(57)【要約】【課題】S1P受容体アゴニスト活性を有し、免疫抑制剤として有用であり、かつ副作用が少なく経口投与が可能な医薬組成物を提供すること。【解決手段】一般式（I）【化１】2009040702.tif 000085［式中、Ｖは−ＮＨ−ＣＯ−または−ＣＯ−ＮＨ−を表し、Ａは−ＣＯＯＲ７（ここで、Ｒ７は水素原子、またはアルキル基を表す）等を表し；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素原子、水酸基、アミノ基、またはアルキル基を表し；Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、またはアルコキシ基を表し；Ｑは−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ＝ＣＲ８−、−ＣＯＮＲ９−、−ＮＲ１０ＣＯ−、−ＣＨ２ＮＲ１１ＣＯ−または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１２ＣＯ−を表し；ＹおよびＺは、それぞれベンゼン、または芳香族複素環から形成される基を表す。]で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）
【化１】
2009040702.tif 000084
［式中、
Ｖは−ＮＨ−ＣＯ−または−ＣＯ−ＮＨ−（ここで、各基の左側の結合手が一般式（I）中のフェニレン基と結合していることを表す）を表し、
Ａは−ＣＯＯＲ７（ここで、Ｒ７は水素原子、または置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を表す）、またはテトラゾール−５−イル基を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素原子、水酸基、アミノ基、またはＣ１〜Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を表し、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、または置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基を表し、
Ｑは−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ＝ＣＲ８−、−ＣＯＮＲ９−、−ＮＲ１０ＣＯ−、−ＣＨ２ＮＲ１１ＣＯ−または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１２ＣＯ−（ここで、各基の左側の結合手が一般式（I）中のＹと結合していることを表し、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して水素原子、またはＣ１〜Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を表す）を表し、
Ｙは、ベンゼン、および５〜６員環の芳香族複素環からなる群より選ばれる１つから形成される２価の基（これらの基は置換基を１つ有していてもよい）を表し、
Ｚは置換基を有していてもよいフェニル基、または置換基を有していてもよい５〜６員環の芳香族複素環基を表す]
で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項２】
一般式（Ｉ）におけるＺが置換基を有していてもよいフェニル基である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
一般式（Ｉ）におけるＹが、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ベンゼン、ピリジン、ピリダジンおよびピリミジンからなる群より選ばれる１つから形成される２価の基（これらの基は置換基を１つ有していてもよい）である請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
一般式（Ｉ）におけるＹが、チオフェン、チアゾールおよびピラゾールからなる群より選ばれる１つから形成される２価の基（これらの基は置換基を１つ有していてもよい）である請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
一般式（Ｉ）におけるＹがチオフェンから形成される２価の基（この基は置換基を１つ有していてもよい）である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
一般式（Ｉ）におけるＹが、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、およびハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基からなる群より選ばれる１つの基で置換された基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
一般式（Ｉ）におけるＹが、１つのフェニル基で置換された基である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
一般式（Ｉ）におけるＹが、ハロゲン原子で置換された、１つのＣ１〜Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基で置換された基である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
一般式（Ｉ）におけるＶが−ＮＨ−ＣＯ−である請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
一般式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のいずれか１つまたは２つがそれぞれ独立して水酸基、アミノ基、またはＣ１〜Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の残りの基が水素原子である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
一般式（Ｉ）におけるＲ１が水酸基、アミノ基、またはＣ１〜Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素原子である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
一般式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２およびＲ３が水素原子であり、Ｒ４が水酸基、アミノ基、またはＣ１〜Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
一般式（Ｉ）におけるＲ１およびＲ４が水酸基であり、Ｒ２およびＲ３が水素原子である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
一般式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がいずれも水素原子である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
一般式（Ｉ）におけるＲ５およびＲ６がともに水素原子である請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
一般式（Ｉ）におけるＱが−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ＝ＣＲ８−である請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
一般式（Ｉ）におけるＱが−ＣＨ２Ｏ−である請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
一般式（Ｉ）におけるＱが−ＣＨ＝ＣＨ−である請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
一般式（Ｉ）における−ＣＨ＝ＣＨ−がトランス配置である請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
一般式（Ｉ）におけるＡが−ＣＯＯＲ７である請求項１〜１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
一般式（Ｉ）におけるＡが−ＣＯＯＲ７であり、Ｒ７が水素原子である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、（Ｒ）−３−メチル−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、３，３−ジメチル−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、（Ｓ）−３−メチル−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジメチル−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、（Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、（Ｓ）−３−アミノ−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、（Ｒ）−２−アミノ−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）エチル］フェニルアミノ｝酪酸、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［（Ｅ）−２−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）エテニル］フェニルアミノ｝酪酸、４−オキソ−４−｛４−［（５−メチル−４−フェニル−２−チアゾリル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、４−オキソ−４−｛４−［（５−フェニル−４−トリフルオロメチル−２−チアゾリル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、４−オキソ−４−｛［４−（１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、４−オキソ−４−｛［４−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、４−オキソ−４−｛［４−（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、４−オキソ−４−（４−｛１−［（Ｅ）−４−ビフェニルメトキシイミノ］エチル｝フェニルアミノ）酪酸、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［（４，５−ジフェニル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［（４，５−ジフェニル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、４−オキソ−４−｛４−［（４，５−ジフェニル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［（４，５−ジフェニル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［（４，５−ジフェニル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、３−{４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イル）メトキシ］ベンゾイルアミノ}プロピオン酸、２−ヒドロキシ−３−{４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イル）メトキシ］ベンゾイルアミノ}プロピオン酸、および、３−メチル−３−{４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イル）メトキシ］ベンゾイルアミノ}プロピオン酸から選ばれるいずれか１つの化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項２３】
免疫を抑制するために用いられる、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
移植に対する拒絶反応を抑制するために用いられる、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
自己免疫性疾患を治療および／または予防するために用いられる、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
アレルギー性疾患を治療および／または予防するために用いられる、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規アミドプロピオン酸誘導体、特にスフィンゴシン-1-リン酸受容体アゴニスト活性を有し、免疫抑制剤として用いることができる化合物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
スフィンゴシン-1-リン酸（以下、S1Pという）は、真核細胞で刺激に応じて細胞膜のスフィンゴミエリンから合成される。S1Pは血小板の凝集に伴い血液中に放出される。S1Pの受容体は、G蛋白関連型受容体であるEndothelial Differentiation Gene（EDG）ファミリーに属し、S1P1、S1P2、S1P3、S1P4およびS1P5の５種類のサブタイプからなり、それぞれEDG-1、EDG-5、EDG-3、EDG-6およびEDG-8とも呼ばれている。S1Pは、種々の細胞においてカルシウム流入、走化性、アポトーシス誘導などの生理活性作用を有することが知られている。
【０００３】
スフィンゴシン類似構造を持つFTY720（２−アミノ−２−〔２−（４−オクチルフェニル）エチル〕−１，３−プロパンジオール塩酸塩）は、以前より免疫抑制作用を有することが知られていた（特許文献１）。FTY720はin vitroではIL-2などのサイトカインの産生を抑制する作用を持たず、既存の免疫抑制剤であるFK506やサイクロスポリンとは異なる作用機作であると考えられていたが、最近になって、FTY720は生体内でリン酸化され、S1P受容体アゴニストとして作用し、免疫抑制作用を示すことが明らかとなった（非特許文献１）。FTY720は、移植および多発性硬化症を対象として臨床試験が行なわれているが、副作用として徐脈が起きることが報告されている。（非特許文献２）。そこでかかる問題点を克服し、かつ高い効果を示す新しい免疫抑制剤の開発が望まれている。
【０００４】
一方、S1P1（EDG-1）受容体アゴニスト作用を有するアミノアルキルホスホネート誘導体化合物やS1P4（EDG-6）受容体結合能を有するカルボン酸誘導体化合物が、免疫抑制作用を発現することが開示されているが（特許文献２、３）、優れた効果を発揮し、副作用が少なく、かつ経口投与可能な新規な低分子S1P受容体アゴニスト化合物が望まれている。
【特許文献１】国際公開第94/008943号パンフレット
【特許文献２】国際公開第03/062248号パンフレット
【特許文献３】国際公開第2005/020882号パンフレット
【非特許文献１】Science, 296, 346-349(2002)
【非特許文献２】Journal of the American Society of Nephrology, 13(4), 1073-1083(2002)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、S1P受容体アゴニスト活性を有し、免疫抑制剤としての優れた効果を発揮し、かつ副作用が少なく経口投与が可能な新規な化合物を有効成分として含有する医薬組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは上記の課題を解決するため、鋭意研究を行なった結果、従来の化合物とは異なるアミドプロピオン酸構造を有する新規な化合物が、S1P受容体アゴニスト活性を有し、マウスin vivoモデルにおいて経口投与でマウス末梢血中リンパ球数を減少させ、徐脈などの副作用の少ない免疫抑制剤の有効成分として用いることができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち本発明は、
（１）以下の一般式（Ｉ）
【０００８】
【化１】
2009040702.tif 000002
【０００９】
［式中、
Ｖは−ＮＨ−ＣＯ−または−ＣＯ−ＮＨ−（ここで、各基の左側の結合手が一般式（Ｉ）中のフェニレン基と結合していることを表す）を表し、
Ａは−ＣＯＯＲ７（ここで、Ｒ７は水素原子、または置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を表す）、またはテトラゾール−５−イル基を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素原子、水酸基、アミノ基、またはＣ１〜Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を表し、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、または置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基を表し、
Ｑは−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ＝ＣＲ８−、−ＣＯＮＲ９−、−ＮＲ１０ＣＯ−、−ＣＨ２ＮＲ１１ＣＯ−または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１２ＣＯ−（ここで、各基の左側の結合手が一般式（Ｉ）中のＹと結合していることを表し、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して水素原子、またはＣ１〜Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を表す）を表し、
Ｙは、ベンゼン、および５〜６員環の芳香族複素環からなる群より選ばれる１つから形成される２価の基（これらの基は置換基を１つ有していてもよい）を表し、
Ｚは置換基を有していてもよいフェニル基、または置換基を有していてもよい５〜６員環の芳香族複素環基を表す。]
で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物、
（２）一般式（Ｉ）におけるＺが置換基を有していてもよいフェニル基である前記（１）に記載の医薬組成物、
（３）一般式（Ｉ）におけるＹが、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ベンゼン、ピリジン、ピリダジンおよびピリミジンからなる群より選ばれる１つから形成される２価の基（これらの基は置換基を１つ有していてもよい）である前記（１）または（２）に記載の医薬組成物、
（４）一般式（Ｉ）におけるＹが、チオフェン、チアゾールおよびピラゾールからなる群より選ばれる１つから形成される２価の基（これらの基は置換基を１つ有していてもよい）である前記（１）〜（３）のいずれか１つに記載の医薬組成物、
（５）一般式（Ｉ）におけるＹがチオフェンから形成される２価の基（この基は置換基を１つ有していてもよい）である、前記（１）〜（４）のいずれか１つに記載の医薬組成物、
（６）一般式（Ｉ）におけるＹが、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、およびハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基からなる群より選ばれる１つの基で置換された基である、前記（１）〜（５）のいずれか１つに記載の医薬組成物、
（７）一般式（Ｉ）におけるＹが、１つのフェニル基で置換された基である、前記（１）〜（６）のいずれか１つに記載の医薬組成物、
（８）一般式（Ｉ）におけるＹが、ハロゲン原子で置換された、１つのＣ１〜Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基で置換された基である、前記（１）〜（６）のいずれか１つに記載の医薬組成物、
（９）一般式（Ｉ）におけるＶが−ＮＨ−ＣＯ−である前記（１）〜（８）のいずれか１つに記載の医薬組成物、
（１０）一般式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のいずれか１つまたは２つがそれぞれ独立して水酸基、アミノ基、またはＣ１〜Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の残りの基が水素原子である、前記（１）〜（９）のいずれか１つに記載の医薬組成物、
（１１）一般式（Ｉ）におけるＲ１が水酸基、アミノ基、またはＣ１〜Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素原子である前記（１）〜（１０）のいずれか１つに記載の医薬組成物、
（１２）一般式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２およびＲ３が水素原子であり、Ｒ４が水酸基、アミノ基、またはＣ１〜Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基である、前記（１）〜（１０）のいずれか１つに記載の医薬組成物、
（１３）一般式（Ｉ）におけるＲ１およびＲ４が水酸基であり、Ｒ２およびＲ３が水素原子である前記（１）〜（１０）のいずれか１つに記載の医薬組成物、
（１４）一般式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がいずれも水素原子である、前記（１）〜（９）のいずれか１つに記載の医薬組成物、
（１５) 一般式（Ｉ）におけるＲ５およびＲ６がともに水素原子である前記（１）〜（１４）のいずれか１つに記載の医薬組成物、
（１６）一般式（Ｉ）におけるＱが−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ＝ＣＲ８−である前記（１）〜（１５）のいずれか１つに記載の医薬組成物、
（１７）一般式（Ｉ）におけるＱが−ＣＨ２Ｏ−である前記（１）〜（１６）のいずれか１つに記載の医薬組成物、
（１８）一般式（Ｉ）におけるＱが−ＣＨ＝ＣＨ−である前記（１）〜（１６）のいずれか１つに記載の医薬組成物、
（１９）一般式（Ｉ）における−ＣＨ＝ＣＨ−がトランス配置である前記（１８）に記載の医薬組成物、
（２０）一般式（Ｉ）におけるＡが−ＣＯＯＲ７である前記（１）〜（１９）のいずれか１つに記載の医薬組成物、
（２１）一般式（Ｉ）におけるＡが−ＣＯＯＲ７であり、Ｒ７が水素原子である、前記（１）〜（２０）のいずれか１つに記載の医薬組成物、
