(57)【要約】【課題】プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−１（ＰＡＩ−１）阻害剤およびその有効成分となる新規化合物を提供する。また、ＰＡＩ−１活性を阻害する作用を有し、ＰＡＩ−１活性が発症に関わっている各種疾患の予防または治療に有効な医薬組成物を提供する。【解決手段】本発明のＰＡＩ−１阻害剤および医薬組成物は、下記一般式（Ｉ）で示されるＰＡＩ−１阻害活性を有する新規化合物およびその塩を有効成分とする。【化１】2009040777.tif 000079【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2009040777.tif 000064
〔式中、
−Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、水酸基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルケニルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキル基、アラルキルオキシ基、複素環基、複素環−アルキル基、複素環−アルキルオキシ基；または置換基を有していてもよいアリール基；または１〜２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基，カルバモイル基，シアノ基，カルボキシ基若しくはアルコキシカルボニル基を示し、Ｒ１とＲ２とが互いに隣接して環を形成していてもよい、
−Ｒ３は、水素、または置換基を有していてもよいアルキル基，アルケニル基，アルキニル基，シクロアルキル基，アリール基若しくはアラルキル基、
−Ｘは、酸素原子、硫黄原子、−N(R４)−、−C(R５)=C(R６)−、−C(R７)=N−、または−N=C(R８)−、
[ここでR４は、水素、または置換基を有していてもよいアルキル基を意味し、またR５、R６、R７およびR８は、水素、ハロゲン原子、または置換基を有していてもよいアルキル基若しくはアルコキシ基を意味する。]
−Ｂは、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル基、
−Ｌは、置換基を有していてもよいアルキレン基（当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル環を形成していてもよい），アルケニレン，アルキニレン，シクロアルキレン，アルキレンオキシアルキレン、アルキレンチオアルキレン、アルキレン-SO-アルキレン、もしくはアルキレン-SO2-アルキレン、またはアルキレン−Ｎ(R９)−アルキレン[ここでR９は、水素、または置換基を有していてもよいアルキルを意味する。]、
−ｎは、０または１の整数、
−Ａは、−COR10、−N(R11)−COR12、−N(R11)−SO２−R12、−N(R11)−CONH−R12、または下式
【化２】
2009040777.tif 000065
で表わされる基、
[ここで、R11は水素原子またはアルキル基；
R12は置換基を有していてもよいアルキル基，シクロアルキル基，アリール基若しくはアラルキル基（ジフェニルアルキル基を含む）；
R13は水素、ハロゲン、アルキル基、またはアルコキシ基；
R10は、N(R14)(R15)、
[R14およびR15は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基，，アルケニル基，シクロアルケニル基，アルキニル基，ビシクロアルキル基，ビシクロアルケニル基，アダマンチル基，アリール基，複素環基，アラルキル基，または複素環−アルキル基を意味する]、
または下式：
【化３】
2009040777.tif 000066
[上記式において、ｍは1〜４の整数、ＹはN、CH、C(R16’)−、C(OH)-、またはCH−O−を；R16またはR16’は、同一または異なって、水素または、置換基を有していてもよいアルキル基，シクロアルキル基，アルケニル基，シクロアルケニル基，アルキニル基，ビシクロアルキル基，ビシクロアルケニル基，アダマンチル基，アリール基，若しくはアラルキル基（ジフェニルアルキル基を含む）を；R21およびR21’は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、またはフェニル基を意味する]
で表される基を示す。]
で示される化合物、またはその塩。
【請求項２】
上記一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、下記一般式（I’）で示されるチオフェン化合物を除く請求項１記載の化合物、またはその塩：
【化４】
2009040777.tif 000067
[式中、Ｒ1’とＲ1”は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいフェニル基若しくはチエニル基、または炭素数１〜６の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基；Ｒ2’とＲ2”は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいフェニル基、または炭素数１〜６の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、またはハロゲンと原子を示す。またＲ1’とＲ2’およびＲ1”とＲ2”とは互いに結合して５〜６員の環を形成してもよい。Ｌ’は炭素数１〜７の直鎖状または分枝鎖状のアルキレン，アルケニレン若しくはアルキニレン、または炭素数３〜８のシクロアルキレンを示す。]
【請求項３】
上記化合物（Ｉ）が、一般式（II）：
【化５】
2009040777.tif 000068
で示されるチオフェン-３-カルボン酸またはその生物学的等価体である請求項１に記載する化合物、またはその塩。
【請求項４】
上記化合物（Ｉ）が、一般式（III）：
【化６】
2009040777.tif 000069
で示されるベンゼンカルボン酸またはその生物学的等価体である請求項１に記載する化合物、またはその塩。
【請求項５】
上記化合物（Ｉ）が、下記(1)〜(95)に示す化合物からなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１に記載する化合物、またはその塩：
(1) 2-(6-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)安息香酸、
(2) 2-(6-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)-5-クロロ安息香酸、
(3) 2-(6-オキソ-6-(4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)ヘキサンアミド)安息香酸、
(4) 2-(6-(2-カルボキシ-4-クロロフェニルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸、
(5) 2-(6-オキソ-6-(4-フェニルピペリジン-1-イル)ヘキサンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸、
(6) 2-(6-(4-クロロフェニルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸、
(7) 2,2’-(オキシビス((1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノ))ビス(5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸)、
(8) 2,2’-(オキシビス((1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノ))ビス(5-フェニルチオフェン-3-カルボン酸)、
(9) 2,2’-(オキシビス((1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノ))ビス(4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸)、
(10) 2-(2-(2-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸、
（11） 2-(6-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-イソプロピルチオフェン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)安息香酸、
(12) 2-(6-(4-イソプロピルチオフェン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド) 安息香酸、
(13)  2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-カルボン酸、
(14)  2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-(ピリジン-3-イル)チオフェン-3-カルボン酸、
(15)  2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸、
(16)  2-(5-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)ペンタンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸、
(17)  2-(5-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-5-オキソペンチルカルバモイル)安息香酸、
(18) 2-(2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-(4-クロロフェニルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸、
(19) 2-(2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-((4-クロロフェニル)(メチル)アミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸、
(20) 2-(2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-オキソ-5-(4-フェニルピペラジン-1-イル)ペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸、
(21) 2-(5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸、
(22) 2-(5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸、
(23) 2-(5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸、
(24) 2-(2-アミノ-5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸、
(25) 5-クロロ-2-(2-((2-(4-クロロフェニルアミノ)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)安息香酸、
(26) 2-(2-((2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(27) 5-クロロ-2-(6-(4-クロロフェニルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)安息香酸、
(28) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メトキシ安息香酸、
(29) 5-クロロ-2-(2-(2-(4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸、
(30) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(31) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルオキシ)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド-5-クロロ安息香酸、
(32) 5-クロロ-2-(2-(2-(4,4-ジフェニルピペリジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸、
(33) 2-(2-(2-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸、
(34) 2-(2-(2-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(35) 2-(2-(2-(1-アダマンチルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(36) 2-(2-(2-(4-(9H-フルオレン-9-イル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(37) 2-(2-(2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(38) 2-(2-(2-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(39) 5-クロロ-2-(2-(2-(4-クロロフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸、
(40) 2-(2-(2-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(41) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-フルオロ安息香酸、
(42) 3-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸、
(43) 4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-3-クロロ安息香酸、
(44) 4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-フルオロビフェニル-3-カルボン酸、
(45) 4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-2’,4’-ジフルオロビフェニル-3-カルボン酸、
(46) 4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-シアノビフェニル-3-カルボン酸、
(47) 4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-(ジメチルアミノ)ビフェニル-3-カルボン酸、
(48) 4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-メトキシビフェニル-3-カルボン酸、
(49) 4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-モルホリノビフェニル-3-カルボン酸、
(50) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ピリジン-4-イル)安息香酸、
(51) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-ブロモ安息香酸、
(52) 2-(2-(2-ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド-5-(ピリジン-4-イル)安息香酸、
(53) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ピリジン-3-イル)安息香酸、
(54) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ピリジン-4-イル)安息香酸、
(55) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸、
(56) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-ベンジル安息香酸、
(57) 4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)ビフェニル-3-カルボン酸、
(58) 4-(2-(2-(4-クロロフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)ビフェニル-3-カルボン酸、
(59) 2,2’-(オキシビス((1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノ))ビス(5-フェニルベンゼン-1-カルボン酸)、
(60) 5-クロロ-2-(5-(3-(4-クロロフェニル)ウレイド)ペンタンアミド)安息香酸、
(61) 5-クロロ-2-(5-(4-クロロフェニルスルホンアミド)ペンタンアミド)安息香酸、
(62) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-イソブチル安息香酸、
(63) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸、
(64) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(キノリン-3-イル)安息香酸、
(65) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)安息香酸、
(66) 4-(2-(2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-フルオロビフェニル-3-カルボン酸、
(67) 5-クロロ-2-(2-(2-(2,6-ジイソプロピルフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸、
(68) 5-クロロ-2-(2-(2-(1-(ナフタレン-1-イル)エチルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸、
(69) 5-クロロ-2-(2-(2-(5-イソプロピル-2-メチルフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸、
(70) 5-クロロ-2-(2-(2-オキソ-2-(4-フェニルブチルアミノ)エトキシ)アセトアミド)安息香酸、
(71) 2-(2-(2-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)アミノ-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(72) 2-(2-(2-(ビス(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(73) 2-(2-(2-(ビス(4-フルオロベンジル)アミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(74) 2-(2-(2-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(75) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4-クロロ安息香酸、
(76) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4-ブロモ安息香酸、
(77) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4-(ピリジン-4-イル)安息香酸、
(78) 3-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-フルオロビフェニル-4-カルボン酸、
(79) 2-(2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソアセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(80) 2-(5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸、
(81) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)安息香酸、
(82) 2-(2-(2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸、
(83) 5-クロロ-2-(2-(2-(ジフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸、
(84) 5-クロロ-2-(2-(2-(2,2-ジフェニルエチルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸、
(85) 2-(2-(2-((3S*, 5R*)-4-ベンズヒドリル-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(86) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ベンジルオキシ)安息香酸、
(87) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-イソブトキシ安息香酸、
(88) 2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)-N-(4-クロロ-2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アセトアミド、
(89) 2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)-N-(4-クロロ-2-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)アセトアミド、
(90)2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)-N-(5-メチル-4-フェニル-3-(1H-テトラゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)アセトアミド、
(91) 2-(2-((2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(92) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチルチオ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(93) 2-(2-(1-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)シクロヘキシル)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(94) 2-((1S ＊,2S ＊)-2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-カルボニル)シクロヘキサンカルボキサミド)-5-クロロ安息香酸、
(95) 2-((1S ＊,2R ＊)-2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-カルボニル)シクロヘキサンカルボキサミド)-5-クロロ安息香酸。
【請求項６】
下記工程（a）および（x）を有する、一般式（Ｉa）に記載される芳香族または複素環カルボン酸を製造する方法：
（a）下式で示す化合物（１）と化合物（２）とを縮合させてエステル化合物（４a）を生成する工程、
（x）上記工程（a）で生成したエステル化合物（４a）からＲ17基を除去して、芳香族または複素環カルボン酸（Ｉa）を生成する工程；
【化７】
2009040777.tif 000070
【請求項７】
下記工程（c）、(d)および（x）を有する、一般式（Ｉc）に記載される芳香族または複素環カルボン酸を製造する方法：
（c）下式で示す化合物（１）とジカルボン酸の分子内無水物（５）とを反応させてエステルカルボン酸化合物（６a）を生成する工程、
（d）上記工程（c）で生成したエステルカルボン酸（６a）と化合物（７）と反応させてエステル化合物（４c）を生成する工程、および
（x）上記工程（d）で生成したエステル化合物（４c）からＲ17基を除去して、芳香族または複素環カルボン酸（Ｉc）を生成する工程；
【化８】
2009040777.tif 000071
【請求項８】
下記工程（e）、(f)、(d)および（x）を有する、一般式（Ｉc）または（Ｉd）に記載される芳香族または複素環カルボン酸を製造する方法：
（e）下式で示す化合物（１）とエステルカルボン酸（８）とを反応させて化合物（９）を生成する工程、
（f）上記工程（e）で生成した化合物（９）のＲ18基を除去してエステルカルボン酸（６a）または（６b）を生成する工程、
（d）上記工程（f）で生成したエステルカルボン酸（６a）または（６b）と化合物（７）と反応させてエステル化合物（４c）または（４d）を生成する工程、および
（x）上記工程（d）で生成したエステル化合物（４c）または（４d）からＲ17基を除去して、芳香族または複素環カルボン酸（Ic）または（Id）を生成する工程；
【化９】
2009040777.tif 000072
【請求項９】
下記工程（g）、(h)、(i)および（x）を有する、一般式（Ｉe）または（Ｉf）に記載する芳香族または複素環カルボン酸を製造する方法：
（g）下式で示す化合物（１）と化合物（１０）とを反応させて化合物（１１）を生成する工程、
（h）上記工程（g）で生成した化合物（１１）のアミノ保護基を除去してアミン化合物（１２）を生成する工程、
（i）上記工程（h）で生成したアミン化合物（１２）に、スルホニルクロリド化合物（１３）またはイソシアネート化合物（１４）を反応させてエステル化合物（４e）または（４f）を生成する工程、および
（x）上記工程（d）で生成したエステル化合物（４e）または（４f）からＲ17基を除去して、芳香族または複素環カルボン酸（Ｉe）または（Ｉf）を生成する工程；
【化１０】
2009040777.tif 000073
【請求項１０】
下記工程（c’）、(d’)、および（y）を有する、上記（2-4）中一般式（Ｉc）に記載するカルボン酸の生物学的等価体であるテトラゾール化合物（２０）を製造する方法：
（c’）下式で示す化合物（１７）とジカルボン酸の分子内無水物（５）とを反応させてシアノカルボン酸化合物（１８）を生成する工程、
（d’）上記工程（c’）で生成したシアノカルボン酸（１８）と化合物（７）と反応させてニトリル化合物（１９）を生成する工程、および
（y）上記工程（d’）で生成したニトリル化合物（１９）とアジ化物からテトラゾール化合物（２０）を生成する工程；
【化１１】
2009040777.tif 000074
【請求項１１】
下記工程（ｚ）および（z-1）を有する、上記（2-4）中一般式（Ｉc）に記載するカルボン酸の生物学的等価体である化合物（２２）を製造する方法：
（ｚ）下式で示す化合物（１９）と塩酸ヒドロキシルアミンを反応させて、アミドオキシム化合物（２１）を生成する工程、および
（z-1）上記工程（z）で生成したアミドオキシム化合物（２１）を活性カルボニル化合物と反応させて、１，２，４−オキサジアゾール−５−オン（２２）を生成する工程；
【化１２】
2009040777.tif 000075
【請求項１２】
下記工程（z）および（z-3)を有する、上記（2-4）中一般式（Ｉc）に記載するカルボン酸の生物学的等価体である化合物（２４）を製造する方法：
（z）下式で示す化合物（１９）と塩酸ヒドロキシルアミンを反応させて、アミドオキシム化合物（２１）を生成する工程、および
(z-3) 上記工程（z）で生成したアミドオキシム化合物（２１）を塩基の非存在下に１，１’−チオカルボニルジイミダゾールと反応させ，次いで酸と反応させて、１，２，４−チアジアゾール−５−オン化合物（２４）を生成する工程；
【化１３】
2009040777.tif 000076
【請求項１３】
下記工程（a’）および（y’)を有する、上記（2-1）中一般式（Ｉa）に記載するカルボン酸の生物学的等価体である化合物（２６）を製造する方法：
（a’）下式で示す化合物（１７）と化合物（２）とを縮合させてニトリル化合物（２５）を生成する工程および
（y’）上記工程（a’）で生成したニトリル化合物（２５）とアジ化物からテトラゾール化合物（２６）を生成する工程；
【化１４】
2009040777.tif 000077
【請求項１４】
記工程（z’）および（z-1’）を有する、上記（2-1）中一般式（Ｉa）に記載するカルボン酸の生物学的等価体化合物である化合物（２８）を製造する方法：
（ｚ’）下式で示す化合物（２５）と塩酸ヒドロキシルアミンを反応させて、アミドオキシム化合物（２７）を生成する工程、および
（z-1’）上記工程（ｚ’）で生成したアミドオキシム化合物（２７）を活性カルボニル化合物と反応させて、１，２，４−オキサジアゾール−５−オン化合物（２８）を生成する工程；
【化１５】
2009040777.tif 000078
【請求項１５】
請求項１〜５のいずれかに記載する化合物もしくはその塩、またはこれらの溶媒和物を有効成分とする、プラスミノーゲンアクチベータ−インヒビター−１（ＰＡＩ−１）阻害剤。
【請求項１６】
請求項１〜５のいずれかに記載する化合物もしくはその塩、またはこれらの溶媒和物、および薬学的に許容される担体または添加剤を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
ＰＡＩ−１活性が発症に関わっている疾患の予防または治療薬である請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
線溶系促進薬である請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ＰＡＩ−１活性が発症に関わっている疾患が、動脈における血栓症、静脈における血栓症、外科手術時の深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、糖尿病合併症としての血管障害，神経障害，網膜症もしくは腎症、または経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭窄である、請求項１７に記載する医薬組成物。
【請求項２０】
動脈における血栓症が、脳における血栓症（脳血栓症、脳塞栓症、一活性脳虚血発作）、心臓における血栓症(狭心症、心筋梗塞）、下肢における血栓症（下肢急性動脈血栓症）、または上腸管の血栓症（上腸管動脈血栓症）であり；静脈における血栓症が、四肢に起こる血栓症（深部静脈血栓症）、または凝固血が肺に飛び込んでおこる血栓症（肺塞栓症）である、請求項１９に記載する医薬組成物。
【請求項２１】
ＰＡＩ−１活性が発症に関わっている疾患が、組織線維化を伴う疾患である請求項１７に記載する医薬組成物。
【請求項２２】
組織線維化を伴う疾患が肺線維症である請求項２１に記載する医薬組成物。
【請求項２３】
経口投与形態を有する請求項１６〜２２のいずれかに記載する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−１（以下、「ＰＡＩ−１」ともいう）阻害剤に関する。また本発明は、ＰＡＩ−１活性を阻害する作用を有し、ＰＡＩ−１活性が発症に関わっている各種疾患の予防または治療に有効な医薬組成物に関する。さらに本発明は、ＰＡＩ−１阻害活性を有する新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
心房細動における心房内血栓や、大動脈または頚動脈に生じたアテローム（粥状硬化巣）の剥れにより出来た血栓は、脳塞栓症、脳梗塞または一過性脳虚血発作等の虚血性脳血管障害や、狭心症、心筋梗塞、心房細動における心房内血栓または心不全等の虚血性心疾患の病因となり得る。血液循環には、体内組織に酸素や栄養を運搬し、不要物を回収するための流動性が求められる一方で、外傷時等に止血して血液の損失を防ぐ凝固性も必要である。この流動性と凝固性という相反する機能がアンバランスとなり凝固側に傾いたとき、血管内に血栓が生じ、虚血性の脳血管障害や心疾患が生じると考えられている。
【０００３】
線維素溶解系（以下、「線容系」と称する）は、血栓溶解、組織の破壊や修復、細胞移動などに重要な役割を果たしている。線溶系は、プラスミノーゲンアクチベーター（以下、「ＰＡ」と称する）がプラスミノーゲンをプラスミンに変換することにより活性化される。一方、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−１（ＰＡＩ−１）は、ＰＡを阻害する。
【０００４】
組織プラスミノーゲンアクチベーター（以下、「ｔ−ＰＡ」と称する）は、プラスミンの前駆体であるプラスミノーゲンをプラスミンに変換する。プラスミンはフィブリンを分解してフィブリン分解産物に変える。
【０００５】
ＰＡＩ−１は、ｔ−ＰＡおよびウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベーター（以下、「ｕ−ＰＡ」と称する）を特異的に阻害するセリンプロテアーゼインヒビターであり、プラスミンの生成を抑制し、ひいてはフィブリンの分解を阻害する。
【０００６】
ＰＡＩ−１には、立体構造の違いにより、ＰＡ阻害活性を示す活性型（active form）と、ＰＡ阻害活性を示さない潜在型（latent form）とがある。通常、血漿中には２０ｎｇ／ｍＬのＰＡＩ−１が存在し、主要な産生細胞である血管内皮細胞の他、肝細胞、巨核球（megakaryocyte）、および脂肪細胞で産生されることが知られている。
【０００７】
ＰＡＩ−１は、急性期タンパク質であり、種々のサイトカインや増殖因子により産生が亢進して、敗血症や播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）における虚血性臓器障害を引き起こす原因の一つとして考えられている。また、ＰＡＩ−１遺伝子プロモーターの一塩基置換による遺伝子多型が知られており、当該遺伝子多型に起因して血漿ＰＡＩ−１濃度が増加することが明らかにされている。
【０００８】
また、糖尿病に関しては、動脈硬化の促進および細小血管合併症が、糖尿病の重要な合併症である虚血性心疾患、糖尿病性網膜症および腎障害の原因になると考えられている。たとえば糖尿病性腎症では、糸球体内の細胞外基質の増加と間質の線維化が特徴的に認められ、糸球体と尿細管におけるＰＡＩ−１の発現が増強される。近位尿細管培養では、高血糖条件下でＰＡＩ−１の産生増加が認められる。また、腎間質線維化モデルマウスを用いた実験では、ＰＡＩ−１の腎組織内発現とマクロファージ浸潤との相関性が確認されている（非特許文献１参照）。
【０００９】
またネフローゼ症候群患者の一日蓄尿を濃縮して尿中ＰＡＩ−１量を測定した結果から、ネフローゼ症候群患者の尿中ＰＡＩ−１濃度は高値であることが報告されている（非特許文献２参照）。
【００１０】
Ｔｈｙ−１腎炎モデルに、ＰＡＩ−１拮抗剤として不活性ＰＡＩ−１ミュータントまたはｔ−ＰＡを投与した結果、炎症（細胞浸潤）の軽減、ＴＧＦ−βの低下、およびメサンギウム基質の減少が確認され、Ｔｈｙ−１腎炎の改善が認められたとの報告もある（非特許文献３および４）。
【００１１】
ＰＡＩ−１の血漿中濃度の増加による線溶活性の低下は、狭心症、心筋梗塞または心不全などの虚血性心疾患、深部静脈血栓症や該疾患に起因する肺塞栓症、および糖尿病性血管障害と関係している。線溶活性の低下に加え、過凝血性および血小板過凝集性を含むいくつかの他の血栓形成性の異常もまた、糖尿病患者において示されており、これらは微小血栓形成に寄与し、糖尿病性細小血管障害や糖尿病性大血管障害の進行に重要な役割を果たしている。
【００１２】
このように、ＰＡＩ−１は、種々の血栓症、癌、糖尿病、および動脈硬化症等の各種の病態の形成や進展に関与していると考えられている。このため、ＰＡＩ−１の活性を阻害する化合物は、血栓症を始め、癌、糖尿病合併症、および動脈硬化症等の、線溶活性の低下に関係する疾患の予防および治療剤として有用である（非特許文献５）。
【００１３】
また、組織の線維化は、肺を始め、心臓、血管、肝臓および腎臓など多くの組織や器官で生じるが、それを根本的に治療する薬剤は未だなく、経験的にプレドニゾロンやコルチコステロイドなどの副腎皮質ホルモン、ならびにシクロホスファミド（アルキル化剤）やアザチオプリン（代謝拮抗剤、免疫抑制剤）などの細胞障害性薬剤が、対症療法的に使用されているのが現状である。
【非特許文献１】Aya N，et al.（アヤ・エヌら），J. Pathol.（ザ・ジャーナル・オブ・パソロジー）, 166, 289-295, 1992
【非特許文献２】Yoshida Y，et al.（ヨシダ・ワイら），Nephron （ネフロン）,88, 24-29, 2001
【非特許文献３】W. A. Border, et al.（ダブリュー・エー・ボーダーら），J. Clin. Invest．（ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・インべスティゲーション），112, 379, 2003
【非特許文献４】W. A. Border, et al.（ダブリュー・エー・ボーダーら）， Kidney Int．（キドニー・インターナショナル），59，246，2001
【非特許文献５】Egelund R，et al.（イゲルンドら），J. Biol. Chem.（ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー），276, 13077-13086, 2001
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
これまで、線溶系促進薬としてはｕ−ＰＡであるウロキナーゼが知られているが、これはヒト尿から精製して得られており、生産効率や安全性は決して高いとはいえない。さらに、ウロキナーゼは、分子量約５４,０００の高分子化合物である。そのほかの線溶系促進薬としては、チソキナーゼ、アルテプラーゼ（遺伝子組換え）、ナサルプラーゼ（細胞培養）、ナテプラーゼ（遺伝子組換え）、モンテプラーゼ（遺伝子組換え）、パミテプラーゼ（遺伝子組換え）およびバトロキソビンが知られているが、いずれも高分子化合物である。従って、線溶系促進薬として、大量合成が可能であり安全性の高い低分子化合物に基づく薬物が求められている。また、組織の線維化を根本的に治療し改善する有効な薬物の開発も求められている。
【００１５】
本発明は、かかる従来の問題に鑑み、大量合成が可能な低分子化合物を有効成分とする安全性の高い医薬組成物、特に線溶系促進薬または抗線維症剤として有用な医薬組成物を提供することを目的とする。また、線溶系促進薬または抗線維症剤などの医薬組成物の有効成分として有用な新規化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を進めた結果、下式（Ｉ）で示される化合物若しくはその塩、またはこれらの溶媒和物（以下、これらを総称して「本発明の化合物（Ｉ）」または単に「化合物（Ｉ）」という。）が、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−１（ＰＡＩ−１）に対して高い阻害活性を有することを見出し、さらにこれがＰＡＩ−１阻害剤として線溶系促進薬の有効成分として有用であることを確認した。ＰＡＩ−１は組織線維化、特に肺線維症の主原因であると考えられる（参考試験例参照）。従って、本発明の化合物（Ｉ）によれば、ＰＡＩ−１阻害活性に基づいて、組織線維化を有意に改善することができるものと考えられる。本発明はかかる知見に基づいて完成したものである。
【００１７】
すなわち、本発明には下記の態様が含まれる。
（１）芳香族または複素環カルボン酸、そのエステル、または上記カルボン酸の生物学的等価体
（1-1）  一般式（Ｉ）
【００１８】
【化１】
2009040777.tif 000002
【００１９】
〔式中、
−Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、水酸基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルケニルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキル基、アラルキルオキシ基、複素環基、複素環−アルキル基、複素環−アルキルオキシ基；または置換基を有していてもよいアリール基；または１〜２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基，カルバモイル基，シアノ基，カルボキシ基若しくはアルコキシカルボニル基を示し、Ｒ１とＲ２とが互いに隣接して環を形成していてもよい、
−Ｒ３は、水素、または置換基を有していてもよいアルキル基，アルケニル基，アルキニル基，シクロアルキル基，アリール基若しくはアラルキル基、
−Ｘは、酸素原子、硫黄原子、−N(R４)−、−C(R５)=C(R６)−、−C(R７)=N−、または−N=C(R８)−、
[ここでR４は、水素、または置換基を有していてもよいアルキル基を意味し、またR５、R６、R７およびR８は、水素、ハロゲン原子、または置換基を有していてもよいアルキル基若しくはアルコキシ基を意味する。]
−Ｂは、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル基、
−Ｌは、置換基を有していてもよいアルキレン基（当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル環を形成していてもよい），アルケニレン，アルキニレン，シクロアルキレン，アルキレンオキシアルキレン、アルキレンチオアルキレン、アルキレン-SO-アルキレン、もしくはアルキレン-SO2-アルキレン、またはアルキレン−Ｎ(R９)−アルキレン[ここでR９は、水素、または置換基を有していてもよいアルキルを意味する。]、
−ｎは、０または１の整数、
−Ａは、−COR10、−N(R11)−COR12、−N(R11)−SO２−R12、−N(R11)−CONH−R12、または下式
【００２０】
【化２】
2009040777.tif 000003
【００２１】
で表わされる基、
[ここで、R11は水素原子またはアルキル基；
R12は置換基を有していてもよいアルキル基，シクロアルキル基，アリール基若しくはアラルキル基（ジフェニルアルキル基を含む）；
R13は水素、ハロゲン、アルキル基、またはアルコキシ基；
R10は、N(R14)(R15)、
[R14およびR15は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基，，アルケニル基，シクロアルケニル基，アルキニル基，ビシクロアルキル基，ビシクロアルケニル基，アダマンチル基，アリール基，複素環基，アラルキル基，または複素環−アルキル基を意味する]、
または下式：
【００２２】
【化３】
2009040777.tif 000004
【００２３】
[上記式において、ｍは1〜４の整数、ＹはN、CH、C(R16’)−、C(OH)-、またはCH−O−を；R16またはR16’は、同一または異なって、水素または、置換基を有していてもよいアルキル基，シクロアルキル基，アルケニル基，シクロアルケニル基，アルキニル基，ビシクロアルキル基，ビシクロアルケニル基，アダマンチル基，アリール基，若しくはアラルキル基（ジフェニルアルキル基を含む）を；R21およびR21’は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、またはフェニル基を意味する]
で表される基を示す。]
で示される化合物、またはその塩。
【００２４】
（1-2）上記一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、下記一般式（I’）で示されるチオフェン化合物を除く（1-1）記載の化合物、またはその塩：
【００２５】
【化４】
2009040777.tif 000005
【００２６】
[式中、Ｒ1’とＲ1”は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいフェニル基若しくはチエニル基、または炭素数１〜６の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基；Ｒ2’とＲ2”は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいフェニル基、または炭素数１〜６の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、またはハロゲンと原子を示す。またＲ1’とＲ2’およびＲ1”とＲ2”とは互いに結合して５〜６員の環を形成してもよい。Ｌ’は炭素数１〜７の直鎖状または分枝鎖状のアルキレン，アルケニレン若しくはアルキニレン、または炭素数３〜８のシクロアルキレンを示す。]
（1-3）上記化合物（Ｉ）が、一般式（II）：
【００２７】
【化５】
2009040777.tif 000006
【００２８】
で示されるチオフェン-３-カルボン酸またはその生物学的等価体である（1-1）または（1-2）に記載する化合物、またはその塩。
【００２９】
（1-4）上記化合物（Ｉ）が、一般式（III）：
【００３０】
【化６】
2009040777.tif 000007
【００３１】
で示されるベンゼンカルボン酸またはその生物学的等価体である（1-1）または（1-2）に記載する化合物、またはその塩。
【００３２】
（1-5）上記化合物（Ｉ）が、下記(1)〜(95)に示す化合物からなる群から選択される少なくとも１つである、（1-1）乃至（1-4）のいずれかに記載する化合物、またはその塩：
(1) 2-(6-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)安息香酸、
(2) 2-(6-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)-5-クロロ安息香酸、
(3) 2-(6-オキソ-6-(4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)ヘキサンアミド)安息香酸、
(4) 2-(6-(2-カルボキシ-4-クロロフェニルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸、
(5) 2-(6-オキソ-6-(4-フェニルピペリジン-1-イル)ヘキサンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸、
(6) 2-(6-(4-クロロフェニルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸、
(7) 2,2’-(オキシビス((1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノ))ビス(5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸)、
(8) 2,2’-(オキシビス((1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノ))ビス(5-フェニルチオフェン-3-カルボン酸)、
(9) 2,2’-(オキシビス((1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノ))ビス(4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸)、
(10) 2-(2-(2-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸、
（11） 2-(6-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-イソプロピルチオフェン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)安息香酸、
(12) 2-(6-(4-イソプロピルチオフェン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド) 安息香酸、
(13)  2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-カルボン酸、
(14)  2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-(ピリジン-3-イル)チオフェン-3-カルボン酸、
(15)  2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸、
(16)  2-(5-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)ペンタンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸、
(17)  2-(5-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-5-オキソペンチルカルバモイル)安息香酸、
(18) 2-(2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-(4-クロロフェニルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸、
(19) 2-(2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-((4-クロロフェニル)(メチル)アミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸、
(20) 2-(2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-オキソ-5-(4-フェニルピペラジン-1-イル)ペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸、
(21) 2-(5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸、
(22) 2-(5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸、
(23) 2-(5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸、
(24) 2-(2-アミノ-5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸、
(25) 5-クロロ-2-(2-((2-(4-クロロフェニルアミノ)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)安息香酸、
(26) 2-(2-((2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(27) 5-クロロ-2-(6-(4-クロロフェニルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)安息香酸、
(28) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メトキシ安息香酸、
(29) 5-クロロ-2-(2-(2-(4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸、
(30) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(31) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルオキシ)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド-5-クロロ安息香酸、
(32) 5-クロロ-2-(2-(2-(4,4-ジフェニルピペリジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸、
(33) 2-(2-(2-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸、
(34) 2-(2-(2-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(35) 2-(2-(2-(1-アダマンチルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(36) 2-(2-(2-(4-(9H-フルオレン-9-イル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(37) 2-(2-(2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(38) 2-(2-(2-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(39) 5-クロロ-2-(2-(2-(4-クロロフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸、
(40) 2-(2-(2-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(41) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-フルオロ安息香酸、
(42) 3-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸、
(43) 4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-3-クロロ安息香酸、
(44) 4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-フルオロビフェニル-3-カルボン酸、
(45) 4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-2’,4’-ジフルオロビフェニル-3-カルボン酸、
(46) 4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-シアノビフェニル-3-カルボン酸、
(47) 4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-(ジメチルアミノ)ビフェニル-3-カルボン酸、
(48) 4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-メトキシビフェニル-3-カルボン酸、
(49) 4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-モルホリノビフェニル-3-カルボン酸、
(50) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ピリジン-4-イル)安息香酸、
(51) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-ブロモ安息香酸、
(52) 2-(2-(2-ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド-5-(ピリジン-4-イル)安息香酸、
(53) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ピリジン-3-イル)安息香酸、
(54) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ピリジン-4-イル)安息香酸、
(55) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸、
(56) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-ベンジル安息香酸、
(57) 4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)ビフェニル-3-カルボン酸、
(58) 4-(2-(2-(4-クロロフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)ビフェニル-3-カルボン酸、
(59) 2,2’-(オキシビス((1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノ))ビス(5-フェニルベンゼン-1-カルボン酸)、
(60) 5-クロロ-2-(5-(3-(4-クロロフェニル)ウレイド)ペンタンアミド)安息香酸、
(61) 5-クロロ-2-(5-(4-クロロフェニルスルホンアミド)ペンタンアミド)安息香酸、
(62) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-イソブチル安息香酸、
(63) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸、
(64) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(キノリン-3-イル)安息香酸、
(65) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)安息香酸、
(66) 4-(2-(2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-フルオロビフェニル-3-カルボン酸、
(67) 5-クロロ-2-(2-(2-(2,6-ジイソプロピルフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸、
(68) 5-クロロ-2-(2-(2-(1-(ナフタレン-1-イル)エチルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸、
(69) 5-クロロ-2-(2-(2-(5-イソプロピル-2-メチルフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸、
(70) 5-クロロ-2-(2-(2-オキソ-2-(4-フェニルブチルアミノ)エトキシ)アセトアミド)安息香酸、
(71) 2-(2-(2-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)アミノ-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(72) 2-(2-(2-(ビス(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(73) 2-(2-(2-(ビス(4-フルオロベンジル)アミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(74) 2-(2-(2-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(75) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4-クロロ安息香酸、
(76) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4-ブロモ安息香酸、
(77) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4-(ピリジン-4-イル)安息香酸、
(78) 3-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-フルオロビフェニル-4-カルボン酸、
(79) 2-(2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソアセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(80) 2-(5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸、
(81) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)安息香酸、
(82) 2-(2-(2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸、
(83) 5-クロロ-2-(2-(2-(ジフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸、
(84) 5-クロロ-2-(2-(2-(2,2-ジフェニルエチルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸、
(85) 2-(2-(2-((3S*, 5R*)-4-ベンズヒドリル-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(86) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ベンジルオキシ)安息香酸、
(87) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-イソブトキシ安息香酸、
(88) 2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)-N-(4-クロロ-2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アセトアミド、
(89) 2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)-N-(4-クロロ-2-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)アセトアミド、
(90)2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)-N-(5-メチル-4-フェニル-3-(1H-テトラゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)アセトアミド、
(91) 2-(2-((2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(92) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチルチオ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(93) 2-(2-(1-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)シクロヘキシル)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(94) 2-((1S＊,2S＊)-2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-カルボニル)シクロヘキサンカルボキサミド)-5-クロロ安息香酸
(95) 2-((1S＊,2R＊)-2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-カルボニル)シクロヘキサンカルボキサミド)-5-クロロ安息香酸
（２）芳香族または複素環カルボン酸、そのエステル、または上記カルボン酸の生物学的等価体の製造方法
(2-1)  下記工程（a）および（x）を有する、一般式（Ｉa）に記載される芳香族または複素環カルボン酸を製造する方法（製造法１）：
（a）下式で示す化合物（１）と化合物（２）とを縮合させてエステル化合物（４a）を生成する工程、
（x）上記工程（a）で生成したエステル化合物（４a）からＲ17基を除去して、芳香族または複素環カルボン酸（Ｉa）を生成する工程；
【００３３】
【化７】
2009040777.tif 000008
【００３４】
(2-2)  下記工程（b）および（x）を有する、一般式（Ｉb）に記載される芳香族または複素環カルボン酸を製造する方法（製造法２）：
（b）下式で示す化合物（１）と化合物（３）とを縮合させてエステル化合物（４b）を生成する工程、
（x）上記工程（ｂ）で生成したエステル化合物（４b）からＲ17基を除去して、芳香族または複素環カルボン酸（Ｉb）を生成する工程；
【００３５】
【化８】
2009040777.tif 000009
【００３６】
(2-3)  下記工程（c）、(d)および（x）を有する、一般式（Ｉc）に記載される芳香族または複素環カルボン酸を製造する方法（製造法３）：
（c）下式で示す化合物（１）とジカルボン酸の分子内無水物（５）とを反応させてエステルカルボン酸化合物（６a）を生成する工程、
（d）上記工程（c）で生成したエステルカルボン酸（６a）と化合物（７）と反応させてエステル化合物（４c）を生成する工程、および
（x）上記工程（d）で生成したエステル化合物（４c）からＲ17基を除去して、芳香族または複素環カルボン酸（Ｉc）を生成する工程；
【００３７】
【化９】
2009040777.tif 000010
【００３８】
(2-4)  下記工程（e）、(f)、(d)および（x）を有する、一般式（Ｉc）または（Ｉd）に記載される芳香族または複素環カルボン酸を製造する方法（製造法４）：
（e）下式で示す化合物（１）とエステルカルボン酸（８）とを反応させて化合物（９）を生成する工程、
（f）上記工程（e）で生成した化合物（９）のＲ18基を除去してエステルカルボン酸（６a）または（６b）を生成する工程、
（d）上記工程（f）で生成したエステルカルボン酸（６a）または（６b）と化合物（７）と反応させてエステル化合物（４c）または（４d）を生成する工程、および
（x）上記工程（d）で生成したエステル化合物（４c）または（４d）からＲ17基を除去して、芳香族または複素環カルボン酸（Ic）または（Id）を生成する工程；
【００３９】
【化１０】
2009040777.tif 000011
【００４０】
(2-5)  下記工程（g）、(h)、(i)および（x）を有する、一般式（Ｉe）または（Ｉf）に記載する芳香族または複素環カルボン酸を製造する方法（製造法５）：
（g）下式で示す化合物（１）と化合物（１０）とを反応させて化合物（１１）を生成する工程、
（h）上記工程（g）で生成した化合物（１１）のアミノ保護基を除去してアミン化合物（１２）を生成する工程、
（i）上記工程（h）で生成したアミン化合物（１２）に、スルホニルクロリド化合物（１３）またはイソシアネート化合物（１４）を反応させてエステル化合物（４e）または（４f）を生成する工程、および
（x）上記工程（d）で生成したエステル化合物（４e）または（４f）からＲ17基を除去して、芳香族または複素環カルボン酸（Ｉe）または（Ｉf）を生成する工程；
【００４１】
【化１１】
2009040777.tif 000012
【００４２】
(2-6)  下記工程（j）および（x）を有する、一般式（Ｉg）に記載する芳香族または複素環カルボン酸を製造する方法（製造法６）：
（j）下式で示す化合物（１）と化合物（１５）とを反応させて化合物（４g）を生成する工程、および
（x）上記工程（j）で生成したエステル化合物（４g）からＲ17基を除去して、芳香族または複素環カルボン酸（Ｉg）を生成する工程；
【００４３】
【化１２】
2009040777.tif 000013
【００４４】
(2-7)  下記工程（j）、(k)および（x）を有する、一般式（Ｉh）に記載する芳香族または複素環のジカルボン酸を製造する方法（製造法７）：
（j）下式で示す化合物（１）と化合物（１５）とを反応させて化合物（４g）を生成する工程、
（k）上記工程（j）で生成したエステル化合物（４g）をアルカリ処理して、フタリル基を加水分解してエステルカルボン酸（４h）を生成する工程、および
（x）上記で得られたエステルカルボン酸（４h）からＲ17基を除去して、芳香族または複素環のジカルボン酸（Ｉh）を生成する工程；
【００４５】
【化１３】
2009040777.tif 000014
【００４６】
(2-8)  （2-1）〜（2-7）に記載する芳香族または複素環のカルボン酸を製造する方法において、工程（ｘ）に代えて、下式で示す工程（x-1）および(x-2)を行う、一般式（Ｉi）に記載するカルボン酸を製造する方法（製造法８）：
（x-1）ハロゲン原子を置換基として有する化合物（４’）を化合物（１６）と反応させる工程、（x-2）上記工程（x-1）で生成したエステル化合物（４”）から、Ｒ17基を除去して、カルボン酸化合物（Ｉi）を生成する工程；
【００４７】
【化１４】
2009040777.tif 000015
【００４８】
[式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ17、Ｌ、Ａ、Ｘおよびｎは前記と同じ。Ｗはハロゲン原子；Ｒ2”’はアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルケニルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、アラルキルオキシ基、複素環基、複素環−アルキル基、複素環−アルキルオキシ基；Ｚは−B(OR20)OR20（R20は水素原子、またはアルキル基を示す。アルキル基の場合、R20同士が結合して環を形成していてもよい。）、または−ZnＷ（Ｗはハロゲン原子を示す。）]。
【００４９】
(2-9)  下記工程（c’）、(d’)、および（y）を有する、上記（2-4）中一般式（Ｉc）に記載するカルボン酸の生物学的等価体であるテトラゾール化合物（２０）を製造する方法（製造法９ａ）：
（c’）下式で示す化合物（１７）とジカルボン酸の分子内無水物（５）とを反応させてシアノカルボン酸化合物（１８）を生成する工程、
（d’）上記工程（c’）で生成したシアノカルボン酸（１８）と化合物（７）と反応させてニトリル化合物（１９）を生成する工程、および
（y）上記工程（d’）で生成したニトリル化合物（１９）とアジ化物からテトラゾール化合物（２０）を生成する工程；
【００５０】
【化１５】
2009040777.tif 000016
【００５１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ10、ＸおよびLは前記と同じ。）
(2-10)  下記工程（ｚ）および（z-1）を有する、上記（2-4）中一般式（Ｉc）に記載するカルボン酸の生物学的等価体である化合物（２２）を製造する方法（製造法１０a）：
（ｚ）下式で示す化合物（１９）と塩酸ヒドロキシルアミンを反応させて、アミドオキシム化合物（２１）を生成する工程、および
（z-1）上記工程（z）で生成したアミドオキシム化合物（２１）を活性カルボニル化合物と反応させて、１，２，４−オキサジアゾール−５−オン（２２）を生成する工程；
【００５２】
【化１６】
2009040777.tif 000017
【００５３】
(2-11)  下記工程（z）および（z-2）を有する、上記（2-4）中一般式（Ｉc）に記載するカルボン酸の生物学的等価体である化合物（２３）を製造する方法（製造法１１a）：
（ｚ）下式で示す化合物（１９）と塩酸ヒドロキシルアミンを反応させて、アミドオキシム化合物（２１）を生成する工程、および
（z-2） 上記工程（z）で生成したアミドオキシム化合物（２１）を１，１’−チオカルボニルジイミダゾールと反応させて、１，２，４−オキサジアゾール−５−チオン化合物（２３）を生成する工程；
【００５４】
【化１７】
2009040777.tif 000018
【００５５】
(2-12)  下記工程（z）および（z-3)を有する、上記（2-4）中一般式（Ｉc）に記載するカルボン酸の生物学的等価体である化合物（２４）を製造する方法（製造法１２a）：
（z）下式で示す化合物（１９）と塩酸ヒドロキシルアミンを反応させて、アミドオキシム化合物（２１）を生成する工程、および
(z-3) 上記工程（z）で生成したアミドオキシム化合物（２１）を塩基の非存在下に１，１’−チオカルボニルジイミダゾールと反応させ，次いで酸と反応させて、１，２，４−チアジアゾール−５−オン化合物（２４）を生成する工程；
【００５６】
【化１８】
2009040777.tif 000019
【００５７】
（2-13）下記工程（a’）および（y’)を有する、上記（2-1）中一般式（Ｉa）に記載するカルボン酸の生物学的等価体である化合物（２６）を製造する方法（製造法９ｂ）：
（a’）下式で示す化合物（１７）と化合物（２）とを縮合させてニトリル化合物（２５）を生成する工程および
（y’）上記工程（a’）で生成したニトリル化合物（２５）とアジ化物からテトラゾール化合物（２６）を生成する工程；
【００５８】
【化１９】
2009040777.tif 000020
【００５９】
（2-14）  記工程（z’）および（z-1’）を有する、上記（2-1）中一般式（Ｉa）に記載するカルボン酸の生物学的等価体化合物である化合物（２８）を製造する方法（製造法１０b）：
（ｚ’）下式で示す化合物（２５）と塩酸ヒドロキシルアミンを反応させて、アミドオキシム化合物（２７）を生成する工程、および
（z-1’）上記工程（ｚ’）で生成したアミドオキシム化合物（２７）を活性カルボニル化合物と反応させて、１，２，４−オキサジアゾール−５−オン化合物（２８）を生成する工程；
【００６０】
【化２０】
2009040777.tif 000021
【００６１】
（2-15）下記工程（ｚ’）および（z-2’）を有する、上記（2-1）中一般式（Ｉａ）に記載するカルボン酸の生物学的等価体である化合物（２９）を製造する方法（製造法１１b）：
（z’）下式で示す化合物（２５）と塩酸ヒドロキシルアミンを反応させて、アミドオキシム化合物（２７）を生成する工程、および
（z-2’） 上記工程（z’）で生成したアミドオキシム化合物（２７）を１，１’−チオカルボニルジイミダゾールと反応させて、１，２，４−オキサジアゾール−５−チオン化合物（２９）を生成する工程；
【００６２】
【化２１】
2009040777.tif 000022
【００６３】
（2-16）下記工程（z’）および（z-3’)を有する、上記（2-1）中一般式（Ｉa）に記載するカルボン酸の生物学的等価体である化合物（３０）を製造する方法（製造法１２ｂ）：
（ｚ’）下式で示す化合物（２５）と塩酸ヒドロキシルアミンを反応させて、アミドオキシム化合物（２７）を生成する工程、および
(z-3’) 上記工程（ｚ’）で生成したアミドオキシム化合物（２７）を塩基の非存在下に１，１’−チオカルボニルジイミダゾールと反応させ、次いで酸と反応させて、１，２，４−チアジアゾール−５−オン化合物（３０）を生成する工程；
【００６４】
【化２２】
2009040777.tif 000023
【００６５】
(2-17) 下記工程（o）を有する、一般式（III-4-2）で示す化合物を製造する方法：
（o）一般式（Ｉ）中、nが１、Ｌ基がアルキレンチオアルキレンである化合物（III-4-1）を酸化して、Ｌ基がアルキレン−ＳＯ−アルキレン基である化合物（III-4-2）を生成する工程。
【００６６】
【化２３】
2009040777.tif 000024
【００６７】
(2-18) 下記工程（p）または（q）を有する、一般式（III-4-3）で示す化合物を製造する方法：
（p）一般式（Ｉ）中、nが１、Ｌ基がアルキレンチオアルキレンである化合物（III-4-1）に過剰な酸化剤を反応させて、Ｌ基がアルキレン−ＳＯ２−アルキレン基である化合物（III-4-3）を生成する工程、または
（q）（2-17）に記載する方法で得られた化合物（III-4-2）をさらに酸化して、Ｌ基がアルキレン−ＳＯ２−アルキレン基である化合物（III-4-3）を生成する工程。
【００６８】
【化２４】
2009040777.tif 000025
【００６９】
（３）ＰＡＩ−１阻害剤
（3-1）(1-1)乃至（1-5）のいずれかに記載する化合物もしくはその塩、またはこれらの溶媒和物を有効成分とする、プラスミノーゲンアクチベータ−インヒビター−１（ＰＡＩ−１）阻害剤。
【００７０】
（４）医薬組成物
（4-1）(1-1)乃至（1-5）のいずれかに記載する化合物もしくはその塩、またはこれらの溶媒和物、および薬学的に許容される担体または添加剤を含む、医薬組成物。
【００７１】
（4-2）ＰＡＩ−１活性が発症に関わっている疾患の予防または治療薬である（4-1）記載の医薬組成物。
【００７２】
（4-3）線溶系促進薬である（4-1）または（4-2）記載の医薬組成物。
