシフェニル）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］シクロヘキシル｝カーバメート（１１７ｍｇ，０．２９３ｍｍｏｌ）の４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（５ｍｌ）を室温下一晩攪拌した。減圧下溶媒を留去したのち、酢酸エチルを用いて晶析し、表題化合物３９．１ｍｇを白色個体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ２９９．５（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．１１分
Ｎ−［ｃｉｓ−４−［（ビフェニル−４−イルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メタンスルホンアミドの合成
Ｎ−［ｃｉｓ−４−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メタンスルホンアミド  塩酸塩（１８．５ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）および４−ビフェニルカルボキシアルデヒド（１２．０ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１ｍｌ）溶液に室温下トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３，１５．３ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）を加えた後一晩攪拌した。飽和重曹水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。分取用薄層クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物９．００ｍｇを無色油状物として得た。
2005097738.tif 000106
【実施例１７】Ｎ−［ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］メタンスルホンアミド  ２塩酸塩の合成
Ｎ−［ｃｉｓ−４−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メタンスルホンアミド  塩酸塩（１８．０ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）および１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（１２．２ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１ｍｌ）溶液に室温下トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３，１５．３ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）を加えた後一晩攪拌した。飽和重曹水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。分取用薄層クロマトグラフィーにより精製した後、４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（１ｍｌ）に溶解し室温下一晩攪拌した。減圧下溶媒を留去したのち、酢酸エチルを用いて晶析し、表題化合物４．５０ｍｇを白色個体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ３８７．４（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．８０分
実施例１８−１
2005097738.tif 000107
Ｎ−｛［ｃｉｓ−４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝スルファミドの合成
ｔｅｒｔ−ブチル［（｛２−［ｃｉｓ−４−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）スルホニル］カーバメート（４０ｍｇ，０．０９６７ｍｍｏｌ）および１−ベンジル−４−ピペリドン（２２．０ｍｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）溶液に室温下トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３，７１．７ｍｇ，０．３３８ｍｍｏｌ）を加えた後一晩攪拌した。飽和重曹水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。分取用薄層クロマトグラフィーにより精製して成績体を得た。得られた成績体をトリフルオロ酢酸（２．５ｍｌ）−ジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶解し一晩攪拌した。飽和重曹水を加えて反応を終了させた後、塩析させ、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去し、表題化合物３．００ｍｇをアモルファスとして得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ４８７．４（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．１７分
実施例１８−２
2005097738.tif 000108
Ｎ−｛［ｃｉｓ−４−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル］アミノ｝−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝スルファミドの合成
反応試薬に４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドを用い、実施例１８−１と同様に合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ４７０．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．０５分
実施例１８−３
2005097738.tif 000109
Ｎ−［（ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−｛［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル］アミノ｝シクロヘキシル）メチル］スルファミドの合成
反応試薬に４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒドを用い、実施例１８−１と同様に合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ４７１．２（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．３６分
実施例１８−４
2005097738.tif 000110
Ｎ−｛［ｃｉｓ−４−｛［４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル］アミノ｝−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝スルファミドの合成
反応試薬に４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアルデヒドを用い、実施例１８−１と同様に合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ４６４．２（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．３６分
実施例１８−５
Ｎ−［４−（｛［ｃｉｓ−４−｛［（アミノスルホニル）アミノ］メチル｝−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝メチル）フェニル］アセトアミドの合成
反応試薬に４−アセトアミドベンズアルデヒドを用い、実施例１８−１と同様に合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ４５０．２（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．５１分
実施例１８−６
Ｎ−（｛ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］シクロヘキシル｝メチル）スルファミドの合成
反応試薬に４−キノリンカルボキシアルデヒドを用い、実施例１８−１と同様に合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ４５５．２（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．１７分
実施例１８−７
Ｎ−｛［ｃｉｓ−４−（ベンジルアミノ）−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝スルファミドの合成
反応試薬にベンズアルデヒドを用い、実施例１８−１と同様に合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ４０４．５（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．７８分
実施例１８−８
Ｎ−（｛ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−［（４−モルホリン−４−イルベンジル）アミノ］シクロヘキシル｝メチル）スルファミドの合成
反応試薬に４−モルホリン−４−イルベンズアルデヒドを用い、実施例１８−１と同様に合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ４８９．４（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．７１分
実施例１８−９
Ｎ−｛［ｃｉｓ−４−［（４−ブトキシベンジル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝スルファミドの合成
反応試薬に４−ブトキシベンズアルデヒドを用い、実施例１８−１と同様に合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ４７６．２（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．１９分
実施例１８−１０
Ｎ−｛［ｃｉｓ−４−［（１，３−ベンゾジオキソール−４−イルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝スルファミドの合成
反応試薬に２，３−（メチレンジオキシ）ベンズアルデヒドを用い、実施例１８−１と同様に合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ４４８．２（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．５０分
実施例１８−１１
Ｎ−｛［ｃｉｓ−４−｛［（５−クロロー１，２，３−チアジアゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝スルファミドの合成
反応試薬に５−クロロー１，２，３−チアジアゾール−４−カルボアルデヒドを用い、実施例１８−１と同様に合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ５５２．１（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．０３分
実施例１８−１２
Ｎ−［（ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−｛［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］アミノ｝シクロヘキシル）メチル］スルファミドの合成
反応試薬に１−メチルインドール−３−カルボアルデヒドを用い、実施例１８−１と同様に合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ４０８．２（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：０．９４分
実施例１８−１３
Ｎ−｛［ｃｉｓ−４−［（１−ベンゾフラン−２−イルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝スルファミドの合成
反応試薬に２−ベンゾフランカルボアルデヒドを用い、実施例１８−１と同様に合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ４４４．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．６５分
実施例１９−１
Ｎ−（｛ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メチル）スルファミドの合成
ｔｅｒｔ−ブチル［（｛２−［ｃｉｓ−４−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）スルホニル］カーバメート（６０ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−ピペリドン（０．０２７ｍｌ，０．２１８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）溶液に室温下トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３，１０８ｍｇ，０．５０８ｍｍｏｌ）を加えた後一晩攪拌した。飽和重曹水を加えて反応を終了させた後、クロロホルムにより抽出し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。分取用薄層クロマトグラフィーにより精製して成績体を得た。得られた成績体を４Ｍ塩化水素／ジオキサン溶液（０．５ｍｌ）に溶解し一晩攪拌した。減圧下溶媒を留去し、表題化合物２．７６ｍｇを白色粉末として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ４１１．５（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：１．５６分
実施例１９−２
Ｎ−｛［ｃｉｓ−４−［（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝スルファミドの合成
反応試薬に２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを用い、実施例１９−２と同様に合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ４５０．２（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．５１分
【実施例２０】
2005097738.tif 000111
Ｎ−（｛ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］シクロヘキシル｝メチル）スルファミドの合成
ｔｅｒｔ−ブチル［（｛２−［ｃｉｓ−４−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）スルホニル］カーバメート（５０．０ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）、（１−クロロエチル）ベンゼン（０．０２５ｍｌ，０．１４５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５０．２ｍｇ，０．３６３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，５ｍｌ）溶液を６０℃で２４時間攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、クロロホルムにより抽出し、有機層を水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して成績体を得た。得られた成績体をトリフルオロ酢酸（２．０ｍｌ）に溶解し一晩攪拌した。飽和重曹水を加えて反応を終了させた後、塩析させ、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去し、表題化合物４．２０ｍｇを橙白色個体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ４１８．２（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．６３分
【実施例２１】
2005097738.tif 000112
Ｎ−｛［ｃｉｓ−４−［（１−ビフェニル−４−イルエチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝スルファミド  塩酸塩の合成
ｃｉｓ−４−［（１−ビフェニル−４−イルエチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリルの合成
ｃｉｓ−４−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（２５０ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）および４−アセトキシビフェニル（２７６．９ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）溶液に室温下トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３，３４５ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を加えた後一晩攪拌した。飽和重曹水を加えて反応を終了させた後、クロロホルムにより抽出し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物１０８ｍｇを無色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ４１１．２（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．０７分
