(57)【要約】    【課題】  ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する医薬品として有用な新規カルボスティリル誘導体を提供すること。    【解決手段】  下記一般式（１）2009040711.tif 000518で表されるカルボスティリル誘導体。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2009040711.tif 000507
[式中、Ｚは酸素原子又は硫黄原子を、
Ａは一般式
【化２】
2009040711.tif 000508
（式中、Ｒ１は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を、
【化３】
2009040711.tif 000509
は単結合又は二重結合を示す）で示される置換基又は一般式
【化４】
2009040711.tif 000510
（式中、Ｒ２及びＲ３は同一又は異なって炭素数１〜６のアルキル基を示す）で示される置換基を、
Heterocycle 1は下記一般式（２）
【化５】
2009040711.tif 000511
（式中Ｒ４は水素原子又はハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を、Ｒ５は水素原子又は炭素数１〜６のアルコキシ基を、
【化６】
2009040711.tif 000512
は単結合又は二重結合を示す）で示される複素環化合物を、
ｎは１〜５の整数を、
【化７】
2009040711.tif 000513
は単結合又は二重結合を示す]
で表されるカルボスティリル誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【請求項２】
前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ａ）
【化８】
2009040711.tif 000514
[式中、Heterocycle 2が下記一般式（２ａ）
【化９】
2009040711.tif 000515
（式中、Ｒ４及び
【化１０】
2009040711.tif 000516
は前述の通り）で示される複素環化合物であり、Ａ、ｎ及び
【化１１】
2009040711.tif 000517
は前述の通り]
である請求項１記載のカルボスティリル誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物。
【請求項３】
前記一般式（１）で示される化合物が、
６−[４−[３−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル]ブトキシ]キノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−[４−[３−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−４−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリダジン−１（４Ｈ）−イル]ブトキシ]キノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−[４−[３−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ブトキシ]キノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−[３−[３−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリダジン−１（４Ｈ）−イル]プロポキシ]キノリン−２（１Ｈ）−オンである請求項１記載のカルボスティリル誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物。
【請求項４】
請求項１〜３の何れか１項に記載のカルボスティリル誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物を有効成分とするホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか１項に記載のカルボスティリル誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物を有効成分として含有する医薬。
【請求項６】
狭心症、心不全、高血圧症、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎、ハンチントン病、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、うつ病、統合失調症、肥満、メタボリックシンドロームの予防又は治療薬である請求項５記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤として有用なカルボスティリル誘導体、その塩又はその水和物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は生体内のセカンドメッセンジャーであるcyclic ＡＭＰ(cＡＭＰ)及びcyclic ＧＭＰ(cＧＭＰ)を分解する酵素である。現在までに、ＰＤＥは１〜11までのタイプが見つかっており、タイプ毎にｃＡＭＰを特異的に分解するか、ｃＧＭＰを特異的に分解するかあるいは両方を分解するかが決まっている。各タイプのＰＤＥ組織分布には差がみられ、臓器の種類により、様々なタイプのＰＤＥにより細胞反応がコントロールされていると考えられている。
【０００３】
ＰＤＥ阻害剤の開発はこれまでに数多く行われており、例えばＰＤＥ３阻害剤は狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは抗喘息薬として、またＰＤＥ４阻害剤は気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、うつ病などの治療薬として期待されている。ＰＤＥ５阻害剤は男性性機能障害治療薬としてすでに臨床において利用されている。さらに最近ではＰＤＥ10Ａ modulatorとして、minocyclineをハンチントン病患者に試用して有効であったという報告があり（特許文献１）、ＰＤＥ10阻害剤がハンチントン病、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、統合失調症などの各種精神障害治療薬として有効であることを示した公開特許公報も開示されてきている（特許文献２）。また、肥満やメタボリックシンドロームに対しても有効であることを示す国際公開パンフレットもごく最近開示された（特許文献３）。
【０００４】
カルボスティリル（キノリン−２−オン）骨格を有するＰＤＥ阻害剤としては、cilostazol(CAS Reg. No. : 073963-72-1)が日本、アメリカ、イギリス、ドイツなどで臨床応用されており、またこれに類似した構造を有するＰＤＥ阻害剤としては、例えば特許文献４が報告されている。
【特許文献１】ＷＯ０１０２４７８１号パンフレット
【特許文献２】特開２００２−３６３１０３号公報
【特許文献３】ＷＯ２００５１２０５１４号パンフレット
【特許文献４】ＷＯ０９７１２８６９号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、優れたホスホジエステラーゼ阻害作用を有し、かつ副作用の少ないカルボスティリル誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、ホスホジエステラーゼ阻害活性を有し、かつ安全性の高い化合物を創製すべく鋭意研究を重ねた結果、これまでに知られているＰＤＥ阻害剤とは構造を異にした新規なカルボスティリル誘導体がＰＤＥ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
即ち、本発明は、
１）  一般式（１）
【０００８】
【化１】
2009040711.tif 000002
【０００９】
[式中、Ｚは酸素原子又は硫黄原子を、
Ａは一般式
【００１０】
【化２】
2009040711.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｒ１は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を、
【００１２】
【化３】
2009040711.tif 000004
【００１３】
は単結合又は二重結合を示す）で示される置換基又は一般式
【００１４】
【化４】
2009040711.tif 000005
【００１５】
（式中、Ｒ２及びＲ３は同一又は異なって炭素数１〜６のアルキル基を示す）で示される置換基を、
Heterocycle 1は下記一般式（２）
【００１６】
【化５】
2009040711.tif 000006
【００１７】
（式中Ｒ４は水素原子又はハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を、Ｒ５は水素原子又は炭素数１〜６のアルコキシ基を、
【００１８】
【化６】
2009040711.tif 000007
【００１９】
は単結合又は二重結合を示す）で示される複素環化合物を、
ｎは１〜５の整数を、
【００２０】
【化７】
2009040711.tif 000008
【００２１】
は単結合又は二重結合を示す]
で表されるカルボスティリル誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【００２２】
２）  前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ａ）
【００２３】
【化８】
2009040711.tif 000009
【００２４】
[式中、Heterocycle 2が下記一般式（２ａ）
【００２５】
【化９】
2009040711.tif 000010
【００２６】
（式中、Ｒ４及び
【００２７】
【化１０】
2009040711.tif 000011
【００２８】
は前述の通り）であり、Ａ、ｎ及び
【００２９】
【化１１】
2009040711.tif 000012
【００３０】
は前述の通り]
である１）記載のカルボスティリル誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物。
【００３１】
３）  前記一般式（１）で示される化合物が、
６−[４−[３−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル]ブトキシ]キノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−[４−[３−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−４−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリダジン−１（４Ｈ）−イル]ブトキシ]キノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−[４−[３−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ブトキシ]キノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−[３−[３−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリダジン−１（４Ｈ）−イル]プロポキシ]キノリン−２（１Ｈ）−オンである１）記載のピリダジノン誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物。
【００３２】
４）  １）から３）の何れかに記載のカルボスティリル誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物を有効成分とするホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤。
【００３３】
５）  １）から３）の何れかに記載のカルボスティリル誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物を有効成分として含有する医薬。
【００３４】
６）  狭心症、心不全、高血圧症、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎、ハンチントン病、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、うつ病、統合失調症、肥満、メタボリックシンドロームの予防又は治療薬である５）記載の医薬。
【発明の効果】
【００３５】
本発明は、新規なカルボスティリル誘導体とその付加塩が優れたＰＤＥ阻害作用を有することを見出したものである。このようなＰＤＥ阻害剤作用を有する化合物は、狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎、ハンチントン病、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、うつ病、統合失調症などの各種精神障害、肥満、メタボリックシンドローム等の予防又は治療薬ならびに男性性機能障害治療薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
本発明において炭素数１〜６のアルキル基とは、直鎖又は分岐鎖状の炭素数１〜６のアルキル基であり、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基である。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基などを挙げることができる。
【００３７】
ハロゲンで置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基とは、1又は2以上のハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖又は分岐鎖状の炭素数１〜６のアルキル基である。ハロゲンで置換された炭素数１〜６のアルキル基としては、全水素をフッ素原子で置換した炭素数１〜６のアルキル基が好ましく、全水素をフッ素原子で置換した炭素数１〜４のアルキル基が更に好ましく、特に好ましくはトリフルオロメチル基である。
【００３８】
炭素数１〜６のアルコキシ基とは、直鎖又は分岐鎖状の炭素数１〜６のアルコキシ基であり、好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基である。例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基などを挙げることができる。    
【００３９】
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を挙げることができる。薬理学的に許容される塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩又は酒石酸塩のような酸付加塩が挙げられる。
【００４０】
ホスホジエステラーゼ阻害活性の点から、Ｒ２及びＲ３は炭素数１〜４のアルキル基が好ましく、さらに好ましくはメチル基である。ｎは、２〜４の整数が好ましく、さらに好ましくは４である。
【００４１】
本発明によれば、一般式（１）で表される化合物は、例えば以下に示す合成経路Aにより製造することができる。
【００４２】
＜合成経路Ａ＞
【００４３】
【化１２】
2009040711.tif 000013
【００４４】
合成経路Ａにおいて、一般式（４）
【００４５】
【化１３】
2009040711.tif 000014
【００４６】
[式中、Ｑ１は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキシ基、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基、トリイソプロピルシリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、メトキシメチルオキシ基又は水酸基を示し、Ａ、ｎ及びHeterocycle 1は前述の通り]
で表される化合物は一般式（３）
【００４７】
【化１４】
2009040711.tif 000015
【００４８】
[式中、Ａ及びHeterocycle 1は前述の通り]
で表される化合物と一般式（５）
【００４９】
【化１５】
2009040711.tif 000016
【００５０】
[式中、Ｑ２は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基又はパラトルエンスルホニルオキシ基を示し、ｎ及びＱ１は前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下、作用させることによって製造することができる（工程Ａ−１）。
【００５１】
反応はｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、リチウムアルコキシド、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシドなどを塩基として用い、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はN,N−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などを反応溶媒として、0℃〜100℃にて行うことができる。
【００５２】
合成経路Ａで一般式（１）で表される化合物は一般式（４）で表される化合物と一般式（６）
【００５３】
【化１６】
2009040711.tif 000017
【００５４】
[式中、Ｚ及び
【００５５】
【化１７】
2009040711.tif 000018
【００５６】
は前述の通り]
で表される化合物を反応させることによって製造することができる(工程Ａ−２)。
【００５７】
反応は一般式（４）で表される化合物のＱ1が塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基又はパラトルエンスルホニルオキシ基の場合、ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、リチウムアルコキシド、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどを塩基として用い、ＴＨＦ又はＤＭＦなどを反応溶媒として、0℃〜100℃にて行うことができる。
【００５８】
また、一般式（４）で表される化合物のＱ１がｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基又はトリイソプロピルシリルオキシ基の場合、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素酸又はフッ化水素酸ピリジニウムなどを、ＴＨＦなどを溶媒として0℃〜常温にて作用させてまず水酸基に変換する必要がある。Ｑ1がテトラヒドロピラニルオキシ基又はメトキシメチルオキシ基の場合は例えば、濃塩酸、臭化水素酸などの酸類を酢酸などの溶媒中、0℃〜100℃で作用させることによって水酸基へと変換することができる。得られた水酸化体を塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子に変換する場合、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン又はトリフェノキシホスフィンなどの存在下、塩素、四塩化炭素、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）などの塩素化剤、臭素、四臭化炭素、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）などの臭素化剤、又はヨウ素、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（ＮＩＳ）などのヨウ素化剤を、トルエン、塩化メチレン又はＴＨＦなどの溶媒中、0℃〜常温にて作用させて行うことができる。また、得られた水酸化体をメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基又はパラトルエンスルホニルオキシ基に変換する場合、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン又はピリジンなどの塩基存在下、対応するスルホニルクロリド又はスルホニルアンヒドリドを、塩化メチレン又はＴＨＦなどの溶媒中、0℃〜常温にて行うことができる。このようにして変換された化合物は、一般式（６）で表される化合物とｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、リチウムアルコキシド、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの塩基の存在下に、ＴＨＦ又はＤＭＦなどを溶媒として用い、0℃〜100℃にて反応させることができる。
【００５９】
また、一般式（１）で表される化合物は、以下に示す合成経路Ｂにより製造することもできる。
【００６０】
＜合成経路Ｂ＞
【００６１】
【化１８】
2009040711.tif 000019
【００６２】
合成経路Ｂで一般式（７）
【００６３】
【化１９】
2009040711.tif 000020
【００６４】
[式中、Ｚ、Ｑ１、ｎ及び
【００６５】
【化２０】
2009040711.tif 000021
【００６６】
は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（６）で表される化合物と一般式（５）で表される化合物を塩基の存在下、作用させることによって製造することができる（工程Ｂ−１）。
【００６７】
反応は工程Ａ−１と同様に行うことができる。
【００６８】
合成経路Ｂで一般式（１）で表される化合物は、一般式（７）で表される化合物と一般式（３）で表される化合物を反応させることによって製造することができる(工程Ｂ−２)。
【００６９】
反応は一般式（７）で表される化合物のＱ１が塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基又はパラトルエンスルホニルオキシ基の場合、ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、リチウムアルコキシド、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどを塩基として用い、ＴＨＦ又はＤＭＦなどを反応溶媒として、0℃〜100℃にて行うことができる。
【００７０】
また、一般式（７）で表される化合物のＱ１がｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基又はトリイソプロピルシリルオキシ基の場合、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素酸又はフッ化水素酸ピリジニウムなどを、ＴＨＦなどを溶媒として0℃〜常温にて作用させてまず水酸基に変換する必要がある。Ｑ１がテトラヒドロピラニルオキシ基又はメトキシメチルオキシ基の場合は例えば、濃塩酸、臭化水素酸などの酸類を酢酸などの溶媒中、0℃〜100℃で作用させることによって水酸基へと変換することができる。得られた水酸化体を塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子に変換する場合、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン又はトリフェノキシホスフィンなどの存在下、塩素、四塩化炭素、ＮＣＳなどの塩素化剤、臭素、四臭化炭素、ＮＢＳなどの臭素化剤、又はヨウ素、ＮＩＳなどのヨウ素化剤を、トルエン、塩化メチレン又はＴＨＦなどの溶媒中、0℃〜常温にて作用させて行うことができる。また、得られた水酸化体をメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基又はパラトルエンスルホニルオキシ基に変換する場合、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン又はピリジンなどの塩基存在下、対応するスルホニルクロリド又はスルホニルアンヒドリドを、塩化メチレン又はＴＨＦなどの溶媒中、0℃〜常温にて行うことができる。このようにして変換された化合物は、一般式（３）の化合物とｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、リチウムアルコキシド、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの塩基の存在下に、ＴＨＦ又はＤＭＦなどを溶媒として用い、0℃〜100℃にて反応させることができる。
【００７１】
合成経路Ａ及びＢにおいて一般式（３）で表される化合物のうち、Heterocycle 1がキノリン環でＡがジヒドロピリダジノン環である化合物、即ち一般式（３ａ−１）
【００７２】
【化２１】
2009040711.tif 000022
【００７３】
[式中、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物は、例えば以下に示す合成経路Ｃにより製造することができる。
【００７４】
＜合成経路Ｃ＞
【００７５】
【化２２】
2009040711.tif 000023
【００７６】
合成経路Ｃで一般式（９ａ）
【００７７】
【化２３】
2009040711.tif 000024
【００７８】
[式中、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（８ａ−１）
【００７９】
【化２４】
2009040711.tif 000025
【００８０】
[式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ４及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物を有機金属試薬と処理した後、一般式（１２）
【００８１】
【化２５】
2009040711.tif 000026
【００８２】
[式中、Ｔはハロゲン原子、アミノ基、ジメチルアミノ基又は炭素数１〜６のアルコキシ基を示し、Ｒ１は前述の通り]
で表される化合物、又は一般式（１３）
【００８３】
【化２６】
2009040711.tif 000027
【００８４】
[式中Ｒ１は前述の通り]
で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｃ−１−１）。
【００８５】
反応は一般式（８ａ−１）で表される化合物をＴＨＦ、エーテル、１，４−ジオキサンなどに溶解し、有機金属試薬として、メチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムヨージド、エチルマグネシウムヨージド、イソプロピルマグネシウムヨージドなどの有機マグネシウム試薬、又はｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなどの有機リチウム試薬、好ましくはｎ−ブチルリチウムを用い、-78℃〜０℃にて反応させた後、一般式（１２）又は（１３）の化合物を作用させ徐々に常温下にまで昇温させることが好ましい。
【００８６】
また、一般式（９ａ）で表される化合物は、一般式(８ａ−２)
【００８７】
【化２７】
2009040711.tif 000028
【００８８】
[式中、Ｒ４及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物と一般式（１４）
【００８９】
【化２８】
2009040711.tif 000029
【００９０】
[式中、Ｒ１及びＸは前述の通り]
で表される化合物を反応させることによっても製造することができる(工程Ｃ−１−２)。
【００９１】
反応はジクロロベンゼン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロエタン、ニトロメタン、ベンゼン、クロロベンゼンなどの溶媒、好ましくはジクロロベンゼンを用い、塩化アルミニウム、塩化鉄、四塩化チタン、塩化スズなどのルイス酸、好ましくは塩化アルミニウムを加え、常温〜120℃までに加温して反応させることができる。
【００９２】
さらに、一般式（９ａ）で表される化合物は、一般式（８ａ−３）
【００９３】
【化２９】
2009040711.tif 000030
【００９４】
[式中、Ｒ１及びＲ５は前述の通り] 
で表される化合物と一般式（１５）
【００９５】
【化３０】
2009040711.tif 000031
【００９６】
［式中、Ｒ４は前述の通り］
で表される化合物を反応させることによっても製造することができる(工程Ｃ−１−３)。
【００９７】
反応は、70％硫酸もしくは６mol/L塩酸を溶媒兼用として用いるか、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、好ましくはブタノールを溶媒として用い、50％硫酸、又は濃塩酸を加え50℃〜100℃にて反応させることができる。また反応系にヨウ化ナトリウムを加えることもできる。
【００９８】
合成経路Ｃで一般式（１０ａ−１）
【００９９】
【化３１】
2009040711.tif 000032
【０１００】
[式中、Ｒ６は炭素数１〜６のアルキル基又はベンジル基を示し、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９ａ）で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（１６）
【０１０１】
【化３２】
2009040711.tif 000033
【０１０２】
[式中、Ｘ及びＲ６は前述の通り]
で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｃ−２−１）。
【０１０３】
反応は一般式（９ａ）で表される化合物を水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミドなどを塩基として用い、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどを反応溶媒として用い-78℃〜０℃にて処理した後、一般式（１６）で表される化合物を反応させ徐々に常温下にまで昇温させることが好ましい。
【０１０４】
合成経路Ｃで一般式（１０ａ−２）
【０１０５】
【化３３】
2009040711.tif 000034
【０１０６】
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５及びＸは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９ａ）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｃ−２−２）。
【０１０７】
反応は、塩化スルフリル、臭素、ヨウ素、ＮＣＳ、ＮＢＳ、ＮＩＳ、塩化第二銅、臭化第二銅、又はヨウ化第二銅、好ましくは塩化第二銅、臭化第二銅又はヨウ化第二銅を用い、酢酸エチル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、塩化メチレンクロロホルムなどの溶媒、好ましくは酢酸エチルを用い、加熱還流下に行うことができる。
【０１０８】
合成経路Ｃで一般式（１１ａ−１）
【０１０９】
【化３４】
2009040711.tif 000035
【０１１０】
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ａ−２）で表される化合物に一般式（１７）
【０１１１】
【化３５】
2009040711.tif 000036
【０１１２】
[式中、Ｒ６は前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｃ−３−２）。
【０１１３】
反応溶媒としてＴＨＦ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などを用い、一般式（１７）の化合物をナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの無機塩基、好ましくは水素化ナトリウムと０℃〜常温下に処理した後、一般式（１０ａ−２）の化合物を作用させ常温〜加熱還流下に行うことができる。
【０１１４】
合成経路Ｃで一般式（１０ａ−３）
【０１１５】
【化３６】
2009040711.tif 000037
【０１１６】
[式中、Ｒ７は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９ａ）で表される化合物と一般式（１８）
【０１１７】
【化３７】
2009040711.tif 000038
【０１１８】
[式中、Ｒ７は前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｃ−２−３）。
【０１１９】
反応は、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの無機塩基、好ましくは水素化ナトリウムの存在下、一般式（１８）の化合物を溶媒量用い、加熱還流下に行うことが好ましい。
【０１２０】
合成経路Ｃで一般式（１１ａ−２）
【０１２１】
【化３８】
2009040711.tif 000039
【０１２２】
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ａ−３）で表される化合物に一般式（１６）で表される化合物を塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｃ−３−３）。
【０１２３】
反応は一般式（１０ａ−３）の化合物を水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミドなどを塩基として用い、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどを反応溶媒として用い０℃〜常温下にて処理した後、一般式（１６）で表される化合物を反応させることが好ましい。
【０１２４】
合成経路Ｃで前述一般式（３ａ−１）で表される化合物は、一般式（１０ａ−１）で表される化合物を加水分解後にヒドラジン誘導体（ヒドラジンを含む）を作用させるか、直接ヒドラジン誘導体を作用させることによって製造することができる（工程Ｃ−３−１）。
【０１２５】
反応は加水分解を経由する場合、エタノール、メタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンなどを溶媒として用い、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基を、０℃〜常温下に作用させることが好ましい。また、Ｒ６がｔ−ブチル基の場合、トリフルオロ酢酸を用いて無溶媒下もしくは塩化メチレン溶媒下に加水分解することが好ましい。得られた加水分解体はエタノール、ベンゼン、トルエン、酢酸などの反応溶媒、好ましくはエタノールを用い、常温もしくは加熱還流下にヒドラジンやヒドラジン塩酸塩、ヒドラジン酢酸塩などのヒドラジンの塩又はカルバジン酸ｔ−ブチル、カルバジン酸メチル、カルバジン酸ベンジルなどのカルバジン酸エステルと反応させることができる。また一般式（１０ａ−１）で表される化合物を直接ヒドラジン誘導体と反応させる場合には、メタノールやエタノールなどの溶媒中、酢酸を触媒量添加し常温〜加熱下に行うか、酢酸溶媒中、常温〜加熱下に行うことが好ましい。
【０１２６】
また、一般式（３ａ−１）で表される化合物は、一般式（１１ａ−１）で表される化合物を加水分解後にヒドラジン誘導体を作用させることによっても製造することができる（工程Ｃ−４−１）。
【０１２７】
反応は水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液を用い、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの反応溶媒を用い、常温下に加水分解を行った後、酸性にすることによって脱炭酸させることができる。また、脱炭酸が不十分な場合は得られたジカルボン酸をメタノールやエタノールに溶解させ加熱還流することによって脱炭酸を完了させることができる。引き続く環化反応は上述したようにエタノール、ベンゼン、トルエン、酢酸などの反応溶媒、好ましくはエタノールを用い、常温もしくは加熱還流下にヒドラジンやヒドラジン塩酸塩、ヒドラジン酢酸塩などのヒドラジンの塩又はカルバジン酸ｔ−ブチル、カルバジン酸メチル、カルバジン酸ベンジルなどのカルバジン酸エステルと反応させることにより行うことができる。
【０１２８】
さらに、一般式（３ａ−１）で表される化合物は、一般式（１１ａ−２）で表される化合物を加水分解後にヒドラジン誘導体と作用させることによっても製造することができる（工程Ｃ−４−２）。
【０１２９】
反応は、酸性条件の場合、塩酸又は臭化水素酸中にて80℃〜100℃に加熱して反応を行うことができる。アルカリ性条件の場合、水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液を用い、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの反応溶媒を用い、常温下に加水分解を行った後、酸性にすることによって脱炭酸させることができる。その後、環化反応は上述したようにエタノール、ベンゼン、トルエン、酢酸などの反応溶媒、好ましくはエタノールを用い、常温もしくは加熱還流下にヒドラジンやヒドラジン塩酸塩、ヒドラジン酢酸塩などのヒドラジンの塩又はカルバジン酸ｔ−ブチル、カルバジン酸メチル、カルバジン酸ベンジルなどのカルバジン酸エステルと反応させることにより行うことができる。
【０１３０】
一般式（３）で表される化合物のうち、Heterocycle 1が1,2,3,4-テトラヒドロキノリン環でＡがジヒドロピリダジノン環である化合物、即ち一般式（３ａ−２）
【０１３１】
【化３９】
2009040711.tif 000040
【０１３２】
[式中、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３ａ−１）で表される化合物を還元することによって製造することができる。
【０１３３】
反応は、ＤＭＦ、メタノール、エタノールを溶媒として用い、５〜10％パラジウム炭素を触媒として加え、常温下〜加温下、好適には50℃、水素充填下にて接触還元を行うことが好ましい。
【０１３４】
一般式（３）で表される化合物のうち、Heterocycle 1がトリアゾロピリジン環でＡがジヒドロピリダジノン環である化合物、即ち一般式（３ｂ）
【０１３５】
【化４０】
2009040711.tif 000041
【０１３６】
[式中、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｄにより製造することができる。
【０１３７】
＜合成経路Ｄ＞
【０１３８】
【化４１】
2009040711.tif 000042
【０１３９】
合成経路Ｄで一般式（９ｂ）
【０１４０】
【化４２】
2009040711.tif 000043
【０１４１】
[式中、Ｒ１及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（８ｂ）
【０１４２】
【化４３】
2009040711.tif 000044
【０１４３】
[式中、Ｒ１及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物をＯ−メシチレンスルホニルヒドロキシアミン（以下、ＭＳＨとする）と作用させることによって製造することができる（工程Ｄ−１）。
【０１４４】
反応は一般式（８ｂ）で表される化合物を塩化メチレンに溶解し、０℃〜常温下にてＭＳＨの塩化メチレン溶液を作用させることが好ましい。
【０１４５】
合成経路Ｄで一般式（１０ｂ）
【０１４６】
【化４４】
2009040711.tif 000045
【０１４７】
[式中、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９ｂ）で表される化合物と一般式（１９）
【０１４８】
【化４５】
2009040711.tif 000046
【０１４９】
[式中、Ｒ４は前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｄ−２）。
【０１５０】
反応はベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノールなどを溶媒として用い、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムなどの塩基、好ましくはトリエチルアミンを用い、常温〜加熱還流下に行うことができる。
【０１５１】
合成経路Ｄで一般式（１１ｂ−１）
【０１５２】
【化４６】
2009040711.tif 000047
【０１５３】
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｂ）で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（１６）で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｄ−３−１）。
【０１５４】
反応は、工程Ｃ−２−１と同様に行うことができる。
【０１５５】
合成経路Ｄで一般式（１１ｂ−２）
【０１５６】
【化４７】
2009040711.tif 000048
【０１５７】
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５及びＸは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｂ）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｄ−３−２）。
【０１５８】
反応は、工程Ｃ−２−２と同様に行うことができる。
【０１５９】
合成経路Ｄで一般式（１２ｂ−１）
【０１６０】
【化４８】
2009040711.tif 000049
【０１６１】
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１１ｂ−２）で表される化合物と一般式（１７）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｄ−４−２）。
【０１６２】
反応は、工程Ｃ−３−２と同様に行うことができる。
【０１６３】
合成経路Ｄで一般式（１１ｂ−３）
【０１６４】
【化４９】
2009040711.tif 000050
【０１６５】
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｂ）で表される化合物と一般式（１８）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｄ−３−３）。
【０１６６】
反応は、工程Ｃ−２−３と同様に行うことができる。
【０１６７】
合成経路Ｄで一般式（１２ｂ−２）
【０１６８】
【化５０】
2009040711.tif 000051
【０１６９】
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１１ｂ−３）で表される化合物と一般式（１６）で表される化合物を塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｄ−４−３）。
【０１７０】
反応は、工程Ｃ−３−３と同様に行うことができる。
【０１７１】
合成経路Ｄで一般式（３ｂ）で表される化合物は、一般式（１１ｂ−１）で表される化合物を加水分解後にヒドラジン誘導体と作用させるか、直接ヒドラジン誘導体と作用させることによって製造することができる（工程Ｄ−４−１）。
【０１７２】
反応は、工程Ｃ−３−１と同様に行うことができる。
【０１７３】
また、一般式（３ｂ）で表される化合物は、一般式（１２ｂ−１）で表される化合物を加水分解後にヒドラジン誘導体と作用させることによっても製造することができる（工程Ｄ−５−１）。
【０１７４】
反応は、工程Ｃ−４−１と同様に行うことができる。
【０１７５】
さらに、一般式（３ｂ）で表される化合物は、一般式（１２ｂ−２）で表される化合物を加水分解後にヒドラジン誘導体と作用させることによっても製造することができる（工程Ｄ−５−２）。
【０１７６】
反応は、工程Ｃ−４−２と同様に行うことができる。
【０１７７】
合成経路Ｄで一般式（１０ｂ）で表される化合物は下記合成経路Ｄ’によっても製造することができる。
【０１７８】
＜合成経路Ｄ’＞
【０１７９】
【化５１】
2009040711.tif 000052
【０１８０】
合成経路Ｄ’で一般式（９ｂ−１）
【０１８１】
【化５２】
2009040711.tif 000053
【０１８２】
[式中、Ｒ５及びＸは前述の通り]
で表される化合物、又は一般式（９ｂ−２）
【０１８３】
【化５３】
2009040711.tif 000054
【０１８４】
［式中、Ｒ８は炭素数１〜６のアルキル基又はベンジル基を示し、Ｒ５は前述の通り］
で表される化合物は各々、一般式（８ｂ−１）  
【化５４】
2009040711.tif 000055
【０１８５】
[式中、Ｒ５及びＸは前述の通り]
で表される化合物、又は一般式（８ｂ−２）
【０１８６】
【化５５】
2009040711.tif 000056
【０１８７】
[式中、Ｒ５及びＲ８は前述の通り]
で表される化合物をＭＳＨと作用させることによって製造することができる（工程Ｄ’−１−１及びＤ’−１−２）。
【０１８８】
反応は、工程Ｄ−１と同様に行うことができる。
【０１８９】
合成経路Ｄ’で一般式（１３ｂ−１）
【０１９０】
【化５６】
2009040711.tif 000057
【０１９１】
[式中、Ｒ４、Ｒ５及びＸは前述の通り]
で表される化合物、又は一般式（１３ｂ−２）
【０１９２】
【化５７】
2009040711.tif 000058
【０１９３】
[式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ８は前述の通り]
で表される化合物は各々、一般式（９ｂ−１）又は（９ｂ−２）で表される化合物と一般式（１９）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｄ’−２−１及びＤ’−２−２）。
【０１９４】
反応は、工程Ｄ−２と同様に行うことができる。
【０１９５】
合成経路Ｄ’で一般式（１４ｂ−２）
【０１９６】
【化５８】
2009040711.tif 000059
【０１９７】
[式中、Ｒ４及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１３ｂ−２）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ｄ’−３−４）。
【０１９８】
反応は、ボラン（BH3）や９−ボラビシクロ[3,3,1]ノナン（9-BBN）のようなアルキルボラン誘導体又は、ジイソブチルアルミニウムヒドリド(DIBAL)、水素化ホウ素リチウム（LiBH4）、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)、水素化アルミニウムリチウム(LiAlH4)などの金属水素錯化合物、好ましくは水素化ホウ素リチウムを用い、反応溶媒としてはＴＨＦ、エタノール、メタノールなどを用い、反応温度は０℃〜加温下、好ましくは常温下、にて行うことができる。
【０１９９】
合成経路Ｄ’で一般式（１４ｂ−１）
【０２００】
【化５９】
2009040711.tif 000060
【０２０１】
[式中、Ｒ４及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物は一般式（１４ｂ−２）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｄ’−４−１）。
【０２０２】
反応は、一般に用いられるアルコールのアルデヒド及びケトンへの酸化的手法を用いることができ、例えばクロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体や酸化クロム、炭酸銀、二酸化マンガンなどの金属酸化剤、三酸化硫黄−ピリジン錯体や、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などのＤＭＳＯ活性化剤を用いたＤＭＳＯ酸化や、ＩＢＸ（４−ヨードキシ安息香酸）、デスマーチンペルヨージナンなどの超原子化ヨード酸化が挙げられる。
【０２０３】
また、一般式（１４ｂ−１）で表される化合物は一般式（１３ｂ−１）で表される化合物を有機金属試薬と処理した後、ＤＭＦ又は蟻酸エステルと反応させることによって製造することもできる（工程Ｄ’−３−２）。
【０２０４】
反応は一般式（１３ｂ−１）で表される化合物をＴＨＦ、エーテル、１，４−ジオキサンなどに溶解し、有機金属試薬として、メチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムヨージド、エチルマグネシウムヨージド、イソプロピルマグネシウムヨージドなどの有機マグネシウム試薬、又はｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、ＬＤＡなどの有機リチウム試薬、好ましくはｎ−ブチルリチウムもしくはＬＤＡを用い、-78℃〜０℃にて反応させた後、ＤＭＦ又は蟻酸エステルを作用させ徐々に常温下にまで昇温させることが好ましい。
【０２０５】
さらに、一般式（１４ｂ−１）で表される化合物は一般式（１３ｂ−２）で表される化合物を還元することによっても製造することができる（工程Ｄ’−３−３）。
【０２０６】
反応はＴＨＦ、エーテル、１，４−ジオキサンなどに溶解し、-78℃〜０℃にてＤＩＢＡＬ又はＲｅｄＡｌ（水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム）を還元剤として使用することが好ましい。
【０２０７】
合成経路Ｄ’で一般式（１５ｂ）
【０２０８】
【化６０】
2009040711.tif 000061
【０２０９】
[式中、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物は一般式（１４ｂ−１）で表される化合物と一般式（２０）
【０２１０】
【化６１】
2009040711.tif 000062
【０２１１】
[式中、Ｍ１はリチウム原子、MgCl、MgBr又はMgIを示し、Ｒ１は前述の通り]
で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｄ’−４−２）。
【０２１２】
反応はＴＨＦ、エーテル、１，４−ジオキサンなどを溶媒として用い、-78℃〜０℃にて両者を混ぜ合わせ、必要に応じ常温下にまで昇温させることが好ましい。
【０２１３】
合成経路Ｄ’で一般式（１０ｂ）で表される化合物は、一般式（１５ｂ）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｄ’−５）。
【０２１４】
反応は、工程Ｄ’−４−１と同様に行うことができる。
【０２１５】
また、一般式（１０ｂ）で表される化合物は、一般式（１３ｂ−１）で表される化合物を有機金属試薬と処理した後、一般式（１２）で表される化合物、又は一般式（１３）で表される化合物と反応させることによっても製造することができる（工程Ｄ’−３−１）。
【０２１６】
反応は、工程Ｃ−１−１と同様に行うことができる。
【０２１７】
合成経路Ｄ及びＤ’で一般式（１０ｂ）で表される化合物の中、Ｒ５が炭素数１〜６のアルコキシ基である化合物、即ち一般式（１０ｂ−１）
【０２１８】
【化６２】
2009040711.tif 000063
【０２１９】
[式中、Ｒ９は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ１及びＲ４は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｄ”に示すような２種類の方法によっても製造することができる。
【０２２０】
＜合成経路Ｄ”＞
【０２２１】
【化６３】
2009040711.tif 000064
【０２２２】
合成経路Ｄ”で一般式（１７ｂ−１）
【０２２３】
【化６４】
2009040711.tif 000065
【０２２４】
[式中、Ｒ１及びＲ４は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｂ）のＲ５が水素原子である化合物、即ち一般式（１６ｂ−１）
【０２２５】
【化６５】
2009040711.tif 000066
【０２２６】
[式中、Ｒ１及びＲ４は前述の通り]
で表される化合物をエチレングリコールと反応させることによって製造することができる（工程Ｄ”−１−１）。
【０２２７】
反応は、パラトルエンスルホン酸又はピリジニウムパラトルエンスルホネートを触媒量用い、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの溶媒中、加熱還流下に反応させることが好ましい。
【０２２８】
合成経路Ｄ”で一般式（１８ｂ−１）
【０２２９】
【化６６】
2009040711.tif 000067
【０２３０】
[式中、Ｒ１、Ｒ４及びＸは前述の通り]
で表される化合物は一般式（１７ｂ−１）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｄ”−２−１）。
【０２３１】
反応は、ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ＬＤＡなどの塩基、好ましくはＬＤＡを用い、ＴＨＦ溶媒中、-78℃〜０℃にて反応させた後、ＮＣＳ、ＮＢＳ、ＮＩＳ、臭素、ヨウ素、１，２−ジブロモエタン又は１，２−ジヨードエタンを作用させることが好ましい。
【０２３２】
合成経路Ｄ”で一般式（１９ｂ−１）
【０２３３】
【化６７】
2009040711.tif 000068
【０２３４】
[式中、Ｒ１、Ｒ４及びＸは前述の通り]
