(57)【要約】      （修正有）【課題】スルホデヒドロアビエチン酸による苦味を持続的に遮蔽できる液状製剤の提供。【解決手段】クエン酸ナトリウム、クロスポビドン及び液状シクロデキストリン混合物を含有する液状製剤。スルホデヒドロアビエチン酸１重量部に対し賦形剤であるクエン酸ナトリウム、クロスポビドン及び液状シクロデキストリン混合物は０.２:０.５〜０.６:１の重量比で含有されることが好ましく、またpHは５.０〜５.５に調節されることが好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
粒子の大きさが１０〜１００μｍのスルホデヒドロアビエチン酸またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒化物を含み、薬剤学的に許容される賦形剤を含有する苦味が低減された消化性胃潰瘍、胃炎または炎症性腸疾患治療用の経口用液状製剤。
【請求項２】
薬剤学的賦形剤は必須にクエン酸ナトリウム、クロスポビドン及び液状シクロデキストリン混合物を含有することによって、一層苦味が低減された消化性胃潰瘍、胃炎または炎症性腸疾患治療用の請求項１記載の経口用液状製剤。
【請求項３】
スルホデヒドロアビエチン酸１重量部に対し賦形剤クエン酸ナトリウム、クロスポビドン及び液状シクロデキストリンは０.２:０.５〜０.６:１重量比で含有されることを特徴とする請求項１又は請求項２記載の液状製剤。
【請求項４】
粒子の大きさが１０〜１００μｍのスルホデヒドロアビエチン酸またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒化物を含み、薬剤学的賦形剤で必須にクエン酸ナトリウム、クロスポビドン及び液状シクロデキストリン混合物を含有し、pH５.０〜５.５に調節され安定化した液状組成物を有する苦味が低減された消化性胃潰瘍、胃炎または炎症性腸疾患治療用の経口用液状製剤。
【請求項５】
スルホデヒドロアビエチン酸またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒化物と、必須に賦形剤クエン酸ナトリウム、クロスポビドン及び液状シクロデキストリン混合物を含有してpHが調節され、苦味が低減されて安定化した消化性胃潰瘍、胃炎または炎症性腸疾患治療用の経口用液状製剤として下記（ｉ）〜(ｉｉｉ)の特徴を有する経口用液状製剤。 
(ｉ)スルホデヒドロアビエチン酸またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒化物の粒子の大きさが１０〜１００μｍであり、
(ｉｉ)賦形剤クエン酸ナトリウム、クロスポビドン及び液状シクロデキストリン混合物はスルホデヒドロアビエチン酸１重量部に対しクエン酸ナトリウム、クロスポビドン及び液状シクロデキストリン１:０.２:０.５〜０.６:１重量比で含有し、
(ｉｉｉ) pHが５.０〜５.５として調節された液状製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、苦味が低減され安全性を持つスルホデヒドロアビエチン酸またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒化物の経口用液状製剤に関するものである。 
【背景技術】
【０００２】
スルホデヒドロアビエチン酸またはこの塩は、酸分泌またはペプシン分泌などの抑制作用を示し、消化性潰瘍(胃潰瘍、十二指腸潰瘍)または胃炎の予防または治療剤として有用な薬物である。
【０００３】
スルホデヒドロアビエチン酸の薬学的に許容可能な塩としては、例えば、アルカリ金属(例えば、ソジウム、リチウム、カリウムなど)課の塩、アルカリ土類金属 (例えば、マグネシウム、カルシウムなど)課の塩、及びアルミニウムのようなと同じ金属課の塩がある。これらの中で、好ましい塩はスルホデヒドロアビエチン酸のソジウム塩、特にこのモノソジウム塩またはディソジウム塩で、最も好ましい塩はスルホデヒドロアビエチン酸モノソジウム塩である。 
【０００４】
