(57)【要約】【課題】ミツロウを使用せず、且つミツロウを使用した従来処方と同等以上の難油溶性成分の分散安定性を有するカプセル充填用分散液組成物を提供する。【解決手段】食用油脂中に難油溶性成分を分散せしめた組成物であって、該難油溶性成分を分散させるための分散安定剤として（ａ）ベヘン酸の蒸留モノグリセライド及び／又はポリグリセリンベヘン酸エステルと（ｂ）ベヘン酸以外の脂肪酸の蒸留モノグリセライドとを含有することを特徴とするソフトカプセル充填用液状組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
食用油脂中に難油溶性成分を分散せしめた組成物であって、該難油溶性成分を分散させるための分散安定剤として（ａ）ベヘン酸の蒸留モノグリセライド及び／又はポリグリセリンベヘン酸エステルと（ｂ）ベヘン酸以外の脂肪酸の蒸留モノグリセライドとを含有することを特徴とするソフトカプセル充填用液状組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ソフトカプセル充填用液状組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
難油溶性や粉末状の有効成分を含有するソフトカプセル剤は、一般に、有効成分を食用油脂に分散して調製した分散液を、ゼラチンを皮膜とするカプセルに充填して製造される。その際、有効成分を食用油脂中に安定に分散させるための分散剤として、従来グリセリン脂肪酸エステルやミツロウが使用されている（特許文献１参照）。
【０００３】
しかし、分散剤にミツロウを使用すると、有効成分の効果が生体内で十分に発揮されないおそれがあることが知られている。このため、ミツロウを使用せずに有効成分を食用油脂中に安定に分散させるための手段として、例えば、グリセリン脂肪酸エステル及び水素添加加工油脂の組み合わせによって有効成分を懸濁化した組成物（特許文献２参照）などが提案されている。
【０００４】
しかしながら、上記技術では、ミツロウを使用した従来品に比べ有効成分の分散性に難があり、必ずしも満足できるものではない。
【０００５】
【特許文献１】特開平７−１３８１５１号公報、段落「００１９」
【特許文献２】特開２００５−１１２７５３号公報、段落「００２０」
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、ミツロウを使用せず、且つミツロウを使用した従来処方と同等以上の難油溶性成分の分散安定性を有するカプセル充填用分散液組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、難油溶性成分を分散させるための分散安定剤として（ａ）ベヘン酸の蒸留モノグリセライド及び／又はポリグリセリンベヘン酸エステルと（ｂ）ベヘン酸以外の脂肪酸の蒸留モノグリセライドを使用することにより、ミツロウを使用しなくても食用油脂中の難油溶性成分が安定に分散することを見出し、その知見に基づいて本発明を完成した。
【０００８】
即ち、本発明は、食用油脂中に難油溶性成分を分散せしめた組成物であって、該難油溶性成分を分散させるための分散安定剤として（ａ）ベヘン酸の蒸留モノグリセライド及び／又はポリグリセリンベヘン酸エステルと（ｂ）ベヘン酸以外の脂肪酸の蒸留モノグリセライドを含有することを特徴とするソフトカプセル充填用液状組成物、からなっている。
【発明の効果】
【０００９】
本発明のソフトカプセル充填用液状組成物は、ミツロウを含有していない。
本発明のソフトカプセル充填用液状組成物は、ミツロウを使用した従来品と同等以上の難油溶性成分の分散安定性を有している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明で用いられる食用油脂としては、食用可能な油脂であれば特に制限はないが、例
えばオリーブ油、ごま油、こめ油、サフラワー油、大豆油、とうもろこし油、なたね油、
