(57)【要約】【課題】  医薬品中間体として有用な光学活性アリールオキシカルボン酸誘導体を、安価な原料から簡便に製造できる方法を提供する。【解決手段】  一般式（３）で表される光学活性アリールオキシカルボン酸エステル誘導体を酸加水分解して、光学活性アリールオキシカルボン酸誘導体を得ることにより、上記課題は解決される。また、一般式（３）で表される光学活性アリールオキシカルボン酸エステル誘導体は、一般式（１）で表されるα−ブロモカルボン酸エステル誘導体を、一般式（２）で表されるアリールオキシ誘導体と反応させることにより得ることができる。【化４０】2009019004.tif 000041【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（３）
【化１】
2009019004.tif 000030
（式中、Ｒ１は炭素数６から１４の置換されていても良いアリール基、炭素数７から１５の置換されていても良いアラルキル基を表す。Ｒ２は炭素数１から１２の置換されていても良いアルキル基、炭素数６から１４の置換されていても良いアリール基、炭素数７から１５の置換されていても良いアラルキル基を表す。Ａｒは置換もしくは無置換アリール基を表す。Ｙは炭素数１から１２の置換されていても良いアルキルオキシ基、炭素数１から１２の置換されていても良いモノアルキルアミノ基、炭素数１から１２の置換されていても良いジアルキルアミノ基を表す。＊は不斉炭素を表す。）で表される光学活性アリールオキシカルボン酸エステル誘導体を酸加水分解することを特徴とする一般式（４）；
【化２】
2009019004.tif 000031
（式中、Ｒ１，Ａｒは前記に同じ。＊は不斉炭素を表す。）で表される光学活性アリールオキシカルボン酸誘導体の製造方法。
【請求項２】
Ｒ２がメチル基である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
Ｙがピロリジニル基である請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
Ｒ１が４−クロロフェニル基である請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
Ａｒが３−トリフルオロメチル−フェニル基である請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
酸加水分解を塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸および酢酸のうちいずれか1種類以上を用いて行う請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
酸加水分解に塩酸を用いる請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
前記一般式（３）で表される光学活性アリールオキシカルボン酸エステル誘導体が、一般式（１）；
【化３】
2009019004.tif 000032
（式中、Ｒ１は炭素数６から１４の置換されていても良いアリール基、炭素数７から１５の置換されていても良いアラルキル基を表す。Ｒ２は炭素数１から１２の置換されていても良いアルキル基、炭素数６から１４の置換されていても良いアリール基、炭素数７から１５の置換されていても良いアラルキル基を表す。Ｙは炭素数１から１２の置換されていても良いアルキルオキシ基、炭素数１から１２の置換されていても良いモノアルキルアミノ基、炭素数１から１２の置換されていても良いジアルキルアミノ基を表す。＊は不斉炭素を表す。）で表されるα−ブロモカルボン酸エステル誘導体を、一般式（２）；
【化４】
2009019004.tif 000033
（式中、Ａｒは置換もしくは無置換アリール基を表し、Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属を表す。）で表されるアリールオキシ誘導体で処理してなることを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の一般式（４）で表される光学活性アリールオキシカルボン酸誘導体の製造方法。
【請求項９】
一般式（１）で表される化合物と一般式（２）で表されるアリールオキシ誘導体との反応をトルエンを含む溶媒中で行う請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】
一般式（１）で表される化合物と一般式（２）で表されるアリールオキシ誘導体との反応をヨウ素イオン存在下で行なう請求項８または９に記載の製造方法。
【請求項１１】
一般式（２）で表されるアリールオキシ誘導体のＭがリチウムである請求項８〜１０のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１２】
一般式（２）で表されるアリールオキシ誘導体の調製に、ｔ−ブトキシリチウム、水酸化リチウム、炭酸リチウムのいずれかを用いる請求項８〜１１のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１３】
一般式（１）で表される化合物と一般式（２）で表されるアリールオキシ誘導体との反応を、水存在下で行なう請求項８〜１２のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１４】
一般式（１）で表される化合物が、
ｉ）一般式（５）；
【化５】
2009019004.tif 000034
（式中、Ｒ１は炭素数６から１４の置換されていても良いアリール基、炭素数７から１５の置換されていても良いアラルキル基を表す。）で表されるカルボン酸誘導体と、ＰＢｒ３および臭素とを反応させて、一般式（６）；
【化６】
2009019004.tif 000035
（式中、Ｒ１は前記に同じ。）で表されるα−ブロモ酸ブロミド誘導体とし、
ｉｉ）該一般式（６）で表されるα−ブロモ酸ブロミド誘導体と、一般式（７）；
【化７】
2009019004.tif 000036
（式中、Ｒ２は炭素数１から１２の置換されていても良いアルキル基、炭素数６から１４の置換されていても良いアリール基、炭素数７から１５の置換されていても良いアラルキル基を表す。Ｙは炭素数１から１２の置換されていても良いアルキルオキシ基、炭素数１から１２の置換されていても良いモノアルキルアミノ基、炭素数１から１２の置換されていても良いジアルキルアミノ基を表す。＊は不斉炭素を表す。）で表される光学活性アルコール誘導体を反応させてなる
ことを特徴とする、請求項８〜１３のいずれかに記載の一般式（４）で表される光学活性アリールオキシカルボン酸誘導体の製造方法。
【請求項１５】
ｉ）一般式（５）；
【化８】
2009019004.tif 000037
（式中、Ｒ１は炭素数６から１４の置換されていても良いアリール基、炭素数７から１５の置換されていても良いアラルキル基を表す。）で表されるカルボン酸誘導体と、ＰＢｒ３および臭素とを反応させて、一般式（６）；
【化９】
2009019004.tif 000038
（式中、Ｒ１は前記に同じ。）で表されるα−ブロモ酸ブロミド誘導体とし、
ｉｉ）該一般式（６）で表されるα−ブロモ酸ブロミド誘導体と、一般式（７）；
【化１０】
2009019004.tif 000039
（式中、Ｒ２は炭素数１から１２の置換されていても良いアルキル基、炭素数６から１４の置換されていても良いアリール基、炭素数７から１５の置換されていても良いアラルキル基を表す。Ｙは炭素数１から１２の置換されていても良いアルキルオキシ基、炭素数１から１２の置換されていても良いモノアルキルアミノ基、炭素数１から１２の置換されていても良いジアルキルアミノ基を表す。＊は不斉炭素を表す。）で表される光学活性アルコール誘導体とを反応させる
ことを特徴とする、一般式（１）
