(57)【要約】  ドライアイを治療するための点眼液が開示されている。該点眼液は、スクワランを含有する、溶液、エマルジョン、またはニ相性の点眼液であり、特にポリビニルアルコール等の水溶性高分子を更に含有する水中油型エマルジョンである。ドライアイ治療用の点眼剤を製造するためのスクワランの使用及びドライアイの治療方法もまた開示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
スクワランを含有してなるドライアイ治療用点眼液。
【請求項２】
水溶性高分子をさらに含有するものである、請求項１に記載の点眼液。
【請求項３】
水中油型エマルジョンである請求項１または２に記載の点眼液。
【請求項４】
水溶性高分子がポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチルセルロースおよびカルボキシビニルポリマーからなる群から選択されるものである、請求項２または３のいずれかに記載の点眼液。
【請求項５】
水溶性高分子としてポリビニルアルコールを含有するものである、請求項２ないし４のいずれかに記載の点眼液。
【請求項６】
スクワランの濃度が、０．０１Ｗ／Ｖ％以上且つ２０Ｗ／Ｖ％以下である請求項１ないし５のいずれかに記載の点眼液。
【請求項７】
水溶性高分子の濃度が０．０１Ｗ／Ｖ％以上且つ２０Ｗ／Ｖ％以下である請求項２ないし６のいずれかに記載の点眼液。
【請求項８】
ｐＨが５．５〜８．０で、浸透圧比（対生理食塩水浸透圧比）が０．８５〜１．５５である請求項１ないし７のいずれかに記載の点眼液。
【請求項９】
スクワランを水溶性高分子で乳化させることを特徴とする、ドライアイ治療用のエマルジョン点眼液の製造方法。
【請求項１０】
ドライアイが、涙液減少症、乏涙症、眼乾燥症、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎、スティーブンズ−ジョンソン症候群、眼類天疱胞、眼瞼縁炎、閉眼不全又は知覚神経麻痺を伴うドライアイ、アレルギー性結膜炎を伴うドライアイ、ウイルス性結膜炎後のドライアイ、レーザー角膜切削形成術（レーシック；ＬＡＳＩＫ）を含む角膜手術後のドライアイ、白内障手術後のドライアイ、コンタクトレンズ装用に関連したドライアイまたはＶＤＴ作業に関連したドライアイである請求項１ないし９のいずれかに記載の点眼液。
【請求項１１】
ドライアイ治療用の点眼液の製造のためのスクワランの使用。
【請求項１２】
ドライアイが、涙液減少症、乏涙症、眼乾燥症、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎、スティーブンズ−ジョンソン症候群、眼類天疱胞、眼瞼縁炎、閉眼不全又は知覚神経麻痺を伴うドライアイ、アレルギー性結膜炎を伴うドライアイ、ウイルス性結膜炎後のドライアイ、レーザー角膜切削形成術（レーシック；ＬＡＳＩＫ）を含む角膜手術後のドライアイ、白内障手術後のドライアイ、コンタクトレンズ装用に関連したドライアイまたはＶＤＴ作業に関連したドライアイである、請求項１１の使用。
【請求項１３】
ドライアイに罹患しているヒト患者の眼に、有効濃度のスクワランを含有してなる点眼液を点眼することを特徴とする、ドライアイの治療方法。
【請求項１４】
点眼液が水溶性高分子をさらに含有するものである、請求項１３に記載の治療方法。
【請求項１５】
点眼液が水中油型エマルジョンである、請求項１３又は１４に記載の治療方法。
【請求項１６】
水溶性高分子がポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチルセルロースおよびカルボキシビニルポリマーからなる群から選択されるものである、１４ないし１５のいずれかに記載の治療方法。
【請求項１７】
水溶性高分子としてポリビニルアルコールを含有するものである、請求項１４ないし１６のいずれかに記載の治療方法。
【請求項１８】
