(57)【要約】【課題】Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト活性を有し、免疫抑制剤として優れた効果を発揮し、かつ副作用が少なく経口投与が可能な新規な化合物を提供すること。【解決手段】一般式（Ｉ）：【化１】2009114140.tif 000045〔式中、  Ａは、単結合または酸素原子であり、Ｙは、フェニル基またはチエニル基であり、Ｒ１は、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基等であり、Ｒ２は、Ｃ４〜Ｃ６アルキル基等であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基等である〕で表される化合物、その薬学的に許容され得る塩、またはこれらの溶媒和物【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2009114140.tif 000042
〔式中、
Ａは、単結合または酸素原子であり、
Ｙは、フェニル基またはチエニル基であり、
Ｒ１は、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基またはハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、
Ｒ２は、Ｃ４〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシ基またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルメトキシ基であり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である、
ただし、Ａが単結合であり、かつＹがフェニル基である場合、Ｒ１はハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基である〕
で表される化合物、その薬学的に許容され得る塩、またはこれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１がハロゲノＣ１〜Ｃ３アルキル基またはハロゲノＣ１〜Ｃ３アルコキシ基である、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容され得る塩、またはこれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ２がＣ４〜Ｃ６アルキル基またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基である、請求項１または２に記載の化合物、その薬学的に許容され得る塩、またはこれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ３が水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基である、請求項１〜３いずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容され得る塩、またはこれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ４が水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基である、請求項１〜４いずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容され得る塩、またはこれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ５が水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基である、請求項１〜５いずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容され得る塩、またはこれらの溶媒和物。
【請求項７】
一般式（ＩＩ）：
【化２】
2009114140.tif 000043
〔式中、
Ｒ１Ａは、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、
Ｒ２は、Ｃ４〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシ基またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルメトキシ基であり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である〕
で表される化合物、その薬学的に許容され得る塩、またはこれらの溶媒和物。
【請求項８】
一般式（ＩＩＩ）：
【化３】
2009114140.tif 000044
〔式中、
Ｒ１は、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基またはハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、
Ｒ２は、Ｃ４〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシ基またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルメトキシ基であり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である〕
で表される化合物、その薬学的に許容され得る塩、またはこれらの溶媒和物。
【請求項９】
以下：
（Ｒ）−４−［５−［（４−イソブチル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸；
（Ｒ）−４−［５−［（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸；
（Ｒ）−４−［５−［（４−シクロペンチル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸；
（Ｒ）−４−［５−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸；
（Ｒ）−４−［５−［（３−ジフルオロメトキシ−４−イソブチルフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸；
（Ｒ）−４−［５−［（４−シクロプロピル−２−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸；
（Ｒ）−４−［５−（４−シクロヘキシル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメトキシ）−４−メチルインドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸；および
（Ｒ）−４−［７−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸
からなる群より選択される化合物、その薬学的に許容され得る塩、またはこれらの溶媒和物。
【請求項１０】
請求項１〜９いずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容され得る塩、またはこれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１１】
免疫を抑制するため、移植に対する拒絶反応を抑制するため、あるいは、自己免疫性疾患もしくはアレルギー性疾患を予防および／または治療するために用いられる、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
免疫抑制剤、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬、抗生物質およびステロイド薬から選択される１種または２種以上をさらに含有する、請求項１０または１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
免疫を抑制するため、移植に対する拒絶反応を抑制するため、あるいは、自己免疫性疾患もしくはアレルギー性疾患を予防および／または治療するための医薬組成物を製造するための、請求項１〜９いずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容され得る塩、またはこれらの溶媒和物の使用。
【請求項１４】
免疫抑制剤、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬、抗生物質およびステロイド薬から選択される１種または２種以上をさらに含有する医薬組成物を製造するための、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
請求項１〜９いずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容され得る塩、またはこれらの溶媒和物の治療有効量を、哺乳動物に投与することを含む、疾患の予防および／または治療方法。
【請求項１６】
疾患が移植に対する拒絶反応、自己免疫性疾患またはアレルギー性疾患である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
免疫抑制剤、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬、抗生物質およびステロイド薬から選択される１種または２種以上の治療有効量を、さらに投与することを含む、請求項１５または１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スフィンゴシン−１−リン酸（以下、Ｓ１Ｐという）受容体アゴニスト活性を有し、免疫抑制剤として用いることができる新規なアスパラギン酸誘導体、その薬学的に許容され得る塩またはこれらの溶媒和物、あるいはこれらを有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｓ１Ｐ受容体は、Ｇ蛋白関連型受容体であるＥｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  Ｇｅｎｅ（ＥＤＧ）ファミリーに属し、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５の５種類のサブタイプからなり、それぞれＥＤＧ−１、ＥＤＧ−５、ＥＤＧ−３、ＥＤＧ−６およびＥＤＧ−８とも呼ばれている。
【０００３】
スフィンゴシン類似構造を持つＦＴＹ７２０（２−アミノ−２−〔２−（４−オクチルフェニル）エチル〕−１，３−プロパンジオール塩酸塩）は、以前より免疫抑制作用を有することが知られていた（例えば、特許文献１参照）。ＦＴＹ７２０はｉｎ  ｖｉｔｒｏではＩＬ−２などのサイトカインの産生を抑制する作用を示さず、既存の免疫抑制剤であるＦＫ５０６やサイクロスポリンとは異なる作用機作で免疫抑制作用を示すと考えられていた。最近になって、ＦＴＹ７２０は生体内でリン酸化され、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストとして作用し、血中のリンパ球数減少を誘導することにより、免疫抑制作用を示すことが明らかとなった（例えば、非特許文献１参照）。ＦＴＹ７２０は、移植および多発性硬化症を対象として臨床試験が行なわれているが、副作用として徐脈が起きることが報告されている（例えば、非特許文献２参照）。そこでかかる問題点を克服し、かつ高い効果を示す新しい免疫抑制剤の開発が望まれている。
【０００４】
また、Ｓ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）受容体アゴニスト作用を有するカルボン酸誘導体や、Ｓ１Ｐ４（ＥＤＧ−６）受容体結合能を有するカルボン酸誘導体が免疫抑制作用を発現することが開示されているが（例えば、特許文献２、３および４参照）、優れた効果を発揮し、副作用が少なく、かつ経口投与可能な新規な低分子Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト化合物が望まれている。
【特許文献１】国際公開第94/008943号パンフレット
【特許文献２】国際公開第05/000833号パンフレット
【特許文献３】国際公開第05/020882号パンフレット
【特許文献４】国際公開第04/058149号パンフレット
【非特許文献１】Science, 296, 346-349(2002)
【非特許文献２】Journal of the American Society of Nephrology, 13(4), 1073-1083(2002)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト活性を有し、免疫抑制剤として優れた効果を発揮し、かつ副作用が少なく経口投与が可能な新規な化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、（１）
一般式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
2009114140.tif 000002
【０００８】
〔式中、
Ａは、単結合または酸素原子であり、
Ｙは、フェニル基またはチエニル基であり、
Ｒ１は、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基またはハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、
Ｒ２は、Ｃ４〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシ基またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルメトキシ基であり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である、
ただし、Ａが単結合であり、かつＹがフェニル基である場合、Ｒ１はハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基である〕
で表される化合物、その薬学的に許容され得る塩、またはこれらの溶媒和物であり、好ましくは、
（２）Ｒ１がハロゲノＣ１〜Ｃ３アルキル基またはハロゲノＣ１〜Ｃ３アルコキシ基である、（１）に記載の化合物、その薬学的に許容され得る塩、またはこれらの溶媒和物、
（３）Ｒ２がＣ４〜Ｃ６アルキル基またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基である、（１）または（２）に記載の化合物、その薬学的に許容され得る塩、またはこれらの溶媒和物、
（４）Ｒ３が水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基である、（１）〜（３）いずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容され得る塩、またはこれらの溶媒和物、
（５）Ｒ４が水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基である、（１）〜（４）いずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容され得る塩、またはこれらの溶媒和物、
（６）Ｒ５が水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基である、（１）〜（５）いずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容され得る塩、またはこれらの溶媒和物、
（７）
一般式（ＩＩ）：
【０００９】
【化２】
2009114140.tif 000003
【００１０】
〔式中、
Ｒ１Ａは、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、
Ｒ２は、Ｃ４〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシ基またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルメトキシ基であり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である〕
で表される化合物、その薬学的に許容され得る塩、またはこれらの溶媒和物、
（８）
一般式（ＩＩＩ）：
【００１１】
【化３】
2009114140.tif 000004
【００１２】
〔式中、
Ｒ１は、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基またはハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、
Ｒ２は、Ｃ４〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシ基またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルメトキシ基であり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である〕
で表される化合物、その薬学的に許容され得る塩、またはこれらの溶媒和物、
（９）
以下：
（Ｒ）−４−［５−［（４−イソブチル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸；
（Ｒ）−４−［５−［（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸；
（Ｒ）−４−［５−［（４−シクロペンチル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸；
（Ｒ）−４−［５−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸；
（Ｒ）−４−［５−［（３−ジフルオロメトキシ−４−イソブチルフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸；
（Ｒ）−４−［５−［（４−シクロプロピル−２−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸；
（Ｒ）−４−［５−（４−シクロヘキシル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメトキシ）−４−メチルインドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸；および
（Ｒ）−４−［７−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸
からなる群より選択される化合物、その薬学的に許容され得る塩、またはこれらの溶媒和物、
（１０）
（１）〜（９）いずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容され得る塩、またはこれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物、
（１１）
免疫を抑制するため、移植に対する拒絶反応を抑制するため、あるいは、自己免疫性疾患もしくはアレルギー性疾患を予防および／または治療するために用いられる、（１０）に記載の医薬組成物および
（１２）
免疫抑制剤、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬、抗生物質およびステロイド薬から選択される１種または２種以上をさらに含有する、（１０）または（１１）に記載の医薬組成物である。
【００１３】
また、本発明は、
（１３）
免疫を抑制するため、移植に対する拒絶反応を抑制するため、あるいは、自己免疫性疾患もしくはアレルギー性疾患を予防および／または治療するための医薬組成物を製造するための、（１）〜（９）いずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容され得る塩、またはこれらの溶媒和物の使用、
（１４）
免疫抑制剤、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬、抗生物質およびステロイド薬から選択される１種または２種以上をさらに含有する医薬組成物を製造するための、（１３）に記載の使用、
（１５）
（１）〜（９）いずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容され得る塩、またはこれらの溶媒和物の治療有効量を、哺乳動物に投与することを含む、疾患の予防および／または治療方法、
（１６）
疾患が移植に対する拒絶反応、自己免疫性疾患またはアレルギー性疾患である、（１５）に記載の方法および
（１７）
免疫抑制剤、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬、抗生物質およびステロイド薬から選択される１種または２種以上の治療有効量を、さらに投与することを含む、（１５）または（１６）に記載の方法を提供する。
【発明の効果】
【００１４】
