(57)【要約】      （修正有）【課題】優れたステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ阻害作用を有するヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩の提供。【解決手段】  一般式（Ｉ）2009019013.tif 000032  ［式中、Ａは、式−ＣＯＮＨＲ１で表わされる基又は式−ＥＲ２で表わされる基；Ｒ３は、水素原子等；Ｒ４は、水素原子等；Ｒ５は、独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基等；Ｒ６は、水素又はハロゲン原子；Ｖは、窒素原子等；Ｗは、窒素原子等；Ｙは、カルボニル基等；ｍは、０、１又は２；ｎは、０、１又は２］を有するヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2009019013.tif 000030
［式中、
Ａは、式−ＣＯＮＨＲ１で表わされる基又は式−ＥＲ２で表わされる基
（式中、Ｒ１は、置換基群ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基群ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基又は置換基群ａ及びＣ３−Ｃ６シクロアルキル基から選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｅは、複素環基を示し、Ｒ２は、置換基群ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）を示し、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ５は、置換基群ｂから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基又は置換基群ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｒ６は、水素原子又はハロゲン原子を示し、
Ｖは、式＝ＣＨ−で表わされる基又は窒素原子を示し、
Ｗは、式＝ＣＨ−で表わされる基又は窒素原子を示し、
ただし、Ｖが式＝ＣＨ−で表わされる基を示し、かつＷが式＝ＣＨ−で表わされる基を示す場合は除き、
Ｙは、カルボニル基、式−Ｃ（＝ＣＨ２）−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ７）−で表わされる基、式−ＣＲ８（ＯＨ）−で表わされる基、式−Ｎ（（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９）−で表わされる基、式−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１０）−で表わされる基、硫黄原子、式（ＩＩ）で表される基又は式（ＩＩＩ）で表される基
【化２】
2009019013.tif 000031
（式中、Ｒ７は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ８は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ９は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基を示し、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基を示し、Ｒ１１は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ１２は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、Ｚは、カルボニル基又は式−ＣＲ１３（Ｒ１４）−で表わされる基を示す（Ｒ１３は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ１４は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）。）を示し、
ｍは、０、１又は２を示し、
ｎは、０、１又は２を示し、
置換基群ａは、ハロゲン原子、置換基群ｂから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基、置換基群ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シアノ基及びカルボキシル基からなる群を示し、
置換基群ｂは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニルオキシ基、カルバモイル基、ニトロ基及びアミノ基からなる群を示す。］を有するヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
【請求項２】
請求項１において、Ａが、式−ＣＯＮＨＲ１で表わされる基であるヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
【請求項３】
請求項１又は２において、Ｒ1が、置換基群ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であるヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
【請求項４】
請求項１又は２において、Ｒ1が、（置換基群ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいフェニル基、置換基群ｂから選択される基で独立に１又は２個置換されていてもよいピリジル基、置換基群ｂから選択される基で独立に１又は２個置換されていてもよいチエニル基及びヒドロキシ基）から選択される基で独立に１又は２個置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基であるヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
【請求項５】
請求項１又は２において、Ｒ1が、２−（３−ピリジル）エチル基、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル基、２−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル基、２−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル基、２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル基、２−ヒドロキシ−２−（４−ピリジル）エチル基、２−ヒドロキシ−２−（２−チエニル）エチル基又は２−ヒドロキシ−２−（３−チエニル）エチル基であるヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
【請求項６】
請求項１又は２において、Ｒ1が、２−（３−ピリジル）エチル基、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル基、２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル基又は２−ヒドロキシ−２−（４−ピリジル）エチル基であるヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
【請求項７】
請求項１において、Ａが、式−ＥＲ２で表わされる基であるヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
【請求項８】
請求項１又は７において、Ｅが、酸素原子及び窒素原子を１個ずつ含み、更に１又は２個の窒素原子を含有してよい５員複素環基であるヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
【請求項９】
請求項１又は７において、Ｅが、２−オキサゾリル基、１,２,４−オキサジアゾール−５−イル基又は１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基であるヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
【請求項１０】
請求項１及び７乃至９から選択されるいずれか一項において、Ｒ２が、（置換基群ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいフェニル基、置換基群ｂから選択される基で独立に１又は２個置換されていてもよいピリジル基、置換基群ｂから選択される基で独立に１又は２個置換されていてもよいチエニル基及びヒドロキシ基）から選択される基で独立に１又は２個置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基であるヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
【請求項１１】
請求項１及び７乃至９から選択されるいずれか一項において、Ｒ２が、ベンジル基、α−ヒドロキシベンジル基又はピリジン−３−イルメチル基であるヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
【請求項１２】
請求項１乃至１１から選択されるいずれか一項において、Ｒ３及びＲ４が、水素原子であるヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
【請求項１３】
請求項１乃至１２から選択されるいずれか一項において、Ｒ５が、置換基群ｂから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基であるヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
【請求項１４】
請求項１乃至１２から選択されるいずれか一項において、Ｒ５が、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基から選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいフェニル基であるヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
【請求項１５】
請求項１乃至１２から選択されるいずれか一項において、Ｒ５が、２−メチルフェニル基又は２−トリフルオロメチルフェニル基であるヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
【請求項１６】
請求項１乃至１５から選択されるいずれか一項において、Ｒ６が、水素原子であるヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
【請求項１７】
請求項１乃至１６から選択されるいずれか一項において、Ｖ及びＷが、窒素原子であるヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
【請求項１８】
請求項１乃至１７から選択されるいずれか一項において、Ｙが、カルボニル基又はメトキシイミノ基であるヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
【請求項１９】
請求項１乃至１７から選択されるいずれか一項において、Ｙが、カルボニル基であるヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
【請求項２０】
請求項１乃至１９から選択されるいずれか一項において、ｍ及びｎが、１であるヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
【請求項２１】
一般式（Ｉ）を有する化合物が、
６−［４−（２−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ピリジン−３−イル−エチル)−アミド、
６−［４−（２−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチル)−アミド、
６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチル)−アミド、
６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−エチル)−アミド、
｛１−［６−（５−ピリジン−３−イルメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)−ピリダジン−３−イル］−ピペリジン−４−イル｝−ｏ−トリル−メタノン、
｛１−［６−（５−ピリジン−３−イルメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)−ピリダジン−３−イル］−ピペリジン−４−イル｝−（２−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン、
６−［３−（２−メチル−ベンゾイル)−アゼチジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−アミド、又は、
６−［３−（２−メチル−ベンゾイル)−アゼチジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチル)−アミド
である請求項１に記載のヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
【請求項２２】
請求項１乃至２１から選択されるいずれか一項に記載のアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ阻害剤。
【請求項２３】
請求項１乃至２１から選択されるいずれか一項に記載のヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項２４】
ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼを阻害するための請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
肥満、肥満症、高脂血症、高ＴＧ血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療及び／又は予防のための請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
肥満に起因する下記の疾患：高脂血症、高ＴＧ血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風又は胆石症の治療及び／又は予防のための請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
肥満、肥満症又は肥満に起因する高脂血症、高ＴＧ血症、糖尿病、高血圧症若しくは動脈硬化症の治療及び／又は予防のための請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
肥満又は肥満症の治療及び／又は予防のための請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
糖尿病の治療及び／又は予防のための請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療及び／又は予防のための請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
高脂血症又は高ＴＧ血症の治療及び／又は予防のための請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
医薬組成物を製造するための、請求項１乃至２１から選択されるいずれか一項に記載のヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩の使用。
【請求項３３】
医薬組成物がステアロイルＣｏＡデサチュラーゼを阻害するための組成物である請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
医薬組成物が肥満、肥満症、高脂血症、高ＴＧ血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療及び／又は予防のための組成物である請求項３２に記載の使用。
【請求項３５】
医薬組成物が肥満に起因する下記の疾患：高脂血症、高ＴＧ血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風又は胆石症の治療及び／又は予防のための組成物である請求項３２に記載の使用。
【請求項３６】
医薬組成物が肥満、肥満症又は肥満に起因する高脂血症、高ＴＧ血症、糖尿病、高血圧症若しくは動脈硬化症の治療及び／又は予防のための組成物である請求項３２に記載の使用。
【請求項３７】
医薬組成物が肥満又は肥満症の治療及び／又は予防のための組成物である請求項３２に記載の使用。
【請求項３８】
医薬組成物が糖尿病の治療及び／又は予防のための組成物である請求項３２に記載の使用。
【請求項３９】
医薬組成物が脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療及び／又は予防のための組成物である請求項３２に記載の使用。
【請求項４０】
医薬組成物が高脂血症又は高ＴＧ血症の治療及び／又は予防のための組成物である請求項３２に記載の使用。
【請求項４１】
請求項１乃至２１から選択されるいずれか一項に記載のアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与するステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ阻害方法。
【請求項４２】
請求項１乃至２１から選択されるいずれか一項に記載のアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する疾病の治療及び／又は予防方法。
【請求項４３】
疾病が肥満、肥満症、高脂血症、高ＴＧ血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎である請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
疾病が肥満に起因する下記の疾患：高脂血症、高ＴＧ血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風又は胆石症である請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
疾病が肥満、肥満症又は肥満に起因する高脂血症、高ＴＧ血症、糖尿病、高血圧症若しくは動脈硬化症である請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
疾病が肥満又は肥満症である請求項４２に記載の方法。
【請求項４７】
疾病が糖尿病である請求項４２に記載の方法。
【請求項４８】
疾病が脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎である請求項４２に記載の方法。
【請求項４９】
疾病が高脂血症又は高ＴＧ血症である請求項４２に記載の方法。
【請求項５０】
温血動物がヒトである請求項４１乃至４９から選択されるいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼの働きを抑制することにより、糖尿病、動脈硬化、肥満、非アルコール性脂肪性肝炎、高脂血症、高血圧等のステアロイルＣｏＡデサチュラーゼと関連する各種ヒト疾病の治療・予防に有効である特定の化学構造を有するヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
アシル−ＣｏＡデサチュラーゼ酵素は、細胞に取り込まれる、または細胞内合成によって生成される脂肪酸での二重結合の形成を触媒する。動物では、それぞれ脂肪鎖のデルタ−9、デルタ-6、デルタ-5、デルタ-4の位置で二重結合を導入する4つのタイプのアシル−ＣｏＡデサチュラーゼ酵素が存在する。
【０００３】
ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ（以下、ＳＣＤともいう）は飽和脂肪酸のデルタ-9の位置に二重結合を導入する酵素であり、生体内で主にパルミトイルＣｏＡ、ステアロイルＣｏＡをそれぞれパルミトレオイルＣｏＡ、オレオイルＣｏＡに変換し、これらの生成物はリン脂質、トリグリセリド、コレステロールエステルの主成分として利用される。ステアリン酸対オレイン酸の比は細胞膜の流動性に影響を及ぼし、糖尿病、肥満、動脈硬化、高血圧、神経性疾患、心疾患、ガン、老化に関与するとされている（非特許文献１）。
【０００４】
マウス肝ＳＣＤは食欲抑制ホルモンであるレプチン欠損ob/obマウスで高発現し、レプチン投与によってその発現が正常レベルまで抑制された。ＳＣＤ欠損マウスは正常マウスに比べ低い肝トリグリセリド、低い肝コレステロールエステル、低い脂肪組織重量を呈し、高脂肪食下では、正常動物に比べ、体重増加が抑制され、耐糖能、インスリン感受性が亢進した。ob/obマウスとの交配により、体重減少、代謝亢進、脂肪肝正常化を来した（非特許文献２及び３）。
【０００５】
また、ＳＣＤに対するアンチセンス・ヌクレオチドをマウスへ投与し、ＳＣＤ発現及び活性を阻害することにより、体重増加率、体脂肪率、血漿インスリン値、血糖値が低下し、肝臓においては脂肪酸合成、脂肪滴蓄積が減少した（非特許文献４）。
【０００６】
これらの実験結果から、ＳＣＤ阻害剤は脂質代謝系への広範な影響によって、インスリン抵抗性改善、高血糖改善、抗肥満、肝機能改善、動脈硬化改善に寄与し、治療薬の標的になることが推察される。
【０００７】
ヘテロアリールピペリジン誘導体として、例えば、特許文献１には、ヘテロアリール基に３−メチルブチルアミノカルボニル基、２−シクロプロピルエチルアミノカルボニル基等が結合している化合物及びそれらのＳＣＤ阻害剤としての使用が記載されている。しかし、同公報には、アルキルアミノカルボニル基が無置換であるか又はシクロアルキル基が置換している化合物の例しかなく、しかもそのＳＣＤ阻害効果は不十分なものである。一方、特許文献２には、ヘテロアリール基に、３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル基が結合している化合物の例が記載されている。しかし、これらの化合物は、チアジアゾール基に結合しているアルキル基が無置換であり、しかも、同公報には、脈管形成阻害剤としての使用が記載されているが、ＳＣＤ阻害剤としての使用は全く記載されていない。
【０００８】
なお、ＳＣＤ阻害作用を有するいくつかの化合物が知られているが、いずれも本発明の化合物とは構造が異なる。例えば、ピペラジン環を含有する化合物が、特許文献３乃至５で知られている。
【特許文献１】国際公開第2006/034338号パンフレット
【特許文献２】国際公開第97/26258号パンフレット
【特許文献３】国際公開第2005/011653号パンフレット
【特許文献４】国際公開第2005/5011654号パンフレット
【特許文献５】米国2005/0119251号公報
【非特許文献１】Prog Lipid Res. 1995;34(2):139-150.
【非特許文献２】Science. 2002;297(5579):240-3
【非特許文献３】Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;99(17):11482-6.
【非特許文献４】J Clin Invest. 2005;115(4):1030-8.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
発明者らは、ＳＣＤ阻害作用を有する化合物について鋭意研究を行った結果、特定の化学構造を有するヘテロアリールピペリジン化合物が、優れたＳＣＤ阻害作用を有することを見出した。また、本発明者らは、このヘテロアリールピペリジン化合物が、肥満、肥満症、高脂血症、高ＴＧ血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、脂肪肝、及び非アルコール性脂肪性肝炎からなる群から選ばれる疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として、又は肥満に起因する下記の疾患：高脂血症、高ＴＧ血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風、及び胆石症からなる群から選ばれる疾患の治療及び／又は予防のための医薬の有効成分として有用であることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成された。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、（１）一般式（Ｉ）
【００１１】
【化１】
2009019013.tif 000002
【００１２】
［式中、
Ａは、式−ＣＯＮＨＲ１で表わされる基又は式−ＥＲ２で表わされる基
（式中、Ｒ１は、置換基群ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基群ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基又は置換基群ａ及びＣ３−Ｃ６シクロアルキル基から選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｅは、複素環基を示し、Ｒ２は、置換基群ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）を示し、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ５は、置換基群ｂから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基又は置換基群ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｒ６は、水素原子又はハロゲン原子を示し、
Ｖは、式＝ＣＨ−で表わされる基又は窒素原子を示し、
Ｗは、式＝ＣＨ−で表わされる基又は窒素原子を示し、
ただし、Ｖが式＝ＣＨ−で表わされる基を示し、かつＷが式＝ＣＨ−で表わされる基を示す場合は除き、
Ｙは、カルボニル基、式−Ｃ（＝ＣＨ２）−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ７）−で表わされる基、式−ＣＲ８（ＯＨ）−で表わされる基、式−Ｎ（（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９）−で表わされる基、式−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１０）−で表わされる基、硫黄原子、式（ＩＩ）で表される基又は式（ＩＩＩ）で表される基
【００１３】
【化２】
2009019013.tif 000003
【００１４】
（式中、Ｒ７は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ８は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ９は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基を示し、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基を示し、Ｒ１１は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ１２は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、Ｚは、カルボニル基又は式−ＣＲ１３（Ｒ１４）−で表わされる基を示す（Ｒ１３は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ１４は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）。）を示し、
ｍは、０、１又は２を示し、
ｎは、０、１又は２を示し、
置換基群ａは、ハロゲン原子、置換基群ｂから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基、置換基群ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シアノ基及びカルボキシル基からなる群を示し、
置換基群ｂは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニルオキシ基、カルバモイル基、ニトロ基及びアミノ基からなる群を示す。］
を有するヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩に関する。
【００１５】
本発明において、好適には、
（２）  （１）において、
Ａが、式−ＣＯＮＨＲ１で表わされる基であるヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
【００１６】
（３）  （１）又は（２）において、
Ｒ1が、置換基群ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であるヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
【００１７】
（４）  （１）又は（２）において、
Ｒ1が、（置換基群ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいフェニル基、置換基群ｂから選択される基で独立に１又は２個置換されていてもよいピリジル基、置換基群ｂから選択される基で独立に１又は２個置換されていてもよいチエニル基及びヒドロキシ基）から選択される基で独立に１又は２個置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基であるヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
【００１８】
（５）  （１）又は（２）において、
Ｒ1が、２−（３−ピリジル）エチル基、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル基、２−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル基、２−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル基、２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル基、２−ヒドロキシ−２−（４−ピリジル）エチル基、２−ヒドロキシ−２−（２−チエニル）エチル基又は２−ヒドロキシ−２−（３−チエニル）エチル基であるヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
【００１９】
（６）  （１）又は（２）において、
Ｒ1が、２−（３−ピリジル）エチル基、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル基、２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル基又は２−ヒドロキシ−２−（４−ピリジル）エチル基であるヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
【００２０】
（７）  （１）において、
Ａが、式−ＥＲ２で表わされる基であるヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
【００２１】
（８）  （１）又は（７）において、
Ｅが、酸素原子及び窒素原子を１個ずつ含み、更に１又は２個の窒素原子を含有してよい５員複素環基であるヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
【００２２】
（９）  （１）又は（７）において、
Ｅが、２−オキサゾリル基、１,２,４−オキサジアゾール−５−イル基又は１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基であるヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
【００２３】
（１０）  （１）及び（７）乃至（９）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ２が、（置換基群ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいフェニル基、置換基群ｂから選択される基で独立に１又は２個置換されていてもよいピリジル基、置換基群ｂから選択される基で独立に１又は２個置換されていてもよいチエニル基及びヒドロキシ基）から選択される基で独立に１又は２個置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基であるヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
【００２４】
（１１）  （１）及び（７）乃至（９）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ２が、ベンジル基、α−ヒドロキシベンジル基又はピリジン−３−イルメチル基であるヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
【００２５】
（１２）  （１）乃至（１１）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ３及びＲ４が、水素原子であるヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
【００２６】
（１３）  （１）乃至（１２）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ５が、置換基群ｂから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基であるヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
【００２７】
（１４）  （１）乃至（１２）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ５が、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基から選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいフェニル基であるヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
【００２８】
（１５）  （１）乃至（１２）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ５が、２−メチルフェニル基又は２−トリフルオロメチルフェニル基であるヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
【００２９】
（１６）  （１）乃至（１５）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ６が、水素原子であるヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
【００３０】
（１７）  （１）乃至（１６）から選択されるいずれか一項において、
Ｖ及びＷが、窒素原子であるヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
【００３１】
（１８）  （１）乃至（１７）から選択されるいずれか一項において、
Ｙが、カルボニル基又はメトキシイミノ基であるヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
【００３２】
（１９）  （１）乃至（１７）から選択されるいずれか一項において、
Ｙが、カルボニル基であるヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
【００３３】
（２０）  （１）乃至（１９）から選択されるいずれか一項において、
ｍ及びｎが、１であるヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
【００３４】
（２１）  （１）において、
Ａが式−ＣＯＮＨＲ１で表わされる基であり、Ｒ1が置換基群ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４が水素原子であり、Ｒ５が置換基群ｂから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基であり、Ｒ６が水素原子であり、Ｖ及びＷが窒素原子であり、Ｙがカルボニル基又はメトキシイミノ基であり、ｍ及びｎが１であるヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
【００３５】
（２２）  （１）において、
Ａが式−ＣＯＮＨＲ１で表わされる基であり、Ｒ1が（置換基群ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいフェニル基、置換基群ｂから選択される基で独立に１又は２個置換されていてもよいピリジル基、置換基群ｂから選択される基で独立に１又は２個置換されていてもよいチエニル基及びヒドロキシ基）から選択される基で独立に１又は２個置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４が水素原子であり、Ｒ５がハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基から選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいフェニル基であり、Ｒ６が水素原子であり、Ｖ及びＷが窒素原子であり、Ｙがカルボニル基であり、ｍ及びｎが１であるヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
【００３６】
（２３）  （１）において、
Ａが式−ＣＯＮＨＲ１で表わされる基であり、Ｒ1が２−（３−ピリジル）エチル基、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル基、２−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル基、２−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル基、２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル基、２−ヒドロキシ−２−（４−ピリジル）エチル基、２−ヒドロキシ−２−（２−チエニル）エチル基又は２−ヒドロキシ−２−（３−チエニル）エチル基であり、Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４が水素原子であり、Ｒ５が２−メチルフェニル基又は２−トリフルオロメチルフェニル基であり、Ｒ６が水素原子であり、Ｖ及びＷが窒素原子であり、Ｙがカルボニル基であり、ｍ及びｎが１であるヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
【００３７】
（２４）  （１）において、
Ａが式−ＣＯＮＨＲ１で表わされる基であり、Ｒ1が２−（３−ピリジル）エチル基、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル基、２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル基又は２−ヒドロキシ−２−（４−ピリジル）エチル基であり、Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４が水素原子であり、Ｒ５が２−メチルフェニル基又は２−トリフルオロメチルフェニル基であり、Ｒ６が水素原子であり、Ｖ及びＷが窒素原子であり、Ｙがカルボニル基であり、ｍ及びｎが１であるヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
【００３８】
（２５）  （１）において、
Ａが式−ＥＲ２で表わされる基であり、Ｅが酸素原子及び窒素原子を１個ずつ含み、更に１又は２個の窒素原子を含有してよい５員複素環基であり、Ｒ２が（置換基群ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいフェニル基、置換基群ｂから選択される基で独立に１又は２個置換されていてもよいピリジル基、置換基群ｂから選択される基で独立に１又は２個置換されていてもよいチエニル基及びヒドロキシ基）から選択される基で独立に１又は２個置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４が水素原子であり、Ｒ５が置換基群ｂから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基であり、Ｒ６が水素原子であり、Ｖ及びＷが窒素原子であり、Ｙがカルボニル基又はメトキシイミノ基であり、ｍ及びｎが１であるヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
【００３９】
（２６）  （１）において、
Ａが式−ＥＲ２で表わされる基であり、Ｅが酸素原子及び窒素原子を１個ずつ含み、更に１又は２個の窒素原子を含有してよい５員複素環基であり、Ｒ２がベンジル基、α−ヒドロキシベンジル基又はピリジン−３−イルメチル基であり、Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４が水素原子であり、Ｒ５がハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基から選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいフェニル基であり、Ｒ６が水素原子であり、Ｖ及びＷが窒素原子であり、Ｙがカルボニル基であり、ｍ及びｎが１であるヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
【００４０】
（２７）  （１）において、
Ａが式−ＥＲ２で表わされる基であり、Ｅが２−オキサゾリル基、１,２,４−オキサジアゾール−５−イル基又は１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基であり、Ｒ２がベンジル基、α−ヒドロキシベンジル基又はピリジン−３−イルメチル基であり、Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４が水素原子であり、Ｒ５が２−メチルフェニル基又は２−トリフルオロメチルフェニル基であり、Ｒ６が水素原子であり、Ｖ及びＷが窒素原子であり、Ｙがカルボニル基であり、ｍ及びｎが１であるヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
【００４１】
（２８）  一般式（Ｉ）を有する化合物が、
６−［４−（２−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ピリジン−３−イル−エチル)−アミド、
６−［４−（２−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−アミド、
６−［４−（２−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  ［２−（２−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド、
６−［４−（２−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  ［２−（３−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド、
６−［４−（２−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  ［２−（４−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド、
６−［４−（２−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチル)−アミド、
６−［４−（２−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−エチル)−アミド、
６−［４−（２−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−エチル)−アミド、
｛１−［６−（４−ベンジル−オキサゾール−２−イル)−ピリダジン−３−イル］−ピペリジン−４−イル｝−ｏ−トリル−メタノン、
｛１−［６−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル)−ピリダジン−３−イル］−ピペリジン−４−イル｝−ｏ−トリル−メタノン、
（１−｛６−［３−（ヒドロキシ−フェニル−メチル)−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−ピリダジン−３−イル｝−ピペリジン−４−イル)−ｏ−トリル−メタノン、
｛１−［６−（５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)−ピリダジン−３−イル］−ピペリジン−４−イル｝−ｏ−トリル−メタノン、
６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−アミド、
６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  ［２−（４−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド、
６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチル)−アミド、
６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−エチル)−アミド、
｛１−［６−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル)−ピリダジン−３−イル］−ピペリジン−４−イル｝−（２−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン、
（１−｛６−［３−（ヒドロキシ−フェニル−メチル)−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−ピリダジン−３−イル｝−ピペリジン−４−イル)−（２−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン、
｛１−［６−（５−ピリジン−３−イルメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)−ピリダジン−３−イル］−ピペリジン−４−イル｝−ｏ−トリル−メタノン、
｛１−［６−（５−ピリジン−３−イルメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)−ピリダジン−３−イル］−ピペリジン−４−イル｝−（２−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン、
６−［３−（２−メチル−ベンゾイル)−アゼチジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−アミド、又は、
６−［３−（２−メチル−ベンゾイル)−アゼチジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチル)−アミド
である（１）に記載のヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
【００４２】
（２９）  一般式（Ｉ）を有する化合物が、
６−［４−（２−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ピリジン−３−イル−エチル)−アミド、
６−［４−（２−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチル)−アミド、
６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチル)−アミド、
６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−エチル)−アミド、
｛１−［６−（５−ピリジン−３−イルメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)−ピリダジン−３−イル］−ピペリジン−４−イル｝−ｏ−トリル−メタノン、
｛１−［６−（５−ピリジン−３−イルメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)−ピリダジン−３−イル］−ピペリジン−４−イル｝−（２−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン、
６−［３−（２−メチル−ベンゾイル)−アゼチジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−アミド、又は、
６−［３−（２−メチル−ベンゾイル)−アゼチジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチル)−アミド
である（１）に記載のヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
【００４３】
（３０）  （１）乃至（２９）から選択されるいずれか一項に記載のヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ阻害剤。
【００４４】
（３１）  （１）乃至（２９）から選択されるいずれか一項に記載のヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【００４５】
（３２）  ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼを阻害するための（３１）に記載の医薬組成物。
【００４６】
（３３）  肥満、肥満症、高脂血症、高ＴＧ血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療及び／又は予防のための（３２）に記載の医薬組成物。
【００４７】
（３４）  肥満に起因する下記の疾患：高脂血症、高ＴＧ血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風又は胆石症の治療及び／又は予防のための（３２）に記載の医薬組成物。
【００４８】
（３５）  肥満、肥満症又は肥満に起因する高脂血症、高ＴＧ血症、糖尿病、高血圧症若しくは動脈硬化症の治療及び／又は予防のための（３２）に記載の医薬組成物。
【００４９】
（３６）  肥満又は肥満症の治療及び／又は予防のための（３２）に記載の医薬組成物。
【００５０】
（３７）  糖尿病の治療及び／又は予防のための（３２）に記載の医薬組成物。
【００５１】
（３８）  脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療及び／又は予防のための（３２）に記載の医薬組成物。
【００５２】
（３９）  高脂血症又は高ＴＧ血症の治療及び／又は予防のための（３２）に記載の医薬組成物。
【００５３】
（４０）医薬組成物を製造するための、（１）乃至（２９）から選択されるいずれか一項に記載のヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩の使用。
【００５４】
（４１）医薬組成物がステアロイルＣｏＡデサチュラーゼを阻害するための組成物である（４０）に記載の使用。
【００５５】
（４２）医薬組成物が肥満、肥満症、高脂血症、高ＴＧ血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療及び／又は予防のための組成物である（４０）に記載の使用。
【００５６】
（４３）医薬組成物が肥満に起因する下記の疾患：高脂血症、高ＴＧ血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風又は胆石症の治療及び／又は予防のための組成物である（４０）に記載の使用。
【００５７】
（４４）医薬組成物が肥満、肥満症又は肥満に起因する高脂血症、高ＴＧ血症、糖尿病、高血圧症若しくは動脈硬化症の治療及び／又は予防のための組成物である（４０）に記載の使用。
【００５８】
（４５）医薬組成物が肥満又は肥満症の治療及び／又は予防のための組成物である（４０）に記載の使用。
【００５９】
（４６）医薬組成物が糖尿病の治療及び／又は予防のための組成物である（４０）に記載の使用。
【００６０】
（４７）医薬組成物が脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療及び／又は予防のための組成物である（４０）に記載の使用。
【００６１】
（４８）医薬組成物が高脂血症又は高ＴＧ血症の治療及び／又は予防のための組成物である（４０）に記載の使用。
【００６２】
（４９）（１）乃至（２９）から選択されるいずれか一項に記載のアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与するステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ阻害方法。
【００６３】
（５０）（１）乃至（２９）から選択されるいずれか一項に記載のアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する疾病の治療及び／又は予防方法。
【００６４】
（５１）疾病が肥満、肥満症、高脂血症、高ＴＧ血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎である（５０）に記載の方法。
【００６５】
（５２）疾病が肥満に起因する下記の疾患：高脂血症、高ＴＧ血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風又は胆石症である（５０）に記載の方法。
【００６６】
（５３）疾病が肥満、肥満症又は肥満に起因する高脂血症、高ＴＧ血症、糖尿病、高血圧症若しくは動脈硬化症である（５０）に記載の方法。
【００６７】
（５４）疾病が肥満又は肥満症である（５０）に記載の方法。
【００６８】
（５５）疾病が糖尿病である（５０）に記載の方法。
【００６９】
（５６）疾病が脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎である（５０）に記載の方法。
【００７０】
（５７）疾病が高脂血症又は高ＴＧ血症である（５０）に記載の方法、及び、
（５８）温血動物がヒトである（４９）乃至（５７）から選択されるいずれか一項に記載の方法
を挙げることができる。
【００７１】
本発明において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子である。好適には、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、より好適には、フッ素原子又は塩素原子であり、更により好適には、フッ素原子である。
【００７２】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基である。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル又は２−エチルブチル基であり、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基（Ｃ1−Ｃ4アルキル基）であり、より好適には、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基（Ｃ1−Ｃ３アルキル基）であり、更により好適には、メチル基又はエチル基（Ｃ1−Ｃ２アルキル基）であり、特に好適には、メチル基である。
【００７３】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基」は、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」に結合した基である。例えばトリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-ブロモエチル、2-クロロエチル、2-フルオロエチル、2-ヨードエチル、ペンタフルオロエチル又は2,2-ジブロモエチル基であり、好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ1−Ｃ4アルキル基」に結合した基（Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基）であり、より好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ1−Ｃ２アルキル基」に結合した基（Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化アルキル基）であり、更により好適には、トリフルオロメチル基である。
【００７４】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」は、前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が酸素原子に結合した基であり、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基である。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、２−メチルブトキシ、１−エチルプロポキシ、２−エチルプロポキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ又は２，３−ジメチルブトキシ基であり、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基）であり、より好適には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基（Ｃ1−Ｃ３アルコキシ基）であり、更により好適には、メトキシ基又はエトキシ基（Ｃ1−Ｃ２アルコキシ基）であり、特に好適には、メトキシ基である。
【００７５】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基」は、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」に結合した基である。例えば、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジクロロメトキシ、ジブロモメトキシ、フルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、2,2,2-トリクロロエトキシ、2-ブロモエトキシ、2-クロロエトキシ、2-フルオロエトキシ、2-ヨードエトキシ、ペンタフルオロエトキシ又は2,2-ジブロモエトキシ基であり、好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基」に結合した基（Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルコキシ基）であり、より好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ1−Ｃ２アルコキシ基」に結合した基（Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化アルコキシ基）であり、更により好適には、トリフルオロメトキシ基である。
【００７６】
本発明において、「Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニルオキシ基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が結合したカルボニル基が酸素原子に結合した基である。例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ペンタノイルオキシ、ピバロイルオキシ、バレリルオキシ又はイソバレリルオキシ基であり、好適には、１個の前記「Ｃ１−Ｃ4アルキル基」が結合したカルボニル基が酸素原子に結合した基（Ｃ２−Ｃ５アルキルカルボニルオキシ基）であり、より好適には、アセトキシ又はプロピオニルオキシ基（Ｃ２−Ｃ３アルキルカルボニルオキシ基）であり、更により好適には、アセトキシ基である。
【００７７】
本発明において、「Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニルオキシ基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」が結合したカルボニル基が酸素原子に結合した基である。例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ、イソブトキシカルボニルオキシ、ｓ−ブトキシカルボニルオキシ又はｔ−ブトキシカルボニルオキシ基であり、好適には、１個の前記「Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基」が結合したカルボニル基が酸素原子に結合した基（Ｃ２−Ｃ５アルコキシカルボニルオキシ基）であり、より好適には、メトキシカルボニルオキシ又はエトキシカルボニルオキシ基（Ｃ２−Ｃ３アルコキシカルボニルオキシ基）であり、更により好適には、メトキシカルボニルオキシ基である。
【００７８】
本発明において、「Ｃ6−Ｃ１０アリール基」は、炭素数６乃至１０個の芳香族炭化水素基である。例えば、フェニル又はナフチル基であり、好適には、フェニル基である。
【００７９】
本発明において、「複素環基」は、硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素原子を１乃至３個含み、更に１又は２個の窒素原子を含有してよく、当該硫黄原子は２個の酸素原子が結合してよい４乃至７員複素環基である。例えば、フリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル若しくはピラジニル基のような「芳香族複素環基」、又は、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、ジオキソラニル若しくはジオキサニル基のような「部分若しくは完全還元型の飽和複素環基」であり、上記複素環基は、ベンゼン環のような他の環式基と縮環していてもよく（「縮合二環式へテロアリール基」）、例えば、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソベンゾフラニル、１,３−ジヒドロイソベンゾフラニル、キノリル、１,３−ベンゾジオキソラニル、１，４−ベンゾジオキサニル、インドリル、イソインドリル若しくはインドリニル基であり、好適には、芳香族複素環基であり、Ｅにおいては、より好適には、酸素原子及び窒素原子を１個ずつ含み、更に１又は２個の窒素原子を含有してよい５員複素環基であり、更により好適には、２−オキサゾリル基、１,２,４−オキサジアゾール−５−イル基又は１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基であり、Ｒ５及び置換基群ａにおいては、より好適には、ピリジル基又はチエニル基であり、更により好適には、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−チエニル基又は３−チエニル基である。
