(57)【要約】      （修正有）【課題】ＨＩＶ−プロテアーゼ阻害剤ネルフィナビルメシレートの合成法およびそれを合成するための新規中間体の提供。【解決手段】化合物７ａ2009040788.tif 000119等の新規の中間体を使用する合成法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式７ａの化合物：
【化１】
2009040788.tif 000099
式中、Ｒ３はそれぞれ独立してアリールもしくはアルキルである；または薬剤的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式８ａの化合物：
【化２】
2009040788.tif 000100
式中、Ｒ４はアルキルである；または薬剤的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
式９ａの化合物：
【化３】
2009040788.tif 000101
式中、Ｒ４はアルキルである；または薬剤的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
式１０ａの化合物：
【化４】
2009040788.tif 000102
または薬剤的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
式７ａの化合物：
【化５】
2009040788.tif 000103
式中、Ｒ３はそれぞれ独立してアリールまたはアルキルである；
の製造法であって、十分条件下における、式６の化合物：
【化６】
2009040788.tif 000104
式中、Ｒ３はそれぞれ独立してアリールまたはアルキルである；
の式７ａの化合物への変換を含んでなる上記方法。
【請求項６】
式７ａの化合物：
【化７】
2009040788.tif 000105
式中、Ｒ３はそれぞれ独立してアリールまたはアルキルである；
の製造法であって、十分条件下における、式６ａの化合物：
【化８】
2009040788.tif 000106
式中、Ｘはそれぞれ独立してハロゲンである；
の式７ａの化合物への変換を含んでなる上記方法。
【請求項７】
式８ａの化合物：
【化９】
2009040788.tif 000107
式中、Ｒ４はアルキルである；
の製造法であって、十分条件下における、式７ａの化合物：
【化１０】
2009040788.tif 000108
式中、Ｒ３はそれぞれ独立してアリールまたはアルキルである；
の式８ａの化合物への変換を含んでなる上記方法。
【請求項８】
式９ａの化合物：
【化１１】
2009040788.tif 000109
式中、Ｒ４はアルキルである；
の製造法であって、十分条件下における、式８ａの化合物：
【化１２】
2009040788.tif 000110
式中、Ｒ４はアルキルである；
の式９ａの化合物への変換を含んでなる上記方法。
【請求項９】
式１０ａの化合物：
【化１３】
2009040788.tif 000111
の製造法であって、十分条件下における、式９ａの化合物：
【化１４】
2009040788.tif 000112
式中、Ｒ４はアルキルである；
の式１０ａの化合物への変換を含んでなる上記方法。
【請求項１０】
式１１ａの化合物：
【化１５】
2009040788.tif 000113
式中、Ｙ−は好適な塩のアニオンである；
の製造法であって、十分条件下における、式１０ａの化合物：
【化１６】
2009040788.tif 000114
の式１１ａの化合物への変換を含んでなる上記方法。
【請求項１１】
ネルフィナビルメシレート
【化１７】
2009040788.tif 000115
の製造法であって、以下の段階：
十分条件下で、式１０ａの化合物
【化１８】
2009040788.tif 000116
を、式１１ａの化合物
【化１９】
2009040788.tif 000117
に変換し：
十分条件下で、式１１ａの該化合物を式１２の化合物
【化２０】
2009040788.tif 000118
に変換し：そして、
十分条件下で、式１２の該化合物をネルフィナビルメシレートに変換する；
を含んでなる上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＩＶ−プロテアーゼ阻害剤の合成法およびそれを合成するための中間体
に関する。
【背景技術】
【０００２】
緒言
ＨＩＶに感染した個体の治療は、現在の生物医学における最も緊急な課題の一つである。ヒトの組織におけるウィスルの急速な増殖を防止または阻害する重要な方法として有望な新しい治療が明らかにされてきた。ＨＩＶ−プロテアーゼ阻害剤は、ウィルス中の基本的な酵素経路を遮断してウィルスの量を実質的に減少させ、免疫系の定常的な衰退、およびそれによるヒトの健康への有害な影響を遅延する。ＨＩＶ−プロテアーゼ阻害剤ネルフィナビルメシレート（nelfinavir mesylate）
【０００３】
【化１】
2009040788.tif 000002
【０００４】
はＨＩＶに感染した個体の治療に効果的であることが明らかとなっている。ネルフィナビルメシレートは、米国特許第5,484,926号（1996年1月16日発行）に開示されており、これは参照により本特許明細書に明らかに組み込まれる。遊離のネルフィナビル塩基からネルフィナビルメシレートを調製する方法は、発明者；M. DeasonおよびK.Whittenの米国特許出願第08/708,411号、“ＨＩＶ−プロテアーゼ阻害剤の合成のための中間体およびＨＩＶ−プロテアーゼ阻害剤の合成法（Intermediates for Making HIV-Protease Inhibitors and Methods of Making HIV-Protease Inhibitors）”（1996年9月5日出願。これは参照によりここに組み込まれる）と同様、米国特許第5,484,926号にも開示されている。
【０００５】
発明者は、ネルフィナビルメシレートを合成するための新規の反応スキームに利用できる、有用な新規の中間体化合物を発見した。更に明確には、本発明は、原料（raw drug）ネルフィナビルメシレートの最後から２番目の中間体である遊離型ネルフィナビル塩基を調製するために開発した新しい方法に関する（スキーム１、２、および３）。操作の簡易さに加え、これらの方法は安価で市販されている原料を使用し、また、製造用に使用されてきたより高価なクロロ−アルコールに基づく化学的方法のだいたいとして使用できる（国際特許公開WO95/09843号のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を参照すること）。これらの新法は一般構造６または６ａの環状硫酸エステルを経由して進行する：
【０００６】
【化２】
2009040788.tif 000003
【０００７】
式中、Ｒ３はアリールまたはアルキルであり、Ｘは脱離基である。これらの環状硫酸エステルは、多くの会社から市販されている物質である（２Ｓ，３Ｓ）−（−）酒石酸から誘導される、新規の４−炭素求電子種である。そのような中間体は、隣接する４個の炭素に脱離基となりうる基を有する新規の化学物質である。そのような周囲の（ambident）求電子性は、遊離型ネルフィナビル塩基合成に有用な４炭素単位の生成において、選択的に除去できる。これらの中間体は、４個の炭素−ヘテロ原子結合（うち２個は立体化学的中心である）を有する４炭素単位を生成するための一般的なシントンである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、ＨＩＶ−プロテアーゼ阻害剤の合成法およびそれを合成するための中間体を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の開示
本発明は、遊離型ネルフィナビル塩基の調製のための中間体として有用な、以下の新規の化合物、および、薬剤的に許容しうるその塩と溶媒和物に関する：
式６の化合物：
【００１０】
【化３】
2009040788.tif 000004
【００１１】
式中、Ｒ３はそれぞれ独立してアリールまたはアルキルであり；
式６ａの化合物：
【００１２】
【化４】
2009040788.tif 000005
【００１３】
式中、Ｘはハロゲンであり；
式７の化合物：
【００１４】
【化５】
2009040788.tif 000006
【００１５】
式中、Ｒ３はそれぞれ独立してアリールまたはアルキルであり；
式８の化合物：
【００１６】
【化６】
2009040788.tif 000007
【００１７】
式中、Ｒ３はそれぞれ独立してアリールまたはアルキルであり；
式９の化合物：
【００１８】
【化７】
2009040788.tif 000008
【００１９】
式中、Ｒ３はそれぞれ独立してアリールまたはアルキルであり；
式１０の化合物：
【００２０】
【化８】
2009040788.tif 000009
【００２１】
式中、Ｒ３はアリールまたはアルキルであり；
式７ａの化合物：
【００２２】
【化９】
2009040788.tif 000010
【００２３】
式中、Ｒ３はそれぞれ独立してアリールまたはアルキルであり；
式８ａの化合物：
【００２４】
【化１０】
2009040788.tif 000011
【００２５】
式中、Ｒ４はアルキルであり；
式９ａの化合物：
【００２６】
【化１１】
2009040788.tif 000012
【００２７】
式中、Ｒ４はアルキルであり；そして、
式１０ａの化合物：
【００２８】
【化１２】
2009040788.tif 000013
【００２９】
更に本発明は、本発明の新規の中間体化合物を合成および使用するための新規の方法にも関し、これは遊離型ネルフィナビル塩基の調製へのこれらの化合物の使用を含んでいる。これらの方法は以下を含む：
（１）十分条件下で式５の化合物：
【００３０】
【化１３】
2009040788.tif 000014
【００３１】
式中、Ｒ３は上に定義したものである；
を上に定義した式６の化合物へ変換することを含んでなる、式６の化合物の合成法；
（２）十分条件下で上に定義した式５の化合物を上に定義した式６ａの化合物へ変換することを含んでなる、式６ａの化合物の合成法；
（３）十分条件下で上に定義した式６の化合物を上に定義した式７の化合物へ変換することを含んでなる、式７の化合物の合成法；
（４）十分条件下で上に定義した式６ａの化合物を上に定義した式７の化合物へ変換することを含んでなる、式７の化合物の合成法；
（５）十分条件下で上に定義した式７の化合物を上に定義した式８の化合物へ変換することを含んでなる、式８の化合物の合成法；
（６）十分条件下で上に定義した式８の化合物を上に定義した式９の化合物へ変換することを含んでなる、式９の化合物の合成法；
（７）十分条件下で上に定義した式９の化合物を上に定義した式１０の化合物へ変換することを含んでなる、式１０の化合物の合成法；
（８）十分条件下で上に定義した式１０の化合物を式１１の化合物：
【００３２】
【化１４】
2009040788.tif 000015
【００３３】
へ変換することを含んでなる、式１１の化合物の合成法；
