(57)【要約】      （修正有）【課題】内分泌撹乱作用を有しないか、または実質的に有しないようにさせる所定の性質を有する化学物質の提供。【解決手段】９０〜１０００ダルトンの分子量を有する添加剤化学物質からなるプラスチック材料を含み、内分泌撹乱化学物質を含まないポリマー材料。化学物質は、哺乳ビン、ベビー用玩具、食品容器、医療用容器、動物ケージ、医療用製品などの、特に内分泌撹乱作用が不利益となる個体にさらされるような製品において使用することができるプラスチック材料の製造に有用である。この化学物質は、また、新生児または身体の虚弱な個体などの特に内分泌撹乱作用が不利益となる個体によって摂取される食品において使用される食品添加物として有用。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
内分泌撹乱化学物質を実質的に含まないポリマー材料であって、
添加剤を有するプラスチック材料であり、前記添加剤が９０〜１０００ダルトンの分子量を有する化学物質からなるプラスチック材料を含む、内分泌撹乱化学物質を実質的に含まないポリマー材料。
【請求項２】
前記化学物質は、五または六員炭素環もしくは窒素環を有さず、かつ／またはエストロゲン受容体およびアンドロゲン受容体のリガンド結合部位との相互作用を防止する突起を有しない、請求項１に記載のポリマー材料。
【請求項３】
前記化学物質は、ＤＨＴ上の３−ケト基および１７β−ヒドロキシル基に対応する２つのアンカーポイントを有しない、請求項２に記載のポリマー材料。
【請求項４】
前記化学物質は、トリフルオロメチル基およびメチル基を有しない、請求項２に記載のポリマー材料。
【請求項５】
前記化学物質は、ＤＨＴの１７β−ＯＨ基に対応する位置において水素結合アクセプターまたはドナー基を有しない、請求項２に記載のポリマー材料。
【請求項６】
前記化学物質は、ＤＨＴにおける３−ケト基および１７β−ＯＨ基に対応する水素結合基と静電相互作用基の間の距離が１０オングストロームではない、請求項２に記載のポリマー材料。
【請求項７】
前記化学物質は、１つ以上のヒドロキシル基、塩化基、または臭化基を有するベンゼン環を有しない、請求項２に記載のポリマー材料。
【請求項８】
前記化学物質は、１７β−エストラジオールの１７α−ＯＨを模倣するＨ−結合ドナーを有しない、請求項２に記載のポリマー材料。
【請求項９】
前記化学物質は、化学物質の平面、かつ本質的に疎水性のいずれかの端部における２つの−ＯＨ基の間の間隔が９〜１３Åではない、請求項２に記載のポリマー材料。
【請求項１０】
前記化学物質は、１７α−エストラジオールの７αおよび１１β立体構成を模倣する立体疎水性中心を有しない、請求項２に記載のポリマー材料。
【請求項１１】
内分泌撹乱化学物質を実質的に含まないポリマー材料であって、
分子量が１０００ダルトンより大きい添加剤を有するプラスチック材料であり、五または六員炭素環もしくは窒素環、かつ／または約４〜約７の疎水性対数分配係数を有し、かつ／またはエストロゲン受容体およびアンドロゲン受容体のリガンド結合部位との相互作用を防止する突起を有さず、かつ／または１つ以上の以下の性質を有するプラスチック材料を含む、内分泌撹乱化学物質を実質的に含まないポリマー材料；
アンドロゲン作用について：ＤＨＴ上の３−ケト基および１７β−ヒドロキシル基に対応する２つのアンカーポイント；フルタミドおよびフェニトロチオンにおけるニトロ基に隣接するようなトリフルオロメチル基およびメチル基；ＤＨＴの１７β−ＯＨ基に対応する位置における水素結合アクセプターまたはドナー基；ＤＨＴにおける３−ケト基および１７β−ＯＨ基に対応する水素結合基と静電相互作用基との間の距離が１０オングストローム、および
エンドロゲン作用について：フェノール環；１７β−エストラジオールの１７α−ＯＨを模倣するＨ−結合ドナー；化学物質の平面、かつ本質的に疎水性のいずれかの端部における２つの−ＯＨ基の間の間隔が９〜１３Å；１７α−エストラジオールの７αおよび１１β立体構造を模倣する立体疎水性中心。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本非仮出願は、先行の米国仮特許出願第６０／８２５，０２１号（出願日：２００６年９月８日、発明者：ジョージ  ビトナー（Ｇｅｏｒｇｅ  Ｂｉｔｔｎｅｒ）、発明の名称：「Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｆｒｅｅ  ｏｆ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｄｉｓｒｕｐｔｉｖｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ」）の優先権を主張し、その開示を本明細書中において参照により援用する。
【０００２】
（分野）
本発明は、一般にはプラスチック分野に関連し、より詳細には内分泌撹乱化学物質を実質的に含まないプラスチック材料に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
ヒトなどの哺乳類において、天然（naturally occurring）（内因性）の性ホルモンは、エストロゲンまたはアンドロゲンと呼ばれ、図１に示すように、コレステロールから内因的に（endogeneously）合成される。コレステロールは、エストロゲンまたはアンドロゲン作用がほとんどまたは全くないとされ、アンドロゲン作用を有するがエストロゲン作用は全くないとされるプロゲステロンの前駆体である。コレステロールは、ケトン（Ｃ＝Ｏ）基を有するシクロヘキセン（六員炭素環）基およびメチル−カルボニル基を有するペンタン（五員炭素環）基を有する。プロゲステロンは、ケトン基を有するシクロヘキセン環およびヒドロキシル基を有するシクロペンタン環を有するアンドロゲンであるテストステロンの前駆体である。テストステロンは、強力なアンドロゲンである５α−ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）および強力なエストロゲンである１７β−エストラジオール（Ｅ２）の前駆体である。なお、コレステロールと同様に、テストステロン、ＤＨＴ、およびＥ２はすべて、３つの六員（またはヘキサ型）環および１つの五員（またはペンタ型）環からなる４つの炭素環構造を有するが、飽和度（すなわち、水素基の数）および炭素−炭素二重結合の位置がそれぞれ異なる。また、テストステロン、ＤＨＴ、およびＥ２は、ヒドロキシル（ＯＨ）および／またはケト（Ｃ＝Ｏ）基の数および位置も異なる。炭素−炭素二重結合を有する基、ヒドロキシル基、ケト基、および他の基（例えば、塩素、臭素、など）の数および位置は、非常に少量の適切な触媒が存在し、かつ／またはヘキサまたはペンタ環構造が加熱されるかまたはそうでなければ、例えば、ＵＶ光などによってエネルギーを与えられると、かなり容易に変化する。
【０００４】
多くの細胞は、固有（natural）（内因性）または外因性（生体異物）の内分泌撹乱物質と非常に低い濃度で相互作用して受容体誘導応答を活性化する（または、阻止する）結合部位を有する性ホルモン受容体を含む。例えば、ＥＣ５０と呼ばれる、受容体に最大応答の５０％を生じさせるアゴニスト物質の濃度、またはＩＣ５０と呼ばれる、標準アゴニストの最大受容体応答の５０％を阻害する物質の濃度は、典型的には１０-6〜１０-13Ｍの範囲内である。
【０００５】
内分泌撹乱物質スクリーニングおよびテスト諮問委員会（ＥＤＳＴＡＣ）は１９９６年に設置された連邦諮問委員会であり、議会によって要求された内分泌撹乱物質のスクリーニングおよびテストプログラムをどのように開発するかについて米国環境保護庁に対し勧告を行う。代替方法の評価に関連する省庁間調整委員会（ＩＣＣＶＡＭ）は、動物を使用しない検査方法を是認し、政府機関に勧告する役割を担うグループである。これらの委員会は、人間によって摂取されるか、または環境へ放出される可能性のある、エストロゲン作用、抗エストロゲン作用、アンドロゲン作用、または抗アンドロゲン作用を有する生体異物（外因性）化学物質の存在を規制する指令を出してきた。
【０００６】
（内分泌撹乱物質の一般的な説明）