点眼液中のスクワランの濃度が、０．０１Ｗ／Ｖ％以上且つ２０Ｗ／Ｖ％以下である、請求項１３ないし１７のいずれかに記載の治療方法。
【請求項１９】
点眼液中の水溶性高分子の濃度が０．０１Ｗ／Ｖ％以上且つ２０Ｗ／Ｖ％以下である請求項１４ないし１８のいずれかに記載の治療方法。
【請求項２０】
点眼液のｐＨが５．５〜８．０で、浸透圧比（対生理食塩水浸透圧比）が０．８５〜１．５５である請求項１３ないし１９のいずれかに記載の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、油脂成分としてスクワランを含有するドライアイ治療用点眼液に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、コンタクトレンズ装用者の増加、人工的な空調環境の中での生活時間の増加、テレビやコンピューターなどの普及によるＶＤＴ［video（visual）display terminal］画面を凝視する機会等の増加により、ドライアイを助長する因子が増加し、コンタクトレンズ装用に関連したドライアイやＶＤＴ作業に関連したドライアイ等が増加しつつある。【０００３】
ドライアイに罹患した場合、多くは涙液層を構成する油層、水層、ムチン層のいずれかが欠乏し、角膜／結膜障害が引き起こされるが、特にムチン層が欠乏した場合の角膜障害は重篤で、角膜上皮細胞の障害による角膜上皮障害、角膜上皮糜爛だけでなく、角膜潰瘍（たとえば角膜実質層の潰瘍等）、眼感染症等も引き起こしやすく、場合によっては角膜移植が必要となることもある。【０００４】
現在、ドライアイの治療法としてはムチンの代用品としてのメチルセルロース、コンドロイチン硫酸やヒアルロン酸等の粘弾性物質を含有した人工涙液の点眼が主流になっている。しかし、これらの物質はムチンとは物理学的、生理学的にも異なっているため、その治療効果には限界がある。また、油成分を補給する目的で油成分のみを点眼すると、霧視が生じ、コンプライアンスが不良となる。【０００５】
その他ドライアイ治療剤に関連する先行技術として、たとえば下記の公開特許公報に記載されたものがある。【０００６】
特許文献１には、人工涙液からなる点眼薬に微量の油を添加してなることを特徴とするドライアイ治療用の微量油添加目薬が記載され、油としてひまし油と流動パラフィンが挙げられている。【０００７】
特許文献２にはアルカリ金属イオンを主体とする生体金属イオンを含有する眼科用人工涙液において、更にアルカリ土類金属イオンを補助的に含み、浸透圧が２２０〜２９５ｍＯｓｍ／ｋｇＨ2Ｏ、ｐＨが６〜８になるように調製されることを特徴とする眼科用人工涙液、更にこれにヒマシ油を分散させて含むことを特徴とする眼科用人工涙液が記載されている。  【０００８】
特許文献３には、（ａ）メチルセルロース及び、（ｂ）ポリエチレングリコール、クエン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも１種を含む熱ゲル化人工涙液、及びコンドロイチン硫酸もしくはその薬学的に許容される塩をさらに含有する熱ゲル化人工涙液が記載されている。【０００９】
特許文献４には、メチルセルロース及びタウリンを含有する熱ゲル化人工涙液が記載されている。【００１０】
特許文献５には、油膜で被覆された水性層を含んでいることを特徴とする眼球表面上の人工涙膜が記載されている。【００１１】
さらに、特許文献６には、目にゲル化油を、好ましくは準安定水中油型エマルジョンの状態で、１００マイクロリットルを超えない用量を適用することからなる目のドライアイ治療方法が開示されている。【００１２】
しかしながら、これら従来から知られている治療手段に満足なものはなく、ドライアイを治療するための新しい点眼液に対する潜在的需要がある。
【特許文献１】特開平１０−２１８７６０号公報
【特許文献２】特開２０００−１５９６５９号公報
【特許文献３】特開２００３−９５９２４号公報
【特許文献４】特開２００３−２６７８９２号公報
【特許文献５】特開平４−２７９５２５号公報