（９）十分条件下で上に定義した式６の化合物を上に定義した式７ａの化合物へ変換することを含んでなる、式７ａの化合物の合成法；
（１０）十分条件下で上に定義した式６ａの化合物を上に定義した式７ａの化合物へ変換することを含んでなる、式７ａの化合物の合成法；
（１１）十分条件下で上に定義した式７ａの化合物を上に定義した式８ａの化合物へ変換することを含んでなる、式８ａの化合物の合成法；
（１２）十分条件下で上に定義した式８ａの化合物を上に定義した式９ａの化合物へ変換することを含んでなる、式９ａの化合物の合成法；
（１３）十分条件下で上に定義した式９ａの化合物を上に定義した式１０ａの化合物へ変換することを含んでなる、式１０ａの化合物の合成法；
（１４）十分条件下で上に定義した式１０ａの化合物を式１１ａの化合物：
【００３４】
【化１５】
2009040788.tif 000016
【００３５】
式中、Ｙ−は好適な塩のアニオンである；
へ変換することを含んでなる、式１１ａの化合物の合成法；
（１５）以下の段階：
上に定義した式１０の化合物を、上に定義した式１１の化合物に変換し；
式１１の該化合物を式１２の化合物：
【００３６】
【化１６】
2009040788.tif 000017
【００３７】
に変換し；そして、
式１２の該化合物をネルフィナビルメシレートに変換する；
ことを含んでなる、、ネルフィナビルメシレートの合成法；そして、
（１６）以下の段階：
上に定義した式１０ａの化合物を、上に定義した式１１ａの化合物に変換し；
式１１ａの該化合物を上に定義した式１２の化合物に変換し；そして、
式１２の該化合物をネルフィナビルメシレートに変換する；
ことを含んでなる、、ネルフィナビルメシレートの調製法。
【００３８】
本明細書での使用には、以下の定義を適用する：
ここで使用する“アルキル”とは、置換された、または置換されていない、直鎖または分枝鎖の基をいい、好ましくは１〜８個、より好ましくは１〜６個、最も好ましくは１〜４個の炭素原子を有する。“Ｃ１−Ｃ６アルキル”とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルを指す。代表的なＣ１−Ｃ６アルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどがある。“Ｃ１−Ｃ６アルキル”という用語の定義には“Ｃ１−Ｃ４アルキル”も含まれる。
【００３９】
“シクロアルキル”とは、置換された、または置換されていない、飽和した、または部分的に飽和した、単環式または複環式の炭素環をいい、好ましくは環に５〜１４個の炭素原子を有する。代表的なシクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのような、３〜７個、好ましくは３〜６個の炭素原子を有する単環式の環がある。代表的なシクロアルキルはＣ５−Ｃ７シクロアルキルであり、これは５〜７個の炭素原子を含有する飽和炭化水素環構造である。
【００４０】
ここで使用する“アリール”とは、環に６、１０、１４、または１８個の炭素原子を含有する、芳香族で一価の単環式、二環式、または三環式の基をいい、これらの基は置換されていなくても置換されていてもよく、また、これらの基には一またはそれ以上のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、またはヘテロアリール基（これらの基自体は、置換されていないか、または、一またはそれ以上の好適な置換基で置換されていてもよい）が縮合していてもよい。アリール基の例にはフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、フルオレン−２−イル、インダン−５−イルなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【００４１】
“ハロゲン”とは、塩素、フッ素、臭素、またはヨウ素をいう。“ハロ”とはクロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨードをいう。
“炭素環”とは、置換された、もしくは置換されていない、芳香環、または、飽和した、もしくは部分的に飽和した、単環式の５〜７員環もしくは二環式の７〜１０員環のような単環式もしくは二環式の５〜１４員環をいい、環をなす原子は全て炭素である。
【００４２】
“ヘテロ環アルキル基”とは、飽和した、または飽和していない、非芳香族で一価の単環式、二環式、または三環式の基をいい、それらは環をなす原子を３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、または１８個含有し、その中には窒素、酸素、および硫黄から選択されたヘテロ原子が１、２、３、４、または５個含まれ、置換された、または置換されていない基であり、そして、一またはそれ以上の、置換された、または置換されていないシクロアルキル基、アリール基、またはヘテロアリール基がそれらの基と縮合してもよい。ヘテロ環アルキル基の例にはアゼチジニル、ピローリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル，１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル，１，３−オキサチアニル、１，３−ジチアニル、アザビシロ（azabicylo）［３．２．１］オクチル、アザビシロ（azabicylo）［３．３．１］ノニル、アザビシロ（azabicylo）［４．３．０］ノニル、オキサビシロ（oxabicylo）［２．２．１］ヘプチル、１，５，９−トリアザシクロドデシルなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【００４３】
“ヘテロアリール”とは、芳香族で一価の単環式、二環式、または三環式の基をいい、それらは環をなす原子を５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、または１８個含有し、その中には窒素、酸素、および硫黄から選択されたヘテロ原子が１、２、３、４、または５個含まれ、置換された、または置換されていない基であり、そして、一またはそれ以上の、置換された、または置換されていないシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、またはアリール基がそれらの基と縮合してもよい。ヘテロアリール基の例にはチエニル、ピローリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、イソチアゾリル、フラザニル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミヂニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チアントレニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチエニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキシアリニル、キンゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロキノリニル、シノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、およびフェノキサジニルがあるが、それらに限定されるものではない。
【００４４】
好適な保護基は当業者に認識できるものである。好適な保護基の例はT. GreenおよびP. Wutsの有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）（第２版、1991年）に見出すことができ、これは参照によりここに組み込まれる。
【００４５】
好適な塩のアニオンにはハロゲン、プソイドハロゲン、硫酸、硫酸水素、硝酸、水酸化物、リン酸、リン酸水素、リン酸二水素、過塩素酸のような無機のアニオンおよびそれに関連する無機の錯体アニオン；そして、カルボン酸、スルホン酸、炭酸水素、および炭酸のような有機アニオンがあるが、それらに限定されるものではない。
【００４６】
ここで使用する“ＤＡＢＣＯ”とは試薬１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンをいう。
ここで使用する“ＤＢＮ”とは試薬１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エンをいう。
【００４７】
ここで使用する“ＤＢＵ”とは試薬１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンをいう。
ここで使用する“ＭＴＢＥ”とは溶媒メチルｔ−ブチルエーテルをいう。
【００４８】
ここで使用する“アリールスルホン酸”とは置換された、または置換されていない以下の式の基をいう：
【００４９】
【化１７】
2009040788.tif 000018
【００５０】
式中、Ａｒは芳香環である。
ここで使用する“脱離基”とは、置換反応において結合が切断して分子から離脱する基をいう。脱離基の例にはハロゲン化物、スルホン酸アレーン、スルホン酸アルキル、およびトリフレートがあるが、それらに限定されるものではない。
【００５１】
ここで使用する“ＤＭＦ”とは溶媒Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをいう。
ここで使用する“ＴＨＦ”とは溶媒テトラヒドロフランをいう。
ここで使用する“ＤＭＡＣ”とは溶媒Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドをいう。
【００５２】
アルキルおよびアリールの置換基の例には、アリール、シクロアルキル、飽和したヘテロ環、および部分的に飽和したヘテロ環と同様、メルカプト、チオエーテル、ニトロ（ＮＯ２）、アミノ、アリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、およびアシルがある。シクロアルキルの置換基の例には、アリールおよびアルキル、そして上でアルキルおよびアリールの置換基として挙げたものがある。
【００５３】
代表的な置換されたアリールには、ハロ、ヒドロキシ、モノホリノ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、ピリジル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、カルバモイル，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルバモイル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、または式−（ＣＨ２）ａ−Ｒ７の基（式中、ａは１、２、３、または４であり；Ｒ７はヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、アミノ、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、またはジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノである）からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基、好ましくは１〜３個の置換基で置換された、フェニルまたはナフチル環がある。
