(57)【要約】【課題】造血を効果的に増進する、あるいは他の仕方で改変する一群の化合物を提供すること。【解決手段】本発明は、特定のオキシプリンヌクレオシド、このようなオキシプリンヌクレオシドの同族体、およびそれらのアシル誘導体、ならびにこれらの化合物の少なくとも１つを含有する組成物に関する。本発明はまた、本発明の化合物または組成物の動物への投与により造血障害を処置または予防する方法および造血を改変する方法、ならびに炎症性疾患および細菌感染を処置または予防する方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明はグアノシン、デオキシグアノシン、イノシン、キサントシン、デオキシキサシトシンおよびデオキシイノシンを含めて一般にオキシプリンヌクレオシド、これらヌクレオシドの同族体、およびこれらヌクレオシドおよび同族体のアシル誘導体に関するものであり、またこれら化合物の予防的および治療的使用法に関するものである。また本発明はこれら化合物を単独であるいは組合せとして、非イオン界面活性剤あるいは他の薬剤と共に、あるいは無しに動物へ投与する方法に関する。これら化合物は健康な健常動物における造血、ならびに照射、化学療法、中毒、疾患などにより起きた造血器官の損傷あるいは不全をもつ動物における造血機能を改変することができる。本発明の化合物はまた感染に対する宿主の白血球媒介防御を向上させる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ガン化学療法、抗ウイルス化学療法、あるいはイオン化放射線に対する曝露の主な合併症は骨髄細胞の損傷あるいはその機能抑制である。更に詳しく言えば、化学療法ならびにイオン化放射線への曝露は骨髄および脾臓に主として見出される造血始原細胞に損傷を与えあるいは破壊し、新しい血球（顆粒球、リンパ球、赤血球、単球、血小板など）の生産を損なう。例えば、癌患者をシクロホスファミドあるいは５−フルオロウラシルで処置すると、白血球（リンパ球および／または顆粒球）が破壊され、感染症に対するその患者の罹患率が高くなる結果となりうる。多くの癌患者は化学療法あるいは放射線療法後の造血不全による感染症あるいは他の結果がもとで死亡する。化学療法剤はまた血小板の準正常形成を起こすことがあり、出血しやすい傾向を生む。同様にマスタードガス中毒は造血系に対する損傷を起こし、感染症に罹りやすくする。赤血球生産の阻害は貧血を起こす結果となりうる。生存する骨髄幹細胞が白血球数を補充するのに十分早く増殖し分化することができなくなると、身体は病原性感染性生物に抵抗できなくなる。特発性形態を含めて好中球減少症のような種々の疾患状態も造血系の特定成分の損傷と関係づけられている。
【０００３】
化学薬品、放射線、疾患、あるいは他の造血機能低を伴なう他の病状に起因する骨髄損傷または抑制後の造血機能回復を改善または助長する化合物は療法剤あるいは予防剤として有用である。
【０００４】
幾つかのポリペプチド造血性成長因子（主として組換えDNA技術によりつくられる）は公知である。これらの造血性成長因子はエリトロポイエチン（EPO）、インターロイキン（とりわけ、インターロイキン-１、インターロイキン-３、およびインターロイキン-６）およびコロニー刺激因子（例えば、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球／マクロファージコロニー刺激因子、あるいは幹細胞コロニー刺激因子）は造血向上にある利用性を有することが報告されている。「生物学的応答改変剤」（BRM）として広く特徴づけられた幾つかの薬物も何らかの造血指標を増進しうる。造血を改変するBRMには細菌性エンドトキシン、二本鎖RNA、アジメキソン、グルカンならびに他の酵母および細菌多糖類、デキストランサルフェート、マレイン酸ジビニルエーテルポリアニオン（MVE2）、および腫瘍壊死因子が包含される。
【０００５】
非特許文献１はグアノシン100mgを腹腔内注射によってウサギへ投与すると白血球数の強い減退を起こすことを開示した。白血球数の初期レベルは7700個/mm３であったが、グアノシン投与後の白血球数は僅か500から1000個/mm３に減少した。10時間後、そしてその後24時間の間、白血球増加症（11,000個/mm３）があった。
【０００６】
非特許文献２は特別なヒト骨髄性白血病細胞系（HL-60）の培養に及ぼすグアノシンおよびグアニンの効果を報告した。インビトロでの未熟芽球から成熟顆粒球への変換は、種々の化学薬剤（レチン酸、ジメチルホルムアミドおよびチアゾフリンを含む）により誘発されることが報告された。HL-60細胞をグアニンまたはグアノシンと共にキュベ−ションすると機能性好中球への熟成誘発が妨げられ、イノシンとのインキュベーションは成熟化の誘発に効果を及ぼさなかった。
【０００７】
非特許文献３は、環状ヌクレオチド（例えば、３’,５’-環状アデノシン一リン酸（cAMP）あるいは３’,５’-環状グアノシン一リン酸（cGMP）が細胞増殖の調節に関与することを示唆した。マウス骨髄細胞の培養において、cGMPはエンドトキシン処置マウスから採取した血清の刺激影響下で形成されるコロニーの数を増加させた。cGMPはポスト−エンドトキシン血清の非存在下では効果を有しなかった。５’-グアノシン一リン酸およびcAMPは不活性であった。
【０００８】
非特許文献４はE.  coliリポソームRNAを部分的に加水分解すると、シクロホスファミドで処置したウサギに何らかの明白な白血球生成活性を有する短い（塩基約40個）オリゴヌクレオチドを生ずることを開示した。著者等はこのオリゴヌクレオチドが骨髄細胞におけるＤＮＡ合成の複製プライマーとして作用することを提唱した。彼等はまたポリリボヌクレオチドポリグアノシン一リン酸、ポリアデノシン一リン酸、およびアデニンヌクレオチドとグアニンヌクレオチドとの共重合体は白血球生成を刺激しないことも開示した。
【０００９】
非特許文献５は、酵母RNA加水分解物、アデノシン、シチジン、グアノシン、ウリジン、およびそれらの対応する３’-リボヌクレオシド一リン酸からなる混合物が、イオン化放射線の急性致死量に曝露後の生存を改善しなかったことを報告した。これら化合物は準致死量のガンマ線照射に操り返し曝露中に定期的にマウスに投与したときその生存を改善した。著者等はこの処置剤が生存する幹細胞の増殖あるいは分化を改善してしていたのではなく、損傷を受けた成熟細胞の生存を見掛け上長引かせていたと論述した。これら加水分解物、リボヌクレオシド、およびリボヌクレオシド一リン酸はすべて、未処置照射コントロールマウスと比較して、脾臓および骨髄（主要造血部位）における核形成した細胞および造血細胞コロニー（コロニー形成単位）の数を減少させた。
【００１０】
Ｇoodmanら（特許文献１、特許文献２および特許文献３）は、グアニン部分の８位に水素より大きい電子求引効果をもつ置換基を有するアルドシルグアニン誘導体を免疫応答の調節に使用する方法を開示した。
【００１１】
オキシプリンヌクレオシドの幾つかのアシル誘導体がオリゴヌクレオチドあるいはヌクレオシドまたはヌクレオチドのアナログの合成における保護中間体として使用するために合成された。非特許文献６。
【００１２】
非特許文献７は、非イオン界面活性化合物であるPolysorbate  80およびSaponinが準至適量のコロ二ー刺激因子の影響に対する培養中の骨髄細胞の応答を増加させることを報告した。これら界面活性剤は非常にせまい濃度範囲で活性であり（10ng/mlで最大活性を有する）、10倍大きいあるいは10倍低い濃度で最小の活性を示した。造血に及ぼす界面活性剤のインビボ効果は調べなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許第4539205号明細書
【特許文献２】米国特許第4849411号明細書
【特許文献３】米国特許第4643992号明細書
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】D.  W.  BennettおよびA.  N.  Drury  J.  Physiol.  72:288(1931)
【非特許文献２】D.  G.  Wright.  Blood  69:334-337(1987)
【非特許文献３】A.  K.  Oshita等、Blood  49:585-591(1971)
【非特許文献４】Beljanskiら、Cancer  Treat.  Rep.  67:611-619(1983)
【非特許文献５】T.Sugaharaら、Brookhaven  Symposia  in  Biology  :284-302(1968)
【非特許文献６】Shigma  Chemical  Company  1991年版カタログ、1702-1704頁参照
【非特許文献７】W.  A.  Fleming  およびT.  A.  McNeill、  J.  Cell,  Physiol.  88:323-330(1976)
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
発明の目的
本発明の主たる目的は造血を効果的に増進する、あるいは他の仕方で改変する一群の化合物を提供することにある。造血系の損傷の前後、あるいは損傷中の動物へこれら化合物を投与すると、造血障害が防止あるいは処置される。
【００１６】
本発明の更に一つの目的は、種々の造血傷害および低血球数を含めて他の病状の処置のための一群の化合物を提供することにある。
【００１７】
本発明の更に一つの目的は、感染に対する宿主の白血球媒介防御を改善する一群の化合物を提供することにある。
【００１８】
本発明の更に一つの目的は、造血を改変することができそして経口的にあるいは非経口的に投与することのできる化合物を提供することにある。
【００１９】
発明の要旨
本発明のこれらの目的および他の目的は、哺乳動物、例えばヒト、を含めて動物へ投与できるオキシプリンヌクレオシド、例えばグアノシン、イノシン、キサントシン、デオキシキサントシン、デオキシイノシン、およびデオキシグアノシン、このようなオキシプリンヌクレオシドの同族体、およびこのようなオキシプリンヌクレオシドおよび同族体のアシル誘導体およびアルキル誘導体によって達成される。これら化合物の単独投与あるいは組合せとしての投与は動物における造血の改変に有用である。
【００２０】
従って、本発明の化合物は単独あるいは組合せとして照射または化学薬剤により誘発された造血の諸傷害の処置に有用であり：癌および抗ウイルス化学療法に対する補助剤として有用であり：感染に対する宿主の白血球媒介防御の改善に有用であり；そして他の病状の処置に有用である。
【００２１】
本発明の一つの重要な面はオキシプリンヌクレオシド、例えばグアノシン、デオキシグアノシン、イノシン、キサントシン、デオキシキサントシン、およびデオキシイノシン、このようなヌクレオシドの同族体、およびこのようなヌクレオシドおよび同族体のアシル誘導体およびアルキル誘導体が予想外の処置性を有するという発見である。
【００２２】
本発明はまたインビボ投与された界面活性剤化合物が、本発明の化合物に限らずエリトロポイエチン、コロニー刺激因子、あるいはインターロイキンを含めて造血刺激物質の効果を高めうるという発見も包含する。
【００２３】
本発明はまた、動物における細菌または真菌感染を処置または予防する方法を包含し、上記動物に本発明の化合物または組成物の薬学的有効量を投与する工程を包含する。
【００２４】
本発明の化合物
すべての場合特に断らない限り、本発明の化合物の化学構造中の種々な置換基を記号化している文字および下つき文字の付いた文字はその記号の説明にすぐ先行する構造にのみ適用される。
【００２５】
造血を改変する上で有用な化合物は下記の構造を有する：
【００２６】
【化１】
2009221221.tif 000002
ＲＡ＝Ｈまたは２〜３０炭素原子を有する、カルボン酸、アルキルホスホン酸、またはアルキルスルホン酸のアシル基、リン酸アルキルまたは硫酸アルキルのアシル基、またはアルキル基、および
ＲＢ＝Ｈまたは２〜３０炭素原子を有する、カルボン酸、アルキルホスホン酸、またはアルキルスルホン酸のアシル基、リン酸アルキルまたは硫酸アルキルのアシル基、またはアルキル基、および
Ｚ＝Ｈ、ＯＨ、＝Ｏ、またはＮＨＲＣ（ここで、ＲＣ＝Ｈまたは２〜３０炭素原子を有するカルボン酸のアシル基、または２〜30の炭素原子を有するアルキル基）、および
Ｌ＝ＨまたはＯＲＤ（ここで、ＲＤ＝Ｈまたは２〜３０炭素原子を有する、カルボン酸、アルキルホスホン酸、またはアルキルスルホン酸のアシル基、リン酸アルキルまたは硫酸アルキルのアシル基、またはアルキル基）、および
Ｍ＝ＨまたはＯＲＥ（ここで、ＲＥ＝Ｈまたは２〜３０炭素原子を有する、カルボン酸、アルキルホスホン酸、またはアルキルスルホン酸のアシル基、リン酸アルキルまたは硫酸アルキルのアシル基、またはアルキル基）、ただしＬおよびＭの少なくとも一つはＨであることを条件とする、および
Ｑ＝Ｈ、ハロゲン、ＮＨＲＦ（ここで、ＲＦはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）、炭素に２価で結合したＳ（この場合、その隣接した炭素−窒素二重結合は単結合であり、そのとき、Ｈはその窒素に結合している）、ＳＲＧ（ここで、ＲＧはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）、炭素に２価で結合したＯ（この場合、その隣接した炭素−窒素二重結合は単結合であり、そのとき、Ｈはその窒素に結合している）、あるいはＯＲＨ（ここで、ＲＨはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）、
そしてアルドース部分の２’位と３’位との間には、必要に応じてＣ−Ｃ結合が存在する；
【００２７】
【化２】
2009221221.tif 000003
Ｚ＝ＮＨＲＣ（ここで、ＲＣ＝Ｈまたは２〜３０炭素原子を有するカルボン酸、あるいは２〜３０炭素原子を有するアルキル基）、および
Ｑ＝Ｈ、ハロゲン、ＮＨＲＦ（ここで、ＲＦはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）、炭素に２価で結合したＳ（この場合、その隣接した炭素−窒素二重結合は単結合であり、そのとき、Ｈはその窒素に結合している）、ＳＲＧ（ここで、ＲＧはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）、炭素に２価で結合したＯ（この場合、その隣接した炭素−窒素二重結合は単結合であり、そのとき、Ｈはその窒素に結合している）、あるいはＯＲＨ（ここで、ＲＨはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）。
【００２８】
本発明の新規組成物は上記化合物（必要に応じて、薬学的に受容可能な塩として）（ここで、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤまたはＲＥの少なくとも一つはＨでなく、またＺがＮＨ２かＮＨＲＣである化合物においては、ＱはＨまたはＮＨＲＦ（ここで、ＲＦはＨまたは１〜１０炭素原子を含む、アシル基またはアルキル基である）である）を薬学的に受容可能なキャリアと共に含有してなる。
【００２９】
概して、グアノシン、その同族体、およびそれらのアシルおよびアルキル誘導体は、式（Ｉ）、あるいはその薬学的に受容可能な塩によって表される：
【００３０】
【化３】
2009221221.tif 000004
ここでＲA、ＲB、ＲCおよびＲDは、同じであるか、または異なり、そして各々は、水素（Ｈ）、アシル基、またはアルキル基であり、そして
Ｑ＝Ｈ、ハロゲン、ＮＨＲＦ（ここで、ＲＦはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）、ＳＲＧ（ここで、ＲＧはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）、＝Ｏ、またはＯＲＨ（ここで、ＲＨはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）。
【００３１】
概して、イノシン、その同族体、およびそれらのアシルおよびアルキル誘導体は、式（II）、あるいはその薬学的に受容可能な塩によって表される：
【００３２】
【化４】
2009221221.tif 000005
ここでＲA、ＲB、ＲCおよびＲDは、同じであるか、または異なり、そして各々は、水素（Ｈ）、アシル基、またはアルキル基であり、そして
Ｑ＝Ｈ、ハロゲン、ＮＨＲＦ（ここで、ＲＦはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）、ＳＲＧ（ここで、ＲＧはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）、＝Ｏ、またはＯＲＨ（ここで、ＲＨはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）。
【００３３】
概して、キサントシン、その同族体、およびそれらのアシルおよびアルキル誘導体は、式（III）、あるいはその薬学的に受容可能な塩によって表される：
【００３４】
【化５】
2009221221.tif 000006
ここでＲA、ＲB、ＲCおよびＲDは、同じであるか、または異なり、そして各々は、水素（Ｈ）、アシル基、またはアルキル基であり、そして
Ｑ＝Ｈ、ハロゲン、ＮＨＲＦ（ここで、ＲＦはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）、ＳＲＧ（ここで、ＲＧはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）、＝Ｏ、またはＯＲＨ（ここで、ＲＨはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシルまたはアルキル基である）。
【００３５】
概して、デオキシイノシン、その同族体、およびそれらのアシルおよびアルキル誘導体は、式（IV）、あるいはその薬学的に受容可能な塩によって表される：
【００３６】
【化６】
2009221221.tif 000007
ここでＲA、ＲB、ＲCおよびＲDは、同じであるか、または異なり、そして各々は、水素（Ｈ）、アシル基、またはアルキル基であり、そして
Ｑ＝Ｈ、ハロゲン、ＮＨＲＦ（ここで、ＲＦはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシルまたはアルキル基である）、ＳＲＧ（ここで、ＲＧはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）、＝Ｏ、またはＯＲＨ（ここで、ＲＨはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）。
【００３７】
概して、デオキシグアノシン、その同族体、およびそれらのアシルおよびアルキル誘導体は、式（Ｖ）、あるいはその薬学的に受容可能な塩によって表される：
【００３８】
【化７】
2009221221.tif 000008
ここでＲA、ＲB、ＲCおよびＲDは、同じであるか、または異なり、そして各々は、水素（Ｈ）、アシル基、またはアルキル基であり、そして
Ｑ＝Ｈ、ハロゲン、ＮＨＲＦ（ここで、ＲＦはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシルまたはアルキル基である）、ＳＲＧ（ここで、ＲＧはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）、＝Ｏ、またはＯＲＨ（ここで、ＲＨはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）。
【００３９】
概して、デオキシキサントシン、その同族体、およびそれらのアシルおよびアルキル誘導体は、式（VI）、あるいはその薬学的に受容可能な塩によって表される：
【００４０】
【化８】
2009221221.tif 000009
ここでＲA、ＲB、ＲCおよびＲDは、同じであるか、または異なり、そして各々は、水素（Ｈ）、アシル基、またはアルキル基であり、そして
Ｑ＝Ｈ、ハロゲン、ＮＨＲＦ（ここで、ＲＦはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシルまたはアルキル基である）、ＳＲＧ（ここで、ＲＧはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）、＝Ｏ、またはＯＲＨ（ここで、ＲＨはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）。
【００４１】
概して、イノシン２’，３’-非環式ジアルコール、その同族体、およびそれらのアシルおよびアルキル誘導体は、式（VII）、あるいはその薬学的に受容可能な塩によって表される：
【００４２】
【化９】
2009221221.tif 000010
ここで、ＲＡ、ＲＢおよびＲＤは同一かまたは異なり、そして各々は水素（Ｈ）またはアシル基またはアルキル基であり、そしてＺはＨ、ＯＨ、＝Ｏ、またはＮＨＲＣ（ここで、ＲＣ＝Ｈまたは２〜３０炭素原子を有するカルボン酸のアシル基）であり、そして
Ｑ＝Ｈ、ハロゲン、ＮＨＲＦ（ここで、ＲＦはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシルまたはアルキル基である）、ＳＲＧ（ここで、ＲＧはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）、＝Ｏ、またはＯＲＨ（ここで、ＲＨはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）。
【００４３】
概して、グアニン、その同族体、およびそれらのアシルおよびアルキル誘導体は、式（Ｉ）、あるいはその薬学的に受容可能な塩によって表される：
【００４４】
【化１０】
2009221221.tif 000011
ここで、ＲＣはアシル基またはアルキル基であり、そして
Ｑ＝Ｈ、ハロゲン、ＮＨＲＦ（ここで、ＲＦはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシルまたはアルキル基である）、ＳＲＧ（ここで、ＲＧはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）、＝Ｏ、またはＯＲＨ（ここで、ＲＨはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）。
【００４５】
本発明に従い使用したとき効用および安全性の両方から望ましい新規誘導体の部類は次の通りである：
（１）下式を有するグアノシンまたはその同族体のアシル誘導体またはアルキル誘導体：
【００４６】
【化１１】
2009221221.tif 000012
ここで、ＲＡ、ＲＢ、およびＲＤは同一または異なり、そして水素または
Ｉ．以下から誘導されるアシル基：
ａ．６〜２２の炭素原子を有する枝分れのない脂肪酸（必要に応じて、末端の炭素において、NH2、OH、OPO3-、PO3-、OSO3-、SO3-からなる群から選択される親水性部分で置換される）、
ｂ．グリシン、Ｌ形のアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、トレオニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、ヒスチジンおよびオルニチンから成る群より選択されるアミノ酸、
ｃ．３〜２２の炭素原子を有するジカルボン酸、
ｄ．４〜２２の炭素原子を含むシクロアルキルカルボン酸、
ｅ．以下から誘導されるカルボン酸：
ｉ．HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nHまたはHOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nCH3、の構造を有するエチレングリコールのポリマー、または
ii．HOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nHまたはHOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nCH3、（ここで、mは０〜３でありそしてnは２〜８である）の構造を有するビニルアルコールのポリマー、または
II．３から22の炭素原子を有する非分枝アルキル基（必要に応じて、末端の炭素において、NH2、OH、OPO3-、PO3-、OSO3-、SO3-からなる群から選択される親水性部分で置換される）、または
III．以下から誘導されるアシル基：
ａ．アルキルホスホン酸またはアルキルスルホン酸、または
ｂ．リン酸アルキルまたは硫酸アルキル
但し、ＲＡ、ＲＢ、およびＲＤのすべてが水素であるとは限らないことを条件とし、
ＲＣは水素または
Ｉ．以下から誘導されるアシル基：
ａ．６〜２２の炭素原子を有する枝分れのない脂肪酸（必要に応じて、末端の炭素において、NH2、OH、OPO3-、PO3-、OSO3-、SO3-からなる群から選択される親水性部分で置換される）、
ｂ．グリシン、Ｌ形のフェニルアラニン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、トレオニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、ヒスチジンおよびオルニチンから成る群より選択されるアミノ酸、
ｃ．３〜２２の炭素原子を有するジカルボン酸、
ｄ．４〜２２の炭素原子を有するシクロアルキルカルボン酸
ｅ．ニコチン酸、または
ｆ．７〜２２の炭素原子を有する置換または非置換芳香族カルボン酸、
ｇ．以下から誘導されるカルボン酸：
ｉ．HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nHまたはHOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nCH3、の構造を有するエチレングリコールのポリマー、または
ii．HOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nHまたはHOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nCH3、（ここで、mは０〜３でありそしてnは２〜８である）の構造を有するビニルアルコールのポリマー、または
II．３から22の炭素原子を有する非分枝アルキル基（必要に応じて、末端の炭素において、NH2、OH、OPO3-、PO3-、OSO3-、SO3-からなる群から選択される親水性部分で置換される）、および
Ｊ＝ＨまたはＮＨＲＩ、（ここで、ＲＩはＨまたは１〜ｌ０の炭素原子を有するアシル基またはアルキル基である）：
（２）下式を有するイノシンまたはその同族体のアシル誘導体またはアルキル誘導体：
【００４７】
【化１２】
2009221221.tif 000013
ここで、ＲＡは水素または
Ｉ．以下から誘導されるアシル基：
ａ．６〜２２の炭素原子を有する枝分れのない脂肪酸（必要に応じて、末端の炭素において、NH2、OH、OPO3-、PO3-、OSO3-、SO3-からなる群から選択される親水性部分で置換される）、
ｂ．３〜２２の炭素原子を有するジカルボン酸、
ｃ．ニコチン酸、または
ｄ．４〜２２の炭素原子を含むシクロアルキルカルボン酸、
ｅ．以下から誘導されるカルボン酸：
ｉ．HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nHまたはHOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nCH3、の構造を有するエチレングリコールのポリマー、または
ii．HOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nHまたはHOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nCH3、（ここで、mは０〜３でありそしてnは２〜８である）の構造を有するビニルアルコールのポリマー、または
II．３から22の炭素原子を有する非分枝アルキル基（必要に応じて、末端の炭素において、NH2、OH、OPO3-、PO3-、OSO3-、SO3-からなる群から選択される親水性部分で置換される）、および
III．以下から誘導されるアシル基：
ａ．アルキルホスホン酸またはアルキルスルホン酸、または
ｂ．リン酸アルキルまたは硫酸アルキル、
ここで、ＲＢおよび／またはＲＤは水素または
Ｉ．以下から誘導されるアシル基：
ａ．３〜２２の炭素原子を有する枝分れのない脂肪酸（必要に応じて、末端の炭素において、NH2、OH、OPO3-、PO3-、OSO3-、SO3-からなる群から選択される親水性部分で置換される）、
ｂ．グリシン、Ｌ形のフェニルアラニン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、トレオニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、ヒスチジンおよびオルニチンから成る群より選択されるアミノ酸、
ｃ．３〜２２の炭素原子を有するジカルボン酸、
ｄ．ニコチン酸または
ｅ．４〜２２の炭素原子を含むシクロアルキルカルボン酸、
ｆ．以下から誘導されるカルボン酸：
ｉ．HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nHまたはHOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nCH3、の構造を有するエチレングリコールのポリマー、または
ii．HOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nHまたはHOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nCH3、（ここで、mは０〜３でありそしてnは２〜８である）の構造を有するビニルアルコールのポリマー、または
II．３から22の炭素原子を有する非分枝アルキル基（必要に応じて、末端の炭素において、NH2、OH、OPO3-、PO3-、OSO3-、SO3-からなる群から選択される親水性部分で置換される）、または
III．以下から誘導されるアシル基：
ａ．アルキルホスホン酸またはアルキルスルホン酸、または
ｂ．リン酸アルキルまたは硫酸アルキル、
但し、ＲＡ、ＲＢ、およびＲＤのすべてが水素でないことを条件とし、そして
Ｑ＝Ｈ、ハロゲン、ＮＨＲＦ（ここで、ＲＦはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）、炭素に２価で結合したＳ（この場合、その隣接した炭素−窒素二重結合は単結合であり、そのとき、Ｈはその窒素に結合している）、ＳＲＧ（ここで、ＲＧはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）、炭素に２価で結合したＯ（この場合、その隣接した炭素−窒素二重結合は単結合であり、そのとき、Ｈはその窒素に結合している）、あるいはＯＲＨ（ここで、ＲＨはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）；
（３）下式を有するキサントシンまたはその同族体のアシル誘導体またはアルキル誘導体：
【００４８】
【化１３】
2009221221.tif 000014
ここで、ＲＡ、ＲＢ、およびＲＤは同一または異なり、そして水素または
Ｉ．以下から誘導されるアシル基：
ａ．６〜２２の炭素原子を有する枝分れのない脂肪酸（必要に応じて、末端の炭素において、NH2、OH、OPO3-、PO3-、OSO3-、SO3-からなる群から選択される親水性部分で置換される）、
ｂ．グリシン、Ｌ形のフェニルアラニン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプリン、セリン、トレオニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、ヒスチジンおよびオルニチンから成る群より選択されるアミノ酸、
ｃ．３〜２２の炭素原子を有するジカルボン酸、
ｄ．ニコチン酸または
ｅ．４〜２２の炭素原子を含む、シクロアルキルカルボン酸、
ｆ．以下から誘導されるカルボン酸：
