(57)【要約】本発明は、還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドもしくは還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェイトまたはその塩あるいはアスコルビン酸もしくはアスコルビン酸誘導体またはその塩とＬ−アルギニン酸性アミノ酸塩とを共存させることを特徴とする該物質の保存安定性向上方法、該物質およびＬ−アルギニン酸性アミノ酸塩を含有することを特徴とする組成物およびその製造方法、およびＬ−アルギニン酸性アミノ酸塩の存在下での該物質の保存方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドもしくは還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェイト〔以下、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈと略す〕またはその塩あるいはアスコルビン酸もしくはアスコルビン酸誘導体またはその塩とＬ−アルギニン酸性アミノ酸塩とを共存させることを特徴とする、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩あるいはアスコルビン酸もしくはアスコルビン酸誘導体またはその塩の保存安定性向上方法。
【請求項２】
ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩あるいはアスコルビン酸もしくはアスコルビン酸誘導体またはその塩とＬ−アルギニン酸性アミノ酸塩とを混合する工程を含む、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩あるいはアスコルビン酸もしくはアスコルビン酸誘導体またはその塩を含有する組成物の製造方法。
【請求項３】
組成物が製剤である請求項２記載の方法。
【請求項４】
ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩あるいはアスコルビン酸もしくはアスコルビン酸誘導体またはその塩およびＬ−アルギニン酸性アミノ酸塩を含有することを特徴とする組成物。
【請求項５】
ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩あるいはアスコルビン酸もしくはアスコルビン酸誘導体またはその塩およびＬ−アルギニン酸性アミノ酸塩を含有することを特徴とする製剤。
【請求項６】
Ｌ−アルギニン酸性アミノ酸塩の存在下でＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩あるいはアスコルビン酸もしくはアスコルビン酸誘導体またはその塩を保存することを特徴とする、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩あるいはアスコルビン酸もしくはアスコルビン酸誘導体またはその塩の保存方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（以下、ＮＡＤＨと略す）もしくは還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェイト（以下、ＮＡＤＰＨと略す）〔以下、ＮＡＤＨとＮＡＤＰＨとをあわせてＮＡＤ（Ｐ）Ｈともいう〕またはその塩あるいはアスコルビン酸もしくはアスコルビン酸誘導体またはその塩の保存安定性向上方法、該物質を含有する組成物およびその製造方法ならびに該物質の保存方法に関する。
【背景技術】
【０００２】  ＮＡＤ（Ｐ）Ｈおよびアスコルビン酸は、健康食品や医薬品の原料として有用な物質であるが、これらの物質は常温で不安定であり、保存している間に残存率が低下するという問題、すなわち保存安定性がよくないという問題がある。
このため、これらの物質を含有する製品を製造する際には、これらの物質の保存安定性を向上させる工夫が行なわれる。【０００３】  例えば、製剤中のＮＡＤ（Ｐ）Ｈの保存安定性を向上させる方法として、ポリビニルピロリドン、炭酸水素ナトリウム、トコフェロール、アスコルビン酸（特許文献１参照）、アスタキサンチン（特許文献２参照）等を配合する方法が知られている。
また、アスコルビン酸の保存安定性を向上させる方法として、パーム油等の油脂、グリセリン脂肪酸エステル等の乳化剤でアスコルビン酸の粉末の表面をコーティングする方法（特許文献３参照）等が知られている。【０００４】  しかし、これらの方法は工業的に利用するためには原料が高価であったり、操作が煩雑であったり、製品の品質に影響を及ぼすことがある等の問題がある。
