(57)【要約】      （修正有）【課題】IUPAC命名法に準拠した規則に従うと立体配座を一義的に決定できない場合においても、立体配座を一義的に表記でき、任意の分子を統一的に扱うことができる立体配座表記装置及び表記方法を提供する。【解決手段】処理部が、解析対象化合物の分子モデルの入力を受け付け、該分子モデルに基づき各々の化学結合部位の分割部位に符号を付し、それぞれの部位をさらに２分割し別の符号を付す２種類の符号を用いた表記からなる立体配座表記（以下、符号化立体配座表記と示す）により、前記立体配座表記に必要となる化学結合の表記を残して不要な表記を省略した符号化立体配座表記を前記分子モデルから抽出するとともに、該配座表記を記憶部に記憶する。また、前記解析対象化合物と対応関係にある実測の測定値、計算による予測値等の物性値を記憶する。そして、記憶部から解析対象化合物と対応関係にある符号化立体配座表記と物性値を取り出す。【選択図】図２
2009265855.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
処理部が、解析対象化合物の分子モデルの入力を受け付け、
前記処理部が、入力を受け付けた分子モデルに基づき各々の化学結合部位に、３６０度を６分割し、その分割された部位に予め定めた符号を付し、それぞれの部位をさらに２分割し別の予め定めた符号を付すことで定められた、２種類の符号を用いた表記からなる立体配座表記（以下、符号化立体配座表記と示す）により、一つの該符号化立体配座表記で立体配座を一義的に決定できる構造について、前記立体配座表記に必要となる、注目する化学結合の表記を残して不要な表記を省略した符号化立体配座表記を前記分子モデルから抽出するとともに、抽出した符号化立体配座表記を記憶部に記憶させ、
前記処理部が、前記解析対象化合物と対応関係にある実測の測定値、計算による予測値等の物性値を記憶部に記憶させ、
前記処理部が、前記記憶部から前記解析対象化合物と対応関係にある前記符号化立体配座表記と前記物性値を取り出すことを特徴とする立体配座表記方法。
【請求項２】
１つの前記符号化立体配座表記で複数の分子モデルが対応する場合に新たな符号を付すことで立体配座を一義的に決定できることを特徴とする請求項１に記載の立体配座表記方法。
【請求項３】
１つの分子モデルにおいて、複数の前記符号化立体配座表記をとりうる場合にあらかじめ定められた優先則に従い、前記符号化立体配座表記を選択することにより、立体配座を一義的に決定できることを特徴とする請求項１に記載の立体配座表記方法。
【請求項４】
請求項２及び３に記載の立体配座表記方法を組み合わせることを特徴とする請求項１に記載の立体配座表記方法。
【請求項５】
処理部が、解析対象化合物の分子モデルの入力を受け付け、
前記処理部が、入力を受け付けた分子モデルに基づき各々の化学結合部位に、３６０度を６分割し、その分割された部位に予め定めた符号を付し、それぞれの部位をさらに２分割し別の予め定めた符号を付すことで定められた、２種類の符号を用いた表記からなる立体配座表記（以下、符号化立体配座表記と示す）により、一つの該符号化立体配座表記で立体配座を一義的に決定できる構造について、前記立体配座表記に必要となる、注目する化学結合の表記を残して不要な表記を省略した符号化立体配座表記を前記分子モデルから抽出するとともに、抽出した符号化立体配座表記を記憶部に記憶させ、
前記処理部が、前記解析対象化合物と対応関係にある実測の測定値、計算による予測値等の物性値を記憶部に記憶させ、
前記処理部が、前記記憶部から前記解析対象化合物と対応関係にある前記符号化立体配座表記と前記物性値を取り出すことを特徴とする立体配座表記装置。
【請求項６】
１つの前記符号化立体配座表記で複数の分子モデルが対応する場合に新たな符号を付すことで立体配座を一義的に決定できることを特徴とする請求項５に記載の立体配座表記装置。
【請求項７】
１つの分子モデルにおいて、複数の前記符号化立体配座表記をとりうる場合にあらかじめ定められた優先則に従い、前記符号化立体配座表記を選択することにより、立体配座を一義的に決定できることを特徴とする請求項５に記載の立体配座表記装置。
【請求項８】
