(57)【要約】      （修正有）【課題】優れた創傷治癒効果を持つ軟膏、及び軟膏を片面に塗布したパップ剤を提供すること。【解決手段】下記式（１）で表される複合ハイドロタルサイト粒子を軟膏中に含有させることにより解決する。(MgaZnb)1-XAlx(OH)2(An-)x/n・ｍH2O(1)（但し、式中、An-はCO32-、SO42-またはCl-を示し、x、a、bおよびmは下記条件を満足する値を示す。0＜ｘ≦0.5,a＝1−ｂ,0＜b≦1,0≦m＜4）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で表される複合ハイドロタルサイト粒子を含有する軟膏。
(MgaZnb)1-xAlX(OH)2(An-)x/n・mH2O      (1)
但し、式中、An-はCO32-、SO42-またはCl-を示し、nは1または2を示し、x、a、bおよびmはそれぞれ下記条件を満足する値を示す。
0＜ｘ≦0.5,  a＝1−ｂ,  0＜b≦1,  0≦m＜4）
【請求項２】
前記式（1）中、An-はCO32-またはSO42-である請求項1記載の軟膏。
【請求項３】
軟膏中の亜鉛（Ｚｎ）含有量が、金属に換算して0.1〜40重量％である請求項1記載の軟膏。
【請求項４】
軟膏中の亜鉛（Ｚｎ）含有量が、金属に換算して2〜35重量％である請求項1記載の軟膏。
【請求項５】
請求項1記載の軟膏を片面に塗布したパップ剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は複合ハイドロタルサイト粒子を含有する軟膏に関するものであり、より詳しくは、創傷、例えば、外傷、熱傷、凍傷、湿疹、皮膚炎、床ずれ、にきび、その他皮膚疾患によるびらん、潰瘍、湿潤面等の患部に塗擦または貼布することで、優れた治癒効果を示す軟膏に関する。
【背景技術】
【０００２】
創傷治療用軟膏としては亜鉛華を基本としたものが多い（特許文献1）（特許文献2）。しかしながら、亜鉛華は発疹、刺激感などの過敏症状が現れる場合がある。また配合剤である脂肪中の脂肪酸と徐々に反応してオレイン酸亜鉛、ステアリン酸亜鉛などの塊となる。またバニシングクリームに配合すると製品は乾燥性となって割れやすくなる、等の問題がある。
【特許文献１】特開平10-139677号公報
【特許文献２】特開2006-282559号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、特定の複合ハイドロタルサイト粒子を含有する軟膏を提供することにある。すなわち、下記式（1）で表される複合ハイドロタルサイト粒子を含有する創傷、例えば、外傷、熱傷、凍傷、湿疹、皮膚炎、床ずれ、にきび、肛門そう痒症、白癬、面皰、せつ、よう、その他皮膚疾患によるびらん、潰瘍、湿潤面等の患部に塗擦または貼布することで、優れた治癒効果を示す軟膏を提供する。
(MgaZnb)1-xAlX(OH)2(An-)x/n・mH2O      (1)
（但し、式中、An-はCO32-、SO42-またはCl-を示し、nは1または2を示し、x、a、bおよびmはそれぞれ下記条件を満足する値を示す。
0＜ｘ≦0.5,  a＝1−ｂ,  0＜b≦1,  0≦m＜4
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者は、制酸剤、胃潰瘍防止効果があるとされているハイドロタルサイト粒子（化学式Mg6Al2(OH)16CO3・4H2O)に微量かつ特定量の亜鉛（Zn）を固溶体として含有させた複合ハイドロタルサイト粒子が、経口投与により制酸剤としての効果とともに、ハイドロタルサイト粒子よりはるかに優れた胃潰瘍防止、胃粘膜保護効果を有することを見出し、既に提案した。本発明者は、この複合ハイドロタルサイト粒子の別の用途における効果を見出すべくさらに研究を進めた。その結果、従来の軟膏中に複合ハイドロタルサイト粒子を含有せしめると、皮膚の創傷治癒効果があり、皮膚に悪影響を及ぼさないこと等を見出し、本発明に到達した。
【０００５】
また本発明の複合ハイドロタルサイト粒子は皮膚患部の殺菌効果もあるので、細菌による皮膚疾患に対しても有効である。
【０００６】
パップ剤として長時間皮膚に貼付し使用した場合、従来品のような炎症、かぶれはおこらない。
【０００７】
式（１）で表される複合ハイドロタルサイト粒子は、新規な化合物であり、ハイドロタルサイト粒子に微量の亜鉛（Zn）が固溶体として含有したものである。そのため、本発明の複合ハイドロタルサイト粒子は、ハイドロタルサイト粒子と同じ結晶構造を有する化合物であり、粉末X線回折法によれば、ハイドロタルサイト粒子とほとんど同じ回折パターンを示す。さらに、本発明の複合ハイドロタルサイト粒子は、亜鉛がハイドロタルサイト中に固溶しているため、酸化亜鉛で見られる発疹や刺激感はない。
【０００８】
本発明の複合ハイドロタルサイト粒子は、前記式（1）で表される化学構造を有している。この式（1）について以下具体的に説明する。
