(57)【要約】      （修正有）【課題】Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト活性を有し、免疫抑制剤としての優れた効果を発揮し、かつ副作用が少なく経口投与が可能な新規な化合物を有効成分として含有する医薬組成物の提供。【解決手段】一般式（Ｉ）：2009114108.tif 000095で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。（上式においてＡｒ１は、ナフタレン、１Ｈ−インドール、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン又はベンゾフランから誘導される２価の基を示す。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）
【化１】
2009114108.tif 000089
［式中、
ｎは、１、２、３又は４を示し、
Ｒ１は、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し；
Ｒ２及びＲ２ａは、それぞれ独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、或いはＲ２とＲ２ａが一体化してメチレン基又はエチレン基を形成してもよいことを示し；
Ａｒ１は、ナフタレン、１Ｈ−インドール、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン又はベンゾフランから誘導される２価の基（これらの基は、それぞれ独立してハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲノＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基及びハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる１〜３個の基を置換基として有していてもよい。）を示し；
Ａｒ２は、フェニル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、１Ｈ−ピラゾリル基又は１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル基［これらの基は、それぞれ独立してハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲノＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）メチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ基、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）メチルオキシ基及びフェニル基［このフェニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲノＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）メチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ基及び（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）メチルオキシ基からなる群より選ばれる１又は２個の基を置換基として有していてもよい。］からなる群より選ばれる１〜３個の基を置換基として有していてもよいことを示す。］を示す。］
で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項２】
一般式（Ｉ）中のＡｒ１が、下記の式（ＩＩ−ａ）〜（ＩＩ−ｆ）
【化２】
2009114108.tif 000090
［式中、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆ、Ｒ３ｇ、Ｒ３ｈ、Ｒ３ｉ、Ｒ３ｊ、Ｒ３ｋ及びＲ３ｌは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲノＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基又はハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄは、それぞれ独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。］
で表されるいずれか１つの基である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
一般式（Ｉ）中のＡｒ１が、式（ＩＩ−ａ）、（ＩＩ−ｂ）、（ＩＩ−ｃ）又は（ＩＩ−ｆ）で表される基である請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
一般式（Ｉ）中のＡｒ１が、下記の式（ＩＩ−ａ−１）、（ＩＩ−ｂ−１）、（ＩＩ−ｃ−１）又は（ＩＩ−ｆ−１）
【化３】
2009114108.tif 000091
［式中、＊は一般式（Ｉ）中の酸素原子との結合位置を示し、＊＊は一般式（Ｉ）中のメチレンとの結合位置を示し；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆ、Ｒ３ｋ及びＲ３ｌは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲノＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基又はハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。］
で表されるいずれか１つの基である請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
一般式（Ｉ）中のＡｒ１が、式（ＩＩ−ａ−１）、（ＩＩ−ｂ−１）、（ＩＩ−ｃ−１）又は（ＩＩ−ｆ−１）で表される基であって、式（ＩＩ−ａ−１）、（ＩＩ−ｂ−１）、（ＩＩ−ｃ−１）及び（ＩＩ−ｆ−１）中のＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆ、Ｒ３ｋ及びＲ３ｌが水素原子であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、それぞれ独立して水素原子又はメチル基である請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
一般式（Ｉ）中のＡｒ２が、下記の式（ＩＩＩ−ａ）〜（ＩＩＩ−ｉ）
【化４】
2009114108.tif 000092
［式中、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、Ｒ５ｈ、Ｒ５ｉ、Ｒ５ｊ、Ｒ５ｋ、Ｒ５ｌ、Ｒ５ｍ、Ｒ５ｎ、Ｒ５ｏ、Ｒ５ｐ、Ｒ５ｑ、Ｒ５ｒ、Ｒ５ｓ、Ｒ５ｔ、Ｒ５ｕ及びＲ５ｖは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲノＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）メチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ基、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）メチルオキシ基又はフェニル基［このフェニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲノＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）メチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ基及び（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）メチルオキシ基からなる群より選ばれる１又は２個の基を置換基として有していてもよい。］を示し；
Ｒ６は水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し；
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲノＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）メチル基又はフェニル基（このフェニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲノＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）メチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ基及び（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）メチルオキシ基からなる群より選ばれる１又は２個の基を置換基として有していてもよい。）を示す。］
で表されるいずれか１つの基である請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
一般式（Ｉ）中のＡｒ２が、下記の式（ＩＶ−ａ）〜（ＩＶ−ｄ）
【化５】
2009114108.tif 000093
［式中、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ及びＲ８ｆは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲノＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）メチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ基又は（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）メチルオキシ基を示し；
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅ、Ｒ９ｆ、Ｒ９ｇ及びＲ９ｈは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲノＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）メチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ基又は（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）メチルオキシ基を示す。］
で表されるいずれか１つの基である請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
式（ＩＶ−ａ）、（ＩＶ−ｂ）、（ＩＶ−ｃ）及び（ＩＶ−ｄ）中のＲ８ａ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ及びＲ８ｆが、それぞれ独立してニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基からなる群より選ばれるいずれか１つの基である請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
Ｒ８ａ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ及びＲ８ｆが、それぞれ独立してシアノ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基からなる群より選ばれるいずれか１つの基である請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Ｒ８ａ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ及びＲ８ｆが、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基である請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基のハロゲン原子がフッ素原子である請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基がトリフルオロメチル基である請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
式（ＩＶ−ａ）〜（ＩＶ−ｄ）中のＲ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅ、Ｒ９ｆ、Ｒ９ｇ及びＲ９ｈが水素原子である請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
一般式（Ｉ）中のＲ１が水素原子である請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
一般式（Ｉ）中のｎが１である請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
下記の式（Ｖ−１）〜（Ｖ−１０）及び（Ｖ−７３）
【化６】
2009114108.tif 000094
で表される化合物、そのＣ１〜Ｃ６アルキル  エステル、それらの塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１７】
免疫を抑制するために用いられる、請求項１〜１６いずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
移植に対する拒絶反応を抑制するために用いられる、請求項１〜１６いずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
アレルギー性疾患を治療及び／又は予防するために用いられる、請求項１〜１６いずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト活性を有し、免疫抑制剤として用いることができる二環性アリール誘導体化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
スフィンゴシン−１−リン酸（以下、Ｓ１Ｐと略す。）の受容体は、Ｇ蛋白関連型受容体であるＥｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  Ｇｅｎｅ（ＥＤＧ）ファミリーに属し、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４及びＳ１Ｐ５の５種類のサブタイプからなり、それぞれＥＤＧ−１、ＥＤＧ−５、ＥＤＧ−３、ＥＤＧ−６及びＥＤＧ−８とも呼ばれている。
【０００３】
スフィンゴシン類似構造を持つＦＴＹ７２０［２−アミノ−２−〔２−（４−オクチルフェニル）エチル〕−１，３−プロパンジオール  塩酸塩］は、免疫抑制作用を有することが知られていた（特許文献１）。ＦＴＹ７２０はin vitroではＩＬ−２等のサイトカインの産生を抑制する作用を示さず、既存の免疫抑制剤であるＦＫ５０６やサイクロスポリンとは異なる作用機作で免疫抑制作用を示すと考えられていた。最近になって、ＦＴＹ７２０は生体内でリン酸化され、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストとして作用し、血中のリンパ球減少作用を誘導することにより免疫抑制作用を示すことが明らかとなった（非特許文献１）。ＦＴＹ７２０は、臓器移植の拒絶反応及び多発性硬化症を対象として臨床試験が行なわれているが、副作用として徐脈が起きることが報告されている。（非特許文献２）。そこでかかる問題点を克服し、かつ高い効果を示す新しい免疫抑制剤の開発が望まれている。
【０００４】
また、Ｓ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）受容体アゴニスト作用を有するＮ−（ベンジルメチル）アゼチジン−３−カルボン酸誘導体、Ｎ−（ベンゾフラニルメチル）アミノプロピオン酸誘導体及びＳ１Ｐ４（ＥＤＧ−６）受容体結合能を有するＮ−（インドリルメチル）アミノプロピオン酸誘導体が、免疫抑制作用を発現することが開示されているが（特許文献２〜４）、優れた効果を発揮し、副作用が少なく、経口投与可能で、かつ作用の持続性に優れた新規な低分子Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト化合物が望まれている。
【特許文献１】国際公開第94/008943号パンフレット
【特許文献２】国際公開第03/062252号パンフレット
【特許文献３】国際公開第05/000833号パンフレット
【特許文献４】国際公開第05/020882号パンフレット
【非特許文献１】Science, 296, 346-349(2002)
【非特許文献２】Journal of the American Society of Nephrology, 13(4), 1073-1083(2002)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト活性を有し、免疫抑制剤として優れた効果を発揮し、かつ副作用が少なく経口投与が可能な新規な化合物を含有する医薬組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは上記の課題を解決するため、鋭意研究を行なった結果、従来の化合物とは異なる二環性アリール構造を有する新規な化合物が、Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト活性を有し、マウスin vivoモデルにおいて経口投与で持続的にマウス末梢血中リンパ球数を減少させ、徐脈等の副作用の少ない免疫抑制剤として用いることができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち本発明は、下記の一般式（Ｉ）
【０００８】
【化１】
2009114108.tif 000002
【０００９】
［式中、
ｎは１、２、３又は４を示し、
Ｒ１は、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し；
Ｒ２及びＲ２ａは、それぞれ独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、或いはＲ２とＲ２ａが一体化してメチレン基又はエチレン基を形成してもよいことを示し；
Ａｒ１は、ナフタレン、１Ｈ−インドール、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン又はベンゾフランから誘導される２価の基（これらの基は、それぞれ独立してハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲノＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基及びハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる１〜３個の基を置換基として有していてもよい。）を示し；
Ａｒ２は、フェニル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、１Ｈ−ピラゾリル基又は１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル基［これらの基は、それぞれ独立してハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲノＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）メチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ基、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）メチルオキシ基及びフェニル基［このフェニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲノＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）メチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ基及び（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）メチルオキシ基からなる群より選ばれる１又は２個の基を置換基として有していてもよい。］からなる群より選ばれる１〜３個の基を置換基として有していてもよいことを示す。］を示す。］