【００８０】
本発明において、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。好適には、シクロプロピル基である。
【００８１】
本発明において、「置換基群ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基」は、置換基群ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されている前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」である。好適には、（置換基群ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいフェニル基、置換基群ｂから選択される基で独立に１又は２個置換されていてもよいピリジル基、置換基群ｂから選択される基で独立に１又は２個置換されていてもよいチエニル基及びヒドロキシ基）から選択される基で独立に１又は２個置換されている前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」であり、Ｒ１においては、より好適には、２−（３−ピリジル）エチル基、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル基、２−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル基、２−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル基、２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル基、２−ヒドロキシ−２−（４−ピリジル）エチル基、２−ヒドロキシ−２−（２−チエニル）エチル基又は２−ヒドロキシ−２−（３−チエニル）エチル基であり、更により好適には、２−（３−ピリジル）エチル基、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル基、２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル基又は２−ヒドロキシ−２−（４−ピリジル）エチル基であり、Ｒ２においては、より好適には、ベンジル基、α−ヒドロキシベンジル基又はピリジン−３−イルメチル基である。
【００８２】
本発明において、「置換基群ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基」は、置換基群ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい前記「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」である。好適には、トランス−２−フェニル−シクロプロピル基である。
【００８３】
本発明において、「置換基群ａ及びＣ３−Ｃ６シクロアルキル基から選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基」は、置換基群ａ及び前記「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」から選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよい前記「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」である。好適には、シクロプロピルメチルオキシ基である。
【００８４】
本発明において、「式−ＣＯＮＨＲ１で表わされる基」は、１個のＲ１が結合したアミノ基がカルボニル基に結合した基である。好適には、１個の前記「置換基群ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基」が結合したアミノ基がカルボニル基に結合した基であり、より好適には、２−（３−ピリジル）エチルアミノカルボニル基、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノカルボニル基、２−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル基、２−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル基、２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル基、２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチルアミノカルボニル基、２−ヒドロキシ−２−（４−ピリジル）エチルアミノカルボニル基、２−ヒドロキシ−２−（２−チエニル）エチルアミノカルボニル基又は２−ヒドロキシ−２−（３−チエニル）エチルアミノカルボニル基であり、更により好適には、２−（３−ピリジル）エチルアミノカルボニル基、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノカルボニル基、２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチルアミノカルボニル基又は２−ヒドロキシ−２−（４−ピリジル）エチルアミノカルボニル基である。
【００８５】
本発明において、「式−ＥＲ２で表わされる基」は、１個のＲ２がＥに結合した基である。好適には、１個の前記「置換基群ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基」が複素環基に結合した基であり、より好適には、４−ベンジル−２−オキサゾリル基、３−ベンジル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル基、３−（α−ヒドロキシベンジル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル基、５−ベンジル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基又は５−ピリジン−３−イルメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基である。
【００８６】
本発明において、「置換基群ｂから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基」は、置換基群ｂから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよい前記「Ｃ６−Ｃ１０アリール基」である。好適には、置換基群ｂから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基であり、Ｒ５においては、より好適には、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基から選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいフェニル基であり、更により好適には、２−メチルフェニル基又は２−トリフルオロメチルフェニル基であり、置換基群ａにおいては、より好適には、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基又はフェニル基であり、更により好適には、フェニル基である。
【００８７】
本発明において、「置換基群ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基」は、置換基群ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい前記「複素環基」である。好適には、置換基群ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい芳香族複素環基であり、より好適には、ピリジル基又はチエニル基であり、更により好適には、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−チエニル基又は３−チエニル基である。
【００８８】
本発明において、「式−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ７）−で表わされる基」は、１個のヒドロキシ基又は前記「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」がイミノ基の窒素原子に結合した基である。例えば、ヒドロキシイミノ基、メトキシイミノ基、エトキシイミノ基又はヘキシルオキシイミノ基であり、好適には、ヒドロキシイミノ基又はメトキシイミノ基であり、より好適には、メトキシイミノ基である。
【００８９】
本発明において、「式−ＣＲ８（ＯＨ）−で表わされる基」は、例えば、α−ヒドロキシメチレン基、α−ヒドロキシメチルメチレン基、α−ヒドロキシエチルメチレン基又はα−ヒドロキシヘキシルメチレン基であり、好適には、α−ヒドロキシメチレン基又はα−ヒドロキシメチルメチレン基である。
【００９０】
本発明において、「式−Ｎ（（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９）−で表わされる基」は、例えば、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基又はトリフルオロメチルカルボニルアミノ基であり、好適には、アセチルアミノ基又はトリフルオロメチルカルボニルアミノ基である。
【００９１】
本発明において、「式−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１０）−で表わされる基」は、例えば、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、ヘキシルスルホニルアミノ基又はトリフルオロメチルスルホニルアミノ基であり、好適には、トリフルオロメチルスルホニルアミノ基である。
【００９２】
本発明において、「式（ＩＩ）で表される基」は、例えば、２,２−（１,３−ジオキソラン）ジイル基、２,２−（４−メチル−１,３−ジオキソラン）ジイル基、２,２−（４−エチル−１,３−ジオキソラン）ジイル基又は２,２−（４，５−ジメチル−１,３−ジオキソラン）ジイル基であり、好適には、２,２−（１,３−ジオキソラン）ジイル基である。
【００９３】
本発明において、「式−ＣＲ１３（Ｒ１４）−で表わされる基」は、例えば、メチレン基、メチルメチレン基、エチルメチレン基又はジメチルメチレン基であり、好適には、ジメチルメチレン基である。
【００９４】
本発明において、「式（ＩＩＩ）で表される基」は、例えば、４,４−（２−カルボニル−１,３−ジオキソラン）ジイル基、４,４−（１,３−ジオキソラン）ジイル基、４,４−（２−メチル−１,３−ジオキソラン）ジイル基、４,４−（２−エチル−１,３−ジオキソラン）ジイル基又は４,４−（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン）ジイル基であり、好適には、４,４−（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン）ジイル基である。
【００９５】
本発明において、好適なＲ１は置換基群ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり、より好適なＲ１は（置換基群ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいフェニル基、置換基群ｂから選択される基で独立に１又は２個置換されていてもよいピリジル基、置換基群ｂから選択される基で独立に１又は２個置換されていてもよいチエニル基及びヒドロキシ基）から選択される基で独立に１又は２個置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基であり、更により好適なＲ１は２−（３−ピリジル）エチル基、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル基、２−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル基、２−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル基、２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル基、２−ヒドロキシ−２−（４−ピリジル）エチル基、２−ヒドロキシ−２−（２−チエニル）エチル基又は２−ヒドロキシ−２−（３−チエニル）エチル基であり、特に好適なＲ１は２−（３−ピリジル）エチル基、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル基、２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル基又は２−ヒドロキシ−２−（４−ピリジル）エチル基である。
【００９６】
本発明において、好適なＥは酸素原子及び窒素原子を１個ずつ含み、更に１又は２個の窒素原子を含有してよい５員複素環基であり、より好適なＥは２−オキサゾリル基、１,２,４−オキサジアゾール−５−イル基又は１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基である。
【００９７】
本発明において、好適なＲ２は（置換基群ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいフェニル基、置換基群ｂから選択される基で独立に１又は２個置換されていてもよいピリジル基、置換基群ｂから選択される基で独立に１又は２個置換されていてもよいチエニル基及びヒドロキシ基）から選択される基で独立に１又は２個置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基であり、より好適なＲ２はベンジル基、α−ヒドロキシベンジル基又はピリジン−３−イルメチル基である。
【００９８】
本発明において、好適なＡは２−（３−ピリジル）エチルアミノカルボニル基、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノカルボニル基、２−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル基、２−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル基、２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル基、２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチルアミノカルボニル基、２−ヒドロキシ−２−（４−ピリジル）エチルアミノカルボニル基、２−ヒドロキシ−２−（２−チエニル）エチルアミノカルボニル基、２−ヒドロキシ−２−（３−チエニル）エチルアミノカルボニル基、４−ベンジル−２−オキサゾリル基、３−ベンジル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル基、３−（α−ヒドロキシベンジル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル基又は５−ベンジル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基であり、より好適なＡは２−（３−ピリジル）エチルアミノカルボニル基、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノカルボニル基、２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチルアミノカルボニル基又は２−ヒドロキシ−２−（４−ピリジル）エチルアミノカルボニル基である。
【００９９】
本発明において、好適なＲ３は水素原子である。
【０１００】
本発明において、好適なＲ４は水素原子である。
【０１０１】
本発明において、好適なＲ５は置換基群ｂから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基であり、より好適なＲ５はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基から選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいフェニル基であり、更により好適なＲ５は２−メチルフェニル基又は２−トリフルオロメチルフェニル基である。
【０１０２】
本発明において、好適なＲ６は水素原子である。
【０１０３】
本発明において、好適なＶは窒素原子である。
【０１０４】
本発明において、好適なＷは窒素原子である。
【０１０５】
本発明において、好適なＲ７はメチル基である。
【０１０６】
本発明において、好適なＲ８は水素原子又はメチル基である。
【０１０７】
本発明において、好適なＲ９はメチル基又はトリフルオロメチル基である。
【０１０８】
本発明において、好適なＲ１０はトリフルオロメチル基である。
【０１０９】
本発明において、好適なＲ１１は水素原子である。
【０１１０】
本発明において、好適なＲ１２は水素原子である。
【０１１１】
本発明において、好適なＲ１３はメチル基である。
【０１１２】
本発明において、好適なＲ１４はメチル基である。
【０１１３】
本発明において、好適なＺはカルボニル基である。
【０１１４】
本発明において、好適なＹはカルボニル基又はメトキシイミノ基であり、より好適なＹはカルボニル基である。
【０１１５】
本発明において、好適なｍは１である。
【０１１６】
本発明において、好適なｎは１である。
【０１１７】
本発明の一般式（Ｉ）を有するヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩は、全ての異性体（ケト−エノール異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）を有する。
【０１１８】
本発明の一般式（Ｉ）を有するヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩は、その分子内に不斉炭素原子が存在するので、種々の異性体を有する。本発明の化合物においては、これらの異性体およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式（Ｉ）で示されている。従って、本発明はこれらの異性体およびこれらの異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。
【０１１９】
上記のような立体異性体は、立体特異的な原料化合物を用いるか、又は不斉合成若しくは不斉誘導の手法を用いて本発明に係る化合物を合成するか、或いは合成した本発明に係る化合物を所望により通常の光学分割法又は分離法を用いて単離することにより得ることができる。
【０１２０】
「その薬理上許容される塩」とは、本発明の一般式（Ｉ）を有するヘテロアリールピペリジン誘導体は、アミノ基のような塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、又、カルボキシル基のような酸性基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩にすることができるので、その塩を示す。
【０１２１】
塩基性基に基づく塩としては、例えば、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のようなＣ１−Ｃ６アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
【０１２２】
一方、酸性基に基づく塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
【０１２３】
本発明の一般式（Ｉ）を有するアミ誘導体又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。
【０１２４】
本発明の一般式（Ｉ）を有するヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も本発明の塩に包含される。
【０１２５】
本発明の一般式（Ｉ）を有するヘテロアリールピペリジン誘導体の具体例としては、例えば、下記表１乃至表４に示す化合物を挙げることができるが、本発明はこれらの基に限定されるものではない。
【０１２６】
下記表１乃至表４における、略号の意味は以下のとおりである。即ち、
Ｍｅは、メチル基を表し、
Ｐｈは、フェニル基を表し、
ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２（２−Ｆ−Ｐｈ）は、２−（２−フルオロフェニル）エチルアミノカルボニル基を表し、
ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２（２−Ｔｈｉ）は、２−（２−チエニル）エチルアミノカルボニル基を表し、
ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２（２−Ｔｈｉａｚ）は、２−（２−チアゾリル）エチルアミノカルボニル基を表し、
ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２（６−ＯＭｅ−３−Ｐｙ）は、２−（６−メトキシ−３−ピリジル）エチルアミノカルボニル基を表し、
ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）（２−Ｆ−Ｐｈ）は、２−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル基を表し、
ＣＯＮＨＣＨ２ＣＦ２（２−Ｐｙ）は、２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）エチルアミノカルボニル基を表し、
ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２Ｐｈは、１−カルボキシ−２−フェニルエチルアミノカルボニル基を表し、
ＣＯＮＨＣｙｃ（Ａ）は、トランス−２−フェニル−シクロプロピルアミノカルボニル基を表し、
ＣＯＮＨＯＣＨ２（ＣｙｃＰｒ）は、シクロプロピルメチルオキシアミノカルボニル基を表し、
２−Ｍｅ−Ｐｈは、２−メチルフェニル基を表し、
２−ＯＭｅ−Ｐｈは、２−メトキシフェニル基を表し、
２−ＣＦ３−Ｐｈは、２−トリフルオロメチルフェニル基を表し、
２−ＯＣＦ３−Ｐｈは、２−トリフルオロメトキシフェニル基を表し、
２,４−Ｆ２−Ｐｈは、２,４−ジフルオロフェニル基を表し、
Ｈｅｔ（Ａ）は、４−ベンジル−２−オキサゾリル基を表し、
Ｈｅｔ（Ｂ）は、３−ベンジル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル基を表し、
Ｈｅｔ（Ｃ）は、３−（α−ヒドロキシベンジル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル基を表し、
Ｈｅｔ（Ｄ）は、５−ベンジル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基を表し、
Ｈｅｔ（Ｅ）は、５−ピリジン−３−イルメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基を表し、
Ｄｉｏｘｏｌａｎｅ（Ａ）は、２,２−（１,３−ジオキソラン）ジイル基を表し、
Ｄｉｏｘｏｌａｎｅ（Ｂ）は、４,４−（２−カルボニル−１,３−ジオキソラン）ジイル基を表し、
Ｄｉｏｘｏｌａｎｅ（Ｃ）は、４,４−（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン）ジイル基を表す。
【０１２７】
（表１）
【０１２８】
【化３】
2009019013.tif 000004
【０１２９】
――――――――――――――――――――――――――――
化合物番号     R5                 A
――――――――――――――――――――――――――――
1-1          Ph              CONHCH2CH2Ph
1-2          Ph              CONHCH2CH2(2-F-Ph)
1-3          Ph              CONHCH2CH2(3-F-Ph)
1-4          Ph              CONHCH2CH2(4-F-Ph)
1-5          Ph              CONHCH2CH2(2-Py)
1-6          Ph              CONHCH2CH2(3-Py)
1-7          Ph              CONHCH2CH2(4-Py)
1-8          Ph              CONHCH2CH2(2-Thi)
1-9          Ph              CONHCH2CH2(3-Thi)
1-10          Ph              CONHCH2CH2(2-Thiaz)
1-11          Ph              CONHCH2CH2(6-OMe-3-Py)
1-12          Ph              CONHCH2CH(OH)Ph
1-13          Ph              CONHCH2CH(OH)(2-F-Ph)
1-14          Ph              CONHCH2CH(OH)(3-F-Ph)
1-15          Ph              CONHCH2CH(OH)(4-F-Ph)
1-16          Ph              CONHCH2CH(OH)(2-Py)
1-17          Ph              CONHCH2CH(OH)(3-Py)
1-18          Ph              CONHCH2CH(OH)(4-Py)
1-19          Ph              CONHCH2CH(OH)(2-Thi)
1-20          Ph              CONHCH2CH(OH)(3-Thi)
1-21          Ph              CONHCH2CH(OH)(2-Thiaz)
1-22          Ph              CONHCH2CH(OH)(6-OMe-3-Py)
1-23          Ph              CONHCH2CF2(2-Py)
1-24          Ph              CONHCH(CO2H)CH2Ph
1-25          Ph              CONHCyc(A)
1-26          Ph              CONHOCH2(CycPr)
1-27          Ph              Het(A)
1-28          Ph              Het(B)
1-29          Ph              Het(C)
1-30          Ph              Het(D)
1-31        2-F-Ph            CONHCH2CH2Ph
1-32        2-F-Ph            CONHCH2CH2(2-F-Ph)
1-33        2-F-Ph            CONHCH2CH2(3-F-Ph)
1-34        2-F-Ph            CONHCH2CH2(4-F-Ph)
1-35        2-F-Ph            CONHCH2CH2(2-Py)
1-36        2-F-Ph            CONHCH2CH2(3-Py)
1-37        2-F-Ph            CONHCH2CH2(4-Py)
1-38        2-F-Ph            CONHCH2CH2(2-Thi)
1-39        2-F-Ph            CONHCH2CH2(3-Thi)
1-40        2-F-Ph            CONHCH2CH2(2-Thiaz)
1-41        2-F-Ph            CONHCH2CH2(6-OMe-3-Py)
1-42        2-F-Ph            CONHCH2CH(OH)Ph
1-43        2-F-Ph            CONHCH2CH(OH)(2-F-Ph)
1-44        2-F-Ph            CONHCH2CH(OH)(3-F-Ph)
1-45        2-F-Ph            CONHCH2CH(OH)(4-F-Ph)
1-46        2-F-Ph            CONHCH2CH(OH)(2-Py)
1-47        2-F-Ph            CONHCH2CH(OH)(3-Py)
1-48        2-F-Ph            CONHCH2CH(OH)(4-Py)
1-49        2-F-Ph            CONHCH2CH(OH)(2-Thi)
1-50        2-F-Ph            CONHCH2CH(OH)(3-Thi)
1-51        2-F-Ph            CONHCH2CH(OH)(2-Thiaz)
1-52        2-F-Ph            CONHCH2CH(OH)(6-OMe-3-Py)
1-53        2-F-Ph            CONHCH2CF2(2-Py)
1-54        2-F-Ph            CONHCH(CO2H)CH2Ph
1-55        2-F-Ph            CONHCyc(A)
1-56        2-F-Ph            CONHOCH2(CycPr)
1-57        2-F-Ph            Het(A)
1-58        2-F-Ph            Het(B)
1-59        2-F-Ph            Het(C)
1-60        2-F-Ph            Het(D)
1-61        4-F-Ph            CONHCH2CH2Ph
1-62        4-F-Ph            CONHCH2CH2(2-F-Ph)
1-63        4-F-Ph            CONHCH2CH2(3-F-Ph)
1-64        4-F-Ph            CONHCH2CH2(4-F-Ph)
1-65        4-F-Ph            CONHCH2CH2(2-Py)
1-66        4-F-Ph            CONHCH2CH2(3-Py)
1-67        4-F-Ph            CONHCH2CH2(4-Py)
1-68        4-F-Ph            CONHCH2CH2(2-Thi)
1-69        4-F-Ph            CONHCH2CH2(3-Thi)
1-70        4-F-Ph            CONHCH2CH2(2-Thiaz)
1-71        4-F-Ph            CONHCH2CH2(6-OMe-3-Py)
1-72        4-F-Ph            CONHCH2CH(OH)Ph
1-73        4-F-Ph            CONHCH2CH(OH)(2-F-Ph)
1-74        4-F-Ph            CONHCH2CH(OH)(3-F-Ph)
1-75        4-F-Ph            CONHCH2CH(OH)(4-F-Ph)
1-76        4-F-Ph            CONHCH2CH(OH)(2-Py)
1-77        4-F-Ph            CONHCH2CH(OH)(3-Py)
1-78        4-F-Ph            CONHCH2CH(OH)(4-Py)
1-79        4-F-Ph            CONHCH2CH(OH)(2-Thi)
1-80        4-F-Ph            CONHCH2CH(OH)(3-Thi)
1-81        4-F-Ph            CONHCH2CH(OH)(2-Thiaz)
1-82        4-F-Ph            CONHCH2CH(OH)(6-OMe-3-Py)
1-83        4-F-Ph            CONHCH2CF2(2-Py)
1-84        4-F-Ph            CONHCH(CO2H)CH2Ph
1-85        4-F-Ph            CONHCyc(A)
1-86        4-F-Ph            CONHOCH2(CycPr)
1-87        4-F-Ph            Het(A)
1-88        4-F-Ph            Het(B)
1-89        4-F-Ph            Het(C)
1-90        4-F-Ph            Het(D)
1-91        2-Cl-Ph           CONHCH2CH2Ph
1-92        2-Cl-Ph           CONHCH2CH2(2-F-Ph)
1-93        2-Cl-Ph           CONHCH2CH2(3-F-Ph)
1-94        2-Cl-Ph           CONHCH2CH2(4-F-Ph)
1-95        2-Cl-Ph           CONHCH2CH2(2-Py)
1-96        2-Cl-Ph           CONHCH2CH2(3-Py)
1-97        2-Cl-Ph           CONHCH2CH2(4-Py)
1-98        2-Cl-Ph           CONHCH2CH2(2-Thi)
1-99        2-Cl-Ph           CONHCH2CH2(3-Thi)
1-100        2-Cl-Ph           CONHCH2CH2(2-Thiaz)
1-101        2-Cl-Ph           CONHCH2CH2(6-OMe-3-Py)
1-102        2-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)Ph
1-103        2-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-F-Ph)
1-104        2-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-F-Ph)
1-105        2-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)(4-F-Ph)
1-106        2-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Py)
1-107        2-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-Py)
1-108        2-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)(4-Py)
1-109        2-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Thi)
1-110        2-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-Thi)
1-111        2-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Thiaz)
1-112        2-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)(6-OMe-3-Py)
1-113        2-Cl-Ph           CONHCH2CF2(2-Py)
1-114        2-Cl-Ph           CONHCH(CO2H)CH2Ph
1-115        2-Cl-Ph           CONHCyc(A)
1-116        2-Cl-Ph           CONHOCH2(CycPr)
1-117        2-Cl-Ph           Het(A)
1-118        2-Cl-Ph           Het(B)
1-119        2-Cl-Ph           Het(C)
1-120        2-Cl-Ph           Het(D)
1-121        4-Cl-Ph           CONHCH2CH2Ph
1-122        4-Cl-Ph           CONHCH2CH2(2-F-Ph)
1-123        4-Cl-Ph           CONHCH2CH2(3-F-Ph)
1-124        4-Cl-Ph           CONHCH2CH2(4-F-Ph)
1-125        4-Cl-Ph           CONHCH2CH2(2-Py)
1-126        4-Cl-Ph           CONHCH2CH2(3-Py)
1-127        4-Cl-Ph           CONHCH2CH2(4-Py)
1-128        4-Cl-Ph           CONHCH2CH2(2-Thi)
1-129        4-Cl-Ph           CONHCH2CH2(3-Thi)
1-130        4-Cl-Ph           CONHCH2CH2(2-Thiaz)
1-131        4-Cl-Ph           CONHCH2CH2(6-OMe-3-Py)
1-132        4-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)Ph
1-133        4-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-F-Ph)
1-134        4-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-F-Ph)
1-135        4-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)(4-F-Ph)
1-136        4-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Py)
1-137        4-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-Py)
1-138        4-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)(4-Py)
1-139        4-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Thi)
1-140        4-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-Thi)
1-141        4-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Thiaz)
1-142        4-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)(6-OMe-3-Py)
1-143        4-Cl-Ph           CONHCH2CF2(2-Py)
1-144        4-Cl-Ph           CONHCH(CO2H)CH2Ph
1-145        4-Cl-Ph           CONHCyc(A)
1-146        4-Cl-Ph           CONHOCH2(CycPr)
1-147        4-Cl-Ph           Het(A)
1-148        4-Cl-Ph           Het(B)
1-149        4-Cl-Ph           Het(C)
1-150        4-Cl-Ph           Het(D)
1-151        2-Me-Ph           CONHCH2CH2Ph
1-152        2-Me-Ph           CONHCH2CH2(2-F-Ph)
1-153        2-Me-Ph           CONHCH2CH2(3-F-Ph)
1-154        2-Me-Ph           CONHCH2CH2(4-F-Ph)
1-155        2-Me-Ph           CONHCH2CH2(2-Py)
1-156        2-Me-Ph           CONHCH2CH2(3-Py)
1-157        2-Me-Ph           CONHCH2CH2(4-Py)
1-158        2-Me-Ph           CONHCH2CH2(2-Thi)
1-159        2-Me-Ph           CONHCH2CH2(3-Thi)
1-160        2-Me-Ph           CONHCH2CH2(2-Thiaz)
1-161        2-Me-Ph           CONHCH2CH2(6-OMe-3-Py)
1-162        2-Me-Ph           CONHCH2CH(OH)Ph
1-163        2-Me-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-F-Ph)
1-164        2-Me-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-F-Ph)
1-165        2-Me-Ph           CONHCH2CH(OH)(4-F-Ph)
1-166        2-Me-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Py)
1-167        2-Me-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-Py)
1-168        2-Me-Ph           CONHCH2CH(OH)(4-Py)
1-169        2-Me-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Thi)
1-170        2-Me-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-Thi)
1-171        2-Me-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Thiaz)
1-172        2-Me-Ph           CONHCH2CH(OH)(6-OMe-3-Py)
1-173        2-Me-Ph           CONHCH2CF2(2-Py)
1-174        2-Me-Ph           CONHCH(CO2H)CH2Ph
1-175        2-Me-Ph           CONHCyc(A)
1-176        2-Me-Ph           CONHOCH2(CycPr)
1-177        2-Me-Ph           Het(A)
1-178        2-Me-Ph           Het(B)
1-179        2-Me-Ph           Het(C)
1-180        2-Me-Ph           Het(D)
1-181       2-OMe-Ph           CONHCH2CH2Ph
1-182       2-OMe-Ph           CONHCH2CH2(2-F-Ph)
1-183       2-OMe-Ph           CONHCH2CH2(3-F-Ph)
1-184       2-OMe-Ph           CONHCH2CH2(4-F-Ph)
1-185       2-OMe-Ph           CONHCH2CH2(2-Py)
1-186       2-OMe-Ph           CONHCH2CH2(3-Py)
1-187       2-OMe-Ph           CONHCH2CH2(4-Py)
1-188       2-OMe-Ph           CONHCH2CH2(2-Thi)
1-189       2-OMe-Ph           CONHCH2CH2(3-Thi)
1-190       2-OMe-Ph           CONHCH2CH2(2-Thiaz)
1-191       2-OMe-Ph           CONHCH2CH2(6-OMe-3-Py)
1-192       2-OMe-Ph           CONHCH2CH(OH)Ph
1-193       2-OMe-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-F-Ph)
1-194       2-OMe-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-F-Ph)
1-195       2-OMe-Ph           CONHCH2CH(OH)(4-F-Ph)
1-196       2-OMe-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Py)
1-197       2-OMe-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-Py)
1-198       2-OMe-Ph           CONHCH2CH(OH)(4-Py)
1-199       2-OMe-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Thi)
1-200       2-OMe-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-Thi)
1-201       2-OMe-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Thiaz)
1-202       2-OMe-Ph           CONHCH2CH(OH)(6-OMe-3-Py)
1-203       2-OMe-Ph           CONHCH2CF2(2-Py)
1-204       2-OMe-Ph           CONHCH(CO2H)CH2Ph
1-205       2-OMe-Ph           CONHCyc(A)
1-206       2-OMe-Ph           CONHOCH2(CycPr)
1-207       2-OMe-Ph           Het(A)
1-208       2-OMe-Ph           Het(B)
1-209       2-OMe-Ph           Het(C)
1-210       2-OMe-Ph           Het(D)
1-211       2-CF3-Ph           CONHCH2CH2Ph
1-212       2-CF3-Ph           CONHCH2CH2(2-F-Ph)
1-213       2-CF3-Ph           CONHCH2CH2(3-F-Ph)
1-214       2-CF3-Ph           CONHCH2CH2(4-F-Ph)
1-215       2-CF3-Ph           CONHCH2CH2(2-Py)
1-216       2-CF3-Ph           CONHCH2CH2(3-Py)
1-217       2-CF3-Ph           CONHCH2CH2(4-Py)
1-218       2-CF3-Ph           CONHCH2CH2(2-Thi)
1-219       2-CF3-Ph           CONHCH2CH2(3-Thi)
1-220       2-CF3-Ph           CONHCH2CH2(2-Thiaz)
1-221       2-CF3-Ph           CONHCH2CH2(6-OMe-3-Py)
1-222       2-CF3-Ph           CONHCH2CH(OH)Ph
1-223       2-CF3-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-F-Ph)
1-224       2-CF3-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-F-Ph)
1-225       2-CF3-Ph           CONHCH2CH(OH)(4-F-Ph)
1-226       2-CF3-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Py)
1-227       2-CF3-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-Py)
1-228       2-CF3-Ph           CONHCH2CH(OH)(4-Py)
1-229       2-CF3-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Thi)
1-230       2-CF3-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-Thi)
1-231       2-CF3-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Thiaz)
1-232       2-CF3-Ph           CONHCH2CH(OH)(6-OMe-3-Py)
1-233       2-CF3-Ph           CONHCH2CF2(2-Py)
1-234       2-CF3-Ph           CONHCH(CO2H)CH2Ph
1-235       2-CF3-Ph           CONHCyc(A)
1-236       2-CF3-Ph           CONHOCH2(CycPr)
1-237       2-CF3-Ph           Het(A)
1-238       2-CF3-Ph           Het(B)
1-239       2-CF3-Ph           Het(C)
1-240       2-CF3-Ph           Het(D)
1-241      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH2Ph
1-242      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH2(2-F-Ph)
1-243      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH2(3-F-Ph)
1-244      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH2(4-F-Ph)
1-245      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH2(2-Py)
1-246      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH2(3-Py)
1-247      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH2(4-Py)
1-248      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH2(2-Thi)
1-249      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH2(3-Thi)
1-250      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH2(2-Thiaz)
1-251      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH2(6-OMe-3-Py)
1-252      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH(OH)Ph
1-253      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-F-Ph)
1-254      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-F-Ph)
1-255      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH(OH)(4-F-Ph)
1-256      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Py)
1-257      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-Py)
1-258      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH(OH)(4-Py)
1-259      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Thi)
1-260      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-Thi)
1-261      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Thiaz)
1-262      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH(OH)(6-OMe-3-Py)
1-263      2-OCF3-Ph           CONHCH2CF2(2-Py)
1-264      2-OCF3-Ph           CONHCH(CO2H)CH2Ph
1-265      2-OCF3-Ph           CONHCyc(A)
1-266      2-OCF3-Ph           CONHOCH2(CycPr)
1-267      2-OCF3-Ph           Het(A)
1-268      2-OCF3-Ph           Het(B)
1-269      2-OCF3-Ph           Het(C)
1-270      2-OCF3-Ph           Het(D)
1-271      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH2Ph
1-272      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH2(2-F-Ph)
1-273      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH2(3-F-Ph)
1-274      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH2(4-F-Ph)
1-275      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH2(2-Py)
1-276      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH2(3-Py)
1-277      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH2(4-Py)
1-278      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH2(2-Thi)
1-279      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH2(3-Thi)
1-280      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH2(2-Thiaz)
1-281      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH2(6-OMe-3-Py)
1-282      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)Ph
1-283      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-F-Ph)
1-284      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-F-Ph)
1-285      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)(4-F-Ph)
1-286      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Py)
1-287      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-Py)
1-288      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)(4-Py)
1-289      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Thi)
1-290      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-Thi)
1-291      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Thiaz)
1-292      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)(6-OMe-3-Py)
1-293      2,4-F2-Ph           CONHCH2CF2(2-Py)
1-294      2,4-F2-Ph           CONHCH(CO2H)CH2Ph
1-295      2,4-F2-Ph           CONHCyc(A)
1-296      2,4-F2-Ph           CONHOCH2(CycPr)
1-297      2,4-F2-Ph           Het(A)
1-298      2,4-F2-Ph           Het(B)
1-299      2,4-F2-Ph           Het(C)
1-300      2,4-F2-Ph           Het(D)
1-301      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH2Ph
1-302      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH2(2-F-Ph)
1-303      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH2(3-F-Ph)
1-304      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH2(4-F-Ph)
1-305      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH2(2-Py)
1-306      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH2(3-Py)
1-307      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH2(4-Py)
1-308      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH2(2-Thi)
1-309      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH2(3-Thi)
1-310      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH2(2-Thiaz)
1-311      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH2(6-OMe-3-Py)
1-312      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)Ph
1-313      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-F-Ph)
1-314      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-F-Ph)
1-315      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)(4-F-Ph)
1-316      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Py)
1-317      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-Py)
1-318      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)(4-Py)
1-319      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Thi)
1-320      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-Thi)
1-321      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Thiaz)
1-322      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)(6-OMe-3-Py)
