(57)【要約】      （修正有）【課題】ヒスタミンＨ４受容体に選択的な拮抗作用を有し、ヒスタミンＨ４受容体が関与する疾患の治療に有用な新規化合物の提供。【解決手段】下記一般式（１）で表される３−ナフチルピラゾール化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。2009179616.tif 000032〔式中、Ａ環はＣ6-10アリール基を示し、Ｘは−（ＣＨ2）ｎ−又は−ＣＨ＝Ｎ−を示し（ここで、ｎは１〜６の整数を示し）、Ｙは酸素原子、硫黄原子又はＮＲ8を示し、Ｚは単結合又は−ＣＨＲ7−基を示す。〕【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）：
【化１】
2009179616.tif 000030
〔式中、
Ａ環は、Ｃ6-10アリール基を示し、
Ｘは、−（ＣＨ2）n−又は−ＣＨ＝Ｎ−を示し、ここで、ｎは１〜６の整数を示し、
Ｙは、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ8を示し、
Ｚは、単結合又は−ＣＨＲ7−基を示し、
Ｒ1〜Ｒ7は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ1-6アルキルオキシ基、Ｃ2-6アシル基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、Ｃ6-10アリール基、Ｃ5-10ヘテロアリール基、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル基、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル基、Ｃ5-10ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ6-10アリール−Ｃ2-6アルケニル基又はＣ5-10ヘテロアリール−Ｃ2-6アルケニル基を示し、及び
Ｒ8は、水素原子、水酸基又はＣ1-6アルキルオキシ基を示す〕
で表される３−ナフチルピラゾール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物であって、ただし、（Ｅ）−２−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン）ヒドラジンカルボキサミドを除く。
【請求項２】
前記化合物が、
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−フェニルプロパンアミド、
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−フェニルプロパンアミド、
（Ｅ）−２−（（１−（２−ベンジルフェニル）−３−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン）ヒドラジンカルボキサミド、
２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アセトアミド、
１−ベンジル−３−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ウレア、
Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（フェネチルアミノ）アセトアミド、
１−シクロヘキシル−３−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ウレア、
１−シクロヘキシル−３−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）チオウレア、及び
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−フェニルペント−４−（Ｅ）−エンアミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の３−ナフチルピラゾール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
下記一般式（１）：
【化２】
2009179616.tif 000031
〔式中、
Ａ環は、Ｃ6-10アリール基を示し、
Ｘは、−（ＣＨ2）n−又は−ＣＨ＝Ｎ−を示し、ここで、ｎは１〜６の整数を示し、
Ｙは、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ8を示し、
Ｚは、単結合又は−ＣＨＲ7−基を示し、
Ｒ1〜Ｒ7は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ1-6アルキルオキシ基、Ｃ2-6アシル基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、Ｃ6-10アリール基、Ｃ5-10ヘテロアリール基、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル基、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル基、Ｃ5-10ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ6-10アリール−Ｃ2-6アルケニル基又はＣ5-10ヘテロアリール−Ｃ2-6アルケニル基を示し、及び
Ｒ8は、水素原子、水酸基又はＣ1-6アルキルオキシ基を示す〕
で表される３−ナフチルピラゾール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ビタミンＨ４受容体拮抗剤。
【請求項４】
前記化合物が、
（Ｅ）−２−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン）ヒドラジンカルボキサミド、
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−フェニルプロパンアミド、
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−フェニルプロパンアミド、
（Ｅ）−２−（（１−（２−ベンジルフェニル）−３−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン）ヒドラジンカルボキサミド、
２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アセトアミド、
１−ベンジル−３−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ウレア、
Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（フェネチルアミノ）アセトアミド、
１−シクロヘキシル−３−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ウレア、
１−シクロヘキシル−３−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）チオウレア、及び
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−フェニルペント−４−（Ｅ）−エンアミド
からなる群から選択される、請求項３に記載のヒスタミンＨ４受容体拮抗剤。
【請求項５】
請求項３又は４に記載の３−ナフチルピラゾール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、炎症性疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項６】
前記炎症性疾患が、炎症性細胞の遊走・浸潤を伴う疾患である、請求項５に記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項７】
請求項３又は４に記載の３−ナフチルピラゾール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及び医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体と共に含む、炎症性疾患を予防及び／又は治療するための医薬組成物。
【請求項８】
前記炎症性疾患が、炎症性細胞の遊走・浸潤を伴う炎症性疾患である、請求項７に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒスタミンＨ４受容体に選択的な拮抗作用を有し、ヒスタミンＨ４受容体が関与する疾患の予防及び／又は治療に有用な３−ナフチルピラゾール化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンは、多様な生体反応を制御する生体アミンメディエーターであり、その受容体としてＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ：Ｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）スーパーファミリーに属するＨ１、Ｈ２、Ｈ３、そして最近クローニングされたＨ４の４つのサブタイプが存在する。ヒスタミンは、標的細胞に発現しているヒスタミンＨ１、Ｈ２、Ｈ３及びＨ４受容体にそれぞれ結合し、細胞内に情報を伝達することによって多様な生理機能を発現させる。
【０００３】
Ｈ１受容体は、Ｇq／ホスホリパーゼＣと共役し、イノシトールリン酸の蓄積、細胞質へのＣａ2+の動員を引き起こす受容体であり、種々の平滑筋、副腎髄質、血管内皮、脳などに分布している。また、Ｈ１受容体は、炎症やアレルギー反応に関与することが知られており、例えば、ヒスタミンは、末梢組織及び血管内皮の細胞に発現するＨ１受容体に結合し、この受容体を介して即時型免疫反応が起こり、血管透過性亢進及び気道収縮、さらには浮腫及び急性炎症などを引き起こす。ここで、Ｈ１受容体拮抗薬（Ｈ１ブロッカー）は、抗アレルギー薬（抗ヒスタミン剤）として用いられる。Ｈ１受容体拮抗薬には、鎮静作用のあるジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、メピラミン、トリプロリジンなど、あるいは非鎮静性のメキタジン、テルフェナジンなどが知られている。
【０００４】
Ｈ２受容体は、Ｇｓ／アデニル酸シクラーゼと共役し、サイクリックＡＭＰの蓄積を引き起こす受容体であり、消化器官、特に胃の胃粘膜壁細胞に存在することが知られている。ヒスタミンは、Ｈ２受容体に作用して胃液を分泌させるが、胃液の過剰分泌によって胃潰瘍が発症する。ここで、Ｈ２受容体拮抗薬（Ｈ２ブロッカー）には、例えば、シメチジン、ラニチジン、ファモチジンなどの胃・十二指腸潰瘍治療薬が知られている。
【０００５】
Ｈ３受容体は、主として中枢神経系に発現が認められ、神経機能に対する関連が報告されている。Ｈ３受容体は、Ｇiを介してアデニル酸シクラーゼを抑制し、ヒスタミン遊離の抑制、ヒスタミン合成、分解の抑制を仲介する。
【０００６】
Ｈ４受容体は、白血球特異的なヒスタミン受容体として発見されたが（非特許文献１）、より詳細な検討の結果、末梢白血球、胸腺、小腸、脾臓、結腸で確認されるほか、骨髄、肝臓、精巣、腎臓、肺等での発現が報告されている。末梢白血球の中では好酸球で比較的発現が高い（非特許文献２）。また、ヒト皮膚の肥満細胞においてもＨ２、Ｈ４受容体が選択的に発現していることが報告されている（非特許文献３）。さらに、ＮＫ細胞、単球、樹状細胞および関節リウマチ患者の滑膜細胞にも発現していることが近年見出されている（非特許文献４、５）。
【０００７】
Ｈ４受容体は、免疫細胞における高発現が認められ、炎症性細胞の遊走・集積・炎症性メディエータの産生における機能が多く報告されている。ヒトＣＤ８陽性Ｔ細胞からのＩＬ−１６産生（非特許文献６）やヒスタミンによる好酸球ケモタキシス（非特許文献７）におけるＨ４受容体の役割が示されている。また、Ｈ４受容体阻害による作用は炎症性細胞の浸潤・遊走を介したものであることが報告されている（非特許文献８）。さらに、ヒスタミンによるヒト好酸球の形態変化（非特許文献９）、ケモタキシス、接着分子発現に対しても阻害効果を有することが示されている（非特許文献１０）。これらのことから、Ｈ４受容体拮抗薬は、炎症性細胞の制御による、新規メカニズムに基づく新しい炎症性疾患の治療薬になるものと考えられる。特に、炎症性細胞の遊走・浸潤を伴う呼吸器・消化器・皮膚等における炎症の治療薬として有効性を示すものと期待される（非特許文献１１）。また、Ｈ４受容体がＮＫ細胞等にも発現していることから、Ｈ４受容体拮抗剤は、これらの細胞が関与する自己免疫疾患治療剤となり得る可能性が指摘されている（非特許文献４、５）。
【０００８】
現在、ヒスタミンＨ４受容体拮抗作用を有する低分子化合物としては、ベンゾフロピリミジン誘導体（特許文献１）、ベンズイミダゾール誘導体（特許文献２）、イミダゾール誘導体（特許文献３）、ピリミジン誘導体（特許文献４）、チエノピロール誘導体（特許文献５）、インドール誘導体（非特許文献１２）が知られている。中でも、インドール骨格を有するＪＮＪ７７７７１２０は、選択的ヒスタミンＨ４受容体拮抗薬として知られているが、機能評価の対照薬として用いられているに過ぎない。その他の化合物に関しては、臨床試験に入った化合物はなく、ヒスタミンＨ４受容体拮抗作用を有する低分子化合物は、いまだ実用化に至っていない。一方、本発明の３−ナフチルピラゾール骨格を有する化合物に関しては、抗菌薬（非特許文献１３）、糖尿病治療薬（非特許文献１４）、制癌薬（特許文献６）、炎症性疾患治療薬（特許文献７）、貧血治療薬（特許文献８）、糖尿病性血管障害に有効なＡＧＥ阻害薬（特許文献９）等の薬理作用が知られているが、ヒスタミンＨ４受容体拮抗作用に関する記載や示唆はなく、後記一般式（１）で示されるような３−ナフチルピラゾール骨格を持つヒスタミンＨ４受容体拮抗薬は全く知られていない。