式（1）中、An-は、n価のアニオンであり、CO32-、SO42-またはCl-であり、CO32-、またはSO42-が好ましく、CO32-がもっとも好ましい。これらアニオンは２種、例えば、CO32-およびSO42-が同時に含まれてもよい。
【０００９】
本発明の複合ハイドロタルサイト粒子はほとんど無毒であり、LD50は、15,000mg/Ｋｇ以上(経口  ラット)である。
【００１０】
本発明の複合ハイドロタルサイト粒子の製造方法は、従来のハイドロタルサイト粒子の製造において、所定量の亜鉛の塩を添加すればよい。すなわち、例えば、Mg、ZnおよびAlの塩（硝酸塩、塩化物、および硫酸塩）を、目的のハイドロタルサイト粒子を構成する金属元素の比率で含む水溶液と炭酸ナトリウム水溶液（Na2CO3/Al=0.35〜0.75）および水酸化ナトリウム水溶液とを接触させ、水酸化ナトリウム水溶液で反応液のpHを10〜10.5に保持して共沈殿させる。反応は室温ないし100℃の温度で行う。また反応生成物をそのまま、または洗浄し、懸濁液（水系）を70〜200℃の温度で0.5〜24時間水熱反応を行うことも出来る。
【００１１】
本発明の複合ハイドロタルサイト粒子は、特にその形状は制限されないが、レーザー回折散乱法で測定された平均粒子径は、0.2〜20μｍ、好ましくは0.4〜10μｍであるのが有利であり、ＢＥＴ法比表面積は5〜100ｍ2/ｇ、好ましくは10〜50ｍ2/ｇであるのが望ましい。
【００１２】
複合ハイドロタルサイト粒子を軟膏に配合する場合は、粉末状、顆粒状、またはスラリー状のいずれの形態でもよいが、軟膏中の亜鉛（Ｚｎ）含有量は0.1〜40重量％、好ましくは2〜35重量％が好ましい。0.1重量％以下の場合は創傷効果が低くなり、4０重量％より多い場合は、軟膏になりにくい。
【００１３】
本発明の軟膏には、基剤、薬剤、保存剤、賦形剤、安定剤、溶剤、溶媒、溶解補助剤、ミツロウ、油類、香料、着色剤、界面活性剤、懸濁剤、軟化剤、粘調剤、分散剤、等を必要に応じ配合することが出来る。
【００１４】
軟膏の製造方法は、通常の軟膏の製造方法に従えばよい。すなわち、基剤を60〜70℃加熱溶解させ、これに配合剤を添加し、十分分散させた後、冷却して軟膏とする。
【００１５】
基材としては、脂肪、ろう、ワセリン、ラノリン、マクロゴール（ポリエチレングリコール）などがある。
【００１６】
薬剤としては、抗炎症剤、局所麻酔剤、鎮痛剤、清涼剤、収斂剤等が挙げられるが、これに限定されない。これら薬剤は単独でも、または２種以上を同時に使用してもよい。
【００１７】
抗炎症剤は、ステロイド系抗炎症剤としては、デキサメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、コハク酸ヒドロコルチゾン、コハク酸メチル、プレドニゾロン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、デキサメタゾンメタスルホ酸安息香酸、トリアムシノロンジアセテート、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸デキサメタゾン、リン酸ヒドロコルチゾン、リン酸プレドニゾロン、リン酸ベタメタゾン、コハク酸プレドニゾロン、酢酸コルチゾン、酢酸パラメタゾン、酢酸メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、吉草酸ジフルコルトロン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、酢酸ジフルプレドナート、酢酸ジフロラゾン、ジフルプレドナート、ジプロピオン酸ベタメタゾン、ビバル酸フルメタゾン、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、プロピオン酸アルクロメタゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、酢酸フルドロコルチゾン、パルミチン酸デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン等が挙げられるが、これらに限定しない。これらのステロイド系抗炎症剤は、単独でも、２種以上併用してもよい。
【００１８】
非ステロイド系抗炎症剤としては、インドメタシン、イブプロフェン、ピコノール、ウフェナマート、グリチルレチン酸、クロタミトン、スピロフェン、グリチルリチン酸、ジクロフェナナトリウム、スリンダク、フルルビプロフェン、これらの塩または誘導体等が挙げられるが、これらに限定されない。これらの非ステロイド系抗炎症剤は、単独で使用しても２種以上併用使用してもよい。
【００１９】
局所麻酔剤としては、リドカイン、プロカイン、アミノ安息香酸エチル、ジプカイン、メピバカイン、これらの塩、または誘導体等が挙げられるが、これらに限定されない。これらの局所麻酔剤は、単独で使用しても、２種以上併用使用してもよい。
