(57)【要約】【課題】神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、脳梗塞等による血管疾患が原因の意識障害、軽度認知障害、年齢が関係する認識衰退、そのほか客観的記憶障害の治療及び予防のための医薬組成物を提供する。【解決手段】Ｏ−アルキル−Ｓ−脂肪族ヒドロカルビル−Ｎ−アシルホスホロアミドチオエート及びＳ−アルキル−Ｓ−脂肪族ヒドロカルビル−Ｎ−アシルホスホロアミドチオエートを含有するヒトにおける軽度の認知障害あるいは認識機能障害を軽減、治療、予防するための医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式
【化１】
2009114134.tif 000014
（上記式中でＲが、Ｃ1−Ｃ3のアルキル基、Ｒ1が、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基、Ｒ２が水素原子、Ｒ３が水素原子、Ｃ１−Ｃ１７のアルキル基、Ｃ2−Ｃ17のアルケニル基、Ｃ３−Ｃ６のシクロアルキル基、フェニル基で置換されたＣ１−Ｃ２のアルキル基、スチリル基又はＣ１−Ｃ１０のクロロアルキル基もしくはブロモアルキル基であり、Ｘがカルボニル基、Ｙが酸素原子又は硫黄原子である。）で表される化合物を含有するヒトにおける軽度の認知障害あるいは認識機能障害を軽減、治療、予防するための医薬組成物。
【請求項２】
式中でＲがメチル、エチル又はプロピルであり、Ｒ1がメチル、エチル、プロピル又はプロパギルであり、Ｒ3がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、アミル、ヘプチル、３−エチルアミル、２−メチルヘキシル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、４−メチルヘプチル、ｎ−ノニル又はｎ−デシルである請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
式中でＲ及びＲ１がメチル又はエチルである請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
式中でＲ３が１０以下の炭素原子を有する請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
式中でＲ及びＲ１がメチルであり、Ｒ３が１０以下の炭素原子を有する請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
式中でＲ及びＲ１がメチルであり、Ｙが酸素原子である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項７】
式中でＲ及びＲ１がメチルであり、Ｒ３がメチルであり、Ｙが硫黄原子である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項８】
式中でＲ及びＲ１がメチルであり、Ｒ３がエチルであり、Ｙが酸素原子である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項９】
式中でＲ１がメチルであり、Ｒ３がウンデシルであり、Ｙが酸素原子である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１０】
式中でＲ、Ｒ１及びＲ３がメチルであり、Ｒ２が水素原子であり、Ｘがカルボニル基であり、Ｙが酸素原子である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１１】
認識機能障害がアルツハイマー病に由来する、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１２】
認識機能障害が老化に伴う記憶障害により由来する、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
経口又は非経口投与される請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１４】
