(57)【要約】      （修正有）【課題】薬理活性を有する各種化合物の中間体として有用なジアミノピリミジン化合物の新規な製造方法、該化合物に製造に有用な新規中間体、および該中間体の製造方法。【解決手段】2009007273.tif 000053［式中、Ｐ１は、水素原子または置換基を有していてもよいベンジル基を示し、Ｐ２は、Ｐ１が水素原子のとき、ウレタン型保護基またはアミド型保護基を示し、Ｐ１が置換基を有していてもよいベンジル基のとき、置換基を有していてもよいベンジル基を示し、Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基等を示す］を出発材料として４位のカルボニル基を脱離基Ｘに変換し、これにアミノ化合物を反応させて４、５、−ジアミノピリミジン化合物を合成する。さらに環化反応に付すことによってプリン誘導体を製造する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（２）：
【化１】
2009007273.tif 000029
［式中、Ｘは、脱離基を示し、
Ｐ１は、水素原子または置換基を有していてもよいベンジル基を示し、
Ｐ２は、Ｐ１が水素原子のとき、ウレタン型保護基またはアミド型保護基を示し、Ｐ１が置換基を有していてもよいベンジル基のとき、置換基を有していてもよいベンジル基を示し、
Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または式（ａ）若しくは式（ｂ）：
【化２】
2009007273.tif 000030
（式中、Ｒ２は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示す）で表される基を示す］
で表される５−アミノピリミジン化合物またはその塩。
【請求項２】
式（３）：
【化３】
2009007273.tif 000031
［式中、Ｐ１は、水素原子または置換基を有していてもよいベンジル基を示し、
Ｐ２は、Ｐ１が水素原子のとき、ウレタン型保護基またはアミド型保護基を示し、Ｐ１が置換基を有していてもよいベンジル基のとき、置換基を有していてもよいベンジル基を示し、
Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または式（ａ）若しくは式（ｂ）：
【化４】
2009007273.tif 000032
（式中、Ｒ２は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示す）で表される基を示し、
Ｒ３は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、
Ｒ４は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または式（ｃ）：
【化５】
2009007273.tif 000033
（式中、Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、Ｒ６は、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示す）で表される基を示す］
で表される４，５−ジアミノピリミジン化合物（但し、Ｐ１が水素原子、Ｐ２がウレタン型保護基かつＲ３およびＲ４が共に水素原子である化合物を除く）またはその塩。
【請求項３】
式（１）：
【化６】
2009007273.tif 000034
［式中、Ｐ１は、水素原子または置換基を有していてもよいベンジル基を示し、
Ｐ２は、Ｐ１が水素原子のとき、ウレタン型保護基またはアミド型保護基を示し、Ｐ１が置換基を有していてもよいベンジル基のとき、置換基を有していてもよいベンジル基を示し、
Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または式（ａ）若しくは式（ｂ）：
【化７】
2009007273.tif 000035
（式中、Ｒ２は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示す）で表される基を示す］
で表される５−アミノ−４−オキソピリミジン化合物またはその塩のオキソ基を脱離基に変換することを特徴とする、式（２）：
【化８】
2009007273.tif 000036
［式中、Ｘは、脱離基を示し、その他の記号は、前記と同義を示す］
で表される５−アミノピリミジン化合物またはその塩の製造方法。
【請求項４】
式（２）：
【化９】
2009007273.tif 000037
［式中、Ｘは、脱離基を示し、
Ｐ１は、水素原子または置換基を有していてもよいベンジル基を示し、
Ｐ２は、Ｐ１が水素原子のとき、ウレタン型保護基またはアミド型保護基を示し、Ｐ１が置換基を有していてもよいベンジル基のとき、置換基を有していてもよいベンジル基を示し、
Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または式（ａ）若しくは式（ｂ）：
【化１０】
2009007273.tif 000038
（式中、Ｒ２は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示す）で表される基を示す］
で表される５−アミノピリミジン化合物またはその塩を、式（ｄ）：
【化１１】
2009007273.tif 000039
［式中、Ｒ３は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、
Ｒ４は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または式（ｃ）：
【化１２】
2009007273.tif 000040
（式中、Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、Ｒ６は、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示す）で表される基を示す］
で表されるアミン化合物またはその塩と反応させる（但し、Ｐ１が水素原子、かつＰ２がウレタン型保護基であるとき、Ｒ３およびＲ４は共に水素原子ではない）ことを特徴とする、式（３）：
【化１３】
2009007273.tif 000041
［式中、各記号は、前記と同義を示す］
で表される４，５−ジアミノピリミジン化合物またはその塩の製造方法。
【請求項５】
式（２−ｃ）：
【化１４】
2009007273.tif 000042
［式中、Ｘは、脱離基を示し、
Ｐ１ｃは、水素原子を示し、
Ｐ２ｃは、ウレタン型保護基を示し、
Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または式（ａ）若しくは式（ｂ）：
【化１５】
2009007273.tif 000043
（式中、Ｒ２は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示す）で表される基を示す］
で表される５−アミノピリミジン化合物またはその塩を、アンモニアと反応させることを特徴とする、式（６）：
【化１６】
2009007273.tif 000044
［式中、Ｒ１は、前記と同義を示す］
で表される８−オキソジヒドロプリン化合物またはその塩の製造方法。
【請求項６】
式（３−ａ）：
【化１７】
2009007273.tif 000045
［式中、Ｐ１ａは、水素原子または置換基を有していてもよいベンジル基を示し、
Ｐ２ａは、Ｐ１ａが水素原子のとき、アミド型保護基を示し、Ｐ１ａが置換基を有していてもよいベンジル基のとき、置換基を有していてもよいベンジル基を示し、
Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または式（ａ）若しくは式（ｂ）：
【化１８】
2009007273.tif 000046
（式中、Ｒ２は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示す）で表される基を示し、
Ｒ３は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、
Ｒ４は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または式（ｃ）：
【化１９】
2009007273.tif 000047
（式中、Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、Ｒ６は、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示す）で表される基を示す］
で表される４，５−ジアミノピリミジン化合物またはその塩の５位のアミノ基の保護基を除去することを特徴とする、式（４）：
【化２０】
2009007273.tif 000048
［式中、各記号は、前記と同義を示す］
で表される４，５−ジアミノピリミジン化合物またはその塩の製造方法。
【請求項７】
式（３−ｂ）：
【化２１】
2009007273.tif 000049
［式中、Ｐ１ｂは、水素原子を示し、
Ｐ２ｂは、ウレタン型保護基を示し、
Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または式（ａ）若しくは式（ｂ）：
【化２２】
2009007273.tif 000050
（式中、Ｒ２は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示す）で表される基を示し、
Ｒ３ｂは、水素原子を示し、
Ｒ４ｂは、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または式（ｃ）：
【化２３】
2009007273.tif 000051
（式中、Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、Ｒ６は、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示す）で表される基を示す］
で表される４，５−ジアミノピリミジン化合物またはその塩をプリン誘導体に変換することを特徴とする、式（５）：
【化２４】
2009007273.tif 000052
［式中、各記号は、前記と同義を示す］
で表される８−オキソジヒドロプリン化合物またはその塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬理活性を有する各種化合物の中間体として有用なジアミノピリミジン化合物の新規な製造方法、該化合物に製造に有用な新規中間体、および該中間体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下式で表される４，５−ジアミノピリミジン化合物およびその誘導体である８−オキソジヒドロプリン化合物は、抗肥満薬、抗うつ剤等、種々の薬理活性を有する化合物の中間体として有用な化合物である（特許文献１、２）。
【０００３】
【化１】