で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を提供するものである。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の医薬組成物の有効成分である二環性アリール誘導体、その塩及びそれらの溶媒和物は、Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト活性を有し、また、マウスin vivoモデルにおいて経口投与でマウス末梢血中リンパ球数を持続的に減少させる。免疫を抑制する剤等の医薬の有効成分として有用であり、例えば、哺乳動物、特にヒトにおける移植に対する拒絶反応、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患の治療剤及び／又は予防剤の有効成分として有用である。また、経口投与でマウス末梢血中リンパ球数を減少させたことから、本発明の医薬組成物は、経口投与が可能と考えられる。更に、本発明の医薬組成物は、他のＳ１Ｐ受容体アゴニストで見られる徐脈等の副作用の少ないものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下に、本明細書中の置換基について説明する。
【００１２】
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
【００１３】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」としては、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素基を示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、１−エチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基及びｎ−ヘキシル基等が挙げられる。
【００１４】
「ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基」としては、ハロゲン原子を置換基として有する前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示し、ハロゲン原子の数は１個であっても２個以上であってもよく、２個以上である場合の各ハロゲン原子の種類は同じであってもよいし、異なっていてもよい。例えば、クロロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−クロロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、１，１，２，２−テトラフルオロエチル基及びペンタフルオロエチル基等が挙げられる。
【００１５】
「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基」としては、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のアルキルオキシ基を示し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、１−エチルプロポキシ基、２，２−ジメチルプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基及びｎ−ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００１６】
「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基」としては、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基を置換基として有する前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示す。例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基等が挙げられる。
【００１７】
「ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基」としては、ハロゲン原子を置換基として有する前記Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、ハロゲン原子の数は１個であっても２個以上であってもよく、２個以上である場合の各ハロゲン原子の種類は同じであってもよいし、異なっていてもよい。例えば、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基等を挙げることができる。
【００１８】
「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基」としては、３〜６員の飽和炭化水素環からなる基を示し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基が挙げられる。
【００１９】
「（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）メチル基」としては、前記のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を置換基として有するメチル基を示し、（シクロプロピル）メチル基、（シクロブチル）メチル基、（シクロペンチル）メチル基及び（シクロヘキシル）メチル基が挙げられる。
【００２０】
「ハロゲノＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基」としては、ハロゲン原子を置換基として有する前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基を示し、２−フルオロシクロプロピル基、２，２−ジフルオロシクロプロピル基、３−フルオロシクロブチル基、３，３−ジフルオロシクロブチル基、４−フルオロシクロヘキシル基及び４，４−ジフルオロシクロヘキシル基が挙げられる。
【００２１】
「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ基」としては、３〜６員のシクロアルキルオキシ基を示し、例えばシクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基及びシクロヘキシルオキシ基が挙げられる。
【００２２】
「（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）メチルオキシ基」としては、前記のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を置換基として有するメトキシ基を示し、（シクロプロピル）メチルオキシ基、（シクロブチル）メチルオキシ基、（シクロペンチル）メチルオキシ基及び（シクロヘキシル）メチルオキシ基が挙げられる。
【００２３】
一般式（Ｉ）におけるｎは、１、２、３又は４を示し、１が好ましい。
【００２４】
一般式（Ｉ）におけるＲ１は、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、水素原子、メチル基、エチル基及びｔｅｒｔ−ブチル基が好ましい。
【００２５】
Ｒ２及びＲ２ａは、それぞれ独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、或いはＲ２とＲ２ａが一体化してメチレン基又はエチレン基を形成してもよいことを示す。
【００２６】
Ｒ２及びＲ２ａは、それぞれ独立して水素原子、メチル基又はエチル基であるか、一体化してメチレン基又はエチレン基を形成するのが好ましく、Ｒ２及びＲ２ａが、ともに水素原子であるか、一体化してメチレン基を形成するのがより好ましい。
【００２７】
Ａｒ１は、ナフタレン、１Ｈ−インドール、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン又はベンゾフランから誘導される２価の基（これらの基は、それぞれ独立してハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲノＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基及びハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる１〜３個の基を置換基として有していてもよい。）を示す。
【００２８】
Ａｒ２は、フェニル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、１Ｈ−ピラゾリル基又は１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル基［これらの基は、それぞれ独立してハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲノＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）メチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ基、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）メチルオキシ基及びフェニル基［このフェニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲノＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）メチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ基及び（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）メチルオキシ基からなる群より選ばれる１又は２個の基を置換基として有していてもよい。］からなる群より選ばれる１〜３個の基を置換基として有していてもよいことを示す。］を示す。
【００２９】
Ａｒ１の好ましい具体例として、下記の式（ＩＩ−ａ）〜（ＩＩ−ｆ）
【００３０】
【化２】
2009114108.tif 000003
【００３１】
［式中、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆ、Ｒ３ｇ、Ｒ３ｈ、Ｒ３ｉ、Ｒ３ｊ、Ｒ３ｋ及びＲ３ｌは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲノＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基又はハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄは、それぞれ独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。］で表される基を挙げることができる。
【００３２】
Ａｒ１は、これらの中で、式（ＩＩ−ａ）、（ＩＩ−ｂ）、（ＩＩ−ｃ）及び（ＩＩ−ｆ）で表される基がより好ましい。
【００３３】
Ａｒ１は、下記の式（ＩＩ−ａ−１）、（ＩＩ−ｂ−１）、（ＩＩ−ｃ−１）及び（ＩＩ−ｆ−１）
【００３４】
【化３】
2009114108.tif 000004
【００３５】
［式中、＊は一般式（Ｉ）中の酸素原子との結合位置を示し、＊＊は一般式（Ｉ）中のメチレンとの結合位置を示し；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆ、Ｒ３ｋ及びＲ３ｌは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲノＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基又はハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。］で表される基がより好ましい。Ａｒ１は、更に式（ＩＩ−ａ−１）、（ＩＩ−ｂ−１）、（ＩＩ−ｃ−１）又は（ＩＩ−ｆ−１）で表される基であって、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆ、Ｒ３ｋ及びＲ３ｌが水素原子であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、それぞれ独立して水素原子又はメチル基であるものが特に好ましい。
【００３６】
Ａｒ2の好ましい具体例として、下記の式（ＩＩＩ−ａ）〜（ＩＩＩ−ｉ）
【００３７】
【化４】
2009114108.tif 000005
［式中、
Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ5c、Ｒ5d、Ｒ5e、Ｒ5f、Ｒ5g、Ｒ5h、Ｒ5i、Ｒ5j、Ｒ5k、Ｒ5l、Ｒ5m、Ｒ5n、Ｒ5o、Ｒ5p、Ｒ5q、Ｒ5r、Ｒ5s、Ｒ5t、Ｒ5u及びＲ5vは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲノＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）メチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ基、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）メチルオキシ基又はフェニル基［このフェニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲノＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）メチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ基及び（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）メチルオキシ基からなる群より選ばれる１又は２個の基を置換基として有していてもよい。］を示し；
Ｒ6は水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し；
Ｒ7a及びＲ7bは、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲノＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）メチル基又はフェニル基［このフェニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲノＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）メチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ基及び（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）メチルオキシ基からなる群より選ばれる１又は２個の基を置換基として有していてもよい。］を示す。］で表される基を挙げることができる。
【００３８】
Ａｒ2は、下記の式（ＩＶ−ａ）〜（ＩＶ−ｄ）
【００３９】
【化５】
2009114108.tif 000006
［式中、
Ｒ8a、Ｒ8d、Ｒ8e及びＲ8fは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲノＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）メチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ基又は（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）メチルオキシ基を示し；
Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、Ｒ9e、Ｒ9f、Ｒ9g及びＲ9hは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲノＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）メチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ基又は（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）メチルオキシ基を示す。］で表される基がより好ましい。
【００４０】
Ａｒ2は、式（ＩＶ−ａ）、（ＩＶ−ｂ）、（ＩＶ−ｃ）又は（ＩＶ−ｄ）で表される基であって、式（ＩＶ−ａ）、（ＩＶ−ｂ）、（ＩＶ−ｃ）及び（ＩＶ−ｄ）中のＲ8a、Ｒ8d、Ｒ8e及びＲ8fが、それぞれ独立してニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基からなる群より選ばれるいずれか１つの基であるものが好ましい。
【００４１】
Ｒ8a、Ｒ8d、Ｒ8e及びＲ8fは、それぞれ独立してシアノ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基からなる群より選ばれるいずれか１つの基であるのがより好ましく、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基がより好ましい。
【００４２】
ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基である場合のハロゲン原子はフッ素原子が好ましく、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基がトリフルオロメチル基であるものが特に好ましい。
【００４３】
式（ＩＶ−ａ）〜（ＩＶ−ｄ）中のＲ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、Ｒ9e、Ｒ9f、Ｒ9g及びＲ9hは水素原子が好ましい。
【００４４】
一般式（Ｉ）中のＲ1は水素原子が特に好ましい。
【００４５】
本発明の医薬組成物に有効成分として含有される好ましい化合物として具体的には、下記の式（Ｖ−１）〜（Ｖ−７３）
【００４６】
【化６】
2009114108.tif 000007
【００４７】
【化７】
2009114108.tif 000008
【００４８】
【化８】
2009114108.tif 000009
【００４９】
【化９】
2009114108.tif 000010
【００５０】
【化１０】
2009114108.tif 000011
【００５１】
【化１１】
2009114108.tif 000012
【００５２】
【化１２】
2009114108.tif 000013
で表される化合物、そのＣ１〜Ｃ６アルキル  エステル、それらの塩又はそれらの溶媒和物を挙げることができる。
【００５３】
これらの中で、式（Ｖ−１）〜（Ｖ−１０）及び（Ｖ−７３）の化合物、Ｃ１〜Ｃ６アルキル  エステル、それらの塩又はそれらの溶媒和物が特に好ましい。
【００５４】