パーム油、パームオレイン、パーム核油、ひまわり油、ぶどう油、綿実油、やし油、落花
生油などの植物油脂が好ましく、これら植物油脂のサラダ油が特に好ましい。本発明にお
いては、これらの油脂を一種類で用いても良いし、二種類以上を任意に組み合わせて用い
ても良い。
【００１１】
本発明で用いられる難油溶性成分は、親油性の低い物質から構成され、本発明のソフトカプセル充填用液状組成物の有効成分を構成するものである。このような難油溶性成分としては、例えば、ビタミン類（特にアスコルビン酸、ビタミンＢ１，Ｂ２，Ｂ６，Ｂ１２などの水溶性ビタミン）、クエン酸、ヒアルロン酸、カルシウムパウダーなどの栄養補助成分、ローヤルゼリーエキス末（粉末）、プロポリスエキス末、ブルーベリーエキス末、アガリクスエキス末、サメ軟骨抽出エキス末、ウコン末、イチョウ葉エキス末、ギムネマエキス末、その他の動植物粉末、乳糖、オリゴ糖、キトサン、食物繊維などの健康食品成分、或いは生薬エキス末、漢方、医薬組成物などの薬効成分が挙げられる。
【００１２】
本発明で用いられるベヘン酸の蒸留モノグリセライドは、グリセリンとベヘン酸とのエステル化生成物を精製してモノエステル体の含有量を高めたものであり、ベヘン酸の蒸留モノグリセライド１００％中のモノエステル体の含有量は、通常約９０％以上である。
【００１３】
本発明で用いられるベヘン酸の蒸留モノグリセライドの原料として用いられるベヘン酸としては、特に制限はないが、純度が５０％以上のものが好ましい。純度が５０％未満であると、難油溶性成分の分散安定性が十分に得られないため好ましくない。
【００１４】
本発明で用いられるベヘン酸の蒸留モノグリセライドの製造方法としては、例えば、攪拌機、加熱用のジャケット、邪魔板などを備えた通常の反応容器にグリセリン及びベヘン酸を１：１のモル比で仕込み、必要に応じ酸またはアルカリを触媒として添加し、窒素または二酸化炭素などの任意の不活性ガス雰囲気下で、例えば約１８０〜２６０℃の範囲、好ましくは約２００〜２５０℃で約０．５〜５時間、好ましくは約１〜３時間加熱してエステル化反応を行う。得られた反応液は、グリセリン、グリセリンモノベヘン酸エステル、グリセリンジベヘン酸エステル、グリセリントリベヘン酸エステルなどを含む混合物である。
反応終了後、反応液中に残存する触媒を中和し、次に反応液を、好ましくは、減圧下で蒸留して残存するグリセリンを留去し、必要であれば脱塩、脱色、ろ過などの処理を行い、ベヘン酸の蒸留モノグリセライドを得る。更に、該ベヘン酸の蒸留モノグリセライドを、例えば流下薄膜式分子蒸留装置または遠心式分子蒸留装置などを用いて真空蒸留することにより、モノグリセライド（グリセリンモノベヘン酸エステル）の含量を高めることができる。
【００１５】
本発明で用いられるポリグリセリンベヘン酸エステルは、ポリグリセリンとベヘン酸とのエステル化生成物であり、エステル化反応など自体公知の方法で製造され得る。
【００１６】
本発明に用いられるポリグリセリンベヘン酸エステルの原料として用いられるポリグリセリンとしては、通常グリセリンに少量の酸またはアルカリを触媒として添加し、窒素または二酸化炭素などの任意の不活性ガス雰囲気下で、例えば約１８０℃以上の温度で加熱し、重縮合反応させて得られる重合度の異なるポリグリセリンの混合物が挙げられる。また、ポリグリセリンは、グリシドールまたはエピクロルヒドリンなどを原料として得られるものであっても良い。反応終了後、必要であれば中和、脱塩または脱色などの処理を行って良い。該ポリグリセリンとしては、グリセリンの平均重合度が通常約２〜２０、好ましくは約２〜１５のポリグリセリンが挙げられる。具体的には、例えばジグリセリン（平均重合度：約２．０）、トリグリセリン（平均重合度：約３．０）、テトラグリセリン（平均重合度：約４．０）、ヘキサグリセリン（平均重合度：約６．０）、オクタグリセリン（平均重合度：約８．０）およびデカグリセリン（平均重合度：約１０．０）などが挙げられ、特にジグリセリン、テトラグリセリン、またはデカグリセリンが好ましい。