したがって、安価かつ簡便にこれらの物質の保存安定性を向上させることのできる方法が望まれている。
【特許文献１】米国特許第５３３２７２７号明細書
【特許文献２】国際公開第２００４／０５００９９号パンフレット
【特許文献３】特開昭５４−１０９９６２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】  本発明の目的は、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩あるいはアスコルビン酸もしくはアスコルビン酸誘導体またはその塩の保存安定性向上方法、該物質を含有する組成物およびその製造方法、または該物質の保存方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】  本発明は以下の（１）〜（６）に関する。
（１）ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩あるいはアスコルビン酸もしくはアスコルビン酸誘導体またはその塩とＬ−アルギニン酸性アミノ酸塩とを共存させることを特徴とする、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩あるいはアスコルビン酸もしくはアスコルビン酸誘導体またはその塩の保存安定性向上方法。
（２）ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩あるいはアスコルビン酸もしくはアスコルビン酸誘導体またはその塩とＬ−アルギニン酸性アミノ酸塩とを混合する工程を含む、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩あるいはアスコルビン酸もしくはアスコルビン酸誘導体またはその塩を含有する組成物の製造方法。
（３）組成物が製剤である上記（２）の方法。
（４）ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩あるいはアスコルビン酸もしくはアスコルビン酸誘導体またはその塩およびＬ−アルギニン酸性アミノ酸塩を含有することを特徴とする組成物。
（５）ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩あるいはアスコルビン酸もしくはアスコルビン酸誘導体またはその塩およびＬ−アルギニン酸性アミノ酸塩を含有することを特徴とする製剤。
（６）Ｌ−アルギニン酸性アミノ酸塩の存在下でＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩あるいはアスコルビン酸もしくはアスコルビン酸誘導体またはその塩を保存することを特徴とする、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩あるいはアスコルビン酸もしくはアスコルビン酸誘導体またはその塩の保存方法。
【発明の効果】
【０００７】  本発明により、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩あるいはアスコルビン酸もしくはアスコルビン酸誘導体またはその塩の保存安定性向上方法を提供することができる。また保存安定性の向上したこれらの物質を含有する組成物およびその製造方法、または該物質の保存方法を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】  本発明に用いられるＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩、アスコルビン酸またはアスコルビン酸誘導体の塩およびＬ−アルギニン酸性アミノ酸塩は、自然界から得られるもの、微生物またはその処理物を用いて得られるもの、化学合成法により得られるもの等いずれでもよく、また精製品でも粗精製品でもよい。市販のものを用いることもできる。
ＮＡＤ（Ｐ）Ｈの塩としては、薬理学的に許容される塩であればいずれの塩であってもよく、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩があげられる。【０００９】  本発明に用いられるアスコルビン酸誘導体としては、Ｌ−アスコルビン酸脂肪酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステル等があげられる。Ｌ−アスコルビン酸脂肪酸エステルの脂肪酸としては、カプロン酸、ヘプチル酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸等があげられる。【００１０】  アスコルビン酸またはアスコルビン酸誘導体の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の金属塩があげられる。