一般式（Ｉ）で表される化合物が、アミノ基等の塩基性基を有する場合、所望により塩酸、硫酸、燐酸等の無機酸又はギ酸、酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸を用い、生理学的に許容される塩とすることができる。また、一般式（Ｉ）で表される化合物が、カルボキシル基等の酸性基を有する場合、一般的に塩基付加塩を形成することが可能である。生理学的に許容される塩としては有機塩類又は無機塩類の何れでもよく、その好適な例として、例えばリチウム塩、ナトリウム塩若しくはカリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩若しくはカルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ピペラジン塩、ピペリジン塩、モルホリン塩、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩又はトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等を挙げることができる。
【００５５】
一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその塩は、遊離体若しくは溶媒和物として存在することもある。溶媒和物としては、医薬的に許容し得るものであれば特に限定されないが、具体的には、水和物、エタノール和物等を挙げることができる。一般式（Ｉ）で表される化合物中に窒素原子が存在する場合にはＮ−オキシド体となっていてもよい。これら溶媒和物及びＮ−オキシド体も本発明の医薬組成物に有効成分として含有される化合物の範囲に含まれる。
【００５６】
また、一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその塩には、置換基の種類や組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体やｄ体、ｌ体等の光学異性体等、各種異性体が存在し得るが、本発明の医薬組成物に有効成分として含有される化合物は、特に限定していない場合はそれら全ての立体異性体及びいずれの比率のこれら立体異性体混合物をも包含するものである。
【００５７】
本発明の医薬組成物に有効成分として含有される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物は、プロドラッグとして存在することもできる。プロドラッグとしては、例えば一般式（Ｉ）で表される化合物のカルボキシル基がエステル化又はアミド化された化合物等が挙げられる。
【００５８】
以下に、一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法について述べる。ただし、製造方法は、下記の方法に何ら限定されるものではない。
【００５９】
一般式（Ｉ）で表される化合物及びその製造中間体は、以下に述べる種々の公知の反応を利用して製造することができる。その際、原料又は中間体の段階で官能基を適当な保護基で保護する場合がある。このような官能基としては、例えば水酸基、カルボキシル基、アミノ基、カルボニル基等を挙げることができ、保護基の種類、並びにそれらの保護基の導入と除去の条件は、例えばProtective Groups in Organic Synthesis（T.W.Green and P.G.Wuts,John Wiley & Sons,Inc.,New York,1991）に記載のものを参考にすることができる。
【００６０】
化合物（Ｉ）は、例えば下記の［製造法１］又は［製造法２］により製造することができる。
【００６１】
【化１３】
2009114108.tif 000014
【００６２】
［式中、Ｒ１ａは低級アルキル基を示し、Ｗ１は水酸基又は脱離基を示し、ｎ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ２及びＲ２ａは一般式（Ｉ）と同じものを示す。］
化合物（Ｉ）中のエステル誘導体（Ｉａ）は、化合物（１）とフェノール誘導体（２）とのエーテル化反応で化合物（３）とし、次いで化合物（３）を還元してアルコール誘導体（４）とした後、酸化反応によりアルデヒド誘導体（５）に導き、引き続いてアミン体（６）又はその塩との還元的アミノ化反応を行なうことによって製造することができる。また、カルボン酸誘導体（Ｉｂ）は、エステル誘導体（Ｉａ）をアルカリ又は酸加水分解することにより製造することができる。
【００６３】
上記のエステル誘導体（Ｉａ）は、下記の［製造法２］によっても製造することができる。
【００６４】
【化１４】
2009114108.tif 000015
【００６５】
（式中、Ｗ２は脱離基を示し、ｎ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１ａ、Ｒ２及びＲ２ａは前記と同じものを示す。）
エステル誘導体（Ｉａ）は、上記アルコール誘導体（４）の水酸基を脱離基Ｗ２に変換して化合物（７）とした後、アミン体（６）との求核置換反応により製造することができる。
【００６６】
次に、［製造法１］及び［製造法２］の各工程の詳細を説明する。
【００６７】
［製造法１−１］において、［製造法１］で示した化合物（１）とフェノール誘導体（２）とのエーテル化反応で化合物（３）を製造する方法を説明する。
【００６８】
【化１５】
2009114108.tif 000016
【００６９】
（式中、Ｗ１は水酸基又は脱離基を示し、ｎ、Ａｒ１、Ａｒ２及びＲ１ａは前記と同じものを示す。）
上記の［製造法１−１］は、大別して下記の２つに分けることができる。
（１）Ｗ１が水酸基の場合
化合物（３）は、アルコール誘導体（１）とフェノール誘導体（２）とを、アゾ試薬及びホスフィン化合物で処理（光延反応）するエーテル化反応により製造することができる。アゾ試薬としては、アゾジカルボン酸  ジエチル  エステル、アゾジカルボン酸  ジイソプロピル  エステル、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン及び１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）等を挙げることができる。アゾ試薬の使用量は、フェノール誘導体（２）に対して等モル〜１．２倍モルの範囲が好ましい。ホスフィン化合物としては、トリフェニルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン及びトリメチルホスフィン等が挙げられる。ホスフィン化合物の使用量は、フェノール誘導体（２）に対して等モル〜１．３倍モルの範囲が好ましい。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒及びジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒が好ましい。反応温度としては、０℃〜溶媒の沸点の範囲であり、０〜８０℃の範囲が好ましい。反応時間は、通常１〜２４時間程度である。
（２）Ｗ１が脱離基の場合
化合物（３）は、塩基の存在下にフェノール誘導体（２）を化合物（１）でアルキル化することによっても製造することができる。化合物（１）の脱離基Ｗ１としては、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基及びベンゼンスルホニルオキシ基等が好ましい。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属の水酸化物、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属の水素化物又は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属の炭酸塩を挙げることができる。塩基の使用量は、化合物（１）に対して等モル〜１．５倍モルの範囲が好ましい。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒を挙げることができる。反応温度としては、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲であり、０〜１５０℃の範囲が好ましい。反応時間は、通常１〜４８時間程度である。
【００７０】
化合物（１）は、市販であるか、下記に示す方法で製造することができる。
【００７１】
【化１６】
2009114108.tif 000017
【００７２】
（式中、Ｒ３００は低級アルキル基を示し、Ｗ１ａは脱離基を示し、ｎおよびＡｒ２は前記と同じものを示す。）
化合物（１）中で、Ｗ１が水酸基である化合物（１−１）は、エステル体（８）を還元することにより製造することができる。還元反応の参考文献としては、実験化学講座（第四版、Ｖｏｌ．２６．日本化学会編、丸善株式会社）「有機合成ＶＩＩＩ：不斉合成・還元・糖・標識化合物、Ｐ１８５〜Ｐ２４８」を挙げることができる。
【００７３】
化合物（１）中で、Ｗ１が脱離基である化合物（１−２）は、アルコール体（１−１）から、常法に基づき水酸基をアルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基又はハロゲン原子等の脱離基Ｗ１ａに変換することにより製造できる。脱離基への変換反応の参考文献としては、実験化学講座（第四版、Vol.19、日本化学会編、丸善株式会社）「有機合成Ｉ：炭化水素・ハロゲン化合物、P438〜446及びP465〜470」を挙げることができる。
【００７４】
上記の化合物（８）は市販であるか又は下記の（ａ）〜（ｊ）に挙げる方法に従って製造することができる。
（ａ）Pierre, M.らの方法（Tetrahedron Letters, 1985, 26(33), 3947-3950.）；
（ｂ）Illig, C. R.らの方法（WO99/40088号公報）；
（ｃ）Gattuso, M.らの方法（Atti della Societa Peloritana di Science Fische, Matematiche Naturali, 1968, 14(4), 371-380.）；
（ｄ）Matsuo,M.らの方法（WO91/19708号公報）；
（ｅ）Vicentini, C. B.らの方法（Heterocycles, 2000, 53(6), 1285-1292.）；
（ｆ）Tensmeyer, L. G.らの方法（J. Org. Chem., 1966, 31, 1878-1883.）；
（ｇ）Padwa, A.らの方法（J. Org. Chem., 1982, 47, 786-791.）；
（ｈ）Capuano, L.らの方法（Liebigs Annalen der Chemie, 1985, 12, 2305-2312.）；
（ｉ）Rafferty, M. F.らの方法（J. Med. Chem. 1982, 25, 1204-1208.）；及び
（ｊ）Wright, S. W.らの方法（J. Org. Chem. 1994, 59, 6095-6097.）。
【００７５】
化合物（１）中のＷ１が、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である化合物（１−３）は、下記の方法でも製造できる。
【００７６】
【化１７】
2009114108.tif 000018
【００７７】
（式中、Ｗ３は、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示し、Ａｒ２は前記と同じものを示す。）
化合物（１−３）は、化合物（９）に塩素、臭素、塩化スルフリル、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ヨードコハク酸イミド又はジ亜塩素酸  ｔｅｒｔ−ブチル等のハロゲン化試薬を用いるハロゲン化反応を行って製造することができる。本ハロゲン化反応は光照射下又は過安息香酸等の触媒の存在下で実施することもできる。ハロゲン化反応の参考文献としては、実験化学講座（第四版、Ｖｏｌ．１９．日本化学会編、丸善株式会社）「有機合成Ｉ：炭化水素・ハロゲン化合物、Ｐ４２７〜Ｐ４２９」を挙げることができる。
【００７８】
上記の化合物（９）は、市販であるか又は下記の（ｋ）〜（ｐ）の文献を参考にして製造することができる。
（ｋ）Gupta, A. K.らの方法（Synlett., 2004, 12, 2227-2229.）；
（ｌ）Casalnuovo, A. L.らの方法（J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 4324-4330.）；
（ｍ）Schlosser, M.らの方法（Eur. J. Org. Chem. 2002, 2913-2920.）；
（ｎ）Kotone, A.らの方法（特開昭51-093999号公報）；
（ｏ）Lyga, J. W.らの方法（Jounal of Heterocyclic Chemistry 1990, 27(4), 9191-921.）；及び
（ｐ）Shridhar, D. R.らの方法（Indian Journal of Chemistry, Section B：Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry 1983, 22B(12), 1187-1190.）。
【００７９】
［製造法１−１］で使用した化合物（２）は、市販であるか、下記に示す方法で製造できる。
（１）Ａｒ１がナフタレン環である化合物（２−１）
【００８０】
【化１８】
2009114108.tif 000019
【００８１】
［式中、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、一般式（Ｉ）と同じものを示し、Ｒ１ａは前記と同じものを示す。］
化合物（２−１）は、市販であるか、例えばGao, Y.らの方法（J. Med. Chem. 2001, 44, 2869-2878.）又はDawson, M. I.らの方法（J. Med. Chem. 2004, 47, 3518-3536.）により製造することができる。
（２）Ａｒ１が１Ｈ−インドール環である化合物（２−２）
【００８２】
【化１９】
2009114108.tif 000020
【００８３】
［式中、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ及びＲ４ａは、一般式（Ｉ）と同じものを示し、Ｒ１ａは前記と同じものを示す。］
化合物（２−２）は、市販であるか、例えばCoowar, D.らの方法（J. Med. Chem. 2004, 47, 6270-6282.）、Bashford, K. E.らの方法（J. Chem. Soc., Perkin Trans.1, 2002, 1672-1687.）、Hiroya, K.らの方法（J. Org. Chem., 2004, 69, 1126-1136.）又はEzuquerra, J.らの方法（J. Org. Chem. 1996, 61, 5804-5812.）により製造することができる。
（３）Ａｒ１が１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環である化合物（２−３）
【００８４】
【化２０】
2009114108.tif 000021
【００８５】
［式中、Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆ及びＲ４ｂは、一般式（Ｉ）と同じものを示し、Ｒ１ａは前記と同じものを示す。］
化合物（２−３）は、例えばMolina, P.らの方法（J. Org. Chem. 2003, 68, 489-499.）又はBlench,T.らの方法（WO05/000849号公報）により製造することができる。
（４）Ａｒ１が１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン環である化合物（２−４）
【００８６】
【化２１】
2009114108.tif 000022
【００８７】
［式中、Ｒ３ｇ、Ｒ３ｈ及びＲ４ｂは、一般式（Ｉ）と同じものを示し、Ｒ１ａは前記と同じものを示す。］
化合物（２−４）は、例えばFrydman, B.らの方法（J. Org. Chem. 1968, 33(10), 3762-3766.）を準用することにより製造することができる。
（５）Ａｒ１が１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン環である化合物（２−５）
【００８８】
【化２２】
2009114108.tif 000023
【００８９】
［式中、Ｒ３ｉ、Ｒ３ｊ及びＲ４ｃは、一般式（Ｉ）と同じものを示し、Ｒ１ａは前記と同じものを示す。］
化合物（２−５）は、例えばFrydman, B.らの方法（J. Org. Chem. 1968, 33(10), 3762-3766.）又はJochen, G.らの方法（WO04/075891号公報）により製造することができる。
（６）Ａｒ１がベンゾフラン環である化合物（２−６）
【００９０】
【化２３】
2009114108.tif 000024
【００９１】
［式中、Ｒ３ｋ及びＲ３ｌは、一般式（Ｉ）と同じものを示し、Ｒ１ａは前記と同じものを示す。］
化合物（２−６）は、市販であるか、又は例えばKolasa, T.らの方法（J. Med. Chem. 2000, 43, 690-705.）、Lanitte, G.らの方法（Eur. J. Med. Chem. -Chem. Ther., 1986, 21(5), 379-383.）、Ple, P. A.らの方法（J. Med. Chem. 2004, 47, 871-887.）又はArcadi, A.らの方法（Synthesis, 1986, 9, 749-751.）によって製造することができる。
［製造法１］で示したアルコール誘導体（４）は、下記の方法で製造可能である。
【００９２】
【化２４】
2009114108.tif 000025
【００９３】
（式中、ｎ、Ａｒ１、Ａｒ２及びＲ１ａは前記と同じものを示す。）
アルコール誘導体（４）は、公知の方法に従って、上記化合物（３）を還元することにより、製造することができる。
【００９４】
参考文献としては、実験化学講座（第四版、Vol.26、日本化学会編、丸善株式会社）「有機合成VIII：不斉合成・還元・糖・標識化合物、P185〜248」を挙げることができる。
［製造法１］で示したアルデヒド誘導体（５）は、下記の方法で製造可能である。
【００９５】
【化２５】
2009114108.tif 000026
【００９６】
（式中、ｎ、Ａｒ１及びＡｒ２は前記と同じものを示す。）
アルデヒド誘導体（５）は、例えば上記アルコール誘導体（４）を、二酸化マンガンを用いて酸化することにより製造することができる。二酸化マンガンの使用量は、アルコール誘導体（４）に対して等モル〜２０倍モルの範囲、好ましくは等モル〜１．５倍モルの範囲を挙げることができる。反応溶媒としては、トルエン、ベンゼン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒が好ましい。反応温度は、０℃〜溶媒の沸点の範囲で実施でき、室温〜溶媒の沸点の範囲が好ましい。反応時間は、通常４時間から４８時間程度である。
【００９７】
また、アルデヒド誘導体（５）は、下記の（ｒ）〜（ｕ）に示す酸化方法でも製造することができる。
（ｒ）Swern酸化
Giordano, C.らの方法、J. Org. Chem. 1991, 56(21), 6114-6118；Konradi, A. W.らの方法、J. Org. Chem. 1992, 57(1), 28-32；
（ｓ）次亜塩素酸-tempo（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ，フリーラジカル）を用いる酸化
Jurczak, J.らの方法、Tetrahedron Letters, 1993, 34(44), 7107-7110；
（ｔ）DMSO-塩化シアヌルを用いる酸化
De Luca, L.らの方法、J. Org. Chem. 2001, 66(23), 7907-7909、Org. Letters, 2001, 3(19), 3041-3043；及び
（ｕ）サルファー  トリオキシド  ピリジン  コンプレックスを用いる酸化
Konradi, A. W.らの方法、J. Org. Chem. 1990, 55(15), 4506-4508；Takemoto, Y.らの方法、Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(9), 2425-2428.
