(57)【要約】【課題】ＣＤ誘導体に対し有効成分をより多く含有することが可能な薬剤及びその製造方法を提供すること。【解決手段】シクロデキストリン誘導体と、シクロデキストリン誘導体に内部包接される第一の有効成分と、シクロデキストリン誘導体に外部包接される第二の有効成分と、を含む薬剤とする。  または、シクロデキストリン誘導体に第一の有効成分を内部包接させる工程、シクロデキストリン誘導体に第二の有効成分を外部包接させる工程と、を有する薬剤の製造方法とする。【選択図】図４
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
シクロデキストリン誘導体と、
前記シクロデキストリン誘導体に内部包接される第一の有効成分と、
前記シクロデキストリン誘導体に外部包接される第二の有効成分と、を含む薬剤。
【請求項２】
前記シクロデキストリン誘導体は、ケージ（無水）型又はテトラゴナル−カラム型を主たる結晶構造とする請求項１記載の薬剤。
【請求項３】
シクロデキストリン誘導体に第一の有効成分を内部包接させる工程、
前記シクロデキストリン誘導体に第二の有効成分を外部包接させる工程と、を有する薬剤の製造方法。
【請求項４】
前記シクロデキストリン誘導体に第二の有効成分を外部包接させる工程は、前記第二の有効成分を昇華させることを含む、請求項３記載の薬剤の製造方法。
【請求項５】
前記シクロデキストリン誘導体に第二の有効成分を外部包接させる工程は、密封加熱法を含む、請求項３記載の薬剤の製造方法。
【請求項６】
前記シクロデキストリン誘導体に第一の有効成分を内部包接させる工程は、溶媒を使用しない工程である又は溶媒を除去する工程を含む、請求項３記載の薬剤の製造方法。
【請求項７】
前記シクロデキストリン誘導体に第一の有効成分を内部包接させる工程は、共沈法と、前記共沈法において用いた溶媒を除去する工程を含む、請求項３記載の薬剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬剤及びその製造方法に関し、特に、異なる有効成分を複数含有する薬剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
シクロデキストリン（以下単に「ＣＤ」という。）とは、複数のグルコースが環状に結合した分子であり、グルコースが６個環状に結合した分子はα−ＣＤ、７個環状に結合した分子はβ−ＣＤ、８個環状に結合した分子はγ−ＣＤと分類される。
【０００３】
ＣＤは、その環状構造の中心に一定の大きさの空孔が形成されており、その空孔に適切な大きさの物質（有効成分）を包接させることが可能である。このＣＤの空孔は疎水性を有するため、この空孔に薬剤の有効成分を包接させると、有効成分の水への溶解性や反応性を調節することが可能となり、薬剤の効果の生ずる時間の調整ができると期待されている。
【０００４】
上記ＣＤに関する報告として、例えば下記非特許文献１及び下記非特許文献２がある。
【０００５】
下記非特許文献１には、ケージ型の結晶構造を有するジメチル−β−ＣＤに対してｐ−ニトロフェノールを外部包接させた技術が開示されている。
【０００６】
また、下記非特許文献２には、カラム型の結晶構造を有するα−ＣＤの内部及び外部にｍ−ニトロフェノールを包接させた技術が開示されている。
【０００７】
【非特許文献１】Ｋ． Ｈａｒａｔａ、Ｔｈｅ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ Ｃｏｍｐｌｅｘ． ＸＸＩ． Ｃｒｙｓｔａｌ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｈｅｐａｔａｋｉｓ（２，６−ｄｉ−Ｏ−ｍｅｔｈｙｌ）−β−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ｗｉｔｈ ｐ−Ｉｏｄｏｐｈｅｎｏｌ ａｎｄ ｐ−Ｎｉｔｏｒｐｈｅｎｏｌ、Ｂｕｌｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊｐｎ．、６１、１９３９−１９４４ （１９８８）