本発明に用いられるＬ−アルギニン酸性アミノ酸塩における酸性アミノ酸塩としては、グルタミン酸塩およびアスパラギン酸塩があげられる。
Ｌ−アルギニン酸性アミノ酸塩の水分含量は低いほど好ましいが、３重量％以下が好ましく、１重量％以下がより好ましく、０．３重量％以下がさらに好ましい。【００１１】  ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩あるいはアスコルビン酸もしくはアスコルビン酸誘導体またはその塩とＬ−アルギニン酸性アミノ酸塩とを共存させることにより、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩あるいはアスコルビン酸もしくはアスコルビン酸誘導体またはその塩の保存安定性を向上させることができる。
ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩あるいはアスコルビン酸もしくはアスコルビン酸誘導体またはその塩とＬ−アルギニン酸性アミノ酸塩とは、いずれの方法を用いて共存させてもよいが、例えば、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩あるいはアスコルビン酸もしくはアスコルビン酸誘導体またはその塩とＬ−アルギニン酸性アミノ酸塩とを混合する方法が好適に用いられる。【００１２】  また、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩あるいはアスコルビン酸もしくはアスコルビン酸誘導体またはその塩の保存安定性の向上に悪影響を及ぼさない、医薬品、食品または飼料の分野で通常用いられる物質をさらに共存させてもよい。
これらの物質を共存させる場合は、これらの物質を、水、無機塩水溶液、緩衝液等の水性溶媒、メタノール、エタノール、グリセロール等のアルコール、またはこれらの混合物等の溶媒に溶解させずに共存させることが好ましい。【００１３】  これらの物質を混合して共存させる場合、得られる混合物の水分含量は５重量％を超えないようにすることが好ましく、３重量％を超えないようにすることがさらに好ましい。
Ｌ−アルギニン酸性アミノ酸塩の量は、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩あるいはアスコルビン酸もしくはアスコルビン酸誘導体またはその塩１重量部に対して、好ましくは０．１重量部以上、より好ましくは１重量部以上、さらに好ましくは５重量部以上、特に好ましくは１５重量部以上が望ましい。【００１４】  ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩あるいはアスコルビン酸もしくはアスコルビン酸誘導体またはその塩の保存安定性は、該物質の残存率として知ることができる。
ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩の残存率は、一定期間保存する前後のＮＡＤ（Ｐ）Ｈもしくはその塩の量を、例えば、分光光度計等を用いて吸光度を測定する方法等の常法により定量し、保存する前のＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩の量に対する保存した後のＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩の量の百分率として求めることができる。【００１５】  アスコルビン酸もしくはアスコルビン酸誘導体またはその塩の残存率は、一定期間保存する前後のアスコルビン酸もしくはアスコルビン酸誘導体またはその塩の量を、例えば、インドフェノール滴定法等の常法により定量し、保存前のアスコルビン酸もしくはアスコルビン酸誘導体またはその塩の量に対する保存後のアスコルビン酸もしくはアスコルビン酸誘導体またはその塩の量の百分率として求めることができる。【００１６】  本発明の組成物は、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩あるいはアスコルビン酸もしくはアスコルビン酸誘導体またはその塩およびＬ−アルギニン酸性アミノ酸塩を含有する組成物であればよいが、水分含量が５重量％以下の組成物であることが好ましく、３重量％以下の組成物であることがさらに好ましい。
