(57)【要約】      （修正有）【課題】弱塩基を用いた温和な条件下、3,4-ジハロゲノニトロベンゼン化合物から、特段の反応条件を設定することなく、選択的に3-ハロゲノ-4-ヒドロカルビルオキシニトロベンゼン化合物を製造する方法を提供する。【解決手段】アルカリ金属炭酸塩の存在下、3,4-ジハロゲノニトロベンゼン化合物と2009215259.tif 000008（式中、Ｒは、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基又はアラルキル基を示す。）で示されるヒドロキシ化合物とを反応させることを特徴とする、2009215259.tif 000009（式中、Ｘ２は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示し、ベンゼン環上の任意の水素原子は、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基又はヘテロアリール基で置換されていても良い。）で示される3-ハロゲノ-4-ヒドロカルビルオキシニトロベンゼン化合物の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルカリ金属炭酸塩の存在下、一般式（１）
【化１】
2009215259.tif 000005
（式中、Ｘ１は、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、Ｘ２は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示し、Ｘ１及びＸ２は、同一又は異なっていても良い。ベンゼン環上の任意の水素原子は、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基又はヘテロアリール基で置換されていても良い。）
で示される3,4-ジハロゲノニトロベンゼン化合物と一般式（２）
【化２】
2009215259.tif 000006
（式中、Ｒは、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基又はアラルキル基を示す。）
で示されるヒドロキシ化合物とを反応させることを特徴とする、一般式（３）
【化３】
2009215259.tif 000007
（式中、Ｘ２は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示し、ベンゼン環上の任意の水素原子は、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基又はヘテロアリール基で置換されていても良い。）
で示される3-ハロゲノ-4-ヒドロカルビルオキシニトロベンゼン化合物の製造方法。
【請求項２】
Ｘ１及びＸ２が同一である請求項１記載の3-ハロゲノ-4-ヒドロカルビルオキシニトロベンゼン化合物の製造方法。
【請求項３】
Ｘ１及びＸ２がともに塩素原子である請求項１乃至２記載の3-ハロゲノ-4-ヒドロカルビルオキシニトロベンゼン化合物の製造方法。
【請求項４】
Ｒがアラルキル基である請求項１記載の3-ハロゲノ-4-ヒドロカルビルオキシニトロベンゼン化合物の製造方法。
【請求項５】
Ｒが3-フルオロベンジル基である請求項１又は４にいずれか記載の3-ハロゲノ-4-ヒドロカルビルオキシニトロベンゼン化合物の製造方法。
【請求項６】
アルカリ金属炭酸塩が炭酸カリウムである請求項１記載の3-ハロゲノ-4-ヒドロカルビルオキシニトロベンゼン化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、3,4-ジハロゲノニトロベンゼン化合物から3-ハロゲノ-4-ヒドロカルビルオキシニトロベンゼン化合物を製造する方法に関する。3-ハロゲノ-4-ヒドロカルビルオキシニトロベンゼン化合物は、例えば、プロテインチロシンキナーゼ酵素阻害剤等の合成中間体として有用な化合物である（例えば、特許文献１参照）。
【背景技術】
【０００２】
従来、3,4-ジハロゲノニトロベンゼン化合物から3-ハロゲノ-4-ヒドロカルビルオキシニトロベンゼン化合物を製造する方法としては、例えば、水素化ナトリウムの存在下、3-クロロ-4-フルオロニトロベンゼンとベンジルアルコールとをアセトニトリル中で反応させて、4-ベンジルオキシ-3-クロロニトロベンゼンを得る方法が開示されている（例えば、特許文献１参照）。しかしながら、この方法では、取り扱いが煩雑となる強塩基の水素化ナトリウム（禁水性の強塩基）を使用しなければならないという問題があった。
更に、3-フルオロ-4-クロロニトロベンゼンとメタノールとを反応させて、4-メトキシ-3-クロロニトロベンゼンと3-フルオロ-4-メトキシニトロベンゼンの混合物を得る方法が開示されている（例えば、非特許文献１参照）。この方法においては、位置選択性がコントロールできておらず、過度な後処理によって生成物を分離しなければならないという問題があった。
又、特に酸性度の小さいアルコール類（例えば、アルキルアルコールやアラルキルアルコール等）を用いた反応では、アルカリ金属水素物やアルカリ金属水酸化物等の強塩基での存在下でしか求核置換反応が進行しないという問題やそれに伴うカップリング反応やハロゲン原子のヒドロキシ基との置換反応が避けられないという問題があった。
【特許文献１】米国特許公開第2006/0059678号公報
【非特許文献１】Tetrahedoron,No.52,Vol.7,2557(1996)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の課題は、即ち、弱塩基を用いた温和な条件下、3,4-ジハロゲノニトロベンゼン化合物から、特段の反応条件を設定することなく、選択的に3-ハロゲノ-4-ヒドロカルビルオキシニトロベンゼン化合物を製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
アルカリ金属炭酸塩の存在下、一般式（１）
【０００５】
【化１】
2009215259.tif 000002
【０００６】
（式中、Ｘ１は、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、Ｘ２は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示し、Ｘ１及びＸ２は、同一又は異なっていても良い。ベンゼン環上の任意の水素原子は、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基又はヘテロアリール基で置換されていても良い。）
で示される3,4-ジハロゲノニトロベンゼン化合物と一般式（２）
【０００７】
【化２】
2009215259.tif 000003
【０００８】
