(57)【要約】各種耐性菌を含むグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して強力かつ幅広い抗菌作用を示し、感染症治療薬としての用途が期待されるムチリンの新規類縁体である、下記化学式（１）で示される１２位置換誘導体、およびその製造中間体を提供する。2006070671.tif 000250（式中、Ｒ１は水素原子、ホルミル基、低級アルキル基等を表し、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基等を表す。ただし、Ｒ１がエチル基もしくはビニル基である場合を除く）【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（１）
【化１】
2006070671.tif 000242
（式中、Ｒ１は水素原子、ホルミル基、置換されていてもよい低級アルキル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基、または低級アルキルオキシカルボニル基を表し、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基または芳香環が置換されていてもよいアラルキル基を表す）で示されるムチリン誘導体又はそれらの酸付加塩類（ただし、Ｒ１がエチル基もしくはビニル基である場合を除く）。
【請求項２】
下記化学式（１−１）
【化２】
2006070671.tif 000243
（式中、Ｒ１’は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基または低級アルキルオキシカルボニル基を表し、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基または芳香環が置換されていてもよいアラルキル基を表し、Ｒ３は水酸基の保護基を表す）で示されるムチリン誘導体又はそれらの酸付加塩類（ただし、Ｒ１’がエチル基もしくはビニル基である場合を除く）。
【請求項３】
下記化学式（１−２）
【化３】
2006070671.tif 000244
（式中、Ｒ１は水素原子、ホルミル基、置換されていてもよい低級アルキル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基または低級アルキルオキシカルボニル基を表し、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、Ｒ３は水酸基の保護基を表す）で示されるムチリン誘導体又はそれらの酸付加塩類（ただし、Ｒ１がエチル基もしくはビニル基である場合を除く）。
【請求項４】
下記化学式（２−１）
【化４】
2006070671.tif 000245
（式中、Ｒ１’は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基または低級アルキルオキシカルボニル基を表し、Ｒ３は水酸基の保護基を表し、Ｒ４は水素原子または水酸基の保護基を表す）で示される４−エピムチリン誘導体であることを特徴とする請求項１から３に記載するムチリン誘導体又はそれらの付加塩類の製造中間体（ただし、Ｒ１’がエチル基もしくはビニル基である場合を除く）。
【請求項５】
下記化学式（２−２）
【化５】
2006070671.tif 000246
（式中、Ｒ１は水素原子、ホルミル基、置換されていてもよい低級アルキル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基または低級アルキルオキシカルボニル基を表し、Ｒ３およびＲ４は同一または相異なって水素原子または水酸基の保護基を表す）で示されるムチリン誘導体であることを特徴とする請求項１から４に記載するムチリン誘導体又はそれらの付加塩類の製造中間体（ただし、Ｒ１がエチル基もしくはビニル基である場合を除く）。
【請求項６】
下記化学式（１）
【化６】
2006070671.tif 000247
（式中、Ｒ１は水素原子、ホルミル基、置換されていてもよい低級アルキル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基または低級アルキルオキシカルボニル基を表し、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基または芳香環が置換されていてもよいアラルキル基を表す）で示されるムチリン誘導体又はそれらの酸付加塩類（ただし、Ｒ１がエチル基、もしくはビニル基である場合を除く）を少なくとも一種以上を有効成分として含有することを特徴とする感染症治療薬。
【請求項７】
下記化学式（１−１）
【化７】
2006070671.tif 000248
（式中、Ｒ１’は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基または低級アルキルオキシカルボニル基を表し、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基または芳香環が置換されていてもよいアラルキル基を表し、Ｒ３は水酸基の保護基を表す）で示されるムチリン誘導体又はそれらの酸付加塩類（ただし、Ｒ１’がエチル基もしくはビニル基である場合を除く）を少なくとも一種以上を有効成分として含有することを特徴とする感染症治療薬。
【請求項８】
下記化学式（１−２）
【化８】
2006070671.tif 000249
（式中、Ｒ１は水素原子、ホルミル基、置換されていてもよい低級アルキル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基または低級アルキルオキシカルボニル基を表し、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、Ｒ３は水酸基の保護基を表す）で示されるムチリン誘導体又はそれらの酸付加塩類（ただし、Ｒ１がエチル基もしくはビニル基である場合を除く）を少なくとも一種以上を有効成分として含有することを特徴とする感染症治療薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、各種耐性菌を含むグラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して強力な抗菌作用を示し、感染症治療薬としての用途が期待されるムチリンの新規類縁体である12位置換ムチリン誘導体及びその製造中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
プレウロムチリンは、1951年にPleurotus mutilus Sacc.から、また1976年にPleurotuspasseckerianus Pil.から単離・構造決定されたジテルペン化合物であり、そのアグリコン部はムチリンと呼ばれる（非特許文献1、2）。高度に官能基化された8員環にヒドロインダノン構造が縮合した三環性構造を有し、9つの不斉炭素原子を有している点が構造的特徴として挙げられる。【０００３】
【化１】
2006070671.tif 000002
【０００４】
近年、各種耐性菌による難治性感染症の蔓延が世界的に問題になっている。プレウロムチリンは、細菌のリボゾームに作用してタンパク合成を阻害することによって抗菌活性を示すことが明らかであり、難治性感染症治療薬の探索において新しいリード化合物として有用である。このうち、プレウロムチリン誘導体としてチアムリン（商標）が家畜用の感染症治療薬として古くから用いられているものの、ヒトの感染症治療にプレウロムチリン、あるいはムチリン誘導体を適用した例は未だ報告がない。【０００５】
このようにムチリン系化合物は、強力な抗菌活性と興味深い化学構造の2点から世界的に注目される化合物であり、近年いくつかのグループから新規ムチリン誘導体が報告されている。すなわち、特許文献1では、【０００６】
【化２】
2006070671.tif 000003
【０００７】
（式中、Ｒ１は、ビニル、エチルであり、Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって水素原子、置換されていてもよい飽和、若しくは不飽和の低級アルキル基、置換されていてもよい飽和、若しくは不飽和の３員から８員の環状低級アルキル基、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい芳香環、またはＲ２が上記置換基の時、Ｒ３は下記化学式(I)【０００８】
【化３】
2006070671.tif 000004
【０００９】
（Ｒ４は、置換されていてもよい鎖状、若しくは環状低級アルキル基、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい芳香環、置換されていてもよい低級アルキルアミノ基、置換されていてもよい芳香族アミノ基であり、Ｒ５は、置換されていてもよい鎖状、若ししくは環状低級アルキル基、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい芳香環であり、Ｒ６およびＲ７は、異なって水素原子、置換されていてもよい飽和、若しくは不飽和の低級アルキル基、置換されていてもよい飽和、若しくは不飽和の３員から８員の環状アルキル基、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい芳香環であるか、若しくは窒素原子と一緒になってＯ、Ｎ、Ｓ等のヘテロ原子を1個以上含んでもよく、また置換されていてもよい炭化水素環、複素環、芳香環と縮合してもよい、３員から８員の環を形成する）であるか、またはＲ２とＲ３が一緒になって、置換されてもよく、またＯ、Ｎ、Ｓ等のヘテロ原子を1個以上含んでもよい３員から８員の環状低級アルキル基を表す）、【００１０】
特許文献2では、【００１１】
【化４】
2006070671.tif 000005
【００１２】
（式中、Ｒ１は、ビニル、エチルであり、Ｒ２は、下記化学式(I)【００１３】
【化５】
2006070671.tif 000006
【００１４】
（Ｒ３およびＲ４は、アザビシクロ環であり、Ｒ５およびＲ６は、一緒になってアザビシクロ環を形成する）を表す）を表す）、【００１５】
特許文献3では、【００１６】
【化６】
2006070671.tif 000007
【００１７】
（式中、Ｒ１は、ビニル、エチルであり、Ｒａは、下記化学式(I)【００１８】
【化７】
2006070671.tif 000008
【００１９】
（ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ’であり、ＲおよびＲ’は、異なって脂肪族置換基、若しくは芳香族置換基を表し、Ｒ３、Ｒ４は、同一または異なって水素原子、置換されていてもよい飽和、若しくは不飽和の低級アルキル基、置換されていてもよい飽和、若しくは不飽和の３員から８員の環状低級アルキル基、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい芳香環、またはＲ３が上記置換基の時、Ｒ４は下記化学式(I)【００２０】
【化８】
2006070671.tif 000009
【００２１】
（Ｒ５は、置換されていてもよい鎖状、若しくは環状の低級アルキル基、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい芳香環、置換されていてもよい低級アルキルアミノ基、置換されていてもよい芳香族アミノ基であり、Ｒ６は、置換されていてもよい鎖状、もしくは環状の低級アルキル基、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい芳香環であり、Ｒ７およびＲ８は、異なって水素原子、置換されていてもよい飽和、若しくは不飽和の低級アルキル基、置換されていてもよい飽和、若しくは不飽和の３員から８員の環状低級アルキル基、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい芳香環であるか、若しくは窒素原子と一緒になってＯ、Ｎ、Ｓ等のヘテロ原子を1個以上含んでもよく、また置換されていてもよい炭化水素環、複素環、芳香環と縮合してもよい、３員から８員の環を形成する）であるか、またはＲ３とＲ４が一緒になって、置換されていてもよく、またＯ、Ｎ、Ｓ等のヘテロ原子を1個以上含んでもよい、３員から８員の環状低級アルキル基を表す）、【００２２】
特許文献4では、【００２３】
【化９】
2006070671.tif 000010
【００２４】
（式中、Ｒ１は、下記化学式(I)【００２５】
【化１０】
2006070671.tif 000011
【００２６】
（Ｒは、塩基性窒素原子を1ないし2個含むスピロ結合型の単環、若しくは双環性置換基を表し、Ｘ１、Ｘ２は、同一または異なってメチレン基、カルボニル基を表すか、若しくは少なくとも一方はカルボニル基を表し、Ｙは、窒素原子、メチレン基、エチレン基を表し、Ｒ５は、炭素原子を介して、置換されていてもよい芳香環、または複素芳香環を表し、ｍは１−３の整数を表し、ｎは０−２の整数を表し、ｐは１−４の整数を表す）Ｒ２は、ビニル、エチルであり、Ｒ３は、水素原子、水酸基、フッ素原子であり、Ｒ４は水素原子を表すか、若しくはＲ３が水素原子の時、Ｒ４はフッ素原子を表す）、【００２７】
特許文献5では、【００２８】
【化１１】
2006070671.tif 000012
【００２９】
（式中、Ｒ１は、少なくとも１個の窒素原子を含む、窒素原子を介して結合する５員の複素芳香環を含む、置換されていてもよい複素芳香環を表し、
Ｒ２は、ビニル、エチルであり、
Ｒ３は、水素原子、水酸基、フッ素原子であり、
Ｒ４は、水素原子を表すか、若しくはＲ３が水素原子の時、Ｒ４はフッ素原子を表す）、【００３０】
特許文献6では、【００３１】
【化１２】
2006070671.tif 000013
【００３２】
（式中、Ｒ１は、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい窒素原子を含有する複素環を表し、
Ｒ２は、ビニル、エチルであり、
Ｒ３は、水素原子、水酸基、フッ素原子であり、
Ｒ４は、水素原子を表すか、若しくはＲ３が水素原子の時、Ｒ４はフッ素原子を表す）
を表す）、
特許文献7では、【００３３】
【化１３】
2006070671.tif 000014
【００３４】
（式中、Ｒ１は、ビニル、エチルであり、Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって水素原子、置換されていてもよい飽和、若しくは不飽和の低級アルキル基、置換されていてもよい飽和、若しくは不飽和の３員から８員の環状低級アルキル基、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい芳香環、またはＲ２が上記置換基の時、Ｒ３は下記化学式(I)【００３５】
【化１４】
2006070671.tif 000015
【００３６】
（Ｒ４は、置換されていてもよい鎖状、もしくは環状の低級アルキル基、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい芳香環、置換されていてもよい低級アルキルアミノ基、置換されていてもよい芳香族アミノ基であり、Ｒ５は置換されていてもよい鎖状、若しくは環状の低級アルキル基、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい芳香環であり、Ｒ６およびＲ７は、異なって水素原子、置換されていてもよい飽和、若しくは不飽和の低級アルキル基、置換されていてもよい飽和、若しくは不飽和の３員から８員の環状低級アルキル基、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい芳香環であるか、若しくは窒素原子と一緒になってＯ、Ｎ、Ｓ等のヘテロ原子を1個以上含んでもよく、また置換されていてもよい炭化水素環、複素環、芳香環と縮合してもよい、３員から８員の環を形成する）であるか、またはＲ２とＲ３が一緒になって、置換されていてもよく、またＯ、Ｎ、Ｓ等のヘテロ原子を1個以上含んでもよい、３員から８員の環状低級アルキル基を表す）、【００３７】
特許文献8では、【００３８】
【化１５】
2006070671.tif 000016
【００３９】
（式中、Ｒ１は、窒素原子を含む複素環、置換されていてもよい芳香環、置換されていてもよい複素芳香環または下記化学式(I)【００４０】
【化１６】
2006070671.tif 000017
【００４１】
（Ｘは、ハロゲン原子を表し、Ｒ５は低級アルキルアミノ基、窒素原子を含む複素環、置換されていてもよい芳香環、置換されていてもよい複素芳香環を表す）を表し、
Ｒ２は、ビニル、エチルであり、
Ｒ３は、水素原子、水酸基、フッ素原子であり、
Ｒ４は、水素原子を表すか、若しくはＲ３が水素原子の時、Ｒ４はフッ素原子を表す）
を表す）、【００４２】
特許文献9では、【００４３】
【化１７】
2006070671.tif 000018
【００４４】
（Ｒ１は、５員若しくは６員の、置換されていてもよい複素芳香環であり、Ｒ２は、ビニル、エチルを表す）、【００４５】
特許文献10では、【００４６】
【化１８】
2006070671.tif 000019
【００４７】
（式中、Ｒ１は、５員、若しくは６員の、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルコキシ基、置換されていてもよい低級アルキルチオアルコキシ基、水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基で置換されたアミノ基によって置換された芳香環、または複素芳香環、５員、若しくは６員の、１個の酸素原子、または1、ないし２個の窒素原子を含み、ベンゼン環と縮合していてもよいジヒドロ複素芳香環、５員、若しくは６員の、１、ないし２個の窒素原子を含む複素芳香環、５員、若しくは６員の、Ｏ、Ｎ、Ｓを含んでもよい複素環、６員の、窒素原子を１、ないし２個含むテトラヒドロ複素芳香環、９、ないし１０員の、窒素原子を１−４個含む双環性の複素芳香環であり、
Ｒ２は、ビニル、エチルであり、
Ｒ３は、水素原子、水酸基、フッ素原子であり、
Ｒ４は、水素原子を表すか、若しくはＲ３が水素原子の時、Ｒ４はフッ素原子を表し、この時Ｒ５、Ｒ６は、一体となって酸素原子を表すか、または、Ｒ３およびＲ４が水素原子の時、Ｒ５は、水素原子、水酸基であり、Ｒ６は、水素原子であり、または、Ｒ５が水素原子の時、Ｒ６は、水素原子、または水酸基を表す）、【００４８】
特許文献11では、【００４９】
【化１９】
2006070671.tif 000020
【００５０】
（式中、Ｒ１は、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい３員から６員の環状低級アルキル基、置換されていてもよい複素環であり、
Ｒ２は、ビニル、エチルであり、
Ｒ３は、水素原子、水酸基、フッ素原子であり、
Ｒ４は、水素原子を表すか、若しくはＲ３が水素原子の時、Ｒ４はフッ素原子を表し、この時Ｒ５、Ｒ６は、一体となって酸素原子を表すか、または、Ｒ３、およびＲ４が水素原子の時、Ｒ５は、水素原子、水酸基であり、Ｒ６は、水素原子であり、または、Ｒ５が水素原子の時、Ｒ６は、水素原子、または水酸基を表す）、【００５１】
特許文献12では、【００５２】
【化２０】
2006070671.tif 000021
【００５３】
（式中、Ｒ１は、置換されていてもよい５員、若しくは６員の複素芳香環であり、Ｒ２は、ビニル、エチルを表す）、
というような例が報告されている。これらはいずれも、12位置換基が天然物であるプレウロムチリン由来のビニル基、もしくはそれを還元したエチル基を請求範囲とする特許であり、本発明中に示すような12位置換基がビニル基、もしくはエチル基以外の各種置換基であるという構造的特徴を有するムチリン誘導体は未だ報告されておらず、従ってその抗菌活性も未知である。【００５４】
12位置換ムチリン誘導体、および12位置換4-エピムチリン誘導体については、下記化合物が公知である。すなわち、非特許文献3では、下記12位デスエテニル4-エピムチリン誘導体が公知である。【００５５】
【化２１】
2006070671.tif 000022
【００５６】
非特許文献4では、下記12位ジメチル-4-エピムチリン誘導体が公知である。【００５７】
【化２２】
2006070671.tif 000023
【００５８】
非特許文献5では、12位置換基の立体化学が天然型と逆のプレウロムチリン誘導体、および12位シクロプロピル置換プレウロムチリン誘導体が公知である。【００５９】
【化２３】
2006070671.tif 000024
【００６０】
これらは、いずれも本発明中に記載されている12位置換基が天然型のビニル基、またはそれを還元したエチル基ではない化合物であるが、本発明中に示したようなアシルカルバモイル構造を介して環状アミン構造を配している化合物は報告されておらず、従ってそれら化合物の抗菌活性も知られていない。【００６１】
また、11位水酸基が保護されているムチリン誘導体については、下記化合物が公知である。すなわち、非特許文献6では、下記ムチリン誘導体が公知である。【００６２】
【化２４】
2006070671.tif 000025
【００６３】
本論文では、11位アセトキシ、ジクロロアセトキシおよびトリフルオロアセトキシムチリン体が報告され、それら化合物が公知となっているが、これら化合物は本発明の特許請求の範囲に含まれておらず、また本発明に示したような12位がビニル基、若しくはエチル基以外の各種置換基であり、かつ14位にアシルカルバモイル構造を介して環状アミン構造を配している化合物は製造されておらず、従ってそれら化合物の抗菌活性も知られていない。【００６４】
一方、抗菌活性を指向した下記ムチリン誘導体の製造が報告されている。すなわち、非特許文献7では、下記ムチリン14-カルバメート誘導体が公知である。【００６５】
【化２５】
2006070671.tif 000026
【００６６】
このように、当該非特許文献7に記載されている12位が天然型のビニル基、またはそれを還元したエチル基であり、かつ14位がカルバモイル誘導体である化合物は公知であるが、本発明中に示したような12位がビニル基、もしくはエチル基以外の各種置換基であり、かつ14位にアシルカルバモイル構造を介して環状アミン構造を配している化合物は製造されておらず、従ってそれら化合物の抗菌活性も知られていない。【００６７】
以上のように、これまでに開示されているムチリン誘導体は、いずれも抗菌作用、毒性、および体内動態において満足できるものではなく、優れたムチリン誘導体が常に求められている。
【特許文献１】WO1997/25309 号パンフレット
【特許文献２】WO1998/05659号パンフレット
【特許文献３】WO2000/07974号パンフレット
【特許文献４】WO2000/27790号パンフレット
【特許文献５】WO2000/37074号パンフレット
【特許文献６】WO2000/73287号パンフレット
【特許文献７】US6239175号公報
【特許文献８】WO2001/14310号パンフレット
【特許文献９】WO2001/74788号パンフレット
【特許文献１０】WO2002/12199号パンフレット
【特許文献１１】WO2002/30929号パンフレット
【特許文献１２】US2003/0114674号公報
【非特許文献１】Kavanagh, F.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1951, 37, 570-574.
【非特許文献２】Knauseder, F.ら、J. Antibiot. 1976, 29, 125-131.
【非特許文献３】Berner, H.ら、Tetrahedron 1981, 37, 915-919.
【非特許文献４】Berner, H.ら、Tetrahedron 1983, 39, 1745-1748.
【非特許文献５】Berner, H.ら、Monatsch. Chem. 1986, 117, 1073-1080.
【非特許文献６】Birch, A.J.ら、Tetrahedron 1966, Suppl.8, Part II, 359-387.
