(57)【要約】【課題】副作用の少ない気管支喘息の治療及び／又は予防薬の提供。【解決手段】（＋）−４−［［２−［７−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・1フマル酸塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（＋）−４−［［２−［７−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物を有効成分として含有する医薬。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物を有効成分として含有する気管支喘息の治療及び／又は予防薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、気管支喘息の治療及び／又は予防効果を有する（＋）−４−［［２−［７−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
気管支喘息は、可逆的気道狭窄、好酸球を中心とする気道炎症、気道過敏性及び気道の器質的変化（気道リモデリングと呼ばれる）を主徴とする疾患であり、特に、好酸球を中心とする気道炎症は、気道過敏性及び気道リモデリングに関与する病態であることが報告されている（非特許文献１，２，３）。
抗原曝露の直後に観察される気道収縮反応による即時型喘息反応（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  ａｓｔｈｍａｔｉｃ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ：ＩＡＲ）は、肥満細胞からのヒスタミン等のケミカルメディエーター遊離に起因することが知られているが、一方、抗原曝露の４から８時間後に観察される遅発型喘息反応（ｌａｔｅ  ａｓｔｈｍａｔｉｃ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ：ＬＡＲ）及び気道過敏性の発症には、好酸球増多性の気道炎症が重要な役割を果たしていることが推察されている。
近年、臨床においても、抗炎症作用を期待してステロイド吸入療法が盛んに取り入れられている。しかし、ステロイド薬では副腎−下垂体軸の抑制、小児における成長抑制、閉経後の女性における骨粗鬆症、皮膚の菲薄化及び易傷性等の副作用が懸念されており、副作用の少ない気管支喘息治療薬の開発が望まれている。
【非特許文献１】Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ １９９２； ９２： ３２Ｓ−３８Ｓ
【非特許文献２】Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ １９９６； １５： ４０４−４０９
【非特許文献３】Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｌｏｌ １９９５； １３： ６３９−６４７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、副作用の少ない気管支喘息の治療及び／又は予防薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、気管支喘息の治療及び／又は予防薬として有用な低分子化合物を提供することを目的として、鋭意研究を行った結果、（＋）−４−［［２−［７−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩がアレルギー性喘息の症状である気道収縮を改善する作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち、本発明は、（＋）−４−［［２−［７−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩を提供するものである。
また、本発明は、前記化合物を有効成分として含有する医薬を提供するものである。
また、本発明は、前記化合物を有効成分として含有する気管支喘息の治療及び／又は予防薬を提供するものである。
【発明の効果】
【０００６】
本発明の（＋）−４−［［２−［７−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩は、アレルギー反応による気道反応性の亢進を改善する作用を示すので、アレルギー性喘息における気道過敏性の改善、ひいては気管支喘息の治療及び予防に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明の新規な（＋）−４−［［２−［７−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩（１）は、例えば、後記実施例に示すように下記工程に従い製造することができる。なお、反応工程図中の＊印は不斉炭素を示す。
【０００８】
【化１】
2009215233.tif 000002
【０００９】
【化２】
2009215233.tif 000003
【００１０】
【化３】
2009215233.tif 000004
【００１１】
すなわち、反応工程Ａにより得られる化合物（２）と、反応工程Ｂにより得られる化合物（３）とを反応させて化合物（４）を得、これを還元し、次いでイソプロピル化した後、還元することにより、（＋）−４−［［２−［７−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン（５）が得られる。
当該化合物のフマル酸塩（１）は、常法に従い、化合物（５）にフマル酸を作用させることにより得ることができる。フマル酸塩の形成の際に使用する溶媒としては、各種溶媒を使用することができ、例えばメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒等が挙げられる。
フマル酸塩を形成する温度は、使用する溶媒により異なるが、−７０℃〜溶媒の沸点で、好ましくは１０℃〜８０℃である。また、フマル酸は、化合物（５）に対して０．５〜３倍量（モル比）程度の範囲で使用すればよい。
【００１２】
