(57)【要約】【課題】優れた治療効果を有し、副作用の少ない線維筋痛症の治療薬を提供すること。【解決手段】脊髄クモ膜下腔内投与されることを特徴とする、抗うつ薬を含有する線維筋痛症の治療薬である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
脊髄クモ膜下腔内投与されることを特徴とする、抗うつ薬を含有する線維筋痛症の治療薬。
【請求項２】
抗うつ薬が、ＳＮＲＩ（セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害剤）、ＳＳＲＩ（選択的セロトニン再取込み阻害剤）、四環系抗うつ薬及び三環系抗うつ薬の少なくともいずれかである請求項１に記載の治療薬。
【請求項３】
抗うつ薬が、ミルナシプラン、パロキセチン、アミトリプチリン、ミアンセリン及びこれらの薬理学的に許容される塩の少なくともいずれかである請求項１から２のいずれかに記載の治療薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、線維筋痛症の治療薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、全身性の激しい慢性疼痛に襲われる、「線維筋痛症」という病気が注目されている。厚生労働省の研究班の調査によると、線維筋痛症の国内の患者は、推計約２００万人である。そのうち８割以上は女性で、５０歳代が最も多い。線維筋痛症の痛みは、「全身を針で刺される痛み」とも「体の中をガラスの破片が走っているような痛み」とも表現されることがあり、患者のＱＯＬ（生活の質）は著しく低下する。また、線維筋痛症では、このような全身性の慢性疼痛だけでなく、疲労感、倦怠感、鬱、不安感、朝のこわばり感、筋肉の硬直、睡眠障害などを伴うことが多い。
【０００３】
線維筋痛症の診断方法としては、米国リウマチ学会が１９９０年に提唱した分類基準が現在世界的に使用されている。この基準では、臍部を基点として上半身と下半身、右半身と左半身、さらに脊椎部及び胸骨部の５ヶ所のいずれの部位にも痛みを認め、それらが少なくとも３ヶ月以上持続する場合、あるいは、規定された全身１８ヶ所の圧痛点に４ｋｇの緩やかな荷重を加え、１１ヶ所以上で痛覚を感じた場合を線維筋痛症とする。
【０００４】
線維筋痛症の発症の原因やメカニズムについては、過度なストレスや外傷などで、痛みを和らげる神経系のブレーキ機能が低下することによると推測されているが、充分には解明されていない。
線維筋痛症に対しては、一般の疼痛治療に適用されている非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）などの消炎鎮痛剤のほとんどが、あまり効果を認められない。そのため、現在の治療においては、抗うつ薬を中心に、抗けいれん薬、漢方薬などを経口投与する薬物療法や、心理療法、リラクゼーション、運動療法などの心理療法が行われている。
経口投与される前記抗うつ薬としては、アミトリプチリン、アモキサピン、フルボキサミン、ミルナシプランなどが用いられている（例えば、非特許文献１参照）。
しかしながら、前記従来の治療方法は、線維筋痛症の症状をある程度改善することができるものの、治療効果としては充分でなかったり、完治させることができなかったりするという問題があった。
【０００５】
また、最近では、ワクシニアウイルス接種炎症組織抽出物（例えば、ノイロトロピン）が、線維筋痛症に有効であることが、特許文献１に開示されている。前記特許文献１に記載の発明によれば、線維筋痛症を効果的に治療することができるが、より優れた治療効果を有し、より副作用の少ない線維筋痛症の治療薬が求められている。
【特許文献１】国際公開第２００４／０３９３８３号パンフレット
【非特許文献１】日本醫事新報、４１４８号、８７〜８９頁（２００３年１０月２５日）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、前記従来における諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、優れた治療効果を有し、副作用の少ない線維筋痛症の治療薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
前記課題を解決するため、本発明者らは鋭意検討した結果、以下のような知見を得た。即ち、線維筋痛症のモデル動物であるＳＡＲＴストレスを与えたマウスに、抗うつ薬であるミルナシプラン、パロキセチン、アミトリプチリン又はミアンセリンを脊髄クモ膜下腔内投与したところ、線維筋痛症の症状が完治したという知見である。