【００７３】
（4-4）ＰＡＩ−１活性が発症に関わっている疾患が、動脈における血栓症、静脈における血栓症、外科手術時の深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、糖尿病合併症としての血管障害，神経障害，網膜症もしくは腎症、または経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭窄である、(4-2)または（4-3）に記載する医薬組成物。
【００７４】
（4-5）動脈における血栓症が、脳における血栓症（脳血栓症、脳塞栓症、一活性脳虚血発作）、心臓における血栓症(狭心症、心筋梗塞）、下肢における血栓症（下肢急性動脈血栓症）、または上腸管の血栓症（上腸管動脈血栓症）であり；静脈における血栓症が、四肢に起こる血栓症（深部静脈血栓症）、または凝固血が肺に飛び込んでおこる血栓症（肺塞栓症）である、（4-4）に記載する医薬組成物。
【００７５】
（4-6）ＰＡＩ−１活性が発症に関わっている疾患が、組織線維化を伴う疾患である(4-2)または（4-3）に記載する医薬組成物。
【００７６】
（4-7）組織線維化を伴う疾患が肺線維症である（4-6）に記載する医薬組成物。
【００７７】
（4-8）経口投与形態を有する（4-1）乃至（4-7）のいずれかに記載する医薬組成物。
【発明の効果】
【００７８】
本発明によれば、ＰＡＩ−１に対して高い阻害作用を有する新規な低分子化合物を提供することができる。かかる化合物は、ＰＡＩ−１活性に起因して生じる各種の疾患に対する予防剤または治療剤など、医薬組成物の有効成分として有用である。
【００７９】
また本発明によれば、大量合成が可能な低分子化合物を有効成分とする医薬組成物を提供することができる。当該医薬組成物は、前述するように、ＰＡＩ−１に対して高い阻害作用を有する化合物（ＰＡＩ−１阻害剤）を有効成分とするものであるため、ＰＡＩ−１活性に起因して生じる各種の疾患の予防または治療剤として有効に用いることができる。具体的には、本発明の医薬組成物は、線溶系促進薬として、動脈における血栓症、静脈における血栓症、外科手術時の深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、糖尿病合併症としての血管障害，神経障害，網膜症もしくは腎症、または経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭窄などの予防または治療に有用である。また本発明の医薬組成物は、抗線維症薬として、組織線維化に関連する各種の疾患、特に肺線維症の予防または治療に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８０】
（１）本発明の化合物
本発明が対象とする化合物は、下記の一般式（Ｉ）で示される芳香族もしくは複素環カルボン酸（式中、Ｂがカルボキシル基である場合）、そのエステル体（式中、Ｂがアルコキシカルボニル基である場合）、または上記カルボン酸の生物学的等価体（式中、Ｂがカルボキシル基の生物学的同等基である場合）である。
【００８１】
【化２５】
2009040777.tif 000026
【００８２】
ここでＲ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、水酸基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルケニルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキル基、アラルキルオキシ基、複素環基、複素環−アルキル基、複素環−アルキルオキシ基；置換基を有していてもよいアリール基；または１〜２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基，カルバモイル基，シアノ基，カルボキシ基若しくはアルコキシカルボニル基を意味する。なお、Ｒ１とＲ２とが互いに隣接して環を形成していてもよい。
【００８３】
Ｒ３は、水素原子；または置換基を有していてもよいアルキル基，アルケニル基，アルキニル基，シクロアルキル基，アリール基若しくはアラルキル基を意味する。
【００８４】
Ｘは、酸素原子、硫黄原子、−N(R４)−、−C(R５)=C(R６)−、−C(R７)=N−、または−N=C(R８)−を示す。これらの基中、R４は、水素原子、または置換基を有していてもよいアルキル基を意味し、またR５、R６、R７およびR８は、水素原子、ハロゲン原子、または置換基を有していてもよいアルキル基若しくはアルコキシ基を意味する。
【００８５】
Ｂは、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、または４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル基を意味する。
【００８６】
Ｌは、置換基を有していてもよいアルキレン基（当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル環を形成していてもよい），アルケニレン，アルキニレン，シクロアルキレン，アルキレンオキシアルキレン，アルキレンチオアルキレン，アルキレン-ＳＯ-アルキレンもしくはアルキレン-ＳＯ２-アルキレン；またはアルキレン−Ｎ(R９)−アルキレンを意味する。なおR９は、水素原子、または置換基を有していてもよいアルキル基を意味する。
【００８７】
ｎは、０または１の整数を意味する。
【００８８】
Ａは、−COR10、−N(R11)−COR12、−N(R11)−SO２−R12、−N(R11)−CONH−R12、または下式で示される基を意味する：
【００８９】
【化２６】
2009040777.tif 000027
【００９０】
なお、これらの基中、R11、R12、R13、およびR10は下記の基を意味する：
R11は、水素原子またはアルキル基；
R12は、置換基を有していてもよいアルキル基，シクロアルキル基，アリール基若しくはアラルキル基（ジフェニルアルキル基を含む）；
R13は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、またはアルコキシ基；
R10は、N(R14)(R15)、
[R14およびR15は、同一または異なって、水素原子；置換基を有していてもよいアルキル基，アルケニル基，シクロアルケニル基，アルキニル基，ビシクロアルキル基，ビシクロアルケニル基，アダマンチル基，アリール基，複素環基，アラルキル基（ジフェニルアルキル基を含む），または複素環−アルキル基を意味する]、
または下式：
【００９１】
【化２７】
2009040777.tif 000028
【００９２】
[上記式において、ｍは1〜４の整数、Ｙは窒素原子、CH−、C(R16’)−、C(OH)-、またはCH−O−を；R16およびR16’は、同一または異なって、水素または、置換基を有していてもよいアルキル基，シクロアルキル基，アルケニル基，シクロアルケニル基，アルキニル基，ビシクロアルキル基，ビシクロアルケニル基，アダマンチル基，アリール基，フルオレニル基若しくはアラルキル基（ジフェニルアルキル基を含む）を；R21およびR21’は、同一または異なって、水素原子；置換基を有していてもよいアルキル基またはフェニル基を意味する]
で表される基を示す。]
以下、これらの符号で示す各基の意味およびその具体例を説明する。
【００９３】
本発明の化合物においてＲ１〜Ｒ９、Ｒ11〜Ｒ16、Ｒ16’、Ｒ21およびＲ21’、特にＲ１、Ｒ２、Ｒ９、Ｒ14、Ｒ21およびＲ21’ で示される「アルキル基」としては、通常炭素数１〜１２、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜８、さらに好ましくは１〜６、特に好ましくは１〜４の直鎖または分枝鎖状の低級アルキル基を挙げることができる。これらのアルキル基には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、ヘプチル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、ｎ−ヘプチル基、イソヘプチル基、ｓｅｃ−ヘプチル基、ｔｅｒｔ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｔｅｒｔ−オクチル基、２−メチルヘキシル基、２−エチルヘキシル基などが含まれる。好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、およびイソブチル基であり、より好ましくはメチル基およびエチル基、特に好ましくはメチル基である。なかでもＲ３〜Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１６’、Ｒ２１およびＲ２１’で示される「アルキル基」、特にＲ９、Ｒ１４、Ｒ２１およびＲ２１’で示される「アルキル基」は置換基を有していてよく、かかる置換基としてはハロゲン原子、炭素数１〜６の低級アルコキシ基、ハロゲンで置換された炭素数１〜６の低級アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、およびアルコキシカルボニル基などを挙げることができる。
【００９４】
本発明の化合物においてＲ１〜Ｒ３、Ｒ１２、Ｒ１６およびＲ１６’で示される「シクロアルキル基」としては、通常炭素数３〜７、好ましくは炭素数５または６の環状アルキル基を挙げることができる。これらのシクロアルキル基には、シクロプロピル基、シクロルブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などが含まれる。なかでもＲ３、Ｒ１２、Ｒ１６およびＲ１６’で示される「シクロアルキル基」は、適宜な位置に１または複数の置換基を有していてよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜６の低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、炭素数１〜６の低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基を挙げることができる。
【００９５】
本発明の化合物においてＲ１〜Ｒ２で示される「シクロアルキルアルキル基」としては、炭素数１〜６の低級アルキル基を置換基として有する、通常炭素数３〜７、好ましくは炭素数５または６の環状アルキル基を挙げることができる。これらのシクロアルキルアルキル基には、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロルブチルメチル基、シクロルブチルエチル基、シクロペンチルメチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基、シクロヘプチルメチル基、シクロヘプチルエチル基などが含まれる。
【００９６】
本発明の化合物においてＲ１〜Ｒ２、Ｒ５〜Ｒ８およびＲ１３、特にＲ１〜Ｒ２で示される「アルコキシ基」としては、上記炭素数１〜１２、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜８、さらに好ましくは炭素数１〜６、特に好ましくは炭素数１〜４のアルキル基で置換された水酸基を挙げることができる。これらのアルコキシ基には、メトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基、２−プロポキシ基、１−ブトキシ基、２−ブトキシ基、２−メチル−１−プロポキシ基、２−メチル−２−プロポキシ基、１−ペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、２−メチル−２−ブトキシ基、３−メチル−２−ブトキシ基、１−ヘキシルオキシ基、２−ヘキシルオキシ基、３−ヘキシルオキシ基、２−メチル−１−ペンチルオキシ基、３−メチル−１−ペンチルオキシ基、２−エチル−１−ブトキシ基、２，２−ジメチル−１−ブトキシ基、および２，３−ジメチル−１−ブトキシ基などが含まれる。好ましくはメトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基、および２−プロポキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。なかでもＲ５〜Ｒ８で示される「アルコキシ基」は置換基を有していてよく、かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜６の低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、炭素数１〜６の低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基を挙げることができる。  
【００９７】
本発明の化合物においてＲ１〜Ｒ２で示される「シクロアルコキシ基」としては、炭素数２〜８、好ましくは炭素数４〜５の環状アルコキシ基を挙げることができる。かかるシクロアルコキシ基には、シクロプロピルオキシ基、シクロルブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基などが含まれる。
【００９８】
本発明の化合物においてＲ１〜Ｒ３、Ｒ１４〜Ｒ１６およびＲ１６’で示される「アルケニル基」としては、二重結合を１〜３個有する炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状アルケニル基を挙げることができる。かかるアルケニル基には、ビニル、１−プロペニル、１−メチル−１−プロぺニル、２−メチル−１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、１−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、１−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１，３−ブタジエニル、１，３−ペンタジエニル、２−ペンテン−４−イニル、２−ヘキセニル、１−ヘキセニル、５−へキセニル、３−ヘキセニル、４−へキセニル、３，３−ジメチル−１−プロペニル、２−エチル−１−プロペニル、１，３，５−ヘキサトリエニル、１，３−ヘキサジエニル、および１，４−ヘキサジエニル基が含まれる。なかでもＲ３、Ｒ１４〜Ｒ１６およびＲ１６’で示される「アルケニル基」は置換基を有していてよく、かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜６の低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、炭素数１〜６の低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基を挙げることができる。  
【００９９】
本発明の化合物においてＲ１〜Ｒ２で示される「アルケニルオキシ基」としては、上記二重結合を１〜３個有する炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状アルケニル基で置換された水酸基を挙げることができる。かかるアルケニルオキシ基には具体的には、ビニルオキシ、１−プロペニルオキシ、１−メチル−１−プロペニルオキシ、２−メチル−１−プロペニルオキシ、２−プロペニルオキシ、２−ブテニルオキシ、１−ブテニルオキシ、３−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、１−ペンテニルオキシ、３−ペンテニルオキシ、４−ペンテニルオキシ、１，３−ブタジエニルオキシ、１，３−ペンタジエニルオキシ、２−ペンテン−４−イルオキシ、２−ヘキセニルオキシ、１−ヘキセニルオキシ、５−へキセニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ、４−へキセニルオキシ、３，３−ジメチル−１−プロペニルオキシ、２−エチル−１−プロペニルオキシ、１，３，５−ヘキサトリエニルオキシ、１，３−ヘキサジエニルオキシ、および１，４−ヘキサジエニルオキシ基が含まれる。
【０１００】
本発明の化合物においてＲ１〜Ｒ２、Ｒ１４〜Ｒ１６およびＲ１６’で示される「シクロアルケニル基」とは、二重結合を１〜３個有する炭素数２〜６の環状アルケニル基である。なかでもＲ１４〜Ｒ１６およびＲ１６’で示される「シクロアルケニル基」はは適宜な位置に１または複数の置換基を有していてよく、かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜６の低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、炭素数１〜６の低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基を挙げることができる。
【０１０１】
本発明の化合物においてＲ１〜Ｒ２で示される「シクロアルケニルオキシ基」とは、上記二重結合を１〜３個有する炭素数２〜６の環状アルケニルオキシ基である。
【０１０２】
本発明の化合物においてＲ１〜Ｒ３、Ｒ１４〜Ｒ１６およびＲ１６’で示される「アルキニル基」としては、三重結合を有する炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキニル基を挙げることができる。かかるアルキニル基には、具体的には、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、および２−ヘキシニル基などが含まれる。なかでもＲ３およびＲ１４〜Ｒ１６で示される「アルキニル基」は置換基を有していてよく、かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜６の低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、炭素数１〜６の低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基を挙げることができる。
【０１０３】
本発明の化合物においてＲ１〜Ｒ３、Ｒ１２、Ｒ１４〜Ｒ１６およびＲ１６’、特にＲ１〜Ｒ２、Ｒ１２、Ｒ１４〜Ｒ１６およびＲ１６’で示される「アリール基」としては、好ましくは炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基を挙げることができる。かかるアリール基には、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、およびアセナフチレニル基などが含まれる。好ましくはフェニル基およびナフチル基であり、より好ましくはフェニル基である。これらの基、なかでもＲ１〜Ｒ２、Ｒ１２、Ｒ１４〜Ｒ１６およびＲ１６’で示される「アリール基」は置換基を有していてよい。
【０１０４】
Ｒ１〜Ｒ２で示されるアリール基が有する置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基（好ましくは炭素数１〜４のアルキル基）、ハロゲン置換低級アルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基（好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基）、ハロゲン置換低級アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、１〜２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基を挙げることができる。ここでアミノ基の水素原子と置換する置換基としては炭素数１〜６のアルキル基、好ましくは炭素数１〜２のアルキル基を挙げることができる。また当該アミノ基は、その２つの水素原子と置換されたアルキル基が酸素原子または窒素原子を介して環を形成していてもよく、かかる基としてはモルホリノ基、(置換)ピペラジノ基を例示することができる。好ましくは、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルコキシ基、シアノ基、および１〜２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基（特に、アミノ基の２つの水素原子と置換された炭素数１〜２のアルキル基が酸素原子を介して環を形成しているアミノ基）である。
【０１０５】
またＲ１２、Ｒ１４〜Ｒ１６およびＲ１６’で示されるアリール基が有する置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基（好ましくは炭素数１〜４のアルキル基）、ハロゲン置換低級アルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基（好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基）、ハロゲン置換低級アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンゾイル基、およびフェニル基を挙げることができる。好ましくは、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、カルボキシ基、ＣＦ３、ベンゾイル基、およびフェニル基である。なお、ここで、Ｒ１５で示されるアリール基が有するフェニル基は置換基を有さないものである。
【０１０６】
本発明の化合物においてＲ１〜Ｒ２で示される「アリールオキシ基」としては、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基で置換された水酸基を挙げることができる。かかるアリールオキシ基には、例えば、フェニルオキシ基、ナフリルオキシ基、アントリルオキシ基、フェナントリルオキシ基、およびアセナフチレニルオキシ基などが含まれる。
【０１０７】
本発明の化合物においてＲ１〜Ｒ３、Ｒ１２、Ｒ１４〜Ｒ１６およびＲ１６’、特にＲ１またはＲ２、Ｒ１４〜Ｒ１６およびＲ１６’で示される「アラルキル基」としては、１または複数のフェニル基やナフチル基等の前述するアリール基で置換されたアルキル基が挙げられる。これらのアラルキル基には、ベンジル基（フェニルメチル基）；１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基および４−フェニルブチル基などのモノフェニルアルキル基；ジフェニルメチル基およびジフェニルエチル基などのジフェニルアルキル基；ならびに１−ナフチルメチル基、１−ナフチルエチル基、２−ナフチルメチル基および２−ナフチルエチル基などのモノナフチルアルキル基などが含まれる。なかでもＲ３、Ｒ１２、Ｒ１４〜Ｒ１６およびＲ１６’で示される「アラルキル基」、特にＲ１４〜Ｒ１６およびＲ１６’で示される「アラルキル基」は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜６の低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、炭素数１〜６の低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基を挙げることができる。かかる置換基を有するアラルキル基としては、例えばα−ヒドロキシベンジル基、フロオロベンジル基、トリフロオロメチルベンジル基、１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル基、１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル基、ビス（４−フルオロフェニル）メチル基等が挙げられる。
【０１０８】
本発明の化合物においてＲ１〜Ｒ２で示される「アラルキルオキシ基」としては、上記したアラルキル基で置換された水酸基を挙げることができる。かかるアラルキルオキシ基として好ましくはベンジルオキシ基を挙げることができる。
【０１０９】
本発明の化合物においてＲ１〜Ｒ２、Ｒ５〜Ｒ８およびＲ１３で示される「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができる。好ましくはフッ素原子および塩素原子である。
【０１１０】
式（Ｉ）中、Ｌで示される「アルキレン基」、「シクロアルキレン基」、「アルキレンオキシアルキレン基」、「アルキレンチオアルキレン基」、「アルキレン-SO-アルキレン基」、「アルキレン-SO2-アルキレン基」および「アルキレン−N(R９)−アルキレン基」において「アルキレン」としては、通常炭素数１〜１２、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜８、さらに好ましくは炭素数１〜６、特に好ましくは１〜４の直鎖または分枝鎖状のアルキレン基を挙げることができる。かかるアルキレン基には、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、トリメチレン基、１−エチル−１，２−エチレン基、１−プロピル−１，２−エチレン、１−イソプロピル−１，２−エチレン、１−ブチル−１，２−エチレン、１，２−ジメチル−１，２−エチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレンが含まれる。
【０１１１】
「アルキレン基」として、具体的にはメチレン基、エチレン基、プロピレン基（トリメチレン基）、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、およびヘキサメチレン基を挙げることができる。好ましくはトリメチレン基、およびテトラメチレン基である。なお、当該アルキレン基には、実施例93に示すように、アルキレン基中の炭素原子の一部が結合してシクロアルカン環を形成している場合も含まれる。かかるシクロアルカン環としては、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、およびシクロヘキサン環を挙げることができる。
【０１１２】
「シクロアルキレン基」として、好ましくはシクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基、シクロヘキシレン基、シクロオクチレン基などを；「アルキレンオキシアルキレン基」として、好ましくはメチレンオキシメチレン、エチレンオキシメチレン、メチレンオキシエチレン、エチレンオキシエチレンを；「アルキレンチオアルキレン基」として、好ましくはメチレンチオメチレン、エチレンチオメチレン、メチレンチオエチレン、エチレンチオエチレンを；「アルキレン−ＳＯ−アルキレン基」として、好ましくはメチレン−ＳＯ−メチレン、エチレン−ＳＯ−メチレン、メチレン−ＳＯ−エチレン、エチレン−ＳＯ−エチレンを；「アルキレン−ＳＯ２−アルキレン基」として、好ましくはメチレン−ＳＯ２−メチレン、エチレン−ＳＯ２−メチレン、メチレン−ＳＯ２−エチレン、エチレン−ＳＯ２−エチレンを挙げることができる。また「アルキレン−N(R９)−アルキレン基」としては、低級アルキレン−低級アルキルアミノ−低級アルキレンを挙げることができる。ここで低級アルキレンとしては炭素数１〜６のアルキレン基、好ましくはメチレン、エチレン、プロピレン、およびトリメチレン基を；また低級アルキルアミノ基としては炭素数１〜６のアルキルアミノ基、好ましくはメチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、およびブチルアミノ基を挙げることができる。好ましくはメチレン−メチルアミノ−メチレン、エチレン−メチルアミノ−メチレン、メチレン−メチルアミノ−エチレン、エチレン−メチルアミノ−エチレンを挙げることができる。
【０１１３】
式（Ｉ）中、Ｌで示される「アルケニレン基」としては、二重結合を１〜３個有する炭素数２〜６の直鎖または分枝鎖状のアルケニレン基を挙げることができる。かかるアルケニレン基には、ビニレン基、１−メチルビニレン基、プロペニレン基、１−ブテニレン基、２−ブテニレン基、１−ペンテニレン基、２−ペンテニレン基などが含まれる。
【０１１４】
また式（Ｉ）中、Ｌで示される「アルキニレン基」としては、三重結合を１個有する炭素数２〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキニレン基を挙げることができる。かかるアルキニレン基には、エチニレン基、プロピニレン基、１−メチルプロピニレン基、１−ブチニレン基、２−ブチニレン基、１-メチルブチニレン基、２−メチルブチニレン基、１−ペンチニレン基、２−ペンチニレン基が含まれる。
【０１１５】
これらの「アルキレン基」、「シクロアルキレン基」、「アルキレンオキシアルキレン基」、「アルキレンチオアルキレン基」、「アルキレン-SO-アルキレン基」、「アルキレン-SO2-アルキレン基」、「アルキレン−N(R９)−アルキレン基」、「アルケニレン基」および「アルキニレン基」は置換基を有していてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、ハロゲン化低級アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アミノ基、アシルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基（Cbz-NH-）、アルコキシカルボニルアミノ基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基（tBoc-NH-）、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、プロポキシカルボニルアミノ基、イソプロポキシカルボニルアミノ基、ブトキシプロポキシカルボニルアミノ基など）、およびアシル基などを挙げることができる。
【０１１６】
本発明の化合物においてＲ１〜Ｒ２およびＲ１４〜Ｒ１５で示される「複素環基」としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同一若しくは異なった１〜３のヘテロ原子を含む４〜１０員の飽和および不飽和複素環基を挙げることができる。具体的には、例えばピロリル、フリル、チオフェニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、アゼピニル、およびアゾシニルなどの不飽和複素環基；アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、１，４，５，６−テトラヒドルピリミジニル、および１，２，３，６−テトラヒドロピリジルなどの、上記不飽和複素環基が部分的にもしくは完全に還元された基；インドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ピロロピロリル、ピロロオキサゾリル、ピロロチアゾリル、ピロロピリジル、フロピロリル、フロピリジル、チエノピロリル、チエノピリジル、イミダゾピロリル、イミダゾイミダゾリル、イミダゾオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾイソチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾピリダジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピラジニル、オキサゾオキサゾリル、オキサゾイソキサゾリル、オキサゾチアゾリル、オキサゾイソチアゾリル、オキサゾピリジル、チアゾオキサゾリル、チアオゾイソキサゾリル、チアゾチアゾリル、チアゾイソチアゾリル、およびチアゾピリジル等の上記不飽和複素環同士が縮合した基またはベンゼン環と上記不飽和複素環とが縮合した基を挙げることができる。好ましくはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、キノリル、ベンズイソイソキサリルを挙げることができる。
【０１１７】
なお、これらの複素環は、適宜な位置に１〜３個の置換基を有していてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、ハロゲン化低級アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、アリール基（好ましくはフェニル基）、ハロゲン化アリール基、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基などを挙げることができる。
【０１１８】
Ｒ１およびＲ２において、複素環として、好適にはピラゾリル（例えば、ピラゾール−４−イル）、ピリジル（例えば、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル）、２−メチルピラゾリル、キノリル（キノリン−３−イル）、チアゾリル（例えばチアゾール−５−イル）、２,４−ジメチルチアゾリル（例えば２,４−ジメチルチアゾール−５−イル）、ベンゾチオフェニル（例えばベンゾチオフェン−２−イル）を挙げることができる。またＲ１４およびＲ１５において、複素環として、好適にはチオフェニル（好ましくはチエニル）；または炭素数１〜４のアルキル基，カルボキシ基，アルコキシカルボニル基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基）もしくはアリール基（好ましくはフェニル基）で置換されたチオフェニル（好ましくはチエニル）を挙げることができる。
【０１１９】
本発明の化合物においてＲ１〜Ｒ２およびＲ１４〜Ｒ１５で示される「複素環−アルキル基」としては、上記複素環の水素原子がアルキル基で置換された基を、またＲ１〜Ｒ２で示される「複素環−アルコキシ基」としては、上記複素環の水素原子がアルコキシ基で置換された基を、それぞれ挙げることができる。ここで「アルキル基」および「アルコキシ基」は前述のものを挙げることができる。
【０１２０】
式（Ｉ）中、Ｒ１〜Ｒ２およびＢで示される「アルコキシカルボニル基」としては、例えばｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基などを例示することができる。
【０１２１】
式（Ｉ）中、Ｒ１６およびＲ１６’で示される「フルオレニル基」としては、具体的には実施例３６に示す９Ｈ−フルオレン−９−イル基を挙げることができる。
【０１２２】
本発明の化合物においてＲ１４〜Ｒ１６およびＲ１６’で示される「ビシクロアルキル基」としては、通常炭素数５〜３０の置換もしくは無置換のビシクロアルキル基、つまり、炭素数５〜３０のビシクロアルカンから水素原子を一個取り去った一価の基を挙げることができる。例えば、ビシクロ［１，２，２］ヘプタン−２−イル、ビシクロ［２，２，２］オクタン−３−イルなどが含まれる。またＲ１４〜Ｒ１６およびＲ１６’で示される「ビシクロアルケニル基」としては、通常炭素数３〜３０の置換もしくは無置換のビシクロアルケニル基、つまり二重結合を一個持つ炭素数３〜３０のビシクロアルケンの水素原子を一個取り去った一価の基を挙げることができる。例えば、ビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−エン−１−イル、ビシクロ［２，２，２］オクト−２−エン−４−イルなどが含まれる。
【０１２３】
本発明が対象とする芳香族もしくは複素環のカルボン酸（置換基Ｂがカルボキシ基の場合。以下同じ）、そのエステル（置換基Ｂがアルコキシカルボニル基の場合。以下同じ）、またはカルボン酸の生物学的等価体（置換基Ｂがカルボキシ基以外の場合。以下同じ）（Ｉ）には、好ましくは下式（II）で示されるチオフェン-３-カルボン酸、そのエステル、またはカルボン酸の生物学的等価体、ならびに下式（III）で示されるベンゼンカルボン酸、そのエステル、またはカルボン酸の生物学的等価体が含まれる。
【０１２４】
【化２８】
2009040777.tif 000029
【０１２５】
【化２９】
2009040777.tif 000030
【０１２６】
ここでチオフェン-３-カルボン酸、そのエステル、またはカルボン酸の生物学的等価体（II）とは、チオフェンの３位に位置する水素原子が、置換基Ｂで示されるカルボキシ基、アルコキシカルボニル基、またはカルボン酸の生物学的等価基に置換された構造を有する化合物をそれぞれ意味する。またベンゼンカルボン酸、そのエステル、またはカルボン酸の生物学的等価体（III）とは、ベンゼンの水素原子１個（オルト位、メタ位、またはパラ位のいずれかに位置する水素原子）が、置換基Ｂで示されるカルボキシ基、アルコキシカルボニル基、またはカルボン酸の生物学的等価基に置換された構造を有する化合物を意味する。
【０１２７】
(1-1) チオフェン-３-カルボン酸、そのエステル、またはカルボン酸の生物学的等価体（II）
上記チオフェン-３-カルボン酸、そのエステル、またはカルボン酸の生物学的等価体（II）には、好適には、
（II-1）上記式（II）で示されるＲ３が水素原子およびｎが１であって、Ｌが、置換基を有していてもよいアルキレンであるチオフェン-３-カルボン酸、そのエステル、またはカルボン酸の生物学的等価体、または
（II-2）上記式（II）で示されるＲ３が水素原子およびｎが１であって、Ｌが、置換基を有していてもよいアルキレンオキシアルキレンであるチオフェン-３-カルボン酸、そのエステル、またはカルボン酸の生物学的等価体が含まれる。
【０１２８】
(i)チオフェン-３-カルボン酸、そのエステル、またはカルボン酸の生物学的等価体（II-1）
チオフェン-３-カルボン酸、、そのエステル、またはカルボン酸の生物学的等価体（II-1）として、好ましくはＬがブチレン基である下式で示される化合物を挙げることができる。
【０１２９】
【化３０】
2009040777.tif 000031
【０１３０】
（式中、Ｂはカルボキシ基、アルコキシカルボニル基またはカルボン酸の生物学的等価基である１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、もしくは４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル基を意味する。）
化合物（II-1）（好ましくは上記式で示される化合物）中、Ｒ１およびＲ２で示す基は、前記の通りであるが、なかでも好ましくは、同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、置換基を有するかまたは無置換のアリール基、および置換基を有するかまたは無置換の複素環を挙げることができる。低級アルキル基として、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基、より好ましくはメチル基およびエチル基；アリール基として、好ましくはフェニル基；複素環として好ましくはピリジル基、より好ましくはピリジン-３−イル基およびピリジン-４−イル基を挙げることができる。好ましいＲ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子およびフェニル基である。
【０１３１】
Ａも前記の通りであるが、好ましくは、−ＣＯＲ10、−Ｎ(Ｒ11)−ＣＯＲ12、または下式で示される基を挙げることができる。
【０１３２】
【化３１】
2009040777.tif 000032
【０１３３】
ここで−ＣＯＲ10中のＲ10は、前述の通りであるが、好ましくは−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、および下式で示される基である：
【０１３４】
【化３２】
2009040777.tif 000033
【０１３５】
上記式で示される基として好ましくは、ｍが２；ＹとしてＣＨまたは窒素原子；Ｒ16として置換基を有するか無置換のアルキル基，アリール基（好ましくはフェニル基）またはアラルキル基；およびＲ21とＲ21’として水素原子または置換基を有するか無置換のアルキル基を有する基を挙げることができる。ここでアリール基としては好ましくはフェニル基；アラルキル基として好ましくはジフェニルアルキル基、より好ましくはジフェニルメチル基；アルキル基として好ましくはメチル基を挙げることができる。またアルキル基、アリール基またはアラルキル基の置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基またはその塩若しくはアルコキシカルボニル基を挙げることができるが、好ましくはハロゲン原子である。
【０１３６】
−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)として好ましくは、Ｒ14として水素原子、Ｒ15として無置換のまたは置換基を有するアリール基（好ましくはフェニル基）を有する基を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、ＣＦ３、ベンゾイル基、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、置換基を有しないフェニル基、またはそれらの塩を挙げることができるが、好ましくはハロゲン原子である。
【０１３７】
−Ｎ(Ｒ11)−ＣＯＲ12として好ましくは、Ｒ11として水素原子、Ｒ12として置換基を有するか無置換のアリール基（好ましくはフェニル基）を有する基を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、またはそれらの塩を挙げることができるが、好ましくはカルボキシ基である。
【０１３８】
また、下式：
【０１３９】
【化３３】
2009040777.tif 000034
【０１４０】
で示される基として好ましくは、Ｒ13として水素原子を有する基を挙げることができる。
【０１４１】
上記式で示されるチオフェン-３-カルボン酸、そのエステル、または上記カルボン酸の生物学的等価体（II-1）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる：
・ 2-(6-オキソ-6-(4-フェニルピペリジン-1-イル)ヘキサンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸（実施例５）、
・ 2-(6-(4-クロロフェニルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸（実施例６）、
・ 2-(5-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)ペンタンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸（実施例１６）、および
・2-(5-(2-カルボキシベンズアミド)ペンタンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸 (実施例１７の脱エステル体) 。
【０１４２】
(ii)チオフェン-３-カルボン酸、そのエステル、またはカルボン酸の生物学的等価体（II-2）
チオフェン-３-カルボン酸、そのエステル、またはカルボン酸の生物学的等価体（II-2）として、好ましくはＬがメチレンオキシメチレン基である下式で示される化合物を挙げることができる。
【０１４３】
【化３４】
2009040777.tif 000035
【０１４４】
（式中、Ｂはカルボキシ基、アルコキシカルボニル基またはカルボン酸の生物学的等価基である１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、もしくは４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル基を意味する。）
化合物（II-2）（好ましくは上記式で示される化合物）中、Ｒ１およびＲ２で示される基は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、アルキル基、置換基を有するか無置換のアリール基、および置換基を有するか無置換の複素環を挙げることができる。アルキル基として、好ましくは炭素数１乃至４のアルキル基、より好ましくはメチル基およびエチル基；アリール基として、好ましくはフェニル基；複素環として好ましくはピリジル基、より好ましくはピリジン-３−イル基およびピリジン-４−イル基を；およびチアゾリル基、より好ましくはチアゾール−５−イル基を挙げることができる。ここでアリール基および複素環の置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基またはそれらの塩を挙げることができるが、好ましくはアルキル基である。
【０１４５】
Ａも前記の通りであるが、好ましくは、−ＣＯＲ10で示される基を挙げることができる。
【０１４６】
ここで−ＣＯＲ10中のＲ10は、前述の通りであるが、好ましくは−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、および下式で示される基である。
【０１４７】
【化３５】
2009040777.tif 000036
【０１４８】
また上記式で示される基として好ましくは、ｍが２、Ｙとして窒素原子、Ｒ16として置換基を有するか無置換のアリール基またはアラルキル基、およびＲ21とＲ21’として水素原子または置換基を有するか無置換のアルキル基を有する基を挙げることができる。アリール基として好ましくはフェニル基、アラルキル基として好ましくはジフェニルアルキル基、より好ましくはジフェニルメチル基である。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基またはその塩を挙げることができる。
【０１４９】
−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)として好ましくは、Ｒ14として水素原子、Ｒ15として置換基を有するか無置換のチエニル基またはアラルキル基を有する基を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基（好ましくはフェニル基）、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基またはそれらの塩を挙げることができる。
【０１５０】
上記式で示されるチオフェン-３-カルボン酸、そのエステル、または上記カルボン酸の生物学的等価体（II-2）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる。
【０１５１】
・ 2,2’-(オキシビス((1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノ))ビス(5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸)（実施例７）、
・ 2,2’-(オキシビス((1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノ))ビス(5-フェニルチオフェン-3-カルボン酸) （実施例８）、
・ 2,2’-(オキシビス((1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノ))ビス-(4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸) （実施例９）、
・ 2-(2-(2-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸（実施例１０）、
・ 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-カルボン酸（実施例１３）、
・ 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-(ピリジン-3-イル)チオフェン-3-カルボン酸（実施例１４）、
・ 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸（実施例１５の脱塩体）、
・ 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)安息香酸（実施例８１の脱塩体）、
・ 2-(2-(2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸（実施例８２）、
・ 2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)-N-(5-メチル-4-フェニル-3-(1H-テトラゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)アセトアミド（実施例９０）。
【０１５２】
なお、本発明が対象とするチオフェン-３-カルボン酸の中には、PCT／JP2007／050666の出願明細書に記載されるチオフェン-３-カルボン酸が含まれないことが好ましい。かかるチオフェン-３-カルボン酸としては、下記一般式で示される化合物（I’）を挙げることができる。
【０１５３】
【化３６】
2009040777.tif 000037
【０１５４】
[式中、Ｒ1’とＲ1”は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいフェニル基若しくはチエニル基、または炭素数１〜６の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基；Ｒ2’とＲ2”は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいフェニル基、または炭素数１〜６の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、またはハロゲンと原子を示す。またＲ1’とＲ2’およびＲ1”とＲ2”とは互いに結合して５〜６員の環を形成してもよい。Ｌ’は炭素数１〜７の直鎖状または分枝鎖状のアルキレン、アルケニレン若しくはアルキニレン、または炭素数３〜８のシクロアルキレンを示す。]
ここで炭素数１〜６の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒ−ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ネオヘキシル基、ｔｅｒ−ヘキシル基を挙げることができる。
【０１５５】
上記式（I’）中、Ｒ１’とＲ２’およびＲ１”とＲ２”は、これらが結合する炭素原子とともに互いに結合して５〜６員の環を形成したものであってもよい。かかる５〜６員環としては、シクロヘキサン、シクロヘキセン、１，３−シクロヘキサジエン、シクロペンタン、シクロペンテンおよびベンゼンを挙げることができる。
【０１５６】
フェニル基またはチエニル基の置換基としてはカルボキシル基、アミノ基、ハロゲン原子、複素環基を挙げることができる。
【０１５７】
Ｌ’は、炭素数１〜７の直鎖または分枝鎖状のアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン；炭素数３〜８のシクロアルキレンである。好ましくは、炭素数２〜５の直鎖または分枝鎖状のアルキレン、炭素数６のシクロアルキレン（シクロヘキサンジイル）、およびビニレンである。炭素数２〜５の直鎖または分枝鎖状のアルキレンとして具体的には、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−を挙げることができる。好ましくはブチレン基、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、シクロヘキサンジイルである。
【０１５８】
本発明が対象とするチオフェン-３-カルボン酸、そのエステル、または上記カルボン酸の生物学的等価体（II）から除外される上記のチオフェン-３-カルボン酸（I’）として、具体的には、下記の化合物を挙げることができる。
【０１５９】
(a) 2-[3-(3'-カルボキシ-4'-フェニルチオフェン-2'-イルカルバモイル)- ペンタノイルアミノ]-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸、
(b) 2-[5-(3’-カルボキシ-4’-(2-チエニル)チオフェン-2’-イルカルバモイル)-ペンタノイルアミノ]-4-(2-チエニル)チオフェン-3-カルボン酸、
(c) 2-[3-(3'-カルボキシ-4',5',6',7'-テトラヒドロ‐ベンゾ[b]チオフェン-2'-イルカルバモイル)- ペンタノイルアミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸、
(d) 2-[5-(3’カルボキシ-4’-イソブチルチオフェン-2’-イルカルバモイル)-ペンタノイルアミノ]-4-イソブチルチオフェン-3-カルボン酸、
(e) 2-[3-(3'-カルボキシ-4',5',6',7'-テトラヒドロ[b]チオフェン-2'-イルカルバモイル)-プロパノイルアミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸、
(h) 2-[4-(3'-カルボキシ-4'-(2-チエニル)チオフェン-2'-イルカルバモイル)- 3,3-ジメチルブチリルアミノ]-4-(2-チエニル)チオフェン-3-カルボン酸、
(j) 2-[4-(3'-カルボキシ-4',5',  6', 7'-テトラヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルバモイル)-3,3-ジメチル]-ブチリルアミノ)-4,5,6,7- テトラヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸、
(k) 2-[5-(3'-カルボキシ-4'-フェニルチオフェン-2'-イルカルバモイル)-(3,3-ジメチル))ブチルアミノ]-4-フェニル-チオフェン-3-カルボン酸、
(o) 2-[5-(3’-カルボキシ-4’-(p-クロロフェニル)チオフェン-2’-イルカルバモイル)-ペンタノイルアミノ]-4-(p-クロロフェニル)チオフェン-3-カルボン酸、
(p) 2-[4-(3’-カルボキシ-4’-イソブチルチオフェン-2’-イルカルバモイル)-ブチリルアミノ]-4-イソブチルチオフェン-3-カルボン酸、
(q) 2-[4-(3’-カルボキシ-4’-イソブチルチオフェン-2’-イルカルバモイル)-3,3-ジメチルブチリルアミノ-ジメチルブチリルアミノ]-4-イソブチルチオフェン-3-カルボン酸、
(r) 2-[6-(3’-カルボキシ-4’-フェニルチオフェン-2’-イルカルバモイル)-ヘキサノイルアミノ]-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸、
(s) 2-[5-(3’-カルボキシ-5’-メチル-4’-フェニルチオフェン-2’-イルカルバモイル)-ペンタノイルアミノ]-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸、
(t) 2-[5-(3’-カルボキシ-5’-フェニルチオフェン-2’-イルカルバモイル)-ペンタノイルアミノ]-5-フェニルチオフェン-3-カルボン酸、
(u) 2-[5-(3’-カルボキシ-5’-クロロチオフェン-2’-イルカルバモイル)-ペンタノイルアミノ]-5-クロロチオフェン-3-カルボン酸、
(v) 2-[4-(3’-カルボキシ-4’-フェニルチオフェン-2’-イルカルバモイル)-シクロヘキシルカルボニルアミノ]-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸、
(w) 2-[5-(3’-カルボキシ-5’-イソプロピル-4’-メチルチオフェン-2’-イルカルバモイル)-ペンタノイルアミノ]-4-イソブチルチオフェン-3-カルボン酸、
(x) 2-[3-(3’-カルボキシ-4’-イソブチルチオフェン-2’-イルカルバモイル)-プロパノイルアミノ]-4-イソブチルチオフェン-3-カルボン酸、
(y) 2-[5-(3’-カルボキシ-4’-イソプロピルチオフェン-2’-イルカルバモイル)-ペンタノイルアミノ]-4-イソプロピルオフェン-3-カルボン酸、
(z) 2-[5-(3’-カルボキシ-5’-メチルチオフェン-2’-イルカルバモイル)-ペンタノイルアミノ]-5-メチルチオフェン-3-カルボン酸、
(zz) 2-[5-(3’-tert-ブトキシカルボニル-5’-メチルチオフェン-2’-イルカルバモイル)-ペンタノイルアミノ]-5-メチルチオフェン-3-カルボン酸。
【０１６０】
（1-2）ベンゼンカルボン酸、そのエステル、または上記カルボン酸の生物学的等価体（III）
前述するベンゼンカルボン酸、そのエステル、または上記カルボン酸の生物学的等価体（III）には、好適には、
（III-1）上記式（III）で示されるＲ３が水素原子およびｎが１であって、Ｌが置換基を有するか無置換のアルキレン基（当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル基を形成していてもよい）であるベンゼンカルボン酸、そのエステル、または上記カルボン酸の生物学的等価体、
（III-2）上記式（III）で示されるＲ３が水素原子およびｎが１であって、Ｌが置換基を有するか無置換のアルキレンオキシアルキレンであるベンゼンカルボン酸、そのエステル、または上記カルボン酸の生物学的等価体、
（III-3）上記式（III）で示されるＲ３が水素原子およびｎが１であって、Ｌが置換基を有するか無置換のアルキレン−Ｎ(Ｒ９)−アルキレンであるベンゼンカルボン酸、そのエステル、または上記カルボン酸の生物学的等価体、
（III-4）上記式（III）で示されるＲ３が水素原子およびｎが１であって、Ｌが置換基を有するか無置換のアルキレンチオアルキレン，アルキレン−ＳＯ−アルキレンもしくはアルキレン−ＳＯ２−アルキレンであるベンゼンカルボン酸、そのエステル、または上記カルボン酸の生物学的等価体、
（III-5）上記式（III）で示されるＲ３が水素原子およびｎが１であって、Ｌが置換基を有するか無置換のシクロアルキレンであるベンゼンカルボン酸、そのエステル、または上記カルボン酸の生物学的等価、ならびに
（III-6）上記式（III）で示されるＲ３が水素原子、およびｎが０であるベンゼンカルボン酸、そのエステル、または上記カルボン酸の生物学的等価体が含まれる。
【０１６１】
(i) ベンゼンカルボン酸、そのエステル、または上記カルボン酸の生物学的等価体（III-1）
ベンゼンカルボン酸、そのエステル、または上記カルボン酸の生物学的等価体（III-1）として、好ましくは下式で示される、
（III-1-1) Ｌがブチレン基である化合物；
（III-1-2) Ｌが置換基を有するプロピレン基である化合物；または、
（III-1-3) Ｌがアルキレン基であって、当該アルキレン基中の炭素原子の一部が結合してシクロアルカン環を形成してなる化合物
を挙げることができる。
【０１６２】
【化３７】
2009040777.tif 000038
【０１６３】
（式中、Ｂはカルボキシ基、またはその生物学的等価基であるアルコキシカルボニル基、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、もしくは４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル基を意味する。Ｒ１、Ｒ２およびＡは前記の通り。ＲａおよびＲｂは、同一または異なって、水素原子または置換基、ｐは２〜５の整数を意味する。）
なお、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくは、上記化合物（III-1-1）〜（III-1-3）のいずれも、上記ベンゼン環のオルト位にＢが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれＲ１およびＲ２が配位していることが好ましい。
【０１６４】
ここでＲ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、置換基を有するか無置換のアリール基、および置換基を有するか無置換の複素環を挙げることができる。ハロゲン原子として、好ましくは塩素原子およびフッ素原子、より好ましくは塩素原子；アルキル基として、好ましくは炭素数１乃至４のアルキル基、より好ましくはメチル基およびエチル基；アリール基として、好ましくはフェニル基；複素環として好ましくはピリジル基、より好ましくはピリジン-３−イル基およびピリジン-４−イル基を挙げることができる。好ましくは水素原子およびハロゲン原子である。
【０１６５】
Ａも前記の通りであるが、好ましくは、−ＣＯＲ10、−Ｎ(Ｒ11)−ＣＯＮＨ−Ｒ12、または−Ｎ(Ｒ11)−ＳＯ２−Ｒ12で示される基を挙げることができる。
【０１６６】
ここで−ＣＯＲ10中のＲ10は、前述の通りであるが、好ましくは−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、および下式で示される基である。
【０１６７】
【化３８】
2009040777.tif 000039
【０１６８】
上記式で示される基として好ましくは、ｍが２；Ｙとして窒素原子；Ｒ16として置換基を有するか無置換のアリール基またはアラルキル基；およびＲ21とＲ21’として水素原子または置換基を有するか無置換のアルキル基、好ましくは水素原子を有する基を挙げることができる。ここでアリール基として好ましくはフェニル基、アラルキル基として好ましくはジフェニルアルキル基、より好ましくはジフェニルメチル基である。またここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基またはその塩若しくはアルコキシカルボニル基を、好ましくはハロゲン原子を挙げることができる。
【０１６９】
−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)として好ましくは、Ｒ14として水素原子またはアルキル基；Ｒ15として置換基を有するか無置換のチエニル基またはアリール基（好ましくはフェニル基）を有する基を挙げることができる。ここでアリール基の置換基としてはハロゲン原子、ＣＦ３、ベンゾイル基、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、置換基を有しないフェニル基、またはそれらの塩を挙げることができるが、好ましくはハロゲン原子である。またチエニル基の置換基として、アリール基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基またはそれらの塩を挙げることができるが、好ましくは無置換のアリール基（特にフェニル基）、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキル基（特にイソプロピル基）、またはそれらの塩である。
【０１７０】
また−Ｎ(Ｒ11)−ＣＯＮＨ−Ｒ12および−Ｎ(Ｒ11)−ＳＯ２−Ｒ12として、好ましくは、Ｒ11として水素原子、Ｒ12として置換基を有するか無置換のアリール基、好ましくはフェニル基を有する基を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基またはその塩若しくはアルコキシカルボニル基を挙げることができるが、好ましくはハロゲン原子である。
【０１７１】
ベンゼンカルボン酸、そのエステル、または上記カルボン酸の生物学的等価体（III-1-1）において、Ａは、好ましくは−ＣＯＲ10、−Ｎ(Ｒ11)−ＣＯＮＨ−Ｒ12、または−Ｎ(Ｒ11)−ＳＯ２−Ｒ12である。ここで−ＣＯＲ10は、前述の通りであるが、好ましくはＲ10として−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)を有する基である。ここでＲ14として好ましくは水素原子；Ｒ15として好ましくは置換基を有するか無置換のアリール基、より好ましくはフェニル基、または置換基を有するか無置換の複素環、より好ましくはチエニル基を挙げることができる。置換基は前述のとおりである。
【０１７２】
ベンゼンカルボン酸、そのエステル、または上記カルボン酸またはその生物学的等価体（III-1-2）において、Ａは、好ましくは−ＣＯＲ10、より好ましくはＲ10として−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、または下式で示される基を有する−ＣＯＲ10である：
【０１７３】
【化３９】
2009040777.tif 000040
【０１７４】
ここでｍ、Ｙ、Ｒ16、Ｒ21およびＲ21’は前述の通りであるが、好ましくは、ｍは２；Ｙは窒素原子；Ｒ16は置換基を有するか無置換のアリール基、好ましくはフェニル基、または置換基を有するかまたは無置換のアラルキル基、好ましくはジフェニルアルキル基、より好ましくはジフェニルアルキル基；Ｒ21およびＲ21’は水素原子である。ここで置換基としては好ましくはハロゲン原子を挙げることができる。
【０１７５】
−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)として好ましくは、Ｒ14として水素原子またはアルキル基、Ｒ15として置換基を有するか無置換のアリール基、好ましくはフェニル基を有する基を挙げることができる。ここでアリール基の置換基としてはハロゲン原子、ＣＦ３、ベンゾイル基、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、置換基を有しないフェニル基、またはそれらの塩を挙げることができるが、好ましくはハロゲン原子である。
【０１７６】
またベンゼンカルボン酸、そのエステル、または上記カルボン酸の生物学的等価体（III-1-2）において、プロピレン基の置換基ＲａまたはＲｂとしては、同一または異なって、水素原子、またはアミノ基若しくは保護基で保護されてなるアミノ基を挙げることができる。ここで保護基としては、アミノ保護基として周知なものを広く使用することができ、例えばベンジルオキシカルボニル基（Cbz基）、tert-ブチトキシカルボニル基(tBoc基)、およびフルオレニルメトキシカルボニル基（Fmoc基）、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基）、アシル基を例示することができる。
【０１７７】
ベンゼンカルボン酸、そのエステル、または上記カルボン酸の生物学的等価体（III-1-3）において、Ａは、好ましくは−ＣＯＲ10、より好ましくはＲ10として下式で示される基を有する−ＣＯＲ10である：
【０１７８】
【化４０】
2009040777.tif 000041
【０１７９】
ここでｍ、Ｙ、Ｒ16、Ｒ21およびＲ21’は前述の通りであるが、好ましくは、ｍは２；Ｙは窒素原子；Ｒ16は置換基を有するか無置換のアリール基，好ましくはフェニル基、または置換基を有するかまたは無置換のアラルキル基，好ましくはジフェニルアルキル基，より好ましくはジフェニルアルキル基；Ｒ21およびＲ21’は水素原子である。ここで置換基としては好ましくはハロゲン原子を挙げることができる。
【０１８０】
またベンゼンカルボン酸、そのエステル、または上記カルボン酸の生物学的等価体（III-1-3）において、シクロアルキル環としては、シクロプロパン環〔式（III-1-3）中、ｐが２〕、シクロブタン環〔式（III-1-3）中、ｐが３〕、シクロペンタン環〔式（III-1-3）中、ｐが４〕、およびシクロへキサン環〔式（III-1-3）中、ｐが５〕を挙げることができる。好ましくはシクロへキサン環である。
【０１８１】
Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、ベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。
【０１８２】
上記式で示される本発明のベンゼンカルボン酸、そのエステル、または上記カルボン酸の生物学的等価体（III-1）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる：
（III-1-1）ベンゼンカルボン酸、そのエステル、または上記カルボン酸の生物学的等価体
・2-(6-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)安息香酸（実施例１の脱塩体）、
・2-(6-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)-5-クロロ安息香酸（実施例２の脱塩体）、
・2-(6-オキソ-6-(4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)ヘキサンアミド)安息香酸（実施例３）、
・2-(6-(2-カルボキシ-4-クロロフェニルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸（実施例４）、
・2-(6-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-イソプロピルチオフェン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)安息香酸（実施例１１の脱塩体）、
・2-(6-(4-イソプロピルチオフェン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド) 安息香酸（実施例１２）、
・5-クロロ-2-(6-(4-クロロフェニルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)安息香酸（実施例２７）、
・5-クロロ-2-(5-(3-(4-クロロフェニルウレイド)ペンタンアミド)安息香酸（実施例６０）、
・5-クロロ-2-(5-(4-クロロフェニルスルホンアミド)ペンタンアミド)安息香酸（実施例６１）。
【０１８３】
（III-1-2）ベンゼンカルボン酸、そのエステル、または上記カルボン酸の生物学的等価体
・2-(2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-(4-クロロフェニルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸（実施例１８）、
・2-(2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-((4-クロロフェニル)(メチル)アミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸（実施例１９）、
・2-(2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-オキソ-5-(4-フェニルピペラジン-1-イル)ペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸（実施例２０）、
・2-(5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸（実施例２１の脱塩体）、
・2-(5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸（実施例２２）、
・2-(5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸（実施例２３）、
・2-(2-アミノ-5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸（実施例２４）。
・2-(5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸（実施例８０）
（III-1-3）ベンゼンカルボン酸、そのエステル、または上記カルボン酸の生物学的等価体
・2-(2-(1-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)シクロヘキシル)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸（実施例９３の脱塩体）。
【０１８４】
(ii) ベンゼンカルボン酸、そのエステル、または上記カルボン酸の生物学的等価体（III-2）
ベンゼンカルボン酸、そのエステル、または上記カルボン酸の生物学的等価体（III-2）として、好ましくは、下式で示される、式（III）中、Ｒ３が水素原子であって、Ｌがメチレンオキシメチレン基である化合物を挙げることができる。
【０１８５】
【化４１】
2009040777.tif 000042
【０１８６】
（式中、Ｂはカルボキシ基、アルコキシカルボニル基、またはカルボン酸の生物学的等価基である１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、もしくは４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル基を意味する。Ｒ１、Ｒ２およびＡは前記の通り。）
なお、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。制限されないが、上記ベンゼン環のオルト位にＢが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれＲ１およびＲ２が配位していることが好ましい。
【０１８７】
当該化合物（III-2）（好ましくは上記式で示される化合物）として、好ましくはＡとして−ＣＯＲ10を有する化合物である。より好ましくは、下記の化合物である：
（III-2-1）−ＣＯＲ10中のＲ10として、−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)を有する化合物、および
（III-2-2）−ＣＯＲ10中のＲ10として、下式で示される基を有する化合物。
【０１８８】
【化４２】
2009040777.tif 000043
【０１８９】
−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)として好ましくは、Ｒ14として水素原子またはアリール基（好ましくはフェニル基）；Ｒ15として置換基を有するか無置換のアリール基，アラルキル基，チエニル基，またはアダマンチル基を有する基を挙げることができる。ここでアリール基として好ましくはフェニル基を、アラルキル基として好ましくはジフェニルアルキル基（より好ましくはジフェニルメチル基）およびモノナフチルアルキル基（より好ましくはモノナフチルメチル基）を挙げることができる。ここでアリール基またはアラルキル基の置換基としてはハロゲン原子、ＣＦ３、ベンゾイル基、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、置換基を有しないフェニル基、またはそれらの塩を挙げることができる。アリール基の置換基としてより好ましくはハロゲン原子、ベンゾイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、置換基を有しないフェニル基、またはそれらの塩である。アラルキル基の置換基としてより好ましくはハロゲン原子、ＣＦ３、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、またはそれらの塩である。またここでチエニル基の置換基としてはハロゲン原子、フェニル基、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、またはそれらの塩を挙げることができるが、好ましくはハロゲン原子、アルキル基、フェニル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、またはそれらの塩である。
【０１９０】
上記式において、Ｙ、ｍ、Ｒ16、Ｒ21およびＲ21’は前述の通りである。
【０１９１】
好ましくは
（ａ）ｍが２、Ｙが窒素原子であって、Ｒ16が置換基を有するか無置換のアリール基、好ましくはフェニル基；置換基を有するか無置換のフルオレニル基、好ましくはフルオレン−９−イル基；または置換基を有するか無置換のアラルキル基、好ましくはジフェニルメチル基;Ｒ21およびＲ21’が同一または異なって、水素原子；またはアルキル基、好ましくは炭素数１〜４を有するアルキル基、より好ましくはメチル基である化合物を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、またはそれらの塩を挙げることができる。好ましくはハロゲン原子である。
（ｂ）ｍが２、ＹがＣＨ−Ｏ−であって、Ｒ16が置換基を有するか無置換のアラルキル基、好ましくはジフェニルメチル基、Ｒ21およびＲ21’が水素原子である化合物を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、またはそれらの塩を挙げることができる。好ましくはハロゲン原子である。
（ｃ）ｍが２、ＹがＣ(Ｒ16’)−であって、Ｒ16が置換基を有するか無置換のアリール基、好ましくはフェニル基、Ｒ16’が置換基を有するか無置換のアリール基、好ましくはフェニル基である化合物を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、またはそれらの塩を挙げることができる。好ましくはハロゲン原子である。
【０１９２】
（III-2-1）の化合物において、Ｒ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有するか無置換のアリール基、および置換基を有するか無置換の複素環を挙げることができる。アリール基として、好ましくはフェニル基；複素環として好ましくはピリジル基、より好ましくはピリジン-３−イル基およびピリジン-４−イル基を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アルキル基で置換されたアミノ基、モルホリノ基、好ましくはモルホリン−４−イル基を挙げることができる。