2009007273.tif 000002
【０００４】
４，５−ジアミノピリミジン化合物の製造方法としては、４−ニトロ−５−アミノピリミジン化合物を還元する方法が知られているが（特許文献１）、爆発性を有することがあるニトロ化合物を経る方法であるため、工業的に製造する上でより好ましい方法が望まれる。また８−オキソジヒドロプリン化合物の製造方法としては、前記方法で４，５−ジアミノピリミジン化合物を製造後、これをカルボニルジイミダゾールまたは炭酸ジエチルと反応させる方法、或いは４−アミノ−５−カルボキシピリミジン化合物をナトリウムアジドやジフェニルリン酸アジド等のアジド化合物と反応させる方法が知られているが（特許文献１）、前者の方法は前記と同様のニトロ化合物使用の問題があり、後者の方法はアジド化合物が爆発性を有することがあることから同様に工業的製造する上でより好ましい方法が望まれる。
【０００５】
一方、非特許文献１および２では、５−アミノ−４−クロロ−２−フェニルピリミジンをアンモニア溶液中でカリウムアミドにより処理して、４−アミノ誘導体に変換することが試みられているが、シアノイミダゾールへの骨格への転移が起り、成功しなかったことが報告されている。
【０００６】
また、非特許文献２および３では、５−アミノ−４−オキソピリミジンまたは５−アミノ−４−オキソ−２−フェニルピリミジンをオキシ塩化リンまたは５塩化リンで処理して、４−クロロ誘導体に変換することが試みられているが、成功しなかったことが報告されている。
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ９９／２８３２０
【特許文献２】ＷＯ２００６／００１２６６
【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９６６，３７，４５１７−４５２１
【非特許文献２】Ｈ．Ｗ．ｖａｎ  Ｍｅｅｔｅｒｅｎ，ＲＥＣＵＥＩＬ，１９６８，８７，１０８９−１０９８
【非特許文献３】Ｌ．Ｍａａｒｃｈａｎｌ，Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｂｅｌｇ．，  １９６０，６９，１７７−１９３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明が解決しようとする課題は、後掲の式（４）で表されるジアミノピリミジン化合物、並びに後掲の式（５）および（６）で表される化合物で表される８−オキソジヒドロプリン化合物を、工業的に適した方法で効率的に製造する方法を提供すること、さらには該製造に有用な中間体および該中間体の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、後掲の式（１）で表される５位のアミノ基が保護された５−アミノ−４−オキソピリミジン化合物を出発物質とした場合、４位の脱離基の導入（例えば、塩素化等）が円滑に進行し、５−アミノ−４−クロロピリミジン化合物に代表される後掲の式（２）で表される５−アミノピリミジン化合物を良好な収率で得ることを見出した。
また、式（２）で表される５−アミノピリミジン化合物をアンモニアまたはアミン化合物と反応させることにより、４位が効率的にアミノ化され、後掲の式（３）で表される４，５−ジアミノピリミジン化合物が得られることを見出した。
さらに、式（２）で表される５−アミノピリミジン化合物のうち、アミノ基がウレタン型保護基で保護された化合物（後掲の式（２−ｃ）で表される５−アミノピリミジン化合物）をアンモニアと反応させた場合、後掲の式（６）で表される８−オキソジヒドロプリン化合物が得られること、式（３）で表される４，５−ジアミノピリミジン化合物のうち、アミノ基がウレタン型保護基で保護された化合物（但し、Ｒ３は水素原子であり、かつＲ４は水素原子ではない）（後掲の式（３−ｂ）で表される４，５−ジアミノピリミジン化合物）を、特定の条件により後掲の式（５）で表される８−オキソジヒドロプリン化合物に誘導できることを見出した。本発明者らはこれらの知見に基づき本発明を完成するに至った。
【００１０】
なお、ＷＯ２００６／１２７５８４の実施例４０および４１には、以下に示すように、２位にジエチルアミノ基を有し、かつ５位のアミノ基がアシル化およびアルキル化された５−アミノ−４−オキソピリミジン化合物の塩素化およびアミノ化工程を経て、４，５−ジアミノピリミジン化合物を製造することが開示されている。該反応における塩素化工程の収率は６８％であるが、本発明者らが２位にジメチルアミノ基を有し、かつ５位のアミノ基がアルキル化されていない（アシル化のみ）化合物で塩素化を試みると、著しく収率が低かった（参考例４）。また、続くアミノ化工程の収率は３．８％であり、有効な方法が開示されているとは言い難い。
【００１１】
【化２】
2009007273.tif 000003
【００１２】
従って、本発明は、以下の通りである。
【００１３】
［１］  式（２）：
【００１４】
【化３】
2009007273.tif 000004
【００１５】
［式中、Ｘは、脱離基を示し、
Ｐ１は、水素原子または置換基を有していてもよいベンジル基を示し、
Ｐ２は、Ｐ１が水素原子のとき、ウレタン型保護基またはアミド型保護基を示し、Ｐ１が置換基を有していてもよいベンジル基のとき、置換基を有していてもよいベンジル基を示し、
Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または式（ａ）若しくは式（ｂ）：
【００１６】
【化４】
2009007273.tif 000005
【００１７】
（式中、Ｒ２は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示す）で表される基を示す］
で表される５−アミノピリミジン化合物またはその塩（以下、これらをまとめて化合物（２）と称することがある）。
【００１８】
［２］  式（３）：
【００１９】
【化５】
2009007273.tif 000006
【００２０】
［式中、Ｐ１は、水素原子または置換基を有していてもよいベンジル基を示し、
Ｐ２は、Ｐ１が水素原子のとき、ウレタン型保護基またはアミド型保護基を示し、Ｐ１が置換基を有していてもよいベンジル基のとき、置換基を有していてもよいベンジル基を示し、
Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または式（ａ）若しくは式（ｂ）：
【００２１】
【化６】
2009007273.tif 000007
【００２２】
（式中、Ｒ２は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示す）で表される基を示し、
Ｒ３は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、
Ｒ４は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または式（ｃ）：
【００２３】
【化７】
2009007273.tif 000008
【００２４】
（式中、Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、Ｒ６は、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示す）で表される基を示す］
で表される４，５−ジアミノピリミジン化合物（但し、Ｐ１が水素原子、Ｐ２がウレタン型保護基かつＲ３およびＲ４が共に水素原子である化合物を除く）またはその塩（以下、これらをまとめて化合物（３）と称することがある）。
【００２５】
［３］  式（１）：
【００２６】
【化８】
2009007273.tif 000009
【００２７】
［式中、Ｐ１は、水素原子または置換基を有していてもよいベンジル基を示し、
Ｐ２は、Ｐ１が水素原子のとき、ウレタン型保護基またはアミド型保護基を示し、Ｐ１が置換基を有していてもよいベンジル基のとき、置換基を有していてもよいベンジル基を示し、
Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または式（ａ）若しくは式（ｂ）：
【００２８】
【化９】
2009007273.tif 000010
【００２９】
（式中、Ｒ２は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示す）で表される基を示す］
で表される５−アミノ−４−オキソピリミジン化合物またはその塩（以下、これらをまとめて化合物（１）と称することがある）のオキソ基を脱離基に変換することを特徴とする、式（２）：
【００３０】
【化１０】
2009007273.tif 000011
【００３１】
［式中、Ｘは、脱離基を示し、その他の記号は、前記と同義を示す］
で表される５−アミノピリミジン化合物またはその塩の製造方法。
【００３２】
［４］  式（２）：
【００３３】
【化１１】
2009007273.tif 000012
【００３４】
［式中、Ｘは、脱離基を示し、
Ｐ１は、水素原子または置換基を有していてもよいベンジル基を示し、
Ｐ２は、Ｐ１が水素原子のとき、ウレタン型保護基またはアミド型保護基を示し、Ｐ１が置換基を有していてもよいベンジル基のとき、置換基を有していてもよいベンジル基を示し、
Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または式（ａ）若しくは式（ｂ）：
【００３５】
【化１２】
2009007273.tif 000013
【００３６】
（式中、Ｒ２は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示す）で表される基を示す］
で表される５−アミノピリミジン化合物またはその塩を、式（ｄ）：
【００３７】
【化１３】
2009007273.tif 000014
【００３８】
［式中、Ｒ３は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、
Ｒ４は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または式（ｃ）：
【００３９】
【化１４】
2009007273.tif 000015
【００４０】
（式中、Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、Ｒ６は、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示す）で表される基を示す］
で表されるアミン化合物またはその塩（以下、これらをまとめて化合物（ｄ）と称することがある）と反応させる（但し、Ｐ１が水素原子、かつＰ２がウレタン型保護基であるとき、Ｒ３およびＲ４は共に水素原子ではない）ことを特徴とする、式（３）：
【００４１】
【化１５】
2009007273.tif 000016
【００４２】
［式中、各記号は、前記と同義を示す］
で表される４，５−ジアミノピリミジン化合物またはその塩の製造方法。
【００４３】
［５］  式（２−ｃ）：
