(57)【要約】【課題】天然物から得られた画分を含有する抗菌剤、及び当該抗菌剤を含有する皮膚外用剤を提供する。【解決手段】抗菌剤に、オレンジの果皮油から得られる画分であって、少なくとも１種のモノテルペン系含酸素化合物及び少なくとも１種のセスキテルペン系化合物を含む画分を有効成分として含有せしめる。また、皮膚外用剤に、当該抗菌剤を含有せしめる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
オレンジの果皮油から得られる画分であって、少なくとも１種のモノテルペン系含酸素化合物及び少なくとも１種のセスキテルペン系化合物を含む画分を有効成分として含有し、フケ菌及び／又はアクネ桿菌に対する抗菌作用を有することを特徴とする抗菌剤。
【請求項２】
前記画分が、前記モノテルペン系含酸素化合物３０〜８０質量％及び前記セスキテルペン系化合物２０〜７０質量％を含む画分であることを特徴とする請求項１に記載の抗菌剤。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の抗菌剤を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フケ菌（Malassezia furfur）やアクネ桿菌（Propionibacterium acnes）等に対する抗菌活性に優れた抗菌剤、及び当該抗菌剤を含有する皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般にフケは、皮脂腺、汗腺等からの分泌物及び皮膚の代謝による角質層の剥離により生じる。一方、皮脂等の分泌や角質化は、フケの原因となる微生物により促されていると言われている。一般にフケの治療においては、抗生物質等を用いて原因菌であるフケ菌（Malassezia furfur）を除菌する方法が採用されているが、このように用いられる抗生物質等は強い抗菌作用を有する半面、副作用も強いため、より安全性の高い抗フケ菌剤が求められている。従来、抗フケ菌剤としては、例えば、エビネ属植物抽出物（特許文献１参照）、Casimiroa edulis（特許文献２参照）等が知られている。
【０００３】
尋常性座瘡（ニキビ）の発生には、アクネ桿菌（Propionibacterium acnes）が深く関与している。すなわち、アクネ桿菌が産生するリパーゼが、皮脂を分解して脂肪酸を産生し、その結果炎症が引き起こされる。そこで、ニキビの治療には、アクネ桿菌を殺菌する目的で、抗生物質やビタミンＢ２、Ｂ６、Ｃ等が、内服又は外用の製剤として用いられている（非特許文献１参照）。しかしながら、アクネ桿菌の殺菌を目的とする抗生物質の使用は、耐性菌の発現や副作用の発生等の問題点もあり、安全性の高い抗アクネ桿菌剤が求められている。従来、抗アクネ桿菌剤としては、例えば、銀杏内種皮抽出物（特許文献３参照）、ユーカリ属植物抽出物（特許文献４参照）等が知られている。
【特許文献１】特開平１１−２９４８９号公報
【特許文献２】特開平７−１７８３５号公報
【特許文献３】特開平１０−７２３１６号公報
【特許文献４】特開平１１−８００１２号公報
【非特許文献１】佐山義克，「アクネ用外用剤としての医薬品の開発と課題」，フレグランスジャーナル，昭和60年，第74号，p.21-29
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、安全性の高い天然物の中から抗菌活性、特に抗フケ菌活性及び抗アクネ桿菌活性を有するものを見出し、それを含有する抗菌剤及び皮膚外用剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記課題を解決するために、本発明は、オレンジの果皮からの抽出物をオレンジの果皮油から得られる画分であって、少なくとも１種のモノテルペン系含酸素化合物及び少なくとも１種のセスキテルペン系化合物を含む画分を有効成分として含有し、フケ菌及び／又はアクネ桿菌に対する抗菌作用を有する抗菌剤を提供する。前記抗菌剤において、前記画分が、前記モノテルペン系含酸素化合物３０〜８０質量％及び前記セスキテルペン系化合物２０〜７０質量％を含む画分であるのが好ましい。また、本発明は、前記抗菌剤を含む皮膚外用剤を提供する。
【発明の効果】
【０００６】
本発明によれば、抗フケ菌活性及び抗アクネ桿菌活性を有し、安全性の高い抗菌剤及び皮膚外用剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
以下、本発明について説明する。
本発明の抗菌剤は、オレンジの果皮油から得られる、少なくとも１種のモノテルペン系含酸素化合物及び少なくとも１種のセスキテルペン系化合物を含む画分を有効成分として含有するものである。
【０００８】
ここで、本発明において「オレンジの果皮油」には、オレンジの果皮を原料として得られる精油であって、オレンジの搾汁時に得られるコールドプレス油、搾汁液の濃縮時に得られるエッセンシャルオイル、これらの希釈液若しくは濃縮液、又はこれらの粗精製物若しくは精製物のいずれもが含まれる。
