(57)【要約】式（Ｉ）：【化１】2006038606.tif 000135（式中、Ｘ１はＮまたはＣＲ２であり、Ｘ２はＮまたはＣＲ４であり、Ｒ１〜Ｒ６は各々独立して水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシ等であり、破線は単結合または二重結合等であり、ＹはＣＯＯＲＡ、ＣＯＮＲＢ（ＣＲＣＲＤ）ｐＣＯＯＲＡ、ＣＯＮＲＥＲＦ、ＣＯＮＲＢ（ＣＲＣＲＤ）ｐＣＯＮＲＥＲＦ等であり、ＲＡ〜ＲＦ、ＲＨおよびＲＪは各々独立して水素または低級アルキル等であり、ＲＧは低級アルキル、アリールまたはヘテロ環等であり、ｐは１または２であり、環Ａはそれぞれ置換基を有していてもよいフェニルまたはインドリル等であり、Ｘ３はＯ、ＳまたはＮＲ１３であり、Ｘ４はＣＲ７またはＮであり、Ｘ５はＣＲ８またはＮであり、Ｘ６はＣＲ９またはＮであり、Ｘ７はＣＲ１０またはＮであり、Ｒ７〜Ｒ１２は各々独立して水素、ハロゲン、低級アルキル等であり、Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して水素、低級アルキル等であり、Wは水素、低級アルキルまたはNＲ１５Ｒ１６等であり、Ｒ１５〜Ｒ２１は各々独立して水素、低級アルキル等である）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物および本化合物を含有する医薬組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006038606.tif 000123
（式中、Ｘ１はＮまたはＣＲ２であり、Ｘ２はＮまたはＣＲ４であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアシル、カルボキシまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルであり、Ｒ１〜Ｒ４は同時に全て水素ではなく、
【化２】
2006038606.tif 000124
を示し、
Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアミノまたはシアノであり、破線が単結合であるときＲ５はオキソであってもよく、
Ｙは
【化３】
2006038606.tif 000125
であり、
ＲＡ、ＲＢおよびＲＥは各々独立して水素または低級アルキルであり、
ＲＣおよびＲＤは各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキルであり、ＲＣおよびＲＤは一緒になって隣接する炭素原子を含む炭素環を形成してもよく、
ＲＦは水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアミジノ、シアノ、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環であり、
ＲＧは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環であり、
ＲＨおよびＲＪは各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、カルボキシまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルであり、
ｐは１または２であり、
環Ａは
【化４】
2006038606.tif 000126
であり、
Ｘ３はＯ、ＳまたはＮＲ１３であり、
Ｘ４はＣＲ７またはＮであり、Ｘ５はＣＲ８またはＮであり、Ｘ６はＣＲ９またはＮであり、Ｘ７はＣＲ１０またはＮであり、Ｘ４〜Ｘ７の少なくとも１個はＮであり、かつ少なくとも１個はＮ以外でありＲ７〜Ｒ１２は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、低級アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシであり、
Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシカルボニルまたはアリール低級アルキルであり、
Wは水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、NＲ１５Ｒ１６、ＯＲ１７、ＳＲ１８、ＣＯＲ１９またはＣＯＮＲ２０Ｒ２１であり、
環Ａが（Ａ１）で示される基であり、かつＲ５が低級アルキルであるとき、ＷはNＲ１５Ｒ１６、ＳＲ１８、ＣＯＲ１９またはＣＯＮＲ２０Ｒ２１であり、
Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロ環であり、
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環である）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
環Ａが
【化５】
2006038606.tif 000127
である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
環Ａが
【化６】
2006038606.tif 000128
である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｘ１がＣＲ２であり、Ｘ２がＣＲ４である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
【化７】
2006038606.tif 000129
である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
式（Ｉ’）：
【化８】
2006038606.tif 000130
（式中、ＲＡは水素または低級アルキルであり、Ｒ６は水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは低級アルケニルである）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｙが（ｉ）で示される基であり、環Ａが（Ａ１）または（Ａ３）で示される基であり、ＷはNＲ１５Ｒ１６である、請求項１、４または５に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
ＲＡが水素であり、環Ａが（Ａ１）で示される基であり、Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が各々独立して水素、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素またはハロゲンであり、Ｒ１５およびＲ１６が各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、低級アルケニルまたはシクロアルキルである、請求項７記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
Ｙが（ｉ）で示される基であり、環Ａが（Ａ４）、（Ａ５）、（Ａ６）または（Ａ７）で示される基であり、Ｒ７、Ｒ８は共に水素であり、Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して水素または低級アルキルであり、Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して水素、低級アルキルまたは低級アルコキシカルボニルである、請求項１、４または５に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
Ｙが（ｉｉ）で示される基であり、環Ａが（Ａ１）または（Ａ３）で示される基であり、ＷがＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１５が置換基を有していてもよい低級アルキル、低級アルケニルまたはシクロアルキルである、請求項１、４または５に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
環Ａが（Ａ１）で示される基であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである、請求項１０記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
Ｙが（ｉｉ）で示される基であり、環Ａが（Ａ４）、（Ａ５）または（Ａ７）で示される基であり、Ｒ７およびＲ８が共に水素であり、Ｒ１１およびＲ１２が各々独立して水素または低級アルキルであり、Ｒ１３が水素または低級アルコキシカルボニルである、請求項１、４または５に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１３】
Ｙが（ｉｉｉ）で示される基であり、環Ａが（Ａ１）または（Ａ３）で示される基であり、ＷがＮＲ１５Ｒ１６である、請求項１、４または５に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１４】
ＲＦが水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいシクロアルキル、シアノ、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環である、請求項１３記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１５】
ＲＦが置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいシクロアルキルである、請求項１３記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１６】
Ｒ１５が水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、低級アルキルカルバモイル、低級アルキルスルホニルまたはヘテロ環である、請求項１３記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１７】
Ｒ１５が低級アルキル、低級アルケニルまたはシクロアルキルである、請求項１３記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１８】
Ｙが（ｉｉｉ）で示される基であり、環Ａが（Ａ２）、（Ａ４）、（Ａ５）、（Ａ６）または（Ａ７）で示される基であり、ＲＦは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいシクロアルキルまたは置換基を有していてもよいヘテロ環である、請求項１、４または５に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１９】
環Ａが（Ａ４）で示される基であり、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１３が全て水素であり、Ｒ１１およびＲ１２が各々独立して水素または低級アルキルである、請求項１８記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２０】
環Ａが（Ａ４）で示される基であり、ＲＦが置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいシクロアルキルである、請求項１８記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２１】
Ｙが（ｉｖ）で示される基であり、環Ａが（Ａ１）、（Ａ４）または（Ａ７）で示される基である、請求項１、４または５に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２２】
環Ａが（Ａ１）で示される基であり、ＷがＮＲ１５Ｒ１６である、請求項２１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２３】
Ｙが（ｖ）で示される基であり、環Ａが（Ａ１）または（Ａ４）で示される基であり、ＲＦが置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいシクロアルキルである、請求項１、４または５に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２４】
Ｙが（ｖｉ）で示される基であり、環Ａが（Ａ１）、（Ａ３）または（Ａ４）で示される基であり、ＲＧが置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいアリールである、請求項１、４または５に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２５】
環Ａが（Ａ１）で示される基であり、ＷはＮＲ１５Ｒ１６である、請求項２４記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２６】
Ｙが（ｖｉｉ）で示される基であり、環Ａが（Ａ１）で示される基である、請求項１、４または５に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２７】
Ｙが（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）であり、ＲＦが置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいシクロアルキルであり、
【化９】
2006038606.tif 000131
であり、Ｘ１がＣＲ２であり、Ｘ２がＣＲ４であり、Ｒ１〜Ｒ４が各々独立して水素、フルオロ、メチルまたはメトキシであり（ただしＲ１〜Ｒ４から選択される３個以上が水素である場合は除く）、環Ａが（Ａ１）で示される基であり、Ｗが低級アルキルアミノ、低級アルケニルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキル低級アルキルアミノまたは低級アルキルで置換されていてもよいフリル低級アルキルである、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２８】
Ｙが（ｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）であるか、（ｉｉ）であり、かつｐが１であるか、（ｉｉｉ）であり、かつＲＦが置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリールまたはシアノであり、
【化１０】
2006038606.tif 000132
であり、Ｘ１がＣＲ２であり、環Ａが（Ａ１）で示される基であり、ＷがＮＲ１５Ｒ１６である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２９】
Ｙが（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）であり、ＲＦが置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいシクロアルキルであり、
【化１１】
2006038606.tif 000133
であり、Ｘ１がＣＲ２であり、Ｘ２がＣＲ４であり、Ｒ１〜Ｒ４が各々独立して水素、フルオロ、メチルまたはメトキシであり（ただしＲ１〜Ｒ４から選択される３個以上が水素である場合は除く）、環Ａが（Ａ１）で示される基であり、Ｗが低級アルキルアミノ、低級アルケニルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキル低級アルキルアミノまたは低級アルキルで置換されていてもよいフリル低級アルキルである、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項３０】
Ｙが（ｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）であるか、（ｉｉ）であり、かつｐが１であるか、（ｉｉｉ）であり、かつＲＦが置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリールまたはシアノであり、
【化１２】
2006038606.tif 000134
であり、Ｘ１がＣＲ２であり、環Ａが（Ａ１）で示される基であり、ＷがＮＲ１５Ｒ１６である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項３１】
請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項３２】
請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有することを特徴とする抗体産生抑制剤。
【請求項３３】
請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有することを特徴とするジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ビアリール誘導体およびそれを含有する医薬組成物、特に抗体産生抑制剤、および／またはジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年数多く行なわれるようになった組織、臓器等の移植手術の大きな問題点は、術後の移植部分を排斥しようとする拒絶反応である。それを回避することが移植手術を成功させる上で非常に重要となっている。
アザチオプリン、コルチコイド、シクロスポリンＡやタクロリムス等種々の免疫抑制剤が開発・実用化され、臓器または組織移植に対する拒絶反応、骨髄移植によって起こる移植片対宿主反応の予防および治療に用いられている。しかし、これらは効果や副作用の点で必ずしも満足できるものではない。