（２２）（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、（Ｒ）−３−メチル−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、３，３−ジメチル−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、（Ｓ）−３−メチル−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジメチル−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、（Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、（Ｓ）−３−アミノ−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、（Ｒ）−２−アミノ−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）エチル］フェニルアミノ｝酪酸、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［（Ｅ）−２−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）エテニル］フェニルアミノ｝酪酸、４−オキソ−４−｛４−［（５−メチル−４−フェニル−２−チアゾリル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、４−オキソ−４−｛４−［（５−フェニル−４−トリフルオロメチル−２−チアゾリル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、４−オキソ−４−｛［４−（１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、４−オキソ−４−｛［４−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、４−オキソ−４−｛［４−（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、４−オキソ−４−（４−｛１−［（Ｅ）−４−ビフェニルメトキシイミノ］エチル｝フェニルアミノ）酪酸、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［（４，５−ジフェニル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［（４，５−ジフェニル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、４−オキソ−４−｛４−［（４，５−ジフェニル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［（４，５−ジフェニル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［（４，５−ジフェニル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、３−{４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イル）メトキシ］ベンゾイルアミノ}プロピオン酸、２−ヒドロキシ−３−{４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イル）メトキシ］ベンゾイルアミノ}プロピオン酸、および、３−メチル−３−{４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イル）メトキシ］ベンゾイルアミノ}プロピオン酸から選ばれるいずれか１つの化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物、
（２３）免疫を抑制するために用いられる、前記（１）〜（２２）のいずれか１つに記載の医薬組成物、
（２４）移植に対する拒絶反応を抑制するために用いられる、前記（１）〜（２２）のいずれか１つに記載の医薬組成物、
（２５）自己免疫性疾患を治療および／または予防するために用いられる、前記（１）〜（２２）のいずれか１つに記載の医薬組成物、
（２６）アレルギー性疾患を治療および／または予防するために用いられる、前記（１）〜（２２）のいずれか１つに記載の医薬組成物
を提供するものである。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の医薬組成物に含有される新規アミドプロピオン酸誘導体、その塩、およびそれらの溶媒和物は、S1P受容体アゴニスト活性を有し、また、マウスin vivoモデルにおいて経口投与でマウス末梢血中リンパ球数を減少させるため、免疫抑制剤などの医薬の有効成分として有用であり、例えば、哺乳動物、特にヒトにおける移植に対する拒絶反応、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患の治療剤および／または予防剤の有効成分として有用である。また、経口投与でマウス末梢血中リンパ球数を減少させたことから、これらの医薬組成物は、経口投与が可能と考えられる。さらに、これらの医薬組成物は、他のS1P受容体アゴニストで見られる徐脈などの副作用の少ないものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下に、本明細書中に記載の置換基について説明する。
「Ｃ１〜Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基」とは、炭素数１から５の直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素基を示し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−エチルプロピル基および２，２−ジメチルプロピル基などが挙げられる。
【００１２】
「Ｃ１〜Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基」とは炭素数１から５の直鎖状または分岐鎖状のアルキルオキシ基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、１−エチルプロポキシ基および２，２−ジメチルプロポキシ基などが挙げられる。
【００１３】
「５〜６員環の芳香族複素環」とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の単環の芳香族複素環を示し、例えばフラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンおよびピラジンなどが挙げられる。
【００１４】
「５〜６員環の芳香族複素環基」とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の単環の芳香族複素環基を示し、例えばフリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基およびピラジニル基などが挙げられる。
【００１５】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を示す。
【００１６】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＺにおける「置換基を有していてもよい」の置換基とは、特に限定されないが、例えばハロゲン原子、水酸基およびアミノ基などが挙げられ、置換基の数は一つであっても複数であってもよく、複数の置換基を有する場合のそれぞれの置換基は同じであってもよいし、異なっていてもよい。
【００１７】
Ｙにおける「これらの基は置換基を１つ有していてもよい」の置換基とは、特に限定されないが、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、およびハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を示す。ここで「Ｃ１〜Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基」とは、炭素数１から５の直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素基を示し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−エチルプロピル基および２，２−ジメチルプロピル基などが挙げられる。また、「ハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基」におけるハロゲン原子の数は１つであっても複数であってもよく、複数のハロゲン原子で置換されている場合のハロゲン原子の種類は同じであってもよいし、異なっていてもよい。「ハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基」としては、例えばクロロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−クロロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、１，１，２，２−テトラフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、１，１，２−トリフルオロ−２−クロロエチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、２，３−ジクロロプロピル基、２−クロロエチル基および３−クロロプロピル基などが挙げられる。
【００１８】
以下に、Ｖ、Ａ、Ｒ１〜Ｒ６、Ｑ、ＹおよびＺの好ましい態様について説明する。
【００１９】
一般式（Ｉ）におけるＶは−ＮＨ−ＣＯ−または−ＣＯ−ＮＨ−（ここで、各基の左側の結合手が一般式（Ｉ）中のフェニレン基と結合していることを表す）を表し、−ＮＨ−ＣＯ−が好ましい。
【００２０】
一般式（Ｉ）におけるＡは−ＣＯＯＲ７（Ｒ７は水素原子、または置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を表す）、またはテトラゾール−５−イル基を表し、−ＣＯＯＲ７が好ましい。ここでＲ７としては水素原子、メチル基およびエチル基が好ましく、水素原子が特に好ましい。
【００２１】
一般式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素原子、水酸基、アミノ基、またはＣ１〜Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を表し、このうち、それぞれ独立して水素原子、水酸基、またはＣ１〜Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であるのが好ましい。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のＣ１〜Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基としては、メチル基が好ましい。
【００２２】
ただし、Ｒ１およびＲ２の両方が水酸基であるもの、Ｒ１およびＲ２の両方がアミノ基であるもの、及びＲ１およびＲ２の一方が水酸基でもう一方がアミノ基であるものは、安定に存在しない可能性がある。また、Ｒ３およびＲ４の両方が水酸基であるもの、Ｒ３およびＲ４の両方がアミノ基であるもの、及びＲ３およびＲ４の一方が水酸基でもう一方がアミノ基であるものは、安定に存在しない可能性がある。また、Ｖが−ＣＯ−ＮＨ−（ここで、基の左側の結合手が一般式（Ｉ）中のフェニレン基と結合していることを表す）である場合には、Ｒ３およびＲ４の少なくとも一方が水酸基であるもの、Ｒ３およびＲ４の少なくとも一方がアミノ基であるものは、安定に存在しない可能性がある。
【００２３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、いずれか１つまたは２つがそれぞれ独立して水酸基、アミノ基、またはＣ１〜Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の残りの基が水素原子である場合；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がいずれも水素原子である場合が好ましい。ここで、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基としてはメチル基が好ましい。
【００２４】
より具体的には、Ｒ１が水酸基、アミノ基、またはＣ１〜Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素原子である場合；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素原子であり、Ｒ４が水酸基、アミノ基、またはＣ１〜Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基である場合；Ｒ１およびＲ４が水酸基であり、Ｒ２およびＲ３が水素原子である場合；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素原子である場合；ならびにＲ１およびＲ４がメチル基であり、Ｒ２およびＲ３が水素原子である場合がより好ましい。
【００２５】
このうち、Ｒ１が水酸基またはアミノ基であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素原子である場合；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素原子であり、Ｒ４が水酸基またはアミノ基である場合；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素原子であり、Ｒ４がメチル基である場合；ならびにＲ１およびＲ４が水酸基であり、Ｒ２およびＲ３が水素原子である場合が特に好ましい。
【００２６】
一般式（Ｉ）におけるＲ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、または置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基を表す。ここで、Ｒ５およびＲ６はともに水素原子であることが好ましい。
【００２７】
一般式（Ｉ）におけるＱは−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ＝ＣＲ８−、−ＣＯＮＲ９−、−ＮＲ１０ＣＯ−、−ＣＨ２ＮＲ１１ＣＯ−または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１２ＣＯ−（ここで、各基の左側の結合手が一般式（Ｉ）中のＹと結合していることを表し、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して水素原子、またはＣ１〜Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を表す）を表す。Ｒ８としてはメチル基が好ましく、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２としては水素原子が好ましい。Ｑとしては−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ＝ＣＲ８−が好ましく、−ＣＨ２Ｏ−および−ＣＨ＝ＣＨ−がさらに好ましく、−ＣＨ＝ＣＨ−である場合はトランス配置であることが好ましい。
【００２８】
一般式（Ｉ）におけるＹは、ベンゼン、および５〜６員環の芳香族複素環からなる群より選ばれる１つから形成される２価の基（これらの基は置換基を１つ有していてもよい）を表し、ここで、５〜６員環の芳香族複素環としては、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンおよびピラジンが挙げられる。Ｙとしては、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ベンゼン、ピリジン、ピリダジンおよびピリミジンからなる群より選ばれる１つから形成される２価の基（これらの基は置換基を１つ有していてもよい）が好ましく、チオフェン、チアゾールおよびピラゾールからなる群より選ばれる１つから形成される２価の基（これらの基は置換基を１つ有していてもよい。）がより好ましく、チオフェンから形成される２価の基（この基は置換基を１つ有していてもよい）がさらに好ましい。Ｙは置換基を１つ有していることが好ましく、その置換基としては、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、およびハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基が好ましく、フェニル基、およびハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基がさらに好ましい。Ｙに置換する基としては、具体的には、フェニル基、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基およびトリフルオロメチル基が好ましい。
【００２９】
Ｙがフランから形成される２価の基である場合、Ｑはフランの２位に結合し、Ｚはフランの４位または５位のいずれかに結合していることが好ましく、ここでそのフランが置換基を１つ有している場合には、当該置換基はフランの４位および５位のうちＺが結合していない残りの一方に結合していることが好ましい。
【００３０】
Ｙがチオフェンから形成される２価の基である場合、Ｑはチオフェンの２位に結合し、Ｚはチオフェンの４位または５位のいずれかに結合していることが好ましく、ここでそのチオフェンが置換基を１つ有している場合には、当該置換基はチオフェンの４位および５位のうちＺが結合していない残りの一方に結合していることが好ましい。
【００３１】
Ｙがオキサゾールから形成される２価の基である場合、Ｑはオキサゾールの２位に結合し、Ｚはオキサゾールの４位および５位のいずれかに結合していることが好ましく、ここでそのオキサゾールが置換基を１つ有している場合には、当該置換基はオキサゾールの４位および５位のうちＺが結合していない残りの一方に結合していることが好ましい。
【００３２】
Ｙがチアゾールから形成される２価の基である場合、Ｑはチアゾールの２位に結合し、Ｚはチアゾールの４位または５位のいずれかに結合していることが好ましく、ここでそのチアゾールが置換基を１つ有している場合には、当該置換基はチアゾールの４位および５位のうちＺが結合していない残りの一方に結合していることが好ましい。
【００３３】
Ｙがイミダゾールから形成される２価の基である場合、Ｑはイミダゾールの４位に結合し、Ｚはイミダゾールの１位および２位のいずれかに結合していることが好ましく、ここでそのイミダゾールが置換基を１つ有している場合には、当該置換基はイミダゾールの１位および２位のうちＺが結合していない残りの一方に結合していることが好ましい。
【００３４】
Ｙがピラゾールから形成される２価の基である場合、Ｑはピラゾールの３位に結合し、Ｚはピラゾールの１位または５位のいずれかに結合していることが好ましく、ここでそのピラゾールが置換基を１つ有している場合には、当該置換基はピラゾールの１位および５位のうちＺが結合していない残りの一方に結合していることが好ましい。
【００３５】
Ｙがトリアゾールから形成される２価の基である場合、トリアゾールとしては１，２，４−トリアゾールが好ましく、Ｑはトリアゾールの３位に結合し、Ｚはトリアゾールの１位および５位のいずれかに結合していることが好ましく、ここでそのトリアゾールが置換基を１つ有している場合には、当該置換基はトリアゾールの１位および５位のうちＺが結合していない残りの一方に結合していることが好ましい。
【００３６】
Ｙがベンゼンから形成される２価の基である場合、Ｑはベンゼンの１位に結合し、Ｚはベンゼンの３位、４位および５位のいずれかに結合していることが好ましく、ここでそのベンゼンが置換基を１つ有している場合には、当該置換基はベンゼンの３位、４位および５位のうちＺが結合していない残りのいずれかに結合していることが好ましい。
【００３７】
Ｙがピリジンから形成される２価の基である場合、Ｑはピリジンの２位または３位に結合し、Ｚはピリジンの５位および６位のいずれかに結合していることが好ましく、ここでそのピリジンが置換基を１つ有している場合には、当該置換基はピリジンの５位および６位のうちＺが結合していない残りの一方に結合していることが好ましい。
【００３８】
Ｙがピリダジンから形成される２価の基である場合、Ｑはピリダジンの３位に結合し、Ｚはピリダジンの５位および６位のいずれかに結合していることが好ましく、ここでそのピリダジンが置換基を１つ有している場合には、当該置換基はピリダジンの５位および６位のうちＺが結合していない残りの一方に結合していることが好ましい。
【００３９】
Ｙがピリミジンから形成される２価の基である場合、Ｑはピリミジンの２位に結合し、Ｚはピリミジンの４位および５位のいずれかに結合していることが好ましく、ここでそのピリミジンが置換基を１つ有している場合には、当該置換基はピリミジンの４位および５位のうちＺが結合していない残りの一方に結合していることが好ましい。
【００４０】
Ｚは置換基を有していてもよいフェニル基、または置換基を有していてもよい５〜６員環の芳香族複素環基を表し、置換基を有していてもよいフェニル基が好ましく、置換基を有していないフェニル基がより好ましい。
【００４１】
一般式（Ｉ）で表される化合物の具体例としては、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、（Ｒ）−３−メチル−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、３，３−ジメチル−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、（Ｓ）−３−メチル−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジメチル−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、（Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、（Ｓ）−３−アミノ−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、（Ｒ）−２−アミノ−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）エチル］フェニルアミノ｝酪酸、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［（Ｅ）−２−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）エテニル］フェニルアミノ｝酪酸、４−オキソ−４−｛４−［（５−メチル−４−フェニル−２−チアゾリル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、４−オキソ−４−｛４−［（５−フェニル−４−トリフルオロメチル−２−チアゾリル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、４−オキソ−４−｛［４−（１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、４−オキソ−４−｛［４−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、４−オキソ−４−｛［４−（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、４−オキソ−４−（４−｛１−［（Ｅ）−４−ビフェニルメトキシイミノ］エチル｝フェニルアミノ）酪酸、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［（４，５−ジフェニル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［（４，５−ジフェニル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、４−オキソ−４−｛４−［（４，５−ジフェニル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［（４，５−ジフェニル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［（４，５−ジフェニル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、３−{４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イル）メトキシ］ベンゾイルアミノ}プロピオン酸、２−ヒドロキシ−３−{４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イル）メトキシ］ベンゾイルアミノ}プロピオン酸、および、３−メチル−３−{４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イル）メトキシ］ベンゾイルアミノ}プロピオン酸が挙げられ、４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、（Ｓ）−３−メチル−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［（Ｅ）−２−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）エテニル］フェニルアミノ｝酪酸、および、３−{４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イル）メトキシ］ベンゾイルアミノ}プロピオン酸が好ましく、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、（Ｓ）−３−メチル−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸、および、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［（Ｅ）−２−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）エテニル］フェニルアミノ｝酪酸が特に好ましい。
【００４２】