【特許文献６】特開平７−２６４７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
上記背景において、本発明の課題は、ドライアイを治療するための、眼からの水分蒸発を抑制する効果の高い点眼液を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者は、上記目的を達成すべく検討を重ねた結果、水性成分中に油性成分を加えた点眼液において、油脂成分としてスクワランを用いると水分蒸発抑制効果が高くなることを見出した。さらに、スクワランをポリビニルアルコールなどの水溶性高分子で乳化させて得られるエマルジョン点眼液に一層優れた水分蒸発抑制効果があることを見出し、本発明を完成するに至った。【００１５】
すなわち、本発明は次のものを提供する。
（１）スクワランを含有してなるドライアイ治療用点眼液。
（２）水溶性高分子をさらに含有するものである、上記（１）に記載の点眼液。
（３）水中油型エマルジョンである上記（１）又は（２）に記載の点眼液。
（４）水溶性高分子がポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチルセルロースおよびカルボキシビニルポリマーからなる群から選択されるものである、上記（２）または（３）のいずれかに記載の点眼液。
（５）水溶性高分子としてポリビニルアルコールを含有するものである、上記（２）ないし（４）のいずれかに記載の点眼液。
（６）スクワランの濃度が、０．０１Ｗ／Ｖ％以上且つ２０Ｗ／Ｖ％以下である上記（１）ないし（５）のいずれかに記載の点眼液。
（７）水溶性高分子の濃度が０．０１Ｗ／Ｖ％以上且つ２０Ｗ／Ｖ％以下である上記（２）ないし（６）のいずれかに記載の点眼液。
（８）ｐＨが５．５〜８．０で、浸透圧比（対生理食塩水浸透圧比）が０．８５〜１．５５である上記（１）ないし（７）のいずれかに記載の点眼液。
（９）スクワランを水溶性高分子で乳化させることを特徴とする、ドライアイ治療用のエマルジョン点眼液の製造方法。
（１０）ドライアイが、涙液減少症、乏涙症、眼乾燥症、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎、スティーブンズ−ジョンソン症候群、眼類天疱胞、眼瞼縁炎、閉眼不全又は知覚神経麻痺を伴うドライアイ、アレルギー性結膜炎を伴うドライアイ、ウイルス性結膜炎後のドライアイ、レーザー角膜切削形成術（レーシック；ＬＡＳＩＫ）を含む角膜手術後のドライアイ、白内障手術後のドライアイ、コンタクトレンズ装用に関連したドライアイまたはＶＤＴ作業に関連したドライアイである上記（１）ないし（９）のいずれかに記載の点眼液。
（１１）ドライアイ治療用の点眼液の製造のためのスクワランの使用。
（１２）ドライアイが、涙液減少症、乏涙症、眼乾燥症、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎、スティーブンズ−ジョンソン症候群、眼類天疱胞、眼瞼縁炎、閉眼不全又は知覚神経麻痺を伴うドライアイ、アレルギー性結膜炎を伴うドライアイ、ウイルス性結膜炎後のドライアイ、レーザー角膜切削形成術（レーシック；ＬＡＳＩＫ）を含む角膜手術後のドライアイ、白内障手術後のドライアイ、コンタクトレンズ装用に関連したドライアイまたはＶＤＴ作業に関連したドライアイである、上記（１１）の使用。
（１３）ドライアイに罹患しているヒト患者の眼に、有効濃度のスクワランを含有してなる点眼液を点眼することを特徴とする、ドライアイの治療方法。
（１４）点眼液が水溶性高分子をさらに含有するものである、上記（１３）に記載の治療方法。
（１５）点眼液が水中油型エマルジョンである、上記（１３）又は（１４）に記載の治療方法。
（１６）水溶性高分子がポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチルセルロースおよびカルボキシビニルポリマーからなる群から選択されるものである、（１４）ないし（１５）のいずれかに記載の治療方法。