【００５４】
別の置換されたアルキルはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、これはそれに結合する１〜３個のハロゲン原子を有する、１〜４個の炭素原子をもつ直鎖または分枝鎖のアルキルである。代表的なハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基にはクロロメチル、２−ブロモエチル、１−クロロイソプロピル，３−フルオロプロピル、２，３−ジブロモブチル、３−クロロイソブチル、ヨード−ｔ−ブチル、トリフルオロメチルなどがある。
【００５５】
別の置換されたアルキルはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、これはそれに結合する１個の水酸基を有する、１〜４個の炭素原子をもつ直鎖または分枝鎖のアルキルである。代表的なヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基にはヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシイソプロピル、４−ヒドロキシブチルなどがある。
【００５６】
更に別の置換されたアルキルはＣ１−Ｃ４アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、これはＣ１−Ｃ４アルキルチオ基が結合した、直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキル基である。代表的なＣ１−Ｃ４アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基にはメチルチオメチル、エチルチオメチル、プロピルチオプロピル、ｓｅｃ−ブチルチオメチルなどがある。
【００５７】
更に別の置換されたアルキルはヘテロ環（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、これはそれに結合する１個のヘテロ環を有する、１〜４個の炭素原子をもつ直鎖または分枝鎖のアルキルである。代表的なヘテロ環（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基にはピローリルメチル、キノリニルメチル、１−インドリルエチル、２−フリルエチル、３−チエン−２−イルプロピル、１−イミダゾリルイソプロピル、４−チアゾリルブチルなどがある。
【００５８】
更に別の置換されたアルキルはアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、これは１〜４個の炭素原子とそれに結合する１個のアリール基を有する、直鎖または分枝鎖のアルキルである。代表的なアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにはフェニルメチル、２−フェニルエチル、３−ナフチルプロピル、１−ナフチルイソプロピル、４−フェニルブチルなどがある。
【００５９】
例えば、ヘテロ環アルキルおよびヘテロアリールはハロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルバモイル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、または構造−（ＣＨ２）ａ−Ｒ７を有する基（式中、ａは１、２、３、または４であり、Ｒ７はヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、アミノ、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、またはジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノである）からそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換することができる。
【００６０】
置換されたヘテロ環アルキルの例には３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミドデカヒドロイソキノリニルおよび６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミドオクタヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジニルがあるが、それらに限定されるものではない。置換されたヘテロアリールの例には３−メチルイミダゾリル、３−メトキシピリジル、４−クロロキノリニル、４−アミノチアゾリル、８−メチルキノリニル、６−クロロキノキサリニル、３−エチルピリジル、６−メトキシベンズイミダゾリル、４−ヒドロキシフリル、４−メチルイソキノリニル、６，８−ジブロモキノリニル、４，８−ジメチルナフチル、２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、Ｎ−メチル−キノリン−２−イル、２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−イソキノリン−７−イルなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【００６１】
“薬剤的に許容しうる溶媒和物”とは、本発明の化合物の生物学的活性成分の生物学的有効性および性質を保持する溶媒和物を指す。
薬剤的に許容しうる溶媒和物の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、またはエタノールアミンを使用して調製した化合物があるが、それらに限定されるものではない。
【００６２】
固形製剤の場合、本発明の化合物は、安定および準安定結晶性の形、そして等方性および非結晶性の形のような、種々の形であってもよいことは理解されるところであり、これらは全て本発明の範囲に含まれる。
【００６３】
“薬剤的に許容しうる塩”とは、遊離の酸および塩基の生物学的有効性および性質を保持し、かつ、生物学的に、または他の意味で不適当ではない塩を指す。
薬剤的に許容しうる塩の例には硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩（methoxyenzoates）、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、Ｙ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、およびマンデル酸塩があるが、それらに限定されるものではない。
【００６４】
本発明の化合物が塩基の場合、当該分野で知られる好適な方法により好ましい塩を調製してもよく、そのような方法は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸、または、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸およびガラクツロン酸のようなピラノシジル酸、クエン酸および酒石酸のようなアルファ−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸のようなアミノ酸、安息香酸およびケイ皮酸のような芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびエタンスルホン酸のようなスルホン酸などのような有機酸による遊離の塩基の処理を含む。
【００６５】
本発明の化合物が酸の場合、当該分野で知られる好適な方法により好ましい塩を調製してもよく、そのような方法は、アミン（第一級、第二級、または第三級）、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物などのような、無機または有機塩基による遊離の酸の処理を含む。好適な塩の例には、グリシンおよびアルギニンのようなアミノ酸、アンモニア、第一級、第二級、および第三級アミン、そして、ピペリジン、モルホリン、およびピペラジンのような環状アミンから誘導される有機塩と、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、およびリチウムから誘導される無機塩がある。
【００６６】
少なくとも１個のキラル中心を含有する本発明の化合物は全て、単一の立体異性体、ラセミ化合物、および／または、鏡像異性体および／もしくはジアステレオマーの混合物として存在してもよい。そのような単一の立体異性体、ラセミ化合物、およびそれらの混合物は全て、本発明の範囲に含まれるものである。好ましくは、本発明の化合物は少なくとも９０％の単一の異性体（８０％の鏡像異性体またはジアステレオマー過剰）を含有する形態で使用され、より好ましくは少なくとも９５％（９０％の鏡像異性体またはジアステレオマー過剰）、更に好ましくは少なくとも９７．５％（９５％の鏡像異性体またはジアステレオマー過剰）、そして最も好ましくは少なくとも９９％（９８％の鏡像異性体またはジアステレオマー過剰）である。ここで単一の立体異性体とされる化合物は、単一の異性体を少なくとも９０％含有する形態で使用される化合物をいう。
【００６７】
スキーム１
【００６８】
【化１８】
2009040788.tif 000019
【００６９】
【化１９】
2009040788.tif 000020
【００７０】
本発明の一般構造６ａの化合物は、スキーム１に示すように、Ｄ−酒石酸から多くの工程を経て合成できる：
最初に、Ｄ−酒石酸を式２の中間体に変換するには、異なる経路が可能である。まずフィッシャー型のエステル化を介して式１の化合物に変換してもよく（段階２）、これはアルキルもしくはアリールスルホン酸のような有機酸、または塩酸、硫酸、もしくは硝酸のような無機酸の存在下でアルコールを還流する。また式１の化合物は多くの会社から市販されている。
【００７１】
次いで、多種にわたるアセタールまたはケタール保護基のいずれかを使用して式１の化合物を式２の保護されたジエステルに変換することができる（段階３）。Ｒ１基はアセトニド、シクロヘキシリデンケタール、ベンジリデンアセタール、２−メトキシエトキシエチルアセタール、またはそれに関連するアセタールもしくはケタールのような、アセタールまたはケタールからなるものであってもよい。相当するケトンまたはアルデヒドと式１の化合物との酸で促進される縮合によってそのような基を配してもよい。これらは、ｐ−トルエンスルホン酸とそれに関連するアルキルスルホン酸およびアリールスルホン酸、トリフルオロ酢酸、およびそれに関連するｐＫが２未満の有機カルボン酸のような有機酸、そして、硫酸、塩酸、リン酸、および硝酸のような無機酸のどちらによっても促進される。