【０００９】
【特許文献１】ＷＯ２００７／０９０８５２パンフレット
【特許文献２】ＷＯ２００４／０２１９９９パンフレット
【特許文献３】ＷＯ２００５／０９２０６６パンフレット
【特許文献４】ＷＯ２００５／０１４５５６パンフレット
【特許文献５】米国特許出願公開２００４／０４８８７８公報
【特許文献６】特表２００４−５０７５２６公報
【特許文献７】特表２００５−５３０７２８公報
【特許文献８】欧州特許第１２２６８３０号公報
【特許文献９】特表２００４−５２９１５４公報
【非特許文献１】Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５９，４２０−４２６，２００１
【非特許文献２】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７５，３６７８１−３６７８６，２０００
【非特許文献３】Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１２３，１１６−１２３，２００４
【非特許文献４】Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７９，７９０７−７９１５，２００７
【非特許文献５】Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ．，３０，２２１７−２２２０，２００７
【非特許文献６】Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３０３，３００−３０７，２００２
【非特許文献７】Ｊ．Ｒｅｃｅｐｔ．Ｓｉｇｎａｌ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｔ．Ｒｅｓ．，２２，４３１−４４８，２００２
【非特許文献８】Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３０９，４０４−４１３，２００４
【非特許文献９】Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１４０，１１１７−１１２７，２００３
【非特許文献１０】Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１４２，１６１−１７１，２００４
【非特許文献１１】Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１４２，５−７，２００４
【非特許文献１２】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６，３９５７−３９６０，２００３
【非特許文献１３】Ｉｎｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，Ｓｅｃ．Ｂ．，４６，１１７４−１１７８，２００７
【非特許文献１４】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４，２６０１−２６１１，２００１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、ヒスタミンＨ４受容体に選択的な拮抗作用を有し、ヒスタミンＨ４受容体が関与する疾患の治療に有用な新規化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
上記実情に鑑み、本発明者らは、ヒスタミンＨ４受容体を選択的に拮抗する作用を有する化合物を探索した結果、下記一般式（１）で表される３−ナフチルピラゾール化合物が、トリチウム（3Ｈ）標識ヒスタミンを用いた結合阻害試験において、強いＨ４受容体結合阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
即ち、本発明は、下記に関する。
［１］下記一般式（１）：
【００１３】
【化１】
2009179616.tif 000002
【００１４】
〔式中、
Ａ環は、Ｃ6-10アリール基を示し、
Ｘは、−（ＣＨ2）n−又は−ＣＨ＝Ｎ−を示し、ここで、ｎは１〜６の整数を示し、
Ｙは、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ8を示し、
Ｚは、単結合又は−ＣＨＲ7−基を示し、
Ｒ1〜Ｒ7は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ1-6アルキルオキシ基、Ｃ2-6アシル基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、Ｃ6-10アリール基、Ｃ5-10ヘテロアリール基、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル基、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル基、Ｃ5-10ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ6-10アリール−Ｃ2-6アルケニル基又はＣ5-10ヘテロアリール−Ｃ2-6アルケニル基を示し、及び
Ｒ8は、水素原子、水酸基又はＣ1-6アルキルオキシ基を示す〕
で表される３−ナフチルピラゾール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物であって、ただし、（Ｅ）−２−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン）ヒドラジンカルボキサミドを除く。
【００１５】
［２］前記［１］に記載の３−ナフチルピラゾール化合物が、
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−フェニルプロパンアミド、
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−フェニルプロパンアミド、
（Ｅ）−２−（（１−（２−ベンジルフェニル）−３−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン）ヒドラジンカルボキサミド、
２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アセトアミド、
１−ベンジル−３−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ウレア、
Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（フェネチルアミノ）アセトアミド、
１−シクロヘキシル−３−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ウレア、
１−シクロヘキシル−３−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）チオウレア、及び
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−フェニルペント−４−（Ｅ）−エンアミド
からなる群から選択される、前記［１］に記載の３−ナフチルピラゾール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
【００１６】
［３］下記一般式（１）：
【００１７】
【化２】
2009179616.tif 000003
【００１８】
〔式中、
Ａ環は、Ｃ6-10アリール基を示し、
Ｘは、−（ＣＨ2）n−又は−ＣＨ＝Ｎ−を示し、ここで、ｎは１〜６の整数を示し、
Ｙは、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ8を示し、
Ｚは、単結合又は−ＣＨＲ7−基を示し、
Ｒ1〜Ｒ7は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ1-6アルキルオキシ基、Ｃ2-6アシル基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、Ｃ6-10アリール基、Ｃ5-10ヘテロアリール基、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル基、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル基、Ｃ5-10ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ6-10アリール−Ｃ2-6アルケニル基又はＣ5-10ヘテロアリール−Ｃ2-6アルケニル基を示し、及び
Ｒ8は、水素原子、水酸基又はＣ1-6アルキルオキシ基を示す〕
で表される３−ナフチルピラゾール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ビタミンＨ４受容体拮抗剤。
【００１９】
［４］化合物が、
（Ｅ）−２−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン）ヒドラジンカルボキサミド、
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−フェニルプロパンアミド、
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−フェニルプロパンアミド、
（Ｅ）−２−（（１−（２−ベンジルフェニル）−３−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン）ヒドラジンカルボキサミド、
２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アセトアミド、
１−ベンジル−３−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ウレア、
Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（フェネチルアミノ）アセトアミド、
１−シクロヘキシル−３−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ウレア、
１−シクロヘキシル−３−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）チオウレア、及び
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−フェニルペント−４−（Ｅ）−エンアミド
からなる群から選択される、前記［３］に記載のヒスタミンＨ４受容体拮抗剤。
【００２０】
［５］前記［３］又は［４］に記載の３−ナフチルピラゾール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、炎症性疾患の予防及び／又は治療剤。
【００２１】
［６］炎症性疾患が、炎症性細胞の遊走・浸潤を伴う疾患である、前記［５］記載の予防及び／又は治療剤。
【００２２】
［７］前記［３］又は［４］に記載の３−ナフチルピラゾール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及び医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体と共に含む、炎症性疾患を予防及び／又は治療するための医薬組成物。
【００２３】
［８］炎症性疾患が、炎症性細胞の遊走・浸潤を伴う疾患である、前記［７］記載の医薬組成物。
【００２４】
［９］ヒスタミンＨ４受容体拮抗作用を有する製剤を製造するための、前記［３］又は［４］に記載の３−ナフチルピラゾール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
【００２５】
［１０］炎症性疾患の予防及び／又は治療用の製剤を製造するための、前記［３］又は［４］に記載の３−ナフチルピラゾール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
【００２６】
［１１］治療が必要とされる患者に、前記［３］又は［４］に記載の３−ナフチルピラゾール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、ヒスタミンＨ４受容体の拮抗方法。
【００２７】
［１２］治療が必要とされる患者に、前記［３］又は［４］に記載の３−ナフチルピラゾール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、炎症性疾患の予防及び／又は治療方法。
【発明の効果】
【００２８】
本発明の一般式（１）で表される３−ナフチルピラゾール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、後記試験例に示すように、ヒスタミンＨ４受容体に選択的な拮抗作用を有し、炎症性細胞の遊走・浸潤を伴う呼吸器・消化器・皮膚等における炎症性疾患の予防及び／又は治療剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