請求項６及び７に記載の立体配座表記装置を組み合わせることを特徴とする請求項５に記載の立体配座表記装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬効などに関連する物性値をその立体配座構造とともに簡便にかつより精緻に表記する装置及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ポストゲノム研究の進展に伴い、様々なタンパク質構造が明らかにされるにつれ、例えば抗癌剤として機能するタキソール（パクリタキセル）が微小管を構成するチューブリンと呼ばれるタンパク質と結合安定化することにより脱重合を阻害する結果、癌細胞の分裂を阻害することがわかってきた。さらに、薬剤が機能する環境下では、薬剤は液相状態をとることから、例えばタキソールは様々な形をとることができ、その活性種の構造が構造活性相関の観点から興味をもたれている。これらの様々な形のことを立体配座と呼ぶが、タキソールについては様々な活性種の立体配座が提唱され、議論になっている（非特許文献１）。ところが、現存する装置の空間分解能の制約や核磁気共鳴(NMR)装置特有のNMRタイムスケールの制約、分子力場計算の精度の問題などから、その活性種の立体配座をいかにして表記するかについて関心がもたれている。例えば、現在、タキソールについてはT-TaxolやPTX-NYのような表記が用いられているが、このような表記自体から立体配座そのものを比較することは不可能である。さらに、タンパク質自体の構造変化を表記から変化部位を簡便に把握することも不可能である。
【０００３】
ゲノムについては、共通するG、C、T、Aの簡略化した記号を用いて表記することにより、大規模な電算機処理を行うことが出来るようになり、飛躍的な進歩を遂げている。
【０００４】
本発明者らは、生体分子をはじめとするキラリティーを有する物質の赤外円二色性（ＶＣＤ）バンドが立体配座に対して極めて敏感であることを見出し（非特許文献２−４）、すでに立体配座解析に必要となる、注目する化学結合のそれぞれの端に結合しかつ優先則に従い選択されたリガンドがなすねじれ角に基づいて立体配座を表すと定められたIUPAC命名法に準拠した規則を取り入れた立体配座解析装置及び解析方法に関する提案を行っている（特許文献１）。その中で、立体配座の微妙な構造の違いがある場合にも簡略化した記号を用いて容易に該立体配座構造の比較を行うことができ、かつ任意の分子を統一的に扱うことができ、かつ大規模な電算機処理を可能とすることができる簡便な符号化立体配座表記を用いて表記する提案を行っているが、レボフロキサシンやイブプロフェンなどにおいて、IUPAC命名法に準拠した規則に従うとさらに微妙な構造の違いがある場合に区別できないという問題があることがわかった。また、IUPAC命名法のリガンドの優先則として、（３）全部のリガンドが同じときはねじれ角が一番小さくなるものを選択した場合において、１つの符号化立体配座表記で複数の分子モデルが対応するケース及び１つの分子モデルにおいて、複数の符号化立体配座表記をとりうるケースがあり、IUPAC命名法に準拠した規則に従うと立体配座を一義的に決定できない問題があることがわかった。
【０００５】
そこで、これらの問題を解決するための立体配座構造を電算機処理するための表記技術が求められていた。
【非特許文献１】A. A. Alcaraz 他、J. Med. Chem., 2006, 49, 2478
【非特許文献２】H. Izumi 他、J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 194
【非特許文献３】H. Izumi 他、J. Org. Chem., 2007, 72, 277
【非特許文献４】H. Izumi 他、J. Org. Chem., 2008, 73, 2367
【特許文献１】PCT/JP2008/051673
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、このような従来技術の実状に鑑みてなされたもので、IUPAC命名法に準拠した規則に従うと立体配座を一義的に決定できない場合においても、立体配座を一義的に表記でき、任意の分子を統一的に扱うことができ、大規模な電算機処理を可能とすることができる立体配座表記装置及び表記方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記課題を解決するため、本発明は、第１には、好ましくは、立体配座の微妙な構造の違いがある場合にも簡略化した記号を用いて容易に該立体配座構造の比較を行うことができ、かつ任意の分子を統一的に扱うことができ、かつ大規模な電算機処理を可能とすることができる簡便な立体配座表記を行う方法において、処理部が、解析対象化合物の分子モデルの入力を受け付け、前記処理部が、入力を受け付けた分子モデルに基づき各々の化学結合部位に、３６０度を６分割し、その分割された部位に予め定めた符号を付し、それぞれの部位をさらに２分割し別の予め定めた符号を付すことで定められた、２種類の符号を用いた表記からなる前記立体配座表記（以下、符号化立体配座表記と示す）により、一つの該符号化立体配座表記で前記立体配座を一義的に決定できる構造について、前記立体配座表記に必要となる、注目する化学結合の表記を残して不要な表記を省略した符号化立体配座表記を前記分子モデルから抽出するとともに、抽出した符号化立体配座表記を記憶部に記憶させ、前記処理部が、前記解析対象化合物と対応関係にある実測の測定値、計算による予測値等の物性値を記憶部に記憶させ、前記処理部が、前記記憶部から前記解析対象化合物と対応関係にある前記符号化立体配座表記と前記物性値を取り出すことを特徴とする立体配座表記方法を提供する。
