(57)【要約】【課題】  ガラス製アンプル容器は、破損しやすく、取り扱いに注意が必要な他、ガラス製アンプル容器のカット時に由来するガラス破片の調製者の顔面への飛散およびガラス破片が薬物に混入する等の不都合を生じる。また、このような不都合が生じないプラスチック容器は、酸素透過性であることから容器外部の酸素を透過するので、前記溶媒和物中のエダラボンが分解される可能性がある。【解決手段】  本願発明は、ピラゾロン誘導体またはその生理的に許容される塩を有効成分として含む溶媒和物を酸素透過性容器に収容し、さらに前記酸素透過性容器が酸素バリア性容器に収容してなる医薬製剤であって、前記酸素透過性容器と前記酸素バリア性容器との間隙部に酸素を除去する手段を備えてなる医薬製剤に関する。【選択図】  図１
2009248983.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピラゾロン誘導体またはその生理的に許容される塩を有効成分として含む溶媒和物を酸素透過性容器に収容し、さらに前記酸素透過性容器が酸素バリア性容器に収容してなる医薬製剤であって、前記酸素透過性容器と前記酸素バリア性容器との間隙部に酸素を除去する手段を備えてなる医薬製剤。
【請求項２】
前記酸素透過性容器の素材が、ポリオレフィン系樹脂、ポリビニル系樹脂または環状オレフィン系樹脂である請求項１記載の医薬製剤。
【請求項３】
前記酸素透過性容器が、プレフィルドシリンジ、プラスチックアンプル、プラスチックボトルまたはプラスチックバッグである請求項１記載の医薬製剤。
【請求項４】
前記酸素を除去する手段が酸素吸収剤である、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項５】
前記酸素吸収剤が鉄系自力反応型または有機系自力反応型の脱酸素剤である、請求項４記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願発明は、ピラゾロン誘導体またはその生理的に許容される塩を有効成分として含む溶媒和物を酸素透過性容器に収容し、さらに前記酸素透過性容器が酸素バリア性容器に収容してなる医薬製剤であって、前記酸素透過性容器と前記酸素バリア性容器との間隙部に酸素を除去する手段を備えてなる医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来より、ピラゾロン誘導体またはその生理的に許容される塩については、医薬用途として、脳機能正常化剤（特許文献１）および過酸化脂質生成抑制剤（特許文献２）等が知られている。そして、ピラゾロン誘導体の一つである３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン（一般名：エダラボン）を有効成分とする医薬製剤は、効能および効果として脳梗塞急性期に伴う神経症候、日常生活動作障害、機能障害の改善を掲げて販売されている（非特許文献１）。
【０００３】
上記エダラボンについては、生理条件でアニオンとなり、電子を供与してハイドロキシラジカルを捕捉する性質を有し、自身が非常に酸化されやすい化合物である。そのために、従来のエダラボンを有効成分とする医薬製剤は、添加物として抗酸化剤を含有することによって、未然にエダラボンの分解を防いでいる。前記抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸イオンを発生する化合物である亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウムおよびピロ硫酸ナトリウムが知られている（特許文献３〜６）。そして、通常、上記医薬製剤は、エダラボンを有効成分とする溶媒和物をガラス製アンプル容器に収容することによって、エダラボンの分解を防いでいる。
【０００４】
【特許文献１】特公平５−３１５２３号公報
【特許文献２】特公平５−３５１２８号公報
【特許文献３】特公平７−１２１８６１号公報
【特許文献４】特開２００８−１６０５公報
【特許文献５】特開２００８−１６０６公報
【特許文献６】特開２００８−１６０７公報
【非特許文献１】「ラジカット（登録商標）注３０ｍｇ」医療用医薬品添付文書、２００７年１０月改訂（第１３版）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ガラス製アンプル容器は、容器外部の酸素をほとんど透過しないので、非常に酸化されやすい化合物であるエダラボン等の分解を防ぐことに適している。しかしながら、ガラス製アンプル容器は、破損しやすく、取り扱いに注意が必要な他、ガラス製アンプル容器のカット時に由来するガラス破片の調製者の顔面への飛散およびガラス破片が薬物に混入する等の不都合を生じる。