一般式（Ｉ）で表される化合物が分子中に１個又はそれ以上の不斉中心を有するとき、特に明示していない場合は鏡像体、ラセミ体、ジアステレオマーおよびそれらの混合物をも包含する。また一般式（Ｉ）で表される化合物が幾何異性体を含むとき、特に明示していない場合はシス配置化合物、トランス配置化合物およびそれらの混合物、さらに一般式（Ｉ）で表される化合物が互変異性体を含むとき、特に明記していない場合はいずれの互変異性体およびそれらの混合物を包含する。
【００４３】
本発明は、これら一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩、及びそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物を包含する。
【００４４】
一般式（Ｉ）で表される化合物の塩としては例えばカリウム、ナトリウム、リチウムなどのアルカリ金属の塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属の塩、テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩などのアンモニウム塩、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの有機アミンの塩、塩酸塩、リン酸塩、硝酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などの有機酸塩などが挙げられる。
【００４５】
一般式（Ｉ）で表される化合物の溶媒和物としては、例えば水和物、メタノール和物、エタノール和物などが挙げられる。
【００４６】
一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物は、プロドラッグとして存在することもできる。プロドラッグとしては、例えば一般式（Ｉ）で表される化合物のカルボキシル基がエステル化またはアミド化された化合物などが挙げられる。
【００４７】
以下に、一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法について述べる。
【００４８】
一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法としては、大別して下記のＡ法とＢ法の２つの方法を挙げることができる。
【００４９】
【化２】
2009040702.tif 000003
【００５０】
（式中、Ｒ１〜Ｒ６、Ａ、Ｖ、Ｑ、ＹおよびＺは前記と同じものを表し、Ｘ１とＸ２は、互いに反応してＶを与える基を表し、Ｘ３とＸ４は、互いに反応してＱを与える基を表す。）
まず、上記のＡ法について詳細に述べる。
［製法Ａ−１−１］
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｖが−ＮＨ−ＣＯ−である化合物は、下記の方法で製造可能である。
【００５１】
【化３】
2009040702.tif 000004
【００５２】
（式中、Ｒ１〜Ｒ６、Ａ、Ｑ、ＹおよびＺは前記と同じものを表し、Ｖは−ＮＨ−ＣＯ−を表し、Ｗ１は水酸基または脱離基を表す。）
一般式（Ｉ）で表される化合物は、化合物（１ａ）と化合物（２ａ）との反応でアミド結合（−ＮＨ−ＣＯ−）を形成することにより製造することができる。この製造においては、ペプチドの製造に用いられる一般的な方法を準用すればよい。
【００５３】
ペプチドの製造に用いられる一般的な方法としては、例えば、アジド法、酸クロリド法、酸無水物法、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）法、活性エステル法、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール法、ＤＣＣ／ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）法、水溶性カルボジイミドを使用する方法、ジエチルシアノホスフェートを使用する方法を挙げることができ、それらの方法は、M. Bodanszky, Y. S. Klausner及びA. Ondetti著“Peptide Synthesis”（A Wiley-interscience publication, New York, 1976年）、G. R. Pettit著“Synthetic Peptides”（Elsevier Scientific Publication Company, New York, 1976年）、日本化学会編“第4版実験化学講座22巻，有機合成IV”（丸善株式会社、1991年）等に記載されている。
【００５４】
具体的には、化合物（２ａ）のＷ１が水酸基である場合には、ペプチドを製造する際に使用される一般的な縮合剤を使用して化合物（１ａ）と化合物（２ａ）を縮合すればよく、あるいは水酸基であるＷ１をアジド、塩素原子等の脱離基に変換した後、塩基存在下に化合物（１ａ）と反応させればよい。一般的な縮合剤としては、例えば、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、水溶性カルボジイミド、ＤＣＣ／ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールが挙げられる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いればよい。反応温度は、例えば、−２０〜１００℃とすればよい。
【００５５】
また、化合物（２ａ）のＷ１が脱離基である場合には、化合物（２ａ）と化合物（１ａ）を非プロトン系の溶媒中で塩基存在下に反応させることにより、一般式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。ここで、脱離基の例としては、塩素原子、アジド基、ｐ−ニトロフェニルオキシ基等を挙げることができる。非プロトン系の溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。反応温度は、例えば、−２０〜１００℃とすればよい。
【００５６】
これらの反応において用いる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムや炭酸セシウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩のような無機塩基；ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基を挙げることができる。
【００５７】
これらの反応においては、化合物（Ｉ）中に水酸基やアミノ基、カルボキシル基、トリアゾリル基等の官能基がある場合には必要に応じてそれらの官能基を適当な保護基で保護し、アミド結合を形成した後に保護基を除去する。ここで保護基としては、ｔｅｒｔ−ブチル基、メチル基、エチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリメチルシリル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基を挙げることができる。保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に除去できる基であれば特に限定されない。
［製法Ａ−１−２］
また、一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｖが−ＮＨ−ＣＯ−である化合物は、下記の方法でも製造することができる。
【００５８】
【化４】
2009040702.tif 000005
【００５９】
（式中の記号は前記と同じものを表す。）
一般式（Ｉ）で表される化合物は、化合物（１ａ）と化合物（２ｂ）との反応でアミド結合（−ＮＨ−ＣＯ−）を形成することにより製造することができる。具体的には、化合物（１ａ）と化合物（２ｂ）を非プロトン系の溶媒中、必要に応じて塩基を加えて反応することにより一般式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。この反応に用いる非プロトン系の溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を挙げることができる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等を挙げることができる。反応温度は、例えば、０〜１００℃とすればよい。
【００６０】
この反応においても、必要に応じて、水酸基、アミノ基等の官能基を適当な保護基で保護し、アミド結合を形成した後に保護基を除去する。ここで保護基としては、上記製法Ａ−１−１に挙げたものが使用可能である。
【００６１】
なお、化合物（２ｂ）は公知の方法、例えばJ. Org. Chem., 1985, 50(26), 5480、J. Org. Chem., 1990, 55(15), 4763、Eur J Med Chem., 2002, 37(6), 469、Can J Chem, 1986, 64(1), 104に記載された方法、またはそれに準じた方法で合成することができる。
［製法Ａ−２］
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｖが−ＣＯ−ＮＨ−である化合物は、下記の方法で製造可能である。
【００６２】
【化５】
2009040702.tif 000006
【００６３】
（式中、Ｒ１〜Ｒ６、Ａ、Ｑ、ＹおよびＺは前記と同じものを表し、Ｖは−ＣＯ−ＮＨ−を表し、Ｗ２は水酸基または脱離基を表す。）
一般式（Ｉ）で表される化合物は、化合物（１ｂ）と化合物（２ｃ）との反応でアミド結合（−ＣＯ−ＮＨ−）を形成することにより製造することができる。
【００６４】
化合物（１ｂ）のＷ２が水酸基である場合には、ペプチドを製造する際に使用される一般的な縮合剤を使用した縮合反応を用いればよい。一般的な縮合剤としては、例えば、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、水溶性カルボジイミド等を挙げることができる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。反応温度は、例えば、−２０〜１００℃とすればよい。
【００６５】
また、化合物（１ｂ）のＷ２が脱離基である場合には、化合物（１ｂ）と化合物（２ｃ）を非プロトン系の溶媒中で塩基存在下に反応させることにより、一般式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。ここで、脱離基の例としては、塩素原子、アジド基、ｐ−ニトロフェニルオキシ基等を挙げることができる。非プロトン系溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等を挙げることができる。反応温度は、例えば、−２０〜１００℃とすればよい。
【００６６】
これらの反応においては、必要に応じて、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、トリアゾリル基等の官能基を適当な保護基で保護し、アミド結合を形成した後に保護基を除去する。保護基としては、ｔｅｒｔ−ブチル基、メチル基、エチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリメチルシリル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基を挙げることができる。保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に除去できる基であれば特に限定されない。
【００６７】
次に、上記のＢ法について詳細に述べる。
［製法Ｂ−１］
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｑが−ＣＨ２Ｏ−である化合物は、下記の方法で製造可能である。
【００６８】
【化６】
2009040702.tif 000007
【００６９】
（式中、Ｒ１〜Ｒ６、Ａ、ＹおよびＺは前記と同じものを表し、Ｖは−ＮＨ−ＣＯ−または−ＣＯ−ＮＨ−を表し、Ｑは−ＣＨ２Ｏ−を表し、Ｗ３は水酸基または脱離基を表す。）
一般式（Ｉ）で表される化合物（Ｉ）は、化合物（３ａ）と化合物（４ａ）との反応によりＱに相当する−ＣＨ２Ｏ−結合（以下、エーテル結合という）を形成することにより製造することができる。
【００７０】
具体的には、化合物（４ａ）のＷ３が水酸基の場合には、化合物（４ａ）と化合物（３ａ）との光延反応でエーテル結合を形成することにより、一般式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。この光延反応は、例えば、有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン等）中、アゾ化合物（アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）等）とホスフィン化合物（トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン等）の存在下、０〜８０℃で反応させることにより行われる。
【００７１】
また、化合物（４ａ）のＷ３が脱離基の場合には、塩基存在下に化合物（３ａ）を化合物（４ａ）でアルキル化してエーテル結合を形成することにより、一般式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。脱離基としてのＷ３としては、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基等を挙げることができる。塩基としては、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ金属の水素化物（水素化ナトリウム、水素化カリウム等）、あるいは炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）を挙げることができる。反応に用いる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、アセトニトリル等を挙げることができる。反応温度は、例えば、０〜１５０℃とすればよい。
【００７２】
これらの反応においては、必要に応じて、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、トリアゾリル基等の官能基を適当な保護基で保護し、エーテル結合を形成した後に保護基を除去する。保護基としては、ｔｅｒｔ−ブチル基、メチル基、エチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリメチルシリル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基を挙げることができる。保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に除去できる基であれば特に限定されない。
［製法Ｂ−２］
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｑが−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物は、下記の方法で製造可能である。
【００７３】
【化７】
2009040702.tif 000008
【００７４】
（式中、Ｒ１〜Ｒ６、Ａ、Ｖ、ＹおよびＺは前記と同じものを表し、Ｑは−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、Ｒ１３は低級アルキル基を表す。）
すなわち、塩基存在下に化合物（３ｂ）と化合物（４ｂ）を反応させて−ＣＨ＝ＣＨ−結合を形成することにより、一般式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。Ｒ１３における低級アルキル基としては、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖状の飽和炭化水素基が挙げられ、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基を挙げることができる。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等を挙げることができる。反応に用いる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、トルエン、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等を挙げることができる。反応温度は、例えば、０〜１５０℃とすればよい。
【００７５】
この反応においては、必要に応じて、水酸基，アミノ基、カルボキシル基、トリアゾリル基等の官能基を適当な保護基で保護し、Ｑに相当する−ＣＨ＝ＣＨ−結合を形成した後に保護基を除去する。保護基としては、ｔｅｒｔ−ブチル基、メチル基、エチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリメチルシリル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基を挙げることができる。保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に除去できる基であれば特に限定されない。
【００７６】
また、上記の製造法で得られたＱが−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物（Ｉ）を接触還元すれば、Ｑが−ＣＨ２−ＣＨ２−である化合物（Ｉ）を製造可能である。接触還元の触媒としては、Ｐｄ−炭素、白金等を用いればよい。溶媒としては、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸等を挙げることができる。
［製法Ｂ−３］
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｑが−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ＝ＣＲ８−である化合物は、下記の方法で製造可能である。
【００７７】
【化８】
2009040702.tif 000009
【００７８】
（式中、Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ８、Ａ、Ｖ、ＹおよびＺは前記と同じものを表し、Ｑは−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ＝ＣＲ８−を表す。）
すなわち、化合物（３ｃ）と化合物（４ｃ）を必要に応じて塩基存在下に反応させて−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ＝ＣＲ８−結合を形成することにより、一般式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。反応に用いる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、トルエン、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を挙げることができる。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等を挙げることができる。反応温度は、例えば、０〜１５０℃とすればよい。
【００７９】
この反応においては、必要に応じて、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、トリアゾリル基等の官能基を適当な保護基で保護し、Ｑに相当する−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ＝ＣＲ８−結合を形成した後に保護基を除去する。保護基としては、ｔｅｒｔ−ブチル基、メチル基、エチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリメチルシリル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基を挙げることができる。保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に除去できる基であれば特に限定されない。
【００８０】
また、一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｑが−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ＝ＣＲ８−である化合物は、下記の方法でも製造することができる。
【００８１】
【化９】
2009040702.tif 000010
【００８２】
（式中、Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ８、Ａ、Ｖ、ＹおよびＺは前記と同じものを表し、Ｑは−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ＝ＣＲ８−を表し、Ｗ４は脱離基を表す。）
すなわち、塩基存在下に化合物（３ｄ）と化合物（４ｄ）とを反応させてＱに相当する−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ＝ＣＲ８−結合を形成することにより、一般式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。化合物（４ｄ）中のＷ４としては、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基等を挙げることができる。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等を挙げることができる。反応に用いる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、トルエン、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を挙げることができる。反応温度は、例えば、０〜１５０℃とすればよい。
【００８３】
なお、化合物（３ｄ）は、化合物（３ｃ）にヒドロキシルアミンを反応させて製造すればよく、反応条件などについては一般的にオキシムを製造する時に用いられるものを準用すればよい。
【００８４】
この反応においては、必要に応じて、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、トリアゾリル基等の官能基を適当な保護基で保護し、Ｑに相当する−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ＝ＣＲ８−結合を形成した後に保護基を除去する。保護基としては、ｔｅｒｔ−ブチル基、メチル基、エチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリメチルシリル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基を挙げることができる。保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に除去できる基であれば特に限定されない。
［製法Ｂ−４］
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｑが−ＣＯＮＲ９−である化合物は、下記の方法で製造可能である。
【００８５】
【化１０】
2009040702.tif 000011
【００８６】
（式中、Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ９、Ａ、Ｖ、ＹおよびＺは前記と同じものを表し、Ｑは−ＣＯＮＲ９−を表し、Ｗ５は水酸基または脱離基を表す。）
すなわち、化合物（３ｅ）と化合物（４ｅ）との反応でアミド結合（−ＣＯＮＲ９−）を形成することにより、一般式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。
【００８７】
化合物（４ｅ）のＷ５が水酸基である場合には、前述の製法Ａ−１−１と同様の反応条件で化合物（Ｉ）を製造することができる。また、Ｗ５の脱離基としての例としては、塩素原子、ｐ−ニトロフェニルオキシ基、アジド基等を挙げることができ、この場合に行われる反応の条件は前述の製法Ａ−１−１と同様である。溶媒、保護基、塩基に関しても、前述の製法Ａ−１−１で用いられるものが使用可能である。
［製法Ｂ−５］
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｑが−ＮＲ１０ＣＯ−である化合物は、下記の方法で製造可能である。
【００８８】
【化１１】
2009040702.tif 000012
【００８９】