ｔｅｒｔ−ブチル［（｛［ｃｉｓ−４−［（１−ビフェニル−４−イルエチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）スルホニル］カーバメートの合成
水素化リチウムアルミニウム（１８．５ｍｇ，０．４８７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液に加熱還流下、ｃｉｓ−４−［（１−ビフェニル−４−イルエチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（８０．０ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１．０ｍｌ）を滴下し、そのままの温度で３時間攪拌した。氷冷下アンモニア水を加え反応を終了させた後、セライトろ過により析出した固形物を濾別した。減圧下溶媒を留去した後、反応物をジクロロメタン（５．０ｍｌ）に溶解し（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）｛［４−（ジメチルイミニオ）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］スルホニル｝アザニド（５８．８ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）を室温下加えた。一晩攪拌した後、水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。ジエチルエーテルから晶析し、表題化合物５６．６ｍｇを白色個体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ５９４．４（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．３２分
Ｎ−｛［ｃｉｓ−４−［（１−ビフェニル−４−イルエチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル］スルファミドの合成。
ｔｅｒｔ−ブチル［（｛［ｃｉｓ−４−［（１−ビフェニル−４−イルエチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）スルホニル］カーバメート（４０．０ｍｇ，０．０６７４ｍｍｏｌ）の４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（１ｍｌ）を室温下一晩攪拌した。減圧下溶媒を留去したのち、ジエチルエーテルを用いて晶析し、表題化合物３４．０ｍｇを白色個体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ４９４．４（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．０１分
【実施例２２】
2005097738.tif 000113
Ｎ−｛２−［ｔｒａｎｓ−４−［（ビフェニル−４−イルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］エチル｝スルファミド  塩酸塩の合成
ｔｅｒｔ−ブチル［（｛２−［ｔｒａｎｓ−４−［（ジフェニルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］エチル｝アミノ）スルホニル］カーバメートの合成
水素化リチウムアルミニウム（４６．２ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液（５．０ｍｌ）に加熱還流下、［ｔｒａｎｓ−４−［（ジフェニルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）アセトニトリル（２００ｍｇ，０．４８７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２．０ｍｌ）を滴下しそのままの温度で３時間攪拌した。氷冷下アンモニア水を加え反応を終了させた後、セライトろ過により析出した固形物を濾別した。減圧下溶媒を留去した後、反応物をジクロロメタン（５．０ｍｌ）に溶解し（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）｛「４−（ジメチルイミニオ）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］スルホニル｝アザニド（１４６ｍｇ，０．４８７ｍｍｏｌ）を室温下加えた。一晩攪拌した後、水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物２６９ｍｇを無色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ５９４．４（Ｍ−ＮＨＳＯ２ＮＨ２）
保持時間：３．３６分
ｔｅｒｔ−ブチル［（｛２−［ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］エチル｝アミノ）スルホニル］カーバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル［（｛２−［ｔｒａｎｓ−４−［（ジフェニルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］エチル｝アミノ）スルホニル］カーバメート（１６９ｍｇ，０．２８５ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム（３２ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）懸濁液を０．３ＭＰａで水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。セライトろ過して触媒を除去したのち、減圧下溶媒を留去した。酢酸エチルを用いて晶析し、表題化合物７５．３ｍｇを白色個体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ４２８．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．８２分
ｔｅｒｔ−ブチル［（｛２−［ｔｒａｎｓ−４−［（ビフェニル−４−イルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］エチル｝アミノ）スルホニル］カーバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル［（｛２−［ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］エチル｝アミノ）スルホニル］カーバメート（５５．３ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）および４−アセトキシビフェニル（３５．４ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）溶液に室温下トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３，９５．６ｍｇ，０．４５２ｍｍｏｌ）を加えた後一晩攪拌した。飽和重曹水を加えて反応を終了させた後、クロロホルムにより抽出し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物１５．９ｍｇをアモルファスとして得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ５９４．４（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．４２分
Ｎ−｛２−［ｔｒａｎｓ−４−［（ビフェニル−４−イルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］エチル｝スルファミド  塩酸塩の合成
ｔｅｒｔ−ブチル［（｛２−［ｔｒａｎｓ−４−［（ビフェニル−４−イルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］エチル｝アミノ）スルホニル］カーバメート（１３．９ｍｇ，０．０２３４ｍｍｏｌ）の４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（１ｍｌ）を室温下一晩攪拌した。減圧下溶媒を留去したのち、酢酸エチルを用いて晶析し、表題化合物６．４９ｍｇを白色個体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ４９４．４（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．２２分
【実施例２３】Ｎ−［ｃｉｓ−４−［（ビフェニル−４−イルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］スルファミドの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（｛［ｃｉｓ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）カーバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブタノール（０．０５４９ｍｌ，０．６０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍｌ）溶液に氷冷下クロロスルホニルイソシアネート（０．０４７５ｍｌ，０．５４６ｍｍｏｌ）を加えた後室温下一晩攪拌した。減圧下溶媒を留去したのち、ジクロメタン（５．０ｍｌ）に反応物を溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル［ｃｉｓ−４−アミノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カーバメート（１７５ｍｇ，０．５４６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１８３ｍｌ，１．３１ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温まで昇温し一晩攪拌した。飽和塩化アンモニア水を用いて反応を終了したのち、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和塩化アンモニア水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。分取用薄層クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物１６７ｍｇを白色個体として得た。
2005097738.tif 000114
Ｎ−［ｃｉｓ−４−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］スルファミド  塩酸塩の合成
ｔｅｒｔ−ブチル（｛［ｃｉｓ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）カーバメート（１６５ｍｇ，０．３３０ｍｍｏｌ）の４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（３ｍｌ）を室温下一晩攪拌した。減圧下溶媒を留去したのち、酢酸エチルを用いて晶析し、表題化合物６７．４ｍｇを白色個体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ２０４．２（Ｍ−ＮＨＳＯ２ＮＨ２）
保持時間：２．２４分
Ｎ−［ｃｉｓ−４−［（ビフェニル−４−イルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］スルファミドの合成
Ｎ−［ｃｉｓ−４−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］スルファミド  塩酸塩（５０．０ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）および４−フェニルベンズアルデヒド（４０．６ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）溶液に室温下トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３，１１０ｍｇ，０．５２２ｍｍｏｌ）を加えた後一晩攪拌した。飽和重曹水を加えて反応を終了させた後、クロロホルムにより抽出し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。分取用薄層クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物１２．７ｍｇを白色個体として得た。
2005097738.tif 000115
2005097738.tif 000116
【実施例２４】
2005097738.tif 000117
Ｎ−｛［ｃｉｓ−４−［（ビフェニル−４−イルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝メタンスルホンアミドの合成
ｃｉｓ−４−（アミノメチル）−Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンアミン（５０ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８８ｍｌ，０．６２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍｌ）溶液に、氷冷下メタンスルホニルクロライド（０．０１２ｍｌ，０．１３８ｍｍｏｌ）を加えた後、室温まで昇温し一晩攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物５６．６ｍｇを無色個体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ４７９．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．８８分
【実施例２５】
2005097738.tif 000118
Ｎ−｛［ｃｉｓ−４−［（ビフェニル−４−イルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−４−メチルベンゼンスルホンアミドの合成
ｃｉｓ−４−（アミノメチル）−Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンアミン（５０ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８８ｍｌ，０．６２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍｌ）溶液に、氷冷下ｐ−トルエンスルホニルクロライド（２６．３ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）を加えた後、室温まで昇温し一晩攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物６９．９ｍｇを無色個体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ５５５．２（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．１９分
【実施例２６】Ｎ−｛［ｃｉｓ−４−［（ビフェニル−４−イルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝ベンゼンスルホンアミドの合成
ｃｉｓ−４−（アミノメチル）−Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンアミン（５０ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２３ｍｌ，０．１６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍｌ）溶液、に氷冷下ベンゼンスルホニルクロライド（０．０１９ｍｌ，０．１５０ｍｍｏｌ）を加えた後室温まで昇温し一晩攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物４４．２ｍｇを白色個体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ５４１．５（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．３８分
実施例２７−１
2005097738.tif 000119
Ｎ−｛［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝メタンスルホンアミドの合成
１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（１．００ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５０ｍｌ）溶液に水素化リチウムアルミニウム（３５３ｍｇ，９．３０ｍｏｌ）を０℃で加え、室温で５時間撹拌した。反応液に３０％アンモニア水を加えた後セライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣（１００ｍｇ，０．３０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．０４２ｍｌ，０．３０６ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．０２３ｍｌ，０．３０６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間半撹拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１０８ｍｇ白色固体としてを得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．２５分
実施例２７−２
Ｎ−｛［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−４−メチルベンゼンスルホンアミドの合成