内分泌撹乱物質とされる多くの化学物質は、種々の製品の製造に使用される。これらの化学物質は、アンドロゲンまたはエストロゲン性ホルモン、または研究がより十分ではない甲状腺ホルモンなどの他のホルモンのアゴニストまたはアンタゴニストとして作用する。そのような内分泌撹乱物質は、天然の受容体に結合することによって、その機能、産生、合成、または分解が変更するように作用し得る。性ホルモン様応答を誘導する物質はアゴニストと呼ばれ、ホルモン作用を阻止する物質はアンタゴニストと呼ばれる。
【０００７】
（エンドロゲン作用の一般的な説明）
性ホルモンの最も一般的な内分泌撹乱効果は、エストロゲン効果である。しかし、抗エストロゲン効果、アンドロゲン効果、および抗アンドロゲン効果も珍しくはない。特に胎生の初期段階から思春期に至る発達における臨界期（critical stage）に暴露される場合、性ホルモンの内分泌撹乱物質は、尿道下裂、停留睾丸、および膣癌のリスク増大から精神発達障害までにおよぶ、異常な身体および／または行動結果を生じることがある。エストロゲン内分泌撹乱物質は、胎児の病態生理、脳の成熟または脳の活動の異常、精子数の低減、免疫応答、前立腺肥大、卵巣および子宮の機能異常、学習障害、ならびに注意障害、動機付け（motivation）障害、情動障害、および性的指向の変化などを含む認知発達の障害を引き起こすこともある。
【０００８】
マウスおよびラットのインビボ（in vivo）データは、様々な発達段階でエストロゲン内分泌撹乱物質に暴露されることと、乳児および成体の生殖器官、成長速度および性成熟の時期、ならびに攻撃的な行動における変化との間に関連があることを示してきた。このようなエストロゲン内分泌撹乱効果は、動物でテストした場合は、著しいか、または微妙であるかのいずれかである可能性がある。同様のエストロゲンおよびアンドロゲン内分泌撹乱効果は、ヒトにおいてほぼ確実に生ずる。なぜなら、性ホルモンの基本的な内分泌のメカニズムは、脊椎動物のすべての綱にわたり高度に保存されてきたからである。
【０００９】
（エストロゲン作用および抗エストロゲン作用のメカニズム）
エストロゲンおよび抗エストロゲン内分泌撹乱物質のメカニズムは、天然のエストロゲンと共通する。環境中に存在する合成内分泌撹乱物質は、エストロゲン受容体および核受容体スーパーファミリーの他のメンバーの働きに影響を及ぼすことによって内因性ホルモン作用を模倣する。エストロゲン受容体−α（ＥＲ−α）およびエストロゲン受容体−β（ＥＲ−β）は、無差別的な（promiscuous）受容体である。言い換えると、図２に示すように、ＥＲ−αおよびＥＲ−βは、広範囲の天然および合成内分泌撹乱化学物質に結合してエストロゲン応答遺伝子の転写を活性化し、その結果、細胞を増殖させることができる。エストロゲン作用を有する化学物質は、ＥＲ−αおよびＥＲ−β受容体に結合して立体配置的変化を誘導する。この立体配置的変化により、エストロゲン受容体は、不活性タンパク質から、エストロゲン応答遺伝子の転写を誘導する活性的な転写調節因子となる。理論では、抗エストロゲン作用効果は、エストロゲン受容体に結合するが、それらを活性化させない拮抗阻害因子、またはエストロゲン受容体に強く結合するが、エストロゲン応答ほどに強く活性化させないアゴニストによって引き起こされ得る。さらに、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）は、エストロゲン受容体に結合するが、その後に活性化する細胞応答は、内因性エストロゲンであるエストラジオール（Ｅ２）によって活性化される細胞応答とは異なる。また、ある化学物質が内因性Ｅ２または他のエストロゲンホルモンに直接結合することによってその効果を低減することが可能である。しかしながら、エストロゲン受容体に結合するほとんどの化学物質は、エストロゲン受容体の活性化に、エストロゲン効果、抗エストロゲン効果、またはＳＥＲＭとしての効果のいずれかである何らかの効果を与える。
【００１０】
（アンドロゲン作用の一般的な説明）
アンドロゲンは、雄性表現型の発現に重要なホルモンである。アンドロゲンは、雄性分化中だけではなく、二次雄性性徴の発達および維持の間中、ならびに精子形成の開始および維持の間中においても独特な役割を有する。２つの最も重要なアンドロゲンは、テストステロンおよび５α−ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）である。テストステロンおよびＤＨＴは、同じアンドロゲン受容体を介して作用するが、雄性分化中にそれぞれ特定の役割を有する。すなわち、テストステロンは、ウォルフ管由来構造（例えば、精巣上体、輸精管、貯精嚢、および射精管）の発生および分化に関与する。他方テストステロンの代謝産物であるＤＨＴは、例えば、尿生殖洞および隆起ならびにそれらに由来する構造（例えば、前立腺、陰嚢、尿道、陰茎）などの多くの他のアンドロゲン標的組織における活性リガンドである。
【００１１】
テストステロンおよびＤＨＴと、アンドロゲン受容体との相互作用は互いに異なる。テストステロンは、アンドロゲン受容体に対し、ＤＨＴより２倍低い親和性を有する。テストステロンの受容体からの解離速度は、ＤＨＴより５倍速い。しかし、テストステロンは、ウォルフ管構造の性分化および発達中に、近くの睾丸からの拡散による高い局所濃度を介して「より弱い」アンドロゲン効力を補い得る。尿生殖洞および尿生殖隆起のようなより末端に位置する構造において、テストステロンシグナルは、ＤＨＴへの変換を介して増幅される。
【００１２】
（アンドロゲン作用のメカニズム）
テストステロンのヒトおよび他の脊椎動物における効果は、主に２つのメカニズムによって生じる。（１）アンドロゲン受容体（直接またはＤＨＴとして）の活性化、および（２）エストラジオールへの変換およびエストロゲン受容体の活性化。遊離テストステロンは、標的組織細胞の細胞質中へ輸送され、細胞質中でアンドロゲン受容体に結合し得るか、または細胞質酵素５α−レダクターゼ（5α-reductase）によってＤＨＴに還元され得る。ＤＨＴは、同じアンドロゲン受容体に、テストステロンよりもっと強く結合するので、そのアンドロゲン効力はテストステロンの約２．５倍である。エストロゲン受容体−受容体複合体において生じるのと同様に、テストステロン−アンドロゲン受容体−受容体またはＤＨＴ−受容体複合体は、細胞核中へ移動し、染色体ＤＮＡの特定のヌクレオチド配列に直接結合できるように構造変化する。これらの結合領域は、ホルモン応答配列（ＨＲＥｓ）と呼ばれ、特定の遺伝子の転写活性に影響を及ぼし、アンドロゲン効果を引き起こす。
【００１３】
エストロゲン受容体と同様に、アンドロゲン受容体は、雌雄両方において多くの異なる組織中に存在する。テストステロンおよび／またはＤＨＴの全身および／または局所組織濃度が胎児期、思春期、および一生を通して大きく異なることが、雄と雌との間の生物学的相違のほとんどの原因となる。骨および脳は、ヒトにおける２つの重要な組織である。これらの組織において、テストステロンの主要な効果は、芳香族化によってエストロゲンであるエストラジオールになることによるものである。雌雄両方の骨において、エストラジオールは、軟骨が成熟して骨になることを促進し、その結果、骨端が閉鎖し、成長が終わる。中枢神経系において、テストステロンは、同様にエストラジオールに芳香族化され、視床下部への最も重要なフィードバックシグナルとして働く（特に、ＬＨ分泌に影響を及ぼす）。多くの哺乳類において、テストステロン由来のエストラジオールによる脳の雌雄二形領域（sexually dimorphic areas）の胎生期または周生期の「雄性化」は、後の雄の性行動をプログラムする。
【００１４】
一般に、アンドロゲンは、アンドロゲン受容体を介してタンパク質合成およびそれらの組織の成長を促進する。テストステロン効果は、「男性化」または「同化」として分類されることが多いが、テストステロンは両方の効果を併せて生じることが多いので、その区別ははっきりしない。同化効果は、典型的には、筋肉の量および筋力の増大、骨密度および骨強度の増大、ならびに直線成長（linear growth）および骨の成熟に対する刺激を含む。胎生期男性化効果は、典型的には、性器の成熟、特に陰茎および胎児における陰嚢の形成を含む。生後（通常、思春期）の男性化効果は、典型的には、声の低音化、ひげの成長および補助毛（auxilialy hair）を含む。これらの生後のテストステロン効果の多くは、男性二次性徴として分類される。
