(57)【要約】【課題】簡単な手順でマイクロチップに注入された微小量の検体の有無を非接触で検知することができる検査装置を提供する。【解決手段】検体をマイクロチップに注入し、検体と試薬とを反応させて反応結果を測定する検査装置において、マイクロチップに注入された検体を非接触で検知する検体検知手段を有することを特徴とする検査装置。【選択図】図３
2009097953.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
検体をマイクロチップに注入し、検体と試薬とを反応させて反応結果を測定する検査装置において、
前記マイクロチップに注入された前記検体を非接触で検知する検体検知手段を有することを特徴とする検査装置。
【請求項２】
前記検体検知手段の検知出力に基づいて前記検体の有無を判定する検体判定手段と、
前記検査装置を制御する制御手段と、
を有し、
前記制御手段は、前記検体判定手段の判定に基づいて制御することを特徴とする請求項１に記載の検査装置。
【請求項３】
警告情報を表示する表示手段を有し、
前記制御手段は、前記検体判定手段の判定に基づいて前記表示手段に前記警告情報を表示させることを特徴とする請求項２に記載の検査装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、検査装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、マイクロマシン技術および超微細加工技術を駆使することにより、従来の試料調製、化学分析、化学合成などを行うための装置、手段（例えばポンプ、バルブ、流路、センサなど）を微細化して１チップ上に集積化したシステムが開発されている（例えば、特許文献１参照）。これは、μ−ＴＡＳ（Ｍｉｃｒｏ  ｔｏｔａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｙｓｔｅｍ：マイクロ総合分析システム）、バイオリアクタ、ラボ・オン・チップ（Ｌａｂ−ｏｎ−ｃｈｉｐｓ）、バイオチップとも呼ばれ、医療検査・診断分野、環境測定分野、農産製造分野でその応用が期待されている。特に遺伝子検査に見られるように、煩雑な工程、熟練した手技、機器類の操作が必要とされる場合には、μ−ＴＡＳを用いることによりコスト、必要試料量、所要時間を削減できる。
【０００３】
本出願人は、マイクロチップの微細流路内に試薬などを封入し、マイクロポンプによって微細流路に駆動液を注入して試薬などを移動させ、反応部、次いで検出部へ流すことにより、血液など検体との反応結果を測定することができる検査装置を提案している（例えば、特許文献２参照）。
【０００４】
このような検査装置では、予め検体を注入したマイクロチップを、検査装置が自動的に試薬等と反応させて反応結果を測定する。しかしながら、検査担当者がマイクロチップに検体を注入するのを忘れたり、誤操作により検体が注入されなかった場合も、検査装置は所定の手順で反応結果を測定するため、検査結果を誤判定することがあった。
【０００５】
一方、着色物質または蛍光物質を含む試薬を用いることによって、各反応部に試薬を分注する際、試薬の存在を簡便に確認する方法が提案されている（例えば、特許文献３参照）。
【０００６】
また、測定を開始する前に測定項目に対応する試薬ボトル内の試薬の残量を試薬残量検知手段によって検知し、検査装置に正確に認識させることによって、分析途中の試薬不足によるトラブルを回避する方法が開示されている（例えば、特許文献４参照）。
【特許文献１】特開２００４−２８５８９号公報
【特許文献２】特開２００６−１４９３７９号公報
【特許文献３】特開２００６−３４６６１３号公報
【特許文献４】特開平６−６６８１３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、特許文献３に開示されているように、検体を着色したり蛍光させて目視により確認する場合は、予め検体に着色物質または蛍光物質を混合する工程と、目視による確認工程が必要であり、検査のための手順が多くなってしまう。