実施例２７−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ４８１（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．７８分
実施例２８−１
2005097738.tif 000120
Ｎ−（アミノスルホニル）−４−（３−メトキシフェニル）−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−カルボキサミドの合成
スルファミド（３９．１ｍｇ，０．４０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）溶液に０℃にて水素化ナトリウム（２６．８ｍｇ，０．６１４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５分攪拌した。その後室温にて４−（３−メトキシフェニル）−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−カルボニル  クロリド  塩酸塩（５０．０ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）を加え室温にて６時間攪拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した後、溶媒を減圧条件下留去し、薄相クロマトグラフィーを用いて精製することにより、表題化合物３９．３ｍｇを白色固体として得た。
2005097738.tif 000121
実施例２８−２
４−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−｛［メチル（フェニル）アミノ］スルホニル｝−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−カルボキサミドの合成
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルスルファミドを用いて、実施例２８−１と同様にして表題化合物を合成した。
2005097738.tif 000122
2005097738.tif 000123
実施例２８−３
Ｎ−｛［（２，６−ジイソプロピルフェニル）アミノ］スルホニル｝−４−（３−メトキシフェニル）−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−カルボキサミドの合成
Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）スルファミドを用いて、実施例２８−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ５５２．１（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．７４分
実施例２８−４
Ｎ−［（ベンジルアミノ）スルホニル］−４−（３−メトキシフェニル）−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−カルボキサミドの合成
Ｎ−ベンジルスルファミドを用いて、実施例２８−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ４８２．４（Ｍ＋Ｈ）保持時間：３．１７分
実施例２８−５
Ｎ−｛［ベンジル（メチル）アミノ］スルホニル｝−４−（３−メトキシフェニル）−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−カルボキサミドの合成
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルスルファミドを用いて、実施例２８−１と同様にして表題化合物を合成した。
2005097738.tif 000124
実施例２８−６
2005097738.tif 000125
４−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−｛［（１−フェニルエチル）アミノ］スルホニル｝−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−カルボキサミドの合成
Ｎ−（１−フェニルエチル）スルファミドを用いて、実施例２８−１と同様にして表題化合物を合成した。
2005097738.tif 000126
【実施例２９】Ｎ−（アミノスルホニル）−４−（３−メトキシフェニル）−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−カルボキサミド  ナトリウム塩の合成
Ｎ−（アミノスルホニル）−４−（３−メトキシフェニル）−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−カルボキサミド（５０．０ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に０℃にてｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム（１２．１ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１．５時間攪拌した。反応溶液の溶媒を減圧条件下留去することにより、表題化合物５１ｍｇを白色固体として得た。
2005097738.tif 000127
【実施例３０】１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−カルボキシアミドの合成
１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（３ｇ，８．７８ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（６０ｍｌ）溶液に、ジメチルホルムアミド（２滴）、塩化オキザリル（１．５７ｍｌ，１７．５７ｍｍｏｌ）を０℃で加え室温で３時間撹拌した後、反応液を濃縮乾固した。
ｐ−トルエンスルホンアミド（６４ｍｇ，０．３７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（１６ｍｇ，０．３７８ｍｍｏｌ）を０℃で加え室温で１５分撹拌した。
次いで先ほど得られた残渣（５０ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）を室温で加え２時間半撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニア水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物４８ｍｇを白色固体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ４９５（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．８８分
【実施例３１】Ｎ−（アニリノスルフォニル）−１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４カルボキシアミドの合成
１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（３ｇ，８．７８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（６０ｍｌ）溶液に、ジメチルホルムアミド（２滴）、塩化オキザリル（１．５７ｍｌ，１７．５７ｍｍｏｌ）を０℃で加え室温で３時間撹拌した後、反応液を濃縮乾固した。
Ｎ−フェニルスルファミド（６５ｍｇ，０．３７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（１６ｍｇ，０．３７８ｍｍｏｌ）を０℃で加え室温で１５分撹拌した。
次いで先ほど得られた残渣（５０ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）を室温で加え２時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物３９ｍｇを白色固体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ４９６（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．７３分
【実施例３２】ｔｅｒｔ−ブチル（｛［４−（３−メトキシフェニル）−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−イル］アミノ｝スルホニル）カルバメートの合成
ａ）４−（３−メトキシフェニル）−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−アミンの合成
４−（３−メトキシフェニル）−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−カルボン酸（２００ｍｇ，０．６３８ｍｍｏｌ）のトルエン（４．０ｍｌ）溶液に、室温においてトリエチルアミン（９８μｌ，０．７０２ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（１４２μｌ，０．６５７ｍｍｏｌ）を滴下し、８０℃下１．５時間攪拌した。トリエチルアミン（４４μｌ，０．３１９ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（２８μｌ，０．１２８ｍｍｏｌ）を追加し、さらに１時間加熱攪拌した。反応溶液に２０％−塩酸水（４．０ｍｌ）を加え、１００℃下４時間攪拌した。室温に降温し、トルエンを減圧下留去し、得られた水層を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝８とした。析出した固体を減圧濾過した後、乾燥し粗精製物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物１５３ｍｇを無色オイルとして得た。
2005097738.tif 000128
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（｛［４−（３−メトキシフェニル）−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−イル］アミノ｝スルホニル）カルバメートの合成
４−（３−メトキシフェニル）−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−アミン（３０．０ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍｌ）溶液に、室温において（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）｛［４−（ジメチルイミニオ）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］スルホニル｝アザニド（３２．０ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）を加え、終夜攪拌した。その後、還流下７時間攪拌し、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）｛［４−（ジメチルイミニオ）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］スルホニル｝アザニド（１６．０ｍｇ，０．０５２８ｍｍｏｌ）を追加して、さらに８時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終了させ、反応物をクロロホルムにより抽出した。これを無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物３５．０ｍｇを白色固体として得た。
2005097738.tif 000129
【実施例３３】Ｎ−（｛［４−（３−メトキシフェニル）−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−イル］アミノ｝スルホニル）−２，２−ジメチルプロパンアミドの合成
ａ）Ｎ−［４−（３−メトキシフェニル）−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−イル］スルファミドの合成
実施例３２で得たｔｅｒｔ−ブチル（｛［４−（３−メトキシフェニル）−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−イル］アミノ｝スルホニル）カルバメート（２４０ｍｇ，０．５１８ｍｍｏｌ）のメタノール（２．４ｍｌ）溶液に、０℃において４Ｍ塩化水素／ジオキサン（２．４ｍｌ）を加え、室温下４時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、クロロホルムで希釈し、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄した。これを無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１９７ｍｇを白色固体として得た。
2005097738.tif 000130
ｂ）Ｎ−（｛［４−（３−メトキシフェニル）−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−イル］アミノ｝スルホニル）−２，２−ジメチルプロパンアミドの合成
０℃において５５％−水素化ナトリウム（４．８ｍｇ，０．１１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）懸濁液に、Ｎ−［４−（３−メトキシフェニル）−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−イル］スルファミド（２０．０ｍｇ，０．０５５０ｍｍｏｌ）を加え、１５分攪拌した。ピバロイルクロリド（７．５μｌ，０．０６０５ｍｍｏｌ）を加え、室温下終夜攪拌した。水で反応を停止し、１Ｍ−塩酸水でｐＨ＝６とし、反応物を酢酸エチルで抽出した。これを飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。これを分取薄層クロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物９．２ｍｇを白色固体として得た。
2005097738.tif 000131
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ４４８．２（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．８４分
【実施例３４】
2005097738.tif 000132
４−クロロ−Ｎ−（｛［４−（３−メトキシフェニル）−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−イル］アミノ｝スルホニル）ベンズアミドの合成
０℃において５５％−水素化ナトリウム（４．８ｍｇ，０．１１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）懸濁液に、実施例３３ａ）で得たＮ−［４−（３−メトキシフェニル）−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−イル］スルファミド（２０．０ｍｇ，０．０５５０ｍｍｏｌ）を加え、５分攪拌した。ｐ−クロロベンゾイルクロリド（１０．５μｌ，０．０８２５ｍｍｏｌ）を加え、室温下３．５時間攪拌した。水を加えて反応を終了させ、１Ｍ−塩酸水でｐＨ＝４とした。析出した結晶を減圧濾過し、水で洗浄した。得られた残渣をメタノール／ジエチルエーテルで洗浄することにより、表題化合物２０．０ｍｇを白色固体として得た。
2005097738.tif 000133
【実施例３５】Ｎ−（アミノスルホニル）−４−（３−メトキシフェニル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボキシアミドの合成
ａ）Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）スルホニル］−１−（ジフェニルメチル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボキシアミドの合成
１−（ジフェニルメチル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（２５０ｍｇ，０．６２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍｌ）懸濁液に、０℃において塩化チオニル（９１μｌ，１．２５ｍｍｏｌ）を滴下し、還流下３時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、トルエンを加え数回共沸した。
得られた残渣のテトラヒドロフラン（５．０ｍｌ）溶液に、別途、５５％−水素化ナトリウム（８２ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．０ｍｌ）懸濁液に、０℃においてＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファミド（１９０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を加え、１０分攪拌し調整した懸濁液を滴下し、終夜攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、反応物を酢酸エチルより抽出した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物２６３ｍｇを白色固体として合成した。
2005097738.tif 000134
ｂ）Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）スルホニル］−４−（３−メトキシフェニル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボキシアミドの合成
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）スルホニル］−１−（ジフェニルメチル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボキシアミド（４０ｍｇ，０．０７４７ｍｍｏｌ）のエタノール（１．２ｍｌ）溶液に、ギ酸アンモニウム（１２０ｍｇ）、１０％−パラジウム炭素・５０％含水（８．０ｍｇ）を加え、還流下２時間攪拌した。反応溶液を減圧下セライト濾過し、減圧下溶媒を留去し、乾燥した。