前記したように、現在の医療の現場においては、線維筋痛症の改善を目的として、抗うつ薬を経口投与する治療が行われている。
しかしながら、抗うつ薬を脊髄クモ膜下腔内投与すると、線維筋痛症の症状が完治するという、経口投与の効果からは予測できなかったほど顕著な治療効果を奏することは、従来全く知られておらず、本発明者らの新たな知見である。
【０００８】
本発明は、本発明者らによる前記知見に基づくものであり、前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞  脊髄クモ膜下腔内投与されることを特徴とする、抗うつ薬を含有する線維筋痛症の治療薬である。
＜２＞  抗うつ薬が、ＳＮＲＩ（セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害剤）、ＳＳＲＩ（選択的セロトニン再取込み阻害剤）、四環系抗うつ薬及び三環系抗うつ薬の少なくともいずれかである＜１＞に記載の治療薬である。
＜３＞  抗うつ薬が、ミルナシプラン、パロキセチン、アミトリプチリン、ミアンセリン及びこれらの薬理学的に許容される塩の少なくともいずれかである＜１＞から＜２＞のいずれかに記載の治療薬である。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によると、従来における諸問題を解決することができ、優れた治療効果を有し、副作用の少ない線維筋痛症の治療薬を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
（治療薬）
本発明の治療薬は、脊髄クモ膜下腔内投与されることを特徴とする、抗うつ薬を含有する治療薬であって、更に必要に応じてその他の成分を含む。
【００１１】
＜抗うつ薬＞
前記抗うつ薬としては、病的うつ状態を改善することができる限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、原発性うつ病を改善するものであってもよく、続発性うつ病を改善するものであってもよい。
【００１２】
前記抗うつ薬としては、例えば、ＳＮＲＩ（セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害剤）、ＳＳＲＩ（選択的セロトニン再取込み阻害剤）、ＤＮＲＩ（ドパミン・ノルアドレナリン再取込み阻害剤）、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬、モノアミン酸化酵素阻害薬などが挙げられ、抗コリン性の副作用が少ない点で、ＳＮＲＩ又はＳＳＲＩが好ましく、線維筋痛症の治療効果が高い点で、ＳＮＲＩがより好ましい。
【００１３】
前記ＳＮＲＩは、シナプスで放出されたセロトニン及びノルアドレナリンの再取込みを阻害する作用を有する。前記ＳＮＲＩとしては、例えば、ミルナシプラン、ヴェンラファキシン、デュロキセチンなどが挙げられ、線維筋痛症の治療効果が高い点で、ミルナシプランが好ましい。前記ミルナシプランは、神経終末でのセロトニン及びノルアドレナリンの再取込み部位に選択的に結合し、これらの再取り込みを阻害する作用を有する。
【００１４】
前記ＳＳＲＩは、シナプスで放出されたセロトニンのみの再取込みを阻害する作用を有する。前記ＳＳＲＩとしては、例えば、パロキセチン、フルボキサミン、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリンなどが挙げられ、中でも、パロキセチンが好ましい。
【００１５】
前記ＤＮＲＩは、シナプスで放出されたドパミン及びノルアドレナリンの再取込みを阻害する作用を有する。前記ＤＮＲＩとしては、例えば、ブプロピオンなどが挙げられる。
【００１６】
前記三環系抗うつ薬は、分子構造中にベンゼン環を両端に含む環状構造が３つあることを特徴とし、ノルアドレナリンやセロトニンの受容体に作用することで、ノルアドレナリンやセロトニンの再取込みを阻害する作用を有する。前記三環系抗うつ薬としては、例えば、アミトリプチリン、イミプラミン、トリミプラミン、クロミプラミン、ロフェプラミン、ドスレピン、アモキサピン、ノルトリプチリンなどが挙げられる。中でも、アミトリプチリンが好ましい。
【００１７】
前記四環系抗うつ薬は、分子構造中にベンゼン環を含む環状構造が４つあることを特徴とし、ノルアドレナリンやセロトニンの受容体に作用することで、ノルアドレナリンやセロトニンの再取込みを阻害する作用を有する。前記四環系抗うつ薬としては、例えば、マプロチリン、ミアンセリン、セチプチリンなどが挙げられる。中でも、ミアンセリンが好ましい。