【０００８】
また、第２には、上記方法において、１つの前記符号化立体配座表記で複数の分子モデルが対応する場合に新たな符号を付すことで立体配座を一義的に決定できることを特徴とする立体配座表記方法を提供する。
【０００９】
また、第３には、上記第１の方法において、１つの分子モデルにおいて、複数の前記符号化立体配座表記をとりうる場合にあらかじめ定められた優先則に従い、前記符号化立体配座表記を選択することにより、立体配座を一義的に決定できることを特徴とする立体配座表記方法を提供する。
【００１０】
また、第４には、上記第１の方法において、上記第２の方法及び上記第３の方法を組み合わせることを特徴とする立体配座表記方法を提供する。
【００１１】
さらに、本発明は、第５には、好ましくは、立体配座の微妙な構造の違いがある場合にも簡略化した記号を用いて容易に該立体配座構造の比較を行うことができ、かつ任意の分子を統一的に扱うことができ、かつ大規模な電算機処理を可能とすることができる簡便な立体配座表記を行う装置において、処理部が、解析対象化合物の分子モデルの入力を受け付け、前記処理部が、入力を受け付けた分子モデルに基づき各々の化学結合部位に、３６０度を６分割し、その分割された部位に予め定めた符号を付し、それぞれの部位をさらに２分割し別の予め定めた符号を付すことで定められた、２種類の符号を用いた表記からなる前記立体配座表記（以下、符号化立体配座表記と示す）により、一つの該符号化立体配座表記で前記立体配座を一義的に決定できる構造について、前記立体配座表記に必要となる、注目する化学結合の表記を残して不要な表記を省略した符号化立体配座表記を前記分子モデルから抽出するとともに、抽出した符号化立体配座表記を記憶部に記憶させ、前記処理部が、前記解析対象化合物と対応関係にある実測の測定値、計算による予測値等の物性値を記憶部に記憶させ、前記処理部が、前記記憶部から前記解析対象化合物と対応関係にある前記符号化立体配座表記と前記物性値を取り出すことを特徴とする立体配座表記装置を提供する。
【００１２】
また、第６には、上記装置において、１つの前記符号化立体配座表記で複数の分子モデルが対応する場合に新たな符号を付すことで立体配座を一義的に決定できることを特徴とする立体配座表記装置を提供する。
【００１３】
また、第７には、上記第５の装置において、１つの分子モデルにおいて、複数の前記符号化立体配座表記をとりうる場合にあらかじめ定められた優先則に従い、前記符号化立体配座表記を選択することにより、立体配座を一義的に決定できることを特徴とする立体配座表記装置を提供する。
【００１４】
また、第８には、上記第５の装置において、上記第６の装置及び上記第７の装置を組み合わせることを特徴とする立体配座表記装置を提供する。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、立体配座の微妙な構造の違いがある場合にも簡略化した記号を用いて容易に該立体配座構造の比較を行うことができ、かつ任意の分子を統一的に扱うことができ、かつ大規模な電算機処理を可能とすることができる。
すなわち、本発明によれば、IUPAC命名法に準拠した規則より厳密に二面角の符号化等を定義するようにしたので、IUPAC命名法のリガンドの優先則として、（３）全部が同じときはねじれ角が一番小さくなるものを選択した場合においても立体配座を一義的に決定でき、任意の分子を統一的に扱うことができ、大規模な電算機処理を可能とすることが可能となる。
【００１６】
また、本発明によれば、レボフロキサシンやイブプロフェンなどのような従来用いられてきた表記自体では、一義的に立体配座を決定することは不可能であったが、本解析技術に用いる表記法では容易にそれぞれの立体配座の違いについて比較することができ、また、分子のフラグメント毎のデータベース化が容易になり、さらに、赤外円二色性データを組み合わせて使用することにより、液相状態における存在比の大きい立体配座表記を取り出すことができる。
【００１７】
