(57)【要約】一般式（Ｉ）2006080519.tif 000104｛式中、Ｑは酸素原子などを表し、ＲＧは水素原子などを表し、ＲＩは2006080519.tif 000105（式中、ｐおよびｒは同一または異なって、０などを表し、ＲＡは水素原子などを表し、ＲＢおよびＲＣは同一または異なって、水素原子などを表す）を表し、ＲＨは水素原子などを表し、ＲＪは2006080519.tif 000106（式中、ｑおよびｓは同一または異なって、０などを表し、ＲＤは水素原子などを表し、ＲＥおよびＲＦは同一または異なって、水素原子など表表す）などを表す｝で表されるジアミン誘導体などを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化５６】
2006080519.tif 000091
｛式中、Ｑは酸素原子、＝Ｃ（ＣＮ）２、＝ＣＨＮＯ２、＝ＮＣＮ、＝ＮＳＯ２ＮＨ２または＝Ｃ（ＣＮ）（ＳＯ２Ｒ１）（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表す）を表し、
ＲＧは水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表すか、またはＲＧとＲＨが一緒になって置換もしくは非置換のアルキレンまたは置換もしくは非置換のフェニレンを表し、
（ｉ）ＲＧが水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルであるとき、
ＲＩは
【化５７】
2006080519.tif 000092
（式中、ｐおよびｒは同一または異なって、０、１、２または３を表し、
ＲＡは水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、
ＲＢおよびＲＣは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表すか、または
ＲＢとＲＣが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環基を形成するか、あるいは
ＲＡとＲＢが一緒になって置換もしくは非置換のアルキレンを表し、
ＲＣが水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す）を表し、
ＲＨは水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、
ＲＪは
【化５８】
2006080519.tif 000093
（式中、ｑおよびｓは同一または異なって、０、１、２または３を表し、
ＲＤは水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、
ＲＥおよびＲＦは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表すか、または
ＲＥとＲＦが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環基を形成するか、あるいは、
ＲＤとＲＥが一緒になって置換もしくは非置換のアルキレンを表し、
ＲＦが水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す）を表すか、または
ＲＨとＲＪが一緒になって、−（ＣＨ２）ｔ−Ｘ−（ＣＨ２）ｕ−
［式中、ｔは０、１、２または３を表し、ｕは１、２または３を表し、
Ｘは
【化５９】
2006080519.tif 000094
（式中、ｖは０または１を表し、
Ｒ２およびＲ３は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表すか、または
Ｒ２とＲ３が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環基を形成する）または
Ｎ−Ｒ４（式中、Ｒ４は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す）を表す］を表し、
（ｉｉ）ＲＨとＲＩが一緒になって置換もしくは非置換のアルキレンまたは置換もしくは非置換のフェニレンであるとき、
ＲＩは
【化６０】
2006080519.tif 000095
（式中、ｐ、ｒ、ＲＡ、ＲＢおよびＲｃはそれぞれ前記と同義である）
であり、ＲＪは
【化６１】
2006080519.tif 000096
（式中、ｑ、ｓ、ＲＤ、ＲＥおよびＲＦはそれぞれ前記と同義である）
である
ただし、
Ｑが酸素原子のとき、少なくともＲＡとＲＢおよび／またはＲＤとＲＥがそれぞれ一緒になって、置換もしくは非置換のアルキレンを表すか、またはＲＢとＲＣおよび／またはＲＥとＲＦがそれぞれ隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環基を形成し、
Ｑが＝ＣＨＮＯ２のとき、少なくともＲＧとＲＨが一緒になって置換もしくは非置換のアルキレンまたは置換もしくは非置換のフェニレンを表す｝で表されるジアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｑが酸素原子、＝Ｃ（ＣＮ）２、＝ＣＨＮＯ２、＝ＮＣＮ、＝ＮＳＯ２ＮＨ２または＝Ｃ（ＣＮ）（ＳＯ２Ｒ１Ａ）（式中、Ｒ１Ａは置換もしくは非置換のＣ１−１０アルキルまたは置換もしくは非置換のＣ６−１４アリールを表す）であり、
ＲＧが水素原子または置換もしくは非置換のＣ１−１０アルキルであるか、またはＲＧとＲＨが一緒になって置換もしくは非置換のＣ１−１０アルキレンまたは置換もしくは非置換のフェニレンであり、
（ｉ）ＲＧが水素原子または置換もしくは非置換のＣ１−１０アルキルであるとき、
ＲＩが
【化６２】
2006080519.tif 000097
（式中、ｐおよびｒはそれぞれ前記と同義であり、
ＲＡＡは水素原子または置換もしくは非置換のＣ１−１０アルキルを表し、
ＲＢＡおよびＲＣＡは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ２−１０アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２−１０アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ２−１１アルカノイル、置換もしくは非置換のＣ３−８シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のＣ１−１０アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のＣ７−１５アロイル、置換もしくは非置換のＣ６−１４アリール、置換もしくは非置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表すか、または
ＲＢＡとＲＣＡが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環基を形成するか、あるいは
ＲＡＡとＲＢＡが一緒になって置換もしくは非置換のＣ１−１０アルキレンを表し、
ＲＣＡが水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ２−１０アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２−１０アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ２−１１アルカノイル、置換もしくは非置換のＣ３−８シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のＣ１−１０アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のＣ７−１５アロイル、置換もしくは非置換のＣ６−１４アリール、置換もしくは非置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す）であり、
ＲＨが水素原子または置換もしくは非置換のＣ１−１０アルキルであり、
ＲＪが
【化６３】
2006080519.tif 000098
（式中、ｑおよびｓはそれぞれ前記と同義であり、
ＲＤＡは水素原子または置換もしくは非置換のＣ１−１０アルキルを表し、
ＲＥＡおよびＲＦＡは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ２−１０アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２−１０アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ２−１１アルカノイル、置換もしくは非置換のＣ３−８シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のＣ１−１０アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のＣ７−１５アロイル、置換もしくは非置換のＣ６−１４アリール、置換もしくは非置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表すか、または
ＲＥＡとＲＦＡが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環基を形成する）であるか、あるいは
ＲＤＡＲＥＡが一緒になって置換もしくは非置換のＣ１−１０アルキレンを表し、
ＲＦＡは水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ２−１０アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２−１０アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ２−１１アルカノイル、置換もしくは非置換のＣ３−８シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のＣ１−１０アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のＣ７−１５アロイル、置換もしくは非置換のＣ６−１４アリール、置換もしくは非置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す）であるか、または
ＲＨとＲＪが一緒になって、−（ＣＨ２）ｔ−ＸＡ−（ＣＨ２）ｕ−
［式中、ｔおよびｕはそれぞれ前記と同義であり、
ＸＡは
【化６４】
2006080519.tif 000099
（式中、ｖは０または１を表し、
Ｒ２ＡおよびＲ３Ａは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ２−１０アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２−１０アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ２−１１アルカノイル、置換もしくは非置換のＣ３−８シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のＣ１−１０アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のＣ７−１５アロイル、置換もしくは非置換のＣ６−１４アリール、置換もしくは非置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表すか、または
Ｒ２ＡとＲ３Ａが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環基を形成する）、または
Ｎ−Ｒ４Ａ（式中、Ｒ４Ａは水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ２−１０アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２−１０アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ２−１１アルカノイル、置換もしくは非置換のＣ３−８シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のＣ１−１０アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のＣ７−１５アロイル、置換もしくは非置換のＣ４−１４アリール、置換もしくは非置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す）を表す］であり、
（ｉｉ）ＲＧとＲＨが一緒になって置換もしくは非置換のＣ１−１０アルキレンまたは置換もしくは非置換のフェニレンであるとき、
ＲＩが
【化６５】
2006080519.tif 000100
（式中、ｐ、ｒ、ＲＡＡ、ＲＢＡおよびＲＣＡはそれぞれ前記と同義である）
であり、ＲＪが
【化６６】
2006080519.tif 000101
（式中、ｑ、ｓ、ＲＤＡ、ＲＥＡおよびＲＦＡはそれぞれ前記と同義である）
である請求項１記載のジアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
一般式（ＩＩ）
【化６７】
2006080519.tif 000102
［式中、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、同一または異なって０、１、２または３を表し、
ＲＡおよびＲＤは、同一または異なって水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、
ＲＢおよびＲＥは、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表すか、
またはＲＡとＲＢおよび／もしくはＲＤとＲＥがそれぞれ一緒になって置換もしくは非置換のアルキレンを表し、
ＲＣおよびＲＦは、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表すか、
またはＲＢとＲＣおよび／もしくはＲＥとＲＦがそれぞれ隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環基を形成し、
ＲＧおよびＲＨは、同一または異なって水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表すか、
またはＲＧとＲＨが一緒になって置換もしくは非置換のアルキレンまたは置換もしくは非置換のフェニレンを表し、
Ｑは、酸素原子、＝Ｃ（ＣＮ）２、＝ＣＨＮＯ２、＝ＮＣＮ、＝ＮＳＯ２ＮＨ２または＝Ｃ（ＣＮ）（ＳＯ２Ｒ１）（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表す）を表し、
ただし、
Ｑが酸素原子のとき、少なくともＲＡとＲＢおよび／またはＲＤとＲＥがそれぞれ一緒になって、置換もしくは非置換のアルキレンを表すか、またはＲＢとＲＣおよび／またはＲＥとＲＦがそれぞれ隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環基を形成し、
Ｑが＝ＣＨＮＯ２のとき、少なくともＲＧとＲＨが一緒になって置換もしくは非置換のアルキレンまたは置換もしくは非置換のフェニレンを表す］
で表されるジアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｑが＝Ｃ（ＣＮ）２、＝ＮＣＮまたは＝Ｃ（ＣＮ）ＳＯ２Ｒ１Ａ（式中、Ｒ１Ａは前記と同義である）である請求項２記載のジアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｑが＝Ｃ（ＣＮ）２である請求項１〜３のいずれかに記載のジアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
ｐおよびｑが０である請求項１〜５のいずれかに記載のジアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
ｒおよびｓが、同一または異なって１または２である請求項１〜６のいずれかに記載のジアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
ＲＧとＲＨが、一緒になって置換もしくは非置換のＣ１−１０アルキレンである請求項１〜７のいずれかに記載のジアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
置換もしくは非置換のＣ１−１０アルキレンが置換もしくは非置換のメチレン、置換もしくは非置換のエチレンまたは置換もしくは非置換のトリメチレンである請求項８記載のジアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
置換もしくは非置換のＣ１−１０アルキレンがエチレンである請求項８記載のジアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１１】
ＲＧとＲＨが、一緒になって置換もしくは非置換の１，２−フェニレンである請求項１〜７のいずれかに記載のジアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１２】
ＲＢとＲＣおよび／またはＲＥとＲＦが、それぞれ隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環基を形成する請求項１〜１１のいずれかに記載のジアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１３】
ＲＨとＲＪが一緒になって、−（ＣＨ２）ｔ−ＸＡ−（ＣＨ２）ｕ−（式中、ｔ、ｕおよびＸＡはそれぞれ前記と同義である）である請求項１、２および４〜５のいずれかに記載のジアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１４】
ＸＡが
【化６８】
2006080519.tif 000103
（式中、ｖ、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａはそれぞれ前記と同義である）である請求項１３記載のジアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１５】
ｐが０である請求項１３または１４記載のジアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１６】
ｒが１または２である請求項１３〜１５のいずれかに記載のジアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１７】
ＲＡまたはＲＡＡが水素原子であり、ＲＧとＲＨが一緒になって置換もしくは非置換のＣ１−１０アルキレンである請求項１〜５のいずれかに記載のジアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１８】
ＲＢとＲＣ、またはＲＢＡとＲＣＡが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環基を形成する請求項１〜５または１７のいずれかに記載のジアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１９】
ＲＤまたはＲＤＡが水素原子である請求項１７または１８記載のジアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２０】
ＲＥとＲＦ、またはＲＥＡとＲＦＡが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環基を形成する請求項１７〜１９のいずれかに記載のジアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２１】
ＲＤとＲＥ、またはＲＤＡとＲＥＡが一緒になって置換もしくは非置換のＣ１−１０アルキレンであり、ｑが０である請求項１〜５、１７または１８のいずれかに記載のジアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２２】
ｓが２であり、ＲＤとＲＥ、またはＲＤＡとＲＥＡが一緒になってエチレンである請求項２１記載のジアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれかに記載のジアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項２４】
請求項１〜２２のいずれかに記載のジアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するヒスタミンＨ３受容体拮抗および／または逆作動剤。
【請求項２５】
医薬組成物の製造のための請求項１〜２２のいずれかに記載のジアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項２６】
請求項１〜２２のいずれかに記載のジアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として投与することを含むヒスタミンＨ３受容体の拮抗および／または逆作動方法。
【請求項２７】
ヒスタミンＨ３受容体拮抗および／または逆作動剤の製造のための請求項１〜２２のいずれかに記載のジアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、ヒスタミンＨ３受容体拮抗および／または逆作動活性を有し、アレルギー、炎症、心血管疾患、胃腸障害、中枢神経系障害、中枢神経系の精神医学障害、癲癇、痙攣、肥満、睡眠障害、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛などの治療および／または予防剤として有用なジアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００２】  生体内ヒスタミンは、ごく一部がニューロン、エンテロクロマフィン様細胞、マクロファージなどに存在する以外は、殆どが組織のマスト細胞と血液中の好塩基性白血球に分布している。それらから放出されたヒスタミンは、細胞表面または細胞内部のヒスタミン受容体と相互作用し、その作用を発現する。ヒスタミン受容体はＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）であり、現在、Ｈ１〜Ｈ４の４種類のサブタイプが報告されている［モレキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、第５９巻、ｐ．４１５−４１９（２００１年）］。【０００３】  これらサブタイプのうち、Ｈ３受容体は、中枢神経系（ＣＮＳ）のヒスタミン作働性神経シナプス前節に存在し、元来、神経終末でのヒスタミンの合成・遊離を制御するオートレセプターとして同定された［トレンズ・イン・ファーマコロジカル・サイエンス（Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、第１９巻、ｐ．１７７−１８３（１９９８年）；アニュアル・レポーツ・イン・メディシナル・ケミストリー（Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第３３巻、ｐ．３１−３９（１９９８年）］。【０００４】  ヒスタミン作働性神経は、哺乳類の脳では、後部視床下部の乳頭様結節核から広範囲の脳組織に投射している。また、ヒスタミンは、ＣＮＳ、特に視床下部の関与する行動（例えば睡眠、覚醒リズム、内分泌、摂食行動、摂水行動、性行動など）を制御している。このことから、ヒスタミン量を制御しているＨ３受容体のリガンドは、中枢活動、特に視床下部の関与する行動に大きく影響を与えると考えられ、睡眠不全または不眠症によって特徴づけられる睡眠障害、癲癇、痙攣などのような覚醒過敏状態などの予防や治療、または覚醒状態の維持に有効であると考えられている（例えば、ＷＯ２００２／０７９１６８；ＷＯ２００２／０７２５７０；ＷＯ００／０６２５４；ＷＯ９９／２４４０５；ＷＯ９６／３８１４１；ＷＯ９９／２４４２１など）。さらに、Ｈ３受容体はヒスタミン作働性神経シナプス前節以外の神経（例えばセロトニン、ノルアドレナリン、アセチルコリン、ドーパミンなどの神経伝達物質の作働性神経シナプス前節）などの終末にも発現しており、これらの神経伝達物質の遊離を制御している。ＣＮＳでは、これら神経伝達物質が記憶や認知に深く関わっていることから、Ｈ３受容体拮抗薬および／または逆作動薬が情緒不安定、不安、アルツハイマー病、注意欠損過活動性障害（ＡＤＨＤ）などの記憶障害、認識障害などによって特徴付けられる種々のＣＮＳ疾患などに有効であると考えられる（例えば、ＷＯ２００２／０７９１６８；ＷＯ２００２／０７２５７０；ＷＯ００／０６２５４など）。加えて、ＣＮＳだけでなく、消化管、循環器、気道などの末梢器官、またはそれらの機能を支配する自律神経終末にもＨ３受容体の発現が確認されている。従って、Ｈ３受容体拮抗薬および／または逆作動薬は、喘息、炎症、偏頭痛、不整脈、セプティックショック（ｓｅｐｔｉｃ  ｓｈｏｃｋ）などに有効である可能性も示唆されている［例えば、ＷＯ２００２／０７９１６８；ＷＯ２００２／０７２５７０；ＷＯ００／０６２５４；ＷＯ９９／２４４０５；ＷＯ９６／３８１４１；ＷＯ９９／２４４２１；トレンズ・イン・ファーマコロジカル・サイエンス（Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、第１９巻、ｐ．１７７−１８３（１９９８年）；アニュアル・レポーツ・イン・メディシナル・ケミストリー（Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第３３巻、ｐ．３１−３９（１９９８年）など］。また、ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬および／または逆作動薬と急性の侵害性の痛みとの関連が報告されている［ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、第１１１巻、ｐ．１２６９−１２７９（１９９４年）；ファーマコロジー・バイオケミストリー・アンド・ビヘイビアー（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ）、第７２巻、ｐ．７５１−７６０（２００２年）］。さらに最近、Ｈ３受容体拮抗薬および／または逆作動薬が神経因性疼痛症状を改善することが明らかとなり、Ｈ３受容体と痛みとの関連が示唆されている（ＷＯ２００４／８９４１０号）。【０００５】  Ｈ３受容体拮抗薬および／または逆作動薬として、チオペラミド（ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ）、クロベンプロピット（ｃｈｌｏｂｅｎｐｒｏｐｉｔ）、イオドフェンプロピット（ｉｏｄｏｐｈｅｎｐｒｏｐｉｔ）など、多くの化合物が報告されている。
一方、ジアミン誘導体としては、下記式（Ａ）〜（Ｃ）で表される化合物などが知られている（特許文献１、２および非特許文献１参照）。【０００６】
【化１】
2006080519.tif 000002
【０００７】  また、α−不飽和アミン類として、下記式（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）および（Ｇ）で表される化合物が殺虫、殺ダニ剤として知られている（特許文献３参照）。【０００８】
【化２】
2006080519.tif 000003
【特許文献１】特開平４−２２６１６７号公報
【特許文献２】特許第３０５４６５４号明細書
【特許文献３】特公平７−１４９１６号公報
【非特許文献１】「アーカイブ・デア・ファーマジー（Ａｒｃｈｉｖ  ｄｅｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ）」、１９８０年、第３１３巻、ｐ．４７１−４７６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】  本発明の目的は、ヒスタミンＨ３受容体拮抗および／または逆作動活性を有し、アレルギー、炎症、心血管疾患（例えば高血圧、低血圧など）、胃腸障害（例えば酸・消化管ホルモン分泌異常、運動障害など）、注意障害・認識障害のような中枢神経系障害（例えばアルツハイマー病、ＡＤＨＤ、加齢に伴う記憶機能不全など）、中枢神経系の精神医学障害（例えば不安、精神分裂病など）、癲癇、痙攣、肥満、睡眠障害（例えば睡眠発作、睡眠無呼吸、不眠、サーカディアンリズムの撹乱など）、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛などの治療および／または予防剤として有用なジアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】  本発明は、以下の（１）〜（２７）に関する。
（１）一般式（Ｉ）【００１１】
【化３】
2006080519.tif 000004
【００１２】｛式中、Ｑは酸素原子、＝Ｃ（ＣＮ）２、＝ＣＨＮＯ２、＝ＮＣＮ、＝ＮＳＯ２ＮＨ２または＝Ｃ（ＣＮ）（ＳＯ２Ｒ１）（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表す）を表し、
ＲＧは水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表すか、またはＲＧとＲＨが一緒になって置換もしくは非置換のアルキレンまたは置換もしくは非置換のフェニレンを表し、
（ｉ）ＲＧが水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルであるとき、
ＲＩは【００１３】
【化４】
2006080519.tif 000005
【００１４】（式中、ｐおよびｒは同一または異なって、０、１、２または３を表し、ＲＡは水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、
ＲＢおよびＲＣは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表すか、または
ＲＢとＲＣが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環基を形成するか、あるいは
ＲＡとＲＢが一緒になって置換もしくは非置換のアルキレンを表し、
ＲＣが水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す）を表し、
ＲＨは水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、
ＲＪは【００１５】
【化５】
2006080519.tif 000006
【００１６】（式中、ｑおよびｓは同一または異なって、０、１、２または３を表し、
ＲＤは水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、
ＲＥおよびＲＦは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表すか、または
ＲＥとＲＦが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環基を形成するか、あるいは、
ＲＤとＲＥが一緒になって置換もしくは非置換のアルキレンを表し、
ＲＦが水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す）を表すか、または
ＲＨとＲＪが一緒になって、−（ＣＨ２）ｔ−Ｘ−（ＣＨ２）ｕ−
［式中、ｔは０、１、２または３を表し、ｕは１、２または３を表し、
Ｘは【００１７】
【化６】
2006080519.tif 000007
【００１８】（式中、ｖは０または１を表し、
Ｒ２およびＲ３は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表すか、または
Ｒ２とＲ３が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環基を形成する）または
Ｎ−Ｒ４（式中、Ｒ４は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す）を表す］を表し、
（ｉｉ）ＲＧとＲＨが一緒になって置換もしくは非置換のアルキレンまたは置換もしくは非置換のフェニレンであるとき、
ＲＩは【００１９】
【化７】
2006080519.tif 000008
【００２０】（式中、ｐ、ｒ、ＲＡ、ＲＢおよびＲｃはそれぞれ前記と同義である）
であり、ＲＪは【００２１】
【化８】
2006080519.tif 000009
【００２２】（式中、ｑ、ｓ、ＲＤ、ＲＥおよびＲＦはそれぞれ前記と同義である）
である
ただし、
Ｑが酸素原子のとき、少なくともＲＡとＲＢおよび／またはＲＤとＲＥがそれぞれ一緒になって、置換もしくは非置換のアルキレンを表すか、またはＲＢとＲＣおよび／またはＲＥとＲＦがそれぞれ隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環基を形成し、
Ｑが＝ＣＨＮＯ２のとき、少なくともＲＧとＲＨが一緒になって置換もしくは非置換のアルキレンまたは置換もしくは非置換のフェニレンを表す｝で表されるジアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２）Ｑが酸素原子、＝Ｃ（ＣＮ）２、＝ＣＨＮＯ２、＝ＮＣＮ、＝ＮＳＯ２ＮＨ２または＝Ｃ（ＣＮ）（ＳＯ２Ｒ１Ａ）（式中、Ｒ１Ａは置換もしくは非置換のＣ１−１０アルキルまたは置換もしくは非置換のＣ６−１４アリールを表す）であり、
ＲＧが水素原子または置換もしくは非置換のＣ１−１０アルキルであるか、またはＲＧとＲＨが一緒になって置換もしくは非置換のＣ１−１０アルキレンまたは置換もしくは非置換のフェニレンであり、
（ｉ）ＲＧが水素原子または置換もしくは非置換のＣ１−１０アルキルであるとき、
ＲＩが【００２３】
【化９】
2006080519.tif 000010
【００２４】（式中、ｐおよびｒはそれぞれ前記と同義であり、
ＲＡＡは水素原子または置換もしくは非置換のＣ１−１０アルキルを表し、
ＲＢＡおよびＲＣＡは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ２−１０アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２−１０アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ２−１１アルカノイル、置換もしくは非置換のＣ３−８シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のＣ１−１０アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のＣ７−１５アロイル、置換もしくは非置換のＣ６−１４アリール、置換もしくは非置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表すか、または
ＲＢＡとＲＣＡが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環基を形成するか、あるいは
ＲＡＡとＲＢＡが一緒になって置換もしくは非置換のＣ１−１０アルキレンを表し、
ＲＣＡが水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ２−１０アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２−１０アルキニル、置換もしくは非置換のＣ２−１０シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ２−１１アルカノイル、置換もしくは非置換のＣ３−８シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のＣ１−１０アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のＣ７−１５アロイル、置換もしくは非置換のＣ６−１４アリール、置換もしくは非置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す）であり、
ＲＨが水素原子または置換もしくは非置換のＣ１−１０アルキルであり、
ＲＪが【００２５】
【化１０】
2006080519.tif 000011
【００２６】（式中、ｑおよびｓはそれぞれ前記と同義であり、
ＲＤＡは水素原子または置換もしくは非置換のＣ１−１０アルキルを表し、
ＲＥＡおよびＲＦＡは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ２−１０アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２−１０アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ２−１１アルカノイル、置換もしくは非置換のＣ３−８シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のＣ１−１０アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のＣ７−１５アロイル、置換もしくは非置換のＣ６−１４アリール、置換もしくは非置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表すか、または
ＲＥＡとＲＦＡが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環基を形成する）であるか、あるいは
ＲＤＡとＲＥＡが一緒になって置換もしくは非置換のＣ１−１０アルキレンを表し、
ＲＦＡは水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ２−１０アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２−１０アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ２−１１アルカノイル、置換もしくは非置換のＣ３−８シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のＣ１−１０アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のＣ７−１５アロイル、置換もしくは非置換のＣ６−１４アリール、置換もしくは非置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す）であるか、または
ＲＨとＲＪが一緒になって、−（ＣＨ２）ｔ−ＸＡ−（ＣＨ２）ｕ−
［式中、ｔおよびｕはそれぞれ前記と同義であり、
ＸＡは【００２７】
【化１１】
2006080519.tif 000012
【００２８】（式中、ｖは０または１を表し、
Ｒ２ＡおよびＲ３Ａは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ２−１０アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２−１０アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ２−１１アルカノイル、置換もしくは非置換のＣ３−８シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のＣ１−１０アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のＣ７−１５アロイル、置換もしくは非置換のＣ６−１４アリール、置換もしくは非置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表すか、または
Ｒ２ＡとＲ３Ａが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環基を形成する）、または
Ｎ−Ｒ４Ａ（式中、Ｒ４Ａは水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ２−１０アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２−１０アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ２−１１アルカノイル、置換もしくは非置換のＣ３−８シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のＣ１−１０アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のＣ７−１５アロイル、置換もしくは非置換のＣ４−１４アリール、置換もしくは非置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す）を表す］であり、
（ｉｉ）ＲＧとＲＨが一緒になって置換もしくは非置換のＣ１−１０アルキレンまたは置換もしくは非置換のフェニレンであるとき、
ＲＩが【００２９】
【化１２】
2006080519.tif 000013
【００３０】（式中、ｐ、ｒ、ＲＡＡ、ＲＢＡおよびＲＣＡはそれぞれ前記と同義である）
であり、ＲＪが【００３１】
【化１３】
2006080519.tif 000014
【００３２】（式中、ｑ、ｓ、ＲＤＡ、ＲＥＡおよびＲＦＡはそれぞれ前記と同義である）
である（１）記載のジアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（３）一般式（ＩＩ）【００３３】
【化１４】
2006080519.tif 000015
【００３４】［式中、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、同一または異なって０、１、２または３を表し、
ＲＡおよびＲＤは、同一または異なって水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、
ＲＢおよびＲＥは、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表すか、
またはＲＡとＲＢおよび／もしくはＲＤとＲＥがそれぞれ一緒になって置換もしくは非置換のアルキレンを表し、
ＲＣおよびＲＦは、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表すか、
またはＲＢとＲＣおよび／もしくはＲＥとＲＦがそれぞれ隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環基を形成し、
ＲＧおよびＲＨは、同一または異なって水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表すか、
またはＲＧとＲＨが一緒になって置換もしくは非置換のアルキレンまたは置換もしくは非置換のフェニレンを表し、
Ｑは、酸素原子、＝Ｃ（ＣＮ）２、＝ＣＨＮＯ２、＝ＮＣＮ、＝ＮＳＯ２ＮＨ２または＝Ｃ（ＣＮ）（ＳＯ２Ｒ１）（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表す）を表し、
ただし、
Ｑが酸素原子のとき、少なくともＲＡとＲＢおよび／またはＲＤとＲＥがそれぞれ一緒になって、置換もしくは非置換のアルキレンを表すか、またはＲＢとＲＣおよび／またはＲＥとＲＦがそれぞれ隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環基を形成し、
Ｑが＝ＣＨＮＯ２のとき、少なくともＲＧとＲＨが一緒になって置換もしくは非置換のアルキレンまたは置換もしくは非置換のフェニレンを表す］
で表されるジアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（４）Ｑが＝Ｃ（ＣＮ）２、＝ＮＣＮまたは＝Ｃ（ＣＮ）ＳＯ２Ｒ１Ａ（式中、Ｒ１Ａは前記と同義である）である（２）記載のジアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（５）Ｑが＝Ｃ（ＣＮ）２である（１）〜（３）のいずれかに記載のジアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（６）ｐおよびｑが０である（１）〜（５）のいずれかに記載のジアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（７）ｒおよびｓが、同一または異なって１または２である（１）〜（６）のいずれかに記載のジアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（８）ＲＧとＲＨが、一緒になって置換もしくは非置換のＣ１−１０アルキレンである（１）〜（７）のいずれかに記載のジアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（９）置換もしくは非置換のＣ１−１０アルキレンが置換もしくは非置換のメチレン、置換もしくは非置換のエチレンまたは置換もしくは非置換のトリメチレンである（８）記載のジアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１０）置換もしくは非置換のＣ１−１０アルキレンがエチレンである（８）記載のジアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１１）ＲＧとＲＨが、一緒になって置換もしくは非置換の１，２−フェニレンである（１）〜（７）のいずれかに記載のジアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１２）ＲＢとＲＣおよび／またはＲＥとＲＦが、それぞれ隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環基を形成する（１）〜（１１）のいずれかに記載のジアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１３）ＲＨとＲＪが一緒になって、−（ＣＨ２）ｔ−ＸＡ−（ＣＨ２）ｕ−（式中、ｔ、ｕおよびＸＡはそれぞれ前記と同義である）である（１）、（２）および（４）〜（５）のいずれかに記載のジアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１４）ＸＡが【００３５】
【化１５】
2006080519.tif 000016
【００３６】（式中、ｖ、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａはそれぞれ前記と同義である）である（１３）記載のジアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１５）ｐが０である（１３）または（１４）記載のジアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１６）ｒが１または２である（１３）〜（１５）のいずれかに記載のジアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１７）ＲＡまたはＲＡＡが水素原子であり、ＲＧとＲＨが一緒になって置換もしくは非置換のＣ１−１０アルキレンである（１）〜（５）のいずれかに記載のジアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１８）ＲＢとＲＣ、またはＲＢＡとＲＣＡが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環基を形成する（１）〜（５）または（１７）のいずれかに記載のジアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１９）ＲＤまたはＲＤＡが水素原子である（１７）または（１８）記載のジアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２０）ＲＥとＲＦ、またはＲＥＡとＲＦＡが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環基を形成する（１７）〜（１９）のいずれかに記載のジアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２１）ＲＤとＲＥ、またはＲＤＡとＲＥＡが一緒になって置換もしくは非置換のＣ１−１０アルキレンであり、ｑが０である（１）〜（５）、（１７）または（１８）のいずれかに記載のジアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２２）ｓが２であり、ＲＤとＲＥ、またはＲＤＡとＲＥＡが一緒になってエチレンである（２１）記載のジアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２３）（１）〜（２２）のいずれかに記載のジアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
（２４）（１）〜（２２）のいずれかに記載のジアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するヒスタミンＨ３受容体拮抗および／または逆作動剤。
（２５）医薬組成物の製造のための（１）〜（２２）のいずれかに記載のジアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（２６）（１）〜（２２）のいずれかに記載のジアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として投与することを含むヒスタミンＨ３受容体の拮抗および／または逆作動方法。
（２７）ヒスタミンＨ３受容体拮抗および／または逆作動剤の製造のための（１）〜（２２）のいずれかに記載のジアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【発明の効果】
【００３７】  本発明により、ヒスタミンＨ３受容体拮抗および／または逆作動活性を有し、アレルギー、炎症、心血管疾患（例えば高血圧、低血圧など）、胃腸障害（例えば酸・消化管ホルモン分泌異常、運動障害など）、注意障害・認識障害のような中枢神経系障害（例えばアルツハイマー病、ＡＤＨＤ、加齢に伴う記憶機能不全など）、中枢神経系の精神医学障害（例えば不安、精神分裂病など）、癲癇、痙攣、肥満、睡眠障害（例えば睡眠発作、睡眠無呼吸、不眠、サーカディアンリズムの撹乱など）、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛などの治療および／または予防剤として有用なジアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３８】  以下、一般式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様である。
一般式（Ｉ）および（ＩＩ）の各基の定義において、
低級アルキル、低級アルカノイルおよび低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分、Ｃ１−１０アルキルならびにＣ２−１１アルカノイルおよびＣ１−１０アルコキシカルボニルのＣ１−１０アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜１０のアルキルがあげられ、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどがあげられる。【００３９】  低級アルケニルおよびＣ２−１０アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜１０のアルケニルがあげられ、より具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなどがあげられる。
低級アルキニルおよびＣ２−１０アルキニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜１０のアルキニルがあげられ、より具体的にはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなどがあげられる。【００４０】  シクロアルキル、シクロアルキルカルボニルのシクロアルキル部分、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ３−８シクロアルキルカルボニルのＣ３−８シクロアルキル部分としては、例えば炭素数３〜８のシクロアルキルがあげられ、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどがあげられる。【００４１】  アリール、アロイルのアリール部分、Ｃ６−１４アリールおよびＣ７−１５アロイルのＣ６−１４アリール部分としては、例えば炭素数６〜１４のアリールがあげられ、より具体的にはフェニル、ナフチル、アントラニルなどがあげられる。
アルキレンおよびＣ１−１０アルキレンとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜１０のアルキレンがあげられ、より具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレン、プロピレン、エチルエチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレンなどがあげられる。【００４２】  脂肪族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性脂肪族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂肪族複素環基などがあげられ、より具体的にはアジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、パーヒドロアゼピニル、ホモピペラジニル、パーヒドロアゾシニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロインドリニル、ジヒドロピリジルなどがあげられる。【００４３】  芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などがあげられ、より具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、フタラジニル、シンノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、フラザニル、カルバゾリルなどがあげられる。【００４４】  隣接する窒素原子と一緒になって形成される含窒素複素環基としては、例えば少なくとも１個の窒素原子を含む５員または６員の単環性脂肪族複素環基または単環性芳香族複素環基（該単環性脂肪族複素環基および該単環性芳香族複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも１個の窒素原子を含む縮環性脂肪族複素環基または縮環性芳香族複素環基（該縮環性脂肪族複素環基および該縮環性芳香族複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）などがあげられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、パーヒドロアゼピニル、アゼピニル、パーヒドロアゾシニル、１−ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリニル、ジヒドロインドリニル、ジヒドロイソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、カルバゾリル、チアゾリジニルなどがあげられる。【００４５】  置換低級アルキル、置換低級アルケニル、置換低級アルキニル、置換低級アルカノイル、置換低級アルコキシカルボニル、置換アルキレン、置換Ｃ１−１０アルキル、置換Ｃ２−１０アルケニル、置換Ｃ２−１０アルキニル、置換Ｃ２−１１アルカノイル、置換Ｃ１−１０アルコキシカルボニルおよび置換Ｃ１−１０アルキレンにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜置換可能な数の、好ましくは１〜３の、
ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アジド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、下記置換基群Ｃから選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル、下記置換基群Ｂから選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール、下記置換基群Ｃから選択される１〜３個の置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、下記置換基群Ｃから選択される１〜３個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基、
下記置換基群Ａから選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−１０アルコキシ、下記置換基群Ｃから選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ、下記置換基群Ｂから選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールオキシ、下記置換基群Ｃから選択される１〜３個の置換基を有していてもよい芳香族複素環オキシ、下記置換基群Ａから選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ２−１１アルカノイルオキシ、下記置換基群Ｂから選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ７−１５アロイルオキシ、
下記置換基群Ａから選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキルチオ、下記置換基群Ｂから選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールチオ、
−ＮＲｘＲｙ（式中、ＲｘおよびＲｙは、同一または異なって水素原子、下記置換基群Ａから選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキル、下記置換基群Ｃから選択される１〜３個の置換基を有していてもいＣ３−８シクロアルキル、下記置換基群Ｂから選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール、下記置換基群Ｃから選択される１〜３個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基、下記置換基群Ａから選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ２−１１アルカノイル、下記置換基群Ｂから選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ７−１５アロイル、下記置換基群Ａから選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−１０アルコキシカルボニル、下記置換基群Ａから選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキルスルホニルまたは下記置換基群Ｂから選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニルを表す）、
下記置換基群Ａから選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ２−１１アルカノイル、下記置換基群Ｃから選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキルカルボニル、下記置換基群Ｂから選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ７−１５アロイル、下記置換基群Ｃから選択される１〜３個の置換基を有していてもよい脂肪族複素環カルボニル、下記置換基群Ｃから選択される１〜３個の置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニル、下記置換基群Ａから選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−１０アルコキシカルボニル、下記置換基群Ｂから選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールオキシカルボニル、下記置換基群Ａから選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキルカルバモイル、下記置換基群Ａから選択される１〜３個の置換基を有していてもよいジＣ１−１０アルキルカルバモイル、下記置換基群Ｂから選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールカルバモイル、
下記置換基群Ａから選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキルスルホニル、下記置換基群Ｂから選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニル、下記置換基群Ａから選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキルスルファモイル、下記置換基群Ｂから選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルファモイルなどがあげられる。【００４６】  置換アリール、置換アロイル、置換フェニレン、置換Ｃ６−１４アリールおよび置換Ｃ７−１５アロイルにおける置換基としては、上記置換低級アルキルにおける置換基の例示であげた基に加え、下記置換基群Ａから選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキル、下記置換基群Ａから選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ２−１０アルケニルなどがあげられる。【００４７】  置換シクロアルキル、置換シクロアルキルカルボニル、置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル、置換脂肪族複素環基、置換芳香族複素環基および隣接する窒素原子と一緒になって形成される含窒素複素環基における置換基としては、上記置換アリールにおける置換基の例示であげた基に加え、オキソなどがあげられる。
置換基群Ａは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アジド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ６−１４アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、
Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ６−１４アリールオキシ、芳香族複素環オキシ、Ｃ７−１５アラルキルオキシ、Ｃ２−１１アルカノイルオキシ、Ｃ７−１５アロイルオキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルコキシ置換Ｃ１−１０アルコキシ、アミノ置換Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルアミノ置換Ｃ１−１０アルコキシ、（ジＣ１−１０アルキルアミノ）置換Ｃ１−１０アルコキシ、
Ｃ１−１０アルキルチオ、
−ＮＲｘｘＲｙｙ（式中、ＲｘｘおよびＲｙｙは、同一または異なって水素原子、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、Ｃ２−１１アルカノイル、Ｃ７−１５アロイル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ７−１５アラルキルオキシカルボニル、ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ置換Ｃ１−１０アルキル、アミノ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアミノ置換Ｃ１−１０アルキルまたは（ジＣ１−１０アルキルアミノ）置換Ｃ１−１０アルキルを表す）、
Ｃ２−１１アルカノイル、Ｃ７−１５アロイル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシカルボニル、
Ｃ１−１０アルキルスルホニルおよびＣ６−１４アリールスルホニルからなる群を意味する。【００４８】  置換基群Ｂは、上記置換基群ＡにＣ１−１０アルキルおよびＣ２−１０アルケニルを加えた群を意味する。
置換基群Ｃは、上記置換基群Ｂにオキソを加えた群を意味する。
ここで示したハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
さらに、ここで示したＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ２−１１アルカノイルオキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ２−１１アルカノイル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ１−１０アルキルカルバモイル、ジＣ１−１０アルキルカルバモイル、Ｃ１−１０アルキルスルファモイル、Ｃ１−１０アルコキシ置換Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルアミノ置換Ｃ１−１０アルコキシ、（ジＣ１−１０アルキルアミノ）置換Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルコキシ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアミノ置換Ｃ１−１０アルキルおよび（ジＣ１−１０アルキルアミノ）置換Ｃ１−１０アルキルのＣ１−１０アルキル部分としては、例えば前記低級アルキルの例示であげた基が例示される。ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルコキシ置換Ｃ１−１０アルコキシ、アミノ置換Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルアミノ置換Ｃ１−１０アルコキシ、（ジＣ１−１０アルキルアミノ）置換Ｃ１−１０アルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ置換Ｃ１−１０アルキル、アミノ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアミノ置換Ｃ１−１０アルキルおよび（ジＣ１−１０アルキルアミノ）置換Ｃ１−１０アルキルのＣ１−１０アルキレン部分としては、例えば前記アルキレンの例示であげた基が例示される。【００４９】  Ｃ２−１０アルケニル；Ｃ３−８シクロアルキルならびにＣ３−８シクロアルキルオキシおよびＣ３−８シクロアルキルカルボニルのＣ３−８シクロアルキル部分；Ｃ６−１４アリールならびにＣ６−１４アリールオキシ、Ｃ７−１５アロイルオキシ、Ｃ６−１４アリールチオ、Ｃ７−１５アロイル、Ｃ６−１４アリールスルホニル、Ｃ６−１４アリールオキシカルボニル、Ｃ６−１４アリールカルバモイルおよびＣ６−１４アリールスルファモイルのＣ６−１４アリール部分；脂肪族複素環基および脂肪族複素環カルボニルの脂肪族複素環基部分；芳香族複素環基ならびに芳香族複素環オキシおよび芳香族複素環カルボニルの芳香族複素環基部分は、それぞれ例えば前記低級アルケニル、シクロアルキル、アリール、脂肪族複素環基および芳香族複素環基で例示した基が例示される。Ｃ７−１５アラルキルならびにＣ７−１５アラルキルオキシおよびＣ７−１５アラルキルオキシカルボニルのアラルキル部分としては、例えばベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、６−フェニルヘキシル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、アントラニルメチルなどがあげられる。【００５０】  また、ここで示したジＣ１−１０アルキルカルバモイル、（ジＣ１−１０アルキルアミノ）置換Ｃ１−１０アルコキシおよび（ジＣ１−１０アルキルアミノ）置換Ｃ１−１０アルキルの２つのアルキル部分はそれぞれ同一でも異なっていてもよい。
化合物（Ｉ）および（ＩＩ）の薬理学的に許容される塩は、例えば薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。化合物（Ｉ）および（ＩＩ）の薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩などがあげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。【００５１】  次に化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
なお、以下に示す製造法において、定義した基が製造方法の条件下で変化するかまたは方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入および除去方法［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第３版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９９９年）］などを用いることにより、目的化合物を製造することができる。また、必要に応じて置換基導入などの反応工程の順序を変えることもできる。【００５２】  化合物（Ｉ）は、以下の工程に従い製造することができる。
製造法１
ＲＩが【００５３】
【化１６】
2006080519.tif 000017
【００５４】（式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ｐおよびｒはそれぞれ前記と同義である）
であり、ＲＪが【００５５】
【化１７】
2006080519.tif 000018
【００５６】（式中、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、ｑおよびｓはそれぞれ前記と同義である）
である化合物（Ｉ）のうち、ＲＧおよびＲＨが、同一または異なって水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルである化合物（Ｉａ−１）は、以下の工程に従い製造することができる。【００５７】
【化１８】
2006080519.tif 000019
【００５８】［式中、ＬａおよびＬｂは、同一または異なって、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリルなどの芳香族複素環基；メトキシ、エトキシ、プロポキシなどのＣ１−１０アルコキシ、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ヒドロキシ、ニトロ、アリールなどで置換されていてもよいＣ１−１０アルキルチオ（例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオなど）；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ヒドロキシ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、フェニルなどで置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシなど）；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ヒドロキシ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなどで置換されていてもよいフェノキシなどのＣ６−１４アリールオキシなどの脱離基を表し、ＲＧａおよびＲＨａは、同一または異なって、前記ＲＧおよびＲＨの定義のうちの水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびＱはそれぞれ前記と同義である］
工程１−１
化合物（ＩＶａ）は、化合物（ＩＩ）と０．５〜１．５当量、好ましくは０．８〜１．０当量の化合物（ＩＩＩａ）とを、無溶媒でまたは適当な溶媒中、−３０℃と１５０℃の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。【００５９】  溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、トルエン、ピリジンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。【００６０】  化合物（ＩＩ）は、例えば市販品としてまたは実施例１３６に記載の方法に準じで得ることができる。化合物（ＩＩＩａ）は、例えば市販品としてまたは実験化学講座、第４版、２０巻、ｐ．２７９−３７２、丸善株式会社（１９９２年）などに記載の方法に準じて得ることができる。
工程１−２
化合物（Ｉａ−１）は、上記工程１−１で得られる化合物（ＩＶａ）と好ましくは１当量〜大過剰量の化合物（ＩＩＩｂ）とを、無溶媒でまたは適当な溶媒中、０℃と２００℃の間の温度で、好ましくは室温と２００℃の間の温度で、５分間〜１３０時間反応させることにより製造することができる。【００６１】  溶媒としては、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、トルエン、ピリジンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。
化合物（ＩＩＩｂ）は、例えば市販品としてまたは実験化学講座、第４版、２０巻、ｐ．２７９−３７２、丸善株式会社（１９９２年）などに記載の方法に準じて得ることができる。
製造法２
ＲＩが【００６２】
【化１９】
2006080519.tif 000020
【００６３】（式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ｐおよびｒはそれぞれ前記と同義である）
であり、ＲＪが【００６４】
【化２０】
2006080519.tif 000021
【００６５】（式中、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、ｑおよびｓはそれぞれ前記と同義である）
である化合物（Ｉ）のうち、ＲＧとＲＨが同一で、水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルであり、ｐとｑ、ｒとｓ、ＲＡとＲＤ、ＲＢとＲＥおよびＲＣとＲＦがそれぞれ同一で、Ｑが前記と同義である化合物（Ｉａ−２）は、以下の工程に従い製造することができる。【００６６】
【化２１】
2006080519.tif 000022
【００６７】（式中、Ｌａ、Ｌｂ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＧａ、ｐ、ｒおよびＱはそれぞれ前記と同義である）
化合物（Ｉａ−２）は、化合物（ＩＩ）と好ましくは２当量〜大過剰量の化合物（ＩＩＩａ）とを、無溶媒でまたは適当な溶媒中、０℃と２００℃の間の温度で、好ましくは室温と２００℃の間の温度で、５分間〜１３０時間反応させることにより製造することができる。【００６８】  溶媒としては、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、トルエン、ピリジンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。
製造法３
ＲＩが【００６９】
【化２２】
2006080519.tif 000023
【００７０】（式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ｐおよびｒはそれぞれ前記と同義である）
であり、ＲＪが【００７１】
【化２３】
2006080519.tif 000024
【００７２】（式中、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、ｑおよびｓはそれぞれ前記と同義である）
である化合物（Ｉ）のうち、ＲＧとＲＨが一緒になって置換もしくは非置換のアルキレンまたは置換もしくは非置換のフェニレンを表す化合物（Ｉｂ−１）は、以下の工程に従い製造することができる。【００７３】
【化２４】
2006080519.tif 000025
【００７４】（式中、ＲＧｂとＲＨｂは、一緒になって、前記ＲＧおよびＲＨの定義のうちのＲＧとＲＨが一緒になって形成される置換もしくは非置換のアルキレンまたは置換もしくは非置換のフェニレンを表し、Ｌｃはヒドロキシまたは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなどの脱離基を表し、Ｌａ、Ｌｂ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびＱはそれぞれ前記と同義である）
工程３−１
化合物（ＶＩ）は、化合物（ＩＩ）と好ましくは１当量〜大過剰量の化合物（Ｖ）とを、無溶媒でまたは適当な溶媒中、−３０℃と１５０℃の間の温度で、５分間〜１３０時間反応させることにより製造することができる。【００７５】  溶媒としては、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、トルエン、ピリジンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。
化合物（Ｖ）は、例えば市販品としてまたは実験化学講座、第４版、２０巻、ｐ．２７９−３７２、丸善株式会社（１９９２年）などに記載の方法に準じて得ることができる。
工程３−２
Ｌｃが塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなどの脱離基であるとき、化合物（ＶＩＩＩ）は、上記工程３−１で得られる化合物（ＶＩ）と０．５〜１．５当量、好ましくは０．８〜１．０当量の化合物（ＶＩＩａ）とを、適当な溶媒中、好ましくは１〜１０当量の適当な塩基の存在下、さらに必要に応じて好ましくは触媒量〜１０当量の臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどの添加物の存在下、−３０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。【００７６】  溶媒としては、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、トルエン、ピリジンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジンなどがあげられる。【００７７】  Ｌｃがヒドロキシであるとき、化合物（ＶＩＩＩ）は、化合物（ＶＩ）と好ましくは１〜５０当量の化合物（ＶＩＩａ）とを、適当な溶媒中、好ましくは１〜５０当量のホスフィン化合物および好ましくは１〜５０当量のアゾ化合物の存在下、−７８℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。
ホスフィン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどがあげられる。【００７８】  アゾ化合物としては、例えばジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアザジカルボキシレートなどがあげられる。
用いられるホスフィン化合物とアゾ化合物の組み合わせとしては、例えばトリフェニルホスフィンとＤＥＡＤとの組み合わせなどが好ましい。
溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。【００７９】  化合物（ＶＩＩａ）は、例えば市販品としてまたは実験化学講座、第４版、１９巻、ｐ．３６３−４８２、丸善株式会社（１９９２年）などに記載の方法に準じて得ることができる。
工程３−３
化合物（Ｉｂ−１）は、上記工程３−２で得られる化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（ＶＩＩｂ）を用い、上記工程３−２と同様にして製造することができる。このとき、化合物（ＶＩＩｂ）は、１〜３０当量用いるのが好ましい。【００８０】  化合物（ＶＩＩｂ）は、例えば市販品としてまたは実験化学講座、第４版、１９巻、ｐ．３６３−４８２、丸善株式会社（１９９２年）などに記載の方法に準じて得ることができる。
また、化合物（ＶＩＩＩ）は、以下の工程に従い製造することもできる。【００８１】
【化２５】
2006080519.tif 000026
【００８２】（式中、Ｌｂ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＧｂ、ＲＨｂ、ｐ、ｒおよびＱはそれぞれ前記と同義である）
工程３−４
化合物（ＩＶｃ）は、製造法１の工程１−１で得られる化合物（ＩＶａ）のうち、ＲＧａが水素原子である化合物（ＩＶｂ）と化合物（Ｖａ）を用い、例えば特開平５−１７４７１号などに記載の方法と同様にして製造することができる。【００８３】  化合物（Ｖａ）は、例えば市販品としてまたは実験化学講座、第４版、２０巻、ｐ．１−１１０、ｐ．２７９−３７２、丸善株式会社（１９９２年）などに記載の方法に準じて得ることができる。
工程３−５
化合物（ＶＩＩＩ）は、上記工程３−４で得られる化合物（ＩＶｃ）を用い、例えば特開平５−１７４７１号などに記載の方法と同様にして製造することができる。【００８４】  また、特開平５−１７４７１号などに記載の方法と同様にして、化合物（ＩＶｃ）の水酸基をスルホネート、ハロゲンなどの脱離基に変換した中間体を単離した後、次いで好ましくは１〜２０当量の炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、ジアザビシクロウンデセンなどの塩基の存在下、室温と用いる溶媒の沸点の間の温度で５分間〜１２時間反応させることによっても化合物（ＶＩＩＩ）を製造することができる。
製造法４
ＲＩが【００８５】
【化２６】
2006080519.tif 000027
【００８６】（式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ｐおよびｒはそれぞれ前記と同義である）
であり、ＲＪが【００８７】
【化２７】
2006080519.tif 000028
【００８８】（式中、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、ｑおよびｓはそれぞれ前記と同義である）
である化合物（Ｉ）のうち、ＲＧとＲＨが一緒になって置換もしくは非置換のアルキレンまたは置換もしくは非置換のフェニレンであり、ｐとｑ、ｒとｓ、ＲＡとＲＤ、ＲＢとＲＥおよびＲＣとＲＦがそれぞれ同一で、Ｑが前記と同義である化合物（Ｉｂ−２）は、以下の工程に従い製造することができる。【００８９】
【化２８】
2006080519.tif 000029
【００９０】（式中、Ｌｃ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＧｂ、ＲＨｂ、ｐ、ｒおよびＱはそれぞれ前記と同義である）
工程４
Ｌｃが塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなどの脱離基であるとき、化合物（Ｉｂ−２）は、上記製造法３の工程３−１で得られる化合物（ＶＩ）と好ましくは２〜５０当量の化合物（ＶＩＩａ）とを、適当な溶媒中、好ましくは２〜５０当量の適当な塩基の存在下、さらに必要に応じて好ましくは触媒量〜１０当量の臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどの添加物の存在下、−３０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜１３０時間反応させることにより製造することができる。【００９１】  溶媒としては、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、トルエン、ピリジンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジンなどがあげられる。【００９２】  Ｌｃがヒドロキシであるとき、化合物（Ｉｂ−２）は、化合物（ＶＩ）と好ましくは２〜５０当量の化合物（ＶＩＩａ）とを、適当な溶媒中、好ましくは２〜５０当量のホスフィン化合物および好ましくは２〜５０当量のアゾ化合物の存在下、−７８℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。
ホスフィン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどがあげられる。【００９３】  アゾ化合物としては、例えばＤＥＡＤ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアザジカルボキシレートなどがあげられる。
用いられるホスフィン化合物とアゾ化合物の組み合わせとしては、例えばトリフェニルホスフィンとＤＥＡＤとの組み合わせなどが好ましい。
溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
製造法５
化合物（Ｉｂ−１）は、以下の工程に従い製造することもできる。【００９４】
【化２９】
2006080519.tif 000030
【００９５】（式中、Ｌａ、Ｌｂ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧｂ、ＲＨｂ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびＱはそれぞれ前記と同義である）
工程５
化合物（Ｉｂ−１）は、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＸ）を用い、製造法３の工程３−１と同様にして製造することができる。【００９６】  化合物（ＩＸ）は、例えば市販品としてまたはドイツ特許公報第２６２８３４７号などに記載の方法もしくは実施例１３５に記載した方法などに準じて得ることができる。
製造法６
ＲＩが【００９７】
【化３０】
2006080519.tif 000031
【００９８】（式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ｐおよびｒはそれぞれ前記と同義である）
であり、ＲＪが【００９９】
【化３１】
2006080519.tif 000032
【０１００】（式中、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、ｑおよびｓはそれぞれ前記と同義である）
である化合物（Ｉ）のうち、ＲＡとＲＤが同一で水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、ＲＧとＲＨが一緒になって置換もしくは非置換のアルキレンまたは置換もしくは非置換のフェニレンであり、ＲＢとＲＣが同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基であるか、またはＲＢとＲＣがそれぞれ隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環基を形成し、ＲＥ、ＲＦ、ｐおよびｒがＲＢ、ＲＣ、ｑおよびｓとそれぞれ同一で前記と同義であり、Ｑが前記と同義である化合物（Ｉｃ−１）は、以下の工程に従い製造することができる。【０１０１】
【化３２】
2006080519.tif 000033
【０１０２】（式中、Ｌｄは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなどの脱離基を表し、Ｌｅは前記Ｌｃと同義であり、ＲＡａは前記ＲＡの定義のうちの水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、ＲＢａおよびＲＣａは、同一または異なって前記ＲＢおよびＲＣの定義のうちの水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表すか、またはＲＢとＲＣがそれぞれが隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換もしくは非置換の含窒素複素環基を表し、ＲＧｂ、ＲＨｂ、ｐ、ｒおよびＱはそれぞれ前記と同義である）
工程６−１
Ｌｅが塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなどの脱離基であるとき、化合物（ＸＩ）は、製造法３の工程３−１で得られる化合物（ＶＩ）と、好ましくは２〜５０当量の化合物（Ｘ）とを、適当な溶媒中、好ましくは２〜５０当量の適当な塩基の存在下、さらに必要に応じて好ましくは触媒量〜１０当量の臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどの添加物の存在下、−３０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜１００時間反応させることにより製造することができる。【０１０３】  溶媒としては、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、トルエン、ピリジンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンなどがあげられる。【０１０４】  Ｌｅがヒドロキシであるとき、化合物（ＸＩ）は、製造法３の工程３−１で得られる化合物（ＶＩ）と、好ましくは２〜５０当量の化合物（Ｘ）とを、適当な溶媒中、好ましくは２〜５０当量のホスフィン化合物および好ましくは２〜５０当量のアゾ化合物の存在下、−７８℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。【０１０５】  ホスフィン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどがあげられる。
アゾ化合物としては、例えばＤＥＡＤ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアザジカルボキシレートなどがあげられる。
用いられるホスフィン化合物とアゾ化合物の組み合わせとしては、例えばトリフェニルホスフィンとＤＥＡＤとの組み合わせなどが好ましい。【０１０６】  溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
化合物（Ｘ）は、例えば市販品としてまたは実験化学講座、第４版、１９巻、ｐ．３６３−４８２、丸善株式会社（１９９２年）などに記載の方法に準じて得ることができる。
工程６−２
化合物（Ｉｃ−１）は、上記工程６−１で得られる化合物（ＸＩ）と、好ましくは２当量〜大過剰量の化合物（ＸＩＩａ）とを、無溶媒でまたは適当な溶媒中、必要に応じ好ましくは２〜１０当量の適当な塩基の存在下、−３０℃と１５０℃の間の温度で、５分間〜１００時間反応させることにより製造することができる。【０１０７】  溶媒としては、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、トルエン、ピリジンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンなどがあげられる。【０１０８】  化合物（ＸＩＩａ）は、例えば市販品としてまたは実験化学講座、第４版、２０巻、ｐ．２７９−３７２、丸善株式会社（１９９２年）などに記載の方法に準じて得ることができる。
製造法７
ＲＩが【０１０９】
【化３３】
2006080519.tif 000034
【０１１０】（式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ｐおよびｒはそれぞれ前記と同義である）
であり、ＲＪが【０１１１】
【化３４】
2006080519.tif 000035
【０１１２】（式中、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、ｑおよびｓはそれぞれ前記と同義である）
である化合物（Ｉ）のうち、ＲＡとＲＤが同一または異なって水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルであり、ＲＧとＲＨが一緒になって置換もしくは非置換のアルキレンまたは置換もしくは非置換のフェニレンであり、ＲＢ、ＲＣ、ＲＥおよびＲＦが、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基であるか、または、ＲＢとＲＣおよび／もしくはＲＥとＲＦがそれぞれ隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環基を形成し、ｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびＱがそれぞれ前記と同義である化合物（Ｉｃ−２）は、以下の工程に従い製造することができる。【０１１３】
【化３５】
2006080519.tif 000036
【０１１４】（式中、ＲＢａ、ＲＣａ、ＲＥａおよびＲＦａは、同一または異なって、前記ＲＢ、ＲＣ、ＲＥおよびＲＦの定義のうちの水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表すか、またはＲＢとＲＣおよび／もしくはＲＥとＲＦがそれぞれが隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換もしくは非置換の含窒素複素環基を表し、ＲＤａは、前記ＲＤの定義のうちの水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、Ｌｆは前記Ｌｄと同義であり、ＲＡａ、ＲＧｂ、ＲＨｂ、Ｌａ、Ｌｂ、Ｌｄ、Ｌｅ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびＱはそれぞれ前記と同義である）
工程７−１
化合物（ＸＩＶ）は、化合物（ＩＩ）と化合物（ＸＩＩＩ）を用い、製造法３の工程３−１と同様にして製造することができる。【０１１５】  化合物（ＸＩＩＩ）は、例えば市販品としてまたはジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、第７２巻、ｐ．１８１４−１８１５（１９５０年）などに記載の方法に準じて得ることができる。
工程７−２
化合物（ＸＶＩ）は、上記工程７−１で得られる化合物（ＸＩＶ）と化合物（ＸＶ）を用い、製造法６の工程６−１と同様にして製造することができる。このとき、化合物（ＸＶ）は、１〜５０当量用いるのが好ましい。【０１１６】  化合物（ＸＶ）は、例えば市販品としてまたは実験化学講座、第４版、１９巻、ｐ．３６３−４８２、丸善株式会社（１９９２年）などに記載の方法に準じて得ることができる。
工程７−３
化合物（ＸＶＩＩ）は、上記工程７−２で得られる化合物（ＸＶＩ）と化合物（ＸＩＩｂ）を用い、製造法６の工程６−２と同様にして製造することができる。このとき、化合物（ＸＩＩｂ）は、１当量〜大過剰量用いるのが好ましい。【０１１７】  化合物（ＸＩＩｂ）は、例えば市販品としてまたは実験化学講座、第４版、２０巻、ｐ．２７９−３７２、丸善株式会社（１９９２年）などに記載の方法に準じて得ることができる。