（式中、Ｒは、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基又はアラルキル基を示す。）
で示されるヒドロキシ化合物とを反応させることを特徴とする、一般式（３）
【０００９】
【化３】
2009215259.tif 000004
【００１０】
（式中、Ｘ２はハロゲン原子を示し、ベンゼン環上の任意の水素原子は、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基又はヘテロアリール基で置換されていても良い。）
で示される3-ハロゲノ-4-ヒドロカルビルオキシニトロベンゼン化合物の製造方法によって解決される。
【発明の効果】
【００１１】
本発明により、弱塩基を用いた温和な条件下、3,4-ジハロゲノニトロベンゼン化合物から、特段の反応条件を設定することなく、選択的に3-ハロゲノ-4-ヒドロカルビルオキシニトロベンゼン化合物を製造する方法を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の反応において使用する3,4-ジハロゲノニトロベンゼン化合物は、前記の一般式（１）で示される。その一般式（１）において、Ｘ１は、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、Ｘ２は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示し、Ｘ１及びＸ２は、同一又は異なっていても良い。又、ベンゼン環上の任意の水素原子は、段落番号０００６で示されるアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基又はヘテロアリール基で置換されていても良い。
【００１３】
本発明の反応において使用するヒドロキシ化合物は、前記の一般式（２）で示される。その一般式（２）において、Ｒは、アルキル基、アルケニル基又はシクロアルキル基であるが、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等のアルキル基；ビニル基、アリル基、プロペニル基、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基等のアルケニル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等のシクロアルキル基が挙げられる。
【００１４】
なお、これらの基は、置換基を有していても良い。その置換基としては、炭素原子を介して出来る置換基、酸素原子を介して出来る置換基、窒素原子を介して出来る置換基、硫黄原子を介して出来る置換基、ハロゲン原子等が挙げられる。
【００１５】
前記炭素原子を介して出来る置換基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等のシクロアルキル基；ビニル基、アリル基、プロペニル基、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基等のアルケニル基；キノリル基、ピリジル基、ピロリジル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基等の複素環基；フェニル基、トリル基、フルオロフェニル基、キシリル基、ビフェニリル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等のアリール基；アセチル基、プロピオニル基、アクリロイル基、ピバロイル基、シクロヘキシルカルボニル基、ベンゾイル基、ナフトイル基、トルオイル基等のアシル基（アセタール化されていても良い）；カルボキシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；フェノキシカルボニル基等のアリールオキシカルボニル基；トリフルオロメチル基等のハロゲン化アルキル基；シアノ基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００１６】
前記酸素原子を介して出来る置換基としては、例えば、メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基、ブトキシル基、ペンチルオキシル基、ヘキシルオキシル基、ヘプチルオキシル基、ベンジルオキシル基等のアルコキシル基；フェノキシル基、トルイルオキシル基、ナフチルオキシル基等のアリールオキシル基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００１７】
前記窒素原子を介して出来る置換基としては、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、メチルブチルアミノ基、ジフェニルアミノ基、N-メチル-N-メタンスルホニルアミノ基等の第二アミノ基；モルホリノ基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、ピラゾリジニル基、ピロリジノ基、インドリル基等の複素環式アミノ基；イミノ基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００１８】
前記硫黄原子を介して出来る置換基としては、例えば、チオメトキシル基、チオエトキシル基、チオプロポキシル基等のチオアルコキシル基；チオフェノキシル基、チオトルイルオキシル基、チオナフチルオキシル基等のチオアリールオキシル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００１９】
前記ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、塩素原子が挙げられる。
【００２０】
本発明の反応で使用するアルカリ金属炭酸塩としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムが挙げられるが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、更に好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、特に好ましくは炭酸カリウムが使用される。なお、これらの塩基は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００２１】
前記アルカリ金属炭酸塩の使用量は、3,4-ジハロニトロベンゼン化合物1モルに対して、好ましくは0.5〜10モル、更に好ましくは0.6〜8.0モル、特に好ましくは0.7〜5.0モルである。
【００２２】