非経口投与される請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
静脈内、皮下、腹腔内又は筋肉内投与される請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
水溶性剤型又は脂溶性剤型である請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１７】
一般式で表される化合物の１日当りの用量が体重１kg当り0.01mg〜100mgである請求項１記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｏ−アルキル−Ｓ−脂肪族ヒドロカルビル−Ｎ−アシルホスホロアミドチォエート及びＳ−アルキル−Ｓ−脂肪族ヒドロカルビル−Ｎ−アシルホスホロアミドチォエートを含有するヒトにおける軽度の認知障害あるいは認識機能障害を軽減、治療、予防するための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
新規なコリンエステラーゼ阻害化合物である、塩酸ドネジベルすなわちアリセプトがアルツハイマー病等の血管疾患が原因の治療に有効であることが報告されており、特許文献１に記載されている。
【０００３】
本発明の医薬組成物の有効成分である下記一般式で表されるＯ−アルキル−Ｓ−脂肪族ヒドロカルビル−Ｎ−アシルホスホロアミドチォエート及びＳ−アルキル−Ｓ−脂肪族ヒドロカルビル−Ｎ−アシルホスホロアミドチォエートは、殺昆虫殺ダニ組成物の有効成分として公知であり、特許文献２及び３には、具体的な化合物名及びその製法が記載されている。
【０００４】
【特許文献１】特許公表２００３-５２５９０３号
【特許文献２】特公昭５１−１８５０２号公報
【特許文献３】特公昭５３−５６５４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、脳梗塞等による血管疾患が原因の意識障害、軽度認知障害、年齢が関係する認識衰退、そのほか客観的記憶障害の治療及び予防のための医薬組成物を提供することを目的とする。
【０００６】
本発明は、下記一般式
【化１】
2009114134.tif 000002
（上記式中でＲが、Ｃ1−Ｃ3のアルキル基、Ｒ1が、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基又はアルキニル基、Ｒ２が水素原子、Ｒ３が水素原子、Ｃ１−Ｃ１７のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１７のアルケニル基、Ｃ３−Ｃ６のシクロアルキル基、フェニル基で置換されたＣ１−Ｃ２のアルキル基、スチリル基又はＣ１−Ｃ１０のクロロアルキル基もしくはブロモアルキル基であり、Ｘがカルボニル基、Ｙが酸素原子又は硫黄原子である。）で表されるＯ−アルキル−Ｓ−脂肪族ヒドロカルビル−Ｎ−アシルホスホロアミドチオエート及びＳ−アルキル−Ｓ−脂肪族ヒドロカルビル−Ｎ−アシルホスホロアミドチオエートを含有するヒトにおける軽度の認知障害あるいは認識機能障害を軽減、治療、予防するための医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物の有効成分である化合物は、コリンエステラーゼを阻害する有機リン化合物である。
【発明の効果】
【０００７】
本発明のＯ−アルキル−Ｓ−脂肪族ヒドロカルビル−Ｎ−アシルホスホロアミドチオエート及びＳ−アルキル−Ｓ−脂肪族ヒドロカルビル−Ｎ−アシルホスホロアミドチオエートを含有する医薬組成物は、神経変性疾患及びアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、脳梗塞等による血管疾患が原因の意識障害、軽度認知障害、年齢が関係する認識衰退、そのほか客観的記憶障害の治療及び予防に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明の医薬組成物の有効成分であるＯ−アルキル−Ｓ−脂肪族ヒドロカルビル−Ｎ−アシルホスホロアミドチオエート及びＳ−アルキル−Ｓ−脂肪族ヒドロカルビル−Ｎ−アシルホスホロアミドチオエートはコリンエステラーゼを阻害する。このような化合物の具体例は、上記特許文献３に具体的に記載されている。