（式中、Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ１０、Ａ、Ｑ、Ｖ、ＹおよびＺは前記と同じものを表し、Ｑは−ＮＲ１０ＣＯ−を表し、Ｗ６は水酸基または脱離基を表す。）
一般式（Ｉ）で表される化合物は、化合物（３ｆ）と化合物（４ｆ）との反応でアミド結合（−ＮＲ１０ＣＯ−）を形成することにより製造することができる。
【００９０】
化合物（３ｆ）のＷ６が水酸基である場合には、前述の製法Ａ−１−１と同様の反応で化合物（Ｉ）を製造することができる。また、Ｗ６の脱離基としての例としては、塩素原子、ｐ−ニトロフェニルオキシ基、アジド基等を挙げることができ、この場合にも反応条件は前述の製法Ａ−１−１と同様である。溶媒、保護基、塩基に関しても、前述の製法Ａ−１−１で用いられるものが使用可能である。
［製法Ｂ−６］
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｑが−ＣＨ２ＮＲ１１ＣＯ−である化合物は、下記の方法で製造可能である。
【００９１】
【化１２】
2009040702.tif 000013
【００９２】
（式中、Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ１１、Ａ、Ｖ、ＹおよびＺは前記と同じものを表し、Ｑは−ＣＨ２ＮＲ１１ＣＯ−を表し、Ｗ６は水酸基または脱離基を表す。）
すなわち、化合物（３ｆ）と化合物（４ｇ）との反応でアミド結合（−ＣＨ２ＮＲ１１ＣＯ−）を形成することにより、一般式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。
【００９３】
化合物（３ｆ）のＷ６が水酸基である場合には、前述の製法Ａ−１−１と同様の反応条件で化合物（Ｉ）を製造することができる。また、Ｗ６が脱離基である例としては、塩素原子、ｐ−ニトロフェニルオキシ基、アジド基等を挙げることができ、この場合にも反応条件は前述の製法Ａ−１−１と同様である。溶媒、保護基、塩基に関しても、前述の製法Ａ−１−１で用いられるものが使用可能である。
［製法Ｂ−７］
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｑが−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１２ＣＯ−である化合物は、下記の方法で製造可能である。
【００９４】
【化１３】
2009040702.tif 000014
【００９５】
（式中、Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ１２、Ａ、Ｖ、ＹおよびＺは前記と同じものを表し、Ｑは−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１２ＣＯ−を表し、Ｗ６は水酸基または脱離基を表す。）
一般式（Ｉ）で表される化合物は、化合物（３ｆ）と化合物（４ｈ）との反応でアミド結合（−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１２ＣＯ−）を形成することにより製造することができる。
【００９６】
化合物（３ｆ）のＷ６が水酸基である場合には、前述の製法Ａ−１−１と同様の反応条件で化合物（Ｉ）を製造することができる。また、Ｗ６の脱離基としての例としては、塩素原子、ｐ−ニトロフェニルオキシ基、アジド基等を挙げることができ、この場合にも反応条件は前述の製法Ａ−１−１と同様である。溶媒、保護基、塩基に関しても、前述の製法Ａ−１−１で用いられるものが使用可能である。
【００９７】
前述のとおり、S1P受容体アゴニストは、免疫抑制剤として有用である。一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩、およびそれらの溶媒和物は、S1P受容体（特にS1P1受容体）に対してアゴニスト作用を有することから、免疫抑制剤の有効成分として有用であり、哺乳動物、特にヒトにおける移植に対する拒絶反応、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患などの治療剤および／または予防剤の有効成分として有用である。また、一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩、およびそれらの溶媒和物は、マウスin vivoモデルにおいて経口投与でマウス末梢血中リンパ球数を減少させたことから、経口投与可能な免疫抑制剤等の医薬組成物の有効成分として用いることができると考えられる。従って、一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩、およびそれらの溶媒和物を含有する本発明の医薬組成物は、免疫を抑制するため、移植に対する拒絶反応を抑制するため、自己免疫性疾患を治療および／または予防するため、あるいは、アレルギー性疾患を治療および／または予防するために用いることができる。また、本発明の医薬組成物は、他のS1P受容体アゴニストで見られる徐脈などの副作用が少ないものである。
【００９８】
ここで移植に対する拒絶反応とは、肝臓、腎臓、心臓、肺、小腸、皮膚、角膜、骨、胎児組織、骨髄細胞、造血幹細胞、末梢血幹細胞、臍帯血幹細胞、膵島細胞、肝細胞、神経細胞、腸管上皮細胞などの移植片を移植後、３ヶ月以内に起こる急性拒絶反応およびそれ以降に起こる慢性拒絶反応、ならびに移植片対宿主病を表す。
【００９９】
また、自己免疫性疾患としては例えば膠原病、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、ネフローゼ症候群、ループス腎炎、シューグレン症候群、強皮症、多発性筋炎、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、混合型結合組織病、原発性粘液水腫、アジソン病、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性糖尿病、ブドウ膜炎、抗受容体病、重症筋無力症、甲状腺中毒症、甲状腺炎、橋本病などが挙げられる。
【０１００】
また、アレルギー性疾患としては例えばアトピー性皮膚炎、喘息、鼻炎、結膜炎、花粉症などが挙げられる。
【０１０１】
一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を含有する本発明の医薬組成物を哺乳動物（特にヒト）に投与する場合には、全身的または局所的に、経口または非経口で投与することができる。
【０１０２】
本発明の医薬組成物は、投与方法に応じて適当な形態を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法によって調製できる。
【０１０３】
経口用の医薬組成物の形態としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤などが挙げられる。かかる形態の医薬組成物の調製は、添加剤として通常用いられている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、膨潤剤、膨潤補助剤、コーティング剤、可塑剤、安定剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、保存剤、緩衝剤、希釈剤、湿潤剤などから必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。
【０１０４】
非経口用の医薬組成物の形態としては、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、点鼻剤、座剤、吸入剤などが挙げられる。かかる形態の医薬組成物の調製は、添加剤として通常用いられている安定化剤、防腐剤、溶解補助剤、保湿剤、保存剤、抗酸化剤、着香剤、ゲル化剤、中和剤、溶解補助剤、緩衝剤、等張剤、界面活性剤、着色剤、緩衝化剤、増粘剤、湿潤剤、充填剤、吸収促進剤、懸濁化剤、結合剤などから必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。
【０１０５】
本発明の医薬組成物はまた、一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物と、免疫抑制剤、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬、抗生物質およびステロイド薬から選択される１種または２種以上を組み合わせてなる医薬組成物としてもよい。これらの医薬組成物は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物と、他の薬剤の１種または２種以上とを組み合わせて併用剤として投与されるものであり、一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物と他の薬剤との併用剤は、１つの製剤中に両成分が配合された合剤としてもよく、別々の製剤として投与されるものでもよい。別々に投与される場合、それぞれの製剤は同時に投与してもよく、時間差をおいて投与してもよい。また、それぞれの製剤の投与方法は同じであってもよいし、異なっていてもよい。これらの医薬組成物は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物と、免疫抑制剤、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬、抗生物質およびステロイド薬から選択される１種または２種以上等の他の薬剤とを組み合わせたキットとしてもよい。
【０１０６】
より具体的には、免疫抑制剤、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬としては例えばシクロスポリンＡ、タクロリムス（FK506）、アザチオプリン、ミゾリビン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、シクロホスファミド、シロリムス、エベロリムス、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、オルソクローンOKT3、抗ヒトリンパ球グロブリン、デオキシスパーガリンなどが挙げられる。
【０１０７】
抗生物質としては例えばセフロキシムナトリウム、メロペネム三水和物、硫酸ネチルマイシン、硫酸シソマイシン、セフチブテン、PA-1806、IB-367、トブラマイシン、PA-1420、ドキソルビシン、硫酸アストロマイシン、塩酸セフェタメトピボキシルなどが挙げられる。
【０１０８】
ステロイド薬としては例えばプロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、ブデソニド、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノニド、ハルシノニド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸ペクロメタゾン、フルドロキシコルチド、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメサゾン、ベタメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フルニソリド、ST-126P、シクレソニド、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネートなどが挙げられる。
【０１０９】
本発明の医薬組成物に含有される一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物の投与量は、症状、年齢、体重、組み合わせて投与する薬剤の種類や投与量などによって異なるが、通常、化合物（Ｉ）換算量で成人一人一回につき１ｎｇから１０００ｍｇの範囲で、全身的または局所的に、一日一回から数回経口または非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与されるのが好ましい。
【実施例】
【０１１０】
以下に、製造例を示して具体的に本発明の医薬組成物に含有される化合物の製造について詳細に説明する。また、試験例を示して、本発明の医薬組成物に含有される化合物の薬理作用を説明する。
【０１１１】
［製造例１］（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸
（１）（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メタノール
【０１１２】
【化１４】
2009040702.tif 000015
【０１１３】
４−フェニル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−カルボン酸（３．５２ｇ）をテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）に溶解させ、室温下、ボラン−テトラヒドロフランコンプレックスの１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（２６ｍｌ）を滴下した。反応液を３時間加熱還流させた後０℃に冷却し、水を滴下して反応を止めた。反応液を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮して標記化合物（３．４２ｇ）を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:1.99(1H,t,J=6.0Hz),4.87(2H,d,J=5.6Hz),6.98-7.00(1H,m),7.37-7.42(5H,m).
【０１１４】
（２）２−トリフルオロメチル−５−（４−ニトロフェノキシメチル）−３−フェニルチオフェン
【０１１５】
【化１５】
2009040702.tif 000016
【０１１６】
（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メタノール（１．８５ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（７０ｍｌ）に、アゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル（１．５ｍｌ）及びトリフェニルフォスフィン（２．０ｇ）を０℃にて加えて３０分間攪拌した。次いでｐ−ニトロフェノール（９９６ｍｇ）を加えて室温で２時間攪拌した。反応混液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、標記化合物（２．０２ｇ）を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:5.33(2H,d,J=0.7Hz),7.05-7.09(2H,m),7.12-7.13(1H,m),7.41-7.43(5H,m),8.23-8.27(2H,m).
【０１１７】
（３）４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミン
【０１１８】
【化１６】
2009040702.tif 000017
【０１１９】
２−トリフルオロメチル−５−（４−ニトロフェノキシメチル）−３−フェニルチオフェン（２．０２ｇ）及び１０％水酸化パラジウム（２．０ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）に懸濁させ、水素雰囲気下に１７時間攪拌した。反応混液をろ過後、得られたろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル（５：１）で溶出し、標記化合物（１．０２ｇ）を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:5.13-5.15(2H,m),6.64-6.68(2H,m),6.81-6.85(2H,m),7.04-7.05(1H,m),7.38-7.43(5H,m).
MS(ESI)m/z:350(M+H).
【０１２０】
（４）（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸
【０１２１】
【化１７】
2009040702.tif 000018
【０１２２】
４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミン（１５０ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液に（Ｓ）−２，５−ジオキソテトラヒドロフラン−３−イル  トリフルオロアセテート（２７３ｍｇ）を加えて１８間攪拌した。反応混液を減圧濃縮した後、得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣにて精製した。得られた油状物にヘキサンを加え、析出晶をろ取して標記化合物（１１５．２ｍｇ）を固体として得た。
NMR(DMSO-d6)δ:2.43-2.48(1H,m),2.71(1H,dd,J=15.6,4.2Hz),4.37(1H,q,J=4.2Hz),5.36(2H,s),7.00-7.03(2H,m),7.37(1H,d,J=1.2Hz),7.43-7.55(5H,m),7.62-7.66(2H,m),9.67(1H,s)
MS(ESI)m/z:466(M+H).
【０１２３】
［製造例２］（Ｒ）−３−メチル−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸
【０１２４】
【化１８】
2009040702.tif 000019
【０１２５】
４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミン（３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液に（Ｒ）−２−メチルコハク酸  １−メチルエステル（２２μｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１６ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５ｍｇ）を加えて１８時間攪拌した。溶媒を留去し、得られた残渣をジメチルスルホキシド（１ｍｌ）に溶解させた後、５規定水酸化ナトリウム水溶液（１００μｌ）を加えて２１時間攪拌した。反応液に濃塩酸（５０μｌ）を加えて中和し、逆相分取ＨＰＬＣにて精製して標記化合物（１６．１ｍｇ）を固体として得た。
NMR(DMSO-d6)δ:1.12(3H,d,J=7.3Hz),2.25-2.39(1H,m),2.76-2.84(1H,m),5.35(2H,s),6.98-7.02(2H,m),7.36-7.38(1H,m),7.43-7.54(7H,m),9.84(1H,s)
MS(ESI)m/z:464(M+H).
【０１２６】
［製造例３］（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸
【０１２７】
【化１９】
2009040702.tif 000020
【０１２８】
４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミン（１０５ｍｇ）、（Ｒ）−２，５−ジオキソテトラヒドロフラン−３−イル  トリフルオロアセテート（１３１ｍｇ）、乾燥テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）を混合し、室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮後、逆相分取ＨＰＬＣで精製し標記化合物（３９ｍｇ）を得た。
NMR(DMSO-d6)δ:2.43-2.47(1H,m),2.71(1H,dd,15.6,4.3Hz),4.34-4.40(1H,m),5.36(2H,s),5.98(1H,d,J=6.1Hz),7.01(2H,dt,J=10.0,2.8Hz),7.37(1H,d,J=1.2Hz),7.42-7.53(5H,m),7.62-7.66(2H,m),9.67(1H,s),12.24(1H,br s).
MS(ESI)m/z:466(M+H).
【０１２９】
［製造例４］４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸
【０１３０】
【化２０】
2009040702.tif 000021
【０１３１】
４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミン（１０５ｍｇ）、無水コハク酸（６０ｍｇ）、乾燥テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）を混合し、室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮後、逆相分取ＨＰＬＣで精製し標記化合物（７１ｍｇ）を得た。
NMR(DMSO-d6)δ:2.49-2.53(4H,m),5.35(2H,s),7.00(2H,dt,J=10.0,2.8Hz),7.37(1H,d,J=1.2Hz),7.42-7.54(7H,m),9.86(1H,s).
MS(ESI)m/z:450(M+H).
【０１３２】
［製造例５］（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸
【０１３３】
【化２１】
2009040702.tif 000022
【０１３４】
（Ｒ）−２，５−ジオキソテトラヒドロフラン−３−イル  トリフルオロアセテート（２１８ｍｇ）のメタノール溶液（１．５ｍｌ）を室温で５時間振とう後、濃縮した。残渣に４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミン（３４９ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１９２ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（触媒量）およびトリエチルアミン（１３９μｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍｌ）を加えて室温で一晩振とうした。反応液を濃縮後、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）、メタノール（２ｍｌ）および１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）を加えて室温で３時間振とうした。反応液に１規定塩酸（１．５ｍｌ）を加えた後、濃縮して得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製し標記化合物（４８ｍｇ）を得た。
NMR(DMSO-d6)δ:2.44-2.46(1H,m),2.55-2.56(1H,m),2.66-2.70(1H,m),4.34-4.38(1H,m),5.35(2H,s),7.01(2H,d,J=9.1Hz),7.37(1H,s),7.42-7.52(6H,m),7.64(1H,d,J=9.1Hz),9.67(1H,s),9.89(1H,s).
MS(ESI)m/z:466(M+H).
【０１３５】
［製造例６］（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸
【０１３６】
【化２２】
2009040702.tif 000023
【０１３７】
（Ｓ）−２，５−ジオキソテトラヒドロフラン−３−イル  トリフルオロアセテート（２１８ｍｇ）のメタノール溶液（１．５ｍｌ）を室温で５時間振とう後、濃縮した。残渣に４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミン（３４９ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１９２ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（触媒量）およびトリエチルアミン（１３９μｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍｌ）を加えて室温で一晩振とうした。反応液を濃縮後、残渣にテトラヒドロフラン（１ｍｌ）、メタノール（２ｍｌ）および１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）を加えて室温で３時間振とうした。反応液に１規定塩酸（１．５ｍｌ）を加えて濃縮し、得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製し標記化合物（６３ｍｇ）を得た。
NMR(DMSO-d6)δ:2.44-2.46(1H,m),2.54-2.57(1H,m),2.62-2.74(1H,m),4.34-4.39(1H,m),5.35(2H,s),7.01(2H,d,J=9.0Hz),7.37(1H,s),7.42-7.55(6H,m),7.64(1H,d,J=9.0Hz),9.67(1H,s),9.90(1H,s).