で表される化合物は一般式（１８ｂ−１）で表される化合物を脱保護することによって製造することができる（工程Ｄ”−３−１）。
【０２３５】
反応はアセトン溶媒中、パラトルエンスルホン酸を常温〜加熱還流下に作用させるか、あるいは塩化水素含有メタノール、エタノール、酢酸エチル又はジエチルエーテルを用い０℃〜常温下にて反応させることが好ましい。
【０２３６】
合成経路Ｄ”で一般式（１７ｂ−２）
【０２３７】
【化６８】
2009040711.tif 000069
【０２３８】
[式中、Proはメトキシメチル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、テトラヒドロピラニル基又はアセチル基などのアルコール保護基を示し、Ｒ４は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１４ｂ−２）のＲ５が水素原子である化合物、即ち一般式（１６ｂ−２）
【０２３９】
【化６９】
2009040711.tif 000070
【０２４０】
[式中、Ｒ４は前述の通り]
で表される化合物を各種アルコール保護基導入反応に付すことによって製造することができる（工程Ｄ”−１−２）。
【０２４１】
メトキシメチル基を導入する場合、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンなどの存在下、メトキシメチルクロリド又はメトキシメチルブロミドをＴＨＦ、塩化メチレン、アセトニトリルなどの溶媒、好ましくは塩化メチレン中で０℃〜常温下に作用させることが好ましい。また、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基又はトリイソプロピルシリル基を導入する場合、反応はトリエチルアミン又はイミダゾールなどの存在下、対応するシリルクロリド、シリルブロミド又はシリルトリフルオロメタンスルホナートをＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトニトリル、塩化メチレンなどの溶媒中、０℃〜常温下で行うことが好ましい。テトラヒドロピラニル基を導入するにはジヒドロピランの存在下、パラトルエンスルホン酸などの酸触媒を加え、塩化メチレン中作用させることが好ましい。さらにアセチル基を導入する場合には、アセチルクロリド、アセチルブロミド又は無水酢酸をトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジンなどの有機塩基の存在下、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、塩化メチレンを溶媒として０℃〜常温下に行うか、あるいはピリジンを溶媒兼用として用いて０℃〜常温下に行うことができる。
【０２４２】
合成経路Ｄ”で一般式（１８ｂ−２）
【０２４３】
【化７０】
2009040711.tif 000071
【０２４４】
[式中、Ｒ４、Ｘ及びＰｒｏは前述の通り]
で表される化合物は一般式（１７ｂ−２）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｄ”−２−２）。
【０２４５】
反応は、工程Ｄ”−２−１と同様に行うことができる。
【０２４６】
合成経路Ｄ”で一般式（１９ｂ−２）で表される化合物は
【０２４７】
【化７１】
2009040711.tif 000072
【０２４８】
[式中、Ｒ４及びＸは前述の通り]
で表される化合物は一般式（１８ｂ−２）で表される化合物を脱保護し、酸化することによって製造することができる（工程Ｄ”−３−２）。
【０２４９】
脱保護反応はメトキシメチル基又はテトラヒドロピラニル基の場合、塩化水素含有メタノール、エタノール、酢酸エチル又はジエチルエーテルを用い０℃〜常温下にて反応させることが好ましい。シリル保護基の場合、フッ化カリウム、フッ化セシウム又はテトラブチルアンモニウムフルオリドを用い、アセトニトリル又はＴＨＦ溶媒中０℃〜常温下に行うことが好ましい。またアセチル基の場合、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液又は水酸化リチウム水溶液を用い、ＴＨＦ、メタノール、エタノール又は１，４−ジオキサンなどを溶媒として用い０℃〜常温下に行うことが好ましい。酸化反応はクロロクロム酸ピリジニウム又は二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体や酸化クロム、炭酸銀、二酸化マンガンなどの金属酸化剤や三酸化硫黄−ピリジン錯体、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、ＤＣＣなどの各種ＤＭＳＯ活性化剤を用いたＤＭＳＯ酸化や、ＩＢＸ、デスマーチンペルヨージナンなどの超原子化ヨード酸化が挙げられる。
【０２５０】
合成経路Ｄ”で、一般式（２０ｂ）
【０２５１】
【化７２】
2009040711.tif 000073
【０２５２】
[式中、Ｒ４及びＲ９は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１９ｂ−２）で表される化合物と一般式（２１）
【０２５３】
【化７３】
2009040711.tif 000074
【０２５４】
[式中、Ｍ２はナトリウム原子、カリウム原子又はリチウム原子を示し、Ｒ９は前述の通り]
で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｄ”−４−２）。
【０２５５】
反応はメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールを用い、常温〜加熱還流下にて行うことができる。
【０２５６】
合成経路Ｄ”で、一般式（２１ｂ）
【０２５７】
【化７４】
2009040711.tif 000075
【０２５８】
[式中、Ｒ１、Ｒ４及びＲ９は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２０ｂ）で表される化合物と一般式（２０）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｄ”−５）。
【０２５９】
反応は、工程Ｄ’−４−２と同様に行うことができる。
【０２６０】
合成経路Ｄ”で、一般式（１０ｂ−１）で表される化合物は、一般式（２１ｂ）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｄ”−６）。
【０２６１】
反応は、工程Ｄ’−４−１と同様に行うことができる。
【０２６２】
また、一般式（１０ｂ−１）で表される化合物は、一般式（１９ｂ−１）で表される化合物と一般式（２１）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｄ”−４−１）。
【０２６３】
反応は、工程Ｄ”−４−２と同様に行うことができる。
【０２６４】
一般式（３）で表される化合物のうち、Heterocycle 1がイミダゾピリジン環でＡがジヒドロピリダジノン環である化合物、即ち一般式（３ｃ）
【０２６５】
【化７５】
2009040711.tif 000076
【０２６６】
[式中、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｅにより製造することができる。
【０２６７】
＜合成経路Ｅ＞
【０２６８】
【化７６】
2009040711.tif 000077
【０２６９】
合成経路Ｅで一般式（９ｃ）
【０２７０】
【化７７】
2009040711.tif 000078
【０２７１】
[式中、Bocはｔ−ブトキシカルボニル基を示し、Ｒ５は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（８ｃ）
【０２７２】
【化７８】
2009040711.tif 000079
【０２７３】
[式中、Ｒ５は前述の通り]
で表される化合物をBoc化することによって製造することができる（工程Ｅ−１）。
【０２７４】
反応はアセトニトリル、ｔ−ブタノールなどの溶媒、好ましくはアセトニトリルを用い、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（Boc2O）、トリエチルアミン及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を加え常温下に反応させることができる。
【０２７５】
合成経路Ｅで一般式（１０ｃ）
【０２７６】
【化７９】
2009040711.tif 000080
【０２７７】
[式中、Ｒ５及びBocは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９ｃ）で表される化合物をハロゲン化した後にＮ−メチルモリホン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）と反応させることによって製造することができる（工程Ｅ−２）。
【０２７８】
反応は、ＮＣＳ、ＮＢＳ又はＮＩＳを用い、過酸化ベンゾイル、２，２’−アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカルイニシエーターを触媒量加え、四塩化炭素、塩化メチレン、クロロホルムなどの溶媒中、好ましくは四塩化炭素中、加熱還流下に行うことが好ましい。また、加熱還流する代わりに光を照射することによっても反応を効率的に完結させることができる。
【０２７９】
上記反応によって得られたハロゲノ体にモレキュラシーブス４Ａ、ＮＭＯを加え、不活性ガス雰囲気下、アセトニトリルを溶媒として用い、常温下に反応させることによってアルデヒドへの変換が達成できる。
【０２８０】
合成経路Ｅで一般式（１１ｃ）
【０２８１】
【化８０】
2009040711.tif 000081
【０２８２】
[式中、Ｒ５及びBocは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｃ）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｅ−３）。
【０２８３】
反応はｔ−ブタノールを溶媒として用い、亜塩素酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、2−メチル−2−ブテン及び水を加え、常温下に反応させることが好ましい。
【０２８４】
合成経路Ｅで一般式（１２ｃ）
【０２８５】
【化８１】
2009040711.tif 000082
【０２８６】
[式中、Ｒ１、Ｒ５及びBocは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１１ｃ）で表される化合物をN,O-ジメチルヒドロキシアミンと縮合した後に、一般式（２０）で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｅ−４）。
【０２８７】
N,O-ジメチルヒドロキシアミンとの縮合反応はトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基の存在下、ＤＣＣ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、ジエチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）などの縮合剤を用い、場合によってはＤＭＡＰを触媒量加え、反応溶媒としてＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、塩化メチレンなどを用い、０℃〜常温下に行うことが好ましい。このようにして得られたアミド体をＴＨＦ、エーテル、１，４−ジオキサンなどの溶媒に溶解し、-78℃〜０℃で一般式（２０）で表される化合物を加え、必要に応じ常温下にまで昇温させることが好ましい。
【０２８８】
合成経路Ｅで一般式（１３ｃ−１）
【０２８９】
【化８２】
2009040711.tif 000083
【０２９０】
[式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６及びBocは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１２ｃ）で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（１６）で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｅ−５−１）。
【０２９１】
反応は、工程Ｃ−２−１と同様に行うことができる。
【０２９２】
合成経路Ｅで一般式（１３ｃ−２）
【０２９３】
【化８３】
2009040711.tif 000084
【０２９４】
[式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｘ及びBocは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１２ｃ）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｅ−５−２）。
【０２９５】
反応は、工程Ｃ−２−２と同様に行うことができる。
【０２９６】
合成経路Ｅで一般式（１４ｃ−２）
【０２９７】
【化８４】
2009040711.tif 000085
【０２９８】
[式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６及びBocは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１３ｃ−２）で表される化合物と一般式（１７）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｅ−６−２）。
【０２９９】
反応は、工程Ｃ−３−２と同様に行うことができる。
【０３００】
合成経路Ｅで一般式（１３ｃ−３）
【０３０１】
【化８５】
2009040711.tif 000086
【０３０２】
[式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７及びBocは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１２ｃ）で表される化合物と一般式（１８）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｅ−５−３）。
【０３０３】
反応は、工程Ｃ−２−３と同様に行うことができる。
【０３０４】
合成経路Ｅで一般式（１４ｃ−３）
【０３０５】
【化８６】
2009040711.tif 000087
【０３０６】
[式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びBocは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１３ｃ−３）で表される化合物と一般式（１６）で表される化合物を塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｅ−６−３）。
【０３０７】
反応は、工程Ｃ−３−３と同様に行うことができる。
【０３０８】
合成経路Ｅで一般式（１４ｃ−１）
【０３０９】
【化８７】
2009040711.tif 000088
【０３１０】
[式中、Ｒ１、Ｒ５及びBocは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１３ｃ−１）で表される化合物を加水分解後にヒドラジン誘導体と作用させるか、直接ヒドラジン誘導体と作用させることによって製造することができる（工程Ｅ−６−１）。
【０３１１】
反応は、工程Ｃ−３−１と同様に行うことができる。
【０３１２】
また、一般式（１４ｃ−１）で表される化合物は、一般式（１４ｃ−２）で表される化合物を加水分解後にヒドラジン誘導体と作用させることによっても製造することができる（工程Ｅ−７−２）。
【０３１３】
反応は、工程Ｃ−４−１と同様に行うことができる。
【０３１４】
さらに、一般式（１４ｃ−１）で表される化合物は、一般式（１４ｃ−３）で表される化合物を加水分解後にヒドラジン誘導体と作用させることによっても製造することができる（工程Ｅ−７−３）。
【０３１５】
反応は、工程Ｃ−４−２と同様に行うことができる。
【０３１６】
合成経路Ｅで一般式（３ｃ）で表される化合物は、一般式（１４ｃ−１）で表される化合物を脱保護後、一般式（２２）
【０３１７】
【化８８】
2009040711.tif 000089
【０３１８】
[式中、Ｒ４及びＸは前述の通り]
で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｅ−７−１）。
【０３１９】
脱保護反応は、塩酸含有メタノール、エタノール、エーテル、１，４−ジオキサン、酢酸エチル又はトリフルオロ酢酸を加え常温下に反応させることができる。引き続き一般式（２２）で表される化合物との反応はメタノール、エタノールなどの溶媒、好ましくはエタノールを用い、70℃〜加熱還流下に行うことが好ましい。
【０３２０】
一般式（３）で表される化合物のうち、Heterocycle 1がインドリジン環で、Ａがジヒドロピリダジノン環である化合物、即ち一般式（３ｄ）
【０３２１】
【化８９】
2009040711.tif 000090
【０３２２】
[式中、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｆにより製造することができる。
【０３２３】
＜合成経路Ｆ＞
【０３２４】
【化９０】
2009040711.tif 000091
【０３２５】
合成経路Ｆで、一般式（９ｄ）
【０３２６】
【化９１】
2009040711.tif 000092
【０３２７】
[式中、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（８ｄ）
【０３２８】
【化９２】
2009040711.tif 000093
【０３２９】
[式中、Ｒ１及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物と一般式（２２）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｆ−１）。
【０３３０】
反応は、酢酸エチルを溶媒として用い、60℃〜80℃にて両者を反応させた後に、溶媒をベンゼン、トルエン又はキシレン、好ましくはトルエンにかえ、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデセ−７−エンを加えて、加熱還流することが好ましい。
【０３３１】
合成経路Ｆで一般式（１０ｄ−１）
【０３３２】
【化９３】
2009040711.tif 000094
【０３３３】
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９ｄ）で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（１６）で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｆ−２−１）。
【０３３４】
反応は、工程Ｃ−２−１と同様に行うことができる。
【０３３５】
合成経路Ｆで一般式（１０ｄ−２）
【０３３６】
【化９４】
2009040711.tif 000095
【０３３７】
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５及びＸは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９ｄ）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｆ−２−２）。
【０３３８】
反応は、工程Ｃ−２−２と同様に行うことができる。
【０３３９】
合成経路Ｆで一般式（１１ｄ−１）
【０３４０】
【化９５】
2009040711.tif 000096
【０３４１】
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｄ−２）で表される化合物と一般式（１７）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｆ−３−２）。
【０３４２】
反応は、工程Ｃ−３−２と同様に行うことができる。
【０３４３】
合成経路Ｆで一般式（１０ｄ−３）
【０３４４】
【化９６】
2009040711.tif 000097
【０３４５】
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９ｄ）で表される化合物と一般式（１８）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｆ−２−３）。
【０３４６】
反応は、工程Ｃ−２−３と同様に行うことができる。
【０３４７】
合成経路Ｆで一般式（１１ｄ−２）
【０３４８】
【化９７】
2009040711.tif 000098
【０３４９】
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｄ−３）で表される化合物と一般式（１６）で表される化合物を塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｆ−３−３）。
【０３５０】
反応は、工程Ｃ−３−３と同様に行うことができる。
【０３５１】
合成経路Ｆで一般式（３ｄ）で表される化合物は、一般式（１０ｄ−１）で表される化合物を加水分解後にヒドラジン誘導体を作用させるか、直接ヒドラジン誘導体を作用させることによって製造することができる（工程Ｆ−３−１）。
【０３５２】
反応は、工程Ｃ−３−１と同様に行うことができる。
【０３５３】
また、一般式（３ｄ）で表される化合物は、一般式（１１ｄ−１）で表される化合物を加水分解後にヒドラジン誘導体を作用させることによっても製造することができる（工程Ｆ−４−１）。
【０３５４】
反応は、工程Ｃ−４−１と同様に行うことができる。
【０３５５】
さらに、一般式（３ｄ）で表される化合物は、一般式（１１ｄ−２）で表される化合物を加水分解後にヒドラジン誘導体を作用させることによっても製造することができる（工程Ｆ−４−２）。
【０３５６】
反応は、工程Ｃ−４−２と同様に行うことができる。
【０３５７】
合成経路Ｆで一般式（９ｄ）で表される化合物は下記合成経路Ｆ’によっても製造することができる。
【０３５８】
＜合成経路Ｆ’＞
【０３５９】
【化９８】
2009040711.tif 000099
【０３６０】
合成経路Ｆ’で一般式（１３ｄ−１）
【０３６１】
【化９９】
2009040711.tif 000100
【０３６２】
[式中、Ｒ４、Ｒ５及びＸは前述の通り]
で表される化合物、又は一般式（１３ｄ−２）
【０３６３】
【化１００】
2009040711.tif 000101
【０３６４】
[式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ８は前述の通り]
で表される化合物は各々、一般式（１２ｄ−１）
【０３６５】
【化１０１】
2009040711.tif 000102
【０３６６】
[式中、Ｒ５及びＸは前述の通り]
で表される化合物、又は一般式（１２ｄ−２）
【０３６７】
【化１０２】
2009040711.tif 000103
【０３６８】
[式中、Ｒ５及びＲ８は前述の通り]
で表される化合物と一般式（２２）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｆ’−１−１及びＦ’−１−２）。
【０３６９】
反応は、工程Ｆ−１と同様に行うことができる。
【０３７０】
合成経路Ｆ’で一般式（１４ｄ−２）
【０３７１】
【化１０３】
2009040711.tif 000104
【０３７２】
[式中、Ｒ４及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１３ｄ−２）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ｆ’−２−２）。
【０３７３】
反応は、工程Ｄ’−３−４と同様に行うことができる。
【０３７４】
合成経路Ｆ’で一般式（１４ｄ−１）
【０３７５】
【化１０４】
2009040711.tif 000105
【０３７６】
[式中、Ｒ４及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物は一般式（１４ｄ−２）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｆ’−３−１）。
【０３７７】
反応は、工程Ｄ’−４−１と同様に行うことができる。
【０３７８】
また、一般式（１４ｄ−１）で表される化合物は、一般式（１３ｄ−１）で表される化合物を有機金属試薬と処理した後、ＤＭＦ又は蟻酸エステルと反応させることによって製造することができる（工程Ｆ’−２−３）。
【０３７９】
反応は、工程Ｄ’−３−２と同様に行うことができる。
【０３８０】
さらに、一般式（１４ｄ−１）で表される化合物は、一般式（１３ｄ−２）で表される化合物を還元することによっても製造することができる（工程Ｆ’−２−４）。
【０３８１】
反応は、工程Ｄ’−３−３と同様に行うことができる。
【０３８２】
合成経路Ｆ’で一般式（１５ｄ）
【０３８３】
【化１０５】
2009040711.tif 000106
【０３８４】
[式中、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物は一般式（１４ｄ−１）で表される化合物と一般式（２０）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｆ’−３−２）。
【０３８５】
反応は、工程Ｄ’−４−２と同様に行うことができる。
【０３８６】
合成経路Ｆ’で一般式（９ｄ）で表される化合物は一般式（１５ｄ）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｆ’−４）。
【０３８７】
反応は、工程Ｄ’−４−１と同様に行うことができる。
【０３８８】
また、一般式（９ｄ）で表される化合物は、一般式（１３ｄ−１）で表される化合物を有機金属試薬と処理した後、一般式（１２）で表される化合物、又は一般式（１３）で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｆ’−２−１）。
【０３８９】
反応は、工程Ｃ−１−１と同様に行うことができる。
【０３９０】
合成経路Ｆ及びＦ’で一般式（９ｄ）で表される化合物の中、Ｒ５が炭素数１〜６のアルコキシ基である化合物、即ち一般式（９ｄ−１）
【０３９１】
【化１０６】
2009040711.tif 000107
【０３９２】
[式中、Ｒ１、Ｒ４及びＲ９は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｆ”に示すような２種類の方法によっても製造することができる。
【０３９３】
＜合成経路Ｆ”＞
【０３９４】
【化１０７】
2009040711.tif 000108
【０３９５】
合成経路Ｆ”で一般式（１７ｄ−１）
【０３９６】
【化１０８】
2009040711.tif 000109
【０３９７】
[式中、Ｒ１及びＲ４は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９ｄ）のＲ５が水素原子である化合物、即ち一般式（１６ｄ−１）
【０３９８】
【化１０９】
2009040711.tif 000110
【０３９９】
[式中、Ｒ１及びＲ４は前述の通り]
で表される化合物をエチレングリコールと反応させることによって製造することができる（工程Ｆ”−１−１）。
【０４００】
反応は、工程Ｄ”−１−１と同様に行うことができる。
【０４０１】
合成経路Ｆ”で一般式（１８ｄ−１）
【０４０２】
【化１１０】
2009040711.tif 000111
【０４０３】
[式中、Ｒ１、Ｒ４及びＸは前述の通り]
で表される化合物は一般式（１７ｄ−１）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｆ”−２−１）。
【０４０４】
反応は、工程Ｄ”−２−１と同様に行うことができる。
【０４０５】
合成経路Ｆ”で一般式（１９ｄ−１）
【０４０６】
【化１１１】
2009040711.tif 000112
【０４０７】
[式中、Ｒ１、Ｒ４及びＸは前述の通り]
で表される化合物は一般式（１８ｄ−１）で表される化合物を脱保護することによって製造することができる（工程Ｆ”−３−１）。
【０４０８】
反応は、工程Ｄ”−３−１と同様に行うことができる。
【０４０９】
合成経路Ｆ”で一般式（１７ｄ−２）
【０４１０】
【化１１２】
2009040711.tif 000113
【０４１１】
[式中、Ｒ４及びProは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１４ｄ−２）のＲ５が水素原子である化合物、即ち一般式（１６ｄ−２）
【０４１２】
【化１１３】
2009040711.tif 000114
【０４１３】
[式中、Ｒ４は前述の通り]
で表される化合物を各種アルコール保護基導入反応に付すことによって製造することができる（工程Ｆ”−１−２）。
【０４１４】
反応は、工程Ｄ”−１−２と同様に行うことができる。
【０４１５】
合成経路Ｆ”で一般式（１８ｄ−２）
【０４１６】
【化１１４】
2009040711.tif 000115
【０４１７】
[式中、Ｒ４、Ｘ及びＰｒｏは前述の通り]
で表される化合物は一般式（１７ｄ−２）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｆ”−２−２）。
【０４１８】
反応は、工程Ｄ”−２−１と同様に行うことができる。
【０４１９】
合成経路Ｆ”で一般式（１９ｄ−２）
【０４２０】
【化１１５】
2009040711.tif 000116
【０４２１】
[式中、Ｒ４及びＸは前述の通り]
で表される化合物は一般式（１８ｄ−２）で表される化合物を脱保護し、酸化することによって製造することができる（工程Ｆ”−３−２）。
【０４２２】
反応は、工程Ｄ”−３−２と同様に行うことができる。
【０４２３】
合成経路Ｆ”で、一般式（２０ｄ）
【０４２４】
【化１１６】
2009040711.tif 000117
【０４２５】
[式中、Ｒ４及びＲ９は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１９ｄ−２）で表される化合物と一般式（２１）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｆ”−４−２）。
【０４２６】
反応は、工程Ｄ”−４−２と同様に行うことができる。
【０４２７】
合成経路Ｆ”で、一般式（２１ｄ）
【０４２８】
【化１１７】
2009040711.tif 000118
【０４２９】
[式中、Ｒ１、Ｒ４及びＲ９は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２０ｄ）で表される化合物と一般式（２０）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｆ”−５）。
【０４３０】
反応は、工程Ｄ’−４−２と同様に行うことができる。
【０４３１】
合成経路Ｆ”で、一般式（９ｄ−１）で表される化合物は、一般式（２１ｄ）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｆ”−６）。
【０４３２】
反応は、工程Ｄ’−４−１と同様に行うことができる。
【０４３３】
また、一般式（９ｄ−１）で表される化合物は、一般式（１９ｄ−１）で表される化合物と一般式（２１）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｆ”−４−１）。
【０４３４】
反応は、工程Ｄ”−４−２と同様に行うことができる。
【０４３５】
一般式（３）で表される化合物のうち、Heterocycle 1がベンゾフラン環又はベンゾチオフェン環で、Ａがジヒドロピリダジノン環である化合物、即ち一般式（３ｅ）
【０４３６】
【化１１８】
2009040711.tif 000119
【０４３７】
[式中、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｇにより製造することができる。
【０４３８】
＜合成経路Ｇ＞
【０４３９】
【化１１９】
2009040711.tif 000120
【０４４０】
合成経路Ｇで、一般式（９ｅ）
【０４４１】
【化１２０】
2009040711.tif 000121
【０４４２】
[式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（８ｅ）
【０４４３】
【化１２１】
2009040711.tif 000122
【０４４４】
[式中、Ｒ５、Ｘ及びＹは前述の通り]
で表される化合物をトリフェニルホスホニウムブロミドと反応させた後に、一般式（１９）で表される化合物とを反応させることによって製造することができる（工程Ｇ−１）。
【０４４５】
反応は、アセトニトリル、ＴＨＦ、１、４−ジオキサン、酢酸エチルなどの溶媒、好ましくはアセトニトリルを用い、トリフェニルホスホニウムブロミドを加え加熱還流下反応させた後、反応溶媒をトルエン、ベンゼン又はキシレン、好ましくはトルエンにかえ、トリエチルアミンと一般式（１９）で表される化合物を加え、加熱還流下に反応させることが好ましい。
【０４４６】
合成経路Ｇで一般式（１０ｅ）
【０４４７】
【化１２２】
2009040711.tif 000123
【０４４８】
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９ｅ）で表される化合物を有機金属試薬と処理した後、一般式（１２）で表される化合物、又は一般式（１３）で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｇ−２）。
【０４４９】
反応は、工程Ｃ−１−１と同様に行うことができる。
【０４５０】
合成経路Ｇで一般式（１１ｅ−１） 
【０４５１】
【化１２３】
2009040711.tif 000124
【０４５２】
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｅ）で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（１６）で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｇ−３−１）。
【０４５３】
反応は、工程Ｃ−２−１と同様に行うことができる。
【０４５４】
合成経路Ｇで一般式（１１ｅ−２）
【０４５５】
【化１２４】
2009040711.tif 000125
【０４５６】
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｅ）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｇ−３−２）。
【０４５７】
反応は、工程Ｃ−２−２と同様に行うことができる。
【０４５８】
合成経路Ｇで一般式（１２ｅ−１）
【０４５９】
【化１２５】
2009040711.tif 000126
【０４６０】
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１１ｅ−２）で表される化合物と一般式（１７）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｇ−４−２）。
【０４６１】
反応は、工程Ｃ−３−２と同様に行うことができる。
【０４６２】
合成経路Ｇで一般式（１１ｅ−３）
【０４６３】
【化１２６】
2009040711.tif 000127
【０４６４】
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｅ）で表される化合物と一般式（１８）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｇ−３−３）。
【０４６５】
反応は、工程Ｃ−２−３と同様に行うことができる。
【０４６６】
合成経路Ｇで一般式（１２ｅ−２）
【０４６７】
【化１２７】
2009040711.tif 000128
【０４６８】
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１１ｅ−３）で表される化合物と一般式（１６）で表される化合物を塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｇ−４−３）。
【０４６９】
反応は、工程Ｃ−３−３と同様に行うことができる。
【０４７０】
合成経路Ｇで一般式（３ｅ）で表される化合物は、一般式（１１ｅ−１）で表される化合物を加水分解後にヒドラジン誘導体と作用させるか、直接ヒドラジン誘導体と作用させることによって製造することができる（工程Ｇ−４−１）。
【０４７１】
反応は、工程Ｃ−３−１と同様に行うことができる。
【０４７２】
また、一般式（３ｅ）で表される化合物は、一般式（１２ｅ−１）で表される化合物を加水分解後にヒドラジン誘導体と作用させることによっても製造することができる（工程Ｇ−５−１）。
【０４７３】
反応は、工程Ｃ−４−１と同様に行うことができる。
【０４７４】
さらに、一般式（３ｅ）で表される化合物は、一般式（１２ｅ−２）で表される化合物を加水分解後にヒドラジン誘導体と作用させることによっても製造することができる（工程Ｇ−５−２）。
【０４７５】
反応は、工程Ｃ−４−２と同様に行うことができる。
【０４７６】
一般式（３）で表される化合物のうち、Heterocycle 1がベンゾオキサゾール環又はベンゾチアゾール環でその7位で連結し、Ａがジヒドロピリダジノン環である化合物、即ち一般式（３ｆ）
【０４７７】
【化１２８】
2009040711.tif 000129
【０４７８】
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｈにより製造することができる。
【０４７９】
＜合成経路Ｈ＞
【０４８０】
【化１２９】
2009040711.tif 000130
【０４８１】
合成経路Ｈで、一般式（９ｆ−１）
【０４８２】
【化１３０】
2009040711.tif 000131
【０４８３】
[式中、Ｒ４、Ｒ５及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（８ｆ−１）
【０４８４】
【化１３１】
2009040711.tif 000132
【０４８５】
[式中、Ｒ５及びＹは前述の通り]
で表される化合物と一般式（１９）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｈ−１−１）。
【０４８６】
反応は、パラトルエンスルホン酸、ピリジニウムパラトルエンスルホネートなどを触媒として加え、トルエン、ベンゼン、キシレンなどの溶媒、好ましくはトルエンを用い加熱還流下、脱水しながら反応を行うことが望ましい。
【０４８７】
合成経路Ｈで一般式（９ｆ−２）
【０４８８】
【化１３２】
2009040711.tif 000133
【０４８９】
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５及びＹは前述の通り]
で表される化合物は一般式（８ｆ−２）
【０４９０】
【化１３３】
2009040711.tif 000134
【０４９１】
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５及びＹは前述の通り]
で表される化合物をルイス酸と処理することによって製造することができる（工程Ｈ−１−２）。
【０４９２】
反応は、ベンゼン、ニトロメタン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、塩化メチレンなどの溶媒、好ましくはニトロメタンを用い、四塩化チタン、塩化アルミニウム、塩化スズなどのルイス酸、好ましくは四塩化チタンを用い、常温下〜80℃にて反応させることができる。
【０４９３】
合成経路Ｈで一般式（１０ｆ）
【０４９４】
【化１３４】
2009040711.tif 000135
【０４９５】
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９ｆ−１）で表される化合物と一般式（１４）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｈ−２−１）。
【０４９６】
反応は、工程Ｃ−１−２と同様に行うことができる。
【０４９７】
また、一般式（１０ｆ）で表される化合物は、一般式（９ｆ−２）で表される化合物を脱水することによっても製造することができる（工程Ｈ−２−２）。
【０４９８】
反応は、パラトルエンスルホン酸、ピリジニウムパラトルエンスルホネートなどを触媒として加え、トルエン、ベンゼン、キシレンなどの溶媒、好ましくはトルエンを用い加熱還流下、脱水しながら反応を行うことが好ましい。
【０４９９】
合成経路Ｈで一般式（１１ｆ−１）
【０５００】
【化１３５】
2009040711.tif 000136
【０５０１】
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｆ）で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（１６）で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｈ−３−１）。
【０５０２】
反応は、工程Ｃ−２−１と同様に行うことができる。
【０５０３】
合成経路Ｈで一般式（１１ｆ−２）
【０５０４】
【化１３６】
2009040711.tif 000137
【０５０５】
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｆ）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｈ−３−２）。
【０５０６】
反応は、工程Ｃ−２−２と同様に行うことができる。
【０５０７】
合成経路Ｈで一般式（１２ｆ−１）
【０５０８】
【化１３７】
2009040711.tif 000138
【０５０９】
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１１ｆ−２）で表される化合物と一般式（１７）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｈ−４−２）。
【０５１０】
反応は、工程Ｃ−３−２と同様に行うことができる。
【０５１１】
合成経路Ｈで一般式（１１ｆ−３）
【０５１２】
【化１３８】
2009040711.tif 000139
【０５１３】
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｆ）で表される化合物と一般式（１８）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｈ−３−３）。
【０５１４】
反応は、工程Ｃ−２−３と同様に行うことができる。
【０５１５】
合成経路Ｈで一般式（１２ｆ−２）
【０５１６】
【化１３９】
2009040711.tif 000140
【０５１７】
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１１ｆ−３）で表される化合物と一般式（１６）で表される化合物を塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｈ−４−３）。
【０５１８】
反応は、工程Ｃ−３−３と同様に行うことができる。
【０５１９】
合成経路Ｈで一般式（３ｆ）で表される化合物は、一般式（１１ｆ−１）で表される化合物を加水分解後にヒドラジン誘導体と作用させるか、又は直接ヒドラジン誘導体と作用させることによって製造することができる（工程Ｈ−４−１）。
【０５２０】
反応は、工程Ｃ−３−１と同様に行うことができる。
【０５２１】
また、一般式（３ｆ）で表される化合物は、一般式（１２ｆ−１）で表される化合物を加水分解後にヒドラジン誘導体と作用させることによっても製造することができる（工程Ｈ−５−１）。
【０５２２】
反応は、工程Ｃ−４−１と同様に行うことができる。
【０５２３】
さらに、一般式（３ｆ）で表される化合物は、一般式（１２ｆ−２）で表される化合物を加水分解後にヒドラジン誘導体と作用させることによっても製造することができる（工程Ｈ−５−２）。
【０５２４】
反応は、工程Ｃ−４−２と同様に行うことができる。
【０５２５】
一般式（３）で表される化合物のうち、Heterocycle 1がベンズイミダゾール環で、その７位で連結し、
Ａがジヒドロピリダジノン環である化合物、即ち一般式（３ｇ）
【０５２６】
【化１４０】
2009040711.tif 000141
【０５２７】
[式中、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｊにより製造することができる。
【０５２８】
＜合成経路Ｊ＞
【０５２９】
【化１４１】
2009040711.tif 000142
【０５３０】
合成経路Ｊで、一般式（９ｇ）
【０５３１】
【化１４２】
2009040711.tif 000143
【０５３２】
[式中、Ｒ４及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（８ｇ）
【０５３３】
【化１４３】
2009040711.tif 000144
【０５３４】
[式中、Ｒ５は前述の通り]
で表される化合物と一般式（１９）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｊ−１）。
【０５３５】
反応は、一般式（１９）で表される化合物を溶媒量用い、加熱還流下に反応させることが望ましい。
【０５３６】
合成経路Ｊで一般式（１０ｇ）
【０５３７】
【化１４４】
2009040711.tif 000145
【０５３８】
[式中、Ｒ４、Ｒ５及びＸは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９ｇ）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｊ−２）。
【０５３９】
反応は、ＮＣＳ、ＮＢＳ、ＮＩＳなどをハロゲン化剤として用い、溶媒は塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素などを用い常温下に行うことができる。
【０５４０】
合成経路Ｊで一般式（１１ｇ）
【０５４１】
【化１４５】
2009040711.tif 000146
【０５４２】
[式中、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｇ）で表される化合物を有機金属試薬と処理した後、一般式（１２）で表される化合物、または一般式（１３）で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｊ−３）。
【０５４３】
反応は、工程Ｃ−１−１と同様に行うことができる。
【０５４４】
合成経路Ｊで一般式（１２ｇ−１）
【０５４５】
【化１４６】
2009040711.tif 000147
【０５４６】
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１１ｇ）で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（１６）で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｊ−４−１）。
【０５４７】
反応は、工程Ｃ−２−１と同様に行うことができる。
【０５４８】
合成経路Ｊで一般式（１２ｇ−２）
【０５４９】
【化１４７】
2009040711.tif 000148
【０５５０】
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５及びＸは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１１ｇ）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｊ−４−２）。
【０５５１】
反応は、工程Ｃ−２−２と同様に行うことができる。
【０５５２】
合成経路Ｊで一般式（１３ｇ−１）
【０５５３】
【化１４８】
2009040711.tif 000149
【０５５４】
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１２ｇ−２）で表される化合物と一般式（１７）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｊ−５−２）。
【０５５５】
反応は、工程Ｃ−３−２と同様に行うことができる。
【０５５６】
合成経路Ｊで一般式（１２ｇ−３）
【０５５７】
【化１４９】
2009040711.tif 000150
【０５５８】
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１１ｇ）で表される化合物と一般式（１８）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｊ−４−３）。
【０５５９】
反応は、工程Ｃ−２−３と同様に行うことができる。
【０５６０】
合成経路Ｊで一般式（１３ｇ−２）
【０５６１】
【化１５０】
2009040711.tif 000151
【０５６２】
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１２ｇ−３）で表される化合物と一般式（１６）で表される化合物を塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｊ−５−３）。
【０５６３】
反応は、工程Ｃ−３−３と同様に行うことができる。
【０５６４】
合成経路Ｊで一般式（３ｇ）で表される化合物は、一般式（１２ｇ−１）で表される化合物を加水分解後にヒドラジン誘導体と作用させるか、又は直接ヒドラジン誘導体と作用させることによって製造することができる（工程Ｊ−５−１）。
【０５６５】
反応は、工程Ｃ−３−１と同様に行うことができる。
【０５６６】
また、一般式（３ｇ）で表される化合物は、一般式（１３ｇ−１）で表される化合物を加水分解後にヒドラジン誘導体と作用させることによっても製造することができる（工程Ｊ−６−１）。
【０５６７】
反応は、工程Ｃ−４−１と同様に行うことができる。
【０５６８】
さらに一般式（３ｇ）で表される化合物は、一般式（１３ｇ−２）で表される化合物を加水分解後にヒドラジン誘導体と作用させることによっても製造することができる（工程Ｊ−６−２）。
【０５６９】
反応は、工程Ｃ−４−２と同様に行うことができる。
【０５７０】
一般式（３）で表される化合物のうち、Heterocycle 1がベンゾオキサゾール環又はベンゾチアゾール環でその４位で連結し、Ａがジヒドロピリダジノン環である化合物、即ち一般式（３ｈ）
【０５７１】
【化１５１】
2009040711.tif 000152
【０５７２】
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｋにより製造することができる。
【０５７３】
＜合成経路Ｋ＞
【０５７４】
【化１５２】
2009040711.tif 000153
【０５７５】
合成経路Ｋで、一般式（９ｈ）
【０５７６】
【化１５３】
2009040711.tif 000154
【０５７７】
[式中、Ｒ４、Ｒ５及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（８ｈ）
【０５７８】
【化１５４】
2009040711.tif 000155
【０５７９】
[式中、Ｒ５及びＹは前述の通り]
で表される化合物と一般式（１９）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｋ−１）。
【０５８０】
反応は、工程Ｈ−１−１と同様に行うことができる。
【０５８１】
合成経路Ｋで一般式（１０ｈ）
【０５８２】
【化１５５】
2009040711.tif 000156
【０５８３】
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９ｈ）で表される化合物と一般式（１４）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｋ−２）。
【０５８４】
反応は、工程Ｃ−１−２と同様に行うことができる。
【０５８５】
合成経路Ｋで一般式（１１ｈ−１）
【０５８６】
【化１５６】
2009040711.tif 000157
【０５８７】
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｈ）で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（１６）で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｋ−３−１）。
【０５８８】
反応は、工程Ｃ−２−１と同様に行うことができる。
【０５８９】
合成経路Ｋで一般式（１１ｈ−２）
【０５９０】
【化１５７】
2009040711.tif 000158
【０５９１】
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｈ）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｋ−３−２）。
【０５９２】
反応は、工程Ｃ−２−２と同様に行うことができる。
【０５９３】
合成経路Ｋで一般式（１２ｈ−１）
【０５９４】
【化１５８】
2009040711.tif 000159
【０５９５】
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１１ｈ−２）で表される化合物と一般式（１７）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｋ−４−２）。
【０５９６】
反応は、工程Ｃ−３−２と同様に行うことができる。
【０５９７】
合成経路Ｋで一般式（１１ｈ−３）
【０５９８】