一方、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アレルギー性結膜炎等のアレルギー性疾患も近年世界的に増加の傾向にあり、大きな問題となっている。従来の抗アレルギー剤は、肥満細胞からの化学伝達物質の遊離抑制剤、遊離した化学伝達物質の受容体阻害剤またはアレルギー性炎症反応の抑制剤等であるが、これらはいずれも対症療法であり、根本的なアレルギー性疾患の治療薬となっていない。【０００３】
ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ（以下、ＤＨＯＤＨ）は、ピリミジン生合成の第４番目に位置する酸化還元ステップを触媒する酵素である。急速な細胞増殖のためには、ＤＮＡやＲＮＡの合成、タンパク質のグリコシレーション、膜脂質の生合成、核酸鎖の修復のための新たなピリミジン生合成が必要であるが、ＤＨＯＤＨが触媒するステップは、ピリミジン生合成の律速段階である。
ＤＨＯＤＨは、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ぶどう膜炎、重症筋無力症、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、乾癬、ウイルス感染症、細菌感染症、バクテリア感染症、寄生虫感染症、癌、移植における拒絶反応、移植片対宿主病に関連していることが知られており、ＤＨＯＤＨ阻害剤は上記の疾患の治療または予防に有用である（非特許文献１〜５参照）。【０００４】
特許文献１には、角化疾患に関連した皮膚病状態の処置、炎症及び／又は免疫アレルギー成分を有する皮膚病状態等の処置、結合組織の変性疾患に用いることができ、抗腫瘍活性を有する化合物が記載されている。しかし、具体的に開示されている化合物はいずれもアダマンチルフェニルナフチル酸骨格またはフェニルプロペニル安息香酸骨格を有するものであり、本発明化合物は記載も示唆もされていない。
また、本発明化合物と類似構造を有する化合物が特許文献２、特許文献３および非特許文献６〜８に記載されているが、いずれも抗体産生抑制作用、ＤＨＯＤＨ阻害作用、免疫抑制作用または抗アレルギー作用等を有することは記載されていない。
ＤＨＯＤＨ阻害作用剤として、非特許文献９にはカルボキシ基を有するテルフェニル誘導体、非特許文献１０および特許文献４にはキノリンカルボン酸誘導体、特許文献５にはビフェニルカルバモイル基を有する化合物が開示されているが、いずれにも本発明化合物については記載も示唆もされていない。
特許文献６には、抗癌作用および抗炎症作用を有するレチノイド誘導体が記載されているが、具体的に活性が示されている化合物はいずれもアダマンチル基を特徴とする化合物であり、本発明化合物について記載も示唆もされていない。【０００５】
【特許文献１】国際公開第９２／１９５８３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９２／０６０９９号パンフレット
【特許文献３】特開平２−２４４０５９号公報
【特許文献４】特開昭６０−４２３６７号公報
【特許文献５】ＵＳ２００３／０２０３９５１
【特許文献６】国際公開第０３／０１１８０８号パンフレット
【非特許文献１】イムノファーマコロジー（Immunopharmacology） 2000年、第47巻、p. 63-83
【非特許文献２】イムノファーマコロジー（Immunopharmacology） 2000年、第47巻、p. 273-289
【非特許文献３】キャンサー  リサーチ（Cancer Research） 1986年、第46巻、p. 5014-5019
【非特許文献４】バイオケミストリー（Biochemistry） 1994年、第33巻、p. 5268-5274
【非特許文献５】バイオケミカル ファーマコロジー（Biochemical Pharmacology） 2000年、第60巻、p. 339-342）
【非特許文献６】ヘテロサイクルス（Heterocycles）、1999年、第51巻、第12号、2915-2930頁
【非特許文献７】ヘルベティカ ケミカ アクタ（Helvetica Chimica Acta）、1975年、第58巻、第1号、268-78頁
【非特許文献８】シンポジア オブ ザ ファラデー ソサイエティ（Symposia of the Faraday Society）、1971年、第５巻、54-67頁
【非特許文献９】テトラヘドロン レターズ（Tetrahedron Letters） 2001年、第42巻、p. 547-551
【非特許文献１０】バイオケミカル ファーマコロジー（Biochemical Pharmacology,）、1990年、第40巻、第4号、709-714頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は新規ビアリール誘導体およびそれを含有する医薬組成物、抗体産生抑制剤およびＤＨＯＤＨ阻害剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、
１）式（Ｉ）：
【化１】
2006038606.tif 000002
（式中、Ｘ１はＮまたはＣＲ２であり、Ｘ２はＮまたはＣＲ４であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアシル、カルボキシまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルであり、Ｒ１〜Ｒ４は同時に全て水素ではなく、
【化２】
2006038606.tif 000003
を示し（以下、それぞれ破線が単結合である、二重結合である、および三重結合であると表現することもある）、
Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアミノまたはシアノであり、破線が単結合であるときＲ５はオキソであってもよく、
Ｙは
【化３】
2006038606.tif 000004
であり、
ＲＡ、ＲＢおよびＲＥは各々独立して水素または低級アルキルであり、
ＲＣおよびＲＤは各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキルであり、ＲＣおよびＲＤは一緒になって隣接する炭素原子を含む炭素環を形成してもよく、
ＲＦは水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアミジノ、シアノ、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環であり、
ＲＧは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環であり、
ＲＨおよびＲＪは各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、カルボキシまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルであり、
ｐは１または２であり、
環Ａは
【化４】
2006038606.tif 000005
であり、
Ｘ３はＯ、ＳまたはＮＲ１３であり、
Ｘ４はＣＲ７またはＮであり、Ｘ５はＣＲ８またはＮであり、Ｘ６はＣＲ９またはＮであり、Ｘ７はＣＲ１０またはＮであり、Ｘ４〜Ｘ７の少なくとも１個はＮであり、かつ少なくとも１個はＮ以外でありＲ７〜Ｒ１２は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、低級アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシであり、
Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシカルボニルまたはアリール低級アルキルであり、
Wは水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、NＲ１５Ｒ１６、ＯＲ１７、ＳＲ１８、ＣＯＲ１９またはＣＯＮＲ２０Ｒ２１であり、
環Ａが（Ａ１）で示される基であり、かつＲ５が低級アルキルであるとき、ＷはNＲ１５Ｒ１６、ＳＲ１８、ＣＯＲ１９またはＣＯＮＲ２０Ｒ２１であり、
Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロ環であり、
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環である）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【０００８】
２）環Ａが
【化５】
2006038606.tif 000006
である、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
３）環Ａが
【化６】
2006038606.tif 000007
である、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
４）Ｘ１がＣＲ２であり、Ｘ２がＣＲ４である、上記１〜３のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
５）
【化７】
2006038606.tif 000008
である、上記１〜４のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
６）式（Ｉ’）：
【化８】
2006038606.tif 000009
（式中、ＲＡは水素または低級アルキルであり、Ｒ６は水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは低級アルケニルである）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【０００９】
７）Ｙが（ｉ）で示される基であり、環Ａが（Ａ１）または（Ａ３）で示される基であり、ＷはNＲ１５Ｒ１６である、上記１、４または５に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
８）ＲＡが水素であり、環Ａが（Ａ１）で示される基であり、Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が各々独立して水素、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素またはハロゲンであり、Ｒ１５およびＲ１６が各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、低級アルケニルまたはシクロアルキルである、上記６記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
９）Ｙが（ｉ）で示される基であり、環Ａが（Ａ４）、（Ａ５）、（Ａ６）または（Ａ７）で示される基であり、Ｒ７、Ｒ８は共に水素であり、Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して水素または低級アルキルであり、Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して水素、低級アルキルまたは低級アルコキシカルボニルである、上記１、４または５に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００１０】
１０）Ｙが（ｉｉ）で示される基であり、環Ａが（Ａ１）または（Ａ３）で示される基であり、ＷがＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１５が置換基を有していてもよい低級アルキル、低級アルケニルまたはシクロアルキルである、上記１、４または５に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
１１）環Ａが（Ａ１）で示される基であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである、上記１０記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
１２）Ｙが（ｉｉ）で示される基であり、環Ａが（Ａ４）、（Ａ５）または（Ａ７）で示される基であり、Ｒ７およびＲ８が共に水素であり、Ｒ１１およびＲ１２が各々独立して水素または低級アルキルであり、Ｒ１３が水素または低級アルコキシカルボニルである、上記１、４または５に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００１１】
１３）Ｙが（ｉｉｉ）で示される基であり、環Ａが（Ａ１）または（Ａ３）で示される基であり、ＷがＮＲ１５Ｒ１６である、上記１、４または５に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
１４）ＲＦが水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいシクロアルキル、シアノ、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環である、上記１３記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
１５）ＲＦが置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいシクロアルキルである、上記１３記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
１６）Ｒ１５が水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、低級アルキルカルバモイル、低級アルキルスルホニルまたはヘテロ環である、上記１３記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
１７）Ｒ１５が低級アルキル、低級アルケニルまたはシクロアルキルである、上記１３記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
１８）Ｙが（ｉｉｉ）で示される基であり、環Ａが（Ａ２）、（Ａ４）、（Ａ５）、（Ａ６）または（Ａ７）で示される基であり、ＲＦは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいシクロアルキルまたは置換基を有していてもよいヘテロ環である、上記１、４または５に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
１９）環Ａが（Ａ４）で示される基であり、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１３が全て水素であり、Ｒ１１およびＲ１２が各々独立して水素または低級アルキルである、上記１８記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
２０）環Ａが（Ａ４）で示される基であり、ＲＦが置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいシクロアルキルである、上記１８記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００１２】
２１）Ｙが（ｉｖ）で示される基であり、環Ａが（Ａ１）、（Ａ４）または（Ａ７）で示される基である、上記１、４または５に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
２２）環Ａが（Ａ１）で示される基であり、ＷがＮＲ１５Ｒ１６である、上記２１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
２３）Ｙが（ｖ）で示される基であり、環Ａが（Ａ１）または（Ａ４）で示される基であり、ＲＦが置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいシクロアルキルである、上記１、４または５に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
２４）Ｙが（ｖｉ）で示される基であり、環Ａが（Ａ１）、（Ａ３）または（Ａ４）で示される基であり、ＲＧが置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいアリールである、上記１、４または５に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
２５）環Ａが（Ａ１）で示される基であり、ＷはＮＲ１５Ｒ１６である、上記２４記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
２６）Ｙが（ｖｉｉ）で示される基であり、環Ａが（Ａ１）で示される基である、上記１、４または５に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００１３】
２７）Ｙが（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）であり、ＲＦが置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいシクロアルキルであり、
【化９】
2006038606.tif 000010
であり、Ｘ１がＣＲ２であり、Ｘ２がＣＲ４であり、Ｒ１〜Ｒ４が各々独立して水素、フルオロ、メチルまたはメトキシであり（ただしＲ１〜Ｒ４から選択される３個以上が水素である場合は除く）、環Ａが（Ａ１）で示される基であり、Ｗが低級アルキルアミノ、低級アルケニルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキル低級アルキルアミノまたは低級アルキルで置換されていてもよいフリル低級アルキルである、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
２８）Ｙが（ｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）であるか、（ｉｉ）であり、かつｐが１であるか、（ｉｉｉ）であり、かつＲＦが置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリールまたはシアノであり、