［製造法１］で示したエステル誘導体（Ｉａ）は、下記の方法で製造可能である。
【００９８】
【化２６】
2009114108.tif 000027
【００９９】
（式中、Ｗ１は水酸基又は脱離基を示し、ｎ、Ａｒ１、Ａｒ２及びＲ１ａ、Ｒ２及びＲ２ａは前記と同じものを示す。）
エステル誘導体（Ｉａ）は、アルデヒド誘導体（５）を、市販又は公知の方法で製造可能なアミン体（６）又はその塩類（例えば塩酸塩）とを、還元剤の共存下に処理する還元的アミノ化反応を行なうことによって製造することができる。本反応に用いる還元剤としては、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、あるいはシアノ水素化ホウ素ナトリウムが好ましく、参考文献としては、Gordon,D.らの方法、（Bioorg. Med. Chem. Letters, 1995, 5(1), 47-50.）又はKelley, J. L.らの方法（J. Med. Chem. 1990, 33(7), 1910-1914.）を挙げることができる。
【０１００】
［製造法２］で使用した化合物（７）は、下記の方法で製造可能である。
【０１０１】
【化２７】
2009114108.tif 000028
【０１０２】
（式中、ｎ、Ａｒ１、Ａｒ２及びＷ２は前記と同じものを示す。）
化合物（７）は、アルコール誘導体（４）の水酸基をアルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基又はハロゲン等の脱離基に変換することにより製造できる。脱離基への変換反応の参考文献としては、実験化学講座（第四版、Vol.19、日本化学会編、丸善株式会社）「有機合成I：炭化水素・ハロゲン化合物、P438〜446及びP465〜470」を挙げることができる。
［製造法２］で示した化合物（Ｉａ）は、下記の方法で製造可能である。
【０１０３】
【化２８】
2009114108.tif 000029
【０１０４】
（式中、ｎ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ及びＷ２は前記と同じものを示す。）
化合物（Ｉａ）は、化合物（７）を、塩基の存在下、市販又は公知の方法で製造可能なアミン体（６）又はその塩類（例えば塩酸塩）との求核置換反応で製造することができる。使用する塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン等の有機アミン系塩基又は炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基を挙げることができる。塩基の使用量としては、化合物（Ｉａ）に対して、１〜３０当量の範囲、好ましくは１〜１０当量の範囲を挙げることができる。アミン体（６）の塩を使用する場合には、その塩を中和するために、化学量論的に等量以上の上記塩基を使用することが必要である。反応溶媒としては、塩化メチルレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒及びアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。反応温度としては、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲であり、室温〜８０℃の範囲が好ましい。反応時間は、通常１〜４８時間程度である。本反応の参考文献としては、例えばZhao, H.らの方法（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 3105-3109.）、Jiang, X. -H.らの方法（Tetrahedron, 2005, 61, 1281-1288.）、Nam, J.らの方法（Tetrahedron Lett. 2003, 44, 7727-7730.）又はHayashi, K.らの方法（J. Med. Chem. 1989, 32, 289-297.）を挙げることができる。
【０１０５】
以上、［製造法１］〜［製造法２−２］に示すように製造された化合物は、公知の方法、例えば、抽出、沈殿、分画、クロマトグラフィー、分別再結晶、再結晶等により単離、精製することができる。
【０１０６】
また、化合物が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。これらの光学異性体は、適切な塩と再結晶する分別再結晶（塩分割）やカラムクロマトグラフィー等の常法によって、それぞれの異性体を単離、精製することができる。
【０１０７】
前述のとおり、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストは免疫抑制剤として有用である。一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩、及びそれらの溶媒和物は、Ｓ１Ｐ受容体（特にＳ１Ｐ１受容体）に対して強いアゴニスト作用を有することから、免疫抑制剤の有効成分として有用であり、哺乳動物、特にヒトにおける移植に対する拒絶反応、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患などの治療剤及び／又は予防剤の有効成分として有用である。また、本発明の医薬組成物に有効成分として含有される化合物、その塩、及びそれらの溶媒和物は、マウスin vivoモデルにおいて経口投与でマウス末梢血中リンパ球数を持続的に減少させたことから、経口投与可能な免疫抑制剤等の医薬の有効成分として用いることができる。また、これらの医薬は、他のＳ１Ｐ受容体アゴニストで見られる徐脈などの副作用の少ないものである。
【０１０８】
ここで移植に対する拒絶反応とは、肝臓、腎臓、心臓、肺、小腸、皮膚、角膜、骨、胎児組織、骨髄細胞、造血幹細胞、末梢血幹細胞、臍帯血幹細胞、膵島細胞、肝細胞、神経細胞、腸管上皮細胞などの移植片を移植後、３ヶ月以内に起こる急性拒絶反応及びそれ以降に起こる慢性拒絶反応、ならびに移植片対宿主病を表す。
【０１０９】
また、自己免疫性疾患としては例えば膠原病、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、ネフローゼ症候群、ループス腎炎、シューグレン症候群、強皮症、多発性筋炎、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、混合型結合組織病、原発性粘液水腫、アジソン病、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性糖尿病、ブドウ膜炎、抗受容体病、重症筋無力症、甲状腺中毒症、甲状腺炎、橋本病などが挙げられる。
【０１１０】
また、アレルギー性疾患としては例えばアトピー性皮膚炎、喘息、鼻炎、結膜炎、花粉症などが挙げられる。
【０１１１】
一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物を哺乳動物（特にヒト）に投与する場合には、全身的又は局所的に、経口又は非経口で投与することができる。
【０１１２】
本発明の医薬組成物は、投与方法に応じて適当な形態を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法によって調製できる。
【０１１３】
経口用の医薬組成物の形態としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤などが挙げられる。かかる形態の医薬の調製は、添加剤として通常用いられている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、膨潤剤、膨潤補助剤、コーティング剤、可塑剤、安定剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、保存剤、緩衝剤、希釈剤、湿潤剤などから必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。
【０１１４】
非経口用の医薬の形態としては、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、点鼻剤、座剤、吸入剤などが挙げられる。かかる形態の医薬の調製は、添加剤として通常用いられている安定化剤、防腐剤、溶解補助剤、保湿剤、保存剤、抗酸化剤、着香剤、ゲル化剤、中和剤、溶解補助剤、緩衝剤、等張剤、界面活性剤、着色剤、緩衝化剤、増粘剤、湿潤剤、充填剤、吸収促進剤、懸濁化剤、結合剤などから必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。
【０１１５】
本発明の医薬組成物は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物と、免疫抑制剤、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬、抗生物質及びステロイド薬から選択される１種又は２種以上とを組み合わせてなる医薬組成物としてもよい。この医薬組成物は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物と、他の薬剤の１種又は２種以上とを組み合わせて併用剤として投与されるものであり、一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物と他の薬剤との併用剤は、１つの製剤中に両成分が配合された合剤としてもよく、別々の製剤として投与されるものでもよい。別々に投与される場合、それぞれの製剤は同時に投与してもよく、時間差をおいて投与してもよい。また、それぞれの製剤の投与方法は同じであってもよいし、異なっていてもよい。これらの医薬は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物と、免疫抑制剤、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬、抗生物質及びステロイド薬から選択される１種又は２種以上等の他の薬剤とを組み合わせたキットとしてもよい。
【０１１６】
より具体的には、免疫抑制剤、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬としては例えばシクロスポリンＡ、タクロリムス（ＦＫ５０６）、アザチオプリン、ミゾリビン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、シクロホスファミド、シロリムス、エベロリムス、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、オルソクローンＯＫＴ３、抗ヒトリンパ球グロブリン、デオキシスパーガリンなどが挙げられる。
【０１１７】
抗生物質としては例えばセフロキシムナトリウム、メロペネム三水和物、硫酸ネチルマイシン、硫酸シソマイシン、セフチブテン、ＰＡ−１８０６、ＩＢ−３６７、トブラマイシン、ＰＡ−１４２０、ドキソルビシン、硫酸アストロマイシン、塩酸セフェタメトピボキシルなどが挙げられる。
【０１１８】
ステロイド薬としては例えばプロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、ブデソニド、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノニド、ハルシノニド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸ペクロメタゾン、フルドロキシコルチド、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメサゾン、ベタメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フルニソリド、ＳＴ−１２６Ｐ、シクレソニド、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネートなどが挙げられる。
【０１１９】
一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物の投与量は、症状、年齢、体重、組み合わせて投与する薬剤の種類や投与量などによって異なるが、通常、化合物（Ｉ）換算量で成人一人一回につき０．００１ｍｇから１０００ｍｇの範囲で、全身的又は局所的に、一日一回から数回経口又は非経口投与されるか、又は一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与されるのが好ましい。
【実施例】
【０１２０】
赤外スペクトル（ＩＲ）は、Ｈｉｔａｃｈｉ  ２７０−３０  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ又はＨｏｒｉｂａ  ＦＴ−７２０（Ｓ．Ｔ．Ｊａｐａｎ  Ｄｕｒａｓｃｏｐｅ（Ｄｉａｍｏｎｄ／ＫＲＳ−５）を用い、ＫＢｒ打錠法又はＡＴＲ法で測定した。元素分析はＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＣＨＮＳ／Ｏ  ２４００ＩＩにて測定を行った。質量分析器はＪＥＯＬ  ＪＭＳ−ＡＸ５０５Ｗ（ＥＩ，ＣＩ）、ＪＥＯＬ  ＪＭＳ−ＨＸ１１０（ＦＤ，ＦＡＢ）ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ、Ｔｈｅｒｍｏｑｕｅｓｔ  Ｆｉｎｎｉｎｇ  ＡＱＡ（ＥＳＩ）、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｈｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ａｇｉｌｅｎｔ１１００  ｓｅｒｉｅｓ  ＬＣ／ＭＳＤ及びＰＥ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ１５０ＥＸ（ＥＳＩ）、又はＪＭＳ−Ｔ１００ＬＰ  ＡｃｃｕＴＯＦ  ＬＣ−ｐｌｕｓを用いた。核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）はＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＥＸ４００を用いて測定し、特に表示のない場合はプロトン（１Ｈ）−ＮＭＲを意味し、内部標準としてテトラメチルシランを使用した。ＮＭＲにおける多重度は、ｓ＝ｓｉｎｇｌｅｔ、ｄ＝ｄｏｕｂｌｅｔ、ｔ＝ｔｒｉｐｌｅｔ、ｑ＝ｑｕｉｎｔｅｔ及びｍ＝ｍｕｌｔｉｐｌｅｔを示す。カラムクロマトグラフィーに用いたシリカゲルは、Ｅ−Ｍｅｒｃｋ社のＫｉｅｓｅｌ−ｇｅｌ  ６０（ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ：０．０６０〜０．２００ｍｍ又は０．０４０〜０．０６３ｍｍ）を用いた。また、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）のプレートはＥ−Ｍｅｒｃｋ社製Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４を使用した。
【０１２１】
また、明細書中以下の略語を使用した。
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｎ：ベンジル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
Ｚ：ベンジルオキシカルボニル
ＣＤＣｌ３：重クルロホルム
ＤＥＡＤ：ジエチル  アゾジカボキシレート
ＤＩＡＤ：ジイソプロピル  アゾジカボキシレート
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｍｓ：メタンスルホニル
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
［製造例１］  １−［［６−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］ナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
（１）４−フェニル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−メタノール
【０１２２】
【化２９】
2009114108.tif 000030
【０１２３】
４−フェニル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−カルボン酸（３．５２ｇ）をＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶解し、室温下にＢＨ３・ＴＨＦコンプレックス（１Ｍ−ＴＨＦ溶液）（２６ｍｌ）を滴下した。反応混合液を３時間加熱還流した後、０℃に冷却し、水を滴下して反応を終結させた。反応混合液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して標記化合物（３．４２ｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:1.99(1H,t,J=6.0Hz),4.87(2H,d,J=5.6Hz),6.98-7.00(1H,m),7.37-7.42(5H,m).
（２）５−クロロメチル−３−フェニル−２−トリフルオロメチルチオフェン
【０１２４】
【化３０】
2009114108.tif 000031
【０１２５】
４−フェニル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−メタノール（４８２ｍｇ）のジクロロメタン（７．０ｍｌ）溶液に、室温にて塩化チオニル（７０８μｌ）を加えた。反応混合液を５０℃で１６時間撹拌後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）に付し、標記化合物（４３４ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:4.77(2H,d,J=0.7Hz),7.07(1H,br s),7.35-7.44(5H,m).
（３）６−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］ナフタレン−２−カルボン酸  メチル  エステル
【０１２６】
【化３１】
2009114108.tif 000032
【０１２７】
５−クロロメチル−３−フェニル−２−トリフルオロメチルチオフェン（６１５ｍｇ）のＤＭＦ（４．０ｍｌ）溶液に、６−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸  メチル  エステル（４５０ｍｇ）及び炭酸カリウム（６１５ｍｇ）を室温にて加えた。反応混合液を７０℃にて１８時間撹拌後、冷却して室温まで冷却した。反応混合液をろ過にて不溶物を除いた。ろ液に酢酸エチル（１００ｍｌ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）を加え有機層を分液した後、水層を更に酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（９８０ｍｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:443(M+H)+.
NMR(CDCl3)δ:3.97(3H,s),5.37(2H,s),7.16(1H,d,J=1.5Hz),7.25-7.31(2H,m),7.37-7.46(5H,m),7.78(1H,d,J=8.5Hz),7.90(1H,d,J=8.3Hz),8.05(1H,dd,J=8.5,1.7Hz),8.55(1H,d,J=1.5Hz).
（４）６−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］ナフタレン−２−メタノール
【０１２８】
【化３２】
2009114108.tif 000033
【０１２９】
６−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル）−２−チエニル］メトキシ］ナフタレン−２−カルボン酸  メチル  エステル（８４０ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に、室温にて水素化ホウ素リチウム（１２４ｍｇ）を加えた。反応混合液を１６時間加熱還流後、反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍｌ）及び１Ｎ塩酸水溶液（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせて飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（７６１ｍｇ）を得た。
MS(EI)m/z:414(M)+.
NMR(CDCl3)δ:1.71(1H,t,J=6.0Hz),4.84(2H,d,J=6.0Hz),5.35(2H,s),7.14(1H,dd,J=1.2Hz),7.21-7.27(2H,m),7.36-7.46(5H,m),7.48(1H,dd,J=8.3,1.7Hz),7.74-7.80(3H,m).
（５）６−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］ナフタレン−２−カルバルデヒド
【０１３０】
【化３３】
2009114108.tif 000034
【０１３１】
６−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］ナフタレン−２−メタノール（５５８ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、二酸化マンガン（６６５ｍｇ）を加え、２４時間攪拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧濃縮して標記化合物（５６９ｍｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:413(M+H)+.
NMR(CDCl3)δ:5.39(2H,s),7.19-7.14(1H,m),7.34-7.28(2H,m),7.49-7.36(5H,m),7.83(1H,d,J=8.5Hz),7.97-7.93(2H,m),8.28(1H,s),10.10(1H,d,J=12.2Hz).
（６）１−［［６−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］ナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
【０１３２】
【化３４】
2009114108.tif 000035
【０１３３】
６−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］ナフタレン−２−カルバルデヒド（５６９ｍｇ）、アゼチジン−３−カルボン酸（４２７ｍｇ）、メタノール（１０ｍｌ）及び酢酸（１ｍｌ）を混合し、攪拌下にシアン化水素化ホウ素ナトリウム（１８３ｍｇ）を加え、２４時間攪拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、２０％メタノール／クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  ２Ｌ）を用いて精製し、標記化合物（１０８ｍｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:498(M++1)+.
NMR(CDCl3)δ:3.32-3.42(1H,m),3.91-4.02(2H,m),4.05-4.13(2H,m),4.19(2H,s),5.27(2H,s),7.07-7.12(1H,m),7.16-7.21(2H,m),7.35-7.50(6H,m),7.75-7.67(2H,m),7.78(1H,s).
Anal.Calcd for C27H22F3NO3S・0.25H2O:C,60.22;H,4.40;N,2.60.
Found:C,60.11;H,4.26;N,2.69.
［製造例２］  １−［［６−［（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］ナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸  塩酸塩
（１）３−ブロモメチル−１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール
【０１３４】
【化３５】
2009114108.tif 000036
【０１３５】
３−メチル−１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（Eur. J. Org. Chem. 2002, 2913-2920.）（６７９ｍｇ）の四塩化炭素（２５ｍｌ）溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（６４１ｍｇ）及び過酸化ベンゾイル（１９ｍｇ）を加え、攪拌下に２１時間加熱還流した。反応混合液を室温まで冷却後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して標記化合物（３１５ｍｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:305(M+H)+.
NMR(CDCl3)δ:4.52(2H,s),6.88(1H,s),7.47-7.50(5H,m).
（２）６−［（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］ナフタレン−２−カルバルデヒド
【０１３６】
【化３６】
2009114108.tif 000037
【０１３７】
３−ブロモメチル−１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（３０５ｍｇ）及び６−ヒドロキシナフタレン−２−カルバルデヒド（和光純薬）（１７２ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（４１５ｍｇ）を加え、６０℃で２２時間攪拌した。反応混合液を室温に戻した後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（３００ｍｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:397(M+H)+.