【００１５】
なお、多くの内因性および外因性物質は、１０-6〜１０-13Ｍの非常に低いＥＣ５０またはＩＣ５０濃度、および１０-15Ｍ程度の低いエストロゲン作用またはアンドロゲン作用閾値濃度で、エストロゲン受容体またはアンドロゲン受容体に結合し、それを活性化（または阻止）する。エストロゲン受容体およびアンドロゲン受容体を活性化または阻止する化学物質は、それぞれエストロゲン作用、抗エストロゲン作用、アンドロゲン作用、または抗アンドロゲン作用を含み、典型的にはシクロ−ヘキサ環（例えば、ヘキサン環、ヘキセン環、ベンゼン環、アジン環、ジアジン環、トリアジン環）、および１つ以上のヒドロキシル基、ケト基、塩化基、または臭化基を含むとされる。
【００１６】
（内分泌撹乱物質の連邦規制）
特定の化学物質または化学組成物（chemical formulations）が種々の程度の内分泌撹乱作用を有することを示すインビトロ（in vitro）、インビボ、生態学、および疫学研究からの実験データは、政府機関（ＥＤＳＴＡＣおよびＩＣＣＶＡＭを含む）、商業者、非営利団体、および科学委員会の関心を引き寄せてきた。ヒトおよび野性生物に対する化学物質の内分泌撹乱効果についての懸念に対して、米国議会は、１９９６年に食品品質保護法および１９９６年に飲料水安全法の修正案を可決した。これらの修正案は、特に内分泌作用に注意しながら、化学物質の内分泌撹乱作用について検査することを求めるものである。この目的を達成するために、ＥＰＡは、現在の毒物学テスト法が内分泌撹乱作用を判定するのに十分であるかどうかを調査するＥＤＳＴＡＣを設置した。
【００１７】
（プラスチックにおける添加剤およびモノマーの使用）
多くのシクロヘキサン、シクロヘキセン、ベンゼン、トリアジン、および他のヘキサ環構造は、プラスチックおよび他のポリマー（例えば、シリコーン、ゴム、など）を作製したり、食品を加工（例えば、加熱）したり、または紙を製造するのに使用される条件下でかなり容易に変換される。さらに、プラスチックおよび他のポリマーを作製したり、食品を加工したり、または紙を製造するのに使用される条件下で、ヒドロキシル基、塩化基、臭化基、窒化基および他の基をヘキサン環、ヘキセン環および／またはベンゼン環に付加することはそれほど困難ではない。すなわち、外因性（生体異物）内分泌撹乱化学物質において、ヘキサ環におけるＣ＝Ｃ、ヒドロキシル基、ケト基、および他の基（例えば、塩化基、臭化基、など）の数および位置は、極めて少量の適切な触媒が存在し、および／またはヘキサまたはペンタ環構造が加熱されるかまたはそうでなければ、例えば、ＵＶ光によってエネルギーが与えられればかなり容易に変換される。上記のような条件下に生成される、極めて低い濃度のそのような夾雑物質は、劇的な有害生物学的効果を有することがある。なぜなら、多くの細胞は、天然（内因性）または外因性（生体異物）の物質と極めて低い濃度（１０-6〜１０-13ＭのＥＣ５０ｓまたはＩＣ５０ｓ）で相互作用してエストロゲン受容体を活性化（または阻止）する結合部位を有する性ホルモン受容体を含むからである。
【００１８】
プラスチックおよび他のポリマー製品は、特定のモノマーを、より少量の酸化防止剤、可塑剤、スリップ剤、清澄剤、熱安定剤、光安定剤、着色剤などの種々の添加剤を用いて重合することによって作製される。モノマーおよび種々の添加剤の正確な濃度は、プラスチック（または、シリコーン、ゴム、など）組成（formulation）と呼ばれ、通常は所有者（proprietary）の情報資料である。典型的には、モノマーおよび添加剤は、いくつかの大化学企業によって作製され、製造者に販売される。製造者は、所有者の製法を使用して製品を作製する。
【００１９】
許容（acceptable）ポリマー系製品を信頼性よく製造するためには、そのような製品を製造するのに使用されるすべての化学物質がエストロゲン作用、抗エストロゲン作用、アンドロゲン作用、抗アンドロゲン作用および他のホルモンを有さず、製造工程または通常の製品使用中にそのようなホルモン作用を生じてはいけない。以下の頁では、プラスチックポリマーをすべてのポリマー系製品のための一般問題および方法（procedure）の具体例として用いる。
【００２０】
（現在入手可能なポリマー製品によって生じる有害な生物学的結果）
ホルモン作用（最も一般的には、エストロゲン作用）を有する上記のような化学物質は、ベビー製品、食品用容器、電子レンジ使用可能製品などを作製するために使用されるプラスチックおよび他のポリマー製品から容易に溶け出す。プラスチック製品が至る所で使用されることを考慮すると、エストロゲン作用および他のホルモン作用を有するモノマーおよび添加剤が通常の日常使用においてプラスチックから溶け出すことは、胎児期に始まり、思春期を経て、大人へとなる発達過程においてヒトの健康に有害なホルモン効果をほぼ確実に与える。ホルモン活性的な化学物質およびホルモン作用の変化は、成体生物よりも発達中の生物にはるかに劇的な効果をもたらすことが多い。例えば、最近のデータでは、ヒトの臍帯におけるビスフェノールＡのレベルは、０．２〜２μｇ／ｋｇであり、缶の内張りから乳児が食べる野菜製品へ溶け出したり、プラスチック哺乳ビンから溶け出すと報告されたビスフェノールＡのレベルと一致する。すなわち、典型的には、７ｋｇの乳児が哺乳ビンから５ｐｐｂのビスフェノールＡを含む７００ｍｌの調合乳を毎日摂取する場合、一日の量は０．５μｇ／ｋｇ／日であるが、カタツムリ、魚、カエル、およびげっ歯類では、０．５〜２μｇ／ｋｇ／日で有害な発達変化が報告されている。ビスフェノールＡの有害な発達効果を直接調査するための無作為化試験をヒトの乳児に対して行うことはこれからもおそらくありえないが、そのような有害な効果はヒトにおいても引き起こされる可能性がある。なぜなら、基本的な内分泌のメカニズムは、げっ歯類とヒトにおいて顕著に違わないからである。
【００２１】
（プラスチックモノマーおよび添加剤の説明）
プラスチックは、炭素と酸素、水素、窒素、ならびに他の有機元素および無機元素との組み合わせのすべてまたはその一部からなる材料の、大きいかつ多様な一グループのうちのいずれか１つである。これらの元素を組み合わせて大きな分子量を有する物質を作製する。この物質は、最終状態が固体である場合でも、加工の途中のある段階では液体にされ、それゆえ、通常熱および／または圧力を加えることにより、種々の形状に形成され得る。プラスチック製品は、現代生活の考えられるおよそあらゆる場面において見られる。
【００２２】
プラスチックはモノマーから作製される。モノマーは、典型的には熱、圧力を加えること、及び触媒に促進されることにより、ポリマーに合成される。プラスチックの作製に用いられる最も一般的なモノマーを表Ｐ−１に示す。また、表Ｐ−１は、そのようなプラスチックの米国市場における大体の使用を示す。包装、機器、および輸送におけるポリマー依存の国内市場によって、米国は世界で最も大きなプラスチック市場を有する。１９９６年の米国におけるプラスチック生産高は、８７０億ポンドであり、２０００年には１２５０億ポンドを超え、２００５には２０００億ポンドを超えた。現在、５〜１０程度の化学製造業者がプラスチックモノマー全体の９５％以上および世界中で一般に使用される添加剤のほとんどを合成している。したがって、彼らは現在使用中の組成物に大きな投資をしている。
【００２３】
【表１】
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【００２４】
