(57)【要約】      （修正有）【課題】新規なＮ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−アミノ酸誘導体の製造方法の提供。【解決手段】Ｎ−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリンとＮ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミンをＴＨＦ中で室温にて反応させる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2009035560.tif 000011
（式中、Ｒ１は、水素、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール及びアリールアルキルからなる群から選択される）
の化合物又はその塩を製造する方法であって、Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミンと、式：
【化２】
2009035560.tif 000012
（式中、Ｒは、水素、低級アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルケニルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、チオアルコキシ、ジアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシアルデヒド及びシアノからなる群から選択され、Ｒ１は上記定義の通りである）
の化合物とを、アルカリ若しくはアルカリ土類金属カチオン又はアンモニウム若しくは第４級アンモニウムカチオンから誘導された塩基の存在下に反応させるステップを含む方法。
【請求項２】
塩基が、ＮａＨ、ＬｉＨ、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＮａＯＰｈ及びＬｉＯＰｈからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
塩基が、ＬｉＯＨ、ＬｉＨ及びＬｉＯＰｈからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ＲがＨであり且つＲ１が低級アルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリン又はその塩を製造する方法であって、Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミンと、式：
【化３】
2009035560.tif 000013
（式中、Ｒは、水素、低級アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルケニルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、チオアルコキシ、ジアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシアルデヒド及びシアノからなる群から選択される）
の化合物とを、アルカリ若しくはアルカリ土類金属カチオン又はアンモニウム若しくは第４級アンモニウムカチオンから誘導された塩基の存在下に反応させるステップを含む方法。
【請求項６】
塩基が、ＮａＨ、ＬｉＨ、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＮａＯＰｈ及びＬｉＯＰｈからなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
塩基が、ＬｉＯＨ、ＬｉＨ及びＬｉＯＰｈからなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
Ｎ−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリンと、Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミンとを、ＮａＨ、ＬｉＨ、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＮａＯＰｈ及びＬｉＯＰｈからなる群から選択される（Ｎ−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリンを規準として）約１．０５〜約２．２モル当量の塩基の存在下に反応させるステップを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
塩基が、ＬｉＯＨ、ＬｉＨ及びＬｉＯＰｈからなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
（ａ）式：
【化４】
2009035560.tif 000014
（式中、Ｒは、水素、低級アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルケニルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、チオアルコキシ、ジアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシアルデヒド及びシアノからなる群から選択される）
の化合物を、式：
【化５】
2009035560.tif 000015
（式中、Ｒは上記定義の通りであり、Ｍ２は、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ、Ｃｓ、Ｆｒ、Ｂｅ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｒ，Ｂａ又はＲａである）
の塩に変換するステップ；
（ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミンを、式：
【化６】
2009035560.tif 000016
（式中、Ｍ１は、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ、Ｃｓ、Ｆｒ、Ｂｅ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｒ，Ｂａ又はＲａである）
の塩に変換するステップ；及び
（ｃ）ステップ（ａ）及び（ｂ）から得られた塩を反応させるステップ
を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
Ｍ１がＬｉ又はＮａであり、Ｍ２がＬｉ又はＮａであり且つＲがＨである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｍ１がＬｉであり、Ｍ２がＬｉであり且つＲがＨである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