【化１１】
2009019004.tif 000040
（式中、Ｒ１、Ｒ２，Ｙは前記に同じ。＊は不斉炭素を表す。）で表されるα−ブロモカルボン酸エステル誘導体の製造方法。
【請求項１６】
Ｒ２がメチル基である請求項１５に記載の製造方法。
【請求項１７】
Ｙがピロリジニル基である請求項１５または１６に記載の製造方法。
【請求項１８】
Ｒ１が４−クロロフェニル基である請求項１５〜１７のいずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性アリールオキシカルボン酸誘導体の製造法に関するものである。光学活性アリールオキシカルボン酸誘導体は医薬品、農薬等の製造上重要な中間体である。
【背景技術】
【０００２】
一般式（４）
【０００３】
【化１２】
2009019004.tif 000002
（式中、Ｒ１は炭素数６から１４の置換されていても良いアリール基、炭素数７から１５の置換されていても良いアラルキル基を表す。Ｒ２は炭素数１から１２の置換されていても良いアルキル基、炭素数６から１４の置換されていても良いアリール基、炭素数７から１５の置換されていても良いアラルキル基を表す。Ａｒは置換もしくは無置換アリール基を表す。＊は不斉炭素を表す。）で表される光学活性アリールオキシカルボン酸誘導体は、例えば、立体選択的なアリールオキシ化反応により、α−ハロエステルより合成することができる。その方法としては、例えば
ｉ）    α−ブロモエステルのエステル基をパントラクトンとした後、アリールオキシ化反応を行う方法（特許文献１、非特許文献１）
ｉｉ）  α−ブロモエステルのエステル基を乳酸誘導体とした後、アリールオキシ化反応を行う方法（特許文献１、２、非特許文献２）
が知られている。
【０００４】
また、上記の反応に用いるα−ブロモエステルの製造方法としては、例えば、
ｉｉｉ）α−ケトカルボン酸と乳酸誘導体よりα−ケトエステルとした後、水素化ホウ素ナトリウムで還元後、水酸基を臭素化する方法（特許文献１）
ｉｖ）  α−ブロモカルボン酸とパントラクトンを縮合剤でエステル化する方法（非特許文献１）
ｖ）    クロロフェニル酢酸よりα−ブロモ酸クロライドとした後、乳酸誘導体と反応させる方法（特許文献２）
が知られている。
【０００５】
【特許文献１】特表２０００−５０１７３７
【特許文献２】ＷＯ２００７／０３８２４３
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９４年、５９巻、ｐ４６８３
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００５年、４８巻、ｐ４４５７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、上記ｉ）の方法ではアリールオキシ化反応の立体選択性が十分に高くないこと、ｉｉ）の方法ではアリールオキシ化反応を行った後のカルボン酸への変換に過酸化水素を使用していることなど、工業的規模で生産するには多くの問題がある。また、アリールオキシ化反応の基質となるα−ブロモエステル化合物の製造方法に関しては、ｉｉｉ）、ｉｖ）の方法は工程数が長く、ｖ）の方法は反応系中に塩素イオンが存在するため、生成物であるα−ブロモエステル体に一部α−クロロエステル体が混入する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、医薬分野等で重要な中間体である光学活性アリールオキシカルボン酸の製造に関して、上に述べた従来法の諸問題を鑑み、工業的に取り扱いが容易で、かつ安価に入手可能な原料、試剤のみを用いて大規模でも安全に操作することが可能な方法を鋭意検討した。その結果、光学活性アリールオキシカルボン酸エステル誘導体を酸加水分解することにより、光学活性アリールオキシカルボン酸を製造する方法を開発するに至った。また、光学活性アリールオキシカルボン酸エステル誘導体は、エステル基を光学活性アルコール誘導体としたα−ブロモカルボン酸エステル誘導体より立体選択的にアリールオキシ化反応を行うことにより得られる。
【０００８】
すなわち本発明は、一般式（３）
【０００９】
【化１３】
2009019004.tif 000003
（式中、Ｒ１は炭素数６から１４の置換されていても良いアリール基、炭素数７から１５の置換されていても良いアラルキル基を表す。Ｒ２は炭素数１から１２の置換されていても良いアルキル基、炭素数６から１４の置換されていても良いアリール基、炭素数７から１５の置換されていても良いアラルキル基を表す。Ａｒは置換もしくは無置換アリール基を表す。Ｙは炭素数１から１２の置換されていても良いアルキルオキシ基、炭素数１から１２の置換されていても良いモノアルキルアミノ基、炭素数１から１２の置換されていても良いジアルキルアミノ基を表す。＊は不斉炭素を表す。）で表される光学活性アリールオキシカルボン酸エステル誘導体を酸加水分解することを特徴とする一般式（４）；
【００１０】
【化１４】
2009019004.tif 000004
（式中、Ｒ１，Ａｒは前記に同じ。＊は不斉炭素を表す。）で表される光学活性アリールオキシカルボン酸誘導体の製造方法に関する。
【００１１】
上記発明において、一般式（３）で表される光学活性アリールオキシカルボン酸エステル誘導体は、一般式（１）；
【００１２】
【化１５】
2009019004.tif 000005
（式中、Ｒ１は炭素数６から１４の置換されていても良いアリール基、炭素数７から１５の置換されていても良いアラルキル基を表す。Ｒ２は炭素数１から１２の置換されていても良いアルキル基、炭素数６から１４の置換されていても良いアリール基、炭素数７から１５の置換されていても良いアラルキル基を表す。Ｙは炭素数１から１２の置換されていても良いアルキルオキシ基、炭素数１から１２の置換されていても良いモノアルキルアミノ基、炭素数１から１２の置換されていても良いジアルキルアミノ基を表す。＊は不斉炭素を表す。）で表されるα−ブロモカルボン酸エステル誘導体を、一般式（２）；
【００１３】
【化１６】
2009019004.tif 000006
（式中、Ａｒは置換もしくは無置換アリール基を表し、Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属を表す。）で表されるアリールオキシ誘導体で処理することにより得るのが好ましい。
【００１４】
また、上記発明において、一般式（１）で表される化合物は、
ｉ）一般式（５）；
【００１５】
【化１７】
2009019004.tif 000007
（式中、Ｒ１は炭素数６から１４の置換されていても良いアリール基、炭素数７から１５の置換されていても良いアラルキル基を表す。）で表されるカルボン酸誘導体と、ＰＢｒ３および臭素とを反応させて、一般式（６）；
【００１６】
【化１８】
2009019004.tif 000008
（式中、Ｒ１は前記に同じ。）で表されるα−ブロモ酸ブロミド誘導体とし、
ｉｉ）該一般式（６）で表されるα−ブロモ酸ブロミド誘導体と、一般式（７）；
【００１７】
【化１９】
2009019004.tif 000009
（式中、Ｒ２は炭素数１から１２の置換されていても良いアルキル基、炭素数６から１４の置換されていても良いアリール基、炭素数７から１５の置換されていても良いアラルキル基を表す。Ｙは炭素数１から１２の置換されていても良いアルキルオキシ基、炭素数１から１２の置換されていても良いモノアルキルアミノ基、炭素数１から１２の置換されていても良いジアルキルアミノ基を表す。＊は不斉炭素を表す。）で表される光学活性アルコール誘導体とを反応させてなることが好ましい。
【００１８】
また、本願は、ａ）一般式（５）；
【００１９】
【化２０】
2009019004.tif 000010