ｉ．HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nHまたはHOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nCH3、の構造を有するエチレングリコールのポリマー、または
ii．HOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nHまたはHOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nCH3、（ここで、mは０〜３でありそしてnは２〜８である）の構造を有するビニルアルコールのポリマー、または
II．３から22の炭素原子を有する非分枝アルキル基（必要に応じて、末端の炭素において、NH2、OH、OPO3-、PO3-、OSO3-、SO3-からなる群から選択される親水性部分で置換される）、または
III．以下から誘導されるアシル基：
ａ．アルキルホスホン酸またはアルキルスルホン酸、または
ｂ．リン酸アルキルまたは硫酸アルキル、
但し、ＲＡ、ＲＢおよびＲＤの全てが水素ではないことを条件とし、
Ｑ＝Ｈ、ハロゲン、ＮＨＲＦ（ここで、ＲＦはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）、炭素に２価で結合したＳ（この場合、その隣接した炭素−窒素二重結合は単結合であり、そのとき、Ｈはその窒素に結合している）、ＳＲＧ（ここで、ＲＧはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）、炭素に２価で結合したＯ（この場合、その隣接した炭素−窒素二重結合は単結合であり、そのとき、Ｈはその窒素に結合している）、あるいはＯＲＨ（ここで、ＲＨはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）；
（４）下式を有するデオキシイノシンまたはその同族体のアシル誘導体またはアルキル誘導体：
【００４９】
【化１４】
2009221221.tif 000015
ここで、ＲＡとＲＢとは同一または異なり、そして水素または
Ｉ．以下から誘導されるアシル基：
ａ．６〜２２の炭素原子を有する枝分れのない脂肪酸（必要に応じて、末端の炭素において、NH2、OH、OPO3-、PO3-、OSO3-、SO3-からなる群から選択される親水性部分で置換される）、
ｂ．グリシン、Ｌ形のフェニルアラニン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、トレオニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、ヒスチジンおよびオルニチンから成る群より選択されるアミノ酸、
ｃ．３〜２２の炭素原子を有するジカルボン酸、
ｄ．ニコチン酸、または
ｅ．４〜２２の炭素原子を有するシクロアルキルカルボン酸、
ｆ．以下から誘導されるカルボン酸：
ｉ．HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nHまたはHOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nCH3、の構造を有するエチレングリコールのポリマー、または
ii．HOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nHまたはHOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nCH3、（ここで、mは０〜３でありそしてnは２〜８である）の構造を有するビニルアルコールのポリマー、または
II．３から22の炭素原子を有する非分枝アルキル基（必要に応じて、末端の炭素において、NH2、OH、OPO3-、PO3-、OSO3-、SO3-からなる群から選択される親水性部分で置換される）、および
III．以下から誘導されるアシル基：
ａ．アルキルホスホン酸またはアルキルスルホン酸、または
ｂ．リン酸アルキルまたは硫酸アルキル
但し、ＲＡとＲＢのうち少なくとも一つは水素ではないことを条件とし、そして
Ｑ＝Ｈ、ハロゲン、ＮＨＲＦ（ここで、ＲＦはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）、炭素に２価で結合したＳ（この場合、その隣接した炭素−窒素二重結合は単結合であり、そのとき、Ｈはその窒素に結合している）、ＳＲＧ（ここで、ＲＧはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）、炭素に２価で結合したＯ（この場合、その隣接した炭素−窒素二重結合は単結合であり、そのとき、Ｈはその窒素に結合している）、あるいはＯＲＨ（ここで、ＲＨはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）；
（５）下式を有するデオキシグアノシンまたはその同族体のアシル誘導体またはアルキル誘導体：
【００５０】
【化１５】
2009221221.tif 000016
ここで、ＲＡおよびＲＢは同一または異なり、そしてそれぞれは水素または
Ｉ．以下から誘導されるアシル基：
ａ．６〜２２の炭素原子を有する枝分れのない脂肪酸（必要に応じて、末端の炭素において、NH2、OH、OPO3-、PO3-、OSO3-、SO3-からなる群から選択される親水性部分で置換される）、
ｂ．グリシン、Ｌ形のアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、トレオニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、ヒスチジンおよびオルニチンから成る群より選択されるアミノ酸、
ｃ．３〜２２の炭素原子を有するジカルボン酸、
ｄ．ニコチン酸、または
ｅ．４〜２２の炭素原子を含むシクロアルキルカルボン酸、
ｆ．以下から誘導されるカルボン酸：
ｉ．HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nHまたはHOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nCH3、の構造を有するエチレングリコールのポリマー、または
ii．HOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nHまたはHOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nCH3、（ここで、mは０〜３でありそしてnは２〜８である）の構造を有するビニルアルコールのポリマー、または
II．３から22の炭素原子を有する非分枝アルキル基（必要に応じて、末端の炭素において、NH2、OH、OPO3-、PO3-、OSO3-、SO3-からなる群から選択される親水性部分で置換される）、および
III．以下から誘導されるアシル基：
ａ．アルキルホスホン酸またはアルキルスルホン酸、または
ｂ．リン酸アルキルまたは硫酸アルキル
但し、ＲＡおよびＲＢの両方とも水素ではなく、そして
ＲＣは水素または
Ｉ．以下から誘導されるアシル基：
ａ．６〜２２の炭素原子を有する枝分れのない脂肪酸（必要に応じて、末端の炭素において、NH2、OH、OPO3-、PO3-、OSO3-、SO3-からなる群から選択される親水性部分で置換される）、
ｂ．グリシン、Ｌ形のフェニルアラニン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、トレオニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、ヒスチジンおよびオルニチンから成る群より選択されるアミノ酸、
ｃ．３〜２２の炭素原子を有するジカルボン酸、
ｄ．４〜２２の炭素原子を有するシクロアルキルカルボン酸、
ｅ．ニコチン酸、または
ｆ．７〜２２の炭素原子を有する置換または非置換芳香族カルボン酸、
ｇ．以下から誘導されるカルボン酸：
ｉ．HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nHまたはHOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nCH3、の構造を有するエチレングリコールのポリマー、または
ii．HOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nHまたはHOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nCH3、（ここで、mは０〜３でありそしてnは２〜８である）の構造を有するビニルアルコールのポリマー、または
II．３から22の炭素原子を有する非分枝アルキル基（必要に応じて、末端の炭素において、NH2、OH、OPO3-、PO3-、OSO3-、SO3-からなる群から選択される親水性部分で置換される）、
またＲＣがＨでない場合には、そのときＲＡおよび／またはＲＢはまたアセチルであってもよい、そして  
Ｊ＝ＨまたはＮＨＲＦ（ここでＲＦはＨまたは１〜１０の炭素原子を含むアシルまたはアルキル基である）；
（６）下式を有するデオキシキサントシンまたはその同族体のアシル誘導体またはアルキル誘導体：
【００５１】
【化１６】
2009221221.tif 000017
ここで、ＲＡとＲＢは同一または異なり、そして水素または
Ｉ．以下から誘導されるアシル基：
ａ．６〜２２の炭素原子を有する枝分れのない脂肪酸（必要に応じて、末端の炭素において、NH2、OH、OPO3-、PO3-、OSO3-、SO3-からなる群から選択される親水性部分で置換される）、
ｂ．グリシン、Ｌ形のフェニルアラニン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、トレオニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、ヒスチジンおよびオルニチンから成る群より選択されるアミノ酸、
ｃ．３〜２２の炭素原子を有するジカルボン酸、
ｄ．ニコチン酸または
ｅ．４〜２２の炭素原子を含む、シクロアルキルカルボン酸、
ｆ．以下から誘導されるカルボン酸：
ｉ．HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nHまたはHOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nCH3、の構造を有するエチレングリコールのポリマー、または
ii．HOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nHまたはHOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nCH3、（ここで、mは０〜３でありそしてnは２〜８である）の構造を有するビニルアルコールのポリマー、または
II．３から22の炭素原子を有する非分枝アルキル基（必要に応じて、末端の炭素において、NH2、OH、OPO3-、PO3-、OSO3-、SO3-からなる群から選択される親水性部分で置換される）、または
III．以下から誘導されるアシル基：
ａ．アルキルホスホン酸またはアルキルスルホン酸、または
ｂ．リン酸アルキルまたは硫酸アルキル、
但し、ＲＡとＲＢの少なくとも１つは水素ではない、そして
Ｑ＝Ｈ、ハロゲン、ＮＨＲＦ（ここで、ＲＦはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）、炭素に２価で結合したＳ（この場合、その隣接した炭素−窒素二重結合は単結合であり、そのとき、Ｈはその窒素に結合している）、ＳＲＧ（ここで、ＲＧはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）、炭素に２価で結合したＯ（この場合、その隣接した炭素−窒素二重結合は単結合であり、そのとき、Ｈはその窒素に結合している）、あるいはＯＲＨ（ここで、ＲＨはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）；
（７）下式を有するイノシン非環式２’,３’−ジアルコールまたはその同族体のアシル誘導体またはアルキル誘導体：
【００５２】
【化１７】
2009221221.tif 000018
ここで、ＲＡ、ＲＢ、およびＲＤは同一または異なり、そして水素または
Ｉ．以下から誘導されるアシル基：
ａ．６〜２２の炭素原子を有する枝分れのない脂肪酸（必要に応じて、末端の炭素において、NH2、OH、OPO3-、PO3-、OSO3-、SO3-からなる群から選択される親水性部分で置換される）、
ｂ．グリシン、Ｌ形のフェニルアラニン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、トレオニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、ヒスチジンおよびオルニチンから成る群より選択されるアミノ酸、
ｃ．３〜２２の炭素原子を有するジカルボン酸、
ｄ．ニコチン酸または
ｅ．４〜２２の炭素原子を含むシクロアルキルカルボン酸、
ｆ．以下から誘導されるカルボン酸：
ｉ．HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nHまたはHOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nCH3、の構造を有するエチレングリコールのポリマー、または
ii．HOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nHまたはHOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nCH3、（ここで、mは０〜３でありそしてnは２〜８である）の構造を有するビニルアルコールのポリマー、または
II．３から22の炭素原子を有する非分枝アルキル基（必要に応じて、末端の炭素において、NH2、OH、OPO3-、PO3-、OSO3-、SO3-からなる群から選択される親水性部分で置換される）、または
III．以下から誘導されるアシル基：
ａ．アルキルホスホン酸またはアルキルスルホン酸、または
ｂ．リン酸アルキルまたは硫酸アルキル
但し、ＲＡ、ＲＢ、およびＲＤのすべてが水素ではない、そして
Ｑ＝Ｈ、ハロゲン、ＮＨＲＦ（ここで、ＲＦはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）、炭素に２価で結合したＳ（この場合、その隣接した炭素−窒素二重結合は単結合であり、そのとき、Ｈはその窒素に結合している）、ＳＲＧ（ここで、ＲＧはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）、炭素に２価で結合したＯ（この場合、その隣接した炭素−窒素二重結合は単結合であり、そのとき、Ｈはその窒素に結合している）、あるいはＯＲＨ（ここで、ＲＨはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）、そして
ＺはＨ、ＯＨ、＝Ｏ、またはＮＨＲＣ（ここでＲＣ＝Ｈまたは２〜３０の炭素原子を有するカルボン酸のアシル基または２〜３０炭素原子を有するアルキル基）である；
（８）下式を有するグアニンまたはその同族体のアシル誘導体またはアルキル誘導体：
【００５３】
【化１８】
2009221221.tif 000019
ここで、ＲＣは水素または以下から誘導されるアシル基である；
ｉ．６〜２２の炭素原子を有する枝分れのない脂肪酸（必要に応じて、末端の炭素において、NH2、OH、OPO3-、PO3-、OSO3-、SO3-からなる群から選択される親水性部分で置換される）、
ii．グリシン、Ｌ形のフェニルアラニン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、トレオニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、ヒスチジンおよびオルニチンから成る群より選択されるアミノ酸、
iii．３〜２２の炭素原子を有するジカルボン酸、
iv．４〜２２の炭素原子を有するシクロアルキルカルボン酸
ｖ．ニコチン酸、または
vi．７〜２２の炭素原子を有する置換または非置換芳香族カルボン酸、
vii．以下から誘導されるカルボン酸：
１．HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nHまたはHOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nCH3、の構造を有するエチレングリコールのポリマー、または
２．HOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nHまたはHOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nCH3、（ここで、mは０〜３でありそしてnは２〜８である）の構造を有するビニルアルコールのポリマー、または
viii.３〜２２の炭素原子を有する枝分かれのない脂肪酸（必要に応じて、末端の炭素において、NH2、OH、OPO3-、PO3-、OSO3-、SO3-からなる群から選択される親水性部分で置換される）、そして  
Ｑ＝Ｈ、ハロゲン、ＮＨＲＦ（ここで、ＲＦはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）、炭素に２価で結合したＳ（この場合、その隣接した炭素−窒素二重結合は単結合であり、そのとき、Ｈはその窒素に結合している）、ＳＲＧ（ここで、ＲＧはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）、炭素に２価で結合したＯ（この場合、その隣接した炭素−窒素二重結合は単結合であり、そのとき、Ｈはその窒素に結合している）、あるいはＯＲＨ（ここで、ＲＨはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）。
【００５４】
上記構造のすべてに対して、プリン塩基の２位における置換基（Ｚ）あるいはプリン塩基の８位における置換基（ＱまたはＬ）が二重結合でプリン塩基に付く場合（例えば、＝Ｏまたは＝Ｓ）、プリン塩基における隣接炭素−窒素二重結合となり、そしてこの炭素−窒素単結合の窒素上には更に一つの水素が付く。
【００５５】
上記化合物の薬学的に受容可能な塩も本発明に包含される。
【００５６】
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
【００５７】
項目１．動物における細菌感染または真菌感染を処置または予防する方法であって、以下を含む化合物または組成物の薬学的有効量を該動物に投与する工程を包含する、方法：
次式を有する１種またはそれ以上の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【００５８】
【数１】
2009221221.tif 000020
RＡは、H、またはカルボン酸、アルキルホスホン酸またはアルキルスルホン酸のアシル基、リン酸アルキルまたは硫酸アルキルのアシル基、または２個〜30個の炭素原子を有するアルキル基であり；そして
RＢは、H、またはカルボン酸、アルキルホスホン酸またはアルキルスルホン酸のアシル基、リン酸アルキルまたは硫酸アルキルのアシル基、または２個〜30個の炭素原子を有するアルキル基であり；そして
Zは、H、OH、=O、またはNHRＣ（ここで、RＣは、H、または２個〜30個の炭素原子を有するカルボン酸のアシル基、または２個〜30個の炭素原子を有するアルキル基である）であり；そして
Lは、HまたはORＤ（ここで、RＤは、H、またはカルボン酸、アルキルホスホン酸またはアルキルスルホン酸のアシル基、リン酸アルキルまたは硫酸アルキルのアシル基、または２個〜30個の炭素原子を有するアルキル基である）であり；そして
Mは、HまたはORＥ（ここで、RＥは、H、またはカルボン酸、アルキルホスホン酸またはアルキルスルホン酸のアシル基、リン酸アルキル基または硫酸アルキル基、または２個〜30個の炭素原子を有するアルキル基であるが、但し、LおよびMの少なくとも１つは、Hである）であり；そして
Qは、H、ハロゲン、NHRＦ（ここで、RＦは、H、または１個〜10個の炭素原子を含有するアシル基またはアルキル基である）、炭素に二価で結合したS（この場合、その隣接した炭素−窒素二重結合は単結合であり、そのとき、Hはその窒素に結合している）、SRＧ（ここで、RＧは、H、または１個〜10個の炭素原子を含有するアシル基またはアルキル基である）、炭素に二価で結合したO（この場合、その隣接した炭素−窒素二重結合は単結合であり、そのとき、Hはその窒素に結合している）、またはORＨ（ここで、RＨは、H、または１個〜10個の炭素原子を含有するアシル基またはアルキル基である）であり；そして
該アルドース部分の2'位と3'位との間には、必要に応じて、C−C結合が存在する；あるいは
【００５９】
【数２】
2009221221.tif 000021
Zは、NHRＣ（ここで、RＣは、H、または２個〜30個の炭素原子を有するカルボン酸のアシル基、または２個〜30個の炭素原子を有するアルキル基である）であり；そして
Qは、H、ハロゲン、NHRＦ（ここで、RＦは、H、または１個〜10個の炭素原子を含有するアシル基またはアルキル基である）、炭素に二価で結合したS（この場合、その隣接した炭素−窒素二重結合は単結合であり、そのとき、Hはその窒素に結合している）、SRＧ（ここで、RＧは、H、または１個〜10個の炭素原子を含有するアシル基またはアルキル基である）、炭素に二価で結合したO（この場合、その隣接した炭素−窒素二重結合は単結合であり、そのとき、Hはその窒素に結合している）、またはORＨ（ここで、RＨは、H、または１個〜10個の炭素原子を含有するアシル基またはアルキル基である）である。
【００６０】
項目２．動物における細菌性エンドトキシン毒性を低減する方法であって、以下を含む化合物または組成物の毒性低減量を該動物に投与する工程を包含する、方法：
次式を有する１種またはそれ以上の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【００６１】
【数３】
2009221221.tif 000022
RＡは、H、またはカルボン酸、アルキルホスホン酸またはアルキルスルホン酸のアシル基、リン酸アルキルまたは硫酸アルキルのアシル基、または２個〜30個の炭素原子を有するアルキル基であり；そして
RＢは、H、またはカルボン酸、アルキルホスホン酸またはアルキルスルホン酸のアシル基、リン酸アルキルまたは硫酸アルキルのアシル基、または２個〜30個の炭素原子を有するアルキル基であり；そして
Zは、H、OH、=O、またはNHRＣ（ここで、RＣは、H、または２個〜30個の炭素原子を有するカルボン酸のアシル基、または２個〜30個の炭素原子を有するアルキル基である）であり；そして
Lは、HまたはORＤ（ここで、RＤは、H、またはカルボン酸、アルキルホスホン酸またはアルキルスルホン酸のアシル基、リン酸アルキルまたは硫酸アルキルのアシル基、または２個〜30個の炭素原子を有するアルキル基である）であり；そして
Mは、HまたはORＥ（ここで、RＥは、H、またはカルボン酸、アルキルホスホン酸またはアルキルスルホン酸のアシル基、リン酸アルキル基または硫酸アルキル基、または２個〜30個の炭素原子を有するアルキル基であるが、但し、LおよびMの少なくとも１つは、Hである）であり；そして
Qは、H、ハロゲン、NHRＦ（ここで、RＦは、H、または１個〜10個の炭素原子を含有するアシル基またはアルキル基である）、炭素に二価で結合したS（この場合、その隣接した炭素−窒素二重結合は単結合であり、そのとき、Hはその窒素に結合している）、SRＧ（ここで、RＧは、H、または１個〜10個の炭素原子を含有するアシル基またはアルキル基である）、炭素に二価で結合したO（この場合、その隣接した炭素−窒素二重結合は単結合であり、そのとき、Hはその窒素に結合している）、またはORＨ（ここで、RＨは、H、または１個〜10個の炭素原子を含有するアシル基またはアルキル基である）であり；そして
該アルドース部分の2'位と3'位との間には、必要に応じて、C−C結合が存在する；あるいは
【００６２】
【数４】
2009221221.tif 000023
Zは、NHRＣ（ここで、RＣは、H、または２個〜30個の炭素原子を有するカルボン酸のアシル基、または２個〜30個の炭素原子を有するアルキル基である）であり；そして
Qは、H、ハロゲン、NHRＦ（ここで、RＦは、H、または１個〜10個の炭素原子を含有するアシル基またはアルキル基である）、炭素に二価で結合したS（この場合、その隣接した炭素−窒素二重結合は単結合であり、そのとき、Hはその窒素に結合している）、SRＧ（ここで、RＧは、H、または１個〜10個の炭素原子を含有するアシル基またはアルキル基である）、炭素に二価で結合したO（この場合、その隣接した炭素−窒素二重結合は単結合であり、そのとき、Hはその窒素に結合している）、またはORＨ（ここで、RＨは、H、または１個〜10個の炭素原子を含有するアシル基またはアルキル基である）である。
【００６３】
項目３．動物における敗血症を処置または予防する方法であって、以下を含む化合物または組成物の薬学的有効量を該動物に投与する工程を包含する、方法：
次式を有する１種またはそれ以上の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【００６４】
【数５】
2009221221.tif 000024
RＡは、H、またはカルボン酸、アルキルホスホン酸またはアルキルスルホン酸のアシル基、リン酸アルキルまたは硫酸アルキルのアシル基、または２個〜30個の炭素原子を有するアルキル基であり；そして
RＢは、H、またはカルボン酸、アルキルホスホン酸またはアルキルスルホン酸のアシル基、リン酸アルキルまたは硫酸アルキルのアシル基、または２個〜30個の炭素原子を有するアルキル基であり；そして
Zは、H、OH、=O、またはNHRＣ（ここで、RＣは、H、または２個〜30個の炭素原子を有するカルボン酸のアシル基、または２個〜30個の炭素原子を有するアルキル基である）であり；そして
Lは、HまたはORＤ（ここで、RＤは、H、またはカルボン酸、アルキルホスホン酸またはアルキルスルホン酸のアシル基、リン酸アルキルまたは硫酸アルキルのアシル基、または２個〜30個の炭素原子を有するアルキル基である）であり；そして
Mは、HまたはORＥ（ここで、RＥは、H、またはカルボン酸、アルキルホスホン酸またはアルキルスルホン酸のアシル基、リン酸アルキル基または硫酸アルキル基、または２個〜30個の炭素原子を有するアルキル基であるが、但し、LおよびMの少なくとも１つは、Hである）であり；そして
Qは、H、ハロゲン、NHRＦ（ここで、RＦは、H、または１個〜10個の炭素原子を含有するアシル基またはアルキル基である）、炭素に二価で結合したS（この場合、その隣接した炭素−窒素二重結合は単結合であり、そのとき、Hはその窒素に結合している）、SRＧ（ここで、RＧは、H、または１個〜10個の炭素原子を含有するアシル基またはアルキル基である）、炭素に二価で結合したO（この場合、その隣接した炭素−窒素二重結合は単結合であり、そのとき、Hはその窒素に結合している）、またはORＨ（ここで、RＨは、H、または１個〜10個の炭素原子を含有するアシル基またはアルキル基である）であり；そして
該アルドース部分の2'位と3'位との間には、必要に応じて、C−C結合が存在する；あるいは
【００６５】
【数６】
2009221221.tif 000025
Zは、NHRＣ（ここで、RＣは、H、または２個〜30個の炭素原子を有するカルボン酸のアシル基、または２個〜30個の炭素原子を有するアルキル基である）であり；そして
Qは、H、ハロゲン、NHRＦ（ここで、RＦは、H、または１個〜10個の炭素原子を含有するアシル基またはアルキル基である）、炭素に二価で結合したS（この場合、その隣接した炭素−窒素二重結合は単結合であり、そのとき、Hはその窒素に結合している）、SRＧ（ここで、RＧは、H、または１個〜10個の炭素原子を含有するアシル基またはアルキル基である）、炭素に二価で結合したO（この場合、その隣接した炭素−窒素二重結合は単結合であり、そのとき、Hはその窒素に結合している）、またはORＨ（ここで、RＨは、H、または１個〜10個の炭素原子を含有するアシル基またはアルキル基である）である。
【００６６】
項目４．動物における炎症を軽減する方法であって、以下を含む化合物または組成物の炎症軽減量を該動物に投与する工程を包含する、方法：
次式を有する１種またはそれ以上の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【００６７】
【数７】
2009221221.tif 000026
RＡは、H、またはカルボン酸、アルキルホスホン酸またはアルキルスルホン酸のアシル基、リン酸アルキルまたは硫酸アルキルのアシル基、または２個〜30個の炭素原子を有するアルキル基であり；そして
RＢは、H、またはカルボン酸、アルキルホスホン酸またはアルキルスルホン酸のアシル基、リン酸アルキルまたは硫酸アルキルのアシル基、または２個〜30個の炭素原子を有するアルキル基であり；そして
Zは、H、OH、=O、またはNHRＣ（ここで、RＣは、H、または２個〜30個の炭素原子を有するカルボン酸のアシル基、または２個〜30個の炭素原子を有するアルキル基である）であり；そして
Lは、HまたはORＤ（ここで、RＤは、H、またはカルボン酸、アルキルホスホン酸またはアルキルスルホン酸のアシル基、リン酸アルキルまたは硫酸アルキルのアシル基、または２個〜30個の炭素原子を有するアルキル基である）であり；そして
Mは、HまたはORＥ（ここで、RＥは、H、またはカルボン酸、アルキルホスホン酸またはアルキルスルホン酸のアシル基、リン酸アルキル基または硫酸アルキル基、または２個〜30個の炭素原子を有するアルキル基であるが、但し、LおよびMの少なくとも１つは、Hである）であり；そして
Qは、H、ハロゲン、NHRＦ（ここで、RＦは、H、または１個〜10個の炭素原子を含有するアシル基またはアルキル基である）、炭素に二価で結合したS（この場合、その隣接した炭素−窒素二重結合は単結合であり、そのとき、Hはその窒素に結合している）、SRＧ（ここで、RＧは、H、または１個〜10個の炭素原子を含有するアシル基またはアルキル基である）、炭素に二価で結合したO（この場合、その隣接した炭素−窒素二重結合は単結合であり、そのとき、Hはその窒素に結合している）、またはORＨ（ここで、RＨは、H、または１個〜10個の炭素原子を含有するアシル基またはアルキル基である）であり；そして
該アルドース部分の2'位と3'位との間には、必要に応じて、C−C結合が存在する；あるいは
【００６８】
【数８】
2009221221.tif 000027
Zは、NHRＣ（ここで、RＣは、H、または２個〜30個の炭素原子を有するカルボン酸のアシル基、または２個〜30個の炭素原子を有するアルキル基である）であり；そして
Qは、H、ハロゲン、NHRＦ（ここで、RＦは、H、または１個〜10個の炭素原子を含有するアシル基またはアルキル基である）、炭素に二価で結合したS（この場合、その隣接した炭素−窒素二重結合は単結合であり、そのとき、Hはその窒素に結合している）、SRＧ（ここで、RＧは、H、または１個〜10個の炭素原子を含有するアシル基またはアルキル基である）、炭素に二価で結合したO（この場合、その隣接した炭素−窒素二重結合は単結合であり、そのとき、Hはその窒素に結合している）、またはORＨ（ここで、RＨは、H、または１個〜10個の炭素原子を含有するアシル基またはアルキル基である）である。
【００６９】
項目５．前記炎症が、エンドトキシン、または細菌感染、ウイルス感染または真菌感染による、項目４に記載の方法。
【００７０】
項目６．前記炎症が、自己免疫疾患による、項目４に記載の方法。
【００７１】
項目７．骨髄由来の幹細胞を末梢循環に移動させる方法であって、該幹細胞を以下を含む化合物または組成物と接触させる工程を包含する、方法：
次式を有する１種またはそれ以上の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【００７２】
【数９】
2009221221.tif 000028
RＡは、H、またはカルボン酸、アルキルホスホン酸またはアルキルスルホン酸のアシル基、リン酸アルキルまたは硫酸アルキルのアシル基、または２個〜30個の炭素原子を有するアルキル基であり；そして
