(57)【要約】      （修正有）【課題】インフルエンザ等に有効な抗ウイルス剤を提供する。【解決手段】式（Ｉ）で表されるピロール誘導体を含有する抗ウイルス剤。2009179589.tif 000035（式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは、同一または異なって、水素原子、アルキル基、アリール基等を表し、Ｘは、水素原子、置換アルキル基等を表すか、または、ＸとＲＡ、ＲＡとＲＢまたはＲＣとＲＤは、それぞれ、一緒になって環を形成してもよい）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009179589.tif 000029
｛式中、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基、置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基、ＯＲ１（式中、Ｒ１は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基または置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基を表す）、ＮＲ２Ｒ３（式中、Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、前記Ｒ１と同義であるか、またはＲ２とＲ３が一緒になって、置換もしくは非置換含窒素複素環基を表す）、Ｓ（Ｏ）ｍＲ４（式中、ｍは、０、１または２を表し、Ｒ４は、前記Ｒ１と同義である）、ＣＯＲ５（式中、Ｒ５は、前記Ｒ１と同義である）、ＣＯＯＲ６（式中、Ｒ６は、前記Ｒ１と同義である）、ＯＣＯＲ７（式中、Ｒ７は、前記Ｒ１と同義である）、ＣＯＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８およびＲ９は、同一または異なって、それぞれ前記Ｒ２およびＲ３と同義である）、ＮＲ１０ＣＯＲ１１（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なって、前記Ｒ１と同義である）、ＮＲ１２ＣＯＯＲ１３（式中、Ｒ１２およびＲ１３は、同一または異なって、前記Ｒ１と同義である）、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５は、同一または異なって、前記Ｒ１と同義である）、ＮＲ１６Ｃ(＝Ｑ１)ＮＲ１７Ｒ１８［式中、Ｑ１は、酸素原子、硫黄原子、ＮＲ１９（式中、Ｒ１９は、前記Ｒ１と同義である）、ＮＣＮ、ＣＨＮＯ２またはＣ(ＣＮ)２を表し、Ｒ１６は、前記Ｒ１と同義であり、Ｒ１７およびＲ１８は、同一または異なって、それぞれ前記Ｒ２およびＲ３と同義である］、ＮＲ２０Ｃ(＝Ｑ２)ＮＲ２１ＣＯＲ２２（式中、Ｑ２は、前記Ｑ１と同義であり、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、同一または異なって、前記Ｒ１と同義である）、ＮＲ２３Ｃ(＝Ｑ３)ＮＲ２４ＣＯＯＲ２５（式中、Ｑ３は、前記Ｑ１と同義であり、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、同一または異なって、前記Ｒ１と同義である）、ＮＲ２６ＳＯ２ＮＲ２７Ｒ２８（式中、Ｒ２６は、前記Ｒ１と同義であり、Ｒ２７およびＲ２８は、同一または異なって、それぞれ前記Ｒ２およびＲ３と同義である）、ＳＯ２ＮＲ２９Ｒ３０（式中、Ｒ２９およびＲ３０は、同一または異なって、それぞれ前記Ｒ2およびＲ３と同義である）、ニトロ基、シアノ基またはハロゲン原子を表し、ここで、ＲＡ〜ＲＤの少なくとも一つは、水素原子以外の基を表し、
Ｘは、水素原子、置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基または置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基、ＯＲ３１（式中、Ｒ３１は、前記Ｒ１と同義である）、ＮＲ３２Ｒ３３（式中、Ｒ３２およびＲ３３は、同一または異なって、それぞれ前記Ｒ２およびＲ３と同義である）、ＳＯ２Ｒ３４（式中、Ｒ３４は、前記Ｒ１と同義である）、ＣＯＲ３５（式中、Ｒ３５は、前記Ｒ１と同義である）、ＣＯＯＲ３６（式中、Ｒ３６は、前記Ｒ１と同義である）、ＯＣＯＲ３７（式中、Ｒ３７は、前記Ｒ１と同義である）、ＣＯＮＲ３８Ｒ３９（式中、Ｒ３８およびＲ３９は、同一または異なって、それぞれ前記Ｒ２およびＲ３と同義である）、ＮＲ４０ＣＯＲ４１（式中、Ｒ４０およびＲ４１は、同一または異なって、前記Ｒ１と同義である）、ＮＲ４２ＣＯＯＲ４３（式中、Ｒ４２およびＲ４３は、同一または異なって、前記Ｒ１と同義である）、ＮＲ４４ＳＯ２Ｒ４５（式中、Ｒ４４およびＲ４５は、同一または異なって、前記Ｒ１と同義である）を表し、
または、
ＸとＲＡ、ＲＡとＲＢまたはＲＣとＲＤは、それぞれ、一緒になって環を形成してもよい（以下、ＸとＲＡとが一緒になって形成する環をＺＡと、ＲＡとＲＢとが一緒になって形成する環をＺＢと、また、ＲＣとＲＤとが一緒になって形成する環をＺＣと、それぞれいう）｝
で表されるピロール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有してなる抗ウイルス剤。
【請求項２】
Ｘが水素原子であり、下記式（Ｉａ）
【化２】
2009179589.tif 000030
（式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは、前記と同義である）
で表されることを特徴とする請求項１記載のピロール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有してなる抗ウイルス剤。
【請求項３】
ＲＡが、置換もしくは非置換フェニル基、アミノ基、ＣＯＮＨＲ９ａ（式中、Ｒ９ａは、置換もしくは非置換アルキル基を表す）またはＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨＣＯＯＲ２５ａ（式中、Ｒ２５ａは、置換もしくは非置換アルキル基を表す）を表し、ＲＤが水素原子であることを特徴とする請求項２記載のピロール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有してなる抗ウイルス剤。
【請求項４】
ＲＢおよびＲＣが、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換フェニル基、ＳＯ２Ｒ４ｂ（式中、Ｒ４ｂは、置換もしくは非置換フェニル基を表す）、ＣＯＯＲ６ａ（式中、Ｒ６ａは、置換もしくは非置換アルキル基を表す）、ＣＯＮＲ８ｂＲ９ｂ（式中、Ｒ８ｂおよびＲ９ｂは、同一または異なって、水素原子または置換もしくは非置換アルキル基を表す）またはシアノ基であることを特徴とする請求項２または３のいずれか記載のピロール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有してなる抗ウイルス剤。
【請求項５】
ＲＡがｍ−ニトロフェニル基を、ＲＢが２−エチルヘキシルオキシカルボニル基を、ＲＣがカルバモイル基を、ＲＤが水素原子であることを特徴とする請求項２記載のピロール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有してなる抗ウイルス剤。
【請求項６】
ＲＡおよびＲＣが置換もしくは非置換フェニル基を、ＲＢがシアノ基を、ＲＤがヒドロキシ基であることを特徴とする請求項２記載のピロール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有してなる抗ウイルス剤。
【請求項７】
ＺＡが、置換もしくは非置換含窒素複素環であることを特徴とする請求項１記載のピロール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有してなる抗ウイルス剤。
【請求項８】
置換もしくは非置換含窒素複素環が、下記式（ＩＩ）
【化３】
2009179589.tif 000031
［式中、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、同一または異なって、−ＣＲＥ＝（式中、ＲＥは、前記ＲＡと同義であり、式中に複数のＲＥが同時に存在する場合、ＲＥは、同一または異なっていてもよい）、−ＣＲＦＲＧ−（式中、ＲＦおよびＲＧは、同一または異なって、前記ＲＡと同義であり、式中に複数のＲＦおよび／またはＲＧが同時に存在する場合、ＲＦおよびＲＧは、それぞれ同一または異なっていてもよい）、−Ｃ（＝Ｑ４）−（式中、Ｑ４は、前記Ｑ１と同義であり、式中に複数のＱ４が同時に存在する場合、Ｑ４は、同一または異なっていてもよい）、−Ｎ＝、−ＮＲ３１−（式中、Ｒ３１は、前記Ｒ１と同義であり、式中に複数のＲ３１が同時に存在する場合、Ｒ３１は、同一または異なっていてもよい）、−Ｏ−または−Ｓ−を表す］
で表される５員環であることを特徴とする請求項７記載のピロール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有してなる抗ウイルス剤。
【請求項９】
式（ＩＩ）で表される置換もしくは非置換含窒素５員複素環が、下記式（ＩＩａ）
【化４】