1-323      2,5-F2-Ph           CONHCH2CF2(2-Py)
1-324      2,5-F2-Ph           CONHCH(CO2H)CH2Ph
1-325      2,5-F2-Ph           CONHCyc(A)
1-326      2,5-F2-Ph           CONHOCH2(CycPr)
1-327      2,5-F2-Ph           Het(A)
1-328      2,5-F2-Ph           Het(B)
1-329      2,5-F2-Ph           Het(C)
1-330      2,5-F2-Ph           Het(D)
1-331          Ph              Het(E)
1-332        2-F-Ph            Het(E)
1-333        4-F-Ph            Het(E)
1-334        2-Cl-Ph           Het(E)
1-335        4-Cl-Ph           Het(E)
1-336        2-Me-Ph           Het(E)
1-337       2-OMe-Ph           Het(E)
1-338       2-CF3-Ph           Het(E)
1-339      2-OCF3-Ph           Het(E)
1-340      2,4-F2-Ph           Het(E)
1-341      2,5-F2-Ph           Het(E)
――――――――――――――――――――――――――――。
【０１３０】
（表２）
【０１３１】
【化４】
2009019013.tif 000005
【０１３２】
――――――――――――――――――――――――――――
化合物番号     R5                 A
――――――――――――――――――――――――――――
2-1          Ph              CONHCH2CH2Ph
2-2          Ph              CONHCH2CH2(2-F-Ph)
2-3          Ph              CONHCH2CH2(3-F-Ph)
2-4          Ph              CONHCH2CH2(4-F-Ph)
2-5          Ph              CONHCH2CH2(2-Py)
2-6          Ph              CONHCH2CH2(3-Py)
2-7          Ph              CONHCH2CH2(4-Py)
2-8          Ph              CONHCH2CH2(2-Thi)
2-9          Ph              CONHCH2CH2(3-Thi)
2-10          Ph              CONHCH2CH2(2-Thiaz)
2-11          Ph              CONHCH2CH2(6-OMe-3-Py)
2-12          Ph              CONHCH2CH(OH)Ph
2-13          Ph              CONHCH2CH(OH)(2-F-Ph)
2-14          Ph              CONHCH2CH(OH)(3-F-Ph)
2-15          Ph              CONHCH2CH(OH)(4-F-Ph)
2-16          Ph              CONHCH2CH(OH)(2-Py)
2-17          Ph              CONHCH2CH(OH)(3-Py)
2-18          Ph              CONHCH2CH(OH)(4-Py)
2-19          Ph              CONHCH2CH(OH)(2-Thi)
2-20          Ph              CONHCH2CH(OH)(3-Thi)
2-21          Ph              CONHCH2CH(OH)(2-Thiaz)
2-22          Ph              CONHCH2CH(OH)(6-OMe-3-Py)
2-23          Ph              CONHCH2CF2(2-Py)
2-24          Ph              CONHCH(CO2H)CH2Ph
2-25          Ph              CONHCyc(A)
2-26          Ph              CONHOCH2(CycPr)
2-27          Ph              Het(A)
2-28          Ph              Het(B)
2-29          Ph              Het(C)
2-30          Ph              Het(D)
2-31        2-F-Ph            CONHCH2CH2Ph
2-32        2-F-Ph            CONHCH2CH2(2-F-Ph)
2-33        2-F-Ph            CONHCH2CH2(3-F-Ph)
2-34        2-F-Ph            CONHCH2CH2(4-F-Ph)
2-35        2-F-Ph            CONHCH2CH2(2-Py)
2-36        2-F-Ph            CONHCH2CH2(3-Py)
2-37        2-F-Ph            CONHCH2CH2(4-Py)
2-38        2-F-Ph            CONHCH2CH2(2-Thi)
2-39        2-F-Ph            CONHCH2CH2(3-Thi)
2-40        2-F-Ph            CONHCH2CH2(2-Thiaz)
2-41        2-F-Ph            CONHCH2CH2(6-OMe-3-Py)
2-42        2-F-Ph            CONHCH2CH(OH)Ph
2-43        2-F-Ph            CONHCH2CH(OH)(2-F-Ph)
2-44        2-F-Ph            CONHCH2CH(OH)(3-F-Ph)
2-45        2-F-Ph            CONHCH2CH(OH)(4-F-Ph)
2-46        2-F-Ph            CONHCH2CH(OH)(2-Py)
2-47        2-F-Ph            CONHCH2CH(OH)(3-Py)
2-48        2-F-Ph            CONHCH2CH(OH)(4-Py)
2-49        2-F-Ph            CONHCH2CH(OH)(2-Thi)
2-50        2-F-Ph            CONHCH2CH(OH)(3-Thi)
2-51        2-F-Ph            CONHCH2CH(OH)(2-Thiaz)
2-52        2-F-Ph            CONHCH2CH(OH)(6-OMe-3-Py)
2-53        2-F-Ph            CONHCH2CF2(2-Py)
2-54        2-F-Ph            CONHCH(CO2H)CH2Ph
2-55        2-F-Ph            CONHCyc(A)
2-56        2-F-Ph            CONHOCH2(CycPr)
2-57        2-F-Ph            Het(A)
2-58        2-F-Ph            Het(B)
2-59        2-F-Ph            Het(C)
2-60        2-F-Ph            Het(D)
2-61        4-F-Ph            CONHCH2CH2Ph
2-62        4-F-Ph            CONHCH2CH2(2-F-Ph)
2-63        4-F-Ph            CONHCH2CH2(3-F-Ph)
2-64        4-F-Ph            CONHCH2CH2(4-F-Ph)
2-65        4-F-Ph            CONHCH2CH2(2-Py)
2-66        4-F-Ph            CONHCH2CH2(3-Py)
2-67        4-F-Ph            CONHCH2CH2(4-Py)
2-68        4-F-Ph            CONHCH2CH2(2-Thi)
2-69        4-F-Ph            CONHCH2CH2(3-Thi)
2-70        4-F-Ph            CONHCH2CH2(2-Thiaz)
2-71        4-F-Ph            CONHCH2CH2(6-OMe-3-Py)
2-72        4-F-Ph            CONHCH2CH(OH)Ph
2-73        4-F-Ph            CONHCH2CH(OH)(2-F-Ph)
2-74        4-F-Ph            CONHCH2CH(OH)(3-F-Ph)
2-75        4-F-Ph            CONHCH2CH(OH)(4-F-Ph)
2-76        4-F-Ph            CONHCH2CH(OH)(2-Py)
2-77        4-F-Ph            CONHCH2CH(OH)(3-Py)
2-78        4-F-Ph            CONHCH2CH(OH)(4-Py)
2-79        4-F-Ph            CONHCH2CH(OH)(2-Thi)
2-80        4-F-Ph            CONHCH2CH(OH)(3-Thi)
2-81        4-F-Ph            CONHCH2CH(OH)(2-Thiaz)
2-82        4-F-Ph            CONHCH2CH(OH)(6-OMe-3-Py)
2-83        4-F-Ph            CONHCH2CF2(2-Py)
2-84        4-F-Ph            CONHCH(CO2H)CH2Ph
2-85        4-F-Ph            CONHCyc(A)
2-86        4-F-Ph            CONHOCH2(CycPr)
2-87        4-F-Ph            Het(A)
2-88        4-F-Ph            Het(B)
2-89        4-F-Ph            Het(C)
2-90        4-F-Ph            Het(D)
2-91        2-Cl-Ph           CONHCH2CH2Ph
2-92        2-Cl-Ph           CONHCH2CH2(2-F-Ph)
2-93        2-Cl-Ph           CONHCH2CH2(3-F-Ph)
2-94        2-Cl-Ph           CONHCH2CH2(4-F-Ph)
2-95        2-Cl-Ph           CONHCH2CH2(2-Py)
2-96        2-Cl-Ph           CONHCH2CH2(3-Py)
2-97        2-Cl-Ph           CONHCH2CH2(4-Py)
2-98        2-Cl-Ph           CONHCH2CH2(2-Thi)
2-99        2-Cl-Ph           CONHCH2CH2(3-Thi)
2-100        2-Cl-Ph           CONHCH2CH2(2-Thiaz)
2-101        2-Cl-Ph           CONHCH2CH2(6-OMe-3-Py)
2-102        2-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)Ph
2-103        2-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-F-Ph)
2-104        2-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-F-Ph)
2-105        2-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)(4-F-Ph)
2-106        2-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Py)
2-107        2-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-Py)
2-108        2-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)(4-Py)
2-109        2-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Thi)
2-110        2-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-Thi)
2-111        2-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Thiaz)
2-112        2-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)(6-OMe-3-Py)
2-113        2-Cl-Ph           CONHCH2CF2(2-Py)
2-114        2-Cl-Ph           CONHCH(CO2H)CH2Ph
2-115        2-Cl-Ph           CONHCyc(A)
2-116        2-Cl-Ph           CONHOCH2(CycPr)
2-117        2-Cl-Ph           Het(A)
2-118        2-Cl-Ph           Het(B)
2-119        2-Cl-Ph           Het(C)
2-120        2-Cl-Ph           Het(D)
2-121        4-Cl-Ph           CONHCH2CH2Ph
2-122        4-Cl-Ph           CONHCH2CH2(2-F-Ph)
2-123        4-Cl-Ph           CONHCH2CH2(3-F-Ph)
2-124        4-Cl-Ph           CONHCH2CH2(4-F-Ph)
2-125        4-Cl-Ph           CONHCH2CH2(2-Py)
2-126        4-Cl-Ph           CONHCH2CH2(3-Py)
2-127        4-Cl-Ph           CONHCH2CH2(4-Py)
2-128        4-Cl-Ph           CONHCH2CH2(2-Thi)
2-129        4-Cl-Ph           CONHCH2CH2(3-Thi)
2-130        4-Cl-Ph           CONHCH2CH2(2-Thiaz)
2-131        4-Cl-Ph           CONHCH2CH2(6-OMe-3-Py)
2-132        4-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)Ph
2-133        4-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-F-Ph)
2-134        4-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-F-Ph)
2-135        4-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)(4-F-Ph)
2-136        4-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Py)
2-137        4-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-Py)
2-138        4-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)(4-Py)
2-139        4-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Thi)
2-140        4-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-Thi)
2-141        4-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Thiaz)
2-142        4-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)(6-OMe-3-Py)
2-143        4-Cl-Ph           CONHCH2CF2(2-Py)
2-144        4-Cl-Ph           CONHCH(CO2H)CH2Ph
2-145        4-Cl-Ph           CONHCyc(A)
2-146        4-Cl-Ph           CONHOCH2(CycPr)
2-147        4-Cl-Ph           Het(A)
2-148        4-Cl-Ph           Het(B)
2-149        4-Cl-Ph           Het(C)
2-150        4-Cl-Ph           Het(D)
2-151        2-Me-Ph           CONHCH2CH2Ph
2-152        2-Me-Ph           CONHCH2CH2(2-F-Ph)
2-153        2-Me-Ph           CONHCH2CH2(3-F-Ph)
2-154        2-Me-Ph           CONHCH2CH2(4-F-Ph)
2-155        2-Me-Ph           CONHCH2CH2(2-Py)
2-156        2-Me-Ph           CONHCH2CH2(3-Py)
2-157        2-Me-Ph           CONHCH2CH2(4-Py)
2-158        2-Me-Ph           CONHCH2CH2(2-Thi)
2-159        2-Me-Ph           CONHCH2CH2(3-Thi)
2-160        2-Me-Ph           CONHCH2CH2(2-Thiaz)
2-161        2-Me-Ph           CONHCH2CH2(6-OMe-3-Py)
2-162        2-Me-Ph           CONHCH2CH(OH)Ph
2-163        2-Me-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-F-Ph)
2-164        2-Me-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-F-Ph)
2-165        2-Me-Ph           CONHCH2CH(OH)(4-F-Ph)
2-166        2-Me-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Py)
2-167        2-Me-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-Py)
2-168        2-Me-Ph           CONHCH2CH(OH)(4-Py)
2-169        2-Me-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Thi)
2-170        2-Me-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-Thi)
2-171        2-Me-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Thiaz)
2-172        2-Me-Ph           CONHCH2CH(OH)(6-OMe-3-Py)
2-173        2-Me-Ph           CONHCH2CF2(2-Py)
2-174        2-Me-Ph           CONHCH(CO2H)CH2Ph
2-175        2-Me-Ph           CONHCyc(A)
2-176        2-Me-Ph           CONHOCH2(CycPr)
2-177        2-Me-Ph           Het(A)
2-178        2-Me-Ph           Het(B)
2-179        2-Me-Ph           Het(C)
2-180        2-Me-Ph           Het(D)
2-181       2-OMe-Ph           CONHCH2CH2Ph
2-182       2-OMe-Ph           CONHCH2CH2(2-F-Ph)
2-183       2-OMe-Ph           CONHCH2CH2(3-F-Ph)
2-184       2-OMe-Ph           CONHCH2CH2(4-F-Ph)
2-185       2-OMe-Ph           CONHCH2CH2(2-Py)
2-186       2-OMe-Ph           CONHCH2CH2(3-Py)
2-187       2-OMe-Ph           CONHCH2CH2(4-Py)
2-188       2-OMe-Ph           CONHCH2CH2(2-Thi)
2-189       2-OMe-Ph           CONHCH2CH2(3-Thi)
2-190       2-OMe-Ph           CONHCH2CH2(2-Thiaz)
2-191       2-OMe-Ph           CONHCH2CH2(6-OMe-3-Py)
2-192       2-OMe-Ph           CONHCH2CH(OH)Ph
2-193       2-OMe-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-F-Ph)
2-194       2-OMe-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-F-Ph)
2-195       2-OMe-Ph           CONHCH2CH(OH)(4-F-Ph)
2-196       2-OMe-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Py)
2-197       2-OMe-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-Py)
2-198       2-OMe-Ph           CONHCH2CH(OH)(4-Py)
2-199       2-OMe-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Thi)
2-200       2-OMe-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-Thi)
2-201       2-OMe-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Thiaz)
2-202       2-OMe-Ph           CONHCH2CH(OH)(6-OMe-3-Py)
2-203       2-OMe-Ph           CONHCH2CF2(2-Py)
2-204       2-OMe-Ph           CONHCH(CO2H)CH2Ph
2-205       2-OMe-Ph           CONHCyc(A)
2-206       2-OMe-Ph           CONHOCH2(CycPr)
2-207       2-OMe-Ph           Het(A)
2-208       2-OMe-Ph           Het(B)
2-209       2-OMe-Ph           Het(C)
2-210       2-OMe-Ph           Het(D)
2-211       2-CF3-Ph           CONHCH2CH2Ph
2-212       2-CF3-Ph           CONHCH2CH2(2-F-Ph)
2-213       2-CF3-Ph           CONHCH2CH2(3-F-Ph)
2-214       2-CF3-Ph           CONHCH2CH2(4-F-Ph)
2-215       2-CF3-Ph           CONHCH2CH2(2-Py)
2-216       2-CF3-Ph           CONHCH2CH2(3-Py)
2-217       2-CF3-Ph           CONHCH2CH2(4-Py)
2-218       2-CF3-Ph           CONHCH2CH2(2-Thi)
2-219       2-CF3-Ph           CONHCH2CH2(3-Thi)
2-220       2-CF3-Ph           CONHCH2CH2(2-Thiaz)
2-221       2-CF3-Ph           CONHCH2CH2(6-OMe-3-Py)
2-222       2-CF3-Ph           CONHCH2CH(OH)Ph
2-223       2-CF3-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-F-Ph)
2-224       2-CF3-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-F-Ph)
2-225       2-CF3-Ph           CONHCH2CH(OH)(4-F-Ph)
2-226       2-CF3-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Py)
2-227       2-CF3-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-Py)
2-228       2-CF3-Ph           CONHCH2CH(OH)(4-Py)
2-229       2-CF3-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Thi)
2-230       2-CF3-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-Thi)
2-231       2-CF3-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Thiaz)
2-232       2-CF3-Ph           CONHCH2CH(OH)(6-OMe-3-Py)
2-233       2-CF3-Ph           CONHCH2CF2(2-Py)
2-234       2-CF3-Ph           CONHCH(CO2H)CH2Ph
2-235       2-CF3-Ph           CONHCyc(A)
2-236       2-CF3-Ph           CONHOCH2(CycPr)
2-237       2-CF3-Ph           Het(A)
2-238       2-CF3-Ph           Het(B)
2-239       2-CF3-Ph           Het(C)
2-240       2-CF3-Ph           Het(D)
2-241      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH2Ph
2-242      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH2(2-F-Ph)
2-243      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH2(3-F-Ph)
2-244      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH2(4-F-Ph)
2-245      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH2(2-Py)
2-246      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH2(3-Py)
2-247      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH2(4-Py)
2-248      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH2(2-Thi)
2-249      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH2(3-Thi)
2-250      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH2(2-Thiaz)
2-251      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH2(6-OMe-3-Py)
2-252      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH(OH)Ph
2-253      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-F-Ph)
2-254      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-F-Ph)
2-255      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH(OH)(4-F-Ph)
2-256      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Py)
2-257      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-Py)
2-258      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH(OH)(4-Py)
2-259      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Thi)
2-260      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-Thi)
2-261      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Thiaz)
2-262      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH(OH)(6-OMe-3-Py)
2-263      2-OCF3-Ph           CONHCH2CF2(2-Py)
2-264      2-OCF3-Ph           CONHCH(CO2H)CH2Ph
2-265      2-OCF3-Ph           CONHCyc(A)
2-266      2-OCF3-Ph           CONHOCH2(CycPr)
2-267      2-OCF3-Ph           Het(A)
2-268      2-OCF3-Ph           Het(B)
2-269      2-OCF3-Ph           Het(C)
2-270      2-OCF3-Ph           Het(D)
2-271      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH2Ph
2-272      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH2(2-F-Ph)
2-273      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH2(3-F-Ph)
2-274      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH2(4-F-Ph)
2-275      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH2(2-Py)
2-276      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH2(3-Py)
2-277      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH2(4-Py)
2-278      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH2(2-Thi)
2-279      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH2(3-Thi)
2-280      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH2(2-Thiaz)
2-281      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH2(6-OMe-3-Py)
2-282      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)Ph
2-283      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-F-Ph)
2-284      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-F-Ph)
2-285      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)(4-F-Ph)
2-286      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Py)
2-287      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-Py)
2-288      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)(4-Py)
2-289      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Thi)
2-290      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-Thi)
2-291      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Thiaz)
2-292      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)(6-OMe-3-Py)
2-293      2,4-F2-Ph           CONHCH2CF2(2-Py)
2-294      2,4-F2-Ph           CONHCH(CO2H)CH2Ph
2-295      2,4-F2-Ph           CONHCyc(A)
2-296      2,4-F2-Ph           CONHOCH2(CycPr)
2-297      2,4-F2-Ph           Het(A)
2-298      2,4-F2-Ph           Het(B)
2-299      2,4-F2-Ph           Het(C)
2-300      2,4-F2-Ph           Het(D)
2-301      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH2Ph
2-302      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH2(2-F-Ph)
2-303      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH2(3-F-Ph)
2-304      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH2(4-F-Ph)
2-305      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH2(2-Py)
2-306      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH2(3-Py)
2-307      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH2(4-Py)
2-308      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH2(2-Thi)
2-309      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH2(3-Thi)
2-310      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH2(2-Thiaz)
2-311      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH2(6-OMe-3-Py)
2-312      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)Ph
2-313      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-F-Ph)
2-314      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-F-Ph)
2-315      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)(4-F-Ph)
2-316      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Py)
2-317      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-Py)
2-318      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)(4-Py)
2-319      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Thi)
2-320      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-Thi)
2-321      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Thiaz)
2-322      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)(6-OMe-3-Py)
2-323      2,5-F2-Ph           CONHCH2CF2(2-Py)
2-324      2,5-F2-Ph           CONHCH(CO2H)CH2Ph
2-325      2,5-F2-Ph           CONHCyc(A)
2-326      2,5-F2-Ph           CONHOCH2(CycPr)
2-327      2,5-F2-Ph           Het(A)
2-328      2,5-F2-Ph           Het(B)
2-329      2,5-F2-Ph           Het(C)
2-330      2,5-F2-Ph           Het(D)
2-331          Ph              Het(E)
2-332        2-F-Ph            Het(E)
2-333        4-F-Ph            Het(E)
2-334        2-Cl-Ph           Het(E)
2-335        4-Cl-Ph           Het(E)
2-336        2-Me-Ph           Het(E)
2-337       2-OMe-Ph           Het(E)
2-338       2-CF3-Ph           Het(E)
2-339      2-OCF3-Ph           Het(E)
2-340      2,4-F2-Ph           Het(E)
2-341      2,5-F2-Ph           Het(E)
――――――――――――――――――――――――――――。
【０１３３】
（表３）
【０１３４】
【化５】
2009019013.tif 000006
【０１３５】
――――――――――――――――――――――――――――
化合物番号     R5                 A
――――――――――――――――――――――――――――
3-1          Ph              CONHCH2CH2Ph
3-2          Ph              CONHCH2CH2(2-F-Ph)
3-3          Ph              CONHCH2CH2(3-F-Ph)
3-4          Ph              CONHCH2CH2(4-F-Ph)
3-5          Ph              CONHCH2CH2(2-Py)
3-6          Ph              CONHCH2CH2(3-Py)
3-7          Ph              CONHCH2CH2(4-Py)
3-8          Ph              CONHCH2CH2(2-Thi)
3-9          Ph              CONHCH2CH2(3-Thi)
3-10          Ph              CONHCH2CH2(2-Thiaz)
3-11          Ph              CONHCH2CH2(6-OMe-3-Py)
3-12          Ph              CONHCH2CH(OH)Ph
3-13          Ph              CONHCH2CH(OH)(2-F-Ph)
3-14          Ph              CONHCH2CH(OH)(3-F-Ph)
3-15          Ph              CONHCH2CH(OH)(4-F-Ph)
3-16          Ph              CONHCH2CH(OH)(2-Py)
3-17          Ph              CONHCH2CH(OH)(3-Py)
3-18          Ph              CONHCH2CH(OH)(4-Py)
3-19          Ph              CONHCH2CH(OH)(2-Thi)
3-20          Ph              CONHCH2CH(OH)(3-Thi)
3-21          Ph              CONHCH2CH(OH)(2-Thiaz)
3-22          Ph              CONHCH2CH(OH)(6-OMe-3-Py)
3-23          Ph              CONHCH2CF2(2-Py)
3-24          Ph              CONHCH(CO2H)CH2Ph
3-25          Ph              CONHCyc(A)
3-26          Ph              CONHOCH2(CycPr)
3-27          Ph              Het(A)
3-28          Ph              Het(B)
3-29          Ph              Het(C)
3-30          Ph              Het(D)
3-31        2-F-Ph            CONHCH2CH2Ph
3-32        2-F-Ph            CONHCH2CH2(2-F-Ph)
3-33        2-F-Ph            CONHCH2CH2(3-F-Ph)
3-34        2-F-Ph            CONHCH2CH2(4-F-Ph)
3-35        2-F-Ph            CONHCH2CH2(2-Py)
3-36        2-F-Ph            CONHCH2CH2(3-Py)
3-37        2-F-Ph            CONHCH2CH2(4-Py)
3-38        2-F-Ph            CONHCH2CH2(2-Thi)
3-39        2-F-Ph            CONHCH2CH2(3-Thi)
3-40        2-F-Ph            CONHCH2CH2(2-Thiaz)
3-41        2-F-Ph            CONHCH2CH2(6-OMe-3-Py)
3-42        2-F-Ph            CONHCH2CH(OH)Ph
3-43        2-F-Ph            CONHCH2CH(OH)(2-F-Ph)
3-44        2-F-Ph            CONHCH2CH(OH)(3-F-Ph)
3-45        2-F-Ph            CONHCH2CH(OH)(4-F-Ph)
3-46        2-F-Ph            CONHCH2CH(OH)(2-Py)
3-47        2-F-Ph            CONHCH2CH(OH)(3-Py)
3-48        2-F-Ph            CONHCH2CH(OH)(4-Py)
3-49        2-F-Ph            CONHCH2CH(OH)(2-Thi)
3-50        2-F-Ph            CONHCH2CH(OH)(3-Thi)
3-51        2-F-Ph            CONHCH2CH(OH)(2-Thiaz)
3-52        2-F-Ph            CONHCH2CH(OH)(6-OMe-3-Py)
3-53        2-F-Ph            CONHCH2CF2(2-Py)
3-54        2-F-Ph            CONHCH(CO2H)CH2Ph
3-55        2-F-Ph            CONHCyc(A)
3-56        2-F-Ph            CONHOCH2(CycPr)
3-57        2-F-Ph            Het(A)
3-58        2-F-Ph            Het(B)
3-59        2-F-Ph            Het(C)
3-60        2-F-Ph            Het(D)
3-61        4-F-Ph            CONHCH2CH2Ph
3-62        4-F-Ph            CONHCH2CH2(2-F-Ph)
3-63        4-F-Ph            CONHCH2CH2(3-F-Ph)
3-64        4-F-Ph            CONHCH2CH2(4-F-Ph)
3-65        4-F-Ph            CONHCH2CH2(2-Py)
3-66        4-F-Ph            CONHCH2CH2(3-Py)
3-67        4-F-Ph            CONHCH2CH2(4-Py)
3-68        4-F-Ph            CONHCH2CH2(2-Thi)
3-69        4-F-Ph            CONHCH2CH2(3-Thi)
3-70        4-F-Ph            CONHCH2CH2(2-Thiaz)
3-71        4-F-Ph            CONHCH2CH2(6-OMe-3-Py)
3-72        4-F-Ph            CONHCH2CH(OH)Ph
3-73        4-F-Ph            CONHCH2CH(OH)(2-F-Ph)
3-74        4-F-Ph            CONHCH2CH(OH)(3-F-Ph)
3-75        4-F-Ph            CONHCH2CH(OH)(4-F-Ph)
3-76        4-F-Ph            CONHCH2CH(OH)(2-Py)
3-77        4-F-Ph            CONHCH2CH(OH)(3-Py)
3-78        4-F-Ph            CONHCH2CH(OH)(4-Py)
3-79        4-F-Ph            CONHCH2CH(OH)(2-Thi)
3-80        4-F-Ph            CONHCH2CH(OH)(3-Thi)
3-81        4-F-Ph            CONHCH2CH(OH)(2-Thiaz)
3-82        4-F-Ph            CONHCH2CH(OH)(6-OMe-3-Py)
3-83        4-F-Ph            CONHCH2CF2(2-Py)
3-84        4-F-Ph            CONHCH(CO2H)CH2Ph
3-85        4-F-Ph            CONHCyc(A)
3-86        4-F-Ph            CONHOCH2(CycPr)
3-87        4-F-Ph            Het(A)
3-88        4-F-Ph            Het(B)
3-89        4-F-Ph            Het(C)
3-90        4-F-Ph            Het(D)
3-91        2-Cl-Ph           CONHCH2CH2Ph
3-92        2-Cl-Ph           CONHCH2CH2(2-F-Ph)
3-93        2-Cl-Ph           CONHCH2CH2(3-F-Ph)
3-94        2-Cl-Ph           CONHCH2CH2(4-F-Ph)
3-95        2-Cl-Ph           CONHCH2CH2(2-Py)
3-96        2-Cl-Ph           CONHCH2CH2(3-Py)
3-97        2-Cl-Ph           CONHCH2CH2(4-Py)
3-98        2-Cl-Ph           CONHCH2CH2(2-Thi)
3-99        2-Cl-Ph           CONHCH2CH2(3-Thi)
3-100        2-Cl-Ph           CONHCH2CH2(2-Thiaz)
3-101        2-Cl-Ph           CONHCH2CH2(6-OMe-3-Py)
3-102        2-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)Ph
3-103        2-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-F-Ph)
3-104        2-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-F-Ph)
3-105        2-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)(4-F-Ph)
3-106        2-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Py)
3-107        2-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-Py)
3-108        2-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)(4-Py)
3-109        2-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Thi)
3-110        2-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-Thi)
3-111        2-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Thiaz)
3-112        2-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)(6-OMe-3-Py)
3-113        2-Cl-Ph           CONHCH2CF2(2-Py)
3-114        2-Cl-Ph           CONHCH(CO2H)CH2Ph
3-115        2-Cl-Ph           CONHCyc(A)
3-116        2-Cl-Ph           CONHOCH2(CycPr)
3-117        2-Cl-Ph           Het(A)
3-118        2-Cl-Ph           Het(B)
3-119        2-Cl-Ph           Het(C)
3-120        2-Cl-Ph           Het(D)
3-121        4-Cl-Ph           CONHCH2CH2Ph
3-122        4-Cl-Ph           CONHCH2CH2(2-F-Ph)
3-123        4-Cl-Ph           CONHCH2CH2(3-F-Ph)
3-124        4-Cl-Ph           CONHCH2CH2(4-F-Ph)
3-125        4-Cl-Ph           CONHCH2CH2(2-Py)
3-126        4-Cl-Ph           CONHCH2CH2(3-Py)
3-127        4-Cl-Ph           CONHCH2CH2(4-Py)
3-128        4-Cl-Ph           CONHCH2CH2(2-Thi)
3-129        4-Cl-Ph           CONHCH2CH2(3-Thi)
3-130        4-Cl-Ph           CONHCH2CH2(2-Thiaz)
3-131        4-Cl-Ph           CONHCH2CH2(6-OMe-3-Py)
3-132        4-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)Ph
3-133        4-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-F-Ph)
3-134        4-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-F-Ph)
3-135        4-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)(4-F-Ph)
3-136        4-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Py)
3-137        4-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-Py)
3-138        4-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)(4-Py)
3-139        4-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Thi)
3-140        4-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-Thi)
3-141        4-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Thiaz)
3-142        4-Cl-Ph           CONHCH2CH(OH)(6-OMe-3-Py)
3-143        4-Cl-Ph           CONHCH2CF2(2-Py)
3-144        4-Cl-Ph           CONHCH(CO2H)CH2Ph
3-145        4-Cl-Ph           CONHCyc(A)
3-146        4-Cl-Ph           CONHOCH2(CycPr)
3-147        4-Cl-Ph           Het(A)
3-148        4-Cl-Ph           Het(B)
3-149        4-Cl-Ph           Het(C)
3-150        4-Cl-Ph           Het(D)
3-151        2-Me-Ph           CONHCH2CH2Ph
3-152        2-Me-Ph           CONHCH2CH2(2-F-Ph)
3-153        2-Me-Ph           CONHCH2CH2(3-F-Ph)
3-154        2-Me-Ph           CONHCH2CH2(4-F-Ph)
3-155        2-Me-Ph           CONHCH2CH2(2-Py)
3-156        2-Me-Ph           CONHCH2CH2(3-Py)
3-157        2-Me-Ph           CONHCH2CH2(4-Py)
3-158        2-Me-Ph           CONHCH2CH2(2-Thi)
3-159        2-Me-Ph           CONHCH2CH2(3-Thi)
3-160        2-Me-Ph           CONHCH2CH2(2-Thiaz)
3-161        2-Me-Ph           CONHCH2CH2(6-OMe-3-Py)
3-162        2-Me-Ph           CONHCH2CH(OH)Ph
3-163        2-Me-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-F-Ph)
3-164        2-Me-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-F-Ph)
3-165        2-Me-Ph           CONHCH2CH(OH)(4-F-Ph)
3-166        2-Me-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Py)
3-167        2-Me-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-Py)
3-168        2-Me-Ph           CONHCH2CH(OH)(4-Py)
3-169        2-Me-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Thi)
3-170        2-Me-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-Thi)
3-171        2-Me-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Thiaz)
3-172        2-Me-Ph           CONHCH2CH(OH)(6-OMe-3-Py)
3-173        2-Me-Ph           CONHCH2CF2(2-Py)
3-174        2-Me-Ph           CONHCH(CO2H)CH2Ph