式：
【化７】
2009035560.tif 000017
（式中、Ｒは、水素、低級アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルケニルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、チオアルコキシ、ジアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシアルデヒド及びシアノからなる群から選択され、Ｍ２が、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ、Ｃｓ、Ｆｒ、Ｂｅ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｒ，Ｂａ又はＲａである）
の化合物と、Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミンとを、過剰な塩基の存在下に反応させるステップを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項１４】
Ｍ２がＬｉ又はＮａであり且つＲがＨである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
Ｍ２がＬｉであり且つＲがＨである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
式：
【化８】
2009035560.tif 000018
（式中、Ｒは、水素、低級アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルケニルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、チオアルコキシ、ジアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシアルデヒド及びシアノからなる群から選択される）
の化合物と、式：
【化９】
2009035560.tif 000019
（式中、Ｍ１は、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ、Ｃｓ、Ｆｒ、Ｂｅ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｒ，Ｂａ又はＲａである）
の化合物とを、過剰な塩基の存在下に反応させるステップを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｍ１がＬｉ又はＮａであり且つＲがＨである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
Ｍ１がＬｉであり且つＲがＨである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミンとＮ−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリンとを、（Ｎ−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリンを規準として）約１．２モル当量のリチウムカチオン誘導塩基の存在下に、ＴＨＦと水の混合物を含む溶媒中で反応させるステップを含む、Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリン又はその塩を製造する方法。
【請求項２０】
塩基がＬｉＯＨ一水和物である、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−アミノ酸誘導体又はその塩の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
最近、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物がｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏでのＨＩＶプロテアーゼの阻害に有用であり且つＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）感染の阻害にも有用であることが確認された。
【０００３】
最近になって、式Ｉ：
【０００４】
【化１０】
2009035560.tif 000002
（式中、Ｒ１は、水素、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール及びアリールアルキルからなる群から選択され、Ｒ２及びＲ３はフェニルである）
の化合物が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として特に有用であり、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏでのＨＩＶプロテアーゼの阻害に有用であり且つＨＩＶ感染の阻害にも有用であることも確認された。
【０００５】
特に式ＩＩの化合物は、ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤として特に有効であることが判明した。
【０００６】
【化１１】
2009035560.tif 000003
式ＩＩの化合物及びその類似体の製造に特に有用な化合物は、式ＩＩＩの化合物又はその塩である。
【０００７】
【化１２】
2009035560.tif 000004
（式中、Ｒ１は上記定義の通りである）
化合物ＩＩ及びＩＩＩの製造法及び化合物ＩＩのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤としての使用が、１９９４年７月７日に公開されたＰＣＴ特許出願ＷＯ９４／１４４３６号（本明細書に参照として組み込むものとする）に開示されている。開示された化合物ＩＩＩ（ここで、Ｒ１はイソプロピルである）の製造法を図式１に示す。この方法は、エステル３を得るための、４−ジメチルアミノピリジンなどのような触媒の存在下での中間体１及び２の尿素結合形成カップリング反応を含む。バリンのカルボキシ保護基のエステル加水分解（例えば、水酸化リチウム加水分解）により、化合物ＩＩＩが得られる。この方法は、バリン残基のカルボキシの保護ステップと、その後の脱保護ステップを含むという不利点を有する。保護ステップと脱保護ステップを回避する方法が好ましい。従って、ＩＩＩの改良型製造法が依然として必要とされている。
【０００８】
【化１３】
2009035560.tif 000005
【発明の開示】
【０００９】