【化１０】
2006038606.tif 000011
であり、Ｘ１がＣＲ２であり、環Ａが（Ａ１）で示される基であり、ＷがＮＲ１５Ｒ１６である、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
２９）Ｙが（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）であり、ＲＦが置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいシクロアルキルであり、
【化１１】
2006038606.tif 000012
であり、Ｘ１がＣＲ２であり、Ｘ２がＣＲ４であり、Ｒ１〜Ｒ４が各々独立して水素、フルオロ、メチルまたはメトキシであり（ただしＲ１〜Ｒ４から選択される３個以上が水素である場合は除く）、環Ａが（Ａ１）で示される基であり、Ｗが低級アルキルアミノ、低級アルケニルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキル低級アルキルアミノまたは低級アルキルで置換されていてもよいフリル低級アルキルである、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
３０）Ｙが（ｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）であるか、（ｉｉ）であり、かつｐが１であるか、（ｉｉｉ）であり、かつＲＦが置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリールまたはシアノであり、
【化１２】
2006038606.tif 000013
であり、Ｘ１がＣＲ２であり、環Ａが（Ａ１）で示される基であり、ＷがＮＲ１５Ｒ１６である、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００１４】
３１）上記１〜３０のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有することを特徴とする医薬組成物。
３２）上記１〜３０のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有することを特徴とする抗体産生抑制剤。
３３）上記１〜３０のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有することを特徴とするジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤。
３４）上記１〜３０のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有することを特徴とする免疫抑制剤。
３５）上記１〜３０のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有することを特徴とする抗アレルギー剤。
３６）上記１〜３０のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有することを特徴とする抗癌剤。
を提供するものである。【００１５】
別の態様として、本願は化合物（Ｉ）を投与することを特徴とする、免疫反応の抑制方法、抗体産生抑制方法、並びにアレルギー性疾患および／または腫瘍の治療方法および／または予防方法を提供する。
さらに別の態様として免疫反応の抑制、抗体産生の抑制、並びにアレルギー性疾患および／または腫瘍の治療および／または予防のための医薬を製造するための、化合物（Ｉ）の使用を提供する。
【発明の効果】
【００１６】
本発明化合物は強い抗体産生抑制作用および／またはＤＨＯＤＨ阻害作用を示し、免疫抑制剤、抗アレルギー剤および／または抗腫瘍剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本明細書中において、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特にフッ素または塩素が好ましい。
「低級アルキル」とは、炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜３の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシル等が挙げられる。【００１８】
「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基としては、ハロゲン；ヒドロキシ；低級アルコキシ；低級アルケニルオキシ；低級アルケニルチオ；低級アルキニルオキシ；低級アルキニルチオ；アシル；アシルオキシ；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル；メルカプト；低級アルキルチオ；アミノ；低級アルキルアミノ；アシルアミノ；低級アルコキシカルボニルアミノ；アミジノ；ヒドロキシアミジノ；イミノ；カルバモイル；低級アルキルカルバモイル；アリールカルバモイル；チオカルバモイル；低級アルキルチオカルバモイル；アリールチオカルバモイル；低級アルキルまたは低級アルコキシで置換されていてもよいシクロアルキル；低級アルキルまたは低級アルコキシで置換されていてもよいシクロアルケニル；シアノ；ニトロ；低級アルキルスルホニルオキシ；アリールスルホニルオキシ；ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アシル、カルボキシおよび低級アルコキシカルボニルから選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニル；ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アシル、カルボキシおよび低級アルコキシカルボニルから選択される１以上の基で置換されていてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよいヘテロ環（特にフラン環、チオフェン環、テトラヒドロピラン環、ジオキサン環等）等が挙げられ、好ましくはハロゲン；ヒドロキシ；アシル；カルボキシ；アミノ；アシルアミノ；低級アルコキシカルボニルアミノ；ヒドロキシアミジノ；低級アルキルカルバモイル；シクロアルキル；シアノ；ヒドロキシで置換されていてもよいフェニル；低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環である。任意の位置が１以上のこれらの置換基で置換されていてもよい。
ＲＦにおける「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基としては、好ましくはヒドロキシ、フェニル、アシルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、アシル、シアノおよびヒドロキシアミジノから選択される１または２個の基である。【００１９】
「低級アルコキシ」、「低級アルコキシカルボニル」、「低級アルコキシカルボニルアミノ」、「低級アルキルスルホニル」、「低級アルキルスルホニルオキシ」、「低級アルキルチオ」、「低級アルキルアミノ」、「低級アルキルカルバモイル」、「低級アルキルチオカルバモイル」、「低級アルキルスルファモイル」、「アリール低級アルキル」、「低級アルコキシ低級アルキル」および「低級アルキレンジオキシ」の低級アルキル部分は上記「低級アルキル」と同様である。
「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」、「置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル」、「置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル」および「置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ」の置換基は上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基と同様である。【００２０】
「低級アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数３〜６の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルおよびデセニル等を包含する。
「置換基を有していてもよい低級アルケニル」の置換基は上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基と同様である。非置換低級アルケニルが好ましい。
「低級アルケニルオキシ」、「低級アルケニルチオ」および「低級アルケニルオキシカルボニル」の低級アルケニル部分は上記「低級アルケニル」と同様である。【００２１】
「低級アルキニル」とは、炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数３〜６の直鎖状または分枝状のアルキニルを包含し、具体的には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニルおよびデシニル等が挙げられる。これらは任意の位置に１以上の三重結合を有しており、さらに二重結合を有していてもよい。
「低級アルキニルオキシ」、「低級アルキニルチオ」の低級アルキニル部分も上記「低級アルキニル」と同様である。【００２２】
「アシル」とは炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖または分枝の鎖状脂肪族アシル、炭素数４〜９、好ましくは炭素数４〜７の環状脂肪族アシルおよびアロイルを包含する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロオクチルカルボニルおよびベンゾイル等を包含し、好ましくはアセチルである。
「置換基を有していてもよいアシル」の置換基は上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基と同様であり、さらにアロイルは低級アルキルを置換基として有していてもよい。好ましくは非置換のアシルである。
「アシルアミノ」および「アシルオキシ」のアシル部分は上記「アシル」と同様である。【００２３】
「シクロアルキル」とは炭素数３〜８、好ましくは炭素数３〜６の炭素環であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル等を包含する。
「置換基を有していてもよいシクロアルキル」の置換基としては、低級アルキルおよび上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基と同様のものが挙げられ、１以上の任意の位置が置換されていてもよい。好ましくは低級アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシ等である。
「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプチニル、シクロオクチニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいシクロアルケニル」の置換基としては、上記「置換基を有していてもよいシクロアルキル」の置換基と同様である。【００２４】
「置換基を有していてもよいアミノ」の置換基としては、ヒドロキシ；低級アルキル；低級アルケニル；低級アルキニル；アシル；シクロアルキル；カルバモイル；低級アルキルカルバモイル；低級アルキル、カルボキシ、アシルまたは低級アルコキシカルボニルで置換されていてもよいアリール；スルファモイル；低級アルキルスルファモイル、低級アルコキシカルボニル；低級アルキルスルホニル；およびシアノ等が挙げられる。好ましくは低級アルキル、アシル、カルバモイル、低級アルコキシカルボニルまたは低級アルキルスルホニルである。
「置換基を有していてもよいアミジノ」の置換基は、上記「置換基を有していてもよいアミノ」の置換基と同様である。好ましくは無置換アミジノ、ヒドロキシ置換アミジノまたはシアノ置換アミジノである。
「置換基を有していてもよいカルバモイル」とは、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、アリール等で置換されていてもよいカルバモイル等を包含する。【００２５】
「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルおよびインデニル等を包含し、特にフェニルが好ましい。
「置換基を有していてもよいアリール」の置換基としては、ハロゲン；ヒドロキシ；それぞれ後述の置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、低級アルケニルチオ、低級アルキニル、低級アルキニルオキシ、低級アルキニルチオ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルケニルオキシカルボニル、アシル、アミノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルオキシ；カルボキシ；アミジノ；グアニジノ；ニトロ；置換基群αから選択される１以上の基および／または低級アルキルで置換されていてもよいアリールスルホニル；置換基群αから選択される１以上の基および／または低級アルキルで置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ；置換基群αから選択される１以上の基および／または低級アルキルで置換されていてもよいアリール；置換基群αから選択される１以上の基および／または低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環；または低級アルキレンジオキシ等が挙げられ、１以上の任意の位置がこれらの置換基で置換されていてもよい。好ましくは無置換フェニルまたはアミノフェニルである。
ここで置換基群αとはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、シクロアルキルおよびフェニルからなる群である。
「アリールスルホニル」、「アリールスルホニルオキシ」、「アリール低級アルキル」、「アリールカルバモイル」および「アリールチオカルバモイル」のアリール部分も上記「アリール」と同様である。
「置換基を有していてもよいアリールスルホニル」の置換基も上記「置換基を有していてもよいアリール」のものと同様である。【００２６】
「ヘテロ環」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する５員または６員のヘテロ環を包含し、具体的にはピロール環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピリジン環（４−ピリジル等）、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、トリアゾール環、テトラゾール環、トリアジン環、イソキサゾール環、オキサゾール環、オキサジアゾール環、イソチアゾール環、チアゾール環、チアジアゾール環、フラン環（２−フリルおよび３−フリル等）およびチオフェン環（３−チエニル等）等の芳香族ヘテロ環、テトラヒドロピラン環、ジヒドロピリジン環（１，２−ジヒドロピリジル等）、ジヒドロピリダジン環（２，３−ジヒドロピリダジニル等）、ジヒドロピラジン環（１，２−ジヒドロピラジニル等）、ジオキサン環、オキサチオラン環、チアン環、ピロリジン環、ピロリン環、イミダゾリジン環、イミダゾリン環、ピラゾリジン環、ピラゾリン環、ピペリジン環、ピペラジン環およびモルホリン環等の脂環式ヘテロ環等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいヘテロ環」の置換基は、上記「置換基を有していてもよいアリール」と同様であり、好ましくは低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキルまたはカルボキシ等である。【００２７】
「ＲｃおよびＲＤは一緒になって隣接する炭素原子を含む炭素環を形成」するとは、ＲｃとＲＤが、それら結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロヘプタン等を形成する場合を包含する。
式（Ｉ）中、破線が二重結合を示す場合には、Ｒ５およびＲ６はシスおよびトランスのどちらの関係をもとり得る。【００２８】
本明細書中において「化合物（Ｉ）」という場合には、生成可能な、各々の化合物の製薬上許容される塩も包含する。「製薬上許容される塩」としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸等の鉱酸の塩；ギ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸等の有機酸の塩；アンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム等の有機塩基の塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属の塩またはカルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属の塩等を挙げることができる。
本発明化合物はその溶媒和物（好ましくは水和物）を包含する。溶媒和物としては有機溶媒および／または水との溶媒和物が挙げられる。水和物を形成するときは、任意の数の水分子と配位していてもよい。
本発明化合物はその全ての異性体（ケト−エノール異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）を包含する。【００２９】
以下に化合物（Ｉ）の製造方法を説明する。
Ａ法
【化１３】
2006038606.tif 000014