日本公開特許公報昭和第６３-１６５３６１号にはスルホデヒドロアビエチン酸モノソジウム塩は低吸湿性でさらに安定しておりディソジウム塩よりさらに有利だと報告されている。また、スルホデヒドロアビエチン酸の薬学的に許容可能な塩は、水和物の形態として存在でき、スルホデヒドロアビエチン酸モノソジウム塩の水和物は、例えば、この５水和物、つまり、スルホデヒドロアビエチン酸モノソジウム塩５水和物でありえる。下記化学式Ｉのスルホデヒドロアビエチン酸のモノソジウム塩５水和物(化学名:(+)-(１R,４aS,１０aR)-１,２,３,４,４a,９,１０,１０a-オクタヒドロ-１,４a-ディメチル-７-(１-メチルエチル)-６-スルホ-１-フェナントレンカルボキシル酸-６-ソジウム塩５水和物)はエカベッソジウムであり公知化合物である。 
【０００５】
＜化Ｉ＞
2009221199.tif 000002
スルホデヒドロアビエチン酸に関し、大韓民国登録特許第４２５３５４号には眼球乾燥予防及び治療のための０.０５〜１.０w/v%の濃度の含量を含有した水性溶液製剤が公示されており、大韓民国登録特許第５２６２７８号には炎症性腸疾患の予防または治療のための用途が公示されており、大韓民国公開特許公報第２００３-９２０７３号には炎症性疾患に連関したさらに他の用途の口腔、咽頭、喉頭の炎症疾患治療用も公示されている。 
【０００６】
最近、大韓民国登録特許第６０６６２１号にスルホデヒドロアビエチン酸ソジウムを２〜４W/V%の濃度含有量を含有した水溶液製剤の特許が公示されており、前記水溶液製剤は直腸または結腸に投与したり人工肛門から腸管内に投与する方法による炎症性腸疾患治療用の製剤である。
【０００７】
一方、消化性潰瘍(胃潰瘍、十二指腸潰瘍)または胃炎の予防または治療剤としては日本公開特許公報昭和第５８-７７８１４号、日本公開特許公報昭和第６３-１６５３６１号及び日本公開特許公報平成第２-１６７２５８号には一般的な顆粒剤形として公示されていて、現在市販中のガストレックス（登録商標）製剤も顆粒剤として市販されている。 
【０００８】
ところで、スルホデヒドロアビエチン酸は苦味の故に服用がうとまれる傾向があり、患者らが服用を避ける現象が著しく、苦味を低減させる経口用製剤の開発が必要とされる分野である。 
【０００９】
大韓民国特許出願第２００７-７０２３０７７号には、プランルカスト水和物を含有する顆粒及びその顆粒を含有してなる製剤(口腔内の速崩錠)を提供するにおけるプランルカスト水和物の平均粒子直径を小さくすることによって、苦味を低減させらることができると公示されており、大韓民国特許出願第１９９４-３４７０７号にはアセトアミノフェンをボールミルをもって粉砕した後、クエン酸などを混合し苦味が隠蔽されたアセトアミノフェン剤形が開始されており、大韓民国特許出願第２００２-５４８２３号にはセフロキシム・アキセチルの苦味を遮断するために５９０μｍ以下の粒子を６０%以上占め、クエン酸を添加した例が公示されている。 
【００１０】
一般的に苦味を有する薬物は平均粒子直径が小さいと、粒子自体の数が増加するという点で表面積が大きくなるため、苦味が増大するが、特異に一部の薬物は小さい平均粒子直径を有する際、苦味の低減効果を有する逆相関がある。 
【００１１】
また、大韓民国特許出願第２００１-７３２３６号には、特有の苦味を有するレボスルピリドをマスキングし、液剤化するためにクエン酸及びシクロデキストリンを使った例が公示されており、大韓民国特許出願第１９９７-２２９６８号にはアセトアミノフェンの苦味を隠蔽させるためにデキストリン類を使った例が開示されている。 
【００１２】
本発明者らは今まで消化性潰瘍または胃炎に効果を有するスルホデヒドロアビエチン酸の苦味を遮蔽した経口用液状組成物及びその卓越した安全性改善効果について報告されたり提案または実験から立証されたことがないということに注目し研究した。
【００１３】
驚くべきことに、本発明者らはスルホデヒドロアビエチン酸が特定微細粒子の大きさで苦味を低減さることができると分かり、特に賦形剤としてよく使われているクエン酸ナトリウム、クロスポビドン、液状シクロデキストリンは個別に添加される場合には苦味を遮断する効果が殆どないが、必須にこれらの混合物では苦味低減効果が優れていることを発見し、これら賦形剤の混合物は特定割合で混合されるべきであり、pH５.０〜５.５で液状製剤の変質化を防止することができるということを確認し、苦味が遮蔽され安定化したスルホデヒドロアビエチン酸の経口用液状組成物を開発して本発明を完成した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明はスルホデヒドロアビエチン酸による苦味を持続的に遮蔽できる液状製剤を提供することである。また、本発明は保管安全性が優れたスルホデヒドロアビエチン酸を液状製剤を提供することにその目的がある。 