ポリエチレンは、現在でも大量に製造されるプラスチックである（２０００年には市場の２５％、２００５年には２０％）。なぜなら、その多様なフォームは、合成が安価であり、かつ／または多様な性質を有するからである。低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）および直鎖状低密度ポリエチレン（ＬＬＤＰＥ）は、年間総ポリエチレン生産高のおよそ半分を占め、その生産高のほとんどは、インフレーションフィルム材料および押出フィルム材料となる。このフィルム生産高のかなりの部分は、食品を包むために使用される。残りの半分は、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）であり、フィルム、プラスチックボトル、およびプラスチックパイプに使用されるものがほとんどであり、食品または飲料水のいずれかとの接触を伴う使用である。ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、およびポリカーボネートの使用も同様に施されている。例えば、現在、炭酸飲料用の多くのプラスチック容器は、ポリエチレンテレフタラート（ＰＥＴ）から作られており、これは、二酸化炭素が容器から抜け出す（migration）ことを非常によく防ぐ材料である。ビスフェノールＡは、ＰＣｓ、エポキシ、フェノキシ、およびポリスルホンポリマー（表Ｐ−１）などの様々なプラスチックを合成するのに使用されるモノマーであり、そのポリマーが水にさらされると、かなりの量で放出される（特に加熱される場合）。現在、有害なエストロゲン作用を有するビスフェノールＡから合成されるＰＣプラスチックは、食品および飲料容器、哺乳ビン、ベビー用玩具、電子レンジ使用可能容器、および医療用品に非常に一般的に使用されている。なぜなら、ポリカーボネートプラスチックは、優れた衝撃強さ、靱性、耐熱性、光学的透明度（optical clarity）および製造の容易さを示しているからである。１９９６年以来、ポリカーボネート生産高は、急速に上昇し、２０００年には１５％、２００５年には約３０％の市場シェアに達した。現在、ビスフェノールＡは、米国で製造される上位５０の化学物質の一つである。
【００２５】
様々なプラスチックの作製に使用されるモノマーは、有害なエストロゲン作用（例えば、ビスフェノールＡ、テレフタル酸）および／または他の毒性効果（例えば、塩化ビニル）を呈することが多い。ここで、たぶん本来的におよび／または加熱、ＵＶ照射または他のストレス後にホルモン作用を有する又は有しないはずのモノマーを記述する。なぜなら、重合工程は、通常完全ではないので、重合されなかったエストロゲン作用を有するモノマーがプラスチックから抜け出し、ヒトおよび他の種において有害なエストロゲン効果、アンドロゲン効果、他のホルモン効果、毒性効果または発ガン効果を容易に引き起こし得るからである。ポリエチレンの分解物のエストロゲン作用についてこれまで体系的な調査はされていないが、本発明は、ポリエチレンポリマーおよびそのエチレンモノマーが既知のエストロゲン作用または他の有害な効果を全く有しないことを示している（provide）。さらに、その特性が、使用された重合工程に応じて、「硬くかつ柔軟（compliant）」から「柔らかくかつ柔軟」までに及ぶ、種種のポリエチレンフォームは非常に用途が広い。ポリプロピレンは、エストロゲン作用、抗エストロゲン作用、アンドロゲン作用、抗エストロゲン作用、および他のホルモン作用を有しないはずのもう１つの一般的なモノマーである。すべての添加剤がエストロゲン作用および他のホルモン作用を有しない場合、本発明の提示に従ってポリプロピレンから作製されるプラスチックも、たぶん同様にエストロゲン作用および他のホルモン作用を有しないはずである。
【００２６】
エストロゲン作用および他のホルモン作用を有しないはずのモノマーは、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ（デカメチレンカルボキシアミド）（poly(decamethylene carboxamine)）、ポリ（ヘキサメチレンアジポアミド）（poly(hexamethylene adipamide)）、ポリ（ヘキサメチレンセバクアミド）（poly(hexamethylene sebacamide)）、ポリ（ノナメチレン尿素）（poly(nonamethylene urea)）、ポリカプロラクタム、ポリ（ブチレングリコール）、ポリ（エピクロロヒドリン）、ポリ（エピクロロヒドリンエチレンオキシド）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリホルムアルデヒド（発ガン物質および毒性効果）、ニトロソゴム（nitroso rubber）、ポリ（テトラメチレンオキシド）、ポリイミン、ほとんどの無機ポリマー、ポリ尿素ホルムアルデヒド（polyurea-formaldehyde）（許容されない発ガン物質および毒性効果を有する可能性あり）、多糖類、ポリウレタン、ほとんどのポリビニルおよびポリオレフィン化合物、ポリアセチレン、および環状構造を有しない短い炭素鎖から作製されるほとんどのポリ酸を含む。
【００２７】
（添加剤）
添加剤は、プラスチックを合成した後に導入してその性質を強化する化学物質である。例えば、酸化防止剤は、酸素による分解を防止または少なくとも最小限に抑えることによってポリエチレンおよび他のプラスチックの使用可能な寿命を延ばすために付加される。ポリマーが酸素を吸収すると、分子鎖が破壊され（鎖の切断）、その結果、変色、表面光沢の喪失、表面の割れ、および引っ張り強さの低下などの他の望ましくない効果が生じる。さらに、プラスチックは、典型的には、その分子量、延性、および強さの熱酸化劣化（thermo-oxidative degradation）を生じ得る１５０℃を超える温度で有用な形状に加工される。表Ｐ−２に、いくつかの一般的な酸化防止剤を列挙する。おそらく有機亜リン酸塩（organo-phosphites）およびチオエーテルを除いて、これらの酸化防止剤のほとんどすべては、予測されるようなエストロゲン効果、発ガン効果または他の毒性効果を有する。食品との接触使用に適切であると考えられる、最も古くかつ最も一般的な酸化防止剤は、ヒンダードフェノールとして知られる材料の種類に属する。
【００２８】
酸化防止剤として使用されるヒンダードフェノールのうち最も普及しているのは、ＢＨＴである（表Ｐ−２）。１９４９年以来、ＢＨＴは、プラスチックの他にも、食用脂、油および脂肪含有食品ならびに化粧品中に酸化防止食品添加物として広く使用されてきた。これは大きくは、非常に安価であり、毒性がないとみなされるからである。ＢＨＴは、酸化作用に関係するフリーラジカルを捉え、還元することによって機能する。しかし、ＢＨＴは、本明細書中に記載の方法を利用すれば予測されるように、エストロゲン作用を有する。また、ＢＨＴは、他の毒性作用を有すると報告されてきた。したがって、ＢＨＴは、そのエストロゲン作用および非常に高い易動度のために、プラスチックにおいてはほぼ確実に酸化防止剤として適当でない。現在市場におけるほとんどの酸化防止剤は、本来の調合（formula）においてエストロゲン作用または他のホルモン作用を有しているか、または、本明細書中で予測されているようなホルモン作用を有する化学物質に容易に変換する。
【００２９】
【表２】
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【００３０】
【表３】
2009114417.tif 000004
【００３１】
【表４】
2009114417.tif 000005
【００３２】
材料およびその好適な用途に応じて、酸化防止剤以外の添加剤も使用されることが多い。例えば、表Ｐ−３に示すような、クロム酸鉛、モリブデン酸鉛、スルフタレンジ鉛、酸化クロム、アンモニウム鉄、フェロシアン化物、カーボンブラック、フタロブルースなどを含む種々の顔料がポリエチレンおよび他のポリマーを着色するために使用される。これらの顔料の多くは、本明細書中において予測されるようなエストロゲン作用を有し、または他の毒性効果を有する。他の種類の添加剤は、可塑剤および表Ｐ−４に示すような安定剤を含む。可塑剤をポリマーに付加すると柔軟性のあるプラスチック製品が製造される。例えば、ＰＶＣ化合物に用いる最も普及している可塑剤は、おそらくフタル酸のエステル（esters of phthalic acid）であり、そのすべてが本明細書中において予測されるようにエストロゲン作用を有し、かつ大抵プラスチックの重量の４〜８％という高い濃度を有する。ほとんどの可塑剤は、周囲条件において非常に易動性が高く、かつＰＶＣからなる子供向けの製品に一般的に使用されるので、身の回りの物の「味をみる」子供たちは、かなりの量のこれらの化合物を摂取することが多い。ポリエチレンは、通常かなり柔軟性が高いので、可塑剤は通常付加されない。他方、安定剤は、電磁輻射（例えば、熱、光など）に起因するポリエチレンおよび他のポリマーのダメージを抑制または低減する。ＰＶＣに用いる熱安定剤は、バリウム−カドミウムセッケン、有機スズ系化合物、鉛化合物、およびカドミウム−亜鉛セッケンを含む。鉛およびカドミウムを含有する添加剤は、明らかに毒性を有する。ベンゾチアゾールおよびベンゾフェノンなどの最も一般的なポリエチレン用のＵＶ安定剤の多くは、本明細書中において予測されるようにエストロゲン作用を有し、かなり低い分子量を有する。そのような低分子量（≦１０００ダルトン）安定剤は、ポリエチレン、ポリプロピレン、および他のポリマープラスチックに常用的に付加され、プラスチックから環境へ拡散によって抜け出すほどの十分な易動性を有する。