本発明の組成物は、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩あるいはアスコルビン酸もしくはアスコルビン酸誘導体またはその塩とＬ−アルギニン酸性アミノ酸塩とを混合し、必要に応じて医薬品、食品または飼料分野で用いられる物質とともに混合して調製することができる。【００１７】  本発明の組成物は、そのまま医薬品、食品、飼料またはそれらの原料として用いてもよい。
また、医薬品または食品分野で用いられる製剤用基剤とともに製剤、好ましくは固形製剤として調製してもよい。
製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、座剤、丸剤、散剤、顆粒剤等をあげることができる。【００１８】  製剤用基剤としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等があげられる。
賦形剤としては、マルトース、トレハロース、マンニトール、還元麦芽糖水飴、ラクチトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等があげられる。
崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸ナトリウム、コーンスターチ、バレイショ澱粉、部分アルファー化澱粉等の澱粉等があげられる。【００１９】  結合剤としては、ポリビニルピロリドン、プルラン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、寒天、プルラン等があげられる。
滑沢剤としては、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム等のステアリン酸金属塩、グリセリン脂肪酸エステル、硬化油脂等があげられる。【００２０】  本発明の組成物中に上記賦形剤、崩壊剤、結合剤または滑沢剤が占める割合は、製剤における一般的な使用の量の範囲内であれば特に限定されない。
また、上記製剤用基剤の他に、必要に応じて、甘味剤、酸味料、着色剤、香料、抗酸化剤、流動化剤等が含有されていてもよい。
甘味剤としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン、スクラロース、グルコース、フルクトース、サッカロース等があげられる。【００２１】  酸味料としては、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸等があげられる。
着色剤としては、例えば、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号等があげられる。
香料としては、レモンフレーバー、レモンライムフレーバー、グレープフルーツフレーバー、アップルフレーバー、オレンジフレーバー等があげられる。
抗酸化剤としては、トコフェロール、塩酸システイン等があげられる。
流動化剤としては、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、微粒二酸化ケイ素等があげられる。【００２２】  本発明の組成物中に上記甘味剤、酸味料、着色剤、香料、抗酸化剤または流動化剤が占める割合は、製剤におけるそれぞれの一般的な使用の量の範囲内であれば特に限定されない。
上記以外に、デキストリン等の炭水化物、ナイアシン、ビタミン類〔ただし、Ｌ−アルギニン酸性アミノ酸塩と共存させる物質がアスコルビン酸もしくはアスコルビン酸誘導体またはその塩である場合は、ビタミンＣ（アスコルビン酸）を除く〕、ナトリウム等のミネラル類、微粒二酸化ケイ素等の乾燥剤、ケイ酸カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム、タルク等の固化防止剤等を添加してもよい。【００２３】  本発明の組成物中、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩あるいはアスコルビン酸もしくはアスコルビン酸誘導体またはその塩の含有量は、０．０１〜９０重量％が好ましく、０．１〜７０重量％がより好ましく、０．１〜５０重量％がさらに好ましく、１〜３０重量％が特に好ましい。