（式中、Ａｌｋは各々独立して低級アルキルであり、Ｈａｌはハロゲンであり、ＮＲｅＲｆは
【化１４】
2006038606.tif 000015
であり、ＬおよびＺは一方がジヒドロキシボリル、ジ低級アルキルボリルまたはジ低級アルコキシボリルであり、他方はハロゲンまたは−ＯＳＯ２（ＣｑＦ２ｑ＋１）（ｑは１〜４の整数）であり、その他の記号は前記と同義である）【００３０】
（第１工程）
公知化合物または公知化合物から常法により得た化合物（Ｖ）と式（ＩＶ）で示されるホスホン酸エステルまたはトリフェニルホスホニウム塩を反応させ、化合物（ＩＩＩ）を得る。
本反応は通常のウィッティッヒ反応またはホーナー・エモンズ反応の条件に従って反応させればよい。例えば、適当な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、トルエン等）中、塩基（例えば水素化ナトリウム、アルキルリチウム、ＫＯｔ−Ｂｕ、リチウムヘキサメチルジシラザン等）存在下で約−８０℃〜約１００℃、好ましくは約−２０℃〜約３０℃で約５分〜約２４時間、好ましくは約０．５時間〜約２時間反応させることにより、目的化合物（ＩＩＩ）が得られる。
（第２工程）
得られた化合物（ＩＩＩ）を化合物（ＩＩ）と反応させ、化合物（Ｉ−ｉ）を得る。
本反応は通常の鈴木反応の条件に従って反応させればよい。例えば、化合物（ＩＩＩ）および化合物（ＩＩ）を適当な溶媒（例えばベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノールまたはメタノール等）と水との混合系または無水系でパラジウム触媒（例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＰｄＣｌ２（ＯＡｃ）２またはＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２等、好ましくはＰｄ（ＰＰｈ３）４）の存在下、塩基性条件（塩基としては例えばＫ３ＰＯ４、ＮａＨＣＯ３、ＮａＯＥｔ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｂａ（ＯＨ）２、Ｃｓ２ＣＯ３、ＣｓＦ、ＮａＯＨまたはＡｇ２ＣＯ３等）で室温〜加熱下、好ましくは約０℃〜約１８０℃で約５分〜約４８時間、好ましくは約０．５時間〜約１８時間反応させて本発明化合物（Ｉ−ｉ、ＲＡ＝低級アルキル）を得る。
互いに反応させる化合物における置換基ＬおよびＺの一方は、鈴木反応（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ  １９７９，８６６、有機合成化学協会誌、１９９３年、第５１巻、第１１号、第９１頁〜第１００頁）に適用可能なボリル基であればいずれでもよく、好ましくはジヒドロキシボリルである。また、他方は鈴木反応に適用可能な脱離基であればいずれでもよく、例えばハロゲンまたは−ＯＳＯ２（ＣｑＦ２ｑ＋１）（ここでｑは１〜４の整数）等を用いることができる。特にハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ等が好ましく、最も好ましくは臭素、ヨウ素またはＯＴｆである。
ＬおよびＺ以外の置換基は、鈴木反応に悪影響を与えない基、例えばハロゲンおよび−ＯＳＯ２（ＣｑＦ２ｑ＋１）（ここでｑは１〜４の整数）以外の基であればいずれでもよい。
ＬおよびＺ以外の置換基がハロゲンであっても、置換基Ｌの置換基Ｚとの反応性がそれらよりも高ければ本反応は支障なく進めることが可能である。
また、ＬおよびＺ以外の置換基がヒドロキシであっても上記反応は可能であるが、その場合には好ましくは通常用いられるヒドロキシ保護基（例えばメトキシメチル、ベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メタンスルホニルまたはｐ−トルエンスルホニル等）で保護した後、上記反応に付し、その後で通常の脱保護反応を行う。
こうして得られた本発明化合物（Ｉ−１、ＲＡ＝低級アルキル）を常法により加水分解すれば本発明化合物（Ｉ−１、ＲＡ＝水素）が得られる。
（第３工程）
得られた化合物（Ｉ−１）をアミド化することにより、本発明化合物（Ｉ−２）が得られる。
本反応は、適当な溶媒（例えばジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、ジオキサン等）中、塩基（トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等）および縮合剤（ジエチルリン酸シアニド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミド、ジエチルリン酸シアニドジフェニルリン酸アジド、ジイソプロピルカルボジイミド等）存在下、約−２０℃〜約１００℃、好ましくは約−５℃〜約３０℃で約１分〜２４時間、好ましくは約０．５時間〜２時間反応させればよい。【００３１】
Ｂ法
【化１５】
2006038606.tif 000016
（式中、各記号は前記と同義である）
（第１工程）
公知化合物または公知化合物から常法により得た化合物（Ｖ）とホスホン酸エステル（ＩＸ）を、上記Ａ法第１工程と同様に反応させることにより、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を得ることができる。
（第２工程）
こうして得られた化合物（ＶＩＩＩ）を常法によりハロゲン化して式（ＶＩＩ）で示される化合物を得る。
本反応は、適当な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジオキサン、アセトン等）中、通常使用されるハロゲン化剤（例えばハロゲン化チオニル（塩化チオニル、臭化チオニル等）、ハロゲン化スルフリル（塩化スルフリル等）、ハロゲン化ホスホリル（塩化ホスホリル、臭化ホスホリル等）、ハロゲン化リン（五塩化リン、三塩化リン、五臭化リン、三臭化リン等）、ホスゲン、オキサリルハライド（塩化オキサリル等）、トリフェニルホスフィン／四塩化炭素、トリフェニルホスフィン／四臭化炭素等、トリフェニルホスフィン／ハロゲン化スルフリル、ハロゲン（臭素、塩素、ヨウ素）等）を用い、化合物（ＶＩＩＩ）を約−２０℃〜約１００℃、好ましくは約−５℃〜約３０℃で約１分〜２４時間、好ましくは約０．５時間〜２時間反応させればよい。必要に応じてハロゲン化テトラブチルアンモニウム等の相間移動触媒を用いてもよい。
（第３工程）
得られた化合物（ＶＩＩ）を、上述のＡ法第３工程と同様にアミド化することにより、化合物（ＶＩ）を得ることができる。
（第４工程）
得られた化合物（ＶＩ）を、上述のＡ法第２工程と同様に鈴木反応に付せば目的とする化合物（Ｉ−３）を得ることができる。【００３２】
Ｃ法
【化１６】
2006038606.tif 000017
（式中、各記号は前記と同義）
（第１工程）
公知化合物または公知化合物から常法により得た化合物（Ｖ）と化合物（ＸＩＩＩ）を、適当な溶媒（例えばテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ヘキサン等）中、塩基（例えばリチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、リチウム２，２，６，６−テトラヒドロメチルピペリド、ブチルリチウム、ｔ−ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド等）存在下で約−８０℃〜室温下、好ましくは約−８０℃〜約１０℃で５分〜２４時間、好ましくは０．５時間〜２時間反応させ、化合物（ＸＩＩ）を得る。
（第２工程）
得られた化合物（ＸＩＩ）を酸化することにより化合物（ＸＩ）を得る。例えばＳｗｅｒｎ酸化、Ｊｏｎｅｓ酸化等の常法により酸化すれば目的とする化合物（ＸＩ）が得られる。
（第３工程）
得られた化合物（ＸＩ）の置換基を公知の方法により置換基Ｙに変換する。
例えば、目的とする置換基Ｙが（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）等で示される基である場合には、化合物（ＸＩ）を、目的とする置換基を有するアミノ化合物と反応させればよい。反応は適当な溶媒（トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、酢酸エチル、キシレン、エタノール、メタノールまたは水）中または無溶媒下で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等）の存在下で約−４０℃〜約１５０℃、好ましくは約１００〜約１５０℃で５分〜４８時間、好ましくは６時間〜２４時間反応させればよい。
（第４工程）
得られた化合物（Ｘ）を上記Ａ法第２工程と同様に反応させ、目的化合物（Ｉ−４）または（Ｉ−５）を得る。【００３３】
Ｄ法
破線が単結合である化合物は、上記方法により得られる破線が二重結合である化合物（Ｉ）を、適当な溶媒（例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン等）中、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、白金−炭素、ロジウム−炭素、ルテニウム−炭素等の触媒を用い、常法により水素添加することにより得ることができる。【００３４】
Ｅ法
破線が三重結合である化合物は、下記方法により得ることができる。
【化１７】
2006038606.tif 000018
（式中、各記号は前記と同義）
まず、公知の化合物または公知化合物から常法により誘導される化合物（ＸＶＩ）とアセチレンを常法によりアルキル化反応付し、化合物（ＸＶ）を得る。例えば、適当な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ−メチルピロリドン等）中、塩基（例えばトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ピペリジン、ジアルキルアミン、モノアルキルアミン等）存在下で約−８０℃〜約１００℃、好ましくは約−２０℃〜約３０℃で約５分〜約２４時間、好ましくは約０．５時間〜約２時間反応させることにより、目的化合物（ＸＩＶ）が得られる。
こうして得られた化合物（ＸＩＶ）を、公知の置換基導入反応に付し、目的とする化合物（Ｉ−６）を得ることができる。
アセチレンは操作が簡便となるようにトリメチルシリルアセチレンを用いてもよく、また第２工程における置換基導入反応を簡便にするために、第１工程の障害とならない置換基で置換されたアセチレンを用いてもよい。【００３５】
本発明化合物中、特に以下の化合物が好ましい。
１）Ｘ１がＣＲ２であり、Ｘ２がＣＲ４である化合物、
２）Ｒ１〜Ｒ４が各々独立して水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである（ただし、Ｒ１〜Ｒ４の全てが同時に水素ではない）化合物(以下、Ｒ１〜Ｒ４がＲ−ａであるとする)、
Ｒ１〜Ｒ４が各々独立して水素、フルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシである（ただし、Ｒ１〜Ｒ４の全てが同時に水素ではない）化合物(以下、Ｒ１〜Ｒ４がＲ−ｂであるとする)、
Ｒ１〜Ｒ４が各々独立してハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである化合物(以下、Ｒ１〜Ｒ４がＲ−ｃであるとする)、
Ｒ１〜Ｒ４の２以上の基がハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、その他の基が水素である化合物(以下、Ｒ１〜Ｒ４がＲ−ｄであるとする)、
Ｒ１〜Ｒ４の２以上の基がフルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシであり、その他の基が水素である化合物(以下、Ｒ１〜Ｒ４がＲ−ｅであるとする)、
３）Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素、ハロゲンまたは低級アルキルである化合物(以下、Ｒ５およびＲ６がＲ−ｆであるとする)、
Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素、フルオロまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである化合物(以下、Ｒ５およびＲ６がＲ−ｇであるとする)、
Ｒ５が水素であり、Ｒ６が低級アルキルまたはフルオロである化合物(以下、Ｒ５およびＲ６がＲ−ｈであるとする)、【００３６】
４）Ｙが（ｉ）であり、ＲＡが水素である化合物(以下、ＹがＹ−ａであるとする)、
Ｙが（ｉｉ）であり、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが全て水素である化合物(以下、ＹがＹ−ｂであるとする)、
Ｙが（ｉｉ）であり、ＲＡおよびＲＢが共に水素であり、ＲＣおよびＲＤの一方がＣ１〜Ｃ３アルキルであり、他方が水素である化合物(以下、ＹがＹ−ｃであるとする)、【００３７】
Ｙが（ｉｉｉ）であり、ＲＥが水素であり、ＲＦが水素、低級アルキル、シクロアルキル、シアノまたはフェニルである化合物(以下、ＹがＹ−ｄであるとする)、
Ｙが（ｉｉｉ）であり、ＲＥが水素であり、ＲＦが水素、低級アルキルまたはシクロアルキルである化合物(以下、ＹがＹ−ｅであるとする)、
Ｙが（ｉｉｉ）であり、ＲＥが水素であり、ＲＦが水素、Ｃ３〜Ｃ６アルキルまたはシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロへキシルである化合物(以下、ＹがＹ−ｆであるとする)、【００３８】
Ｙが（ｉｖ）であり、ＲＢが水素であり、ＲＣおよびＲＤが共に水素であるか、一方がメチルであり、他方が水素であり、ＲＥが水素であり、ＲＦが水素、低級アルキルまたはシクロアルキルである化合物(以下、ＹがＹ−ｇであるとする)、
Ｙが（ｖ）であり、ＲＥが水素であり、ＲＦが水素、低級アルキルまたはシクロアルキルである化合物(以下、ＹがＹ−ｈであるとする)、
Ｙが（ｖｉ）であり、ＲＢが水素であり、ＲＧが水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはフェニルである化合物(以下、ＹがＹ−ｉであるとする)、
Ｙが（ｖｉｉ）であり、ＲＪが低級アルコキシカルボニル、低級アルキルまたはヒドロキシ低級アルキルである化合物(以下、ＹがＹ−ｊであるとする)、【００３９】
５）環ＡがＡ１で示される基であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、ＷがＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１５が低級アルキル、低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環低級アルキル、低級アルキルで置換されていてもよいアリール低級アルキル、低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ１６が水素である化合物(以下、環ＡがＡ−ａであるとする)、
環ＡがＡ１で示される基であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素またはハロゲンであり、ＷがＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１５が低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、低級アルキルシクロアルキル低級アルキル、ヘテロ環低級アルキル、低級アルキルヘテロ環低級アルキル、アリール低級アルキル、低級アルキルアリール低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキルシクロアルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ１６が水素である化合物(以下、環ＡがＡ−ｂであるとする)、
環ＡがＡ１で示される基であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素またはハロゲンであり、ＷがＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１５がＣ３〜Ｃ６アルキル、シクロアルキルＣ１〜Ｃ３アルキル、フリルＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルフリルＣ１〜Ｃ３アルキル、チエニルＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルチエニルＣ１〜Ｃ３アルキル、フェニルＣ１〜Ｃ３アルキル、シクロペンチル、シクロへキシルまたはＣ３〜Ｃ６アルケニルであり、Ｒ１６が水素である化合物(以下、環ＡがＡ−ｃであるとする)、【００４０】
環ＡがＡ２で示される基であり、Ｘ３がＳまたはＮＨであり、Ｒ７およびＲ８が共に水素である化合物(以下、環ＡがＡ−ｄであるとする)、
環ＡがＡ３で示される基であり、Ｘ７がＮであり、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６がそれぞれＣＲ７、ＣＲ８およびＣＲ９である化合物(以下、環ＡがＡ−ｅであるとする)、
環ＡがＡ３で示される基であり、Ｘ７がＮであり、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６がそれぞれＣＲ７、ＣＲ８およびＣＲ９であり、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルキルである化合物(以下、環ＡがＡ−ｆであるとする)、
環ＡがＡ３で示される基であり、Ｘ７がＮであり、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６が全てＣＨである化合物(以下、環ＡがＡ−ｇであるとする)、