【００１７】
本発明で用いられるポリグリセリンベヘン酸エステルの原料として用いられるベヘン酸としては、特に制限はないが、純度が５０％以上のものが好ましい。純度が５０％未満であると、難油溶性成分の分散安定性が十分に得られないため好ましくない。
【００１８】
本発明で用いられるポリグリセリンベヘン酸エステルの好ましい製法の概略は以下の通りである。例えば、攪拌機、加熱用のジャケット、邪魔板などを備えた通常の反応容器に、ポリグリセリンとベヘン酸を約１：１のモル比で仕込み、通常触媒として水酸化ナトリウムを加えて攪拌混合し、窒素ガス雰囲気下で、エステル化反応により生成する水を系外に除去しながら、所定温度で加熱する。反応温度は通常、約１８０〜２６０℃の範囲、好ましくは約２００〜２５０℃の範囲である。また、反応圧力条件は常圧下または減圧下で、反応時間は約０．５〜１５時間、好ましくは約１〜３時間である。反応の終点は、通常反応混合物の酸価を測定し、約１２以下を目安に決められる。
【００１９】
エステル化反応終了後、必要に応じて反応混合物中に残存する触媒を中和し、必要であれば脱塩、脱色、ろ過などの処理を行い、最終的に、本発明のポリグリセリンベヘン酸エステルを得る。
【００２０】
本発明で用いられるベヘン酸以外の脂肪酸の蒸留モノグリセライドとしては、グリセリンとベヘン酸以外の脂肪酸とのエステル化反応あるいはグリセリンと油脂とのエステル交換反応により製造され、真空蒸留で分離濃縮し、高純度化したものが好ましく用いられる。
【００２１】
ベヘン酸以外の脂肪酸としては、ベヘン酸を除く炭素数６〜２４の直鎖の飽和脂肪酸（例えば、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、リグノセリン酸など）から選ばれる一種または二種以上の脂肪酸の混合物である。なお、該ベヘン酸以外の脂肪酸は、本発明の効果を阻害しない範囲においてベヘン酸を含有していても良く、例えば、５０％未満のベヘン酸を含有するものであってよい。
【００２２】
本発明のソフトカプセル充填用液状組成物は、上記食用油脂、難油溶性成分、ベヘン酸の蒸留モノグリセライド及び／又はポリグリセリンベヘン酸エステル、並びにベヘン酸以外の脂肪酸の蒸留モノグリセライドを混合・攪拌しながら、均一に分散させることにより製造される。具体的には、例えば、食用油脂、ベヘン酸の蒸留モノグリセライド及び／又はポリグリセリンベヘン酸エステル、並びにベヘン酸以外の脂肪酸の蒸留モノグリセライドを、例えば、約６０〜９０℃に加熱して均一に混合・攪拌した後、これを例えば約４０〜６０℃に冷却し、更に難油溶性成分を加えて均一に混合・攪拌して製造される。混合・攪拌するための装置に特に制限はないが、例えば、バイオミキサー、ホモジェッター等の高速攪拌機または高速粉砕機を用いることができる。
【００２３】
本発明のソフトカプセル充填用液状組成物１００質量％中の食用油脂の含有量は、特に限定されないが、例えば、約２０〜９５質量％である。
【００２４】
本発明のソフトカプセル充填用液状組成物１００質量％中のベヘン酸の蒸留モノグリセライド及び／又はポリグリセリンベヘン酸エステルの含有量は、特に限定されないが、例えば、約０．５〜１５質量％、好ましくは、約０．５〜１０質量％である。ベヘン酸の蒸留モノグリセライド及び／又はポリグリセリンベヘン酸酸エステルの含有量が０．５質量％未満の場合には、食用油脂中の難油溶性成分の分散安定性が低下して該成分の分離が生じやすくなる。また、ベヘン酸の蒸留モノグリセライド及び／又はポリグリセリンベヘン酸酸エステルの含有量が１５質量％以上の場合には、難油溶性成分の含有量が相対的に低下することなどから好ましくない。
【００２５】
