(57)【要約】式（Ｉ）［式中、Ｘは水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、モノ（置換もしくは非置換のアルキル）アミノカルボニル、ジ（置換もしくは非置換のアルキル）アミノカルボニルまたは置換もしくは非置換のアルカノイルアミノを表す］で表される三環系スルフィドを、モノ過硫酸水素カリウム複塩（２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＳＯ４）を用いて酸化することを特徴とする、式（ＩＩ）（式中、Ｘは前記と同義である）で表される三環系スルホンの製造法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化６】
2006013965.tif 000007
［式中、Ｘは水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、モノ（置換もしくは非置換のアルキル）アミノカルボニル、ジ（置換もしくは非置換のアルキル）アミノカルボニルまたは置換もしくは非置換のアルカノイルアミノを表す］で表される三環系スルフィドを、モノ過硫酸水素カリウム複塩（２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＳＯ４）を用いて酸化することを特徴とする、式（ＩＩ）
【化７】
2006013965.tif 000008
（式中、Ｘは前記と同義である）で表される三環系スルホンの製造法。
【請求項２】
Ｘがハロゲンである請求項１記載の三環系スルホンの製造法。
【請求項３】
Ｘが置換もしくは非置換のアルカノイルアミノである請求項１記載の三環系スルホンの製造法。
【請求項４】
Ｘが式（ＩＩＩ）
【化８】
2006013965.tif 000009
である請求項１記載の三環系スルホンの製造法。
【請求項５】
Ｘが式（ＩＶ）
【化９】
2006013965.tif 000010
である請求項１記載の三環系スルホンの製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、医薬品またはその合成中間体として有用な三環系スルホンの製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】  メタクロロ過安息香酸等の過酸による酸化反応で、例えば化合物（Ｉａ）から化合物（ＩＩａ）を製造する方法が知られている（特許文献１及び２参照）。【０００３】
【化１】
2006013965.tif 000002
【０００４】（式中、Ｒ１は水素原子、置換もしくは非置換の炭素原子数１〜６のアルキル等を表す）
しかし、メタクロロ過安息香酸の工業的スケールでの大量使用は、例えば安全面から必ずしも好ましくなく、上記方法は、工業的製造法としては、課題を残している（例えば、実験化学ガイドブック、日本化学会編、丸善、昭和５９年６月１５日、４３６頁参照）。
一方、モノ過硫酸水素カリウム複塩［２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＳＯ４、以下オキソン（登録商標）］を用いたスルフィドからスルホンへの酸化反応の例が知られている［テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、１９８１年、第２２巻、ｐ．１２８７−１２９０；同、１９９４年、第３５巻、ｐ．３４５７−３４６０］。
【特許文献１】国際公開第９８／４６５８７号パンフレット
【特許文献２】特開２００２−５３５８０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】  本発明の目的は、従来の方法よりもより安全かつ高収率で、大量合成に適した三環系スルホンの製造法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】  本発明は、以下の（１）〜（５）に関する。
（１）式（Ｉ）【０００７】
【化２】
2006013965.tif 000003
【０００８】［式中、Ｘは水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、モノ（置換もしくは非置換のアルキル）アミノカルボニル、ジ（置換もしくは非置換のアルキル）アミノカルボニルまたは置換もしくは非置換のアルカノイルアミノを表す］で表される三環系スルフィドを、オキソン（登録商標）を用いて酸化することを特徴とする、式（ＩＩ）【０００９】
【化３】
2006013965.tif 000004
【００１０】（式中、Ｘは前記と同義である）で表される三環系スルホンの製造法。
（２）Ｘがハロゲンである前記（１）記載の三環系スルホンの製造法。
（３）Ｘが置換もしくは非置換のアルカノイルアミノである前記（１）記載の三環系スルホンの製造法。
（４）Ｘが式（ＩＩＩ）【００１１】
【化４】
2006013965.tif 000005
【００１２】である前記（１）記載の三環系スルホンの製造法。
（５）Ｘが式（ＩＶ）【００１３】
【化５】
2006013965.tif 000006
【００１４】である前記（１）記載の三環系スルホンの製造法。
【発明の効果】
【００１５】  本発明により、従来の方法よりもより安全かつ高収率で、大量合成に適した三環系スルホンの製造法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】  以下、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）で表される化合物をそれぞれ化合物（Ｉ）及び化合物（ＩＩ）という。
式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の各基の定義において、
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素の各原子を表す。