本発明により、Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト活性を有し、また、マウスｉｎ  ｖｉｖｏモデル、ラットｉｎ  ｖｉｖｏモデルおよびサルｉｎ  ｖｉｖｏモデルにおいて経口投与でマウスおよびラットの末梢血中リンパ球数を減少させるアスパラギン酸誘導体、その薬学的に許容され得る塩、またはこれらの溶媒和物が提供される。また、本発明により、哺乳動物、特にヒトにおける移植に対する拒絶反応、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患を治療するためおよび／または予防するための医薬組成物が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本明細書において、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素基をいい、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−エチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基などが挙げられる。
【００１６】
本明細書において、「Ｃ４〜Ｃ６アルキル基」とは、炭素数４〜６の直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素基をいい、例えば、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−エチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基などが挙げられる。
【００１７】
本明細書において、「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基」とは、炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のアルキルオキシ基をいい、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、１−エチルプロポキシ基、２，２−ジメチルプロポキシ基などが挙げられる。
【００１８】
本明細書において、「ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基」とは、ハロゲン原子を置換基として有する上記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基をいい、ハロゲン原子の数は１個であっても２個以上であってもよく、２個以上である場合の各ハロゲン原子の種類は同じであってもよいし、異なっていてもよい。「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子をいう。「ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基」としては、例えば、クロロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−クロロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、１，１，２，２−テトラフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、１，１−ジフルオロ−２−メチルプロピル基などが挙げられる。
【００１９】
本明細書において、「ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基」とは、上記ハロゲン原子を置換基として有する上記Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基をいい、ハロゲン原子の数は１個であっても２個以上であってもよく、２個以上である場合の各ハロゲン原子の種類は同じであってもよいし、異なっていてもよい。「ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基」としては、例えば、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基などが挙げられる。
【００２０】
本明細書において「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基」とは、３〜８員の飽和炭化水素環からなる基をいい、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基およびシクロオクチル基が挙げられる。
【００２１】
本明細書において「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル基」とは、３〜８員の不飽和の単環性炭化水素基をいい、例えば、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基などが挙げられる。
【００２２】
本明細書において「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基」とは、前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基を置換基として有するメチル基をいい、例えば、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基などが挙げられる。
【００２３】
本明細書において「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシ基」とは、３〜８員のシクロアルキルオキシ基をいい、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基が挙げられる。
【００２４】
本明細書において「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメトキシ基」とは、前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基を置換基として有するメトキシ基をいい、例えば、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロヘキシルメトキシ基などが挙げられる。
【００２５】
本明細書において「薬学的に許容され得る塩」とは、本発明の化合物と酸または塩基とを反応させることにより形成される塩をいう。
【００２６】
塩としては、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などのハロゲン化水素酸塩；塩酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩などの低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などのアリールスルホン酸塩；酢酸塩、りんご酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩などの有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、鉄塩などの金属塩；アンモニウム塩などの無機塩；ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩などの有機塩などのアミン塩；グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩などのアミノ酸塩などが挙げられる。
【００２７】
本明細書における「溶媒和物」としては、例えば、水和物、メタノール和物、エタノール和物などが挙げられる。
【００２８】
一般式（Ｉ）におけるＡは、好ましくは、単結合である。
【００２９】
一般式（Ｉ）または（ＩＩＩ）におけるＲ１は、好ましくは、ハロゲノＣ１〜Ｃ３アルキル基またはハロゲノＣ１〜Ｃ３アルコキシ基であり、より好ましくは、フルオロＣ１〜Ｃ３アルキル基、ジフルオロＣ１〜Ｃ３アルキル基、トリフルオロＣ１〜Ｃ３アルキル基、フルオロＣ１〜Ｃ３アルコキシ基、ジフルオロＣ１〜Ｃ３アルコキシ基またはトリフルオロＣ１〜Ｃ３アルコキシ基であり、さらにより好ましくは、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基またはトリフルオロメトキシ基である。
【００３０】
一般式（ＩＩ）におけるＲ１Ａは、好ましくは、ハロゲノＣ１〜Ｃ３アルコキシ基であり、より好ましくは、フルオロＣ１〜Ｃ３アルコキシ基、ジフルオロＣ１〜Ｃ３アルコキシ基またはトリフルオロＣ１〜Ｃ３アルコキシ基であり、さらにより好ましくは、ジフルオロメトキシ基またはトリフルオロメトキシ基である。
【００３１】
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）におけるＲ２は、好ましくは、Ｃ４〜Ｃ６アルキル基またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、より好ましくは、Ｃ４〜Ｃ５アルキル基またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、さらにより好ましくは、イソブチル基またはシクロヘキシル基である。
【００３２】
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）におけるＲ３は、好ましくは、水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基であり、より好ましくは、水素原子またはメチル基である。
【００３３】
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）におけるＲ４は、好ましくは、水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基であり、より好ましくは、水素原子またはメチル基である。
【００３４】
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）におけるＲ５は、好ましくは、水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基であり、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基またはイソプロピル基である。
【００３５】
一般式（Ｉ）または（ＩＩＩ）において、好ましい置換基の組合せは、Ｒ１がハロゲノＣ１〜Ｃ３アルキル基またはハロゲノＣ１〜Ｃ３アルコキシ基であり、Ｒ２がＣ４〜Ｃ６アルキル基またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、Ｒ３が水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基であり、Ｒ４が水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基であり、かつ、Ｒ５が水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基であり、より好ましい置換基の組合せは、Ｒ１がフルオロＣ１〜Ｃ３アルキル基、ジフルオロＣ１〜Ｃ３アルキル基、トリフルオロＣ１〜Ｃ３アルキル基、フルオロＣ１〜Ｃ３アルコキシ基、ジフルオロＣ１〜Ｃ３アルコキシ基またはトリフルオロＣ１〜Ｃ３アルコキシ基であり、Ｒ２がＣ４〜Ｃ５アルキル基またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、Ｒ３が水素原子またはメチル基であり、Ｒ４が水素原子またはメチル基であり、かつ、Ｒ５が水素原子、メチル基、エチル基またはイソプロピル基であり、さらにより好ましい置換基の組合せは、Ｒ１がジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基またはトリフルオロメトキシ基であり、Ｒ２がイソブチル基またはシクロヘキシル基であり、Ｒ３が水素原子またはメチル基であり、Ｒ４が水素原子またはメチル基であり、かつ、Ｒ５が水素原子、メチル基、エチル基またはイソプロピル基である。
【００３６】
一般式（ＩＩ）において、好ましい置換基の組合せは、Ｒ１ＡがハロゲノＣ１〜Ｃ３アルコキシ基であり、Ｒ２がＣ４〜Ｃ６アルキル基またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、Ｒ３が水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基であり、Ｒ４が水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基であり、かつ、Ｒ５が水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基であり、より好ましい置換基の組合せは、Ｒ１ＡがフルオロＣ１〜Ｃ３アルコキシ基、ジフルオロＣ１〜Ｃ３アルコキシ基またはトリフルオロＣ１〜Ｃ３アルコキシ基であり、Ｒ２がＣ４〜Ｃ５アルキル基またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、Ｒ３が水素原子またはメチル基であり、Ｒ４が水素原子またはメチル基であり、かつ、Ｒ５が水素原子、メチル基、エチル基またはイソプロピル基であり、さらにより好ましい置換基の組合せは、Ｒ１Ａがジフルオロメトキシ基またはトリフルオロメトキシ基であり、Ｒ２がイソブチル基またはシクロヘキシル基であり、Ｒ３が水素原子またはメチル基であり、Ｒ４が水素原子またはメチル基であり、かつ、Ｒ５が水素原子、メチル基、エチル基またはイソプロピル基である。
【００３７】
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物の具体例としては、例えば、下記表１に記載の化合物を挙げることができるが、本発明は、これらの化合物に限定されるものではない。
【００３８】
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物の具体例としては、例えば、下記表１、２、３または４に記載の化合物が挙げられるが、本発明は、これらの化合物に限定されるものではない。
【００３９】
【表１】
2009114140.tif 000005
【００４０】
2009114140.tif 000006
【００４１】
【表２】
2009114140.tif 000007
【００４２】
2009114140.tif 000008
【００４３】
【表３】
2009114140.tif 000009
【００４４】
2009114140.tif 000010
【００４５】
【表４】
2009114140.tif 000011
【００４６】
2009114140.tif 000012
【００４７】
上記例示化合物の中で、１−８、１−９、１−１０、１−１４、１−１７、１−２３、１−２４、２−１１および３−５の化合物が好ましく、１−８、１−１７、１−２４および３−５の化合物がより好ましい。
【００４８】
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、例えば、以下の方法により製造することができる。
［製造法１］
【００４９】
【化４】
2009114140.tif 000013
【００５０】
［式中、Ｘは水酸基または脱離基であり、Ｐ1、Ｐ２およびＰ３は保護基であり、Ｒ５ａはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は一般式（Ｉ）と同じものを表す］
本発明の化合物（Ｉ）におけるＲ５がＣ１〜Ｃ６アルキル基である化合物（Ｉａ）は、化合物（１）の保護基Ｐ２を除去して得られる化合物（２）を化合物（３）とのアミド化反応により化合物（４）とし、引き続き化合物（４）の保護基Ｐ１を除去して得られる化合物（５）を化合物（６）とのエーテル化反応により化合物（７）とした後、化合物（７）の保護基Ｐ３を除去することにより製造することができる。
【００５１】
脱離基としては、特に限定されないが、好ましくは、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基またはベンゼンスルホニルオキシ基である。
【００５２】
保護基Ｐ１としては、水酸基の保護基であれば特に限定されないが、ベンジル基、４−メトキシベンジル基などのベンジルエーテル系保護基、または、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、（２−トリメチルシリルエトキシ）メチル基などのアルキルオキシメチルエーテル系保護基が好ましく、ベンジル基がより好ましい。
【００５３】
保護基Ｐ２および保護基Ｐ３としては、アミノ基の保護基であれば特に限定されないが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などのカルバメート系保護基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基などのアリールスルホニル系保護基、または、メトキシメチル基、（２−トリメチルシリルエトキシ）メチル基などのアルキル系窒素原子保護基が好ましく、ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル基がより好ましい。
【００５４】
本発明の化合物（Ｉ）におけるＲ５が水素原子である化合物（Ｉｂ）は、化合物（Ｉａ）を加水分解することにより製造することができる。また、化合物（７）のＲ５ａ基を加水分解により除去して化合物（８）を得た後、化合物（８）の保護基Ｐ３を除去することによっても化合物（Ｉｂ）を製造することもできる。
【００５５】
［製造法Ａ］において、［製造法１］で示した化合物（１）の保護基Ｐ２を除去して化合物（２）を製造する方法について説明する。
［製造法Ａ］
【００５６】
【化５】
2009114140.tif 000014
【００５７】
［式中、Ａ、Ｐ1、Ｐ２およびＲ３は前記と同じものを表す。］
化合物（１）の保護基Ｐ２が、ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル基である場合は、塩酸、硫酸などの無機酸、またはトリフルオロ酢酸を作用させることにより脱保護を行うことができる。反応溶媒としては、特に限定されないが、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、アセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒、またはメタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒が好ましい。反応温度は、０℃〜溶媒の沸点であり、室温〜８０℃が好ましい。反応時間は、通常１時間〜２４時間である。
【００５８】
化合物（２）は上記反応で用いた酸の塩として得られるが、反応終了後、重炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属の重炭酸塩、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属の炭酸塩、または水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属の水酸化物を用いて弱塩基性にすることにより、遊離アミン体である化合物（２）を得ることができる。
【００５９】
化合物（１）の保護基Ｐ２が、ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル基以外の保護基である場合の脱保護条件は、例えばProtective Groups in Organic Synthesis（T.W.Green and P.G.Wuts,John Wiley & Sons,Inc.,New York,1991）を参考にすればよい。
【００６０】
化合物（１）におけるＡが単結合である化合物（１ａ）として、市販の化合物を使用することもできるし、または、下記に示す方法で製造することもできる。
【００６１】
【化６】
2009114140.tif 000015
【００６２】
（式中、Ｐ１、Ｐ２およびＲ３は前記と同じものを表す。）
化合物（１ａ）は、例えば、中間体であるインドール誘導体をChristian,G.H.らの方法（Org.Lett.2003,5,1899-1902.）、Michael,E.F.らの方法（J.Med.Chem.1979,22,63-69.）、Joseph,G.C.らの方法（J.Heterocycl.Chem.1990,27,2093-2095.）、Troxler,F.らの方法（Helv.Chim.Acta.1968,51,1203-1213.）、Arnold,L.D.らの方法（WO95/23141号公報）、Catin,L.-D.らの方法（WO04/058174号公報）、Pankaj,D.Regeらの方法（Org.Lett.2006,8,3117-3120.）などを準用して製造し、次に、Stark,L.M.らの方法（J.Org.Chem.2000,65,3227-3230.）、Kamiya,S.らの方法（Chem.Pharm.Bull.2001,49,563-571.）、Igarashi,S.らの方法（Chem.Pharm.Bull.2000,48,1689-1697.）などを準用して、インドール環をインドリン環に還元することにより製造することができる。また、化合物（１ａ）は、例えば、Albert,P.らの方法（J.Org.Chem.1999,64,3595-3607.）を準用して製造することもできる。
【００６３】