NMR(CDCl3)δ:5.31(2H,s),6.98(1H,s),7.30-7.38(2H,m),7.51(5H,s),7.83(1H,d,J=8.6Hz),7.94(2H,dd,J=8.5,1.6Hz),8.28(1H,s),10.11(1H,s).
（３）１−［［６−［（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］ナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸  メチル  エステル
【０１３８】
【化３７】
2009114108.tif 000038
【０１３９】
６−［（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］ナフタレン−２−カルバルデヒド（２００ｍｇ）及びアゼチジン−３−カルボン酸  メチル  エステル  塩酸塩（９１．２ｍｇ）のジクロロエタン（５ｍｌ）溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２０ｍｇ）を加え、室温にて１４時間攪拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンにて抽出した。抽出液を、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｓ）に付し、標記化合物（８１ｍｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:496(M+H)+.
NMR(CDCl3)δ:3.31-3.40(3H,m),3.51-3.59(2H,m),3.71(3H,s),3.74(2H,s),5.35(2H,t,J=35.9Hz),6.96(1H,s),7.22(1H,dd,J=9.1,2.5Hz),7.27(1H,d,J=3.2Hz),7.38(1H,dd,J=8.3,1.7Hz),7.45-7.53(5H,m),7.65(1H,s),7.70(1H,d,J=8.6Hz),7.73(1H,d,J=8.3Hz).
（４）１−［［６−［（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］ナフタレン−１−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸  塩酸塩
【０１４０】
【化３８】
2009114108.tif 000039
【０１４１】
１−［［６−［（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］ナフタレン−１−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸  メチル  エステル（８１ｍｇ）のメタノール／ＴＨＦ混合溶液（１：２，３ｍｌ）に、室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、３日間攪拌した。反応混合液を減圧下濃縮し、得られた残渣に、１Ｎ塩酸水溶液を加えた。析出した固体をろ取、減圧下で乾燥して標記化合物（８９ｍｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:482(M+H)+.
HRMS(FAB)Calcd for C26H23F3N3O3(M+H)+:482.1692.Found:482.1680.
NMR(DMSO-d6)δ:3.56-3.66(1H,m),4.08-4.23(3H,m),4.45(2H,s),5.30(2H,s),7.30(1H,d,J=2.2Hz),7.33(2H,s),7.52-7.63(7H,m),7.86-7.93(2H,m),8.07(1H,s).
IR(ATR)cm-1:2796,2765,2617,2563,2521,1709,1635.
Anal.Calcd for C26H22F3N3O3・HCl:C,60.29;H,4.48;Cl,6.85;F,11.00;N,8.11.
Found:C,60.08;H,4.39;Cl,6.67;F,11.10;N,7.85.
［製造例３］  １−［［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−インド−ル−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
（１）１−メチル−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  エチル  エステル
【０１４２】
【化３９】
2009114108.tif 000040
【０１４３】
５−クロロメチル−３−フェニル−２−トリフルオロメチルチオフェン（５６８ｍｇ）のＤＭＦ（４．０ｍｌ）溶液に、５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  エチル  エステル（４５０ｍｇ）及び炭酸カリウム（５６７ｍｇ）を室温にて加えた。反応混合液を７０℃にて１８時間撹拌後、ろ過して不溶物を除いた。ろ液に酢酸エチル（１００ｍｌ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）を加え、有機層を分液した。更に水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（６７３ｍｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:460(M+H)+.
NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,t,J=7.1Hz),4.06(3H,s),4.37(2H,q,J=7.1Hz),5.27(2H,s),7.09(1H,br s),7.11(1H,dd,J=9.0,2.4Hz),7.17(1H,d,J=2.4Hz),7.22(1H,d,J=0.7Hz),7.32(1H,d,J=9.0Hz),7.37-7.45(5H,m).
（２）１−メチル−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−メタノール
【０１４４】
【化４０】
2009114108.tif 000041
【０１４５】
１−メチル−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  エチル  エステル（６７０ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に、室温にて水素化ホウ素リチウム（１００ｍｇ）を加えた。反応混合液を１６時間加熱還流後、室温まで冷却し、水（３０ｍｌ）及び１Ｎ塩酸水溶液（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（４０ｍｌ）で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（５９０ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:1.54(1H,t,J=6.1Hz),3.80(3H,s),4.79(2H,d,J=6.1Hz),5.26(2H,s),6.40(1H,s),6.98(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),7.08(1H,d,J=1.2Hz),7.15(1H,d,J=2.4Hz),7.24(1H,d,J=8.8Hz),7.35-7.45(5H,m).
MS(ESI)m/z:418(M+H)+.
（３）１−メチル−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド
【０１４６】
【化４１】
2009114108.tif 000042
【０１４７】
１−メチル−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−メタノール（５００ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、室温にて二酸化マンガン（３１２ｍｇ）を加えた。反応混合液を室温にて１５時間撹拌した。反応混合液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物を得た。
MS(ESI)m/z:414(M-H)+.
NMR(CDCl3)δ:4.07(3H,s),5.26(2H,s),7.09(1H,d,J=1.22Hz),7.15-7.21(3H,m),7.32-7.45(6H,m),9.86(1H,s).
（４）１−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−インド−ル−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸  メチル  エステル
【０１４８】
【化４２】
2009114108.tif 000043
【０１４９】
５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−インド−ル−２−カルバルデヒド（８００ｍｇ）、アゼチジン−３−カルボン酸  メチル  エステル  塩酸塩（８７６ｍｇ）、１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）及び酢酸（２２０μｌ）を混合し、攪拌下にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２９ｇ）を加えて１．５時間攪拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  ２Ｌ）を用いて精製し、標記化合物（９９１ｍｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:515(M+H)+.
NMR(CDCl3)δ:3.28-3.37(3H,m),3.48-3.58(2H,m),3.70-3.73(8H,m),5.25(2H,s),6.31(1H,s),6.93(1H,dd,J=8.9,2.6Hz),7.09-7.06(1H,m),7.12(1H,d,J=2.2Hz),7.20(1H,d,J=8.8Hz),7.44-7.35(5H,m).
（５）１−［［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−インド−ル−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
【０１５０】
【化４３】
2009114108.tif 000044
【０１５１】
１−［［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−インド−ル−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸  メチル  エステル（９９１ｍｇ）、ＴＨＦ（１５ｍｌ）及び０．２５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５．４ｍｌ）を混合し、２４時間攪拌した。反応混合液を１Ｎ塩酸水溶液を用いて中和した後、２０％メタノール／クロロホルム混合液で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して標記化合物（８９４ｍｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:501(M+H)+.
NMR(DMSO-d6)δ:3.17-3.27(3H,m),3.38-3.45(2H,m),3.66(3H,s),3.69(2H,s),5.37(2H,s),6.28(1H,s),6.87(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),7.15(1H,d,J=2.2Hz),7.36-7.30(2H,m),7.52-7.41(5H,m).
Anal.Calcd for C26H23F3N2O3S・H2O:C,60.22;H,4.86;F,10.99;N,5.40;S,6.18.
Found:C,60.09;H,4.82;F,11.23;N,5.33;S,6.30.
［製造例４］  １−［［５−［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
（１）１−［［５−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸  メチル  エステル
【０１５２】
【化４４】
2009114108.tif 000045
【０１５３】
５−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（１．２１ｇ）、アゼチジン−３−カルボン酸  メチル  エステル  塩酸塩（１．０４ｇ）、クロロホルム（１０ｍｌ）及び酢酸（０．２７ｍｌ）を混合し、攪拌下、０℃にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．０３ｇ）を加えて同温で２時間攪拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  ２Ｌ）で精製し、標記化合物（１．６２ｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:365(M+H)+.
NMR(CDCl3)δ:3.25-3.36(3H,m),3.46-3.55(2H,m),3.68-3.72(8H,m),5.09(2H,s),6.27(1H,s),6.90-6.95(1H,m),7.10(1H,d,J=2.2Hz),7.17(1H,d,J=8.5Hz),7.28-7.33(1H,m),7.35-7.40(2H,m),7.48-7.44(2H,m).
（２）１−［［５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸  メチル  エステル
【０１５４】
【化４５】
2009114108.tif 000046
【０１５５】
１−［５−ベンジルオキシ−１−メチルインドール−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸  メチル  エステル（６２３ｍｇ）をメタノール（３０ｍｌ）で溶解し、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（８５５μｌ）及び１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（６００ｍｇ）を加え、攪拌下に１８時間接触水素化を行った。触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ウルトラパック  Ｕ４０）で精製し、標記化合物（３２６ｍｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:275(M+H)+.
NMR(CDCl3)δ:3.30-3.38(3H,m),3.48-3.56(2H,m),3.72-3.68(8H,m),6.21(1H,s),6.74(1H,dd,J=8.54,2.4Hz),6.92(1H,d,J=2.4Hz),7.11(1H,d,J=8.5Hz).
（３）１−［［５−［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸  メチル  エステル
【０１５６】
【化４６】
2009114108.tif 000047
【０１５７】
３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンジルクロリド（３４１ｍｇ）及び１−［［５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸  メチル  エステル（１６９ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（１２８ｍｇ）を加え、７０℃で１６時間攪拌した。反応混合液を室温に戻した後、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（９１ｍｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:501(M+H)+.
NMR(CDCl3)δ:3.28-3.38(3H,m),3.48-3.57(2H,m),3.66-3.78(8H,m),5.19(2H,s),6.30(1H,s),6.94(1H,dd,J=9.0,3.4Hz),7.10(1H,d,J=2.4Hz),7.21(1H,d,J=8.8Hz),7.83(1H,s),7.94(2H,s).
（４）１−［［５−［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
【０１５８】
【化４７】
2009114108.tif 000048
【０１５９】
１−［［５−［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸  メチル  エステル（９１．０ｍｇ）及びメタノール／ＴＨＦ（１：２，３ｍｌ）溶液に、室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、２３時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣に、１Ｎ塩酸を加え、ｐＨを７とし１０％メタノール／クロロホルム混合液にて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製して標記化合物（５６ｍｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:487(M+H)+.
NMR(DMSO-d6)δ:3.16-3.24(2H,m),3.33-3.46(5H,m),3.66(4H,s),5.30(2H,s),6.24(1H,s),6.88(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),7.11(1H,d,J=2.2Hz),7.31(1H,d,J=8.8Hz),8.07(1H,s),8.16(2H,s).
HRMS(FAB)Calcd for C23H20F6N2O3 M+:486.1378.
Found:486.1382.
［製造例５］  １−［［５−［（２−シアノ−４−ビフェニル）メトキシ］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
（１）４−クロロメチルビフェニル−２−カルボニトリル
【０１６０】
【化４８】
2009114108.tif 000049
【０１６１】
４−ヒドロキシメチルビフェニル−２−カルボニトリル（１２０ｍｇ）のジクロロエタン溶液（１０ｍｌ）に、塩化チオニル（２０８μｌ）及びＤＭＦをパスツールピペットで１滴加え、５０℃で一晩攪拌した。反応混合液を室温まで冷却後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（１３６ｍｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:228(M+H)+.
NMR(CDCl3)δ:4.63(2H,s),7.46-7.57(6H,m),7.67(1H,dd,J=8.1,2.0Hz),7.79(1H,d,J=2.0Hz).
（２）５−［（２−シアノ−４−ビフェニル）メトキシ］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  エチル  エステル
【０１６２】
【化４９】
2009114108.tif 000050
【０１６３】
５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  エチル  エステル（２１９ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に、４−クロロメチルビフェニル−２−カルボニトリル（２７３ｍｇ）及び炭酸カリウム（２０７ｍｇ）を加え、５０℃で３日間攪拌した。反応混合液を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（３４４ｍｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:411(M+H)+.
NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,t,J=7.1Hz),4.07(3H,s),4.37(2H,q,J=7.1Hz),5.16(2H,s),7.11-7.13(2H,m),7.22(1H,s),7.32-7.34(1H,m),7.45-7.58(6H,m),7.72-7.74(1H,m),7.88(1H,m).
（３）５−（２−シアノ−４−ビフェニルメトキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０１６４】
【化５０】
2009114108.tif 000051
【０１６５】
５−［（２−シアノ−４−ビフェニル）メトキシ］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  エチル  エステル（３３５ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）に、メタノール（２．４５ｍｌ）及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．４５ｍｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合液に１Ｎ塩酸水溶液を加えて減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え、析出した固体をろ取、乾燥して標記化合物（３１８ｍｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:383(M+H)+.
NMR(DMSO-d6)δ:4.00(3H,s),5.24(2H,s),7.11-7.13(2H,m),7.27(1H,d,J=2.5Hz),7.48-7.67(7H,m),7.87(1H,dd,J=1.5,8.1Hz),8.04(1H,d,J=1.5Hz).
（４）５−［（２−シアノ−４−ビフェニル）メトキシ］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−メタノール
【０１６６】
【化５１】
2009114108.tif 000052
【０１６７】
５−［（２−シアノ−４−ビフェニル）メトキシ］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３１０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）に、トリエチルアミン（１７０μｌ）を加え、氷冷撹拌下にクロロ炭酸エチル（９３μｌ）を加え、室温で１時間半攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１８４ｍｇ）のエタノール懸濁液（３ｍｌ）に、氷冷下、上記反応混合液を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合液に１Ｎ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（２４７ｍｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:369(M+H)+.