【化１５９】
2009040711.tif 000160
【０５９９】
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｈ）で表されると一般式（１８）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｋ−３−３）。
【０６００】
反応は、工程Ｃ−２−３と同様に行うことができる。
【０６０１】
合成経路Ｋで一般式（１２ｈ−２）
【０６０２】
【化１６０】
2009040711.tif 000161
【０６０３】
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１１ｈ−３）で表される化合物と一般式（１６）で表される化合物を塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｋ−４−３）。
【０６０４】
反応は、工程Ｃ−３−３と同様に行うことができる。
【０６０５】
合成経路Ｋで一般式（３ｈ）で表される化合物は、一般式（１１ｈ−１）で表される化合物を加水分解後にヒドラジン誘導体と作用させるか、直接ヒドラジン誘導体と作用させることによって製造することができる（工程Ｋ−４−１）。
【０６０６】
反応は、工程Ｃ−３−１と同様に行うことができる。
【０６０７】
また、一般式（３ｈ）で表される化合物は、一般式（１２ｈ−１）で表される化合物を加水分解後にヒドラジン誘導体と作用させることによっても製造することができる（工程Ｋ−５−１）。
【０６０８】
反応は、工程Ｃ−４−１と同様に行うことができる。
【０６０９】
さらに、一般式（３ｈ）で表される化合物は、一般式（１２ｈ−２）で表される化合物を加水分解後にヒドラジン誘導体と作用させることによっても製造することができる（工程Ｋ−５−２）。
【０６１０】
反応は、工程Ｃ−４−２と同様に行うことができる。
【０６１１】
一般式（３）で表される化合物の中、Ａがピリダジノン環である化合物、即ち一般式（３ｊ）
【０６１２】
【化１６１】
2009040711.tif 000162
【０６１３】
[式中、Ｒ１及びHeterocycle 1は前述の通り]
で表される化合物は一般式（３ａ−１〜３ｈ）の化合物、即ち一般式（３ｋ）
【０６１４】
【化１６２】
2009040711.tif 000163
【０６１５】
[式中、Ｒ１及びHeterocycle 1は前述の通り]
で表される化合物を酸化することによって製造することができる。
【０６１６】
反応は酢酸溶媒中、臭素を作用させ50℃〜60℃にて反応させるか、アセトニトリル中、塩化銅（II）を常温〜加熱下に反応させることができる。また、ｍ−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウムを水酸化ナトリウム水溶液中にて常温〜加熱還流下に作用させることによっても合成することができる。
【０６１７】
また、一般式（３ｊ）で表される化合物は下記合成経路Ｌによっても製造することができる。
【０６１８】
＜合成経路Ｌ＞
【０６１９】
【化１６３】
2009040711.tif 000164
【０６２０】
合成経路Ｌで一般式（５ｊ）
【０６２１】
【化１６４】
2009040711.tif 000165
【０６２２】
[式中、Heterocycle 1は前述の通り]
で表される化合物は一般式（４ｊ）
【０６２３】
【化１６５】
2009040711.tif 000166
【０６２４】
[式中、Ｘ及びHeterocycle 1は前述の通り]
で表される化合物を有機金属試薬と処理した後、一般式（２３）
【０６２５】
【化１６６】
2009040711.tif 000167
【０６２６】
[式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基]
で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｌ−１）。
【０６２７】
反応はＴＨＦ中、一般式（４ｊ）で表される化合物をＬＤＡ、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム又はｔ−ブチルリチウムと-78℃にて作用させるか、あるいはマグネシウムを加えて加熱還流させた後、一般式(２３)で表される化合物と-78℃〜常温にて反応させることが好ましい。
【０６２８】
合成経路Ｌで一般式（６ｊ）
【０６２９】
【化１６７】
2009040711.tif 000168
【０６３０】
[式中、Ｒ１及びHeterocycle 1は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（５ｊ）で表される化合物と一般式（２４）
【０６３１】
【化１６８】
2009040711.tif 000169
【０６３２】
[式中、Ｒ１及びＸは前述の通り] 
で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｌ−２）。
【０６３３】
反応はテトラキストリフェニルフォスフィンパラジウムなどのパラジウム触媒存在下、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムを塩基として用いＴＨＦ、ベンゼン、トルエン、キシレン、１、４−ジオキサンなどの溶媒中、80℃〜加熱還流下に行うことが好ましい。
【０６３４】
合成経路Ｌで一般式（７ｊ）
【０６３５】
【化１６９】
2009040711.tif 000170
【０６３６】
[式中、Ｒ１、Ｘ及びHeterocycle 1は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（５ｊ）で表される化合物と一般式（２５）
【０６３７】
【化１７０】
2009040711.tif 000171
【０６３８】
[式中、Ｒ１及びＸは前述の通り] 
で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｌ−３）。
【０６３９】
反応は、工程Ｌ−２と同様に行うことができる。
【０６４０】
合成経路Ｌで一般式（３ｊ）で表される化合物は一般式（７ｊ）で表される化合物を加水分解することによって製造することができる（工程Ｌ−５）。
【０６４１】
反応は、酢酸中80℃〜90℃に加熱して行うことが好ましい。
【０６４２】
また、一般式（３ｊ）で表される化合物は、一般式（６ｊ）で表される化合物を加水分解することによっても製造することができる（工程Ｌ−４）。
【０６４３】
反応は、メタノール、エタノール、ＴＨＦなどの溶媒中アンモニア水を作用させることによって合成することがきる。
【０６４４】
一般式（３ｋ）で表される化合物は一般式（３ｊ）で表される化合物を還元することによっても製造することができる。
【０６４５】
反応は、酢酸溶媒中、亜鉛を加え80℃〜90℃にて行うことが好ましい。
【０６４６】
一般式（３）で表される化合物の中、Ａがピリダジノン環で、Ｒ１が水素原子である化合物、即ち一般式（３ｍ）  
【０６４７】
【化１７１】
2009040711.tif 000172
【０６４８】
[式中、Heterocycle 1は前述の通り]
で表される化合物は一般式（４ｍ）
【０６４９】
【化１７２】
2009040711.tif 000173
【０６５０】
[式中、Heterocycle 1は前述の通り]
で表される化合物をグリオキシル酸と反応させた後、ヒドラジン誘導体と処理することによって製造することができる。
【０６５１】
反応はメタノール又はエタノールを溶媒として用い、グリオキシル酸と水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液を加え常温、好適には50℃〜80℃にて行うことが望ましい。引き続く環化反応はベンゼン、トルエン、エタノール又は酢酸、好ましくはエタノールを反応溶媒として用い、常温もしくは加熱還流下にヒドラジン、ヒドラジン塩酸塩又はヒドラジン酢酸塩と反応させることができる。
【０６５２】
一般式（３）で表される化合物の中、Heterocycle 1がキノリン環で、Ａがピラゾロン環である化合物、即ち一般式（３ａ’）
【０６５３】
【化１７３】
2009040711.tif 000174
【０６５４】
[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物は、例えば以下に示す合成経路Ｎにより製造することができる。
【０６５５】
＜合成経路Ｎ＞
【０６５６】
【化１７４】
2009040711.tif 000175
【０６５７】
合成経路Ｎで一般式（９ａ’）
【０６５８】
【化１７５】
2009040711.tif 000176
【０６５９】
[式中、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（８ａ−１）で表される化合物を有機金属試薬と処理した後、一般式（２６）
【０６６０】
【化１７６】
2009040711.tif 000177
【０６６１】
[式中、Ｒ２及びＴは前述の通り]
で表される化合物、又は一般式（２７）
【０６６２】
【化１７７】
2009040711.tif 000178
【０６６３】
[式中、Ｒ２は前述の通り]で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｎ−１−１）。
【０６６４】
反応は工程Ｃ−１−１と同様に行うことができる。
【０６６５】
また、一般式（９ａ’）で表される化合物は一般式(８ａ−２)で表される化合物と一般式（２８）
【０６６６】
【化１７８】
2009040711.tif 000179
【０６６７】
[式中、Ｒ２及びＸは前述の通り]
で表される化合物を反応させることによっても製造することができる(工程Ｎ−１−２)。
【０６６８】
反応は工程Ｃ−１−２と同様に行うことができる。
【０６６９】
さらに一般式（９ａ’）で表される化合物は、一般式（８ａ’）
【０６７０】
【化１７９】
2009040711.tif 000180
【０６７１】
[式中、Ｒ２及びＲ５は前述の通り] 
で表される化合物と一般式（１５）で表される化合物を反応させることによっても製造することができる(工程Ｎ−１−３)。
【０６７２】
反応は、工程Ｃ−１−３と同様に行うことができる。
【０６７３】
合成経路Ｎで一般式（１１ａ’）
【０６７４】
【化１８０】
2009040711.tif 000181
【０６７５】
[式中、Ｒ４及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（８ａ−１）で表される化合物を有機金属試薬と処理した後、ＤＭＦ又は蟻酸エステルと反応させることによって製造することができる（工程Ｎ−１−４）。
【０６７６】
反応は工程Ｄ’−３−２と同様に行うことができる。
【０６７７】
合成経路Ｎで一般式（１０ａ’）
【０６７８】
【化１８１】
2009040711.tif 000182
【０６７９】
[式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９ａ’）で表される化合物と一般式（１８）で表される化合物を塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｎ−２）。
【０６８０】
反応は、工程Ｃ−２−３と同様に行うことができる。
【０６８１】
合成経路Ｎで一般式（１２ａ’）
【０６８２】
【化１８２】
2009040711.tif 000183
【０６８３】
[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１１ａ’）で表される化合物と一般式（２９）
【０６８４】
【化１８３】
2009040711.tif 000184
【０６８５】
[式中、ＴＭＳはトリメチルシリル基をＲ７は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ２及びＲ３は前述の通り]
で表される化合物をルイス酸の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｎ−３）。
【０６８６】
反応はジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルムなどを溶媒として用い、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体、塩化鉄、四塩化チタン、塩化アルミニウムなどのルイス酸、好ましくは三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体を加え、常温下にて反応させることが好ましい。
【０６８７】
合成経路Ｎで一般式（１３ａ’）
【０６８８】
【化１８４】
2009040711.tif 000185
【０６８９】
[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ａ’）で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（３０）
【０６９０】
【化１８５】
2009040711.tif 000186
【０６９１】
[式中、Ｒ３及びＸは前述の通り]
で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｎ−４）。
【０６９２】
反応は、一般式（１０ａ’）で表される化合物を水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミドなどを塩基として用い、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどを反応溶媒として用い−78℃〜０℃にて処理した後、一般式（３０）で表される化合物を反応させ徐々に常温下にまで昇温させることが好ましい。
【０６９３】
また、一般式（１３ａ’）で表される化合物は、一般式（１２ａ’）で表される化合物を酸化することによって製造することができる。（工程Ｎ−５）
反応は、工程Ｄ’−４−１と同様に行うことができる。
【０６９４】
合成経路Ｎで一般式（３ａ’）で表される化合物は、一般式（１３ａ’）で表される化合物にヒドラジン誘導体を作用させることによって製造することができる（工程Ｎ−６）。
【０６９５】
ヒドラジン誘導体としては、ヒドラジンやヒドラジン酢酸塩、ヒドラジン塩酸塩などのヒドラジンの塩又はカルバジン酸t−ブチル、カルバジン酸メチル、カルバジン酸ベンジルなどのカルバジン酸エステルを用いることができる。
【０６９６】
反応は、ヒドラジン又はその塩を用いる場合では、ベンゼン、トルエン、酢酸、エタノールを反応溶媒として用い、常温もしくは加熱還流下、好ましくは加熱還流下に反応させることができる。
【０６９７】
また、カルバジン酸エステルを用いる場合では、ベンゼン、トルエン、キシレンなどを反応溶媒として用い、パラトルエンスルホン酸やピリジニウムパラトルエンスルホネートなどを酸触媒として用い、好ましくはDean-Starkトラップを用いた脱水条件下にて、加熱還流下に反応させることができ、必要であれば反応後得られた化合物をトリフルオロ酢酸、塩化水素含有メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジエチルエーテルなどの酸性条件下にて脱保護を行うことが好ましい。
【０６９８】
また、合成経路Ｎで一般式（１３ａ’）で表される化合物は、下記合成経路Ｎ’に示す方法によっても製造することができる。
【０６９９】
＜合成経路Ｎ’＞
【０７００】
【化１８６】
2009040711.tif 000187
【０７０１】
合成経路Ｎ’で一般式（９ａ’−１）
【０７０２】
【化１８７】
2009040711.tif 000188
【０７０３】
[式中、Ｒ４及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（８ａ−１）で表される化合物を有機金属試薬と処理した後、一般式（３１）
【０７０４】
【化１８８】
2009040711.tif 000189
【０７０５】
[式中、Ｔは前述の通り]
で表される化合物又は無水酢酸と反応させることによって製造することができる（工程Ｎ’−１−１）。
【０７０６】
反応は工程Ｃ−１−１と同様に行うことができる。
【０７０７】
また、一般式（９ａ’−１）で表される化合物は一般式(８ａ−２)で表される化合物と一般式（３２）
【０７０８】
【化１８９】
2009040711.tif 000190
【０７０９】
[式中、Ｘは前述の通り]
で表される化合物を反応させることによっても製造することができる(工程Ｎ’−１−２)。
【０７１０】
反応は工程Ｃ−１−２と同様に行うことができる。
【０７１１】
さらに一般式（９ａ’−１）で表される化合物は、一般式（８ａ’−１）
【０７１２】
【化１９０】
2009040711.tif 000191
【０７１３】
[式中、Ｒ５は前述の通り] 
で表される化合物と一般式（１５）で表される化合物を反応させることによっても製造することができる(工程Ｎ’−１−３)。
【０７１４】
反応は、工程Ｃ−１−３と同様に行うことができる。
【０７１５】
合成経路Ｎ’で一般式（１０ａ’−１）
【０７１６】
【化１９１】
2009040711.tif 000192
【０７１７】
[式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９ａ’−１）で表される化合物と一般式（１８）で表される化合物を塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｎ’−２）。
【０７１８】
反応は、工程Ｃ−２−３と同様に行うことができる。
【０７１９】
合成経路Ｎ’で、一般式（１３ａ’）で表される化合物は、一般式（１０ａ’−１）で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（３３）
【０７２０】
【化１９２】
2009040711.tif 000193
【０７２１】
[式中、Ｒ２及びＸは前述の通り]
で表される化合物と反応させた、更に塩基で処理し、一般式（３０）で表される化合物を作用させることによって製造することができる（工程Ｎ’−３）。
【０７２２】
反応は、一般式（１０ａ’−１）で表される化合物を水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミドなどを塩基として用い、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどを反応溶媒として用い−７８℃〜０℃にて処理した後、一般式（３３）で表される化合物を反応させ徐々に常温下にまで昇温させた後、−78℃から０℃にて水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミドなどを塩基として処理し、一般式（３０）で表される化合物を反応させ徐々に常温下にまで昇温させることが好ましい。
【０７２３】
一般式（３）で表される化合物の中、Heterocycle 1がトリアゾロピリジン環で、Ａがピラゾロン環である化合物、即ち一般式（３ｂ’）
【０７２４】
【化１９３】
2009040711.tif 000194
【０７２５】
[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｏにより製造することができる。
【０７２６】
＜合成経路Ｏ＞
【０７２７】
【化１９４】
2009040711.tif 000195
【０７２８】
合成経路Ｏで一般式（９ｂ’−１）
【０７２９】
【化１９５】
2009040711.tif 000196
【０７３０】
[式中、Ｒ２及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（８ｂ’−１）
【０７３１】
【化１９６】
2009040711.tif 000197
【０７３２】
[式中、Ｒ２及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物をＭＳＨと作用させることによって製造することができる（工程Ｏ−１−１）。
【０７３３】
反応は工程Ｄ−１と同様に行うことができる。
【０７３４】
合成経路Ｏで一般式（１０ｂ’−１）
【０７３５】
【化１９７】
2009040711.tif 000198
【０７３６】
[式中、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９ｂ’−１）で表される化合物に一般式（１９）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｏ−２−１）。
【０７３７】
反応は工程Ｄ−２と同様に行うことができる。
【０７３８】
合成経路Ｏで一般式（１１ｂ’−１）
【０７３９】
【化１９８】
2009040711.tif 000199
【０７４０】
[式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｂ’−１）で表される化合物に一般式（１８）で表される化合物と塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｏ−３−１）。
【０７４１】
反応は、工程Ｃ−２−３と同様に行うことができる。
【０７４２】
合成経路Ｏで一般式（９ｂ’−２）
【０７４３】
【化１９９】
2009040711.tif 000200
【０７４４】
[式中、Ｒ５は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（８ｂ’−２）
【０７４５】
【化２００】
2009040711.tif 000201
【０７４６】
[式中、Ｒ５は前述の通り]
で表される化合物を、ＭＳＨと作用させることによって製造することができる（工程Ｏ−１−２）。
【０７４７】
反応は工程Ｄ−１と同様に行うことができる。
【０７４８】
合成経路Ｏで一般式（１０ｂ’−２）
【０７４９】
【化２０１】
2009040711.tif 000202
【０７５０】
[式中、Ｒ４及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９ｂ’−２）で表される化合物と一般式（１９）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｏ−２−２）。
【０７５１】
反応は工程Ｄ−２と同様に行うことができる。
【０７５２】
合成経路Ｏで一般式（１１ｂ’−２）
【０７５３】
【化２０２】
2009040711.tif 000203
【０７５４】
[式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｂ’−２）で表される化合物と一般式（１８）で表される化合物を塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｏ−３−２）。
【０７５５】
反応は、工程Ｃ−２−３と同様に行うことができる。
【０７５６】
合成経路Ｏで一般式（１２ｂ’）
【０７５７】
【化２０３】
2009040711.tif 000204
【０７５８】
[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１１ｂ’−１）で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（３０）で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｏ−４−１）。
【０７５９】
反応は、工程Ｎ−４と同様に行うことができる。
【０７６０】
また、一般式（１２ｂ’）で表される化合物は、一般式（１１ｂ’−２）で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（３３）で表される化合物と反応させた後に、更に塩基で処理し、一般式（３０）で表される化合物を作用させることによって製造することができる（工程Ｏ−４−２）。
【０７６１】
反応は、工程Ｎ’−３と同様に行うことができる。
【０７６２】
合成経路Ｏで一般式（３ｂ’）で表される化合物は、一般式（１２ｂ’）で表される化合物にヒドラジン誘導体を作用させることによって製造することができる（工程Ｏ−５）。
【０７６３】
反応は工程Ｎ−６と同様に行うことができる。
【０７６４】
合成経路Ｏで一般式（１０ｂ’-1）及び(１２ｂ’)で表される化合物は下記合成経路Ｏ’によっても製造することができる。
【０７６５】
＜合成経路Ｏ’＞
【０７６６】
【化２０４】
2009040711.tif 000205
【０７６７】
合成経路Ｏ’で一般式（１５ｂ’−１）
【０７６８】
【化２０５】
2009040711.tif 000206
【０７６９】
[式中、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物は一般式（１４ｂ−１）で表される化合物と一般式（３４）
【０７７０】
【化２０６】
2009040711.tif 000207
【０７７１】
[式中、Ｍ１及びＲ２は前述の通り]
で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｏ’−１−１）。
【０７７２】
反応は工程Ｄ’−４−２と同様に行うことができる。
【０７７３】
合成経路Ｏ’で一般式（１０ｂ’−１）で表される化合物は一般式（１５ｂ’−１）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｏ’−２）。
【０７７４】
反応は工程Ｄ’−４−１と同様に行うことができる。
【０７７５】
また、一般式（１０ｂ’−１）で表される化合物は一般式（１３ｂ−１）で表される化合物を有機金属試薬と処理した後、一般式（２６）で表される化合物、又は一般式（２７）で表される化合物と反応させることによっても製造することができる（工程Ｏ’−３）。
【０７７６】
反応は工程Ｃ−１−１と同様に行うことができる。
【０７７７】
合成経路Ｏ’で一般式（１５ｂ’−２）
【０７７８】
【化２０７】
2009040711.tif 000208
【０７７９】
[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１４ｂ−１）で表される化合物と一般式（２９）で表される化合物をルイス酸の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｏ’−１−２）。
【０７８０】
反応は工程Ｎ−３と同様に行うことができる。
【０７８１】
合成経路Ｏ’で一般式（１２ｂ’）で表される化合物は一般式（１５ｂ’−２）で表される化合物を酸化することによって製造することができる。（工程Ｏ’−４）
反応は工程Ｄ’−４−１と同様に行うことができる。
【０７８２】
合成経路Ｏ及びＯ’で一般式（１０ｂ’−１）で表される化合物中、Ｒ５が炭素数１〜６のアルコキシ基である化合物、即ち一般式（１０ｂ’−３）
【０７８３】
【化２０８】
2009040711.tif 000209
【０７８４】
[式中、Ｒ２、Ｒ４及びＲ９は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｏ”に示すような方法によっても製造することができる。
【０７８５】
＜合成経路Ｏ”＞
【０７８６】
【化２０９】
2009040711.tif 000210
【０７８７】
合成経路Ｏ”で一般式（1３ｂ’）
【０７８８】
【化２１０】
2009040711.tif 000211
【０７８９】
[式中、Ｒ２及びＲ４は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｂ’−１）のＲ５が水素原子である化合物、即ち一般式（１０ｂ’−４）
【０７９０】
【化２１１】
2009040711.tif 000212
【０７９１】
[式中、Ｒ２及びＲ４は前述の通り]
で表される化合物をエチレングリコールと反応させることによって製造することができる（工程Ｏ”−１）。
【０７９２】
反応は、工程Ｄ”−１−１と同様に行うことができる。
【０７９３】
合成経路Ｏ”で一般式（１４ｂ’）
【０７９４】
【化２１２】
2009040711.tif 000213
【０７９５】
[式中、Ｒ２、Ｒ４及びＸは前述の通り]
で表される化合物は一般式（１３ｂ’）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｏ”−２）。
【０７９６】
反応は、工程Ｄ”−２−１と同様に行うことができる。
【０７９７】
合成経路Ｏ”で一般式（１５ｂ’）
【０７９８】
【化２１３】
2009040711.tif 000214
【０７９９】
[式中、Ｒ２、Ｒ４及びＸは前述の通り]
で表される化合物は一般式（１４ｂ’）で表される化合物を脱保護することによって製造することができる（工程Ｏ”−３）。
【０８００】
反応は工程Ｄ”−３−１と同様に行うことができる。
【０８０１】
合成経路Ｏ”で、一般式（１６ｂ’）
【０８０２】
【化２１４】
2009040711.tif 000215
【０８０３】
[式中、Ｒ２、Ｒ４及びＲ９は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２０ｂ）で表される化合物と一般式（３４）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｏ”−５）。
【０８０４】
反応は工程Ｄ’−４−２と同様に行うことができる。
【０８０５】
合成経路Ｏ”で、一般式（１０ｂ’−３）で表される化合物は、一般式（１６ｂ’）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｏ”−６）。
【０８０６】
反応は、工程Ｄ’−４−１と同様に行うことができる。
【０８０７】
また、一般式（１０ｂ’−３）で表される化合物は、一般式（１５ｂ’）で表される化合物と一般式（２１）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｏ”−４）。
【０８０８】
反応は工程Ｄ”−４−２  と同様に行うことができる。
【０８０９】
一般式（３）で表される化合物のうち、Heterocycle１がイミダゾピリジン環で、Ａがピラゾロン環である化合物、即ち一般式（３ｃ’）
【０８１０】
【化２１５】
2009040711.tif 000216
【０８１１】
[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｐにより製造することができる。
【０８１２】
＜合成経路Ｐ＞
【０８１３】
【化２１６】
2009040711.tif 000217
【０８１４】
合成経路Ｐで一般式（１２ｃ’−１）
【０８１５】
【化２１７】
2009040711.tif 000218
【０８１６】
[式中、Ｒ２、Ｒ５及びBocは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１１ｃ）で表される化合物をN,O-ジメチルヒドロキシアミンと縮合した後に、一般式（３４）の化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｐ−４−１）。
【０８１７】
反応は工程Ｅ−４と同様に行うことができる。
【０８１８】
合成経路Ｐで一般式（１２ｃ’−２）
【０８１９】
【化２１８】
2009040711.tif 000219
【０８２０】
[式中、Ｒ５及びBocは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１１ｃ）で表される化合物をN,O-ジメチルヒドロキシアミンと縮合した後に、一般式（３５）
【０８２１】
【化２１９】
2009040711.tif 000220
【０８２２】
[式中、Ｍ１は前述の通り]
で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｐ−４−２）。
【０８２３】
反応は、工程Ｅ−４と同様に行うことができる。
【０８２４】
合成経路Ｐで一般式（１１ｃ’）
【０８２５】
【化２２０】
2009040711.tif 000221
【０８２６】
[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７及びＢｏｃは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｃ）で表される化合物と一般式（２９）で表される化合物をルイス酸の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｐ−１）。
【０８２７】
反応は、工程Ｎ−３と同様に行うことができる。
【０８２８】
合成経路Ｐで一般式（１３ｃ’−１）
【０８２９】
【化２２１】
2009040711.tif 000222
【０８３０】
[式中、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７及びＢｏｃは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１２ｃ’−１）で表される化合物と一般式（１８）で表される化合物を塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｐ−５−１）。
【０８３１】
反応は、工程Ｃ−２−３と同様に行うことができる。
【０８３２】
合成経路Ｐで一般式（１３ｃ’−２）
【０８３３】
【化２２２】
2009040711.tif 000223
【０８３４】
[式中、Ｒ５、Ｒ７及びＢｏｃは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１２ｃ’−２）で表される化合物と一般式（１８）で表される化合物を塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｐ−５−２）。
【０８３５】
反応は、工程Ｃ−２−３と同様に行うことができる。
【０８３６】
合成経路Ｐで一般式（１２ｃ’）
【０８３７】
【化２２３】
2009040711.tif 000224
【０８３８】
[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７及びＢｏｃは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１１ｃ’）で表される化合物を酸化することによって製造することができる。（工程Ｐ−２）
反応は、工程Ｄ’−４−１と同様に行うことができる。
【０８３９】
また、一般式（１２ｃ’）で表される化合物は、一般式（１３ｃ’−１）で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（３０）で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｐ−６−１）。
【０８４０】
反応は、工程Ｎ−４と同様に行うことができる。
【０８４１】
また、一般式（１２ｃ’）で表される化合物は、一般式（１３ｃ’−２）で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（３３）で表される化合物と反応させた後に、更に塩基で処理し、一般式（３０）で表される化合物を作用させることによって製造することができる（工程Ｐ−６−２）。
【０８４２】
反応は、工程Ｎ’−３と同様に行うことができる。
【０８４３】
合成経路Ｐで一般式（１４ｃ’）
【０８４４】
【化２２４】
2009040711.tif 000225
【０８４５】
[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＢｏｃは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１２ｃ’）で表される化合物にヒドラジン誘導体を作用させることによって製造することができる（工程Ｐ−３）。
【０８４６】
反応は、工程Ｎ−６と同様に行うことができる。
【０８４７】
合成経路Ｐで一般式（３ｃ’）で表される化合物は、一般式（１４ｃ’）で表される化合物を脱保護後、一般式（２２）で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｐ−７）。
【０８４８】
反応は工程Ｅ−７−１と同様に行うことができる。
【０８４９】
一般式（３）で表される化合物のうち、Heterocycle１がインドリジン環で、Ａがピラゾロン環である化合物、即ち一般式（３ｄ’）
【０８５０】
【化２２５】
2009040711.tif 000226
【０８５１】
[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｑにより製造することができる。
【０８５２】
＜合成経路Ｑ＞
【０８５３】
【化２２６】
2009040711.tif 000227
【０８５４】
合成経路Ｑで一般式（９ｄ’−１）
【０８５５】
【化２２７】
2009040711.tif 000228
【０８５６】
[式中、Ｒ４及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１３ｄ−２）で表される化合物を加水分解することによって製造することができる（工程Ｑ−１−１）。
【０８５７】
反応は、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどを溶媒として用い、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウム水溶液を加え０℃〜80℃にて反応させることができる。
【０８５８】
合成経路Ｑで一般式（１０ｄ’−１）
【０８５９】
【化２２８】
2009040711.tif 000229
【０８６０】
[式中、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９ｄ’−１）で表される化合物をN,O-ジメチルヒドロキシアミンと縮合した後に、一般式（３４）で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｑ−２−１）。
【０８６１】
反応は工程Ｅ−４と同様に行うことができる。
【０８６２】
また、一般式（１０ｄ’−１）で表される化合物は、一般式（８ｄ’−１）
【０８６３】
【化２２９】
2009040711.tif 000230
【０８６４】
[式中、Ｒ２及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物と一般式（２２）で表される化合物を反応させた後、塩基で処理することによっても製造することができる（工程Ｑ−１−４）。
【０８６５】
反応は工程Ｆ−１と同様に行うことができる。
【０８６６】
合成経路Ｑで一般式（１１ｄ’）
【０８６７】
【化２３０】
2009040711.tif 000231
【０８６８】
[式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｄ’−１）で表される化合物と一般式（１８）で表される化合物を塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｑ−３−１）。
【０８６９】
反応は工程Ｃ−２−３と同様に行うことができる。
【０８７０】
合成経路Ｑで一般式（９ｄ’−２）
【０８７１】
【化２３１】
2009040711.tif 000232
【０８７２】
[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１４ｄ−１）で表される化合物と一般式（２９）で表される化合物をルイス酸の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｑ−１−２）。
【０８７３】
反応は工程Ｎ−３と同様に行うことができる。
【０８７４】
合成経路Ｑで一般式（９ｄ’−３）
【０８７５】
【化２３２】
2009040711.tif 000233
【０８７６】
[式中、Ｒ４及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（８ｄ’−２）
【０８７７】
【化２３３】
2009040711.tif 000234
【０８７８】
[式中、Ｒ５は前述の通り]
で表される化合物と一般式（２２）で表される化合物を反応させた後、塩基で処理することによっても製造することができる（工程Ｑ−１−３）。
【０８７９】
反応は工程Ｆ−１と同様に行うことができる。
【０８８０】
合成経路Ｑで一般式（１０ｄ’−３） 
【０８８１】
【化２３４】
2009040711.tif 000235
【０８８２】
[式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９ｄ’−３）で表される化合物と一般式（１８）で表される化合物を塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｑ−２−３）。
【０８８３】
反応は工程Ｃ−２−３と同様に行うことができる。
【０８８４】
合成経路Ｑで一般式（１０ｄ’−２）
【０８８５】
【化２３５】
2009040711.tif 000236
【０８８６】
[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１１ｄ’）で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（３０）で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｑ−４）。
【０８８７】
反応は工程Ｎ−４と同様に行うことができる。
【０８８８】
また、一般式（１０ｄ’−２）で表される化合物は、一般式（１０ｄ’−３）で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（３３）で表される化合物と反応させ、更に塩基で処理し、一般式（３０）で表される化合物を作用させることによって製造することができる（工程Ｑ−３−２）。
【０８８９】
反応は工程Ｎ’−３と同様に行うことができる。
【０８９０】
さらに、一般式（１０ｄ’−２）で表される化合物は，一般式（９ｄ’−２）で表される化合物を酸化することによって製造することができる。（工程Ｑ−２−２）
反応は工程Ｄ’−４−１と同様に行うことができる。
【０８９１】
合成経路Ｑで一般式（３ｄ’）で表される化合物は、一般式（１０ｄ’−２）で表される化合物にヒドラジン誘導体を作用させることによって製造することができる（工程Ｑ−５）。
【０８９２】
反応は工程Ｎ−６と同様に行うことができる。
【０８９３】
合成経路Ｑで一般式（１０ｄ’−１）で表される化合物の中、Ｒ５が炭素数１〜６のアルコキシ基である化合物、即ち一般式（１０ｄ’）
【０８９４】
【化２３６】
2009040711.tif 000237
【０８９５】
[式中、Ｒ２、Ｒ４及びＲ９は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｑ’により製造することができる。
【０８９６】
＜合成経路Ｑ’＞
【０８９７】
【化２３７】
2009040711.tif 000238
【０８９８】
合成経路Ｑ’で、一般式（１３ｄ’）
【０８９９】
【化２３８】
2009040711.tif 000239
【０９００】
[式中、Ｒ２及びＲ４は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｄ’−１）のＲ５が水素原子である化合物、即ち一般式（１２ｄ’）
【０９０１】
【化２３９】
2009040711.tif 000240
【０９０２】
[式中、Ｒ２及びＲ４は前述の通り]
で表される化合物をエチレングリコールと反応させることによって製造することができる（工程Ｑ’−１）。
【０９０３】
反応は、工程Ｄ”−１−１と同様に行うことができる。
【０９０４】
合成経路Ｑ’で一般式（１４ｄ’）
【０９０５】
【化２４０】
2009040711.tif 000241
【０９０６】
[式中、Ｒ２、Ｒ４及びＸは前述の通り]
で表される化合物は一般式（１３ｄ’）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｑ’−２）。
【０９０７】
反応は工程Ｄ”−２−１と同様に行うことができる。
【０９０８】
合成経路Ｑ’で一般式（１５ｄ’）
【０９０９】
【化２４１】
2009040711.tif 000242
【０９１０】
[式中、Ｒ２、Ｒ４及びＸは前述の通り]
で表される化合物は一般式（１４ｄ’）で表される化合物を脱保護することによって製造することができる（工程Ｑ’−３）。
【０９１１】
反応は工程Ｄ”−３−１と同様に行うことができる。
【０９１２】
合成経路Ｑ’で一般式（１０ｄ’）で表される化合物は、一般式（１５ｄ’）で表される化合物と一般式（２１）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｑ’−４）。
【０９１３】
反応は工程Ｄ”−４−１と同様に行うことができる。
【０９１４】
一般式（３）で表される化合物のうち、Heterocycle１がベンゾフラン環またはベンゾチオフェン環で、Ａがピラゾロン環である化合物、即ち一般式（３ｅ’）
【０９１５】
【化２４２】
2009040711.tif 000243
【０９１６】
[式中Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｒにより製造することができる。
【０９１７】
＜合成経路Ｒ＞
【０９１８】
【化２４３】
2009040711.tif 000244
【０９１９】
合成経路Ｒで一般式（１０ｅ’−１）
【０９２０】
【化２４４】
2009040711.tif 000245
【０９２１】
[式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９ｅ）で表される化合物を有機金属試薬と処理した後、一般式（２６）で表される化合物又は一般式（２７）で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｒ−１−１）。
【０９２２】
反応は工程Ｃ−１−１と同様に行うことができる。
合成経路Ｒで一般式（１０ｅ’−２）
【０９２３】
【化２４５】
2009040711.tif 000246
【０９２４】
[式中、Ｒ４、Ｒ５及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９ｅ）で表される化合物を有機金属試薬と処理した後、一般式（３１）で表される化合物又は無水酢酸と反応させることによって製造することができる（工程Ｒ−１−２）。
【０９２５】
反応は工程Ｃ−１−１と同様に行うことができる。
【０９２６】
合成経路Ｒで一般式（１１ｅ’−１） 
【０９２７】
【化２４６】
2009040711.tif 000247
【０９２８】
[式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｅ’−１）で表される化合物と一般式（３３）で表される化合物を塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｒ−２−１）。
【０９２９】
反応は工程Ｎ−４と同様に行うことができる。
【０９３０】
合成経路Ｒで一般式（１１ｅ’−２） 
【０９３１】
【化２４７】
2009040711.tif 000248
【０９３２】
[式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｅ’−２）で表される化合物と一般式（１８）で表される化合物を塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｒ−２−２）。
【０９３３】
反応は工程Ｃ−２−３と同様に行うことができる。
【０９３４】
合成経路Ｒで一般式（１０ｅ’−３）
【０９３５】
【化２４８】
2009040711.tif 000249
【０９３６】
[式中、Ｒ４、Ｒ５及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９ｅ）で表される化合物を有機金属試薬と処理した後に、ＤＭＦ又は蟻酸エステルと反応させることによって製造することができる（工程Ｒ−１−３）。
【０９３７】
反応は工程Ｃ−１−１と同様に行うことができる。
【０９３８】
合成経路Ｒで一般式（１１ｅ’−３）
【０９３９】
【化２４９】
2009040711.tif 000250
【０９４０】
[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｅ’−３）で表される化合物と一般式（２９）で表される化合物をルイス酸の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｒ−２−３）。
【０９４１】
反応は工程Ｎ−３と同様に行うことができる。
【０９４２】
合成経路Ｒで一般式（１２ｅ’）
【０９４３】
【化２５０】
2009040711.tif 000251
【０９４４】
[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１１ｅ’−１）で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（３０）で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｒ−３−１）。
【０９４５】
反応は工程Ｎ−４と同様に行うことができる。
【０９４６】
また、一般式（１２ｅ’）で表される化合物は、一般式（１１ｅ’−２）で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（３３）で表される化合物と反応させ、更に塩基で処理し、一般式（３０）で表される化合物を作用させることによっても製造することができる（工程Ｒ−３−２）。
【０９４７】
反応は工程Ｎ’−３と同様に行うことができる。
【０９４８】
さらに、一般式（１２ｅ’）で表される化合物は，一般式（１１ｅ’−３）で表される化合物を酸化することによっても製造することができる。（工程Ｒ−３−３）
反応は工程Ｄ’−４−１と同様に行うことができる。
【０９４９】
合成経路Ｒで一般式（３ｅ’）で表される化合物は、一般式（１２ｅ’）で表される化合物にヒドラジン誘導体を作用させることによって製造することができる（工程Ｒ−４）。
【０９５０】
反応は工程Ｎ−６と同様に行うことができる。
【０９５１】
一般式（３）で表される化合物のうち、Ａがピラゾロン環で、Heterocycle１がベンゾチアゾール環又はベンゾフラン環でその7位で連結した化合物、即ち一般式（３ｆ’）
【０９５２】
【化２５１】
2009040711.tif 000252
【０９５３】
[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｓにより製造することができる。
【０９５４】
＜合成経路Ｓ＞
【０９５５】
【化２５２】
2009040711.tif 000253
【０９５６】
合成経路Ｓで一般式（１０ｆ’−１）
【０９５７】
【化２５３】
2009040711.tif 000254
【０９５８】
[式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９ｆ−１）で表される化合物をハロゲン化することで製造することができる（工程Ｓ−１−１）
反応は工程Ｊ−２と同様に行うことができる。
【０９５９】
合成経路Ｓで一般式（９ｆ’）
【０９６０】
【化２５４】
2009040711.tif 000255
【０９６１】
[式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（８ｆ’）
【０９６２】
【化２５５】
2009040711.tif 000256
【０９６３】
[式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＹは前述の通り]
で表される化合物をルイス酸と処理することによって製造することができる（工程Ｓ−１−４）。
反応は工程Ｈ−１−２と同様に行うことができる。
【０９６４】
合成経路Ｓで一般式（１０ｆ’−２）
【０９６５】
【化２５６】
2009040711.tif 000257
【０９６６】
[式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９ｆ−１）で表される化合物と一般式（２８）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｓ−１−２）。
【０９６７】
反応は工程Ｃ−１−２と同様に行うことができる。
【０９６８】
また、一般式（１０ｆ’−２）で表される化合物は一般式（１０ｆ’−１）で表される化合物を有機金属試薬と処理した後、一般式（２６）で表される化合物又は一般式（２７）で表される化合物と反応させることによっても製造することができる（工程Ｓ−２−２）。
【０９６９】
反応は工程Ｃ−１−１と同様に行うことができる。
【０９７０】
さらに、一般式（１０ｆ’−２）で表される化合物は、一般式（９ｆ’）で表される化合物を脱水することによっても製造することができる（工程Ｓ−２−４）。
【０９７１】
反応は工程Ｈ−２−２と同様に行うことができる。
【０９７２】
合成経路Ｓで一般式（１０ｆ’−３）
【０９７３】
【化２５７】
2009040711.tif 000258
【０９７４】
[式中、Ｒ４、Ｒ５及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９ｆ−１）で表される化合物と一般式（３２）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｓ−１−３）。
【０９７５】
反応は工程Ｃ−１−２と同様に行うことができる。
【０９７６】
また、一般式（１０ｆ’−３）で表される化合物は一般式（１０ｆ’−１）で表される化合物を有機金属試薬と処理した後、一般式（３１）で表される化合物又は無水酢酸と反応させることによっても製造することができる（工程Ｓ−２−３）。
【０９７７】
反応は工程Ｃ−１−１と同様に行うことができる。
【０９７８】
合成経路Ｓで一般式（１１ｆ’−１）
【０９７９】
【化２５８】
2009040711.tif 000259
【０９８０】
[式中、Ｒ４、Ｒ５及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｆ’−１）で表される化合物を有機金属試薬と処理した後に、ＤＭＦ又は蟻酸エステルと反応させることによって製造することができる（工程Ｓ−２−１）。
【０９８１】
反応は工程Ｃ−１−１と同様に行うことができる。
【０９８２】
合成経路Ｓで一般式（１２ｆ’）
【０９８３】
【化２５９】
2009040711.tif 000260