工程７−４
化合物（ＸＶＩＩＩ）は、上記工程７−３で得られる化合物（ＸＶＩＩ）を用い、例えば実験化学講座、第４版、１９巻、ｐ．３６３−４８２、丸善株式会社（１９９２年）などに記載の方法に準じて製造することができる。
工程７−５
化合物（Ｉｃ−２）は、上記工程７−４で得られる化合物（ＸＶＩＩＩ）および化合物（ＸＩＩａ）を用い、製造法６の工程６−２と同様にして製造することができる。このとき、化合物（ＸＩＩａ）は、１当量〜大過剰量用いるのが好ましい。
製造法８
ＲＩが【０１１８】
【化３６】
2006080519.tif 000037
【０１１９】（式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ｐおよびｒはそれぞれ前記と同義である）
であり、ＲＪが【０１２０】
【化３７】
2006080519.tif 000038
【０１２１】（式中、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、ｑおよびｓはそれぞれ前記と同義である）
である化合物（Ｉ）のうち、ＲＡとＲＤが同一または異なって水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルであり、ＲＧとＲＨが一緒になって置換もしくは非置換のアルキレンまたは置換もしくは非置換のフェニレンであり、ＲＢおよびＲＣが、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基であるか、またはＲＢとＲＣがそれぞれ隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環基を形成し、ＲＥおよびＲＦがそれぞれＲＢおよびＲＣと同一であり、ｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびＱがそれぞれ前記と同義である化合物（Ｉｃ−３）は以下の工程に従い製造することができる。【０１２２】
【化３８】
2006080519.tif 000039
【０１２３】（式中、ＲＡａ、ＲＢａ、ＲＣａ、ＲＤａ、ＲＧｂ、ＲＨｂ、Ｌｄ、Ｌｆ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびＱはそれぞれ前記と同義である）
工程８−１
化合物（ＸＩＸ）は、製造法７の工程７−２で得られる化合物（ＸＶＩ）を用い、例えば実験化学講座、第４版、１９巻、ｐ．３６３−４８２、丸善株式会社（１９９２年）などに記載の方法に準じて製造することができる。
工程８−２
化合物（Ｉｃ−３）は、上記工程８−１で得られる化合物（ＸＩＸ）および化合物（ＸＩＩａ）を用い、製造法６の工程６−２と同様にして製造することができる。このとき、化合物（ＸＩＩａ）は２〜５０当量用いるのが好ましい。
製造法９
化合物（Ｉ）のうち、ＲＤが水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルであり、ＲＧとＲＨが一緒になって置換もしくは非置換のアルキレンまたは置換もしくは非置換のフェニレンであり、ＲＥおよびＲＦが、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基であるか、または、ＲＥとＲＦがそれぞれ隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環基を形成し、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびＱがそれぞれ前記と同義である化合物（Ｉｄ）は以下の工程に従い製造することができる。【０１２４】
【化３９】
2006080519.tif 000040
【０１２５】（式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤａ、ＲＥａ、ＲＦａ、ＲＧｂ、ＲＨｂ、Ｌｄ、Ｌｅ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびＱはそれぞれ前記と同義である）
工程９−１
化合物（ＸＸ）は、製造法３の工程３−２で得られる化合物（ＶＩＩＩ）および化合物（ＸＶ）を用い、製造法６の工程６−１と同様にして製造することができる。このとき、化合物（ＸＶ）は１〜５０当量用いるのが好ましい。
工程９−２
化合物（Ｉｄ）は、上記工程９−１で得られる化合物（ＸＸ）および化合物（ＸＩＩｂ）を用い、製造法６の工程６−２と同様にして製造することができる。このとき、化合物（ＸＩＩｂ）は１当量〜大過剰量用いるのが好ましい。
製造法１０
化合物（Ｉ）のうち、ＲＧが水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルであり、ＲＨとＲＪが一緒になって−（ＣＨ２）ｔ−Ｘ−（ＣＨ２）ｕ−（式中、ｔ、ｕおよびＸは前記と同義である）である化合物（Ｉｅ）は、以下の工程に従い製造することができる。【０１２６】
【化４０】
2006080519.tif 000041
【０１２７】（式中、Ｑ、Ｌａ、Ｌｂ、ｔ、ｕ、Ｘ、ＲＩおよびＲＧａはそれぞれ前記と同義である）
工程１０−１
化合物（ＸＸＩＩ）は、化合物（ＩＩ）と好ましくは１〜１．５当量の化合物（ＸＸＩ）とを、無溶媒でまたは適当な溶媒中、必要により好ましくは１〜１０当量の塩基の存在下、−３０℃と１５０℃の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。【０１２８】  溶媒としては、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、トルエン、ピリジンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどがあげられる。【０１２９】  化合物（ＸＸＩ）は、例えば市販品としてまたは参考例１、２、３および６などに記載の方法に準じて得ることができる。
工程１０−２
化合物（Ｉｅ）は、上記工程１０−１で得られる化合物（ＸＸＩＩ）と好ましくは１当量〜大過剰量の化合物（ＩＩＩａ）とを、無溶媒でまたは適当な溶媒中、０℃と２００℃の間の温度で、必要により好ましくは１〜１０当量の塩基の存在下、好ましくは室温と２００℃の間の温度で、５分間〜１３０時間反応させることにより製造することができる。【０１３０】  溶媒としては、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、トルエン、ピリジンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどがあげられる。【０１３１】  化合物（ＩＩＩａ）は、例えば市販品としてまたは参考例４、５および７などに記載の方法に準じて得ることができる。
また化合物（Ｉｅ）は、化合物（ＸＸＩＩ）を単離することなく工程１と工程２を連続して行うことによっても製造することができる。
製造法１１
ＲＩが【０１３２】
【化４１】
2006080519.tif 000042
【０１３３】（式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ｐおよびｒはそれぞれ前記と同義である）
である化合物（Ｉｅ）のうち、ＲＡが水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルであり、ＲＢおよびＲＣが同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基であるか、またはＲＢとＲＣがそれぞれが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環基を形成する化合物（Ｉｆ）は、以下の工程に従い製造することができる。【０１３４】
【化４２】
2006080519.tif 000043
【０１３５】（式中、Ｑ、Ｘ、ｐ、ｒ、ｔ、ｕ、Ｌｂ、Ｌｄ、ＲＡａ、ＲＢａ、ＲＣａおよびＲＧａはそれぞれ前記と同義である）
工程１１−１
化合物（ＸＸＩＶ）は、化合物（ＸＸＩＩ）と化合物（ＸＸＩＩＩ）を用い、製造法１０の工程１０−２と同様にして製造することができる。【０１３６】  化合物（ＸＸＩＩＩ）は、例えば市販品としてまたは実験化学講座、第４版、２０巻、ｐ．１−１１０、ｐ．２７９−３７２、丸善株式会社（１９９２年）などに記載の方法に準じて得ることができる。
工程１１−２
化合物（ＸＸＶ）は、上記工程１１−１で得られる化合物（ＸＸＩＶ）を用い、例えばジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第５１巻、ｐ．７１３−７１７、（１９８６年）などに記載の方法に準じて、または実験化学講座、第４版、１９巻、ｐ．３６３−４８２、丸善株式会社（１９９２年）などに記載の方法に準じて得ることができる。
工程１１−３
化合物（Ｉｆ）は、上記工程１１−２で得られる化合物（ＸＸＶ）と、好ましくは１当量〜大過剰量の化合物（ＸＸＶＩ）とを、適当な溶媒中、必要に応じ好ましくは１〜１０当量の適当な塩基の存在下、さらに必要に応じて好ましくは触媒量〜１０当量の臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどの添加物の存在下、−３０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜１００時間反応させることにより製造することができる。【０１３７】  溶媒としては、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、トルエン、ピリジンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化カリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンなどがあげられる。【０１３８】  化合物（ＸＸＶＩ）は、例えば市販品としてまたは実験化学講座、第４版、２０巻、ｐ．２７９−３７２、丸善株式会社（１９９２年）などに記載の方法に準じて得ることができる。
製造法１２
化合物（Ｉｅ）のうち、ＲＧａが置換もしくは非置換の低級アルキルである化合物（Ｉｇ）は、以下の工程に従い製造することもできる。【０１３９】
【化４３】
2006080519.tif 000044
【０１４０】（式中、Ｑ、ｔ、ｕ、Ｘ、ＬｄおよびＲＩはそれぞれ前記と同義であり、ＲＧｃは、前記ＲＧの定義のうちの置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）
工程１２−１
化合物（Ｉｇ）は、製造法１０の工程１０−２で得られる化合物（Ｉｈ）と、好ましくは１当量〜１０当量の化合物（ＸＸＶＩＩ）とを、適当な溶媒中、必要に応じ好ましくは１〜１０当量の適当な塩基の存在下、−３０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜１００時間反応させることにより製造することができる。【０１４１】  溶媒としては、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、トルエン、ピリジンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、水酸化カリウム、水素化カリウム、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどがあげられる。【０１４２】  化合物（ＸＸＶＩＩ）は、例えば市販品としてまたは実験化学講座、第４版、１９巻、ｐ．３６３−４８２、丸善株式会社（１９９２年）などに記載の方法に準じて得ることができる。
製造法１３
化合物（Ｉｄ）は、以下の工程によっても製造することができる。【０１４３】
【化４４】
2006080519.tif 000045
【０１４４】（式中、ＰＧｃはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、テトラヒドロピラニル基などの塩基性条件下で安定な水酸基の保護基を表し、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤａ、ＲＥａ、ＲＦａ、ＲＧｂ、ＲＨｂ、Ｌｃ、Ｌｄ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓはそれぞれ前記と同義である）
工程１３−１
化合物（ＸＸＶＩＩＩ）は、製造法３の工程３−２と同様にして、製造法３の工程３−１で得た化合物（ＶＩ）を化合物（ＸＶｃ）と反応させることにより製造することができる。【０１４５】  化合物（ＸＶｃ）は、例えば市販品として、または実験化学講座、第４版、１９巻、ｐ．３６３−４８２、丸善株式会社（１９９２年）；プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第３版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９９９年）などに記載の方法に準じて得ることができる。
工程１３−２
化合物（ＸＸＩＸ）は、製造法３の工程３−３と同様にして、上記工程１３−１で得られる化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を化合物（ＶＩＩａ）と反応させることにより製造することができる。
工程１３−３
化合物（ＸＸＸ）は、上記工程１３−２で得られる化合物（ＸＸＩＸ）の水酸基の保護基ＰＧｃを、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第３版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９９９年）などに記載の方法に準じて除去することにより製造することができる。
工程１３−４
化合物（ＸＸ）は、上記工程１３−３で得られる化合物（ＸＸＸ）を用い、例えば実験化学講座、第４版、１９巻、ｐ．３６３−４８２、丸善株式会社（１９９２年）などに記載の方法に準じて製造することができる。
工程１３−５
化合物（Ｉｄ）は、製造法９の工程９−２と同様にして製造することができる。
製造法１４
ＲＩが【０１４６】
【化４５】
2006080519.tif 000046
【０１４７】（式中、ＲＡｂおよびＲＢｂは、前記ＲＡおよびＲＢの定義のうちのＲＡとＲＢが一緒になった置換もしくは非置換のアルキレンであり、ＲＣｂは、前記ＲＣの定義のうちの置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、ｐおよびｒはそれぞれ前記と同義である）
であり、ＲＪが【０１４８】
【化４６】
2006080519.tif 000047
【０１４９】（式中、ＲＤａ、ＲＥａ、ＲＦａ、ｑおよびｓはそれぞれ前記と同義である）
である化合物（Ｉ）のうち、ＲＧとＲＨが一緒になって置換もしくは非置換のアルキレンまたは置換もしくは非置換のフェニレンである化合物（Ｉｄ−２）は、以下の工程によっても製造することができる。【０１５０】
【化４７】
2006080519.tif 000048
【０１５１】（式中、ＲＰｒｏは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル基などのアミノ基の保護基を表し、ＰＧａは、アミノ基の保護基であるＲＰｒｏを除去する条件下では脱離することのない水酸基の保護基（例えばＲＰｒｏがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合、ＰＧａはベンジル基、４−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基などを表す）を表し、ＲＡｂ、ＲＢｂ、ＲＣｂ、ＲＤａ、ＲＥａ、ＲＦａ、ＲＧｂ、ＲＨｂ、Ｌｃ、Ｌｄ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびＱはそれぞれ前記と同義である）
工程１４−１
化合物（ＸＸＸＩ）は、製造法３の工程３−３と同様にして、製造法３の工程３−２または工程３−５に記載の方法により得られる化合物（ＶＩＩＩｂ）を化合物（ＸＶａ）と反応させることにより製造することができる。【０１５２】  化合物（ＸＶａ）は、例えば市販品として、または実験化学講座、第４版、１９巻、ｐ．３６３−４８２、丸善株式会社（１９９２年）；プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第３版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９９９年）などに記載の方法に準じて得ることができる。
工程１４−２
化合物（ＸＸＸＩＩ）は、上記工程１４−１で得られる化合物（ＸＸＸＩ）のアミノ基の保護基であるＲＰｒｏを、水酸基の保護基であるＰＧａが脱離しない条件で除去することにより製造することができる。ＲＰｒｏの除去方法としては、例えば保護基の種類に応じて公知の方法を用いることができ、具体的にはプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第３版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９９９年）などに記載の方法で、またはそれに準じた方法があげられる。より具体的には、例えば、ＲＰｒｏがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり、ＰＧａがベンジル基の場合、化合物（ＸＸＸＩ）を無溶媒でまたは適当な溶媒中、好ましくは１当量〜過剰量の適当な酸の存在下、必要に応じて好ましくは１当量〜５当量のチオフェノール、アニソールなどのカチオントラップ剤の存在下、−２０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間処理することにより製造することができる。【０１５３】  このとき、溶媒としては、例えば塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができ、酸としては、例えば塩酸、トリフルオロ酢酸などがあげられる。
工程１４−３
化合物（ＸＸＸＩＩＩ）は、上記工程１４−２で得られる化合物（ＸＸＸＩＩ）と、１〜１０当量のＲＣｂ−Ｌｄ（式中、ＲＣｂおよびＬｄはそれぞれ前記と同義である）とを無溶媒でまたは適当な溶媒中、必要により好ましくは１〜１０当量のヨウ化ナトリウムもしくはヨウ化カリウムなどの存在下、および／または必要により好ましくは１〜１０当量の塩基の存在下、−２０℃と１５０℃の間の温度で、５分間〜１２０時間反応させることにより製造することができる。【０１５４】  塩基としては、例えば炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム  ｔｒｅｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ＤＢＵなどがあげられる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ピリジン、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。【０１５５】  また、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）は、上記工程１４−２で得られる化合物（ＸＸＸＩＩ）と、好ましくは１〜１０当量の対応するカルボニル化合物またはその等価体とを、適当な溶媒中、好ましくは１〜１０当量の還元剤および好ましくは１〜１０当量の酸の存在下、−２０℃と１５０℃の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより製造することもできる。【０１５６】  この時、還元剤としては、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウムなどがあげられ、酸としては、例えば塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などがあげられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程１４−４
化合物（ＸＸＸＩＶ）は、上記工程１４−３で得られる化合物（ＸＸＸＩＩＩ）の水酸基の保護基ＰＧａを除去することにより製造することができる。ＲＧａの除去方法としては、例えば保護基の種類に応じて公知の方法を用いることができ、具体的にはプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第３版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９９９年）などに記載の方法で、またはそれに準じた方法があげられる。より具体的には、例えばＰＧａがベンジル基の場合、化合物（ＸＸＸＩＶ）は、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）を、適当な溶媒中、水素雰囲気下または適当な水素源の存在下で、適当な触媒の存在下、−２０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、常圧または加圧下で、５分間〜７２時間処理することにより製造することができる。【０１５７】  このとき、触媒としては、例えばパラジウム炭素、パラジウム、水酸化パラジウム、酢酸パラジウム、パラジウム黒、白金黒などがあげられ、これらは好ましくは０．０１〜５０重量％用いられる。水素源としては、例えばギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸ナトリウムなどがあげられ、これらは好ましくは２当量〜大過剰量用いられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。【０１５８】  また、ＰＧａがベンジル基の場合、化合物（ＸＸＸＩＶ）は、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）を適当な溶媒中、好ましくは触媒量〜１０当量の三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、四塩化スズなどの適当なルイス酸の存在下、−７８℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で５分間〜７２時間処理することによっても製造することができる。
このとき、溶媒としては、例えばアセトニトリル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程１４−５
製造法７の工程７−４と同様にして、化合物（ＸＸＸＶ）は、上記工程１４−４で得られる化合物（ＸＸＸＩＶ）を用い、例えば実験化学講座、第４版、１９巻、ｐ．３６３−４８２、丸善株式会社（１９９２年）などに記載の方法に準じて製造することができる。
工程１４−６
化合物（Ｉｄ−２）は、製造法７の工程７−５と同様にして、上記工程１４−５で得られる化合物（ＸＸＸＶ）と、好ましくは２当量〜大過剰量の化合物（ＸＩＩｂ）とを、無溶媒でまたは適当な溶媒中、必要に応じ好ましくは２〜１０当量の適当な塩基の存在下、−３０℃と１５０℃の間の温度で、５分間〜１００時間反応させることにより製造することができる。【０１５９】  溶媒としては、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、トルエン、ピリジンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンなどがあげられる。【０１６０】  化合物（ＸＩＩｂ）は、例えば市販品としてまたは実験化学講座、第４版、２０巻、ｐ．２７９−３７２、丸善株式会社（１９９２年）などに記載の方法に準じて得ることができる。
製造法１５
また、化合物（Ｉｄ−２）は以下の工程に従い製造することもできる。【０１６１】
【化４８】
2006080519.tif 000049
【０１６２】（式中、ＰＧｂは、アミノ基の保護基であるＲＰｒｏを除去する条件下で除去可能な水酸基の保護基（例えばＰＧｂは、ＲＰｒｏと同じであるか、ＲＰｒｏがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合、ＰＧｂはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基などを表す）を表し、ＲＡｂ、ＲＢｂ、ＲＣｂ、ＲＤａ、ＲＥａ、ＲＦａ、ＲＧｂ、ＲＨｂ、ＲＰｒｏ、Ｌｃ、Ｌｄ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびＱはそれぞれ前記と同義である）
工程１５−１
化合物（ＸＸＸＩａ）は、製造法１４の工程１４−１と同様にして、化合物（ＶＩＩＩｂ）と化合物（ＸＶｂ）を反応させることにより製造することができる。【０１６３】  化合物（ＸＶｂ）は、例えば市販品として、または実験化学講座、第４版、１９巻、ｐ．３６３−４８２、丸善株式会社（１９９２年）；プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第３版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９９９年）などに記載の方法に準じて得ることができる。
工程１５−２
化合物（ＸＸＸＩＩａ）は、上記工程１５−１で得られる化合物（ＸＸＸＩａ）のアミノ基の保護基ＲＣｂと水酸基の保護基ＰＧｂを除去することにより製造することができる。保護基の除去方法としては、例えば、ＲＣｂとＰＧｂの種類に応じて適当な公知の方法を用いることができ、具体的にはプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第３版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９９９年）などに記載の方法で、またはそれに準じた方法があげられる。より具体的には、例えば、ＲＣｂがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり、ＰＧｂがｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基の場合、化合物（ＸＸＸＩａ）を無溶媒でまたは適当な溶媒中、好ましくは１当量〜過剰量の適当な酸の存在下、必要に応じて好ましくは１当量〜５当量のチオフェノール、アニソールなどのカチオントラップ剤の存在下、−２０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間処理することにより製造することができる。【０１６４】  このとき、溶媒としては、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができ、酸としては、例えば塩酸、トリフルオロ酢酸などがあげられる。
工程１５−３
化合物（ＸＸＸＩＶ）は、上記工程１５−２で得られる化合物（ＸＸＸＩＩａ）を用い、製造法１４の工程１４−３と同様にして、製造することができる。
工程１５−４および工程１５−５
化合物（Ｉｄ−２）は、製造法１４の工程１４−５および工程１４−６と同様にして、製造することができる。【０１６５】  化合物（Ｉ）におけるＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨまたはＱに含まれる官能基の変換は、公知の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、Ｒ．Ｃ．ラロック（Ｌａｒｏｃｋ）著（１９８９年）などに記載の方法］でまたはそれらに準じて行うこともできる。【０１６６】  また、上記の方法を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の官能基を有する化合物（Ｉ）を得ることができる。
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。【０１６７】  化合物（Ｉ）の中には、互変異性体、位置異性体および幾何異性体、光学異性体などの立体異性体が存在し得るものもあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えることにより塩を形成させて単離、精製すればよい。【０１６８】  また、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明のジアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩に包含される。
本発明によって得られる化合物（Ｉ）の具体例を第１表〜第９表に示す。ただし、本発明の化合物はこれらに限定されるものではない。【０１６９】
【表１】
2006080519.tif 000050
【０１７０】
【表２】
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【０１７１】
【表３−１】
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【０１７２】
【表３−２】
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【０１７３】
【表３−３】
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【０１７４】
【表３−４】
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【０１７５】
【表３−５】
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【０１７６】
【表３−６】
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【０１７７】
【表３−７】
2006080519.tif 000058
【０１７８】
【表３−８】
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【０１７９】
【表３−９】
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【０１８０】
【表３−１０】
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【０１８１】
【表３−１１】
2006080519.tif 000062
【０１８２】
【表４】
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【０１８３】
【表５】
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【０１８４】
【表６】
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【０１８５】
【表７−１】
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【０１８６】
【表７−２】
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【０１８７】
【表７−３】
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【０１８８】
【表７−４】
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【０１８９】
【表８】
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【０１９０】
【表９】
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【０１９１】
【表１０】
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【０１９２】
【表１１−１】
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【０１９３】
【表１１−２】
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【０１９４】
【表１２−１】
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【０１９５】
【表１２−２】
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【０１９６】
【表１２−３】
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【０１９７】
【表１２−４】
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【０１９８】
【表１３】
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【０１９９】
【表１４】
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【０２００】
【表１５】
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【０２０１】  第１表〜第６表で例示した化合物のうち、好ましい化合物として、下記に化学構造を示す化合物４、５、６、７、１０、１１、１３、１５、１７、１８、２０、２７、３３、４６、４７、５１、５２、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６８、６９、７０、７１、７８、８５、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９６、９７、９８、９９、１００、１０２、１０３、１０４、１０５、１０８、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２９、１３０、１３３、１３４、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２などがあげられ、より好ましい化合物として化合物４、５、６、７、１０、１１、２０、２７、３３、４６、４７、５１、５４、５５、５６、５７、５８、６１、６４、６５、７１、９７、１０３、１１０、１１１、１１２、１１３、１１５、１１６、１１７、１１９、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２９、１３０、１３３、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０などがあげられる。【０２０２】
【化４９】
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【０２０３】
【化５０】
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【０２０４】
【化５１】
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【０２０５】
【化５２】
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【０２０６】  また、第７表〜第９表で例示した化合物のうち、好ましい化合物として、下記に化学構造を示す化合物１４３、１４４、１４７、１４８、１４９、１５１、１５３、１５５、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６５、１６６、１６８、１６９、１７０、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７８、１７９、１８０、１８１などがあげられ、より好ましい化合物として化合物１４３、１４４、１４９、１５９、１６０、１６１、１６５、１６６、１７５、１７６、１８１などがあげられる。【０２０７】
【化５３】
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【０２０８】
【化５４】
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【０２０９】  さらに、第１０表〜第１５表で例示した化合物のうち、好ましい化合物として、下記に化学構造を示す化合物２０２、２０５、２１３、２１５、２１９、２３６などがあげられ、より好ましい化合物として化合物１９３、２１６、２２６、２３１、２３３、２４７などがあげられる。【０２１０】
【化５５】
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【０２１１】  次に、化合物（Ｉ）の薬理作用について試験例で説明する。
試験例１：ヒスタミンＨ３受容体結合試験
６週齢のスプラギュー・ダウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）系雄性ラットの線条体に、１０倍量のリシスバッファー（ｌｙｓｉｓ  ｂｕｆｆｅｒ）｛５０ｍｍｏｌ／Ｌ  トリス（ヒドロキシアミノ−メチル）エタン［ｔｒｉｓ（ｈｙｄｒｏｘｙａｍｉｎｏ−ｍｅｔｈｙｌ）ｅｔｈａｎｅ；Ｔｒｉｓ］／ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍｍｏｌ／Ｌ  エチレンジアミン四酢酸（ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ；ＥＤＴＡ）、プロテアーゼ阻害剤混合物（ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｍｉｘｔｕｒｅ）［１ｍｇ／ｍＬ  フェニルメチルスルホニル  フルオリド（ｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ  ｆｌｕｏｒｉｄｅ；ＰＭＳＦ）、１μｇ／ｍＬ  ペプスタチン  Ａ（ｐｅｐｓｔａｔｉｎ  Ａ）、１μｇ／ｍＬ  ロイペプチン（ｌｅｕｐｅｐｔｉｎ）、１μｇ／ｍＬ  キモスタチン（ｃｈｙｍｏｓｔａｔｉｎ）］｝を加えホモジナイズした。ホモジネートを遠心分離し（３０，０００×ｇ、４℃、３０分間）、得られた沈殿を１０倍量のｌｙｓｉｓ  ｂｕｆｆｅｒで再懸濁し、同条件で遠心分離した。得られた沈殿に３倍量のｌｙｓｉｓ  ｂｕｆｆｅｒを加えて懸濁し、この組織ホモジネートを試験に用いた。【０２１２】  試験化合物をアッセイバッファー（ａｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒ）［５０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＥＤＴＡ］に溶解し、［３Ｈ］−Ｎα−メチルヒスタミン  １ｎｍｏｌ／Ｌおよび組織ホモジネート２０μｇ（タンパク質量）を加え、混合物を２５℃で１時間インキュベートした。ついで、ガラスフィルター［ＧＦ／Ｂ：ワットマン社；３０分間程度０．３重量／容量（ｗ／ｖ）％ポリエチレンイミン（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｉｍｉｎｅ）に浸したもの］上で急速吸引ろ過することにより反応を停止した。続いて、ガラスフィルターを３ｍＬのアッセイバッファーで３度洗浄した。このガラスフィルターをシンチレーションバイアルに移し、６０℃で３０分間放置して乾燥した後、ウルチマゴールド（Ｕｌｔｉｍａｇｏｌｄ；Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を０．５ｍＬ加え、液体シンチレーションカウンターを用いて放射活性（［３Ｈ］−Ｎα−メチルヒスタミンの結合量）を測定し、試験化合物存在下での結合量とした。試験化合物非存在下で上記と同様の操作を行ない、このときの［３Ｈ］−Ｎα−メチルヒスタミンの結合量を試験化合物非存在下での結合量とした。また、非特異的結合量は、１０μｍｏｌ／Ｌチオペラミド存在下での［３Ｈ］−Ｎα−メチルヒスタミンの結合量とした。［３Ｈ］−Ｎα−メチルヒスタミン結合阻害作用は、下記式（１）により計算した試験化合物１μｍｏｌ／Ｌにおける阻害率で表した。【０２１３】
【数１】
2006080519.tif 000089
【０２１４】  なお、ラットＨ３受容体では、［３Ｈ］−Ｎα−メチルヒスタミンは解離定数Ｋｄ：０．５７±０．０４ｎｍｏｌ／Ｌおよび最大結合数Ｂｍａｘ：２５０±２０ｆｍｏｌ／ｍｇ  ｐｒｏｔｅｉｎと算出された。
化合物２、４〜１１、１３、１７、１８、２０、２７、３３、４０、４２、４６〜６６、６８〜７１、７６、７８、８０、８２、８３、８５〜１２０、１２２〜１２７、１２９、１３０、１３３、１３４、１３６〜１４１、１４３、１４４、１４７〜１４９、１５１、１５３、１５５、１５７〜１６３、１６５、１６６、１６８〜１７０、１７２〜１７６、１７８〜１８１、１８７〜１９１、１９３〜２０３、２０５、２０７、２１０、２１３〜２１６、２１９、２２２、２２６〜２３６、２３８、２４３、２４４、２４６、２４７および２５０は、１μｍｏｌ／Ｌで８０％以上の阻害率を示した。【０２１５】  即ち、化合物（Ｉ）は、ヒスタミンＨ３受容体に対し優れた結合活性を有することが示された。
試験例２：ヒスタミンＨ３受容体作動薬によるヒスタミン遊離抑制作用に対する阻害効果
６−８週齢のスプラギュー・ダウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）系雄性ラットの前脳に、３０倍量の０．３２ｍｏｌ／Ｌ  ショ糖水溶液を加えホモジナイズした。ホモジネートを遠心分離し（１，０００×ｇ、４℃、１０分間）、得られた上清に等量のクレブズ−リンガー（Ｋｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ）溶液［１２０ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化ナトリウム、０．８ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化カリウム、２．６ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化カルシウム、０．６７ｍｍｏｌ／Ｌ  硫酸マグネシウム、１．２ｍｍｏｌ／Ｌ  リン酸二水素カリウム、２７．５ｍｍｏｌ／Ｌ  炭酸水素ナトリウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  グルコース（ｇｌｕｃｏｓｅ）（ｐＨ７．３）］を加え、遠心分離した（１０，０００×ｇ、４℃、１５分間）。得られた沈殿に１５倍量のＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ溶液を加えて懸濁し、得られた組織ホモジネート（シナプトソーム）のタンパク質濃度を測定し、試験に用いた。【０２１６】  上記の方法で調製したシナプトソーム（タンパク質量で３００μｇ）に［３Ｈ］−ヒスチジン［最終濃度０．４ｍｍｏｌ／Ｌ（７４０ｋＢｑ／ｍＬ）；３７ＭＢｑ／ｍＬ（比活性１．８５ＴＢｑ／ｍＬ）の溶液を６μＬ］を加え、Ｋｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ溶液で全量を３００μＬに調整し、３７℃で３０分間インキュベートした後、遠心分離した（１０，０００×ｇ、２５℃、３分間）。沈殿（シナプトソーム）に３００μＬのＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ溶液を加えて３７℃で５分間インキュベートし、遠心分離した（１０，０００×ｇ、２５℃、３分間）。この操作を５回行ない、シナプトソームの洗浄を行なった。シナプトソームを１００μＬのＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ溶液で懸濁し、以下の操作に用いた。【０２１７】  試験化合物およびＮα−メチルヒスタミンをそれぞれ２０μｍｏｌ／ＬになるようにＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ溶液に溶解した（それぞれ試験化合物溶液、Ｎα−メチルヒスタミン溶液）。上記の懸濁したシナプトソーム１００μＬ（タンパク質量で３００μｇ）にＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ溶液を１４０μＬ、試験化合物溶液およびＮα−メチルヒスタミン溶液をそれぞれ３０μＬ加え、得られた混合物を３７℃で２分間インキュベートした。次いで、等量の刺激溶液［６４ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化ナトリウム、５６．８ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化カリウム、２．６ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化カルシウム、０．６７ｍｍｏｌ／Ｌ  硫酸マグネシウム、１．２ｍｍｏｌ／Ｌ  リン酸二水素カリウム、２７．５ｍｍｏｌ／Ｌ  炭酸水素ナトリウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ｇｌｕｃｏｓｅ（ｐＨ７．３）］（最終カリウム濃度３０ｍｍｏｌ／Ｌ）を加え３７℃で２分間インキュベートし、［３Ｈ］−ヒスタミンを放出させた。反応液を遠心分離し（１０，０００×ｇ、２５℃、３分間）、得られた上清をアンバライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＣＧ−５０カラム（２５０μＬ）に通し、非吸着画分は廃棄した。カラムに２ｍＬの５０ｍｍｏｌ／Ｌ  トリス（ヒドロキシアミノ−メチル）エタン［ｔｒｉｓ（ｈｙｄｒｏｘｙａｍｉｎｏ−ｍｅｔｈｙｌ）ｅｔｈａｎｅ］／塩酸（ＨＣｌ）（ｐＨ７．５）（Ｔｒｉｓ）を３回、２ｍＬの蒸留水、１．５ｍＬの０．２ｍｏｌ／Ｌ  水酸化ナトリウム水溶液を順に通し、溶出画分は廃棄した。次いで、カラムに２ｍＬの０．２ｍ��ｌ／Ｌ  水酸化ナトリウム水溶液を通し、溶出画分をシンチレーションバイアルに回収した。回収した溶出液に８ｍＬのウルチマゴールド（Ｕｌｔｉｍａｇｏｌｄ；Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を加え、液体シンチレーションカウンターを用いて放射活性（［３Ｈ］−ヒスタミン）を測定した。試験化合物によるＮα−メチルヒスタミンのヒスタミン放出抑制作用に対する阻害作用は、１μｍｏｌ／Ｌ  Ｎα−メチルヒスタミンおよび試験化合物１μｍｏｌ／Ｌ存在下におけるヒスタミン放出抑制作用に対する阻害率を求めて評価した。該［３Ｈ］−ヒスタミン放出抑制作用の阻害率は下記式（２）により算出した。【０２１８】
【数２】
2006080519.tif 000090
【０２１９】  コントロールの放出量：１μｍｏｌ／Ｌ  Ｎα−メチルヒスタミン存在下での［３Ｈ］−ヒスタミンの放出量
試験化合物存在下での放出量：１μｍｏｌ／Ｌ  Ｎα−メチルヒスタミンおよび試験化合物存在下での［３Ｈ］−ヒスタミンの放出量
ブランクの放出量：１μｍｏｌ／Ｌ  Ｎα−メチルヒスタミンおよび試験化合物非存在下での［３Ｈ］−ヒスタミン放出量
化合物６、７、１０、１１、４７、５１、５６、５７、５８、６４、６５、７１、１０３、１１１、１１３、１１５、１１９、１２２、１２４、１２６、１２９、１３０、１３７、１３８、１４３、１４４、１４９、１５９〜１６１、１６５、１６６、１７５、１７６、１８１、１８８、１８９、１９３、２０５、２１３、２１５、２１６、２２６、２３１、２３３〜２３６および２４７は、１μｍｏｌ／Ｌで７０％以上の阻害率を示した。【０２２０】  従って、化合物（Ｉ）は、ヒスタミンＨ３受容体作動薬（Ｎα−メチルヒスタミン）の作用に対する阻害作用を有することが示された。
ヒスタミンＨ３受容体は、オートレセプターであり、その作動薬によりシナプトソームからのヒスタミンの遊離が抑制されることが知られている［ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・イクスペリメンタル・セラピューティックス（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、１９９２年、第２６３巻、ｐ．３０４−３１０；ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・イクスペリメンタル・セラピューティックス（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、２００３年、第３０５巻、ｐ．８８７−８９６］。【０２２１】  以上より、化合物（Ｉ）は、ヒスタミンＨ３受容体拮抗および／または逆作動活性を有し、ヒスタミンＨ３受容体が関与する各種疾患、例えばアレルギー、炎症、心血管疾患（例えば高血圧、低血圧など）、胃腸障害（例えば酸・消化管ホルモン分泌異常、運動障害など）、注意障害・認識障害のような中枢神経系障害（例えばアルツハイマー病、ＡＤＨＤ、加齢に伴う記憶機能不全など）、中枢神経系の精神医学障害（例えば不安、精神分裂病など）、癲癇、痙攣、肥満、睡眠障害（例えば睡眠発作、睡眠無呼吸、不眠、サーカディアンリズムの撹乱など）、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛などの治療および／または予防剤として有用であると考えられる。【０２２２】  化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物または人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を単独で、または任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種またはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。【０２２３】  投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内などの非経口をあげることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤などがあげられる。
経口投与に適当な、例えば錠剤などは、乳糖などの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤などを用いて製造できる。【０２２４】  非経口投与に適当な、例えば注射剤は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合液などを用いて製造できる。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なるが、通常経口の場合、成人一人あたり、１回につき０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０５〜５００ｍｇの範囲で、１日１回ないし数回投与する。静脈内投与などの非経口投与の場合、通常成人一人当り０．００１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０１〜３００ｍｇを１日１回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。【０２２５】  以下、本発明を実施例および参考例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。
実施例で用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）は、特に指示がない限りは２７０ＭＨｚあるいは３００ＭＨｚで測定されたものである。またプロトン核磁気共鳴スペクトルにおいて化合物及び測定条件によっては交換性水素が明瞭には観測されないことがあり、塩酸塩の場合は４級窒素原子上の水素が観測される場合がある。尚、ｂｒは巾広いシグナルを意味する。
【実施例１】
【０２２６】［（２−ピペリジノエチルアミノ）（３−ピペリジノプロピルアミノ）メチレン］マロノニトリル（化合物１）
［ビス（メチルチオ）メチレン］マロノニトリル（３００ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、３−ピペリジノプロピルアミン（２５１ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した溶液を加えた。混合物を室温で１．５時間攪拌した後、１−（２−アミノエチル）ピペリジン（２２６ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した溶液を加え、室温で１．５時間攪拌し、さらに３０℃で５時間攪拌した。冷却後、混合物に水を加え、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨを４に調整した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを９に調整し、析出した固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄し、ジイソプロピルエーテルでトリチュレーションした後、ｎ−ヘキサン／酢酸エチルから再結晶することにより、標題化合物（２７３ｍｇ，４５％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４６−１．８０（ｍ，１４Ｈ），２．３０−２．５４（ｍ，１２Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１０．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１１．０Ｈｚ，２Ｈ）．
融点１０８−１１２℃．
【実施例２】
【０２２７】［ビス（３−ピペリジノプロピルアミノ）メチレン］マロノニトリル（化合物２）
［ビス（メチルチオ）メチレン］マロノニトリル（３００ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、３−ピペリジノプロピルアミン（２５１ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した溶液を加えた。室温で２時間攪拌した後、混合物に３−ピペリジノプロピルアミン（２５１ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した溶液を加え、室温で１６時間攪拌した。さらに、３−ピペリジノプロピルアミン（７５．２ｍｇ，０．５２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解した溶液を加え、室温で１．５時間、次いで３０℃で５時間攪拌した。冷却後、混合物に水を加え、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨを５に調整した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを９に調整し、析出した固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄し、ジイソプロピルエーテルでトリチュレーションした後、ｎ−ヘキサン／酢酸エチルから再結晶することにより、標題化合物（２６６ｍｇ，４２．０％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４４−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．５７−１．６４（ｍ，８Ｈ），１．７１−１．８０（ｍ，４Ｈ），２．３９−２．４５（ｍ，１２Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１１．０Ｈｚ，４Ｈ），７．４１（ｂｒｓ，２Ｈ）．
融点１１０−１１２℃．
【実施例３】
【０２２８】［ビス（３−モルホリノプロピルアミノ）メチレン］マロノニトリル（化合物３）
［ビス（メチルチオ）メチレン］マロノニトリル（０．２４３ｇ，１．４２ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−アミノプロピル）モルホリン（３２７ｍＬ，２．２４ｍｍｏｌ）を用い、実施例２と同様にして合成した（収率１０．９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７６−１．８５（ｍ，４Ｈ），２．４８−２．５４（ｍ，１２Ｈ），３．４４−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，８Ｈ），７．１０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
【実施例４】
【０２２９】｛１，３−ビス［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物４）
（工程１）
［ビス（メチルチオ）メチレン］マロノニトリル（３．００ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミン（１．２０ｍＬ，１８．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。次いで、ジイソプロピルエーテル（３５ｍＬ）を加え、氷冷下２．５時間攪拌し、析出した白色固体をろ取することにより、（イミダゾリジン−２−イリデン）マロノニトリル（２．０２ｇ，８５．５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：３．５５（ｓ，４Ｈ），８．１６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
（工程２）
２−（２−クロロエチル）−１−メチルピロリジン塩酸塩（６０５ｍｇ，３．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、上記工程１で得られた（イミダゾリジン−２−イリデン）マロノニトリル（２００ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０３ｇ，７．４５ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（２２７ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間、次いで５０℃で３時間、さらに７０℃で３時間攪拌した後、２−（２−クロロエチル）−１−メチルピロリジン塩酸塩（３３０ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２４７ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１９時間攪拌した。冷却後、混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルでトリチュレーションした後、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２０：１）から再結晶することにより、標題化合物（４０２ｍｇ，７６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．５４−１．９１（ｍ，８Ｈ），１．９３−２．０６（ｍ，４Ｈ），２．１３−２．２２（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），３．０３−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．７１（ｍ，８Ｈ）．
融点１２１−１２３℃．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５７．
【実施例５】
【０２３０】［１，３−ビス（２−ピペリジノエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（化合物５）
（工程１）
［ビス（メチルチオ）メチレン］マロノニトリル（３．００ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン（２．６６ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。冷却後、混合物にジイソプロピルエーテル（１０ｍＬ）を加え、氷冷下１．５時間攪拌した。析出した白色固体をろ取することにより、［１，３−ビス（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（３．７３ｇ，９５．３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：３．４７−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．５７−３．８７（ｍ，４Ｈ），３．７３−３．８７（ｍ，４Ｈ）．
（工程２）
上記工程１で得られた［１，３−ビス（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（５００ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．９４２ｍＬ，６．７６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．３８４ｍＬ，４．９６ｍｍｏｌ）を順次加えた。室温で１時間攪拌した後、混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去することにより油状物（７９０ｍｇ）を得た。【０２３１】  得られた油状物を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、ピペリジン（１．０３ｍＬ，１０．４ｍｍｏｌ）を加え、１６時間加熱還流した。冷却後、析出した結晶をろ別し、ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、ジイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることにより、標題化合物（５３４ｍｇ，６６．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３８−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．６０（ｍ，８Ｈ），２．３９−２．４７（ｍ，８Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ），３．７０（ｓ，４Ｈ）．
融点１０４−１０６℃．
【実施例６】
【０２３２】｛１，３−ビス［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物６）
実施例５の工程１で得られた［１，３−ビス（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（３５０ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．５２７ｍＬ，３．７８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．２６７ｍＬ，３．４５ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を室温で１．５時間攪拌した後、トリエチルアミン（０．１０９ｍＬ，０．７９０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．０３６ｍＬ，０．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５時間攪拌した。混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去することにより、油状物（４４３ｍｇ）を得た。【０２３３】  得られた油状物を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（６４８ｍｇ，４．６８ｍｍｏｌ）、２−メチルピロリジン（０．４３１ｍＬ，４．２２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．１７６ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で６４時間攪拌した後、混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、標題化合物（０．１１２ｇ，２０．０％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），１．２８−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３２−２．４６（ｍ，４Ｈ），３．０３−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．７６−３．８９（ｍ，４Ｈ）．
融点１１４−１１６℃．
【実施例７】
【０２３４】［１−（４−ピペリジノブチル）−３−（２−ピペリジノエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（化合物７）
（工程１）
［ビス（メチルチオ）メチレン］マロノニトリル（１０．０ｇ，５８．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６７ｍＬ）に溶解し、氷冷下、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン（６．２４ｇ，５９．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した溶液を加えた。室温で３時間攪拌した後、混合物にジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）を加え、氷冷下、２時間攪拌した。析出した白色固体をろ取することにより、［１−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（９．９６ｇ，９５．２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：３．３９−３．６４（ｍ，６Ｈ），３．７２−３．８２（ｍ，２Ｈ）．
（工程２）
上記工程１で得られた［１−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（２．００ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３．１０ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）および１−クロロ−４−ヨードブタン（２．７５ｍＬ，２２．４ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を室温で７１時間攪拌した後、炭酸カリウム（３．１０ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）および１−クロロ−４−ヨードブタン（２．７５ｍＬ，２２．４ｍｍｏｌ）を加え、３５℃で６時間、次いで室温で１４時間攪拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、［１−（４−クロロブチル）−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（２．５５ｇ，８４．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８７−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．２４（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．７６（ｍ，１２Ｈ）．
（工程３）
上記工程２で得られた［１−（４−クロロブチル）−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（１．５０ｇ，５．５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．９３０ｍＬ，６．７０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．４７５ｍＬ，６．１４ｍｍｏｌ）を順次加えた。室温で３時間攪拌した後、混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣（１．８７ｇ）をさらに精製することなく次の反応に用いた。【０２３５】  上記で得られた残渣（１．８７ｇ）をＤＭＦ（１８ｍＬ）に溶解し、ピペリジン（２．６７ｍＬ，２７．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１．７９ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。冷却後、混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、標題化合物（１．２８ｇ，６１．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３８−１．７５（ｍ，１６Ｈ），２．２８−２．４９（ｍ，１０Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５１−３．７６（ｍ，８Ｈ）．
融点７８−７９℃．
【実施例８】
【０２３６】［１−（４−ピペリジノブチル）−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（化合物８）
（工程１）
［ビス（メチルチオ）メチレン］マロノニトリル（１０．２ｇ，５９．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６８ｍＬ）に溶解し、氷冷下、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）エチレンジアミン（７．２４ｇ，６１．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液を加えた。室温で２時間攪拌した後、混合物に酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル（１：１）（７０ｍＬ）を加え、氷冷下１時間攪拌した。析出した白色固体をろ取することにより、［１−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（９．４８ｇ，８２．４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．６５−１．７９（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．５５（ｍ，６Ｈ），３．６３−３．７５（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
（工程２）
上記工程１で得られた［１−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（１．００ｇ，５．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．４４ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）および１−クロロ−４−ヨードブタン（１．２７ｍＬ，１０．４ｍｍｏｌ）を順次加えた。室温で１８時間攪拌した後、混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、［１−（４−クロロブチル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（１．３５ｇ，９１．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８０−２．００（ｍ，６Ｈ），３．５３−３．７８（ｍ，１２Ｈ）．
（工程３）
上記工程２で得られた［１−（４−クロロブチル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．５００ｇ，１．７７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２９６ｍＬ，２．１２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．１５０ｍＬ，１．９５ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を室温で１．５時間攪拌した後、トリエチルアミン（０．１４８ｍＬ，１．０６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．０６８ｍＬ，０．８９ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．３時間攪拌した。混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣（０．６５７ｇ）をさらに精製することなく次の反応に用いた。【０２３７】  上記で得られた残渣（０．６５７ｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ピペリジン（０．８６７ｍＬ，８．８５ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．５８７ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で０．４時間攪拌した。冷却後、混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解し、ピペリジン（０．５２５ｍＬ，５．３１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．２９４ｇ，１．７７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２．３時間攪拌した。冷却後、混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、標題化合物（０．５４６ｇ，７７．４％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３７−１．７８（ｍ，１６Ｈ），１．７８−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．４５（ｍ，１２Ｈ），３．５０−３．６５（ｍ，８Ｈ）．
融点８８−９０℃．
【実施例９】
【０２３８】［１，３−ビス（４−ピペリジノブチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（化合物９）
（工程１）
実施例４の工程１で得られた（イミダゾリジン−２−イリデン）マロノニトリル（０．５０ｇ，３．７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．５４ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）および１−クロロ−４−ヨードブタン（２．２８ｍＬ，１８．７ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を室温で１６．５時間攪拌した後、さらに炭酸カリウム（１．５４ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）および１−クロロ−４−ヨードブタン（２．２８ｍＬ，１８．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１→３：７）で精製することにより、［１，３−ビス（４−クロロブチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（１．０９ｇ，９２．７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８０−１．９０（ｍ，８Ｈ），３．５３−３．６５（ｍ，１２Ｈ）．
（工程２）
上記工程１で得られた［１，３−ビス（４−クロロブチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（１．０９ｇ，３．４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ピペリジン（１．７１ｍＬ，１７．３ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１．１５ｇ，６．９２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。冷却後、混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、標題化合物（１．２０ｇ，８４．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３７−１．７７（ｍ，２０Ｈ），２．２７−２．４２（ｍ，１２Ｈ），３．４９−３．６２（ｍ，８Ｈ）．
融点９６−９８℃．
【実施例１０】
【０２３９】［１−（２−ピペリジノエチル）−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（化合物１０）
（工程１）
実施例７の工程１で得られた［１−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（２．００ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３．１０ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモプロパン（５．７０ｍＬ，５６．１ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を室温で２４．５時間攪拌した後、炭酸カリウム（３．８５ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモプロパン（５ｍＬ，４９．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で７１時間、次いで３５℃で６時間攪拌した。混合物にさらに炭酸カリウム（３．１０ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモプロパン（５．７０ｍＬ，５６．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１３時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、［１−（３−ブロモプロピル）−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（２．２３ｇ，６６．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．２０−２．３４（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６２−４．００（ｍ，１０Ｈ）．
（工程２）
上記工程１で得られる［１−（３−ブロモプロピル）−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（８．３０ｇ，２７．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（５．８３ｍＬ，４１．８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（２．１６ｍＬ，２７．９ｍｍｏｌ）を順次加えた。室温で０．５時間攪拌した後、混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：５）→酢酸エチル）で精製することにより、［１−（３−ブロモプロピル）−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（５．３３ｇ，５０．９％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．２１−２．３４（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６１−３．８５（ｍ，６Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）．
（工程３）
上記工程２で得られた［１−（３−ブロモプロピル）−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（５．３３ｇ）を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、ピペリジン（７．０１ｍＬ，７０．９ｍｍｏｌ）を加え、１５時間加熱還流した。冷却後、析出した白色固体をろ別し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した後、ｎ−ヘキサン／ジイソプロピルエーテル（１：１）でトリチュレーションすることにより、標題化合物（４．１６ｇ，７９．５％）を白色粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３６−１．６２（ｍ，１２Ｈ），１．７９−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．４７（ｍ，１０Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５３−３．７６（ｍ，８Ｈ）．
融点８８−８９℃．
【実施例１１】
【０２４０】｛１−［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］−３−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物１１）
実施例１０の工程２で得られる［１−（３−ブロモプロピル）−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．１５ｇ，０．４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、２−メチルピロリジン（０．２１ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で８時間攪拌した。冷却後、混合物を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、ｎ−ヘキサン／ジイソプロピルエーテル（１：１）でトリチュレーションすることにより、標題化合物（０．１０ｇ，６７．９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３３−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．９７（ｍ，４Ｈ），２．０７−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０５−３．１８（ｍ，３Ｈ），３．４３−３．７０（ｍ，６Ｈ），３．７７−３．８７（ｍ，２Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７１．
融点６９−７１℃．
【実施例１２】
【０２４１】｛１−［２−（４−カルバモイルピペリジノ）エチル］−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物１２）
実施例１０の工程１で得られる［１−（３−ブロモプロピル）−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．３０ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）に溶解し、ピペリジン（０．０２５ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０７ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０１７ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６．５時間攪拌した。混合物を濃縮後、残渣をＤＭＦ（０．７ｍＬ）に溶解し、Ｎ−メチルイサト酸レジン（０．２０ｇ，２．０ｍｍｏｌ／ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。レジンを除去した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をＢＯＮＤＥＳＩＬ−ＳＣＸ（ＶＡＲＩＡＮ社製）（クロロホルム→２ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール）で精製することにより、無色油状物（０．０１３ｇ，４４％）を得た。【０２４２】  上記で得られた無色油状物をＤＭＦ（０．３ｍＬ）に溶解し、四塩化炭素（０．３０ｍｌ）およびトリフェニルホスフィンレジン（０．０８６ｇ，３．０ｍｍｏｌ／ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５．５時間攪拌した。レジンを除去した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール（１０：１））で精製することにより、黄色油状物を得た。【０２４３】  上記で得られた黄油状物を１，４−ジオキサン（０．２ｍｌ）に溶解し、ピペリジン−４−カルボン酸アミド（０．０３ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０７ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０８ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２５．５時間攪拌した。冷却後、混合物を濃縮した。得られた残渣をＤＭＦ（０．７ｍＬ）に溶解し、Ｎ−メチルイサト酸レジン（０．２０ｇ，２．０ｍｍｏｌ／ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。レジンを除去した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＢＯＮＤＥＳＩＬ−ＳＣＸ（ＶＡＲＩＡＮ社製）（クロロホルム→２ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール）で精製することにより、標題化合物（０．００６ｇ，１４．５％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１４．
【実施例１３】
【０２４４】｛１−［２−（３，５−ジメチルピペリジノ）エチル］−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物１３）
実施例１０の工程１で得られる［１−（３−ブロモプロピル）−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．３０ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．０２５ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−カルボン酸アミドの代わりに３，５−ジメチルピペリジン（０．０２８ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１２と同様にして、標題化合物（０．００５ｇ，１２．６％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９９．
【実施例１４】
【０２４５】［１−（２−モルホリノエチル）−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（化合物１４）
実施例１０の工程１で得られる［１−（３−ブロモプロピル）−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．３０ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．０２５ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−カルボン酸アミドの代わりにモルホリン（０．０２２ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１２と同様にして、標題化合物（０．００５ｇ，１３．４％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７３．
【実施例１５】
【０２４６】｛１−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）エチル］−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物１５）
実施例１０の工程１で得られる［１−（３−ブロモプロピル）−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．３０ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．０２５ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−カルボン酸アミドの代わりに１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．０２１ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１２と同様にして、標題化合物（０．００６ｇ，１６．３％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６９．
【実施例１６】
【０２４７】｛１−［２−（４−カルバモイルピペリジノ）エチル］−３−［３−（３，５−ジメチルピペリジノ）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物１６）
実施例１０の工程１で得られる［１−（３−ブロモプロピル）−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．３０ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ピペリジンの代わりに３，５−ジメチルピペリジン（０．０３４ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−カルボン酸アミド（０．０３ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１２と同様にして、標題化合物（０．００８ｇ，１８．１％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４４２．
【実施例１７】
【０２４８】｛１−［２−（３，５−ジメチルピペリジノ）エチル］−３−［３−（３，５−ジメチルピペリジノ）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物１７）
実施例１０の工程１で得られる［１−（３−ブロモプロピル）−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．３０ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ピペリジンの代わりに３，５−ジメチルピペリジン（０．０３４ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−カルボン酸アミドの代わりに３，５−ジメチルピペリジン（０．０２８ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１２と同様にして、標題化合物（０．００８ｇ，１８．８％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２７．
【実施例１８】
【０２４９】｛１−［２−（シス−３，５−ジメチルピペリジノ）エチル］−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物１８）
実施例１０の工程１で得られる［１−（３−ブロモプロピル）−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．３０ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ピペリジンの代わりにピロリジン（０．０２１ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−カルボン酸アミドの代わりに３，５−ジメチルピペリジン（０．０２８ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１２と同様にして、標題化合物（０．００８ｇ，２０．８％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８５．
【実施例１９】
【０２５０】｛１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物１９）
実施例１０の工程１で得られる［１−（３−ブロモプロピル）−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．３０ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ピペリジンの代わりにピロリジン（０．０２１ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−カルボン酸アミドの代わりに１−メチルピペラジン（０．０２５ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１２と同様にして、標題化合物（０．００５ｇ，１３．５％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７２．
【実施例２０】
【０２５１】｛１−［２−（シス−３，５−ジメチルピペリジノ）エチル］−３−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物２０）
実施例１０の工程１で得られる［１−（３−ブロモプロピル）−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．３０ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ピペリジンの代わりに２−メチルピロリジン（０．０２６ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−カルボン酸アミドの代わりに３，５−ジメチルピペリジン（０．０２８ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１２と同様にして、標題化合物（０．００６ｇ，１５．１％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９９．
