(57)【要約】【課題】有用なLHRH拮抗物質の提供。【解決手段】ペプチド化合物を含むLHRH拮抗物質であって、天然の哺乳動物のLHRHの６位におけるアミノ酸に一致するペプチド化合物の残基が、D-Lys（Imdac）、D-Lys（Ppic)、D-Lys(Dodac)、D-Lys（ｐGlu)、D-Lys（Otac)及びD-Lys（Onic）又は二極性成分、スルホニウム成分、レセプター改質用成分及び小極性成分からなる群より選ぶ成分を、ペプチド化合物がLHRH拮抗物質活性を有するように含み、但し、二極性成分は両性イオン性ピリジニウムでなくかつ残基はD-Cit、D-HciもしくはDcit又はD-Hciの低級アルキル誘導体ではないLHRH拮抗物質。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＬＨＲＨ拮抗物質であって、該ＬＨＲＨ拮抗物質は、残基を約８〜約１２個含むポリペプチド化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、天然の哺乳動物ＬＨＲＨ構造に基づいて設計され、ここで、該ポリペプチド化合物がＬＨＲＨ拮抗物質活性を有するように天然の哺乳動物のＬＨＲＨの６位におけるアミノ酸に一致するアミノ酸残基がＤ−アスパラギン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−グルタミンまたはそのアナログであり、天然の哺乳動物のＬＨＲＨの１０位におけるアミノ酸に一致するアミノ酸残基がＤ−アラニンまたはそのアナログである、ＬＨＲＨ拮抗物質またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
請求項１に記載のＬＨＲＨ拮抗物質またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで、該ポリペプチド化合物がＬＨＲＨ拮抗物質活性を有するように天然の哺乳動物のＬＨＲＨの７位におけるアミノ酸に一致するアミノ酸残基がロイシン、トリプトファンまたはそのアナログであり、天然の哺乳動物のＬＨＲＨの９位におけるアミノ酸に一致するアミノ酸残基がプロリンまたはそのアナログである、ＬＨＲＨ拮抗物質またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３】
下記の構造を含む請求項１に記載のＬＨＲＨ拮抗物質またはその薬学的に受容可能な塩であって、ＬＨＲＨ拮抗物質は、
９または１１残基長のポリペプチド化合物であり、かつ、該ポリペプチド化合物がＬＨＲＨ拮抗物質活性を有するように以下の構造：
Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｈ−Ｉ；またはＡ−Ｃ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｈ−Ｉ−Ｊであり、
ここで、Ａ〜Ｊまではアミノ酸残基またはそのアナログであり、ここで、
Ｄは、Serであり；
Ｆは、Ｄ−Ａｓｎ，Ｌ−Ａｓｎ，Ｌ−Ｇｌｎまたはそのアナログであり；
Ｇは、Ｌｅｕ，Ｔｒｐまたはそのアナログであり；
ＩはＰｒｏまたはそのアナログであり；
ＪはＤ−Ａｌａまたはそのアナログである、
ＬＨＲＨ拮抗物質またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４】
天然の哺乳動物ＬＨＲＨの６位に一致するアミノ酸は、Ｄ−アスパラギンである、請求項１に記載のＬＨＲＨ拮抗物質またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５】
５μｇ／ラットの投与量で標準的なラット抗排卵アッセイにおいて、少なくとも５０％の処置されたラットの排卵を抑制し、少なくとも３μｇ／ｍｌのヒスタミン放出についてＥＤ５０を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載のＬＨＲＨ拮抗物質またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項６】
２μｇ／ラットでの標準的なラット抗排卵アッセイにおいて少なくとも５０％の処置されたラットの排卵を抑制する、請求項５に記載のＬＨＲＨ拮抗物質またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項７】
１μｇ／ラットでの標準的なラット抗排卵アッセイにおいて少なくとも５０％の処置されたラットの排卵を抑制する、請求項５に記載のＬＨＲＨ拮抗物質またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項８】
少なくとも５μｇ／ｍｌのヒスタミン放出についてＥＤ５０を有する、請求項５に記載のＬＨＲＨ拮抗物質またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項９】
少なくとも１０μｇ／ｍｌのヒスタミン放出についてＥＤ５０を有する、請求項５に記載のＬＨＲＨ拮抗物質またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１０】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む、薬学的組成物。
【請求項１１】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の、治療における使用のための医薬の調製における使用。
【請求項１２】
前記治療が胸腺の回復を含む、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記治療がＴ細胞生産の刺激を含む、請求項１１に記載の使用。
【請求項１４】
前記治療が、前立腺がん、卵巣がん、良性前立腺肥大、性的早熟、エンドメトリオーシス、子宮フィブロイド、乳癌、月経前症候群、多嚢胞性卵巣症候群、及び生殖腺ホルモンのいずれかの処置を包含する、請求項１１に記載の使用。
【請求項１５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の、ＬＨＲＨ活性に関連する障害の処置のための医薬の製造における使用。
【請求項１６】
前記ＬＨＲＨ活性に関連する障害が、性ホルモン依存性がんである、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記性ホルモン依存性がんは、前立腺がんである、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記性ホルモン依存性がんは、卵巣がんである、請求項１６に記載の使用。
【請求項１９】
前記性ホルモン依存性がんは，エンドメトリオーシスである、請求項１６に記載の使用。
【請求項２０】
前記ＬＨＲＨ活性に関連する障害は、良性前立腺肥大である、請求項１５に記載の使用。
【請求項２１】
前記ＬＨＲＨ活性に関連する障害は、性的早熟、エンドメトリオーシス、子宮フィブロイド、乳癌、月経前症候群、多嚢胞性卵巣症候群、及び生殖腺ホルモンのいずれかの処置を包含する、請求項１５に記載の使用。
【請求項２２】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の、生殖を調整するための医薬の製造における使用。
【請求項２３】
治療によってヒトの体の処置のための方法を除く、オスまたはメスにおける生殖の調整のための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項２４】
下記の構造を含むペプチド化合物またはその薬学的に受容可能な塩の、胸腺の回復またはＴ細胞産生の刺激を含む治療における使用のための医薬の調製のための使用：
Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｈ−Ｉ−Ｊ
ここで、 
Ａは、ｐｙｒｏ−Ｇｌｕ、Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ、Ａｃ−Ｄ−Ｑａｌ、Ａｃ−Ｓａｒ、又はＡｃ−Ｄ−Ｐａｌであり；
Ｂは、Ｈｉｓまたは４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅであり；
Ｃは、Ｔｒｐ、Ｄ−Ｐａｌ、Ｄ−Ｎａｌ、Ｌ−Ｎａｌ、Ｄ−Ｐａｌ（Ｎ−Ｏ）、又はＤ−Ｔｒｐ  であり；
Ｄは、Ｓｅｒ  であり；
Ｅは、Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ、Ｔｙｒ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ（ｉＰｒ）、４−Ｃｌ−Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ａｓｎ、Ｍｅｔ、Ａｌａ、ＡｒｇまたはＩｌｅであり；
Ｆは、Ｄ−Ａｓｎであり；
Ｇは、ＬｅｕまたはＴｒｐであり；
Ｈは、Ｌｙｓ（ｉＰｒ）、Ｇｌｎ、ＭｅｔまたはＡｒｇであり；
Ｉは、Ｐｒｏであり；および
Ｊは、Ｇｌｙ−ＮＨ２又はＤ−Ａｌａ−ＮＨ２である。
【請求項２５】
下記の構造を含むペプチド化合物またはその薬学的に受容可能な塩の、胸腺の回復またはＴ細胞産生の刺激を含む治療における使用のための医薬の調製のための使用：
Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ−４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐａｌ−Ｓｅｒ−Ｎ−Ｍまたは
Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ−４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（ｉＰｒ）−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２。
【請求項２６】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
【数１−１】
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【０００２】
【数１−２】
2009040793.tif 000003
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
【数２−３】
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【０００４】
【数２−４】
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【０００５】
【数２−５】
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【０００６】
【数３−１】
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【０００７】
【数３−２】
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【０００８】
【数３−３】
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【０００９】
【数３−４】
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【００１０】
【数３−５】
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【００１１】
【数３−６】
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【００１２】
【数３−７】
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【００１３】
【数３−８】
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【００１４】
【数３−９】
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【００１５】
【数３−１０】
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【００１６】
【数３−１１】
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【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
【数４−１】
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【００１８】
【数４−２】
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【００１９】
【数４−３】
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【００２０】
【数４−４】
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【００２１】
【数４−５】
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【００２２】
【数４−６】
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【００２３】
【数４−７】
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【００２４】
【数４−８】
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【００２５】
【数４−９】
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【００２６】
【数４−１０】
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【００２７】
【数４−１１】
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【００２８】
【数４−１２】
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【００２９】
【数４−１３】
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【００３０】
【数４−１４】
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【００３１】
【数４−１５】
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【００３２】
【数４−１６】
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【００３３】
【数４−１７】
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【数４−３０】
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【数４−３２】
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【００４９】
【数４−３３】
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【００５０】
【数４−３４】
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【００５１】
【数４−３５】
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【００５２】
【数４−３６】
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【００５３】
【数４−３７】
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【００５４】
【数４−３８】
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【００５５】
【数４−３９】
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【００５６】
【数４−４０】
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【００５７】
【数４−４１】
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【００５８】
【数４−４２】
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【００５９】
【数４−４３】
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【００６０】
【数４−４４】
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【数４−４５】
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【数４−４６】
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【００６３】
【数４−４７】
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【図面の簡単な説明】
【００６４】
【図１】図１は、ＬＨＲＨ拮抗物質＃３８２７を８回の皮下注入を投与量１、１０又は１００μｇ／ｋｇで、３時間毎に１回の注入で投与した成体雄ラットにおける血漿テストステロンレベル（ｎｇ／ｍｌで表わす）を示すグラフである。
【図２】図２は、ＬＨＲＨ拮抗物質＃３８２７を浸透型ポンプによって皮下投与した成体雄ラットにおける血漿テストステロンレベル（ｎｇ／ｍｌで表わす）を示すグラフである。投与量は、２週間３００μｇ／ｋｇ／日、次いで更に２週間１５μｇ／ｋｇ／日であるか又は２週間１０００μｇ／ｋｇ／日、次いで更に２週間５、１５、又は５０μｇ／ｋｇ／日であるかのいずれかであった。
【図３】図３は、ＬＨＲＨ拮抗物質＃３８２７を浸透型ポンプによって皮下投与した成体雄ラットにおける血漿テストステロンレベル（ｎｇ／ｍｌで表わす）を示すグラフである。投与量は、２週間３０μｇ／ｋｇ／日、次いで更に２週間５μｇ／ｋｇ／日であるか、２週間１００μｇ／ｋｇ／日、次いで更に２週間５μｇ／ｋｇ／日であるかもしくは２週間３００μ／ｋｇ／日、次いで、更に２週間０又は５μｇ／ｋｇ／日であるかのいずれかであった。
【００６５】
（配列表）
【００６６】
【数４−４８】
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【００６７】
【数４−４９】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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