(57)【要約】【課題】光学活性なβ−フルオロメチルカルボニル誘導体の製造法を提供することを解決すべき課題とする。 【解決手段】溶媒中，前記一般式（１）と（２）とを光学活性な相間移動触媒によって前記一般式（３）が得られる。得られた（３）のカルボニル基を還元することで前記一般式（４）または求核剤と反応させることで前記一般式（５）を得る。続く脱スルホニル化により前記一般式（６）に示されるβ−フルオロメチルアルコールが得られる。得られた（６）は酸化することで前記一般式（７）に示されるβ−フルオロメチルカルボニル化合物を得ることを特徴とする製造法。 【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶媒中，光学活性な相間移動触媒の存在下，一般式（１）
【化１】
2009215198.tif 000028
（式中，Ｒ１は，水素，置換もしくは未置換のアルキル基，アルケニル基，アラルキル基，アルキニル基，アリール基，アルコキシ基またはアミノ基を示す。Ｒ２は，水素，置換もしくは未置換のアルキル基，アルケニル基，アラルキル基，アルキニル基またはアリール基を示す。）で表せる共役カルボニル化合物を一般式（２）
【化２】
2009215198.tif 000029
（式中，Ｒ３，Ｒ４はそれぞれ独立に，置換もしくは未置換のアルキル基，アルケニル基，アラルキル基，アルキニル基またはアリール基を示す。さらに，Ｒ３およびＲ４が一体となって，環状構造の一部を形成してもよい。）で示されるフルオロビススルホニルメタン類との共役付加反応させることを特徴とする一般式（３）
【化３】
2009215198.tif 000030
式中，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４は前記定義に同じ。）
で示される光学活性β―フルオロ（フェニルスルホニル）メチル付加体の製造法。
【請求項２】
前記一般式（３）で表せるβ−フルオロ（フェニルスルホニル）メタン付加体を溶媒中，還元剤存在下，カルボニル基を還元させることを特徴とする一般式（４）
【化４】
2009215198.tif 000031
（式中，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４は前記定義に同じ。）で示される光学活性β−フルオロ（フェニルスルホニル）メチルアルコール誘導体の製造法。
【請求項３】
前記一般式（３）で表せるβ−フルオロ（フェニルスルホニル）メタン付加体を溶媒中，求核剤存在下，カルボニル基を還元させることを特徴とする一般式（５）
【化５】
2009215198.tif 000032
（式中，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４は前記定義に同じ。Ｒ５は，水素，置換もしくは未置換のアルキル基，アルケニル基，アラルキル基，アルキニル基，アリール基またはトリフルオロメチル基を示す。）で示される光学活性β−フルオロ（フェニルスルホニル）メチルアルコール誘導体の製造法。
【請求項４】
前記一般式（４），（５）で表せるβ−フルオロ（フェニルスルホニル）メチルアルコール誘導体を溶媒中，還元剤として金属の存在下，脱スルホニル化させることを特徴とする一般式（６）
【化６】
2009215198.tif 000033
（式中，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５は前記定義に同じ。）で表せる光学活性β−フルオロメチルアルコール誘導体の製造法。
【請求項５】
前記一般式（６）（式中，Ｒ１，Ｒ２は前記定義に同じ。Ｒ５は水素を示す。）で表せるβ−フルオロメチルアルコール誘導体を溶媒中，酸化剤存在下，カルボニル基を酸化させることを特徴とする一般式（７）
【化７】
2009215198.tif 000034
（式中，Ｒ１，Ｒ２は前記定義に同じ。）で示される光学活性β−フルオロメチルカルボニル誘導体の製造法。
【請求項６】
前記記載の光学活性な相間移動触媒は，光学活性４級アンモニウム塩類から選ばれる少なくとも１種類の塩であることを特徴とする請求項１に記載の製造法。
光学活性な相間移動触媒としては，一般式（８），（９）
【化８】
2009215198.tif 000035
（式中，Ｒ６は水素，置換もしくは未置換のアルキル基もしくはアルコキシ基を示す。もしくはＯＲ１０で表せるＲ１０はアルキル基を示す。Ｒ７は，エチル基もしくはビニル基を示す。Ｒ８は，水素，アルキル基，アリール基またはアシル基を示す。Ｒ９は，水素，置換もしくは未置換のアルキル基，トリフルオロメチル基または3，5−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基を示す。ｍは０〜２の整数を表す。Ｘは，ハロゲン原子，ＩＯ４，ＣｌＯ４，ＯＴｆまたはＨＳＯ４を示す。）
【請求項７】
前記溶媒が，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，クロロホルム，ジクロロメタン，ジクロロエタン，トルエン，テトラヒドロフラン，ヘキサン，ベンゼン，メタノール，アセトニトリルからなる群より選ばれる少なくとも1種である請求項１，２，３，４，５のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項８】
前記金属は，希土類を含む遷移金属リチウム，ナトリウム，マグネシウム，アルミニウム，亜鉛，スズ，インジウム，サマリウムなどから選ばれる少なくとも１種類の元素であることを特徴とする請求項４に記載の製造法。
【請求項９】
前記酸化剤は，ピリジニウムクロロクロメートであることを特徴とする請求項５に記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は光学活性β−フルオロメチルカルボニル誘導体の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
β-フルオロメチルアミン誘導体は医農薬産業において重要な合成中間体である。
【０００３】