化合物（１）におけるＡが酸素原子である化合物（１ｂ）として、市販の化合物を使用することもできるし、または、下記に示す方法で製造することもできる。
【００６４】
【化７】
2009114140.tif 000016
【００６５】
（式中、Ｐ１、Ｐ２およびＲ３は前記と同じものを表す。）
化合物（１ｂ）は、Buon L.らの方法（Tetrahedron2000,56,605-614.）、Iakovou,K.らの方法（Eur.J.Med.Chem.1999,34,903-917.）、Ilas,J.らの方法（Tetrahedron,2005,61,7325-7348.）、Francois,C.らの方法（EP1,428,514）などを準用して製造することができる。
【００６６】
［製造法Ｂ］において、［製造法１］で示した化合物（２）と化合物（３）とのアミド化反応により化合物（４）を製造する方法について詳述する。
［製造法Ｂ］
【００６７】
【化８】
2009114140.tif 000017
【００６８】
（式中、Ａ、Ｐ１、Ｐ３、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５ａは前記と同じものを表す。）
化合物（４）は、化合物（２）またはそれらの塩類（例えば塩酸塩）と化合物（３）との反応でアミド結合を形成することにより製造することができる。
【００６９】
アミド結合の形成は、ペプチドの製造に用いられる一般的な縮合剤を使用して、化合物（３）と化合物（２）またはその塩類（例えば塩酸塩）とを縮合させることにより行うことができる。一般的な縮合剤としては、例えば、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール、ＥＤＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）塩酸塩などの水溶性カルボジイミドなどが挙げられ、ＤＣＣまたはＥＤＣ塩酸塩が好ましい。反応溶媒としては、例えば、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエンなどの炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性極性溶媒が挙げられ、塩化メチレン、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。反応温度は、−２０℃〜溶媒の沸点であり、０℃〜室温が好ましい。反応時間は、通常１〜２４時間である。
【００７０】
上記の縮合反応では、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンなどの有機アミン系塩基を０．２〜１０当量で用いることが好ましい。化合物（２）の塩を使用する場合にはその塩を中和するために、化学量論的に等量以上の上記塩基を使用することが好ましい。また、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アゾベンゾトリアゾールなどの活性エステル化試薬をカルボン酸誘導体（３）の０．２〜１．５当量用いることが好ましい。
【００７１】
化合物（３）として、市販の化合物を使用することもできるし、または、下記に示す方法で製造することもできる。
【００７２】
【化９】
2009114140.tif 000018
【００７３】
（式中Ｐ３、Ｒ４およびＲ５ａは前記と同じものを表す。）
化合物（３）は、市販のアスパラギン酸誘導体を原料として用い、例えば、McDermott,J.R.らの方法（Can.J.Chem.1973,51,1915.）、Cheung,S.T.らの方法（Can.J.Chem.1977,55,906.）、Roger,M.F.らの方法（J.Org.Chem.1983,48,77-81）、Mark,W.H.らの方法（J.Med.Chem.1922,35,2919-2928.）などを準用して製造することができる。また、参考文献としては、実験化学講座（第四版、Vol.22、日本化学会編、丸善株式会社）「有機合成ＩＶ：酸・アミノ酸・ペプチド、P193〜309」を挙げることができる。
【００７４】
［製造法Ｃ］において、［製造法１］で示した化合物（４）の保護基Ｐ１を除去して化合物（５）を製造する方法について詳述する。
［製造法Ｃ］
【００７５】
【化１０】
2009114140.tif 000019
【００７６】
（式中、Ａ、Ｐ１、Ｐ３、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５ａは前記と同じものを表す。）
化合物（４）の保護基Ｐ１が、ベンジル基である場合は、例えば接触還元により脱保護を行うことができる。接触還元の触媒としては、パラジウム（Ｐｄ）／炭素、水酸化パラジウム［Ｐｄ（ＯＨ）２］／炭素、白金（Ｐｔ）などが挙げられる。溶媒としては、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性極性溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、酢酸などを挙げることができる。反応温度は、０℃〜溶媒の沸点であり、室温〜８０℃が好ましい。反応時間は、通常１〜４８時間である。
【００７７】
化合物（４）の保護基Ｐ１が、ベンジル基以外の保護基である場合の脱保護条件は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis（T.W.Green and P.G.Wuts,John Wiley & Sons,Inc.,New York,1991）を参考にすればよい。
【００７８】
［製造法Ｄ］において、［製造法１］で示した化合物（５）を化合物（６）と反応させてエーテル結合を形成させ、化合物（７）を製造する方法について詳述する。
［製造法Ｄ］
【００７９】
【化１１】
2009114140.tif 000020
【００８０】
（式中、Ａ、Ｐ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、ＸおよびＹは前記と同じものを表す。）
［製造法Ｄ］は、大別して下記の２つに分けることができる。
【００８１】
（１）Ｘが水酸基の場合
化合物（７）は、フェノール誘導体（５）とアルコール誘導体（６）を、アゾ試薬およびホスフィン化合物で処理（光延反応）することにより製造することができる。アゾ試薬としては、アゾジカルボン酸  ジエチル  エステル、アゾジカルボン酸  ジイソプロピル  エステル、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）などを挙げることができる。アゾ試薬の使用量は、フェノール誘導体（５）に対して等モル〜１．２倍モルが好ましい。ホスフィン化合物としては、トリフェニルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリメチルホスフィンなどが挙げられる。ホスフィン化合物の使用量は、フェノール誘導体（５）に対して等モル〜１．３倍モルが好ましい。溶媒としては、特に限定されないが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、アセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒、トルエン、ベンゼンなどの炭化水素系溶媒、またはジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒が好ましい。反応温度は、０℃〜溶媒の沸点であり、０〜８０℃が好ましい。反応時間は、通常１〜２４時間である。
【００８２】
（２）Ｘが脱離基の場合
化合物（７）は、塩基の存在下にフェノール誘導体（５）を化合物（６）でアルキル化することによって製造することができる。化合物（６）の脱離基Ｘとしては、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基またはベンゼンスルホニルオキシ基が好ましい。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどのアルカリ金属の水酸化物、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属の水素化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属の炭酸塩などが挙げられる。塩基の使用量は、化合物（５）に対して等モル〜１．５倍モルが好ましい。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリルなどの不活性極性溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒などを挙げることができる。反応温度は、−２０℃〜溶媒の沸点であり、０〜１５０℃が好ましい。反応時間は、通常１〜４８時間である。
【００８３】
化合物（６）におけるＸが水酸基である化合物（６ａ）とＸが脱離基である化合物（６ｂ）として、市販の化合物を使用することもできるし、または、下記に示す方法で製造することもできる。
【００８４】
【化１２】
2009114140.tif 000021
【００８５】
（式中、Ｒ６は水素原子またはアルコキシ基であり、Ｒ７は脱離基であり、Ｒ１、Ｒ２およびＹは前記と同じものを表す。）
脱離基Ｒ７としては、脱離基Ｘと同様の基が挙げられる。
【００８６】
化合物（６ａ）は、化合物（９）を還元することにより製造することができる。参考文献としては、実験化学講座（第四版、Vol.26、日本化学会編、丸善株式会社）「有機合成ＶＩＩＩ：不斉合成・還元・糖・標識化合物、P185〜248」を挙げることができる。
【００８７】
化合物（６ｂ）は、化合物（６ａ）から、公知の方法に従って水酸基をアルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基、ハロゲン原子などの脱離基Ｒ７に変換することにより製造することができる。参考文献としては、実験化学講座（第四版、Vol.19、日本化学会編、丸善株式会社）「有機合成Ｉ：炭化水素・ハロゲン化合物、P438〜446およびP465〜470」を挙げることができる。
【００８８】
化合物（９）として、市販の化合物を使用することもできるし、あるいは、公知の方法で製造される原料に、下記に示す（１）〜（４）の方法、またはこれらの方法を順次行うことにより製造することもできる。
【００８９】
（１）Ｒ１がハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基である場合
【００９０】
【化１３】
2009114140.tif 000022
【００９１】
（式中、Ｒ８は臭素原子、ヨウ素原子またはＣＨ２Ｃｌ基であり、Ｒ１ａはハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｒ２、Ｒ６およびＹは前記と同じものを表す。）
化合物（９ａ）として、市販の化合物を使用することもできるし、または公知の方法で製造される化合物（１０）に、Kim,J.らの方法（Org.Biomol.Chem.2004,2,2728-2734.）、Chen,Q.-Y.らの方法（J.Chem.Soc.Chem.Commun,1989,11,705-706.）、Paratian,J.M.らの方法（J.Organometallic Chem.1995,489,137-143.）などを準用して、ハロゲノアルキル化試薬を作用させることにより製造することもできる。
【００９２】
（２）Ｒ１がハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基である場合
【００９３】
【化１４】
2009114140.tif 000023
【００９４】
（式中、Ｒ９は水酸基またはフッ素原子であり、Ｒ１ｂはハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、Ｒ２、Ｒ６およびＹは前記と同じものを表す。）
化合物（９ｂ）として、市販の化合物を使用してもよいし、あるいは、公知の方法で製造される化合物（１１）に、Andrew,E.F.の方法（J.Org.Chem.1979,44,2907-2910.9）、Adrian,H.S.らの方法（Bioorg.Med.Chem.Lett.2007,17,916-920.）、Ziegler,C.B.らの方法（J.HeterocyclicChemistry,1989,26,1141-1145.）または［製造法Ｄ］の化合物（７）の製造法で示したエーテル化を準用して、ハロゲノアルキル化試薬またはハロゲノアルキルアルコールを作用させることにより製造することもできる。
【００９５】
（３）Ｒ２がＣ４〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル基、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基である場合
【００９６】
【化１５】
2009114140.tif 000024
【００９７】
（式中、Ｒ１０は臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基であり、Ｒ２ａはＣ４〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル基またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキリデン基であり、Ｒ２ｂはＣ４〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基であり、Ｒ１、Ｒ６およびＹは前記と同じものを表す。）
（９ｄ）として、市販の化合物を使用してもよいし、あるいは、市販の原料から公知の方法で製造される化合物（１２）を、例えば、市販のイソプロペニルボラン酸ピナコール  エステルなどのアルケニル化試薬またはシクロヘキセン−１−ボラン酸  ピナコールエステルなどのシクロアルケニル化試薬とのパラジウム触媒を用いるクロスカップリング反応により化合物（９ｃ）とした後、接触還元に付すことにより製造することができる。上記のクロスカップリング反応の参考文献としては、Nicolaou,K.C.らの総説「Angew.Chem.Int.Ed.2005,44,4442-4489.」を挙げることができる。また、上記の接触還元反応は、［製造法Ｃ］の化合物（４）から化合物（５）を製造する方法を用いればよい。一般式（Ｉ）におけるＲ２がＣ３〜Ｃ８シクロアルケニル基である化合物を製造する場合には、化合物（９ｃ）を用いればよい。
【００９８】
（４）Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシ基またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルメトキシ基である場合
【００９９】
【化１６】
2009114140.tif 000025
【０１００】
（式中、Ｒ２ｃはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシ基またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルメトキシ基であり、Ｒ１、Ｒ６およびＹは前記と同じものを表す。）
化合物（９ｅ）として、市販の化合物を使用することもできるし、または、市販の原料から製造される化合物（１３）から、上記の［（２）Ｒ１がハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基である場合］で説明した方法、Thalji,R.K.らの方法（J.Org.Chem.2005,70,6775-6781.）、Uozumi,Y.らの方法（Tetrahedron:Asymmetry,2006,17,161-166.）などと同様な方法で製造することができる。
【０１０１】
化合物（６ｂ）におけるＲ７が、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である化合物（６ｃ）は、下記の方法でも製造できる。
【０１０２】
【化１７】
2009114140.tif 000026
【０１０３】
（式中、Ｒ１３は塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であり、Ｒ１、Ｒ２およびＹは前記と同じものを表す。）
化合物（６ｃ）は、化合物（１４）を塩素、臭素、塩化スルフリル、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、ジ亜塩素酸  ｔｅｒｔ−ブチルなどのハロゲン化試薬を用いるハロゲン化反応で製造することができる。本ハロゲン化反応は光照射下、または過安息香酸などの触媒の存在下で実施することもできる。ハロゲン化反応の参考文献としては、実験化学講座（第四版、Vol.19、日本化学会編、丸善株式会社）「有機合成Ｉ：炭化水素・ハロゲン化合物、P427〜429」を挙げることができる。
【０１０４】
上記の化合物（１４）として、市販の化合物を使用することもできるし、あるいは、上記の化合物（９ａ）、化合物（９ｂ）、化合物（９ｃ）、化合物（９ｄ）、または化合物（９ｅ）の製造法を準用して製造することもできる。
【０１０５】
［製造法Ｅ］において、［製造法１］で示した化合物（７）から化合物（Ｉａ）を製造する方法について説明する。
［製造法Ｅ］
【０１０６】
【化１８】
2009114140.tif 000027
【０１０７】
（式中、Ａ、Ｐ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａおよびＹは前記と同じものを表す。）
化合物（Ｉａ）は、化合物（７）の保護基Ｐ３を、［製造法Ａ］で説明した保護基Ｐ２を除去する方法を用いて脱保護することにより製造することができる。
【０１０８】
［製造法Ｆ］において、［製造法１］で示した化合物（Ｉａ）を加水分解して化合物（Ｉｂ）を製造する方法について説明する。
［製造法Ｆ］
【０１０９】
【化１９】
2009114140.tif 000028
【０１１０】
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５aおよびＹは前記と同じものを表す。）
化合物（Ｉｂ）は、化合物（Ｉａ）を、例えば、含水溶媒中に塩基を作用させるアルカリ加水分解により製造することができる。塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、水酸化炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシドなどを挙げることができる。溶媒としては、特に限定されないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチングリコールなどのアルコール系溶媒、または、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1，２−ジメトキシエタン、1，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒が好ましい。反応温度は、０℃〜溶媒の沸点であり、室温〜６０℃が好ましい。反応時間は、通常１時間〜２４時間である。加水分解の参考文献としては、実験科学講座（第四版、Vol.22、日本化学会編、丸善株式会社）「有機合成ＩＶ：酸・アミド・ペプチド、P7〜11」を挙げることができる。
【０１１１】
［製造法Ｇ］において、［製造法１］で示した化合物（Ｉｂ）の別途製造法について説明する。
［製造法Ｇ］
【０１１２】
【化２０】
2009114140.tif 000029
【０１１３】
（式中、Ａ、Ｐ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａおよびＹは前記と同じものを表す。）
化合物（Ｉｂ）は、［製造法Ｆ］で説明した方法でＲ５ａを除去した後、［製造法Ａ］で説明した保護基Ｐ２を除去する方法で保護基Ｐ３を除去することにより製造することができる。
【０１１４】
上記の方法で製造された本発明化合物（Ｉ）は、公知の方法、例えば、抽出、沈殿、分画、クロマトグラフィー、分別再結晶、再結晶等により単離、精製することができる。
【０１１５】
また、本発明化合物（Ｉ）が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。これらの光学異性体は、適切な塩と再結晶する分別再結晶（塩分割）やカラムクロマトグラフィーなどの常法によって、それぞれの異性体を単離、精製することができる。
【０１１６】
一般式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される本発明の化合物は、一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物の上記製造方法に準じて製造することができる。
【０１１７】
上記方法で得られる一般式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）で表される本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、Ｓ１Ｐ受容体（特にＳ１Ｐ１受容体）に対してアゴニスト作用を有することから、免疫を抑制するため、あるいは、移植に対する拒絶反応、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患などを治療および／または予防するために使用され得る医薬組成物の有効成分として有用である。
【０１１８】