【００３３】
（プラスチックの連邦規制）
連邦規制および商業的懸念により、発ガン効果または他の致死毒性効果を有するほとんどのモノマーまたは添加剤（表Ｐ−２〜４）は、ヒトが日常的に接するプラスチックや食品に接触するプラスチックにおいては見られない。ＦＤＡは、化学物質（モノマーおよび添加剤）がプラスチックおよび他の製品から抜け出す問題をかなり前から認識しており、食品に接触するプラスチックにおける酸化防止剤および他の作用剤を厳しく規制してきた。ＦＤＡは、そのような添加剤の発ガン性および他の急性毒性効果について試験するよう要求してきた。スズ系セッケンなどのより毒性の低い安定剤は、食品に接触する場合でもＦＤＡによって認可されるが、より安価でも毒性のある安定剤（バリウム、カドミウム、および鉛化合物）は、電子部品のような食品に接触しない他の用途における使用に対して認可される。発ガン性または他のタイプの毒性に対するＦＤＡ規制と異なり、ＦＤＡは、食品に接触するモノマー、ポリマー、または添加剤に対してエストロゲン作用または他のホルモン作用の許容レベルを定める規制を出していない。
【００３４】
（食品添加物）
食品品質保護法は、化学物質の内分泌撹乱作用（エストロゲン作用など）について試験し、規制するよう要求する。ヒトの健康に対してより影響の少ないより安全なプラスチックが現在のように求められ、最終的に規制されるようになったのは、プラスチックの医学的に許容されない内分泌撹乱作用についての十分に立証された科学的事実が社会的に注目されたからである。
【００３５】
現在、他の先進国における規制または消費者の関心が米国に影響を与えている。すなわち、いずれの米国連邦機関も正式な規制処置を取っていないが、市場および社会の懸念に応じて大きく変化したいくつかの米国製品がある。１つの例として、欧州連合国は、最近３歳未満の子供用玩具にフタラートおよびＰＶＣプラスチックを使用することを禁止した。その結果、欧州におけるプラスチック哺乳ビンまたは輪形おしゃぶりは、もはやフタラートを含まない。また、日本および米国では、化学物質の製造者ではなく、社会や小売店（例えば、トイザらスおよびベビーザらス）がフタラートおよびＰＶＣの健康に対する有害な効果を懸念しているので、多くのベビー製品はもはやＰＶＣから作られていない。２つ目の例として、日本では、最近、多くのポリカーボネート製品（例えば、哺乳ビンおよび皿）の使用が劇的に減った。これは、これらのポリカーボネートが、ヒトの生殖機能および多くの他の生理系に有害な効果を与える可能性のあるエストロゲン作用を有する、ビスフェノールＡを放出することが社会的に知られるようになったからである。しかし、フタラートまたはビスフェノールＡを代替するほとんどすべての添加剤は、エストロゲン作用を有し、多くの場合、その作用は、置き換えられたフタラートまたはビスフェノールＡよりも高い。さらに、欧州、日本および米国において、ヒト（乳児を含む）が使用する、食品に接触する多くの他の製品は、フタラートを含有する。
【００３６】
２，８００を超える異なる食品添加物が製品の鮮度および品質を維持し、物理、化学および生物学的な劣化を遅らせることに役立つように日常的に使用される。表Ａ−１は、いくつかの一般に使用される食品添加物およびそれらが目的とする機能を列挙する。酸化防止剤は、最も重要かつ最も広く使用される食品添加物の一つである。食品酸化防止剤は、その機能に基づいて、一次酸化防止剤（単独で使用しても酸化を防止する）、相乗剤、または二次酸化防止剤（一次酸化防止剤の作用を維持または強化する化合物）として分類される。一次酸化防止剤は、食品マトリクス内における酸化−還元電位、化学的分解の程度、物理的損失、および溶解性などの多くの因子によって食品系において、様々な程度の効力を有する。異なる酸化防止剤を混合すると、酸化に対する保護がよりよくなることが多い。これは、相乗作用が最も反応性の高い酸化防止剤を再生するという理由による場合もある。
【００３７】
表Ａ−２は、１２種の一般的な酸化防止剤を列挙する。いくつか（ＢＨＡ、ＢＨＴ、トコフェロール、ＴＢＨＱ、ガラート、ＴＨＢＰ、＃１〜６）は、最も一般に使用される酸化防止剤である。他（＃７〜１２）は、植物から単離された「天然」酸化防止剤であるが、現在、食品の製造における使用はそれほど一般的でない。ほとんどの合成または天然酸化防止剤は、フェノール環、または本明細書中に記載のプロセスによって様々な一般物質（水、食卓塩）の存在下で加熱される場合にフェノール環または塩化環に変換され得るベンゼン環を含有する。一部のこれらの天然酸化防止剤、カルノシン（＃１１）、グリシルリジン酸（＃１２）は、しばしばＥＲｓと相互作用するベンゼンフェノール環を有しない。
【００３８】
エストロゲン作用（および、おそらくは、アンドロゲン作用および他のホルモン作用）を有する食品酸化防止剤および他の食品添加物は、それらが至る所で使用されていることを考えると、ほぼ確実に有害なホルモン効果を、特に、胎生期中および思春期中も続いて、ヒトに与える。食品添加物について直接比較できるデータはまだないが、プラスチックについての最近のデータは、ヒトの臍帯中のビスフェノールＡのレベルが０．２〜２μｇ／ｋｇであることを示している。このレベルは、食品におけるＢＨＡおよびＢＨＴのレベルと同様に、缶の内張りから野菜製品へ溶け出したり、プラスチック哺乳ビンから溶け出すとの報告のあるビスフェノールＡのレベルと一致する。ＢＨＡ、ＢＨＴ、およびビスフェノールＡは、同様の−４〜−５のＲＢＡｓを有する。すなわち、典型的には、７ｋｇの乳児が哺乳ビンから溶け出した５ｐｐｂのビスフェノールＡを含有する７００ｍｌの調合乳を毎日摂取する場合、一日当たりの量は０．５μｇ／ｋｇ／日になる。カタツムリ、魚、カエル、およびげっ歯類では、０．５〜２μｇ／ｋｇ／日のビスフェノールＡで発達変化が報告されているので、これは憂慮すべき値である。
【００３９】
食品酸化防止剤のエストロゲン作用、アンドロゲン作用または他のホルモン作用は、ＦＤＡおよびその他によってもまだ調査されていないが、多くの食品酸化防止剤は、フェノール環を含むので、エストロゲン作用を呈すると予想される。多くのエストロゲン化学物質は、ピコモル〜ナノモルレベルで効果を有し、酸化防止剤は、ミクロモル〜ミリモル濃度（１０００倍大きい、表Ａ−２を参照）で食品に付加されることが多い。よって、そのようなエストロゲン酸化防止剤は、特に発達中の胎児にとって、重大な健康危害となりうる。表Ａ−２の１２種の酸化防止剤のうち、酸化防止剤♯１〜４のＢＨＡ、ＢＨＴ、トコフェロール、ＴＢＨＱはヒンダードフェノールであり、♯５および６のプロピルガラート、ＴＨＢＰはフェノールである。また、♯７〜１２のクルクミン、カテキン、セサミン、セサモリン、カルノシン、グリシルリジン酸は天然の酸化防止剤であり、このうちの♯７および８はフェノール環を含み、♯９および１０はベンゼン環を含み、♯１１および１２はベンゼン環およびフェノール環のいずれも含まない（しかしＯＨ基を含む）。表Ａ−２は、これら１２種の酸化防止剤についての考察に基づいてエストロゲン作用／アンドロゲン作用（あり、なし）の予測を示す。カルノシンおよびグリシルリジン酸だけがヘキサ炭素環を含まない。よって、エストロゲン作用／アンドロゲン作用を有すると予想されないし、調理条件下ではエストロゲン作用／アンドロゲン作用を有する化学物質に容易に変換するとも予想されない。フェノール環を欠く別の許容される食品添加物は、エトキシキンであろう。しかし、エトキシキンは、重大な細胞毒性を有する。
【００４０】
【表５】
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【００４１】
