(57)【要約】      （修正有）【課題】有機液晶化合物を目標までより確実に運搬する方法の提供、また有機液晶化合物を用いたドラッグデリバリーシステムの提供。【解決手段】下記式１で示されるドキシル基（2,5-ジメチルピロリジルオキシ基）を持つ分子の集合体３を液体上若しくは液体中に液晶性を示す状態で分散させ、これを外部から磁力１で誘導することにより運動を制御する方法。2009079020.tif 000007（式中、ｍは４〜１５の整数、ｎは４〜１５の整数を示す。また、２つのキラル中心の立体配置はトランス。）【選択図】図３
2009079020.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式１で示されるドキシル基（2,5-ジメチルピロリジルオキシ基）を中心に持つ分子の集合体を、前記分子を溶解しない液体上若しくは液体中に液晶性を示す状態で分散させ、これを外部から磁力で誘導することにより運動を制御する方法。
【化１】
2009079020.tif 000006
（式中、ｍは４〜１５の整数を示し、ｎは４〜１５の整数を示す。また、２つのキラル中心の立体配置はトランスである。）
【請求項２】
前記式１で示される分子において２つのキラル中心の立体がトランス（±）体であり、ｍが４〜１１、ｎが４〜１１である請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記式１で示される分子において２つのキラル中心の立体がトランス（Ｓ，Ｓ）体であり、ｍが４〜１３、ｎが４〜１３である請求項１記載の方法。
【請求項４】
磁力が０．１テスラ以上である請求項１〜３のいずれか記載の方法。
【請求項５】
前記式１で示される分子を揮発性溶媒に溶解し、その溶液を液体上または液体中に注出し、揮発性溶媒を揮発除去することにより分子の集合体を形成させ、液状媒体上若しくは液状媒体中に分散させる請求項１〜３のいずれか記載の方法。
【請求項６】
液体上若しくは液体中に分散させた分散体を、別の媒体に移注した後、外部から磁力で誘導する請求項１〜５のいずれか記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドキシル基を有する有機液晶分子の集合体の運動を制御する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、液晶分子が磁性体（磁石）によって配向を制御する方法は知られていたが、液晶粒子を動かし制御することは全く知られていなかった。有機常磁性液晶分子は、側鎖にラジカルを有するものが主として知られていたが、発明者らはコア中心に固定されたスピンソースを有する有機ラジカル液晶（ニトロキシルラジカル液晶）を合成した（非特許文献１〜３）。
【非特許文献１】Angew. Chem. Int. Ed. 43, 3677-3682 (2004).
【非特許文献２】Ferroelectrics, 343, 119-125 (2006).
【非特許文献３】Adv. Mater., 18, 477-480 (2006).
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
これまで知られていた棒状の液晶分子は、ネマティック（Ｎ）およびスメクティック（Ｓｍ）液晶として表示用途が、コレステリック（ＣｈまたはＮ＊）液晶が温度変化応答能を利用した温度計用途などが知られている以外ほとんどなかった。それゆえ、液晶分子の表示用途以外の利用方法を開拓することは、社会への貢献である。
【０００４】
本発明の課題は、有機液晶化合物を目標までより確実に運搬する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した。その結果、特定の有機液晶分子をある条件下で水などの不溶性液体中に分散させて粒子などの集合体とすることにより、弱い磁場の永久磁石に引き連れられて動くことを見出した。このような磁気誘引性の磁気的特性は、この液晶物質が固体状態では観測されず、液晶状態でのみ発現することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は下記式１で示されるドキシル基（2,5-ジメチルピロリジルオキシ基）を中心に持つ分子の集合体を、前記分子を溶解しない液体上若しくは液体中に液晶性を示す状態で分散させ、これを外部から磁力で誘導することにより運動を制御する方法である。
【０００７】
【化１】
2009079020.tif 000003
【０００８】
（式中ｍは４〜１５の整数を示し、ｎは４〜１５の整数を示す。また、２つのキラル中心の立体配置はトランスである。）