移植に対する拒絶反応とは、肝臓、腎臓、心臓、肺、小腸、皮膚、角膜、骨、胎児組織、骨髄細胞、造血幹細胞、末梢血幹細胞、臍帯血幹細胞、膵島細胞、肝細胞、神経細胞、腸管上皮細胞などの移植片を移植後、３ヶ月以内に起こる急性拒絶反応およびそれ以降に起こる慢性拒絶反応、ならびに移植片対宿主病をいう。
【０１１９】
自己免疫性疾患としては、例えば、膠原病、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、ネフローゼ症候群、ループス腎炎、シューグレン症候群、強皮症、多発性筋炎、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、混合型結合組織病、原発性粘液水腫、アジソン病、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性糖尿病、ブドウ膜炎、抗受容体病、重症筋無力症、甲状腺中毒症、甲状腺炎、橋本病などが挙げられる。
【０１２０】
アレルギー性疾患としては、例えば、アトピー性皮膚炎、喘息、鼻炎、結膜炎、花粉症などが挙げられる。
【０１２１】
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）で表される本発明の化合物、その薬学的に許容され得る塩、またはこれらの溶媒和物を含有する医薬組成物は、哺乳動物（例えば、ヒト、ウマ、ウシ、ブタなど、好ましくはヒト）に投与される場合には、全身的または局所的に、経口または非経口、好ましくは経口で投与され得る。
【０１２２】
本発明の医薬組成物は、投与方法に応じて適切な形態を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法によって調製できる。
【０１２３】
経口用の医薬組成物の形態としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤などが挙げられる。かかる形態の医薬組成物の調製は、添加剤として通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、膨潤剤、膨潤補助剤、コーティング剤、可塑剤、安定剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、保存剤、緩衝剤、希釈剤、湿潤剤などを必要に応じて適宜選択し、常法に従って製造され得る。
【０１２４】
非経口用の医薬組成物の形態としては、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、点鼻剤、座剤、吸入剤などが挙げられる。かかる形態の医薬組成物の調製は、添加剤として通常用いられる安定化剤、防腐剤、溶解補助剤、保湿剤、保存剤、抗酸化剤、着香剤、ゲル化剤、中和剤、溶解補助剤、緩衝剤、等張剤、界面活性剤、着色剤、緩衝化剤、増粘剤、湿潤剤、充填剤、吸収促進剤、懸濁化剤、結合剤などを必要に応じて適宜選択し、常法に従って製造され得る。
【０１２５】
本発明の医薬組成物は、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容され得る塩、またはこれらの溶媒和物に加え、さらに、免疫抑制剤、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬、抗生物質およびステロイド薬から選択される１種または２種以上を含有してもよい。
【０１２６】
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）で表される本発明の化合物、その薬学的に許容され得る塩、またはこれらの溶媒和物は、免疫抑制剤、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬、抗生物質、ステロイド薬などの１種または２種以上の薬剤と組み合わせて、哺乳動物に投与され得る。この場合、１つの製剤中に両成分が配合された合剤として投与されてもよいし、別々の製剤として投与されてもよい。別々の製剤として投与される場合、それぞれの製剤は同時に投与されてもよく、時間差をおいて投与されてもよい。また、それぞれの製剤の投与方法は同じであっても異なっていてもよい。これらの医薬組成物は、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容され得る塩、またはこれらの溶媒和物と、免疫抑制剤、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬、抗生物質およびステロイド薬から選択される１種または２種以上の剤とを組み合わせたキットであってもよい。
【０１２７】
免疫抑制剤、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬としては、例えば、シクロスポリンＡ、タクロリムス（ＦＫ５０６）、アザチオプリン、ミゾリビン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、シクロホスファミド、シロリムス、エベロリムス、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、オルソクローンＯＫＴ３、抗ヒトリンパ球グロブリン、デオキシスパーガリンなどが挙げられる。
【０１２８】
抗生物質としては例えばセフロキシムナトリウム、メロペネム三水和物、硫酸ネチルマイシン、硫酸シソマイシン、セフチブテン、ＰＡ−１８０６、ＩＢ−３６７、トブラマイシン、ＰＡ−１４２０、ドキソルビシン、硫酸アストロマイシン、塩酸セフェタメトピボキシルなどが挙げられる。
【０１２９】
ステロイド薬としては、例えば、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、ブデソニド、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノニド、ハルシノニド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸ペクロメタゾン、フルドロキシコルチド、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメサゾン、ベタメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フルニソリド、ＳＴ−１２６Ｐ、シクレソニド、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネートなどが挙げられる。
【０１３０】
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）で表される本発明の化合物、その薬学的に許容され得る塩、またはこれらの溶媒和物の投与量は、症状、年齢、体重、組み合わせて投与される薬剤などにより異なるが、経口投与の場合には、１日１〜数回、成人一人一回当たり、化合物換算量で０．００００２〜２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇであり、非経口投与の場合には、１日１〜数回、成人一人一回当たり、化合物換算量で０．００００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００２５〜５ｍｇ／ｋｇである。
【実施例】
【０１３１】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらのみに何ら限定されるものではない。
【０１３２】
実施例中の「ＩＲ」、「ＮＭＲ」、「ＭＳ」の記号は、各々「赤外吸収スペクトル」、「核磁気共鳴スペクトル」、「質量分析」を意味する。
「ＩＲ」はＨｉｔａｃｈｉ  ２７０−３０  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒまたはＨｏｒｉｂａ  ＦＴ−７２０（Ｓ．Ｔ．Ｊａｐａｎ  Ｄｕｒａｓｃｏｐｅ（Ｄｉａｍｏｎｄ／ＫＲＳ−５）を用い、ＡＴＲ法またはＫＢｒ打錠法によって測定した。
元素分析はＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＣＨＮＳ／Ｏ  ２４００ＩＩにて測定を行った。
質量分析器はＪＥＯＬ  ＪＭＳ−ＡＸ５０５Ｗ（ＥＩ，ＣＩ）、ＪＥＯＬ  ＪＭＳ−ＨＸ１１０（ＦＤ，ＦＡＢ）ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ、Ｔｈｅｒｍｏｑｕｅｓｔ  Ｆｉｎｎｉｎｇ  ＡＱＡ（ＥＳＩ）、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｈｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ａｇｉｌｅｎｔ１１００  ｓｅｒｉｅｓ  ＬＣ／ＭＳＤ及びＰＥ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ１５０ＥＸ（ＥＳＩ）、またはＪＭＳ−Ｔ１００ＬＰ  ＡｃｃｕＴＯＦ  ＬＣ−ｐｌｕｓを用いた。
「ＮＭＲ」は特に記載のない場合は1Ｈ−ＮＭＲを意味し、ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＥＸ４００を用いて測定し、括弧内は測定溶媒を示し、全て内部標準物質としてＴＭＳ（テトラメチルシラン）を用いた。1Ｈ−ＮＭＲにおける多重度は、ｓ＝ｓｉｎｇｌｅｔ、ｄ＝ｄｏｕｂｌｅｔ、ｔ＝ｔｒｉｐｌｅｔ、ｑ＝ｑｕｉｎｔｅｔ、ｍ＝ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ、およびｂｒ  ｓ＝ｂｒｏａｄ  ｓｉｎｇｌｅｔを意味する。また、「Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  分子式」は元素分析の計算値を意味し、「Ｆｏｕｎｄ」以下に測定値を記した。
カラムクロマトグラフィーに用いたシリカゲルは、Ｅ−Ｍｅｒｃｋ社のＫｉｅｓｅｌ−ｇｅｌ  ６０（ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ：０．０６０〜０．２００ｍｍ又は０．０４０〜０．０６３ｍｍ）を用いた。また、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）のプレートはＥ−Ｍｅｒｃｋ社製Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０  Ｆ254を使用した。
【０１３３】
本明細書中において、以下の略語を使用した。
Ａｓｐ：アスパラギン酸
ＢＨ3・ＴＨＦ：ボランジテトラヒドロフラン  コンプレックス
Ｂｏｃまたはｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ2Ｏ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカルボネート
Ｂｎ：ベンジル
ＣＤＣｌ3：重クロロホルム
ＤＥＡＤ：ジエチル  アゾジカボキシレート
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｍｓ：メタンスルホニル
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム／炭素
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【０１３４】
（実施例１）
（Ｒ）−４−［５−［（４−イソブチル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸
【０１３５】
【化２１】
2009114140.tif 000030
【０１３６】
（１）４−アミノ−３−トリフルオロメトキシ安息香酸  メチル  エステル
４−アミノ−３−トリフルオロメトキシ安息香酸（WO02/070494、２２０ｍｇ）のメタノール溶液（１０ｍｌ）に、塩化チオニル（７６μｌ）を加え、加熱還流下で２時間攪拌した後、塩化チオニル（７６μｌ）追加し、加熱還流下で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、標記化合物（２２４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.87 (3H, s), 4.30 (2H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.78-7.84 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 236 (M+H)+。
【０１３７】
（２）４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ安息香酸  メチル  エステル
４−アミノ−３−トリフルオロメトキシ安息香酸  メチル  エステル（２２４ｍｇ）のアセトニトリル溶液（１０ｍｌ）に、臭化銅（ＩＩ）（２５５ｍｇ）および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６９μｌ）を加え、７０℃で１時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、標記化合物（２００ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.94 (3H, s), 7.73 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 1.7, 8.3 Hz), 7.95-7.96 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 299 (M+H)+。
【０１３８】
（３）４−イソブチル−３−トリフルオロメトキシ安息香酸  メチル  エステル
４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ安息香酸  メチル  エステル（３７０ｍｇ）のトルエン溶液（１２ｍｌ）に、イソブチルボロン酸（３７８ｍｇ）、炭酸セシウム（２．０２ｇ）、水（１０ｍｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１４３ｍｇ）を加え、加熱還流下で終夜攪拌した。反応液を室温まで放冷後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラムカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（２６８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.89-1.99 (1H, m), 2.59 (2H, d, J = 7.1 Hz), 3.92 (3H, s), 7.30 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.87-7.89 (2H, m).  
MS (ESI) m/z: 277(M+H)+。
【０１３９】
（４）４−イソブチル−３−トリフルオロメトキシフェニルメタノール
４−イソブチル−３−トリフルオロメトキシ安息香酸  メチル  エステル（２５０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）に、水素化ホウ素リチウム（５９．１ｍｇ）を加え、加熱還流下、１時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラムカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（１６９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.73 (1H, t, J = 5.9 Hz), 1.85-1.96 (1H, m), 2.53 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.68 (2H,d,J=5.9Hz),7.20-7.23(3H,m).
MS(ESI)m/z:231(M-OH)+。
【０１４０】
（５）４−イソブチル−３−トリフルオロメトキシベンジル  クロリド
４−イソブチル−３−トリフルオロメトキシフェニルメタノール（１６０ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（１０ｍｌ）に、塩化チオニル（２３４μｌ）およびＤＭＦ（パスツールピペットで１滴）を加え、５０℃で１時間半攪拌した。反応液を室温まで放冷後、減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラムカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（１３７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.86-1.96 (1H, m), 2.53 (2H, d, J = 7.1 Hz), 4.56 (2H, s), 7.20-7.24 (3H, m)。
【０１４１】
（６）５−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
５−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸（６．９９ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、室温にてＤＭＡＰ（２６５ｍｇ）およびＢｏｃ２Ｏ（９．９５ｇ）加えた。反応液を室温にて１７時間撹拌後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（１１．３ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.66 (9H, s), 2.38 (3H, s), 3.87 (3H, s), 6.55 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.56 (1H, br d, J = 3.5 Hz), 7.90 (1H, br d, J = 8.5 Hz).
MS (ESI) m/z: 262 (M+H)+。
【０１４２】
（７）５−メトキシ−４−メチル−１−インドリンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
５−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（１２．７ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、室温にてエタノール（２００ｍｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（６．３５ｇ）を加えた。反応混合液を水素雰囲気下、室温にて１５時間撹拌後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、水（３００ｍｌ）でスラリー後、ろ取、乾燥（真空ポンプ，５０℃，４ｈ）して標記化合物（１２．４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.54 (9H, s), 2.10 (3H, s), 2.98 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.79 (3H, s), 3.97 (2H, br s), 6.64 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.22 (1/2H, br s), 7.61 (1/2H, br s). 
MS (ESI) m/z: 264 (M+H)+。
【０１４３】
（８）５−ヒドロキシ−４−メチル−１−インドリンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（Padwa,Albert.ら、J.Org.Chem.,(1999),64(10),3595-3607.）
５−メトキシ−４−メチル−１−インドリンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（１．００ｇ）のジクロロメタン（３５ｍｌ）溶液に、−７８℃にて、三臭化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液）（８．３０ｍｌ）を加えた。反応混合液を徐々に室温まで昇温し、１７時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）、水（５０ｍｌ）およびジクロロメタン（１００ｍｌ）を加え、１０分間撹拌後、Ｂｏｃ２Ｏ（８７０ｍｇ）を加えた。反応液を室温にて１時間撹拌後、分液し、水層をジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）を用いて精製した。得られた固体をヘキサンでスラリー後、ろ取、乾燥して標記化合物（５８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.56 (9H, s), 2.12 (3H, s), 2.98 (2H, t, J = 8.7 Hz), 3.97 (2H, br s), 4.50 (1H, s), 6.58 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.14 (1/2H,br s), 7.55 (1/2H, br s). 