【非特許文献２】Ｋ． Ｈａｒａｔａ、Ｈ． Ｕｅｄａｉｒａ  ａｎｄ  Ｊｉｒｏ Ｔａｎａｋａ、Ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ Ｃｏｍｐｌｅｘ． ＶＩ． Ｔｈｅ Ｃｒｙｓｔａｌ Ｓｔｒｕｃｕｔｒｅ ｏｆ α−Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ−ｍ−Ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｏｌ（１：２）  Ｃｏｍｐｌｅｘ、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ． Ｊｐｎ．、５１、１６２７−１６３４ （１９７８）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかしながら、上記非特許文献１に記載の技術では、ケージ型の結晶構造を有するＣＤに有効成分を内部包接させることについて記載はない。
【０００９】
また、上記非特許文献２に記載の技術では、内部及び外部に包接させる技術が開示されているが、外部と内部に包接させる有効成分が同じものであり、異なる有効成分を入れる技術については何ら検討されていない。異なる有効セブンを入れることができれば、より多くの効能を有する有用な薬剤となることが期待される。
【００１０】
そこで本発明は上記課題を鑑み、ＣＤに対し有効成分をより多く含有することが可能な薬剤及びその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
上記課題を解決する本発明の第一の手段としての薬剤は、ＣＤ誘導体と、ＣＤ誘導体に内部包接される第一の有効成分と、ＣＤ誘導体に外部包接される第二の有効成分と、を含む。
【００１２】
また、本発明の他の手段としての薬剤の製造方法は、ＣＤ誘導体に第一の有効成分を内部包接させる工程、ＣＤ誘導体に第二の有効成分を外部包接させる工程と、を有する。
【発明の効果】
【００１３】
以上本発明によりＣＤ誘導体に対し有効成分をより多く含有することが可能な薬剤及びその製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
以下、本発明を実施するための最良の形態について図面を用いて詳細に説明する。
【００１５】
本実施形態に係る薬剤の製造方法は、ＣＤ誘導体に第一の有効成分を内部包接させる工程、ＣＤ誘導体に第二の有効成分を外部包接させる工程と、を有する。
【００１６】
本実施形態において、ＣＤとは、複数のグルコース（例えば６、７又は８個）が環状に結合した分子であり、例えばγ−ＣＤは図１で示されるような構造を有していると考えられている。本図で示すとおりＣＤは空孔を有するすり鉢状となっていると考えられ、この空孔に有効成分を包接させることができると考えられる。また本実施形態においてＣＤ誘導体とは、ＣＤそのものも含み、ＣＤを構成するグルコースの水酸基の少なくともいずれかを他の官能基例えばメチル基、ヒドロキシル基，アセチル基，モノクロロトリアジノ基，スルフォブチル基で修飾したものも含む。
【００１７】
本実施形態において「第一の有効成分」、「第二の有効成分」とは、ＣＤ誘導体に対し包接させる有効成分を意味し、「第一の有効成分」は、ＣＤの空孔の中に包接（内部包接）させる有効成分をいい、「第二の有効成分」は、第一の有効成分とは異なる有効成分であって、ＣＤの空孔の外に包接（外部包接）させる有効成分をいう。
【００１８】
第一の有効成分の例としては、ＣＤ誘導体の空孔内部に入る大きさを有する限りにおいて限定されるわけではないが、例えばケトプロフェンやフルルビプロフェンを例示することができる。