3-175        2-Me-Ph           CONHCyc(A)
3-176        2-Me-Ph           CONHOCH2(CycPr)
3-177        2-Me-Ph           Het(A)
3-178        2-Me-Ph           Het(B)
3-179        2-Me-Ph           Het(C)
3-180        2-Me-Ph           Het(D)
3-181       2-OMe-Ph           CONHCH2CH2Ph
3-182       2-OMe-Ph           CONHCH2CH2(2-F-Ph)
3-183       2-OMe-Ph           CONHCH2CH2(3-F-Ph)
3-184       2-OMe-Ph           CONHCH2CH2(4-F-Ph)
3-185       2-OMe-Ph           CONHCH2CH2(2-Py)
3-186       2-OMe-Ph           CONHCH2CH2(3-Py)
3-187       2-OMe-Ph           CONHCH2CH2(4-Py)
3-188       2-OMe-Ph           CONHCH2CH2(2-Thi)
3-189       2-OMe-Ph           CONHCH2CH2(3-Thi)
3-190       2-OMe-Ph           CONHCH2CH2(2-Thiaz)
3-191       2-OMe-Ph           CONHCH2CH2(6-OMe-3-Py)
3-192       2-OMe-Ph           CONHCH2CH(OH)Ph
3-193       2-OMe-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-F-Ph)
3-194       2-OMe-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-F-Ph)
3-195       2-OMe-Ph           CONHCH2CH(OH)(4-F-Ph)
3-196       2-OMe-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Py)
3-197       2-OMe-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-Py)
3-198       2-OMe-Ph           CONHCH2CH(OH)(4-Py)
3-199       2-OMe-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Thi)
3-200       2-OMe-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-Thi)
3-201       2-OMe-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Thiaz)
3-202       2-OMe-Ph           CONHCH2CH(OH)(6-OMe-3-Py)
3-203       2-OMe-Ph           CONHCH2CF2(2-Py)
3-204       2-OMe-Ph           CONHCH(CO2H)CH2Ph
3-205       2-OMe-Ph           CONHCyc(A)
3-206       2-OMe-Ph           CONHOCH2(CycPr)
3-207       2-OMe-Ph           Het(A)
3-208       2-OMe-Ph           Het(B)
3-209       2-OMe-Ph           Het(C)
3-210       2-OMe-Ph           Het(D)
3-211       2-CF3-Ph           CONHCH2CH2Ph
3-212       2-CF3-Ph           CONHCH2CH2(2-F-Ph)
3-213       2-CF3-Ph           CONHCH2CH2(3-F-Ph)
3-214       2-CF3-Ph           CONHCH2CH2(4-F-Ph)
3-215       2-CF3-Ph           CONHCH2CH2(2-Py)
3-216       2-CF3-Ph           CONHCH2CH2(3-Py)
3-217       2-CF3-Ph           CONHCH2CH2(4-Py)
3-218       2-CF3-Ph           CONHCH2CH2(2-Thi)
3-219       2-CF3-Ph           CONHCH2CH2(3-Thi)
3-220       2-CF3-Ph           CONHCH2CH2(2-Thiaz)
3-221       2-CF3-Ph           CONHCH2CH2(6-OMe-3-Py)
3-222       2-CF3-Ph           CONHCH2CH(OH)Ph
3-223       2-CF3-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-F-Ph)
3-224       2-CF3-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-F-Ph)
3-225       2-CF3-Ph           CONHCH2CH(OH)(4-F-Ph)
3-226       2-CF3-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Py)
3-227       2-CF3-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-Py)
3-228       2-CF3-Ph           CONHCH2CH(OH)(4-Py)
3-229       2-CF3-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Thi)
3-230       2-CF3-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-Thi)
3-231       2-CF3-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Thiaz)
3-232       2-CF3-Ph           CONHCH2CH(OH)(6-OMe-3-Py)
3-233       2-CF3-Ph           CONHCH2CF2(2-Py)
3-234       2-CF3-Ph           CONHCH(CO2H)CH2Ph
3-235       2-CF3-Ph           CONHCyc(A)
3-236       2-CF3-Ph           CONHOCH2(CycPr)
3-237       2-CF3-Ph           Het(A)
3-238       2-CF3-Ph           Het(B)
3-239       2-CF3-Ph           Het(C)
3-240       2-CF3-Ph           Het(D)
3-241      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH2Ph
3-242      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH2(2-F-Ph)
3-243      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH2(3-F-Ph)
3-244      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH2(4-F-Ph)
3-245      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH2(2-Py)
3-246      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH2(3-Py)
3-247      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH2(4-Py)
3-248      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH2(2-Thi)
3-249      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH2(3-Thi)
3-250      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH2(2-Thiaz)
3-251      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH2(6-OMe-3-Py)
3-252      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH(OH)Ph
3-253      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-F-Ph)
3-254      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-F-Ph)
3-255      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH(OH)(4-F-Ph)
3-256      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Py)
3-257      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-Py)
3-258      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH(OH)(4-Py)
3-259      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Thi)
3-260      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-Thi)
3-261      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Thiaz)
3-262      2-OCF3-Ph           CONHCH2CH(OH)(6-OMe-3-Py)
3-263      2-OCF3-Ph           CONHCH2CF2(2-Py)
3-264      2-OCF3-Ph           CONHCH(CO2H)CH2Ph
3-265      2-OCF3-Ph           CONHCyc(A)
3-266      2-OCF3-Ph           CONHOCH2(CycPr)
3-267      2-OCF3-Ph           Het(A)
3-268      2-OCF3-Ph           Het(B)
3-269      2-OCF3-Ph           Het(C)
3-270      2-OCF3-Ph           Het(D)
3-271      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH2Ph
3-272      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH2(2-F-Ph)
3-273      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH2(3-F-Ph)
3-274      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH2(4-F-Ph)
3-275      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH2(2-Py)
3-276      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH2(3-Py)
3-277      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH2(4-Py)
3-278      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH2(2-Thi)
3-279      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH2(3-Thi)
3-280      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH2(2-Thiaz)
3-281      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH2(6-OMe-3-Py)
3-282      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)Ph
3-283      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-F-Ph)
3-284      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-F-Ph)
3-285      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)(4-F-Ph)
3-286      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Py)
3-287      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-Py)
3-288      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)(4-Py)
3-289      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Thi)
3-290      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-Thi)
3-291      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Thiaz)
3-292      2,4-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)(6-OMe-3-Py)
3-293      2,4-F2-Ph           CONHCH2CF2(2-Py)
3-294      2,4-F2-Ph           CONHCH(CO2H)CH2Ph
3-295      2,4-F2-Ph           CONHCyc(A)
3-296      2,4-F2-Ph           CONHOCH2(CycPr)
3-297      2,4-F2-Ph           Het(A)
3-298      2,4-F2-Ph           Het(B)
3-299      2,4-F2-Ph           Het(C)
3-300      2,4-F2-Ph           Het(D)
3-301      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH2Ph
3-302      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH2(2-F-Ph)
3-303      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH2(3-F-Ph)
3-304      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH2(4-F-Ph)
3-305      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH2(2-Py)
3-306      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH2(3-Py)
3-307      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH2(4-Py)
3-308      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH2(2-Thi)
3-309      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH2(3-Thi)
3-310      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH2(2-Thiaz)
3-311      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH2(6-OMe-3-Py)
3-312      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)Ph
3-313      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-F-Ph)
3-314      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-F-Ph)
3-315      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)(4-F-Ph)
3-316      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Py)
3-317      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-Py)
3-318      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)(4-Py)
3-319      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Thi)
3-320      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)(3-Thi)
3-321      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)(2-Thiaz)
3-322      2,5-F2-Ph           CONHCH2CH(OH)(6-OMe-3-Py)
3-323      2,5-F2-Ph           CONHCH2CF2(2-Py)
3-324      2,5-F2-Ph           CONHCH(CO2H)CH2Ph
3-325      2,5-F2-Ph           CONHCyc(A)
3-326      2,5-F2-Ph           CONHOCH2(CycPr)
3-327      2,5-F2-Ph           Het(A)
3-328      2,5-F2-Ph           Het(B)
3-329      2,5-F2-Ph           Het(C)
3-330      2,5-F2-Ph           Het(D)
3-331          Ph              Het(E)
3-332        2-F-Ph            Het(E)
3-333        4-F-Ph            Het(E)
3-334        2-Cl-Ph           Het(E)
3-335        4-Cl-Ph           Het(E)
3-336        2-Me-Ph           Het(E)
3-337       2-OMe-Ph           Het(E)
3-338       2-CF3-Ph           Het(E)
3-339      2-OCF3-Ph           Het(E)
3-340      2,4-F2-Ph           Het(E)
3-341      2,5-F2-Ph           Het(E)
――――――――――――――――――――――――――――。
【０１３６】
（表４）
【０１３７】
【化６】
2009019013.tif 000007
【０１３８】
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
化合物番号   R5        -Y-         R6   m   n   R4   R3    R1
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
4-1        Ph      -C(=O)-       F   1   1    H   H   CH2CH2Ph
4-2        Ph      -C(=O)-       F   1   1    H   H   CH2CH2(3-Py)
4-3        Ph      -C(=O)-       F   1   1    H   H   CH2CH(OH)Ph
4-4        Ph      -C(=O)-       F   1   1    H   H   CH2CH(OH)(3-Py)
4-5        Ph      -C(=O)-       F   1   1    H   H   CH2CH(OH)(3-Thi)
4-6        Ph      -C(=O)-       H   0   0    H   H   CH2CH2Ph
4-7        Ph      -C(=O)-       H   0   0    H   H   CH2CH2(3-Py)
4-8        Ph      -C(=O)-       H   0   0    H   H   CH2CH(OH)Ph
4-9        Ph      -C(=O)-       H   0   0    H   H   CH2CH(OH)(3-Py)
4-10        Ph      -C(=O)-       H   0   0    H   H   CH2CH(OH)(3-Thi)
4-11        Ph      -C(=O)-       H   1   1    Cl  H   CH2CH2Ph
4-12        Ph      -C(=O)-       H   1   1    Cl  H   CH2CH2(3-Py)
4-13        Ph      -C(=O)-       H   1   1    Cl  H   CH2CH(OH)Ph
4-14        Ph      -C(=O)-       H   1   1    Cl  H   CH2CH(OH)(3-Py)
4-15        Ph      -C(=O)-       H   1   1    Cl  H   CH2CH(OH)(3-Thi)
4-16        Ph      -C(=O)-       H   1   1    H   Cl  CH2CH2Ph
4-17        Ph      -C(=O)-       H   1   1    H   Cl  CH2CH2(3-Py)
4-18        Ph      -C(=O)-       H   1   1    H   Cl  CH2CH(OH)Ph
4-19        Ph      -C(=O)-       H   1   1    H   Cl  CH2CH(OH)(3-Py)
4-20        Ph      -C(=O)-       H   1   1    H   Cl  CH2CH(OH)(3-Thi)
4-21        Ph     -C(=CH2)-      H    1   1   H   H   CH2CH2Ph
4-22        Ph     -C(=CH2)-      H    1   1   H   H   CH2CH2(3-Py)
4-23        Ph     -C(=CH2)-      H    1   1   H   H   CH2CH(OH)Ph
4-24        Ph     -C(=CH2)-      H    1   1   H   H   CH2CH(OH)(3-Py)
4-25        Ph     -C(=CH2)-      H    1   1   H   H   CH2CH(OH)(3-Thi)
4-26        Ph     -C(=NOH)-      H   1   1    H   H   CH2CH2Ph
4-27        Ph     -C(=NOH)-      H   1   1    H   H   CH2CH2(3-Py)
4-28        Ph     -C(=NOH)-      H   1   1    H   H   CH2CH(OH)Ph
4-29        Ph     -C(=NOH)-      H   1   1    H   H   CH2CH(OH)(3-Py)
4-30        Ph     -C(=NOH)-      H   1   1    H   H   CH2CH(OH)(3-Thi)
4-31        Ph    -C(=NOCH3)-     H    1   1   H   H   CH2CH2Ph
4-32        Ph    -C(=NOCH3)-     H    1   1   H   H   CH2CH2(3-Py)
4-33        Ph    -C(=NOCH3)-     H    1   1   H   H   CH2CH(OH)Ph
4-34        Ph    -C(=NOCH3)-     H    1   1   H   H   CH2CH(OH)(3-Py)
4-35        Ph    -C(=NOCH3)-     H    1   1   H   H   CH2CH(OH)(3-Thi)
4-36        Ph     -CH(OH)-       H   1   1    H   H   CH2CH2Ph
4-37        Ph     -CH(OH)-       H   1   1    H   H   CH2CH2(3-Py)
4-38        Ph     -CH(OH)-       H   1   1    H   H   CH2CH(OH)Ph
4-39        Ph     -CH(OH)-       H   1   1    H   H   CH2CH(OH)(3-Py)
4-40        Ph     -CH(OH)-       H   1   1    H   H   CH2CH(OH)(3-Thi)
4-41        Ph     -CMe(OH)-      H   1   1    H   H   CH2CH2Ph
4-42        Ph     -CMe(OH)-      H    1   1   H   H   CH2CH2(3-Py)
4-43        Ph     -CMe(OH)-      H    1   1   H   H   CH2CH(OH)Ph
4-44        Ph     -CMe(OH)-      H    1   1   H   H   CH2CH(OH)(3-Py)
4-45        Ph     -CMe(OH)-      H    1   1   H   H   CH2CH(OH)(3-Thi)
4-46        Ph    -N((C=O)CH3)-   H    1   1   H   H   CH2CH2Ph
4-47        Ph    -N((C=O)CH3)-   H    1   1   H   H   CH2CH2(3-Py)
4-48        Ph    -N((C=O)CH3)-   H    1   1   H   H   CH2CH(OH)Ph
4-49        Ph    -N((C=O)CH3)-   H    1   1   H   H   CH2CH(OH)(3-Py)
4-50        Ph    -N((C=O)CH3)-   H    1   1   H   H   CH2CH(OH)(3-Thi)
4-51        Ph    -N((C=O)CF3)-   H    1   1   H   H   CH2CH2Ph
4-52        Ph    -N((C=O)CF3)-   H    1   1   H   H   CH2CH2(3-Py)
4-53        Ph    -N((C=O)CF3)-   H    1   1   H   H   CH2CH(OH)Ph
4-54        Ph    -N((C=O)CF3)-   H    1   1   H   H   CH2CH(OH)(3-Py)
4-55        Ph    -N((C=O)CF3)-   H    1   1   H   H   CH2CH(OH)(3-Thi)
4-56        Ph     -N(SO2CF3)-    H    1   1   H   H   CH2CH2Ph
4-57        Ph     -N(SO2CF3)-    H    1   1   H   H   CH2CH2(3-Py)
4-58        Ph     -N(SO2CF3)-    H    1   1   H   H   CH2CH(OH)Ph
4-59        Ph     -N(SO2CF3)-    H    1   1   H   H   CH2CH(OH)(3-Py)
4-60        Ph     -N(SO2CF3)-    H    1   1   H   H   CH2CH(OH)(3-Thi)
4-61        Ph         S          H   1   1    H   H   CH2CH2Ph
4-62        Ph         S          H   1   1    H   H   CH2CH2(3-Py)
4-63        Ph         S          H   1   1    H   H   CH2CH(OH)Ph
4-64        Ph         S          H   1   1    H   H   CH2CH(OH)(3-Py)
4-65        Ph         S          H   1   1    H   H   CH2CH(OH)(3-Thi)
4-66        Ph    Dioxolane(A)    H   1   1    H   H   CH2CH2Ph
4-67        Ph    Dioxolane(A)    H   1   1    H   H   CH2CH2(3-Py)
4-68        Ph    Dioxolane(A)    H   1   1    H   H   CH2CH(OH)Ph
4-69        Ph    Dioxolane(A)    H   1   1    H   H   CH2CH(OH)(3-Py)
4-70        Ph    Dioxolane(A)    H   1   1    H   H   CH2CH(OH)(3-Thi)
4-71        Ph    Dioxolane(B)    H   1   1    H   H   CH2CH2Ph
4-72        Ph    Dioxolane(B)    H   1   1    H   H   CH2CH2(3-Py)
4-73        Ph    Dioxolane(B)    H   1   1    H   H   CH2CH(OH)Ph
4-74        Ph    Dioxolane(B)    H   1   1    H   H   CH2CH(OH)(3-Py)
4-75        Ph    Dioxolane(B)    H   1   1    H   H   CH2CH(OH)(3-Thi)
4-76        Ph    Dioxolane(C)    H   1   1    H   H   CH2CH2Ph
4-77        Ph    Dioxolane(C)    H   1   1    H   H   CH2CH2(3-Py)
4-78        Ph    Dioxolane(C)    H   1   1    H   H   CH2CH(OH)Ph
4-79        Ph    Dioxolane(C)    H   1   1    H   H   CH2CH(OH)(3-Py)
4-80        Ph    Dioxolane(C)    H   1   1    H   H   CH2CH(OH)(3-Thi)
4-81      4-F-Ph    -C(=O)-       F   1   1    H   H   CH2CH2Ph
4-82      4-F-Ph    -C(=O)-       F   1   1    H   H   CH2CH2(3-Py)
4-83      4-F-Ph    -C(=O)-       F   1   1    H   H   CH2CH(OH)Ph
4-84      4-F-Ph    -C(=O)-       F   1   1    H   H   CH2CH(OH)(3-Py)
4-85      4-F-Ph    -C(=O)-       F   1   1    H   H   CH2CH(OH)(3-Thi)
4-86      4-F-Ph    -C(=O)-       H   0   0    H   H   CH2CH2Ph
4-87      4-F-Ph    -C(=O)-       H   0   0    H   H   CH2CH2(3-Py)
4-88      4-F-Ph    -C(=O)-       H   0   0    H   H   CH2CH(OH)Ph
4-89      4-F-Ph    -C(=O)-       H   0   0    H   H   CH2CH(OH)(3-Py)
4-90      4-F-Ph    -C(=O)-       H   0   0    H   H   CH2CH(OH)(3-Thi)
4-91      4-F-Ph    -C(=O)-       H   1   1    Cl  H   CH2CH2Ph
4-92      4-F-Ph    -C(=O)-       H   1   1    Cl  H   CH2CH2(3-Py)
4-93      4-F-Ph    -C(=O)-       H   1   1    Cl  H   CH2CH(OH)Ph
4-94      4-F-Ph    -C(=O)-       H   1   1    Cl  H   CH2CH(OH)(3-Py)
4-95      4-F-Ph    -C(=O)-       H   1   1    Cl  H   CH2CH(OH)(3-Thi)
4-96      4-F-Ph    -C(=O)-       H   1   1    H   Cl  CH2CH2Ph
4-97      4-F-Ph    -C(=O)-       H   1   1    H   Cl  CH2CH2(3-Py)
4-98      4-F-Ph    -C(=O)-       H   1   1    H   Cl  CH2CH(OH)Ph
4-99      4-F-Ph    -C(=O)-       H   1   1    H   Cl  CH2CH(OH)(3-Py)
4-100      4-F-Ph    -C(=O)-       H   1   1    H   Cl  CH2CH(OH)(3-Thi)
4-101      4-F-Ph   -C(=CH2)-      H    1   1   H   H   CH2CH2Ph
4-102      4-F-Ph   -C(=CH2)-      H    1   1   H   H   CH2CH2(3-Py)
4-103      4-F-Ph   -C(=CH2)-      H    1   1   H   H   CH2CH(OH)Ph
4-104      4-F-Ph   -C(=CH2)-      H    1   1   H   H   CH2CH(OH)(3-Py)
4-105      4-F-Ph   -C(=CH2)-      H    1   1   H   H   CH2CH(OH)(3-Thi)
4-106      4-F-Ph   -C(=NOH)-      H   1   1    H   H   CH2CH2Ph
4-107      4-F-Ph   -C(=NOH)-      H   1   1    H   H   CH2CH2(3-Py)
4-108      4-F-Ph   -C(=NOH)-      H   1   1    H   H   CH2CH(OH)Ph
4-109      4-F-Ph   -C(=NOH)-      H   1   1    H   H   CH2CH(OH)(3-Py)
4-110      4-F-Ph   -C(=NOH)-      H   1   1    H   H   CH2CH(OH)(3-Thi)
4-111      4-F-Ph  -C(=NOCH3)-     H    1   1   H   H   CH2CH2Ph
4-112      4-F-Ph  -C(=NOCH3)-     H    1   1   H   H   CH2CH2(3-Py)
4-113      4-F-Ph  -C(=NOCH3)-     H    1   1   H   H   CH2CH(OH)Ph
4-114      4-F-Ph  -C(=NOCH3)-     H    1   1   H   H   CH2CH(OH)(3-Py)
4-115      4-F-Ph  -C(=NOCH3)-     H    1   1   H   H   CH2CH(OH)(3-Thi)
4-116      4-F-Ph   -CH(OH)-       H   1   1    H   H   CH2CH2Ph
4-117      4-F-Ph   -CH(OH)-       H   1   1    H   H   CH2CH2(3-Py)
4-118      4-F-Ph   -CH(OH)-       H   1   1    H   H   CH2CH(OH)Ph
4-119      4-F-Ph   -CH(OH)-       H   1   1    H   H   CH2CH(OH)(3-Py)
4-120      4-F-Ph   -CH(OH)-       H   1   1    H   H   CH2CH(OH)(3-Thi)
4-121      4-F-Ph   -CMe(OH)-      H   1   1    H   H   CH2CH2Ph
4-122      4-F-Ph   -CMe(OH)-      H    1   1   H   H   CH2CH2(3-Py)
4-123      4-F-Ph   -CMe(OH)-      H    1   1   H   H   CH2CH(OH)Ph
4-124      4-F-Ph   -CMe(OH)-      H    1   1   H   H   CH2CH(OH)(3-Py)
4-125      4-F-Ph   -CMe(OH)-      H    1   1   H   H   CH2CH(OH)(3-Thi)
4-126      4-F-Ph  -N((C=O)CH3)-   H    1   1   H   H   CH2CH2Ph
4-127      4-F-Ph  -N((C=O)CH3)-   H    1   1   H   H   CH2CH2(3-Py)
4-128      4-F-Ph  -N((C=O)CH3)-   H    1   1   H   H   CH2CH(OH)Ph
4-129      4-F-Ph  -N((C=O)CH3)-   H    1   1   H   H   CH2CH(OH)(3-Py)
4-130      4-F-Ph  -N((C=O)CH3)-   H    1   1   H   H   CH2CH(OH)(3-Thi)
4-131      4-F-Ph  -N((C=O)CF3)-   H    1   1   H   H   CH2CH2Ph
4-132      4-F-Ph  -N((C=O)CF3)-   H    1   1   H   H   CH2CH2(3-Py)
4-133      4-F-Ph  -N((C=O)CF3)-   H    1   1   H   H   CH2CH(OH)Ph
4-134      4-F-Ph  -N((C=O)CF3)-   H    1   1   H   H   CH2CH(OH)(3-Py)
4-135      4-F-Ph  -N((C=O)CF3)-   H    1   1   H   H   CH2CH(OH)(3-Thi)
4-136      4-F-Ph   -N(SO2CF3)-    H    1   1   H   H   CH2CH2Ph
4-137      4-F-Ph   -N(SO2CF3)-    H    1   1   H   H   CH2CH2(3-Py)
4-138      4-F-Ph   -N(SO2CF3)-    H    1   1   H   H   CH2CH(OH)Ph
4-139      4-F-Ph   -N(SO2CF3)-    H    1   1   H   H   CH2CH(OH)(3-Py)
4-140      4-F-Ph   -N(SO2CF3)-    H    1   1   H   H   CH2CH(OH)(3-Thi)
4-141      4-F-Ph       S          H   1   1    H   H   CH2CH2Ph
4-142      4-F-Ph       S          H   1   1    H   H   CH2CH2(3-Py)
4-143      4-F-Ph       S          H   1   1    H   H   CH2CH(OH)Ph
4-144      4-F-Ph       S          H   1   1    H   H   CH2CH(OH)(3-Py)
4-145      4-F-Ph       S          H   1   1    H   H   CH2CH(OH)(3-Thi)
4-146      4-F-Ph  Dioxolane(A)    H   1   1    H   H   CH2CH2Ph
4-147      4-F-Ph  Dioxolane(A)    H   1   1    H   H   CH2CH2(3-Py)
4-148      4-F-Ph  Dioxolane(A)    H   1   1    H   H   CH2CH(OH)Ph
4-149      4-F-Ph  Dioxolane(A)    H   1   1    H   H   CH2CH(OH)(3-Py)
4-150      4-F-Ph  Dioxolane(A)    H   1   1    H   H   CH2CH(OH)(3-Thi)
4-151      4-F-Ph  Dioxolane(B)    H   1   1    H   H   CH2CH2Ph
4-152      4-F-Ph  Dioxolane(B)    H   1   1    H   H   CH2CH2(3-Py)
4-153      4-F-Ph  Dioxolane(B)    H   1   1    H   H   CH2CH(OH)Ph
4-154      4-F-Ph  Dioxolane(B)    H   1   1    H   H   CH2CH(OH)(3-Py)
4-155      4-F-Ph  Dioxolane(B)    H   1   1    H   H   CH2CH(OH)(3-Thi)
4-156      4-F-Ph  Dioxolane(C)    H   1   1    H   H   CH2CH2Ph
4-157      4-F-Ph  Dioxolane(C)    H   1   1    H   H   CH2CH2(3-Py)
4-158      4-F-Ph  Dioxolane(C)    H   1   1    H   H   CH2CH(OH)Ph
4-159      4-F-Ph  Dioxolane(C)    H   1   1    H   H   CH2CH(OH)(3-Py)
4-160      4-F-Ph  Dioxolane(C)    H   1   1    H   H   CH2CH(OH)(3-Thi)
4-161     2-Me-Ph    -C(=O)-       F   1   1    H   H   CH2CH2Ph
4-162     2-Me-Ph    -C(=O)-       F   1   1    H   H   CH2CH2(3-Py)
4-163     2-Me-Ph    -C(=O)-       F   1   1    H   H   CH2CH(OH)Ph
4-164     2-Me-Ph    -C(=O)-       F   1   1    H   H   CH2CH(OH)(3-Py)
4-165     2-Me-Ph    -C(=O)-       F   1   1    H   H   CH2CH(OH)(3-Thi)
4-166     2-Me-Ph    -C(=O)-       H   0   0    H   H   CH2CH2Ph
4-167     2-Me-Ph    -C(=O)-       H   0   0    H   H   CH2CH2(3-Py)
4-168     2-Me-Ph    -C(=O)-       H   0   0    H   H   CH2CH(OH)Ph
4-169     2-Me-Ph    -C(=O)-       H   0   0    H   H   CH2CH(OH)(3-Py)
4-170     2-Me-Ph    -C(=O)-       H   0   0    H   H   CH2CH(OH)(3-Thi)
4-171     2-Me-Ph    -C(=O)-       H   1   1    Cl  H   CH2CH2Ph
4-172     2-Me-Ph    -C(=O)-       H   1   1    Cl  H   CH2CH2(3-Py)
4-173     2-Me-Ph    -C(=O)-       H   1   1    Cl  H   CH2CH(OH)Ph
4-174     2-Me-Ph    -C(=O)-       H   1   1    Cl  H   CH2CH(OH)(3-Py)
4-175     2-Me-Ph    -C(=O)-       H   1   1    Cl  H   CH2CH(OH)(3-Thi)
4-176     2-Me-Ph    -C(=O)-       H   1   1    H   Cl  CH2CH2Ph
4-177     2-Me-Ph    -C(=O)-       H   1   1    H   Cl  CH2CH2(3-Py)
4-178     2-Me-Ph    -C(=O)-       H   1   1    H   Cl  CH2CH(OH)Ph
4-179     2-Me-Ph    -C(=O)-       H   1   1    H   Cl  CH2CH(OH)(3-Py)
4-180     2-Me-Ph    -C(=O)-       H   1   1    H   Cl  CH2CH(OH)(3-Thi)
4-181     2-Me-Ph   -C(=CH2)-      H    1   1   H   H   CH2CH2Ph
4-182     2-Me-Ph   -C(=CH2)-      H    1   1   H   H   CH2CH2(3-Py)
4-183     2-Me-Ph   -C(=CH2)-      H    1   1   H   H   CH2CH(OH)Ph
4-184     2-Me-Ph   -C(=CH2)-      H    1   1   H   H   CH2CH(OH)(3-Py)
4-185     2-Me-Ph   -C(=CH2)-      H    1   1   H   H   CH2CH(OH)(3-Thi)
4-186     2-Me-Ph   -C(=NOH)-      H   1   1    H   H   CH2CH2Ph
4-187     2-Me-Ph   -C(=NOH)-      H   1   1    H   H   CH2CH2(3-Py)
4-188     2-Me-Ph   -C(=NOH)-      H   1   1    H   H   CH2CH(OH)Ph
4-189     2-Me-Ph   -C(=NOH)-      H   1   1    H   H   CH2CH(OH)(3-Py)
4-190     2-Me-Ph   -C(=NOH)-      H   1   1    H   H   CH2CH(OH)(3-Thi)
4-191     2-Me-Ph  -C(=NOCH3)-     H    1   1   H   H   CH2CH2Ph
4-192     2-Me-Ph  -C(=NOCH3)-     H    1   1   H   H   CH2CH2(3-Py)
4-193     2-Me-Ph  -C(=NOCH3)-     H    1   1   H   H   CH2CH(OH)Ph
4-194     2-Me-Ph  -C(=NOCH3)-     H    1   1   H   H   CH2CH(OH)(3-Py)
4-195     2-Me-Ph  -C(=NOCH3)-     H    1   1   H   H   CH2CH(OH)(3-Thi)
4-196     2-Me-Ph   -CH(OH)-       H   1   1    H   H   CH2CH2Ph
4-197     2-Me-Ph   -CH(OH)-       H   1   1    H   H   CH2CH2(3-Py)
4-198     2-Me-Ph   -CH(OH)-       H   1   1    H   H   CH2CH(OH)Ph
4-199     2-Me-Ph   -CH(OH)-       H   1   1    H   H   CH2CH(OH)(3-Py)
4-200     2-Me-Ph   -CH(OH)-       H   1   1    H   H   CH2CH(OH)(3-Thi)
4-201     2-Me-Ph   -CMe(OH)-      H   1   1    H   H   CH2CH2Ph
4-202     2-Me-Ph   -CMe(OH)-      H    1   1   H   H   CH2CH2(3-Py)
4-203     2-Me-Ph   -CMe(OH)-      H    1   1   H   H   CH2CH(OH)Ph
4-204     2-Me-Ph   -CMe(OH)-      H    1   1   H   H   CH2CH(OH)(3-Py)
4-205     2-Me-Ph   -CMe(OH)-      H    1   1   H   H   CH2CH(OH)(3-Thi)
4-206     2-Me-Ph  -N((C=O)CH3)-   H    1   1   H   H   CH2CH2Ph
4-207     2-Me-Ph  -N((C=O)CH3)-   H    1   1   H   H   CH2CH2(3-Py)
4-208     2-Me-Ph  -N((C=O)CH3)-   H    1   1   H   H   CH2CH(OH)Ph
4-209     2-Me-Ph  -N((C=O)CH3)-   H    1   1   H   H   CH2CH(OH)(3-Py)
4-210     2-Me-Ph  -N((C=O)CH3)-   H    1   1   H   H   CH2CH(OH)(3-Thi)
4-211     2-Me-Ph  -N((C=O)CF3)-   H    1   1   H   H   CH2CH2Ph
4-212     2-Me-Ph  -N((C=O)CF3)-   H    1   1   H   H   CH2CH2(3-Py)
4-213     2-Me-Ph  -N((C=O)CF3)-   H    1   1   H   H   CH2CH(OH)Ph
4-214     2-Me-Ph  -N((C=O)CF3)-   H    1   1   H   H   CH2CH(OH)(3-Py)
4-215     2-Me-Ph  -N((C=O)CF3)-   H    1   1   H   H   CH2CH(OH)(3-Thi)
4-216     2-Me-Ph   -N(SO2CF3)-    H    1   1   H   H   CH2CH2Ph
4-217     2-Me-Ph   -N(SO2CF3)-    H    1   1   H   H   CH2CH2(3-Py)
4-218     2-Me-Ph   -N(SO2CF3)-    H    1   1   H   H   CH2CH(OH)Ph
4-219     2-Me-Ph   -N(SO2CF3)-    H    1   1   H   H   CH2CH(OH)(3-Py)
4-220     2-Me-Ph   -N(SO2CF3)-    H    1   1   H   H   CH2CH(OH)(3-Thi)
4-221     2-Me-Ph       S          H   1   1    H   H   CH2CH2Ph
4-222     2-Me-Ph       S          H   1   1    H   H   CH2CH2(3-Py)
4-223     2-Me-Ph       S          H   1   1    H   H   CH2CH(OH)Ph
4-224     2-Me-Ph       S          H   1   1    H   H   CH2CH(OH)(3-Py)
4-225     2-Me-Ph       S          H   1   1    H   H   CH2CH(OH)(3-Thi)
4-226     2-Me-Ph  Dioxolane(A)    H   1   1    H   H   CH2CH2Ph
4-227     2-Me-Ph  Dioxolane(A)    H   1   1    H   H   CH2CH2(3-Py)
4-228     2-Me-Ph  Dioxolane(A)    H   1   1    H   H   CH2CH(OH)Ph
4-229     2-Me-Ph  Dioxolane(A)    H   1   1    H   H   CH2CH(OH)(3-Py)
4-230     2-Me-Ph  Dioxolane(A)    H   1   1    H   H   CH2CH(OH)(3-Thi)
4-231     2-Me-Ph  Dioxolane(B)    H   1   1    H   H   CH2CH2Ph
4-232     2-Me-Ph  Dioxolane(B)    H   1   1    H   H   CH2CH2(3-Py)
4-233     2-Me-Ph  Dioxolane(B)    H   1   1    H   H   CH2CH(OH)Ph
4-234     2-Me-Ph  Dioxolane(B)    H   1   1    H   H   CH2CH(OH)(3-Py)
4-235     2-Me-Ph  Dioxolane(B)    H   1   1    H   H   CH2CH(OH)(3-Thi)
4-236     2-Me-Ph  Dioxolane(C)    H   1   1    H   H   CH2CH2Ph
4-237     2-Me-Ph  Dioxolane(C)    H   1   1    H   H   CH2CH2(3-Py)
4-238     2-Me-Ph  Dioxolane(C)    H   1   1    H   H   CH2CH(OH)Ph
4-239     2-Me-Ph  Dioxolane(C)    H   1   1    H   H   CH2CH(OH)(3-Py)
4-240     2-Me-Ph  Dioxolane(C)    H   1   1    H   H   CH2CH(OH)(3-Thi)
4-241     2-CF3-Ph   -C(=O)-       F   1   1    H   H   CH2CH2Ph
4-242     2-CF3-Ph   -C(=O)-       F   1   1    H   H   CH2CH2(3-Py)
4-243     2-CF3-Ph   -C(=O)-       F   1   1    H   H   CH2CH(OH)Ph
4-244     2-CF3-Ph   -C(=O)-       F   1   1    H   H   CH2CH(OH)(3-Py)
4-245     2-CF3-Ph   -C(=O)-       F   1   1    H   H   CH2CH(OH)(3-Thi)
4-246     2-CF3-Ph   -C(=O)-       H   0   0    H   H   CH2CH2Ph
4-247     2-CF3-Ph   -C(=O)-       H   0   0    H   H   CH2CH2(3-Py)
4-248     2-CF3-Ph   -C(=O)-       H   0   0    H   H   CH2CH(OH)Ph
4-249     2-CF3-Ph   -C(=O)-       H   0   0    H   H   CH2CH(OH)(3-Py)
4-250     2-CF3-Ph   -C(=O)-       H   0   0    H   H   CH2CH(OH)(3-Thi)
4-251     2-CF3-Ph   -C(=O)-       H   1   1    Cl  H   CH2CH2Ph
4-252     2-CF3-Ph   -C(=O)-       H   1   1    Cl  H   CH2CH2(3-Py)
4-253     2-CF3-Ph   -C(=O)-       H   1   1    Cl  H   CH2CH(OH)Ph
4-254     2-CF3-Ph   -C(=O)-       H   1   1    Cl  H   CH2CH(OH)(3-Py)
4-255     2-CF3-Ph   -C(=O)-       H   1   1    Cl  H   CH2CH(OH)(3-Thi)
4-256     2-CF3-Ph   -C(=O)-       H   1   1    H   Cl  CH2CH2Ph
4-257     2-CF3-Ph   -C(=O)-       H   1   1    H   Cl  CH2CH2(3-Py)
4-258     2-CF3-Ph   -C(=O)-       H   1   1    H   Cl  CH2CH(OH)Ph
4-259     2-CF3-Ph   -C(=O)-       H   1   1    H   Cl  CH2CH(OH)(3-Py)
4-260     2-CF3-Ph   -C(=O)-       H   1   1    H   Cl  CH2CH(OH)(3-Thi)
4-261     2-CF3-Ph  -C(=CH2)-      H    1   1   H   H   CH2CH2Ph
4-262     2-CF3-Ph  -C(=CH2)-      H    1   1   H   H   CH2CH2(3-Py)
4-263     2-CF3-Ph  -C(=CH2)-      H    1   1   H   H   CH2CH(OH)Ph
4-264     2-CF3-Ph  -C(=CH2)-      H    1   1   H   H   CH2CH(OH)(3-Py)
4-265     2-CF3-Ph  -C(=CH2)-      H    1   1   H   H   CH2CH(OH)(3-Thi)
4-266     2-CF3-Ph  -C(=NOH)-      H   1   1    H   H   CH2CH2Ph
4-267     2-CF3-Ph  -C(=NOH)-      H   1   1    H   H   CH2CH2(3-Py)
4-268     2-CF3-Ph  -C(=NOH)-      H   1   1    H   H   CH2CH(OH)Ph
4-269     2-CF3-Ph  -C(=NOH)-      H   1   1    H   H   CH2CH(OH)(3-Py)
4-270     2-CF3-Ph  -C(=NOH)-      H   1   1    H   H   CH2CH(OH)(3-Thi)
4-271     2-CF3-Ph  -C(=NOCH3)-     H    1   1   H   H   CH2CH2Ph
4-272     2-CF3-Ph  -C(=NOCH3)-     H    1   1   H   H   CH2CH2(3-Py)
4-273     2-CF3-Ph  -C(=NOCH3)-     H    1   1   H   H   CH2CH(OH)Ph
4-274     2-CF3-Ph  -C(=NOCH3)-     H    1   1   H   H   CH2CH(OH)(3-Py)
4-275     2-CF3-Ph  -C(=NOCH3)-     H    1   1   H   H   CH2CH(OH)(3-Thi)