MS (ESI) m/z: 250 (M+H)+。
【０１４４】
（９）５−ベンジルオキシ−４−メチル−１−インドリン  塩酸塩
５−ヒドロキシ−４−メチル−１−インドリンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル(２．１０ｇ)、塩化ベンジル（１．９４ｍｌ）、炭酸カリウム（３．４９ｇ）およびＤＭＦ（５０ｍｌ）を混合し、９０℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、水（５００ｍｌ）に注ぎ、析出した固形物をろ取し、減圧下に乾燥しベンジルエーテル体（２．８６ｇ）を得た。このベンジルエーテル体に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）加え、室温で８時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮して標記化合物（２．５９ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.16 (3H, s), 3.13 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.70 (2H, t, J = 7.6 Hz), 5.16 (2H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.30-7.48 (5H, m), 11.17 (2H, br s)。
【０１４５】
（１０）（Ｒ）−４−（５−ベンジルオキシ−４−メチルインドリン−１−イル）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸  メチル  エステル
５−ベンジルオキシ−４−メチル−１−インドリン  塩酸塩（１．１６ｇ）、Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）（１．１０ｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．２１ｇ）、ＨＯＡｔ（０．８６０ｇ）、ＤＩＥＡ（７．３３ｍｌ）およびＤＭＦ（３０ｍｌ）を混合し、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ−（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）で精製し、標記化合物（１．６９ｇ）を得た。
MS (ESI) m/z: 483 (M+H)+。
【０１４６】
（１１）（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−（５−ヒドロキシインドリン−１−イル）−４−オキソ酪酸  メチル  エステル
（Ｒ）−４−（５−ベンジルオキシ−４−メチルインドリン−１−イル）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸  メチル  エステル（１．５９ｇ）をＥｔＯＨ（５０ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．００ｇ）を加え、撹拌しながら１２時間接触水素化を行った。反応容器を窒素置換後、触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮して、標記化合物（１．３１ｇ）を得た。
MS (ESI) m/z: 393 (M+H)+。
【０１４７】
（１２）（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［５−［（４−イソブチル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸  メチル  エステル
４−イソブチル−３−トリフルオロメチルベンジル  クロリド（０．１２ｇ）および（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−（５−ヒドロキシインドリン−１−イル）−４−オキソ酪酸  メチル  エステル（０．１９ｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に、室温にて炭酸カリウム（０．２１ｇ）を加え６０℃に加温し２日間攪拌した。反応液を室温に戻した後に、不溶物をろ別し得られた母液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｓ）、続いてシリカゲル薄層クロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物（０．２４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.92 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.40-1.52 (9H, m), 1.84-1.99 (1H, m), 2.17 (3H, s), 2.48-2.82 (6H, m), 3.02-3.22 (2H, m), 3.64-3.71 (3H, m), 3.99-4.32 (3H, m), 5.01 (2H, s), 5.10-5.53 (1H, m), 6.72 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.20-7.32 (3H, m), 7.97 (1H, d, J = 9.2 Hz).
（１３）（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［５−［（４−イソブチル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸
（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［５−［（４−イソブチル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸  メチル  エステル（０．２４ｇ）のメタノール／ＴＨＦ混合溶液（１ｍｌ／２ｍｌ）に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．７８ｍｌ）を加え１５時間攪拌した。この反応液を濃縮し得られた残渣に１Ｎ塩酸を加えｐＨを２とした後に、メタノール／クロロホルム混合溶液（１／１０、ｖ／ｖ）にて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（０．１７ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.86-0.94 (6H, m), 1.19-1.56 (9H, m), 1.83-2.20 (5H, m), 2.47-3.24 (5H, m), 3.93-4.31 (3H, m), 4.69 (2H, s), 4.85-5.12 (3H, m), 5.14-5.51 (1H, m), 6.73 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.33-7.18 (3H, m), 7.98 (1H, d, J = 8.7 Hz).
（１４）（Ｒ）−４−［５−［（４−イソブチル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸
（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［５−［（４−イソブチル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸（１．３６ｇ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に、室温にてトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加え１日間攪拌した。反応液を濃縮し得られた残渣に、飽和重曹水を加えしばらく攪拌した後に、メタノール／クロロホルム混合溶液（１／１０、ｖ／ｖ）にて抽出した。抽出液を、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにて精製し、さらにこの操作を繰り返し、標記化合物（５００ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.81-1.96 (1H, m), 2.04-2.16 (4H, m), 2.51 (2H, d, J= 7.3 Hz), 2.58-2.85 (4H, m), 2.95-3.12 (2H, m), 4.00-4.34 (3H, m), 4.89 (2H, s), 6.60 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.14-7.19 (2H, m), 7.28-7.23 (1H, m), 7.93 (1H, d, J = 8.3 Hz).
MS (ESI) m/z: 509 (M++1)+.
Anal. Calcd for C26H31F3N2O5: C, 61.41; H, 6.14; F, 11.21; N, 5.51. Found: C, 61.13; H, 6.08; F, 11.12; N, 5.54。
【０１４８】
（実施例２）
（Ｒ）−４−［５−［（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸  塩酸塩
【０１４９】
【化２２】
2009114140.tif 000031
【０１５０】
（１）４−シクロプロピル−３−トリフルオロメトキシ安息香酸  メチル  エステル
４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ安息香酸  メチル  エステル（３７０ｍｇ）のトルエン溶液（１２ｍｌ）に、シクロプロピルボロン酸（２１３ｍｇ）、炭酸セシウム（２．０２ｇ）、水（６．０ｍｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１４３ｍｇ）を加え、加熱還流下で終夜攪拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラムカラム  Ｌ）に付し、標記化合物（３１２ｍｇ）を得た。
【０１５１】
（２）４−シクロプロピル−３−トリフルオロメトキシフェニルメタノール
４−シクロプロピル−３−トリフルオロメトキシ安息香酸  メチル  エステル（３００ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１５ｍｌ）に、水素化ホウ素リチウム（７５．３ｍｇ）を加え、加熱還流下、１時間半攪拌した。反応液を室温まで放冷後、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラムカラム  Ｌ）で精製後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラムカラム  ２Ｌ）で再精製し、標記化合物（７１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67-0.71 (2H, m), 0.98-1.03 (2H, m), 1.69 (1H, t, J = 5.9 Hz), 2.10-2.17 (1H, m), 4.67 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.90 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.18-7.22 (2H, m).  
MS (ESI) m/z: 215 (M-OH)+。
【０１５２】
（３）（Ｒ）−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［５−［（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸  メチル  エステル
４−シクロプロピル−３−トリフルオロメトキシフェニルメタノール（１３０ｍｇ）および（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−（５−ヒドロキシ−４−メチルインドリン−１−イル）−４−オキソ酪酸  メチル  エステル（１６３ｍｇ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液を室温で攪拌し、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（２１２ｍｇ）およびトリブチルホスフィン（２０９μｌ）を順次加え、室温にて１時間３０分はげしく撹拌した。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（１８６ｍｇ）を得た。
【０１５３】
（４）（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［５−［（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸
（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［５−［（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメトキシ）フェニルメトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸  メチル  エステル（１８０ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍｌ）／メタノール（４ｍｌ）／水（２ｍｌ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．８９ｍｌ）を室温にて滴下し、３時間攪拌した。反応液を濃縮し、ＴＨＦとメタノールを留去して得られた残渣に、水および酢酸エチルを加えた。そこへ１Ｎ塩酸を滴下しｐＨを７から５とし、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮することで標記化合物（１９０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70 (2H, td, J = 5.7, 4.1 Hz), 1.02 (2H, ddd, J = 10.0, 5.2, 3.3 Hz), 1.47 (9H, s), 2.16-2.12 (4H, m), 2.59 (1H, dd, J = 15.6, 4.6 Hz), 2.81-2.77 (3H, m), 3.21-3.06 (3H, m), 4.02 (1H, q, J = 8.3 Hz), 4.26-4.11 (1H, m), 5.00 (2H, s), 5.47-5.08 (1H, m), 6.71 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.91 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.30 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 9.2 Hz)。
【０１５４】
（５）（Ｒ）−４−［５−［（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸  塩酸塩
（Ｒ）−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［５−［（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸（１７６ｍｇ）のジクロロメタン(４ｍｌ)溶液に、氷冷下、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（４ｍｌ）を滴下し、３時間半攪拌後、反応液を濃縮して標記化合物（１２５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.73-0.69 (2H, m), 1.04-0.99 (2H, m), 2.14-2.08 (1H, m), 2.17 (3H, s), 2.75 (3H, s), 2.88 (1H, dd, J = 18.1, 8.0 Hz), 3.11-3.15 (3H, m), 4.33-4.19 (2H, m), 4.58 (1H, dd, J = 7.8, 4.6 Hz), 5.06 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.33-7.31 (2H, m), 7.94 (1H, d, J = 8.7 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3429, 2927, 1716, 1659, 1482, 1376, 1260, 1217, 1158, 1096.
MS (ESI) m/z: 493 (M+H)+.
Anal. Calcd for C25H27F3N2O5・1H2O・1HCl: C, 54.90; H, 5.53; F, 10.42; N, 5.12; Cl, 6.48. Found: C, 55.25; H, 5.31; F, 10.72; N, 5.33; Cl, 6.68。
【０１５５】
（実施例３）
（Ｒ）−４−［５−［（４−シクロペンチル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸  塩酸塩
【０１５６】
【化２３】
2009114140.tif 000032
【０１５７】
（１）４−シクロペンテン−１−イル−３−トリフルオロメトキシ安息香酸  メチル  エステル
４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ安息香酸  メチル  エステル（３．８２ｇ）および２−シクロペンテン−１−イル−４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボラン（２．５９ｇ）をジメトキシエタン（３０ｍｌ）に溶解し、室温で攪拌しながら、炭酸ナトリウム（４．０６ｇ）水溶液（３０ｍｌ）および[１，１’−ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム  ジクロロメタン付加体（５２１ｍｇ）を順次加え、６０℃で２時間３０分攪拌した。反応液を室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチル／へキサン(１／２、ｖ／ｖ)で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（２．８５ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.04-1.96 (2H, m), 2.59-2.54 (2H, m), 2.78-2.73 (2H, m), 3.93 (3H, s), 6.41-6.38 (1H, m), 7.44 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.91-7.90 (2H, m)．
MS (EI+) m/z: 286(M+)。
【０１５８】
（２）４−シクロペンチル−３−トリフルオロメトキシ安息香酸  メチル  エステル
４−シクロペンテン−１−イル−３−トリフルオロメトキシ安息香酸  メチル  エステル（２．８４ｇ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液に５％Ｐｄ／Ｃ(１．０ｇ)を添加し、水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。反応液をろ過後、濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（２．６５ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.55-1.54 (1H, m), 1.59-1.58 (1H, m), 1.76-1.71 (2H, m), 1.86-1.81 (2H, m), 2.10-2.05 (2H, m), 3.39-3.34 (1H, m), 3.92 (3H, s), 7.42 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.86 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8.3, 1.6 Hz)．
MS(EI+) m/z: 288(M+)。
【０１５９】
（３）４−シクロペンチル−３−トリフルオロメトキシフェニルメタノール
水素化リチウムアルミニウム（６９８ｍｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）懸濁液に、氷冷下攪拌しながら、４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメトキシ安息香酸  メチル  エステル（２．６５ｇ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液を１０分かけて滴下し、氷冷下２時間３０分攪拌した。反応液にＴＨＦ（２００ｍｌ）を加え、氷冷下、硫酸ナトリウム十水和物（１５ｇ）を少量ずつ添加し、室温にて１時間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮後、残渣に水を加えジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）を用いて精製することで、標記化合物（２．１４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.59-1.50 (2H, m), 1.76-1.68 (3H, m), 1.85-1.78 (2H, m), 2.09-2.02 (2H, m), 3.36-3.27 (1H, m), 4.68 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.25-7.22 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz)．
MS(EI+) m/z: 260(M+)。
【０１６０】
（４）（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［５−［（４−シクロペンチル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸  メチル  エステル
４−シクロペンチル−３−トリフルオロメトキシフェニルメタノール（１００ｍｇ）および（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−（５−ヒドロキシ−４−メチルインドリン−１−イル）−４−オキソ酪酸  メチル  エステル（１２１ｍｇ）のトルエン（１５ｍｌ）溶液を室温で攪拌し、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１２１ｍｇ）およびトリブチルホスフィン（１２０μｌ）を順次加え、室温にて３時間激しく撹拌した。さらに、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（５１ｍｇ）およびトリブチルホスフィン（５０μｌ）を加え、室温にて１時間激しく撹拌した。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（１７７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58-1.46 (11H, m), 1.76-1.66 (2H, m), 1.86-1.77 (2H, m), 2.12-2.02 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.54 (1H, dd, J = 16.0, 5.0 Hz), 2.80-2.77 (3H, m), 3.20-3.07 (3H, m), 3.36-3.28 (1H, m), 3.74-3.66 (3H, m), 4.10-4.03 (1H, m), 4.29-4.15 (1H, m), 5.01 (2H, s), 5.50-5.14 (1H, m), 6.71 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.30-7.28 (2H, m), 7.35 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.7 Hz)。
【０１６１】
（５）（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［５−［（４−シクロペンチル−３−トリフルオロメトキシフェニル)メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸
（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［５−［（４−シクロペンチル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸  メチル  エステル（１７０ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍｌ）／メタノール（４ｍｌ）／水（３ｍｌ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．８０ｍｌ）を室温にて滴下し、４時間攪拌した。反応液を濃縮し、ＴＨＦとメタノールを留去して得られた残渣に、水および酢酸エチルを加え、次いで１Ｎ塩酸を加えｐＨを７から５とし、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮することで標記化合物（１６６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50-1.41 (9H, m), 1.60-1.50 (2H, m), 1.75-1.68 (2H, m), 1.86-1.78 (2H, m), 2.09-2.05 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.59 (1H, dd, J = 17.0, 4.6 Hz), 2.81-2.78 (3H, m), 3.21-3.07 (3H, m), 3.36-3.28 (1H, m), 4.05-3.98 (1H, m), 4.27-4.10 (1H, m), 5.02 (2H, s), 5.47-5.07 (1H, m), 6.73 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.30-7.28 (2H, m), 7.35 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.98 (1H, d, J = 9.2 Hz)。
【０１６２】
（６）（Ｒ）−４−［５−［（４−シクロペンチル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸  塩酸塩
（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［５−［（４−シクロペンチル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸（１６６ｍｇ）のジクロロメタン(４ｍｌ)溶液に、氷冷下、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（４ｍｌ）を滴下し、３時間３０分攪拌した。溶媒を濃縮して得られたアモルファスをメタノール／ジクロロメタン／へキサンの混合溶媒に溶解し濃縮すると、白色固体を生成した。固体を沈殿させ、上澄みを除去し、真空乾燥して、標記化合物（１３１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.63-1.54 (2H, m), 1.75-1.70 (2H, m), 1.89-1.82 (2H, m), 2.07-2.01 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.77-2.75 (4H, m), 2.89 (1H, dd, J = 17.9, 8.3 Hz), 3.19-3.13 (3H, m), 4.33-4.20 (2H, m), 4.58 (1H, dd, J = 8.3, 4.6 Hz), 5.08 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.32 (1H, s), 7.37 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.7 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3416, 2958, 2872, 1730, 1655, 1482, 1423, 1378, 1256, 1215, 1160, 1095, 824.