【００２０】
鎮痛剤としては、アスピリン、アセトアミノフェン、フェナチセン、インドメタシン、ジクロフェナクナトリウム、ピロキシカム、フェノプロフェンカルシウム、イブプロフェン、マレイン酸クロルフェニラミン、ジフルニサル等が挙げられるが、これに限定されない。これらの鎮痛剤は、単独で使用しても、2種以上併用使用してもよい。
【００２１】
収斂剤としては、酸化亜鉛、タンニン酸、硫酸アルミニウム、硫酸アルミニウムカリウム、硫酸亜鉛、アズレン、カラミン、酢酸鉛、次硝酸ビスマス等が挙げられるがこれらに限定されない。これらの収斂剤は、単独で使用しても２種以上併用使用してもよい。
【００２２】
清涼化剤としては、メントール（1-メントール、ｄ1-メントール）、カンフル（ｄ1-カンフル、ｄ-カンフル)、ボルネオール（ｄ-ボルネオール、リュウノウ）、ゲラニオール、シネオール、リナロール、リモネン、メントン、カルボン、アネトール、サリチル酸メチル、シンナミックアルデヒド、オクチルアルデヒド、リナリールアセテート、メンチルアセテート、ピネン、乳酸メンチル、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ローズ油、ハッカ油、ペパーミント油、スペアミント油、フタバガキ科植物の精油、ロズマリン油、ラベンダー油、マスティック油、パセリ油、アニス油、ユーカリ油、ウインターグリーン油、カシア油、レモン油、オレンジ油、カルダモン油、コリアンダー油、マンダリン油、ライム油、ローレル油、カモミル油、キャラウエイ油、ベイ油、レモングラス油、バインニードル油、ネロリ油、およびジャスミン油、等が挙げられるが、これらに限定されない。これらの清涼剤は、単独で使用しても、２種以上併用使用してもよい。
【００２３】
油類としては、炭化水素類、植物油等が挙げられるが、これらに限定されない。これら油類は単独で使用してもよく、２種以上併用使用してもよい。
【００２４】
炭化水素類としては、流動パラフィン、流動イソパラフィン、軽質流動パラフィン、軽質流動イソパラフィン、スクワレン、スクワラン、プリスタン等が挙げられるが、これらに限定されない。これらの炭化水素類は、単独で使用してもよく、２種以上併用使用してもよい。
【００２５】
植物油としては、オリーブ油、大豆油、ラッカセイ油、ベニバナ油、ヌカ油、ゴマ油、ツバキ油、トウモロコシ油、メンジツ油、ヤシ油、ヒマワリ油等が挙げられるが、これらに限定されない。これら植物油は単独で使用してもよく、２種以上併用使用してもよい。
【００２６】
本発明の複合ハイドロタルサイト粒子の粘膜に対する創傷治癒効果、創傷予防効果は下記テストの通りである。
パップ剤は織布、不織布、フィルムなどの基材の片面に軟膏を塗布し、皮膚の患部表面に貼ることが出来るようにしたものである。
【００２７】
１.酢酸潰瘍に対する胃潰瘍治癒効果試験
雄ラット（SPF）を用いて複合ハイドロタルサイト粒子[Mg0.735Zn0.015Al0.25(OH)2(CO3)0.125・0.5H2O]を用い、胃潰瘍に対する影響を調べた。比較として用いたハイドロタルサイト粒子は従来の制酸、胃潰瘍治療に優れているとされている協和化学工業株式会社製グレード名“アルカマック”である。
（試験方法）
サンプル                          ラット数
対象群（媒体）                        6匹
複合ハイドロタルサイト粒子            6匹
アルカマック                          6匹
ペントバルビタールナトリウム（40ｍｇ/Kg、i.p.）麻酔下に開腹し、胃体部と幽門前庭部の境界の粘膜下組織に漿膜側より20％酢酸30μLを注入し、酢酸潰瘍を作製する。潰瘍モデル作製3日後に群分けをして被験物質を1日1回10日間反復経口投与する。最終投与の翌日にペントバルビタールナトリウム（40ｍｇ/Kg、i.p.）麻酔下に胃を摘出して潰瘍の長径×短径（ｍｍ）を測定し、その積（ｍｍ2）を損傷係数とする。結果は下記である。
サンプル                  投与量        ラット数      損傷係数域        抑制率
(ｍｇ/Kg, p.o.)                  (mm2)            (%)
参照例*)                  −               6        16.6±1.3            −
複合ハイドロタルサイト粒子    100              6        10.3±2.1            38
アルカマック                  100              6        17.0±2.3           −2
*)：0.5%メチルセルロース（5ｍL/Kg）