【０００９】
具体的には下記化合物が例示される。
Ｏ−メチル−Ｓ−メチル−Ｎ−ホルミルホスホロアミドチオエート、Ｏ−メチル−Ｓ−メチル−Ｎ−アセチルホスホロアミドチオエート、Ｏ−メチル−Ｓ−メチル−Ｎ−プロピオニルホスホロアミドチオエート、Ｏ−メチル−Ｓ−メチル−Ｎ−ブチリルホスホロアミドチオエート、Ｏ−メチル−Ｓ−メチル−Ｎ−イソブチリルホスホロアミドチオエート、Ｏ−メチル−Ｓ−メチル−Ｎ−ペンタノイルホスホロアミドチオエート、Ｏ−メチル−Ｓ−メチル−Ｎ−ヘキサノイルホスホロアミドチオエート、Ｏ−メチル−Ｓ−メチル−Ｎ−ヘプタノイルホスホロアミドチオエート、Ｏ−メチル−Ｓ−メチル−Ｎ−デカノイルホスホロアミドチオエート、Ｏ−メチル−Ｓ−メチル−Ｎ−ドデカノイルホスホロアミドチオエート、Ｏ−メチル−Ｓ−メチル−Ｎ−クロロアセチルホスホロアミドチオエート、Ｏ−メチル−Ｓ−メチル−Ｎ−ブロモアセチルホスホロアミドチオエート、Ｏ−メチル−Ｓ−メチル−Ｎ−３−クロロブチリルホスホロアミドチオエート、Ｏ−メチル−Ｓ−メチル−Ｎ−３−ブロモプロピオニルホスホロアミドチオエート、Ｏ−メチル−Ｓ−メチル−Ｎ−３、３−ジクロロプロピオニルホスホロアミドチオエート、Ｏ−メチル−Ｓ−メチル−Ｎ−トリフルオルアセチルホスホロアミドチオエート、Ｏ−メチル−Ｓ−メチル−Ｎ−２、３、４−トリクロロペンタノイルホスホロアミドチオエート、Ｏ−メチル−Ｓ−メチル−Ｎ−３、４−ジクロロブチリルホスホロアミドチオエート、Ｏ−メチル−Ｓ−メチル−Ｎ−３、３−ジフルオロプロピオニルホスホロアミドチオエート、Ｏ−メチル−Ｓ−メチル−Ｎ−フルオロアセチルホスホロアミドチオエート、Ｏ−メチル−Ｓ−メチル−Ｎ−７−ブロモヘプタノイルホスホロアミドチオエート、Ｏ−メチル−Ｓ−メチル−Ｎ−２、４−ジクロロ−６−ブロモヘキサノイルホスホロアミドチオエート、Ｏ−メチル−Ｓ−メチル−Ｎ−８−クロロオクタノイルホスホロアミドチオエート、Ｏ−メチル−Ｓ−メチル−Ｎ−２、６−ジブロモオクタノイルホスホロアミドチオエート、Ｏ−メチル−Ｓ−メチル−Ｎ−１２−クロロドデカノイルホスホロアミドチオエート、Ｏ−メチル−Ｓ−メチル−アクリルホスホロアミドチオエート、Ｏ−メチル−Ｓ−メチル−Ｎ−３−ブテノイルホスホロアミドチオエート、Ｏ−メチル−Ｓ−メチル−Ｎ−イソブテノイルホスホロアミドチオエート、Ｏ−メチル−Ｓ−メチル−Ｎ−４−ペンテノイルホスホロアミドチオエート、Ｏ−メチル−Ｓ−メチル−Ｎ−６−ヘプテノイルホスホロアミドチオエート、Ｏ−メチル−Ｓ−メチル−Ｎ−７−オクテノイルホスホロアミドチオエート、Ｏ−メチル−Ｓ−メチル−Ｎ−１１−ドデセノイルホスホロアミドチオエート、Ｏ−メチル−Ｓ−メチル−Ｎ−シクロプロパノイルホスホロアミドチオエート、Ｏ−メチル−Ｓ−メチル−Ｎ−シクロヘキサノイルホスホロアミドチオエート、Ｏ−メチル−Ｓ−メチル−Ｎ−シクロオクタノイルホスホロアミドチオエート、
Ｏ−メチル−Ｓ−メチル−Ｎ−２−フエニルアセチルホスホロアミドチオエート、Ｏ−メチル−Ｓ−メチル−Ｎ−３−フエニルプロピオニルホスホロアミドチオエート、
Ｏ−エチル−Ｓ−メチル−Ｎ−アセチルホスホロアミドチオエート、Ｏ−イソプロピル−Ｓ−メチル−Ｎ−アセチルホスホロアミドチオエート、Ｏ−エチル−Ｓ−メチル−Ｎ−２−クロロ−４−ブロモブチリルホスホロアミドチオエート、Ｏ−プロピル−Ｓ−メチル−Ｎ−イソプロピオニルホスホロアミドチオエート、Ｏ−メチル−Ｓ−エチル−Ｎ−アセチル−ホスホロアミドチオエート、Ｏ−メチル−Ｓ−エチル−Ｎ−ジクロロアセチルホスホロアミドチオエート、Ｏ−エチル−Ｓ−エチル−Ｎ−４−ブロモブチリルホスホロアミドチオエート、Ｏ−エチル−Ｓ−エチル−Ｎ−ホルミルホスホロアミドチオエート、Ｏ−エチル−Ｓ−エチル−Ｎ−アセチルホスホロアミドチオエート、Ｏ−エチル−Ｓ−エチル−Ｎ−３−クロロプロピオニルホスホロアミドチオエート、Ｏ−エチル−Ｓ−エチル−Ｎ−３、４−ジブロモブチリルホスホロアミドチオエート、Ｏ−エチル−Ｓ−エチル−Ｎ−ヘキサノイルホスホロアミドチオエート、Ｏ−エチル−Ｓ−エチル−Ｎ−デカノイルホスホロアミドチオエート、Ｏ−エチル−Ｓ−エチル−Ｎ−ドデカノイルホスホロアミドチオエート、Ｏ−エチル−Ｓ−エチル−Ｎ−トリフルオロアセチルホスホロアミドチオエート、Ｏ−エチル−Ｓ−エチル−Ｎ−アクリルホスホロアミドチオエート、Ｏ−エチル−Ｓ−エチル−Ｎ−５−ヘキセニルホスホロアミドチオエート、Ｏ−エチル−Ｓ−エチル−Ｎ−８−ノネノイルホスホロアミドチオエート、Ｏ−エチル−Ｓ−エチル−Ｎ−１１−ドデセノイルホスホロアミドチオエート、Ｏ−エチル−Ｓ−エチル−Ｎ−シクロプロパノイルホスホロアミドチオエート、Ｏ−エチル−Ｓ−エチル−Ｎ−シクロヘキサノイルホスホロアミドチオエート、Ｏ−エチル−Ｓ−エチル−Ｎ−シクロオクタノイルホスホロアミドチオエート、Ｏ−エチル−Ｓ−エチル−Ｎ−３−フエニルプロピオニルホスホロアミドチオエート、Ｏ−プロピル−Ｓ−エチル−Ｎ−アセチルホスホロアミドチオエート、Ｏ−イソプロピル−Ｓ−エチル−Ｎ−アセチルホスホロアミドチオエート、Ｏ−プロピル−Ｓ−エチル−Ｎ−ブチリルホスホロアミドチオエート、Ｏ−メチル−Ｓ−プロピル−Ｎ−イソブチリルホスホロアミドチオエート、Ｏ−メチル−Ｓ−プロピル−Ｎ−アセチルホスホロアミドチオエート、Ｏ−メチル−Ｓ−イソプロピル−Ｎ−ジブロモアセチルホスホロアミドチオエート、Ｏ−メチル−Ｓ−プロピル−Ｎ−４−クロロブチリルホスホロアミドチオエート、Ｏ−エチル−Ｓ−プロピル−Ｎ−２、３−ジクロルプロピオニルホスホロアミドチオエート、Ｏ−エチル−Ｓ−イソプロピル−Ｎ−アセチルホスホロアミドチオエート、
Ｏ−プロピル−Ｓ−プロピル−Ｎ−ホルミルホスホロアミドチオエート、Ｏ−プロピル−Ｓ−プロピル−Ｎ−アセチルホスホロアミドチオエート、Ｏ−プロピル−Ｓ−プロピル−Ｎ−ブチリルホスホロアミドチオエート、Ｏ−プロピル−Ｓ−プロピル−Ｎ−３−クロロブチリルホスホロアミドチオエート、Ｏ−プロピル−Ｓ−プロピル−Ｎ−２、３−ジブロモプロピオニルホスホロアミドチオエート、Ｏ−プロピル−Ｓ−プロピル−Ｎ−ジクロロアセチルホスホロアミドチオエート、Ｏ−イソプロピル−Ｓ−プロピル−Ｎ−アセチルホスホロアミドチオエート、Ｏ−エチル−Ｓ−プロパルギル−Ｎ−プロピオニルホスホロアミドチオエート及びＯ−プロピル−Ｓ−プロパルギル−Ｎ−２−クロルブチリルホスホロアミドチオエート。
【００１０】
本発明の好ましい化合物は、上記一般式中でRがメチル、エチル又はプロピルであり、R1がメチル、エチル、プロピル、プロパニル又はプロパギルであり、R3がメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、アミル、ヘプチル、3-エチルアミル、2-メチルヘキシル、n-ヘキシル、n-オクチル、4-メチルヘプチル、n-ノニル又はn-デシルである。
【００１１】
これらの化合物のうちで最も好ましいものは、下記式で表されるアセフェート（Ｏ−メチル−Ｓ−メチル−Ｎ−アセチルホスホロアミドチオエート）である。
【００１２】
【化２】
2009114134.tif 000003
【００１３】
以下に本発明の化合物の製造法について説明する。
上記式で表される本発明のＯ−アルキル−Ｓ−脂肪族ヒドロカルビル−Ｎ−アシルホスホロアミドチオエート及びＳ−アルキル−Ｓ−脂肪族ヒドロカルビル−Ｎ−アシルホスホロアミドチオエートは、適当なＯ−アルキル−Ｓ−脂肪族ヒドロカルビルホスホロアミドチオエートもしくはＳ−アルキル−Ｓ−脂肪族ヒドロカルビルホスホロアミドジチオエートをアシル化して製造される。この方法は、特にアルカノイル基のアルキル基が１〜４個の炭素原子を含むＮ−アルカノイル化合物に適用される。Ｏ−アルキル−Ｓ−アルキルホスホロアミドチオエート及びその製造法は、米国特許第３３０９２６６号中に記載されている。Ｏ−アルキル−Ｓ−不飽和脂肪族ヒドロカルビルホスホロアミドチオエート及びその製造方法は、米国特許第３６４９７２３号又は日本特許第５２４８０４号中に記載されている。