本発明は、Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−アミノ酸誘導体又はその塩（化合物ＩＩＩ）を製造する方法に関する。該方法は、４と５を、アルカリ若しくはアルカリ土類金属のカチオン又はアンモニウム若しくは第４級アンモニウムのカチオンから誘導された塩基の存在下に反応させるステップを含む（図式ＩＩＡ参照）。該方法の１つの変異形（図式ＩＩＢ参照）は、塩６を得るステップ、塩７を得るステップ、次いで、６と７を反応させて８（化合物ＩＩＩ）を得るステップを含む。該方法の別の変異形（図式ＩＩＣ参照）は、塩７を得るステップ、次いで７とアミン４を反応させるステップを含む。該方法のさらに別の変異形（図式ＩＩＤ参照）は、塩６を得るステップ、次いで６とカルボン酸５を反応させるステップを含む。
【００１０】
本発明の好ましい実施態様は、Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリン又はその塩〔化合物ＩＩＩ（ここで、Ｒ１はイソプロピルである）〕を製造する方法に関する。
【００１１】
【化１４】
2009035560.tif 000006
【００１２】
【化１５】
2009035560.tif 000007
【００１３】
【化１６】
2009035560.tif 000008
【００１４】
【化１７】
2009035560.tif 000009
【００１５】
典型的には、５のような化合物を含む反応から、不要なカルボキシ無水物副生成物ＩＶが形成される。本発明の方法では、この不要な副生成物を最小限にする。
【００１６】
【化１８】
2009035560.tif 000010
【００１７】
Ｍ１及びＭ２は独立に、アルカリ若しくはアルカリ土類金属、例えば、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ、Ｃｓ、Ｆｒ、Ｂｅ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｒ、Ｂａ又はＲａをベースとするカチオンや、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム及びテトラブチルアンモニウムからなる群から選択されるアンモニウム若しくは第４級アンモニウムのカチオンから選択される。Ｍ３は、水素、及びＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ、Ｃｓ、Ｆｒ、Ｂｅ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｒ、Ｂａ又はＲａのようなアルカリ若しくはアルカリ土類金属をベースとするカチオンや、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム及びテトラブチルアンモニウムからなる群から選択されるアンモニウム若しくは第４級アンモニウムのカチオンから選択される。
【００１８】
本発明の方法に有用な代表的な塩基には、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化マグネシウム（Ｍｇ（ＯＨ）２）、水酸化バリウム（Ｂａ（ＯＨ）２）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、水素化リチウム（ＬｉＨ）、水素化カリウム（ＫＨ）、ナトリウムフェノキシド（ＮａＯＰｈ）、リチウムフェノキシド（ＬｉＯＰｈ）、カリウムフェノキシド（ＫＯＰｈ）、水素化カルシウム（ＣａＨ２）などが含まれる。可能な場合には、水和塩基も有用である。
【００１９】
好ましい塩基は、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムフェノキシド又はリチルムフェノキシドである。
【００２０】
最も好ましい塩基は、水酸化リチウム、水素化リチウム又はリチウムフェノキシドである。
【００２１】
Ｒは、水素、低級アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルケニルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、チオアルコキシ、ジアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシアルデヒド及びシアノから選択される。好ましい置換基Ｒは、水素又はニトロである。
【００２２】
本発明の方法において、Ｍ１及びＭ２は独立にナトリウム又はリチウムであり、Ｍ３は水素、ナトリウム又はリチウムであり、Ｒは水素であり且つＲ１は低級アルキルであるのが好ましい。
【００２３】
本発明の方法において、Ｍ１及びＭ２は独立にナトリウム又はリチウムであり、Ｍ３は水素、ナトリウム又はリチウムであり、Ｒは水素であり且つＲ１はイソプロピルであるのが最も好ましい。
【００２４】
本発明の方法において、Ｍ１とＭ２がリチウムであり、Ｍ３が水素又はリチウムであり、Ｒが水素であり且つＲ１がイソプロピルであればなお好ましい。
【００２５】
１つの実施態様において、本発明の方法は、化合物５と、化合物４（化合物５を規準として約１〜約１．２モル当量）を、過剰な塩基（化合物５を規準として約１．０５〜約２．２モル当量の塩基）の存在下に、不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ、メチルｔ−ブチルエーテル若しくはトルエンなど又はＴＨＦと水の混合物）中、約−２０℃〜周囲温度（２５℃）の温度で反応させるステップを含む。
【００２６】
別の実施態様において、本発明の方法は、化合物６と、化合物７（化合物６を規準として約１〜約１．２モル当量）を、不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ、メチルｔ−ブチルエーテル若しくはトルエンなど又はＴＨＦと水の混合物）中、約−２０℃〜周囲温度（２５℃）の温度で反応させるステップを含む。
【００２７】
本発明のこの実施態様において、塩６と塩７を別々に形成し、その後で両塩を反応させることができる。例えば、化合物４と、（化合物４を規準として）約１．０〜約１．２モル当量の塩基（例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムフェノキシド、水酸化リチウム、水素化リチウム又はリチウムフェノキシドなど）とを、不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ、メチルｔ−ブチルエーテル若しくはトルエンなど、又はＴＨＦと水の混合物）中、約−２０℃〜周囲温度（２５℃）の温度で反応させて、化合物６を得ることができる。化合物５と、（化合物５を規準として）約１．０〜約１．２モル当量の塩基（例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムフェノキシド、水酸化リチウム、水素化リチウム又はリチウムフェノキシドなど）とを、不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ、メチルｔ−ブチルエーテル若しくはトルエンなど、又はＴＨＦと水の混合物）中、約−２０℃〜周囲温度（２５℃）の温度で反応させて、化合物７を得ることができる。次いで、６の溶液と７の溶液を約−２０℃〜周囲温度（２５℃）の温度で混合して化合物８を得ることができる。