【００４４】
【化１６】
2009007273.tif 000017
【００４５】
［式中、Ｘは、脱離基を示し、
Ｐ１ｃは、水素原子を示し、
Ｐ２ｃは、ウレタン型保護基を示し、
Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または式（ａ）若しくは式（ｂ）：
【００４６】
【化１７】
2009007273.tif 000018
【００４７】
（式中、Ｒ２は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示す）で表される基を示す］
で表される５−アミノピリミジン化合物またはその塩（以下、これらをまとめて化合物（２−ｃ）と称することがある）を、アンモニアと反応させることを特徴とする、式（６）：
【００４８】
【化１８】
2009007273.tif 000019
【００４９】
［式中、Ｒ１は、前記と同義を示す］
で表される８−オキソジヒドロプリン化合物またはその塩（以下、これらをまとめて化合物（６）と称することがある）の製造方法。
【００５０】
［６］  式（３−ａ）：
【００５１】
【化１９】
2009007273.tif 000020
【００５２】
［式中、Ｐ１ａは、水素原子または置換基を有していてもよいベンジル基を示し、
Ｐ２ａは、Ｐ１ａが水素原子のとき、アミド型保護基を示し、Ｐ１ａが置換基を有していてもよいベンジル基のとき、置換基を有していてもよいベンジル基を示し、
Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または式（ａ）若しくは式（ｂ）：
【００５３】
【化２０】
2009007273.tif 000021
【００５４】
（式中、Ｒ２は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示す）で表される基を示し、
Ｒ３は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、
Ｒ４は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または式（ｃ）：
【００５５】
【化２１】
2009007273.tif 000022
【００５６】
（式中、Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、Ｒ６は、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示す）で表される基を示す］
で表される４，５−ジアミノピリミジン化合物またはその塩（以下、これらをまとめて化合物（３−ａ）と称することがある）の５位のアミノ基の保護基を除去することを特徴とする、式（４）：
【００５７】
【化２２】
2009007273.tif 000023
【００５８】
［式中、各記号は、前記と同義を示す］
で表される４，５−ジアミノピリミジン化合物またはその塩（以下、これらをまとめて化合物（４）と称することがある）の製造方法。
【００５９】
［７］  式（３−ｂ）：
【００６０】
【化２３】
2009007273.tif 000024
【００６１】
［式中、Ｐ１ｂは、水素原子を示し、
Ｐ２ｂは、ウレタン型保護基を示し、
Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または式（ａ）若しくは式（ｂ）：
【００６２】
【化２４】
2009007273.tif 000025
【００６３】
（式中、Ｒ２は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示す）で表される基を示し、
Ｒ３ｂは、水素原子を示し、
Ｒ４ｂは、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または式（ｃ）：
【００６４】
【化２５】
2009007273.tif 000026
【００６５】
（式中、Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、Ｒ６は、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示す）で表される基を示す］
で表される４，５−ジアミノピリミジン化合物またはその塩（以下、これらをまとめて化合物（３−ｂ）と称することがある）をプリン誘導体に変換することを特徴とする、式（５）：
【００６６】
【化２６】
2009007273.tif 000027
【００６７】
［式中、各記号は、前記と同義を示す］
で表される８−オキソジヒドロプリン化合物またはその塩（以下、これらをまとめて化合物（５）と称することがある）の製造方法。
【発明の効果】
【００６８】
本発明によれば、抗肥満薬、抗うつ剤等、種々の薬理活性を有する化合物の中間体として有用である４，５−ジアミノピリミジン化合物およびその誘導体である８−オキソジヒドロプリン化合物を、工業的に適した方法で効率的に製造する方法を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６９】
本明細書に使用される記号および用語の定義は、以下に説明する。
本明細書における「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基、置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ基等が挙げられる。
本明細書中における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。
【００７０】
本明細書中における「アルキル基」とは、炭素数が１〜２０個、好ましくは１〜１０個、より好ましくは１〜６個の、直鎖状または分岐鎖状のアルキル基であり、具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。
本明細書中における「置換基を有していてもよいアルキル基」の置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基等が挙げられる。なお、当該置換基の個数および置換位置は特に限定されない。「置換基を有していてもよいアルキル基」の具体例としては、フルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、ニトロフェニル等が挙げられる。
好適な「置換基を有していてもよいアルキル基」は、Ｃ１−１０アルキル基であり、特に好適にはＣ１−６アルキル基である。
【００７１】
本明細書中における「アリール基」とは、炭素数が６〜２０個、好ましくは６〜１４個、より好ましくは６〜１０個のアリール基であり、具体例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられる。
本明細書中における「置換基を有していてもよいアリール基」の置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基等が挙げられる。なお、当該置換基の個数および置換位置は特に限定されない。「置換基を有していてもよいアリール基」の具体例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル等が挙げられる。
好適な「置換基を有していてもよいアリール基」は、Ｃ６−１０アリール基であり、特に好適にはフェニルである。
【００７２】
本明細書中における「アラルキル基」とは、そのアリール部が好ましくは６〜１４個、より好ましくは６〜１０個のアリール基であり、アルキル部が好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜３個の、直鎖状または分岐鎖状のアルキル基であるアラルキル基であり、具体例としては、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等が挙げられる。
本明細書中における「置換基を有していてもよいアラルキル基」の置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基等が挙げられる。なお、当該置換基の個数および置換位置は特に限定されない。「置換基を有していてもよいアラルキル基」の具体例としては、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロベンジル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロベンジル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルベンジル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシベンジル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロベンジル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシベンジル等が挙げられる。
好適な「置換基を有していてもよいアラルキル基」は、Ｃ７−１３アラルキル基であり、特に好適にはベンジルである。
【００７３】
本明細書中における「置換基を有していてもよいベンジル基」における置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基等が挙げられる。なお、当該置換基の個数および置換位置は特に限定されない。「置換基を有していてもよいベンジル基」の具体例としては、ベンジル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロベンジル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロベンジル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルベンジル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシベンジル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロベンジル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシベンジル等が挙げられる。
好適な「置換基を有していてもよいベンジル基」は、ベンジル基である。
【００７４】
本明細書中における「置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基」とは、上記「置換基を有していてもよいアルキル基」で置換されたスルホニルオキシ基であり、好適には、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基であり、具体例としては、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等が挙げられる。