【０９８４】
[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１１ｆ’−１）で表される化合物と一般式（２９）で表される化合物をルイス酸の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｓ−３−１）。
【０９８５】
反応は工程Ｎ−３と同様に行うことができる。
【０９８６】
合成経路Ｓで一般式（１１ｆ’−２）
【０９８７】
【化２６０】
2009040711.tif 000261
【０９８８】
[式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｆ’−２）で表される化合物と一般式（１８）で表される化合物を塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｓ−３−２）。
【０９８９】
反応は工程Ｃ−２−３と同様に行うことができる。
【０９９０】
合成経路Ｓで一般式（１１ｆ’−３）
【０９９１】
【化２６１】
2009040711.tif 000262
【０９９２】
[式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｆ’−３）で表される化合物と一般式（１８）で表される化合物を塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｓ−３−３）。
【０９９３】
反応は工程Ｃ−２−３と同様に行うことができる。
【０９９４】
合成経路Ｓで一般式（１３ｆ’）
【０９９５】
【化２６２】
2009040711.tif 000263
【０９９６】
[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１２ｆ’）で表される化合物を酸化することによって製造することができる。（工程Ｓ−４−１）
反応は工程Ｄ’−４−１と同様に行うことができる。
【０９９７】
また、一般式（１３ｆ’）で表される化合物は，一般式（１１ｆ’−２）で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（３０）で表される化合物と反応させることによっても製造することができる（工程Ｓ−４−２）。
【０９９８】
反応は工程Ｎ−４と同様に行うことができる。
【０９９９】
さらに、一般式（１３ｆ’）で表される化合物は，一般式（１１ｆ’−３）を塩基で処理した後に、一般式（３３）で表される化合物と反応させ、更に塩基で処理し、一般式（３０）で表される化合物を作用させることによっても製造することができる（工程Ｓ−４−３）。
【１０００】
反応は工程Ｎ’−３と同様に行うことができる。
【１００１】
合成経路Ｓで一般式（３ｆ’）で表される化合物は、一般式（１３ｆ’）で表される化合物にヒドラジン誘導体を作用させることによって製造することができる（工程Ｓ−５）。
【１００２】
反応は工程Ｎ−６と同様に行うことができる。
【１００３】
一般式（３）で表される化合物のうち、Heterocycle１がベンズイミダゾール環で、Ａがピラゾロン環である化合物、即ち一般式（３ｇ’）
【１００４】
【化２６３】
2009040711.tif 000264
【１００５】
[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｔにより製造することができる。
【１００６】
＜合成経路Ｔ＞
【１００７】
【化２６４】
2009040711.tif 000265
【１００８】
合成経路Ｔで一般式（１１ｇ’−１）
【１００９】
【化２６５】
2009040711.tif 000266
【１０１０】
[式中、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｇ）で表される化合物を有機金属試薬と処理した後、一般式（２６）で表される化合物又は一般式（２７）で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｔ−１−１）。
【１０１１】
反応は工程Ｃ−１−１と同様に行うことができる。
【１０１２】
合成経路Ｔで一般式（１１ｇ’−２）
【１０１３】
【化２６６】
2009040711.tif 000267
【１０１４】
[式中、Ｒ４及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物は一般式（１０ｇ）で表される化合物を有機金属試薬と処理した後、一般式（３１）で表される化合物又は無水酢酸と反応させることによって製造することができる（工程Ｔ−１−２）。
【１０１５】
反応は工程Ｃ−１−１と同様に行うことができる。
【１０１６】
合成経路Ｔで一般式（１２ｇ’−１） 
【１０１７】
【化２６７】
2009040711.tif 000268
【１０１８】
[式中、ＭＯＭはメトキシメチル基を示し、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物は一般式（１１ｇ’−１）で表される化合物をＭＯＭ基で保護することによって製造することができる（工程Ｔ−２−１）。
【１０１９】
反応は一般式（１１ｇ’−１）で表される化合物をトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの塩基存在下、メトキシメチルクロリド又はメトキシメチルブロミドをＴＨＦ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ジクロロメタンなどの溶媒、好ましくはＤＭＦ中０℃〜常温下で反応させることが好ましい。
【１０２０】
合成経路Ｔで一般式（１２ｇ’−２）
【１０２１】
【化２６８】
2009040711.tif 000269
【１０２２】
[式中、Ｒ４、Ｒ５及びＭＯＭは前述の通り]
で表される化合物は一般式（１１ｇ’−２）で表される化合物をＭＯＭ基で保護することによって製造することができる（工程Ｔ−２−２）。
【１０２３】
反応は工程Ｔ−２−１と同様に行うことができる。
【１０２４】
合成経路Ｔで一般式（１３ｇ’−１）
【１０２５】
【化２６９】
2009040711.tif 000270
【１０２６】
[式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＭＯＭは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１２ｇ’−１）で表される化合物と一般式（１８）で表される化合物を塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｔ−３−１）。
【１０２７】
反応は工程Ｃ−２−３と同様に行うことができる。
【１０２８】
合成経路Ｔで一般式（１３ｇ’−２）
【１０２９】
【化２７０】
2009040711.tif 000271
【１０３０】
[式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＭＯＭは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１２ｇ’−２）で表される化合物と一般式（１８）で表される化合物を塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｔ−３−２）。
【１０３１】
反応は工程Ｃ−２−３と同様に行うことができる。
【１０３２】
合成経路Ｔで一般式（１４ｇ’）
【１０３３】
【化２７１】
2009040711.tif 000272
【１０３４】
[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＭＯＭは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１３ｇ’−１）で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（３０）で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｔ−４−１）。
【１０３５】
反応は工程Ｎ−４と同様に行うことができる。  
【１０３６】
また、一般式（１４ｇ’）で表される化合物は、一般式（１３ｇ’−２）で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（３３）で表される化合物と反応させ、更に塩基で処理し、一般式（３０）で表される化合物を作用させることによっても製造することができる（工程Ｔ−４−２）。
【１０３７】
反応は工程Ｎ’−３と同様に行うことができる。
【１０３８】
合成経路Ｔで一般式（１５ｇ’）
【１０３９】
【化２７２】
2009040711.tif 000273
【１０４０】
[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＭＯＭは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１４ｇ’）で表される化合物にヒドラジン誘導体を作用させることによって製造することができる（工程Ｔ−５）。
【１０４１】
反応は工程Ｎ−６と同様に行うことができる。
【１０４２】
合成経路Ｔで一般式（１１ｇ’−３）
【１０４３】
【化２７３】
2009040711.tif 000274
【１０４４】
[式中、Ｒ４及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｇ）で表される化合物を有機金属試薬と処理した後に、ＤＭＦ又は蟻酸エステルと反応させることによって製造することができる（工程Ｔ−１−３）。
【１０４５】
反応は工程Ｃ−１−１と同様に行うことができる。
【１０４６】
合成経路Ｔで一般式（１２ｇ’−３）
【１０４７】
【化２７４】
2009040711.tif 000275
【１０４８】
[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１１ｇ’−３）で表される化合物と一般式（２９）で表される化合物をルイス酸の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｔ−２−３）。
【１０４９】
反応は工程Ｎ−３と同様に行うことができる。
【１０５０】
合成経路Ｔで一般式（１３ｇ’−３）
【１０５１】
【化２７５】
2009040711.tif 000276
【１０５２】
[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１２ｇ’−３）で表される化合物を酸化することによって製造することができる。（工程Ｔ−３−３）
反応は工程Ｄ’−４−１と同様に行うことができる。
【１０５３】
合成経路Ｔで一般式（３ｇ’）で表される化合物は、一般式（１５ｇ’）で表される化合物を脱保護することによって製造することができる。（工程Ｔ−６）。
【１０５４】
反応はメタノール、エタノール、エーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンなどの溶媒中、塩酸を加え、常温下にて行うことが好ましい。
【１０５５】
また、一般式（３ｇ’）で表される化合物は、一般式（１３ｇ’−３）で表される化合物にヒドラジン誘導体を作用させることによっても製造することができる（工程Ｔ−４−３）。
【１０５６】
反応は工程Ｎ−６と同様に行うことができる。
【１０５７】
一般式（３）で表される化合物のうち、Ａがピラゾロン環で、Heterocycle１がベンゾチアゾール環又はベンゾフラン環でその４位で連結した化合物、即ち一般式（３ｈ’）
【１０５８】
【化２７６】
2009040711.tif 000277
【１０５９】
[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｕにより製造することができる。
【１０６０】
＜合成経路Ｕ＞
【１０６１】
【化２７７】
2009040711.tif 000278
【１０６２】
合成経路Ｕで一般式（１０ｈ’−１）
【１０６３】
【化２７８】
2009040711.tif 000279
【１０６４】
[式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９ｈ）で表される化合物と一般式（２８）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｕ−１−１）。
【１０６５】
反応は工程Ｃ−１−２と同様に行うことができる。
【１０６６】
合成経路Ｕで一般式（１０ｈ’−２）
【１０６７】
【化２７９】
2009040711.tif 000280
【１０６８】
[式中、Ｒ４、Ｒ５及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９ｈ）で表される化合物と一般式（３２）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｕ−１−２）。
【１０６９】
反応は工程Ｃ−１−２と同様に行うことができる。
【１０７０】
合成経路Ｕで一般式（１１ｈ’−１）
【１０７１】
【化２８０】
2009040711.tif 000281
【１０７２】
[式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｈ’−１）で表される化合物と一般式（１８）で表される化合物を塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｕ−２−１）。
【１０７３】
反応は工程Ｃ−２−３と同様に行うことができる。
【１０７４】
合成経路Ｕで一般式（１１ｈ’−２）
【１０７５】
【化２８１】
2009040711.tif 000282
【１０７６】
[式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｈ’−２）で表される化合物と一般式（１８）で表される化合物を塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｕ−２−２）。
【１０７７】
反応は工程Ｃ−２−３と同様に行うことができる。
【１０７８】
合成経路Ｕで一般式（１２ｈ’）
【１０７９】
【化２８２】
2009040711.tif 000283
【１０８０】
[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１１ｈ’−１）で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（３０）で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｕ−３−１）。
【１０８１】
反応は工程Ｎ−４と同様に行うことができる。
【１０８２】
また、一般式（１２ｈ’）で表される化合物は，一般式（１１ｈ’−２）で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（３３）で表される化合物と反応させ、更に塩基で処理し、一般式（３０）で表される化合物を作用させることによっても製造することができる（工程Ｕ−３−２）。
【１０８３】
反応は工程Ｎ’−３と同様に行うことができる。
【１０８４】
合成経路Ｕで一般式（３ｈ’）で表される化合物は、一般式（１２ｈ’）で表される化合物にヒドラジン誘導体を作用させることによって製造することができる（工程Ｕ−４）。
【１０８５】
反応は工程Ｎ−６と同様に行うことができる。
【１０８６】
実施例
次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。
なお本実施例中に引用されている合成中間体は、再公表ＷＯ９８／１４４４８号、特開平１０−１０９９８８号、特開２００６−１１７６４７号、特開２００６−１６９１３８号、ＷＯ２００６０９５６６６号及び特開２００７０９１５９７号のパンフレット中の化合物を利用した。
【１０８７】
＜実施例1＞
６−アミノ−５−メトキシ−２−ピコリン
【１０８８】
【化２８３】
2009040711.tif 000284
【１０８９】
3−ヒドロキシ−6−メチル−2−ニトロピリジン(9.76 g)のＤＭＦ(120 mL)溶液に炭酸カリウム(14.0 g)とヨードメタン(5.91 mL)を加え、常温で2時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 4 : 1 )により精製しメチルエーテル体（10.1 g）を得た。これの酢酸エチル(300 mL)溶液に10 ％ パラジウム−炭素(1.00 g)を加え、水素雰囲気下、常温で4時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去し、濾液を濃縮後、目的物（8.28 g）を無色粉末として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 2.33 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.59 (2H, brs), 6.45 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.82 (1H, d, J = 7.9 Hz).
【１０９０】
＜実施例2＞
６−ジ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−メトキシ−２−ピコリン
【１０９１】
【化２８４】
2009040711.tif 000285
【１０９２】
実施例1の化合物(3.00 g)のアセトニトリル(100 mL)溶液にジ−ｔ−ブチルジカルボネート(28.4 g)とトリエチルアミン(4.39 g)、４−ジメチルアミノピリジン(100 mg)を加え、常温で8時間攪拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチル(500 mL)で抽出し、抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 3 : 1 )により精製し、目的物（5.80 g）を無色粉末として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.41 (18H, s), 2.48 (3H, s), 3.81 (3H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【１０９３】
＜実施例3＞
２−ジ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−６−ブロモメチル−３−メトキシピリジン
【１０９４】
【化２８５】
2009040711.tif 000286
【１０９５】
実施例2の化合物(6.34 g)の四塩化炭素(50 mL)溶液にＮＢＳ(3.67 g)と過酸化ベンゾイル(20 mg)を加え、アルゴン雰囲気下、4時間加熱還流した。不溶物を濾去し、濾液を濃縮した。残渣を再結晶(酢酸エチル／ヘキサン)により精製し、目的物（6.33 g）を無色粉末として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.40 (18H, s), 3.86 (3H, s), 4.53 (2H, s), 7.21 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【１０９６】
＜実施例4＞
２−ジ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−６−ホルミル−３−メトキシピリジン
【１０９７】
【化２８６】
2009040711.tif 000287
【１０９８】
N−メチルモルホリン−N−オキシド(3.55 g)とモレキュラーシーブ４Ａパウダー(5.00 g)にアセトニトリル(80 mL)を加えてアルゴン雰囲気下、常温で実施例3の化合物(6.33 g)のアセトニトリル(20 mL)溶液を加え、4時間攪拌した。シリカゲルパッドを通して反応液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 5 : 1 → 3 : 1 )により精製し、目的物（3.70 g）を無色粉末として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.42 (18H, s), 3.96 (3H, s), 7.35 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.5 Hz), 9.94 (1H, s).
【１０９９】
＜実施例5＞
６−ジ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−メトキシ−２−ピコリン酸
【１１００】
【化２８７】
2009040711.tif 000288
【１１０１】
実施例4の化合物 (2.76 g)のｔ−ブタノール(80 mL)溶液に亜塩素酸ナトリウム(2.48 g)とリン酸ニ水素ナトリウムニ水和物(1.22 g)、2−メチル−2−ブテン(3.7 mL)、水(25 mL)を加え、常温で4時間攪拌した。0.5 mol/L 塩酸で弱酸性にし、酢酸エチル(500 mL)で抽出した。抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮し、目的物（2.95 g）を無色粉末として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz): δ 1.41 (18H, s), 3.97 (3H, s), 7.42 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.6 Hz), 10.24 (1H, brs).
【１１０２】
＜実施例6＞
６−ジ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−メトキシ−２−ピコリン酸メトキシメチルアミド
【１１０３】
【化２８８】
2009040711.tif 000289
【１１０４】
実施例5の化合物(1.62 g)のＤＭＦ(50 mL)溶液にN-(3−ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.27 g)とN, O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.644 g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.01 g)、ジイソプロピルエチルアミン(3.45 mL)を加え、常温で2時間攪拌した。水(300 mL)を加え、酢酸エチル(500 mL)で抽出した。抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 1 : 1 → 酢酸エチルのみ)により精製し、目的物（1.60 g）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.40 (18H, s), 3.42 (3H, brs), 3.81 (3H, s), 3.90 (3H, s), 7.29 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.82 (1H, brs).
【１１０５】
＜実施例7＞
３−アミノ−４−メトキシアセトフェノン
【１１０６】
【化２８９】
2009040711.tif 000290
【１１０７】
パラメトキシアセトフェノン(15.0 g)を濃硫酸(100 mL)に溶解し、0℃にて亜硝酸ナトリウム(9.34 g)の50%硫酸(50 mL)溶液を加え、0℃にて10分攪拌した。氷水を加え、析出した固体を濾取した。得られた固体をエタノール(500 mL)に懸濁し、25%パラジウム-炭素(2.00 g)を加え、水素雰囲気下常温にて1時間攪拌した。酢酸(20 mL)を加えた後、更に7時間攪拌した。セライトを用い不溶物を濾過した後、濾液の溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸カリウムを用いて中和した後、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ ２：１→1：１)で精製し、目的物(6.58 g)を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 2.56 (3H, s), 3.95 (3H, s), 3.95 (2H, brs), 6.82 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz). 
【１１０８】
＜実施例8＞
２−エチル−８−メトキシキノリン
【１１０９】
【化２９０】
2009040711.tif 000291
【１１１０】
８−ヒドロキシ−２−メチルキノリン(7.00 g)をＴＨＦ(100 mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムブロミド(700 mg)、ヨードメタン(8.20 mL)及び50%水酸化ナトリウム水溶液(8.8 mL)を順次加え、常温にて6時間攪拌した。減圧下ＴＨＦを留去後、残渣を酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２)で精製し、８−メトキシ−２−メチルキノリン(7.29 g)を無色粉末として得た。
【１１１１】
アルゴン雰囲気下、得られた８−メトキシ−２−メチルキノリン(7.29 g)をＴＨＦ(210 mL)に溶解し、-78℃にてn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(2.71 mol/L, 17.1 mL)を加え、0℃にて30分攪拌した。-78℃にてヨードメタン(2.88 mL)を加えた後、常温にて3.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて3回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝２：１)で精製し、目的物(7.36 g)を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.08 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.08 (3H, s), 7.03 (1H, dd , J = 7.3, 1.2 Hz), 7.34-7.40 (3H, m), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz). 
【１１１２】
＜実施例9＞
８−メトキシキノリン
【１１１３】
【化２９１】
2009040711.tif 000292
【１１１４】
８−ヒドロキシキノリン（4.00 g）のＤＭＦ（60 mL）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（60% 含有、1.21 g）を加えて常温で１時間攪拌した。反応液にヨードメタン（2.57 mL）を加えて18時間攪拌した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）で精製し、目的物（3.50 g）を無色粉末として得た。
EIMS (+) : 159 [M]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 4.10 (3H, s), 7.06 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), (7.39-7.49 (3H, m), 8.14 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.93 (1H, dd, J = 4.3, 1.8 Hz).
【１１１５】
＜実施例10＞
８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン−４−オン
【１１１６】
【化２９２】
2009040711.tif 000293
【１１１７】
２−メトキシアニリン(5.00 mL)をジフェニルエーテル(100 mL)に溶解し、３−トリフルオロメチルプロピオール酸エチル(8.10 g)を加え、100℃にて1時間、250℃にて1時間攪拌した。放冷後ヘキサンを加え析出した結晶を濾取し、目的物(9.78 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 4.05 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.13 (1H, dd, J = 8.2, 1.2 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.2, 8.2 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8.2, 1.2 Hz), 8.71 (1H, brs).
【１１１８】
＜実施例11＞
４−クロロ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン
【１１１９】
【化２９３】
2009040711.tif 000294
【１１２０】
アルゴン雰囲気下実施例10の化合物(5.0 g)をオキシ塩化リン(100 mL)に溶解し、加熱還流条件下2時間攪拌した。減圧下オキシ塩化リンを留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１)で精製し、目的物(5.17 g)を無色粉末として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 4.12 (3H, s), 7.20 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz), 7.85-7.87 (2H, m).
【１１２１】
＜実施例12＞
８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン
【１１２２】
【化２９４】
2009040711.tif 000295
【１１２３】
実施例11の化合物(5.17 g)をエタノール(100 mL)に溶解し、25%パラジウム-炭素(500 mg)を加え、水素置換後、常温にて2時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液の溶媒を減圧下留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１)で精製し、８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン(3.60 g)を黄色油状物として、目的物(814 mg)を無色粉末として得た。８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン(3.60 g)を酢酸(70 mL)に溶解し、重クロム酸カリウム(2.75 g)を加え、常温にて1時間、90℃にて3時間攪拌した。水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１)で精製し、目的物(2.24 g)を無色粉末として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 4.11 (3H, s), 7.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【１１２４】
＜実施例13＞
５−ブロモ−２−エチル−８−メトキシキノリン
【１１２５】
【化２９５】
2009040711.tif 000296
【１１２６】
実施例8の化合物(7.36 g)をメタノール(80 mL)に溶解し、臭素(2.10 mL)を加え、常温にて45分攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝２：１)で精製し、目的物(9.55 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.12 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.08 (3H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【１１２７】
＜実施例14＞
５−ブロモ−８−メトキシキノリン
【１１２８】
【化２９６】
2009040711.tif 000297
【１１２９】
実施例9の化合物（1.22 g）のメタノール（60 mL）溶液に、０℃で臭素（0.425 mL）を加えて常温で２時間攪拌した。反応液を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液と５％炭酸水素ナトリウム水溶液の混合液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、目的物（1.64 g）を無色粉末として得た。
EIMS (+) : 237 [M]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 4.10 (3H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 8.6, 4.3 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.51 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.96 (1H, dd, J = 4.3, 1.8 Hz). 
【１１３０】
＜実施例15＞
５−ブロモ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン
【１１３１】
【化２９７】
2009040711.tif 000298
【１１３２】
実施例12の化合物(3.05 g)をメタノール(30 mL)に溶解し、臭素(0.763 mL)を加え、常温にて50分攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１)で精製し、目的物(3.86 g)を赤色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 4.10 (3H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.71 (1H, d, J = 8.6 Hz). 
【１１３３】
＜実施例16＞
５−ブロモ−８−メトキシ−２−メチルキノリン
【１１３４】
【化２９８】
2009040711.tif 000299
【１１３５】
８−メトキシ−２−メチルキノリン（7.92 g）をメタノール（80 mL）に溶解し、氷冷下にて臭素（2.37 mL）を滴下し、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、メタノールを減圧留去した。この水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、目的物（47.6 g）を黄色粉末として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 2.83 (3H, s), 4.07 (3H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【１１３６】
＜実施例17＞
５−ブロモ−８−メトキシ−２−イソプロピルキノリン
【１１３７】
【化２９９】
2009040711.tif 000300
【１１３８】
８−メトキシ−２−イソプロピルキノリン（4.09 g）をメタノール(35.2 mL)に溶解し、氷冷下にて臭素（1.15 mL）を滴下し、常温にて2時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、メタノールを減圧留去した。この水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1）にて精製し、目的物（5.00 g）を黄色粉末として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.39 (6H, d, J = 8.0 Hz), 3.36-3.46 (1H, m), 4.06 (3H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.43 (1H, d, J = 8.6 Hz). 
【１１３９】
＜実施例18＞
２−エチル−５−ヨード−８−メトキシキノリン
【１１４０】
【化３００】
2009040711.tif 000301
【１１４１】
実施例8の化合物(3.00 g)の塩化メチレン(50 mL)溶液に遮光下、トリフルオロメタンスルホン酸銀(4.94 g)とヨウ素(4.88 g)を加え、常温で1時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、不溶物を濾去後、濾液を酢酸エチル(300 mL)で抽出した。抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮し、目的物（5.01g）を淡黄色固体として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ  1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.11 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.07 (3H, s), 6.82 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【１１４２】
＜実施例19＞
２−エチルインドリジン−８−カルボン酸エチルエステル
【１１４３】
【化３０１】
2009040711.tif 000302
【１１４４】
２−メチルニコチン酸エチル(3.77 mL)を酢酸エチル(2.5 mL)に溶解し、ブロモメチルエチルケトン(2.5 mL)を加え、70℃にて7時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、トルエン(25 mL)に溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン(8.06 mL)を加え、加熱還流条件下1時間攪拌した。冷水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝９：１)で精製し、目的物(3.00 g)を褐色油状物として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.31 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.75 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.46 (1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 6.96 (1H, s), 7.21 (1H, s), 7.54 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.00 (1H, d, J = 7.3 Hz).
【１１４５】
＜実施例20＞
２−エチルインドリジン−８−カルボン酸メトキシメチルアミド
【１１４６】
【化３０２】
2009040711.tif 000303
【１１４７】
実施例19の化合物(3.00 g)をエタノール(100 mL)に溶解し、水(50 mL)、水酸化カリウム(2.31 g)を加え、加熱還流条件下2.5時間攪拌した。1 mol/L 塩酸を加えてpH 4-5とし酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去してカルボン酸 (2.52 g)を黄色粉末として得た。得られたカルボン酸(2.52 g)をＤＭＦ(130 mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(10.4 mL)、N-(3−ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(3.83 g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(2.70 g)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.95 g)を加え、常温にて5時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝３：２)で精製し、目的物(2.76 g)を黄色油状物として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.71 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.35 (3H, s), 3.66 (3H, s), 6.39 (1H, s), 6.42 (1H, dd, J = 6.7, 6.7 Hz), 6.80 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.18 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 6.7 Hz). 
【１１４８】
＜実施例21＞
２−アミノニコチン酸エチルエステル
【１１４９】
【化３０３】
2009040711.tif 000304
【１１５０】
２−アミノニコチン酸(24.8 g)をアセトン(540 mL)に溶解し、ヨードエタン(43.1 mL)、炭酸カリウム(124 g)を加え、加熱還流条件下16時間攪拌し、ヨードエタン(29.0 mL)を加え、更に15時間攪拌した。不溶物を濾去した後、濾液の溶媒を減圧下留去し得られた残渣を酢酸エチルから再結晶して目的物(17.3 g)を得た。母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１)で精製し、目的物(1.60 g)を得、合わせて(18.9 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz).
【１１５１】
＜実施例22＞
Ｎ−アミノ−２−アミノ−３−エトキシカルボニルピリジニウムメシチレンスルホネート
【１１５２】
【化３０４】
2009040711.tif 000305
【１１５３】
メシチルスルフォニルアセトヒドロキサム酸エチルエステル(28.3 g)を1,4-ジオキサン(40 mL)に溶解し、0℃にて70%過塩素酸(14 mL)を加え、30分攪拌した。反応液に冷水を加えた後、析出した固体を濾取して塩化メチレンに溶解した。分液操作により水層を除いた後、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリムで乾燥し濾過した。0℃にて濾液を実施例21の化合物(13.8 g)の塩化メチレン(50 mL)溶液に加え、常温にて1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテルを加え析出した結晶を濾取し、目的物(29.0 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR  (DMSOd6, 400 MHz):δ 1.34 (3H, t, J= 7.3 Hz), 2.17 (3H, s), 2.50 (6H, s), 4.37 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.74 (2H, s), 6.96 (2H, brs), 7.00 (1H, t, J = 6.7 Hz), 8.41 (1H, dd, J = 6.7, 1.2 Hz), 8.53 (1H, d, J = 6.7 Hz), 8.75 (2H, brs). 
【１１５４】
＜実施例23＞
２−トリフルオロメチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−８−カルボン酸エチルエステル
【１１５５】
【化３０５】
2009040711.tif 000306
【１１５６】
実施例22の化合物(10.0 g)をトルエン(75 mL)に懸濁し、トリエチルアミン(12.5 mL)、トリフルオロ酢酸無水物(5.60 mL)を加え、加熱還流条件下13時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝３：２)で精製し、目的物(5.34 g)を無色粉末として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.47 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.54 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 8.39 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 8.81 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz).
【１１５７】
＜実施例24＞
８−ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−２−トリフルオロメチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン
【１１５８】
【化３０６】
2009040711.tif 000307
【１１５９】
アルゴン雰囲気下、実施例23の化合物(5.03 g)をＴＨＦ(150 mL)に溶解し、-10℃にて水素化ジイソブチルアルミニウムのヘキサン溶液(0.95 mol/L, 40.9 mL)をゆっくり加えた。1 mol/L 塩酸を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去した後、アルゴン雰囲気下ＤＭＦ(100 mL)に溶解し、0℃にてイミダゾール(3.30 g)、クロロt-ブチルジメチルシラン(3.51 g)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸にて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１)で精製し、目的物(5.90 g)を無色粉末として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 0.17 (6H, s), 0.99 (9H, s), 5.17 (2H, s), 7.22 (1H, dd, J = 6.7, 6.7 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 6.7, 1.2 Hz), 8.53 (1H, dd, J = 6.7, 1.2 Hz).
【１１６０】
＜実施例25＞
８−ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−５−ヨード−２−トリフルオロメチル−[１，２，４]トリアゾロ［１，５−ａ]ピリジン
【１１６１】
【化３０７】
2009040711.tif 000308
【１１６２】
アルゴン雰囲気下、実施例24の化合物(5.90 g)をＴＨＦ(120 mL)に溶解し、-78℃にてn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(2.71 mol/L, 7.23 mL)を加え、30分攪拌した。1,2-ジヨードエタン(5.52 g)を加え、-78℃で2.5時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１)で精製し、目的物(7.64 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 0.17 (6H, s), 0.96 (9H, s), 5.14 (2H, d, J = 1.2 Hz), 7.55 (1H, dt, J= 7.9, 1.2 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.9 Hz).
【１１６３】
＜実施例26＞
５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−８−カルボアルデヒド
【１１６４】
【化３０８】
2009040711.tif 000309
【１１６５】
アルゴン雰囲気下、実施例25の化合物(7.64 g)をＴＨＦ(100 mL)に溶解し、0℃にてテトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液(1.0 mol/L, 33.4 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸にて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去した後、残渣に塩化メチレン(150 mL)及び活性二酸化マンガン(14.5 g)を加え、60℃にて5時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下留去した後、残渣をアルゴン雰囲気下メタノール(100 mL)に溶解し、ナトリウムメトキシド(3.61 g)を加え、加熱還流条件下2時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→２：３)で精製し、目的物(1.43 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 4.34 (3H, s), 6.66 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.36 (1H, d, J = 7.9 Hz), 10.59 (1H, s).
【１１６６】
＜実施例27＞
２−エチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−８−カルボン酸エチルエステル
【１１６７】
【化３０９】
2009040711.tif 000310
【１１６８】
実施例22の化合物(10.0 g)をトルエン(75 mL)に溶解し、プロピオン酸無水物(5.0 mL)、トリエチルアミン(12.5 mL)を加え、加熱還流条件下14時間攪拌した。減圧下溶媒留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝３：２→１：１→１：３)で精製し、目的物(4.57 g)を黄色粉末として得た。
EIMS (+) : 219 [M]+.
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.45 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.04 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.51 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 8.68 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz).
【１１６９】
＜実施例28＞
２−エチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−８−カルボン酸メトキシメチルアミド
【１１７０】
【化３１０】
2009040711.tif 000311
【１１７１】
実施例27の化合物(5.55 g)をエタノール(200 mL)、水(100 mL)に溶解し、水酸化カリウム(4.26 g)を加え、加熱還流条件下4時間攪拌した。1 mol/L 塩酸を加えpH 4とした後、クロロホルムにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去した後、ＤＭＦ (250 mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(19.8 mL)、N-(3−ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(7.28 g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(5.13 g)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.71 g)を加え、常温にて5時間攪拌した。塩化メチレン(150 mL), 4-ジメチルアミノピリジン(600 mg)を加え更に常温で10時間攪拌した。1 mol/L 塩酸を加えpH 4とした後、クロロホルムにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去した後、ＤＭＦ(250 mL)に溶解し、ジフェニルホスホリルアジド(6.00 mL)、トリエチルアミン(11.6 mL)、4-ジメチルアミノピリジン(600 mg)を加え常温にて25時間攪拌した。1 mol/L 塩酸を加えpH 4とした後、クロロホルムにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール＝20：１)を行った後、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、目的物(1.37 g)を黄色油状物として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.98 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.42 (3H, s), 3.64 (3H, s), 7.00 (1H, dd, J = 6.7, 6.7 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 6.7, 1.2 Hz), 8.56 (1H, dd, J = 6.7, 1.2 Hz). 