本発明の用語の定義は以下の通りである。
本明細書中で使用するとき、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、より好ましくは、フッ素原子、塩素原子である。
【００３０】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ1-6アルキル基」とは、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基又は２−エチルブチル基であり、好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、より好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基である。
【００３１】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ1-4アルキル基」とは、炭素数１〜４個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基又はｔ−ブチル基である。好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、より好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基である。
【００３２】
本明細書中で使用するとき、「ハロＣ1-6アルキル基」とは、同一又は異なっている１〜５個のハロゲン原子がＣ1-6アルキル基に結合した基を意味し、例えば、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、３−フルオロプロピル基、３−クロロプロピル基、４−フルオロブチル基、４−クロロブチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、ペンタフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル基等が挙げられる。好ましくは、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、より好ましくは、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基である。
【００３３】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ2-6アルケニル基」とは、炭素数１〜６個の直鎖又は分枝状のアルケニル基を意味し、例えば、ビニル基、プロパ−１−エン−１−イル基、アリル基、イソプロペニル基、ブタ−１−エン−１−イル基、ブタ−２−エン−１−イル基、ブタ−３−エン−１−イル基、２−メチルプロパ−２−エン−１−イル基、１−メチルプロパ−２−エン−１−イル基、ペンタ−１−エン−１−イル基、ペンタ−２−エン−１−イル基、ペンタ−３−エン−１−イル基、ペンタ−４−エン−１−イル基、３−メチルブタ−２−エン−１−イル基、３−メチルブタ−３−エン−１−イル基、ヘキサ−１−エン−１−イル基、ヘキサ−２−エン−１−イル基、ヘキサ−３−エン−１−イル基、ヘキサ−４−エン−１−イル基、ヘキサ−５−エン−１−イル基、４−メチルペンタ−３−エン−１−イル基等である。好ましくは、ビニル基、アリル基、イソプロペニル基、より好ましくは、アリル基、イソプロペニル基である。
【００３４】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ2-4アルケニル基」とは、炭素数１〜４個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、ビニル基、プロパ−１−エン−１−イル基、アリル基、イソプロペニル基、ブタ−１−エン−１−イル基、ブタ−２−エン−１−イル基、ブタ−３−エン−１−イル基、２−メチルプロパ−２−エン−１−イル基、１−メチルプロパ−２−エン−１−イル基等が挙げられる。好ましくは、ビニル基、アリル基、イソプロペニル基、より好ましくは、アリル基、イソプロペニル基である。
【００３５】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ3-10シクロアルキル基」とは、単環状又は多環状の炭素数３〜１０個の飽和環状アルキル基を意味する。Ｃ3-10シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル基、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、ノルボニル基、スピロ［４．５］デシル基、スピロ［４．４］ノニル基、スピロ［４．３］オクチル基、及びスピロ［４．２］ヘプチル基が挙げられる。好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、より好ましくは、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。
【００３６】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ3-6シクロアルキル基」は、炭素数３〜６個の上記シクロアルキル基を示し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基等が挙げられる。好ましくは、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。
【００３７】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ1-6アルキルオキシ基」とは、炭素数１〜６個の直鎖状又は分岐状の飽和アルキルオキシ基を意味し、例えば、メチルオキシ基、エチルオキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｓ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、２−メチルブチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、１−エチルプロピルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、４−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ基、３，３−ジメチルブチルオキシ基、２，２−ジメチルブチルオキシ基、１，１−ジメチルブチルオキシ基、１，２−ジメチルブチルオキシ基、１，３−ジメチルブチルオキシ基、２，３−ジメチルブチルオキシ基、１−エチルブチルオキシ基又は２−エチルブチルオキシ基である。好ましくは、メチルオキシ基、エチルオキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、より好ましくは、メチルオキシ基、エチルオキシ基、イソプロピルオキシ基である。
【００３８】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ1-4アルキルオキシ基」とは、炭素数１〜４個の直鎖状又は分枝状の飽和アルキルオキシ基を意味し、例えば、メチルオキシ基、エチルオキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｓ−ブチルオキシ基又はｔ−ブチルオキシ基である。好ましくは、メチルオキシ基、エチルオキシ基、イソプロピルオキシ基である。
【００３９】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ2-6アシル基」とは、炭素数２〜６個の直鎖又は分岐鎖状の飽和アシル基を意味し、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。好ましくは、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基が挙げられる。
【００４０】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ2-4アシル基」とは、炭素数２〜４個の直鎖又は分岐鎖状の飽和アシル基を意味し、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基が挙げられる。好ましくは、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基である。
【００４１】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ1-6アルキルアミノ基」とは、前記Ｃ1-6アルキル基がアミノ基の窒素原子に１つ結合した基を意味し、具体的にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、４−メチルブチルアミノ基、１−エチルプロピルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基、イソヘキシルアミノ基、４−メチルペンチルアミノ基、３−メチルペンチルアミノ基、２−メチルペンチルアミノ基、１−メチルペンチルアミノ基、３，３−ジメチルブチルアミノ基、２，２−ジメチルブチルアミノ基、１，１−ジメチルブチルアミノ基、１，２−ジメチルブチルアミノ基、１，３−ジメチルブチルアミノ基、２，３−ジメチルブチルアミノ基、１−エチルブチルアミノ基、２−エチルブチルアミノ基等が挙げられる。好ましくは、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基である。
【００４２】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ1-4アルキルアミノ基」とは、前記Ｃ1-4アルキル基がアミノ基の窒素原子に１つ結合した基を意味し、具体的にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基が挙げられる。好ましくは、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基である。
【００４３】
本明細書中で使用するとき、「ジ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ基」とは、同一又は異なっている前記したＣ1-6アルキル基が窒素原子に２つ結合した基を意味し、具体的にはジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチル−ｎ−プロピルアミノ基、エチル−ｎ−プロピルアミノ基、ジ−ｎ−プロピルアミノ基、メチルイソプロピルアミノ基、エチルイソプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、メチル−ｎ−ブチルアミノ基、エチル−ｎ−ブチルアミノ基、ｎ−プロピル−ｎ−ブチルアミノ基、ジ−ｎ−ブチルアミノ基、ジ−ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基等である。好ましくは、ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基である。
【００４４】
本明細書中で使用するとき、「ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ基」とは、同一又は異なって前記したＣ1-4アルキル基が窒素原子に２つ結合した基を意味し、具体的にはジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチル−ｎ−プロピルアミノ基、エチル−ｎ−プロピルアミノ基、ジ−ｎ−プロピルアミノ基、メチルイソプロピルアミノ基、エチルイソプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、メチル−ｎ−ブチルアミノ基、エチル−ｎ−ブチルアミノ基、ｎ−プロピル−ｎ−ブチルアミノ基、ジ−ｎ−ブチルアミノ基、ジ−ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基が挙げられる。好ましくは、ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基である。
【００４５】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ6-10アリール基」とは、炭素数６〜１０の芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル基、ナフチル基又はアズレニル基であり、好ましくは、フェニル基である。