RＢは、H、またはカルボン酸、アルキルホスホン酸またはアルキルスルホン酸のアシル基、リン酸アルキルまたは硫酸アルキルのアシル基、または２個〜30個の炭素原子を有するアルキル基であり；そして
Zは、H、OH、=O、またはNHRＣ（ここで、RＣは、H、または２個〜30個の炭素原子を有するカルボン酸のアシル基、または２個〜30個の炭素原子を有するアルキル基である）であり；そして
Lは、HまたはORＤ（ここで、RＤは、H、またはカルボン酸、アルキルホスホン酸またはアルキルスルホン酸のアシル基、リン酸アルキルまたは硫酸アルキルのアシル基、または２個〜30個の炭素原子を有するアルキル基である）であり；そして
Mは、HまたはORＥ（ここで、RＥは、H、またはカルボン酸、アルキルホスホン酸またはアルキルスルホン酸のアシル基、リン酸アルキル基または硫酸アルキル基、または２個〜30個の炭素原子を有するアルキル基であるが、但し、LおよびMの少なくとも１つは、Hである）であり；そして
Qは、H、ハロゲン、NHRＦ（ここで、RＦは、H、または１個〜10個の炭素原子を含有するアシル基またはアルキル基である）、炭素に二価で結合したS（この場合、その隣接した炭素−窒素二重結合は単結合であり、そのとき、Hはその窒素に結合している）、SRＧ（ここで、RＧは、H、または１個〜10個の炭素原子を含有するアシル基またはアルキル基である）、炭素に二価で結合したO（この場合、その隣接した炭素−窒素二重結合は単結合であり、そのとき、Hはその窒素に結合している）、またはORＨ（ここで、RＨは、H、または１個〜10個の炭素原子を含有するアシル基またはアルキル基である）であり；そして
該アルドース部分の2'位と3'位との間には、必要に応じて、C−C結合が存在する；あるいは
【００７３】
【数１０】
2009221221.tif 000029
Zは、NHRＣ（ここで、RＣは、H、または２個〜30個の炭素原子を有するカルボン酸のアシル基、または２個〜30個の炭素原子を有するアルキル基である）であり；そして
Qは、H、ハロゲン、NHRＦ（ここで、RＦは、H、または１個〜10個の炭素原子を含有するアシル基またはアルキル基である）、炭素に二価で結合したS（この場合、その隣接した炭素−窒素二重結合は単結合であり、そのとき、Hはその窒素に結合している）、SRＧ（ここで、RＧは、H、または１個〜10個の炭素原子を含有するアシル基またはアルキル基である）、炭素に二価で結合したO（この場合、その隣接した炭素−窒素二重結合は単結合であり、そのとき、Hはその窒素に結合している）、またはORＨ（ここで、RＨは、H、または１個〜10個の炭素原子を含有するアシル基またはアルキル基である）である。
【００７４】
項目８．動物におけるインターフェロン−γ、腫瘍壊死因子−α、インターロイキン-1および/またはインターロイキン-6のレベルを低減する方法であって、以下を含む化合物の該レベルを低減するに有効な量を該動物に投与する工程を包含する、方法：
次式を有する１種またはそれ以上の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【００７５】
【数１１】
2009221221.tif 000030
RＡは、H、またはカルボン酸、アルキルホスホン酸またはアルキルスルホン酸のアシル基、リン酸アルキルまたは硫酸アルキルのアシル基、または２個〜30個の炭素原子を有するアルキル基であり；そして
RＢは、H、またはカルボン酸、アルキルホスホン酸またはアルキルスルホン酸のアシル基、リン酸アルキルまたは硫酸アルキルのアシル基、または２個〜30個の炭素原子を有するアルキル基であり；そして
Zは、H、OH、=O、またはNHRＣ（ここで、RＣは、H、または２個〜30個の炭素原子を有するカルボン酸のアシル基、または２個〜30個の炭素原子を有するアルキル基である）であり；そして
Lは、HまたはORＤ（ここで、RＤは、H、またはカルボン酸、アルキルホスホン酸またはアルキルスルホン酸のアシル基、リン酸アルキルまたは硫酸アルキルのアシル基、または２個〜30個の炭素原子を有するアルキル基である）であり；そして
Mは、HまたはORＥ（ここで、RＥは、H、またはカルボン酸、アルキルホスホン酸またはアルキルスルホン酸のアシル基、リン酸アルキル基または硫酸アルキル基、または２個〜30個の炭素原子を有するアルキル基であるが、但し、LおよびMの少なくとも１つは、Hである）であり；そして
Qは、H、ハロゲン、NHRＦ（ここで、RＦは、H、または１個〜10個の炭素原子を含有するアシル基またはアルキル基である）、炭素に二価で結合したS（この場合、その隣接した炭素−窒素二重結合は単結合であり、そのとき、Hはその窒素に結合している）、SRＧ（ここで、RＧは、H、または１個〜10個の炭素原子を含有するアシル基またはアルキル基である）、炭素に二価で結合したO（この場合、その隣接した炭素−窒素二重結合は単結合であり、そのとき、Hはその窒素に結合している）、またはORＨ（ここで、RＨは、H、または１個〜10個の炭素原子を含有するアシル基またはアルキル基である）であり；そして
該アルドース部分の2'位と3'位との間には、必要に応じて、C−C結合が存在する；あるいは
【００７６】
【数１２】
2009221221.tif 000031
Zは、NHRＣ（ここで、RＣは、H、または２個〜30個の炭素原子を有するカルボン酸のアシル基、または２個〜30個の炭素原子を有するアルキル基である）であり；そして
Qは、H、ハロゲン、NHRＦ（ここで、RＦは、H、または１個〜10個の炭素原子を含有するアシル基またはアルキル基である）、炭素に二価で結合したS（この場合、その隣接した炭素−窒素二重結合は単結合であり、そのとき、Hはその窒素に結合している）、SRＧ（ここで、RＧは、H、または１個〜10個の炭素原子を含有するアシル基またはアルキル基である）、炭素に二価で結合したO（この場合、その隣接した炭素−窒素二重結合は単結合であり、そのとき、Hはその窒素に結合している）、またはORＨ（ここで、RＨは、H、または１個〜10個の炭素原子を含有するアシル基またはアルキル基である）である。
【００７７】
項目９．前記化合物が、デオキシグアノシンのアシル誘導体である、項目１〜８のいずれかに記載の方法。
【００７８】
項目１０．前記化合物が、トリパルミトイルデオキシグアノシンである、項目１〜８のいずれかに記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００７９】
図面の簡単な説明
【図１】図１は、実施例３７に記載のように、生理食塩水、グアニンおよびグアノシンで処置後のマウスの脾臓重量を比較するグラフである。（この図中またはその後の各回中の星印(★）は策計学的有意差を示す）。
【図２】図２は、実施例３７に記載のように、生理食塩水、グアニンおよびグアノシンで処置後のマウスの白血球数を比較するグラフである。
【図３】図３は、実施例３７に記載のように、生理食塩水、グアニンおよびグアノシンで処置後のマウスの好中球数を比較するグラフである。
【図４】図４は、実施例３８に記載のように、生理食塩水、Tween-80、グアノシン、トリアセチルグアノシン、オクタノイルグアノシン、ラウリルグアノシンおよびパルミドイルグアノシンで処置後のマウスの脾臓重量を比較するグラフである。
【図５】図５は、実施例３８に記載のように、生理食塩水、Tween-80、グアノシン、トリアセチルグアノシン、オクタノイルグアノシン、ラウリルグアノシンおよびパルミドイルグアノシンで処置後のマウスにおける白血球数を比較するグラフである。
【図６】図６は、実施例３８に記載のように、生理食塩水、Tween-80、グアノシン、トリアセチルグアノシン、オクタノイルグアノシン、ラウリルグアノシンおよびパルミドイルグアノシンで処置後のマウスにおける好中球数を比較するグラフである。
【図７】図７は、実施例４０に記載のように、シクロホスファミド処置後のコロニー数／大腿を示すグラフである。
【図８】図８は、実施例４１に記載のように、生理食塩水、Tween-80およびパルミトイルグアノシンで種々の時間処置した後のマウスの脾臓重量を比較するグラフである。
【図９】図９は、実施例４１に記載のように、食増水、Tween-80およびパルミトイルグアノシンで処置後のマウスにおける白血球数を比較するグラフである。
【図１０】図１０は、実施例４１に記載のように、生理食塩水、Tween-80、およびパルミトイルグアノシンで処置後のマウスにおける好中球酸を比較するグラフである。
【図１１】図１１は、実施例４１に記載のように、生理食塩水、Tween-80およびパルミトイルグアノシンで処置後のマウスにおけるリンパ球数を比較するグラフである。
【図１２】図１２は、実施例４２に記載のように、生理食塩水およびパルミトイルグアノシンで処置後のマウスの脾臓重量を比較するグラフである。「５ＦＵ」は５−フルオロウラシルである。
【図１３】図１３は、実施例４２に記載のように、生理食塩水およびパルミトイルグアノシンで処置後のマウスにおけるリンパ球数を比較するグラフである。
【図１４】図１４は、実施例４２に記載のように、生理食塩水およびパルミトイルグアノシンで処置後のマウスにおける好中球数を比較するグラフである。
【図１５】図１５は、実施例４２に記載のように、生理食塩水およびパルミトイルグアノシンで処置後のマウスにおける白血球数を比較するグラフである。
【図１６】図１６は、実施例４３に記載のように、生理食塩水およびパルミトイルグアノシンで処置後のマウスにおける血小板数を示すグラフである。
【図１７】図１７は、実施例４３に記載のように、生理食塩水およびパルミトイルグアノシンで処置後のマウスの脾臓重量を比較するグラフである。
【図１８】図１８は、実施例４３に記載のように、生理食塩水およびパルミトイルグアノシンで処置後のマウスにおける好中球数を示すグラフである。
【図１９】図１９は、実施例４３に記載のように、生理食塩水およびパルミトイルグアノシンで処置後のマウスにおける白血球数を示すグラフである。
【図２０】図２０は、実施例４４に記載のように、Tween-80、およびパルミトイルグアノシンおよびパルミトイルデオキシイノシンで処置後のマウスの脾臓重量を比較するグラフである。
【図２１】図２１は、実施例４４に記載のように、Tween-80およびパルミトイルグアノシンおよびパルミトイルデオキシイノシンで処置後のマウスにおける白血球数を比較するグラフである。
【図２２】図２２は、実施例４４に記載のように、Tween-80、パルミトイルグアノシンおよびパルミトイルデオキシイノシンで処置後のマウスにおける好中球数を比較するグラフである。
【図２３】図２３は、実施例４４に記載のように、生理食塩水、Tween-80およびオクタノイルグアノシンで処置後のマウスの脾臓重量を比較するグラフである。
【図２４】図２４は、実施例４４に記載のように、生理食塩水、Tween-80およびオクタノイルグアノシンで処置後のマウスにおける白血球数を比較するグラフである。
【図２５】図２５は、実施例４５に記載のように、生理食塩水、Tween-80およびオクタノイルグアノシンで処置後のマウスにおける好中球数を比較するグラフである。
【図２６】図２６は、実施例４６に記載のように、生理食塩水、Tween-80およびオクタノイルグアノシンで処置後のマウスの脾臓重量を比較するグラフである。
【図２７】図２７は、実施例４６に記載のように、生理食塩水、Tween-80およびオクタノイルグアノシンのシクロホスファミド処置マウスにおける造血成績に及ぼす効果を示すグラフである。
【図２８】図２８は、実施例４６に記載のように、生理食塩水、Tween-80およびオクタノイルグアノシンで処置後のマウスにおける白血球数を比較するグラフである。
【図２９】図２９は、実施例４６に記載のように、生理食塩水、Tween-80およびオクタノイルグアノシンで処置後のマウスにおける好中球数を比較するグラフである。
【図３０】図３０は、実施例４７に記載のように、生理食塩水、ベンゾイルグアノシンおよびパルミトイルグアノシンで処置後のマウスにおける白血球数を比較するグラフである。
【図３１】図３１は、実施例４７に記載のように、生理食塩水、ベンゾイルグアノシンおよびパルミトイルグアノシンで処置後のマウスにおける好中球酸を比較するグラフである。
【図３２】図３２は、実施例４７に記載のように、生理食塩水、ベンゾイルグアノシンおよびパルミトイルグアノシンで処置後のマウスの脾臓重量を比較するグラフである。
【図３３】図３３は、実施例４７に記載のように、生理食塩水、ベンゾイルグアノシンおよびパルミトイルグアノシンで処置後のマウスにおける血小板数を比較するグラフである。
【図３４】図３４は、実施例４８に記載のように、生理食塩水、パルミトイルイノシンおよびパルミトイルキサントシンで処置後のマウスの脾臓細胞を比較するグラフである。
【図３５】図３５は、実施例４８に記載のように、生理食塩水、パルミトイルデオキシイノシンおよびパルミトイルキサントシンで処置後のマウスにおける白血球数を比較するグラフである。
【図３６】図３６は、実施例４８に記載のように、生理食塩水、パルミトイルデオキシイノシンおよびパルミトイルキサントシンで処置後のマウスにおける好中球数を比較するグラフである。
【図３７】図３７は、実施例４９に記載のように、生理食塩水、パルミトイルキサントシン、パルミトイルイノシン、パルミトイルグアノシン、ラウリルグアノシンおよびオクタノイルグアノシンで処置後のマウスの脾臓重量を比較するグラフである。
【図３８】図３８は、実施例４９に記載のように、生理食塩水、パルミトイルキサントシン、パルミトイルイノシン、パルミトイルグアノシン、ラウリルグアノシンおよびオクタノイルグアノシンで処置後のマウスにおける白血球数を比較するグラフである。
【図３９】図３９は、実施例４９に記載のように、生理食塩水、パルミトイルキサントシン、パルミトイルイノシン、パルミトイルグアノシン、ラウリルグアノシンおよびオクタノイルグアノシンで処置後のマウスにおける好中球数を比較するグラフである。
【図４０】図４０は、実施例５０に記載のように、Tween-80、パルミトイルアシクロビル、パルミトイルアラビノシルヒポキサンチン、パルミトイル-８-チオグアノシン、パルミトイルデオキシグアノシン、パルミトイルアラビノシルグアニン、パルミトイルデオキシイノシン、およびモノパルミトイルグアノシン２’,３-非環式ジアルコールで処置後のマウスにおける好中球数を比較するグラフである。
【図４１】図４１は、実施例５０に記載のように、Tween-80、パルミトイルアシクロビル、パルミトイルアラビノシルヒポキサンチン、パルミトイル-８-チオグアノシン、パルミトイルデオキシグアノシン、パルミトイルアラビノシルグアニン、パルミトイルデオキシイノシン、およびモノパルミトイルグアノシン２’,３’-非環式ジアルコールで処置後のマウスにおける白血球数を比較するグラフである。
【図４２】図４２は、実施例５０に記載のように、Tween-80、パルミトイルアシクロビル、パルミトイルアラビノシルヒポキサンチン、パルミトイル-８-チオグアノシン、パルミトイルデオキシグアノシン、パルミトイルアラビノシルグアニン、パルミトイルデオキシイノシン、およびモノパルミトイルグアノシン２’,３’-非環式ジアルコールで処置後のマウスにおける脾臓重量を比較するグラフである。
【図４３】図４３は、実施例５１に記載のように、Tween-80、３’-Ｏ-パルミトイルデオキシグアノシン、ブチリルデオキシグアノシン、パルミトイル-Ｎ-イソブチリルデオキシグアノシン、ラウリルデオキシグアノシン、オクタノイルデオキシグアノシン、およびパルミトイルデオキシグアノシンで処置後のマウスにおける脾臓重量を比較するグラフである。
【図４４】図４４は、実施例５１に記載のように、Tween-80、３’-Ｏ-パルミトイルデオキシグアノシン、ブチリルデオキシグアノシン、パルミトイル-Ｎ-イソブチリルデオキシグアノシン、ラウリルデオキシグアノシン、オクタノイルデオキシグアノシン、およびパルミトイルデオキシグアノシンで処置後のマウスにおける好中球数を比較するグラフである。
【図４５】図４５は、実施例５１に記載のように、Tween-80、３’-Ｏ-パルミトイルデオキシグアノシン、ブチリルデオキシグアノシン、パルミトイル-Ｎ-イソブチリルデオキシグアノシン、ラウリルデオキシグアノシン、オクタノイルデオキシグアノシン、およびパルミトイルデオキシグアノシンで処置後のマウスにおける白血球数を比較するブラフである。
【図４６】図４６は、実施例５２に記載のように、４通りの異なる用量、即ち0.2、0.4、1.0および2.0μモル／マウスで生理食塩水およびパルミトイルデオキシグアノシンにより処置した後のマウスにおける脾臓重量を比較するグラフである。
【図４７】図４７は、実施例５２に記載のように、４通りの異なる用量、即ち0.2、0.4、1.0および2.0μモル／マウスで生理食塩水およびパルミトイルデオキシグアノシンにより処置後のマウスにおける白血球数を比較するグラフである。
【図４８】図４８は、実施例５２に記載のように、４通りの異なる用量、即ち0.2、0.4、1.0および2.0μモル／マウスで生理食塩水およびパルミトイルデオキシグアノシンにより処置後のマウスにおける好中球数を比較するグラフである。
【図４９】図４９は、実施例５３に記載のように、４通りの異なる用量、即ち0.2、0.4、1.0および2.0μモル／マウスで生理食塩水、パルミトイルデオキシグアノシン、およびパルミトイルグアノシンにより処置後のマウスにおける脾臓重量を比較するグラフである。
【図５０】図５０は、実施例５３に記載のように、４通りの異なる用量、即ち0.2、0.4、1.0および2.0μモル／マウスで生理食塩水、パルミトイルデオキシグアノシン、およびパルミトイルグアノシンにより処置後のマウスにおける白血球数を比較するグラフである。
【図５１】図５１は、実施例５３に記載のように、４通りの異なる用量、即ち0.2、0.4、1.0および2.0μモル／マウスで生理食塩水およびパルミトイルデオキシグアノシン、およびパルミトイルグアノシンにより処置後のマウスにおける好中球数を比較するグラフである。
【図５２】図５２は、実施例５４に記載のように、６通りの異なる用量、即ち0.04、0.08、0.2、0.4、0.6または0.8μモル／マウスで生理食塩水、およびパルミトイルデオキシグアノシンにより処置後のマウスにおける脾臓重量を比較するグラフである。
【図５３】図５３は、実施例５４に記載のように、６通りの異なる用量、即ち0.04、0.08、0.2、0.4、0.6または0.3μモル／マウスで生理食塩水およびパルミトイルデオキシグアノシンにより処置後のマウスにおける白血球数を比較するグラフである。
【図５４】図５４は、実施例５４に記載のように、６通りの異なる用量、即ち0,04、0.08、0.2、0.4、0.6または0.8μモル／マウスで生理食塩水およびパルミトイルデオキシグアノシンにより処置後のマウスにおける好中球数を比較するグラフである。
【図５５】図５５は、実施例５５に記載のように、生理食塩水およびパルミトイルデオキシグアノシンで処置後のマウスにおける白血球数を比較するグラフである。
【図５６】図５６は、実施例５５に記載のように、生理食塩水およびパルミトイルデオキシグアノシンで処置後のマウスにおける好中球数を比較するグラフである。
【図５７】図５７は、実施例５５に記載のように、生理食塩水およびパルミトイルデオキシグアノシンで処置後のマウスにおける血小板数を比較するグラフである。
【図５８】図５８は、実施例５５に記載のように、生理食塩水およびパルミトイルデオキシグアノシンで処置後のマウスにおけるリンパ球数を比較するグラフである。
【図５９】図５９は、実施例５６に記載のように、生理食塩水、パルミトイル-８-ブロモグアノシン、モノパルミトイルグアノシン２’，３’-非環式ジアルコ−ル、パルミトイルグアノシン、およびパルミトイルデオキシグアノシンで処置後のマウスにおける脾臓重量を比較するグラフである。
【図６０】図６０は、実施例５６に記載のように、生理食塩水、パルミトイル-８-ブロモグアノシン、モノパルミトイルグアノシン２’,３’-非環式ジアルコ−ル、パルミトイルグアノシン、およびパルミトイルデオキシグアノシンで処置後のマウスにおける血小板数を比較するグラフである。
【図６１】図６１は、実施例５６に記載のように、生理食塩水、パルミトイル-８-ブロモグアノシン、モノパルミトイルグアノシン２’,３’-非環式ジアルコール、パルミトイルグアノシン、およびパルミトイルデオキシグアノシンで処置後のマウスにおける骨髄細胞数／大腿を比較するグラフである。
【図６２】図６２は、実施例５７に記載のように、生理食塩水およびパルミトイルデオキシグアノシンで処置後のマウスにおける血小板数を比較するグラフである。
【図６３】図６３は、実施例５７に記載のように、生理食塩水およびパルミトイルデオキシグアノシンで処置後のマウスにおける脾臓重量を比較するグラフである。
【図６４】図６４は、実施例５７に記載のように、生理食塩水およびパルミトイルデオキシグアノシンで処置後のマウスにおける好中球数を比較するグラフである。
【図６５】図６５は、実施例５７に記載のように、生理食塩水およびパルミトイルデオキシグアノシンで処置後のマウスにおける白血球数を比較するグラフである。
【図６６】図６６は、実施例５８に記載のように、パルミトイルグアノシンと共にあるいは無しに、種々な濃度のTween-80で処置後のマウスにおける好中球数を比較するグラフである。
【図６７】図６７は、実施例５９に記載のように、生理食塩水およびパルミトイル８−アミノグアノシンで処置したマウスにおける好中球数を比較するグラフである。
【図６８】図６８は、実施例５９に記載のように、生理食塩水およびパルミトイル８−アミノグアノシンで処置したマウスにおける脾臓重量を比較するグラフである。
【図６９】図６９は、PdGによる幹細胞の動員（mobilization）を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００８０】
以下の詳細な説明は、下記の実施例に並べられた実験結果を例示する図面を参照しながら読めば、この説明から本発明ならびに他の目的、特徴および利点を一層明快にかつ完全に理解できるであろう。
【００８１】
発明の詳細な説明
本発明は、オキシプリンヌクレオシド、これらのヌクレオシドの同族体、およびこれらのヌクレオシドおよびそれらの同族体のアシル誘導体およびアルキル誘導体、およびこれらの化合物のヒトを含む動物の造血の改変のための使用に関する。
【００８２】
Ａ．定義
本明細書中で用いた用語「オキシプリン塩基」は、６位に環外酸素基またはヒドロキシル基を、また２位に水素、酸素、ヒドロキシル基またはアミノ基を有するプリン塩基を意味する。
【００８３】
本明細書中で用いた用語「オキシプリンヌクレオシド」は、９位の窒素から５−炭素アルドースの１’位に結合したオキシプリン塩基を意味する。用語オキシプリンヌクレオシドは、化合物グアノシン、イノシン、デオキシイノシン、キサントシン、デナキシキサントシン、およびデオキシグアノシンを包含するが、これらに限定はしない。
【００８４】
本明細書中で使用されている用語「同族体」は、プリン環部分の７位または８位に付いた置換基を有するオキシプリンヌクレオシド、および／または環開裂したアルドースを有するオキシプリンヌクレオシド（例えば、グアノシン２’,３'ジアルコ−ル）を意味する。
【００８５】
本明細書中で用いた用語「アシル誘導体」は、カルボン酸から誘導された実質的に無毒性の有機アシル置換基が、オキシプリンヌクレオシドのリボース部分の遊離ヒドロキシル基の一つ以上にエステル結合によって付いたオキシプリンヌクレオシドまたは同族体の誘導体、および／またはこのような置換基がグアノシンのプリン環上のアミン置換基ヘアミド結合により付いたオキシプリンヌクレオシドまたは同族体の誘導体を意味する。このようなアシル置換基は乳酸、アミノ酸、脂肪酸、ニコチン酸、ジカルボン酸、β-アミノ安息香酸およびオロチン酸からなる群から選択される化合物を包含する（これら化合物に限定されない）カルボン酸から誘導される。有利なアシル置換基は食物構成成分として、または中間代謝物として身体の中に通常存在する化合物である。
【００８６】
本明細書中で用いた用語「薬学的に受容可能な塩」は、誘導体の薬学的に受容可能な酸付加塩を意味し、前記酸には硫酸、塩酸、またはリン酸が包含されるが、これらに限定されない。
【００８７】
用語「同時投与」は、本発明の化合物の少なくとも二つを、それぞれの薬理活性期が重なる時間枠の間に投与することを意味する。
【００８８】
本明細書中で用いた用語「アミノ酸」には、グリシン、およびＬ形のアミノ酸、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、トレオニン、システイン、シスチン、メチオニン、トリプトファン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、ヒスチジン、オルニチン、ヒドロキシリジン、カルニチン、および他の天然に存在するアミノ酸が包含されるが、これらに限定されない。
【００８９】
本明細書中で用いた用語「脂肪酸」は、２〜２２炭素原子を有する脂肪酸カルボン酸を意味する。このような脂肪酸は飽和、部分飽和または多不飽和のいずれでもよい。
【００９０】
本明細書中で用いた用語「ジカルボン酸」は、第二のカルボン酸置換基をもつ脂肪酸を意味する。
【００９１】
本明細書中で用いた用語「治療有効量」は、所定の症状および投与計画に対し治療効果を生ずる量を指す。
【００９２】
Ｂ．本発明の化合物
造血を改変する上で有用な化合物は下記の構造を有する：
【００９３】
【化１９】
2009221221.tif 000032
ＲＡ＝Ｈまたは２〜３０炭素原子を有する、カルボン酸、アルキルホスホン酸、またはアルキルスルホン酸のアシル基、リン酸アルキルまたは硫酸アルキルのアシル基、またはアルキル基、および
ＲＢ＝Ｈまたは２〜３０炭素原子を有する、カルボン酸、アルキルホスホン酸、またはアルキルスルホン酸のアシル基、リン酸アルキルまたは硫酸アルキルのアシル基、またはアルキル基、および
Ｚ＝Ｈ、ＯＨ、＝Ｏ、またはＮＨＲＣ（ここで、ＲＣ＝Ｈまたは２〜３０炭素原子を有するカルボン酸のアシル基、または２〜30の炭素原子を有するアルキル基）、および
Ｌ＝ＨまたはＯＲＤ（ここで、ＲＤ＝Ｈまたは２〜３０炭素原子を有する、カルボン酸、アルキルホスホン酸、またはアルキルスルホン酸のアシル基、リン酸アルキルまたは硫酸アルキルのアシル基、またはアルキル基）、および
Ｍ＝ＨまたはＯＲＥ（ここで、ＲＥ＝Ｈまたは２〜３０炭素原子を有する、カルボン酸、アルキルホスホン酸、またはアルキルスルホン酸のアシル基、リン酸アルキルまたは硫酸アルキルのアシル基、またはアルキル基）、ただしＬおよびＭの少なくとも一つはＨであることを条件とする、および
Ｑ＝Ｈ、ハロゲン、ＮＨＲＦ（ここで、ＲＦはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）、炭素に２価で結合したＳ（この場合、その隣接した炭素−窒素二重結合は単結合であり、そのとき、Ｈはその窒素に結合している）、ＳＲＧ（ここで、ＲＧはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）、炭素に２価で結合したＯ（この場合、その隣接した炭素−窒素二重結合は単結合であり、そのとき、Ｈはその窒素に結合している）、あるいはＯＲＨ（ここで、ＲＨはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）、
そしてアルドース部分の２’位と３’位との間には、必要に応じてＣ−Ｃ結合が存在する；
【００９４】
【化２０】
2009221221.tif 000033
Ｚ＝ＮＨＲＣ（ここで、ＲＣ＝Ｈまたは２〜３０炭素原子を有するカルボン酸、あるいは２〜３０炭素原子を有するアルキル基）、および
Ｑ＝Ｈ、ハロゲン、ＮＨＲＦ（ここで、ＲＦはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）、炭素に２価で結合したＳ（この場合、その隣接した炭素−窒素二重結合は単結合であり、そのとき、Ｈはその窒素に結合している）、ＳＲＧ（ここで、ＲＧはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）、炭素に２価で結合したＯ（この場合、その隣接した炭素−窒素二重結合は単結合であり、そのとき、Ｈはその窒素に結合している）、あるいはＯＲＨ（ここで、ＲＨはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）。
【００９５】
本発明の新規組成物は上記化合物（ここで、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤまたはＲＥの少なくとも一つはＨでなく、またＺがＮＨ２かＮＨＲＣである化合物においては、ＱはＨまたはＮＨＲＦ（ここで、ＲＦはＨまたは１〜１０炭素原子を含む、アシル基またはアルキル基である）である）を薬学的に受容可能なキャリアと共に含有してなる。
【００９６】
概括的に言えば、本発明の新規化合物には下記のものが包含されるが、これらに限定されない：
（１）下式を有するグアノシンまたはその同族体のアシル誘導体またはアルキル誘導体：
【００９７】
【化２１】
2009221221.tif 000034
ここで、ＲＡ、ＲＢ、およびＲＤは同一または異なり、そして水素または
Ｉ．以下から誘導されるアシル基：
ａ．６〜２２の炭素原子を有する枝分れのない脂肪酸（必要に応じて、末端の炭素において、NH2、OH、OPO3-、PO3-、OSO3-、SO3-からなる群から選択される親水性部分で置換される）、
ｂ．グリシン、Ｌ形のアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、トレオニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、ヒスチジンおよびオルニチンから成る群より選択されるアミノ酸、
ｃ．３〜２２の炭素原子を有するジカルボン酸、
ｄ．４〜２２の炭素原子を含むシクロアルキルカルボン酸、
ｅ．以下から誘導されるカルボン酸：
ｉ．HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nHまたはHOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nCH3、の構造を有するエチレングリコールのポリマー、または
ii．HOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nHまたはHOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nCH3、（ここで、mは０〜３でありそしてnは２〜８である）の構造を有するビニルアルコールのポリマー、または
II．３から22の炭素原子を有する非分枝アルキル基（必要に応じて、末端の炭素において、NH2、OH、OPO3-、PO3-、OSO3-、SO3-からなる群から選択される親水性部分で置換される）、または
III．以下から誘導されるアシル基：
ａ．アルキルホスホン酸またはアルキルスルホン酸、または
ｂ．リン酸アルキルまたは硫酸アルキル
但し、ＲＡ、ＲＢ、およびＲＤのすべてが水素であるとは限らないことを条件とし、
ＲＣは水素または
Ｉ．以下から誘導されるアシル基：
ａ．６〜２２の炭素原子を有する枝分れのない脂肪酸（必要に応じて、末端の炭素において、NH2、OH、OPO3-、PO3-、OSO3-、SO3-からなる群から選択される親水性部分で置換される）、
ｂ．グリシン、Ｌ形のフェニルアラニン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、トレオニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、ヒスチジンおよびオルニチンから成る群より選択されるアミノ酸、
ｃ．３〜２２の炭素原子を有するジカルボン酸、
ｄ．４〜２２の炭素原子を有するシクロアルキルカルボン酸
ｅ．ニコチン酸、または
ｆ．７〜２２の炭素原子を有する置換または非置換芳香族カルボン酸、
ｇ．以下から誘導されるカルボン酸：
ｉ．HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nHまたはHOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nCH3、の構造を有するエチレングリコールのポリマー、または