【課題を解決するための手段】
【００１５】
以下、本発明に対し詳細に説明する。前記の技術的課題を達成するためには、スルホデヒドロアビエチン酸が含有された経口用液状製剤は下記のような条件を満足させなければならない。第一、スルホデヒドロアビエチン酸またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒化物の苦味を低減させるべきであり、第二、経口用液状製剤の保管安全性が確保されなければならない。 
【００１６】
本発明は、(A)スルホデヒドロアビエチン酸またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒化物、(B) １０μｍ乃至１００μｍ粒子大きさ、(C)必須にクエン酸ナトリウム、クロスポビドン及び液状シクロデキストリン混合物の含有、(D) pHを５.０〜５.５で調節させた経口用スルホデヒドロアビエチン酸含有液状製剤を提供する。ここで、スルホデヒドロアビエチン酸含有液状製剤は、スルホデヒドロアビエチン酸またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒化物を包含する。 
【００１７】
本発明によるスルホデヒドロアビエチン酸含有経口用液状製剤は、苦味を持続的に遮蔽でき、製剤の服用時には拒否感なく、保管時に安定した状態を保つ新しい製剤の特徴を有する。 
【００１８】
本発明によるスルホデヒドロアビエチン酸は、粒子の大きさは０.２〜４６６.８μｍで好ましくは、７〜１０５.２μｍで、さらに好ましくは１０〜１００μｍの粒子の大きさを有する。 
【００１９】
また本発明は、賦形剤として必須にクエン酸ナトリウム、クロスポビドン及び液状シクロデキストリン混合物を含有し、好ましくは粒子の大きさが調節されたスルホデヒドロアビエチン酸１重量部に対し賦形剤クエン酸ナトリウム、クロスポビドン及び液状シクロデキストリンは、０.２:０.５〜０.６:１の重量比で含まれることで苦味を十分に低減させることができる。 
【００２０】
本発明は、またpHを調節することにより経口用液状製剤の保管安全性を増進させることができ、特にpH５.０〜５.５で安定しており、pH調節剤としてはクエン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸、マレイン酸、酢酸、シュウ酸、燐酸及び塩酸などからなる群から選択され、好ましくはクエン酸が選択されることがある。 
【００２１】
本発明において、スルホデヒドロアビエチン酸と賦形剤として必須にクエン酸ナトリウム、クロスポビドン及び液状シクロデキストリン混合物を溶かした時のpHは、約pH５.０以下またはpH６.０以上であり、室温及び加速保管時３０日で性状が変化し、含有量の多くが減少して柔軟物質を増加させるという問題が発生することがあるので、本発明の組成物は保管安全性を増進させるためにpH調節剤によってpHをpH５.０〜５.５に調節することが 望ましい。
【００２２】
また、本発明は適量の増粘剤、懸濁剤、甘味剤と、その他、薬学的に許容可能な担体及び精製水を含むことができ、増粘剤は一般的にグアーガム、カラギーナン、カラヤガム、キサンタンガム、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、デンプン、キトサン、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、架橋されたポリビニルピロリドン、エチルセルロース、ゼイン、シェラック、カルボマーなどがあり、好ましくはキサンタンガムである。
【００２３】
本発明で使用した懸濁化剤は、一般的にカルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルプセルロース、ハイプロメルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、微結晶セルロース・カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ソジウムスターチ・グリコネートなどがあり、微結晶セルロース・カルボキシメチルセルロースナトリウムが望ましい。 