（式中、Ｒ１は炭素数６から１４の置換されていても良いアリール基を表す。）で表されるカルボン酸誘導体に、ＰＢｒ３および臭素を反応させて、一般式（６）；
【００２０】
【化２１】
2009019004.tif 000011
（式中、Ｒ１は前記に同じ。）で表されるα−ブロモ酸ブロミド誘導体とし、ｂ）該一般式（６）で表されるα−ブロモ酸ブロミド誘導体と、一般式（７）；
【００２１】
【化２２】
2009019004.tif 000012
（式中、Ｒ２は炭素数１から１２の置換されていても良いアルキル基、炭素数６から１４の置換されていても良いアリール基、炭素数７から１５の置換されていても良いアラルキル基を表す。Ｙは炭素数１から１２の置換されていても良いアルキルオキシ基、炭素数１から１２の置換されていても良いモノアルキルアミノ基、炭素数１から１２の置換されていても良いジアルキルアミノ基を表す。＊は不斉炭素を表す。）で表される光学活性アルコール誘導体とを反応させてなる一般式（１）；
【００２２】
【化２３】
2009019004.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２，Ｙは前記に同じ。＊は不斉炭素を表す。）で表されるα−ブロモカルボン酸エステル誘導体の製造方法にも関する。
【発明の効果】
【００２３】
本発明に係る製造方法によれば、安価に入手容易な原料から、簡便かつ安全性の高い方法によって、医薬品等の中間体として有用な光学活性アリールオキシカルボン酸誘導体を製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
以下、本発明について詳述する。
【００２５】
本発明においては、一般式（３）で表される光学活性アリールオキシカルボン酸エステル誘導体を一般式（４）で表される光学活性アリールオキシカルボン酸誘導体に変換する。当該光学活性アリールオキシカルボン酸誘導体は、例えば、以下の反応式に示されるように、（ａ）一般式（５）で表されるカルボン酸誘導体を一般式（１）で表されるα−ブロモカルボン酸エステル誘導体に変換する工程、（ｂ）当該α−ブロモカルボン酸エステル誘導体を一般式（３）で表される光学活性アリールオキシカルボン酸エステル誘導体に変換する工程、（ｃ）当該光学活性アリールオキシカルボン酸エステル誘導体を一般式（４）で表される光学活性アリールオキシカルボン酸誘導体に変換する工程を経て得ることができる。
【００２６】
【化２４】
2009019004.tif 000014
まず、本反応に用いられる化合物について以下に説明する。
【００２７】
本明細書において、一般式（１）および一般式（３）〜（６）のＲ１は、炭素数６から１４の置換されていても良いアリール基を表す。具体的には、フェニル基、４−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、２−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、４−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、２−ブロモフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、２−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−フェニルフェニル基、などを表し、好ましくはフェニル基、４−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−メチルフェニル基であり、さらに好ましくは４−クロロフェニル基を表す。
【００２８】
一般式（１），（３），（７）のＲ２は、炭素数１から１２の置換されていても良いアルキル基、炭素数６から１４の置換されていても良いアリール基、炭素数７から１５の置換されていても良いアラルキル基を表す。具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、フェニル基、４−メチルフェニル基、ナフチル基、ベンジル基であり、好ましくはメチル基、エチル基、フェニル基、ベンジル基であり、さらに好ましくはメチル基である。
【００２９】
一般式（１），（３），（７）のＹは、炭素数１から１２の置換されていても良いアルキルオキシ基、炭素数１から１２の置換されていても良いモノアルキルアミノ基、炭素数１から１２の置換されていても良いジアルキルアミノ基を表し、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホニル基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジベンジルアミノ基、ベンジルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基であり、好ましくは、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホニル基であり、さらに好ましくはピロリジニル基である。
【００３０】
一般式（２）〜（４）のＡｒは、置換もしくは無置換アリール基を表し、具体的にはフェニル基、４−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、２−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、４−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、２−ブロモフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、２−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−フェニルフェニル基、などを表し、好ましくはフェニル基、４−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基であり、さらに好ましくは３−トリフルオロメチルフェニル基を表す。
【００３１】
次に、この３つの工程（工程（ａ）〜（ｃ））を以下順を追って詳細に説明する。なお、本願においては、これらの工程すべてを行う必要はなく、それぞれ単独で行うことができる。
【００３２】
１．工程（ａ）
本工程（ａ）においては、一般式（５）
【００３３】
【化２５】
2009019004.tif 000015
で表されるカルボン酸誘導体に、ＰＢｒ３および臭素を作用させ、一般式（６）
【００３４】
【化２６】
2009019004.tif 000016
で表されるα−ブロモ酸ブロミド誘導体とした後、これに一般式（７）
【００３５】
【化２７】
2009019004.tif 000017
で表される光学活性アルコール誘導体を作用させ、一般式（１）
【００３６】
【化２８】
2009019004.tif 000018
で表されるα−ブロモカルボン酸エステル誘導体を調製する。酸クロリドを経由する方法である参考例１ではα−クロロ体が副生するが、安価なＰＢｒ３を使用するこの方法によれば、α−クロロ体の副生を回避することができる。
【００３７】
本工程で使用するＰＢｒ３の使用量はカルボン酸誘導体に対して０．１倍モル〜２倍モルであり、好ましくは０．３倍モル量〜１倍モル量である。
【００３８】
臭素の使用量としては、カルボン酸誘導体に対して１〜１０モル当量であり、好ましくは１〜３当量である。
【００３９】
反応の仕込み方法としては、まずＰＢｒ３だけを反応させたのちに臭素を添加してもよいし、最初からＰＢｒ３と臭素を共存させて反応を開始しても良い。
【００４０】
反応温度としては、０℃から１６０℃が好ましく、より好ましくは４０℃から１２０℃であり、特に好ましくは７０〜１１０℃である。
【００４１】
本工程では、特に反応溶媒を必要としないが、非プロトン性溶媒を使用することが可能である。具体的にはトルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；アセトニトリル、アセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の含窒素系溶媒等を挙げることが出来る。好ましくは無溶媒での反応である。
【００４２】
反応終了後、単離操作なく、続いて、一般式（７）で表される光学活性アルコール誘導体を反応させることができる。
【００４３】
一般式（７）で表される化合物の使用量は、α−ブロモ酸ブロミド誘導体に対して、１〜３当量であり、好ましくは１〜１．５当量である。
【００４４】
α−ブロモ酸ブロミド誘導体と一般式（７）で表される化合物との反応は、塩基を存在させなくても進行するが、塩基を使用することもできる。使用する塩基としては、特に限定はないが、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどのアミン塩基類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムなどの無機塩基類が好ましく、特に好ましくはトリエチルアミン、ピリジンである。
【００４５】
塩基の使用量としては、特に制限はないが、０．５〜５当量が好ましく、特に好ましくは１〜１．５当量である。
【００４６】
α−ブロモ酸ブロミド誘導体と一般式（７）で表される化合物との反応には、溶媒として、非プロトン性溶媒を用いることが可能であるが、溶媒を用いなくても良い。具体的にはトルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；アセトニトリル、アセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の含窒素系溶媒等を挙げることが出来る。好ましくは、トルエン、キシレンを挙げることができる。
【００４７】
α−ブロモ酸ブロミド誘導体と一般式（７）との反応温度としては、０℃から１６０℃が好ましく、より好ましくは１０〜８０℃である。
【００４８】
反応終了後、得られた反応液をそのまま次工程に供しても良いが、一般的な後処理を行い、反応液から生成物を単離しても良い。例えば、反応終了後、反応液のｐＨを必要に応じて調整し、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等の一般的な抽出溶媒を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から、減圧加熱等の操作により反応溶媒および抽出溶媒を留去すると、目的物が得られる。また、反応終了後、直ちに減圧加熱等の操作により反応溶媒を留去してから同様の操作を行ってもよいし、必要に応じて水添加したのち、反応溶媒を留去してもよい。
【００４９】
２．工程（ｂ）
本工程においては、一般式（１）
【００５０】
【化２９】
2009019004.tif 000019
で表されるα−ブロモカルボン酸エステル誘導体を一般式（２）
【００５１】
【化３０】
2009019004.tif 000020
で表されるアリールオキシ誘導体と反応させ、一般式（３）
【００５２】
【化３１】
2009019004.tif 000021
で表される光学活性アリールオキシカルボン酸エステル誘導体に変換する。
【００５３】
一般式（２）で表されるアリールオキシ誘導体は、ＡｒＯＨで表されるフェノール誘導体に塩基を作用させることにより調製される。
【００５４】
使用する塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；水素化リチウム、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド；ｎ−ブチルリチウム等の有機リチウム；リチウムジイソプロピルアミド等の有機リチウムアミド；ｎ−ブチルマグネシウムクロリド、ｔ−ブチルマグネシウムクロリド等のグリニヤール試薬；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジイソプロピルアミン、ジエチルアミン、イソプロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、ピリジン、アニリン等のアミン等を挙げることができる。好ましくは、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物やアミンであり、特に好ましくは、ｔ−ブトキシリチウム、水酸化リチウムを挙げることができる。
【００５５】
一般式（２）で表されるアリールオキシ誘導体の調製方法は、特に制限はなく、例えば、有機溶媒中で調製して、反応に供しても良いし、α−ブロモエステル誘導体とＡｒＯＨを混合した溶液に塩基を添加して反応系中で発生させてもよい。
【００５６】
一般式（２）で表されるアリールオキシ誘導体調製時に、塩基として金属水酸化物やその水和物を使用する場合は、系中に相応する量の水が混入する。この場合、共沸脱水や脱水剤の添加などの脱水操作を行なった後に、一般式（１）で表されるα−ブロモカルボン酸エステル誘導体と反応させても良いし、脱水操作を行なわずに含水状態で反応を行なってもよい。すなわち、共沸脱水や脱水剤の添加といった煩雑な操作を回避し、簡便に反応を行なうことが出来る。例えば、水酸化リチウム一水和物を塩基として使用し、脱水操作を行わずに反応に供することができる。
【００５７】
一般式（２）で表されるアリールオキシ誘導体の使用量は特に制限はないが、過剰なアリールオキシアニオンが反応系中に存在すると、生成物である一般式（３）で表される光学活性アリールオキシカルボン酸エステル誘導体のアリールオキシ基の付け根炭素が異性化することがあるため、不要に過剰量の使用は、収率、純度の低下を招く可能性がある。したがって、一般式（１）で表されるα−ブロモカルボン酸エステル誘導体に対し、通常０．８〜１．５モル当量であり、好ましくは０．９〜１．１モル当量である。
【００５８】
本工程では使用する溶媒に特に制限はなく、例えばトルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；アセトニトリル、アセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の含窒素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール溶媒等を使用することが出来る。これらは単独で用いても良く、２種類以上を併用してもよい。好ましくは、ＴＨＦ、トルエンの混合溶媒である。
【００５９】
本工程においては特に添加剤を用いる必要はないが、添加剤を用いてヨウ素イオン存在下で反応を行うことが好ましい。添加剤としては例えば、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化カルシウム等の無機塩、テトラブチルアンモニウムヨージド、テトラペンチルアンモニウムヨージド、テトラヘキシルアンモニウムヨージド等の四級アンモニウム塩等を挙げることが出来る。好ましくはヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、テトラブチルアンモニウムヨージドであり、特に好ましくはヨウ化ナトリウムを挙げることが出来る。
【００６０】
反応温度としては、−５０℃から５０℃が好ましく、より好ましくは−１０℃から３０℃であり、特に好ましくは−５〜１０℃である。
【００６１】
本工程では、基質として上記の工程で得られたα−ブロモカルボン酸エステル誘導体を使用することができる。
【００６２】