【００１８】
前記モノアミン酸化酵素阻害薬は、モノアミン酸化酵素の働きを阻害して、モノアミン神経伝達物質を減少させる作用を有する。前記モノアミン酸化酵素阻害薬としては、例えば、フェネルジン、トラニルシプロミン、イソカルボクサジド、サフラジン、モクロベミド、ベフロキサトンなどが挙げられる。
【００１９】
なお、前記治療薬には、前記抗うつ薬そのものが含まれていてもよく、その薬理学的に許容される塩が含まれていてもよい。また、前記抗うつ薬又はその薬理学的に許容される塩の、水和物又は溶媒和物が含まれていてもよい。また、前記抗うつ薬は、病的うつ状態を改善する作用を損なわない限り、修飾又は置換されていてもよい。
【００２０】
前記薬学的に許容される塩としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素塩、硝酸塩、硫酸水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、樟脳スルホン酸塩、スルファミン酸塩、マンデル酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、ステアリン酸塩、リンゴ酸塩、アスコルビン酸塩、パモン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、スルファニル酸塩、２−アセトキシ安息香酸塩、エタンジスルホン酸塩、シュウ酸塩、イセチオン酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、エチルコハク酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、アスパラギン酸塩、アジピン酸塩、ヨウ化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩などが挙げられる。
【００２１】
前記治療薬中の抗うつ薬の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。また、前記治療薬は、前記抗うつ薬そのものであってもよい。
【００２２】
＜その他の成分＞
前記治療薬における前記その他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、薬学的に許容される担体が挙げられる。前記担体としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、例えば、前記有効成分を各種の剤型として用いる場合において、その剤型に応じて適宜選択することができる。前記剤型としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、脊髄クモ膜下腔内投与の方法に応じて適宜選択することができるが、注射剤（溶液、懸濁液、乳濁液、用事溶解用固形剤等）が特に好ましい。
【００２３】
前記注射剤としては、例えば、前記抗うつ薬に、ｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、保存剤などを添加し、常法により脊髄クモ膜下腔内投与用の注射剤を製造することができる。
【００２４】
ここで、前記ｐＨ調節剤及び前記緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウムなどが挙げられる。前記安定化剤としては、例えば、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸、亜硫酸水素ナトリウム、アスコルビン酸などが挙げられる。前記等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、ブドウ糖などが挙げられる。前記局所麻酔剤としては、例えば、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン、クロロブタノール、ベンジルアルコールなどが挙げられる。前記懸濁化剤としては、例えば、カルメロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、モノステアリン酸アルミニウムなどが挙げられる。前記乳化剤としては、例えば、レシチンなどが挙げられる。前記保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、チメロサールなどが挙げられる。