【０００９】
オレンジ（学名：Citrus sinensis）は、ミカン科シトラス属に属する常緑低木であって、日本、インド、中国、アメリカ、ブラジル、スペイン、メキシコ等で食用に生産されており、これらの地域から容易に入手することができる。オレンジ（Citrus sinensis）としては、例えば、バレンシアオレンジ、ネーブルオレンジ、ブラッドオレンジ等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１０】
本発明の抗菌剤の有効成分である画分は、少なくとも１種のモノテルペン系含酸素化合物及び少なくとも１種のセスキテルペン系化合物を含むものであり、好ましくは、モノテルペン系含酸素化合物３０〜８０質量％及びセスキテルペン系化合物２０〜７０質量％を含み、より好ましくは、モノテルペン系含酸素化合物３０〜８０質量％及びセスキテルペン系化合物２５〜６５質量％を含む。モノテルペン系含酸素化合物及びセスキテルペン系化合物の含有量が上記範囲外であると、抗菌活性、特に抗フケ菌活性又は抗アクネ桿菌活性を効果的に発揮できないおそれがある。
【００１１】
上記画分に含まれるモノテルペン系含酸素化合物としては、例えば、カルベオール（carveol）、ネロール（nerol）、２−(４−メチレン−シクロヘキシル)−プロパ−２−エン−１−オール（2-(4-methylene-cyclohexyl)-prop-2-en-1-ol）、ペリリルアルコール（perillyl alcohol）等のモノテルペンアルコール；ペリリルアルデヒド（perillyl aldehyde）等のモノテルペンアルデヒド；カルボン（carvone）、ピペリテノン（piperitenon）等のモノテルペンケトン等が挙げられる。
【００１２】
また、上記画分に含まれるセスキテルペン系化合物としては、例えば、コパエン（copaene）、セリネン（selinene）、α−エレメン（α-elemene）β−エレメン（β-elemene）、α−カリオフィレン（α-caryophyllene）、β−クベベン（β-cubebene）、α−フムレン（α-humulene）、バレンセン（valencene）等のセスキテルペン炭化水素等が挙げられる。
【００１３】
本発明において、オレンジの果皮油は、常法により得ることができ、例えば、常温下にて（例えば３０℃以上に加熱することなく）オレンジの果皮を圧搾し、得られた搾油を遠心分離することにより得ることもできるし、オレンジの果皮を所定の温度で加熱抽出することにより得ることもできるが、オレンジの果皮からオレンジの果皮油を得ることのできる方法であれば、これらの方法に限定されるものではない。
【００１４】
次に、このようにして得られるオレンジの果皮油から、少なくとも１種のモノテルペン系含酸素化合物及び少なくとも１種のセスキテルペン系化合物を含む画分を分離する。
【００１５】
オレンジの果皮油から少なくとも１種のモノテルペン系含酸素化合物及び少なくとも１種のセスキテルペン系化合物を含む画分を分離する方法としては、例えば、溶媒抽出法、蒸留精製法、吸着法、包接法等が挙げられるが、少なくとも１種のモノテルペン系含酸素化合物及び少なくとも１種のセスキテルペン系化合物を含む画分を得ることのできる方法であれば特に制限されるものではない。
【００１６】
溶媒抽出法は、１種又は互いに混じり合わない２種の溶媒を用いて、分配係数の差を利用して画分を得る方法である。かかる溶媒としては、モノテルペン系含酸素化合物及びセスキテルペン系化合物が不溶であり、オレンジの果皮油に含まれるその他の成分が可溶である１種の溶媒のみを使用してもよいし、モノテルペン系含酸素化合物及びセスキテルペン系化合物が可溶である溶媒と、オレンジの果皮油に含まれるその他の成分が可溶である溶媒とを混合して使用してもよい。
【００１７】
２種の溶媒を使用する場合、例えば、水／ヘキサン、エタノール／ヘキサン、酢酸エチル／ヘキサン等を使用することができる。２種の溶媒の混合比は、特に限定されるものではないが、通常１：１（容量比）である。
【００１８】
このようにして得られたモノテルペン系含酸素化合物及びセスキテルペン系化合物を含む溶媒から、当該溶媒を留去することにより、モノテルペン系含酸素化合物及びセスキテルペン系化合物を含む画分を得ることができる。
【００１９】
また、蒸留精製法は、常圧又は減圧下にてオレンジの果皮油を加熱し、沸点の差を利用してモノテルペン系含酸素化合物及びセスキテルペン系化合物を含む画分を得る方法であって、単蒸留法、薄膜蒸留法、ウィットマー蒸留法、精密蒸留法等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２０】