NMR(CDCl3)δ:1.52(1H,t,J=6.1Hz),3.79(3H,s),4.79(2H,d,J=6.1Hz),5.16(2H,s),6.39(1H,s),6.99(1H,dd,J=2.5,8.8Hz),7.12(1H,d,J=2.5Hz),7.24-7.26(1H,m),7.43-7.57(6H,m),7.73(1H,dd,J=1.1,8.0Hz),7.87(1H,s).
（５）５−［（２−シアノ−４−ビフェニル）メトキシ］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド
【０１６８】
【化５２】
2009114108.tif 000053
【０１６９】
５−［（２−シアノ−４−ビフェニル）メトキシ］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−メタノール（３４９ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、塩化ナトリウム（１２０ｍｇ）と二酸化マンガン（３７２ｍｇ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応混合液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（２２５ｍｇ）を得た。
NMR(DMSO-d6)δ:4.02(3H,s),5.26(2H,s),7.22(1H,dd,J=2.5,9.1Hz),7.36(2H,s),7.50-7.68(7H,m),7.88(1H,dd,J=8.1,1.5Hz),8.05(1H,d,J=1.5Hz),9.88(1H,s).
（６）１−［［５−［（２−シアノ−４−ビフェニル）メトキシ］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸  メチル  エステル
【０１７０】
【化５３】
2009114108.tif 000054
【０１７１】
５−［（２−シアノ−４−ビフェニル）メトキシ］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（２１４ｍｇ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液に、アゼチジン−３−カルボン酸  メチル  エステル  塩酸塩（１３３ｍｇ）及び酢酸（３３μｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合液を氷冷し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６１ｍｇ）を加えて室温で４時間攪拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（２４５ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:3.29-3.36(3H,m),3.47-3.53(2H,m),3.71-3.73(8H,m),5.16(2H,s),6.30(1H,s),6.94(1H,dd,J=2.5,8.8Hz),7.09(1H,d,J=2.5Hz),7.21(1H,d,J=8.8Hz),7.43-7.58(6H,m),7.73(1H,dd,J=2.0,8.1Hz),7.88(1H,d,J=1.2Hz).
（７）１−［［５−［（２−シアノ−４−ビフェニル）メトキシ］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
【０１７２】
【化５４】
2009114108.tif 000055
【０１７３】
１−［５−（２−シアノビフェニル−４−イルメトキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル］アゼチジン−３−カルボン酸  メチル  エステル（２４０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、メタノール（１．５５ｍｌ）及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５５ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合液に１Ｎ塩酸水溶液を加えて中和した後、減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え、析出した固体をろ取し、減圧下で乾燥して標記化合物（２２６ｍｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:452(M+H)+.
NMR(DMSO-d6)δ:3.20-3.24(3H,m),3.37-3.41(2H,m),3.66(5H,s),5.21(2H,s),6.25(1H,s),6.88(1H,dd,J=2,5,8.8Hz),7.11(1H,d,J=2.5Hz),7.31(1H,d,J=8.8Hz),7.49-7.66(6H,m),7.86(1H,dd,J=2.7,8.1),8.01(1H,d,J=1.7Hz).
IR(ATR)cm-1:2981,2231,1592,1481,1353,1191.Anal.Calcd for C28H25N3O3:C,74.48;H,5.58;N,9.31.
Found:C,74.10;H,5.57;N,9.06.
［製造例６］  １−［［５−［（２−トリフルオロメチル−４−ビフェニル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
（１）２−トリフルオロメチルビフェニル−４−カルボン酸  メチル  エステル
【０１７４】
【化５５】
2009114108.tif 000056
【０１７５】
３−トリフルオロメチル−４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）安息香酸  メチル  エステル（３６１ｍｇ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液に、室温にてフェニルホウ酸（２５０ｍｇ）、炭酸セシウム（１．００ｇ）及び水（２．０ｍｌ）を加えた。混合溶液中に３分間窒素をバブリングした後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２３６ｍｇ）を加えた。反応混合液を９０℃にて９０分間撹拌後、室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍｌ）及び飽和食塩水（２０ｍｌ）を加え分液した。有機層を集め、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ）で精製し、標記化合物（２７８ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:3.98(3H,s),7.29-7.45(6H,m),8.21(1H,dd,J=8.0,1.4Hz),8.43(1H,d,J=1.4Hz).
（２）２−トリフルオロメチルビフェニル−４−メタノール
【０１７６】
【化５６】
2009114108.tif 000057
【０１７７】
２−トリフルオロメチルビフェニル−４−カルボン酸  メチル  エステル（２１５ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、室温にて水素化ホウ素リチウム（５０．０ｍｇ）を加えた。反応混合液を攪拌下に１５時間加熱還流後、室温まで冷却し、水（３０ｍｌ）及び１Ｎ塩酸水溶液（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（１８２ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:1.85(1H,t,J=5.9Hz),4.81(2H,d,J=5.9Hz),7.27-7.48(6H,m),7.56(1H,br d,J=8.3Hz),7.76(1H,br s).
（３）５−［（２−トリフルオロメチル−４−ビフェニル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  エチル  エステル
【０１７８】
【化５７】
2009114108.tif 000058
【０１７９】
２−トリフルオロメチルビフェニル−４−メタノール（２００ｍｇ）のＴＨＦ（２．０ｍｌ）溶液に、５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  エチル  エステル（２０９ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２６５ｍｇ）及びＤＥＡＤ（０．１６０ｍｌ）を室温にて加えた。反応混合液を室温にて１２時間撹拌後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（２１５ｍｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:440(M+H)+.
NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,t,J=7.1Hz),4.40(2H,q,J=7.1Hz),5.18(2H,s),7.11(1H,dd,J=9.0,2.2Hz),7.13-7.20(2H,m),7.20-7.43(7H,m),7.66(1H,d,J=7.2Hz),7.85(1H,s),8.77(1H,br s).
（４）５−［（２−トリフルオロメチル−４−ビフェニル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−メタノール
【０１８０】
【化５８】
2009114108.tif 000059
【０１８１】
水素化リチウムアルミニウム（６０．０ｍｇ）のＴＨＦ（２．０ｍｌ）懸濁液に、０℃にて５−［（２−トリフルオロメチル−４−ビフェニル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  エチル  エステル（２１０ｍｇ）のＴＨＦ（２．０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合液を４時間加熱還流後、０℃に冷却し、水（０．１５０ｍｌ）を注意深く加えた。生じた沈殿物をろ過で除き、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ）を用いて精製して標記化合物（１５１ｍｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:398(M+H)+.
NMR(CDCl3)δ:1.71(1H,t,J=5.9Hz),4.82(2H,d,J=5.9Hz),5.17(2H,s),6.35(1H,d,J=1.2Hz),6.95(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),7.14(1H,d,J=2.4Hz),7.27(1H,d,J=8.8Hz),7.29-7.43(6H,m),7.65(1H,d,J=8.5Hz),7.84(1H,s),8.24(1H,br s).
（５）５−［（２−トリフルオロメチル−４−ビフェニル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド
【０１８２】
【化５９】
2009114108.tif 000060
【０１８３】
５−［（２−トリフルオロメチル−４−ビフェニル）メトキシ−１Ｈ−インドール−２−メタノール（１５０ｍｇ）のＴＨＦ（５．０ｍｌ）溶液に、食塩（２００ｍｇ）及び二酸化マンガン（２００ｍｇ）を室温にて加えた。反応混合液を室温にて３日間撹拌後、不溶物をろ過にて除き、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（９３．８ｍｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:396(M+H)+.
NMR(CDCl3)δ:5.19(2H,s),7.18-7.25(3H,m),7.30-7.45(7H,m),7.67(1H,d,J=7.8Hz),7.86(1H,s),8.90(1H,br s),9.82(1H,s).
（６）１−［［５−［（２−トリフルオロメチル−４−ビフェニル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
【０１８４】
【化６０】
2009114108.tif 000061
【０１８５】
５−［（２−トリフルオロメチル−４−ビフェニル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（９３．０ｍｇ）及びアゼチジン−３−カルボン酸（１１５ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）懸濁液に、酢酸（１．０ｍｌ）を加え室温にて３０分間撹拌した。混合液にシアン化水素化ホウ素ナトリウム（５０．０ｍｇ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えｐＨを約８に調整後、クロロホルム（５０ｍｌ）を加え不溶物をろ過により除いた。ろ液を分液後、水層をクロロホルム（５０ｍｌ）で抽出した。抽出液を減圧濃縮後、不溶物と合わせてＤＭＳＯ（３．０ｍｌ）に溶解した。不溶物をセライトろ過で除いた後、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィー（野村化学Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５）を用いて精製し、標記化合物（５６．５ｍｇ）を得た。
MS(FAB)m/z:481(M+H)+.
NMR(DMSO-d6)δ:3.10-3.42(5H,m),3.61(2H,s),5.21(2H,s),6.16(1H,s),6.78(1H,dd,J=8.6,2.3Hz),7.07(1H,d,J=2.3Hz),7.19(1H,d,J=8.6Hz),7.26-7.34(2H,m),7.38-7.47(4H,m),7.77(1H,d,J=7.6Hz),7.89(1H,s),10.83(1H,br s).カルボン酸のプロトンは観測されず。
IR(ATR)cm-1:3170,1572,1389,1317,1184,1126,1070,845,700.
Anal.Calcd for C27H23F3O3N2・H2O:C,65.05;H,5.05;F,11.43;N,5.62.
Found:C,64.81;H,4.97;F,11.09;N,5.65.
［製造例７］  ３−［Ｎ−［１−メチル−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル］メチルアミノ］プロピオン酸
（１）３−［Ｎ−［１−メチル−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル］メチルアミノ］プロピオン酸  エチル  エステル
【０１８６】
【化６１】
2009114108.tif 000062
【０１８７】
１−メチル−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（１．１３ｇ）、３−アミノプロピオン酸  エチル  エステル  塩酸塩（４６．１ｍｇ）及びＴＥＡ（９２．０μｌ）のジクロロメタン（５．０ｍｌ）溶液に、室温にて硫酸マグネシウム（４０ｍｇ）を加えた。反応混合液を１．５時間攪拌後、室温にてシアン化水素化ホウ素ナトリウム（３１．８ｍｇ）を加えて更に１４時間攪拌した。反応液にクロロホルム（１０ｍｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え分液し、水層をクロロホルム（５ｍｌ×２）で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（９１．４ｍｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:517(M+H)+.
NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,t,J=7.2Hz),2.50(2H,t,J=6.3Hz),2.94(2H,t,J=6.3Hz),3.72(3H,s),3.91(2H,s),4.13(2H,q,J=7.1Hz),5.23(2H,s),6.32(1H,s),6.92(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),7.06(1H,br s),7.12(1H,d,J=2.4Hz),7.19(1H,d,J=8.8Hz),7.44-7.36(5H,m).
（２）３−［Ｎ−［１−メチル−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル］メチルアミノ］プロピオン酸
【０１８８】
【化６２】
2009114108.tif 000063
【０１８９】
３−［Ｎ−［１−メチル−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル］メチルアミノ］プロピオン酸  エチル  エステル（９１．４ｍｇ）の３３％メタノール／ＴＨＦ（３ｍｌ）混合溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、室温にて１４時間攪拌した。反応混合液に水（５ｍｌ）を加えたのち、弱酸性（ｐＨ４）になるまで１Ｎ塩酸水溶液を加えた。この混合液を１０％メタノール／クロロホルム混合液で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にクロロホルム（２ｍｌ）を加え、析出した固体をろ取し、少量のクロロホルムで洗浄した後、減圧下で乾燥して標記化合物（３９．３ｍｇ）を得た。
NMR(DMSO-d6)δ:2.50-2.42(2H,brm),2.93-2.87(2H,brm),3.71(3H,s),4.03(2H,s),5.37(2H,s),6.39(1H,s),6.88(1H,d,J=8.3Hz),7.18(1H,s),7.37-7.33(2H,m),7.50-7.40(5H,m).
［製造例８］  １−［［１−メチル−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸  メチル  エステル
（１）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸  エチル  エステル
【０１９０】
【化６３】
2009114108.tif 000064
【０１９１】
５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸  エチル  エステル（ＷＯ  ０５／０００８４９号公報）（５００ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、５−クロロメチル−３−フェニル−２−トリフルオロメチルチオフェン（６７８ｍｇ）及び炭酸カリウム（２７１ｍｇ）を加え、７０℃で一晩攪拌した。反応混合液を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（６７７ｍｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:547(M+H)+.
NMR(CDCl3)δ:1.40(3H,t,J=7.1Hz),1.63(9H,s),4.40(2H,q,J=7.1Hz),5.30(2H,s),7.01(1H,s),7.10(1H,d,J=0.7Hz),7.40-7.42(5H,m),7.49(1H,d,J=2.9Hz),8.40(1H,d,J=2.9Hz).
（２）５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸  エチル  エステル
【０１９２】
【化６４】
2009114108.tif 000065
【０１９３】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸  エチル  エステル（６７７ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加えて室温で４５分間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮後、残渣に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて弱塩基性とした後、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して標記化合物（５２１ｍｇ，９４％）を得た。
MS(ESI)m/z:447(M+H)+.