【００７５】
本明細書中における「置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ基」とは、上記「置換基を有していてもよいアリール基」で置換されたスルホニルオキシ基であり、好適には、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基であり、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
【００７６】
本明細書中における「ウレタン型保護基」は、例えばＰ３−Ｏ−ＣＯ−で表される。ここで、Ｐ３は、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示す。
好適な「ウレタン型保護基」は、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基等で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキルオキシ−カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）；ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル）であり、より好適には、Ｃ７−１３アラルキルオキシ−カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル）またはＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）であり、特に好適にはベンジルオキシカルボニルである。
【００７７】
本明細書中における「アシル型保護基」は、例えばＰ４−ＣＯ−で表される。ここで、Ｐ４は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示す。
好適な「アシル型保護基」は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、トリクロロアセチル、プロピオニル、ピバロイル）；Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基等で置換されていてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル基（例えば、ベンゾイル、ｐ−メトキシベンゾイル）；Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基等で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル−カルボニル基（例えば、フェニルアセチル、フェニルプロパノイル）であり、より好適には、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ピバロイル）、Ｃ６−１０アリール−カルボニル基（例えば、ベンゾイル）またはＣ７−１３アラルキル−カルボニル基（例えば、フェニルアセチル、フェニルプロパノイル）であり、特に好適にはアセチルまたはフェニルアセチルである。
【００７８】
上記において置換基として例示したＣ１−６アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。また、Ｃ１−６アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロピルポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
【００７９】
Ｐ１は、好ましくは水素原子である。
Ｐ２は、好ましくは、ウレタン型保護基またはアミド型保護基であり、より好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基等で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキルオキシ−カルボニル基；ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基；ハロゲン原子等で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基等で置換されていてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル基；またはＣ１−６アルコキシ基、ニトロ基等で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル−カルボニル基であり、さらに好ましくは、Ｃ７−１３アラルキルオキシ−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１０アリール−カルボニル基またはＣ７−１３アラルキル−カルボニル基であり、特に好ましくは、ベンジルオキシカルボニル、アセチルまたはフェニルアセチルである。
【００８０】
Ｒ１は、好ましくは、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ１−６アルキルチオ基であり、特に好ましくは、フェニル、メトキシまたはメチルチオである。
Ｒ３は、好ましくは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ７−１３アラルキル基であり、特に好ましくは、水素原子である。
Ｒ４は、好ましくは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１３アラルキル基または−ＣＨ２ＣＯＯＣ１−６アルキル基であり、特に好ましくは、水素原子、メチル、ベンジルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルである。
Ｐ１ａは、好ましくは水素原子である。
Ｐ２ａは、好ましくはアミド型保護基であり、より好ましくは、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基等で置換されていてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル基；またはＣ１−６アルコキシ基、ニトロ基等で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル−カルボニル基であり、さらに好ましくは、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１０アリール−カルボニル基またはＣ７−１３アラルキル−カルボニル基であり、特に好ましくは、アセチルまたはフェニルアセチルである。
Ｐ２ｂは、好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基等で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキルオキシ−カルボニル基；またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基であり、さらに好ましくは、Ｃ７−１３アラルキルオキシ−カルボニル基またはＣ１−６アルコキシ−カルボニル基であり、特に好ましくはベンジルオキシカルボニルである。
Ｒ４ｂは、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１３アラルキル基または−ＣＨ２ＣＯＯＣ１−６アルキル基であり、特に好ましくは、メチル、ベンジルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルである。
Ｐ２ｃは、好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基等で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキルオキシ−カルボニル基；またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基であり、さらに好ましくは、Ｃ７−１３アラルキルオキシ−カルボニル基またはＣ１−６アルコキシ−カルボニル基であり、特に好ましくはベンジルオキシカルボニルである。
【００８１】
化合物（１）〜（６）および化合物（ｄ）の塩としては、酸付加塩が挙げられ、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩；ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩等が挙げられる。
【００８２】
以下、化合物（２）〜（６）の製造方法について説明する。各化合物は、例えば、以下のスキームに示す工程またはこれに準ずる方法によって製造することができる。
下記の工程における、脱離基導入反応、アミノ化反応、環化反応および脱保護反応等は、特に断りがない限り、自体公知の方法、例えば、Organic Synthesis, Comprehensive Organic Chemistry, Fieser and Fieser Reagent for Organic Synthesis, Protective Groups in Organic Synthesis等またはこれに準ずる方法に従って行われる。
【００８３】
【化２７】
2009007273.tif 000028
【００８４】
［式中、各記号は、前記と同義を示す］
【００８５】
工程１：脱離基の導入（ハロゲン化またはスルホニル化）
この工程では、化合物（１）のオキソ基を脱離基に変換することにより、化合物（２）を得る。反応は、化合物（１）をハロゲン化またはスルホニル化することにより行われる。
ハロゲン化反応は、ハロゲン化剤を用いて行われる。
ハロゲン化剤としては、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化スルフリル等の塩素化剤；三臭化リン、五臭化リン等の臭素化剤等が挙げられ、好ましくは塩素化剤であり、より好ましくはオキシ塩化リンである。
ハロゲン化剤の使用量は、化合物（１）に対して、通常１当量〜溶媒量、好ましくは１〜１０当量、より好ましくは３〜５当量である。
ハロゲン化反応は、塩基および第４級アンモニウム化合物の存在下で行うことが好ましい。
塩基としては、第３級アミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン）、芳香族アミン（例えば、ピリジン）等の有機塩基が挙げられ、好ましくは第３アミンであり、特に好ましくはトリエチルアミンである。
塩基の使用量は、化合物（１）に対して、通常０．２〜１０当量、好ましくは０．２〜５当量、より好ましくは０．５〜２当量である。ただし、オキシ塩化リン等のハロゲン化剤を溶媒量として用いる場合、塩基は必要ない。
第４級アンモニウム化合物としては、テトラエチルアンモニウムクロライド、テトラエチルアンモニウムブロマイド、テトラｎ−ブチルアンモニウムクロライド、テトラｎ−ブチルアンモニウムブロマイド等が挙げられ、好ましくは、テトラエチルアンモニウムクロライドである。