2009179589.tif 000032
（式中、ＲＥおよびＲ３１は、前記と同義である）
であることを特徴とする請求項８記載のピロール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有してなる抗ウイルス剤。
【請求項１０】
Ｒ３１が水素原子であることを特徴とする請求項９記載のピロール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有してなる抗ウイルス剤。
【請求項１１】
ＲＢがＣＯＲ５ｂ（式中、Ｒ５ｂは置換もしくは非置換アルキル基を表す）またはＣＯＯＲ６ｂ（式中、Ｒ６ｂは、置換もしくは非置換シクロアルキル基を表す）を、ＲＣがシアノ基を、ＲＤが水素原子を、ＲＥが置換もしくは非置換フェニル基であることを特徴とする請求項９または１０のいずれか記載のピロール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有してなる抗ウイルス剤。
【請求項１２】
置換もしくは非置換含窒素複素環が、下記式（ＩＩＩ）
【化５】
2009179589.tif 000033
［式中、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６およびＺ７は、同一または異なって、−ＣＲＨ＝（式中、ＲＨは、前記ＲＡと同義であり、式中に複数のＲＨが同時に存在する場合、ＲＨは、同一または異なっていてもよい）、−ＣＲＩＲＪ−（式中、ＲＩおよびＲＪは、同一または異なって、前記ＲＡと同義であり、式中に複数のＲＩおよび／またはＲＪが同時に存在する場合、ＲＩおよびＲＪは、それぞれ同一または異なっていてもよい）、−Ｃ（＝Ｑ５）−（式中、Ｑ５は、前記Ｑ１と同義であり、式中に複数のＱ５が同時に存在する場合、Ｑ５は、同一または異なっていてもよい）、−Ｎ＝、−ＮＲ３２−（式中、Ｒ３２は、前記Ｒ１と同義であり、式中に複数のＲ３２が同時に存在する場合、Ｒ３２は、同一または異なっていてもよい）、−Ｏ−または−Ｓ−を表す］
で表される６員環であることを特徴とする請求項７記載のピロール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有してなる抗ウイルス剤。
【請求項１３】
式（ＩＩＩ）で表される置換もしくは非置換含窒素６員複素環が、式（ＩＩＩａ）
【化６】
2009179589.tif 000034
（式中、Ｚ５ａは、−ＣＨ＝または−Ｎ＝を表し、ＲＨおよびＲ３２は、前記と同義である）
であることを特徴とする請求項１２記載のピロール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有してなる抗ウイルス剤。
【請求項１４】
Ｒ３２が水素原子であることを特徴とする請求項１３記載のピロール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有してなる抗ウイルス剤。
【請求項１５】
Ｚ５ａが−ＣＨ＝を、ＲＢが置換もしくは非置換フェニル基、ＳＯ２Ｒ４ｂ（式中、Ｒ４ｂは、前記と同義である）、ＣＯＮＲ８ｂＲ９ｂ（式中、Ｒ８ｂおよびＲ９ｂは、前記と同義である）またはシアノ基を、ＲＣが置換もしくは非置換フェニル基またはシアノ基を、ＲＤが水素原子を、ＲＨがアミノ基またはＮＨＣＯＯＲ１３ａ（式中、Ｒ１３ａは、置換もしくは非置換アルキル基を表す）であることを特徴とする請求項１３または１４のいずれか記載のピロール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有してなる抗ウイルス剤。
【請求項１６】
ＲＢがｐ−トルエンスルフォニル基を、ＲＣがフェニル基を、ＲＨがエトキシカルボニルアミノ基であることを特徴とする請求項１５記載のピロール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有してなる抗ウイルス剤。
【請求項１７】
Ｚ５ａが−Ｎ＝を、ＲＢがＣＯＯＲ６ｂ（式中、Ｒ６ｂは、前記と同義である）を、ＲＣおよびＲＨが、同一または異なって、置換もしくは非置換フェニル基を、ＲＤが水素原子であることを特徴とする請求項１３または１４のいずれか記載のピロール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有してなる抗ウイルス剤。
【請求項１８】
ＺＢが、置換もしくは非置換芳香族炭化水素環、置換もしくは非置換脂環式炭化水素環、置換もしくは非置換芳香族複素環または置換もしくは非置換脂環式複素環であることを特徴とする請求項１記載のピロール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有してなる抗ウイルス剤。
【請求項１９】
置換もしくは非置換芳香族炭化水素環が、置換もしくは非置換ベンゼン環であることを特徴とする請求項１８記載のピロール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有してなる抗ウイルス剤。
【請求項２０】
Ｘが、水素原子、置換アルキル、置換もしくは非置換フェニル基またはＮＨＲ３３ａ（式中、Ｒ３３ａは、置換もしくは非置換フェニル基を表す）であることを特徴とする請求項１９記載のピロール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有してなる抗ウイルス剤。
【請求項２１】
置換アルキルの置換基が、ＳＯ２Ｒ４ｂ（式中、Ｒ４ｂは、前記と同義である）またはシアノ基であることを特徴とする請求項２０記載のピロール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有してなる抗ウイルス剤。
【請求項２２】
置換ベンゼン環の置換基が、ＯＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは、水素原子または置換もしくは非置換アルキル基を表す）またはニトロ基であることを特徴とする請求項１９〜２１のいずれか記載のピロール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有してなる抗ウイルス剤。
【請求項２３】
ＺＣが、置換もしくは非置換芳香族炭化水素環、置換もしくは非置換脂環式炭化水素環、置換もしくは非置換芳香族複素環または置換もしくは非置換脂環式複素環であることを特徴とする請求項１または１８〜２２のいずれか記載のピロール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有してなる抗ウイルス剤。
【請求項２４】
置換もしくは非置換脂環式炭化水素環が、シクロヘキサン環であることを特徴とする請求項２３記載のピロール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有してなる抗ウイルス剤。
【請求項２５】
置換シクロヘキサン環の置換基が、ＯＣＯＲ３７ａ（式中、Ｒ３７ａは、置換もしくは非置換フェニル基を表す）であることを特徴とする請求項２４記載のピロール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有してなる抗ウイルス剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピロール誘導体を含有してなる抗ウイルス剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
インフルエンザウイルスはウイルス粒子内の核蛋白複合体の抗原性の違いから、Ａ・Ｂ・Ｃの３型に分けられ、このうち流行的な広がりを見せるのはＡ型とＢ型である。Ａ型ウイルス粒子表面には赤血球凝集素（ＨＡ）とノイラミニダーゼ（ＮＡ）という糖蛋白があり、ＨＡ、ＮＡにそれぞれ数種類の亜型がある。これらは様々な組み合わせをもって、ヒト以外にもブタやトリなどその他の宿主動物に広く分布していることからＡ型インフルエンザウイルスは人畜共通感染症として捉えられる。
【０００３】
ウイルスの表面にあるＨＡとＮＡはわずかな抗原性を毎年のように変化させる連続抗原変異から、突然別の亜型に変化してしまう不連続抗原変異（いわゆる「新型」インフルエンザの登場）まで、様々な変異を容易に繰り返すことでウイルスは生き延びていく。特に人々は「新型」に対する抗体はないため、大流行（パンデミック）になる。近年では、香港でトリ型のインフルエンザＡ／Ｈ５Ｎ１が初めて人から分離され、「新型」インフルエンザウイルスの出現の可能性として世界中の注目を浴びた。さらにこのトリ型のインフルエンザＡ／Ｈ５Ｎ１がヒトへの感染・死亡例が確認され、世界各国で新型インフルエンザによるヒトからヒトへの感染、死亡という大流行を警戒している。
【０００４】
インフルエンザウイルスに対する特異的療法として、抗ウイルス剤投与が挙げられる。抗Ａ型インフルエンザ薬であるアマンタジン（Amantadine）（１−アミノアダマンタン）は、Ａ型ウイルスの表面にあるＭ２蛋白に作用してインフルエンザウイルスの細胞への侵入を阻止し、抗ウイルス作用を発揮する。インフルエンザＢに対しては無効である。また、インフルエンザウイルスのＮＡの作用を阻害することによって、細胞内で感染増殖したウイルスが細胞外に放出されることを抑制し、抗ウイルス作用を発揮するシアル酸誘導体のザナミビル（Zanamivir）が知られている（例えば、非特許文献１参照）。ザナミビルは粉剤で吸入によって投与されるが、同様にＮＡ阻害作用を持つプロドラッグであるオセルタミビル（Oseltamivir：別名タミフル）は経口薬として知られている。剤型としてシロップ剤なども考慮されている。ザナミビル、オセルタミビルともにＡ、Ｂ両型に対して作用するが、耐性ウイルスの存在も報告されている。