【非特許文献７】Brooks, G.ら、Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 1221-1231.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００６８】
本発明の目的は、各種耐性菌を含むグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して強力かつ幅広い抗菌作用を示し、感染症治療薬としての用途が期待されるムチリンの新規類縁体である12位置換誘導体およびその製造中間体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００６９】
本発明者らは、上記課題を鑑み鋭意研究を重ねた結果、新規な12位置換ムチリン誘導体が強力な抗菌作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、【００７０】
１）  下記化学式（1）【００７１】
【化２６】
2006070671.tif 000027
【００７２】
（式中、R1は水素原子、ホルミル基、置換されていてもよい低級アルキル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基、または低級アルキルオキシカルボニル基を表し、R2は水素原子、低級アルキル基または芳香環が置換されていてもよいアラルキル基を表す）で示されるムチリン誘導体又はれらの酸付加塩類（ただし、R1がエチル基もしくはビニル基である場合を除く）、【００７３】
２）  下記化学式（1-1）【００７４】
【化２７】
2006070671.tif 000028
【００７５】
（式中、R1’は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基または低級アルキルオキシカルボニル基を表し、R2は水素原子、低級アルキル基または芳香環が置換されていてもよいアラルキル基を表し、R3は水酸基の保護基を表す）で示されるムチリン誘導体又はそれらの酸付加塩類（ただし、R1’がエチル基もしくはビニル基である場合を除く）、【００７６】
３）  下記化学式（1-2）【００７７】
【化２８】
2006070671.tif 000029
【００７８】
（式中、R1は水素原子、ホルミル基、置換されていてもよい低級アルキル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基または低級アルキルオキシカルボニル基を表し、R2は水素原子、低級アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、R3は水酸基の保護基を表す）で示されるムチリン誘導体又はそれらの酸付加塩類（ただし、R1がエチル基もしくはビニル基である場合を除く）、【００７９】
４）  下記化学式（2-1）【００８０】
【化２９】
2006070671.tif 000030
【００８１】
（式中、R1’は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基または低級アルキルオキシカルボニル基を表し、R3は水酸基の保護基を表し、R4は水素原子または水酸基の保護基を表す）で示される4-エピムチリン誘導体であることを特徴とする上記の１）から３）に記載するムチリン誘導体又はそれらの付加塩類の製造中間体（ただし、R1’がエチル基もしくはビニル基である場合を除く）、【００８２】
５）  下記化学式（2-2）【００８３】
【化３０】
2006070671.tif 000031
【００８４】
（式中、R1は水素原子、ホルミル基、置換されていてもよい低級アルキル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基または低級アルキルオキシカルボニル基を表し、R3およびR4は同一または相異なって水素原子または水酸基の保護基を表す）で示されるムチリン誘導体であることを特徴とする上記１）から４）に記載するムチリン誘導体又はそれらの付加塩類の製造中間体（ただし、R1がエチル基もしくはビニル基である場合を除く）、【００８５】
６）  下記化学式（1）【００８６】
【化３１】
2006070671.tif 000032
【００８７】
（式中、R1は水素原子、ホルミル基、置換されていてもよい低級アルキル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基または低級アルキルオキシカルボニル基を表し、R2は水素原子、低級アルキル基または芳香環が置換されていてもよいアラルキル基を表す）で示されるムチリン誘導体又はそれらの酸付加塩類（ただし、R1がエチル基、もしくはビニル基である場合を除く）を少なくとも一種以上を有効成分として含有することを特徴とする感染症治療薬、【００８８】
７）  下記化学式（1-1）【００８９】
【化３２】
2006070671.tif 000033
【００９０】
（式中、R1’は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基または低級アルキルオキシカルボニル基を表し、R2は水素原子、低級アルキル基または芳香環が置換されていてもよいアラルキル基を表し、R3は水酸基の保護基を表す）で示されるムチリン誘導体又はそれらの酸付加塩類（ただし、R1’がエチル基もしくはビニル基である場合を除く）を少なくとも一種以上を有効成分として含有することを特徴とする感染症治療薬、【００９１】
８）  下記化学式（1-2）【００９２】
【化３３】
2006070671.tif 000034
【００９３】
（式中、R1は水素原子、ホルミル基、置換されていてもよい低級アルキル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基または低級アルキルオキシカルボニル基を表し、R2は水素原子、低級アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、R3は水酸基の保護基を表す）で示されるムチリン誘導体及びそれらの酸付加塩類（ただし、R1がエチル基もしくはビニル基である場合を除く）を少なくとも一種以上を有効成分として含有することを特徴とする感染症治療薬、
に関するものである。
【発明の効果】
【００９４】
本発明化合物は、優れた抗菌作用を有する新規な１２位置換ムチリン誘導体であり、各種薬剤耐性菌を含むグラム陽性菌およびグラム陰性菌が関与する感染症に対する治療薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００９５】
本発明では化合物の位置番号をIUPAC命名法によらず下記に示すムチリン化学での位置番号を用いた。すなわち、文献（Tetrahedron 1981, 37,
915-919.）によれば、ムチリンは、IUPAC名では「(1S,2R,3S,4S,6R,7R,8R,14R)-3,6-ジヒドロキシ-2,4,7,14-テトラメチル-4-ビニル-トリシクロ[5.4.3.01,
8]テトラデカン-9-オン」であり、【００９６】
【化３４】
2006070671.tif 000035
【００９７】
一方、下記化学式（3）では、IUPAC名では「(1R,2R,4S,6R,7R,8S,9R,14R)-6-ヒドロキシ-9-メトキシ-2,4,7,14-テトラメチル-4-ビニル-1-トリシクロ[5.4.3.01,
8]テトラデカン-3-オン」であるが、ムチリン化学では、「(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン」である。【００９８】
【化３５】
2006070671.tif 000036
【００９９】
本発明において、「低級アルキル」とは、メチル、エチル、1-メチルエチル、1,1-ジメチルエチル、プロピル、2-メチルプロピル等の直鎖もしくは分岐した炭素数1〜6のものがあげられ、置換基としては、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボキサミド基、ニトロ基、1つ以上の置換基を有していてもよい、5〜14員環のO、N、S等のヘテロ原子を1つ以上含んでも良い脂肪族複素環、または1つ以上の置換基を有していてもよい、5〜14員環のO、N、S等のヘテロ原子を1つ以上含んでもよい芳香族複素環等があげられる。また鎖状や環状、飽和や不飽和を問わない。【０１００】
「アラルキル基」としては、ベンジル基、1-フェニルエチル基等があげられ、置換基としては、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、または低級アルキルカルボキサミド基またはニトロ基等があげられる。【０１０１】
「低級アルコキシ基」としては、メトキシ基、エトキシ基、1-メチルエトキシ基、1,1-ジメチルエトキシ基、プロポキシ基、2-メチルプロポキシ基等の直鎖もしくは分岐した炭素数1〜6のものがあげられ、飽和、不飽和を問わない。【０１０２】
「アラルキルオキシ基」としては、ベンジルオキシ基、1-フェニルエトキシ基等があげられ、置換基としては、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基または低級アルキルカルボキサミド基、またはニトロ基等があげられる。【０１０３】
「低級アシルオキシ基」とは、ホルミル基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、2,2-ジメチルプロピオニルオキシ基等の炭素数1〜5のものがあげられる。【０１０４】
「1つ以上の置換基を有していてもよい、5〜14員環のO、N、S等のヘテロ原子を1つ以上含んでも良い脂肪族複素環」における「1つ以上の置換基」とは、例えばハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、シアノ基等があげられ、「脂肪族複素環」とは、例えばピロリジル、ピペリジル、ピペラジル、モルホリル等があげられる。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また1〜2個の低級アルキル基によって置換されてもよい。「1つ以上の置換基を有していてもよい
、5〜14員環のO、N、S等のヘテロ原子を1つ以上含んでも良い芳香族複素環」における「1つ以上の置換基」とは、例えばハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基等があげられ、「芳香族複素環」とは、例えばフラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラチル等があげられ、それらはまた、ベンゼン環と任意の位置で縮合していてもよい。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また1〜2個の低級アルキル基によって置換されてもよい。「置換されていてもよい水酸基」とは、水酸基、低級アルコキシ基、低級アシルオキシ基、保護基を有する水酸基、アリールアシルオキシ基、あるいは酸素原子と一体となって脱離基を形成した水酸基等があげられる。ここでいう「アリールアシル基」とは、ベンゾイル基等があげられ、置換基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基等があげられる。また、水酸基の保護基としては、トリメチルシリル基、t-ブチルジメチルシリル基等のトリアルキルシリル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基等のアリールメチル基、アセチル基、プロピオニル基等のアシル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基、ベンジルオキシメチル基等のアラルキルオキシメチル基、テトラヒドロピラニル基等があげられ、その導入および除去は文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Green,T.W.;
Wuts, P.G.M. “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2ndEd., Wiley
Interscience Publication, John-Weiley&Sons, New York, 1991。以下、「Green et.al.」
と略称する。）。【０１０５】
また、「酸素原子と一体になって脱離基」とは、例えば低級アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基等があげられる。【０１０６】
「置換されていてもよいチオール基」とは、チオール基、低級チオアルコキシ基、低級アシルチオオキシ基、保護基を有するチオール基、あるいはアリールアシルチオオキシ基等があげられる。ここでいう「アリールアシル基」とは、ベンゾイル基等があげられ、置換基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基等があげられる。また、チオール基の保護基としては、トリメチルシリル基、t-ブチルジメチルシリル基等のトリアルキルシリル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基等のアリールメチル基、アセチル基、プロピオニル基等のアシル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基、ベンジルオキシメチル基等のアラルキルオキシメチル基、テトラヒドロピラニル基等があげられ、その導入および除去は文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Green
et.al.）。【０１０７】
「置換されていてもよいアミノ基」とは、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アシルアミノ基、保護基を有するアミノ基、アリールアシルアミノ基等があげられる。「アミノ基の保護基」とは、例えばアセチル、プロピオニルのような低級アシル基、エトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル基、ベンジル基等があげられ、その導入および除去は文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Green
et.al.）。【０１０８】
「アリールアシル基」とは、ベンゾイル基等があげられ、置換基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基等があげられる。【０１０９】
本発明中の好ましい化合物としては、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニルムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-メチルムチリン、
塩酸14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-メチルムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1-ヒドロキシエタン-2-イル)ムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1-プロペン-3-イル)ムチリン、
塩酸14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1-プロペン-3-イル)ムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-フェニルメチルムチリン、
塩酸14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-フェニルメチルムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1-プロピン-3-イル)ムチリン、
塩酸14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1-プロピン-3-イル)ムチリン、
12-(2-プロピン-3-イル)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニルムチリン、
12-(2-ブチン-4-イル)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニルムチリン、
塩酸12-(2-ブチン-4-イル)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニルムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(3-ペンチン-5-イル)ムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1-フルオロエタン-2-イル)ムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1,1,1-トリフルオロエタン-2-イル)ムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-[(2-メチル)エタン-2-イル]ムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-フルオロメチルムチリン、
塩酸14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-フルオロメチルムチリン、
塩酸14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(4-ピリジル)メチルムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-[2-プロペン-3-イル]ムチリン、
塩酸14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-[2-プロペン-3-イル]ムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-N-メチル-12-[2-プロペン-3-イル]ムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-プロピルムチリン、
塩酸14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-プロピルムチリン、
12-ブチル-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニルムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-(1-クロロプロパン-3-イル)-12-デスエテニルムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-[(E)-2-ブテン-4-イル]-12-デスエテニルムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-[(2-メチル)プロパン-3-イル]ムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-シクロヘキシル-12-デスエテニルムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1-メトキシエタン-2-イル)ムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-(1-クロロプロペン-3-イル)-12-デスエテニルムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-エトキシメチルムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1-フルオロプロペン-3-イル)ムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1-フルオロプロパン-3-イル)ムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-[(E)-1-フルオロエテン-2-イル]ムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-[(Z)-1-フルオロエテン-2-イル]ムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-シクロペンチル-12-デスエテニルムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-(2-シクロヘキセン-1-イル)-12-デスエテニルムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(3-メチル-1-プロペン-3-イル)ムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(3-メチル-1-プロピン-3-イル)ムチリン、
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-シクロプロピルメチル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1,1,1-トリフルオロ-2-プロペン-3-イル)ムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-(1-ブチン-4-イル)-12-デスエテニルムチリン、
4-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-メトキシカルボニルムチリン、
塩酸14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-[1-(E)-(エトキシカルボニル)エテン-2-イル]ムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1-クロロエテン-2-イル)ムチリン、
塩酸14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1-クロロエテン-2-イル)ムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-メトキシイミノメチルムチリン、
12-[(E)-1-ブテン-1-イル]-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニルムチリン、
塩酸12-[(E)-1-ブテン-1-イル]-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニルムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-[(E)-1-ペンテン-1-イル]ムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1-フェニルエテン-2-イル)ムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-(ブタ-1,3-ジエン-1-イル)-12-デスエテニルムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-[(Z)-2-ブテン-4-イル]-12-デスエテニルムチリン、
塩酸14-{(3S,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-[2-プロペン-3-イル]ムチリン
などがあげられる。【０１１０】
本発明化合物が薬理学上許容な塩を形成する場合、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸および燐酸などの無機塩、または酢酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、パルミチン酸、およびトリフルオロ酢酸などの有機酸塩との付加塩が例示できる。【０１１１】
本発明化合物は、複数の不斉炭素を有しており相当する光学異性体が存在し得るが、これらの光学異性体およびこれらの任意の比率を示す混合物をも本発明に包含されるものである。【０１１２】
上記化学式（1）で表される本発明化合物、またはその塩は、分子内塩や付加物、それらの溶媒和物、あるいは水和物などのいずれも含むものである。【０１１３】
上記化学式（1）で表される本発明化合物、またはその塩は、単独で、または一種以上の製剤上許容される補助剤と共に医薬組成物として用いることができ、薬理学上許容される担体、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、リン酸カルシウム、または炭酸カルシウムなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムタルク、またはステアリン酸など）、結合剤（例えば、デンプン、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、またはアルギン酸など）、崩壊剤（例えば、タルク、またはカルボキシメチルセルロースカルシウムなど）、希釈剤（例えば、生理食塩水、グルコース、マンニトール、またはラクトースなどの水溶液など）などと混合し、通常の方法により錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、アンプル剤、または注射剤などの形態で経口的、または非経口的に投与することができる。投与量は、上記化学式（1）で表される本発明化合物、またはその塩の種類、投与方法、患者の年齢、体重、症状などにより異なるが、通常、人を含む哺乳動物に対して上記化学式（1）で表される本発明化合物、またはその塩として0.0001〜1000
mg/kg/日である。投与は、例えば1日1回、または数回に分割して投与する。【０１１４】
本発明の化学式（1）で表される化合物群は、化学式(3)で表される化合物を鍵中間体とし、例えば下記の製造工程に従って製造することができる。【０１１５】
【化３６】
2006070671.tif 000037
【０１１６】
上記化学式（4）で示される化合物は公知化合物であり、その製造は例えば特許文献（EP257741（特公昭63-39879）号公報、EP398617（特公平03-63272）号公報、EP398629（特公平03-63280）号公報）や非特許文献（J.
Med. Chem. 1991, 34, 2726-2735、Tetrahedron Lett. 1991, 32, 1241-1244、J. Med.
Chem. 1992, 35, 911、J. Chem. Soc. Perkin I. 1991, 1091-1097、J. Org. Chem. 2001,
66, 2526-2529．）等に記載されている方法を参考に実施することができる。【０１１７】
（第一工程）
本工程は、プレウロムチリンから公知の方法（例えば、Tetrahedron 1980, 36, 1807-1811.）によって製造した化学式（3）で表される4-エピムチリン誘導体の14位水酸基に適当な保護基を導入し、前記化学式（3-1）で表される14位水酸基が保護された4-エピムチリン誘導体を製造するものである。【０１１８】
本反応における水酸基の保護基の導入は、文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Green et.al.）。反応溶媒としては、反応に関与しない限りいかなる溶媒も用いることができるが、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ニトロメタン、ニトロエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好適に用いられる。反応は、通常-20℃から200℃で円滑に進行する。【０１１９】
（第二工程）
本工程は、前記第一工程で得られる前記化学式（3-1）で表される14位水酸基が保護された4-エピムチリン誘導体中の12位二重結合をジオール化し、前記化学式（2-1a）で表される4-エピムチリン19,20-ジオール誘導体を製造するものである。【０１２０】
本反応は、通常適当なオスミウム誘導体を触媒量用い、等量〜過剰量の酸化剤共存下で反応を行う。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノール等のアルコール系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらと水の混合系溶媒が好適に用いられる。反応は0℃から200℃で、円滑に進行する。【０１２１】
（第三工程）
本工程は、前記第二工程で得られる前記化学式（2-1a）で表される4-エピムチリン19,20-ジオール誘導体のジオール部位を逆アルドール型の反応によって除去し、前記化学式（2-1b）で表される12位デスエテニル4-エピムチリン誘導体を製造するものである。【０１２２】
本反応は、通常適当な反応剤、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、n-ブチルリチウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基の存在下で行うことができる。また必要に応じて塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、四塩化すず、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、過塩素酸リチウム等のルイス酸存在下で行うことができる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒が好適に用いられる。反応は-110℃から100℃で、円滑に進行する。【０１２３】
（第四工程）
本工程は、前記第三工程で得られる前記化学式（2-1b）で表される12位デスエテニル4-エピムチリン誘導体の12位に適当な親電子剤を塩基存在下で反応させ、前記化学式（2-1c）で表される12位R1置換4-エピムチリン誘導体を製造するものである。【０１２４】
本反応は、通常適当な親電子剤を等量〜過剰量用いて、適当な反応剤、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基の存在下で行うことができる。また、必要に応じて塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、四塩化すず、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、過塩素酸リチウム等のルイス酸存在下で行うことができる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好適に用いられる。反応は-110℃から100℃で、円滑に進行する。【０１２５】
（第五工程）
本工程は、前記第四工程で得られる前記化学式（2-1c）で表される12位R1置換4-エピムチリン誘導体中の、14位水酸基の保護基を除去し、前記化学式(2-1d)で表される14位水酸化4-エピムチリン誘導体を製造するものである。水酸基の保護基を除去する方法は、文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Green
et.al.）。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノール等のアルコール系溶媒が好適に用いられる。反応は-110℃から100℃で、円滑に進行する。【０１２６】
（第六工程）
本工程は、前記第五工程で得られる前記化学式（2-1d）で表される14位水酸化4-エピムチリン誘導体中の14位水酸基に、適当な反応条件下前記化学式（4）で表される双環性アミンのカルボン酸塩化物誘導体を反応させてアシルカルバモイル化反応を行い、前記化学式（1-1a）で表される14位アシルカルバモイル化4-エピムチリン誘導体を製造するものである。【０１２７】
本工程は、通常文献記載の方法を参考に行うことができる。すなわち、(A) 適当な塩基存在下で前記化学式（4）で表される双環性アミンのカルボン酸塩化物誘導体およびシアン酸銀を前記化学式（2-1d）で表される14位水酸化4-エピムチリン誘導体と反応させる方法
(J. Org. Chem. 1962, 27, 3317.)、あるいはイソシアン酸トリブチルすずを用いる方法 (Chem. Ber. 1986, 119,
83.) 、もしくは、(B) 通常の反応条件下で前記化学式（2-1d）で表される14位水酸化4-エピムチリン誘導体の14位水酸基にカルバモイル化反応を行った後、適当な塩基存在下で前記化学式（4）で表される双環性アミンのカルボン酸塩化物誘導体を結合する方法、若しくは、(C)