MS (ESI) m/z: 521 (M+H)+.
Anal.Calcd for C27H31F3N2O5・2H2O・1HCl: C, 54.68; H, 6.12; F, 9.61; N, 4.72; Cl, 5.98. Found: C, 54.48; H, 5.92; F, 9.61; N, 4.91; Cl, 6.44。
【０１６３】
（実施例４）
（Ｒ）−４−［５−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸  塩酸塩
【０１６４】
【化２４】
2009114140.tif 000033
【０１６５】
（１）４−シクロヘキセン−１−イル−３−トリフルオロメトキシ安息香酸  メチル  エステル
４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ安息香酸  メチル  エステル（２．０ｇ）および２−シクロヘキセン−１−イル−４，４，５，５，−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボラン（１．６７ｇ）をジメトキシエタン（２０ｍｌ）に溶解し、炭酸ナトリウム（２．１３ｇ）水溶液（２０ｍｌ）および[１，１’−ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム  ジクロロメタン付加体（２７３ｍｇ）を順次加え、５０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチル／へキサン(１／１、ｖ／ｖ)で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（１．８５ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.76-1.67 (4H, m), 2.21-2.19 (2H, m), 2.31-2.28 (2H, m), 3.92 (3H, s), 5.85-5.83 (1H, m), 7.31 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.86 (1H, s), 7.90 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz)。
【０１６６】
（２）４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメトキシ安息香酸  メチル  エステル
４−シクロヘキセン−１−イル−３−トリフルオロメトキシ安息香酸  メチル  エステル（１．８５ｇ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液に５％Ｐｄ／Ｃ(９２５ｍｇ)を添加し、水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。反応液をろ過後、濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（１．７０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31-1.24 (1H, m), 1.45-1.39 (4H, m), 1.88-1.76 (5H, m), 2.99-2.93 (1H, m), 3.92 (3H, s), 7.40 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.87-7.86 (1H, m), 7.92 (1H, dd, J = 8.3, 1.4 Hz)。
【０１６７】
（３）４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメトキシフェニルメタノール
水素化リチウムアルミニウム（４２７ｍｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）懸濁液に、氷冷下攪拌しながら、４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメトキシ安息香酸  メチル  エステル（１．７０ｇ）のＴＨＦ（１２ｍｌ）溶液を１０分かけて滴下し、同温で３時間攪拌した。反応液にＴＨＦ（１００ｍｌ）を加え、氷冷下、硫酸ナトリウム十水和物（８．５ｇ）を５分間かけて少量ずつ添加した後、室温にて１時間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮後、残渣に水を加えジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）を用いて精製することで、標記化合物（１．３８ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28-1.24 (1H, m), 1.45-1.36 (4H, m), 1.71 (1H, t, J = 6.0 Hz), 1.86-1.76 (5H, m), 2.94-2.88 (1H, m), 4.68 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.26-7.22 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 7.8 Hz)．
MS(EI+) m/z: 274(M+)。
【０１６８】
（４）（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［５−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸  メチル  エステル
４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメトキシフェニルメタノール（３００ｍｇ）および（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−（５−ヒドロキシ−４−メチルインドリン−１−イル）−４−オキソ酪酸  メチル  エステル（３３０ｍｇ）のトルエン（３０ｍｌ）溶液を室温で攪拌し、１,１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（３１８ｍｇ）およびトリブチルホスフィン（３１４μｌ）を順次加え、室温にて２時間３０分激しく撹拌した。さらに、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１０６ｍｇ）およびトリブチルホスフィン（１０５μｌ）を加え、室温にて１時間はげしく撹拌した。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（４９３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31-1.24 (1H, m), 1.41 (4H, dd, J = 19.9, 11.2 Hz), 1.48 (9H, s), 1.54 (1H, d, J = 0.9 Hz), 1.86-1.76 (5H, m), 2.17 (3H, s), 2.54 (1H, dd, J = 15.8, 5.3 Hz), 2.80-2.77 (3H, m), 2.94-2.89 (1H, m), 3.18-3.07 (3H, m), 3.18-3.07 (3H, m), 3.70-3.66 (3H, m), 4.06 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.28-4.15 (1H, m), 5.01 (2H, s), 5.50-5.15 (1H, m), 6.72 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.33-7.29 (3H, m), 7.97 (1H, d, J = 8.3 Hz).
MS (FAB+) m/z: 649 (M+H)+。
【０１６９】
（５）（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［５−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸
（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［５−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸  メチル  エステル（４９０ｍｇ）のＴＨＦ（８ｍｌ）／メタノール（６ｍｌ）／水（４ｍｌ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．２７ｍｌ）を室温にて滴下し、５時間攪拌した。反応液を濃縮した後、得られた残渣に水および飽和食塩水、次いで１Ｎ塩酸を滴下しｐＨを７から５とし、２−プロパノール／クロロホルム（１／３、ｖ／ｖ）混合溶液にて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（４７９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30-1.26 (1H, m), 1.42-1.37 (4H, m), 1.47 (9H, s), 1.86-1.76 (5H, m), 2.17 (3H, s), 2.58 (1H, dd, J = 16.3, 4.4 Hz), 2.81-2.77 (3H, m), 2.94-2.89 (1H, m), 3.21-3.09 (3H, m), 4.02 (1H, q, J = 8.3 Hz), 4.24-4.11 (1H, br m), 5.01 (2H, s), 5.47-5.07 (1H, m), 6.72 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.33-7.28 (3H, m), 7.98 (1H, d, J = 8.7 Hz)。
【０１７０】
（６）（Ｒ）−４−［５−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸  塩酸塩
（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［５−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸（４７９ｍｇ）のジクロロメタン(５ｍｌ)溶液に、氷冷下、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（５ｍｌ）を滴下し、１０分間攪拌した。室温に昇温し、さらに２時間攪拌後、溶媒を濃縮した。得られたアモルファスにメタノール（０．５ｍｌ）を攪拌しながら滴下すると結晶が生成し、そこへジエチルエーテル／へキサン（１／１、ｖ／ｖ）（６ｍｌ）を加えて結晶をろ取した。真空乾燥して標記化合物（２８４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.36-1.28 (1H, m), 1.49-1.41 (4H, m), 1.79-1.76 (3H, m), 1.88-1.85 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.75 (3H, s), 2.91-2.84 (2H, m), 3.12 (1H, dd, J = 17.9, 4.6 Hz), 3.19 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.34-4.19 (2H, m), 4.57 (1H, dd, J = 7.8, 4.6 Hz), 5.07 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.32 (1H, s), 7.42-7.36 (2H, m), 7.95 (1H, d, J = 8.7 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3407, 2926, 2853, 1726, 1656, 1482, 1376, 1261, 1213, 1164, 1098.
MS (ESI) m/z: 535 (M+H)+.
Anal.Calcd for C28H33F3N2O5・1.25H2O・1HCl: C, 56.66; H, 6.20; F, 9.60; N, 4.72; Cl, 5.97. Found: C, 56.58; H, 6.28; F, 9.55; N, 4.72; Cl, 6.02。
【０１７１】
（実施例５）
（Ｒ）−４−［５−［（３−ジフルオロメトキシ−４−イソブチルフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸  塩酸塩
【０１７２】
【化２５】
2009114140.tif 000034
【０１７３】
（１）５−［（３−ジフルオロメトキシ−４−イソブチルフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
５−ヒドロキシ−４−メチルインドリン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（１２５ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５．０ｍｌ）に、１−クロロメチル−３−ジフルオロメトキシ−４−イソブチルベンゼン（１３７ｍｇ）および炭酸カリウム（８９．８ｍｇ）を加えて７０℃で終夜攪拌した。反応液を室温まで放冷後、飽和重層水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液をを飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラムカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（２０３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.91 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.55 (9H, s), 1.85-1.95 (1H, m), 2.16 (3H, s), 2.53 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.00 (2H, t, J = 8.7 Hz), 3.98 (2H, s), 4.99 (2H, s), 6.30-6.71 (2H, m), 7.17-7.26 (3H, m), 7.61(1H, s).  
MS (ESI) m/z: 妥当な分子イオンピークは確認できなかった。
【０１７４】
（２）（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［５−［（３−ジフルオロメトキシ−４−イソブチルフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸  メチル  エステル
５−［（３−ジフルオロメトキシ−４−イソブチルフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（１９５ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）を加えて、室温で１時間半攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、（Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）コハク酸  ４−メチル  エステル（１３２ｍｇ）、ＤＩＥＡ（３５９μｌ）、ＨＯＢｔ（８５．７ｍｇ）およびＥＤＣ塩酸塩（１２１ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和重層水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラムカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（２３８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.91 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.48-1.49 (9H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 2.17 (3H, s), 2.52-2.57 (3H, m), 2.77-2.80 (3H, m), 3.07-3.22 (3H, m), 3.66-3.70 (3H, m), 4.03-4.31 (2H, m), 5.01 (2H, s), 5.14-5.17 (0.4H, m), 5.50 (0.6H, dd, J = 5.5, 9.2 Hz), 6.30-6.73 (2H, m), 7.17-7.19 (3H, m), 7.97 (1H, d, J = 8.7 Hz)。
【０１７５】
（３）（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［５−［（３−ジフルオロメトキシ−４−イソブチルフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸
（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［５−［（３−ジフルオロメトキシ−４−イソブチルフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸  メチル  エステル（２３０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）に、メタノール（１．１４ｍｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．１４ｍｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラムカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（１９５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.91 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.47 (9H, s), 1.85-1.95 (1H, m), 2.17 (3H, s), 2.52-2.60 (3H, m), 2.77-2.80 (3H, m), 3.06-3.24 (3H, m), 3.99-4.24 (2H, m), 5.00 (2H, s), 5.08 (0.4H, s), 5.45-5.48 (0.6H, m), 6.30-6.73 (2H, m), 7.16-7.19 (3H, m), 7.97 (1H, d, J = 8.7 Hz)。
【０１７６】
（４）（Ｒ）−４−［５−［（３−ジフルオロメトキシ−４−イソブチルフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸  塩酸塩
（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［５−［（３−ジフルオロメトキシ−４−イソブチルフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸（１９０ｍｇ）に、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣にジエチルエーテルを加え、析出物を濾取、乾燥し、標記化合物（９６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ : 0.79 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.73-1.83 (1H, m), 2.05 (3H, s), 2.40 (2H, d, J = 7.1 Hz), 2.49 (3H, s), 2.78-2.84 (1H, m), 2.94-3.06 (3H, m), 4.07-4.14 (1H, m), 4.26-4.42 (2H, m), 5.00 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.94-7.32 (4H, m), 7.80 (1H, d, J = 9.0Hz).
IR (ATR) cm-1: 3397, 2958, 1726, 1653, 1481, 1381, 1260, 1128, 1097, 1042.
MS (ESI) m/z: 491 (M+H)+.
