(57)【要約】【課題】針状体の比表面積を増大させるという特徴を有した針状体の作製方法を提供する。【解決手段】針状体を具備する金型を転写して複製版を作製する工程と、前記複製版を用いて転写成型加工を行って針状体を得る工程とを具備する針状体の製造方法において、前記転写成型前に前記複製版の構成材料に添加物を加え、前記複製版を用いて転写成型することにより、凸部を有する針状体を形成することを特徴とする針状体の製造方法。【選択図】図１
2009207733.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
針状体を具備する金型を転写して複製版を作製する工程と、前記複製版を用いて転写成型加工を行って針状体を得る工程とを具備する針状体の製造方法において、
前記転写成型前に前記複製版の構成材料に添加物を加え、前記複製版を用いて転写成型することにより、凸部を有する針状体を形成することを特徴とする針状体の製造方法。
【請求項２】
更に、前記添加物を当該構成材料に添加した後に、構成材料を硬化する工程と、前記硬化の結果得られた複製版の表面に存在する前記添加物を除去する工程とを具備する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
上記複製版の構成材料がエラストマーであることを特徴とする請求項１または２の何れか１項に記載の方法。
【請求項４】
上記針状体の添加物が水であることを特徴とする請求項１から３の何れか１項に記載の方法。
【請求項５】
上記針状体の構成成分が生分解性材料であることを特徴とする請求項１から４の何れか１項に記載の方法。
【請求項６】
請求項１から５の何れか１項に記載の方法によって製造された針状体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品を送達することを可能とする微細な針状体に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
皮膚上から薬剤を浸透させ体内に薬剤を投与する方法である経皮吸収法は、人体に痛みを与えることなく簡便に薬剤を投与することが出来る方法として用いられている。しかしながら、薬剤の種類によっては経皮吸収法で投与が困難な薬剤が存在する。これらの薬剤を効率よく体内に吸収させる方法として、ミクロンオーダーの微細な針状体を用いて皮膚を穿孔し、皮膚内に直接薬剤を投与する方法が注目されている。この方法によれば、投薬用の特別な機器を用いることなく、簡便に薬剤を皮下投薬することが可能となる（特許文献１）。
【０００３】
この際に用いる微細な針状体の形状は、皮膚を穿孔するための十分な細さと先端角、および皮下に薬液を浸透させるための十分な長さを有していることが必要とされ、直径は数μｍから数百μｍ、長さは皮膚の最外層である角質層を貫通し、かつ神経層へ到達しない長さ、具体的には数十μｍから数百μｍ程度のものであることが望ましいとされている。
【０００４】
より具体的には、最外皮層である角質層を貫通することが求められる。角質層の厚さは部位によっても若干異なるが、平均して２０μｍ程度である。また、角質層の下にはおよそ２００μｍから３５０μｍ程度の厚さの表皮が存在し、さらにその下層には毛細血管が張りめぐる真皮層が存在する。このため、角質層を貫通させ薬液を浸透させるためには少なくとも２０μｍ以上の針が必要となる。また、採血を目的とする針状体を製造する場合には、上記の皮膚の構成から少なくとも３５０μｍ以上の高さの針状体が必要となる。
【０００５】
また、針状体を構成する材料としては、仮に破損した針状体が体内に残留した場合でも、人体に悪影響を及ぼしにくい材料であることが必要であり、この材料としては医療用シリコーンや、マルトース、ポリ乳酸、デキストラン等の生分解性材料が有望視されている（特許文献２）。
【０００６】
また、医療用の生分解性のある針状体の作製方法として、金型から複製版を起こし、その複製版を用いて転写成形を行う手法が提案されている。（特許文献３）。
【０００７】
また、微細な針状体を用いて医薬品の経皮送達を行う際に、送達量を増加させる手法として、超音波装置を有する送達システムが提案されている。（特許文献４）。
【０００８】
以下に公知文献を記す。
【特許文献１】米国特許第６，１８３，４３４号明細書