このような蒸留精製法においては、真空蒸発装置を用いて、約５ｍｍＨｇ（約６６６．６Ｐａ）の減圧下及び１３０〜１６０℃の温度条件下にてオレンジの果皮油を加熱するのが好ましい。上記範囲内の減圧下でオレンジの果皮油を蒸留精製することにより、モノテルペン系含酸素化合物及びセスキテルペン系化合物を含む画分の沸点を低下させることができ、オレンジの果皮油中に含まれるモノテルペン系含酸素化合物及びセスキテルペン系化合物の化学構造を変化・変性させることなく、又は当該化学構造の変化・変性を可能な限り抑制することができるため、モノテルペン系含酸素化合物及びセスキテルペン系化合物を含む画分を留分として効率的に得ることができ、特にモノテルペン系含酸素化合物３０〜８０質量％及びセスキテルペン系化合物２０〜７０質量％、より好ましくはモノテルペン系含酸素化合物３０〜８０質量％及びセスキテルペン系化合物２５〜６５質量％を含む画分をより効率的に得ることができる。
【００２１】
さらに、吸着法としては、シリカゲル等の吸着剤にオレンジの果皮油を接触させ、モノテルペン系含酸素化合物及びセスキテルペン系化合物を含む画分又はオレンジの果皮油に含まれるその他の成分を当該吸着剤に吸着させることで、モノテルペン系含酸素化合物及びセスキテルペン系化合物を含む画分を選択的に得る方法が挙げられるが、この方法に限定されるものではない。
【００２２】
さらにまた、包接法としては、シクロデキストリン等の包接化合物にオレンジの果皮油を接触させ、モノテルペン系含酸素化合物及びセスキテルペン系化合物を含む画分又はオレンジの果皮油に含まれるその他の成分を当該包接化合物に包接させることで、モノテルペン系含酸素化合物及びセスキテルペン系化合物を含む画分を選択的に得る方法が挙げられるが、この方法に限定されるものではない。
【００２３】
得られたモノテルペン系含酸素化合物及びセスキテルペン系化合物を含む画分は、当該画分の希釈液若しくは濃縮液、又はこれらの粗精製物若しくは精製物を得るために、常法に従って希釈、濃縮、精製等の処理を施してもよい。
【００２４】
精製は、例えば、活性炭処理、吸着樹脂処理、イオン交換樹脂処理等により行うことができる。得られたモノテルペン系含酸素化合物及びセスキテルペン系化合物を含む画分はそのままでも抗菌剤の有効成分として使用することができるが、濃縮液としたものの方が使用しやすい。
【００２５】
上述のようにして得られた画分は、抗菌作用を有しているため、抗菌剤の有効成分として用いることができるとともに、特にフケ菌及びアクネ桿菌に対する抗菌作用を有しているため、抗フケ菌剤及び抗アクネ桿菌剤の有効成分として用いることができる。
【００２６】
本発明の抗菌剤は、オレンジの果皮油より得られた少なくとも１種のモノテルペン系含酸素化合物及び少なくとも１種のセスキテルペン系化合物を含む画分のみからなるものであってもよいし、上記画分を製剤化したものであってもよい。
【００２７】
上記画分は、デキストリン、シクロデキストリン等の薬学的に許容し得るキャリアーその他任意の助剤を用いて、常法に従い、粉末状、顆粒状、錠剤状、液状等の任意の剤形に製剤化することができる。この際、助剤としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯臭剤等を用いることができる。また、製剤化にあたっては、その他の抗菌剤、保存料その他任意の成分を用いることができる。上記画分は、他の組成物（例えば、後述する皮膚外用剤等）に配合して使用することができるほか、軟膏剤、外用液剤、貼付剤等として使用することができる。
【００２８】
本発明の抗菌剤が抗菌活性を発揮し得る菌類としては、例えば、フケ菌（Malassezia furfur）、アクネ桿菌（Propionibacterium acnes）等が挙げられる。すなわち、本発明の抗菌剤は、有効成分であるモノテルペン系含酸素化合物及びセスキテルペン系化合物を含む画分が有する抗フケ菌活性、抗アクネ桿菌活性を利用して、抗フケ菌剤、抗アクネ桿菌剤として用いることができる。
【００２９】
なお、本発明の抗菌剤は、必要に応じて、抗菌作用、特に抗フケ菌作用及び／又は抗アクネ桿菌作用を有する他の天然抽出物等を配合して有効成分として用いることができる。
【００３０】
本発明の抗菌剤の投与方法としては、一般に経皮投与等が挙げられるが、疾患の種類に応じて、その予防・治療等に好適な方法を適宜選択すればよい。また、本発明の抗菌剤の投与量も、疾患の種類、重症度、患者の個人差、投与方法、投与期間等によって適宜増減すればよい。
【００３１】
本発明の抗菌剤は、オレンジの果皮油から得られる少なくとも１種のモノテルペン系含酸素化合物及び少なくとも１種のセスキテルペン系化合物を含む画分が有する抗菌作用、特に抗フケ菌作用又は抗アクネ桿菌作用を通じて、フケ症、尋常性座瘡（ニキビ）等を予防、治療又は改善することができる。ただし、本発明の抗菌剤は、これらの用途以外にも抗菌作用、特に、抗フケ菌作用又は抗アクネ桿菌作用を発揮することに意義のあるすべての用途に用いることができる。
【００３２】