本発明の（＋）−４−［［２−［７−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩（１）は、後記試験例に示すように、抗原感作処置によるモルモット気道過敏性モデルにおいて気道反応性の亢進を改善する作用を示すことから、気管支喘息の治療及び／又は予防薬の有効成分として利用できる。この場合、本発明の（＋）−４−［［２−［７−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩（１）の投与形態は特に限定されず、経口投与又は非経口投与（筋肉内、皮下、静脈内、坐薬、点眼薬等）のいずれでもよい。
【００１３】
経口用製剤を調製する場合、賦形剤、更に必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等の薬学的に許容される担体を加えた後、常法により、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性又は水溶性の懸濁液剤等とすることができる。
【００１４】
賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース等が挙げられる。結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
【００１５】
崩壊剤としては、例えば、デンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストラン、ペクチン等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸ナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が挙げられる。着色剤としては、医薬品に添加することが許容されているものが使用できる。矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が使用できる。これらの錠剤は、顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他の必要により適宜コーティングしてもよい。
【００１６】
注射剤や点眼薬を調製する場合、必要により、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。注射剤や点眼薬は、溶液を容器に収納後、凍結乾燥等により固形製剤とし、用時調製の製剤としてもよい。また、一投与量を容器に収納しても良く、また多投与量を同一の容器に収納してもよい。
【００１７】
本発明の（＋）−４−［［２−［７−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩（１）の投与量は、ヒトの場合、成人１日当り通常１〜１０００ｍｇの範囲内で、１日量を１日１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
【実施例】
【００１８】
次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明は何らこれらによって限定されるものではない。
【００１９】
［実施例１］（＋）−４−［［２−［７−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩の製造
a)１,３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−プロパノンの製造
【００２０】
【化４】
2009215233.tif 000005
【００２１】
窒素雰囲気下、エチル  ４−フルオロフェニルアセテート１５５ｇを−３０℃でジエチルエーテル（１Ｌ）に溶解し、イソプロピルマグネシウムブロマイド１．５ｋｇを内温が ０℃を超えないように調整しながら加えた。試薬添加後、室温で３．５時間攪拌した。濃塩酸２００ｍＬを含む氷水（約１Ｌ）に反応液を注ぎ、食塩で飽和し有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し有機層を合わせ、食塩飽和重曹水、食塩水の順に洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、１４０ｇの黄色油状物を得た。この黄色油状物に酢酸１Ｌ及び６Ｎ塩酸２００ｍＬを加え２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（１．５Ｌ）に溶解し飽和重曹水、食塩水の順に洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、１０５ｇ（収率１００％）の目的物をオレンジ色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：3.70 (4H, s), 6.96 - 7.04 (4H, m), 7.06 - 7.14 (4H, m).
【００２２】
b)２−アミノ−１,３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパンの製造
【００２３】
【化５】
2009215233.tif 000006
【００２４】
１,３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−プロパノン４９ｍｇ、酢酸アンモニウム １７５ｍｇ、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム０．３１ｍＬ（１Ｍテトラヒドロフラン溶液）のメタノール溶液１ｍＬを７０℃で８時間反応させた。５Ｎ水酸化ナトリウム０．５ｍＬを加え７０℃でさらに２時間反応させた。
【００２５】
反応終了後、クロロホルム抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をＰＬＣ（クロロホルム：アンモニア飽和メタノール＝２０：１）で精製し、表題化合物４２ｍｇ（収率８５％）を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.52 (2H, dd, J = 13.5, 8,8 Hz), 2.80 (2H, dd, J = 13.5, 4.5 Hz), 3.21 (1H, m), 6.96 - 7.02 (4H, m), 7.14-7.18 (4H, m).
