(57)【要約】【課題】オブジェクト集合におけるオブジェクトを整列するためのシステムおよび方法が提供される。【解決手段】オブジェクト集合は、複数の画像における対応する画像にあるオブジェクトを有する。第１のオブジェクト集合における各個別のオブジェクトに関して、対応するオブジェクトグループは、個別のオブジェクトを含むように構成され、それにより、複数のオブジェクトグループを構成する。オブジェクトをオブジェクトグループに割り当てるために、オブジェクトグループとオブジェクト集合におけるオブジェクトとの間の類似性測定値が計算される。次に、オブジェクト集合におけるオブジェクトを整列するために、オブジェクトグループが、改良される。【選択図】図３
2009036758.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数のオブジェクト集合におけるオブジェクトを整列するための方法であって、複数のオブジェクト集合内の各オブジェクト集合は、複数の画像内の対応する画像における複数のオブジェクトを含み、複数のオブジェクト集合のそれぞれ内のオブジェクトのそれぞれが、未処理として最初にマーキングされ、
（Ａ）複数のオブジェクト集合内の第１のオブジェクト集合における各個別のオブジェクトに関して、第１のオブジェクト集合内の個別のオブジェクトを含む対応するオブジェクトグループをそれぞれ構成し、よって、複数のオブジェクトグループを構成するステップと、
（Ｂ）複数のオブジェクト集合内の対象のオブジェクト集合における各個別の未処理のオブジェクトに関して、複数のオブジェクトグループ内の対象のオブジェクトグループと個別のオブジェクトとの間の類似性測定値をそれぞれ計算し、よって、複数の類似性測定値を計算するステップであって、
対象のオブジェクトグループに対して最良の類似性スコアを有する対象のオブジェクト集合内のオブジェクトと対象のオブジェクトグループとの間の座標差が閾値未満であるとき、該オブジェクトが、対象のオブジェクトグループに加えられ、処理済みとしてマーキングされ、それ以外の場合には、
該オブジェクトと対象のオブジェクトグループとの間の座標差が閾値未満でないときには、対象のオブジェクトグループに欠けているオブジェクトを加えるステップと、
（Ｃ）複数のオブジェクト集合内の各残りのオブジェクト集合に関して計算ステップ（Ｂ）を反復し、それにより対象のオブジェクトグループに取り込むステップと、
（Ｄ）複数のオブジェクトグループ内の各残りの個別のオブジェクトグループに関して、個別のオブジェクトグループが、対象のオブジェクトグループとして指定されて、計算ステップ（Ｂ）を反復し、ここで、同一のオブジェクトグループ内のオブジェクトが、相互に対応するとみなされ、それにより、複数のオブジェクト集合内のオブジェクトを整列するステップと、を含む方法。
【請求項２】
複数のオブジェクト集合内の１つのオブジェクト集合の複数のオブジェクト内の各オブジェクトが、第１の次元値Ｘおよび第２の次元値Ｙによって特徴付けられる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第１の次元値Ｘは、炭素（Ｃ）に対応し、前記第２の次元値Ｙは、水素（Ｈ）に対応し、
｜Ｃ２−Ｃ１｜＜ＢＣおよび
｜Ｈ２−Ｈ１｜＜ＢＨであり、
ここで、
Ｃ２は、対象のオブジェクトグループに対して最良の類似性スコアを有する対象のオブジェクト集合内のオブジェクトに関する第１の次元指標であり、
Ｃ１は、対象のオブジェクトグループに関する第１の次元指標であり、
Ｈ２は、対象のオブジェクトグループに対して最良の類似性スコアを有する対象のオブジェクト集合内のオブジェクトに関する第２の次元指標であり、
Ｈ１は、対象のオブジェクトグループに関する第２の次元指標であり、
ＢＣは、第１の次元閾値限界であり、
ＢＨは、第２の次元閾値限界
であるとき、ステップ（Ｂ）における対象のオブジェクトグループに対して最良の類似性スコアを有する対象のオブジェクト集合におけるオブジェクトと対象のオブジェクトグループとの間の座標差が、閾値未満であるとする
請求項２に記載の方法。
【請求項４】
複数の画像内の各画像が、２次元画像である請求項１に記載の方法。
【請求項５】
複数の画像内の各画像が、Ｎを１以上とするＮ次元画像である請求項１に記載の方法。
【請求項６】
｜Ｃ１２−Ｃ１１｜＜Ｂ１
｜Ｃ２２−Ｃ２１｜＜Ｂ２
・
・
・
｜ＣＮ２−ＣＮ１｜＜ＢＮであり、
ここで、
Ｃｉ２は、対象のオブジェクトグループに対して最良の類似性スコアを有する対象のオブジェクト集合内のオブジェクトに関する第ｉ番目の次元指標であり、
Ｃｉ１は、対象のオブジェクトグループに関する第ｉ番目の次元指標であり、
Ｂｉは、ｉ次元の閾値限界
であるとき、ステップ（Ｂ）における対象のオブジェクトグループに対して最良の類似性スコアを有する対象のオブジェクト集合内のオブジェクトと対象のオブジェクトグループとの間の座標差が、閾値未満であるとする
請求項５に記載の方法。
【請求項７】
複数の画像内の各画像が、２次元画像である請求項１に記載の方法。
【請求項８】
複数の画像内の画像が、２次元の１Ｈ‐１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルであり、画像におけるオブジェクトは、２次元の１Ｈ‐１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルにおけるピークである請求項１に記載の方法。
【請求項９】
複数の画像内の画像が、２次元核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル、３次元ＮＭＲスペクトルまたは４次元ＮＭＲスペクトルであり、画像におけるオブジェクトは、２次元ＮＭＲスペクトル、３次元ＮＭＲスペクトルまたは４次元ＮＭＲスペクトルにおけるピークである請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
複数の画像における画像は、２Ｄ核オーバハウザ増強および交換（ＮＯＥＳＹ）スペクトル、２次元Ｊ分解（２Ｄ‐Ｊ）スペクトル、同核２Ｄ相関（ＣＯＳＹ）スペクトル、２Ｄスピンエコー相関（ＳＥＣＳＹ）スペクトル、中継コヒーレンス移動（ＲＥＬＡＹＥＤ‐ＣＯＳＹ）スペクトル、１Ｈ‐１５Ｎ  ＣＯＳＹスペクトル、１Ｈ‐３１Ｐ  ＣＯＳＹスペクトル、１１３Ｃｄ‐１Ｈ  ＣＯＳＹスペクトル、回転フレームＮＯＥ（ＲＯＥＳＹ）、全相関（ＴＯＣＳＹ）スペクトル、異核単一量子相関（ＨＳＱＣ）スペクトル、異核多量子コヒーレンス（ＨＭＱＣ）スペクトル、異核多結合相関（ＨＭＢＣ）スペクトル、２次元の異核相関（ＨＥＴＣＯＲ）スペクトル、二重量子フィルタド相関（ＤＱＦＣ）スペクトルまたは２次元ＩＮＡＤＡＱＵＡＴＥスペクトルである請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