得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）に希釈し、２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジン（１０．８μｌ，０．０８９６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３１ｍｇ，０．２２４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃下２時間攪拌した。水を加え反応を停止し、反応物を酢酸エチルより抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。これを分取薄層クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物３１．５ｍｇを白色固体として得た。
2005097738.tif 000135
ｃ）Ｎ−（アミノスルホニル）−４−（３−メトキシフェニル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボキシアミドの合成
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）スルホニル］−４−（３−メトキシフェニル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボキシアミド（２８．０ｍｇ，０．０５４３ｍｍｏｌ）に、室温においてトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を加え、室温下終夜攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を水で希釈後、炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝４〜５とし、反応物をクロロホルムより抽出した。これを無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。これをジエチルエーテル／ヘキサンでリパルプ洗浄することにより、表題化合物１５．６ｍｇを白色固体として合成した。
2005097738.tif 000136
【実施例３６】
2005097738.tif 000137
Ｎ−｛［１−（ジフェニルメチル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−４−メチルベンゼンスルホンアミドの合成
１−（ジフェニルメチル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（２００ｍｇ，０．５２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、室温において水素化リチウムアルミニウム（７９ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）を加え、還流下２時間攪拌した。室温に降温し、水、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液、水の順に加え反応を停止した後、セライト濾過した。ろ液を減圧下溶媒留去し、アミン誘導体の混合物を得た。得られたアミン誘導体をジクロロメタン（６．０ｍｌ）に溶解し、室温においてトリエチルアミン（１４６μｌ，１．０５ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１１０ｍｇ，０．５７５ｍｍｏｌ）を加え、終夜攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止させ、反応物をクロロホルムで抽出した。これを無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過した後、減圧下溶媒を留去した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物２６２ｍｇを淡黄色アモルファスとして得た。
2005097738.tif 000138
【実施例３７】Ｎ−（アミノスルホニル）−１−（ジフェニルメチル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボキシアミドの合成
ａ）１−（ジフェニルメチル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボキシアミドの合成
１−（ジフェニルメチル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（４．０ｇ，０．０１０５ｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）溶液を、５０℃に加温した後、６Ｎ−水酸化カリウム水溶液（２０ｍｌ）を滴下し、１００℃下１時間攪拌した。ジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）を追加し、３０分後１２０℃に昇温した。５．５時間後、反応溶液を０℃に冷却した後、水（１００ｍｌ）を加え、濃塩酸によりｐＨ＝８とした。これを減圧濾過して表題化合物の粗精製物４．７９ｇを白色固体として得た。これをジエチルエーテルでリパルプ洗浄することにより、表題化合物の粗精製物４．５９ｇを白色固体として得た。
2005097738.tif 000139
ｂ）１−（ジフェニルメチル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸の合成
１−（ジフェニルメチル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボキシアミド（４．０ｇ，０．９９９ｍｍｏｌ）に、室温において濃塩酸（４０ｍｌ）を加え、９０℃下１８時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣を水で希釈後、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝６とし、クロロホルムにより抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロロホルムでリパルプ洗浄することにより、表題化合物の第一晶２．１１ｇを白色固体として得た。また、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物の第二晶３６１ｍｇを白色固体として得た。
2005097738.tif 000140
ｃ）Ｎ−（アミノスルホニル）−１−（ジフェニルメチル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボキシアミドの合成
１−（ジフェニルメチル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１．０ｇ，２．４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、室温において塩化チオニル（３６３μｌ，４．９８ｍｏｌ）を滴下し、還流下３時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、トルエンを加え数回共沸した。
得られた残渣のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に、別途、５５％−水素化ナトリウム（３２６ｍｇ，７．４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍｌ）懸濁液に、０℃においてスルファミド（７１８ｍｇ，７．４７ｍｍｏｌ）を加え、３０分攪拌し調整した懸濁液を滴下し、終夜攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、反応物を酢酸エチルより抽出した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。これにメタノールを加え不溶物を除去し、減圧下溶媒を留去した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物３５７ｍｇを白色固体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ４８０．１（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．６３分
【実施例３８】
2005097738.tif 000141
４−（｛［ｃｉｓ−４−｛［（アミノスルホニル）アミノ］メチル｝−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝メチル）ベンゼンスルホンアミド  塩酸塩の合成
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル｛［ｃｉｓ−４−［（ジフェニルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝カルバメートの合成
ｃｉｓ−４−（アミノメチル）−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンアミン（１．５ｇ，３．７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、０℃においてトリエチルアミン（６２６μｌ，４．４９ｍｍｏｌ）、二炭酸−ｔ−ブチル（８３４ｍｇ，３．８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴下し、１時間攪拌した。水を加え反応を停止し、反応物を酢酸エチルより抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、表題化合物１．６９ｇを白色固体として得た。
2005097738.tif 000142
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル｛［ｃｉｓ−４−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル｛［ｃｉｓ−４−［（ジフェニルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝カルバメート（１．６５ｇ，３．３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）、メタノール（１５ｍｌ）溶液に、１０％−水酸化パラジウム炭素（８０ｍｇ）を加え、水素雰囲気（０．３ＭＰａ）下３時間攪拌した。さらに水素雰囲気（０．４ＭＰａ）下２．５時間攪拌した。セライトろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、表題化合物１．０５ｇを白色固体として得た。
2005097738.tif 000143
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル｛［ｃｉｓ−４｛［４−（アミノスルホニル）ベンジル］アミノ｝−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル｛［ｃｉｓ−４−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝カルバメート（１００ｍｇ，０．２９９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）溶液に、４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホンアミド（７５ｍｇ，０．２９９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１ｍｇ，０．２９９ｍｍｏｌ）を加え、室温下２時間攪拌した。さらに４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホンアミド（３７ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）を追加し、１．５時間攪拌した。水を加え反応を停止し、反応物を酢酸エチルより抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、表題化合物１００ｍｇを白色固体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ５０４．２（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．７８分
ｄ）４−（｛［ｃｉｓ−４−（アミノメチル）−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝メチル）ベンゼンスルホンアミド  二塩酸塩の合成
ｔｅｒｔ−ブチル｛［ｃｉｓ−４｛［４−（アミノスルホニル）ベンジル］アミノ｝−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝カルバメート（９０．０ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍｌ）溶液に、４Ｎ−塩化水素・ジオキサン（１．０ｍｌ）を滴下し、室温下１．５時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノール／ジエチルエーテルでリパルプ洗浄することにより、表題化合物８２ｍｇを白色固体として得た。
2005097738.tif 000144
ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル［（｛［ｃｉｓ−４−｛［４−（アミノスルホニル）ベンジル］アミノ｝−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）スルホニルカルバメートの合成
４−（｛［ｃｉｓ−４−（アミノメチル）−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝メチル）ベンゼンスルホンアミド  二塩酸塩（３０ｍｇ，０．０６３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍｌ）溶液に、０℃下（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）｛［４−（ジメチルイミニオ）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］スルホニル｝アザニド（１８．９ｍｇ，０．０６３０ｍｍｏｌ）を加え、室温下終夜攪拌した。飽和食塩水を加え反応を停止し、反応物をクロロホルムより抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、表題化合物１９．４ｍｇを白色固体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ５８３．２（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．７６分
ｆ）４−（｛［ｃｉｓ−４−｛［（アミノスルホニル）アミノ］メチル｝−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝メチル）ベンゼンスルホンアミド  塩酸塩の合成
ｔｅｒｔ−ブチル［（｛［ｃｉｓ−４−｛［４−（アミノスルホニル）ベンジル］アミノ｝−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）スルホニルカルバメート（１６．５ｍｇ，０．０２８３ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍｌ）溶液に、４Ｎ−塩化水素・ジオキサン（０．５ｍｌ）を滴下し、室温下３時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテル／ヘキサンでリパルプ洗浄することにより、表題化合物１１．６ｍｇを白色固体として得た。
2005097738.tif 000145
【実施例３９】ｔｅｒｔ−ブチル（｛［（ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］アミノ｝シクロヘキシル）メチル］アミノ｝スルホニル）カルバメートの合成
ａ）ｃｉｓ−４−（アミノメチル）−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンアミンの合成
ｃｉｓ−４−［（ジフェニルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（１．０ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、０℃において水素化リチウムアルミニウム（１９１ｍｇ，５．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温下１時間攪拌した。続いて、還流下２時間攪拌し、水・２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液・水の順に加え反応を停止した。反応溶液をセライトろ過し、減圧下溶媒を留去することにより、表題化合物１．０５ｇを白色固体として得た。
2005097738.tif 000146
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル［（｛［ｃｉｓ−４−［（ジフェニルメチル）アミノ］１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）スルホニル］カルバメートの合成
ｃｉｓ−４−（アミノメチル）−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンアミン（１．０ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）｛［４−（ジメチルイミニオ）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］スルホニル｝アザニド（７５２ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）を加え、５時間攪拌した。水を加え反応を停止し、反応物をクロロホルムより抽出した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、表題化合物１．４８ｇを白色固体として得た。