【０００９】
前記式１で示される分子において２つのキラル中心の立体がトランス（±）体であり、ｍが４〜１１、ｎが４〜１１であることが好ましい。
【００１０】
前記式１で示される分子において２つのキラル中心の立体がトランス（Ｓ，Ｓ）体であり、ｍが４〜１３、ｎが４〜１３であることが好ましい。
【００１１】
前記磁力は０．１テスラ以上であることが好ましい。
【００１２】
前記式１で示される分子を揮発性溶媒に溶解し、その溶液を液体上または液体中に注出し、揮発性溶媒を揮発除去することにより分子の集合体を形成させ、液状媒体上若しくは液状媒体中に分散させることが好ましい。
【００１３】
液体上若しくは液体中に分散させた分散体を、別の媒体に移注した後、外部から磁力で誘導することが好ましい。
【発明の効果】
【００１４】
本発明で用いる有機液晶分子（キラルニトロキシルラジカル液晶）は、弱い永久磁石に対して引き寄せられる性質を持つことから、血管など液体の流れるパイプ中で、磁石によって移動が制御可能である。すなわち、液晶中に目的の成分を持たせ、これを患部により確実に移動させることが可能となる。また、この液晶物質は、形状が固定されたいわゆる極小ロボットと異なり、形状可変であることから、パイプ中で細くなった部分でも、その形状を変化させて通過可能であり、通液可能状態なあらゆる状況でも移動が可能である。以上のように、本発明の方法は、例えばドラッグデリバリーシステムのキャリアーとして有効な手段である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明においては下記式１で示されるドキシル基（2,5-ジメチルピロリジルオキシ基）を中心に持つ分子（以下有機液晶分子、あるいはキラルニトロキシル液晶と称する場合がある）を用いる。
【００１６】
【化２】
2009079020.tif 000004
【００１７】
（式中、ｍは４〜１５の整数を示し、ｎは４〜１５の整数を示す。また、２つのキラル中心の立体配置はトランスである。）
【００１８】
立体配置としては、ドキシル基の２つの不斉中心に結合したフェニル基（またはメチル基）がトランスの配置であれば、特に制限はなく、トランス（±）体でもよいし、トランス（Ｓ，Ｓ）体、トランス（Ｒ，Ｒ）体でもよく、さらにこれらの任意割合の混合体でもよい。
【００１９】
上記ドキシル基を中心に持つ分子は、基本的には下記反応式２により得られ、具体的には例えばAngew. Chem. Int. Ed., 43, 3677-3682(2004).、Ferroelectrics, 343, 119-125 (2006)、Adv. Mater., 18, 477-480 (2006)などに記載された方法によって製造することが可能である。
【００２０】
【化３】
2009079020.tif 000005
【００２１】
本発明で用いる有機液晶分子は、次の（１）〜（７）のいずれかの性質を示す。
（１）固体状態で加熱すると、ある温度からネマティック（Ｎ）液晶性を示し、その後冷却すると加熱時にネマティック（Ｎ）液晶性を示し始めた温度よりも低い温度においてもネマティック（Ｎ）液晶性を示す。
（２）固体状態で加熱すると、ある温度からスメクティックＣ（ＳｍＣ）液晶性を示し、さらに加熱をすると、ネマティック（Ｎ）液晶性を示し、その後冷却すると加熱時にネマティック（Ｎ）液晶性を示し始めた温度よりも低い温度においてもネマティック（Ｎ）液晶性を示し、さらに冷却すると加熱時にスメクティックＣ（ＳｍＣ）液晶性を示し始めた温度より低い温度においてもスメクティックＣ（ＳｍＣ）液晶性を示す。
（３）固体状態で加熱すると、ある温度からスメクティックＣ（ＳｍＣ）液晶性を示し、その後冷却すると加熱時にスメクティックＣ（ＳｍＣ）液晶性を示し始めた温度より低い温度においてもスメクティックＣ（ＳｍＣ）液晶性を示す。
（４）固体状態で加熱すると、ある温度からコレステリック（Ｎ*）液晶性を示し、その後冷却すると加熱時にコレステリック（Ｎ*）液晶性を示し始めた温度よりも低い温度においてもコレステリック（Ｎ*）液晶性を示す。
（５）固体状態で加熱すると、ある温度からコレステリック（Ｎ*）液晶性を示し、その後冷却すると加熱時にコレステリック（Ｎ*）液晶性を示し始めた温度よりも低い温度においてコレステリック（Ｎ*）液晶性を示し、さらに冷却するとスメクティックＣ*（ＳｍＣ*）液晶性を示す。
（６）固体状態で加熱すると、ある温度からスメクティックＣ*（ＳｍＣ*）液晶性を示し、さらに加熱するとコレステリック（Ｎ*）液晶性を示し、その後冷却すると加熱時にコレステリック（Ｎ*）液晶性を示し始めた温度よりも低い温度においてもコレステリック（Ｎ*）液晶性を示し、さらに冷却するとスメクティックＣ*（ＳｍＣ*）液晶性を示す。