ii．HOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nHまたはHOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nCH3、（ここで、mは０〜３でありそしてnは２〜８である）の構造を有するビニルアルコールのポリマー、または
II．３から22の炭素原子を有する非分枝アルキル基（必要に応じて、末端の炭素において、NH2、OH、OPO3-、PO3-、OSO3-、SO3-からなる群から選択される親水性部分で置換される）、および
Ｊ＝ＨまたはＮＨＲＩ、（ここで、ＲＩはＨまたは１〜ｌ０の炭素原子を有するアシル基またはアルキル基である）：
（２）下式を有するイノシンまたはその同族体のアシル誘導体またはアルキル誘導体：
【００９８】
【化２２】
2009221221.tif 000035
ここで、ＲＡは水素または
Ｉ．以下から誘導されるアシル基：
ａ．６〜２２の炭素原子を有する枝分れのない脂肪酸（必要に応じて、末端の炭素において、NH2、OH、OPO3-、PO3-、OSO3-、SO3-からなる群から選択される親水性部分で置換される）、
ｂ．３〜２２の炭素原子を有するジカルボン酸、
ｃ．ニコチン酸、または
ｄ．４〜２２の炭素原子を含むシクロアルキルカルボン酸、
ｅ．以下から誘導されるカルボン酸：
ｉ．HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nHまたはHOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nCH3、の構造を有するエチレングリコールのポリマー、または
ii．HOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nHまたはHOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nCH3、（ここで、mは０〜３でありそしてnは２〜８である）の構造を有するビニルアルコールのポリマー、または
II．３から22の炭素原子を有する非分枝アルキル基（必要に応じて、末端の炭素において、NH2、OH、OPO3-、PO3-、OSO3-、SO3-からなる群から選択される親水性部分で置換される）、および
III．以下から誘導されるアシル基：
ａ．アルキルホスホン酸またはアルキルスルホン酸、または
ｂ．リン酸アルキルまたは硫酸アルキル、
ここで、ＲＢおよび／またはＲＤは水素または
Ｉ．以下から誘導されるアシル基：
ａ．３〜２２の炭素原子を有する枝分れのない脂肪酸（必要に応じて、末端の炭素において、NH2、OH、OPO3-、PO3-、OSO3-、SO3-からなる群から選択される親水性部分で置換される）、
ｂ．グリシン、Ｌ形のフェニルアラニン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、トレオニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、ヒスチジンおよびオルニチンから成る群より選択されるアミノ酸、
ｃ．３〜２２の炭素原子を有するジカルボン酸、
ｄ．ニコチン酸または
ｅ．４〜２２の炭素原子を含むシクロアルキルカルボン酸、
ｆ．以下から誘導されるカルボン酸：
ｉ．HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nHまたはHOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nCH3、の構造を有するエチレングリコールのポリマー、または
ii．HOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nHまたはHOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nCH3、（ここで、mは０〜３でありそしてnは２〜８である）の構造を有するビニルアルコールのポリマー、または
II．３から22の炭素原子を有する非分枝アルキル基（必要に応じて、末端の炭素において、NH2、OH、OPO3-、PO3-、OSO3-、SO3-からなる群から選択される親水性部分で置換される）、または
III．以下から誘導されるアシル基：
ａ．アルキルホスホン酸またはアルキルスルホン酸、または
ｂ．リン酸アルキルまたは硫酸アルキル、
但し、ＲＡ、ＲＢ、およびＲＤのすべてが水素でないことを条件とし、そして
Ｑ＝Ｈ、ハロゲン、ＮＨＲＦ（ここで、ＲＦはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）、炭素に２価で結合したＳ（この場合、その隣接した炭素−窒素二重結合は単結合であり、そのとき、Ｈはその窒素に結合している）、ＳＲＧ（ここで、ＲＧはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）、炭素に２価で結合したＯ（この場合、その隣接した炭素−窒素二重結合は単結合であり、そのとき、Ｈはその窒素に結合している）、あるいはＯＲＨ（ここで、ＲＨはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）；
（３）下式を有するキサントシンまたはその同族体のアシル誘導体またはアルキル誘導体：
【００９９】
【化２３】
2009221221.tif 000036
ここで、ＲＡ、ＲＢ、およびＲＤは同一または異なり、そして水素または
Ｉ．以下から誘導されるアシル基：
ａ．６〜２２の炭素原子を有する枝分れのない脂肪酸（必要に応じて、末端の炭素において、NH2、OH、OPO3-、PO3-、OSO3-、SO3-からなる群から選択される親水性部分で置換される）、
ｂ．グリシン、Ｌ形のフェニルアラニン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプリン、セリン、トレオニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、ヒスチジンおよびオルニチンから成る群より選択されるアミノ酸、
ｃ．３〜２２の炭素原子を有するジカルボン酸、
ｄ．ニコチン酸または
ｅ．４〜２２の炭素原子を含む、シクロアルキルカルボン酸、
ｆ．以下から誘導されるカルボン酸：
ｉ．HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nHまたはHOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nCH3、の構造を有するエチレングリコールのポリマー、または
ii．HOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nHまたはHOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nCH3、（ここで、mは０〜３でありそしてnは２〜８である）の構造を有するビニルアルコールのポリマー、または
II．３から22の炭素原子を有する非分枝アルキル基（必要に応じて、末端の炭素において、NH2、OH、OPO3-、PO3-、OSO3-、SO3-からなる群から選択される親水性部分で置換される）、または
III．以下から誘導されるアシル基：
ａ．アルキルホスホン酸またはアルキルスルホン酸、または
ｂ．リン酸アルキルまたは硫酸アルキル、
但し、ＲＡ、ＲＢおよびＲＤの全てが水素ではないことを条件とし、
Ｑ＝Ｈ、ハロゲン、ＮＨＲＦ（ここで、ＲＦはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）、炭素に２価で結合したＳ（この場合、その隣接した炭素−窒素二重結合は単結合であり、そのとき、Ｈはその窒素に結合している）、ＳＲＧ（ここで、ＲＧはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）、炭素に２価で結合したＯ（この場合、その隣接した炭素−窒素二重結合は単結合であり、そのとき、Ｈはその窒素に結合している）、あるいはＯＲＨ（ここで、ＲＨはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）；
（４）下式を有するデオキシイノシンまたはその同族体のアシル誘導体またはアルキル誘導体：
【０１００】
【化２４】
2009221221.tif 000037
ここで、ＲＡとＲＢとは同一または異なり、そして水素または
Ｉ．以下から誘導されるアシル基：
ａ．６〜２２の炭素原子を有する枝分れのない脂肪酸（必要に応じて、末端の炭素において、NH2、OH、OPO3-、PO3-、OSO3-、SO3-からなる群から選択される親水性部分で置換される）、
ｂ．グリシン、Ｌ形のフェニルアラニン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、トレオニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、ヒスチジンおよびオルニチンから成る群より選択されるアミノ酸、
ｃ．３〜２２の炭素原子を有するジカルボン酸、
ｄ．ニコチン酸、または
ｅ．４〜２２の炭素原子を有するシクロアルキルカルボン酸、
ｆ．以下から誘導されるカルボン酸：
ｉ．HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nHまたはHOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nCH3、の構造を有するエチレングリコールのポリマー、または
ii．HOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nHまたはHOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nCH3、（ここで、mは０〜３でありそしてnは２〜８である）の構造を有するビニルアルコールのポリマー、または
II．３から22の炭素原子を有する非分枝アルキル基（必要に応じて、末端の炭素において、NH2、OH、OPO3-、PO3-、OSO3-、SO3-からなる群から選択される親水性部分で置換される）、および
III．以下から誘導されるアシル基：
ａ．アルキルホスホン酸またはアルキルスルホン酸、または
ｂ．リン酸アルキルまたは硫酸アルキル
但し、ＲＡとＲＢのうち少なくとも一つは水素ではないことを条件とし、そして
Ｑ＝Ｈ、ハロゲン、ＮＨＲＦ（ここで、ＲＦはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）、炭素に２価で結合したＳ（この場合、その隣接した炭素−窒素二重結合は単結合であり、そのとき、Ｈはその窒素に結合している）、ＳＲＧ（ここで、ＲＧはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）、炭素に２価で結合したＯ（この場合、その隣接した炭素−窒素二重結合は単結合であり、そのとき、Ｈはその窒素に結合している）、あるいはＯＲＨ（ここで、ＲＨはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）；
（５）下式を有するデオキシグアノシンまたはその同族体のアシル誘導体またはアルキル誘導体：
【０１０１】
【化２５】
2009221221.tif 000038
ここで、ＲＡおよびＲＢは同一または異なり、そしてそれぞれは水素または
Ｉ．以下から誘導されるアシル基：
ａ．６〜２２の炭素原子を有する枝分れのない脂肪酸（必要に応じて、末端の炭素において、NH2、OH、OPO3-、PO3-、OSO3-、SO3-からなる群から選択される親水性部分で置換される）、
ｂ．グリシン、Ｌ形のアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、トレオニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、ヒスチジンおよびオルニチンから成る群より選択されるアミノ酸、
ｃ．３〜２２の炭素原子を有するジカルボン酸、
ｄ．ニコチン酸、または
ｅ．４〜２２の炭素原子を含むシクロアルキルカルボン酸、
ｆ．以下から誘導されるカルボン酸：
ｉ．HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nHまたはHOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nCH3、の構造を有するエチレングリコールのポリマー、または
ii．HOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nHまたはHOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nCH3、（ここで、mは０〜３でありそしてnは２〜８である）の構造を有するビニルアルコールのポリマー、または
II．３から22の炭素原子を有する非分枝アルキル基（必要に応じて、末端の炭素において、NH2、OH、OPO3-、PO3-、OSO3-、SO3-からなる群から選択される親水性部分で置換される）、および
III．以下から誘導されるアシル基：
ａ．アルキルホスホン酸またはアルキルスルホン酸、または
ｂ．リン酸アルキルまたは硫酸アルキル
但し、ＲＡおよびＲＢの両方とも水素ではなく、そして
ＲＣは水素または
Ｉ．以下から誘導されるアシル基：
ａ．６〜２２の炭素原子を有する枝分れのない脂肪酸（必要に応じて、末端の炭素において、NH2、OH、OPO3-、PO3-、OSO3-、SO3-からなる群から選択される親水性部分で置換される）、
ｂ．グリシン、Ｌ形のフェニルアラニン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、トレオニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、ヒスチジンおよびオルニチンから成る群より選択されるアミノ酸、
ｃ．３〜２２の炭素原子を有するジカルボン酸、
ｄ．４〜２２の炭素原子を有するシクロアルキルカルボン酸、
ｅ．ニコチン酸、または
ｆ．７〜２２の炭素原子を有する置換または非置換芳香族カルボン酸、
ｇ．以下から誘導されるカルボン酸：
ｉ．HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nHまたはHOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nCH3、の構造を有するエチレングリコールのポリマー、または
ii．HOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nHまたはHOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nCH3、（ここで、mは０〜３でありそしてnは２〜８である）の構造を有するビニルアルコールのポリマー、または
II．３から22の炭素原子を有する非分枝アルキル基（必要に応じて、末端の炭素において、NH2、OH、OPO3-、PO3-、OSO3-、SO3-からなる群から選択される親水性部分で置換される）、
またＲＣがＨでない場合には、そのときＲＡおよび／またはＲＢはまたアセチルであってもよい、そして  
Ｊ＝ＨまたはＮＨＲＦ（ここでＲＦはＨまたは１〜１０の炭素原子を含むアシルまたはアルキル基である）；
（６）下式を有するデオキシキサントシンまたはその同族体のアシル誘導体またはアルキル誘導体：
【０１０２】
【化２６】
2009221221.tif 000039
ここで、ＲＡとＲＢは同一または異なり、そして水素または
Ｉ．以下から誘導されるアシル基：
ａ．６〜２２の炭素原子を有する枝分れのない脂肪酸（必要に応じて、末端の炭素において、NH2、OH、OPO3-、PO3-、OSO3-、SO3-からなる群から選択される親水性部分で置換される）、
ｂ．グリシン、Ｌ形のフェニルアラニン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、トレオニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、ヒスチジンおよびオルニチンから成る群より選択されるアミノ酸、
ｃ．３〜２２の炭素原子を有するジカルボン酸、
ｄ．ニコチン酸または
ｅ．４〜２２の炭素原子を含む、シクロアルキルカルボン酸、
ｆ．以下から誘導されるカルボン酸：
ｉ．HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nHまたはHOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nCH3、の構造を有するエチレングリコールのポリマー、または
ii．HOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nHまたはHOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nCH3、（ここで、mは０〜３でありそしてnは２〜８である）の構造を有するビニルアルコールのポリマー、または
II．３から22の炭素原子を有する非分枝アルキル基（必要に応じて、末端の炭素において、NH2、OH、OPO3-、PO3-、OSO3-、SO3-からなる群から選択される親水性部分で置換される）、または
III．以下から誘導されるアシル基：
ａ．アルキルホスホン酸またはアルキルスルホン酸、または
ｂ．リン酸アルキルまたは硫酸アルキル、
但し、ＲＡとＲＢの少なくとも１つは水素ではない、そして
Ｑ＝Ｈ、ハロゲン、ＮＨＲＦ（ここで、ＲＦはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）、炭素に２価で結合したＳ（この場合、その隣接した炭素−窒素二重結合は単結合であり、そのとき、Ｈはその窒素に結合している）、ＳＲＧ（ここで、ＲＧはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）、炭素に２価で結合したＯ（この場合、その隣接した炭素−窒素二重結合は単結合であり、そのとき、Ｈはその窒素に結合している）、あるいはＯＲＨ（ここで、ＲＨはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）；
（７）下式を有するイノシン非環式２’,３’−ジアルコールまたはその同族体のアシル誘導体またはアルキル誘導体：
【０１０３】
【化２７】
2009221221.tif 000040
ここで、ＲＡ、ＲＢ、およびＲＤは同一または異なり、そして水素または
Ｉ．以下から誘導されるアシル基：
ａ．６〜２２の炭素原子を有する枝分れのない脂肪酸（必要に応じて、末端の炭素において、NH2、OH、OPO3-、PO3-、OSO3-、SO3-からなる群から選択される親水性部分で置換される）、
ｂ．グリシン、Ｌ形のフェニルアラニン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、トレオニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、ヒスチジンおよびオルニチンから成る群より選択されるアミノ酸、
ｃ．３〜２２の炭素原子を有するジカルボン酸、
ｄ．ニコチン酸または
ｅ．４〜２２の炭素原子を含むシクロアルキルカルボン酸、
ｆ．以下から誘導されるカルボン酸：
ｉ．HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nHまたはHOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nCH3、の構造を有するエチレングリコールのポリマー、または
ii．HOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nHまたはHOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nCH3、（ここで、mは０〜３でありそしてnは２〜８である）の構造を有するビニルアルコールのポリマー、または
II．３から22の炭素原子を有する非分枝アルキル基（必要に応じて、末端の炭素において、NH2、OH、OPO3-、PO3-、OSO3-、SO3-からなる群から選択される親水性部分で置換される）、または
III．以下から誘導されるアシル基：
ａ．アルキルホスホン酸またはアルキルスルホン酸、または
ｂ．リン酸アルキルまたは硫酸アルキル
但し、ＲＡ、ＲＢ、およびＲＤのすべてが水素ではない、そして
Ｑ＝Ｈ、ハロゲン、ＮＨＲＦ（ここで、ＲＦはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）、炭素に２価で結合したＳ（この場合、その隣接した炭素−窒素二重結合は単結合であり、そのとき、Ｈはその窒素に結合している）、ＳＲＧ（ここで、ＲＧはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）、炭素に２価で結合したＯ（この場合、その隣接した炭素−窒素二重結合は単結合であり、そのとき、Ｈはその窒素に結合している）、あるいはＯＲＨ（ここで、ＲＨはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）、そして
ＺはＨ、ＯＨ、＝Ｏ、またはＮＨＲＣ（ここでＲＣ＝Ｈまたは２〜３０の炭素原子を有するカルボン酸のアシル基または２〜３０炭素原子を有するアルキル基）である；
（８）下式を有するグアニンまたはその同族体のアシル誘導体またはアルキル誘導体：
【０１０４】
【化２８】
2009221221.tif 000041
ここで、ＲＣは水素または以下から誘導されるアシル基である；
ｉ．６〜２２の炭素原子を有する枝分れのない脂肪酸（必要に応じて、末端の炭素において、NH2、OH、OPO3-、PO3-、OSO3-、SO3-からなる群から選択される親水性部分で置換される）、
ii．グリシン、Ｌ形のフェニルアラニン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、トレオニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、ヒスチジンおよびオルニチンから成る群より選択されるアミノ酸、
iii．３〜２２の炭素原子を有するジカルボン酸、
iv．４〜２２の炭素原子を有するシクロアルキルカルボン酸
ｖ．ニコチン酸、または
vi．７〜２２の炭素原子を有する置換または非置換芳香族カルボン酸、
vii．以下から誘導されるカルボン酸：
１．HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nHまたはHOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nCH3、の構造を有するエチレングリコールのポリマー、または
２．HOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nHまたはHOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nCH3、（ここで、mは０〜３でありそしてnは２〜８である）の構造を有するビニルアルコールのポリマー、または
viii.３〜２２の炭素原子を有する枝分かれのない脂肪酸（必要に応じて、末端の炭素において、NH2、OH、OPO3-、PO3-、OSO3-、SO3-からなる群から選択される親水性部分で置換される）、そして  
Ｑ＝Ｈ、ハロゲン、ＮＨＲＦ（ここで、ＲＦはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）、炭素に２価で結合したＳ（この場合、その隣接した炭素−窒素二重結合は単結合であり、そのとき、Ｈはその窒素に結合している）、ＳＲＧ（ここで、ＲＧはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）、炭素に２価で結合したＯ（この場合、その隣接した炭素−窒素二重結合は単結合であり、そのとき、Ｈはその窒素に結合している）、あるいはＯＲＨ（ここで、ＲＨはＨまたは１〜１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）。
【０１０５】
また上記化合物の薬学的に受容可能な塩も本発明に包含される。
【０１０６】
本発明の有利な化合物はデオキシグアノシン、デオキシイノシン、グアノシン、イノシン、デオキシキサントシンおよびキサントシンの脂肪酸エステル、とりわけアシル置換基に８個以上の炭素原子を有するもの、である。特に有利な化合物はアシル置換基に１２〜１８炭素原子をもつデオキシグアノシンまたはデオキシイノシンの脂肪酸エステルである。3',5'-Ｏ-Ｎ2-トリパルミトイル-２'-デオキシグアノシンは特に活性である。アルドース部分のヒドロキシル基、またはグアノシンあるいはデオキシグアノシンの環外アミノ基のいずれかに結合した極性のアミノ酸置換基（例えば、リジンまたはアルギニン）、および任意にアルドース部分のヒドロキシル基にエステル化された脂肪酸を有する化合物は、水性製薬キャリア中での処方に特に適している。
【０１０７】
本発明の１つの実施態様において、高い水溶性をもつ本発明の誘導体は、プリンヌクレオシドのアルドース部分の遊離ヒドロキシ基にリン酸部分または硫酸部分を結合することにより調製される。
【０１０８】
別の実施態様において、短鎖アルキルまたは置換アルキル基（例えばメチル、エチルまたはプロピル）のような置換基を上記化合物のオキシプリン部分の１、３および／または７位に結合する。
【０１０９】
本発明の別の実施態様においては、グアノシン、デオキシグアノシンまたはそれらの同族体の環外アミノ基は二つのアシル置換基をもつことがあり、そしてこれらは同一でも異なってもよい。このような場合、アシル置換基はグアノシン、デオキシグアノシンおよびそれらの同族体の説明の中でＲＣと呼ばれるアシル基の群から選択される。
【０１１０】
非イオン界面活性剤
種々の非イオン界面活性剤（ポリオキシエチレンソルビタンアシレート（例えばTween  80［ポリオキシエチレンソルビタンモノ−オレエート］、Tween  60［ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレ−ト］など）；ポリオキシエチレンエーテル（例えばBrij  96［ポリオキシエチレン−10−オレイルエーテル］およびTriton  X-100）；またエチレンオキシド縮合物（例えばNonidet  40-P［オクチルフェノール−エチレンオキシド縮合物］）を包含するが、これらに限定されない）は、インビボでの造血に対する本発明の化合物の効果を増進させることが分かった。さらに、これらの界面活性剤は、シクロホスファミドのような血球減少剤(cytoreductive  agent)により起こる骨髄損傷後の造血の回復を単独で早める（実施例５２を参照のこと）。本発明の新規組成物は、１種以上の上記非イオン界面活性剤とエリスロポイエチン、インターロイキン、コロニー刺激因子、また造血を刺激し得る他の化合物とを含有する。
【０１１１】
本発明の組成物
本発明の１つの実施態様において、新規医療品組成物は活性薬剤としてのグアノシン、イノシン、キサントシン、デオキシキサシトシン、デオキシイノシン、デオキシグアノシンから選択される１種以上のオキシプリンヌクレオシド、これらオキシプリンヌクレオシドの同族体、ならびにこれらオキシプリンヌクレオシドおよび同族体のアシル誘導体、およびアルキル誘導体を薬学的に受容可能なキャリアと共に含有してなる。
【０１１２】
別の実施態様においては、本発明の組成物は１種以上の本発明の化合物に加えて、造血に影響を与える少なくとも１種の次の化合物、即ち非イオン界面活性剤、インターロイキン（例えばIL-１、-２、-３、-４、-５、-６、-７、-８（IL-１、３および６が有利））、コロニー刺激因子（例えば顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）、顆粒球／マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF））、エリスロポイエチン（EPO）、グルカン、ポリイノシン−ポリシチジン、あるいは造血に有利な効果をもつ他の薬剤を含有する。本発明の組成物はその企図された使用法により液体、懸濁液、錠剤、カプセル、糖衣錠、注射溶液、局所用溶液、または坐薬の形態で製造される（下記の処方の説明を参照のこと）。
【０１１３】
本発明の別の実施態様においては、組成物は少なくとも１種の本発明の化合物と放射線保護化合物とからなる。
【０１１４】
本発明の別の実施態様においては、組成物は少なくとも１種の本発明の化合物と抗ウイルス剤または抗腫瘍剤、または血球数を滅少させる他の薬剤とからなる。
【０１１５】
本発明の化合物および組成物の処置への使用法
本発明の化合物の治療活性は、疾患状態の少なくとも３つの主な階級に分類される：血球減少または造血の欠陥、細菌感染、および炎症性疾患である。これらの疾患状態における本発明の化合物の治療有用性を示す生物学的活性を実施例に示す。
【０１１６】
本発明の化合物は動物における造血過程および免疫系作用を改変し、改善し、あるいは助長するのに有用である。本化合物は化学薬品、放射線、または疾患により起きた骨髄損傷または抑制後の造血または血球数を回復させ、化学薬品、放射線、または疾患による損傷から保護し、そして動物における血球（例えば、白血球および血小板）の数または活性を改変する。本発明の化合物はヒトを処置するのに有用であるが、本発明をそのように制限する意図はなく、本発明の活性化合物の投与から有益な効果を経験するあらゆる動物を処置することが本発明の企図の中にある。
【０１１７】
本発明の化合物を放射線保護化合物と共に使用する場合には、イオン化放射線の効果が実質的に緩和される。
【０１１８】
本発明は血球数の減少した患者、骨髄機能の損傷した患者、あるいは他の原因で造血活性を増加させる必要のある患者の造血を改善する目的に対し、グアノシン、デオキシグアノシン、イノシン、キサントシン、デオキシキサントシン、デオキシイノシン、このようなヌクレオシドの同族体、あるいはこのようなヌクレオシドまたは同族体のアシル誘導体、およびアルキル誘導体を含む薬学的化合物または組成物の全身的投与によって更に具体化される。
【０１１９】
本発明の化合物、組成物、および方法を用いて利益が得られる特定な状態には造血改善が望まれる状況が包含される。このような状態は、血球を減少させる癌化学療法、抗ウイルス化学療法、イオン化放射線に対する療法上のあるいは偶発的な曝露に供された動物（例えばヒトの患者）、感染に対する宿主の白血球媒介防御の改善を必要とする動物、および疾患または偶発的中毒により起きた貧血または骨髄発育不全をもつ動物の処置を包含する。本発明の化合物、組成物、および方法を用いることにより、次の方法で、即ち、例えば感染に対する宿主の抵抗を向上させるために、正常な血球数をもつ動物の白血球数を増加させる、例えば凝血能力を向上させるために（例えば、外科手術前）、正常な血球数をもつ動物の血小板数を増加させる、抗癌または抗ウイルス化学療法（または処置上の照射）を受けるように計画された動物の前処置、骨髄移植の提供者の前処置、骨髄移植後の回復の促進または改善、移植前の培養中の骨髄細胞の処理、培養中の骨髄細胞の処理に（研究目的で、または移植前のいずれかのために）利益が得られる。特に血球数の調節を必要とする獣医用の応用面が含まれる。
【０１２０】
血球減少症の（cytopenic）動物の血球数を回復するのに加えて、本発明の化合物は、細菌感染との戦いおよび炎症応答の減衰において活性を示す。これを実施例20に示す。
【０１２１】
血球減少症
本発明の化合物および組成物は以下に列挙し説明された血球減少症の処置に有用である。
【０１２２】
Ａ．好中球減少症
癌または、癌化学療法による好中球滅少症；抗ウイルス化学療法による好中球減少症：イオン化放射線への曝露（偶発的または処置上の曝露）による好中球減少症；免疫抑制化学療法（例えば、リウマチ様関節炎のような自己免疫障害の細胞毒薬物による処置）による好中球減少症；火傷患者における好中球減少症（ひどい火傷を負った患者に好中球減少が一般に見られる）：ウイルス感染による好中球減少症（例えば、AZTのような骨髄抑制薬での処置により疾患に拡大されたエイズ患者にしばしば見られる汎血球減少）：無形成性貧血または骨髄形成異常症候群に二次的に派生する好中球減少：中毒（例えば、ベンゼン、また多数の倫理的薬剤は副作用として顆粒球減少をあげる）による好中球減少症：特発性好中球減少症；慢性好中球減少症；毛状細胞白血球病あるいは他のリンパ球性白血球；他の原因から起きる好中球減少症；ヒト以外の動物における好中球減少症（獣医関係）。