4-276     2-CF3-Ph  -CH(OH)-       H   1   1    H   H   CH2CH2Ph
4-277     2-CF3-Ph  -CH(OH)-       H   1   1    H   H   CH2CH2(3-Py)
4-278     2-CF3-Ph  -CH(OH)-       H   1   1    H   H   CH2CH(OH)Ph
4-279     2-CF3-Ph  -CH(OH)-       H   1   1    H   H   CH2CH(OH)(3-Py)
4-280     2-CF3-Ph  -CH(OH)-       H   1   1    H   H   CH2CH(OH)(3-Thi)
4-281     2-CF3-Ph  -CMe(OH)-      H   1   1    H   H   CH2CH2Ph
4-282     2-CF3-Ph  -CMe(OH)-      H    1   1   H   H   CH2CH2(3-Py)
4-283     2-CF3-Ph  -CMe(OH)-      H    1   1   H   H   CH2CH(OH)Ph
4-284     2-CF3-Ph  -CMe(OH)-      H    1   1   H   H   CH2CH(OH)(3-Py)
4-285     2-CF3-Ph  -CMe(OH)-      H    1   1   H   H   CH2CH(OH)(3-Thi)
4-286     2-CF3-Ph  -N((C=O)CH3)-   H    1   1   H   H   CH2CH2Ph
4-287     2-CF3-Ph  -N((C=O)CH3)-   H    1   1   H   H   CH2CH2(3-Py)
4-288     2-CF3-Ph  -N((C=O)CH3)-   H    1   1   H   H   CH2CH(OH)Ph
4-289     2-CF3-Ph  -N((C=O)CH3)-   H    1   1   H   H   CH2CH(OH)(3-Py)
4-290     2-CF3-Ph  -N((C=O)CH3)-   H    1   1   H   H   CH2CH(OH)(3-Thi)
4-291     2-CF3-Ph  -N((C=O)CF3)-   H    1   1   H   H   CH2CH2Ph
4-292     2-CF3-Ph  -N((C=O)CF3)-   H    1   1   H   H   CH2CH2(3-Py)
4-293     2-CF3-Ph  -N((C=O)CF3)-   H    1   1   H   H   CH2CH(OH)Ph
4-294     2-CF3-Ph  -N((C=O)CF3)-   H    1   1   H   H   CH2CH(OH)(3-Py)
4-295     2-CF3-Ph  -N((C=O)CF3)-   H    1   1   H   H   CH2CH(OH)(3-Thi)
4-296     2-CF3-Ph  -N(SO2CF3)-    H    1   1   H   H   CH2CH2Ph
4-297     2-CF3-Ph  -N(SO2CF3)-    H    1   1   H   H   CH2CH2(3-Py)
4-298     2-CF3-Ph  -N(SO2CF3)-    H    1   1   H   H   CH2CH(OH)Ph
4-299     2-CF3-Ph  -N(SO2CF3)-    H    1   1   H   H   CH2CH(OH)(3-Py)
4-300     2-CF3-Ph  -N(SO2CF3)-    H    1   1   H   H   CH2CH(OH)(3-Thi)
4-301     2-CF3-Ph      S          H   1   1    H   H   CH2CH2Ph
4-302     2-CF3-Ph      S          H   1   1    H   H   CH2CH2(3-Py)
4-303     2-CF3-Ph      S          H   1   1    H   H   CH2CH(OH)Ph
4-304     2-CF3-Ph      S          H   1   1    H   H   CH2CH(OH)(3-Py)
4-305     2-CF3-Ph      S          H   1   1    H   H   CH2CH(OH)(3-Thi)
4-306     2-CF3-Ph  Dioxolane(A)    H   1   1    H   H   CH2CH2Ph
4-307     2-CF3-Ph  Dioxolane(A)    H   1   1    H   H   CH2CH2(3-Py)
4-308     2-CF3-Ph  Dioxolane(A)    H   1   1    H   H   CH2CH(OH)Ph
4-309     2-CF3-Ph  Dioxolane(A)    H   1   1    H   H   CH2CH(OH)(3-Py)
4-310     2-CF3-Ph  Dioxolane(A)    H   1   1    H   H   CH2CH(OH)(3-Thi)
4-311     2-CF3-Ph  Dioxolane(B)    H   1   1    H   H   CH2CH2Ph
4-312     2-CF3-Ph  Dioxolane(B)    H   1   1    H   H   CH2CH2(3-Py)
4-313     2-CF3-Ph  Dioxolane(B)    H   1   1    H   H   CH2CH(OH)Ph
4-314     2-CF3-Ph  Dioxolane(B)    H   1   1    H   H   CH2CH(OH)(3-Py)
4-315     2-CF3-Ph  Dioxolane(B)    H   1   1    H   H   CH2CH(OH)(3-Thi)
4-316     2-CF3-Ph  Dioxolane(C)    H   1   1    H   H   CH2CH2Ph
4-317     2-CF3-Ph  Dioxolane(C)    H   1   1    H   H   CH2CH2(3-Py)
4-318     2-CF3-Ph  Dioxolane(C)    H   1   1    H   H   CH2CH(OH)Ph
4-319     2-CF3-Ph  Dioxolane(C)    H   1   1    H   H   CH2CH(OH)(3-Py)
4-320     2-CF3-Ph  Dioxolane(C)    H   1   1    H   H   CH2CH(OH)(3-Thi)
――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
【０１３９】
表１乃至表４において、好適な化合物は、化合物番号１−１、１−２５、１−６１、１−７２、１−１５１、１−１５５、１−１５６、１−１６２、１−１６３、１−１６４、１−１６５、１−１６６、１−１６７、１−１６８、１−１６９、１−１７０、１−１７１、１−１７４、１−１７５、１−１７７、１−１７８、１−１７９、１−１８０、１−２１６、１−２２２、１−２２５、１−２２６、１−２２７、１−２２８、１−２２９、１−２３０、１−２３１、１−２３６、１−２３８、１−２３９、１−２５２、１−３３６、１−３３８、４−３１、４−３３、４−４８、４−６８、４−１１３、４−１６８、４−１６９、４−１７３、４−１９３、４−２７８又は４−２８３であり、
より好適な化合物は、化合物番号１−２５、１−１５１、１−１５５、１−１５６、１−１６２、１−１６３、１−１６４、１−１６５、１−１６７、１−１６９、１−１７０、１−１７１、１−１７５、１−１７７、１−１７８、１−１７９、１−１８０、１−２１６、１−２２２、１−２２５、１−２２６、１−２２７、１−２２８、１−２２９、１−２３０、１−２３１、１−２３８、１−２３９、１−２５２、１−３３６、１−３３８、４−４８、４−６８、４−１１３、４−１６８、４−１６９、４−１７３又は４−１９３であり、
更により好適な化合物は、
６−［４−（２−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ピリジン−３−イル−エチル)−アミド（化合物番号１−１５６）、
６−［４−（２−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−アミド（化合物番号１−１６２）、
６−［４−（２−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  ［２−（２−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド（化合物番号１−１６３）、
６−［４−（２−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  ［２−（３−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド（化合物番号１−１６４）、
６−［４−（２−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  ［２−（４−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド（化合物番号１−１６５）、
６−［４−（２−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチル)−アミド（化合物番号１−１６７）、
６−［４−（２−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−エチル)−アミド（化合物番号１−１６９）、
６−［４−（２−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−エチル)−アミド（化合物番号１−１７０）、
｛１−［６−（４−ベンジル−オキサゾール−２−イル)−ピリダジン−３−イル］−ピペリジン−４−イル｝−ｏ−トリル−メタノン（化合物番号１−１７７）、
｛１−［６−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル)−ピリダジン−３−イル］−ピペリジン−４−イル｝−ｏ−トリル−メタノン（化合物番号１−１７８）、
（１−｛６−［３−（ヒドロキシ−フェニル−メチル)−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−ピリダジン−３−イル｝−ピペリジン−４−イル)−ｏ−トリル−メタノン（化合物番号１−１７９）、
｛１−［６−（５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)−ピリダジン−３−イル］−ピペリジン−４−イル｝−ｏ−トリル−メタノン（化合物番号１−１８０）、
６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−アミド（化合物番号１−２２２）、
６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  ［２−（４−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド（化合物番号１−２２５）、
６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチル)−アミド（化合物番号１−２２７）、
６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−エチル)−アミド（化合物番号１−２２８）、
｛１−［６−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル)−ピリダジン−３−イル］−ピペリジン−４−イル｝−（２−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン（化合物番号１−２３８）、
（１−｛６−［３−（ヒドロキシ−フェニル−メチル)−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−ピリダジン−３−イル｝−ピペリジン−４−イル)−（２−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン（化合物番号１−２３９）、
｛１−［６−（５−ピリジン−３−イルメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)−ピリダジン−３−イル］−ピペリジン−４−イル｝−ｏ−トリル−メタノン（化合物番号１−３３６）、
｛１−［６−（５−ピリジン−３−イルメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)−ピリダジン−３−イル］−ピペリジン−４−イル｝−（２−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン（化合物番号１−３３８）、
６−［３−（２−メチル−ベンゾイル)−アゼチジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−アミド（化合物番号４−１６８）、又は、
６−［３−（２−メチル−ベンゾイル)−アゼチジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチル)−アミド（化合物番号４−１６９）であり、
特に好適な化合物は、
６−［４−（２−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ピリジン−３−イル−エチル)−アミド（化合物番号１−１５６）、
６−［４−（２−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチル)−アミド（化合物番号１−１６７）、
６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチル)−アミド（化合物番号１−２２７）、
６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−エチル)−アミド（化合物番号１−２２８）、
｛１−［６−（５−ピリジン−３−イルメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)−ピリダジン−３−イル］−ピペリジン−４−イル｝−ｏ−トリル−メタノン（化合物番号１−３３６）、
｛１−［６−（５−ピリジン−３−イルメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)−ピリダジン−３−イル］−ピペリジン−４−イル｝−（２−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン（化合物番号１−３３８）、
６−［３−（２−メチル−ベンゾイル)−アゼチジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−アミド（化合物番号４−１６８）、又は、
６−［３−（２−メチル−ベンゾイル)−アゼチジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチル)−アミド（化合物番号４−１６９）である。
【発明の効果】
【０１４０】
本発明の一般式（I）を有するヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩は、優れたＳＣＤ阻害作用を有しており、温血動物（好ましくは哺乳類動物であり、ヒトを含む）における下記の疾患：肥満、肥満症、高脂血症、高ＴＧ血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、脂肪肝、及び非アルコール性脂肪性肝炎からなる群から選ばれる疾患、又は肥満に起因する下記の疾患：高脂血症、高ＴＧ血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風、及び胆石症からなる群から選ばれる疾患の予防及び／又は治療のための医薬として有用である。また、本発明により提供される一般式（I）を有するヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩は、優れたＳＣＤ阻害作用を有しており、温血動物（好ましくは哺乳類動物であり、ヒトを含む）における上記の疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。好ましい疾患としては、肥満、肥満症、高脂血症、高ＴＧ血症、脂質代謝異常疾患、糖尿病、動脈硬化症、脂肪肝、及び非アルコール性脂肪性肝炎からなる群から選ばれる疾患、又は肥満に起因する下記の疾患：高脂血症、高ＴＧ血症、脂質代謝異常疾患、糖尿病、動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、及び冠動脈疾患からなる群から選ばれる疾患であり、より好適には、肥満、肥満症、高脂血症、高ＴＧ血症、糖尿病、脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎である。好適には、上記の疾患の治療のための医薬として用いることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１４１】
本発明の一般式（I）を有する化合物は、以下に記載するＡ法乃至Ｕ法に従って製造することができる。
【０１４２】
下記Ａ法乃至Ｕ法の各工程の反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、下記溶媒群より選択される。溶媒群は、ペンタン、ヘキサン、オクタン、石油エーテル、リグロイン、シクロヘキサンのような炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチル-２-ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、n-プロパノール、i-プロパノール、n-ブタノール、２-ブタノール、２-メチル-１-プロパノール、t-ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；スルホランのようなスルホン類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；アセトン、メチルエチルケトン、４-メチル-２-ペンタノン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；酢酸、蟻酸、プロピオン酸、ブチリル酸、トリフルオロ酢酸のようなカルボン酸類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピペリジンのようなアミン類；水；及び、これらの混合溶媒からなる。
【０１４３】
下記Ａ法乃至Ｕ法の各工程の反応において使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；ナトリウムトリメチルシロキシド、カリウムトリメチルシロキシド、リチウムトリメチルシロキシドのようなアルカリ金属トリアルキルシロキシド類；メチルメルカプタンナトリウム、エチルメルカプタンナトリウムのようなメルカプタンアルカリ金属類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類；ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミドのような有機金属塩基類；又は、プロリンのようなアミノ酸である。
【０１４４】
下記Ａ法乃至Ｕ法の各工程の反応において使用される酸は、例えば、塩化水素ガス、臭化水素ガスのようなハロゲン化水素類；硫酸、硫酸メチル、臭化水素酸、塩酸のような鉱酸類；メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）、カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機スルホン酸類；酢酸、蟻酸、トリフルオロ酢酸のようなカルボン酸類；塩化アルミ、塩化亜鉛、ヨウ化亜鉛、四塩化スズ、三塩化チタン、ボロントリフルオリド、ボロントリブロミドのようなルイス酸；又は、酸性イオン交換樹脂である。
【０１４５】
下記Ａ法乃至Ｕ法の各工程の反応において使用されるパラジウム触媒は、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、パラジウム−活性炭素、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム黒、臭化パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、沃化パラジウム（ＩＩ）、シアン化パラジウム（ＩＩ）、硝酸パラジウム（ＩＩ）、酸化パラジウム（ＩＩ）、硫酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ（１,５−シクロオクタジエン）パラジウム（ＩＩ）、アセチルアセトンパラジウム（ＩＩ）、硫化パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）テトラフルオロボレート又は塩化アリールパラジウムダイマーのような２価のパラジウム触媒又は０価のパラジウム触媒である。
【０１４６】
下記Ａ法乃至Ｕ法の各工程の反応において使用される縮合剤は、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−プロパンホスホン酸  環状無水物（Ｔ３Ｐ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＤ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（ＥＤＣＩ）、クロロぎ酸イソブチル（ＩＢＣＦ）、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（ＣＤＩ）、シアノホスホン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、トリフェニルホスフィン又はジピリジルジスルフィドである。
【０１４７】
下記Ａ法乃至Ｕ法の各工程の反応において使用される還元剤は、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素アルカリ金属類；ボランテトラヒドロフラン錯体、ボランジメチルスルフィド錯体のようなボラン錯体類；水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化リチウムエトキシドアルミニウムのような水素化アルミニウム化合物；水素化テルルナトリウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、ビスメトキシエトキシアルミニウムナトリウムヒドリドのような水素化有機アルミニウム系還元剤のヒドリド試薬；又は、ナトリウム、リチウムのようなアルカリ金属類である。
【０１４８】
下記Ａ法乃至Ｕ法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なる。
【０１４９】
下記Ａ法乃至Ｕ法の各工程の反応において、反応終了後、各目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥、ろ過後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。溶媒に不溶の目的化合物では、得られた固体の粗生成物を溶媒で洗浄して、精製することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することもできる。
【０１５０】
Ａ法は、一般式（Ｉ）を有する化合物のＹがカルボニル基である、一般式（Ｉ―Ａ）を有する化合物を製造する方法である。
【０１５１】
【化７】
2009019013.tif 000008
【０１５２】
本発明において、Ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｖ、Ｗ、ｍ及びｎは、前述したものと同意義を示し、Ａａ及びＲ５ａは、Ａ及びＲ５の基に置換基として含まれるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基が、保護されてもよいアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基である他、Ａ及びＲ５の基の定義における基と同様の基を示し、Ｘは、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子（好適には、臭素原子）を示す。
【０１５３】
第Ａ１工程
本工程は、一般式（ＩＸ）を有する化合物を製造する工程である。
【０１５４】
本工程は、不活性溶媒中、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＶＩＩＩ）を有する化合物を、酸化剤と反応させることにより行われる。
【０１５５】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
【０１５６】
本工程において使用される酸化剤は、例えば、Ｊｏｎｅｓ試薬、Ｃｏｌｌｉｎｓ試薬、ＰＤＣ、ＰＣＣ、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬又はＴＰＡＰ試薬であり、好適には、ＰＣＣである。
【０１５７】
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至１００℃であり、好適には０℃乃至４０℃である。
【０１５８】
本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至９６時間であり、好適には０．５時間乃至４時間である。
【０１５９】
第Ａ２工程
本工程は、一般式（ＸＩ）を有する化合物を製造する工程である。
【０１６０】
本工程は、不活性溶媒中、マグネシウム又は有機金属リチウム類の存在下、一般式（ＩＸ）を有する化合物を、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（Ｘ）を有する化合物と反応させることにより行われる。
【０１６１】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、エーテル類であり、より好適には、テトラヒドロフランである。
【０１６２】
本工程において使用される有機金属リチウム類は、例えば、ブチルリチウム又はリチウムであり、好適には、ブチルリチウムである。
【０１６３】
本工程における反応温度は、通常、−１００℃乃至４０℃であり、好適には−７８℃乃至０℃である。
【０１６４】
本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至９６時間であり、好適には０．５時間乃至４時間である。
【０１６５】
第Ａ３工程
本工程は、一般式（ＸＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
【０１６６】
本工程は、不活性溶媒中、一般式（ＸＩ）を有する化合物を、酸化剤と反応させることにより行われる。
【０１６７】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
【０１６８】
本工程において使用される酸化剤は、例えば、Ｊｏｎｅｓ試薬、Ｃｏｌｌｉｎｓ試薬、ＰＤＣ、ＰＣＣ、二酸化マンガン、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬又はＴＰＡＰ試薬であり、好適には、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬である。
【０１６９】
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至１００℃であり、好適には０℃乃至４０℃である。
【０１７０】
本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至９６時間であり、好適には０．５時間乃至４時間である。
【０１７１】
第Ａ４工程
本工程は、一般式（ＸＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
【０１７２】
本工程は、不活性溶媒中、一般式（ＸＩＩ）を有する化合物を、酸と反応させることにより行われる。
【０１７３】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、エーテル類であり、より好適には、ジオキサンである。
【０１７４】
本工程において使用される酸は、好適には、鉱酸類であり、より好適には、塩酸である。
【０１７５】
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至１４０℃であり、好適には２０℃乃至１００℃である。
【０１７６】
本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至９６時間であり、好適には０．５時間乃至６時間である。
【０１７７】
第Ａ５工程
本工程は、一般式（Ｉ−Ａ）を有する化合物を製造する工程であり、（ｉ）又は（ｉｉ）で行われる。
【０１７８】
（ｉ）本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＸＩＩＩ）を有する化合物を、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＸＩＶ）を有する化合物と反応させた後、所望によりＡａ及びＲ５ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われる。
【０１７９】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、アルコール類であり、より好適には、n-ブタノールである。
【０１８０】
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミンである。
【０１８１】
本工程における反応温度は、通常、０℃乃至２００℃であり、好適には８０℃乃至１４０℃である。
【０１８２】
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至９６時間であり、好適には１２時間乃至４８時間である。
【０１８３】
（ｉｉ）本工程は、不活性溶媒中、パラジウム触媒、リン化合物及び塩基の存在下、一般式（ＸＩＩＩ）を有する化合物を、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＸＩＶ）を有する化合物と反応させた後、所望によりＡａ及びＲ５ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われる。
【０１８４】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類であり、より好適にはトルエンである。
【０１８５】
本工程において使用されるパラジウム触媒は、好適には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである。
【０１８６】
本工程において使用されるリン化合物は、例えば、アルキルホスフィン類、アリールホスフィン類、ジアルキルアリールホスフィン類であり、好適には、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、トリフェニルホスフィン又は１，１’−ビフェニル−２−イル（ジシクロヘキシル）ホスフィンであり、より好適には、ＢＩＮＡＰ又はトリフェニルホスフィンである。
【０１８７】
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類であり、より好適には、炭酸セシウムである。
【０１８８】
本工程における反応温度は、通常、２０℃乃至１８０℃であり、好適には６０℃乃至１２０℃である。
【０１８９】
本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至９６時間であり、好適には２時間乃至２４時間である。
【０１９０】
Ｂ法は、一般式（Ｉ）を有する化合物のＹが式−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ７）−で表わされる基である、一般式（Ｉ―Ｂ）を有する化合物を製造する方法である。
【０１９１】
【化８】
2009019013.tif 000009
【０１９２】
本発明において、Ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｖ、Ｗ、ｍ及びｎは、前述したものと同意義を示す。
【０１９３】
第Ｂ１工程
本工程は、一般式（Ｉ−Ｂ）を有する化合物を製造する工程である。
【０１９４】
本工程は、不活性溶媒中、酸又は塩基の存在下、前記Ａ法で得られる一般式（Ｉ−Ａ）を有する化合物を、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＸＶ）を有する化合物と反応させることにより行われる。
【０１９５】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、アルコール類であり、より好適には、メタノールである。
【０１９６】
本工程において使用される酸は、好適には、カルボン酸類であり、より好適には、トリフルオロ酢酸である。
【０１９７】
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属酢酸塩類であり、より好適には、酢酸ナトリウムである。
【０１９８】
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至１６０℃であり、好適には２０℃乃至１２０℃である。
【０１９９】
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至１２０時間であり、好適には２時間乃至２４時間である。
【０２００】
Ｃ法は、一般式（Ｉ）を有する化合物のＹが式−ＣＲ８（ＯＨ）−で表わされる基である、一般式（Ｉ―Ｃ）を有する化合物を製造する方法である。
【０２０１】
【化９】
2009019013.tif 000010
【０２０２】
本発明において、Ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｖ、Ｗ、ｍ、ｎ及びＸは、前述したものと同意義を示す。
【０２０３】
第Ｃ１工程
本工程は、一般式（Ｉ−Ｃ）を有する化合物を製造する工程である。
【０２０４】
（ｉ）Ｒ８が水素原子である場合
本工程は、不活性溶媒中、前記Ａ法で得られる一般式（Ｉ−Ａ）を有する化合物を、還元剤と反応させることにより行われる。
【０２０５】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、アルコール類であり、より好適には、メタノールである。必要に応じて、水との混合溶媒（混合比は１：１００〜１００：１であり、好適には、１：１０〜１０：１である。）を使用することができる。
【０２０６】
本工程において使用される還元剤は、好適には、水素化ホウ素アルカリ金属類であり、より好適には、水素化ホウ素ナトリウムである。
【０２０７】
本工程における反応温度は、通常、０℃乃至１００℃であり、好適には２０℃乃至４０℃である。
【０２０８】
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至２４時間であり、好適には２時間乃至４時間である。
【０２０９】
（ｉｉ）Ｒ８がＣ１−Ｃ６アルキル基である場合
本工程は、不活性溶媒中、マグネシウム又は有機金属リチウム類の存在下、前記Ａ法で得られる一般式（Ｉ−Ａ）を有する化合物を、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＸＶＩ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ２工程と同様に行われる。
【０２１０】
Ｄ法は、一般式（Ｉ）を有する化合物のＹが上記式（ＩＩ）で表される基である、一般式（Ｉ―Ｄ）を有する化合物を製造する方法である。
【０２１１】
【化１０】
2009019013.tif 000011
【０２１２】
本発明において、Ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｖ、Ｗ、ｍ及びｎは、前述したものと同意義を示す。
【０２１３】
第Ｄ１工程
本工程は、一般式（Ｉ−Ｄ）を有する化合物を製造する工程である。
【０２１４】
本工程は、不活性溶媒中、酸の存在下、前記Ａ法で得られる一般式（Ｉ−Ａ）を有する化合物を、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＸＶＩＩ）を有する化合物と反応させることにより行われる。
【０２１５】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類であり、より好適には、トルエンである。
【０２１６】
本工程において使用される酸は、好適には、有機スルホン酸類であり、より好適には、p−トルエンスルホン酸である。
【０２１７】
本工程における反応温度は、通常、０℃乃至１６０℃であり、好適には２０℃乃至１２０℃である。
【０２１８】
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至１２０時間であり、好適には６時間乃至２４時間である。
【０２１９】
Ｅ法は、一般式（Ｉ）を有する化合物のＹが式−Ｃ（＝ＣＨ２）−で表わされる基である、一般式（Ｉ―Ｅ）を有する化合物を製造する方法である。
【０２２０】
【化１１】
2009019013.tif 000012
【０２２１】
本発明において、Ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ａａ、Ｒ５ａ、Ｖ、Ｗ、ｍ及びｎは、前述したものと同意義を示す。
【０２２２】
第Ｅ１工程
本工程は、一般式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
【０２２３】
本工程は、不活性溶媒中、前記Ａ法の第Ａ３工程で得られる一般式（ＸＩＩ）を有する化合物を、Ｔｅｂｂｅ  Ｒｅａｇｅｎｔと反応させる工程であり、例えば、Synthesis, 1991, 165等に記載の方法に準じて行われる。
【０２２４】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、エーテル類であり、より好適には、テトラヒドロフランである。
【０２２５】
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至１００℃であり、好適には２０℃乃至４０℃である。
【０２２６】
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至７２時間であり、好適には２時間乃至２４時間である。
【０２２７】
第Ｅ２工程
本工程は、一般式（ＸＩＸ）を有する化合物を製造する工程である。
【０２２８】
本工程は、不活性溶媒中、一般式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物を、酸と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ４工程と同様に行われる。
【０２２９】
第Ｅ３工程
本工程は、一般式（Ｉ−Ｅ）を有する化合物を製造する工程であり、（ｉ）又は（ｉｉ）で行われる。
【０２３０】
（ｉ）本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＸＩＸ）を有する化合物を、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＸＩＶ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ５工程（ｉ）と同様に行われた後、所望によりＡａ及びＲ５ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われる。
【０２３１】
（ｉｉ）本工程は、不活性溶媒中、パラジウム触媒、リン化合物及び塩基の存在下、一般式（ＸＩＸ）を有する化合物を、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＸＩＶ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ５工程（ｉｉ）と同様に行われた後、所望によりＡａ及びＲ５ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われる。
【０２３２】
Ｆ法は、一般式（Ｉ）を有する化合物のＹが式（ＩＩＩ）で表される基（Ｚはカルボニル基を示す。）である、一般式（Ｉ―Ｆ）を有する化合物を製造する方法である。
【０２３３】
【化１２】
2009019013.tif 000013
【０２３４】
本発明において、Ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ａａ、Ｒ５ａ、Ｖ、Ｗ、ｍ及びｎは、前述したものと同意義を示す。
【０２３５】
第Ｆ１工程
本工程は、一般式（ＸＸ）を有する化合物を製造する工程である。
【０２３６】
本工程は、不活性溶媒中、前記Ｅ法の第Ｅ１工程で得られる一般式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物を、ＡＤ−ｍｉｘと反応させる工程であり、例えば、J. Org. Chem., 1992, 57, 2768等に記載の方法に準じて行われる。
【０２３７】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、アルコール類であり、より好適には、t-ブタノールであり、更により好適には、水との混合溶媒（混合比は１：１００〜１００：１であり、好適には、１：１０〜１０：１である。）である。
【０２３８】
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至１００℃であり、好適には０℃乃至２０℃である。
【０２３９】
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至１２０時間であり、好適には２時間乃至４８時間である。
【０２４０】
第Ｆ２工程
本工程は、一般式（ＸＸＩ）を有する化合物を製造する工程である。
【０２４１】
本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＸＸ）を有する化合物を、ホスゲン類と反応させる工程であり、例えば、Synthesis, 1996, 553等に記載の方法に準じて行われる。
【０２４２】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
【０２４３】
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、ピリジンである。
【０２４４】
本工程において使用されるホスゲン類は、例えば、モノホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲンであり、好適には、トリホスゲンである。
【０２４５】
本工程における反応温度は、通常、−７８℃乃至６０℃であり、好適には０℃乃至３０℃である。
【０２４６】
本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至７２時間であり、好適には０．５時間乃至２時間である。
【０２４７】
第Ｆ３工程
本工程は、一般式（ＸＸＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
【０２４８】
本工程は、不活性溶媒中、一般式（ＸＸＩ）を有する化合物を、酸と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ４工程と同様に行われる。
【０２４９】
第Ｆ４工程
本工程は、一般式（Ｉ−Ｆ）を有する化合物を製造する工程であり、（ｉ）又は（ｉｉ）で行われる。
【０２５０】
（ｉ）本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＸＸＩＩ）を有する化合物を、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＸＩＶ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ５工程（ｉ）と同様に行われた後、所望によりＡａ及びＲ５ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われる。
【０２５１】
（ｉｉ）本工程は、不活性溶媒中、パラジウム触媒、リン化合物及び塩基の存在下、一般式（ＸＸＩＩ）を有する化合物を、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＸＩＶ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ５工程（ｉｉ）と同様に行われた後、所望によりＡａ及びＲ５ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われる。
【０２５２】
Ｇ法は、一般式（Ｉ）を有する化合物のＹが式（ＩＩＩ）で表される基（Ｚは式−ＣＲ１３（Ｒ１４）−で表わされる基を示す。）である、一般式（Ｉ―Ｇ）を有する化合物を製造する方法である。
【０２５３】
【化１３】
2009019013.tif 000014
【０２５４】
本発明において、Ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１３、Ｒ１４、Ａａ、Ｒ５ａ、Ｖ、Ｗ、ｍ及びｎは、前述したものと同意義を示す。
【０２５５】
第Ｇ１工程
本工程は、一般式（ＸＸＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
【０２５６】
本工程は、不活性溶媒中、前記Ｆ法の第Ｆ１工程で得られる一般式（ＸＸ）を有する化合物を、酸と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ４工程と同様に行われる。
【０２５７】
第Ｇ２工程
本工程は、一般式（ＸＸＩＶ）を有する化合物を製造する工程であり、（ｉ）又は（ｉｉ）で行われる。
【０２５８】
（ｉ）本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＸＸＩＩＩ）を有する化合物を、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＸＩＶ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ５工程（ｉ）と同様に行われた後、所望によりＡａ及びＲ５ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われる。
【０２５９】
（ｉｉ）本工程は、不活性溶媒中、パラジウム触媒、リン化合物及び塩基の存在下、一般式（ＸＸＩＩＩ）を有する化合物を、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＸＩＶ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ５工程（ｉｉ）と同様に行われた後、所望によりＡａ及びＲ５ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われる。
【０２６０】
第Ｇ３工程
本工程は、一般式（Ｉ−Ｇ）を有する化合物を製造する工程である。
【０２６１】
本工程は、不活性溶媒中、酸の存在下、一般式（ＸＸＩＶ）を有する化合物を、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＸＸＶ）を有する化合物と反応させることにより行われる。
【０２６２】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、エーテル類であり、より好適には、テトラヒドロフランである。
【０２６３】
本工程において使用される酸は、好適には、有機スルホン酸類であり、より好適には、p−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）である。
【０２６４】
本工程における反応温度は、通常、０℃乃至１８０℃であり、好適には２０℃乃至８０℃である。
【０２６５】
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至１２０時間であり、好適には２時間乃至４８時間である。
【０２６６】
Ｈ法は、一般式（Ｉ）を有する化合物のＲ６が水素原子であり、Ｙが式−Ｎ（（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９）−で表わされる基である、一般式（Ｉ―Ｈ）を有する化合物を製造する方法である。
【０２６７】
【化１４】
2009019013.tif 000015
【０２６８】
本発明において、Ａ、Ｒ５、Ｒ９、Ａａ、Ｒ５ａ、Ｖ、Ｗ、ｍ及びｎは、前述したものと同意義を示す。
【０２６９】
第Ｈ１工程
本工程は、一般式（ＸＸＶＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
【０２７０】
本工程は、不活性溶媒中、還元剤の存在下、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＸＸＶＩ）を有する化合物を、４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸t-ブチルと反応させる工程であり、例えば、J. Med. Chem., 2004, 47, 1939等に記載の方法に準じて行われる。
【０２７１】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、アルコール類又はハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、メタノール又は１，２−ジクロロエタンであり、更により好適には、メタノールと１，２−ジクロロエタンの混合溶媒である。
【０２７２】
本工程において使用される還元剤は、好適には、水素化ホウ素アルカリ金属類であり、より好適には、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムである。
【０２７３】
本工程における反応温度は、通常、０℃乃至１００℃であり、好適には２０℃乃至４０℃である。
【０２７４】
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至２４時間であり、好適には２時間乃至８時間である。
【０２７５】
第Ｈ２工程
本工程は、一般式（ＸＸＩＸ）を有する化合物を製造する工程である。
【０２７６】
本工程は、不活性溶媒中あるいは無溶媒下（好適には無溶媒下）、塩基の存在下、一般式（ＸＸＶＩＩ）を有する化合物を、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＸＸＶＩＩＩ）を有する化合物と反応させることにより行われる。
【０２７７】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。必要に応じて、水との混合溶媒（混合比は１：１００〜１００：１であり、好適には、１：１０〜１０：１である。）を使用することができる。
【０２７８】
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、ピリジンである。
【０２７９】
本工程における反応温度は、通常、−７８℃乃至１２０℃であり、好適には０℃乃至４０℃である。
【０２８０】
本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至１２０時間であり、好適には０．５時間乃至２４時間である。
【０２８１】
第Ｈ３工程
本工程は、一般式（ＸＸＸ）を有する化合物を製造する工程である。
【０２８２】
本工程は、不活性溶媒中、一般式（ＸＸＩＸ）を有する化合物を、酸と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ４工程と同様に行われる。
【０２８３】
第Ｈ４工程
本工程は、一般式（Ｉ−Ｈ）を有する化合物を製造する工程であり、（ｉ）又は（ｉｉ）で行われる。
【０２８４】
（ｉ）本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＸＸＸ）を有する化合物を、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＸＩＶ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ５工程（ｉ）と同様に行われた後、所望によりＡａ及びＲ５ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われる。
【０２８５】
（ｉｉ）本工程は、不活性溶媒中、パラジウム触媒、リン化合物及び塩基の存在下、一般式（ＸＸＸ）を有する化合物を、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＸＩＶ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ５工程（ｉｉ）と同様に行われた後、所望によりＡａ及びＲ５ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われる。
【０２８６】
Ｉ法は、一般式（Ｉ）を有する化合物のＲ６が水素原子であり、Ｙが式−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１０）−で表わされる基である、一般式（Ｉ―Ｉ）を有する化合物を製造する方法である。
【０２８７】
【化１５】
2009019013.tif 000016
【０２８８】
本発明において、Ａ、Ｒ５、Ｒ１０、Ａａ、Ｒ５ａ、Ｖ、Ｗ、ｍ及びｎは、前述したものと同意義を示す。
【０２８９】
第Ｉ１工程
本工程は、一般式（ＸＸＸＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
【０２９０】
本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、前記Ｈ法の第Ｈ１工程で得られる一般式（ＸＸＶＩＩ）を有する化合物を、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＸＸＸＩ）を有する化合物と反応させることにより行われる。
【０２９１】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、ハロゲン化炭素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。必要に応じて、水との混合溶媒（混合比は１：１００〜１００：１であり、好適には、１：１０〜１０：１である。）を使用することができる。
【０２９２】
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、ピリジンである。
【０２９３】
本工程における反応温度は、通常、−７８℃乃至１２０℃であり、好適には０℃乃至４０℃である。
【０２９４】
本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至１２０時間であり、好適には０．５時間乃至２４時間である。
【０２９５】
第Ｉ２工程
本工程は、一般式（ＸＸＸＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
【０２９６】
本工程は、不活性溶媒中、一般式（ＸＸＸＩＩ）を有する化合物を、酸と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ４工程と同様に行われる。
【０２９７】
第Ｉ３工程
本工程は、一般式（Ｉ−Ｉ）を有する化合物を製造する工程であり、（ｉ）又は（ｉｉ）で行われる。
【０２９８】
（ｉ）本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＸＸＸＩＩＩ）を有する化合物を、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＸＩＶ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ５工程（ｉ）と同様に行われた後、所望によりＡａ及びＲ５ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われる。
【０２９９】
（ｉｉ）本工程は、不活性溶媒中、パラジウム触媒、リン化合物及び塩基の存在下、一般式（ＸＸＸＩＩＩ）を有する化合物を、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＸＩＶ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ５工程（ｉｉ）と同様に行われた後、所望によりＡａ及びＲ５ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われる。
【０３００】
Ｊ法は、一般式（Ｉ）を有する化合物のＲ６が水素原子であり、Ｙが硫黄原子である、一般式（Ｉ―Ｊ）を有する化合物を製造する方法である。
【０３０１】
【化１６】
2009019013.tif 000017
【０３０２】
本発明において、Ａ、Ｒ５、Ａａ、Ｒ５ａ、Ｖ、Ｗ、ｍ及びｎは、前述したものと同意義を示す。
【０３０３】
第Ｊ１工程
本工程は、一般式（ＸＸＸＶＩ）を有する化合物を製造する工程である。
【０３０４】
本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＸＸＸＩＶ）を有する化合物（例えば、Tetrahedron, 2002, 58, 4807記載の化合物）を、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＸＸＸＶ）を有する化合物と反応させることにより行われる。
【０３０５】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、エーテル類であり、より好適には、テトラヒドロフランである。
【０３０６】
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属水素化物類又はアルカリ金属アルコキシド類であり、より好適には、水素化ナトリウム又はナトリウムエトキシドである。
【０３０７】
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至１８０℃であり、好適には２０℃乃至４０℃である。
【０３０８】
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至９６時間であり、好適には２時間乃至２４時間である。
【０３０９】
第Ｊ２工程
本工程は、一般式（ＸＸＸＶＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
【０３１０】
本工程は、不活性溶媒中、一般式（ＸＸＸＶＩ）を有する化合物を、酸と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ４工程と同様に行われる。
【０３１１】
第Ｊ３工程
本工程は、一般式（Ｉ−Ｊ）を有する化合物を製造する工程であり、（ｉ）又は（ｉｉ）で行われる。
【０３１２】
（ｉ）本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＸＸＸＶＩＩ）を有する化合物を、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＸＩＶ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ５工程（ｉ）と同様に行われた後、所望によりＡａ及びＲ５ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われる。
【０３１３】
（ｉｉ）本工程は、不活性溶媒中、パラジウム触媒、リン化合物及び塩基の存在下、一般式（ＸＸＸＶＩＩ）を有する化合物を、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＸＩＶ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ５工程（ｉｉ）と同様に行われた後、所望によりＡａ及びＲ５ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われる。
【０３１４】
Ｋ法は、前記Ａ法第Ａ５工程、前記Ｅ法第Ｅ３工程、前記Ｆ法第Ｆ４工程、前記Ｇ法第Ｇ２工程、前記Ｈ法第Ｈ４工程、前記Ｉ法第Ｉ３工程及び前記Ｊ法第Ｊ３工程で用いる一般式（ＸＩＶ）を有する化合物の中で、Ｖが窒素原子であり、Ｗが窒素原子であり、Ａが式−ＣＯＮＨＲ１ａで表わされる基である一般式（ＸＸＸＩＸ）を有する化合物を製造する方法である。
【０３１５】
【化１７】
2009019013.tif 000018
【０３１６】
本発明において、Ｒ１ａは、Ｒ１の基に置換基として含まれるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基が、保護されてもよいアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基である他、Ｒ１の基の定義における基と同様の基を示す。
【０３１７】
第Ｋ１工程
本工程は、一般式（ＸＸＸＩＸ）を有する化合物を製造する工程であり、（ｉ）〜（ｉｉ）から成る。
【０３１８】
（ｉ）本工程は、不活性溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸を、塩素化剤と反応させる工程であり、例えば、Tetrahedron 2002, 58, 2743-2753等に記載の方法に準じて行われる。
【０３１９】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、クロロホルムである。
【０３２０】
本工程において使用される塩素化剤は、例えば、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リンのようなリン試薬類；塩化オキサリルのようなカルボン酸塩化物；塩化チオニルのようなスルフィン酸試薬類；又は、塩化スルホニル、トルエンスルホン酸クロリドのようなスルホン酸試薬類であり、好適には、スルフィン酸試薬類であり、より好適には、塩化チオニルである。
【０３２１】
本工程における反応温度は、通常、２０℃乃至８０℃であり、好適には５０℃乃至６０℃である。
【０３２２】
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至２４時間であり、好適には２時間乃至８時間である。
【０３２３】
（ｉｉ）本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）を有する化合物を、前記（ｉ）で得られた化合物と反応させる工程であり、例えば、Tetrahedron, 2002, 58, 2743-2753等に記載の方法に準じて行われる。
【０３２４】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類又はアミド類であり、より好適には、ジクロロメタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【０３２５】
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミンである。