一般的な製造法として，（１）γ−ブロモブチル酸エチルエステルをAgFで加熱条件下，置換反応する方法（非特許文献１）（２）γ−ブロモブチル酸エチルエステルをKFとヘキサデシルトリブチルホスホニウムブロミドの存在下，ブロミドをフッ素に置換する方法（非特許文献２）（３）ヒドロキシシクロブタノン類とDAST（ジエチルアミノサルファ−トリフルオリド）との反応によるヒドロキシ基をフッ素に置換する反応（非特許文献３）（４）４−フルオロ−フェニルクロトン酸エステル類をPd/C存在下，水素添加する方法（特許文献４）が挙げられる。光学活性体においては，（５）（Ｒ）-カンファ−グリシンエステルイミン類とフルオロアルキル類とのジアステレオ選択的アルキル化反応する方法（非特許文献５）（６）リパーゼを用いたフルオロメチルグルタリック酸無水物の不斉開環反応により，光学活性なβ−フルオロメチルδ−バレロラクタム類を得る方法（非特許文献６）が挙げられる。しかしながら，前記（５）の方法では化学量論量の光学活性不斉補助基が必要でありジアステレオ選択性は低い。さらに，前記（６）の方法は，高いエナンチオ選択的で得られるが基質適用範囲が狭い。従来法は，選択性および適用範囲において工業的に光学活性β−フルオロメチルカルボニル誘導体を供給するのに問題がある。従って，工業的スケールで効率良く製造し得る一般式（７）に示される光学活性β−フルオロメチルカルボニル誘導体の製造法が望まれていた。
【非特許文献１】J. Chem. Soc., 2745(1949)
【非特許文献２】J. Fluorine Chem.,99(1999)
【非特許文献３】J. Fluorine Chem.,126(2005)
【特許文献４】特開平18-6328009
【非特許文献５】Leibigs Analen/Reucil,6,1201(1997)
【非特許文献６】Agric. Biol. Chem.,54,3269(1990)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は，上記課題を解決するためになされたものであり，その目的は，溶媒中，光学活性な相間移動触媒を用いて前記一般式（１）と（２）とを反応させて，工業的スケールで効率良く前記一般式（３）を製造し，（３）を簡便に変換し，前記一般式（６）に示されるβ−フルオロメチルアルコール誘導体および前記一般式（７）に示される光学活性なβ−フルオロメチルカルボニル誘導体の製造法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは，上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果，溶媒中，光学活性な相間移動触媒存在下，前記一般式（１）の共役カルボニル類と前記一般式（２）フルオロビススルホニルメタン類を反応させて，光学活性な前記一般式（３）に示されるβ−フルオロ（フェニルスルホニル）メチル付加体を得ることを見出した。前記一般式（３）はカルボニル基を還元し，前記一般式（４）また，求核反応により前記一般式（５）を得る。さらに続く金属による簡便な脱スルホニル化反応により，前記一般式（６）を得ることを見出した。また続く酸化反応により，前記一般式（７）を得ることを見出し，本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち，本発明は下記の（１）〜（９）に関するものである。
【０００７】
（１）溶媒中，光学活性な相間移動触媒存在下，一般式（１）
【０００８】
【化９】
2009215198.tif 000002
【０００９】
（式中，Ｒ１は，水素，置換もしくは未置換のアルキル基，アルケニル基，アラルキル基，アルキニル基，アリール基，アルコキシ基またはアミノ基を示す。Ｒ２は，水素，置換もしくは未置換のアルキル基，アルケニル基，アラルキル基，アルキニル基またはアリール基を示す。）で表せる共役カルボニル化合物を一般式（２）
【００１０】
【化１０】
2009215198.tif 000003
【００１１】
（式中，Ｒ３，Ｒ４はそれぞれ独立に，置換もしくは未置換のアルキル基，アルケニル基，アラルキル基，アルキニル基またはアリール基を示す。さらに，Ｒ３およびＲ４が一体となって，環状構造の一部を形成してもよい。）で示されるフルオロビススルホニルメタン類との共役付加反応させることを特徴とする一般式（３）
【００１２】
【化１１】
2009215198.tif 000004
【００１３】
（式中，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４は前記定義に同じ。）
で示される光学活性含β−フルオロ（フェニルスルホニル）メチル付加体の製造法。
【００１４】
（３）前記一般式（３）で示される光学活性含β−フルオロ（フェニルスルホニル）メチル付加体を溶媒中，カルボニル基を還元させることを特徴とする一般式（４）
【００１５】
【化１２】
2009215198.tif 000005
【００１６】
（式中，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４は前記定義に同じ。）で示される光学活性β−フルオロ（フェニルスルホニル）メチルアルコール誘導体の製造法。
【００１７】
（４）前記一般式（３）で表せるβ−フルオロ（フェニルスルホニル）メタン付加体を溶媒中，求核剤存在下，カルボニル基を還元させることを特徴とする一般式（５）
【００１８】
【化１３】
2009215198.tif 000006
【００１９】
（式中，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４は前記定義に同じ。Ｒ５は，水素，置換もしくは未置換のアルキル基，アルケニル基，アラルキル基，アルキニル基，アリール基またはトリフルオロメチル基を示す。）で示される光学活性β―フルオロ（フェニルスルホニル）メチルアルコール誘導体の製造法。
【００２０】
（５）前記一般式（４），（５）で表せるβ−フルオロ（フェニルスルホニル）メチルアルコール誘導体を溶媒中，還元剤として金属の存在下，脱スルホニル化させることを特徴とする一般式（６）
【００２１】
【化１４】
2009215198.tif 000007
【００２２】
（式中，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５は，前記定義に同じ。）で示される光学活性β―フルオロメチルアルコール誘導体の製造法。