【００１９】
また、第二の有効成分の例としては、ＣＤ誘導体の空孔内部に入る大きさを有する限りにおいて限定されるわけではないが、昇華性を有する有効成分であることが好ましく、例えばサリチル酸、ニトロフェノールを例示することができる。
【００２０】
また本実施形態において、ＣＤ誘導体に第一の有効成分を内部包接させる工程は、限定されるわけではないが、いわゆる共沈法、混合粉砕法、凍結乾燥法、溶媒留去法、混練法を採用することができる。ここで「共沈法」とは、ＣＤ誘導体を溶解した第一の溶液と、第一の有効成分を溶解した第二の溶液とを混合及び攪拌した後静置し、第一の有効成分が内部包接したＣＤ誘導体を沈殿、回収する方法をいい、「混合粉砕法」とは固体のＣＤ誘導体と固体の第一の有効成分を混合した後、粉砕を行い第一の有効成分が内部包接したＣＤ誘導体を回収する方法をいい、「凍結乾燥法」はＣＤ誘導体を溶解した第一の溶液と、第一の有効成分を溶解した第二の溶液とを混合及び攪拌した後凍結し乾燥することで、第一の有効成分が内部包接したＣＤ誘導体を回収する方法をいい、「溶媒留去法」はＣＤ誘導体を溶解した第一の溶液と、第一の有効成分を溶解した第二の溶液とを混合及び攪拌した後エバポレーター等で溶媒を蒸発させ、第一の有効成分が内部包接したＣＤ誘導体を回収する方法をいい、「混練法」とはＣＤ誘導体と第一の有効成分の混合末に徐々に溶媒を加えながら乳棒乳鉢等で練合した後溶媒を乾燥し第一の有効成分が内部包接したＣＤ誘導体を回収する方法する方法をいう。
【００２１】
また本実施形態におけるＣＤ誘導体に第一の有効成分を内部包接させる工程において、ＣＤ誘導体と第一の有効成分の比率としては、第一の有効成分の種類、分子量等により適宜調整可能であるが、ＣＤ誘導体を１モルとした場合、理想的には１モル（ＣＤ誘導体１分子あたり有効成分１分子が内部包接されると考えられる場合）又は２モル（ＣＤ誘導体１分子あたり有効成分２分子が内部包接されると考えられる場合）であるが、余裕をもった範囲としては理想的に１モルの場合０．８モル以上１．２モル以下の範囲、理想的に２モルの場合１．６モル以上２．４モル以下の範囲である。
【００２２】
本実施形態におけるＣＤ誘導体に第一の有効成分を内部包接させる工程は、後のＣＤ誘導体に第二の有効成分を外部包接させる工程のために、溶媒を使用しない工程である又は溶媒を除去する工程を含むことが好ましい。なおここで実際上溶媒を完全に使用しない又は完全に除去するということは極めて困難であるため、ここでは「溶媒の添加を必須としない方法」及び「溶媒を一定量以下の割合になるまで除去する方法」を含む概念とする。なお溶媒を一定量以下の割合になるまで除去する方法において一定量以下としては、限定されるわけではないが、例えば１０重量％以下、より好ましくは５重量％以下、更に好ましくは１重量％以下である。
【００２３】
また本実施形態において、ＣＤ誘導体に第二の有効成分を外部包接させる工程としては、限定されるわけではないが第二の有効成分を昇華させる工程であることが好ましく、この具体的な手段として、密封加熱法であることはよけいな溶媒を混入させずＣＤ誘導体を分解させにくくする観点からより好ましい。なおここで密封加熱法とは、ＣＤ誘導体と第二の有効成分とを密封した容器に封入し、その後当該容器を加熱する方法をいう。
【００２４】
以上本方法により、第一の有効成分が内部包接し、第二の有効成分が外部包接したＣＤ誘導体を含む薬剤を製造することができる。
【００２５】
なお、本薬剤は、上記構成のほか、用いる有効成分により異なるが、薬学的に許容しうる通常の担体、結合剤、安定化剤、賦形剤、希釈剤、ｐＨ緩衝材、崩壊剤、可溶化剤、溶解補助剤、等張剤等の各種調剤用配合成分を含有することができる。
【００２６】