【表６】
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【００４２】
多くの植物が、果実（例えば、グレープおよびベリーの皮の赤または青）および野菜の色の原因となるフラボノイド類という酸化防止剤を含むことに留意すべきである。フラボノイドは、以下の、フラボン、イソフラボン、フラバン、フラバノン、フラバノール、フラバノノール（flavanolols）、アントシアニジン、カテキン（プロアントシアニジンを含む）、ロイコアントシアニジン（leukoanthocyanidins）、カルコン、ジヒドロカルコン（dihydrochalcones）、およびオーロンの１２の基本的種類（ケミカルタイプ）が知られている。アントシアニジンおよび近い関係のフラボノイド（プロアントシアニジンを含む）類は、まとめてアントシアノサイド（anthocyanosides）類と呼ばれることもある。多くのフラボノイド酸化防止剤は、本発明によると、エストロゲン作用または他の性ホルモン作用を有すると予想され得る。すなわち、それらは、エストロゲン作用を有する化学物質の特徴の１つである、ヒドロキシルまたはＣ＝Ｏ基を有するヘキサ環構造を有することが多い。そのようなフラボノイドは、フィトエストロゲン（phytoestrogens）と呼ばれるが、すべてのフィトエストロゲンがフラボノイドであるとは限らない。
【００４３】
レモン（外皮および白い中果皮）、および柑橘類果実の中央の白い芯は一般的に、特にフラボノイドが豊富である。ピーマンの白い中果皮も様々な色のベリーおよびグレープの皮と同様フラボノイドが豊富である。いくつかのハーブ（イチョウなど）は、それらのフラボノイドの作用を部分的目的として摂取される。
【００４４】
（食品酸化防止剤の連邦規制）
何十年もの間、食品への添加剤は、発ガン性または他の致死毒性効果があるものについて連邦によって規制されてきた（連邦食品・医薬品・化粧品法（１９３６年）、食品添加物改正法（１９５８年）など）。酸化防止剤は、米国連邦規制基準の連邦食品・医薬品・化粧品法タイトル２１にしたがって米国において規制される食品添加物である。食肉および家禽製品において、酸化防止剤は、食肉検査法および家禽検査法にしたがって規制される。これらの法の条項は、食品添加物については、適切な製造方法の条件下に安全に使用され得るように、以下の制限を含むように定められる。
（１）食品に付加される食品添加物の量は、目的とする物理、栄養または他の技術的効果を得るために必要とされる適量を超えない。
（２）食品の製造、加工または包装において使用した結果、食品の成分となる食品添加物の量は、適当な範囲でできるだけ減らす。
（３）食品添加物は、食品として適切な品質レベルのものであり、食品成分として調理し、取り扱う。
【００４５】
ＦＤＡは、食品酸化防止剤が適切な製造工程にしたがって様々な特定レベルで付加され得ることを容認する。例えば、パルミチン酸アルコルビル（ascorbyl palmitate）および酢酸トコフェロールは、脂質可溶性酸化防止剤であり、トコフェロールは、乳児用調合乳においては脂質の０．００２％、貝においては全脂質の０．０３％が許容されている。他は、もっと高いレベルで許容されている（それらの分子量が大きいことを考慮）。例えば、グアヤク脂は、０．１％で許容されている。いくつかの相乗剤、例えば、クエン酸、酒石酸、およびチオジプロピオン酸（thiodiproprionic acid）については、制限が設定されていない。ＦＤＡは、酸化防止剤または他の食品添加物のエストロゲンまたは他のホルモン作用に関するレベルについてはまだ規制していない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００４６】
（発明の要旨）
本発明は、一般に、プラスチック分野に関連し、より詳細には、内分泌撹乱化学物質を実質的に含まないプラスチック材料および食品添加物に関する。化学物質は、分子量が９０〜１０００ダルトンであり、五または六員炭素もしくは窒素環を有し、エストロゲン受容体およびアンドロゲン受容体のリガンド結合部位との相互作用を防止する突起（protrusions）を有さず、および１以上の以下の性質を有する場合、内分泌撹乱作用がないことが意図されるプラスチックの製造に使用することは一般的には許容されない；
アンドロゲン作用について：ＤＨＴ上の３−ケト基および１７β−ヒドロキシル基に対応する２つのアンカーポイント；フルタミド（flutamide）およびフェニトロチオンにおいてニトロ基に隣接するようなトリフルオロメチル基およびメチル基；ＤＨＴの１７β−ＯＨ基に対応する位置における水素結合アクセプターまたはドナー基；ＤＨＴにおける３−ケト基および１７β−ＯＨ基に対応する水素結合基と静電相互作用基（electrostatic interaction group）の間の距離が１０オングストローム。
エンドロゲン作用に対して：ヒドロキシル基、塩化基、または臭化基を有するベンゼン環；１７β−エストラジオールの１７α−ＯＨを模倣するＨ−結合ドナー；化学物質の平面（planar）、かつ本質的に疎水性のいずれかの端部における２つの−ＯＨ基の間の間隔が９〜１３Å；１７α−エストラジオールの７αおよび１１β立体構造を模倣する（mimicking）立体疎水性中心。
【００４７】
化学物質は、一般に、分子量が９０〜１０００ダルトンであり、かつ上記のアンドロゲン作用およびエンドロゲン作用についてのサブパラグラフに記載した性質のいずれも有さなければ、内分泌撹乱作用がないことが意図されるプラスチックの製造に使用することが許容される。
【００４８】
たとえ内分泌撹乱作用がないことが意図されるプラスチックの製造に使用することが許容されると判断された１０００ダルトンより大きな分子量を有する化学物質でも、後で１以上の側鎖が失われた結果として分子量が低減し、上記に列挙した特性の１つ以上を有するなど、その性質が改変または変更される場合には、許容されなくなる可能性があることに留意すべきである。
【００４９】
上記に列挙した許容特性を有し、エストロゲン受容体またはアンドロゲン受容体に結合しない化学物質は、それらを所定のプラスチックまたは食品製品と結合させ、内分泌撹乱化学物質を実質的に含まない製品を作れるので、内分泌撹乱効果がないことが望ましい製品および用途に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５０】
（発明の詳細な説明）
本発明は、内分泌撹乱作用を含まない材料におけるモノマーおよび添加剤の識別（identification）および使用に関する。本明細書中において「プラスチック」という用語を使用するが、本発明がモノマーまたは添加剤を用いて作られる他の材料または製品にも等しく適用可能であることが理解されるべきである。したがって、用語「シリコーン」、「ゴム」、および他の材料で、本明細書中において使用される場合の用語「プラスチック」を代用してもよい。
【００５１】
本明細書中において記載される化学物質または製品の許容性（acceptability）または非許容性（unacceptability）は、エストロゲン受容体またはアンドロゲン受容体を活性化または抑制する能力により定められる。エストロゲン受容体／アンドロゲン受容体を活性化しない（内分泌撹乱性がない）ための基準に合う許容可能な化学物質または製品でも、発ガン性、毒性、または他の有害な生物学的性質のために一般的使用が許容されない場合もある。逆に、エストロゲン作用、アンドロゲン作用、または他のホルモン作用のために許容されないと指定される化学物質または製品でも、他の有害な生物学的性質を有しないこともあり得る。エストロゲン受容体および／またはアンドロゲン受容体を活性化または抑制する能力は、感度の良い、確実で有効な、ＭＣＦ−７細胞増殖アッセイなどの、インビボまたはインビボアッセイの結果によって定められる。
【００５２】
２つのタイプのエストロゲン受容体（ＥＲ−αおよびＥＲ−β）との結合親和性は、エストロゲンリガンドにより異なるが、内因性および外因性エストロゲン受容体のリガンドは、典型的には両方の受容体に結合する。２つのエストロゲン受容体タイプとも、エストロゲン活性化遺伝子のプロモータ領域の上流に位置するエストロゲン応答配列（estrogen response elements）を活性化する。エストロゲン作用または抗エストロゲン作用を有する化学物質は、核または核外受容体に結合することができる。