【特許文献２】特開２００５−２１６７７号公報
【特許文献３】特開２００７−５２３７７１号公報
【特許文献４】特表２００７−５１８４６８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
針状体を用いた薬剤の送達方法の１つに、針状体を穿刺対象上に保持し慢性的に投薬する手法がある。このとき、期待される効果が表れるために必要な総投与量は、用いられる医薬品によって大きく異なっている。
【００１０】
しかしながら、上記の針状体を用いた場合、針状体の表面積が小さいために、投与効果が期待される担持量を満たすことが困難となる医薬品が多数存在するという問題がある。
【００１１】
そこで、本発明は、上述の問題を解決するためになされたものであり、比表面積を増大するという特徴を有した針状体の作製方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
前記目的に即し、本発明は、
（１）  針状体を具備する金型を転写して複製版を作製する工程と、前記複製版を用いて転写成型加工を行って針状体を得る工程とを具備する針状体の製造方法において、
前記転写成型前に前記複製版の構成材料に添加物を加え、前記複製版を用いて転写成型することにより、凸部を有する針状体を形成することを特徴とする針状体の製造方法；
（２）  更に、前記添加物を当該構成材料に添加した後に、構成材料を硬化する工程と、前記硬化の結果得られた複製版の表面に存在する前記添加物を除去する工程とを具備する（１）に記載の方法；
（３）  上記複製版の構成材料がエラストマーであることを特徴とする（１）または（２）の何れか１項に記載の方法；
（４）  上記針状体の添加物が水であることを特徴とする（１）から（３）の何れか１項に記載の方法；
（５）  上記針状体の構成成分が生分解性材料であることを特徴とする（１）から（４）の何れか１項に記載の方法；
（６）  （１）から（５）の何れか１項に記載の方法によって製造された針状体；
である。
【発明の効果】
【００１３】
本発明により、非表面積が増大された針状体の製造方法が提供された。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明によれば、従来工程を大きく変えることなく比表面積を増大させることを特徴とした針状体の製造方法が提供される。
【００１５】
本発明に従う針状体は、皮膚を穿孔するための十分な細さと先端角、および皮下に薬液を浸透させるための十分な長さを有していればよい。従って、１つの針状体の直径は数μｍから数百μｍであることが望ましい。また、１つの針状体の長さは皮膚の最外層である角質層を貫通する長さが望ましい。角質層の厚さは人体の部位によっても若干異なるが、平均して２０μｍ程度である。角質層の下には約２００μｍから約３５０μｍの厚さの表皮が存在し、さらにその下層には毛細血管が張りめぐる真皮層が存在する。このため、角質層を貫通させ薬液を浸透させるためには少なくとも約２０μｍ以上の針状体の長さであればよい。また、採血へ投与を目的とする場合には、少なくとも約２００μｍ以上の針状体の長さであればよい。
【００１６】
本発明に従う針状体は、１つの針状体からなってもよく、複数の針状体を具備する針状体アレイであってもよい。従って、本発明の製造方法は、１つの針状体を製造するための方法として適用されてもよく、複数の針状体を具備する針状体アレイを製造するための方法として適用されてもよい。これらの方法により製造された針状体および針状体アレイも本願発明の範囲に含まれる。
【００１７】
１．概要
一態様に従うと、本発明は、針状体を具備する金型を転写して複製版を作製する工程と、前記複製版を用いて転写成型加工を行って針状体を得る工程とを具備する針状体の製造方法において、前記転写成型前に前記複製版の構成材料に添加物を加え、前記複製版を用いて転写成型することにより、凸部を有する針状体を形成することを特徴とする針状体の製造方法である。
【００１８】
本発明によると、従来工程を大きく変えることなく、針状体の比表面積を増大させることが可能な針状体の製造方法が提供される。
【００１９】