NMR(CDCl3)δ:1.43(3H,t,J=7.1Hz),4.44(2H,q,J=7.1Hz),5.31(2H,s),7.11-7.13(2H,m),7.38-7.44(5H,m),7.59(1H,d,J=2.7Hz),8.45(1H,d,J=2.7Hz),10.97(1H,s).
（３）１−メチル−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸  エチル  エステル
【０１９４】
【化６５】
2009114108.tif 000066
【０１９５】
５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸  エチル  エステル（５２１ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下、５５％水素化ナトリウム（５６ｍｇ）を加えて室温で３０分攪拌後、ヨウ化メチル（１４５μｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応混液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルとｎ−ヘキサンを加え、析出した固体をろ取、乾燥して標記化合物（４０５ｍｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:461(M+H)+.
NMR(CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=7.2Hz),4.15(3H,s),4.40(2H,q,J=7.2Hz),5.29(2H,s),7.10(1H,d,J=1.0Hz),7.17(1H,s),7.38-7.43(5H,m),7.52(1H,d,J=2.7Hz),8.34(1H,d,J=2.7Hz).
（４）１−メチル−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−メタノール
【０１９６】
【化６６】
2009114108.tif 000067
【０１９７】
１−メチル−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸  エチル  エステル（４００ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（３８ｍｇ）を加え、加熱還流下で３０分間攪拌した。反応混合液を氷冷し、反応混液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  ２Ｌ）で精製し、標記化合物（３４９ｍｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:419(M+H)+.
NMR(CDCl3)δ:3.89(3H,s),4.82(2H,d,J=4.9Hz),5.27(2H,s),6.35(1H,s),7.08(1H,s),7.37-7.48(7H,m),8.16(1H,d,J=2.7Hz).
（５）１−メチル−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルバルデヒド
【０１９８】
【化６７】
2009114108.tif 000068
【０１９９】
１−メチル−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−メタノール（３４９ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に、塩化ナトリウム（１２５ｍｇ）と二酸化マンガン（４１２ｍｇ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応混合液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（２９１ｍｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:417(M+H)+.
NMR(CDCl3)δ:4.17(3H,s),5.30(2H,s),7.11-7.14(2H,m),7.38-7.43(5H,m),7.57(1H,d,J=2.7Hz),8.41(1H,d,J=2.7Hz),9.92(1H,s).
（６）１−［［１−メチル−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸  メチル  エステル
【０２００】
【化６８】
2009114108.tif 000069
【０２０１】
１−メチル−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルバルデヒド（１８５ｍｇ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液に、アゼチジン−３−カルボン酸  メチル  エステル  塩酸塩（１０１ｍｇ）、酢酸（２５μｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合液を氷冷し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９８ｍｇ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（２１１ｍｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:516(M+H)+.
NMR(CDCl3)δ:3.32-3.38(3H,m),3.53-3.56(2H,m),3.71(3H,s),3.74(2H,s),3.83(3H,s),5.27(2H,s),6.26(1H,s),7.08(1H,d,J=1.5Hz),7.38-7.45(6H,m),8.12(1H,d,J=2.7Hz).
（７）１−［［１−メチル−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
【０２０２】
【化６９】
2009114108.tif 000070
【０２０３】
１−［［１−メチル−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸  メチル  エステル（２０５ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、メタノール（１．２ｍｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．１８ｍｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応混合液に１Ｎ塩酸水溶液を加え、中和した後、減圧濃縮した。残渣に水を加え、クロロホルムで３回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルとヘキサンを加え、析出した固形物をろ取して粗生成体（１０１ｍｇ）を得た。得られた粗生成体（７１ｍｇ）をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（５２ｍｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:502(M+H)+.
HRMS(FAB)calcd for C25H23F3N3O3S(M+H)+:502.1412;found 502.1440.
NMR(DMSO-d6)δ:2.95(1H,s),3.17-3.36(4H,m),3.66-3.71(5H,m),5.40(2H,s),6.25(1H,s),7.36-7.62(7H,m),8.03(1H,d,J=2.7Hz).
［製造例９］  １−［［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］ベンゾフラン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
（１）５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］ベンゾフラン−２−カルボン酸  メチル  エステル
【０２０４】
【化７０】
2009114108.tif 000071
【０２０５】
５−ヒドロキシベンゾフラン−２−カルボン酸  メチル  エステル（５５０ｍｇ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液を氷冷し、攪拌下に５５％水素化ナトリウム（１４０ｍｇ）を加えた。反応混合液を３０分攪拌した後、５−クロロメチル−３−フェニル−２−トリフルオロメチルチオフェン（９５０ｍｇ）を加えて６０℃で一晩攪拌した。反応混合液を室温まで冷却後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  ２Ｌ）で精製し、標記化合物（１．２６ｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:433(M+H)+.
NMR(CDCl3)δ:3.98(3H,s),5.27(2H,s),7.10-7.26(3H,m),7.39-7.53(7H,m).
（２）５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］ベンゾフラン−２−メタノール
【０２０６】
【化７１】
2009114108.tif 000072
【０２０７】
５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］ベンゾフラン−２−カルボン酸  メチル  エステル（７７５ｍｇ）のＴＨＦ（３５ｍｌ）溶液に、水素化ホウ素リチウム（１１７ｍｇ）を加え、加熱還流下で２時間攪拌した。反応混合液を室温まで冷却後、１Ｎ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  ２Ｌ）で精製し、標記化合物（６９３ｍｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:405(M+H)+.
NMR(CDCl3)δ:1.91-1.96(1H,m),4.76(2H,d,J=6.1Hz),5.25(2H,s),6.62(1H,s),6.97(1H,dd,J=2.7,8.8Hz),7.08-7.11(2H,m),7.43-7.37(6H,m).
（３）５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］ベンゾフラン−２−カルバルデヒド
【０２０８】
【化７２】
2009114108.tif 000073
【０２０９】
５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］ベンゾフラン−２−メタノール（６８０ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、二酸化マンガン（９３２ｍｇ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応混液をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  ２Ｌ）で精製し、標記化合物（６１４ｍｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:403(M+H)+.
NMR(CDCl3)δ:5.28(2H,s),7.11(1H,d,J=1.0Hz),7.22-7.25(2H,m),7.39-7.44(5H,m),7.56-7.52(2H,m),9.85(1H,s).
（４）１−［［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］ベンゾフラン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
【０２１０】
【化７３】
2009114108.tif 000074
【０２１１】
５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］ベンゾフラン−２−カルバルデヒド（２０１ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に、アゼチジン−３−カルボン酸（１５２ｍｇ）、酢酸（１ｍｌ）及びシアン化水素化ホウ素ナトリウム（６６ｍｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、２０％メタノール／クロロホルム混合液で３回抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製し、得られた油状物にジエチルエーテルとｎ−ヘキサンを加え、析出した固体をろ取して標記化合物（６５ｍｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:488(M+H)+.
HRMS(FAB)calcd for C25H21F3NO4S(M+H)+:488.1143;found 488.1108.
NMR(DMSO-d6)δ:3.15-3.47(5H,m),3.65(2H,s),5.40(2H,s),6.66(1H,s),6.96(1H,dd,J=2.5,9.1Hz),7.25(1H,d,J=2.5Hz),7.38(1H,s),7.43-7.50(6H,m).
IR(ATR)cm-1:3031,1623,1473,1384,1284,1199,1120.
Anal.Calcd for C25H20F3NO4S・0.5H2O:C,60.48;H,4.26;F,11.48;N,2.82;S,6.46.
Found:C,60.43;H,4.07;F,11.44;N,2.71;S,6.51.
［製造例１０］  １−［［６−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］ベンゾフラン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
（１）６−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］ベンゾフラン−２−カルボン酸  メチル  エステル
【０２１２】
【化７４】
2009114108.tif 000075
【０２１３】
６−ヒドロキシベンゾフラン−２−カルボン酸  メチル  エステル（５００ｍｇ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液に、５−クロロメチル−３−フェニル−２−トリフルオロメチルチオフェン（８６０ｍｇ）及び炭酸カリウム（４００ｍｇ）を加え、５０℃で３時間攪拌した。反応混合液を室温まで冷却後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出物をろ取して標記化合物（９８０ｍｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:433(M+H)+.
NMR(DMSO-d6)δ:3.86(3H,s),5.48(2H,s),7.10(1H,dd,J=2.2,8.8Hz),7.43-7.50(7H,m),7.70-7.72(2H,m).
（２）６−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］ベンゾフラン−２−メタノール
【０２１４】
【化７５】
2009114108.tif 000076
【０２１５】
６−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］ベンゾフラン−２−カルボン酸  メチル  エステル（２１６ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に水素化ホウ素リチウム（３３ｍｇ）を加え、加熱還流下で２時間半攪拌した。反応混合液を室温まで冷却後、１規定塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュ  Ｌ）で精製し、標記化合物（２００ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:1.89(1H,t,J=6.1Hz),4.74(2H,d,J=6.1Hz),5.26(2H,d,J=0.5Hz),6.61(1H,s),6.93-6.96(1H,m),7.09-7.10(2H,m),7.38-7.46(6H,m).
（３）６−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］ベンゾフラン−２−カルバルデヒド
【０２１６】
【化７６】
2009114108.tif 000077
【０２１７】
６−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］ベンゾフラン−２−メタノール（７０７ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に二酸化マンガン（５２０ｍｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合液に、更に二酸化マンガン（５２０ｍｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュ  Ｌ）で精製し、標記化合物（６１２ｍｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:403(M+H)+.
NMR(CDCl3)δ:5.31(2H,s),7.07(1H,dd,J=2.2,8.8Hz),7.13-7.16(2H,m),7.40-7.44(5H,m),7.52(1H,d,J=1.0Hz),7.66(1H,d,J=8.8Hz),9.78(1H,s).
（４）１−［６−（４−フェニル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメトキシ）ベンゾフラン−２−イルメチル］アゼチジン−３−カルボン酸
【０２１８】
【化７７】
2009114108.tif 000078
【０２１９】
６−（４−フェニル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメトキシ）ベンゾフラン−２−カルバルデヒド（１５５ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に、アゼチジン−３−カルボン酸（１１７ｍｇ）、酢酸（１ｍｌ）及びシアン化水素化ホウ素ナトリウム（５１ｍｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応混液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、クロロホルム／メタノール（４：１）混合液で３回抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製した。得られた油状物にジエチルエーテルとヘキサンを加え、析出した固形物をろ取して標記化合物（４１ｍｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:488(M+H)+.
HRMS(FAB)calcd for C25H21F3NO4S(M+H)+:488.1143;found 488.1124.
NMR(DMSO-d6)δ:3.16-3.28(3H,m),3.44(2H,t,J=7.6Hz),3.63(2H,s),5.43(2H,s),6.64(1H,s),6.95(1H,dd,J=2.2,8.6Hz),7.31(1H,d,J=2.0Hz),7.40-7.51(7H,m).
IR(ATR)cm-1:3060,1619,1589,1369,1288,1155,1108.
Anal.Calcd for C25H20F3NO4S・0.75H2O:C,59.93;H,4.33;F,11.38;N,2.80;S,6.40.
Found:C,59.67;H,4.16;F,11.34;N,2.92;S,6.46.
［製造例１１］１−［６−（３−シアノ−４−シクロヘキシルベンジルオキシ）ナフタレン−２−イルメチル］アゼチジン−３−カルボン酸
（１）３−シアノ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸  メチル  エステル
【０２２０】
【化７８】
2009114108.tif 000079
【０２２１】
３−シアノ−４−ヒドロキシ安息香酸  メチル  エステル（８７０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、ピリジン（８６０μｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．１３ｍｌ）を０℃にて徐々に加えた。室温にて１６時間攪拌したのち、析出した固体をろ過にて取り除き、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣に水（１５ｍｌ）及び酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え分液した。水層を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出後、合わせた抽出液を３％硫酸銅水溶液及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を濃縮して標記化合物（１．３４ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.99(3H,s),7.59(1H,d,J=8.8Hz),8.37(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),8.44(1H,d,J=2.2Hz).
MS(ESI)m/z:310(M+H)+.
（２）３−シアノ−４−シクロヘキシル安息香酸  メチル  エステル
【０２２２】
【化７９】
2009114108.tif 000080
【０２２３】
窒素雰囲気下、３−シアノ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸  メチル  エステル（９２８ｍｇ）のＴＨＦ（５．０ｍｌ）溶液に、室温にてビス（トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（１５３ｍｇ）及び０．５Ｍシクロヘキシルメチル臭化亜鉛／ＴＨＦ溶液（６．６０ｍｌ）を加えた。２時間加熱還流したのち室温まで放冷し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えた。室温にて３０分間攪拌したのち、析出した固体をろ過にて取り除いた。ろ液をクロロホルム（３×１０ｍｌ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（５６６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.22-1.34(1H,m),1.40-1.55(4H,m),1.58(1H,d,J=8.8Hz),1.81(1H,d,J=12.9Hz),1.90(3H,t,J=9.8Hz),3.00-3.06(1H,m),3.93(3H,s),7.46(1H,d,J=8.3Hz),8.17(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),8.27(1H,d,J=1.5Hz).
MS(ESI)m/z:244(M+H)+.