【００４６】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ5-10へテロアリール基」とは、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも一つ、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を包含する、単環あるいは多環の５〜１０員芳香族へテロ環基を意味し、例えば、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ジアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、テトラゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、フラザニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、１，３，５−トリアジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリニル基、オキサゾリニル基、イソオキサゾリニル基、チアゾリニル基、イソチアゾリニル基、ピラニル基、２−オキソピラニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾフラニル基、インダゾリル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、インドリジニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キノリジニル基、プリル基、プテリジニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、クロメニル基、クロマニル基又はイソクロマニル基等が挙げられる。好ましくは、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ジアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリニル基、オキサゾリニル基、イソオキサゾリニル基、チアゾリニル基、イソチアゾリニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、インドリジニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、より好ましくは、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ジアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリニル基、オキサゾリニル基、イソオキサゾリニル基、チアゾリニル基、イソチアゾリニル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基、イソキノリル基である。
【００４７】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル基」とは、前記Ｃ1-6アルキル基にＣ3-10シクロアルキル基が置換した基を示す。
【００４８】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル基」とは、前記Ｃ1-6アルキル基にＣ6-10アリール基が置換した基を示す。
【００４９】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ5-10ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル基」とは、前記Ｃ1-6アルキル基にＣ5-10ヘテロアリール基が置換した基を示す。
【００５０】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ2-6アルケニル基」とは、前記Ｃ2-6アルケニル基にＣ3-10シクロアルキル基が置換した基を示す。
【００５１】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ6-10アリール−Ｃ2-6アルケニル基」とは、前記Ｃ2-6アルケニル基にＣ6-10アリール基が置換した基を示す。
【００５２】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ5-10ヘテロアリール−Ｃ2-6アルケニル基」とは、前記Ｃ2-6アルケニル基にＣ5-10ヘテロアリール基が置換した基を示す。
その他、ここに定義のない基については、通常の定義に従う。
【００５３】
本発明において、好ましい様態を以下に述べる。
本発明の一般式（１）において、Ａ環としては、フェニル基が好ましい。
【００５４】
本発明の一般式（１）において、Ｘの−（ＣＨ2）n−におけるｎとしては、整数１が好ましい。
本発明の一般式（１）において、Ｙとしては、酸素原子、硫黄原子が好ましい。
【００５５】
本発明の一般式（１）において、Ｒ1におけるＣ3-10シクロアルキル基としては、Ｃ3-6シクロアルキル基が好ましく、シクロヘキシル基がより好ましい。
【００５６】
本発明の一般式（１）において、Ｒ1におけるＣ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル基としては、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル基が好ましく、ベンジル基、フェネチル基がより好ましい。
【００５７】
本発明の一般式（１）において、Ｒ2〜Ｒ4におけるＣ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル基としては、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル基が好ましく、ベンジル基がより好ましい。
【００５８】
本発明の一般式（１）において、Ｒ5〜  Ｒ6としては、水素原子が好ましい。
本発明の一般式（１）において、Ｒ7におけるＣ6-10アリール−Ｃ2-6アルキル基としては、Ｃ6-10アリール−Ｃ2-4アルキル基が好ましく、ベンジル基がより好ましい。
【００５９】
本発明の一般式（１）において、Ｒ7におけるＣ6-10アリール−Ｃ2-6アルケニル基としては、Ｃ6-10アリール−Ｃ2-4アルケニル基が好ましく、２−フェニル−プロパ−２−エン−１−イル基がより好ましく、（Ｅ）−２−フェニル−プロパ−２−エン−１−イル基が特に好ましい。
【００６０】
本発明の一般式（１）において、より好ましい様態として、Ａ環がフェニル基であり、Ｘが−（ＣＨ2）ｎ−又は−ＣＨ＝Ｎ−であり、Ｙは酸素原子又は硫黄原子であり、Ｚは単結合又は−ＣＨＲ7−であり、Ｒ1は水素原子、Ｃ3-10シクロアルキル基又はＣ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル基であり、Ｒ2〜Ｒ4は水素原子またはＣ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル基であり、Ｒ5〜Ｒ6は水素原子であり、Ｒ7は水素原子、Ｃ6-10アリール−Ｃ2-6アルキル基又はＣ6-10アリール−Ｃ2-4アルケニル基であり、ｎは整数１である構造を挙げることができる。
【００６１】
本発明の一般式（１）において、特に好ましい様態として以下の構造を挙げることができる。
【００６２】
【表１】
2009179616.tif 000004
【００６３】
【化３】
2009179616.tif 000005
【００６４】
１）一般式（１）で示される化合物のうち、Ｙが酸素原子又は硫黄原子である化合物の合成法
一般式（１）で示される化合物のうち、Ｙが酸素原子又は硫黄原子であり、Ｘが−（ＣＨ2）n−である化合物は、化合物Ｉを出発原料として、化合物ＩＩを経由して合成することができる。化合物Ｉにおける置換基Ｂは、ホルミル基（ＣＨＯ）、シアノ基（ＣＮ）、カルバモイル基（ＣＯＮＨ2）、Ｎ−アルキル（カルバモイル）基（ＣＯＮＨ−アルキル）、チオカルバモイル基（ＣＳＮＨ2）、Ｎ−アルキル（チオカルバモイル）基（ＣＳＮＨ−アルキル）などを示し、ホルミル基が特に好ましい。Ｎ−アルキル（カルバモイル）基およびＮ−アルキル（チオカルバモイル）基におけるアルキル基としては、一般的にアミノ基の保護基として用いられるアルキル基であればよく、ベンジル基、メトキシベンジル基、ジメトキシベンジル基、アリル基などが特に好ましい。
【００６５】
一般式（１）で示される化合物のうち、Ｙが酸素原子又は硫黄原子であり、Ｘが−ＣＨ＝Ｎ−である化合物は、ｎ＝１であり、置換基Ｂがホルミル基である化合物Ｉを出発原料として合成することができる。
【００６６】
・化合物ＩＩの合成法
置換基Ｂがホルミル基である化合物Ｉを出発原料とする場合は、（ａ）還元的アミノ化法、あるいは（ｂ）カルビノール誘導体を経由する方法により化合物ＩＩを得ることができる。一般式（１）で示される化合物の合成においては還元的アミノ化法を用いることが好ましい。
【００６７】
ａ）還元的アミノ化を用いる方法
還元的アミノ化法においては、化合物Ｉとアンモニアあるいはその等価化合物の脱水縮合により生成するイミンを適当な還元剤を用いて還元する。この処理によって直接化合物ＩＩが得られない場合は、使用したアンモニア等価体に応じて必要な変換を行う。アンモニアあるいはその等価化合物としては、酢酸アンモニウムなどのアンモニウム塩、ヒドロキシルアミン、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン、アリルアミン、ジアリルアミン、ベンジルアミン、メトキシベンジルアミン、あるいはジメトキシベンジルアミンなど、好ましくはアリルアミン、を用いることができる。中間体のイミンは単離しても系中で調製してもよいが、前者が好ましい。還元剤としては、水素、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アセトキシホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素類、ボラン、アラン、水素化アルミニウムリチウムあるいは水素化ジ（メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムなどの水素化アルミニウムリチウム類縁体、水素化ジイソブチルアルミニウム、亜鉛などを用いることができる。水素を還元剤として用いる場合は、パラジウム、白金、ニッケルなどの触媒を用いることが必要である。以上挙げた還元剤のうち、水素化ホウ素、特に水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。
【００６８】
還元的アミノ化においてイミンを調製する段階では、溶媒として、トルエンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノールなどのアルコール類などを用いることができ、トルエンが特に好ましい。これらの溶媒は組み合せて用いられてもよい。イミンを調製する段階は、おおよそ０℃から２００℃の範囲で行うことができ、特にトルエンの沸点近辺での反応が好ましい。この段階では酸触媒を用いること、および脱水処理を適用することで反応を加速することができる。酸触媒としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、四塩化チタン、チタニウムテトライソプロポキシド、二塩化亜鉛などを用いることができるが、特に使用する必要は無い。脱水処理としては、モレキュラーシーブス、硫酸ナトリウムなどの脱水試薬を用いる方法およびディーンスターク水分離器などの脱水装置を用いる方法が可能である。特に、脱水試薬としてモレキュラーシーブスを用いることが好ましい。
【００６９】
イミンを還元する段階ではイミンを調製する段階と同様の溶媒を用いることができるが、エタノールが特に好ましい。この段階は、おおよそ−１００℃から２００℃の範囲で行うことができ、０℃から４０℃が好ましく、特に０℃から５℃程度が好ましい。
【００７０】
アリルアミン、ジアリルアミン、ベンジルアミン、メトキシベンジルアミン、ジメトキシベンジルアミンなどのアンモニアの等価化合物を用いた場合は、上記反応に加えて脱保護反応が必要である。脱保護反応は用いた保護基に応じて適当な条件を適用すればよいが、アリルアミンを用いた場合は、ウイルキンソン触媒［塩化トリス（トリファニルホスフィン）ロジウム］を用いる脱保護法が好ましい。
【００７１】
ｂ）カルビノール誘導体を経由する方法
化合物Ｉのホルミル基を還元してカルビノール誘導体とした後、水酸基をアミノ基に変換する方法である。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アセトキシホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素類、ボラン、アラン、水素化アルミニウムリチウムあるいは水素化ジ（メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムなどの水素化アルミニウムリチウム類縁体、水素化ジイソブチルアルミニウムなどを用いることができる。水酸基をアミノ基に変換する段階は、カルビノール誘導体を系中で反応性中間体に変換した後、あるいは、水酸基を脱離基として機能する官能基に変換した化合物を単離した後に、アンモニアあるいはその等価化合物と反応させることにより達成される。前者としては光延反応を利用することができる。脱離基として機能する官能基としては、スルホン酸エステル、塩素や臭素などのハロゲンなどを利用することができる。アンモニアあるいはその等価化合物としては、酢酸アンモニウムなどのアンモニウム塩、アジ化ナトリウムやアジ化テトラブチルアンモニウムなどのアジ化物、アリルアミン、ジアリルアミン、ベンジルアミン、メトキシベンジルアミン、ジメトキシベンジルアミンなどを用いることができるが、用いた化合物に応じて、適宜、置換反応後に還元あるいは脱保護などの反応を行う。
【００７２】