反応終了後、得られた反応液をそのまま次工程に供しても良いし、一般的な後処理を行い、反応液から生成物を単離しても良い。例えば、反応終了後、反応液のｐＨを必要に応じて調整し、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等の一般的な抽出溶媒を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から、減圧加熱等の操作により反応溶媒および抽出溶媒を留去すると、目的物が得られる。また、反応終了後、直ちに減圧加熱等の操作により反応溶媒を留去してから同様の操作を行ってもよいし、必要に応じて水添加したのち、反応溶媒を留去してもよい。
【００６３】
３．工程（ｃ）
本工程においては、一般式（３）
【００６４】
【化３２】
2009019004.tif 000022
で表される光学活性アリールオキシカルボン酸エステル誘導体を酸加水分解して、一般式（４）
【００６５】
【化３３】
2009019004.tif 000023
で表される光学活性アリールオキシカルボン酸誘導体に変換する。このように酸を用いることにより、参考例２に示される従来の過酸化水素水を用いた条件で問題となる、ラセミ化を抑制することが可能である。また、工業的規模の生産で問題となる過酸化水素の使用を回避できる。
【００６６】
本工程で用いる酸は、特に制限はないが、鉱酸、塩酸、硫酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸などを挙げることができる。特にメタンスルホン酸、硫酸、塩酸、塩酸と酢酸の使用が好ましい。
【００６７】
使用する酸の当量としては、特に制限はないが光学活性アリールオキシカルボン酸エステル誘導体に対し、０．１モル当量〜１００モル当量が好ましく、より好ましくは１〜２０モル当量である。
【００６８】
反応温度としては、０℃から１５０℃が好ましく、より好ましくは１０℃から８０℃であり、特に好ましくは２０〜８０℃である。
【００６９】
本工程では、特に溶媒を用いる必要はないが、溶媒を用いることも可能である。具体的にはトルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；アセトニトリル、アセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の含窒素系溶媒；酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸溶媒等を用いることが出来る。好ましくは、アセトニトリル、ＴＨＦ、アセトン、酢酸等の親水性溶媒である。これらは単独で用いても良く、２種類以上を併用してもよい。
【００７０】
反応終了後、得られた反応液を次工程に供しても良いが、反応液から生成物を取得するためには、一般的な後処理を行えばよい。例えば、反応終了後、反応液のｐＨを必要に応じて調整し、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等の一般的な抽出溶媒を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から、減圧加熱等の操作により反応溶媒および抽出溶媒を留去すると、目的物が得られる。また、反応終了後、直ちに減圧加熱等の操作により反応溶媒を留去してから同様の操作を行ってもよいし、必要に応じて水添加したのち、反応溶媒を留去してもよい。又は反応終了後、所望の温度で反応液のｐＨを調整し、析出した結晶を濾過してもよい。
【００７１】
このようにして得られる目的物は、ほぼ純粋なものであるが、晶析精製、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等一般的な手法により精製を加え、さらに純度を高めてもよい。得られた目的物は、乾燥機等を使用し乾燥を行っても良い。
【００７２】
晶析に用いる溶媒は、目的化合物により適宜変更する。溶媒としては、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、ベンゼン、トルエン、キシレン、トリメチルベンゼン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔ−ブチル、ジメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、およびこれら２種以上の混合溶媒などを挙げることができる。
【００７３】
なお、本願においては、一般式（１）で表される化合物や、一般式（３）で表される化合物は、必ずしも工程（ａ）や工程（ｂ）で得られたものである必要はなく、他の方法で得られたものを用いることが可能であることは言うまでもない。
【実施例】
【００７４】
以下に例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００７５】
（実施例１）（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−テトラメチレン乳酸アミド
【００７６】
【化３４】
2009019004.tif 000024
０℃に冷却した（Ｓ）−乳酸メチル（１３３ｇ、１．２８ｍｏｌ）にピロリジン（１００ｇ、１．４１ｍｏｌ）を添加し、室温で１３６時間撹拌した。その後、減圧濃縮を行ない、蒸留精製（１ｍｍＨｇ、１０４℃）により、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−テトラメチレン乳酸アミドを得た。（１５３ｇ、１．０７ｍｏｌ、８３％収率）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．８２−２．０３（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．６１（ｍ，４Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）． 
【００７７】
（実施例２）１−メチル−２−オキソ−２−テトラヒドロ−１−Ｈ−１−ピロリルエチル−２−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）アセテート
【００７８】
【化３５】
2009019004.tif 000025
４−クロロフェニル酢酸（１０．０ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）に三臭化リン（６．４ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃まで昇温した。この溶液に臭素（１１．２ｇ、７０．３ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下し、１００℃で１４時間撹拌した。さらに臭素（３．０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を添加し１００℃で３時間撹拌後、再び臭素（３．０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を添加し１００℃で２．５時間撹拌した。室温まで冷却後、トルエン（２０ｍＬ）を添加し、続けて（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−テトラメチレン乳酸アミド（９．２ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２０ｍＬ）を添加した。さらにピリジン（６．０ｇ、７６．２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１．５時間撹拌した。次に反応混合物を水（２０ｇ）で希釈し、有機層を取得した。水（２０ｇ）で有機層を洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下で溶媒を留去することにより、２４．５ｇの油状物を得た（９６％収率、５６．１ｍｍｏｌ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．８０−２．０２（ｍ，８Ｈ），３．３２−３．５８（ｍ，８Ｈ），５．２１−５．２７（ｍ，２Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．４８−７．５３（ｍ，４Ｈ）．