【０１９３】
（III-2-2）の化合物において、Ｒ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有するか無置換のアルキル基、置換基を有するか無置換のアルコキシ基、置換基を有するか無置換のアリール基、および置換基を有するか無置換の複素環を挙げることができる。アルキル基として、好ましくは炭素数１乃至４のアルキル基、より好ましくはメチル基およびイソブチル基；アルコキシ基として、好ましくは炭素数１乃至４のアルキル基、より好ましくはメチトキシ基およびイソブトキシ基；アリール基として、好ましくはフェニル基；複素環として好ましくはピリジル基、より好ましくはピリジン-３−イル基およびピリジン-４−イル基：ピラゾリル基、好ましくはピラゾール-４−イル基：キノリル基、好ましくはキノリン−３−イル：ベンゾチオフェニル基、好ましくはベンゾチオフェン−２−イルを挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アルキル基で置換されたアミノ基、アリール基（好ましくはフェニル基）、モルホリノ基（好ましくはモルホリン−４−イル基）を挙げることができる。
【０１９４】
上記式で示されるベンゼンカルボン酸、そのエステル体、または上記カルボン酸の生物学的等価体（III-2-1）または（III-2-2）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる。
【０１９５】
（III-2-1）カルボン酸、そのエステル体、または上記カルボン酸の生物学的等価体
・2-(2-(2-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸（実施例３３）、
・2-(2-(2-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸(実施例３８)、
・2-(2-(2-(アダマンチルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸（実施例３５）、
・2-(2-(2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸(実施例３７)、
・2-(2-(2-ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ピリジン-4-イル)安息香酸（実施例５２）、
・ 4-(2-(2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-フルオロビフェニル-3-カルボン酸（実施例６６）
・ 5-クロロ-2-(2-(2-オキソ-2-(4-フェニルブチルアミノ)エトキシ)アセトアミド)安息香酸（実施例７０）
・ 2-(2-(2-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)アミノ-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸（実施例７１）
・ 2-(2-(2-(ビス(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸（実施例７２）
・ 2-(2-(2-(ビス(4-フルオロベンジル)アミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸（実施例７３の脱塩体）
・ 5-クロロ-2-(2-(2-(2,2-ジフェニルエチルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸（実施例８４）、
・ 5-クロロ-2-(2-(2-(1-(ナフタレン-1-イル)エチルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸（実施例６８）、
・5-クロロ-2-(2-(2-(4-クロロフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸(実施例３９)、
・4-(2-(2-(4-クロロフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)ビフェニル-3-カルボン酸（実施例５８）、
・2,2’-(オキシビス((1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノ))ビス（5-フェニルベンゼン-1-カルボン酸）（実施例５９）、
・ 2-(2-(2-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸（実施例７４）、
・ 5-クロロ-2-(2-(2-(ジフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸（実施例８３）、
・2-(2-(2-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸（実施例４０）、
（III-2-2）カルボン酸、そのエステル体、または上記カルボン酸の生物学的等価体
・2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メトキシ安息香酸(実施例２８）、
・ 5-クロロ-2-(2-(2-(4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸（実施例２９の脱塩体）、
・2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸（実施例３０の脱塩体）、
・ 2-(2-(2-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸（実施例３４）、
・ 2-(2-(2-(4-(9H-フルオレン-9-イル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸(実施例３６)、
・ 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-フルオロ安息香酸(実施例４１)、
・ 3-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸(実施例４２)、
・4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-3-クロロ安息香酸(実施例４３)、
・4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-フルオロビフェニル-3-カルボン酸(実施例４４の脱塩体)、
・4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-2’,4’-ジフルオロビフェニル-3-カルボン酸(実施例４５の脱塩体)、
・4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-シアノビフェニル-3-カルボン酸(実施例４６の脱塩体)、
・4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-(ジメチルアミノ)ビフェニル-3-カルボン酸(実施例４７の脱塩体)、
・4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-メトキシビフェニル-3-カルボン酸(実施例４８の脱塩体)、
・4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-モルホリノビフェニル-3-カルボン酸(実施例４９の脱塩体)、
・2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-（ピリジン-4-イル）安息香酸(実施例５０の脱塩体)、
・ 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-ブロモ安息香酸(実施例５１の脱塩体)、
・2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ピリジン-3-イル)安息香酸(実施例５３)、
・ 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ピリジン-4-イル)安息香酸(実施例５４)、
・ 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸(実施例５５)、
・2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-ベンジル安息香酸(実施例５６の脱塩体)、
・4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)ビフェニル-3-カルボン酸(実施例５７の脱塩体)、
・ 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-イソブチル安息香酸(実施例６２の脱塩体)、
・2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸(実施例６３の脱塩体)、
・2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(キノリン-3-イル)安息香酸(実施例６４)
・2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)安息香酸(実施例６５)
・2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4-クロロ安息香酸(実施例７５の脱塩体)
・2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4-ブロモ安息香酸(実施例７６の脱塩体)
・2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4-(ピリジン-4-イル)安息香酸(実施例７７)
・3-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-フルオロビフェニル-4-カルボン酸(実施例７８)
・ 2-(2-(2-((3S*, 5R*)-4-ベンズヒドリル-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸(実施例８５)
・2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ベンジルオキシ)安息香酸(実施例８６の脱塩体)
・2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-イソブトキシ安息香酸(実施例８７の脱塩体)
・2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)-N-(4-クロロ-2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アセトアミド(実施例８８)
・2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)-N-(4-クロロ-2-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)アセトアミド(実施例８９)
・2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルオキシ)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸(実施例３１の脱塩体)、
・5-クロロ-2-(2-(2-(4,4-ジフェニルピペリジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸(実施例３２の脱塩体)。
【０１９６】
(iii) ベンゼンカルボン酸、そのエステル、またはカルボン酸の生物学的等価体（III-3）
ベンゼンカルボン酸、そのエステル体、または上記カルボン酸の生物学的等価体（III-3）として、好ましくは、下式で示される、式（III）中、Ｒ３が水素原子であって、Ｌがメチレン−Ｎ（Ｒ９）−メチレン基である化合物を挙げることができる。
【０１９７】
【化４３】
2009040777.tif 000044
【０１９８】
（式中、Ｂはカルボキシ基、アルコキシカルボニル基、またはカルボン酸の生物学的等価基である１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、もしくは４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル基を意味する。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９およびＡは前記の通り。）
なお、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。制限されないが、上記ベンゼン環のオルト位にＢが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれＲ１およびＲ２が配位していることが好ましい。
【０１９９】
ここでＲ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、置換基を有するか無置換のアリール基、および置換基を有するか無置換の複素環を挙げることができる。アルキル基として、好ましくは炭素数１乃至４のアルキル基、より好ましくはメチル基およびエチル基；アリール基として、好ましくはフェニル基；複素環として好ましくはピリジル基、より好ましくはピリジン-３−イル基およびピリジン-４−イル基；ならびにピラゾリル基、好ましくはピラゾール-４−イル基を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アルキル基で置換されたアミノ基、アリール基（好ましくはフェニル基）、モルホリノ基（好ましくはモルホリン−４−イル基）を挙げることができる。Ｒ１およびＲ２として好ましくは水素原子およびハロゲン原子である。
【０２００】
またＡは、前記の通りであるが、好ましくは−ＣＯＲ10で示される基を挙げることができる。ここで−ＣＯＲ10中のＲ10は、−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、または下式で示される基がより好ましい。
【０２０１】
【化４４】
2009040777.tif 000045
【０２０２】
−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)として好ましくは、Ｒ14として水素原子；Ｒ15として置換基を有するか無置換のアリール基またはアラルキル基を有する基を挙げることができる。ここでアリール基として好ましくはフェニル基を、アラルキル基として好ましくはジフェニルアルキル基（より好ましくはジフェニルメチル基）を挙げることができる。ここでアリール基またはアラルキル基の置換基としてはハロゲン原子、ＣＦ３、ベンゾイル基、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、置換基を有しないフェニル基、またはそれらの塩を挙げることができる。
【０２０３】
上記式において、Ｙ、ｍ、Ｒ16、Ｒ21およびＲ21’は前述の通りであるが、好ましくはｍが２、Ｙが窒素原子であって、Ｒ16が置換基を有するか無置換のアリール基、好ましくはフェニル基；または置換基を有するか無置換のアラルキル基、好ましくはジフェニルメチル基;Ｒ21およびＲ21’が同一または異なって、水素原子を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、またはそれらの塩を挙げることができる。好ましくはハロゲン原子である。
【０２０４】
またＲ９は、水素原子、または置換基を有するか無置換のアルキル基である。好ましくはアルキル基、特にメチル基である。
【０２０５】
上記式で示されるベンゼンカルボン酸、そのエステル、または上記カルボン酸の生物学的等価体（III-3）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる：
・ 5-クロロ-2-(2-((2-(4-クロロフェニルアミノ)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)安息香酸（実施例２５）、
・ 2-(2-((2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸（実施例２６）。
・ 2-(2-((2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸（実施例９１）
(iv) ベンゼンカルボン酸、そのエステル、または上記カルボン酸の生物学的等価体の生物学的等価体（III-4）
ベンゼンカルボン酸、そのエステル、または上記カルボン酸の生物学的等価体の生物学的等価体（III-4）として、好ましくは、下式で示される、式（III）中、Ｒ３が水素原子であって、Ｌがメチレンチオメチレン基、メチレン-ＳＯ-メチレン基、メチレン-ＳＯ２-メチレン基である化合物を挙げることができる。
【０２０６】
【化４５】
2009040777.tif 000046
【０２０７】
（式中、Ｑは、硫黄原子、スルフィニル基、またはスルホニル基を；Ｂはカルボキシ基、アルコキシカルボニル基、またはカルボン酸の生物学的等価基である１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、もしくは４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル基を意味する。Ｒ１、Ｒ２およびＡは前記の通り。）
なお、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。制限されないが、上記ベンゼン環のオルト位にＢが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれＲ１およびＲ２が配位していることが好ましい。
【０２０８】
ここでＲ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、置換基を有するか無置換のアリール基、および置換基を有するか無置換の複素環を挙げることができる。アルキル基として、好ましくは炭素数１乃至４のアルキル基、より好ましくはメチル基およびエチル基；アリール基として、好ましくはフェニル基；複素環として好ましくはピリジル基、より好ましくはピリジン-３−イル基およびピリジン-４−イル基；ならびにピラゾリル基、好ましくはピラゾール-４−イル基を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アルキル基で置換されたアミノ基、フェニル基、モルホリノ基（好ましくはモルホリン−４−イル基）を挙げることができる。Ｒ１およびＲ２として好ましくは水素原子およびハロゲン原子である。
【０２０９】
またＡは、前記の通りであるが、好ましくは−ＣＯＲ10で示される基を挙げることができる。ここで−ＣＯＲ10中のＲ10は、−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、または下式で示される基がより好ましい。
【０２１０】
【化４６】
2009040777.tif 000047
【０２１１】
−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)として好ましくは、Ｒ14として水素原子；Ｒ15として置換基を有するか無置換のアリール基またはアラルキル基を有する基を挙げることができる。ここでアリール基として好ましくはフェニル基を、アラルキル基として好ましくはジフェニルアルキル基（より好ましくはジフェニルメチル基）を挙げることができる。ここでアリール基またはアラルキル基の置換基としてはハロゲン原子、ＣＦ３、ベンゾイル基、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、置換基を有しないフェニル基、またはそれらの塩を挙げることができる。
【０２１２】
上記式において、Ｙ、ｍ、Ｒ16、Ｒ21およびＲ21’は前述の通りであるが、好ましくはｍが２、ＹがＮであって、Ｒ16が置換基を有するか無置換のアリール基、好ましくはフェニル基；または置換基を有するか無置換のアラルキル基、好ましくはジフェニルメチル基;Ｒ21およびＲ21’が同一または異なって、水素原子を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基またはそれらの塩を挙げることができる。好ましくはハロゲン原子である。
【０２１３】
上記式で示されるベンゼンカルボン酸、そのエステル、または上記カルボン酸の生物学的等価体（III-4）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる：
・ 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチルチオ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸（実施例９２）。
【０２１４】
(v) ベンゼンカルボン酸、そのエステル体または上記カルボン酸の生物学的等価体（III-5）
ベンゼンカルボン酸、そのエステル、または上記カルボン酸の生物学的等価体（III-5）として、好ましくは、下式で示される、式（III）中、Ｒ３が水素原子であって、Ｌが置換基を有するか無置換のシクロアルキレンである化合物を挙げることができる。
【０２１５】
【化４７】
2009040777.tif 000048
【０２１６】
（式中、Ｂはカルボキシ基、アルコキシカルボニル基、またはカルボン酸の生物学的等価基である１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、もしくは４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル基を意味する。Ｒ１、Ｒ２およびＡは前記の通り。ｑは１〜４の整数。）
なお、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。制限されないが、上記ベンゼン環のオルト位にＢが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれＲ１およびＲ２が配位していることが好ましい。
【０２１７】
ここでＲ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、置換基を有するか無置換のアリール基、および置換基を有するか無置換の複素環を挙げることができる。アルキル基として、好ましくは炭素数１乃至４のアルキル基、より好ましくはメチル基およびエチル基；アリール基として、好ましくはフェニル基；複素環として好ましくはピリジル基、より好ましくはピリジン-３−イル基およびピリジン-４−イル基；ならびにピラゾリル基、好ましくはピラゾール-４−イル基を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アルキル基で置換されたアミノ基、アリール基（好ましくはフェニル基）、モルホリノ基（好ましくはモルホリン−４−イル基）を挙げることができる。Ｒ１およびＲ２として好ましくは水素原子およびハロゲン原子である。
【０２１８】
またＡは、前記の通りであるが、好ましくは−ＣＯＲ10で示される基を挙げることができる。ここで、−ＣＯＲ10中のＲ10は、−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、または下式で示される基が好ましい。
【０２１９】
【化４８】
2009040777.tif 000049
【０２２０】
−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)として好ましくは、Ｒ14として水素原子；Ｒ15として置換基を有するか無置換のアリール基またはアラルキル基を有する基を挙げることができる。ここでアリール基として好ましくはフェニル基を、アラルキル基として好ましくはジフェニルアルキル基（より好ましくはジフェニルメチル基）を挙げることができる。ここでアリール基またはアラルキル基の置換基としてはハロゲン原子、ＣＦ３、ベンゾイル基、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、置換基を有しないフェニル基、またはそれらの塩を挙げることができる。
【０２２１】
上記式において、Ｙ、ｍ、Ｒ16、Ｒ21およびＲ21’は前述の通りであるが、好ましくはｍが２、Ｙが窒素原子であって、Ｒ16が置換基を有するか無置換のアリール基、好ましくはフェニル基；または置換基を有するか無置換のアラルキル基、好ましくはジフェニルメチル基;Ｒ21およびＲ21’が同一または異なって、水素原子を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基またはそれらの塩を挙げることができる。好ましくはハロゲン原子である。
【０２２２】
シクロアルキレンの置換基としては、炭素数１〜６、好ましくは１〜４の低級アルキル基を挙げることができる。
【０２２３】
上記式で示されるベンゼンカルボン酸、そのエステル、または上記カルボン酸の生物学的等価体（III-5）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる：
・ 2-((1S ＊,2S ＊)-2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-カルボニル)シクロヘキサンカルボキサミド)-5-クロロ安息香酸（実施例９４の脱塩体）
・ 2-((1S ＊,2R ＊)-2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-カルボニル)シクロヘキサンカルボキサミド)-5-クロロ安息香酸（実施例９５の脱塩体）
(vi) ベンゼンカルボン酸、そのエステル、または上記カルボン酸の生物学的等価体（III-6）
ベンゼンカルボン酸、そのエステル、または上記カルボン酸の生物学的等価体（III-6）として、好ましくは、下式で示される、式（III）中、Ｒ３が水素原子、およびｎが０である化合物を挙げることができる。
【０２２４】
【化４９】
2009040777.tif 000050
【０２２５】
（式中、Ｂはカルボキシ基、アルコキシカルボニル基、またはカルボン酸の生物学的等価基である１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、もしくは４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル基を意味する。Ｒ１、Ｒ２およびＡは前記の通り。）
なお、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。制限されないが、上記ベンゼン環のオルト位にＢが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれＲ１およびＲ２が配位していることが好ましい。
【０２２６】
ここでＲ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、置換基を有するか無置換のアリール基、および置換基を有するか無置換の複素環を挙げることができる。アルキル基として、好ましくは炭素数１乃至４のアルキル基、より好ましくはメチル基およびエチル基；アリール基として、好ましくはフェニル基；複素環として好ましくはピリジル基、より好ましくはピリジン-３−イル基およびピリジン-４−イル基；ならびにピラゾリル基、好ましくはピラゾール-４−イル基を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アルキル基で置換されたアミノ基、アリール基（好ましくはフェニル基）、モルホリノ基（好ましくはモルホリン−４−イル基）を挙げることができる。Ｒ１およびＲ２として好ましくは水素原子およびハロゲン原子である。
【０２２７】
またＡは、前記の通りであるが、好ましくは−ＣＯＲ10で示される基を挙げることができる。ここで、−ＣＯＲ10中のＲ10は、−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、または下式で示される基がより好ましい。
【０２２８】
【化５０】
2009040777.tif 000051
【０２２９】
−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)として好ましくは、Ｒ14として水素原子；Ｒ15として置換基を有するか無置換のアリール基またはアラルキル基を挙げることができる。ここでアリール基として好ましくはフェニル基を、アラルキル基として好ましくはジフェニルアルキル基（より好ましくはジフェニルメチル基）を挙げることができる。ここでアリール基またはアラルキル基の置換基としてはハロゲン原子、ＣＦ３、ベンゾイル基、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、置換基を有しないフェニル基、またはそれらの塩を挙げることができる。
【０２３０】
上記式において、Ｙ、ｍ、Ｒ16、Ｒ21およびＲ21’は前述の通りであるが、好ましくはｍが２、Ｙが窒素原子であって、Ｒ16が置換基を有するか無置換のアリール基、好ましくはフェニル基；または置換基を有するか無置換のアラルキル基、好ましくはジフェニルメチル基;Ｒ21およびＲ21’が同一または異なって、水素原子を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基またはその塩を挙げることができる。好ましくはハロゲン原子である。
【０２３１】
上記式で示されるベンゼンカルボン酸、そのエステル、または上記カルボン酸の生物学的等価体（III-6）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる：
・ 2-(2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソアセトアミド)-5-クロロ安息香酸（実施例７９）。
【０２３２】
本発明が対象とする化合物（Ｉ）がカルボン酸、そのエステル、または上記カルボン酸の生物学的等価体の場合、それぞれフリーの形態でもよく、塩の形態でもよい。
【０２３３】
ここで塩としては、通常、医薬上許容される塩、たとえば無機塩基または有機塩基との塩、または塩基性アミノ酸との塩などを挙げることができる。無機塩基としては、たとえば、ナトリウムやカリウム等のアルカリ金属；カルシウムやマグネシウム等のアルカリ土類金属；アルミニウムやアンモニウム等を挙げることができる。有機塩基としては、たとえば、エタノールアミン等の第一級アミン；ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等の第二級アミン；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、トリエタノールアミン等の第三級アミン等を挙げることができる。塩基性アミノ酸としては、たとえば、アルギニン、リジン、オルニチン等を挙げることができる。
【０２３４】
また、エステル残基としては、例えば直鎖状若しくは分枝鎖状の炭素数１〜６（Ｃ1-6）のアルキル基、Ｃ7-19のアラルキル基を挙げることができる。好ましくは炭素数１〜４を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基である。
【０２３５】
また、一般式（Ｉ）で示されるカルボン酸、およびその塩もしくはそのカルボン酸エステル、またはカルボン酸の生物学的等価体が溶媒和物（例えば水和物、アルコール和物）を形成する場合には、これらの溶媒和物もすべて本発明に含まれる。さらに、生体内において代謝されて上記一般式（Ｉ）で示されるカルボン酸またはその生物学的等価体、およびその薬理学的に許容される塩に変換される化合物（いわゆるプロドラッグ）もすべて本発明に含まれる。
【０２３６】
（２）本発明の化合物の製造方法
以下に本発明の一般式（Ｉ）で示される芳香族または複素環のカルボン酸、そのエステル、またはその生物学的等価体、ならびにそれらの塩の製造方法を具体的に説明する。
【０２３７】
ただし、これらの製造方法に限定されるものでないことは勿論である。また、化合物を構築するに際し、構築順序は以下に説明するものに限定されず、当業界の慣用に従って、適宜工程を入れ替えて行うこともできる。また、各工程において反応官能基がある場合は、特に説明はなくとも、適宜保護、脱保護を行うことができる。さらに、反応の進行を促進するために、例示した試薬以外の試薬を適宜使用することができる。
【０２３８】
図１、図２および図３に、本発明の化合物（Ｉ）の製造工程を示す。
なお、図１において、Ｒ17およびＲ18で示されるアルキル基は、好ましくは炭素数１〜４の直鎖または分岐状のアルキル基、より好ましくはメチル基およびエチル基であり；アリール基は好ましくはフェニル基であり；アラルキル基は好ましくはジフェニルアルキル基、より好ましくはジフェニルメチル基である。
【０２３９】
（2-1）製造法１（図１参照）
化合物（１）と化合物（２）とを縮合することにより、本発明の芳香族または複素環カルボン酸のエステル体に相当する化合物（４a）を製造することができる。
【０２４０】
本縮合反応は、化合物（１）と化合物（２）とをそれ自体公知の縮合剤の存在下に反応させるか、または化合物（２）を反応性誘導体に導いた後、化合物（１）と反応させることにより行なうことができる。
【０２４１】
かかる縮合剤としては、例えばそれ自体公知のもの、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、水溶性カルボジイミド（WSC）[例えば1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩など]、カルボニルジイミダゾール（CDI）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PyBOP）などがあげられ、N-ヒドロキシコハク酸イミド（HOSu）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT）などを挙げることができる。
【０２４２】
また、化合物（２）の反応性誘導体としては、例えば酸クロリド（例：クロリド、ブロミドなど）、活性エステル（例：p-ニトロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、N-ヒドロキシコハク酸イミドとのエステル、１-ヒドロキシベンゾトリアゾールとのエステルなど）、イミダゾリド、混合酸無水物（例：メトキシ蟻酸、エトキシ蟻酸、プロポキシ蟻酸、ブトキシ蟻酸、イソブトキシ蟻酸、tert-ブトキシ蟻酸、フェノキシ蟻酸、2,2-ジメチルプロピオン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸との混合酸無水物など）が挙げられる。これらの反応性誘導体は、反応系内で生成させた後あるいは生成させながら化合物（１）と反応させてもよいし、またこれらを反応系内から単離して化合物（１）と反応させてもよい。
【０２４３】
化合物（１）と（２）の反応性誘導体との反応は、通常、溶媒中で、必要により適宜塩基の共存下で行われる。溶媒としては、通常不活性な有機溶媒が用いられるが、場合により水を溶媒として用いることもでき、あるいはこれらの混合物を用いることもできる。用いる有機溶媒としては、例えばハロゲン化アルキル類（例：塩化メチレン、クロロホルム等）、芳香族炭化水素類（例：ベンゼン、トルエン、キシレン、アニソール等）、エーテル類（例：ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルイソブチルエーテル、メチルシクロペンチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン等）、エステル類（例：酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N-ジメチルアセトアミド（DMA）、N-メチルピペリドン、ジメチルスルホキシド等があげられる。用いられうる塩基としては、無機塩基（例：炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、及び有機塩基（例：ピリジン、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、N-メチルピペリジン等）があげられる。反応温度は、用いる縮合剤、あるいは化合物（２）の反応性誘導体の種類によっても異なるが、通常約−30℃〜約120℃、好ましくは約−10℃〜約100℃の範囲である。縮合剤および塩基の使用量は、通常化合物（２）1モルに対して約１〜約５当量、好ましくは約１〜約３当量である。化合物（２）を反応性誘導体の形で使用する場合、その使用量は化合物（１）1モルに対して、約１〜約５当量、好ましくは約１〜約２当量である。
【０２４４】
エステル結合Ｒ17の切断
斯くして調製されるエステル体（４a）は、エステル結合Ｒ17を切断することにより、遊離したカルボン酸の形態を有する本発明の化合物（Ｉa）に調製することができる。本反応はＲ17の種類によりその切断条件は異なるが、Ｒ17がt-ブチル基の場合は、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフロロ酢酸などの酸が好適に用いられる。この場合、反応は通常不活性な溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、THF、酢酸エチル、ジクロルメタン、クロロホルム等）中、約０℃〜約６０℃で行なうことができる。また用いる酸の使用量は、酸の種類によっても異なるが通常、化合物（４a）１モルに対し約１〜約１０当量である。また酸としてトリフロロ酢酸を用いる場合はこれを溶媒として兼用してもよい。
【０２４５】
Ｒ17がアルキル基、アリール基またはアラルキル基の場合は、アルカリによる加水分解反応を用いることができる。この場合、使用するアルカリとしては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムなどが、溶媒としてはメタノール、エタノール、ジオキサン、THF、あるいはこれらの混合物などを適宜使用することができる。アルカリの使用量は通常（４a）１モルに対し約１〜約３当量、反応温度は約０℃〜約８０℃である。アルカリ加水分解ではまず用いたアルカリの塩が生成するので、かかる塩として単離することも、あるいは適宜の酸（例、酢酸、塩酸、硫酸等）で中和することにより遊離のカルボン酸として単離することもできる。また、いったん遊離のカルボン酸を単離した後、これをアルカリで処理することによりアルカリ塩に変換することもできる。さらには、本発明の化合物（Ｉa）が分子内に塩基性窒素官能基を有するものである場合は、当量または過剰量の酸で処理することにより、化合物（Ｉa）の酸塩として単離することもできる。
【０２４６】
Ｒ17がアラルキル基（例えば、ベンジル基）である場合、上記方法のほか、それ自体公知の方法により、パラジウム炭素、パラジウム黒などの触媒の存在下水素ガスを用いて接触還元することによって、化合物（４a）を遊離カルボン酸に導くことができる。
【０２４７】
また化合物（４a）中、Ａ基がエステル結合を有する官能基である場合、Ｒ17のエステル結合と同時に切断することも、あるいは反応条件を変えることにより選択的に一方のみを切断することもできる。また、化合物（４a）中のＡ基が、置換基を有していてもよい3-カルボキシ-2-エチニル基を有する基である場合は、当該カルボキシル基を脱炭酸して水素原子に変換することもできる。本脱炭酸反応は、例えばt-ブチル基を切断する反応条件で行うことができ、t-ブチル基を切断後さらに反応を続けることによっても行うことができる。
【０２４８】
（2-2）製造法２（図１参照）
また上記製造法１における化合物（２）の代わりに、化合物（１）とジカルボン酸（３）またはその反応性誘導体を、上記と同様にして反応させることにより、１分子の化合物（３）と２分子の化合物（１）とが反応した化合物、すなわちＡ基が下式：
【０２４９】
【化５１】
2009040777.tif 000052
【０２５０】
で表される対称型化合物である化合物（４b）を製造することができる。この場合、化合物（３）の反応性誘導体としては、ジクロリドが好ましく、その使用量は化合物（１）１モルに対し約0.5〜約2当量、好ましくは約0.5〜約0.7当量である。斯くして調製されるエステル体（４b）は、製造法１で説明した方法に従って、エステル結合Ｒ17を切断することができ、これにより遊離したカルボン酸の形態を有する本発明の化合物（Ｉb）（式中：Ａ基は上記式で示す基である）に調製することができる。
【０２５１】
（2-3）製造法３（図１参照）
製造法２におけるジカルボン酸（３）の反応性誘導体として、ジカルボン酸の分子内無水物（５）を用いることによって、エステル−カルボン酸（６a）を容易に製造することができる。
【０２５２】
化合物（１）と化合物（５）との反応は、通常溶媒中、約30℃〜約100℃、好ましくは約50℃〜約80℃で行なうことができる。溶媒としては、反応に不活性なものであればいかなるものでもよく、例えば炭化水素類（例：ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロルメタン、クロロホルム等）、芳香族炭化水素類（例：ベンゼン、トルエン、キシレン、アニソール等）、エーテル類（例：エチルエーテル、イソプロピルエーテル等）、エステル類（例：酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等）、ジオキサン、テトラヒドロフラン（THF）、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルアセトアミド（DMA）等が用いられる。化合物（５）の使用量は、化合物（１）に対し約１〜２当量、好ましくは約１〜約１.５当量である。
【０２５３】
本反応は必要により塩基の存在下で行なってもよく、例えば化合物（１）１モルに対し約１〜約３当量、好ましくは約１〜約２当量のピリジン、ピコリン、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリン等を用いることができる。
【０２５４】
次いで、得られたエステル−カルボン酸（６a）またはその反応性誘導体を、Ｒ10Ｈ（Ｒ10は、前述の通り）で示される化合物（７）と反応させることによって、Ａが−ＣＯＲ10で表される化合物（４c）を合成することができる。ここで使用されるＲ10Ｈ（７）は、アミン化合物であり、これを化合物（６a）またはその反応性誘導体と反応させることにより、容易にＡ基として−ＣＯＲ10基を有する化合物（４c）に導くことができる。この反応は、製造法１に示した化合物（１）と化合物（２）との反応と同様またはこれに準じる方法で行なうことができる。
【０２５５】
斯くして調製されるエステル体（４c）は、製造法１で説明した方法に従って、エステル結合Ｒ17を切断することができ、こうすることで遊離したカルボン酸の形態を有する本発明の化合物（Ｉc）（式中：Ａ基は−ＣＯＲ10である）に調製することができる。
【０２５６】
（2-4）製造法４（図１参照）
上記製造法３で製造した化合物（６a）は、化合物（１）とエステル−カルボン酸（８）（式中、ｎ＝１）またはその反応性誘導体を反応させ、生成したジエステル化合物（９）の一方のエステル結合のみを選択的に切断することによっても調製することができる。またエステル−カルボン酸（８）としてｎ＝０である化合物を使用することによって、ｎ＝０である化合物（６b）を製造することができる。化合物（１）と化合物（８）との反応は、製造法１で説明した化合物（１）と化合物（２）との反応と同様にして行なうことができる。なお、Ｒ17とＲ18としては、Ｒ18が選択的に切断し易くなるような組み合わせを選ぶことが好ましく、例えばa）Ｒ17=t-ブチル、ベンジル等と、Ｒ18=メチル、エチル、プロピル等のアルキル基との組み合わせ、またはb）Ｒ17=メチル、エチル、プロピル等のアルキル基と、Ｒ18= t-ブチル、ベンジル等の組み合わせを挙げることができる。Ｒ18エステルの選択切断方法はその種類によって異なるが、化合物（４a）のエステル切断方法と同様の方法またはこれに準じる方法で行なうことができる。
【０２５７】
次いで、得られたエステル−カルボン酸（６a）、（６b）またはそれらの反応性誘導体を、製造法３と同様に化合物（７）と反応させることによって、Ａが−ＣＯＲ10で表される化合物（４c）または（４d）を合成することができる。また製造法３と同様にして、調製されたエステル体（４c）または（４d）のエステル結合Ｒ17を切断することで遊離したカルボン酸の形態を有する本発明の化合物（Ｉc）または（Ｉd）（式中：Ａ基は−ＣＯＲ10である）に調製することができる。
【０２５８】
（2-5）製造法５（図１参照）
化合物（１）と化合物（１０）を反応させて化合物（１１）とし、次いでアミノ基の保護基（Ｐと標記）を脱離してアミン（1２）を製造した後、化合物（1２）にスルホニルクロリド（1３）またはイソシアネート（1４）を反応させることによって、それぞれ化合物（４e）または（４f）を製造することができる。
【０２５９】
ここで化合物（１）と化合物（１０）との反応は、製造法1における化合物（１）と化合物（２）との反応と同様にして行なうことができ、斯くして容易に化合物（１１）を製造することができる。また化合物（１１）の脱保護反応は、用いる保護基の種類によっても異なるが、ペプチド化学で通常用いられる脱保護剤を用いるのが好ましく、その脱保護反応も公知の脱保護条件を用いることにより容易に行なうことができる。ここでアミノ基の保護基の代表的なものとしては、例えばベンジルオキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基を挙げることができる。
【０２６０】
このようにして得られた化合物（１２）に、スルホニルクロリド体（１３）を反応させることによりＡが−N(R11)-SO2-R12で示される基である化合物（４e）が、またイソシアネート体（１４）を反応させることによりＡが−N(R11)-CONH-R12で示される基である化合物（４f）を合成することができる。
【０２６１】
化合物（１２）と化合物（１３）との反応は、通常、溶媒中必要により適宜塩基の共存下で行われる。ここで、溶媒としては通常不活性な有機溶媒を挙げることができ、例えばハロゲン化アルキル類（例：塩化メチレン、クロロホルム等）、芳香族炭化水素類（例：ベンゼン、トルエン、キシレン、アニソール等）、エーテル類（例：ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルイソブチルエーテル、メチルシクロペンチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン等）、エステル類（例：酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N-ジメチルアセトアミド（DMA）、N-メチルピペリドン、ジメチルスルホキシド等を例示することができる。用いられうる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、N-メチルピペリジン等があげられる。反応温度は、通常約−30℃〜約100℃、好ましくは約−10℃〜約80℃の範囲である。縮合剤および塩基の使用量は、通常、化合物（１２）1モルに対し約1〜約２当量、好ましくは約1〜約1.５当量である。
【０２６２】
化合物（１２）と化合物（１４）との反応は、通常不活性な有機溶媒、例えばハロゲン化アルキル類（例：塩化メチレン、クロロホルム等）、芳香族炭化水素類（例：ベンゼン、トルエン、キシレン、アニソール等）、エーテル類（例：ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルイソブチルエーテル、メチルシクロペンチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン等）、エステル類（例：酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N-ジメチルアセトアミド（DMA）、N-メチルピペリドン、ジメチルスルホキシド、ピリジン等中で行なわれる。反応温度は、通常、約−10℃〜約100℃、好ましくは約0℃〜約80℃の範囲である。また反応に用いられる化合物（１４）の使用量は、化合物（１２）1モルに対して、約１〜約２当量、好ましくは約１.２〜１.５当量である。
【０２６３】
次いで斯くして得られるＡが−N(R11)-SO2-R12で示される基である化合物（４e）または−N(R11)-CONH-R12で示される基である化合物（４f）を、それぞれ製造法1で説明した方法と同様にエステル結合を切断することにより、Ａが−N(R11)-SO2-R12で示される基で示される化合物（Ｉe）またはＡが−N(R11)-CONH-R12で示される化合物（Ｉf）をそれぞれ製造することができる。
【０２６４】
（2-6）製造法６（図１参照）
製造法１において、化合物（１）と、Ａが下式で示される化合物（２）、
【０２６５】
【化５２】
2009040777.tif 000053
【０２６６】
すなわち下式で表される化合物またはその反応性誘導体（１５）
【０２６７】
【化５３】
2009040777.tif 000054
【０２６８】
とを反応させて、一般式
【０２６９】
【化５４】
2009040777.tif 000055
【０２７０】
で表される化合物（４g）を合成する。
【０２７１】
次いで（置換）フタリル基に影響しない方法、すなわちアルカリ以外の方法を用いてＲ17エステル結合のみを選択的に切断することにより、一般式
【０２７２】
【化５５】
2009040777.tif 000056
【０２７３】
で表される本発明の化合物（Ｉg）を合成することができる。
【０２７４】
なお、化合物（４g）のフタリル基に影響することなくＲ17エステル結合を切断するためには、選択的に切断できるようなＲ17を選択することが望ましい。例えばＲ17がt-ブチル基である化合物（１）を出発原料として用いて調製した化合物（４g）を、酸を用いて、例えば前述した方法と同様にして遊離カルボン酸化合物（Ｉg）に導くことができる。またＲ17がベンジル基の場合は、例えばPd触媒を用いる接触還元法を用いてＲ17を選択的に切断して（Ｉg）とすることもできる。
【０２７５】
（2-7）製造法７（図１および下式参照）
【０２７６】
【化５６】
2009040777.tif 000057
【０２７７】
上記式に示すように、製造法６において得られる化合物（４g）を、アルカリ処理することで、フタリル基が部分的に加水分解されてエステルカルボン酸（４h）が生成され（工程(k)）、また生成されたエステルカルボン酸（４h）のＲ17エステル結合が加水分解されて（工程(x)）、化合物（Ｉh）が生成する。
【０２７８】
当該化合物（Ｉh）は、ｎが１、Ａが−Ｎ(R11)−ＣＯＲ12〔式中、Ｒ11は水素原子、Ｒ12は（置換）o-カルボキシフェニル基〕である化合物（Ｉ）に相当する。
【０２７９】
なお、化合物（１）と化合物（１５）またはその反応性誘導体との反応は、例えば製造法1における化合物（１）と化合物（２）またはその反応性誘導体との反応と同様にして行なうことができる。
【０２８０】
（2-8）製造法８（下式参照参照）
図１における化合物（４a）〜（４h）のうち、Ｒ2がハロゲン原子（Ｗ）である化合物（４’）は、当該ハロゲン原子をハロゲン以外の官能基Ｒ2”’に容易に置換することができ、斯くしてＲ2がハロゲン以外の官能基Ｒ2”’である化合物（４”）が生成される。
【０２８１】
【化５７】
2009040777.tif 000058
【０２８２】
[式中R2’’’はアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルケニルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、アラルキルオキシ基、複素環基、複素環−アルキル基、複素環−アルキルオキシ基を、Ｗはハロゲン原子を、Zは−B(OR20)OR20で示される基（R20は水素原子、またはアルキル基を示す。また、R20がアルキル基である場合、両者が結合して環を形成していてもよい）、または−ZnＷで示される基（Ｗはハロゲン原子を示す）、それぞれ示す]
なお、化合物（４’）には、化合物（４a）〜（４h）中、Ｒ2がハロゲン原子であるそれぞれの化合物（４a’）〜（４h’）が含まれる。また化合物（４”）には、化合物（４a）〜（４h）中、Ｒ2がハロゲン原子以外のＲ2”’基であるそれぞれの化合物（４a”）〜（４h”）が含まれる。
【０２８３】
本方法では、化合物（４’）とＲ2’”-Ｚで表される化合物（１６）とを必要により触媒の存在下に反応させる。反応条件はハロゲン原子の種類、Ｒ2’”の種類、Ｚの種類などにより異なるが、Z＝−B(OR20)OR20、すなわちホウ酸または（環状）ホウ酸エステル残基である化合物（１６）を用いる場合は、触媒としては例えばパラジウム触媒（例：テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、酢酸パラジウム等）を用いるのが好ましく、Ｗで示されるハロゲン原子としては塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が好ましく、特に臭素原子及びヨウ素原子が好ましい。本反応は、通常、溶媒（例：DMF, 1,4-ジオキサン、トルエン、THF等）中必要により塩基（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム等）の存在下に行なわれる。また反応温度は約20℃〜約120℃、好ましくは約30℃〜約100℃である。化合物（１６）の使用量は、化合物（４’）1モルに対して約1〜約5当量、好ましくは約1.5〜約2当量であり、触媒の使用量は、化合物（４’）1モルに対して約0.05〜約0.5当量、好ましくは約0.1〜約0.2当量である。
【０２８４】
また化合物（１６）として、Ｒ2’”-ZnWで表されるいわゆる亜鉛試薬を用いる場合、同様にパラジウム触媒（例：テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、酢酸パラジウム）を用いるのが好ましく、亜鉛試薬（１６）の使用量は、化合物（４’）1モルに対して約1〜約3当量、好ましくは約1.5〜約2当量である。
【０２８５】
化合物（１６）としてＲ10＝Ｒ14Ｒ15Ｎ（Ｒ14とＲ15が結合されている環状アミンでもよく、環内に酸素原子などのヘテロ原子を含んでもよい）で表わされる化合物（７)を用いる場合、同様にパラジウム触媒（例：テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、酢酸パラジウム）を用いるのが好ましく、当該環状アミン（１６）の使用量は、化合物（４’）1モルに対し約1〜約3当量、好ましくは約1.5〜約2当量である。
【０２８６】
（2-9）製造法９a（図２参照）および製造法９b（図３参照）
化合物（１７）と化合物（５）との反応は、製造法３に示す化合物（１）と化合物（５）との反応と同様に、またはこれに準じる方法で行なうことができ、図２に示す式中、ｎが１であるシアノカルボン酸（１８）を製造することができる。また、図２に示す式中、ｎが０であるシアノカルボン酸（１８）は、製造法４に示すエステルカルボン酸(６ｂ）を製造する方法（Step(e)、Serp(f)）と同様に、またはこれに準じる方法によって製造することができる。
【０２８７】
次いで、得られたシアノカルボン酸（１８）またはその反応性誘導体を、Ｒ10Ｈ（Ｒ10は、前述の通り）で示される化合物（７）と反応させることによって、Ａ=−ＣＯＲ10で表されるニトリル化合物（１９）を合成することができる。この反応は、製造法１に示した化合物（１）と化合物（２）との反応と同様に、またはこれに準じる方法で行なうことができる。斯くして調製されるニトリル化合物（１９）にアジ化物を反応させることによって、カルボン酸化合物（Ｉc）または（Ｉd）の生物学的等価体である、テトラゾール化合物（２０）（Ｂ基として１Ｈ−テトラゾール−５−イル基を有する化合物）を製造することができる。
【０２８８】
化合物（１９）とアジ化物（アジ化ナトリウム、トリメチルシリルアジドなど）との反応は、通常、溶媒（クロロホルム、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、THF、ジオキサン、酢酸エチルメチルエチルケトン、アセトニトリル、DMF、DMA、DMSO、エタノール、水、またはこれらの混合液）中、好ましくは、スズ化合物（n−トリブチルチンクロリド、ジ−n−ブチルチンオキシドなど）やルイス酸（臭化亜鉛、ヨウ化銅など）の存在下で行われる。反応温度は、通常約20℃〜約120℃、好ましくは約50℃〜約100℃の範囲である。アジ化合物の使用量は、通常、化合物（１９）1モルに対し約1〜約10当量、好ましくは約1〜約5当量である。スズ化合物の使用量は通常、化合物（１９）1モルに対し約0.1〜約5当量、好ましくは約0.1〜約1.5当量である。ルイス酸の使用量は通常、化合物（１９）1モルに対し約0.1〜約5当量、好ましくは約0.1〜約1.5当量である（以上、製造法９ａ）。
【０２８９】
なお、一般式（Ｉa）で示されるカルボン酸の生物学的等価体であるテトラゾール化合物（２６）は、図３に示すように、まず、化合物（１７）と化合物（２）とを縮合させてニトリル化合物（２５）を生成し、次いで生成したニトリル化合物（２５）をアジ化物と反応させて製造することができる（製造法９ｂ）。
【０２９０】
（2-10）製造法１０ａ（図２参照）および製造法１０ｂ（図３参照）
上記製造法９で製造した化合物（１９）は、塩酸ヒドロキシルアミンと反応させることによりアミドオキシム化合物（２１）となる。当該アミドオキシム化合物（２１）から、カルボン酸（Ｉc）または（Ｉd）の生物的等価体である１，２，４−オキサジアゾール−５−オン化合物（２２）を製造することができる。
【０２９１】
化合物（１９）と塩酸ヒドキシルアミンとの反応は、通常、溶媒(クロロホルム、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、THF、ジオキサン、酢酸エチル、メチルエチルケトン、アセトニトリル、DMF、DMA、DMSO、エタノール、水、またはこれらの混合液)中、好ましくは塩基（ピリジン、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、N-メチルピペリジン、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等）の共存下で行われる。反応温度は、通常約−30℃〜約120℃、好ましくは約20℃〜約100℃の範囲である。塩酸ヒドキシルアミンおよび塩基の使用量は、通常、化合物（１９）1モルに対し約1〜約２当量、好ましくは約1〜約1.５当量である。
【０２９２】
化合物（２２）の製造は、アミドオキシム化合物（２１）に溶媒（クロロホルム、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、THF、ジオキサン、酢酸エチル、メチルエチルケトン、アセトニトリル、DMF、DMA、DMSO、エタノール、またはこれらの混合液）中、クロロ炭酸モノエステル（クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソプロピル、クロロ炭酸ブチル、クロロ炭酸イソブチル、クロロ炭酸フェニル、クロロ炭酸２−エチルヘキシルなど）を、好ましくは塩基（トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、DBU、DBN、水素化ナトリウム等）の存在下に反応させ、適宜後処理を行った後に加熱することで環化を行うことにより行うことができる。または、アミドオキシム化合物（２１）に溶媒（クロロホルム、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、THF、ジオキサン、酢酸エチル、メチルエチルケトン、アセトニトリル、DMF、DMA、DMSO、エタノール等）中、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を、好ましくは塩基（トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ[４．３．０]ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、水素化ナトリウム等）の存在下に反応させることにより行うことができる。
【０２９３】
なお、化合物（２１）とクロロ炭酸モノエステルとの反応温度は、通常約−30℃〜約100℃、好ましくは約-10℃〜約50℃の範囲であり、環化反応においての反応温度は、通常約40℃〜約180℃、好ましくは約80℃〜約150℃の範囲である。化合物（２１）とＣＤＩとの反応温度は、通常約20℃〜約100℃、好ましくは約40℃〜約100℃の範囲である。クロロ炭酸モノエステル、ＣＤＩおよび塩基の使用量は、通常、化合物（２１）1モルに対し約1〜約２当量、好ましくは約1〜約1.５当量である。
【０２９４】
斯くして、カルボン酸（Ｉｃ）または（Ｉd）の生物学的等価体である、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１,２,４,−オキサジアゾール−３−イル基を有する化合物（２２）を製造することができる（以上、製法法１０ａ）。
【０２９５】
なお、一般式（Ｉa）で示されるカルボン酸の生物学的等価体である１，２，４−オキサジアゾール−５−オン化合物（２８）は、図３に示すように、上記製造法９ｂで製造した化合物（２５）と塩酸ヒドロキシルアミンを反応させて、アミドオキシム化合物（２７）を生成し、次いで生成したアミドオキシム化合物（２７）を活性カルボニル化合物と反応させることによって製造することができる（製造法１０ｂ）。
【０２９６】
（2-11）製造法１１ａ（図２参照）および製造法１１ｂ（図３参照）
さらに、製造法１０と同様にしてアミドオキシム化合物（２１）を製造し、当該アミドオキシム化合物（２１）から、カルボン酸（Ｉc）または（Ｉd）の生物的等価体である１，２，４−オキサジアゾール−５−チオン化合物（２３）を製造することができる。
【０２９７】
具体的には、化合物（２１）に、溶媒（クロロホルム、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、THF、ジオキサン、酢酸エチル、メチルエチルケトン、アセトニトリル、DMF、DMA、DMSO、エタノール、またはこれらの混合液）中、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（ＴＣＤＩ）を、好ましくは塩基（トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、水素化ナトリウム等）の存在下で反応させる。斯くしてカルボン酸（Ｉc）または（Ｉd）の生物学的等価体である４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基を有する化合物（２３）を製造することができる。反応温度は、通常約−30℃〜約100℃、好ましくは約-10℃〜約50℃の範囲である。ＴＣＤＩ及び塩基の使用量は、通常、化合物（２１）1モルに対し約1〜約１０当量、好ましくは約1〜約1.５当量である（以上、製造法１１ａ）。
【０２９８】
なお、一般式（Ｉa）で示されるカルボン酸の生物学的等価体である１，２，４−オキサジアゾール−５−チオン化合物（２９）は、図３に示すように、上記製造法１０ｂで得られる化合物（２７）を１，１’−チオカルボニルジイミダゾールと反応させることによって製造することができる（製造法１１ｂ）。
【０２９９】
（2-12）製造法１２ａ（図２参照）および製造法１３ｂ（図３参照）
さらに、製造法１０と同様にしてアミドオキシム化合物（２１）を製造し、当該アミドオキシム化合物（２１）から、カルボン酸（Ｉc）または（Ｉd）の生物的等価体である１，２，４−チアジアゾール−５−オン化合物（２４）を製造することができる。
【０３００】
具体的には、化合物（２１）に、溶媒中（クロロホルム、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、THF、ジオキサン、酢酸エチル、メチルエチルケトン、アセトニトリル、DMF、DMA、DMSO、メタノール、エタノール、またはこれらの混合液）中、ＴＣＤＩを反応させ、適宜後処理を行った後に溶媒中で三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体またはシリカゲルの存在下で反応させる。斯くして、カルボン酸（Ｉc）または（Ｉd）の生物学的等価体である４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４,−チアジアゾール−３−イル基を有する化合物（２４）を製造することができる。反応温度は、通常約−30℃〜約100℃、好ましくは約-10℃〜約50℃の範囲である。ＴＣＤＩの使用量は、通常、化合物（２２）1モルに対し約1〜約３当量、好ましくは約1〜約1.５当量、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体の使用量は、通常、化合物（２１）1モルに対し約1〜約１０当量、好ましくは約３〜約６当量、シリカゲルの使用量は、通常、化合物（２１）の重量に対し約１〜約５０倍量、好ましくは約５〜約２０倍量である（以上、製造法１２ａ）。
【０３０１】
なお、一般式（Ｉa）で示されるカルボン酸の生物学的等価体である１，２，４−チアジアゾール−５−オン化合物（３０）は、図３に示すように、上記製造法１０ｂで得られる化合物（２７）を塩基の非存在下に１，１’−チオカルボニルジイミダゾールと反応させ，次いで酸と反応させることによって製造することができる（製造法１２ｂ）。
【０３０２】
なお、一般式（Ｉ）において、ｎが１で、Ｌがアルキレン-ＳＯ-アルキレンであるスルホキシド化合物（III-4-2）は、ｎが１で、Ｌ基がアルキレンチオアルキレンである化合物（III-4-1）を酸化することによって製造することができる。
【０３０３】
【化５８】
2009040777.tif 000059
【０３０４】
また、一般式（Ｉ）において、ｎが１で、Ｌがアルキレン-ＳＯ２-アルキレンである化合物スルホン（III-4-3）は、nが１、Ｌ基がアルキレンチオアルキレンである化合物（III-4-1）またはその酸化物である（III-4-2）を酸化することによって製造することができる。
【０３０５】
【化５９】
2009040777.tif 000060
【０３０６】
ここで用いられる酸化剤としては、例えば過酸化水素、過酢酸、メタ-クロロ過安息香酸などがあげられる。酸化剤の使用量は、通常、化合物（III-4-1）1モルに対し約0.5〜約2当量、好ましくは約0.8〜約1.2当量である。
【０３０７】
溶媒としては、反応に不活性なものであればいかなるものでもよく、例えば炭化水素類（例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロルメタン、クロロホルム等）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、アニソール等）、エーテル類（例えば、エチルエーテル、イソプロピルエーテル等）、エステル類（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等）、ケトン類（例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、ジオキサン、テトラヒドロフラン（THF）、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルアセトアミド（DMA）、酢酸、エタノール、水、またはこれらの混合液等が用いられる。反応温度は、通常約−30℃〜約80℃、好ましくは約-20℃〜約40℃の範囲である。
【０３０８】
また、酸化剤とチタンなどの遷移金属および不斉配位子との組み合わせにより、片方の光学異性体を優先的に得る反応や、光学分割剤の使用により光学活性なスルホキシド化合物（III-4-2）を製造することもできる。遷移金属としてはオルトチタン酸テトライソプロピルなど、不斉配位子としては酒石酸ジエチルエステルなど、光学分割剤としては10-カンファースルホン酸、1-フェニルエチルアミンなどがあげられ、反応溶媒としては、反応に不活性なものであればいかなるものでもよく、例えば炭化水素類（例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロルメタン、クロロホルム等）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、アニソール等）、エーテル類（例えば、エチルエーテル、イソプロピルエーテル等）、エステル類（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等）、ケトン類（例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、ジオキサン、テトラヒドロフラン（THF）、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルアセトアミド（DMA）、酢酸、エタノール、水、またはこれらの混合液等が用いられる。反応温度は、通常約−40℃〜約80℃、好ましくは約-20℃〜約40℃の範囲である。酸化剤の使用量は、通常、化合物（III-4-1）1モルに対し約0.5〜約2当量、好ましくは約0.8〜約1.2当量である。遷移金属および不斉配位子の使用量は、化合物（III-4-1）1モルに対し約0.1〜約3当量、好ましくは約0.5〜約2当量である。光学分割剤の使用量はスルホキシド化合物（III-4-2）1モルに対し約0.5〜約2当量、好ましくは約0.8〜約1.2当量である。
【０３０９】
スルホン化合物（IIII-4-3）を製造するために用いる酸化剤としては、例えば過酸化水素、過酢酸、メタ-クロロ過安息香酸などがあげられ、溶媒としては、反応に不活性なものであればいかなるものでもよく、例えば炭化水素類（例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロルメタン、クロロホルム等）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、アニソール等）、エーテル類（例えば、エチルエーテル、イソプロピルエーテル等）、エステル類（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等）、ケトン類（例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、ジオキサン、テトラヒドロフラン（THF）、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルアセトアミド（DMA）、酢酸、エタノール、水、またはこれらの混合液等が用いられる。反応温度は、通常約0℃〜約100℃、好ましくは約20℃〜約50℃の範囲である。酸化剤の使用量は、通常、化合物（III-4-1）1モルに対し約2〜約20当量、好ましくは約3〜約10当量であり、スルホキシド化合物（III-4-2）1モルに対し約1〜約10当量、好ましくは約2〜約5当量である。
【０３１０】
また、基質として化合物（III-4-1）の代わりに合成中間体（２）、（３）、（４ａ）、（４ｂ）、（４ｃ）、（４ｅ）、（４ｆ）、（４ｇ）、（４ｈ）（４’）、（４’’）、（５）、（６ａ）、（８）、（９）、（１５）、（１８）、（１９）、または（２５）をまず酸化し、次いで縮合反応などを行ってもよく、この場合の酸化反応も上記と同様に行うことができ、対応する目的化合物であるスルホキシド化合物（III-4-2）またはスルホン化合物（III-4-3）を得ることもできる。
【０３１１】
（３）ＰＡＩ−１阻害剤
本発明は、また前述する化合物（Ｉ）のＰＡＩ−１阻害剤としての用途を提供する。すなわち、本発明は、前述する化合物（Ｉ）を有効成分とするＰＡＩ−１阻害剤を提供する。言い換えれば、本発明のＰＡＩ−１阻害剤は、前述する化合物（Ｉ）を有効成分として含有するものである。
【０３１２】
化合物（Ｉ）のＰＡＩ−１阻害活性は、インビトロアッセイ系で評価することができる。かかるインビトロアッセイ系としては、たとえば、化合物（Ｉ）の存在下で、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔ−ＰＡ）に対するＰＡＩ−１の活性変動を測定する方法を挙げることができる。なお、かかるＰＡＩ−１の活性変動は、基質に対するｔ−ＰＡの作用によって生じる反応生成物を指標とすることによって測定することができる。例えば、後述する試験例では、発色性基質（S-2288）に対するｔ−ＰＡの作用によって生じるｐ−ニトロアニリド（反応生成物）の量を指標として、ＰＡＩ−１の活性変動を測定するインビトロアッセイ系を例示している。反応生成物の生成量が少ないほど、ＰＡＩ−１阻害活性が高いと判断できる。
【０３１３】
また化合物（Ｉ）のＰＡＩ−１阻害活性は、化合物（Ｉ）の存在下で、ＰＡＩ−１とｔ−ＰＡとの複合体（PAI-1/t-PA複合体）の形成変動を、例えばウエスタンブロッティング法などで測定することによっても評価することができる。ここでPAI-1/t-PA複合体の形成量が少ないほど（PAI-1/t-PA複合体形成阻害）、ＰＡＩ−１阻害活性が高いと判断できる。
【０３１４】
化合物（Ｉ）は、ＰＡＩ−１の活性を阻害する作用を有する。中でも好ましくは実施例2、7-8、10、13-15、18、20-23、30-378、44-57および59に示す化合物、ならびにこれらと同等のＰＡＩ−１阻害活性を示す化合物；より好ましくは実施例7-8、10、13-15、21-23、31-34、38、44-56および59に示す化合物ならびにこれらと同等のＰＡＩ−１阻害活性を示す化合物；特に好ましくは実施例15、23、31-33、44-47、52、54、56および59に示す化合物ならびにこれらと同等のＰＡＩ−１阻害活性を示す化合物は、後述する試験例で示すように優れたＰＡＩ−１阻害作用を有している。当該作用により、プラスミンによるフィブリンの分解およびフィブリノーゲンの分解を高めることができ、生体の線溶系を促進すること、また生体の線溶系低下を改善することが可能である。
【０３１５】
また、組織線維化の原因の一つがＰＡＩ−１であることが明らかになっている。従って、化合物（Ｉ）によれば、そのＰＡＩ−１の活性を阻害する作用に基づいて、組織線維化ならびに組織線維化に関係する疾患を予防または改善することが可能である。
【０３１６】
本発明のＰＡＩ−１阻害剤は、かかる化合物（Ｉ）を有効成分とするものである。本発明のＰＡＩ−１阻害剤は、化合物（Ｉ）１００％からなるものであってもよいし、またそうでなくてもＰＡＩ−１阻害作用を発揮する有効量の化合物（Ｉ）を含有するものであればよい。制限されないが、ＰＡＩ−１阻害剤には、通常、化合物（Ｉ）が０．１〜９９重量％、好ましくは１〜８０重量％の範囲で含まれる。
【０３１７】
（３）医薬組成物
本発明は、前述するＰＡＩ−１阻害剤を有効成分として含有する医薬組成物を提供する。言い換えれば、本発明の医薬組成物は、前述する化合物（Ｉ）を有効成分として含有するものである。本発明の医薬組成物は、化合物（Ｉ）を有効量含むことによって、ＰＡＩ−１阻害作用を有しており、その結果、プラスミンによるフィブリンの分解およびフィブリノーゲンの分解を高めて、生体の線溶系を促進する作用、または生体の低下した線溶系を改善する作用を有する。
【０３１８】
このため、本発明の医薬組成物は線溶系の促進薬として用いることができる。具体的には、本発明の医薬組成物は、ＰＡＩ−１活性が発症に関わっている血栓性の疾患や病態、または線溶系低下を原因とする疾患や病態の予防または治療剤として有用である。かかる疾患または病態として、例えば、動脈における血栓症、静脈における血栓症、外科手術時の深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、糖尿病合併症としての血管障害，神経障害，網膜症もしくは腎症、または経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭窄等の血栓形成が関与する種々の疾患または病態を挙げることができる。なお、ここで動脈における血栓症としては、脳における血栓症（脳血栓症、脳塞栓症、一活性脳虚血発作）、心臓における血栓症(狭心症、心筋梗塞）、下肢における血栓症（下肢急性動脈血栓症）、および上腸管の血栓症（上腸管動脈血栓症）を挙げることができる。また、静脈における血栓症としては、四肢に起こる血栓症（深部静脈血栓症）、および凝固血が肺に飛び込んでおこる血栓症（肺塞栓症）を挙げることができる。
【０３１９】