置換基Ｂが、シアノ基、カルバモイル基、Ｎ−アルキル（カルバモイル）基、チオカルバモイル基、Ｎ−アルキル（チオカルバモイル）基である化合物Ｉを出発原料とする場合は、還元反応により化合物ＩＩを得ることができる。置換基ＢがＮ−アルキル（カルバモイル）基およびＮ−アルキル（チオカルバモイル）基の場合には、還元反応後に保護基として用いられたアルキル基を適当な条件により除去する必要がある。それぞれの置換基Ｂに応じて適当な還元剤を用いればよいが、シアノ基の場合は、水素、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アセトキシホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素類、ボラン、アラン、水素化アルミニウムリチウムあるいは水素化ジ（メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムなどの水素化アルミニウムリチウム類縁体、水素化ジイソブチルアルミニウム、亜鉛などを用いることができる。水素を還元剤として用いる場合は、パラジウム、白金、ニッケルなどの触媒を用いることが必要である。カルバモイル基およびＮ−アルキル（カルバモイル）基の場合は、ボラン、アラン、水素化アルミニウムリチウムあるいは水素化ジ（メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムなどの水素化アルミニウムリチウム類縁体、水素化ジイソブチルアルミニウムなどを用いて還元することができる。また、チオカルバモイル基およびＮ−アルキル（チオカルバモイル）基の場合は、ラネーニッケル、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、などの水素化ホウ素類（ヨウ化メチル共存下）などを用いることができる。
【００７３】
・一般式（１）で示される化合物のうち、Ｙが酸素原子又は硫黄原子、Ｘが−（ＣＨ2）n−、Ｚが単結合である化合物の合成法
Ｙが酸素原子又は硫黄原子である一般式（１）で示される化合物のうち、Ｘが−（ＣＨ2）n−、Ｚが単結合である化合物は、目的とするＲ1を置換基として有するイソシアナートあるいはチオイソシアナートと化合物ＩＩを反応させることにより得ることができる。この反応において、溶媒としてはトルエンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、水などを用いることができ、クロロホルムが特に好ましい。これらの溶媒は組み合せて用いられてもよい。この反応は、おおよそ０℃から２００℃の範囲で行うことができ、特に常温近辺での反応が好ましい。
【００７４】
・一般式（１）で示される化合物のうち、Ｙが酸素原子、Ｘが−（ＣＨ2）n−、Ｚが−ＣＨＲ7−である化合物の合成法
Ｙが酸素原子、Ｘが−（ＣＨ2）n−、Ｚが−ＣＨＲ7−である一般式（１）で示される化合物は、化合物ＩＩとＲ1Ｎ（Ｙ’）Ｚ−ＣＯＯＨ（Ｙ’は窒素原子の保護基）、あるいはＸ’−Ｚ−ＣＯＯＨ（Ｘ’はハロゲン）を一般的な方法で脱水縮合した後に、前者の場合は脱保護、後者の場合はＸ’をＲ1ＮＨで置換することにより合成することができる。Ｒ1Ｎ（Ｙ’）Ｚ−ＣＯＯＨにおけるＹ’は、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フルオレニルオキシカルボニル基などが好ましく、ｔ−ブトキシカルボニル基が特に好ましい。Ｘ’−Ｚ−ＣＯＯＨにおけるＸ’としては塩素が好ましい。脱水縮合においては、カルボン酸を直接用いる方法か、カルボン酸を酸ハロゲン化物やｐ−ニトロフェニルエステルなどの反応性誘導体とする方法を利用することができる。カルボン酸を直接用いる場合は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＷＳＣ）、ジカルボニルジイミダゾール、ジエチルリン酸シアニド、あるいはジフェニルホスホリルアジドなどの縮合剤を用いる。縮合剤としてはＷＳＣが好ましい。カルボン酸の反応性誘導体としては酸ハロゲン化物を用い、反応によって生成する塩化水素を中和するための塩基を共存させることが好ましい。塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基、あるいはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンおよびその誘導体などの有機塩基を用いることができ、特にトリエチルアミンが好ましい。脱水縮合における溶媒としては、トルエンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類などを用いることができ、クロロホルムが特に好ましい。反応温度としては、おおよそ−１００℃から２００℃の範囲で行うことができ、０℃から４０℃が好ましく、直接カルボン酸を用いる場合は常温付近が、反応性誘導体として酸ハロゲン化物を用いる場合は０℃から５℃程度が好ましい。Ｘ’をＲ1ＮＨで置換する反応ではアミン（Ｒ1ＮＨ2）を用いる。この反応では反応系中に生成する塩化水素を中和するための塩基を共存させることが好ましい。塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基、あるいはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンおよびその誘導体などの有機塩基を用いることができ、特にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。溶媒としては、トルエンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、水などを用いることができ、エタノールが特に好ましい。反応温度としては、おおよそ０℃から２００℃の範囲で行うことができ、０℃から１００℃が好ましく、特にエタノールの沸点付近の温度が好ましい。
【００７５】
・一般式（１）で示される化合物のうち、Ｙが硫黄原子、Ｘが−（ＣＨ2）n−、Ｚが−ＣＨＲ7−である化合物の合成法
Ｙが硫黄原子、Ｘが−（ＣＨ2）n−、Ｚが−ＣＨＲ7−である一般式（１）で示される化合物は、Ｙが酸素原子、かつＺが−ＣＨＲ7−である一般式（１）で示される化合物から、ラウエッソン試薬およびその関連化合物により合成することができる。
【００７６】
・Ｙが酸素原子又は硫黄原子であり、Ｘが−ＣＨ＝Ｎ−である化合物の合成法
一般式（１）で示される化合物のうち、Ｙが酸素原子又は硫黄原子であり、Ｘが−ＣＨ＝Ｎ−である化合物は、ｎ＝１であり、置換基Ｂがホルミル基である化合物Ｉとセミカルバジドあるいはチオセミカルバジドから合成することができる。この縮合反応では、溶媒としてトルエンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、水などを用いることができ、エタノールが特に好ましい。反応温度としては、おおよそ０℃から１００℃の範囲で行うことができ、特に常温付近が好ましい。
【００７７】
２）一般式（１）で示される化合物のうち、ＹがＮＲ8である化合物の合成法
ＹがＮＲ8である一般式（１）で示される化合物のうち、Ｘが−（ＣＨ2）ｎ−、Ｚが単結合である化合物は、化合物Ｂのアミノ基をグアニジン化合物の合成法に一般的に適用される化合物、例えば１Ｈ−ピラゾール−１−［Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）］カルボキシアミジン、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）チオウレア、あるいはＮ，Ｎ’−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ”−トリフルオロメタンスルホニルグアニジンなどで処理し、必要に応じて、この段階で得られる化合物が有する保護基を適当な条件で脱保護することによって得ることができる。ＹがＮＲ8である一般式（１）で示されるその他の化合物は、イミノ基を有する化合物の一般的な合成法に従って得ることができる。
【００７８】
本発明の一般式（１）で表される３−ナフチルピラゾール誘導体は、上記方法によって得られるが、さらに必要に応じて再結晶法、カラムクロマトグラフィー等の通常の精製手段を用いて精製することができる。また必要に応じ、常法によって所望の溶媒和物にすることもできる。
【００７９】
また、一般式（１）で表される３−ナフチルピラゾール化合物は、水和物に代表される任意の溶媒和物を形成することができ、これらの溶媒和物も本発明に包含される。
【００８０】
また、一般式（１）で表される３−ナフチルピラゾール化合物は、塩酸塩、硫酸塩等の鉱酸、及びマレイン酸塩等の有機酸塩に代表される任意の塩を形成することができ、これらの塩も本発明に包含される。
【００８１】
さらに、一般式（１）で表される３−ナフチルピラゾール化合物に光学異性体や幾何異性体が存在する場合は、これらすべての異性体が本発明に包含される。
【００８２】
本発明の医薬組成物は、一般式（１）で表される３−ナフチルピラゾール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有するものであって、単独で用いてよいが、通常は薬学的に許容される担体、添加物等を配合して使用される。本発明の医薬組成物は、経口又は直腸投与用若しくは非経口投与用医薬製剤であって、有効成分として、一般式（１）で表される３−ナフチルピラゾール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を約０．０１〜約９９重量％、好ましくは約０．０１〜約１０重量％、より好ましくは約０．１〜約５重量％含む。医薬組成物の投与形態は、特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択できる。斯かる剤形としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤等を挙げることができる。
【００８３】
これらの製剤は、その剤形に応じて製剤学上使用される賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等の医薬品添加物と適宜混合、希釈又は溶解し、常法に従い製造することができる。
【００８４】
例えば、散剤の場合は、必須成分のほかに、必要に応じて適当な賦形剤、滑沢剤等を加えよく混和して調製すればよい。錠剤の場合は、必要に応じて適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等を加え、常法に従い打錠して調製すればよい。また錠剤は必要に応じてコーティングを施し、フィルムコート錠、糖衣錠等にすることができる。
【００８５】
また、注射剤の場合は、液剤（無菌水又は非水溶液）、乳剤及び懸濁剤の形態とすることができる。これらに用いられる非水担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルとしては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、オレイン酸エチル等の注射可能な有機酸エステルが挙げられる。また、該組成物には防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤等の補助剤を適宜配合することができる。
【００８６】
本発明の一般式（１）で表される３−ナフチルピラゾール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の有効成分としての投与量は、年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して１日１〜１０００ｍｇを、１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
【００８７】
本発明によれば、本発明の一般式（１）で表される３−ナフチルピラゾール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、後記試験例に示すように、ヒスタミンＨ４受容体に選択的な拮抗作用を有し、炎症性細胞の遊走・浸潤を伴う呼吸器・消化器・皮膚等における炎症性疾患の予防及び／又は治療剤として有用である。本発明が対象とする疾患は、限定されないが、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、掻痒、炎症性腸疾患、関節リウマチ、多発性硬化症、シェーグレン症候群、および全身性エリトマトーデス等を含む。
【実施例】
【００８８】
次に、実施例、試験例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、化合物１はＬｉｆｅＣｈｅｍｉｃａｌｓ社より入手できる。
【００８９】
実施例１  （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−フェニルプロパンアミド（化合物２）の製造：
ａ）アセトナフトンフェニルヒドラゾンの製造：
【００９０】
【化４】
2009179616.tif 000006
【００９１】
２’−アセトナフトン（１．７０ｇ，１０ｍｍｏｌ）、フェニルヒドラゾン（１．０８ｇ，１０ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（０．８２ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を加え、還流下５時間攪拌した。反応液を氷冷下で３０分攪拌し、析出物を濾取し、表題化合物２．０３ｇ（収率７８％）を白色固体として得た。