（７）固体状態で加熱すると、ある温度からスメクティックＣ*（ＳｍＣ*）液晶性を示し、その後冷却すると加熱時にスメクティックＣ*（ＳｍＣ*）液晶性を示し始めた温度よりも低い温度においてもスメクティックＣ*（ＳｍＣ*）液晶性を示す。
【００２２】
本発明で用いる有機液晶分子について、式１におけるｍ、ｎを種々変更し、加熱、冷却を行い、液晶相の温度変化を評価した結果を図１、図２に示す。
【００２３】
図１は、本発明で用いる有機液晶分子のトランス（±）体の液晶相の温度変化を評価した結果を示す図であり、図２は、本発明で用いる有機液晶分子のトランス（Ｓ，Ｓ）体の液晶相の温度変化を評価した結果を示す図である。
【００２４】
例えば図１に示したトランス（±）体、ｍ＝ｎ＝７の場合、結晶を３０℃から加熱すると７１℃でネマティック（Ｎ）相を示し始め、そのまま加熱して１０５℃付近でもネマティック（Ｎ）相を示す。ここで冷却すると、３０℃までＮ相を示し続ける。その他の化合物でも同様である。但し、ｍ＝ｎ＝１１の化合物の場合、３０℃から加熱を続けると、６８℃で一旦スメクティックＣ相（ＳｍＣ）を示し、さらに加熱すると７３℃からＮ相に変わり、９０℃を超えるまでＮ相を示す。これを冷却すると、６９℃までＮ相を示すが、さらに冷却するとＳｍＣ相を示し、３８℃付近で結晶になる。
【００２５】
本発明では、ネマティック相やスメクティックＣ相、コレステリック相、スメクティックＣ*相などの液晶性を示す状態であるときに磁力で誘導することができる。したがって、約３６℃付近で液晶性を示す場合、人間の体温（約３６℃）において液晶性を示すことを意味し、これにより血管等人間の体液管中に移注した場合に外部から磁石により目標まで誘導することが可能となる。また、人体以外のあらゆる用途においても、液体輸送管中に移注することにより、外部から磁石により目標まで誘導することが可能となる。
【００２６】
したがって、上記有機液晶分子は、誘導を行う温度条件で液晶性を示す有機液晶分子を選択することにより好ましく使用することができる。使用目的に応じた分子は、図１および図２あるいは、これらの図と同様の相図を作成することにより適宜選択することができる。
【００２７】
たとえば、トランス（±）体を使用する場合、図１によれば、ｍ＝ｎ＝４〜１０の範囲まで、体温（３６℃）においてネマティック相を示す液晶化合物が適用でき、トランス（Ｓ，Ｓ）体を使用する場合には、図２によれば、ｍ＝ｎ＝４から１３の範囲まで、人間の体温（３６℃）でネマティック相またはスメクティックＣ*相を示す液晶化合物が適用できる。
【００２８】
本発明においては、上記有機液晶分子を用いて磁力の誘導による運動制御を行うが、実際に使用する場合は、上記のような加熱・冷却操作をする必要はなく、エーテルなどの揮発性溶媒に溶解し、水などの不溶性液体上または液体中に注出して溶媒を揮発除去すると有機液晶分子は、集合体を形成し、液体上若しくは液体中に分散し、分散体が容易に得られる。
【００２９】
本発明で用いる有機液晶分子を溶解するための揮発性溶媒は、有機液晶分子を溶解し、かつ該有機液晶分子と反応しないものであれば、特に制限はなく、例えばエーテルや低級アルコール類などを好ましく挙げることができる。
【００３０】
上記のとおり有機液晶分子を溶解した揮発性溶媒は水などの不溶性液体上または液体中に注出することにより、集合体を形成する。
【００３１】
上記において不溶性液体は、有機液晶分子を溶解しないものであれば、使用目的に応じて適宜選択することができ、例えば水、生理食塩水、輸液、血液などを好ましく挙げることができる。
【００３２】
注出により有機液晶分子は、集合体を形成し、液上もしくは液中で分散し、分散体を形成する。
【００３３】
上記集合体は、粒子状若しくは膜状を形成し得る。粒子状の場合、その粒径には制限はない。但し、粒子径を揃えることにより、均一な膜を形成することもできる。
【００３４】
上記により得られた有機液晶分子の集合体の分散体は、外部から磁石を動かすことにより、磁石の動きに応じて運動する（以下磁石による誘導運動と称する場合もある）。磁石により誘導運動させる場合において、磁石の磁力は０．１テスラ以上であれば特に制限はなく、その使用環境に影響を及ぼさない範囲であればよい。より実用的には０．１から０．５テスラ（１テスラ＝１００００ガウス＝１００００エルステッド）がよい。
【００３５】
用いる磁石としては、目的にあった形状であればその形状に制限はないが、棒状永久磁石などを好ましく挙げることができる。