また本発明の医薬組成物は、化合物（Ｉ）を有効量含むことによってＰＡＩ−１阻害作用を有しており、その結果、組織や器官の線維化を予防または改善する作用を有する。このため、本発明の医薬組成物は、ＰＡＩ−１活性に関連して生じる組織または器官の線維化に関係する疾患や病態の予防または治療剤として有用である。かかる疾患または病態として、例えば、肺線維症、心筋梗塞に伴う組織の線維化、腎症に伴う組織の線維化等を挙げることができる。
【０３２０】
本発明の医薬組成物は、通常、線溶系の促進（若しくは改善）または抗線維化に有効量の化合物（Ｉ）に加えて、薬学的に許容される担体または添加剤を配合して調製される。医薬組成物中の化合物（Ｉ）の配合量は、対象とする疾患や病態の種類や投与形態に応じて適宜選択されるが、通常、全身投与製剤の場合には、医薬組成物の全体重量（１００重量％）の０.００１〜５０重量％、特に０.０１〜１０重量％とすることができる。
【０３２１】
本発明の医薬組成物の投与方法として、経口投与、ならびに静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、経粘膜投与、経皮投与、および直腸内投与等の非経口投与を挙げることができる。好ましくは経口投与および静脈内投与であり、より好ましくは経口投与である。本発明の医薬組成物は、かかる投与方法に応じて、種々の形態の製剤（剤型）に調製することができる。以下に、各製剤（剤型）について説明するが、本発明において用いられる剤型はこれらに限定されるものではなく、医薬製剤分野において通常用いられる各種剤型を用いることができる。
【０３２２】
経口投与を行う場合の剤型として、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、錠剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤およびシロップ剤を挙げることができ、これらの中から適宜選択することができる。また、それらの製剤について徐放化、安定化、易崩壊化、難崩壊化、腸溶性化、易吸収化等の修飾を施すことができる。
【０３２３】
また、静脈内投与、筋肉内投与、または皮下投与を行う場合の剤型として、注射剤または点滴剤（用時調製の乾燥品を含む）等があり、適宜選択することができる。
【０３２４】
また、経粘膜投与、経皮投与、または直腸内投与を行う場合の剤型として、咀嚼剤、舌下剤、パッカル剤、トローチ剤、軟膏剤、貼布剤、液剤等があり、適応場所に応じて適宜選択するここができる。また、それらの製剤についても徐放化、安定化、易崩壊化、難崩壊化、易吸収化等の修飾を施すことができる。
【０３２５】
本発明の医薬組成物にはその剤形（経口投与または各種の非経口投与の剤形）に応じて、薬学的に許容される担体および添加剤を配合することができる。薬学的に許容される担体及び添加剤としては、溶剤、賦形剤、コーティング剤、基剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、溶解補助剤、懸濁化剤、粘稠剤、乳化剤、安定剤、緩衝剤、等張化剤、無痛化剤、保存剤、矯味剤、芳香剤、着色剤が挙げられる。以下に、医薬上許容される担体および添加剤の具体例を列挙するが、本発明はこれらに制限されるものではない。
【０３２６】
溶剤としては、精製水、滅菌精製水、注射用水、生理食塩液、ラッカセイ油、エタノール、グリセリン等を挙げることができる。賦形剤としては、デンプン類（例えばバレイショデンプン、コムギデンプン、トウモロコシデンプン）、乳糖、ブドウ糖、白糖、結晶セルロース、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、タルク、酸化チタン、トレハロース、キシリトール等を挙げることができる。
【０３２７】
結合剤としては、デンプンおよびその誘導体、セルロースおよびその誘導体（たとえばメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース）、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、トラガント、アラビアゴム等の天然高分子化合物、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等の合成高分子化合物、デキストリン、ヒドロキシプロピルスターチ等を挙げることができる。
【０３２８】
滑沢剤としては、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸およびその塩類（たとえばステアリン酸マグネシウム）、タルク、ワックス類、コムギデンブン、マクロゴール、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、シリコン油等を挙げることができる。
【０３２９】
崩壊剤としては、デンプンおよびその誘導体、寒天、ゼラチン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、セルロースおよびその誘導体、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースおよびその塩類ならびにその架橋体、低置換型ヒドロキシプロピルセルロース等を挙げることができる。
【０３３０】
溶解補助剤としては、シクロデキストリン、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等を挙げることができる。懸濁化剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリピニルピロリドン、アラビアゴム、トラガント、アルギン酸ナトリウム、モノステアリン酸アルミニウム、クエン酸、各種界面活性剤等を挙げることができる。
【０３３１】
粘稠剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリピニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、トラガント、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム等を挙げることができる。
【０３３２】
乳化剤は、アラビアゴム、コレステロール、トラガント、メチルセルロース、レシチン、各種界面活性剤（たとえば、ステアリン酸ポリオキシル４０、セスキオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム）等を挙げることができる。
【０３３３】
安定剤としては、トコフェロール、キレート剤（たとえばＥＤＴＡ、チオグリコール酸）、不活性ガス（たとえば窒素、二酸化炭素）、還元性物質（たとえば亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、ロンガリット）等を挙げることができる。
【０３３４】
緩衝剤としては、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸等を挙げることができる。
【０３３５】
等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等を挙げることができる。無痛化剤こしては、局所麻酔剤（塩酸プロカイン、リドカイン）、ペンジルアルコール、ブドウ糖、ソルビトール、アミノ酸等を挙げることができる。
【０３３６】
矯味剤としては、白糖、サッカリン、カンゾウエキス、ソルビトール、キシリトール、グリセリン等を挙げることができる。芳香剤としては、トウヒチンキ、ローズ油等を挙げることができる。着色剤としては、水溶性食用色素、レーキ色素等を挙げることができる。
【０３３７】
保存剤としては、安息香酸およびその塩類、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、逆性石けん、ベンジルアルコール、フェノール、チロメサール、デヒドロ酢酸、ホウ酸、等を挙げることができる。
【０３３８】
コーティング剤としては、白糖、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、セラック、ゼラチン、グリセリン、ソルビトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、メチルメタアクリレート−メタアクリル酸共重合体および上記記載した高分子等を挙げることができる。
【０３３９】
基剤としては、ワセリン、流動パラフィン、カルナウバロウ、牛脂、硬化油、パラフィン、ミツロウ、植物油、マクロゴール、マクロゴール脂肪酸エステル、ステアリン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ベントナイト、カカオ脂、ウイテップゾール、ゼラチン、ステアリルアルコール、加水ラノリン、セタノール、軽質流動パラフィン、親水ワセリン、単軟膏、白色軟膏、親水軟膏、マクロゴール軟膏、ハードファット、水中油型乳剤性基剤、油中水型乳剤性碁剤等を挙げることができる。
【０３４０】
なお、上記の各剤型について、公知のドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）の技術を採用することができる。本明細書にいうＤＤＳ製剤とは、徐放化製剤、局所適用製剤（トローチ、バッカル錠、舌下錠等）、薬物放出制御製剤、腸溶性製剤および胃溶性製剤等、投与経路、バイオアベイラビリティー、副作用等を勘案した上で、最適の製剤形態にした製剤である。
【０３４１】
本発明の医薬組成物を、線溶系の低下（血栓形成）に関連する病態に対する予防薬または治療薬として用いる場合、その経口投与量として、化合物（Ｉ）の量に換算して０．０３〜３００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲が好ましく、より好ましくは０.１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重である。静脈内投与をする場合、化合物（Ｉ）の有効血中濃度が０．２〜５０μｇ／ｍＬ、より好ましくは０．５〜２０μｇ／ｍＬの範囲となるような投与量を挙げることができる。
【０３４２】
また本発明の医薬組成物を、組織線維化に関連する病態に対する予防薬または治療薬として用いる場合、その経口投与量として、化合物（Ｉ）の量に換算して０．０３〜３００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲が好ましく、より好ましくは０.１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重である。静脈内投与をする場合、化合物（Ｉ）の有効血中濃度が０．２〜５０μｇ／ｍＬ、より好ましくは０．５〜２０μｇ／ｍＬの範囲となるような投与量を挙げることができる。なお、これらの投与量は、年齢、性別、体型等により変動し得る。
【実施例】
【０３４３】
以下、本発明を実施例および実験例によりさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの例に制限されるものではない。実施例の核磁気共鳴スペクトル(1H-NMR)は、Varian Gemini 200を用いて測定した。化学シフトはテトラメチルシラン(TMS)を内部標準としてδ値(ppm)で示した。カラムクロマトグラフィーにおける溶出はTLC(Thin Layer Chromatography,薄層クロマトグラフィー)による観察下に行われた。ＴＬＣ観察においては、TLCプレートとしてメルク(Merck)社製のシリカゲル60F254を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のシリカゲル60(70〜230メッシュ)を用いた。
【０３４４】
なお、実施例中に用いた化合物名称は、CambridgeSoft社のChemDraw Ultra Version 10.0で示されたものを日本語表記した。
【０３４５】
実施例1
2-(6-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)安息香酸  ナトリウム塩の製造
後述するStep (i)〜(v)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０３４６】
(i) 2-アミノ-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル
10.6g (88.2mmol) のアセトフェノン、20g (141.6mmol) のシアノ酢酸 tert-ブチルエステル、5.3g (88.2mmol) の酢酸及び6.2g (70.8mmol) のモルホリンを50mlのトルエン中で12.5時間脱水加熱還流した。冷却した後、反応液を水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に100mlのDMF、2.8g (88.2mmol) の硫黄及び7.7g (88.2mmol) のモルホリンを加えて一晩攪拌した。その後、反応液に酢酸エチルを加えた後、水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、次いでヘキサンで再結晶して、14.7gの2-アミノ-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得た（収率61%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (9H, s), 6.01 (2H, bs), 6.03 (1H, s), 7.23-7.36 (5H, m)。
【０３４７】
(ii) 2-(6-メトキシ-6-オキソヘキサンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル
15.8g (88.2mmol) のメチルアジポイルクロリド及び実施例1-(i)と同様の方法で得た24.3g (88.2mmol)（理論値）の2-アミノ-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル（粗生成物）の混合物をDMA溶液中室温で1時間攪拌した。反応液を氷水中に注入し、炭酸水素ナトリウムを添加してアルカリ化した。沈殿物を濾別し、水、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、30.3gの2-(6-メトキシ-6-オキソヘキサンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得た（収率82%）。
【０３４８】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (9H, s), 1.64-1.92 (4H, m), 2.39 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.55 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.68 (3H, s), 6.55 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.21-7.39(5H, m), 11.3 (1H, s)。
【０３４９】
(iii) 6-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキサン酸
29.0g (69.4mmol) の2-(6-メトキシ-6-オキソヘキサンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを100mlのTHFに溶解し、次いで104mlの1N 水酸化ナトリウム水溶液を加えて50〜60℃で2.5時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた水溶液を酢酸エチルで洗浄した。得られた水層に1N 塩酸を加えて弱酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を酢酸エチル-ヘキサンで再結晶することにより20.2gの6-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキサン酸を得た（収率72%）。
【０３５０】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (9H, s), 1.66-1.94 (4H, m), 2.43 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.56 (2H, ｔ, J = 7.1 Hz), 6.55 (1H, s), 7.19-7.40 (5H, m), 11.3 (1H, s)。
【０３５１】
(iv) 2-(6-(2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル
1.0g (2.48mmol) の6-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキサン酸をTHFに加えた後、0℃で376mg (3.72mmol) のトリエチルアミン及び473mg (3.47mmol) のクロロギ酸イソブチルを加えて1時間攪拌した。その後450mg (2.97mmol) のアントラニル酸メチルを加えて1時間攪拌した。反応混合液に酢酸エチルを加えて、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより730mgの2-(6-(2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た（収率55%）。
【０３５２】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (9H, s), 1.80-1.94 (4H, m), 2.43-2.66 (4H, m), 3.93 (3H, s), 6.54 (1H, s), 7.03-7.13 (1H, m), 7.20-7.40 (5H, m), 7.49-7.58 (1H, m), 8.00-8.06 (1H, m), 8.69-8.76 (1H, m), 11.1 (1H, s), 11.3 (1H, s)。
【０３５３】
(v) 2-(6-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)安息香酸  ナトリウム塩
730mg (1.36mmol) の2-(6-(2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステルをTHFに溶解して、次いで2mlの1N 水酸化ナトリウム水溶液を添加し50〜60℃で6時間攪拌した。次いで反応混合液を減圧留去して得られた残渣にTHF及び酢酸エチルを加えて濾過した。濾液を減圧濃縮後、IPEを加えて得られた残渣を濾取することにより、掲題の2-(6-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)安息香酸  ナトリウム塩を得た（収率33%）。
【０３５４】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.17 (9H, s), 1.53-1.80 (4H, m), 2.25-2.40 (2H, m), 2.55-2.67 (2H, m), 6.84 (1H, s), 6.86-6.96 (1H, m), 7.17-7.43 (6H, m), 7.94-8.00 (1H, m), 8.42-8.50 (1H, m), 11.0 (1H, s), 14.3 (1H, s)。
【０３５５】
実施例２
2-(6-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)-5-クロロ安息香酸  ナトリウム塩の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０３５６】
(i) 2-(6-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例1-(iv)と同様の方法で実施例1-(iii)で得た6-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキサン酸に2-アミノ-5-クロロ安息香酸メチルを作用させることにより2-(6-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得た（収率46%）。
【０３５７】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (9H, s), 1.81-1.93 (4H, m), 2.46-2.64 (4H, m), 3.94 (3H, s), 6.54 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.20-7.39 (5H, m), 7.48 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.72 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.0 (1H, s), 11.3 (1H, s)。
【０３５８】
(ii) 2-(6-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)-5-クロロ安息香酸  ナトリウム塩
実施例1-(v)と同様の方法で2-(6-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステルより、掲題の2-(6-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)-5-クロロ安息香酸  ナトリウム塩を得た（収率77%）。
【０３５９】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.17 (9H, s), 1.60-1.75 (4H, m), 2.25-2.40 (2H, m), 2.51-2.64 (2H, m), 6.83 (1H, s), 7.20-7.44 (6H, m), 7.92 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.49 (1H, d, J= 8.8 Hz), 11.0 (1H, s), 14.3 (1H, s)。
【０３６０】
実施例３
2-(6-オキソ-6-(4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)ヘキサンアミド)安息香酸の製造
実施例1-(v)で得た2-(6-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)安息香酸  ナトリウム塩を塩酸で中和することにより得られた950mg (1.82mmol) の2-(6-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)安息香酸及び5mlのTFAを4mlの塩化メチレン溶媒中40℃で11時間攪拌した。反応溶液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、掲題の2-(6-オキソ-6-(4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)ヘキサンアミド)安息香酸を得た（収率18%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.52-1.80 (4H, m), 2.28-2.48 (4H, m), 6.88-7.50 (7H, m), 7.56-7.68 (2H, m), 7.90-8.12 (1H, m), 8.40-8.58 (1H, m), 11.5 (1H, s), 13.4 (1H, s)。
【０３６１】
実施例４
2-(6-(2-カルボキシ-4-クロロフェニルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸の製造
実施例2-(ii)で得た2-(6-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)-5-クロロ安息香酸  ナトリウム塩を塩酸で中和することにより得られた390mg (0.70mmol) の2-(6-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)-5-クロロ安息香酸及び2mlのTFAを4mlの塩化メチレン溶媒中0℃で4時間、次いで室温で2時間攪拌した。反応溶液を濃縮した後、ヘキサンを加えて沈殿を濾取し、IPEで洗浄、乾燥することにより、掲題の2-(6-(2-カルボキシ-4-クロロフェニルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸を得た（収率95%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.60-1.80 (4H, m), 2.40-2.70 (4H, m), 6.84 (1H, s), 7.20-7.46 (5H, m), 7.65 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.50 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.0 (1H, s), 11.3 (1H, s)。
【０３６２】
実施例５
2-(6-オキソ-6-(4-フェニルピペリジン-1-イル)ヘキサンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０３６３】
(i) 2-(6-オキソ-6-(4-フェニルピペリジン-1-イル)ヘキサンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例1-(iii)で得た1.0g (2.48mmol) の6-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキサン酸をTHFに加えた後、0℃で376mg (3.71mmol) のトリエチルアミン及び474mg (3.50mmol) のクロロギ酸イソブチルを加えて1時間攪拌した。その後480mg (2.97mmol) の4-フェニルピペリジンを加えて室温で1時間攪拌した。反応混合液に酢酸エチルを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより850mgの2-(6-オキソ-6-(4-フェニルピペリジン-1-イル)ヘキサンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得た（収率63%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (9H, s), 1.48-2.00 (8H, m), 2.36-2.83 (6H, m), 3.03-3.23 (1H, m), 3.92-4.06 (1H, m), 4.72-4.86 (1H, m), 6.54 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.13-7.40 (10H, m), 11.3 (1H, s)。
【０３６４】
(ii) 2-(6-オキソ-6-(4-フェニルピペリジン-1-イル)ヘキサンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸
850mg (1.56mmol) の2-(6-オキソ-6-(4-フェニルピペリジン-1-イル)ヘキサンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル及び2mlのTFAを5mlの塩化メチレン溶媒中室温で9時間攪拌した。反応溶液を濃縮した後、IPEを加えて得られた沈殿物を濾取し、酢酸エチルで洗浄、乾燥することにより、掲題の2-(6-オキソ-6-(4-フェニルピペリジン-1-イル)ヘキサンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸を得た（収率92%）。
【０３６５】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10-1.90 (8H, m), 2.10-2.85 (6H, m), 3.00-3.10 (1H, m), 3.90-4.10 (1H, m), 4.24-4.44 (1H, m), 6.84 (1H, s), 7.10-7.50 (10H, m), 11.2 (1H, s)。
【０３６６】
実施例６
2-(6-(4-クロロフェニルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０３６７】
(i) 2-(6-(4-クロロフェニルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例5-(i)と同様の方法で実施例1-(iii)で得た6-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキサン酸に4-クロロアニリンを作用させることにより2-(6-(4-クロロフェニルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得た（収率93%）。
【０３６８】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19(9H, s), 1.78-1.94 (4H, m), 2.44-2.61 (4H, m), 6.57 (1H, s), 7.22-7.34(5H, m), 7.53-7.58 (2H, m), 7.78 (1H, s), 11.4 (1H, s)。
【０３６９】
(ii) 2-(6-(4-クロロフェニルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸
実施例5-(ii)と同様の方法で2-(6-(4-クロロフェニルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステルより、掲題の2-(6-(4-クロロフェニルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸を得た（収率33%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.52-1.72 (4H, m), 2.23-2.42 (2H, m), 2.51-2.65 (2H, m), 6.84 (1H, s), 7.23-7.40 (7H, m), 7.58-7.67 (2H, m), 10.0 (1H, s), 11.3 (1H, s), 13.0 (1H, bs)。
【０３７０】
実施例７
2,2’-(オキシビス((1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノ))ビス(5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸)の製造
後述するStep (i)〜(iii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０３７１】
(i) 2-アミノ-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル
5.0g (37.3mmol) のプロピオフェノン、8.4g (59.6mmol) のシアノ酢酸 tert-ブチルエステル、2.2g (37.3mmol) の酢酸及び2.6g (29.8mmol) のモルホリンを50mlのトルエン中で10.5時間脱水加熱還流した。冷却した後、反応液を水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に50mlのDMF、1.2g (37.3mmol) の硫黄及び3.3g (37.3mmol) のモルホリンを加えて一晩攪拌した後、反応液に酢酸エチルを加えて水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより3.5gの2-アミノ-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得た（収率33%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (9H, s), 2.02 (3H, s), 5.89 (2H, bs), 7.09-7.38 (5H, m)。
【０３７２】
(ii) 2,2’-(オキシビス((1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノ))ビス(5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル)
295mg (1.73mmol) の塩化ジグリコリル及び1.0g (3.46mmol) の2-アミノ-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルの混合物を10mlのDMA中室温で12時間攪拌した。反応混合液を氷水中に注入し、次いで炭酸水素ナトリウムを添加してアルカリ化した。沈殿物を濾別し、乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより0.94gの2,2’-(オキシビス((1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノ))ビス(5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル)を得た（収率80%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.04 (18H, s), 2.12 (6H, s), 4.43 (4H, s), 7.06-7.40 (10H, m), 12.1 (2H, s)。
【０３７３】
(iii) 2,2’-(オキシビス((1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノ))ビス(5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸)
0.94g (1.4mmol) の2,2’-(オキシビス((1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノ))ビス(5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル)及び2mlのTFAを5mlの塩化メチレン中氷冷下で8時間攪拌した。反応混合液を濃縮した後、ヘキサンを加えて沈殿物を濾取し、酢酸エチルで洗浄、乾燥することにより、掲題の2,2’-(オキシビス((1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノ))ビス(5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸)を得た（収率96%）。
【０３７４】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.09 (6H, s), 4.49 (4H, s), 7.08-7.46 (10H, m), 12.0 (2H, s)。
【０３７５】
実施例８
2,2’-(オキシビス((1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノ))ビス(5-フェニルチオフェン-3-カルボン酸)の製造
後述するStep (i)〜(iii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０３７６】
(i) 2-アミノ-5-フェニルチオフェン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例7-(i)と同様の方法でフェニルアセトアルデヒドより2-アミノ-5-フェニルチオフェン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た（収率11%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.57 (9H, s), 5.95 (2H, bs), 7.10-7.48 (6H, m)。
【０３７７】
(ii) 2,2’-(オキシビス((1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノ))ビス(5-フェニルチオフェン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル)
実施例7-(ii)と同様の方法で2-アミノ-5-フェニルチオフェン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステルより2,2’-(オキシビス((1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノ))ビス(5-フェニルチオフェン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル)を得た（収率65%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (18H, s), 4.46 (4H, s), 7.22-7.44 (8H, m), 7.55-7.69 (4H, m), 11.9 (2H, s)。
【０３７８】
(iii) 2,2’-(オキシビス((1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノ))ビス(5-フェニルチオフェン-3-カルボン酸)
実施例7-(iii)と同様の方法で2,2’-(オキシビス((1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノ))ビス(5-フェニルチオフェン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル)より、掲題の2,2’-(オキシビス((1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノ))ビス(5-フェニルチオフェン-3-カルボン酸)を得た（収率50%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.55 (4H, s), 7.24-7.75 (12H, m), 11.8 (2H, s), 13.4 (2H, bs)。
【０３７９】
実施例９
2,2’-(オキシビス((1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノ))ビス(4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸)の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物を合成した。
(i) 2,2’-(オキシビス((1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノ))ビス(4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル)
実施例7-(ii)と同様の方法で実施例1-(i)で得た2-アミノ-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステルより2,2’-(オキシビス((1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノ))ビス(4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル)を得た（収率70%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (18H, s), 4.46 (4H, s), 6.60 (2H, d, J = 0.7 Hz), 7.18-7.39 (10H, m), 12.2 (2H, s)。
【０３８０】
(ii) 2,2’-(オキシビス((1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノ))ビス(4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸)
実施例7-(iii)と同様の方法で2,2’-(オキシビス((1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノ))ビス(4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル)より、掲題の2,2’-(オキシビス((1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノ))ビス(4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸)を得た（収率95%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.52 (4H, s), 6.92 (2H, s), 7.10-7.58 (10H, m), 12.0 (2H, s), 13.1 (2H, bs)。
【０３８１】
実施例１０
2-(2-(2-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸の製造
実施例7-(iii)と同様の方法で、実施例7-(ii)で得た1.5g (2.22mmol)の2,2’-(オキシビス((1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノ))ビス(5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル)及び3mlのTFAを30mlの塩化メチレン中室温で作用させた。その後濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、掲題の2-(2-(2-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸を得た（収率19%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.98 (9H, s), 2.07 (3H, s), 2.09 (3H, s), 4.49 (4H, s), 7.07-7.45 (10H, m), 11.7 (1H, s), 12.1 (1H, s)。
【０３８２】
実施例１１
2-(6-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-イソプロピルチオフェン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)安息香酸  ナトリウム塩の製造
後述するStep (i)〜(v)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０３８３】
(i) 2-アミノ-4-イソプロピルチオフェン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル
15.2g (176mmol) の3-メチル-2-ブタノン、24.9g (176mmol) のシアノ酢酸 tert-ブチルエステル、5.7g (176mmol) の硫黄及び15.4g (176mmol) モルホリンの混合物を75mlのDMFに加えてアルゴン雰囲気下室温で15時間攪拌した。その後反応液を70〜80℃で8時間攪拌した。反応混合液を食塩水中に注入し、酢酸エチルで抽出した。次いで有機層を水で洗浄し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し18.3gの2-アミノ-4-イソプロピルチオフェン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得た（収率43%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.57 (9H, s), 3.39 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 5.87 (1H, d, J = 1.0 Hz), 6.02 (2H, bs)。
【０３８４】
(ii) 4-イソプロピル-2-(6-メトキシ-6-オキソヘキサンアミド)チオフェン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル
3.4ml (22mmol) のメチルアジポイルクロリド及び4.8g (20mmol) の2-アミノ-4-イソプロピルチオフェン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステルの混合物をDMA中室温で1時間攪拌した。反応液を氷水中に注入し、炭酸水素ナトリウムを添加してアルカリ化した後酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られた残渣にヘキサンを加えて、沈殿物を濾別し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、7.11gの4-イソプロピル-2-(6-メトキシ-6-オキソヘキサンアミド)チオフェン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得た（収率92%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.61 (9H, s), 1.63-1.87 (4H, m), 2.30-2.42 (2H, m), 2.42-2.53 (2H, m), 3.47 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 3.67 (3H, s), 6.42 (1H, d, J = 0.9 Hz), 11.5 (1H, s)。
【０３８５】
(iii) 6-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-イソプロピルチオフェン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキサン酸
3.83g (10mmol) の4-イソプロピル-2-(6-メトキシ-6-オキソヘキサンアミド)チオフェン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステルを30mlのTHFに溶解し、次いで12mlの1N 水酸化ナトリウム水溶液を加えて50〜60℃で40分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた水溶液中に1N 塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することにより2.34gの6-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-イソプロピルチオフェン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキサン酸を得た（収率63%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.61 (9H, s), 1.63-1.94 (4H, m), 2.36-2.58 (4H, m), 3.46 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 6.42 (1H, s), 11.5 (1H, s)。
【０３８６】
(iv) 4-イソプロピル-2-(6-(2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)チオフェン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル
739mg (2.0mmol) の6-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-イソプロピルチオフェン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキサン酸をTHFに加えた後、0℃で0.31ml (2.2mmol) のトリエチルアミン及び0.17ml (2.2mmol) のメタンスルホニルクロリドを加えて1時間攪拌した。その後0.29ml (2.2mmol) のアントラニル酸メチルを加えて1時間攪拌後、5時間加熱還流した。反応混合液に酢酸エチルを加えて、飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより767mgの4-イソプロピル-2-(6-(2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)チオフェン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た（収率76%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.60 (9H, s), 1.80-1.93 (4H, m), 2.47-2.60 (4H, m), 3.46 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 3.92 (3H, s), 6.41 (1H, s), 7.03-7.11 (1H, m), 7.49-7.58 (1H, m), 7.98-8.06 (1H, m), 8.68-8.74 (1H, m), 11.1 (1H, s), 11.6 (1H, s)。
【０３８７】
(v) 2-(6-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-イソプロピルチオフェン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)安息香酸  ナトリウム塩
767mg (1.5mmol) の4-イソプロピル-2-(6-(2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)チオフェン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステルを5mlのTHFに溶解し、次いで1.8mlの1N 水酸化ナトリウム水溶液を加えて3時間加熱還流した。冷却後、1N 塩酸を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し2-(6-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-イソプロピルチオフェン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)安息香酸を得た（収率89%）。このうち250mg (0.51mmol) をTHFに溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ化した。得られた溶液を濃縮し、析出した固体を濾別し、水,酢酸エチルで洗浄後乾燥することにより、掲題の2-(6-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-イソプロピルチオフェン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)安息香酸  ナトリウム塩を得た（収率62%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.17 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.56 (9H, s), 1.60-1.74 (4H, m), 2.23-2.39 (2H, m), 2.46-2.63 (2H, m), 3.43 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 6.65 (1H, s), 6.86-6.99 (1H, m), 7.14-7.30 (1H, m), 7.93-8.02 (1H, m), 8.40-8.50 (1H, m), 11.1 (1H, s)。
【０３８８】
実施例１２
2-(6-(4-イソプロピルチオフェン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド) 安息香酸の製造
実施例11-(v)で得た430mg (0.88mmol) の2-(6-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-イソプロピルチオフェン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)安息香酸及び5mlのTFAを2mlの塩化メチレン中40℃で13時間攪拌後、室温で一晩攪拌した。反応混合液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、掲題の2-(6-(4-イソプロピルチオフェン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)安息香酸を得た（収率49%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.15 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.40-1.80 (4H, m), 2.10-2.50 (4H, m), 2.80 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 6.49 (1H, s), 6.59 (1H, s), 6.90-7.10 (1H, m), 7.20-7.40 (1H, m), 7.80-8.30 (1H, m), 8.40-8.60 (1H, m), 11.1 (1H, s), 13.2 (1H, bs)。
【０３８９】
実施例１３
2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-カルボン酸の製造
後述するStep (i)〜(iv)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０３９０】
(i) 2-アミノ-5-メチル-4-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル
5g (37.0mmol) の4-プロピオニルピリジン、8.4g (59.3mmol) のシアノ酢酸 tert-ブチルエステル、2.2g (37.2mmol) の酢酸及び2.6g (29.6mmol) のモルホリンを50mlのトルエン中で5.5時間脱水加熱還流した。冷却した後、反応液を水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に20mlのDMF、1.2g (37.0mmol) の硫黄及び3.2g (37.0mmol) のモルホリンを加えて室温で5.5時間攪拌した。反応液に水を加え、沈殿物を濾取した。濾取した沈殿物をTHF-酢酸エチルに懸濁した後濾過し、濃縮することにより4.3gの2-アミノ-5-メチル-4-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得た（収率40%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (9H, s), 2.02 (3H, s), 6.02 (2H, bs), 7.11 (2H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz), 8.58 (2H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz)。
【０３９１】
(ii) 2-(2-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-4-(ピリジン-4-イル)チオフェン-2-イルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸
3.0g (10.3mmol) の2-アミノ-5-メチル-4-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル及び1.56g (13.4mmol) のジグリコール酸無水物の混合物をTHF中で2時間加熱還流した。反応液を室温で濾過することにより、3.6gの2-(2-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-4-(ピリジン-4-イル)チオフェン-2-イルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸を得た（収率86%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.12 (9H, s), 2.11 (3H, s), 4.28 (2H, s), 4.34 (2H, s), 7.23 (2H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz), 8.59 (2H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz), 11.6 (1H, s)。
【０３９２】
(iii) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル
2.0g (4.9mmol) の2-(2-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-4-(ピリジン-4-イル)チオフェン-2-イルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸をTHFに加えた後、0℃で647mg (6.4mmol) のトリエチルアミン及び806mg (5.9mmol) のクロロギ酸イソブチルを加えて1時間攪拌した。その後1.37g (5.41mmol) の1-ベンズヒドリルピペラジンを加えて室温で2.5時間攪拌した。反応混合液に酢酸エチルを加えて、飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより1.7gの2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た（収率56%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (9H, s), 2.12 (3H, s), 2.34-2.46 (4H, m), 3.48-3.70 (4H, m), 4.23 (1H, s), 4.30 (2H, s), 4.34 (2H, s), 7.10 (2H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz), 7.12-7.43 (10H, m), 8.61 (2H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz), 11.9 (1H, s)。
【０３９３】
(iv) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-カルボン酸
1.71g (2.78mmol) の2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル及び4mlのTFAを10mlの塩化メチレン中室温で2時間攪拌した。反応混合液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製した。得られた固体を水及び1N 塩酸を加えて加熱溶解した後、室温で1N 水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和して得られた沈殿物を濾取し、IPEで洗浄した後乾燥することにより、掲題の2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-カルボン酸を得た（収率37%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.11 (3H, s), 2.20-2.40 (4H, m), 3.27-3.55 (4H, m), 4.24 (2H, s), 4.32 (1H, s), 4.36 (2H, s), 7.10-7.50 (12H, m), 8.50-8.58 (2H, m), 12.1 (1H, bs)。
【０３９４】
実施例１４
2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-(ピリジン-3-イル)チオフェン-3-カルボン酸の製造
後述するStep (i)〜(iv)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０３９５】
(i) 2-アミノ-5-メチル-4-(ピリジン-3-イル)チオフェン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例13-(i)と同様の方法で3-プロピオニルピリジンより2-アミノ-5-メチル-4-(ピリジン-3-イル)チオフェン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得た（収率26%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (9H, s), 2.02 (3H, s), 6.08 (2H, bs), 7.25-7.33 (1H, m), 7.44-7.53 (1H, m), 8.41-8.45 (1H, m), 8.49-8.55 (1H, m)。
【０３９６】
(ii) 2-(2-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-4-(ピリジン-3-イル)チオフェン-2-イルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸
実施例13-(ii)と同様の方法で2-アミノ-5-メチル-4-(ピリジン-3-イル)チオフェン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステルより2-(2-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-4-(ピリジン-3-イル)チオフェン-2-イルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸を得た（収率90%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (9H, s), 2.10 (3H, s), 4.28 (2H, s), 4.34 (2H, s), 7.39-7.49 (1H, m), 7.59-7.68 (1H, m), 8.36-8.40 (1H, m), 8.51-8.56 (1H, m), 11.6 (1H, s), 12.9 (1H, bs)。
【０３９７】
(iii) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-(ピリジン-3-イル)チオフェン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例13-(iii)と同様の方法で2-(2-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-4-(ピリジン-3-イル)チオフェン-2-イルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸より2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-(ピリジン-3-イル)チオフェン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得た（収率42%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09 (9H, s), 2.13 (3H, s), 2.33-2.47 (4H, m), 3.48-3.70 (4H, m), 4.23 (1H, s), 4.30 (2H, s), 4.34 (2H, s), 7.21-7.55 (12H, m), 8.42 (1H, dd, J = 2.2, 0.7 Hz), 8.55 (1H, dd, J = 4.9, 1.7 Hz), 11.9 (1H, s)。
【０３９８】
(iv) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-(ピリジン-3-イル)チオフェン-3-カルボン酸
実施例13-(iv)と同様の方法で2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-(ピリジン-3-イル)チオフェン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルより、掲題の2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-(ピリジン-3-イル)チオフェン-3-カルボン酸を得た（収率23%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.14 (3H, s), 2.30-2.80 (4H, m), 3.30-3.70 (4H, m), 4.27 (2H, s), 4.41 (2H, s), 4.50 (1H, bs), 7.20-7.65 (11H, m), 7.84-7.94 (1H, m), 8.54-8.66 (2H, m), 11.9 (1H, s)。
【０３９９】
実施例１５
2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸  ナトリウム塩の製造
後述するStep (i)〜(iii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０４００】
(i) 2-(2-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸
実施例13-(ii)と同様の方法で実施例7-(i)で得た2-アミノ-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステルより、2-(2-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸を得た（収率96%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (9H, s), 2.09 (3H, s), 4.28 (2H, s), 4.33 (2H, s), 7.10-7.20 (2H, m), 7.31-7.45 (3H, m), 11.6 (1H, s), 12.9 (1H, bs)。
【０４０１】
(ii) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例13-(iii)と同様の方法で2-(2-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸より2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得た（収率74%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06 (9H, s), 2.12 (3H, s), 2.32-2.46 (4H, m), 3.49-3.71 (4H, m), 4.22 (1H, s), 4.29 (2H, s), 4.34 (2H, s), 7.06-7.43 (15H, m), 11.9 (1H, s)。
【０４０２】
(iii) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸  ナトリウム塩
実施例13-(iv)と同様の反応条件で2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステルより2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸を得た後、酢酸エチルに溶解させ1N 水酸化ナトリウム水溶液を添加することにより得られた沈殿を濾過、乾燥することにより、掲題の2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸  ナトリウム塩を得た（収率45%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.05 (3H, s), 2.20-2.35 (4H, m), 3.25-3.55 (4H, m), 4.14 (2H, s), 4.29 (2H, s), 4.33 (1H, s), 7.06-7.48 (15H, m), 14.3 (1H, s)。
【０４０３】
実施例１６
2-(5-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)ペンタンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸の製造
後述するStep (i)〜(iii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０４０４】
(i) 5-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)ペンタン酸
5g (42.7mmol) の5-アミノペンタン酸、10.3g (46.9mmol) のN-カルボエトキシフタルイミド及び6.1g (59.8mmol) のトリエチルアミンの混合物を100mlのTHF中で16時間加熱還流した。冷却後に溶媒を減圧留去して、得られた残渣を酢酸エチルで希釈して10% 炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。得られた水層に 1N 塩酸を加えて酸性化した。沈殿物を濾取して水で洗浄し、乾燥することにより9.3gの5-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)ペンタン酸を得た（収率88%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.60-1.86 (4H, m), 2.41 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.72 (2H, t, J = 6.7 Hz), 7.66-7.77 (2H, m), 7.79-7.90 (2H, m), 10.4 (1H, bs)。
【０４０５】
(ii) 2-(5-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)ペンタンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル
3.0g (12.1mmol) の5-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)ペンタン酸のトルエン溶液に3mlの塩化チオニルを加えて60℃で2時間攪拌し、濃縮した。得られた残渣に20mlのDMAを加えた後、3.0g (11.0mmol) の2-アミノ-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステルを加えて室温で0.5時間攪拌した。反応混合液を氷水に注ぎ、炭酸水素ナトリウムを加えてアルカリ化した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥することにより2-(5-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)ペンタンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステルを定量的に得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (9H, s), 1.75-1.85 (4H, m), 2.52-2.63 (2H, m), 3.69-3.83 (2H, m), 6.54 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.20-7.39 (5H, m), 7.65-7.75 (2H, m), 7.80-7.89 (2H, m), 11.3 (1H, s)。
【０４０６】
(iii) 2-(5-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)ペンタンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸
0.51g (1.0mmol) の2-(5-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)ペンタンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル及び1mlのTFAを5mlの塩化メチレン溶媒中室温で2時間攪拌した。反応溶液を濃縮した後、残渣を濾取し、ヘキサン-IPEで結晶化して濾過、乾燥することにより、掲題の2-(5-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)ペンタンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸を定量的に得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.50-1.80 (4H, m), 2.50-2.70 (2H, m), 3.50-3.70 (2H, m), 6.84 (1H, s), 7.20-7.50 (5H, m), 7.75-7.95 (4H, m), 11.2 (1H, s)。
【０４０７】
実施例１７
2-(5-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-5-オキソペンチルカルバモイル)安息香酸の製造
実施例16-(ii)で得た1.0g (1.98mmol) の2-(5-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)ペンタンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステルを10mlのTHFに溶解して、次いで3mlの1N 水酸化ナトリウム水溶液を添加し室温で4時間攪拌した。反応混合液を減圧留去して得られた残渣に1N 塩酸を加えて中性化し、沈殿物を濾取して水、IPEで洗浄し、乾燥することにより、掲題の2-(5-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-5-オキソペンチルカルバモイル)安息香酸を得た（収率77%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (9H, s),1.60-2.00 (4H, m), 2.50-2.66 (2H, m), 3.40-3.60 (2H, m), 6.54 (1H, s), 6.82 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.16-7.56 (8H, m), 7.96-8.08 (1H, m), 11.3 (1H, s)。
【０４０８】
実施例１８
2-(2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-(4-クロロフェニルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸の製造
後述するStep (i)〜(iv)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０４０９】
(i) 2-(2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-tert-ブトキシ-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸 メチルエステル
5.0g (14.8mmol) のDL-Z-Glu(Ot-Bu)OHをアセトニトリルに加えた後、0℃で3.66g (4.46mmol) のN-メチルイミダゾール及び3.39g (17.8mmol) のp-トルエンスルホニルクロリドを加えて、1時間攪拌した。