【００２３】
（６）前記一般式（５）（式中，Ｒ１，Ｒ２は前記定義に同じ。Ｒ５は水素を示す。）で表せるβ−フルオロメチルアルコール誘導体を溶媒中，酸化させることを特徴とする一般式（６）
【００２４】
【化１５】
2009215198.tif 000008
【００２５】
（式中，Ｒ１，Ｒ２は前記定義に同じ。）で示される光学活性β−フルオロメチルカルボニル誘導体の製造法。
（７）前記光学活性な相間移動触媒は，光学活性４級アンモニウム塩類から選ばれる少なくとも１種類の塩であることを特徴とする請求項１に記載の製造法。
光学活性な相間移動触媒としては，一般式（８），（９）
【００２６】
【化１６】
2009215198.tif 000009
【００２７】
（式中，Ｒ６は水素，置換もしくは未置換のアルキル基もしくはアルコキシ基を示す。もしくはＯＲ１０で表せるＲ１０はアルキル基を示す。Ｒ７は，エチル基もしくはビニル基を示す。Ｒ８は，水素，アルキル基，アリール基またはアシル基を示す。Ｒ９は，水素，置換もしくは未置換のアルキル基，トリフルオロメチル基または3,5−ビストリフルオロメチルフェニル基を示す。ｍは０〜２の整数を表す。Ｘは，ハロゲン原子，IO４，ClO４，OTfまたはHSO４を示す。）
【００２８】
（８）前記溶媒が，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，クロロホルム，ジクロロメタン，ジクロロエタン，トルエン，テトラヒドロフラン，ヘキサン，ベンゼン，メタノール，アセトニトリルからなる群より選ばれる少なくとも1種である請求項１，２，３，４，５のいずれか１項に記載の製造法。
【００２９】
（９）前記還元剤としての金属は，希土類を含む遷移金属リチウム，ナトリウム，マグネシウム，アルミニウム，亜鉛，スズ，インジウム，サマリウムなどから選ばれる少なくとも１種類の元素であることを特徴とする請求項４に記載の製造法。
【発明の効果】
【００３０】
従来，前記一般式（８）で示されるβ−フルオロメチルカルボニル誘導体の製造法は，一般的に，γ−ハロブタン酸エステル類のフッ化金属を用いたフッ素の置換反応の方法であるため，大量の廃棄物が生成する点が問題であった。また，γ−ヒドロキシブタン酸エステル類の求電子的フッ素化剤による置換反応は，フッ素化剤が高価であることや入手用意でない基質を製造する点も問題であった。光学活性体の製造法は，（Ｒ）-カンファ−グリシンエステルイミン類とフルオロアルキル類とのジアステレオ選択的アルキル化反応する方法と，リパーゼを用いたフルオロメチルグルタリック酸無水物の不斉開環反応により，光学活性なβ−フルオロメチルδ−バレロラクタム類を得る方法などが報告されている。しかしながら，前者は，化学量論量の光学活性不斉補助基が必要でありジアステレオ選択性は低い。後者は，高いエナンチオ選択的で得られるが基質適用範囲が狭い。従来法は，選択性および適用範囲において工業的に光学活性β−フルオロメチルカルボニル化合物を供給するのに問題がある。
【００３１】
従来法と比較して，本発明における光学活性β−フルオロメチルカルボニル誘導体の製造法は，光学活性な相間移動触媒存在下，前記一般式（１）で示される共役カルボニル化合物と前記一般式（２）との共役付加反応を行うことで光学活性前記一般式（３）を得ることができる。これらβ−フルオロ（フェニルスルホニル）メチル付加体（３）はカルボニル基を還元し前記一般式（４）を得る。また，求核剤と反応させることで前記一般式（５）を得る。さらに続く脱スルホニル化により前記一般式（６）に示されるβ−フルオロメチルアルコールへと誘導することが可能であり，更に酸化することで前記一般式（７）に示されるβ−フルオロメチルカルボニル化合物に変換することができる。本発明は工業的に利用価値が高い。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
以下，本発明を詳細に説明する。本発明は光学活性な相間移動触媒存在下，前記一般式（１）に対して，前記一般式（２）と反応させて前記一般式（３）を得た後，カルボニル基を還元し，前記一般式（４）を得る。また求核剤と反応させることにより前記一般式（５）を得る。さらに続く脱スルホニル化することにより前記一般式（６）に示されるβ−フルオロメチルアルコール誘導体を得る。またさらに酸化することにより一般式（７）を得ることを特徴とする製造法である。
【００３３】
前記一般式（１）中のアルキル基は，前記一般式（１）中のアルキル基は炭素数が１〜２０の枝分かれがあっても良いアルキル基または炭素数が３〜２０のシクロアルキル基が好ましく，炭素数が１〜１０のアルキル基または炭素数が３〜１０のシクロアルキル基がさらに好ましい。アルキル基はハロゲン原子，シアノ基，ニトロ基，アリール基，アシル基，アルコキシ基，アリールオキシ基，アシルオキシ基などの置換基で置換されていてもよい。
【００３４】
前記一般式（１）中のアルケニル基は炭素数が１〜２０の枝分かれがあっても良いアルケニル基または炭素数が３〜２０のシクロアルケニル基が好ましく，炭素数が１〜１０のアルケニル基または炭素数が３〜１０のシクロアルケニル基がさらに好ましい。アルケニル基の例としては，ビニル基，１−プロペニル基，１−ブテニル基，１−ヘキセニル基，シクロヘキセニル基，アリル基などが挙げられる。アルケニル基はハロゲン原子，シアノ基，ニトロ基，アリール基，アシル基，アルコキシ基，アリールオキシ基，アシルオキシ基などの置換基で置換されていてもよい。
【００３５】
前記一般式（１）中のアラルキル基は，例としてベンジル基，ペンタフルオロベンジル基，ｏ−メチルベンジル基，ｍ−メチルベンジル基，ｐ−メチルベンジル基，ｐ−ニトロベンジル基，ナフチルメチル基，フルフリル基，α−フェネチル基等が挙げられる。
【００３６】
前記一般式（１）中のアルキニル基は，例としてエチニル基，フェニルエチニル基，２−プロピニル基等が挙げられる。
【００３７】
前記一般式（１）中のアリール基は炭素数が６〜２０のアリール基が好ましく，炭素数が６〜１０のアリール基がさらに好ましい。アリール基はアルキル基，ハロゲン原子，シアノ基，ニトロ基，アシル基，アルコキシ基，アシルオキシ基などの置換基で置換されていてもよい。
【００３８】