第４級アンモニウム化合物の使用量は、化合物（１）に対して、通常１〜１０当量、好ましくは１〜５当量、より好ましくは１．５〜３当量である。
【００８６】
スルホニル化反応は、スルホニル化剤を用いて行われる。
スルホニル化剤としては、例えば、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルクロライド（例えば、メタンスルホニルクロライド、トリフルオロメタンスルホニルクロライド）、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニルクロライド（例えば、ベンゼンフェニルスルホニルクロライド、ｐ−トルエンスルホニルクロライド）等が挙げられ、好ましくは、メタンスルホニルクロライド、トリフルオロメタンスルホニルクロライド、ベンゼンスルホニルクロライド、ｐ−トルエンスルホニルクロライドであり、より好ましくはメタンスルホニルクロライドである。
スルホニル化剤の使用量は、化合物（１）に対して、通常１〜１０当量、好ましくは１〜５当量、より好ましくは２〜５当量である。
スルホニル化反応は、塩基の存在下で行うことが好ましい。
塩基としては、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）、水素化アルカリ金属（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム）、塩基性塩類（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）等の無機塩基；および第３級アミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン）、芳香族アミン（例えば、ピリジン）等の有機塩基が挙げられ、好ましくはトリエチルアミンである。
塩基の使用量は、化合物（１）に対して、通常１〜１０当量、好ましくは１〜５当量、より好ましくは２〜５当量である。
【００８７】
ハロゲン化反応およびスルホニル化反応は、溶媒下で行われることが好ましい。当該溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族系溶媒；ヘキサン、ペンタン等の脂肪族炭化水素系溶媒等が挙げられ、好ましくは、ニトリル系溶媒であり、特に好ましくはアセトニトリルである。これらの溶媒は、単独もしくは２種以上を任意の割合で組み合わせて用いてもよい。
溶媒の使用量は、化合物(１)に対して、通常２〜１００倍重量、好ましくは５〜１０倍重量である。
反応温度は、通常室温〜１００℃の範囲、好ましくは６０〜８０℃の範囲である。
反応時間は、通常０．２５〜１５時間、好ましくは０．５〜２時間である。
反応終了後、得られた化合物（２）を単離する方法は特に限定されず、慣用の方法により行われる。通常、水の添加により化合物（２）の結晶が析出するため、これを濾取することにより化合物（２）を単離することができる。また、水の添加の前に反応溶液を濃縮したり、冷却または貧溶媒を添加する等の操作を行ってもよい。単離後、必要により、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の慣用の精製方法により精製してもよい。
【００８８】
工程２−１：アミノ化
この工程では、化合物（２）を化合物（ｄ）と反応させることにより、化合物（３）を得る。反応は、必要により塩基の存在下で行われる。
化合物（ｄ）の使用量は、化合物（２）に対して、通常１〜１０当量、好ましくは１〜５当量、より好ましくは１〜２当量である。
塩基としては、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）、水素化アルカリ金属（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム）、塩基性塩類（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）等の無機塩基；および第３級アミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン）、芳香族アミン（例えば、ピリジン）等の有機塩基が挙げられ、好ましくは第３アミンであり、特に好ましくはトリエチルアミンである。
塩基の使用量は、化合物（２）に対して、通常１〜１０当量、好ましくは１〜５当量、より好ましくは２〜４当量である。
反応は、溶媒下で行われることが好ましい。当該溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族系溶媒；ヘキサン、ペンタン等の脂肪族炭化水素系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒；ヘキサン、ペンタン等の脂肪族炭化水素系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系溶媒等が挙げられ、好ましくはアルコール系溶媒であり、特に好ましくはイソプロパノールである。これらの溶媒は、単独もしくは２種以上を任意の割合で組み合わせて用いてもよい。
溶媒の使用量は、化合物(２)に対して、通常２〜１００倍重量、好ましくは５〜１０倍重量である。
反応温度は、通常４０〜１２０℃の範囲、好ましくは５０〜１００℃の範囲である。
反応時間は、通常１０〜４８時間、好ましくは１８〜３６時間である。
反応終了後、得られた化合物（３）を単離する方法は特に限定されず、慣用の方法により行われる。通常、水の添加により化合物（３）の結晶が析出するため、これを濾取することにより化合物（３）を単離することができる。また、水の添加の前に反応溶液を濃縮したり、冷却または貧溶媒を添加する等の操作を行ってもよい。単離後、必要により、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の慣用の精製方法により精製してもよい。
【００８９】
工程２−２：アミノ化および環化
この工程では、化合物(２−ｃ)をアンモニアと反応させることにより、化合物（６）を得る。化合物(２−ｃ)は、化合物(２)におけるＰ１が水素原子かつＰ２がウレタン型保護基である化合物である。
アンモニアの使用量は、化合物(２−ｃ)に対して、通常１〜１００当量、好ましくは５〜５０当量、より好ましくは１０〜３０当量である。
反応は、溶媒下で行われることが好ましい。当該溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族系溶媒；ヘキサン、ペンタン等の脂肪族炭化水素系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒；ヘキサン、ペンタン等の脂肪族炭化水素系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系溶媒等が挙げられ、好ましくはアルコール系溶媒であり、特に好ましくはイソプロパノールである。これらの溶媒は、単独もしくは２種以上を任意の割合で組み合わせて用いてもよい。
溶媒の使用量は、化合物(２−ｃ)に対して、通常２〜１００倍重量、好ましくは５〜１０倍重量である。
反応温度は、通常５０〜２００℃の範囲、好ましくは７０〜１５０℃の範囲である。
反応時間は、通常１２〜７２時間、好ましくは１２〜４８時間である。
なお、本反応は必要に応じて、封管中等の加圧条件下で行ってもよい。
反応終了後、得られた化合物（６）を単離する方法は特に限定されず、慣用の方法により行われる。通常、水の添加により析出物をろ過により除き、ろ液を濃縮することにより化合物（６）を単離することができる。また、単離後、必要により、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の慣用の精製方法により精製してもよい。
【００９０】
工程３−１：脱保護
この工程では、化合物（３−ａ）の５位のアミノ基の脱保護を行うことにより、化合物（４）を得る。化合物（３−ａ）は、化合物(３)におけるＰ１が水素原子かつＰ２がウレタン型保護基である化合物以外の化合物である。
アミノ基の脱保護の方法は、保護基の種類により選択され、当業者に公知の方法で行われる。
アミノ基の保護基がアミド型保護基（例えば、アセチル、フェニルアセチル）のとき、例えば、酸性条件下または塩基性条件下によって行われ、好ましくは酸性条件下で行われる。酸性条件としては、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸による条件；塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸による条件が挙げられ、好ましくは塩酸を使用する。
酸の使用量は、化合物（３−ａ）に対して、通常０．０５〜５０当量、好ましくは０．１〜１０当量、より好ましくは０．１〜５当量である。
反応は、溶媒下で行ってもよいが、無溶媒（上記の酸が溶媒を兼ねる）で行うことが好ましい。
アミノ基の保護基が、ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル）または置換基を有していてもよいベンジル基であるとき、例えば、水素雰囲気下での接触還元により行われる。
上記触媒としては、パラジウム/炭素、ラネーニッケル合金、二酸化白金等が挙げられ、好ましくはパラジウム/炭素である。
触媒の使用量は、化合物（３−ａ）に対して、好ましくは０．００５〜１当量、より好ましくは０．０１〜０．２当量である。
反応は、溶媒下で行われることが好ましい。当該溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族系溶媒；ヘキサン、ペンタン等の脂肪族炭化水素系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒；ヘキサン、ペンタン等の脂肪族炭化水素系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系溶媒等が挙げられ、好ましくはアルコール系溶媒である。これらの溶媒は、単独もしくは２種以上を任意の割合で組み合わせて用いてもよい。
溶媒の使用量は、化合物（３−ａ）に対して、通常２〜１００倍重量、好ましくは５〜１０倍重量である。
反応温度は、通常０〜１５０℃の範囲、好ましくは２０〜１００℃の範囲である。
反応時間は、通常１〜２４時間、好ましくは２〜５時間である。
なお、本反応は必要に応じて、加圧条件下で行ってもよい。
反応終了後、得られた化合物（４）を単離する方法は特に限定されず、慣用の方法により行われる。通常、反応溶液を濃縮後、貧溶媒（例えば、ジエチルエーテル）を添加すると結晶化するため、これを濾取することにより化合物（４）を単離することができる。単離後、必要により、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の慣用の精製方法により精製してもよい。
【００９１】