前記化学式（2-1d）で表される14位水酸化4-エピムチリン誘導体を、適当な塩基存在下でトリメチルシリルイソシアネートおよび前記化学式（4）で表される双環性アミンのカルボン酸塩化物誘導体を用いる方法
(J. Gen.Chem. USSR, 1977, 2061-2067.) 、若しくは、(D) 前記化学式（4）で表される双環性アミンのカルボン酸を、適当な塩基存在下で通常の反応条件下で酸アミド化した後、前記化学式（2-1d）で表される14位水酸化4-エピムチリン誘導体を、ビス（トリメチルシリル）アミド塩等の適当な塩基存在下でカルボニル源、例えば塩化オキザリルやホスゲン、1,
1’-カルボニルジイミダゾール等の試薬を反応させる方法 (18)J. Org. Chem. 1962, 27, 3742.) 等の方法を採用することができる。反応は、通常適当な塩基、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等の存在下で行われる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒が用いられる。反応は、-100℃から100℃で円滑に進行する。【０１２８】
（第七工程）
本工程は、前記第六工程で得られる前記化学式（1-1a）で表される14位アシルカルバモイル化4-エピムチリン誘導体中の14位スペーサー部位に存在する窒素原子にR2（水素原子を除く）で示される置換基を導入し、前記化学式（1-1b）で表される14位アシルカルバモイル化4-エピムチリン誘導体を製造するものである。用いられる塩基としては、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基存在下で行うことができる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノール等のアルコール系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好適に用いられる。反応は-110℃から100℃で、円滑に進行する。【０１２９】
（第八工程）
本工程は、前記第七工程で得られる前記化学式（1-1aおよび1-1b）で表される14位アシルカルバモイル化4-エピムチリン誘導体中の3位保護基を除去し、前記化学式（1）で表される14位アシルカルバモイル化ムチリン誘導体を製造するものである。保護基の除去は、文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Green
et.al.）が、好適には塩酸、あるいは塩化亜鉛−塩酸（Lucas試薬）を用いる。反応溶媒としては、反応に関与しない限りいかなる溶媒も用いることができるが、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ニトロメタン、ニトロエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒およびこれらと水の混合系溶媒の存在下あるいは非存在下で行われ、通常-20℃から200℃で円滑に進行する。【０１３０】
あるいは、本発明の化学式（1）で表される化合物群は、プレウロムチリンを出発原料とし、例えば下記の製造工程に従っても製造することができる。【０１３１】
【化３７】
2006070671.tif 000038
【０１３２】
（第一工程）
本工程は、プレウロムチリンの14位グリコール酸エステル部位の水酸基、および11位水酸基の双方に適当な保護基を導入し、前記化学式（5-1）で表される2つの水酸基が保護されたプレウロムチリン誘導体を製造するものである。【０１３３】
本反応における水酸基の保護基の導入は、文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Green et.al.）。反応溶媒としては、反応に関与しない限りいかなる溶媒も用いることができるが、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ニトロメタン、ニトロエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒およびこれらと水の混合系溶媒の存在下あるいは非存在下で行われ、通常-20℃から200℃で円滑に進行する。【０１３４】
（第二工程）
本工程は、前記第一工程で得られる前記化学式（5-1）で表される2つの水酸基が保護されたプレウロムチリン誘導体中の14位グリコール酸エステル部位を加水分解し、前記化学式（5-2）で表される11位水酸基のみが保護されたムチリン誘導体を製造するものである。【０１３５】
本反応は、通常適当な反応剤、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基存在下で行うことができる。また、必要に応じて塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、四塩化すず、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、過塩素酸リチウム等のルイス酸存在下、あるいは塩酸存在下で行うことができる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒およびこれらと水の混合系溶媒の存在下あるいは非存在下で行われ、反応は-110℃から100℃で円滑に進行する。【０１３６】
（第三工程）
本工程は、前記第二工程で得られる前記化学式（5-2）で表される11位水酸基が保護されたムチリン誘導体の19,20位二重結合部位をジオール化し、前記化学式（2-2a）で表される11位水酸基が保護されたムチリン19,20-ジオール誘導体を製造するものである。【０１３７】
本反応は、通常適当なオスミウム誘導体を触媒量用い、等量〜過剰量の酸化剤共存下で反応を行う。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノール等のアルコール系溶媒およびこれらと水の混合系溶媒が好適に用いられる。反応は0℃から200℃で、円滑に進行する。【０１３８】
（第四工程）
本工程は、前記化学式（2-2a）で表される11位水酸基が保護されたムチリン19,20-ジオール誘導体をジオール開裂反応に付し、前記化学式（2-2b）で表される11位水酸基が保護された12位ホルミル化ムチリン誘導体を製造するものである。【０１３９】
本反応は、通常過ヨウ素酸ナトリウム存在下で行うことができる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒およびこれらと水の混合系溶媒が好適に用いられる。反応は-110℃から100℃で、円滑に進行する。【０１４０】
（第五工程）
本工程は、前記化学式（2-2b）で表される11位水酸基が保護された12位ホルミル化ムチリン誘導体中の、12位ホルミル基を足がかりとして様々な官能基変換に付し、前記化学式(2-2c)で表される11位水酸基が保護された12位R1置換ムチリン誘導体を製造するものである。例えばWittig反応を例に取った場合、本工程に用いられるホスホニウム塩としては、例えば、塩化メチルトリフェニルホスホニウム、臭化メチルトリフェニルホスホニウム、ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム、（エチル）トリフェニルホスホニウムブロミド等が挙げられ、用いられる塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基存在下で行うことができる。溶媒としては反応に関与しなければいかなるものも用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノール等のアルコール系溶媒が好適に用いられる。反応は-110℃から100℃で、
円滑に進行する。あるいは、ホルミル基を酸化しカルボン酸誘導体へ変換することも可能である。その場合、適当な酸化剤、例えば臭素酸ナトリウム等の存在下で反応を行う。溶媒としては反応に関与しなければいかなるものも用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノール等のアルコール系溶媒およびこれらと水の混合系溶媒が好適に用いられる。反応は-110℃から100℃で、円滑に進行する。あるいは、ヒドロキシアミン誘導体を反応させてオキシム誘導体を製造することも可能である。その場合、塩酸ヒドロキシアミン、あるいはその誘導体を用いる。溶媒としては反応に関与しなければいかなるものも用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノール等のアルコール系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒およびこれらと水の混合系溶媒が好適に用いられる。反応は-110℃から100℃で、円滑に進行する。【０１４１】
（第六工程）
本工程は、前記第五工程で得られる前記化学式（2-2c）で表される11位水酸基が保護された12位R1置換ムチリン誘導体中の14位水酸基に、適当な反応条件下前記化学式（4）で表される双環性アミンのカルボン酸塩化物誘導体を反応させてアシルカルバモイル化反応を行い、前記化学式（1-2a）で表される11位水酸基が保護された14位アシルカルバモイル化ムチリン誘導体を製造するものである。【０１４２】
本工程は、通常文献記載の方法を参考に行うことができる。すなわち、(A) 適当な塩基存在下で前記化学式（4）で表される双環性アミンのカルボン酸塩化物誘導体およびシアン酸銀を前記化学式（2-2c）で表される11位水酸基が保護された14位水酸化ムチリン誘導体と反応させる方法
(J. Org. Chem. 1962, 27, 3317.)、あるいはイソシアン酸トリブチルすずを用いる方法 (Chem. Ber. 1986, 119,
83.) 、もしくは、(B) 通常の反応条件下で前記化学式（2-2c）で表される11位水酸基が保護された14位水酸化ムチリン誘導体の14位水酸基にカルバモイル化反応を行った後、適当な塩基存在下で前記化学式（4）で表される双環性アミンのカルボン酸塩化物誘導体を結合する方法、もしくは、(C)
前記化学式（2-2c）で表される11位水酸基が保護された14位水酸化ムチリン誘導体を、適当な塩基存在下でトリメチルシリルイソシアネート、および前記化学式（4）で表される双環性アミンのカルボン酸塩化物誘導体を用いる方法
(J. Gen. Chem. USSR, 1977, 2061-2067.) 、もしくは、(D) 前記化学式（4）で表される双環性アミンのカルボン酸を、適当な塩基存在下で通常の反応条件下で酸アミド化した後、前記化学式（2-2c）で表される11位水酸基が保護された14位水酸化ムチリン誘導体を、ビス（トリメチルシリル）アミド塩等の適当な塩基存在下でカルボニル源、例えば塩化オキザリルやホスゲン、1,
1’-カルボニルジイミダゾール等の試薬を反応させる方法 (J. Org. Chem. 1962, 27, 3742.) 等の方法を採用することができる。反応は、通常適当な塩基、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等の存在下で行われる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒が用いられる。反応は、-100℃から100℃で円滑に進行する。【０１４３】
（第七工程）
本工程は、前記第六工程で得られる前記化学式（1-2a）で表される11位水酸基が保護された14位アシルカルバモイル化ムチリン誘導体中の14位スペーサー部位に存在する窒素原子にR2（水素原子を除く）で示される置換基を導入し、前記化学式（1-2b）で表される11位水酸基が保護された14位アシルカルバモイル化ムチリン誘導体を製造するものである。用いられる塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基存在下で行うことができる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノール等のアルコール系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好適に用いられる。反応は-110℃から100℃で、円滑に進行する。【０１４４】
（第八工程）
本工程は、前記第七工程で得られる前記化学式（1-2aおよび1-2b）で表される11位水酸基が保護された14位アシルカルバモイル化ムチリン誘導体中の11位水酸基の保護基を除去し、前記化学式（1）で表される14位アシルカルバモイル化ムチリン誘導体を製造するものである。保護基の除去は、文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Green
et.al.）が、好適には塩酸、あるいは塩化亜鉛−塩酸（Lucas試薬）を用いる。反応溶媒としては、反応に関与しない限り如何なる溶媒も用いることができるが、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ニトロメタン、ニトロエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒およびこれらと水の混合系溶媒の存在下あるいは非存在下で行われ、通常-20℃から200℃で円滑に進行する。【０１４５】
実施例
以下、実施例および参考例により本発明を詳細に説明するが、本発明がこれらに限定されるものでないことはいうまでもない。【０１４６】
（参考例1）
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン【０１４７】
【化３８】
2006070671.tif 000039
【０１４８】
文献の方法(Tetrahedron 1980, 36, 1807-1811.) に従って、プレウロムチリンから2工程で製造した4-エピムチリン2.00
g (5.98 mmol) の塩化メチレン溶液 (50 mL) 中に、0 ℃アルゴン雰囲気下ジイソプロピルエチルアミン2.08 mL (12.0 mmol)、次いでクロロメチルメチルエーテル0.91
mL (12.0 mmol) を加え、室温下60時間攪拌した。反応混合物を冷希クエン酸水溶液に注ぎ溶媒を減圧留去し、酢酸エチル抽出した（20 mL × 3）。合した有機層を飽和食塩水洗浄
(20 mL) し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 8:1）にて精製し、2.30
gの無色油状物である表題化合物を得た（収率100%）。
MS
(FAB) (m/z): 379 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C23H39O4(MH+):
379.2848. Found, 379.2883.【０１４９】
（参考例2）
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-19,20-ジヒドロキシ-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン【０１５０】
【化３９】
2006070671.tif 000040
【０１５１】
参考例1の化合物130 g (0.34 mol) の含水アセトン溶液 (800 mL) 中に、4-メチルモルホリンN-オキシド60.3 g
(0.52 mol) と触媒量の四酸化オスミウム (5% t-ブタノール溶液) を加え、60時間加熱還流した。反応混合物を減圧留去し、残渣に希クエン酸水溶液を加えて酢酸エチル抽出した（500
mL × 3）。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (500 mL) し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 1:1、次いで酢酸エチル:メタノール = 10:1）にて精製し、135 gの黄色油状物である表題化合物を得た（収率95%）。
MS
(FAB) (m/z): 413 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C23H41O6(MH+):
413.2903. Found, 413.2933.【０１５２】
（参考例3）
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン【０１５３】
【化４０】
2006070671.tif 000041
【０１５４】
参考例2の化合物94.6 g (0.23 mol) のアセトン溶液 (1000 mL) 中に、0 ℃下炭酸カリウム63.4 g (0.46
mol) を加え、室温下4時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、残渣を酢酸エチル洗浄し、ろ液を減圧留去した。得られた残渣に希クエン酸水溶液
(1000mL) を加えて酢酸エチル抽出した（500 mL x 3）。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (500mL) し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 8:1）にて精製し、70.2 gの無色粉末状の表題化合物を得た（収率87%）。
MS
(FAB) (m/z): 353 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C21H37O4(MH+):
353.2692. Found, 353.2720.【０１５５】
（参考例4）
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン【０１５６】
【化４１】
2006070671.tif 000042
【０１５７】
参考例3の化合物970 mg (2.75 mmol) の塩化メチレン溶液 (30 mL) に、p-トルエンスルホン酸523 mg (2.75
mmol) を加え、室温下24時間攪拌した。反応混合物を減圧留去し、残渣に水を加えて酢酸エチル抽出した（20 mL × 3）。合した有機層を飽和食塩水洗浄(20
mL) し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 2:1）にて精製し、772
mgの無色粉末状の表題化合物を得た（収率91%）。
MS
(FAB) (m/z): 291 (MH+-H2O).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C19H31O2(MH+-H2O):
291.2324. Found, 291.2317.【０１５８】
（参考例5）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12,14-O,O-ジメトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン【０１５９】
【化４２】
2006070671.tif 000043
【０１６０】
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物2.00 g (5.67 mmol) 、クロロメチルメチルエーテル0.52 mL (6.81
mmol) およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）13.6 mL (6.81 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 4:1）にて精製し、1.80 gの黄色油状の表題化合物を得た（収率80%）。
MS
(FAB) (m/z): 397(MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C23H41O5(MH+):
397.2954. Found, 397.2926.【０１６１】
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン【０１６２】
【化４３】
2006070671.tif 000044
【０１６３】
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物1.80 g (4.54 mmol) およびp-トルエンスルホン酸0.86 g (4.54 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 1:1）にて精製し、1.30 gの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率81%）。
MS
(FAB) (m/z): 353 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C21H37O4(MH+):
353.2692. Found, 353.2656.【０１６４】
（参考例6）
(3R)-12-アセトキシメチル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン【０１６５】
【化４４】
2006070671.tif 000045
【０１６６】
参考例4の方法に従って、(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-アセトキシメチル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン
600 mg (1.41 mmol) 、およびp-トルエンスルホン酸26.9 mg (0.14 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 2:1）にて精製し、156 mgの無色油状物である表題化合物を得た（収率29%）。
MS
(FAB) (m/z): 381 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C22H37O5(MH+):
381.2641. Found, 381.2656.【０１６７】
（参考例7）
第一工程
(3R)-12-シアノメチル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン【０１６８】
【化４５】
2006070671.tif 000046
【０１６９】
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物3.00 g (8.51 mmol) 、クロロアセトニトリル0.65 mL (10.2
mmol) およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）20.4 mL (10.2 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 5:1、次いでヘキサン:酢酸エチル = 2:1）にて精製し、2.10 gの黄色油状の表題化合物を得た（収率63%）。
MS
(FAB) (m/z): 330 (MH+-HOCH2OCH3).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C21H32NO2(MH+-HOCH2OCH3):
330.2433. Found, 330.2426.【０１７０】
第二工程
(3R)-12-シアノメチル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン【０１７１】
【化４６】
2006070671.tif 000047
【０１７２】
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物2.10 g (5.36 mmol) およびp-トルエンスルホン酸1.02 g (5.36 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 2:1）にて精製し、1.31 gの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率70%）。
MS
(FAB) (m/z): 330 (MH+-H2O).
Rf
= 0.23 (ヘキサン:酢酸エチル = 2:1)【０１７３】
（参考例8）
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-12-[1-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)エチル]-4-エピムチリン【０１７４】
【化４７】
2006070671.tif 000048
【０１７５】
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-(1-ヒドロキシエタン-2-イル)-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン
4.49 g (11.3 mmol) の塩化メチレン溶液 (100 mL) に、氷冷アルゴン雰囲気下トリエチルアミン4.74 mL (34.0 mmol) 、次いで塩化メタンスルホニル1.32
mL (17.0 mmoL) を加え、自然昇温させながら2時間攪拌した。反応混合物を希クエン酸水溶液に注ぎ、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル抽出 (30
mL × 3) した。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (30 mL) し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン:酢酸エチル = 2:1) にて精製し、4.35 g の無色油状物を得た（収率81%）。【０１７６】
このうち2.30 g (4.85 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (30 mL) に溶解し、アジ化ナトリウム0.47 g (7.27
mmol) を加えて80oCにて4時間加熱攪拌した。冷後反応混合物を冷水に注ぎ、酢酸エチル抽出 (30 mL x 3) した。合した有機層を飽和食塩水洗浄
(30 mL) し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去し、粗製のアジド体を得た。これにビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2,5-ジエン5.23 mL
(48.5 mmol) を加えて80oCにて1時間加熱攪拌した。冷後反応混合物をジオキサン (20 mL) で希釈し、1時間加熱還流した。冷後溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン:酢酸エチル = 1:1、ヘキサン:酢酸エチル = 1:2、次いでヘキサン:酢酸エチル = 1:4) にて精製し、1.50 g の淡黄色粉末状物を得た（収率69%）。
MS
(FAB) (m/z): 386 (MH+-HOCH2OCH3).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C23H36N3O2(MH+-HOCH2OCH3):
386.2808. Found, 386.2849.【０１７７】
これをメタノール(50 mL) に溶解し、p-トルエンスルホン酸1.27 g (6.70 mmol) を加えて室温下24時間放置した。反応混合物を濃縮した後、希炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチル抽出(30
mL x 3) した。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (20 mL) し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン:酢酸エチル = 1:2、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール = 10:1) にて精製し、1.03 g の無色粉末状物である表題化合物を得た（収率76%）。
MS
(FAB) (m/z): 404 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C23H38N3O3(MH+):
404.2913. Found, 404.2903.【０１７８】
（参考例9）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-12-(2-メチル-1-プロペン-3-イル)-11-オキソ-4-エピムチリン【０１７９】
【化４８】
2006070671.tif 000049
【０１８０】
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物2.00 g (5.67 mmol) 、3-クロロ-2-メチルプロペン0.67 mL
(6.81 mmol) およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）13.6 mL (6.81 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 8:1）にて精製し、1.97 gの無色油状の表題化合物を得た（収率85%）。
MS
(FAB) (m/z): 345 (MH+-HOCH2OCH3).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C23H37O2(MH+-HOCH2OCH3):
345.2794. Found, 345.2814.【０１８１】
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-(2-メチル-1-プロペン-3-イル)-11-オキソ-4-エピムチリン【０１８２】
【化４９】
2006070671.tif 000050
【０１８３】
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物1.97 g (4.85 mmol) およびp-トルエンスルホン酸0.92 g (4.85 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し、1.41 gの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率80%）。
MS
(FAB) (m/z): 345 (MH+-H2O).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C23H37O2(MH+-H2O):
345.2794. Found, 345.2814.【０１８４】
（参考例10）
第一工程
(3R)-12-(1-クロロエタン-2-イル)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン【０１８５】
【化５０】
2006070671.tif 000051
【０１８６】
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-(1-ヒドロキシエタン-2-イル)-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン
1.00 g (2.52 mmol) の四塩化炭素溶液 (30 mL) に、トリフェニルホスフィン0.66 g (2.52 mmol) を加えて15時間加熱還流した。冷後反応混合物をセライトろ過し、残渣を四塩化炭素で洗浄した。合したろ液を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 10:1）にて精製し、474 mgの無色油状の表題化合物を得た（収率45%）。
MS
(FAB) (m/z): 415 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C23H40ClO4(MH+):
415.2615. Found, 415.2616.【０１８７】
第二工程
(3R)-12-(1-クロロエタン-2-イル)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン【０１８８】
【化５１】
2006070671.tif 000052
【０１８９】
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物474 mg (1.14 mmol) およびp-トルエンスルホン酸217 mg (1.14 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し、279 mgの無色油状物である表題化合物を得た（収率66%）。
MS
(EI) (m/z): 370 (M+).