【０１２３】
Ｂ．血小板減少症
癌化学療法による低血小板数；抗ウイルス化学療法による血小板減少症：イオン化放射線に対する曝露（偶発的かまたは処置上の曝露）による血小板減少症：免疫抑制化学療法（例えば、細胞毒薬物によるリウマチ様関節炎のような自己免疫障害の処置）による低血小板数：ウイルス感染による血小板減少症（例えば、AZTのような骨髄抑制薬での処置によって疾患に拡大されたエイズ患者にしばしば見られる汎血球減少症）；無形成性貧血、骨髄形成異常症候群または発育不全骨髄症候群に二次的に派生する血小板減少症；他の原因から来る血小板減少症。
【０１２４】
Ｃ．リンパ球減少症
癌化字療法による低リンパ球数：抗ウイルス化学療法によるリンパ球減少症：イオン化放射線への曝露（偶発的かまたは処置上の曝露）による低リンパ球数：免疫抑制化学療法（例えば、細胞毒薬物によるリウマチ様関節炎のような自己免疫障害の処置）による低リンパ球数：ウイルス感染によるリンパ血球減少、例えばAIDS；他の原因から来るリンパ球減少症。
【０１２５】
Ｄ．貧血
腎臓透析による低赤血球数；腎臓障害による低赤血球数；無形成性貧血ウイルス感染または骨髄抑制化学療法剤による貧血；感染または疾患（例えば、マラリア）による貧血：出血による貧血：他の原因から来る貧血。
【０１２６】
放射線曝露に関連する合併症の処置
本発明の活性化合物が放射線障害の処置に臨床的に有用であり得る３つの状況は、１）核事故の場合のようなイオン化放射線に対する偶発的曝露；  ２）ラジオグラフィー中の放射線に対する診断目的の曝露；および  ３）癌の放射線処置法のような処置目的の放射線曝露である。
【０１２７】
最初の場合、１つの実施態様においては、達成される効果により、活性化合物を非経口注射およびそれに続く経口または非経口投与に適した製剤として、造血を高めるのに十分な用量、例えば0.01から３グラム／日、を１日１回から数回投与する。
【０１２８】
第二の場合、即ち診断用ラジオグラフィー中のＸ線曝露の場合、１つの実施態様おいては、活性化合物を曝露の前後に経口的に与える。
【０１２９】
癌放射線処置法中の第三の場合には、照射中の好ましくないが避けることのできない機能抑制を起こした後で、活性化合物は骨髄機能の回復に特に有用である。
【０１３０】
本発明の化合物は放射線曝露の前、曝露中、および／または曝露後に投与される。
【０１３１】
本発明の化合物は他の放射線保護化合物、例えばWR-2721、NAC、DDC、システアミン、２-メルカプトエタノール、メルカプトエチルアミン、ジチオトレイトール、グルタチオン、２-メルカプトエタンスルホン酸、WR-1065、ニコチンアミド、５-ヒドロキシトリプタミン、２-β-アミノエチルイソチオウロニウム−Br−Hbr、グルカンス、GLP/BO4、GLP/BO5、OK-432、Biostim、PSK、Lentinan、Schizophyllan、Rhodexman、Levan、Mannozym、MVE-３、MNR、MMZ、IL-１、IL-２、TNF、胸腺因子TF-５、グルタチオンペルオキシダーゼ、スーパ−オキシドジスムターゼ、カタラーゼ、グルタチオンレダクターゼ、グルタチオントランスフェラーゼ、セレン、CdCl2、MnCl2、Zn酢酸塩、ビタミンＡ、べータ−カロチン、プロスタグランジン、トコフェロールおよびメチレンブルーおよびPABA、と同時投与したとき、イオン化放射線の影響の防止または改善に有用である。これら保護化合物を本発明の化合物と共に投与すると、これら化合物あるいは他の放射線保護剤を単独で投与したときよりも保護効果が大となる。
【０１３２】
癌化学療法に関連する合併症の処置
標準的抗腫瘍化学療法剤（例えば、５-フルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、ビンカアルカロイド、シクロホスフアミドおよび他のアルキル化剤（例えばブスルファン、へキサレンまたはメルファラン）、ダウノルビシン、ドキソルビシン、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、６-メルカプトプリン、６-メチルメルカプトプリンリボシド、チオグアノシン、ポドフィロトキシン、シスプラチン、このような血球減少剤の組合わせ、あるいは血球減少剤＋モジュレーター、例えばロイコボリン、PALA、またはWR-2721）で処置された患者の白血球数、とりわけ好中球数はしばしば著しく減少する。本発明の化合物、例えばパルミトイルデオキシグアノシン（あるいはデオキシグアノシンの他のアシル誘導体）の有効用量（例えば、0.01から3.0グラム）を幾日間か毎日経口投与（あるいは非経口注射）すると、化学療法開始後数日経って起こるはずの好中球数降下が減少あるいは完全になくなる。化学療法剤レシピエントをアシル化デオキシグアノシンで処置した場合も、化学療法計画だけを受けている患者と比較して、好中球およびリンパ球を含め全白血球数が後日増加する。この処置は処置の進行中ずっと感染の可能性を小さくし、患者にもっと多量の化学処置剤を投与できるようにし、そして（または）デオキシグアノシン誘導体（複数のことがある）で処置しなかった同程度の患者よりも速く繰り返し投与できるようにする。
【０１３３】
本発明の化合物は抗腫瘍剤の投与の前、投与中および／または投与後に投与される。
【０１３４】
抗ウイルス化学療法と関連する合併症の処置
エイズまたはエイズ関連症候群をもつ患者をアジドチミジン（AZT）および他の抗ウイルス剤で処置すると貧血、好中球減少、および血小板減少によって複雑化する。本発明の化合物、例えばパルミトイルグアノシン（あるいはグアノシンの他のアシル化形態）の適切な用量を幾日間か（あるいは抗ウイルス処置のプロトコルにより処置の過程中ずっと）投与すると、AZTおよび／またはddCで誘発された好中球減少、貧血、血小板減少、および他の副作用が著しく減少する。これにより敗血性合併症の確立が下がり、本発明の化合物で処置しなかった患者より大用量の抗ウイルス化合物を短い期間に患者へ与えることができるようになる。
【０１３５】
本発明の化合物は抗ウイルス剤投与の前、投与中、および／または投与後に投与される。
【０１３６】
種々の薬物による中毒および副作用と関連する合併症の処置
ベンゼン中毒あるいは多くの処方薬、例えば抗甲状腺薬、スルホンアミド、フェニルチアジン、フェニルブタゾン、およびアミノピリンを含めて種々な物質の副作用は顆粒球減少および好中球減少を起こす。血球減少はベンゼン中毒により、およびマスタードガスや関連するアルキル化剤によっても起こる。このような中毒の被害者あるいはこのような薬物のレシピエントへ本発明の化合物を投与すると、好中球のような血球の生産が刺激されることにより回復が改善される。
【０１３７】
種々の疾患と関連する血球減少症の処置
数多くの疾患が種々の形態の血球減少と関連する。例えば、毛様細胞白血病は好中球減少と関連する。血小板減少性紫斑病および無形成性貧血は血小板のレベルの減少と関連がある。本発明の化合物を投与すると、このような疾患で悩まされている患者の好中球、リンパ球、および血小板のレベルが増加する。
【０１３８】
HIV感染と関連する合併症の処置
HIV感染患者、とりわけエイズに悩まされている患者はその結果生ずる種々の症状および疾患を被り、ある場合、罹患免疫系を更に重度に悪化させる。これら患者の多くは抗ウイルス化学処置剤、例えばAZTの投与を受けているが、この薬剤も身体の免疫機能に有害な影響をもち、あらゆる種類の感染症に対する抵抗力を更に低下させる。本発明の化合物を経口、静脈内、または非経口注射により投与すると、ウイルス感染による低い血球数が上昇し、エイズ患者に見られる汎血球減少に対抗する。このような処置は好中球、リンパ球、および血小板レベルを高め、それにより免疫能力の回復を助ける。感染に対する大きな感受性はエイズ患者の化学療法処置において用量および速度制限因子となるので、本発明の化合物による患者の処置は化学療法の副作用を少なくし（従って、生活の質を良くする）、より強力な化学療法計画を使用できるようにする。
【０１３９】
HIV感染患者においては、炎症性サイトカインもまた、AIDS関連の病理学に役割を果たす。炎症性サイトカインである腫瘍壊死因子（TNF）はウイルスの複製を刺激する。実施例75に示すように、本発明の化合物は、炎症性刺激に応答してTNF産生を減衰させる。さらに、他の炎症性サイトカイン、例えば、インターフェロンγは、AIDS関連の合併症に関与する。インターフェロンγは、AIDS患者における悪液質および神経学の問題に寄与する（Brownら、Adv.Exp.Med.Biol.294:425〜35頁、1991年）。本発明の化合物はまた、インターフェロンγ産生を減衰させる（実施例75を参照のこと）。
【０１４０】
アポトーシスの調節
プログラム細胞死（アポトーシス）は、造血、リンパ球産生、およびリンパ球の抗原特異的選択の多くの病理学的および生理学的局面に関連する。薬剤、例えば、コルチコステロイドまたは細胞毒性ガン化学療法剤は、アポトーシスを誘導する。電離放射線曝露後の細胞死は、部分的にアポトーシスによる。AIDSの病原は、リンパ球の過剰なアポトーシスを含む。本発明の化合物は、好都合にデオキシグアノシンの長鎖脂肪酸アシル誘導体（例えば、3',5'-ジ-Ｏ-パルミトイルデオキシグアノシン、またはＮ2,3',5'-トリパルミトイルデオキシグアノシン）は血球のアポトーシスを調節する。アポトーシスの調節能力により、血球（白血球および血小板を含む）の産生および生存の治療的改変、免疫系の機能および活性ならびに他の細胞および器官系の治療的改変が可能となる。
【０１４１】
癌と関連する合併症の処置
癌の幾つかの変種は、血球減少化学療法によって起こる血球減少とは無関係に血液学的血球減少と関連がある。毛様細胞白血病はしばしば好中球減少と関連する。新生物による骨髄の浸潤はしばしば造血を損なう。本発明の化合物の投与はかかる疾患で苦しむ患者の好中球およびその他の細胞型のレベルを増加させる。ある型の顆粒性白血病は未熟、未分化の顆粒球前駆体の過剰生産により特徴づけられる。下記の実施例４１から実施例６５に示されるように、本発明の化合物は好中球前駆体の末端分化の増進を誘起し、顆粒球性白血病のような白血病の処置における利用性を示している。
【０１４２】
ガンの一般的な合併症は、悪液質（体重の減少および栄養素の利用不能により特徴付けられる）である。悪液質は、一般的にTNFおよびインターフェロンγのような炎症性サイトカインのレベルの上昇と関連する（Brownら、Adv.Exp.Med.Biol.  294:425〜35、1991）。実施例75に示すように、本発明の化合物は、これらの炎症性サイトカインの産生を弱める。本発明の化合物は、悪液質およびそのようなサイトカインに関連する他のガンの合併症の処置に有用である。
【０１４３】
骨髄移植における本発明の化合物の使用
骨髄移植は、偶発的か治療上の放射線曝露および血球減少化学療法（抗ウイルスおよび／または抗腫瘍）の影響を被る患者を処置するために用いられる。本発明の化合物は種々の方法で骨髄移植を援助するために用いられる。骨髄移植片提供者に本発明の化合物を投与すると、末梢血中の種々の型の血球（例えば好中球、リンパ球、骨髄巨核細胞、および血小板）、とりわけ骨髄自身の中のこれらの始原細胞のレベルが高まる。移植前後、あるいは移植中の骨髄レシピエントに本発明の化合物を投与すると、造血の回復が早まる。さらに、骨髄細胞を移植に先立ち本発明の化合物と培地でインキュベーションすると移植片の品質が向上する。
【０１４４】
自家輸血に対する本発明の化合物の使用
自家輸血、あるいは輸血のためにある量の患者自身の血液の計画的な貯蔵、例えば選択的外科手術の前の、あるいは輸血を必要とする不測の事態に構えて用心としての血液保存、は他の提供者からの血液がＨＩＶまたは肝炎ウイルスといったウイルスで汚染される可能性から考えて重要である。本発明の化合物は、患者の血液を保存のために取り除いた後に投与すると、血球数の回復に役立つ。あるいは、これら化合物は血球数を高めるために血液を取り出す前に投与してもよい。実施例76に示すように、本発明の化合物は、造血幹細胞を骨髄から末梢性の循環（circulation）へ移動させる。これは、末梢血からの十分な数の造血始原細胞の収集を容易にし、患者の骨髄からの苦痛を伴いかつ不便な幹細胞の吸引の必要性が避けられる。
【０１４５】
本発明の化合物の予防的使用
種々の投与を予測して造血系の状態を高める、あるいは他の仕方で改変することが望ましい多くの臨床的および獣医学上の状況がある。
【０１４６】
例えば、外科手術の手順あるいはウイルスまたは細菌感染への曝露を予測して、感染に対する抵抗力を向上させることが有益となる多くの状況がある。正常な血球数をもつ動物へ本発明の化合物を投与すると、白血球数が増加し、感染に対する宿主の抵抗力が向上する。
【０１４７】
例えば、外科手術の前に、動物の凝血能を向上させることが有用となる状況がある。外科手術の前に本発明の化合物を投与すると、血小板数が増加し、それにより凝血能が向上する。
【０１４８】
例えば、抗癌または抗ウイルス化学療法または処置上の照射におけるように、骨髄および／または造血系の損傷が予想される状況にあっては、造血機能を向上させる、あるいは高めることが有利である。このような療法を受けるように計画された動物を本発明の化合物で前処置すると、白血球および血小板の生産が促進され、そして／または血球前駆体への損傷が軽減される。本発明の化合物は造血系を予防的に積極的に改変する。
【０１４９】
骨髄移植片の提供者へ提供に先立ち本発明の化合物を投与すると、末梢血管の血液中の種々の型の血球、例えば好中球、リンパ球、骨髄巨核細胞、および血小板のレベルが上昇し、また骨髄自身の中の造血始原細胞が上昇する。
【０１５０】
感染の処置または予防
実施例73に示すように、本発明の化合物は、腸内細菌によって引き起こされる重篤な複数菌感染における生存率を非常に向上させる。グラム陰性細菌およびグラム陽性細菌の両方が、この感染モデルには存在する。本発明の化合物は、様々な方法で使用された場合に細菌感染と戦うのに有用である。予防処置は、危険の大きい手術の前に、または病原体への曝露あるいは免疫機能の欠陥による感染の危険がある患者に施される。この処置は、感染を予防する（細菌の増殖を減衰させ、そしてそれにより感染プロセスの臨床的症状発現のすべてを除去する）。本発明の化合物はまた、感染が定着した患者に投与される場合に有用であり、そして必要に応じて抗生物質（例えば、ペニシリン、エリスロマイシン、セファロスポリン、ゲンタマイシン、またはメトロニダゾル）とともに使用される。本発明の化合物は、細菌を除去する内因性の機構を改善し、そしてまた細菌の炎症性成分に対する有害な応答を減衰させる（実施例74を参照のこと）。本発明の化合物はまた、真菌感染の処置または予防にも有用である。
【０１５１】
感染の処置には、予防的にまたはすでに感染が存在する後に、本発明の化合物の有効用量が、適切な製剤形態で経口的にまたは非経口的に投与される。１ミリグラムから１グラムの範囲の用量が、治療効果に応じて選択される。用量は、疾患の重篤度および患者の応答に応じて毎週１回と毎日数回との間で投与される。
【０１５２】
炎症性疾患の処置または減衰
本発明の化合物はまた、炎症性疾患においても治療活性を有する。実施例74に示すように、本発明の化合物は、別の方法で致死用量の細菌性エンドトキシンにおいても動物が生存することを可能にする。エンドトキシンである細菌の細胞壁のリポ多糖類成分は、強力な炎症性刺激である。これは、炎症性サイトカインおよび他のメディエーターの分泌を誘導する。これらのメディエーター（腫瘍壊死因子（TNF）、インターロイキン-１、インターロイキン-６、γ-インターフェロン、ロイコトリエンおよび他の薬剤を含む）は、エンドトキシンの炎症活性を説明する。これらのメディエーターは、マクロファージ、リンパ球および他の細胞タイプから放出され、エンドトキシンが主要な刺激として関与しない場合においても、また様々な炎症性疾患状態の病原に関与する。
【０１５３】
本発明の化合物は、炎症性刺激（エンドトキシンを含むが、しかしこれに限定されない）に応答してサイトカインの放出を調節する。他の炎症性刺激としては、細菌、真菌類、またはウイルス成分が挙げられる。実施例75に示すように、本発明の化合物は、エンドトキシンの投与に応答して血清サイトカインレベルを減少させる。この抗炎症活性は、致死用量のエンドトキシンでの生存率の顕著な改善と一致する（実施例74を参照のこと）。
【０１５４】
本発明の化合物は、エンドトキシンまたは炎症性サイトカインが病原に寄与する疾患状態において有用である。このような状態は、自己免疫状態、感染に二次的な炎症、または突発性の炎症状態を含む。自己免疫疾患状態（ここではサイトカインが本発明の化合物によって調節される）は、乾癬、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、自己免疫肝炎、および狼瘡を含むが、これらに限定されない。そのようなサイトカインが関与する炎症状態は、ウイルス、細菌または真菌感染（全身性の炎症性応答症候群（敗血症）を含む）に対する炎症性応答、ならびにウイルス性肝炎、AIDS（例えば、悪液質および神経障害）およびポリオのような疾患における局所的組織炎症および損傷を含むが、これらに限定されない。同様に、炎症性サイトカインは、ガン患者の悪液質および異質遺伝子型の器官または組織移植片の拒絶に関与する。
【０１５５】
炎症皮膚状態の処置には、本発明の化合物は、局所投与用に処方され、毎週１回から毎日数回の頻度で適用される。局所処方物の濃度の範囲は、0.01mg/ml〜50mg/mlである。
【０１５６】
全身性炎症疾患の処置のためには、本発明の化合物の有効用量は、適切な製剤形態で経口または非経口投与される。１ミリグラムから１グラムの範囲の用量が治療効果に応じて選択される。用量は、疾患の重篤度に応じて毎週１回と毎日数回との間で投与される。同様の用量および養生が、感染性疾患の処置に適切である。
【０１５７】
Ｄ．本発明の化合物および組成物の投与と処方
本発明の化合物および組成物は経口的に、非経口注射により、静脈内に、局所的に、または他の手段により投与されるが、これは処置される症状により決まる。
【０１５８】
本発明の化合物および組成物は長期にわたり、あるいは断続的に投与される。これら化合物および組成物は、造血系への損傷を起こす現象（例えば、照射あるいは血球減少化字療法剤への曝露）の前後にまたは処置中に投与される。現象後の場合、本発明の化合物および組成物は、血球数または骨髄細胞数が最低に達する前および／または後に投与される。
【０１５９】
本発明の化合物は経口投与あるいは皮下移植後に化合物を持続的に放出させるため、生分解性、生物侵食性、あるいは他の徐放性マトリックス中に処方される。静脈内または筋肉内注射の場合には、本化合物を任意にリポソームに処方する。
【０１６０】
薬理学的に活性な化合物を任意に適切な薬学的に受容可能なキャリアと合わせる。該キャリアは活性化合物の処理を容易にする付形剤および補助剤からなっている。これらを錠剤、糖衣錠、カプセルおよび坐薬として投与する。本組成物は、例えば経口的、直腸内、膣内に投与され、あるいは口内の頬嚢を経て解放され、溶液の形態で注射により、経口的に、あるいは局所投与により適用される。本組成物は約0.1から99％、好ましくは約50から90％の活性化合物（複数のことがある）を付形剤（複数のことがある）と共に含有しうる。
【０１６１】
注射または静脈内点滴による非経口投与に対しては、活性化合物を無菌水または生理食塩溶液のような水性媒質に懸濁させるかまたは溶解させる。注射可能溶液または懸濁液は、任意に界面活性剤、例えばポリオキシエチレンソルビタンエステル、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンエーテル、リン脂質、あるいはプロピレングリコールまたはエタノールのような可溶化剤を含む。本発明の化合物をエタノールに溶解し、次いでそれを、超音波処理または激しく撹拌しながら、生理食塩水に加えることによりひとつの適切な製剤を調製する。それは、0.5から約20パーセントの範囲の最終エタノール濃度を有する。界面活性剤（例えば、Tween  80またはホスファチジルコリン）は、必要に応じて含有される。本発明の化合物は非経口投与のため任意に注射用脂肪乳濁液に懸濁あるいは溶解させることができる。本発明の化合物はまた、必要に応じてリン脂質複合体に処方される。この溶液または懸濁液は一般に0.01から５％の活性化合物を含む。活性化合物は任意に筋肉内注射のため製薬等級の植物油に溶解される。このような調製物は油中に約１％から50％の活性化合物（複数のことがある）を含む。
【０１６２】
適切な付形剤には糖類のような充填剤（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトール）、セルロース調製物および／またはリン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム）、ならびに結合剤（例えば、デンプンのり（例えば、とうもろこしデンプン、小麦デンプン、米デンプン、またはばれいしょデンプンを用いる）、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドンが含まれる。
【０１６３】
補助剤には流動調節剤および滑沢剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム））および／またはポリエチレングリコールが包含される。糖衣錠の核は適切なコーティングを備え、これは必要に応じ、耐胃液性とすることができる。この目的のために濃い糖溶液が用いられ、そしてこの溶液は任意にアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有する。耐胃液性のコーティングを作製するために、適切なセルロース調製物、例えばアセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロ−スフタレートの溶液を用いる。例えば、同定のため、あるいは異なる化合物用量を特徴づけるため、錠剤または糖衣錠コーティングに染料あるいは顔料が添加されるがこれは任意である。
【０１６４】
本発明の薬学的調製物は、公知の方法、例えば、通常の混合、顆粒化、糖衣錠製造、溶解、または凍結乾燥プロセスを用いて製造される。このようにして、経口用の薬学的調製物を、活性化合物（複数のことがある）を固体付形剤と合わせ、得られた混合物を任意に粉砕し、所望であれば、あるいは必要であれば、錠剤または糖衣錠の核を得るために、適切な補助剤を添加した後に、顆粒混合物を処置加工することにより得る。
【０１６５】
経口送達に有用な他の薬学的調製物にはゼラチンからつくられるプッシュ−フィットカプセルならびにゼラチンと可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）からつくられるソフト−シールカプセルが含まれる。プッシュ−フィットカプセルは活性化合物（複数のことがある）を顆粒の形態で含み、これは充填剤（例えば、ラクトース）、結合剤（例えば、デンプン）および／または滑沢剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）、および必要に応じて安定剤と任意に混合される。軟質カプセルの場合には、好ましくは活性化合物を適切な液体（例えば、脂肪油、流動パラフィン、またはポリエチレングリコール）に溶解するか懸濁させる。さらに、任意に安定剤が添加される。
【０１６６】
別の実施態様においては、本発明の化合物はリン脂質複合体、リポソーム、または混合脂質-界面活性剤ミセルとして経口投与用に処方される。ミセルの成分としては、トリグリセリド、脂肪酸（不飽和または飽和）、リン脂質（ホスファチジルコリンおよびホスファチジルセリンを含む）、胆汁塩、および合成非イオン性界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。脂質-界面活性剤ミセルは、本発明の化合物の、経口投与後の腸のリンパ系への送達を改善する。
【０１６７】
直腸に使用される薬学的調製物には、例えば、活性化合物と坐薬基剤との組合せからなる坐薬が含まれる。適切な坐薬基剤は、例えば天然または合成トリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコールあるいは高級アルカノールである。さらに、活性化合物と基剤の組合せからなる直腸用ゼラチンカプセルも有用である。基剤材料には、例えば液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン炭化水素が含まれる。
【０１６８】
非経口投与に適した製剤には水溶性形態（例えば、水溶性塩）の活性化合の水溶液が含まれる。さらに、適切な活性化合物の油性注射ビヒクル、プロピレングリコールのような溶媒、あるいは脂質−水性乳濁液中の懸濁液または溶液も投与される。適切な親油性溶媒またはビヒクルには脂肪油（例えば、胡麻油）、あるいは合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド）が含まれる。水性注射用懸濁液は、任意に懸濁液の粘度を増加させる物質を含有し、これには、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストランが含まれる。懸濁液は任意に安定剤を含む。
【０１６９】
別の実施態様においては、活性化合物を局所投与のためのスキンローションの一部として処方する。適切な親油性溶媒またはビヒクルには脂肪油（例えば、胡麻油またはヤシ油）、あるいは合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド）が含まれる。
【０１７０】
Ｅ．本発明の化合物の合成
オキシプリンヌクレオシドのアシル化誘導体は、オキシプリンヌクレオシドまたは同族体を活性化カルボン酸と反応させることにより合成される。活性化カルボン酸は、適切な試薬で処理することにより元のカルボン酸の場合よりもそのカルボキシレート炭素が一層求核攻撃を受け易くしたものである。本発明の化合物の合成に有用な活性化カルボン酸の例は、酸塩化物、酸無水物、ｎ-ヒドロキシスクシンイミドエステル、あるいはBOP-DCで活性化されたカルボン酸である。カルボン酸はまたジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）のようなカップリング試薬を用いてオキシプリンヌクレオシドまたは同族体に結合させることもできる。
【０１７１】
所望のアシル誘導体の酸源がアシル化反応を妨害する基、例えはヒドロキシルまたはアミノ基、を有する場合には、本発明のアシル化合物の調製に際し、これらの基を無水物の調製の前に保護基、例えばｔ−ブチルジメチルシリルエーテルまたはｔ-BOC基でそれぞれブロックする。例えば、乳酸をｔ-ブチルジメチルクロロシランで２-ｔ-ブチルジメチルシロキシプロピオン酸に変換し、その後、得られたシリルエステルを塩基水溶液で加水分解する。この保護された酸をDCCと反応させると無水物が形成される。アミノ酸の場合には標準技術を用いることによりＮ-ｔ-BOC誘導体を調製し、次にこれをDCCで無水物に変換する。１個以上のカルボキシレート基を含む酸（例えば、コハク酸、フマル酸、またはアジピン酸）の場合には、所望のジカルボン酸の酸無水物を、ピリジン、またはピリジンとジメチルホルムアミドまたはピリジンとジメチルアセトアミド中でオキシプリンヌクレオシドまたは同族体と反応させる。
【０１７２】
アミノ酸は、適切な溶媒、特に（ｉ）塩化メチレンと（ii）ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミ  ドとの混合物中のDCCを使用する標準法により、グアノシンおよびデオキシグアノシンの環外アミノ基へ、またオキシプリンヌクレオシドまたはそれらの同族体のアルドース部分のヒドロキシル基へ結合される。
【０１７３】
下記の例は例示であって、本発明の方法および組成物を制限しない。当業者にとって明白な臨床療法で通常遭遇する種々の条件や可変因子の適切な他の変法および適用は本発明の主旨と範囲の中にある。
【実施例】
【０１７４】
実施例
以下の実施例は、本発明の化合物を調製するための方法に関する。
【０１７５】
実施例１：  オクタノイルグアノシンの調製
100mLフラスコにグアノシン(2.0g、7.06mmol)およびN,N-ジメチル-4-アミノピリジン(0.017g、0.14mmol)を加えた。N,N-ジメチルホルムアミド(25mL)は撹拌しながらカニューレにより加え、フラスコはアルゴンガスでパージし、そしてピリジン(14mL)をカニューレにより加えた。このスラリーを氷/NaClバス中で10分間冷却し、そして塩化オクタノイル(1.6mL、9.2mmol)を滴下して加えた。この混合物を撹拌しつつ、ゆっくりと25℃に温めた。18時間後、この混合物を氷冷0.1M重炭酸ナトリウム溶液300mLに注ぎ、白色固体を得、これを吸引濾過により単離し、3×100mL温水で洗浄し、風乾し、そして温メタノールから再結晶した。
【０１７６】
実施例２：  ラウロイルグアノシンの調製
100mLフラスコにグアノシン(2.0g、7.06mmol)およびN,N-ジメチル-4-アミノピリジン(0.017g、0.14mmol)を加えた。N,N-ジメチルホルムアミド(25mL)は撹拌しながらカニューレにより加え、フラスコはアルゴンガスでパージし、そしてピリジン(14mL)をカニューレにより加えた。このスラリーを氷/NaClバス中で10分間冷却し、そして塩化ラウロイル(2.12mL、9.2mmol)を滴下して加えた。この混合物を撹拌しつつ、ゆっくりと25℃まで温めた。18時間後、この混合物を氷冷0.1M重炭酸ナトリウム溶液300mLに注ぎ、白色固体を得、これを吸引濾過により単離し、3×100mL温水で洗浄し、風乾し、そして温メタノールから再結晶した。
【０１７７】
実施例３：  パルミトイルグアノシンの調製
100mLフラスコにグアノシン(2.0g、7.06mmol)およびN,N-ジメチル-4-アミノピリジン(0.017g、0.14mmol)を加えた。N,N-ジメチルホルムアミド(25mL)を撹拌しながらカニューレにより加え、フラスコをアルゴンガスでパージし、そしてピリジン(14mL)をカニューレにより加えた。このスラリーを氷/NaClバス中で10分間冷却し、そして塩化パルミトイル(2.8mL、9.2mmol)を滴下して加えた。この混合物を撹拌しつつ、ゆっくりと25℃まで温めた。18時間後、この混合物を氷冷0.1M重炭酸ナトリウム溶液300mLに注ぎ、白色固体を得、これを吸引濾過により単離し、3×100mL温水で洗浄し、風乾し、そして温2-メトキシエタノールから再結晶した。
【０１７８】
実施例４：  ベンゾイルグアノシンの調製
100mLフラスコにグアノシン(2.0g、7.06mmol)およびN,N-ジメチル-4-アミノピリジン(0.017g、0.14mmol)を加えた。N,N-ジメチルホルムアミド(30mL)は撹拌しながらカニューレにより加え、フラスコはアルゴンガスでパージし、そしてピリジン(16mL)をカニューレにより加えた。このスラリーを氷/NaClバス中で10分間冷却し、そして塩化ベンゾイル(1.2mL、8.5mmol)を滴下して加えた。この混合物を撹拌しつつ、ゆっくりと25℃まで温めた。72時間後、この混合物を0.1M重炭酸ナトリウム溶液300mL(60℃まで温めた)に注ぎ、白色固体を得、これを吸引濾過(中度ガラスフリットを用いて)により単離し、3×100mL冷水で洗浄、そして風乾した。
【０１７９】
実施例５：  パルミトイルキサントシンの調製
50mLフラスコにキサントシン二水和物(1.0g、3.52mmol)およびN,N-ジメチル-4-アミノピリジン(0.0086g、0.07mmol)を加えた。N,N-ジメチルホルムアミド(16mL)は撹拌しながらカニューレにより加え、フラスコをアルゴンガスでパージし、そしてピリジン(8mL)をカニューレにより加えた。このスラリーを氷/NaClバス中で10分間冷却し、そして塩化パルミトイル(1.6mL、9.2mmol)を滴下して加えた。この混合物を撹拌しつつ、ゆっくりと25℃まで温めた。18時間後、この混合物を氷冷0.1M重炭酸ナトリウム溶液300mLに注ぎ、白色固体を得、これを吸引濾過により単離し、3×100mL温水で洗浄し、風乾し、そして温メタノールから再結晶した。