図１を用いて本発明を簡単に説明する。本発明の製造方法によれば、所望の針状体が形成された金型１０から表面に単数または多数の凹部１８を有する針状体の型を有する当該複製版１３を用いて転写成形を行った際に、複製版１３上に形成された凹部１８を有する針状体に成形材１４が充填されることによって、針状体１５表面に、凸部１６が形成される。これにより比表面積が増大される。
【００２０】
本発明における針状体の作製は、原版となる金型（即ち、原版金型）に対し複製版を作製する工程と、前記複製版を複製原版として使用し、そこから転写成型して針状体を形成する工程とを具備する方法により行われる。
【００２１】
本発明のその針部の側面に凸部を有する針状体の製造方法は、金型から複製版を作るために使用する複製材料に対して添加物を混入させることによって複製版表面に単数または複数、好ましくは多数の空孔を形成する工程と、当該複製版を原版として用いた転写成型する工程を含む。ここで、当該添加物は、原版である複製版に複製材料を添加する前に、当該複製版の表面に存在する添加物を除去すればよい。そのような複製版を用いて転写成型を行うことにより、針状体の表面に凸部を形成することが可能であり、それによって、針状体の表面に凹凸面を作ることが可能である。
【００２２】
２．好ましい態様
以下に本発明に従う１態様について説明する。
【００２３】
＜複製版の成型＞
まず、原版となる金型から複製版を製造する方法について図１（ａ）および（ｂ）を用いて説明する。図１（ａ）では、原版金型１０に複製材料１１を充填する。充填される複製材料１１は添加物１２を含む。複製材料硬化の後、複製材料１１を原版金型１０から剥離し、表面に存在する添加物１２が除去され、凹型の複製版１３が形成される（図１（ｂ））。
【００２４】
図１（ａ）に示されるように、複製材料１１に含まれる添加物１２は、その一部分が金型１０に接して存在する。金型１０に接して存在する添加物１９は、複製材料１１を硬化した後に除去されるため、得られた複製版１３の表面には凹部１８が形成される。図１（ｂ’）は図（ｂ）の四角で囲んだ部分の拡大図である。図（ｂ’）に示すように、複製版１３の表面には複数の凹部１８が存在する。
【００２５】
本発明に従うと、複製版を作製することで、同一の複製版から多量の針状体または針状体アレイを製造することが出来るため、生産コストを抑制し、生産性を高めることが可能である。
【００２６】
本発明において使用される添加物は、当該複製材料と反応することにより弊害が生じない材料であり、且つ当該凹部１８を形成することが可能な物質であれば、それ自身公知の何れの物質であってもよい。
【００２７】
当該凹部１８の大きさは、針状体の大きさに依存する大きさであればよく、また、得られる針状体の機能を阻害することのない大きさであればよい。例えば、針状体の体積の２０％以下であることが好ましく、より好ましくは１％以下の体積である。
【００２８】
１つの針状体に含まれる凹部１８の数は、単数であっても、複数であってもよいが、効率よく比表面積を増大するためには複数であることが好ましい。
【００２９】
当該添加物は、これに限定するものではないが、例えば、水、塩化ナトリウムおよび塩化カルシウムなどの無機材料、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコールおよびキトサンなどの有機材料であればよく、または、これらの混合物であってもよい。
【００３０】
当該添加物を複製材料に対して加える時期は特に限定されるものではなく、当該複製材料を金型に充填する前でもよく、充填した後から複製材料が硬化するまでの間に添加してもよい。しかしながら、好ましい時期は充填前であり、充填前に添加することによって添加物の均一な分散を促すことが可能である。また、同じ種類の添加物または異なる種類の添加物を何れかの時期に一度に添加してもよく、同じ種類の添加物または異なる種類の添加物を同じ時期または異なる時期に複数回に分けて添加してもよい。
【００３１】
当該添加物の量は、所望の大きさの凹部（即ち、最終的に得られる針状体表面の凸部）を得られる量であればよく、複製材料の種類、添加物の種類、添加条件および加工条件に応じて適宜その量を変更してよい。
【００３２】
当該添加物の除去は、加熱、加温、乾燥、添加物の種類に応じた洗浄液による洗浄、適切な溶媒による添加物の溶解および減圧、並びにその何れかの組み合わせにより行えばよい。何れの手段により当該添加物を除去する場合においても、その手段を行う工程を上述の工程に加えて設けてもよい。例えば、洗浄により当該添加物を除去する場合には、複製版が硬化した後に洗浄工程を設けてもよい。