HRMS
(EI) (m/z): Calcd. for C21H35ClO3(M+):
370.2275. Found, 370.2303.【０１９０】
（参考例11）
(3R)-12-アセトキシエチル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン【０１９１】
【化５２】
2006070671.tif 000053
【０１９２】
実施例3の第二工程で製造した (3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-(1-ヒドロキシエタン-2-イル)-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
359 mg (1.02 mmol) 、無水酢酸 1 mL、およびピリジン 1 mL を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 2:1）にて精製し、210 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率80%）。
MS
(FAB) (m/z): 377 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C23H37O4(MH+):
377.2692. Found, 377.2701.【０１９３】
（参考例12）
11-O-メトキシメチルムチリン【０１９４】
【化５３】
2006070671.tif 000054
【０１９５】
2 Lナスコル中のプレウロムチリン50.0 g (0.13 mol) およびN, N-ジイソプロピルエチルアミン138 mL (0.79
mol) の塩化メチレン溶液 (500 mL) に、0 ℃アルゴン雰囲気下クロロメチルメチルエーテル40.1 mL (0.53 mol) を滴下し、21日間室温で放置した。反応混合物に3-(ジメチルアミノ)プロピルアミン33.2
mL (0.26 mol) を加えて減圧留去し、残渣に希クエン酸水溶液を加えて酢酸エチル抽出 (200 mL x 3) した。合した有機層を飽和食塩水洗浄後
(100 mL) 、無水硫酸ナトリウム乾燥し、ろ過し、溶媒を留去し、粗製の化合物を得た。これを2 mol/L水酸化カリウム−メタノール溶液500 mLに溶解し、3時間加熱還流した。冷後溶媒を減圧留去し、希クエン酸水溶液を加えて酢酸エチル抽出
(300 mL x3) した。合した有機層は飽和食塩水洗浄後 (300 mL) し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、ろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 4:1）にて精製し、42.0 gの無色粉末状物である表題化合物を得た（2工程収率87%）。
MS
(FAB) (m/z): 365 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C22H37O4(MH+):
365.2692. Found, 365.2665.【０１９６】
（実施例1）
第一工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン【０１９７】
【化５４】
2006070671.tif 000055
【０１９８】
参考例4の化合物200 mg (0.65 mmol) の塩化メチレン溶液 (6 mL) に、室温攪拌下シアン酸銀244 mg (1.63
mmol) 、文献の方法 (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1991, 1091-1097.) に従って製造した(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボン酸塩酸塩174
mg (0.98 mmol) から調製した酸塩化物およびトリエチルアミン0.14 mL (0.98 mmol) を加え、遮光室温下22時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、残渣を塩化メチレン洗浄した。合した有機層を減圧留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチル抽出した（10
mL x 3）。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (10 mL) し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、159 mgの無色粉末状の表題化合物を得た（収率52%）。
MS
(FAB) (m/z): 475 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C27H43N2O5(MH+):
475.3172. Found, 475.3174.【０１９９】
第ニ工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニルムチリン【０２００】
【化５５】
2006070671.tif 000056
【０２０１】
第一工程の化合物100 mg (0.21 mmol) のジオキサン溶液 (1 mL) に、氷冷攪拌下濃塩酸1.00 mLを加え、自然昇温しながら約13時間攪拌した。反応混合液を10%水酸化ナトリウム水溶液に加えてアルカリ性とした後水層を酢酸エチル抽出した（10
mL × 3）。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (10 mL) し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール
= 30:1）にて精製し、67.9 mgの無色粉末状の表題化合物を得た（収率70%）。
MS
(FAB) (m/z): 461 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C26H41N2O5(MH+):
461.3015. Found, 461.2988.【０２０２】
（実施例2）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-12-メチル-11-オキソ-4-エピムチリン【０２０３】
【化５６】
2006070671.tif 000057
【０２０４】
参考例3の化合物5.00 g (14.2 mmol) の無水テトラヒドロフラン溶液 (200 mL) に、-70 ℃アルゴン雰囲気下カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5
mol/Lトルエン溶液）34.0 mL (17.0 mmol) を加え、0.5時間攪拌した。同条件下ヨウ化メチル1.06 mL (17.0 mmol) を加え、-50
℃まで昇温させながら4時間攪拌した。反応混合液に希クエン酸水溶液を加えて減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチル抽出した（50 mL × 3）。合した有機層を飽和食塩水洗浄
(50 mL) し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し、5.20
gの黄色油状の表題化合物を得た（収率100%）。
MS
(FAB) (m/z): 367 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C22H39O4(MH+):
367.2848. Found, 367.2884.【０２０５】
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-メチル-11-オキソ-4-エピムチリン【０２０６】
【化５７】
2006070671.tif 000058
【０２０７】
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物5.20 g (14.2 mmol) およびp-トルエンスルホン酸2.70 g (14.2 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し、3.70 gの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率81%）。
MS
(FAB) (m/z): 323 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C20H35O3(MH+):
323.2586. Found, 323.2609.【０２０８】
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-メチル-11-オキソ-4-エピムチリン【０２０９】
【化５８】
2006070671.tif 000059
【０２１０】
実施例1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物500 mg (1.55 mmol) 、カルボン酸469 mg (2.64 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀580
mg (3.88 mmol) およびトリエチルアミン0.37 mL (2.64 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン:酢酸エチル
= 1:2、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール = 10:1）にて精製し、590 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率78%）。
MS
(FAB) (m/z): 489 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C28H45N2O5(MH+):
489.3328. Found, 489.3314.【０２１１】
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-メチルムチリン【０２１２】
【化５９】
2006070671.tif 000060
【０２１３】
実施例1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物590 mg (1.21 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、460 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率80%）。
MS
(FAB) (m/z): 475 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C27H43N2O5(MH+):
475.3172. Found, 475.3153.【０２１４】
第五工程
塩酸14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-メチルムチリン【０２１５】
【化６０】
2006070671.tif 000061
【０２１６】
第四工程の化合物200 mg (0.42 mmol) の酢酸エチル (2.00 mL)およびジオキサン (2.00 mL) 溶液に4 mol/L 塩化水素−ジオキサン
(2.00 mL) を加え、析出した結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄して167 mgの表題化合物を得た (収率78%)。
MS
(FAB) (m/z): 475 (フリー体のMH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C27H43N2O5(フリー体のMH+):
475.3172. Found, 475.3171.【０２１７】
（実施例3）
第一工程
(3R)-12-(1-アセトキシエタン-2-イル)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン【０２１８】
【化６１】
2006070671.tif 000062
【０２１９】
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物5.00 g (14.2 mmol) 、酢酸ブロモエチル1.88 mL (17.0 mmol)
およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）34.0 mL (17.0 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 5:1）にて精製し、5.47 gの淡黄色油状の表題化合物を得た（収率88%）。
MS
(FAB) (m/z): 377 (MH+-HOCH2OCH3).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C23H37O4(MH+-HOCH2OCH3):
377.2692. Found, 377.2725.【０２２０】
第二工程
(3R)-12-(1-t-ブチルジメチルシリルオキシエタン-2-イル)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン【０２２１】
【化６２】
2006070671.tif 000063
【０２２２】
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物5.18 g (11.8 mmol) およびp-トルエンスルホン酸2.25 g (14.2 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 1:2、次いでヘキサン:酢酸エチル = 1:4）にて精製し、3.15
gの無色粉末状物である(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-(1-ヒドロキシエタン-2-イル)-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリンを得た（収率76%）。このうち1.23
g (3.49 mmol)を塩化メチレンに溶解し、0 ℃アルゴン雰囲気下t-ブチルジメチルシリルクロリド0.63 g (4.19 mmol) 、および2,6-ルチジン1.22
mL (10.5 mmol) と反応させた。自然昇温させながら31時間攪拌後反応混合物に3-(ジメチルアミノ)プロピルアミン439 μL (3.49
mmol) を加え、溶媒を減圧留去した。残渣に希クエン酸水溶液を加えて酢酸エチル抽出した（20 mL × 3）。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (20 mL)し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 4:1）にて精製し、1.24 gの無色油状の表題化合物を得た（収率76%）。
MS
(FAB) (m/z): 449 (MH+-H2O).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C27H49O3Si (MH+-H2O):
449.3451. Found, 449.3447.【０２２３】
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-(1-t-ブチルジメチルシリルオキシエタン-2-イル)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン【０２２４】
【化６３】
2006070671.tif 000064
【０２２５】
実施例1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物500 mg (1.07 mmol) 、カルボン酸286 mg (1.61 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀402
mg (2.68 mmol) およびトリエチルアミン0.22 mL (1.61 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、408 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率60%）。
MS
(FAB) (m/z): 633 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C35H61N2O6Si
(MH+): 633.4299. Found, 633.4264.【０２２６】
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1-ヒドロキシエタン-2-イル)ムチリン【０２２７】
【化６４】
2006070671.tif 000065
【０２２８】
実施例1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物408 mg (0.64 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、210 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率65%）。
MS
(FAB) (m/z): 505 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C28H45N2O6(MH+):
505.3278. Found, 505.3284.【０２２９】
（実施例4）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-12-(1-プロペン-3-イル)-4-エピムチリン【０２３０】
【化６５】
2006070671.tif 000066
【０２３１】
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物5.00 g (14.2 mmol) 、ヨウ化アリル1.47 mL (17.0 mmol) およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5
mol/Lトルエン溶液）34.0 mL (17.0 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル =
10:1）にて精製し、2.52 gの黄色油状の表題化合物を得た（収率45%）。
MS
(FAB) (m/z): 393 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C24H41O4(MH+):
393.3005. Found, 393.2977.【０２３２】
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-12-(1-プロペン-3-イル)-4-エピムチリン【０２３３】
【化６６】
2006070671.tif 000067
【０２３４】
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物2.52 g (6.42 mmol) およびp-トルエンスルホン酸1.22 g (6.42 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し、1.76 gの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率79%）。
MS
(FAB) (m/z): 349 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C22H37O3(MH+):
349.2743. Found, 349.2788.【０２３５】
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-12-(1-プロペン-3-イル)-4-エピムチリン【０２３６】
【化６７】
2006070671.tif 000068
【０２３７】
実施例1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物500 mg (1.43 mmol) 、カルボン酸382 mg (2.15 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀537
mg (3.58 mmol) およびトリエチルアミン0.30 mL (2.15 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、452 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率61%）。
MS
(FAB) (m/z): 515 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C30H47N2O5(MH+):
515.3485. Found, 515.3471.【０２３８】
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1-プロペン-3-イル)ムチリン【０２３９】
【化６８】
2006070671.tif 000069
【０２４０】
実施例1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物452 mg (0.88 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、348 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率79%）。
MS
(FAB) (m/z): 501 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C29H45N2O5(MH+):
501.3328. Found, 501.3314.【０２４１】
第五工程
塩酸14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1-プロペン-3-イル)ムチリン【０２４２】
【化６９】
2006070671.tif 000070
【０２４３】
実施例2の第五工程と同様の方法に従って、第四工程の化合物100 mg (0.20 mmol) を用いて反応を行い、60.6 mgの表題化合物を得た
(収率56%)。
MS
(FAB) (m/z): 501 (フリー体のMH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C29H45N2O5(フリー体のMH+):
501.3328. Found, 501.3312.【０２４４】
（実施例5）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-12-フェニルメチル-4-エピムチリン【０２４５】
【化７０】
2006070671.tif 000071
【０２４６】
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物2.00 g (5.67 mmol) 、ベンジルブロミド0.81 mL (6.81
mmol) およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）13.6 mL (6.81 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 4:1）にて精製し、2.51 gの無色油状の表題化合物を得た（収率100%）。
MS
(FAB) (m/z): 381 (MH+-HOCH2OCH3).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C26H37O2(MH+-HOCH2OCH3):
381.2794. Found, 381.2817.【０２４７】
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-12-フェニルメチル-4-エピムチリン【０２４８】
【化７１】
2006070671.tif 000072
【０２４９】
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物2.51 g (5.67 mmol) およびp-トルエンスルホン酸1.08 g (5.67 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し、1.55 gの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率69%）。
MS
(FAB) (m/z): 399 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C26H39O3(MH+):
399.2899. Found, 399.2900.【０２５０】
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-12-フェニルメチル-4-エピムチリン【０２５１】
【化７２】
2006070671.tif 000073
【０２５２】
実施例1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物500 mg (1.25 mmol) 、カルボン酸334 mg (1.88 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀469
mg (3.13 mmol) およびトリエチルアミン0.26 mL (1.88 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 10:1）にて精製し、362 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率51%）。
MS
(FAB) (m/z): 565 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C34H49N2O5(MH+):
565.3641. Found, 565.3646.【０２５３】
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-フェニルメチルムチリン【０２５４】
【化７３】
2006070671.tif 000074
【０２５５】
実施例1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物362 mg (0.64 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、266 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率75%）。
MS
(FAB) (m/z): 551 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C33H47N2O5(MH+):
551.3485. Found, 551.3499.【０２５６】
第五工程
塩酸14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-フェニルメチルムチリン【０２５７】
【化７４】
2006070671.tif 000075
【０２５８】
実施例2の第五工程の方法に従って、第四工程の化合物50.0 mg (90.8 mmol) を用いて反応を行い、36.2 mgの表題化合物を得た
(収率68%)。
MS
(FAB) (m/z): 551 (フリー体のMH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C33H47N2O5(フリー体のMH+):
551.3485. Found, 551.3504.【０２５９】
（実施例6）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-12-(1-プロピン-3-イル)-4-エピムチリン【０２６０】
【化７５】
2006070671.tif 000076
【０２６１】
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物2.00 g (5.67 mmol) 、プロパルギルブロミド0.51 mL (6.81
mmol) およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）13.6 mL (6.81 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 4:1）にて精製し、2.32 gの黄色油状の表題化合物を得た（収率100%）。
MS
(FAB) (m/z): 329 (MH+-HOCH2OCH3).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C22H33O2(MH+-HOCH2OCH3):
329.2481. Found, 329.2467.【０２６２】
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-12-(1-プロピン-3-イル)-4-エピムチリン【０２６３】
【化７６】
2006070671.tif 000077
【０２６４】
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物2.32 g (5.67 mmol) およびp-トルエンスルホン酸1.08 g (5.67 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 2:1）にて精製し、1.61 gの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率82%）。
MS
(FAB) (m/z): 347 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C22H35O3(MH+):
347.2586. Found, 347.2600.【０２６５】
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-12-(1-プロピン-3-イル)-4-エピムチリン【０２６６】
【化７７】
2006070671.tif 000078
【０２６７】
実施例1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物500 mg (1.44 mmol) 、カルボン酸384 mg (2.16 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀540
mg (3.60 mmol) およびトリエチルアミン0.30 mL (2.16 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、368 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率50%）。
MS
(FAB) (m/z): 513 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C30H45N2O5(MH+):
513.3328. Found, 513.3285.【０２６８】
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1-プロピン-3-イル)ムチリン【０２６９】
【化７８】
2006070671.tif 000079
【０２７０】
実施例1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物368 mg (0.72 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、306 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率85%）。
MS
(FAB) (m/z): 499 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C29H43N2O5(MH+):
499.3172. Found, 499.3192.【０２７１】
第五工程
塩酸14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1-プロピン-3-イル)ムチリン【０２７２】
【化７９】
2006070671.tif 000080
【０２７３】
実施例2の第五工程の方法に従って、第四工程の化合物100 mg (0.20 mmol) を用いて反応を行い、74.3 mgの表題化合物を得た
(収率69%)。
MS
(FAB) (m/z): 499 (フリー体のMH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C29H43N2O5(フリー体のMH+):
499.3172. Found, 499.3188.【０２７４】
（実施例7）
第一工程
(3R)-12-(2-プロピン-3-イル)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン【０２７５】
【化８０】
2006070671.tif 000081
【０２７６】
実施例6の第一工程の化合物13.3 g (34.0 mmol) のテトラヒドロフラン溶液 (150 mL) に、氷冷下カリウムt-ブトキシド3.82
g (34.0 mmol) を加え、自然昇温させながら12時間攪拌した。反応混合物を希クエン酸水溶液に注ぎ溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル抽出 (100
mL × 3) し、合した有機層を飽和食塩水洗浄 (50 mL) し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 8:1）にて精製し、13.2 gの黄色油状の表題化合物を得た（収率99%）。
MS
(FAB) (m/z): 391 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C24H39O4(MH+):
391.2848. Found, 391.2871.【０２７７】
第二工程
(3R)-12-(2-プロピン-3-イル)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン【０２７８】
【化８１】
2006070671.tif 000082
【０２７９】
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物3.09 g (7.91 mmol) およびp-トルエンスルホン酸1.50 g (7.91 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し、2.12 gの黄色油状物である表題化合物を得た（収率77%）。
MS
(FAB) (m/z): 329 (MH+-H2O).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C22H33O2(MH+-H2O):
329.2481. Found, 329.2477.【０２８０】
第三工程
(3R)-12-(2-プロピン-3-イル)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン【０２８１】
【化８２】
2006070671.tif 000083
【０２８２】
実施例1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物200 mg (0.58 mmol) 、カルボン酸154 mg (0.87 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀217
mg (1.45 mmol) およびトリエチルアミン0.12 mL (0.87 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、135 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率45%）。
MS
(FAB) (m/z): 513 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C30H45N2O5(MH+):
513.3328. Found, 513.3358.【０２８３】
第四工程
12-(2-プロピン-3-イル)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニルムチリン【０２８４】
【化８３】
2006070671.tif 000084
【０２８５】
実施例1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物100 mg (0.20 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール
= 30:1）にて精製し、80.5 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率81%）。
MS
(FAB) (m/z): 499 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C29H43N2O5(MH+):
499.3172. Found, 499.3184.【０２８６】
（実施例8）
第一工程
(3R)-12-(2-ブチン-4-イル)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン【０２８７】
【化８４】
2006070671.tif 000085
【０２８８】
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物5.00 g (14.2 mmol) 、1-ブロモ-2-ブチン1.49 mL (17.0 mmol)
およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）34.0 mL (17.0 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 4:1）にて精製し、5.74 gの黄色油状の表題化合物を得た（収率100%）。
MS
(FAB) (m/z): 343 (MH+-HOCH2OCH3).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C23H35O2(MH+-HOCH2OCH3):
343.2637. Found, 343.2639.【０２８９】
第二工程
(3R)-12-(2-ブチン-4-イル)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン【０２９０】
【化８５】
2006070671.tif 000086
【０２９１】
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物5.74 g (14.2 mmol) およびp-トルエンスルホン酸2.70 g (14.2 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し、4.05 gの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率79%）。
MS
(FAB) (m/z): 343 (MH+-H2O).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C23H35O2(MH+-H2O):
343.2637. Found, 343.2617.【０２９２】
第三工程
(3R)-12-(2-ブチン-4-イル)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン【０２９３】
【化８６】
2006070671.tif 000087
【０２９４】
実施例1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物500 mg (1.39 mmol) 、カルボン酸371 mg (2.09 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀522
mg (3.48 mmol) およびトリエチルアミン0.29 mL (2.09 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、 酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、354mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率48%）。
MS
(FAB) (m/z): 527 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C31H47N2O5(MH+):
527.3485. Found, 527.3498.【０２９５】
第四工程
12-(2-ブチン-4-イル)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニルムチリン【０２９６】
【化８７】
2006070671.tif 000088
【０２９７】
実施例1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物354 mg (0.67 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、284 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率83%）。
MS
(FAB) (m/z): 513 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C30H45N2O5(MH+):
513.3328. Found, 513.3305.【０２９８】
第五工程
塩酸12-(2-ブチン-4-イル)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニルムチリン【０２９９】
【化８８】
2006070671.tif 000089
【０３００】
実施例2の第五工程と同様な方法に従って、第四工程の化合物100 mg (0.20 mmol) を用いて反応を行い、84.0 mgの表題化合物を得た
(収率76%)。
MS
(FAB) (m/z): 513 (フリー体のMH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C30H45N2O5(フリー体のMH+):
513.3328. Found, 513.3350.【０３０１】
（実施例9）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-12-(3-ペンチン-5-イル)-4-エピムチリン【０３０２】
【化８９】
2006070671.tif 000090
【０３０３】
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物5.00 g (14.2 mmol) 、1-ブロモ-2-ペンチン1.74 mL (17.0
mmol) およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）34.0 mL (17.0 mmol) を用いて反応を行い、粗製である5.94
gの黄色油状の表題化合物を得た（収率100%）。
MS
(FAB) (m/z): 357 (MH+-HOCH2OCH3).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C24H37O2(MH+-HOCH2OCH3):
357.2794. Found, 357.2802.【０３０４】
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-12-(3-ペンチン-5-イル)-4-エピムチリン【０３０５】
【化９０】
2006070671.tif 000091
【０３０６】
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物5.94 g (14.2 mmol) およびp-トルエンスルホン酸2.70 g (14.2 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し、3.99 gの淡黄色粉末状物である表題化合物を得た（収率75%）。
MS
(FAB) (m/z): 357 (MH+-H2O).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C24H37O2(MH+-H2O):
357.2794. Found, 357.2774.【０３０７】
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-12-(3-ペンチン-5-イル)-4-エピムチリン【０３０８】
【化９１】
2006070671.tif 000092
【０３０９】
実施例1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物500 mg (1.33 mmol) 、カルボン酸355 mg (2.00 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀499
mg (3.33 mmol) およびトリエチルアミン0.28 mL (2.00 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、300 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率42%）。
MS
(FAB) (m/z): 541 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C32H49N2O5(MH+):
541.3641. Found, 541.3653.【０３１０】
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(3-ペンチン-5-イル)ムチリン【０３１１】
【化９２】
2006070671.tif 000093
【０３１２】
実施例1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物300 mg (0.55 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、105 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率36%）。
MS
(FAB) (m/z): 527 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C31H47N2O5(MH+):
527.3485. Found, 527.3498.【０３１３】
（実施例10）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-(1-フルオロエタン-2-イル)-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン【０３１４】
【化９３】
2006070671.tif 000094
【０３１５】
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物5.00 g (14.2 mmol) 、1-ブロモ-2-フルオロエタン2.16 g
(17.0 mmol) およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）34.0 mL (17.0 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 4:1）にて精製し、5.29 gの淡黄色油状の表題化合物を得た（収率94%）。
MS
(FAB) (m/z): 399 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C23H40FO4(MH+):
399.2911. Found, 399.2916.【０３１６】
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-(1-フルオロエタン-2-イル)-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン【０３１７】
【化９４】
2006070671.tif 000095
【０３１８】
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物5.29 g (13.3 mmol) およびp-トルエンスルホン酸2.52 g (13.3 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1、次いでヘキサン:酢酸エチル = 2:1）にて精製し、4.07 gの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率86%）。
MS
(FAB) (m/z): 355 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C21H36FO3(MH+):
355.2648. Found, 355.2672.【０３１９】
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-(1-フルオロエタン-2-イル)-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン【０３２０】
【化９５】
2006070671.tif 000096
【０３２１】
実施例1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物500 mg (1.41 mmol) 、カルボン酸377 mg (2.12 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀529
mg (3.53 mmol) およびトリエチルアミン0.30 mL (2.12 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、490 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率67%）。
MS
(FAB) (m/z): 521 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C29H46FN2O5(MH+):
521.3391. Found, 521.3430.【０３２２】
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1-フルオロエタン-2-イル)ムチリン【０３２３】
【化９６】
2006070671.tif 000097
【０３２４】
実施例1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物2,000 mg (3.84 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、塩化メチレン:メタノール:25%アンモニア水
= 70:10:1）にて精製し、558 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率29%）。
MS
(FAB) (m/z): 507 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C28H44FN2O5(MH+):
507.3234. Found, 507.3231.【０３２５】
（実施例11）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-12-(1,1,1-トリフルオロエタン-2-イル)-4-エピムチリン【０３２６】
【化９７】
2006070671.tif 000098
【０３２７】
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物600 mg (1.70 mmol) 、トリフルオロエチルヨーダイド201 μL (2.04
mmol) およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）4.08 mL (2.04 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 10:1）にて精製し、563 mgの無色油状の表題化合物を得た（収率78%）。
MS
(FAB) (m/z): 391 (MH+-MeOH).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C21H34F3O3(MH+-MeOH):
391.2460. Found, 391.2459.【０３２８】
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-12-(1,1,1-トリフルオロエタン-2-イル)-4-エピムチリン【０３２９】
【化９８】
2006070671.tif 000099
【０３３０】
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物563 mg (1.33 mmol) およびp-トルエンスルホン酸253 mg (1.33 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し、396 mgの黄色粉末状物である表題化合物を得た（収率79%）。
MS
(CI) (m/z): 391 (MH+).