また本薬薬は、用いる有効成分により異なるが経口的又は非経口的に投与することができる。経口的な投与の場合としては、通常用いられる投与形態、例えば粉末、顆粒、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液等として投与する形態を採用することができる。非経口的な投与の場合としては、通常用いられる投与形態、例えば溶液、乳剤、懸濁液等にしたものをそのまま塗り薬として又は注射によって局所的に投与する形態が採用できる。
【００２７】
本実施形態による薬剤及びその製造方法における原理については推論の部分もあるが以下のようになっていると考えられる。
【００２８】
まず、ＣＤ誘導体に第一の有効成分を内部包接させる工程により、ＣＤ誘導体の内部に第一の有効成分を内部に包接させる。この際、溶媒を用いている場合一般的にＣＤ誘導体はテトラゴナル−カラム型の結晶構造を主たる構造となる（最も多く存在する結晶構造となる）と考えられる（図２参照）。なお採用する工程にもよるが溶媒を用いる場合、溶媒はＣＤ誘導体の外部側に存在していると考えられる。
【００２９】
次に、このテトラゴナル−カラム型のＣＤ誘導体に対し溶媒を除去する工程を行なう。後述の工程の際に溶媒を残しておくと、ＣＤ誘導体が分解してしまう可能性があるためである。なお溶媒の除去量は、上記記載の範囲、すなわち例えば重量１０重量％以下であることが好ましく、より好ましくは５重量％以下、更に好ましくは１重量％以下である。なお、ここではテトラゴナル−カラム型のＣＤ誘導体において、溶媒を除去すると、テトラゴナル−カラム型を維持する場合もあるし、ヘキサゴナル−カラム型（図３参照）に変化する場合もある。また、採用する工程にもよるが、ＣＤ誘導体に第一の有効成分を内部包接させる場合に溶媒を用いない工程を採用した場合、直接テトラゴナル−カラム型の結晶構造を有するＣＤ誘導体とすることもできる場合があるし、ヘキサゴナル−カラム型の結晶構造を有するＣＤ誘導体とすることもできる場合がある。
【００３０】
そして、ヘキサゴナル−カラム型の結晶構造を有するＣＤ誘導体となった場合、第二の有効成分を外部に包接させるとケージ（無水）型の結晶構造を有するＣＤ誘導体になると考えられる（図４参照）。この包接においては、上述の通り、昇華性を有する有効成分であることが好ましい。昇華性を有する有効成分とすることで、ＣＤ誘導体の結晶構造を分解させてしまうことなく有効成分をＣＤ分子同士で形成される空隙に封入することが可能となり、第二の有効成分を外部包接させることができると考えられる。なお、溶媒を除去した後もテトラゴナル−カラム型の結晶構造を有するＣＤ誘導体の場合は、第二の有効成分を外部に包接させてもテトラゴナル−カラム型の結晶構造を維持することができると考えられる（図６参照）。
【００３１】
なお、ケージ（無水）型の結晶構造を有するＣＤ誘導体となった場合、溶媒を加える工程を入れると、ＣＤ誘導体の結晶構造は再びテトラゴナル−カラム型の結晶構造に変化することができ（図５参照）、更に溶媒を除去してもテトラゴナル−カラム型の結晶構造を維持することができる（図６参照）。すなわち、第一の有効成分が内部包接し、第二の有効成分が外部包接したＣＤ誘導体においては、テトラゴナル−カラム型の結晶構造及びケージ（無水）型の結晶構造のいずれも作成することができ、薬剤としての効能に応じ好ましい結晶構造を採用することができる。
【００３２】
以上、本実施形態に係る薬剤の製造方法によると、ＣＤに対しより多くの有効成分を含有することが可能な薬剤及びその製造方法を提供することができる。
【実施例】
【００３３】
上記実施形態に係る薬剤の製造方法について、実際に薬剤を製造しその効果を確認した。以下に説明する。
【００３４】
まず、１００ｍｌの蒸留水にγ−ＣＤ２．６ｇを完全に溶解した後、ケトプロフェン０．１５ｇを加え２５℃で２日間攪拌し、２５℃で一日静置し、ゆっくりと沈殿させた。そしてその後この沈殿物をろ過し、沈殿物を得た。この沈殿物の粉末Ｘ線回折測定およびＵＶ測定による定量の結果を図７及び図８に示す。この結果、γ−ＣＤにケトプロフェンがモル比１：１で内部包接したものであることが確認でき、更に、この沈殿物がテトラゴナル−カラム型となっていることが確認できた。