【０００５】
また、インフルエンザに対しての予防方法として、現行のインフルエンザＨＡワクチンも有用手段の一つである。インフルエンザワクチンには高熱などの症状を軽くし、合併症による入院や死亡を減らすことができる。特に６５歳以上の高齢者や基礎疾患（気管支喘息等の呼吸器疾患、心不全などの循環器疾患、糖尿病、腎不全など）を有する人はインフルエンザが重症化しやすいので、ワクチン接種による予防が勧められる。より良いワクチンへの改良開発として、投与回数・投与法（経鼻投与など）・アジュバントの工夫・生ワクチン・人工膜ワクチンなど、新ワクチンの研究が進められている。しかしながら、新型インフルエンザの大流行が予想される中で、新型インフルエンザが発見されていない段階でのワクチン生産は出来ないため、大流行に対応しきれないことが懸念されている。
【０００６】
従来、Ｎ−メチルピロール骨格を有し、抗腫瘍性抗生物質としてディスタマイシン（Distamycin）が知られている。
【０００７】
【化１】
2009179589.tif 000002
【０００８】
下記式で示されるディスタマイシンの基本骨格であるＮ−メチルピロール環を有する誘導体が、抗ウイルス活性を有していることが知られている（例えば、特許文献１、２および３参照）。
【０００９】
【化２】
2009179589.tif 000003
【００１０】
本発明に関連したピロール誘導体としては、例えば、下記式で示される化合物が、ハロゲン化銀カラー感光材料として知られているが、抗ウイルス剤としては知られていない（例えば、特許文献４および５参照）。
【００１１】
【化３】
2009179589.tif 000004
【００１２】
（式中、ＥＷＧは電子吸引性基を、Ｒ１およびＲ２は、水素原子、置換基を、Ｘは水素原子、脱離基を、Ｙは水素原子、水酸基、スルホンアミド基を表す）
【００１３】
また、下記式で示されるピロール環に含窒素５〜６員複素環が縮合した化合物が、ハロゲン化銀カラー感光材料として知られているが、抗ウイルス剤としては知られていない（例えば、特許文献６、７および８参照）。
【００１４】
【化４】
2009179589.tif 000005
【００１５】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、水素原子、置換基を、Ｘは水素原子、脱離基を、Ｚは含窒素５〜６員複素環を表わす）
【００１６】
【特許文献１】特開平６−９２９３３号公報
【特許文献２】特開平６−１８４０９８号公報
【特許文献３】特開２００１−１８１２７９号公報
【特許文献４】特開平４−１８８１３７号公報
【特許文献５】特開平４−１９０３４７号公報
【特許文献６】特開平６−１１８５８７号公報
【特許文献７】特開平５−２３２６４８号公報
【特許文献８】特開２０００−３１０８４２号公報
【非特許文献１】J.Virol., 74, 11108-11114 (2000)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
シアル酸誘導体であるザナミビル、オセルタミビルともに、耐性ウイルスの存在が知られており、ＮＡ阻害剤の基本骨格であるシアル酸誘導体以外の基本骨格を有する、安全性のより高い抗インフルエンザ薬が求められている。
本発明の課題は、ピロール誘導体を含有してなる優れた抗ウイルス剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明者らは、Ｎ−メチルピロール環を有しないピロール誘導体が抗ウイルス活性を有していることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１９】
すなわち本発明は、
（１）  式（Ｉ）
【００２０】
【化５】
2009179589.tif 000006
【００２１】
｛式中、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基、置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基、ＯＲ１（式中、Ｒ１は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基または置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基を表す）、ＮＲ２Ｒ３（式中、Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、前記Ｒ１と同義であるか、またはＲ２とＲ３が一緒になって、置換もしくは非置換含窒素複素環基を表す）、Ｓ（Ｏ）ｍＲ４（式中、ｍは、０、１または２を表し、Ｒ４は、前記Ｒ１と同義である）、ＣＯＲ５（式中、Ｒ５は、前記Ｒ１と同義である）、ＣＯＯＲ６（式中、Ｒ６は、前記Ｒ１と同義である）、ＯＣＯＲ７（式中、Ｒ７は、前記Ｒ１と同義である）、ＣＯＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８およびＲ９は、同一または異なって、それぞれ前記Ｒ２およびＲ３と同義である）、ＮＲ１０ＣＯＲ１１（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なって、前記Ｒ１と同義である）、ＮＲ１２ＣＯＯＲ１３（式中、Ｒ１２およびＲ１３は、同一または異なって、前記Ｒ１と同義である）、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５は、同一または異なって、前記Ｒ１と同義である）、ＮＲ１６Ｃ(＝Ｑ１)ＮＲ１７Ｒ１８［式中、Ｑ１は、酸素原子、硫黄原子、ＮＲ１９（式中、Ｒ１９は、前記Ｒ１と同義である）、ＮＣＮ、ＣＨＮＯ２またはＣ(ＣＮ)２を表し、Ｒ１６は、前記Ｒ１と同義であり、Ｒ１７およびＲ１８は、同一または異なって、それぞれ前記Ｒ２およびＲ３と同義である］、ＮＲ２０Ｃ(＝Ｑ２)ＮＲ２１ＣＯＲ２２（式中、Ｑ２は、前記Ｑ１と同義であり、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、同一または異なって、前記Ｒ１と同義である）、ＮＲ２３Ｃ(＝Ｑ３)ＮＲ２４ＣＯＯＲ２５（式中、Ｑ３は、前記Ｑ１と同義であり、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、同一または異なって、前記Ｒ１と同義である）、ＮＲ２６ＳＯ２ＮＲ２７Ｒ２８（式中、Ｒ２６は、前記Ｒ１と同義であり、Ｒ２７およびＲ２８は、同一または異なって、それぞれ前記Ｒ２およびＲ３と同義である）、ＳＯ２ＮＲ２９Ｒ３０（式中、Ｒ２９およびＲ３０は、同一または異なって、それぞれ前記Ｒ２およびＲ３と同義である）、ニトロ基、シアノ基またはハロゲン原子を表し、ここで、ＲＡ〜ＲＤの少なくとも一つは、水素原子以外の基を表し、
Ｘは、水素原子、置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基または置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基、ＯＲ３１（式中、Ｒ３１は、前記Ｒ１と同義である）、ＮＲ３２Ｒ３３（式中、Ｒ３２およびＲ３３は、同一または異なって、それぞれ前記Ｒ２およびＲ３と同義である）、ＳＯ２Ｒ３４（式中、Ｒ３４は、前記Ｒ１と同義である）、ＣＯＲ３５（式中、Ｒ３５は、前記Ｒ１と同義である）、ＣＯＯＲ３６（式中、Ｒ３６は、前記Ｒ１と同義である）、ＯＣＯＲ３７（式中、Ｒ３７は、前記Ｒ１と同義である）、ＣＯＮＲ３８Ｒ３９（式中、Ｒ３８およびＲ３９は、同一または異なって、それぞれ前記Ｒ２およびＲ３と同義である）、ＮＲ４０ＣＯＲ４１（式中、Ｒ４０およびＲ４１は、同一または異なって、前記Ｒ１と同義である）、ＮＲ４２ＣＯＯＲ４３（式中、Ｒ４２およびＲ４３は、同一または異なって、前記Ｒ１と同義である）、ＮＲ４４ＳＯ２Ｒ４５（式中、Ｒ４４およびＲ４５は、同一または異なって、前記Ｒ１と同義である）を表し、
または、
ＸとＲＡ、ＲＡとＲＢまたはＲＣとＲＤは、それぞれ、一緒になって環を形成してもよい（以下、ＸとＲＡとが一緒になって形成する環をＺＡと、ＲＡとＲＢとが一緒になって形成する環をＺＢと、また、ＲＣとＲＤとが一緒になって形成する環をＺＣと、それぞれいう）｝
で表されるピロール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有してなる抗ウイルス剤に関する。
【００２２】
また、本発明は、
（２）  Ｘが水素原子であり、下記式（Ｉａ）
【００２３】
【化６】
2009179589.tif 000007
【００２４】
（式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは、前記と同義である）
で表されることを特徴とする上記（１）記載のピロール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有してなる抗ウイルス剤や、