【００３３】
本発明において使用される複製材料は、原版金型を転写し得る形状追従性、後述する転写加工成型における転写性、耐久性および離型性を考慮した材質を選択すればよく、例えば、高分子化合物、例えば、ウレタン樹脂やシリコーン樹脂などのエラストマーを用いてよい。また、これに限定するものではないが、例えば、シリコーン樹脂材を用いることも可能であり、この場合、安価かつ危険性の低い材料として好適に用いることができる。また、複製材料中の不純物を除去するために、本発明の成形工程に使用する前に複製材料を精製してもよく、本発明の方法においてそのような精製工程を含ませてもよい。
【００３４】
当該添加物を複製材料に添加する際の複製材料の粘度は、１Ｐａ・ｓから１００Ｐａ・ｓであることが好ましい。即ち、粘度が低すぎる場合には、当該添加物を複製材料中に固定することができずに二層化してしまう可能性が高く、粘度が高すぎる場合には、複製材料中に当該添加物を均等に分散させることができず、当該添加物が目的とする大きさよりも大きな塊として存在してしまう可能性が高いためである。
【００３５】
本発明において使用される金型は、それ自体公知の何れの針状体形成用の金型を使用してよい。また、当該金型の材料は、一般的に原版金型として使用されるそれ自身公知の何れの材料であってもよい。例えば、微細加工方法、例えば、ウェットエッチング、レーザー加工、反応性イオンエッチング、収束イオンビーム、プラズマエッチング、ブラスト処理等で加工可能なものであればよい。例えば、シリコン、アルミニウム、ステンレス鋼等の金属材料、ポリカーボネート、ポリスチレン、アクリル樹脂およびフッ素樹脂等の合成樹脂であってよい。
【００３６】
本発明に従う方法において使用される金型は、それ自身公知の何れの方法により製造されればよい。例えば、当該金型の材料に対して針状体を形成するための方法は、微細加工方法、例えば、ウェットエッチング、レーザー加工、反応性イオンエッチング、収束イオンビーム、プラズマエッチング、ブラスト処理等のような方法を用いて、所望の針状体を得るための凹部分を設ければよい。最終的な針状体の形状、径の大きさは、形成する凹部分の形状、径の大きさに依存するため、所望の針状体の形状に応じて凹部分の形状を決定すればよい。たとえば、凹部分の底部の形状を制御することにより、最終的に製造される針状体の先端角度及び高さを制御することが出来る。凹部分の底部が鋭い角度をもつ場合、針状体の先端角度は鋭くなる傾向があり、凹部分の深さが深い場合、針状体の高さは高くなる傾向がある。
【００３７】
また、当該金型には複製版の離型性を向上させるために、それ自身公知の表面形状の加工および／または化学的な表面改質を施してもよい。そのような表面形状の加工の例は、レーザー加工やエッチング加工などによるパターニングや、表面粗さの改善などであり、化学的な表面改質の例は、潤滑剤や離型剤の塗付による離型層の形成や金属膜の形成によるギセイ層の創出である。剥離性を向上させることにより、微細な針状体および更に微細な当該添加物による構造をより安定して維持することが可能である。
【００３８】
また、複製版作製時には硬化速度を制御するために加熱および／または冷却を行ってもよく、加熱温度および加熱時間、並びに冷却温度および時間は、使用する複製版材料と添加物の性質に応じて選択すればよい。
【００３９】
複製版作製工程においては、微細領域での再現性を高めるために脱泡工程をおこなってもよい。脱泡工程は公知の脱泡法を用いればよい。例えば、真空脱泡、遠心脱および攪拌脱泡等の脱泡方法を用いてよい。また、このような脱法工程は、本発明の添加物を添加する前、添加した後などの何れの時期に行ってもよい。例えば、型取りする直前に行ってもよい。
【００４０】
＜転写加工＞
次に、複製版を用いた転写成型加工について図１（ｃ）および（ｄ）を用いて説明する。まず、上記の複製版成形において得られた複製版１３に対して成形材１４を充填する（図（ｃ））。その後、形成材１４を硬化し、これを複製版１３から剥離し、任意の針状体１５を具備する針状体アレイ１７を得る（図１（ｄ））。図（ｄ’）は図１（ｄ）の四角で囲んだ部分の拡大図である。得られる針状体１５の表面、即ち、針状体１５の側面には、複製版１３の凹部１８に対応して凸部１６が形成される。