MS(ESI)m/z:466(M+H).
【０１３８】
［製造例７］３，３−ジメチル−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸
【０１３９】
【化２３】
2009040702.tif 000024
【０１４０】
４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミン（２４ｍｇ）、３，３−ジメチル−テトラヒドロフラン−２，５−ジオン（９７ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（０．５ｍｌ）を室温で一晩振とうした。反応液を濃縮後、得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製し標記化合物（１２ｍｇ）を得た。
NMR(DMSO-d6)δ:1.19(6H,s),2.53(2H,s),5.35(2H,s),6.99(2H,d,J=9.1Hz),7.37(1H,s),7.42-7.51(7H,m),9.79(1H,s),12.03(1H,br s).
MS(ESI)m/z:478(M+H).
【０１４１】
［製造例８］（Ｓ）−３−メチル−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸
【０１４２】
【化２４】
2009040702.tif 000025
【０１４３】
４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミン（１０５ｍｇ）、（Ｓ）−３−メチル−テトラヒドロフラン−２，５−ジオン（６０ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（１．５ｍｌ）を室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製し標記化合物（７１ｍｇ）を得た。
NMR(DMSO-d6)δ:1.12(3H,d,J=7.1Hz),2.24-2.39(1H,m),2.54-2.66(1H,m),2.75-2.86(1H,m),5.35(2H,s),7.00(2H,d,J=9.1Hz),7.37(1H,s),7.42-7.55(7H,m),9.83(1H,s),12.11(1H,br s).
MS(ESI)m/z:464(M+H).
【０１４４】
［製造例９］（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジメチル−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸
【０１４５】
（１）（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジメチル−テトラヒドロフラン−２，５−ジオン
【０１４６】
【化２５】
2009040702.tif 000026
【０１４７】
（２Ｓ，３Ｒ）−２、３−ジメチルコハク酸（７３１ｍｇ）に無水トリフルオロ酢酸（１．８１ｍｌ）を加え、０℃で３時間攪拌した。反応液を濃縮し標記化合物（６５０ｍｇ）を得た。
【０１４８】
（２）（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジメチル−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸
【０１４９】
【化２６】
2009040702.tif 000027
【０１５０】
（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジメチル−テトラヒドロフラン−２，５−ジオン（１０ｍｇ）に４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミン（２８ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製し標記化合物（６．５ｍｇ）を得た。
NMR(DMSO-d6)δ:1.06(3H,d,J=7.0Hz), 1.07(3H,d,J=6.8Hz),2.44-2.67(2H,m),5.36(2H,s),6.99-7.03(2H,m),7.37(1H,s),7.42-7.56(7H,m),9.99(1H、br s).
MS(ESI)m/z:478(M+H).
【０１５１】
［製造例１０］（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸
【０１５２】
【化２７】
2009040702.tif 000028
【０１５３】
（＋）−ジアセチル−Ｌ−酒石酸無水物（１７ｍｇ）と４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミン（２８ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮後、残渣に１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５０μｌ）、テトラヒドロフラン（２５０μｌ）、メタノール（２５０μｌ）を加えて室温で２時間振とうした。これに１規定塩酸（２５０μｌ）を加えて濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し標記化合物（９．１ｍｇ）を得た。
NMR(DMSO-d6)δ:4.36(1H,br s),4.40(1H,br
s),5.36(2H,s),7.02(2H,dt,J=9.8,2.8Hz),7.38(1H,d,J=1.2Hz),7.42-7.51(5H,m),7.64-7.68(2H,m),9.91(1H,s).
MS(ESI)m/z:482(M+H).
【０１５４】
［製造例１１］（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸
【０１５５】
【化２８】
2009040702.tif 000029
【０１５６】
（−）−ジアセチル−Ｌ−酒石酸無水物（１７ｍｇ）と４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミン（２８ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮後、残渣に１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５０μｌ）、テトラヒドロフラン（２５０μｌ）、メタノール（２５０μｌ）を加えて室温で２時間振とうした。これに１規定塩酸（２５０μｌ）を加えて濃縮し、得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製し標記化合物（６．９ｍｇ）を得た。
NMR(DMSO-d6)δ:4.36(1H,d,J=2.2Hz),4.39(1H,d,J=2.2Hz),5.36(2H,s),6.99-7.04(2H,m),7.38(1H,d,J=1.2Hz),7.42-7.51(5H,m),7.66(2H,d,J=8.8Hz),9.51(1H,s).
MS(ESI)m/z:482(M+H).
【０１５７】
［製造例１２］（Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸
【０１５８】
【化２９】
2009040702.tif 000030
【０１５９】
４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミン（１００ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）−アセトニトリル（１ｍｌ）に溶解し、（Ｒ）−２−トリフルオロアセトアミドコハク酸無水物（６４．２ｍｇ）を加えた。室温にて１５分撹拌した後、溶媒を留去し、固体（１７０ｍｇ）を得た。この固体をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し１規定水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍｌ）を加え、６０℃にて８時間加熱撹拌した。反応液を１規定塩酸で中和した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標記化合物（３４．２ｍｇ）を固体として得た。
NMR(DMSO-d6)δ:2.33(1H,dd,J=16,9.2Hz),2.55(1H,dd,J=16,5.2Hz),3.76(1H,dd,J=9.2,5.2Hz),5.36(2H,br s),7.03(2H,m),7.37(1H,m),7.43-7.50(5H,m),7.55(2H,m).
MS(ESI)m/z:465(M+H).
【０１６０】
［製造例１３］（Ｓ）−３−アミノ−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸
【０１６１】
【化３０】
2009040702.tif 000031
【０１６２】
４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミン（１００ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）とアセトニトリル（１ｍｌ）の混液に溶解した後、（Ｓ）−２−トリフルオロアセトアミドコハク酸無水物（６４．２ｍｇ）を加えた。室温にて１５分撹拌した後、溶媒を留去し、固体（１７０ｍｇ）を得た。この固体をメタノール（１０ｍｌ）に溶解した後、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍｌ）を加え、６０℃にて８時間加熱撹拌した。反応液を１規定塩酸で中和した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標記化合物（２６．１ｍｇ）を固体として得た。
NMR(DMSO-d6)δ:2.34(1H,dd,J=16,9.2Hz),2.56(1H,dd,J=16,5.2Hz),3.77(1H,dd,J=9.2,5.2Hz),5.36(2H,br s),7.03(2H,m),7.37(1H,m),7.43-7.49(5H,m),7.55(2H,m).
MS(ESI)m/z:465(M+H).
【０１６３】
［製造例１４］（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸
【０１６４】
【化３１】
2009040702.tif 000032
【０１６５】
４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミン（１２０ｍｇ）と（Ｓ）−２−トリフルオロアセトアミドコハク酸  １−メチルエステル（８４．１ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）とジメチルホルムアミド（１ｍｌ）の混合液に溶解し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７２．３ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５５．７ｍｇ）を加えて室温で１２時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残留物を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、１０％クエン酸水溶液（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）および飽和食塩水（５ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた固体をヘキサン／エーテル（１：１）（５ｍｌ）で２回洗浄した後、減圧下で乾燥させて粉末（１４２ｍｇ）を得た。この粉末をメタノール（１０ｍｌ）に溶解した後、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を加え、７０℃にて１２時間加熱撹拌した。反応液を１規定塩酸にて中和した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標記化合物を固体（２１．３ｍｇ）として得た。
NMR(DMSO-d6)δ:2.93(1H,dd,J=17,5.1Hz),3.52(1H,dd,J=7.3,5.1Hz),5.35(2H,br s),7.02(2H,m),7.37(1H,m),7.43-7.54(8H,m),10.6(1H,br s).
MS(ESI)m/z:465(M+H).
【０１６６】
［製造例１５］（Ｒ）−２−アミノ−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸
【０１６７】
【化３２】
2009040702.tif 000033
【０１６８】
４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミン（１６０ｍｇ）と（Ｒ）−２−トリフルオロアセトアミドコハク酸  １−メチルエステル（１３４ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）とジメチルホルムアミド（１ｍｌ）の混合液に溶解し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１４ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８０．４ｍｇ）を加えて室温で１２時間攪拌した。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、１０％クエン酸水溶液（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）および飽和食塩水（５ｍｌ）で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られた固体をヘキサン／エーテル（１：１）（５ｍｌ）で２回洗浄した後、減圧下で乾燥して粉末（１７９ｍｇ）を得た。この粉末をメタノール（１０ｍｌ）に溶解した後、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を加え、７０℃にて１２時間加熱撹拌した。反応液を１規定塩酸にて中和した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標記化合物（２９．５ｍｇ）を固体として得た。
NMR(DMSO-d6)δ:2.93(1H,dd,J=16,4.8Hz),3.52(1H,t,J=4.8Hz),5.35(2H,br s),7.01(2H,m),7.37(1H,m),7.43-7.54(8H,m),10.6(1H,br s).
MS(ESI)m/z:465(M+H).
【０１６９】
［製造例１６］（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）エチル］フェニルアミノ｝酪酸
【０１７０】
（１）５−クロロメチル−３−フェニル−２−トリフルオロメチルチオフェン
【０１７１】
【化３３】
2009040702.tif 000034
【０１７２】
（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メタノール（４８２ｍｇ）のジクロロメタン溶液（７．０ｍｌ）に、室温にて塩化チオニル（７０８μｌ）を加えた。５０℃で１６時間撹拌後、減圧下に濃縮し、得られたオイル状の残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサンで溶出して標記化合物（４３４ｍｇ）をオイル状物質として得た。
NMR(CDCl3)δ:4.77(2H,d,J=0.7Hz),7.07(1H,br s),7.35-7.44(5H,m).
【０１７３】
（２）５−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−３−フェニル−２−トリフルオロメチルチオフェン
【０１７４】
【化３４】
2009040702.tif 000035
【０１７５】
５−クロロメチル−３−フェニル−２−トリフルオロメチルチオフェン（４００ｍｇ）に、室温にてトリエチルフォスファイト（５２０μｌ）を加え、１５０℃で５時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮後、得られたオイル状の残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（７５：２５→０：１００）で溶出し、トリエチルフォスファイトを含む（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メチルホスホン酸ジエチルエステル（４８０ｍｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（３．０ｍｌ）に溶解し、０℃にて水素化ナトリウム（５５％オイルサスペンジョン）（６０．０ｍｇ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液に４−ニトロベンズアルデヒド（１９０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５．０ｍｌ）を加えた。室温で１０時間撹拌後、反応液に水（３０ｍｌ）及び酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え分液し、水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（１００：０→９０：１０）で溶出し標記化合物（１１２ｍｇ）を固体として得た。
NMR(CDCl3)δ:7.06(1H,d,J=16.1Hz),7.15(1H,br s),7.32(1H,d,J=16.1Hz),7.37-7.47(5H,m),7.62(2H,d,J=8.9Hz),8.24(2H,d,J=8.9Hz).
【０１７６】
（３）４−［２−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）エチル］アニリン
【０１７７】
【化３５】
2009040702.tif 000036
【０１７８】
５−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−３−フェニル−２−トリフルオロメチルチオフェン（９５．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍｌ）溶液に、室温にてメタノール（１０ｍｌ）及び２０％水酸化パラジウム（４７．５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて１時間撹拌した。反応液を濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、得られた残渣を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィーに付し、ヘキサン／ジエチルエーテル（２：１）で溶出し標記化合物（８８．８ｍｇ）を油状物として得た。
NMR(DMSO-d6)δ:2.90(2H,t,J=8.3Hz),3.08(2H,t,J=8.3Hz),3.59(2H,br s),6.64(2H,d,J=8.2Hz),6.75(1H,br s),6.99(2H,d,J=8.2Hz),7.33-7.43(5H,m).
MS(ESI)m/z:348(M+H).
【０１７９】
（４）（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）エチル］フェニルアミノ｝酪酸
【０１８０】
【化３６】
2009040702.tif 000037
【０１８１】
４−［２−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）エチル］アニリン（８５ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３．０ｍｌ）に室温にて（Ｓ）−２，５−ジオキソテトラヒドロフラン−３−イル−トリフルオロアセテート（１５６ｍｇ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール（１０：１）で展開し標記化合物（９２．５ｍｇ）を固体として得た。
NMR(CDCl3)δ:2.45(1H,dd,J=15.6,8.3Hz),2.68(1H,dd,J=15.6,4.2Hz),2.93(2H,t,J=7.6Hz),3.16(2H,t,J=7.6Hz),4.36(1H,dd,J=8.3,4.2Hz),7.04(1H,s),7.19(2H,d,J=8.5Hz),7.36-7.50(5H,m),7.62(2H,d,J=8.5Hz),9.7(1H,s).
MS(ESI)m/z:464(M+H).
【０１８２】
［製造例１７］（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［（Ｅ）−２−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）エテニル］フェニルアミノ｝酪酸
【０１８３】
（１）４−［（Ｅ）−２−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）エテニル］安息香酸メチルエステル
【０１８４】
【化３７】
2009040702.tif 000038
【０１８５】
５−クロロメチル−３−フェニル−２−トリフルオロメチルチオフェン（５００ｍｇ）に、室温にてトリエチルフォスファイト（６５０μｌ）を加え、１５０℃で５時間撹拌した。減圧下に濃縮後、得られた油状の残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（７５：２５→０：１００）で溶出し標記化合物とトリエチルフォスファイトの３：１の混合物（７０３ｍｇ）を油状物として得た。この混合物のテトラヒドロフラン（５．０ｍｌ）溶液を、０℃にて水素化ナトリウム（５５％オイルサスペンジョン）（８４．３ｍｇ）のテトラヒドロフラン懸濁液（３．０ｍｌ）に滴下した。０℃にて３０分間撹拌後、０℃にて反応液に４−ホルミル安息香酸メチルエステル（２６４ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３．０ｍｌ）を滴下した。室温で１３時間撹拌後、反応液に水（１０ｍｌ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）、及びジエチルエーテル（２０ｍｌ）を加え分液し、水層をジエチルエーテル（２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／クロロホルム（１００：０→０：１００）で溶出し標記化合物（３６７ｍｇ）を固体として得た。
NMR(CDCl3)δ:3.93(3H,s),7.05(1H,d,J=16.1Hz),7.10(1H,br s),7.26(1H,d,J=16.1Hz),7.39-7.47(5H,m),7.54(2H,d,J=8.4Hz),8.04(2H,d,J=8.9Hz).