（１７）水溶性高分子としてポリビニルアルコールを含有するものである、上記（１４）ないし（１６）のいずれかに記載の治療方法。
（１８）点眼液中のスクワランの濃度が、０．０１Ｗ／Ｖ％以上且つ２０Ｗ／Ｖ％以下である、上記（１３）ないし（１７）のいずれかに記載の治療方法。
（１９）点眼液中の水溶性高分子の濃度が０．０１Ｗ／Ｖ％以上且つ２０Ｗ／Ｖ％以下である上記（１４）ないし（１８）のいずれかに記載の治療方法。
（２０）点眼液のｐＨが５．５〜８．０で、浸透圧比（対生理食塩水浸透圧比）が０．８５〜１．５５である上記（１３）ないし（１９）のいずれかに記載の治療方法。
【発明の効果】
【００１６】
本発明は、スクワランを用いた水分蒸発抑制効果の高いドライアイ治療用点眼液を提供し、また、そのような点眼液の患者への投与による、水分蒸発を抑制することに基づくドライアイの治療方法をも提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明のドライアイ治療用点眼液に用いられるスクワランとは、深海産の魚類、特にサメ類の肝油中又は植物油中、例えば、オリーブ油、コメヌカ油、小麦胚芽油、ゴマ油、綿実油に含まれる不飽和炭化水素であるスクワレンを還元して得られる飽和炭化水素である。本発明において用いるスクワランは、天然のスクワレンを還元して得られたものであってもよく、また、例えばゲラニルアセトン及びアセチレン化合物を原料として合成して得られるような、合成スクワランであってもよい。【００１８】
本発明のドライアイ治療用点眼液において、用いられるスクワランの濃度は、通常０．０１Ｗ／Ｖ％以上、好ましくは０．１Ｗ／Ｖ％以上、より好ましくは０．５Ｗ／Ｖ％以上であり、且つ、通常２０Ｗ／Ｖ％以下、好ましくは１０Ｗ／Ｖ％以下、より好ましくは５Ｗ／Ｖ％以下である。【００１９】
本発明のドライアイ治療用点眼液に用いられる水溶性高分子としては、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）およびカルボキシビニルポリマーなどが挙げられる。【００２０】
本発明のドライアイ治療用点眼液に用いられる水溶性高分子の濃度は、その種類やスクワラン濃度によって異なるが、通常０．０１Ｗ／Ｖ％以上、好ましくは０．１Ｗ／Ｖ％以上、より好ましくは０．５Ｗ／Ｖ％以上であり、且つ、通常２０Ｗ／Ｖ％以下、好ましくは１０Ｗ／Ｖ％以下、より好ましくは５Ｗ／Ｖ％以下である。ポリビニルアルコールの場合、好ましい濃度範囲は０．１Ｗ／Ｖ％〜５Ｗ／Ｖ％程度である。【００２１】
本発明のドライアイ治療用点眼液には、人工涙液に配合できる成分、すなわち、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、Ｌ−アスパラギン酸カリウム・マグネシウム（等量混合物）、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、乾燥炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ブドウ糖、メチルセルロースを、１種以上配合できる。【００２２】
本発明のドライアイ治療用点眼液は、涙液減少症、乏涙症、眼乾燥症、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎、スティーブンズ−ジョンソン症候群、眼類天疱胞、眼瞼縁炎、閉眼不全、知覚神経麻痺等のドライアイ、アレルギー性結膜炎に関連したドライアイ、ウイルス性結膜炎後のドライアイ、レーザー角膜切削形成術（レーシック；ＬＡＳＩＫ）などの角膜手術後のドライアイ、白内障手術後のドライアイ、コンタクトレンズ装用に関連したドライアイ、ＶＤＴ作業に関連したドライアイ治療に有用である。【００２３】