【実施例２１】
【０２５２】｛１−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］−３−（２−モルホリノエチル）イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物２１）
実施例１０の工程１で得られる［１−（３−ブロモプロピル）−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．３０ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ピペリジンの代わりに２−メチルピロリジン（０．０２６ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−カルボン酸アミドの代わりにモルホリン（０．０２２ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１２と同様にして、標題化合物（０．００５ｇ，１３．４％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７３．
【実施例２２】
【０２５３】｛１−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）エチル］−３−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物２２）
実施例１０の工程１で得られる［１−（３−ブロモプロピル）−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．３０ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ピペリジンの代わりに２−メチルピロリジン（０．０２６ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−カルボン酸アミドの代わりに１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．０２１ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１２と同様にして、標題化合物（０．００６ｇ，１６．３％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６９．
【実施例２３】
【０２５４】｛１−［２−（３，５−ジメチルピペリジノ）エチル］−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物２３）
実施例１０の工程１で得られる［１−（３−ブロモプロピル）−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．３０ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ピペリジンの代わりに１−メチルピペラジン（０．０３０ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−カルボン酸アミドの代わりに３，５−ジメチルピペリジン（０．０２８ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１２と同様にして、標題化合物（０．００２ｇ，４．８％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１４．
【実施例２４】
【０２５５】｛１−［２−（３，５−ジメチルピペリジノ）エチル］−３−（３−モルホリノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物２４）
実施例１０の工程１で得られる［１−（３−ブロモプロピル）−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．３０ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ピペリジンの代わりにモルホリン（０．０２６ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−カルボン酸アミドの代わりに３，５−ジメチルピペリジン（０．０２８ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１２と同様にして、標題化合物（０．００９ｇ，２２．５％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０１．
【実施例２５】
【０２５６】［１−（２−モルホリノエチル）−３−（３−モルホリノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（化合物２５）
実施例１０の工程１で得られる［１−（３−ブロモプロピル）−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．３０ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ピペリジンの代わりにモルホリン（０．０２６ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−カルボン酸アミドの代わりにモルホリン（０．０２２ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１２と同様にして、標題化合物（０．００８ｇ，２１．４％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７５．
【実施例２６】
【０２５７】｛１−［２−（４−カルバモイルピペリジノ）エチル］−３−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物２６）
実施例１０の工程１で得られる［１−（３−ブロモプロピル）−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．３０ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ピペリジンの代わりに１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．０２５ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−カルボン酸アミド（０．０３ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１２と同様にして、標題化合物（０．００９ｇ，２１．２％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１２．
【実施例２７】
【０２５８】｛１−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロピル］−３−［２−（シス−３，５−ジメチルピペリジノ）エチル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物２７）
実施例１０の工程１で得られる［１−（３−ブロモプロピル）−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．３０ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ピペリジンの代わりに１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．０２５ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−カルボン酸アミドの代わりに３，５−ジメチルピペリジン（０．０２８ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１２と同様にして、標題化合物（０．００７ｇ，１７．７％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９７．
【実施例２８】
【０２５９】｛１−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロピル］−３−（２−モルホリノエチル）イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物２８）
実施例１０の工程１で得られる［１−（３−ブロモプロピル）−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．３０ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ピペリジンの代わりに１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．０２６ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−カルボン酸アミドの代わりにモルホリン（０．０２２ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１２と同様にして、標題化合物（０．００８ｇ，２１．６％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７１．
【実施例２９】
【０２６０】｛１−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）エチル］−３−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物２９）
実施例１０の工程１で得られる［１−（３−ブロモプロピル）−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．３０ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ピペリジンの代わりに１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．０２６ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−カルボン酸アミドの代わりに１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．０２１ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１２と同様にして、標題化合物（０．００９ｇ，２４．６％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６７．
【実施例３０】
【０２６１】｛１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物３０）
実施例１０の工程１で得られる［１−（３−ブロモプロピル）−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．３０ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．０２５ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−カルボン酸アミドの代わりに１−メチルピペラジン（０．０２５ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１２と同様にして、標題化合物（０．００７ｇ，１８．２％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８５．
【実施例３１】
【０２６２】｛１−（２−モルホリノエチル）−３−［３−（３，５−ジメチルピペリジノ）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物３１）
実施例１０の工程１で得られる［１−（３−ブロモプロピル）−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．３０ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ピペリジンの代わりに３，５−ジメチルピペリジン（０．０３４ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−カルボン酸アミドの代わりにモルホリン（０．０２２ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１２と同様にして、標題化合物（０．００７ｇ，１７．５％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４００．
【実施例３２】
【０２６３】｛１−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）エチル］−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物３２）
実施例１０の工程１で得られる［１−（３−ブロモプロピル）−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．３０ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ピペリジンの代わりにピロリジン（０．０２１ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−カルボン酸アミドの代わりに１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．０２１ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１２と同様にして、標題化合物（０．００３ｇ，８．５％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５５．
【実施例３３】
【０２６４】｛１−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］−３−（２−ピペリジノエチル）イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物３３）
実施例１０の工程１で得られる［１−（３−ブロモプロピル）−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．３０ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ピペリジンの代わりに２−メチルピロリジン（０．０２６ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−カルボン酸アミドの代わりにピペリジン（０．０２１ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１２と同様にして、標題化合物（０．００５ｇ，１３．５％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７１．
【実施例３４】
【０２６５】｛１−［２−（４−カルバモイルピペリジノ）エチル］−３−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物３４）
実施例１０の工程１で得られる［１−（３−ブロモプロピル）−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．３０ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ピペリジンの代わりに２−メチルピロリジン（０．０２６ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−カルボン酸アミド（０．０３ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い実施例１２と同様にして、標題化合物（０．００６ｇ，１４．５％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１４．
【実施例３５】
【０２６６】｛１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−３−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物３５）
実施例１０の工程１で得られる［１−（３−ブロモプロピル）−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．３０ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ピペリジンの代わりに２−メチルピロリジン（０．０２６ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−カルボン酸アミドの代わりに１−メチルピペラジン（０．０２５ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１２と同様にして、標題化合物（０．００８ｇ，２０．８％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８６．
【実施例３６】
【０２６７】｛１−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−３−（２−ピペリジノエチル）イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物３６）
実施例１０の工程１で得られる［１−（３−ブロモプロピル）−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．３０ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ピペリジンの代わりに１−メチルピペラジン（０．０３０ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−カルボン酸アミドの代わりにピペリジン（０．０２１ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１２と同様にして、標題化合物（０．００４ｇ，１０．４％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８６．
【実施例３７】
【０２６８】｛１−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物３７）
実施例１０の工程１で得られる［１−（３−ブロモプロピル）−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．３０ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ピペリジンの代わりに１−メチルピペラジン（０．０３０ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−カルボン酸アミドの代わりにピロリジン（０．０１８ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１２と同様にして、標題化合物（０．００３ｇ，８．１％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７２．
【実施例３８】
【０２６９】［１−（３−モルホリノプロピル）−３−（２−ピペリジノエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（化合物３８）
実施例１０の工程１で得られる［１−（３−ブロモプロピル）−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．３０ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ピペリジンの代わりにモルホリン（０．０２６ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を、ピペリジン−４−カルボン酸アミドの代わりにピペリジン（０．０２１ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１２と同様にして、標題化合物（０．００６ｇ，１６．１％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７３．
【実施例３９】
【０２７０】｛１−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロピル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物３９）
実施例１０の工程１で得られる［１−（３−ブロモプロピル）−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．３０ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ピペリジンの代わりに１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．０２５ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−カルボン酸アミドの代わりに１−メチルピペラジン（０．０２５ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１２と同様にして、標題化合物（０．００９ｇ，２３．５％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８４．
【実施例４０】
【０２７１】｛１−［３−（４−シアノピペリジノ）プロピル］−３−（２−ピペリジノエチル）イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物４０）
実施例１０の工程１で得られる［１−（３−ブロモプロピル）−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．３０ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ピペリジンの代わりに４−シアノピペリジン（０．０３３ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を、ピペリジン−４−カルボン酸アミドの代わりにピペリジン（０．０２１ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１２と同様にして、標題化合物（０．００５ｇ，１２．７％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９６．
【実施例４１】
【０２７２】２−｛１−［２−（４−カルバモイルピペリジノ）エチル］−３−［３−（４−シアノピペリジノ）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物４１）
実施例１０の工程１で得られる［１−（３−ブロモプロピル）−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．３０ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ピペリジンの代わりに４−シアノピペリジン（０．０３３ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−カルボン酸アミド（０．０３ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１２と同様にして、標題化合物（０．００６ｇ，１３．７％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４３９．
【実施例４２】
【０２７３】｛１−［３−（４−シアノピペリジノ）プロピル］−３−［２−（３，５−ジメチルピペリジノ）エチル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物４２）
実施例１０の工程１で得られる［１−（３−ブロモプロピル）−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．３０ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ピペリジンの代わりに４−シアノピペリジン（０．０３３ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を、ピペリジン−４−カルボン酸アミドの代わりに３，５−ジメチルピペリジン（０．０２８ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１２と同様にして、標題化合物（０．００５ｇ，１１．８％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２４．
【実施例４３】
【０２７４】｛１−［３−（４−シアノピペリジノ）プロピル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物４３）
実施例１０の工程１で得られる［１−（３−ブロモプロピル）−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．３０ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ピペリジンの代わりに４−シアノピペリジン（０．０３３ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を、ピペリジン−４−カルボン酸アミドの代わりに１−メチルピペラジン（０．０２５ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１２と同様にして、標題化合物（０．００３ｇ，７．３％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１１．
【実施例４４】
【０２７５】｛１−［３−（４−シアノピペリジノ）プロピル］−３−（２−モルホリノエチル）イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物４４）
実施例１０の工程１で得られる［１−（３−ブロモプロピル）−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．３０ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ピペリジンの代わりに４−シアノピペリジン（０．０３３ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を、ピペリジン−４−カルボン酸アミドの代わりにモルホリン（０．０２２ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１２と同様にして、標題化合物（０．００５ｇ，１２．６％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９８．
【実施例４５】
【０２７６】｛１−［３−（４−シアノピペリジノ）プロピル］−３−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）エチル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物４５）
実施例１０の工程１で得られる［１−（３−ブロモプロピル）−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．３０ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ピペリジンの代わりに４−シアノピペリジン（０．０３３ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を、ピペリジン−４−カルボン酸アミドの代わりに１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．０２１ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１２と同様にして、標題化合物（０．００６ｇ，１５．３％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９４．
【実施例４６】
【０２７７】｛１−［３−（アゼパン−１−イル）プロピル］−３−（２−ピペリジノエチル）イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物４６）
（工程１）
実施例８の工程１で得られた［１−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（１．５０ｇ，７．８１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．１６ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（３．３７ｍＬ，３９．１ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で７１時間、次いで３５℃で６時間攪拌した。混合物を室温まで冷却した後、炭酸カリウム（２．１６ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（３．３７ｍＬ，３９．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３６時間攪拌した。混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルの混合溶液で洗浄することにより、［１−（２−ブロモエチル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（１．１９ｇ，５１％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８８−２．０７（ｍ，３Ｈ），３．６２−３．８９（ｍ，１０Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）．
（工程２）
上記工程１で得られた［１−（２−ブロモエチル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（１．００ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、ピペリジン（０．９９６ｍＬ，１０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２４時間攪拌した後、さらにピペリジン（０．９９６ｍＬ，１０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１９時間、次いで４５℃で３時間攪拌した。冷却後、混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、得られた白色固体をジイソプロピルエーテルで洗浄した。さらにＢＯＮＤＥＳＩＬ−ＳＣＸ（ＶＡＲＩＡＮ社製）（クロロホルム／（２ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール）（９：１））で精製し、［１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（２−ピペリジノエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．９２９ｇ，９１．４％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３９−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．８７−２．００（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５８−３．８０（ｍ，１０Ｈ）．
（工程３）
上記工程２で得られた［１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（２−ピペリジノエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．３００ｇ，０．９９０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２７６ｍＬ，１．９８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．０９２ｍＬ，１．１９ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を室温で０．２５時間攪拌した後、メタンスルホニルクロリド（０．００８ｍＬ，０．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．７５時間攪拌した。混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することにより、［１−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−３−（２−ピペリジノエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．３７３ｇ，９８．９％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３９−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．６５（ｍ，４Ｈ），２．１２−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．８０（ｍ，８Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）．
（工程４）
上記工程３で得られた［１−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−３−（２−ピペリジノエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．０５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、ヘキサメチレンイミン（０．０８８ｍＬ，０．７８ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０３２ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で４．５時間攪拌した後、混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、標題化合物（０．０１８ｇ，３６．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４０−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．６６−１．７６（ｍ，６Ｈ），１．８６−２．００（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．５８−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．８２−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，４Ｈ）．
融点１４９−１５２℃．
【実施例４７】
【０２７８】｛１−［２−（アゼパン−１−イル）エチル］−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物４７）
（工程１）
実施例１０の工程１で得られる［１−（３−ブロモプロピル）−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（１．５０ｇ，５．０３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）に溶解し、ピペリジン（１．４９ｍＬ，１５．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２４時間攪拌した後、ピペリジン（０．９９ｍＬ，１０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１９時間、次いで４５℃で３時間攪拌した。混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、［１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（１．３３ｇ，８９．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．４２−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．４９（ｍ，６Ｈ），３．５０−３．８４（ｍ，１０Ｈ）．
（工程２）
上記工程１で得られた［１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．３００ｇ，０．９９０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２７６ｍＬ，１．９８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．１００ｍＬ，１．２９ｍｍｏｌ）を順次加えた。氷冷下、０．３時間攪拌した後、混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、［１−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．３３３ｇ，８８．３％）を茶色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４１−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．４４（ｍ，６Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），３．５７−３．８０（ｍ，６Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）．
（工程３）
上記工程２で得られた［１−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．０５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、ヘキサメチレンイミン（０．０８７ｍＬ，０．７９ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０３２ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２４時間攪拌した後、混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、標題化合物（０．０２４ｇ，４８．２％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４１−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．８６（ｍ，１２Ｈ），１．８６−２．００（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．５２（ｍ，６Ｈ），２．６２−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５４−３．７８（ｍ，８Ｈ）．
融点８０−８６℃．
【実施例４８】
【０２７９】［１−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−（２−ピペリジノエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（化合物４８）
実施例４６の工程３で得られた［１−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−３−（２−ピペリジノエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．０５０ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、ジエチルアミン（０．０４０ｍＬ，０．３９ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．０３２ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１７時間攪拌した後、さらにジエチルアミン（０．０４０ｍＬ，０．３９ｍｍｏｌ）を加え、６時間攪拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：２）→酢酸エチル→クロロホルム／メタノール（１００：１））で精製した。得られた粗結晶をｎ−ヘキサンで洗浄することにより、標題化合物（０．００９ｇ，１９．２％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），１．３９−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．６４（ｍ，１２Ｈ），３．５７−３．７７（ｍ，８Ｈ）．
融点５８−６１℃．
【実施例４９】
【０２８０】［１−（２−ジエチルアミノエチル）−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（化合物４９）
実施例４７の工程２で得られた［１−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．３００ｇ，０．７８６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解し、ジエチルアミン（０．８１７ｍＬ，７．９０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．１７７ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で６５時間攪拌した後、ジエチルアミン（０．８１７ｍＬ，７．９０ｍｍｏｌ）を加え８０℃で４時間攪拌し、さらにジエチルアミン（２．００ｍＬ，１９．３ｍｍｏｌ）を加え８０℃で４時間攪拌し、またさらにジエチルアミン（２．００ｍＬ，１９．３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１６．５時間攪拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／（７ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール）（１０：１））で精製した。得られた粗結晶をｎ−ヘキサン／ジイソプロピルエーテル（１：１）から再結晶することにより、標題化合物（０．０４４ｇ，１５．４％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），１．３８−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．４２（ｍ，６Ｈ），２．５３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５４−３．６５（ｍ，６Ｈ），３．６７−３．７８（ｍ，２Ｈ）．
融点７８−８０℃．
【実施例５０】
【０２８１】｛１−［３−（シス−２，６−ジメチルピペリジノ）プロピル］−３−（２−ピペリジノエチル）イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル  二フマル酸塩（化合物５０）
実施例４６の工程３で得られた［１−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−３−（２−ピペリジノエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．０５０ｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、シス−２，６−ジメチルピペリジン（０．１０６ｍＬ，３．１４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０３２ｇ，０．１９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で４．５時間攪拌した後、シス−２，６−ジメチルピペリジン（０．１０６ｍＬ，３．１４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２４．５時間攪拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：２）→クロロホルム）で精製し、さらにプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（クロロホルム／（２ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール）（１５：１））で精製した。得られた油状物（２４ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、０．４ｍｏｌ／Ｌフマル酸／メタノール溶液（０．３００ｍＬ，０．１２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた固体をアセトンで洗浄することにより、標題化合物（０．０２７ｇ，５１．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．４０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．５５−１．６８（ｍ，５Ｈ），１．７５−１．８８（ｍ，５Ｈ），１．８８−２．１５（ｍ，４Ｈ），３．０３−３．４７（ｍ，１０Ｈ），３．５６−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．８４−３．９３（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｓ，４Ｈ）．
【実施例５１】
【０２８２】｛１−［２−（シス−２，６−ジメチルピペリジノ）エチル］−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物５１）
実施例４７の工程２で得られた［１−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．３００ｍｇ，０．７８６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解し、シス−２，６−ジメチルピペリジン（１．０６ｍＬ，７．８６ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．１９６ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２５時間攪拌した後、シス−２，６−ジメチルピペリジン（１．０６ｍＬ，７．８６ｍｍｏｌ）を加え８０℃で６．５時間攪拌し、さらにシス−２，６−ジメチルピペリジン（１．０６ｍＬ，７．８６ｍｍｏｌ）を加え８０℃で６５時間攪拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／（２ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール）（９：１））で精製した後、イソプロピルアルコールから再結晶することにより、標題化合物（０．０４５ｇ，１４．３％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），１．１６−１．７０（ｍ，１２Ｈ），１．８１−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．５２（ｍ，８Ｈ），２．８４−２．９３（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．６８（ｍ，６Ｈ），３．７２−３．８３（ｍ，２Ｈ）．
融点１０６−１０８℃．
【実施例５２】
【０２８３】｛１−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）プロピル］−３−（２−ピペリジノエチル）イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物５２）
実施例４６の工程３で得られた［１−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−３−（２−ピペリジノエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．１００ｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．３９４ｍＬ，３．１４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０６５ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で７．５時間攪拌した後、混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２：１→１：１）→酢酸エチル）で精製した。得られた粗結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、標題化合物（０．０７８ｇ，７１．４％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３８−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．９２−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．４７（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．９４（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．７０（ｍ，１０Ｈ），７．００−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１７（ｍ，３Ｈ）．
融点７９−８１℃．
【実施例５３】
【０２８４】｛１−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）エチル］−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物５３）
実施例４７の工程２で得られた［１−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．１００ｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．３９４ｍＬ，３．１４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０６５ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２６時間攪拌した後、さらに１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．３９４ｍＬ，３．１４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間攪拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（４：１→２：１）→酢酸エチル）で精製した。得られた粗結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、標題化合物（０．０７３ｇ，６６．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３７−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．４０（ｍ，６Ｈ），２．７５−２．９４（ｍ，６Ｈ），３．５２−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．６７−３．７８（ｍ，６Ｈ），７．００−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１７（ｍ，３Ｈ）．
融点１０１−１０２℃．
【実施例５４】
【０２８５】｛１−［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］−３−［３−（３−ピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物５４）
（工程１）
実施例４６の工程１で得られた［１−（２−ブロモエチル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．６５４ｇ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、２−メチルピロリジン（０．３３ｍＬ，３．２３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．９１０ｇ，６．５８ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．３６４ｇ，２．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３５時間攪拌した後、４０℃でさらに１７時間攪拌した。冷却後、混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した結晶をろ取し、水で洗浄した。得られた固体を、ジイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることにより、｛１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（０．２６９ｇ，４０％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３０−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９６（ｍ，４Ｈ），２．２１−２．４１（ｍ，３Ｈ），３．１３−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．８６（ｍ，１０Ｈ）．
（工程２）
上記工程１で得られた｛１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（０．２５８ｇ，０．８５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．３６ｍＬ，２．５８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．１３ｍＬ，１．６８ｍｍｏｌ）を順次加えた。室温で２４時間攪拌した後、混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテル／ｎ−ヘキサンでトリチュレーションすることにより白色固体（０．２６９ｇ）を得た。【０２８６】  得られた白色固体（０．２６９ｇ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、ピロリジン（０．３ｍＬ，３．５９ｍｍｏｌ）を加え、４５℃で２時間攪拌した。冷却後、混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を加熱下でジイソプロピルエーテルに溶解し、綿栓ろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルから再結晶することにより、標題化合物（０．１６６ｇ，５４．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３０−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．９１（ｍ，９Ｈ），２．２０−２．５３（ｍ，９Ｈ），３．１１−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．６３（ｍ，６Ｈ），３．７９−３．８５（ｍ，２Ｈ）．
融点７７−８１℃．
【実施例５５】
【０２８７】｛１−［２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］−３−［３−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物５５）
ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第５４巻、ｐ．２０９（１９８９年）に記載の方法に準じて調製した（Ｒ）−２−メチルピロリジン臭化水素酸塩（０．２０ｇ，２．３２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍｌ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．１９ｍｌ，２．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。次いで、実施例１０の工程２で得られる［１−（３−ブロモプロピル）−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．２４ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２７ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．１０ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を加え、９０℃で７．５時間攪拌した。冷却後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ１０に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した後、得られた固体をジイソプロピルエーテルでトリチュレーションし、ｎ−ヘキサン／ジイソプロピルエーテル（１：１）から再結晶することにより、標題化合物（０．０６ｇ，２５．１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．９７（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｔｄ，Ｊ＝８．１，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０５−３．１８（ｍ，３Ｈ），３．４３−３．７０（ｍ，６Ｈ），３．７７−３．８７（ｍ，２Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７１．
融点７４−７５℃．
【実施例５６】
【０２８８】｛１−［２−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］−３−［３−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物５６）
ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第５４巻、ｐ．２０９（１９８９年）に記載の方法に準じて調製した（Ｓ）−２−メチルピロリジン臭化水素酸塩（０．９７ｇ，５．８７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍｌ，６．０３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。次いで、実施例１０の工程２で得られる［１−（３−ブロモプロピル）−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．６１ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６８ｇ，４．８９ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．２４ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を加え、９０℃で１６．５時間攪拌した。冷却後、混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール（３：１））で精製した後、得られた固体をｎ−ヘキサン／ジイソプロピルエーテル（１０：１）でトリチュレーションすることにより、標題化合物（０．２４ｇ，４０．２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０７（ｍ，６Ｈ），１．３２−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．９８（ｍ，４Ｈ），２．０４−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｔｄ，Ｊ＝８．１，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０７−３．１８（ｍ，３Ｈ），３．４２−３．７２（ｍ，６Ｈ），３．７８−３．８８（ｍ，２Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７１．
融点７０−７２℃．
【実施例５７】
【０２８９】｛１−［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物５７）
実施例４７の工程１で得られた［１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．３０ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）をクロロホルム／四塩化炭素（１：１）（１０ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィンレジン（１．６３ｇ，３．０ｍｍｏｌ／ｇ，４．９０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌し、次いで、６０℃で２時間攪拌した。混合物を冷却後、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：１））で精製した後、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、白色固体（０．２４８ｇ）を得た。【０２９０】  得られた白色固体の一部（０．１４ｇ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、２−メチルピロリジン（０．１３ｍｌ，１．３２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１２ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０７ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２８時間攪拌した。冷却後、混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール（３：１））で精製した後、得られた固体をｎ−ヘキサン／ジイソプロピルエーテル（１０：１）で洗浄することにより、標題化合物（０．０６ｇ，３０．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３８−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．４２（ｍ，８Ｈ），３．０４−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝６．２，８．６，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．６６（ｍ，６Ｈ），３．７９−３．８７（ｍ，２Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７１．
融点８４−８６℃．
【実施例５８】
【０２９１】｛１−［２−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物５８）
ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第５４巻、ｐ．２０９（１９８９年）に記載の方法に準じて調製した（Ｓ）−２−メチルピロリジン臭化水素酸塩（０．４８ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍｌ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．５１ｍｌ，３．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。次いで、実施例４７の工程２で得られる［１−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．５５ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４０ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を加え、９０℃で１６時間攪拌した。冷却後、混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール（３：１））で精製した後、得られた固体をｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２０：１）から再結晶することにより、標題化合物（０．２７ｇ，５０．７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３５−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．３４−２．４０（ｍ，８Ｈ），３．０４−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝６．２，８．４，１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．６６（ｍ，６Ｈ），３．７９−３．８７（ｍ，２Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７１．
融点９５−９６℃．
【実施例５９】
【０２９２】｛１−（３−ピペリジノプロピル）−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物５９）
（工程１）
実施例４６の工程１で得られる［１−（２−ブロモエチル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（１．５４ｇ，５．１５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、ピロリジン（２．１５ｍｌ，２５．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２２時間攪拌した。冷却後、混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＢＯＮＤＥＳＩＬ−ＳＣＸ（ＶＡＲＩＡＮ社製）（クロロホルム→２ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール）で精製することにより、｛１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（０．７５ｇ，５０．４％）を無色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７２−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．８９−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．５９（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６０−３．７８（ｍ，１０Ｈ）．
（工程２）
上記工程１で得られた｛１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（０．７２ｇ，２．５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．５３ｍｌ，３．７６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．２１ｍＬ，２．７６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２．５時間攪拌した。混合物を０℃に冷却した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（２：１）→クロロホルム／メタノール（１０：１））で精製することにより、｛１−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．５１０ｇ，５５．４％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７５−１．８０（ｍ，４Ｈ），２．１３−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．７９（ｍ，８Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）．
（工程３）
上記工程２で得られた｛１−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．１７ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、ピペリジン（０．１３ｍｌ，１．３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１２ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０７ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２１時間攪拌した。冷却後、混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール（３：１））で精製した後、得られた固体をｎ−ヘキサン／ジイソプロピルエーテル（１０：１）で洗浄することにより、標題化合物（０．８２ｇ，５１％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４２−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．３６（ｍ，６Ｈ），２．５４−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５５−３．７４（ｍ，８Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５７．
融点６３−６４℃．
【実施例６０】
【０２９３】｛１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物６０）
実施例５９の工程２で得られた｛１−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．１７ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、ピロリジン（０．１１ｍｌ，１．３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１２ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０７ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１８時間攪拌した。冷却後、混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール（３：１））で精製した後、得られた固体をｎ−ヘキサン／ジイソプロピルエーテル（１０：１）で洗浄することにより、標題化合物（０．０７ｇ，４５．３％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６０−１．７９（ｍ，８Ｈ），１．８３−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．５８（ｍ，１０Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５８−３．７４（ｍ，８Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３４３．
融点７０−７１℃．
【実施例６１】
【０２９４】｛１−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物６１）
実施例５９の工程２で得られた｛１−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．１７ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、２−メチルピロリジン（０．１４ｍｌ，１．３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１２ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０７ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１８時間攪拌した。冷却後、混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール（３：１））で精製した後、得られた固体をｎ−ヘキサン／ジイソプロピルエーテル（１０：１）で洗浄することにより、標題化合物（０．０８ｇ，５０％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．７９（ｍ，５Ｈ），１．８１−１．９７（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．７５−２．８４（ｍ，３Ｈ），３．１１（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．７４（ｍ，８Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５７．
融点９５−９６℃．
【実施例６２】
【０２９５】［１−（３−シクロヘキシルアミノプロピル）−３−（２−ピペリジノエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（化合物６２）
実施例４６の工程３で得られた［１−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−３−（２−ピペリジノエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．１５９ｇ，０．４１７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３１ｍＬ）に溶解し、シクロヘキシルアミン（０．５８６ｍＬ，５．１３ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．２１１ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で１８．５時間攪拌した後、混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／（２ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール）（９：１））で精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄した後、ｎ−ヘキサン／ジイソプロピルエーテル（１：１）から再結晶することにより、標題化合物（０．１２５ｇ，７８．０％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３，δｐｐｍ）：１．００−１．３５（ｍ，５Ｈ），１．３８−１．９７（ｍ，１３Ｈ），２．３８−２．５２（ｍ，５Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５７−３．７７（ｍ，８Ｈ）．
融点７８−８０℃．
【実施例６３】
【０２９６】［１−（２−シクロヘキシルアミノエチル）−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル  二フマル酸塩（化合物６３）
実施例４７の工程２で得られた［１−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．０５０ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、シクロヘキシルアミン（０．０４５ｍＬ，０．３９ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０３２ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３時間攪拌した後、シクロヘキシルアミン（０．０４５ｍＬ，０．３９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で５．５時間攪拌し、さらにシクロヘキシルアミン（０．０９０ｍＬ，０．７８ｍｍｏｌ）を加え８０℃で２０時間攪拌し、またさらにシクロヘキシルアミン（０．１８０ｍＬ，１．５６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で７０時間攪拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール（１００：１））で精製した。得られた油状物（２９ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、０．４ｍｏｌ／Ｌフマル酸−メタノール溶液（０．４０ｍＬ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた固体をアセトンで洗浄することにより、標題化合物（０．０２４ｇ，２９．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．２５−１．４５（ｍ，５Ｈ），１．６０−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．７８−１．９４（ｍ，６Ｈ），１．９３−２．１７（ｍ，４Ｈ），３．００−３．４０（ｍ，９Ｈ），３．５５−３．８５（ｍ，８Ｈ），６．６８（ｓ，４Ｈ）．
融点１０９−１１２℃．
【実施例６４】
【０２９７】［１，３−ビス（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（化合物６４）
（工程１）
実施例８の工程１で得られた［１−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．３７０ｇ，１．９２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．５３２ｇ，３．８５ｍｍｏｌ）および１−クロロ−３−ヨードプロパン（０．２４７ｍＬ，２．３０ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を室温で２６時間攪拌した後、炭酸カリウム（０．１８５ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）および１−クロロ−３−ヨードプロパン（０．１０３ｍＬ，０．９６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール（９８：２→９０：１０））で精製することにより、［１−（３−クロロプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．４５４ｇ，８８．０％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８７−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．２４（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．７６（ｍ，１２Ｈ）．
（工程２）
上記工程１で得られた［１−（３−クロロプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．４５４ｇ，１．６９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２８２ｍＬ，２．０３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．１４４ｍＬ，１．８６ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を室温で５時間攪拌した後、さらにトリエチルアミン（０．１４１ｍＬ，１．０１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．０５２ｍＬ，０．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣（０．５７６ｇ）をさらに精製することなく次の反応に用いた。【０２９８】  上記で得られた残渣（０．５７６ｇ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．７００ｇ，５．０７ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．８３６ｍＬ，８．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で２２時間攪拌した後、炭酸カリウム（０．１１７ｇ，０．８５０ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．０５０ｍＬ，０．５１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。冷却後、混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）→酢酸エチル→クロロホルム／メタノール（９：１））で精製した後、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄することにより、標題化合物（０．３４７ｇ，５３．４％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３７−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．６３（ｍ，８Ｈ），１．７８−１．９３（ｍ，４Ｈ），２．２８−２．４４（ｍ，１２Ｈ），３．５２−３．６４（ｍ，８Ｈ）．
融点９９−１０１℃．
【実施例６５】
【０２９９】｛１，３−ビス［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物６５）
（工程１）
実施例８の工程１で得られた［１−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（２．００ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．８８ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモプロパン（５．２９ｍＬ，５２．１ｍｍｏｌ）を順次加えた。室温で２５時間攪拌した後、混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた白色固体をジイソプロピルエーテルで洗浄した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール（１００：０→９８：２→９７：３→９６：４）で精製することにより、［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（２．３５ｇ，７２．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８０−２．００（ｍ，３Ｈ），２．２１−２．２３（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６４−３．７８（ｍ，１０Ｈ）．
（工程２）
上記工程１で得られた［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．３３ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．４４ｇ，３．１６ｍｍｏｌ）、２−メチルピロリジン（０．３２ｍＬ，３．１６ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．１８ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を順次加えた。室温で５時間攪拌した後、混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＢＯＮＤＥＳＩＬ−ＳＣＸ（ＶＡＲＩＡＮ社製）（クロロホルム→２ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール）を用いて精製することにより、｛１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダソリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（０．１８ｇ，５３．９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４１−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８４−２．０１（ｍ，５Ｈ），２．１５−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｔｄ，Ｊ＝８．０，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．７０（ｍ，８Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）．
（工程３）
上記工程２で得られた｛１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダソリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（０．１７ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を四塩化炭素／クロロホルム（１：１）（５ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（０．４３ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間加熱還流した。冷却後、混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をＢＯＮＤＥＳＩＬ−ＳＣＸ（ＶＡＲＩＡＮ社製）（クロロホルム→２ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール）で精製することにより、｛１−（３−クロロプロピル）−３−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダソリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（０．１６ｇ，９０．２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３７−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．９５（ｍ，３Ｈ），２．０６−２．２３（ｍ，４Ｈ），２．２７−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｔｄ，Ｊ＝８．１，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｔｄ，Ｊ＝８．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．７４（ｍ，１０Ｈ）．
（工程４）
上記工程３で得られた｛１−（３−クロロプロピル）−３−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダソリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（０．１６ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．２００ｇ，１．４５ｍｍｏｌ）、２−メチルピロリジン（０．１５ｍＬ，１．４５ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０８ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１６．５時間加熱攪拌した。冷却後、混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、標題化合物（０．１０４ｇ，５５．９％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．３３−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．９７（ｍ，６Ｈ），２．０４−２．１６（ｍ，４Ｈ），２．２３−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｔｄ，Ｊ＝８．１，１１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔｄ，Ｊ＝２．９，８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４７−３．７１（ｍ，８Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８５．
融点８９−９３℃．
【実施例６６】
【０３００】｛１，３−ビス［３−（アゼパン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物６６）
実施例６５の工程１で得られた［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．０３１ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）に溶解し、ヘキサメチレンイミン（ａ）（０．０３ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０７ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０１７ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で５．５時間攪拌した。混合物を濃縮した後、得られた残渣をＤＭＦ（０．７ｍＬ）に溶解し、Ｎ−メチルイサト酸レジン（０．２０ｇ，２．０ｍｍｏｌ／ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。レジンを除去した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＢＯＮＤＥＳＩＬ−ＳＣＸ（ＶＡＲＩＡＮ社製）（クロロホルム→２ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール）で精製することにより、無色油状物（０．０１４ｇ）を得た。【０３０１】  得られた無色油状物をＤＭＦ（０．３ｍＬ）に溶解し、四塩化炭素（０．３０ｍｌ）およびトリフェニルホスフィンレジン（０．０８６ｇ，３．０ｍｍｏｌ／ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０．５時間攪拌した。レジンを除去した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール（９：１））で精製することにより、黄色油状物を得た。【０３０２】  得られた黄色油状物を１，４−ジオキサン（０．４ｍｌ）に溶解し、ヘキサメチレンイミン（ｂ）（０．０２５ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０７ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０８ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２０時間加熱攪拌した。冷却後、混合物を濃縮した。得られた残渣をＤＭＦ（０．７ｍＬ）に溶解し、Ｎ−メチルイサト酸レジン（０．２０ｇ，２．０ｍｍｏｌ／ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。レジンを除去した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＢＯＮＤＥＳＩＬ−ＳＣＸ（ＶＡＲＩＡＮ社製）（クロロホルム→２ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール）で精製することにより、標題化合物（０．００１ｇ，２．４％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１３．
【実施例６７】
【０３０３】｛１−［３−（アゼパン−１−イル）プロピル］−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物６７）