【００７２】
あるいはまた、アルコールＲ２とアルデヒドまたはケトン成分との好適なエステル化を選択して、単一の反応容器内でＤ−酒石酸を式２の化合物に変換してもよい（段階１）。そのような反応は従前の化学文献に開示されている反応をモデルとしてもよい（Mash, E. A.; Nelson, K. A.; Van Deusen, S.; Hemperly, S. B. Org. Synth. Coll. Vol. VII, 155, 1990を参照すること）。
【００７３】
式２の化合物の式３の化合物への還元（段階４）は、アルコール性媒質に混合したＮａＢＨ４、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサン、およびＭＴＢＥのようなエーテル性溶媒に混合した水素化ホウ素リチウムまたは水素化アルミニウムリチウムとそれに関連する置換されたアルミニウムおよび水素化ホウ素のような、種々の還元剤を使用して行うことができる。
【００７４】
式３のジオールは、多くの方法によって式４の化合物に変換することができる（段階５）。脱離基は、好ましくはハロゲン、アリール、またはアリールスルホネートである。ジオールを２当量以上の塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化メタンスルホニルのような相当するハロゲン化スルホニルと、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、ＤＡＢＣＯ、またはそれに関連するジ−もしくはトリアルキルアミンのような有機アミン塩基、またはＤＢＵおよびＤＢＮのようなアミジン塩基の存在下で反応させて、スルホネートを生成することができる。Ｘがハロゲンである化合物は、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドのような両性非プロトン性溶媒中で、そのようなスルホネート中間体をＬｉＣｌまたはＬｉＢｒのような金属ハロゲン化物と反応させて調製することができる。あるいはまた、ＰＢｒ３およびＳＯＣｌ２のようなこの目的のための古典的な試薬を使用してアルコールから直接ハロゲン化物を合成してもよい。
【００７５】
水溶性またはアルコール性酸性条件下で、式４の化合物を式５のジオールに変換してもよく（段階６）、これは遷移金属のハロゲン化物または第三族金属のハロゲン化物のようなルイス酸、またはｐ−トルエンスルホン酸とそれに関連するアルキルおよびアリールスルホン酸、トリフルオロ酢酸およびそれに関連するｐＫ６未満の有機カルボン酸のようなプロトン性有機酸、そして硫酸、塩酸、リン酸、および硝酸のような無機酸によって促進される。ＲおよびＲ１がメチルであり、Ｒ３がｐ−トルエンスルホネートである式４の化合物はAldrich Chemical社から市販されていることに留意されたい（以下のスキーム２を参照すること）。
【００７６】
２段階法を用いて式５のジオールを式６および式６ａの環状硫酸エステルに変換してもよく（段階７）、その方法では、ニート（neat）の、またはハロゲン化メタンおよびエタン、エステル、およびエーテルのような最も一般的な有機溶媒に混合した、塩化チオニルまたはイミダゾールチオニルの作用により、環状亜硫酸エステル中間体を生成する。反応は、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、ＤＡＢＣＯ、またはそれに関連するトリアルキルアミンのような有機アミン塩基を伴ってもよい。環状亜硫酸エステル中間体の式６の硫酸エステルへの酸化は通常、Ｒｕ（III）触媒、および、過ヨウ素酸ナトリウムまたは次亜塩素酸ナトリウムもしくはカルシウムである最終的な（ultimate）酸化剤と共に、水性有機溶媒混液中で行う。あるいはまた、この段落の塩化チオニルおよびジイミダゾールチオニルについて記載したのと同一の反応条件下で塩化スルフリルまたはジイミダゾールスルフリルを使用して、ジオール５を環状硫酸エステル６に直接変換してもよい。
【００７７】
遊離型ネルフィナビル塩基の生成経路には、スキーム２および３に示すような一連の中間体が含まれ、それぞれアジドアルコールおよびフタルイミドアルコール中間体を介して進行する。どちらの過程も式６および６ａの環状硫酸エステル中間体を経る。その時点から後は分岐し、全く異なる経路で遊離型ネルフィナビル塩基を生成する。
【００７８】
スキーム２：アジドアルコール経路を介した（２Ｓ，３Ｓ）−（−）−酒石酸からの遊離型ネルフィナビル塩基の合成
【００７９】
【化２０】
2009040788.tif 000021
【００８０】
【化２１】
2009040788.tif 000022
【００８１】
【化２２】
2009040788.tif 000023
【００８２】
スキーム２は、上に詳細を記載したような変換反応を経て（２Ｓ，３Ｓ）−（−）−酒石酸をジアリールもしくはジアルキルスルホネート環状硫酸エステル６に変換する、一連の反応を示す。この反応機構には７を経由する６から８への変換も含まれるが、そこではアジ化ナトリウムが、第一級のアルキルまたはアリールスルホン酸エステル末端より不安定な硫酸官能基を独占的に攻撃し、アジドアルコール付加物８を収率９５％で生成する。アジ化ナトリウムに加え、無機の金属アジ化物または有機のテトラアルキルアンモニウムアジ化物を使用してもよい。この変換に使用する溶媒は、アセトン、ＴＨＦ、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ，−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＡＣ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、ＤＭＳＯ、またはＮ−メチル−２−ピローリデンのような極性有機溶媒の水溶液で、２５℃〜７０℃の範囲内であるが、好ましい条件は水性アセトンで２５℃である。この反応は種々の極性有機溶媒中で行うことができる。同じ化学が６のジハロゲン化類似体（６ａ）にも同様に適用されてきた。スキームに示す中間体６、相当するジハロゲン化類似体（６ａ）、およびそれに続く化合物を初めて調製したが、これは遊離型ネルフィナビル塩基の合成に有用である。発明者の知る限り、これは、脱離基を有する第一級炭素中心の存在下における分子内硫酸エステルとの、選択的な窒素（または他のいずれの）求核反応の最初の例である。無機のプロトン性強酸を使用して硫酸エステル７を加水分解する。代表的な理想的条件には、ＴＨＦのような溶媒に混合した１〜２当量の水と共に使用するものがある。
【００８３】
８から９への接触水素化は、Ｐｄ／炭素、水酸化パラジウム、および関連するＰｄ（II）種のような種々のパラジウムと共に、１気圧、２５℃という低圧、低温で実施することができる。この反応に好適な溶媒には、炭素数７以下のアルコール、酢酸エチルおよび関連する炭素数８以下のエステル、ＴＨＦ、および他のエーテルがある。ＨＣｌ、ＨＢｒ、硫酸、または硝酸のような  プロトン性の強酸を使用する。好ましい条件は、溶媒としてメタノールとＴＨＦの混合液を使用し、６ＭのＨＣｌの存在下、１気圧の水素で、５％パラジウム／炭素触媒を使用する。
【００８４】
塩基の存在下でアミン塩を塩化３−アセトキシ−２−メチル−ベンゾイル（ＡＭＢＣｌ）とカップリングさせると、オキサゾリン１０が約９０％の収率で生成する。この化合物およびその合成法は、米国特許出願第08/708,411号、発明者；M. Deason および K. Whitten、“ＨＩＶ−プロテアーゼ阻害剤の合成のための中間体およびＨＩＶ−プロテアーゼ阻害剤の合成法”（1996年9月5日出願）に開示されている。カップリングは、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、または他のエーテル；酢酸エチル、酢酸メチル、および酢酸イソプロピルのようなエステル、ハロゲン化メタンおよびエタン、クロロベンゼンおよび他のハロゲン化ベンゼンのようなハロゲン化溶媒、アセトニトリルおよびプロピオニトリルのようなニトリル；エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、および関連するアルコールのような低級アルコール、そしてジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピローリドンおよび関連するアミド含有溶媒のような極性有機溶媒のような、最も一般的な有機溶媒中で行ってもよい。しばしば塩基が使用され、金属の水酸化物、炭酸水素塩、および炭酸塩のような多くの無機塩基、または、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、ＤＡＢＣＯ（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）、または関連するジもしくはトリアルキルアミンのようなアミン、ＤＢＭ（１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン）およびＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）のようなアミジン塩基などの有機塩基のうちのいずれでもよい。２５℃で数時間、ＴＨＦに混合したトリエチルアミンを使用するのが好ましい条件であることが見出された。
【００８５】
次いで、塩基および３Ｓ，４ａＲ，８ａＲ−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド−デカヒドロイソキノリン（ＰＨＩＱ。これはProcos SpA社およびNSC Technologies社から購入でき、また米国特許第5,256,783号（これは参照によりここに組み込まれる）に記載される方法に従って調製することもできる）と処理して定量的に１１を生成する。いくつかの塩基／溶媒の組合せの入れ替えが、この変換を行うのに適用できる。塩基は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、または炭素数７以下の類似のアルキルアルコールのようなアルコール性媒体に混合した、金属の炭酸塩、炭酸水素塩、または水酸化物のいずれでもよい。この過程に好ましい温度は２５〜７０℃の範囲内、または溶媒混合液の還流温度である。好ましい条件では、６０℃で５〜１０時間、イソプロパノールまたはメタノールに混合した炭酸カリウムを使用する。
【００８６】
このスキームにおける次の段階は１１とチオフェンオキシドとの反応であり、これによりオキサゾリン環が開裂して遊離型ネルフィナビル塩基を生成する。この変換は、ニートで、あるいは極性有機溶媒中で実施できる。好ましい溶媒はシクロヘキサノンやメチルイソブチルケトンのような炭素数が５より多いケトン、または、ＴＨＦやジオキサンおよび関連する環状もしくは非環状エーテルのようなエーテルである。塩基を必要としてもよく、使用できる塩基には、金属の炭酸塩、炭酸水素塩、または水酸化物がある。反応は一般に溶媒の還流温度、またはそれに近い温度で行う。好ましい条件では、塩基として炭酸水素カリウムを使用し、メチルイソブチルケトンに混合した過剰量のチフェノール（thiphenol）を使用して還流する。