前記一般式（１）中のアルコキシ基は炭素数が１〜２０のアルコキシ基が好ましく，炭素数が１〜１０のアルコキシ基がさらに好ましい。アルコキシ基の場合も上記のアルキル基の場合と同様の置換基により置換されていてもよい。
【００３９】
前記一般式（１）中のアミノ基は，Ｎ上に水素，置換もしくは未置換のアルキル基，アルケニル基，アラルキル基，アルキニル基，アリール基の置換基が１つか２つ置換しているものが挙げられる。置換基はそれぞれ独立しており，同一である必要はない。
（アルキル基，アルケニル基，アラルキル基，アルキニル基，アリール基は前記定義に同じ。）前記一般式（１）中のアミノ基は，置換基を組み合わせて形成されうる環状構造を形成することができる。特に３員環から２０員環でなる単環，双環，またはそれ以上の多環の構造を示すことができる。また，ヘテロ原子の介在もしくは非介在で環状構造の一部を形成してもよい。
【００４０】
前記一般式（２）中のアルキル基は，置換基を有していても良く，直鎖または分岐した炭素数が１〜２０のアルキル基または炭素数が３〜２０のシクロアルキル基が好ましく，炭素数が１〜１０のアルキル基または炭素数が３〜１０のシクロアルキル基がさらに好ましい。
【００４１】
前記一般式（２）中のアリール基は炭素数が６〜２０の置換または無置換のアリール基が好ましく，炭素数が６〜１０のアリール基がさらに好ましい。
【００４２】
前記一般式（２）中のＲ４およびＲ５を組み合わせて形成されうる前記環状構造の例としては，３員環から２０員環でなる単環，双環，またはそれ以上の多環の構造を示すことができる。
【００４３】
前記求核剤は，特に制限するわけではないが，グリニヤール試薬などのアルキルマグネシウム，またはアルキルリチウムなどの有機金属反応剤，またはトリフルオロメチルトリメチルシランなどから選ばれる少なくとも１種類の反応剤が挙げられる。これらは単独で使用し得るのみならず，２種類以上を混合して用いることも可能である。
【００４４】
前記金属は，特に制限するわけではないが，希土類を含む遷移金属リチウム，ナトリウム，マグネシウム，アルミニウム，亜鉛，スズ，インジウム，サマリウムなどから選ばれる少なくとも１種類の元素が挙げられる。これらは単独で使用し得るのみならず，２種類以上を混合して用いることも可能である。
【００４５】
前記一般式（３）で示されるβ―フルオロ（フェニルスルホニル）メチル付加体としては，例えば，４−フルオロ−１，３−ジフェニル−４，４−ビス（フェニルスルホニル）ブタン−１−オン，３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−１−フェニル−４，４−ビス（フェニルスルホニル）ブタン−１−オン，３−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−フェニル−４，４−ビス（フェニルスルホニル）ブタン−１−オン，３−（３−クロロフェニル）−４−フルオロ−１−フェニル−４，４−ビス（フェニルスルホニル）ブタン−１−オン，３−（２−クロロフェニル）−４−フルオロ−１−フェニル−４，４−ビス（フェニルスルホニル）ブタン−１−オン，３−（フルオロビス（フェニルスルホニル）メチル）−１−フェニルブタン−１−オン等が挙げられる。
【００４６】
前記一般式（４）で示されるβ―フルオロ（フェニルスルホニル）メチルアルコールとしては，例えば，４−フルオロ−１，３−ジフェニル−４，４−ビス（フェニルスルホニル）ブタン−１−オール，３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−１−フェニル−４，４−ビス（フェニルスルホニル）ブタン−１−オール，３−（３−クロロフェニル）−４−フルオロ−１−フェニル−４，４−ビス（フェニルスルホニル）ブタン−１−オール，３−（２−クロロフェニル）−４−フルオロ−１−フェニル−４，４−ビス（フェニルスルホニル）ブタン−１−オール等が上げられる。
【００４７】
前記一般式（５）で示されるβ―フルオロ（フェニルスルホニル）メチルアルコールとしては，例えば，５−フルオロ−２，４−ジフェニル−５，５−ビス（フェニルスルホニル）ペンタン−２−オール，６−フルオロ−２−メチル−３，５−ジフェニル−６，６−ビス（フェニルスルホニル）ヘキサン−３−オール，６−フルオロ−３，５−ジフェニル−６，６ビス（フェニルスルホニル）−１−ヘキセン−３−オール，４−フルオロ−１，３−ジフェニル−４，４−ビス（フェニルスルホニル）−１−p―トリルブタン−１−オールなどが挙げられる。
【００４８】
前記一般式（６）で示されるβ―フルオロ（フェニルスルホニル）メチルアルコールとしては，例えば，４−フルオロ−１，３−ジフェニルブタン−１−オール，５−フルオロ−２，４−ジフェニルペンタン−２−オール，６−フルオロ−２−メチル−３，５−ジフェニルヘキサン−３−オール，６−フルオロ−３，５−ジフェニル−１−ヘキセン−３−オール，４−フルオロ−１，３−ジフェニル−１−p―トリルブタン−１−オールなどが挙げられる。
【００４９】
前記一般式（７）で示されるβ―フルオロ（フェニルスルホニル）メチルカルボニル誘導体としては，例えば，４−フルオロ−１，３−ジフェニルブタン−１−オン，３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−１−フェニルブタン−１−オン，３−（３−クロロフェニル）−４−フルオロ−１−フェニルブタン−１−オン，３−（２−クロロフェニル）−４−フルオロ−１−フェニルブタン−１−オン，４−フルオロ−３―メチル−１−フェニルブタン−１−オンなどが挙げられる。
【００５０】
前記光学活性な相間移動触媒として，特に制限するわけではないが，光学活性４級アンモニウム塩，光学活性チオニウム塩，光学活性オキソニオウム塩，光学活性ホスホニウム塩などが挙げられる。好ましくは，キナアルカロイドの４級アンモニウム塩が挙げられる。これらは単独で使用し得るのみならず，２種類以上を混合して用いることも可能である。
【００５１】
前記一般式（８），（９）中のアルキル基は炭素数が１〜２０の枝分かれがあっても良いアルキル基が好ましく，炭素数が１〜８の枝分かれがあっても良いアルキル基がさらに好ましい。
【００５２】
前記一般式（８），（９）中のアリール基は炭素数が６〜２０の置換または無置換のアリール基が好ましく，炭素数が６〜１０のアリール基がさらに好ましい。