【０１８６】
（２）４−［（Ｅ）−２−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）エテニル］安息香酸
【０１８７】
【化３８】
2009040702.tif 000039
【０１８８】
４−［（Ｅ）−２−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）エテニル］安息香酸メチルエステル（３６５ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４．０ｍｌ）に、室温にてメタノール（２．０ｍｌ）及び１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．８８ｍｌ）を加えた。室温にて１８時間撹拌後、反応液を減圧下でメタノール及びテトラヒドロフランを留去し、残渣に水（１０ｍｌ）及び１規定塩酸（１．８８ｍｌ）を加え、生じた沈殿を濾取し、乾燥することにより標記化合物（２５０ｍｇ）を固体として得た。
NMR(DMSO-d6)δ:7.33(1H,d,J=16.1Hz),7.42-7.52(6H,m),7.62(1H,d,J=16.1Hz),7.72(2H,d,J=7.8Hz),7.94(2H,d,J=7.8Hz).
【０１８９】
（３）４−［（Ｅ）−２−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）エテニル］フェニルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１９０】
【化３９】
2009040702.tif 000040
【０１９１】
４−［（Ｅ）−２−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）エテニル］安息香酸（１００ｍｇ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール溶液（４．０ｍｌ）に、室温にてアジ化ジフェニルホスフォリル（７４．８μｌ）及びトリエチルアミン（４８．４μｌ）を加えた。８０℃にて４時間撹拌後、反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィーに付しトルエンで展開し、標記化合物（８５．０ｍｇ）を固体として得た。
NMR(CDCl3)δ:1.53(9H,s),6.52(1H,br s),6.97(1H,d,J=16.1Hz),7.01(1H,d,J=1.2Hz),7.06(1H,d,J=16.1Hz),7.33-7.48(9H,m).
MS(ESI)m/z:390(M+H-イソブテン).
【０１９２】
（４）４−［（Ｅ）−２−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）エテニル］フェニルアミン
【０１９３】
【化４０】
2009040702.tif 000041
【０１９４】
４−［（Ｅ）−２−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）エテニル］フェニルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８２．０ｍｇ）に４規定塩酸ジオキサン溶液（４．０ｍｌ）を室温にて加えた。室温にて２時間撹拌後、反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテル（２０ｍｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えて分液し、水層をジエチルエーテル（１０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（３：１）で精製し、標記化合物（５０．３ｍｇ）をカラメル状物質として得た。
NMR(CDCl3)δ:3.81(2H,s),6.67(2H,d,J=8.5Hz),6.90-7.00(3H,m),7.30(2H,d,J=8.5Hz),7.35-7.50(5H,m).
MS(ESI)m/z:346(M+H).
【０１９５】
（５）（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［（Ｅ）−２−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）エテニル］フェニルアミノ｝酪酸
【０１９６】
【化４１】
2009040702.tif 000042
【０１９７】
４−［（Ｅ）−２−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）エテニル］フェニルアミン（４８．７ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３．０ｍｌ）に、室温にて（Ｓ）−２，５−ジオキソテトラヒドロフラン−３−イル−トリフルオロアセテート（９０ｍｇ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で展開し標記化合物（４５．１ｍｇ）を固体として得た。
NMR(DMSO-d6)δ:2.50(1H,dd,J=15.6,8.1Hz),2.72(1H,dd,J=15.6,4.4Hz),4.40(1H,dd,J=8.1,4.4Hz),7.20(1H,d,J=16.4Hz),7.37(1H,br s),7.40(1H,d、J=16.4Hz),7.43-7.44(5H,m),7.57(2H,d,J=8.6Hz),7.77(2H,d,J=8.6Hz),9.92(1H,s).
MS(ESI)m/z:346(M+H).
【０１９８】
［製造例１８］４−オキソ−４−｛４−［（５−メチル−４−フェニル−２−チアゾリル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸
【０１９９】
（１）５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル
【０２００】
【化４２】
2009040702.tif 000043
【０２０１】
２−ブロモ−１−フェニルプロパン−１−オン（１．５９ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し７０℃でアミノチオキソ酢酸エチルエステル（１．００ｇ）を加えた。反応液を１９時間加熱還流し、室温まで冷却した。析出した沈殿をろ去し、得られたろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（９５：５→９０：１０）で溶出し標記化合物（１．２９ｇ）を粉末として得た。
NMR(CDCl3)δ:1.44(3H,t,J=7.1Hz),2.63(3H,s),4.48(2H,q,J=7.2Hz),7.35-7.40(1H,m),7.42-7.47(2H,m),7.64-7.68(2H,m).
MS(ESI)m/z:248(M+H).
【０２０２】
（２）（５−メチル−４−フェニル−２−チアゾリル）メタノール
【０２０３】
【化４３】
2009040702.tif 000044
【０２０４】
５−メチル−４−フェニルチアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（０．４０ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷下に水素化リチウムアルムニウム（６１．４ｍｇ）を加え１５分間撹拌した。反応液にアセトン（２ｍｌ）を加えて撹拌し、１０％（＋）−酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（５ｍｌ）を加えた。反応液を減圧下に濃縮して得られた残留物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を中圧分取用シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（５７：４３→４０：６０）で溶出し、標記化合物（２５０ｍｇ）を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:2.56(3H,s),2.66(1H,br s),4.91(2H,d,J=6.1Hz),7.32-7.37(1H,m)、7.41-7.46(2H,m),7.60-7.64(2H,m).
MS(ESI)m/z:206(M+H).
【０２０５】
（３）１−｛４−［（５−メチル−４−フェニル−２−チアゾリル）メトキシ］フェニル｝−ピロリジン−２，５−ジオン
【０２０６】
【化４４】
2009040702.tif 000045
【０２０７】
（５−メチル−４−フェニル−２−チアゾリル）メタノール（５０．０ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、氷冷下に塩化チオニル（２１．２μｌ）を加えた。反応液を５０℃で１．５時間撹拌後、室温で１６時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物にジクロロメタンを加えて濃縮し、更にトルエンを加えて溶媒を留去し、２−クロロメチル−５−メチル−４−フェニルチアゾールを得た。４−オキソ−４−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）酪酸メチルエステル（５３．６ｍｇ）と水素化ナトリウム（１１．５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に懸濁し、室温で１５分間攪拌した後、５０℃で１５分間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下に濃縮し、残留物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）を加え、６０℃で５分撹拌後氷冷した。反応液に２−クロロメチル−５−メチル−４−フェニルチアゾールのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５ｍｌ）を加え室温で３．５時間撹拌し、水素化ナトリウム（１１．５ｍｇ）を加えて室温で３日間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し得られた残留物を酢酸エチルと水に分配した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して得られた残留物を中圧分取用シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（２５：７５→０：１００）で溶出し、標記化合物（８２．１ｍｇ）を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:2.57(3H,s),2.89(4H,s),5.37(2H,s),7.09-7.13(2H,m),7.20-7.24(2H,m),7.34-7.38(1H,m),7.42-7.47(2H,m),7.61-7.65(2H,m).
MS(ESI)m/z:379(M+H).
【０２０８】
（４）４−オキソ−４−｛４−［（５−メチル−４−フェニル−２−チアゾリル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸
【０２０９】
【化４５】
2009040702.tif 000046
【０２１０】
１−｛４−［（５−メチル−４−フェニル−２−チアゾリル）メトキシ］フェニル｝−ピロリジン−２，５−ジオン（４５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム（５．７０ｍｇ）の水溶液（１ｍｌ）を加えて室温で５時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を１規定塩酸水溶液で中和した後、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して標記化合物（３２．５ｍｇ）を粉末として得た。
NMR(CDCl3)δ:2.47-2.50(4H,m),2.52(3H,s),5.33(2H,s),6.99(2H,d,J=9.3Hz),7.35-7.37(1H,m),7.42-7.50(4H,m),7.62-7.66(2H,m),9.91(1H,s).
MS(ESI)m/z:397(M+H).
【０２１１】
［製造例１９］４−オキソ−４−｛４−［（５−フェニル−４−トリフルオロメチル−２−チアゾリル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸
【０２１２】
（１）５−フェニル−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−カルボン酸エチルエステル
【０２１３】
【化４６】
2009040702.tif 000047
【０２１４】
１，１，１−トリフルオロ−３−フェニルプロパン−２−オン（１．００ｇ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、氷冷下に臭素（０．２７０ｍｌ）を加え室温で２時間撹拌した。反応液を４０℃で３．５時間攪拌し、更に室温で２０時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、水層をジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し油状物を得た。これをエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、アミノチオキソ酢酸エチルエステル（０．４０ｇ）を加えて室温で１時間攪拌した後、４時間加熱還流した。反応液を濃縮後、得られた残留物を中圧分取用シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（８５：１５→５０：５０）で溶出し、標記化合物（０．４２３）を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:1.46(3H,t,J=7.1Hz),4.52(2H,q,J=7.1Hz),7.46-7.50(5H,m).
MS(ESI)m/z:302(M+H).
【０２１５】
（２）（５−フェニル−４−トリフルオロメチル−２−チアゾリル）メタノール
【０２１６】
【化４７】
2009040702.tif 000048
【０２１７】
５−フェニル−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（０．２ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷下に水素化ホウ素リチウム（１４．５ｍｇ）を加え室温で３時間撹拌した。反応液に水を加えた後、減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を中圧分取用シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（８０：２０→５０：５０）で溶出し、標記化合物（１７２ｍｇ）を粉末として得た。
NMR(CDCl3)δ:2.51(1H,t,J=6.1Hz),4.99(2H,d,J=6.1Hz),7.45(5H,s).
MS(ESI)m/z:260(M+H).
【０２１８】
（３）１−｛４−［（５−フェニル−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）メトキシ］フェニル｝ピロリジン−２，５−ジオン
【０２１９】
【化４８】
2009040702.tif 000049
【０２２０】
（５−フェニル−４−トリフルオロメチル−２−チアゾリル）メタノール（５０．０ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、氷冷下に塩化チオニル（１４１μｌ）を加えた。反応液を７０℃で１９時間撹拌し、減圧下に濃縮した。得られた残留物にジクロロメタンを加えて濃縮し、更にトルエンを加えて減圧濃縮して２−クロロメチル−５−フェニル−４−トリフルオロメチルチアゾールを得た。これに、４−オキソ−４−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）酪酸メチルエステル（４２．４ｍｇ）と炭酸カリウム（２８．９ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に懸濁して加え、７０℃で１９時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し得られた残留物を酢酸エチルと水に分配した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（４０：６０→１０：９０）で溶出し、標記化合物（４２．０ｍｇ）を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:2.90(4H,s),5.39(2H,s),7.08-7.13(2H,m),7.23-7.27(2H,m),7.41-7.49(5H,m).
MS(ESI)m/z:433(M+H).
【０２２１】
（４）４−オキソ−４−｛４−［（５−フェニル−４−トリフルオロメチル−２−チアゾリル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸
【０２２２】
【化４９】
2009040702.tif 000050
【０２２３】
１−｛４−［（５−フェニル−４−トリフルオロメチル−２−チアゾリル）メトキシ］フェニル｝ピロリジン−２，５−ジオン（４２．０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム（８．１５ｍｇ）の水溶液（１ｍｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を１規定塩酸水溶液で中和した後、クロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をエーテル−ヘキサン混合液に懸濁して攪拌後、析出した固体をろ取して標記化合物（２８．０ｍｇ）を粉末として得た。
NMR(DMSO-d6)δ:2.49-2.52(4H,m),5.46(2H,s),7.03-7.06(2H,m),7.51-7.55(7H,m),9.89(1H,s).
MS(ESI)m/z:451(M+H).
【０２２４】
［製造例２０］４−オキソ−４−｛［４−（１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸
【０２２５】
（１）１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
【０２２６】
【化５０】
2009040702.tif 000051
【０２２７】
２，４−ジオキソ−４−フェニル酪酸メチルエステル（２０６ｍｇ）のメタノール溶液（１０ｍｌ）に、フェニルヒドラジン（１０８ｍｇ）と濃塩酸（８８μｌ）を加え、１．５時間加熱還流した。反応液を放冷後、飽和重曹水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（２５ｍ）を加えて分配し、有機層を分取後、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（１００：０→４０：６０）で溶出し、標記化合物（２２４ｍｇ）を固体として得た。
NMR(CDCl3)δ:3.98(3H,s),7.06(1H,s),7.20-7.37(10H,m).
MS(ESI)m/z:279(M+H).
【０２２８】
（２）（１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール
【０２２９】
【化５１】
2009040702.tif 000052
【０２３０】
１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（２１８ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）に、メタノール（３８μｌ）と水素化ホウ素リチウム（２１ｍｇ）を加え、１時間加熱還流した。反応液を放冷後、水（１０ｍｌ）を加えて撹拌した後、クロロホルム（１５ｍｌ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物（１９６ｍｇ）を固体として得た。
NMR(CDCl3)δ:2.20(1H,t,J=6.0Hz),4.80(2H,d,J=5.9Hz),6.52(1H,s),7.20-7.36(10H,m).
MS(ESI)m/z:251M+H).
【０２３１】
（３）３−クロロメチル−１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール
【０２３２】
【化５２】
2009040702.tif 000053
【０２３３】
（１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール（１８９ｍｇ）のジクロロメタン溶液（３ｍｌ）に、塩化チオニル（１１０μｌ）を加え、室温で２１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和重曹水（１５ｍｌ）を加え、クロロホルム（１５ｍｌ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物（２０８ｍｇ）を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:4.71(2H,s),6.59(1H,s),7.21-7.36(10H,m).
MS(ESI)m/z:269(M+H).
【０２３４】
（４）４−オキソ−４−｛［４−（１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸
【０２３５】
【化５３】
2009040702.tif 000054
【０２３６】
３−クロロメチル−１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール（５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３ｍｌ）に、４−オキソ−４−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）酪酸メチルエステル（４２ｍｇ）と炭酸カリウム（３９ｍｇ）を加え、８０℃で１８時間加熱撹拌した。反応後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をメタノール（２ｍｌ）に溶解した後、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３７２μｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応液に１規定塩酸（１０ｍｌ）を加え酸性とした後、クロロホルム（１０ｍｌ×３）で抽出し、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール（５０：１→３０：１→１０：１）で溶出し、標記化合物（４１ｍｇ）を固体として得た。
NMR(DMSO-d6)δ:2.43-2.55(4H,m),5.08(2H,s),6.74(1H,s),7.01(2H,d,J=9.0Hz),7.21-7.44(10H,m),7.51(2H,d,J=9.0Hz),9.95(1H,s).
MS(ESI)m/z:443(M+H).
【０２３７】
［製造例２１］４−オキソ−４−｛［４−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸
【０２３８】
（１）１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
【０２３９】
【化５４】
2009040702.tif 000055
【０２４０】
２，４−ジオキソ−４−フェニル酪酸メチルエステル（２０６ｍｇ）のメタノール溶液（５ｍｌ）に、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン塩酸（１２５ｍｇ）とトリエチルアミン（１３９ｍｌ）を加え、２１時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、飽和重曹水（２５ｍｌ）と酢酸エチル（２５ｍ）に分配し、有機層を飽和食塩水（２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィーに付しヘキサン／酢酸エチル（８：１）で展開し、標記化合物（１４９ｍｇ）を固体として得た。
NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),3.92(3H,s),6.69(1H,s),7.32-7.46(5H,m).