【００８７】
スキーム３：フタルイミドアルコール経路を介した（−）−酒石酸からの遊離型ネルフィナビル塩基の合成
【００８８】
【化２３】
2009040788.tif 000024
【００８９】
環状硫酸エステル６は、スキーム２および３に概説する反応経路の両方に共通の中間体である。更に、後者の場合、６をフタルイミドカリウムと反応させて得られるフタルイミドアルコール付加物７ａが、保護されたアミン、および次の段階のオキサゾリン環生成に有用な前駆体の両方の役割をする。この変換は水性アセトンおよびＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で速やかに進行するが、Ｎ−メチル−２−ピローリドンおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのような溶媒も使用できる。マレイミドおよびスクシンイミドから誘導されるイミド塩基は、この過程のフタルイミドの代替として機能しうる。７ａから遊離型ネルフィナビル塩基を生成する反応経路は、スキーム２に示すアジドアルコールの経路とかなり異なるものである。スキーム３では、塩基／アルコール混合液の存在下で７ａをエポキシオキサゾリン８ａに変換するため、４炭素単位中に、異なる反応特性を有する２個の第一級求電子部位が生ずる。そのような塩基／アルコールの組み合わせには、アルキルアルコールと、無機の金属の炭酸塩、炭酸水素塩、または水酸化物がある。好ましい条件では、メタノールに混合した炭酸カリウムを使用する。使用するアルコールが厳密に何であるかにより、生成するエステルの機能性が決定する。８ａのエポキシド末端を同一の反応容器内でＰＨＩＱと反応させ、約９０％の収率で９ａを生成する。
【００９０】
９ａをチオフェンオキシドと反応させてオキサゾリン環を開裂し、中間体１０ａを生成する。この変換は、ニートで、またはいずれかの極性有機溶媒中で行うことができる。好ましい溶媒は、シクロヘキサノンやメチルイソブチルケトンのような炭素数が５より大きいケトン、または、ＴＨＦ、ジオキサンおよび関連する環状もしくは非環状エーテルのようなエーテルである。塩基を必要としてもよく、使用できる塩基には、金属の炭酸塩、炭酸水素塩、または水酸化物がある。反応は一般に溶媒の還流温度、またはそれに近い温度で行う。好ましい条件では、塩基として炭酸カリウムを使用し、ＴＨＦに混合した過剰量のチオフェノールを使用して還流する。次いで、生成したイソイミド１０ａをエタノールアミンを用いて加水分解し、遊離型アミン１１ａを生成する（全収率７０％）。また、アルコール性溶媒に混合したヒドラジンを使用することもできる。１１ａはアルキルまたは芳香族酸塩のいずれとしてでも単離できるが、ショウノウスルホン酸および安息香酸が好ましい。その後、１１ａの塩または遊離型塩基を塩化３−アセトキシ−２−メチルベンゾイル（ＡＭＢＣｌ）とカップリングさせて遊離型ネルフィナビル塩基（１２）を生成する。この変換の方法は、米国特許出願第08/708,411号、発明者；M. Deason および K. Whitten、“ＨＩＶ−プロテアーゼ阻害剤の合成のための中間体およびＨＩＶ−プロテアーゼ阻害剤の合成法”（1996年9月5日出願）に開示されており、これは参照によりここに組み込まれる。このスキームに記載される化合物７ａ〜１１ａは新規のものであり、遊離型ネルフィナビル塩基の調製に有用である。
【００９１】
フタルイミドアルコールの経路は１１ａの段階でクロロアルコールの化学を通り（米国特許出願第08/708,411号、発明者；M. Deason および K. Whitten、“ＨＩＶ−プロテアーゼ阻害剤の合成のための中間体およびＨＩＶ−プロテアーゼ阻害剤の合成法”（1996年9月5日出願）に開示されている）、高価なＡＭＢＣｌを最終段階で導入するので、先に記載したアジドアルコール法より安価であるかもしれない。商業用の製造のためには、フタルイミドアルコール経路にはクロロアルコール経路に関して、いくつかの利点がありうる。
【実施例】
【００９２】
実施例の部
Ｉ．酒石酸経路のトシレート／アジ化物バージョンの方法
【００９３】
【化２４】
2009040788.tif 000025
【００９４】
【表１】
2009040788.tif 000026
【００９５】
参考文献： Mash, E. A.; Nelson, K. A.; Van Deusen, S.; Hemperly, S. B. Org. Synth. Coll. Vol. VII, 155（1990）
５Ｌの丸底フラスコに、５０５ｇ（３．３６ｍｏｌ）のＤ−酒石酸（Ｆｌｕｋａ、９８〜９９％ｅｅ）、１４２５ｍＬの２，２−ジメトキシプロパン、２０ｍＬのメタノール、２．０ｇのＴｓＯＨ水和物、および２２５０ｍＬのシクロヘキサンを添加した。混合液を撹拌しながら還流し、アセトン／シクロヘキサンおよびメタノール／シクロヘキサン共沸混合物を５２〜５４℃で２日間にわたり徐々に留去した。これは、還流比約８：１を使用して種々のテークオフヘッド（takeoff head）で実施した。ヘッド温度が低下した時点で、加熱を増加して残存する２，２−ジメトキシプロパンおよび残存するシクロヘキサンを留去した。液体が出なくなった時点で加熱を停止し、残存する赤橙色の液体を１Ｈ  ＮＭＲで分析した。これはほぼ純粋な２からなっていた。この物質は、更なる精製を行わずに還元に使用することができた。１Ｈ  ＮＭＲのスペクトルは市販の物質と同一であることを示した：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．８（ｓ、２Ｈ）、３．８（ｓ、６Ｈ）、１．４（ｓ、６Ｈ）。
【００９６】
【化２５】
2009040788.tif 000027
【００９７】
【表２】
2009040788.tif 000028
【００９８】
参考文献：Takano, S.ら；Synthesis, 1986e, 811
方法：
１リットルの３つ口フラスコに、マグネティックスターラー、温度計、および滴下漏斗を配し、アルゴンでパージした。ＮａＢＨ４（１３．０５ｇ、０．３４５ｍｏｌ）を３５０ｍｌのエタノールに懸濁し、氷浴で５℃に冷却した。化合物２（５０ｇ、０．２３ｍｏｌ）を１５０ｍｌのエタノールに懸濁し、温度を２０℃未満に保持しながら滴下添加した。次いで混合液を５〜１０℃で２．５時間撹拌した。その後、これをロータリーエバポレーター（rotovap）で約１／３容量に濃縮し、ＭＴＢＥで溶媒交換をした。 ＭＴＢＥ溶液の最終容量は約５００ｍｌであった。次にこれを濾過してボラン塩を除去し、７５ｍｌの飽和ＮａＣｌで洗浄した。（生成物は非常に水溶性が高いので、洗浄は最小限にすべきである。）その後これをロータリーエバポレーターで濃縮し、黄色の油を得た。２４．０５ｇ、収率６５％。（出発物質に基づく修正収率は〜８２％であり、〜２０％の脱保護したジオールを含有した。）これは、更なる処理を行わずにトシル化に使用できた。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは市販の物質と同一であることを示した：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．８（ｂｒ  ｄ、２Ｈ）、３．７（ｂｒ  ｄ、２Ｈ）、３．６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．４（ｓ、６Ｈ）。
【００９９】
【化２６】
2009040788.tif 000029
【０１００】
【表３】
2009040788.tif 000030
【０１０１】
参考文献：J. Org. Chem. 1980, 45, 2995
方法：
ジオール（３５１ｇ、２．１６ｍｏｌ）を２．０ＬのＭＴＢＥに溶解し、Ｅｔ３Ｎ（６４０ｍｌ、４６６ｇ、４．６０ｍｏｌ）を添加した。ＴｓＣｌ（８６０ｇ、４．５１ｍｏｌ、２．０８当量）を固体で一度に添加し、温度を４０℃未満に保持した。混合液を、添加終了後１７時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（７０：３０）を使用してＰＭＡ展開で実施できる。ジオール（Ｒｆ＝０．１０）、モノトシレート（Ｒｆ＝０．０．４５）、およびジトシレート（Ｒｆ＝０．８８）は反応の進行中に容易に観測できる。反応混液を水（２ｘ２．０Ｌ）、１Ｎ  ＨＣｌ（１ｘ１．０Ｌ）および食塩水（１ｘ１．０Ｌ）で逐次洗浄した。相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートして橙色の油を得た（８７３ｇ、８５％）。これを１Ｈ  ＮＭＲで分析したところ、ジトシレートに約１０％のＴｓＣｌが混入していることを示した。これは、更なる精製を行わずに直接加水分解反応に使用できた。１Ｈ  ＮＭＲのスペクトルは市販の物質と同一であることを示した：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８（ｄ、４Ｈ）、７．４（ｄ、４Ｈ）、４．２−４．０（重複  ｍ、６Ｈ）、２．４（ｓ、６Ｈ）、１．２（ｓ、６Ｈ）。
【０１０２】
【化２７】
2009040788.tif 000031
【０１０３】
【表４】
2009040788.tif 000032
【０１０４】
方法：
前段階で得た粗アセトニド（約８７３ｇ）を４倍容の９５％エタノールに溶解し、１倍容の１Ｍ  ＨＣｌを添加した。混合液を加熱し、３時間還流した。溶液の少量をエバポレートし１Ｈ  ＮＭＲで分析したところ、反応が完了していることを示した。二つの方法を使用してよい。溶媒をエバポレートして生成物を直接得てもよく、これは１Ｈ  ＮＭＲで溶媒以外に、他の有機物質は生成されないことを示す。しかしながら、これは通常ＥｔＯＨと水が混入する。あるいはまた、溶媒の大部分をロータリーエバポレートして除去し、残存物をＥｔＯＡｃで（２回）抽出してもよい。合一した抽出液を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過して乾燥剤を除去し、ロータリーエバポレートで溶媒を除去して、５７１ｇの濃灰褐色（dark tan gray）の固形物を得た（ジオールアセトニドから６１％）。１Ｈ  ＮＭＲはジトシレートジオールに少量のＥｔＯＡｃが混入していることを示した。これを直接次の段階に使用した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは市販の物質と同一であることを示した：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８（ｄ、４Ｈ）、７．４（ｄ、４Ｈ）、４．１（ｍ、４Ｈ）、３．９（app ｔ、２Ｈ）、３．０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．４（ｓ、６Ｈ）。
【０１０５】
【化２８】
2009040788.tif 000033
【０１０６】
【表５】
2009040788.tif 000034
【０１０７】
方法：