【００９２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．３７（３Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２２−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．８０−７．８８（３Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．７Ｈｚ）．
【００９３】
ｂ）４−ホルミル−３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールの製造：
【００９４】
【化５】
2009179616.tif 000007
【００９５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２９２ｍｇ，４ｍｍｏｌ）に氷冷下でオキシ塩化リン（３．６８ｇ，２４ｍｍｏｌ）を滴下し、アセトナフトンフェニルヒドラジン（１．０２ｇ，３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を６０℃で６時間攪拌後、室温に戻した。反応液を氷中に注ぎ、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和した。酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→５：１）を用いて精製し、表題化合物９４０ｍｇ（収率８３％）を白黄色固体として得た。
【００９６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５２−７．５８（４Ｈ，ｍ），７．８２−７．８６（２Ｈ，ｍ），７．８９−７．９８（４Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｓ），１０．２（１Ｈ，ｓ）．
【００９７】
ｃ）４−アリルアミノメチル−３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールの製造：
【００９８】
【化６】
2009179616.tif 000008
【００９９】
４−ホルミル−３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍＬ）に溶解し、アリルアミン（２ｍＬ）、モレキュラーシーブス４Ａ（５００ｍｇ）を加えた。封管中１１５℃で６時間攪拌し、室温に戻した。セライト濾過を行い、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール（５ｍＬ）に溶解させた。氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（１９０ｍｇ，５．０３ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１時間反応し、次いで室温に戻して終夜反応を行った。反応液を濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。表題化合物５６６ｍｇ（収率９９％）を黄色固体として得た。
【０１００】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｓ），５．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，１０．３Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，１７．１Ｈｚ），５．９２−６．０２（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４４−７．５４（５Ｈ，ｍ），７．７７−７．８２（２Ｈ，ｍ），７．８５−７．９５（３Ｈ，ｍ），８．００−８．０２（２Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｓ）．
【０１０１】
ｄ）４−アミノメチル−３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールの製造：
【０１０２】
【化７】
2009179616.tif 000009
【０１０３】
４−アリルアミノメチル−３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（４５４ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル／水（５ｍＬ／２ｍＬ）に溶解し、ウィルキンソン触媒（２５０ｍｇ）を加え、１００℃にて終夜反応を行った。室温に戻し水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１→２０：１→１０：１）を用いて精製し、表題化合物２０５ｍｇ（収率５１％）を黄色アモルファスとして得た。
【０１０４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：４．１４（２Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ），７．４４−７．５３（４Ｈ，ｍ），７．７６−７．８１（２Ｈ，ｍ），７．８４−７．９４（３Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．８Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ）．
【０１０５】
ｅ）（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−フェニルプロパンアミドの製造：
【０１０６】
【化８】
2009179616.tif 000010
【０１０７】
４−アミノメチル−３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（６１．６ｍｇ，２０６μｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍＬ）に溶解し、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ（６５．５ｍｇ，２４７μｍｏｌ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（５９．２ｍｇ，３０９μｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。表題化合物１１０ｍｇ（収率９８％）を黄色油状物として得た。
【０１０８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３４（９Ｈ，ｓ），３．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．２４−４．３５（１Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．０８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．１１−７．２５（５Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ），７．４５−７．５４（４Ｈ，ｍ），７．７４−７．７８（２Ｈ，ｍ），７．８２−７．９２（５Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ）．
【０１０９】
ｆ）（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−フェニルプロパンアミドの製造：
【０１１０】
【化９】
2009179616.tif 000011
【０１１１】
（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−フェニルプロパンアミド（１１０ｍｇ，２０１μｍｏｌ）を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（２ｍＬ）を加え、室温にて２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）を用いて精製し、７０．６ｍｇ（収率７７％）を黄色油状物として得た。
【０１１２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，１３．７Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，１３．７Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，９．４Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，１５．１Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，１５．１Ｈｚ），７．１２−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．４４−７．５６（５Ｈ，ｍ），７．７４−７．７９（２Ｈ，ｍ），７．８４−７．９５（５Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｓ）．
【０１１３】
実施例２  （Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−フェニルプロパンアミド（化合物３）の製造：
ａ）（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−フェニルプロパンアミドの製造：
【０１１４】
【化１０】
2009179616.tif 000012
【０１１５】
４−アミノメチル−３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールとＢｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＨを用いて、実施例２−ｅ）と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０１１６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３４（９Ｈ，ｓ），３．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２４−４．３５（１Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｄ，５．６Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．０９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．１１−７．３５（６Ｈ，ｍ），７．４５−７．５４（４Ｈ，ｍ），７．７４−７．７８（２Ｈ，ｍ），７．８２−７．９２（５Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ）．
【０１１７】
ｂ）（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−フェニルプロパンアミドの製造：
【０１１８】
【化１１】
2009179616.tif 000013
【０１１９】
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−フェニルプロパンアミドを用いて、実施例２−ｆ）と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０１２０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，１３．７Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，１３．７Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，９．３Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１５．１Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１５．１Ｈｚ），７．１２−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．４４−７．５６（５Ｈ，ｍ），７．７３−７．８０（２Ｈ，ｍ），７．８２−７．９８（５Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ）．
【０１２１】
実施例３  （Ｅ）−２−（（１−（２−ベンジルフェニル）−３−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン）ヒドラジンカルボキサミド（化合物４）の製造：
ａ）アセトナフトン２−ブロモフェニルヒドラゾンの製造：
【０１２２】
【化１２】
2009179616.tif 000014
【０１２３】
２−ブロモフェニルヒドラジンを用いて、実施例２−ａ）と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