環ＡがＡ４で示される基であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１２が各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルキルであり、Ｒ１３が水素、低級アルキルまたは低級アルコキシカルボニルである化合物(以下、環ＡがＡ−ｈであるとする)、
環ＡがＡ４で示される基であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が各々独立して水素または低級アルキルである化合物(以下、環ＡがＡ−ｉであるとする)、
環ＡがＡ４で示される基であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が全て水素である化合物(以下、環ＡがＡ−ｊであるとする)、
環ＡがＡ５で示される基であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１２が各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルキルであり、Ｒ１３が水素、低級アルキルまたは低級アルコキシカルボニルである化合物(以下、環ＡがＡ−ｋであるとする)、
環ＡがＡ５で示される基であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１２が水素であり、Ｒ１３が水素または低級アルコキシカルボニルである化合物(以下、環ＡがＡ−ｌであるとする)、
環ＡがＡ５で示される基であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が全て水素である化合物(以下、環ＡがＡ−ｍであるとする)、【００４１】
環ＡがＡ６で示される基であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１２が各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルキルである化合物(以下、環ＡがＡ−ｎであるとする)、
環ＡがＡ６で示される基であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１２が全て水素である化合物(以下、環ＡがＡ−ｏであるとする)、
環ＡがＡ７で示される基であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１２およびＲ１３が各々独立して水素または低級アルキルである化合物(以下、環ＡがＡ−ｐであるとする)、
環ＡがＡ７で示される基であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１２およびＲ１３が全て水素である化合物(以下、環ＡがＡ−ｑであるとする)、【００４２】
Ｘ１がＣＲ２であり、Ｘ２がＣＲ４であり、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ５およびＲ６、Ｙ、環Ａの組合わせ（Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ５およびＲ６、Ｙ、環Ａ）がそれぞれ以下のものである化合物。
（Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ５およびＲ６、Ｙ、環Ａ）＝(R-a,R-f,Y-a,A-a),(R-a,R-f,Y-a,A-b),(R-a,R-f,Y-a,A-d),(R-a,R-f,Y-a,A-e),(R-a,R-f,Y-a,A-f),(R-a,R-f,Y-a,A-h),(R-a,R-f,Y-a,A-i),(R-a,R-f,Y-a,A-k),(R-a,R-f,Y-a,A-l),(R-a,R-f,Y-a,A-n),(R-a,R-f,Y-a,A-p),(R-a,R-f,Y-b,A-a),(R-a,R-f,Y-b,A-b),(R-a,R-f,Y-b,A-d),(R-a,R-f,Y-b,A-e),(R-a,R-f,Y-b,A-f),(R-a,R-f,Y-b,A-h),(R-a,R-f,Y-b,A-i),(R-a,R-f,Y-b,A-k),(R-a,R-f,Y-b,A-l),(R-a,R-f,Y-b,A-n),(R-a,R-f,Y-b,A-p),(R-a,R-f,Y-c,A-a),(R-a,R-f,Y-c,A-b),(R-a,R-f,Y-c,A-d),(R-a,R-f,Y-c,A-e),(R-a,R-f,Y-c,A-f),(R-a,R-f,Y-c,A-h), (R-a,R-f,Y-c,A-i),(R-a,R-f,Y-c,A-k),(R-a,R-f,Y-c,A-l),(R-a,R-f,Y-c,A-n),(R-a,R-f,Y-c,A-p),(R-a,R-f,Y-d,A-a),(R-a,R-f,Y-d,A-b),(R-a,R-f,Y-d,A-d),(R-a,R-f,Y-d,A-e),(R-a,R-f,Y-d,A-f),(R-a,R-f,Y-d,A-h),(R-a,R-f,Y-d,A-i),(R-a,R-f,Y-d,A-k),(R-a,R-f,Y-d,A-l),(R-a ,R-f,Y-d,A-n),(R-a,R-f,Y-d,A-p),(R-a,R-f,Y-e,A-a),(R-a,R-f,Y-e,A-b),(R-a,R-f,Y-e,A-d),(R-a,R-f,Y-e,A-e),(R-a,R-f,Y-e,A-f),(R-a,R-f,Y-e,A-h),(R-a,R-f,Y-e,A-i),(R-a,R-f,Y-e,A-k),(R-a,R-f,Y-e,A-l),(R-a,R-f,Y-e,A-n),(R-a,R-f,Y-e,A-p),(R-a,R-f,Y-f,A-a),(R-a,R-f ,Y-f,A-b),(R-a,R-f,Y-f,A-d),(R-a,R-f,Y-f,A-e),(R-a,R-f,Y-f,A-f),(R-a,R-f,Y-f,A-h),(R-a,R-f,Y-f,A-i),(R-a,R-f,Y-f,A-k),(R-a,R-f,Y-f,A-l),(R-a,R-f,Y-f,A-n),(R-a,R-f,Y-f,A-p),(R-a,R-f,Y-g,A-a),(R-a,R-f,Y-g,A-b),(R-a,R-f,Y-g,A-d),(R-a,R-f,Y-g,A-e),(R-a,R-f,Y-g ,A-f),(R-a,R-f,Y-g,A-h),(R-a,R-f,Y-g,A-i),(R-a,R-f,Y-g,A-k),(R-a,R-f,Y-g,A-l),(R-a,R-f,Y-g,A-n),(R-a,R-f,Y-g,A-p),(R-a,R-f,Y-h,A-a),(R-a,R-f,Y-h,A-b),(R-a,R-f,Y-h,A-d),(R-a,R-f,Y-h,A-e),(R-a,R-f,Y-h,A-f),(R-a,R-f,Y-h,A-h),(R-a,R-f,Y-h,A-i),(R-a,R-f,Y-h,A-k ),(R-a,R-f,Y-h,A-l),(R-a,R-f,Y-h,A-n),(R-a,R-f,Y-h,A-p),(R-a,R-f,Y-i,A-a),(R-a,R-f,Y-i,A-b),(R-a,R-f,Y-i,A-d),(R-a,R-f,Y-i,A-e),(R-a,R-f,Y-i,A-f),(R-a,R-f,Y-i,A-h),(R-a,R-f,Y-i,A-i),(R-a,R-f,Y-i,A-k),(R-a,R-f,Y-i,A-l),(R-a,R-f,Y-i,A-n),(R-a,R-f,Y-i,A-p),(R -a,R-f,Y-k,A-a),(R-a,R-f,Y-k,A-b),(R-a,R-f,Y-k,A-d),(R-a,R-f,Y-k,A-e),(R-a,R-f,Y-k,A-f),(R-a,R-f,Y-k,A-h),(R-a,R-f,Y-k,A-i),(R-a,R-f,Y-k,A-k),(R-a,R-f,Y-k,A-l),(R-a,R-f,Y-k,A-n),(R-a,R-f,Y-k,A-p),(R-a,R-f,Y-l,A-a),(R-a,R-f,Y-l,A-b),(R-a,R-f,Y-l,A-d),(R-a,R -f,Y-l,A-e),(R-a,R-f,Y-l,A-f),(R-a,R-f,Y-l,A-h),(R-a,R-f,Y-l,A-i),(R-a,R-f,Y-l,A-k),(R-a,R-f,Y-l,A-l),(R-a,R-f,Y-l,A-n),(R-a,R-f,Y-l,A-p),(R-a,R-g,Y-a,A-a),(R-a,R-g,Y-a,A-b),(R-a,R-g,Y-a,A-d),(R-a,R-g,Y-a,A-e),(R-a,R-g,Y-a,A-f),(R-a,R-g,Y-a,A-h),(R-a,R-g,Y -a,A-i),(R-a,R-g,Y-a,A-k),(R-a,R-g,Y-a,A-l),(R-a,R-g,Y-a,A-n),(R-a,R-g,Y-a,A-p),(R-a,R-g,Y-b,A-a),(R-a,R-g,Y-b,A-b),(R-a,R-g,Y-b,A-d),(R-a,R-g,Y-b,A-e),(R-a,R-g,Y-b,A-f),(R-a,R-g,Y-b,A-h),(R-a,R-g,Y-b,A-i),(R-a,R-g,Y-b,A-k),(R-a,R-g,Y-b,A-l),(R-a,R-g,Y-b,A -n),(R-a,R-g,Y-b,A-p),(R-a,R-g,Y-c,A-a),(R-a,R-g,Y-c,A-b),(R-a,R-g,Y-c,A-d),(R-a,R-g,Y-c,A-e),(R-a,R-g,Y-c,A-f),(R-a,R-g,Y-c,A-h),(R-a,R-g,Y-c,A-i),(R-a,R-g,Y-c,A-k),(R-a,R-g,Y-c,A-l),(R-a,R-g,Y-c,A-n),(R-a,R-g,Y-c,A-p),(R-a,R-g,Y-d,A-a),(R-a,R-g,Y-d,A-b), (R-a,R-g,Y-d,A-d),(R-a,R-g,Y-d,A-e),(R-a,R-g,Y-d,A-f),(R-a,R-g,Y-d,A-h),(R-a,R-g,Y-d,A-i),(R-a,R-g,Y-d,A-k),(R-a,R-g,Y-d,A-l),(R-a,R-g,Y-d,A-n),(R-a,R-g,Y-d,A-p),(R-a,R-g,Y-e,A-a),(R-a,R-g,Y-e,A-b),(R-a,R-g,Y-e,A-d),(R-a,R-g,Y-e,A-e),(R-a,R-g,Y-e,A-f),(R-a ,R-g,Y-e,A-h),(R-a,R-g,Y-e,A-i),(R-a,R-g,Y-e,A-k),(R-a,R-g,Y-e,A-l),(R-a,R-g,Y-e,A-n),(R-a,R-g,Y-e,A-p),(R-a,R-g,Y-f,A-a),(R-a,R-g,Y-f,A-b),(R-a,R-g,Y-f,A-d),(R-a,R-g,Y-f,A-e),(R-a,R-g,Y-f,A-f),(R-a,R-g,Y-f,A-h),(R-a,R-g,Y-f,A-i),(R-a,R-g,Y-f,A-k),(R-a,R-g ,Y-f,A-l),(R-a,R-g,Y-f,A-n),(R-a,R-g,Y-f,A-p),(R-a,R-g,Y-g,A-a),(R-a,R-g,Y-g,A-b),(R-a,R-g,Y-g,A-d),(R-a,R-g,Y-g,A-e),(R-a,R-g,Y-g,A-f),(R-a,R-g,Y-g,A-h),(R-a,R-g,Y-g,A-i),(R-a,R-g,Y-g,A-k),(R-a,R-g,Y-g,A-l),(R-a,R-g,Y-g,A-n),(R-a,R-g,Y-g,A-p),(R-a,R-g,Y-h ,A-a),(R-a,R-g,Y-h,A-b),(R-a,R-g,Y-h,A-d),(R-a,R-g,Y-h,A-e),(R-a,R-g,Y-h,A-f),(R-a,R-g,Y-h,A-h),(R-a,R-g,Y-h,A-i),(R-a,R-g,Y-h,A-k),(R-a,R-g,Y-h,A-l),(R-a,R-g,Y-h,A-n),(R-a,R-g,Y-h,A-p),(R-a,R-g,Y-i,A-a),(R-a,R-g,Y-i,A-b),(R-a,R-g,Y-i,A-d),(R-a,R-g,Y-i,A-e ),(R-a,R-g,Y-i,A-f),(R-a,R-g,Y-i,A-h),(R-a,R-g,Y-i,A-i),(R-a,R-g,Y-i,A-k),(R-a,R-g,Y-i,A-l),(R-a,R-g,Y-i,A-n),(R-a,R-g,Y-i,A-p),(R-a,R-g,Y-k,A-a),(R-a,R-g,Y-k,A-b),(R-a,R-g,Y-k,A-d),(R-a,R-g,Y-k,A-e),(R-a,R-g,Y-k,A-f),(R-a,R-g,Y-k,A-h),(R-a,R-g,Y-k,A-i),(R -a,R-g,Y-k,A-k),(R-a,R-g,Y-k,A-l),(R-a,R-g,Y-k,A-n),(R-a,R-g,Y-k,A-p),(R-a,R-g,Y-l,A-a),(R-a,R-g,Y-l,A-b),(R-a,R-g,Y-l,A-d),(R-a,R-g,Y-l,A-e),(R-a,R-g,Y-l,A-f),(R-a,R-g,Y-l,A-h),(R-a,R-g,Y-l,A-i),(R-a,R-g,Y-l,A-k),(R-a,R-g,Y-l,A-l),(R-a,R-g,Y-l,A-n),(R-a,R -g,Y-l,A-p),(R-a,R-h,Y-a,A-a),(R-a,R-h,Y-a,A-b),(R-a,R-h,Y-a,A-d),(R-a,R-h,Y-a,A-e),(R-a,R-h,Y-a,A-f),(R-a,R-h,Y-a,A-h),(R-a,R-h,Y-a,A-i),(R-a,R-h,Y-a,A-k),(R-a,R-h,Y-a,A-l),(R-a,R-h,Y-a,A-n),(R-a,R-h,Y-a,A-p),(R-a,R-h,Y-b,A-a),(R-a,R-h,Y-b,A-b),(R-a,R-h,Y -b,A-d),(R-a,R-h,Y-b,A-e),(R-a,R-h,Y-b,A-f),(R-a,R-h,Y-b,A-h),(R-a,R-h,Y-b,A-i),(R-a,R-h,Y-b,A-k),(R-a,R-h,Y-b,A-l),(R-a,R-h,Y-b,A-n),(R-a,R-h,Y-b,A-p),(R-a,R-h,Y-c,A-a),(R-a,R-h,Y-c,A-b),(R-a,R-h,Y-c,A-d),(R-a,R-h,Y-c,A-e),(R-a,R-h,Y-c,A-f),(R-a,R-h,Y-c,A -h),(R-a,R-h,Y-c,A-i),(R-a,R-h,Y-c,A-k),(R-a,R-h,Y-c,A-l),(R-a,R-h,Y-c,A-n),(R-a,R-h,Y-c,A-p),(R-a,R-h,Y-d,A-a),(R-a,R-h,Y-d,A-b),(R-a,R-h,Y-d,A-d),(R-a,R-h,Y-d,A-e),(R-a,R-h,Y-d,A-f),(R-a,R-h,Y-d,A-h),(R-a,R-h,Y-d,A-i),(R-a,R-h,Y-d,A-k),(R-a,R-h,Y-d,A-l), (R-a,R-h,Y-d,A-n),(R-a,R-h,Y-d,A-p),(R-a,R-h,Y-e,A-a),(R-a,R-h,Y-e,A-b),(R-a,R-h,Y-e,A-d),(R-a,R-h,Y-e,A-e),(R-a,R-h,Y-e,A-f),(R-a,R-h,Y-e,A-h),(R-a,R-h,Y-e,A-i),(R-a,R-h,Y-e,A-k),(R-a,R-h,Y-e,A-l),(R-a,R-h,Y-e,A-n),(R-a,R-h,Y-e,A-p),(R-a,R-h,Y-f,A-a),(R-a ,R-h,Y-f,A-b),(R-a,R-h,Y-f,A-d),(R-a,R-h,Y-f,A-e),(R-a,R-h,Y-f,A-f),(R-a,R-h,Y-f,A-h),(R-a,R-h,Y-f,A-i),(R-a,R-h,Y-f,A-k),(R-a,R-h,Y-f,A-l),(R-a,R-h,Y-f,A-n),(R-a,R-h,Y-f,A-p),(R-a,R-h,Y-g,A-a),(R-a,R-h,Y-g,A-b),(R-a,R-h,Y-g,A-d),(R-a,R-h,Y-g,A-e),(R-a,R-h ,Y-g,A-f),(R-a,R-h,Y-g,A-h),(R-a,R-h,Y-g,A-i),(R-a,R-h,Y-g,A-k),(R-a,R-h,Y-g,A-l),(R-a,R-h,Y-g,A-n),(R-a,R-h,Y-g,A-p),(R-a,R-h,Y-h,A-a),(R-a,R-h,Y-h,A-b),(R-a,R-h,Y-h,A-d),(R-a,R-h,Y-h,A-e),(R-a,R-h,Y-h,A-f),(R-a,R-h,Y-h,A-h),(R-a,R-h,Y-h,A-i),(R-a,R-h,Y-h ,A-k),(R-a,R-h,Y-h,A-l),(R-a,R-h,Y-h,A-n),(R-a,R-h,Y-h,A-p),(R-a,R-h,Y-i,A-a),(R-a,R-h,Y-i,A-b),(R-a,R-h,Y-i,A-d),(R-a,R-h,Y-i,A-e),(R-a,R-h,Y-i,A-f),(R-a,R-h,Y-i,A-h),(R-a,R-h,Y-i,A-i),(R-a,R-h,Y-i,A-k),(R-a,R-h,Y-i,A-l),(R-a,R-h,Y-i,A-n),(R-a,R-h,Y-i,A-p ),(R-a,R-h,Y-k,A-a),(R-a,R-h,Y-k,A-b),(R-a,R-h,Y-k,A-d),(R-a,R-h,Y-k,A-e),(R-a,R-h,Y-k,A-f),(R-a,R-h,Y-k,A-h),(R-a,R-h,Y-k,A-i),(R-a,R-h,Y-k,A-k),(R-a,R-h,Y-k,A-l),(R-a,R-h,Y-k,A-n),(R-a,R-h,Y-k,A-p),(R-a,R-h,Y-l,A-a),(R-a,R-h,Y-l,A-b),(R-a,R-h,Y-l,A-d),(R -a,R-h,Y-l,A-e),(R-a,R-h,Y-l,A-f),(R-a,R-h,Y-l,A-h),(R-a,R-h,Y-l,A-i),(R-a,R-h,Y-l,A-k),(R-a,R-h,Y-l,A-l),(R-a,R-h,Y-l,A-n),(R-a,R-h,Y-l,A-p),【００４３】