【０００６】
また、このような不都合が生じないプラスチック容器は、酸素透過性であることから容器外部の酸素を透過するので、前記溶媒和物中のエダラボンが分解される可能性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本願発明者らは、ピラゾロン誘導体またはその生理的に許容される塩を有効成分とする溶媒和物を、酸素透過性容器に収容することが可能である本願発明を完成させた。
【０００８】
すなわち本願発明は、ピラゾロン誘導体またはその生理的に許容される塩を有効成分として含む溶媒和物を酸素透過性容器に収容し、さらに前記酸素透過性容器が酸素バリア性容器に収容してなる医薬製剤であって、前記酸素透過性容器と前記酸素バリア性容器との間隙部に酸素を除去する手段を備えてなる医薬製剤に関する。
【発明の効果】
【０００９】
本願発明によれば、ピラゾロン誘導体またはその生理的に許容される塩が含有する溶媒和物をプラスチック容器のような酸素透過性容器に収容した場合であっても、前記溶媒和物の品質の安定性が保たれ、当該薬液の長期間の保存に適した医薬製剤を提供できる。
さらに、本願発明によれば、ピラゾロン誘導体またはその生理的に許容される塩が含有する溶媒和物に添加剤として、例えば、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩およびピロ亜硫酸塩等の抗酸化剤を含有しない場合であっても、前記溶媒和物の品質の安定性が保たれ、当該薬液の長期間の保存に適した医薬製剤を提供できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
図１に示すように本願発明の医薬製剤１は、ピラゾロン誘導体またはその生理的に許容される塩が含有する溶媒和物２が収容される酸素透過性容器３、酸素透過性容器３が収容される酸素バリア性容器４および酸素透過性容器３と酸素バリア性容器４との間隙部９に酸素を除去する手段５を備えている。
【００１１】
本願発明における医薬製剤１とは、ピラゾロン誘導体またはその生理的に許容される塩を有効成分として含有している。ピラゾロン誘導体とは、以下（化１）で表される化合物であって、その類縁物質まで含む。
【００１２】
【化１】
2009248983.tif 000003
【００１３】
（化１）中、Ｒ１は例えば、水素原子、アリールオキシ基、アリールメルカプト基、炭素数１〜５のアルキル基等が挙げられるが、特に水素原子が望ましい。Ｒ２は例えば、水素原子、アリール基、炭素数１〜５のアルキル基等が挙げられるが、特にメチル基が望ましい。Ｒ３は例えば、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、シアノ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基、アリール基等が挙げられるが、特にアリール基が望ましい。本願発明のピラゾロン誘導体としては特に３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン（一般名：エダラボン）が好ましい。
【００１４】
エダラボンとは、白色〜微黄白色の結晶または結晶性の粉末であって、特に、ラジカット（登録商標）注の有効成分として用いられている。エダラボンは、中性から塩基性でイオン化しやすいので、弱酸性で保存されるのが望ましい。前記弱酸性とは、ｐＨ２．５〜６．５の範囲が望ましく、さらに好ましくはｐＨ３．０〜４．５の範囲が望ましいがその範囲は特に限定されない。
【００１５】
生理的に許容される塩とは、例えば、塩酸、硫酸並びにリン酸等の鉱酸との塩、酢酸、シュウ酸、クエン酸、リンゴ酸並びにフマル酸等の有機酸との塩、ナトリウム並びにカリウム等のアルカリ金属との塩、マグネシウム並びにカルシウム等のアルカリ土類金属との塩などが挙げられるが、その種類は特に限定されない。
【００１６】
溶媒和物２とは、溶液中で溶質の分子あるいはイオンと溶媒分子とが相互作用によって安定化している溶液のことである。本願発明のピラゾロン誘導体またはその生理的に許容される塩は、前記溶媒和物２に含有しており、その濃度としてピラゾロン誘導体またはその生理的に許容される塩の重量／体積濃度が０．０５〜７ｍｇ／ｍＬ含まれることが望ましい。更に好ましくはピラゾロン誘導体またはその生理的に許容される塩の重量／体積濃度は０．３〜３ｍｇ／ｍＬが望ましい。
【００１７】