HRMS
(CI) (m/z): Calcd. for C21H34F3O3(MH+):
391.2460. Found, 391.2479.【０３３１】
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-12-(1,1,1-トリフルオロエタン-2-イル)-4-エピムチリン【０３３２】
【化９９】
2006070671.tif 000100
【０３３３】
実施例1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物250 mg (0.64 mmol) 、カルボン酸170 mg (0.96 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀240
mg (1.60 mmol) およびトリエチルアミン130 μL (0.96 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、129 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率36%）。
MS
(FAB) (m/z): 557 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C29H44F3N2O5(MH+):
557.3202. Found, 557.3179.【０３３４】
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1,1,1-トリフルオロエタン-2-イル)ムチリン【０３３５】
【化１００】
2006070671.tif 000101
【０３３６】
実施例1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物129 mg (0.23 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、26.2 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率21%）。
MS
(FAB) (m/z): 543 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C28H42F3N2O5(MH+):
543.3046. Found, 543.3048.【０３３７】
（実施例12）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-12-[(2-メチル)エタン-2-イル]-11-オキソ-4-エピムチリン【０３３８】
【化１０１】
2006070671.tif 000102
【０３３９】
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物2.00 g (5.67 mmol) 、2-ヨードプロパン0.68 mL (6.81
mmol) およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）13.6 mL (6.81 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 8:1）にて精製し、1.87 gの茶色粉末状の表題化合物を得た（収率84%）。
MS
(FAB) (m/z): 333 (MH+-HOCH2OCH3).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C22H37O2(MH+-HOCH2OCH3):
333.2794. Found, 333.2802.【０３４０】
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-[(2-メチル)エタン-2-イル]-11-オキソ-4-エピムチリン【０３４１】
【化１０２】
2006070671.tif 000103
【０３４２】
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物1.87 g (4.74 mmol)およびp-トルエンスルホン酸0.90 g (4.74 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 4:1）にて精製し、1.38 gの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率83%）。
MS
(FAB) (m/z): 351 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C22H39O3(MH+):
351.2899. Found, 351.2933.【０３４３】
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-[(2-メチル)エタン-2-イル]-11-オキソ-4-エピムチリン【０３４４】
【化１０３】
2006070671.tif 000104
【０３４５】
実施例1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物300 mg (0.86 mmol) 、カルボン酸229 mg (1.29 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀322
mg (2.15 mmol) およびトリエチルアミン0.18 mL (1.29 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、248 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率56%）。
MS
(FAB) (m/z): 517 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C30H49N2O5(MH+):
517.3641. Found, 517.3645.【０３４６】
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-[(2-メチル)エタン-2-イル]ムチリン【０３４７】
【化１０４】
2006070671.tif 000105
【０３４８】
実施例1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物248 mg (0.48 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、153 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率63%）。
MS
(FAB) (m/z): 503 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C29H47N2O5(MH+):
503.3485. Found, 503.3467.【０３４９】
（実施例13）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-フルオロメチル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン【０３５０】
【化１０５】
2006070671.tif 000106
【０３５１】
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物5.00 g (14.2 mmol) 、酢酸ブロモメチル1.67 mL (17.0
mmol) およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）34.0 mL (17.0 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 4:1）にて精製し、3.93 gの無色油状の(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-アセトキシメチル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリンを得た（収率65%）。
MS
(FAB) (m/z): 363 (MH+-HOCH2OCH3).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C22H35O4(MH+-HOCH2OCH3):
363.2535. Found, 363.2552.
この化合物2.00 g (4.71 mmol) にメタノールを加え、炭酸カリウム 1.30 g (9.42 mmol) を添加して2時間室温攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、残渣を酢酸エチルにて洗浄した。溶媒を減圧留去後、残渣に希クエン酸水溶液を加えて酢酸エチル抽出
(10 mL × 3) した。合した有機層を飽和食塩水洗浄後 (10 mL)、ろ過し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 4:1、次いでヘキサン:酢酸エチル = 1:2）にて精製し、1.13 gの無色粉末状物である(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-ヒドロキシメチル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリンを得た（収率63%）。
MS
(FAB) (m/z): 383 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C22H39O5(MH+):
383.2797. Found, 383.2824.【０３５２】
この化合物1.13 g (2.95 mmol) のトルエン溶液に、氷冷アルゴン雰囲気下1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン1.33
mL (8.86 mmol) 、次いでパーフルオロオクタンスルホニルフルオリド1.22 mL (4.43 mmol) を滴下し、自然昇温させながら15時間攪拌した。反応混合物に希クエン酸水溶液を加えて酢酸エチル抽出
(10 mL x 3) した。合した有機層を飽和食塩水洗浄後 (10 mL) 、ろ過し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 8:1）にて精製し、1.00 gの黄色粉末状物である表題化合物を得た（収率88%）。
MS
(FAB) (m/z): 323 (MH+-H2O).
Rf
= 0.41 (ヘキサン:酢酸エチル = 4:1).【０３５３】
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-フルオロメチル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン【０３５４】
【化１０６】
2006070671.tif 000107
【０３５５】
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物1.00 g (2.60 mmol) およびp-トルエンスルホン酸0.49 g (2.60 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1、次いでヘキサン:酢酸エチル = 2:1）にて精製し、526
mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率59%）。
MS
(FAB) (m/z): 341 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C20H34FO3(MH+):
341.2492. Found, 341.2502.【０３５６】
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-フルオロメチル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン【０３５７】
【化１０７】
2006070671.tif 000108
【０３５８】
実施例1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物357 mg (1.05 mmol) 、カルボン酸281 mg (1.58 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀394
mg (2.63 mmol) およびトリエチルアミン0.22 mL (1.58 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン:酢酸エチル
= 2:1、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール = 20:1）にて精製し、283 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率53%）。
MS
(FAB) (m/z): 507 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C28H44FN2O5(MH+):
507.3234. Found, 507.3255.【０３５９】
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-フルオロメチルムチリン【０３６０】
【化１０８】
2006070671.tif 000109
【０３６１】
実施例1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物262 mg (0.52 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、190 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率74%）。
MS
(FAB) (m/z): 493 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C27H42FN2O5(MH+):
493.3078. Found, 493.3079.【０３６２】
第五工程
塩酸14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-フルオロメチルムチリン【０３６３】
【化１０９】
2006070671.tif 000110
【０３６４】
実施例2の第五工程と同様な方法に従って、第四工程の化合物70.0 mg (0.14 mmol) を用いて反応を行い、53.8 mgの表題化合物を得た
(収率73%)。
MS
(FAB) (m/z): 493 (フリー体のMH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C27H42FN2O5(フリー体のMH+):
493.3078. Found, 493.3071.【０３６５】
（実施例14）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-12-(4-ピリジル)メチル-4-エピムチリン【０３６６】
【化１１０】
2006070671.tif 000111
【０３６７】
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物2.00 g (5.67 mmol) 、4-クロロメチルピリジン塩酸塩1.01 g
(6.81 mmol) およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）13.6 mL (6.81 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 4:1、ヘキサン:酢酸エチル = 1:4、次いで酢酸エチル）にて精製し、2.06 gの茶色粉末状物である表題化合物を得た（収率82%）。
MS
(FAB) (m/z): 444 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C27H42NO4(MH+):
444.3114. Found, 444.3122.【０３６８】
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-12-(4-ピリジル)メチル-4-エピムチリン【０３６９】
【化１１１】
2006070671.tif 000112
【０３７０】
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物2.06 g (4.64 mmol) およびp-トルエンスルホン酸1.77 g (9.29 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール = 10:1）にて精製し、1.32gの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率71%）。
MS
(FAB) (m/z): 400 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C25H38NO3(MH+):
400.2852. Found, 400.2872.【０３７１】
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-12-(4-ピリジル)メチル-4-エピムチリン【０３７２】
【化１１２】
2006070671.tif 000113
【０３７３】
実施例1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物300 mg (0.75 mmol) 、カルボン酸201 mg (1.13 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀282
mg (1.88 mmol) およびトリエチルアミン0.16 mL (1.13 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、228 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率54%）。
MS
(FAB) (m/z): 566 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C33H48N3O5(MH+):
566.3594. Found, 566.3592.【０３７４】
第四工程
塩酸14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(4-ピリジル)メチルムチリン【０３７５】
【化１１３】
2006070671.tif 000114
【０３７６】
実施例1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物228 mg (0.40 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、171 mgの無色粉末状物である14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(4-ピリジル)メチルムチリンを得た（収率77%）。このうち171
mgを4 mol/L 塩化水素−ジオキサンで処理し、147 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率76%）。
MS
(FAB) (m/z): 552 (フリー体のMH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C32H46N3O5(フリー体のMH+):
552.3437. Found, 552.3405.【０３７７】
（実施例15）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-12-[2-プロペン-3-イル]-4-エピムチリン【０３７８】
【化１１４】
2006070671.tif 000115
【０３７９】
実施例7の第一工程の化合物13.2 g (33.8 mmol) のトルエン溶液 (250 mL) にLindlar触媒1.30 g (10%重量)
を添加し、常温下98.1KPaにて5時間接触還元に付した。反応混合物をセライトろ過し、残渣を酢酸エチルにて洗浄した。合したろ液を減圧留去し、13.3 gの無色油状物である表題化合物を得た（収率100%）。
MS
(FAB) (m/z): 393 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C24H41O4(MH+):
393.3005. Found, 393.3010.【０３８０】
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-12-[2-プロペン-3-イル]-4-エピムチリン【０３８１】
【化１１５】
2006070671.tif 000116
【０３８２】
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物13.3 g (33.9 mmol) およびp-トルエンスルホン酸6.44 g (33.9 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し、10.1 gの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率86%）。
MS
(FAB) (m/z): 331 (MH+-H2O).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C22H35O2(MH+-H2O):
331.2637. Found, 331.2645.【０３８３】
第三工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-O-メトキシメチル-11-オキソ-12-[2-プロペン-3-イル]-4-エピムチリンおよび14-{(3S,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-O-メトキシメチル-11-オキソ-12-[2-プロペン-3-イル]-4-エピムチリン【０３８４】
【化１１６】
2006070671.tif 000117
【０３８５】
実施例1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物30.0 g (86.1 mmol) 、カルボン酸22.9 g (129 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀32.3
g (215 mmol) およびトリエチルアミン18.0 mL (129 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン:酢酸エチル
= 1:5、次いで酢酸エチル:メタノール = 5:1）にて精製し、18.1 gの無色粉末状物である表題化合物（収率41%）およびそのエピ体である14-{(3S,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-O-メトキシメチル-11-オキソ-12-[2-プロペン-3-イル]-4-エピムチリン593
mg (収率1%) を得た。
MS
(FAB) (m/z): 515 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C30H47N2O5(MH+):
515.3485. Found, 515.3505.【０３８６】
14-{(3S,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-O-メトキシメチル-11-オキソ-12-[2-プロペン-3-イル]-4-エピムチリン
MS
(FAB) (m/z): 515 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C30H47N2O5(MH+):
515.3485. Found, 515.3487.【０３８７】
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-[2-プロペン-3-イル]ムチリン【０３８８】
【化１１７】
2006070671.tif 000118
【０３８９】
実施例1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物724 mg (1.41 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 10:1）にて精製し、575 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率82%）。
MS
(FAB) (m/z): 501 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C29H45N2O5(MH+):
501.3328. Found, 501.3314.【０３９０】
第五工程
塩酸14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-[2-プロペン-3-イル]ムチリン【０３９１】
【化１１８】
2006070671.tif 000119
実施例2の第五工程と同様な方法に従って、第四工程の化合物200 mg (0.40 mmol) を用いて反応を行い、187 mgの表題化合物を得た
(収率87%)。
MS
(FAB) (m/z): 501 (フリー体のMH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C29H45N2O5(フリー体のMH+):
501.3328. Found, 501.3324.【０３９２】
（実施例16）
第一工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-N-メチル-11-オキシ-12-[2-プロペン-3-イル]-4エピムチリン【０３９３】
【化１１９】
2006070671.tif 000120
【０３９４】
実施例14の第二工程の方法に従って、実施例18の第三工程の化合物100 mg (0.19 mmol)、水素化ナトリウム (60%油状物)
11.6 mg (0.29 mmol) およびヨウ化メチル 18.1 μL (0.29 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(NH、酢酸エチル) にて精製し、38.4 mgの淡黄色油状物である表題化合物を得た（収率37%）。
MS
(FAB) (m/z): 529 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C31H49N2O5(MH+):
529.3641. Found, 529.3624.【０３９５】
第二工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-N-メチル-12-[2-プロペン-3-イル]ムチリン【０３９６】
【化１２０】
2006070671.tif 000121
【０３９７】
実施例1の第二工程の方法に従って、第一工程の化合物31.2 mg (59.0μmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル）
にて精製し、12.2 mgの黄色油状物である表題化合物を得た（収率39%）。
MS
(FAB) (m/z): 510 (MH+-5).
Rf
= 0.16 (酢酸エチル:メタノール = 1:1)【０３９８】
（実施例17）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-12-プロピル-4-エピムチリン【０３９９】
【化１２１】
2006070671.tif 000122
【０４００】
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物2.00 g (5.67 mmol) 、1-ヨードプロパン0.66 mL (6.81
mmol) およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）13.6 mL (6.81 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 4:1）にて精製し、2.19 gの茶色油状の表題化合物を得た（収率98%）。
MS
(FAB) (m/z): 395(MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C24H43O4(MH+):
395.3161. Found, 395.3164.【０４０１】
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-12-プロピル-4-エピムチリン【０４０２】
【化１２２】
2006070671.tif 000123
【０４０３】
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物2.19 g (5.55 mmol) およびp-トルエンスルホン酸1.06 g (5.55 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し、1.36 gの黄色粉末状物である表題化合物を得た（収率70%）。
MS
(FAB) (m/z): 351 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C22H39O3(MH+):
351.2899. Found, 351.2913.【０４０４】
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-12-プロピル-4-エピムチリン【０４０５】
【化１２３】
2006070671.tif 000124
【０４０６】
実施例1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物500 mg (1.43 mmol) 、カルボン酸382 mg (2.15 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀537
mg (3.58 mmol) およびトリエチルアミン0.30 mL (2.15 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、403 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率55%）。
MS
(FAB) (m/z): 517 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C30H49N2O5(MH+):
517.3641. Found, 517.3601.【０４０７】
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-プロピルムチリン【０４０８】
【化１２４】
2006070671.tif 000125
【０４０９】
実施例1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物367 mg (0.71 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、312 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率87%）。
MS
(FAB) (m/z): 503 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C29H47N2O5(MH+):
503.3485. Found, 503.3481.【０４１０】
第五工程
塩酸14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-プロピルムチリン【０４１１】
【化１２５】
2006070671.tif 000126
【０４１２】
実施例2の第五工程と同様な方法に従って、第四工程の化合物120 mg (0.24 mmol) を用いて反応を行い、117 mgの表題化合物を得た
(収率90%)。
MS
(FAB) (m/z): 503 (フリー体のMH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C29H47N2O5(フリー体のMH+):
503.3485. Found, 503.3481.【０４１３】
（実施例18）
第一工程
(3R)-12-ブチル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン【０４１４】
【化１２６】
2006070671.tif 000127
【０４１５】
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物2.00 g (5.67 mmol) 、1-ヨードブタン0.77 mL (6.81
mmol) およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）13.6 mL (6.81 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 4:1）にて精製し、1.96 gの茶色油状の表題化合物を得た（収率85%）。
MS
(FAB) (m/z): 409 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C25H45O4(MH+):
409.3318. Found, 409.3304.【０４１６】
第二工程
(3R)-12-ブチル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン【０４１７】
【化１２７】
2006070671.tif 000128
【０４１８】
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物1.96 g (4.80 mmol) およびp-トルエンスルホン酸0.91 g (4.80 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し、1.19 gの茶色油状物である表題化合物を得た（収率68%）。
MS
(FAB) (m/z): 365 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C23H41O3(MH+):
365.3056. Found, 365.3070.【０４１９】
第三工程
(3R)-12-ブチル-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン【０４２０】
【化１２８】
2006070671.tif 000129
【０４２１】
実施例1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物500 mg (1.37 mmol) 、カルボン酸366 mg (2.06 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀514
mg (3.43 mmol) およびトリエチルアミン0.29 mL (2.06 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、216 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率23%）。
MS
(FAB) (m/z): 531 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C31H51N2O5(MH+):
531.3798. Found, 531.3765.【０４２２】
第四工程
12-ブチル-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニルムチリン【０４２３】
【化１２９】
2006070671.tif 000130
【０４２４】
実施例1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物199 mg (0.29 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 10:1）にて精製し、80.2 mgの無色粉末状物である表題化合
物を得た（収率53%）。
MS
(FAB) (m/z): 517 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C30H49N2O5(MH+):
517.3641. Found, 517.3608.【０４２５】
（実施例19）
第一工程
(3R)-12-(1-クロロプロパン-3-イル)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン【０４２６】
【化１３０】
2006070671.tif 000131
【０４２７】
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物3.00 g (8.51 mmol) 、1-ブルモ-3-クロロプロパン1.01 mL
(10.2 mmol) およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）20.4 mL (10.2 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 4:1）にて精製し、2.68 gの無色油状の表題化合物を得た（収率73%）。
MS
(FAB) (m/z): 367 (MH+-HOCH2OCH3).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C22H36ClO2(MH+-HOCH2OCH3):
367.2404. Found, 367.2440.【０４２８】
第二工程
(3R)-12-(1-クロロプロパン-3-イル)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン【０４２９】
【化１３１】
2006070671.tif 000132
【０４３０】
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物2.68 g (6.25 mmol) およびp-トルエンスルホン酸1.19 g (6.25 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1、次いでヘキサン:酢酸エチル = 2:1）にて精製し、1.19
gの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率79%）。
MS
(FAB) (m/z): 367 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C22H36ClO3(MH+):
367.2404. Found, 367.2397.【０４３１】
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-(1-クロロプロパン-3-イル)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン【０４３２】
【化１３２】
2006070671.tif 000133
【０４３３】
実施例1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物600 mg (1.56 mmol) 、カルボン酸416 mg (2.34 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀581
mg (3.90 mmol) およびトリエチルアミン0.33 mL (2.34 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、76.6mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率9%）。
MS
(FAB) (m/z): 551 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C30H48ClN2O5(MH+):
551.3252. Found, 551.3203.【０４３４】
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-(1-クロロプロパン-3-イル)-12-デスエテニルムチリン【０４３５】
【化１３３】
2006070671.tif 000134
【０４３６】
実施例1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物76.6 mg (0.14 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 10:1）にて精製し、43.5 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率58%）。
MS
(FAB) (m/z): 537 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C29H46ClN2O5(MH+):
537.3095. Found, 537.3120.【０４３７】
（実施例20）
第一工程
(3R)-12-[(E)-2-ブテン-4-イル]-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン【０４３８】
【化１３４】
2006070671.tif 000135
【０４３９】
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物3.00 g (8.51 mmol) 、塩化クロチル1.00 mL (10.2 mmol) およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5
mol/Lトルエン溶液）20.4 mL (10.2 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル =
4:1）にて精製し、2.96 gの無色粉末状の表題化合物を得た（収率86%）。
MS
(FAB) (m/z): 345 (MH+-HOCH2OCH3)
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C23H37O2(MH+-
HOCH2OCH3): 345.2794. Found, 345.2814.【０４４０】
第二工程
(3R)-12-[(E)-2-ブテン-4-イル]-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン【０４４１】
【化１３５】
2006070671.tif 000136
【０４４２】
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物2.96 g (7.28 mmol) およびp-トルエンスルホン酸1.38 g (7.28 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し、2.28 gの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率81%）。
MS
(FAB) (m/z): 345 (MH+-H2O).