従って、本発明は、例えばレボフロキサシンの活性種の立体配座を参考に進められている新規薬剤設計などに活用することができ、構造活性相関等を活用した、有害物質の人体への影響評価や薬理プロテオミクスによる創薬などの応用面での展開が充分に期待されるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
以下、本発明を好ましい実施形態に基づいて詳細に説明する。
【００１９】
図１は、本発明の立体配座表記装置のシステム構成図である。この立体配座表記装置は、表示部１、入力部２、処理部３、主記憶部４、出力部５、外部インターフェース（Ｉ／Ｏ）部６、データベース７よりなり、各部はバス８により接続されている。このような立体配座表記装置は、例えば、立体配座表記を行うためのプログラムを取り込んだパーソナルコンピュータ等により構築することができる。
【００２０】
表示部１は、ＣＲＴや液晶ディスプレイ等よりなり、立体配座表記のための画面表示を行う。入力部２は、キーボード等の各種入力手段よりなり、ユーザが必要なデータや情報を入力するために用いる。処理部３は、ＣＰＵより構成することができ、立体配座表記のための各種制御、演算等を行う。主記憶部４は立体配座表記のためのプログラム等を格納している。出力部５は、プリンタ等よりなり、ユーザに処理結果等を出力する。外部インターフェース（Ｉ／Ｏ）部６は、ＬＡＮやインターネット等により他の端末機器等への接続を行う。データベース７は、立体配座表記のための各種データ等を書き換え可能に記憶する。
【００２１】
本発明の立体配座表記装置では、IUPAC命名法に準拠した規則より厳密に二面角の符号化を定義するようにした表記法を用いる。このため、本発明の解析対象となる化合物は、有機化合物であれば構造の一部に鎖状構造、環状構造いずれを有していても構わない。さらに、エステル基、カルボニル基、ヒドロキシル基、フェニル基、アルケン、ハロゲン、リン原子、硫黄原子のような官能基で置換されていてもかまわない。また、共有結合ではない、例えば水素結合、配位結合で結合した構造を有していてもかまわない。但し、赤外円二色性データを組み合わせて、液相中における存在比の大きい立体配座構造を取り出す場合には、解析対象となる化合物は光学活性分子に限定される。
【００２２】
このような有機化合物としては、例えば、以下のような化合物を例示することができる。
【００２３】
レボフロキサシン、ピペラジン、イブプロフェン、イブプロフェン二量体、2-フェニルプロピオン酸、サリドマイド、サリドマイド二量体、5'-ヒドロキシサリドマイド、フタルイミド、ジオキソピペリジン、パクリタキセル、パクリタキセルtail、パクリタキセルtailメチルエステル、バッカチンIII、ベンズアミド、マラチオン、ジエチルサクシネート、2-メルカプトジエチルサクシネート、2-ブタノール、2-ペンタノール、2-ヘキサノール、2-ヘプタノール、2-オクタノール、2-ノナノール、2-デカノール、2-メチル-1-ブタノール、3-メチル-1-ペンタノール、4-メチル-1-ヘキサノール、5-メチル-1-ヘプタノール、6-メチル-1-オクタノール、cis-ペルメトリン、cis-3-(2,2-ジクロロビニル)-2,2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸ベンジルエステル、cis-3-(2,2-ジクロロビニル)-2,2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸メチルエステル、3-フェノキシベンジルアルコール、コレステロールアセテート、コレステロールプロピオネート、n-ブチリックアシッドコレステロールエステル、コレステロールn-バレレート、コレステロールn-ヘキサノエート、コレステロールn-ヘプタノエート、コレステロールn-カプリレート、コレステロールぺラルゴネート、コレステロールn-カプレート、コレステロールラウレート、コレステロールミリステート、コレステロールパルミテート、コレステロール、β-コレスタノール、コレステリルクロライド、コレステリルブロマイド、コレステロールメチルカルボネート、コレステロールエチルカルボネート、コレステロール-n-ブチルカルボネート、コレステロール-n-アミルカルボネート、コレステロール-n-ヘキシルカルボネート、コレステロール-n-ヘプチルカルボネート、コレステロール-n-ノニルカルボネート、コレステロールオレイルカルボネート。
【００２４】