【１１７２】
＜実施例29＞
Ｎ−アミノ−２−アミノ−３−ブロモ−６−メトキシピリジニウムメシチレンスルホネート
【１１７３】
【化３１１】
2009040711.tif 000312
【１１７４】
メシチルスルフォニルアセトヒドロキサム酸エチルエステル(25.3 g)を1,4-ジオキサン(35 mL)に溶解し、0℃にて70%過塩素酸(13 mL)を加え、30分攪拌した。反応液に冷水を加えた後、析出した固体を濾取して塩化メチレンに溶解した。分液操作により水層を除いた後、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリムで乾燥し濾過した。0℃にて濾液を２−アミノ−３−ブロモ−６−メトキシピリジン(15.0 g)の塩化メチレン(100 mL)溶液に加え、常温にて1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテルを加え析出した結晶を濾取し目的物(27.3 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR  (DMSOd6, 400 MHz):δ 2.14 (3H, s), 2.47 (6H, s), 4.06 (3H, s), 5.73 (1H, s), 6.28 (2H, s), 6.45 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.71 (2H, s), 8.20 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.40 (2H, s).
【１１７５】
＜実施例30＞
８−ブロモ−５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン
【１１７６】
【化３１２】
2009040711.tif 000313
【１１７７】
実施例29の化合物(13.0 g)をメタノール(100 mL)に溶解し、0℃にてトリエチルアミン(13.0 mL), トリフルオロ酢酸無水物(6.6 mL)とメタノール(20 mL)の混合物を加え、常温にて17.5時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)で精製し、目的物(6.73 g)を褐色粉末として得た。
EIMS (+) : 295 [M]+. 
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 4.23 (3H, s), 6.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.87 (1H, d, J = 7.9 Hz).
【１１７８】
＜実施例31＞
３−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−６−メトキシフェノール
【１１７９】
【化３１３】
2009040711.tif 000314
【１１８０】
６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド(1.00 g)をメタノール(30 mL)に溶解し、氷冷撹拌下、水素化ホウ素ナトリウム(164 mg)を加えた。常温にて４時間撹拌後、希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、目的物(911 mg)を淡黄色粉末として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 3.39 (3H, s), 4.91 (2H, s), 6.27 (1H, s), 6.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.6 Hz).  
【１１８１】
＜実施例32＞
（６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチルトリフェニルホスホニウムブロミド
【１１８２】
【化３１４】
2009040711.tif 000315
【１１８３】
実施例31の化合物(910 mg)をアセトニトリル(10 mL)に溶解し、トリフェニルホスフィン臭化水素酸塩(1.47 g)を加え、5時間加熱還流した。溶媒を減圧下半分留去し、酢酸エチル(50 mL)を加え、析出晶を濾取後、乾燥し、目的物(2.20 g)を淡黄色粉末として得た。
1H NMR  (DMSO-d6, 400 MHz):δ 3.63 (3H, s), 4.81 (2H, d, J = 14.1 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 8.6, 0.6 Hz), 7.52-7.72 (12H, m), 7.80-7.84 (3H, m), 9.80 (1H, s).
【１１８４】
＜実施例33＞
４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−７−メトキシベンゾフラン
【１１８５】
【化３１５】
2009040711.tif 000316
【１１８６】
アルゴンガス雰囲気下、実施例32の化合物(2.20 g)をトルエン(20 mL)に懸濁し、無水トリフルオロ酢酸(0.612 mL)及びトリエチルアミン(1.64 mL)を加え、5時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10：1)で精製し、目的物(1.01 g)を淡黄色粉末として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 4.01 (3H, s), 6.82 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.20-7.21 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【１１８７】
＜実施例34＞
Ｏ−（３−ブロモ−２−ホルミル−６−メトキシ）フェニル  ジメチルチオカーバメート
【１１８８】
【化３１６】
2009040711.tif 000317
【１１８９】
６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（231 mg）のＤＭＦ（4.0 mL）溶液に、トリエチレンジアミン（224 mg）及びジメチルチオカルバモイルクロリド（247 mg）を加えて常温で12時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して、目的物(258 mg)を淡黄色粉末として得た。
EIMS (+) : 317 [M+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 3.40 (3H, s), 3.45 (3H, s), 3.86 (3H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.6 Hz), 10.20 (1H, s).
【１１９０】
＜実施例35＞
Ｓ−（３−ブロモ−２−ホルミル−６−メトキシ）フェニル  ジメチルチオカーバメート
【１１９１】
【化３１７】
2009040711.tif 000318
【１１９２】
実施例34の化合物（5.78 g）のジフェニルエーテル（57 mL）溶液を200℃で30分間攪拌した。反応液を冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、目的物(3.28 g)を淡褐色粉末として得た。
EIMS (+) : 317 [M+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 3.00 (3H, brs), 3.16 (3H, brs), 3.89 (3H, s), 6.97 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.64 (1H, d, J = 9.2 Hz), 10.25 (1H, s).
【１１９３】
＜実施例36＞
(６−ブロモ−２−メルカプト−３−メトキシ)フェニルメタノール
【１１９４】
【化３１８】
2009040711.tif 000319
【１１９５】
実施例35の化合物（2.44 g）をイソプロピルアルコール（60 mL）に懸濁し、1 mol/L水酸化ナトリウム（15.3 mL）を加えて60℃で30分間攪拌した。溶媒を減圧下に濃縮後、5 %塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール（60 mL）に溶解し、氷冷下に水素化ホウ素ナトリウム（580 mg）を加えて、常温で30分間攪拌した。溶媒を減圧下に濃縮後、5 %塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、目的物(1.95 g)を淡紫色油状物として得た。
EIMS (+) : 248 [M]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.99 (1H, brs), 3.90 (3H, s), 4.46 (1H, s), 4.93 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【１１９６】
＜実施例37＞
４−ブロモ−７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ[ｂ]チオフェン
【１１９７】
【化３１９】
2009040711.tif 000320
【１１９８】
実施例36の化合物（1.95 g）をアセトニトリル（15 mL）に溶解し、トリフェニルホスホニウムブロミド（2.90 g）を加えて17時間還流した。溶媒を減圧下に濃縮後、酢酸エチルで洗浄して無色粉末（4.39 g）を得た。得られた固体（4.35 g）にトルエン（60 mL）、無水トリフルオロ酢酸（1.18 mL）及びトリエチルアミン（3.17 mL）を加えて３時間還流した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝10：１）で精製し、目的物（2.00 g）を無色粉末として得た。
EIMS (+) : 310 [M]+.
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 4.00 (3H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.79 (1H, q, J = 1.2 Hz).
【１１９９】
＜実施例38＞
２−ジ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−メトキシ−６−プロピオニルピリジン
【１２００】
【化３２０】
2009040711.tif 000321
【１２０１】
実施例6の化合物(1.60 g)のＴＨＦ(25 mL)溶液にアルゴン雰囲気下、−78℃で0.97 mol/L 臭化エチルマグネシウム−ＴＨＦ溶液(12.0 mL)を滴下し、−78℃で30分間攪拌後、徐々に常温に戻した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル(150 mL)で抽出した。抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をアセトニトリル(50 mL)に溶解し、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート(3.39 g)、トリエチルアミン(787 mg)及び4-ジメチルアミノピリジン(20 mg)を加え、常温で2時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 3 : 1 → 酢酸エチル)により精製し、目的物（1.26 g）を淡黄色粉末として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.19 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.41 (18H, s), 3.14 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.92 (3H, s), 7.29 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【１２０２】
＜実施例39＞
５−アセチル−４−クロロ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン
【１２０３】
【化３２１】
2009040711.tif 000322
【１２０４】
実施例7の化合物(6.58 g)、３−トリフルオロメチルプロピオール酸エチル（7.94 g）をジフェニルエーテル(80 mL)に溶解し、100℃にて1.5時間、250℃にて1時間攪拌した。ヘキサンを加え、析出した固体を濾取した。得られた固体をオキシ塩化リン(40 mL)に溶解し、加熱還流条件下1時間攪拌した。減圧下オキシ塩化リンを留去後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ ４：１→２：１)で精製し、目的物(3.98 g)を褐色粉末として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 2.67 (3H, s), 4.13 (3H, s), 7.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.91 (1H, s).
【１２０５】
＜実施例40＞
５−アセチル−８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン
【１２０６】
【化３２２】
2009040711.tif 000323
【１２０７】
実施例39の化合物(3.98 g)をエタノール(75 mL)、ＴＨＦ(50 mL)に溶解し、トリエチルアミン(9.10 mL)、5%パラジウム炭素(400 mg)を加え、水素雰囲気下常温にて3.5時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液の溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ ４：１→１：１)で精製し、目的物(1.83 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 2.75 (3H, s), 4.18 (3H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.89 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.73 (1H, d, J = 9.2 Hz).
【１２０８】
＜実施例41＞
２−エチル−８−メトキシ−５−プロピオニルキノリン（その１）
【１２０９】
【化３２３】
2009040711.tif 000324
【１２１０】
アルゴン雰囲気下、実施例13の化合物(4.00 g)をＴＨＦ(150 mL)に溶解し、-78℃にてn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(2.71 mol/L, 6.1 mL)を加え、1時間攪拌した。同温でプロピオン酸無水物(1.53 mL)を加え、2.5時間攪拌した後、常温に昇温し、更に1.5時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)で精製し、目的物(2.08 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.05-3.11 (4H, m), 4.14 (3H, s), 7.01 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.28 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【１２１１】
＜実施例42＞
２−エチル−８−メトキシ−５−プロピオニルキノリン（その２）
【１２１２】
【化３２４】
2009040711.tif 000325
【１２１３】
塩化アルミニウム（214 mg）、 1,2,4-トリクロロベンゼン（1.0 mL）を混合し、塩化プロピオニル（0.163 mL）を常温で加えた。実施例８の化合物（100 mg）を加え、外温70℃で1時間撹拌した。1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで洗浄した。有機層を1 mol/L塩酸で抽出した。水層をあわせ、酢酸ナトリウムで中和後、酢酸エチルで2回抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)に付し、目的物（70.9 mg）を淡黄色粉末として得た。
【１２１４】
＜実施例43 ＞
２−エチル−８−メトキシ−５−プロピオニルキノリン（その３）
【１２１５】
【化３２５】
2009040711.tif 000326
【１２１６】
２−アミノ−４−プロピオニルアニソール(24.6 g)、ヨウ化ナトリウム（20.6 g）、1-ブタノール（246 mL）、濃塩酸（246 mL）を混合し、140℃に加熱しながらトランス-1-ヘプテナール（57.8 g）を50分間で滴下し、140℃で3時間加熱還流した。反応液を減圧下留去した残渣に酢酸エチル（500 mL）、水（250 mL）を加え分液した。有機層を水（250 mL）で抽出し、先の水層とあわせ、1 mol/L水酸化ナトリウム溶液でpH 8とした。析出した固体を濾取し、水（75.0 mL）で洗浄した。得られた固体を酢酸エチル（100 mL）に溶解し、シリカゲル（1.23 g）を加え、濾別後、減圧濃縮した。残渣にエタノール（98.5 mL）を加え50℃に加熱して溶解した後、水（98.5 mL）を加え、常温で放冷した。析出固体を濾取し、エタノール：水＝1：5 （98.5 mL）で洗浄した。60℃で減圧乾燥し、目的物（14.1 g）を茶色粉末として得た。
【１２１７】
＜実施例44＞
５−アセチル−２−エチル−８−メトキシキノリン
【１２１８】
【化３２６】
2009040711.tif 000327
【１２１９】
実施例18の化合物(4.07 g)のＴＨＦ(50 mL)溶液にアルゴン雰囲気下、0℃で2.0 mol/L イソプロピルマグネシウムクロリド−ＴＨＦ溶液(7.76 mL)を滴加し、0℃で30分間攪拌した。0℃で無水酢酸(1.83 mL)を加え、徐々に常温まで昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチル(100 mL)で抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮後、再結晶(酢酸エチル−ヘキサン)により精製し、目的物（2.12 g）を橙色粉末として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.40 (3H, t, J = 7.9 Hz), 2.71 (3H, s), 3.08 (2H, q, J = 7.9 Hz), 4.15 (3H, s), 7.02 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.37 (1H, d, J = 9.2 Hz).
【１２２０】
＜実施例45＞
８−メトキシ−５−プロピオニル−２−トリフルオロメチルキノリン
【１２２１】
【化３２７】
2009040711.tif 000328
【１２２２】
アルゴン雰囲気下、実施例15の化合物(3.86 g)をＴＨＦ(100 mL)に溶解し、-78℃にてn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(2.71 mol/L, 5.2 mL)を加え、1時間攪拌した。同温でプロピオン酸無水物(3.5 mL)を加え、3時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝５：１)で精製し、目的物(1.21 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.11 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.18 (3H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.65 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【１２２３】
＜実施例46＞
８−メトキシ−５−プロピオニルキノリン
【１２２４】
【化３２８】
2009040711.tif 000329
【１２２５】
8−ヒドロキシキノリン（30.0 g）の1,2-ジクロロエタン（207 mL）溶液に、塩化アルミニウム（68.9 g）及びプロピオニルクロリド（19.9 mL）を加えて70℃で３時間攪拌した。反応液を5%塩酸（1.0 L）に注ぎ、30分攪拌後、酢酸ナトリウムでpH４として有機層を分取した。水層をクロロホルムで抽出し、先の有機層と合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して、粗製の８−ヒドロキシ−５−プロピオニルキノリンを淡黄色アモルファス粉末として得た。このアモルファス粉末にＴＨＦ（500 mL）、50% 水酸化ナトリウム水溶液、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（3.00 g）及びヨードメタン（38.6 mL）を加えて常温で29時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、残渣に氷水（1.0 L）を加えて析出した固体を濾取した。この固体を酢酸エチルに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣に酢酸エチル（1.0 L）を加えて加温し、不溶物を濾去し、濾液を濃縮して析出した固体を濾取し、目的物（23.2 g）を淡黄色粉末として得た。
EIMS (+) : 215 [M]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.10 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.10 (3H, s), 7.04 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.6, 4.3 Hz), 8.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.96 (1H, dd, J = 4.3, 1.8 Hz), 9.39 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz).
【１２２６】
＜実施例47＞
８−メトキシ−２−メチル−５−プロピオニルキノリン
【１２２７】
【化３２９】
2009040711.tif 000330
【１２２８】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例16の化合物（5.55 g）をＴＨＦ（220 mL）に溶解し、−78℃にてn‐ブチルリチウム / ヘキサン溶液（1.58 mol/L, 15.3 mL）を滴下し、同温度にて5分間攪拌した。その後、−78℃にてプロピオン酸無水物（4.86 mL）を加え、−78℃にて10 分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 1: 1 → 1 : 2）にて精製し、目的物 (2.39 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.80 (3H, s), 3.08 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.14 (3H, s), 7.01 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.26 (1H, d, J = 9.2 Hz).
【１２２９】
＜実施例48＞
８−メトキシ−５−プロピオニル−２−イソプロピルキノリン
【１２３０】
【化３３０】
2009040711.tif 000331
【１２３１】
アルゴンガス雰囲気下、実施例17の化合物（3.57 g）をＴＨＦ（120 mL）に溶解し、−78℃にてn‐ブチルリチウム / ヘキサン溶液（1.60 mol/L, 8.06 mL）を滴下し、同温度にて5分間攪拌した。その後、−78℃にてプロピオン酸無水物（2.61 mL）を加え、−78℃にて25 分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = ３: 1）にて精製し、目的物(1.20 g)を無色粉末として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.39 (6H, d, J = 7.3 Hz), 3.08 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.31-3.41 (1H, m), 4.14 (3H, s), 7.01 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.52 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.29 (1H, d, J = 9.2 Hz).
【１２３２】
＜実施例49＞
２−エチル−８−プロピオニルインドリジン
【１２３３】
【化３３１】
2009040711.tif 000332
【１２３４】
アルゴン雰囲気下、実施例20の化合物(2.76 g)をＴＨＦ(60 mL)に溶解し、0℃にてエチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液(0.97 mol/L, 36.7 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10：１)で精製し、目的物(1.76 g)を黄色油状物として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.77 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.04 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.50 (1H, dd, J = 6.7, 6.7 Hz), 7.19 (1H, s), 7.21 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 6.7 Hz), 8.04 (1H, d, J = 6.7 Hz).
【１２３５】
＜実施例50＞
２−エチル−８−（２−エチル−[１，３]ジオキソラン−２−イル）インドリジン
【１２３６】
【化３３２】
2009040711.tif 000333
【１２３７】
実施例49の化合物(1.98 g)をベンゼン(100 mL)に溶解し、エチレングリコール(10 mL)、パラトルエンスルホン酸一水和物(187 mg)を加え、加熱還流下、ディーンスターク装置を装着して9時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10：１)で精製し、目的物(2.02 g)を黄色油状物として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.12 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.72 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.83-3.87 (2H, m), 4.02-4.06 (2H, m), 6.36 (1H, dd, J = 6.7, 6.7 Hz), 6.54 (1H, s), 6.72 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.13 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 6.7 Hz).
【１２３８】
＜実施例51＞
２−エチル−８−（２−エチル−[１，３]ジオキソラン−２−イル）−５−ヨードインドリジン
【１２３９】
【化３３３】
2009040711.tif 000334
【１２４０】
アルゴン雰囲気下、実施例50の化合物(2.02 g)、N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン(6.21 mL)をＴＨＦ(80 mL)に溶解し、-40℃にてn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(2.71 mol/L, 3.34 mL)を加え、-40℃にて2時間攪拌した。-40℃にて1,2-ジヨードエタン(2.55 g)を加え、徐々に常温まで昇温し16時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝30：１→15：１)で精製し、目的物(787 mg)を黄色油状物として得た。
EIMS (+) : 371 [M]+.
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.11 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.75 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.81-3.85 (2H, m), 4.02-4.04 (2H, m), 6.51 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.85 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.42 (1H, s).
【１２４１】
＜実施例52＞
２−エチル−５−メトキシ−８−プロピオニルインドリジン
【１２４２】
【化３３４】
2009040711.tif 000335
【１２４３】
実施例51の化合物(787 mg)をアセトン(10 mL)、水(5.0 mL)に溶解し、パラトルエンスルホン酸一水和物(40.0 mg)を加え、80℃にて2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝30：１)で精製し、２−エチル−５−ヨード−８−プロピオニルインドリジン(578 mg)を黄色油状物として得た。
【１２４４】
アルゴン雰囲気下、得られた２−エチル−５−ヨード−８−プロピオニルインドリジン(577 mg)をメタノール(17 mL)に溶解し、ナトリウムメトキシト゛(381 mg)を加え、加熱還流下6時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝３：２)で精製し、目的物(392 mg)を黄色粉末として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.75 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.98 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.11 (3H, s), 5.80 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (1H, s), 7.29 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 7.9 Hz).
【１２４５】
＜実施例53＞
２−エチル−８−プロピオニル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン
【１２４６】
【化３３５】
2009040711.tif 000336
【１２４７】
アルゴン雰囲気下、実施例28の化合物(1.37 g)をＴＨＦ(50 mL)に溶解し、0℃にてエチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液(0.97 mol/L, 12.0 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去し目的物(1.06 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.00 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.53 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 8.67 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz).
【１２４８】
＜実施例54＞
２−エチル−８−（２−エチル−[１，３]ジオキソラン−２−イル）−５−ヨード−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン
【１２４９】
【化３３６】
2009040711.tif 000337
【１２５０】
実施例53の化合物(1.06 g)をベンゼン(50 mL)に溶解し、エチレングリコール(10 mL)、 パラトルエンスルホン酸一水和物(105 mg)を加え、加熱還流下ディーンスターク装置を装着して11時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)で精製し、２−エチル−８−（２−エチル−[１，３]ジオキソラン−２−イル）−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン(772 mg)を黄色油状物として得た。
【１２５１】
アルゴン雰囲気下、得られた２−エチル−８−（２−エチル−[１，３]ジオキソラン−２−イル）−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン(772 mg)をＴＨＦ(20 mL)に溶解し、-78℃にてn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(2.71 mol/L, 1.50 mL)を加え、30分攪拌した後、同温度で1,2-ジヨードエタン(1.14 g)を加え、2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝２：１)で精製し、目的物(961 mg)を黄色油状物として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.35 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.02 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.90-3.92 (2H, m), 4.10-4.13 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.3 Hz).
【１２５２】
＜実施例55＞
２−エチル−５−メトキシ−８−プロピオニル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン
【１２５３】
【化３３７】
2009040711.tif 000338
【１２５４】
実施例54の化合物(960 mg)をアセトン(20 mL)、水(10 mL)に溶解し、パラトルエンスルホン酸一水和物(48.9 mg)を加え、60℃から80℃にて6時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、残渣をアルゴン雰囲気下メタノール(25 mL)に溶解し、ナトリウムメトキシド(544 mg)を加え、加熱還流下2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝３：２→１：２)で精製し、目的物(83.7 mg)を黄色粉末として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.01 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.49 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.25 (3H, s), 6.39 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【１２５５】
＜実施例56＞
８−（１−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン
【１２５６】
【化３３８】
2009040711.tif 000339
【１２５７】
アルゴン雰囲気下、実施例26の化合物(682 mg)をＴＨＦ(25 mL)に溶解し、-78℃にてエチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液(0.97 mol/L, 3.44 mL)を加え、常温にて3時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去することで目的物(492 mg)を黄色粉末として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.96-2.03 (2H, m), 3.02 (1H, brs), 4.21 (3H, s), 5.05 (1H, brs), 6.44 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.9 Hz).
【１２５８】
＜実施例57＞
５−メトキシ−８−プロピオニル−２−トリフルオロメチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン
【１２５９】
【化３３９】
2009040711.tif 000340
【１２６０】
アルゴン雰囲気下、実施例56の化合物(492 mg)をＤＭＳＯ(9.0 mL)に溶解し、トリエチルアミン(2.50 mL)、三酸化硫黄ピリジン錯体(1.42 g)を加え、常温にて1時間攪拌した。水を加え、不溶物を濾取することで目的物(276 mg)を得た。一方、濾液を酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル:＝３：２)で精製し、目的物(66.9 mg)を得た。合わせて(343 mg)を無色粉末として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.50 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.30 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.47 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【１２６１】
＜実施例58＞
７−メトキシ−４−プロピオニル−２−トリフルオロメチルベンゾフラン
【１２６２】
【化３４０】
2009040711.tif 000341
【１２６３】
アルゴンガス雰囲気下、実施例33の化合物(500 mg)をＴＨＦ(10 mL)に溶解し、−78℃にてn-ブチルリチウムヘキサン溶液(1.54 mol/L, 1.21 mL)を滴下し、5分撹拌した。これにN,N-ジメチルプロピオン酸アミド(513 mg)を加え、常温で30分攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝20：1→10：1)で精製し、目的物(162 mg)を無色粉末として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.26 (3H, t, J = 7.3Hz), 3.05 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.10 (3H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.01 (1H, d, J = 1.2 Hz).
【１２６４】
＜実施例59＞
７−メトキシ−４−プロピオニル−２−トリフルオロメチルベンゾ[ｂ]チオフェン
【１２６５】
【化３４１】
2009040711.tif 000342
【１２６６】
実施例37の化合物（1.70 g）のＴＨＦ（27 mL）溶液に、-78 ℃でn-ブチルリチウム（1.58 mol/L ヘキサン溶液、3.80 mL）を加えて同温で30分間攪拌した後、ＤＭＦ（1.20 mL）を加えて常温で30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、目的物（243 mg）を白色粉末として得た。
EIMS (+) : 288 [M]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.07 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.09 (3H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.80 (1H, q, J = 1.2 Hz).
【１２６７】
＜実施例60＞
４−[２−ジ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−メトキシピリジン−６−イル]−３−メチル−４−オキソ酪酸エチルエステル
【１２６８】
【化３４２】
2009040711.tif 000343
【１２６９】
実施例38の化合物(108 mg)のＴＨＦ(5 mL)溶液にアルゴン雰囲気下、0℃でリチウムヘキサメチルジシラザン−ＴＨＦ溶液(1.0 mol/L, 0.312 mL)を滴下し、0℃で30分間攪拌した。−78℃でブロモ酢酸エチル(0.394 mL)を滴下し、常温で30分攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル(50 mL)で抽出し、抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 3 : 1 → 酢酸エチル)により精製し、目的物（84.0 mg）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.20 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.23 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.40 (18H, s), 2.48 (1H, dd, J = 16.5, 6.1 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 16.5, 8.6 Hz), 3.93 (3H, s), 4.03−4.16 (2H, m), 4.25−4.37 (1H, m), 7.30 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【１２７０】
＜実施例61＞
４−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−３−メチル−４−オキソ酪酸ｔ−ブチルエステル
【１２７１】
【化３４３】
2009040711.tif 000344
【１２７２】
アルゴン雰囲気下実施例41の化合物(1.00 g)をＴＨＦ(40 mL)に溶解し、-78℃にてリチウムヘキサメチルジシラザンのＴＨＦ溶液(1.0 mol/L, 4.52 mL)を加え、-78℃から0℃にて40分攪拌した。0℃にてブロモ酢酸t-ブチル (0.784 mL)を加え、常温にて17時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)で精製し、目的物(889 mg)を黄色油状物として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.21 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.39 (9H, s), 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.40 (1H, dd ,J = 16.8, 5.2 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 16.8, 9.2 Hz), 3.07 (2H, q, J = 7.3 H), 3.93-3.95 (1H, m), 4.14 (3H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.01 (1H, d, J = 8.6 Hz). 
【１２７３】
＜実施例62＞
４−（８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イル）−３−メチル−４−オキソ酪酸ｔ−ブチルエステル
【１２７４】
【化３４４】
2009040711.tif 000345
【１２７５】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例47の化合物(5.19 g)をＴＨＦ（220 mL）とリチウムヘキサメチルジシラザン(22 mL)に溶解し、0℃にてリチウムヘキサメチルジシラザン/ＴＨＦ溶液（1.00 mol/L, 24.9 mL）を滴下し、0℃にて30分間攪拌した。その後、0℃にてブロモ酢酸ｔ‐ブチル（4.32 mL）を加え、常温まで昇温させながら2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣に再度酢酸エチルを加えて水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去後、目的物（8.68 g）を黄色粉末として得た。これを精製せずそのまま次の反応に用いた。
【１２７６】
＜実施例63＞
４−（８−メトキシ−２−イソプロピルキノリン−５−イル）−３−メチル−４−オキソ酪酸ｔ−ブチルエステル
【１２７７】
【化３４５】
2009040711.tif 000346
【１２７８】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例48の化合物(1.20 g)をＴＨＦ（46 mL）とリチウムヘキサメチルジシラザン(4.6 mL)に溶解し、-78℃にてリチウムヘキサメチルジシラザン/ＴＨＦ溶液（1.00 mol/L, 24.9 mL）を滴下し、徐々に0℃まで昇温させながら30分間攪拌した。その後、0℃にてブロモ酢酸ｔ‐ブチル（0.89 mL）を加え、常温まで昇温させながら3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 3 : 1）にて精製し、目的物(1.61 g)を淡黄色粉末として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.23 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.39 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.39, (9H, s), 2.41 (1H, dd, J = 16.6, 5.5 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 16.6, 9.2 Hz), 3.31-3.42 (1H, m), 3.89-3.99 (1H, m), 4.14 (3H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.02 (1H, d, J = 9.2 Hz).
【１２７９】
＜実施例64＞
４−（８−メトキシ−２−トルフルオロメチルキノリン−５−イル）−４−オキソ酪酸ｔ−ブチルエステル
【１２８０】
【化３４６】
2009040711.tif 000347
【１２８１】
アルゴン雰囲気下実施例40の化合物(1.83 g)をＴＨＦ(50 mL)に溶解し、0℃にてリチウムヘキサジシラザンのＴＨＦ溶液(1.0 mol/L, 7.48 mL)を加え、20分攪拌した。ブロモ酢酸t-ブチル(1.50 mL)を加え、常温にて3時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝４：１)で精製し、目的物(405 mg)を黄色粉末として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.46 (9H, s), 2.75 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.34 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.18 (3H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (1H, d ,J = 9.2 Hz), 8.29 (1H, d ,J = 8.6 Hz), 9.59 (1H, d ,J = 9.2 Hz).
【１２８２】
＜実施例65＞
４−（２−エチル−５−メトキシインドリジン−８−イル）−３−メチル−４−オキソ酪酸ｔ−ブチルエステル
【１２８３】
【化３４７】
2009040711.tif 000348
【１２８４】
アルゴン雰囲気下、実施例52の化合物(392 mg)をＴＨＦ(12 mL)に溶解し、-78℃にてリチウムヘキサメチルジシラザンのＴＨＦ溶液(1.0 mol/L, 1.86 mL)を加え、-78℃から0℃にて1時間攪拌した。0℃にてブロモ酢酸t-ブチル(0.322 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝４：１)で精製し、目的物(455 mg)を黄色粉末として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.22 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.39 (9H, s), 2.36 (1H, dd, J = 16.2, 6.4 Hz), 2.74 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 16.2, 7.6 Hz), 3.89-3.95 (1H, m), 4.12 (3H, s), 5.82 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.21 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.9 Hz).
【１２８５】
＜実施例66＞
４−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾフラン−４−イル）−３−メチル−４−オキソ酪酸ｔ−ブチルエステル
【１２８６】
【化３４８】
2009040711.tif 000349
【１２８７】
アルゴンガス雰囲気下、実施例58の化合物(445 mg)をＴＨＦ(15 mL)に懸濁し、−78℃にてリチウムヘキサメチルジシラザンのＴＨＦ溶液(1mol/L, 1.79 mL)を滴下し、徐々に昇温した。不溶物が全て溶解した時点でブロモ酢酸t−ブチル(0.359 mL)を加え、常温まで昇温した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10：1→6：1)で精製し、目的物(282 mg)を無色粉末として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.23 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.38 (9H, s), 2.40 (1H, dd, J = 16.4, 5.5 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 16.4, 8.6 Hz), 3.92-3.97 (1H, m), 4.11 (3H, s), 6.96 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.99 (1H, s).
【１２８８】
＜実施例67＞
４−（８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イル）−４−オキソ酪酸
【１２８９】
【化３４９】
2009040711.tif 000350
【１２９０】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例16の化合物（7.24 g）をＴＨＦ（290 mL）に溶解し、−78℃にてn‐ブチルリチウム / ヘキサン溶液（1.58 mol/L, 20.1 mL）を滴下し、同温度にて5分間攪拌した。その後、−78℃にてコハク酸無水物（4.33 g）/ＴＨＦ(92 mL)溶液を加え、−78℃にて30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、10％水酸化ナトリウム水溶液を加え液性をアルカリ性(pH 11)とし5％水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。得られた水層に濃塩酸を加え、液性を酸性(pH 4)にし析出物を濾取して、目的物 (2.65 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 2.79 (3H, s), 2.86 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.40 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.14 (3H, s), 7.02 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.27 (1H, d, J = 9.2 Hz).
【１２９１】
＜実施例68＞
４−（８−メトキシ−２−イソプロピルキノリン−５−イル）−４−オキソ酪酸
【１２９２】
【化３５０】
2009040711.tif 000351
【１２９３】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例17の化合物（1.77 g）をＴＨＦ（58 mL）に溶解し、−78℃にてn‐ブチルリチウム / ヘキサン溶液（1.60 mol/L, 3.99 mL）を滴下し、同温度にて5分間攪拌した。その後、−78℃にてコハク酸無水物（1.40 g）のＴＨＦ(22 mL)溶液を一挙に加え、−78℃にて30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、10％水酸化ナトリウム水溶液を加え液性をアルカリ性(pH 11)とし5％水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。得られた水層に濃塩酸を加え、液性を酸性(pH 4)にし酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、目的物(1.14 g)を黄色アモルファス状粉末として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.38 (6H, d, J = 7.3 Hz), 2.86 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.32-3.41 (3H, m), 4.13 (3H, s), 7.01 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.31 (1H, d, J = 9.2 Hz).
【１２９４】
＜実施例69＞
６−（２−アミノ−３−メトキシピリジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【１２９５】
【化３５１】
2009040711.tif 000352
【１２９６】
実施例60の化合物(733 mg)のメタノール(30 mL)溶液に4 mol/L 水酸化カリウム水溶液(1.57 mL)を加え、60℃で4時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を1 mol/L 塩酸水溶液で酸性にし、酢酸エチル(150 mL)で抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮後、残渣をエタノール(50 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(0.228 mL)を加え、3時間加熱還流した。反応液を濃縮後、残渣を酢酸エチル(100 mL)に溶解し、NHタイプシリカゲル（Chromatorex）を通して濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣に10 % 塩酸−メタノール(100 mL)を加え、常温で一晩放置した後、反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレン(15 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(15 mL)を加え、常温で一晩放置した。反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。析出晶を濾取し、濾液をクロロホルム(200 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下濃縮し、先に濾取した結晶と合わせて目的物（328 mg）を無色粉末として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.21 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.43 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 6.7, 16.5 Hz), 3.61−3.73 (1H, m), 3.88 (3H, s), 5.04 (2H, brs), 6.93 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.17 (1H, brs).
【１２９７】
＜実施例70＞
６−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−８−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【１２９８】
【化３５２】
2009040711.tif 000353
【１２９９】
実施例69の化合物(328 mg)のエタノール(50 mL)溶液に3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロアセトン(535 mg)を加え、70℃で5時間攪拌した。さらに3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロアセトン(535 mg)を加え、75℃で72時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をクロロホルム(300 mL)で抽出し、抽出液を1 mol/L 塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮し、再結晶(クロロホルム−ジイソプロピルエーテル)により精製し、目的物（87.1 mg）を無色粉末として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.35 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.58 (1H, dd, J = 17.1, 1.2 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.37−3.48 (1H, m), 4.11 (3H, s), 6.66 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.77 (1H, brs), 9.34 (1H, s).
EIMS (+) : 326 [M]+.
元素分析 : 実測値 C 51.34%, H 3.95%, N 17.04%, C14H13F3N4O2として計算値 C 51.54%, H 4.00%, N 17.17%.
【１３００】
＜実施例71＞
６−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【１３０１】
【化３５３】
2009040711.tif 000354
【１３０２】
実施例64の化合物(404 mg)を塩化メチレン(10 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(4.0 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をエタノール(10 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(0.152 mL)を加え、加熱還流下1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、目的物(286 mg)を黄色粉末として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 2.73 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.12 (2H, t, J = 7.9 Hz), 4.15 (3H, s), 7.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.61 (1H, s), 9.17 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【１３０３】
＜実施例72＞
６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【１３０４】
【化３５４】
2009040711.tif 000355
【１３０５】
実施例61の化合物(889 mg)を塩化メチレン(25 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(10 mL)を加え、常温にて3時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、残渣をエタノール(25 mL)に溶解し、酢酸(0.94 mL)、ヒドラジン一水和物(0.36 mL)を加え、加熱還流下7時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、目的物(229 mg)を黄色アモルファスとして得た。
HREIMS (+) : 297.1491 (C17H19N3O2として計算値297.1477).
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.21 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 17.1, 3.1 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 17.1, 6.9 Hz), 3.09 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.25-3.29 (1H, m), 4.12 (3H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.56 (1H, brs), 8.57 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【１３０６】
＜実施例73＞
６−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【１３０７】
【化３５５】
2009040711.tif 000356
【１３０８】
アルゴン雰囲気下、実施例45の化合物(800 mg)をＴＨＦ(28 mL)に溶解し、0℃にてリチウムヘキサメチルジシラザンのＴＨＦ溶液(1.00 mol/L, 3.38 mL)を加え、同温で30分攪拌した。ブロモ酢酸tブチル(0.620 mL)を加え、常温にて3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去した後、残渣を塩化メチレン(20 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(10 mL)を加え、常温にて5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をエタノール(25 mL)に溶解し、酢酸(1.07 mL)、ヒドラジン一水和物(0.410 mL)を加え、加熱還流下14時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、目的物(293 mg)を黄色粉末として得た。
元素分析：実測値 C 56.67%, H 4.13%, N 12.36%, C16H14F3N3O2として計算値 C 56.97%, H 4.18%, N 12.46%.
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.58 (1H, dd, J = 16.8, 3.4 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 16.8, 6.7 Hz), 3.29-3.32 (1H, m), 4.15 (3H, s), 7.16 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.82 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.65 (1H, brs), 8.97 (1H, d, J = 9.2 Hz).