【０３２６】
本工程における反応温度は、通常、−７８℃乃至１００℃であり、好適には０℃乃至３０℃である。
【０３２７】
本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至２４時間であり、好適には０．５時間乃至４時間である。
【０３２８】
Ｌ法は、前記Ａ法第Ａ５工程、前記Ｅ法第Ｅ３工程、前記Ｆ法第Ｆ４工程、前記Ｇ法第Ｇ２工程、前記Ｈ法第Ｈ４工程、前記Ｉ法第Ｉ３工程及び前記Ｊ法第Ｊ３工程で用いる一般式（ＸＩＶ）を有する化合物の中で、Ｖが式＝ＣＨ−で表わされる基であり、Ｗが窒素原子であり、Ａが式−ＣＯＮＨＲ１ａで表わされる基である一般式（ＩＬ）を有する化合物を製造する方法である。
【０３２９】
【化１８】
2009019013.tif 000019
【０３３０】
本発明において、Ｒ１ａは、前述したものと同意義を示す。
【０３３１】
第Ｌ１工程
本工程は、一般式（ＩＬ）を有する化合物を製造する工程である。
【０３３２】
本工程は、不活性溶媒中、縮合剤及び塩基の存在下、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）を有する化合物を、６−クロロニコチン酸と反応させることにより行われる。
【０３３３】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、アミド類であり、より好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。
【０３３４】
本工程において使用される縮合剤は、好適には、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）である。
【０３３５】
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミンである。
【０３３６】
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至１２０℃であり、好適には２０℃乃至４０℃である。
【０３３７】
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至４８時間であり、好適には２時間乃至２４時間である。
【０３３８】
Ｍ法は、前記Ａ法第Ａ５工程、前記Ｅ法第Ｅ３工程、前記Ｆ法第Ｆ４工程、前記Ｇ法第Ｇ２工程、前記Ｈ法第Ｈ４工程、前記Ｉ法第Ｉ３工程及び前記Ｊ法第Ｊ３工程で用いる一般式（ＸＩＶ）を有する化合物の中で、Ｖが窒素原子であり、Ｗが式＝ＣＨ−で表わされる基であり、Ａが式−ＣＯＮＨＲ１ａで表わされる基である一般式（ＩＬＩ）を有する化合物を製造する方法である。
【０３３９】
【化１９】
2009019013.tif 000020
【０３４０】
本発明において、Ｒ１ａは、前述したものと同意義を示す。
【０３４１】
第Ｍ１工程
本工程は、一般式（ＩＬＩ）を有する化合物を製造する工程である。
【０３４２】
本工程は、不活性溶媒中、縮合剤及び塩基の存在下、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）を有する化合物を、５−クロロピコリン酸と反応させることにより、前記Ｌ法の第Ｌ１工程と同様に行われる。
【０３４３】
Ｎ法は、一般式（Ｉ）を有する化合物のＡが式−ＣＯＮＨＲ１で表わされる基であり、Ｖが窒素原子であり、Ｗが式＝ＣＨ−で表わされる基である、一般式（Ｉ―Ｎ）を有する化合物を製造する方法である。
【０３４４】
【化２０】
2009019013.tif 000021
【０３４５】
本発明において、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１ａ、Ｒ５ａ、Ｙ、ｍ及びｎは、前述したものと同意義を示す。
【０３４６】
第Ｎ１工程
本工程は、一般式（ＩＬＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
【０３４７】
本工程は、不活性溶媒中、縮合剤及び塩基の存在下、５−オキソ−５，６−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸を、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）を有する化合物と反応させることにより行われる。
【０３４８】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、アミド類であり、より好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【０３４９】
本工程において使用される縮合剤は、好適には、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）である。
【０３５０】
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミンである。
【０３５１】
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至１６０℃であり、好適には０℃乃至８０℃である。
【０３５２】
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至９６時間であり、好適には１時間乃至２４時間である。
【０３５３】
第Ｎ２工程
本工程は、一般式（ＩＬＩＶ）を有する化合物を製造する工程である。
【０３５４】
本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＩＬＩＩＩ）を有する化合物を、トリフルオロメタンスルホニル化剤と反応させることにより行われる。
【０３５５】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
【０３５６】
本工程において使用される塩基は、好適には、有機金属塩基類であり、より好適には、トリエチルアミンである。
【０３５７】
本工程において使用されるトリフルオロメタンスルホニル化剤は、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物又は塩化トリフルオロメタンスルホニルであり、好適には、トリフルオロメタンスルホン酸無水物である。
【０３５８】
本工程における反応温度は、通常、−７８℃乃至６０℃であり、好適には０℃乃至４０℃である。
【０３５９】
本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至４８時間であり、好適には０．５時間乃至２４時間である。
【０３６０】
第Ｎ３工程
本工程は、一般式（Ｉ−Ｎ）を有する化合物を製造する工程である。
【０３６１】
本工程は、不活性溶媒中、パラジウム触媒、リン化合物及び塩基の存在下、一般式（ＩＬＩＶ）を有する化合物を、一般式（ＩＬＶ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ５工程（ｉｉ）と同様に行われた後、所望によりＲ１ａ及びＲ５ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われる。
【０３６２】
本工程において使用される一般式（ＩＬＶ）を有する化合物は、例えば、前記Ａ法第Ａ４工程、前記Ｅ法第Ｅ２工程、前記Ｆ法第Ｆ３工程、前記Ｇ法第Ｇ１工程、前記Ｈ法第Ｈ３工程、前記Ｉ法第Ｉ２工程及び前記Ｊ法第Ｊ２工程で得られる化合物である。
【０３６３】
Ｏ法は、前記Ａ法第Ａ５工程、前記Ｅ法第Ｅ３工程、前記Ｆ法第Ｆ４工程、前記Ｇ法第Ｇ２工程、前記Ｈ法第Ｈ４工程、前記Ｉ法第Ｉ３工程及び前記Ｊ法第Ｊ３工程で用いる一般式（ＸＩＶ）を有する化合物の中で、Ａａが、４位がＲ２ａで置換されている２−オキサゾリル基である一般式（Ｌ）を有する化合物を製造する方法である。
【０３６４】
【化２１】
2009019013.tif 000022
【０３６５】
本発明において、Ｖ及びＷは、前述したものと同意義を示し、Ｒ２ａは、Ｒ２の基に置換基として含まれるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基が、保護されてもよいアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基である他、Ｒ２の基の定義における基と同様の基を示し、Ｗ１は、式−ＮＨ−で表わされる基又は式−ＣＨ２−で表わされる基を示す。ただし、Ｖが式＝ＣＨ−で表わされる基を示し、かつＷ１が式−ＣＨ２−で表わされる基を示す場合は除く。
【０３６６】
第Ｏ１工程
本工程は、一般式（ＩＬＶＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程であり、（ｉ）〜（ｉｉ）から成る。
【０３６７】
（ｉ）本工程は、不活性溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＩＬＶＩ）を有する化合物を、塩素化剤と反応させることにより、前記Ｋ法の第Ｋ１工程（ｉ）と同様に行われる。
【０３６８】
（ｉｉ）本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＩＬＶＩＩ）を有する化合物を、前記（ｉ）で得られた化合物と反応させることにより、前記Ｋ法の第Ｋ１工程（ｉｉ）と同様に行われる。
【０３６９】
第Ｏ２工程
本工程は、一般式（ＩＬＩＸ）を有する化合物を製造する工程である。
【０３７０】
本工程は、不活性溶媒中、一般式（ＩＬＶＩＩＩ）を有する化合物を、酸化剤と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ３工程と同様に行われる。
【０３７１】
第Ｏ３工程
本工程は、一般式（Ｌ）を有する化合物を製造する工程である。
【０３７２】
本工程は、不活性溶媒中、縮合剤及び塩基の存在下、一般式（ＩＬＩＸ）を有する化合物を、塩素化剤と反応させることにより行われる。
【０３７３】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、ニトリル類であり、より好適には、アセトニトリルである。
【０３７４】
本工程において使用される縮合剤は、好適には、トリフェニルホスフィンである。
【０３７５】
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミンである。
【０３７６】
本工程において使用される塩素化剤は、例えば、塩素のようなハロゲン分子類；三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リンのようなリン試薬類；塩化オキサリルのようなカルボン酸塩化物；塩化チオニルのようなスルフィン酸試薬類；塩化スルホニル、トルエンスルホン酸クロリドのようなスルホン酸試薬類；又は、ヘキサクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類であり、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ヘキサクロロエタンである。
【０３７７】
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至１２０℃であり、好適には０℃乃至４０℃である。
【０３７８】
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至９６時間であり、好適には１時間乃至２４時間である。
【０３７９】
Ｐ法は、前記Ａ法第Ａ５工程、前記Ｅ法第Ｅ３工程、前記Ｆ法第Ｆ４工程、前記Ｇ法第Ｇ２工程、前記Ｈ法第Ｈ４工程、前記Ｉ法第Ｉ３工程及び前記Ｊ法第Ｊ３工程で用いる一般式（ＸＩＶ）を有する化合物の中で、Ａａが、３位がＲ２ａで置換されている１,２,４−オキサジアゾール−５−イル基である一般式（ＬＩＶ）を有する化合物を製造する方法である。
【０３８０】
【化２２】
2009019013.tif 000023
【０３８１】
本発明において、Ｒ２ａ、Ｖ、Ｗ及びＷ１は、前述したものと同意義を示す。
【０３８２】
第Ｐ１工程
本工程は、一般式（ＬＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
【０３８３】
本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＬＩ）を有する化合物を、塩酸ヒドロキシルアミンと反応させる工程であり、例えば、Chem. Ber., 1885, 18, 1077等に記載の方法に準じて行われる。
【０３８４】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、アルコール類であり、より好適には、メタノールである。必要に応じて、水との混合溶媒（混合比は１：１００〜１００：１であり、好適には、１：１０〜１０：１である。）を使用することができる。
【０３８５】
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属アルコキシド類であり、より好適には、ナトリウムメトキシドである。
【０３８６】
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至１２０℃であり、好適には２０℃乃至４０℃である。
【０３８７】
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至９６時間であり、好適には２時間乃至２４時間である。
【０３８８】
第Ｐ２工程
本工程は、一般式（ＬＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程であり、（ｉ）〜（ｉｉ）から成る。
【０３８９】
（ｉ）本工程は、不活性溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＩＬＶＩ）を有する化合物を、塩素化剤と反応させることにより、前記Ｋ法の第Ｋ１工程（ｉ）と同様に行われる。
【０３９０】
（ｉｉ）本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＬＩＩ）を有する化合物を、前記（ｉ）で得られた化合物と反応させることにより、前記Ｋ法の第Ｋ１工程（ｉｉ）と同様に行われる。
【０３９１】
第Ｐ３工程
本工程は、一般式（ＬＩＶ）を有する化合物を製造する工程である。
【０３９２】
本工程は、不活性溶媒中、一般式（ＬＩＩＩ）を有する化合物を、加熱させることにより行われる。
【０３９３】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類であり、より好適には、トルエンである。
【０３９４】
本工程における反応温度は、通常、０℃乃至１８０℃であり、好適には８０℃乃至１４０℃である。
【０３９５】
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至９６時間であり、好適には２時間乃至２４時間である。
【０３９６】
Ｑ法は、前記Ａ法第Ａ５工程、前記Ｅ法第Ｅ３工程、前記Ｆ法第Ｆ４工程、前記Ｇ法第Ｇ２工程、前記Ｈ法第Ｈ４工程、前記Ｉ法第Ｉ３工程及び前記Ｊ法第Ｊ３工程で用いる一般式（ＸＩＶ）を有する化合物の中で、Ａａが、５位がＲ２ａで置換されている１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基である一般式（ＬＶＩＩ）を有する化合物を製造する方法である。
【０３９７】
【化２３】
2009019013.tif 000024
【０３９８】
本発明において、Ｒ２ａ、Ｖ、Ｗ及びＷ１は、前述したものと同意義を示す。
【０３９９】
第Ｑ１工程
本工程は、一般式（ＬＶＩ）を有する化合物を製造する工程であり、（ｉ）〜（ｉｉ）から成る。
【０４００】
（ｉ）本工程は、不活性溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＩＬＶＩ）を有する化合物を、塩素化剤と反応させることにより、前記Ｋ法の第Ｋ１工程（ｉ）と同様に行われる。
【０４０１】
（ｉｉ）本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＬＶ）を有する化合物を、前記（ｉ）で得られた化合物と反応させることにより、前記Ｋ法の第Ｋ１工程（ｉｉ）と同様に行われる。
【０４０２】
第Ｑ２工程
本工程は、一般式（ＬＶＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
【０４０３】
本工程は、不活性溶媒中、縮合剤及び塩基の存在下、一般式（ＬＶＩ）を有する化合物を、塩素化剤と反応させることにより、前記Ｏ法の第Ｏ３工程と同様に行われる。
【０４０４】
Ｒ法は、前記Ｋ法第Ｋ１工程、前記Ｌ法第Ｌ１工程、前記Ｍ法第Ｍ１工程及び前記Ｎ法第Ｎ１工程で用いる一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）を有する化合物の中で、Ｒ１ａが式Ｒ１５ａＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−で表わされる基である一般式（ＬＩＸ）を有する化合物を製造する方法である。
【０４０５】
【化２４】
2009019013.tif 000025
【０４０６】
本発明において、Ｒ１５ａは、置換基群ｂから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基又は置換基群ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基を示し、置換基として含まれるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基は、保護されてもよいアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基を示す。
【０４０７】
第Ｒ１工程
本工程は、一般式（ＬＩＸ）を有する化合物を製造する工程であり、（ｉ）〜（ｉｉ）から成る。
【０４０８】
（ｉ）本工程は、不活性溶媒中、酸又は塩基の存在下、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＬＶＩＩＩ）を有する化合物を、シアン化トリメチルシリルと反応させる工程であり、例えば、Synth. Commun. 1983, 13, 273-280等に記載の方法に準じて行われる。
【０４０９】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
【０４１０】
本工程において使用される酸は、好適には、ルイス酸であり、より好適には、ヨウ化亜鉛である。
【０４１１】
本工程において使用される塩基は、好適には、トリエチルアミンである。
【０４１２】
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至１００℃であり、好適には２０℃乃至４０℃である。
【０４１３】
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至１２０時間であり、好適には２時間乃至２４時間である。
【０４１４】
（ｉｉ）本工程は、不活性溶媒中、前記（ｉ）で得られた化合物を、還元剤と反応させる工程であり、例えば、Synth. Commun. 1983, 13, 273-280等に記載の方法に準じて行われる。
【０４１５】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、エーテル類であり、より好適には、テトラヒドロフランである。必要に応じて、水との混合溶媒（混合比は１：１００〜１００：１であり、好適には、１：１０〜１０：１である。）を使用することができる。
【０４１６】
本工程において使用される還元剤は、好適には、ボラン錯体類であり、より好適には、ボランテトラヒドロフラン錯体である。
【０４１７】
本工程における反応温度は、通常、０℃乃至１００℃であり、好適には２０℃乃至４０℃である。
【０４１８】
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至９６時間であり、好適には２時間乃至２４時間である。
【０４１９】
Ｓ法は、前記Ｋ法第Ｋ１工程、前記Ｌ法第Ｌ１工程、前記Ｍ法第Ｍ１工程及び前記Ｎ法第Ｎ１工程で用いる一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）を有する化合物の中で、Ｒ１ａが式Ｒ１５ａＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−で表わされる基である一般式（ＬＩＸ）を有する化合物を製造する方法である。
【０４２０】
【化２５】
2009019013.tif 000026
【０４２１】
本発明において、Ｒ１５ａは、前述したものと同意義を示す。
【０４２２】
第Ｓ１工程
本工程は、一般式（ＬＸＩ）を有する化合物を製造する工程である。
【０４２３】
本工程は、不活性溶媒中、酸の存在下、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＬＸ）を有する化合物を、塩素化剤と反応させる工程であり、例えば、Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 1207-1214あるいはOrganic Process Research & Development 2003, 7, 285-288等に記載の方法に準じて行われる。
【０４２４】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、エステル類であり、より好適には、酢酸エチルである。
【０４２５】
本工程において使用される酸は、好適には、鉱酸類であり、より好適には、塩酸であリ、更により好適には、４Ｎ塩酸である。
【０４２６】
本工程において使用される塩素化剤は、例えば、塩酸のような無機酸；塩素のようなハロゲン分子類；Ｎ−クロロスクシンイミドのようなスクシンイミド類；三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リンのようなリン試薬類；塩化オキサリルのようなカルボン酸塩化物；塩化チオニルのようなスルフィン酸試薬類；又は、塩化スルホニル、トルエンスルホン酸クロリドのようなスルホン酸試薬類であり、好適には、スクシンイミド類であり、より好適には、Ｎ−クロロスクシンイミドである。
【０４２７】
本工程における反応温度は、通常、−７８℃乃至１００℃であり、好適には０℃乃至４０℃である。
【０４２８】
本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至１２０時間であり、好適には０．５時間乃至２４時間である。
【０４２９】
第Ｓ２工程
本工程は、一般式（ＬＸＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
【０４３０】
本工程は、不活性溶媒中、一般式（ＬＸＩ）を有する化合物を、還元剤と反応させる工程であり、例えば、Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 1207-1214あるいはOrganic Process Research & Development 2003, 7, 285-288等に記載の方法に準じて行われる。
【０４３１】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、エーテル類であり、より好適には、テトラヒドロフランであり、更により好適には、水との混合溶媒（混合比は１：１００〜１００：１であり、好適には、１：１０〜１０：１である。）である。
【０４３２】
本工程において使用される還元剤は、好適には水素化ホウ素アルカリ金属類であり、より好適には、水素化ホウ素ナトリウムである。
【０４３３】
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至１００℃であり、好適には２０℃乃至４０℃である。
【０４３４】
本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至１２０時間であり、好適には０．５時間乃至２４時間である。
【０４３５】
第Ｓ３工程
本工程は、一般式（ＬＩＸ）を有する化合物を製造する工程である。
【０４３６】
本工程は、不活性溶媒中、一般式（ＬＸＩＩ）を有する化合物を、アミノ化剤と反応させた後、所望により濃塩酸を用いて塩酸塩とする工程であり、例えば、Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 1207-1214あるいはOrganic Process Research & Development 2003, 7, 285-288等に記載の方法に準じて行われる。
【０４３７】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、アルコール類であり、より好適には、メタノールである。必要に応じて、水との混合溶媒（混合比は１：１００〜１００：１であり、好適には、１：１０〜１０：１である。）を使用することができる。
【０４３８】
本工程において使用されるアミノ化剤は、例えば、アンモニア水、アンモニアガスであり、好適には、アンモニア水である。
【０４３９】
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至１００℃であり、好適には０℃乃至４０℃である。
【０４４０】
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至１２０時間であり、好適には２時間乃至２４時間である。
【０４４１】
Ｔ法は、前記Ｋ法第Ｋ１工程、前記Ｌ法第Ｌ１工程、前記Ｍ法第Ｍ１工程及び前記Ｎ法第Ｎ１工程で用いる一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）を有する化合物の中で、Ｒ１ａが式Ｒ１５ａＣＦ２ＣＨ２−で表わされる基である一般式（ＬＸＶＩＩ）を有する化合物を製造する方法である。
【０４４２】
【化２６】
2009019013.tif 000027
【０４４３】
本発明において、Ｒ１５ａは、前述したものと同意義を示す。
【０４４４】
第Ｔ１工程
本工程は、一般式（ＬＸＩＶ）を有する化合物を製造する工程である。
【０４４５】
本工程は、不活性溶媒中、０価の銅の存在下、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＬＸＩＩＩ）を有する化合物を、ブロモジフルオロ酢酸エチルと反応させる工程であり、例えば、J. Org. Chem. 2003, 68, 8838-8846等に記載の方法に準じて行われる。
【０４４６】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、スルホキシド類又はアミド類であり、より好適には、ジメチルスルホキシド又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【０４４７】
本工程における反応温度は、通常、０℃乃至１８０℃であり、好適には４０℃乃至６０℃である。
【０４４８】
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至１２０時間であり、好適には２時間乃至２４時間である。
【０４４９】
第Ｔ２工程
本工程は、一般式（ＬＸＶ）を有する化合物を製造する工程である。
【０４５０】
本工程は、不活性溶媒中、一般式（ＬＸＩＶ）を有する化合物を、還元剤と反応させる工程であり、例えば、J. Org. Chem. 2003, 68, 8838-8846等に記載の方法に準じて行われる。
【０４５１】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、アルコール類であり、より好適には、メタノールである。必要に応じて、水との混合溶媒（混合比は１：１００〜１００：１であり、好適には、１：１０〜１０：１である。）を使用することができる。
【０４５２】
本工程において使用される還元剤は、好適には、水素化ホウ素アルカリ金属類であり、より好適には、水素化ホウ素ナトリウムである。
【０４５３】
本工程における反応温度は、通常、０℃乃至１００℃であり、好適には２０℃乃至６０℃である。
【０４５４】
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至１２０時間であり、好適には２時間乃至２４時間である。
【０４５５】
第Ｔ３工程
本工程は、一般式（ＬＸＶＩ）を有する化合物を製造する工程であり、（ｉ）〜（ｉｉ）から成る。
【０４５６】
（ｉ）本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＬＸＶ）を有する化合物を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させる工程であり、例えば、J. Org. Chem. 2003, 68, 8838-8846等に記載の方法に準じて行われる。
【０４５７】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
【０４５８】
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジンである。
【０４５９】
本工程における反応温度は、通常、−７８℃乃至４０℃であり、好適には−５０℃乃至０℃である。
【０４６０】
本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至４８時間であり、好適には０．５時間乃至３６時間である。
【０４６１】
（ｉｉ）本工程は、不活性溶媒中、前記（ｉ）で得られた化合物を、フタルイミド一カリウムと反応させることにより行われる。
【０４６２】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、アミド類であり、より好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【０４６３】
本工程における反応温度は、通常、２０℃乃至１８０℃であり、好適には１００℃乃至１６０℃である。
【０４６４】
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至１２０時間であり、好適には２時間乃至２４時間である。
【０４６５】
第Ｔ４工程
本工程は、一般式（ＬＸＶＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
【０４６６】
本工程は、不活性溶媒中、一般式（ＬＸＶＩ）を有する化合物を、ヒドラジン一水和物と反応させることにより行われる。
【０４６７】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、アルコール類であり、より好適には、エタノールである。
【０４６８】
本工程における反応温度は、通常、０℃乃至１６０℃であり、好適には６０℃乃至１００℃である。
【０４６９】
本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至１２０時間であり、好適には１時間乃至８時間である。
【０４７０】
Ｕ法は、前記Ａ法第Ａ３工程で製造される一般式（ＸＩＩ）を有する化合物を製造する別の方法である。
【０４７１】
【化２７】
2009019013.tif 000028
【０４７２】
本発明において、Ｒ５ａ、Ｒ６、ｍ、ｎ及びＸは、前述したものと同意義を示す。
【０４７３】
第Ｕ１工程
本工程は、一般式（ＸＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
【０４７４】
本工程は、不活性溶媒中、有機金属リチウム類の存在下、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＬＸＶＩＩＩ）を有する化合物（例えば、OPPI, 2000, 32, 96記載の化合物あるいは国際公開第2005/116002号パンフレット記載の化合物）を、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（Ｘ）を有する化合物と反応させることにより行われる。
【０４７５】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、エーテル類であり、より好適には、テトラヒドロフランである。
【０４７６】
本工程において使用される有機金属リチウム類は、例えば、ブチルリチウム又はリチウムであり、好適には、ブチルリチウムである。
【０４７７】
本工程における反応温度は、通常、−１００℃乃至４０℃であり、好適には−７８℃乃至０℃である。
【０４７８】
本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至９６時間であり、好適には０．５時間乃至４時間である。
【０４７９】
一般式（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＸＩ）、（ＸＸＸＩＶ）、（ＸＸＸＶ）、（ＸＸＸＶＩＩＩ）、（ＩＬＶＩ）、（ＩＬＶＩＩ）、（ＬＩ）、（ＬＶ）、（ＬＶＩＩＩ）、（ＬＸ）、（ＬＸＩＩＩ）及び（ＬＸＶＩＩＩ）を有する原料化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。例えば、一般式（ＸＸＸＩＶ）を有する化合物は、Tetrahedron, 2002, 58, 4807の方法等に準じて製造される。
【０４８０】
上記において、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ５ａ、Ｒ１５ａ及びＡａの定義における「保護されてもよいアミノ基」、「保護されてもよいヒドロキシ基」及び「保護されてもよいカルボキシル基」の保護基とは、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基をいい、有機合成化学で一般的に用いられる保護基を示す（例えば、T. W. Greeneら，Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. （1999年）参照）。
【０４８１】
上記において、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ５ａ、Ｒ１５ａ及びＡａの定義における「保護されてもよいヒドロキシ基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるヒドロキシ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、「ヒドロキシ基のエステルに斯かる一般的保護基」であり、好適には、ホルミル基、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、３−メチルノナノイル、８−メチルノナノイル、３−エチルオクタノイル、３，７−ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイルのようなアルキルカルボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲン化アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのようなアルコキシアルキルカルボニル基、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の「置換可アルキルカルボニル基」；ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリールカルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲン化アリールカルボニル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのようなＣ１−Ｃ６アルキル化アリ−ルカルボニル基、４−アニソイルのようなＣ１−Ｃ６アルコキシ化アリールカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル基、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイルのようなＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリール化アリールカルボニル基等の「置換可アリールアシル基」；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルのようなＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シリル基で置換されたＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基等の「アルコキシカルボニル基」；テトラヒドロピラン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４−イルのような「テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル基」；テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロチオフラン−２−イルのような「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのような（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ジアリールシリル又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリールシ��ル基等の「シリル基」；メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチルのようなＣ１−Ｃ６アルコキシメチル基、２−メトキシエトキシメチルのようなＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシメチル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルのようなＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシメチル等の「アルコキシメチル基」；１−エトキシエチル、１−（イソプロポキシ）エチルのようなＣ１−Ｃ６アルコキシエチル基、２，２，２−トリクロロエチルのようなハロゲン化エチル基等の「置換エチル基」；ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのような１乃至３個のアリ−ル基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジルのようなＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基でアリ−ル環が置換された１乃至３個のアリ−ル基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基等の「アラルキル基」；ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル基」；ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような、１又は２個のＣ１−Ｃ６アルコキシ又はニトロ基でアリ−ル環が置換されていてもよい「アラルキルオキシカルボニル基」であり、好適には、置換可アルキルカルボニル基、シリル基又はアラルキル基である。
【０４８２】
上記において、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ５ａ、Ｒ１５ａ及びＡａの定義における「保護されてもよいカルボキシル基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるカルボキシル基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、「カルボキシル基のエステルに斯かる一般的保護基」であり、好適には、前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」；エテニル、１−プロペニル、２−プロペニルのような「Ｃ２−Ｃ６アルケニル基」；エチニル、１−プロピニル、２−プロピニルのような「Ｃ２−Ｃ６アルキニル基」；前記「Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基」；２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、３，４−ジヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチルのようなヒドロキシ「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」；アセチルメチルのような「Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル」−「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」；前記「アラルキル基」；又は前記「シリル基」であり、好適には、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はアラルキル基である。
【０４８３】
上記において、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ５ａ、Ｒ１５ａ及びＡａの定義における「保護されてもよいアミノ基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるアミノ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、前記「ヒドロキシ基のエステルに斯かる一般的保護基」における、「アルキルカルボニル基」；「アリールカルボニル基」；「アルコキシカルボニル基」；「アルケニルオキシカルボニル基」；「アラルキルオキシカルボニル基」；「シリル基」；又は「アラルキル基」と同様な基を示すか或いはＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン、ベンジリデン、４−メトキシベンジリデン、４−ニトロベンジリデン、サリシリデン、５−クロロサリシリデン、ジフェニルメチレン、（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンのような「シッフ塩基を形成する置換されたメチレン基」であり、好適には、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又はアルコキシカルボニル基であり、最も好適には、アルコキシカルボニル基である。
【０４８４】
保護・脱保護が必要な工程は、既知の方法（例えば、”Protective Groups in Organic Synthesis” (Theodora W. Greene、Peter G. M.Wuts著、 1999年、A Wiley-Interscience Publication発行)等に記載の方法）に準じて行われる。
【０４８５】
本発明の前記一般式（Ｉ）を有するヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩を、医薬として使用する場合には、それ自体或は適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与することができる。
【０４８６】
これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤；軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；及び、硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシルメチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；及び、カルボキシルメチルスターチ、カルボキシルメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料及び香料等を挙げることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【０４８７】
その使用量は患者（温血動物、特に人間）の症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１回当り１日下限０．００１５ｍｇ/ｋｇ体重（好適には、０．００８ｍｇ/ｋｇ体重）、上限７０ｍｇ/ｋｇ体重（好適には、７ｍｇ/ｋｇ体重）を、静脈内投与の場合には、１回当り１日下限０．０００１５ｍｇ/ｋｇ体重（好適には、０．０００８ｍｇ/ｋｇ体重）、上限８．５ｍｇ/ｋｇ体重（好適には、５ｍｇ/ｋｇ体重）を成人に対して、１日当り１乃至６回症状に応じて投与することが望ましい。
【実施例】
【０４８８】
以下、実施例、試験例および参考例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【０４８９】
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ（Ｔｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，薄層クロマトグラフィー)による観察下に行われた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ)社製のシリカゲル６０Ｆ２５４を、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のシリカゲルＳＫ−８５（２３０〜４００メッシュ)、もしくは富士シリシア化学  Chromatorex NH （２００−３５０メッシュ)を用いた。通常のカラムクロマトグラフィーの他に、Biotage社の自動クロマトグラフィー装置（SP-1)を適宜使用した。尚、実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
ｍｇ：ミリグラム，ｇ：グラム，ｍＬ：ミリリットル，ＭＨｚ：メガヘルツ。
【０４９０】
以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、1H NMR)スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値(ppm)にて記載した。分裂パターンは一重線をs、二重線をd、三重線をt、四重線をq、七重線をsepで示した。
【０４９１】
質量分析（以下、ＭＳ)は、ＦＡＢ(Fast Atom Bombardment) 法、ＥＩ(Electron Ionization)法、もしくはＥＳ（Electron Spray)法で行った。
【０４９２】
（実施例１)６−［４−（２−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−アミド（化合物番号１−１６２）
（１ａ)６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−アミド
６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（１０．１  ｇ)、ジメチルホルムアミド（３．０  ｍＬ)、塩化チオニル（２５  ｍＬ)のクロロホルム（１００  ｍＬ)の懸濁液を５０℃で６時間加熱した。生成した黒色溶液を濃縮し、減圧乾燥し、そしてジクロロメタン（１００  ｍＬ)に溶解した。この溶液をゆっくりと２−アミノ−１−フェニルエタノール（９．０９  ｇ)とトリエチルアミン（２５  ｍＬ)のジメチルホルムアミド（５０  ｍＬ)溶液に０℃で１．５時間以上かけて滴下した。反応混合物を室温に温め、３０分間撹拌し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、そして濃縮した。残渣物をテトラヒドロフラン中で激しく撹拌し、ろ取し、テトラヒドロフランで洗浄し、そして減圧乾燥し、標記化合物９．０９  ｇ（４２％)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.07(1H, t, J=5.9Hz), 8.23(1H, d, J=9.0Hz), 8.11(1H, d, J=8.6Hz), 7.39(2H, d, J=7.0Hz), 7.35(1H, d, J=7.1Hz), 7.33(1H, d, J=7.8Hz), 7.25(1H, dd, J=7.2 and 7.2Hz), 5.61(1H, d, J=4.7Hz), 4.86-4.82(1H, m), 3.61-3.55(1H, m), 3.50-3.43(1H, m).
MS(ES) m/z:276 (M - H).
（１ｂ)４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ピペリジンメタノール（９．８０  ｇ)のジクロロメタン（１００  ｍＬ)溶液にＰＣＣ（１４．７  ｇ)とセライト（１４．７  ｇ)を室温で加えた。３．５時間後、反応混合物をエーテルで希釈し、セライトでろ過し、そして濃縮した。反応残渣物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  １０：１〜５：１)で精製し、標記化合物６．３９  ｇ（６６％)を無色透明オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=9.67(1H, s), 4.00-3.95(2H, m), 2.96-2.90(2H, m), 2.45-2.37(1H, m), 1.91-1.87(2H, m), 1.62-1.53(2H, m), 1.46(9H, s).
（１ｃ)４−（ヒドロキシ−ｏ−トリル−メチル)−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例（１ｂ)で得た４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．３９  ｇ)の無水テトラヒドロフラン（７０  ｍＬ)溶液にｏ−トリルマグネシウム  ブロミド（１mol/L，無水テトラヒドロフラン溶液、３６  ｍＬ)を０℃で加えた。３０分後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、残渣物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  １０：１〜３：１)で精製し、標記化合物７．２０  ｇ（７９％)を無色透明オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.42(1H, dd, J=7.6 and 1.4Hz), 7.24(1H, ddd, J=10.3, 10.3 and 4.1Hz), 7.18(1H, ddd, J=10.2, 10.2 and 3.6Hz), 7.14(1H, d, J=7.4Hz), 4.69(1H, dd, J=7.2 and 2.1Hz), 4.21-4.03(2H, m), 2.69-2.55(2H, m), 2.34(3H, s), 1.98(1H, d, J=12.5Hz), 1.83-1.74(1H, m), 1.39-1.32(2H, m), 1.45(9H, s).
（１ｄ)４−（２−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例（１ｃ)で得た４−（ヒドロキシ−ｏ−トリル−メチル)−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．２０  ｇ)のジクロロメタン（８０  ｍＬ)溶液にDess-Martin試薬（９．９９  ｇ)を室温で加えた。２時間後、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  １０：１〜７：１)で精製し、標記化合物４．９６  ｇ（６９％)を黄色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.50(1H, d, J=8.6Hz), 7.36(1H, ddd, J=10.4, 10.4 and 3.7Hz), 7.27-7.24(2H, m), 4.15-4.10(2H, m), 3.22-3.15(1H, m), 2.84(2H, t, J=11.2Hz), 2.41(3H, s), 1.82(2H, dd, J=13.7 and 1.9Hz), 1.68-1.58(2H, m), 1.46(9H, s).
（１ｅ)ピペリジン−４−イル−ｏ−トリル−メタノン  塩酸塩
実施例（１ｄ)で得た４−（２−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．９６  ｇ)と４Ｎ−塩酸  ジオキサン溶液（１５  ｍＬ)の混合物を室温で３０分間撹拌し、そして濃縮した。残渣物をろ取し、減圧乾燥し、標記化合物３．５５  ｇ（９１％)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.41(1H, brs), 9.16(1H, brs), 7.71(1H, d, J=7.8Hz), 7.41(1H, dd, J=6.8 and 6.8Hz), 7.30(1H, dd, J=7.8 and 7.8Hz), 7.21-7.16(1H, m), 3.59-3.51(1H, m), 3.22(2H, d, J=11.7Hz), 2.98-2.89(2H, m), 2.32(3H, s), 1.87(2H, d, J=14.5Hz), 1.78-1.75(2H, m).
（１ｆ)６−［４−（２−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−アミド
実施例（１ｅ)で得たピペリジン−４−イル−ｏ−トリル−メタノン  塩酸塩（２３９  ｍｇ)、実施例（１ａ)で得た６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−アミド（２２７  ｍｇ)、そしてトリエチルアミン（０．２８  ｍＬ)のｎ−ブタノール（１０  ｍＬ)の懸濁液を１００℃で２２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  ５０：１〜２５：１)で精製し、固体を得た。この固体をヘキサン／イソプロピルエーテル（１：１)中で激しく撹拌し、ろ取し、そして減圧乾燥し、標記化合物２１６ｍｇ（４９％)をベージュ色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.60(1H, dd, J=5.7 and 5.7Hz), 7.82(1H, d, J=9.4Hz), 7.75(1H, d, J=7.4Hz), 7.46-7.31(8H, m), 7.26(1H, dd, J=7.2 and 7.2Hz), 5.63(1H, d, J=4.3Hz), 4.82-4.78(1H, m), 4.49(2H, d, J=13.3Hz), 3.63-3.56(2H, m), 3.45-3.37(1H, m), 3.18(2H, t, J=11.5 Hz), 2.33(3H, s), 1.87(2H, d, J=11.7Hz), 1.60-1.50(2H, m).
MS(ES+) m/z:445 (M + H)+.
融点: 116-118℃。
【０４９３】
（実施例２)６−［４−（２−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−フェニル−シクロプロピル)−アミド（化合物番号１−１７５）
（２ａ)６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−フェニル−シクロプロピル)−アミド
実施例（１ａ)と同様の方法で、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（３１６  ｍｇ)とトランス−２−フェニルシクロプロピルアミン  塩酸塩（３３９  ｍｇ)から標記化合物４４６  ｍｇ（８２％)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.30(1H, d, J=8.6Hz), 8.22(1H, brs), 7.71(1H, d, J=8.6Hz), 7.34-7.21(5H, m), 3.19-3.14(1H, m), 2.28-2.24(1H, m), 1.44-1.34(2H, m).
MS(ES) m/z:274 (M + H)+.
（２ｂ)６−［４−（２−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−フェニル−シクロプロピル)−アミド
実施例（１ｆ)と同様の方法で、実施例（１ｅ)で得たピペリジン−４−イル−ｏ−トリル−メタノン  塩酸塩（７１  ｍｇ)と実施例（２ａ)で得た６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−フェニル−シクロプロピル)−アミド（６６  ｍｇ)から、標記化合物６．１  ｍｇ（５％）を薄褐色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.08(1H, d, J=5.1Hz), 7.80(1H, d, J=9.4Hz), 7.73(1H, d, J=7.8Hz), 7.41(1H, dd, J=7.2 and 7.2Hz), 7.36-7.24(6H, m), 7.14(2H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 4.46(2H, d, J=13.7Hz), 3.59-3.53(1H, m), 3.16(2H, t, J=11.8Hz), 3.08-3.02(1H, m), 2.30(3H, s), 2.15-2.10(1H, m), 1.84(2H, d, J=11.3Hz), 1.57-1.43(4H, m).
MS(ES) m/z:441 (M + H)+.
融点：66−68℃。
【０４９４】
（実施例３)６−（４−ベンゾイル−ピペリジン−１−イル)−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−フェニル−シクロプロピル)−アミド（化合物番号１−２５）
実施例（１ｆ)と同様の方法で、フェニル（４−ピペリジル)メタノン  塩酸塩（８５  ｍｇ)と実施例（２ａ)で得た６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−フェニル−シクロプロピル)−アミド（１０３  ｍｇ)から、標記化合物７１  ｍｇ（４５％)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm)=8.10(1H, d, J=3.5Hz), 8.02(1H, d, J=9.4Hz), 7.99(2H, d, J=7.0Hz), 7.61(1H, dd, J=7.4 and 7.4Hz), 7.52(2H, dd, J=7.4 and 7.4Hz), 7.32-7.28(2H, m), 7.21(3H, m), 7.02(1H, d, J=9.4Hz), 4.53(2H, d, J=13.3Hz), 3.67-3.60(1H, m), 3.34-3.27(2H, m), 3.16-3.11(1H, m), 2.21-2.16(1H, m), 2.07-2.03(2H, m), 1.95-1.85(2H, m), 1.39-1.27(2H, m).
MS(ES) m/z:427 (M + H)+.
融点：186−188℃。
【０４９５】
（実施例４)６−［４−（２−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  フェネチル−アミド（化合物番号１−１５１）
（４ａ)６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  フェネチル−アミド
実施例（１ａ)と同様の方法で、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（３．１６  ｇ)とフェネチルアミン（３．８  ｍL)から標記化合物３．２２  ｇ（６１％)を灰色固体として得た。
MS(ES) m/z:260 (M - H)+.
（４ｂ)６−［４−（２−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  フェネチル−アミド
実施例（１ｆ)と同様の方法で、実施例（１ｅ)で得たピペリジン−４−イル−ｏ−トリル−メタノン  塩酸塩（９６  ｍｇ)と実施例（４ａ)で得た６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  フェネチル−アミド（１０５  ｍｇ)から、標記化合物５６  ｍｇ（３３％）を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.83(1H, dd, J=6.0 and 6.0Hz), 7.82(1H, d, J=9.4Hz), 7.75(1H, d, J=6.7Hz), 7.46(1H, ddd, J=7.4, 7.4 and 1.2Hz),  7.29-7.18(8H, m), 4.48(2H, d, J=13.7Hz), 3.61-3.52(3H, m), 3.21-3.14(2H, m), 2.87(2H, ｔ, J=7.2Hz), 2.33(3H, s), 1.87(2H, d, J=13.3Hz), 1.59-1.49(2H, m).
MS(ES) m/z:428 (M )+.
融点：113−114 ℃。
【０４９６】
（実施例５)６−（４−ベンゾイル−ピペリジン−１−イル)−ピリダジン−３−カルボン酸  フェネチル−アミド（化合物番号１−１）
実施例（１ｆ)と同様の方法で、フェニル（４−ピペリジル)メタノン  塩酸塩（１８３  ｍｇ)と実施例（４ａ)で得た６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  フェネチル−アミド（２０８  ｍｇ)から、標記化合物１３  ｍｇを黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.81(1H, t, J=5.7Hz), 8.01(2H, d, J=8.6Hz), 7.80(1H, d, J=9.3Hz), 7.65(1H, dd, J=8.4 and 8.5Hz), 7.55(1H, d, J=7.8Hz), 7.53(1H, d, J=7.0Hz), 7.35(1H, d, J=9.4Hz), 7.29-7.16(5H, m), 4.52-4.49(2H, m), 3.86-3.76(2H, m), 3.57-3.48(1H, m), 3.26-3.19(2H, m), 2.86(2H, t, J=6.5Hz), 1.92-1.89(2H, m), 1.92-1.89(2H, m).
MS(ES) m/z:415 (M + H)+.
融点：134−136 ℃。
【０４９７】
（実施例６)６−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  フェネチル−アミド（化合物番号１−６１）
実施例（１ｆ)と同様の方法で、４−（４−フルオロベンゾイル)ピペリジン  ｐ―トルエンスルホン酸塩（１４９  ｍｇ)と実施例（４ａ)で得た６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  フェネチル−アミド（１０２  ｍｇ)から、標記化合物５４  ｍｇ（３２％)をベージュ色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.81(1H, t, J=5.6Hz), 8.12-8.09(2H, m), 7.80(1H, d, J=11.4Hz), 7.38(1H, d, J=9.0Hz), 7.36(2H, d, J=8.6Hz), 7.30-7.17(5H, m), 4.56-4.47(2H, m), 3.87-3.77(1H, m), 3.56-3.50(2H, m), 3.25-3.18(2H, m), 2.86(2H, t, J=7.2Hz), 1.92-1.89(2H, m), 1.64-1.52(2H, m).
