(57)【要約】【課題】  心臓血管系および中枢神経系の特定の疾病を効果的に治療できる製薬学的製剤の提供。【解決手段】  １−ベンジル−３−（置換ヘタリール）−縮合ピラゾール誘導体の製薬学的製剤としての使用が提供される。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2009114205.tif 000020
式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ３−アルキルもしくはＣ１−Ｃ３−アルコキシを表し、
Ｒ２は式
【化２】
2009114205.tif 000021
で示される基を表し、
ここで、
Ｒ５は水素、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコ
キシカルボニルまたは式−ＣＨ２−ＯＲ６の基を表し、
ここで、
Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し、
Ｒ３およびＲ４は一緒になって式
【化３】
2009114205.tif 000022
で示される基を形成し、
ここで、
Ｒ７は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−ア
ルコキシを表す、
で示される１−ベンジル−３−（置換ヘタリール）−縮合ピラゾール誘導体またはその異
性体もしくは塩を有効成分として含んでなる、血管拡張作用により治療できる疾患の治療用の製薬学的製剤。
【請求項２】
血管拡張作用により治療できる疾患が狭心症、心筋梗塞、心不全、動脈硬化、発作または高血圧である、請求項１に記載の製薬学的製剤。
【請求項３】
血管拡張作用により治療できる疾患が高血圧である、請求項２に記載の製薬学的製剤。
【請求項４】
有機硝酸エステルまたはＮＯ供与体と組み合わさった請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物を含有する薬剤。
【請求項５】
有効成分として、有機硝酸エステルまたはＮＯ供与体と組み合わさった請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物を含んでなる、心臓血管障害を治療するための薬剤。
【請求項６】
有効成分として、ｃＧＭＰの分解を阻害する化合物と組み合わさった請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物を含んでなる、心臓血管障害を治療するための薬剤。
【請求項７】
１−（２−フルオロベンジル）−３−（５−ヒドロキシメチルフラン−２−イル）−インダゾール、
１−（４−フルオロベンジル）−３−（５−ヒドロキシメチルフラン−２−イル）−インダゾール、
３−（５−ヒドロキシメチルフラン−２−イル）−１−（３−メトキシベンジル）−インダゾール、
１−（３−フルオロベンジル）−３−（５−ヒドロキシメチルフラン−２−イル）−インダゾール、
３−（５−ヒドロキシメチルフラン−２−イル）−１−（２−メトキシベンジル）−インダゾール、
１−（３−クロロベンジル）−３−（５−ヒドロキシメチルフラン−２−イル）−インダゾール、
６−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−３−（５−ヒドロキシメチルフラン−２−イル）−インダゾール、
６−フルオロ−３−（５−ヒドロキシメチルフラン−２−イル）−１−（３−メトキシベンジル）−インダゾール、
１−（３−クロロベンジル）−６−フルオロ−３−（５−ヒドロキシメチルフラン−２−イル）−インダゾール、
１−ベンジル−３−（５−メチルフラン−２−イル）−インダゾール、１−ベンジル−３−（５−ヒドロキシメチルチエン−２−イル）−インダゾール、
４−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−３−（５−ヒドロキシメチルフラン−２−イル）−インダゾールおよび
５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−３−（５−ヒドロキシメチルフラン−２−イル）−インダゾール
よりなる群から選ばれる化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物を有効成分として含有する製薬学的製剤。
【請求項９】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物を有効成分として含んでなる中枢神経系の障害の治療用の製薬学的製剤。
【請求項１０】
中枢神経系の障害が脳梗塞である請求項９に記載の製薬学的製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、その幾つかは既知である１−ベンジル−３−（置換ヘタリール）−縮合ピラゾール誘導体の医薬としての新規な使用、および新規な活性化合物、特に適当であれば有機硝酸エステルおよびＮＯ供与体との組み合わせおよび適当であればｃＧＭＰの分解を阻害する化合物との組み合わせでの血管拡張薬としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