【００４１】
本発明において使用される成形材は、例えば、ステンレスやシリコンなどの金属材料および、例えば、医療用シリコーン樹脂、マルトース、ポリ乳酸、デキストランおよび糖質などの生分解性材料を使用してよい。また、針状体とそれ以外の部分で異なる材料を用いてもよい。その場合、少なくとも穿刺部となる針状体の部分については、針状体が折れて体内に取り残された場合であっても無害であるように生分解性材料を用いることが好ましい。
【００４２】
当該成形材１４の充填方法は、これに限定するものではないが、生産性の観点から、インプリント法、ホットエンボス法、射出成形法、押し出し成形法およびキャスティング法を好適に用いることが出来る。
【００４３】
当該複製版の剥離性を向上させるために、形成材１４の充填前に、複製版の表面上に離型効果を増すための離型層を形成してもよい。離型層としては、例えば広く知られているフッ素系の樹脂を用いることができる。また、離型層の形成方法としては、ＰＶＤ法、ＣＶＤ法、スピンコート法およびディップコート法などの薄膜形成手法を好適に用いることができる。離型層を適用することにより、微細な針状体および更に微細な針状体の表面の凸部をより安定して提供することが可能である。
【００４４】
以上、本発明の針状体の製造方法の１態様について説明したが、本発明の針状体の製造方法は、上記実施の態様に限定されるものではなく、種々の変更を加えること、それ自身公知の何れかの置換可能な方法に置き換えること、更なる工程を追加することが可能である。そのような方法も本発明の範囲に含まれる。
【００４５】
本方法によれば、転写成形を用いることで生産性が向上し、同一形状の針状体を安価で大量に生産することも可能である。
【００４６】
また、本発明に従う針状体を、生分解性材料を用いて作製することで、穿刺時折れや欠けなどの問題が生じたとしても、人体への影響を低減することが可能である。
【００４７】
本発明の針状体の製造方法は、医療のみならず、微細な針状体を必要とする様々な分野に適用可能であり、例えばＭＥＭＳデバイス、計測ジグ、創薬、化粧品などに用いる微細な針状体の製造方法としても有用である。
【実施例】
【００４８】
以下、本発明の針状体の製造方法について、具体的に一例を挙げながら説明を行う。当然のことながら、本発明の針状体の製造方法は下記実施例に限定されず、各工程において公知の資料から類推できる他の製造方法をも含むものとする。
【００４９】
針状体の金型原版用の基板には、５ｍｍ厚さのセラミックス基板を用意した。
【００５０】
次に、工作機械を用いてセラミックス基板を加工し、針状体を作製した。その結果、針状体は、根元幅３３０μｍ、高さ４４５μｍであり、先端角が４０°の形状が作製できた。
【００５１】
次に、作製した針状体を原版とし、複製版成型を行った。まず、針状体に複製材料として二液硬化型の粘度５Ｐａ・ｓのシリコーン樹脂１０ｇを用意した。これに０．２ｇの純水を加え攪拌した。十分に攪拌した後、真空脱泡機にて２０分脱泡処理を行った。脱泡処理の後、型枠にシリコーンを注入し、再度真空脱泡を加えた後、１００℃で３０分間加熱し樹脂の硬化を促した。硬化を確認した後、型開きを行い凹凸転写パターンを有するシリコーン複製版を得た。
【００５２】
次に、上記複製版に対し、インプリント法を用いて針状体の作製を行った。充填する針状体材料として、生分解性材料であるポリ乳酸を用いた。
【００５３】
以上の工程により、図１（ｄ）に示されるような断面を有する生分解性材料であるポリ乳酸で構成された本発明の針状体が製造された。
【産業上の利用可能性】
【００５４】
本発明の針状体は、医薬、創薬、化粧品などの薬物を輸送するデバイスに用いる微細な針として、利用することが期待できる。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】本発明の針状体の製造工程を説明するための概略工程の一例を示す側断面図である。
【符号の説明】
【００５６】
１０…金型
１１…複製材料
１２…添加物
１３…複製版
１４…成形材
１５…針状体
１６…凸部
１７…針状体アレイ
１８…凹部
１９…添加物
【図１】
2009207733.tif 000003