MS(ES) m/z:433 (M + H)+.
融点：166−168 ℃。
【０４９８】
（実施例７)６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−アミド（化合物番号１−２２２）
（７ａ)４−［ヒドロキシ−（２−トリフルオロメチル−フェニル)−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−ブロモベンゾトリフルオリド（３．０  ｍＬ)の無水テトラヒドロフラン（４０  ｍＬ)溶液にｎ−ブチルリチウム（２．７  mol/L，ヘキサン溶液、７．４  ｍＬ)を−７８℃で滴下した。３０分後、実施例（１ｂ)で得た４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．８８  ｇ)の無水テトラヒドロフラン（１０  ｍＬ)溶液を−７８℃で滴下した。１時間後、反応混合物に氷冷塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で撹拌し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。黄色オイル（６．９２  ｇ)を次の反応に使用した。
MS(FAB) m/z:382 (M + Na)+.
（７ｂ)４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例（１ｄ)と同様の方法で、実施例（７ａ)で得た４−［ヒドロキシ−（２−トリフルオロメチル−フェニル)−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．９２  ｇ)から、標記化合物５．０４  ｇ（２工程、７７％)を黄色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.74(1H, d, J=7.8Hz), 7.62(1H, dd, J=7.8, 7.8Hz), 7.58(1H, t, J=7.2Hz), 7.39(1H, d, J=7.4Hz), 4.15(2H, brs), 3.05-2.98(1H, m), 2.82-2.75(2H, m), 1.86(2H, d, J=13.3Hz), 1.68-1.57(2H, m), 1.46(9H, s).
（７ｃ)ピペリジン−４−イル−（２−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン  塩酸塩
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（７ｂ)で得た４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０４  ｇ)から、標記化合物３．７１  ｇ（９０％)を白色固体として得た。
MS(ES) m/z:258 (M + H)+.
（７ｄ)６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−アミド
実施例（１ｆ)と同様の方法で、実施例（７ｃ)で得たピペリジン−４−イル−（２−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン  塩酸塩（１．４２  ｇ)と実施例（１ａ)で得た６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−アミド（１．３４  ｇ)から、標記化合物１．２６  ｇ（５２％)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.58(1H, t, J=5.9Hz), 7.89-7.80(4H, m), 7.75(1H, t, J=8.0Hz), 7.39-7.31(5H, m), 7.25(1H, dd, J=7.2, 7.2Hz), 5.61(1H, d, J=4.7Hz), 4.80-4.77(1H, m), 4.52(2H, d, J=13.7Hz), 3.62-3.46(2H, m), 3.44-3.37(1H, m), 3.12(2H, t, J=11.6Hz), 1.92(2H, d, J=12.5Hz), 1.57-1.47(2H, m).
MS(ES) m/z:499 (M + H)+.
融点：78-80℃。
【０４９９】
（実施例８)６−［４−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−アミド（化合物番号１−２５２）
（８ａ)４−［ヒドロキシ−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル)−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例（７ａ)と同様の方法で、１−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼン（１．６  ｍＬ)と実施例（１ｂ)で得た４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８９  ｇ)から標記化合物３．５３  ｇを黄色オイルとして得た。
MS(FAB) m/z:376 (M + H)+.
（８ｂ)４−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例（１ｄ)と同様の方法で、実施例（８ａ)で得た４−［ヒドロキシ−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル)−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．５３  ｇ)から、標記化合物１．７６  ｇ（２工程、５３％)を黄色オイルとして得た。
MS(ES) m/z:372 (M - H)+.
（８ｃ)ピペリジン−４−イル−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル)−メタノン  塩酸塩
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（８ｂ)で得た４−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６５  ｇ)から、標記化合物１．２１  ｇ（８８％)をオフホワイト色固体として得た。
MS(ES) m/z:274 (M + H)+.
（８ｄ)６−［４−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−アミド
実施例（１ｆ)と同様の方法で、実施例（８ｃ)で得たピペリジン−４−イル−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル)−メタノン  塩酸塩（１００  ｍｇ)と実施例（１ａ)で得た６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−アミド（９４  ｍｇ)から、標記化合物７０．５  ｍｇ（４２％)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.60(1H, t, J=5.9Hz), 7.85-7.81(2H, m), 7.72(1H, t, J=7.8Hz), 7.57(1H, t, J=8.2Hz), 7.53(1H, d, J=8.6Hz), 7.40-7.32(5H, m), 7.26(1H, t, J=7.0Hz), 5.61(1H, d, J=4.3Hz), 4.80-4.77(1H, m), 4.49(2H, d, J=14.1Hz), 3.62-3.48(2H, m), 3.44-3.37(1H, m), 3.17(2H, t, J=11.4Hz), 1.89(2H, d, J=11.7Hz), 1.58-1.48(2H, m).
MS(ES) m/z:515 (M + H)+.
融点： 127-129 ℃。
【０５００】
（実施例９)６−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−アミド（化合物番号１−７２）
実施例（１ｆ)と同様の方法で、４−（４−フルオロベンゾイル)ピペリジン  ｐ―トルエンスルホン酸塩（１．４１  ｇ)と実施例（１ａ)で得た６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−アミド（１．０１  ｇ)から、標記化合物４８８  ｍｇ（３５％)をベージュ色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.58(1H, t, J=5.7Hz), 8.13-8.10(2H, m), 7.80(1H, d, J=9.8Hz), 7.41-7.28(7H, m), 7.26-7.21(1H, m), 5.62(1H, d, J=3.1Hz), 4.80-4.74(1H, m), 4.51(2H, d, J=12.5Hz), 3.85-3.76(1H, m), 3.62-3.54(1H, m), 3.43-3.37(1H, m), 3.22(2H, t, J=12.7Hz), 1.89(2H, d, J=12.5Hz), 1.61-1.50(2H, m).
MS(ES) m/z:449 (M + H)+.
融点： 206-208 ℃。
【０５０１】
（実施例１０)６−｛４−［（４−フルオロ−フェニル)−（メトキシイミノ−フェニル−メチル)］−ピペリジン−１−イル｝−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−アミド（化合物番号４−１１３）
実施例９で得た６−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−アミド（２０３  ｍｇ)、O−メチルヒドロキシルアミン  塩酸塩（４０％水溶液、０．１５  ｍL)、そして酢酸ナトリウム・３水和物（９７  ｍｇ)のメタノール（５  ｍL)溶液を室温で７日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして水中で激しく撹拌した。沈殿物をろ取し、水とジイソプロピルエーテルで洗浄し、そして減圧乾燥し、標記化合物７５  ｍｇ（３５％)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.59-8.54(1H, m), 7.79(1H, d, J=8.6Hz), 7.47-7.42(1H, m), 7.47-7.42(9H, m), 5.60(1H, d, J=3.9Hz), 4.83-4.72(1H, m), 4.61-4.54(1H, m), 4.52-4.42(1H, m), 3.86,3.70(3H, s), 3.62-3.54(1H, m), 3.44-3.39(1H, m), 3.11-3.00(2H, m), 2.98-2.87(1H, m), 1.89-1.66(3H, m), 1.60-1.40(1H, m).
MS(ES) m/z:478 (M + H)+.
融点： 136-138 ℃。
【０５０２】
（実施例１１)６−［４−（メトキシイミノ−フェニル−メチル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−アミド（化合物番号４−３３）
（１１ａ)６−（４−ベンゾイル−ピペリジン−１−イル)−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−アミド
実施例（１ｆ)と同様の方法で、フェニル（４−ピペリジル)メタノン  塩酸塩（８１８  ｍｇ)と実施例（１ａ)で得た６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−アミド（１．００  ｇ)から、標記化合物６１６  ｍｇ（３９％)をベージュ色固体として得た。
MS(ES) m/z:431 (M + H)+.
（１１ｂ)６−［４−（メトキシイミノ−フェニル−メチル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−アミド
実施例１０と同様の方法で、実施例（１１ａ)で得た６−（４−ベンゾイル−ピペリジン−１−イル)−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−アミド（１４６  ｍｇ)から、標記化合物１２５  ｍｇ（８０％)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.57(1H, t, J=5.8Hz), 7.79(1H, dd, J=9.4 and 2.3Hz), 7.44-7.23(11H, m), 5.60(1H, brs), 4.80-4.76(1H, m), 4.57(1H, d, J=15.3Hz), 4.57(1H, d, J=15.3Hz), 3.69(3H, s), 3.62-3.54(1H, m), 3.51-3.45(1H, m), 3.10-3.00(2H, m), 2.94-2.87(1H, m), 1.86-1.67(3H, m), 1.53-1.42(1H, m).
MS(ES) m/z:460 (M + H)+.
融点： 135-137 ℃。
【０５０３】
（実施例１２)６−｛４−［（２−メチル−フェニル)−（メトキシイミノ−フェニル−メチル)］−ピペリジン−１−イル｝−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−アミド（化合物番号４−１９３）
実施例１０と同様の方法で、実施例（１ｆ)で得た６−［４−（２−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−アミド（２４２  ｍｇ)から、標記化合物１０４  ｍｇ（４２％)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.59-8.54(1H, m), 7.78(1H, dd, J=14.6 and 9.6Hz), 7.39-7.30(5H, m), 7.27-7.23(3H, m), 7.21-7.15(1H, m), 7.08(1H, dd, J=16.0 and 7.5Hz), 5.60(1H, t, J=4.9Hz), 4.80-4.75(1H, m), 4.54-4.51(2H, m), 3.61-3.53(2H, m), 3.86、3.69(３H, s), 3.43-3.37(1H, m), 3.01(2H, t, J=12.9Hz), 2.23, 2.14(3H, s)1.98-1.95(2H, m), 1.57-1.46(1H, m), 1.41-1.31(1H, m).
MS(ES) m/z:474 (M + H)+.
融点: 147-148 ℃。
【０５０４】
（実施例１３)６−｛４−［ヒドロキシ−（２−トリフルオロメチル−フェニル)−メチル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−アミド（化合物番号４−２７８）
実施例７で得た６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−アミド（１０８  ｍｇ)のエタノール（２  ｍL）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１６  ｍｇ）を室温で加えた。１９時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィーで精製（ジクロロメタン／メタノール）し、標記化合物２３．３  ｍｇ（２１％)を黄色アモルファスとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.27(1H, t, J=6.4Hz), 7.97(1H, d, J=9.8Hz), 7.77(1H, d, J=7.5Hz), 7.68-7.62(2H, m), 7.45-7.26(6H, m), 6.95(1H, d, J=9.7Hz), 4.98-4.95(1H, m), 4.87(1H, brs), 4.60(1H, d, J=14.0Hz), 4.50(1H, d, J=17.6Hz), 4.03-3.84(1H, m), 3.68-3.61(1H, m), 3.39-3.34(1H, m), 2.99(1H, t, J=12.9Hz), 2.91(1H, t, J=12.7Hz), 2.20(1H, d, J=15.6Hz), 2.07-2.01(2H, m), 1.60-1.28(3H, m).
MS(ES) m/z:501 (M + H)+。
【０５０５】
（実施例１４)６−｛４−［１−ヒドロキシ−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−アミド（化合物番号４−２８３）
実施例７で得た６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−アミド（９０．５  ｍｇ)の無水テトラヒドロフラン（１  ｍL）溶液に、メチルマグネシウムブロミド（３．０  mol/L, エーテル溶液、０．２４  ｍL）を０℃で加えた。３０分後、反応混合物を室温に温め、酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をプレパラティブＴＬＣで精製（ジクロロメタン／メタノール、２０：１）し、固体を得た。この固体をイソプロピルエーテル中で激しく撹拌し、ろ取し、そして減圧乾燥し、標記化合物７．９  ｍｇ（８％)を黄色固体として得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.26(1H, brs), 7.96(1H, d, J=9.3Hz), 7.80(1H, d, J=7.8Hz), 7.53(2H, d, J=3.9Hz), 7.42(2H, d, J=7.4Hz), 7.43-7.28(4H, m), 6.94(1H, d, J=9.8Hz), 4.96(1H, dd, J=7.8 and 3.5Hz), 4.66(1H, d, J=10.8Hz), 4.45(1H, d, J=12.2Hz), 3.88-3.84(1H, m), 3.65-3.60(1H, m), 2.97(1H, t, J=12.7Hz), 2.92-2.86(1H, m), 2.25-2.19(1H, m), 1.91(1H, brs), 1.82(1H, d, J=11.3Hz), 1.61-1.49(7H, m).
MS(ES) m/z:515 (M + H)+.
融点： 94 - 96 ℃。
【０５０６】
（実施例１５)６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  シクロプロピルメトキシ−アミド（化合物番号１−２３６）
（１５ａ)６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  シクロプロピルメトキシ−アミド
実施例（１ａ)と同様の方法で、ｏ−シクロプロピルメチル−ヒドロキシルアミン  塩酸塩（Synth. Commun. 2005, 35, 2265.)（５１９  ｍｇ)と６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸  １水和物（６３２  ｍｇ)から、標記化合物２５７  ｍｇ（２８％)を黄色固体として得た。
MS(ES) m/z:228 (M + H)+.
（１５ｂ)６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  シクロプロピルメトキシ−アミド
実施例（１ｆ)と同様の方法で、実施例（７ｃ)で得たピペリジン−４−イル−（２−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン  塩酸塩（１００  ｍｇ)と実施例（１５ａ)で得た６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  シクロプロピルメトキシ−アミド（７８  ｍｇ)から、標記化合物９８．１  ｍｇ（６４％)を黄色アモルファスとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=10.2(1H, s), 7.96(1H, d, J=9.8Hz), 7.76(1H, d, J=7.5Hz), 7.67-7.59(2H, m), 7.43(1H, d, J=7.0Hz), 7.00(1H, d, J=9.4Hz), 4.52(2H, d, J=13.7Hz), 3.87(2H, d, J=7.5Hz), 3.28-3.20(1H, m), 3.17(2H, t, J=12.9Hz), 2.04(2H, d, J=11.4Hz), 1.82(2H, q, J=11.4Hz), 1.28-1.19(1H, m), 0.63(2H, q, J=5.2Hz), 0.34(2H, q, J=5.1Hz).
MS(ES) m/z:449 (M + H)+。
【０５０７】
（実施例１６)２−（｛６−［４−（２−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボニル｝−アミノ)−３−フェニル−プロピオン酸（化合物番号１−１７４）
（１６ａ)２−［（６−クロロ−ピリダジン−３−カルボニル)−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸  メチルエステル
実施例（１ａ)と同様の方法で、ＤＬ−フェニルアラニンメチルエステル  塩酸塩（４．３１  ｇ)と６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸  １水和物（３．１６  ｇ)から、標記化合物１．６５  ｇ（２６％)を黄白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.40(1H, d, J=8.2Hz), 8.22(1H, d, J=8.6Hz), 7.68(1H, d, J=8.6Hz), 7.31-7.22(3H, m), 7.18(2H, d, J=6.7Hz), 5.08(1H, dd, J=14.7 and 6.4Hz), 3.76(3H, s), 3.30(1H, dd, J=13.9 and 5.7Hz), 3.21(1H, dd, J=13.9 and 6.9Hz).
MS(ES) m/z:320 (M + H)+.
（１６ｂ)２−（｛６−［４−（２−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボニル｝−アミノ)−３−フェニル−プロピオン酸  メチルエステル
実施例（１ｆ)と同様の方法で、実施例（１ｅ)で得たピペリジン−４−イル−ｏ−トリル−メタノン  塩酸塩（３１１  ｍｇ)と実施例（１６ａ)で得た２−［（６−クロロ−ピリダジン−３−カルボニル)−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸  メチルエステル（４１５  ｍｇ)から、標記化合物２２７  ｍｇ（３６％)を橙色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.91(1H, d, J=8.2Hz), 7.76(1H, d, J=9.4Hz), 7.74(1H, d, J=7.4Hz), 7.43(1H, dd, J=7.4 and 7.5Hz), 7.34(1H, d, J=8.6Hz), 7.32-7.17(7H, m), 4.78(1H, dd, J=14.1 and 7.8Hz), 4.48(2H, d, J=10.9Hz), 3.66(3H, s), 3.62-3.55(1H, m), 3.22-3.16(4H, m), 2.32(3H, s), 1.86(2H, d, J=11.0Hz), 1.59-1.49(2H, m).
MS(ES) m/z:487 (M + H)+.
（１６ｃ)２−（｛６−［４−（２−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボニル｝−アミノ)−３−フェニル−プロピオン酸
実施例（１６ｂ)で得た２−（｛６−［４−（２−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボニル｝−アミノ)−３−フェニル−プロピオン酸  メチルエステル（２２７  ｍｇ)を１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し、標記化合物１８３  ｍｇ（８３％)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=13.0(1H, brs), 8.70(1H, d, J=8.2Hz), 7.78(1H, d, J=9.8Hz), 7.76(1H, d, J=9.0Hz), 7.44(1H, dd, J=7.2 and 7.2Hz), 7.37-7.31(3H, m), 7.29-7.24(4H, m), 7.21-7.18(1H, m), 4.72(1H, dd, J=13.5 and 7.6Hz), 4.51-4.46(2H, m), 3.63-3.55(1H, m), 3.21-3.16(4H, m), 2.33(3H, s), 1.87(2H, d, J=12.5Hz), 1.59-1.49(2H, m).
MS(ES) m/z:473 (M + H)+.
融点：６３−６５℃。
【０５０８】
（実施例１７)６−［４−（２−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  ［２−（４−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド（化合物番号１−１６５）
（１７ａ)６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  ［２−（４−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド
実施例（１ａ)と同様の方法で、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（６９４  ｍｇ)と２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル)エタノール  塩酸塩（８４１  ｍｇ)から標記化合物８０１  ｍｇ（６２％)をオフホワイト色固体として得た。
MS(ES) m/z:296 (M + H)+.
（１７ｂ)６−［４−（２−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  ［２−（４−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド
実施例（１ｆ)と同様の方法で、実施例（１ｅ)で得たピペリジン−４−イル−ｏ−トリル−メタノン  塩酸塩（２３９  ｍｇ)と実施例（１７ａ)で得た６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  ［２−（４−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド（１００  ｍｇ)から、標記化合物８１  ｍｇ（５３％)をベージュ色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.60(1H, t, J=5.7Hz), 7.81(1H, dd, J=9.2 and 1.3Hz), 7.75(1H, d, J=7.5Hz), 7.46-7.31(6H, m), 7.16(1H, d, J=7.4Hz), 7.14(1H, d, J=8.6Hz), 5.66(1H, dd, J=4.3 and 1.2Hz), 4.82-4.76(1H, m), 4.48(2H, d, J=14.1Hz), 3.63-3.52(2H, m), 3.46-3.37(1H, m), 3.18(2H, t, J=12.1Hz), 2.33(3H, s), 1.87(2H, d, J=14.5Hz), 1.89-1.85(2H, m).
MS(ES) m/z:463 (M + H)+.
融点：148 - 158 ℃。
【０５０９】
（実施例１８)６−［４−（２−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  ［２−（３−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド（化合物番号１−１６４）
（１８ａ)６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  ［２−（３−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド
実施例（１ａ)と同様の方法で、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（１２５  ｍｇ)と２−アミノ−１−（３−フルオロ−フェニル)−エタノール（US5,576,340）(１２３  ｍｇ)から標記化合物（２１９  ｍｇ)を薄茶色固体として得た。
MS(ES) m/z:296 (M + H)+.
（１８ｂ)６−［４−（２−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  ［２−（３−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド
実施例（１ｆ)と同様の方法で、実施例（１ｅ)で得たピペリジン−４−イル−ｏ−トリル−メタノン  塩酸塩（１０１  ｍｇ)と実施例（１８ａ)で得た６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  ［２−（３−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド（１１３  ｍｇ)から、標記化合物７９．９  ｍｇ（４５％)を白色固体として得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.25(1H, t, J=6.1Hz), 7.99(1H, d, J=9.8Hz), 7.55(1H, d, J=6.9Hz), 7.39(1H, t, J=7.5Hz), 7.34-7.26(3H, m), 7.18-7.15(2H, m), 6.99(1H, d, J=9.8Hz), 6.97(1H, t, J=6.8Hz), 4.99-4.96(1H, m), 4.51-4.47(2H, m), 3.90-3.85(1H, m), 3.66(1H, d, J=3.9Hz), 3.64-3.58(1H, m), 3.44-3.38(1H, m), 3.24(2H, t, J=11.5Hz), 2.43(3H, s), 2.01(2H, dd, J=13.5, 3.0Hz), 1.86-1.78(2H, m).
MS(ES) m/z:463 (M + H)+.
融点：135-136 ℃。
【０５１０】
（実施例１９)６−［４−（２−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  ［２−（２−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド（化合物番号１−１６３）
（１９ａ)６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  ［２−（２−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド
実施例（１ａ)と同様の方法で、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（４０５  ｍｇ)と２−アミノ−１−（２−フルオロ−フェニル)−エタノール(US 5,028,617)（３８５  ｍｇ)から標記化合物３５０  ｍｇ（２５％）を茶色固体として得た。
MS(ES) m/z:296 (M + H)+.
（１９ｂ)６−［４−（２−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  ［２−（２−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド
実施例（１ｆ)と同様の方法で、実施例（１ｅ)で得たピペリジン−４−イル−ｏ−トリル−メタノン  塩酸塩（１０５  ｍｇ)と実施例（１９ａ)で得た６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  ［２−（２−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド（１１８  ｍｇ)から、標記化合物９５．７  ｍｇ（４５％)をベージュ色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.25(1H, brs), 7.99(1H, d, J=9.3Hz), 7.60-7.55(2H, m), 7.39(1H, t, J=7.5Hz), 7.30-7.23(3H, m), 7.14(1H, t, J=7.5Hz), 7.02(1H, t, J=9.8Hz), 6.99(1H, d, J=9.3Hz), 5.29-5.26(1H, m), 4.51-4.46(2H, m), 3.99(1H, d, J=4.3Hz), 3.95-3.89(1H, m), 3.76-3.70(1H, m), 3.45-3.37(1H, m), 3.27-3.20(2H, m), 2.43(3H, s), 2.00(2H, dd, J=13.1, 2.9Hz), 1.87-1.76(2H, m).
MS(ES) m/z:463 (M + H)+.
融点：143-144 ℃。
【０５１１】
（実施例２０)６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  ［２−（４−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド（化合物番号１−２２５）
実施例（１ｆ)と同様の方法で、実施例（７ｃ)で得たピペリジン−４−イル−（２−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン  塩酸塩（１００  ｍｇ)と実施例（１７ａ)で得た６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  ［２−（４−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド（９５．９  ｍｇ)から、標記化合物１０１  ｍｇ（５８％)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.60(1H, t, J=5.6Hz), 7.89-7.79(4H, m), 7.75(1H, t, J=7.7Hz), 7.42-7.35(3H, m), 7.14(2H, t, J=8.8Hz), 5.65(1H, d, J=4.7Hz), 4.80(1H, q, J=4.8Hz), 4.52(2H, d, J=12.9Hz), 3.59-3.38(3H, m), 3.12(2H, t, J=12.9Hz), 1.91(2H, d, J=10.5Hz), 1.52(2H, q, J=12.6Hz).
MS(ES) m/z:517 (M + H)+.
融点： 128-130℃。
【０５１２】
（実施例２１)６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  ［２−（３−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド（化合物番号１−２２４）
実施例（１ｆ)と同様の方法で、実施例（７ｃ)で得たピペリジン−４−イル−（２−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン  塩酸塩（１２４  ｍｇ)と実施例（１８ａ)で得た６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  ［２−（３−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド（１０４  ｍｇ)から、標記化合物１０９  ｍｇ（６０％)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.26(1H, t, J=6.2Hz), 8.00(1H, d, J=9.8Hz), 7.77(1H, d, J=7.0Hz), 7.67-7.59(2H, m), 7.43(1H, d, J=7.0Hz), 7.35-7.30(1H, m), 7.19-7.16(2H, m), 7.00(1H, d, J=9.8Hz), 7.01-6.96(1H, m), 5.00-4.97(1H, m), 4.55-4.51(2H, m), 3.91-3.85(1H, m), 3.66(1H, d, J=3.9Hz), 3.66-3.58(1H, m), 3.27-3.13(3H, m), 2.04(2H, dd, J=13.7, 2.7Hz), 1.87-1.76(2H, m).
MS(ES) m/z:517 (M + H)+.
融点：131-133 ℃。
【０５１３】
（実施例２２)６−［４−（２−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチル)−アミド（化合物番号１−１６７）
（２２ａ)２−クロロ−１−ピリジン−３−イル−エタノン  塩酸塩
３−アセチルピリジン（２．３２  mＬ)の４N  塩酸（酢酸エチル溶液、５０  mＬ)溶液にNCS（３．６６  ｇ)を室温で加えた。この懸濁液を１６時間撹拌し、そして氷浴で冷却した。析出した沈殿をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、そして減圧乾燥し、標記化合物３．７９  ｇ（９３％)を無色粉末として得た。
MS(EI) m/z:155 M+.
（２２ｂ)２−クロロ−１−ピリジン−３−イル−エタノール
実施例（２２ａ)で得た２−クロロ−１−ピリジン−３−イル−エタノン  塩酸塩（３．７９  ｇ)のメタノール／水（２：１，３６  ｍL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１．０２  ｇ)をゆっくりと０℃で加えた。反応混合物を室温に温め、４時間撹拌し、そして濃縮した。残渣物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮し、標記化合物３．２９  ｇ（定量的収量)を黄色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.64-8.58(2H, m), 7.78(1H, d, J=7.8Hz), 7.35-7.32(1H, m), 4.99-4.96(1H, m), 3.78(1H, dd, J=11.3, 3.9Hz), 3.68(1H, dd, J=11.3, 3.9Hz), 3.08(1H, brs).
（２２ｃ)２−アミノ−１−ピリジン−３−イル−エタノール  塩酸塩
実施例（２２ｂ)で得た２−クロロ−１−ピリジン−３−イル−エタノール（３．２９  ｇ)の３０％アンモニア水（６０  ｍL)とメタノール（３３  ｍL)溶液を４．５時間還流加熱し、濃縮し、トルエンと共沸した。残渣物に濃塩酸（３．６  ｍL)を加えた。この混合物を濃縮し、そして再結晶（エタノール)し、標記化合物２．６０  ｇ（６３％)を淡赤色粉末として得た。
MS(FAB) m/z:139 (M + H)+.
（２２ｄ)６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチル)−アミド
実施例（１ａ)と同様の方法で、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（５１１  ｍｇ)と実施例（２２ｃ)で得た２−アミノ−１−ピリジン−３−イル−エタノール  塩酸塩（６６２  ｍｇ)から標記化合物７２．４  ｍｇ（８．３％）を白色固体として得た。
MS(ES) m/z:279 (M + H)+.
（２２ｅ)６−［４−（２−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチル)−アミド
実施例（１ｆ)と同様の方法で、実施例（１ｅ)で得たピペリジン−４−イル−ｏ−トリル−メタノン  塩酸塩（６２．３  ｍｇ)と実施例（２２ｄ)で得た６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチル)−アミド（７２．４  ｍｇ)から、標記化合物５９．３  ｍｇ（５１％)をクリーム色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.66(1H, d, J=2.0Hz), 8.54(1H, d, J=4.7Hz), 8.29(1H, t, J=6.0Hz), 7.98(1H, d, J=9.8Hz), 7.78(1H, d, J=7.8Hz), 7.56(1H, d, J=7.0Hz), 7.39(1H, dd, J=7.4, 7.4Hz), 7.31-7.27(3H, m), 6.99(1H, d, J=9.8Hz), 5.05-5.03(1H, m), 4.50-4.46(2H, m), 4.06(1H, s), 3.92-3.86(1H, m), 3.69-3.62(1H, m), 3.44-3.38(1H, m), 3.24(2H, t, J=11.2Hz), 2.43(3H, s), 2.01(2H, dd, J=13.3, 2.7Hz), 1.87-1.77(2H, m).
MS(ES) m/z:446 (M + H)+.
融点：147-148 ℃。
【０５１４】
（実施例２３)６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチル)−アミド（化合物番号１−２２７）
実施例（１ｆ)と同様の方法で、実施例（７ｃ)で得たピペリジン−４−イル−（２−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン  塩酸塩（８３．５  ｍｇ)と実施例（２２ｄ)で得た６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチル)−アミド（１０６  ｍｇ)から、標記化合物８９．６  ｍｇ（６０％)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.65(1H, d, J=2.0Hz), 8.53(1H, dd, J=4.9, 2.0Hz), 8.29(1H, t, J=5.9Hz), 7.98(1H, d, J=9.7Hz), 7.78(1H, d, J=7.9Hz), 7.75(1H, d, J=7.4Hz), 7.76-7.75(2H, m), 7.42(1H, d, J=7.3Hz), 7.29(1H, dd, J=7.8, 4.9Hz), 6.99(1H, d, J=9.7Hz), 5.04-5.03(1H, m), 4.53-4.50(2H, m), 4.03(1H, d, J=3.4Hz), 3.91-3.87(1H, m), 3.68-3.63(1H, m), 3.27-3.21(1H, m), 3.17(2H, t, J=11.5Hz), 2.03(2H, dd, J=13.2, 2.9Hz), 1.85-1.77(2H, m).
MS(ES) m/z:500 (M + H)+.
融点：136-137 ℃。
【０５１５】
（実施例２４)６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イル−エチル)−アミド（化合物番号１−２２６）
（２４ａ)２−クロロ−１−ピリジン−２−イル−エタノン  塩酸塩
実施例（２２ａ)と同様の方法で、２−アセチルピリジン（１．３７  ｍL)から、標記化合物１．７４  ｇ（７３％)を白色固体として得た。
MS(EI) m/z:155 M+.
（２４ｂ)２−クロロ−１−ピリジン−２−イル−エタノール
実施例（２２ｂ)と同様の方法で、実施例（２４ａ)で得た２−クロロ−１−ピリジン−２−イル−エタノン  塩酸塩（１．７４  ｇ)から、標記化合物１．４０  ｇ（９８％)を白色固体として得た。
MS(FAB) m/z:158 (M + H)+.
（２４ｃ)２−アミノ−１−ピリジン−２−イル−エタノール  
実施例（２２ｃ)と同様の方法で、実施例（２４ｂ)で得た２−クロロ−１−ピリジン−２−イル−エタノールから、標記化合物８３５  ｍｇ（６８％)を淡黄色固体として得た。
MS(FAB) m/z:139 (M + H)+.
（２４ｄ)６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イル−エチル)−アミド
実施例（１ａ)と同様の方法で、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（４０５  ｍｇ)と実施例（２４ｃ)で得た２−アミノ−１−ピリジン−２−イル−エタノール（３４３  ｍｇ)から標記化合物１５０  ｍｇ（２２％）を淡黄色固体として得た。
MS(ES) m/z:279 (M + H)+.
（２４ｅ)６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イル−エチル)−アミド
実施例（１ｆ)と同様の方法で、実施例（７ｃ)で得たピペリジン−４−イル−（２−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン  塩酸塩（７１．３  ｍｇ)と実施例（２４ｄ)で得た６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イル−エチル)−アミド（７５．５  ｍｇ)から、標記化合物７３．３  ｍｇ（５６％)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.56(1H, d, J=4.7Hz), 8.27(1H, brs), 7.97(1H, d, J=9.4Hz), 7.76(1H, d, J=6.7Hz), 7.71(1H, dt, J=10.8, 3.9Hz), 7.65-7.59(2H, m), 7.46(1H, d, J=8.2Hz), 7.42(1H, d, J=7.1Hz), 7.23-7.20(1H, m), 6.97(1H, d, J=9.4Hz), 5.00-4.98(1H, m), 4.85(1H, d, J=5.1Hz), 4.54-4.50(2H, m), 4.04-3.98(1H, m), 3.81-3.75(1H, m), 3.26-3.18(1H, m), 3.15(2H, t, J=11.3Hz), 2.03(2H, d, J=10.9Hz), 1.86-1.76(2H, m).
MS(ES) m/z:500 (M + H)+.
融点：98-100 ℃。
【０５１６】
（実施例２５)６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−エチル)−アミド（化合物番号１−２２８）
（２５ａ)２−クロロ−１−ピリジン−４−イル−エタノン  塩酸塩
実施例（２２ａ)と同様の方法で、４−アセチルピリジン（１．３９  ｍL)から、標記化合物１．７７  ｇ（７４％)を白色固体として得た。
MS(EI) m/z:155 M+.
（２５ｂ)２−クロロ−１−ピリジン−４−イル−エタノール
実施例（２２ｂ)と同様の方法で、実施例（２５ａ)で得た２−クロロ−１−ピリジン−４−イル−エタノン  塩酸塩（１．７７  ｇ)から、標記化合物１．４０  ｇ（９６％)を淡黄色オイルとして得た。
MS(EI) m/z:157 M+.
（２５ｃ)２−アミノ−１−ピリジン−４−イル−エタノール  塩酸塩
実施例（２２ｃ)と同様の方法で、実施例（２５ｂ)で得た２−クロロ−１−ピリジン−４−イル−エタノールから、標記化合物１．６２  ｇ（８７％)を茶色オイルとして得た。
MS(FAB) m/z:139 (M + H)+.
（２５ｄ)６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−エチル)−アミド
実施例（１ａ)と同様の方法で、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（４０１  ｍｇ)と実施例（２５ｃ)で得た２−アミノ−１−ピリジン−４−イル−エタノール  塩酸塩（４０１  ｍｇ)から標記化合物６９．４  ｍｇ（１３％）を淡黄色固体として得た。
MS(ES) m/z:279 (M + H)+.
（２５ｅ)６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−エチル)−アミド 
実施例（１ｆ)と同様の方法で、実施例（７ｃ)で得たピペリジン−４−イル−（２−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン  塩酸塩（８２．４  ｍｇ)と実施例（２５ｄ)で得た６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−エチル)−アミド（８５．１  ｍｇ)から、標記化合物６０．８  ｍｇ（４１％)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.59(2H, d, J=5.9Hz), 8.26(1H, t, J=6.5Hz), 7.98(1H, d, J=9.4Hz), 7.76(1H, d, J=7.5Hz), 7.66-7.59(2H, m), 7.42(1H, d, J=7.1Hz), 7.36(2H, d, J=5.9Hz), 6.99(1H, d, J=9.4Hz), 5.00-4.98(1H, m), 4.54-4.50(2H, m), 4.10(1H, d, J=3.9Hz), 3.95-3.89(1H, m), 3.65-3.58(1H, m), 3.27-3.20(1H, m), 3.17(2H, t, J=12.7Hz), 2.04(2H, dd, J=13.5, 2.5Hz), 1.86-1.76(2H, m).
MS(ES) m/z:500 (M + H)+.
融点：106-108 ℃。
【０５１７】
（実施例２６)６−［４−（２−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−チオフェン−２−イル−エチル)−アミド（化合物番号１−１５８）
（２６ａ)６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−チオフェン−２−イル−エチル)−アミド
実施例（１ａ)と同様の方法で、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（４８６  ｍｇ)と２−チオフェン−２−イル−エチルアミン（３４５  ｍｇ)から標記化合物５２４  ｍｇ（７２％）を淡黄色固体として得た。
MS(ES) m/z:268 (M + H)+.
（２６ｂ)６−［４−（２−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−チオフェン−２−イル−エチル)−アミド
実施例（１ｆ)と同様の方法で、実施例（１ｅ)で得たピペリジン−４−イル−ｏ−トリル−メタノン  塩酸塩（１０１  ｍｇ)と実施例（２６ａ)で得た６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−チオフェン−２−イル−エチル)−アミド（９３．５  ｍｇ)から、標記化合物６３．６  ｍｇ（４３％)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.04(1H, t, J=6.0Hz), 8.00(1H, d, J=9.4Hz), 7.56(1H, d, J=7.0Hz), 7.39(1H, t, J=7.7Hz), 7.30-7.26(2H, m), 7.15(1H, d, J=5.1Hz), 6.99(1H, d, J=9.4Hz), 6.93(1H, dd, J=5.0, 3.5Hz), 6.88(1H, d, J=3.5Hz), 4.49(2H, dt, J=13.5, 3.4Hz), 3.77(2H, q, J=6.9Hz), 3.43-3.37(1H, m), 3.22(2H, t, J=11.2Hz), 3.15(2H, t, J=6.9Hz), 2.43(3H, s), 2.00(2H, dd, J=13.6, 3.1Hz), 1.87-1.76(2H, m).