【００２５】
＜抗うつ薬の入手方法＞
前記抗うつ薬の入手方法としては、特に制限はなく、例えば、化学的に合成してもよく、販売されている抗うつ薬を利用してもよい。前記販売されている抗うつ薬としては、製剤化されているものでもよく、製剤化されていないものでもよい。
【００２６】
以下に、前記抗うつ薬の入手先の一例を示す。
ミルナシプランは、商品名「トレドミン」として旭化成ファーマ株式会社及びヤンセンファーマ株式会社から入手することができる。パロキセチンは、商品名「パキシル」としてグラクソ・スミスクライン株式会社から入手することができる。フルボキサミンは、商品名「デプロメール」として明治製菓株式会社から、または、商品名「ルボックス」としてソルベイ製薬株式会社及びアステラス製薬株式会社から、入手することができる。アミトリプチリンは、商品名「トリプタノール」として萬有製薬株式会社から入手することができる。イミプラミンは、商品名「イミドール」として三菱ウェルファーマ株式会社から、または、商品名「トフラニール」としてノバルティスファーマ株式会社から、入手することができる。トリミプラミンは、商品名「スルモンチール」として塩野義製薬株式会社から入手することができる。クロミプラミンは、商品名「アナフラニール」としてアルフレッサファーマ株式会社から入手することができる。ロフェプラミンは、商品名「アンプリット」として第一製薬株式会社から入手することができる。ドスレピンは、商品名「プロチアデン」として科研製薬株式会社から入手することができる。アモキサピンは、商品名「アモキサン」としてワイス株式会社及び武田薬品工業株式会社から、入手することができる。ノルトリプチリンは、商品名「ノリトレン」として大日本住友製薬株式会社から入手することができる。マプロチリンは、商品名「ルジオミール」としてノバルティスファーマ株式会社から入手することができる。ミアンセリンは、商品名「テトラミド」として日本オルガノン株式会社及び三共株式会社から、入手することができる。セチプチリンは、商品名「テシプール」として持田製薬株式会社から入手することができる。トラゾドンは、商品名「デジレル」としてファイザー株式会社から、または、商品名「レスリン」として日本オルガノン株式会社から、入手することができる。スルピリドは、商品名「ドグマチール」としてアステラス製薬株式会社から入手することができる。
【００２７】
＜使用方法＞
前記治療薬の使用方法は、少なくとも前記治療薬を投与対象の脊髄クモ膜下腔内に投与する工程を含み、必要に応じてその他の工程を含む。
【００２８】
前記治療薬の投与方法としては、脊髄クモ膜下腔内に投与することができる限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、注射による投与、ドラッグデリバリーシステムを利用した投与などが挙げられ、中でも、速効性や確実な効果が期待できる点で、注射による投与が好ましい。
【００２９】
前記治療薬の投与対象としては、特に制限されるものではないが、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類などが挙げられ、これらの中でも哺乳類が好ましい。また、哺乳類としては、特に制限はなく、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ブタ、マウス、ラットなどが挙げられ、これらの中でも、ヒトが好ましい。
【００３０】
前記投与対象の性別としては、特に制限はないが、女性であることが好ましい。前記投与対象の年齢としては、特に制限はないが、高齢であることが好ましい。
【００３１】
前記治療薬の投与量としては、特に制限はなく、症状の種類、症状の程度、患者の年齢、体重、遺伝的背景、抗うつ薬の種類などにより適宜増減することができるが、ヒト成人１日あたり、前記治療薬に含有される抗うつ薬の量として、１μｇ〜１ｇが好ましく、１０μｇ〜３００ｍｇがより好ましく、１００μｇ〜１００ｍｇが更に好ましい。
【００３２】
前記治療薬の投与頻度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記１日あたりの投与量を、１日に１回で投与してもよいし、複数回に分けて投与してもよい。
前記治療薬の投与期間としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１日１回の投与を１日間以上行うことが好ましく、１日１回の投与を５日間以上行うことがより好ましく、１日１回の投与を１ヶ月間行うことが更に好ましく、１日１回の投与を３ヶ月間行うことが特に好ましい。