【０００８】
また、特許文献４に開示されている方法では、試薬ボトル内の試薬の残量をノズルに設けたセンサで検知するため、マイクロチップの内部に注入された微小量の検体の有無を検知する場合には適用できない。
【０００９】
本発明は、上記課題に鑑みてなされたものであって、簡単な手順でマイクロチップに注入された微小量の検体の有無を非接触で検知することができる検査装置を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の目的は、下記構成により達成することができる。
【００１１】
１．
検体をマイクロチップに注入し、検体と試薬とを反応させて反応結果を測定する検査装置において、
前記マイクロチップに注入された前記検体を非接触で検知する検体検知手段を有することを特徴とする検査装置。
【００１２】
２．
前記検体検知手段の検知出力に基づいて前記検体の有無を判定する検体判定手段と、
前記検査装置を制御する制御手段と、
を有し、
前記制御手段は、前記検体判定手段の判定に基づいて制御することを特徴とする１に記載の検査装置。
【００１３】
３．
警告情報を表示する表示手段を有し、
前記制御手段は、前記検体判定手段の判定に基づいて前記表示手段に前記警告情報を表示させることを特徴とする２に記載の検査装置。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、簡単な手順でマイクロチップに注入された微小量の検体の有無を非接触で検知することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下、図面に基づき本発明の実施形態を説明する。
【００１６】
図１は、本発明の実施形態における検査装置８０の外観図である。
【００１７】
検査装置８０はマイクロチップ１に予め注入された検体と、試薬との反応を自動的に検出し、表示部８４に結果を表示する装置である。
【００１８】
検査装置８０の筐体８２には挿入口８３があり、マイクロチップ１を挿入口８３に差し込んで筐体８２の内部にセットするようになっている。なお、挿入口８３はマイクロチップ１を挿入時に挿入口８３に接触しないように、マイクロチップ１の厚みより十分高さがある。８５はメモリカードスロット、８６はプリント出力口、８７は操作パネル、８８は入出力端子、８９は電源スイッチである。
【００１９】
検査担当者は電源スイッチ８９をオンにした後、図１の矢印方向にマイクロチップ１を挿入し、操作パネル８７を操作して検査を開始させる。検査装置８０の内部では、マイクロチップ１内の反応の検査が自動的に行われ、検査が終了すると液晶パネルなどで構成される表示部８４に結果が表示される。検査結果は操作パネル８７の操作により、プリント出力口８６よりプリントを出力したり、メモリカードスロット８５に挿入されたメモリカードに記憶することができる。また、外部入出力端子８８から例えばＬＡＮケーブルを使って、パソコンなどにデータを保存することができる。
【００２０】
検査担当者は、検査終了後、マイクロチップ１を挿入口８３から取り出す。
【００２１】
次に、本発明の実施形態に係わるマイクロチップ１の一例について、図２を用いて説明する。
【００２２】
図２（ａ）、図２（ｂ）はマイクロチップ１の外観図である。図２（ａ）において矢印は、検査装置８０にマイクロチップ１を挿入する挿入方向であり、図２（ａ）は挿入時にマイクロチップ１の下面となる面を図示している。図２（ｂ）はマイクロチップ１の側面図である。
【００２３】
図２（ａ）の検出部１１１の窓１１１ａと流路１１１ｂは検体と試薬の反応を光学的に検出するために設けられており、ガラスや樹脂などの透明な部材で構成されている。１１０ａ、１１０ｂ、１１０ｃ、１１０ｄ、１１０ｅは内部の微細流路に連通する駆動液注入部であり、各駆動液注入部１１０から駆動液を注入し内部の試薬等を駆動する。