アルキル、モノ（アルキル）アミノカルボニル、ジ（アルキル）アミノカルボニル及びアルカノイルアミノのアルキル部分としては、例えば炭素原子数１から１０の直鎖状、分枝鎖状、環状またはこれらの組み合わせからなるアルキルが挙げられる。なお、ジ（アルキル）アミノカルボニルにおける２つのアルキル部分は同一でも異なっていてもよい。【００１７】  直鎖または分枝鎖状のアルキルとしては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が挙げられる。
環状のアルキルとしては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、ノルアダマンチル、アダマンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．０］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル等が挙げられる。【００１８】  直鎖または分枝鎖状と環状との組み合わせからなるアルキルとしては、例えばシクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロオクチルエチル等が挙げられる。
置換アルキル、モノ（置換アルキル）アミノカルボニル、ジ（置換アルキル）アミノカルボニル及び置換アルカノイルアミノにおける置換基としては、同一または異なって置換数１から置換可能な数の、好ましくは置換数１〜４の、例えばハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、複素環基等が挙げられる。【００１９】  置換アルキル、モノ（置換アルキル）アミノカルボニル、ジ（置換アルキル）アミノカルボニル及び置換アルカノイルアミノにおける置換基の定義において、ハロゲンは前記と同義であり、アルコキシのアルキル部分は前記アルキルと同義であり、アリールとしては、例えばフェニル、ナフチル等が挙げられ、複素環基としては、例えば芳香族複素環基、脂環式複素環基等が挙げられる。芳香族複素環基としては、例えばピリジル、フリル、チエニル、キノリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル等が挙げられ、脂環式複素環基としては、例えばテトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、クロマニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペコリニル、モルホリニル、チオモルホリニル等が挙げられる。【００２０】  以下、本発明の製造法を説明する。
化合物（ＩＩ）は、例えば以下の方法により製造することができる。
化合物（Ｉ）を、化合物（Ｉ）に対して１〜１００当量、好ましくは１〜５当量のオキソン（登録商標）と、溶媒中、好ましくは含水溶媒中、より好ましくは含水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦ）、含水アセトニトリル、含水メタノール、含水アセトンまたは含水１，４−ジオキサン中、さらに好ましくは含水ＤＭＦまたは含水アセトニトリル中、−７８℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは０〜６０℃の間の温度で、５分間から２４時間、好ましくは２〜１０時間反応させることにより、化合物（ＩＩ）を得ることができる。含水溶媒における、溶媒と水との比率は、反応を行う上で問題がなければいかなる比率でも構わないが、好ましくは、溶媒：水＝１０：１〜１：１０であり、より好ましくは、溶媒：水＝３：１〜１：１である。【００２１】  化合物（Ｉ）は、ＷＯ９８／４６５８７、特開２００２−５３５８０等に記載の方法またはそれらに準じた方法により得ることができる。
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
【実施例１】
【００２２】（Ｓ）−（＋）−５，５−ジオキソ−９−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−１０−オン（化合物１）の製造
ＷＯ９８／４６５８７記載の方法に従って合成した（Ｓ）−（＋）−９−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−１０−オン（化合物２）（１０．０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）に３５℃で溶解させ、同温度で、オキソン（登録商標）（三菱ガス化学）（３１．７ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を同温度で５時間攪拌した後、水（２００ｍＬ）を加え、５０℃で１時間晶析し、結晶をろ取後、５０℃の温水（１００ｍＬ）で洗浄し、５０℃で減圧乾燥することで、化合物１（１０．３ｇ、収率９５％）を微黄白色固体として得た。なお、化合物１はＷＯ９８／４６５８７記載の化合物１−２５と同一の化合物である。【００２３】  なおＷＯ９８／４６５８７及び特開２００２−５３５８０に、メタクロロ過安息香酸を用いた化合物２から化合物１への酸化反応が記載されているが、この場合の化合物１の収率はいずれも６５％であった。
【実施例２】
【００２４】化合物１の製造
化合物２（１０．０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）に溶解させ、水（１００ｍＬ）を加え、続いて室温で、オキソン（登録商標）（三菱ガス化学）（６３．７ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５℃で８時間攪拌した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水で２回洗浄（１００ｍＬ、２００ｍＬ）した。得られた有機層に水（２００ｍＬ）及びトルエン（１００ｍＬ）を加え、再度洗浄した。得られた有機層を減圧下で、５０ｍＬまで濃縮した。その残渣にトルエン（１５０ｍＬ）を加え、７０℃で１時間晶析し、次いで氷冷下で６時間晶析し、結晶をろ取後、トルエン（３０ｍＬ）で洗浄し、５０℃で減圧乾燥することで、化合物１（１０．３ｇ、収率９５％）を微黄白色固体として得た。