本発明のドライアイ治療用点眼液には、本発明の目的を損なわないかぎり、通常用いられる各種添加剤を適宜含有させるのがよい。このような添加剤としては、例えば、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、溶解補助剤、ｐＨ調整剤、増粘剤、キレート剤などが用いられる。【００２４】
上記添加剤のうち、緩衝剤としては、例えば、リン酸塩緩衝剤、ホウ酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、酒石酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、アミノ酸などが用いられる。等張化剤としては、例えば、ソルビトール、グルコース、マンニトールなどの糖類、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどの多価アルコール類、塩化ナトリウムなどの塩類などが用いられる。防腐剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、パラオキシ安息香酸メチル・パラオキシ安息香酸エチルなどのパラオキシ安息香酸エステル類、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、ソルビン酸またはその塩、チメロサール、クロロブタノールなどが用いられる。溶解補助剤としては、例えば、シクロデキストリン類およびその誘導体、ポリビニルピロリドンなどの水溶性高分子、ポリソルベート８０（商品名：Ｔｗｅｅｎ８０）等の界面活性剤などが用いられる。ｐＨ調整剤としては、例えば、塩酸、酢酸、リン酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウムなどが用いられる。増粘剤としては、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびその塩などが用いられる。キレート剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、縮合リン酸ナトリウムなどが用いられる。【００２５】
本発明のドライアイ治療用点眼液は、水中油滴型（Ｏ／Ｗ型）のエマルジョン、マイクロエマルジョン等の形態としてもよく、また、水相と油相の二相に分離している液の形態（本明細書において「ニ相分離型」という。）としてもよい。ニ相分離型の場合は使用時に振とうする。エマルジョン、マイクロエマルジョンの形態の場合は、油滴の平均粒子径としては５〜０．０００１μｍが好ましく、さらに１〜０．００１μｍがより好ましく、１〜０．０１μｍが特に好ましい。平均粒子径の測定は粒度分布測定装置を用いて行うことができる。【００２６】
本発明のドライアイ治療用点眼液のｐＨは５．５〜８程度、浸透圧比は０．８５〜１．５５（対生理食塩水浸透圧比）である。【００２７】
本発明のドライアイ治療用点眼液をエマルジョンとする場合は、公知の手法を用いて乳化することにより調製する。例えば、水に、スクワラン、ＰＶＡ等の水溶性高分子および必要に応じて上記の添加剤を添加し、ｐＨ調整剤を用いてｐＨ５．５〜８に調整した後、撹拌、混合して乳化物とすることができる。均一に乳化を行うために、ホモミキサー、ホモジナイザー、マイクロフルイダイザー、高圧ホモジナイザー等の公知の手段を使用することができる。【００２８】
本発明のドライアイ治療用点眼液は、症状に応じて１回量１〜数滴を１日１〜８回程度投与することが望ましい。【００２９】
本発明のドライアイ治療用点眼液には、本発明の目的に反しないかぎり、さらに他のドライアイ治療成分として、例えば、ヒアルロン酸等の粘弾性物質を適宜加えてもよい。
【実施例】
【００３０】
以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明し、試験例により本発明の効果を明らかにするが、これらは単なる例示であって、これらにより本発明の範囲が限定されることは意図しない。【００３１】
〔試験例１〕  油脂の選択