この結果は、本発明の複合ハイドロタルサイト粒子は有効であることを示している。
【００２８】
2.エタノール誘発胃粘膜損傷試験
雄ラット（SPF）を用いて複合ハイドロタルサイト粒子[Mg0.735Zn0.015Al0.25(OH)2(CO3)0.125・0.5H2O]を用い、エタノール誘発胃粘膜損傷テストを行った。比較として用いたハイドロタルサイト粒子は従来の制酸、胃潰瘍治療に優れているとされている協和化学工業株式会社製グレード名“アルカマック”である。
（試験方法）
サンプル                          ラット数
対象群（媒体）                        6匹
複合ハイドロタルサイト粒子            6匹
ハイドロタルサイト粒子                6匹
（投与）
投与経路  ：経口投与
投与容量  ：5ｍｌ/Kg
投与方法  ：ディスポーザブル注射筒および経口投与用ゾンデを用いて投与する。
投与期間  ：胃粘膜損傷モデル作成の60分前に投与する。
約24時間絶食後、エタノール(99.5％）1mＬ／ラットを経口投与する。エタノール投与1時間後にペントバルビタールナトリウム（40ｍｇ/Kg,i.p.）麻酔下に脱血致死させ、胃を摘出する。摘出した胃に1％ホルマリン液10mＬを注入し、同液中に10分間以上浸す。胃を大湾に沿って切開し、発生している損傷の長さを実体顕微鏡下で測定する。1匹あたりの合計を損傷係数とする。結果を下記に示す。
サンプル                  投与量        ラット数      損傷係数域        抑制率
(ｍｇ/Kg, p.o.)                  (mm2)            (%)
参照例*)                  −             6         116.3±20.1          −
複合ハイドロタルサイト粒子    100            6          58.4±13.1          50
アルカマック                  100            6          95.2±14.0          18
*)：0.5%メチルセルロース（5ｍL/Kg）
【００２９】
3.皮膚刺激性・腐食性試験
ウサギを用いて複合ハイドロタルサイト粒子[Mg0.5Zn0.17Al0.33(OH)2(CO3)017・0.5H2O]の皮膚刺激性・腐食性試験を行った。
試験動物：生後約８週間のアルビノ種である雄ウサギ３羽
試験方法：実験開始２４時間前に背部の毛を刈り取り、水に浸した試料粉末0.5ｇをしみ込ませたパッチを、背部側面に貼り付け、その上から包帯を巻いて４時間おいた。４時間経過後、パッチと包帯を取り除き、皮膚に残った試料を拭き取ってから1、24、48、72時間後に観察した。
試験結果：１時間後の観察で、１羽だけにわずかな紅班が認められたが、他の２羽には確認されなかった。24時間後、４８時間後、７２時間後は全てのウサギに認められなかった。
腐食性は認められなかった。試料による皮膚への着色もみとめられなかった。全身毒性の兆候および動物の死亡は試験中には確認されなかった。
ウサギＮｏ          紅斑            浮腫    
１時間後          1                1                0
2                0                0
3                0                0    
２４時間後        1                0                0
2                0                0
3                0                0    
４８時間後        1                0                0
2                0                0
3                0                0    
７２時間後        1                0                0
2                0                0
3                0                0
【００３０】
4.皮膚接触過敏症試験
モルモットを用いて複合ハイドロタルサイト粒子[Mg0.5Zn0.17Al0.33(OH)2(CO3)017・0.5H2O]の皮膚接触過敏症試験を行った。
試験動物：アルビノモルモット  15匹
試験方法：ＯＥＣＤガイドラインＮｏ．406「皮膚感作性」に従った。
テスト用試料は濃度（蒸留水中）は予備試験を行い選択した。