【０４１０】
その後、2.62g (14.1mmol) の2-アミノ-5-クロロ安息香酸メチルを加えて室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮した後、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、7.36gの2-(2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-tert-ブトキシ-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸 メチルエステルを得た（収率99%）。
【０４１１】
また、縮合反応をベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)及びN-エチルジイソプロピルアミン存在下で行うことでも2-(2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-tert-ブトキシ-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸 メチルエステルが得られた。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (9H, s), 1.91-2.65 (4H, m), 3.89 (3H, s), 4.29-4.48 (1H, m), 5.13 (1H, d, J= 12.8 Hz), 5.19 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.82 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.11-7.43 (5H, m), 7.48 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.68 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.5 (1H, s)。
【０４１２】
(ii) 4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-5-オキソペンタン酸
1.42g (2.81mmol) の2-(2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-tert-ブトキシ-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸 メチルエステル及び5mlのTFAを20mlの塩化メチレン中氷冷下で室温4時間攪拌した。反応混合液を濃縮した後、酢酸エチル-ヘキサンの混合液で結晶化を行い、濾過、乾燥を行うことによって4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-5-オキソペンタン酸を得た（収率93%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.69-1.96 (1H, m), 1.96-2.23 (1H, m), 2.29-2.45 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.00-4.22 (1H, m), 5.03 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.15 (1H, d, J = 12.4 Hz), 7.06-7.52 (5H, m), 7.71 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.27 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.49 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.2 (1H, s), 12.2 (1H, bs)。
【０４１３】
(iii) 2-(2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-(4-クロロフェニルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸 メチルエステル
1.0g (2.23mmol) の4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-5-オキソペンタン酸をTHFに加えた後、0℃で271mg (2.67mmol) のトリエチルアミン及び281mg (2.45mmol) のメタンスルホニルクロリドを加えて1時間攪拌した。その後284mg (2.23mmol) の4-クロロアニリンを加えて室温で2時間攪拌した。反応混合液に酢酸エチルを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより440mgの2-(2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-(4-クロロフェニルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸 メチルエステルを得た（収率35%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.80-2.08 (1H, m), 2.08-2.36 (1H, m), 2.40-2.57 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.06-4.23 (1H, m), 5.01 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.16 (1H, d, J = 12.4 Hz), 7.03-7.66 (9H, m), 7.71 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.51 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.1 (1H, s), 11.2 (1H, s)。
【０４１４】
(iv) 2-(2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-(4-クロロフェニルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸
440mg (0.79mmol) の2-(2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-(4-クロロフェニルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸メチルエステルを10mlのTHFに溶解し、次いで1.2mlの1N 水酸化ナトリウム水溶液を加えて室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣に水及び1N 塩酸を加えて酸性化した後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製した後、酢酸エチルで結晶化させて、濾取、乾燥することにより、掲題の2-(2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-(4-クロロフェニルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸を得た（収率64%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.80-2.30 (2H, m), 2.40-2.45 (2H, m), 4.00-4.28 (1H, m), 5.01 (1H, d, J = 12.7 Hz), 5.11 (1H, d, J = 12.7 Hz), 7.04-7.65 (9H, m), 7.47 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.90 (1H, d, J = 7.1 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.57 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.1 (1H, s), 13.3 (1H, s)。
【０４１５】
実施例１９
2-(2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-((4-クロロフェニル)(メチル)アミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０４１６】
(i) 2-(2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-((4-クロロフェニル)(メチル)アミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸 メチルエステル
実施例18-(iii)と同様の方法で実施例18-(ii)で得た4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-5-オキソペンタン酸に4-クロロ-N-メチルアニリンを作用することにより2-(2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-((4-クロロフェニル)(メチル)アミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸メチルエステルを得た（収率50%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.60-2.35 (4H, m), 3.14 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.91-4.12 (1H, m), 5.02 (1H, d, J= 12.3 Hz), 5.10 (1H, d, J = 12.3 Hz), 7.06-7.29 (9H, m), 7.70 (1H, dd, J= 9.2, 2.6 Hz), 7.86-8.00 (2H, m), 8.44 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.1 (1H, s)。
【０４１７】
(ii) 2-(2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-((4-クロロフェニル)(メチル)アミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸
実施例18-(iv)と同様の方法で、2-(2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-((4-クロロフェニル)(メチル)アミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸メチルエステルより、掲題の2-(2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-((4-クロロフェニル)(メチル)アミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸を得た（収率91%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.64-2.35 (4H, m), 3.13 (3H, s), 3.90-4.10 (1H, m), 4.97 (1H, d, J = 12.7 Hz), 5.08 (1H, d, J = 12.7 Hz), 7.10-7.50 (10H, m), 7.69 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.47 (1H, d, J = 8.8 Hz), 13.8 (1H, s)。
【０４１８】
実施例２０
2-(2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-オキソ-5-(4-フェニルピペラジン-1-イル)ペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０４１９】
(i) 2-(2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-オキソ-5-(4-フェニルピペラジン-1-イル)ペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸 メチルエステル
実施例18-(iii)と同様の方法で実施例18-(ii)で得た4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-5-オキソペンタン酸に1-フェニルピペラジンを作用することにより2-(2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-オキソ-5-(4-フェニルピペラジン-1-イル)ペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸メチルエステルを得た（収率52%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.12-2.72 (4H, m), 3.00-3.18 (4H, m), 3.49-3.63 (2H, m), 3.69-3.80 (2H, m), 3.87 (3H, s), 4.29-4.49 (1H, m), 5.11 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.19 (1H, d, J = 12.6 Hz), 6.47 (1H, d, J = 6.6), 6.83-7.00 (3H, m), 7.12-7.43 (7H, m), 7.48 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.70 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.6 (1H, s)。
【０４２０】
(ii) 2-(2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-オキソ-5-(4-フェニルピペラジン-1-イル)ペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸
実施例18-(iv)と同様の方法で2-(2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-オキソ-5-(4-フェニルピペラジン-1-イル)ペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸メチルエステルより、掲題の2-(2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-オキソ-5-(4-フェニルピペラジン-1-イル)ペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸を得た（収率87%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.70-2.30 (2H, m), 2.33-2.60 (4H, m), 2.90-3.20 (4H, m), 3.40-3.70 (4H, m), 4.03-4.20 (1H, m), 4.99 (1H, d, J = 12.7 Hz), 5.13 (1H, d, J= 12.7 Hz), 6.70-7.50 (9H, m), 7.61 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.96 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.1 Hz), 8.60 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.3 (1H, s)。
【０４２１】
実施例２１
2-(5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸  ナトリウム塩の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０４２２】
(i) 2-(5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸 メチルエステル
実施例18-(iii)と同様の方法で実施例18-(ii)で得た4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-5-オキソペンタン酸に1-ベンズヒドリルピペラジンを作用することにより2-(5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸 メチルエステルを得た（収率47%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.06-2.60 (8H, m), 3.31-3.45 (2H, m), 3.52-3.65 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.17 (1H, s), 4.22-4.43 (1H, m), 5.11 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.19 (1H, d, J = 13.0 Hz), 6.56 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.10-7.51 (15H, m), 7.48 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.69 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.5 (1H, s)。
【０４２３】
(ii) 2-(5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸  ナトリウム塩
実施例18-(iv)と同様の反応条件で反応を行った後、溶媒を減圧留去し、得られた沈殿を濾取し、水で洗浄することにより、掲題の2-(5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸  ナトリウム塩を得た（収率91%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.70-2.44 (8H, m), 3.20-3.40 (4H, m), 3.92-4.12 (1H, m), 4.28 (1H, s), 4.98 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.08 (1H, d, J = 12.8 Hz), 7.00-7.50 (16H, m), 7.73 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.49 (1H, d, J = 8.8 Hz), 14.4 (1H, s)。
【０４２４】
実施例２２
2-(5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸の製造
後述するStep (i)〜(iii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０４２５】
(i) 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-5-オキソペンタン酸
2.0g (7.1mmol) のDL-Cbz-Glu-OH及び1.47g (7.1mmol) のDCCの混合物を酢酸エチル中室温で一晩攪拌した。反応溶液を濾過し、濾液を濃縮した後、1.3g (7.1mmol) の2-アミノ-5-クロロ安息香酸メチル及び10mlのDMSOを加えて100℃で24時間加熱した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより850mgの2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-5-オキソペンタン酸を得た（収率27%）。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.85-2.70 (4H, m), 3.92 (3H, s), 4.15-4.35 (1H, m), 5.05 (2H, s), 7.20-7.40 (5H, m), 7.51 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.48 (1H, d, 9.0 Hz)。
【０４２６】
(ii) 2-(5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸 メチルエステル
770mg (1.72mmol) の2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-5-オキソペンタン酸をTHFに加えた後、0℃で208mg (2.06mmol) のトリエチルアミン及び216mg (1.89mmol) のメタンスルホニルクロリドを加えて3時間攪拌した。その後433mg (1.72mmol) の1-ベンズヒドリルピペラジンを加えて室温で3時間攪拌した。反応混合液に酢酸エチルを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより450mgの2-(5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸 メチルエステルを得た（収率38%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.62-1.89 (1H, m), 2.05-2.30 (1H, m), 2.30-2.63 (6H, m), 3.48-3.80 (4H, m), 3.91 (3H, s), 4.22 (1H, s), 4.70-4.80 (1H, m), 5.05 (2H, s), 5.85 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.02-7.46 (16H, m), 7.98 (1H, d, J= 2.6 Hz), 8.64 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.2 (1H, s)。
【０４２７】
(iii) 2-(5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸
410mg (0.60mmol) の2-(5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸メチルエステル
を5mlのTHFに溶解し、次いで0.9mlの1N 水酸化ナトリウム水溶液を加えて室温で3.5時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣に水及び1N 塩酸を加えて酸性化した後、沈殿を濾取し、IPEで洗浄後に乾燥することにより、掲題の2-(5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸を得た（収率92%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.60-2.10 (2H, m), 2.30-2.70 (6H, m), 3.20-4.00 (4H, m), 4.35-4.80 (2H, m), 4.96 (1H, d, J = 11.4 Hz), 5.03 (1H, d, J = 11.4 Hz), 7.10-7.70 (16H, m), 7.64 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.46 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.0 (1H, s)。
【０４２８】
実施例２３
2-(5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸の製造
後述するStep (i)〜(iv)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０４２９】
(i) 2-(5-(ベンジルオキシ)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸 メチルエステル
4.0g (11.9mmol) のDL-Boc-Glu(OBzl)-OHをアセトニトリルに加えた後、0℃で2.9g (35.6mmol) のN-メチルイミダゾール及び2.7g (14.2mmol) のp-トルエンスルホニルクロリドを加えて、1時間攪拌した。その後、2.2g (11.9mmol) の2-アミノ-5-クロロ安息香酸メチルを加えて室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮した後、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより2.5gの2-(5-(ベンジルオキシ)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸メチルエステルを得た（収率41%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 1.95-2.15 (1H, m), 2.23-2.43 (1H, m), 2.49-2.62 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.26-4.45 (1H, m), 5.13 (2H, s), 5.35 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.29-7.42 (5H, m), 7.49 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.69 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.5 (1H, s)。
【０４３０】
(ii) 4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-5-オキソペンタン酸
2.46g (4.87mmol) の2-(5-(ベンジルオキシ)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸メチルエステルを酢酸エチルに溶解し、水素雰囲気下で150mgの5% Pd/Cを加えて一晩攪拌した。得られた溶液にTHFを加えた後濾過し、濾液を濃縮することにより4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-5-オキソペンタン酸を定量的に得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.42 (9H, s), 1.60-2.20 (2H, m), 2.34 (2H, t, J = 9.0 Hz), 3.89 (3H, s), 3.94-4.11 (1H, m), 7.61 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.54 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.2 (1H, s), 12.2 (1H, s)。
【０４３１】
(iii) 2-(5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸 メチルエステル
2.0g (4.87mmol) の4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-5-オキソペンタン酸をTHFに加えた後、0℃で591mg (5.84mmol) のトリエチルアミン及び614mg (5.35mmol) のメタンスルホニルクロリドを加えて1.5時間攪拌した。その後1.23g (4.87mmol) の1-ベンズヒドリルピペラジンを加えて室温で4時間攪拌した。反応混合液に酢酸エチルを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより760mgの2-(5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸メチルエステルを得た（収率24%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 2.06-2.60 (8H, m), 3.37-3.50 (2H, m), 3.55-3.66 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.19 (1H, s), 4.20-4.37 (1H, m), 5.97 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.11-7.46 (10H, m), 7,48 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.71 (1H, d, J = 2.6 Hz), 11.5 (1H, s)。
【０４３２】
(iv) 2-(5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸
760mg (1.17mmol) の2-(5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸 メチルエステルを5mlのTHFに溶解し、次いで1.8mlの1N 水酸化ナトリウム水溶液を加えて室温で3時間攪拌した。反応混合物に1N 塩酸を加えて酸性化した後濃縮し、得られた残渣を濾取し水で洗浄した後、乾燥することにより、掲題の2-(5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸を得た（収率95%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.37 (9H, s), 1.60-2.50 (8H, m), 3.28-3.52 (4H, m), 3.80-4.04 (1H, m), 4.27 (1H, s), 7.00-7.60 (11H, m), 7.54 (1H, dd, J = 9.0, 2.9 Hz), 7.97 (1H, d, J= 2.9 Hz), 8.60 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.7 (1H, s)。
【０４３３】
実施例２４
2-(2-アミノ-5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸の製造
実施例23-(iv)で得た400mg (0.63mmol) の2-(5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸及び1mlのTFAを2mlの塩化メチレン中氷冷下で1.5時間攪拌し、次いで室温で1.5時間攪拌した。反応混合液を濃縮した後、IPE-ヘキサンを加えて得られた沈殿物を濾取した。得られた結晶を1N 水酸化ナトリウム水溶液に溶解した後、1N 塩酸で中和し、得られた沈殿物を濾過、乾燥することにより、掲題の2-(2-アミノ-5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸を得た（収率71%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.84-2.30 (6H, m), 2.30-2.50 (2H, m), 3.10-3.60 (4H, m), 3.96-4.09 (1H, m), 4.14 (1H, s), 7.12-7.43, (11H, m), 7.96 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.90-8.80 (2H, m), 14.5 (1H, s)。
【０４３４】
実施例２５
5-クロロ-2-(2-((2-(4-クロロフェニルアミノ)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)安息香酸の製造
後述するStep (i)〜(iii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０４３５】
(i) 2-((2-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)酢酸
3.17g (21.6mmol) のN-メチルイミノ二酢酸及び16mlの無水酢酸の混合液を0.5時間加熱還流した。得られた溶液を濃縮した後、4.0g (21.6mmol) の2-アミノ-5-クロロ安息香酸メチル及び20mlのTHFを加えて1.5時間加熱還流した。反応混合液を濾過した後、濾液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより5.0gの2-((2-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)酢酸を得た（収率73%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.46 (3H, s), 3.38 (2H, s), 3.46 (2H, s), 3.89 (3H, s), 7.68 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.64 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.6 (1H, s)。
【０４３６】
(ii) 5-クロロ-2-(2-((2-(4-クロロフェニルアミノ)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)安息香酸 メチルエステル
1.0g (3.18mmol) の2-((2-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)酢酸をTHFに加えた後、0℃で386mg (3.82mmol) のトリエチルアミン及び400mg (3.50mmol) のメタンスルホニルクロリドを加えて1時間攪拌した。その後405mg (3.18mmol) の4-クロロアニリンを加えて室温で一晩攪拌した。反応混合液に酢酸エチルを加えて、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより491mgの5-クロロ-2-(2-((2-(4-クロロフェニルアミノ)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)安息香酸 メチルエステルを得た（収率36%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.48 (3H, s), 3.39 (4H, s), 3.88 (3H, s), 7.14-7.36 (2H, m), 7.55 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.65-7.72 (2H, m), 8.05 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.81 (1H, d, J= 9.2 Hz), 9.29 (1H, s), 12.0 (1H, s)。
【０４３７】
(iii) 5-クロロ-2-(2-((2-(4-クロロフェニルアミノ)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)安息香酸
491mg (1.16mmol) の5-クロロ-2-(2-((2-(4-クロロフェニルアミノ)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)安息香酸メチルエステルを5mlのTHFに溶解し、次いで1.7mlの1N 水酸化ナトリウム水溶液を加えて40℃で0.5時間攪拌した。反応混合物に1N 塩酸を加えて中和した後濃縮し、得られた水溶液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣にIPEを添加し、沈殿物を濾取し、乾燥することにより、掲題の5-クロロ-2-(2-((2-(4-クロロフェニルアミノ)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)安息香酸を得た（収率90%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.35 (3H, s), 3.33 (2H, s), 3.38 (2H, s), 7.24-7.38 (2H, m), 7.48 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.00-8.14 (2H, m), 8.61 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.3 (1H, s), 13.7 (1H, s)。
【０４３８】
実施例２６
2-(2-((2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０４３９】
(i) 2-(2-((2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸 メチルエステル
実施例25-(ii)と同様の方法で実施例25-(i)で得た2-((2-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)酢酸に1-ベンズヒドリルピペラジンを作用させることにより2-(2-((2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸 メチルエステルを得た（収率44%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.29-2.43 (4H, m), 2.48 (3H, s), 3.35 (2H, s), 3.44 (2H, s), 3.54-3.66 (4H, m), 3.71 (3H, s), 4.15 (1H, s), 7.10-7.40 (10H, m), 7.50 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.78 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.8 (1H, s)。
【０４４０】
(ii) 2-(2-((2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸
実施例25-(iii)と同様の方法で2-(2-((2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸 メチルエステルより、掲題の2-(2-((2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸を得た（収率70%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.18-2.32 (4H, m), 2.42 (3H, s), 3.34 (2H, s), 3.49 (2H, s), 3.35-3.60 (4H, m), 4.25 (1H, s), 7.10-7.45 (10H, m), 7.66 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.64 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.1 (1H, s)。
【０４４１】
実施例２７
5-クロロ-2-(6-(4-クロロフェニルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)安息香酸の製造
後述するStep (i)〜(iv)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０４４２】
(i) 6-(4-クロロフェニルアミノ)-6-オキソヘキサン酸 メチルエステル
7.4ml (48mmol) のメチルアジポイルクロリド及び6.7g (53mmol) の4-クロロアニリンの混合物をDMA中室温で一晩攪拌した。反応液を氷水中に注入し、炭酸水素ナトリウムを添加してアルカリ化した。沈殿物を濾別し、水、IPEで洗浄し、乾燥して、11.0gの6-(4-クロロフェニルアミノ)-6-オキソヘキサン酸 メチルエステルを得た（収率85%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.51-1.59 (4H, m), 2.28-2.37 (4H, m), 3.58 (3H, s), 7.30-7.38 (2H, m), 7.58-7.65 (2H, m), 10.0 (1H, s)。
【０４４３】
(ii) 6-(4-クロロフェニルアミノ)-6-オキソヘキサン酸
11.0g (44.5mmol) の6-(4-クロロフェニルアミノ)-6-オキソヘキサン酸 メチルエステルを445mlのTHFに溶解し、次いで61mlの1N 水酸化ナトリウム水溶液を加えて60℃で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた水溶液中に1N 塩酸を加えて攪拌した。得られた沈殿物を濾別し、酢酸エチル、水、IPEで洗浄し乾燥することにより10.3gの6-(4-クロロフェニルアミノ)-6-オキソヘキサン酸を得た（収率91%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.50-1.67 (4H, m), 2.21-2.35 (4H, m), 7.30-7.38 (2H, m), 7.59-7.66 (2H, m), 10.0 (1H, s), 12.0 (1H, bs)。
【０４４４】
(iii) 5-クロロ-2-(6-(4-クロロフェニルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)安息香酸 メチルエステル
770mg (3mmol) の6-(4-クロロフェニルアミノ)-6-オキソヘキサン酸に2.2mlの塩化チオニルを加えて室温で1時間攪拌した。その後溶媒を減圧留去して酸クロリドを得た。得られた酸クロリド及び610mg (3.3mmol) の2-アミノ5-クロロ安息香酸メチルの混合物をDMA中室温で一晩攪拌した。反応液を氷水中に注入し、炭酸水素ナトリウムを添加してアルカリ化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にIPEを加えた後、沈殿物を濾取し、乾燥することにより610mgの5-クロロ-2-(6-(4-クロロフェニルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)安息香酸メチルエステルを得た（収率48%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.80-1.87 (4H, m), 2.39-2.56 (4H, m), 3.93 (3H, s), 7.23-7.30 (2H, m), 7.47-7.54 (3H, m), 7.69 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.70 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.0 (1H, s)。
【０４４５】
(iv) 5-クロロ-2-(6-(4-クロロフェニルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)安息香酸
570mg (1.3mmol) の5-クロロ-2-(6-(4-クロロフェニルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)安息香酸メチルエステルを13mlのTHFに溶解し、次いで2mlの1N 水酸化ナトリウム水溶液を加えて60℃で3時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた水溶液中に水及び1N 塩酸を加えて酸性化した後、沈殿物を濾取し、水、IPE、酢酸エチルで洗浄、乾燥することにより、掲題の5-クロロ-2-(6-(4-クロロフェニルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)安息香酸を得た（収率92%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.53-1.72 (4H, m), 2.27-2.38 (4H, m), 7.27-7.40 (2H, m), 7.53-7.67 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.91, (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.50 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.1 (1H, s), 11.5 (1H, s)。
【０４４６】
実施例２８
2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メトキシ安息香酸の製造
後述するStep (i)〜(iii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０４４７】
(i) 2-(2-(2-(エトキシカルボニル)-4-メトキシフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸
400mg (2.0mmol) の2-アミノ-5-メトキシ安息香酸 エチルエステル(特開平9-208543)及び238mg (2.0mmol) のジグリコール酸無水物の混合物をTHF中で2.5時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して析出した結晶を酢酸エチル及びヘキサンの混合液を加えて攪拌した後、結晶を濾取し、乾燥することにより504mgの2-(2-(2-(エトキシカルボニル)-4-メトキシフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸を得た（収率79%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.79 (3H, s), 4.17 (2H, s), 4.25 (2H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 9.3, 3.2 Hz), 7.45 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.46 (1H, d, J = 9.3 Hz), 11.1 (1H, s), 12.8 (1H, bs)。
【０４４８】
(ii) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メトキシ安息香酸 エチルエステル
490mg (1.6mmol) の2-(2-(2-(エトキシカルボニル)-4-メトキシフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸を10mlのTHFに懸濁し、氷冷下で触媒量のDMFを添加した後、240mg (1.9mmol) の塩化オキサリルを加えて1時間攪拌した。反応液を濃縮した後、得られた酸クロリド及び437mg (1.7mmol) の1-ベンズヒドリルピペラジンの混合物をDMA中室温で1.5時間攪拌した。反応液を氷水中に注入し、炭酸水素ナトリウムを添加してアルカリ化し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより490mgの2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メトキシ安息香酸 エチルエステルを得た（収率57%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.32-2.46 (4H, m), 3.49-3.70 (4H, m), 3.83 (3H, s), 4.20 (2H, s), 4.21 (1H, s), 4.25 (2H, q, J= 7.2 Hz), 4.34 (2H, s), 7.07-7.44 (11H, m), 7.63 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.67 (1H, d, J= 9.3 Hz), 11.5 (1H, s)。
【０４４９】
(iii) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メトキシ安息香酸
490mg (0.90mmol) の2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メトキシ安息香酸 エチルエステルを5mlのTHFに溶解し、次いで1.4mlの1N 水酸化ナトリウム水溶液を加えて60℃で3時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた水溶液中に水及び1N 塩酸を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、掲題の2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メトキシ安息香酸を得た（収率46%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.21-2.33 (4H, m), 3.31-3.53 (4H, m), 3.76 (3H, s), 4.08 (2H, s), 4.29 (1H, s), 4.33 (2H, s), 7.08-7.47 (11H, m), 7.50 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.53 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.1 (1H, s)。
【０４５０】
実施例２９
5-クロロ-2-(2-(2-(4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸  ナトリウム塩の製造
後述するStep (i)〜(iii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０４５１】
(i) 2-(2-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸
10g (53.9mmol) の2-アミノ-5-クロロ安息香酸メチル、6.88g (59.3mmol) のジグリコール酸無水物を135mlのTHF中で3時間加熱還流した。冷却した後、反応混合液を濃縮し、残渣を濾取し、IPEで洗浄し乾燥することにより、15.7gの2-(2-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸を得た（収率97%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.90 (3H, s), 4.22 (2H, s), 4.28 (2H, s), 7.71 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.62 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.4 (1H, s) 12.9 (1H, bs)。
【０４５２】
(ii) 5-クロロ-2-(2-(2-(4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸 メチルエステル
0.81g (2.7 mmol) の2-(2-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸、16mg (0.22mmol) のDMF、0.28ml (3.24mmol) の塩化オキサリルを9mlのTHF中、0℃で 30分間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し乾燥させた。この残渣に、0.76g (3.24mmol) の(4-クロロフェニル)ピペラジン塩酸塩、0.56ml (4.05mmol) のトリエチルアミン（縮合するアミン成分が塩酸塩になっているときのみ添加）を9mlのDMA中室温で一晩撹拌した。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して、酢酸エチルを加え抽出し、飽和食塩水で洗浄、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、1.12gの5-クロロ-2-(2-(2-(4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸メチルエステルを得た（収率86%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.14-3.19 (4H, m), 3.67-3.82 (4H, m), 3.91 (3H, s), 4.25 (2H, s), 4.43 (2H, s), 6.81-6.87 (2H, m), 7.19-7.27 (2H, m), 7.51 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.76 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.7 (1H, s)。
【０４５３】
(iii) 5-クロロ-2-(2-(2-(4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸  ナトリウム塩
1.12g (2.33mmol) の5-クロロ-2-(2-(2-(4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸メチルエステルを23mlのTHFに溶解し、次いで、1N 水酸化ナトリウム水溶液を加えて60℃で1時間攪拌した。冷却後THFを減圧留去し、残渣に水を加えて洗浄した。得られた残渣をIPEで洗浄することにより、掲題の5-クロロ-2-(2-(2-(4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸  ナトリウム塩を得た（収率93%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.03-3.21 (4H, m), 3.40-3.61 (4H, m), 4.12 (2H, s), 4.40 (2H, s), 6.94 (2H, d, J= 9.1 Hz), 7.23 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.57 (1H, d, J = 8.8 Hz), 13.9 (1H, s)。
【０４５４】
実施例３０
2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸  ナトリウム塩の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０４５５】
(i) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸 メチルエステル
実施例29-(ii)と同様の方法で実施例29-(i)で得た2-(2-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸に1-ベンズヒドリルピペラジンを作用させて2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸 メチルエステルを得た（収率78%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.40-2.50 (4H, m), 3.50-3.66 (4H, m), 3.81 (3H, s), 4.21 (2H, s), 4.21 (1H, s), 4.34 (2H, s), 7.14-7.41 (10H, m), 7.49 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.75 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.7 (1H, s)。
【０４５６】
(ii) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸  ナトリウム塩
実施例29-(iii)と同様の方法で2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸 メチルエステルより、掲題の2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸  ナトリウム塩を得た（収率79%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.28-2.48 (4H, m), 3.34-3.44 (4H, m), 4.06 (2H, s), 4.29 (2H, s), 4.32 (1H, s), 7.14-7.45 (11H, m), 7.93 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.52 (1H, d, J = 8.8 Hz), 14.4 (1H, s)。
【０４５７】
実施例３１
2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルオキシ)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸  ナトリウム塩の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０４５８】
(i) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルオキシ)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸 メチルエステル
実施例29-(ii)と同様の方法で実施例29-(i)で得た2-(2-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸に(4-ベンズヒドリルオキシ)ピペリジン(Chem. Pharm. Bull. 51(2) 122-133(2003).)を作用させて2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルオキシ)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸 メチルエステルを得た（収率21%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.60-1.95 (4H, m), 3.20-3.95 (5H, m), 3.88 (3H, s), 4.22 (2H, s), 4.37 (2H, s), 5.51 (1H, s), 7.17-7.40 (10H, s), 7.49 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.75 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.7 (1H, s)。
【０４５９】
(ii) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルオキシ)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸  ナトリウム塩
実施例29-(iii)と同様の方法で2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルオキシ)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸 メチルエステルより、掲題の2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルオキシ)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸  ナトリウム塩を得た（収率71%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40-2.00 (4H, m), 3.00-3.90 (5H, m), 4.08 (2H, s), 4.32 (2H, s), 5.66 (1H, s), 7.12-7.42 (11H, m), 7.96 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.55 (1H, d, J= 8.8 Hz), 14.3 (1H, s)。
【０４６０】
実施例３２
5-クロロ-2-(2-(2-(4,4-ジフェニルピペリジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸  ナトリウム塩の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０４６１】
(i) 5-クロロ-2-(2-(2-(4,4-ジフェニルピペリジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸 メチルエステル
実施例29-(ii)と同様の方法で実施例29-(i)で得た2-(2-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸に4,4-ジフェニルピペリジン塩酸塩を作用させて、5-クロロ-2-(2-(2-(4,4-ジフェニルピペリジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸メチルエステルを得た（収率49%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.40-2.52 (4H, m), 3.46-3.77 (4H, m), 3.81 (3H, s), 4.23 (2H, s), 4.38 (2H, s), 7.10-7.37 (10H, m), 7.49 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.75 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.7 (1H, s)。
【０４６２】
(ii) 5-クロロ-2-(2-(2-(4,4-ジフェニルピペリジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸  ナトリウム塩
実施例29-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-(2-(2-(4,4-ジフェニルピペリジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸 メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-(2-(2-(4,4-ジフェニルピペリジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸  ナトリウム塩を得た（収率88%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.16-2.50 (4H, m), 3.30-3.52 (4H, m), 4.08 (2H, s), 4.35 (2H, s), 7.00-7.40 (11H, m), 7.96 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.54 (1H, d, J = 8.8 Hz), 14.3 (1H, s)。
【０４６３】
実施例３３
2-(2-(2-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０４６４】
(i) 2-(2-(2-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例29-(i)で得た0.81g (2.7 mmol) の2-(2-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸、16mg (0.22mmol) のDMF、0.28ml (3.24mmol) の塩化オキサリルを9mlのTHF中、0℃で 30分間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し乾燥させた。この残渣に、0.94g (3.24mmol) の2-アミノ-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステルを9mlのDMA中室温で一晩撹拌した。反応終了後、反応混合液を氷水中に注入し、次いで炭酸水素ナトリウムを添加して、析出した固体を濾別し、乾燥することにより、1.60gの2-(2-(2-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを定量的に得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (9H, s), 2.13 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.34 (2H, s), 4.44 (2H, s), 7.09-7.39 (5H, m), 7.51 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.75 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.9 (1H, s), 12.0 (1H, s)。
【０４６５】
(ii) 2-(2-(2-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸
0.85g (1.48mmol) の2-(2-(2-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル、1.1mlのTFAを15mlの塩化メチレン中室温で一晩攪拌した。反応混合液を濃縮した後、残渣を濾取し、酢酸エチル-IPEで洗浄し乾燥することにより、掲題の2-(2-(2-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸を得た（収率68%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.99 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.37 (2H, s), 4.49 (2H, s), 7.14-7.40 (5H, m), 7.73 (1H, dd, J = 7.8, 2.4 Hz), 7.94 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.59 (1H, d, J = 7.8 Hz), 11.5 (1H, s), 11.9 (1H, s), 12.6 (1H, bs)。
【０４６６】
実施例３４
2-(2-(2-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０４６７】
(i) 2-(2-(2-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸 メチルエステル
実施例29-(i)で得た0.81g (2.7mmol) の2-(2-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸、16mg (0.22mmol) のDMF、0.28ml (3.24mmol) の塩化オキサリルを9mlのTHF中、0℃で 30分間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し乾燥させた。この残渣に、0.93g (3.24mmol) の1-ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジンを9mlのDMA中室温で一晩撹拌した。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して、酢酸エチルを加え抽出し、飽和食塩水で洗浄、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、1.50gの2-(2-(2-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸メチルエステルを得た（収率97%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.35-2.40 (4H, m), 3.50-3.66 (4H, m), 3.83 (3H, s), 4.22 (2H, s), 4.22 (1H, s), 4.35 (2H, s), 6.93-7.02 (4H, m), 7.26-7.36 (4H, m), 7.51 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.75 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.7 (1H, s)。
【０４６８】
(ii) 2-(2-(2-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸
1.47g (2.56mmol) の2-(2-(2-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸 メチルエステルを26mlのTHFに溶解し、次いで、1N 水酸化ナトリウム水溶液を加えて60℃で1時間攪拌した。冷却後THFを減圧留去し、残渣に水を加えて1N 塩酸で中和した。得られた残渣をIPEで洗浄することにより、掲題の2-(2-(2-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸を得た（収率93%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.20-2.38 (4H, m), 3.35-3.57 (4H, m), 4.13 (2H, s), 4.35 (2H, s), 4.40 (1H, s), 7.08-7.46 (8H, m), 7.65 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.67 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.1 (1H, s)。
【０４６９】
実施例３５
2-(2-(2-(1-アダマンチルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０４７０】
(i) 2-(2-(2-(1-アダマンチルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸 メチルエステル
実施例34-(i)と同様の方法で実施例29-(i)で得た2-(2-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸に1-アダマンチルアミンを作用させて、2-(2-(2-(1-アダマンチルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸 メチルエステルを得た（収率55%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.60-1.70 (6H, m), 2.02-2.13 (9H, m), 3.98 (3H, s), 4.02 (2H, s), 4.05 (2H, s), 6.51 (1H, s), 7.53 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.77 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.8 (1H, s)。
【０４７１】
(ii) 2-(2-(2-(1-アダマンチルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸
実施例34-(ii)と同様の方法で2-(2-(2-(1-アダマンチルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸 メチルエステルより、掲題の2-(2-(2-(1-アダマンチルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸を得た（収率65%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.56-1.70 (6H, m), 1.90-2.13 (9H, m), 3.98 (2H, s), 4.17 (2H, s), 7.03 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.98 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.66 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.9 (1H, s), 13.8 (1H, bs)。
【０４７２】
実施例３６
2-(2-(2-(4-(9H-フルオレン-9-イル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０４７３】
(i) 2-(2-(2-(4-(9H-フルオレン-9-イル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸 メチルエステル
実施例34-(i)と同様の方法で実施例29-(i)で得た2-(2-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸に1-(9H-フルオレン-9-イル)ピペラジン(実施例36-(iii))を作用させて、2-(2-(2-(4-(9H-フルオレン-9-イル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸メチルエステルを得た（収率95%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.45-2.47 (4H, m), 2.75-2.80 (2H, m), 3.41-3.43 (2H, m), 3.62-3.67 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.19 (2H, s), 4.31 (2H, s), 4.85 (1H, s), 7.21-7.68 (9H, m), 7.98 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.73 (1H, d, J= 9.1 Hz), 11.6 (1H, s)。
【０４７４】
(ii) 2-(2-(2-(4-(9H-フルオレン-9-イル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸
実施例34-(ii)と同様の方法で2-(2-(2-(4-(9H-フルオレン-9-イル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸 メチルエステルより、掲題の2-(2-(2-(4-(9H-フルオレン-9-イル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸を得た（収率96%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.42-2.53 (2H, m), 3.24-3.57 (4H, m), 4.11 (2H, s), 4.34 (2H, s), 4.97 (1H, s), 7.25-7.80 (8H, m), 7.67 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.66 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.9 (1H, s)。
【０４７５】
(iii) 1-(9H-フルオレン-9-イル)ピペラジン の合成
14.7g (60mmol) の9-ブロモフルオレン、6.85g (60mmol) の1-ホルミルピペラジン、8.29g (60mmol) の炭酸カリウムを70mlのDMF中、室温で4時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をIPEを加えて結晶化し、10.8gの4-(9H-フルオレン-9-イル)ピペラジン-1-カルボアルデヒドを得た（収率65%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.54 (2H, t, J = 5.1 Hz), 2.69 (2H, t, J= 5.1 Hz), 3.30 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.54 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.86 (1H, s), 7.25-7.42 (4H, m), 7.57-7.70 (4H, m), 7.97 (1H, s)。
【０４７６】
更に、5.01g (18mmol) の4-(9H-フルオレン-9-イル)ピペラジン-1-カルボアルデヒド、6mlの6N 塩酸を24mlの1,4-ジオキサン中80℃で6時間攪拌した。反応混合液を濃縮した後、アンモニア水で中和後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を酢酸エチル-IPEを加えて結晶化して1-(9H-フルオレン-9-イル)ピペラジンを得た（収率42%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53 (1H, bs), 2.58-2.62 (4H, m), 2.81-2.86 (4H, m), 4.80 (1H, s), 7.23-7.40 (4H, m), 7.63-7.70 (4H, m)。
【０４７７】
実施例３７
2-(2-(2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０４７８】
(i) 2-(2-(2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸 メチルエステル
実施例34-(i)と同様の方法で実施例29-(i)で得た2-(2-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸にジフェニルメチルアミンを作用させて、2-(2-(2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸 メチルエステルを得た（収率66%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.32 (3H, s), 4.21 (2H, s), 4.25 (2H, s), 6.48 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.25-7.36 (10H, m), 7.52 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.90 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.76 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.9 (1H, s)。
【０４７９】
(ii) 2-(2-(2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸
実施例34-(ii)と同様の方法で2-(2-(2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸 メチルエステルより、掲題の2-(2-(2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸を得た（収率92%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.23 (2H, s), 4.25 (2H, s), 6.20 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.22-7.35 (10H, m), 7.67 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz),7.96 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.66 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.81 (1H, d, J = 8.5 Hz), 12.0 (1H, s)。
【０４８０】
実施例３８
2-(2-(2-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸の製造
実施例34-(ii)と同様の方法で実施例33-(i)で得た2-(2-(2-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステルより、掲題の2-(2-(2-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸を得た（収率56%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (9H, s), 2.09 (3H, s), 4.35 (2H, s), 4.47 (2H, s), 7.12-7.42 (5H, m), 7.62 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz),7.94 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.64 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.7 (1H, s), 12.5 (1H, s)。
【０４８１】
実施例３９
5-クロロ-2-(2-(2-(4-クロロフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０４８２】
(i) 5-クロロ-2-(2-(2-(4-クロロフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸 メチルエステル
実施例34-(i)と同様の方法で実施例29-(i)で得た2-(2-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸に4-クロロアニリンを作用させて、5-クロロ-2-(2-(2-(4-クロロフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸メチルエステルを得た（収率51%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.85 (3H, s), 4.26 (2H, s), 4.27 (2H, s), 7.26-7.35 (2H, m), 7.55 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.65-7.75 (2H, m), 8.05 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.78 (1H, d, J= 9.2 Hz), 8.83 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
【０４８３】
(ii) 5-クロロ-2-(2-(2-(4-クロロフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸
実施例34-(ii)と同様の方法で5-クロロ-2-(2-(2-(4-クロロフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸 メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-(2-(2-(4-クロロフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸を得た（収率93%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.28 (2H, s), 4.31 (2H, s), 7.32-7.43 (2H, m), 7.68-7.78 (2H, m), 7.70 (1H, dd, J= 9.0, 2.7 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.69 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.88 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
【０４８４】
実施例４０
2-(2-(2-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０４８５】
(i) 2-(2-(2-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸 メチルエステル
実施例34-(i)と同様の方法で実施例29-(i)で得た2-(2-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸に2-ベンゾイル-4-クロロアニリンを作用させて、2-(2-(2-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸 メチルエステルを得た（収率87%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.62 (3H, s), 4.28 (2H, s), 4.29 (2H, s), 7.40-7.70 (8H, m), 7.92 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.53-8.62 (1H, m), 8.72 (1H, d, J= 9.0 Hz), 11.1 (1H, s), 11.8 (1H, s)。
【０４８６】
(ii) 2-(2-(2-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸
実施例34-(ii)と同様の方法で2-(2-(2-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸メチルエステルより、掲題の2-(2-(2-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸を得た（収率60%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.09 (2H, s), 4.11 (2H, s), 7.40-7.70 (7H, m), 7.69 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.61 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.5 (1H, s), 12.3 (1H, s)。
【０４８７】
実施例４１
2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-フルオロ安息香酸の製造
後述するStep (i)〜(iii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０４８８】
(i) 2-(2-(4-フルオロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸
5.0g (29.6mmol) の2-アミノ-5-フルオロ安息香酸メチル、3.78g (32.6mmol) のジグリコール酸無水物を74mlのTHF中で4時間加熱還流した。冷却した後、反応混合液を濃縮し、残渣を濾取し、IPEで洗浄し乾燥することにより、7.77gの2-(2-(4-フルオロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸を得た（収率92%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.89 (3H, s), 4.20 (2H, s), 4.27 (2H, s), 7.55 (1H, dddd, J = 14.6, 5.1, 3.1, 1.4 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 9.3, 3.1 Hz), 8.60 (1H, dddd, J = 14.6, 9.3, 5.1, 3.1 Hz), 11.3 (1H, s)。
【０４８９】
(ii) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-フルオロ安息香酸 メチルエステル
0.77g (2.7mmol) の2-(2-(4-フルオロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸、16mg (0.22mmol) のDMF、0.28ml (3.24mmol) の塩化オキサリルを9mlのTHF中、0℃で 30分間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し乾燥させた。この残渣に、0.82g (3.24mmol) の1-ベンズヒドリルピペラジン、0.56ml (4.05mmol) のトリエチルアミン（縮合するアミン成分が塩酸塩になっているときのみ添加）を9mlのDMA中室温で一晩撹拌した。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して、酢酸エチルを加え抽出し、飽和食塩水で洗浄、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、1.26g の2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-フルオロ安息香酸 メチルエステルを得た（収率90%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.28-2.42 (4H, m), 3.51-3.66 (4H, m), 3.79 (3H, s), 4.22 (2H, s), 4.22 (1H, s), 4.35 (2H, s), 7.15-7.42 (11H, m), 7.70 (1H, dd, J = 9.2, 3.3 Hz), 8.76 (1H, dd, J = 9.2, 5.2 Hz), 11.6 (1H, s)。
【０４９０】
(iii) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-フルオロ安息香酸
1.25g (2.41mmol) の2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-フルオロ安息香酸 メチルエステルを24mlのTHFに溶解し、次いで、1N 水酸化ナトリウム水溶液を加えて60℃で1時間攪拌した。冷却後THFを減圧留去し、残渣に水を加えて1N 塩酸で中和した。得られた残渣をIPEで洗浄することにより、掲題の2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-フルオロ安息香酸を得た（収率93%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.35-2.59 (4H, m), 3.49-3.60 (4H, m), 4.14 (2H, s), 4.37 (2H, s), 4.53 (1H, s), 7.19-7.60 (11H, m), 7.73 (1H, dd, J = 9.3, 2.9 Hz), 8.68 (1H, dd, J = 9.3, 5.1 Hz), 11.7 (1H, s)。
【０４９１】
実施例４２
3-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸の製造
後述するStep (i)〜(iii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０４９２】
(i) 2-(2-(3-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸
実施例41-(i)と同様の方法で3-アミノ安息香酸メチルより2-(2-(3-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸を得た（収率98%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.86 (3H, s), 4.21 (2H, s), 4.23 (2H, s), 7.48 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.66 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.34 (1H, s), 10.1 (1H, s), 12.9 (1H, bs)。
【０４９３】
(ii) 3-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸 メチルエステル
実施例41-(ii)と同様の方法で2-(2-(3-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸より3-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸 メチルエステルを得た（収率60%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.38-2.44 (4H, m), 3.32-3.38 (2H, m), 3.69-3.72 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.20 (2H, s), 4.26 (1H, s), 4.34 (2H, s), 7.17-7.43 (10H, m), 7.54-8.27 (4H, m), 10.2 (1H, s)。
【０４９４】
(iii) 3-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸
実施例41-(iii)と同様の方法で3-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸 メチルエステルより、掲題の3-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸を得た（収率27%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.29-2.38 (4H, m), 3.38-3.53 (4H, m), 4.15 (2H, s), 4.32 (1H, s), 4.38 (2H, s), 7.15-7.47 (11H, m), 7.62-7.66 (1H, m), 7.80-7.85 (1H, m), 8.26-8.28 (1H, m), 10.6 (1H, s)。
【０４９５】
実施例４３
4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-3-クロロ安息香酸の製造
後述するStep (i)〜(iii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０４９６】
(i) 2-(2-(2-クロロ-4-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸
実施例41-(i)と同様の方法で4-アミノ-3-クロロ安息香酸メチルより2-(2-(2-クロロ-4-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸を得た（収率89%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.86 (3H, s), 4.30 (4H, s), 7.90-8.38 (3H, m), 9.61 (1H, s), 12.9 (1H, bs)。
【０４９７】
(ii) 4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-3-クロロ安息香酸 メチルエステル
実施例41-(ii)と同様の方法で2-(2-(2-クロロ-4-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸より4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-3-クロロ安息香酸 メチルエステルを得た（収率46%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.38-2.43 (4H, m), 3.36-3.66 (4H, m), 3.91 (3H, s), 4.23 (2H, s), 4.25 (1H, s), 4.33 (2H, s), 7.19-7.42 (10H, m), 7.91-8.08 (2H, m), 8.55 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.51 (1H, s)。
【０４９８】
(iii) 4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-3-クロロ安息香酸
実施例41-(iii)と同様の方法で4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-3-クロロ安息香酸 メチルエステルより、掲題の4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-3-クロロ安息香酸を得た（収率10%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.23-2.40 (4H, m), 3.28-3.51 (4H, m), 4.20 (2H, s), 4.33 (1H, s), 4.42 (2H, s), 7.15-7.45 (10H, m), 7.88-7.98 (2H, m), 8.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.97 (1H, s), 13.2 (1H, bs)。
【０４９９】
実施例４４
4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-フルオロビフェニル-3-カルボン酸  ナトリウム塩の製造
後述するStep (i)〜(iv)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０５００】
(i) 2-(2-(4-ブロモ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸
11.5g (50.0mmol) の2-アミノ-5-ブロモ安息香酸メチル、6.38g (55.0mmol) のジグリコール酸無水物を125mlのTHF中で3時間加熱還流した。冷却した後、反応混合液を濃縮し、残渣を濾取し、IPEで洗浄し乾燥することにより、15.9gの2-(2-(4-ブロモ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸を得た（収率92%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.89 (3H, s), 4.20 (2H, s), 4.26 (2H, s), 7.85 (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 8.08 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.57 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.4 (1H, s), 12.9 (1H, bs)。
【０５０１】
(ii) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-ブロモ安息香酸 メチルエステル
3.01g (8.7mmol) の2-(2-(4-ブロモ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸、51mg (0.70mmol) のDMF、0.89ml (10.4mmol) の塩化オキサリルを29mlのTHF中、0℃で 30分間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し乾燥させた。この残渣に、2.62g (10.4mmol) の1-ベンズヒドリルピペラジンを29mlのDMA中室温で一晩撹拌した。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して、酢酸エチルを加え抽出し、飽和食塩水で洗浄、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、4.60gの2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-ブロモ安息香酸 メチルエステルを得た（収率91%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.31-2.48 (4H, m), 3.50-3.66 (4H, m), 3.81 (3H, s), 4.21 (2H, s), 4.22 (1H, s), 4.34 (2H, s), 7.14-7.41 (10H, m), 7.64 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.68 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.6 (1H, s)。
【０５０２】
(iii) 4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-フルオロビフェニル-3-カルボン酸 メチルエステル
1.16g (2.0mmol) の2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-ブロモ安息香酸 メチルエステル、0.67g (3.0mmol) の4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フルオロベンゼン、0.23g (0.2mmol) のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、0.98g (3.0mmol) の炭酸セシウムを 20mlのTHF中、15時間加熱還流した。反応終了後、THFを減圧留去し、酢酸エチルを加えて固体を濾別後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、1.04gの4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-フルオロビフェニル-3-カルボン酸 メチルエステルを得た（収率87%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.38-2.42 (4H, m), 3.53-3.67 (4H, m), 3.83 (3H, s), 4.22 (1H, s), 4.24 (2H, s), 4.37 (2H, s), 7.10-7.58 (14H, m), 7.73 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.82 (1H, d, J = 8.7 Hz), 11.7 (1H, s)。
【０５０３】
(iv) 4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-フルオロビフェニル-3-カルボン酸  ナトリウム塩
1.01g (1.70mmol) の4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-フルオロビフェニル-3-カルボン酸メチルエステルを17mlのTHFに溶解し、次いで、1N 水酸化ナトリウム水溶液を加えて60℃で1時間攪拌した。冷却後THFを減圧留去し、残渣に水を加えて洗浄した。得られた残渣をIPEで洗浄することにより、掲題の4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-フルオロビフェニル-3-カルボン酸  ナトリウム塩を得た（収率54%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.29-2.39 (4H, m), 3.31-3.59 (4H, m), 4.09 (2H, s), 4.32 (2H, s), 4.32 (1H, s), 7.14-7.69 (15H, m), 8.27 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.58 (1H, d, J = 8.5 Hz), 14.5 (1H, s)。
【０５０４】
実施例４５
4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-2’,4’-ジフルオロビフェニル-3-カルボン酸  ナトリウム塩の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０５０５】
(i) 4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-2’,4’-ジフルオロビフェニル-3-カルボン酸 メチルエステル
実施例44-(iii)と同様の方法で実施例44-(ii)で得た2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-ブロモ安息香酸 メチルエステルに2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,5-ジフルオロベンゼンを作用させて、4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-2’,4’-ジフルオロビフェニル-3-カルボン酸 メチルエステルを得た（収率95%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.31-2.45 (4H, m), 3.53-3.65 (4H, m), 3.82 (3H, s), 4.22 (1H, s), 4.24 (2H, s), 4.37 (2H, s), 6.87-7.02 (2H, m), 7.15-7.46 (11H, m), 7.66-7.72 (1H, m), 8.17-8.19 (1H, m), 8.83 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.8 (1H, s)。
【０５０６】
(ii) 4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-2’,4’-ジフルオロビフェニル-3-カルボン酸  ナトリウム塩
実施例44-(iv)と同様の方法で4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-2’,4’-ジフルオロビフェニル-3-カルボン酸 メチルエステルより、掲題の4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-2’,4’-ジフルオロビフェニル-3-カルボン酸  ナトリウム塩を得た（収率73%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.19-2.38 (4H, m), 3.38-3.51 (4H, m), 4.10 (2H, s), 4.30 (1H, s), 4.32 (2H, s), 7.14-7.62 (14H, m), 8.18 (1H, s), 8.63 (1H, d, J = 8.5 Hz), 13.9 (1H, s)。
【０５０７】
実施例４６
4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-シアノビフェニル-3-カルボン酸  ナトリウム塩の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０５０８】
(i) 4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-シアノビフェニル-3-カルボン酸 メチルエステル
実施例44-(iii)と同様の方法で実施例44-(ii)で得た2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-ブロモ安息香酸 メチルエステルに4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリルを作用させて、4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-シアノビフェニル-3-カルボン酸 メチルエステルを得た（収率84%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.38-2.43 (4H, m), 3.51-3.65 (4H, m), 3.86 (3H, s), 4.23 (1H, s), 4.25 (2H, s), 4.38 (2H, s), 7.15-7.42 (10H, m), 7.67-7.74 (4H, m), 7.78 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.89 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.8 (1H, s)。
【０５０９】
(ii) 4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-シアノビフェニル-3-カルボン酸  ナトリウム塩
実施例44-(iv)と同様の方法で4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-シアノビフェニル-3-カルボン酸 メチルエステルより、掲題の4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-シアノビフェニル-3-カルボン酸  ナトリウム塩を得た（収率82%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.18-2.38 (4H, m), 3.30-3.48 (4H, m), 4.11 (2H, s), 4.29 (1H, s), 4.35 (2H, s), 7.13-7.42 (10H, m), 7.85-7.94 (5H, m), 8.37 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.72 (1H, d, J = 8.5 Hz), 13.2 (1H, s)。
【０５１０】
実施例４７
4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-(ジメチルアミノ)ビフェニル-3-カルボン酸  ナトリウム塩の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０５１１】
(i)4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-(ジメチルアミノ)ビフェニル-3-カルボン酸 メチルエステル
実施例44-(iii)と同様の方法で実施例44-(ii)で得た2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-ブロモ安息香酸 メチルエステルにN,N-ジメチル[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]アミンを作用させて、4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-(ジメチルアミノ)ビフェニル-3-カルボン酸 メチルエステルを定量的に得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.31-2.48 (4H, m), 3.03 (6H, s), 3.53-3.67 (4H, m), 3.81 (3H, s), 4.21 (1H, s), 4.23 (2H, s), 4.36 (2H, s), 6.82-6.84 (2H, m), 7.14-7.51 (12H, m), 7.75 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 8.22 (1H, d, J= 2.2 Hz), 8.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.7 (1H, s)。
【０５１２】
(ii) 4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-(ジメチルアミノ)ビフェニル-3-カルボン酸  ナトリウム塩
実施例44-(iv)と同様の方法で4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-(ジメチルアミノ)ビフェニル-3-カルボン酸 メチルエステルより、掲題の4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-(ジメチルアミノ)ビフェニル-3-カルボン酸  ナトリウム塩を得た（収率79%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.20-2.38 (4H, m), 2.92 (6H, s), 3.23-3.51 (4H, m), 4.06 (2H, s), 4.30 (2H, s), 4.30 (1H, s), 6.79 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.14-7.53 (13H, m), 8.22 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.51 (1H, d, J = 8.5 Hz), 14.4 (1H, s)。
【０５１３】
実施例４８
4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-メトキシビフェニル-3-カルボン酸  ナトリウム塩の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０５１４】
(i) 4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-メトキシビフェニル-3-カルボン酸 メチルエステル
実施例44-(iii)と同様の方法で実施例44-(ii)で得た2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-ブロモ安息香酸 メチルエステルにp-メトキシフェニルボロン酸を作用させて（この場合、塩基として炭酸ナトリウム水溶液、溶媒にトルエン/メタノールを使用）、4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-メトキシビフェニル-3-カルボン酸 メチルエステルを得た（収率89%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.38-2.44 (4H, m), 3.57-3.87 (4H, m), 3.82 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.22 (1H, s), 4.23 (2H, s), 4.36 (2H, s), 6.96-7.01 (2H, m), 7.14-7.55 (12H, m), 7.75 (1H, dd, J= 8.6, 2.2 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.79 (1H, d, J = 8.6 Hz), 11.7 (1H, s)。
【０５１５】
(ii) 4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-メトキシビフェニル-3-カルボン酸  ナトリウム塩
実施例44-(iv)と同様の方法で4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-メトキシビフェニル-3-カルボン酸 メチルエステルより、掲題の4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-メトキシビフェニル-3-カルボン酸  ナトリウム塩を得た（収率50%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.21-2.35 (4H, m), 3.32-3.56 (4H, m), 3.79 (3H, s), 4.11 (2H, s), 4.29 (1H, s), 4.34 (2H, s), 7.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.13-7.41 (10H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.2 Hz), , 8.64 (1H, d, J = 8.5 Hz), 13.1 (1H, s)。
【０５１６】
実施例４９
4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-モルホリノビフェニル-3-カルボン酸  ナトリウム塩の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０５１７】
(i) 4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-モルホリノビフェニル-3-カルボン酸 メチルエステル
実施例44-(iii)と同様の方法で実施例44-(ii)で得た2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-ブロモ安息香酸 メチルエステルに4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]モルホリンを作用させて、4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-モルホリノビフェニル-3-カルボン酸 メチルエステルを得た（収率81%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.38-2.43 (4H, m), 3.18-3.24 (4H, m), 3.57-3.66 (4H, m), 3.82 (3H, s), 3.86-3.91 (4H, m), 4.22 (1H, s), 4.23 (2H, s), 4.36 (2H, s), 6.96-7.01 (2H, m), 7.14-7.55 (12H, m), 7.75 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.79 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.7 (1H, s)。
【０５１８】
(ii) 4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-モルホリノビフェニル-3-カルボン酸  ナトリウム塩
実施例44-(iv)と同様の方法で4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-モルホリノビフェニル-3-カルボン酸 メチルエステルより、掲題の4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-モルホリノビフェニル-3-カルボン酸  ナトリウム塩を得た（収率60%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.19-2.35 (4H, m), 3.09-3.22 (4H, m), 3.38-3.51 (4H, m), 3.68-3.82 (4H, m), 4.10 (2H, s), 4.30 (1H, s), 4.33 (2H, s), 7.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.14-7.43 (10H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.61 (1H, d, J = 8.6 Hz), 13.2 (1H, s)。
【０５１９】
実施例５０
2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ピリジン-4-イル)安息香酸  ナトリウム塩の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０５２０】
(i) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ピリジン-4-イル)安息香酸 メチルエステル
実施例44-(iii)と同様の方法で実施例44-(ii)で得た2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-ブロモ安息香酸 メチルエステルに4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンを作用させて、2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ピリジン-4-イル)安息香酸 メチルエステルを得た（収率88%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.39-2.42 (4H, m), 3.55-3.87 (4H, m), 3.87 (3H, s), 4.23 (1H, s), 4.26 (2H, s), 4.38 (2H, s), 7.19-7.54 (12H, m), 7.85 (1H, dd, J = 8.8, 1.7 Hz), 8.67 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.69-8.76 (2H, m), 8.91 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.8 (1H, s)。
【０５２１】
(ii) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ピリジン-4-イル)安息香酸  ナトリウム塩
実施例44-(iv)と同様の方法で2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ピリジン-4-イル)安息香酸 メチルエステルより、掲題の2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ピリジン-4-イル)安息香酸  ナトリウム塩を得た（収率67%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.19-2.38 (4H, m), 3.28-3.58 (4H, m), 4.11 (2H, s), 4.30 (1H, s), 4.33 (2H, s), 7.14-7.43 (10H, m), 7.67 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 8.43 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.60 (2H, d, J = 6.2 Hz), 8.66 (1H, d, J = 8.6 Hz), 14.3 (1H, s)。
【０５２２】
実施例５１
2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-ブロモ安息香酸  ナトリウム塩の製造
実施例44-(iv)と同様の方法で実施例44-(ii)で得た2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-ブロモ安息香酸 メチルエステルより、掲題の2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-ブロモ安息香酸  ナトリウム塩を得た（収率79%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.20-2.39 (4H, m), 3.30-3.59 (4H, m), 4.08 (2H, s), 4.30 (1H, s), 4.30 (2H, s), 7.14-7.44 (10H, m), 7.53 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.51 (1H, d, J = 9.0 Hz), 13.7 (1H, s)。
【０５２３】
実施例５２
2-(2-(2-ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド-5-(ピリジン-4-イル)安息香酸の製造
後述するStep (i)〜(iii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０５２４】
(i) 2-(2-(2-ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド-5-ブロモ安息香酸 メチルエステル
実施例44-(i)で得た2.18g (6.3 mmol) の2-(2-(4-ブロモ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸、37mg (0.51mmol) のDMF、0.65ml (7.56mmol) の塩化オキサリルを19mlのTHF中、0℃で 30分間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し乾燥させた。この残渣に、1.09ml (6.3mmol) のジフェニルメチルアミンを19mlのDMA中室温で一晩撹拌した。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して、酢酸エチルを加え抽出し、飽和食塩水で洗浄、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、2.55gの2-(2-(2-ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド-5-ブロモ安息香酸 メチルエステルを得た（収率79%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.33 (3H, s), 4.20 (2H, s), 4.24 (2H, s), 6.48 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.21-7.35 (10H, m), 7.65 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.88 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.13 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.69 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.9 (1H, s)。
【０５２５】
(ii) 2-(2-(2-ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド-5-(ピリジン-4-イル)安息香酸 メチルエステル
1.02g (2.0mmol) の2-(2-(2-ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド-5-ブロモ安息香酸メチルエステル、0.62g (3.0mmol) の4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン、0.23g (0.2mmol) のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、0.98g (3.0mmol) の炭酸セシウムを 20mlのTHF中、15時間加熱還流した。反応終了後、THFを減圧留去し、酢酸エチルを加えて固体を濾別後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、0.64gの2-(2-(2-ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド-5-(ピリジン-4-イル)安息香酸 メチルエステルを得た（収率63%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.38 (3H, s), 4.24 (2H, s), 4.27 (2H, s), 6.50 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.23-7.52 (12H, m), 7.83-7.94 (2H, m), 8.32 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.66-8.69 (2H, m), 8.92 (1H, d, J= 8.6 Hz), 12.0 (1H, s)。
【０５２６】
(iii) 2-(2-(2-ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド-5-(ピリジン-4-イル)安息香酸
0.63g (1.24mmol) の2-(2-(2-ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド-5-(ピリジン-4-イル)安息香酸 メチルエステルを12mlのTHFに溶解し、次いで、1N 水酸化ナトリウム水溶液を加えて60℃で1時間攪拌した。冷却後THFを減圧留去し、残渣に水を加えて1N 塩酸で中和した。得られた残渣をIPEで洗浄することにより、掲題の2-(2-(2-ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド-5-(ピリジン-4-イル)安息香酸を得た（収率68%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.26 (4H, s), 6.20 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.23-7.35 (10H, m), 7.74 (2H, d, J = 5.6 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.64 (2H, d, J = 5.6 Hz), 8.76-8.80 (2H, m), 12.1 (1H, s)。
【０５２７】
実施例５３
2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ピリジン-3-イル)安息香酸の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０５２８】
(i) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ピリジン-3-イル)安息香酸 メチルエステル
実施例52-(ii)と同様の方法で実施例44-(ii)で得た2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-ブロモ安息香酸 メチルエステルに3-ピリジンボロン酸を作用させて（この場合、塩基として炭酸ナトリウム水溶液、溶媒にトルエン/メタノールを使用）、2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ピリジン-3-イル)安息香酸 メチルエステルを得た（収率80%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.38-2.43 (4H, m), 3.53-3.67 (4H, m), 3.85 (3H, s), 4.25 (1H, s), 4.29 (2H, s), 4.38 (2H, s), 7.15-7.42 (11H, m), 7.78 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.86-7.91 (1H, m), 8.27 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.61 (1H, dd, J = 5.0, 1.7 Hz), 8.85-8.91 (2H, m), 11.8 (1H, s)。
【０５２９】
(ii) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ピリジン-3-イル)安息香酸
実施例52-(iii)と同様の方法で2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ピリジン-3-イル)安息香酸 メチルエステルより、掲題の2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ピリジン-3-イル)安息香酸を得た（収率66%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.28-2.40 (4H, m), 3.38-3.59 (4H, m), 4.17 (2H, s), 4.34 (1H, s), 4.38 (2H, s), 7.15-7.54 (11H, m), 8.00-8.13 (2H, m), 8.30 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.59 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.79 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.92 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.9 (1H, s)。
【０５３０】
実施例５４
2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ピリジン-4-イル)安息香酸の製造
実施例52-(iii)と同様の方法で実施例50-(i)で得た2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ピリジン-4-イル)安息香酸メチルエステルより、掲題の2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ピリジン-4-イル)安息香酸を得た（収率68%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.26-2.42 (4H, m), 3.25-3.60 (4H, m), 4.17 (2H, s), 4.38 (1H, s), 4.38 (2H, s), 7.16-7.79 (12H, m), 8.11 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 8.39 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.65-8.83 (3H, m), 12.0 (1H, s)。
【０５３１】
実施例５５
2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０５３２】
(i) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸 メチルエステル
実施例52-(ii)と同様の方法で実施例44-(ii)で得た2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-ブロモ安息香酸 メチルエステルに1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールを作用させて、2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸 メチルエステルを定量的に得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.37-2.55 (4H, m), 3.55-3.64 (4H, m), 3.82 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.22 (1H, s), 4.22 (2H, s), 4.35 (2H, s), 7.18-7.41 (10H, m), 7.64 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz),7.65 (1H, s), 7.76 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.75 (1H, d, J= 8.7 Hz), 11.6 (1H, s)。
【０５３３】
(ii) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸
実施例52-(iii)と同様の方法で2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸 メチルエステルより、掲題の2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸を得た（収率71%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.20-2.38 (4H, m), 3.25-3.60 (4H, m), 3.86 (3H, s), 4.12 (2H, s), 4.31 (1H, s), 4.35 (2H, s), 7.15-7.43 (10H, m), 7.78-7.86 (2H, m), 8.12-8.18 (2H, m), 8.62 (1H, d, J = 8.6 Hz), 11.8 (1H, s)。
【０５３４】
実施例５６
2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-ベンジル安息香酸  ナトリウム塩の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０５３５】
(i) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-ベンジル安息香酸 メチルエステル
実施例44-(ii)で得た1.16g (2.0mmol) の2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-ブロモ安息香酸 メチルエステル、6.0ml (3.0mmol) の0.5M 臭化ベンジル亜鉛 THF溶液、0.23g (0.2mmol) のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を、20mlのTHF中、2時間加熱還流した。反応終了後、THFを減圧留去し、酢酸エチルを加えて、塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、0.55gの2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-ベンジル安息香酸 メチルエステルを得た（収率47%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.34-2.52 (4H, m), 3.55-3.73 (4H, m), 3.76 (3H, s), 3.96 (2H, s), 4.20 (2H, s), 4.21 (1H, s), 4.33 (2H, s), 7.12-7.40 (16H, m), 7.86 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.65 (1H, d, J = 8.6 Hz), 11.6 (1H, s)。
【０５３６】
(ii) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-ベンジル安息香酸  ナトリウム塩
0.55g (0.93mmol) の2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-ベンジル安息香酸 メチルエステルを9mlのTHFに溶解し、次いで、1N 水酸化ナトリウム水溶液を加えて60℃で2時間攪拌した。冷却後THFを減圧留去し、残渣に水を加えて洗浄した。得られた残渣をIPEで洗浄することにより、掲題の2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-ベンジル安息香酸  ナトリウム塩を得た（収率54%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.18-2.36 (4H, m), 3.21-3.53 (4H, m), 3.90 (2H, s), 4.07 (2H, s), 4.26 (1H, s), 4.32 (2H, s), 7.14-7.41 (16H, m), 7.86 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.49 (1H, d, J = 8.3 Hz), 13.0 (1H, s)。
【０５３７】
実施例５７
4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)ビフェニル-3-カルボン酸  ナトリウム塩の製造
後述するStep (i)〜(iii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０５３８】
(i) 2-(2-(3-(メトキシカルボニル)ビフェニル-4-イルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸
1.48g (6.5mmol) の4-アミノビフェニル-3-カルボン酸 メチルエステル(J. Med. Chem., 45, 4443-4459 (2002).)、0.84g (7.2mmol) のジグリコール酸無水物を16mlのTHF中で3時間加熱還流した。冷却した後、反応混合液を濃縮し、残渣を濾取し、IPEで洗浄し乾燥することにより、1.99gの2-(2-(3-(メトキシカルボニル)ビフェニル-4-イルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸を得た（収率89%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.93 (3H, s), 4.23 (2H, s), 4.29 (2H, s), 7.35-7.71 (5H, m), 7.98 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.71 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.5 (1H, s), 12.9 (1H, bs)。
【０５３９】
(ii) 4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)ビフェニル-3-カルボン酸 メチルエステル
0.93g (2.7mmol) の2-(2-(3-(メトキシカルボニル)ビフェニル-4-イルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸、16mg (0.22mmol) のDMF、0.28ml (3.24mmol) の塩化オキサリルを9mlのTHF中、0℃で 30分間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し乾燥させた。この残渣に、0.76g (3.0mmol) の1-ベンズヒドリルピペラジンを9 mlのDMA中室温で一晩撹拌した。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して、酢酸エチルを加え抽出し、飽和食塩水で洗浄、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、0.95gの4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)ビフェニル-3-カルボン酸 メチルエステルを得た（収率61%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.38-2.44 (4H, m), 3.54-3.64 (4H, m), 3.83 (3H, s), 4.22 (1H, s), 4.24 (2H, s), 4.37 (2H, s), 7.14-7.62 (15H, m), 7.79 (1H, dd, J = 8.7, 2.2 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.83 (1H, d, J = 8.7 Hz), 11.7 (1H, s)。
【０５４０】
(iii) 4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)ビフェニル-3-カルボン酸  ナトリウム塩
0.94g (1.60mmol) の4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)ビフェニル-3-カルボン酸 メチルエステルを16mlのTHFに溶解し、次いで、1N 水酸化ナトリウム水溶液を加えて60℃で1時間攪拌した。冷却後THFを減圧留去し、残渣に水を加えて洗浄した。得られた残渣をIPEで洗浄することにより、掲題の4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)ビフェニル-3-カルボン酸  ナトリウム塩を得た（収率88%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.23-2.40 (4H, m), 3.30-3.58 (4H, m), 4.14 (2H, s), 4.28 (1H, s), 4.36 (2H, s), 7.13-7.66 (15H, m), 7.85 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.72 (1H, d, J = 8.5 Hz), 12.6 (1H, s)。
【０５４１】
実施例５８
4-(2-(2-(4-クロロフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)ビフェニル-3-カルボン酸の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０５４２】
(i) 4-(2-(2-(4-クロロフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)ビフェニル-3-カルボン酸 メチルエステル
実施例57-(ii)と同様の方法で実施例57-(i)で得た2-(2-(3-(メトキシカルボニル)ビフェニル-4-イルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸に4-クロロアニリンを作用させて、4-(2-(2-(4-クロロフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)ビフェニル-3-カルボン酸メチルエステルを得た（収率41%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.83 (3H, s), 4.30 (4H, s), 7.26-7.70 (9H, m), 7.84 (1H, dd, J = 8.7, 2.2 Hz), 8.32 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.86 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.92 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
【０５４３】
(ii) 4-(2-(2-(4-クロロフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)ビフェニル-3-カルボン酸
実施例57-(iii)と同様の条件で反応を行った後、THFを減圧留去し、残渣に水を加えて1N 塩酸で中和することにより4-(2-(2-(4-クロロフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)ビフェニル-3-カルボン酸メチルエステルより、掲題の4-(2-(2-(4-クロロフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)ビフェニル-3-カルボン酸を得た（収率67%）。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 4.30 (2H, s), 4.33 (2H, s), 7.30-7.55 (5H, m), 7.64-7.80 (4H, m), 7.96 (1H, dd, J= 8.8, 2.4 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.76 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.91 (1H, s), 12.0 (1H, s)。
【０５４４】
実施例５９
2,2’-(オキシビス((1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノ))ビス(5-フェニルベンゼン-1-カルボン酸)の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０５４５】
(i) 2,2’-(オキシビス((1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノ))ビス(5-フェニルベンゼン-1-カルボン酸 メチルエステル)
1.50g (6.6mmol) の4-アミノビフェニル-3-カルボン酸 メチルエステル、0.36ml (3.0mmol) の塩化ジグリコリルを 22mlのDMA中室温で一晩撹拌した。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して、析出した固体を濾別し、得られた残渣をIPEで洗浄することにより、1.59gの2,2’-(オキシビス((1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノ))ビス(5-フェニルベンゼン-1-カルボン酸 メチルエステル)を得た（収率96%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.80 (6H, s), 4.40 (4H, s), 7.33-7.63 (10H, m), 7.82 (2H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 8.29 (2H, d, J = 2.2 Hz), 8.85 (2H, d, J = 8.8 Hz), 11.9 (2H, s).