本発明の反応で使用される溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されないが、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類；N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン等のアミド類；N,N'-ジメチルイミダゾリジノン等の尿素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン等のスルホン類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が挙げられるが、好ましくはスルホキシド類、アミド類、更に好ましくはジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、特に好ましくはジメチルスルホキシドが使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００２３】
前記溶媒の使用量は、3,4-ジハロゲノニトロベンゼン化合物1gに対して、好ましくは0.1〜100ml、更に好ましくは0.5〜80ml、特に好ましくは1〜50mlである。
【００２４】
本発明の反応は、例えば、3,4-ジハロゲノニトロベンゼン化合物、ヒドロキシ化合物、アルカリ金属炭酸塩及び溶媒を混合して、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは50〜200℃、更に好ましくは70〜180℃、特に好ましくは80〜150℃であり、反応圧力は特に制限されない。
【００２５】
本発明の反応の好ましい態様としては、アルカリ金属炭酸塩、ヒドロキシ化合物及び溶媒を混合して攪拌させながら、3,4-ジハロゲノニトロベンゼン化合物を滴下（必要に応じて溶媒に溶解させた溶液として滴下しても良い）しながら行う。
【００２６】
本発明の反応によって3-ハロゲノ-4-ヒドロカルビルオキシニトロベンゼン化合物が得られるが、反応終了後、例えば、中和、抽出、濾過、濃縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製することができる。
【００２７】
なお、本発明の反応性を調節するために、テトラブチルアンモニウムブロマイド等の４級アンモニウム塩やクラウンエーテル類等を添加しても良い。
【実施例】
【００２８】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００２９】
実施例１（Ｘ１＝Ｘ２＝塩素原子、Ｒ＝ベンジル基；3-クロロ-4-ベンジルオキシニトロベンゼンの合成）
攪拌装置を備えた内容積100mlのガラス製容器に、3,4-ジクロロニトロベンゼン5.0g(26.0mmol)、ベンジルアルコール8.45g(78.1mmol)、炭酸カリウム8.99g(65.1mmol)及びジメチルスルホキシド30mlを加え、攪拌しながら130℃で1時間反応を行った。反応終了後、反応液に、水を加えた後に酢酸エチル200mlで抽出をし、抽出液を減圧下で濃縮した。析出した固体を濾過した後、濾物をヘキサン洗浄し、ベージュ色結晶として、3-クロロ-4-ベンジルオキシニトロベンゼン5.0gを得た（単離収率；72.8％）。
3-クロロ-4-ベンジルオキシニトロベンゼンの物性値は以下の通りであった。
【００３０】
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；5.25(2H,s)、7.00〜7.03(1H,m)、7.34〜7.45(5H,m)、8.07〜8.11(1H,m)、8.27〜8.28(1H,m)
CI-MS；264(M+1)
【００３１】
実施例２（Ｘ１＝Ｘ２＝塩素原子、Ｒ＝3-フルオロベンジル基；3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)ニトロベンゼンの合成）
攪拌装置を備えた内容積100mlのガラス製容器に、3,4-ジクロロニトロベンゼン5.0g(26.0mmol)、3-フルオロベンジルアルコール9.85g(78.1mmol)、炭酸カリウム8.99g(65.1mmol)及びジメチルスルホキシド10mlを加え、攪拌しながら130℃で1時間反応を行った。反応終了後、反応液に、水を加えた後に酢酸エチル200mlで抽出をし、抽出液を減圧下で濃縮した。濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン／酢酸エチル＝4／1（容量比））し、ベージュ色結晶として、3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)ニトロベンゼン4.34gを得た（単離収率；59.2％）。
3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)ニトロベンゼンの物性値は以下の通りであった。
【００３２】
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；5.27(2H,s)、7.01〜7.41(5H,m)、8.10〜8.13(1H,m)、8.29〜8.30(1H,m)
CI-MS；282(M+1)
【００３３】
実施例３（Ｘ１＝Ｘ２＝塩素原子、Ｒ＝2-ピリジルメチル基；3-クロロ-4-(2-ピリジルメトキシ)ニトロベンゼンの合成）
攪拌装置を備えた内容積30mlのガラス製容器に、3,4-ジクロロニトロベンゼン1.0g(5.2mmol)、2-ピリジンメタノール2.66g(15.6mmol)、炭酸カリウム1.8g(13.0mmol)及びジメチルスルホキシド5mlを加え、攪拌しながら130℃で4時間反応を行った。反応終了後、反応液に、水を加えた後に酢酸エチル50mlで抽出をし、抽出液を減圧下で濃縮した。濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン／酢酸エチル＝4／1（容量比））し、ベージュ色結晶として、3-クロロ-4-(2-ピリジルメトキシ)ニトロベンゼン0.60gを得た（単離収率；44.0％）。
3-クロロ-4-(2-ピリジルメトキシ)ニトロベンゼンの物性値は以下の通りであった。
【００３４】
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；5.46(2H,s)、7.37〜7.41(1H,m)、7.46〜7.49(1H,m)、7.56〜7.58(1H,m)、7.86〜7.92(1H,m)、8.21〜8.25(1H,m)、8.35〜8.36(1H,m)、8.60〜8.61(1H,m)
CI-MS；265(M+1)
【産業上の利用可能性】
【００３５】
本発明は、3,4-ジハロゲノニトロベンゼン化合物から3-ハロゲノ-4-ヒドロカルビルオキシニトロベンゼン化合物を製造する方法に関する。3-ハロゲノ-4-ヒドロカルビルオキシニトロベンゼン化合物は、例えば、プロテインチロシンキナーゼ酵素阻害剤等の合成中間体として有用な化合物である。