【００５３】
前記一般式（８），（９）中のアシル基は炭素数が１〜２０のアシル基が好ましく，炭素数が１〜１０のアシル基がさらに好ましい。特に制限するわけではないが，例としてホルミル基，アセチル基，マロニル基，ベンゾイル基，シンナモイル基等が挙げられる。
【００５４】
本発明の反応は，溶媒として低極性有機溶媒としては，ヘプタン，ヘキサン，キシレン，トルエン，クロロホルム，ジクロロメタン，ジイソプロピルエーテルが好ましく，クロロホルム，ジクロロメタン，トルエン，ベンゼンが好ましい。非プロトン性溶媒としては，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，テトラヒドロフラン，ジメトキシエタン，ジエチレングリコールジメチルエーテル，ヘキサメチルリン酸トリアミドが好ましく，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ−メチル−２−ピロリドン，１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン，ジメチルスルホキシド，テトラヒドロフランがさらに好ましい。これらは単独で使用し得るのみならず，２種類以上を混合して用いることも可能である。
【００５５】
反応温度は特に限定されるものではないが，通常−８０℃〜１２０℃であり，より好ましくは室温付近である。反応器は大気開放型の反応器，またはオートクレーブ等の密閉型の反応器のいずれも可能である。反応圧力は大気圧下，または加圧下のいずれも可能である。反応時間は特に限定されるものではないが，通常1日〜7日で反応は完結する。
【００５６】
反応後，前記一般式（３）で示されるβ―フルオロ（フェニルスルホニル）メチル付加体は一般的な手法によって反応液から単離および精製することができ，例えば反応液を濃縮した後，蒸留精製またはシリカゲル，アルミナ等の吸着剤を用いたカラムクロマトグラフ法での精製，塩析，再結晶等が挙げられる。
【００５７】
前記一般式（４）で示されるβ−フルオロ（フェニルスルホニル）メチルアルコール誘導体は，一般的な手法によって反応液から単離および精製することができ，例えば反応液を濃縮した後，蒸留精製またはシリカゲル，アルミナ等の吸着剤を用いたカラムクロマトグラフ法での精製，塩析，再結晶等が挙げられる。
【００５８】
前記一般式（５）で示されるβ−フルオロ（フェニルスルホニル）メチルアルコール誘導体は，一般的な手法によって反応液から単離および精製することができ，例えば反応液を濃縮した後，蒸留精製またはシリカゲル，アルミナ等の吸着剤を用いたカラムクロマトグラフ法での精製，塩析，再結晶等が挙げられる。
【００５９】
前記一般式（６）で示されるβ−フルオロメチルアルコール誘導体は，一般的な手法によって反応液から単離および精製することができ，例えば反応液を濃縮した後，蒸留精製またはシリカゲル，アルミナ等の吸着剤を用いたカラムクロマトグラフ法での精製，塩析，再結晶等が挙げられる。
【００６０】
前記一般式（７）で示されるβ−フルオロメチルカルボニル誘導体は，一般的な手法によって反応液から単離および精製することができ，例えば反応液を濃縮した後，蒸留精製またはシリカゲル，アルミナ等の吸着剤を用いたカラムクロマトグラフ法での精製，塩析，再結晶等が挙げられる。
【００６１】
以下，実施例により本発明をさらに具体的に説明するが，本発明の範囲は下記の実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００６２】
一般的な製造法 
炭酸セシウム(342.1 mg, 1.05 mmol)，フルオロビス（フェニルスルホニル）メタン2(110.0 mg，0.350 mmol)，N-3,5-ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ベンジルキニジニウムブロミド(0.018 mmol, 16.1mg)をジクロロメタン(0.7 mL)に溶かした。−４０℃に冷却後，共役カルボニル化合物1a(80.2 mg, 0.385 mmol)を加え，２０時間撹拌した。反応後，飽和塩化アンモニウム水溶液を加え，ジクロロメタンで抽出した。有機層は硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮した。残渣はカラムクロマトグラフィーにて精製し，生成物3aを得た。
【００６３】
【化１７】
2009215198.tif 000010
【００６４】
Compound 3a: ４−フルオロ−１，３−ジフェニル−４，４−ビス（フェニルスルホニル）ブタン−１−オン
White solid; 1H NMR (200 MHz, CDCl3)：δ = 4.37 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.56 (dd, 10.2, 18.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J  = 6.6 Hz , 2H), 7.12-7.16 (m, 3H), 7.45-7.49 (m, 4H), 7.59-7.66 (m, 4H), 7.77 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz), 8.03 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 19F NMR (188 MHz, CDCl3)：δ = -127.9 (s, 1F). IR (KBr)：2926, 1684, 1582, 1549, 1449, 1343, 1313, 1224, 1163, 1077, 999, 750, 682, 638, 610 cm-1. MS (ESI, m/z) = 523.2 (M＋H+). The ee of the product was determined by HPLC using an AD-H column (n-hexane/i-PrOH = 70:30, flow rate 0.5 mL/min, λ = 254 nm, τmaj = 35.4 min, τmin= 38.7 min);  97% ee.