【００３３】
前記治療薬の投与時期としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、線維筋痛症の発症前に予防的に投与されてもよいし、発症後に治療的に投与されてもよい。前記治療薬は、発症前の投与、及び、発症後の投与のいずれにおいても、線維筋痛症に対して優れた治療効果を奏することができる。
【００３４】
＜用途＞
前記治療薬は、線維筋痛症に対する優れた治療効果を奏することができ、副作用が少ないので、線維筋痛症の治療に好適に利用することができる。なお、前記治療とは、予防としての意味も含む。
【実施例】
【００３５】
以下に本発明の実施例を説明するが、本発明は、これらの実施例に何ら限定されるものではない。
【００３６】
（実施例１）
実施例１では、線維筋痛症のモデル動物として、ＳＡＲＴ（ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｈｙｔｈｍ  ｉｎ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）ストレスを与えたマウスを作製した。従来、ＳＡＲＴストレスを与えたマウスは、疼痛閾値が低く、慢性の疼痛を示すことから、線維筋痛症のモデル動物として利用されている（参考文献：Ｆｉｂｒｏｎｅｗｓ２００４（ｈｔｔｐ：／／ｆｉｂｒｏ．ｊｐ／ｆｉｂｒｏｎｅｗｓ２００４．ｈｔｍ）、国際シンポジウム開かれる（第１回）、４段目）。
【００３７】
ＳＡＲＴストレスは、マウスの環境を繰返し室温（２４℃）と冷温（４℃）下に交互に置くことで与えられる。具体的には、以下に示す手順により、ＳＡＲＴストレスを与えたマウス（ストレス負荷群）を作製した。
なお、実験には全て、Ｃ５７ＢＬ６／Ｊ系マウス  ６週齢（２０〜２２ｇ）を使用した。
【００３８】
＜ストレス負荷群＞
マウスを、１６時３０分（これを０日目とする。）から４℃下で飼育し、翌１０時（１日目）から３０分毎に室温（２４℃）と冷温（４℃）との環境下で１６時３０分まで繰り返し環境を変えて飼育し、その後、再び４℃下で飼育した。これを繰り返し、３日目の１０時に２４℃に戻した時点でストレス負荷終了とした。
【００３９】
＜対照群＞
マウスを、上記ストレス負荷群におけるストレス負荷期間（０日目の１６時３０分〜３日目の１０時）において、常に２４℃で飼育した。
【００４０】
（実施例２）
実施例２では、実施例１で作製したストレス負荷群及び対照群について、慢性疼痛を評価した。慢性疼痛の評価方法としては、機械刺激誘発性疼痛試験により経時的な疼痛閾値を評価した。なお、前記機械刺激誘発性疼痛試験は、デジタル式ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ法に従って行った。
【００４１】
＜方法＞
−機械刺激誘発性疼痛試験−
プラスチックチップをマウスの足底部に押しやり、その回避応答までの重量閾値をデジタル測定した。結果を図１に示す。
【００４２】
＜結果＞
図１は、機械刺激誘発性疼痛試験の結果を示す図である。図１において、ａは、ストレス負荷期間と、測定期間との関係を示す図であって、ｂは、機械刺激誘発性疼痛試験の結果を示すグラフである。
図１ａに示すように、機械刺激誘発性疼痛試験の測定は、ｐｒｅ（０日目）、３ｄ（３日目）、５ｄ（５日目）、７ｄ（７日目）、１４ｄ（１４日目）、２１ｄ（２１日目）に行われ、ｐｒｅ〜３ｄは上記したストレス負荷期間に該当する。
図１ｂにおいて、縦軸（ＰＷＬ）は、測定された重量閾値（ｇ）を示し、横軸は、ストレス負荷開始日（ｐｒｅ、０日目）からの経過日数を示す。また、図１ｂにおいて、「ｓｔｒｅｓｓ（■）」とはストレス負荷群を示し、「ｃｏｎｔｒｏｌ（□）」とは対照群を示す。
【００４３】
図１ｂに示すように、ストレス負荷群においては、ストレス負荷終了日（３ｄａｙ）から、機械刺激誘発性疼痛の閾値低下、即ち、疼痛過敏が観察された。これらの疼痛過敏は、少なくとも１４日以上持続した。一方で、対照群においては、機械刺激誘発性疼痛の閾値低下が観察されなかった。
実施例２によれば、ＳＡＲＴストレスを与えたマウスは、慢性疼痛を呈することが示された。
【００４４】
（実施例３）