実施例６５の工程１で得られた［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．０３１ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンイミン（０．０３ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンイミン（ｂ）の代わりに１−メチルピペラジン（０．０２５ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例６６と同様にして、標題化合物（０．００２ｇ，４．８％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１４．
【実施例６８】
【０３０４】｛１−［３−（アゼパン−１−イル）プロピル］−３−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物６８）
実施例６５の工程１で得られた［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．０３１ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンイミン（０．０３ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンイミン（ｂ）の代わりに１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．０２１ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例６６と同様にして、標題化合物（０．００１ｇ，２．５％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９７．
【実施例６９】
【０３０５】｛１−［３−（アゼパン−１−イル）プロピル］−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物６９）
実施例６５の工程１で得られた［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．０３１ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンイミン（０．０３ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンイミン（ｂ）の代わりにピロリジン（０．０１８ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例６６と同様にして、標題化合物（０．００１ｇ，２．６％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８５．
【実施例７０】
【０３０６】｛１−［３−（アゼパン−１−イル）プロピル］−３−［３−（３，５−ジメチルピペリジノ）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物７０）
実施例６５の工程１で得られた［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．０３１ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンイミン（０．０３ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンイミン（ｂ）の代わりに３，５−ジメチルピペリジン（０．０２８ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例６６と同様にして、標題化合物（０．００２ｇ，４．７％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２７．
【実施例７１】
【０３０７】｛１−［３−（アゼパン−１−イル）プロピル］−３−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物７１）
実施例６５の工程１で得られた［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．０３１ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンイミン（０．０３ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンイミン（ｂ）の代わりに２−メチルピロリジン（０．０２８ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を用い、実施例６６と同様にして、標題化合物（０．００１ｇ，２．５％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９９．
【実施例７２】
【０３０８】｛１−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−３−［３−（２−メチルピペリジノ）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物７２）
実施例６５の工程１で得られた［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．０３１ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンイミン（ａ）の代わりに１−メチルピペラジン（０．０３ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンイミン（ｂ）の代わりに２−メチルピペリジン（０．０２５ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例６６と同様にして、標題化合物（０．００３ｇ，７．３％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１４．
【実施例７３】
【０３０９】｛１，３−ビス［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物７３）
実施例６５の工程１で得られた［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．０３１ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンイミン（ａ）の代わりに１−メチルピペラジン（０．０３ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンイミン（ｂ）の代わりに１−メチルピペラジン（０．０２５ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例６６と同様にして、標題化合物（０．００５ｇ，１２．１％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１５．
【実施例７４】
【０３１０】｛１−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロピル］−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物７４）
実施例６５の工程１で得られた［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．０３１ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンイミン（ａ）の代わりに１−メチルピペラジン（０．０３ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンイミン（ｂ）の代わりに１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．０２１ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例６６と同様にして、標題化合物（０．００２ｇ，５．０％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９８．
【実施例７５】
【０３１１】｛１−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物７５）
実施例６５の工程１で得られた［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．０３１ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンイミン（ａ）の代わりに１−メチルピペラジン（０．０３ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンイミン（ｂ）の代わりにピロリジン（０．０１８ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例６６と同様にして、標題化合物（０．００３ｇ，７．８％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８６．
【実施例７６】
【０３１２】｛１−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物７６）
実施例６５の工程１で得られた［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．０３１ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンイミン（ａ）の代わりに１−メチルピペラジン（０．０３ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンイミン（ｂ）の代わりにピペリジン（０．０２１ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例６６と同様にして、標題化合物（０．００５ｇ，１２．５％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４００．
【実施例７７】
【０３１３】｛１−［３−（３，５−ジメチルピペリジノ）プロピル］−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物７７）
実施例６５の工程１で得られた［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．０３１ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンイミン（ａ）の代わりに１−メチルピペラジン（０．０３ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンイミン（ｂ）の代わりに３，５−ジメチルピペリジン（０．０２８ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例６６と同様にして、標題化合物（０．００４ｇ，９．４％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２８．
【実施例７８】
【０３１４】｛１−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−３−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物７８）
実施例６５の工程１で得られた［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．０３１ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンイミン（ａ）の代わりに１−メチルピペラジン（０．０３ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンイミン（ｂ）の代わりに２−メチルピロリジン（０．０２１ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例６６と同様にして、標題化合物（０．００４ｇ，１０．０％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４００．
【実施例７９】
【０３１５】｛１−［３−（２−メチルピペリジノ）プロピル］−３−（３−モルホリノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物７９）
実施例６５の工程１で得られた［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．０３１ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンイミン（ａ）の代わりにモルホリン（０．０２６ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンイミン（ｂ）の代わりに２−メチルピペリジン（０．０２５ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例６６と同様にして、標題化合物（０．００７ｇ，１７．５％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０１．
【実施例８０】
【０３１６】｛１−［３−（３−メチルピペリジノ）プロピル］−３−（３−モルホリノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物８０）
実施例６５の工程１で得られた［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．０３１ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンイミン（ａ）の代わりにモルホリン（０．０２６ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンイミン（ｂ）の代わりに３−メチルピペリジン（０．０２５ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例６６と同様にして、標題化合物（０．０１２ｇ，３０．０％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０１．
【実施例８１】
【０３１７】｛１−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロピル］−３−（３−モルホリノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物８１）
実施例６５の工程１で得られた［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．０３１ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンイミン（ａ）の代わりにモルホリン（０．０２６ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンイミン（ｂ）の代わりに１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．０２１ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例６６と同様にして、標題化合物（０．００５ｇ，１３．０％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８５．
【実施例８２】
【０３１８】｛１−（３−モルホリノプロピル）−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物８２）
実施例６５の工程１で得られた［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．０３１ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンイミン（ａ）の代わりにモルホリン（０．０２６ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンイミン（ｂ）の代わりにピロリジン（０．０１８ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例６６と同様にして、標題化合物（０．００９ｇ，２４．２％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７３．
【実施例８３】
【０３１９】［１−（３−モルホリノプロピル）−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（化合物８３）
実施例６５の工程１で得られた［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．０３１ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンイミン（ａ）の代わりにモルホリン（０．０２６ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンイミン（ｂ）の代わりにピペリジン（０．０２１ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例６６と同様にして、標題化合物（０．０１ｇ，２５．９％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８７．
【実施例８４】
【０３２０】｛１−［３−（３，５−ジメチルピペリジノ）プロピル］−３−（３−モルホリノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物８４）
実施例６５の工程１で得られた［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．０３１ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンイミン（ａ）の代わりにモルホリン（０．０２６ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンイミン（ｂ）の代わりに３，５−ジメチルピペリジン（０．０２８ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例６６と同様にして、標題化合物（０．０１２ｇ，２９．０％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１５．
【実施例８５】
【０３２１】｛１−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］−３−（３−モルホリノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物８５）
実施例６５の工程１で得られた［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．０３１ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンイミン（ａ）の代わりにモルホリン（０．０２６ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンイミン（ｂ）の代わりに２−メチルピロリジン（０．０２１ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例６６と同様にして、標題化合物（０．００９ｇ，２３．３％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８７．
【実施例８６】
【０３２２】｛１−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロピル］−３−［３−（２−メチルピペリジノ）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物８６）
実施例６５の工程１で得られた［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．０３１ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンイミン（ａ）の代わりに１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．０２５ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンイミン（ｂ）の代わりに２−メチルピペリジン（０．０２５ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例６６と同様にして、標題化合物（０．００３ｇ，７．５％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９７．
【実施例８７】
【０３２３】｛１−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロピル］−３−［３−（３−メチルピペリジノ）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物８７）
実施例６５の工程１で得られた［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．０３１ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンイミン（ａ）の代わりに１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．０２５ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンイミン（ｂ）の代わりに３−メチルピペリジン（０．０２５ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例６６と同様にして、標題化合物（０．００３ｇ，７．５％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９７．
【実施例８８】
【０３２４】｛１，３−ビス［３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物８８）
実施例６５の工程１で得られた［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．０３１ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンイミン（ａ）の代わりに１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．０２５ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンイミン（ｂ）の代わりに１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．０２１ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例６６と同様にして、標題化合物（０．００２ｇ，５．３％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８１．
【実施例８９】
【０３２５】｛１−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロピル］−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物８９）
実施例６５の工程１で得られた［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．０３１ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンイミン（ａ）の代わりに１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．０２５ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンイミン（ｂ）の代わりにピロリジン（０．０１８ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例６６と同様にして、標題化合物（０．００４ｇ，１０．９％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６９．
【実施例９０】
【０３２６】｛１−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロピル］−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物９０）
実施例６５の工程１で得られた［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．０３１ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンイミン（ａ）の代わりに１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．０２５ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンイミン（ｂ）の代わりにピペリジン（０．０２１ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例６６と同様にして、標題化合物（０．００４ｇ，１０．５％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８３．
【実施例９１】
【０３２７】｛１−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロピル］−３−［３−（３，５−ジメチルピペリジノ）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物９１）
実施例６５の工程１で得られた［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．０３１ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンイミン（ａ）の代わりに１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．０２５ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンイミン（ｂ）の代わりに３，５−ジメチルピペリジン（０．０２８ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例６６と同様にして、標題化合物（０．００４ｇ，９．７％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１１．
【実施例９２】
【０３２８】｛１−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロピル］−３−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物９２）
実施例６５の工程１で得られた［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．０３１ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンイミン（ａ）の代わりに１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．０２５ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンイミン（ｂ）の代わりに２−メチルピロリジン（０．０２１ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例６６と同様にして、標題化合物（０．００５ｇ，１３．１％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８３．
【実施例９３】
【０３２９】｛１−［３−（２−メチルピペリジノ）プロピル］−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物９３）
実施例６５の工程１で得られた［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．０３１ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンイミン（ａ）の代わりにピロリジン（０．０２１ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンイミン（ｂ）の代わりに２−メチルピペリジン（０．０２５ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例６６と同様にして、標題化合物（０．００１ｇ，２．６％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８５．
【実施例９４】
【０３３０】｛１，３−ビス［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物９４）
実施例６５の工程１で得られた［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．０３１ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンイミン（ａ）の代わりにピロリジン（０．０２１ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンイミン（ｂ）の代わりにピロリジン（０．０１８ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例６６と同様にして、標題化合物（０．００１ｇ，２．８％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５７．
【実施例９５】
【０３３１】｛１−（３−ピペリジノプロピル）−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物９５）
実施例６５の工程１で得られた［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．０３１ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンイミン（ａ）の代わりにピロリジン（０．０２１ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンイミン（ｂ）の代わりにピペリジン（０．０２１ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例６６と同様にして、標題化合物（０．００１ｇ，２．７％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７１．
【実施例９６】
【０３３２】｛１−［３−（３，５−ジメチルピペリジノ）プロピル］−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物９６）
実施例６５の工程１で得られた［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．０３１ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンイミン（ａ）の代わりにピロリジン（０．０２１ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンイミン（ｂ）の代わりに３，５−ジメチルピペリジン（０．０２８ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例６６と同様にして、標題化合物（０．００１ｇ，２．５％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９９．
【実施例９７】
【０３３３】｛１−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物９７）
実施例６５の工程１で得られた［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．０３１ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンイミン（ａ）の代わりにピロリジン（０．０２１ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンイミン（ｂ）の代わりに２−メチルピロリジン（０．０２１ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例６６と同様にして、標題化合物（０．００１ｇ，２．７％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７１．
【実施例９８】
【０３３４】｛１−［３−（２−メチルピペリジノ）プロピル］−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物９８）
実施例６５の工程１で得られた［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．０３１ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンイミン（ａ）の代わりにピペリジン（０．０２６ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンイミン（ｂ）の代わりに２−メチルピペリジン（０．０２５ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例６６と同様にして、標題化合物（０．００２ｇ，５．０％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９９．
【実施例９９】
【０３３５】｛１−［３−（３−メチルピペリジノ）プロピル］−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物９９）
実施例６５の工程１で得られた［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．０３１ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンイミン（ａ）の代わりにピペリジン（０．０２６ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンイミン（ｂ）の代わりに３−メチルピペリジン（０．０２５ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例６６と同様にして、標題化合物（０．００２ｇ，５．０％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９９．
【実施例１００】
【０３３６】｛１−［３−（４−メチルピペリジノ）プロピル］−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物１００）
実施例６５の工程１で得られた［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．０３１ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンイミン（ａ）の代わりにピペリジン（０．０２６ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンイミン（ｂ）の代わりに４−メチルピペリジン（０．０２５ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例６６と同様にして、標題化合物（０．００１ｇ，２．５％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９９．
【実施例１０１】
【０３３７】｛１−［３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロピル］−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物１０１）
実施例６５の工程１で得られた［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．０３１ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンイミン（ａ）の代わりにピペリジン（０．０２６ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンイミン（ｂ）の代わりに３−ヒドロキシピロリジン（０．０２２ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例６６と同様にして、標題化合物（０．００２ｇ，５．２％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８７．
【実施例１０２】
【０３３８】｛１−［３−（３，５−ジメチルピペリジノ）プロピル］−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物１０２）
実施例６５の工程１で得られた［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．０３１ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンイミン（ａ）の代わりにピペリジン（０．０２６ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンイミン（ｂ）の代わりに３，５−ジメチルピペリジン（０．０２８ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例６６と同様にして、標題化合物（０．００３ｇ，７．３％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１３．
【実施例１０３】
【０３３９】｛１−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物１０３）
実施例６５の工程１で得られた［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．０３１ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンイミン（ａ）の代わりにピペリジン（０．０２６ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンイミン（ｂ）の代わりに２−メチルピロリジン（０．０２１ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例６６と同様にして、標題化合物（０．００２ｇ，５．２％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８５．
【実施例１０４】
【０３４０】｛１−［３−（３，５−ジメチルピペリジノ）プロピル］−３−［３−（２−メチルピペリジノ）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物１０４）
実施例６５の工程１で得られた［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．０３１ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンイミン（ａ）の代わりに３，５−ジメチルピペリジン（０．０３４ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンイミン（ｂ）の代わりに２−メチルピペリジン（０．０２５ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例６６と同様にして、標題化合物（０．００３ｇ，７．０％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２７．
【実施例１０５】
【０３４１】｛１−［３−（３，５−ジメチルピペリジノ）プロピル］−３−［３−（３−メチルピペリジノ）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物１０５）
実施例６５の工程１で得られた［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．０３１ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンイミン（ａ）の代わりに３，５−ジメチルピペリジン（０．０３４ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンイミン（ｂ）の代わりに３−メチルピペリジン（０．０２５ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例６６と同様にして、標題化合物（０．００４ｇ，９．４％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２７．
【実施例１０６】
【０３４２】｛１−［３−（３，５−ジメチルピペリジノ）プロピル］−３−［３−（４−メチルピペリジノ）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物１０６）
実施例６５の工程１で得られた［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．０３１ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンイミン（ａ）の代わりに３，５−ジメチルピペリジン（０．０３４ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンイミン（ｂ）の代わりに４−メチルピペリジン（０．０２５ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例６６と同様にして、標題化合物（０．００２ｇ，４．７％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２７．
【実施例１０７】
【０３４３】｛１−［３−（３，５−ジメチルピペリジノ）プロピル］−３−［３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物１０７）
実施例６５の工程１で得られた［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．０３１ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンイミン（ａ）の代わりに３，５−ジメチルピペリジン（０．０３４ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンイミン（ｂ）の代わりに３−ヒドロキシピロリジン（０．０２２ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例６６と同様にして、標題化合物（０．００４ｇ，９．７％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１５．
【実施例１０８】
【０３４４】｛１−［３−（２，６−ジメチルピペリジノ）プロピル］−３−［３−（３，５−ジメチルピペリジノ）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物１０８）
実施例６５の工程１で得られた［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．０３１ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンイミン（ａ）の代わりに３，５−ジメチルピペリジン（０．０３４ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンイミン（ｂ）の代わりに２，６−ジメチルピペリジン（０．０２８ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例６６と同様にして、標題化合物（０．００２ｇ，４．５％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４４１．
【実施例１０９】
【０３４５】｛１，３−ビス［３−（３，５−ジメチルピペリジノ）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物１０９）
実施例６５の工程１で得られた［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．０３１ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンイミン（ａ）の代わりに３，５−ジメチルピペリジン（０．０３４ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンイミン（ｂ）の代わりに３，５−ジメチルピペリジン（０．０２８ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例６６と同様にして、標題化合物（０．００４ｇ，９．１％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４４１．
【実施例１１０】
【０３４６】｛１−［３−（３，５−ジメチルピペリジノ）プロピル］−３−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物１１０）
実施例６５の工程１で得られた［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．０３１ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンイミン（ａ）の代わりに３，５−ジメチルピペリジン（０．０３４ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンイミン（ｂ）の代わりに２−メチルピロリジン（０．０２１ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例６６と同様にして、標題化合物（０．００３ｇ，７．３％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１３．
【実施例１１１】
【０３４７】｛１−［３−（２−メチルピペリジノ）プロピル］−３−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物１１１）
実施例６５の工程１で得られた［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．０３１ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンイミン（ａ）の代わりに２−メチルピロリジン（０．０２６ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンイミン（ｂ）の代わりに２−メチルピペリジン（０．０２５ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例６６と同様にして、標題化合物（０．００３ｇ，７．５％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９９．
【実施例１１２】
【０３４８】｛１−［３−（３−メチルピペリジノ）プロピル］−３−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物１１２）
実施例６５の工程１で得られた［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．０３１ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンイミン（ａ）の代わりに２−メチルピロリジン（０．０２６ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンイミン（ｂ）の代わりに３−メチルピペリジン（０．０２５ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例６６と同様にして、標題化合物（０．００２ｇ，５．０％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９９．
【実施例１１３】
【０３４９】｛１−［３−（４−メチルピペリジノプロピル）−３−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（化合物１１３）
実施例６５の工程１で得られた［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．０３１ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンイミン（ａ）の代わりに２−メチルピロリジン（０．０２６ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンイミン（ｂ）の代わりに４−メチルピペリジン（０．０２５ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例６６と同様にして、標題化合物（０．００２ｇ，５．０％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９９．
【実施例１１４】
【０３５０】｛１−［３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロピル］−３−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物１１４）
実施例６５の工程１で得られた［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．０３１ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンイミン（ａ）の代わりに２−メチルピロリジン（０．０２６ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンイミン（ｂ）の代わりに３−ヒドロキシピロリジン（０．０２２ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例６６と同様にして、標題化合物（０．００３ｇ，７．８％（３工程））を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８７．
【実施例１１５】
【０３５１】｛１，３−ビス［３−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物１１５）
（工程１）
実施例６５の工程１で得られた［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．４７ｇ，１．５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．３１ｍｌ，２．２５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．１３ｍＬ，１．６５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間攪拌した。混合物を０℃に冷却後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール（９５：５））で精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．６４３ｇ，１００％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．１３−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．３１（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６３−３．７５（ｍ，８Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）．
（工程２）
ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第５４巻、ｐ．２０９（１９８９年）に記載の方法に準じて調製した（Ｓ）−２−メチルピロリジン臭化水素酸塩（０．９３ｇ，５．６０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２．８８ｍｌ，５．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した後、上記工程１で得られた［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．６１ｇ，１．５５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６４ｇ，４．６６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．２３ｇ，１．５５ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を加え、９０℃で２０．５時間攪拌した。冷却後、混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール（３：１））で精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることにより、標題化合物（０．３０ｇ，５０．６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．３３−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．９６（ｍ，６Ｈ），２．０４−２．１６（ｍ，４Ｈ），２．２４−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｔｄ，Ｊ＝８．１，１１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｔｄ，Ｊ＝３．３，８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４７−３．７１（ｍ，８Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８５．
融点７９−８０℃．
【実施例１１６】
【０３５２】｛１，３−ビス［３−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル  二フマル酸塩（化合物１１６）
（工程１）
実施例６５の工程１で得られた［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（２．００ｇ，６．３４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第５４巻、ｐ．２０９（１９８９年）に記載の方法に準じて調製した（Ｒ）−２−メチルピロリジン臭化水素酸塩（１．８５ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）と２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５．５７ｍＬ，１１．１ｍｍｏｌ）の混合溶媒に溶解した溶液、ヨウ化ナトリウム（１．１７ｇ，７．８０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．７７ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１４時間、次いで５０℃で６．５時間攪拌した。次いで、混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で酸性とし、水層をクロロホルムで洗浄した。得られた水層を２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とした後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、｛１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−［３−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（１．６３ｇ，８０．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３５−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．８５−２．２０（ｍ，９Ｈ），２．２２−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．８６（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．７８（ｍ，１０Ｈ）．
（工程２）
上記工程１で得られた｛１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−［３−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（１．６０ｇ，５．０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．４６９ｍＬ，６．０６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．４６９ｍＬ，６．０６ｍｍｏｌ）を順次加え、氷冷下、２時間、次いで室温で１時間攪拌した。混合物にメタンスルホニルクロリド（０．０３９ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌し、さらにメタンスルホニルクロリド（０．０３９ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した後、さらにトリエチルアミン（０．１４１ｍＬ，１．０１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．０３９ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製した後、ｎ−ヘキサン／酢酸エチルから再結晶することにより、｛１−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−３−［３−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（０．９８３ｇ，４９．３％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．６５−２．００（ｍ，５Ｈ），２．０３−２．３７（ｍ，５Ｈ），２．７３−２．８６（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１７（ｍ，４Ｈ），３．４８−３．７６（８Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）．
（工程３）
上記工程２で得られた｛１−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−３−［３−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（０．５３０ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第５４巻、ｐ．２０９（１９８９年）に記載の方法に準じて調製した（Ｒ）−２−メチルピロリジン臭化水素酸塩（０．４４６ｇ，２．６８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）と２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．３４ｍＬ，２．６８ｍｍｏｌ）の混合溶媒に溶解した溶液および炭酸カリウム（０．３７１ｇ，２．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で０．５時間、次いで４０℃で１８．５時間攪拌した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をｎ−ヘキサン／酢酸エチルから再結晶することにより、白色固体（０．２３０ｇ）を得た。得られた白色固体をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、フマル酸（０．１３９ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）をメタノール（７ｍＬ）に溶解した溶液を加えた。室温で１．５時間攪拌した後、混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノール／アセトンから再結晶することにより、標題化合物（０．２９１ｇ，３５．２％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．４２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ），１．６６−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．００−２．２０（ｍ，８Ｈ），２．２２−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．９２−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．７８（ｍ，１４Ｈ），６．６９（ｓ，４Ｈ）．
融点１７３−１７４℃．
【実施例１１７】
【０３５３】｛１−［３−（（Ｒ）−２−メチルピペリジノ）プロピル］−３−［３−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物１１７）
実施例１１６の工程２で得られた｛１−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−３−［３−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（０．２４５ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）およびジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第５４巻、ｐ．２０９（１９８９年）に記載の方法に準じて調製した（Ｓ）−２−メチルピロリジン臭化水素酸塩（０．２１ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１１６の工程３と同様にして、標題化合物（０．１１１ｇ，４６．６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．３５−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．９７（ｍ，６Ｈ），２．０４−２．１７（ｍ，４Ｈ），２．２４−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｔｄ，Ｊ＝３．１，７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４８−３．７０（ｍ，８Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８５．
融点８７−８９℃．
【実施例１１８】
【０３５４】｛１，３−ビス［３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物１１８）
実施例１１５の工程１で得られた［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．５９５ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン（０．６０ｍｌ，６．０８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１１５の工程２と同様にして、標題化合物（０．１７ｇ，２６．３％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７２−１．８２（ｍ，６Ｈ），１．８６−１．９４（ｍ，６Ｈ），２．２４−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｔｄ，Ｊ＝５．９，１２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５９−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１８−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１０．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５０−３．６９（ｍ，１０Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１７．
融点７９−８０℃．
【実施例１１９】
【０３５５】｛１−［３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）プロピル］−３−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物１１９）
（工程１）
実施例６５の工程２で得られる｛１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダソリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（７．１２ｇ，２２．４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（９．３９ｍＬ，６７．３８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（２．０９ｍＬ，２６．９５ｍｍｏｌ）を氷冷下で順次加えた。室温で１．５時間攪拌した後、混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：１）から再結晶することにより、｛１−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−３−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダソリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（５．８１ｇ，６５．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３６−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９９（ｍ，３Ｈ），２．０９−２．２１（ｍ，４Ｈ），２．３０−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．８７（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｄｔ，Ｊ＝３．３，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．７３（ｍ，８Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）．
（工程２）
上記工程１で得られた｛１−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−３−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダソリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（０．４０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン（０．２０ｍｌ，２．０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１１６の工程３と同様にして、標題化合物（０．２２ｇ，５５．９％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３７−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．９３（ｍ，５Ｈ），２．０５−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．８４（ｍ，３Ｈ），３．１０−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．６３（ｍ，９Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０１．
融点５７−５９℃．
【実施例１２０】
【０３５６】｛１−［３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロピル］−３−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物１２０）
３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（０．０６３ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍｌ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．２１５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３分間攪拌した後、実施例１１９の工程１で得られた｛１−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−３−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダソリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（０．１００ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０７０ｇ，０．５１０ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で３日間攪拌した。次いで、混合物に、３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（５５．６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．２ｍＬ）に溶解し２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．１９０ｍＬ）を加え室温で３分間攪拌した溶液を加えた。５０℃で２．５日間攪拌した後、混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することにより、標題化合物（０．０８７ｇ，８５．０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．７３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３３−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．９３（ｍ，１０Ｈ），２，０５−２．３４（ｍ，５Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７７−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｄｔ，Ｊ＝１．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．７０（ｍ，８Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０７．
融点９９−１０２℃．
【実施例１２１】
【０３５７】｛１，３−ビス［３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物１２１）
３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（０．１９７ｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．１９０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３分間攪拌した後、実施例１１５の工程１で得られた［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０５ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で７時間攪拌した。混合物に水を加え、析出した固体をろ取し、得られた固体を水で洗浄することにより、標題化合物（７３ｍｇ，４５％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８７（ｔｔ，Ｊ＝６．８，１４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．２８（ｔｔ，Ｊ＝７．０，１４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，４Ｈ），３．５９−３．６４（ｍ，８Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２９．
融点１２２−１２４℃．
【実施例１２２】
【０３５８】［１，３−ビス（３−ピペリジノプロピル）ヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］マロノニトリル（化合物１２２）
（工程１）
３−ヒドロキシプロピルアミン（１０．０ｇ，１３３ｍｍｏｌ）およびアクリロニトリル（６．００ｍＬ，９０．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５時間、次いで１００℃で３０分間攪拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール（８５：１５））で精製することにより、３−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）プロピオニトリル（１３．０ｇ，７６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６９−１．７８（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）．
（工程２）
水素化リチウムアルミニウム（２．９７ｇ，７８．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３５ｍＬ）に懸濁し、上記工程１で得られた３−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）プロピオニトリル（５．００ｇ，３９．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を室温で滴下した。混合物を室温で３０分間攪拌した後、２時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却した後、硫酸ナトリウム・十水和物を加え、沈殿物をろ別した。得られた沈殿物をＴＨＦに懸濁させて、１時間還流攪拌した。混合物をろ過し、得られたろ液を先に得られたろ液と合わせ、減圧下溶媒を留去することにより、３−（３−アミノプロピルアミノ）−１−プロパノール（３．９９ｇ，７７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４３−１．７４（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）．
（工程３）
［ビス（メチルチオ）メチレン］マロノニトリル（４．０２ｇ，２３．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、上記工程２で得られた３−（３−アミノプロピルアミノ）−１−プロパノール（３．１８ｇ，２４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液を加えた。室温で２時間攪拌した後、混合物にジイソプロピルエーテル（６４ｍＬ）を加え、氷冷した。析出した固体をろ取することにより、［１−（３−ヒドロキシプロピル）ヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］マロノニトリル（３．５４ｇ，７３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．９１−２．００（ｍ，４Ｈ），３．２４−３．４１（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．６６（ｍ，４Ｈ）．
（工程４）
上記工程３で得られた［１−（３−ヒドロキシプロピル）ヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］マロノニトリル（２．００ｇ，９．７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．６８ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモプロパン（９．８０ｇ，４８．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２２時間攪拌した後、さらに炭酸カリウム（２．６８ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモプロパン（９．８０ｇ，４８．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２７時間攪拌した。混合物に水を加え、酢酸エチル次いでクロロホルムで抽出した。有機層を集め、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル（１：９））で精製することにより、油状物（１．７５ｇ）を得た。【０３５９】  得られた油状物（０．７２０ｇ）、１，４−ジオキサン（１１ｍＬ）、ヨウ化ナトリウム（０．３３ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４６ｇ，３．３ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．３８ｇ，４．４ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で７時間攪拌した。混合物にピペリジン（０．３８ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃でさらに３時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、クロロホルムを加え、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で抽出した。水層をクロロホルムで洗浄し、水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性（ｐＨ１２以下）とした後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することにより、［１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（３−ピペリジノプロピル）ヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．３８６ｇ，２９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４０−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．６１（ｍ，６Ｈ），１．８７−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．３１−２．３８（ｍ，６Ｈ），３．２４−３．２８（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６６−３．７６（ｍ，４Ｈ）．
（工程５）
上記工程４で得られた［１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（３−ピペリジノプロピル）ヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．３８４ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．３２ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．１１ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を順次加えた。室温で１時間攪拌した後、混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより油状物（０．３８１ｇ）を得た。【０３６０】  得られた油状物（０．３７３ｇ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．３３ｇ，２．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．１２ｇ）およびピペリジン（０．１４ｇ，１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１３時間攪拌した後、ピペリジン０．１４ｇ，１．６ｍｍｏｌ）を加え５０℃で６時間攪拌した。冷却後、混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をｎ−ヘキサン／ジイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることにより、標題化合物（０．２０４ｇ，４４．２％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４０−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．５３−１．６１（ｍ，８Ｈ），１．８７−２．０８（ｍ，６Ｈ），２．３１−２．３８（ｍ，１２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ）．
融点８８−９０℃．
【実施例１２３】
【０３６１】｛１，３−ビス［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］ヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物１２３）
（工程１）
実施例１２２の工程３で得られた［１−（３−ヒドロキシプロピル）ヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］マロノニトリル（２．００ｇ，９．７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．６８ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモプロパン（９．８０ｇ，４８．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２２時間攪拌した後、炭酸カリウム（２．６８ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモプロパン（９．８０ｇ，４８．６ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２７時間攪拌した。混合物に水を加え、酢酸エチル次いでクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル（１：９））で精製することにより、油状物（１．７５ｇ）を得た。【０３６２】  得られた油状物（０．９０６ｇ）を、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）に溶解し、２−メチルピロリジン（０．３２ｍＬ，３．１３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６５６ｍｇ，４．７４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（２６２ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で５時間攪拌した。冷却後、混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで水層を洗浄した。水層に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨを１０．１に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。【０３６３】  得られた残渣（３３５ｍｇ）をジクロロメタン（５．２ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．２８２ｍＬ，２．０２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（７５１μＬ，０．９７０ｍｍｏｌ）を順次加えた。室温で０．５時間攪拌した後、混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより、｛１−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−３−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］ヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝マロノニトリル（２５１．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−２．３０（ｍ，１２Ｈ），２．７２−２．８２（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．０６−３．３２（ｍ，６Ｈ），３．４９−３．７３（ｍ，４Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）．
（工程２）
上記工程１で得られた｛１−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−３−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］ヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝マロノニトリル（０．２５１ｇ，０．６１２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、２−メチルピロリジン（０．１３ｍＬ，１．２７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２５４ｇ，１．８３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１３時間、次いで４５℃で７時間攪拌した。冷却後、混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより、標題化合物（１７１ｍｇ，７０．２％）を油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．３５−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．６０−２．４５（ｍ，１６Ｈ），２．７６−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．３０（ｍ，６Ｈ），３．４９−３．７３（ｍ，４Ｈ）．
【実施例１２４】
【０３６４】｛１，３−ビス［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］ベンズイミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物１２４）
（工程１）
［ビス（メチルチオ）メチレン］マロノニトリル（６．００ｇ，３５．２ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、フェニレンジアミン（３．８０ｇ，３５．６ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解した溶液を滴下し、７０℃で４時間攪拌した。混合物を冷却し、析出した白色固体をろ取することにより、（ベンズイミダゾリジン−２−イリデン）マロノニトリル（４．９７ｇ，７７．６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：７．１９（ｄｄ，Ｊ＝３．１，６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝３．１，６．１Ｈｚ，２Ｈ），１２．８２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
（工程２）
上記工程１で得られた（ベンズイミダゾリジン−２−イリデン）マロノニトリル（０．８９０ｇ，４．８９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３．４０ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモプロパン（５．００ｍＬ，４８．９ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を室温で１時間、次いで６０℃で３０分間攪拌した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた白色固体をクロロホルムで洗浄することにより、［１−（３−ブロモプロピル）ベンズイミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．４９７ｇ，３３．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．４７−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．８５−７．８９（ｍ，１Ｈ）．
（工程３）
上記工程２で得られた［１−（３−ブロモプロピル）ベンズイミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．４６１ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、１，３−ジブロモプロパン（０．３１０ｍＬ，３．０４ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下、混合物に水素化ナトリウム（０．１８２ｇ，４．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（３：１））で精製することにより、［１，３−ビス（３−ブロモプロピル）ベンズイミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．２０９ｇ，３２．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．４４−２．５４（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），７．３７−７．４７（ｍ，４Ｈ）．
（工程４）
上記工程３で得られた［１，３−ビス（３−ブロモプロピル）ベンズイミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（２０９ｍｇ，０．４９５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２０７ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）および２−メチルピロリジン（０．１５２ｍＬ，１．４９ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で２．５時間攪拌した後、混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／（７ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール）（１０：１））で精製した後、得られた固体をｎ−ヘキサンで洗浄することにより、標題化合物（０．０４２ｇ，１９．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ），１．３２−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．３４（ｍ，１０Ｈ），２．８５（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｄｔ，Ｊ＝３．４，８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，４Ｈ）．
融点１１５−１１６℃．
【実施例１２５】
【０３６５】｛１，３−ビス［３−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］ベンズイミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物１２５）
（工程１）
実施例１２４の工程１で得られた（ベンズイミダゾリジン−２−イリデン）マロノニトリル（０．５００ｇ，２．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．１０ｇ，８．２５ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）プロパン（１．３０ｍＬ，５．５０ｍｍｏｌ）を順次加えた。８０℃で１５時間攪拌した後、混合物に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（４：１））で精製することにより、｛１，３−ビス［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）プロピル］ベンズイミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（０．３４３ｇ，２３．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．０８（ｓ，１２Ｈ），０．９３（ｓ，１８Ｈ），２．０８−２．１７（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝３．１，６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝３．１，６．０Ｈｚ，２Ｈ）．
（工程２）
上記工程１で得られた｛１，３−ビス［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）プロピル］ベンズイミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（０．３４２ｇ，０．６５０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル（２．００ｍＬ，８．００ｍｍｏｌ）加え、室温で３０分間攪拌した。混合物に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液および水を順次加え、塩基性とした。析出した白色固体をろ取することにより、［１，３−ビス（３−ヒドロキシプロピル）ベンズイミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．１６７ｇ，８５．９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．８８−１．９９（ｍ，４Ｈ），３．４３−３．４９（ｍ，４Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝３．０，５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝３．０，５．９Ｈｚ，２Ｈ）．
（工程３）
上記工程２で得られた［１，３−ビス（３−ヒドロキシプロピル）ベンズイミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（１６０ｍｇ，０．５４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．１９０ｍＬ，１．３５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．１５０ｍＬ，１．８９ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を室温で１時間攪拌した後、トリエチルアミン（０．１９０ｍＬ，１．３５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．１５０ｍＬ，１．８９ｍｍｏｌ）を順次加え、室温でさらに１時間攪拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去しすることにより、無色結晶（２４５ｍｇ）を得た。【０３６６】  得られた結晶を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第５４巻、ｐ．２０９（１９８９年）に記載の方法に準じて調製した（Ｓ）−２−メチルピロリジン臭化水素酸塩（０．３２３ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）と２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．００ｍＬ，２．００ｍｍｏｌ）の混合溶媒に溶解した溶液を加え、次いで炭酸カリウム（０．２２０ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で１５時間攪拌した後、混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／（７ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール）（１０：１））で精製した。得られた粗結晶をｎ−ヘキサンで洗浄することにより、標題化合物（０．０７３ｇ，３１．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ），１．３２−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．３４（ｍ，１０Ｈ），２．８５（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｄｔ，Ｊ＝３．４，８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，４Ｈ）．
融点８３−８５℃．
【実施例１２６】
【０３６７】［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（化合物１２６）
（工程１）
［ビス（メチルチオ）メチレン］マロノニトリル（３．００ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（３．５９ｍＬ，１７．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１９時間攪拌した。次いで２−アミノエタノール（１．０６ｍＬ，１７．６ｍｍｏｌ）を加え、５時間加熱還流した後、さらに２−アミノエタノール（０．３０ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を加え３時間加熱還流し、またさらに２−アミノエタノール（０．４０ｍＬ，６．６ｍｍｏｌ）を加え２時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却した後、減圧下溶媒を留去した。得られた茶色固体を、酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル（１：１）で洗浄することにより［（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチレン］マロノニトリル（３．１８ｇ，５７．７％）を茶色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．５２−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．９３（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．６２−３．８０（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，５Ｈ）．
（工程２）
上記工程１で得られた［（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチレン］マロノニトリル（１．８８ｇ，５．７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．３７ｍＬ，９．８２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．６７１ｍＬ，８．６７ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を室温で１．５時間攪拌した後、トリエチルアミン（０．４０３ｍＬ，２．８９ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．１３４ｍＬ，１．７３ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５時間攪拌し、トリエチルアミン（１．６１ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに６７時間攪拌した。混合物に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下溶媒を留去することにより、［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．７０５ｇ，３９．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６８−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．０８−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．９２−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．５５−３．７６（ｍ，４Ｈ），４．１８−４．３４（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３６（ｍ，５Ｈ）．
（工程３）
上記工程２で得られた［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．７０５ｇ，２．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．４７５ｇ，３．４４ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモプロパン（１．３９ｍＬ，１３．７ｍｍｏｌ）を順次加えた。室温で２６時間攪拌した後、混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗結晶を、ｎ−ヘキサンで洗浄することにより、［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（３−ブロモプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．６９４ｇ，７０．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７２−１．８８（ｍ，４Ｈ），２．０８−２．３２（ｍ，４Ｈ），２．９３−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．７５（ｍ，１０Ｈ），４．１２−４．２９（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３６（ｍ，５Ｈ）．
（工程４）
上記工程３で得られた［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（３−ブロモプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．６９４ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（７０ｍＬ）に溶解し、ヨウ化カリウム（０．２６９ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４４８ｇ，３．２４ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．４８１ｍＬ，４．８６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で７時間攪拌した。冷却後、混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をアセトン／ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより、標題化合物（０．３６０ｇ，５１．４％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３７−１．９３（ｍ，１２Ｈ），２．０８−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．４３（ｍ，６Ｈ），２．９０−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．６５（ｍ，８Ｈ），４．１４−４．２８（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３６（ｍ，５Ｈ）．
融点１５６−１５８℃．
【実施例１２７】
【０３６８】｛１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物１２７）
実施例１２６の工程３で得られる［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（３−ブロモプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．８９０ｇ，２．０８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）に溶解し、ヨウ化カリウム（０．３４０ｇ，２．０８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５７５ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）および２−メチルピロリジン（０．６３７ｍＬ，６．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で４時間攪拌した後、２−メチルピロリジン（０．６３７ｍＬ，６．２４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２．５時間攪拌し、さらにヨウ化カリウム（０．１７ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２８７ｇ，２．０８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１８時間攪拌した。冷却後、混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／（２ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール）（９：１））で精製した後、イソプロピルアルコールから再結晶することにより、標題化合物（０．４２５ｇ，４７．２％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３０−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．９８（ｍ，９Ｈ），２．００−２．３２（ｍ，５Ｈ），２．７２−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．９１−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．７２（ｍ，８Ｈ），４．１６−４．２７（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３６（ｍ，５Ｈ）．
融点１３０−１３１℃．
【実施例１２８】
【０３６９】［１−（ピペリジン−４−イル）−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（化合物１２８）
実施例１２６で得られた［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．２００ｇ，０．４６３ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）に溶解し、１−クロロエチル  クロロホルメート（０．１８０ｍＬ，１．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４．５時間加熱還流した後、減圧下濃縮し、残渣にメタノール（３ｍＬ）を加え、１．３時間加熱還流した。混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をメタノール／酢酸エチルからの結晶化に付すことにより、［１−（ピペリジン−４−イル）−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリルの二塩酸塩を茶色固体として得た。【０３７０】  得られた固体を１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することにより、標題化合物（０．１３４ｇ，８５％）を茶色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．４６−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．９６（ｍ，１０Ｈ），２．０８−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．７８（ｍ，６Ｈ），２．６５−２．７７（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，６Ｈ），４．１３−４．３０（ｍ，１Ｈ）．
【実施例１２９】
【０３７１】［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（化合物１２９）
実施例１２８で得られた［１−（ピペリジン−４−イル）−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリルの二塩酸塩（０．０６０ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解し、３６％ホルマリン水溶液（０．０４４ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０９３ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間攪拌した後、混合物に３６％ホルマリン水溶液（０．０２２ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０４７ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をさらに加え、室温で４時間攪拌し、その後さらに３６％ホルマリン水溶液（０．０２２ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０４７ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２２．５時間攪拌した。混合物に炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（クロロホルム／（２ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール））で精製することにより、標題化合物（０．０２１ｇ，４０．８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４６−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．７２−１．９２（ｍ，４Ｈ），２．０７−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．４６（ｍ，６Ｈ），２．８６−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．６５（ｍ，６Ｈ），４．１０−４．２８（ｍ，１Ｈ）．
【実施例１３０】
【０３７２】［１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（化合物１３０）
実施例１２８で得られる［１−（ピペリジン−４−イル）−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリルの二塩酸塩（０．２３８ｇ，０．５７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、アセトン（０．４１８ｍＬ，５．７３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６０４ｇ，２．８５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４３．５時間攪拌した後、混合物に炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルから再結晶することにより、標題化合物（０．０８１ｇ，３６．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．３７−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．９３（ｍ，１０Ｈ），２．２２−２．４２（ｍ，８Ｈ），２．６８−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．８９−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．６５（ｍ，６Ｈ），４．０９−４．２５（ｍ，１Ｈ）．
融点１９９−２０１℃．
【実施例１３１】
【０３７３】［１−（１−シクロプロパンカルボニルピペリジン−４−イル）−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（化合物１３１）
実施例１２８で得られた［１−（ピペリジン−４−イル）−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリルの二塩酸塩（０．０６０ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）に溶解し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）（０．０３７ｇ，０．１９０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物（ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ）（０．０２６ｇ，０．１９０ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボン酸（０．０１５ｍＬ，０．１８８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０８３ｍＬ，０．５９２ｍｍｏｌ）を順次加えた。室温で４．５時間攪拌した後、混合物に炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（クロロホルム／（８ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール）（９：１））で精製することにより、標題化合物（０．０１０ｇ，１６．９％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．７３−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．９２−１．０３（ｍ，２Ｈ），１．３８−２．０５（ｍ，１３Ｈ），２．３２−２．４５（ｍ，６Ｈ），２．５８−２．７５（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．７０（ｍ，６Ｈ），４．２８−４．５４（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．８２（ｍ，１Ｈ）．
融点１３１−１３３℃．
【実施例１３２】
【０３７４】｛１−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物１３２）
実施例１２８で得られた［１−（ピペリジン−４−イル）−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリルの二塩酸塩（０．１５９ｇ，０．３８３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２６７ｍＬ，１．９１ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（０．１２４ｇ，０．５６８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（クロロホルム／（２ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール）（１０：１））で精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、標題化合物（０．０６２ｇ，３６．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４０−１．４８（ｍ，１１Ｈ），１．５３−１．６８（ｍ，６Ｈ），１．８０−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．３５−２．４７（ｍ，６Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．６９（ｍ，６Ｈ），４．０６−４．４３（ｍ，３Ｈ）．
融点１４１−１４３℃．
【実施例１３３】
【０３７５】｛１−［（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）メチル］−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物１３３）
（工程１）
実施例８の工程１で得られた［１−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（１．１９ｇ，６．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．７１ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）およびバイオオルガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．）、第８巻、ｐ．１５９５（１９９８）に記載の方法に準じて得られた１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メタンスルホニルオキシメチルピペリジン（２．９４ｇ，９．２９ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を８０℃で２１時間、次いで１００℃で２５時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール（９７：３→９２：８）で精製することにより、｛１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチル］−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（１．２１ｇ，５０．２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２０−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８８−２．０４（ｍ，３Ｈ），２．６２−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．７８（ｍ，８Ｈ），４．０５−４．２４（ｍ，２Ｈ）．
（工程２）
上記工程１で得られた｛１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチル］−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（０．６００ｇ，１．６０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．３３４ｍＬ，２．４０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．１４９ｍＬ，１．９２ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を室温で４．５時間攪拌した後、さらにトリエチルアミン（０．１１１ｍＬ，０．８００ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．０３７ｍＬ，０．４８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５時間攪拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。減圧下溶媒を留去することにより、｛１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチル］−３−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（０．７００ｇ，９７．２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１２−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．７８（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．７８（ｍ，６Ｈ），４．０５−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）．
（工程３）
上記工程２で得られる｛１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチル］−３−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（０．７８０ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）に溶解し、ヨウ化カリウム（０．４１５ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．４９６ｍＬ，５．０１ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２．５時間攪拌した後、混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール（１００：１→１００：５→１００：１０→１００：１５）で精製することにより、｛１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチル］−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（０．４９０ｇ，６４．３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１２−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．５２（ｍ，１１Ｈ），１．５８−１．７５（ｍ，６Ｈ），１．８７−２．０５（ｍ，３Ｈ），２．４０−２．５５（ｍ，６Ｈ），２．６２−２．７９（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．７０（ｍ，６Ｈ），４．０８−４．２４（ｍ，２Ｈ）．
（工程４）
上記工程３で得られた｛１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチル］−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（０．０７２ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で０．５時間攪拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を精製することなく次の反応に用いた。【０３７６】  上記で得られた残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．１１０ｇ，０．８００ｍｍｏｌ）およびヨウ化イソプロピル（０．０３１ｍＬ，０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で５時間攪拌した後、混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／（２ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール）（１００：２０））で精製することにより、標題化合物（０．０１３ｇ，１９．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．２３−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．５１−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．９４（ｍ，５Ｈ），２．１０−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．４７（ｍ，６Ｈ），２．６７−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５３−３．６７（ｍ，６Ｈ）．
融点１１５−１１７℃．
【実施例１３４】
【０３７７】［１，３−ビス（１−イソプロピルピペリジン−４−イルメチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（化合物１３４）
（工程１）
６０％水素化ナトリウム（０．２２４ｇ，５．５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に懸濁させた溶液に、氷冷下、実施例４の工程１で得られた（イミダゾリジン−２−イリデン）マロノニトリル（０．３００ｇ，２．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解した溶液を滴下した。室温で０．５時間攪拌した後、混合物にバイオオルガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．）、第８巻、ｐ．１５９５（１９９８年）に記載の方法に準じて得られた１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メタンスルホニルオキシメチルピペリジン（１．９７ｇ，６．７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解した溶液を加え、９０℃で４８時間攪拌した。さらに１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メタンスルホニルオキシメチルピペリジン（１．９７ｇ，６．７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解した溶液を加え、１１０℃で７２時間攪拌した。混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール（９７：５））で精製することにより、｛１，３−ビス［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（０．３２４ｇ，２７．０％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１０−１．２８（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，１８Ｈ），１．６８−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．７８（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｓ，４Ｈ），４．０４−４．２４（ｍ，４Ｈ）．
（工程２）
上記工程１で得られた｛１，３−ビス［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（０．１７５ｇ，０．３３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を精製することなく次の反応に用いた。【０３７８】  上記で得られた残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．４５６ｇ，３．３０ｍｍｏｌ）およびヨウ化イソプロピル（０．０９７ｍＬ，０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で７．５時間攪拌した後、混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄することにより、標題化合物（０．０２７ｇ，１８．２％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１２Ｈ），１．２８−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．９５（ｍ，６Ｈ），２．２３−２．２５（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９７（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ）．
融点１７２−１７４℃．
【実施例１３５】
【０３７９】１，３−ビス（３−ピペリジノプロピル）−２−ニトロメチレンイミダゾリジン（化合物１３５）
（工程１）
エチレンジアミン（２．０ｍｌ，２９．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、ピリジン（５．３４ｍｌ，６６ｍｍｏｌ）、ｏ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１２．６ｇ，５６．９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１．８３ｇ，１５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２．５時間攪拌した後、混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えた。析出した固体をろ取し、得られた固体をジクロロメタンで洗浄することにより、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ニトロベンゼンスルホニル）エチレンジアミン（７．８１ｇ，６０．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２．９７−２．９９（ｍ，４Ｈ），７．８４−７．８９（ｍ，４Ｈ），７．９４−７．９９（ｍ，４Ｈ），８．１３−８．１８（ｍ，２Ｈ）．
（工程２）
上記工程１で得られたＮ，Ｎ’−ビス（２−ニトロベンゼンスルホニル）エチレンジアミン（１．０７ｇ，２．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（１．７３ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロパノール（０．６８ｍｌ，７．５ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．３８ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１６時間攪拌した。冷却後、混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下溶媒を留去することにより、Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ニトロベンゼンスルホニル）エチレンジアミン（１．３２ｇ，９６．４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．０５−２．１５（ｍ，４Ｈ），３．３８−３．５６（ｍ，８Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，４Ｈ），７．６２−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．７８（ｍ，４Ｈ），７．９８−８．０３（ｍ，２Ｈ）．
（工程３）
上記工程２で得られたＮ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ニトロベンゼンスルホニル）エチレンジアミン（０．１１ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍｌ）に溶解し、四臭化炭素（０．２０ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．１６ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３．５時間攪拌した後、混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１））で精製することにより、Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ブロモプロピル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ニトロベンゼンスルホニル）エチレンジアミン（０．１４ｇ，定量的）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．１９−２．２７（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ），３．４４−３．５８（ｍ，８Ｈ），７．６２−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．７９（ｍ，４Ｈ），８．００−８．０９（ｍ，２Ｈ）．
（工程４）
上記工程３で得られたＮ，Ｎ’−ビス（３−ブロモプロピル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ニトロベンゼンスルホニル）エチレンジアミン（０．１４ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．１４ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．１０ｍｌ，１．０５ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．０６ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１６時間攪拌した。冷却後、混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ピペリジノプロピル）エチレンジアミン（０．０９１ｇ，６３．７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３６−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．５１−１．５９（ｍ，８Ｈ），１．６９−１．８１（ｍ，４Ｈ），２．２３−２．４９（ｍ，１２Ｈ），３．３４−３．４８（ｍ，８Ｈ），７．６０−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．７２（ｍ，４Ｈ），８．００−８．０７（ｍ，２Ｈ）．
（工程５）
上記工程４で得られたＮ，Ｎ’−ビス（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ピペリジノプロピル）エチレンジアミン（０．８７ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．７７ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）および２−メルカプトエタノール（０．４５ｍｌ，６．４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１６時間攪拌した。冷却後、析出した固体をろ別し、得られたろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＢＯＮＤＥＳＩＬ−ＳＣＸ（ＶＡＲＩＡＮ社製）（クロロホルム）で精製することにより、Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ピペリジノプロピル）エチレンジアミン（０．３５ｇ，８９．２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３８−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．５３−１．５７（ｍ，８Ｈ），１．７９−１．９６（ｍ，４Ｈ），２．３０−２．３７（ｍ，１２Ｈ），３．４８−３．６６（ｍ，８Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３１１．
（工程６）
１，１−ビス（メチルスルファニル）−２−ニトロエタン（０．０６ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、上記工程５で得られたＮ，Ｎ’−ビス（３−ピペリジノプロピル）エチレンアミン（０．１２ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１０．５時間攪拌した。冷却後、混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／（２ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール）（９：１））で精製することにより、標題化合物（０．００７ｇ，４．７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３８−１．４６（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．６１（ｍ，８Ｈ），１．７５−１．８５（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．３６（ｍ，１２Ｈ），３．３１−３．４６（ｍ，８Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ）．
【実施例１３６】
【０３８０】［１，３−ビス（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］メタンスルホニルアセトニトリル（化合物１３６）
（工程１）
水酸化カリウム（０．５６ｇ，９．９１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルアセトニトリル（０．５０ｇ，４．２０ｍｍｏｌ）をエタノール（２．５ｍｌ）に溶解し、二硫化炭素（０．３５ｍｌ，５．８８ｍｍｏｌ）を滴下し、５０℃で３．５時間攪拌した。冷却後、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄することにより、白色固体（０．６９ｇ）を得た。【０３８１】  上記で得られた固体（０．６９ｇ）をＤＭＦ（１．５ｍｌ）に溶解し、ヨウ化メチル（０．６４ｍｌ，１０．２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。冷却後、混合物を濃縮して得られた残渣をろ別した。ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、２−メタンスルホニル−３，３−ビス（メチルスルファニル）アクリロニトリル（０．４９ｇ，５２．２％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．６７（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ）．
（工程２）
上記工程１で得られた２−メタンスルホニル−３，３−ビス（メチルスルファニル）アクリロニトリル（０．４９ｇ，２．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍｌ）に溶解し、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）エチレンジアミン（０．２７ｇ，２．２９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、混合物にジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体をろ取した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、［１−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］メタンスルホニルアセトニトリル（０．３７ｇ，６８．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８９−１．９８（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．７８（ｍ，６Ｈ）．
（工程３）
上記工程２で得られた［１−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］メタンスルホニルアセトニトリル（０．３６ｇ，１．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．４０ｇ，２．９０ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモプロパン（０．７４ｍＬ，７．２５ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で２２時間、次いで５０℃で１時間攪拌した。冷却後、混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール（１０：１））で精製することにより、［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］メタンスルホニルアセトニトリル（０．５９ｇ，１００％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８２−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．３４（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６５−３．７９（ｍ，８Ｈ）．
（工程４）
上記工程３で得られた［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］メタンスルホニルアセトニトリル（０．５９ｇ，１．６１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．６１ｍｌ，４．３５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．１７ｍＬ，２．１８ｍｍｏｌ）を順次加えた。室温で１．５時間攪拌した後、混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール（１０：１））で精製することにより、［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］メタンスルホニルアセトニトリル（０．３１ｇ，４３．４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．１５−２．３２（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６４−３．７５（ｍ，８Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）．
（工程５）
上記工程４で得られた［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］メタンスルホニルアセトニトリル（０．１５ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．２４ｇ，１．７２ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．１７ｍｌ，１．７２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．０５ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１７時間攪拌した。冷却後、混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール（３：１））で精製し、得られた固体をｎ−ヘキサン／ジイソプロピルエーテル（１０：１）でトリチュレーションすることにより、標題化合物（０．０５５ｇ，３６．６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４１−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．６０（ｍ，８Ｈ），１．８７（ｔｔ，Ｊ＝１４．９，７．６Ｈｚ，４Ｈ），２．３０−２．３８（ｍ，１２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），３．６６−３．７０（ｍ，４Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４３８．
融点１０５−１０７℃．
【実施例１３７】
【０３８２】｛１，３−ビス［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝メタンスルホニルアセトニトリル（化合物１３７）
実施例１３６の工程４で得られる［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］メタンスルホニルアセトニトリル（０．１５ｇ，０．３４４ｍｍｏｌ）および２−メチルピロリジン（０．１８ｍｌ，１．７２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１３６の工程５と同様にして、標題化合物（０．０４８ｇ，３１．９％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．３１−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．９７（ｍ，６Ｈ），２．０３−２．１７（ｍ，４Ｈ），２．２２−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１１−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），３．６８−３．７０（ｍ，４Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４３８．
融点１０６−１１０℃．
【実施例１３８】
【０３８３】｛１，３−ビス［３−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝メタンスルホニルアセトニトリル（化合物１３８）
実施例１３６の工程４で得られる［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］メタンスルホニルアセトニトリル（０．３７ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）およびジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第５４巻、ｐ．２０９（１９８９年）に記載の方法に準じて調製した（Ｓ）−２−メチルピロリジン臭化水素酸塩（０．５０ｇ，３．０２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１３６の工程５と同様にして、標題化合物（０．０６６ｇ，２０．０％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ），１．３３−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．９８（ｍ，６Ｈ），２．０５−２．１８（ｍ，４Ｈ），２．２７−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔｄ，Ｊ＝８．１，１１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１２−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），３．６５−３．７２（ｍ，４Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４３８．
融点９１−９３℃．
【実施例１３９】
【０３８４】１，３−ビス（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデンシアノアミド  二フマル酸塩（化合物１３９）
（工程１）
ジメチル  シアノジチオイミノカーボネート（３．００ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）エチレンジアミン（２．５５ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した溶液を滴下した。混合物を氷冷下１時間、次いで室温で２１時間攪拌した後、ジイソプロピルエーテルを加え、上澄みを除去して油状物を得た。得られた油状物をアセトンに溶解し、ジイソプロピルエーテルを加え、同様に上澄みを除去した。得られた油状物を減圧下濃縮することにより、１−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデンシアノアミド（２．８３ｇ，８２．１％）を茶色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６７−１．７７（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．６８（ｍ，６Ｈ）．
（工程２）
上記工程１で得られた１−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデンシアノアミド（１．００ｇ，５．９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．６５ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）および１−クロロ−３−ヨードプロパン（６．０８ｍＬ，２９．８ｍｍｏｌ）を順次加えた。室温で２４時間攪拌した後、混合物に飽和食塩水を加え、水層を酢酸エチルで洗浄した。得られた水層を減圧下濃縮した後、残渣をクロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより、１−（３−クロロプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデンシアノアミド（０．６８０ｇ，４６．８％）を白色透明油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７７−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１８（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．７５（ｍ，１２Ｈ）．
（工程３）
上記工程２で得られた１−（３−クロロプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデンシアノアミド（０．３６９ｇ，１．５１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、ピペリジン（０．４４９ｍＬ，４．５４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２１時間攪拌した。混合物を減圧下濃縮した後、残渣に水を加え、ＢＯＮＤＥＳＩＬ−ＳＣＸ（ＶＡＲＩＡＮ社製）（水→メタノール→７ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール）で精製することにより、１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデンシアノアミド（０．３４８ｇ，７８．５％）を茶色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３８−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．８７（ｍ，４Ｈ），２．２９−２．４４（ｍ，６Ｈ），３．４５−３．７０（ｍ，１０Ｈ）．
（工程４）
上記工程３で得られた１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデンシアノアミド（０．１５７ｇ，０．５３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１１２ｍＬ，０．８０４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．０５０ｍＬ，０．６４３ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で２．５時間攪拌した。次いでメタンスルホニルクロリド（０．０１０ｍＬ，０．１０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した後、さらにトリエチルアミン（０．０４１ｍＬ，０．２６８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．０１３ｍＬ，０．１６１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール（９：１））で精製し、橙々色の油状物を得た。【０３８５】  上記で得られた油状物を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、ピペリジン（０．１５９ｍＬ，１．６１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間、次いで５０℃で２時間、さらに７０℃で３時間攪拌した。冷却後、混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、フマル酸（０．０２９ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解した溶液を加え、室温で０．５時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をアセトン／ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより、標題化合物（０．０５０ｇ，１５．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．６０−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．９２（ｍ，８Ｈ），１．９７−２．０２（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．３５（ｍ，１２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），３．５８（ｓ，４Ｈ），６．６８（ｓ，４Ｈ）．
融点１７４−１７５℃．
【実施例１４０】
【０３８６】１，３−ビス［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデンシアノアミド  二フマル酸塩（化合物１４０）
（工程１）
実施例１３９の工程２で得られる１−（３−クロロプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデンシアノアミド（０．７２０ｇ，２．９４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（７ｍＬ）に溶解し、２−メチルピロリジン（０．８９８ｍＬ，８．８０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２４時間攪拌した。混合物を減圧下濃縮した後、ＢＯＮＤＥＳＩＬ−ＳＣＸ（ＶＡＲＩＡＮ社製）（クロロホルム→２ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール）で精製することにより、１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデンシアノアミド（０．５６９ｇ，６５．９％）を茶色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：０．９８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１８−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．７４（ｍ，６Ｈ），１．７７−２．０５（ｍ，３Ｈ），２．１２−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７８（ｍ，１Ｈ），３．００−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．５０（ｍ，１０Ｈ）．
（工程２）
上記工程１で得られた１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデンシアノアミド（０．５６９ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．４２７ｍＬ，３．０６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．１９０ｍＬ，２．４５ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１時間攪拌した。冷却後、混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。【０３８７】  得られた残渣を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、２−メチルピロリジン（０．１０４ｍＬ，１．４６ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で２４時間攪拌した。冷却後、混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、フマル酸（０．０３０ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解した溶液を加えた。混合物を室温で０．５時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／（２ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール）（９７：３→９５：５→８５：１５）で精製し、残渣をメタノール／アセトンから再結晶することにより、標題化合物（０．０１０ｇ，１．４％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．１１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．３２−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．８５（ｍ，８Ｈ），１．８８−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．６２−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），３．４８（ｓ，４Ｈ），６．５１（ｓ，４Ｈ）．
融点１５９−１６３℃．
【実施例１４１】
【０３８８】１，３−ビス［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−オン（化合物１４１）
エチレンウレア（０．２００ｇ，２．３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、１，３−ジブロモプロパン（２．４０ｍＬ，２３．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に氷冷下、水素化ナトリウム（０．３０４ｇ，６．９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。次いで混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（３：１））で精製することにより油状物（０．４５３ｇ）を得た。【０３８９】  上記で得られた油状物を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．２９０ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）および２−メチルピロリジン（０．２２３ｍＬ，２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で２時間攪拌した後、混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、水層を酢酸エチルで洗浄した。水層を２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）→酢酸エチル→クロロホルム→クロロホルム／メタノール（６：１））で精製することにより、標題化合物（０．０２１ｇ，２．７％）を油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ），１．３３−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．８２（ｍ，８Ｈ），１．８４−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．１２（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．２５（ｍ，６Ｈ），３．３０（ｓ，４Ｈ）．
【実施例１４２】
【０３９０】１，３−ビス［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデンスルファモイルアミド（化合物１４２）
（工程１）
ＥＰ１５９５３３号に記載の方法に準じて調製したビス（メチル−Ｎ−スルファモイル）ジチオイミドカーボネート（０．９２０ｇ，４．５９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁し、氷冷下、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）エチレンジアミン（０．５４４ｇ，４．５９ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解した溶液を滴下した。混合物を室温で１６時間攪拌した後、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣にアセトンを加え析出した結晶をろ取することにより、１−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデンスルファモイルアミド（０．５２２ｇ，５１．１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．６８−１．８２（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５１−３．６４（ｍ，６Ｈ）．
（工程２）
上記工程１で得られた１−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデンスルファモイルアミド（０．４００ｇ，１．８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．５００ｇ，３．６２ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモプロパン（０．９１６ｍＬ，９．０２ｍｍｏｌ）を順次加えた。室温で２２．５時間攪拌した後、混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し乾燥することにより、１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデンスルファモイルアミド（０．２４９ｇ，４０．３％）を茶色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６８−１．７８（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１８（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．７０（ｍ，１０Ｈ）．
（工程３）
上記工程２で得られた１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデンスルファモイルアミド（０．２４０ｇ，０．７００ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、２−メチルピロリジン（０．２１５ｍＬ，２．１１ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１４時間攪拌した。混合物を減圧下濃縮した後、ＢＯＮＤＥＳＩＬ−ＳＣＸ（ＶＡＲＩＡＮ社製）（クロロホルム→２ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール）で精製することにより、１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデンスルファモイルアミド（０．２１３ｇ，８７．５％）を茶色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３５−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．６０−２．３５（ｍ，１０Ｈ），２．８２−２．９４（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．６８（ｍ，１０Ｈ）．
（工程４）
上記工程３で得られた１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデンスルファモイルアミド（０．１２３ｇ，０．３５４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０１０ｍＬ，０．７２４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．０３３ｍＬ，０．４２５ｍｍｏｌ）を順次加えた。室温で４．５時間攪拌した後、混合物にメタンスルホニルクロリド（０．００６ｍＬ，０．０７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４８時間攪拌した。混合物を濃縮して得られた残渣（０．２５４ｇ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、２−メチルピロリジン（０．１０８ｍＬ，１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２９時間攪拌した後、混合物に２−メチルピロリジン（０．１０８ｍＬ，１．０６ｍｍｏｌ）を加え３４．５時間攪拌し、さらに２−メチルピロリジン（０．１０８ｍＬ，１．０６ｍｍｏｌ）を加え７２時間攪拌した。混合物を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：（２ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール）（１００：０→９０：１０→８０：２１）で精製した。得られた粗生成物をプレパラティブＴＬＣ（クロロホルム／（２ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール）（９：１））で精製することにより、標題化合物（０．００７ｇ，２．８％）を透明白色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：０．９９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．２１−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．７０（ｍ，８Ｈ），１．８０−２．２５（ｍ，６Ｈ），２．１２−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．５５（ｍ，８Ｈ）．
【実施例１４３】
【０３９１】［（２−ピペリジノエチルアミノ）（４−ピペリジノピペリジノ）メチレン］マロノニトリル（化合物１４３）
［ビス（メチルチオ）メチレン］マロノニトリル（２４２ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、４−ピペリジノピペリジン（２５１ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解した溶液を加え、室温で０．５時間攪拌した。混合物に１−（２−アミノエチル）ピペリジン（０．３１９ｍＬ，２．２４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で６時間攪拌した。さらに、１−（２−アミノエチル）ピペリジン（０．２１３ｍＬ，１．４９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間攪拌した。冷却後、反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１））で精製し、標題化合物（４６５ｍｇ，８８％）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３８−１．６９（ｍ，１３Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３４−２．５７（ｍ，１２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３１−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），５．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７１．
融点１９８−２００℃．
【実施例１４４】
【０３９２】｛［メチル（２−ピペリジノエチル）アミノ］（４−ピペリジノピペリジノ）メチレン｝マロノニトリル（化合物１４４）
実施例１４３で得られる［（２−ピペリジノエチルアミノ）（４−ピペリジノピペリジノ）メチレン］マロノニトリル（化合物１４３）（１５０ｍｇ，０．４０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、氷浴下、水素化ナトリウム（２４．０ｍｇ，０．６０８ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．０５０４ｍＬ，０．８１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１））で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（６０．８ｍｇ，３９％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３７−１．８０（ｍ，１４Ｈ），１．８７−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．３９（ｍ，４Ｈ），２．３９−２．５８（ｍ，７Ｈ），２．８５（ｓ，１．５Ｈ），２．９６（ｓ，１．５Ｈ），２．９９−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．９４（ｍ，２Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８５．
融点１０９−１１１℃．
【実施例１４５】
【０３９３】｛［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）ピペリジノ］（２−ピペリジノエチルアミノ）メチレン｝マロノニトリル（化合物１４５）
（工程１）
［ビス（メチルチオ）メチレン］マロノニトリル（１７７ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、これに氷浴下、参考例１で得られる４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）ピペリジン・二塩酸塩（３００ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）および２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．７１ｍＬ，３．４２ｍｍｏｌ）の混合溶媒に溶解した溶液を加え、室温で０．２５時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２：１））で精製し、｛［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）ピペリジノ］（メチルチオ）メチレン｝マロノニトリル（３１５ｍｇ，９７％）を赤色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７５−２．０２（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｔｄ，Ｊ＝２．８，１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１３．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７５−６．８７（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．３０（ｍ，２Ｈ）．
（工程２）
上記工程１で得られた｛［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）ピペリジノ］（メチルチオ）メチレン｝マロノニトリル（２６８ｍｇ，０．８５７ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、１−（２−アミノエチル）ピペリジン（０．１８４ｍＬ，１．２９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で６時間攪拌した。さらに、１−（２−アミノエチル）ピペリジン（０．０６１２ｍＬ，０．４２９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間攪拌した。冷却後、反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１））で精製し、標題化合物（３１２ｍｇ，９３％）を赤色油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４１−１．６８（ｍ，６Ｈ），１．７４−１．９６（ｍ，４Ｈ），２．３７−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｔｄ，Ｊ＝３．０，１２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３３−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），６．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７４−６．８６（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．３０（ｍ，２Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９３．
【実施例１４６】
【０３９４】｛［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）ピペリジノ］［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジノエチル）アミノ］メチレン｝マロノニトリル（化合物１４６）
実施例１４５で得られる｛［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）ピペリジノ］（２−ピペリジノエチルアミノ）メチレン｝マロノニトリル（化合物１４５）（２２６ｍｇ，０．５７５ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．０５００ｍＬ，０．８０３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１４４と同様にして、標題化合物（７７．０ｍｇ，３３％）を赤色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３８−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．８２−２．００（ｍ，４Ｈ），２．３０−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，１．５Ｈ），３．０２（ｓ，１．５Ｈ），３．１０−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．７８−４．０３（ｍ，３Ｈ），６．７４−６．８７（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．３１（ｍ，２Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０７．
融点１５６−１５８℃．
【実施例１４７】
【０３９５】［（２−ピペリジノエチルアミノ）（４−ピペリジノメチルピペリジノ）メチレン］マロノニトリル（化合物１４７）
（工程１）
［ビス（メチルチオ）メチレン］マロノニトリル（２６６ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、これに氷浴下、参考例２で得られる４−ピペリジノメチルピペリジン・二塩酸塩（４１６ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）および２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２．１０ｍＬ，４．２０ｍｍｏｌ）の混合溶媒に溶解した溶液を加え、室温で０．２５時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１））で精製し、［（メチルチオ）（４−ピペリジノメチルピペリジノ）メチレン］マロノニトリル（２６８ｍｇ，６４％）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２０−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２６−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｔｄ，Ｊ＝２．４，１２．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）．
（工程２）
上記工程１で得られた［（メチルチオ）（４−ピペリジノメチルピペリジノ）メチレン］マロノニトリル（１４５ｍｇ，０．４７６ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解し、１−（２−アミノエチル）ピペリジン（０．１０３ｍＬ，０．７２２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で４時間攪拌した。冷却後、反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をプレパラティブ薄相クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール（１７：３））で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（２５．５ｍｇ，１４％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１６−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．８４（ｍ，１５Ｈ），１．８４−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．６４（ｍ，８Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３２−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），６．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８５．
融点７８−８０℃．
【実施例１４８】
【０３９６】｛［４−（２−メチルピロリジン−１−イルメチル）ピペリジノ］（２−ピペリジノエチルアミノ）メチレン｝マロノニトリル（化合物１４８）
（工程１）
［ビス（メチルチオ）メチレン］マロノニトリル（５８２ｍｇ，３．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、これに氷浴下、参考例３で得られる４−（２−メチルピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン・二塩酸塩（８７３ｍｇ，３．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）および２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５．２０ｍＬ，１０．４ｍｍｏｌ）の混合溶媒に溶解した溶液を加え、室温で０．２５時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１））で精製し、｛［４−（２−メチルピロリジン−１−イルメチル）ピペリジノ］（メチルチオ）メチレン｝マロノニトリル（１．０２ｇ，９８％）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１７−１．４５（ｍ，３Ｈ），１．６３−１．９７（ｍ，５Ｈ），２．００−２．２０（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），３．０５−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．３８（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．３１（ｍ，２Ｈ）．
（工程２）
上記工程１で得られた｛［４−（２−メチルピロリジン−１−イルメチル）ピペリジノ］（メチルチオ）メチレン｝マロノニトリル（４２０ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍＬ）に溶解し、１−（２−アミノエチル）ピペリジン（０．３００ｍＬ，２．０７ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で９時間攪拌した。冷却後、反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（９：１）→酢酸エチル）で精製し、さらにプレパラティブ薄相クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール（９：１））で精製し、標題化合物（２３．４ｍｇ，４．４％）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１２−１．６３（ｍ，８Ｈ），１．６３−１．９８（ｍ，６Ｈ），１．９８−２．１４（ｍ，３Ｈ），２．２１−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．４９（ｍ，４Ｈ），２．４９−２．６１（ｍ，３Ｈ），３．０１−３．１８（ｍ，３Ｈ），３．３０−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，２Ｈ），５．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８５．
【実施例１４９】
【０３９７】｛［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジノエチル）アミノ］［４−（２−メチルピロリジン−１−イルメチル）ピペリジノ］メチレン｝マロノニトリル（化合物１４９）
実施例１４８で得られる｛［４−（２−メチルピロリジン−１−イルメチル）ピペリジノ］（２−ピペリジノエチルアミノ）メチレン｝マロノニトリル（化合物１４８）（２２４ｍｇ，０．５８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、氷浴下、水素化ナトリウム（４２．０ｍｇ，０．８７５ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．０７２０ｍＬ，１．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をプレパラティブ薄相クロマトグラフィー（クロロホルム／ヘキサン（９：１））で精製し、標題化合物（１１４ｍｇ，４９％）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１６−１．９７（ｍ，１５Ｈ），１．９７−２．１２（ｍ，３Ｈ），２．１９−２．３７（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．８４（ｓ，１．５Ｈ），２．９５（ｓ，１．５Ｈ），２．９９−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．３４−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．９０（ｍ，２Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９９．