２リットルの３つ口フラスコにジオール５（１００ｇ、０．２３ｍｏｌ）および７５０ｍＬの塩化メチレンを入れた。これを氷浴で５℃に冷却しアルゴンでパージした。塩化チオニル（７１．２ｇ、４４ｍｌ、０．６ｍｏｌ）を滴下添加し、次いで混合液を一晩（１８時間）放置して室温とした。ガスの放出が終始観測された。その後、混合液をロータリーエバポレーターで濃縮し、１０５．５ｇの褐色の油を得た（収率９６％）。反応に次いでＴＬＣを行うことができる（２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２：ＳｉＯ２）。この物質はすぐ次の段階に使用できる。
【０１０８】
【表６】
2009040788.tif 000035
【０１０９】
方法：
３リットルの３つ口フラスコに亜硫酸エステル５ａ（１０５．５ｇ、０．２２ｍｏｌ）を４００ｍＬのアセトニトリルおよび１０００ｍＬの脱イオン水と共に入れた。これは油と溶媒の２相の混合液となった。塩化ルテニウム（III）（２０ｍｇ）を添加し、混合液をアルゴン下で撹拌した。過ヨウ素酸ナトリウム（６７．４ｇ、０．３２ｍｏｌ）を４回に分けて添加した。添加後、発熱は観測されなかった。この混合液を室温で２時間撹拌し、反応混液から生成物を徐々に結晶化させた。これを濾過し、５０℃の真空オーブンで一晩乾燥した。９４．６ｇの褐色固形物を得た（収率８７％）。濾液をメチルｔ−ブチルエーテルで抽出し、濃縮して更に６ｇの物質を得、全収率は９３％であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８（ｄ、４Ｈ）、７．４（ｄ、４Ｈ）、５．０（ｍ、２Ｈ）、４．４（ｍ、４Ｈ）、３．０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．５（ｓ、６Ｈ）。
【０１１０】
【化２９】
2009040788.tif 000036
【０１１１】
【表７】
2009040788.tif 000037
【０１１２】
方法：
環状硫酸エステル（５４５．４ｇ、１．１０ｍｏｌ）を２５００ｍＬのアセトンおよび５００ｍＬの水に溶解した（沈殿は存在しなかった）。周囲温度で撹拌しつつ、アジ化ナトリウム（１．２１ｍｏｌ、１．１当量、７８．６ｇ）を１０分間にわたり４回に分けて添加した。温度上昇は観測されなかった。反応に次いでＨＰＬＣを行った。２４時間後、ＨＰＬＣは反応液が５％の出発物質と単一の主生成物を含有することを示した。更に５ｇのＮａＮ３を添加し、反応液を更に１８時間撹拌した。この時点でのＨＰＬＣ分析では、出発物質が消費され、橙色の溶液を生成したことを示した。溶媒の大部分を真空で除去し、橙色の油から白色の固形物を結晶化させた。この水で湿った固まりを注意深くフラスコから取り出して濾過し、水（約 １Ｌ）で洗浄してグーチゴムのついたブフナー漏斗で圧搾乾燥した。これにより９５５．６ｇの湿性固形物を得た（expect ６１３．３ｇ）。これを直接次の段階に使用した。
【０１１３】
【化３０】
2009040788.tif 000038
【０１１４】
【表８】
2009040788.tif 000039
【０１１５】
方法：
この固形物を２２００ｍＬのＴＨＦに溶解し、０．５ｍＬの濃硫酸を添加した。混合液はわずかに混濁した。沈殿物および発熱は観測されなかった。ＨＰＬＣ分析では、１時間後、全く反応していないことを示した。８ｍＬの濃硫酸を添加し、混合液を周囲温度で１８時間撹拌した。この時点のＨＰＬＣ分析は、約４０：６０  出発物質／加水分解産物を示し、約２００ｍＬの水を反応液から分離、除去した。混合液を７５０ｇの硫酸ナトリウムを通して濾過し、更に５ｍＬの硫酸を添加した。全反応時間で４３時間後、ＨＰＬＣ分析では硫酸エステルが存在しないことを示した。少量を抽出したところ、アジドアルコールのみで、硫酸エステルは存在しないことを示した。
【０１１６】
１２Ｌのガラス反応器で、溶液を２２００ｍＬのメタノール、５００ｍＬの６Ｎ  ＨＣｌ、および５０ｇの５％Ｐｄ／活性炭素で希釈した。水素ガスを１８時間、徐々に溶液に通した。ＴＬＣ分析（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２  １０：９０）は痕跡量のアジ化物を示したため、反応液を更に２０時間撹拌した。混合液を焼結ガラス漏斗上のセライト層を通して濾過し、１．５ＬのＴＨＦで洗浄し、明黄色の溶液を得た。これをエバポレートして、非常に湿性の高い、べたべたした油を得た。これを３ＬのＥｔＯＡｃに溶解し、５００ｍＬの水および５００ｍＬの食塩水で洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートして、４６４．０ｇの淡褐色の油を得た。これを１Ｈ  ＮＭＲで分析したところ、７％のＥｔＯＡｃが混入していることを示した。混合物は４３１ｇのアミン塩を含有していると考えられる。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．８（重複  ｄ、４Ｈ）、７．５（重複  ｄ、４Ｈ）、４．３（ｄｄ、１Ｈ）、４．２−４．０（重複  ｍ、４Ｈ）、３．６（ｍ、１Ｈ）、２．６（ｓ、６Ｈ）；高分解能質量分析スペクトルでは、Ｃ１８Ｈ２４ＮＯ７Ｓ２としたときの計算値：430.0994；実測値430.0983。
【０１１７】
【化３１】
2009040788.tif 000040
【０１１８】
【表９】
2009040788.tif 000041
【０１１９】
方法：
この油を３．０ＬのＴＨＦに溶解し、Ａｒ下で９℃に冷却した。ＡＭＢ−Ｃｌ（２０６．７ｇ、０．９７ｍｏｌ、１．０５当量）を液体で添加した。１０００ｍＬ（約１０当量）のＥｔ３Ｎを６００ｍＬのＴＨＦに混合した溶液を添加用漏斗を通して徐々に添加し、温度を観測した。内部温度は溶液の最初の３００ｍＬ（最初の約１．５当量）を添加する間に２５℃まで上昇して沈静した。溶液の残りを２０分間にわたり迅速に添加して、塩酸トリエチルアミンの沈殿を含む褐色の溶液を得た。冷浴を除去し、混合液を周囲温度で１６時間撹拌した。溶液の少量を調べたところ、出発物質は存在せず、完全にオキサゾリンに変換されたことを示した。溶媒の大部分を真空で除去して残渣を２ＬのＥｔＯＡｃに溶解し、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｌ）、水（１Ｌ）、および食塩水（１Ｌ）で逐次洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートして、ヒドロキシトシレートの橙色の油を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．８（ｄ、４Ｈ）、７．６（ｄ、２Ｈ）、７．４（ｄ、４Ｈ）、７．２（ｔ、１Ｈ）、７．１（ｄ、１Ｈ）、４．４−４．２（重複  ｍ、４Ｈ）、４．１（ｄｄ、１Ｈ）、３．ｍ、１Ｈ）、２．５（ｓ、３Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、２．３（ｓ、３Ｈ）；高分解能質量分析スペクトルでは、Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ７Ｓ＋Ｃｓとしたときの計算値：566.0250；実測値：566.0275。
【０１２０】
【化３２】
2009040788.tif 000042
【０１２１】
【表１０】
2009040788.tif 000043
【０１２２】
方法：
ヒドロキシトシレート１０を、１２．５０ｇのＰＨＩＱ（５２．３ｍｍｏｌのＰＨＩＱ、約１．０当量）および１５９ｍｍｏｌ（３当量）のＫ２ＣＯ３と共に、１７５ｍＬのＩＰＡに溶解した。混合液を７０℃に加熱して２０時間撹拌した。濃厚な白色沈殿が反応混液から徐々に生成した。この時点でのＴＬＣ分析（塩化メチレン／ＥｔＯＡｃ  ７０：３０）は、エポキシドまたはヒドロキシトシレートを示さず、ベースラインのストリーク／スポットのみを示した。ＩＰＡの大部分を真空で除去して残渣を３００ｍＬの水に移し、６Ｎ  ＨＣｌでｐＨを約７〜８とした。混合液を３０分間撹拌し、濾過した。生成した白色固形物を水でよく洗浄して真空下で乾燥し、１９．０ｇ（アジド硫酸エステルから６８％）のＰＨＩＱ付加物１１のオフホワイト色の固形物を得た。粗生成物は、別の経路で生成したものと同一である。粗生成物を、１８０ｍＬのメタノールと３６７５ｍＬの水の混合液に懸濁し、４０℃で１時間加熱した。固形物を４０℃で濾過し、５００ｍＬの水で洗浄した。湿った固形物を反応容器に再度充填し、３Ｌの水と３００ｍＬのメタノールに懸濁して５８℃に加熱した。混合液を約５０℃に冷却して濾過した。濾過した固形物を１Ｌの水、１Ｌのｎ−ＢｕＯＡｃで逐次洗浄した。固形物を約２８ｍｍＨｇで乾燥し、２１５．７ｇの１１を得た。これはＨＰＬＣ分析したところ、９１．３％の純度であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ  ９．６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．２−７．０（重複  ｍ、２Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、４．８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．５（ｍ、１Ｈ）、４．３（ａｐｐ  ｔ、１Ｈ）、４．２（ａｐｐ  ｔ、１Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｂｒ  ｄ、１Ｈ）、２．６（ｂｒ  ｄ、１Ｈ）、２．４−１．４（重複  ｍ、１５Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、１．２（ｓ、９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）ｄ  １７３．６、１６４．３、１５６．５、１３０．１、１２６．５、１２５．２、１２０．９、１１７．３、７０．５、７０．４、７０．２、６７．９、６０．１、５９．５、５０．８、３６．５、３４．０、３１．５、３１．０、２９．８、２６．９、２６．５、２１．０、１４．０；高分解能質量分析スペクトルでは、Ｃ２６Ｈ４０Ｎ３Ｏ４としたときの（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：458.3019；実測値：458.3008。
【０１２３】
【化３３】
2009040788.tif 000044
【０１２４】
方法：
化合物１１（２１５ｇ、１．０当量）を、ＫＨＣＯ３（９４．１ｇ、２．０当量）およびチオフェノール（１９３ｍＬ、４．０当量）と共に１７２０ｍＬのＭＩＢＫに懸濁した。混合液に窒素を２分間スパージ（sparged）した後、徐々にスパージしながら加熱して６．５時間還流した。トルエンを添加し（１７２０ｍＬ）、混合液を１時間還流した後、５．５時間にわたり徐々に放冷させて周辺温度とした。混合液を濾過して８６０ｍＬのトルエンで洗浄した。固形物を約２８ｍｍＨｇ、５５〜６０℃で、一晩乾燥し、３１７ｇの粗化合物１２を得た。これをアセトンおよび水のそれぞれ２３７７ｍＬずつの混合液に懸濁し、約６０℃で２．５時間加熱した。混合液を徐々に放冷させて周辺温度とし、濾過した。固形物を８５０ｍＬのアセトンと８５０ｍＬの水の混合液で洗浄し、５５〜６０℃で２４時間乾燥して２１５ｇの生成された化合物１２を得た。この物質をＨＰＬＣで分析したところ９８％の純度であり、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは別の経路で調製した物質と同一であった。