（３）  ＲＡが、置換もしくは非置換フェニル基、アミノ基、ＣＯＮＨＲ９ａ（式中、Ｒ９ａは、置換もしくは非置換アルキル基を表す）またはＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨＣＯＯＲ２５ａ（式中、Ｒ２５ａは、置換もしくは非置換アルキル基を表す）を表し、ＲＤが水素原子であることを特徴とする上記（２）記載のピロール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有してなる抗ウイルス剤や、
（４）  ＲＢおよびＲＣが、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換フェニル基、ＳＯ２Ｒ４ｂ（式中、Ｒ４ｂは、置換もしくは非置換フェニル基を表す）、ＣＯＯＲ６ａ（式中、Ｒ６ａは、置換もしくは非置換アルキル基を表す）、ＣＯＮＲ８ｂＲ９ｂ（式中、Ｒ８ｂおよびＲ９ｂは、同一または異なって、水素原子または置換もしくは非置換アルキル基を表す）またはシアノ基であることを特徴とする上記（２）または（３）のいずれか記載のピロール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有してなる抗ウイルス剤や、
（５）  ＲＡがｍ−ニトロフェニル基を、ＲＢが２−エチルヘキシルオキシカルボニル基を、ＲＣがカルバモイル基を、ＲＤが水素原子であることを特徴とする上記（２）記載のピロール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有してなる抗ウイルス剤や、
（６）  ＲＡおよびＲCが置換もしくは非置換フェニル基を、ＲBがシアノ基を、ＲＤがヒドロキシ基であることを特徴とする上記（２）記載のピロール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有してなる抗ウイルス剤や、
（７）  ＺＡが、置換もしくは非置換含窒素複素環であることを特徴とする上記（１）記載のピロール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有してなる抗ウイルス剤や、
（８）  置換もしくは非置換含窒素複素環が、下記式（ＩＩ）
【００２５】
【化７】
2009179589.tif 000008
【００２６】
［式中、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、同一または異なって、−ＣＲＥ＝（式中、ＲＥは、前記ＲＡと同義であり、式中に複数のＲＥが同時に存在する場合、ＲＥは、同一または異なっていてもよい）、−ＣＲＦＲＧ−（式中、ＲＦおよびＲＧは、同一または異なって、前記ＲＡと同義であり、式中に複数のＲＦおよび／またはＲＧが同時に存在する場合、ＲＦおよびＲＧは、それぞれ同一または異なっていてもよい）、−Ｃ（＝Ｑ４）−（式中、Ｑ４は、前記Ｑ１と同義であり、式中に複数のＱ４が同時に存在する場合、Ｑ４は、同一または異なっていてもよい）、−Ｎ＝、−ＮＲ３１−（式中、Ｒ３１は、前記Ｒ１と同義であり、式中に複数のＲ３１が同時に存在する場合、Ｒ３１は、同一または異なっていてもよい）、−Ｏ−または−Ｓ−を表す］
で表される５員環であることを特徴とする上記（７）記載のピロール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有してなる抗ウイルス剤や、
（９）  式（ＩＩ）で表される置換もしくは非置換含窒素５員複素環が、下記式（ＩＩａ）
【００２７】
【化８】
2009179589.tif 000009
【００２８】
（式中、ＲＥおよびＲ３１は、前記と同義である）
であることを特徴とする上記（８）記載のピロール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有してなる抗ウイルス剤や、
（１０）  Ｒ３１が水素原子であることを特徴とする上記（９）記載のピロール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有してなる抗ウイルス剤や、
（１１）  ＲＢがＣＯＲ５ｂ（式中、Ｒ５ｂは置換もしくは非置換アルキル基を表す）またはＣＯＯＲ６ｂ（式中、Ｒ６ｂは、置換もしくは非置換シクロアルキル基を表す）を、ＲＣがシアノ基を、ＲＤが水素原子を、ＲＥが置換もしくは非置換フェニル基であることを特徴とする上記（９）または（１０）のいずれか記載のピロール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有してなる抗ウイルス剤や、
（１２）  置換もしくは非置換含窒素複素環が、下記式（ＩＩＩ）
【００２９】
【化９】
2009179589.tif 000010
【００３０】
［式中、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６およびＺ７は、同一または異なって、−ＣＲＨ＝（式中、ＲＨは、前記ＲＡと同義であり、式中に複数のＲＨが同時に存在する場合、ＲＨは、同一または異なっていてもよい）、−ＣＲＩＲＪ−（式中、ＲＩおよびＲＪは、同一または異なって、前記ＲＡと同義であり、式中に複数のＲＩおよび／またはＲＪが同時に存在する場合、ＲＩおよびＲＪは、それぞれ同一または異なっていてもよい）、−Ｃ（＝Ｑ５）−（式中、Ｑ５は、前記Ｑ１と同義であり、式中に複数のＱ５が同時に存在する場合、Ｑ５は、同一または異なっていてもよい）、−Ｎ＝、−ＮＲ３２−（式中、Ｒ３２は、前記Ｒ１と同義であり、式中に複数のＲ３２が同時に存在する場合、Ｒ３２は、同一または異なっていてもよい）、−Ｏ−または−Ｓ−を表す］
で表される６員環であることを特徴とする上記（７）記載のピロール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有してなる抗ウイルス剤や、
（１３）  式（ＩＩＩ）で表される置換もしくは非置換含窒素６員複素環が、式（ＩＩＩａ）
【００３１】
【化１０】
2009179589.tif 000011
【００３２】
（式中、Ｚ５ａは、−ＣＨ＝または−Ｎ＝を表し、ＲＨおよびＲ３２は、前記と同義である）
であることを特徴とする上記（１２）記載のピロール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有してなる抗ウイルス剤や、
（１４）  Ｒ３２が水素原子であることを特徴とする上記（１３）記載のピロール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有してなる抗ウイルス剤や、
（１５）  Ｚ５ａが−ＣＨ＝を、ＲＢが置換もしくは非置換フェニル基、ＳＯ２Ｒ４ｂ（式中、Ｒ４ｂは、前記と同義である）、ＣＯＮＲ８ｂＲ９ｂ（式中、Ｒ８ｂおよびＲ９ｂは、前記と同義である）またはシアノ基を、ＲＣが置換もしくは非置換フェニル基またはシアノ基を、ＲＤが水素原子を、ＲＨがアミノ基またはＮＨＣＯＯＲ１３ａ（式中、Ｒ１３ａは、置換もしくは非置換アルキル基を表す）であることを特徴とする上記（１３）または（１４）のいずれか記載のピロール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有してなる抗ウイルス剤や、
（１６）  ＲＢがｐ−トルエンスルフォニル基を、ＲＣがフェニル基を、ＲＨがエトキシカルボニルアミノ基であることを特徴とする上記（１５）記載のピロール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有してなる抗ウイルス剤や、
（１７）  Ｚ５ａが−Ｎ＝を、ＲＢがＣＯＯＲ６ｂ（式中、Ｒ６ｂは、前記と同義である）を、ＲＣおよびＲＨが、同一または異なって、置換もしくは非置換フェニル基を、ＲＤが水素原子であることを特徴とする上記（１３）または（１４）のいずれか記載のピロール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有してなる抗ウイルス剤や、
（１８）  ＺＢが、置換もしくは非置換芳香族炭化水素環、置換もしくは非置換脂環式炭化水素環、置換もしくは非置換芳香族複素環または置換もしくは非置換脂環式複素環であることを特徴とする上記（１）記載のピロール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有してなる抗ウイルス剤や、
（１９）  置換もしくは非置換芳香族炭化水素環が、置換もしくは非置換ベンゼン環であることを特徴とする上記（１８）記載のピロール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有してなる抗ウイルス剤や、
（２０）  Ｘが、水素原子、置換アルキル、置換もしくは非置換フェニル基またはＮＨＲ３３ａ（式中、Ｒ３３ａは、置換もしくは非置換フェニル基を表す）であることを特徴とする上記（１９）記載のピロール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有してなる抗ウイルス剤や、
（２１）  置換アルキルの置換基が、ＳＯ２Ｒ４ｂ（式中、Ｒ４ｂは、前記と同義である）またはシアノ基であることを特徴とする上記（２０）記載のピロール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有してなる抗ウイルス剤や、