HRMS (ESI) calcd for C26H33F2N2O5(M+H)+:491.23575;found 491.23664。
【０１７７】
（実施例６）
（Ｒ）−４−［５−［（４−シクロプロピル−２−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸  塩酸塩
【０１７８】
【化２６】
2009114140.tif 000035
【０１７９】
（１）５−［（４−シクロプロピル−２−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］インドリン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
５−ヒドロキシインドリン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（８７．１ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５．０ｍｌ）に、１−クロロメチル−４−シクロプロピル−２−トリフルオロメトキシベンゼン（１０２ｍｇ）および炭酸カリウム（７６．７ｍｇ）を加えて６０℃で終夜攪拌した。反応液を室温まで放冷後、飽和重層水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラムカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（１５２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.68-0.72 (2H, m), 0.98-1.03 (2H, m), 1.55 (9H, s), 1.87-1.94 (1H, m), 3.05 (2H, t, J = 8.7 Hz), 3.96 (2H, s), 5.04 (2H, s), 6.73-6.78 (2H, m), 6.96-7.00 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.74 (1H,s)。
【０１８０】
（２）（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［５−［（４−シクロプロピル−２−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸  メチル  エステル
５−［（４−シクロプロピル−２−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］インドリン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（１４５ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）を加えて、室温で２時間半攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、（Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）コハク酸  ４−メチル  エステル（１０１ｍｇ）、ＤＩＥＡ（２７４μｌ）、ＨＯＢｔ（６５．４ｍｇ）およびＥＤＣ塩酸塩（９２．８ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和重層水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラムカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（１７８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.68-0.74 (2H, m), 0.99-1.05 (2H, m), 1.43-1.48 (9H, m), 1.87-1.94 (1H, m), 2.51-2.56 (1H, m), 2.77-2.82 (3H, m), 3.10-3.22 (3H, m), 3.66-3.75 (3H, m), 4.01-4.29 (2H, m), 5.05 (2H, s), 5.12-5.53 (1H, m), 6.76-6.81 (2H, m), 6.96-7.01 (2H, m), 7.41-7.44 (1H, m), 8.09-8.12 (1H, m)。
【０１８１】
（３）（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［５−［（４−シクロプロピル−２−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸
（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［５−［（４−シクロプロピル−２−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸  メチル  エステル（１７３ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）に、メタノール（０．８８ｍｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．８８０ｍｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラムカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（１５７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.68-0.72 (2H, m), 0.99-1.03 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.87-1.94 (1H, m), 2.55-2.60 (1H, m), 2.77-2.80 (3H, m), 3.05-3.24 (3H, m), 3.97-4.25 (2H, m), 5.05 (2H, s), 5.45-5.48 (1H, m), 6.77-6.81 (2H, m), 6.96-7.00 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.7 Hz)。
【０１８２】
（４）（Ｒ）−４−［５−［（４−シクロプロピル−２−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸  塩酸塩
（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［５−（４−シクロプロピル−２−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸（１５０ｍｇ）に、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）を加え、室温で１時間半攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣にジエチルエーテルを加え、析出物を濾取、乾燥し、標記化合物（９６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ : 0.62-0.66 (2H, m), 0.91-0.95 (2H, m), 1.90-1.97 (1H, m), 2.49 (3H, s), 2.78-2.84 (1H, m), 2.94-3.00 (1H, m), 3.09 (2H, t, J = 8.3 Hz), 4.06-4.12 (1H,m), 4.23-4.30 (1H, m), 4.40 (1H, t, J = 6.4 Hz), 4.97 (2H, s), 6.77 (1H, dd, J = 2.5, 8.9 Hz), 6.90 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.01-7.05 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.9 Hz).
IR (KCl) cm-1: 3394, 2962, 1725, 1655, 1490, 1257, 1217, 1160.
MS (ESI) m/z: 479 (M+H)+.
HRMS (ESI) calcd for C24H26F3N2O5(M+H)+:479.17938;found 479.17944.
Anal. Calcd for C24H25F3N2O5・HCl・0.25H2O: C, 55.50; H, 5.14; Cl, 6.83; F, 10.97; N, 5.39. Found: C, 55.48; H, 5.41; Cl, 7.02; F, 10.75; N,5.48。
【０１８３】
（実施例７）
（Ｒ）−４−［５−（４−シクロヘキシル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメトキシ）−４−メチルインドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸
【０１８４】
【化２７】
2009114140.tif 000036
【０１８５】
（１）４−（１−シクロヘキセニル）チオフェン−２−カルバルデヒド
４−ブロモ−２−チオフェンカルバルデヒド（０．５０ｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．３０ｇ）、１−シクロヘキセン−１−イルホウ酸  ピナコール  エステル（１．１ｇ）および炭酸セシウム（４．３ｇ）に水（１５ｍｌ）およびトルエン（３０ｍｌ）を加え、窒素気流下、攪拌下に終夜加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物の混合物（０．５６ｇ）を得た。
【０１８６】
（２）４−シクロヘキシルチオフェン−２−カルバルデヒド
４−（１−シクロヘキセニル）チオフェン−２−カルバルデヒド（０．５６ｇ）および５％Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ）にメタノール（３０ｍｌ）を加え、水素雰囲気下室温で終夜攪拌した。さらに、窒素置換後に５％Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ）を足し、再び水素雰囲気下室温で３日間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製して、標記化合物（０．２９ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22-1.43 (5H, m), 1.72-1.85 (3H, m), 1.99-2.03 (2H, m), 2.61-2.64 (1H, m), 7.39 (1H,s), 7.66 (1H, d, J = 1.4 Hz), 9.88(1H, d, J = 1.4 Hz)。
【０１８７】
（３）４−シクロヘキシル−５−ヨードチオフェン−２−カルバルデヒド
４−シクロヘキシルチオフェン−２−カルバルデヒド（０．２９ｇ）およびＮ−ヨードコハク酸イミド（０．３７ｇ）に酢酸（５ｍｌ）およびクロロホルム（５ｍｌ）を加え、５０℃で６時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（０．３７ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24-1.45 (5H, m), 1.77-1.79 (1H, m), 1.85-1.88 (4H, m), 2.56-2.59 (1H, m), 7.37 (1H, s), 9.76 (1H, s)。
【０１８８】
（４）４−シクロヘキシル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−カルバルデヒド
４−シクロヘキシル−５−ヨード−チオフェン−２−カルバルデヒド（０．３７ｇ）、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチル（１．５ｍｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．２２ｇ）にＤＭＦ（１０ｍｌ）を加え、８０℃で加熱攪拌した。４時間後、反応液を室温まで戻し、飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（０．２８ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23-1.47 (5H, m), 1.76-1.91 (5H, m), 2.86-2.93 (1H, m), 7.70 (1H, q, J = 1.5 Hz), 9.92 (1H, s)。
【０１８９】
（５）４−シクロヘキシル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−メタノール
４−シクロヘキシル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−カルバルデヒド（０．２８ｇ）のメタノール溶液（１０ｍｌ）に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０５０ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（０．２７ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33-1.42 (4H, m), 1.73-1.85 (6H, m), 2.82-2.88 (1H, m), 4.80 (2H, dt, J = 6.1, 0.9 Hz), 6.94 (1H, d, J = 0.7 Hz)。
【０１９０】
（６）５−（４−シクロヘキシル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメトキシ）−４−メチルインドリン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
（４―シクロヘキシル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イル）メタノール（３３１ｍｇ）および５−ヒドロキシ−４−メチルインドリン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（３７３ｍｇ）のトルエン溶液（１５ｍｌ）に、室温にて１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（８７８ｍｇ）およびトリｎ−ブチルホスフィン（１．２ｍｌ）を加え、７０℃に加温して４時間攪拌した。反応液を室温に戻した後に、ヘキサンを加えて析出した不溶物をろ別し、得られた母液を濃縮した。濃縮後の残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（５０３ｍｇ）を得た。
【０１９１】
（７）５−（４−シクロヘキシル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメトキシ）−４−メチルインドリン
５−（４−シクロヘキシル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメトキシ）−４−メチルインドリン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（７．３１ｇ）のジクロロメタン溶液（１５０ｍｌ）に、トリフルオロ酢酸（８ｍｌ）を加え終夜攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し得られた残渣をフラシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（６．８０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21-1.44 (6H, m), 1.74-1.84 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.87 (1H, m), 3.22 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.87 (2H, t, J = 8.0 Hz), 5.15 (2H, s), 6.80 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.00 (1H, s), 7.21 (1H, d, J = 8.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 396 (M+H)+。
【０１９２】
（８）（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［５−（４−シクロヘキシル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメトキシ）−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸  メチル  エステル
５−（４−シクロヘキシル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメトキシ）−４−メチルインドリンおよび（Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）コハク酸  ４−メチル  エステル（４．７２ｇ）のＤＭＦ溶液（２００ｍｌ）に、ＥＤＣ塩酸塩（８．１９ｇ）、ＨＯＢｔ（５．５７ｇ）およびＤＩＥＡ（１０ｍｌ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応液に水を加えてヘキサン／酢酸エチル（１：１）にて抽出した後、抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をフラシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（６．７２ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, t, J = 8.0 Hz), 1.32-1.44 (6H, m), 1.48 (9H, s), 1.74-1.88 (4H, m), 2.15 (3H, s), 2.54 (1H, dd, J = 4.0, 16 Hz), 2.78-2.86 (2H, m), 3.07-3.18 (2H, m), 3.66 (3H, s), 4.03-4.29 (2H, m), 5.14 (2H, s), 5.51 (1H, m), 6.72 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.98 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 8.0 Hz)。
【０１９３】
（９）（Ｒ）−４−［５−（４−シクロヘキシル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメトキシ）−４−メチルインドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸  メチル  エステル
（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［５−（４−シクロヘキシル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメトキシ）−４−メチルインドリン］−４−オキソ酪酸  メチル  エステル（６．７２ｇ）のジクロロメタン溶液（１５０ｍｌ）に、トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を加え６時間攪拌した。反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルフラシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（６．５７ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23-1.38 (6H, m), 1.74-1.82 (4H, m), 2.17 (3H, s), 2.86 (1H, m), 3.11-3.17 (4H, m), 3.66 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.23-4.29 (2H, m), 4.57 (1H, t, J = 8.0 Hz), 5.15 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.99 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 8.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 539 (M+H)+。
【０１９４】
（１０）（Ｒ）−４−［５−（４−シクロヘキシル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメトキシ）−４−メチルインドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸
（Ｒ）−４−［５−（４−シクロヘキシル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメトキシ）−４−メチルインドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸  メチル  エステル（６．５７ｇ）のメタノール／ＴＨＦ混合溶液（ｖ／ｖ＝１：１、１２０ｍｌ）に、室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）および水（４０ｍｌ）を加え５時間攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣に１Ｎ塩酸、水および飽和食塩水を加えた後、イソプロピルアルコール−クロロホルム混合溶液（ｖ／ｖ＝１：３）にて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣にジクロロメタンを加えて溶解させた後、ヘキサンを加え、析出した固体をろ過し、乾燥して、標記化合物（２．９６ｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.29-1.53 (6H, m), 1.75-1.86 (6H, m), 2.16 (3H, s), 2.54 (1H, dd, J = 12, 16 Hz), 2.72-2.88 (5H, m), 3.18 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.18 (1H, dd, J = 8.0, 16 Hz), 4.30 (1H, dd, J = 8.0, 16 Hz), 4.41 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.23 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.17 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 8.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 525 (M+H)+.
Anal.Calcd for C26H31F3N2O4S・0.5H2O: C, 58.52; H, 6.04; F, 10.68; N, 5.25; S, 6.01 Found: C, 58.83; H, 6.14; F, 10.69; N, 5.27; S, 6.06。
【０１９５】
（実施例８）
（Ｒ）−４−［７−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸
【０１９６】
【化２８】
2009114140.tif 000037
【０１９７】
（１）２−アミノ−５−（ベンジルオキシ）フェノール（Eur.J.Med.Chem.37(2002)461-468）
６−（ベンジルオキシ）−１，３−ベンズオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（市販）（５．００ｇ）のメタノール（７０ｍｌ）溶液に、室温にて水酸化ナトリウム（１２．４ｇ）水溶液（７０ｍｌ）を加え、２４時間加熱還流した。室温まで放冷後、反応液に６Ｎ塩酸（６０ｍｌ）を加え、酸性にし、ろ過をした。ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩基性にした後、生じた固体をろ取し、水で洗浄し、乾燥（真空ライン，室温，１０時間）した。得られた固体を酢酸エチル−ヘキサン系で再沈殿し、標記化合物（３．００ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 4.10 (2H, br s), 4.90 (2H, s), 6.24 (1H, dd, J = 8.4, 2.8 Hz), 6.36 (1H, d, J = 2.8 Hz),6.48(1H, d, J = 8.4 Hz), 7.37-7.41 (5H, m), 9.00 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 216(M+H)+。
【０１９８】
（２）４−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシフェニルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（Tetrahedron 56(2000)605-614）
２−アミノ−５−（ベンジルオキシ）フェノール（３．００ｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、室温にてＢｏｃ２Ｏ（３．６４ｇ）を加え室温にて３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（２．６８ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.53 (9H, s), 5.03 (2H, s), 6.45 (1H, br s), 6.50 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 6.65 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.29-7.45 (5H, m), 8.43 (1H, br s). 