本実施形態の立体配座表記装置による立体配座表記の概要を述べると、まず、処理部３が、解析対象化合物の分子モデルの入力を受け付ける。次に、処理部３は、入力を受け付けた分子モデルに基づき各々の化学結合部位に二面角をもとにした予め定めた符号を付し、一つの立体配座表記で立体配座を一義的に決定できる構造について、注目する符号化立体配座の表記を抽出するとともに、抽出した符号化立体配座表記をデータベース７に記憶させる。次に、処理部３は、抽出した符号化立体配座の表記に基づいて分子モデルの構造最適化及び振動数計算を行い、構造最適化とその最適化構造の物性値を求める。そして、構造最適化の結果、構造に変化が生じた場合にはその構造の符号化立体配座の表記を抽出するとともに、抽出した符号化立体配座表記をデータベース７に記憶させる。処理部３は、データベース７から注目する分子モデルに対応する前記符号化立体配座表記及び物性値を取り出し表記する。必要に応じて処理部３が、解析対象化合物の実測の物性値あるいは分子構造の入力を受け付ける。次に処理部３は、実測の物性値をデータベース７に記憶させる。あるいは処理部３は、入力を受け付けた実測の分子構造に基づき各々の化学結合部位に二面角をもとにした予め定めた符号を付し、一つの立体配座表記で立体配座を一義的に決定できる構造について、注目する符号化立体配座の表記を抽出するとともに、抽出した符号化立体配座表記をデータベース７に記憶させる。処理部３は、データベース７から最適化構造の物性値、構造最適化された分子モデル、実測の物性値および実測の分子構造の中から必要となるものをその符号化立体配座表記とともに取り出し、その符号化立体配座表記に基づいて相同性の解析を行う。さらに処理部３は、必要に応じて存在比を用いた平均化処理などの数値演算を行い、得られた結果を用いてその符号化立体配座表記に基づいて相同性の解析を行う。処理部３は、相同性の解析結果を前記符号化立体配座表記とともに表記する。
【００２５】
図２のフローチャートを用いてさらに詳細に説明すると、本発明においては、まず分子モデルに基づき各々の化学結合部位に二面角をもとにした予め定めた符号を付すことにより、立体配座を一義的に決定する立体配座表記の定義を行う（ステップＳ１〜Ｓ３）。この場合、例えばあらかじめ化合物名、化学構造式および分子モデルを対応させてデータベース７にその情報を記憶させておき、ユーザが入力部２より化合物名あるいは化学構造式を入力すると、対応する分子モデルに変換できるようにしておいてよい。
【００２６】
さらに詳しく説明すると、環構造をもつ場合など一個の立体配座表記で立体配座を一義的に決定できる構造について、注目する化学結合の表記を残して不要な表記を省略して、立体配座を一義的に示す表記の定義を行う（ステップＳ３）。この定義に基づき、符号だけを取り出した表記を用いて立体配座解析に使用する。データベース化の観点から化合物をフラグメント毎に区切り表記した方が簡便な場合にはフラグメントの接頭辞と符号を組み合わせた表記を用いてもかまわない。また、X線結晶構造解析データのように水素原子の位置が決められない場合などに備えて、二面角をもとにした予め定めた符号の代わりに対応する二面角の位置だけを意味する符号を用いてもかまわない。
【００２７】
ここで、二面角を表す符号を付す方法として、一般的には３６０度を６分割し、その分割された部位に図３に示す1-6のような予め定めた符号を付し、主にこの符号を用いて立体配座を表記する。まれにこの分類では２種類の違った立体配座と判断すべき立体配座が同一のコードとして表記される場合があるため、その場合にはさらにその６分割された各々の部位をさらに２分割し、２分割された部位にα（時計回り）、β（反時計回り）のような予め定めた符号を付し、主にこれらの２種類の符号のような組み合わせを用いて図３に示す１２分割された部位に対応する符号を用いて立体配座を表記する。さらに、偶然対応する二面角がその境界線上に位置する場合に備えて、境界線上では図３に示す符号を用いてもかまわない。
【００２８】
さらに、本発明では、IUPAC命名法に準拠した規則において、（３）全部のリガンドが同じときはねじれ角が一番小さくなるものを選択した場合において、１つの符号化立体配座表記で複数の分子モデルが対応する場合が起こりうるため、その場合には新たに相対的な位置関係に基づくρ（シス）、τ（トランス）のような符号を用いて、一義的に立体配座を表記できるようにする。例えば、(S)-イブプロフェンにおいてプロピオン酸部位の結合した芳香環において二面角を決める場合には（３）全部のリガンドが同じときはねじれ角が一番小さくなるものを選択した場合に該当するが、ibu-32α(ph-35β)という符号化立体配座表記では図４に示す同一の表記で表される２種類の立体配座構造が存在する。その場合には注目する結合間の相対位置関係を用いて、ρ（シス）およびτ（トランス）の符号を用いて区別する。
【００２９】