実施例３では、実施例１で作製したストレス負荷群及び対照群について、全身性疼痛を評価した。全身性疼痛の評価方法としては、熱刺激誘発性疼痛試験、化学刺激誘発性試験、及び、電気刺激誘発性試験により、体の異なる部位における疼痛閾値を評価した。なお、前記熱刺激誘発性疼痛試験は、Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ  ｔｈｅｒｍａｌ  ｐａｗ  ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ法に従って、また、前記化学刺激誘発性試験は、酢酸ライジング法に従って行った。
【００４５】
＜方法＞
−熱刺激誘発性疼痛試験−
ガラス板の上にマウスを置き、下から一定の熱刺激を与えた時の回避応答までの時間を測定した。結果を図２に示す。
【００４６】
−化学刺激誘発性試験−
０．９％酢酸をマウスに腹腔内投与してからの２０分間、マウスのライジング行動数を計測した。なお、９７％酢酸を生理食塩水に希釈することで０．９％酢酸を調製した。ライジング行動とは、マウスが痛みを感じたときにライジング（体をのばす）行動を意味する。結果を図３に示す。
【００４７】
−電気刺激誘発性試験−
ｎｅｕｒｏｍｅｔｅｒ（電気刺激装置）を用いて、低い値からマウスの右脚に一定感覚で刺激を与えていき、脚が初めて反応したときの値を測定した。電気刺激誘発性疼痛試験の測定は、３日目に行われた。また、与える電気の周波数を５Ｈｚ、２５０Ｈｚ、２，０００Ｈｚに変え、それぞれの周波数において同じ測定を行った。結果を図４に示す。
【００４８】
＜結果＞
図２は、熱刺激誘発性疼痛試験の結果を示す図である。図２に示すように、熱刺激誘発性疼痛試験の測定は、ｐｒｅ（０日目）及び３ｄａｙ（３日目）に行われた。前記したように、ｐｒｅとは、ストレス負荷開始日であり、３ｄａｙとはストレス負荷終了日である。図２において、縦軸（ＰＷＬ）は、回避応答までの時間（ｓｅｃ）を示し、横軸における「Ｓ」とはストレス負荷群を示し、「Ｃ」とは対照群を示す。
図２に示すように、ストレス負荷終了日の閾値は、対照群が１０．０７±０．１７秒であったのに対し、ストレス負荷群では６．３８±０．１２秒と有意に下がることが確認された。
【００４９】
図３は、化学刺激誘発性疼痛試験の結果を示す図である。図３に示すように、化学刺激誘発性疼痛試験の測定は、ｐｒｅ（０日目）及び３ｄａｙ（３日目）に行われた。前記したように、ｐｒｅとは、ストレス負荷開始日であり、３ｄａｙとはストレス負荷終了日である。図３において、縦軸（ｗｒｉｔｈｉｎｇ）は、回避応答までの時間を示し、横軸における「Ｓ」とはストレス負荷群を示し、「Ｃ」とは対照群を示す。
図３に示すように、ストレス負荷終了日の閾値は、対照群が３１±１回であったのに対し、ストレス負荷群では４９±０．５回と、有意に過敏応答を生じることが確認された。
【００５０】
図４は、電気刺激誘発性疼痛試験の結果を示す図である。前記したように、電気刺激誘発性疼痛試験の測定は、３日目に行われた。図４において、縦軸（Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ（μＡ））は、脚が初めて反応したときの値を示し、横軸における「Ｓ」とはストレス負荷群を示し、「Ｃ」とは対照群を示す。
図４に示すように、５Ｈｚの電気刺激では閾値に変化は見られなかったものの（対照群＝７８±７μＡ／ストレス負荷群＝７０±１０μＡ）、２５０Ｈｚ及び２，０００Ｈｚでは閾値に変化が見られた（２５０Ｈｚ：対照群＝１７０±１０μＡに対し、ストレス負荷群＝９２±８μＡ、２，０００Ｈｚ：対照群＝３３４±１２μＡに対し、ストレス負荷群＝２６７±１０μＡ）。即ち、ストレス誘発性疼痛にはＡβ及びＡσ線維が重要であることが示された。
【００５１】
実施例３によれば、ＳＡＲＴストレスを与えたマウスは、実施例２で示した機械刺激だけでなく、熱刺激、化学刺激及び電気刺激においても感受性が高い過敏応答を示し、痛みが全身性に引き起こされていることが示された。
【００５２】
＜実施例４＞
実施例４では、実施例１で作製したストレス負荷群に対し、脊髄クモ膜下腔内（ｉ．ｔ．）投与によりミルナシプランを単回投与したときの、鎮痛効果を評価した。ミルナシプランの投与（ミルナシプラン投与群）に対する対照としては、Ｖｅｈｉｃｌｅを投与した（Ｖｅｈｉｃｌｅ投与群）。
また、脊髄クモ膜下腔内（ｉ．ｔ．）投与に対する対照として尾静脈内（ｉ．ｖ．）投与を行い、その鎮痛効果を比較した。
【００５３】
＜方法＞
−ミルナシプラン投与群−