（２２）  置換ベンゼン環の置換基が、ＯＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは、水素原子または置換もしくは非置換アルキル基を表す）またはニトロ基であることを特徴とする上記（１９）〜（２１）のいずれか記載のピロール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有してなる抗ウイルス剤や、
（２３）  ＺＣが、置換もしくは非置換芳香族炭化水素環、置換もしくは非置換脂環式炭化水素環、置換もしくは非置換芳香族複素環または置換もしくは非置換脂環式複素環であることを特徴とする上記（１）または（１８）〜（２２）のいずれか記載のピロール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有してなる抗ウイルス剤や、
（２４）  置換もしくは非置換脂環式炭化水素環が、シクロヘキサン環であることを特徴とする上記（２３）記載のピロール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有してなる抗ウイルス剤や、
（２５）  置換シクロヘキサン環の置換基が、ＯＣＯＲ３７ａ（式中、Ｒ３７ａは、置換もしくは非置換フェニル基を表す）であることを特徴とする上記（２４）記載のピロール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有してなる抗ウイルス剤に関する。
【発明の効果】
【００３３】
本発明のピロール誘導体は、優れた抗ウイルス活性を有し、各種のウイルスに対して抗ウイルス剤として使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
本発明における各基の定義は、以下の通りである。
【００３５】
アルキル基は、例えば、直鎖または分岐状の炭素数１〜２０のアルキル、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル等が挙げられる。
【００３６】
シクロアルキル基は、例えば、炭素数３〜８のシクロアルキル、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、１−シクロヘキセニル等が挙げられる。
【００３７】
アルケニル基は、例えば、直鎖または分岐状の炭素数２〜１０のアルケニル、具体的には、ビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１，３−ブタジエニル、２−ペンテニル、２−ヘキセニル等が挙げられる。
【００３８】
アルキニル基は、例えば、直鎖または分岐状の炭素数２〜１０のアルキニル、具体的には、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、イソプロピニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、２−ペンテン−４−イニル、２−ヘキシニル等が挙げられる。
【００３９】
アリール基は、例えば、炭素数６〜１４のアリール、具体的には、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等を挙げることができる。
【００４０】
アラルキル基は、そのアリール部分は前記アリール基と同義であり、アルキル部分は前記アルキル基と同義であり、例えば、炭素数７〜１５のアラルキル、具体的にはベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ベンズヒドリル、トリチル、ナフチルメチル等を挙げることができる。
【００４１】
芳香族複素環基は、同一または異なって、少なくとも１以上の異項原子、例えば、窒素、酸素、硫黄等を含む５員または６員の芳香族複素環基からなり、該複素環基は、単環性または該単環性複素環基が複数またはアリール基と縮合した多環性の縮合芳香族複素環基、例えば、二環性もしくは三環性複素環基であってもよい。単環性の芳香族複素環基の具体例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル等が挙げられ、多環性の縮合芳香族複素環基としては、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、カルバゾリル、キノリル、イソキノリル、アクリジニル、ナフチリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、プリニル、プテリジニル、チアントレニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル等を挙げることができる。
【００４２】
芳香族複素環アルキル基は、その芳香族複素環部分は前記芳香族複素環基と同義であり、アルキル部分は前記アルキル基と同義であり、例えば、少なくとも１以上の異項原子を含む芳香族複素環アルキル、具体的にはピリジルメチル、ピリジルエチル、フラニルメチル、チエニルメチル等を挙げることができる。
【００４３】
脂環式複素環基は、同一または異なって、少なくとも１以上の異項原子、例えば、窒素、酸素、硫黄等を含み、飽和または一部不飽和結合が存在してもよい３〜８員の脂環式複素環基であり、単環性あるいは該単環性の複素環基が複数またはアリール基もしくは芳香族複素環基と縮合した多環性の縮合脂環式複素環基であってもよい。単環性の脂環式複素環基として、具体的には、アジリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、チオラニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、オキサチアニル、オキサジアジニル、チアジアジニル、ジチアジニル、アゼピニル、ジヒドロアゾシニル等が例示され、多環性の縮合脂環式複素環基として、具体的には、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル、キヌクリジニル等を挙げることができる。
【００４４】
含窒素複素環基としては、前記脂環式複素環基または芳香族複素環基のうち、異項原子として少なくとも一つの窒素原子を含む複素環基であり、具体的には、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル等を挙げることができる。
【００４５】
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
【００４６】
ＺＡは、置換基もしくは非置換含窒素複素環であり、５〜６員の含窒素複素環であることが好ましく、含窒素５員複素環としては、下記式（ＩＩ）で表されるものがより好ましい。
【００４７】
【化１１】
2009179589.tif 000012
【００４８】
［式中、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、同一または異なって、−ＣＲＥ＝（式中、ＲＥは、前記ＲＡと同義であり、式中に複数のＲＥが同時に存在する場合、ＲＥは、同一または異なっていてもよい）、−ＣＲＦＲＧ−（式中、ＲＦおよびＲＧは、同一または異なって、前記ＲＡと同義であり、式中に複数のＲＦおよび／またはＲＧが同時に存在する場合、ＲＦおよびＲＧは、それぞれ同一または異なっていてもよい）、−Ｃ（＝Ｑ４）−（式中、Ｑ４は、前記Ｑ１と同義であり、式中に複数のＱ４が同時に存在する場合、Ｑ４は、同一または異なっていてもよい）、−Ｎ＝、−ＮＲ３１−（式中、Ｒ３１は、前記Ｒ１と同義であり、式中に複数のＲ３１が同時に存在する場合、Ｒ３１は、同一または異なっていてもよい）、−Ｏ−または−Ｓ−を表す］
【００４９】
また、含窒素６員複素環としては、下記式（ＩＩＩ）で表されるものがより好ましい。
【００５０】
【化１２】
2009179589.tif 000013
【００５１】
［式中、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６およびＺ７は、同一または異なって、−ＣＲＨ＝（式中、ＲＨは、前記ＲＡと同義であり、式中に複数のＲＨが同時に存在する場合、ＲＨは、同一または異なっていてもよい）、−ＣＲＩＲＪ−（式中、ＲＩおよびＲＪは、同一または異なって、前記ＲＡと同義であり、式中に複数のＲＩおよび／またはＲＪが同時に存在する場合、ＲＩおよびＲＪは、それぞれ同一または異なっていてもよい）、−Ｃ（＝Ｑ５）−（式中、Ｑ５は、前記Ｑ１と同義であり、式中に複数のＱ５が同時に存在する場合、Ｑ５は、同一または異なっていてもよい）、−Ｎ＝、−ＮＲ３２−（式中、Ｒ３２は、前記Ｒ１と同義であり、式中に複数のＲ３２が同時に存在する場合、Ｒ３２は、同一または異なっていてもよい）、−Ｏ−または−Ｓ−を表す］
【００５２】