【００２４】
１１３はマイクロチップ１に検体を注入するための検体注入部であり、注射器などを用いて検体注入部１１３から血液などの検体を注入し、連通する検体収容部１２１に検体を収容する。
【００２５】
検体収容部１２１に収容されている検体を光学的に検出する場合は、図２（ａ）のように少なくとも検体収容部１２１の窓１２１ａをガラスや樹脂などの透明な部材で構成する。検体収容部１２１を透過する光から検出する場合は、流路１２１ｂもガラスや樹脂などの透明な部材で構成する。
なお、超音波、電波などを用いて検体を検知する場合は、必ずしも透明な部材を用いる必要はない。
【００２６】
図２（ｂ）に示すように、マイクロチップ１は溝形成基板１０８と、溝形成基板１０８を覆う被覆基板１０９から構成されている。
【００２７】
マイクロチップ１を構成する溝形成基板１０８と被覆基板１０９に用いる材料について説明する。
【００２８】
マイクロチップ１は、加工成形性、非吸水性、耐薬品性、耐候性、コストなどに優れていることが望まれており、マイクロチップ１の構造、用途、検出方法などを考慮して、マイクロチップ１の材料を選択する。その材料としては従来公知の様々なものが使用可能であり、個々の材料特性に応じて通常は１以上の材料を適宜組み合わせて、基板および流路エレメントが成形される。
【００２９】
特に、多数の測定検体、とりわけ汚染、感染のリスクのある臨床検体を対象とするチップは、ディスポーサブルタイプであることが望ましい。そのため、量産可能であり、軽量で衝撃に強く、焼却廃棄が容易なプラステック樹脂、例えば、透明性、機械的特性および成型性に優れて微細加工がしやすいポリスチレンが好ましい。また、例えば分析においてチップを１００℃近くまで加熱する必要がある場合には、耐熱性に優れる樹脂（例えばポリカーボネートなど）を用いることが好ましい。また、タンパク質の吸着が問題となる場合にはポリプロピレンを用いることが好ましい。樹脂やガラスなどは熱伝導率が小さく、マイクロチップの局所的に加熱される領域に、これらの材料を用いることにより、面方向への熱伝導が抑制され、加熱領域のみ選択的に加熱することができる。
【００３０】
検出部１１１において、呈色反応の生成物や蛍光物質などの検出を光学的に行うので、少なくともこの部位の基板は光透過性の材料（例えばアルカリガラス、石英ガラス、透明プラスチック類）を用い、光が透過するようにする必要がある。検出部１１１の窓１１１ａと、少なくとも検出部１１１の流路を形成する溝形成基板は、光透過性の材料が用いられていて、検出部１１１を光を透過するようになっている。
【００３１】
検体収容部１２１を光を透過するようして検体収容部１２１に収容されている検体を光学的に検出する場合は、検出部１１１と同様の光透過性の材料を用いて検体収容部１２１の窓１２１ａと流路１２１ｂを形成する溝形成基板を形成する。
【００３２】
マイクロチップ１には、検査、試料の処理などを行うための、微小な溝状の流路（微細流路）および機能部品（流路エレメント）が、用途に応じた適当な態様で配設されている。本実施形態では、これらの微細流路および流路エレメントによってマイクロチップ１内で行われる特定の遺伝子の増幅およびその検出を行う処理の一例を図２（ｃ）を用いて説明する。
【００３３】
図２（ｃ）はマイクロチップ１内部の微細流路および流路エレメントの機能の一例を説明するための説明図である。
【００３４】
微細流路には、例えば検体液を収容する検体収容部１２１、試薬類を収容する試薬収容部１２０ａ、１２０ｂ、１２０ｃ、１２０ｄなどが設けられており、場所や時間を問わず迅速に検査ができるよう、試薬収容部１２０ａ、１２０ｂ、１２０ｃ、１２０ｄには必要とされる試薬類、洗浄液、変性処理液などがあらかじめ収容されている。図２（ｃ）において、試薬収容部１２０ａ、１２０ｂ、１２０ｃ、１２０ｄ、検体収容部１２１および流路エレメントは四角形で表し、その間の微細流路は実線と矢印で表す。