【００１４】
この反応は、一般的なアシル化反応の条件下、ハロゲン化アシル、ケテン及び酸無水物などの一般的なアシル化剤を用いて行われる。Ｎ−アルカノイル化合物については、アルカノイルクロリドがアシル化剤として好ましい。
【００１５】
このアシル化反応は、アシル化剤としてハロゲン化アシルを使用し、以下の反応式に従って進行する。
【００１６】
【化３】
2009114134.tif 000004
【００１７】
このアシル化反応は通常約０〜６０℃の温度で、メチレンクロリド、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ベンゼン等の溶媒の存在下で行なわれる。この反応は、通常大気圧下で行われる。化学量論的又はそれより僅かに少ないアシル化剤が使用される。このアシル化反応を完結するには２〜２４時間が必要である。反応生成物は常法に従い、抽出及び再結晶により精製される。
【００１８】
本発明のＮ−アシル化ホスホロアミドチオエートは、適当なＯ，Ｏ−ジアルキルホスホロアミドチオネートをアシル化し、次いで生成するＮ−アシルホスホロアミドチオネートをアルキル化剤、アルケニル化剤又はアルキニル化剤と反応させて、Ｏ−アルキル−Ｓ−脂肪族ヒドロカルビル−Ｎ−アシルホスホロアミドチオエートを製造する。この反応は次式で表される（アシル化剤として塩化アシルを用いる。）。
【００１９】
【化４】
2009114134.tif 000005
【００２０】
このアシル化反応はＯ−アルキル−Ｓ−脂肪族ヒドロカルビルホスホロアミドチオエートのアシル化反応と同様にして行なわれる。Ｎ−アシルホスホロアミドチオネートとアルキル化剤との反応はＯ，Ｏ−ジアルキルホスホロアミドチオネートをアルキル化剤と反応させる米国特許第３３０９２６６号に記載の方法に従って行われる。本発明の望ましい化合物（アセフェート）の場合にはジメチルサルフエートが望ましいアルキル化剤である。
【００２１】
もしもアシル化剤、たとえばＲ３−Ｘ−Ｃｌが弱い場合には、適当なＯ，Ｏ−ジアルキルホスホロチオクリデートをアミノ化しＯ，Ｏ−ジアルキル−Ｎ−アシルホスホロアミドチオエートを調製し、次いで上記Ｎ−アシルホスホロアミドチオエートを上記のとおりアルキル化剤と反応させて本発明の化合物を製造する。この反応は、以下の反応式に従って進行する。
【００２２】
【化５】
2009114134.tif 000006
【００２３】
Ｓ−アルキル−Ｓ−脂肪族ヒドロカルビルホスホロアミドジチオエートはオキシ塩化リンをメルカブタンと反応させ、続いて生じるＳ−アルキル−Ｓ−脂肪族ヒドロカルビルホスホロアミドジチオエートをアミノ化して製造される。次式のとおり、最初の反応では、２モルのメルカブタンを１モルのオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）に2段階にわたって付加させる。Ｒ及びＲ１が同じときには、反応は一段階である。
【００２４】
【化６】
2009114134.tif 000007
【００２５】
上記反応は、ピリジン、ジメチルアニリン、トリエチルアミン等の有機アミン等の弱塩基の存在下で通常行われる。望ましくは、弱塩基は少なくともメルカブタンと等モル量存在する。ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン等の不活性有機溶媒を使用して反応を行う。反応温度は、一般に０〜１５℃、望ましくは０〜５０℃の範囲にある。オキシ塩化リンへのメルカブタンの付加反応の終結に必要な反応時間は約１〜１０時間である。所望により、Ｓ−アルキル−Ｓ−脂肪族ヒドロカルビルホスホロクロリドジチオエート生成物は、蒸留、結晶化もしくはクロマトグラフィーにより精製される。
【００２６】
二番目の反応、すなわちアミノ化反応は次式に従って、Ｓ−アルキル−Ｓ−脂肪族ヒドロカルビルホスホロクロリドジオチエートの溶液に気体アンモニアを加えて行なわれる。
【００２７】
【化７】