ＺＢおよびＺＣは、同一または異なって、置換もしくは非置換芳香族炭化水素環、置換もしくは非置換脂環式炭化水素環、置換もしくは非置換芳香族複素環または置換もしくは非置換脂環式複素環等を表す。ここで、芳香族炭化水素環は、例えば、炭素数６〜１４の前記アリール基に対応する芳香族炭化水素環が、具体的には、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン等を挙げることができる。脂環式炭化水素環は、例えば、炭素数５〜８の前記シクロアルキル基に対応する脂環式炭化水素環が、具体的には、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン等が挙げられる。芳香族複素環は、例えば、前記芳香族複素環基に対応する５〜６員芳香族複素環が、具体的には、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン等を挙げることができる。脂環式複素環は、例えば、前記脂環式複素環基に対応する５〜８員脂環式複素環が、具体的には、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、ジオキソラン、チオラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、オキサチアン、オキサジアジン、チアジアジン、ジチアジン、アゼピン等を挙げることができる。
【００５３】
アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、芳香族複素環基、芳香族複素環アルキル基、脂環式複素環基、含窒素複素環基、芳香族炭化水素環、脂環式炭化水素環、芳香族複素環および脂環式複素環における置換基としては、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、芳香族複素環基、芳香族複素環アルキル基、脂環式複素環基、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ（式中、ｎは、０、１または２を表す）、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ（式中、ｐは、０、１または２を表す）、ＣＯＲｅ、ＣＯＯＲｆ、ＯＣＯＲｇ、ＣＯＮＲｈＲｉ、ＮＲｊＣＯＲｋ、ＮＲｌＣＯＯＲｍ、ＮＲｎＳＯ２Ｒｏ、ＮＲｐＣ(＝Ｑａ)ＮＲｑＲｒ（式中、Ｑａは、酸素原子、硫黄原子、ＮＲｓ、ＮＣＮ、ＣＨＮＯ２またはＣ(ＣＮ)２を表す）、ＮＲｓＣ(＝Ｑｂ)ＮＲｔＣＯＲｕ（式中、Ｑｂは、前記Ｑａと同義である）、ＮＲｖＣ(＝Ｑｃ)ＮＲｗＣＯＯＲｘ（式中、Ｑｃは、前記Ｑａと同義である）、ＮＲｙＳＯ２ＮＲｚＲａａ、ＳＯ２ＮＲａｂＲａｃ、ニトロ基、シアノ基およびハロゲン原子等から適宜選択される。ここで、Ｒａ〜Ｒａｃは、同一または異なって、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、芳香族複素環基、芳香族複素環アルキル基または脂環式複素環基等を表し、ＲｂおよびＲｃ、ＲｈおよびＲｉ、ＲｑおよびＲｒ、ＲｚおよびＲａａ並びにＲａｂおよびＲａｃは、一緒になって含窒素複素環基を形成してもよい。
【００５４】
アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、芳香族複素環基、芳香族複素環アルキル基および脂環式複素環基は、前記と同義である。
【００５５】
また、置換基としてのアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、芳香族複素環基、芳香族複素環アルキル基および脂環式複素環基等は、さらに置換基を有していてもよく、該置換基としては、前記した置換基と同様のものが挙げられる。
【００５６】
これら置換基の置換数としては、同一または異なって、最大各基に存在する水素原子の数まで可能であるが、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜５である。
【００５７】
本発明の抗ウイルス剤としては、式（Ｉ）で表される化合物［以下、化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様である］であれば特に制限されないが、化合物（Ｉ）において、Ｘが水素原子であり、下記式（Ｉａ）で表される化合物が好ましい。
【００５８】
【化１３】
2009179589.tif 000014
【００５９】
（式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは、前記と同義である）
さらに、化合物（Ｉａ）において、ＲＡが、置換もしくは非置換フェニル基、アミノ基、ＣＯＮＨＲ９ａ（式中、Ｒ９ａは、置換もしくは非置換アルキル基を表す）またはＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨＣＯＯＲ２５ａ（式中、Ｒ２５ａは、置換もしくは非置換アルキル基を表す）であり、ＲＢおよびＲＣが、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換フェニル基、ＳＯ２Ｒ４ｂ（式中、Ｒ４ｂは、置換もしくは非置換フェニル基を表す）、ＣＯＯＲ６ａ（式中、Ｒ６ａは、置換もしくは非置換アルキル基を表す）、ＣＯＮＲ８ｂＲ９ｂ（式中、Ｒ８ｂおよびＲ９ｂは、同一または異なって、水素原子または置換もしくは非置換アルキル基を表す）またはシアノ基であり、ＲＤが水素原子である化合物が、また、ＲＡおよびＲＣが置換もしくは非置換フェニル基を、ＲＢがシアノ基を、ＲＤがヒドロキシ基である化合物が、より好ましい。化合物（Ｉａ）の具体例を、表１に示す。
【００６０】
【表１】
2009179589.tif 000015
【００６１】
また、化合物（Ｉ）において、ＺＡが、置換もしくは非置換の含窒素５員複素環であり、下記式（Ｉｂ）で表される化合物が好ましい。
【００６２】
【化１４】
2009179589.tif 000016
【００６３】
（式中、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＺＣ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、前記と同義である）
【００６４】
さらに、式（Ｉｂ）で表される化合物において、下記式（Ｉｂａ）で表される化合物がより好ましい。
【００６５】
【化１５】
2009179589.tif 000017
【００６６】
（式中、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥおよびＲ３１は、前記と同義である）
とりわけ、化合物（Ｉｂａ）において、ＲＤおよびＲ３１が水素原子である化合物が好ましく、さらには、ＲＤおよびＲ３１が水素原子であり、ＲＢがＣＯＲ５（式中、Ｒ５は前記と同義である）またはＣＯＯＲ６（式中、Ｒ６は前記と同義である）であり、ＲＣがシアノ基であり、ＲＥが置換フェニル基である化合物が好ましい。
化合物（Ｉｂａ）の具体例を、表２に示す。
【００６７】
【表２】
2009179589.tif 000018
【００６８】
また、化合物（Ｉ）において、ＺＡが、置換もしくは非置換の含窒素６員複素環であり、下記式（Ｉｃ）で表される化合物が好ましい。
【００６９】
【化１６】
2009179589.tif 000019
（式中、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＺＣ、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６およびＺ７は、前記と同義である）
さらに、式（Ｉｃ）で表される化合物において、下記式（Ｉｃａ）で表される化合物がより好ましい。
【００７０】
【化１７】
2009179589.tif 000020
【００７１】
（式中、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＨ、Ｒ３２およびＺ５ａは、前記と同義である）
とりわけ、化合物（Ｉｃａ）において、Ｚ５ａが−ＣＨ＝または−Ｎ＝を表し、Ｒ３２が水素原子である化合物が好ましく、さらには、Ｚ５ａが−ＣＨ＝で、Ｒ３２が水素原子である場合、ＲＢが置換もしくは非置換フェニル基、ＳＯ２Ｒ４ｂ（式中、Ｒ４ｂは、前記と同義である）、ＣＯＮＲ８ｂＲ９ｂ（式中、Ｒ８ｂおよびＲ９ｂは、前記と同義である）またはシアノ基を、ＲＣが置換もしくは非置換フェニル基またはシアノ基を、ＲＤが水素原子を、ＲＨがアミノ基またはＮＨＣＯＯＲ１３ａ（式中、Ｒ１３ａは、置換基もしくは非置換アルキル基を表す）である化合物がより好ましく、特に、ＲＢがｐ−トルエンスルフォニル基を、ＲＣがフェニル基を、ＲＨがエトキシカルボニルアミノ基である化合物が好ましい。また、Ｚ５ａが−Ｎ＝で、Ｒ３２が水素原子である場合、ＲＢがＣＯＯＲ６ｂ（式中、Ｒ６ｂは、前記と同義である）を、ＲＣおよびＲＨが、同一または異なって、置換もしくは非置換フェニル基を、ＲＤが水素原子である化合物がより好ましい。
【００７２】
化合物（Ｉｃａ）の具体例を、表３に示す。
【００７３】
【表３】
2009179589.tif 000021
【００７４】
また、化合物（Ｉ）において、ＺＢが、置換もしくは非置換のベンゼン環であり、下記式（Ｉｄ）で表される化合物が好ましい。
【００７５】
【化１８】
2009179589.tif 000022
【００７６】
（式中、ＲＫは、前記ＲＡと同義であり、ｐは、０または１〜４の整数を表し、Ｘ、ＲＣおよびＲＤは、前記と同義である）
【００７７】