【００２８】
本発明の別の実施態様において、塩７の溶液に、不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ、メチルｔ−ブチルエーテル若しくはトルエンなど、又はＴＨＦと水の混合物）中、約−２０℃〜周囲温度（２５℃）の温度で、過剰な塩基（塩７を規準として約１．０５〜約２．０モル当量の塩基）の存在下に、化合物４（塩７を規準として約０．８〜約１．２モル当量）を加えて、化合物８を得ることができる。塩基の例としては、水素化ナトリウム、ナトリウムフェノキシド、水酸化リチウム、水素化リチウム、又はリチウムフェノキシドなどが含まれる。
【００２９】
本発明の別の実施態様において、化合物５を、不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ、メチルｔ−ブチルエーテル若しくはトルエンなど、又はＴＨＦと水の混合物）中、約−２０℃〜周囲温度（２５℃）の温度で、過剰な塩基（塩５を規準として約１．０５〜約２．０モル当量の塩基）の存在下に、塩６（化合物５を規準として約１．０〜約１．２モル当量）の溶液に加えて、化合物８を得ることができる。塩基の例としては、水素化ナトリウム、ナトリウムフェノキシド、水酸化リチウム、水素化リチウム、又はリチウムフェノキシドなどが含まれる。
【００３０】
本発明の方法において、生成物は、カルボン酸（例えば、酸形態の結晶化による）として又はカルボキシレート塩として単離し得る。
【００３１】
本発明の方法において好ましい塩基は、水素化ナトリウム、ナトリウムフェノキシド、水酸化リチウム、水素化リチウム又はリチウムフェノキシドである。
【００３２】
本発明の方法において最も好ましい塩基は、水酸化リチウム、水素化リチウム又はリチウムフェノキシドである。
【００３３】
本発明の方法において好ましい不活性溶媒は、ＴＨＦ及びＴＨＦと水の混合物である。
【００３４】
本明細書に用いられている用語「アルカリ若しくはアルカリ土類金属」とは、元素周期表の水素以外のＩＡ族又はＩＩＡ族の元素である。アルカリ若しくはアルカリ土類金属の例には、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ、Ｃｓ、Ｆｒ、Ｂｅ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｒ、Ｂａ及びＲａが含まれる。
【００３５】
本明細書に用いられている用語「アンモニウム若しくは第４級アンモニウムのカチオン」とは、４個の置換基と正の電荷を有する窒素を指す。アンモニウム及び第４級アンモニウムのカチオンの例には、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム及びテトラブチルアンモニウムや、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，” Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９（１９７７）（本明細書に参照として組み込むものとする）に記載の他の例が含まれる。
【００３６】
本明細書に用いられている用語「アルケニル」とは、２〜１０個の炭素原子と、さらに少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖若しくは分枝鎖の炭化水素を指す。アルケニルの例には、ＣＨ２＝ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−などが含まれる。
【００３７】
本明細書に用いられている用語「アルケニルオキシ」とは、Ｒ５Ｏ−（ここで、Ｒ５はアルケニル基である）を指す。
【００３８】
本明細書に用いられている用語「アルコキシ」及び「チオアルコキシ」とは、それぞれ、Ｒ６Ｏ−及びＲ６Ｓ−（ここで、Ｒ６は低級アルキル基である）を指す。
【００３９】
本明細書に用いられている用語「アルコキシアルコキシ」とは、Ｒ７Ｏ−Ｒ８Ｏ−（ここで、Ｒ７は本明細書に定義の低級アルキルであり、Ｒ８はアルキレニル基である）を指す。アルコキシアルコキシ基の代表的な例には、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、ｔ−ブトキシメトキシなどが含まれる。
【００４０】
本明細書に用いられている用語「アルコキシアルキル」とは、低級アルキル基にアルコキシ基がついた基を指す。
【００４１】
本明細書に用いられている用語「アルコキシカルボニル」とは、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−（ここで、Ｒ９はアルコキシ基である）を指す。
【００４２】
本明細書に用いられている用語「アルキレニル」とは、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖の飽和炭化水素から水素原子２個が失われて生じた二価の基、例えば、メチレン、１，２−エチレン、１，１−エチレン、１，３−プロピレン、２，２−ジメチルプロピレンなどを指す。
【００４３】
本明細書に用いられている用語「アリール」とは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどを包含する（但し、それらには限定されない）、１個若しくは２個の芳香環を含む６〜１２個の炭素原子からなる単環式若しくは２環式炭素環式環系を指す。アリール基は、置換されていないくてもよいし、低級アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、チオアルコキシ、ジアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシアルデヒド及びシアノから独立に選択された１個、２個若しくは３個の置換基で置換されていてもよい。
【００４４】
本明細書に用いられている用語「アリールアルキル」とは、低級アルキル基に先に定義のアリール基がついた基、例えばベンジルなどを指す。
【００４５】
本明細書に用いられている用語「シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシルなどを包含する（但し、それらには限定されない）、３〜８個の炭素原子を有する脂肪族環系を指す。
【００４６】
本明細書に用いられている用語「シクロアルキルアルキル」とは、シクロヘキシルメチルを包含する（但し、それには限定されない）、低級アルキル基にシクロアルキル基がついた基を指す。
【００４７】
本明細書に用いられている用語「ジアルキルアミノ」とは、−ＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ１０及びＲ１１は独立に低級アルキル基から選択される）を指す。