(ii) 2,2’-(オキシビス((1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノ))ビス(5-フェニルベンゼン-1-カルボン酸)
0.99g (1.8mmol) の2,2’-(オキシビス((1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノ))ビス(5-フェニルベンゼン-1-カルボン酸 メチルエステル)を18mlのTHFに溶解し、次いで、1N 水酸化ナトリウム水溶液を加えて60℃で3時間攪拌した。冷却後THFを減圧留去し、残渣に水を加えて洗浄した。得られた残渣をIPEで洗浄することにより、掲題の2,2’-(オキシビス((1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノ))ビス(5-フェニルベンゼン-1-カルボン酸)を得た（収率86%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.36 (4H, s), 7.30-7.73 (10H, m), 7.86 (2H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.25 (2H, d, J = 2.4 Hz), 8.71 (2H, d, J = 8.8 Hz), 12.6 (2H, s)。
【０５４６】
実施例６０
5-クロロ-2-(5-(3-(4-クロロフェニル)ウレイド)ペンタンアミド)安息香酸の製造
後述するStep (i)〜(iv)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０５４７】
(i) 2-(5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸 メチルエステル
0.45g (2.4mmol) の2-アミノ-5-クロロ安息香酸メチルを8mlのアセトニトリルに溶解し、次いで、0.57ml (7.2mmol) のN-メチルイミダゾール、0.55g (2.9mmol) の塩化p-トルエンスルホン酸を加えて、0℃で30分間撹拌する。その後、0.52g (2.4mmol) の5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ペンタン酸を加えて、室温で一晩撹拌した。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して、酢酸エチルを加え抽出し、飽和食塩水で洗浄、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、0.77gの2-(5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸メチルエステルを得た（収率83%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 1.53-1.85 (4H, m), 2.47 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.17 (2H, q, J = 6.4 Hz), 3.94 (3H, s), 4.63 (1H, bs), 7.48 (1H, dd, J = 9.1, 2.5 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.71 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.0 (1H, s)。
【０５４８】
(ii) 2-(5-アミノペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸メチル トリフルオロ酢酸塩
3.11g (8.1mmol) の2-(5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸メチルエステル、8mlのトリフルオロ酢酸を 41mlの塩化メチレン中室温で1時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し酢酸エチルを加えて、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、2.61gの2-(5-アミノペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸メチル トリフルオロ酢酸塩を得た（収率81%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.72-1.75 (4H, m), 2.37-2.49 (2H, m), 2.89-2.96 (2H, m), 3.91 (3H, s), 6.38 (2H, bs), 7.43 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.57 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.0 (1H, s)。
【０５４９】
(iii) 5-クロロ-2-(5-(3-(4-クロロフェニル)ウレイド)ペンタンアミド)安息香酸 メチルエステル
0.88g (2.2mmol) の2-(5-アミノペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸メチル トリフルオロ酢酸塩、0.37g (2.4mmol) の4-クロロフェニルイソシアナート、0.46ml (3.3mmol) のトリエチルアミンを7mlの塩化メチレン中室温で2時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し酢酸エチルを加えて、飽和食塩水で洗浄、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、0.76g の5-クロロ-2-(5-(3-(4-クロロフェニル)ウレイド)ペンタンアミド)安息香酸 メチルエステルを得た（収率79%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.44-1.67 (4H, m), 2.41 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.10 (2H, q, J = 5.9 Hz), 3.84 (3H, s), 6.24 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.22-7.46 (4H, m), 7.66 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.20 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.62 (1H, s), 10.5 (1H, s)。
【０５５０】
(iv) 5-クロロ-2-(5-(3-(4-クロロフェニル)ウレイド)ペンタンアミド)安息香酸
0.44g (1.0mmol) の5-クロロ-2-(5-(3-(4-クロロフェニル)ウレイド)ペンタンアミド)安息香酸 メチルエステルを10mlのTHFに溶解し、次いで、1N 水酸化ナトリウム水溶液を加えて60℃で1時間攪拌した。冷却後THFを減圧留去し、残渣に水を加えて1N 塩酸で中和した。得られた残渣をIPEで洗浄することにより、掲題の5-クロロ-2-(5-(3-(4-クロロフェニル)ウレイド)ペンタンアミド)安息香酸を得た（収率75%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.45-1.69 (4H, m), 2.40-2.52 (2H, m), 3.06-3.16 (2H, m), 6.22 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.22-7.45 (4H, m), 7.65 (1H, dd, J= 9.0, 2.7 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.50 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.59 (1H, s), 11.0 (1H, s)。
【０５５１】
実施例６１
5-クロロ-2-(5-(4-クロロフェニルスルホンアミド)ペンタンアミド)安息香酸の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０５５２】
(i) 5-クロロ-2-(5-(4-クロロフェニルスルホンアミド)ペンタンアミド)安息香酸 メチルエステル
実施例60-(iii)と同様の方法で実施例60-(ii)で得た2-(5-アミノペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸メチル トリフルオロ酢酸塩に塩化p-クロロベンゼンスルホン酸を作用させて、5-クロロ-2-(5-(4-クロロフェニルスルホンアミド)ペンタンアミド)安息香酸 メチルエステルを得た（収率90%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54-1.78 (4H, m), 2.42 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.99 (2H, q, J = 6.2 Hz), 3.95 (3H, s), 4.96 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.42-7.52 (3H, m), 7.76-7.83 (2H, m), 7.99 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.65 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.0 (1H, s)。
【０５５３】
(ii) 5-クロロ-2-(5-(4-クロロフェニルスルホンアミド)ペンタンアミド)安息香酸
実施例60-(iv)と同様の方法で5-クロロ-2-(5-(4-クロロフェニルスルホンアミド)ペンタンアミド)安息香酸メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-(5-(4-クロロフェニルスルホンアミド)ペンタンアミド)安息香酸を得た（収率31%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.38-1.62 (4H, m), 2.31-2.38 (2H, m), 2.73-2.82 (2H, m), 7.62-7.82 (6H, m), 7.91 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.48 (1H, d, J= 9.0 Hz), 11.0 (1H, s)。
【０５５４】
実施例６２
2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-イソブチル安息香酸  ナトリウム塩の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０５５５】
(i) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-イソブチル安息香酸  メチルエステル
実施例44-(ii)で得た1.16g (2.0mmol) の2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-ブロモ安息香酸 メチルエステル、16ml (8.0mmol) の0.5M 臭化イソブチル亜鉛THF溶液、0.23g (0.2mmol) のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を、10mlのTHF中、2時間加熱還流した。反応終了後、THFを減圧留去し、酢酸エチルを加えて、塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、0.32gの2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-イソブチル安息香酸  メチルエステルを得た（収率25.0%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.89 (3H, s), 0.92 (3H, s), 1.74-1.98 (1H, m), 2.34-2.41 (4H, m), 2.46 (2H, d, J = 7.1 Hz), 3.53-3.67 (4H, m), 3.78 (3H, s), 4.21 (2H, s), 4.22 (1H, s), 4.35 (2H, s), 7.14-7.23 (11H, m), 7.79 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.64 (1H, d, J = 8.6 Hz), 11.6 (1H, s)。
【０５５６】
(ii) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-イソブチル安息香酸  ナトリウム塩
0.32g (0.54mmol) の2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-イソブチル安息香酸  メチルエステルを9.3mlのTHFに溶解し、次いで、1N 水酸化ナトリウム水溶液を加えて50℃で2時間攪拌した。冷却後THFを減圧留去し、残渣に水を加えて洗浄した。得られた残渣をIPEで洗浄することにより、掲題の2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-イソブチル安息香酸  ナトリウム塩を得た（収率80.0%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.83 (3H, s), 0.86 (3H, s), 1.71-1.86 (1H, m), 2.18-2.38 (4H, m), 2.39 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.21-3.63 (4H, m), 4.06 (2H, s), 4.27 (1H, s), 4.34 (2H, s), 7.16-7.42 (11H, m), 7.79 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.45 (1H, d, J = 8.5 Hz), 13.6 (1H, s)。
【０５５７】
実施例６３
2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸  ナトリウム塩の製造
後述するStep (i)〜(iii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０５５８】
(i) 4-(4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-3-(メトキシカルボニル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸  tert-ブチルエステル
実施例44-(ii)で得た 1.16g (2.0mmol) の2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-ブロモ安息香酸 メチルエステル、0.88g (3.0mmol) の4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、0.23g (0.2mmol) のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、0.98g (3.0mmol) の炭酸セシウムを20mlのTHF中、23時間加熱還流した。反応終了後、THFを減圧留去し、酢酸エチルを加えて固体を濾別後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、0.79gの4-(4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-3-(メトキシカルボニル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た（収率59.2%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.69 (9H, s), 2.38-2.42 (4H, m), 3.55-3.64 (4H, m), 3.85 (3H, s), 4.10 (1H, s), 4.14 (2H, s), 4.36 (2H, s), 7.18-7.42 (10H, m), 7.71 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 8.00 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.32 (1H, s), 8.80 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.7 (1H, s)。
【０５５９】
(ii) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸  メチルエステル
1.10gの4-(4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-3-(メトキシカルボニル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、1.3mlのトリフルオロ酢酸を8.3mlの塩化メチレン中、3時間撹拌した。反応終了後、塩化メチレンを減圧留去し、酢酸エチル/n-ヘキサンから粉体化することにより、2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸  メチルエステルを得た (収率84.5%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.20-3.41 (4H, m), 3.87 (3H, s), 4.00-4.19 (4H, m), 4.22 (2H, s), 4.46 (2H, s), 4.90 (1H, s), 7.38-7.98 (14H, m), 8.67 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.1 (1H, bs), 11.5 (1H, s)。
【０５６０】
(iii) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸  ナトリウム塩
1.10g (1.38mmol) の2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸  メチルエステルを14mlのTHFに溶解し、次いで、1N 水酸化ナトリウム水溶液を加えて50℃で1時間攪拌した。冷却後THFを減圧留去し、残渣に水を加えて洗浄した。得られた残渣をIPEで洗浄することにより、掲題の2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸  ナトリウム塩を得た（収率39.0%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.18-2.38 (4H, m), 3.21-3.58 (4H, m), 4.10 (2H, s), 4.27 (1H, s), 4.35 (2H, s), 7.13-7.45 (10H, m), 7.73 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 8.04 (2H, s), 8.19 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.59 (1H, d, J = 8.8 Hz), 12.7 (1H, s)。
【０５６１】
実施例６４
2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(キノリン-3-イル)安息香酸の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０５６２】
(i) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(キノリン-3-イル)安息香酸  メチルエステル
実施例44-(ii)で得た 4.81g (8.29mmol) の2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-ブロモ安息香酸  メチルエステル、2.0g (11.6mmol) の3-キノリンボロン酸、0.29g (0.25mmol) のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、11.6ml (11.6mmol) の2N 炭酸ナトリウム水溶液を 7mlのメタノール、28mlのトルエン中、7時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、酢酸エチルを加えて固体を濾別後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、4.59gの2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(キノリン-3-イル)安息香酸  メチルエステルを得た（収率88.1%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.37-2.45 (4H, m), 3.50-3.68 (4H, m), 3.88 (3H, s), 4.23 (1H, s), 4.27 (2H, s), 4.39 (2H, s), 7.18-7.43 (10H, m), 7.53-8.24 (5H, m), 8.31 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.95 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.18 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.8 (1H, s)。
【０５６３】
(ii) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(キノリン-3-イル)安息香酸
2.0g (3.18mmol) の2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(キノリン-3-イル)安息香酸  メチルエステルを20mlのTHFに溶解し、次いで、1N 水酸化ナトリウム水溶液を加えて50℃で1時間攪拌した。冷却後THFを減圧留去し、残渣に1N HCl水溶液を加えて中性にして、水を加えて洗浄した。得られた残渣をIPEで洗浄することにより、掲題の2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(キノリン-3-イル)安息香酸を得た（収率70.3%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.19-2.38 (4H, m), 3.28-3.57 (4H, m), 4.19 (2H, s), 4.32 (1H, s), 4.40 (2H, s), 7.18-7.42 (10H, m), 7.60-8.21 (5H, m), 8.48 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.70 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.85 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.28 (1H, d, J = 2.2 Hz), 12.0 (1H, s)。
【０５６４】
実施例６５
2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)安息香酸の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０５６５】
(i) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)安息香酸  メチルエステル
実施例64-(i)と同様の方法で実施例44-(ii)で得た2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-ブロモ安息香酸  メチルエステルに(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)ボロン酸を作用させて、2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)安息香酸  メチルエステルを定量的に得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.37-2.42 (4H, m), 3.48-3.69 (4H, m), 3.85 (3H, s), 4.22 (1H, s), 4.24 (2H, s), 4.37 (2H, s), 7.18-7.41 (12H, m), 7.55 (1H, s), 7.75-7.83 (2H, m), 7.88 (1H, dd, J = 8.8, 2.3 Hz), 8.35 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.84 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.8 (1H, s)。
【０５６６】
(ii) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)安息香酸
実施例64-(ii)と同様の方法で2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)安息香酸  メチルエステルより、掲題の2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)安息香酸を得た（収率80.3%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.21-2.39 (4H, m), 3.37-3.54 (4H, m), 4.17 (2H, s), 4.31 (1H, s), 4.37 (2H, s), 7.15-7.43 (12H, m), 7.80-8.19 (3H, m), 7.90 (1H, s), 8.34 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 12.0 (1H, s)。
【０５６７】
実施例６６
4-(2-(2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-フルオロビフェニル-3-カルボン酸の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０５６８】
(i) 4-(2-(2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-フルオロビフェニル-3-カルボン酸  メチルエステル
実施例52-(i)で得た1.02g (2.0mmol) の2-(2-(2-ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-ブロモ安息香酸  メチルエステル、0.67g (3.0mmol) の4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フルオロベンゼン、0.23g (0.2mmol) のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、0.98g (3.0mmol) の炭酸セシウムを 20mlのTHF中、18時間加熱還流した。反応終了後、THFを減圧留去し、酢酸エチルを加えて固体を濾別後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、0.79gの4-(2-(2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-フルオロビフェニル-3-カルボン酸  メチルエステルを得た（収率75.0%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.35 (3H, s), 4.24 (2H, s), 4.27 (2H, s), 6.50 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.02-7.58 (14H, m), 7.76 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.96 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.84 (1H, d, J = 8.8 Hz), 12.0 (1H, s)。
【０５６９】
(ii) 4-(2-(2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-フルオロビフェニル-3-カルボン酸
0.78g（1.48mmol）の4-(2-(2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-フルオロビフェニル-3-カルボン酸  メチルエステルを15mlのTHFに溶解し、次いで、1N 水酸化ナトリウム水溶液を加えて50℃で1時間攪拌した。冷却後THFを減圧留去し、残渣に1N HCl水溶液を加えて中性にして、水を加えて洗浄した。得られた残渣をIPEで洗浄することにより、掲題の4-(2-(2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-フルオロビフェニル-3-カルボン酸を得た（収率97.6%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.24 (2H, s), 4.26 (2H, s), 6.20 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.19-7.40 (12H, m), 7.43-7.79 (2H, m), 7.93 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.76 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.80 (1H, d, J= 8.6 Hz), 12.0 (1H, s), 13.8 (1H, bs)。
【０５７０】
実施例６７
5-クロロ-2-(2-(2-(2,6-ジイソプロピルフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０５７１】
(i) 5-クロロ-2-(2-(2-(2,6-ジイソプロピルフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸  メチルエステル
実施例29-(i)で得た1.5 g (5.0 mmol) の2-(2-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸、0.94 ml (5.0 mmol) の2,6-ジイソプロピルアニリン、1.15 g (6.0 mmol) の1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、0.81 g (6.0 mmol) の1-ヒドロキシベンゾトリアゾールを11 mlのDMA中、2時間撹拌した。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液中に反応溶液を投入し、固体をろ別し、市水で洗浄し、1.15 g の5-クロロ-2-(2-(2-(2,6-ジイソプロピルフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸  メチルエステルを得た（収率50.0%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (6H, s), 1.21(6H, s), 3.07-3.21 (2H, m), 3.35 (3H, s), 4.31 (2H, s), 4.36 (2H, s), 7.18-7.38 (3H, m), 7.54 (1H, dd, J= 9.1, 2.6 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.73 (1H, s), 8.78 (1H, d, J= 9.1 Hz), 12.0 (1H, s)。
【０５７２】
(ii) 5-クロロ-2-(2-(2-(2,6-ジイソプロピルフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸
1.15g（2.49 mmol）の5-クロロ-2-(2-(2-(2,6-ジイソプロピルフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸  メチルエステルを12 mlのTHFに溶解し、次いで、1N 水酸化ナトリウム水溶液を加えて50℃で1時間攪拌した。冷却後THFを減圧留去し、残渣に1N HCl水溶液を加えて中性にして、水を加えて洗浄した。得られた残渣をIPEで洗浄することにより、掲題の5-クロロ-2-(2-(2-(2,6-ジイソプロピルフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸を得た（収率69.4%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (6H, s), 1.14 (6H, s), 2.99-3.18 (2H, m), 4.31 (2H, s), 4.35 (2H, s), 7.16-7.38 (3H, m), 7.69 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.66 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.27 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
【０５７３】
実施例６８
5-クロロ-2-(2-(2-(1-(ナフタレン-1-イル)エチルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０５７４】
(i) 5-クロロ-2-(2-(2-(1-(ナフタレン-1-イル)エチルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸  メチルエステル
実施例67-(i)と同様の方法で、実施例29-(i)で得た2-(2-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸に1-(1-ナフチル)エチルアミンを作用させて、5-クロロ-2-(2-(2-(1-(ナフタレン-1-イル)エチルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸  メチルエステルを得た（収率90.3%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.76 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.73 (3H, s), 4.11-4.19 (4H, m), 6.04-6.18 (1H, m), 7.39-7.63 (6H, m), 7.71-7.84 (2H, m), 7.99 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.73 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.7 (1H, s)。
【０５７５】
(ii) 5-クロロ-2-(2-(2-(1-(ナフタレン-1-イル)エチルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸
実施例67-(ii)と同様の方法で、5-クロロ-2-(2-(2-(1-(ナフタレン-1-イル)エチルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸  メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-(2-(2-(1-(ナフタレン-1-イル)エチルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸を得た（収率93.4%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.58 (3H, d, J = 7.0 Hz), 4.15 (2H, s), 4.20 (2H, s), 5.78-5.86 (1H, m), 7.43-8.01 (8H, m), 8.15 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.36(1H, d, J = 8.0 Hz), 8.65 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.9 (1H, s)。
【０５７６】
実施例６９
5-クロロ-2-(2-(2-(5-イソプロピル-2-メチルフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０５７７】
(i) 5-クロロ-2-(2-(2-(5-イソプロピル-2-メチルフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸  メチルエステル
実施例67-(i)と同様の方法で、実施例29-(i)で得た2-(2-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸に2-メチル-5-イソプロピルアニリンを作用させて、5-クロロ-2-(2-(2-(5-イソプロピル-2-メチルフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸  メチルエステルを得た（収率89.0%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.27 (3H, s), 2.76-2.94 (1H, m), 3.59 (3H, s), 4.26 (2H, s), 4.29 (2H, s), 7.02 (1H, dd, J = 7.7, 1.6 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.48 (1H, d, J= 1.6 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.67 (1H, s), 8.77 (1H, d, J = 9.2 Hz), 12.0 (1H, s)。
【０５７８】
(ii) 5-クロロ-2-(2-(2-(5-イソプロピル-2-メチルフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸
実施例67-(ii)と同様の方法で、5-クロロ-2-(2-(2-(5-イソプロピル-2-メチルフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸  メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-(2-(2-(5-イソプロピル-2-メチルフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸を得た（収率76.7%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.17 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.17 (3H, s), 2.74-2.94 (1H, m), 4.31 (4H, s), 6.98 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.34 (1H, s), 7.68 (1H, dd, J = 9.0, 2.5 Hz), 7.96 (1H, d, J= 2.5 Hz), 8.67 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.22 (1H, s), 12.0 (1H, s)。
【０５７９】
実施例７０
5-クロロ-2-(2-(2-オキソ-2-(4-フェニルブチルアミノ)エトキシ)アセトアミド)安息香酸の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０５８０】
(i) 5-クロロ-2-(2-(2-オキソ-2-(4-フェニルブチルアミノ)エトキシ)アセトアミド)安息香酸  メチルエステル
実施例67-(i)と同様の方法で、実施例29-(i)で得た2-(2-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸に4-フェニルブチルアミンを作用させて、5-クロロ-2-(2-(2-オキソ-2-(4-フェニルブチルアミノ)エトキシ)アセトアミド)安息香酸  メチルエステルを得た（収率94.8%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.64-1.73 (4H, m), 2.61-2.68 (2H, m), 3.37-3.49 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.12 (2H, s), 4.16 (2H, s), 7.12-7.30 (6H, m), 7.52 (1H, dd, J = 9.1, 2.5 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.75 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.8 (1H, s)。
【０５８１】
(ii) 5-クロロ-2-(2-(2-オキソ-2-(4-フェニルブチルアミノ)エトキシ)アセトアミド)安息香酸
実施例67-(ii)と同様の方法で、5-クロロ-2-(2-(2-オキソ-2-(4-フェニルブチルアミノ)エトキシ)アセトアミド)安息香酸  メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-(2-(2-オキソ-2-(4-フェニルブチルアミノ)エトキシ)アセトアミド)安息香酸を得た（収率94.3%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.47-1.59 (4H, m), 2.55-2.61 (2H, m), 3.13-3.22 (2H, m), 4.07 (2H, s), 4.18 (2H, s), 7.11-7.29 (5H, m), 7.70 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.87 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.67 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.9 (1H, s)。
【０５８２】
実施例７１
2-(2-(2-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)アミノ-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０５８３】
(i) 2-(2-(2-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)アミノ-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸  メチルエステル
実施例67-(i)と同様の方法で、実施例29-(i)で得た2-(2-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸にビス(4-フルオロフェニル)メタンアミンを作用させて、2-(2-(2-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)アミノ-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸  メチルエステルを得た（収率75.0%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.39 (3H, s), 4.19 (2H, s), 4.21 (2H, s), 6.45 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.94-7.38 (7H, m), 7.53 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.75 (1H, d, J = 8.9 Hz), 11.8 (1H, s)。
【０５８４】
(ii) 2-(2-(2-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)アミノ-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸
実施例67-(ii)と同様の方法で、2-(2-(2-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)アミノ-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸 メチルエステルより、掲題の2-(2-(2-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)アミノ-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸を得た（収率50.8%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.22 (2H, s), 4.23 (2H, s), 6.22 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.14-7.41 (7H, m), 7.69 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.97 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.67 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.79 (1H, d, J = 8.6 Hz), 11.8 (1H, s)。
【０５８５】
実施例７２
2-(2-(2-(ビス(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０５８６】
(i) 2-(2-(2-(ビス(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸  メチルエステル
実施例67-(i)と同様の方法で、実施例29-(i)で得た2-(2-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸にビス(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミンを作用させて、2-(2-(2-(ビス(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸  メチルエステルを得た（収率44.1%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.86 (3H, s), 4.29 (2H, s), 4.48 (2H, s), 4.59 (2H, s), 4.67 (2H, s), 7.26-7.37 (4H, m), 7.50 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.54-7.63 (4H, m), 8.00 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.72 (1H, d, J= 9.1 Hz), 11.7 (1H, s)。
【０５８７】
(ii) 2-(2-(2-(ビス(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸
実施例67-(ii)と同様の方法で、2-(2-(2-(ビス(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸 メチルエステルより、掲題の2-(2-(2-(ビス(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸を得た（収率59.0%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.20 (2H, s), 4.53 (2H, s), 4.59 (2H, s), 4.63 (2H, s), 7.42-7.67 (9H, m), 7.94 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.63 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.3 (1H, s)。
【０５８８】
実施例７３
2-(2-(2-(ビス(4-フルオロベンジル)アミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸ナトリウム塩の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０５８９】
(i) 2-(2-(2-(ビス(4-フルオロベンジル)アミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸  メチルエステル
実施例67-(i)と同様の方法で、実施例29-(i)で得た2-(2-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸にN,N-ビス(4-フルオロベンジル)アミンを作用させて、2-(2-(2-(ビス(4-フルオロベンジル)アミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸  メチルエステルを得た（収率25.9%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.88 (3H, s), 4.29 (2H, s), 4.43 (2H, s), 4.46 (2H, s), 4.56 (2H, s), 6.95-7.19 (8H, m), 7.50 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.74 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.7 (1H, s)。
【０５９０】
(ii) 2-(2-(2-(ビス(4-フルオロベンジル)アミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸  ナトリウム塩
0.62 g (1.2 mmol) の2-(2-(2-(ビス(4-フルオロベンジル)アミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸  メチルエステルを6.2 mlのTHFに溶解し、次いで、1N 水酸化ナトリウム水溶液を加えて50℃で1時間攪拌した。冷却後THFを減圧留去し、残渣に水を加えて洗浄した。得られた残渣をIPEで洗浄することにより、掲題の2-(2-(2-(ビス(4-フルオロベンジル)アミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸  ナトリウム塩を得た（収率85.7%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.14 (2H, s), 4.45 (2H, s), 4.45 (4H, s), 7.10-7.36 (9H, m), 7.94 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.52 (1H, d, J = 8.8 Hz), 14.5 (1H, s)。
【０５９１】
実施例７４
2-(2-(2-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０５９２】
(i) 2-(2-(2-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸  メチルエステル
実施例29-(i)で得た1.21g (4.0mmol) の2-(2-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸、32mg (0.44mmol) のDMF、0.41ml (4.8mmol) の塩化オキサリルを12mlのTHF中、0℃で 30分間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し乾燥させた。この残渣に、1.10g (4.8mmol) の 3,5- ビス(トリフルオロメチル)アニリン、1.67ml (9.6mmol) のN,N-ジイソプロピルエチルアミンを8.4mlのTHF中室温で一晩撹拌した。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して、酢酸エチルを加え抽出し、飽和食塩水で洗浄、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、1.19gの2-(2-(2-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸  メチルエステルを得た（収率58.0%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.85 (3H, s), 4.29 (2H, s), 4.33 (2H, s), 7.57 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.68 (1H, s), 8.07 (2H, d, J = 2.6 Hz), 8.27 (1H, s), 8.77 (1H, d, J = 9.1 Hz), 9.11 (1H, s), 11.8 (1H, s)。
【０５９３】
(ii) 2-(2-(2-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸
実施例67-(ii)と同様の方法で、2-(2-(2-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸  メチルエステルより、掲題の2-(2-(2-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸を得た（収率67.0%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.32 (2H, s), 4.39 (2H, s), 7.71 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 7.81 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.39 (2H, s), 8.69 (1H, d, J= 9.1 Hz), 10.5 (1H, s), 11.9 (1H, s), 13.9 (1H, bs)。
【０５９４】
実施例７５
2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4-クロロ安息香酸  ナトリウム塩の製造
後述するStep (i)〜(iii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０５９５】
(i) 2-(2-(5-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸
5.0g (26.9mmol) の2-アミノ-4-クロロ安息香酸メチル、3.44g (29.6mmol) のジグリコール酸無水物を35mlのTHF中で5時間加熱還流した。冷却した後、反応混合液を濃縮し、残渣を濾取し、IPEで洗浄し乾燥することにより、7.65gの2-(2-(5-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸を得た（収率94.2%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.89 (3H, s), 4.23 (2H, s), 4.28 (2H, s), 7.29 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 8.00 (1H, d, J= 8.6 Hz), 8.71 (1H, d, J = 2.0 Hz), 11.5 (1H, s), 12.9 (1H, bs)。
【０５９６】
(ii) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4-クロロ安息香酸 メチルエステル
0.91g (3.0mmol) の2-(2-(5-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸、0.76g (3.0mmol) の1-ベンズヒドリルピペラジン、0.69g (3.6mmol) の1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、0.49g (3.6mmol) の1-ヒドロキシベンゾトリアゾールを6.4mlのDMA中、2時間撹拌した。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液中に反応溶液を投入し、固体をろ別し、市水で洗浄し、1.55 g の2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4-クロロ安息香酸  メチルエステルを得た（収率96.3%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.39-2.48 (4H, m), 3.52-3.65 (4H, m), 3.80 (3H, s), 4.22 (2H, s), 4.22 (1H, s), 4.34 (2H, s), 7.08 (1H, dd, J= 8.6, 2.0 Hz), 7.14-7.42 (10H, m), 7.95 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.86 (1H, d, J = 2.0 Hz), 11.8 (1H, s)。
【０５９７】
(iii) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4-クロロ安息香酸  ナトリウム塩
1.53g (2.85mmol) の2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4-クロロ安息香酸 メチルエステルを15.3mlのTHFに溶解し、次いで、1N 水酸化ナトリウム水溶液を加えて50℃で1時間攪拌した。冷却後THFを減圧留去し、残渣に水を加えて洗浄した。得られた残渣をIPEで洗浄することにより、掲題の2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4-クロロ安息香酸  ナトリウム塩を得た（収率67.7%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.28-2.38 (4H, m), 3.37-3.52 (4H, m), 4.08 (2H, s), 4.30 (2H, s), 4.30 (1H, s), 7.00 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.18-7.44 (10H, m), 7.98 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.59 (1H, d, J = 2.1 Hz), 14.6 (1H, s)。
【０５９８】
実施例７６
2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4-ブロモ安息香酸  ナトリウム塩の製造
後述するStep (i)〜(iii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０５９９】
(i) 2-(2-(5-ブロモ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸
実施例29-(i)と同様の方法で2-アミノ-4-ブロモ安息香酸メチルに、ジグリコール酸無水物を作用させて、2-(2-(5-ブロモ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸を得た（収率88.9%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.89 (3H, s), 4.22 (2H, s), 4.28 (2H, s), 7.42 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.92 (1H, d, J= 8.6 Hz), 8.86 (1H, d, J = 2.2 Hz), 11.5 (1H, s), 12.9 (1H, bs)。
【０６００】
(ii) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4-ブロモ安息香酸  メチルエステル
実施例67-(i)と同様の方法で2-(2-(5-ブロモ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸に、1-ベンズヒドリルピペラジンを作用させて、2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4-ブロモ安息香酸  メチルエステルを定量的に得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.37-2.45 (4H, m), 3.50-3.68 (4H, m), 3.80 (3H, s), 4.21 (2H, s), 4.34 (1H, s), 4.34 (2H, s), 7.14-7.41 (11H, m), 7.87 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.02 (1H, d, J = 2.0 Hz), 11.7 (1H, s)。
【０６０１】
(iii) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4-ブロモ安息香酸  ナトリウム塩
実施例73-(ii)と同様の方法で2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4-ブロモ安息香酸より、掲題の2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4-ブロモ安息香酸  ナトリウム塩を得た（収率78.8%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.27-2.39 (4H, m), 3.30-3.51 (4H, m), 4.08 (2H, s), 4.30 (2H, s), 4.30 (1H, s), 7.13-7.44 (11H, m), 7.92 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.74 (1H, d, J = 2.2 Hz), 14.6 (1H, s)。
【０６０２】
実施例７７
2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4-(ピリジン-4-イル)安息香酸の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０６０３】
(i) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4-(ピリジン-4-イル)安息香酸  メチルエステル
実施例76-(ii)で得た 1.16g (2.0mmol) の2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4-ブロモ安息香酸 メチルエステル、0.62g (3.0mmol) の4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン、0.23g (0.2mmol) のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、0.98g (3.0mmol) の炭酸セシウムを97mlのTHF中、8時間加熱還流した。反応終了後、THFを減圧留去し、酢酸エチルを加えて固体を濾別後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4-(ピリジン-4-イル)安息香酸  メチルエステルを定量的に得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.38-2.43 (4H, m), 3.41-3.65 (4H, m), 3.85 (3H, s), 4.23 (1H, s), 4.26 (2H, s), 4.38 (2H, s), 7.15-7.73 (13H, m), 8.13 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.67-8.71 (2H, m), 9.14 (1H, d, J = 1.9 Hz), 11.8 (1H, s)。
【０６０４】
(ii) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4-(ピリジン-4-イル)安息香酸
1.16g (2.0mmol) の2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4-(ピリジン-4-イル)安息香酸  メチルエステルを11.6mlのTHFに溶解し、次いで、1N 水酸化ナトリウム水溶液を加えて50℃で1時間攪拌した。冷却後THFを減圧留去し、残渣に1N HCl水溶液を加えて中性にして、水を加えて洗浄した。得られた残渣をIPEで洗浄することにより、掲題の2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4-(ピリジン-4-イル)安息香酸を得た（収率67.0%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.29-2.38 (4H, m), 3.38-3.57 (4H, m), 4.17 (2H, s), 4.31 (1H, s), 4.38 (2H, s), 7.14-7.43 (10H, m), 7.58 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 7.68 (2H, d, J = 6.1 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.70 (1H, d, J= 6.1 Hz), 9.07 (1H, d, J = 1.7 Hz), 12.1 (1H, s)。
【０６０５】
実施例７８
3-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-フルオロビフェニル-4-カルボン酸の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０６０６】
(i) 3-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-フルオロビフェニル-4-カルボン酸  メチルエステル
実施例77-(i)と同様の方法で2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4-ブロモ安息香酸 メチルエステルに、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フルオロベンゼンを作用させて、3-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-フルオロビフェニル-4-カルボン酸  メチルエステルを得た（収率76.5%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.37-2.42 (4H, m), 3.53-3.67 (4H, m), 3.82 (3H, s), 4.22 (1H, s), 4.25 (2H, s), 4.37 (2H, s), 7.10-7.42 (13H, m), 7.61-7.68 (2H, m), 8.08 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.03 (1H, d, J = 1.9 Hz), 11.8 (1H, s)。
【０６０７】
(ii) 3-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-フルオロビフェニル-4-カルボン酸
実施例77-(ii)と同様の方法で3-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-フルオロビフェニル-4-カルボン酸  メチルエステルより、掲題の3-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-フルオロビフェニル-4-カルボン酸を得た（収率64.8%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.21-2.39 (4H, m), 3.38-3.61 (4H, m), 4.16 (2H, s), 4.31 (1H, s), 4.37 (2H, s), 7.15-7.50 (13H, m), 7.70-7.77 (2H, m), 8.08 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.98 (1H, d, J = 1.7 Hz), 11.9 (1H, s)。
【０６０８】
実施例７９
2-(2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソアセトアミド)-5-クロロ安息香酸の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０６０９】
(i) 2-(2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソアセトアミド)-5-クロロ安息香酸  メチルエステル
0.73g (3.91mmol) の2-アミノ-5-クロロ安息香酸メチル、1.0g (3.91mmol) の2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソ酢酸、1.78g (4.69mmol) の O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、1.63ml (9.38mmol) のN,N-ジイソプロピルエチルアミンを 5mlのDMA中、一晩撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液、市水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮残渣に IPE を加えて粉体化し、0.48 g の2-(2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソアセトアミド)-5-クロロ安息香酸  メチルエステルを得た（収率29.1%）。
1H-NMR (CDCl3) δ:3.97 (3H, s), 6.27 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.16-7.52 (11H, m), 7.56 (1H, dd, J = 8.9, 2.4 Hz), 8.05 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.67 (1H, d, J = 8.9 Hz)。
【０６１０】
(ii) 2-(2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソアセトアミド)-5-クロロ安息香酸
0.48g (1.14mmol) の2-(2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソアセトアミド)-5-クロロ安息香酸  メチルエステルを4.8mlのTHFに溶解し、次いで、1N 水酸化ナトリウム水溶液を加えて50℃で1時間攪拌した。冷却後THFを減圧留去し、残渣を1N HCl 水溶液で中性にし、水で洗浄した。得られた残渣をIPEで洗浄することにより、掲題の2-(2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソアセトアミド)-5-クロロ安息香酸を得た（収率66.0%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.25 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.26-7.42 (10H, m), 7.75 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.67 (1H, d, J= 9.1 Hz), 9.85 (1H, d, J = 9.1 Hz), 12.7 (1H, s)。
【０６１１】
実施例８０
2-(5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸の製造
後述するStep (i)〜(iii)に従って、掲題の化合物を合成した。
(i) 5-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-5-オキソペンタン酸
5.0g (26.9mmol) の2-アミノ-4-クロロ安息香酸メチル、3.38g (29.6mmol) のグルタル酸無水物を35mlのTHF中で8時間加熱還流した。冷却した後、反応混合液を濃縮し、残渣を濾取し、IPEで洗浄し乾燥することにより、4.88gの5-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-5-オキソペンタン酸を得た（収率60.5%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.82 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.30 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.42 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.85 (3H, s), 7.66 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.83 (1H, d, J= 2.6 Hz), 8.18 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.5 (1H, s), 12.1 (1H, bs)。
【０６１２】
(ii) 2-(5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸  メチルエステル
0.90g (3.0mmol) の5-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-5-オキソペンタン酸、0.76g (3.0mmol) の1-ベンズヒドリルピペラジン、0.69g (3.6mmol) の1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、0.49g (3.6mmol) の1-ヒドロキシベンゾトリアゾールを6.3mlのDMA中、2時間撹拌した。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液中に反応溶液を投入し、固体をろ別し、市水で洗浄し、1.40 g の2-(5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸  メチルエステルを得た（収率87.5%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.06 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.34-2.56 (8H, m), 3.45-3.64 (4H, m), 3.92 (3H, s), 4.21 (1H, s), 7.14-7.43 (10H, m), 7.47 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.67 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.0 (1H, s)。