2005097738.tif 000147
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル［（｛［ｃｉｓ−４−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）スルホニル］カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル［（｛［ｃｉｓ−４−［（ジフェニルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）スルホニル］カルバメート（９６０ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９．５ｍｌ）、メタノール（９．５ｍｌ）溶液に、１０％−水酸化パラジウム炭素（１９０ｍｇ）を加え、水素雰囲気（０．４８ＭＰａ）下２時間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）を加え、減圧下テトラヒドロフランおよびメタノールを留去した。これをセライトろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をメタノールより晶析することにより、表題化合物３６８ｍｇを灰色固体として得た。
2005097738.tif 000148
2005097738.tif 000149
ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル（｛［（ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］アミノ｝シクロヘキシル）メチル］アミノ｝スルホニル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル［（｛［ｃｉｓ−４−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）スルホニル］カルバメート（６０ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）のメタノール（１．２ｍｌ）、ジクロロエタン（１．０ｍｌ）溶液に、０℃において４−メタンスルホニルベンズアルデヒド（２９．４ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）、酢酸（１６．６μｌ，０．２９０ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分攪拌した。続いて、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１８．２ｍｇ，０．２９０ｍｍｏｌ）を加え、室温下終夜攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止し、塩酸水でｐＨ＝６〜７とし反応物をクロロホルムより抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、表題化合物１４．９ｍｇを白色固体として合成した。
2005097738.tif 000150
【実施例４０】Ｎ−｛［ｃｉｓ−４−［（ビフェニル−４−イルメチル）アミノ］−１−（３−エトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝メタンスルホンアミドの合成
ａ）Ｎ−［ｃｉｓ−４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］ビフェニル−４−カルボキシアミドの合成
ｃｉｓ−４−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（３００ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０ｍｌ）溶液に、室温において４−フェニル安息香酸（２８４ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１８μｌ，１．５６ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ−塩酸塩（２７５ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１９４ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を加え、室温下終夜攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止し、析出した固体を減圧下ろ取した。この粗精製物をジエチルエーテルでリパルプ洗浄することにより、表題化合物５０９ｍｇを白色固体として得た。
2005097738.tif 000151
ｂ）Ｎ−［ｃｉｓ−４−シアノ−４−（３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］ビフェニル−４−カルボキシアミドの合成
Ｎ−［ｃｉｓ−４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］ビフェニル−４−カルボキシアミド（４１０ｍｇ，０．９９９ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（３．０ｍｌ）溶液に、０℃において１Ｍ−三臭化ホウ素／ジクロロメタン溶液（３．００ｍｌ，３．００ｍｍｏｌ）を滴下し、室温下終夜攪拌した。氷を加え反応を停止し、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＞１２とし３０分攪拌した。これを塩酸水でｐＨ＝１とし、析出した固体をろ取することにより、表題化合物３７８ｍｇを白色固体として得た。
2005097738.tif 000152
ｃ）Ｎ−［ｃｉｓ−４−シアノ−４−（３−エトキシフェニル）シクロヘキシル］ビフェニル−４−カルボキシアミドの合成
Ｎ−［ｃｉｓ−４−シアノ−４−（３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］ビフェニル−４−カルボキシアミド（１５０ｍｇ，０．３７８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）溶液に、ヨウ化エチル（３３．２μｌ，０．４１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７８ｍｇ，０．５６７ｍｍｏｌ）を加え、室温下２時間攪拌した。さらにヨウ化エチル（１５．１μｌ，０．１８９ｍｍｏｌ）を追加し、終夜攪拌した。水を加え反応を停止し、析出した固体をろ取することにより、表題化合物１５８ｍｇを白色固体として得た。
2005097738.tif 000153
ｄ）Ｎ−｛［ｃｉｓ−４−［（ビフェニル−４−イルメチル）アミノ］−１−（３−エトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝メタンスルホンアミドの合成
Ｎ−［ｃｉｓ−４−シアノ−４−（３−エトキシフェニル）シクロヘキシル］ビフェニル−４−カルボキシアミド（７５ｍｇ，０．１７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍｌ）溶液に、０℃において水素化リチウムアルミニウム（２７ｍｇ，０．７０７ｍｍｏｌ）を加え、還流下４時間攪拌した。さらに水素化リチウムアルミニウム（１３．５ｍｇ，０．３５４ｍｍｏｌ）を追加し、１０時間攪拌した。さらに水素化リチウムアルミニウム（１３．５ｍｇ，０．３５４ｍｍｏｌ）を追加し、９時間攪拌した。水・２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液・水の順に加え反応を停止した。反応溶液をセライトろ過し、減圧下溶媒を留去することによりアミノ体を粗精製物として得た。
得られた粗精製物をジクロロメタン（１．５ｍｌ）に溶解し、０℃下トリエチルアミン（３８μｌ，０．２６５ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（１６．８μｌ，０．２１１ｍｍｏｌ）を加え、室温下終夜攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止し、反応物をクロロホルムより抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより粗精製物をを得た。これを酢酸エチル／ヘキサンでリパルプ洗浄することにより、表題化合物４８．５ｍｇを白色固体として得た。
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【実施例４１】
2005097738.tif 000155
ｔｅｒｔ−ブチル［（｛［ｃｉｓ−４−［（ビフェニル−４−イルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）スルホニル］カルバメートの合成
ｃｉｓ−４−（アミノメチル）−Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンアミン（７０．０ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍｌ）溶液に、参考例３０で得た（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）｛［４−（ジメチルイミニオ）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］スルホニル｝アザニド（５３ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）を加え、室温下終夜攪拌した。水を加えて反応を停止し、反応物をクロロホルムより抽出した。これを無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、粗精製物をジエチルエーテルで洗浄することにより、表題化合物５５．５ｍｇを白色固体として得た。
2005097738.tif 000156
【実施例４２】
2005097738.tif 000157
Ｎ−｛［ｃｉｓ−４−［（ビフェニル−４−イルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝スルファミド  塩酸塩の合成
実施例４１で得たｔｅｒｔ−ブチル［（｛［ｃｉｓ−４−［（ビフェニル−４−イルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）スルホニル］カルバメート（４０．０ｍｇ，０．０６９０ｍｍｏｌ）に、室温において４Ｍ−塩化水素・ジオキサン（１．０ｍｌ）を加え、室温下２時間攪拌した。メタノール（０．５ｍｌ）を追加し、更に１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルで洗浄することにより、表題化合物３５．９ｍｇを白色固体として得た。
2005097738.tif 000158
【実施例４３】
2005097738.tif 000159
Ｎ−｛［ｔｒａｎｓ−４−［（ビフェニル−４−イルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝スルファミド  塩酸塩の合成
ａ）ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）−Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンアミンの合成
水素化リチウムアルミニウム（１９．１ｍｇ，０．５０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍｌ）懸濁液に、還流下においてｔｒａｎｓ−４−［（ビフェニル−４−イルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（１００ｍｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍｌ）溶液を滴下し、４時間攪拌した。水、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液、水の順に加え反応を停止した。反応溶液をセライトろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、表題化合物９０．５ｍｇを無色オイルとして得た。
2005097738.tif 000160
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル［（｛［ｔｒａｎｓ−４−［（ビフェニル−４−イルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）スルホニル］カルバメートの合成
ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）−Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンアミン（７０ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍｌ）溶液に、０℃において（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）｛［４−（ジメチルイミニオ）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］スルホニル｝アザニド（５２．７ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）を加え、室温下２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、水・メタノールでリパルプ洗浄した。得られた混合物を再度メタノール／酸エチルでリパルプ洗浄することにより、表題化合物５５．０ｍｇを白色固体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ５８０．１（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．０７分
ｃ）Ｎ−｛［ｔｒａｎｓ−４−［（ビフェニル−４−イルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝スルファミド  塩酸塩の合成
ｔｅｒｔ−ブチル［（｛［ｔｒａｎｓ−４−［（ビフェニル−４−イルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）スルホニル］カルバメート（３５ｍｇ，０．０６０４ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍｌ）溶液に、４Ｎ−塩化水素・ジオキサン（０．５ｍｌ）を滴下し、室温下４時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル／ジエチルエーテルでリパルプ洗浄することにより、表題化合物３１．３ｍｇを白色固体として得た。
2005097738.tif 000161
【実施例４４】Ｎ−｛［ｃｉｓ−４−［（ビフェニル−４−イルメチル）アミノ］−１−（３−エトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝スルファミド  塩酸塩の合成
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル［（｛［ｃｉｓ−４−［（ビフェニル−４−イルメチル）アミノ］−１−（３−エトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）スルホニル］カルバメートの合成
実施例３９ａ）ｂ）と同様にして表題化合物６０．３ｍｇを白色固体として得た。
2005097738.tif 000162
ｂ）Ｎ−｛［ｃｉｓ−４−［（ビフェニル−４−イルメチル）アミノ］−１−（３−エトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝スルファミド  塩酸塩の合成
実施例３８ｄ）と同様にして表題化合物３６．９ｍｇを白色固体として合成した。
2005097738.tif 000163
【実施例４５】Ｎ−［（｛［ｃｉｓ−４−［（ビフェニル−４−イルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）スルホニル］アセトアミド  の合成
ｃｉｓ−４−（アミノメチル）−Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンアミン（３０ｍｇ，０．０７４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍｌ）溶液に、０℃においてピリジン（１２．１μｌ，０．１５０ｍｍｏｌ）、参考例３１で得たアセチルスルファモイル  クロリド（１２．４ｍｇ，０．０７８６ｍｍｏｌ）を加え、室温下終夜攪拌した。水を加え反応を停止し、反応物をクロロホルムより抽出した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィーにより精製後、クロロホルム・ヘキサンでリパルプ洗浄することにより、表題化合物１５．７ｍｇを白色固体として得た。
2005097738.tif 000164
【実施例４６】
2005097738.tif 000165
Ｎ−［（｛［ｃｉｓ−４−［（ビフェニル−４−イルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）スルホニル］−２−メチルプロピオンアミド  の合成
参考例３１および実施例４５と同様にして、表題化合物２５．９ｍｇを白色固体として合成した。
2005097738.tif 000166
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ５５０．７（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．２６分
【実施例４７】メチル［（｛［ｃｉｓ−４−［（ビフェニル−４−イルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）スルホニル］カルバメート  の合成