【００３５】
次に、この沈殿物に対し、減圧乾燥処理を行い、水分含量を１％以下に除去した。この乾燥物の粉末Ｘ線回折測定の結果を図９に示す。この結果、この乾燥物はγ−ＣＤにケトプロフェンが内部包接したものであることが確認でき、この主構造がヘキサゴナル−カラム型となっていることが確認できた。
【００３６】
次に、この沈殿物と、サリチル酸をモル比で１：２あるいは１：３となるようにして調製した混合物２００ｍｇを２ｍｌのアンプルに挿入、封止し、更にこれを１５０℃１５分間加熱し、サリチル酸を昇華させ、結果物を得た。なおこの結果物の粉末Ｘ線回折測定の結果を図１０に示す。モル比１：２で調製した試料のＸ線回折測定の結果においてはＳＡ結晶に由来するピークが観察されなかったのに対して、１：３で調製した試料の回折パターンにおいては、ＳＡ結晶に由来するピークの残存が観察された。この結果より、ＳＡ：ケトプロフェン/γ―ＣＤ包接化合物＝２：１ＳＨにおいてはγ―ＣＤの結晶格子中にＳＡ及びケトプロフェンが封入されていることが確認でき、γ−ＣＤにケトプロフェン及びサリチル酸が包接されていることが確認された。
【００３７】
なお、この後、水蒸気を吸着させる工程を加えると、得られた結果物の結晶構造は再びテトラゴナル−カラム型の結晶構造に変化することが観察され（図１１参照）、更に水分を除去してもテトラゴナル−カラム型の結晶構造を維持することができた。すなわち、ケトプロフェンが内部包接し、サリチル酸が外部包接したγ―ＣＤにおいては、テトラゴナル−カラム型の結晶構造及びケージ（無水）型の結晶構造のいずれも作成することができ、薬剤としての効能に応じ好ましい結晶構造を採用することができると考えられる。
【００３８】
以上、本実施例により、シクロデキストリン誘導体と、シクロデキストリン誘導体に内部包接される第一の有効成分と、シクロデキストリン誘導体に外部包接される第二の有効成分を含む薬剤となり、ＣＤに対しより多くの有効成分を含有することが可能な薬剤及びその製造方法を提供できることを確認した。
【産業上の利用可能性】
【００３９】
本発明は、薬剤及びその製造方法として産業上の利用可能性がある。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】ＣＤの構造についての概略図である。
【図２】第一の有効成分が内部包接したＣＤ誘導体のテトラゴナル−カラム型の結晶構造（溶媒あり）を示す概略図である。
【図３】第一の有効成分が内部包接したＣＤ誘導体のヘキサゴナル−カラム型の結晶構造（溶媒なし）を示す概略図である。
【図４】第一の有効成分が内部包接し、第二の有効成分が外部包接したＣＤ誘導体のケージ型の結晶構造を示す概略図である
【図５】第一の有効成分が内部包接し、第二の有効成分が外部包接したＣＤ誘導体のテトラゴナル−カラム型の結晶構造（溶媒あり）を示す概略図である。
【図６】第一の有効成分が内部包接し、第二の有効成分が外部包接したＣＤ誘導体のテトラゴナル−カラム型の結晶構造（溶媒なし）を示す概略図である。
【図７】実施例における沈殿物の粉末Ｘ線回折測定の結果を示す図である。
【図８】実施例における沈殿物のＵＶ測定による定量の結果を示す図である。
【図９】実施例における乾燥物の粉末Ｘ線回折測定の結果を示す図である。
【図１０】実施例における結果物の粉末Ｘ線回折測定の結果を示す図である。
【図１１】実施例における結果物の結晶構造が再びテトラゴナル−カラム型の結晶構造に変化したことを示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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