酸素透過性容器３とは、前記溶媒和物２を収容することができる容器であって、容器の内部と外部が酸素を透過しやすい容器のことである。酸素透過性容器３の素材としては、例えば、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエチレン（ＰＥ）並びにポリメチルペンテン（ＴＰＸ）等のポリオレフィン系樹脂、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）等のポリビニル系樹脂、環状オレフィンコポリマー（ＣＯＣ）並びに環状オレフィンホモポリマー（ＣＯＰ）等の環状オレフィン系樹脂、等でなる単層またはこれらの組み合わせによる多層の素材が挙げられるが、特に有効成分等との相互作用の少ない素材という観点から、環状オレフィン系樹脂が望ましい。酸素透過性容器３の用途としては、プレフィルドシリンジ、プラスチックアンプル、プラスチックボトル、プラスチックバッグ等が挙げられるが、その用途については特に限定されない。本願発明における酸素透過性とは、例えば、ＪＩＳ規格（１９８７年版）Ｋ７１２６「プラスチックフィルム及びシートの気体透過度試験法」により測定された酸素の透過性が２０ｃｍ3／ｍ2・２４ｈｒｓ・ａｔｍ以上であることを指す。
【００１８】
酸素透過性容器３において、プレフィルドシリンジ、プラスチックボトルまたはプラスチックバッグ等を用いる場合、ゴムのような部材を用いても構わない。酸素透過性容器３に用いる前記部材には、例えば、塩素化ブチルゴム、ノーマルブチルゴム、ブタジエンゴム、イソプレンゴム、シリコーンゴム、エラストマー等が挙げられる。酸素透過性容器３に用いる前記部材については、酸素の透過を抑制する観点および有効成分であるピラゾロン誘導体またはその生理的に許容される塩との相互作用防止の観点から、例えば、エチレン／テトラフルオロエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、テトラフルオロエチレン／ヘキサフルオロプロピレン共重合体等で、一部または全部を積層されることが望ましい。
【００１９】
溶媒和物２を酸素透過性容器３に封入する際には、不活性ガスで溶媒和物２をバブリングすることによって、溶媒和物２または酸素透過性容器３内部の酸素を排気することが望ましい。前記不活性ガスは、例えば、窒素ガス、ヘリウムガス等が挙げられるが、安価であるという観点から、窒素ガスが望ましい（窒素ガスで溶媒和物２をバブリングすることを以下、窒素パージと略す。）。溶媒和物２または酸素透過性容器３内部の酸素を排気することによって、酸素透過性容器３内部の酸素濃度を少なくすることができるので、医薬製剤はピラゾロン誘導体またはその生理的に許容される塩であるエダラボン等の分解を未然に防ぐことができる。前記酸素濃度は、６ｐｐｍ〜０．００１ｐｐｍであることが望ましく、さらに４ｐｐｍ〜０．０１ｐｐｍであることが望ましい。なお、溶媒和物２を酸素バリア性であるガラス製アンプル容器およびガラス製バイアル容器等に封入する際にも、不活性ガスで溶媒和物２をバブリングすることによって、溶媒和物２またはガラス製アンプル容器およびガラス製バイアル容器等の内部の酸素を排気することができ、その効果は前述している酸素透過性容器３の場合と同様である。
【００２０】
酸素バリア性容器４とは、酸素透過性容器３を収容するものであって、容器の内部と外部とが酸素を透過しにくい容器のことである。酸素バリア性容器４の素材としては、例えばポリエチレンテレフタレート、エチレンビニルアルコール共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアルコール、ポリアミド、ポリエステル、ナイロン等でなる単層またはこれらの組み合わせによる多層の素材が挙げられるが、特に材料が安価であるという観点から、ポリエチレンテレフタレートが望ましい。酸素バリア性容器４は、一般に医療用として汎用されている各種材質のフィルムまたはシート等であればよく、例えば、アルミナ蒸着フィルム（ＧＸフィルム、凸版印刷株式会社製）およびシリカ蒸着フィルム（テックバリア（登録商標）、三菱樹脂株式会社製）等が挙げられる。さらに、酸素バリア性容器４で酸素透過性容器３を収容する方法として、酸素透過性容器３と酸素バリア性容器４との間隙部９の酸素濃度を下げるという観点から、窒素ガスまたはヘリウムガス等の不活性ガスで置換し包装、真空包装、シュリンク包装等の手段を用いることができる。
【００２１】
酸素を除去する手段５とは、酸素透過性容器３と酸素バリア性容器４との間隙部９の雰囲気を、酸素を含まない状態にできる手段のことである。酸素を除去する手段５とは、例えば、酸素透過性容器３と酸素バリア性容器４との間隙部９に酸素吸収剤（脱酸素剤）を設置すること、および、酸素透過性容器３を酸素バリア性容器４で窒素ガスまたはヘリウムガス等の不活性ガスで置換し包装すること、真空包装すること、シュリンク包装すること等が挙げられるが、酸素バリア性容器４で包装する作業が簡単であるという観点から、前記酸素吸収剤を設置することが望ましい。