【００２４】
本発明で使用した甘味剤は、一般的にデクストロース、キシリトール、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、アンモニウムグリチルリチネイト、サッカリン、サッカリンナトリウム、ソルビトール、白糖、スクラロース、ソジウムシクラメイト、ソーマチンなどが使用可能で、この中でアスパルテーム、アセスルファムカリウム、白糖、キシリトールが望ましい。
【００２５】
また、本発明では薬学的に許容可能な通常の担体として保存剤、着香剤などを混合して経口投与用液状製剤を製造することができる。 
【００２６】
また、本発明における経口用液状製剤としては 懸濁剤、シロップ剤、乳剤、エキス剤、リモナーデ剤、流エキス剤、チンキ剤、エリクシール剤などあり、好ましくは懸濁剤、シロップ剤、乳剤、エキス剤があり、より好ましくは 懸濁剤またはシロップ剤を特徴とする。
【００２７】
本発明の組成物は、下記の実施例記載の通り、通常の製造方法でとても容易に製造することができる。
【発明の効果】
【００２８】
本発明は、スルホデヒドロアビエチン酸またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒化物の粒子の大きさを調節し必須にクエン酸ナトリウム、クロスポビドン及び液状シクロデキストリンを混合して苦味が低減された消化性胃潰瘍、胃炎または炎症性腸疾患治療に効果のある経口用液状製剤を提供し、服用の順応度と服用の便利性を改善させた製剤であり、液状組成物のpHを調節することによって、保管の安全性が優れたスルホデヒドロアビエチン酸が含有された経口用の液状製剤である。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
以下、本発明を実施例及び実験例に依拠して詳しく説明する。ただし、下記の実施例及び実験例は本発明を例示するだけで本発明の内容が下記の実施例及び実験例に限定されるものではない。
【００３０】
１.粒子の大きさによる苦味の低減程度評価
本実験は、スルホデヒドロアビエチン酸モノソジウム塩５水和物の粒子の大きさによる苦味の低減程度を評価するためのものである。
【００３１】
＜実施例１＞ Haｍｍer ｍillを利用した粒子を含有する溶液の製造(１)
スルホデヒドロアビエチン酸モノソジウム塩５水和物(分子量４９２.５６,５H２０)をHaｍｍer ｍill(Dalton Inc,Atoｍizer（登録商標）)を通して１.０ｍｍのスクリーンを使い、中速で粉砕し粒子の大きさが１４.４〜１０５.２μｍ(平均粒子大４３.７μｍ)の微粒子粉末を製造し前記微粒子粉末１０ｍgを取って７０℃で加温した精製水に溶解させ溶液を製造した。
【００３２】
＜実施例２＞ Haｍｍer ｍillを利用した粒子を含有する溶液の製造(２)
スルホデヒドロアビエチン酸モノソジウム塩５水和物をHaｍｍer ｍill(Dalton Inc,AtoｍizerR)を通して、１.０ｍｍスクリーンを使い、高速で粉砕し粒子の大きさが７.５〜６２.３μｍ(平均粒子大２０.４μｍ)の微粒子粉末を製造して実施例１と同様の方法で溶液を製造した。
【００３３】
〈比較例１＞ Air-jet ｍillを利用した粒子を含有する溶液の製造
スルホデヒドロアビエチン酸モノソジウム塩５水和物をAir-jet ｍill(STURTEVANT Inc,ＭicronizerR)を使い、微細粉砕して粒子の大きさが０.２〜１５.８μｍ(平均粒子大きさ７.１１μｍ)のスルホデヒドロアビエチン酸モノソジウム塩５水和物の微粒子を製造して実施例１と同様の方法で溶液を製造した。
【００３４】
＜比較例２＞ピンミルを利用した粒子を含有する溶液の製造
スルホデヒドロアビエチン酸モノソジウム塩５水和物をピンミル(へドンプラント社、PincrusherR)を使用して粉砕し、前記製造例１のごとく粒子の大きさを測定して粒子の大きさが７６〜４６６.８μｍ(平均粒子大２１３.２μｍ)の微粒子粉末を製造して実施例１と同様の方法で溶液を製造した。
【００３５】
＜比較例３ ＞粒子が調節されなかった顆粒剤を利用した溶液の製造
粒子の大きさが調節されていない製剤(顆粒剤)のスルホデヒドロアビエチン酸モノソジウム塩５水和物１０ｍgに該当する量を取って実施例１と同様の方法で製造した。