また、本発明の組成物中、Ｌ−アルギニン酸性アミノ酸塩の含有量は、１０〜９９．９９重量％が好ましく、３０〜９９．９重量％がより好ましく、５０〜９９．９重量％がさらに好ましく、７０〜９９重量％が特に好ましい。【００２４】  また、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩あるいはアスコルビン酸もしくはアスコルビン酸誘導体またはその塩の保存安定性を効果的に向上させるためには、Ｌ−アルギニン酸性アミノ酸塩の含有量は、該物質１重量部に対して、０．１重量部以上が好ましく、１重量部以上がより好ましく、５重量部以上がさらに好ましく、１５重量部以上が特に好ましい。
以下、本発明の組成物の例として錠剤およびハードカプセル剤を例にあげて、製造方法を説明する。【００２５】  錠剤は、例えば、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩あるいはアスコルビン酸もしくはアスコルビン酸誘導体またはその塩、Ｌ−アルギニン酸性アミノ酸塩および製剤用基剤、必要に応じて製剤用基剤以外の上記成分を混合し、得られた混合物を圧縮成形する方法（以下、直接打錠法という）、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩あるいはアスコルビン酸もしくはアスコルビン酸誘導体またはその塩、Ｌ−アルギニン酸性アミノ酸塩および製剤用基剤、必要に応じて製剤用基剤以外の上記成分の一部を造粒物とした後に残りの成分を混合し、圧縮成形する方法、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩あるいはアスコルビン酸もしくはアスコルビン酸誘導体またはその塩、Ｌ−アルギニン酸性アミノ酸塩および製剤用基剤、必要に応じて製剤用基剤以外の上記成分の全部を造粒し、圧縮成形する方法等により製造することができるが、直接打法が好ましく用いられる。【００２６】  圧縮成形に用いる機器は、特に限定されず、例えばロータリー圧縮成形機、油圧プレス機等の圧縮機を用いることができる。
錠剤を腸溶錠として製造する場合は、圧縮成形して得られた錠剤の表面をコーティングパン等を用いて、シェラック溶液、ツェイン溶液、セルロースアセテート等の腸溶コーティングに通常用いられる基剤でコーティングして製造することができる。また、錠剤を舌下錠として製造する場合は、打錠する際に低圧で打錠することにより製造することができる。【００２７】  ハードカプセル剤を製造する場合は、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩あるいはアスコルビン酸もしくはアスコルビン酸誘導体またはその塩、Ｌ−アルギニン酸性アミノ酸塩および製剤用基剤、必要に応じて製剤用基剤以外の上記成分を混合し、得られた混合物をカプセル充填機によりハードカプセルに充填して製造することができる。ハードカプセルは、必要に応じて常法によりシールして密封する。【００２８】  該ハードカプセルを腸溶性ハードカプセルとする場合は、上記方法によりハードカプセルを製造後、常法によりシェラック溶液、ツェイン溶液、セルロースアセテート等の、腸溶剤製造時にコーティングに通常用いられる基剤でコーティングして製造することができる。
本発明の組成物の保存は、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩あるいはアスコルビン酸もしくはアスコルビン酸誘導体またはその塩を保存できる方法であればいずれの方法で保存してもよいが、遮光された容器内に静置して保存することが好ましく、密閉できる容器に密封して保存することがさらに好ましい。【００２９】  保存する温度は通常の範囲内であれば何度でもよいが、５０℃以下であることが好ましい。
本発明の組成物をヒトまたは非ヒト動物に投与する場合、その投与量は、投与目的、投与形態、投与するヒトまたは非ヒト動物の年齢、体重、症状等により異なる。
例えば、本発明の組成物がＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩を含有する組成物である場合は、成人一人あたり、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩として、好ましくは１〜１００ｍｇ、より好ましくは３〜３０ｍｇとなる量を１日１〜３回経口投与する。【００３０】  本発明の組成物がアスコルビン酸もしくはアスコルビン酸誘導体またはその塩を含有する組成物である場合は、成人一人あたり、アスコルビン酸もしくはアスコルビン酸誘導体またはその塩として、好ましくは１０〜１５００ｍｇ、より好ましくは３０〜１０００ｍｇとなる量を１日数回投与する。
【実施例１】