【００２２】
酸素吸収剤としては、酸素を吸収するとともに二酸化炭素を発生するもの、酸素を吸収するとともにエタノールを発生するもの、および酸素吸収剤が酸素を吸収するだけで気体を発生しないもの等が挙げられる。前述における酸素吸収剤としては、ピラゾロン誘導体またはその生理的に許容される塩のうち、特にエダラボンが弱酸性のとき安定するという観点または本医薬製剤が注射剤であるという観点から、酸素を吸収するとともにエタノールを発生しないものが望ましい。つまり、本願発明の酸素吸収剤としては、酸素を吸収するとともに二酸化炭素を発生するものおよび酸素吸収剤が酸素を吸収するだけで気体を発生しないものが望ましい。要するに、本願発明の酸素吸収剤としては、鉄系自力反応型および有機系自力反応型の脱酸素剤が望ましい。公知な酸素吸収剤としては、例えば、エージレス（登録商標）ＳＡタイプ、ＺＰタイプ、ＧＬタイプ、ＧＴタイプ（三菱ガス化学株式会社製）、タモツ（登録商標）ＶＸタイプ、Ｄタイプ（大江化学工業株式会社製）、サンソカット（登録商標）ＦＷタイプ、ＧＤタイプ（大江化学工業株式会社製）等が挙げられる。
【００２３】
さらに、本願発明は、ピラゾロン誘導体またはその生理的に許容される塩が含有する溶媒和物２に添加剤として抗酸化剤を含有しない場合にも適用される。前記抗酸化剤としては例えば、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、ピロ亜硫酸塩等が挙げられる。さらに詳述すると前記抗酸化剤としては、酸化性が強いという観点から、例えば、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸カルシウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素カリウム、亜硫酸水素アンモニウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウム等が挙げられる。本願発明は、医薬製剤に酸化性の強い抗酸化剤を含有しないことによって、アレルギー副作用を発症するような不都合な患者まで対象とできる。
【００２４】
以下に実施例を示すが、本願発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００２５】
［実施例１］
エダラボンを有効成分とする溶媒和物をプラスチック製シリンジ（本願発明における酸素透過性容器）に２０ｍＬ充填した。当該溶媒和物は２０ｍＬ中に、有効成分としてエダラボンを３０ｍｇ含有し、その他添加物として亜硫酸水素ナトリウム２０ｍｇ、Ｌ−システイン塩酸塩一水和物１０ｍｇ、塩化ナトリウム１３５ｍｇ、および水酸化ナトリウム並びにリン酸を適量含有するものである。そして、当該プラスチック製シリンジおよびエージレス（登録商標）ＺＰ（三菱ガス化学株式会社製）については、二枚のアルミナ蒸着フィルム（ＧＸ２フィルム、凸版印刷株式会社製）（本願発明における酸素バリア性容器）の周縁部同士をヒートシールすることによって封入した。
【００２６】
［実施例２］
エダラボンを有効成分とする溶媒和物をプラスチック製シリンジ（本願発明における酸素透過性容器）に２０ｍＬ充填した。当該溶媒和物は２０ｍＬ中に、有効成分としてエダラボンを３０ｍｇ含有し、その他添加物として亜硫酸水素ナトリウムを添加せず、Ｌ−システイン塩酸塩一水和物１０ｍｇ、塩化ナトリウム１３５ｍｇ、および水酸化ナトリウム並びにリン酸を適量含有するものである。そして、当該プラスチック製シリンジおよびエージレス（登録商標）ＺＰ（三菱ガス化学株式会社製）については、二枚のアルミナ蒸着フィルム（ＧＸ２フィルム、凸版印刷株式会社製）（本願発明における酸素バリア性容器）の周縁部同士をヒートシールすることによって封入した。
【００２７】
［比較例１］
エダラボンを有効成分とする溶媒和物をプラスチック製シリンジ（本願発明における酸素透過性容器）に２０ｍＬ充填した。当該溶媒和物は２０ｍＬ中に、有効成分としてエダラボンを３０ｍｇ含有し、その他添加物として亜硫酸水素ナトリウム２０ｍｇ、Ｌ−システイン塩酸塩一水和物１０ｍｇ、塩化ナトリウム１３５ｍｇ、および水酸化ナトリウム並びにリン酸を適量含有するものである。そして、当該プラスチック製シリンジについては、二枚のアルミナ蒸着フィルム（ＧＸ２フィルム、凸版印刷株式会社製）（本願発明における酸素バリア性容器）の周縁部同士をヒートシールすることによって封入した。
【００２８】
［比較例２］