【００７９】
（実施例３）１−メチル−２−オキソ−２−テトラヒドロ−１−Ｈ−１−ピロリルエチル  ２−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）アセテート
４−クロロフェニル酢酸（１００．０ｇ、５８６ｍｍｏｌ）に三臭化リン（６４ｇ、２３４ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃まで昇温した。この溶液に臭素（１４１ｇ、７０３ｍｍｏｌ）を２時間かけて滴下し、１００℃で３．５時間撹拌した。さらに臭素（９．４ｇ、５９ｍｍｏｌ）を添加し１００℃で４時間撹拌した。室温まで冷却後、トルエン（２００ｇ）を添加し、続けて水冷しながら（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−テトラメチレン乳酸アミド（９２ｇ、６４５ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｇ）溶液を添加した。その後、ピリジン（６０ｇ、７６２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１２時間撹拌した。さらにピリジン（４．６ｇ、５８ｍｍｏｌ）を添加し室温で２時間撹拌後、反応混合物を水（３００ｇ）で希釈し、有機層を取得した。水（２００ｇ）で有機層を洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下で溶媒を留去することにより、２３２．９ｇの油状物を得た（８２％収率、４８０ｍｍｏｌ）。
【００８０】
（実施例４）（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸
【００８１】
【化３６】
2009019004.tif 000026
ｔ−ブトキシリチウム（１．９ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）に３−（トリフルオロメチル）フェノール（４．２ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（４０ｍＬ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。この溶液を、−１℃まで冷却した実施例２で得られた化合物（未精製品、８．１ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（３０ｍＬ）に９時間かけて滴下した。実施例２で得られた化合物より目的物への変換率は９４％であり、目的物のジアステレオ比は９８：２であった。この溶液に４規定塩酸０．２ｍＬを加えた後に２１ｇまで減圧濃縮を行なった。トルエン２６ｇを加え減圧濃縮を行ない、再びトルエン３５ｇを加え１８ｇまで減圧濃縮を行なった。その後、酢酸（１６．０ｇ）と３５％塩酸（４０ｇ）を添加し、６０℃で１１時間撹拌した。次に反応混合物にトルエン（４４ｇ）加え、抽出操作を行なった。得られた抽出液を水（３０ｇ）で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下で溶媒を留去することにより、９．１ｇの油状物を得た（１８．６ｍｍｏｌ、８６％収率、９２．２％ｅｅ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．６４（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄｔ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，２Ｈ）．
【００８２】
（実施例５）（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸
ｔ−ブトキシリチウム（４２．０ｇ、５２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（８９０ｍＬ）に３−（トリフルオロメチル）フェノール（９２．９ｇ、５７３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（９１０ｍＬ）を添加し、室温で１時間間撹拌した。この溶液を、−１℃まで冷却した実施例２で得られた化合物（未精製品、１７８．９ｇ、４７７ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（６６０ｍＬ）に１２時間かけて滴下した。実施例２で得られた化合物より目的物への変換率は９４％であり、目的物のジアステレオ比は９７：３であった。この溶液に４規定塩酸４．０ｍＬを加えた後に３５６ｇまで減圧濃縮を行なった。トルエン９００ｇを加え減圧濃縮を行ない、再びトルエン９００ｇを加え３９５ｇまで減圧濃縮を行なった。その後、酢酸（３５７ｇ）と３５％塩酸（８９４ｇ）を添加し、６０℃で１５時間撹拌した。次に反応混合物にトルエン（９００ｇ）加え、抽出操作を行なった。得られた抽出液を水（７２０ｇ）で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下で溶媒を留去することにより、２１０ｇの油状物を得た（４３４ｍｍｏｌ、９２％収率、９１．３％ｅｅ）
【００８３】
（実施例６）１−メチル−２−オキソ−２−テトラヒドロ−１−Ｈ−１−ピロリルエチル  ２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−２−（４−クロロフェニル）アセテート
【００８４】
【化３７】
2009019004.tif 000027
ｔ−ブトキシリチウム（４７２ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（８ｍＬ）に３−（トリフルオロメチル）フェノール（１．０４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（８ｍＬ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。この溶液を、−１℃まで冷却した実施例２で得られた化合物（未精製品、２．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（８０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（６ｍＬ）に５時間かけて滴下し、３０分撹拌した。実施例２で得られた化合物より目的物への変換率は９９％であり、目的物のジアステレオ比は９９：１であった。
【００８５】
（実施例７）１−メチル−２−オキソ−２−テトラヒドロ−１−Ｈ−１−ピロリルエチル  ２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−２−（４−クロロフェニル）アセテート
水酸化リチウム一水和物（３１３ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４ｍＬ）に３−（トリフルオロメチル）フェノール（１．３２ｇ、８．２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（６ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。減圧濃縮を行なった後、ＴＨＦ８ｍＬとトルエン８ｍＬを加えた。この溶液を、−１℃まで冷却した実施例２で得られた化合物（未精製品、２．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（８０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（６ｍＬ）に５時間かけて滴下し、３０分撹拌した。実施例２で得られた化合物より目的物への変換率は９４％であり、目的物のジアステレオ比は９９：１であった。