【０１８０】
実施例６：  パルミトイルイノシンの調製
50mLフラスコにイノシン(1.0g、3.73mmol)およびN,N-ジメチル-4-アミノピリジン(0.017g、0.074mmol)を加えた。N,N-ジメチルホルムアミド(16mL)は撹拌しながらカニューレにより加え、フラスコをアルゴンガスでパージし、そしてピリジン(8mL)をカニューレにより加えた。このスラリーを氷/NaClバス中で10分間冷却し、そして塩化パルミトイル(1.3mL、4.1mmol)を滴下して加えた。この混合物を撹拌しつつ、ゆっくりと25℃に温めた。18時間後、この混合物を氷の小塊でクエンチし、そして溶媒をエバポレートし、白色ゴム状物を得た。このゴム状物からトルエン(20mL)をエバポレートし、そして次いで、1:1酢酸エチル-ジエチルエーテルで完全に粉砕した。その上清を吸引濾過によって単離し、そして溶媒をエバポレートしてシロップを得、そしてそれは真空デシケーター中で24時間後に軟性の非晶性の固体に変化した。
【０１８１】
実施例７：  パルミトイルデオキシイノシンの調製
100mLフラスコにデオキシイノシン(1.5g、5.95mmol)およびN,N-ジメチル-4-アミノピリジン(0.036g、0.297mmol)を加えた。N,N-ジメチルホルムアミド(35mL)は撹拌しながらカニューレにより加え、フラスコはアルゴンガスでパージし、そしてピリジン(15mL)をカニューレにより加えた。このスラリーを氷/NaClバス中で10分間冷却し、そして塩化パルミトイル(2.0mL、6.54mmol)を滴下して加えた。この混合物を撹拌しつつ、ゆっくりと25℃まで温めた。18時間後、この混合物を氷冷0.1M重炭酸ナトリウム溶液300mLに注ぎ、白色固体を得、これを吸引濾過により単離し、100mLの水で洗浄し、一晩真空デシケーター中で乾燥し、パルミトイルデオキシイノシン2.72g(93％)を得た。
【０１８２】
実施例８：  (5-カルボキシペンタノイル)グアノシンの調製
無水ピリジン中のグアノシン500mgにアジピン酸(5モル当量)およびビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)-ホスフィン酸クロライド(BOPDC)(1.0モル当量)を加えた。この混合物を室温で18時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。残渣を氷冷水100mlに加え、そしてその水層をpH3.0に調整し、そして次いで酢酸エチル60mLで３回抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸マグネシウムにより乾燥させ、そして減圧下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフし、そしてクロロホルム-エタノールの混合物で溶出し、溶出液は減圧下でエバポレートした。
【０１８３】
実施例９〜11:  (5-カルボキシヘキサノイル)グアノシン、(5-カルボキシヘプタノイル)グアノシン、および(5-カルボキシノナノイル)グアノシンの調製
(5-カルボキシヘキサノイル)グアノシン、(5-カルボキシヘプタノイル)グアノシン、および(5-カルボキシノナノイル)グアノシンを、それぞれピメリン酸、スベリン酸、およびセバシン酸を用いて、グアノシンから、(5-カルボキシペンタノイル)グアノシンの調製に用いたものと同じ方法で、調製した。
【０１８４】
実施例12：  3',5'-O,O-ビス-(5-カルボキシペンタノイル)グアノシンの調製
無水ピリジン中のグアノシン500mgにアジピン酸(10モル当量)およびビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)-ホスフィン酸クロライド(BOPDC)(2.0モル当量)を加えた。この混合物を室温で18時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。残渣を氷冷水100mLに加え、そしてその水層をpH3.0に調整し、そして次いで酢酸エチル60mLで３回抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフし、そしてクロロホルム-エタノールの混合物で溶出し、溶出液を減圧下でエバポレートした。
【０１８５】
実施例13〜15：  3',5'-O,O-ビス-(5-カルボキシヘキサノイル)グアノシン、3',5'-O,O-ビス-(5-カルボキシヘプタノイル)グアノシン、および3',5'-O,O-ビス-(5-カルボキシノナノイル)グアノシンの調製
3',5'-O,O-ビス-(5-カルボキシヘキサノイル)グアノシン、3',5'-O,O-ビス-(5-カルボキシヘプタノイル)グアノシン、および3',5'-O,O-ビス-(5-カルボキシノナノイル)グアノシンを、それぞれピメリン酸、スベリン酸、およびセバシン酸を用いて、グアノシンから、(5-カルボキシペンタノイル)グアノシンの調製に用いたものと同じ方法で、調製した。
【０１８６】
実施例16：  (Na-FMOC-Ne-CBZ-リジル)グアノシンの調製
無水ピリジン中のグアノシン500mgにNa-FMOC-Ne-CBZ-リジン(２モル当量、Sigma製)およびジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)(1.0モル当量)を加えた。この混合物を室温で18時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。残渣に氷冷水100mLを加え、そしてその水層をpH3.0に調整し、そして次いで酢酸エチル60mLで３回抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフし、そしてクロロホルム-エタノールの混合物で溶出し、溶出液は減圧下でエバポレートした。
【０１８７】
実施例17：  (Nα-FMOC-Nε-CBZ-リジル)-2',3'-O-イソプロピリデングアノシンの調製
無水ピリジン中の2',3'-O-イソプロピリデングアノシン(Sigma製)2.0gにNα-FMOC-Nε-CBZ-リジン(２モル当量、Sigma製)およびジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)(1.0モル当量)を加えた。この混合物を室温で18時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。残渣に氷冷水100mLを加え、そしてその水層をpH3.0に調整し、そして次いで酢酸エチル60mLで３回抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフし、そしてクロロホルム-エタノールの混合物で溶出し、溶出液は減圧下でエバポレートした。
【０１８８】
実施例18：  (Nα-FMOC-Nε-CBZ-リジル)グアノシンの調製
18mLの50％水性HCO2H中の(Nα-FMOC-Nε-CBZ-リジル)-2',3'-O-イソプロピリデングアノシン1.5gの溶液を室温に20時間放置した。この溶液を乾固するまでエバポレートして残渣を得、これをMeOH-EtOAcから再結晶した。
【０１８９】
実施例19：  (Nα-FMOC-リジル)グアノシンの調製
DMF150mL中の(Nα-FMOC-Nε-CBZ-リジル)グアノシン1.0gの溶液を、0.7gの10％Pd/Cの存在下、48psiで3.5時間水素添加した。この混合物を濾過し、そしてこの濾液をエバポレートし、次いで30mLのEtOHで処理し、そして引き続き20mLのH2Oで処理した。得られた固体をMeOH-EtOAcから再結晶した。
【０１９０】
実施例20：  リジルグアノシンの調製
無水ピリジン中の(Nα-FMOC-リジル)グアノシン800mgの撹拌溶液に無水ピペリジン(４モル当量)を加えた。この混合物を０℃で５時間撹拌し、そして次いでエバポレートして乾燥させた。残渣をDMFに溶解し、そしてEtOH-Et2Oの迅速に撹拌した溶液へのDMFのゆっくりとした添加により精製し、そして沈殿物を生成させた。
【０１９１】
実施例21：  パルミトイル-2'-デオキシグアノシンの調製
250mLフラスコに2'-デオキシグアノシン一水和物(5.0g、17.5mmol)、トリエチルアミン(3.13mL、22.4mmol)およびN,N-ジメチル-4-アミノピリジン(0.046g、0.37mmol)を加えた。N,N-ジメチルホルムアミド(130mL)を撹拌しながらカニューレにより加え、そしてフラスコをアルゴンガスでパージした。このスラリーを氷/NaClバス中で10分間冷却し、そして塩化パルミトイル(6.3mL、20.6mmol)を滴下して加えた。この混合物を撹拌しつつ、ゆっくりと25℃まで温めた。72時間後、この混合物を、水と飽和水性重炭酸ナトリウム溶液の約60℃に温めた1:1混合物400mLに撹拌しながら注いだ。得られた白色固体を吸引濾過により単離し、水で洗浄し、そして乾燥した。
【０１９２】
実施例22：  3'-O-パルミトイル-2'-デオキシグアノシンの調製
本化合物は、2'-デオキシグアノシン一水和物を適切な量の5'-O-ジメトキシトリチル-デオキシグアノシンに代えて、パルミトイル-2'-デオキシグアノシンの手順を用いて調製し、そして5'ヒドロキシル基の脱保護を以下のように行った：80％酢酸水溶液中での25℃、１時間の撹拌によりジメトキシトリチル基を除去し、濾過により粗生成物を単離し、メタノール中で１時間にわたり粗生成物を粉砕し、濾過により生成物を回収し、そして乾燥した。
【０１９３】
実施例23：  3,5'-O,O-ジパルミトイル-2'-デオキシグアノシンの調製
本化合物は、上記で調製した5'-O-パルミトイル-2'-デオキシグアノシンからの副産物として得、そして以下のようにして単離した：シリカゲルと共にトルエン中に粗生成物を懸濁させ、トルエンをエバポレートし、アルミナの短層(short  layer)でキャップされたシリカゲルのカラムへ得られた固体を適用し、クロロホルム-メタノールを用いてカラムを溶出し、そして適切な画分をエバポレートした。
【０１９４】
実施例24：  オクタノイル-2'-デオキシグアノシンの調製
本化合物は、パルミトイルクロライドを適切な量のオクタノイルクロライドに代えて、パルミトイル-2'-デオキシグアノシンの手順を用いて調製した。
【０１９５】
実施例25：  ラウロイル-2'-デオキシグアノシンの調製
本化合物は、パルミトイルクロライドを適切な量のオクタノイルクロライドに代えて、パルミトイル-2'-デオキシグアノシンの手順を用いて調製した。
【０１９６】
実施例26：  ベンゾイル-2'-デオキシグアノシンの調製
本化合物は、パルミトイルクロライドを、適切な量のベンゾイルクロライド、そして後処理における氷水と飽和重炭酸ナトリウム水溶液の1:1混合物に代えて、パルミトイル-2'-デオキシグアノシンの手順を用いて調製した。
【０１９７】
実施例27：  ブチリル-2'-デオキシグアノシンの調製
本化合物は、パルミトイルクロライドを適切な量のブチリルクロライドに代えて、パルミトイル-2'-デオキシグアノシンの手順を用いて調製し、そして以下のように単離した：72時間後に溶媒をエバポレートし、1:1ジエチルエーテル−酢酸エチル中で得られた物質を粉砕し、そして濾過により生成物を回収した。
【０１９８】
実施例28：  パルミトイル-8-ブロモ-2'-デオキシグアノシンの調製
本化合物は、2'-デオキシグアノシン一水和物を適切な量の8-ブロモグアノシンに代えて、パルミトイル-2'-デオキシグアノシンの手順を用いて調製した。
【０１９９】
実施例29：  パルミトイル-8-メルカプト-2'-デオキシグアノシンの調製
本化合物は、2'-デオキシグアノシン一水和物を適切な量の8-メルカプトグアノシンに代えて、パルミトイル-2'-デオキシグアノシンの手順を用いて調製した。
【０２００】
実施例30：  パルミトイルグアノシン2,3'-非環式ジアルコールの調製
本化合物は、2'-デオキシグアノシン一水和物を適切な量のグアノシン2',3'-非環式ジアルコールに代えて、パルミトイル-2'-デオキシグアノシンの手順を用いて調製した。
【０２０１】
実施例31：  3',5'-O-N２-トリパルミトイル-2'-デオキシグアノシンの合成
オーブンで乾燥した500  mLの丸底フラスコに、2'-デオキシグアノシン一水和物(1.0ｇ、１当量)を加えた。カニューレによって、乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(DMF、100  mL)を撹拌しながら添加し、この混合物を、その固形物質の全てが溶解するまで、(ヒートガンを用いて)加熱しつつ、撹拌した。次いで、水和水を除去するために、このDMFを、ロータリーエバポレーターによってストリッピングした。このフラスコに、磁石撹拌棒を加え、このフラスコをセプタムでフタをし、撹拌しつつ、カニューレによって、乾燥ジメチルアセトアミド(DMA、120  mL)および乾燥ピリジン(60  mL)を添加した。このフラスコをアルゴンガスでパージし、そのスラリーを氷浴で10分間冷却し、パルミトイルクロライド(3.1当量)を15分間にわたって滴下し加えた。この混合物を撹拌し、その間、ゆっくりと25℃まで温めた。18時間後、この混合物を0.5  Mの重炭酸ナトリウム溶液800  mLに注ぐと、白色の固体が得られ、これを吸引濾過により単離し、100  mLの水で３回洗浄し、風乾し、そして最後に、高減圧下にて乾燥すると、幾分ワックス状の白色粉末が得られた。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル床、クロロホルム−メタノールで溶出)により２回精製すると、透明なガラス状物(融点59℃)が得られた。１H-NMRおよび元素分析のデータは、指定の構造に一致していた。
【０２０２】
実施例32：  3',5'-O-N２-トリパルミトイル-2'-デオキシグアノシンの別の合成
100  mlの乾燥した丸底フラスコに、2'-デオキシグアノシン１ｇおよび無水N,N-ジメチルホルムアミド15  mlを加えた。ロートバプ装置を用いる２回の連続的なエバポレーションにより、ジエチルホルムアミドを除去して、乾燥2'-デオキシグアノシンを得た。この乾燥2'-デオキシグアノシン0.56ｇ(２  mM)を、還流冷却器で固定された100  mlの丸底フラスコに加え、そして乾燥ジメチルホルムアミド10  mlを添加した。次いで、乾燥ピリジン３  mlおよび乾燥パルミチン酸無水物2.9ｇ(６  mM)を添加し、この反応混合物を油浴で６時間還流した。次いで、この混合物を室温で冷却し、そしてロータリーエバポレーションにより、ジメチルホルムアミドおよびピリジンを除去した。氷水を添加し、得られた混合物を15分間撹拌した。この残渣をブフナー漏斗を用いて濾過し、（水１回につき30  ml)で３回洗浄した。次いで、この残渣を、40〜50  mlの乾燥エーテルを含む100  mlビーカーに移し、５〜７分間撹拌し、濾過により単離し、そしてエーテル(１回につき25  ml)で３回洗浄した。得られた化合物を、シリカゲル(230〜240メッシュ)にて、溶媒としてクロロホルム：メタノール(98：２、1.5リットル)を用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０２０３】
同じRf値を有する物質を含む画分を集め、濃縮し、得られた物質を、クロロホルム−メタノール(９：１)中で、分取TLC(シリカゲル、0.5  mm、蛍光性)によりさらに精製した。0.689のRf値を有する物質を単離した(融点、59℃)。１H-NMRおよび元素分析のデータは、指定の構造に一致していた。
【０２０４】
実施例33：  5'-O-N２-トリパルミトイル-2'-デオキシグアノシンの合成
オーブンで乾燥した100  mLの丸底フラスコ(これは、撹拌棒を含む)に、N２-パルミトイル-2'-デオキシグアノシン(0.75ｇ、１当量)を加えた。このフラスコをセプタムでフタをし、撹拌しつつ、カニューレによって、乾燥ジメチルアセトアミド(DMA、32  mL)および乾燥ピリジン(16  mL)を加えた。このフラスコをアルゴンガスでパージし、そのスラリーを氷浴で10分間冷却し、パルミトイルクロライド(1.1当量)を５分間にわたって滴下して加えた。この混合物を撹拌し、その間、ゆっくりと25℃まで温めた。88時間後、この混合物を再び冷却し、さらに0.8当量のパルミトイルクロライドを添加した。この混合物を再び撹拌し、その間、ゆっくりと25℃まで温めた。５時間後、この混合物を0.5  Mの重炭酸カリウム溶液200  mLに注ぐと、白色の固体が得られ、これを吸引濾過により単離し、30  mLの水で３回洗浄し、風乾し、そして最後に、高減圧下にて乾燥すると、白色の粉末が得られた。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル床、クロロホルム−メタノールで溶出)により精製すると、白色の粉末が得られた。１H-NMRおよび元素分析のデータは、指定の構造に一致していた。
【０２０５】
実施例34：  5'-O-パルミトイル-N２-イソブチリル-2'-デオキシグアノシンの合成
オーブンで乾燥した100  mLの丸底フラスコ(これは、撹拌棒を含む)に、N２-イソブチリル-2'-デオキシグアノシン(0.75ｇ、１当量)を加えた。このフラスコにセプタムキャップをし、撹拌しつつ、カニューレによって、乾燥ジメチルアセトアミド(DMA、32  mL)および乾燥ピリジン(16  mL)を加えた。このフラスコをアルゴンガスでパージし、そのスラリーを氷浴で10分間冷却し、パルミトイルクロライド(2.5当量)を５分間にわたって滴下して加えた。この混合物を撹拌し、その間、ゆっくりと25℃まで温めた。24時間後、この混合物を0.5  Mの重炭酸カリウム溶液200  mLに注ぐと、白色の固体が得られ、これを吸引濾過により単離し、30  mLの水で３回洗浄し、風乾し、そして最後に、高減圧下にて乾燥すると、白色の粉末が得られた。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル床、クロロホルム−メタノールで溶出)により精製すると、白色の粉末が得られた。１H-NMRおよび元素分析のデータは、指定の構造に一致していた。
【０２０６】
実施例35：  3',5'-O-N２-トリオレイル-2'-デオキシグアノシンの合成
100  mlの乾燥した丸底フラスコに、2'-デオキシグアノシン１ｇおよび乾燥N',N'-ジメチルホルムアミド15  mlを加えた。ロートバプ装置を用いる２回の連続的なエバポレーションにより、ジエチルホルムアミドを除去して、乾燥2'-デオキシグアノシンを得た。この乾燥2'-デオキシグアノシン0.56ｇ(２  mM)を、還流冷却器で固定された100  mlの丸底フラスコに加え、そして乾燥ジメチルホルムアミド10  mlを添加した。次いで、乾燥ピリジン３  mlおよび乾燥パルミチン酸無水物3.27ｇ(６  mM)を添加し、この反応混合物を油浴で６時間還流した。次いで、この混合物を室温で冷却し、そしてロータリーエバポレーションにより、ジメチルホルムアミドおよびピリジンを除去した。氷水を添加し、得られた混合物を15分間撹拌した。この反応混合物を、クロロホルム30  mlで２回抽出し、その後、このクロロホルム抽出物を、(飽和)NaHCO３および水(25  ml)で２回洗浄した。次いで、このクロロホルム抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。得られた残渣を、シリカゲル(230〜240メッシュ)にて、溶媒としてクロロホルム：メタノール(98：２、1.5リットル)を用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０２０７】
同じRf値を有する物質を含む画分を集め、濃縮して、得られた物質を、クロロホルム−メタノール(９：１)中で、分取TLC(シリカゲル、0.5  mm、蛍光性)によりさらに精製した。0.689のRf値を有する物質を単離した。１H-NMRおよび元素分析のデータは、指定の構造に一致していた。
【０２０８】
実施例36：  3',5'-O-N２-トリステアロイル-2'-デオキシグアノシンの合成
100  mlの乾燥した丸底フラスコに、2'-デオキシグアノシン１ｇおよび乾燥N',N'-ジメチルホルムアミド15  mlを加えた。ロートバプ装置を用いる２回の連続的なエバポレーションにより、ジエチルホルムアミドを除去して、乾燥2'-デオキシグアノシンを得た。この乾燥2'-デオキシグアノシン0.56ｇ(２  mM)を、還流冷却器で固定された100  mlの丸底フラスコに加え、そして乾燥ジメチルホルムアミド10  mlを添加した。次いで、乾燥ピリジン３  mlおよびパルミチン酸無水物3.3ｇ(６  mM)を添加し、この反応混合物を油浴で６時間還流した。次いで、この混合物を室温で冷却し、そしてロータリーエバポレーションにより、ジメチルホルムアミドおよびピリジンを除去した。氷水を添加し、得られた混合物を15分間撹拌した。次いで、この残渣をブフナー漏斗を用いて濾過し、水(１回につき30  ml)で３回洗浄した。次いで、この残渣を、40〜50  mlの乾燥エーテルを含む100  mlビーカーに移し、５〜７分間撹拌し、濾過により単離し、そしてエーテル(１回につき25  ml)で３回洗浄した。得られた化合物を、シリカゲル(230〜240メッシュ)にて、溶媒としてクロロホルム：メタノール(98：２、1.5リットル)を用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０２０９】
同じRf値を有する物質を含む画分を集め、濃縮して、得られた物質を、クロロホルム−メタノール(９：１)中で、分取TLC(シリカゲル、0.5  mm、蛍光性)によりさらに精製した。0.689のRf値を有する物質を単離した。１H-NMRおよび元素分析のデータは、指定の構造に一致していた。
【０２１０】
以下の実施例は、インビボにおける本発明の化合物の利点を示す。
【０２１１】
実施例37:  グアノシンおよびグアニンは、シクロホスファミド後の造血回復を改善する
シクロホスファミド(CP)(275mg/kg、腹腔内)を、30匹のBalb/C雌マウス（各々の体重は約20g)に投与した。24時間後およびその後の全６日間の各日に、マウスに、生理食塩水（コントロール）、グアニン(5μmol/マウス/日）、またはグアノシン(5μmole/マウス/日）のいずれかの0.4mlを腹腔内注射した。７日目に各３群の10匹すべてのマウスを採血し、次いで頚椎脱臼により屠殺した。脾臓を取り出し、重量を測定し、そして全血球の数を計数した。
【０２１２】
グアニンまたはグアノシンのいずれかでの処置により、生理食塩水で処置したコントロールよりも、脾臓重量が有意に増加した（図１）。同様に、グアニンまたはグアノシンでの処置によってもまた、末梢全白血球および好中球が有意により増加した（それぞれ図２および図３）。従って、CP損傷後のグアニンまたはグアノシンでのマウスの処置は、骨髄造血の再生を明らかに促進する。
【０２１３】
実施例38:  シクロホスファミド後の造血回復に対するグアノシンアシル置換基の鎖長の効果
シクロホスファミド(CP)(275mg/kg、腹腔内)を、70匹のBalb/C雌マウス（各々の体重は約20g)に投与した。24時間後およびその後の全６日間の各日に、マウスに、生理食塩水（コントロール）、Tween  80(0.2%)、グアノシン(5μmol/マウス/日、0.2%  Tween  80中）、または2.5μmole/マウス/日での0.2%  Tween  80中の以下のグアノシンのアシル化誘導体（トリアセチルグアノシン、オクタノイルグアノシン、ラウロイルグアノシン、またはパルミトイルグアノシン）のいずれかの0.4mlを腹腔内注射した。CP投与後７日目に各７群の10匹の動物すべてを採血し、次いで頚椎脱臼により屠殺した。脾臓を取り出し、重量を測定し、そして全血球の数を計数した。
【０２１４】
生理食塩水、Tween  80、または非アシル化グアノシンで処置した群の間では、脾臓重量において有意な差は見られなかった。しかし、アセチルグアノシン、オクタノイルグアノシン、ラウロイルグアノシン、またはパルミトイルグアノシンでマウスを処置することにより、コントロールと比較して７日目の脾臓重量は有意に増加した(図４）。本実施例および後の実施例において、アシル化オキシプリンヌクレオシドまたはこれらの同族体での処置により、赤血球数の一過性の減少（約10%）が生じた。任意のすべてのこれらの化合物での処置により、白血球(WBC)数が有意に増加した。しかし、アシル基の鎖長が長くなるほど、この実験においてテストされた化合物の選択内でのWBC数に対する効果もより大きくなった。この実験では、パルミトイルグアノシンでの処置は、総WBC数に対して最も大きい効果を有した（図５）；アシル基の鎖長と造血性応答の大きさとの間の同様の関係は、総好中球数でも観察された（図６）。
【０２１５】
実施例39:  パルミトイルグアノシンは照射されたマウスの生存を改善する
30匹の雌Balb/Cマウス（各々の体重は約20g)に、7.3Rad/分の線量率でコバルト60γ線を照射した。総量は700、725または750Radであった。24時間後およびその後の全６日間の各日に、これらのマウスに、生理食塩水（コントロール）または50mg/kgのパルミトイルグアノシンのいずれかを腹腔内注射した。各々の群において生存している動物の数を30日間以上観察した。
【０２１６】
表１に示すように、生理食塩水で処置したすべての照射されたマウスは、最も低い照射量の場合でも、30日の観察期間内に死んだ。全く対照的に、パルミトイルグアノシンで処置したマウスは全て生存した（パルミトイルグアノシンで処置したマウスは２種のより高い照射量においてだけテストした）。
【０２１７】
従って、放射後のパルミトイルグアノシンでのマウスの処置は生存を増強した。
【０２１８】
照射前のパルミトイルグアノシンでのマウスの前処置もまた、生存を増強した。
【０２１９】
【表１】
2009221221.tif 000042

値は、照射されたマウスの数に対して、照射後30日間生存するマウスの数を示す。
【０２２０】
実施例40:  パルミトイルグアノシンは、シクロホスファミド処置から回復するマウスの骨髄中のコロニー形成単位を増加させる
72匹のBalb/C雌マウス（各々の体重は約20g）に、腹腔内注射(i.p)によりシクロホスファミド(275mg/kg)を与えた。24時間後およびその後の毎日、マウスに、生理食塩水（コントロール）またはパルミトイルグアノシン(2.5μmol/マウス/日、0.2%  Tween  80中）のいずれかの0.4mlを腹腔内注射した。CP投与後、３日目、５日目、７日目および10日目で、各群から６匹の動物を頚椎脱臼により屠殺し、そして各動物の左大腿骨を無菌法により得た。次いで、骨髄細胞を、23-ゲージ針を用いて、大腿骨からMcCoy's  5a改変培地へ流し出した。同じ群内での大腿骨からの細胞をプールし、簡単にボルテックスすることにより分散し、血球測定器を用いて計数した。細胞懸濁液を、McCoy's改変5a培地(15%仔ウシ血清、等量のカナマイシン、0.3%寒天、および3%エンドトキシン刺激血清を含有する）に添加した。次いで、３日目を除いて、この懸濁液を1.2×105細胞/mlの密度でプレートした。３日目だけは、この時点でのより少ない細胞数のために、1.0×10５の密度でプレートした。各群を５枚一組でプレートした。培養内（37℃、５%CO2および湿った空気中)で７日目、50個以上の細胞の凝集体（「コロニー」）を、25倍の解剖顕微鏡を用いて計数した。
【０２２１】
各々の時点でのパルミトイルグアノシンで処置したマウス由来の１大腿骨あたりで観察されたコロニーの数は、生理食塩水で処置した群由来のコロニー数よりも有意に増加した（図７および表２。群の間での差異は５日目に最大となったことが見られた）。
【０２２２】
【表２】
2009221221.tif 000043

値は、シクロホスファミドの投与後の種々の時間での、マウスの１大腿骨あたりのコロニー形成単位数を示す。                                                          
【０２２３】
実施例41:  シクロホスファミド後の造血回復に対するパルミトイルグアノシン投与時間効果
シクロホスファミド(CP)(275mg/kg、腹腔内)を、81匹のBalb/C雌マウス（各々の体重は約20g)に投与した。24時間後、処置を始めた。マウスに、生理食塩水（コントロール）、Tween  80(0.2%)、またはパルミトイルグアノシン(5μmol/マウス/日、0.2%  Tween  80中）のいずれかの0.4mlを腹腔内注射した。処置時間をその群内で変化させた。コントロール群には１〜６日間生理食塩水を与えた。Tween  80を与えるマウスを、１〜４日間、４〜６日間、または１〜６日間のいずれかで処置した。パルミトイルグアノシン処置マウスを、１〜２日間、１〜４日間、３〜５日間、４〜６日間、または１〜６日間のいずれかで処置した。処置日に、マウスの群にTween  80またはパルミトイルグアノシンを与えなかった場合、生理食塩水を腹腔内注射によって投与した。従って、全部で９群９匹の動物となった。CP投与後７日目に全ての動物を採血し、次いで頚椎脱臼により屠殺した。脾臓を取り出し、重量を測定し、そして全血球の数を計数した。
【０２２４】
脾臓重量は、全ての処置群において、１〜４日間、Tween  80を与えた群だけを除き、生理食塩水のコントロールと比較して増加した（図８）。いずれの試験期間でもパルミトイルグアノシンの投与（１〜２日間の処置だけも含む）は、コントロールと比較して脾臓重量が有意に増加した（図８）。さらに、パルミトイルグアノシンの処置（いずれの期間）によって、Tween  80で処置したマウスよりも脾臓重量が増加した。１〜４日間または１〜６日間のパルミトイルグアノシンでの処置によって、脾臓重量が最大となる効果があった。
【０２２５】
全白血球(WBC)数は、生理食塩水のコントロールよりもパルミトイルグアノシンを受けた各々の群で有意に増加した（図９）。さらに、全パルミトイルグアノシン処置マウス由来のWBC数は、４〜６日間だけ処置した群を除いて、いずれの期間でも、Tween  80で処置したマウスよりも有意に増加した。パルミトイルグアノシンで１〜６日間処置したマウスが最大効果を示した。この群でのWBC数もまた、いずれの他のパルミトイルグアノシンで処置した群よりも、有意に増加した。WBC数に関連する結果のパターンを好中球データにより反映した（図10）。この中では、１〜６日間のパルミトイルグアノシンの処置により、全好中球数が最も増加した。１〜２日間だけのパルミトイルグアノシンの処置によって、生理食塩水コントロールまたはTween  80処置マウスのいずれと比較しても全好中球数が有意に増加する。
【０２２６】
リンパ球数は、いずれの期間のTween  80(または生理食塩水）の処置によっても影響を受けなかった。１〜２日間または１〜６日間（これもまた最大効果であった）のパルミトイルグアノシンの処置によってのみ、リンパ球数が増加した（図11）。
【０２２７】
実施例42:  パルミトイルグアノシンは、5-フルオロウラシル後の造血回復を改善する
5-フルオロウラシル(5-FU)(150mg/kg、腹腔内)を、40匹のBalb/C雌マウス（各々の体重は約20g)に投与した。24時間後およびその後の全８日間の各日に、マウスに、生理食塩水（コントロール）または５'-O-パルミトイルグアノシン(2.5μmol/マウス/日、0.2%  Tween  80中）のいずれかの0.4mlを腹腔内注射した。７日目および14日目に、各群の半数の5-FU投与動物から採血し、次いで頚椎脱臼により屠殺した。脾臓を取り出し、重量を測定し、そして全血球数を計数した。
【０２２８】
７日目にわずかであるが、統計的には有意な脾臓重量の増加が、パルミトイルグアノシンで処置した群において観察された（図12）。７日目では、コントロールと処置した動物との間には、何の違いも見られなかった。しかし、14日目では、パルミトイルグアノシンを受けた動物の群には、全ての白血球、リンパ球、好中球および血小板の数が有意に増加し、さらに脾臓重量も有意に増加した（図13-15)。