ミルナシプランはＳＮＲＩである。ミルナシプランは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から入手し、これを生理食塩水で希釈し、投与に用いた。尾静脈内（ｉ．ｖ．）投与の場合には、ミルナシプラン投与群に対して１０ｍｇ／ｋｇ（ミルナシプラン／体重）で投与した。脊髄クモ膜下腔内（ｉ．ｔ．）投与の場合には、ミルナシプラン投与群に対して０．１μｇ／５μＬ（ミルナシプラン／投与量）で投与した。
【００５４】
−Ｖｅｈｉｃｌｅ投与群−
Ｖｅｈｉｃｌｅ投与群に対しては、ミルナシプラン投与群における投与量と同体積の生理食塩水を投与した。
【００５５】
実施例４においては、前記ミルナシプラン投与群及びＶｅｈｉｃｌｅ投与群に対し、ストレス負荷終了日（３日目）に単回投与した。
そして、投与直後（０ｍｉｎ）、投与してから３０分後、６０分後、１８０分後に熱刺激誘発性疼痛試験（実施例３参照）を行い、疼痛閾値を評価した。結果を図５に示す。
【００５６】
＜結果＞
図５は、ミルナシプラン単回投与の結果を示す図である。図５において、ａは、ミルナシプランを尾静脈内（ｉ．ｖ．）投与した場合であり、ｂは、ミルナシプランを脊髄クモ膜下腔内（ｉ．ｔ．）投与した場合である。図５ａ及びｂにおいて、縦軸（ＰＷＬ）は、回避応答までの時間（ｓｅｃ）を示し、横軸は、ミルナシプランの投与直後を０ｍｉｎとしたときの経過時間を示す。
【００５７】
図５ａに示すように、ミルナシプランをストレス負荷群に尾静脈内（ｉ．ｖ．）投与した場合（グラフでは、ｓｔｒｅｓｓ＋Ｄｒｕｇ（●））には、いずれの時間においても、疼痛閾値の回復（即ち、鎮痛効果）が見られなかった。
一方、図５ｂに示すように、ミルナシプランをストレス負荷群に脊髄クモ膜下腔内（ｉ．ｔ．）投与した場合（グラフでは、ｓｔｒｅｓｓ＋Ｄｒｕｇ（●））には、少なくとも３０分後に有意な疼痛閾値の回復が見られた。
【００５８】
（実施例５）
実施例５では、実施例１で作製したストレス負荷群に対し、脊髄クモ膜下腔内（ｉ．ｔ．）投与によりミルナシプランを連続投与したときの、鎮痛効果を評価した。ミルナシプランの投与（ミルナシプラン投与群）に対する対照としては、Ｖｅｈｉｃｌｅを投与した（ｖｅｈｉｃｌｅ投与群）。
また、脊髄クモ膜下腔内（ｉ．ｔ．）投与に対する対照として尾静脈内（ｉ．ｖ．）投与を行い、その鎮痛効果を比較した。
【００５９】
＜方法＞
実施例５で用いたミルナシプラン投与群及びＶｅｈｉｃｌｅ投与群は、実施例４と同様の方法で得た。
実施例５においては、前記ミルナシプラン投与群及びＶｅｈｉｃｌｅ投与群に対し、ストレス負荷終了日（３日目）から、５日間連続して投与した。
そして、投与を中止してから１週間後まで、熱刺激誘発性疼痛試験（実施例３参照）を行い、疼痛閾値を評価した。なお、実施例５における前記熱刺激誘発性疼痛試験は、ミルナシプランの投与直後の効果を調べることが目的ではなく、ミルナシプランによる治療効果を調べることが目的である。したがって、ミルナシプランが投与された日（３日目〜７日目）においては、投与前に熱刺激誘発性疼痛試験を行った。結果を図６に示す。
【００６０】
＜結果＞
図６は、ミルナシプラン連続投与の結果を示す図である。図６において、ａは、ミルナシプランを尾静脈内（ｉ．ｖ．）投与した場合であり、ｂは、ミルナシプランを脊髄クモ膜下腔内（ｉ．ｔ．）投与した場合である。図６ａ及びｂにおいて、縦軸（ＰＷＬ）は、回避応答までの時間（ｓｅｃ）を示し、横軸は、ストレス負荷終了日を３ｄａｙとしたときの経過日数を示す。
【００６１】
図６ａに示すように、ミルナシプランをストレス負荷群に尾静脈内（ｉ．ｖ．）投与した場合（ｓｔｒｅｓｓ＋Ｄｒｕｇ（●））には、いずれの時間においても、疼痛閾値の回復が見られなかった。
一方、図６ｂに示すように、ミルナシプランをストレス負荷群に脊髄クモ膜下腔内（ｉ．ｔ．）投与した場合（ｓｔｒｅｓｓ＋Ｄｒｕｇ（●））には、徐々に疼痛閾値の回復が見られ、投与を中止して１週間後にも疼痛閾値の回復作用が持続していた。
【００６２】
（実施例６）
実施例６では、実施例１で作製したストレス負荷群に対し、脊髄クモ膜下腔内（ｉ．ｔ．）投与によりミルナシプラン以外の抗うつ薬を投与したときの、鎮痛効果を評価した。
【００６３】
＜方法＞
具体的には、実施例６は、実施例４及び実施例５の実験系において、ミルナシプランに変えて他の抗うつ薬を投与した以外は同様にして、実験を行った。
以下、各抗うつ薬の投与群について説明する。
【００６４】
−パロキセチン投与群−