【００８６】
（実施例８）１−メチル−２−オキソ−２−テトラヒドロ−１−Ｈ−１−ピロリルエチル  ２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−２−（４−クロロフェニル）アセテート
ｔ−ブトキシリチウム（４７２ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（８ｍＬ）に３−（トリフルオロメチル）フェノール（１．０４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（８ｍＬ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。この溶液を、−１℃まで冷却した実施例２で得られた化合物（未精製品、２．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムヨージド（１９７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（６ｍＬ）に３時間かけて滴下し、３０分撹拌した。実施例２で得られた化合物より目的物への変換率は９７％であり、目的物のジアステレオ比は９９：１であった。
【００８７】
（実施例９）１−メチル−２−オキソ−２−テトラヒドロ−１−Ｈ−１−ピロリルエチル  ２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−２−（４−クロロフェニル）アセテート
ｔ−ブトキシリチウム（４７２ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（８ｍＬ）に３−（トリフルオロメチル）フェノール（１．０４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（８ｍＬ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。この溶液を、−１℃まで冷却した実施例２で得られた化合物（未精製品、２．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムブロミド（１７２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（６ｍＬ）に６時間かけて滴下し、３０分撹拌した。実施例２で得られた化合物より目的物への変換率は９５％であり、目的物のジアステレオ比は９８：２であった。
【００８８】
（実施例１０）１−メチル−２−オキソ−２−テトラヒドロ−１−Ｈ−１−ピロリルエチル  ２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−２−（４−クロロフェニル）アセテート
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３１４ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４ｍＬ）に３−（トリフルオロメチル）フェノール（１．３２ｇ、８．２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（６ｍＬ）を添加し、室温で1時間撹拌した。減圧濃縮後ＴＨＦ８ｍＬとトルエン８ｍＬを加えた。この溶液を、−１℃まで冷却した実施例２で得られた化合物（未精製品、２．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（８０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（６ｍＬ）に５時間かけて滴下し、３０分撹拌した。実施例２で得られた化合物より目的物への変換率は９４％であり、目的物のジアステレオ比は９９：１であった。
【００８９】
（実施例１１）１−メチル−２−オキソ−２−テトラヒドロ−１−Ｈ−１−ピロリルエチル  ２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−２−（４−クロロフェニル）アセテート
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２６９ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４ｍＬ）に３−（トリフルオロメチル）フェノール（１．１３ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（４ｍＬ）を添加し、室温で1時間撹拌した。この溶液を、−１℃まで冷却した実施例２で得られた化合物（未精製品、２．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（８０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（６ｍＬ）に４時間かけて滴下し、３０分撹拌した。実施例２で得られた化合物より目的物への変換率は９６％であり、目的物のジアステレオ比は９８：２であった。
【００９０】
（実施例１２）（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸
【００９１】
【化３８】
2009019004.tif 000028
１−メチル−２−オキソ−２−テトラヒドロ−１−Ｈ−１−ピロリルエチル  ２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−２−（４−クロロフェニル）アセテート（６０．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、ジアステレオ比９７：３）にアセトニトリル１ｍＬと３５％塩酸０．５ｍＬを加えて室温で１００時間撹拌することにより、変換率１００％で、光学純度９３％ｅｅの（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸を得た。
【００９２】
（実施例１３）（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸
１−メチル−２−オキソ−２−テトラヒドロ−１−Ｈ−１−ピロリルエチル  ２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−２−（４−クロロフェニル）アセテート（６０．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、ジアステレオ比９７：３）にアセトン１ｍＬと３５％塩酸０．５ｍＬを加えて室温で１５時間撹拌することにより、変換率９５％で、光学純度９２％ｅｅの（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸を得た。
【００９３】
（実施例１４）（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸
１−メチル−２−オキソ−２−テトラヒドロ−１−Ｈ−１−ピロリルエチル  ２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−２−（４−クロロフェニル）アセテート（６０．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、ジアステレオ比９７：３）に酢酸１ｍＬと５０％硫酸０．５ｍＬを加えて室温で２２時間撹拌することにより、変換率９７％で、光学純度９３％ｅｅの（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸を得た。
【００９４】
（実施例１５）（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸
１−メチル−２−オキソ−２−テトラヒドロ−１−Ｈ−１−ピロリルエチル  ２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−２−（４−クロロフェニル）アセテート（６０．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、ジアステレオ比９７：３）に酢酸１ｍＬ、水０．５ｍＬ、及びメタンスルホン酸０．５ｍＬを加えて室温で２２時間撹拌することにより、変換率９７％で、光学純度９４％ｅｅの（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸を得た。
【００９５】
（実施例１６）（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸
１−メチル−２−オキソ−２−テトラヒドロ−１−Ｈ−１−ピロリルエチル  ２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−２−（４−クロロフェニル）アセテート（６０．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、ジアステレオ比９７：３）に酢酸１ｍＬと３５％塩酸０．５ｍＬを加えて４０℃で２０時間撹拌することにより、変換率１００％で、光学純度９２％ｅｅの（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸を得た。
【００９６】
（実施例１７）（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸の結晶化
【００９７】
【化３９】
2009019004.tif 000029
（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸（２．９ｇ、８．９ｍｍｏｌ、９２．３％ｅｅ）の５０％トルエン溶液にヘキサン（３ｇ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。その後、ヘキサン（９ｇ）を添加し、さらに室温で１時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、ヘキサン／トルエン＝１０／１溶液で洗浄後、減圧下で乾燥することにより白色固体を得た（２．２ｇ、６．７ｍｍｏｌ、７５％収率、９９．３％ｅｅ）
【００９８】
（実施例１８）（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸の結晶化
（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸（３．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ、９２．３％ｅｅ）の５０％トルエン溶液にヘキサン（１２ｇ）を滴下し、室温で１時間撹拌後、−２℃で１時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、ヘキサン／トルエン＝１０／１溶液で洗浄後、減圧下で乾燥することにより白色固体を得た（２．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ、８４％収率、９９．４％ｅｅ）
【００９９】
（実施例１９）（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸の結晶化
（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸（１２８ｇ、３８７ｍｍｏｌ、９１．３％ｅｅ）の５０％トルエン溶液にヘキサン（６４ｇ）を滴下し、室温で４時間撹拌した。その後、ヘキサン（１２８ｇ）を滴下し、さらに室温で１時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、ヘキサン／トルエン＝１０／１溶液で洗浄後、減圧下で乾燥することにより白色固体を得た（７５．０ｇ、２２８ｍｍｏｌ、５９％収率、９９．３％ｅｅ）
【０１００】
（参考例１）
１−メチル−２−オキソ−２−テトラヒドロ−１−Ｈ−１−ピロリルエチル  ２−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）アセテート
４−クロロフェニル酢酸（１０．０ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）に１，２−ジクロロエタン２９ｍＬ、ＤＭＦ０．０２ｍＬ、塩化チオニル（９．１ｇ、７６ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で２時間撹拌した。その後、臭素（１４．５ｇ、９０．８ｍｍｏｌ）を滴下し、８５℃で１７時間撹拌した。室温まで冷却後、１，２−ジクロロエタン４３ｍＬを加え、約４０ｍＬまで減圧濃縮を行なった。この酸クロリド溶液を、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−テトラメチレン乳酸アミド（８．６ｇ、６０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（６．３ｇ、６２ｍｍｏｌ）の１，２ジクロロエタン溶液（４３ｍＬ）に０℃で滴下した。１時間かけて室温まで昇温後、そのままの温度でさらに４時間撹拌した。反応混合物を水５０ｍＬで希釈し、有機層を取得した。さらに有機層を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液５０ｍＬと飽和ＮａＨＣＯ３溶液５０ｍＬで洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮を行なうことにより１−メチル−２−オキソ−２−テトラヒドロ−１−Ｈ−１−ピロリルエチル  ２−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）アセテートを得た（６１％収率。１７ｍｏｌ％の１−メチル−２−オキソ−２−テトラヒドロ−１−Ｈ−１−ピロリルエチル  ２−クロロ−２−（４−クロロフェニル）アセテートが混入していた）。
【０１０１】
（参考例２）
ＬｉＯＨ・１Ｈ２Ｏ１１０ｍｇの水２．６ｍＬ溶液に、３０％過酸化水素０．５ｍＬを０℃で添加し、１時間攪拌した。この溶液を１−メチル−２−オキソ−２−テトラヒドロ−１−Ｈ−１−ピロリルエチル  ２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−２−（４−クロロフェニル）アセテート（５０６．８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、ジアステレオ比９７：３）のＴＨＦ２ｍＬ溶液にゆっくり滴下し、さらに２時間反応させた。飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液１ｍＬで反応停止し、１Ｎ塩酸で水層のｐＨを２に調整した。トルエン１０ｍＬを加えて抽出したところ、（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸が変換率９９％、光学純度８９％ｅｅで得られた。