10匹の実験動物に5％濃度の皮内注射を行い、50％濃度で表皮暴露した。５匹のコントロールにも溶媒（蒸留水）のみを同様に処理した。表皮暴露約２４時間前に全実験動物の注射部位に10％sodium-dodecyl-sulfateで拭いた。表皮試験の２週間後に全実験動物に50％テストサンプルと溶媒の処理を施した。（Challenge exposure）
試験結果：試験動物もコントロール用動物もChallenge exposure後、何の皮膚反応も確認できなかった。すなわち、過敏症は発現しなかった。
【００３１】
この結果は、本発明の複合ハイドロタルサイト粒子は有効であることを示している。すなわち、複合ハイドロタルサイト粒子は、創傷治癒効果、創傷予防効果が優れている。
【００３２】
実施例に基づき、本発明を詳細に説明する。
実施例において、複合ハイドロタルサイト粒子の（a）Zn、（ｂ）平均2次粒子径、以下に記載する測定法によって測定された値を意味する。
（a）Zn、の分析,
原子吸光法により測定した。
（ｂ）平均2次粒子径
MICROTRACK粒度分布計X−100タイプ（日機装社製）を用いて測定する。
試料粉末700ｍｇを70ｍＬの水に加えて、超音波（NISSEI社製、MODEL US-300、電流300μＡ）で3分間処理した後、その分散液の2〜４ｍＬを採って、250ｍＬの脱気水を収容した上記粒度分布計の試料室に加え、分析計を作動させて８分間その懸濁液を循環した後、粒度分布を測定する。合計２回の測定を行い、それぞれの測定について得られた50％累積２次粒子径の算術平均値を算出して、試料の平均２次粒子径とする。
（ｃ）ＢＥＴ法比表面積
液体窒素の吸着法により測定した。
【実施例１】
【００３３】
白色ワセリン265ｇを容量1Ｌのビーカーにとり、60℃に過熱し、下記式の複合ハイドロタルサイト粒子240ｇを加え、特殊機化製ホモジナイザー、モデルIIを用い５分間攪拌し、500ｇの軟膏を作成した。その軟膏の耳かき１杯を１日３回,１０日間ひび荒れの手に塗擦し、治癒を観察した。結果は表2  に示す。
組成：Mg0.6578Zn0.0088Al0.333(OH)2(CO3)0.167・0.5H2O
配合    複合ハイドロタルサイト粒子      240ｇ
白色ワセリン                    260ｇ
【実施例２】
【００３４】
実施例1の複合ハイドロタルサイト粒子を下記式のものに変え、その他は実施例1と同様に実施した。結果は表2に示す。
組成：Mg0.167Zn0.5Al0.33(OH)2(CO3)0.167・0.5H2O
【実施例３】
【００３５】
下記式の複合ハイドロタルサイト粒子を用い下記の配合で実施例1と同様の方法で500ｇの軟膏を作成し、水虫に実施例1と同様に塗擦し、観察した。結果は表2に示す。
組成：Zn0.66Al0.33(OH)2(CO3)0.17・0.5H2O
配合    複合ハイドロタルサイト粒子      400ｇ
流動パラフィン                   30ｇ
サラシミツロウ                    5ｇ
白色ワセリン                     65ｇ
【実施例４】
【００３６】
実施例2で使用した複合ハイドロタルサイト粒子を用い、下記の配合で、実施例1同様の方法で軟膏500ｇを作成した。これを室温で20日間保持した結果、軟膏中にステアリン酸亜鉛の発生は認められなかった。
配合    複合ハイドロタルサイト粒子      240ｇ
白色ワセリン                    250ｇ
ステアリン酸                     10ｇ
【実施例５】
【００３７】
実施例3で作成した軟膏と、別途、実施例3の軟膏の配合から複合ハイドロタルサイト粒子のみを除いた軟膏を作成し（比較例3）、それぞれ縦10ｃｍ、横10ｃｍのポリエチレンフィルムに2ｍｍの厚さに塗布し、それぞれ人の皮膚に貼付し、24時間後の皮膚の状態を観察した。
結果は表3に示す。
【００３８】
（比較例1）
酸化亜鉛（ＺｎＯ）を用い下記配合で混和し、500ｇの軟膏を作成し、実施例1と同様に塗擦し、観察した。結果は表2に示す。
配合    酸化亜鉛                        100ｇ
白色ワセリン                    400ｇ
【００３９】
（比較例2）
酸化亜鉛（ＺｎＯ）を用い、下記配合で混和し、500ｇの軟膏を作成し、実施例2と同様に塗擦し、観察した。結果は表2に示す。
配合    酸化亜鉛                        200ｇ
流動パラフィン                   30ｇ
サラシミツロウ                    5ｇ
白色ワセリン                     65ｇ
【００４０】
【表１】
2009235052.tif 000002
【００４１】
【表２】
2009235052.tif 000003
【００４２】
【表３】
2009235052.tif 000004