【００６５】
【化１８】
2009215198.tif 000011
【００６６】
Compound 3b: ３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−1−フェニル−４，４−ビス（フェニルスルホニル）ブタン−１−オン
White solid; 1H NMR (200 MHz, CDCl3)：δ = 4.36 (dd, J = 2.0, 18.4 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 9.4, 18.2 Hz, 1H), 4.76 (td, 3.0, 9.8 Hz, 1H), 6.99-7.14 (m, 4H), 7.43-7.52 (m, 4H), 7.56-7.69 (m, 4H), 7.78 (t, J = 8.2 Hz, 3H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 19F NMR (188 MHz, CDCl3)：δ = -128.3 (s, 1F). IR (KBr)： 2922, 1691, 1581, 1493, 1447, 1341, 1223, 1163, 1078, 829, 747, 723, 683 cm-1. MS (ESI, m/z) = 557.1 (M＋H+). The ee of the product was determined by HPLC using an AD-H column (n-hexane/i-PrOH = 70:30, flow rate 0.6 mL/min, λ = 254 nm, τmaj = 30.4 min, τmin = 38.0 min);  97% ee.
【００６７】
【化１９】
2009215198.tif 000012
【００６８】
Compound 3c: ３−（３−クロロフェニル）−４−フルオロ−1−フェニル−４，４−ビス（フェニルスルホニル）ブタン−１−オン
White solid; 1H NMR (200 MHz, CDCl3)：δ = 4.35 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 10.2, 18.2 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.6, 21.0 Hz, 4H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 7.56-7.67 (m, 4H), 7.78 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 19F NMR (188 MHz, CDCl3)： δ = -128.3 (s, 1F). IR (KBr)：1686, 1580, 1448, 1337, 1312, 1222, 1078, 753, 718, 683, 620 cm-1. MS (ESI, m/z) = 557.1 (M＋H+). The ee of the product was determined by HPLC using an AD-H column (n-hexane/i-PrOH = 70:30, flow rate 0.6 mL/min, λ = 254 nm, τmaj = 33.0 min, τmin = 35.4 min);  98% ee.
【００６９】
【化２０】
2009215198.tif 000013
【００７０】
Compound 3d: ３−（３−クロロフェニル）−４−フルオロ−1−フェニル−４，４−ビス（フェニルスルホニル）ブタン−１−オン
White solid; 1H NMR (200 MHz, CDCl3)：δ = 4.58 (dd, J = 2.4, 5.2 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 4.8, 8.0 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 7.13-7.18 (m, 3H), 7.25-7.73 (m, 9H), 7.83-7.95 (m, 5H), 8.04 (d, J = 6.8 Hz, 2H). 19F NMR (188 MHz, CDCl3)：δ = -132.2 (s, 1F). IR (KBr)：2923, 1685, 1581, 1340, 1314, 1166, 1148, 753, 721, 687, 614 cm-1. MS (ESI, m/z) = 557.1 (M＋H+).The ee of the product was determined by HPLC using an AD-H column (n-hexane/i-PrOH = 70:30, flow rate 0.6 mL/min, λ = 254 nm, τmaj = 32.2 min, τmin= 40.9 min);  73% ee.
【００７１】
【化２１】
2009215198.tif 000014
【００７２】
Compound 3e: ３−（３−ブロモフェニル）−４−フルオロ−1−フェニル−４，４−ビス（フェニルスルホニル）ブタン−１−オン
White solid; 1H NMR (200 MHz, CDCl3)：δ = 4.35 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 10.2, 17.8 Hz, 1H), 4.73 (td, J = 3.0, 9.6 Hz,1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23-7.27 (m, 2H), 7.43-7.67 (m, 8H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.90 (d, J =8.6 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 7.0 Hz, 2H). 19F NMR (188 MHz, CDCl3)：δ = 128.3 (s, 1F). IR (KBr)： 1691, 1581, 1490, 1447, 1340, 1313, 1222, 1163, 1076, 1013, 825, 748, 720, 684, 646 cm-1. MS (ESI, m/z) = 601.0 (M＋H+) .The ee of the product was determined by HPLC using an AD-H column (n-hexane/i-PrOH = 70:30, flow rate 0.6 mL/min, λ = 254 nm, τmaj = 36.8 min, τmin= 47.2 min);  97% ee.
【００７３】
【化２２】
2009215198.tif 000015
【００７４】
Compound 3f: ４−フルオロ−１−フェニル−４，４−ビス（フェニルスルホニル）−３−p−トリルブタン−１−オン
White solid; 1H NMR (200 MHz, CDCl3)：δ = 2.22 (s, 3H), 4.32 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 10.4, 18.0 Hz, 1H), 4.74 (td, J = 2.4, 10.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 3H), 7.25-7.50 (m, 3H), 7.54-7.64 (m,  3H), 7.72-7.83 (m, 3H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 7.0 Hz, 2H). 19F NMR (188 MHz, CDCl3)：δ = 128.0 (s, 1F). IR (KBr)： 2924, 1687, 1581, 1515, 1448, 1340, 1224, 1165, 1078, 730, 685, 634 cm-1. MS (ESI, m/z) = 537.2 (M＋H+) The ee of the product was determined by HPLC using an AD-H column (n-hexane/i-PrOH = 70:30, flow rate 0.6 mL/min, λ = 254 nm, τmaj= 33.5 min, τmin = 45.7 min);  95% ee.