HRMS
(FAB (m/z): Calcd. for C23H37O2(MH+-H2O):
345.2794. Found, 345.2814.【０４４３】
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-[(E)-2-ブテン-4-イル]-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン【０４４４】
【化１３６】
2006070671.tif 000137
【０４４５】
実施例1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物500 mg (1.38 mmol) 、カルボン酸368 mg (2.07 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀517
mg (3.45 mmol) およびトリエチルアミン0.29 mL (2.07 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、150 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率21%）。
MS
(FAB) (m/z): 529 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C31H49N2O5(MH+):
529.3641. Found, 529.3658.【０４４６】
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-[(E)-2-ブテン-4-イル]-12-デスエテニルムチリン【０４４７】
【化１３７】
2006070671.tif 000138
【０４４８】
実施例1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物136 mg (0.26 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 10:1）にて精製し、122 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率91%）。
MS
(FAB) (m/z): 515 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C30H47N2O5(MH+):
515.3485. Found, 515.3511.【０４４９】
（実施例21）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-12-[(2-メチル)プロパン-3-イル]-11-オキソ-4-エピムチリン【０４５０】
【化１３８】
2006070671.tif 000139
【０４５１】
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物1.00 g (2.84 mmol) 、1-ブロモ-2-メチルプロパン0.37 mL
(3.40 mmol) およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）6.81 mL (3.40 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 4:1）にて精製し、926mgの無色油状の表題化合物を得た（収率80%）。
MS
(FAB) (m/z): 409 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C25H45O4(MH+):
409.3274. Found, 409.3313.【０４５２】
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-[(2-メチル)プロパン-3-イル]-11-オキソ-4-エピムチリン【０４５３】
【化１３９】
2006070671.tif 000140
【０４５４】
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物926 mg (2.27 mmol) およびp-トルエンスルホン酸0.43 g (2.27 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し、636 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率77%）。
MS
(FAB) (m/z): 365 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C23H41O3(MH+):
365.3056. Found, 365.3065.【０４５５】
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-[(2-メチル)プロパン-3-イル]-11-オキソ-4-エピムチリン【０４５６】
【化１４０】
2006070671.tif 000141
【０４５７】
実施例1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物300 mg (0.82 mmol) 、カルボン酸218 mg (1.23 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀307
mg (2.05 mmol) およびトリエチルアミン0.17 mL (1.23 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、143 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率33%）。
MS
(FAB) (m/z): 531 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C31H51N2O5(MH+):
531.3798. Found, 531.3802.【０４５８】
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-[(2-メチル)プロパン-3-イル]ムチリン【０４５９】
【化１４１】
2006070671.tif 000142
【０４６０】
実施例1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物121 mg (0.23 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、97.3 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率82%）。
MS
(FAB) (m/z): 517 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C30H49N2O5(MH+):
517.3641. Found, 517.3660.【０４６１】
（実施例22）
第一工程
(3R)-12-シクロヘキシル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン【０４６２】
【化１４２】
2006070671.tif 000143
【０４６３】
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物1.00 g (2.84 mmol) 、シクロヘキシルブロミド0.52 mL (4.26
mmol) およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）6.81 mL (3.40 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 4:1）にて精製し、436 mgの無色油状の表題化合物を得た（収率35%）。
MS
(FAB) (m/z): 435 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C27H47O4(MH+):
435.3474. Found, 435.3469.【０４６４】
第二工程
(3R)-12-シクロヘキシル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン【０４６５】
【化１４３】
2006070671.tif 000144
【０４６６】
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物436 mg (1.00 mmol) およびp-トルエンスルホン酸191 mg (1.00 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し、266 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率68%）。
MS
(FAB) (m/z): 391 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C25H43O3(MH+):
391.3212. Found, 391.3214.【０４６７】
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-シクロヘキシル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン【０４６８】
【化１４４】
2006070671.tif 000145
【０４６９】
実施例1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物200 mg (0.51 mmol) 、カルボン酸137 mg (0.77 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀192
mg (1.28 mmol) およびトリエチルアミン0.11 mL (0.77 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、162 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率57%）。
MS
(FAB) (m/z): 557 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C33H53N2O5(MH+):
557.3954. Found, 557.3974.【０４７０】
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-シクロヘキシル-12-デスエテニルムチリン【０４７１】
【化１４５】
2006070671.tif 000146
【０４７２】
実施例1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物127 mg (0.23 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、76.7 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率64%）。
MS
(FAB) (m/z): 543 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C32H51N2O5(MH+):
543.3798. Found, 543.3844.【０４７３】
（実施例23）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-(1-メトキシエタン-2-イル)-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン【０４７４】
【化１４６】
2006070671.tif 000147
【０４７５】
実施例14の第二工程の方法に従って、(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-(1-ヒドロキシエタン-2-イル)-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン
0.95 g (2.40 mmol) 、水素化ナトリウム (60%油状物) 0.14 g (3.59 mmol) およびヨウ化メチル0.45 mL (7.19
mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し、0.98 gの無色油状の表題化合物を得た（収率100%）。
MS
(FAB) (m/z): 349 (MH+-HOCH2OCH3).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C22H37O3(MH+-HOCH2OCH3):
349.2743. Found, 349.2737.【０４７６】
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-(1-メトキシエタン-2-イル)-11-オキソ-4-エピムチリン【０４７７】
【化１４７】
2006070671.tif 000148
【０４７８】
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物0.98 g (2.40 mmol) およびp-トルエンスルホン酸0.46 g (2.40 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1、次いでヘキサン:酢酸エチル = 1:1）にて精製し、633
mgの無色油状物である表題化合物を得た（収率72%）。
MS
(FAB) (m/z): 349 (MH+-H2O).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C22H37O3(MH+-H2O):
349.2743. Found, 349.2737.【０４７９】
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-(1-メトキシエタン-2-イル)-11-オキソ-4-エピムチリン【０４８０】
【化１４８】
2006070671.tif 000149
【０４８１】
実施例1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物300 mg (0.82 mmol) 、カルボン酸218 mg (1.23 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀307
mg (2.05 mmol) およびトリエチルアミン0.17 mL (1.23 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、166 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率38%）。
MS
(FAB) (m/z): 533 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C30H49N2O6(MH+):
533.3591. Found, 533.3580.【０４８２】
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1-メトキシエタン-2-イル)ムチリン【０４８３】
【化１４９】
2006070671.tif 000150
【０４８４】
実施例1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物145 mg (0.27 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール
= 30:1）にて精製し、126 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率90%）。
MS
(FAB) (m/z): 519 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C29H47N2O6(MH+):
519.3434. Found, 519.3458.【０４８５】
（実施例24）
第一工程
(3R)-12-(1-クロロプロペン-3-イル)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン【０４８６】
【化１５０】
2006070671.tif 000151
【０４８７】
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物1.00 g (2.84 mmol) 、1,3-ジクロロ-1-プロペン0.35 mL
(3.40 mmol) およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）6.81 mL (3.40 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 4:1）にて精製し、1.00 gの黄色油状の表題化合物を得た（収率83%）。
MS
(FAB) (m/z): 427 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C24H40ClO4(MH+):
427.2615. Found, 427.2598.【０４８８】
第二工程
(3R)-12-(1-クロロプロペン-3-イル)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン【０４８９】
【化１５１】
2006070671.tif 000152
【０４９０】
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物1.00 g (2.34 mmol) およびp-トルエンスルホン酸0.45 g (2.34 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し、593 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率66%）。
MS
(FAB) (m/z): 383 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C22H36ClO3(MH+):
383.2353. Found, 383.2326.【０４９１】
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-(1-クロロプロペン-3-イル)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン【０４９２】
【化１５２】
2006070671.tif 000153
【０４９３】
実施例1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物300 mg (0.78 mmol) 、カルボン酸208 mg (1.17 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀292
mg (1.95 mmol) およびトリエチルアミン0.16 mL (1.17 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、184 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率43%）。
MS
(FAB) (m/z): 549 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C30H46ClN2O5(MH+):
549.3095. Found, 549.3054.【０４９４】
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-(1-クロロプロペン-3-イル)-12-デスエテニルムチリン【０４９５】
【化１５３】
2006070671.tif 000154
【０４９６】
実施例1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物151 mg (0.27 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール
= 30:1）にて精製し、128 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率89%）。
MS
(FAB) (m/z): 535 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C29H44ClN2O5(MH+):
535.2939. Found, 535.2918.【０４９７】
（実施例25）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-エトキシメチル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン【０４９８】
【化１５４】
2006070671.tif 000155
【０４９９】
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物2.00 g (5.67 mmol) 、クロロメチルエチルエーテル0.63 mL (6.81
mmol) およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）13.6 mL (6.81 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 5:1）にて精製し、2.44 gの無色油状の表題化合物を得た（収率96%）。
MS
(FAB) (m/z): 349 (MH+-HOCH2OCH3).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C22H37O3(MH+-HOCH2OCH3):
349.2743. Found, 349.2767.【０５００】
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-エトキシメチル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン【０５０１】
【化１５５】
2006070671.tif 000156
【０５０２】
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物2.24 g (5.46 mmol) およびp-トルエンスルホン酸1.04 g (5.46 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 2:1）にて精製し、1.70 gの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率85%）。
MS
(FAB) (m/z): 349 (MH+-H2O).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C22H37O3(MH+-H2O):
349.2743. Found, 349.2747.【０５０３】
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-エトキシメチル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン【０５０４】
【化１５６】
2006070671.tif 000157
【０５０５】
実施例1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物300 mg (0.82 mmol) 、カルボン酸218 mg (1.23 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀307
mg (2.05 mmol) およびトリエチルアミン0.17 mL (1.23 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、256 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率59%）。
MS
(FAB) (m/z): 533 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C30H49N2O6(MH+):
533.3591. Found, 533.3622.【０５０６】
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-エトキシメチルムチリン【０５０７】
【化１５７】
2006070671.tif 000158
【０５０８】
実施例1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物200 mg (0.38 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール
= 30:1）にて精製し、156 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率79%）。
MS
(FAB) (m/z): 519 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C29H47N2O6(MH+):
519.3434. Found, 519.3475.【０５０９】
（実施例26）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-(1-フルオロプロペン-3-イル)-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン【０５１０】
【化１５８】
2006070671.tif 000159
【０５１１】
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物1.42 g (4.02 mmol) 、文献記載の方法 (Tetrahedron Lett.
1988, 29, 53-56.) により製造した3-クロロ-1-フルオロ-1-プロペン912 mg (9.65 mmol) およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5
mol/Lトルエン溶液）9.65 mL (4.83 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル =
10:1）にて精製し、846 mgの無色油状の表題化合物を得た（収率51%）。
MS
(FAB) (m/z): 349 (MH+-HOCH2OCH3).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C22H34FO2(MH+-HOCH2OCH3):
349.2543. Found, 349.2574.【０５１２】
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-(1-フルオロプロペン-3-イル)-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン【０５１３】
【化１５９】
2006070671.tif 000160
【０５１４】
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物846 mg (2.06 mmol) およびp-トルエンスルホン酸392 mg (2.06 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 2:1）にて精製し、544 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率72%）。
MS
(FAB) (m/z): 367 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C22H36FO3(MH+):
367.2648. Found, 367.2664.【０５１５】
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-(1-フルオロプロペン-3-イル)-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン【０５１６】
【化１６０】
2006070671.tif 000161
【０５１７】
実施例1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物300 mg (0.82 mmol) 、カルボン酸218 mg (1.23 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀307
mg (2.05 mmol) およびトリエチルアミン0.17 mL (1.23 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 25:1）にて精製し、183 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率42%）。
MS
(FAB) (m/z): 533 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C30H46FN2O5(MH+):
533.3391. Found, 533.3375.【０５１８】
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1-フルオロプロペン-3-イル)ムチリン【０５１９】
【化１６１】
2006070671.tif 000162
【０５２０】
実施例1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物170 mg (0.32 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、110 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率66%）。
MS
(FAB) (m/z): 519 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C29H44FN2O5(MH+):
519.3234. Found, 519.3212.【０５２１】
（実施例27）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-(1-フルオロプロパン-3-イル)-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン【０５２２】
【化１６２】
2006070671.tif 000163
【０５２３】
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物2.00 g (5.67 mmol) 、3-ブロモ-1-プロパノールと塩化ベンゾイルから調製した3-ブロモ-1-プロパノールO-ベンゾエート1.84
g (6.81 mmol) およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）13.6 mL (6.81 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 4:1）にて精製し、2.92 gの無色油状の(3R)-12-[(1-ベンゾイルオキシ)プロパン-3-イル]-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリンを得た（収率100%）。
MS
(FAB) (m/z): 453 (MH+-HOCH2OCH3).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C29H41O4(MH+-HOCH2OCH3):
453.3005. Found, 453.2982.【０５２４】
このうち2.00 g (3.89 mmol) を参考例3に従って炭酸カリウム1.07 g (7.77 mmol) と反応し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 1:1、次いでヘキサン:酢酸エチル = 1:4）にて精製し、1.20 gの無色油状の(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-(1-ヒドロキシプロパン-3-イル)-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリンを得た（収率75%）。
MS
(FAB) (m/z): 349 (MH+-HOCH2OCH3).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C22H37O3(MH+-HOCH2OCH3):
349.2743. Found, 349.2773.【０５２５】
この化合物1.20 g (2.92 mmol) を、実施例13の第一工程に従ってパーフルオロオクタンスルホニルフルオリド1.21 mL (4.38
mmol) と反応し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 10:1、次いでヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し、142
mgの無色油状物である表題化合物を得た（収率12%）。
MS
(EI) (m/z): 412 (M+).
HRMS
(EI) (m/z): Calcd. for C24H41FO4(M+):
412.2989. Found, 412.2991.【０５２６】
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-(1-フルオロプロパン-3-イル)-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン【０５２７】
【化１６３】
2006070671.tif 000164
【０５２８】
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物142 mg (0.34 mmol) およびp-トルエンスルホン酸65.5 mg (0.34
mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 2:1）にて精製し、41.8 mgの黄色油状物である表題化合物を得た（収率33%）。
MS
(EI) (m/z): 368 (M+).
HRMS
(EI) (m/z): Calcd. for C22H37FO3(M+):
368.2727. Found, 368.2727.【０５２９】
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-(1-フルオロプロパン-3-イル)-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン【０５３０】
【化１６４】
2006070671.tif 000165
【０５３１】
実施例1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物41.8 mg (0.11 mmol) 、カルボン酸30.2 mg (0.17 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀42.0
mg (0.28 mmol) およびトリエチルアミン23.7 μL (0.17 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、20.7 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率35%）。
MS
(FAB) (m/z): 535 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C30H48FN2O5(MH+):
535.3547. Found, 535.3570.【０５３２】
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1-フルオロプロパン-3-イル)ムチリン【０５３３】
【化１６５】
2006070671.tif 000166
【０５３４】
実施例1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物20.7 mg (38.7μmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、19.3 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率96%）。
MS
(FAB) (m/z): 521 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C29H46FN2O5(MH+):
521.3391. Found, 521.3381.【０５３５】
（実施例28）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-[1-フルオロ-1-(フェニルスルフィニル)エタン-2-イル]-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン【０５３６】
【化１６６】
2006070671.tif 000167
【０５３７】
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物1.95 g (5.53 mmol) 、文献記載の方法 (J. Fluoro. Chem.
2002, 99.) によって製造した1-フルオロ-1-(フェニルスルフィニル) エテン 1.13 g (6.64 mmol) およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5
mol/Lトルエン溶液）13.3 mL (6.64 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル =
2:1）にて精製し、2.37 gの黄色油状の表題化合物を得た（収率82%）。
MS
(FAB) (m/z): 461 (MH+-HOCH2OCH3).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C27H38FO3S (MH+-HOCH2OCH3):
461.2526. Found, 461.2568.【０５３８】
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-(1-フルオロエテン-2-イル)-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン【０５３９】
【化１６７】
2006070671.tif 000168
【０５４０】
第一工程で得られた化合物2.37 g (4.53 mmol) のトルエン溶液 (30 mL) を、150 ℃にて約3時間加熱攪拌した。冷後溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 10:1）にて精製し、E-およびZ-混合物の表題化合物を1.13 gの無色油状物である表題化合物を得た（収率63%）。
MS
(FAB) (m/z): 397 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C23H38FO4(MH+):
397.2754. Found, 397.2726.【０５４１】
第三工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-[(E)-1-フルオロエテン-2-イル]-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリンおよび(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-[(Z)-1-フルオロエテン-2-イル]-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン【０５４２】
【化１６８】
2006070671.tif 000169
【０５４３】
参考例4の方法に従って、第二工程の混合物 1.13 g (2.85 mmol) およびp-トルエンスルホン酸542 mg (2.85
mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 2:1）にて精製し、612 mgの無色粉末状物である前者表題化合物（収率61%）、および162
mgの無色粉末状物である後者表題化合物をそれぞれ得た（収率16%）。
E-体
MS
(FAB) (m/z): 335 (MH+-H2O).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C21H32FO2(MH+-H2O):
335.2386. Found, 335.2349.
Z-体
MS
(FAB) (m/z): 335 (MH+-H2O).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C21H32FO2(MH+-H2O):
335.2386. Found, 335.2374.【０５４４】
第四工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-[(E)-1-フルオロエテン-2-イル]-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン【０５４５】
【化１６９】
2006070671.tif 000170
【０５４６】
実施例1の第一工程の方法に従って、第三工程で得られた(E)-異性体500 mg (1.42 mmol) 、カルボン酸378 mg (2.13 mmol)
から調製した酸塩化物、シアン酸銀532 mg (3.55 mmol) およびトリエチルアミン0.30 mL (2.13 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、276 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率37%）。
MS
(FAB) (m/z): 519 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C29H44FN2O5(MH+):
519.3234. Found, 519.3226.【０５４７】
第五工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-[(E)-1-フルオロエテン-2-イル]ムチリン【０５４８】
【化１７０】
2006070671.tif 000171
【０５４９】
実施例1の第二工程の方法に従って、第四工程の化合物252 mg (0.49 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール
= 30:1）にて精製し、214 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率87%）。
MS
(FAB) (m/z): 505 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C28H42FN2O5(MH+):
505.3078. Found, 505.3101.【０５５０】
（実施例29）
第一工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-[(Z)-1-フルオロエテン-2-イル]-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン【０５５１】
【化１７１】
2006070671.tif 000172
【０５５２】
実施例1の第一工程の方法に従って、実施例35の第三工程で得られた(Z)-異性体150 mg (0.43 mmol) 、カルボン酸115 mg
(0.65 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀162 mg (1.08 mmol) およびトリエチルアミン91.0 μL (0.65 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、78.8 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率35%）。
MS
(FAB) (m/z): 519.5 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C29H44FN2O5(MH+):
519.3234. Found, 519.3203.【０５５３】
第二工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-[(Z)-1-フルオロエテン-2-イル]ムチリン【０５５４】
【化１７２】
2006070671.tif 000173
【０５５５】
実施例1の第二工程の方法に従って、第一工程の化合物69.9 mg (0.13 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール
= 30:1）にて精製し、56.6 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率86%）。
MS
(FAB) (m/z): 505 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C28H42FN2O5(MH+):
505.3078. Found, 505.3095.【０５５６】
（実施例30）
第一工程
(3R)-12-シクロペンチル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン【０５５７】
【化１７３】
2006070671.tif 000174
【０５５８】
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物2.00 g (5.67 mmol) 、シクロペンチルブロミド0.73 mL (6.81
mmol) およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）13.6 mL (6.81 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 8:1）にて精製し、767 mgの無色油状の表題化合物を得た（収率32%）。
MS
(EI) (m/z): 420 (M+).
HRMS
(EI) (m/z): Calcd. for C26H44O4(M+):
420.3240. Found, 420.3233.【０５５９】
第二工程
(3R)-12-シクロペンチル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン【０５６０】
【化１７４】
2006070671.tif 000175
【０５６１】
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物767 mg (1.82 mmol) およびp-トルエンスルホン酸347 mg (1.82 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をヘキサン−酢酸エチルにてろ取し、554 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率81%）。
MS
(FAB) (m/z): 377 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C24H41O3(MH+):
377.3056. Found, 377.3063.【０５６２】
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-シクロペンチル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン【０５６３】
【化１７５】
2006070671.tif 000176
【０５６４】
実施例1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物300 mg (0.80 mmol) 、カルボン酸213 mg (1.20 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀300
mg (2.00 mmol) およびトリエチルアミン0.17 mL (1.20 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、131 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率30%）。
MS
(FAB) (m/z): 543 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C32H51N2O5(MH+):
543.3798. Found, 543.3815.【０５６５】
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-シクロペンチル-12-デスエテニルムチリン【０５６６】
【化１７６】
2006070671.tif 000177
【０５６７】
実施例1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物117 mg (0.22 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール
= 30:1）にて精製し、60.4 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率52%）。
MS
(FAB) (m/z): 529 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C31H49N2O5(MH+):
529.3641. Found, 529.3680.【０５６８】
（実施例31）
第一工程
(3R)-12-(2-シクロヘキセン-1-イル)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン【０５６９】
【化１７７】
2006070671.tif 000178
【０５７０】
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物2.00 g (5.67 mmol) 、1-ブロモ-2-シクロヘキセン0.79 mL
(6.81 mmol) およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）13.6 mL (6.81 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 8:1）にて精製し、2.14 gの無色油状の表題化合物を得た（収率87%）。
MS
(EI) (m/z): 432 (M+).