ヒマシ油（日局）、流動パラフィン（日局）、綿実油（ナカライテスク社製）、オリーブ油（ナカライテスク社製）、スクワラン（ナカライテスク社製）を候補油脂とし、表１に記載の組成に従って油脂：ＰＶＡ：水（０．５：１：１００）に混合し、ホモミキサーにて攪拌した混液を、各４ｍＬずつシャーレに取り３７℃５０％ＲＨに保管した。１時間ごとに５時間まで各溶液の重量測定を行い、水分蒸発量を測定した。【００３２】
【表１】
2006022291.tif 000002
【００３３】
結果を図１に示す。水分蒸発は、スクワランを含有させた混液（混液〔５〕、白の三角で示す。）において最も抑制された。【００３４】
〔試験例２〕  ウサギ角膜／結膜表面からの水分蒸発抑制効果
１．試験製剤
試験製剤としては、油脂成分としてスクワランを含有した表２の処方のＡ点眼液と、その基剤を使用した。なお、処方Ａの点眼液はホモミキサーで粗乳化後、マイクロフルイダイザー（Ｍ−１１０ＥＨ、みづほ工業社製）を用い、１５００ＢＡＲ、１０ｐａｓｓの条件で油滴を微粒化したものを使用した。【００３５】
【表２】
2006022291.tif 000003
【００３６】
２．使用動物
９週齢の日本白色種雄性ウサギ（北山ラベスから購入）を試験に使用した。飼料は固型のラボＲストック（日本農産工業）を使用し、１日１００ｇずつ与えた。水は自動給水装置により自由に摂取させ、温度２３±３℃、湿度５５±１０％、１２時間照明（８：００点灯、２０：００消灯）に設定された飼育室内で１ケージあたり１匹を収容し、試験操作終了まで飼育した。【００３７】
３．試験方法
１）動物の選定と群分け
一般状態および眼に異常が認められない動物１６匹を選定し、１群４匹としてＩ〜IV群の４群に分けた。【００３８】
２）投与
試験製剤の投与はマイクロピペッターを用いて行い、片眼に処方Ａの点眼液を、反対眼に処方Ａの基剤を、各眼１００μＬ点眼投与した。【００３９】
３）試験操作
点眼投与当日までにウサギの顔面部を剃毛した。点眼投与当日にケタラール（塩酸ケタミン、三共）＋セラクタール（キシラジン塩酸塩、バイエル）（2.4：１、総量０．８５ｍＬ／ｋｇ）を筋注し、麻酔を施した。試験製剤投与の２０分、１５分および１０分前の計３回、２０％Ｎ−アセチルシステイン溶液を１回５０μＬ点眼投与し、ムチン層を除去した。その後、Ｉ〜III群の動物には試験製剤を１００μＬ、１回点眼投与した。角膜／結膜表面からの水分蒸発の程度を評価するために、上眼瞼および下眼瞼にサージカルテープを貼って開瞼させ、眼を覆うようにしてチャンバー(*)を眼瞼に装着し、チャンバー内の湿度を１分ごとに測定した。湿度の測定は、Ｉ群の動物については、試験製剤点眼直後(０分)から１０分までにかけて、II群の動物については試験製剤点眼直後１０〜２０分にかけて、そしてIII群の動物については試験製剤点眼直後２０〜３０分にかけて、それぞれ行った。湿度測定の開始直前まで動物はサージカルテープで閉瞼させておいた。対照として、IV群の動物についてはムチン層を除去した後、試験製剤を投与せずに、眼瞼にサージカルテープを貼って閉瞼させた状態で、ムチン層除去後０〜１０分のチャンバー内湿度を測定した。IV群の動物は閉瞼させてあるため、同群での水分蒸発は眼瞼皮膚のみからのものを評価しており、本実験の時間内では測定の各時間帯に拘わりなく一定と考えられる。従って、この測定結果は、各時間帯におけるＩ〜III群についての後述の角膜／結膜表面からの蒸発係数を算出するのに当たって共用した。以上の測定条件を表３にまとめる。【００４０】
【表３】
2006022291.tif 000004
【００４１】
＊チャンバー：５０ｍＬ遠沈管（岩城硝子社製ポリプロピレンチューブ）の底部を開口し湿度検出センサーを挿入し、遠沈管上部に水泳用ゴーグルを連結させチャンバー（内容積７０ｍＬ）を作成した。連結部はシリコンボンドで固定し、気密性を保つようにした。なお、湿度計としては、デジタル温湿度計（ＳＫ−１１０ＴＲＨ、佐藤計量器製作所）を用いた。【００４２】