【０１２５】
ＩＩ．酒石酸経路のトシレート／フタルイミドバージョンの方法
フタルイミドアルコール（７ａ）の調製法：
【０１２６】
【化３４】
2009040788.tif 000045
【０１２７】
【表１１】
2009040788.tif 000046
【０１２８】
化合物６、フタルイミドカリウム、アセトン、および１９８ｍＬの水を２２Ｌの反応容器に充填して撹拌した。発熱が観測された（３５〜４０℃）。発熱が沈静するまで混合液を４時間撹拌した。混合液をＨＰＬＣで分析して反応の完了を確認した（反応混液３滴を２５倍容のアセトニトリルおよび０．１Ｍ酢酸アンモニウムの溶液で希釈した）。混合液を５０℃に加温した。６６ｍＬの濃硫酸を１０分間にわたって添加した。上記のようにＨＰＬＣで混合液を分析して加水分解の完了を確認した。多量の沈殿（硫酸カリウム）が観測された。
【０１２９】
反応液を５０〜５５℃で２０分間保持した。５．５Ｌの水を５分間にわたって迅速に添加し、撹拌を強めた。更に５．５Ｌの水を１時間にわたって添加した。温度は３７℃に上昇した。生成物が溶液から生成する（falling out）のが観測された。生成物を１時間にわたって２５℃に冷却し、その後１時間保持するか、または一晩撹拌した。固形物を濾過し、水で洗浄した。固形物を３５℃の真空（２９ｍｍＨｇ）オーブン中で一晩、または含水量が１％未満になるまで乾燥した。７ａの収量は１２０５ｇ（９６．６％）であった；ＨＰＬＣによる純度は９２．９％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．８７−７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．７９−７．７４（ｍ、３Ｈ）７．７０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．６３（ａｐｐ  ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５−４．３９（ｍ、３Ｈ）、４．０６（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｄｄ、Ｊ＝４．４、１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）；高分解能質量分析スペクトルでは、Ｃ２６Ｈ２５ＮＯ９Ｓ２＋Ｃｓとしたときの計算値：692.0025；実測値：692.0036。
【０１３０】
９ａの調製法
【０１３１】
【化３５】
2009040788.tif 000047
【０１３２】
【表１２】
2009040788.tif 000048
【０１３３】
化合物７ａ、炭酸カリウム、２Ｌのアセトニトリル、および３Ｌのメタノールを２２Ｌの反応容器に充填した。混合液を撹拌し、５０℃に加温して３時間保持した後、ＨＰＬＣで分析した（反応混液３滴をアセトニトリルと０．１Ｍ酢酸アンモニウムの１：１溶液２５滴で希釈した）。おおよそ、〜６３％のエポキシオキサゾリン中間体８ａと＜５％の出発物質を含有していた。１Ｌのメタノールに溶解したＰＨＩＱを添加し、バッチの温度を６０℃に上げた。混合液をこの温度で３時間保持した。ＨＰＬＣ分析では、この段階で生成物が７０％近くであることを示していた。５Ｌの水を１〜２分間にわたって添加し、ヒーターを除去した。バッチの温度は約４０℃であった。５Ｌの水を１時間にわたって混合液に添加し、室温まで冷却した後、その温度で１時間保持した。次いで反応混液を濾過して固形物を１．５Ｌの水で洗浄し、５０℃のオーブンで一晩乾燥した。９ａの収量は５７７ｇであった（７４％）。ＨＰＬＣによる純度は９９％を上回っていた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．７９（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．４８（ｍ、２Ｈ）、５．９９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．５０−４．４３（ｍ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．２８（ｓ、１Ｈ）、３．０４（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９−２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．３４−２．２３（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ａｐｐ  ｑ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７−１．５９（重複  ｍ、ｈ．）、１．５３−１．１５（重複  ｍ、６Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）；高分解能質量分析スペクトルでは、Ｃ２７Ｈ３９Ｎ３Ｏ５＋Ｃｓとしたときの計算値：618.1944；実測値618.1956。
【０１３４】
化合物１１ａの調製法
【０１３５】
【化３６】
2009040788.tif 000049
【０１３６】
【表１３】
2009040788.tif 000050
【０１３７】
化合物９ａ、炭酸水素カリウム、および６ＬのＴＨＦを２２Ｌの反応容器に充填し、混合液の表面をアルゴンでパージして撹拌し、脱気した。チオフェノールを一度に添加し、２０分間スパージを継続した。バッチを還流温度とし（６７℃）、２６時間還流させた後、ＨＰＬＣで分析した。１０％の未反応の出発物質と共に、２つの中間体イソイミドが〜８５：１５の割合で生成した。エタノールアミンの全量を一度に充填し、２０時間還流を継続した。バッチをＨＰＬＣで確認し、４５℃に冷却した。５ＬのＭＴＢＥと５Ｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加した。混合液を３０分間撹拌し、沈降させた。相を分離した。水相は３ＬのＭＴＢＥで再抽出し、有機相を合一した。ＭＴＢＥ抽出物を５Ｌの炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を分離した。水相については、ＨＰＬＣで化合物１０ａの存在を確認した。揮発性物質の６０％を除去し（先の実験から、この濃度でのＴＨＦの存在は結晶化を著しく妨げるため、全ての溶媒が除去されていることを確認した）、濃縮物を５０℃に加温した。安息香酸を一度に添加した。混合液を１時間保持した。沈殿を誘導するために種晶を添加し、２．８Ｌのヘキサンを添加した。混合液を室温まで冷却し、１時間保持した。固形物を全て濾過し、１ＬのＭＴＢＥで洗浄した。母液を濃縮して油を得、２ＬのＭＴＢＥを添加し、混合液を５０℃に加温した後冷却して室温とし、生成物を濾過した。濾液について、この操作を繰り返した。全ての固形物を合一し、５０℃の真空オーブンで一晩乾燥した。濾液には、固形物として得られなかった化合物１０ａが１５〜２０％が残存していた。１１ａの収量は６０２ｇであった（５２％；２００ｇのスケールで同様に実施した場合には７１％の収率であったことに留意されたい）。ＨＰＬＣによる純度は９９％を上回っていた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．９７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５−７．１（重複  ｍ、６Ｈ）、３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１（ｔ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６（ｄｄ、Ｊ＝２．５、１３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２（ｑ、Ｊ＝２．５、１３Ｈｚ、１Ｈ）、２．０−１．２（重複  ｍ、１２Ｈ）、１．３１（ｓ、９Ｈ） 。
【０１３８】
遊離型ネルフィナビル塩基の調製法
【０１３９】
【化３７】
2009040788.tif 000051
【０１４０】
【表１４】
2009040788.tif 000052
【０１４１】
１１ａを３Ｌのエタノールに懸濁し、０℃に冷却した。温度を１０℃未満に保持しつつ、トリエチルアミンを一度に充填した。容器の温度を１５℃未満に保持しつつ、３００ｍＬのＴＨＦに溶解したＡＭＢＣｌを充填した。混合液を加温して室温とし、ＨＰＬＣで式１１ａの化合物の消費量を確認した（次の操作に進む前に残存する１１ａは２％未満であった）。５０％  ＮａＯＨを一度に充填し、バッチを還流させた（７５℃）。６００ｍＬのメタノールを添加して混合液を希釈した。混合液をＨＰＬＣで分析し、加水分解の完了を確認した。バッチを室温に冷却した。８Ｌの２．５％  ＨＣｌが入った２２Ｌの反応容器に、激しく撹拌しながら懸濁液を徐々に注入した。この懸濁液のｐＨを５〜６の間に調整した。バッチを５５℃に加温し、この温度で１時間保持した後、高温のまま濾過した。固形物を水で洗浄した。濾液をＨＰＬＣで分析したところ、大部分が安息香酸で、遊離型ネルフィナビル塩基はほとんど含有しないことを示した。湿った固形物を６５℃の真空オーブンで一晩乾燥した。粗遊離型ネルフィナビル塩基の収量は１．４５Ｋｇであった（１００％；バッチはまだ４５〜５５％の水で湿っており、１．１％の安息香酸および無機塩を含有していることに留意されたい）。
【０１４２】
遊離型ネルフィナビル塩基の結晶化
湿った固形物の一部（正味〜５００ｇ  ＡＧ1346）を８．２５Ｌのアセトンおよび１．１Ｌの水と合一した。加熱して還流した。これに１Ｌのアセトンおよび１Ｌの水を添加した。高温の混合液をセライトを通して濾過した。濾液を冷却して室温とした後、３℃として１時間保持した。混合液を濾過し、固形物を３Ｌの２：１  アセトン／水で洗浄した。固形物を７０℃の真空オーブンで一晩乾燥した。遊離型ネルフィナビル塩基の収量は４１６ｇであった（８１％）。ＨＰＬＣで分析したところ、純度は９９．４％であったが、まだ０．５２％の安息香酸を含有していた。
【０１４３】
遊離型ネルフィナビル塩基の再懸濁：
上記の固形物を４Ｌの水に懸濁した（ｐＨ〜４．９２）。１．９ｇの５０％  ＮａＯＨをこれに添加した（この時点でのｐＨは１１．８）。これに２７ｍＬの２．５％  ＨＣｌを添加し、ｐＨを７．５〜８の間に調整した。これを６０℃に加熱して１時間保持し、高温のまま濾過した。固形物を温水（４０℃）で洗浄した。固形物を７０℃の真空オーブンで乾燥した。収量は３８６ｇであった（９８％）。濾液は大部分が安息香酸で、遊離型ネルフィナビル塩基はほとんど含有していなかった。ＨＰＬＣで分析したところ、純度は＞９９．９％であり、安息香酸は０．１％未満であった。この物質を分光分析したところ、他の経路で調製した物質と同一であった。