【００３６】
＜実験例１＞粒子の大きさによる苦味の低減程度評価
実施例１、２及び比較例１ないし３で製造された溶液を利用しスルホデヒドロアビエチン酸モノソジウム塩５水和物の粒子の大きさによる苦味の遮蔽程度を確認した。実験方法は、実験者１０人に各々実施例１、２及び比較例１乃至３で製造されたスルホデヒドロアビエチン酸モノソジウム塩５水和物溶液１０ｍLを５秒程度口中に入れ、その味を評価する方法で苦味の程度を評価しその結果を下記の[表１]に示した。評価点数は１-１０に１０等分して一番低い点数と最も高い点数を引いた残りの８人の評価点数をもって平均を出して評価した。
【００３７】
【表１】
2009221199.tif 000003
【００３８】
[表１]から分かるように、スルホデヒドロアビエチン酸モノソジウム塩５水和物は粒子の大きさにより苦い味を低減させることができる差異を示すことが分かり、特に、粒子の大きさを調節しない薬物である比較例３は苦味がほとんど低減されないものとして評価されたが、本発明による実施例１及び２は苦味に対する感覚が低減されるという評価を表した。特に、スルホデヒドロアビエチン酸モノソジウム塩５水和物は粒子の大きさによって苦味を低減させることができるが、比較例１のように微細粒子が非常に小さい粒子を有する場合では、むしろ苦味を大きく低減させることができず、また比較例２のように粒子の大きさが７６〜４６６.８μｍ(平均粒子大２１３.２μｍ)の場合にも苦味の程度を大きくは減少させることができなかった。
【００３９】
したがって、本発明はスルホデヒドロアビエチン酸モノソジウム塩５水和物の粒子の大きさによって、苦味を低減させることができる効果を示すことが分かり、前記実験結果からスルホデヒドロアビエチン酸モノソジウム塩５水和物約１０〜１００μｍ粒子の大きさを持つ場合に苦味を最も低減させることができると判断される。
【００４０】
２.賦形剤の添加による苦味の低減程度及び性状変化評価
本実験は、賦形剤クエン酸ナトリウム、クロスポビドン及び液状シクロデキストリンの濃度含有量変化により苦味の低減程度及び性状変化を評価するためのものである。本実験では前記実験結果によりスルホデヒドロアビエチン酸モノソジウム塩５水和物の苦味の低減効果を示す実施例２で製造された粒子をもって苦味の低減程度を評価した。
【００４１】
＜実施例３＞本発明による賦形剤含有量を有する溶液の製造(１)
クエン酸ナトリウム２ｍgを７０℃で加温した精製水１００ｍLに溶解させた後、実施例２で製造された粒子の大きさを有するスルホデヒドロアビエチン酸モノソジウム塩５水和物微細粉末１０ｍgを添加して撹拌した。クロスポビドン６ｍg及び液状シクロデキストリン１０ｍgを溶かした後、投入して十分に撹拌して溶液を製造した。
【００４２】
＜実施例４＞本発明による賦形剤の含有量を有する溶液の製造(２)
クエン酸ナトリウム２ｍgを７０℃で加温した精製水１００ｍLに溶解させた後、実施例２で製造された粒子の大きさを有するスルホデヒドロアビエチン酸モノソジウム塩５水和物微細粉末１０ｍgを添加して撹拌した。クロスポビドン５ｍg及び液状シクロデキストリン１０ｍgを溶かした後、投入して十分に撹拌して溶液を製造した。
【００４３】
＜実施例５-１０＞本発明による賦形剤の含有量を有する溶液の製造(３)
表２に示す賦形剤含有量別に本発明による実施例３と同様の方法によって、それぞれの実施例５-１０の溶液を製造した。
【００４４】
＜比較例４-９＞賦形剤含有量別溶液の製造(１)
表２に示す組成成分を実施例３と同様の方法で溶液を製造して各々比較例とした。
【００４５】
＜実験例２＞賦形剤含有量による苦味の低減程度評価
実施例２-１０及び比較例４-９で製造された溶液を利用しスルホデヒドロアビエチン酸モノソジウム塩５水和物に含まれる賦形剤含有量による苦味の低減程度を確認して表２に示した。実験の方法は実験例１と同様であった。
【００４６】
【表２】
2009221199.tif 000004
＊性状評価；＋：安定、+-：変色(白色から黄色に変色)、++：固まり及び異物感
+++：層分離、++++：変色、固まり、層分離
【００４７】
[表２]から分かるように、スルホデヒドロアビエチン酸モノソジウム塩５水和物は粒子の大きさだけでなく、賦形剤の添加により苦味を低減させることができる差異を示しており、但し、賦形剤の添加程度によって溶液の性状に大きな変化があった。