４）蒸発係数の算出
蒸発係数Ｋは、文献（山田昌和、坪井一男：角結膜表面よりの水分蒸発量の測定．日眼会誌94(11):1061-1067,1990）に記載された式に従い、閉鎖空間（チャンバー）内で安定して湿度上昇が測定できる測定開始時から５分間について、その間の湿度の測定結果から算出した。すなわち、角膜／結膜からの蒸発係数（Ｋ）は、次式、【００４３】
【数１】
2006022291.tif 000005
【００４４】
で定義され、ここに係数ｋ’は、開瞼及び閉瞼の各条件においてチャンバー内の初期湿度をＨ0（％）、チャンバーを装着してからｔ秒後の湿度をＨ（％）としたとき、それぞれ次式、【００４５】
【数２】
2006022291.tif 000006
【００４６】
より導かれる値である。湿度の測定値に基づき、ｋ’は、例えば、100−Ｈを対数側として時間ｔに対してプロットする片対数グラフを作成したとき、そのグラフの傾きより求めることができる。【００４７】
４．試験結果
結果を図２に示した。点眼後０分〜１０分（Ｉ群）、１０分〜２０分（II群）および２０分〜３０分（III群）の各測定時間において、処方Ａを点眼した眼のチャンバー内湿度変化は基剤を点眼した眼のそれに比べて低く推移した。このことはスクワランを含有する処方Ａの点眼液において水分の蒸発が少ないことを示している。なお試験製剤を投与せず閉瞼させて測定したIV群における０分〜１０分の湿度変化は最も低く推移したが、この群での湿度測定値は眼瞼皮膚表面からの水分蒸発を反映しており、開瞼させた状態での湿度測定値との差が、角膜／結膜からの水分蒸発量に対応する（Ｉ〜III群は４例の平均値を、IV群は８例の平均値を示す）。【００４８】
Ｉ〜III群での、それぞれ試験製剤点眼後０分〜５分、１０分〜１５分、および２０分〜２５分のチャンバー内の湿度の推移、並びにIV群でのチャンバー内の湿度の推移より、処方Ａの点眼液を点眼した眼および基剤を点眼した眼の蒸発係数Ｋを求めた。結果を、表４に示す。【００４９】
【表４】
2006022291.tif 000007
【００５０】
表４より、処方Ａ点眼眼の蒸発係数Ｋは基剤点眼眼のそれに比べて小さく、スクワラン含有の点眼液を点眼することにより角結膜からの水分蒸発が抑制されることが、蒸発係数の比較からも明らかである。【００５１】
実施例１  点眼液
スクワラン  ・・・・・・・・・・・０．７  Ｗ／Ｖ％
ゴーセノールＥＧ−０５  ・・・・・０．１５
濃グリセリン  ・・・・・・・・・・１．０
塩化ナトリウム  ・・・・・・・・・０．５５
塩化カリウム  ・・・・・・・・・・０．１６
炭酸ナトリウム  ・・・・・・・・・０．０６
リン酸水素ナトリウム  ・・・・・・０．１８
塩化ベンザルコニウム  ・・・・・・０．００５
塩酸  ・・・・・・・・・・・・・・適量
精製水  ・・・・・・・・・・・・・適量                    
全量１００ｍＬ（ｐＨ７．０）
上記成分を常法により混合しエマルジョン点眼液とした。【００５２】
実施例２  点眼液
スクワラン  ・・・・・・・・・・・１．０  Ｗ／Ｖ％
ゴーセノールＥＧ−０５  ・・・・・０．２
濃グリセリン  ・・・・・・・・・・１．０
塩化ナトリウム  ・・・・・・・・・０．５５  
塩化カリウム  ・・・・・・・・・・０．１６
炭酸ナトリウム  ・・・・・・・・・０．０６
リン酸水素ナトリウム  ・・・・・・０．１８
塩化ベンザルコニウム  ・・・・・・０．００５
塩酸  ・・・・・・・・・・・・・・適量  
精製水  ・・・・・・・・・・・・・適量        
全量１００ｍＬ（ｐＨ７．０）
上記成分を常法により混合しマイクロフルイダイザーで微細化し、エマルジョン点眼液とした。【００５３】
実施例３  点眼液
スクワラン  ・・・・・・・・・・・５．０  Ｗ／Ｖ％
ゴーセノールＥＧ−０５  ・・・・・１．０
濃グリセリン  ・・・・・・・・・・１．０
塩化ナトリウム  ・・・・・・・・・０．５５  