とりわけ、化合物（Ｉｄ）において、Ｘが、水素原子、置換アルキル、置換もしくは非置換フェニル基またはＮＨＲ３３ａ（式中、Ｒ３３ａは、置換もしくは非置換フェニル基を表す）である化合物がより好ましく、特に、置換アルキルの置換基が、ＳＯ２Ｒ４ｂ（式中、Ｒ４ｂは、前記と同義である）またはシアノ基である化合物が好ましい。また、ベンゼン環の置換基は、ＯＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは、水素原子または置換もしくは非置換アルキル基を表す）またはニトロ基である化合物がより好ましい。
化合物（Ｉｄ）の具体例を、表４に示す。
【００７８】
【表４】
2009179589.tif 000023
【００７９】
また、化合物（Ｉ）において、ＺＣは、置換もしくは非置換のシクロヘキサン環である化合物が好ましく、さらに、ＺＢが置換もしくは非置換のベンゼン環で、ＺＣが置換もしくは非置換のシクロヘキサン環である下記式（Ｉｅ）で表される化合物がより好ましい。
【００８０】
【化１９】
2009179589.tif 000024
【００８１】
（式中、ＲＬは、前記ＲＡと同義であり、ｑは、０または１〜４の整数を表し、Ｘ、ＲＫおよびｐは、前記と同義である）
【００８２】
とりわけ、化合物（Ｉｅ）において、Ｘが水素原子で、ベンゼン環の置換基がＯＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは、前記と同義である）またはニトロ基で、シクロヘキサン環の置換基がＯＣＯＲ３７ａ（式中、Ｒ３７ａは、置換もしくは非置換フェニル基を表す）である化合物が好ましい。
化合物（Ｉｅ）の具体例を、表５に示す。
【００８３】
【表５】
2009179589.tif 000025
【００８４】
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩としては、酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩等が挙げられ、酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等の各無機酸塩、および、有機酸としてのギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、安息香酸等のカルボン酸類、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸類、グルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸類が挙げられる。金属塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等の各アルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム等の各アルカリ土類金属塩、アルミニウム、亜鉛等の各金属塩が、アンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の各塩が、有機アミン塩としては、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、トルイジン等の各塩が挙げられる。
【００８５】
本発明の抗ウイルス剤として使用される化合物（Ｉ）は、前記した特許文献等に記載の方法に準じて製造可能であり、また、市販品として入手することもできる。
【００８６】
例えば、化合物（Ｉａ）は、先の特許文献４および５に記載の方法、あるいは特開２０００−６３３５３号公報、特開２０００−３２７６８１号公報、特開２０００−３３０２４５号公報、特開２０００−１２２２５０号公報、特開２０００−１２２２５１号公報、特開平１０−３１６６５４号公報、ＷＯ２００３０２０６８４号公報などに記載されている方法あるいはそれらに準じて得ることができる。
【００８７】
また、化合物（Ｉｂ）および（Ｉｃ）は、特許文献６〜８に記載の方法、あるいは特開平７−３３０７７１号公報、特開２０００−４４５６４号公報、特開２０００−３２７６８１号公報、特開２０００−３３０２４５号公報、特開２００１−１８１５２６号公報、特開２００１−２１３８８２号公報などに記載されている方法あるいはそれらに準じて得ることができる。
【００８８】
また、化合物（Ｉｄ）および（Ｉｅ）は、特開昭５５−４０４０１号公報、特開平５−２３００２０号公報、Tetrahedron, 1999, 55, 6243-6260またはChem. Rev., 1969, 69, 227-250などに記載されている方法あるいはそれらに準じて得ることができる。
【００８９】
化合物（Ｉ）の中には、各種異性体が存在し得るものがあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を抗ウイルス剤として使用することができる。
【００９０】
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
【００９１】
また、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明の抗ウイルス剤として使用することができる。
【００９２】
化合物（Ｉ）またはそれらの薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤とすることが望ましく、該医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種もしくは二種以上の担体と混合し、製剤学の常法により製造することができる。
【００９３】
投与経路としては、経口投与または吸入投与、静脈内投与などの非経口投与が挙げられる。
【００９４】
投与形態としては、錠剤、吸入剤、注射剤などが挙げられ、錠剤は、例えば乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、界面活性剤、グリセリン等の、各種添加剤を混合し、常法に従い製造すればよく、吸入剤は、例えば乳糖等を添加し、常法に従い製造すればよい。注射剤は、水、生理食塩水、植物油、可溶化剤、保存剤等を添加し、常法に従い製造すればよい。
【００９５】
化合物（Ｉ）またはそれらの薬理学的に許容される塩の有効量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常成人一人当たり、０．００１ｍｇ〜５ｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜１ｇ、より好ましくは１〜５００ｍｇを、一日一回ないし数回に分けて投与する。
【００９６】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。
【実施例１】
【００９７】
抗ウイルス活性測定試験
【００９８】
（材料・装置）
イヌ腎臓上皮細胞腫ＭＤＣＫは理研バイオリソースセンター（ＲＣＢ）より購入した。培地ＭＥＭ粉末はSigma社より購入し、これを溶解することで調製した。ＤＭＳＯ、グリセロール、ＳＤＳ、パラホルムアルデヒド(ＰＦＡ)はナカライ社製を使用した。ペニシリンーストレプトマイシン(ＰＳ)、Ｌ−グルタミン溶液、Phosphate buffer saline(ＰＢＳ)、０．２５％ Trypsin溶液はInvitrogen社より購入した。ウシ胎児血清(ＦＢＳ)は  ハイウローン社より購入した。ＭＴＳ粉末はPromega社より購入し、最終濃度が５ｍｇ／ｍｌになるよう溶解して使用した。９６−ｗｅｌｌマイクロプレート、培養ディッシュ、１．５ｍｌチューブは全てGreiner社製のものを使用した。吸光度を測定するプレートリーダーはPerkinElmer社製のEnvisionを使用して測定した。インフルエンザ実験における対照薬物（コントロール薬物）のうち、アマンタジンはSigma社より購入した。ザナミビルはRoche社より購入し、これを精製して使用した。
【００９９】
（細胞培養）
以下の内容において、特別な表記の無い限り、培養細胞に添加する溶液は３７℃に予め保温したものを用いた。通常の継代培養では、各液体培地に対して１／１００量のＰＳ、Ｌ−グルタミン及び５％ ＦＢＳを添加した溶液を使用した。ＭＤＣＫ細胞はＭＥＭ培地で培養した。各実験使用の一代前からはＰＳを除いた培地で培養することで、実験結果における抗生物質の影響を排除した。３７℃／５％ ＣＯ２条件下で培養した。
【０１００】
（ウイルス調製）
Ａ型インフルエンザウイルス：Ａ／ＰＲ／８／３４（Ｈ１Ｎ１型）の種ウイルスを、０．１ ＨＡＵ／ｍｌになるようＰＢＳで希釈し、これを１１日齢発育鶏卵に２００μｌずつ植種し、３４℃で４８時間培養した。しょう尿液を回収し、４℃、３０００ｒｐｍで１０分間遠心した。上清をさらに４℃、８０００ｒｐｍで３時間遠心し、その沈殿物をＰＢＳで溶解した。最終濃度２５％になるようグリセロールを加え、さらに４℃、３８０００ｒｐｍで２時間遠心した。沈殿物をＰＢＳで溶解した後、４℃、１５０００ｒｐｍで１時間遠心し、その沈殿物をＰＢＳで１ｍｌに溶解したものを「ウイルス原液」として使用した。ＨＡＵ活性は２２４であったため、ＭＴＳ実験では約５０００ ＨＡＵ／ｍｌ（原液の１５万倍）にまで希釈したものを使用した。
【０１０１】
（ＭＴＳアッセイ）
細胞は５．０×１０３ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌになるよう９６−ｗｅｌｌ マイクロプレートに捲き込んだ。ＭＤＣＫ細胞はＭＥＭ ＋ ５％ ＦＢＳで細胞培養を行った。また、これ以降に使用する培地はさらに０．１％ Trypsin ＋ ５μＭ ＥＤＴＡを加えた「希釈用培地液」を使用した。