【０１２４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．４２（３Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．４，７．８，７．８Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ），７．４４−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．０Ｈｚ），７．８１−７．９０（３Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．６Ｈｚ）
【０１２５】
ｂ）４−ホルミル−３−（２−ナフチル）−１−（２−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾールの製造：
【０１２６】
【化１３】
2009179616.tif 000015
【０１２７】
アセトナフトン２−ブロモフェニルヒドラゾンを用いて、実施例２−ｂ）と同様に反応・処理し、表題化合物を白黄色固体として得た。
【０１２８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．３８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，７．９，７．９Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７．６，７．６Ｈｚ），７．５３−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．９Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．２Ｈｚ），７．８７−７．９８（４Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ），１０．１８（１Ｈ，ｓ）．
【０１２９】
ｃ）４−ジメトキシメチル−３−（２−ナフチル）−１−（２−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾールの製造：
【０１３０】
【化１４】
2009179616.tif 000016
【０１３１】
４−ホルミル−３−（２−ナフチル）−１−（２−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（６０５ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、塩化アンモニウム（３０ｍｇ）、モレキュラーシーブス４Ａ（１ｇ）を加え、７０℃にて終夜攪拌した。セライトろ過を行った後、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣（原料と生成物の混合物：５５０ｍｇ）をメタノールに溶解し、トリメチルオルトホルメート（２．２ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（５５０ｍｇ）を加え、６０℃にて６時間攪拌した。室温に戻した後、氷冷下でトリエチルアミンを加え塩基性にした。減圧濃縮をした後、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）を用いて精製し、表題化合物４１４ｍｇ（収率６１％）を黄色油状物として得た。
【０１３２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．４１（６Ｈ，ｓ），５．７２（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７．７，７．７Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７．８，７．８Ｈｚ），７．４８−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．０Ｈｚ），７．８４−７．９５（３Ｈ，ｍ），８．０２−８．０６（２Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｓ）．
【０１３３】
ｄ）１−（２−ベンジルフェニル）−４−ジメトキシメチル−３−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾールの製造：
【０１３４】
【化１５】
2009179616.tif 000017
【０１３５】
４−ジメトキシメチル−３−（２−ナフチル）−１−（２−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１９８ｍｇ，４６８μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、ＮｉＣｌ2（ｄｐｐｇ）（５０．７ｍｇ，９３．６μｍｏｌ）、塩化ベンジルマグネシウム（１．０３Ｍテトラヒドロフラン溶液：６８１μＬ，７０２μｍｏｌ）を加え、４０℃にて２時間攪拌した後、塩化ベンジルマグネシウム（１．０３Ｍ  ＴＨＦ溶液：６８１μＬ，７０２μｍｏｌ）を追加し、さらに１時間攪拌した。室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）を用いて精製し、表題化合物１６３ｍｇ（収率８０％）を黄色油状物として得た。
【０１３６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．３３（６Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｓ），５．６７（１Ｈ，ｓ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１２−７．５２（９Ｈ，ｍ），７．８３−７．９５（３Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．６Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｓ）．
【０１３７】
ｅ）１−（２−ベンジルフェニル）−４−ホルミル−３−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾールの製造：
【０１３８】
【化１６】
2009179616.tif 000018
【０１３９】
１−（２−ベンジルフェニル）−４−ジメトキシメチル−３−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール（１６３ｍｇ，３７５μｍｏｌ）をアセトン／水（３ｍＬ／１ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（１６３ｍｇ）を加え、室温にて２時間攪拌した。減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。表題化合物１２１ｍｇ（収率８３％）を黄色油状物として得た。
【０１４０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：４．０９（２Ｈ，ｓ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．１４−７．２４（３Ｈ，ｍ），７．３６−７．４９（４Ｈ，ｍ），７．５１−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．８７−８．００（５Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｓ），１０．０７（１Ｈ，ｓ）．
【０１４１】
ｆ）（Ｅ）−２−（（１−（２−ベンジルフェニル）−３−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン）ヒドラジンカルボキサミドの製造：
【０１４２】
【化１７】
2009179616.tif 000019
【０１４３】
１−（２−ベンジルフェニル）−４−ホルミル−３−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール（５０ｍｇ，１２９μｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）に溶解し、セミカルバジド１塩酸塩水溶液（セミカルバジド１塩酸塩１４．４ｍｇと水０．５ｍＬより調製）を滴下し、室温にて終夜攪拌した。析出物をろ取し、表題化合物３５ｍｇ（収率６１％）を黄色油状物として得た。
【０１４４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：４．１０（２Ｈ，ｓ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１５−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．３３−７．４７（４Ｈ，ｍ），７．４９−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ）．
【０１４５】
実施例４  ２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アセトアミド（化合物５）の製造：
ａ）２−クロロ−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アセトアミドの製造：
【０１４６】
【化１８】
2009179616.tif 000020
【０１４７】
４−アミノメチル−３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（２７．８ｍｇ，９２．９μｍｏｌ）をクロロホルム（２ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（１２．６ｍｇ、１３９μｍｏｌ）、クロロアセチルクロライド（１２．６ｍｇ，１１１μｍｏｌ）を加え、同温度で３０分攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。表題化合物３３．７ｍｇ（収率９７％）を黄色油状物として得た。
【０１４８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：４．０５（２Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４６−７．５５（４Ｈ，ｍ），７．７６−７．８０（２Ｈ，ｍ），７．８６−７．９６（４Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ）．
【０１４９】
ｂ）２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アセトアミドの製造：
【０１５０】
【化１９】
2009179616.tif 000021
【０１５１】
２−クロロ−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アセトアミド（３３．７ｍｇ，８９．７μｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（３４．８ｍｇ、２６９μｍｏｌ）、ベンジルアミン（１９．２ｍｇ，１７９μｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。ベンジルアミン（３８．４ｍｇ，３５８μｍｏｌ）を追加し、さらに８０℃で４時間攪拌した。さらにベンジルアミン（１９．２ｍｇ，１７９μｍｏｌ）を追加し、さらに８０℃で４時間攪拌した。反応液を室温に戻し、水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）を用いて精製し、２２．７ｍｇ（５７％）を黄色油状物として得た。
【０１５２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．２７（２Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．０２−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２２（３Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４４−７．５４（５Ｈ，ｍ），７．７４−７．７８（２Ｈ，ｍ），７．８４−７．９６（４Ｈ，ｍ），７．９８（２Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ）．
【０１５３】
実施例５  １−ベンジル−３−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ウレア（化合物６）の製造
【０１５４】
【化２０】
2009179616.tif 000022
【０１５５】
４−アミノメチル−３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（２１．０ｍｇ，７０．１μｍｏｌ）をクロロホルム（１ｍＬ）に溶解し、ベンジルイソシアネート（１８．６ｍｇ、１４０μｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣をＰＬＣ（クロロホルム：メタノール＝５０：１）を用いて精製し、表題化合物２０．４ｍｇ（収率６７．３％）を白色固体として得た。
【０１５６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：４．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．２０−７．２８（５Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４５−７．５４（４Ｈ，ｍ），７．７３−７．７７（２Ｈ，ｍ），７．８６−７．９２（４Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ）．