2009114134.tif 000008
【００２８】
この反応は、ベンゼン、トルエン、キシレン等の不活性有機溶媒中、１０〜７５℃、望ましくは４０〜６０℃の範囲の温度で行なう。反応の終了は塩化アンモニウム沈殿の停止によって知ることができる。反応後、濾過により粗生成物を単離し、次いで、アセトン、メタノール等の溶媒での選択的抽出により塩化アンモニウムを分離する。
【００２９】
本発明の化合物は、経鼻的、経口的、又は筋肉内、腹腔内、皮下、若しくは静脈内注射のような注射により、あるいは経皮的、点眼、又は経腸的手法によって投与できるが、経口又は静脈内投与が好ましい。最適投与量は通常の手法よって決定できるが、通常１日当りの用量は、体重１kg当り、0.01〜100mgの範囲内にある。本発明の化合物は、実質的に水溶性であるから、通常、そのままの形で投与する。本発明の化合物は、通常の賦形薬、即ち有効化合物と有害に反応しない非経口的、経腸的、又は経鼻的適用に好適な、製薬上許容し得る有機又は無機担体物質と混合して使用できる。好適な製薬上許容し得る担体としては、水、塩類溶液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、ヒドロキシメチルセルロース等が挙げられるが、それだけに限定されるものではない。医薬製剤は滅菌でき、所望により有効化合物と有害に反応しない助剤、例えば潤滑剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩類、緩衝液、着色剤、フレーバー及び／又は芳香性物質等と混合することができる。非経口投与に特に好適な形態は溶液であって、好ましくは水溶性剤型又は脂溶性剤型、及び懸濁剤、乳剤、又は坐薬等を含む埋め込み製剤である。アンプルは便利な単位用量形態である。経腸適用に特に好適な形態は、タルク及び／又は炭水化物担体等を結合剤として使用する錠剤、糖衣錠、又はカプセル剤であって、担体としては、好ましくはラクトース及び／又はトウモロコシ澱粉及び／又はバレイショ澱粉である。シロップ又はエリキシル等も使用でき、この場合、甘味媒質を使用する。徐放性組成物として製剤することもでき、例えばマイクロカプセル化、多層コーティング等により、崩壊度の異なる皮膜で有効成分を保護する製剤とすることができる。静脈内投与、又は例えば皮下、腹腔内、又は筋肉内投与のような非経口投与あるいは経口投与が好ましい。本発明の化合物は、コリンエステラーゼ阻害化合物として、哺乳動物の対象、例えばヒトの処置に特に有用である。そのような対象は、代表的にアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、脳梗塞等による血管疾患が原因の意識障害、軽度認知障害、年齢が関係する認識衰退、その他客観的記憶障害を患っている患者である。その他、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群、及びコルサコフ病のような神経変性疾患を患っている患者も対象となり得る。また例えば、てんかん、又は低酸素症、低血糖、脳又は脊髄の虚血、又は脳又は脊髄外傷に起因する神経細胞の変性による神経系の機能障害を患い、又は患っていると思われる対象もこの処置に好適な対象である。
【００３０】
使用する上記一般式の化合物の実際に好ましい用量は、使用する具体的な化合物、製剤化した個々の組成物、適用方式、及び投与する特定の部位によって変わり得る。当業者であれば、所定の投与計画のための最適な投与割合は、通常の用量決定試験を用い、前述の指針を勘案して容易に確定することができるが、上記のとおり、好ましい1日当りの用量は、体重1kg当り0.01mg〜100mgの範囲内にある。
【００３１】
本発明の一般式で表されるコリンエステラーゼ阻害化合物は哺乳動物に対して毒性が低く、特異的に脳のコリンエステラーゼ阻害を示すが神経毒性及び神経障害の発現は示さず、量的に広範囲の安全域が得られ、予防及び治療薬として安全に使用される。
本発明の代表的化合物であるアセフェートの毒性を以下の表１に示す。
【００３２】
【表１】