MS (ESI) m/z: 316 (M+H)+。
【０１９９】
（３）７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（Tetrahedron 56(2000)605-614）
４−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシフェニルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（１．５０ｇ）のアセトン（１００ｍｌ）溶液に、室温にてジブロモエタン（３．２８ｍｌ）および炭酸カリウム（１３．２ｇ）を加え室温にて１６時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（１．２６ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.54 (9H, s), 3.83 (2H, t, J = 4.4 Hz), 4.24 (2H, t, J = 4.4 Hz), 5.02 (2H, s), 6.51 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.55 (1H, dd, J = 9.0, 2.9 Hz), 7.29-7.45 (5H, m), 7.64 (1H, br s).
MS (ESI )m/z: 342 (M+H)+。
【０２００】
（４）７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（１．２５ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）混合溶液に５％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下、室温にて２時間撹拌した。反応液ろ過し、ろ液を減圧下濃縮後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（８５６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53 (9H, s), 3.82 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.22 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.65 (1H, s), 6.35-6.40 (2H, m), 7.59(1H, br s).
MS (ESI) m/z: 252 (M+H)+。
【０２０１】
（５）７−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］−２，３−ジヒドロベンゾ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン（０．１０７ｇ）および４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルベンジル  クロリド（０．１０７ｇ）のＤＭＦ溶液（１ｍｌ）に炭酸セシウム（０．２８２ｇ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（モリテックス、ＳＩ、ＳＩＺＥ６０）を用いて精製し、標記化合物（０．１８７ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30-1.27 (2H, m), 1.46-1.37 (4H, m), 1.53 (9H, s), 1.85-1.76 (5H, m), 2.93 (1H, m), 3.82 (2H, t, J = 4.52 Hz), 4.23 (2 H, t, J = 4.52 Hz), 4.98 (2H, s), 6.55-6.49 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.06 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.06 Hz), 7.64 (2H, s).
MS(FAB＋)m/z:491(M+)。
【０２０２】
（６）７−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］−２，３−ジヒドロベンゾ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン塩酸塩
７−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］−２，３−ジヒドロベンゾ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（０．１８２ｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（４ｍｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。減圧下溶媒を留去し標記化合物を得、引き続き次の工程に付した。
【０２０３】
（７）（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［７−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル］−４−オキソ酪酸  メチル  エステル
７−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］−２，３−ジヒドロベンゾ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン 塩酸塩（８６ｍｇ）、（Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）コハク酸  ４−メチル  エステル（５７ｍｇ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（１１９ｍｇ）、ＨＯＡｔ（４２ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２−ＤＭＦ溶液（２／１ｍｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１０６ｍｌ）を加え、室温にて１日間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（モリテックス、ＳＩ、ＳＩＺＥ６０）を用いて精製し、標記化合物（４０ｍｇ）を得た。
MS(FAB＋)m/z:634(M+)。
【０２０４】
（８）（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［７−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル］−４−オキソ酪酸
（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［７−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル］−４−オキソ酪酸  メチル  エステル（４１ｍｇ）のメタノール／ＴＨＦ混合溶液（０．４ｍｌ／０．２ｍｌ）に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍｌ）を加え室温で終夜攪拌した、この反応液に１Ｎ塩酸（０．１５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（モリテックス、ＳＩ、ＳＩＺＥ２０）を用いて精製し、標記化合物（３８ｍｇ）を得た。
MS(FAB＋)m/z:643(M+Na)+。
【０２０５】
（９）（Ｒ）−４−［７−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸  トリフルオロ酢酸塩
（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［７−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル］−４−オキソ酪酸（３６ｍｇ）にＣＨ２Ｃｌ２（１．６ｍｌ）およびＴＦＡ（０．４ｍｌ）を加えた。４時間後反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテル／ヘキサンを加えた。析出した固体をろ取、乾燥し、標記化合物（１３ｍｇ）を得た。
MS (ESI) 521 (M+H)+.
HRMS (ESI) Calcd for C27H32F3N2O5521.22633. Found: 521.22712。
【０２０６】
（製剤例）
実施例で得られた化合物５ｇ、乳糖９０ｇ、トウモロコシデンプン３４ｇ、結晶セルロース２０ｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｇをブレンダーで混合した後、打錠機で打錠することにより、錠剤が得られる。
【０２０７】
（試験例）
１．被験物質のｉｎ  ｖｉｔｒｏ評価：
（１）ＨＡ−Ｇｑｉ５  ＤＮＡのクローニング
ＨＡ−Ｇｑｉ５発現ＣＨＯ細胞（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社より購入）より、ＤＮｅａｓｙ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を用いてｇｅｎｏｍｉｃ  ＤＮＡを抽出した。抽出液を鋳型として、ＫＯＤ  ｐｌｕｓ  ＤＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（ＴＯＹＯＢＯ）を用いてＰＣＲを行った。目的とするＰＣＲ産物を精製およびｂｌｕｎｔｉｎｇ  ｋｉｎａｔｉｏｎ処理（ＢＫＬ  Ｋｉｔ：タカラバイオ）しｐＵＣ１１８／ＨｉｎｃＩＩ−ＢＡＰ（タカラバイオ）とｌｉｇａｔｉｏｎを行った。Ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｍｉｘを大腸菌ＤＨ５α（ＴＯＹＯＢＯ）に導入し、ＰＣＲ法によって陽性クローンを選択した後、ＨＡ−Ｇｑｉ５  ＤＮＡを組込んだプラスミドを得た。
【０２０８】
（２）ＨＡ−Ｇｑｉ５発現プラスミドの構築
ｐＵＣ１１８に組込まれたＨＡ−Ｇｑｉ５遺伝子を制限酵素で切り出し精製した後に、発現プラスミドｐｃＤＮＡ３．１Ｈｙｇｒｏ（＋）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）とｌｉｇａｔｉｏｎを行った。次に、大腸菌ＤＨ５αに導入して陽性クローンを選択した後に、ＨＡ−Ｇｑｉ５発現プラスミドを得た。
【０２０９】
（３）ＨＡ−Ｇｑｉ５発現ＣＨＯ細胞の作成
ＣＨＯ−Ｋ１細胞にＦｕｇｅｎｅ６（ロッシュ・ダイアグノスティックス社）試薬を用いて（２）で得たＨＡ−Ｇｑｉ５発現プラスミドを導入して、ｈｙｇｒｏｍｙｃｉｎを用いて細胞の選抜を行った。細胞は２回のクローニングを行い、抗ＨＡ抗体を用いたウエスタンブロッティング法によってＨＡ−Ｇｑｉ５発現ＣＨＯ細胞を選択した。
（４）ヒトＳ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）のクローニング
ヒトＳ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）のｃＤＮＡクローン（ｏｐｅｎ  ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，ｃＤＮＡ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ＃４０７１２１７）を鋳型にして、ヒトＳ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）ＤＮＡをＰＣＲで得た。このＰＣＲ産物をｐＵＣ１１８に組込んだ後、ｓｉｔｅ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ  ｋｉｔ（ＳＴＲＡＴＡＧＥＮＥ）により目的配列（The Journal of Biological Chemistry Vol.265,No.16,9308-9313,1990）のＤＮＡを組込んだプラスミドを得た。
【０２１０】
（５）ヒトＳ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）発現プラスミドの構築
ｐＵＣ１１８に組込まれたヒトＳ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）遺伝子（The Journal of Biological Chemistry Vol.265,No.16,9308-9313,1990）を制限酵素で切り出し精製した後に、発現プラスミドｐｃＤＮＡ３．１／ｍｙｃＨｉｓＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）とｌｉｇａｔｉｏｎを行った。次に、大腸菌ＤＨ５αに導入して陽性クローンを選択した後に、ヒトＳ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）発現プラスミドを得た。
【０２１１】
（６）ヒトＳ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）発現ＣＨＯ細胞の作成
（３）で得たＨＡ−Ｇｑｉ５発現ＣＨＯ細胞にＦｕｇｅｎｅ６（ロッシュ・ダイアグノスティックス社）試薬を用いてＳ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）発現プラスミドを導入して、Ｇ４１８を用いて細胞の選抜を行った。細胞は２回のクローニングを行い、Ｓ１Ｐ刺激によって細胞内カルシウムが上昇する細胞を選択した。
【０２１２】
（７）細胞内カルシウムフラックスアッセイ
（６）で得た、ヒトＳ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）を導入したＧｑｉ５蛋白発現ＣＨＯ細胞を黒色底面透明９６穴プレートに２．５×１０４ｃｅｌｌ／ｗｅｌｌで播種して一晩培養し、血清不含培地で１回洗浄した後に、２．５ｍＭ  ｐｒｏｂｅｎｉｃｉｄ、０．２５％脂肪酸不含ＢＳＡを含むアッセイ用緩衝液（カルシウムアッセイキット、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）１００μＬを加えて３７℃および５％ＣＯ２で１時間反応させた。最終試験濃度の５倍の濃度を生じるように、試験化合物を希釈した液２５μＬを添加して細胞内カルシウム濃度変化をＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎ  ＩＩ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で測定して、細胞内カルシウム濃度の最小値と最大ピーク値の差として求めた。測定値より作成したシグモイド曲線から、Ｓ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）受容体に対するアゴニスト活性として、ＥＣ５０値を算出した。
【０２１３】
２．被験物質のｉｎ ｖｉｖｏ評価（化合物投与後のマウス末梢血中リンパ球数減少評価）
Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト投与後のマウスにおいて、末梢血中のリンパ球が減少することが報告されている［ＳＣＩＥＮＣＥ，２９６，３４６−３４９（２００２）］。本評価法を用いて、被検化合物の評価を実施する。被験物質は表５に従ってＭＣ（メチルセルロース）溶液に懸濁あるいは溶解した後に、マウス体重２０ｇあたり０．２ｍｌを経口投与する。
【０２１４】
【表５】
2009114140.tif 000038
【０２１５】
経口投与４時間後に、エーテル麻酔下で抗凝固剤としてＥＤＴＡを用いて後大静脈より採血（０．５ｍｌ）する。末梢血中のリンパ球数は総合血液学検査装置ＡＤＶＩＡ１２０（バイエルメディカル）で決定する。被検薬の薬理作用はコントロール（溶媒投与）群に対する被検薬投与群の平均末梢血リンパ球数の比Ｔ／Ｃ（％）で効果を判定する。
Ｔ／Ｃ（％）の計算式：
Ｔ／Ｃ（％）＝（被検薬投与群の平均末梢血リンパ球数）／（溶媒投与群の平均末梢血リンパ球数）×１００
３．被検物質のｉｎ ｖｉｖｏ評価（化合物投与後のラット末梢血中リンパ球数減少評価）
被検物質を投与後の末梢血中のリンパ球数の減少をラット（雌性Ｌｅｗｉｓ）において評価した。被検物質は表６に従って０．５％ＭＣ（メチルセルロース）溶液に懸濁あるいは溶解した後に、ラット体重２００ｇあたり１ｍｌを経口投与した。
【０２１６】
【表６】
2009114140.tif 000039
【０２１７】
抗凝固剤としてＥＤＴＡを用い、投与２４時間後にエーテル麻酔下で後大静脈より採血（０．５ｍｌ）した。末梢血中のリンパ球数は総合血液学検査装置ＡＤＶＩＡ１２０（シーメンスメディカル）で測定した。薬理作用は、下記式で計算される、コントロール（溶媒投与）群に対する被検物質投与群の平均末梢血リンパ球数の比（Ｔ／Ｃ（％））で判定した。
Ｔ／Ｃ（％）＝（被検物質投与群の平均末梢血リンパ球数）／（溶媒投与群の平均末梢血リンパ球数）×１００
〔試験結果〕
前記試験方法に従って、実施例化合物について試験した結果を表７に示す。経口投与２４時間後における末梢血中リンパ球数減少作用は良好であった。
【０２１８】
【表７】
2009114140.tif 000040
【０２１９】
４．被検物質のｉｎ ｖｉｖｏ評価（化合物投与後のサル末梢血中リンパ球数変動試験）：
被検物質を投与後の末梢血中のリンパ球数の変動をサル（雌性Ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ）において評価する。被検物質は表８に従って０．５％ＭＣ（メチルセルロース）溶液に懸濁あるいは溶解した後に、サル体重１ｋｇあたり１ｍｌを経口投与する。
【０２２０】
【表８】
2009114140.tif 000041
【０２２１】
抗凝固剤としてＥＤＴＡを用い、投与後経時的に股静脈より採血（０．５ｍｌ）する。末梢血中のリンパ球数は総合血液学検査装置ＡＤＶＩＡ１２０（シーメンスメディカル）で測定する。薬理作用は、下記式で計算される、コントロール（溶媒投与）群に対する被検物質投与群の平均末梢血リンパ球数の比（Ｔ／Ｃ（％））で判定する。
Ｔ／Ｃ（％）＝（被検物質投与群の平均末梢血リンパ球数）／（溶媒投与群の平均末梢血リンパ球数）×１００
【産業上の利用可能性】
【０２２２】
本発明のアスパラギン酸誘導体は、高いS1P受容体アゴニスト活性と、経口吸収性と持続性に優れることから、移植に対する拒絶反応、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患を治療及び／又は予防するための医薬組成物の有効成分として使用可能であり、臨床上の有用性が極めて高い。