エダラボンを有効成分とする溶媒和物をプラスチック製シリンジ（本願発明における酸素透過性容器）に２０ｍＬ充填した。当該溶媒和物は２０ｍＬ中に、有効成分としてエダラボンを３０ｍｇ含有し、その他添加物として亜硫酸水素ナトリウムを添加せず、Ｌ−システイン塩酸塩一水和物１０ｍｇ、塩化ナトリウム１３５ｍｇ、および水酸化ナトリウム並びにリン酸を適量含有するものである。そして、当該プラスチック製シリンジについては、二枚のアルミナ蒸着フィルム（ＧＸ２フィルム、凸版印刷株式会社製）（本願発明における酸素バリア性容器）の周縁部同士をヒートシールすることによって封入した。
【００２９】
［参考例１］
エダラボンを有効成分とする溶媒和物をガラス製バイアルに２０ｍＬ充填し、窒素パージして、ガラス製バイアルの注入口にゴム栓をした。当該溶媒和物は、２０ｍＬ中に、有効成分としてエダラボンを３０ｍｇ含有し、その他添加物として亜硫酸水素ナトリウム２０ｍｇ、Ｌ−システイン塩酸塩一水和物１０ｍｇ、塩化ナトリウム１３５ｍｇ、および水酸化ナトリウム並びにリン酸を適量含有するものである。
【００３０】
［参考例２］
エダラボンを有効成分とする溶媒和物をガラス製バイアルに２０ｍＬ充填し、窒素パージして、ガラス製バイアルの注入口にゴム栓をした。当該溶媒和物は２０ｍＬ中に、有効成分としてエダラボンを３０ｍｇ含有し、その他添加物として亜硫酸水素ナトリウムを添加せず、Ｌ−システイン塩酸塩一水和物１０ｍｇ、塩化ナトリウム１３５ｍｇ、および水酸化ナトリウム並びにリン酸を適量含有するものである。
【００３１】
［実験例１］
プラスチック製シリンジとしては、バレル（シリンジ外筒）およびプランジャーがポリプロピレン製（ニプロファーマ株式会社製）であり、トップキャップおよびガスケットが塩素化ブチルゴム製（ニプロ株式会社製）であるものを用いた。
【００３２】
ガラス製バイアルとしては、素材としてホウ珪酸ガラスである白色バイアル（株式会社マルエム製）を用いた。
【００３３】
これら６群のプラスチック製シリンジおよびガラス製バイアルに収容された医薬製剤につき、６０℃±２℃、７５％ＲＨ±５％ＲＨの加速条件にて、２０日間の保存実験を行った。
【００３４】
エダラボン総類縁物質の濃度は液体クロマトグラフ法により測定した。
試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２４０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍおよび長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんした。
カラム温度：４０度付近の一定温度
移動相：水／メタノール／酢酸混液（１００／１００／１）にアンモニア水を加えｐＨ５．５に調整した。
流量：エダラボンの保持時間が４分になるように調整した。
注入量：２０μＬ
【００３５】
上記実施例１、実施例２、比較例１、比較例２、参考例１および参考例２それぞれの溶媒和物２０ｍＬのうち１ｍＬを採取した後、さらに前記移動相を加えて２０ｍＬとしたものをそれぞれの試料溶液とした。その上で、前記試料溶液２０ｍＬのうち１ｍＬを採取した後、さらに前記移動相を加えて１００ｍＬとしたものをそれぞれの標準溶液とした。前記試料溶液および標準溶液を用いて、上記液体クロマトグラフ法により試験を行い、それぞれのピーク面積を自動積分法により測定し、以下の式により、総類縁物質量（％）を求めた。
総類縁物質量（％）＝（試料溶液のエダラボン以外のピーク面積の和（総類縁物質）                        ÷標準溶液のエダラボンのピーク面積）×１
【００３６】
図２は、実験例１の実験結果を示すグラフであり、縦軸は総類縁物質量（％）、横軸は保存期間（日）を示している。図中、細破線ａは実施例１、太破線ｂは実施例２、細点線ｃは比較例１、太点線ｄは比較例２、細実線ｅは参考例１および太実線ｆは参考例２の各保存期間における総類縁物質量（％）の変化を示している。図２より明らかなように、実施例１および実施例２は、比較例１および比較例２と比較して、ガラス製バイアルに充填している参考例１および参考例２の総類縁物質量により近い品質を示した。つまり、実施例１および実施例２は、比較例１および比較例２より薬剤の品質の劣化を抑えることができることが明らかになった。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】本願発明の好ましい実施形態の医薬製剤を示す断面図である。
【図２】実験例１の実験結果を示すグラフであり、縦軸は総類縁物質量（％）、横軸は保存期間（日）を示している。
【符号の説明】
【００３８】
１  医薬製剤
２  溶媒和物
３  酸素透過性容器
４  酸素バリア性容器
５  酸素を除去する手段
６  トップキャップ
７  ガスケット
８  プランジャー
９  間隙部
【図１】
2009248983.tif 000004
【図２】
2009248983.tif 000005