【００４８】
本明細書に用いられている用語「ハロ」又は「ハロゲン」とは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆを指す。
【００４９】
本明細書に用いられている用語「ハロアルキル」とは、１個以上の水素原子がハロゲンで置換されている低級アルキル基、例えば、クロロメチル、クロロエチル、トリフルオロメチルなどを指す。
【００５０】
本明細書に用いられている用語「ヒドロキシアルキル」とは、低級アルキル基にヒドロキシ基がついた基を指す。
【００５１】
本明細書に用いられている用語「低級アルキル」又は「アルキル」とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシルなどを包含する（但し、それらには限定されない）、１〜１０個の炭素原子を含む直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を指す。
【００５２】
本明細書に用いられている用語「塩」とは、カルボン酸のアルカリ若しくはアルカリ土類金属塩又はアンモニウム若しくは第４級アンモニウム塩を指す。アルカリ若しくはアルカリ土類金属の例には、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ、Ｃｓ、Ｆｒ、Ｂｅ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｒ、Ｂａ及びＲａが含まれる。
【００５３】
以下の実施例により、本発明の方法をさらに説明する。以下の略号が用いられている：ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＨＯＡｃ＝酢酸、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＭＴＢＥ＝メチルｔ−ブチルエーテル、及びＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【実施例１】
【００５４】
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリン
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の６０％油分散ＮａＨ（２００ｍｇ，５ｍｍｏｌ）の＜５℃攪拌スラリーに、氷−水浴を用いて温度を＜５℃に維持しながら、Ｎ−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリン（１．０ｇ，４．２ｍｍｏｌ）、次いでＴＨＦリンス液（１０ｍｌ）を加えた。別のフラスコ中で、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の６０％油分散ＮａＨ（２２０ｍｇ，５．５ｍｍｏｌ）の＜５℃スラリーに、温度を＜５℃に維持しながら、Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミン（８５１ｍｇ，５ｍｍｏｌ）を加えた。両溶液を１５分間攪拌し、次いで、アミン塩溶液に酸の塩溶液を一度に加えた。反応混合物を＜１０℃で１時間、次いで周囲温度で３０分間反応させた。ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）を加えて反応をクエンチし、次いで、反応混合物を真空濃縮した。得られた残留物を最少量のＥｔＯＡｃに溶解し、イソプロパノール：酢酸エチル（１：１）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけた。得られた残留物を３３．６％ＣＨＣｌ３、７．７％Ｈ２Ｏ、３．５％ＨＯＡｃ、２５．２％ＭｅＯＨ及び３０％ＥｔＯＡｃで溶離する分取薄層クロマトグラフィーにかけて精製し、黄色油状物として標記化合物（３１０ｍｇ，２４％）を得た。
【実施例２】
【００５５】
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンの代替え製造法
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の無水９５％ＮａＨ（５００ｍｇ，２０．８ｍｍｏｌ）の−１０℃攪拌スラリーに、氷−水浴を用いて温度を＜０℃に維持しながら、Ｎ−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリン（４．９３ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）、次いで、ＴＨＦリンス液（１０ｍｌ）を加えた。Ｎ−保護バリンを添加した後、Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミン（３．５４ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）を＜０℃で加えた。反応混合物を周囲温度に温めた。３時間後、ＴＨＦ（５０ｍｌ）、次いでＮａＨ（２５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間後、反応が完結した。反応物を実施例１に記載の手順に従って後処理した。
【実施例３】
【００５６】
Ｎ−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリンナトリウム塩
氷浴中で０℃に冷却した、トルエン（３５０ｍｌ）中のＮ−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリン（５．００ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、蒸留水（２ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（８４０ｍｇ，２１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、次いで、減圧濃縮した。残留物をトルエン（１５０ｍｌ）で３回処理して、油状物として標記化合物（６．０３ｇ）を得た。
【実施例４】
【００５７】
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンの代替製造法