ｃｉｓ−４−（アミノメチル）−Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンアミン（３０．０ｍｇ，０．０７４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍｌ）溶液に、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（３５．７ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）を加え、室温下２時間攪拌した。水を加えて反応を停止し、反応物をクロロホルムより抽出した。これを無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。これを分取薄層クロマトグラフィーにより精製し、粗精製物を酢酸エチル／ヘキサンでリパルプ洗浄することにより、表題化合物１７．５ｍｇを白色固体として得た。
2005097738.tif 000167
【実施例４８】
2005097738.tif 000168
ｔｅｒｔ−ブチル［（｛［ｃｉｓ−４−［（ビフェニル−４−イルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）スルホニル］メチルカルバメートの合成
実施例４１で得たｔｅｒｔ−ブチル［（｛［ｃｉｓ−４−［（ビフェニル−４−イルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）スルホニル］カルバメート（８００ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、０℃においてメタノール（６７．３μｌ，１．６６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４３４ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）、４０％−ジエチルアゾジカルボキシレート／トルエン溶液（７５３μｌ，１．６６ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分攪拌した。室温下終夜攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止し、反応物を酢酸エチルより抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより粗精製物を得た。これをメタノールでリパルプ洗浄することにより、表題化合物５１５ｍｇを白色固体として得た。
2005097738.tif 000169
【実施例４９】
2005097738.tif 000170
Ｎ−｛［ｃｉｓ−４−［（ビフェニル−４−イルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−Ｎ’−メチルスルファミド  塩酸塩の合成
実施例４８で得たｔｅｒｔ−ブチル［（｛［ｃｉｓ−４−［（ビフェニル−４−イルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）スルホニル］メチルカルバメート（１８．３ｍｇ，０．０３０８ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍｌ）溶液に、４Ｎ−塩化水素・ジオキサン（０．５ｍｌ）を滴下し、室温下４時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノール／ジエチルエーテルでリパルプ洗浄することにより、表題化合物１６．５ｍｇを白色固体として得た。
2005097738.tif 000171
【実施例５０】ｔｅｒｔ−ブチル［（｛［ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）スルホニル］カルバメートの合成
水素化リチウムアルミニウム（９７．２ｍｇ，２．５７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）懸濁液に、還流下ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［ｃｉｓ−４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴下した。滴下終了後、テトラヒドロフラン（２．０ｍｌ）で洗いこみ、１時間攪拌した。水・２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液・水の順に加え反応を停止した。反応溶液をセライトろ過し、減圧下溶媒を留去することによりアミン体４００ｍｇを得た。
得られたアミン体（３００ｍｇ，０．７６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６．０ｍｌ）に溶解し、０℃下参考例３０で得た（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）｛［４−（ジメチルイミニオ）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］スルホニル｝アザニド（２３０ｍｇ，０．７６２ｍｍｏｌ）を加え、室温下９時間攪拌した。飽和食塩水を加え反応を停止し、反応物をクロロホルムより抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより粗精製物を得た。これをジエチルエーテルでリパルプ洗浄することにより、表題化合物１８６ｍｇを白色固体として得た。
2005097738.tif 000172
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ４９７．２（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．３８分
【実施例５１】Ｎ−｛［ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝スルファミド  二塩酸塩の合成
実施例５０で得たｔｅｒｔ−ブチル［（｛［ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）スルホニル］カルバメート（１０ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍｌ）溶液に、４Ｎ−塩化水素・ジオキサン（１．０ｍｌ）を滴下し、室温下２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルでリパルプ洗浄することにより、表題化合物５８ｍｇを白色固体として得た。
2005097738.tif 000173
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ３９７．５（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：１．５７分
【実施例５２】Ｎ−｛［ｔｒａｎｓ−４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝メタンスルホンアミドの合成ａ）Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−１−ベンジルピペリジン−４−アミンの合成
水素化リチウムアルミニウム（３４８ｍｇ，９．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２８ｍｌ）懸濁液に、還流下ｔｒａｎｓ−４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（１．８５ｇ，４．５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴下した。滴下終了後、テトラヒドロフラン（２．０ｍｌ）で洗いこみ、２時間攪拌した。水・２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液・水の順に加え反応を停止した。反応溶液をセライトろ過し、減圧下溶媒を留去することにより、表題化合物１．５７ｇを白色固体として得た。
2005097738.tif 000174
ｂ）Ｎ−｛［ｔｒａｎｓ−４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝メタンスルホンアミドの合成
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−１−ベンジルピペリジン−４−アミン（７５０ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に、０℃下トリエチルアミン（３８５μｌ，２．７６ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（１５７μｌ，２．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温下終夜攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止し、反応物をクロロホルムより抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、表題化合物４７４ｍｇを白色アモルファスとして得た。
2005097738.tif 000175
【実施例５３】４−（｛４−［（ｃｉｓ−４−（３−メトキシフェニル）−４−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝メチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Ｎ−｛［ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］メチル｝メタンスルホンアミド  二塩酸塩（４８．０ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（４２．０ｍｇ，０．３０６ｍｍｏｌ）、参考例３２で得た４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホンアミド（３１ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）を加え、室温下終夜攪拌した。水を加え反応を停止し、反応物を酢酸エチルより抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルでリパルプ洗浄することにより粗精製物を得た。これを分取薄層クロマトグラフィーにより精製することにより、表題化合物８．４ｍｇを白色固体として得た。
2005097738.tif 000176
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ５６５．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．０２分
【実施例５４】Ｎ−｛［ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］メチル｝スルファミド  二塩酸塩の合成
ａ）ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−［（１−トリチルピペリジン−４−イル）アミノ］シクロヘキサンカルボニトリルの合成
ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）シクロヘキサンカルボニトリル  二塩酸塩（３１１ｍｇ，０．８０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４４９ｍｌ，３．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍｌ）溶液に室温下トリチルクロライド（２６９ｍｇ，０．９６６ｍｍｏｌ）を加えた後室温まで昇温し一晩攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去し、表題化合物４５８ｍｇを無色アモルファスとして得た。
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル｛［（｛ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−［（１−トリチルピペリジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メチル）アミノ］スルホニル｝カルバメートの合成
ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−［（１−トリチルピペリジン−４−イル）アミノ］シクロヘキサンカルボニトリル（８０ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．０ｍｌ）溶液に、０℃において水素化リチウムアルミニウム（１６．４ｍｇ，０．２１６ｍｍｏｌ）を加え、還流下２時間攪拌した。水・２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液・水の順に加え反応を停止した。反応溶液をセライトろ過し、減圧下溶媒を留去することによりアミノ体を粗精製物として得た。
得られた粗精製物をジクロロメタン（３．０ｍｌ）に溶解し、０℃下（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）｛［４−（ジメチルイミニオ）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］スルホニル｝アザニド（４３．３ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）を加え、室温下３日間攪拌した。飽和食塩水を加え反応を停止し、反応物をクロロホルムより抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより粗精製物を７７．０ｍｇを得た。得られた粗精製物をジクロロメタン（１．０ｍｌ）に溶解し、４−アミノブタノール（５．１μｌ）を加え、終夜攪拌した。さらに４−アミノブタノール（５．１μｌ）を追加し、終夜攪拌した。飽和食塩水を加え反応を停止し、反応物をクロロホルムより抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、表題化合物６２．１ｍｇを白色固体として得た。
2005097738.tif 000177
ｃ）Ｎ−｛［ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］メチル｝スルファミド  二塩酸塩の合成
ｔｅｒｔ−ブチル｛［（｛ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−［（１−トリチルピペリジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メチル）アミノ］スルホニル｝カルバメート（５０．０ｍｇ，０．０６７７ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍｌ）溶液に、４Ｎ−塩化水素・ジオキサン（１．０ｍｌ）を滴下し、室温下２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノール／酢酸エチルでリパルプ洗浄することにより、表題化合物２５．１ｍｇを白色固体として得た。
2005097738.tif 000178
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ３９７．５（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：０．９０分
【実施例５５】
2005097738.tif 000179
Ｎ−｛［ｔｒａｎｓ−４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝スルファミド  二塩酸塩の合成
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル［（｛［ｔｒａｎｓ−４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）スルホニル］カルバメートの合成
実施例５２ａ）で合成したＮ−［ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−１−ベンジルピペリジン−４−アミン（７５０ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に、０℃下参考例３０で得た（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）｛［４−（ジメチルイミニオ）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］スルホニル｝アザニド（５５５ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温下終夜攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をメタノール／ジエチルエーテルでリパルプ洗浄することにより、表題化合物９７４ｍｇを白色固体として得た。
2005097738.tif 000180
ｂ）Ｎ−｛［ｔｒａｎｓ−４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝スルファミド  二塩酸塩の合成
実施例４９と同様にして表題化合物５０．７ｍｇを白色固体として合成した。
2005097738.tif 000181
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ４８７．４（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：１．６９分
【実施例５６】２，６−ジイソプロピルフェニル｛［８−（２−メトキシフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］カルボニル｝スルファメートの合成
ａ）ジエチル  ｃｉｓ−１−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−２，５−ジカルボキシレートの合成
ジエチル  ２，５−ジブロモアジピン酸（８．０ｇ，０．０２２２ｍｏｌ）のトルエン（２５ｍｌ）溶液を８０℃に加熱し、加熱を停止してから２−メトキシアニリン（４．１ｇ，０．３３３ｍｏｌ）を４０分かけて滴下し、再び１００℃下１１時間攪拌した。反応溶液を減圧濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物２．０８ｇを白色固体として得た。