【００３１】  Ｌ−アルギニンＬ−グルタミン酸塩（協和発酵工業社製、以下同じ）およびＤ−マンニトール〔Ｄ−マンニトール（経口用）、日研化成社製、以下同じ〕を恒温乾燥器を用いて７０℃で６０分間乾燥させた。乾燥したＬ−アルギニンＬ−グルタミン酸塩およびＤ−マンニトールを恒温乾燥器を用いて１０５℃で２４０分間乾燥させ、乾燥前後の重量差から水分含量を算出したところ、７０℃で乾燥させて得られたＬ−アルギニンＬ−グルタミン酸塩およびＤ−マンニトールの水分含量は、それぞれ０．３重量％および０．１重量％であった。【００３２】  調製した水分含量０．３重量％のＬ−アルギニンＬ−グルタミン酸塩９６．６ｇと３．４ｇのＮＡＤＨ（協和発酵工業社製、以下同じ）とを混合攪拌し、混合粉末Ａを得た。
混合粉末Ａを恒温乾燥器を用い１０５℃で２４０分間乾燥させ、乾燥前後の重量差から水分含量を算出したところ、０．３重量％であった。
調製した水分含量０．１重量％のＤ−マンニトール９６．６ｇと３．４ｇのＮＡＤＨとを混合攪拌し、混合粉末Ｂを得た。【００３３】  混合粉末Ｂの水分含量を混合粉末Ａと同様の方法により求めたところ、０．１重量％であった。
また、混合粉末ＡおよびＢそれぞれのＮＡＤＨの含有量を、以下の条件で高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により定量した。
ＨＰＬＣ条件
カラム：ＬｉＣｈｒｏＣＡＲＴ  ２５０−４  ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ  １００ＲＰ−１８ｅ  ５μｍ  ４ｍｍφ×２５ｃｍ（メルク社製）
ガードカラム：ＬｉＣｈｒｏＣＡＲＴ  ４−４  ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ  １００ＲＰ−１８ｅ  ５μｍ（メルク社製）
移動相：硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム１３．５８ｇおよびリン酸二水素一カリウム６８．０４ｇを水に溶解後、水酸化カリウムでｐＨ６．０に調整し、水で全量を４７１５ｍｌとした後、アセトニトリル２８５ｍｌを加えて攪拌し、脱気を行なって調製したもの
試料：混合粉末２００ｍｇを０．０１ｍｏｌ／ｌの炭酸ナトリウム溶液に溶解し、１００ｍｌとしたもの
検出波長：２５４ｎｍ
カラム温度：２５℃
移動相流量：１．０ｍｌ／分
混合粉末Ａおよび混合粉末Ｂをそれぞれシャーレに入れて、蓋を半分ずらし、２５℃、相対湿度４３％のインキュベーター内で５時間放置した。放置後、それぞれの粉末をアルミ蒸着袋に充填し、シーラーで密封した後、６０℃で１４日間保存した。保存前の方法と同様の方法により保存後の混合粉末中のＮＡＤＨの含有量を定量した。【００３４】  保存する前後の混合粉末中のＮＡＤＨの含有量から、保存後のＮＡＤＨの残存率を算出した。
その結果、Ｌ−アルギニンＬ−グルタミン酸塩を添加した混合粉末Ａ中でのＮＡＤＨの残存率は８３％であったが、Ｄ−マンニトールを添加した混合粉末Ｂ中での残存率は６６％であった。
このように、ＮＡＤＨとＬ−アルギニンＬ−グルタミン酸塩とを共存させることによりＮＡＤＨの保存安定性が向上した。
【実施例２】
【００３５】  実施例１で調製した水分含量０．３重量％のＬ−アルギニンＬ−グルタミン酸塩２４００ｇと、１０２ｇのＮＡＤＨ、４５０ｇの結晶セルロース（アビセルＦＤ１０１、旭化成社製、以下同じ）、３０ｇのステアリン酸マグネシウム（三栄源エフ・エフ・アイ社製、以下同じ）および１８ｇの第三リン酸カルシウム（太平化学産業社製、以下同じ）とを混合攪拌して混合粉末Ｃを得た。
実施例１で調製した水分含量０．１重量％のＤ−マンニトールを２４００ｇ用いる以外は混合粉末Ｃの製造法と同様の方法を用いて混合粉末Ｄを得た。【００３６】  混合粉末ＣおよびＤの水分含量を、実施例１記載の方法に準じて求めたところ、混合粉末Ｃの水分含量は１．３重量％であり、混合粉末Ｄの水分含量は０．５重量％であった。
混合粉末ＣおよびＤを、それぞれロータリー打錠機ＶＩＲＧＯ５２４（菊水製作所製、以下同じ）で打錠し、９ｍｍφ、約３００ｍｇ／錠の錠剤ＣおよびＤを調製した。
錠剤ＣおよびＤの水分含量を、実施例１記載の方法に準じて求めたところ、錠剤Ｃの水分含量は１．３重量％であり、錠剤Ｄの水分含量は０．５重量％であった。【００３７】  また、錠剤ＣおよびＤをそれぞれ粉砕し、得られた粉末を用いて、実施例１記載の方法に準じて錠剤中のＮＡＤＨの含有量を測定した。
錠剤ＣおよびＤを容器に入れて密封し、６０℃で１４日間保存した。
保存前の方法と同様の方法により、保存後の錠剤中のＮＡＤＨの含有量を測定した。