パロキセチンはＳＳＲＩである。パロキセチンは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から入手し、これを生理食塩水で希釈し、投与に用いた。尾静脈内（ｉ．ｖ．）投与の場合には、パロキセチン投与群に対して１ｍｇ／ｋｇ（パロキセチン／体重）で投与した。脊髄クモ膜下腔内（ｉ．ｔ．）投与の場合には、パロキセチン投与群に対して５μｇ／５μＬ（パロキセチン／投与量）で投与した。
【００６５】
−アミトリプチリン投与群−
アミトリプチリンは三環系抗うつ薬である。アミトリプチリンは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から入手し、これを生理食塩水で希釈し、投与に用いた。尾静脈内（ｉ．ｖ．）投与の場合には、アミトリプチリン投与群に対して３ｍｇ／ｋｇ（アミトリプチリン／体重）で投与した。脊髄クモ膜下腔内（ｉ．ｔ．）投与の場合には、アミトリプチリン投与群に対して１５μｇ／５μＬ（アミトリプチリン／投与量）で投与した。
【００６６】
−ミアンセリン投与群−
ミアンセリンは、四環系抗うつ薬である。ミアンセリンは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から入手し、これを生理食塩水で希釈し、投与に用いた。尾静脈内（ｉ．ｖ．）投与の場合には、ミアンセリン投与群に対して１０ｍｇ／ｋｇ（ミアンセリン／体重）で投与した。脊髄クモ膜下腔内（ｉ．ｔ．）投与の場合には、ミアンセリン投与群に対して２０μｇ／５μＬ（ミアンセリン／投与量）で投与した。
【００６７】
−Ｖｅｈｉｃｌｅ投与群−
Ｖｅｈｉｃｌｅ投与群に対しては、前記各抗うつ薬投与群における投与量と同体積の生理食塩水を投与した。
【００６８】
＜結果＞
図７は、パロキセチンの投与結果を示す図であり、図８は、アミトリプチリンの投与結果を示す図であり、図９は、ミアンセリンの投与結果を示す図である。図７乃至図９において、ａは、各抗うつ薬を尾静脈内（ｉ．ｖ．）投与した場合であり、ｂは、各抗うつ薬を脊髄クモ膜下腔内（ｉ．ｔ．）投与した場合を示す。また、前記ａ及びｂにおいて、左側のグラフは、単回投与の結果を示し、縦軸（ＰＷＬ）は、回避応答までの時間（ｓｅｃ）を示し、横軸は、ミルナシプランの投与直後を０ｍｉｎとしたときの経過時間を示す。また、右側のグラフは、連続投与の結果を示し、縦軸（ＰＷＬ）は、回避応答までの時間（ｓｅｃ）を示し、横軸は、ストレス負荷終了日を３ｄａｙとしたときの経過日数を示す。
【００６９】
図７乃至図９のａに示すように、ミルナシプラン以外の抗うつ薬をストレス負荷群に尾静脈内（ｉ．ｖ．）投与した場合（ｓｔｒｅｓｓ＋Ｄｒｕｇ（●））では、ミルナシプランと同様に、単回投与及び連続投与のいずれにおいても、疼痛閾値の回復が見られなかった。
一方、図７乃至図９のｂの左側の図に示すように、ミルナシプラン以外の抗うつ薬をストレス負荷群に、単回、脊髄クモ膜下腔内（ｉ．ｔ．）投与した場合（ｓｔｒｅｓｓ＋Ｄｒｕｇ（●））には、少なくとも３０分後に有意な疼痛閾値の回復が見られた。
さらに、図７乃至図９のｂの右側の図に示すように、ミルナシプラン以外の抗うつ薬をストレス負荷群に、５日間連続して、脊髄クモ膜下腔内（ｉ．ｔ．）投与した場合（ｓｔｒｅｓｓ＋Ｄｒｕｇ（●））には、徐々に疼痛閾値の回復が見られ、投与を中止して１週間後にも疼痛閾値の回復作用が持続していた。
【００７０】
本実施例（実施例１〜６）の結果によれば、線維筋痛症のモデル動物を提供することができ、かつ、抗うつ薬の脊髄クモ膜下腔内（ｉ．ｔ．）投与により、線維筋痛症が完治できることが示された。
【産業上の利用可能性】
【００７１】
本発明の治療薬は、線維筋痛症に対する優れた治療効果を奏することができ、副作用が少ないので、線維筋痛症の予防又は治療のための治療薬として、好適に利用できる。
【図面の簡単な説明】
【００７２】
【図１】図１は、機械刺激誘発性疼痛試験の結果を示す図である。
【図２】図２は、熱刺激誘発性疼痛試験の結果を示す図である。
【図３】図３は、化学刺激誘発性疼痛試験の結果を示す図である。
【図４】図４は、電気刺激誘発性疼痛試験の結果を示す図である。
【図５】図５は、ミルナシプラン単回投与の結果を示す図である。
【図６】図６は、ミルナシプラン連続投与の結果を示す図である。
【図７】図７は、パロキセチンの投与結果を示す図である。
【図８】図８は、アミトリプチリンの投与結果を示す図である。
【図９】図９は、ミアンセリンの投与結果を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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