【０２２９】
実施例43:  パルミトイルグアノシンは5-フルオロウラシル後の造血回復を改善する
5-フルオロウラシル(5-FU)(150mg/kg、腹腔内)を、44匹のBalb/C雌マウス（各々の体重は約20g)に投与した。24時間後、およびその後の全７日間の各日に、マウスに、生理食塩水（コントロール）またはパルミトイルグアノシン(2.5μmol/マウス/日、0.2%  Tween  80中）のいずれかの0.4mlを腹腔内注射した。5-FUの投与後、８日目、10日目、および12日目に、各群の９匹の動物から採血し、次いで頚椎脱臼により屠殺した。脾臓を取り出し、重量を測定し、そして全血球数を計数した。
【０２３０】
８日目に、パルミトイルグアノシンで処置したマウス由来の血液サンプル中の血小板数は、コントロール群の血小板数よりも有意に増加していた（図16）。８日目には、処置群の間での他の有意な統計的な差は見られなかった。10日目には、処置した動物の群の血小板数がより増加していたことに加えて、パルミトイルグアノシンを与えたマウス由来の脾臓もまた、生理食塩水だけを与えた群よりも有意により増加していた（図17）。12日目では、処置群の動物の脾臓重量は、コントロールマウスの２倍を越えていた。そして処置群の血中での好中球数は、コントロールサンプルよりも３倍増加していた（図17および図18）。白血球細胞数にも見られる（図19）。
【０２３１】
実施例44:  パルミトイルデオキシイノシンおよびパルミトイルグアノシンは正常マウスの造血を高める
正常、そうでなければ未処置のBalb/C雌マウス（各々の体重は約20g)に、Tween-80(0.2%)（コントロール）、パルミトイルグアノシン(2.5μmol/マウス/日）、またはパルミトイルデオキシイノシン(2.5μmol/マウス/日）のいずれかの0.4mlを全部で４回または９回（１回／日）、腹腔内注射した。４回目または９回目の処置後の24時間後、各３群からの５匹または６匹の動物の群から採血し、次いで頚椎脱臼により屠殺した。脾臓を取り出し、重量を測定し、そして全血球数を計数した。
【０２３２】
５日目の脾臓重量は、生理食塩水で処置した群よりも、パルミトイルグアノシンおよびパルミトイルデオキシイノシンで処置したマウスでは有意により増加していた（図20）。10日目、脾臓重量、総白血球数、および好中球数は、すべてTween  80コントロールの群よりも、パルミトイルデオキシイノシンで処置したマウスで有意に増加していた（図20〜22）。総白血球数もまた、コントロールと比べてパルミトイルグアノシンで処置したマウスで有意に上昇した。
【０２３３】
実施例45:  シクロホスファミド後の造血回復の改善におけるオクタノイルグアノシンについての用量応答性
シクロホスファミド(CP)(275mg/kg、腹腔内)を、45匹のBalb/C雌マウス（各々の体重は約20g)に投与した。24時間後およびその後の全６日間の各日に、マウスに、生理食塩水（コントロール）、Tween  80(0.5%)、または３つの異なる用量のオクタノイルグアノシンの１つ(0.5、2.5、または5μmol/マウス/日、0.5%  Tween  80中）のいずれかの0.4mlを腹腔内注射した。CP投与後７日目に、各５群から９匹の動物すべてを採血し、次いで頚椎脱臼により屠殺した。脾臓を取り出し、重量を測定し、そして全血球の数を計数した。
【０２３４】
これらのCP無防備(compromised)マウスをTween  80で処置すると、平均脾臓重量がいくらか増加するが、各３つの試験用量のオクタノイルグアノシンで処置することにより、コントロールよりも有意に脾臓がより大きくなり、かつTween  80処置マウスよりも大きくなった（図23）。最も高い用量のオクタノイルグアノシン(10μmol)で処置したマウスは、最大の脾臓を有した（データーは示さず）。より重要なことに、白血球の総数および好中球の総数は、用量依存的様式でコントロール値よりも有意に増加した（図24および25）。しかし、中間用量のオクタノイルグアノシン（2.5μmol）は、造血再生を促進することにおいて、最も高い投与量の場合とほぼ同じほど効果的であった。
【０２３５】
実施例46:  シクロホスファミド後のオクタノイルグアノシンで処置したマウス由来の脾臓の組織学的試験
シクロホスファミド(CP)(275mg/kg、腹腔内)を、30匹のBalb/C雌マウス（各々の体重は約20g)に投与した。24時間後およびその後の全６日間の各日に、マウスに、生理食塩水（コントロール）、Tween  80(0.5%)、またはオクタノイルグアノシン(5.0μmol/マウス/日、0.5%  Tween  80中）のいずれかの0.4mlを腹腔内注射した。CP投与後７日目に各３群から10匹の動物全てを採血し、次いで頚椎脱臼により屠殺した。脾臓を取り出し、重量を測定し、そして後の組織学的試験のために10%ホルマリン中で固定した。集めた血液上の全血球数を計数した。
【０２３６】
Tween  80のみで処置したマウスは、生理食塩水で処置したコントロールと比べて、脾臓重量が適度に増加した。しかし、オクタノイルグアノシンでの処置によって、脾臓重量は、生理食塩水で処置したコントロールまたはTween  80で処置したマウスのいずれかよりも有意に増加した（図26）。脾臓の組織学的試験によると、すべての処置群において組織学的に正常な組織が明らかになり、そして生理食塩水で処置したコントロールおよびTween  80で処置したマウスと比べてオクタノイルグアノシンで処置したマウスの脾臓において、リンパ球生成（白色脾髄の増加）および骨髄造血（赤色脾髄の増加）が大きく増加したことが明らかになった（図27）。これらの観察は、CP無防備マウスのオクタノイルグアノシン処置は、少なくとも脾臓のレベルにおいて、骨髄造血およびリンパ球生成の両方を促進することを示す。
【０２３７】
オクタノイルグアノシンで処置したマウスではまた、末梢の白血球(WBC)および好中球の数が、コントロールまたはTween  80で処置したマウスのいずれかで見られるよりも、明らかに有意に増加した（それぞれ図28および29）。
【０２３８】
実施例47:  ベンゾイルグアノシンはシクロホスファミド後の造血回復を改善する
シクロホスファミド(CP)(275mg/kg、腹腔内)を、48匹のBalb/C雌マウス（各々の体重は約20g)に投与した。24時間後およびその後の全６日間の各日に、マウスに、生理食塩水（コントロール）、ベンゾイルグアノシン(2.5μmol/マウス/、0.2%  Tween  80中）、またはパルミトイルグアノシン(2.5μmol/マウス/日、0.2%  Tween  80中）のいずれかの0.4mlを腹腔内注射した。CP投与後７日目および10日目に、各３群から８匹の動物を採血し、次いで頚椎脱臼により屠殺した。脾臓を取り出し、重量を測定し、そして全血球数を計数した。
【０２３９】
７日目での総白血球、好中球、および脾臓重量は、ベンゾイルグアノシン処置マウスおよびパルミトイルグアノシン処置マウスの両方においてコントロールに比べて、有意に増加した（それぞれ図30〜32）。これらの２つの処置群の間には、統計学的に有意な差異はなかった。10日目でのアシル化グアノシンの両方の群の血小板数は、コントロール群よりも有意に増加した（図33）。
【０２４０】
実施例48:  パルミトイルキサントシンおよびパルミトイルデオキシイノシンはシクロホスファミド後の造血回復を改善する
シクロホスファミド(CP)(275mg/kg、腹腔内)を、36匹のBalb/C雌マウス（各々の体重は約20g)に投与した。24時間後およびその後の全４日間または全６日間の各日に、マウスに、生理食塩水（コントロール）、パルミトイルデオキシイノシン(2.5μmol/マウス）、またはパルミトイルキサントシン(2.5μmol/マウス）のいずれかの0.4mlを腹腔内注射した。CP投与後５日目および７日目に、各３群から12匹中６匹の動物を採血し、次いで頚椎脱臼により屠殺した。脾臓を取り出し、重量を測定し、そして全血球数を計数した。
【０２４１】
脾臓重量、総白血球数、および好中球数は、コントロールに比べて、パルミトイルデオキシイノシンで処置した群では５日目に有意に増加した（それぞれ図34、図35および図36）。この時点では、同様に総白血球数および好中球数は、パルミトイルキサントシンで処置したマウスのそれらに比べて、有意に増加した。
【０２４２】
CP投与後７日目に、脾臓重量、総白血球、および好中球は、パルミトイルキサントシン処置群およびパルミトイルデオキシイノシン処置群の両方で、コントロールに比べて、有意に増加した（図34、図35、および図36）。
【０２４３】
実施例49:  パルミトイルイノシンはシクロホスファミド後の造血回復を改善する
シクロホスファミド(CP)(275mg/kg、腹腔内)を、48匹のBalb/C雌マウス（各々の体重は約20g)に投与した。24時間後およびその後の全６日間の各日に、マウスに、生理食塩水（コントロール）、オクタノイルグアノシン(2.5μmol/マウス）、ラウロイルグアノシン(2.5μmol/マウス）、パルミトイルグアノシン(2.5μmol/マウス）、パルミトイルイノシン(2.5μmol/マウス）、またはパルミトイルキサントシン(2.5μmol/マウス）のいずれかの0.4mlを腹腔内注射した。CP投与後７日目に６群の各々から８匹の動物を採血し、次いで頚椎脱臼により屠殺した。脾臓を取り出し、重量を測定し、そして全血球数を計数した。
【０２４４】
脾臓重量、総白血球数、および好中球数は、コントロールに比べて５つの処置群の各々において有意に増加した（それぞれ図37、図38、および図39）。この時点では、５つの処置群の比較では、統計学的に有意な差異は見られなかった。
【０２４５】
実施例50:  オキシプリンヌクレオシド同族体のアシル誘導体はシクロホスファミド後の造血回復を改善する
シクロホスファミド(CP)(275mg/kg、腹腔内)を、96匹のBalb/C雌マウス（各々の体重は約20g)に投与した。24時間後およびその後の各日に、マウスに、Tween-80(0.2%)（コントロール）、パルミトイルデオキシグアノシン(2μmol/マウス）、パルミトイルデオキシイノシン(2μmol/マウス）、パルミトイルアシクロビル（2μmol/マウス）、パルミトイルアラビノシルグアニン(2μmol/マウス）、パルミトイルアラビノシルヒポキサンチン(2μmol/マウス）、モノパルミトイルグアノシン  ２',３'-非環式ジアルコール（2μmol/マウス）、およびパルミトイル-8-チオグアノシン(2μmol/マウス）のいずれかの0.4mlを腹腔内注射した。CP投与後５日目および７日目に、８群の各々から６匹の動物を採血し、次いで頚椎脱臼により屠殺した。脾臓を取り出し、重量を測定し、そして全血球数を計数した。
【０２４６】
本実施例に関連した３つの図（40〜42）のすべてにおいて、次の略語を用いる：
TW  =  Tween-80
ACV  =  パルミトイルアシクロビル
AHx  =  パルミトイルアラビノシルヒポキサンチン
8TG  =  パルミトイル-8-チオグアノシン
PdG  =  パルミトイルデオキシグアノシン
AG  =  パルミトイルアラビノシルグアニン
dI  =  パルミトイルデオキシイノシン
ACG  =  モノパルミトイルグアノシン  ２',３'-非環式ジアルコール
総好中球数は、５日目および７日目の８つすべての処置群において、コントロールと比べて有意に増加した（図40）。
【０２４７】
白血球数は、５日目の１つの処置群（1-O-パルミトイルアシクロビル）以外のすべておよび７日目の８つの処置群のすべてにおいて、コントロールと比べて有意に増加した（図41）。
【０２４８】
脾臓重量は、５日目の次の群においてコントロールと比べて有意に増加した：
モノパルミトイルグアノシン  ２',３'-非環式ジアルコール、パルミトイルデオキシイノシン、パルミトイルグアノシン。７日目においては、パルミトイルアラビノシルグアニンおよびパルミトイルアラビノシルヒポキサンチン以外のすべての処置群で有意に増加した（図42）。
【０２４９】
実施例51:  デオキシグアノシンのアシル誘導体はシクロホスファミド後の造血回復を改善する
シクロホスファミド(CP)(275mg/kg、腹腔内)を、88匹のBalb/C雌マウス（各々の体重は約20g)に投与した。24時間後およびその後の各日に、マウスに、Tween-80(0.2%)（コントロール）、３'-O-パルミトイルデオキシグアノシン(2μmol/マウス）、ブチリルデオキシグアノシン(2μmol/マウス）、パルミトイル-N-イソブチリルデオキシグアノシン(2μmol/マウス）、ラウリルデオキシグアノシン(2μmol/マウス）、オクタノイルデオキシグアノシン(2μmol/マウス）、およびパルミトイルデオキシグアノシン(2μmol/マウス）のいずれかの0.4mlを腹腔内注射した。CP投与後５日目および７日目に７群の各々から６匹または７匹の動物を採血し、次いで頚椎脱臼により屠殺した。脾臓を取り出し、重量を測定し、そして全血球数を計数した。
【０２５０】
脾臓重量および総好中球数は、５日目の次の群においてコントロールと比べて有意に増加した：３'-O-パルミトイルデオキシグアノシン、パルミトイル-N-イソブチリルデオキシグアノシン、およびパルミトイルデオキシグアノシン（図43および図44）。７日目には脾臓重量および総好中球数は、すべての処置群において、コントロールと比べて有意に増加した。
【０２５１】
白血球数は、パルミトイルデオキシグアノシンの群において、５日目に有意に増加した。７日目には、白血球数は、処置群すべてにおいて、コントロールと比べて有意に増加した（図45）。
【０２５２】
実施例52:  シクロホスファミド後の造血回復の改善におけるパルミトイルデオキシグアノシンの用量応答特性
シクロホスファミド(CP)(275mg/kg、腹腔内)を、85匹のBalb/C雌マウス（各々の体重は約20g)に投与した。24時間後およびその後の各日に、マウスに、生理食塩水（コントロール）、または４つの異なる用量（0.2、0.4、1.0、または2.0μmol/マウス）のうちの１つのパルミトイルデオキシグアノシンのいずれかの0.4mlを腹腔内注射した。CP投与後５日目および７日目に５群の各々からそれぞれ９匹または８匹の動物を採血し、次いで頚椎脱臼により屠殺した。脾臓を取り出し、重量を測定し、そして全血球数を計数した。
【０２５３】
脾臓重量、白血球数、および総好中球数は、５日目のパルミトイルデオキシグアノシンの最低用量(0.2)を除いて、５日目および７日目の４つ処置群すべてにおいて、コントロールと比べて有意に増加した（図46、図47、および図48）。用量の増加に伴い、脾臓重量が増加および細胞数が増加し、明らかな用量応答性傾向が見られた。
【０２５４】
実施例53:  シクロホスファミド後の造血回復の改善におけるパルミトイルデオキシグアノシンおよびパルミトイルグアノシンの比較的な用量応答特性
シクロホスファミド(CP)(275mg/kg、腹腔内)を、96匹のBalb/C雌マウス（各々の体重は約20g)に投与した。24時間後およびその後の各日に、マウスに、生理食塩水（コントロール）、４つの異なる用量（0.2、0.4、1.0、または2.0μmol/マウス）のうちの１つのパルミトイルグアノシン、または1.0μmol/マウスの用量のパルミトイルデオキシグアノシンのいずれかの0.4mlを腹腔内注射した。CP投与後５日目および７日目に６群の各々から８匹の動物を採血し、次いで頚椎脱臼により屠殺した。脾臓を取り出し、重量を測定し、そして全血球数を計数した。
【０２５５】
脾臓重量、白血球数、および総好中球数は、５日目の最大テスト用量（2.0μmol/マウス）のパルミトイルグアノシンのおよびパルミトイルデオキシグアノシン群において、コントロールと比べて有意に増加した（図49、図50、および図51）。1.0μmol/マウスの用量のパルミトイルグアノシンもまた、５日目に総好中球数が有意に増加した。７日目には、脾臓重量、白血球数、および総好中球数は、1.0μmol/マウスおよび2.0μmol/マウスのパルミトイルグアノシンを与えた群ならびにパルミトイルデオキシグアノシンの群において、コントロールと比べて有意に増加した。パルミトイルグアノシンの用量の増加に伴い、脾臓重量が増加および細胞数が増加し、明らかな用量応答性傾向が見られた。パルミトイルデオキシグアノシンは、これらのパラメーターを増大させることにおいて、パルミトイルグアノシンの同量または２倍以上もの用量の場合よりも強力であるようである。
【０２５６】
実施例54:  シクロホスファミド後の造血回復の改善におけるパルミトイルデオキシグアノシンの用量応答特性
シクロホスファミド(CP)(275mg/kg、腹腔内)を、112匹のBalb/C雌マウス（各々の体重は約20g)に投与した。24時間後およびその後の各日に、マウスに、生理食塩水（コントロール）、または６つの異なる用量（0.04、0.08、0.2、0.4、0.6、または0.8μmol/マウス）のうちの１つのパルミトイルデオキシグアノシンのいずれかの0.4mlを腹腔内注射した。CP投与後５日目および７日目に７群の各々から８匹の動物を採血し、次いで頚椎脱臼により屠殺した。脾臓を取り出し、重量を測定し、そして全血球数を計数した。
【０２５７】
脾臓重量は、５日目の0.2μmol/マウス以上の用量を与えたすべてのパルミトイルデオキシグアノシンの群、および７日目の0.04μmol/マウスだけの用量を与えた群を除くすべての群において、コントロールと比べて有意に増加した（図52）。
【０２５８】
白血球数は、５日目の0.4μmol/マウス以上の用量を与えたすべてのパルミトイルデオキシグアノシンの群において、コントロールと比べて有意に増加した（図53）。７日目には、すべての用量において、統計学的に有意な差異が見られた。
【０２５９】
総好中球数は、５日目および７日目の両方の試験した６つの用量すべてにおいて、コントロールに比べて有意に増加した（図54）。
【０２６０】
用量の増加に伴って、より重い脾臓がもたらされ、そしてより多い細胞数がもたらされるという明らかな用量応答相関が見られた。
【０２６１】
実施例55:  パルミトイルデオキシグアノシンは、シクロホスファミド後のラットでの好中球数、血小板数、およびリンパ球数の回復を改善する
シクロホスファミド(CP)(40mg/kg、腹腔内)を、16匹のF344雄ラット（各々の体重は約200g)に投与した。24時間後およびその後の各日に、ラットに、生理食塩水（コントロール）、または10μmol/ラットの用量のパルミトイルデオキシグアノシンのいずれかの0.5mlを腹腔内注射した。CP投与後５日目、７日目および10日目に両群から８匹の動物のすべてを採血し、そして全血球数を計数した。10日目にすべてのラットを屠殺し、そしてこれらの脾臓を取り出し、重量を測定した。
【０２６２】
白血球数および総好中球数は、３つの時点全てで生理食塩水のコントロールのラットに比べて、パルミトイルデオキシグアノシンで処置したラットにおいて有意に増加した（図55および図56）。血小板およびリンパ球は、10日目に、パルミトイルデオキシグアノシンで処置した群において有意に増加した（図57および図58）。処置したラットの脾臓重量は、コントロールと比べて有意に増加した。
【０２６３】
ラットでのこれらの結果は、プリンヌクレオシドのアシル化誘導体が化学的損傷後の造血回復を劇的に改善するという、上述のマウスにおける知見を確認および拡張する。本実験において特に注目すべきことは、パルミトイルデオキシグアノシンでの処置の中断後に白血球数増加が持続することである。
【０２６４】
実施例56:  オキシプリンヌクレオシド同族体のアシル誘導体は正常マウスにおいて造血を増強する
正常なBalb/C雌マウス（各々の体重は約20g)に、４日間毎日、生理食塩水（コントロール）、パルミトイルグアノシン(2.6μmol/マウス）、パルミトイルデオキシグアノシン(2.6μmol/マウス）、モノパルミトイルグアノシン２',３'-非環式ジアルコール(2.6μmol/マウス）、およびパルミトイル-8-ブロモグアノシン(2.6μmol/マウス）のいずれかの0.4mlを腹腔内注射した。５日目に５群の各々から３匹の動物すべてを採血し、次いで頚椎脱臼により屠殺した。脾臓を取り出し、重量を測定し、そして全血球数を計数した。各々のマウス由来の大腿骨髄を回収し、分化細胞数を骨髄スミア上で計数した。
【０２６５】
本実施例(59〜61)に関連した各々の図において、次の略語を用いる：
P8BG  =  パルミトイル-8-ブロモグアノシン
PG-Cl  =  モノパルミトイルグアノシン  ２',３'-非環式ジアルコール
PG    =  パルミトイルグアノシン
PdG    =  パルミトイルデオキシグアノシン
脾臓重量は、次の群においてコントロールと比べて有意に増加した：パルミトイルグアノシン  ２',３'-非環式ジアルコール、パルミトイルデオキシグアノシン、およびパルミトイルグアノシン（図59）。
【０２６６】
血小板数は、パルミトイルグアノシン  ２',３'-非環式ジアルコールを除く全ての処置群で、有意に増加した（図60）。
【０２６７】
骨髄球（必須好中球前駆体）数はまた、モノパルミトイルグアノシン  ２',３'-非環式ジアルコール、パルミトイルデオキシグアノシン、およびパルミトイル-8-ブロモグアノシン群において、コントロールよりも有意に多かった（図61）。
【０２６８】
これらの結果は、正常動物においてポジティブに造血を改変することにおける、いくつかの特定の化合物の有効性を示している。この証拠は、これらの化合物が骨髄レベルにおいて効果的であることを明白に示している。
【０２６９】
実施例57:  パルミトイルデオキシグアノシンでのマウスの前処置は、フルオロウラシルからの造血回復を改善する
28匹のBalb/C雌マウス（各々の体重は約20g)に３日間毎日、生理食塩水（コントロール）、またはパルミトイルデオキシグアノシン(1μmol/マウス）のいずれかの0.4mlを腹腔内注射した。４日目に5-フルオロウラシル(5-FU)(150mg/kg、腹腔内)を28匹の動物全てに投与した。5-FU投与後５日目、８日目、および11日目に、両群から４匹（５日目）または５匹（８日目および11日目）の動物を採血し、次いで頚椎脱臼により屠殺した。脾臓を取り出し、重量を測定し、そして全血球数を計数した。
【０２７０】
５日目の血小板数は、コントロール群に比べて処置群において有意に増加した。８日目の脾臓重量、血小板数、および総好中球数は、パルミトイルデオキシグアノシンで前処置した群において有意に高かった。11日目には、パルミトイルデオキシグアノシンで前処置した動物群は、生理食塩水のコントロール群に比べて、有意に高い脾臓重量、総白血球数、血小板数、総好中球数およびリンパ球数を有した。（図62、図63、図64および図65）。
【０２７１】
これらの結果は、パルミトイルデオキシグアノシンでの動物の前処置が免疫系および血球数において5-FUの効果を劇的に改善することを示す。
【０２７２】
実施例58:  Tween  80は、シクロホスファミド後の造血回復を増強し、そしてオクタノイルグアノシンの効果を増強する
シクロホスファミド(CP)(275mg/kg、腹腔内)を、45匹のBalb/C雌マウス（各々の体重は約20g)に投与した。24時間後およびその後の全６日間の各日に、マウスを７群に分け、そして、生理食塩水（コントロール）、各々３つの濃度(0.02%、0.2%および1%)のTween  80、または３つの異なる濃度(0.02%、0.2%および1%)のTween  80中のオクタノイルグアノシン(50mg/kg/用量)のいずれかの0.4mlを腹腔内注射した。CP投与後７日目に５群の各々から９匹の動物すべてを採血し、次いで頚椎脱臼により屠殺した。脾臓を取り出し、重量を測定し、そして全血球数を計数した。
【０２７３】
シクロホスファミドの投与後７日目に、好中球数は、シクロホスファミド後に生理食塩水のみを与えたマウスと比べて全ての処置群において増加し、そして1.0%  Tweenのみで処置したマウス群ならびに0.02%および0.2%  Tween  80中のオクタノイルグアノシンで処置したマウス群において、コントロールよりも有意な差異があった（図66）。0.2%  Tween  80中の50mg/kgオクタノイルグアノシンを与えた動物における好中球数は、0.02%  Tween  80中のオクタノイルグアノシンの同用量を与えた動物よりも、有意に高かった。
【０２７４】
種々の他の非イオン性界面活性剤(Tween  20、Tween  40、Nonidet  P-40、Brij  96、Triton  X-100を包含する）はまた、シクロホスファミドで処置したマウスの血球数の回復を増強した。
【０２７５】
実施例59:  パルミトイル-8-アミノグアノシンはシクロホスファミド後の造血回復を増強する
シクロホスファミド(CP)(275mg/kg、腹腔内)を、28匹のBalb/C雌マウス（各々の体重は約20g)に投与した。24時間後およびその後の４日間の各日に、マウスに、生理食塩水（コントロール）またはパルミトイル-8-アミノグアノシン(0.2%  Tween  80中25mg/kg/日)  のいずれかの0.4mlを腹腔内注射した。CP投与後５日目および７日目に２群の各々から７匹の動物を採血し、次いで頚椎脱臼により屠殺した。脾臓を取り出し、重量を測定し、そして全血球数を計数した。
【０２７６】
５日目および７日目に、好中球および脾臓重量は、パルミトイル-8-アミノグアノシンで処置したマウスにおいて、コントロールと比べて有意に増加した（それぞれ図67〜68）。
【０２７７】
実施例60：  N２-パルミトイルグアニンは、5-フルオロウラシルの投与前に投与したとき、脾臓、血小板および白血球の回復を改善する
それぞれ、およそ20グラムの重量の12匹の雌Balb/Cマウスに、Tween-DMSOビヒクル(生理的食塩水中の0.2％Tween-80および7.5％DMSO)中のN-パルミトイルグアニン(25  mg/kg/１回処置)かビヒクルのみかいずれかの腹腔内注射0.4  mlを、１日１回、３日間にわたって与えた。４日目に、12匹の動物全てに、5-フルオロウラシル(5-FU；150  mg/kg、腹腔内)を投与した。5-FUの投与に続いて７日目に、これらの12匹の動物全てを採血し、次いで、頚椎脱臼により屠殺した。６匹の未処置のマウスもまた、血を抜き取って屠殺し、標準(基礎)値のデータを得た。脾臓を除去して重量を計り、そして完全な血球数の計数を行った。
【０２７８】
N-パルミトイルグアニンで前処置したこれらの動物の脾臓重量、白血球数、血小板数およびリンパ球数は、全て、ビヒクルのみで前処置した動物(コントロール)のものより著しく高かった(表３)。
【０２７９】
表３  5-FUの投与後７日目の血球数におけるN２-パルミトイルグアニンの効果
【０２８０】
【表３】
2009221221.tif 000044
。
【０２８１】
実施例61：  N２-パルミトイルグアニンは、シクロホスファミドの投与後に投与したとき、脾臓および白血球の回復を改善する
それぞれ、およそ20グラムの重量の12匹の雌Balb/Cマウスに、Tween-DMSOビヒクル(生理的食塩水中の0.2％Tween-80および7.5％DMSO)中のN-パルミトイルグアニン(25  mg/kg/１回処置)かビヒクルのみかいずれかの腹腔内注射0.4  mlを、１日１回、５日間にわたって与え、続いて、シクロホスファミド（CP）(250  mg/kg、腹腔内)を１回注射した。CPの投与に続いて７日目に、12匹のこれらの動物全てを採血し、次いで、頚椎脱臼により屠殺した。６匹の未処置のマウスもまた、血を抜き取って屠殺し、標準(基礎)値のデータを得た。脾臓を除去して重量を計り、そして完全な血球数の計数を行った。
【０２８２】
N-パルミトイルグアニンで処置したこれらの動物の脾臓重量、白血球数、および好中球数は、全て、ビヒクルのみで処置したマウス(コントロール)よりも、著しく高かった。これらのデータを表４に示す。N-パルミトイルグアニンで処置したマウスの血小板数もまた、コントロール動物のものと比較して高かったが、コントロール群の多様性のために、統計的に有意な大きさには達しなかった。
【０２８３】
表４  シクロホスファミドの投与後７日目の血球数におけるN２-パルミトイルグアニンの効果
【０２８４】
【表４】
2009221221.tif 000045
。
【０２８５】
実施例62：  トリパルミトイル−およびジパルミトイルデオキシグアノシンは、シクロホスファミドの投与後に投与したとき、造血回復を改善する
それぞれ、およそ20グラムの重量の36匹の雌Balb/Cマウスに、Tween-DMSOビヒクル(生理的食塩水中の0.2％Tween-80および7.5％DMSO)中にて、25  mg/kg/１回処置の用量にて3',5'-O-N２-トリパルミトイル-2'-デオキシグアノシン(triPdG)か、トリパルミトイルデオキシグアノシン25  mg/kgのモル当量に等しい用量にて3',5'-O-ジパルミトイル-2'-デオキシグアノシン(diPdG)かビヒクルのみかいずれかの腹腔内注射0.4  mlを、１日１回、５日間にわたって与え、続いて、シクロホスファミド（CP）(250  mg/kg、腹腔内)を１回注射した。CPの投与に続いて５日目および７日目に、これらの各３個の群の６匹の動物を採血し、次いで、頚椎脱臼により屠殺した。６匹の未処置のマウスもまた、採血して屠殺し、標準(基礎)値のデータを得た。脾臓を除去して重量を計り、完全な血球数の計数を行った。
【０２８６】
両方の処置群中の脾臓重量および全好中球数は、ビヒクルコントロール中で処置した動物と比較して著しく高かった(表５)。TriPdGで処置したマウスもまた、同時点でのコントロールよりも、白血球数が著しく高かった。
【０２８７】
７日目に、diPdGで処置した動物およびtriPdGで処置した動物の両方の脾臓重量、白血球数、および全好中球数は、コントロールマウスよりも著しく増加した(表６)。血小板数もまた、triPdG処置を受けたマウスのコントロール７日目において、コントロール値よりも著しく高かった。
【０２８８】
表５  シクロホスファミドの投与後５日目の血球数におけるジパルミトイルデオキシグアノシンおよびトリパルミトイルデオキシグアノシンの効果
【０２８９】
【表５】
2009221221.tif 000046
表６  シクロホスファミドの投与後７日目の血球数におけるジパルミトイルデオキシグアノシンおよびトリパルミトイルデオキシグアノシンの効果
【０２９０】
【表６】
2009221221.tif 000047
。
【０２９１】
実施例63：  デオキシグアノシンのアシル化誘導体は、シクロホスファミドの投与後に投与したとき、造血回復を改善する
それぞれ、およそ20グラムの重量の58匹の雌Balb-Cマウスに、シクロホスファミド(250  mg/kg、腹腔内)を１回注射し、次いで、ビヒクルコントロール群(生理的食塩水中の0.2％Tween-80＋7.5％DMSO；ｎ＝12)または５個の処置群の１個に分配した：
TriPdG  −  3',5'-O-N２-トリパルミトイル-2'-デオキシグアノシン  ｎ＝10
TrisOdG  −  3',5'-O-N２-トリオレイル-2'-デオキシグアノシン    ｎ＝８
TrisSdC  −  3',5'-O-N２-トリステアリル-2'-デオキシグアノシン    ｎ＝８
DiPdG  −  5'-O-N２-トリパルミトイル-2'-デオキシグアノシン    ｎ＝10
NIbuPdG  −  N２-イソブチリル-5'-O-パルミトイル-  2'-デオキシグアノシン  ｎ＝10。
【０２９２】
ビヒクルまたは処置剤を、１日１回、５日間にわたって、腹腔内注射により、0.4  mlの容量で、マウスに投与した。TriPdGは、25  mg/kg/１回処置の用量で与えた。他の４種の試薬は、TriPdGの25  mg/kg/１回処置のモル当量に相当する用量で与え得た。CPの投与に続いて５日目および７日目に、各６個の群の半分の動物を採血し、次いで、頚椎脱臼により屠殺した。５匹の未処置のマウスもまた、採血して屠殺し、標準(基礎)値のデータを得た。脾臓を除去して重量を計り、完全な血球数の計数を行った。
【０２９３】
TriPdG(3',5'-O-N２-トリパルミトイル-2'-デオキシグアノシン)で処置したマウスの脾臓重量、白血球数、血小板数、および好中球数は、５日目の時点にて、ビヒクルコントロール動物のものよりも、著しく高かった(表７)。diPdG(5'-O-N２-ジパルミトイル-2'-デオキシグアノシン)で処置した動物の脾臓重量もまた、５日目でのコントロールよりも著しく高かった。