HRMS
(EI) (m/z): Calcd. for C27H44O4(MH+):
432.3240. Found, 432.3206.【０５７１】
第二工程
(3R)-12-(2-シクロヘキセン-1-イル)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン【０５７２】
【化１７８】
2006070671.tif 000179
【０５７３】
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物2.14 g (4.95 mmol) およびp-トルエンスルホン酸941 mg (4.95 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をヘキサン−酢酸エチルにてろ取し、1.05 gの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率55%）。
MS
(FAB) (m/z): 389 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C25H41O3(MH+):
389.3056. Found, 389.3067.【０５７４】
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-(2-シクロヘキセン-1-イル)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン【０５７５】
【化１７９】
2006070671.tif 000180
【０５７６】
実施例1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物300 mg (0.77 mmol) 、カルボン酸206 mg (1.16 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀289
mg (1.93 mmol) およびトリエチルアミン0.16 mL (1.16 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、134 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率32%）。
MS
(FAB) (m/z): 555 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C33H51N2O5(MH+):
555.3798. Found, 555.3823.【０５７７】
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-(2-シクロヘキセン-1-イル)-12-デスエテニルムチリン【０５７８】
【化１８０】
2006070671.tif 000181
【０５７９】
実施例1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物126 mg (0.23 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール
= 30:1）にて精製し、72.8 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率59%）。
MS
(FAB) (m/z): 541 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C32H49N2O5(MH+):
541.3641. Found, 541.3660.【０５８０】
（実施例32）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-12-(3-メチル-1-プロペン-3-イル)-11-オキソ-4-エピムチリン【０５８１】
【化１８１】
2006070671.tif 000182
【０５８２】
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物1.50 g (4.26 mmol) 、2-クロロ-3-ブテン0.51 mL (5.11
mmol) およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）10.2 mL (5.11 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 8:1）にて精製し、1.23 gの無色油状の表題化合物を得た（収率71%）。
MS
(FAB) (m/z): 407 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C25H43O4(MH+):
407.3161. Found, 407.3160.【０５８３】
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-(3-メチル-1-プロペン-3-イル)-11-オキソ-4-エピムチリン【０５８４】
【化１８２】
2006070671.tif 000183
【０５８５】
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物1.23 g (3.03 mmol) およびp-トルエンスルホン酸575 mg (3.03 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し、822 mgの無色粉末状物である表題化合物をジアステレオマー混合物
(1:1) として得た（収率81%）。
MS
(FAB) (m/z): 363 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C23H39O3(MH+):
363.2899. Found, 363.2876.【０５８６】
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-(3-メチル-1-プロペン-3-イル)-11-オキソ-4-エピムチリン【０５８７】
【化１８３】
2006070671.tif 000184
【０５８８】
実施例1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物300 mg (0.83 mmol) 、カルボン酸222 mg (1.25 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀312
mg (2.08 mmol) およびトリエチルアミン0.17 mL (1.25 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、154 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率32%）。
MS
(FAB) (m/z): 529 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C31H49N2O5(MH+):
529.3641. Found, 529.3628.【０５８９】
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(3-メチル-1-プロペン-3-イル)ムチリン【０５９０】
【化１８４】
2006070671.tif 000185
【０５９１】
実施例1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物138 mg (0.26 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール
= 30:1）にて精製し、103 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率77%）。
MS
(FAB) (m/z): 515 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C30H47N2O5(MH+):
515.3485. Found, 515.3513.【０５９２】
（実施例33）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-12-(3-メチル-1-プロピン-3-イル)-11-オキソ-4-エピムチリン【０５９３】
【化１８５】
2006070671.tif 000186
【０５９４】
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物1.00 g (2.84 mmol) 、3-クロロ-1-ブテン0.31 mL (3.40
mmol) およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）6.81 mL (3.40 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 10:1）にて精製し、538 mgの黄色油状の表題化合物を得た（収率47%）。
MS
(EI) (m/z): 404 (M+).
HRMS
(EI) (m/z): Calcd. for C25H40O4(M+):
404.2927. Found, 404.2925.【０５９５】
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-(3-メチル-1-プロピン-3-イル)-11-オキソ-4-エピムチリン【０５９６】
【化１８６】
2006070671.tif 000187
【０５９７】
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物538 mg (1.33 mmol) およびp-トルエンスルホン酸253 mg (1.33 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し、より極性が低い表題化合物126 mg（収率26%）、またより極性が高い表題化合物107
mg (収率81%) を、それぞれ無色粉末状物で得た。
極性が低い表題化合物
MS
(FAB) (m/z): 361 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C23H37O3(MH+):
361.2743. Found, 361.2760.
極性が高い表題化合物
MS
(FAB) (m/z): 361 (MH+).
HRMS
(FAB (m/z): Calcd. for C23H37O3(MH+):
361.2743. Found, 361.2720.【０５９８】
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-(3-メチル-1-プロピン-3-イル)-11-オキソ-4-エピムチリン【０５９９】
【化１８７】
2006070671.tif 000188
【０６００】
実施例1の第一工程の方法に従って、第二工程で得られた低極性化合物126 mg (0.35 mmol) 、カルボン酸94.1 mg (0.53
mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀132 mg (0.88mmol) およびトリエチルアミン73.9 μL (0.53 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、44.2 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率24%）。
MS
(FAB) (m/z): 527 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C31H47N2O5(MH+):
527.3485. Found, 527.3470.【０６０１】
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(3-メチル-1-プロピン-3-イル)ムチリン【０６０２】
【化１８８】
2006070671.tif 000189
【０６０３】
実施例1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物40.1 mg (76.1 μmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール
= 30:1）にて精製し、22.6 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率58%）。
MS
(FAB) (m/z): 513 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C30H45N2O5(MH+):
513.3328. Found, 513.3318.【０６０４】
（実施例34）
第一工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-(3-メチル-1-プロピン-3-イル)-11-オキソ-4-エピムチリン【０６０５】
【化１８９】
2006070671.tif 000190
【０６０６】
実施例1の第一工程の方法に従って、実施例33の第二工程で得られた高極性化合物107 mg (0.30 mmol) 、カルボン酸79.9 mg
(0.45 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀112 mg (0.75 mmol) およびトリエチルアミン62.7 μL (0.45 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、31.7 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率20%）。
MS
(FAB) (m/z): 527 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C31H47N2O5(MH+):
527.3485. Found, 527.3497.【０６０７】
第二工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(3-メチル-1-プロピン-3-イル)ムチリン【０６０８】
【化１９０】
2006070671.tif 000191
【０６０９】
実施例1の第二工程の方法に従って、第一工程の化合物27.7 mg (52.6μmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、16.4 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率61%）。
MS
(FAB) (m/z): 513 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C30H45N2O5(MH+):
513.3328. Found, 513.3358.【０６１０】
（実施例35）
第一工程
(3R)-12-シクロプロピルメチル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン【０６１１】
【化１９１】
2006070671.tif 000192
【０６１２】
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物2.00 g (5.67 mmol) 、シクロプロピルメチルブロミド0.66 mL
(6.80 mmol) およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）13.6 mL (6.80 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 8:1）にて精製し、2.17 gの無色油状の表題化合物を得た（収率94%）。
MS
(FAB) (m/z): 407 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C25H43O4(MH+):
407.3161. Found, 407.3114.【０６１３】
第二工程
(3R)-12-シクロプロピルメチル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン【０６１４】
【化１９２】
2006070671.tif 000193
【０６１５】
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物2.00 g (4.92 mmol) およびp-トルエンスルホン酸936 mg (4.92 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 8:1）にて精製し、1.55 gの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率87%）。
MS
(FAB) (m/z): 345 (MH+-H2O).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C23H37O2(MH+-H2O):
345.2794. Found, 345.2794.【０６１６】
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-シクロプロピルメチル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン【０６１７】
【化１９３】
2006070671.tif 000194
【０６１８】
実施例1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物300 mg (0.83 mmol) 、カルボン酸222 mg (1.25 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀312
mg (2.08 mmol) およびトリエチルアミン0.17 mL (1.25 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 15:1）にて精製し、153 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率35%）。
MS
(FAB) (m/z): 529 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C31H49N2O5(MH+):
529.3641. Found, 529.3605.【０６１９】
（実施例36）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-ホルミルメチル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン【０６２０】
【化１９４】
2006070671.tif 000195
【０６２１】
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-(1-ヒドロキシエタン-2-イル)-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン5.00
g (12.6 mmol) の塩化メチレン溶液 (25 mL) に、テトラプロピルアンモニウムパールテネート(VII) 0.22 g (0.63 mmol) 、4-メチルモルホリン-N-オキシド2.22
g (18.9 mmol) およびモレキュラーシーブス4A 6.30 g を加え、室温下1.5時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、残渣を酢酸エチル洗浄した。ろ液を減圧留去し、残渣を酢酸エチルで希釈
(150 mL) して10%Na2S2O3水溶液、ついで飽和食塩水洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 4:1）にて精製し、3.20 gの無色粉末状物である
表題化合物を得た（収率64%）。
MS
(FAB) (m/z): 395 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C23H39O5(MH+):
395.2797. Found, 395.2797.【０６２２】
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-12-(1,1,1-トリフルオロ-2-プロペン-3-イル)-4-エピムチリン【０６２３】
【化１９５】
2006070671.tif 000196
【０６２４】
文献記載の方法(J. Org. Chem. 2002, 67, 7162-7164.) に従い、第一工程の化合物1.00 g (2.53 mmol) のテトラヒドロフラン溶液
(20 mL) に、0℃アルゴン雰囲気下トリフルオロメチルトリメチルシラン 0.45 mL (3.04 mmol) 、次いで触媒量のTBAF (1 mol/L
テトラヒドロフラン溶液) を加えて自然昇温させながら36時間反応した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、次いでTBAF (1 mol/L テトラヒドロフラン溶液)
7.60mL(7.60 mmol) を加えて1時間攪拌した。反応混合物を希クエン酸水溶液に注ぎ、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル抽出 (20 mL × 3)
した。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (20 mL) し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル
= 2:1) にて精製し、1.07 g の黄色油状物を得た（収率91%）。
MS
(FAB) (m/z): 465 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C24H40F3O5(MH+):
465.2828. Found, 465.2852.【０６２５】
上記化合物1.07 g (2.30 mmol) の塩化メチレン溶液 (30 mL) に、0℃アルゴン雰囲気下トリエチルアミン 0.96 mL
(6.91 mmol) 、次いでメタンスルホニルクロリド 0.27 mL (3.45 mmol) を滴下し、自然昇温させながら60時間反応した。反応混合物を希クエン酸水溶液に注ぎ、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル抽出
(10 mL x 3) した。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (10 mL) し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン:酢酸エチル = 4:1) にて精製し、1.18 g の無色油状物を得た（収率94%）。
MS
(FAB) (m/z): 543 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C25H42F3O7S
(MH+): 543.2603. Found, 543.2644.【０６２６】
上記化合物1.18 g (2.17 mmol) に室温下1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン 1.03 mL (6.91
mmol) を加え、150℃にて10時間反応した。反応混合物を希クエン酸水溶液に注ぎ、酢酸エチル抽出 (20 mL × 3) した。合した有機層を飽和食塩水洗浄
(20 mL) し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 4:1) にて精製し、211
mg の無色油状物を得た（収率22%）。
MS
(FAB) (m/z): 447 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C24H38F3O4(MH+):
447.2722. Found, 447.2687.【０６２７】
第三工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-12-(1,1,1-トリフルオロ-2-プロペン-3-イル)-4-エピムチリン【０６２８】
【化１９６】
2006070671.tif 000197
【０６２９】
参考例4の方法に従って、第二工程の化合物211 mg (0.47 mmol) およびp-トルエンスルホン酸89.9 mg (0.47
mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し、101 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率53%）。
MS
(FAB) (m/z): 385 (MH+-H2O).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C22H32F3O3(MH+-H2O):
385.2354. Found, 385.2390.【０６３０】
第四工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-12-(1,1,1-トリフルオロ-2-プロペン-3-イル)-4-エピムチリン【０６３１】
【化１９７】
2006070671.tif 000198
【０６３２】
実施例1の第一工程の方法に従って、第三工程の化合物101 mg (0.25 mmol) 、カルボン酸67.5 mg (0.38 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀94.4
mg (0.63 mmol) およびトリエチルアミン53.0 μL (0.38 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 15:1）にて精製し、55.5 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率39%）。
MS
(FAB) (m/z): 569 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C30H44F3N2O5(MH+):
569.3202. Found, 569.3225.【０６３３】
第五工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1,1,1-トリフルオロ-2-プロペン-3-イル)ムチリン【０６３４】
【化１９８】
2006070671.tif 000199
【０６３５】
実施例1の第二工程の方法に従って、第四工程の化合物47.4 mg (83.4 μmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール
= 30:1）にて精製し、37.1 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率80%）。
MS
(FAB) (m/z): 555 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C29H42F3N2O5(MH+):
555.3046. Found, 555.3033.【０６３６】
（実施例37）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-(1-ホルミルエタン-2-イル)-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン【０６３７】
【化１９９】
2006070671.tif 000200
【０６３８】
実施例36の第一工程の方法に従って、実施例27の第一工程で製造した(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-(1-ヒドロキシプロパン-3-イル)-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン4.13
g (10.1 mmol) 、テトラプロピルパーアンモニウムルテネート (VII) 179 mg (0.51 mmol) 、4-メチルモルホリン-N-オキシド
1.78g (15.2 mmol) およびモレキュラーシーブス4A 5.05 g を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 3:1）にて精製し、2.63 gの無色油状物である表題化合物を得た（収率64%）。
MS
(EI) (m/z): 408 (M+).
HRMS
(EI) (m/z): Calcd. for C24H40O5(M+):
408.2876. Found, 408.2901.【０６３９】
第二工程
(3R)-12-(1-ブチン-4-イル)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン【０６４０】
【化２００】
2006070671.tif 000201
【０６４１】
文献の方法(Synthesis 2004, 59-62.) に従って、第一工程の化合物2.50 g (6.12 mmol) 、p-トルエンスルホン酸アジド
1.90 g (純度76%, 7.34 mmol) 、炭酸カリウム 2.54 g(18.4 mmol) およびジメチル2-オキソプロピルホスホネート 1.01
mL (7.34 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 8:1）にて精製し、1.05 gの淡黄色油状物である表題化合物を得た（収率42%）。
MS
(FAB) (m/z): 343 (MH+-HOCH2OCH3).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C23H35O2(MH+-HOCH2OCH3):
343.2637. Found, 343.2668.【０６４２】
第三工程
(3R)-12-(1-ブチン-4-イル)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン【０６４３】
【化２０１】
2006070671.tif 000202
【０６４４】
参考例4の方法に従って、第二工程の化合物950 mg (2.35 mmol) およびp-トルエンスルホン酸 447 mg (2.35
mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 6:1）にて精製し、571 mgの無色油状物である表題化合物を得た（収率67%）。
MS
(FAB) (m/z): 361 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C23H37O3(MH+):
361.2743. Found, 361.2743.【０６４５】
第四工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-(1-ブチン-4-イル)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン【０６４６】
【化２０２】
2006070671.tif 000203
【０６４７】
実施例1の第一工程の方法に従って、第三工程の化合物300 mg (0.83 mmol) 、カルボン酸222 mg (1.25 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀312
mg (2.08 mmol) およびトリエチルアミン0.17 mL (1.25 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 15:1）にて精製し、60.8mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率14%）。
MS
(FAB) (m/z): 527 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C31H47N2O5(MH+):
527.3485. Found, 527.3498.【０６４８】
第五工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-(1-ブチン-4-イル)-12-デスエテニルムチリン【０６４９】
【化２０３】
2006070671.tif 000204
【０６５０】
実施例1の第二工程の方法に従って、第四工程の化合物51.3 mg (97.4μmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール
= 30:1）にて精製し、36.9 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率74%）。
MS
(FAB) (m/z): 513 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C30H45N2O5(MH+):
513.3328. Found, 513.3287.【０６５１】
（実施例38）
12-デスエテニル-12-ホルミル-11-O-メトキシメチルムチリン【０６５２】
【化２０４】
2006070671.tif 000205
【０６５３】
参考例12の化合物300 mg (0.82 mmol) のテトラヒドロフラン溶液 (5 mL) に、触媒量の四酸化オスミウム (5% t-ブタノール溶液)
および過ヨウ素酸ナトリウム352 mg (1.65 mmol) の水溶液 (5 mL) を加え、室温で24時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、残渣を酢酸エチル洗浄した。ろ液を減圧留去後、希クエン酸水溶液を加えて酢酸エチル抽出
(10 mL x 3) した。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (5 mL) し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 4:1、次いでヘキサン:酢酸エチル = 1:4）にて精製し、169 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率56%）。
MS
(CI) (m/z): 367 (MH+).
HRMS
(CI) (m/z): Calcd. for C21H35O5(MH+):
367.2484. Found, 367.2500.【０６５４】
（実施例39）
14-アセトキシ-12-デスエテニル-12-ホルミル-11-O-メトキシメチルムチリン【０６５５】
【化２０５】
2006070671.tif 000206
【０６５６】
実施例38の化合物1.50 g (4.09 mmol) に、無水酢酸3.86 mL (41.0 mmol) 、ピリジン6.62 mL
(41.0 mmol) および4-(ジメチルアミノ)ピリジン460 mg (4.09 mmol) を加え、室温で72時間攪拌した。反応混合物に希クエン酸水溶液を加えて酢酸エチル抽出
(30 mL x 3) した。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (30 mL) し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 2:1）にて精製し、939 mgの黄色粉末状物である表題化合物を得た（収率56%）。
MS
(FAB) (m/z): 409 (MH+).
Rf
= 0.20 (ヘキサン:酢酸エチル = 2:1)【０６５７】
（実施例40）
第一工程
12-デスエテニル-12-メトキシカルボニル-11-O-メトキシメチルムチリン【０６５８】
【化２０６】
2006070671.tif 000207
【０６５９】
実施例38の化合物1.37 g (3.74 mmol) の含水テトラヒドロフラン溶液 (15 mL) に、塩素酸ナトリウム1.01 g
(11.2 mmol) およびリン酸二水素ナトリウム1.75 g を加えて室温下9時間攪拌した。反応混合物に希水酸化ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチル抽出
(10 mL x 3) した。水層に希クエン酸水溶液を加えて酢酸エチル抽出 (10 mL x 3) し、合した酸性抽出分の有機層を飽和食塩水洗浄 (10
mL) し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒を留去し、1.16 gの無色粉末状物である粗製のカルボン酸誘導体を得た（収率81%）。
MS
(CI) (m/z): 383 (MH+).
HRMS
(CI) (m/z): Calcd. for C21H35O6(MH+):
383.2434. Found, 383.2414.【０６６０】
このカルボン酸誘導体100 mg (0.26 mmol) のアセトニトリル溶液 (2 mL) に、硫酸ジメチル49.5 μL (0.52 mmol)および炭酸カリウム145
mg (1.05 mmol) を加えて7時間過熱還流した。反応混合物をセライトろ過し、残渣を酢酸エチル洗浄した。ろ液を減圧留去し、残渣に水を加えて酢酸エチル抽出
(3 mL × 3) した。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (3 mL) し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 1:1）にて精製し、89.3 mgの無色油状物である表題化合物を得た（収率86%）。
MS
(FAB) (m/z): 397 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C22H37O6(MH+):
397.2590. Found, 397.2598.【０６６１】
第二工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-メトキシカルボニル-11-O-メトキシメチルムチリン【０６６２】
【化２０７】
2006070671.tif 000208
【０６６３】
実施例1の第一工程の方法に従って、第一工程の化合物100 mg (0.25 mmol) 、カルボン酸67.5 mg (0.38 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀94.4
mg (0.63 mmol) およびトリエチルアミン53.0 μL (0.38 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、106 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率75%）。
MS
(FAB) (m/z): 563 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C30H47N2O8(MH+):
563.3332. Found, 563.3336.【０６６４】
第三工程
4-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-メトキシカルボニルムチリン【０６６５】
【化２０８】
2006070671.tif 000209
【０６６６】
実施例1の第二工程の方法に従って、第二工程の化合物151 mg (0.27 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、105 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率75%）。
MS
(FAB) (m/z): 519 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C28H43N2O7(MH+):
519.3070. Found, 519.3085.【０６６７】
（実施例41）
第一工程
12-デスエテニル-12-[1-(E)-(エトキシカルボニル)エテン-2-イル]-11-O-メトキシメチルムチリン【０６６８】
【化２０９】
2006070671.tif 000210
【０６６９】
トリエチルホスホノアセテート288 mg (1.28 mmol) のテトラヒドロフラン溶液 (10 mL) に、室温下水素化ナトリウム76.9 mg (1.92
mmol) を加えて室温下0.5時間攪拌した。同温度アルゴン雰囲気下実施例38の化合物470 mg (1.28 mmol) のテトラヒドロフラン溶液 (10
mL) を加えて1時間攪拌した。反応混合物に希クエン酸水溶液を加えて溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル抽出 (10 mL × 3) した。合した有機層を飽和食塩水洗浄
(5 mL) し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 2:1）にて精製し、351
mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率59%）。
MS
(FAB) (m/z): 437 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C25H41O6(MH+):
437.2903. Found, 437.2903.【０６７０】
第二工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-[1-(E)-(エトキシカルボニル)エテン-2-イル]-11-O-メトキシメチルムチリン【０６７１】
【化２１０】
2006070671.tif 000211
【０６７２】
実施例1の第一工程の方法に従って、第一工程の化合物200 mg (0.46 mmol) 、カルボン酸123 mg (0.69 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀172
mg (1.15 mmol) およびトリエチルアミン96.0 μL (0.69 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、91.6 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率33%）。
MS
(CI) (m/z): 603 (MH+).