本発明のソフトカプセル充填用液状組成物１００質量％中のベヘン酸以外の脂肪酸の蒸留モノグリセライドの含有量は、特に限定されないが、例えば、約０．５〜１５質量％、好ましくは、約０．５〜１０質量％である。該蒸留モノグリセライドの含有量が０．５質量％未満の場合には、食用油脂中の難油溶性成分の分散安定性が低下して該成分の分離が生じやすくなる。また、該グリセリン脂肪酸エステルの含有量の含有量が１５質量％以上の場合には、難油溶性成分の含有量が相対的に低下することなどから好ましくない。
【００２６】
本発明のソフトカプセル充填用液状組成物１００質量％中の難油溶性成分の含有量は、特に限定されないが、例えば、約１〜７０質量％、好ましくは約３〜６０質量％、である。難油溶性成分の含有量が６０質量％を超える場合には、難油溶性成分を食用油脂中に十分に分散させることができないか、食用油脂中における難油溶性成分の分散安定性が低下し、難油溶性成分の分離が生じやすくなる。また、難油溶性成分の含有量が１質量％未満の場合には、本発明に係るソフトカプセル剤中の有効成分の含量が少なくなりすぎて、生理活性などの効果が十分に発揮されなくなるおそれがある。
【００２７】
このようにして得られるソフトカプセル充填用液状組成物を、常法に従い、ゼラチンを主成分とする皮膜で包み込むことによりソフトカプセルを製造することができる。具体的には、例えば、２枚のゼラチンシートの間に内容物としてソフトカプセル充填用液状組成物を一定量注入して打ち抜く方法によりソフトカプセルを製造することができる。
【実施例】
【００２８】
以下に本発明を実施例に基づいて、より具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２９】
［製造例１］
ジグリセリンベヘン酸エステルの製造
先ず、攪拌機、温度計、ガス吹込管および水分離器を取り付けた反応釜にグリセリン２０ｋｇを仕込み、触媒として水酸化ナトリウム２０ｗ／ｖ％水溶液１００ｍＬを加え、窒素ガス気流中２５０°で４時間グリセリン縮合反応を行った。
得られた反応生成物を約９０℃まで冷却し、リン酸約２０ｇを添加して中和した後ろ過し、ろ液を１６０℃、２５０Ｐａの条件下で減圧蒸留してグリセリンを除き、続いて２００℃、２０Ｐａの高真空条件下で真空蒸留してグリセリン３％、ジグリセリン９２％、トリグリセリン５％を含む留分（ジグリセリン混合物）約３．０ｋｇを得た。
次に、留分に対して１質量％の活性炭を加え、減圧下にて脱色処理した後ろ過した。得られたジグリセリン混合物の水酸基価は約１３５９で、その平均重合度は約２．０であった。
続いて、撹拌機、温度計、ガス吹込管および水分離器を取り付けた１Ｌの四つ口フラスコに、ジグリセリン混合物１６６ｇ（約１．０モル）、およびベヘン酸（商品名：ベヘン酸８５；ミヨシ油脂社製）４０２ｇ（約１．２モル）を仕込み、触媒として水酸化ナトリウム１０ｗ／ｖ％水溶液５ｍＬを加え、窒素ガス気流中２４０℃で、酸価３以下となるまで、約２時間エステル化反応を行った。得られた反応混合物を約１８０℃まで冷却し、その温度で約１時間放置し、分離した未反応のジグリセリンを含むポリオール約５ｇを除去し、ジグリセリンベヘン酸エステル（試作品Ａ）約５３０ｇを得た。このものの酸価は０．９であった。
【００３０】
［製造例２］
テトラグリセリンベヘン酸エステルの製造
撹拌機、温度計、ガス吹込管および水分離器を取り付けた１Ｌの四つ口フラスコに、テトラグリセリン（商品名：ポリグリセリン＃３１０；阪本薬品工業社製、水分約５％）１６５ｇ（約０．５モル）、およびベヘン酸（商品名：ベヘン酸８５；ミヨシ油脂社製）４３６ｇ、（約１．３モル）を仕込み、触媒として水酸化ナトリウム１０ｗ／ｖ％水溶液６ｍＬを加え、窒素ガス気流中２４０℃で、酸価３以下となるまで、約２時間エステル化反応を行った。得られた反応混合物を約１８０℃まで冷却し、その温度で約１時間放置し、分離した未反応のポリグリセリン約５ｇを除去し、テトラグリセリンベヘン酸エステル（試作品Ｂ）約５５０ｇを得た。このものの酸価は１．４であった。
【００３１】
［実施例１］