本発明の抗菌剤は、保存性の向上、又はフケ症、尋常性座瘡（ニキビ）等の予防、治療若しくは改善を目的として、また使用感と安全性とに優れているため、皮膚外用剤等に配合するのがよい。本発明の抗菌剤の配合量は、その組成、剤形、添加対象物の種類によって異なるが、一般的には、添加対象物中における上記画分の濃度が、約０．０００１〜０．１質量％になるように配合することが好ましい。
【００３３】
本発明の抗菌剤を配合し得る皮膚外用剤としては、特に限定されるものではなく、その具体例としては、軟膏、クリーム、乳液、ローション、パック、リップクリーム、口紅、入浴剤、化粧水、ジェル、洗顔料、シャンプー、リンス、育毛剤、ヘアローション、ヘアトニック、石鹸等が挙げられる。
【００３４】
皮膚外用剤には、抗菌活性の妨げにならない限り、皮膚外用剤の製造に通常使用される各種主剤及び助剤を用いることができる。また、抗菌活性に関し、本発明の抗菌剤のみが主剤となるものに限られるわけではない。
【００３５】
皮膚外用剤において、本発明の抗菌剤とともに皮膚外用剤構成成分として利用可能なものとしては、例えば、収斂剤、殺菌・抗菌剤、美白剤、紫外線吸収剤、保湿剤、細胞賦活剤、消炎・抗アレルギー剤、抗酸化・活性酸素消去剤、油脂類、ロウ類、炭化水素類、脂肪酸類、アルコール類、エステル類、界面活性剤、香料等が挙げられる。なお、本発明の抗菌剤とともに上記成分を併用した場合、本発明の抗菌剤と併用された上記成分との間の相乗効果が、通常期待される以上の優れた効果をもたらすことがある。
【００３６】
なお、本発明の抗菌剤又は皮膚外用剤は、ヒトに対して好適に適用されるものであるが、それぞれの作用効果が奏される限り、ヒト以外の動物に対して適用することもできる。
【実施例】
【００３７】
〔製造例１〕
ガラス製ウィットマー蒸留装置（ＶＩＤＲＥＸ社製，外筒長：２００ｍｍ）を用いて、ブラジル産スイートオレンジの果皮から得られたコールドプレス油１００ｇを、５ｍｍＨｇ（６６６．６Ｐａ）の減圧下にて徐々に加熱して蒸発させながら順次留分を流出させ、蒸留装置内温度１５０〜１６０℃の留分０．８ｇを得た（試料１）。得られた留分を下記条件にてガスクロマトグラフィーにより分析した結果、モノテルペン系含酸素化合物３４．１質量％及びセスキテルペン系化合物６１．５質量％を含むことが確認された。
【００３８】
＜ガスクロマトグラフィー条件＞
ＧＣ−ＭＳ；ＨＰ６８９０ ＧＣ Ｓｙｓｔｅｍ（HEWLETT PACKARD社製）
カラム；ＨＰ−５ＭＳ（Crosslinked 5% PH ME Siloxane，内径：０．２５ｍｍ，長さ：３０ｍ，膜厚：０．２５μｍ，HEWLETT PACKARD社製）
イオン化モード：ＥＩ
昇温条件：40℃(7min) → 3.0℃/min → 80℃(0min) → 15℃/min → 300℃(15min)
【００３９】
〔製造例２〕
蒸留装置内温度を１３０〜１５０℃とする以外は製造例１と同様にして、留分１．５ｇを得た（試料２）。得られた留分を製造例１と同様にしてガスクロマトグラフィーにより分析したところ、モノテルペン系含酸素化合物６７．４質量％及びセスキテルペン系化合物２６．８質量％を含むことが確認された。
【００４０】
〔製造例３〕
蒸留装置内温度を１３８〜１５２℃とする以外は製造例１と同様にして、留分１．２ｇを得た（試料３）。得られた留分を製造例１と同様にしてガスクロマトグラフィーにより分析したところ、モノテルペン系含酸素化合物５２．０質量％及びセスキテルペン系化合物３６．１質量％を含むことが確認された。
【００４１】
〔試験例１〕抗菌作用試験
製造例１及び製造例２にて得られた留分（試料１，２）について、フケ菌（Malassezia furfur）及びアクネ桿菌（Propionibacterium acnes）に対する抗菌活性を、寒天培地を用いた寒天培地希釈法における最小生育阻止濃度（ＭＩＣ，μｇ／ｍＬ）を求めることにより測定した。フケ菌の培養は、１％スクロース及び１％オリーブオイル（ｍ １．９ｍＬ ＋ ｓ ０．１ｍＬ）を含有するポテトデキストロース寒天（ＰＤＡ）培地を用いて３０℃にて２日間行い、アクネ桿菌の培養は、変法ＧＡＭ寒天培地（ｍ １．９ｍＬ ＋ ｓ ０．１ｍＬ）を用いて３７℃にて３日間、嫌気条件下にて行った。なお、フケ菌及びアクネ桿菌の生育の有無は肉眼で判定した。
上記試験の結果を表１に示す（抗菌活性が強いほど最小阻止濃度（ＭＩＣ）は小さくなる）。
【００４２】
【表１】
2009114083.tif 000002
【００４３】
表１に示すように、製造例１及び製造例２により得られたモノテルペン系含酸素化合物及びセスキテルペン系化合物を含む留分は、優れた抗フケ菌及び抗アクネ桿菌活性を有することが確認された。
【００４４】
〔配合例１〕
下記組成のシャンプー（クリームシャンプー）を常法により製造した。
モノテルペンアルコール含酸素化合物及び
セスキテルペン系化合物含有留分（製造例１）        ０．４ｇ
ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸ナトリウム      ３０．０ｇ
ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸アンモニウム    ２０．０ｇ
ヤシ油脂肪酸アミドプロピルベタイン                      ６．０ｇ
ヤシ油脂肪酸モジエタノールアミド                        ４．０ｇ
ジステアリン酸エチレングリコール                        ２．０ｇ
防腐剤（パラオキシ安息香酸メチル）                      ０．１５ｇ
ムクロジエキス                                          ０．２ｇ
黄杞エキス                                              ０．５ｇ
オウバクエキス                                          ０．３ｇ
ローズマリーエキス                                      ０．５ｇ
１，３−ブチレングリコール                              ３．０ｇ
香料                                                    ０．０１ｇ
精製水                                  残部（全量を１００ｇとする）
【００４５】
〔配合例２〕
下記組成のリンスを常法により製造した。
モノテルペンアルコール含酸素化合物及び
セスキテルペン系化合物含有留分（製造例１）        ０．４ｇ
塩化ステアリルトリメチルアンモニウム                    １．５ｇ
ポリオキシエチレンセチルエーテル                        １．０ｇ
セチルアルコール                                        ２．０ｇ
オクチルドデカノール                                    １．０ｇ
カチオン化セルロース                                    ０．５ｇ
プロピレングリコール                                    ５．０ｇ
ムクロジエキス                                          ０．２ｇ
黄杞エキス                                              ０．５ｇ
オウバクエキス                                          ０．３ｇ
ローズマリーエキス                                      ０．５ｇ
香料                                                    ３．０ｇ
精製水                                  残部（全量を１００ｇとする）
【００４６】
〔配合例３〕
下記組成のクリームを常法により製造した。
モノテルペンアルコール含酸素化合物及び
セスキテルペン系化合物含有留分（製造例１）        １．１ｇ
流動パラフィン                                          ５．０ｇ
サラシミツロウ                                          ４．０ｇ
セタノール                                              ３．０ｇ
スクワラン                                            １０．０ｇ
ラノリン                                                ２．０ｇ
ステアリン酸                                            １．０ｇ
オレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（20E.O.）        １．５ｇ
モノステアリン酸グリセリル                              ３．０ｇ
１，３−ブチレングリコール                              ６．０ｇ
香料                                                    ０．１ｇ
精製水                                  残部（全量を１００ｇとする）
【産業上の利用可能性】
【００４７】
本発明の抗菌剤又は皮膚外用剤は、フケ症、尋常性座瘡（ニキビ）等の予防、治療又は改善に有用である。