（３）３−シアノ−４−シクロヘキシル安息香酸
【０２２４】
【化８０】
2009114108.tif 000081
【０２２５】
３−シアノ−４−シクロヘキシル安息香酸  メチル  エステル（５６６ｍｇ）のＴＨＦ（６．０ｍｌ）溶液に、メタノール（３．０ｍｌ）及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．００ｍｌ）を室温にて加えた。室温にて３日間攪拌したのち、反応液に水（５．０ｍｌ）を加え、１Ｎ塩酸にてｐＨを３としてクロロホルム（１０ｍｌ）を加えて分液した。水層をクロロホルム（３×７．５ｍｌ）で抽出後、抽出液を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を濃縮して標記化合物（４８３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.23-1.31(1H,m),1.33-1.56(4H,m),1.73(1H,d,J=12.5Hz),1.82(4H,t,J=11.7Hz),2.86-2.94(1H,m),7.65(1H,d,J=8.3Hz),8.15(1H,dd,J=8.3,1.7Hz),8.20(1H,d,J=1.7Hz),13.36(1H,s).
MS(ESI)m/z:459(2M+H)+.
（４）３−シアノ−４−シクロヘキシルベンジルアルコール
【０２２６】
【化８１】
2009114108.tif 000082
【０２２７】
３−シアノ−４−シクロヘキシル安息香酸（４８３ｍｇ）のＴＨＦ（５．０ｍｌ）溶液に、ＴＥＡ（４４０μｌ）及びクロロ酢酸  エチル  エステル（２４２μｌ）を０℃にて徐々に加えた。室温にて１時間攪拌後、析出した沈殿物をろ過にて取り除いた。
【０２２８】
別のコルベン中、水素化ホウ素ナトリウム（５２０ｍｇ）のエタノール（５．０ｍｌ）懸濁液に、０℃にて安息香酸誘導体のろ液を徐々に加えた。０℃にて１時間攪拌したのち、１Ｎ塩酸を徐々に加え、ｐＨを４とした。反応液に酢酸エチル（１０ｍｌ）を加えて分液し、水層を酢酸エチル（３×５．０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（２４９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.21-1.32(1H,m),1.38-1.51(4H,m),1.74-1.92(6H,m),2.94-3.00(1H,m),4.70(2H,d,J=4.9Hz),7.36(1H,d,J=8.3Hz),7.53(1H,dd,J=8.0,1.5Hz),7.61(1H,d,J=1.5Hz).
（５）２−シクロヘキシル−５−（６−ホルミルナフレン−２−イルオキシメチル）ベンゾニトリル
【０２２９】
【化８２】
2009114108.tif 000083
【０２３０】
３−シアノ−４−シクロヘキシルベンジルアルコール（０．８０ｇ）に、室温にて塩化チオニル（１０ｍｌ）を加え７０℃に加温し４時間攪拌した。反応液を室温に戻した後に、濃縮し５−クロロメチル−２−シクロヘキシルベンゾニトリルの組成生物（０．８８ｇ）を得、引き続き未精製のまま次の反応に供した。
【０２３１】
６−ヒドロキシ−２−ナフトアルデヒド（和光純薬）（０．１６ｇ）及び５−クロロメチル−２−シクロヘキシルベンゾニトリル（０．２２ｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に、室温にて、炭酸カリウム（０．３９ｇ）を加え、７０℃に加温して１４時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、不溶物をろ別し、得られたろ液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）に付し、標記化合物（０．１６ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.23-1.58(6H,m),1.78-2.04(4H,m),2.92-3.08(1H,m),5.17(2H,s),7.24(1H,d,J=2.5Hz),7.31(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),7.43(1H,d,J=7.6Hz),7.64(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),7.74(1H,d,J=2.0Hz),7.81(1H,d,J=8.6Hz),7.94(2H,d,J=8.6Hz),8.20(1H,s),10.10(1H,s).
MS(ESI)m/z:観測されず．
（６）１−［６−（３−シアノ−４−シクロヘキシルベンジルオキシ）ナフタレン−２−イルメチル］アゼチジン−３−カルボン酸  メチル  エステル
【０２３２】
【化８３】
2009114108.tif 000084
【０２３３】
２−シクロヘキシル−５−（６−ホルミルナフレン−２−イルオキシメチル）ベンゾニトリル（１５６ｍｇ）、３−アセチジンカルボン酸  メチル  エステル  塩酸塩（１９２ｍｇ）及び酢酸（０．５ｍｌ）のジクロロエタン溶液（５ｍｌ）に、室温にてアセトキシホウ素酸ナトリウム（２６８ｍｇ）を加え４日間攪拌した。この反応液に飽和重曹水を加えしばらく攪拌した後に、ジクロロメタンにて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｓ）に付し、標記化合物（８７ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.15-1.57(5H,m),1.67-1.96(6H,m),2.91-3.07(1H,m),3.26-3.43(3H,m),3.52-3.59(2H,m),3.64-3.91(5H,m),5.13(2H,s),7.05-7.22(2H,m),7.33-7.44(2H,m),7.79-7.53(4H,m).
MS(ESI)m/z:469.
（７）１−［６−（３−シアノ−４−シクロヘキシルベンジルオキシ）ナフタレン−２−イルメチル］アゼチジン−３−カルボン酸
【０２３４】
【化８４】
2009114108.tif 000085
【０２３５】
１−［６−（３−シアノ−４−シクロヘキシルベンジルオキシ）ナフタレン−２−イルメチル］アゼチジン−３−カルボン酸  メチル  エステル（８７ｍｇ）のメタノール／テトラヒドロフラン混合溶液（１／０．５ｍｌ）に、室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．３６ｍｌ）を加え、３時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣に１Ｎ塩酸（０．３６ｍｌ）を加え、メタノール／クロロホルム混合（１０％）溶液にて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ別後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。得られた残渣をエーテル／ｎ−ヘキサンにて固化させて分取し、乾燥して標記化合物（４５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.79-0.90(2H,m),1.16-1.57(4H,m),1.63-1.89(4H,m),2.74-2.92(1H,m),3.14-3.26(3H,m),3.38(2H,s),3.64(2H,s),5.22(2H,s),7.21(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),7.29-7.43(2H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.62-7.83(5H,m),7.89(1H,s).
IR(ATR)cm-1:2956,2911,2873,2767,2671,2598,2457,1732,1670,1603.
MS(ESI)m/z:455(M+H).
［評価例１］  被験物質のin vitro評価
（１）HA-Gqi5 DNAのクローニング
HA-Gqi5発現CHO細胞（Molecular Devices社より購入）より、DNeasy Tissue Kit（QIAGEN）を用いてgenomic DNAを抽出した。抽出液を鋳型として、KOD plus DNA polymerase（TOYOBO）を用いてPCRを行った。目的とするPCR産物を精製及びblunting kination処理（BKL Kit：タカラバイオ）し、pUC118/HincII-BAP（タカラバイオ）とligationを行った。Ligation mix.を大腸菌DH5α（TOYOBO）に導入し、PCR法によって陽性クローンを選択した後、HA-Gqi5 DNAを組込んだプラスミドを得た。
（２）HA-Gqi5発現プラスミドの構築
pUC118に組込まれたHA-Gqi5遺伝子を制限酵素で切り出し精製した後に、発現プラスミドpcDNA3.1Hygro(+)（Invitrogen）とligationを行った。次に、大腸菌DH5αに導入して陽性クローンを選択した後に、HA-Gqi5発現プラスミドを得た。
（３）HA-Gqi5発現CHO細胞の作成
CHO-K1細胞にFugene6（ロッシュ・ダイアグノスティックス株式会社）試薬を用いて（２）で得たHA-Gqi5発現プラスミドを導入して、hygromycinを用いて細胞の選抜を行った。細胞は２回のクローニングを行い、抗HA抗体を用いたウエスタンブロッティング法によってHA-Gqi5発現CHO細胞を選択した。
（４）ヒトS1P1（EDG-1）のクローニング
ヒトS1P1（EDG-1）のcDNAクローン（open biosystems、cDNA collection #4071217）を鋳型にして、ヒトS1P1（EDG-1）DNAをPCRで得た。このPCR産物をpUC118に組込んだ後、site-directed mutagenesis kit（STRATAGENE）により目的配列（The Journal of Biological Chemistry Vol.265,No.16,9308-9313,1990）のDNAを組込んだプラスミドを得た。
（５）ヒトS1P1（EDG-1）発現プラスミドの構築
pUC118に組込まれたヒトS1P1（EDG-1）遺伝子（The Journal of Biological Chemistry Vol.265,No.16,9308-9313,1990）を制限酵素で切り出し精製した後に、発現プラスミドpcDNA3.1/mycHisA（Invitrogen）とligationを行った。次に、大腸菌DH5αに導入して陽性クローンを選択した後に、ヒトS1P1（EDG-1）発現プラスミドを得た。
（６）ヒトS1P1（EDG-1）発現CHO細胞の作成
（３）で得たHA-Gqi5発現CHO細胞にFugene6（ロッシュ・ダイアグノスティックス株式会社）試薬を用いてS1P1（EDG-1）発現プラスミドを導入して、G418を用いて細胞の選抜を行った。細胞は２回のクローニングを行い、S1P刺激によって細胞内カルシウムが上昇する細胞を選択した。
（７）細胞内カルシウムフラックスアッセイ
上記の（６）で得た、ヒトS1P1（EDG-1）を導入したGqi5蛋白発現CHO細胞を黒色底面透明96穴プレートに2.5×104cell/wellで播種して一晩培養し、血清不含培地で１回洗浄した後に、2.5mM probenicid、0.25％脂肪酸不含BSAを含むアッセイ用緩衝液（カルシウムアッセイキット、Molecular Devices）100μLを加えて37℃及び5％CO2で1時間反応させた。最終試験濃度の5倍の濃度を生じるように、試験化合物を希釈した液25μLを添加して細胞内カルシウム濃度変化をFLEXstation II（Molecular Devices）で測定して、細胞内カルシウム濃度の最小値と最大ピーク値の差として求めた。測定値より作成したシグモイド曲線から、S1P1（EDG-1）受容体に対するアゴニスト活性として、EC50値を算出した。
［評価例２］  被験物質のin vivo評価（被験化合物投与の4時間後におけるマウス末梢血中リンパ球数減少試験）
Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト投与後のマウスにおいて、末梢血中のリンパ球が減少することが報告されている［SCIENCE, 296, 346-349(2002)］。本評価法を用いて、被検化合物の評価を実施した。被験物質は、MC（メチルセルロース）溶液を用いて懸濁液又は溶液の投与液を調製した（マウス体重20gあたり0.2mlを経口投与する濃度）。
【０２３６】
被験物質を経口投与4時間後に、エーテル麻酔下で抗凝固剤としてEDTAを用いて後大静脈より採血（0.5ml）した。末梢血中のリンパ球数は総合血液学検査装置ADVIA120（バイエルメディカル）で決定した。被検薬の薬理作用はコントロール（溶媒投与）群を基準値とし、基準値に対する被検薬投与群の平均末梢血リンパ球数の比T/C（％）で効果を判定した。
T/C（％）の計算式：
T/C（％）＝（被検薬投与群の平均末梢血リンパ球数）/（溶媒投与群の平均末梢血リンパ球数）×100
［評価例３］  被験物質のin vivo持続性評価（被験化合物投与の24時間後におけるマウス末梢血中リンパ球数減少試験）
前記の［評価例２］と同様に、被験物質を経口投与後、24時間後の末梢血中のリンパ球数を同様に測定した。
［試験結果］
前記試験方法に従って、製造例化合物について試験した結果を下記の表１〜表３に示す。
【０２３７】
【表１】
2009114108.tif 000086
一般式（Ｉ）で表される化合物は、S1P1受容体に対するアゴニスト活性を有し、その強さは化合物１（国際公開第2003/062252号パンフレットに記載の化合物）と同等であった。
【０２３８】
【表２】
2009114108.tif 000087
一般式（Ｉ）で表される化合物は、経口投与で末梢血中リンパ球数減少効果を示した。化合物１（国際公開第2003/062252号パンフレットに記載の化合物）は0.3mg/kgの経口投与において、末梢血中リンパ球数減少効果が基準値（溶媒投与群の平均末梢血リンパ球数）の52.0％を示した。一方、一般式（Ｉ）で表される化合物は、0.3mg/kgの経口投与で基準値の12.6〜23.1％の低値を示し、末梢血中リンパ球数減少効果は化合物１を上回った。
【０２３９】
【表３】
2009114108.tif 000088
一般式（Ｉ）で表される化合物は、経口投与で末梢血中リンパ球数を減少させ、その有効性は２４時間後でも持続した。化合物１（国際公開第2003/062252号パンフレットに記載の化合物）は、表２で示したように、1mg/kg及び3mg/kgの経口投与では4時間後で有効性を示したが、24時間後には末梢血中リンパ球数減少効果は消失し、基準値（溶媒投与群の平均末梢血リンパ球数）まで回復した。一方、一般式（Ｉ）で表される化合物は、24時間後においても、1mg/kg又は3mg/kgの経口投与で基準値の10.1〜27.3％の低値を示し、有効性を維持した。
【産業上の利用可能性】
【０２４０】
本発明の医薬組成物は、高いS1P受容体アゴニスト活性と、経口吸収性と持続性に優れることから、移植に対する拒絶反応、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患を治療及び／又は予防するために使用可能であり、臨床上の有用性が極めて高い。