【実施例１５０】
【０３９８】（｛［２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］アミノ｝（４−ピペリジノメチルピペリジノ）メチレン）マロノニトリル（化合物１５０）
実施例１４７の工程１で得られる［（メチルチオ）（４−ピペリジノメチルピペリジノ）メチレン］マロノニトリル（１８０ｍｇ，０．５９１ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、参考例４で得られる（Ｒ）−１−（２−アミノエチル）−２−メチルピロリジン（１５０ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解した溶液を加え、７０℃で１１時間攪拌した。冷却後、反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）→酢酸エチル）で精製し、さらにプレパラティブ薄相クロマトグラフィー（クロロホルム／ヘキサン（９：１））で精製し、標題化合物（１５２ｍｇ，６７％）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１５−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．４８（ｍ，３Ｈ），１．４８−１．６２（ｍ，５Ｈ），１．６８−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８３−２．０１（ｍ，３Ｈ），２．０９−２．２２（ｍ，３Ｈ），２．２５−２．５３（ｍ，５Ｈ），２．８５−３．１７（ｍ，５Ｈ），３．３１−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．９１（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【実施例１５１】
【０３９９】（｛Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］アミノ｝（４−ピペリジノメチルピペリジノ）メチレン）マロノニトリル（化合物１５１）
実施例１５０で得られる２−（｛［２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］アミノ｝（４−ピペリジノメチルピペリジノ）メチレン）マロノニトリル（化合物１５０）（１４８ｍｇ，０．３８５ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．０４７０ｍＬ，０．７５５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１４９と同様にして、標題化合物（７２．７ｍｇ，４７％）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０８−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．９８（ｍ，３Ｈ），２．０１−２．２１（ｍ，５Ｈ），２．２４−２．４０（ｍ，６Ｈ），２．８３（ｓ，１．５Ｈ），２．８４−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，１．５Ｈ），３．０１−３．２５（ｍ，３Ｈ），３．３３−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．９１（ｍ，２Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９９．
【実施例１５２】
【０４００】（｛［２−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］アミノ｝（４−ピペリジノメチルピペリジノ）メチレン）マロノニトリル（化合物１５２）
実施例１４７の工程１で得られる［（メチルチオ）（４−ピペリジノメチルピペリジノ）メチレン］マロノニトリル（１８０ｍｇ，０．５９１ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）に溶解し、参考例５で得られる（Ｓ）−１−（２−アミノエチル）−２−メチルピロリジン（１５０ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で８時間攪拌した。冷却後、反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１））で精製し、標題化合物（１２２ｍｇ，５４％）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１５−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．４８（ｍ，３Ｈ），１．４８−１．６２（ｍ，５Ｈ），１．６８−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８３−２．０１（ｍ，３Ｈ），２．０９−２．２２（ｍ，３Ｈ），２．２５−２．５３（ｍ，５Ｈ），２．８５−３．１７（ｍ，５Ｈ），３．３１−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．９１（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【実施例１５３】
【０４０１】（｛Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］アミノ｝（４−ピペリジノメチルピペリジノ）メチレン）マロノニトリル（化合物１５３）
実施例１５２で得られる（｛［２−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］アミノ｝（４−ピペリジノメチルピペリジノ）メチレン）マロノニトリル（化合物１５２）（１２２ｍｇ，０．３１７ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．０３００ｍＬ，０．４８２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１４９と同様にして、標題化合物（４２．２ｍｇ，３３％）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０８−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．９８（ｍ，３Ｈ），２．０１−２．２１（ｍ，５Ｈ），２．２４−２．４０（ｍ，６Ｈ），２．８３（ｓ，１．５Ｈ），２．８４−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，１．５Ｈ），３．０１−３．２５（ｍ，３Ｈ），３．３３−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．９１（ｍ，２Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９９．
【実施例１５４】
【０４０２】（｛［２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］アミノ｝［４−（２−メチルピロリジン−１−イルメチル）ピペリジノ］メチレン）マロノニトリル（化合物１５４）
実施例１４８の工程１で得られる｛［４−（２−メチルピロリジン−１−イルメチル）ピペリジノ］（メチルチオ）メチレン｝マロノニトリル（１８０ｍｇ，０．５９１ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、参考例４で得られる（Ｒ）−１−（２−アミノエチル）−２−メチルピロリジン（１５０ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解した溶液を加え、７０℃で１０時間攪拌した。冷却後、反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１））で精製し、標題化合物（１６６ｍｇ，７３％）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１２−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．６３−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．８４−２．１２（ｍ，４Ｈ），２．１２−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．８４−３．１９（ｍ，５Ｈ），３．２６−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．９６（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【実施例１５５】
【０４０３】（｛Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］アミノ｝［４−（２−メチルピロリジン−１−イルメチル）ピペリジノ］メチレン）マロノニトリル（化合物１５５）
実施例１５４で得られる（｛［２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］アミノ｝［４−（２−メチルピロリジン−１−イルメチル）ピペリジノ］メチレン）マロノニトリル（化合物１５４）（１６６ｍｇ，０．４３２ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．０５２０ｍＬ，０．８３５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１４９と同様にして、標題化合物（６５．０ｍｇ，３８％）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ），１．１５−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．８１（ｍ，７Ｈ），１．８１−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．１９（ｍ，４Ｈ），２．１９−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，０．７５Ｈ），２．８３（ｓ，０．７５Ｈ），２．８５−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，０．７５Ｈ），２．９６（ｓ，０．７５Ｈ），３．０１−３．２９（ｍ，３Ｈ），３．３２−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．９５（ｍ，２Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９９．
【実施例１５６】
【０４０４】（｛［２−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］アミノ｝［４−（２−メチルピロリジン−１−イルメチル）ピペリジノ］メチレン）マロノニトリル（化合物１５６）
実施例１４８の工程１で得られる｛［４−（２−メチルピロリジン−１−イルメチル）ピペリジノ］（メチルチオ）メチレン｝マロノニトリル（１８０ｍｇ，０．５９１ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、参考例５で得られる（Ｓ）−１−（２−アミノエチル）−２−メチルピロリジン（１５０ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解した溶液を加え、７０℃で９時間攪拌した。冷却後、反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１））で精製し、標題化合物（１６９ｍｇ，７４％）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１２−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．６３−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．８４−２．１２（ｍ，４Ｈ），２．１２−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．８４−３．１９（ｍ，５Ｈ），３．２６−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．９６（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【実施例１５７】
【０４０５】（｛Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］アミノ｝［４−（２−メチルピロリジン−１−イルメチル）ピペリジノ］メチレン）マロノニトリル（化合物１５７）
実施例１５６で得られる（｛［２−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］アミノ｝［４−（２−メチルピロリジン−１−イルメチル）ピペリジノ］メチレン）マロノニトリル（化合物１５６）（１６９ｍｇ，０．４３９ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．０５５０ｍＬ，０．８８３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１４９と同様にして、標題化合物（６６．３ｍｇ，３８％）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ），１．１５−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．８１（ｍ，７Ｈ），１．８１−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．１９（ｍ，４Ｈ），２．１９−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，０．７５Ｈ），２．８３（ｓ，０．７５Ｈ），２．８５−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，０．７５Ｈ），２．９６（ｓ，０．７５Ｈ），３．０１−３．２９（ｍ，３Ｈ），３．３２−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．９５（ｍ，２Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９９．
【実施例１５８】
【０４０６】｛（３−ピペリジノプロピルアミノ）［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジノ］メチレン｝マロノニトリル（化合物１５８）
［ビス（メチルチオ）メチレン］マロノニトリル（２４２ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）、４−ピペリジノピペリジンの代わりに４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン（２７７ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）および１−（２−アミノエチル）ピペリジンの代わりに１−（３−アミノプロピル）ピペリジン（３８４ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１４３と同様にして、標題化合物（２４９ｍｇ，４７％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４２−１．２８（ｍ，９Ｈ），１．６８−１．８４（ｍ，５Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１３．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２５−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．６２（ｍ，１０Ｈ），３．１５（ｔｄ，Ｊ＝２．８，１２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７１．
融点１１４−１１６℃．
【実施例１５９】
【０４０７】｛［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピペリジノプロピル）アミノ］［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジノ］メチレン｝マロノニトリル（化合物１５９）
実施例１５８で得られる｛（３−ピペリジノプロピルアミノ）［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジノ］メチレン｝マロノニトリル（化合物１５８）（１００ｍｇ，０．２７０ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．０３４０ｍＬ，０．５４３ｍＬ）を用い、実施例１４４と同様にして、標題化合物（４９．９ｍｇ，４８％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３８−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．７２（ｍ，６Ｈ），１．７２−１．８６（ｍ，６Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．４０（ｍ，７Ｈ），２．５４−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｓ，１．５Ｈ），３．０２（ｓ，１．５Ｈ），３．１１−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５３−３．６５（ｍ，２Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８５．
融点１１６−１１７℃．
【実施例１６０】
【０４０８】［（４−ピペリジノピペリジノ）（３−ピペリジノプロピルアミノ）メチレン］マロノニトリル（化合物１６０）
［ビス（メチルチオ）メチレン］マロノニトリル（２９１ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）、４−ピペリジノピペリジン（３０３ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）および１−（２−アミノエチル）ピペリジンの代わりに１−（３−アミノプロピル）ピペリジン（３８４ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１４３と同様にして、標題化合物（２８０ｍｇ，４３％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４４−１．６３（ｍ，１５Ｈ），１．７０−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４４−２．５６（ｍ，１０Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８５．
融点１１７−１１８℃．
【実施例１６１】
【０４０９】｛［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピペリジノプロピル）アミノ］（４−ピペリジノピペリジノ）メチレン｝マロノニトリル（化合物１６１）
実施例１６０で得られる［（４−ピペリジノピペリジノ）（３−ピペリジノプロピルアミノ）メチレン］マロノニトリル（化合物１６０）（２００ｍｇ，０．５２０ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．０６００ｍＬ，０．９６４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１４４と同様にして、標題化合物（５６．９ｍｇ，２７％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３８−１．２０（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．８３（ｍ，１２Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．４３−２．５６（ｍ，５Ｈ），２．９７（ｓ，１．５Ｈ），３．０１（ｓ，１．５Ｈ），３．０５−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．６８（ｍ，２Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９９．
融点１０４−１０５℃．
【実施例１６２】
【０４１０】｛［Ｎ−エチル−Ｎ−（３−ピペリジノプロピル）アミノ］（４−ピペリジノピペリジノ）メチレン｝マロノニトリル（化合物１６２）
実施例１６０で得られる［（４−ピペリジノピペリジノ）（３−ピペリジノプロピルアミノ）メチレン］マロノニトリル（化合物１６０）（２４８ｍｇ，０．６４５ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（０．１５０ｍＬ，１．８８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１４４と同様にして、標題化合物（３９．２ｍｇ，１５％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１．５Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１．５Ｈ），１．３８−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．８０（ｍ，１２Ｈ），１．８７−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．４０（ｍ，６Ｈ），２．４３−２．５７（ｍ，５Ｈ），３．０１−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．４５（ｍ，３Ｈ），３．６１−３．７３（ｍ，２Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１３．
融点９４−９６℃．
【実施例１６３】
【０４１１】｛［４−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピペリジノ］（３−ピペリジノプロピルアミノ）メチレン｝マロノニトリル（化合物１６３）
［ビス（メチルチオ）メチレン］マロノニトリル（２５０ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）、４−ピペリジノピペリジンの代わりに参考例６で得られる４−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピペリジン（３３４ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）および１−（２−アミノエチル）ピペリジンの代わりに１−（３−アミノプロピル）ピペリジン（３４７ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１４３と同様にして、標題化合物（１０６ｍｇ，１９％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３９−２．００（ｍ，１６Ｈ），２．３９−２．６２（ｍ，７Ｈ），２．７２−２．９６（ｍ，３Ｈ），３．０２−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８５．
融点８３−８４℃．
【実施例１６４】
【０４１２】［（３−ピペリジノプロピルアミノ）（４−モルホリノピペリジノ）メチレン］マロノニトリル（化合物１６４）
［ビス（メチルチオ）メチレン］マロノニトリル（１７８ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）、４−ピペリジノピペリジンの代わりに４−モルホリノピペリジン（２００ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）、および１−（２−アミノエチル）ピペリジンの代わりに１−（３−アミノプロピル）ピペリジン（４１６ｍｇ，２．９２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１４３と同様にして、標題化合物（９３．５ｍｇ，２３％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４２−１．７２（ｍ，９Ｈ），１．７３−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３９−２．５８（ｍ，１０Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，９．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８７．
融点１２２−１２４℃．
【実施例１６５】
【０４１３】［（４−ピペリジノピペリジノ）（３−モルホリノプロピルアミノ）メチレン］マロノニトリル（化合物１６５）
［ビス（メチルチオ）メチレン］マロノニトリル（２４２ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）、４−ピペリジノピペリジン（２５１ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）および１−（２−アミノエチル）ピペリジンの代わりに４−（３−アミノプロピル）モルホリン（０．３２７ｍＬ，２．２４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１４３と同様にして、標題化合物（１６１ｍｇ，２９％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４０−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．７２（ｍ，６Ｈ），１．７３−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４６−２．６０（ｍ，１１Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１０．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８７．
融点７７−８０℃．
【実施例１６６】
【０４１４】｛Ｎ−メチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）アミノ｝（４−ピペリジノピペリジノ）メチレン｝マロノニトリル（化合物１６６）
実施例１６５で得られる［（４−ピペリジノピペリジノ）（３−モルホリノプロピルアミノ）メチレン］マロノニトリル（化合物１６５）（１２０ｍｇ，０．３１０ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．０４００ｍＬ，０．６４３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１４４と同様にして、標題化合物（７５．７ｍｇ，６１％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４０−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．８２（ｍ，８Ｈ），１．８９−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３６−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．４６−２．５８（ｍ，５Ｈ），２．９９（ｓ，１．５Ｈ），３．０２（ｓ，１．５Ｈ），３．０４−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．７４（ｍ，６Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０１．
融点１０４−１０６℃．
【実施例１６７】
【０４１５】｛（４−ピペリジノピペリジノ）［３−（チアゾリジン−３−イル）プロピルアミノ］メチレン｝マロノニトリル（化合物１６７）
（工程１）
［ビス（メチルチオ）メチレン］マロノニトリル（５００ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、４−ピペリジノピペリジン（５２０ｍｇ，３．０９ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解した溶液を加え、室温で０．５時間攪拌した。反応混合物に３−アミノプロパノール（０．４７０ｍＬ，６．１４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で４時間加熱攪拌した。冷却後、混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール（９：１））で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、［（３−ヒドロキシプロピルアミノ）（４−ピペリジノピペリジノ）メチレン］マロノニトリル（３３０ｍｇ，３５％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３６−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．７７（ｍ，５Ｈ），１．８０−１．９８（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．５７（ｍ，６Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４８−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．９７（ｍ，４Ｈ），６．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
（工程２）
上記工程１で得られた［（３−ヒドロキシプロピルアミノ）（４−ピペリジノピペリジノ）メチレン］マロノニトリル（３３０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、氷浴下、トリエチルアミン（０．４３０ｍＬ，３．０９ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．１２０ｍＬ，１．５５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、［（３−メタンスルホニルオキシプロピルアミノ）（４−ピペリジノピペリジノ）メチレン］マロノニトリル（４１１ｍｇ，１００％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４１−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８６−２．０６（ｍ，６Ｈ），２．０６−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．７２（ｍ，５Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４６−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），５．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
（工程３）
上記工程２で得られた［（３−メタンスルホニルオキシプロピルアミノ）（４−ピペリジノピペリジノ）メチレン］マロノニトリル（１６６ｍｇ，０．４２０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、チアゾリジン（７５．０ｍｇ，０．８４１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解した溶液および炭酸カリウム（１７４ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１２時間攪拌した。冷却後、反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をプレパラティブ薄相クロマトグラフィー（クロロホルム／（２ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール）（９：１））で精製し、標題化合物（１２．０ｍｇ，７．３％）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３８−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．８５（ｍ，６Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４１−２．５５（ｍ，６Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．００−３．１４（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８９．
【実施例１６８】
【０４１６】｛［３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロピルアミノ］（４−ピペリジノピペリジノ）メチレン｝マロノニトリル（化合物１６８）
３，３−ジフルオロピロリジン・塩酸塩（４５７ｍｇ，３．１８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．７０ｍＬ，３．４０ｍｍｏｌ）の混合溶媒に溶解し、０．２５時間攪拌した。これに実施例１６７の工程２で得られた［（３−メタンスルホニルオキシプロピルアミノ）（４−ピペリジノピペリジノ）メチレン］マロノニトリル（６９９ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解した溶液および炭酸カリウム（７３０ｍｇ，５．２８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１２時間攪拌した。さらにヨウ化ナトリウム（２６５ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１２時間攪拌した。冷却後、反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール（９：１））で精製し、標題化合物（５０９ｍｇ，７１％）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３７−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．８５（ｍ，８Ｈ），１．８５−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｔｔ，Ｊ＝７．２，１４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４２−２．５７（ｍ，５Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０７．
【実施例１６９】
【０４１７】（｛Ｎ−［３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロピル］−Ｎ−メチルアミノ｝（４−ピペリジノピペリジノ）メチレン）マロノニトリル（化合物１６９）
実施例１６８で得られる｛［３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロピルアミノ］（４−ピペリジノピペリジノ）メチレン｝マロノニトリル（化合物１６８）（１５０ｍｇ，０．３６９ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．０３００ｍＬ，０．４８２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１４９と同様にして、標題化合物（４５．４ｍｇ，２９％）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３６−１．８０（ｍ，１０Ｈ），１．８６−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．５６（ｍ，７Ｈ），２．６６−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，１．５Ｈ），３．０２（ｓ，１．５Ｈ），３．０３−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．７０（ｍ，２Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２１．
【実施例１７０】
【０４１８】｛［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピルアミノ］（４−ピペリジノピペリジノ）メチレン｝マロノニトリル（化合物１７０）
［ビス（メチルチオ）メチレン］マロノニトリル（２４２ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）、４−ピペリジノピペリジン（２５１ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）および１−（２−アミノエチル）ピペリジンの代わりに参考例７で得られる１−（３−アミノプロピル）−２−メチルピロリジン（３１９ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１４３と同様にして、標題化合物（２２６ｍｇ，４１％）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３１−１．５０（ｍ，３Ｈ），１．５０−１．６４（ｍ，８Ｈ），１．６４−２．０３（ｍ，６Ｈ），２．０７−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．５６（ｍ，６Ｈ），２．８８−３．０５（ｍ，３Ｈ），３．２２−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．９６（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８５．
【実施例１７１】
【０４１９】｛（３−ピペリジノプロピルアミノ）［（Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］メチレン｝マロノニトリル（化合物１７１）
［ビス（メチルチオ）メチレン］マロノニトリル（２４２ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）、４−ピペリジノピペリジンの代わりに（Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン（０．２５３ｍＬ，１．４９ｍｍｏｌ）および１−（２−アミノエチル）ピペリジンの代わりに１−（３−アミノプロピル）ピペリジン（３１９ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１４３と同様にして、標題化合物（１４７ｍｇ，２８％）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３９−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５１−２．１８（ｍ，１４Ｈ），２．２９−２．５７（ｍ，９Ｈ），２．６８−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．５０（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−４．１５（ｍ，１Ｈ），１０．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７１．
【実施例１７２】
【０４２０】［（４−ピペリジノメチルピペリジノ）（３−ピペリジノプロピルアミノ）メチレン］マロノニトリル（化合物１７２）
実施例１４７の工程１で得られる［（メチルチオ）（４−ピペリジノメチルピペリジノ）メチレン］マロノニトリル（１１７ｍｇ，０．３８４ｍｍｏｌ）をエタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、１−（３−アミノプロピル）ピペリジン（８１．０ｍｇ，０．５６９ｍｍｏｌ）をエタノール（１．５ｍＬ）に溶解した溶液を加え、７０℃で１１時間攪拌した。冷却後、混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をプレパラティブ薄相クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール（９：１））で精製し、標題化合物（２３．９ｍｇ，１６％）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１８−１．３５（ｍ，３Ｈ），１．３６−２．６９（ｍ，１２Ｈ），１．７０−１．９４（ｍ，５Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２７−２．５７（ｍ，９Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，９．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９９．
【実施例１７３】
【０４２１】｛［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピルアミノ］（４−ピペリジノメチルピペリジノ）メチレン｝マロノニトリル（化合物１７３）
実施例１４７の工程１で得られる［（メチルチオ）（４−ピペリジノメチルピペリジノ）メチレン］マロノニトリル（４３２ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、参考例７で得られる１−（３−アミノプロピル）−２−メチルピロリジン（２７２ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解した溶液を加え、７０℃で４時間攪拌した。冷却後、反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をプレパラティブ薄相クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール（９：１））で精製し、標題化合物（２８．１ｍｇ，４．９％）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１２（ｄ，Ｊ＝６．０５Ｈｚ，３Ｈ），１．１８−１．４７（ｍ，３Ｈ），１．５２−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．９１（ｍ，１１Ｈ），１．９４−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．４６（ｍ，５Ｈ），２．９０−３．０５（ｍ，３Ｈ），３．２４−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．９０（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９９．
【実施例１７４】
【０４２２】｛［４−（２−メチルピロリジン−１−イルメチル）ピペリジノ］［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピルアミノ］メチレン｝マロノニトリル（化合物１７４）
実施例１４８の工程１で得られる｛［４−（２−メチルピロリジン−１−イルメチル）ピペリジノ］（メチルチオ）メチレン｝マロノニトリル（１０６ｍｇ，０．３４８ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解し、参考例７で得られる１−（３−アミノプロピル）−２−メチルピロリジン（１００ｍｇ，０．７０３ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１２時間攪拌した。冷却後、混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をプレパラティブ薄相クロマトグラフィー（クロロホルム／（２ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール）（９：１））で精製し、標題化合物（４０．７ｍｇ，２９％）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１．５Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１．５Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１５−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．６５（ｍ，６Ｈ），１．６５−１．９５（ｍ，５Ｈ），１．９５−２．１７（ｍ，４Ｈ），２．２１−２．４６（ｍ，３Ｈ），２．４８−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．１５（ｍ，４Ｈ），３．２３−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．９６（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），８．１８（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９９．
【実施例１７５】
【０４２３】［（１−イソプロピルピペリジン−４−イルアミノ）（４−ピペリジノピペリジノ）メチレン］マロノニトリル（化合物１７５）
（工程１）
［ビス（メチルチオ）メチレン］マロノニトリル（１．９４ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴下、４−ピペリジノピペリジン（２．３０ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液を加えた。室温で０．２５時間攪拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール（９：１））で精製し、［（メチルチオ）（４−ピペリジノピペリジノ）メチレン］マロノニトリル（３．３１ｇ，１００％）を黄色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３９−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．７４（ｍ，６Ｈ），１．９４−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．５６（ｍ，５Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｔｄ，Ｊ＝２．６，１２．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ）．
（工程２）
上記工程１で得られた［（メチルチオ）（４−ピペリジノピペリジノ）メチレン］マロノニトリル（６１３ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）と４−アミノ−１−イソプロピルピペリジン（１．２０ｇ，８．４４ｍｍｏｌ）を混合し、６０℃で２時間攪拌した。冷却後、ジイソプロピルエーテル（５ｍＬ）およびヘキサン（１０ｍＬ）を加え、室温で０．２５時間攪拌した。静置後、上澄みを除去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／クロロホルム（１：９）→クロロホルム）で精製し、標題化合物（４９９ｍｇ，６１％）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．４４−１．７５（ｍ，１０Ｈ），１．９３−２．０２（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｔｄ，Ｊ＝２．３，１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４８−２．５１（ｍ，５Ｈ），２．７５（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔｄ，Ｊ＝２．１，１２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８５．
【実施例１７６】
【０４２４】｛［Ｎ−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］（４−ピペリジノピペリジノ）メチレン｝マロノニトリル（化合物１７６）
実施例１７５で得られる［（１−イソプロピルピペリジン−４−イルアミノ）（４−ピペリジノピペリジノ）メチレン］マロノニトリル（化合物１７５）（１０４ｍｇ，０．２７０ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．０３４０ｍＬ，０．５４６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１４４と同様にして、標題化合物（３２．７ｍｇ，３０％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．３９−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５１−２．００（ｍ，１２Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４１−２．５５（ｍ，５Ｈ），２．７５（ｓｅｐｔ．，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｓ，１．５Ｈ），２．８７（ｓ，１．５Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０２−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．６９（ｍ，３Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９９．
融点１２９−１３０℃．
【実施例１７７】
【０４２５】［（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）（４−ピペリジノピペリジノ）メチレン］マロノニトリル（化合物１７７）
実施例１７５の工程１で得られる［（メチルチオ）（４−ピペリジノピペリジノ）メチレン］マロノニトリル（４．５０ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）と４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（１５．８ｍＬ，７７．５ｍｍｏｌ）を混合し、６０℃で２時間攪拌した。冷却後、ジイソプロピルエーテル（２０ｍＬ）およびヘキサン（２０ｍＬ）を加え、室温で０．２５時間攪拌した。静置後、上澄みを除去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール（９：１））で精製した。得られた固体を酢酸エチルで再結晶し、標題化合物（１．９６ｇ，２９％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３９−１．７６（ｍ，１０Ｈ），１．８８−２．００（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｔｄ，Ｊ＝２．２，１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４３−２．５５（ｍ，５Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｔｄ，Ｊ＝２．０，１２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３８−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３６（ｍ，５Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４３３．
【実施例１７８】
【０４２６】［（１−イソプロピルピペリジン−４−イルアミノ）（４−ピペリジノメチルピペリジノ）メチレン］マロノニトリル（化合物１７８）
実施例１４７の工程１で得られる［（メチルチオ）（４−ピペリジノメチルピペリジノ）メチレン］マロノニトリル（５３５ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）と４−アミノ−１−イソプロピルピペリジン（１．００ｇ，７．０３ｍｍｏｌ）を混合し、６０℃で６時間攪拌した。冷却後、反応混合物をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、標題化合物（２２２ｍｇ，３２％）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．１０−１．３４（ｍ，４Ｈ），１．３４−１．６７（ｍ，７Ｈ），１．６７−２．０９（ｍ，６Ｈ），２．０９−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．４３（ｍ，５Ｈ），２．７７（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８１−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４２−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例１７９】
【０４２７】｛［Ｎ−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］（４−ピペリジノメチルピペリジノ）メチレン｝マロノニトリル（化合物１７９）
実施例１７８で得られる［（１−イソプロピルピペリジン−４−イルアミノ）（４−ピペリジノメチルピペリジノ）メチレン］マロノニトリル（化合物１７８）（２０１ｍｇ，０．５０４ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．１００ｍＬ，１．６１ｍｍｏｌ）を用い、実施例１４４と同様にして、標題化合物（８７．７ｍｇ，４３％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．１５−１．４８（ｍ，３Ｈ），１．４８−１．６７（ｍ，５Ｈ），１．６９−２．０２（ｍ，７Ｈ），２．１０−２．４１（ｍ，８Ｈ），２．７９（ｓ，１．５Ｈ），２．８７（ｓ，１．５Ｈ），２．９３−３．１６（ｍ，５Ｈ），３．４６−３．６８（ｍ，３Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１３．
融点１９７−１９８℃．
【実施例１８０】
【０４２８】｛（１−イソプロピルピペリジン−４−イルアミノ）［４−（２−メチルピロリジン−１−イルメチル）ピペリジノ］メチレン｝マロノニトリル（化合物１８０）
実施例１４８の工程１で得られる｛［４−（２−メチルピロリジン−１−イルメチル）ピペリジノ］（メチルチオ）メチレン｝マロノニトリル（５３５ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）と４−アミノ−１−イソプロピルピペリジン（１．００ｇ，７．０３ｍｍｏｌ）を混合し、６０℃で８時間攪拌した。冷却後、溶媒を減圧留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（１９４ｍｇ，２８％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．１６−１．４５（ｍ，３Ｈ），１．５２−１．９４（ｍ，７Ｈ），１．９７−２．１２（ｍ，５Ｈ），２．２３−２．３６（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８３−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．１８（ｍ，３Ｈ），３．４４−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８８（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例１８１】
【０４２９】｛［Ｎ−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］［４−（２−メチルピロリジン−１−イルメチル）ピペリジノ］メチレン｝マロノニトリル（化合物１８１）
実施例１８０で得られる｛（１−イソプロピルピペリジン−４−イルアミノ）［４−（２−メチルピロリジン−１−イルメチル）ピペリジノ］メチレン｝マロノニトリル（化合物１８０）（１７０ｍｇ，０．４２６ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．０８００ｍＬ，１．２９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１４４と同様にして、標題化合物（８２．２ｍｇ，４６％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，９Ｈ），１．１６−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．９８（ｍ，１０Ｈ），１．９８−２．１３（ｍ，３Ｈ），２．１９−２．３４（ｍ，３Ｈ），２．４８−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，１．５Ｈ），２．８８（ｓ，１．５Ｈ），２．９２−３．２１（ｍ，５Ｈ），３．４３−３．７０（ｍ，４Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１３．
融点１３８−１４０℃．
【実施例１８２】
【０４３０】｛（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）［４−（２−メチルピロリジン−１−イルメチル）ピペリジノ］メチレン｝マロノニトリル（化合物１８２）
実施例１４８の工程１で得られる｛［４−（２−メチルピロリジン−１−イルメチル）ピペリジノ］（メチルチオ）メチレン｝マロノニトリル（１．００ｇ，３．２８ｍｍｏｌ）と４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（３．３４ｍＬ，１６．４ｍｍｏｌ）を混合し、６０℃で１２時間攪拌した。冷却後、ジイソプロピルエーテル（１０ｍＬ）およびヘキサン（２０ｍＬ）を加え、室温で０．２５時間攪拌した。静置後、上澄みを除去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘクロロホルム／メタノール（９：１））で精製し、標題化合物（４２３ｍｇ，２９％）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１１−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．８１（ｍ，６Ｈ），１．８１−２．２１（ｍ，７Ｈ），２．２１−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９９−３．２４（ｍ，３Ｈ），３．３９−３．６４（ｍ，３Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３９（ｍ，５Ｈ）．
【実施例１８３】
【０４３１】［（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）（３−ピペリジノプロピルアミノ）メチレン］マロノニトリル（化合物１８３）
［ビス（メチルチオ）メチレン］マロノニトリル（２４２ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）、４−ピペリジノピペリジンの代わりに１−シクロヘキシルピペラジン（２５１ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）および１−（２−アミノエチル）ピペリジンの代わりに１−（３−アミノプロピル）ピペリジン（３１９ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１４３と同様にして、標題化合物（２４７ｍｇ，４５％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０５−１．２９（ｍ，５Ｈ），１．４３−１．８９（ｍ，１３Ｈ），２．２６−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．５９（ｍ，６Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，９．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８５．
融点１３６−１３７℃．
【実施例１８４】
【０４３２】｛１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物１８４）
実施例１２６工程２で得られる化合物［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．３００ｇ，０．９７６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９．０ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．０１５８ｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロエチル）−１−メチルピロリジン塩酸塩（０．２７０ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム水溶液（５０％ｗ／ｗ，３．０ｍＬ）を加え、室温で一日攪拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することにより、標題化合物（０．３５８ｍｇ，８５．５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７２−１．７８（ｍ，７Ｈ），１．９７−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．９５−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．６８（ｍ，９Ｈ），４．１８−４．２６（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３１（ｍ，５Ｈ）．
【実施例１８５】
【０４３３】｛１−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−３−（ピペリジン−４−イル）イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル  二塩酸塩（化合物１８５）
実施例１８４で得られた｛１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物１８４）（０．３００ｇ，０．７１７ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（３．０ｍＬ）に溶解し、１−クロロエチル  クロロホルメート（０．３８７ｍＬ，３．５８ｍｍｏｌ）を加え還流下６時間攪拌した。更に１−クロロエチル  クロロホルメート（０．２３２ｍＬ，２．１６ｍｍｏｌ）を加え、還流下終夜攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣にジエチルエーテルを加え攪拌し、上澄み液を除く操作を３回繰り返した後、残存した溶媒を減圧下留去した。次いで、残渣にメタノール（３．０ｍＬ）を加え、還流下、３時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、乾燥させることにより標題化合物、化合物１８５を得た。
【実施例１８６】
【０４３４】｛［１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物１８６）
実施例１８５で得られた｛１−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−３−（ピペリジン−４−イル）イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル  二塩酸塩（化合物１８５）を、ジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解し、二炭酸  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２８８ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→クロロホルム／（２ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール）（１０：１））で精製することにより標題化合物（０．１４７ｇ，３９．１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４６（ｓ，９Ｈ），１．５１−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．９０−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．７９−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．７３（ｍ，６Ｈ），４．２０−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．３１−４．４１（ｍ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２９．
【実施例１８７】
【０４３５】｛１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−３−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物１８７）
実施例１８６で得られた｛［１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物１８６）（０．１４７ｇ，０．３４３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１．０ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル（２．０ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。混合物にジエチルエーテルを加え攪拌し、上澄み液を除く操作を３回繰り返し行った。残渣の溶媒を減圧下留去し、１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）を加え、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．１７０ｍＬ，０．３４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１分間攪拌した。混合物にヨウ化イソプロピル（０．０７１ｍＬ，０．７１１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０６４ｍｇ，０．４６３ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で５時間、次いで９０℃で終夜攪拌した。混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することにより、標題化合物（０．０５２ｍｇ，１４．０％）を得た。【０４３６】 １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６Ｈ），１．４９−１．９１（ｍ，６Ｈ），１．９３−２．１１（ｍ，３Ｈ），２．１５−２．３３（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．７３（ｍ，７Ｈ），４．１２−４．２４（ｍ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７１．
【実施例１８８】
【０４３７】｛１，３−ビス［２−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物１８８）
（工程１）
実施例５の工程１で得られる化合物［１，３−ビス（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（２．００ｇ，９．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、メタンスルホニルクロリド（１．８１ｍＬ，２３．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．２６ｍＬ，２３．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４．５時間攪拌した後、混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をメタノール−酢酸エチルから再結晶することにより、［１，３−ビス（２−メタンスルホニルオキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（１．６５ｇ，４８．４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：３．０８（ｓ，６Ｈ），３．８１（ｓ，４Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）．
（工程２）
ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第５４巻、ｐ．２０９（１９８９年）に記載の方法に準じて調製した（Ｓ）−２−メチルピロリジン  臭化水素酸塩（０．２１１ｇ，１．２７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍｏｌ／Ｌ，０．６９９ｍＬ）を加え、室温で１分攪拌した後、混合物を上記工程１で得られた化合物［１，３−ビス（２−メタンスルホニルオキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．２００ｇ，０．５３０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）溶液に滴下した。炭酸カリウム（０．１７５ｇ，１．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間、次いで５０℃で２２時間、更に７０℃で１４．５時間攪拌した。混合物に水を加え、析出した固体をろ取することにより、標題化合物（０．０５２ｇ，２７．５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．３０−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．４３（ｍ，４Ｈ），３．０６−３．１６（ｍ，４Ｈ），３．４４−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．７８−３．８７（ｍ，４Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５７．
【実施例１８９】
【０４３８】｛１，３−ビス［２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物１８９）
ＵＳ２００４／０１７１８４５に記載の方法に準じて調製した（Ｒ）−２−メチルピロリジン塩酸塩（０．６３７ｇ，５．２２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．０ｍＬ）に溶解させ、１０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．５２２ｍＬ，５．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３分間攪拌した。混合物を、実施例１８８の工程１で得られる化合物［１，３−ビス（２−メタンスルホニルオキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．５５０ｇ，１．４５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．８０２ｇ，５．８０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）懸濁液に滴下した。次いでヨウ化ナトリウム（０．２１７ｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１日、さらに７０℃で８時間攪拌した。混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、析出した固体をろ取することにより標題化合物（０．１１１ｇ，２１．５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２９−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．８４−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．４３（ｍ，４Ｈ），３．０４−３．１９（ｍ，４Ｈ），３．４３−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．７７−３．８７（ｍ，４Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５７．
融点１３９−１４１℃．
【実施例１９０】
【０４３９】｛１−［４−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）ブチル］−３−［２−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物１９０）
実施例７工程３と同様にして、［１−（４−クロロブチル）−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．１２０ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、およびピペリジンの代わりにジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第５４巻、ｐ．２０９（１９８９年）に記載の方法に準じて調製した（Ｓ）−２−メチルピロリジン  臭化水素酸塩（０．３２０ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）を用い、標題化合物（０．０２８１ｇ，１６．９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０４−１．１２（ｍ，６Ｈ），１．２８−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．８５（ｍ，８Ｈ），１．８５−２．００（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．４０−３．７０（ｍ，６Ｈ），３．７５−３．８７（ｍ，２Ｈ）．
融点９９−１０２℃．
【実施例１９１】
【０４４０】｛１−［４−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）ブチル］−３−［２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物１９１）
実施例７工程３と同様にして、［１−（４−クロロブチル）−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．１２０ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、およびピペリジンの代わりにジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第５４巻、ｐ．２０９（１９８９年）に記載の方法に準じて調製した（Ｒ）−２−メチルピロリジン  臭化水素酸塩（０．３２０ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）を用い、標題化合物（０．０２００ｇ，１２．０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０４−１．１２（ｍ，６Ｈ），１．２８−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．８５（ｍ，８Ｈ），１．８５−２．００（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．４０−３．７０（ｍ，６Ｈ），３．７５−３．８７（ｍ，２Ｈ）．
融点９９−１０２℃．
【実施例１９２】
【０４４１】［１，３−ビス−（２−ピペリジノエチル）ベンズイミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（化合物１９２）
実施例１２４の工程１で得られる（ベンズイミダゾリジン−２−イリデン）マロノニトリル（１００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４３３ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）、およびピペリジノエタノール（０．２１９ｍＬ，１．６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、氷浴下、ジエチルアゾジカルボキシレートの４０％トルエン溶液（０．７１８ｍＬ，１．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間、さらに６０℃で１時間攪拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をプレパラティブＴＬＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（３：１））で精製し、次いで酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより標題化合物（５２．０ｍｇ，２３．４％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３５−１．５７（ｍ，１２Ｈ），２．５０（ｂｒｓ，８Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ），７．３１−７．４１（ｍ，４Ｈ）．
融点１２７−１２８℃．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０５．
【実施例１９３】
【０４４２】｛１−［２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物１９３）
実施例４７の工程３と同様にして、［１−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．６２ｇ，１．６９ｍｍｏｌ）、およびヘキサメチレンイミンの代わりに（Ｒ）−２−メチルピロリジン  臭化水素酸塩（０．５１ｇ，３．０４ｍｍｏｌ）を用い、標題化合物（０．０７６ｇ，１２．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４３−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．９７（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．３８（ｍ，３Ｈ），２．５４−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．８６−３．００（ｍ，７Ｈ），３．１０−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．９２（ｍ，１０Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７１．
融点８９−９０℃．
【実施例１９４】
【０４４３】｛１−［３−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］−３−（２−ピペリジノエチル）イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物１９４）
（工程１）
実施例１０の工程１で得られる［１−（３−ブロモプロピル）−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．５０ｇ，１．６８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−２−メチルピロリジン  臭化水素酸塩（０．５０ｇ，３．０２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）と２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．６ｍＬ，３．１２ｍｍｏｌ）の混合溶媒に溶解した溶液を加え、さらに、炭酸カリウム（０．７０ｇ，５．０４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で終夜攪拌した。混合物を冷却した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルムに溶解し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール（１００：１→１０：１））で精製することにより、｛３−（２−ヒドロキシエチル）−１−［３−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（０．５０ｇ，９９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４２−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｔｄ，Ｊ＝８．１，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５，８．１，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．８２（ｍ，８Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）．
（工程２）
上記工程１で得られた｛３−（２−ヒドロキシエチル）−１−［３−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（０．５１ｇ，１．６９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．７１ｍＬ，５．０７ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．２０ｍＬ，２．５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５時間攪拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下留去した。得られた固体をｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２０／１）で洗浄することにより、｛３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−１−［３−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（０．５１ｇ，７９．０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３７−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．８４−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｔｄ，Ｊ＝１２．１，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄｔ，Ｊ＝１２．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），３．０７−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．８１（ｍ，６Ｈ），３．９０（ｄｔ，Ｊ＝１．３，４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）．
（工程３）
上記工程２で得られた｛３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−１−［３−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（０．６４ｇ，１．６８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、ピペリジン（０．５０ｍｌ，５．０４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で終夜攪拌した。混合物を冷却後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロロホルムに溶解し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール（１００：１→１０：１））で精製した後、ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより、標題化合物（０．１９ｇ，３１．０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４０−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．７１−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔｄ，Ｊ＝８．２，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｔｄ，Ｊ＝８．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．７６（ｍ，８Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７１．
融点７４−７６℃．
【実施例１９５】
【０４４４】｛１−［３−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］−３−（２−ピペリジノエチル）イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物１９５）
（工程１）
実施例１０の工程１で得られる［１−（３−ブロモプロピル）−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（５．０ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解し、（Ｓ）−２−メチルピロリジン  臭化水素酸塩（４．１６ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）と２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１３．４ｍＬ，２６．７ｍｍｏｌ）の混合溶媒に溶解した溶液、炭酸カリウム（４．６２ｇ，３３．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（２．５ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で終夜攪拌した。混合物を冷却した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化塩酸水溶液を加えた。水層をクロロホルムで洗浄し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ＝１０とし、次いでクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去することにより、｛３−（２−ヒドロキシエチル）−１−［３−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（４．５１ｇ，８９．０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３９−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．９８（ｍ，３Ｈ），２．０４−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄｔ，Ｊ＝１２．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｔｄ，Ｊ＝８．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｔｄ，Ｊ＝８．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．８０（ｍ，８Ｈ）
（工程２）
上記工程１で得られた｛３−（２−ヒドロキシエチル）−１−［３−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（４．５０ｇ，１４．８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、０℃でトリエチルアミン（８．２７ｍＬ，５９．３２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１．７２ｍＬ，２２．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下留去することにより、｛３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−１−［３−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（４．７８ｇ，８４．５％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３８−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．８４−１．９８（ｍ，３Ｈ），２．０９−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄｔ，Ｊ＝１１．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），３．１１−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．８１（ｍ，６Ｈ），３．９１（ｔｄ，Ｊ＝１．５，４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）．
（工程３）
上記工程２で得られた｛３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−１−［３−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（０．３９ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、ピペリジン（０．３１ｍＬ，３．０９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２９ｇ，２．０６ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で終夜攪拌した。混合物を冷却後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール（３：１））で精製することにより、標題化合物（０．２７ｇ，７１．１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４０−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．７７（ｍ，８Ｈ），１．８０−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔｄ，Ｊ＝８．１，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｔｄ，Ｊ＝８．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．７５（ｍ，８Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７１．
融点７０−７１℃．
【実施例１９６】
【０４４５】｛３−［２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］−１−［３−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物１９６）