MS(ES) m/z:435 (M + H)+.
融点：147-149 ℃。
【０５１８】
（実施例２７)６−｛４−［フェニル−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル)−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−アミド（化合物番号４−５３）
（２７ａ)２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−アセタミド  塩酸塩
４−アニリノテトラヒドロ−１（２Ｈ)−ピリジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７３５  ｍｇ)のピリジン（１０  ｍＬ)溶液にトリフルオロ酢酸無水物（０．５７  ｍＬ)を０℃で加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、４０℃で６時間加熱した。この間、反応が終了するまでトリフルオロ酢酸無水物を加えた。混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、そして飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物に４Ｎ  ＨＣｌ（１，４−ジオキサン溶液、１２  ｍＬ)を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、そして濃縮した。残渣物をジイソプロピルエーテル中で激しく撹拌し、ろ取し、そして減圧乾燥し、標記化合物７６３  ｍｇ（定量的収量)を茶色固体として得た。
MS(ES) m/z:273 (M + H)+.
（２７ｂ)６−｛４−［フェニル−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル)−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−アミド 
実施例（１ｆ)と同様の方法で、実施例（１ａ)で得た６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−アミド（７０．８  ｍｇ)と実施例（２７ａ)で得た２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−アセタミド  塩酸塩（７９  ｍｇ)から、標記化合物３０．１  ｍｇ（２３％)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.55(1H, t, J=5.7Hz), 7.76(1H, d, J=9.4Hz), 7.47(3H, m), 7.38-7.30(7H, m), 7.25(1H, t, J=7.0Hz), 5.59(1H, d, J=4.7Hz), 4.79-4.71(2H, m), 4.57(2H, d, J=15.3Hz), 3.59-3.53(1H, m), 3.41-3.36(1H, m), 3.10(2H, t, J=12.4Hz), 2.00(2H, d, J=11.7Hz), 1.24(2H, q, J=12.7Hz).
MS(ES) m/z:514 (M + H)+.
融点： 161-163℃。
【０５１９】
（実施例２８)６−［３−（２−メチル−ベンゾイル)−アゼチジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−アミド（化合物番号４−１６８）
（２８ａ)３−（２−メチル−ベンゾイル)−アゼチジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−ブロモトルエン（３．６  ｍＬ)の無水テトラヒドロフラン（４０  ｍＬ)溶液にｎ−ブチルリチウム（２．７  ｍｏｌ／Ｌ，ヘキサン溶液，  １０．３  ｍＬ)を−７８℃で１０分間かけて滴下した。４０分後、３−（メトキシ−メチル−カルバモイル)−アゼチジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（WO2005/116002(intermediate 24))（４．５０  ｇ)の無水テトラヒドロフラン（５  ｍＬ)溶液を−７８℃で滴下した。２時間後、反応混合物を酢酸エチル／飽和塩化アンモニウム水溶液の混合物に０℃で加えた。精製した混合物を撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、標記化合物３．７８  ｇ（７５％)を薄黄色オイルとして得た。
MS(FAB) m/z:276 (M + H)+.
（２８ｂ)アゼチジン−３−イル−ｏ−トリル−メタノン  塩酸塩
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（２８ａ)で得た３−（２−メチル−ベンゾイル)−アゼチジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．７８  ｇ)から、標記化合物２．６９  ｇ（９３％)を紫色固体として得た。
MS(ES) m/z:176 (M + H)+.
（２８ｃ)６−［３−（２−メチル−ベンゾイル)−アゼチジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−アミド
実施例（１ｆ)と同様の方法で、実施例（２８ｂ)で得たアゼチジン−３−イル−ｏ−トリル−メタノン  塩酸塩（２．４９  ｇ)と実施例（１ａ)で得た６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−アミド（３．９４  ｇ)から、標記化合物２．０４  ｇ（４１％)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.57(1H, t, J=5.7Hz), 7.84(1H, d, J=9.0Hz), 7.75(1H, d, J=7.8Hz), 7.50(1H, dd, J=7.6,7.6Hz), 7.39-7.31(6H, m), 7.25(1H, dd, J=7.1, 7.1Hz), 6.93(1H, d, J=9.0Hz), 5.61(1H, d, J=4.6Hz), 4.81-4.76(1H, m), 4.67-4.60(1H, m), 4.41(2H, t, J=8.8Hz), 4.25(2H, t, J=7.1Hz), 3.61-3.55(1H, m), 3.42-3.38(1H, m), 2.50(3H, s).
MS(ES) m/z:417 (M + H)+.
融点： 153-155℃。
【０５２０】
（実施例２９)６−［３−（２−メチル−ベンゾイル)−アゼチジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチル)−アミド（化合物番号４−１６９）
実施例（１ｆ)と同様の方法で、実施例（２８ｂ)で得たアゼチジン−３−イル−ｏ−トリル−メタノン  塩酸塩（４５  ｍｇ)と実施例（２２ｄ)で得た６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチル)−アミド（５３．３  ｍｇ)から、標記化合物４０．２  ｍｇ（５０％)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.68(1H, t, J=5.9Hz), 8.55(1H, s), 8.45(1H, d, J=4.7Hz), 7.82(1H, d, J=9.4Hz), 7.76(2H, dd, J=6.9, 6.9Hz), 7.51(1H, dd, J=7.5, 7.5Hz), 7.40-7.33(3H, m), 6.93(1H, d, J=9.4Hz), 5.76(1H, d, J=4.7Hz), 4.87(1H, q, J=6.6Hz), 4.68-4.59(1H, m), 4.41(2H, t, J=8.6Hz), 4.25(2H, t, J=7.2Hz), 3.63-3.48(2H, m), 2.50(3H, s).
MS(ES) m/z:418 (M + H)+.
融点： 149-151℃。
【０５２１】
（実施例３０)６−［４−（１−ｏ−トリル−ビニル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−アミド（化合物番号４−１８３）
（３０ａ)４−（１−ｏ−トリル−ビニル)−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例（１ｄ)で得た４−（２−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９４４  ｍｇ)の無水テトラヒドロフラン（１０  ｍＬ)溶液にTebbe試薬  （０．５  mol/L 溶液、０．２５  ｍＬ)を０℃で加えた。反応混合物を室温に温め、そして１．５時間撹拌した。１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（３  ｍＬ)を反応混合物に加えた。得られた混合物を泡が消えるまで撹拌し、エーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１：０〜１０：１)で精製し、標記化合物８７２  ｍｇ（９３％)をオレンジ色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.20-7.12(3H, m), 7.03(1H, d, J=7.0Hz), 5.02(2H, d, J=108.3Hz), 4.15(2H, brs), 2.66(2H, t, J=12.7Hz), 2.29-2.23(1H, m), 2.26(3H, s), 1.76(2H, d, J=12.9Hz), 1.46(9H, s), 1.43-1.32(2H, m).
（３０ｂ)４−（１−ｏ−トリル−ビニル)−ピペリジン  塩酸塩
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（３０ａ)で得た４−（１−ｏ−トリル−ビニル)−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８７２  ｍｇ)から、標記化合物５６５  ｍｇ（８２％)を灰色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.22-7.12(3H, m), 7.01(1H, d, J=6.7Hz), 5.02(2H, d, J=122.0Hz), 3.55(1H, s), 3.41-3.32(1H, m), 3.28-3.22(2H, m), 2.89-2.80(2H, m), 2.21(3H, s), 1.82-1.78(2H, m), 1.62-1.51(2H, m).
（３０ｃ)６−［４−（１−ｏ−トリル−ビニル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−アミド
実施例（１ｆ)と同様の方法で、実施例（３０ｂ)で得た４−（１−ｏ−トリル−ビニル)−ピペリジン  塩酸塩（１１８  ｍｇ)と実施例（１ａ)で得た６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−アミド（１３８  ｍｇ)から、標記化合物１３２  ｍｇ（６０％)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.57(1H, dd, J=5.9 and 5.9Hz), 7.79(1H, d, J=9.4Hz), 7.40-7.38(2H, m), 7.35-7.31(3H, m), 7.27-7.20(2H, m), 7.19-7.16(2H, m), 7.05(1H, d, J=6.7Hz), 5.61(1H, d, J=4.7Hz), 5.01(2H, d, J=137.6Hz), 4.81-4.76(1H, m), 4.56(2H, d, J=13.3Hz), 3.62-3.56(1H, m), 3.43-3.37(1H, m), 2.97(2H, ｔ, J=11.7Hz), 2.52-2.48(1H, m), 2.24(3H, s), 1.83-1.80(2H, m), 1.44-1.34(2H, m).
MS(ES) m/z:443 (M + H)+.
融点：１２９−１３０℃。
【０５２２】
（実施例３１)６−［４−（２−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ピリジン−３−イル−エチル)−アミド（化合物番号１−１５６）
（３１ａ)６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ピリジン−３−イル−エチル)−アミド
実施例（１ａ)と同様の方法で、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（５８１  ｍｇ)と２−ピリジン−３−イルエチルアミン（４３５  ｍｇ)から、標記化合物５６１  ｍｇ（６０％)を淡黄色固体として得た。
MS(ES) m/z:263 (M + H)+.
（３１ｂ)６−［４−（２−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ピリジン−３−イル−エチル)−アミド
実施例（１ｆ)と同様の方法で、実施例（１ｅ)で得たピペリジン−４−イル−ｏ−トリル−メタノン  塩酸塩（９５．２  ｍｇ)と実施例（３１ａ)で得た６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ピリジン−３−イル−エチル)−アミド（１０４  ｍｇ)から、標記化合物７７．８  ｍｇ（４６％)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.50(1H, d, J=2.0Hz), 8.48(1H, dd, J=4.8, 2.0Hz), 7.98(1H, d, J=9.8Hz), 7.98(1H, brs), 7.59-7.55(2H, m), 7.39(1H, dd, J=6.8, 6.8Hz), 7.30-7.22(3H, m), 6.99(1H, d, J=98.0Hz), 4.48(2H, dt, J=13.6, 3.4Hz), 3.75(2H, q, J=7.1Hz), 3.43-3.38(1H, m), 3.26-3.19(2H, m), 2.95(2H, t, J=7.1Hz), 2.43(3H, s), 2.00(2H, dd, J=13.6, 2.9Hz), 1.87-1.77(2H, m).
MS(ES) m/z:430 (M + H)+.
融点：160-161 ℃。
【０５２３】
（実施例３２)６−［４−（２−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−エチル)−アミド（化合物番号１−１７０）
（３２ａ)６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−エチル)−アミド
実施例（１ａ)と同様の方法で、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（８３５  ｍｇ)と２−アミノ−１−チオフェン−３−イル−エタノール（WO2005/56562 A1)（７３３  ｍｇ)から、標記化合物２６９  ｍｇ（１９％)を薄茶色固体として得た。
MS(ES) m/z:282 (M - H).
（３２ｂ)６−［４−（２−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−エチル)−アミド
実施例（１ｆ)と同様の方法で、実施例（１ｅ)で得たピペリジン−４−イル−ｏ−トリル−メタノン  塩酸塩（９４．６  ｍｇ)と実施例（３２ａ)で得た６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−エチル)−アミド（１０２  ｍｇ)から、標記化合物５９．３  ｍｇ（３４％)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.58(1H, t, J=5.9Hz), 7.83(1H, d, J=9.8Hz), 7.75(1H, d, J=6.7Hz), 7.49(1H, dd, J=4.8, 3.0Hz), 7.44(1H, t, J=7.6Hz), 7.38-7.31(4H, m), 7.13(1H, d, J=5.1Hz), 5.59(1H, d, J=4.7Hz), 4.87-4.83(1H, m), 4.48(2H, d, J=13.3Hz), 3.67-3.55(2H, m), 3.49-3.43(1H, m), 3.19(2H, t, J=12.5Hz), 2.33(3H, s), 1.88(2H, d, J=2.4Hz), 1.59-1.49(2H, m).
MS(ES) m/z:451 (M + H)+.
融点：128-129 ℃。
【０５２４】
（実施例３３)６−［４−（２−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−エチル)−アミド（化合物番号１−１６９）
（３３ａ)６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−エチル)−アミド
実施例（１ａ)と同様の方法で、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（４２９  ｍｇ)と２−アミノ−１−チオフェン−２−イル−エタノール（J. Org. Chem. 1953, 18, 21)（３８９  ｍｇ)から、標記化合物２１２  ｍｇ（２７％)を薄茶色固体として得た。
MS(FAB) m/z:284 (M + H)+.
（３３ｂ)６−［４−（２−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−エチル)−アミド
実施例（１ｆ)と同様の方法で、実施例（１ｅ)で得たピペリジン−４−イル−ｏ−トリル−メタノン  塩酸塩（８８．１  ｍｇ)と実施例（３３ａ)で得た６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−エチル)−アミド（９４．８  ｍｇ)から、標記化合物４９．５  ｍｇ（３３％)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm)=8.30(1H, brs), 8.00(1H, d, J=9.8Hz), 7.56(1H, d, J=7.4Hz), 7.40(1H, t, J=7.6Hz), 7.31-7.26(3H, m), 7.05(1H, d, J=3.1Hz), 7.01-6.98(2H, m), 5.22(1H, brs), 4.51-4.48(2H, m), 3.99-3.92(1H, m), 3.78-3.72(1H, m), 3.52(1H, brs), 3.45-3.39(1H, m), 3.24(2H, t, J=13.9Hz), 2.43(3H, s), 2.03-1.99(2H, m), 1.87-1.77(2H, m).
MS(ES) m/z:451 (M + H)+.
融点：129-132 ℃。
【０５２５】
（実施例３４)｛１−［６−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル)−ピリダジン−３−イル］−ピペリジン−４−イル｝−（２−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン（化合物番号１−２３８）
（３４ａ)３−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル)−６−クロロピリダジン
実施例（１ａ)と同様の方法で、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（８８９  ｍｇ)とN−ヒドロキシ−２−フェニル−アセタミジン（８４４  ｍｇ)からクロロピリダジンを含む残渣物（４．５５  ｇ)を得た。このクロロピリダジンをトルエン中で還流加熱し、標記化合物１３３  ｍｇ（９％)を黄色固体として得た。
MS(ES) m/z:273 (M + H)+.
（３４ｂ)｛１−［６−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル)−ピリダジン−３−イル］−ピペリジン−４−イル｝−（２−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン
実施例（１ｆ)と同様の方法で、実施例（７ｃ)で得たピペリジン−４−イル−（２−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン  塩酸塩（７８  ｍｇ)と実施例（３４ａ)で得た３−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル)−６−クロロピリダジン（７２．６  ｍｇ)から、標記化合物５０．９  ｍｇ（３９％)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=7.97(1H, d, J=9.4Hz), 7.89-7.86(2H, m), 7.83(1H, t, J=7.2Hz), 7.75(1H, t, J=7.2Hz), 7.40(1H, d, J=9.8Hz), 7.36-7.26(5H, m), 4.59(2H, d, J=14.0Hz), 4.19(2H, s), 3.56-3.49(1H, m), 3.17(2H, t, J=12.3Hz), 1.94(2H, d, J=12.9Hz), 1.53(2H, q, J=12.6Hz).
MS(ES) m/z:494 (M + H)+.
融点： 146-148℃。
【０５２６】
（実施例３５)｛１−［６−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル)−ピリダジン−３−イル］−ピペリジン−４−イル｝−ｏ−トリル−メタノン（化合物番号１−１７８）
実施例（１ｆ)と同様の方法で、実施例（１ｅ)で得たピペリジン−４−イル−ｏ−トリル−メタノン  塩酸塩（４７  ｍｇ)と実施例（３４ａ)で得た３−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル)−６−クロロピリダジン（５３．４  ｍｇ)から、標記化合物６５．７  ｍｇ（７６％)を茶色固体として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=1.55(2H, q, J=11.8Hz), 1.89(2H, d, J=13.2Hz), 2.32(3H, s), 3.23(2H, t, J=11.7Hz), 3.61(1H, t, J=11.2Hz), 4.19(2H, s), 4.54(2H, d, J=13.2Hz), 7.40-7.26(8H, m), 7.43(1H, t, J=7.3Hz), 7.75(1H, d, J=7.3Hz), 7.96(1H, d, J=9.8Hz).
MS(ES) m/z:440 (M + H)+.
融点： 136-138℃。
【０５２７】
（実施例３６)（１−｛６−［３−（ヒドロキシ−フェニル−メチル)−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−ピリダジン−３−イル｝−ピペリジン−４−イル)−（２−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン（化合物番号１−２３９）
（３６ａ)［５−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル)−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−フェニル−メタノール
実施例（１ａ)と同様の方法で、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（８８９  ｍｇ)と２，N−ジヒドロキシ−２−フェニル−アセタミジン（Chem. Ber. 1885, 18, 1077)（９３４  ｍｇ)から、クロロピリダジンを得た。このクロロピリダジンをピリジン中で還流加熱し、標記化合物２２８  ｍｇ（１４％)を黒色オイルとして得た。
MS(ES) m/z:289 (M + H)+
（３６ｂ)（１−｛６−［３−（ヒドロキシ−フェニル−メチル)−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−ピリダジン−３−イル｝−ピペリジン−４−イル)−（２−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン
実施例（１ｆ)と同様の方法で、実施例（７ｃ)で得たピペリジン−４−イル−（２−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン  塩酸塩（７９  ｍｇ)と実施例（３６ａ)で得た［５−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル)−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−フェニル−メタノール（７７．３  ｍｇ)から、標記化合物３１．１  ｍｇ（２３％)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=1.53(2H, q, J=15.3Hz), 1.94(2H, d, J=11.8Hz), 3.17(2H, t, J=13.1Hz), 3.56-3.49(1H, m), 4.58(2H, d, J=13.3Hz), 5.95(1H, d, J=5.1Hz), 6.51(1H, d, J=5.0Hz), 7.41-7.29(4H, m), 7.51(2H, d, J=6.7Hz), 7.75(1H, t, J=7.0Hz), 7.89-7.81(3H, m), 7.96(1H, d, J=9.8Hz).
MS(ES) m/z:510 (M + H)+.
融点： 159-161℃。
【０５２８】
（実施例３７)（１−｛６−［３−（ヒドロキシ−フェニル−メチル)−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−ピリダジン−３−イル｝−ピペリジン−４−イル)−ｏ−トリル−メタノン（化合物番号１−１７９）
実施例（１ｆ)と同様の方法で、実施例（１ｅ)で得たピペリジン−４−イル−ｏ−トリル−メタノン  塩酸塩（４７  ｍｇ)と実施例（３６ａ)で得た［５−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル)−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−フェニル−メタノール（５６．３  ｍｇ)から、標記化合物９．６  ｍｇ（１１％)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=7.95(1H, d, J=9.8Hz), 7.75(1H, d, J=7.8Hz), 7.50(2H, d, J=7.3Hz), 7.43(1H, t, J=7.3Hz), 7.39-7.31(6H, m), 6.51(1H, d, J=4.9Hz), 5.95(1H, d, J=5.4Hz), 4.54(2H, d, J=12.7Hz), 3.63-3.58(1H, m), 3.23(2H, t, J=11.7Hz), 2.32(3H, s), 1.89(2H, d, J=10.2Hz), 1.55(2H, q, J=12.4Hz).
MS(ES) m/z:456 (M + H)+.
融点： 149-151℃。
【０５２９】
（実施例３８)｛１−［６−（４−ベンジル−オキサゾール−２−イル)−ピリダジン−３−イル］−ピペリジン−４−イル｝−ｏ−トリル−メタノン（化合物番号１−１７７）
（３８ａ)６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  （（S)１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチル)−アミド
実施例（１ａ)と同様の方法で、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（１．０２  ｇ)とL−フェニルアラニノール（９７５  ｍｇ)から、標記化合物１．３５  ｇ（６４％)を黄色固体として得た。
MS(ES) m/z:292 (M + H)+.
（３８ｂ)６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  （（S)１−ホルミル−２−フェニル−エチル)−アミド
実施例（１ｄ)と同様の方法で、実施例（３８ａ)で得た６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  （（S)１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチル)−アミド（１．０７  ｇ)から標記化合物６４３  ｍｇ（６０％)を黄色固体として得た。
MS(ES) m/z:290 (M + H)+.
（３８ｃ)３−（４−ベンジル−オキサゾール−２−イル)−６−クロロピリダジン
ヘキサクロロエタン（９８５  ｍｇ)のアセトニトリル（１０  ｍL)溶液に実施例（３８ｂ)で得た６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  （（S)１−ホルミル−２−フェニル−エチル)−アミド（４０２  ｍｇ)のアセトニトリル溶液（１０  ｍL)、トリエチルアミン（１．２  ｍL)、そしてトリフェニルホスフィン（１．０９  ｇ)を０℃で加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、室温で２時間撹拌し、そして３０分間加熱還流した。混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物  ２３６  ｍｇ（６２％)を茶色固体として得た。
MS(ES) m/z:272 (M + H)+.
（３８ｄ)｛３−（４−ベンジル−オキサゾール−２−イル)−６−クロロピリダジン
実施例（１ｆ)と同様の方法で、実施例（１ｅ)で得たピペリジン−４−イル−ｏ−トリル−メタノン  塩酸塩（７２  ｍｇ)と実施例（３８ｃ)で得た３−（４−ベンジル−オキサゾール−２−イル)−６−クロロピリダジン（８１．６  ｍｇ)から、標記化合物９０．５  ｍｇ（６９％)を茶色固体として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=7.98(1H, s), 7.88(1H, d, J=9.8Hz), 7.74(1H, d, J=7.3Hz), 7.43(1H, t, J=7.6Hz), 7.37-7.31(7H, m), 7.24-7.21(1H, m), 4.47(2H, d, J=13.7Hz), 3.91(2H, s), 3.60-3.55(1H, m), 3.17(2H, t, J=12.7Hz), 2.32(3H, s), 1.87(2H, d, J=13.6Hz), 1.55(2H, q, J=13.5Hz).
MS(ES) m/z:439 (M + H)+.
融点： 140-142℃。
【０５３０】
（実施例３９)｛１−［６−（５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)−ピリダジン−３−イル］−ピペリジン−４−イル｝−ｏ−トリル−メタノン（化合物番号１−１８０）
（３９ａ)６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  N’−フェニルアセチル−ヒドラジド
実施例（１ａ)と同様の方法で、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（１．１０  ｇ)とフェニル酢酸  ヒドラジド（１．１８  ｇ)から、標記化合物５２３  ｍｇ（２３％)を緑色固体として得た。
MS(ES) m/z:291 (M + H)+.
（３９ｂ)３−（５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)−６−クロロピリダジン
実施例（３８ｃ)と同様の方法で、実施例（３９ａ)で得た６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  N’−フェニルアセチル−ヒドラジド（２０３  ｍｇ)から、標記化合物８６．８  ｍｇ（４６％)を黄色固体として得た。
MS(ES) m/z:273 (M + H)+.
（３９ｃ)｛１−［６−（５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)−ピリダジン−３−イル］−ピペリジン−４−イル｝−ｏ−トリル−メタノン
実施例（１ｆ)と同様の方法で、実施例（１ｅ)で得たピペリジン−４−イル−ｏ−トリル−メタノン  塩酸塩（４３  ｍｇ)と実施例（３９ｂ)で得た３−（５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)−６−クロロピリダジン（４８．９  ｍｇ)から、標記化合物２７．７  ｍｇ（３５％)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=7.96(1H, d, J=9.4Hz), 7.75(1H, d, J=7.4Hz), 7.46-7.31(9H, m), 4.51(2H, d, J=9.0Hz), 4.40(2H, s), 3.63-3.57(1H, m), 3.20(2H, t, J=13.7Hz), 2.33(3H, s), 1.88(2H, d, J=11.3Hz), 1.54(2H, q, J=13.8Hz).
MS(ES) m/z:440 (M + H)+.
融点： 169-171℃。
【０５３１】
（実施例４０)６−［４−（メトキシイミノ−フェニル−メチル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  フェネチル−アミド（化合物番号４−３１）
実施例１０と同様の方法で、実施例５で得た６−（４−ベンゾイル−ピペリジン−１−イル)−ピリダジン−３−カルボン酸  フェネチル−アミド（６０  ｍｇ)から、標記化合物２５  ｍｇ（４０％)を薄黄色アモルファスとして得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.82(1H, t, J=6.1Hz), 7.80(1H, d, J=9.8Hz), 7.44-7.19(11H, m), 4.59-4.47(2H, m), 3.87,3.69(3H, s), 3.57-3.49(2H, m), 3.36-3.24(1H, m), 3.13-2.99(2H, m), 2.92-2.84(2H, m), 1.92-1.64(3H, m), 1.52-1.41(1H, m).
MS(ES) m/z:443 (M + H)+。
【０５３２】
（実施例４１)６−［４−（２−フェニル−１，３−ジオキソラン−２−イル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−アミド（化合物番号４−６８）
実施例（１１ａ)で得た６−（４−ベンゾイル−ピペリジン−１−イル)−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−アミド（８６  ｍｇ)、エチレングリコール（６７  μL)、ｐ−トルエンスルホン酸（０．２３  ｍｇ)のトルエン（５  ｍL)溶液を３日間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル、そしてジクロロメタン／メタノール)、そしてプレパラティブTLCで精製した。得られた個体をヘキサン／ジイソプロピルエーテル中で激しく撹拌し、ろ取し、そして減圧乾燥し、標記化合物１１  ｍｇ（１１％）を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.56(1H, dd, J=5.9 and 5.9Hz), 7.77(1H, d, J=9.3Hz), 7.39-7.23(11H, m), 5.60(1H, d, J=4.3Hz), 4.80-4.76(1H, m), 4.50(2H, d, J=13.3Hz), 3.96-3.93(2H, m), 3.67-3.55(3H, m), 3.42-3.36(1H, m), 2.88(2H, t, J=12.9Hz), 2.19-2.11(1H, m), 1.64(2H, d, J=11.7Hz), 1.32-1.23(2H, m).
融点：192-193 ℃。
【０５３３】
（実施例４２)５−クロロ−６−［４−（２−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−アミド（化合物番号４−１７３）
（４２ａ)５，６−ジクロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−アミド
実施例（１ａ)と同様の方法で、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（１０．１  ｇ)と２−アミノ−１−フェニルエタノール（９．１９  ｇ)から、標記化合物２．５３  ｇ（１３％)を薄オレンジ色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.43-8.34(1H, m), 8.40(1H, s), 7.47-7.30(5H, m), 5.03-4.96(1H, m), 3.99-3.90(1H, m), 3.69-3.61(1H, m), 2.70-2.65(1H, m).
（４２ｂ)５−クロロ−６−［４−（２−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−アミド
実施例（１ｆ)と同様の方法で、実施例（１ｅ)で得たピペリジン−４−イル−ｏ−トリル−メタノン  塩酸塩（５６３  ｍｇ)と実施例（４２ａ)で得た５，６−ジクロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−アミド（７３９  ｍｇ)から、標記化合物３０  ｍｇを茶色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.29(1H, t, J=5.9Hz), 8.14(1H, s), 7.59-7.54(1H, m), 7.46-7.42(2H, m), 7.39-7.34(3H, m), 7.33-7.27(3H, m), 5.01-4.95(1H, m), 4.18(2H, d, J=13.3Hz), 3.96-3.86(1H, m), 3.66-3.57(1H, m), 3.66-3.57(1H, m), 3.23-3.11(3H, m), 2.45(3H, s), 2.06-1.92(4H, m).
MS(ES) m/z:479 (M + H)+。
【０５３４】
（実施例４３）｛１−［６−（５−ピリジン−３−イルメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)−ピリダジン−３−イル］−ピペリジン−４−イル｝−ｏ−トリル−メタノン（化合物番号１−３３６）
（４３ａ)６−クロロ−Ｎ'−（ピリジン−３−イルアセチル)ピリダジン−３−カルボヒドラジド
実施例（１ａ)と同様の方法で、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（３．８２  ｇ)と２−ピリジン−３−イルアセトヒドラジド(J. Org. Chem. 1956, 21, 530.)（３．６５  ｇ)から、標記化合物２．９４  ｇ（４２％)を茶色固体として得た。
MS(ESI) m/z:290 (M - H).
（４３ｂ)３−クロロ−６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−ピリダジン
実施例（４３ａ)で得た６−クロロ−Ｎ'−（ピリジン−３−イルアセチル)ピリダジン−３−カルボヒドラジド（２１９  ｍｇ)のアセトニトリル（１０  ｍL)の懸濁液にジメチルアミノピリジン（２２９  ｍｇ)とｐ−トルエンスルホン酸クロリド（１７２  ｍｇ)を室温で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、６０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を活性炭と撹拌し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール)で精製し、標記化合物６９  ｍｇ（３４％)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI) m/z:274 (M + H)+.
（４３ｃ) ｛１−［６−（５−ピリジン−３−イルメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)−ピリダジン−３−イル］−ピペリジン−４−イル｝−ｏ−トリル−メタノン
実施例（１ｆ)と同様の方法で、実施例（１ｅ)で得たピペリジン−４−イル−ｏ−トリル−メタノン  塩酸塩（７６  ｍｇ)と実施例（４３ｂ)で得た３−クロロ−６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−ピリダジン（８２  ｍｇ)から、標記化合物１０１  ｍｇ（７６％)をベージュ色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.65(1H, d, J=2.4Hz), 8.54(1H, d, J=5.1Hz), 7.97(1H, d, J=9.4Hz), 7.83(1H, d, J=7.8Hz), 7.76(1H, d, J=7.9Hz), 7.46-7.41(3H, m), 7.37-7.31(2H, m), 4.51(2H, d, J=13.7Hz), 4.47(2H, s), 3.63-3.58(1H, m), 3.20(2H, t, J=11.6Hz), 2.33(3H, s), 1.88(2H, d, J=14.0Hz), 1.54(2H, q, J=11.9Hz).
MS(ES) m/z:441 (M + H)+。
【０５３５】
（実施例４４)｛１−［６−（５−ピリジン−３−イルメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)−ピリダジン−３−イル］−ピペリジン−４−イル｝−（２−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン（化合物番号１−３３８）
実施例（１ｆ)と同様の方法で、実施例（７ｃ)で得たピペリジン−４−イル−（２−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン  塩酸塩（９３  ｍｇ)と実施例（４３ｂ)で得た３−クロロ−６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−ピリダジン（８２  ｍｇ)から、標記化合物１２１  ｍｇ（８２％)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.65(1H, d, J=2.0Hz), 8.54(1H, dd, J=4.7 and 1.6Hz), 7.97(1H, d, J=9.8Hz), 7.90-7.87(2H, m), 7.85-7.82(2H, m), 7.76(1H, dd, J=7.7 and 7.7Hz), 7.44(1H, d, J=9.8Hz), 7.43(1H, dd, J=6.5 and 6.5Hz), 4.55(2H, d, J=13.3Hz), 4.47(2H, s), 3.57-3.49(1H, m), 3.14(2H, t, J=11.6Hz), 1.93(2H, d, J=11.0Hz), 1.58-1.47(2H, m).
MS(ES) m/z:495 (M + H)+。
【０５３６】
（試験例１）
（１）ヒト型ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ発現ベクター
ヒト型ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼのcDNAクローン（OriGene社、AB-1323 D07）を鋳型に、上流プライマー（ttggatccggcccacttgctgcaggacg）及び下流プライマー（ttaagcttcagccactcttgtagtttcc）を用いてPCR法で増幅し、反応産物を制限酵素BamHI、HindIIIで処理した後、哺乳動物細胞発現ベクターpCMV-Tag2A（Stratagene社）のBamHI、HindIIIサイトに挿入した。大腸菌細胞内に形質転換し、プラスミドとして精製した。挿入したDNA断片及び挿入サイト近辺のDNA配列を決定し、ヒト型ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼの配列を持ち、正しい翻訳フレームで挿入されたことを確認し、ヒト型ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ発現ベクターとした。
（２）ヒト型ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ酵素分画の調製
HEK293細胞は10%胎仔ウシ血清入り高グルコースDMEM、37℃、5%炭酸ガスの培養器で維持された。細胞はLipofectamine2000（Invitrogen社）を用いて、製品添付プロトコールに従ってヒト型ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ発現ベクターで形質移入した。48時間後に細胞をPBSで洗浄し、培養皿より回収して、ホモジェナイズによって破砕した。細胞破砕液を4℃にて700g、10分遠心した後、上清を更に4℃にて165,000g、60分遠心した。得られた沈殿物を0.25M sucrose、1mM EDTA、10mM Tris pH7.4で懸濁し、ヒト型ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ酵素分画懸濁液とした。
（３）ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ活性の検定
文献（Bioc. Phar. 1998； 55, 1045-58）記載の方法に準じ、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ酵素分画懸濁液（蛋白濃度250μg/ml）10μlへDMSOに溶解した試験化合物を１μl添加し、37℃にて10分プレインキュベーションした後、250mM sucrose、150mM KCl、40mM NaF、100mM Na3PO4, pH7.4、1mM ATP、1.5mM reduced glutathione、0.06mM reduced CoA、0.33mM nicotineamide、5mM MgCl2、1mM NADH、0.01μCi [1-14C] ステアリン酸を混合した反応液を添加し、37℃にて1時間反応を行った。反応混合物に10% KOHを含むメタノールを50ul加え、反応を停止させ、更に80℃で30分熱処理した。反応液を室温まで戻した後、5N HClを15μl、酢酸エチルを100μl添加し、攪拌混合し、遠心により水層、有機層を分離し、上層の有機層より30μl回収し、10%硝酸銀を含むシリカゲルの薄層クロマトグラフィーにかけ、展開溶媒（CHCl3:MeOH:acetate:H2O=90:8:1:0.8）で展開した。展開後、風乾させ、BAS2500イメージングアナライザーにてステアリン酸、オレイン酸の放射活性を定量し、ステアリン酸からオレイン酸への変換率をステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ活性の指標とした。
【０５３７】
化合物無添加時のステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ活性を１００％とし、試験化合物を０．２μＭ添加した場合のステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ活性より阻害率を算出した。
【０５３８】
実施例化合物は、全て試験化合物濃度０．２μＭにおいて５０％以上の阻害率を示した。
【０５３９】
（試験例２）
ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ活性
試験例１と同様にしてステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ活性試験を行った。なお、比較化合物として、国際公開第２００６／０３４３３８号パンフレットにＥＸＡＭＰＬＥ２．３として記載されている下記化合物を用いた。
【０５４０】
【化２８】
2009019013.tif 000029
【０５４１】
５０％の阻害に必要な各化合物の添加濃度の結果を表５に示す。
（表５）
────────────────────────────────
試験  試験化合物                                添加濃度（μＭ）
番号                                      ───────────
────────────────────────────────
１    実施例６（化合物番号１−６１）の化合物    ０．１
２    実施例９（化合物番号１−７２）の化合物    ０．１
３    比較化合物                                ０．９
────────────────────────────────。
【０５４２】
上記の結果から、本発明の化合物は、優れたＳＣＤ阻害作用を有し、肥満、肥満症、高脂血症、高ＴＧ血症、脂質代謝異常疾患、糖尿病、動脈硬化症、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎または、肥満に起因する高脂血症、高ＴＧ血症、脂質代謝異常疾患、糖尿病、動脈硬化症、もしくは、高血圧症等の治療剤及び／又は予防剤として有用である。
【０５４３】
製剤例１：カプセル剤
実施例６または９の化合物 ５０ｍｇ
乳糖 １２８ｍｇ
トウモロコシデンプン ７０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
２５０ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、６０メッシュのふるいを通した後、この粉末を２５０ｍｇの３号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
【０５４４】
製剤例２：錠剤
実施例６または９の化合物 ５０ｍｇ
乳糖 １２６ｍｇ
トウモロコシデンプン ２３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
２００ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、トウモロコシデンプン糊を用いて湿式造粒、乾燥した後、打錠機により打錠して、１錠２００ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
【産業上の利用可能性】
【０５４５】
本発明の一般式（I）を有するヘテロアリールピペリジン誘導体又はその薬理上許容される塩は、優れたＳＣＤ阻害作用を有し、温血動物（特に、ヒト）用の、肥満、肥満症、高脂血症、高ＴＧ血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症等を含む）、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、または、肥満に起因する高脂血症、高ＴＧ血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症等を含む）、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風、もしくは、胆石症、好適には、肥満、肥満症、高脂血症、高ＴＧ血症、脂質代謝異常疾患、糖尿病、動脈硬化症、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、または、肥満に起因する高脂血症、高ＴＧ血症、脂質代謝異常疾患、糖尿病、動脈硬化症、もしくは、高血圧症、より好適には、肥満、肥満症、高脂血症、高ＴＧ血症、糖尿病、脂肪肝または、非アルコール性脂肪性肝炎の治療剤及び／又は予防剤（特に、治療剤）として有用である。