工程３−２：環化
この工程では、化合物(３−ｂ)を塩基で処理することにより、環化されて、化合物（５）を得る。化合物(３−ｂ)は、化合物(３)におけるＰ１が水素原子かつＰ２がウレタン型保護基である化合物（但し、Ｒ３は水素原子であり、かつＲ４は水素原子ではない）である。
塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられ、好ましくは金属アルコキシド、特に好ましくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。
塩基の使用量は、化合物(３−ｂ)に対して、通常１〜１０当量、好ましくは１〜５当量、より好ましくは２〜４当量である。
反応は、溶媒下で行われることが好ましい。当該溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族系溶媒；ヘキサン、ペンタン等の脂肪族炭化水素系溶媒等が挙げられ、好ましくは、ニトリル系溶媒であり、特に好ましくはアセトニトリルである。これらの溶媒は、単独もしくは２種以上を任意の割合で組み合わせて用いてもよい。
溶媒の使用量は、化合物(３−ｂ)に対して、通常２〜１００倍重量、好ましくは５〜１０倍重量である。
反応温度は、通常０〜１００℃の範囲、好ましくは２５〜６０℃の範囲である。
反応時間は、通常１〜２４時間、好ましくは５〜１５時間である。
反応終了後、得られた化合物（５）を単離する方法は特に限定されず、慣用の方法により行われる。通常、反応液を酸性にすることにより化合物（５）の結晶が析出するため、これを濾取することにより化合物（５）を単離することができる。また、水の添加の前に反応溶液を濃縮したり、冷却または貧溶媒を添加する等の操作を行ってもよい。単離後、必要により、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の慣用の精製方法により精製してもよい。
【００９２】
このようにして得られた化合物（４）〜（６）は、抗肥満薬、抗うつ剤等、種々の薬理活性を有する化合物の中間体として有用である。化合物（４）〜（６）製造のための中間体である化合物（２）および化合物（３）は、新規な化合物である。
【実施例】
【００９３】
以下に、参考例および実施例により本発明を更に詳細に説明するが、これらは本発明を何ら限定するものではなく、また、本発明を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
【００９４】
参考例１
５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン
メチル  Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシネート（１．２５ｇ，５．６０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１２．５ｍｌ）にｔｅｒｔ−ブトキシビスジメチルアミノメタン（１．５ｍｌ，７．２８ｍｍｏｌ）を加えて７０℃で一晩撹拌した後、飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮した。残渣にＭＴＢＥ（１３．１ｍｌ）と１Ｎ塩酸（９．８ｍｌ）を氷浴下で加えて室温下にて２時間撹拌した。その後、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層に２８％ナトリウムメトキサイドメタノール溶液（１．０８ｇ）を滴下した。反応終了後、減圧濃縮した。残渣にアセトニトリル（１８．６ｍｌ）を加え、次いでベンズアミジン塩酸塩（０．８８ｇ）を加え、７０℃で終夜撹拌した。反応液を濃縮して水を加えて１時間撹拌し、析出物をろ過し、減圧乾燥して、表題化合物の結晶（１．３０ｇ，４．０４ｍｍｏｌ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δppm : 5.18(2H, s), 7.32-7.57(8H, m), 8.06-8.09(2H, m), 8.46(1H, s), 8.79(1H, s), 13.0(1H, brs) ; 13C-NMR(DMSO, 400MHz) δ66.1, 124.8, 127.3, 127.6, 127.9, 128.3, 128.6, 131.1, 132.1, 136.3, 150.9, 153.4, 158.8, 158.9 ; MS(ESI) m/z [MH]- 320.1, m.p. 217.1-218.9℃
【００９５】
参考例２
４−ヒドロキシメチレン−２−メチル−５−オキサゾリノン  ナトリウム塩
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン）−２−メチル−５−オキサゾリノン（１．７ｇ，１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２１．２ｍｌ）に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（６．３ｍｌ）を氷冷下で加えて室温で一晩撹拌した。水を留去してアセトニトリル（１．２５ｍｌ）を加え、析出物をろ過し、アセトニトリルで洗浄後、１００℃で２時間減圧乾燥して、表題化合物の結晶を白色結晶（１．５ｇ，１０．０６ｍｍｏｌ）として得た。
熱分析装置にてＤＳＣおよびＴＧを測定したところ、２２０℃まで吸熱ピークおよび明確な重量変化は観察されなかった。２２０℃以降は分解が起こった。
1H-NMR(DMSO-d6) δppm: 2.00(3H, s), 8.67(3H, s) ; MS(API-ES) m/z [MH]+ 126.1
【００９６】
参考例３
５−アセチルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン
４−ヒドロキシメチレン−２−メチル−５−オキサゾリノン  ナトリウム塩（１．５ｇ，１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３３．５ｍｌ）にベンズアミジン塩酸塩（１．５８ｇ）を加え、８０℃で終夜撹拌した。反応液を濃縮して水を加えて１時間撹拌し、析出物をろ過し、減圧乾燥して、表題化合物の結晶（１．２０ｇ，５．２４ｍｍｏｌ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δppm : 2.15(3H, s), 7.50-7.58(3H, m), 8.06-8.09(2H, m), 8.85(1H, s), 9.50(1H, s), 13.0(1H, brs) ; 13C-NMR(DMSO, 400MHz) δ23.6, 125.2, 127.2, 128.6, 131.1, 132.0, 169.5, 150.5, 150.6, 169.5 ; MS(ESI) m/z [MH]- 228.1, m.p. 280.8-281.5℃
【００９７】
実施例１
５−アセチルアミノ−４−クロロ−２−フェニルピリミジン
５−アセチルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン（０．８ｇ，３．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（７．０ｍｌ）にトリエチルアミン（０．２５ｍｌ，１．７５ｍｍｏｌ）、テトラエチルアンモニウムクロライド（１．１６ｇ，７．０ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（１．４７ｍｌ，１５．７５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。反応終了後、氷浴下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、３０分撹拌し、発泡が納まった後、水を加え、析出物をろ過し、減圧乾燥して、表題化合物の結晶（０．７９ｇ，３．１９ｍｍｏｌ）を得た（収率９１．１％）。
1H-NMR(DMSO-d6) δppm : 2.18(3H, s), 7.52-7.56(3H, m), 8.30-8.33(2H, m), 9.19(1H, s), 10.02(1H, s) ; 13C-NMR(DMSO, 400MHz) δ23.1, 127.5, 128.8, 129.1, 131.1, 135.3, 152.5, 153.9, 159.2, 169.3 ; MS(ESI) m/z [MH]- 246.1, m.p. 179.0-179.9℃
【００９８】
実施例２
５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−クロロ−２−フェニルピリミジン
５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン（１．０ｇ，３．１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（６．２ｍｌ）にトリエチルアミン（０．２２ｍｌ，１．５６ｍｍｏｌ）、テトラエチルアンモニウムクロライド（１．０３ｇ，６．２２ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（１．３ｍｌ，１４．０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３０分撹拌した。反応終了後、氷浴下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、３０分撹拌し、発泡が納まった後、水を加え、析出物をろ過し、減圧乾燥して、表題化合物の結晶（０．９２５ｇ，２．７２ｍｍｏｌ）を得た（収率７５．７％）。
1H-NMR(DMSO-d6) δppm : 5.22(2H, s), 7.36-7.56(8H, m), 8.30-8.32(2H, m), 9.10(1H, s), 9.84(1H, s) ; 13C-NMR(DMSO, 400MHz) δ66.7, 127.2, 127.6, 128.0, 128.1, 128.4, 128.8, 131.1, 135.3, 136.0, 153.8, 154.0, 158.8, 159.4 ; MS(ESI) m/z [MH]- 338.1, m.p. 120.0-121.3℃
【００９９】
実施例３
４−クロロ−２−フェニル−５−フェニルアセチルアミノピリミジン
６−オキソ−２−フェニル−５−フェニルアセチルアミノ−１，６−ジヒドロピリミジン（０．１８ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１．２ｍｌ）にトリエチルアミン（０．０４１ｍｌ，０．３０ｍｍｏｌ）、テトラエチルアンモニウムクロライド（０．２０ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（０．２５ｍｌ，２．６５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１時間撹拌した。反応終了後、氷浴下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、３０分撹拌し、発泡が納まった後、水を加え、析出物をろ過し、減圧乾燥して、表題化合物の結晶（０．１７５ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を得た（収率９１．６％）。