１−ベンジル−３−（置換ヘタリール）−縮合ピラゾール誘導体が刺激された血小板凝集を試験管内で阻害することは既に知られている（特許文献１；非特許文献１；非特許文献２および非特許文献３、参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】欧州特許出願公開第６６７３４５号明細書
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｃ．−Ｃ．Ｗｕ等，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５；１１６：１９７３−１９７８
【非特許文献２】Ｆ．−Ｎ．Ｋｏ等，Ｂｌｏｏｄ  １９９４；８４：４２２６−４２３３
【非特許文献３】Ｓ．−Ｕ．Ｙｕ等，Ｂｌｏｏｄ  １９９６，８７：３７５８−３７６７
【発明の概要】
【０００５】
驚くべきことに、一般式（Ｉ）
【０００６】
【化１】
2009114205.tif 000002
【０００７】
式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ３−アルキルもしくはＣ１−Ｃ３−アルコキシを表し、
Ｒ２は式
【０００８】
【化２】
2009114205.tif 000003
【０００９】
で示される基を表し、
ここで、
Ｒ５は水素、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコ
キシカルボニルまたは式−ＣＨ２−ＯＲ６の基を表し、
ここで、
Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し、
Ｒ３およびＲ４は一緒になって式
【００１０】
【化３】
2009114205.tif 000004
【００１１】
で示される基を形成し、
ここで、
Ｒ７は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−ア
ルコキシを表す、
で示される１−ベンジル−３−（置換ヘタリール）−縮合ピラゾール誘導体またはその異性体型もしくは塩は、それらの弱い抗凝集特性の外に、顕著な血管拡張作用、特に血圧の低下を示すことが今回見出された。
【００１２】
従って、上記一般式（Ｉ）で表される化合物は心臓血管系の特定の障害の治療、特に狭心症、心筋梗塞、心不全、動脈硬化、発作および高血圧の種々の形態の治療に適する。一般式（Ｉ）の化合物はまたそれらの塩の形態で存在することもできる。一般的に、有機もしくは無機塩基または酸との塩を本明細書では挙げることができる。
【００１３】
本発明の文脈では、生理学的に許容しうる塩が好適である。生理学的に許容しうる塩は、本発明による物質の、鉱酸、カルボン酸またはスルホン酸との塩であることができる。特に好適な塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタン
スルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸との塩である。
【００１４】
生理学的に許容しうる塩は同様に、それらが遊離カルボキシル基を有する場合、本発明による化合物の金属またはアンモニウム塩であることができる。特に好適な塩は、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、および／またはアンモニアから誘導されるアンモニウム塩、或いは、例えば、エチルアミン、ジ−もしくはトリエチルアミン、ジ−もしくはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リジンまたはエチレンジアミンのような有機アミンである。
【００１５】
本発明の文脈では、Ｃ１−Ｃ３−アルキルは１〜３個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す。挙げることのできる例は：メチル、エチル、ピロピルおよびイソプロピルである。
【００１６】
本発明の文脈では、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシは１〜３個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルコキシ基を表す。挙げることのできる例は：メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシである。
【００１７】
本発明の文脈では、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシカルボニルは１〜３個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルコキシカルボニル基を表す。挙げることのできる例は：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルおよびイソプロポキシカルボニルである。
【００１８】
好適には、
Ｒ１が水素、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシを表し、
Ｒ２が式
【００１９】
【化４】
2009114205.tif 000005
【００２０】
で示される基を表し、
ここで、
Ｒ５が水素、塩素、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ
カルボニルまたは式−ＣＨ２−ＯＲ６の基を表し、
ここで、
Ｒ６が水素またはメチルを表し、
Ｒ３およびＲ４が一緒になって式
【００２１】
【化５】
2009114205.tif 000006
【００２２】
で示される基を形成し、
ここで、
Ｒ７が水素、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシを
表す、
で示される本発明による一般式（Ｉ）の化合物またはその異性体型もしくは塩は特定の心臓血管障害の治療のために使用される。
【００２３】
特に好適には、
Ｒ１が水素、フッ素、塩素またはメトキシを表し、
Ｒ２が式
【００２４】
【化６】
2009114205.tif 000007
【００２５】
で示される基を表し、
ここで、
Ｒ５が水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたは式−ＣＨ２−ＯＲ６の基を表し、
ここで、
Ｒ６が水素またはメチルを表し、
Ｒ３およびＲ４が一緒になって式
【００２６】
【化７】
2009114205.tif 000008
【００２７】
で示される基を形成し、
ここで、
Ｒ７が水素、塩素、フッ素、メチルまたはメトキシを表す、
で示される本発明による一般式（Ｉ）の化合物またはその異性体型もしくは塩は特定の心臓血管障害の治療のために使用される。
【００２８】
本発明はさらに下記に掲げる新規な物質に関する。
【００２９】
【化８】
2009114205.tif 000009
【００３０】
【化９】
2009114205.tif 000010
【００３１】
【化１０】
2009114205.tif 000011
【００３２】
【化１１】
2009114205.tif 000012
【００３３】
本発明による一般式（Ｉ）の既知または新規な化合物は、例えば、欧州特許出願公開第
６６７３４５号明細書による常法によって製造することができる。
【００３４】
さらに、本発明はまた好適には、有機硝酸エステルおよびＮＯ供与体と、本発明による一般式（Ｉ）の化合物との組み合わせおよび新規な化合物との組み合わせを含む。
【００３５】
本発明の文脈中での有機硝酸エステルおよびＮＯ供与体は一般的に、ＮＯまたはＮＯ種の放出によってそれらの治療作用を示す物質である。ナトリウムニトロプルシド（ＳＮＰ）、ニトログリセリン、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、モルシドミンおよびＳＩＮ−１並びに同様な物質は好適である。
【００３６】
本発明は追加的に、サイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解を阻害する化合物との組み合わせを含む。これらは特にホスホジエステラーゼ１，２および５の阻害剤である；Ｂｅａｖｏ  ａｎｄ  Ｒｅｉｆｓｎｙｄｅｒ（１９９０）ＴＩＰＳ１１第１５０〜１５５頁による命名法。これらの阻害剤によって、本発明による化合物の作用は強化されそして所望の薬理学的効果は増加する。
【００３７】
本発明に従って使用される一般式（Ｉ）の新規で既知の化合物は、意外に貴重なスペクトルの薬理学的作用を示す。それらは、例えば、血管緊張低下を誘導し、そして血圧の低下および冠状血流の増加をもたらす。
【００３８】
従って、これらの化合物は、例えば、狭心症、心筋梗塞、心不全、動脈硬化、発作および高血圧の種々の形態如き心臓血管系の特定の障害の治療での使用に適する。
【００３９】
心臓血管作用を決定するために、以下の研究を行った：血管起源の細胞についての生体外研究では、グアニル酸シクラーゼ依存性ｃＧＭＰ生成に及ぼす影響をＮＯ供与体有りおよび無しで試験した。血管緊張低下作用を、フェニレフリンで前収縮させたラビット大動脈輪について決定した。低血圧作用を麻酔ラットで研究した。
【００４０】
＜始原性内皮細胞中での可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激＞
始原性内皮細胞をブタ大動脈からコラゲナーゼ溶液による処理によって単離した。次いで、細胞を培地中で集密に達するまで培養した。研究の場合、細胞を継代し、細胞培養プレート中に接種し、集密に達するまで継代培養した。内皮グアニル酸シクラーゼを刺激するために、培養液を吸引し、細胞をリンガー液で１回洗浄し、ＮＯ供与体有りまたは無しの刺激緩衝液中でインキュベートした（ナトリウムニトロプルシド、ＳＮＰ、１μＭ）。次いで、試験物質（最終濃度１μＭ）を細胞中にピペットした。１０分のインキュベーション時間の終了後、緩衝液を吸引し、細胞を−２０℃で１６時間溶菌した。次いで、細胞内ｃＧＭＰを放射性免疫学的に決定した。