【００７５】
【化２３】
2009215198.tif 000016
【００７６】
Compound 3g: ４−フルオロ−３−（ナフタレン−３−イル）−１−フェニル−４，４−ビス（フェニルスルホニル）ブタン−１−オン
White solid; 1H NMR (200 MHz, CDCl3)：δ = 4.43 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 10.4, 18.2 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (m, 9H), 7.72-7.77 (m, 6H), 7.93-8.04 (m, 6H). 19F NMR (188 MHz, CDCl3)：δ = 127.9 (s, 1F). IR (KBr)： 2924, 1687, 1582, 1448, 1340, 1166, 1077, 753, 728, 684 cm-1. MS (ESI,  m/z) = 573.0 (M＋H+) The ee of the product was determined by HPLC using an AD-H column (n-hexane/i-PrOH = 70:30, flow rate 0.6 mL/min, λ = 254 nm, τmaj = 42.3 min, τmin = 45.7 min);  78% ee.
【００７７】
【化２４】
2009215198.tif 000017
【００７８】
Compound 3h: ３−（フルオロビス（フェニルスルホニル）メチル）−１−フェニルブタン−１−オン
White solid; 1H NMR (200 MHz, CDCl3)：δ = 1.40 (dd, J = 2.0, 6.6 Hz, 3H), 3.78-3.46 (m, 1H), 3.56 (dd, J = 9.4, 17.8 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 7.47-7.62 (m, 6H), 7.66-7.84 (m, 4H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.95-8.01 (m, 3H). 19F NMR (188 MHz, CDCl3)： δ = 134.2 (s, 1F). The ee of the product was determined by HPLC using an AD-H column (n-hexane/i-PrOH = 70:30, flow rate 0.6 mL/min, λ = 254 nm, τmaj = 18.2 min, τmin = 26.9 min);  85% ee.
【００７９】
【化２５】
2009215198.tif 000018
【００８０】
Compound 3i: ３−（フルオロビス（フェニルスルホニル）メチル）−１−フェニルペンタン−１−オン
White solid; 1H NMR (200 MHz, CDCl3)：δ = 0.76 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.68-1.83 (m, 1H), 2.17-2.26 (m, 1H), 3.30-3.44 (m, 2H), 4.14 (dd, J = 5.2, 21.0 Hz, 1H), 7.39-7.78 (m, 9H), 7.88-8.01 (m, 6H). 19F NMR (188 MHz, CDCl3)：δ = 133.8 (s, 1F).  The ee of the product was determined by HPLC using an AD-H column (n-hexane/i-PrOH = 70:30, flow rate 0.6 mL/min, λ = 254 nm, τmaj= 19.3 min, τmin = 23.2 min);  90% ee.
【００８１】
【化２６】
2009215198.tif 000019
【００８２】
Compound 3j: １−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−３−フェニル−４，４−ビス（フェニルスルホニル）ブタン−１−オン
White solid; 1H NMR (200 MHz, CDCl3)：δ = 4.32 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 10.0, 18.4 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.07-7.15 (m, 6H), 7.44 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.56-7.68 (m, 5H), 7.77 (t J = 7.4 Hz, 3H), 7.90 (t, J = 6.2 Hz, 3H). 19F NMR (188 MHz, CDCl3)：δ = 128.0 (s, 1F). The ee of the product was determined by HPLC using an AD-H column (n-hexane/i-PrOH = 70:30, flow rate 0.6 mL/min, λ = 254 nm, τmaj = 51.7 min, τmin = 77.7 min);  95% ee.
【００８３】
アルコール体の一般的な製造法
フルオロビス（フェニルスルホニル）メチル化体3a（127.2 mg, 0.276 mmol）をテトラヒドロフラン (1.2 ml)，メタノール (0.1 ml)に溶かし，水素化ホウ素ナトリウム(12.5 mg, 0.331 mmol)を加えた。１時間後，飽和塩化アンモニウム水溶液を加え，ジクロロメタンで抽出した。有機層は硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し，生成物5aを得た。
【００８４】
【化２７】
2009215198.tif 000020
【００８５】
Compound 4a: ４−フルオロ−１，３−ジフェニル−４，４−ビス（フェニルスルホニル）ブタン−1−オール
White solid; 1H NMR (200 MHz, CDCl3, diastereomer mixture)： δ = 1.96 (s, 1H), 2.44 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.22-3.32 (m, 4H), 4.05-4.38 (m, 4H), 7.07-7.15 (m, 10H), 7.41-7.93 (m, 30H) . 19F NMR (188 MHz, CDCl3)： δ = -126.6 (s, 1F) , -127.5 (s, 1F). 
【００８６】
【化２８】
2009215198.tif 000021
【００８７】
Compound 4b: ３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−１−フェニル−４，４−ビス（フェニルスルホニル）ブタン−１−オール
White solid; 1H NMR (200 MHz, CDCl3, diastereomer mixture)： δ = 2.06 (s, 1H), 2.82-3.35 (m, 5H), 4.21-4.42 (m, 3H), 7.07-7.87 (m, 19H). 19F NMR (188 MHz, CDCl3)： δ = -127.0 (s, 1F), -127.6 (s, 1F). 
【００８８】
【化２９】
2009215198.tif 000022
【００８９】
Compound 5a: ５−フルオロ−２，４−ジフェニル−５，５−ビス（フェニルスルホニル）ペンタン−２−オール
White solid; 1H NMR (200 MHz, CDCl3, diastereomer mixture)： δ = 1.79 (s, 1H), 2.46 (s, 1H), 3.14-3.35 (m, 4H), 3.81 (dd, J = 4.0, 9.0 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.40-6.61 (m, 2H), 6.82-7.24 (m, 12H), 7.29-7.57 (m, 12H), 7.59-7.86 (m, 14H). 19F NMR (188 MHz, CDCl3)：δ= -124.0 (s, 1F), -125.8 (s, 1F). 