【００５３】
化学物質のエストロゲン受容体またはアンドロゲン受容体に結合する能力に影響する内因性および外因性化学物質の物理的および化学的性質は数多くある。例えば、化学物質の以下の性質は、その結合能力に影響する。
分子量  分子量９０または１６０ダルトンは、それぞれおそらく生体異物がエストロゲン受容体またはアンドロゲン受容体に結合するための最低限度である。他方、１０００または８００ダルトンは、それぞれおそらくエストロゲン受容体またはアンドロゲン受容体に結合するための上限である。８００〜１０００ダルトンより大きな分子量を有する化合物は、より易動度が低く、最も重要なことに、ＥＲ−αもしくはＥＲ−βまたはアンドロゲン受容体に結合しない。すなわち、エストロゲン受容体の結合リガンドまたはアンドロゲン受容体の結合リガンドよりも著しく小さいか、または大きい化学物質は、エストロゲンまたはアンドロゲン受容体に結合しない。しかし、８００〜１０００ダルトンよりも大きな化学物質は、容易にはずされる部分を含む場合がある。そのような分解化学物質が以下に列挙する性質を有する場合、そのような分解製品は、エストロゲン受容体またはアンドロゲン受容体に結合することができる。
ヘキサ−もしくはペンタ−炭素または窒素環構造の存在  化学物質は、ヘキサ−もしくはペンタ−炭素または窒素環構造を含まない場合、エストロゲン受容体のリガンドまたはアンドロゲン受容体のリガンドに結合しにくい。アンドロゲン環構造は、エストロゲン受容体結合に通常必要とされるほど厳密である必要はない。
疎水性  最適な対数分配係数（optimal log partition coefficient）（Ｐ）は、非ステロイド結合について４〜７である。
エストロゲン受容体およびアンドロゲン受容体のリガンド結合部位との相互作用を防止する突起の欠如。
【００５４】
アンドロゲン受容体結合について
ＤＨＴ上の３−ケト基および１７β−ヒドロキシル基に対応する２つのアンカーポイントの存在  これらのアンカーポイントを欠く化学物質は、アンドロゲン受容体によほど結合しにくい。
フルタミドおよびフェニトロチオンにおけるニトロ基に隣接するようなトリフルオロメチル基およびメチル基の存在  これらの基は、疎水性ポケットとの相互作用を誘導し、それによりアンドロゲン受容体結合を増加させることができる。
エストロゲン受容体またはアンドロゲン受容体のリガンド結合窪み（cavity）との相互作用を防止する突起の欠如。
ＤＨＴの１７β−ＯＨ基に対応する位置における水素結合アクセプターまたはドナー基の存在。
アンドロゲン受容体アゴニストについて、ＤＨＴにおける３−ケト基および１７β−ＯＨ基に対応する水素結合基と静電相互作用基との間の距離が１０オングストローム。
アンドロゲン受容体アンタゴニストについて、３−ケト基および１７β−ＯＨ基に対応する水素結合基と静電相互作用基との間の１０Åよりも実質的に大きいか、またはそれ未満の距離。
【００５５】
エストロゲン受容体結合について
ヒドロキシルラジカル（フェノール）、塩化ラジカル、または臭素ラジカルを有するベンゼン環  １つのフェノール（またはヒドロキシルトリアジン）環の存在は、他のいかなる構造的または物理−化学的特徴よりもはるかに重要である。３−ＯＨ基は、主にＨ−結合ドナーとして作用するが、アクセプターとしても作用する場合がある。３−ＯＨ基のＨ−ドナー能力は、特に直接隣接した（オルト）基の性質に影響される。いくつかのオルト置換フェノールに対するＨ−結合ドナー能力は、以下の傾向を示す：フェノール＞２−メチルフェノール＝２−t−ブチルフェノール＞２，６−ジメチルフェノール＞２，６−ジ−t−ブチルフェノール。その中で、２，６−ジ−t−ブチルフェノールはＨ−結合ドナーでないというのは、４，４’−メチレンビス（２，６−ジ−t−ブチルフェノール）（4,4'-methylenebis (2,6-di-t-butylphenol)）について観察される結合作用の欠如と一致する。フェノール構造を有する化学物質は、ＥＲに結合しやすいが、効力の度合いは、下記の４〜７に記載の重要な（key）構造的特徴の存在に依存する。生体異物は、−ＯＨ基のないベンゼン環を有しても、なおＥＲに結合し得るが、その結合の潜在能力は、下記の６〜７に記載の重要な構造的特徴の存在に大きく依存する。さらに、下記の６〜７に記載の適切な特性を有するＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒおよび他の基は、ヘキサン環、ヘキセン環、またはベンゼン環に容易に付加される。
１７β−エストラジオールの１７α−ＯＨを模倣するＨ−結合ドナー。
化学物質の平面、かつ本質的に疎水性のいずれかの端部における２つの−ＯＨ基の間の間隔が９〜１３Å  フェノール基または塩化基を１つだけ含む化学物質は、ＥＲに対して弱〜中度の親和性を有する。ほとんどの強から中度のＥＲリガンドは、Ｏ−Ｏ距離の範囲が９〜１３Åである２つの−ＯＨ基またはＣｌ基を含む。
１７α−エストラジオールの７αおよび１１β立体構成を模倣する立体疎水性中心  疎水性基の正確な立体サイズおよび向きは、１７α−ＯＨと同程度に重要である。０〜３個のブリッジ原子を有する別のベンゼン環と離れているフェノール環を含む化学物質は、ＥＲリガンドである可能性が非常に高い。ＥＲリガンド−結合ポケットの体積（４５０Å3）は、１７α−エストラジオール（２４５Å3）の約２倍である。１７β−エストラジオール骨格の長さおよび幅は、リガンド結合ポケットの幾何学的形状とよく一致するが、１７β−エストラジオールの７αおよび１１β−位置には占有されていない（unoccupied）大きな窪みがある。これらの窪みの位置は、所定のサイズの立体基（steric groups）が適合するのを許容するので、中にはベンゼン環またはＯＨ基を有しないものもある種々の外因性エストロゲンにとっては非常に重要である。
化学物質全体の疎水性の増大  ＥＲｓのＸ線結晶学によって同定されたリガンド−結合ポケットは、中心および垂直方向の端は主に疎水性であり、極性基は水平方向窪みの両端に位置する、三次元の「クロス」のような（"cross"-like）形状を有する。上記の性質の多くが一定に保持される場合において、直接比較ができる場合には、疎水性増加すると通常、より大きいＥＲ親和性を示す。最も有効なＯ−Ｏ距離を欠く基を有する外因性エストロゲンが、３α−および１７β−ＯＨ基を有する１７α−エストラジオールまたは外因性エストロゲンによって呈されるのと同じ結合親和性を達成するにはより大きな疎水性が必要である。
【００５６】
上記を内分泌撹乱作用を実質的に有しないプラスチックの製造における使用に許容される化学物質の選択に適用すると、分子量が９０〜１０００ダルトンであり、五または六員炭素もしくは窒素環を有し、疎水性対数分配係数が約４〜約７であり、エストロゲン受容体およびアンドロゲン受容体のリガンド結合部位との相互作用を防止する突起を有さず、および１以上の以下の性質を有する化学物質は、内分泌撹乱作用を実質的に有しないプラスチックの製造における使用に許容されない化学物質であることが分かる。
アンドロゲン作用について：ＤＨＴ上の３−ケト基および１７β−ヒドロキシル基に対応する２つのアンカーポイント；フルタミドおよびフェニトロチオンにおけるニトロ基に隣接するようなトリフルオロメチル基およびメチル基；ＤＨＴの１７β−ＯＨ基に対応する位置における水素結合アクセプターまたはドナー基；ＤＨＴにおける３−ケト基および１７β−ＯＨ基に対応する水素結合基と静電相互作用基との間の距離が１０オングストローム。
エンドロゲン作用について：１つ以上のヒドロキシル基、塩化基、または臭化基を有するベンゼン環；１７β−エストラジオールの１７α−ＯＨを模倣するＨ−結合ドナー；化学物質の平面、かつ本質的に疎水性のいずれかの端部における２つの−ＯＨ基の間の間隔が９〜１３Å；１７α−エストラジオールの７αおよび１１β立体構造を模倣する立体疎水性中心。
【００５７】
化学物質は、一般に、分子量が９０〜１０００ダルトンであり、かつ上記のアンドロゲン作用およびエンドロゲン作用についてのサブパラグラフに記載した性質のいずれも有しなければ、内分泌撹乱作用がないことが意図されるプラスチックの製造に使用することが許容される。