保存する前後の錠剤中のＮＡＤＨの含有量から、ＮＡＤＨの残存率を算出したところ、ＮＡＤＨの残存率は、Ｌ−アルギニンＬ−グルタミン酸塩を含有する錠剤Ｃでは８４％であったのに対し、Ｄ−マンニトールを含有する錠剤Ｄでは６９％であった。【００３８】  このように、ＮＡＤＨを含有する錠剤中にＬ−アルギニンＬ−グルタミン酸塩を存在させることによりＮＡＤＨの保存安定性が向上した。
【実施例３】
【００３９】  実施例１で調製した水分含量０．３重量％のＬ−アルギニンＬ−グルタミン酸塩３９６０ｇと、２００ｇのＮＡＤＨおよび４０ｇの二酸化ケイ素とを混合攪拌して得られた混合物をカプセル充填機に投入し、ゼラチン製２号ハードカプセル２００００錠に充填し、ハードカプセルを得た。得られたハードカプセルの表面を、ハイコーターＨＣＴ−４８型（フロイント産業社製、以下同じ）により、ツェイン溶液を用いてコーティングし、ＮＡＤＨ  １０ｍｇを含む腸溶カプセル２００００錠を製造した。
【実施例４】
【００４０】  実施例２で調製した錠剤Ｃの表面を、ハイコーターＨＣＴ−４８型により、シェラック溶液を用いてコーティングし、腸溶錠剤を製造した。
【実施例５】
【００４１】  実施例１で調製した水分含量０．３重量％のＬ−アルギニンＬ−グルタミン酸塩２４００ｇと、１０２ｇのＬ−アスコルビン酸（ジャパン社製、ＤＳＭニュートリッション）、４５０ｇの結晶セルロース、３０ｇのステアリン酸マグネシウムおよび１８ｇの第三リン酸カルシウムとを混合攪拌して混合粉末Ｅを得た。【００４２】  実施例１で調製した水分含量０．１重量％のＤ−マンニトールを２４００ｇ用いる以外は混合粉末Ｅの製造法と同様の方法を用いて混合粉末Ｆを得た。
混合粉末ＥおよびＦの水分含量を、実施例１記載の方法に準じて求めたところ、混合粉末Ｅの水分含量は２．０重量％であり、混合粉末Ｆの水分含量は１．１重量％であった。
混合粉末ＥおよびＦを、それぞれロータリー打錠機ＶＩＲＧＯ５２４で打錠し、９ｍｍφ、約３００ｍｇ／錠の錠剤ＥおよびＦを調製した。【００４３】  錠剤ＥおよびＦの水分含量を、実施例１記載の方法に準じて求めたところ、錠剤Ｅの水分含量は２．１重量％であり、錠剤Ｆの水分含量は１．１重量％であった。
また、錠剤ＥおよびＦをそれぞれ粉砕し、それぞれメタリン酸−酢酸溶液〔メタリン酸１５ｇ（キシダ化学社製）および氷酢酸４０ｍｌ（キシダ化学社製）を蒸留水に溶解して５００ｍｌとなるように調製した溶液〕に添加して１００ｍｌとなるように調製し、これを試料溶液とした。【００４４】  ２，６−ジクロロインドフェノールナトリウムｎ水和物４０ｍｇ（キシダ化学）を蒸留水に溶解して１００ｍｌとなるように調製し、これを２，６−ジクロロインドフェノールナトリウム溶液とした。
試料溶液を２，６−ジクロロインドフェノールナトリウム溶液に滴下し、溶液の紫色が透明になるまでに要した試料溶液の量を求めた。【００４５】  Ｌ（＋）−アスコルビン酸試薬（キシダ化学社製）を用いる以外は上記と同様の操作を行なって検量線を作成し、該検量線を用いて、溶液の紫色が透明になるまでに要した試料溶液の量から試料溶液中のアスコルビン酸量を算出した。
錠剤Ｅおよび錠剤Ｆを容器に入れて密封し、６０℃で３０日間保存した。
保存前と同様の操作により、保存後の錠剤中のＬ−アスコルビン酸の含有量を測定した。【００４６】  保存する前後のＬ−アスコルビン酸の含有量から算出したところ、Ｌ−アスコルビン酸の残存率は、Ｌ−アルギニンＬ−グルタミン酸塩を含有する錠剤Ｅでは９８％であったのに対し、Ｄ−マンニトールを含有する錠剤Ｆでは９１％であった。
このように、Ｌ−アスコルビン酸を含有する錠剤中にＬ−アルギニンＬ−グルタミン酸塩を存在させることによりＬ−アスコルビン酸の保存安定性が向上した。
【産業上の利用可能性】
【００４７】  本発明により、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはその塩あるいはアスコルビン酸もしくはアスコルビン酸誘導体またはその塩の保存安定性向上方法を提供することができる。また保存安定性の向上したこれらの物質を含有する組成物およびその製造方法、または該物質の保存方法を提供することができる。
【国際調査報告】
2006106805.tif 000002
2006106805.tif 000003
2006106805.tif 000004
2006106805.tif 000005
2006106805.tif 000006
2006106805.tif 000007
2006106805.tif 000008
2006106805.tif 000009