実施例１９５の工程３と同様にして、｛３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−１−［３−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（０．５８ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）、およびピペリジンの代わりに（Ｒ）−２−メチルピロリジン  臭化水素酸塩（０．３８ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）を用い、標題化合物（０．１３ｇ，２２．２％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．９７（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．１７（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．４３（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｔｄ，Ｊ＝８．１，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０５−３．１８（ｍ，３Ｈ），３．４２−３．７０（ｍ，６Ｈ），３．７７−３．８７（ｍ，２Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７１．
融点９４−９５℃．
【実施例１９７】
【０４４６】｛３−［２−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］−１−［３−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物１９７）
実施例１９４の工程３と同様にして、｛３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−１−［３−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（０．５０ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）、およびピペリジンの代わりに（Ｓ）−２−メチルピロリジン  臭化水素酸塩（０．３３ｇ，１．９８ｍｍｏｌ）を用い、標題化合物（０．２０ｇ，４０．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．９７（ｍ，４Ｈ），２．０６−２．４３（ｍ，６Ｈ），２．８０（ｔｄ，Ｊ＝８．１，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０５−３．１８（ｍ，３Ｈ），３．４２−３．７０（ｍ，６Ｈ），３．７７−３．８７（ｍ，２Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７１．
融点９３−９４℃．
【実施例１９８】
【０４４７】｛３−［２−（２−メチルピペリジノ）エチル］−１−［３−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物１９８）
実施例１９５の工程３と同様にして、｛３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−１−［３−（（Ｓ）−２−メチルピロリジンー１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（０．４０ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）、およびピペリジンの代わりに２−メチルピペリジン（０．２１ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）を用い、標題化合物（０．３９ｇ，９．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２２−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．６１−１．７７（ｍ，８Ｈ），１．８０−１．９８（ｍ，３Ｈ），２．１２−２．３５（ｍ，３Ｈ），２．３８−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．８５（ｍ，８Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８５．
融点８８−８９℃．
【実施例１９９】
【０４４８】｛３−［２−（３−メチルピペリジノ）エチル］−１−［３−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物１９９）
実施例１９５の工程３と同様にして、｛３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−１−［３−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（０．０９ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、およびピペリジンの代わりに３−メチルピペリジン（０．０６ｍＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を用い、標題化合物（０．００９ｇ，９．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．８８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３５−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．７７（ｍ，６Ｈ），１．８４−１．９９（ｍ，５Ｈ），２．００−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，３Ｈ），３．１３（ｄｔ，Ｊ＝３．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．７６（ｍ，８Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８５．
【実施例２００】
【０４４９】｛１−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］−３−（２−ピペリジノエチル）ベンズイミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物２００）
（工程１）
実施例１２４の工程１で得られた（ベンズイミダゾリジン−２−イリデン）マロノニトリル（０．６９０ｇ，３．７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、（３−ブロモプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（０．８７８ｍＬ，３．７９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．０５ｇ，７．５８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１時間攪拌した。さらに（３−ブロモプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（０．４４０ｍＬ，１．９０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体をクロロホルムに溶解し、不溶物を濾別し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１））で精製することにより、｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル］ベンズイミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（０．２９８ｇ，２２．２％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．０７（ｓ，６Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），２．０５−２．１４（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．３８（ｍ，４Ｈ），１０．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
（工程２）
上記工程１で得られた｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル］ベンズイミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（１００ｍｇ，０．２８２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１１０ｍｇ，０．４１９ｍｍｏｌ）および２−ピペリジノエタノール（０．０５６０ｍＬ，０．４２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、氷浴下、ジエチルアゾジカルボキシレートの４０％トルエン溶液（０．１８３ｍＬ，０．４２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。混合物をプレパラティブＴＬＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２：１））で精製することにより、｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル］−３−（２−ピペリジノエチル）ベンズイミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（１２２ｍｇ，９２．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．０８（ｓ，６Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），１．３８−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．５７（ｍ，４Ｈ），２．０９−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），７．３０−７．４６（ｍ，４Ｈ）．
（工程３）
上記工程２で得られた｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル］−３−（２−ピペリジノエチル）ベンズイミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（０．１７６ｇ，０．３７７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル（０．２３８ｍＬ，０．９５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。析出した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄した。得られた固体を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することにより、［１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（２−ピペリジノエチル）ベンズイミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（１０９ｍｇ，８２．０％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３６−１．６２（ｍ，６Ｈ），２．１５−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４３−４．５４（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．４５（ｍ，４Ｈ）．
（工程４）
上記工程３で得られた［１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（２−ピペリジノエチル）ベンズイミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（１０８ｍｇ，０．３０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．０７００ｍＬ，０．５０２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．１５０ｍＬ，１．８９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。さらにトリエチルアミン（０．１９０ｍＬ，１．３５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．０２９０ｍＬ，０．３７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去することにより、無色結晶（５９．９ｍｇ）を得た。【０４５０】  得られた結晶を１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）に溶解し、２−メチルピロリジン（０．０３００ｍＬ，０．２８２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０３９０ｇ，０．２８２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１時間攪拌した。さらに２−メチルピロリジン（０．０３００ｍＬ，０．２８２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０３９０ｇ，０．２８２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で６時間攪拌した。混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、標題化合物（０．０３０３ｇ，２３．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３６−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．６０−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．８７−２．００（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．４１（ｍ，５Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８４−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２２（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．４３（ｍ，４Ｈ）．
融点８５−８６℃．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１９．
【実施例２０１】
【０４５１】｛３−（３−モルホリノプロピル）−１−［３−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物２０１）
実施例１１６と同様にして、実施例６５の工程１で得られる［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．５０ｇ，１．６０ｍｍｏｌ）を用い、工程１の（Ｒ）−２−メチルピロリジン  臭化水素酸塩の代わりに（Ｓ）−２−メチルピロリジン  臭化水素酸塩（０．５１ｇ，３．０６ｍｍｏｌ）を用い、工程３の（Ｒ）−２−メチルピロリジン  臭化水素酸塩の代わりにモルホリン（０．１２ｍＬ，１．４２ｍｍｏｌ）を用い、標題化合物（０．１０ｇ，３７．４％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３３−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．８８（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．９８（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．４６（ｍ，６Ｈ），２．７９（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｔｄ，Ｊ＝３．０，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．７２（ｍ，１２Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８７．
融点７２−７３℃．
【実施例２０２】
【０４５２】｛１−［３−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］−３−［３−（チオモルホリン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物２０２）
実施例１１６と同様にして、実施例６５の工程１で得られる［１−（３−ブロモプロピル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．２５ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、工程１の（Ｒ）−２−メチルピロリジン  臭化水素酸塩の代わりに（Ｓ）−２−メチルピロリジン  臭化水素酸塩、および工程３の（Ｒ）−２−メチルピロリジン  臭化水素酸塩の代わりにチオモルホリン（０．０６ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）を用い、標題化合物（０．００８ｇ，６．９％）を無色透明油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４０−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９７（ｍ，５Ｈ），２．１０−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．４６（ｍ，７Ｈ），２．７９（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１１−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．７２（ｍ，１２Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０３．
【実施例２０３】
【０４５３】｛１−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］−３−［３−（４−オキソピペリジノ）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物２０３）
４−ピペリドン  塩酸塩１水和物（０．０７５９ｇ，０．４９４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）に溶解させ、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．３０４ｍＬ，０．６０８ｍｍｏｌ）を加え１分間攪拌した。混合物に、実施例１１９の工程１で得られた｛１−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−３−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダソリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（０．１５０ｇ，０．３７９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１０５ｇ，０．７６０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１７時間攪拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、プレパラティブＴＬＣ（クロロホルム／（２ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール）（１０／１））で精製することにより、標題化合物（０．０７１１ｇ，４６．９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６８−１．７４（ｍ，８Ｈ），１．８７−１．９７（ｍ，４Ｈ），２．１４−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．７３−２．７８（ｍ，４Ｈ），３．１２−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．７０（ｍ，８Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９９．
【実施例２０４】
【０４５４】｛１−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］−３−（３−チアゾリジン−３−イルプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物２０４）
実施例１１９の工程１で得られる｛１−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−３−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダソリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（０．１５０ｇ，０．３７９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）に溶解し、チアゾリジン（０．０４４９ｍＬ，０．５７０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１０５ｇ，０．７６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間、次いで５０℃で３．５時間、さらに７０℃で４時間攪拌した。ＤＭＦ（１．５ｍＬ）を加え、７０℃で終夜攪拌した。混合物中の１，４−ジオキサンを減圧下留去した後、チアゾリジン（０．０４４９ｍＬ，０．５７０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０７８８ｇ，０．５７０ｍｍｏｌ）を加え、一日攪拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／（２ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール）（１０：１））で精製することにより、標題化合物（０．０２５２ｇ，１７．１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３３−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９８（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．１７（ｍ，４Ｈ），２．２４−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．７７（ｍ，９Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８９．
【実施例２０５】
【０４５５】｛１，３−ビス［３−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］ベンズイミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物２０５）
実施例１２５の工程３と同様にして、［１，３−ビス（３−ヒドロキシプロピル）ベンズイミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（１．０４ｇ，３．４９ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−２−メチルピロリジン  臭化水素酸塩の代わりに（Ｒ）−２−メチルピロリジン  塩酸塩（０．３２３ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）を用い、標題化合物（０．１４１ｇ，９．３％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ），１．３２−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．３４（ｍ，１０Ｈ），２．８５（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｄｔ，Ｊ＝３．４，８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，４Ｈ）．
融点９６−９７℃．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４３３．
【実施例２０６】
【０４５６】［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（２−ピペリジノエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（化合物２０６）
（工程１）
実施例１２６工程２で得られる１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．７００ｇ，２．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．６２７ｇ，４．５ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（０．９９１ｍＬ，１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で９０時間攪拌した後、さらに炭酸カリウム（０．６２７ｇ，４．５ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（０．９９１ｍＬ，１１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗結晶を、アセトン−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより、［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（２−ブロモエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．５５６ｇ，５８．９％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７７−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．１８−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．９４−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．５７−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．７１−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２Ｈ），４．１７−４．３２（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３７（ｍ，５Ｈ）．
（工程２）
上記工程１で得られた［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（２−ブロモエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．２７０ｇ，０．６５２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に加えた。混合物にピペリジン（０．３２３ｍＬ，３．２６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で５．５時間攪拌した。さらに、ピペリジン（０．１２９ｍＬ，１．３０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１．５時間攪拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／（２ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール）（１００：１０））で精製した後、アセトン−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより、標題化合物（０．１９５ｇ，７１．５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３８−１．６５（ｍ，６Ｈ），１．７０−１．８６（ｍ，４Ｈ），２．０８−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９０−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．７１（ｍ，８Ｈ），４．１０−４．２６（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．３６（ｍ，５Ｈ）．
【実施例２０７】
【０４５７】［１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−３−（２−ピペリジノエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（化合物２０７）
実施例２０６で得られた［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（２−ピペリジノエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（化合物２０６）（０．１９０ｇ，０．４５４ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶解し、１−クロロエチル  クロロホルメート（０．０２１５ｍＬ，０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間加熱還流した後、さらに１−クロロエチル  クロロホルメート（０．０２１５ｍＬ，０．０６８ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。混合物にさらに１−クロロエチル  クロロホルメート（０．０１００ｍＬ，０．０３２ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間加熱還流した後、減圧下濃縮した。残渣にメタノール（２０ｍＬ）を加え、１．５時間加熱還流した。混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を２−プロパノールから結晶化することにより、白色固体（０．１１５ｇ）を得た。【０４５８】  得られた白色固体（０．１１０ｇ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．２２７ｇ，１．６４ｍｍｏｌ）およびヨウ化イソプロピル（０．０７９０ｍＬ，０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で６６時間攪拌した後、ヨウ化イソプロピル（０．０７９０ｍＬ，０．８１ｍｍｏｌ）をさらに加え、室温で４７時間攪拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をプレパラティブＴＬＣ（クロロホルム／（２ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール）（９：１）、次いでクロロホルム／（２ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール）（２０：１）で２回）精製した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／（２ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール）（９９．９：０．１→９０：１０））で精製し、さらにプレパラティブＴＬＣ（クロロホルム／メタノール（４：１））で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、標題化合物（０．０１４０ｇ，１３．８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．３８−１．９５（ｍ，１０Ｈ），２．２４−２．５０（ｍ，６Ｈ），２．５３−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．００（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．７２（ｍ，６Ｈ），４．１０−４．２２（ｍ，１Ｈ）．
融点９３−９５℃．
【実施例２０８】
【０４５９】｛１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−［（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物２０８）
（工程１）
実施例２０６の工程１で得られる［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（２−ブロモエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．１４０ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に加えた。混合物に炭酸カリウム（０．１４１ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を加え、さらに（Ｓ）−２−メチルピロリジン  臭化水素酸塩（０．１０１ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．３２０ｍｌ，０．６４ｍｍｏｌ）と１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解した溶液を加えた。混合物を６０℃で１６時間、次いで８０℃で２４時間攪拌した。次に（Ｓ）−２−メチルピロリジン  臭化水素酸塩（０．０１７０ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．０５５０ｍｌ，０．１１ｍｍｏｌ）と１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に混合した溶液を加え、９０℃で７時間攪拌した。混合物の溶媒を留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／（２ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール）（１００：１０））で精製することにより、標題化合物（０．１１９ｇ，８４．１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２８−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．６５−２．００（ｍ，７Ｈ），２．０９−２．２９（ｍ，３Ｈ），２．３２−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．９１−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．６７（ｍ，６Ｈ），３．７１−３．９０（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．２８（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３６（ｍ，５Ｈ）．
【実施例２０９】
【０４６０】｛３−［（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］−１−（ピペリジン−４−イル）イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物２０９）
（工程２）
実施例２０８で得られた｛１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−［（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物２０８）（０．１１９ｇ，０．２８４ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解し、１−クロロエチル  クロロホルメート（０．０４５０ｍＬ，０．４１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間加熱還流した後、減圧下濃縮し、残渣にメタノール（２０ｍＬ）を加え、１．５時間加熱還流した。混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣にメタノール（３ｍＬ）および１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、減圧下溶媒を留去した。残渣をクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／（２ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール）（１００：１０））で精製し、さらにプレパラティブＴＬＣ（クロロホルム／（２ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール）（１０：１））で精製することにより、標題化合物（０．０６１０ｇ，６５．３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３１−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．６０−２．００（ｍ，７Ｈ），２．１６−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．２２（ｍ，４Ｈ），３．４２−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．７３−３．９０（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．３５（ｍ，１Ｈ）．
【実施例２１０】
【０４６１】｛１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−３−［２−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物２１０）
実施例２０９で得られた｛３−［（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］−１−（ピペリジン−４−イル）イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物２０９）（０．０６１０ｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．１５４ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）およびヨウ化イソプロピル（０．０５６０ｍＬ，０．５７１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０時間、次いで６０℃で５．５時間攪拌した後、ヨウ化イソプロピル（０．０２００ｍＬ，０．２０４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０４００ｇ，０．２８９ｍｍｏｌ）をさらに加え、１．５時間攪拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（クロロホルム／（２ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール）（６：１））で精製することにより、標題化合物（０．０１０６ｇ，１５．４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０４−１．１７（ｍ，９Ｈ），１．３１−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８３−２．１０（ｍ，５Ｈ），２．２０−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．５２（ｍ，４Ｈ），２．８３−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．００−３．２２（ｍ，４Ｈ），３．４６−３．９０（ｍ，６Ｈ），４．１５−４．３０（ｍ，１Ｈ）．
【実施例２１１】
【０４６２】｛１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−［（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物２１１）
（工程１）
実施例２０６の工程１で得られる［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（２−ブロモエチル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．１４０ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に加えた。混合物に炭酸カリウム（０．１４１ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を加え、さらに（Ｒ）−２−メチルピロリジン  臭化水素酸塩（０．１０１ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．３２０ｍＬ，０．６４ｍｍｏｌ）と１，４−ジオキサン（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解した溶液を加え、８０℃で２時間、次いで９０℃で１時間攪拌した。次いで（Ｒ）−２−メチルピロリジン  臭化水素酸塩（０．０１７０ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．０６８ｍＬ，０．１４ｍｍｏｌ）と１，４−ジオキサン（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解した溶液を加え、９０℃で２０時間攪拌した。混合物の溶媒を留去した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／（２ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール）（１００：１０））で精製することにより、標題化合物（０．１４０ｇ，９８．４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２８−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．６５−２．００（ｍ，７Ｈ），２．０９−２．２９（ｍ，３Ｈ），２．３２−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．９１−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．６７（ｍ，６Ｈ），３．７１−３．９０（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．２８（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３６（ｍ，５Ｈ）．
【実施例２１２】
【０４６３】｛３−［（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］−１−（ピペリジン−４−イル）イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物２１２）
実施例２１１で得られた｛１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−［（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物２１１）（０．１４０ｇ，０．３３４ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解し、１−クロロエチル  クロロホルメート（０．０５４０ｍＬ，０．５００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間還流した後、減圧下濃縮し、残渣にメタノール（１０ｍＬ）を加え、０．５時間還流した。混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール（１００：１０））で精製し、さらにプレパラティブＴＬＣ（クロロホルム／（２ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール）（１０：１））で精製することにより、標題化合物（０．０６９０ｇ，６２．８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３１−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．６０−２．００（ｍ，７Ｈ），２．２２−２．５０（ｍ，３Ｈ），２．６６−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．１７（ｍ，４Ｈ），３．５３−３．８０（ｍ，６Ｈ），４．１７−４．３０（ｍ，１Ｈ）．
【実施例２１３】
【０４６４】｛１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−３−［２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物２１３）
実施例２１２で得られた｛３−［（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］−１−（ピペリジン−４−イル）イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物２１２）（０．０６９０ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．１７４ｇ，１．２６ｍｍｏｌ）およびヨウ化イソプロピル（０．０６２０ｍＬ，０．６３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で５時間攪拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をプレパラティブＴＬＣ（クロロホルム／メタノール（１０：１）、次いでクロロホルム／（２ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール）（１５：１）、さらにクロロホルム／メタノール（６：１））で精製することにより、標題化合物（０．０１５０ｇ，１９．２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．００−１．１０（ｍ，９Ｈ），１．３０−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．６０−２．００（ｍ，７Ｈ），２．１５−２．４５（ｍ，５Ｈ），２．７４−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．００（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．７２−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．９８−４．２４（ｍ，１Ｈ）．
【実施例２１４】
【０４６５】［１−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（化合物２１４）
実施例１２８で得られる［１−（ピペリジン−４−イル）−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリルの二塩酸塩（０．０９７ｇ，０．２３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ヨードアセトニトリル（０．０５００ｍＬ，０．６９１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で６４時間攪拌した後、混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／（２ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール）（１００：２０））、次いでプレパラティブＴＬＣ（クロロホルム／（２ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール）（１５：１））で精製した後、イソプロパノールから再結晶することにより、標題化合物（０．０１５５ｇ，１７．４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４０−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５０−２．００（ｍ，１０Ｈ），２．３２−２．５６（ｍ，８Ｈ），２．９０−３．００（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．５０−３．７０（ｍ，６Ｈ），４．１５−４．３２（ｍ，１Ｈ）．
融点１３５−１３６℃．
【実施例２１５】
【０４６６】｛１−［１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物２１５）
実施例１２８で得られる１−（ピペリジン−４−イル）−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリルの二塩酸塩（０．０９７ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．１９０ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−フルオロエタン（０．０５１ｍＬ，０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で６４時間攪拌した後、混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／（２ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール）（１００：１０））で精製した後、ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより、標題化合物（０．０１７ｇ，１９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３８−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．９３（ｍ，１０Ｈ），２．２０−２．４５（ｍ，８Ｈ），２．７０（ｄｔ，Ｊ＝２８．４，５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．００−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．６７（ｍ，６Ｈ），４．１３−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｄｔ，Ｊ＝４７．５，５．０Ｈｚ，２Ｈ）．
融点５６−５７℃．
【実施例２１６】
【０４６７】［１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−３−（３−モルホリノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（化合物２１６）
（工程１）
実施例１２６の工程２で得られる［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（９．００ｇ，２９．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（８．１０ｇ，５８．６ｍｍｏｌ）および（３−ブロモプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（８．１５ｍＬ，３５．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間、さらに５０℃で１７．５時間攪拌した。混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、｛１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル］−２−イリデン｝マロノニトリル（１２．３ｇ，９０．３％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．０５（ｓ，６Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），１．７０−１．９３（ｍ，６Ｈ），２．１０−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．９２−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．５３−３．７３（ｍ，８Ｈ），４．１３−４．２８（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３６（ｍ，５Ｈ）．
（工程２）
上記工程１で得られた｛１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル］−２−イリデン｝マロノニトリル（０．５００ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解し、１−クロロエチル  クロロホルメート（０．２７５ｍＬ，２．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間還流した後、減圧下濃縮し、残渣にメタノール（５ｍＬ）を加え、０．７時間還流した。混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで洗浄することにより、［１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（ピペリジン−４−イル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル  塩酸塩（０．２９５ｇ，９２．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．８４−２．１５（ｍ，６Ｈ），３．０４−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．８０（ｍ，８Ｈ），４．３３−４．４５（ｍ，１Ｈ）．
（工程３）
上記工程２で得られた［１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（ピペリジン−４−イル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル  塩酸塩（６．３６ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（１４．１ｇ，１０２ｍｍｏｌ）、ヨウ化プロピル（６．１ｍｌ，６１．２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２３時間攪拌した。混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール（９：１））で精製することにより、［１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（１．９６ｇ，３０．３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．７２−１．９８（ｍ，６Ｈ），２．２８−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｓ，４Ｈ），３．６６−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１３−４．２３（ｍ，１Ｈ）．
（工程４）
上記工程３で得られた［１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（１．９６ｇ，６．１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３．４５ｍＬ，２４．８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．７２ｍＬ，９．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、［１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−３−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（１．３４ｇ，５４．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．７５−１．８０（ｍ，４Ｈ），２．１３−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１４−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）．
（工程５）
上記工程４で得られた［１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−３−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（１．７７ｇ，４．４７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（１．２３ｇ，８．９４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．７８ｍｌ，８．９４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１３時間攪拌した。混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をｎ−ヘキサン−酢酸エチル（２０／１）から再結晶することにより、標題化合物（１．３２ｇ，７６．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．７０−１．９３（ｍ，６Ｈ），２．２４−２．５０（ｍ，８Ｈ），２．６７−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．７７（ｍ，１０Ｈ），４．１０−４．２５（ｍ，１Ｈ）．
融点１０９−１１０℃．
【実施例２１７】
【０４６８】｛１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物２１７）
実施例１２６の工程３で得られる［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（３−ブロモプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（１．００ｇ，２．３３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）に加えた。混合物に２−メチルピロリジン（１．１９ｍＬ，１１．７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１９時間、次いで８０℃で６時間攪拌した。さらに、２−メチルピロリジン（１．１９ｍＬ，１１．７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１８時間攪拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール（１００：２０））で精製することにより、標題化合物（０．８３０ｇ，８２．３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３４−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．６５−２．００（ｍ，９Ｈ），２．０９−２．２４（ｍ，４Ｈ），２．２８−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．９１−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．７２（ｍ，８Ｈ），４．１５−４．２７（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３５（ｍ，５Ｈ）．
【実施例２１８】
【０４６９】｛３−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］−１−（ピペリジン−４−イル）イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物２１８）
（工程２）
実施例２１７で得られた｛１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物２１７）（０．８３０ｇ，１．９２ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（６０ｍＬ）に溶解し、１−クロロエチルクロロホルメート（０．３１０ｍＬ，２．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３．５時間還流した後、さらに１−クロロエチル  クロロホルメート（０．２０７ｍＬ，１．９２ｍｍｏｌ）を加え、１９．５時間還流した。混合物を減圧下濃縮し、残渣にメタノール（６０ｍＬ）を加え、１時間還流した。混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣にメタノールを加えた。混合物に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／（２ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール）（４：１））で精製することにより、標題化合物（０．４４２ｇ，６７．２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．５５−２．００（ｍ，１０Ｈ），２．０７−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８７（ｍ，３Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．４８−３．７４（ｍ，６Ｈ），４．２２−４．３５（ｍ，１Ｈ）．
【実施例２１９】
【０４７０】｛１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−３−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物２１９）
実施例２１８で得られた｛３−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］−１−（ピペリジン−４−イル）イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物２１８）（０．４４０ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．０６ｇ，７．６８ｍｍｏｌ）およびヨウ化イソプロピル（０．３７６ｍＬ，３．８５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２５時間攪拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／（２ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール）（５：１））で精製した後、アセトン−ジイソプロピルエーテルより再結晶することにより、標題化合物（０．０７６ｇ，１５．４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．００−１．１０（ｍ，９Ｈ），１．３２−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．６２−２．００（ｍ，９Ｈ），２．０６−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．６９−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．００（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．７３（ｍ，６Ｈ），４．１０−４．２４（ｍ，１Ｈ）．
【実施例２２０】
【０４７１】［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（３−モルホリノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（化合物２２０）
実施例１２６の工程３で得られる［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（３−ブロモプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（１．００ｇ，２．３３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）に加えた。混合物にモルホリン（１．０１ｍＬ，１１．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７．５時間、８０℃にて５時間攪拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム／メタノール（９５：５→９０：１０））で精製することにより、標題化合物（０．８１９ｇ，８０．７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７０−１．９３（ｍ，６Ｈ），２．０９−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．４９（ｍ，６Ｈ），２．９２−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．５３−３．７４（ｍ，１０Ｈ），４．１３−４．２９（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３６（ｍ，５Ｈ）．
【実施例２２１】
【０４７２】［３−（３−モルホリノプロピル）−１−（ピペリジン−４−イル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（化合物２２１）
実施例２２０で得られた［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（３−モルホリノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（化合物２２０）（０．３１５ｇ，０．７２５ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）に溶解し、１−クロロエチル  クロロホルメート（０．１１７ｍＬ，１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間加熱還流した後、減圧下濃縮し、残渣にメタノール（３０ｍＬ）を加え、１時間加熱還流した。得られた残渣に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム／メタノール（９５：５））で精製することにより、標題化合物（０．２１６ｇ，８６．５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．５６−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．９４（ｍ，４Ｈ），２．３６−２．５０（ｍ，６Ｈ），２．７０−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．７６（ｍ，１０Ｈ），４．２１−４．３７（ｍ，１Ｈ）．
【実施例２２２】
【０４７３】｛１−［１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−３−（３−モルホリノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物２２２）
実施例２２１で得られる［３−（３−モルホリノプロピル）−１−（ピペリジン−４−イル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（化合物２２１）（０．２１６ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．５２０ｇ，３．７６ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−フルオロエタン（０．１４０ｍＬ，１．８９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で７０時間攪拌した後、さらに５０℃で１時間攪拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、次いで水層をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／（２ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール）（１００：２０））で精製することにより、標題化合物（０．０５７５ｇ，２３．５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７３−１．９４（ｍ，６Ｈ），２．２０−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．５０（ｍ，６Ｈ），２．７０（ｄｔ，Ｊ＝２８．８，４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０１−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．７５（ｍ，１０Ｈ），４．１６−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｄｔ，Ｊ＝４７．２，４．８Ｈｚ，２Ｈ）．
【実施例２２３】
【０４７４】｛１−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物２２３）
実施例１２８で得られる［１−（ピペリジン−４−イル）−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリルの二塩酸塩（０．８３５ｇ，２．０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．８４１ｍＬ，６．０３ｍｍｏｌ）および二炭酸  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．６５８ｇ，３．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→クロロホルム／（２ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール）（１０：１））で精製することにより、標題化合物（０．２２６ｇ，２５．４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４６（ｓ，９Ｈ），１．５５−１．５９（ｍ，６Ｈ），１．６３−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９２（ｍ，４Ｈ），２．３１−２．３７（ｍ，６Ｈ），２．７９−２．８８（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．６６（ｍ，６Ｈ），４．２０−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．４２（ｍ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４４３．
【実施例２２４】
【０４７５】［１−（ピペリジン−４−イル）−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル  二塩酸塩（化合物２２４）
実施例２２３で得られた｛１−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（０．２００ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−ジオキサン（１．０ｍＬ）を加え、室温で攪拌した。混合物にジエチルエーテルを加え攪拌し、上澄み液を除く操作を３回繰り返した後、残渣の溶媒を減圧下留去し、標題化合物（０．２４８ｇ）を固体として得た。
【実施例２２５】
【０４７６】｛１−（３−ピペリジノプロピル）−３−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物２２５）
実施例２２４で得られた［１−（ピペリジン−４−イル）−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル  二塩酸塩（化合物２２４）（０．１６３ｇ）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｒｏｎ．）、第２１巻、ｐ．１（１９６５年）に記載の方法に準じて調製した２、２、２−トリフルオロエチル  トリフルオロメタンスルホネート（０．３１８ｇ，１．２６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３４８ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより標題化合物（０．０８９ｇ，５０．１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３６−１．６２（ｍ，６Ｈ），１．７３−１．９２（ｍ，６Ｈ），２．３４−２．３９（ｍ，６Ｈ），２．４８−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．８８−３．０７（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．６６（ｍ，６Ｈ），４．１５−４．２６（ｍ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２５．
融点１０３−１０５℃．
【実施例２２６】
【０４７７】［１−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（化合物２２６）
実施例２３５の工程４で得られる化合物［１−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−３−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．２０６ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）に溶解し、ピペリジン（０．１０４ｍＬ，１．０４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１４５ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で終夜攪拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより、標題化合物（０．１６６ｇ，８３．１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．３４−０．５１（ｍ，４Ｈ），１．４２−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．７３（ｍ，８Ｈ），１．８１−１．９１（ｍ，４Ｈ），２．３１−２．３６（ｍ，７Ｈ），３．０８−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．６０（ｍ，６Ｈ），４．１８−４．２７（ｍ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８３．
融点１０４−１０５℃．
【実施例２２７】
【０４７８】［１−（１−アリルピペリジン−４−イル）−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（化合物２２７）
実施例２２４で得られる［１−（ピペリジン−４−イル）−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル  二塩酸塩（化合物２２４）（０．３００ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、臭化アリル（０．０９３５ｍＬ，１．０８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３９８ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、水層を酢酸エチルで洗浄した。次いで、水層に１０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することにより、標題化合物（０．１１３ｇ，４１．２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４３−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．９１（ｍ，４Ｈ），２．０８−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．３７（ｍ，６Ｈ），２．９９−３．０２（ｍ，４Ｈ），３．５１−３．６３（ｍ，６Ｈ），４．１６−４．２６（ｍ，１Ｈ），５．１４−５．２１（ｍ，２Ｈ），５．７９−５．８８（ｍ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８３．
【実施例２２８】
【０４７９】｛１−［１−（１，１−ジメチル−２−プロピニル）ピペリジン−４−イル］−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物２２８）
実施例２２４で得られる［１−（ピペリジン−４−イル）−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル  二塩酸塩（化合物２２４）（０．３００ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．０ｍＬ）およびＤＭＦ（１．４ｍＬ）に懸濁し、３−クロロ−３−メチル−１−ブチン（９７％，０．１１０ｍＬ，０．９５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２６９ｍＬ，１．９３ｍｍｏｌ）および塩化銅（Ｉ）（０．００５６ｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで水層を洗浄した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をプレパラティブＴＬＣ（クロロホルム／（２ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール）（４：１））で精製することにより、標題化合物（０．５６９ｇ，１９．３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３９（ｓ，６Ｈ），１．４３−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．９２（ｍ，７Ｈ），２．２８−２．３８（ｍ，８Ｈ），３．１７−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．６３（ｍ，６Ｈ），４．１３−４．２３（ｍ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０９．
融点１１２−１１５℃．
【実施例２２９】
【０４８０】［１−（１−シクロプロピルメチルピペリジン−４−イル）−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（化合物２２９）
実施例２２４で得られる［１−（ピペリジン−４−イル）−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル  二塩酸塩（化合物２２４）（０．３００ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）に懸濁させ、（ブロモメチル）シクロプロパン（９７％，０．０９３６ｍＬ，０．９４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３９８ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で終夜攪拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をＤＭＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、（ブロモメチル）シクロプロパン（９７％，０．１４４ｍＬ，１．４４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４時間攪拌した。混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで水層を洗浄した。水層に１０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することにより、標題化合物（０．０６４８ｇ，２２．７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．０９−０．１３（ｍ，２Ｈ），０．５０−０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７９−０．８６（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．８９（ｍ，６Ｈ），２．１０−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３３−２．３７（ｍ，６Ｈ），３．１４−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．６０（ｍ，６Ｈ），４．１７−４．２４（ｍ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９７．
【実施例２３０】
【０４８１】｛３−［３−（３，３−ジフルオロピロリジン）−１−イルプロピル］−１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物２３０）
（工程１）
［ビス（メチルチオ）メチレン］マロノニトリル（５．７４ｇ，３３．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解した４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．７５ｇ，３３．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。次いで２−アミノエタノール（２．１０ｍＬ，３５．４ｍｍｏｌ）を加え、５時間還流した。さらに２−アミノエタノール（０．３０ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、２４時間還流した後、またさらに２−アミノエタノール（０．４０ｍＬ，６．６ｍｍｏｌ）を加え、７時間還流した。混合物を室温まで冷却した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム／メタノール（１０：１））で精製することにより、｛［１−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イルアミノ］−３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチレン｝マロノニトリル（９．５９ｇ，８４．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３５−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．９９−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．９２−３．００（ｍ，３Ｈ），３．４０（ｔｄ，Ｊ＝５．４，４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７８−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．９３−４．０８（ｍ，３Ｈ），５．６７−５．７６（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１１（ｍ，１Ｈ）．
（工程２）
上記工程１で得られた｛［１−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イルアミノ］−３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチレン｝マロノニトリル（９．５９ｇ，２８．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１５．９ｍＬ，１１４．４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（３．３２ｍＬ，４２．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１９時間攪拌した。混合物に水を加え、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄することにより、｛１−［１−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（３．６８ｇ，４０．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４６（ｓ，９Ｈ），１．５１−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．７２（ｍ，４Ｈ），４．２０−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６７−５．７４（ｍ，１Ｈ）．
（工程３）
上記工程２で得た｛１−［１−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（３．６８ｇ，１１．５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３．２０ｇ，２３．１８ｍｍｏｌ）およびベンジル−３−ブロモプロピルエーテル（２．４６ｍＬ，１３．９１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で６．５時間攪拌した。さらに炭酸カリウム（１．６０ｇ，１１．５９ｍｍｏｌ）およびベンジル−３−ブロモプロピルエーテル（１．７２ｍＬ，５．８０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１４．５時間攪拌した。混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム／メタノール（２０：１））で精製することにより、｛３−（３−ベンジルオキシプロピル）−１−［１−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（４．８４ｇ，８９．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４９−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｂｒｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３８−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１８−４．３５（ｍ，３Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），７．２６−７．３８（ｍ，５Ｈ）．
（工程４）
上記工程３で得た｛３−（３−ベンジルオキシプロピル）−１−［１−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（４．８４ｇ，１０．３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３６ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１２ｍＬ）を加え、０℃で１時間攪拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣（５．０３ｇ）を得た。【０４８２】  得られた残渣をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（７．１８ｇ，５２．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化イソプロピル（３．１１ｍＬ，３１．２ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１５時間攪拌した。混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム／メタノール（１０：１））で精製した後、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、［３−（３−ベンジルオキシプロピル）−１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（３．２９ｇ，７７．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．６４−１．８３（ｍ，６Ｈ），１．９４−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７３−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０９−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），７．２６−７．３８（ｍ，５Ｈ）．
（工程５）
上記工程４で得た［３−（３−ベンジルオキシプロピル）−１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．２６ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、−７８℃で、ボラントリブロミド（１．０ｍｏｌ／Ｌジクロロメタン溶液；１．４８ｍＬ，１．４８ｍｍｏｌ）を滴下し、−４０℃で２時間攪拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨを１０とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、［３−（３−ヒドロキシプロピル）−１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．１２ｇ，５５．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．７２−１．９８（ｍ，６Ｈ），２．２８−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｓ，４Ｈ），３．６６−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１３−４．２３（ｍ，１Ｈ）．
（工程６）
上記工程５で得た［３−（３−ヒドロキシプロピル）−１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．１２ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ，１．１０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．０３ｍＬ，０．４１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、［１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−３−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．０９ｇ，８２．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．７５−１．８０（ｍ，４Ｈ），２．１３−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１４−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）．
（工程７）