コントロール薬物も含めて全ての薬物は１０μＭ（ＤＭＳＯ含量０．１％）になるよう希釈用培地液で希釈して使用した。５．０×１０３ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの細胞捲き込みから２４時間後に、細胞が接着したことを確認した後、培地を除去した。直ちに希釈用培地で希釈した各種薬物１００μｌ／ｗｅｌｌを加えた。各種薬物添加から２時間後に、ウイルス液を１００μｌ／ｗｅｌｌ（最終薬物濃度５μＭ）を添加した。これを３７℃／５％ ＣＯ２条件下で４８時間培養した。ウイルス・薬物混合液を除去した後、細胞をＰＢＳ溶液で２回洗浄した。こうすることでウイルス侵入によって死滅した細胞が除去出来る。通常組成の培地１００μｌ／ｗｅｌｌを加えて、さらにＭＴＳ溶液を２０μｌ／ｗｅｌｌずつ添加し、３７℃で１時間反応させた。ＭＴＳは生細胞の数に比例して淡黄色から赤色への呈色度合いが強くなる。従ってこの赤色の吸光度を測定することでウイルス侵入を免れた生細胞の割合が算出できる。プレートリーダーEnvisionにおいて、４９０ｎｍの吸光度を測定した。各薬物５μＭにおける生細胞数の割合は以下の式に当てはめ、抗ウイルス活性として評価した。
【０１０２】
cell survival(%) = [(AbVT−AbVC) / (AbCC−AbVC)] ×100
AbVT : ウイルス・薬物混合液で培養した細胞における吸光度
AbVC : ウイルス液のみで培養した細胞における吸光度
AbCC : ウイルス・薬物共に入っていない通常条件で培養した細胞における吸光度
試験結果を表６に示す。
【０１０３】
【表６】
2009179589.tif 000026
【実施例２】
【０１０４】
化合物(1)１０ｍｇ、乳糖７０ｍｇ、デンプン１５ｍｇ、ポリビニルアルコール４ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｍｇ（計２００ｍｇ）からなる組成を用い、常法により、錠剤を調製する。
【実施例３】
【０１０５】
常法により、化合物(８)７０ｍｇ、精製大豆油５０ｍｇ、卵黄レシチン１０ｍｇおよびグリセリン２５ｍｇからなる組成に、全容量１００ｍＬとなるよう注射用蒸留水を添加し、バイアルに充填後、加熱滅菌して注射剤を調製する。
【０１０６】
[製造例１]
４−（アミノカルボニル）−２−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸２−エチルヘキシル[化合物（１）]の合成
以下の反応スキーム（Ａ）に従って合成した。
【０１０７】
【化２０】
2009179589.tif 000027
【０１０８】
（１）化合物（Ａ−２）の合成
化合物（Ａ−１）６．９ｇ(０．０３０ｍｏｌ)のベンゼン溶液(２５０ｍｌ)に室温で塩化チオニル２．６ｍｌ(０．０３６ｍｏｌ)を加え、６０℃に加熱後2時間撹拌した。ベンゼンと塩化チオニルを留去後、クロロホルム(１８０ｍｌ)で溶解し、氷冷下、２８％アンモニア水溶液(１００ｍｌ)を加えて１時間撹拌した。その後飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を止め、酢酸エチルで抽出して飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出液をろ過し、溶媒留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（Ａ−２）１．８ｇ（収率２６％）を得た。
【０１０９】
（２）化合物（Ａ−５）の合成
化合物（Ａ−３）１０ｇ(０．０５６ｍｏｌ)、ホルムアルデヒド液（３５％）５．４ｇ(０．０６２ｍｏｌ)、化合物（Ａ−４）１１ｇ(０．０６０ｍｏｌ)、ギ酸（１５ｍｌ）、そしてＨ２Ｏ（６０ｍｌ）を混ぜ、８０〜９０℃で６時間撹拌した。クロロホルムで薄めた後水中に注ぎ、有機層を集めて溶媒留去して化合物（Ａ−５）１７ｇ（収率９１％）を得た。
【０１１０】
（３）化合物（１）の合成
化合物（Ａ−２）１．４ｇ(０．０６０ｍｏｌ)をアセトニトリル（５０ｍｌ）と四塩化炭素（６ｍｌ）の混合液に溶かし、トリフェニルホスフィン２０ｇ(０．０７８ｍｏｌ)を加えて室温で一晩撹拌した。その後、化合物（Ａ−５）６．７ｇ(０．０２０ｍｏｌ)、塩化リチウム４．２ｇ(０．１０ｍｏｌ)およびトリエチルアミン１４ｍｌ(０．１ｍｏｌ)を加え、一晩撹拌後、飽和重曹水を加えて反応を止めた。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出液をろ過し、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物（１）３．８ｇ（収率１６％）を得た。化合物（１）は、ＬＣ−ＭＳおよびＮＭＲ により純度および構造を確認した。
1H NMR (CDCl3) d: 0.65 (3H, t, Ｊ= 7.6 Hz), 0.79-1.19 (12H, m), 3.97-4.02 (2H, m), 5.64 (1H, br s), 7.62 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.71-7.77 (2H, m), 8.28 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.32 (1H, s), 9.67 (1H, br s), 9.88 (1H, br s); LS-MS (ESI, +) m/z388 [M + H]+, tR = 12.93 min
【０１１１】
[製造例２]
エチル｛８−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−オキソ−７−フェニル−１，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル}カーバメイト[化合物（８）]の合成
以下の反応スキーム（Ｂ）に従って合成した。
【０１１２】
【化２１】
2009179589.tif 000028
【０１１３】
（１）化合物（Ｂ−３）の合成
氷冷下、化合物（Ｂ−１）の塩酸塩３．１ｇ(０．０１８ｍｏｌ)をエタノール（５０ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン４．８ｍｌ（０．０３５ｍｏｌ）および化合物（Ｂ−２）４．３ｇ(０．０１８ｍｏｌ)をゆっくり加えた。その後、室温に戻し、析出した個体をエタノール(４００ｍｌ)を追加して溶解し、トリエチルアミン２．４ｍｌ（０．０１８ｍｏｌ）を加えて５０℃で一晩撹拌した。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を止め、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出液をろ過し、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（Ｂ−３）２．６ｇ（収率４７％）を得た。
【０１１４】
（２）化合物（Ｂ−５）の合成
化合物（Ｂ−３）２８ｇ(０．０９１ｍｏｌ)  のアセトニトリル溶液(１８０ｍｌ)に化合物（Ｂ−４）２６ｇ(０．１１ｍｍｏｌ)  、トリエチルアミン１９ｍｌ(０．１４ｍｏｌ)および酢酸１５ｍｌ(０．２７ｍｏｌ)を加え、６０℃に加熱後、９時間撹拌した。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を止め、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出液をろ過し、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（Ｂ−５）１４ｇ（収率４０％）を得た。
【０１１５】
（３）化合物（８）の合成
水素化ナトリウム０．１３ｇ(３．３ｍｍｏｌ)にテトラヒドロフラン(１０ｍｌ)を加えて懸濁液とし、氷冷下、化合物（Ｂ−５）１．２ｇ(３．３ｍｍｏｌ)を加えて室温で2時間撹拌後、クロロギ酸エチル３４０ｍｌ(３．９ｍｍｏｌ)を加え室温で一晩撹拌した。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を止め、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出液をろ過し、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物（８）０．０８６ｇ（収率５９％）を得た。化合物（８）は、LC-MSおよびNMR により純度および構造を確認した。 
1H NMR (CDCl3) d: 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.31 (3H, s), 4.38 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.33 (1H, s), 7.03 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.30-7.41 (8H, m), 7.78 (1H, br s); LS-MS (ESI, +) m/z 452 [M + H]+ , tR = 12.69 min