【００２６】
c)２−（Ｎ−ホルミル）アミノ−１,３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパンの製造
【００２７】
【化６】
2009215233.tif 000007
【００２８】
２−アミノ−１,３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン８７ｍｇを蟻酸９９４ｍｇに加え、５０℃で攪拌した。反応液に無水酢酸４０４ｍｇを加え、その後室温にて５．５時間、更に５０℃で１．５時間攪拌した。反応液を氷と飽和重曹水の混液に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去し、表題化合物を微黄色油状物の粗生成物として７５ｍｇ得た。
【００２９】
d)３−（４−フルオロベンジル）−７−フルオロ−３,４−ジヒドロイソキノリンの製造
【００３０】
【化７】
2009215233.tif 000008
【００３１】
ポリ燐酸１ｇと５酸化２リン０．２ｇを混合し１７０−１８０℃で１時間攪拌した。この混合物のうち２８６ｍｇを２−（Ｎ−ホルミル）アミノ−１,３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン３４ｍｇと混合し１６０−１７０℃で１時間攪拌した。反応液に氷水を加え炭酸カリウムでアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、表題化合物を微黄色油状物の粗生成物として２４．５ｍｇ得た。
【００３２】
e)（−）−７−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（２）の製造
【００３３】
【化８】
2009215233.tif 000009
【００３４】
３−（４−フルオロベンジル）−７−フルオロ−３,４−ジヒドロイソキノリン２４．５ｍｇのメタノール（１ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム４．５ｍｇを加え室温で５分間攪拌した。反応終了後、反応液に２Ｎ塩酸 を加え減圧乾固後、飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、表題化合物を２４ｍｇ（収率９６％）の微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.55 (1H, m), 2.70 - 2.88 (3H, m), 3.09 (1H, m), 4.00 (2H, s), 6.73 (1H, m), 6.82 (1H, m), 6.97 - 7.04 (3H, m), 7.14 - 7.25 (2H, m).
【００３５】
７−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの粗生成物５２０ｍｇとＬ−ジベンゾイル酒石酸７１９ｍｇをアセトニトリル３ｍＬに溶解し、７０℃で２０時間攪拌した。更に室温で１時間攪拌した。析出物を濾取し、アセトニトリル３ｍＬで洗浄し（−）−７−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンのＬ−ジベンゾイル酒石酸塩３３０ｍｇ（収率２７％）を得た。得られた塩をＨＰＬＣ分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−ＲＨ  ダイセル化学工業株式会社製、１０μｍ、４．６×２５０ｍｍ、カラム温度４０℃, 移動相：メタノール：ジエチルアミン＝１０００：１、０．６ｍＬ／分、検出：ＵＶ２６８ｎｍ）した結果、光学純度は９８．０％ｅｅであった（保持時間：（−）体１３．３分、（＋）体１５．３分）。
Ｌ−ジベンゾイル酒石酸塩
1H-NMR (DMSO-d6)δ：2.64-2.74 (2H, m), 2.76-2.84 (1H, m), 3.01-3.09 (1H, m), 3.54-3.68 (1H, m), 4.22 (2H, brs), 5.67 (2H, brs), 7.02-7.08 (2H, m), 7.15-7.20 (3H, m), 7.31 (2H, dd, J = 5.6, 8.5 Hz), 7.49 (4H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.63 (2H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.92 (4H, d, J = 7.3 Hz).
【００３６】
得られた（−）−７−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンのＬ−ジベンゾイル酒石酸塩は、水酸化ナトリウム水で中和後、酢酸エチルで抽出し、更に飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、（−）−７−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（２）を無色固化物として定量的に回収した。
[α]27D-76°（c 0.92, MeOH）
【００３７】
f)Ｎ−（４−ニトロベンジル）−２−ブロモアセトアミド（３）の製造
【００３８】
【化９】
2009215233.tif 000010
【００３９】
４−ニトロベンジルアミン・１塩酸塩１０ｇをアセトニトリル５０ｍＬ中で攪拌した。反応液を氷冷冷却し、ジメチルアニリン１３．１ｇをゆっくり加えた。反応液にブロモアセチルブロマイド１２ｇをゆっくり加え、そのまま１５分攪拌を続けた。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチル−トルエン混合液より析出し濾取することで目的物１４．４ｇ（９９％）を微黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：3.98 (2H, s), 4.59 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.94 (1H, brs), 7.46 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.21 (2H, d, J = 8.1 Hz).