【０２９４】
CPの投与に続いて７日目に、５種の試薬のそれぞれを、コントロール値と比較したとき、造血回復の少なくとも２個のパラメーターを著しく改善した(表８)。TriOdG(3',5'-O-N２-トリオレイル-2'デオキシグアノシン)は、血小板数およびリンパ球数の両方を高めたのに対し、NIbuPdG(N２-イソブチリル-5'-O-パルミトイル-2'-デオキシグアノシン)は、脾臓重量および血小板数を著しく改善した。TrisPdG、TrisSdG(3',5'-O-N２-トリステアリル-2'-デオキシグアノシン)およびDiPdG(5'-O-N２-ジパルミトイル-2'-デオキシグアノシン)は、全て、コントロール値と比較して、脾臓重量、白血球数および全好中球数を著しく高めた。TriPdGはまた、血小板数を著しく高めた。
【０２９５】
表７  シクロホスファミドの投与後５日目の血球数におけるデオキシグアノシンのアシル誘導体の効果
【０２９６】
【表７】
2009221221.tif 000048
表８  シクロホスファミドの投与後７日目の血球数におけるデオキシグアノシンのアシル誘導体の効果
【０２９７】
【表８】
2009221221.tif 000049
。
【０２９８】
実施例64：  N-イソブチリルデオキシグアノシンは、シクロホスファミドの投与後に投与したとき、造血回復を改善する
それぞれ、およそ20グラムの重量の14匹の雌Balb/Cマウスに、Tweenビヒクル(生理的食塩水中の0.2％Tween-80)中のN-イソブチリルデオキシグアノシン(50mg/kg/１回処置)かビヒクルのみかいずれかの腹腔内注射0.4  mlを、１日１回、５日間にわたって与え、続いて、シクロホスファミド（CP）(250  mg/kg、腹腔内)を１回注射した。CPの投与に続いて７日目に、14匹の動物全てを採血し、次いで、頚椎脱臼により屠殺した。脾臓を取り出して重量を計り、そして完全な血球数の計数を行った。
【０２９９】
N-イソブチリルデオキシグアノシンは、コントロールと比較するとき、シクロホスファミド損傷からの造血回復を著しく促進した。N-イソブチリルデオキシグアノシンで処置した動物における脾臓重量(116.3±8.0  対  72.7±2.7、p＜0.001)、白血球数(8.9±0.5  対  4.6±0.5、p＜0.001)、全好中球数(6.6±0.5  対  3.3±0.4、p＜0.001)、およびリンパ球数(2.1±0.2  対  1.2±0.2、p＜0.02)は、全て、ビヒクルのみを与えたマウスのものよりも著しく大きかった。
【０３００】
実施例65：  トリパルミトイルデオキシグアノシンは、5-フルオロウラシル投与前に投与したとき、用量依存様式で造血回復を改善する
それぞれ、およそ20グラムの重量の60匹の雌Balb/Cマウスを、５個の処置群の１個に分配し、そしてTween-DMSOビヒクル(生理的食塩水中の0.2％Tween-80および7.5％DMSO)中の１、５、10、25または50  mg/kg/１回処置のいずれかの用量の3',5'-O-N２-トリパルミトイル-2'-デオキシグアノシンを腹腔内注射することにより、１日１回、３日間にわたって、処置した。注射用量は、0.4  mlであった。別の12匹の動物(コントロール)に、これらの３日間、ビヒクルのみを与えた。４日目に、72匹の動物の全てに、150mg/kgの用量で、5-フルオロウラシル(5-FU)を１回腹腔内注射した。5-FUの投与に続いて７日目および10日目に、各群の６匹のマウスを採血し、次いで、頚椎脱臼により屠殺した。６匹の未処置のマウスもまた、採血して屠殺し、標準(基礎)値のデータを得た。脾臓を取り出して重量を計り、そして完全な血球数の計数を行った。
【０３０１】
７日目に、トリパルミトイルデオキシグアノシンの用量を増やした結果、脾臓重量が対応して増加した(表９)。10mg/kgおよびそれ以上の用量において、コントロール値と比較したとき、脾臓重量において、統計学的に有意な差異が達せられた。血小板数もまた、５mg/kg以上およびそれ以上の用量にてコントロールと比較して、著しい増加を示した。最高値は、高い用量レベルと比較すると、統計的に有意な差があるわけではないが、５mg/kgの処置群において見られた。
【０３０２】
10日目には、脾臓重量、白血球数、全好中球数、およびリンパ球数において、明白な用量依存の傾向が認められた(表10)。しかしながら、これらの各パラメーターおよび全てのパラメーターに対する値は、25  mg/kgの用量のトリパルミトイルデオキシグアノシンにおいて、最大であると思われた。
【０３０３】
表９  5-フルオロウラシルの投与後７日目の血球数におけるトリパルミトイルデオキシグアノシンの効果：用量応答
【０３０４】
【表９】
2009221221.tif 000050
表10  5-フルオロウラシルの投与後10日目の血球数におけるトリパルミトイルデオキシグアノシンの効果：用量応答
【０３０５】
【表１０】
2009221221.tif 000051
。
【０３０６】
実施例66：  パルミトイルデオキシグアノシンでの前処置は、マウスの胸腺におけるコルチコステロイド誘発されたアポトーシスに対して保護する
胸腺のリンパ球または胸腺細胞は、種々の刺激物(イオン化放射線、カルシウムイオノホア、グルココルチコイドホルモンおよび他の試薬を包含する)に応答して、アポトーシスまたはプログラム細胞死として知られている自殺プロセスを行う。アポトーシスはまた、発生およびリンパ球(および他の細胞)選択の正常な生理学的プロセスの一部でもある。グルココルチコイドで誘発したプログラム細胞死の周知のモデルを用いて、以下の結果は、パルミトイルデオキシグアノシンでの前処置が、マウス胸腺におけるコルチコステロイド誘発されたアポトーシスに対して保護することを証明している。
【０３０７】
およそ25グラムの重量の８匹の雄B6D2F1マウスを、Tween-DMSOビヒクル(生理的食塩水中の0.02％Tweenおよび7.5％DMSO)中のパルミトイルデオキシグアノシン(25  mg/kg、腹腔内)かビヒクルのみかいずれかを１回注射した。48時間後、これらのマウスに、長期間作用するコルチコステロイドであるメチルプレドニゾロンアセテート(Depo-Medrol；250  mg/kg)を腹腔内注射した。コルチコステロイドの投与に続いて48時間後、これらの動物８匹全ておよび別の４匹の未処置の動物(基礎)を、頚椎脱臼により屠殺し、その胸腺および脾臓を取り出し、そして重量を計り、そして胸腺細胞数および生存率を、確立した方法により測定した。胸腺および脾臓重量は、両方のコルチコステロイド処置された群において、劇的に減少したものの、胸腺当たりの細胞数および胸腺細胞の生存率は、パルミトイルデオキシグアノシンで前処置したマウスにおいて、著しく増加した(表11)。
【０３０８】
表11  コルチコステロイド処置により誘発された胸腺細胞のアポトーシスに対するパルミトイルデオキシグアノシンの効果
【０３０９】
【表１１】
2009221221.tif 000052
。
【０３１０】
実施例67：  パルミトイルデオキシグアノシンは、インビトロでのIL-3依存性骨髄細胞のアポトーシスを防止する
IL-3依存性細胞の培養物からインターロイキン-3(IL-3)を取り出すことにより、アポトーシスまたはプログラム細胞死が導かれる。この実験は、IL-3を奪ったIL-3依存性細胞の培養物へのパルミトイルデオキシグアノシンの添加が、プログラム細胞死滅を防止することを立証している。
【０３１１】
３匹の雄B6D2F1マウスの大腿骨をフラッシュすることにより、骨髄細胞を得た。この細胞を10％ウシ胎児血清および25単位/mlの組み換えIL-3を加えたMEMにて、5.0×10５/mlで24時間〜48時間プレートした。次いで、接着細胞から非接着細胞を分離し、さらに12日間維持した。IL-3を細胞から洗浄し、そしてIL-3の存在下または非存在下において、パルミトイルデオキシグアノシン(１ミリリットル当たり10ミクログラム)またはデオキシグアノシン(１ミリリットル当たり10ミクログラム)を添加して、または添加することなく、10％ウシ胎児血清を加えたMEM中にプレートした。トリパンブルー除去法を用いて細胞数を数え、そして洗浄に続いて、24時間、40時間、60時間および84時間後、死滅細胞の割合(トリパンブルー陽性)を決定した。細胞死滅の機構は、DNA断片分析により、アポトーシスであると証明された。
【０３１２】
この洗浄後にIL-3を与えた培養物における死滅細胞の割合は、24時間で7.5％から84時間で13.0％の範囲であった。この死滅細胞の割合は、IL-3を奪った培養物では、24時間で18.5％から84時間で75.3％まで、一定割合で著しく増加した(表12)。IL-3を奪った培養物にパルミトイルデオキシグアノシンを添加することにより、この死滅細胞の割合が著しく低下したのに対して、デオキシグアノシン自体の添加は、IL-3の剥奪によるアポトーシス細胞死を全く防止しなかった。
【０３１３】
これらのデータは、IL-3を奪ったIL-3依存性細胞の培養物へのパルミトイルデオキシグアノシンの添加が、プログラム細胞死滅を防止することを立証している。
【０３１４】
表12  インターロイキン-3依存性骨髄細胞のアポトーシスに対するパルミトイルデオキシグアノシンの効果
【０３１５】
【表１２】
2009221221.tif 000053
。
【０３１６】
実施例68：  パルミトイルデオキシグアノシンは、長期間の培養における骨髄細胞の増殖を刺激する；骨髄移植に対するインプリケーション
骨髄移植は、種々の血液疾患および腫瘍疾患を治療するために、その使用が増加している。この骨髄移植の質は、正常な造血細胞の増殖を高めるかおよび/またはコロニー形成細胞の産生を刺激する因子を伴った短期間または長期間のインキュベーションにより、改善され得る。この実験は、正常なマウス骨髄細胞に由来の長期間の培養物にパルミトイルデオキシグアノシンを添加することにより、コントロール培養物と比較して、全細胞数およびコロニー形成細胞の割合を著しく高めることを立証している。
【０３１７】
B6D2F1マウスの大腿骨に由来の骨髄細胞を、長期間の骨髄培養を確立するために使用した。４週間後、その間質層が融合したとき、この間質から全ての細胞を取り除くために、この培養物をミクロフェノール酸で処理した。次いで、同じ起源に由来の新しい正常な骨髄細胞(１×10５/ml)を、この間質層を「再充填する」のに使用した。１ml当たり10ミクログラムの濃度で、この培養物の半分に、パルミトイルデオキシグアノシンを添加した。パルミトイルデオキシグアノシンの添加に続いて、１日目、３日目、５日目および７日目に、細胞数を数えた。４日目および７日目に、この培養物に由来の細胞を取り出し、洗浄し、そしてメチルセルロースで再プレート化した。１週間後に、顆粒球単球コロニーの数を数えた。
【０３１８】
表13および14に示すように、パルミトイルデオキシグアノシンは、全細胞数およびコロニー形成細胞の割合を著しく高めた。
【０３１９】
表13  インビトロでの骨髄細胞の増殖に対するパルミトイルデオキシグアノシンの効果
【０３２０】
【表１３】
2009221221.tif 000054
表14  インビトロでの顆粒細胞/マクロファージのコロニー形成単位に対するパルミトイルデオキシグアノシンの効果
【０３２１】
【表１４】
2009221221.tif 000055
。
【０３２２】
実施例69：  デオキシグアノシンのアシル誘導体は、用量依存様式で、インビトロでの多潜能力の造血細胞の増殖を阻害する
多潜能力の幹細胞に対する造血因子の効果を予測するための適切なインビトロモデルとして、FDCPmix細胞系を使用した。これらの細胞は、IL-3の存在下にて、未分化状態で維持するか、または特定の造血性成長因子の存在下にて、多系発生を受けることができる。
【０３２３】
MTT(テトラゾリウム塩)比色アッセイを用いて、種々の試験化合物を添加するかまたは添加せずに、IL-3の存在下にて、FDCPmix細胞の増殖を測定した。最適用量のIL-3を細胞培養物に添加してから48時間後に、FDCPmix細胞の最大増殖を測定した。このレベルの増殖(100％)は、コントロール値として役立った。試験化合物による増殖の阻害は、コントロールのパーセントとして表わした。
【０３２４】
FDCPmix細胞を、IMDM培地＋10％ウシ胎児血清を用いて１ウェルあたり５×10４個の細胞密度で96ウェルプレート(５×10５/ml)にプレートした。この培養物に添加したIL-3の最適用量は、25単位/mlであった。10マイクログラム/mlから１ナノグラム/mlの範囲に濃度を下げて、試験化合物を添加した。この試験化合物としては、以下が挙げられる：3',5'-O-N２-トリパルミトイル-2'-デオキシグアノシン、3',5'-ジ-O-パルミトイル-2'-デオキシグアノシン、3',5'-O-N２-トリオクタノイル-2'-デオキシグアノシン、3',5'-ジ-O-オクタノイル-2'-デオキシグアノシン、および3',5'-O-N２-トリオレイル-2'-デオキシグアノシン。
【０３２５】
3',5'-O-N２-トリパルミトイル-2'-デオキシグアノシンおよび3',5'-ジ-O-パルミトイル-2'-デオキシグアノシンは、10マイクログラム/mlから100ナノグラム/mlの用量で、著しい用量依存阻害効果を有していた(表15)。他の３種の化合物、3',5'-O-N２-トリオクタノイル-2'-デオキシグアノシン、3',5'-ジ-O-オクタノイル-2'-デオキシグアノシン、および3',5'-O-N２-トリオレイル-2'-デオキシグアノシンは、試験した用量では、ほとんどまたは全く阻害効果を有しなかった。
【０３２６】
また、正常なマウス(B6D2F1)骨髄由来のIL-3富化細胞集団において、これらの５種の化合物では、MTT比色アッセイ系を用いて、本質的に同じ結果が得られた。
【０３２７】
表15  デオキシグアノシンのアシル誘導体による、FDCPmix細胞増殖の用量依存阻害
【０３２８】
【表１５】
2009221221.tif 000056
。
【０３２９】
実施例70：  シスプラチン誘発骨髄抑制に対するN２,3',5'-トリパルミトイルデオキシグアノシンの効果
シスプラチンは、精巣癌、卵巣癌、非ホジキンリンパ腫、肺癌および頭や首の扁平上皮細胞癌の処置に使用される抗腫瘍剤である。シスプラチンの使用に伴う用量制限毒性は、一般に、腎毒性であるが、この化合物はまた、高用量では、白血球(リンパ球および好中球を含む)だけでなく血小板の抑制も引き起こす。シスプラチンは、通常、およそ５日間の長い半減期を有し、多回用量を与えたとき、蓄積性の骨髄抑制を生じることが知られている。
【０３３０】
シスプラチンの血液毒性を低減する際のN２,3',5'-トリパルミトイルデオキシグアノシン(PdG)の効果を評価するための研究を行った。雌Balb/Cマウスを、それぞれ、用量および時点あたりにして、５匹の動物の群に分けた。これらの群の半分には、腹腔内注射により、PdG(25  mg/kg)を３日間連続で毎日用量を与え、他の半分は、ビヒクルのみで処置した。24時間後、これらの動物に、以下の４種の用量の１種で、腹腔内注射により、単回用量のシスプラチンを与えた：８、11、12または15  mg/kg。シスプラチンの投与後、４日目、７日目および11日目にて、眼窩後方（retro-orbital）の目の採血により、血液サンプルを取った。シスプラチンの投与後、４日目、７日目および11日目の血球数は、それぞれ、表16、17および18に挙げた通りであった。
【０３３１】
表16：  シスプラチン処置後４日目の血球数
【０３３２】
【表１６】
2009221221.tif 000057
４日目まで、シスプラチンは、最も低いシスプラチン用量(８  mg/kg)でも、PdG処置していない動物において、全白血球数、好中球およびリンパ球を著しく抑制した(基礎コントロールと比較して)。対照的に、PdG処置した動物は、同じシスプラチン用量の基礎コントロールと比較して、全白血球数、好中球およびリンパ球に統計学的に有意な変化がなかった。シスプラチンは、この時点では、血小板数を減少させなかったが、PdG処置したマウスは、ビヒクル処置したコントロール動物よりも、およそ30％高い血小板数を有していた。この傾向は、正常な非罹患動物に見られるものと類似している。より高用量のシスプラチンは、PdGを受けたマウスにおいてさえ、全体の白血球およびリンパ球の涸渇を生じた。しかしながら、PdGで前処置した結果、コントロールと比較して、これらの数値が高くなった。いずれの用量でも、PdGの前処置は、好中球の抑制を防止し、コントロールと比較して、統計学的に有意な差異が得られた。シスプラチンは、この時点では、血小板数を減少させなかったが、PdGを受けたマウスでは、４つのシスプラチン用量の全てにおいて、血小板数が増加した。
【０３３３】
表17：  シスプラチン処置後７日目の血球数
【０３３４】
【表１７】
2009221221.tif 000058
７日目では、全ての群の全ての用量において、好中球反跳が存在していた。３つのより高用量で、コントロール群においては、血小板の抑制が明らかであるが、処置群では、PdGが血小板の低下を防止した。
【０３３５】
11日目では、２つのより低いシスプラチン用量(８および11  mg/kg)群において、全白血球数、リンパ球および血小板は、コントロール動物においてさえ、正常な範囲であるように思われる。しかしながら、12  mg/kgのシスプラチンでは、コントロールの60％が11日目までに死亡した。この群に生き残っている２匹のマウスのみでは意味のある統計を行うことができなかった。PdG処置した動物は、全て生き残った。使用した最も高いシスプラチン用量(15  mg/kg)では、全てのコントロール動物が11日目までに死亡したのに対し、PdGで前処置した群では、５匹のマウスのうち３匹が生き残った。
【０３３６】
表18：  シスプラチン処置後11日目の血球数
【０３３７】
【表１８】
2009221221.tif 000059
いずれの時点でも、赤血球に対しては、シスプラチンまたはPdG処置の効果はなかった。この実験は、PdG−シスプラチンが、シスプラチンの迅速かつ長期間にわたる造血毒性からマウスを保護することを示している。好中球および生存に対するこの効果は、特に注目に値する。
【０３３８】
実施例71：  ドキソルビシン誘発骨髄抑制に対するN２,3',5'-トリパルミトイルデオキシグアノシンの効果
ドキソルビシン(アドリアマイシン)は、乳癌、肉腫、小細胞肺癌、卵巣癌、甲状腺癌、ホジキン病および非ホジキンリンパ腫に対して効果的な、広く使用されている抗癌剤である。その臨床用途は、その心臓および血液に対する毒性によって、限定されている。ドキソルビシンの血液毒性を低減する際のN２,3',5'-トリパルミトイルデオキシグアノシン(PdG)の効果を評価するための研究を行った。80匹の雄CDF8F1マウスを３つの群に分けた。１つの群は、何も処置をせず、基礎コントロール動物として供した。他の２つの群の動物には、それぞれ、腹腔内注射により、11  mg/kgの用量で、単回用量のドキソルビシンを与えた。24時間後から始めて、この２つの群の動物に、PdGまたはビヒクルのみのいずれかの腹腔内注射により、３日間毎日用量を与えた。ドキソルビシンの投与の直前、および投与後４日目、８日目、11日目および14日目にて、眼窩後方の目の採血により、血液サンプルを得た。差異を含めた完全な血球数を決定した。データを表19に示す。ドキソルビシン投与後にPdGを与えると、血球数、脾臓細胞性、および脾臓内の血液始原細胞が急速かつ効果的に回復した。
【０３３９】
表19：  ドキソルビシン投与後の血球数および脾臓細胞性に対するPdGの効果
【０３４０】
【表１９】
2009221221.tif 000060
。
【０３４１】
実施例72：  経口投与後のN２,3',5'-トリパルミトイルデオキシグアノシン(PdG)の治療活性
シクロホスファミドモデルにおける好中球回復に対するPdGの腹腔内投与および経口投与の効果
PdGを、グリセロールトリカプリレートおよび胆汁コール酸ナトリウム塩を含有する混合ミセルの調製物に処方した。10匹の雌Balb/Cマウスの群に、腹腔内注射により、単回用量のシクロホスファミド(250  mg/kg)を与えた。24時間後から始めて、これらの動物に、腹腔内注射によるPdG(25  mg/kg)、経口的な栄養補給によるグリセロールトリカプリレート−コール酸ナトリウム−生理食塩水ビヒクル中のPdG(100  mg/kg)、または経口栄養補給によるグリセロールトリカプリレート−コール酸ナトリウム−生理食塩水ビヒクルのみのいずれかの用量を、３日間毎日与えた。シクロホスファミドの投与の５日後および７日後に、眼窩後方の集網を介して、血液サンプルを取った。未処置の動物群からもサンプルを取り、これを基礎コントロールとして供した。好中球数は表20に示す通りであった。シクロホスファミドの投与後のPdGの経口送達により、コントロール動物と比べて、好中球の回復が著しく改善された。
【０３４２】
表20：  経口投与後のPdG活性
【０３４３】
【表２０】
2009221221.tif 000061
。
【０３４４】
実施例73：  N２,3',5'-トリパルミトイルデオキシグアノシンは、多菌性感染における生存を改善する
N２,3',5'-トリパルミトイルデオキシグアノシン(PdG)は、好中球の産生を刺激する。好中球は、細菌に対する防御の際に重要なので、細菌性敗血症における有益な効果について、PdGを試験した。放射線療法または化学療法の免疫無防備効果の結果としての細菌感染は、癌患者における重要な死亡原因である。PdGの潜在的な有用性を、盲腸結紮および穿刺モデル(CLP；これは、多菌性の敗血症のモデルであり、このモデルでは、動物の盲腸が、腸の流れを塞ぐことなく、縛られる)において評価し、次いで、盲腸内に取り込まれた糞状物を腹腔に漏らすように穿刺した(O'Reillyら、Journal  of  Trauma、33：679〜682)。この放出により、腹膜炎とそれに続く菌血症、ショックおよび死亡が生じる。このCLPモデルは、グラム陽性およびグラム陰性の両方の細菌に起因する、重篤で複雑な多菌性の敗血症を起こすことから、特に過酷な誘発試験(challenge)である。このCLPモデルは、ヒトにおける破裂した虫垂または穿刺した腸に類似している。
【０３４５】
36匹の雌Balb/Cマウスを使用した。これらのマウスを、それぞれ12匹のマウスの３つの群の１つにランダムに割り当てた。２つの群を、25  mg/kgのPdGまたはビヒクルのみのいずれかでの腹腔内注射により、CLPの前に、１日１回、３日間にわたって処置した。１つの群には、このCLP手順を施したが、他の処置はしなかった。CLP後、60日間にわたって、生存をモニターした。
【０３４６】
両方のコントロール群(ビヒクルのみおよび処置なし)では、CLPの18〜24時間後に、ショックが観察された。72時間を越えて、１匹のコントロール動物だけが生き残り、100時間を過ぎると、どのコントロール動物も生存していなかった。PdG処置した全てのマウスは、CLPの72時間後、生存していた。１匹の動物が３日目に死亡し、２匹目の動物が４日目に死亡した。残りの動物(10/12、すなわち、83％)は、全て、60日間の観察期間を通じて、生存していた。
【０３４７】
実施例74：  N２,3',5'-トリパルミトイルデオキシグアノシンは、細菌性エンドトキシンで処置した動物における生存を改善する
エンドトキシンは、グラム陰性の細菌の細胞壁に見出されるリポ多糖である。エンドトキシン(LPS)は、潜在的な炎症性刺激物であり、その有害な効果は、サイトカイン、ロイコトリエンおよび他の炎症性メディエーターの合成および放出の誘発が原因である。エンドトキシンは、消化管壁を横切って循環に移ることができるので、LPSは、細菌感染だけでなく、細菌感染が必ずしも存在しない種々の状態での病気の原因となる。エンドトキシンは、実際には、通常、消化管から肝臓に至る門脈に見られるが、外傷、ショック、腸の虚血またはやけどを受けた患者、およびエタノールの摂取後に、転移が高まる。消化管由来のLPSは、種々の肝臓疾患(ウイルス性およびアルコール性の肝炎、肝臓移植の合併症、および全ての非経口栄養物に関連した肝臓障害を含む)に関係している。LPS投与後のPdGの有益な活性は、本発明の化合物の抗炎症活性を立証している。
【０３４８】
エンドトキシンを投与(challenge)された動物に対するN２,3',5'-トリパルミトイルデオキシグアノシン(PdG)の効果を試験する実験では、42匹の雌Balb/Cマウスを、それぞれ14匹の動物の３つの群に分けた。各群には、単回の100μg用量(５  mg/kg)のSalmonella  typhimurium  LPSを与えた。これらの群のうちの２つを、LPSを与える前に、25  mg/kgのPdGまたはビヒクルのみのいずれかの腹腔内注射により、１日１回、３日間にわたって処置した。第３の群には前処置を行わなかった。LPSの投薬に続いて、21日間にわたり、動物の生存をモニターした。
【０３４９】
LPSだけを与えた群(前処置なし)では、３日目までに、86％の動物(12/14)が死亡したが、残りの２匹の動物(14％)は、21日間の観察期間の最後まで生き残った。LPSおよびビヒクルを与えた動物の全ては、３日目までに死亡した。PdGで処置した動物の全ては、観察期間の最後まで生き残り、完全に回復したように見えた。
【０３５０】
この実験は、細菌性エンドトキシンの毒性効果に対するPdGの著しい活性を立証し、従って、エンドトキシンに関連した疾患状態だけでなく、一般的な炎症性疾患において、本発明のPdGおよび他の化合物の有益な活性を示している。
【０３５１】
実施例75：  N２,3',5'-トリパルミトイルデオキシグアノシン(PdG)は、炎症性サイトカイン活性を調節する
腫瘍壊死因子α(TNF−α)、インターフェロンγ(IFN−γ)を含む炎症性サイトカインは、種々の炎症性疾患の開始および延長に関与している。これらのサイトカインのレベルを減少させる能力は、疾患状態を軽減するのに有益である。この能力を持つ物質は、慢性関節リューマチ、炎症性腸疾患および多発性硬化症のような疾患、およびエンドトキシン血症に関連するかまたは他の細菌性炎症刺激物への暴露に関連する状態において、臨床的に有用である。
【０３５２】
エンドトキシン(LPS)は、グラム陰性細菌の細胞壁の成分であり、TNF−αおよびIFN−γのような炎症性サイトカインの劇的な増加を誘発する炎症性刺激物である。これらの内因性に放出される炎症性物質の効果は、非常に有害で、LPSが誘導する組織損傷および死亡の原因となり得る。これらのサイトカインはまた、他の炎症性刺激物により開始される炎症応答を媒介する。
【０３５３】
63匹の雌Balb/Cマウスを、３つの群の１つにランダムに割り当てた。１つの群の動物には、単回の日用量のN２,3',5'-トリパルミトイルデオキシグアノシン（PdG）(25  mg/kg、腹腔内）を与えたのに対し、第２の群には、単回の日用量のPdG処理ビヒクル(コントロール)を与えた。第３の群は未処置のままにした。４日目に、３つの群の全てに、100μgのSalmonella  typhimurium  LPSを投与した。LPS投与の直前(ｔ＝０)、およびLPS投与の２時間後、４時間後、６時間後、８時間後、10時間後、12時間後、16時間後および20時間後に、血清サンプルを採取した。次いで、アッセイの時点まで、このサンプルを凍結した。ELISAにより、TNF−αおよびIFN−γの血清レベルを測定した。
【０３５４】
LPSに暴露した動物にPdGを投与することにより、ビヒクルとLPSとを与えた動物およびLPSのみを与えた動物と比較すると、TNF−αのレベルの増加が著しく減衰した(表21)。PdG処置した動物のピークレベルは、コントロール群のピークレベルより４倍低かった。IFN−γ応答の減衰は、さらにずっと劇的であり、そのピークレベルは、コントロール値よりも５倍〜７倍低かった(表22)。全時間経過にわたるこの曲線下面積(AUC)は、PdGで処置した動物では、著しく低かった。PdGはまた、血清インターロイキン１αおよびインターロイキン６のLPS誘導性上昇も減衰させた。
【０３５５】
以下の表では、サイトカイン濃度の単位は、１  mlあたりのピコグラムである。数値０は、このアッセイの検出限界以下のサイトカインのレベルを示す(50〜100pg/ml)。
【０３５６】
表21：  PdGは、TNF−αのLPS誘導性産生を減衰させる
【０３５７】
【表２１】
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表22：  PdGは、インターフェロン−γのLPS誘導性産生を減衰させる
【０３５８】
【表２２】
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炎症性サイトカインは、非常に多くの疾患状態に関与している。この実験で立証したサイトカイン産生の減衰は、このようなサイトカインまたはエンドトキシンが病因となっている炎症性疾患を処置することにおける本発明の化合物の有用性を裏付ける。
【０３５９】
実施例76：  幹細胞の移動に対するN２,3',5'-トリパルミトイルデオキシグアノシン(PdG)の効果
自己骨髄移植(ABMT)は、高用量の化学療法後の造血作用の回復を早めるために使用されている。この技術では、患者自身の幹細胞は、骨髄吸引液を得ることにより取り出され、次いで化学療法後、その患者に再移植される。最近では、種々のサイトカインは、幹細胞を骨髄から末梢循環に「移動させる」ことが示されており、末梢循環で、これらの細胞は容易に採取され得る。これらの幹細胞を使用することにより、ABMTで見られるものよりも、造血細胞の移植が増強する。N２,3',5'-トリパルミトイルデオキシグアノシン(PdG)がこのような幹細胞の移動を促進する能力を試験した。
【０３６０】
図69に示すように、PdGだけ(25  mg/kg)を投与すると、幹細胞の移動を誘導し得る（対数目盛であることに注意）。その効果はまた、シクロホスファミド(これは、現在、幹細胞の移動のために臨床的に使用されている化学療法薬剤)の効果と相乗的であり、シクロホスフェミドに対して、７倍〜８倍の応答を誘導する。
【０３６１】
PdGが、脾臓(これは、マウスでは、幹細胞の供給源であり得るが、ヒトでは、一般には、幹細胞の供給源ではない)からではなく、骨髄貯蔵部(store)からの移動を引き起こすことを立証するために、脾臓摘出の効果を研究した。PdGは、インタクトマウスおよび脾臓摘出マウスの両方において、シクロホスファミドで共処置したものおよび共処置しなかったもので、幹細胞を移動させることにおいて同様に効果的であった。このことは、観察されたPdGの効果が、事実上、骨髄部位からの移動であったことを示している。
【０３６２】
従って、本発明の化合物は、自己移植または異種レシピエントへの移植のいずれであれ、骨髄移植用のドナー細胞として使用するために、造血幹細胞および他の始原細胞の末梢血への移動に有用である。
【０３６３】
前述の事項は、本発明の例示として意図しており、本発明を限定するものではない。本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、非常に多くの変形および改変を行い得る。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１】
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【図６２】
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【図６３】
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【図６４】
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【図６５】
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【図６６】
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【図６７】
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【図６８】
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【図６９】
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