塩化カリウム  ・・・・・・・・・・０．１６
炭酸ナトリウム  ・・・・・・・・・０．０６
リン酸水素ナトリウム  ・・・・・・０．１８
塩化ベンザルコニウム  ・・・・・・０．００５
塩酸  ・・・・・・・・・・・・・・適量  
精製水  ・・・・・・・・・・・・・適量                    
全量１００ｍＬ（ｐＨ７．０）
上記成分を常法により混合しエマルジョン点眼液とした。【００５４】
実施例４  点眼液
スクワラン  ・・・・・・・・・・・０．７  Ｗ／Ｖ％
ゴーセノールＥＧ−０５  ・・・・・１．０
濃グリセリン  ・・・・・・・・・・１．０
塩化ナトリウム  ・・・・・・・・・０．５５  
塩化カリウム  ・・・・・・・・・・０．１６
炭酸ナトリウム  ・・・・・・・・・０．０６
リン酸水素ナトリウム  ・・・・・・０．１８
グルコン酸クロルヘキシジン  ・・・０．００２５
塩酸  ・・・・・・・・・・・・・・適量  
精製水  ・・・・・・・・・・・・・適量                    
全量１００ｍＬ（ｐＨ７．０）
上記成分を常法により混合しエマルジョン点眼液とした。【００５５】
実施例５  点眼液
スクワラン  ・・・・・・・・・・・・・０．７  Ｗ／Ｖ％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ・０．１
ホウ酸  ・・・・・・・・・・・・・・・１．２
塩化ナトリウム  ・・・・・・・・・・・０．５５  
塩化カリウム  ・・・・・・・・・・・・０．１６
炭酸ナトリウム  ・・・・・・・・・・・０．０６
リン酸水素ナトリウム  ・・・・・・・・０．１８
グルコン酸クロルヘキシジン  ・・・・・０．００２５
塩酸  ・・・・・・・・・・・・・・・・適量  
精製水  ・・・・・・・・・・・・・・・適量                
全量１００ｍＬ（ｐＨ７．０）
上記成分を常法により混合しエマルジョン点眼液とした。【００５６】
実施例６  点眼液
スクワラン  ・・・・・・・・・・・０．７  Ｗ／Ｖ％
ゴーセノールＥＧ−０５  ・・・・・０．１５
濃グリセリン  ・・・・・・・・・・１．０
塩化ナトリウム  ・・・・・・・・・０．５５
塩化カリウム  ・・・・・・・・・・０．１６
炭酸ナトリウム  ・・・・・・・・・０．０６
リン酸水素ナトリウム  ・・・・・・０．１８
塩化ベンザルコニウム  ・・・・・・０．００５
塩酸  ・・・・・・・・・・・・・・適量
精製水  ・・・・・・・・・・・・・適量        
全量１００ｍＬ（ｐＨ７．０）
上記成分を用いて常法により油層と水層に分離した点眼液とした。使用時に振とうする。
【産業上の利用可能性】
【００５７】
本発明のドライアイ治療用点眼液は、油層および水層成分を有し、涙液減少症、乏涙症、眼乾燥症、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎、スティーブンズ−ジョンソン症候群、眼類天疱胞、眼瞼縁炎、閉眼不全、知覚神経麻痺等のドライアイやアレルギー性結膜炎に関連したドライアイ、ウイルス性結膜炎後のドライアイ、レーザー角膜切削形成術（レーシック；ＬＡＳＩＫ）などの角膜手術後のドライアイ、白内障手術後のドライアイ、コンタクトレンズ装用に関連したドライアイ、ＶＤＴ作業に関連したドライアイ等、種々の原因によるドライアイの予防・治療薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１】シャーレ上の試験例１の各種混液の重量変化（各１例）を示すグラフ。
【図２】試験例２における、各群の動物の眼に装着したチャンバー内の湿度変化を示すグラフ。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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