また、IUPAC命名法に準拠した規則において、（３）全部のリガンドが同じときはねじれ角が一番小さくなるものを選択した場合に時計回りあるいは反時計回りかで、区別できないリガンドの二面角のなす角度が同じになることが起こりうる。その場合、１つの分子モデルにおいて複数の符号化立体配座表記が可能となるため、時計回りでねじれ角が一番小さくなるものを優先する。例えば、レボフロキサシンにおいて図５に示すピペラジン環の二面角では、ピペラジン環自体が左右対称であるためリガンドの二面角のなす角度が正負逆で絶対値は同じになっており、２種類の符号化立体配座表記をとりうる。優先則を適用することによりlevo-2-15(pipa-11β)と一義的に立体配座の表記を定義する。その他の規則については前記特許文献１あるいは非特許文献４に記載されたIUPAC命名法に準拠した規則に従う。
【００３０】
本実施形態の立体配座表記装置では前記立体配座表記と関連づけて解析を行ったのちに必要となる物性値などの情報とともに符号化立体配座表記を表示する。すなわち、立体配座表記に対応する分子モデルについて構造の最適化及び振動数計算を行い（ステップＳ４）、その最適化構造のエネルギー値及び物性値を求める（ステップＳ５）。さらに、構造最適化の前後で構造に変化が起きていないかチェックし、構造変化が生じた場合には改めて分子モデルに基づき各々の化学結合部位に二面角をもとにした予め定めた符号を付すことにより、立体配座を一義的に決定する立体配座表記の定義に基づき符号化立体配座表記を抽出する（ステップＳ６）。ここで、実測の物性値のみで相同性の比較を行う場合には、構造の最適化及び振動数計算のステップを省略してもよい。次に、実測の物性値との比較を行う必要がない場合には前記立体配座表記を用いて最適化構造の物性値の相同性の比較を行う（ステップＳ１２）。ここで、分子モデルの構造最適化及び振動数計算の方法に特に制限はないが、好ましくはB3LYPファンクショナルを用いた密度汎関数法による分子軌道法計算が使用される。
【００３１】
実測の物性値との比較を行う場合には、まず、Ｘ線結晶構造解析データのような、比較対象となる実測の分子構造について各々の化学結合部位に二面角をもとにした予め定めた符号を付すことにより、立体配座を一義的に決定する立体配座表記の定義に基づき符号化立体配座表記を抽出する（ステップＳ８）。赤外円二色性データを比較する場合のように、実測の物性値に実測の分子構造のデータが伴っていない場合にはステップＳ８は省略することができる。次に、実測の物性値や活性についてステップＳ１２の相同性の解析が行える形に立体配座情報の処理を行う（ステップＳ９）。さらに、本発明において、液相中の赤外円二色性との比較を行う場合のように複数個の立体配座構造を考慮しなくてはならない場合には、物性値の平均化処理や使用した複数個の立体配座構造の、前記符号化立体配座表記のデータベース化等の数値演算処理を行うことができる（ステップＳ１０〜Ｓ１２）。液相中の赤外円二色性との比較を行うには、例えば、前記特許文献１記載の方法を用いればよい。
【００３２】
尚、立体配座表記の符号化のプロセス、分子モデルの構造最適化、物性値抽出のプロセスおよび相同性の解析のプロセスは前後してもかまわない。また、例えば、前記特許文献１記載の方法に従い、タンパク質に取り込まれた有機分子の立体配座構造のような、異なる測定解析から得られた立体配座構造について、前記立体配座表記を用いて相同性の解析を行ってもかまわない。
【実施例】
【００３３】
次に本発明を実施例により、さらに詳細に説明する。
実施例１
下記化学構造式(Ｉ)で表せるレボフロキサシンの分子モデルについて、各々の化学結合部位に二面角をもとにした予め定めた符号を付すことにより、立体配座を一義的に決定する立体配座表記の定義［levo-A-BC(pipa-ab)］を行い、符号化立体配座表記を抽出した。次に、符号化立体配座表記に基づく分子モデルについて、B3LYPファンクショナルを用いた密度汎関数法による構造の最適化及び振動数計算を行い、その最適化構造のエネルギー値を求めた。構造最適化の結果、構造に変化が生じたものについては改めて分子モデルに基づき各々の化学結合部位に二面角をもとにした予め定めた符号を付すことにより、立体配座を一義的に決定する立体配座表記の定義に基づき符号化立体配座表記を抽出した。立体配座を一義的に決定するには、各々の化学結合部位に、３６０度を６分割し、その分割された部位に予め定めた符号を付し、さらにそれぞれの部位をさらに２分割し別の予め定めた符号を付すことで定められた２種類の符号を用いて、立体配座表記を表示する必要のあることがわかった。