【０１４４】
（態様）
好ましくは、本発明は以下の態様を含む。
態様１．  式６の化合物：
【０１４５】
【化３８】
2009040788.tif 000053
【０１４６】
式中、Ｒ３はそれぞれ独立して、アリールもしくはアルキルである；または薬剤的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
態様２．  式６ａの化合物：
【０１４７】
【化３９】
2009040788.tif 000054
【０１４８】
式中、Ｘはそれぞれ独立してハロゲンである；または薬剤的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
態様３．  式７の化合物：
【０１４９】
【化４０】
2009040788.tif 000055
【０１５０】
式中、Ｒ３はそれぞれ独立してアリールもしくはアルキルである；または薬剤的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
態様４．  式８の化合物：
【０１５１】
【化４１】
2009040788.tif 000056
【０１５２】
式中、Ｒ３はそれぞれ独立してアリールもしくはアルキルである；または薬剤的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
態様５．  式９の化合物：
【０１５３】
【化４２】
2009040788.tif 000057
【０１５４】
式中、Ｒ３はそれぞれ独立してアリールもしくはアルキルである；または薬剤的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
態様６．  式１０の化合物：
【０１５５】
【化４３】
2009040788.tif 000058
【０１５６】
式中、Ｒ３はアリールもしくはアルキルである；または薬剤的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
態様７．  式７ａの化合物：
【０１５７】
【化４４】
2009040788.tif 000059
【０１５８】
式中、Ｒ３はそれぞれ独立してアリールもしくはアルキルである；または薬剤的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
態様８．  式８ａの化合物：
【０１５９】
【化４５】
2009040788.tif 000060
【０１６０】
式中、Ｒ４はアルキルである；または薬剤的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
態様９．  式９ａの化合物：
【０１６１】
【化４６】
2009040788.tif 000061
【０１６２】
式中、Ｒ４はアルキルである；または薬剤的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
態様１０．  式１０ａの化合物：
【０１６３】
【化４７】
2009040788.tif 000062
【０１６４】
または薬剤的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
態様１１．  式６の化合物：
【０１６５】
【化４８】
2009040788.tif 000063
【０１６６】
式中、Ｒ３はそれぞれ独立してアリールまたはアルキルである；
の製造法であって、十分条件下における、式５の化合物：
【０１６７】
【化４９】
2009040788.tif 000064
【０１６８】
式中、Ｒ３はそれぞれ独立してアリールまたはアルキルである；
の式６の化合物への変換を含んでなる上記方法。
態様１２．  式６ａの化合物：
【０１６９】
【化５０】
2009040788.tif 000065
【０１７０】
式中、Ｘはそれぞれ独立してハロゲンである；
の製造法であって、十分条件下における、式５の化合物：
【０１７１】
【化５１】
2009040788.tif 000066
【０１７２】
式中、Ｒ３はそれぞれ独立してアリールまたはアルキルである；
の式６ａの化合物への変換を含んでなる上記方法。
態様１３．  式７の化合物：
【０１７３】
【化５２】
2009040788.tif 000067
【０１７４】
式中、Ｒ３はそれぞれ独立してアリールまたはアルキルである；
の製造法であって、十分条件下における、式６の化合物：
【０１７５】
【化５３】
2009040788.tif 000068
【０１７６】
式中、Ｒ３はそれぞれ独立してアリールまたはアルキルである；
の式７の化合物への変換を含んでなる上記方法。
態様１４．  式７の化合物：
【０１７７】
【化５４】
2009040788.tif 000069
【０１７８】
式中、Ｒ３はそれぞれ独立してアリールまたはアルキルである；
の製造法であって、十分条件下における、式６ａの化合物：
【０１７９】
【化５５】
2009040788.tif 000070
【０１８０】
式中、Ｘはそれぞれ独立してハロゲンである；
の式７の化合物への変換を含んでなる上記方法。
態様１５．  式８の化合物：
【０１８１】
【化５６】
2009040788.tif 000071
【０１８２】
式中、Ｒ３はそれぞれ独立してアリールまたはアルキルである；
の製造法であって、十分条件下における、式７の化合物：
【０１８３】
【化５７】
2009040788.tif 000072
【０１８４】
式中、Ｒ３はそれぞれ独立してアリールまたはアルキルである；
の式８の化合物への変換を含んでなる上記方法。
態様１６．  式９の化合物：
【０１８５】
【化５８】
2009040788.tif 000073
【０１８６】
式中、Ｒ３はアリールまたはアルキルである；
の製造法であって、十分条件下における、式８の化合物：
【０１８７】
【化５９】
2009040788.tif 000074
【０１８８】
式中、Ｒ３はそれぞれ独立してアリールまたはアルキルである；
の式９の化合物への変換を含んでなる上記方法。
態様１７．  式１０の化合物：
【０１８９】
【化６０】
2009040788.tif 000075
【０１９０】
式中、Ｒ３はアリールまたはアルキルである；
の製造法であって十分条件下における、式９の化合物：
【０１９１】
【化６１】
2009040788.tif 000076
【０１９２】
式中、Ｒ３はそれぞれ独立してアリールまたはアルキルである；
の式１０の化合物への変換を含んでなる上記方法。
態様１８．  式１１の化合物：
【０１９３】
【化６２】
2009040788.tif 000077
【０１９４】
の製造法であって、十分条件下における、式１０の化合物：
【０１９５】
【化６３】
2009040788.tif 000078
【０１９６】
式中、Ｒ３はアリールまたはアルキルである；
の式１１の化合物への変換を含んでなる上記方法。
態様１９．  式７ａの化合物：
【０１９７】
【化６４】
2009040788.tif 000079
【０１９８】
式中、Ｒ３はそれぞれ独立してアリールまたはアルキルである；
の製造法であって、十分条件下における、式６の化合物：
【０１９９】
【化６５】
2009040788.tif 000080
【０２００】
式中、Ｒ３はそれぞれ独立してアリールまたはアルキルである；
の式７ａの化合物への変換を含んでなる上記方法。
態様２０．  式７ａの化合物：
【０２０１】
【化６６】
2009040788.tif 000081
【０２０２】
式中、Ｒ３はそれぞれ独立してアリールまたはアルキルである；
の製造法であって、十分条件下における、式６ａの化合物：
【０２０３】
【化６７】
2009040788.tif 000082
【０２０４】
式中、Ｘはそれぞれ独立してハロゲンである；
の式７ａの化合物への変換を含んでなる上記方法。
態様２１．  式８ａの化合物：
【０２０５】
【化６８】
2009040788.tif 000083
【０２０６】
式中、Ｒ４はアルキルである；
の製造法であって、十分条件下における、式７ａの化合物：
【０２０７】
【化６９】
2009040788.tif 000084
【０２０８】
式中、Ｒ３はそれぞれ独立してアリールまたはアルキルである；
の式８ａの化合物への変換を含んでなる上記方法。
態様２２．  式９ａの化合物：
【０２０９】
【化７０】
2009040788.tif 000085
【０２１０】
式中、Ｒ４はアルキルである；
の製造法であって、十分条件下における、式８ａの化合物：
【０２１１】
【化７１】
2009040788.tif 000086
【０２１２】
式中、Ｒ４はアルキルである；
の式９ａの化合物への変換を含んでなる上記方法。
態様２３．  式１０ａの化合物：
【０２１３】
【化７２】
2009040788.tif 000087
【０２１４】
の製造法であって、十分条件下における、式９ａの化合物：
【０２１５】
【化７３】
2009040788.tif 000088
【０２１６】
式中、Ｒ４はアルキルである；
の式１０ａの化合物への変換を含んでなる上記方法。
態様２４．  式１１ａの化合物：
【０２１７】
【化７４】
2009040788.tif 000089
【０２１８】
式中、Ｙ−は好適な塩のアニオンである；
の製造法であって、十分条件下における、式１０ａの化合物：
【０２１９】
【化７５】
2009040788.tif 000090
【０２２０】
の式１１ａの化合物への変換を含んでなる上記方法。
態様２５．  ネルフィナビルメシレート
【０２２１】
【化７６】
2009040788.tif 000091
【０２２２】
の製造法であって、以下の段階：
十分条件下で、式１０の化合物
【０２２３】
【化７７】
2009040788.tif 000092
【０２２４】
式中、Ｒ３はアリールまたはアルキルである；
を、式１１の化合物
【０２２５】
【化７８】
2009040788.tif 000093
【０２２６】
に変換し：
十分条件下で、式１１の該化合物を式１２の化合物
【０２２７】
【化７９】
2009040788.tif 000094
【０２２８】
に変換し：そして、
十分条件下で、式１２の該化合物をネルフィナビルメシレートに変換する；
を含んでなる上記方法。
【０２２９】
態様２６．  ネルフィナビルメシレート
【０２３０】
【化８０】
2009040788.tif 000095
【０２３１】
の製造法であって、以下の段階：
十分条件下で、式１０ａの化合物
【０２３２】
【化８１】
2009040788.tif 000096
【０２３３】
を、式１１ａの化合物
【０２３４】
【化８２】
2009040788.tif 000097
【０２３５】
に変換し：
十分条件下で、式１１ａの該化合物を式１２の化合物
【０２３６】
【化８３】
2009040788.tif 000098
【０２３７】
に変換し：そして、
十分条件下で、式１２の該化合物をネルフィナビルメシレートに変換する；
を含んでなる上記方法。