上記工程６で得られた［１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−３−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．１５ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（０．０８ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、および３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（０．０８３ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）と２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．３ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）の混合溶媒に溶解した溶液を加え、８０℃で１６時間攪拌した。混合物に飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール（３：１））で精製した後、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（２０：１）から再結晶することにより、標題化合物（０．０６９ｇ，４４．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．６０−１．８９（ｍ，６Ｈ），２．２３−２．３４（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７１−２．７８（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９２−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．６４（ｍ，６Ｈ），４．１３−４．２４（ｍ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０７．
融点１２２−１２３℃．
【実施例２３１】
【０４８３】［１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−３−（３−チオモルホリン−１−イルプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（化合物２３１）
実施例２３０の工程７と同様にして、［１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−３−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．１５ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、および３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩の代わりにチオモルホリン（０．０６ｍＬ，０．７６ｍｍｏｌ）を用い、標題化合物（０．０８８ｇ，５７．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．６７−１．８８（ｍ，６Ｈ），２．２７−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６５−２．７９（ｍ，９Ｈ），２．９４−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．６０（ｍ，６Ｈ），４．１３−４．２４（ｍ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０３．
融点１２４−１２５℃．
【実施例２３２】
【０４８４】［３−（３−（４，４−ジフルオロピペリジン）−１−イルプロピル）−１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（化合物２３２）
実施例２３０の工程７と同様にして、［１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−３−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．１５ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、および３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩の代わりに４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（０．０９３ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を用い、標題化合物（０．０９７ｇ，６０．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．６８−１．９０（ｍ，６Ｈ），１．９３−２．０６（ｍ，４Ｈ），２．２７−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｂｒｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ），２．７２−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｂｒｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５７−３．６２（ｍ，６Ｈ），４．１３−４．２３（ｍ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２１．
融点１３２−１３４℃．
【実施例２３３】
【０４８５】｛１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−３−［３−（４−オキソピペリジノ）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物２３３）
実施例２３０の工程７と同様にして、［１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−３−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．１５ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、および３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩の代わりに４−ピペリドン  塩酸塩一水和物（０．０９ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を用い、標題化合物（０．０７４ｇ，４８．９％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．７５（ｄｑ，Ｊ＝３．２，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８７−１．９９（ｍ，４Ｈ），２．２７−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，５Ｈ），２．９６（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６０−３．６７（ｍ，６Ｈ），４．１３−４．２４（ｍ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９９．
融点１０３−１０５℃．
【実施例２３４】
【０４８６】｛３−［３−（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）プロピル］−１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物２３４）
実施例２３０の工程７と同様にして、［１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−３−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．１４ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、および３，３−ジフルオロピロリジン  塩酸塩の代わりにシス−２，６−ジメチルモルホリン（０．０９ｍｌ，０．７３ｍｍｏｌ）を用い、標題化合物（０．０７ｇ，４６．２％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．６８−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．９１（ｍ，４Ｈ），２．２７−２．３９（ｍ．４Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５７−３．７０（ｍ，８Ｈ），４．１３−４．２３（ｍ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１５．
融点１１７−１１８℃．
【実施例２３５】
【０４８７】［１−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−３−（３−モルホリノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（化合物２３５）
（工程１）
実施例２３０の工程２で得られる｛１−［１−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（１７．７９ｇ，５６．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１５．５ｇ，１１２．０ｍｍｏｌ）および３−（ブロモプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（１７．０ｇ，６７．１８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２０時間攪拌した。混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗結晶を、ジイソプロピルエーテル／ｎ−ヘキサン（１：２）で洗浄することにより、｛３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロピル）−１−［１−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（２４．０ｇ，８７．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．０６（ｓ，６Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．５９（ｔｄ，Ｊ＝１２．３，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８２−１．９４（ｍ，４Ｈ），２．７９−１．８８（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．７１（ｍ，６Ｈ），４．１９−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．４０（ｍ，１Ｈ）．
（工程２）
上記工程１で得られた｛３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロピル）−１−［１−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（１．１７ｇ，２．３９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル（５．９８ｍＬ，１１．９５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で４時間攪拌した。得られた固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄することにより、［１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（ピペリジン−４−イル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル  一塩酸塩（０．７２ｇ，９６．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．８４−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０７（ｍ，４Ｈ），３．０４−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．７６（ｍ，８Ｈ），４．３３−４．４５（ｍ，１Ｈ）．
（工程３）
上記工程２で得た［１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（ピペリジン−４−イル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル  一塩酸塩（０．７２ｇ，２．３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３５ｍＬ）に溶解し、メタノール（０．３６ｍｌ）、トリエチルアミン（０．３２ｍｌ，２．３１ｍｍｏｌ）、（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（０．９３ｍＬ，４．６２ｍｍｏｌ）、酢酸（３．９６ｍｌ）および水素化シアノホウ素ナトリウム（０．３１ｇ，４．６２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間攪拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に水（１１０ｍｌ）および２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１８ｍｌ）を加え、酢酸エチルで洗浄した。得られた水層を炭酸カリウムでｐＨを７に調製し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた固体をｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２０：１）で洗浄することにより、［１−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．５１ｇ，７０．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．３４−０．３９（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．５１（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．６８（ｍ，３Ｈ），１．７１−１．９９（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５４−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．６３−３．７６（ｍ，４Ｈ），４．１３−４．２８（ｍ，１Ｈ）．
（工程４）
上記工程３で得られた［１−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．５０ｇ，１．６０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．８９ｍＬ，６．４１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．１９ｍＬ，２．４１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、［１−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−３−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．５２ｇ，８２．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．４１−０．５０（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．８６（ｍ，４Ｈ），２．１２−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｂｒｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．０６−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．６７（ｍ，５Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１５−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）．
（工程５）
上記工程４で得られた［１−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−３−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．１５ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．１１ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．０６６ｍＬ，０．７６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１２時間攪拌した。混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール（９：１））で精製した後、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、標題化合物（０．０８６ｇ，５８．９％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．３４−０．４１（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．５１（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．９１（ｍ，４Ｈ），２．３０−２．４５（ｍ，８Ｈ），３．１１（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５２−３．６３（ｍ，６Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），４．１７−４．２９（ｍ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８５．
融点１０４−１０６℃．
【実施例２３６】
【０４８８】｛１−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−３−［３−（チオモルホリン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝マロノニトリル（化合物２３６）
実施例２３５の工程５と同様にして、［１−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−３−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］マロノニトリル（０．１５ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、モルホリンの代わりにチオモルホリン（０．０７６ｍｌ，０．７６ｍｍｏｌ）を用い、標題化合物（０．０８８ｇ，２８．９％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．３６−０．４１（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．５１（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．７５（ｍ，５Ｈ），１．８１−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．３１−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．６５−２．７２（ｍ，６Ｈ），３．１１（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５１−３．６０（ｍ，６Ｈ），４．１７−４．２７（ｍ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０１．
融点１２９−１３０℃．
【実施例２３７】
【０４８９】［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（３−ピペリジノプロピル）テトラヒドロピリミジン−２−イリデン］マロノニトリル（化合物２３７）
（工程１）
［ビス（メチルチオ）メチレン］マロノニトリル（２．０１ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（２．４１ｍｌ，１１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。次いで３−アミノプロパノール（０．９６ｍＬ，１２．４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で８時間攪拌した。さらに３−アミノプロパノール（０．４５ｍＬ，５．９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で８時間攪拌した。混合物を室温まで冷却した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール（１００：１））で精製することにより、［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）−２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）メチレン］マロノニトリル（３．９８ｇ，９９．５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．５０−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．６２−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），５．６９（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．３５（ｍ，５Ｈ）．
（工程２）
上記工程１で得た［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）−２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）メチレン］マロノニトリル（３．９８ｇ，１１．７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（８．１８ｍＬ，５８．７ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１．３６ｍＬ，１７．６１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）−２−（３−メタンスルホニルオキシプロピルアミノ）メチレン］マロノニトリル（２．５ｇ，５１．３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６０（ｑｄ，Ｊ＝１０．９，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９４−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１４（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．５２−３．６２（ｍ，３Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６１−５．６５（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３４（ｍ，５Ｈ）．
（工程３）
上記工程２で得られた［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）−２−（３−メタンスルホニルオキシプロピルアミノ）メチレン］マロノニトリル（２．４３ｇ，５．８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．９７ｇ，７．０２ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１時間攪拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた固体を水で洗浄することにより、［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）テトラヒドロピリミジン−２−イリデン］マロノニトリル（１．４２ｇ，７６．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７８−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．９１−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｔｄ，Ｊ＝１１．１，３．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２６−３．３７（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），４．１１−４．２３（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２３−７．３４（ｍ，５Ｈ）．
（工程４）
上記工程３で得た［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）テトラヒドロピリミジン−２−イリデン］マロノニトリル（１．４１ｇ，４．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．２２ｇ，８．８４ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモプロパン（２．２４ｍＬ，２２．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４．５時間攪拌した。更に、炭酸カリウム（０．６１ｇ，４．４２ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモプロパン（１．１２ｍＬ，１１．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２．５時間攪拌した。混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、残渣（０．７２ｇ）を得た。【０４９０】  得られた残渣（０．７２ｇ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．２２ｇ，８．８４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．７３ｇ，４．４２ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１．３１ｍｌ，１３．３ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１６時間攪拌した。混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム／メタノール（１０：１））で精製することにより、標題化合物（０．１０ｇ，５．３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４０−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．７４−２．０６（ｍ，８Ｈ），２．１６（ｔｄ，Ｊ＝１１．３，３．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３２−２．３８（ｍ，６Ｈ），２．９７（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１２−４．２０（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，５Ｈ）．
【実施例２３８】
【０４９１】［１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−３−（３−ピペリジノプロピル）テトラヒドロピリミジン−２−イリデン］マロノニトリル（化合物２３８）
実施例２３７で得られた［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（３−ピペリジノプロピル）テトラヒドロピリミジン−２−イリデン］マロノニトリル（化合物２３７）（０．１０ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１．３ｍＬ）に溶解し、１−クロロエチル  クロロホルメート（０．０３ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を加え、４．５時間還流した。混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、１時間還流した。混合物を減圧下溶濃縮し、得られた残渣（０．１０ｇ）をジイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることにより固体を得た。【０４９２】  得られた固体をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（０．１６ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）およびヨウ化プロピル（０．０７ｍｌ，０．６９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１３時間攪拌した。混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール（３：１））で精製した後、得られた固体をジイソプロピルエーテル／ｎ−ヘキサン（２：１）で洗浄することにより、標題化合物（０．０１ｇ，１１．０％）を無色透明油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．４２−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．７６−２．０２（ｍ，９Ｈ），２．２８−２．３９（ｍ，７Ｈ），２．７２−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５７−３．６２（ｍ，２Ｈ），４．０７−４．２０（ｍ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９９．
【実施例２３９】
【０４９３】［ビス（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）メチレン］マロノニトリル（化合物２３９）
［ビス（メチルチオ）メチレン］マロノニトリル（４８５ｍｇ，２．８５ｍｍｏｌ）に１−ベンジル−４−アミノピペリジン（５．８０ｍＬ，２８．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌し、さらに６０℃で４時間攪拌した。冷却後、混合物にジイソプロピルエーテル／ヘキサン（１：１）を加えて攪拌し、上澄みを除去した。得られた残渣をｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）でトリチュレーションし、標題化合物（５３２ｍｇ，４１．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４９−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，４Ｈ），２．１５（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，４Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，４Ｈ），３．５０（ｓ，４Ｈ），３．５３−３．６５（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．３６（ｍ，１０Ｈ）．
融点１４７−１４８℃．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４５５．
【実施例２４０】
【０４９４】［ビス（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルアミノ）メチレン］マロノニトリル（化合物２４０）
［ビス（メチルチオ）メチレン］マロノニトリル（０．８８ｇ，５．１７ｍｍｏｌ）に１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノピペリジン（４．８０ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。冷却後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１））で精製することにより、標題化合物（１．００ｇ，４０．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３８−１．４３（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，１８Ｈ），１．９５−２．０４（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，４Ｈ），３．６９−３．７７（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，４Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）．
【実施例２４１】
【０４９５】［ビス（１−イソプロピルピペリジン−４−イルアミノ）メチレン］マロノニトリル（化合物２４１）
実施例２４０で得られた［ビス（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルアミノ）メチレン］マロノニトリル（化合物２４０）（１．００ｇ，２．１１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル（１０．０ｍＬ，４０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。析出した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、白色固体（０．８８ｇ）を得た。【０４９６】  得られた固体、炭酸カリウム（２．９０ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化イソプロピル（１．１０ｍＬ，１１．４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、６０℃で１７時間攪拌した。さらにヨウ化イソプロピル（１．１０ｍＬ，１１．４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。冷却後、混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残さをＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール（９：１））で精製することにより、標題化合物（０．２２５ｇ，２９．８％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１２Ｈ），１．４７−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．９７−２．０８（ｍ，４Ｈ），２．２１−２．３５（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７８−２．８９（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．６４（ｍ，２Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５９．
【実施例２４２】
【０４９７】｛３−［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］−１−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝ベンゼンスルホニルアセトニトリル（化合物２４２）
（工程１）
水酸化カリウム（７．３０ｇ，１３０ｍｍｏｌ）をエタノール（６０ｍＬ）に溶解し、ベンゼンスルホニルアセトニトリル（１０．０ｇ，５５．２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で溶解させた後、二硫化炭素（４．６５ｍＬ，７７．３ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間攪拌した。混合物を冷却後、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄することにより、白色固体（９．１７ｇ）を得た。【０４９８】  得られた固体（９．１７ｇ）をＤＭＦ（３５ｍｌ）に溶解し、ヨウ化メチル（６．８５ｍＬ，１１０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。混合物を冷却後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた固体をｎ−ヘキサン−酢酸エチル、次いでアセトンで洗浄することにより、２−ベンゼンスルホニル−３，３−ビス（メチルスルファニル）アクリロニトリル（２．８６ｇ，１８．２％）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２．４９（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），７．６３−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．９４（ｍ，２Ｈ）．
（工程２）
上記工程１で得られた２−ベンゼンスルホニル−３，３−ビス（メチルスルファニル）アクリロニトリル（０．７０ｇ，２．４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン（０．３１ｇ，２．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し残渣を得た。【０４９９】  得られた残渣（０．７２ｇ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．６７ｇ，４．８５ｍｍｏｌ）および３−（ブロモプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（０．９ｍＬ，３．６８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２３時間攪拌した。さらに、炭酸カリウム（０．３４ｇ，２．４５ｍｍｏｌ）、３−（ブロモプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（０．６ｍＬ，２．４５ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．３７ｇ，２．４５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４．５時間攪拌した。混合物を冷却し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール（１００：１→１０：１））で精製することにより、｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン｝ベンゼンスルホニルアセトニトリル（１．２ｇ，８４．５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．０７（ｓ，６Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），１．７２−１．７９（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．６２−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．８０−３．８７（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．８９−７．９３（ｍ，２Ｈ）．
（工程３）
上記工程２で得られた｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン｝ベンゼンスルホニルアセトニトリル（１．２０ｇ，２．０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．２ｍＬ，８．２８ｍｍｏｌ）および塩化ベンゼンスルホニル（０．３２ｍＬ，４．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。混合物に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下留去し、残渣を得た。【０５００】  得られた残渣（１．１３ｇ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．７５ｇ，５．４３ｍｍｏｌ）、２−メチルピロリジン（０．３８ｍＬ，３．７２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．２７ｇ，１．８０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２４時間攪拌した。混合物を冷却後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール（１０：１））で精製し、｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル］−３−［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］イミダゾリジン−２−イリデン｝ベンゼンスルホニルアセトニトリル（０．１８ｇ，１６．４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．０２（ｓ，６Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．９８（ｍ，５Ｈ），２．１７−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．９６−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．５３（ｍ，６Ｈ），３．５５−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．９０−７．９４（ｍ，２Ｈ）．
（工程４）
上記工程３で得られた｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル］−３−［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］イミダゾリジン−２−イリデン｝ベンゼンスルホニルアセトニトリル（０．１８ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル（１ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、ｐＨを１０とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、残渣を得た。【０５０１】  得られた残渣（０．１１ｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ，１．０４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．０４ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下留去することにより、｛１−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−３−［２−（２−メチルピロピジン−１−イル）エチル］イミダゾリジン−２−イリデン｝ベンゼンスルホニルアセトニトリル（０．１４ｇ，７６．５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０８（ｄ，Ｊ＝５．９０Ｈｚ，３Ｈ），１．３４−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．４４（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．００−３．０９（ｍ，３Ｈ），３．６０−３．８９（ｍ，８Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４７−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．９１−７．９５（ｍ，２Ｈ）．
（工程５）
上記工程４で得た｛１−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−３−［２−（２−メチルピロピジン−１−イル）エチル］イミダゾリジン−２−イリデン｝ベンゼンスルホニルアセトニトリル（０．１４ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．１１ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）および２−メチルピロリジン（０．０５ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で２４時間攪拌した。混合物を冷却後、飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／（２ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール）（１０：１）で精製することにより、標題化合物（０．０５ｇ，３９．２％）を無色透明油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２７−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．６３−２．０８（ｍ，１２Ｈ），２．１７−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０９（ｍ，３Ｈ），３．３６−３．５０（ｍ，３Ｈ），３．６１−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．８２−３．９２（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．９３−７．９９（ｍ，２Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４８６．
【実施例２４３】
【０５０２】｛３−［２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］−１−［３−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝ベンゼンスルホニルアセトニトリル（化合物２４３）
実施例２４２の工程３〜５と同様にして、｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−イリデン｝ベンゼンスルホニルアセトニトリル（０．６２ｇ，０．７９ｍｍｏｌ）、工程３の２−メチルピロリジンの代わりに（Ｒ）−２−メチルピロリジン臭化水素酸塩（０．５０ｇ，３．０２ｍｍｏｌ）、および工程５の２−メチルピロリジンの代わりに（Ｓ）−２−メチルピロリジン臭化水素酸塩（０．１３ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を用い、標題化合物（０．００５ｇ，３．０％）を無色透明油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ），１．３１−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．６５−２．０８（ｍ，１０Ｈ），２．１８−２．３５（ｍ，３Ｈ），２．６３（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９８−３．０８（ｍ，３Ｈ），３．３９−３．５３（ｍ，３Ｈ），３．５９−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．８２−３．９２（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．９３−７．９７（ｍ，２Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４８６．
【実施例２４４】
【０５０３】｛１，３−ビス［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝ベンゼンスルホニルアセトニトリル（化合物２４４）
（工程１）
実施例２４２の工程１で得られる２−ベンゼンスルホニル−３，３−ビス（メチルスルファニル）アクリロニトリル（１．０２ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解したＮ−（３−ヒドロキシプロピル）エチレンジアミン（０．４４ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、［１−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］ベンゼンスルホニルアセトニトリル（１．０９ｇ，９９％）を無色透明油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８４−１．９２（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．７４（ｍ，８Ｈ），７．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４７−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．８９−７．９３（ｍ，２Ｈ）．
（工程２）
上記工程１で得られた［１−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］ベンゼンスルホニルアセトニトリル（０．６２ｇ，２．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（０．１４ｇ，２．４２ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモプロパン（０．６２ｍＬ，６．０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下留去して残渣を得た。【０５０４】  得られた残渣（０．７２ｇ）をジクロロメタン（４．５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．９３ｍＬ，６．７０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．９４ｍＬ，２．５１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。混合物に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール（１００：１→１０：１））で精製することにより、［３−（３−ブロモプロピル）−１−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］ベンゼンスルホニルアセトニトリル（０．７０ｇ，８２．０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．０８−２．１７（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４９−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．７４（ｍ，６Ｈ），４．２３−４．３２（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．８９−７．９５（ｍ，２Ｈ）．
（工程３）
上記工程２で得られた［３−（３−ブロモプロピル）−１−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］ベンゼンスルホニルアセトニトリル（０．６９ｇ，１．３６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．７５ｇ，５．４４ｍｍｏｌ）、２−メチルピロリジン（０．５６ｍＬ，５．４４ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．２０ｇ，１．３６ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１７時間攪拌した。混合物を冷却した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール（３：１））で精製することにより、標題化合物（０．１２ｇ，１７．４％）を無色透明油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．３１−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．６３−２．０７（ｍ，１４Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔｄ，Ｊ＝８．０，３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３５−３．５９（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．７７（ｍ，４Ｈ），７．４３−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．９４−７．９７（ｍ，２Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５００．
【実施例２４５】
【０５０５】｛１，３−ビス［３−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝ベンゼンスルホニルアセトニトリル（化合物２４５）
（工程１）
実施例２４４の工程１で得られる［１−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］ベンゼンスルホニルアセトニトリル（２．１５ｇ，７．０１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．９ｇ，２１．０３ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロポキシ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（３．２ｍＬ，１４．０２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間攪拌した。さらに、炭酸カリウム（１．９ｇ，１４．０２ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロポキシ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（１．６ｍＬ，７．０１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１．１ｇ，７．０１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１８時間攪拌した。混合物を冷却した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール（１００：１→１０：１））で精製することにより、｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル］−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン｝ベンゼンスルホニルアセトニトリル（２．４４ｇ，７２．６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．０５（ｓ，６Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），１．６４−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．１９（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．５１−３．７０（ｍ，６Ｈ），７．３８−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．８５−７．８９（ｍ，２Ｈ）．
（工程２）
上記工程１で得た｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル］−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン｝ベンゼンスルホニルアセトニトリル（２．４４ｇ，５．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２．８ｍＬ，２０．３６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．８ｍＬ，１０．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。混合物に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール（１００：１→１０：１））で精製することにより、｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル］−３−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン｝ベンゼンスルホニルアセトニトリル（１．６０ｇ，５６．４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．０１（ｓ，６Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），１．６１−１．７８（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１６（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６１−３．７５（ｍ，６Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．９０−７．９４（ｍ，３Ｈ）．
（工程３）
上記工程２で得られた｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル］−３−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン｝ベンゼンスルホニルアセトニトリル（１．００ｇ，１．８０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−２−メチルピロリジン  臭化水素酸塩（０．５４ｇ，３．２４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）と２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．７ｍＬ，３．４２ｍｍｏｌ）の混合溶媒に溶解した溶液を加え、さらに炭酸カリウム（０．７５ｇ，５．４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で終夜攪拌した。混合物を冷却した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール（１００：１→１０：１））で精製することにより、｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル］−３−［３−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝ベンゼンスルホニルアセトニトリル（０．７０ｇ，７１．２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．０２（ｓ，６Ｈ），０．８６（ｍ，９Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３４−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．６２−２．０２（ｍ，９Ｈ），２．２０−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．６８（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５４（ｍ，６Ｈ），３．６４−３．６８（ｍ，４Ｈ），７．４１−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．９１−７．９４（ｍ，２Ｈ）．
（工程４）
上記工程３で得た｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル］−３−［３−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝ベンゼンスルホニルアセトニトリル（０．７０ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル（１ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、ｐＨを１０とし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して残渣を得た。【０５０６】  得られた残渣（０．５５ｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．７０ｍＬ，５．０８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．２０ｍＬ，２．５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で有機層を洗浄し、溶媒を減圧下留去することにより、［１−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−３−［３−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン）ベンゼンスルホニルアセトニトリル（０．５９ｇ，９４．８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２９−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．７３（ｍ，６Ｈ），１．７６−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｄｔ，Ｊ＝３．４，７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５９−３．６８（ｍ，６Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．８７−７．９１（ｍ，３Ｈ）．
（工程５）
上記工程４で得られた｛１−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−３−［３−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝ベンゼンスルホニルアセトニトリル（０．２９ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−２−メチルピロリジン臭化水素酸塩（０．１８ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）と２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ，１．１２ｍｍｏｌ）の混合溶媒に溶解した溶液を加え、さらに炭酸カリウム（０．２４ｇ，１．７７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で終夜攪拌した。混合物を冷却した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／（２ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール）（３：１））で精製することにより、標題化合物（０．０２９ｇ，９．９％）を無色透明油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３９−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．６４−２．０８（ｍ，１４Ｈ），２．１７−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｄｔ，Ｊ＝２．５，８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．７３（ｍ，４Ｈ），７．４５−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ，２Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５００．
【実施例２４６】
【０５０７】｛１−［３−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］−３−［３−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝ベンゼンスルホニルアセトニトリル（化合物２４６）
実施例２４５の工程５と同様にして、｛１−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−３−［３−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝ベンゼンスルホニルアセトニトリル（０．２９ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルピロリジン臭化水素酸塩の代わりに（Ｓ）−２−メチルピロリジン臭化水素酸塩（０．１８ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を用い、標題化合物（０．０７８ｇ，１７．２％）を無色透明油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．３４−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．６２−２．０９（ｍ，１４Ｈ），２．１７−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｄｔ，Ｊ＝２．９，８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．７３（ｍ，４Ｈ），７．４４−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．９４−７．９７（ｍ，２Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５００．
【実施例２４７】
【０５０８】｛１，３−ビス［３−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝ベンゼンスルホニルアセトニトリル  一塩酸塩（化合物２４７）
実施例２４５の工程３〜５と同様にして、｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル］−３−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン｝ベンゼンスルホニルアセトニトリル（０．４５ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）、工程３の（Ｒ）−メチルピロリジン臭化水素酸塩の代わりに（Ｓ）−メチルピロリジン臭化水素酸塩（０．２４ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）、および工程５の（Ｒ）−メチルピロリジン臭化水素酸塩の代わりに（Ｓ）−メチルピロリジン臭化水素酸塩（０．１０ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を用い、｛１，３−ビス［３−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝ベンゼンスルホニルアセトニトリル（０．０９５ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を得た。【０５０９】  得られた｛１，３−ビス［３−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］イミダゾリジン−２−イリデン｝ベンゼンスルホニルアセトニトリル（０．０９５ｇ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル（０．２ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。析出した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄することにより、標題化合物（０．０６３ｇ，５７．６％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．５３−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．８４−２．０８（ｍ，１１Ｈ），２．１１−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．８５（ｍ，３Ｈ），２．９２−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，４Ｈ），７．５８−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．７８−７．８１（ｍ，２Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５００．
【実施例２４８】
【０５１０】［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］メタンスルホニルアセトニトリル（化合物２４８）
実施例１２６と同様にして、工程１の［ビス（メチルチオ）メチレン］マロノニトリルの代わりに実施例１３６の工程１で得られる２−メタンスルホニル−３，３−ビス（メチルスルファニル）アクリロニトリル（１．９９ｇ，８．９３ｍｍｏｌ）を用い、標題化合物（０．１９ｇ，３０．０％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４１−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．７１−１．９１（ｍ，６Ｈ），２．１３（ｄｔ，Ｊ＝２．０，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．３６（ｍ，６Ｈ），２．９４−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ，４Ｈ），４．００−４．１１（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３４（ｍ，５Ｈ）．
【実施例２４９】
【０５１１】［１−（ピペリジン−４−イル）−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］メタンスルホニルアセトニトリル  二塩酸塩（化合物２４９）
実施例１８５と同様にして、実施例２４８で得られた［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］メタンスルホニルアセトニトリル（化合物２４８）（０．１７ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を用い、標題化合物（０．１７ｇ，９９％）を茶色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．７７−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．９３−２．０１（ｍ，３Ｈ），２．０６−２．２１（ｍ，６Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１２−３．１８（ｍ，７Ｈ），３．５１−３．６５（ｍ，６Ｈ），３．８０（ｓ，４Ｈ），４．２５−４．３３（ｍ，１Ｈ）．
【実施例２５０】
【０５１２】２−［１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］メタンスルホニルアセトニトリル（化合物２５０）
実施例１３０と同様にして、実施例２４９で得られた［１−（ピペリジン−４−イル）−３−（３−ピペリジノプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン］メタンスルホニルアセトニトリル  二塩酸塩（化合物２４９）（０．１７ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を用い、標題化合物（０．０２ｇ，１２．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．４１−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．７１−１．９６（ｍ，６Ｈ），２．２６−２．３９（ｍ，８Ｈ），２．７２−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｂｒｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，４Ｈ），３．９７−４．０６（ｍ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４３７．
融点９８−９９℃．
参考例１：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）ピペリジン・二塩酸塩
（工程１）
１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−４−オン（９８０ｍｇ，４．９２ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴下、アニリン（０．４４９ｍＬ，４．９２ｍｍｏｌ）、酢酸（０．８４７ｍＬ，１４．８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１５ｇ，５．４１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。さらに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１５ｇ，５．４１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（９：１））で精製し、１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（フェニルアミノ）ピペリジン（６９５ｍｇ，５１％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２２−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）．
（工程２）
上記工程１で得られた１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（フェニルアミノ）ピペリジン（６９０ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（６９１ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．２３５ｍＬ，３．７５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で６時間攪拌した。さらに炭酸カリウム（３４６ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．１５６ｍＬ，２．５０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１．５時間攪拌した。冷却後、反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（９：１））で精製し、１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）ピペリジン（３３２ｍｇ，４６％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４７（ｓ，９Ｈ），１．６０−１．７７（ｍ，４Ｈ），２．６９−２．８４（ｍ，５Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）．
（工程３）
上記工程２で得られた１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）ピペリジン（３３０ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（６ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（０．８６０ｍＬ，３．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、標題化合物（３００ｍｇ，１００％）を茶色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．９３−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２９（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｔｄ，Ｊ＝２．４，１３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｔｔ，Ｊ＝３．９，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．６７（ｍ，５Ｈ）．
参考例２：４−ピペリジノメチルピペリジン・二塩酸塩
（工程１）
１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン（５．０４ｇ，２３．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、氷浴下、酢酸ナトリウム（３．８０ｇ，４６．３ｍｍｏｌ）、クロロクロム酸ピリジニウム（１０．１ｇ，４６．９ｍｍｏｌ）およびシリカゲル（１０ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（９：１））で精製し、１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−ホルミルピペリジン（４．２８ｇ，８６％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４９−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．９０−４．０７（ｍ，２Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ）．
（工程２）
上記工程１で得られた１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−ホルミルピペリジン（３．８１ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、氷浴下、ピペリジン（２．７０ｍＬ，２７．３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．３０ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→クロロホルム／メタノール（９：１））で精製し、１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−ピペリジノメチルピペリジン（２．８８ｇ，５７％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３６−１．４８（ｍ，１２Ｈ），１．４８−１．７６（ｍ，８Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２５−２．３７（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ）．
（工程３）
上記工程２で得られた、１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−ピペリジノメチルピペリジン（２．８８ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（２０．０ｍＬ，８０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。減圧下溶媒を留去して、得られた固体をアセトン／ジイソプロピルエーテル（１：１）で洗浄し、標題化合物（２．２０ｇ，８４％）を無色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．２９−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．６３−１．８３（ｍ，３Ｈ），１．８３−２．０７（ｍ，４Ｈ），２．０７−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．７４−３．０３（ｍ，６Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），８．７８−９．２６（ｍ，２Ｈ）．
参考例３：４−（２−メチルピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン・二塩酸塩
（工程１）
参考例２の工程１で得られる１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−ホルミルピペリジン（４．２８ｇ，２０．１ｍｍｏｌ）およびピペリジンの代わりに２−メチルピロリジン（３．１０ｍＬ，３０．４ｍｍｏｌ）を用いて、参考例２の工程２と同様にして、１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（２−メチルピロリジン−１−イル）メチルピペリジン（２．２２ｇ，３９％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０６−１．１４（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．８２−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．１８−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６３−２．７５（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｔｄ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ）．
（工程２）
１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−ピペリジノメチルピペリジンの代わりに上記工程１で得られる１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（２−メチルピロリジン−１−イル）メチルピペリジン（２．２２ｇ，７．７９ｍｍｏｌ）を用いて、参考例２の工程３と同様にして、標題化合物（１．４５ｇ，７３％）を無色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．３３−１．５６（ｍ，５Ｈ），１．６５−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８２−２．３４（ｍ，６Ｈ），２．７７−２．９９（ｍ，４Ｈ），２．９９−３．３２（ｍ，４Ｈ），３．５９−３．７４（ｍ，１Ｈ），８．７５−９．１４（ｍ，２Ｈ），１０．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
参考例４：（Ｒ）−１−（２−アミノエチル）−２−メチルピロリジン
（工程１）
ＵＳ２００４／０１７１８４５に記載の方法に準じて調製した（Ｒ）−２−メチルピロリジン・塩酸塩（１．６６ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、氷浴下、トリエチルアミン（９．５５ｍＬ，６８．５ｍｍｏｌ）およびブロモアセトニトリル（２．８６ｍＬ，４１．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩瀬水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（７：３））で精製し、（Ｒ）−１−シアノメチル−２−メチルピロリジン（１．７０ｇ，１００％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３９−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６６（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｔｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ）．
（工程２）
氷浴下、水素化リチウムアルミニウム（７７４ｍｇ，２０．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に加え、上記工程２で得られた（Ｒ）−１−シアノメチル−２−メチルピロリジン（１．７０ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液を加えた。室温で０．５時間攪拌した後、再び氷浴下、水（０．７７ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．７７ｍＬ）および水（２．３ｍＬ）をこの順で加え、さらに室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを用いてろ過した。得られたろ液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して、標題化合物（１．１７ｇ，６７％）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８３−２．００（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８８（ｍ，３Ｈ），３．１３（ｔｄ，Ｊ＝３．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
参考例５：（Ｓ）−１−（２−アミノエチル）−２−メチルピロリジン
（Ｒ）−２−メチルピロリジン・塩酸塩の代わりにジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第５４巻、ｐ．２０９−２１６（１９８９年）に記載の方法に準じて調整した（Ｓ）−２−メチルピロリジン・臭化水素酸塩（２．４９ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４と同様にして、標題化合物（９８０ｍｇ，５１％（２工程））を黄色油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８３−２．００（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８８（ｍ，３Ｈ），３．１３（ｔｄ，Ｊ＝３．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
参考例６：４−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピペリジン
（工程１）
１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−４−オン（１．００ｇ，５．０２ｍｍｏｌ）および２−メチルピロリジン（０．４４０ｍＬ，５．０５ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１の工程１と同様にして、１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピペリジン（１．２１ｇ，９０％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．５９（ｍ，１０Ｈ），１．６１−２．００（ｍ，７Ｈ），２．５２−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．８６−２．９９（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．２２（ｍ，２Ｈ）．
（工程２）
上記工程１で得られた１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピペリジン（１．２１ｇ，４．５１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（２．００ｍＬ，８．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。減圧下溶媒を留去して、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して、標題化合物（３３０ｍｇ，４３％）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３９−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．７８−２．０１（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．８４−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｄｔ，Ｊ＝３．３，１２．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
参考例７：１−（３−アミノプロピル）−２−メチルピロリジン
Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（５．００ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、２−メチルピロリジン（３．８０ｍＬ，３７．２ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１時間攪拌した。冷却後、反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた橙色油状物質（５．６３ｇ）はそのまま次の反応に用いた。【０５１３】  上記で得られた橙色油状物質（５．６３ｇ）を水（１ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（５．６ｍＬ）を加え、１００℃で１２時間攪拌した。冷却後、反応混合物を氷水に加え、不溶物をろ別した。得られたろ液をジエチルエーテル、次いで酢酸エチルで洗浄し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１０程度に調整し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して、標題化合物（１．０５ｇ，４０％）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２９−１．４９（ｍ，３Ｈ），１．５８−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．８４−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７９−２．９１（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｔｄ，Ｊ＝３．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【産業上の利用可能性】
【０５１４】  本発明により提供されるジアミン誘導体などはヒスタミンＨ３受容体拮抗および／または逆作動活性を有し、アレルギー、炎症、心血管疾患、胃腸障害、中枢神経系障害、中枢神経系の精神医学障害、癲癇、痙攣、肥満、睡眠障害、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛などの治療および／または予防剤として有用である。
【国際調査報告】
2006080519.tif 000107
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