レボフロキサシン(Ｉ)においてピペラジン環の二面角では、ピペラジン環自体が左右対称であるためリガンドの二面角のなす角度が正負逆で絶対値は同じになっていた。そのため、２種類の符号化立体配座表記をとり得ることから、予め定めた優先則を適用することにより符号化立体配座表記を抽出した。次に、符号化立体配座表記を用いて最適化構造の物性値の相同性の解析を行い、エネルギー的に安定な立体配座構造levo-2-15(pipa-11β)を抽出した。符号化立体配座表記及び相同性の解析結果を表１に示す。levo-2-15(pipa-11β)で表される立体配座の分子モデルを図６に示す。前記解析結果が立体配座表記装置から出力および表記された。
【００３４】
【化１】
2009265855.tif 000003
【００３５】
【表１】
2009265855.tif 000004
【００３６】
実施例２
下記化学構造式(II)で表せる(S)-イブプロフェンの分子モデルについて、各々の化学結合部位に二面角をもとにした予め定めた符号を付すことにより、立体配座を一義的に決定する立体配座表記の定義［ibu-AB(ph-CD)］を行い、符号化立体配座表記を抽出した。次に、符号化立体配座表記に基づく分子モデルについて、B3LYPファンクショナルを用いた密度汎関数法による構造の最適化及び振動数計算を行い、その最適化構造のエネルギー値を求めた。構造最適化の結果、構造に変化が生じたものについては改めて分子モデルに基づき各々の化学結合部位に二面角をもとにした予め定めた符号を付すことにより、立体配座を一義的に決定する立体配座表記の定義に基づき符号化立体配座表記を抽出した。立体配座を一義的に決定するには、各々の化学結合部位に、３６０度を６分割し、その分割された部位に予め定めた符号を付し、さらにそれぞれの部位をさらに２分割し別の予め定めた符号を付すことで定められた２種類の符号を用いて、立体配座表記を表示する必要のあることがわかった。
(S)-イブプロフェン(II)において、プロピオン酸部位の結合した芳香環において二面角を決める場合には（３）全部のリガンドが同じときはねじれ角が一番小さくなるものを選択した場合に該当するが、同一の表記で表される２種類の立体配座構造が存在した。そのため注目する結合間の相対位置関係を用いて、ρ（シス）およびτ（トランス）の符号を用いて区別を行うことにより符号化立体配座表記を抽出した。次に、符号化立体配座表記を用いて最適化構造の物性値の相同性の解析を行ったところ、単量体である(S)-イブプロフェン(II)では、計算から求められた赤外二色性バンドはプロピオン酸部位の結合した芳香環付近の置換基の位置関係によって大きく変化し、これらのフラグメントの影響を強く受けることがわかった。さらに、エネルギー的に安定な立体配座構造ibu-32ασ(ph-3σ5β)を抽出した。符号化立体配座表記及び相同性の解析結果を表２に示す。ibu-32ασ(ph-3σ5β)で表される立体配座の分子モデルを図７に示す。前記解析結果が立体配座表記装置から出力および表記された。
【００３７】
【化２】
2009265855.tif 000005
【００３８】
【表２】
2009265855.tif 000006
【００３９】
実施例３
下記化学構造式(III)で表せる(S)-イブプロフェン二量体の分子モデルについて、各々の化学結合部位に二面角をもとにした予め定めた符号を付すことにより、立体配座を一義的に決定する立体配座表記の定義［ibu-ABCD(ibu-A’B’C’D’)］を行い、符号化立体配座表記を抽出した。次に、符号化立体配座表記に基づく分子モデルについて、B3LYPファンクショナルを用いた密度汎関数法による構造の最適化及び振動数計算を行い、その最適化構造のエネルギー値を求めた。構造最適化の結果、構造に変化が生じたものについては改めて分子モデルに基づき各々の化学結合部位に二面角をもとにした予め定めた符号を付すことにより、立体配座を一義的に決定する立体配座表記の定義に基づき符号化立体配座表記を抽出した。立体配座を一義的に決定するには、各々の化学結合部位に、３６０度を６分割し、その分割された部位に予め定めた符号を付し、さらにそれぞれの部位をさらに２分割し別の予め定めた符号を付すことで定められた２種類の符号を用いて、立体配座表記を表示する必要のあることがわかった。
(S)-イブプロフェン二量体(III)において、プロピオン酸部位の結合した芳香環において二面角を決める場合には（３）全部のリガンドが同じときはねじれ角が一番小さくなるものを選択した場合に該当するが、同一の表記で表される２種類の立体配座構造が存在した。そのため注目する結合間の相対位置関係を用いて、ρ（シス）およびτ（トランス）の符号を用いて区別を行うことにより符号化立体配座表記を抽出した。次に、符号化立体配座表記を用いて最適化構造の物性値の相同性の解析を行ったところ、(S)-イブプロフェン二量体(III)では、計算から求められた赤外二色性バンドはプロピオン酸部位の結合した芳香環付近の置換基の位置関係によって大きく変化し、これらのフラグメントの影響を強く受けることがわかった。さらに、エネルギー的に安定な立体配座構造ibu-23βτ3τ5β(ibu-23βτ3τ5β)を抽出した。符号化立体配座表記及び相同性の解析結果を表３に示す。ibu-23βτ3τ5β(ibu-23βτ3τ5β)で表される立体配座の分子モデルを図８に示す。