【０１５７】
実施例６  Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（フェネチルアミノ）アセトアミド（化合物７）の製造：
【０１５８】
【化２１】
2009179616.tif 000023
【０１５９】
２−クロロ−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アセトアミドとフェネチルアミンを用いて、実施例５−ｂ）と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
【０１６０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．２１（２Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．９８−７．４０（６Ｈ，ｍ），７．４５−７．５４（４Ｈ，ｍ），７．７６−７．８１（２Ｈ，ｍ），７．８３−７．９７（５Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｓ）．
【０１６１】
実施例７  シクロヘキシル−３−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−２−ピラゾール−４−イル）メチル）ウレア（化合物８）の製造：
【０１６２】
【化２２】
2009179616.tif 000024
【０１６３】
４−アミノメチル−３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールとシクロヘキシルイソシアネートを用いて、実施例６−ａ）と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
【０１６４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．９６−１．１４（３Ｈ，ｍ），１．１９−１．３１（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．６６（３Ｈ，ｍ），１．８０−１．８８（２Ｈ，ｍ），３．３３−３．４６（１Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４４−７．５４（４Ｈ，ｍ），７．７４−７．７９（２Ｈ，ｍ），７．８４−７．９７（４Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ）．
【０１６５】
実施例８  １−シクロヘキシル−３−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−２−ピラゾール−４−イル）メチル）チオウレア（化合物９）の製造：
【０１６６】
【化２３】
2009179616.tif 000025
【０１６７】
４−アミノメチル−３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールとシクロヘキシルイソチオシアネートを用いて、実施例６−ａ）と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
【０１６８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．９１−１．１０（５Ｈ，ｍ），１．４０−１．５５（５Ｈ，ｍ），１．６２−１．７４（１Ｈ，ｍ），４．９５（２Ｈ，ｓ），５．７０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４５−７．５４（４Ｈ，ｍ），７．７５−７．７９（２Ｈ，ｍ），７．８５−７．９６（４Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ）．
【０１６９】
実施例９  （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−フェニルペント−４−（E）−エンアミド（化合物１０）の製造：
【０１７０】
ａ）（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−フェニルペント−４−（E）−エンアミドの製造：
【０１７１】
【化２４】
2009179616.tif 000026
【０１７２】
４−アミノメチル−３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールとＢｏｃ−β−ｓｔｙｒｙｌ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨを用いて、実施例２−ｅ）と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０１７３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３４（９Ｈ，ｓ），２．５５−２．６８（２Ｈ，ｍ），４．１５−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．００−６．１２（１Ｈ，ｍ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．４３−６．５３（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．３２（６Ｈ，ｍ），７．４１−７．５２（４Ｈ，ｍ），７．７１−７．７６（２Ｈ，ｍ），７．８２−７．９４（４Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ）．
【０１７４】
ｂ）（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−フェニルペント−４−（E）−エンアミドの製造：
【０１７５】
【化２５】
2009179616.tif 000027
【０１７６】
（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−フェニルペント−４−（E）−エンアミドを用いて、実施例２−ｆ）と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０１７７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．３０−２．４１（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．７８（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．５２（１Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，１５．２Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，１５．２Ｈｚ），６．０３−６．１３（１Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．１７−７．３５（６Ｈ，ｍ），７．４４−７．５３（４Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．７３−７．７８（２Ｈ，ｍ），７．８３−７．９７（４Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ）．
【０１７８】
実施例１０  ＲＩ標識ヒスタミンを用いたＨ４受容体結合アッセイ
結合アッセイに用いた細胞膜画分は以下の方法で調製した。ヒトＨ４高発現ＣＨＯ細胞（Ｈｕｍａｎ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ４  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＣＨＯ−Ｋ１  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ（ＥＳ３９３−Ｃ））はＥｕｒｏｓｃｒｅｅｎから購入した。細胞はＨａｍ’ｓ  Ｆ１２培地（１０％  ＦＣＳ，１００ＩＵ／ｍｌ  Ｐｅｎｉｃｉｌｉｎ，１００μｇ／ｍｌ  Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ，および４００μｇ／ｍｌ  Ｇ４１８含有）を用いて９０％のコンフルエントになるまで直径１５ｃｍの培養ディッシュにて培養した。培地を除去した後、氷冷したＰｈｏｓｐｈａｔｅ−ｂｕｆｆｅｒｅｄ  ｓａｌｉｎｅ（１３７ｍＭ  ＮａＣｌ，２．７ｍＭ  ＫＣｌ，８．１ｍＭ  Ｎａ2ＨＰＯ4，１．５ｍＭ  ＫＨ2ＰＯ4（ｐＨ７．４））（以下ＰＢＳと省略）で一度洗浄し１ディッシュあたり１５ｍｌのＰＢＳ中にセルスクレーパーを用いて回収した。１５００ｇで３分間遠心してペレットとし、バッファーＡ（１５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５），２ｍＭ  ＭｇＣｌ2，０．３ｍＭ  ＥＤＴＡ，１ｍＭ  ＥＧＴＡ）５ｍｌに懸濁しテフロン（登録商標）ホモジェナイザーを用いてガラス容器中で粉砕した。さらにバッファーＡを１０ｍｌ加え、引き続き４０，０００ｇで２５分間（４℃）遠心を２回繰り返し、膜画分を調製した。調製した膜画分はバッファーＢ（７５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．．５），１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ2，０．３ｍＭ  ＥＤＴＡ，１ｍＭ  ＥＧＴＡ，２５０ｍＭ  ｓｕｃｒｏｓｅ）にて懸濁し液体窒素中で瞬間凍結した。蛋白濃度をＢＣＡ法（Ｍｉｃｒｏ  ＢＣＡ  ｋｉｔ，Ｐｉｅｒｃｅ社）にて測定した。
【０１７９】
トリチウム（3Ｈ）ラベル化ヒスタミン（Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，［Ｒｉｎｇ，Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｓ−3Ｈ（Ｎ）］−，（ＮＥＴ−７３２，Ｌｏｔ  ３５３８−０１１））はＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社より購入した。3Ｈ−ヒスタミンを用いた結合アッセイはＬｉｕらの報告に従って実施した（Ｌｉｕ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２９９:１２１−１３０，２００１）。１アッセイあたり１５μｇの膜画分を用い、９６ｗｅｌｌポリスチレンプレート中で被験化合物およびリガンド（２０ｎＭ  3Ｈ−ヒスタミン）とともに室温で６０分間インキュベートした。セルハーベスタを用いてグラスファイバー製のフィルターマット（あらかじめ０．０１％ポリエチレンイミン／結合バッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４），５ｍＭ  ＥＤＴＡ）に１時間以上浸漬しておく）に捕集したのち、結合バッファーで洗浄・乾燥後、固体シンチレータを乗せて加熱・溶融して測定サンプルとし、９６ｗｅｌｌ対応のシンチレーションカウンタ（ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  ＴｒｉＬｕｘ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社）にて測定を行った。表２に被験化合物１０μＭを加えた時の測定結果を阻害率で示す。
【０１８０】
【表２】
2009179616.tif 000028
【０１８１】
表２に示す通り、化合物１、２および３は、１０μＭにおいて、８０％以上の強力なヒスタミンＨ４受容体結合阻害活性を有することが示された。その他の化合物にも１０μＭにおいて、ヒスタミンＨ４受容体拮抗作用が確認された。したがって、本発明の３−ナフチルピラゾール化合物は炎症性疾患の治療剤として有効であることが示唆された。
【０１８２】
実施例１１  ＲＩ標識ヒスタミンを用いたＨ１およびＨ３受容体結合アッセイ
Ｈ１受容体結合アッセイは、リガンドとして3Ｈ−ピリラミンを用いてＤｅ  Ｂａｃｋｅｒらの報告に従って実施した（Ｄｅ  Ｂａｃｋｅｒ，ＭＤ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，１９７:１６０１−１６０８，１９９３）。
Ｈ３受容体結合アッセイは、リガンドとして3Ｈ−Ｒ（−）−α−メチルヒスタミンを用い、Ｚｈｕらの報告に従って実施した（Ｚｈｕ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５９:４３４−４４１，２００１）。
表３に被験化合物１０μＭを加えた時の測定結果を阻害率で示す。
【０１８３】
【表３】
2009179616.tif 000029
【０１８４】
強力なヒスタミンＨ４受容体結合阻害活性を有する化合物１、２および３のヒスタミンＨ１およびＨ３受容体結合阻害活性は、表３に示す通り、１０μＭにおいて２０％以下と弱いものであった。したがって、本発明の３−ナフチルピラゾール化合物は選択的なヒスタミンＨ４受容体拮抗作用を有し、炎症性疾患の治療剤として有効であることが示唆された。