【００４０】
g)Ｎ−（４−ニトロベンジル）−［７−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］アセトアミド（４）の製造
【００４１】
【化１０】
2009215233.tif 000011
【００４２】
（−）−７−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン２１．５ｇをアセトニトリル１３０ｍＬに溶解した。反応液に室温下、Ｎ−（４−ニトロベンジル）−２−ブロモアセトアミド２４．９ｇ、炭酸カリウム３４．３ｇを順次加え、６０℃にて一晩攪拌した。反応液を吸引ろ過し、濾液を減圧濃縮した。濃縮液を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルに溶解し、氷冷下、４Ｎ塩酸／酢酸エチルを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えて加熱溶解し、室温下攪拌しながらヘキサンを加えた。析出物を濾取し、ヘキサン洗浄し目的物の塩酸塩を微黄色固体として３４．３ｇ得た。
得られた塩酸塩をクロロホルムに溶解し、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣にメタノールを加え溶解させ、ヘキサンを加え室温下2時間攪拌した。析出物を濾取、ヘキサン洗浄し目的物（４）を微黄色固体として２９．０ｇ（収率７２％）得た。
遊離塩基
1H-NMR (CDCl3)δ：2.57 (1H, dd, J = 5.4, 16.8 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 7.8, 13.9 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 7.5, 14.0 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 5.1, 16.6 Hz), 3.20 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.22-3.30 (1H, m), 3.38 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.80 (1H, d, J = 16.8 Hz), 3.91 (1H, d, J = 16.8 Hz), 4.39 (1H, dd, J = 6.1, 15.6 Hz), 4.47 (1H, dd, J = 6.6, 15.6 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 2.7, 9.0 Hz), 6.92 (1H, ddd, J = 2.7, 6.1, 8.8 Hz), 7.04-7.11 (4H, m), 7.35 (2H, brd, J = 8.6 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 5.9, 5.9 Hz), 8.18 (2H, dd, J = 2.1, 8.6 Hz).
【００４３】
h)Ｎ−（４−アミノベンジル）−［７−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］アセトアミドの製造
【００４４】
【化１１】
2009215233.tif 000012
【００４５】
Ｎ−（４−ニトロベンジル）−［７−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］アセトアミド１４．９ｇをメタノールに縣濁し、１０％パラジウム／炭素（ｗｅｔ．）２．０ｇを加えた。反応系内を水素置換し、室温下２時間反応を続けた。反応終了後、反応液をセライトろ過し、濾液を濃縮し目的物を白色泡沫状固体として定量的に得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 2.52 (1H, dd, J = 5.4, 14.8 Hz), 2.56 (1H, dd, J = 8.3, 13.9 Hz), 2.74-2.82 (2H, m), 3.15 (1H, d, J = 16.7 Hz), 3.15-3.23 (1H, m), 3.35 (1H, d, J = 16.7 Hz), 3.67 (2H, brs), 3.77 (1H, d, J = 16.5 Hz), 3.83 (1H, d, J = 16.5 Hz), 4.22 (1H, dd, J = 5.9, 14.6 Hz), 4.30 (1H, dd, J = 6.1, 14.7 Hz), 6.65 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 2.3, 9.3 Hz), 6.87 (1H, ddd, J = 2.3, 8.5, 8.5 Hz), 6.90 (2H, dd, J = 8.6, 8.6 Hz), 6.98-7.05 (5H, m), 7.18-7.25 (1H, m).
【００４６】
i)Ｎ−（４−イソプロピルアミノベンジル）−［７−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］アセトアミドの製造
【００４７】
【化１２】
2009215233.tif 000013
【００４８】
Ｎ−（４−アミノベンジル）−［７−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］アセトアミド２５．４ｇをトルエン２５０ｍＬに溶解した。これに無水アセトン３．８５ｇを加えた、氷冷下、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム１５．８ｇ、酢酸５ｍＬを順次加え、室温で一晩攪拌した。反応終了後、反応液に飽和重曹水、酢酸エチルを加えた。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣にメタノールを加え加熱溶解し、室温下攪拌した。析出物を濾取し、目的物２５．８ｇ（収率９２％）を微黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.20 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.52 (1H, dd, J = 4.4, 15.4 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 8.6, 13.6 Hz), 2.77 (2H, dd, J = 6.6, 13.9 Hz), 3.15 (1H, d, J = 16.8 Hz), 3.14-3.22 (1H, m), 3.35 (1H, d, J = 16.8 Hz), 3.57 (1H, brs), 3.62 (1H, m), 3.77 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.84 (1H, d, J = 16.9 Hz), 4.23 (1H, dd, J = 5.7, 14.5 Hz), 4.30 (1H, dd, J = 5.9, 14.3 Hz), 6.54 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 2.4, 9.4 Hz), 6.88 (1H, ddd, J = 2.4, 8.5, 8.5 Hz), 6.90 (2H, dd, J = 8.6, 8.6 Hz), 6.97-7.06 (4H, m), 7.10-7.30 (2H, m).