HRMS
(CI) (m/z): Calcd. for C33H51N2O8(MH+):
603.3645. Found, 603.3643.【０６７３】
第三工程
塩酸14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-[1-(E)-(エトキシカルボニル)エテン-2-イル]ムチリン【０６７４】
【化２１１】
2006070671.tif 000212
【０６７５】
実施例1の第二工程の方法に従って、第二工程の化合物91.6 mg (0.15 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、63.9 mgの無色粉末状物である14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-[1-(E)-(エトキシカルボニル)エテン-2-イル]ムチリンを得た（収率76%）。この化合物に4
mol/L 塩化水素−ジオキサンを加え、析出した結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄して40.0 mgの表題化合物を得た (収率61%)。
MS
(FAB) (m/z): 559 (フリー体のMH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C31H47N2O7(フリー体のMH+):
559.3383. Found, 559.3361.【０６７６】
（実施例42）
第一工程
12-デスエテニル-12-(1-クロロエテン-2-イル)-11-O-メトキシメチルムチリン【０６７７】
【化２１２】
2006070671.tif 000213
【０６７８】
クロロメチルトリフェニルホスホニウムクロリド2.84 g (8.19 mmol) のテトラヒドロフラン懸濁液 (30 mL) に、氷冷アルゴン雰囲気下ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（1
mol/Lテトラヒドロフラン溶液）8.19 mL (8.19 mmol) を滴下した。同温度にて0.5時間攪拌後、実施例38の化合物1.00 g (2.73
mmol) のテトラヒドロフラン溶液 (10mL) を滴下した。反応混合物を自然昇温させながら約1時間攪拌し、希クエン酸水溶液に注いで減圧留去した。残渣に水を加えて酢酸エチル抽出
(20 mL × 3) した。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (20 mL) し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 4:1、次いでヘキサン:酢酸エチル = 1:1）にて精製し、1.03 gの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率95%）。
MS
(CI) (m/z): 399 (MH+).
HRMS
(CI) (m/z): Calcd. for C22H36ClO4(MH+):
399.2302. Found, 399.2329.【０６７９】
第二工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1-クロロエテン-2-イル)-11-O-メトキシメチルムチリン【０６８０】
【化２１３】
2006070671.tif 000214
【０６８１】
実施例1の第一工程の方法に従って、第一工程の化合物200 mg (0.50 mmol) 、カルボン酸133 mg (0.75 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀187
mg (1.25 mmol) およびトリエチルアミン0.10 mL (0.75 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、31.9mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率11%）。
MS
(FAB) (m/z): 565 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C30H46ClN2O6(MH+):
565.3044. Found, 565.3058.【０６８２】
第三工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1-クロロエテン-2-イル)ムチリン【０６８３】
【化２１４】
2006070671.tif 000215
【０６８４】
実施例1の第二工程の方法に従って、第二工程の化合物23.9 mg (42.3 μmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール
= 30:1）にて精製し、17.6 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率80%）。
MS
(FAB) (m/z): 521 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C28H42ClN2O5(MH+):
521.2782. Found, 521.2792.【０６８５】
第四工程
塩酸14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1-クロロエテン-2-イル)ムチリン
【化２１５】
2006070671.tif 000216
【０６８６】
実施例2の第五工程と同様な方法に従って、第三工程の化合物800 mg (1.54 mmol) を用いて反応を行い、778 mgの表題化合物を得た
(収率91%)。
MS
(FAB) (m/z): 521 (フリー体のMH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C28H42ClN2O5(フリー体のMH+):
521.2782. Found, 521.2762.【０６８７】
（実施例43）
第一工程
12-デスエテニル-12-メトキシイミノメチル-11-O-メトキシメチルムチリン【０６８８】
【化２１６】
2006070671.tif 000217
【０６８９】
実施例38の化合物1.00 g (2.73 mmol) のメタノール溶液 (20 mL) に、塩酸メトキシアミン0.34 g (4.09
mmol) およびトリエチルアミン0.53 mL (4.09 mmol) を加え、3時間加熱還流した。冷後溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えて酢酸エチル抽出
(20 mL × 3) した。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (20 mL) し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣を、ヘキサンを用いて吸引ろ過し、857
mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率79%）。
MS
(CI) (m/z): 396 (MH+).
HRMS
(CI) (m/z): Calcd. for C22H38NO5(MH+):
396.2750. Found, 396.2789.【０６９０】
第二工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-メトキシイミノメチル-11-O-メトキシメチルムチリン【０６９１】
【化２１７】
2006070671.tif 000218
【０６９２】
実施例1の第一工程の方法に従って、第一工程の化合物200 mg (0.51 mmol) 、カルボン酸137 mg (0.77 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀192
mg (1.28 mmol) およびトリエチルアミン0.11 mL (0.77 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、34.6mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率14%）。
MS
(FAB) (m/z): 562 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C30H48N3O7(MH+):
562.3492. Found, 562.3506.【０６９３】
第三工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-メトキシイミノメチルムチリン【０６９４】
【化２１８】
2006070671.tif 000219
【０６９５】
実施例1の第二工程の方法に従って、第二工程の化合物26.6 mg (47.4 μmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール
= 30:1）にて精製し、7.90 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率32%）。
MS
(FAB) (m/z): 518.5 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C28H44N3O6(MH+):
518.3230. Found, 518.3267.【０６９６】
（実施例44）
第一工程
12-[(E)-1-ブテン-1-イル]-12-デスエテニル-11-O-メトキシメチルムチリン【０６９７】
【化２１９】
2006070671.tif 000220
【０６９８】
実施例42の第一工程の方法に従って、実施例38の化合物1.00 g (2.73 mmol) 、プロピルトリフェニルホスホニウムクロリド3.15
g (8.19 mmol) およびナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（1 mol/Lテトラヒドロフラン溶液）8.19 mL (8.19 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 4:1、次いでヘキサン:酢酸エチル = 1:1）にて精製し、671 mgの無色油状物である表題化合物を得た（収率63%）。
MS
(CI) (m/z): 393 (MH+).
HRMS
(CI) (m/z): Calcd. for C24H41O4(MH+):
393.3005. Found, 303.2984.【０６９９】
第二工程
12-[(E)-1-ブテン-1-イル]-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-11-O-メトキシメチルムチリン【０７００】
【化２２０】
2006070671.tif 000221
【０７０１】
実施例1の第一工程の方法に従って、第一工程の化合物200 mg (0.51 mmol) 、カルボン酸137 mg (0.77 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀192
mg (1.28 mmol) およびトリエチルアミン0.11 mL (0.77 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、40.1mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率14%）。
MS
(FAB) (m/z): 559.5 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C32H51N2O6(MH+):
559.3747. Found, 559.3713.【０７０２】
第三工程
12-[(E)-1-ブテン-1-イル]-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニルムチリン【０７０３】
【化２２１】
2006070671.tif 000222
【０７０４】
実施例1の第二工程の方法に従って、第二工程の化合物32.5 mg (58.2 μmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール
= 30:1）にて精製し、19.2 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率64%）。
MS
(FAB) (m/z): 515.5 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C30H47N2O5(MH+):
515.3485. Found, 515.3455.【０７０５】
第四工程
塩酸12-[(E)-1-ブテン-1-イル]-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニルムチリン
【化２２２】
2006070671.tif 000223
【０７０６】
実施例2の第五工程と同様な方法に従って、第四工程の化合物400 mg (0.78 mmol) を用いて反応を行い、418 mgの表題化合物を得た
(収率97%)。
MS
(FAB) (m/z): 515.6 (フリー体のMH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C30H47N2O5(フリー体のMH+):
515.3485. Found, 515.3494.【０７０７】
（実施例45）
第一工程
12-デスエテニル-11-O-メトキシメチル-12-[(E)-1-ペンテン-1-イル]ムチリン【０７０８】
【化２２３】
2006070671.tif 000224
【０７０９】
実施例42の第一工程の方法に従って、実施例38の化合物1.00 g (2.73 mmol) 、ブチルトリフェニルホスホニウムクロリド3.27
g (8.19 mmol) およびナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（1 mol/Lテトラヒドロフラン溶液）8.19 mL (8.19 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 4:1、次いでヘキサン:酢酸エチル = 2:1）にて精製し、408 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率37%）。
MS
(FAB) (m/z): 407 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C25H43O4(MH+):
407.3161. Found, 403.3178.【０７１０】
第二工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-11-O-メトキシメチル-12-[(E)-1-ペンテン-1-イル]ムチリン【０７１１】
【化２２４】
2006070671.tif 000225
【０７１２】
実施例1の第一工程の方法に従って、第一工程の化合物408 mg (1.00 mmol) 、カルボン酸266 mg (1.50 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀375
mg (2.50 mmol) およびトリエチルアミン0.21 mL (1.50 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、72.3mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率13%）。
MS
(FAB) (m/z): 573 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C33H53N2O6(MH+):
573.3904. Found, 573.3913.【０７１３】
第三工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-[(E)-1-ペンテン-1-イル]ムチリン【０７１４】
【化２２５】
2006070671.tif 000226
【０７１５】
実施例1の第二工程の方法に従って、第二工程の化合物66.4 mg (0.12 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール
= 30:1）にて精製し、41.8 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率66%）。
MS
(FAB) (m/z): 529 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C31H49N2O5(MH+):
529.3641. Found, 529.3663.【０７１６】
（実施例46）
第一工程
12-デスエテニル-11-O-メトキシメチル-12-(1-フェニルエテン-2-イル)ムチリン【０７１７】
【化２２６】
2006070671.tif 000227
【０７１８】
実施例42の第一工程の方法に従って、実施例38の化合物1.00 g (2.73 mmol) 、ベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド3.18
g (8.19 mmol) およびナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（1 mol/Lテトラヒドロフラン溶液）8.19 mL (8.19 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 4:1、次いでヘキサン:酢酸エチル = 2:1）にて精製し、269 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率22%）。
MS
(FAB) (m/z): 441 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C28H41O4(MH+):
441.3005. Found, 441.3001.【０７１９】
第二工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-11-O-メトキシメチル-12-(1-フェニルエテン-2-イル)ムチリン【０７２０】
【化２２７】
2006070671.tif 000228
【０７２１】
実施例1の第一工程の方法に従って、第一工程の化合物200 mg (0.45 mmol) 、カルボン酸121 mg (0.68 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀169
mg (1.13 mmol) およびトリエチルアミン94.8 μL (0.68 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、60.5 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率22%）。
MS
(FAB) (m/z): 607 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C36H51N2O6(MH+):
607.3747. Found, 607.3743.【０７２２】
第三工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1-フェニルエテン-2-イル)ムチリン【０７２３】
【化２２８】
2006070671.tif 000229
【０７２４】
実施例1の第二工程の方法に従って、第二工程の化合物52.0 mg (85.7 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール
= 30:1）にて精製し、41.5 mg の無色粉末状物である表題化合物を得た（収率86%）。
MS
(FAB) (m/z): 563 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C34H47N2O5(MH+):
563.3485. Found, 563.3509.【０７２５】
（実施例47）
第一工程
12-(ブタ-1,3-ジエン-1-イル)-12-デスエテニル-11-O-メトキシメチルムチリン【０７２６】
【化２２９】
2006070671.tif 000230
【０７２７】
実施例42の第一工程の方法に従って、実施例38の化合物1.00 g (2.73 mmol) 、アリルトリフェニルホスホニウムブロミド3.14
g (8.19 mmol) およびナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（1 mol/Lテトラヒドロフラン溶液）8.19 mL (8.19 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 4:1、次いでヘキサン:酢酸エチル = 2:1）にて精製し、128 mgの黄色粉末状物である表題化合物を得た（収率12%）。
MS
(FAB) (m/z): 391 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C24H39O4(MH+):
391.2848. Found, 391.2831.【０７２８】
第二工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-(ブタ-1,3-ジエン-1-イル)-12-デスエテニル-11-O-メトキシメチルムチリン【０７２９】
【化２３０】
2006070671.tif 000231
【０７３０】
実施例1の第一工程の方法に従って、第一工程の化合物120 mg (0.31 mmol) 、カルボン酸83.5 mg (0.47 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀117
mg (0.78 mmol) およびトリエチルアミン65.5 μL (0.47 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 15:1）にて精製し、36.0 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率21%）。
MS
(FAB) (m/z): 557 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C32H49N2O6(MH+):
557.3591. Found, 557.3560.【０７３１】
第三工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-(ブタ-1,3-ジエン-1-イル)-12-デスエテニルムチリン【０７３２】
【化２３１】
2006070671.tif 000232
【０７３３】
実施例1の第二工程の方法に従って、第二工程の化合物29.7 mg (53.3μmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール
= 30:1）にて精製し、16.5 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率60%）。
MS
(FAB) (m/z): 513 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C30H45N2O5(MH+):
513.3328. Found, 513.3339.【０７３４】
（実施例48）
19,20-O,O-イソプロピリデン-19,20-ジヒドロキシ-12-デスエテニル-11-O-メトキシメチルムチリン【０７３５】
【化２３２】
2006070671.tif 000233
【０７３６】
参考例2に従って、実施例39で得られた14-アセトキシ-12-デスエテニル-12-ホルミル-11-O-メトキシメチルムチリン3.00 g
(7.38 mmol) をジオール化反応に付し、得られた粗製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 2:1、次いでヘキサン:酢酸エチル
= 1:2）にて精製し、1.73 gの黄色油状物であるジオール体を得た（収率53%）。この化合物をメタノール (10 mL) に溶解し、希水酸化ナトリウム水溶液(10
mL) を加えて13時間加熱還流した。冷後溶媒を減圧留去し、残渣に希クエン酸水溶液を加えて酢酸エチル抽出 (30 mL × 3) した。合した有機層を飽和食塩水洗浄
(30 mL)し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去し、粗製のトリオール体を得た。これをアセトン (30 mL) に溶解し、アセトンジメチルアセタール
1.45 mL (11.8 mmol) 、および触媒量のp-トルエンスルホン酸を加えて室温下12時間放置した。反応混合物を減圧留去し、残渣に希クエン酸水溶液を加えて酢酸エチル抽出
(30 mL × 3) した。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (30 mL) し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン:酢酸エチル = 2:1) にて精製し、1.22 g の淡黄色粉末状物である表題化合物を得た（収率71%）。
MS
(FAB) (m/z): 439 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C25H43O6(MH+):
439.3060. Found, 439.3082.【０７３７】
（実施例49）
12-デスエテニル-11-O-メトキシメチルムチリン  12-N-メチルカルボキサミド【０７３８】
【化２３３】
2006070671.tif 000234
【０７３９】
実施例40の第一工程で製造した12-カルボキシ-12-デスエテニル-11-O-メトキシメチルムチリン200 mg (0.52 mmol) の塩化メチレン溶液
(2 mL) に、塩酸1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 100 mg (0.52 mmol) およびメチルアミン (2 mol/L
テトラヒドロフラン溶液) 0.78 mL (1.57 mmol) を加えて室温下12時間攪拌した。反応混合物に、希クエン酸水溶液を加えて酢酸エチル抽出 (5
mL × 3) した。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (5 mL) し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー
(NH、ヘキサン:酢酸エチル = 1:1) にて精製し、46.7 mg の無色油状物である表題化合物を得た（収率23%）。
MS
(FAB) (m/z): 396 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C22H38NO5(MH+):
396.2750. Found, 396.2759.【０７４０】
（実施例50）
12-デスエテニル-11-メトキシメチルオキシムチリン  12-N,N-ジメチルカルボキサミド【０７４１】
【化２３４】
2006070671.tif 000235
【０７４２】
実施例49の方法に従って、実施例40の第一工程で製造した12-カルボキシ-12-デスエテニル-11-O-メトキシメチルムチリン 200 mg
(0.52 mmol) 、塩酸1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 100 mg (0.52 mmol) およびジメチルアミン (2
mol/L テトラヒドロフラン溶液) 0.78 mL (1.57 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー (NH、ヘキサン:酢酸エチル
= 1:1) にて精製し、46.6 mg の無色油状物である表題化合物を得た（収率22%）。
MS
(FAB) (m/z): 410 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C23H40NO5(MH+):
410.2906. Found, 410.2988.【０７４３】
（実施例51）
第一工程
(3R)-12-[(Z)-2-ブテン-4-イル]-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン【０７４４】
【化２３５】
2006070671.tif 000236
【０７４５】
参考例4の方法に従って、実施例7の第一工程の化合物100 mg (0.28 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 4:1）にて精製し、103 mgの無色粉末状の表題化合物を得た（収率100%）。
MS
(FAB) (m/z): 363 (MH+)
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C23H39O3(MH+):
363.2899. Found, 363.2864.【０７４６】
第二工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-[(Z)-2-ブテン-4-イル]-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン【０７４７】
【化２３６】
2006070671.tif 000237
【０７４８】
実施例1の第一工程の方法に従って、第一工程の化合物85.2 mg (0.24 mmol) 、カルボン酸63.9 mg (0.36 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀89.9
mg (0.60 mmol) およびトリエチルアミン50.2 μL (0.36 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、55.0 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率43%）。
MS
(FAB) (m/z): 529 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C31H49N2O5(MH+):
529.3641. Found, 529.3663.【０７４９】
第三工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-[(Z)-2-ブテン-4-イル]-12-デスエテニルムチリン【０７５０】
【化２３７】
2006070671.tif 000238
【０７５１】
実施例1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物49.0 mg (92.7 μmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール
= 30:1）にて精製し、21.8 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率46%）。
MS
(FAB) (m/z): 515 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C30H47N2O5(MH+):
515.3485. Found, 515.3483.【０７５２】
（実施例52）
第一工程
14-{(3S,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-[2-プロペン-3-イル]ムチリン【０７５３】
【化２３８】
2006070671.tif 000239
【０７５４】
実施例1の第二工程の方法に従って、実施例15の第二工程で得られた14-{(3S,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-O-メトキシメチル-11-オキソ-12-[2-プロペン-3-イル]-4-エピムチリン1.50
g (2.91 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール = 10:1）にて精製し、900
mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率62%）。
MS
(FAB) (m/z): 501 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C29H45N2O5(MH+):
501.3328. Found, 501.3289.【０７５５】
第二工程
塩酸14-{(3S,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-[2-プロペン-3-イル]ムチリン【０７５６】
【化２３９】
2006070671.tif 000240
【０７５７】
実施例2の第五工程と同様な方法に従って、第一工程の化合物776 mg (1.55 mmol) を用いて反応を行い、664 mgの表題化合物を得た
(収率80%)。
MS
(FAB) (m/z): 501 (フリー体のMH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C29H45N2O5(フリー体のMH+):
501.3328. Found, 501.3319.【０７５８】
（試験例）
MIC [最小発育阻止濃度 (MIC, minimum inhibitory concentration)]の測定は、NCCLS寒天平板希釈法
(Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria
that grow aerobically; approved standard-sixth edition. NCCLS. 2003, M7-A6,Vol.
23 (No. 2).) に準じて行った。その結果を表に示した。本発明化合物は優れた抗菌活性を有することを確認した。【０７５９】
【表１】
2006070671.tif 000241
【産業上の利用可能性】
【０７６０】
本発明化合物は、優れた抗菌作用を有する新規な12位置換ムチリン誘導体であり、各種薬剤耐性菌を含むグラム陽性菌およびグラム陰性菌が関与する感染症に対する治療薬として有用である。
【国際調査報告】
2006070671.tif 000251
2006070671.tif 000252
2006070671.tif 000253
2006070671.tif 000254