【００３５】
マイクロチップ１は、微細流路を形成した溝形成基板１０８と溝状の流路を覆う被覆基板１０９から構成されている。微細流路はマイクロメーターオーダーで形成されており、例えば幅は数μｍ〜数百μｍ、好ましくは１０〜２００μｍで、深さは２５〜５００μｍ程度、好ましくは２５〜２５０μｍである。
【００３６】
少なくともマイクロチップ１の溝形成基板１０８には、上記の微細流路が形成されている。被覆基板１０９は、少なくとも溝形成基板の微細流路を密着して覆う必要があり、溝形成基板の全面を覆っていても良い。なお、マイクロチップ１の微細流路には、例えば、図示せぬ送液制御部、逆流防止部（逆止弁、能動弁など）などの送液を制御するための部位が設けられ、逆流を防止し、所定の手順で送液が行われるようになっている。
【００３７】
検体注入部１１３はマイクロチップ１に検体を注入するための注入部、駆動液注入部１１０はマイクロチップ１に駆動液１１を注入するための注入部である。マイクロチップ１による検査を行うに先立って、検査担当者は検体を検体注入部１１３から注射器などを用いて注入する。図２（ｃ）に示すように、検体注入部１１３から注入された検体は、連通する微細流路を通って検体収容部１２１に収容される。
【００３８】
次に、駆動液注入部１１０ａから駆動液を注入すると、駆動液１１は連通する微細流路を通って検体収容部１２１に収容されている検体を押し出し、増幅部１２２に検体を送り込む。
【００３９】
一方、駆動液注入部１１０ｂから注入された駆動液は、連通する微細流路を通って試薬収容部１２０ａに収容されている試薬を押し出す。試薬収容部１２０ａから押し出された試薬は増幅部１２２に駆動液によって送り込まれる。このときの反応条件によっては、増幅部１２２の部分を所定の温度にする必要があり、後で説明するように検査装置８０の内部で加熱または吸熱して所定の温度で反応させる。
【００４０】
所定の反応時間の後、さらに駆動液１１により増幅部１２２から送り出された反応後の検体を含む溶液は、検出部１１１に注入される。続いて駆動液注入部１１０ｃ、１１０ｄ、１１０ｅから駆動液１１を注入すると、駆動液１１は連通する微細流路を通って試薬収容部１２０ｂ、１２０ｃ、１２０ｄに収容されている試薬を押し出し、検出部１１１に注入する。
【００４１】
窓１１１から検出部１１１に光を照射すると、検体と反応した試薬が例えば蛍光を発光するので蛍光の光量を測定することにより反応結果を計測することができる。検出部１１１で反応結果を計測後の溶液は廃液溜め部１２５に送液される。
【００４２】
図３は、第１の実施形態の検査装置８０の内部構成の一例を示す断面図である。検査装置８０は温度調節ユニット１５２、光検出部１５０、検体検知部１５５、中間流路部１８０、マイクロポンプユニット７５、パッキン９０ａ、９０ｂ、チップ接続部８、駆動液タンク９１などから構成される。以下、これまでに説明した構成要素と同一の構成要素には同番号を付し、説明を省略する。
【００４３】
図３は、マイクロチップ１の下面をチップ接続部８に密着させ、駆動液注入口１１０とチップ接続部８の流路開口１８５とを連通している状態である。マイクロチップ１は、図３には図示せぬチップ搬送トレイに載置されており、チップ搬送トレイの移動に伴って紙面左右方向に移動する。駆動液注入口１１０と流路開口１８５が連通可能な位置にマイクロチップ１が移動すると、温度調整ユニット１５２が紙面下方向に下降し、マイクロチップ１の上面を押圧して駆動液注入口１１０と流路開口１８５を密着させる。
【００４４】
温度調節ユニット１５２は、ペルチェ素子、電源装置、温度制御装置などを内蔵し、発熱または吸熱を行ってマイクロチップ１の上面を所定の温度に調整するユニットである。
【００４５】
所定の位置にマイクロチップ１が搬送されると、検知部９５はチップ搬送トレイ２を検知し、オンになる。
【００４６】