(R-c,R-f,Y-a,A-a),(R-c,R-f,Y-a,A-b),(R-c,R-f,Y-a,A-d),(R-c,R-f,Y-a,A-e),(R-c,R-f,Y-a,A-f),(R-c,R-f,Y-a,A-h),(R-c,R-f,Y-a,A-i),(R-c,R-f,Y-a,A-k),(R-c,R-f,Y-a,A-l),(R-c,R-f,Y-a,A-n),(R-c,R-f,Y-a,A-p),(R-c,R-f,Y-b,A-a),(R-c,R-f,Y-b,A-b),(R-c,R-f,Y-b,A-d),(R-c,R-f,Y-b,A-e),(R-c,R-f,Y-b,A-f),(R-c,R-f,Y-b,A-h),(R-c,R-f,Y-b,A-i),(R-c,R-f,Y-b,A-k),(R-c,R-f,Y-b,A-l),(R -c,R-f,Y-b,A-n),(R-c,R-f,Y-b,A-p),(R-c,R-f,Y-c,A-a),(R-c,R-f,Y-c,A-b),(R-c,R-f,Y-c,A-d),(R-c,R-f,Y-c,A-e),(R-c,R-f,Y-c,A-f),(R-c,R-f,Y-c,A-h),(R-c,R-f,Y-c,A-i),(R-c,R-f,Y-c,A-k),(R-c,R-f,Y-c,A-l),(R-c,R-f,Y-c,A-n),(R-c,R-f,Y-c,A-p),(R-c,R-f,Y-d,A-a),(R-c,R -f,Y-d,A-b),(R-c,R-f,Y-d,A-d),(R-c,R-f,Y-d,A-e),(R-c,R-f,Y-d,A-f),(R-c,R-f,Y-d,A-h),(R-c,R-f,Y-d,A-i),(R-c,R-f,Y-d,A-k),(R-c,R-f,Y-d,A-l),(R-c,R-f,Y-d,A-n),(R-c,R-f,Y-d,A-p),(R-c,R-f,Y-e,A-a),(R-c,R-f,Y-e,A-b),(R-c,R-f,Y-e,A-d),(R-c,R-f,Y-e,A-e),(R-c,R-f,Y -e,A-f),(R-c,R-f,Y-e,A-h),(R-c,R-f,Y-e,A-i),(R-c,R-f,Y-e,A-k),(R-c,R-f,Y-e,A-l),(R-c,R-f,Y-e,A-n),(R-c,R-f,Y-e,A-p),(R-c,R-f,Y-f,A-a),(R-c,R-f,Y-f,A-b),(R-c,R-f,Y-f,A-d),(R-c,R-f,Y-f,A-e),(R-c,R-f,Y-f,A-f),(R-c,R-f,Y-f,A-h),(R-c,R-f,Y-f,A-i),(R-c,R-f,Y-f,A -k),(R-c,R-f,Y-f,A-l),(R-c,R-f,Y-f,A-n),(R-c,R-f,Y-f,A-p),(R-c,R-f,Y-g,A-a),(R-c,R-f,Y-g,A-b),(R-c,R-f,Y-g,A-d),(R-c,R-f,Y-g,A-e),(R-c,R-f,Y-g,A-f),(R-c,R-f,Y-g,A-h),(R-c,R-f,Y-g,A-i),(R-c,R-f,Y-g,A-k),(R-c,R-f,Y-g,A-l),(R-c,R-f,Y-g,A-n),(R-c,R-f,Y-g,A-p), (R-c,R-f,Y-h,A-a),(R-c,R-f,Y-h,A-b),(R-c,R-f,Y-h,A-d),(R-c,R-f,Y-h,A-e),(R-c,R-f,Y-h,A-f),(R-c,R-f,Y-h,A-h),(R-c,R-f,Y-h,A-i),(R-c,R-f,Y-h,A-k),(R-c,R-f,Y-h,A-l),(R-c,R-f,Y-h,A-n),(R-c,R-f,Y-h,A-p),(R-c,R-f,Y-i,A-a),(R-c,R-f,Y-i,A-b),(R-c,R-f,Y-i,A-d),(R-c ,R-f,Y-i,A-e),(R-c,R-f,Y-i,A-f),(R-c,R-f,Y-i,A-h),(R-c,R-f,Y-i,A-i),(R-c,R-f,Y-i,A-k),(R-c,R-f,Y-i,A-l),(R-c,R-f,Y-i,A-n),(R-c,R-f,Y-i,A-p),(R-c,R-f,Y-k,A-a),(R-c,R-f,Y-k,A-b),(R-c,R-f,Y-k,A-d),(R-c,R-f,Y-k,A-e),(R-c,R-f,Y-k,A-f),(R-c,R-f,Y-k,A-h),(R-c,R-f ,Y-k,A-i),(R-c,R-f,Y-k,A-k),(R-c,R-f,Y-k,A-l),(R-c,R-f,Y-k,A-n),(R-c,R-f,Y-k,A-p),(R-c,R-f,Y-l,A-a),(R-c,R-f,Y-l,A-b),(R-c,R-f,Y-l,A-d),(R-c,R-f,Y-l,A-e),(R-c,R-f,Y-l,A-f),(R-c,R-f,Y-l,A-h),(R-c,R-f,Y-l,A-i),(R-c,R-f,Y-l,A-k),(R-c,R-f,Y-l,A-l),(R-c,R-f,Y-l ,A-n),(R-c,R-f,Y-l,A-p),(R-c,R-g,Y-a,A-a),(R-c,R-g,Y-a,A-b),(R-c,R-g,Y-a,A-d),(R-c,R-g,Y-a,A-e),(R-c,R-g,Y-a,A-f),(R-c,R-g,Y-a,A-h),(R-c,R-g,Y-a,A-i),(R-c,R-g,Y-a,A-k),(R-c,R-g,Y-a,A-l),(R-c,R-g,Y-a,A-n),(R-c,R-g,Y-a,A-p),(R-c,R-g,Y-b,A-a),(R-c,R-g,Y-b,A-b ),(R-c,R-g,Y-b,A-d),(R-c,R-g,Y-b,A-e),(R-c,R-g,Y-b,A-f),(R-c,R-g,Y-b,A-h),(R-c,R-g,Y-b,A-i),(R-c,R-g,Y-b,A-k),(R-c,R-g,Y-b,A-l),(R-c,R-g,Y-b,A-n),(R-c,R-g,Y-b,A-p),(R-c,R-g,Y-c,A-a),(R-c,R-g,Y-c,A-b),(R-c,R-g,Y-c,A-d),(R-c,R-g,Y-c,A-e),(R-c,R-g,Y-c,A-f),(R -c,R-g,Y-c,A-h),(R-c,R-g,Y-c,A-i),(R-c,R-g,Y-c,A-k),(R-c,R-g,Y-c,A-l),(R-c,R-g,Y-c,A-n),(R-c,R-g,Y-c,A-p),(R-c,R-g,Y-d,A-a),(R-c,R-g,Y-d,A-b),(R-c,R-g,Y-d,A-d),(R-c,R-g,Y-d,A-e),(R-c,R-g,Y-d,A-f),(R-c,R-g,Y-d,A-h),(R-c,R-g,Y-d,A-i),(R-c,R-g,Y-d,A-k),(R-c,R -g,Y-d,A-l),(R-c,R-g,Y-d,A-n),(R-c,R-g,Y-d,A-p),(R-c,R-g,Y-e,A-a),(R-c,R-g,Y-e,A-b),(R-c,R-g,Y-e,A-d),(R-c,R-g,Y-e,A-e),(R-c,R-g,Y-e,A-f),(R-c,R-g,Y-e,A-h),(R-c,R-g,Y-e,A-i),(R-c,R-g,Y-e,A-k),(R-c,R-g,Y-e,A-l),(R-c,R-g,Y-e,A-n),(R-c,R-g,Y-e,A-p),(R-c,R-g,Y -f,A-a),(R-c,R-g,Y-f,A-b),(R-c,R-g,Y-f,A-d),(R-c,R-g,Y-f,A-e),(R-c,R-g,Y-f,A-f),(R-c,R-g,Y-f,A-h),(R-c,R-g,Y-f,A-i),(R-c,R-g,Y-f,A-k),(R-c,R-g,Y-f,A-l),(R-c,R-g,Y-f,A-n),(R-c,R-g,Y-f,A-p),(R-c,R-g,Y-g,A-a),(R-c,R-g,Y-g,A-b),(R-c,R-g,Y-g,A-d),(R-c,R-g,Y-g,A -e),(R-c,R-g,Y-g,A-f),(R-c,R-g,Y-g,A-h),(R-c,R-g,Y-g,A-i),(R-c,R-g,Y-g,A-k),(R-c,R-g,Y-g,A-l),(R-c,R-g,Y-g,A-n),(R-c,R-g,Y-g,A-p),(R-c,R-g,Y-h,A-a),(R-c,R-g,Y-h,A-b),(R-c,R-g,Y-h,A-d),(R-c,R-g,Y-h,A-e),(R-c,R-g,Y-h,A-f),(R-c,R-g,Y-h,A-h),(R-c,R-g,Y-h,A-i), (R-c,R-g,Y-h,A-k),(R-c,R-g,Y-h,A-l),(R-c,R-g,Y-h,A-n),(R-c,R-g,Y-h,A-p),(R-c,R-g,Y-i,A-a),(R-c,R-g,Y-i,A-b),(R-c,R-g,Y-i,A-d),(R-c,R-g,Y-i,A-e),(R-c,R-g,Y-i,A-f),(R-c,R-g,Y-i,A-h),(R-c,R-g,Y-i,A-i),(R-c,R-g,Y-i,A-k),(R-c,R-g,Y-i,A-l),(R-c,R-g,Y-i,A-n),(R-c ,R-g,Y-i,A-p),(R-c,R-g,Y-k,A-a),(R-c,R-g,Y-k,A-b),(R-c,R-g,Y-k,A-d),(R-c,R-g,Y-k,A-e),(R-c,R-g,Y-k,A-f),(R-c,R-g,Y-k,A-h),(R-c,R-g,Y-k,A-i),(R-c,R-g,Y-k,A-k),(R-c,R-g,Y-k,A-l),(R-c,R-g,Y-k,A-n),(R-c,R-g,Y-k,A-p),(R-c,R-g,Y-l,A-a),(R-c,R-g,Y-l,A-b),(R-c,R-g ,Y-l,A-d),(R-c,R-g,Y-l,A-e),(R-c,R-g,Y-l,A-f),(R-c,R-g,Y-l,A-h),(R-c,R-g,Y-l,A-i),(R-c,R-g,Y-l,A-k),(R-c,R-g,Y-l,A-l),(R-c,R-g,Y-l,A-n),(R-c,R-g,Y-l,A-p),(R-c,R-h,Y-a,A-a),(R-c,R-h,Y-a,A-b),(R-c,R-h,Y-a,A-d),(R-c,R-h,Y-a,A-e),(R-c,R-h,Y-a,A-f),(R-c,R-h,Y-a ,A-h),(R-c,R-h,Y-a,A-i),(R-c,R-h,Y-a,A-k),(R-c,R-h,Y-a,A-l),(R-c,R-h,Y-a,A-n),(R-c,R-h,Y-a,A-p),(R-c,R-h,Y-b,A-a),(R-c,R-h,Y-b,A-b),(R-c,R-h,Y-b,A-d),(R-c,R-h,Y-b,A-e),(R-c,R-h,Y-b,A-f),(R-c,R-h,Y-b,A-h),(R-c,R-h,Y-b,A-i),(R-c,R-h,Y-b,A-k),(R-c,R-h,Y-b,A-l ),(R-c,R-h,Y-b,A-n),(R-c,R-h,Y-b,A-p),(R-c,R-h,Y-c,A-a),(R-c,R-h,Y-c,A-b),(R-c,R-h,Y-c,A-d),(R-c,R-h,Y-c,A-e),(R-c,R-h,Y-c,A-f),(R-c,R-h,Y-c,A-h),(R-c,R-h,Y-c,A-i),(R-c,R-h,Y-c,A-k),(R-c,R-h,Y-c,A-l),(R-c,R-h,Y-c,A-n),(R-c,R-h,Y-c,A-p),(R-c,R-h,Y-d,A-a),(R -c,R-h,Y-d,A-b),(R-c,R-h,Y-d,A-d),(R-c,R-h,Y-d,A-e),(R-c,R-h,Y-d,A-f),(R-c,R-h,Y-d,A-h),(R-c,R-h,Y-d,A-i),(R-c,R-h,Y-d,A-k),(R-c,R-h,Y-d,A-l),(R-c,R-h,Y-d,A-n),(R-c,R-h,Y-d,A-p),(R-c,R-h,Y-e,A-a),(R-c,R-h,Y-e,A-b),(R-c,R-h,Y-e,A-d),(R-c,R-h,Y-e,A-e),(R-c,R -h,Y-e,A-f),(R-c,R-h,Y-e,A-h),(R-c,R-h,Y-e,A-i),(R-c,R-h,Y-e,A-k),(R-c,R-h,Y-e,A-l),(R-c,R-h,Y-e,A-n),(R-c,R-h,Y-e,A-p),(R-c,R-h,Y-f,A-a),(R-c,R-h,Y-f,A-b),(R-c,R-h,Y-f,A-d),(R-c,R-h,Y-f,A-e),(R-c,R-h,Y-f,A-f),(R-c,R-h,Y-f,A-h),(R-c,R-h,Y-f,A-i),(R-c,R-h,Y -f,A-k),(R-c,R-h,Y-f,A-l),(R-c,R-h,Y-f,A-n),(R-c,R-h,Y-f,A-p),(R-c,R-h,Y-g,A-a),(R-c,R-h,Y-g,A-b),(R-c,R-h,Y-g,A-d),(R-c,R-h,Y-g,A-e),(R-c,R-h,Y-g,A-f),(R-c,R-h,Y-g,A-h),(R-c,R-h,Y-g,A-i),(R-c,R-h,Y-g,A-k),(R-c,R-h,Y-g,A-l),(R-c,R-h,Y-g,A-n),(R-c,R-h,Y-g,A -p),(R-c,R-h,Y-h,A-a),(R-c,R-h,Y-h,A-b),(R-c,R-h,Y-h,A-d),(R-c,R-h,Y-h,A-e),(R-c,R-h,Y-h,A-f),(R-c,R-h,Y-h,A-h),(R-c,R-h,Y-h,A-i),(R-c,R-h,Y-h,A-k),(R-c,R-h,Y-h,A-l),(R-c,R-h,Y-h,A-n),(R-c,R-h,Y-h,A-p),(R-c,R-h,Y-i,A-a),(R-c,R-h,Y-i,A-b),(R-c,R-h,Y-i,A-d), (R-c,R-h,Y-i,A-e),(R-c,R-h,Y-i,A-f),(R-c,R-h,Y-i,A-h),(R-c,R-h,Y-i,A-i),(R-c,R-h,Y-i,A-k),(R-c,R-h,Y-i,A-l),(R-c,R-h,Y-i,A-n),(R-c,R-h,Y-i,A-p),(R-c,R-h,Y-k,A-a),(R-c,R-h,Y-k,A-b),(R-c,R-h,Y-k,A-d),(R-c,R-h,Y-k,A-e),(R-c,R-h,Y-k,A-f),(R-c,R-h,Y-k,A-h),(R-c ,R-h,Y-k,A-i),(R-c,R-h,Y-k,A-k),(R-c,R-h,Y-k,A-l),(R-c,R-h,Y-k,A-n),(R-c,R-h,Y-k,A-p),(R-c,R-h,Y-l,A-a),(R-c,R-h,Y-l,A-b),(R-c,R-h,Y-l,A-d),(R-c,R-h,Y-l,A-e),(R-c,R-h,Y-l,A-f),(R-c,R-h,Y-l,A-h),(R-c,R-h,Y-l,A-i),(R-c,R-h,Y-l,A-k),(R-c,R-h,Y-l,A-l),(R-c,R-h ,Y-l,A-n),(R-c,R-h,Y-l,A-p),【００４４】
(R-d,R-f,Y-a,A-a),(R-d,R-f,Y-a,A-b),(R-d,R-f,Y-a,A-d),(R-d,R-f,Y-a,A-e),(R-d,R-f,Y-a,A-f),(R-d,R-f,Y-a,A-h),(R-d,R-f,Y-a,A-i),(R-d,R-f,Y-a,A-k),(R-d,R-f,Y-a,A-l),(R-d,R-f,Y-a,A-n),(R-d,R-f,Y-a,A-p),(R-d,R-f,Y-b,A-a),(R-d,R-f,Y-b,A-b),(R-d,R-f,Y-b,A-d),(R-d,R-f,Y-b,A-e),(R-d,R-f,Y-b,A-f),(R-d,R-f,Y-b,A-h),(R-d,R-f,Y-b,A-i),(R-d,R-f,Y-b,A-k),(R-d,R-f,Y-b,A-l),(R-d,R-f,Y-b,A-n),(R-d,R-f,Y-b,A-p),(R-d,R-f,Y-c,A-a),(R-d,R-f,Y-c,A-b),(R-d,R-f,Y-c,A-d),(R-d,R-f,Y-c,A-e),(R-d,R-f,Y-c,A-f),(R-d,R-f,Y-c,A-h),( R-d,R-f,Y-c,A-i),(R-d,R-f,Y-c,A-k),(R-d,R-f,Y-c,A-l),(R-d,R-f,Y-c,A-n),(R-d,R-f,Y-c,A-p),(R-d,R-f,Y-d,A-a),(R-d,R-f,Y-d,A-b),(R-d,R-f,Y-d,A-d),(R-d,R-f,Y-d,A-e),(R-d,R-f,Y-d,A-f),(R-d,R-f,Y-d,A-h),(R-d,R-f,Y-d,A-i),(R-d,R-f,Y-d,A-k),(R-d,R-f,Y-d,A-l),(R-d, R-f,Y-d,A-n),(R-d,R-f,Y-d,A-p),(R-d,R-f,Y-e,A-a),(R-d,R-f,Y-e,A-b),(R-d,R-f,Y-e,A-d),(R-d,R-f,Y-e,A-e),(R-d,R-f,Y-e,A-f),(R-d,R-f,Y-e,A-h),(R-d,R-f,Y-e,A-i),(R-d,R-f,Y-e,A-k),(R-d,R-f,Y-e,A-l),(R-d,R-f,Y-e,A-n),(R-d,R-f,Y-e,A-p),(R-d,R-f,Y-f,A-a),(R-d,R-f, Y-f,A-b),(R-d,R-f,Y-f,A-d),(R-d,R-f,Y-f,A-e),(R-d,R-f,Y-f,A-f),(R-d,R-f,Y-f,A-h),(R-d,R-f,Y-f,A-i),(R-d,R-f,Y-f,A-k),(R-d,R-f,Y-f,A-l),(R-d,R-f,Y-f,A-n),(R-d,R-f,Y-f,A-p),(R-d,R-f,Y-g,A-a),(R-d,R-f,Y-g,A-b),(R-d,R-f,Y-g,A-d),(R-d,R-f,Y-g,A-e),(R-d,R-f,Y-g, A-f),(R-d,R-f,Y-g,A-h),(R-d,R-f,Y-g,A-i),(R-d,R-f,Y-g,A-k),(R-d,R-f,Y-g,A-l),(R-d,R-f,Y-g,A-n),(R-d,R-f,Y-g,A-p),(R-d,R-f,Y-h,A-a),(R-d,R-f,Y-h,A-b),(R-d,R-f,Y-h,A-d),(R-d