【００４９】
j)（＋）−４−［［２−［７−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン（５）の製造
【００５０】
【化１３】
2009215233.tif 000014
【００５１】
Ｎ−（４−イソプロピルアミノベンジル）−［７−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］アセトアミド ２５．０ｇを無水テトラヒドロフラン２００ｍＬに溶解した。アルゴンガス雰囲気下、氷冷下、反応液にトリフルオロボラン・ジエチルエーテル２２．６ｇを加え、６０℃にて１時間攪拌した。その後、ボラン−ジメチルスルフィドコンプレックス２０．４ｍＬを加え、そのまま６時間攪拌した。反応終了後、氷冷下にて反応液に５Ｎ塩酸水を少しずつ加え、６０℃にて１０時間攪拌した。その後、氷冷下にて２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え弱塩基性として、酢酸エチルで有機層を分離した。有機層を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し表題化合物を微黄色油状物の粗生成物として得た。
1H-NMR( CDCl3 )δ: 1.20 (6H, d, J = 6.1 Hz), 2.41 (1H, dd, J = 9.8, 13.4 Hz), 2.46 (1H, dd, J = 3.9, 16.1 Hz), 2.73-2.88 (6H, m), 3.15 (1H, m), 3.61 (1H, m), 3.67 (2H, s), 3.74 (2H, s), 6.53 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 2.4, 9.5 Hz), 6.85 (1H, ddd, J = 2.4, 8.5, 8.5 Hz), 6.96 (2H, dd, J = 8.6, 8.6 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 6.1, 8.5 Hz), 7.03 (2H, dd, J = 5.6, 8.6 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.3 Hz).
【００５２】
k)（＋）−４−［［２−［７−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩（１）の製造
【００５３】
【化１４】
2009215233.tif 000015
【００５４】
（＋）−４−［［２−［７−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン（５）の粗生成物とフマル酸６．３ｇを６０℃にて酢酸エチル１２０ｍＬに溶解した。４０℃にて攪拌しながら酢酸エチル：ヘプタン＝１：１の混合液１２０ｍＬをゆっくり加え、そのまま２時間攪拌し、室温にて更に１８時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、減圧下８０℃にて６時間乾燥し、（＋）−４−［［２−［７−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩 （１）２１．２ｇ（収率７０％）を無色結晶性粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ：1.21 (6H, dd, J = 1.6, 6.2 Hz), 2.46 (1H, dd, J = 9.8, 13.7 Hz), 2.50 (1H, dd, J = 3.4, 16.8 Hz), 2.78-2.86 (1H, m), 2.87 (2H, dd, J = 5.1, 13.4 Hz), 2.94-3.02 (1H, m), 3.08-3.20 (3H, m), 3.59 (1H, m), 3.80 (2H, s), 4.03 (2H, s), 6.62 (2H, brd, J = 8.6 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 2.6, 9.6 Hz), 6.78 (2H, s), 6.87 (1H, ddd, J = 2.6, 8.3, 8.3 Hz), 6.96 (2H, dd, J = 8.8, 8.8 Hz), 6.99-7.08 (5H, m).
Anal: Calc'd for C32H37N3O4F2; C, 67.95; H, 6.59; N, 7.43; F, 6.72.  Found; C, 67.91; H, 6.56; N, 7.40; F, 6.46.