【１３０９】
＜実施例74＞
６−（８−メトキシキノリン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【１３１０】
【化３５６】
2009040711.tif 000357
【１３１１】
実施例46の化合物（600 mg）のＴＨＦ（25.0 mL）溶液に、リチウムヘキサメチルジシラザン（2.5 mL）を加えた後、0 ℃でヘキサメチルジシラザンのＴＨＦ溶液（1.00 mol/L, 3.34 mL）を加え、０℃で30分攪拌した後、ブロモ酢酸t-ブチル (0.617 mL)を加えて常温で2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を塩化メチレン（6 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（6 mL）を加えて常温で１時間攪拌した後、溶媒等を減圧下に留去した。残渣にエタノール（25 mL）、及びヒドラジン一水和物（0.541 mL）を加え、４時間加熱還流した。反応液を5 mLに濃縮した後、残渣に氷水を加えてクロロホルム：メタノール＝９：１で抽出し、抽出層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９：１）で精製し、目的物（377 mg）を無色粉末として得た。
元素分析：実測値 C 66.75%, H 5.64%, N 15.43%, C15H15N3O2として計算値 C 66.90%, H 5.61%, N 15.60%.
EIMS (+) : 269 [M]+.
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.22 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.56 (1H, dd, J = 17.1, 3.7 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.25-3.33 (1H, m), 4.14 (3H, s), 7.08 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.6, 4.3 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.65 (1H, s), 8.68 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.98 (1H, dd, J = 4.3, 1.8 Hz).
【１３１２】
＜実施例75＞
６−（８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【１３１３】
【化３５７】
2009040711.tif 000358
【１３１４】
実施例62の化合物（8.64 g）を塩化メチレン（220 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（110 mL）を加え、常温にて2.5時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去後、残渣をトルエンで2回共沸した。残渣にエタノール（220 mL）とヒドラジン一水和物（4.39 mL）を加え、加熱還流下、27時間攪拌した。減圧下に溶媒留去後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、目的物（1.90 g）を淡黄色粉末として得た。
元素分析 : 実測値 C 67.37%, H 6.04%, N 14.41%, C16H17N3O2・1/5H2Oとして計算値 C 66.98%, H   6.11%, N 14.64%.
EIMS (+) : 283 [M]+.
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.21 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 17.1, 3.0 Hz), 2.81 (3H, s), 2.89 (1H, dd, J = 17.1, 7.3 Hz), 3.24-3.32 (1H, m), 4.12 (3H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.54 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.59 (1H, brs).
【１３１５】
＜実施例76＞
６−（８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【１３１６】
【化３５８】
2009040711.tif 000359
【１３１７】
実施例67の化合物（2.65 g）をエタノール（280 mL）に溶解し、ヒドラジン一水和物（4.19 mL）を加え、加熱還流下にて6.5時間攪拌した。反応液に水を加えた後、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル : メタノール = 10 : 1）にて精製し、目的物 (2.78 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 2.70 (2H, dd, J = 8.6, 8.0 Hz), 2.81 (3H, s), 3.08 (2H, dd, J = 8.6, 8.0 Hz), 4.12 (3H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.59 (1H, brs), 8.74 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【１３１８】
＜実施例77＞
６−（８−メトキシ−２−イソプロピルキノリン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【１３１９】
【化３５９】
2009040711.tif 000360
【１３２０】
実施例63の化合物（1.61 g）を塩化メチレン（220 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（21 mL）を加え、常温にて3.5時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去後、残渣をトルエンで2回共沸した。残渣にエタノール（43 mL）とヒドラジン一水和物（0.87 mL）を加え、加熱還流下、4時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、目的物（645 mg）を無色粉末として得た。
元素分析 : 実測値 C68.34%, H 6.67%, N 13.06%, C18H21N3O2・1/3H2Oとして計算値 C68.12%, H 6.88%, N 13.24%.
EIMS (+) : 311[M]+.
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.21 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.39 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.40 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 17.1, 3.0 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.23-3.32 (1H, m), 3.34-3.45 (1H, m), 4.12 (3H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.58 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.63 (1H, brs).
【１３２１】
＜実施例78＞
６−（８−メトキシ−２−イソプロピルキノリン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【１３２２】
【化３６０】
2009040711.tif 000361
【１３２３】
実施例68の化合物（1.14 g）をエタノール（38 mL）に溶解し、ヒドラジン一水和物（0.55 mL）を加え、加熱還流下にて2.5時間攪拌した。減圧下に反応液の溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、目的物(795 mg)を無色粉末として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.39(6H, d, J = 6.7 Hz), 2.70 (2H, dd, J = 8.6, 6.7 Hz), 3.08 (2H, dd, J = 8.6, 6.7 Hz), 3.34-3.44 (1H, m), 4.12 (3H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.66 (1H, brd, J = 14.7 Hz), 8.77 (1H, d, J = 9.2 Hz).
【１３２４】
＜実施例79＞
６−（２−エチル−５−メトキシインドリジン−８−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【１３２５】
【化３６１】
2009040711.tif 000362
【１３２６】
実施例65の化合物(455 mg)を塩化メチレン(15 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(7.0 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をエタノール(13 mL)に溶解し、酢酸(0.499 mL)、ヒドラジン一水和物(0.192 mL)を加え、加熱還流下8時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)で精製し、目的物(110 mg)を黄色粉末として得た。
元素分析：実測値 C 67.10%, H 6.76%, N 14.47%, C16H19N3O2として計算値 C 67.35%, H 6.71%, N 14.73%.
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.14 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.29 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.68-2.77 (3H, m), 3.49-3.52 (1H, m), 4.15 (3H, s), 6.13 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.09 (1H, s), 7.30 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.33 (1H, s), 10.96 (1H, s).
【１３２７】
＜実施例80＞
６−（２−エチル−５−メトキシ−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−８−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【１３２８】
【化３６２】
2009040711.tif 000363
【１３２９】
アルゴン雰囲気下、実施例55の化合物(83.7 mg)をＴＨＦ(3.6 mL)に溶解し、0℃にてリチウムヘキサメチルジシラザンのＴＨＦ溶液(1.0 mol/L, 0.466 mL)を加え、1時間攪拌した。ブロモ酢酸tブチル (0.790 mL)を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、残渣を塩化メチレン(4.0 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2.0 mL)を加え、常温にて2時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をエタノール(3.6 mL)に溶解し、酢酸(0.181 mL)、ヒドラジン一水和物(0.696 mL)を加え、加熱還流条件下5.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝２：３)で精製し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し目的物(17.4 mg)を黄色粉末として得た。
HREIMS (+) : 287.1377 (C14H17N5O2として計算値287.1382).
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.26 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.52 (1H, dd, J = 17.1, 1.8 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 17.1, 7.0 Hz), 2.99 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.22 (3H, s), 4.27-4.32 (1H, m), 6.35 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.96 (1H, d, J= 8.6 Hz), 8.51 (1H, brs).
【１３３０】
＜実施例81＞
６−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−８−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【１３３１】
【化３６３】
2009040711.tif 000364
【１３３２】
アルゴン雰囲気下、実施例57の化合物(342 mg)をＴＨＦ(13 mL)に溶解し、-78℃にてリチウムヘキサメチルジシラザンのＴＨＦ溶液(1.0 mol/L, 1.34 mL)を加え、30分攪拌した。ブロモ酢酸tブチル (0.277 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、残渣を塩化メチレン(15 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(5.0 mL)を加え、常温にて2時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をエタノール(10 mL)に溶解し、酢酸(0.472 mL)、ヒドラジン一水和物(0.182 mL)を加え、加熱還流下7時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝３：１)で精製し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し目的物 (166 mg)を黄色粉末として得た。
元素分析：実測値 C 47.73%, H 3.82%, N 21.10%, C13H12F3N5O2として計算値 C 47.71%, H 3.70%, N      21.40%.
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.27 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 17.1, 1.8 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 4.27 (3H, s), 4.27-4.31 (1H, m), 6.56 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.58 (1H, brs).
【１３３３】
＜実施例82＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾフラン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【１３３４】
【化３６４】
2009040711.tif 000365
【１３３５】
実施例66の化合物(300 mg)を塩化メチレン(5 mL)に溶解し、氷冷撹拌下、トリフルオロ酢酸(2 mL)を加えた。常温にて終夜撹拌後、溶媒及びトリフルオロ酢酸を減圧下留去し、赤色粉末のカルボン酸体を得た。これをエタノール(10 mL)に溶解し、酢酸(0.294 mL)及びヒドラジン一水和物(0.113 mL)を加え、2時間加熱還流した。反応液に水を加え、析出晶を濾取し、これを酢酸エチルに溶解した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去下残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製後、ヘキサンに懸濁させ、濾取し、目的物(208 mg)を無色粉末として得た。
HREIMS (+) : 326.0886 (C15H13F3N2O3として計算値326.0878).
元素分析：実測値 C 55.13%, H 4.02%, N 8.42%, C15H13F3N2O3として計算値 C 55.22%, H 4.02%, N 8.59%.
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.30 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.52 (1H, dd, J = 16.8, 0.6 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 16.8, 6.7 Hz), 3.40-3.48 (1H, m), 4.07 (3H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.89-7.90 (1H, m), 8.56 (1H, s).
【１３３６】
＜実施例83＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ[ｂ]チオフェン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【１３３７】
【化３６５】
2009040711.tif 000366
【１３３８】
実施例59の化合物（230 mg）のＴＨＦ（8.0 mL）溶液に、-78℃でヘキサメチルジシラザンのＴＨＦ溶液（1 mol/L, 0.878 mL）を加え、０℃で５分攪拌した後、-78℃でブロモ酢酸t-ブチル (0.176 mL)を加えて常温で１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、エステル体(309 mg)を無色油状物として得た。得られた油状物（292 mg）を塩化メチレン（5 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（2 mL）を加えて常温で２時間攪拌した後溶媒等を減圧下に留去した。残渣にエタノール（10 mL）、酢酸（0.274 mL）及びヒドラジン一水和物（0.106 mL）を加え、４時間加熱還流した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、目的物（197 mg）を無色粉末として得た。
元素分析：実測値 C 52.46%, H 3.76%, N 8.12%, C15H13F3N2O2Sとして計算値C 52.62%, H 3.83%, N 8.18%.
EIMS (+) : 342 [M]+.
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.30 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.53 (1H, dd, J = 17.1, 1.8 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.37-3.47 (1H, m), 4.06 (3H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.54 (1H, q, J = 1.2 Hz), 8.62 (1H, s).
【１３３９】
＜実施例84＞
６−クロロ−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【１３４０】
【化３６６】
2009040711.tif 000367
【１３４１】
３，６−ジクロロ−４−メチルピリダジン（30.6 g）を氷酢酸（800 mL）に加え、110〜115℃にて4時間撹拌した。酢酸を減圧濃縮後、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（200 mL）を加え、反応液のpHを６に調整し激しく常温にて撹拌した。塩化メチレンにて抽出後、抽出液を飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％メタノール/塩化メチレン→5％メタノール/塩化メチレン）にて精製し、目的物（5.00 g）を無色結晶として得た。  
1H NMR  (CDCl3-CD3OD, 200 MHz):δ 2.20 (3H, s), 2.90 (1H, brs), 6.82 (1H, s)．
13C NMR (CDCl3, 50 MHz):δ 19.8, 129.6, 141.2, 144.8, 161.9.
【１３４２】
＜実施例85＞
５−（６−クロロピリダジン−３−イル）−８−メトキシキノリン
【１３４３】
【化３６７】
2009040711.tif 000368
【１３４４】
アルゴン雰囲気下、実施例14の化合物（100 mg）、ビス（ピナコレート）ジボロン（128 mg）、2−エチルヘキサン酸カリウム（115 mg）及び[1,1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（II）塩化メチレン錯体（34.3 mg）の1,4−ジオキサン（4.0 mL）溶液を、80℃で2時間攪拌した。反応液に1,4−ジオキサン（4.0 mL）、3,6−ジクロロピリダジン（188 mg）、2 mol/L  炭酸ナトリウム水溶液及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（24.3 mg）を加えた後、100℃で４時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、目的物（65.0 mg）を淡黄色粉末として得た。
EIMS (+) : 271 [M]+.
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 4.17 (3H, s), 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 4.3, 8.6 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.61 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 9.00 (1H, dd J = 4.3, 1.8 Hz). 
【１３４５】
＜実施例86＞
８−（６−クロロピリダジン−３−イル）−５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン
【１３４６】
【化３６８】
2009040711.tif 000369
【１３４７】
アルゴン雰囲気下、実施例30の化合物(3.50 g)、ビス（ピナコレート）ジボロン(3.60 g)、[1,1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（II）塩化メチレン錯体(964 mg)、2-エチルヘキサン酸カリウム(3.23 g)を1,4-ジオキサン(100 mL)に溶解し、80℃にて2時間攪拌した。反応液を常温まで冷却後、3,6−ジクロロピリダジン(5.27 g)とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(1.36 g)の1,4-ジオキサン(50 mL)溶液を加えた後、2.0 mol/L 炭酸ナトリウム水溶液を加え100℃にて4.5 時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→２：３)で精製し、目的物(644 mg)を黄色粉末として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 4.32 (3H, s), 6.73 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.68 (1H, d, J = 9.2 Hz), 9.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.16 (1H, d, J = 9.2 Hz).
【１３４８】
＜実施例87＞
４−（６−クロロピリダジン−３−イル）−７−メトキシベンゾフラン
【１３４９】
【化３６９】
2009040711.tif 000370
【１３５０】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例33の化合物（2.00 g）、ビス（ピナコレート）ジボロン（2.07 g）、[1,1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（II）塩化メチレン錯体(831 mg)、及び2−エチルへキサン酸カリウム（1.85 g）を1,4-ジオキサン（50.0 mL）に溶解し、80℃にて2時間攪拌した。減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル＝19 : 1）にて精製し淡黄色粉末（2.87 g）を得た。アルゴンガス雰囲気下にて、得られた粉末（2.87 g）、3, 6-ジクロロピリダジン (3.03 g)、及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(784 mg)を1,4-ジオキサン（50.0 mL）に溶解し、2.00 mol/L 炭酸ナトリウム水溶液（17.0 mL）を加え、100℃にて4時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル＝1 : 1）にて精製し、目的物（1.38 g）を無色粉末として得た。
EIMS (+) : 328 [M]+.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 4.11 (3H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.04 (1H, s).
【１３５１】
＜実施例88＞
６−（８−メトキシキノリン−５−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【１３５２】
【化３７０】
2009040711.tif 000371
【１３５３】
実施例85の化合物（400 mg）に酢酸（50 mL）を加えて、100℃で７時間攪拌した。減圧下に酢酸を留去した残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチル：メタノール＝９：１で抽出し、抽出層の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製して、目的物（351 mg）を淡褐色粉末として得た。
HREIMS (+) : 253.0849 (C14H11N3O2として計算値253.0851).
1H NMR  (DMSO-d6, 400 MHz):δ 4.01 (3H, s), 7.02 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.6, 4.3 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.73 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.51 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.88 (1H, dd, J = 4.3, 1.8 Hz), 13.25 (1H, brs). 
【１３５４】
＜実施例89＞
６−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−８−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【１３５５】
【化３７１】
2009040711.tif 000372
【１３５６】
実施例86の化合物(46.9 mg)を酢酸(1.5 ml)に溶解し、加熱還流下2.5時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝２：３→酢酸エチルのみ)で精製し、目的物(23.3 mg)を無色粉末として得た。
HRESIMS (+) : 312.07044 (C12H9F3N5O2として計算値312.07083).
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ  4.29 (3H, s), 6.64 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.84 (1H, d, J = 9.8 Hz), 10.81 (1H, s). 
【１３５７】
＜実施例90＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾフラン−４−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【１３５８】
【化３７２】
2009040711.tif 000373
【１３５９】
実施例87の化合物（1.38 g）を酢酸（30.0 mL）に溶解し、加熱還流下にて2時間攪拌した。反応液に水を加え、生じた固体を濾取し、水で洗浄した。得られた固体を、酢酸エチルに溶解後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、目的物（1.18 g）を無色粉末として得た。
HREIMS (+) : 310.0572 (C14H9F3N2O3として計算値310.0565).
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 4.09 (3H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.81 (1H, s), 10.6 (1H, brs).
【１３６０】
＜実施例91＞
２，２−ジメチルプロピオン酸−３−クロロ−４−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル
【１３６１】
【化３７３】
2009040711.tif 000374
【１３６２】
アルゴン雰囲気下、実施例84の化合物（2.15 g）をＤＭＦ（70 mL）に溶解し、炭酸カリウム（4.11 g）を加え40〜50℃にて20分間撹拌した後、常温にてピバリン酸クロロメチルエステル（2.60 mL）を加え常温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにで乾燥した。溶媒を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝３：７）で精製し、目的物（3.22 g）を無色粉末として得た。
1H NMR  (CDCl3, 200 MHz):δ 1.35 (9H, s), 2.40 (3H, s), 6.07 (2H, s), 6.82 (1H, s)．
13C NMR (CDCl3, 50 MHz):δ 19.6, 26.9, 38.8, 72.6, 129.8, 140.3, 144.2, 159.2, 177.2.
【１３６３】
＜実施例92＞
６−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン−５−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【１３６４】
【化３７４】
2009040711.tif 000375
【１３６５】
実施例71の化合物(285 mg)を0.5 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)に溶解し、m-ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム(219 mg)を加え、加熱還流下7時間攪拌した。1 mol/L 塩酸を酸性になるまで加え、酢酸エチル-ＴＨＦ(10-1)で3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、目的物(134 mg)を無色粉末として得た。
元素分析：実測値 C 55.93%, H 3.24%, N 12.76%, C15H10F3N3O2として計算値 C 56.08%, H 3.14%, N 13.08%.
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 4.05 (3H, s), 7.04 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.76 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.84 (1H, d, J = 8.6 Hz), 13.30 (1H, brs).
【１３６６】
＜実施例93＞
６−（８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【１３６７】
【化３７５】
2009040711.tif 000376
【１３６８】
実施例76の化合物 (2.78 g)を0.5 mol/L水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、m-ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム (2.56 g)  を加え、加熱還流下にて2時間攪拌した。氷冷下、反応液に濃塩酸を加え、液性を酸性 (pH 4) にし析出物を濾取した。析出物をクロロホルム：メタノール ＝ 9：1に溶解し、水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣を酢酸エチルで洗浄し、目的物(2.28 g)を無色粉末として得た。
元素分析 : 実測値 65.67%, H 4.94%, N 15.07%, C15H13N3O2・1/3H2Oとして計算値 C 65.92%, H    5.04%, N 15.38%.
EIMS (+) : 267 [M]+.
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 2.65 (3H, s), 3.99 (3H, s), 7.01 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.71 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【１３６９】
＜実施例94＞
６−（８−メトキシ−２−イソプロピルキノリン−５−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【１３７０】
【化３７６】
2009040711.tif 000377
【１３７１】
実施例78の化合物 (752 mg)を0.5 mol/L水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、m-ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム (627 mg)  を加え、加熱還流下にて6.5時間攪拌した。氷冷下、反応液に1 mol/L塩酸を加えて中和し、クロロホルム：メタノール ＝ 9：1で抽出し、抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、目的物(600 mg)を無色粉末として得た。
元素分析 : 実測値 C 69.27%, H 5.82%, N 14.26%, C17H17N3O2として計算値 C 69.14%, H 5.80%, N 14.23%.
EIMS (+) : 295 [M]+.
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.40 (6H, d, J = 7.3 Hz), 3.35-3.46 (1H, m), 4.13 (3H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.12 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 9.8, 1.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.58 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.90-12.13 (1H, brm).
【１３７２】
＜実施例95＞
６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【１３７３】
【化３７７】
2009040711.tif 000378
【１３７４】
実施例44の化合物(1.00 g)のメタノール(20 mL)溶液にベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(9.93 mg)を加え、60℃で攪拌しながらグリオキサール酸一水和物(602 mg)と1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(8.72 mL)の混合液を滴下した。60℃で6時間攪拌し、反応液を一部濃縮後、ジエチルエーテル(50 mL)で洗浄した。水層を0.5 mol/L 塩酸水溶液でpH 4〜5とし、クロロホルム(100 mL×5)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮後、残渣をエタノール(20 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(1.06 mL)を加え、6時間加熱還流した。反応液を濃縮後、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、ジエチルエーテル(50 mL)で洗浄した。水層を0.5 mol/L 塩酸で中和し、クロロホルム(200 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を減圧下濃縮後、再結晶(クロロホルム−ジイソプロピルエーテル)により精製し、目的物（454 mg）を褐色粉末として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.41 (3H, t, J = 7.9 Hz), 3.10 (2H, q, J = 7.9 Hz), 4.13 (3H, s), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.12 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.43 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.58 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.43 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.75 (1H, brs).
【１３７５】
＜実施例96及び97＞
（＋）−６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン及び（−）−６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【１３７６】
【化３７８】
2009040711.tif 000379
【１３７７】
実施例72の化合物を高速液体クロマトグラフィー（(Daicel CHIRALPAK IA column, eluent: ヘキサン：酢酸エチル = 10 : 90、flow: 3.0 mL/min, detection: UV 293 nm)により光学分割を行い、前溶出分から（＋）体実施例96、後溶出部分から（−）体実施例97を各々無色粉末として得た。
実施例96: [α]D23 = +111 (c 0.56, CHCl3) 
実施例97: [α]D23 = -115 (c 0.60, CHCl3)
【１３７８】
＜実施例98＞
６−アセチル−２−（ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メトキシピリジン
【１３７９】
【化３７９】
2009040711.tif 000380
【１３８０】
実施例6の化合物(4.13 g)のＴＨＦ(100 mL)溶液にアルゴン雰囲気下、-78℃で臭化メチルマグネシウム−ＴＨＦ溶液(0.82 mol/L, 36.7 mL)を加え、徐々に常温まで昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチル(300 mL)で抽出し、抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮後、残渣をアセトニトリル(100 mL)に溶解し、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート(8.73 g)とトリエチルアミン(2.23 g)、N,N−ジメチルアニリン(400 mg)を加え、常温で4時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、酢酸エチル(300 mL)で抽出し、抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4 : 1 → 2 : 1 )で精製し、目的物（3.56 g）を褐色油状物として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.41 (18H, s), 2.64 (3H, s), 3.93 (3H, s), 7.30 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【１３８１】
＜実施例99＞
６−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシピリジン−６−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【１３８２】
【化３８０】
2009040711.tif 000381
【１３８３】
実施例98の化合物(1.63 g)のメタノール(50 mL)溶液にトリエチルベンジルアンモニウムクロリド(10.1 mg)を加え、60℃でグリオキサール酸一水和物の1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(11.1 mL)を加え、60℃で4時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、ジエチルエーテル(30 mL)で洗浄した。水層を0.5 mol/L 塩酸でpH3〜4にし、酢酸エチル(100 mL)で抽出し、抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮後、残渣をエタノール(50 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(1.08 mL)加え、8時間還流した。反応液を濃縮し、酢酸エチル(200 mL)で抽出し、抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 3 : 2 )により精製し、目的物(146 mg)を淡黄色粉末として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.57 (9H, s), 3.94 (3H, s), 7.04 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.38 (1H, brs), 7.75 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 9.8 Hz), 10.41 (1H, brs).
【１３８４】
＜実施例100＞
６−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−イミダゾ[１，２−a]ピリジン−５−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【１３８５】
【化３８１】
2009040711.tif 000382
【１３８６】
実施例99の化合物(146 mg)の塩化メチレン(5 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(5 mL)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、析出晶を濾取した。得られた結晶をエタノール(10 mL)に溶解し、3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロアセトン(0.238 mL)を加え、36時間加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル(80 mL)で抽出した。抽出液を0.5 mol/L 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して目的物(31.0 mg)を淡黄色粉末として得た。
ESIMS (+) : 311 [M+H]+.
HRESIMS (+)  311.07842 (C13H9F3N4O2として計算値311.07558).
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 4.11 (3H, s), 6.69 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.15 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.75 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.97 (1H, s), 10.80 (1H, brs).
【１３８７】
＜実施例101＞  
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−メトキシ−２−ニトロアニリン
【１３８８】
【化３８２】
2009040711.tif 000383
【１３８９】
３−メトキシ−２−ニトロ安息香酸 (10.0 g)をt‐ブタノール（50.0 mL）に溶解し、ジフェニルホスホリルアジド（11.5 mL）及びトリエチルアミン（7.40 mL）を加え、加熱還流下にて10時間攪拌した。溶媒留去後、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、生じた固形物をヘキサンに懸濁し、濾取することで目的物（13.3 g）を黄色粉末として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.50 (9H, s), 3.90 (3H, s), 6.71 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.6, 8.6 Hz), 7.55 (1H, brs), 7.77 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz). 
【１３９０】
＜実施例102＞  
３−メトキシ−２−ニトロアニリン
【１３９１】
【化３８３】
2009040711.tif 000384
【１３９２】
実施例101の化合物 (13.3 g)を塩化メチレン（100 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（20.0 mL）を加え、常温にて4時間攪拌した。溶媒留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注いだ。有機層を分取後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、生じた固形物をヘキサンに懸濁し、濾取することで目的物（7.55 g）を黄色粉末として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 3.88 (3H, s), 6.31 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.6, 8.6 Hz).
【１３９３】
＜実施例103＞
２−アミノ−３−メトキシアニリン
【１３９４】
【化３８４】
2009040711.tif 000385
【１３９５】
実施例102の化合物(7.75 g)を酢酸エチル(100 mL)及びエタノール（100 mL）に溶解し、酢酸を数滴加え、10％パラジウム‐活性炭（775 mg）を加え、水素雰囲気下、常温にて11時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液を溶媒留去し、目的物（6.49 g）を茶褐色油状物として得た。これを精製せずそのまま次の反応に用いた。
【１３９６】
＜実施例104＞
４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−(１Ｈ)−ベンズイミダゾール
【１３９７】
【化３８５】
2009040711.tif 000386
【１３９８】
氷冷下にて実施例103の化合物（6.49 g）を トリフルオロ酢酸 (75.0 mL)に溶解し、加熱還流下にて5時間攪拌した。溶媒留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注いだ。有機層を分取後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、生じた固体をヘキサンに懸濁し、濾取することで目的物（8.69 g）を茶褐色粉末として得た。
1H NMR  (CD3OD, 400 MHz):δ 4.01 (3H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz).
【１３９９】
＜実施例105＞
７−ブロモ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−(１Ｈ)−ベンズイミダゾール
【１４００】
【化３８６】
2009040711.tif 000387
【１４０１】
実施例104の化合物 (5.54 g)をクロロホルム（130 mL）に溶解し、ＮＢＳ（5.02 g）を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 4 : 1）にて精製し、目的物（47.2 mg）を淡褐色粉末として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 4.00 (3H, s), 6.71 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 10.1 (1H, brs). 
【１４０２】
＜実施例106＞
３−メトキシ−２−ニトロフェノール
【１４０３】
【化３８７】
2009040711.tif 000388
【１４０４】
２−ニトロレゾルシノール（25.0 g）のＤＭＦ（500 mL）溶液に、炭酸カリウム（6.8 g）及びヨードメタン（11.0 mL）を加えて常温で７時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣に水を加えて酢酸エチルで洗浄し、水層を塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、目的物(8.78 g)を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 3.95 (3H, s), 6.54 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.40 (1H, t, J = 8.6 Hz), 10.22 (1H, s).
【１４０５】
＜実施例107＞
２−アミノ−３−メトキシフェノール
【１４０６】
【化３８８】
2009040711.tif 000389
【１４０７】
10％-パラジウム炭素（1.00 g）に、エタノール（250 mL）及び実施例106の化合物（8.78 g）を加え、水素雰囲気下、常温で2.5時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下留去し、目的物(7.09 g)を黄色粉末として得た。
EIMS (+) : 139 [M]+
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 3.85 (3H, s), 6.46 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.48 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.40 (1H, t, J = 8.6 Hz), 10.22 (1H, s).
【１４０８】
＜実施例108＞
（３−メトキシ−２−プロピオニルアミノフェニル）プロピオネート
【１４０９】
【化３８９】
2009040711.tif 000390
【１４１０】
実施例107の化合物（1.35 g）の塩化メチレン（50 mL）溶液に、トリエチルアミン（4.06 mL）及びプロピオニルクロリド（1.86 mL）を加えて常温で２時間攪拌した。反応液に氷水を加えて有機層を分取し、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、目的物(1.86 g)を赤褐色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.24 (3H, brs), 2.39 (2H, brs), 2.56 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.84 (3H, s), 6.65 (1H, brs), 6.77 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.81 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20-7.26 (1H, brm).
【１４１１】
＜実施例109＞
Ｎ−（２−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−プロピオニルフェニル）プロピオナミド
【１４１２】
【化３９０】
2009040711.tif 000391
【１４１３】
実施例108の化合物（4.00 g）のニトロメタン（159 mL）溶液に、四塩化チタン（5.25 mL）を加えて常温で14時間攪拌した。反応液を氷水（300 mL）と濃塩酸（10 mL）の混合液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、目的物(3.39 g)を淡黄色粉末として得た。
EIMS (+) : 251 [M]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.23 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.25 (3H, brs), 2.45 (2H, brs), 2.98 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.91 (3H, s), 6.51 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.62 (1H, brs), 7.71 (1H, d, J = 9.2 Hz), 12.89 (1H, brs).
【１４１４】
＜実施例110＞
４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾオキサゾール
【１４１５】
【化３９１】
2009040711.tif 000392
【１４１６】
実施例107の化合物（2.00 g）のトルエン（53 mL）溶液に、無水トリフルオロ酢酸（2.20 mL）を加えて5時間加熱還流した。反応液にパラトルエンスルホン酸一水和物（274 mg）を加え、ディーンスタークトラップを装着して2時間加熱還流した。反応液を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、目的物(1.84 g)を淡黄色粉末として得た。
EIMS (+) : 217 [M]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 4.08 (3H, s), 6.90 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.6, 7.9 Hz). 
【１４１７】
＜実施例111＞
４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾチアゾール
【１４１８】
【化３９２】
2009040711.tif 000393
【１４１９】
２−アミノ−４−メトキシベンゾチアゾール（26.2 g）と60％水酸化ナトリウム水溶液を150℃にて22時間、加熱撹拌した。冷後、氷を加え、濃塩酸にてpH５とし、沈殿物を濾去後、水層をトルエンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し粘性油状物（2.68 g）を得た。一方、先の沈殿物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてトルエンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシムで乾燥後、濃縮し同様に粘性油状物を得た。得られた油状物をあわせ、トリフルオロ酢酸（96 mL）、ポリリン酸トリメチルシリルエステル（53 mL）に溶解し、95℃にて６時間反応させた。冷後、反応液に水を加え水酸化ナトリウム水溶液にてpH８とし、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシムで乾燥後、濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、目的物（3.46 g）を白色粉末として得た。
EIMS (+) : 233 [M]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 4.09 (3H, s), 7.01 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.50-7.55 (2H, m). 
【１４２０】
＜実施例112＞
７−ブロモ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾチアゾール
【１４２１】
【化３９３】
2009040711.tif 000394
【１４２２】
実施例111の化合物（3.45 g）の酢酸溶液（25mL）に1mol/L 臭素−酢酸溶液（15.6 mL）を常温にて滴下した後、75℃にて６時間加熱撹拌した。酢酸を留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し飽和重曹水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて精製し、目的物（8.43 g）を無色粉末として得た。
1H NMR  (CDCl3, 200 MHz):δ  4.06 (3H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.5 Hz). 
【１４２３】
＜実施例113＞
４−メトキシ−７−プロピオニル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【１４２４】
【化３９４】
2009040711.tif 000395
【１４２５】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例105の化合物(800 mg)をＴＨＦ（20.0 mL）に溶解し、-78℃にて1.58 mol/L n‐ブチルリチウム/ヘキサン溶液（3.90 mL）を滴下し、そのまま1時間攪拌した。その後、同温度にてN, N‐ジメチルプロピオンアミド（0.890 mL）を加え、常温まで昇温させながら3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製し、目的物（342 mg）を無色粉末として得た。
EIMS (+) : 272 [M]+.
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.08 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.15 (3H, s), 6.80 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.6 Hz), 11.4 (1H, brs).
【１４２６】
＜実施例114＞
２−エチル−４−メトキシ−７−プロピオニルベンゾオキサゾール
【１４２７】
【化３９５】
2009040711.tif 000396
【１４２８】
実施例109の化合物（3.39 g）のトルエン（135 mL）溶液に、パラトルエンスルホン酸一水和物（257 mg）を加え、ディーンスタークトラップを装着して８時間加熱還流した。反応液を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、目的物(3.00 g)を淡黄色粉末として得た。
EIMS (+) : 233 [M]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.27 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.49 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.03 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.15 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.09 (3H, s), 6.84 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【１４２９】
＜実施例115＞
４−メトキシ−７−プロピオニル−２−トリフルオロメチルベンゾオキサゾール
【１４３０】
【化３９６】
2009040711.tif 000397
【１４３１】
塩化アルミニウム（2.21 g）を塩化メチレン（55 mL）に懸濁し、プロピオニルクロリド（1.45 mL）を加えた後、実施例110の化合物（1.20 g）を加えて常温で３日攪拌した。反応液に５％塩酸（30 mL）を加えた後、有機層を分取し、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、目的物(955 mg)を淡黄色粉末として得た。
EIMS (+) : 273 [M]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.17 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.15 (3H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【１４３２】
＜実施例116＞
７−メトキシ−４−プロピオニル−２−トリフルオロメチルベンゾオキサゾール
【１４３３】
【化３９７】
2009040711.tif 000398
【１４３４】
四塩化チタン（1.0 mol/L 塩化メチレン溶液、2.90 mL）にプロピオニルクロリド（0.254 mL）を加えた後、７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾオキサゾール（420 mg）の塩化メチレン（5 mL）溶液を加えて常温で２日攪拌した。反応液に５％塩酸（30 mL）を加えた後、有機層を分取し、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、目的物(422 mg)を無色粉末として得た。
EIMS (+): 273 [M]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.39 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.11 (3H, s), 7.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【１４３５】
＜実施例117＞
４−メトキシ−７−プロピオニル−２−トリフルオロメチルベンゾチアゾール
【１４３６】
【化３９８】
2009040711.tif 000399
【１４３７】
アルゴン雰囲気下、四塩化チタン(7.46 mL)をニトロメタン(40 mL)に溶解し、プロピオニルクロリド(5.91 ml)を加えた後、ニトロメタン(30 mL)に溶解した実施例111の化合物(3.93 g)を加え、常温にて30分、75℃にて6時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルにて3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１)で精製し、目的物(2.19 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ  1.31 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.14 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.18 (3H, s), 7.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【１４３８】
＜実施例118＞
７−(２−ブロモプロピオニル)−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾオキサゾール
【１４３９】
【化３９９】
2009040711.tif 000400
【１４４０】
実施例115の化合物（92.0 mg）の酢酸エチル（4.2 mL）溶液に臭化銅(II)（150 mg）を加えて40℃で２時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、目的物(72.3 mg)を淡黄色粉末として得た。
EIMS (+): 351 [M]+.
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.97 (3H, d, J = 6.7 Hz), 4.18 (3H, s), 5.45 (1H, q, J = 6.7 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【１４４１】
＜実施例119＞
４−(２−ブロモプロピオニル)−７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾオキサゾール
【１４４２】
【化４００】
2009040711.tif 000401
【１４４３】
実施例116の化合物（20.0 mg）の酢酸エチル（1.0 mL）溶液に臭化銅(II)（32.7 mg）を加えて１時間加熱還流した。セライトを用いて不溶物を濾去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、目的物(24.2 mg)を無色粉末として得た。
EIMS (+) : 351 [M]+.
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.95 (3H, d, J = 6.7 Hz), 4.13 (3H, s), 6.20 (1H, q, J = 6.7 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【１４４４】
＜実施例120＞
４−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル）−３−メチル−４−オキソ酪酸ｔ−ブチルエステル
【１４４５】
【化４０１】
2009040711.tif 000402
【１４４６】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例113の化合物 (1.19 g)をＴＨＦ（40.0 mL）に溶解し、-78℃にてリチウムヘキサメチルジシラザン/ＴＨＦ溶液（1.00 mol/L, 10.1 mL）を滴下し、-20℃まで徐々に昇温させながら２時間攪拌した。その後、-78℃にてブロモ酢酸ｔ‐ブチル（0.970 mL）を加え、常温まで昇温させながら2.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、目的物（1.93 g）を黄色粉末として得た。これを精製せずそのまま次の反応に用いた。
【１４４７】
＜実施例121＞
４−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル）−３−メチル−４−オキソ酪酸
【１４４８】
【化４０２】
2009040711.tif 000403
【１４４９】
実施例120の化合物（1.93 g, crude）を塩化メチレン（20.0 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（10.0 mL）を加え、常温にて2時間攪拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣をエタノールで2回共沸し、目的物（2.13 g, crude）を茶褐色アモルファスとして得た。これを精製せずそのまま次の反応に用いた。
【１４５０】
＜実施例122＞
６−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【１４５１】
【化４０３】
2009040711.tif 000404
【１４５２】
実施例121の化合物（2.13 g, crude）をエタノール（30.0 mL）に溶解し、ヒドラジン一水和物（0.540 mL）を加え、1時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 1 : 2）にて精製し、目的物（974 mg）を淡黄色粉末として得た。
HREIMS (+) : 326.0961 (C14H13F3N4O2として計算値326.2780).