【００５８】
たとえ内分泌撹乱作用がないことが意図されるプラスチックの製造に使用することが許容されると判断された１０００ダルトンより大きな分子量を有する化学物質でも、後で１以上の側鎖が失われた結果として分子量が低減し、上記に列挙した特性の１つ以上を有するなど、その性質が改変または変更された場合には、許容されないかもしれないことに留意すべきである。
【００５９】
（エンドロゲン性質および／またはアンドロゲン性質を有すると識別される化学物質の例）
ヒドロキシル基またはケトン基を有するシクロヘキサン、シクロヘキセン、ベンゼン、または炭素ヘキサ環を有する多くの化学物質は、エストロゲン受容体およびアンドロゲン受容体と相互作用することができる。これは、塩素基を有するか、もしくはアジンにおいて１〜３Ｃを置換した１〜３Ｎを有するいくつかの環構造、または他の環構造においても同様である。これらの化学物質は、種々のポリマー（プラスチック、シリコーン、ゴムおよび様々な添加剤）から製品を製造するために使用される組成物、食品（酸化防止剤、着色剤など）に対する添加剤、または紙（木材繊維、乳化剤、着色剤など）に見られることが多い。
【００６０】
エストロゲン受容体および／またはアンドロゲン受容体に結合するので、意図されないエストロゲン作用および／またはアンドロゲン作用性質を有することを示す合成化学物質の例を以下に列挙する。これらの化学物質の多くは、ベンゼン環を有するが（下記項目♯１〜１２を参照）、有しないものもある（例えば、下記項目♯１３〜１７を参照）。１つは、３つの窒素基を含むヘキサ環を有する（下記項目♯１７を参照）。いくつかは、ヒドロキシル基ではなく塩素基を有する（下記項目♯３、１０〜１７を参照）。これらの生体異物化学物質のうち、ベンゼン環を有する構造のものもあれば（例えば、下記項目♯１〜１１を参照）、ベンゼンでない環を有する構造のものもある（項目♯１２〜１７を参照）。
１．ｐ−ノニルフェノール（ＰＶＣ製品ならびに洗剤および殺精子剤からの副産物）
２．パラベン（ローション）
３．フェノスルホチアジン（phenosulfothiazine）
４．フタラート（プラスチック軟化剤）
５．４−メチルベンジリデン  ショウノウ（4-Methylbenzylidine camphor）（４−ＭＢＣ）（日焼け止めローション）
６．酪酸ヒドロキシ−アニソール（食品保存）
７．ビスフェノールＡ（食品保存、可塑剤）
８．ＤＥＨＰ
９．エリトロシン、赤色着色料第３号
１０．ＤＤＴ（殺虫剤）
１１．ポリ塩化ビフェニル  (ＰＣＢ)ｓ（潤滑剤、接着剤、塗料）
１２．メトキシクロール（殺虫剤）
１３．エンドスルファン（殺虫剤）
１４．ヘプタクロル
１５．ジエルドリン
１６．キーポン
１７．アトラジン（除草剤）
【００６１】
許容プラスチック、シリコーン、ゴム、食品添加物、または紙製品を製造するために使用されるすべての許容化学物質は、エストロゲン作用、抗エストロゲン作用、アンドロゲン作用、抗アンドロゲン作用、または他のホルモン作用が検出されてはいけない。さらに、そのような作用が検出されるような化学物質に容易に変換したり、またはそれらを生成してはいけない。本明細書中で記載されるように、エストロゲン作用、抗エストロゲン作用、アンドロゲン作用、抗アンドロゲン作用または他のホルモン作用の検出可能量とは、感度のよい、信頼性のある、そして有効な、１７β−エストラジオールのエストロゲン作用を１０-14〜１０-15Ｍで検出できるＭＣＦ−７細胞増殖アッセイなどのインビトロアッセイまたはインビボアッセイによって検出し得ることを意味する。
【００６２】
プラスチック、食品および紙の製造に使用するための許容および非許容モノマーおよび添加剤の例（ここで、「Ａ」および「Ｎ／Ａ」としてそれぞれを表示する）を表Ａで提供する。なお、Ｎ／Ａ化学物質は、製品から溶け出すことが多く、非常に低い濃度の構成物質または夾雑物質でも、著しい有害効果を有するかもしれない。なぜなら、多くの細胞は、１０-6〜１０-13ＭのＥＣ５０またはＩＣ５０の非常に低い濃度で天然（内因性）または外因性（生体異物）物質と相互作用して、エストロゲン受容体−またはアンドロゲン受容体−誘導応答を活性化（または阻止）する結合部位を有する、エストロゲン受容体および／またはアンドロゲン受容体を含むからである。
【００６３】
【表７】
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【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【００６４】
上記のように、許容製品を製造するためには、その製品を製造するのに使用されるすべての許容化学物質は、エストロゲン作用、抗エストロゲン作用、アンドロゲン作用、抗アンドロゲン作用、または他のホルモン作用が検出されてはいけない。さらに、そのような作用が検出されるような化学物質に容易に変換したり、またはそれらを生成してはいけない。エストロゲン作用、抗エストロゲン作用、アンドロゲン作用、抗アンドロゲン作用または他のホルモン作用の検出可能量とは、感度のよい、信頼性のある、そして有効な、１７β−エストラジオールのエストロゲン作用を１０-14〜１０-15Ｍで検出し得るＭＣＦ−７細胞増殖アッセイなどのインビトロまたはインビボアッセイによって検出され得ることを意味する。なお、許容されないと考えられる化学物質は、製品から溶け出すことがよくあり、非常に低い濃度の構成物質または夾雑物質でも、著しい有害効果を有することがある。なぜなら、多くの細胞は、ＥＣ５０またはＩＣ５０が１０-6〜１０-13Ｍの非常に低い濃度で天然（内因性）または外因性（生体異物）物質と相互作用して、エストロゲン受容体−またはアンドロゲン受容体−誘導応答を活性化（または阻止）する結合部位を有する、エストロゲン受容体および／またはアンドロゲン受容体を含むからである。
【００６５】
本発明は、好適な実施形態によって開示されたが、他の実施形態もまた可能であることが当業者に理解される。上記の検討は特定の実施形態を対象としたが、他の構成が考えられることが理解される。特に、「一実施形態において」または「別の実施形態において」という表現が本明細書中で使用されるが、これらの用語は実施形態の可能性を一般に指すことを意味し、本発明をそれらの特定の実施形態構成に制限することを意図するわけではない。これらの用語は、同じまたは異なる実施形態を指し、特に記載がなければ、実施形態の集合体として組み合わせることもできる。特に記載がなければ、「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は「１つ以上」を意味する。
【００６６】
１つの実施形態が本明細書中において記載されると、１より多くの実施形態が１つの実施形態の代わりに使用され得ることが容易に理解される。同様に、１つより多くの実施形態が本明細書中において記載されると、その１つのデバイスは１つの実施形態によって置き換わられ得ることが容易に理解される。
【００６７】
可能な内分泌撹乱化学物質が広範囲にわたることを考慮すると、上記詳細な実施形態は、例示のみを意図し、本発明の範囲を制限すると解釈してはいけない。むしろ、本発明として請求されるものは、以下の特許請求の範囲およびその均等物の精神（spirit）および範囲内で変形されるもののすべてである。
【００６８】
本明細書の記載のいずれについても、いずれの特定の要素、工程または機能も請求の範囲に含まれなければならない必須の要素を意味すると解釈してはいけない。特許を付与された主題の範囲は、特許査定を受けた請求項およびその均等物によってのみ規定される。明記しない限り、本明細書中に記載されるような本発明の他の態様は、特許請求の範囲を限定しない。
【図面の簡単な説明】
【００６９】
【図１】図１は、エストロゲンまたはアンドロゲンのコレステロールからの合成を示す図である。
【図２】図２は、細胞増殖を導くエストロゲン応答遺伝子の転写を活性化する内分泌撹乱化学物質の結合を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【外国語明細書】
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