モノフルオロメチルアルコールの一般的な製造法
マグネシウム(189.2 mg, 7.78 mmol)を加熱乾燥し，室温に冷却した。メタノール (2.0 ml)を加え，０℃に冷却後，b―フルオロビス（フェニルスルホニル）メチルアルコール4a（136.1 mg，0.259 mmol）のテトラヒドロフラン(0.1 ml)溶液を加えた。３時間撹拌後，１N  塩酸を加え，ジクロロメタンで抽出した。有機層は硫酸ナトリウムで乾燥後，濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し，生成物6aを得た。
【００９０】
【化３０】
2009215198.tif 000023
【００９１】
Compound 6a: ４−フルオロ−１，３−ジフェニルブタン−１−オール
Colorless oil; 1H NMR (200 MHz, CDCl3 ,diasteromer mixture)：δ = 1.79 (s, 1H), 1.87 (s, 1H), 2.01 (ddd, J = 3.6, 10.6, 14.0 Hz, 1H), 2.22 (ddd, J = 4.6, 10.0, 14.2 Hz, 1H), 2.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.78-3.02 (m, 1H), 3.24-3.48 (m, 1H), 4.30-4.49 (m, 3H), 4.54-4.68 (m, 3H), 7.17-7.39 (m, 20H); 19F NMR (188 MHz, CDCl3)：δ =  -217.3 (dt. J = 20.7, 47.0 Hz, 1F), -217.6 (dt, J = 19.6, 47.0 Hz, 1F).
【００９２】
【化３１】
2009215198.tif 000024
【００９３】
Compound 6b: ３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−１−フェニルブタン−１−オール
Colorless oil; 1H NMR (200 MHz, CDCl3 ,diasteromer mixture)：δ = 1.87-2.01 (m, 3H), 2.11-2.25 (m, 3H), 2.83-2.93 (m, 1H), 3.27-3.41 (m, 1H), 4.31-4.44 (m, 3H), 4.54-4.64 (m, 3H), 7.10-7.39 (m, 18H); 19F NMR (188 MHz, CDCl3)：δ =  -218.2 (dt, J = 21.8, 47.0 Hz, 1F), -218.6 (dt, J = 20.5, 47.0 Hz, 1F).
モノフルオロメチルケトンの一般的な製造法
【００９４】
オルト過ヨウ素酸(24.0 mg, 0.105 mmol)をアセトニトリル(0.8 ml)に溶かし，室温にて１５分撹拌した。０℃に冷却後，モノフルオロメチルアルコール5a(25.0 mg, 0.102 mmol)，ピリジニウムクロロクロメート(0.4 mg, 0.002 mmol)を加え，１時間撹拌した。飽和亜硫酸ナトリウムを加え，濃縮後，酢酸エチルにて抽出した。有機層は硫酸ナトリウムで乾燥後，濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し，目的の生成物6aを得た。
【００９５】
【化３２】
2009215198.tif 000025
【００９６】
Compound 7a:４−フルオロ−１，３−ジフェニルブタン−１−オン
White solid; 1H NMR (CDCl3, 200MHz) δ 3.37 (dd, J = 7.0, 17.2 1H), 3.56 (dd, J = 6.6, 17.2 Hz 1H), 3.78 (td, J = 5.8, 22.2 Hz, 1H), 4.51 (ddt, J = 5.6, 6.6, 9.0 Hz, 1H), 4.75 (ddt, J = 5.4, 6.6, 9.0 Hz, 1H), 7.22-7.31 (m, 5H), 7.39-7.58 (m, 3H), 7.93 (d, J = 7.2 Hz, 2H); 19F NMR (CDCl3, 188 MHz) δ -219.6 (dt, J = 22.9, 47.0 Hz, 1F); The ee of the product was determined by HPLC using an OD-H column (n-hexane/i-PrOH = 90:10, flow rate 0.3 mL/min, λ = 254 nm, τmaj = 27.5 min, τmin= 30.5 min);  97% ee.  
【００９７】
【化３３】
2009215198.tif 000026
【００９８】
Compound 7b:３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−１―フェニルブタン−１−オン
White solid; 1H NMR (CDCl3, 200MHz) δ 3.34 (dd, J = 7.6, 17.6 1H), 3.54 (dd, J = 6.2, 17.2 Hz 1H), 3.65-3.84 (m, 1H), 4.49 (ddt, J = 4.8, 7.4, 9.0 Hz, 1H), 4.73 (ddt, J = 4.8, 7.2, 8.8 Hz, 1H), 7.25-7.267 (m, 5H), 7.41-7.56 (m, 3H), 7.92 (dd, J = 1.4, 7.0 Hz, 2H); 19F NMR (CDCl3, 188 MHz) δ -220.4 (dt, J = 22.9, 47.0 Hz, 1F); The ee of the product was determined by HPLC using an OD-H column (n-hexane/i-PrOH = 90:10, flow rate 0.3 mL/min, λ = 254 nm, τmaj = 26.4 min, τmin= 29.6 min);  97% ee.  
【００９９】
【化３３】
2009215198.tif 000027
【０１００】
Compound 6h:４―フルオロ−３−メチル−１―フェニルブタン−１−オン
White solid; 1H NMR (CDCl3, 200MHz) δ 1.06 (dd, J = 0.8, 7.0 Hz, 3H), 2.47-2.68 (m, 1H), 2.84 (dd, J = 7.4, 17.0 1H), 3.17 (dd, J = 5.8, 16.8 Hz 1H), 4.26 (ddt, J = 4.8, 7.0, 8.8 Hz, 1H), 4.49 (ddt, J = 4.8, 6.4, 8.8 Hz, 1H), 7.35-7.38 (m, 1H), 7.45-7.56 (m, 2H), 7.95 (dd, J = 0.8, 7.8 Hz, 2H); 19F NMR (CDCl3, 188 MHz) δ -223.1 (dt, J = 21.8, 47.0 Hz, 1F); 
【産業上の利用可能性】
【０１０１】
本発明のβ−フルオロメチルカルボニル誘導体の製造法は医農薬産業に利用可能である。