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.33 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.57 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 6.7, 17.1 Hz), 3.50-3.57 (1H, m), 4.11 (3H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.79 (1H, brs), 11.3 (1H, brs).
【１４５３】
＜実施例123＞
６−（２−エチル−４−メトキシベンゾオキサゾール−７−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【１４５４】
【化４０４】
2009040711.tif 000405
【１４５５】
実施例114の化合物（946 mg）のＴＨＦ（40 mL）溶液に、氷冷下リチウムヘキサメチルジシラザンのＴＨＦ溶液（1.00 mol/L, 4.26 mL）を加えて15分攪拌した後、ブロモ酢酸t-ブチル (0.719 mL)を加えて0℃で１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、粗製のエステル体(1.20 g)を淡黄色油状物として得た。得られた油状物を塩化メチレン（8 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（4 mL）を加えて常温で３時間攪拌した後、溶媒等を減圧下に留去した。残渣にトルエン（40 mL）、カルバジン酸t-ブチル（1.61 g）及びパラトルエンスルホン酸一水和物（771 mg）を加え、ディーンスタークトラップを装着して３時間還流した。反応液の溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で精製し、目的物(259 mg)を淡黄色粉末として得た。
元素分析：実測値 C 62.54%, H 5.90%, N 14.63%, C15H17N3O3として計算値 C 62.71%, H 5.96%, N 14.63%.
EIMS (+): 287 [M]+.
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.31 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.47 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.52 (1H, dd, J = 17.1, 1.2 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.00 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.57-3.64 (1H, m), 4.06 (3H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.62 (1H, s).
【１４５６】
＜実施例124＞
６−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾオキサゾール−７−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【１４５７】
【化４０５】
2009040711.tif 000406
【１４５８】
マロン酸ジt-ブチル（856 mg）のＤＭＦ（15 mL）溶液に60%水素化ナトリウム（119 mg）を加えて常温で30分攪拌した。反応液に氷冷下、実施例118の化合物（541 mg）のＤＭＦ（15 mL）溶液を加えて１時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、粗製のブチルエステル体(780 mg)を淡黄色アモルファス状粉末として得た。得られたアモルファス状粉末を塩化メチレン（10 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（5 mL）を加えて常温で１時間攪拌した後、溶媒等を減圧下に留去した。残渣にキシレン（20 mL）を加えて150℃で2時間攪拌した後、カルバジン酸t-ブチル（618 mg）及びパラトルエンスルホン酸一水和物（296 mg）を加え、ディーンスタークトラップを装着して３時間加熱還流した。反応液の溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝３：２）で精製し、目的物(157 mg)を無色粉末として得た。
元素分析：実測値 C 51.08%, H 3.69%, N 12.68%, C14H12F3N3O3として計算値C 51.38%, H 3.70%, N      12.84%.
FABMS (+): 328 [M+H]+.
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.32 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 17.1, 1.8 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.51-3.59 (1H, m), 4.12 (3H, s), 6.96 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.86 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.65 (1H, s).
【１４５９】
＜実施例125＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾオキサゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【１４６０】
【化４０６】
2009040711.tif 000407
【１４６１】
マロン酸ジt-ブチル（1.08 g）のＤＭＦ（20 mL）溶液に60%水素化ナトリウム（150 mg）を加えて常温で30分攪拌した。反応液に氷冷下、実施例119の化合物（684 mg）のＤＭＦ（5 mL）溶液を加えて１時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、t-ブチルエステル体(793 mg)を無色油状物として得た。得られた油状物を塩化メチレン（10 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（5 mL）を加えて常温で30分攪拌した後、溶媒等を減圧下に留去した。残渣にキシレン（30 mL）を加えて150℃で２時間攪拌した後、カルバジン酸t-ブチル（646 mg）及びパラトルエンスルホン酸一水和物（310 mg）を加え、ディーンスタークトラップを装着して２時間加熱還流した。反応液の溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）で精製した後、イソプロピルエーテルで洗浄し目的物(285 mg)を無色粉末として得た。
元素分析：実測値 C 51.54%, H 3.65%, N 12.88%, C14H12F3N3O3として計算値 C 51.38%, H 3.70%, N 12.84%.
EIMS (+) : 327 [M]+.
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.27 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.53 (1H, dd, J = 17.1, 1.2 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 17.1, 7.3 Hz), 4.06-4.16 (1H, m), 4.09 (3H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.57 (1H, s).
【１４６２】
＜実施例126＞
６−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−７−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【１４６３】
【化４０７】
2009040711.tif 000408
【１４６４】
アルゴン雰囲気下、実施例117の化合物(2.10 g)をＴＨＦ(70 mL)に懸濁し、0℃にてリチウムヘキサメチルジシラザンのＴＨＦ溶液(1.0 mol/L, 7.99 mL)を加え、0℃にて30分攪拌した後、ブロモ酢酸t-ブチル(1.38 mL)を加え、常温にて4時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、減圧下ＴＨＦを留去した後、残渣を酢酸エチルで3回抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝６：１→５：１)により精製してエステル体を得た。得られたエステル体を塩化メチレン(20 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(10 mL)を加え、常温にて1.5時間放置した。減圧下溶媒を留去後、残渣に飽和炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に1 mol/L塩酸を加えpH4とした後、酢酸エチルにて3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をエタノール(40 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(1.06 mL)を加え、加熱還流下17時間攪拌した。反応液に水を加えて析出した固体を濾取し、これをアセトンに溶解して不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧留去後、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し目的物(460 mg)を黄色粉末として得た。
元素分析：実測値 C 48.61%, H 3.36%, N 12.11%, C14H12F3N3O2S・1/10 H2Oとして計算値C 48.72%, H 3.56%, N 12.24%.
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ  1.34 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.59 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.55-3.58 (1H, m), 4.16 (3H, s), 7.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.68 (1H, s).
【１４６５】
＜実施例127＞
６−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−７−イル）−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【１４６６】
【化４０８】
2009040711.tif 000409
【１４６７】
実施例112の化合物（2.53 g）のＴＨＦ（60 mL）溶液に-78℃にて、n-ブチルリチウムのヘキサン溶液(2.5 mol/L, 3.60 mL)を加え、1.5時間後、ホウ酸トリメチル（4.50 mL）を加えた。徐々に常温にまで昇温し１晩撹拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣に水と酢酸エチルを加えた後、濃塩酸を加え激しく撹拌した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝95:5）で精製し、ホウ酸体（659 mg）を得た。得られたホウ酸体と実施例28の化合物（842 mg）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（231 mg）、ＴＨＦ（80 mL）、2 mol/L−炭酸ナトリウム水溶液（12 mL）の混液を90℃にて24時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出後、抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し（770 mg）の無色粉末を得た。得られた粉末（770 mg）をメタノール（50 mL）に溶解し、濃アンモニア水（50 mL）とクロロホルム（15 mL）を加え、常温にて２日間撹拌した。溶媒を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝95：５）で精製し、目的物（347 mg）を無色粉末として得た。
1H NMR  (CDCl3, 200 MHz):δ  2.37 (3H, d, J = 1.2 Hz), 4.13 (3H, s), 6.11 (2H, s), 6.88 (1H, q, J = 1.2 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.5 Hz). 
【１４６８】
＜実施例128＞
７−（６−クロロピリダジン−３−イル）−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾチアゾール
【１４６９】
【化４０９】
2009040711.tif 000410
【１４７０】
アルゴン雰囲気下実施例112の化合物 (400 mg)、ビス（ピナコラート）ジボロン(411 mg)、[1,1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（II）塩化メチレン錯体(110 mg)、2-エチルヘキサン酸カリウム(370 mg)を1,4-ジオキサン(10 mL)に溶解し、80℃にて1.5時間攪拌した。反応液を常温まで冷却後、3,6-ジクロロピリダジン(603 mg)とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(78.0 mg)の1,4-ジオキサン(3.0 mL)溶液を加えた後、2.0 mol/L 炭酸ナトリウム水溶液(8.1 mL)を加え100℃にて3 時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1→1：2)で精製し、目的物(166 mg)を黄色固体として得た。
EIMS (+) : 345 [M]+.
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ  4.18 (3H, s), 7.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.65 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.09 (1H, d, J = 9.2 Hz).
【１４７１】
＜実施例129＞
６−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−７−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【１４７２】
【化４１０】
2009040711.tif 000411
【１４７３】
実施例128の化合物(165 mg)を酢酸(5.0 mL)に溶解し、加熱還流下1.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、目的物(73.8 mg)を無色粉末として得た。
元素分析：実測値 C 47.98%, H 2.62%, N 12.65%, C13H8F3N3O2Sとして計算値 C 47.71%, H    2.46%, N 12.84%.
1H NMR  (DMSO-d6, 400 MHz):δ 4.08 (3H, s), 7.10 (1H, dd, J = 9.8, 2.4 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.38 (1H, d, J = 9.8 Hz), 13.39 (1H, s).
【１４７４】
＜実施例130＞
（３−メトキシ−２−プロピオニルアミノ）フェノール
【１４７５】
【化４１１】
2009040711.tif 000412
【１４７６】
実施例107の化合物（3.00 g）をトルエン（80 mL）に懸濁し、無水プロピオン酸（3.00 mL）を加えて常温で１時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を3％炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、目的物(4.17 g)を淡黄色液体として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.30 (3H, d, J = 7.6 Hz), 2.54 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.87 (3H, s), 6.44 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.6, 7.9 Hz), 7.88 (1H, s), 9.99 (1H, s).
【１４７７】
＜実施例131＞
２−エチル−４−メトキシベンゾオキサゾール
【１４７８】
【化４１２】
2009040711.tif 000413
【１４７９】
実施例130の化合物（1.44 g）のトルエン（70 mL）溶液に、パラトルエンスルホン酸一水和物（140 mg）を加え、ディーンスタークトラップを装着して6.5時間還流した。反応液を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製し、目的物(1.12 g)を無色油状物質として得た。
CIMS (+) : 178 [M+H]+.
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.45 (3H, d, J = 7.7 Hz), 2.95 (2H, q, J = 7.7 Hz), 4.02 (3H, s), 6.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz).
【１４８０】
＜実施例132＞
４−ブロモ−２−エチル−４−メトキシベンゾオキサゾール
【１４８１】
【化４１３】
2009040711.tif 000414
【１４８２】
実施例131の化合物（100 mg）のアセトニトリル（5.0 mL）溶液に、0℃でＮＢＳ（111 mg）を加えて常温で１時間攪拌した後、１時間還流した。放冷後、反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、目的物（98.3 g）を無色液体として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.47 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.98 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.01 (3H, s), 6.69 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.34 (1H, J = 8.6 Hz).
【１４８３】
＜実施例133＞
２−エチル−４−メトキシ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾオキサゾール
【１４８４】
【化４１４】
2009040711.tif 000415
【１４８５】
アルゴン雰囲気下、実施例132の化合物（100 mg）、ビス（ピナコレート）ジボロン（109 mg）、2−エチルヘキサン酸カリウム（85.4 mg）および[1,1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（II）塩化メチレン錯体（15.9 mg）の1,4−ジオキサン（2.0 mL）溶液を、80℃で1.5時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 3.5 : 1）にて精製し、目的物（71.2 mg）を無色液体として得た。
EIMS (+) : 303 [M]+.
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.37 (12H, s), 1.46 (3H, t, J = 7.6 Hz), 3.00 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.03 (3H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【１４８６】
＜実施例134＞
７−（６−クロロピリダジン−３−イル）−２−エチル−４−メトキシベンゾオキサゾール
【１４８７】
【化４１５】
2009040711.tif 000416
【１４８８】
アルゴン雰囲気下、実施例133の化合物（50.0 mg）の1,4−ジオキサン（2.0 mL）溶液に、3,6−ジクロロピリダジン（71.7 mg）、2 mol/L  炭酸ナトリウム水溶液（0.247 mL）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（24.3 mg）を加えた後、80℃で2時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、目的物（34.1 mg）を白色固体として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.50 (3H, t, J = 7.6 Hz), 3.03 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.10 (3H, s), 6.96 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.60 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.25 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.35 (1H, d, J = 9.2 Hz).
【１４８９】
＜実施例135＞
６−（２−エチル−４−メトキシベンゾオキサゾール−７−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【１４９０】
【化４１６】
2009040711.tif 000417
【１４９１】
実施例134の化合物（24.0 mg）に酢酸（2.0 mL）を加えて、100℃で1時間攪拌した。減圧下に酢酸を留去した残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、目的物（15.8 mg）を白色固体として得た。
元素分析：実測値 C 61.51%, H 4.73%, N 15.28%, C14H13N3O3として計算値 C 61.99%, H 4.83%, N 15.49%.
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.49 (3H, t, J = 7.6 Hz), 3.02 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.08 (3H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.11 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.10 (1H, d, J = 9.8 Hz), 11.33(1H, brs).
【１４９２】
＜実施例136＞
４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イルホウ酸
【１４９３】
【化４１７】
2009040711.tif 000418
【１４９４】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例105の化合物 (5.00 mg)をＴＨＦ（17.0 mL）に溶解し、−78℃にて1.60 mol/L n‐ブチルリチウム/ヘキサン溶液（2.40 mL）を滴下し、そのまま1時間攪拌した。その後、同温度にてホウ酸トリメチル（1.00 mL）を一気に加え、常温まで昇温させながら3時間攪拌した。反応液に3.00mol/L 塩酸を加えた後、常温にて30分間攪拌し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、目的物（197 mg）を淡黄色粉末として得た。これを精製せずそのまま次の反応に用いた。
【１４９５】
＜実施例137＞
７−（６−クロロピダジン−３−イル）−４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【１４９６】
【化４１８】
2009040711.tif 000419
【１４９７】
実施例136の化合物と３，６−ジクロロピリダジンを用い、実施例87と同様に反応させ目的物を淡黄色粉末として得た。
EIMS (+) : 328 [M]+.
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 4.15 (3H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.63 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.06 (1H, d, J = 9.2 Hz), 12.01 (1H, brs).
【１４９８】
＜実施例138＞
６−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【１４９９】
【化４１９】
2009040711.tif 000420
【１５００】
実施例137の化合物を用い、実施例88と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
HREIMS (+) : 310.0671 (C13H9F3N4O2として計算値310.0678).
1H NMR  (CD3OD, 400 MHz): δ 4.07 (3H, s), 7.00 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.10 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.40 (2H, brs).
【１５０１】
＜実施例139＞
４−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル）−４−オキソ酪酸
【１５０２】
【化４２０】
2009040711.tif 000421
【１５０３】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例105の化合物 (2.44 g)をＴＨＦ（70.0 mL）に溶解し、−78℃にて1.60 mol/L n‐ブチルリチウム/ヘキサン溶液（11.9 mL）を滴下し、そのまま1時間攪拌した。その後、同温度にてコハク酸無水物（2.48 g）のＴＨＦ（30.0 mL）溶液を一気に加え、常温まで昇温させながら1.5時間攪拌した。反応液に1.00 mol/L 塩酸を加えた後、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、目的物（4.17 g, crude）を薄赤色粉末として得た。これをそのまま精製せず次の反応に用いた。
【１５０４】
＜実施例140＞
６−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル）−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【１５０５】
【化４２１】
2009040711.tif 000422
【１５０６】
実施例139の化合物（4.17 g）をエタノール（60.0 mL）に溶解し、ヒドラジン一水和物（600 μL）を加え、加熱還流下にて2.5時間攪拌した。その後、反応液にヒドラジン一水和物（600 μL）を追加し、加熱還流下にてさらに1.5時間攪拌した。溶媒留去後、残渣に水を加え、生じた固体をろ取し、水、少量の酢酸エチルで洗浄し、乾燥後目的物（1.24 g）を無色粉末として得た。
HREIMS (+) : 312.0819 (C13H11F3N4O2として計算値312.0834).
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 2.69 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.13 (2H, t, J = 8.6 Hz), 4.11 (3H, s), 6.80 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.59 (1H, brs), 11.24 (1H, brs).
【１５０７】
＜実施例141＞
６−（７−メトキシ−１−メトキシメチル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【１５０８】
【化４２２】
2009040711.tif 000423
【１５０９】
実施例140の化合物を用い、実施例158と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
EIMS (+) : 356 [M]+.
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 2.64-2.69 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.46-3.51 (2H, m), 4.05 (3H, s), 5.91 (2H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.51 (1H, brs).
【１５１０】
＜実施例142＞
６−（７−メトキシ−１−メトキシメチル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【１５１１】
【化４２３】
2009040711.tif 000424
【１５１２】
実施例141の化合物を用い、実施例94と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
EIMS (+) : 354 [M]+.
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 3.39 (3H, s), 4.07 (3H, s), 5.94 (2H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.09 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.74 (1H, d, J = 9.8 Hz), 10.62 (1H, brs).
【１５１３】
＜実施例143＞
４−（６−クロロピダジン−３−イル）−７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ[ｂ]チオフェン
【１５１４】
【化４２４】
2009040711.tif 000425
【１５１５】
実施例37の化合物を用い、実施例85と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
EIMS (+) : 344 [M]+.
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 4.09 (3H, s), 7.00 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.41 (1H, d, J = 1.2 Hz).
【１５１６】
＜実施例144＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ[ｂ]チオフェン−４−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【１５１７】
【化４２５】
2009040711.tif 000426
【１５１８】
実施例143の化合物を用い、実施例88と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
HREIMS (+) : 326.0370 (C14H9F3N2O2として計算値326.0337).
1H NMR  (DMSO-d6, 400 MHz):δ 4.06 (3H, s), 7.03 (1H, dd, J = 2.5, 9.8 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.99 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.46 (1H, d, J = 1.2 Hz), 13.20 (1H, brs).
【１５１９】
＜実施例145＞
２−（４−ブロモブチル）−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾフラン−４−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【１５２０】
【化４２６】
2009040711.tif 000427
【１５２１】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例90の化合物(500 mg)をＤＭＦ（10.0 mL）に溶解し、氷冷下にて60％水素化ナトリウム（70.8 mg）を加えた後、常温にて30分間攪拌した。その後、氷冷下にて1，4‐ジブロモブタン（960 μL）を加え、常温にて2.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、目的物（667 mg）を淡黄色粉末として得た。
LRMS (+) : 444 [M]+.
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.97-2.12 (4H, m), 3.48 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.08 (3H, s), 4.33 (2H, t,  J = 6.1 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.05 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.71 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.72 (1H, d, J = 1.2 Hz).
【１５２２】
＜実施例146＞
２−（４−ブロモブチル）−６−（７−メトキシ−１−メトキシメチル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【１５２３】
【化４２７】
2009040711.tif 000428
【１５２４】
実施例142の化合物を用い、実施例145と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
EIMS (+) : 489 [M+H]+.
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.96-2.06 (4H, m), 3.38 (3H, s), 3.49 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.07 (3H, s), 4.31 (2H, t, J = 6.7 Hz), 5.93 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.04 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.64 (1H, d, J = 9.8 Hz).
【１５２５】
＜実施例147＞
２−（４−ブロモブチル）−６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【１５２６】
【化４２８】
2009040711.tif 000429
【１５２７】
実施例95の化合物を用い、実施例145と同様に反応させ目的物を淡褐色油状物として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.42 (3H, t, J = 7.9 Hz), 1.94−2.04 (2H, m), 2.04−2.13 (2H, m), 3.11 (2H, q, J = 7.9 Hz), 3.48 (2H, t, J= 6.7 Hz), 4.13 (3H, s), 4.31 (2H, t, J = 6.7 Hz), 7.06 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.11 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【１５２８】
＜実施例148＞
２−（４−ブロモブチル）−６−（８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イル）−４，５−ジヒドロ-−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【１５２９】
【化４２９】
2009040711.tif 000430
【１５３０】
実施例75の化合物を用い、実施例145と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.17 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.89-1.98 (4H, m), 2.55 (1H, dd, J = 3.7, 16.5 Hz), 2.82 (3H, s), 2.86 (1H, d, J = 9.8 Hz), 3.21-3.26(1H, m), 3.49 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.77-3.83 (1H, m), 4.04-4.08 (1H, m), 4.12 (3H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.57 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【１５３１】
＜実施例149＞
２−（４−ブロモブチル）−６−（８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【１５３２】
【化４３０】
2009040711.tif 000431
【１５３３】
実施例93の化合物を用い、実施例145と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.97-2.00 (2H, m), 2.06-2.10 (2H, m), 2.86 (3H, s), 3.48 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.14 (3H, s), 4.31 (2H, t, J = 6.7 Hz), 7.06 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【１５３４】
＜実施例150＞
２−（４−ブロモブチル）−６−（２−イソプロピル−８−メトキシキノリン−５−イル）−４，５−ジヒドロ-−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【１５３５】
【化４３１】
2009040711.tif 000432
【１５３６】
実施例77の化合物を用い、実施例145と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 0.17 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.40 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.95 (4H, m), 2.55 (1H, dd, J = 16.8, 3.0 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 16.8, 6.7 Hz), 3.19-3.27 (1H, m), 3.36-3.45 (1H, m), 3.49 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.77-3.84 (1H, m), 4.04-4.15 (1H, m), 4.12 (3H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.61 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【１５３７】
＜実施例151＞
２−（４−ブロモブチル）−６−（２−イソプロピル−８−メトキシキノリン−５−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【１５３８】
【化４３２】
2009040711.tif 000433
【１５３９】
実施例94の化合物を用い、実施例145と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.41 (6H, d, J = 7.4 Hz), 1.97-2.01 (2H, m), 2.06- 2.10 (2H, m), 3.37-3.44 (1H, m), 3.48 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.13 (3H, s), 4.31 (2H, t, J = 6.7 Hz), 7.05 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【１５４０】
＜実施例152＞
２−（４−ブロモブチル）−６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−４，５−ジヒドロ-−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【１５４１】
【化４３３】
2009040711.tif 000434
【１５４２】
実施例72の化合物を用い、実施例145と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
FABMS (+) : 432 [M+H]+.
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.17 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.88-1.98 (4H, m), 2.55 (1H, dd, J = 16.5, 3.6 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.10 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.20-3.27 (1H, m), 3.49 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.76-3.84 (1H, m), 4.06-4.12 (1H, m), 4.12 (3H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (1H, d, H = 8.6 Hz), 8.60 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【１５４３】
＜実施例153＞
２−（４−ブロモブチル）−６−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−８−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【１５４４】
【化４３４】
2009040711.tif 000435
【１５４５】
実施例89の化合物を用い、実施例145と同様に反応させ目的物を黄色粉末として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.96-2.00 (2H, m), 2.04-2.10 (2H, m), 3.49 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.29 (3H, s), 4.32 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.64 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.09 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.73 (1H, d, J = 9.8 Hz).
【１５４６】
＜実施例154＞
２−（４−ブロモブチル）−６−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−７−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【１５４７】
【化４３５】
2009040711.tif 000436
【１５４８】
実施例129の化合物を用い、実施例145と同様に反応させ目的物を黄色粉末として得た。
EIMS (+) : 461 [M]+.
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.99-2.04 (2H, m), 2.15-2.17 (2H, m), 3.50 (2H, t, J= 6.7 Hz), 4.16 (3H, s), 4.40 (2H, t, J = 7.0 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.6 Hz).
【１５４９】
＜実施例155＞
２−（４−ブロモブチル）−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾフラン−４−イル）−４，５−ジヒドロ-−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【１５５０】
【化４３６】
2009040711.tif 000437
【１５５１】
実施例82の化合物を用い、実施例145と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
FABMS (+) : 461 [M+H]+.
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.93-1.95 (4H, m), 2.52 (1H, dd, J = 16.5, 1.8 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.38-3.42 (1H, m), 3.46-3.49 (2H, m), 3.88-3.93 (1H, m), 4.02-4.07 (1H, m), 4.07 (3H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.46(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.89 (1H, s). 
【１５５２】
＜実施例156＞
２−（４−ブロモブチル）−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ[ｂ]チオフェン−４−イル）−４，５−ジヒドロ-−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【１５５３】
【化４３７】
2009040711.tif 000438
【１５５４】
実施例83の化合物を用い、実施例145と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
FABMS (+) : 477 [M+H]+.
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.94-1.97 (4H, m), 2.53 (1H, dd, J = 16.5, 1.8 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.36-3.40 (1H, m), 3.47(2H, t, J = 6.1 Hz), 3.88-3.94 (1H, m), 4.03-4.08 (1H, m), 4.06 (3H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.60 (1H, s).
【１５５５】
＜実施例157＞
２−（４−ブロモブチル）−６−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−７−イル）−４，５−ジヒドロ-−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【１５５６】
【化４３８】
2009040711.tif 000439
【１５５７】
実施例126の化合物を用い、実施例145と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
FABMS (+) : 478 [M+H]+.
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.28 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.97-2.05 (4H, m), 2.58 (1H, dd, J = 16.5, 1.2 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.46 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.46-3.53 (1H, m), 3.98-4.11 (2H, m), 4.15 (3H, s), 7.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【１５５８】
＜実施例158＞
６−（７−メトキシ−１−メトキシメチル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンスイミダゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ-−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【１５５９】
【化４３９】
2009040711.tif 000440
【１５６０】
実施例122の化合物(369 mg)をＤＭＦ（10.0 mL）に溶解し、氷冷下にてトリエチルアミン（362 μL）およびクロロメチルメチルエーテル（94.5 μL）を加え、そのまま3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 1 : 1）にて精製し、目的物（228 mg）を無色粉末として得た。
EIMS (+) : 370 [M]+.
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.26 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.51 (1H, dd, J = 17.1, 1.8 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.38 (3H, s), 4.05 (3H, s), 4.22-4.27 (1H, m), 5.91 (2H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.50 (1H, brs).
【１５６１】
＜実施例159＞
２−（４−ブロモブチル）−６−（７−メトキシ−１−メトキシメチル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンスイミダゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ-−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【１５６２】
【化４４０】
2009040711.tif 000441
【１５６３】
実施例158の化合物を用い、実施例145と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
FABMS (+) : 505 [M+H]+.
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.21 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.89-1.97 (4H, m), 2.50 (1H, dd, J = 16.5, 1.8 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.37 (3H, s), 3.49 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.78-3.83 (1H, m),  4.02-4.10 (1H, m), 4.05 (3H, s), 4.17-4.22 (1H, m), 5.91 (2H, s), 6.94(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【１５６４】
＜実施例160＞
２−（４−ブロモブチル）−６−（８−メトキシキノリン−５−イル）−４，５−ジヒドロ-−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【１５６５】
【化４４１】
2009040711.tif 000442
【１５６６】
実施例74の化合物を用い、実施例145と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物質として得た。
EIMS (+) : 403 [M]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.17 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.90-2.00 (4H, m), 2.56 (1H, dd, J = 16.5, 3.0 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 16.5, 6.8 Hz), 3.20-3.30 (1H, m), 3.49 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.78-3.85 (1H, m), 4.04-4.10 (1H, m), 4.14 (3H, s), 7.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.6, 4.3 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.70 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.98 (1H, dd, J = 4.3, 1.8 Hz).
【１５６７】
＜実施例161＞
２−（４−ブロモブチル）−６−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン−５−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【１５６８】
【化４４２】
2009040711.tif 000443
【１５６９】
実施例92の化合物を用い、実施例145と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
FABMS (+) : 458 [M+H]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.97-2.17 (4H, m), 3.48 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.17 (3H, s), 4.32 (2H, t, J = 6.7 Hz), 7.10 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.50 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.74 (1H, d, J = 9.2 Hz).
【１５７０】
＜実施例162＞
２−（４−ブロモプロピル）−６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【１５７１】
【化４４３】
2009040711.tif 000444
【１５７２】
実施例95の化合物と1,3-ジブロモプロパンを用い実施例145と同様に反応させ目的物を黄色粉末として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.42 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.45-2.52 (2H, m), 3.11 (2H, m), 3.50 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.13 (3H, s), 4.42 (2H, t, J = 7.0 Hz), 7.06 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.6 Hz).
EIMS (+) : 401 [M]+.
【１５７３】
＜実施例163＞
２−（４−ブロモブチル）−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ[ｂ]チオフェン−４−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【１５７４】
【化４４４】
2009040711.tif 000445
【１５７５】
実施例144の化合物を用い、実施例145と同様に反応させ目的物を淡黄色固体として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.96-2.03 (2H, m), 2.04-2.13 (2H, m), 3.47 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.07 (3H, s), 4.33 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.62 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.2 Hz).
EIMS (+) : 460 [M]+.
【１５７６】
＜実施例164＞  
２−（４−ブロモブチル）−６−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−５−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【１５７７】
【化４４５】
2009040711.tif 000446
【１５７８】
実施例100の化合物を用い、実施例145と同様に反応させ目的物を黄色個体として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.96-2.04 (2H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 3.47 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.11 (3H, s), 4.35 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.69 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.10 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.66 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.91 (1H, s).
ESIMS (+) : 445 [M+H]+.
【１５７９】
＜実施例165＞
２−（４−ブロモブチル）−６−（２−エチル−４−メトキシベンゾオキサゾール−７−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【１５８０】
【化４４６】
2009040711.tif 000447
【１５８１】
実施例135の化合物を用い、実施例145と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.49 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.92-2.03 (2H, m), 2.05-2.14 (2H, m), 3.02 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.49 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.08 (3H, s), 4.32 (2H, t, J = 6.7 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.00 (1H, d, J = 9.2 Hz).
EIMS (+) : 405 [M]+.
【１５８２】
＜実施例166＞
３−ヒドロキシ−３−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−８−イル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチル
【１５８３】
【化４４７】
2009040711.tif 000448
【１５８４】
アルゴン雰囲気下実施例26の化合物 (2.43 g)をＴＨＦ(90 mL)に溶解し、ジメチルケテンメチルトリメチルシリルアセタール(3.03 mL)及びトリフルオロボランジエチルエーテル錯体(1.89 mL)を加え、常温にて35分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒留去することで目的物(3.41 g)を黄色粉末として得た。
CIMS (+): 348 [M+H]+.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz,): δ 1.21 (3H, s), 1.23 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.21 (3H, s), 4.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 5.37 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.47 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【１５８５】
＜実施例167＞
３−（２−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−メトキシピリジン−６−イル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸メチル
【１５８６】
【化４４８】
2009040711.tif 000449
【１５８７】
実施例4の化合物（8.43 g）とジメチルケテンメチルトリメチルシリルアセタール(6.25 g)のＴＨＦ(200 mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、0℃でトリフルオロボランジエチルエーテル錯体(4.55 mL)を滴下し、0℃で1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチル(500 mL)で抽出した。水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 5 : 1 → 1 : 1)により精製し、目的物（8.63 g）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.08 (3H, s), 1.14 (3H, s), 1.37 (18H, s), 3.71 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.08 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.90 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【１５８８】
＜実施例168＞
３−（８−メトキシキノリン−５−イル）−２−メチル−３−オキソプロピオン酸メチル
【１５８９】
【化４４９】
2009040711.tif 000450
【１５９０】
実施例46の化合物（700 mg）に炭酸ジメチル（15 mL）及び60% 水素化ナトリウム（390 mg）を加えて120℃で9時間加熱した。反応液を放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１５：１）で精製し、目的物（890 mg）を淡黄色油状物として得た。
EIMS (+): 273 [M]+.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.55 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.67 (3H, s), 4.17 (3H, s),4.51 (1H, q, J = 7.3 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.6, 4.3 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.98 (1H, dd, J = 4.3, 1.8 Hz), 9.29 (1H, dd, J =8.6, 1.8 Hz).
【１５９１】
＜実施例169＞
３−（８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イル）−２−メチル−３−オキソプロピオン酸メチル
【１５９２】
【化４５０】
2009040711.tif 000451
【１５９３】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例47の化合物（519 mg）を炭酸ジメチル（10 mL）に溶解し、常温にて60%水素化ナトリウム (272 mg)を加え、加熱還流下にて9時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル : メタノール = 10 : 1）にて精製し、目的物(465 mg)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.54 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.80 (3H, s), 3.67 (3H, s), 4.15 (3H, s), 4.50 (1H, q, J = 6.8 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.16 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【１５９４】
＜実施例170＞
３−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−メチル−３−オキソプロピオン酸メチル
【１５９５】
【化４５１】
2009040711.tif 000452
【１５９６】
アルゴン雰囲気下実施例41の化合物(1.07 g)を炭酸ジメチル(20 mL)に溶解し、60%水素化ナトリウム(528 mg)、メタノール(数滴)を加え、加熱還流下11時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)で精製し、目的物(1.04 g)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.54 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.07 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.68 (3H, s), 4.15 (3H, s), 4.50 (1H, q, J = 7.3 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.18 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【１５９７】
＜実施例171＞
３−(８−メトキシ−２−イソプロピルキノリン−５−イル)−２−メチル−３−オキソプロピオン酸メチル
【１５９８】
【化４５２】
2009040711.tif 000453
【１５９９】
アルゴン雰囲気下にて、実施例48の化合物（294 mg）を炭酸ジメチル（5 mL）に溶解し、常温にて60%水素化ナトリウム (137 mg)を加え、加熱還流下にて10時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : アセトン = 3 : 1）にて精製し、目的物(257 mg)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.39 (6H, d, J = 7.3 Hz), 1.54 (3H, d, J = 6.7 Hz), 3.31-3.40 (1H, m) 3.67 (3H, s), 4.15 (3H, s), 4.50 (1H, q, J = 6.7 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.20 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【１６００】
＜実施例172＞
３−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン−５−イル）−２−メチル−３−オキソプロピオン酸メチル
【１６０１】
【化４５３】
2009040711.tif 000454
【１６０２】
アルゴン雰囲気下実施例45の化合物(380 mg) を炭酸ジメチル(15 mL)に溶解し、60%水素化ナトリウム(161 mg)、メタノール(数滴)を加え、加熱還流下5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝5：1→3：1)で精製し、目的物(269 mg)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.55 (3H, d, J = 6.7 Hz), 3.68 (3H, s), 4.18 (3H, s), 4.50 (1H, q, J = 6.7 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.89 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.52 (1H, d, J = 9.2 Hz).
【１６０３】
＜実施例173＞
１−（７−メトキシ−１−メトキシメチル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）プロパン−１−オン
【１６０４】
【化４５４】
2009040711.tif 000455
【１６０５】
アルゴン雰囲気下にて、実施例113の化合物（1.00 g）をＤＭＦ（30.0 mL）に溶解し、氷冷下にてトリエチルアミン (610 μL)及びクロロメチルメチルエーテル（310 μL）を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をアミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 4 : 1）にて精製し、目的物（1.01 g）を無色粉末として得た。
EIMS (+): 316 [M]+.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.37 (3H, s), 3.50 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.07 (3H, s), 5.91 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【１６０６】
＜実施例174＞
３−（７−メトキシ−１−メトキシメチル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−メチル−３−オキソプロピオン酸メチル
【１６０７】
【化４５５】
2009040711.tif 000456
【１６０８】
アルゴン雰囲気下にて、実施例173の化合物 (1.00 g)を炭酸ジメチル（15 mL）に溶解し、60％水素化ナトリウム（379 mg）を加え、加熱還流下にて30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1）にて精製し、目的物（900 mg）を淡黄色粉末として得た。
EIMS (+): 374 [M]+.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.53 (3H, ｄ, J = 7.3 Hz), 3.38 (3H, s), 3.69 (3H, s), 4.08 (3H, s), 5.32 (1H, q, J = 7.3 Hz), 5.88 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.92 (1H, d, J = 11.0 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【１６０９】
＜実施例175＞
３−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ［d］チアゾール−７−イル）−２−メチル−３−オキソプロピオン酸メチル
【１６１０】
【化４５６】
2009040711.tif 000457
【１６１１】
アルゴン雰囲気下実施例117の化合物(730 mg)を炭酸ジメチル(20 mL)に溶解し60%水素化ナトリウム(303 mg)を加え、加熱還流下40分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝４：１)、で精製し、目的物(364 mg)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.60 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.72 (3H, s), 4.21 (3H, s), 4.55 (1H, q, J = 7.3 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【１６１２】
＜実施例176＞
３−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾフラン−４−イル）−２−メチル−３−オキソプロピオン酸メチル
【１６１３】
【化４５７】
2009040711.tif 000458
【１６１４】
アルゴン雰囲気下にて、実施例58の化合物 (1.76 g)を炭酸ジメチル（30.0 mL）に溶解し、60％水素化ナトリウム（776 mg）を加え、加熱還流下にて30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 3 : 1）にて精製し、目的物（2.07 g）を淡黄色粉末として得た。
EIMS (+): 330 [M ]+.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.54 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.70 (3H, s), 4.11 (3H, s), 4.46 (1H, q, J = 7.3 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.01 (1H, d, J = 1.2 Hz).
【１６１５】
＜実施例177＞
３−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）−２−メチル−３−オキソプロピオン酸メチル
【１６１６】
【化４５８】
2009040711.tif 000459
【１６１７】
アルゴン雰囲気下にて、実施例59の化合物 (573 mg)を炭酸ジメチル（15.0 mL）に溶解し、60％水素化ナトリウム（239 mg）を加え、加熱還流下にて30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 3: 1）にて精製し、目的物（625 mg）を無色粉末として得た。
EIMS (+): 346 [M]+.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.54 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.69 (3H, s), 4.10 (3H, s), 4.50 (1H, q, J = 7.3 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.78 (1H, q, J = 1.2 Hz).