【０６１３】
(iii) 2-(5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸
1.39g (2.6mmol) の2-(5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸メチルエステルを13.9mlのTHFに溶解し、次いで、1N 水酸化ナトリウム水溶液を加えて50℃で1時間攪拌した。冷却後THFを減圧留去し、残渣に1N HCl水溶液を加え中性にして、水を加えた。得られた固体をIPEで洗浄することにより、掲題の2-(5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸を得た（収率92.6%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.76-1.92 (2H, m), 2.34-2.54 (8H, m), 3.41-3.62 (4H, m), 4.43 (1H, s), 7.17-7.48 (10H, m), 7.63 (1H, dd, J= 9.0, 2.7 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.48 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.1 (1H, s)。
【０６１４】
実施例８１
2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)安息香酸  ナトリウム塩の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０６１５】
(i) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)安息香酸  メチルエステル
実施例44-(iii)と同様の方法で、実施例44-(ii)で得た2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-ブロモ安息香酸  メチルエステルに2,4-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-チアゾールを作用させて、定量的に2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)安息香酸  メチルエステルを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.35-2.44 (4H, m), 2.44 (3H, s), 2.69 (3H, s), 3.38-3.70 (4H, m), 3.82 (3H, s), 4.22 (1H, s), 4.24 (2H, s), 4.36 (2H, s), 7.13-7.74 (11H, m), 8.06 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.81 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.7 (1H, s)。
【０６１６】
(ii) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)安息香酸  ナトリウム塩
実施例44-(iv)と同様の方法で、2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)安息香酸  メチルエステルより、掲題の2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)安息香酸  ナトリウム塩を得た（収率33%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.17-2.33 (4H, m), 2.37 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.30-3.52 (4H, m), 4.09 (2H, s), 4.27 (1H, s), 4.34 (2H, s), 7.12-7.47 (11H, m), 8.08 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.61 (1H, d, J = 8.5 Hz), 14.0 (1H, s)。
【０６１７】
実施例８２
2-(2-(2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０６１８】
(i) 2-(2-(2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸  tert-ブチルエステル
実施例13-(iii)と同様の方法で、実施例15-(i)で得た2-(2-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸にジフェニルメチルアミンを作用させて、2-(2-(2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸  tert-ブチルエステルを得た（収率57%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06 (9H, s), 2.08 (3H, s), 4.28 (2H, s), 4.35 (2H, s), 6.19 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.10-7.48 (15H, m), 8.80 (1H, d, J= 8.6 Hz), 11.5 (1H, s)。
【０６１９】
(ii) 2-(2-(2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸
1.0g (1.7mmol) の2-(2-(2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸  tert-ブチルエステル及び5mlのTFAを10mlのクロロホルム溶媒中室温で5時間攪拌した。反応溶液を濃縮した後、酢酸エチルを加えて得られた沈殿物をろ取し、酢酸エチルで洗浄、乾燥することにより、掲題の2-(2-(2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸を得た（収率82%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.09 (3H, s), 4.26 (2H, s), 4.34 (2H, s), 6.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.13-7.43 (15H, m), 8.82 (1H, d, J = 8.7 Hz), 11.9 (1H, s), 12.7 (1H, bs)。
【０６２０】
実施例８３
5-クロロ-2-(2-(2-(ジフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸  ナトリウム塩の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０６２１】
(i) 5-クロロ-2-(2-(2-(ジフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸  メチルエステル
実施例29-(ii)と同様の方法で、実施例29-(i)で得た2-(2-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸にジフェニルアミンを作用させることにより、5-クロロ-2-(2-(2-(ジフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸  メチルエステルの粗生成物を得た。その後、精製せずに次工程に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.92 (3H, s), 4.22 (2H, s), 4.25 (2H, s), 7.24-7.48 (10H, m), 7.48 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.72 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.6 (1H, s)。
【０６２２】
(ii) 5-クロロ-2-(2-(2-(ジフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸  ナトリウム塩
実施例29-(iii)と同様の方法で、上記で得られた5-クロロ-2-(2-(2-(ジフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸  メチルエステルの粗生成物より、掲題の5-クロロ-2-(2-(2-(ジフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸  ナトリウム塩を得た（step (i)からの収率34%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.12 (2H, s), 4.14 (2H, s), 7.15-7.60 (10H, m), 7.29 (1H, dd, J = 8.9, 2.8 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.51 (1H, d, J = 8.9 Hz), 14.3 (1H, s)。
【０６２３】
実施例８４
5-クロロ-2-(2-(2-(2,2-ジフェニルエチルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０６２４】
(i) 5-クロロ-2-(2-(2-(2,2-ジフェニルエチルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸  メチルエステル
実施例67-(i)と同様の方法で実施例29-(i)で得た2-(2-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸に2,2-ジフェニルエチルアミンを作用させることにより、定量的に5-クロロ-2-(2-(2-(2,2-ジフェニルエチルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸  メチルエステルを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.19 (3H, s), 4.02 (2H, s), 4.02 (2H, dd, J = 7.6, 6.1 Hz), 4.06 (2H, s), 4.31 (1H, t, J = 7.6), 7.06-7.30 (11H, m), 7.54 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.72 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.6 (1H, s)。
【０６２５】
(ii) 5-クロロ-2-(2-(2-(2,2-ジフェニルエチルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸
実施例34-(ii)と同様の方法で5-クロロ-2-(2-(2-(2,2-ジフェニルエチルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸  メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-(2-(2-(2,2-ジフェニルエチルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸を得た（収率84%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.83 (2H, dd, J = 7.8, 5.8 Hz), 4.00 (2H, s), 4.01 (2H, s), 4.33 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.09-7.36 (10H, m), 7.70 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.80 (1H, t, J = 5.8 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.64 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.8 (1H, s)。
【０６２６】
実施例８５
2-(2-(2-((3S*, 5R*)-4-ベンズヒドリル-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸  塩酸塩の製造
後述するStep (i)〜(iv)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０６２７】
(i) cis-4-ベンズヒドリル-3,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸  tert-ブチルエステル
3.46g (16.1mmol) のcis-1-Boc-3,5-ジメチルピペラジン、3.99g (16.1mmol) のα-ブロモジフェニルメタン及び2.23g (16.1mmol) の炭酸カリウムを15mlのDMF中室温で40時間撹拌した。反応混合液ろ過した後、溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、0.58gのcis-4-ベンズヒドリル-3,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸  tert-ブチルエステルを得た（収率9%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J = 7.1 Hz), 1.44 (9H, s), 2.90-3.20 (4H, m), 3.60-3.90 (2H, m), 4.89 (1H, s), 7.18-7.52 (10H, m)。
【０６２８】
(ii) cis-1-ベンズヒドリル-2,6-ジメチルピペラジン
0.58g (1.65mmol) のcis-4-ベンズヒドリル-3,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸  tert-ブチルエステルに室温で10mlの4N 塩酸/ジオキサン溶液を加えて5時間撹拌した。反応混合液を濃縮した後、残渣をクロロホルム-メタノール混合液に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性として溶媒を減圧留去した。得られた残渣に水を加えた後にろ過し、乾燥することにより0.41gのcis-1-ベンズヒドリル-2,6-ジメチルピペラジンを得た（収率89%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (6H, d, J = 7.1 Hz), 2.90-3.30 (7H, m), 5.07 (1H, s), 7.10-7.60 (10H, m)。
【０６２９】
(iii) 2-(2-(2-((3S*, 5R*)-4-ベンズヒドリル-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸  メチルエステル
実施例67-(i)と同様の方法で、実施例29-(i)で得た2-(2-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸にcis-1-ベンズヒドリル-2,6-ジメチルピペラジンを作用させることにより、2-(2-(2-((3S*, 5R*)-4-ベンズヒドリル-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸  メチルエステルを得た（収率71%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.04 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.90-3.25 (3H, m), 3.30-3.60 (2H, m), 3.88 (3H, s), 4.10-4.30 (1H, m), 4.24 (2H, s), 4.39 (2H, s), 4.90 (1H, s), 7.21-7.54 (11H, m), 8.00 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.74 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.7 (1H, s)。
【０６３０】
(iv) 2-(2-(2-((3S*, 5R*)-4-ベンズヒドリル-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸 塩酸塩
0.54g (0.97mmol) の2-(2-(2-((3S*, 5R*)-4-ベンズヒドリル-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸  メチルエステルを4mlのTHFに溶解し、次いで5mlの1N 水酸化ナトリウム水溶液を加えて60℃で4時間攪拌した。冷却後1N 塩酸水溶液を加えて酸性化した後溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えてろ過し、乾燥した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製した後，塩酸酸性化することにより、掲題の2-(2-(2-((3S*, 5R*)-4-ベンズヒドリル-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸  塩酸塩を得た（収率66%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-1.60 (6H, m), 2.60-4.60 (6H, m), 4.19 (2H, s), 4.40 (2H, s), 5.00 (1H, bs), 7.00-8.40 (10H, m), 7.69 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.67 (1H, d, J = 9.0), 11.8 (1H, s)。
【０６３１】
実施例８６
2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ベンジルオキシ)安息香酸  ナトリウム塩の製造
後述するStep (i)〜(iii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０６３２】
(i) 2-(2-(4-(ベンジルオキシ)-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸
実施例29-(i)と同様の方法で、2-アミノ-5-(ベンジルオキシ)安息香酸  メチルエステルにジグリコール酸無水物を作用させて、2-(2-(4-(ベンジルオキシ)-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸を得た（収率84%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.88 (3H, s), 4.17 (2H, s), 4.26 (2H, s), 5.14 (2H, s), 7.28-7.51 (6H, m), 7.56 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.49 (1H, d, J= 9.3 Hz), 11.1 (1H, s)。
【０６３３】
(ii) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ベンジルオキシ)安息香酸  メチルエステル
実施例29-(ii)と同様の方法で、2-(2-(4-(ベンジルオキシ)-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸に1-ベンズヒドリルピペラジンを作用させて、2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ベンジルオキシ)安息香酸  メチルエステルを得た（収率72%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.34-2.44 (4H, m), 3.49-3.69 (4H, m), 3.79 (3H, s), 4.20 (2H, s), 4.21 (1H, s), 4.34 (2H, s), 5.07 (2H, s), 7.13-7.48 (16H, m), 7.62 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.67 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.5 (1H, s)。
【０６３４】
(iii) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ベンジルオキシ)安息香酸  ナトリウム塩
実施例29-(iii)と同様の方法で、2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ベンジルオキシ)安息香酸  メチルエステルより、掲題の2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ベンジルオキシ)安息香酸  ナトリウム塩を得た（収率81%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.20-2.35 (4H, m), 3.33-3.53 (4H, m), 4.03 (2H, s), 4.29 (2H,s)、4.31 (1H, s), 5.06 (2H, s), 6.94 (1H, dd, J = 8.9, 3.2 Hz), 7.13-7.49 (15H, m), 7.64 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.9 Hz), 14.1 (1H, s)。
【０６３５】
実施例８７
2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-イソブトキシ安息香酸  ナトリウム塩の製造
後述するStep (i)〜(v)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０６３６】
(i) 2-アセトアミド-5-イソブトキシ安息香酸  メチルエステル
2.09g (10.0mmol) の2-アセトアミド-5-ヒドロキシ安息香酸  メチルエステル、4.11g (30.0mmol) の臭化イソブチル及び7.08g (51.3mmol) の炭酸カリウムを65mlのアセトンに懸濁し、33時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより1.91gの2-アセトアミド-5-イソブトキシ安息香酸  メチルエステルを得た（収率72%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.96-2.19 (1H, m), 2.21 (3H, s), 3.71 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.93 (3H, s), 7.10 (1H, dd, J = 9.2, 3.1 Hz), 7.50 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.60 (1H, d, J = 9.2 Hz), 10.8 (1H, s)。
【０６３７】
(ii) 2-アミノ-5-イソブトキシ安息香酸  メチルエステル
1.87g (7.05mmol) の2-アセトアミド-5-イソブトキシ安息香酸  メチルエステルに75mlの飽和塩化水素/メタノール溶液を加えて2時間加熱還流した。反応液を冷却した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥することにより、1.41gの2-アミノ-5-イソブトキシ安息香酸  メチルエステルを得た（収率90%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.93-2.15 (1H, m), 3.66 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.88 (3H, s), 5.30 (2H, bs), 6.63 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 9.0, 2.9 Hz), 7.34 (1H, d, J =2.9 Hz)。
【０６３８】
(iii) 2-(2-(4-イソブトキシ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸
実施例29-(i)と同様の方法で、2-アミノ-5-イソブトキシ安息香酸  メチルエステルにジグリコール酸無水物を作用させることにより、定量的に2-(2-(4-イソブトキシ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.89-2.13 (1H, m), 3.76 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.88 (3H, s), 4.17 (2H, s), 4.26 (2H, s), 7.31 (1H, dd, J = 9.0, 3,2 Hz), 7.45 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.48 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.1 (1H, s), 12.9 (1H, bs)。
【０６３９】
(iv) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-イソブトキシ安息香酸  メチルエステル
実施例29-(ii)と同様の方法で、2-(2-(4-イソブトキシ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸に1-ベンズヒドリルピペラジンを作用させることにより、2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-イソブトキシ安息香酸  メチルエステルを得た（収率70%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.97-2.19 (1H, m), 2.34-2.45 (4H, m), 3.50-3.69 (4H, m), 3.73 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.79 (3H, s), 4.20 (2H, s), 4.21 (1H, s), 4.35 (2H, s), 7.12 (1H, dd, J = 9.2, 3.1 Hz), 7.15-7.43 (10H, m), 7.51 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.65 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.4 (1H, s)。
【０６４０】
(v) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-イソブトキシ安息香酸  ナトリウム塩
実施例29-(iii)と同様の方法で、2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-イソブトキシ安息香酸  メチルエステルより、掲題の2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-イソブトキシ安息香酸  ナトリウム塩を得た（収率88%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.88-2.11 (1H, m), 2.20-2.36 (4H, m), 3.34-3.52 (4H, m), 3.69 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.02 (2H, s), 4.28 (2H, s), 4.31 (1H, s), 6.84 (1H, dd, J = 9.0, 3.1 Hz), 7.12-7.48 (10H, m), 7.54 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.42 (1H, d, J = 9.0 Hz), 14.1 (1H, s)。
【０６４１】
実施例８８
2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)-N-(4-クロロ-2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アセトアミドの製造
後述するStep (i)〜(iii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０６４２】
(i) 2-(2-(4-クロロ-2-シアノフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸
実施例29-(i)と同様の方法で、2-アミノ-5-クロロベンゾニトリルにジグリコール酸無水物を作用させることにより、定量的に2-(2-(4-クロロ-2-シアノフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.24 (2H, s), 4.26 (2H, s), 7.76 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 2.2, 0.7 Hz), 10.1 (1H, s), 12.9 (1H, bs)。
【０６４３】
(ii) 2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)-N-(4-クロロ-2-シアノフェニル)アセトアミド
実施例29-(ii)と同様の方法で、2-(2-(4-クロロ-2-シアノフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸に1-ベンズヒドリルピペラジンを作用させて、2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)-N-(4-クロロ-2-シアノフェニル)アセトアミドを得た（収率71%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.20-2.40 (4H, m), 3.25-3.60 (4H, m), 4.22 (2H, s), 4.33 (1H, s), 4.40 (2H, s), 7.10-7.50 (10H, m), 7.78 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.78 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 2.0, 1.8 Hz), 10.5 (1H, s)。
【０６４４】
(iii) 2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)-N-(4-クロロ-2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アセトアミド
0.83g (1.65mmol) の2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)-N-(4-クロロ-2-シアノフェニル)アセトアミド、0.12g (1.83mmol) のアジ化ナトリウム及び0.41g (1.81mmol) の臭化亜鉛に20mlの水、10mlのイソプロパノール及び10mlのTHFを加えて26.5時間加熱還流した。反応混合物を冷却した後、THFを減圧留去した。残渣に1N 塩酸水溶液を加えて酸性化した後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、掲題の2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)-N-(4-クロロ-2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アセトアミドを得た（収率33%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.22-2.37 (4H, m), 3.20-3.70 (4H, m), 4.18 (2H, s), 4.31 (1H, s), 4.40 (2H, s), 7.12-7.47 (11H, m), 8.17 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.65 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.7 (1H, s)。
【０６４５】
実施例８９
2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)-N-(4-クロロ-2-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)アセトアミドの製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０６４６】
(i) 2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)-N-(4-クロロ-2-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル)アセトアミド
実施例88-(ii)で得た1.0g (1.99mmol) の2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)-N-(4-クロロ-2-シアノフェニル)アセトアミド、0.28g (3.98mmol) の塩酸ヒドロキシルアミン及び0.41g (2.98mmol) の炭酸カリウムをエタノールに懸濁させて11.5時間加熱還流した。反応混合物をクロロホルムで希釈して水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、0.27gの2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)-N-(4-クロロ-2-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル)アセトアミドを得た（収率25%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.29 (1H, bs), 2.32-2.49 (4H, m), 3.45-3.75 (4H, m), 4.24 (1H, s), 4.47 (2H, s), 5.09 (2H, s), 7.14-7.45 (11H, m), 7.48 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.62 (2H, bs)。
【０６４７】
(ii) 2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)-N-(4-クロロ-2-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)アセトアミド
0.27g (0.53mmol) の2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)-N-(4-クロロ-2-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル)アセトアミド、0.20g (1.25mmol) のCDI及び0.08g (0.54mmol) のDBUを5mlのTHFに溶解し、13時間加熱還流した。反応混合物をクロロホルムで希釈して1N 塩酸水溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、掲題の2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)-N-(4-クロロ-2-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)アセトアミドを得た（収率58%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.26-2.43 (4H, m), 3.30-3.60 (4H, m), 4.14 (2H, s), 4.36 (2H, s), 4.41 (1H, s), 7.14-7.50 (10H, m), 7.66 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.40 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.7 (1H, s)。
【０６４８】
実施例９０
2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)-N-(5-メチル-4-フェニル-3-(１H-テトラゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)アセトアミドの製造
後述するStep (i)〜(iv)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０６４９】
(i) 2-アミノ-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボニトリル
実施例7-(i)と同様の方法で、プロピオフェノンにマロノニトリル、硫黄を作用させることにより、2-アミノ-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボニトリルを得た（収率59%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.24 (3H, s), 4.71 (2H, bs), 7.29-7.49 (5H, m)。
【０６５０】
(ii) 2-(2-(3-シアノ-5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸
実施例29-(i)と同様の方法で2-アミノ-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボニトリルにジグリコール酸無水物を作用させることにより、2-(2-(3-シアノ-5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸の粗生成物を得た。その後、精製せずに次工程に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.29 (3H, s), 4.22 (2H, s), 4.40 (2H, s), 7.34-7.57 (5H, m), 11.5 (1H, s)。
【０６５１】
(iii) 2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)-N-(3-シアノ-5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イル)アセトアミド
実施例67-(i)と同様の方法で、上記で得られた2-(2-(3-シアノ-5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-2-オキソエトキシ)酢酸の粗生成物に1-ベンズヒドリルピペラジンを作用させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、次いで酢酸エチル-ヘキサンで再結晶することにより2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)-N-(3-シアノ-5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イル)アセトアミドを得た（step (ii)からの収率27%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.33 (3H, s), 2.36-2.46 (4H, m), 3.27-3.38 (2H, m), 3.60-3.72 (2H, m), 4.26 (1H, s), 4.30 (2H, s), 4.35 (2H, s), 7.13-7.50 (15H, m), 11.2 (1H, s)。
【０６５２】
(iv) 2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)-N-(5-メチル-4-フェニル-3-(１H-テトラゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)アセトアミド
0.36g (0.64mmol) の2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)-N-(3-シアノ-5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イル)アセトアミド、0.73g (6.38mmol) のトリメチルシリルアジド及び15.8mg (0.06mmol) のジブチルすずオキシドを3mlのトルエンに懸濁させて90℃で41時間撹拌した。反応液を冷却した後、溶媒を減圧留去した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、掲題の2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)-N-(5-メチル-4-フェニル-3-(１H-テトラゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)アセトアミドを得た（収率33%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.21-2.34 (4H, m), 2.25 (3H, s), 3.20-3.60 (4H, m), 4.22 (2H, s), 4.32 (1H, s), 4.35 (2H, s), 7.03-7.47 (15H, m), 11.7 (1H, s)。
【０６５３】
実施例９１
2-(2-((2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸 塩酸塩の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０６５４】
(i) 2-(2-((2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸  メチルエステル
実施例67-(i)と同様の方法で、実施例25-(i)で得た2-((2-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)酢酸にジフェニルメチルアミンを作用させることにより、2-(2-((2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸  メチルエステルを得た（収率74%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.41 (3H, s), 3.28 (2H, s), 3.34 (3H, s), 3.37 (2H, s), 6.45 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.09-7.28 (10H, m), 7.52 (1H, dd, J= 9.0, 2.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.23 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.79 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.1 (1H, s)。
【０６５５】
(ii) 2-(2-((2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸 塩酸塩
0.54g (1.13mmol) の2-(2-((2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸  メチルエステルを3mlのTHFに溶解し、次いで、1N 水酸化ナトリウム水溶液を加えて室温で1時間攪拌した。その後THFを減圧留去し、残渣に水を加えた後1N 塩酸水溶液を加えて酸性化し、ろ過することにより、掲題の2-(2-((2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸 塩酸塩を得た（収率91%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.48 (3H, s), 3.48 (4H, s), 6.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.15-7.31 (10H, m), 7.67 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.60 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.72 (1H, d, J = 8.6 Hz), 12.0 (1H, s)。
【０６５６】
実施例９２
2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチルチオ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸 塩酸塩の製造
後述するStep (i)〜(iii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０６５７】
(i) 2-(2-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエチルチオ)酢酸
実施例25-(i)と同様の方法で、2,2'-チオジグリコール酸に無水酢酸を作用させた後に2-アミノ-5-クロロ安息香酸メチルを作用させることにより、2-(2-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエチルチオ)酢酸を得た（収率91%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.38 (2H, s), 3.56 (2H, s), 3.88 (3H, s), 7.68 (1H, dd, J =9.0, 2.7 Hz), 7.87(1H, d, J = 2.7 Hz), 8.33 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.1 (1H, s), 12.7 (1H, bs)。
【０６５８】
(ii) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチルチオ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸  メチルエステル
実施例67-(i)と同様の方法で、2-(2-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエチルチオ)酢酸に1-ベンズヒドリルピペラジンを作用させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチルチオ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸  メチルエステルを得た（収率77%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.28-2.46 (4H, m), 3.43-3.63 (4H, m), 3.46 (2H, s), 3.52 (2H, s), 3.90 (3H, s), 4.18 (1H, s), 7.13-7.43 (10H, m), 7.49 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.69 (1H, J = 9.0 Hz), 11.5 (1H, s)。
【０６５９】
(iii) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチルチオ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸 塩酸塩
実施例91-(ii)と同様の方法で、2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチルチオ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸  メチルエステルより、掲題の2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチルチオ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸 塩酸塩を得た（収率90%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.60-4.20 (8H, m), 3.56 (2H, s), 3.60 (2H, s), 5.30 (1H, bs), 7.26-7.90 (10H, m), 7.68 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.94 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.51 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.5 (1H, s)。
【０６６０】
実施例９３
2-(2-(1-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)シクロヘキシル)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸 塩酸塩の製造
後述するStep (i)〜(iii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０６６１】
(i) 2-(1-(2-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエチル)シクロヘキシル)酢酸
実施例25-(i)と同様の方法で、1,1-シクロヘキサン二酢酸に無水酢酸を作用させた後に2-アミノ-5-クロロ安息香酸メチルを作用させることにより、2-(1-(2-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエチル)シクロヘキシル)酢酸を得た（収率60%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.30-1.40 (10H, m), 2.43 (2H, s), 2.56 (2H, s), 3.85 (3H, s), 7.65 (1H, dd, J= 9.0, 2.6 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.23 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.5 (1H, s), 12.1 (1H, bs)。
【０６６２】
(ii) 2-(2-(1-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)シクロヘキシル)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸  メチルエステル
実施例6７-(i)と同様の方法で、2-(1-(2-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエチル)シクロヘキシル)酢酸に1-ベンズヒドリルピペラジンを作用させることにより、定量的に2-(2-(1-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)シクロヘキシル)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸  メチルエステルを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.60 (10H, m), 2.20-2.40 (4H, m), 2.49 (2H, s), 2.73 (2H, s), 3.45-3.70 (4H, m), 3.92 (3H, s), 4.08 (1H, s), 7.12-7.45 (10H, m), 7.46 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.62 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.9 (1H, s)。
【０６６３】
(iii) 2-(2-(1-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)シクロヘキシル)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸 塩酸塩
実施例91-(ii)と同様の方法で、2-(2-(1-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)シクロヘキシル)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸  メチルエステルより、掲題の2-(2-(1-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)シクロヘキシル)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸塩酸塩を得た（収率59%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10-1.70 (10H, m), 2.04-2.20 (4H, m), 2.40 (2H, s), 2.60 (2H, s), 3.35-3.52 (4H, m), 4.03 (1H, s), 7.13-7.43 (10H, m), 7.67 (1H, dd, J =9.0, 2.6 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.0 (1H, s)。
【０６６４】
実施例９４
2-((1S＊,2S＊)-2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-カルボニル)シクロヘキサンカルボキサミド)-5-クロロ安息香酸  塩酸塩の製造
後述するStep (i)〜(iii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０６６５】
(i) (1S＊,2S＊)-2-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルカルバモイル)シクロヘキサンカルボン酸
3.0g (16.2mmol) の2-アミノ-4-クロロ安息香酸メチル、2.74g (17.8mmol) の(3aS＊,7aS＊)-ヘキサヒドロイソベンゾフラン-1,3-ジオンを21mlのTHF中で8時間加熱還流した。冷却した後、反応混合液を濃縮し、残渣を濾取し、IPEで洗浄し乾燥することにより、4.79gの (1S＊,2S＊)-2-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルカルバモイル)シクロヘキサンカルボン酸を得た（収率87.1%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35-2.13 (8H, m), 2.53-2.81 (2H, m), 3.94 (3H, s), 7.45 (1H, dd, J = 9.3, 2.4 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.65 (1H, d, J = 9.3 Hz), 11.1 (1H, s)。
【０６６６】
(ii) 2-((1S＊,2S＊)-2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-カルボニル)シクロヘキサンカルボキサミド)-5-クロロ安息香酸  メチルエステル
1.02g (3.0mmol) の (1S＊,2S＊)-2-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルカルバモイル)シクロヘキサンカルボン酸、0.76g (3.0mmol) の1-ベンズヒドリルピペラジン、0.69g (3.6mmol) の1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、0.49g (3.6mmol) の1-ヒドロキシベンゾトリアゾールを7.1mlのDMA中、2時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを加えて、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、0.32g の2-((1S＊,2S＊)-2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-カルボニル)シクロヘキサンカルボキサミド)-5-クロロ安息香酸  メチルエステルを得た（収率18.6%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31-1.58 (4H, m), 1.70-1.92 (4H, m), 2.24-2.42 (4H, m), 2.73-2.97 (2H, m), 3.54-3.64 (4H, m), 3.92 (3H, s), 4.14 (1H, s), 7.14-7.41 (10H, m), 7.46 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.66 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.0 (1H, s)。
【０６６７】
(iii) 2-((1S＊,2S＊)-2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-カルボニル)シクロヘキサンカルボキサミド)-5-クロロ安息香酸  塩酸塩
0.31g (0.54mmol) の2-((1S＊,2S＊)-2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-カルボニル)シクロヘキサンカルボキサミド)-5-クロロ安息香酸  メチルエステルを3.1mlのTHFに溶解し、次いで、1N 水酸化ナトリウム水溶液を加えて50℃で1時間攪拌した。冷却後THFを減圧留去し、残渣に水を加えて洗浄した。得られた残渣をIPEで洗浄することにより、掲題の2-((1S＊,2S＊)-2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-カルボニル)シクロヘキサンカルボキサミド)-5-クロロ安息香酸  塩酸塩を得た（収率34.4%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.09-1.57 (4H, m), 1.61-1.83 (3H, m), 1.93-2.02 (1H, m), 2.05-2.73 (5H, m), 2.78-3.00 (1H, m), 3.20-3.83 (4H, m), 4.39 (1H, s), 7.18-7.58 (10H, m), 7.68 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.93 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.48 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.1 (1H, s)。
【０６６８】
実施例９５
2-((1S＊,2R＊)-2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-カルボニル)シクロヘキサンカルボキサミド)-5-クロロ安息香酸  塩酸塩の製造
後述するStep (i)〜(iii)に従って、掲題の化合物を合成した。
【０６６９】
(i) (1R＊,2S＊)-2-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルカルバモイル)シクロヘキサンカルボン酸
実施例94-(i)と同様の方法で、2-アミノ-4-クロロ安息香酸メチルに(3aR＊,7aS＊)-ヘキサヒドロイソベンゾフラン-1,3-ジオンを作用させて、(1R＊,2S＊)-2-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルカルバモイル)シクロヘキサンカルボン酸を得た（収率96.0%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43-2.22 (8H, m), 2.86-3.00 (2H, m), 3.93 (3H, s), 7.45 (1H, dd, J = 9.1, 2.5 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.69 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.2 (1H, s)。
【０６７０】
(ii) 2-((1S＊,2R＊)-2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-カルボニル)シクロヘキサンカルボキサミド)-5-クロロ安息香酸  メチルエステル
実施例94-(ii)と同様の方法で、(1R＊,2S＊)-2-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルカルバモイル)シクロヘキサンカルボン酸に1-ベンズヒドリルピペラジンを作用させて、2-((1S＊,2R＊)-2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-カルボニル)シクロヘキサンカルボキサミド)-5-クロロ安息香酸  メチルエステルを得た（収率7.19%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41-1.63 (4H, m), 1.99-2.53 (10H, m), 3.42-2.54 (4H, m), 3.54 (3H, s), 4.18 (1H, s), 7.14-7.38 (10H, m), 7.45 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.75 (1H, d, J= 9.2 Hz), 11.1 (1H, s)。
【０６７１】
(iii) 2-((1S＊,2R＊)-2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-カルボニル)シクロヘキサンカルボキサミド)-5-クロロ安息香酸  塩酸塩
実施例94-(iii)と同様の方法で、2-((1S＊,2R＊)-2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-カルボニル)シクロヘキサンカルボキサミド)-5-クロロ安息香酸  メチルエステルより、掲題の2-((1S＊,2R＊)-2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-カルボニル)シクロヘキサンカルボキサミド)-5-クロロ安息香酸  塩酸塩を得た（収率83.3%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.21-1.68 (4H, m), 1.68-2.00 (2H, m), 2.18-2.69 (6H, m), 3.23-3.80 (6H, m), 4.62 (1H, s), 7.25-7.56 (10H, m), 7.65 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.63 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.2 (1H, s)。
【０６７２】
試験例    ＰＡＩ−１阻害活性の測定
上記実施例１〜９５で調製した各化合物（1）〜(95)について、ヒトＰＡＩ−１（Molecular Innovation Inc.製（米国）、以下同じ）に対する阻害作用を測定し評価した。
【０６７３】
具体的には上記各被検化合物を各種の濃度（20μM、50μMまたは100μM）で含む、0.1％ Tween80含有100mM Tris-HCl（pH8）溶液にヒト由来のＰＡＩ−1をいれて、37℃で15分間インキュベートした。次いでこれに0.3pmol/μLに調整したヒト由来組織プラスミノーゲンアクチベーター（t-PA）（American Diagonostica, Inc. 製（米国）、以下同じ）を入れて、引き続き37℃で15分間インキュベートした。続いて、これに発色性基質である1.25ｍMのS-2288合成基質（Chromogenixs社製(イタリア)、以下同じ）を添加した。最終混合液は、100mM Tris-HCl（pH8）、30mM NaCl、1％ DMSO、0.1％ Tween80、67nM PAI-1、9.8nMｔ-PA、1mM S-2288合成基質および各被検化合物（100μＭ、50μＭまたは20μＭ）を含んでいる。
【０６７４】
ｔ-PAの作用によって発色基質（S-2288）から切断されて遊離したｐ−ニトロアニリッドを、分光光度計を用いて吸光度405nmで5分毎、30分間測定した。被検化合物を配合しない系についても同様に試験し、この系の30分後のＰＡＩ−１活性を100％として、各被検化合物を添加した場合のＰＡＩ−１活性を評価した。その結果を図４〜１３に合わせて示す。
【０６７５】
参考試験例１
2-[3-(3'-カルボキシ-4'-フェニルチオフェン-2'-イルカルバモイル)- ペンタノイルアミノ]-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸（以下、「化合物ａ」という）、および2-[3-(3'-カルボキシ-4'-チエニルチオフェン-2'-イルカルバモイル)- ペンタノイルアミノ]-4-チエニルチオフェン-3-カルボン酸（以下、「化合物ｂ」という）について、（１）ＰＡＩ−１阻害活性、（２）線維素溶解作用、および（３）ブレオマイシン誘導肺線維症に対する効果をそれぞれ評価した。
【０６７６】
（１）ＰＡＩ−１阻害活性の測定
ヒトＰＡＩ−１（Molecular Innovations Inc.製(米国)、以下同じ）に対する化合物ａおよびｂ（被験化合物）の阻害作用を評価した。具体的には、上記各被験化合物を各種の濃度（20、35、50および100μＭ）で含む、0.1％  Tween80含有100mM  Tris-HCl（pH8）溶液にヒト由来のＰＡＩ−１を入れて、37℃で15分間インキュベートした。次いでこれに0.53 pmol/μLに調整したヒト由来組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔ−ＰＡ）（American Diagnostica, Inc. 製(米国)、以下同じ）を入れて、引き続き37℃で15分間インキュベートした。続いて、これに発色性基質である1.25mMのS-2288合成基質（Chromogenix社製（イタリア）、以下同じ）を添加した。最終混合液は、100mM Tris-HCl（pH8）、30mM NaCl、１％ DMSO、0.1％ Tween80、67nM PAI-1、9.8nM t-PA、1mM S-2288および各被験化合物ａまたはｂ（20、35、50または100μＭ）を含んでいる。
【０６７７】
ｔ−ＰＡの作用によって発色性基質（S-2288）から切断されて遊離したＰ−ニトロアニリドを、分光光度計を用いて吸光度405nmで5分毎、30分間測定した。被験化合物を配合しない系についても同様に試験し、この系（コントロール系）の30分後のＰＡＩ−１活性を100％として、各被験化合物を添加した場合のＰＡＩ−１活性を評価した。
【０６７８】
比較試験として、上記被験化合物に代えて抗血栓薬として米国で臨床試験に導入されている下式の化合物（tiplaxtinin）（但し、濃度20、35、50μＭ）についても同様に試験を行った。
【０６７９】
【化６０】
2009040777.tif 000061
【０６８０】
結果を図１４（Ａ）〜（Ｃ）に示す。図１４（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）は、それぞれ化合物ａ（濃度20、35、50、100μＭ）、化合物ｂ（濃度20、35、50、100μＭ）、およびtiplaxtinin（比較化合物）（濃度20、35、50μＭ）を添加した場合のＰＡＩ−１活性（％）を示す。この結果、35μＭおよび50μＭの濃度において、化合物ａおよびｂのほうが、tiplaxtinin（比較化合物）よりも強く、ＰＡＩ−１活性を抑制することがわかった（ＰＡＩ−１阻害活性）。
【０６８１】
（２）  線維素溶解作用の評価
化合物ａおよびｂの線維素溶解作用を、松尾らの文献（Matsuo, O. et al., Haemostasis 16, 43-50 (1986)）に従って評価した。
【０６８２】
具体的には、0.2mlの生理食塩水に溶解したトロンビン（10NIH U/ml：持田製薬製）を、9cmプレート上で、1.5 mg／mlの割合でフィブリノーゲン（Organon Teknica社製）を含む水溶液（25mM  バルビタールナトリウム、50 mM  NaCl、および25 mM  CaCl２含有）を加え、室温で２時間放置した。これを用いて、線維素溶解アッセイを行った。
【０６８３】
すなわち、上記プレートの上に、ＰＡＩ−１、ｔ−ＰＡおよび各被験化合物の混合物を滴下し、室温で18時間インキュベートし、プラスミノーゲン活性化による線維素溶解を、プレート上の溶解面積で測定した。
【０６８４】
その結果、化合物ａおよび化合物ｂは、ともに、ＰＡＩ−１による線維素溶解の抑制を阻害することがわかった。
【０６８５】
（３）ブレオマイシン誘導肺線維症に対する効果の評価
ＰＡＩ−１阻害活性を有する化合物ｂの、生体内での抗線維作用を評価するため、ブレオマイシンで人為的に肺線維症を誘導したモデル動物（マウス）を用いて以下の実験を行った。
【０６８６】
まず、C57BL/6マウス（雄、体重19-21ｇ）にペントバルビタールを腹腔内投与して麻酔をかけ、頸部の器官を切開した。コントロールに10匹のマウスを使用した。コントロール用のマウス（n=10）には、14日間に亘って、１日に２回、生理食塩水に溶解したブレオマイシン（日本化薬製）（1.5U/kg）を気管内投与した。一方、被験対象マウスには、14日間に亘って、１日に２回、上記の気管内投与に加えて、0.5％のカルボキシメチルセルロース水溶液に懸濁させた化合物ｂ（200 mg/kg）を強制経口投与した。次いで、これらのコントロールマウスおよび被験マウスの肺組織を組織分析にかけ、またヒドロキシプロリン量を測定した。なお、肺組織のヒドロキシプロリン量は、Kivirikkoらの方法（Anal. Biochem.19,249-255 (1967)）に従って、肺組織の加水分解物中の量として測定した。肺線維症のレベル（重篤度）は、Ashcortらの方法（J.Clin.Pathol.41,467-470、(1988)）を用いて０〜８にスコアした。また、これらのコントロールマウスと被験対象マウスについて、血漿のＰＡＩ−１活性（ng/ml）を測定した。肺組織の組織分析の結果を図１５（ａは線維症スコア、ｂは組織染色画像）に、肺組織中のヒドロキシプロリン量（n=10、mean±SE）および血漿ＰＡＩ−１活性（n=10、mean±SE）を下表に示す。
【０６８７】
【表１】
2009040777.tif 000062
【０６８８】
この結果から、ブレオマイシン投与によって著しく増加した肺組織中のヒドロキシプロリンの量が、化合物ｂの投与によって有意に減少することがわかる。また、ブレオマイシン投与によって血漿ＰＡＩ−１活性が顕著に増加すること、そしてこの血漿ＰＡＩ−１活性の増加も化合物ｂの投与によって有意に減少することがわかった。
【０６８９】
また図１５からわかるように、ブレオマイシン投与によって誘導された肺線維症（線維症スコア：4.7±0.17、コントロール群：0.5±0.17、P<0.001）は、化合物ｂの投与によって有意に改善され（線維症スコア：2.9±0.42、P<0.01）、上記ＰＡＩ−１活性の結果と一致した。
【０６９０】
これらの結果は、化合物ｂを始めとするＰＡＩ−１阻害作用を有する化合物が、線溶系促進作用に加えて、肺線維化のプロセスを防止する作用を有することを示している。既に、Eitzmanらによって、ＰＡＩ−１遺伝子を過剰発現するか、または欠損させたマウスの肺組織では、ＰＡＩ−１発現とコラーゲン蓄積との間に強い関係が認められることが報告されている（J.Chin.Invest.97,232-237（1996））。強いＰＡＩ−１阻害活性を有する化合物ｂが、肺線維症を改善することを示す上記の結果は、ＰＡＩ−１が肺線維症の単なる指標ではなく、その主な要因であることを示唆している。線維化は、肺だけでなく、心臓、血管、肝臓、および腎臓を含む多くの組織や器官で生じるため、この知見は極めて重要である。すなわち、ＰＡＩ−１活性を阻害することによって、繊維症に関連した各種の疾患（心疾患、肝硬変、腎臓病または放射線障害）を予防または治療することが可能と考えられる。
【図面の簡単な説明】
【０６９１】
【図１】本発明の化合物（Ｉ）の製造方法を記載した図である。なお、図中Ｒ17、Ｒ18はアルキル基、アリール基、またはアラルキル基を、またＰは保護基を示す。その他の記号は、下記の場合を除いて、明細書の記載と同意義である。
【化６１】
2009040777.tif 000063
【図２】本発明の化合物（Ｉ）の製造方法を記載した図である。なお、図中の記号は、明細書の記載と同じ意味である。
【図３】本発明の化合物（Ｉ）の製造方法を記載した図である。なお、図中の記号は、明細書の記載と同じ意味である。
【図４】実施例１〜１０の化合物のPAI-1活性（％）をまとめた図である。
【図５】実施例１１〜２０の化合物のPAI-1活性（％）をまとめた図である。
【図６】実施例２１〜３０の化合物のPAI-1活性（％）をまとめた図である。
【図７】実施例３１〜４０の化合物のPAI-1活性（％）をまとめた図である。
【図８】実施例４１〜５０の化合物のPAI-1活性（％）をまとめた図である。
【図９】実施例５１〜６１の化合物のPAI-1活性（％）をまとめた図である。
【図１０】実施例６２〜７１の化合物のPAI-1活性（％）をまとめた図である。
【図１１】実施例７２〜８１の化合物のPAI-1活性（％）をまとめた図である。
【図１２】実施例８２〜９１の化合物のPAI-1活性（％）をまとめた図である。
【図１３】実施例９２〜９５の化合物のPAI-1活性（％）をまとめた図である。
【図１４】（Ａ）N,N’-ビス［3,3’−カルボキシ−4,4’−フェニル−2,2’−チエニル］ヘキサンジカルボキシアミド（化合物ａ）、（Ｂ）N,N’-ビス［3,3’−カルボキシ−4,4’−（2,2’-チエニル）−2,2’−チエニル］ヘキサンジカルボキシアミド（化合物ｂ）および（Ｃ）tiplaxtininのＰＡＩ−１阻害活性を示す図である。縦軸は、ＰＡＩ−１活性（％）を示す（参考試験例１（１））。
【図１５】ブレオマイシン誘導肺線維症に対するN,N’-ビス［3,3’−カルボキシ−4,4’−（2,2’-チエニル）−2,2’−チエニル］ヘキサンジカルボキシアミド（化合物ｂ）の抗線維効果を示す、ａは線維症スコア、ｂは組織染色画像である（参考試験例１（３））
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
2009040777.tif 000090
【図１２】
2009040777.tif 000091
【図１３】
2009040777.tif 000092
【図１４】
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【図１５】
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