2009114134.tif 000009
【００３３】
本発明を以下の実施例により具体的に説明するが本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００３４】
実施例１
中枢コリン作動性神経に対する影響を調べる第一段階の方法として、オキソトレモリン振戦増強反応を観察した。
【００３５】
マウス1群10匹を用いて、それ自体では振戦の発現しないオキソトレモリンの用量である0.2mg/kgを腹腔内投与した後、アセフェートの0.1、1.0、10及び100mg/kgを経口投与して、10又は20分後における振戦の発現を観察し、スコア化した。結果を表２に示す。
【００３６】
【表２】
2009114134.tif 000010
【００３７】
以上の結果から、アセフェート100mg/kgをマウスに経口投与することによりオキソトレモリン誘発振戦を有意に増強させることが分かった。この結果はラットでアセフェートが中枢に移行しその作用を発現することを明確に示すものである。
【００３８】
実施例２
ラットにスコポラミン誘発空間記憶障害に対するアセフェートの記憶障害軽減作用について8方向放射状迷路課題を用いて観察した。中枢性抗コリン薬であるスコポラミンによる学習・記憶障害は、アセチルコリン神経機能障害を呈するアルツハイマー病の簡便な薬効評価モデルとしてムスカリン受容体刺激作用のある薬物の薬効評価に用いられている。
【００３９】
8方向放射状迷路課題を用いて訓練を行い、空間記憶を獲得したラットにアセフェートを100、300及び1000mg/kg経口投与し、その30分後にスコポラミン0.5mg/kgを腹腔内投与した。さらに30分後に迷路課題の再生試行を行い、スコポラミンにより誘発された空間記憶障害に対するアセフェートの改善作用を検討した。
【００４０】
アセフェート1000mg/kg投与により正選択数、誤選択数双方の有意な改善が認められた。高用量ではコリンエステラーゼ阻害作用により代謝されなかったアセチルコリンが受容体刺激作用を発揮したと考えられる。結果を表３に示す。
【００４１】
【表３】
2009114134.tif 000011
【００４２】
実施例３
アルツハイマー病は老年期疾患であるが故にそれ単独の罹患より脳循環障害などの生活習慣病をその背景にもつことが多く、このことが認知症への進行を早めている。そこで、一過性の脳虚血とアルツハイマー病の原因蛋白の１つであるβ-アミロイドの脳室内投与を併用したモデルを用いてアセフェートの作用を評価した。本モデルでは空間記憶障害と海馬のアポトーシス発現を既に報告している。
【００４３】
単回脳虚血及びβ-アミロイド脳室内投与を組み合わせたラットにおける空間記憶障害に対するアセフェートの影響について8方向放射状迷路課題を用いて観察した。
【００４４】
空間記憶を獲得したアルツハイマー病モデル動物に対しアセフェートの1.0、3.0、100 、300、及び1000mg/kgを経口投与した後、8方向放射迷路正選択回数あるいは誤選択回数を観察して空間記憶障害の有無を判定した。アセフェート300及び1000mg/kg投与群では過度の振戦が発現し、評価不可能であった。
得られた結果を表４に示す。
【００４５】
【表４】
2009114134.tif 000012
【００４６】
実施例４
繰り返し虚血モデルでの空間記憶の障害に対する効果を検討した。
ラットを繰り返し虚血し、脳血管性認知症モデルを作製した。このモデルは比較的長期に渡る記憶障害と海馬のアポトーシスを伴う臨床対応型で、繰り返し虚血処置の7日後でも、著明な空間記憶障害を発現する。この空間記憶障害に対するアセフェートの効果を検討した。アセフェート3mg/kg経口投与において、有意な正選択数及び誤選択数双方の改善が見られた。結果を表５に示す。
【００４７】
【表５】
2009114134.tif 000013
【００４８】
実施例１〜４の結果から、アセフェートが認知症に対する改善作用を有する可能性を示しており、繰り返し脳虚血や複合型アルツハイマー病モデルのラットにみられる神経細胞死に対して若干の脳保護作用を有している可能性が示された。