1H-NMR(DMSO-d6) δppm : 3.83(2H, s), 7.35-7.55(8H, m), 8.30-8.32(2H, m), 9.18(1H, s), 10.20(1H, s) ; 13C-NMR(DMSO, 400MHz) δ42.6, 110.0, 120.0, 127.1, 128.1, 128.7, 129.3, 129.6, 131.6, 135.7, 141.8, 154.4, 159.9, 170.6 ; MS(ESI) m/z [MH]- 322.1, m.p. 168.6-168.9℃
【０１００】
実施例４
４−クロロ−２−メトキシ−５−フェニルアセチルアミノピリミジン
２−メトキシ−６−オキソ−５−フェニルアセチルアミノ−１，６−ジヒドロピリミジン（５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（０．３９ｍｌ）にトリエチルアミン（０．０１４ｍｌ，０．０９６ｍｍｏｌ）、テトラエチルアンモニウムクロライド（６４ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（０．０８１ｍｌ，０．８７ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で３０分撹拌した。反応終了後、氷浴下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、３０分撹拌し、発泡が納まった後、水を加え、析出物をろ過し、減圧乾燥して、表題化合物の結晶（３６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を得た（収率８０．２％）。
1H-NMR(DMSO-d6) δppm : 3.72(2H, s), 3.93(3H, s), 7.23-7.35(5H, m), 8.70(1H, s), 10.02(1H, s) ; 13C-NMR(DMSO, 400MHz) δ41.9, 55.4, 124.5, 126.5, 128.2, 129.1, 135.3, 155.9, 157.7, 161.6, 169.9 ; MS(ESI) m/z [MH]- 276.2
【０１０１】
実施例５
４−クロロ−２−メチルチオ−５−フェニルアセチルアミノピリミジン
２−メチルチオ−６−オキソ−５−フェニルアセチルアミノ−１，６−ジヒドロピリミジン（５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（０．３６ｍｌ）にトリエチルアミン（０．０１３ｍｌ，０．０９１ｍｍｏｌ）、テトラエチルアンモニウムクロライド（６０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（０．０７６ｍｌ，０．８２ｍｍｏｌ）を加え、７５℃で３０分撹拌した。反応終了後、氷浴下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、３０分撹拌し、発泡が納まった後、水を加え、析出物をろ過し、減圧乾燥して、表題化合物の結晶（４８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を得た（収率８９．８％）。
1H-NMR(DMSO-d6) δppm : 2.53(3H, s), 3.76(2H, s), 7.25-7.35(5H, m), 8.82(1H, s), 10.09(1H, s) ; 13C-NMR(DMSO, 400MHz) δ14.3, 42.4, 126.8, 127.0, 128.7, 129.6, 135.7, 154.3, 155.6, 167.9, 170.4 ; MS(ESI) m/z [MH]- 292.1
【０１０２】
実施例６
５−アセチルアミノ−４−メチルアミノ−２−フェニルピリミジン塩酸塩
５−アセチルアミノ−４−クロロ−２−フェニルピリミジン（０．１ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール溶液（０．８ｍｌ）にメチルアミン塩酸塩（０．０３ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１３ｍｌ，０．８９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で終夜撹拌した。室温に戻し、減圧濃縮してアセトニトリルを加え、氷浴下で水を加えて、析出物をろ過し、減圧乾燥して、表題化合物の結晶（９３ｍｇ，０．３８４ｍｍｏｌ）を得た（収率９５．０％）。
1H-NMR(DMSO-d6) δppm : 2.09(3H, s), 3.04(3H, d), 7.51-7.54(4H, m), 8.28-8.31(3H, m), 9.45(1H, s) ; 13C-NMR(DMSO, 400MHz) δ23.6, 27.5, 116.3, 127.9, 128.0, 128.7, 129.3, 130.4, 138.1, 157.8, 169.8 ; MS(ESI) m/z [M+Cl]- 277.1, m.p. 167.3-169.0℃
【０１０３】
実施例７
５−アセチルアミノ−４−ベンジルアミノ−２−フェニルピリミジン塩酸塩
５−アセチルアミノ−４−クロロ−２−フェニルピリミジン（０．１ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール溶液（０．８ｍｌ）にベンジルアミン（０．０４８ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１３ｍｌ，０．８９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で終夜撹拌した。室温に戻し、減圧濃縮してアセトニトリルを加え、氷浴下で水を加えて、析出物をろ過し、減圧乾燥して、表題化合物の結晶（０．１１ｇ，０．３４６ｍｍｏｌ）を得た（収率８５．６％）。
1H-NMR(DMSO-d6) δppm : 2.08(3H, s), 4.73(2H, d), 7.21-7.55(9H, m), 8.24-8.27(3H, m), 9.31(1H, s) ; 13C-NMR(DMSO, 400MHz) δ23.7, 43.8, 116.3, 127.1, 127.7, 127.8, 128.6, 128.7, 130.2, 138.3, 140.3, 150.6, 157.0, 159.8, 169.7 ; MS(ESI) m/z [M+Cl]- 353.1, m.p. 161.9-164.5℃
【０１０４】
実施例８
Ｎ−（５−アセチルアミノ−２−フェニル−４−ピリミジニル）グリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩
５−アセチルアミノ−４−クロロ−２−フェニルピリミジン（０．１ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール溶液（０．８ｍｌ）にｔｅｒｔ−ブチルグリシン塩酸塩（０．０７５ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１３ｍｌ，０．８９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２日間撹拌した。室温に戻し、減圧濃縮してアセトニトリルを加え、氷浴下で水を加えて、析出物をろ過し、減圧乾燥して、表題化合物の結晶（０．１１ｇ，０．３２６ｍｍｏｌ）を得た（収率８０．７％）。
1H-NMR(DMSO-d6) δppm : 1.40(9H, s), 2.50(3H, s), 4.05(2H, d), 7.42-7.46(4H, m), 8.30-8.32(3H, m), 9.37(1H, s) ; 13C-NMR(DMSO, 400MHz) δ23.6, 28.1, 43.7, 80.8, 116.5, 127.8, 128.6, 137.9, 150.4, 156.7, 159.3, 169.6, 169.7 ; MS(ESI) m/z [M+Cl]-377.1, m.p. 80.4-85.3℃
【０１０５】
実施例９
５−アセチルアミノ−４−アミノ−２−フェニルピリミジン
５−アセチルアミノ−４−クロロ−２−フェニルピリミジン（０．２ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）に２Ｍアンモニア−イソプロピルアルコール溶液（１０ｍｌ）を加え、オートクレーブ中１００℃で３日間撹拌した。室温に戻し、減圧濃縮してアセトニトリルを加え、氷浴下で水を加えて、析出物をろ過し、減圧乾燥して、表題化合物の結晶（０．１３ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を得た（収率７０．７％）。
1H-NMR(DMSO-d6) δppm : 2.07(3H, s), 6.82(2H, brs), 7.44-7.47(3H, m), 8.26-8.28 (2H, m), 8.36(1H, s), 9.22(1H, s) ; 13C-NMR(DMSO, 400MHz) δ23.7, 115.8, 127.7, 128.6, 130.1, 138.1, 150.6, 158.4, 159.8, 169.5 ; MS(ESI) m/z [M+Cl]-227.1, m.p. 223.5-224.7℃
【０１０６】
実施例１０
Ｎ−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フェニル−４−ピリミジニル）グリシン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩
５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−クロロ−２−フェニルピリミジン（０．２５ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール溶液（１．５ｍｌ）にｔｅｒｔ−ブチルグリシン塩酸塩（０．１４ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２３ｍｌ，０．８９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で３日間撹拌した。室温に戻し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）して、表題化合物（０．２７ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を得た（収率８４．４％）。