【００４０】
【化３】
2009265855.tif 000007
【００４１】
【表３】
2009265855.tif 000008
【００４２】
次に、赤外領域のそれぞれの振動モードについて旋光強度の値を用いて各々の立体配座の予測スペクトルを作成した。液相中では存在比の大きい立体配座構造が複数存在していることから、符号化立体配座表記に付随する計算結果を用いて最も安定な立体配座構造から1 kcal/mol以内の立体配座構造を16配座抽出した。16個の立体配座構造について、最適化構造のギブズ自由エネルギー値をボルツマンポピュレーションに変換した後、各々の立体配座の予測スペクトルにボルツマンポピュレーションの係数を掛けたものを足すことにより平均予測スペクトルを作成した。
【００４３】
一方で、(S)-イブプロフェン二量体(III)を重クロロホルムに溶解し濃度を0.11 Mにした後、BaF2窓板サンプルセルに入れ、４時間積算を行い、赤外円二色性スペクトル（VCD）及び赤外吸収スペクトル（IR）を収集した。実測の赤外円二色性スペクトルと平均予測スペクトルとの比較を行ったところ、非常によい一致が確認された。このことから、重クロロホルム中の存在比の大きい立体配座に、水素結合をもつibu-23βτ3τ5β(ibu-23βτ3τ5β)で表される立体配座が含まれることが検証された。実測の赤外円二色性スペクトルと平均予測スペクトルを比較したチャートを図９に示す。さらに、スペクトルの詳細な解析から実測のスペクトルでは(S)-イブプロフェン単量体の寄与等、存在比はあまり大きくはないものの16配座以外の数多くの立体配座構造が存在し、バンド強度が予測値よりも小さくなっていることが示唆された。前記解析結果が立体配座表記装置から出力および表記された。
【産業上の利用可能性】
【００４４】
本発明に係る前記表記装置は、IUPAC命名法に準拠した規則より厳密に二面角の符号化等を定義するようにしたので、立体配座を一義的に決定でき、任意の分子を統一的に扱うことができ、大規模な電算機処理を可能とすることにより、薬効などに関連する立体配座の構造変化を簡便に表記することが出来ることから、例えばレボフロキサシンの活性種の立体配座を参考に進められている新規薬剤設計などに活用することができ、構造活性相関等を活用した、有害物質の人体への影響評価や薬理プロテオミクスによる創薬などの応用面での展開が充分に期待されるものである。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】本発明の立体配座表記装置のシステム構成図である。
【図２】本発明に係る解析処理のフローチャートである。
【図３】符号化立体配座表記に用いる二面角を表す符号の分類を示す図である。
【図４】１つの符号化立体配座表記で複数の分子モデルが対応する場合に相対的な位置関係に基づくρ（シス）、τ（トランス）のような符号を用いて、一義的に立体配座を表記できるようにした例示を示す図である。
【図５】１つの分子モデルにおいて複数の符号化立体配座表記が可能となる場合の優先則を説明するための例示となる図である。
【図６】levo-2-15(pipa-11β)で表される立体配座の分子モデルを示す図である。
【図７】ibu-32ασ(ph-3σ5β)で表される立体配座の分子モデルを示す図である。
【図８】ibu-23βτ3τ5β(ibu-23βτ3τ5β)で表される立体配座の分子モデルを示す図である。
【図９】(S)-イブプロフェン二量体(III)の実測及び予測平均赤外円二色性スペクトルを示す図である。
【符号の説明】
【００４６】
１    表示部
２    入力部
３    処理部
４    主記憶部
５    出力部
６    外部インターフェース（Ｉ／Ｏ）部
７    データベース
８    バス
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図９】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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