【００４１】
【表１】
2009114205.tif 000013
【００４２】
＜試験管内の血管緊張低下作用＞
単離ラビット大動脈の１．５ｍｍ幅の輪を、個々に前伸張下で、ｃａｒｂｏｇｅｎ通気したＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液を含有する３７℃の５ｍｌの器官浴中に入れる。収縮力を増幅し、デジタル化し、線形記録計に並行して記録する。収縮を起こさせるために、フェニレフリンを漸増濃度で集積的に浴に添加する。
【００４３】
数回の対照サイクルの後、研究する物質をさらなる各継代中で各場合漸増用量で研究し、そして収縮を最後の継代中で達成された収縮の高さと比較する。これから、対照値の高さを５０％減少させるのに必要な濃度（ＩＣ５０）を算出する。標準投与容積は５μｌである。
【００４４】
【表２】
2009114205.tif 000014
【００４５】
＜麻酔ラットでの血圧測定＞
３００−３５０ｇの体重を有する雄性ウイスターラットをチオペンタール（１００ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．）で麻酔する。気管切開後、カテーテルを血圧測定のために大腿動脈中に挿入する。試験する物質を、種々の用量でＴｙｌｏｓｅ溶液中の懸濁液として胃チューブによって経口的に投与する。
【００４６】
【表３】
2009114205.tif 000015
【００４７】
本発明中に記載の化合物はまた、ＮＯ／ｃＧＭＰ系の障害を特徴とする中枢神経系の疾患の制御のための活性化合物である。特に、それらは、認知欠損の排除、学習および記憶障害の改善およびアルツハイマー病の治療に適する。それらはまた、中枢神経系に起因する不安、緊張と抑うつ状態、性的機能障害および睡眠障害のような中枢神経系の障害の治療、並びに食品、半高級食品および添加薬の摂取での病理学的障害の調整に適する。
【００４８】
さらに、これらの活性化合物はまた脳循環の調整に適し、従って片頭痛の制御のための有効な作用薬である。
【００４９】
それらはまた、発作のような脳梗塞（脳出血）、脳虚血の後遺症および頭蓋脳損傷の予
防および制御に適する。本発明による化合物は同様に疼痛の状態の制御に使用することができる。
【００５０】
本発明は、非毒性で不活性な薬学的に適する賦形剤の外に、本発明による一種またはそれ以上の化合物を含有するか或いは本発明による一種またはそれ以上の活性化合物よりなる医薬製剤、並びにそれらの製剤の製造方法を含む。
【００５１】
活性化合物はまた場合により上記の一種またはそれ以上の賦形剤中のマイクロカプセル化形態で存在することができる。
【００５２】
治療的活性化合物は、上記の医薬製剤中に、全混合物の約０．１〜９９．５、好適には約０．５〜９５重量％の濃度で存在するべきである。
【００５３】
本発明による化合物の他に、上記の医薬製剤はまたさらなる医薬的活性化合物を含有することができる。
【００５４】
一般的に、所望の結果を達成するためには、本発明による活性化合物を、２４時間毎に約０．５〜約５００、好適には５〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の全量で、適当であれば数個の個別用量の形態で、投与することが医学および獣医学で有利であった。個別用量は、本発明による活性化合物を好適には約１〜約８０、特に３〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の量で含有する。
【００５５】
＜製造実施例＞
【実施例１】
【００５６】
１−（２−フルオロベンジル）−３−（５−ヒドロキシメチルフラン−２−イル）−インダゾール
【００５７】
【化１２】
2009114205.tif 000016
【００５８】
０．８ｇ（２．５ミリモル）の１−（２−フルオロベンジル）−３−（５−ホルミル−２−フラニル）−インダゾールを４０ｍｌのプロパノール中に懸濁させ、０．８ｇのＮａＢＨ４を０℃で徐々に添加する。室温で１時間撹拌した後、透明な溶液を水に添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させ、残留物を、溶離剤としてトルエン／酢酸エチル混合物を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。
６２０ｍｇ（理論値の７７％）の結晶を得た。
Ｍ．ｐ．（融点）：８３℃
Ｒｆ（ＳｉＯ２、トルエン／酢酸エチル２：１）：０．５０
【００５９】
表１、２および３中の例を同様に製造した：
【００６０】
【表４】
2009114205.tif 000017
【００６１】
【表５】
2009114205.tif 000018
【００６２】
【表６】
2009114205.tif 000019