MS(ESI)m/z:259(M+H).
【０２４１】
（２）（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール
【０２４２】
【化５５】
2009040702.tif 000056
【０２４３】
１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１４８ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）に、メタノール（５４μｌ）と水素化ホウ素リチウム（２９ｍｇ）を加え、３時間加熱還流した。放冷後、反応液に水（１５ｍｌ）を加え、しばらく撹拌した後、クロロホルム（１５ｍｌ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して標記化合物（１３０ｍｇ）を固体として得た。
NMR(CDCl3)δ:1.44(9H,s),2.16(1H,t,J=5.7Hz),4.70(2H,d,J=5.6Hz),6.12(1H,s),7.31-7.41(5H,m).
MS(ESI)m/z:231(M+H).
【０２４４】
（３）１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
【０２４５】
【化５６】
2009040702.tif 000057
【０２４６】
（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール（１２４ｍｇ）のジクロロメタン溶液（３ｍｌ）に、塩化チオニル（７９μｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和重曹水（２０ｍｌ）を加え、クロロホルム（１５ｍｌ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し標記化合物（２０８ｍｇ）を固体として得た。
NMR(CDCl3)δ:1.44(9H,s),4.64(2H,s),6.20(1H,s),7.32-7.43(5H,m).
MS(ESI)m/z:249(M+H).
【０２４７】
（４）４−オキソ−４−｛［４−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸
【０２４８】
【化５７】
2009040702.tif 000058
【０２４９】
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３ｍｌ）に、４−オキソ−４−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）酪酸メチルエステル（４５ｍｇ）と炭酸カリウム（４２ｍｇ）を加え、８０℃で１６時間撹拌した。反応後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をメタノール（３ｍｌ）に溶解した後、１規定水酸化ナトリウム水溶液（４０２μｌ）を加え、室温で２９時間、さらに１規定水酸化ナトリウム水溶液（４０２μｌ）を加えて、５０℃で４時間撹拌した。反応液に１規定塩酸（１０ｍｌ）と飽和食塩水（１０ｍｌ）を加えて酸性とした後、クロロホルム（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール（２０：１）で溶出し標記化合物（５９ｍｇ）を固体として得た。
NMR(DMSO-d6)δ:1.39(9H,s),2.48-2.54(4H,m),4.95(2H,s),6.24(1H,s),6.98(2H,d,J=9.0Hz),7.36-7.52(7H,m),9.83(1H,s).
MS(ESI)m/z:422(M+H).
【０２５０】
［製造例２２］４−オキソ−４−｛［４−（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸
【０２５１】
（１）５，５，５−トリフルオロ−４−（１−ピロリジニル）−２−ペンテン−２，４−ジオール
【０２５２】
【化５８】
2009040702.tif 000059
【０２５３】
１，１，１−トリフルオロペンタン−２，４−ジオン（３．８５ｇ）のヘキサン溶液（４０ｍｌ）に、氷冷下、ピロリジン（２．０９ｍｌ）を滴下し、同温度で３０分間撹拌した。析出した固体を濾取し、ヘキサンにて洗浄することにより、標記化合物（４．６６ｇ）を固体として得た。
NMR(CDCl3)δ:1.89-1.95(4H,m),1.99(3H,s),3.20-3.25(4H,m),5.47(1H,s).
【０２５４】
（２）３−メチル−１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール
【０２５５】
【化５９】
2009040702.tif 000060
【０２５６】
フェニルヒドラジン（２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２５ｍｌ）に、５，５，５−トリフルオロ−４−（１−ピロリジニル）−２−ペンテン−２，４−ジオール（４．５０ｇ）を加え、室温で１９時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（１００：０→７０：３０）で溶出した。得られた化合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（１００μｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を飽和重曹水（５０ｍｌ）で洗い、水層をクロロホルム（２０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しヘキサン／酢酸エチル（１００：０→８５：１５）で溶出し標記化合物（２．０２ｇ）を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:2.36(3H,s),6.60(1H,s),7.44-7.48(5H,m).
MS(ESI)m/z:227(M+H).
【０２５７】
（３）３−ブロモメチル−１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール
【０２５８】
【化６０】
2009040702.tif 000061
【０２５９】
３−メチル−１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（６７９ｍｇ）の四塩化炭素溶液（２５ｍｌ）に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（６４１ｍｇ）と過酸化ベンゾイル（１９ｍｇ）を加え、２１時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷後、不溶物を濾去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（３０：１）で溶出し標記化合物（３１５ｍｇ）を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:4.52(2H,s),6.88(1H,s),7.47-7.50(5H,m).
MS(ESI)m/z:305(M+H).
【０２６０】
（４）１−｛４−［（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］フェニル｝ピロリジン−２，５−ジオン
【０２６１】
【化６１】
2009040702.tif 000062
【０２６２】
３−ブロモメチル−１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（１２２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５ｍｌ）に、４−オキソ−４−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）酪酸メチルエステル（８９ｍｇ）と炭酸カリウム（０．６０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１４時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、飽和重曹水（１５ｍｌ）と酢酸エチル（３０ｍｌ）を加えた後、有機層を分取した。得られた有機層を飽和食塩水（２０ｍｌ×３）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（９０：１０→３０：７０）で溶出して標記化合物（１４０ｍｇ）を非晶質固体として得た。
NMR(CDCl3)δ:2.88-2.90(4H,m),5.18(2H,s),6.93(1H,s),7.11(2H,d,J=8.8Hz),7.22(2H,d,J=8.8Hz),7.48-7.51(5H,m).
MS(ESI)m/z:416(M+H).
【０２６３】
（５）４−オキソ−４−｛［４−（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸
【０２６４】
【化６２】
2009040702.tif 000063
【０２６５】
１−｛４−［（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］フェニル｝ピロリジン−２，５−ジオン（１３３ｍｇ）のメタノール溶液（５ｍｌ）に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（４８０μｌ）を加え、５０℃で３０分間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、１規定塩酸（１０ｍｌ）を加えて酸性とした後、クロロホルム（２０ｍｌ）で抽出した。さらに、水層に飽和食塩水（２０ｍｌ）を加えてテトラヒドロフラン（２０ｍｌ×２）で抽出した。抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製し標記化合物（９５ｍｇ）を固体として得た。
NMR(DMSO-d6)δ:2.47-2.52(4H,m),5.09(2H,s),6.98(2H,d,J=9.0Hz),7.23(1H,s),7.50-7.56(7H,m),9.84(1H,s).
MS(ESI)m/z:434(M+H).
【０２６６】
［製造例２３］４−オキソ−４−（４−｛１−［（Ｅ）−４−ビフェニルメトキシイミノ］エチル｝フェニルアミノ）酪酸
【０２６７】
（１）４−オキソ−４−（４−アセチルフェニルアミノ）酪酸エチルエステル
【０２６８】
【化６３】
2009040702.tif 000064
【０２６９】
ｐ−アミノアセトフェノン（２．７０ｇ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（８．４ｍｌ）を加えた。０℃にて４−クロロ−４−オキソ酪酸エチルエステル（４．３ｍｌ）を滴下し５分間撹拌した。反応液に氷を加え１５分撹拌した後、反応液をエーテル（５０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）に分配し、エーテル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた固体をヘキサン−酢酸エチルから再結晶して標記化合物（３．５０ｇ）を針状晶として得た。
NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.2Hz),2.57(3H,s),2.69(2H,m),2.77(2H,m),4.18(2H,q,J=7.2H),7.61(2H,m),7.93(2H,m),7.96(1H,br).
MS(ESI)m/z:264(M+H).
【０２７０】
（２）４−オキソ−４−［４−（１−ヒドロキシイミノエチル）フェニルアミノ］酪酸エチルエステル
【０２７１】
【化６４】
2009040702.tif 000065
【０２７２】
４−オキソ−４−（４−アセチルフェニルアミノ）酪酸エチルエステル（１．０５ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３８７ｍｇ）および酢酸ナトリウム（４９２ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）と水（５ｍｌ）の混合液に溶解し４時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍｌ）と０．５規定塩酸（２０ｍｌ）を加えて有機層を分取した。さらに、水層を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせた後、水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた固体をヘキサン−酢酸エチルから再結晶して標記化合物（８５７ｍｇ）（Ｅ／Ｚ異性体４：１の混合物）を針状晶として得た。
＜E-isomer＞
NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.2Hz),2.25(3H,s),2.67-2.77(4H,m),3.34(1H,br),4.16(2H,q,J=7.2H),7.55-7.59(4H,m).
【０２７３】
（３）１−（４−｛１−［（Ｅ）−４−ビフェニルメトキシイミノ］エチル｝フェニル）ピロリジン−２，５−ジオン
【０２７４】
【化６５】
2009040702.tif 000066
【０２７５】
４−オキソ−４−[４−（１−ヒドロキシイミノエチル）フェニルアミノ]酪酸エチルエステル（１３９ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍｌ）に溶解し、０℃で４−クロロメチルビフェニル（１１１ｍｇ）と炭酸セシウム（１６３ｍｇ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）の混合液に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍｌ）を加えて抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（３：２）〜ジクロロメタン／酢酸エチル（４：１）で溶出し標記化合物（１１７ｍｇ）を固体として得た。
NMR(CDCl3)δ:2.28(3H,s),2.90(4H,s),5.28(2H,s),7.30-7.36(3H,m),7.42-7.50(4H,m),7.59-7.61(4H,m),7.78(2H,m).
MS(ESI)m/z:399(M+H).
【０２７６】
（４）４−オキソ−４−（４−｛１−［（Ｅ）−４−ビフェニルメトキシイミノ］エチル｝フェニルアミノ）酪酸
【０２７７】
【化６６】
2009040702.tif 000067
【０２７８】
１−（４−｛１−［（Ｅ）−４−ビフェニルメトキシイミノ］エチル｝フェニル）ピロリジン−２，５−ジオン（１１７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（８ｍｌ）と水（４ｍｌ）の混合液に懸濁させ、水酸化リチウム一水和物（４９ｍｇ）を加え１５分間撹拌した。１規定塩酸（５ｍｌ）を加えて反応液を酸性とし、酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた固体を酢酸エチルから再結晶して標記化合物（７０ｍｇ）を針状晶として得た。
NMR(DMSO-d6)δ:2.21(3H,s),2.49-2.57(4H,m),5.22(2H,s),7.36(1H,m),7.44-7.50(4H,m),7.61(4H,s),7.66-7.68(4H,m),10.1(1H,br).
MS(ESI)m/z:417(M+H).
【０２７９】
［製造例２４］（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［（４，５−ジフェニル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸
【０２８０】
（１）（Ｅ，Ｚ）−３−クロロ−２，３−ジフェニルプロペナール
【０２８１】
【化６７】
2009040702.tif 000068
【０２８２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４ｍｌ）に、氷冷下、オキシ塩化リン（７．４ｍｌ）を滴下後、室温で３０分間攪拌した。１，２−ジフェニルエタノン（５．２１ｇ）を加えて６５℃で２０時間攪拌した。反応液を氷水（２５０ｍｌ）に注ぎ、飽和酢酸ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）を加えて攪拌した。ジクロロメタン（３×１５０ｍｌ）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で溶出し標記化合物（５．７９ｇ）を固体として得た。
NMR(CDCl3)δ:6.97-7.00(1H,m),7.18-7.34(3H,m),7.36-7.64(4H,m),8.09-8.13(2H,m),9.67,10.60(各0.5H,s)
【０２８３】
（２）４，５−ジフェニルチオフェン−２−カルボン酸エチルエステル
【０２８４】
【化６８】
2009040702.tif 000069
【０２８５】
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（５５％オイルサスペンジョン）（１．１７ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に懸濁し、メルカプト酢酸エチルエステル（３．２４ｇ）を滴下した。得られた反応液に、（Ｅ，Ｚ）−３−クロロ−２，３−ジフェニルプロペナール（５．６９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ）を滴下し、室温で３日間攪拌した。水素化ナトリウム（５５％オイルサスペンジョン）（０．２３４ｇ）を追加し、さらに室温で４時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、得られた溶液を水（３×１５０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し標記化合物（６．７８ｇ）を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:1.39(3H,t,J=7.1Hz),4.38(2H,q,J=7.1Hz),7.24-7.40(10H,m),7.90(1H,s).
MS(ESI)m/z:309(M+H).
【０２８６】
（３）（４，５−ジフェニル−２−チエニル）メタノール
【０２８７】
【化６９】
2009040702.tif 000070
【０２８８】
４，５−ジフェニルチオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（４．３３ｇ）をテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素リチウム（７６５ｍｇ）を加えて１６時間加熱還流した。反応液を氷冷し、水（５０ｍｌ）を加え、１規定塩酸を発泡しなくなるまで加えた。酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（１００：０→１：１）で溶出し標記化合物（３．３０ｇ）をワックス状物質として得た。
NMR(CDCl3)δ:4.85(2H,s),7.07(1H,s),7.22-7.30(10H,m).
【０２８９】
（４）５−（４−ニトロフェノキシメチル）−２，３−ジフェニルチオフェン
【０２９０】
【化７０】
2009040702.tif 000071
【０２９１】
（４，５−ジフェニル−２−チエニル）メタノール（２６６ｍｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、塩化チオニル（１０９μｌ）を加えて１８時間加熱還流した。塩化チオニル（１．０ｍｌ）を追加し、さらに６時間加熱還流して濃縮乾固した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解し、ｐ−ニトロフェノール（１３９ｍｇ）、炭酸カリウム（１５９ｍｇ）を加えて７０℃で１２時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えて、得られた溶液を水（３×５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧乾固して標記化合物（３６７．４ｍｇ）を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:5.33(2H,s),7.09(2H,d,J=9.3Hz),7.20(1H,s),7.24-7.31(10H,m),8.24(2H,d,J=9.3Hz).
【０２９２】
（５）４−［（４，５−ジフェニル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミン
【０２９３】
【化７１】
2009040702.tif 000072
【０２９４】
５−（４−ニトロフェノキシメチル）−２，３−ジフェニルチオフェン（３６９ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解し、メタノール（１．０ｍｌ）、水素化ホウ素リチウム（１２５ｍｇ）を加えて一晩加熱還流した。さらに、反応液に水素化ホウ素リチウム（２０８ｍｇ）を加えて４時間加熱還流した。続いて、水素化ホウ素リチウム（４１５ｍｇ）を加えた後、メタノール（２ｍｌ）とテトラヒドロフラン（８ｍｌ）の混合液を滴下してさらに１４時間加熱還流した。反応液を氷冷し、水（５０ｍｌ）を加えた後、１規定塩酸を発泡が止むまで加えた。１規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。残留物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（７５：２５→６０：４０）で溶出し標記化合物（２１７ｍｇ）を油状物として得た。
NMR(DMSO-d6)δ:5.15(2H,d,J=0.7Hz),6.66(2H,d,J=8.8Hz),6.87(2H,d,J=8.8Hz),7.13(1H,t,J=0.7Hz),7.21-7.30(10H,m).