８０℃に加熱して溶融したベヘン酸の蒸留モノグリセライド（商品名：ポエムB−１００；理研ビタミン社製）５．０ｇおよびベヘン酸以外の脂肪酸の蒸留モノグリセライド（商品名：ポエムＳ−１００；理研ビタミン社製）５．０ｇを８０℃のサフラワーサラダ油（カーギル社製）８０．０ｇに加え、混合・溶解した。得られた混合物を５０℃まで自然冷却し、これにリボフラビン（理研ビタミン社製）９．７ｇ、Ｌ−アスコルビン酸（ＢＡＳＦ武田ビタミン社製）０．３ｇを加えてミキサー（型式：ウルトラタラックスＴ−２５ベーシック；ＩＫＡジャパン社製）でさらに８０００ｒｐｍで１０分間混合・攪拌した。得られた分散液は真空脱泡処理をした後、室温まで冷却し、ソフトカプセル充填用液状組成物約８０ｇ（実施品１）を得た。
【００３２】
［実施例２］
実施例１に記載のベヘン酸の蒸留モノグリセライド５．０ｇに替えて、ジグリセリンベヘン酸エステル（試作品Ａ）５．０ｇを使用したこと以外は実施例１と同様に実施し、ソフトカプセル充填用液状組成物約８０ｇ（実施品２）を得た。
【００３３】
［実施例３］
実施例１に記載のベヘン酸の蒸留モノグリセライド５．０ｇに替えて、テトラグリセリンベヘン酸エステル（試作品Ｂ）５．０ｇを使用したこと以外は実施例１と同様に実施し、ソフトカプセル充填用液状組成物約８０ｇ（実施品３）を得た。
【００３４】
［実施例４］
実施例１に記載のベヘン酸の蒸留モノグリセライド５．０ｇに替えて、デカグリセリンベヘン酸エステル（商品名：ＳＹ−グリスターＨＢ−７５０；阪本薬品工業社製）５．０ｇを使用したこと以外は実施例１と同様に実施し、ソフトカプセル充填用液状組成物約８０ｇ（実施品４）を得た。
【００３５】
［比較例１］
実施例１に記載のベヘン酸の蒸留モノグリセライド５．０ｇに替えて、ミツロウ（商品名；脱臭精製ミツロウ高酸；セラリカ野田社製）５．０ｇを使用したこと以外は実施例１と同様に実施し、ソフトカプセル充填用液状組成物約８０ｇ（比較品１）を得た。
【００３６】
［比較例２］
実施例１に記載のベヘン酸の蒸留モノグリセライド５．０ｇおよびベヘン酸以外の脂肪酸の蒸留モノグリセライド５．０ｇに替えて、ベヘン酸の蒸留モノグリセライド（商品名：ポエムB−１００；理研ビタミン社製）１０．０ｇを使用したこと以外は実施例１と同様に実施し、ソフトカプセル充填用液状組成物約８０ｇ（比較品２）を得た。
【００３７】
［比較例３］
実施例１に記載のベヘン酸の蒸留モノグリセライド５．０ｇおよびベヘン酸以外の脂肪酸の蒸留モノグリセライド５．０ｇに替えて、グリセリン脂肪酸エステル（商品名：ポエムＳ−１００；理研ビタミン社製）１０．０ｇを使用したこと以外は実施例１と同様に実施し、ソフトカプセル充填用液状組成物約８０ｇ（比較品３）を得た。
【００３８】
［比較例４］
実施例２に記載のジグリセリンベヘン酸エステル５．０ｇに替えて、ジグリセリンステアリン酸エステル（商品名：ポエムＪ−２０８１Ｖ；理研ビタミン社製）５．０ｇを使用したこと以外は実施例１と同様に実施し、ソフトカプセル充填用液状組成物約８０ｇ（比較品４）を得た。
【００３９】
[試験例]
[ソフトカプセル充填用液状組成物の分離の評価]
上述した方法により作製したソフトカプセル充填用液状組成物（実施品１〜４および比較品１〜４）の各々を遠沈管（容量５０ｍｌ、共栓付き）に３０ｇ入れ、これを遠心機（型式：ＳＬ−０５；佐久間製作所社製）を用いて回転数１５００ｒｐｍで２０分間遠心した。その後、遠心分離機から遠沈管を取り出し、遠沈管の試料について、難油溶性成分（リボフラビンおよびＬ−アスコルビン酸）の分離の有無を目視により観察した。結果を表１に示した。
【００４０】
【表１】
2009079012.tif 000002
【００４１】
実施品１〜４のいずれも、難油溶性成分の分離が全く生じていなかった。従って、本発明のソフトカプセル充填用液状組成物（実施品１〜４）は、ミツロウを使用していないにも関わらず、ミツロウを使用したもの（比較品１）と同等の分散安定性を有するものであることが明らかである。また、比較品２〜４は、いずれも難油溶性成分の分離が生じ、実施品に比べ明らかに劣るものであった。