IR(ATR)cm-1:802, 826, 1138, 1225, 1326, 1508, 1523, 1613, 1705;
[α]25D+16°（c 0.98, MeOH）
【００５５】
［試験例１］
実験には、６週齡の雄性ｓｔｄ／Ｈａｒｔｒｅｙモルモット（日本エスエルシー）を用い、被験薬物には、（＋）−４−［［２−［７−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・1フマル酸塩（以下化合物１と称す）を使用した。
モルモットに卵白アルブミン（ＯＶＡ、Ｓｉｇｍａ）１０μｇ／ｍＬ生理食塩液及び水酸化アルミニウム水和物（和光純薬）１００ｍｇ／ｍＬ生理食塩溶液の１．０ｍＬを背部皮下に投与することで初回感作を行った。初回感作の７日、１４日、２１日後にそれぞれ、吸入チャンバー内にモルモットを固定し、超音波ネブライザー（オムロン社）を用いて５．０％ＯＶＡ生理食塩液を５分間吸入させ追加感作を行った。初回感作の２８日後に０．５％ＯＶＡ生理食塩液を３０分間吸入させることにより最終感作を行った後、以下の気道収縮反応試験を行った。
アセチルコリン（ナカライテスク社、以下Ａｃｈと称す）に対する気道収縮反応の測定は、Ｋｏｎｚｅｔｔ ＆ Ｒｏｓｓｌｅｒ法（Ｋｏｎｚｅｔｔ Ｈ，ｅｔ ａｌ、 Ｖｅｒｓｕｃｈｓａｎｏｒｄｈｕｎｇ ｚｕ Ｕｎｔｅｒｓｕｃｈｕｎｇｅｎ ａｎｄｅｒ Ｂｒｏｎｃｈｉａｌｍｕｓｋｕｌｔｕｒ．Ａｒｃｈ Ｅｘｐ Ｐａｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９４０； １９５：７１−７７）を一部改変した方法で行った（Ｔａｎａｋａ Ｈ，ｅｔ ａｌ、Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｎｔｉ−ＩＬ−４ ａｎｄ ａｎｔｉ−ＩＬ−５ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｏｎ ａｌｌｅｒｇｉｃ ａｉｒｗａｙ ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｉｎ ｍｉｃｅ． Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ １９９８；６２ ＰＬ１６９−１７４）。
最終感作の２４時間後にペントバルビタール麻酔及び人工呼吸下で１．２５から８０μｇ／ｋｇのＡｃｈ生理食塩液を、頸静脈のカニューレを介して静脈内に注射して生じる気道収縮を測定した。
気道収縮の変化は、気管を完全に閉塞した場合の最大オーバーフロー量に対する百分率で表し、得られたＡｃｈの用量反応曲線から２０％の気道収縮反応を示すＡｃｈ用量（ｐｒｏｖｏｃａｔｉｖｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ２０、以下ＰＣ２０と称す）を算出し、Ａｃｈに対する気道反応性の指標として用いた（Ｎａｇａｉ Ｈ，ｅｔａｌ． Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｎｔｉ−ＩＬ−４ ｍｏｎｏｃｒｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ， ｒａｐａｍｙｃｉｎ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−γ ｏｎ ａｉｒｗａｙ ｈｙｐｅｒｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ｔｏ ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ ｉｎ ｍｉｃｅ． Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ａｌｌｅｒｇｙ １９９７； ２７： ２１８−２２４）。
化合物１は溶媒として用いた０．５％メチルセルロース（ＭＣ）水溶液に懸濁し、初回感作後７日目から２８日目までの間３０ｍｇ／ｋｇの用量で１日１回経口投与した。対照群として、溶媒投与群（Ｃｏｎｔｒｏｌ群）及び抗原感作、惹起処置を行わない無処置群（Ｎｏｒｍａｌ群）のＡｃｈによる気道収縮反応の測定を行った。各群１０例ずつの結果を図１に示す。
抗原感作処置による気道過敏性モデル（Ｃｏｎｔｒｏｌ群）では、Ｎｏｒｍａｌ群より少量のＡｃｈで気道収縮反応が惹起された。この気道反応性の亢進は化合物１の投与により改善された。このことから、化合物１のアレルギー性喘息における気道過敏性の改善が示された。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】モルモット気道過敏性モデルに化合物１ ３０ｍｇ／ｋｇを投与した時のアセチルコリン誘発気道収縮に対する気道過敏性の改善を示す図である。
【図１】
2009215233.tif 000016