,R-f,Y-h,A-e),(R-d,R-f,Y-h,A-f),(R-d,R-f,Y-h,A-h),(R-d,R-f,Y-h,A-i),(R-d,R-f,Y-h,A-k) ,(R-d,R-f,Y-h,A-l),(R-d,R-f,Y-h,A-n),(R-d,R-f,Y-h,A-p),(R-d,R-f,Y-i,A-a),(R-d,R-f,Y-i,A-b),(R-d,R-f,Y-i,A-d),(R-d,R-f,Y-i,A-e),(R-d,R-f,Y-i,A-f),(R-d,R-f,Y-i,A-h),(R-d,R-f,Y-i,A-i),(R-d,R-f,Y-i,A-k),(R-d,R-f,Y-i,A-l),(R-d,R-f,Y-i,A-n),(R-d,R-f,Y-i,A-p),(R- d,R-f,Y-k,A-a),(R-d,R-f,Y-k,A-b),(R-d,R-f,Y-k,A-d),(R-d,R-f,Y-k,A-e),(R-d,R-f,Y-k,A-f),(R-d,R-f,Y-k,A-h),(R-d,R-f,Y-k,A-i),(R-d,R-f,Y-k,A-k),(R-d,R-f,Y-k,A-l),(R-d,R-f,Y-k,A-n),(R-d,R-f,Y-k,A-p),(R-d,R-f,Y-l,A-a),(R-d,R-f,Y-l,A-b),(R-d,R-f,Y-l,A-d),(R-d,R- f,Y-l,A-e),(R-d,R-f,Y-l,A-f),(R-d,R-f,Y-l,A-h),(R-d,R-f,Y-l,A-i),(R-d,R-f,Y-l,A-k),(R-d,R-f,Y-l,A-l),(R-d,R-f,Y-l,A-n),(R-d,R-f,Y-l,A-p),(R-d,R-g,Y-a,A-a),(R-d,R-g,Y-a,A-b),(R-d,R-g,Y-a,A-d),(R-d,R-g,Y-a,A-e),(R-d,R-g,Y-a,A-f),(R-d,R-g,Y-a,A-h),(R-d,R-g,Y- a,A-i),(R-d,R-g,Y-a,A-k),(R-d,R-g,Y-a,A-l),(R-d,R-g,Y-a,A-n),(R-d,R-g,Y-a,A-p),(R-d,R-g,Y-b,A-a),(R-d,R-g,Y-b,A-b),(R-d,R-g,Y-b,A-d),(R-d,R-g,Y-b,A-e),(R-d,R-g,Y-b,A-f),(R-d,R-g,Y-b,A-h),(R-d,R-g,Y-b,A-i),(R-d,R-g,Y-b,A-k),(R-d,R-g,Y-b,A-l),(R-d,R-g,Y-b,A- n),(R-d,R-g,Y-b,A-p),(R-d,R-g,Y-c,A-a),(R-d,R-g,Y-c,A-b),(R-d,R-g,Y-c,A-d),(R-d,R-g,Y-c,A-e),(R-d,R-g,Y-c,A-f),(R-d,R-g,Y-c,A-h),(R-d,R-g,Y-c,A-i),(R-d,R-g,Y-c,A-k),(R-d,R-g,Y-c,A-l),(R-d,R-g,Y-c,A-n),(R-d,R-g,Y-c,A-p),(R-d,R-g,Y-d,A-a),(R-d,R-g,Y-d,A-b),( R-d,R-g,Y-d,A-d),(R-d,R-g,Y-d,A-e),(R-d,R-g,Y-d,A-f),(R-d,R-g,Y-d,A-h),(R-d,R-g,Y-d,A-i),(R-d,R-g,Y-d,A-k),(R-d,R-g,Y-d,A-l),(R-d,R-g,Y-d,A-n),(R-d,R-g,Y-d,A-p),(R-d,R-g,Y-e,A-a),(R-d,R-g,Y-e,A-b),(R-d,R-g,Y-e,A-d),(R-d,R-g,Y-e,A-e),(R-d,R-g,Y-e,A-f),(R-d, R-g,Y-e,A-h),(R-d,R-g,Y-e,A-i),(R-d,R-g,Y-e,A-k),(R-d,R-g,Y-e,A-l),(R-d,R-g,Y-e,A-n),(R-d,R-g,Y-e,A-p),(R-d,R-g,Y-f,A-a),(R-d,R-g,Y-f,A-b),(R-d,R-g,Y-f,A-d),(R-d,R-g,Y-f,A-e),(R-d,R-g,Y-f,A-f),(R-d,R-g,Y-f,A-h),(R-d,R-g,Y-f,A-i),(R-d,R-g,Y-f,A-k),(R-d,R-g, Y-f,A-l),(R-d,R-g,Y-f,A-n),(R-d,R-g,Y-f,A-p),(R-d,R-g,Y-g,A-a),(R-d,R-g,Y-g,A-b),(R-d,R-g,Y-g,A-d),(R-d,R-g,Y-g,A-e),(R-d,R-g,Y-g,A-f),(R-d,R-g,Y-g,A-h),(R-d,R-g,Y-g,A-i),(R-d,R-g,Y-g,A-k),(R-d,R-g,Y-g,A-l),(R-d,R-g,Y-g,A-n),(R-d,R-g,Y-g,A-p),(R-d,R-g,Y-h, A-a),(R-d,R-g,Y-h,A-b),(R-d,R-g,Y-h,A-d),(R-d,R-g,Y-h,A-e),(R-d,R-g,Y-h,A-f),(R-d,R-g,Y-h,A-h),(R-d,R-g,Y-h,A-i),(R-d,R-g,Y-h,A-k),(R-d,R-g,Y-h,A-l),(R-d,R-g,Y-h,A-n),(R-d,R-g,Y-h,A-p),(R-d,R-g,Y-i,A-a),(R-d,R-g,Y-i,A-b),(R-d,R-g,Y-i,A-d),(R-d,R-g,Y-i,A-e) ,(R-d,R-g,Y-i,A-f),(R-d,R-g,Y-i,A-h),(R-d,R-g,Y-i,A-i),(R-d,R-g,Y-i,A-k),(R-d,R-g,Y-i,A-l),(R-d,R-g,Y-i,A-n),(R-d,R-g,Y-i,A-p),(R-d,R-g,Y-k,A-a),(R-d,R-g,Y-k,A-b),(R-d,R-g,Y-k,A-d),(R-d,R-g,Y-k,A-e),(R-d,R-g,Y-k,A-f),(R-d,R-g,Y-k,A-h),(R-d,R-g,Y-k,A-i),(R- d,R-g,Y-k,A-k),(R-d,R-g,Y-k,A-l),(R-d,R-g,Y-k,A-n),(R-d,R-g,Y-k,A-p),(R-d,R-g,Y-l,A-a),(R-d,R-g,Y-l,A-b),(R-d,R-g,Y-l,A-d),(R-d,R-g,Y-l,A-e),(R-d,R-g,Y-l,A-f),(R-d,R-g,Y-l,A-h),(R-d,R-g,Y-l,A-i),(R-d,R-g,Y-l,A-k),(R-d,R-g,Y-l,A-l),(R-d,R-g,Y-l,A-n),(R-d,R- g,Y-l,A-p),(R-d,R-h,Y-a,A-a),(R-d,R-h,Y-a,A-b),(R-d,R-h,Y-a,A-c),(R-d,R-h,Y-a,A-d),(R-d,R-h,Y-a,A-e),(R-d,R-h,Y-a,A-f),(R-d,R-h,Y-a,A-h),(R-d,R-h,Y-a,A-i),(R-d,R-h,Y-a,A-k),(R-d,R-h,Y-a,A-l),(R-d,R-h,Y-a,A-n),(R-d,R-h,Y-a,A-p),(R-d,R-h,Y-b,A-a),(R-d,R-h,Y-b,A-b),(R-d,R-h,Y-b,A-d),(R-d,R-h,Y-b,A-e),(R-d,R-h,Y-b,A-f),(R-d,R-h,Y-b,A-h),(R-d,R-h,Y-b,A-i),(R-d,R-h,Y-b,A-k),(R-d,R-h,Y-b,A-l),(R-d,R-h,Y-b,A-n),(R-d,R-h,Y-b,A-p),(R-d,R-h,Y-c,A-a),(R-d,R-h,Y-c,A-b),(R-d,R-h,Y-c,A-d),(R-d,R-h,Y-c,A-e),(R-d,R-h,Y-c,A- f),(R-d,R-h,Y-c,A-h),(R-d,R-h,Y-c,A-i),(R-d,R-h,Y-c,A-k),(R-d,R-h,Y-c,A-l),(R-d,R-h,Y-c,A-n),(R-d,R-h,Y-c,A-p),(R-d,R-h,Y-d,A-a),(R-d,R-h,Y-d,A-b),(R-d,R-h,Y-d,A-d),(R-d,R-h,Y-d,A-e),(R-d,R-h,Y-d,A-f),(R-d,R-h,Y-d,A-h),(R-d,R-h,Y-d,A-i),(R-d,R-h,Y-d,A-k),( R-d,R-h,Y-d,A-l),(R-d,R-h,Y-d,A-n),(R-d,R-h,Y-d,A-p),(R-d,R-h,Y-e,A-a),(R-d,R-h,Y-e,A-b),(R-d,R-h,Y-e,A-d),(R-d,R-h,Y-e,A-e),(R-d,R-h,Y-e,A-f),(R-d,R-h,Y-e,A-h),(R-d,R-h,Y-e,A-i),(R-d,R-h,Y-e,A-k),(R-d,R-h,Y-e,A-l),(R-d,R-h,Y-e,A-n),(R-d,R-h,Y-e,A-p),(R-d, R-h,Y-f,A-a),(R-d,R-h,Y-f,A-b),(R-d,R-h,Y-f,A-d),(R-d,R-h,Y-f,A-e),(R-d,R-h,Y-f,A-f),(R-d,R-h,Y-f,A-h),(R-d,R-h,Y-f,A-i),(R-d,R-h,Y-f,A-k),(R-d,R-h,Y-f,A-l),(R-d,R-h,Y-f,A-n),(R-d,R-h,Y-f,A-p),(R-d,R-h,Y-g,A-a),(R-d,R-h,Y-g,A-b),(R-d,R-h,Y-g,A-d),(R-d,R-h, Y-g,A-e),(R-d,R-h,Y-g,A-f),(R-d,R-h,Y-g,A-h),(R-d,R-h,Y-g,A-i),(R-d,R-h,Y-g,A-k),(R-d,R-h,Y-g,A-l),(R-d,R-h,Y-g,A-n),(R-d,R-h,Y-g,A-p),(R-d,R-h,Y-h,A-a),(R-d,R-h,Y-h,A-b),(R-d,R-h,Y-h,A-d),(R-d,R-h,Y-h,A-e),(R-d,R-h,Y-h,A-f),(R-d,R-h,Y-h,A-h),(R-d,R-h,Y-h, A-i),(R-d,R-h,Y-h,A-k),(R-d,R-h,Y-h,A-l),(R-d,R-h,Y-h,A-n),(R-d,R-h,Y-h,A-p),(R-d,R-h,Y-i,A-a),(R-d,R-h,Y-i,A-b),(R-d,R-h,Y-i,A-d),(R-d,R-h,Y-i,A-e),(R-d,R-h,Y-i,A-f),(R-d,R-h,Y-i,A-h),(R-d,R-h,Y-i,A-i),(R-d,R-h,Y-i,A-k),(R-d,R-h,Y-i,A-l),(R-d,R-h,Y-i,A-n) ,(R-d,R-h,Y-i,A-p),(R-d,R-h,Y-k,A-a),(R-d,R-h,Y-k,A-b),(R-d,R-h,Y-k,A-d),(R-d,R-h,Y-k,A-e),(R-d,R-h,Y-k,A-f),(R-d,R-h,Y-k,A-h),(R-d,R-h,Y-k,A-i),(R-d,R-h,Y-k,A-k),(R-d,R-h,Y-k,A-l),(R-d,R-h,Y-k,A-n),(R-d,R-h,Y-k,A-p),(R-d,R-h,Y-l,A-a),(R-d,R-h,Y-l,A-b),(R- d,R-h,Y-l,A-d),(R-d,R-h,Y-l,A-e),(R-d,R-h,Y-l,A-f),(R-d,R-h,Y-l,A-h),(R-d,R-h,Y-l,A-i),(R-d,R-h,Y-l,A-k),(R-d,R-h,Y-l,A-l),(R-d,R-h,Y-l,A-n),(R-d,R-h,Y-l,A-p)。【００４５】
本発明化合物は抗体産生抑制作用、特にＩｇＥ産生抑制作用を有し、例えば臓器または組織移植に対する拒絶反応、移植免疫（急性または慢性ＧＶＨＤ）、自己免疫疾患（特に臓器非特異的自己免疫疾患）、混合型結合組織病（ＭＣＴＤ）、虚血再潅流における傷害、潰瘍性大腸炎、全身性エリトマトーデス、重症筋無力症、全身性進行性強皮症、慢性関節リウマチ、間質性膀胱炎、橋本病、バセドウ病、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少症紫斑病、グッドパスチャー症候群、萎縮性胃炎、悪性貧血、アジソン病、天疱瘡、類天疱瘡、水晶体ぶどう膜炎、交感性眼炎、原発性胆汁性肝硬変、活動性慢性肝炎、シューグレン症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、結節性多発性動脈炎、リウマチ熱、糸球体腎炎（ループス腎炎、ＩｇＡ腎症、膜性腎症等）、アレルギー性脳炎、アトピー性アレルギー疾患（例えば気管支喘息、アレルギ−性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、花粉症、蕁麻疹、食物アレルギー等）、乾癬、オーメン症候群、春季カタルおよび高好酸球症候群等）等の予防または治療に有用であると考えられる。さらに、免疫抑制剤が、非免疫学的機序が引き金となって誘発された慢性腎不全の治療薬として用いることができると考えられており（Kidney International vol.54 (1998), pp. 1510-1519、Kidney International vol.55 (1999), pp. 945-955）、本発明化合物も非免疫型慢性腎不全治療薬となり得る。
また、本発明化合物はＤＨＯＤＨ阻害作用を有しているため、ＤＨＯＤＨの作用に関連する疾患、例えば慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患、水晶体ぶどう膜炎、重症筋無力症、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、乾癬、ウイルス感染症、細菌感染症、バクテリア感染症、寄生虫感染症、移植における拒絶反応、移植片対宿主病、癌（骨髄腫（例えば多発性骨髄腫）、リンパ腫、白血病等）等の予防または治療に有用であると考えられる。【００４６】
本発明化合物を抗体産生抑制剤、ＤＨＯＤＨ阻害剤、抗アレルギー剤、免疫抑制剤または抗癌剤として投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、シロップ剤、バッカル剤または舌下剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、例えば筋肉内投与、静脈内投与等の注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等、通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。特に経口投与が好ましい。
本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤とを必要に応じて混合し医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤とすればよい。
具体的には、賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウムもしくは結晶セルロ−ス等、結合剤としてはメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドン等、崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末もしくはラウリル硫酸ナトリウム等、滑沢剤としてはタルク、ステアリン酸マグネシウムもしくはマクロゴ−ル等が挙げられる。坐剤の基剤としてはカカオ脂、マクロゴ−ルもしくはメチルセルロ−ス等を用いることができる。また、液剤もしくは乳濁性、懸濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても良く、経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えても良い。【００４７】
本発明化合物の抗体産生抑制剤、ＤＨＯＤＨ阻害剤、抗アレルギー剤、免疫抑制剤または抗癌剤としての投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００４８】
化合物７３および化合物７６の合成
【化１８】
2006038606.tif 000019
（式中、Ｅｔはエチルである）
（第１工程）化合物（ｂ）の合成
１，４−ジブロモ−２，５−ジメチルベンゼン（ａ）５．２８ｇ（２０ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのTHFに溶解した。反応液を−７８℃に冷却後、ブチルリチウム（１．６Ｍ）１４ｍｌ（２２ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で０．５時間反応後、ジメチルホルムアミド７．８ｍｌ（１００ｍｍｏｌ）を加えた。室温まで昇温後、2規定塩酸５０ｍｌを加え反応を停止させた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル８：１）で精製することにより化合物（ｂ）（３．９ｇ；収率９２％）を得た。
（第２工程）化合物（ｃ）の合成
トリエチル２−フォスフォノプロピオネート５．０ｇ（２１ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％）０．８８ｇ（２２ｍｍｏｌ）を加え０．５時間攪拌した。反応混合物に、化合物（ｂ）４．２６ｇ（２０ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で１時間反応させた。反応液を氷水に注ぎ結晶を析出させた。得られた結晶を、濾過・水洗後、乾燥し、化合物（ｃ）（５．８ｇ；収率９７％）を得た。
（第３工程）化合物（ｄ）の合成
化合物（ｃ）３．２ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのメタノールに溶解し、１２ｍｌの２規定水酸化ナトリウムを加え、８０℃で１時間攪拌した。反応液を氷冷後、２４ｍｌ２規定塩酸を加え、結晶を析出させた。得られた結晶を、濾過・水洗後、乾燥し、化合物（ｄ）（２．８６ｇ；収率９８％）を得た。