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の９５％ＮａＨ（３５５ｍｇ，１４．１ｍｍｏｌ）の−５℃攪拌スラリーに、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のＮ−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリン（２．９９ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）及びＮ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミン（２．１６ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）の溶液、次いでＴＨＦリンス液（５ｍｌ）を加えた。反応混合物を０℃以下で３時間攪拌し、次いで、周囲温度に温めた。周囲温度で２日後、ＴＨＦを減圧除去した。残った水性残留物をメチルｔ−ブチルエーテル（３１ｍｌ）に加え、攪拌しながら、水（３０ｍｌ）中の濃塩酸（０．１５ｍｌ，１．８ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。該溶液のｐＨを１０％水酸化ナトリウム溶液を加えて〜９に調整した。水性相をメチルｔ−ブチルエーテル（３０ｍｌ）で洗浄した。水性相をトルエン（３０ｍｌ）で処理し、４Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨ３に酸性化した。水性相を分離し、追加のトルエンアリコート（３０ｍｌ）で抽出した。合わせたトルエン抽出物を減圧濃縮した。トルエン−ヘプタンから結晶性固体として標記化合物（３．３２ｇ，８４％）を結晶化した。融点＝８２．８〜９３．８℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．０２（ｄ，３Ｈ），１．０４（ｄ，３Ｈ），１．３８（ｄ，６Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，１Ｈ），４．４８（ＡＢ ４重項，２Ｈ），６．１０−６．１４（広幅ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１８．１，１９．５，２３．０，２３．１，２９．９，３３．１，３４．９，４９．２，５９．６，１１４．４，１４９．４，１５１．５，１５９．８，１７４．９。ＩＲ（フィルム）３２００−３４００，１７３０，１６２０ｃｍ−１。Ｃ１４Ｈ２３Ｎ３ＳＯ３の高分解質量分析：計算値：（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ３１４．１５３８（Ｍ＋Ｈ）＋；実測値：３１４．１５３０。
【実施例５】
【００５８】
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンの代替製造法
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の９５％ＮａＨ（５６０ｍｇ，２３．２ｍｍｏｌ）の−１０℃攪拌スラリーに、温度を０℃以下に維持しながら、Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミン（３．７６ｇ，２２．１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。リンス液としてＴＨＦ（５ｍｌ）を加えた。温度を０℃以下に維持しながら、ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解したＮ−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリン（５．０ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。リンス液としてＴＨＦ（５ｍｌ）を加えた。４時間後、水（１００ｍｌ）を加え、ＴＨＦを減圧除去した。濃塩酸を加えてｐＨを９に調整し、メチルｔ−ブチルエーテル（６０ｍｌ）で３回洗浄して、フェノール副生成物を除去した。水性相をトルエン（７０ｍｌ）と共に攪拌し、４Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨを３に調整した。水性相を分離し、トルエン（７０ｍｌ）でさらに２回抽出した。合わせたトルエン抽出物を減圧濃縮し、残留物をトルエンとヘプタン（１：１ｖ／ｖ溶液５０ｍｌ）に再溶解し、５０℃に温め、次いで、周囲温度に冷却した。生成物を濾過して回収し、ヘプタンで洗浄、真空乾燥して、白色粉末として標記化合物を得た（収率８３％）。
【実施例６】
【００５９】
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンの代替製造法
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中でスラリー化し、氷浴中で５℃以下に冷却した水酸化リチウム一水和物（１．０６ｇ，２５．２ｍｍｏｌ）に、Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミン（３．７８ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）、次いで、ＴＨＦリンス液（５ｍｌ）を加えた。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＮ−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリン（５．０ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）の溶液、次いで、ＴＨＦリンス液（５ｍｌ）を加えた。水（１．０４ｍｌ）を加え、冷却浴を除去し、反応混合物を周囲温度で４．５時間攪拌した。水（５５ｍｌ）を加え、ＴＨＦを減圧除去した。メチルｔ−ブチルエーテル（５０ｍｌ）を加え、溶液を攪拌しながら、４Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨを９に調整した。水性層を分離し、別のＭＴＢＥ（５０ｍｌ）で洗浄した。水性生成物層をトルエン（５０ｍｌ）と共に攪拌し、４Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨを３に調整した。水性相を分離し、トルエン（５０ｍｌ）で再度抽出した。合わせたトルエン抽出物を減圧濃縮した。得られた残留物をトルエンに再溶解し、濾過し、トルエンでリンスした。合わせた濾液を減圧濃縮した。生成物をトルエン−ヘプタン（１：１ｖ／ｖ溶液５０ｍｌ）から結晶化し、ヘプタンで洗浄、真空乾燥して、白色粉末として標記化合物を得た。
【実施例７】
【００６０】
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンの代替製造法