2005097738.tif 000182
ｂ）［ｃｉｓ−１−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ジメタノールの合成
水素化リチウムアルミニウム（３５４ｍｇ，９．３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）懸濁液に、０℃においてジエチル  ｃｉｓ−１−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−２，５−ジカルボキシレート（２．０ｇ，６．２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液を１５分かけて滴下した後、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）で洗いこみをし、室温下３時間攪拌した。水（３５０μｌ）、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（７００μｌ）、水（１．０５ｍｌ）を加え、２時間攪拌した。セライト濾過した後、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物１．４７ｇを無色油状物として得た。
2005097738.tif 000183
ｃ）ｃｉｓ−２，５−ビス（クロロメチル）−１−（２−メトキシフェニル）ピロリジン  塩酸塩の合成
［ｃｉｓ−１−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ジメタノール（１．４ｇ，５．９０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１４ｍｌ）溶液に、０℃において塩化チオニル（１．５４ｇ，０．０１３０ｍｏｌ）をゆっくり滴下した後、３０分加熱還流した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を２−プロパノール（７ｍｌ）で再結晶して、表題化合物１．０６ｇを白色結晶として得た。
2005097738.tif 000184
ｄ）ｃｉｓ−２，５−ビス（クロロメチル）−１−（２−メトキシフェニル）ピロリジンの合成
ｃｉｓ−２，５−ビス（クロロメチル）−１−（２−メトキシフェニル）ピロリジン  塩酸塩（７２０ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）をジエチルエーテルに懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を再度ジエチルエーテルで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、表題化合物６１４ｍｇを淡黄色固体として得た。
2005097738.tif 000185
ｅ）８−（２−メトキシフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリルの合成
５５％−水素化ナトリウム（５４１ｍｇ，０．０１２４ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍｌ）懸濁液に、０℃においてｃｉｓ−２，５−ビス（クロロメチル）−１−（２−メトキシフェニル）ピロリジン（８１０ｍｇ，２．９５ｍｍｏｌ）、３−メトキシフェニルアセトニトリル（８７０ｍｇ，５．９１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４ｍｌ）溶液を１５分かけて滴下した後、更にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）で洗い込み、室温下２時間攪拌した。更に４０℃下３時間攪拌した後、水を加えて反応を停止させ、反応物を酢酸エチルにより抽出した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過した後、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して粗精製物を得た。これをヘキサン／ジエチルエーテルで洗浄することにより、表題化合物４７２ｍｇを白色固体として得た。
2005097738.tif 000186
ｆ）８−（２−メトキシフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミドの合成
８−（２−メトキシフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル（２８５ｍｇ，０．８１８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４ｍｌ）溶液に、室温において６Ｎ−水酸化カリウム水溶液（４ｍｌ）を滴下し、１００℃下１０時間攪拌した。反応溶液を０℃に冷却した後、水（１２ｍｌ）を加え３０分攪拌した。これを減圧濾過して、表題化合物２９５ｍｇを白色固体として得た。
2005097738.tif 000187
ｇ）メチル  ８−（２−メトキシフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレートの合成
８−（２−メトキシフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（３４５ｍｇ，０．９４１ｍｍｏｌ）に、室温において濃臭化水素酸（５．０ｍｌ）を加え、還流下１４時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、臭化水素酸塩を得た。
臭化水素酸塩（４７０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍｌ）溶液に、室温において炭酸セシウム（２．１９ｇ，５．６５ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（２７９μｌ，３．７７ｍｍｏｌ）を加え、４．５時間攪拌した。炭酸セシウム（１．８８ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（１．８８ｍｍｏｌ）を追加し、さらに１４時間攪拌した。水を加えて反応を終了させ、反応物を酢酸エチルにより抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物１３６ｍｇを白色固体として得た。
2005097738.tif 000188
ｈ）８−（２−メトキシフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸の合成
メチル  ８−（２−メトキシフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（１２０ｍｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１．２ｍｌ）溶液に、室温において６Ｎ−水酸化カリウム水溶液（１．２ｍｌ）を滴下し、７０℃下２時間攪拌した。ジメチルスルホキシド（１．２ｍｌ）を追加し、さらに６時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却した後、水（１０ｍｌ）を加え、１Ｍ−塩酸水を加えｐＨ＝７〜８とした。これを減圧濾過して、表題化合物９５ｍｇを白色固体として得た。
2005097738.tif 000189
ｉ）２，６−ジイソプロピルフェニル｛［８−（２−メトキシフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］カルボニル｝スルファメートの合成
８−（２−メトキシフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸（４０ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に、０℃においてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２μｌ）、塩化オキサリル（２０μｌ，０．２１８ｍｍｏｌ）を加え、室温下２時間攪拌した。塩化オキサリル（１０μｌ，０．１０９ｍｍｏｌ）を追加し、さらに１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、トルエンを加えて数回共沸後、減圧乾燥し酸クロリドの塩酸塩を得た。
別途、２，６−ジイソプロピルフェニル  スルファメート（４２ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液に、０℃において５５％−水素化ナトリウム（７．１ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）を加え調整した。この溶液に、先に得た酸クロリドのテトラヒドロフラン（１ｍｌ）懸濁液を０℃において滴下後、室温下終夜攪拌した。反応溶液に水を加え反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。これを無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過した後、減圧下溶媒を留去した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、ヘキサンでリパルプ洗浄することにより、表題化合物６．３ｍｇを白色固体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ６０７．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：４．２０分
【実施例５７】
2005097738.tif 000190
２，６−ジイソプロピルフェニル｛［９−（２−メトキシフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル］カルボニル｝スルファメート  塩酸塩の合成
ａ）ジメチル  ｃｉｓ−１−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−２，６−ジカルボキシレートの合成
２，６−ジブロモヘプタン酸ジメチルエステル（１０．０ｇ，０．０２８９ｍｏｌ）のトルエン（３０ｍｌ）溶液に、８０℃において２−メトキシアニリン（５．３４ｇ，０．０４３４ｍｏｌ）を滴下し、１００℃下１９時間攪拌した。室温に降温した後、セライト濾過した。ろ液を減圧下溶媒留去し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた粗生成物をジイソプロピルエーテルで再結晶することにより、表題化合物１．２４ｇを白色固体として得た。
2005097738.tif 000191
ｂ）［ｃｉｓ−１−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−２，６−ジイル］ジメタノールの合成
水素化リチウムアルミニウム（２２２ｍｇ，５．８６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）懸濁液に、０℃に於いてジメチル  ｃｉｓ−１−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−２，６−ジカルボキシレート（１．２０ｇ，３．９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍｌ）溶液を滴下し、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）で洗いこみ、室温下４時間攪拌した。反応溶液に、水、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液、水の順に加え反応を停止した後、セライト濾過した。ろ液を減圧下溶媒留去し、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物１．０１ｇを無色オイルとして得た。
2005097738.tif 000192
ｃ）ｃｉｓ−２，６−ビス（クロロメチル）−１−（２−メトキシフェニル）ピペリジンの合成
［ｃｉｓ−１−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−２，６−ジイル］ジメタノール（９８０ｍｇ，３．９０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液に、０℃において塩化チオニル（１．０２ｇ，８．５８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温下３０分攪拌した。さらに還流下１０分攪拌した後、減圧下溶媒留去した。濃縮残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。これを無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過した後、減圧下溶媒を留去した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物８０５ｍｇを淡黄色固体として得た。
2005097738.tif 000193
ｄ）ｅｘｏ−９−（２−メトキシフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボニトリルおよびｅｎｄｏ−９−（２−メトキシフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボニトリルの合成
５５％−水素化ナトリウム（２５４ｍｇ，５．８３ｍｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍｌ）懸濁液に、ｃｉｓ−２，６−ビス（クロロメチル）−１−（２−メトキシフェニル）ピペリジン（４００ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）、３−メトキシフェニルアセトニトリル（４０９ｍｇ，２．７８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍｌ）溶液を、０℃において滴下した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）で洗いこみをし、室温下終夜攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。これを飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物２１８ｍｇ（ｅｎｄｏ体）を淡紅色油状物として、１５０ｍｇ（ｅｘｏ体）を淡黄色固体として得た。
ｅｘｏ−９−（２−メトキシフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボニトリル；
2005097738.tif 000194
ｅｎｄｏ−９−（２−メトキシフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボニトリル；
2005097738.tif 000195
ｆ）ｅｎｄｏ−９−（２−メトキシフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシアミドの合成
ｅｎｄｏ−９−（２−メトキシフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボニトリル（１８０ｍｇ，０．４９７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３．６ｍｌ）溶液に、室温において６Ｎ−水酸化カリウム水溶液（１．８ｍｌ）滴下し、１２０℃で５時間攪拌した。反応溶液を室温に降温し、水で希釈した。これを減圧濾過することにより、表題化合物１７２ｍｇを白色固体として得た。
2005097738.tif 000196
2005097738.tif 000197
ｇ）メチル  ｅｎｄｏ−９−（２−メトキシフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレートの合成
ｅｎｄｏ−９−（２−メトキシフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシアミド（１５０ｍｇ，０．３９４ｍｍｏｌ）に濃臭化水素酸水（３．０ｍｌ）を加え、３時間還流した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノール／酢酸エチル／ジエチルエーテルで洗浄した。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍｌ）に溶解し、室温においてヨウ化メチル（９８μｌ，１．５８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０３ｇ，３．１５ｍｍｏｌ）を加え、３日間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終了させ、反応物を酢酸エチルにより抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物１６６ｍｇを無色油状物として得た。
2005097738.tif 000198
ｈ）ｅｎｄｏ−９−（２−メトキシフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸の合成
メチル  ｅｎｄｏ−９−（２−メトキシフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート（１５０ｍｇ，０．３７９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２．０ｍｌ）溶液に、室温において６Ｎ−水酸化カリウム水溶液（１．０ｍｌ）を滴下し、１００℃下１時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、水で希釈後、濃塩酸でｐＨ＝５とした。これを減圧ろ過し、水で洗浄することにより、表題化合物１１４ｍｇを淡緑色固体として得た。
2005097738.tif 000199
2005097738.tif 000200
ｉ）２，６−ジイソプロピルフェニル｛［９−（２−メトキシフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル］カルボニル｝スルファメート  塩酸塩の合成