検体検知部１５５は、ＬＥＤやランプなどを用いた第２発光部１５５ａ、フォトダイオードなどの光電変換素子を用いた第２受光部１５５ｂから成り、マイクロチップ１の検体収容部１２１を透過する光を検出できるように配置されている。なお、本実施形態では検体収容部１２１を透過する光を検出する例を説明するが、検体収容部１２１を透過する超音波や電波を検知するようにしても良い。
【００４７】
マイクロチップ１の駆動液注入口１１０は、マイクロチップ１とチップ接続部８を密着させたときに、チップ接続部８に設けられた対応する流路開口１８５とそれぞれ連通する位置に設けられている。中間流路部１８０は、中間流路１８２の溝を設けた透明な第１基板１８４と、第１基板１８４を覆う透明な第２基板１８３から構成され、中間流路１８２の一端は流路開口１８５と連通し、他端はパッキン９０ｂの流路開口１８６と連通している。中間流路１８２は流路開口１８６を介してマイクロポンプユニット７５の入出力口１４６と連通している。
【００４８】
マイクロポンプユニット７５の吸込側には、パッキン９０ａを介して駆動液タンク９１が接続され、駆動液タンク９１に充填された駆動液をパッキン９０ａを介して吸い込むようになっている。一方、マイクロポンプユニット７５の吐出側の端面に設けられた入出力口１４６は中間流路１８２を介してマイクロチップ１の駆動液注入口１１０と連通しているので、マイクロポンプユニット７５から送り出された駆動液は、マイクロチップ１の駆動液注入口１１０からマイクロチップ１内に形成された流路２５０に注入される。このようにして、マイクロポンプユニット７５から駆動液注入口１１０に駆動液を注入する。
【００４９】
マイクロポンプユニット７５には少なくとも一つのマイクロポンプが設けられている。図２に図示したマイクロチップ１を駆動する場合は、５つの駆動液注入口１１０ａ、１１０ｂ、１１０ｃ、１１０ｄ、１１０ｅに対応する５つのマイクロポンプが必要である。また、５つのマイクロポンプが５つの駆動液注入口１１０ａ、１１０ｂ、１１０ｃ、１１０ｄ、１１０ｅにそれぞれ連通するように対応する５つの流路開口１８６、中間流路１８２、流路開口１８５が必要である。
【００５０】
マイクロチップ１の検出部１１１では、検体とマイクロチップ１内に貯蔵された試薬が反応して、例えば呈色、発光、蛍光、混濁などをおこす。本実施形態では図２で説明したように、検出部１１１でおこる試薬の反応結果を光学的に検出する。光検出部１５０は第１発光部１５０ａと第１受光部１５０ｂから成り、マイクロチップ１の検出部１１１を透過する光を検出できるように配置されている。
【００５１】
図４は、本発明の実施形態における反応検出装置８０の回路ブロック図である。
【００５２】
制御部９９は、ＣＰＵ９８（中央処理装置）とＲＡＭ９７（Ｒａｎｄｏｍ  Ａｃｃｅｓｓ  Ｍｅｍｏｒｙ），ＲＯＭ９６（Ｒｅａｄ  Ｏｎｌｙ  Ｍｅｍｏｒｙ）等から構成され、不揮発性の記憶部であるＲＯＭ９６に記憶されているプログラムをＲＡＭ９７に読み出し、当該プログラムに従って反応検出装置８０の各部を集中制御する。
【００５３】
以下、いままでに説明した機能と同一機能を有する機能ブロックには同番号を付し、説明を省略する。
【００５４】
ＣＰＵ９８はポンプ駆動制御部４１１、検体判定部４１２を有する。
【００５５】
検体判定部４１２は、第２発光部１５５ａの発光する光が検体収容部１２１を透過した光を検出した第２受光部１５５ｂの出力信号を、所定の信号レベルと比較し結果を判定する。
【００５６】
ポンプ駆動部５００は、各マイクロポンプの圧電素子１１２を駆動する駆動部である。ポンプ駆動制御部４１１はプログラムに基づいて、所定量の駆動液を注入または吸入するようにポンプ駆動部５００を制御する。ポンプ駆動部５００はポンプ駆動制御部４１１の指令を受けて、駆動電圧を発生して圧電素子１１２を駆動する。
【００５７】
ＣＰＵ９８は所定のシーケンスで検査を行い、検査結果をＲＡＭ９７に記憶する。検査結果は、操作部８７の操作によりメモリカード５０１に記憶したり、プリンタ５０３によってプリントすることができる。