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中のフェノール（２．１８ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度で５０％ＮａＯＨ溶液（１．８６ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）を加えた。発熱がおさまった後、Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミン（３．９５ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１５℃に冷却し、次いで、ＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解したＮ−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリン（５．０ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。氷浴を用いて温度を１５〜２０℃に維持した。ＴＨＦリンス液（５ｍｌ）を加えた後、反応混合物を周囲温度に温めた。３時間後、追加の５０％ＮａＯＨ溶液のアリコート（９０ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）を加えた。１９時間後、水（１００ｍｌ）を加えて反応をクエンチし、ＴＨＦを減圧除去した。残留水性相をＭＴＢＥ（６０ｍｌ）で３回洗浄し、トルエン（７０ｍｌ）を加え、４Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨを３．７に調整した。相を分離し、水性相を追加のトルエンアリコート（７０ｍｌ）で２回抽出した。合わせたトルエン抽出物を真空濃縮した。得られた油状物をトルエンとヘプタンを用いて結晶化し、標記化合物（５．１ｇ，７８％）を得た。
【実施例８】
【００６１】
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンの代替製造法
ＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解し、氷浴で３〜６℃に冷却したＬｉＯＨ一水和物（９７０ｍｇ，２３．２ｍｍｏｌ）及びフェノール（２．１８ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミン（３．９５ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）、次いでＴＨＦリンス液（１ｍｌ）を加えた。この混合物に、温度を３〜８℃に維持しながら、ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解したＮ−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリン（５．０ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。次いで、ＴＨＦリンス液（５ｍｌ）を加えた後、冷却浴を除去し、反応混合物を周囲温度に温めた。周囲温度で３時間攪拌した後、追加のＬｉＯＨ一水和物アリコート（４４０ｍｇ，１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物を水（１００ｍｌ）で処理し、ＴＨＦを減圧除去した。濃塩酸を用いて水性相のｐＨを９に調整し、次いで、ＭＴＢＥ（６０ｍｌ）で３回洗浄した。水性相にトルエン（６０ｍｌ）を加え、次いで、４Ｎ ＨＣｌを用いて水性相のｐＨを２．５に調整した。トルエン相を分離し、水性相をトルエンアリコート（６０ｍｌ）で４回逆抽出した。合わせた有機抽出物を減圧濃縮した。得られた油状物をトルエン−ヘプタンから結晶化して、標記化合物（５．４１ｇ，８２％）を得た。
【実施例９】
【００６２】
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリン
リチウム塩
氷浴中で３〜６℃に冷却した、ＴＨＦ（５５ｍｌ）中のＬｉＯＨ一水和物（９７０ｍｇ，２３．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミン（３．９５ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）、次いで、ＴＨＦリンス液（１ｍｌ）を加えた。この混合物に、温度を３〜８℃に維持しながら、ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解したＮ−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリン（５．０ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。添加後、ＴＨＦリンス液（４ｍｌ）、次いで、水（６ｍｌ）を加え、冷却浴を除去し、反応混合物を周囲温度に温めた。周囲温度で９０分後、追加のＬｉＯＨ一水和物アリコート（２７０ｍｇ，６．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応完結後、生成物を濾過して回収し、１０：１のヘプタン−ＴＨＦで洗浄して、標記化合物（５．５３ｇ，７８％）を得た。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１８．５，１９．８，２３．２，３０．３，３３．１，３４．６，４８．６，１１４．０，１１５．６，１２９．３，１５９．２，１７８．５。ＩＲ（フィルム）３２００−３７００，１６００，１５３０ｃｍ−１。Ｃ１４Ｈ２２ＳＯ３Ｌｉの質量分析：計算値：（ＦＡＢ＋）ｍ／ｅ ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋，（ＦＡＢ−）ｍ／ｅ ３１２。
【実施例１０】
【００６３】
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンの代替製造法
ＴＨＦ（６６ｋｇ）中のＬｉＯＨ一水和物（３．２ｋｇ，７６．５４ｍｏｌ）の懸濁液に、０〜６℃で、Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミン（１１．３ｋｇ，６６．４ｍｏｌ）、次いで、ＴＨＦリンス液（１５ｋｇ）を加えた。この溶液に、ＴＨＦ（４１ｋｇ）に溶解したＮ−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリン（１５ｋｇ，６３．２２ｍｏｌ）の冷却（０〜６℃）溶液を加えた。ＴＨＦリンス液（２５ｋｇ）、次いで、水（３．５ｋｇ）を加え、反応混合物を２０℃に温めた。３時間後、反応混合物を１０℃に冷却し、水（１８０ｋｇ）を加えてクエンチした。ＴＨＦを減圧除去し、ＭＴＢＥ（１１１ｋｇ）を加え、４Ｎ ＨＣｌを加えて二相溶液のｐＨを９．０に調整した。相を分離し、水性相を追加のＭＴＢＥ（１１１ｋｇ）で洗浄した。水性相をトルエン（１３０ｋｇ）と共に攪拌し、４Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨを３に調整し、相を分離した。水性相をトルエン（１３０ｋｇ）で再び逆抽出した。合わせた有機抽出物を濾過し、濾過により除去された物質をトルエン（５０ｋｇ）で洗浄した。合わせた濾液を真空濃縮した。得られた残留物をトルエン（１００ｋｇ）に再溶解し、再び真空濃縮した。得られた残留物をトルエン及びヘプタンを用いて結晶化し、標記化合物（１６．６ｋｇ，８３．８％）を得た。