【１６１８】
＜実施例178＞
３−（８−メトキシキノリン−５−イル）−２、２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチル
【１６１９】
【化４５９】
2009040711.tif 000460
【１６２０】
実施例168の化合物（890 mg）のＤＭＦ（30 mL）溶液に、60% 水素化ナトリウム（159 mg）を加えて常温で1時間攪拌した。反応液にヨードメタン（0.223 mL）を加えて常温で3時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、目的物（615 mg）を無色油状物として得た。
EIMS (+): 287 [M]+.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.56 (3H, s), 1.61 (3H, s), 3.61 (3H, s), 4.14 (3H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 9.2, 4.3 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.90 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 8.96 (1H, dd, J = 4.3, 1.8 Hz).
【１６２１】
＜実施例179＞
３−（８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチル
【１６２２】
【化４６０】
2009040711.tif 000461
【１６２３】
アルゴン雰囲気下にて、実施例169の化合物（465 mg）をＤＭＦ（16 mL）に溶解し、氷冷下にて60％水素化ナトリウム（84.2 mg）を加え、常温にて30分間攪拌した。その後、氷冷下にてヨードメタン（0.131 mL）を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 1 : 2）にて精製し、目的物(395 mg)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.60 (6H, s), 2.80 (3H, s), 3.60 (3H, s), 4.12 (3H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.77 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【１６２４】
＜実施例180＞
３−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチル
【１６２５】
【化４６１】
2009040711.tif 000462
【１６２６】
アルゴン雰囲気下実施例170の化合物(1.04 g)をＤＭＦ(30 mL)に溶解し、0℃にて60%水素化ナトリウム(180 mg)を加え、常温にて30分攪拌した。0℃にてヨードメタン(0.280 mL)を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1.5：1)で精製し、目的物(893 mg)を無色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.40 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.60 (6H, s), 3.07 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.60 (3H, s), 4.12 (3H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.79 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【１６２７】
＜実施例181＞
３−（８−メトキシ−２−イソプロピルキノリン−５−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチル
【１６２８】
【化４６２】
2009040711.tif 000463
【１６２９】
アルゴン雰囲気下にて、実施例171の化合物（254 mg）をＤＭＦ（8 mL）に溶解し、氷冷下にて60％水素化ナトリウム（42 mg）を加え、常温にて30分間攪拌した。その後、氷冷下にてヨードメタン（0.065 mL）を加え、常温にて45分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 1 : 1）にて精製し、目的物(254 mg)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.39 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.60 (6H, s), 3.31-3.41 (1H, m), 3.60 (3H, s), 4.13 (3H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.81 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【１６３０】
＜実施例182＞
３−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン−５−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチル
【１６３１】
【化４６３】
2009040711.tif 000464
【１６３２】
アルゴン雰囲気下実施例172の化合物(269 mg) をＤＭＦ(8 mL)に溶解し、0℃にて60%水素化ナトリウム(38.0 mg)を加え、常温にて30分攪拌した。0℃にてヨードメタン(0.591mL)を加え、常温にて4時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)で精製し、目的物(269 mg)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.61 (6H, s), 3.60 (3H, s), 4.15 (3H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.87 (1H, d, J = 9.2 Hz), 9.14 (1H, d,
J = 8.6 Hz).
【１６３３】
＜実施例183＞
３−（７−メトキシ−１−メトキシメチル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチル
【１６３４】
【化４６４】
2009040711.tif 000465
【１６３５】
アルゴン雰囲気下にて、実施例174の化合物 (900 mg)をＤＭＦ（20.0 mL）に溶解し、氷冷下にて60％水素化ナトリウム（106 mg）を加えた後、常温にて30分間攪拌した。その後、氷冷下にてヨードメタン（10.179 mL）を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、さらに水を加え、生じた固体をろ取し、水で洗浄した。得られた固体を酢酸エチルに溶解後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、目的物（893 mg）を無色油状物として得た。
EIMS (+): 388 [M]+.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.58 (6H, s), 3.38 (3H, s), 3.64 (3H, s), 4.07 (3H, s), 5.88 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【１６３６】
＜実施例184＞
３−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチル
【１６３７】
【化４６５】
2009040711.tif 000466
【１６３８】
アルゴン雰囲気下実施例175の化合物(363 mg)をＤＭＦ（10 mL）に溶解し、0℃にて60%水素化ナトリウム(46.0 mg)を加え、常温にて30分攪拌した。0℃にてヨードメタン(0.716 mL)を加え、常温にて3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝３：１)、で精製し、目的物(379 mg)を無色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.64 (6H,s), 3.66 (3H, s), 4.17 (3H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【１６３９】
＜実施例185＞
３−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾフラン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチル
【１６４０】
【化４６６】
2009040711.tif 000467
【１６４１】
アルゴン雰囲気下にて、実施例176の化合物 (2.07 g)をＤＭＦ（30.0 mL）に溶解し、氷冷下にて60％水素化ナトリウム（276 mg）を加えた後、常温にて30分間攪拌した。その後、氷冷下にてヨードメタン（0.470 mL）を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、さらに水を加え、生じた固体をろ取し、水で洗浄した。得られた固体を酢酸エチルに溶解後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、目的物（2.11 g）を淡黄色粉末として得た。
EIMS (+): 344 [M] +.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.59 (6H, s), 3.64 (3H, s), 4.09 (3H, s), 6.87 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.02 (1H, d, J = 1.2 Hz).
【１６４２】
＜実施例186＞
３−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチル
【１６４３】
【化４６７】
2009040711.tif 000468
【１６４４】
アルゴン雰囲気下にて、実施例177の化合物 (624 mg)をＤＭＦ（15.0 mL）に溶解し、氷冷下にて60％水素化ナトリウム（79.3 mg）を加えた後、常温にて30分間攪拌した。その後、氷冷下にてヨードメタン（0.150 mL）を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、さらに水を加え、生じた固体をろ取し、水で洗浄した。得られた固体を酢酸エチルに溶解後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝２：１)、で精製し、目的物(568 mg)を淡黄色粉末として得た。
EIMS (+): 360 [M]+.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ1.60 (6H, s), 3.64 (3H, s), 4.08 (3H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.72 (1H, q, J = 1.2 Hz).
【１６４５】
＜実施例187＞
３−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチル
【１６４６】
【化４６８】
2009040711.tif 000469
【１６４７】
実施例166の化合物 (3.41 g)を塩化メチレン(90 mL)に溶解し、0℃にてデスマーチン試薬(4.99 g)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)で精製し、目的物(3.26 g)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.61 (6H, s), 3.67 (3H, s), 4.30 (3H, s), 6.62 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.54 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【１６４８】
＜実施例188＞
３−（２−ジ（t-ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メトキシピリジン−６−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチル
【１６４９】
【化４６９】
2009040711.tif 000470
【１６５０】
実施例167の化合物(8.63 g)の塩化メチレン(150 mL)溶液に0℃で、デスマーチン試薬(9.66 g)を加え、0℃で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチル(500 mL)で抽出した。水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ ３ : 1 → ２ : 1)により精製し、目的物（9.66 g）を無色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.41 (18H, s), 1.48 (6H, s), 3.57 (3H, s), 3.91 (3H, s), 7.30 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【１６５１】
＜実施例189＞
５−（８−メトキシキノリン−５−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン
【１６５２】
【化４７０】
2009040711.tif 000471
【１６５３】
実施例178の化合物（520 mg）のn-プロパノール（18 mL）溶液にヒドラジン一水和物（0.439 mL）を加えて120℃で9時間攪拌した。反応液を氷冷し、析出した固体を濾取して目的物（290 mg）を淡黄色粉末として得た。
EIMS (+): 269 [M]+.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.46 (3H, s), 1.59 (3H, s), 4.15 (3H, s), 7.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.6, 4.3 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.85 (1H, brs), 8.86 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.79 (1H, dd, J = 4.3, 1.8 Hz).
【１６５４】
＜実施例190＞
３−（８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン
【１６５５】
【化４７１】
2009040711.tif 000472
【１６５６】
実施例179の化合物（294 mg）をエタノール（10 mL）に溶解し、ヒドラジン一水和物（0.473 mL）を加え、加熱還流下にて24時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、目的物(197 mg)を無色粉末として得た。
元素分析：C16H17N3O2として  計算値 C 67.83 H 6.05 N 14.83 実測値 C 67.73 H 6.06 N 14.75
EIMS (+): 283 [M]+.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.44 (6H, s), 2.81 (3H, s), 4.13 (3H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.61 (1H, brs), 8.70 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【１６５７】
＜実施例191＞
３−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン
【１６５８】
【化４７２】
2009040711.tif 000473
【１６５９】
実施例180の化合物(890 mg)をエタノール(20 mL)に溶解し、酢酸(3.55 mL)、ヒドラジン一水和物(1.37 mL)を加え、加熱還流条件下10時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無色硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２)で精製し、目的物(108 mg)を黄色粉末として得た。
HREIMS (+) :  297.1482 (C17H19N3O2  として計算値 297.1477).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44 (6H, s), 3.09 (2H, q,J = 7.3 Hz), 4.13 (3H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.64 (1H, brs), 8.72 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【１６６０】
＜実施例192＞
３−（８−メトキシ−２−イソプロピルキノリン−５−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン
【１６６１】
【化４７３】
2009040711.tif 000474
【１６６２】
実施例181の化合物（251 mg）をエタノール（8 mL）に溶解し、ヒドラジン一水和物（0.111 mL）を加え、加熱還流下にて48時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 1 : 1→2 : 3）にて精製し、目的物 (187 mg)を淡黄色粉末として得た。
元素分析: 実測値 C 69.22 H 6.77 N 13.39,  C18H21N3O2として  計算値 C 69.43 H 6.80 N 13.49.EIMS (+): 311[M]+.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.39 (6H, d, J = 7.3 Hz), 1.45 (6H, s), 3.34-3.45 (1H, m), 4.13 (3H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.74 (1H, d, J = 9.2 Hz).
【１６６３】
＜実施例193＞
３−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン−５−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン
【１６６４】
【化４７４】
2009040711.tif 000475
【１６６５】
実施例182の化合物（269 mg）をエタノール(4.00 mL)に溶解し、酢酸(0.380 mL)、ヒドラジン一水和物(0.147 mL)を加え、加熱還流下10時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無色硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去した後、アミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)で精製し、目的物(45 mg)を淡黄色アモルファスとして得た。
HREIMS (+) : 337.1022 (C16H14F3N3O2  として計算値 337.1038).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.48 (6H, s), 4.16 (3H, s), 7.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.83 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.66 (1H, brs), 9.16 (1H, d, J = 9.2 Hz).
【１６６６】
＜実施例194＞
３−（７−メトキシ−１−メトキシメチル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン
【１６６７】
【化４７５】
2009040711.tif 000476
【１６６８】
実施例183の化合物（892 mg）をエタノール（10.0mL）に溶解し、ヒドラジン一水和物（0.335 mL）を加え、加熱還流下にて5時間攪拌した。その後、反応液にヒドラジン一水和物（0.112 mL）を追加し、加熱還流下にて1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝1 : 1）にて精製し、目的物（740 mg）を無色粉末として得た。
EIMS (+): 370 [M]+.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.61 (6H, s), 3.38 (3H, s), 4.07 (3H, s), 5.92 (2H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.80 (1H, brs).
【１６６９】
＜実施例195＞
３−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン
【１６７０】
【化４７６】
2009040711.tif 000477
【１６７１】
実施例194の化合物（100 mg）をＴＨＦ (2.00 mL)に溶解し、3.00 mol/L塩酸（1.00 mL）を加え、常温にて3時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝1 : 2）にて精製し、目的物（60.7 mg）を無色粉末として得た。
HREIMS (+) : 326.0961 (C14H13N4O2  として計算値  326.0991). 
(tautomeric mixture として) 
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.62 (9H, s, tautomer), 3.30 (1H, t, J = 8.0 Hz, tautomer), 4.12 (6H, s), 5.38 (2H, d, J = 8.0 Hz, tautomer), 6.81 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.62 and 7.63 (2H, d, J = 8.6 Hz, tautomer), 8.81 (2H, brs), 11.27 (2H, brs). 
【１６７２】
＜実施例196＞
３−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン
【１６７３】
【化４７７】
2009040711.tif 000478
【１６７４】
実施例184の化合物(326 mg)をエタノール(9.0 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(0.175 mL)を加え、加熱還流下4.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝１：１)、で精製し、目的物(250 mg)を黄色粉末として得た。
元素分析：実測値 C 48.79% H 3.35% N 12.07%,  C14H12F3N3O2Sとして  計算値 C 48.98% H 3.52% N 12.24%.  
EIMS (+): 343 [M]+.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.62 (6H,s), 4.15 (3H ,s), 7.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.82 (1H,  d, J = 8.6 Hz), 8.62 (1H, s).
【１６７５】
＜実施例197＞
３−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン
【１６７６】
【化４７８】
2009040711.tif 000479
【１６７７】
実施例185の化合物（2.11 g）をエタノール（30.0 mL）に溶解し、ヒドラジン一水和物（0.890 mL）を加え、加熱還流下にて4.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、残渣に水を加え、生じた固体をろ取し、水で洗浄した。得られた固体を酢酸エチルに溶解後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、固体をヘキサンに懸濁し、濾取することで、目的物（1.61 g）を無色粉末として得た。
元素分析：実測値 C 54.96%, H 3.84%, N 8.58%,  C15H13F3N2O3として 計算値 C 55.22%, H 4.02%, N 8.59%. 
EIMS (+): 326 [M ]+.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.58 (6H, s), 4.08 (3H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.97-7.98 (1H, m), 8.73 (1H, brs).
【１６７８】
＜実施例198＞
３−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン
【１６７９】
【化４７９】
2009040711.tif 000480
【１６８０】
実施例186の化合物（568 mg）をエタノール（10.0 mL）に溶解し、ヒドラジン一水和物（0.230 mL）を加え、加熱還流下にて3時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、残渣に水を加え、生じた固体をろ取し、水で洗浄した。得られた固体を酢酸エチルに溶解後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、固体をジイソプロピルエーテルに懸濁し、濾取することで、目的物（410 mg）を無色粉末として得た。
HREIMS (+) : 342.0628 (C15H13F3N2O2S  として計算値  342.0650).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.57 (6H, s), 4.07 (3H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.64 (1H, brs), 8.70 (1H, d, J = 1.2 Hz).
【１６８１】
＜実施例199＞
３−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン
【１６８２】
【化４８０】
2009040711.tif 000481
【１６８３】
実施例187の化合物(1.50 g)をキシレン(40 mL)に溶解し、カルバジン酸t-ブチル(1.72g)、ピリジニウムパラトルエンスルホネート(109 mg)を加え、加熱還流下(Dean-stark)1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル)で精製し、目的物(214 mg)とその中間体(495 mg)を得た。中間体をキシレン(10 mL)に溶解し、ピリジニウムp-トルエンスルホネート(40 mg)を加え、加熱還流条件下(Dean-stark)1.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：３)で精製し目的物(82.8 mg)を得た。合わせて目的物(297 mg)を無色粉末として得た。
元素分析：実測値 C 47.56%, H 3.63%, N 20.89%, C13H12F3N5O2・1/5H2Oとして計算値 C 47.19%, H 3.78%, N 21.27%.
HREIMS (+) : 327.0924 (C13H12F3N5O2  として計算値  327.0943). 
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.64 (6H, s), 4.29 (3H, s), 6.58 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.75 (1H, s).
【１６８４】
＜実施例200＞
３−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン
【１６８５】
【化４８１】
2009040711.tif 000482
【１６８６】
実施例188の化合物(8.03 g)のエタノール(120 mL)溶液にヒドラジン一水和物(4.30 mL)を加え、１６時間還流した。一部減圧濃縮後、水を加え、析出晶を濾取した。得られた結晶の塩化メチレン(80 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(30 mL)加え、室温で12時間放置した。減圧濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル(500 mL)で抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を減圧濃縮後、得られた結晶をエタノール(30 mL)に溶かし、３−ブロモ−1,1,1−トリフルオロアセトン(8.82 g)を加え、１５時間加熱還流した。一部減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、析出晶を濾取し、目的物（2.33 g）を無色粉末として得た。
元素分析：実測値 C 51.33%, H 3.91%, N 16.79%, C14H13F3N4O2・1/8H2Oとして計算値 C 51.18%, H 4.07%, N 17.05%.
EIMS (+): 326 [M]+.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz,): δ 1.62 (6H, s), 4.11 (3H, s), 6.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.96 (1H, br s), 9.41 (1H, s).
【１６８７】
＜実施例201＞
３―（２−エチル−５−メトキシインドリジン−８−イル）−２−メチル−３−オキソプロピオン酸メチル
【１６８８】
【化４８２】
2009040711.tif 000483
【１６８９】
アルゴン雰囲気下、実施例52の化合物(1.50 g)を炭酸ジメチル(30 mL)に溶解し、60%水素化ナトリウム(778 mg)を加え、加熱還流下2時間攪拌した。反応液に氷水を加えた後、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝8：１〜4：1) で精製し、目的物(1.73 g)を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.30 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.52 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.74 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.68 (3H ,s), 4.13 (3H, s), 4.45 (1H, q, J = 7.3 Hz), 5.84 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.27 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.30 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.64 (1H, d, J = 7.9 Hz).
EIMS (+) ： 289 [M]+.
【１６９０】
＜実施例202＞
３―（２−エチル−５−メトキシインドリジン−８−イル）−２、２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチル
【１６９１】
【化４８３】
2009040711.tif 000484
【１６９２】
アルゴン雰囲気下、実施例201の化合物(1.73 g)をDMF(50 mL)に溶解し、0℃にて60%水素化ナトリウム(310 mg)を加え、常温にて30分攪拌した。0℃にてヨードメタン(0.484 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝8：１〜4：1) で精製し、目的物(1.65 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.31 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.58 (6H, s), 2.75 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.62 (3H, s), 4.11 (3H, s), 5.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.28 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.29 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.9 Hz).
EIMS (+) ： 303 [M]+.
【１６９３】
＜実施例203＞
３−（２−エチル−５−メトキシインドリジン−８−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン
【１６９４】
【化４８４】
2009040711.tif 000485
【１６９５】
実施例202の化合物(1.58 g)をキシレン(50 mL)に溶解し、カルバジン酸t-ブチル(3.44 g)、ピリジニウムパラトルエンスルホネート(131 mg)を加え、150℃にて41時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4：１〜2：1) で精製した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで目的物(284 mg)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ  1.32 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.56 (6H, s), 2.75 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.10 (3H ,s), 5.82 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.16 (1H ,d, J = 7.3 Hz), 7.17 (1H ,s), 7.33 (1H, s), 8.51 (1H ,s).
HREIMS (+) : 285.1466 (C16H19N3O2として計算値285.1477).
元素分析 : 実測値 C 67.11%, H 6.74%, N 14.49%, C16H19N3O2として 計算値 C 67.35%, H 6.71%, N 14.73%.
【１６９６】
＜実施例204＞
２−（４−ブロモブチル）−５−（８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イル）−４，４−ジメチル−４、４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
【１６９７】
【化４８５】
2009040711.tif 000486
【１６９８】
アルゴンガス雰囲気下、実施例190の化合物(211 mg)をＤＭＦ（8.0 mL）に溶解し、氷冷下にて60％水素化ナトリウム（34.4 mg）を加え、常温にて30分間攪拌した。その後、氷冷下にて1, 4‐ジブロモブタン（0.467 mL）を加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 1 : 5）にて精製し、目的物(249 mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ1.43 (6H, s), 1.95-2.01 (4H, m), 2.81 (3H, s), 3.49 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.88 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.13 (3H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.74 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【１６９９】
＜実施例205＞
２−（４−ブロモブチル）−５−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−４，４−ジメチル−４、４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
【１７００】
【化４８６】
2009040711.tif 000487
【１７０１】
実施例191の化合物を用い、実施例204と同様に反応させ目的物を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (6H, s), 1.96-2.01 (4H, m), 3.09 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.48-3.51 (2H, m), 3.87-3.90 (2H, m), 4.13 (3H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.76 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【１７０２】
＜実施例206＞
２−（４−ブロモブチル）−５−（８−メトキシ−２−イソプロピルキノリン−５−イル）−４，４−ジメチル−４、４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
【１７０３】
【化４８７】
2009040711.tif 000488
【１７０４】
実施例192の化合物を用い実施例204と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.40 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.43 (6H, s), 1.96-2.01 (4H, m), 3.36-3.45 (1H, m), 3.50 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.88 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.13 (3H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.49 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.78 (1H, d, J = 9.2 Hz).
【１７０５】
＜実施例207＞
２−（４−ブロモブチル）−５−（８−メトキシキノリン−５−イル）−４，４−ジメチル−４、４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
【１７０６】
【化４８８】
2009040711.tif 000489
【１７０７】
実施例189の化合物を用い実施例204と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物質として得た。
EIMS (+) : 403 [M]+.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.44 (6H, s), 1.95-2.02 (4H, m), 3.49 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.89 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.15 (3H, s), 7.09 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.6, 4.3 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.86 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.98 (1H, dd, J = 4.3, 1.8 Hz).
【１７０８】
＜実施例208＞
２−（４−ブロモブチル）−５−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−４、４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
【１７０９】
【化４８９】
2009040711.tif 000490
【１７１０】
実施例197の化合物を用い実施例204と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
EIMS (+) : 460 [M] +.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.53 (6H, s), 1.95-1.99 (4H, m), 3.48 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.87 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.08 (3H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.95 (1H, d, J = 1.2 Hz).
【１７１１】
＜実施例209＞
２−（４−ブロモブチル）−５−（７−メトキシ−１−メトキシメチル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−４−イル）−４，４−ジメチル−４、４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
【１７１２】
【化４９０】
2009040711.tif 000491
【１７１３】
実施例194の化合物を用い実施例204と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
EIMS (+) : 504 [M]+.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.59 (6H, s), 1.96-1.99 (4H, m), 3.38 (3H, s), 3.48-3.51 (2H, m), 3.84-3.87 (2H, m), 4.06 (3H, s), 5.90 (2H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【１７１４】
＜実施例210＞
２−（４−ブロモブチル）−５−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ[ｂ]チオフェン−４−イル）−４，４−ジメチル−４、４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
【１７１５】
【化４９１】
2009040711.tif 000492
【１７１６】
実施例198の化合物を用い実施例204と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
ESIMS (+) : 477 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.54 (6H, s), 1.96-2.00 (4H, m), 3.48 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.88 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.07 (3H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.6 H z), 7.67 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.70 (1H, t, J = 1.2 Hz).
【１７１７】
＜実施例211＞
２−（４−ブロモブチル）−５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−a]ピリジン−８−イル）−４，４−ジメチル−４、４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
【１７１８】
【化４９２】
2009040711.tif 000493
【１７１９】
実施例199の化合物を用い実施例204と同様に反応させ目的物を黄色粉末として得た。
ESIMS (+) : 464 [M+H]+.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.63 (6H, s), 1.96-1.97 (4H, m), 3.48-3.49 (2H, m), 3.85-3.87 (2H, m), 4.28 (3H, s), 6.58 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【１７２０】
＜実施例212＞
２−（４−ブロモブチル）−５−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル）−４，４−ジメチル−４、４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
【１７２１】
【化４９３】
2009040711.tif 000494
【１７２２】
実施例196の化合物を用い実施例204と同様に反応させ目的物を黄色粉末として得た。
ESIMS (+) : 480 [M+H]+.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.59 (6H, s), 1.95-2.06 (4H, m), 3.49 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.90 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.15 (3H, s), 7.07 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.9 Hz).
【１７２３】
＜実施例213＞
２−（４−ブロモブチル）−５−（２−エチル−５−メトキシインドリジン−８−イル）−４，４−ジメチル−４、４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
【１７２４】
【化４９４】
2009040711.tif 000495
【１７２５】
実施例203の化合物を用い実施例204と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.33 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.53 (6H, s), 1.98-2.02 (4H, m), 2.77 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.49 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.88 (2H, t, J= 6.4 Hz), 4.09 (3H, s), 5.81 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.15 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.19 (1H ,d, J = 1.8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 1.8 Hz).
EIMS (+) ： 419 [M]+.
【１７２６】
＜実施例214＞
２−（４−ブロモブチル）−５−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチルイミダゾ[１，２−a]ピリジン−５−イル）−４，４−ジメチル−４、４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
【１７２７】
【化４９５】
2009040711.tif 000496
【１７２８】
実施例200の化合物を用い実施例204と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.59 (6H, s), 1.90-2.08 (4H, m), 3.48 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.93 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.11 (3H, s), 6.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.40 (1H, s).
【１７２９】
＜実施例215＞
６−[４−[３−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル]ブトキシ]キノリン−２（１Ｈ）−オン
【１７３０】
【化４９６】
2009040711.tif 000497
【１７３１】
実施例147の化合物（580 mg）、6-ヒドロキシキノリン-2 (1H)-オン（247 mg）、炭酸カリウム（384 mg）およびDMF（14 mL）の混合物を60℃で6時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝10：１）で精製し、無色アモルファスの目的化合物（310 mg）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.40 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.91-1.98 (2H, m), 2.10-2.17 (2H, m), 3.09 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.07 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.12 (3H, s), 4.38 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.71 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.07 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.9, 2.8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.40 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.48 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.72 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.6 Hz), 12.46 (1H, s).
元素分析：実測値 C 69.95%, H 5.84%, N 11.18%, C29H28N4O4として計算値 C 70.15%, H 5.68%, N 11.28%.
【１７３２】
＜実施例216＞
６−[４−[３−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル]ブトキシ]キノリン−２（１Ｈ）−オン  一エタノール和物
【１７３３】
【化４９７】
2009040711.tif 000498
【１７３４】
実施例215の化合物（300 mg）をエタノールから再結晶し、白色固体の目的化合物（235 mg）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.24 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.40 (3H, t, J = 8.0 Hz), 1.90-1.98 (2H, m), 2.08-2.17 (3H, m), 3.09 (2H, q, J = 8.0 Hz), 3.73 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.07 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.13 (3H, s), 4.37 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.69 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.07 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.6, 2.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.40 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.48 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.71 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.38 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.75 (1H, s).
元素分析：実測値 C 68.32%, H 6.33%, N 10.31%, C29H28N4O4・C2H6Oとして計算値 C 68.62%, H 6.32%, N 10.33%.
【１７３５】
＜実施例217＞
６−[４−[３−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル]ブトキシ]キノリン−２（１Ｈ）−オン  二水和物
【１７３６】
【化４９８】
2009040711.tif 000499
【１７３７】
実施例216の化合物（130 mg）に水（20 mL）を加えて30分間加熱還流した。放冷後、析出物を濾取し、白色固体の目的化合物（105 mg）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：a 1.40 (3H, t, J = 7.7 Hz), 1.91-1.98 (2H, m), 2.09-2.17 (2H, m), 3.09 (2H, q, J = 7.7 Hz), 4.07 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.13 (3H, s), 4.37 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.68 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.06 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 9.2, 3.0 Hz), 7.23 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.70 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.6 Hz), 11.11 (1H, s).
元素分析：実測値 C 65.39%, H 5.99%, N 10.47%, C29H28N4O4・2H2Oとして計算値 C 65.40%, H 6.06%, N 10.52%.
【１７３８】
＜実施例218＞
６−［４−［３−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−４−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ブトキシ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
【化４９９】
2009040711.tif 000500
【１７３９】
実施例152の化合物を用い、実施例215と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.17 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.92-1.99 (4H, m), 2.57 (1H, dd, J = 16.5, 3.7 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 16.5, 6.4 Hz), 3.09 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.23-3.24 (1H, m), 3.88-3.90 (1H, m), 4.08-4.13 (3H, m), 4.13 (3H, s), 6.70 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.00 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.25-7.28 (1H, m), 7.40 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.61 (1H, d, J = 8.6 Hz), 11.25 (1H, brs).
HRESIMS (+) : 513.25380 (C30H33N4O4として計算値513.25742).
【１７４０】
＜実施例219＞
６−［４−［３−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブトキシ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
【化５００】
2009040711.tif 000501
【１７４１】
実施例205の化合物を用い、実施例215と同様に反応させ目的物を白色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.42 (6H, s), 1.90-2.06 (4H, m), 3.08 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.94 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.08 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.13 (3H, s), 6.68 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 9.2, 2.5 Hz), 7.22-7.26 (1H, m), 7.42 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.69 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.77 (1H, d, J = 9.2 Hz).
HRESIMS(+)：513.25159 (C30H33N4O4として計算値513.26018).
【１７４２】
＜実施例220＞
６−[４−[３−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル]ブトキシ]−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【１７４３】
【化５０１】
2009040711.tif 000502
【１７４４】
実施例147の化合物と６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンを用い実施例215と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.41 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.88-1.92 (2H, m), 2.08-2.10 (2H, m), 2.58-2.60 (2H, m), 2.90 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.10 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.99 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.13 (3H, s), 4.35 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.68-6.71 (2H, m), 7.06 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.10 (1H ,d, J = 8.6 Hz), 7.42-7.49 (4H, m), 8.38 (1H, d, J = 8.6 Hz).
HRESIMS(+)：499.23408 (C29H31N4O4として計算値499.23453).
元素分析：実測値 C 69.38%, H 6.13%, N 10.93%, C29H30N4O4・0.2H2Oとして計算値 C 69.36%, H 6.10%, N 11.16%.
【１７４５】
＜実施例221＞
６−[３−[３−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリダジン−１（４Ｈ）−イル]プロポキシ]キノリン−２（１Ｈ）−オン
【１７４６】
【化５０２】
2009040711.tif 000503
【１７４７】
ＷＯ２００６／０９５６６６号パンフレット実施例205の化合物と１，３−ジブロモプロパンを用い実施例204と同様に反応させた後、得られた化合物を実施例215と同様に反応させ目的物を白色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.29-2.31 (2H, m), 2.55 (1H, dd, J = 16.5, 1.8 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.36-3.38 (1H, m), 4.08-4.18 (3H, m), 4.23 (3H, s), 4.25-4.26 (1H, m), 6.28 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.64 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.93 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.11-7.12 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.62 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.63 (1H, s), 10.44 (1H ,s).
HRFABMS(+)：528.1874 (C26H25F3N5O4として計算値528.1859).
【１７４８】
＜実施例222＞
（＋）−６−[３−[３−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリダジン−１（４Ｈ）−イル]プロポキシ]キノリン−２（１Ｈ）−オン
【１７４９】
【化５０３】
2009040711.tif 000504
【１７５０】
ＷＯ２００６／０９５６６６号パンフレット実施例317の化合物と１，３−ジブロモプロパンを用い実施例204と同様に反応させた後、得られた化合物を実施例215と同様に反応させ目的物を黄色粉末として得た。
旋光度：[α]D25 +296 (c 0.53, CHCl3).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.29-2.31 (2H, m), 2.55 (1H, dd, J = 16.5, 1.8 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 16.5, 6.4 Hz), 3.36-3.38 (1H, m), 4.08-4.18 (3H, m), 4.23 (3H, s), 4.25-4.26 (3H, m), 6.28 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.65 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.93 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.10-7.14 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.62 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.63 (1H, s), 10.52 (1H, s).
HRESIMS(+)：528.18627 (C26H25F3N5O4として計算値528.18586).
元素分析：実測値 C 58.78%, H 4.60%, N 13.14%, C26H24F3N5O4・0.2H2Oとして計算値 C 58.80%, H 4.63%, N 13.19%.
HPLC分析：カラム；CHIRALPAK IA, 溶媒；ヘキサン-エタノール-酢酸エチル=60-10-30, 流速；0.5 ml/min, 波長；293 nm, 保持時間；65.9 min.
【１７５１】
＜実施例223＞
（−）−６−[３−[３−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリダジン−１（４Ｈ）−イル]プロポキシ]キノリン−２（１Ｈ）−オン
【１７５２】
【化５０４】
2009040711.tif 000505
【１７５３】
ＷＯ２００６／０９５６６６号パンフレット実施例318の化合物と１，３−ジブロモプロパンを用い実施例204と同様に反応させた後、得られた化合物を実施例215と同様に反応させ目的物を黄色粉末として得た。
旋光度：[α]D24 -275 (c 0.55, CHCl3).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.29-2.31 (2H, m), 2.55 (1H, dd, J = 16.5, 1.8 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.36-3.38 (1H, m), 4.08-4.18 (3H, m), 4.23 (3H, s), 4.25-4.26 (1H, m), 6.28 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.64 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.93 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.11-7.12 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.62 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.63 (1H, s), 10.44 (1H, s).
HRESIMS(+)：528.18554 (C26H25F3N5O4として計算値528.18586).
元素分析：実測値 C 58.59%, H 4.63%, N 13.05%, C26H24F3N5O4・0.2H2Oとして計算値 C 58.80%, H 4.63%, N 13.19%.
HPLC分析：カラム；CHIRALPAK IA, 溶媒；ヘキサン-エタノール-酢酸エチル=60-10-30, 流速；0.5 ml/min, 波長；293 nm, 保持時間；61.2 min.
【１７５４】
＜実験例１＞ ホスホジエステラーゼ阻害活性
PDE3A触媒領域（以下Catと略す）、 PDE4Bcatの cDNAはヒト由来のRNAよりそれぞれRT-PCRを行い単離した。各単離したcDNA断片をGateway system (Invitrogen社製)及びBac-to-Bac（登録商標） Baculovirus Expression system (Invitrogen社製)で昆虫細胞Sf9に導入し、目的の各PDEタンパクを発現させた。これら組み換えPDE3Acat及びPDE4Bcat、はこれらPDEタンパクを高発現したSf9細胞の培養上清もしくは細胞抽出液からそれぞれイオン交換クロマトグラフィーで精製し、以下に示す実験に用いた。
【１７５５】
被験化合物は4 mmol/L溶液を段階的に15％DMSO溶液で4倍希釈し、15 nmol/Lから4 mmol/Lまでの濃度の溶液を用意した（実験での最終濃度は1.5 nmol/Lから400μmol/L）。これら被験化合物溶液 10μL、緩衝液[40 mmol/L Tris-HCl (pH7.4), 10 mmol/LMgCl2 ]で希釈した[3H] cAMP及び2×10-6unit量（1unitはpH7.5、30℃の条件下で1μmol/LのcAMPを１分間に分解するPDE量を示す）の各ヒト由来組み換えPDEタンパク40 μLを96穴プレートに添加し、30℃で20分間反応した。その後65℃で2分間反応させた後、1 mg/mL 5'nucleotidase（Crotalus atrox venom, Sigma社製） 25 μLを添加し、30℃で10分間反応した。反応終了後、Dowex溶液[300 mg/mL Dowex 1x8-400 (Sigma Aldrich社製), 33% Ethanol] 200μLを添加し、4℃で20分間振動混合した後MicroScint 20（Packard社製） 200μLを添加し、シンチレーションカウンター（Topcount、Packard社製）を用いて測定した。IC50値の算出はGraphPad Prism v3.03 (GraphPad Software社製)を用いて行った。
【１７５６】
なお、IC50値≧1μmol/L（−）、1μmol/L＞IC50値≧0.1μmol/L (＋)、0.1μmol/L＞IC50値≧0.01μmol/L（＋＋）、0.01μmol/L＞IC50値  （＋＋＋）として表記した。
【１７５７】
結果を表１に示す。
【１７５８】
【表１】
2009040711.tif 000506
【１７５９】
＜実験例２＞モルモットにおけるヒスタミン誘発気道収縮反応
モルモットをペントバルビタール(30mg/kg,i.p.)で麻酔し、 左外頚静脈に静脈投与用カニューレ、右内頚動脈に採血及び血圧測定用カニューレ、 気管に気管カニューレを挿入した。60 times/min、10 mL/kg/strokeの条件で人工呼吸し、気管カニューレの側枝からオーバフローする空気 (エアフロー)をbronchospasm transducer(Ugo-Basile)にて測定し、Power Lab (ADInstruments Japan)を介してコンピューターに記録した。ガラミン(10mg/kg,i.v.)にて不動化した後、10分おきにヒスタミン (12.5μg/kg,i.v.)を投与した。ヒスタミンによる気道収縮が安定した後、化合物(0.3mg/kg,i.v.)を投与し、投与30秒後のヒスタミンによる気道収縮反応を測定し、 化合物の気道収縮抑制作用を調べた。気道収縮をエアフロー値で記録し、結果は投与30秒後のヒスタミンによるエアフローの最大値を投与前の最大値に対する割合で表した。なお被検化合物はDMSOで溶解して使用した。
【１７６０】
上記方法にて測定した結果、例えば実施例218、219及び221は70％以上の抑制作用を示した。
【１７６１】
以上のように、一般式（１）で表される本発明化合物はＰＤＥ阻害活性を有し、各種動物実験モデルにおいてその有効性が確認された。
【産業上の利用可能性】
【１７６２】
上述のように、本発明は、新規なカルボスティリル誘導体とその付加塩が優れたＰＤＥ阻害作用を有することを見出したものである。このようなＰＤＥ阻害剤作用を有する化合物は、狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎、ハンチントン病、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、うつ病、統合失調症などの各種精神障害、肥満、メタボリックシンドローム等の予防又は治療薬、ならびに男性性機能障害治療薬として有用である。