【０２９５】
（６）（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［（４，５−ジフェニル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸
【０２９６】
【化７２】
2009040702.tif 000073
【０２９７】
（Ｒ）−２，５−ジオキソテトラヒドロフラン−３−イル トリフルオロアセテート（２１．８ｍｇ）に４−［（４，５−ジフェニル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミン（３５．７ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１．０ｍｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮後、逆相分取ＨＰＬＣで精製し標記化合物（２０．６ｍｇ）をアモルファスとして得た。
NMR(DMSO-d6)δ:2.46(1H,dd,J=15.7,8.6Hz),2.71(1H,dd,J=15.7,4.2Hz),4.37(1H,dd,J=8.6,4.2Hz),5.29(2H,s),7.01(2H,d,J=9.1Hz),7.22-7.34(11H,m),7.64(2H,d,J=9.1Hz),9.66(1H,s).
【０２９８】
［製造例２５］（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［（４，５−ジフェニル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸
【０２９９】
【化７３】
2009040702.tif 000074
【０３００】
（Ｓ）−２，５−ジオキソテトラヒドロフラン−３−イル  トリフルオロアセテート（２１．８ｍｇ）に４−［（４，５−ジフェニル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミン（３５．７ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１．０ｍｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮後、逆相分取ＨＰＬＣで精製し標記化合物（２０．２ｍｇ）をアモルファスとして得た。
NMR(DMSO-d6)δ:2.46(1H,dd,J=15.9,8.6Hz),2.71(1H,dd,J=15.9,4.2Hz),4.37(1H,dd,J=8.6,4.2Hz),5.29(2H,s),7.01(2H,d,J=9.1Hz),7.23-7.34(11H,m),7.63(2H,d,J=9.1Hz),9.66(1H,s).
【０３０１】
［製造例２６］４−オキソ−４−｛４−［（４，５−ジフェニル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸
【０３０２】
【化７４】
2009040702.tif 000075
【０３０３】
無水コハク酸（１０．０ｍｇ）に４−［（４，５−ジフェニル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミン（３５．７ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１．０ｍｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮後、逆相分取ＨＰＬＣで精製し標記化合物（３０．９ｍｇ）をアモルファスとして得た。
NMR(CDCl3)δ:2.69(2H,t,J=6.6Hz),28.0(2H,t,J=6.6Hz),5.21(2H,s),6.98(2H,d,J=8.8Hz),7.15(1H,s),7.24-7.29(10H,m),7.37(1H,br s),7.43(2H,d,J=8.8Hz).
【０３０４】
［製造例２７］（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［（４，５−ジフェニル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸
【０３０５】
【化７５】
2009040702.tif 000076
【０３０６】
（Ｒ）−２，５−ジオキソテトラヒドロフラン−３−イル  トリフルオロアセテート（２１８ｍｇ）のメタノール溶液（０．５ｍｌ）を室温で１６時間振とう後、濃縮した。残渣に４−［（４，５−ジフェニル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミン（３５．７ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１．０ｍｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１９．２ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６．８ｍｇ）およびトリエチルアミン（１４μｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍｌ）を加えて室温で２４時間攪拌した。反応液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）を加えて３日間攪拌した。続いて、反応液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５０μｌ）を加えて２日間攪拌した。１規定塩酸（２５０μｌ）を加えて１時間攪拌後、溶媒を留去した。得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製し標記化合物（６．６ｍｇ）をアモルファスとして得た。
NMR(DMSO-d6)δ:2.65(1H,dd,J=15.0,4.4Hz),4.37(1H,dd,J=8.6,4.4Hz),5.28(2H,s),7.01(2H,d,J=9.1Hz),7.20-7.37(11H,m),7.53(2H,d,J=9.1Hz),9.86(1H,s).
【０３０７】
［製造例２８］（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［（４，５−ジフェニル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミノ｝酪酸
【０３０８】
【化７６】
2009040702.tif 000077
【０３０９】
（Ｓ）−２，５−ジオキソテトラヒドロフラン−３−イル  トリフルオロアセテート（２１８ｍｇ）のメタノール溶液（０．５ｍｌ）を室温で１６時間振とう後、濃縮した。残渣に４−［（４，５−ジフェニル−２−チエニル）メトキシ］フェニルアミン（３５．７ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１．０ｍｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１９．２ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６．８ｍｇ）およびトリエチルアミン（１４μｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍｌ）を加えて室温で２４時間攪拌した。反応液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）を加えて３日間攪拌した。続いて、反応液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５０μｌ）を加えて２日間攪拌した。１規定塩酸（２５０μｌ）を加えて１時間攪拌後、溶媒を留去した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製し標記化合物（６．６ｍｇ）をアモルファスとして得た。
NMR(DMSO-d6)d:2.65(1H,dd,J=14.6,4.4Hz),4.37(1H,dd,J=7.8,4.4Hz),5.28(2H,s),7.01(2H,d,J=9.1Hz),7.20-7.34(11H,m),7.53(2H,d,J=9.1Hz),9.86(1H,s).
【０３１０】
［製造例２９］３−{４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イル）メトキシ］ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【０３１１】
（１）４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−チオフェン−２−イル）メトキシ］安息香酸メチルエステル
【０３１２】
【化７７】
2009040702.tif 000078
【０３１３】
製造例１６と同様にして（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メタノール（２９３ｍｇ）から合成した５−クロロメチル−３−フェニル−２−トリフルオロメチルチオフェンと４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（１７２ｍｇ）、炭酸カリウム（１７２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）を混合し、７０℃で１６時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えて水（３×３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（８０：２０→６０：４０）で溶出し標記化合物（５．７９ｇ）を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:3.90(3H,s),5.28(2H,s),7.01(2H,d,J=8.6Hz),7.26(1H,d,J=0.5Hz),7.43-7.40(10H,m),8.03(2H,d,J=8.6Hz).
【０３１４】
（２）４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−チオフェン−２−イル）メトキシ］安息香酸
【０３１５】
【化７８】
2009040702.tif 000079
【０３１６】
４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−チオフェン−２−イル）メトキシ］安息香酸メチルエステル（４０２．５ｍｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２．０６ｍｌ）を加えて４時間加熱還流した。１規定水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍｌ）を追加し、さらに１８時間加熱還流した。メタノールを留去し、水（５０ｍｌ）を加えて１規定塩酸でｐＨ２とし、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（３×３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去して標記化合物（３８１ｍｇ）を粉末として得た。
NMR(CDCl3)δ:5.31(2H,s),7.05(2H,d,J=8.8Hz),7.11(1H,s),7.29-7.39(10H,m),8.09(2H,d,J=8.8Hz).
【０３１７】
（３）３−{４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−チオフェン−２−イル）メトキシ］ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【０３１８】
【化７９】
2009040702.tif 000080
【０３１９】
４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−チオフェン−２−イル）メトキシ］安息香酸（３７．８ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１９．２ｍｇ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（１１．５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）を混合し、室温で２４時間攪拌した。β−アラニン（１７．８ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（３５μｌ）を加えて２４時間攪拌後、ジイソプロピルエチルアミン（７０μｌ）を追加してさらに２４時間攪拌した。反応液を８０℃で３日間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製し標記化合物（６．８ｍｇ）をアモルファスとして得た。
NMR(CDCl3)δ:2.74(2H,t,J=5.9Hz),3.74(2H,q,J=5.9Hz),5.27(2H,s),6.69(1H,br s),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.10(1H,s),7.40-7.43(5H,m),7.76(2H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:450(M+H).
【０３２０】
［製造例３０］２−ヒドロキシ−３−{４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イル）メトキシ］ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【０３２１】
【化８０】
2009040702.tif 000081
【０３２２】
４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−チオフェン−２−イル）メトキシ］安息香酸（３７．８ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１９．２ｍｇ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（１１．５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）を混合し、室温で２４時間攪拌した。ｄｌ−イソセリン（２１．０ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（３５μｌ）を加えて２４時間攪拌後、ジイソプロピルエチルアミン（７０μｌ）を追加してさらに２４時間攪拌した。反応液を８０℃で３日間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製し標記化合物（１５．３ｍｇ）をアモルファスとして得た。
NMR(DMSO-d6)δ:3.41-3.34(1H,m),3.55(1H,dt,J=13.0,4.9Hz),4.15(1H,dd,J=7.4,4.9Hz),5.47(2H,s),7.13(2H,d,J=8.8Hz),7.41-7.51(6H,m),7.85(2H,d,J=8.8Hz),8.38(1H,t,J=5.6Hz).
MS(ESI)m/z:466(M+H).
【０３２３】
［製造例３１］３−メチル−３−{４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イル）メトキシ］ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【０３２４】
【化８１】
2009040702.tif 000082
【０３２５】
４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−チオフェン−２−イル）メトキシ］安息香酸（３７．８ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１９．２ｍｇ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（１１．５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）を混合し、室温で２４時間攪拌した。ｄｌ−β−アミノ酪酸（２０．６ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（３５μｌ）を加えて２４時間攪拌後、ジイソプロピルエチルアミン（７０μｌ）を追加してさらに２４時間攪拌した。反応液を８０℃に加熱し、３日間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製し標記化合物（２６．３ｍｇ）をアモルファスとして得た。
NMR(CDCl3)δ:1.38(3H,d,J=6.9Hz),2.70(2H,ddd,J=23.6,16.0,5.1Hz),4.52-4.61(1H,m),5.27(2H,s),6.70(1H,d,J=8.3Hz),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.09(1H,s),7.39-7.44(5H,m),7.76(2H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:464(M+H).
【０３２６】
〔試験方法〕
１．被験物質のin vitro評価：
【０３２７】
（１）HA-Gqi5 DNAのクローニング
HA-Gqi5発現CHO細胞（Molecular Devices社より購入）より、DNeasy Tissue Kit（QIAGEN）を用いてgenomic DNAを抽出した。抽出液を鋳型として、KOD plus DNA polymerase（TOYOBO）を用いてPCRを行った。目的とするPCR産物を精製およびblunting kination処理（BKL Kit：タカラバイオ）し、pUC118/HincII-BAP（タカラバイオ）とligationを行った。Ligation mixを大腸菌DH5α（TOYOBO）に導入し、PCR法によって陽性クローンを選択した後、HA-Gqi5 DNAを組込んだプラスミドを得た。
【０３２８】
（２）HA-Gqi5発現プラスミドの構築
pUC118に組込まれたHA-Gqi5遺伝子を制限酵素で切り出し精製した後に、発現プラスミドpcDNA3.1Hygro(+)（Invitrogen）とligationを行った。次に、大腸菌DH5αに導入して陽性クローンを選択した後に、HA-Gqi5発現プラスミドを得た。
【０３２９】
（３）HA-Gqi5発現CHO細胞の作成
CHO-K1細胞にFugene6（ロッシュ・ダイアグノスティックス株式会社）試薬を用いて（２）で得たHA-Gqi5発現プラスミドを導入して、hygromycinを用いて細胞の選抜を行った。細胞は２回のクローニングを行い、抗HA抗体を用いたウエスタンブロッティング法によってHA-Gqi5発現CHO細胞を選択した。
【０３３０】
（４）ヒトS1P1（EDG-1）のクローニング
ヒトS1P1（EDG-1）のcDNAクローン（open biosystems, cDNA collection #4071217）を鋳型にして、ヒトS1P1（EDG-1）DNAをPCRで得た。このPCR産物をpUC118に組込んだ後、site-directed mutagenesis kit（STRATAGENE）により目的配列（The Journal of Biological Chemistry Vol.265, No.16, 9308-9313, 1990）のDNAを組込んだプラスミドを得た。
【０３３１】
（５）ヒトS1P1（EDG-1）発現プラスミドの構築
ｐＵＣ１１８に組込まれたヒトS1P1（EDG-1）遺伝子（The Journal of Biological Chemistry Vol.265, No.16, 9308-9313, 1990）を制限酵素で切り出し精製した後に、発現プラスミドpcDNA3.1/mycHisA（Invitrogen）とligationを行った。次に、大腸菌DH5αに導入して陽性クローンを選択した後に、ヒトS1P1（EDG-1）発現プラスミドを得た。
【０３３２】
（６）ヒトS1P1（EDG-1）発現CHO細胞の作成
（３）で得たHA-Gqi5発現CHO細胞にFugene6（ロッシュ・ダイアグノスティックス株式会社）試薬を用いてS1P1（EDG-1）発現プラスミドを導入して、G418を用いて細胞の選抜を行った。細胞は２回のクローニングを行い、S1P刺激によって細胞内カルシウムが上昇する細胞を選択した。
【０３３３】
（７）細胞内カルシウムフラックスアッセイ
（６）で得た、ヒトS1P1（EDG-1）を導入したGqi5蛋白発現CHO細胞を黒色底面透明96穴プレートに2.5×104cell/wellで播種して一晩培養し、血清不含培地で１回洗浄した後に、2.5mM probenicid、0.25％脂肪酸不含BSAを含むアッセイ用緩衝液（カルシウムアッセイキット、Molecular Devices）100μLを加えて37℃および5％CO2で１時間反応させた。最終試験濃度の５倍の濃度を生じるように、試験化合物を希釈した液25μLを添加して細胞内カルシウム濃度変化をFLEXstation II（Molecular Devices）で測定して、細胞内カルシウム濃度の最小値と最大ピーク値の差として求めた。測定値より作成したシグモイド曲線から、S1P1（EDG-1）受容体に対するアゴニスト活性として、EC50値を算出した。
【０３３４】
２．被験物質のin vivo評価（化合物投与後のマウス末梢血中リンパ球数減少試験）：
S1P受容体アゴニスト投与後のマウスにおいて、末梢血中のリンパ球が減少することが報告されている（SCIENCE, 296, 346-349(2002)）。本評価法を用いて、被検化合物の評価を実施した。被検物質6mgを、MC（メチルセルロース）溶液2mlに懸濁あるいは溶解（濃度3mg/ml）した後に、マウス体重20gあたり0.2ml（投与量として30mg/kg）を経口投与した。
【０３３５】
経口投与４時間後に、エーテル麻酔下で抗凝固剤としてEDTAを用いて後大静脈より採血（0.5ml）した。末梢血中のリンパ球数は総合血液学検査装置ADVIA120（バイエルメディカル）で決定した。被検薬の薬理作用はコントロール（溶媒投与）群に対する被検薬投与群の平均末梢血リンパ球数の比T/C（％）で効果を判定した。
T/C（％）の計算式：
T/C（％）＝（被検薬投与群の平均末梢血リンパ球数）／（溶媒投与群の平均末梢血リンパ球数）×100
【０３３６】
〔試験結果〕
前記試験方法に従って、製造例化合物について試験した結果を表１に示す。
【０３３７】
【表１】
2009040702.tif 000083
【０３３８】
本発明の医薬組成物に含有される化合物は、S1P1受容体に対するアゴニスト活性を有し、かつ、経口投与で末梢血中リンパ球数を減少させ、有効性を示した。