1H-NMR(DMSO-d6) δppm : 1.40(9H, s), 4.07(2H, s), 5.17(2H, s), 7.32-7.55(10H, m), 8.31-8.39(3H, m), 9.06(1H, brs) ; 13C-NMR(DMSO, 400MHz) δ27.7, 43.3, 66.3, 80.4, 116.2, 127.4, 127.6, 127.9, 128.1, 128.4, 130.0, 136.3, 137.3, 148.7, 154.2, 155.8, 158.5, 169.3 ; MS(ESI) m/z [M+Cl]- 469.1
【０１０７】
実施例１１
４−メチルアミノ−５−フェニルアセチルアミノ−２−フェニルピリミジン塩酸塩
４−クロロ−２−フェニル−５−フェニルアセチルアミノピリミジン（５５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール溶液（０．３４ｍｌ）にメチルアミン塩酸塩（１３ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５２ｍｌ，０．３７ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で終夜撹拌した。室温に戻し、析出物をろ過し、減圧乾燥して、表題化合物の結晶（４６ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）を得た（収率８５．１％）。
1H-NMR(DMSO-d6) δppm : 3.14(3H, d), 3.84(2H, s), 7.26-7.67(9H, m), 8.25-8.27(2H, d), 8.56(1H, s), 10.25(1H, brs) ; 13C-NMR(DMSO, 400MHz) δ27.6, 42.8, 116.3, 126.9, 127.9, 128.6, 129.7, 130.3, 136.1, 138.1, 149.4, 157.5, 159.7, 170.5 ; MS(ESI) m/z [M+Cl]- 353.1
【０１０８】
実施例１２
４−ベンジルアミノ−５−フェニルアセチルアミノ−２−フェニルピリミジン塩酸塩
４−クロロ−２−フェニル−５−フェニルアセチルアミノピリミジン（３０ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール溶液（０．２４ｍｌ）にベンジルアミン（１１ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２８ｍｌ，０．２０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で終夜撹拌した。室温に戻し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）して、表題化合物の結晶（２０．４ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）を得た（収率５５．８％）。
1H-NMR(DMSO-d6) δppm : 3.14(3H, d), 3.84(2H, s), 7.26-7.67(9H, m), 8.25-8.27(2H, d), 8.56(1H, s), 10.25(1H, brs) ; MS(ESI) m/z [M+Cl]- 353.1
【０１０９】
実施例１３
Ｎ−（２−フェニル−５−フェニルアセチルアミノ−４−ピリミジニル）グリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩
４−クロロ−２−フェニル−５−フェニルアセチルアミノピリミジン（５５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール溶液（０．３４ｍｌ）にｔｅｒｔ−ブチルグリシン塩酸塩（３５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５７ｍｌ，０．４１ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２日間撹拌した。室温に戻し、減圧濃縮してアセトニトリルを加え、氷浴下で水を加えて、析出物をろ過し、減圧乾燥して、表題化合物の結晶（５７ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）を得た（収率８０．２％）。
1H-NMR(DMSO-d6) δppm : 1.40(9H, s), 3.73(2H, s), 4.09(2H, d), 7.25-7.46(9H, m), 8.30-8.32(2H, m), 8.37(1H, s), 9.59(1H, s) ; 13C-NMR(DMSO, 400MHz) δ28.1, 42.8, 43.8, 80.9, 116.5, 126.9, 127.8, 128.6, 129.7, 130.4, 136.1, 137.9, 150.1, 156.4, 159.3, 169.9, 170.4 ; MS(ESI) m/z [M+Cl]- 453.1
【０１１０】
実施例１４
７，９−ジヒドロ−２−フェニル−８Ｈ−プリン−８−オン塩酸塩
５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−クロロ−２−フェニルピリミジン（０．１ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）に２Ｍアンモニア−イソプロピルアルコール溶液（１０ｍｌ）を加え、オートクレーブ中１００℃で終夜撹拌した。室温に戻し、減圧濃縮してアセトニトリルを加え、氷浴下で水を加えて、析出物をろ過により除き、ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）して、表題化合物の結晶（２４ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）を得た（収率３２．４％）。
1H-NMR(DMSO-d6) δppm : 6.63(2H, s), 7.46-7.53(3H, m), 8.25-8.28(2H, m), 8.47(1H, s), 9.50(1H, s) ; 13C-NMR(DMSO, 400MHz) δ127.0, 128.7, 130.4, 131.0, 135.6, 148.0, 148.8, 155.0, 156.1 ; MS(ESI) m/z [M+Cl]- 247.1
【０１１１】
実施例１５
４，５−ジアミノ−２−フェニルピリミジン塩酸塩
５−アセチルアミノ−４−アミノ−２−フェニルピリミジン（２０ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）に２Ｎ塩酸（５ｍｌ）を加え、還流下５時間撹拌した。室温に戻し、減圧濃縮してジエチルエーテルを加え、析出物をろ過し、減圧乾燥して、表題化合物の結晶（１９ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）を得た（収率９６．６％）。
1H-NMR(DMSO-d6) δppm : 7.56-7.61(4H, m), 8.15-8.17(3H, m), 8.35(2H, brs), 8.82(2H, brs) ; 13C-NMR(DMSO, 400MHz) δ120.1, 127.0, 127.3, 128.9, 130.8, 131.6, 147.5, 155.9
【０１１２】
実施例１６
（８−オキソ−２−フェニル−７，８−ジヒドロプリン−９−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フェニル−４−ピリミジニル）グリシン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（０．１ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５ｍｌ）にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５２ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を氷浴下で加えて室温下にて２時間、４５℃で終夜撹拌した。室温に戻し、水を加えて減圧濃縮し、氷浴下で塩酸を加え、析出物をろ過し、減圧乾燥して、表題化合物の結晶（５８ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）を得た（収率７７．３％）。
1H-NMR(DMSO-d6) δppm : 1.43(9H, s), 4.61(2H, s), 5.16(1H, s), 7.44-7.51(3H, m), 8.31- 8.34(2H, m), 8.40(1H, s) ; 13C-NMR(DMSO, 400MHz) δ27.5, 40.9, 82.0, 120.6, 126.9, 128.4, 129.8, 133.3, 137.3, 150.1, 152.9, 155.9, 166.3 ; MS(ESI) m/z [MHl]-325.2
【０１１３】
参考例４
４−クロロ−２−ジメチルアミノ−５−フェニルアセチルアミノピリミジン
２−ジメチルアミノ−６−オキソ−５−フェニルアセチルアミノ−１，６−ジヒドロピリミジン（３９ｍｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（０．３０ｍｌ）にトリエチルアミン（０．０１０ｍｌ，０．０７２ｍｍｏｌ）、テトラエチルアンモニウムクロライド（５０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（０．０６０ｍｌ，０．６５ｍｍｏｌ）を加え、７５℃で３時間撹拌した。反応終了後、氷浴下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、３０分撹拌し、発泡が納まった後、水を加え、析出物をろ過し、減圧乾燥して、表題化合物の結晶（４．５ｍｇ，０．０１５５ｍｍｏｌ）を得た（収率１０．８％）。
1H-NMR(DMSO-d6) δppm : 3.10(6H, s), 3.65(2H, s), 7.24-7.36(8H, m), 8.30(1H, s), 8.70 (1H, s), 9.73(1H) ; 13C-NMR(DMSO, 400MHz) δ37.3, 42.4, 118.3, 126.9, 127.5, 128.7, 129.0, 129.5, 136.1, 157.9, 170.4 ; MS(ESI) m/z [MH]+ 291.0
【産業上の利用可能性】
【０１１４】
本発明によれば、抗肥満薬、抗うつ剤等、種々の薬理活性を有する化合物の中間体として有用である４，５−ジアミノピリミジン化合物およびその誘導体である８−オキソジヒドロプリン化合物を、工業的に適した方法で効率的に製造する方法を提供することができる。