【実施例３】
【００２５】化合物１の製造
ＷＯ９８／４６５８７記載の方法に従って合成した（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（７．７ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１３０ｍＬ）に２５℃で溶解させ、同温度で、塩化チオニル（４．２ｍＬ、５７．６ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．２ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を同温度で５時間攪拌し、（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニルクロリドの溶液を調製した。【００２６】  次に、ＷＯ９８／４６５８７記載の方法に従って合成した９−アミノ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−１０−オン（１０．０ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に３０℃で溶解させ、同温度で、水（８０ｍＬ）及び先に調製した酸クロリド溶液（約１４０ｍＬ）を加えた。反応混合物を同温度で２時間攪拌した後、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で２回（６０ｍＬ、８０ｍＬ）、１０％硫酸ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）で１回洗浄し、溶媒を減圧留去後、得られた残渣をＤＭＦ（４５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）に３５℃で溶解させ、同温度で、オキソン（登録商標）（三菱ガス化学）（３１．７ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を同温度で５時間攪拌した後、水（２００ｍＬ）を加え、５０℃で１時間晶析することで、化合物１（１６．１ｇ、２工程収率９５％）を微黄白色固体として得た。
【実施例４】
【００２７】５，５−ジオキソ−９−フルオロ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−１０−オンの製造
特開２００２−５３５８０記載の方法に従って合成した９−フルオロ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−１０−オン（１０．０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）に４５℃で溶解させ、同温度で、オキソン（登録商標）（三菱ガス化学）（９８．２ｇ、１６０ｍｍｏｌ）と水（１５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を同温度で２時間攪拌した後、不溶物をろ去し、ろ液を１５０ｍＬまで減圧濃縮した。濃縮残渣に水を（１５０ｍＬ）加え、室温にて１時間晶析することにより、５，５−ジオキソ−９−フルオロ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−１０−オン（１０．９ｇ、収率９６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ，ｐｐｍ）７．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，８．１，ＪＨ−Ｆ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，８．１，ＪＨ−Ｆ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＩ）；（ｍ／ｚ）２８２（Ｍ＋）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）１６３９，１５９７，１４５６，１４１０，１３１３，１２７５，１２５２，１１９４，１１２６，９２８，８０４，７４１，６８５，５８８【００２８】  実施例１〜４から、オキソン（登録商標）を用いることで三環性スルフィドから三環性スルホンへの酸化が高収率で行えることがわかる。また、オキソン（登録商標）はメタクロロ過安息香酸等の酸化剤と比べて安全な酸化剤であり、大量スケールでの使用に特に適していると考えられる。
参考例１：高純度の化合物１の製造
実施例１で得られた化合物１（１０．０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）をエタノール（２２５ｍＬ）に加熱溶解させ、水（２２５ｍＬ）を加えた。冷却した後、氷冷下で３時間晶析することで、純度９９．９％以上（高速液体クロマトグラフィー分析）の化合物１（９．７ｇ、収率９７％）を微黄白色固体として得た。【００２９】  高速液体クロマトグラフィーの分析条件は以下の通りである。
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＡＭ−３１２  ＯＤＳ（直径６．０ｍｍ、長さ１５０ｍｍ、ワイエムシイ社製）
カラム温度：３５℃
移動相：リン酸二水素カリウム４．４８ｇ／水１．６４０ｍＬ／アセトニトリル１．４６０ｍＬ
流速：１．０ｍＬ／分
検出波長：２４２ｎｍ
測定時間：４０分間
化合物１の保持時間：約９分
【産業上の利用可能性】
【００３０】  本発明により、従来の方法よりもより安全かつ高収率で、大量合成に適した三環系スルホンの製造法が提供される。
【国際調査報告】
2006013965.tif 000011
2006013965.tif 000012
2006013965.tif 000013
2006013965.tif 000014