【００３６】
また、上記分散体は、別の液体に移注したのち、外部から磁石による誘導運動を行うこともできる。具体的には人間あるいはその他の生体の体液管、例えば血管等に移注し、外部から磁石によって誘導することにより、より確実に目標まで有機液晶分子を誘導することができる。
【００３７】
従来のドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）においては、直接法ＤＤＳと全身的ＤＤＳの２つの方法に分類されるが、後者ではそのターゲティングの方法としてリポソームやリピトマイクロスフェアなどを薬物に含ませて注射する方法、モノクロナール抗体に薬物を結合させた一種のプロドラッグを利用する方法など種々提案されているが、いずれも直接患部へより確実に到達する方法ではない。マイクロロボットなどを使用する試みも提案されているが、血管の中を自由に動けない場合や、毛細血管には適用出来ないなどの問題があった。本発明においては、管の外から磁石により、従来よりも確実に目標へ運搬することが可能となる。
【００３８】
その他、液体輸送管等を含む機械において、点検その他の目的のため、該液体輸送管中に有機液晶分子の集合体の分散液を移注して目標まで誘導し、必要な点検等を行うことが可能となる。
【実施例】
【００３９】
［参考例］有機液晶分子の合成
有機液晶分子Ａ（前記式１で示される分子（トランス（Ｓ，Ｓ）体、ｍ＝ｎ＝８、））：Angew. Chem. Int. Ed., 43, 3677-3682(2004)に記載された方法により製造した。
【００４０】
有機液晶分子Ｂ（前記式１で示される分子（トランス（Ｓ，Ｓ）体、ｍ＝ｎ＝１３））：Ferroelectrics, 343, 119-125 (2006)に記載の方法により合成した。
【００４１】
実施例１、２
上記参考例で合成した有機液晶分子Ａ（実施例１）、有機液晶分子Ｂ（実施例２）をそれぞれ０．４ｇをエーテル２ｍＬに溶解した。得られた溶解液を温水を満たした容器（５０℃）に滴下し、液晶溶液を浮かべる。有機液晶分子を保温下で放置してエーテルを蒸発除去したところ、水面の複数箇所で有機液晶分子が粒子状の集合体を形成した。この有機液晶分子の集合体は液晶性を示していた。水面に分散した有機液晶分子の集合体の一つに最大磁場０．５テスラの永久磁石を接近させ、永久磁石を動かした。図3は、容器に満たした温水上に形成した有機液晶分子の集合体に永久磁石を近づけ、動かし、それに伴い、集合体が動く様子を模式的に示した図である。有機液晶分子Ａ（実施例１）、有機液晶分子Ｂ（実施例２）のいずれの集合体も磁石の動きに引き寄せながら移動した。
【００４２】
図４は実施例２で有機液晶分子Ｂの集合体を永久磁石により動かしたときの集合体の位置の経時変化を示す光学顕微鏡写真である（平均粒子径５０マイクロメートル）。図４左側下に置いた永久磁石に向かって、液晶分子の集合体は右上から左下に向かって運動した。
【００４３】
比較例１
反磁性有機液晶物質（Ｅ．メルク社製ＺＬＩ−１１３２）０．４ｇをエーテル２ｍＬに溶解した。得られた溶解液を温水（５０℃）に滴下した。滴下した反磁性有機液晶物質の溶液を保温下放置して溶媒を蒸発除去したところ、水面の複数箇所で有機液晶分子が粒子状の集合体を形成した。水面上に形成された反磁性有機液晶物質の集合体は、液晶性を示していた。実施例１と同様に水面に分散した反磁性有機液晶物質に、最大磁場０．５テスラの永久磁石を接近させたところ、反磁性有機液晶物質の集合体は、磁石の動きに反発して移動した。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】本発明で用いる有機液晶分子のトランス（±）体の液晶相の温度変化を評価した結果を示す図である。
【図２】図２は、本発明で用いる有機液晶分子のトランス（Ｓ，Ｓ）体の液晶相の温度変化を評価した結果を示す図である。
【図３】図3は、実施例において、シャーレに満たした温水上に形成した有機液晶分子の集合体に永久磁石を近づけ、動かし、それに伴い、集合体が動く様子を模式的に示した図である。
【図４】図４は実施例２で有機液晶分子２の集合体を永久磁石により動かしたときの集合体の位置の経時変化を示す光学偏光顕微鏡写真である。
【符号の説明】
【００４５】
１  磁石
２  容器
３  有機液晶分子の集合体
【図１】
2009079020.tif 000008
【図２】
2009079020.tif 000009
【図３】
2009079020.tif 000010
【図４】
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