（第４工程）化合物（７３）の合成
化合物（ｄ）１．０ｇ（３．７ｍｍｏｌ）を１２ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、６ｍｌの水を加えた。さらに炭酸カリウム１．５４ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）とインド−ル５−ボロン酸８４０ｍｇ（５．２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２１０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応懸濁液をアルゴン雰囲気下、４時間加熱還流した。冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を順次、水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル１：１）で精製することにより本発明化合物（７３）（１．０６ｇ；収率９３％）を得た。
（第５工程）化合物（７６）の合成
化合物（７３）１５０ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）を５ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、０．０８４ｍｌのイソプロピルアミン（０．９８ｍｍｏｌ）、０．２７ｍｌのトリエチルアミン（１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。さらにシアノリン酸ジエチル０．１１ｍｌ（０．７３ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応液に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を順次、水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル２：１）で精製することにより本発明化合物（７６）（１１７ｍｇ；収率６８％）を得た。【００４９】
その他の化合物（Ｉ）についても同様に合成する。以下に構造式を示す。表中、例えば化合物３において
【化１９】
2006038606.tif 000020
を示す。その他の化合物も同様である。【００５０】
【表１】
2006038606.tif 000021
【００５１】
【表２】
2006038606.tif 000022
【００５２】
【表３】
2006038606.tif 000023
【００５３】
【表４】
2006038606.tif 000024
【００５４】
【表５】
2006038606.tif 000025
【００５５】
【表６】
2006038606.tif 000026
【００５６】
【表７】
2006038606.tif 000027
【００５７】
【表８】
2006038606.tif 000028
【００５８】
【表９】
2006038606.tif 000029
【００５９】
【表１０】
2006038606.tif 000030
【００６０】
【表１１】
2006038606.tif 000031
【００６１】
【表１２】
2006038606.tif 000032
【００６２】
【表１３】
2006038606.tif 000033
【００６３】
【表１４】
2006038606.tif 000034
【００６４】
【表１５】
2006038606.tif 000035
【００６５】
【表１６】
2006038606.tif 000036
【００６６】
【表１７】
2006038606.tif 000037
【００６７】
【表１８】
2006038606.tif 000038
【００６８】
【表１９】
2006038606.tif 000039
【００６９】
【表２０】
2006038606.tif 000040
【００７０】
【表２１】
2006038606.tif 000041
【００７１】
【表２２】
2006038606.tif 000042
【００７２】
【表２３】
2006038606.tif 000043
【００７３】
【表２４】
2006038606.tif 000044
【００７４】
【表２５】
2006038606.tif 000045
【００７５】
【表２６】
2006038606.tif 000046
【００７６】
【表２７】
2006038606.tif 000047
【００７７】
【表２８】
2006038606.tif 000048
【００７８】
【表２９】
2006038606.tif 000049
【００７９】
【表３０】
2006038606.tif 000050
【００８０】
【表３１】
2006038606.tif 000051
【００８１】
【表３２】
2006038606.tif 000052
【００８２】
【表３３】
2006038606.tif 000053
【００８３】
【表３４】
2006038606.tif 000054
【００８４】
【表３５】
2006038606.tif 000055
【００８５】
【表３６】
2006038606.tif 000056
【００８６】
【表３７】
2006038606.tif 000057
【００８７】
【表３８】
2006038606.tif 000058
【００８８】
【表３９】
2006038606.tif 000059
【００８９】
【表４０】
2006038606.tif 000060
【００９０】
【表４１】
2006038606.tif 000061
【００９１】
【表４２】
2006038606.tif 000062
【００９２】
【表４３】
2006038606.tif 000063
【００９３】
【表４４】
2006038606.tif 000064
【００９４】
【表４５】
2006038606.tif 000065
【００９５】
【表４６】
2006038606.tif 000066
【００９６】
【表４７】
2006038606.tif 000067
【００９７】
【表４８】
2006038606.tif 000068
【００９８】
【表４９】
2006038606.tif 000069
【００９９】
【表５０】
2006038606.tif 000070
【０１００】
【表５１】
2006038606.tif 000071
【０１０１】
【表５２】
2006038606.tif 000072
【０１０２】
【表５３】
2006038606.tif 000073
【０１０３】
【表５４】
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【０１０４】
【表５５】
2006038606.tif 000075
【０１０５】
【表５６】
2006038606.tif 000076
【０１０６】
【表５７】
2006038606.tif 000077
【０１０７】
【表５８】
2006038606.tif 000078
【０１０８】
【表５９】
2006038606.tif 000079
【０１０９】
【表６０】
2006038606.tif 000080
【０１１０】
【表６１】
2006038606.tif 000081
【０１１１】
【表６２】
2006038606.tif 000082
【０１１２】
【表６３】
2006038606.tif 000083
【０１１３】
【表６４】
2006038606.tif 000084
【０１１４】
【表６５】
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【０１１５】
【表６６】
2006038606.tif 000086
【０１１６】
【表６７】
2006038606.tif 000087
【０１１７】
【表６８】
2006038606.tif 000088
【０１１８】
【表６９】
2006038606.tif 000089
【０１１９】
【表７０】
2006038606.tif 000090
【０１２０】
【表７１】
2006038606.tif 000091
【０１２１】
【表７２】
2006038606.tif 000092
【０１２２】
【表７３】
2006038606.tif 000093
【０１２３】
【表７４】
2006038606.tif 000094
【０１２４】
【表７５】
2006038606.tif 000095
【０１２５】
【表７６】
2006038606.tif 000096
【０１２６】
【表７７】
2006038606.tif 000097
【０１２７】
【表７８】
2006038606.tif 000098
【０１２８】
【表７９】
2006038606.tif 000099
【０１２９】
【表８０】
2006038606.tif 000100
【０１３０】
【表８１】
2006038606.tif 000101
【０１３１】
【表８２】
2006038606.tif 000102
【０１３２】
【表８３】
2006038606.tif 000103
【０１３３】
【表８４】
2006038606.tif 000104
【０１３４】
【表８５】
2006038606.tif 000105
【０１３５】
【表８６】
2006038606.tif 000106
【０１３６】
【表８７】
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【０１３７】
【表８８】
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【０１３８】
【表８９】
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【０１３９】
【表９０】
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【０１４０】
【表９１】
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【０１４１】
【表９２】
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【０１４２】
【表９３】
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【０１４３】
【表９４】
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【０１４４】
【表９５】
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【０１４５】
【表９６】
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【０１４６】
【表９７】
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【０１４７】
【表９８】
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【０１４８】
【表９９】
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【０１４９】
【表１００】
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【０１５０】
試験例１  ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害試験方法
ヒトU-937細胞（human histiocytic lymphoma cell line）をhom ogenizing buffer  (20 mM Tris-HCl, pH 7.4, containing 2 mM EDTA and protease inhibitor cocktail)中にて超音波で破砕した後、1,200 x gで15分間、４ーCで遠心してcell debrisを除去した。さらに120,000 x gで60分間、４ーCで超遠心を２回行い、mitochondrial / microsomal画分を調製した。得られた画分はタンパク定量を行った後、10 mg/mlに調製し測定時まで-40℃庫で冷凍保存した。反応液（50 mM Tris-HCl，pH 7.4，containing 0.1 % Triton X-100，1 mM KCN，100 μM coenzyme Q10，200 μM DCIP）150 μlに化合物の希釈列10 μlおよびmitochondrial / microsomal画分0.2 mgを添加して、37℃で30分間プレインキュベートした。次に基質である5 mM DHO溶液20 μl（終濃度500 μM）を添加して37℃で120分間インキュベートした後、測定波長620 nmにおける吸光度を測定した。酵素反応による吸光度の変化に対する各濃度の化合物の抑制率を求め、50 %阻害を示す濃度（IC50値）を算出して、化合物の阻害活性を評価した。
結果を下記表に示す。【０１５１】
【表１０１】
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【０１５２】
試験例２  抗卵白アルブミン（ＯＶＡ）に対するＩｇＥ抗体産生抑制効果
１）動物
日本チャールス・リバー（神奈川）より購入したＢＡＬＢ／ｃマウス（雌、８〜１０週令）および日本エスエルシー（静岡）より購入したＷｉｓｔａｒ系ラット（雌、８〜１０週令）を使用した。
２）免疫方法
ＢＡＬＢ／ｃマウスに卵白アルブミン（ＯＶＡ）２μｇと水酸化アルミニウムゲル（１ｍｇ）を生理食塩水に懸濁させた溶液０．２ｍｌを腹腔内に注射して免疫した。その１０日後心臓より採血し、血清を分離し、ＩｇＥ抗体価を測定した。
３）化合物
本発明化合物は０．５％メチルセルロースに懸濁し，マウス一匹当たり０．１ｍｌ経口投与した（用量１０または４０ｍｇ／ｋｇ）。投与は免疫した日から採血の前日まで連続１０日間行った。
４）抗ＯＶＡ  ＩｇＥ抗体価（ＰＣＡ力価）の測定
得られたマウス血清を生理食塩水にて２倍希釈系列を作成し、これをあらかじめ毛刈りしたＷｉｓｔａｒ系ラットの背部皮内に５０μｌずつ注射した。２４時間後にＯＶＡ１ｍｇとエバンスブルー色素５ｍｇを含む生理食塩水溶液０．５ｍｌを静脈内に注射して受動皮膚アナフィラキシー反応（ＰＣＡ）を惹起した。その３０分後に、色素斑が直径５ｍｍ以上のＰＣＡ反応陽性を示す血清の最大希釈倍率を判定し、その希釈倍率のＬｏｇ２をＰＣＡ力価とした。例えばある血清が２７倍希釈までＰＣＡ反応陽性となればそのマウスの抗ＯＶＡ  ＩｇＥ抗体価は７とした。【０１５３】
試験例３  ヒトリンパ球を用いた抗体産生に対する抑制効果
１．実験方法
１）ヒト末梢血
ヒト末梢血液は成人男性健常人の静脈よりヘパリン（終濃度１．５％）の入ったプラスチック製シリンジにて採取し、採取後速やかにリンパ球の採取に供した。
２）培地
ＲＰＭＩ培地（Sigma）に５６℃で３０分間非働化した牛胎児血清（Ｆｅｔａｌ  Ｂｏｖｉｎｅ  Ｓｅｒｕｍ  、ＨｙＣｌｏｎｅ  Ｌａｂ．）１０％、ペニシリン（１００  ｕｎｉｔｓ／ｍｌ）およびストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）（Invitrogen）を添加して使用した。
３）化合物
本発明化合物はジメチルスルホキサイド（ナカライテスク）に２ｍｇ／ｍｌとなるように溶解し、その後培地で希釈して最終濃度０．０１ｐｇ／ｍｌ−１０μｇ／ｍｌとした。
４）ヒトリンパ球
ヒト末梢血を等量のPBS-10mM EDTAと混合後,Ficoll-Paque Plus (Pharmacia Biotech) 3mlの入ったチューブに 10mlを重層し、３００ｘｇ、室温、３０分間遠心分離を行い、リンパ球層を得た。集めた細胞浮遊液を滅菌したＨａｎｋｓ’バランス塩溶液（Invitrogen）で遠心洗浄を行った後、ナイロンメッシュを通した後、さらに培地で遠心洗浄したものをヒトリンパ球として実験に用いた。
５）Ｂ細胞刺激によるＩｇＥ抗体産生の誘導
９６ウェル培養プレート（住友ベークライト）に１ウェルあたりヒトリンパ球を２ｘ１０５ｃｅｌｌｓになるように播種し、化合物および抗ヒトＣＤ４０抗体（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ，２μｇ／ｍｌ）、ヒトリコンビナントインターロイキン−４（ＩＬ−４）（PEPROTECH，０．１μｇ／ｍｌ）を添加して３７℃、５％ＣＯ２存在下で培養した（０．２ｍｌ／ｗｅｌｌ）。９日間 培養後、上清中に産生される抗体量を特異的なＥＬＩＳＡ法により定量した。
６）ＩｇＥ抗体の定量
ＩｇＥの定量は市販のキットＭＥＳＡＣＵＰ  ＩｇＥテスト（医学生物学研究所）を使用した。実験の方法は取り扱い説明書に従い、実験はduplicateで行い、平均値を求めた。
試験例２および３の結果を以下に示す。【０１５４】
【表１０２】
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【０１５５】
製剤例１  錠剤
本発明化合物  １              １５ｍｇ
デンプン                      １５ｍｇ
乳糖                          １５ｍｇ
結晶性セルロース              １９ｍｇ
ポリビニルアルコール            ３ｍｇ
蒸留水                        ３０ｍｌ
ステアリン酸カルシウム          ３ｍｇ
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とした。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とした。
【産業上の利用可能性】
【０１５６】
上記試験例より明らかな通り、本発明化合物は抗体産生抑制剤、ＤＨＯＤＨ阻害剤、抗アレルギー剤、免疫抑制剤および／または抗癌剤として有用である。
【国際調査報告】
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