【実施例１１】
【００６４】
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンの代替製造法
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＬｉＯＨ一水和物（１．０６ｇ，２５．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０〜５℃で、Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミン（３．７８ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）、次いで、ＴＨＦリンス液（５ｍｌ）を加えた。この溶液に、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＮ−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリン（５．０ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。ＴＨＦリンス液（５ｍｌ）、次いで、水（０．５ｍｌ）を加え、反応混合物を攪拌しながら２０℃に温めた。６時間後、反応混合物を１０℃に冷却し、水（５５ｍｌ）を加えてクエンチした。ＴＨＦを減圧除去し、ＭＴＢＥ（５０ｍｌ）を加え、二相溶液に４Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨを９．０に調整した。相を分離し、水性相を追加のＭＴＢＥ（５０ｍｌ）で洗浄した。水性相をトルエン（１３０ｍｌ）と共に攪拌し、４Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨを３に調整し、相を分離した。生成物含有水性相をトルエン（５０ｍｌ）と共に攪拌し、４Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨを３．０に調整した。水性相を分離し、トルエン（５０ｍｌ）で再度抽出した。合わせた有機抽出物を真空濃縮した。得られた残留物をトルエンに再溶解し、濾過、トルエン（合計約５０ｍｌ）でリンスした。合わせた濾液を真空濃縮して油状物を得た。トルエン（２５ｍｌ）とヘプタン（２５ｍｌ）を加え、５０℃に温めた。透明溶液を曇り溶液になるまで冷却し、次いで、Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンを用いいて種晶添加した。得られたスラリーを１２時間以上攪拌し、生成物を濾過して回収、ヘプタン（５ｍｌ）で洗浄した。得られた固体を真空オーブン中５０℃で乾燥し、白色粉末として目的生成物を得た。
【実施例１２】
【００６５】
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンの代替製造法
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の水素化カルシウム（０．９８ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０〜５℃で、Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミン（３．９４ｇ，２３．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物に、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＮ−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリン（５．０ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。ＴＨＦリンス液（５ｍｌ）、次いで、水（４．０ｍｌ）を加え、反応混合物を攪拌しながら２０℃に温めた。２時間後、ＨＰＬＣ分析（ｔ＝１２．６分；ＨＰＬＣ条件：６５％０．０３Ｍ ＫＨ２ＰＯ４緩衝液／３５％アセトニトリル；ｐＨ＝４；５μヌクレオシル（nucleosil）；４．６×２５０ｍｍ；１ｍｌ／分；２０５ｎｍ）により、反応が完結し、目的生成物が形成されたことが示された。
【実施例１３】
【００６６】
Ｎ−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリン
頭上攪拌機、冷却器、ｐＨプローブ及び熱電対を備えた反応器に、塩化リチウム（１５．６ｋｇ，３６８ｍｏｌ）、Ｌ−バリン（２６．０ｋｇ，２２２ｍｏｌ）、中性アルミナ（８．１ｋｇ，１５０メッシュ，Ａｌｄｒｉｃｈ）及び蒸留水（１５６ｋｇ）を加えた。不均一混合物を攪拌し、−１４℃±５℃に冷却した。１０％水性水酸化リチウムを加えてｐＨを１０．１に調整した。温度を−９℃以下に維持しながら、予備冷却（−２０℃）しておいたフェニルクロロホルメート（３６．６ｋｇ，２３４ｍｏｌ）を加え、１０％水性水酸化リチウムを連続添加して、反応の間のｐＨを９．５〜１０．５の範囲（目標ｐＨ１０．０）に維持するように調節した。
【００６７】
反応混合物を約−１４℃で２時間攪拌し、セライトを通して濾過し、フィルターケークを蒸留水（４２ｋｇ）で洗浄した。水性濾液をメチルｔ−ブチルエーテル（６５ｋｇ）で抽出して、残留フェノールを除去した。次いで、水性相を０〜５℃に冷却し、トルエン（２００ｋｇ）と混合した。攪拌二相溶液に２５％（ｗ／ｗ）硫酸を加えてｐＨを１．８〜２．０に調整した。トルエン相を４０℃以下で約１２０Ｌに濃縮し、濾過（トルエンリンス液３０ｋｇ）し、次いで、４０℃以下で約１２０Ｌに再濃縮した。
【００６８】
得られた溶液に、ヘプタン（４４．２ｋｇ）を加え、得られた溶液を１５分間４０℃±１０℃に加熱した。加熱源を除去し、溶液に種晶添加し、一晩攪拌した。反応器の壁上に結晶化した生成物をトルエン（８０ｋｇ）に再懸濁し、５０℃以下で約１３０Ｌに再濃縮し、次いで、ヘプタン（４５．２ｋｇ）を加えた。次いで、得られた溶液を１５分以上加熱して４０℃±１０℃とし、次いで、２０℃／時間以下で１８℃±５℃に冷却した。１２時間以上経ってから、得られた白色スラリーを１４℃±５℃に冷却し、３時間以上攪拌した。白色スラリーを濾過し、固体を１：１のトルエン／ヘプタン（４１ｋｇ）で洗浄した。固体生成物を５０℃以下で乾燥して、白色粉末として目的生成物（４７．８ｋｇ）を得た。融点＝８４．５〜８５．５℃。ＩＲ １６９０ｃｍ−１（Ｃ＝Ｏ），１７１８ｃｍ−１（Ｃ＝Ｏ）。
【００６９】
上記実施例は単に本発明を例示するに過ぎず、本発明を開示された実施態様に限定するものではない。当業者には自明である修正及び変更は、添付請求の範囲に定義されている本発明の範囲及び特質の範囲内に包含されるものとする。