【００５８】
図５は本発明の実施形態の検査装置８０が検査を行う手順を説明するフローチャートである。
【００５９】
マイクロチップ１は、図３のように検査が可能な位置にセットされ、操作ボタン８７の操作によってＣＰＵに検査の開始が指令されているものとする。
【００６０】
Ｓ１０１：検体が注入されているか、否か、を判定するステップである。
【００６１】
検体判定部４１２は、第２発光部１５５ａを発光させ、第２受光部１５５ｂの出力信号レベルが所定のレベル以上か、否か、判定する。判定のレベルとして、例えば検体の量が規定の量の９０％のときの出力信号レベルを予め実測して求めた値をＲＯＭ９６に記憶している。
【００６２】
所定のレベル以下の場合、（ステップＳ１０１；Ｎｏ）、ステップＳ１１０に進む。
【００６３】
Ｓ１１０：警告を表示するステップである。
【００６４】
ＣＰＵ９８は、表示部８４に検体の量が不足しているという警告を表示し、検査装置８０を停止するステップ１０４に進む。
【００６５】
所定のレベル以上の場合、（ステップＳ１０１；Ｙｅｓ）、ステップＳ１０２に進む。
【００６６】
Ｓ１０２：送液を行うステップである。
【００６７】
ポンプ駆動制御部４１１は、ポンプ駆動部５００に指令し、所定の順でマイクロポンプをからマイクロチップ１に送液を行う。
【００６８】
Ｓ１０３：反応結果を測定するステップである。
【００６９】
所定の時間経過後、ＣＰＵ９８は、第１発光部１５０ａを発光させ、第１受光部１５０ｂの出力信号レベルを測定し、結果をＲＡＭ９７に記憶する。
【００７０】
Ｓ１０４：検査装置８０を停止するステップである。
【００７１】
ＣＰＵ９８は、検査装置８０の各部を停止する。
【００７２】
図６は、第２の実施形態の検査装置８０の内部構成の一例を示す断面図である。第１の実施形態と第２の実施形態との違いは、検体検知部１５６が検体収容部１２１から反射する光を検知する点である。検体検知部１５６には、フォトダイオードなどの光電変換素子やＣＣＤなどの撮像素子を用いることができる。また、検体検知部１５６の側から検体収容部１２１を照明しても良い。検査装置８０が検査を行う手順は、図５で説明した手順と全く同じである。
【００７３】
そのほかの機能要素は全く同じであり、同番号を付し説明を省略する。
【００７４】
以上このように、本発明によれば、簡単な手順でマイクロチップに注入された微小量の検体の有無を非接触で検知することができる検査装置を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００７５】
【図１】本発明の実施形態における検査装置８０の外観図である。
【図２】本発明の実施形態に係わるマイクロチップ１の説明図である。
【図３】第１の実施形態の検査装置８０の内部構成の一例を示す説明図である。
【図４】本発明の第１の実施形態における検査装置８０の回路ブロック図である。
【図５】本発明の実施形態の検査の手順を説明するフローチャートである。
【図６】第１の実施形態の内部構成の一例を示す説明図である。
【符号の説明】
【００７６】
１  マイクロチップ
７５  マイクロポンプユニット
８０  検査装置
８２  筐体
８３  挿入口
８４  表示部
８７  操作ボタン
９０  パッキン
１１０  駆動液注入口
１１１  検出部
１２１  検体収容部
１２１ａ  窓
１２１ｂ  流路
１５０  光検出部
１５５、１５６  検体検知部
１５２  温度調整ユニット
１８０  中間流路
【図１】
2009097953.tif 000003
【図２】
2009097953.tif 000004
【図３】
2009097953.tif 000005
【図４】
2009097953.tif 000006
【図５】
2009097953.tif 000007
【図６】
2009097953.tif 000008