ｅｎｄｏ−９−（２−メトキシフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸（５０ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍｌ）溶液に、０℃においてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２μｌ）、塩化オキサリル（３３μｌ，０．２６２ｍｍｏｌ）を加え、室温下２時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、トルエンを加えて数回共沸後、減圧乾燥し酸クロリドの塩酸塩を得た。
別途、２，６−ジイソプロピルフェニル  スルファメート（１０１ｍｇ，０．３９３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）溶液に、０℃において５５％−水素化ナトリウム（１７．０ｍｇ，０．３９３ｍｍｏｌ）を加え調整した。この溶液を、０℃において先に得た酸クロリドのテトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）懸濁液に滴下後、室温下３日間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。これを無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過した後、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物の混合物６０．０ｍｇを得た。
この混合物（６０．０ｍｇ，０．０９６７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１．５ｍｌ）溶液に、室温において１Ｍ−塩化水素・ジエチルエーテル（９７μｌ，０．０９６７ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応溶液を減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテルを加えた後、これを減圧濾過することにより、表題化合物１５．５ｍｇを白色固体として得た。
2005097738.tif 000201
【実施例５８】２，６−ジイソプロピルフェニル｛（３−メトキシフェニル）［１−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］アセチル｝スルファメートの合成
ａ）（３−メトキシフェニル）（ピリジン−４−イル）アセトニトリルの合成
３−メトキシフェニルアセトニトリル（１．０３ｇ，７．０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、−７８℃において１．５９Ｍ−ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（４．４２ｍｌ，７．０２ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下し、１０分間攪拌した。４−ブロモピリジン（６６０ｍｇ，４．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を、−７８℃において滴下しテトラヒドロフラン（２ｍｌ）で洗いこんだ。１時間後、徐々に昇温し室温下終夜攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を止め、酢酸エチルで抽出した。これを飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物４４１ｍｇを淡黄色油状物として得た。
2005097738.tif 000202
ｂ）メチル（３−メトキシフェニル）（ピリジン−４−イル）アセテートの合成
（３−メトキシフェニル）（ピリジン−４−イル）アセトニトリル（３４０ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）に濃塩酸（３．４ｍｌ）を加え、８０℃下２．５時間加熱攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し得られた残渣をメタノール（５．５ｍｌ）に溶解し、４Ｎ−塩化水素／ジオキサン（２．２ｍｌ）を加え、室温下終夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し得られた残渣を水で希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過した後、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物３２０ｍｇを無色油状物として得た。
2005097738.tif 000203
ｃ）メチル（３−メトキシフェニル）（ピペリジン−４−イル）アセテートの合成
メチル（３−メトキシフェニル）（ピリジン−４−イル）アセテート（３００ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）の酢酸（７ｍｌ）溶液に酸化白金（４４ｍｇ）を加え、４気圧の水素雰囲気下とし、室温下３時間攪拌した。反応溶液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物３０５ｍｇを無色油状物として得た。
2005097738.tif 000204
ｄ）メチル（３−メトキシフェニル）［１−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］アセテートの合成
メチル（３−メトキシフェニル）（ピペリジン−４−イル）アセテート（１３０ｍｇ，０．４９４ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍｌ）の溶液に、室温において２−ブロモアニソール（６８ｕｌ，０．５４３ｍｍｏｌ）、トリジベンジリデンアセトンジパラジウム（１３．６ｍｇ，０．０１４８ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（１８．４ｍｇ，０．０２９６ｍｍｏｌ）、ｔ−ブトキシナトリウム（１４２ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃下１時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応物を抽出した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物７５ｍｇを淡黄色油状物として得た。
2005097738.tif 000205
ｅ）（３−メトキシフェニル）［１−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］酢酸の合成
メチル（３−メトキシフェニル）［１−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］アセテート（７２ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）、メタノール（０．５ｍｌ）の溶液に、室温において２Ｍ−水酸化リチウム水溶液（４８７μｌ，０．９７４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃下１２時間攪拌した。室温下１Ｍ−塩酸水でｐＨ＝４とし、これを水で希釈後、反応物を酢酸エチルより抽出した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物４９ｍｇを淡黄色アモルファスとして得た。
2005097738.tif 000206
ｆ）２，６−ジイソプロピルフェニル｛（３−メトキシフェニル）［１−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］アセチル｝スルファメートの合成
（３−メトキシフェニル）［１−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］酢酸（４５ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、０℃においてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３μｌ）、塩化オキサリル（２３μｌ，０．２５３ｍｍｏｌ）を加え、室温下１．５時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、トルエンを加えて数回共沸後、減圧乾燥した。得られた残渣をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、０℃において２，６−ジイソプロピルフェニル  スルファメート（３９ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７１μｌ，０．５０６ｍｍｏｌ）を加え、室温下３時間攪拌した。トリエチルアミン（７１μｌ，０．５０６ｍｍｏｌ）を追加し、終夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈後、ジエチルエーテルで抽出した。これを無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。これを分取薄層クロマトグラフィーで精製後、ヘキサンでリパルプ洗浄することにより、表題化合物１６．０ｍｇを淡褐色固体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ５９５．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．４７分
【実施例５９】２，６−ジイソプロピルフェニル［（３−メトキシフェニル）（１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−イル）アセチル］スルファメートの合成
ａ）メチル（３−メトキシフェニル）（１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−イル）アセテートの合成
実施例５８ｃ）で得たメチル（３−メトキシフェニル）（ピペリジン−４−イル）アセテート（１３０ｍｇ，０．４９４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）溶液に、室温において２−クロロピリミジン（５７ｍｇ，０．４９４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０５ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃下３時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。これを無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過した後、減圧下溶媒を留去した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物１６４ｍｇを無色オイルとして得た。
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ｂ）（３−メトキシフェニル）（１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−イル）酢酸の合成
メチル（３−メトキシフェニル）（１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−イル）アセテート（１５０ｍｇ，０．４３９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２ｍｌ）溶液に、室温において６Ｎ−水酸化カリウム水溶液（１ｍｌ）を滴下し、４０℃下１時間攪拌した。反応溶液を水で希釈後、濃塩酸でｐＨ＝４〜５とした。これを酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過した後、減圧下溶媒を留去した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物１３７ｍｇを無色オイルとして得た。
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ｃ）２，６−ジイソプロピルフェニル［（３−メトキシフェニル）（１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−イル）アセチル］スルファメートの合成
（３−メトキシフェニル）（１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−イル）酢酸（１２０ｍｇ，０．３６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に、０℃においてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３μｌ）、塩化オキサリル（６６μｌ，０．７３３ｍｍｏｌ）を加え、室温下２時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、トルエンを加えて数回共沸後、減圧乾燥し酸クロリドの塩酸塩を得た。これをジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、０℃において２，６−ジイソプロピルフェニル  スルファメート（１１３ｍｇ，０．４４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０４μｌ，１．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温下１．５時間攪拌した。トリエチルアミン（２０４μｌ，１．４７ｍｍｏｌ）を追加し終夜攪拌した。反応溶液を減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。これを飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、ジエチルエーテル／ヘキサンでリパルプ洗浄することにより、表題化合物８１．１ｍｇを白色固体として得た。
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試験例
本発明化合物のＬＤＬ受容体発現増強作用の評価は以下の方法で実施される。
１  ＬＤＬ受容体発現量測定
ヒト肝臓由来培養細胞株ＨｅｐＧ２を用い、被検化合物のＬＤＬ受容体発現増強活性を測定した。６穴プレートに細胞を７．５ｘ１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの濃度で植え込んだ（第１日）。３日目に、培地をリポ蛋白質除去血清、および被検化合物を含む培地に交換した。４日目に細胞を剥離し、遠心分離操作にて細胞を回収した。回収した細胞を０．１％  ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を含む細胞溶解バッファーで細胞を溶解し、遠心分離操作後上清を細胞タンパク質溶液とした。調製した細胞タンパク質溶液を用いて、イムノブロッティング（Ｉｍｍｕｎｏｂｌｏｔｔｉｎｇ）法にてＬＤＬ−Ｒタンパク質量を評価した。得られた結果を図１に示す。
実施例１−２の化合物をＨｅｐＧ２細胞に処置した後、イムノブロッティング法にてＬＤＬ受容体タンパク質量を検出した。
実施例１−２の化合物は０．１および１μＭにおいてコントロール群と比べて優れたＬＤＬ受容体の蛋白質量の増加作用を示した。
２  培養ヒト肝細胞株における化合物のＬＤＬ受容体活性に対する作用
１，１’−ｄｉｏｃｔａｄｅｃｙｌ−３，３，３’，３’−ｔｅｔｒａｍｅｔｙｌｎｄｏｃａｒｂｏｃｙａｎｉｎｅ  ｐｅｒｃｈｌｏｒａｔｅ（ＤｉＩ）標識ＬＤＬ（ＤｉＩ−ＬＤＬ）の調製は、次のように実施した。即ち、ＤｉＩ（インビトロジェン社、米国）をヒトＬＤＬ（ケミコン社、米国）と混合して、３７℃で８時間保温した。比重液（ｄ＝１．１８２）を添加し混和した後、超遠心分離操作（３２ｋ  ｒｐｍ，１４時間；ベックマンＴｉ５５．２ローター使用）に供した。遠心操作後、ＤｉＩ標識ＬＤＬ画分を分取し、生理食塩水に対して透析して調製した。
ＬＤＬ受容体に対する作用は、ＤｉＩ−ＬＤＬのＨｅｐＧ２細胞への取り込み量を指標に実施した。即ち、培養ヒト肝細胞株ＨｅｐＧ２細胞は大日本製薬（大阪、日本）から購入して使用した。ＨｅｐＧ２細胞を９６穴プレートにまき、１０％ウシ胎児血清および抗生物質を含むダルベッコ改変イーグル／Ｆ−１２培地（ＤＭＥＭ／Ｆ−１２）培地中で２−３日間３７℃のＣＯ２インキュベーターで培養した。細胞を洗浄後、被験物質を含む５−１０％リポタンパク質除去血清・抗生物質含有ＤＭＥＭ／Ｆ−１２培地を添加し、３７℃で１９時間培養した。ＤｉＩ−ＬＤＬを添加して、さらに５時間３７℃のＣＯ２インキュベーターで培養した。非特異的なＤｉＩ−ＬＤＬの取り込み量の測定は、培養後、この時３０−５０倍量の非標識ＬＤＬをさらに添加して実施した。ダルベッコリン酸バッファー（シグマ社、米国）で細胞を洗浄した後、ダルベッコリン酸バッファーを各ウェルに添加し、蛍光プレートリーダーにて、細胞内の取り込まれたＤｉＩ−ＬＤＬ量を蛍光値として測定した。稽古測定後、ダルベッコリン酸バッファーを除去し、１Ｎ  水酸化ナトリウム溶液を添加して細胞を溶解させ、その一部を用いてタンパク量を測定した。各化合物のＬＤＬ受容体に対する作用は、蛍光量／タンパク量を算出した後、非特異的取り込み量を引いた値を用いて、コントロール群を１００％として算出した。
表１及び表２に示すように、実施例化合物は、ＨｅｐＧ２細胞におけるＤｉＩ−ＬＤＬ取込み量を増加させ、ＬＤＬ受容体機能を亢進させることが示された。
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【産業上の利用可能性】  本発明の式（１）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの酸付加塩は、ヒト肝臓由来培養細胞株ＨｅｐＧ２において高いＬＤＬ受容体発現増強作用を示すことにより、直接的にまたは間接的にＬＤＬ受容体タンパク質発現を促進する。従って、高脂血症の予防、治療および動脈硬化それ自体、あるいは動脈硬化に関連する諸疾患、例えば、脳梗塞、脳血栓、一過性脳溢血、狭心症、心筋梗塞、末梢性血栓及び閉塞等の予防および／または治療に有用である。
【図１】
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【国際調査報告】
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