【００４８】
特に、本実験を通してスルホデヒドロアビエチン酸モノソジウム塩５水和物含有溶液はクエン酸ナトリウム、クロスポビドン及び液状シクロデキストリンを各々単独で使うか混合して使うかで苦味の低減程度に大きな差異を示すだけではなく、前記賦形剤らがスルホデヒドロアビエチン酸モノソジウム塩５水和物含有溶液の性状に非常に大きな影響を及ぼすことが分かる。つまり、クエン酸ナトリウム、クロスポビドン及び液状シクロデキストリンを各々単独で使った比較例４-６とクエン酸ナトリウム、クロスポビドン及び液状シクロデキストリンの２種類混合物を使った比較例７-９では賦形剤を添加しなかった実施例２と苦味の低減程度の差異はなかったが、クエン酸ナトリウム、クロスポビドン及び液状シクロデキストリン混合組成物を添加した本発明による実施例３-１０では苦味の低減効果が非常に大きく示され、スルホデヒドロアビエチン酸モノソジウム塩５水和物の含有溶液は必須にクエン酸ナトリウム、クロスポビドン及び液状シクロデキストリンの混合賦形剤によって、苦味の低減効果を有することが分かる。 
【００４９】
但し、本発明による実施例３及び４とは違い、実施例５ないし実施例１０では苦味の低減効果を示しながらスルホデヒドロアビエチン酸モノソジウム塩５水和物含有溶液の性状に影響を及ぼしていることを確認した。 
【００５０】
したがって、スルホデヒドロアビエチン酸モノソジウム塩５水和物含有溶液は賦形剤によって、苦味の低減効果は有するが、溶液の性状が不安定で保管安全性に問題が発生する恐れがあるということが分かる。 
【００５１】
３.  pH変化による影響
＜実験例３＞pH変化による性状変化
本実験は、pH変化による保管安全性を評価した実験である。前記実験で本発明による実施例３及び４は性状変化が示されていなかったが、他の実施例５ないし実施例１０で性状変化を示すことによって、本発明による液状製剤のpH変化別性状変化を測定した。
【００５２】
別に加温した精製水に適量の懸濁化剤、甘味剤及び増粘剤及び薬剤学的に許容可能な担体を入れて十分に撹拌した後、本発明による実施例３、６、８及び１０の溶液と混合・撹拌して保存剤及び着香剤を入れ標線を合わせて十分に撹拌してから懸濁剤を製造し前記液状製剤にpH調節剤としてクエン酸を適量添加しpHを３.３-６.０別にpHを調節した後、pHの影響による安全性は室温、加速(４０度７５% RH)で比較評価して表３に示した。 
【００５３】
【表３】
2009221199.tif 000005
＊性状評価；＋：安定、+-：変色(白色から黄色に変色)、++：固まり及び異物感
+++：層分離、++++：変色、固まり、層分離
【００５４】
本発明によるすべての実施例で苛酷実験で開始時のpHでは性状の差はなく、pH５.１〜５.５で加速保管１ヶ月後にも性状の変化なく一番安定していたが、pH３.５及びpH６.０では性状に影響を大きく及ぼしていることが分かる。 
【００５５】
４.  本発明による組成物での安全性評価
＜実験例４＞実施例３及び４の安全性試験
本発明による実施例３及び４の溶液に別に加温した精製水に適量の懸濁化剤、甘味剤及び増粘剤及び薬剤学的に許容可能な担体を入れ十分に撹拌した後、実施例３及び４の液状組成物と混合・撹拌して保存剤及び着香剤を入れ標線を合わせて十分に撹拌し懸濁剤を製造し前記懸濁剤にpH調節剤としクエン酸を適量添加しpHを５.１でpHを調節した液状製剤を通して加速条件(４０℃, 相対湿度８５%)で６ヶ月間安全性試験を行った。また、性状評価は-５℃及び常温で保管し沈殿状態及び変色有無を評価した結果を下記の[表４]に示した。
【００５６】
【表４】
2009221199.tif 000006
【００５７】
[表４]から分かるように、本発明により製造された液状製剤は基準及び試験方法中６ヶ月後の含有量変化試験及び柔軟物質試験法による柔軟物質試験を遂行した結果、６ヶ月後の含有量変化は基準範囲(９５〜１０５%)に適合しており、総柔軟物質もやはり基準値(０.５%)以下で適合したことが分かった。 
【００５８】
したがって、本発明により製造された液状製剤は韓国食品医薬品安全庁で提示する基準及び試験方法に適合した製剤である。また、６ヶ月後の性状変化もやはり変色、固まり、層分離なしに安定していることを確認し製剤安全性に適合した薬剤学的な組成物であることがわかる。