複数の画像内の画像は、２次元の異核磁気共鳴スペクトルであり、画像におけるオブジェクトは、２次元の異核磁気共鳴スペクトルにおけるピークである請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
複数の画像内の画像は、２次元の同核磁気共鳴スペクトルであり、画像におけるオブジェクトは、２次元の同核磁気共鳴スペクトルにおけるピークである請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
複数のオブジェクト集合内のあるオブジェクト集合は、５０個のオブジェクトを含む請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
複数のオブジェクト集合内のあるオブジェクト集合は、２００個のオブジェクトを含む請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
複数の画像は、１Ｈ‐１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルを含み、ステップ（Ｂ）において計算される対象のオブジェクトグループ  Ｐ＝｛ｐ１→，…，ｐｊ→｝に対して最良の類似性スコアを有する対象のオブジェクトｐｉ→の類似性測定値は、公式
【数１】
2009036758.tif 000031
に基づいて計算され、ここで、
Ｃｉは、１３Ｃ次元におけるｐｉ→の座標であり、
Ｃｊは、１３Ｃ次元におけるｐｊ→の座標であり、
Ｈｉは、１Ｈ次元におけるｐｉ→の座標であり、
Ｈｊは、１Ｈ次元におけるｐｊ→の座標であり、
λは、正規化定数である請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
オブジェクトと対象のオブジェクトグループとの間の類似性測定値が、対象のオブジェクト集合内の任意の他のオブジェクトと対象のオブジェクトグループとの間の類似性測定値より大きい場合に、該オブジェクトと対象のオブジェクトグループとの間の類似性測定値が、最良の類似性スコアを有する請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
オブジェクトと対象のオブジェクト集合との間の類似性測定値が、対象のオブジェクト集合内の任意の他のオブジェクトと対象のオブジェクトグループとの間の類似性測定値より小さい場合には、該オブジェクトと対象のオブジェクトグループとの間の類似性測定値が、最良の類似性スコアを有する請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
複数のオブジェクトグループ内のオブジェクトの割当てを最適化するステップをさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
最適化ステップは、
（ｉ）複数のオブジェクトグループ内のオブジェクトグループの部分的組合せを選択するステップと、
（ｉｉ）複数のオブジェクト集合内の１つのオブジェクト集合から前記オブジェクトグループの部分的組合せとして割り当てられるオブジェクトの部分的組合せを選択するステップと、
（ｉｉｉ）前記選択されたオブジェクトの部分的組合せと前記選択されたオブジェクトグループ部分的組合せとの、それぞれ可能なオブジェクト−オブジェクトグループの組合せに対する類似性スコアを計算するステップと、
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）において最良の類似性スコアを達成したオブジェクト−オブジェクトグループの組合せに基づいて、前記選択されたオブジェクトグループの部分的組合せ内のオブジェクトグループにオブジェクト集合内の前記選択されたオブジェクトの部分的組合せを再割当てするステップと、を含む請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ステップ（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）は、複数のオブジェクト集合内の各オブジェクト集合に関して反復される請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ステップ（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）は、複数のオブジェクトグループ内のオブジェクトグループの異なる部分的組合せに関して反復される求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
ステップ（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）は、複数のオブジェクトグループ内のオブジェクトグループの所与の異なる部分的組合せで、複数のオブジェクト集合内の各オブジェクト集合に関して反復される請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ステップ（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）は、複数回反復され、ステップ（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）の各反復は、複数のオブジェクトグループ内のオブジェクトグループの異なる部分的組合せに関する請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
複数のオブジェクトグループ内のそれぞれの異なるオブジェクトグループの部分的組合せに関して、ステップ（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）は、複数のオブジェクト集合内の各オブジェクト集合に関して反復される請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
さらに、
（ｖ）複数のオブジェクト集合内の各オブジェクト集合に関してステップ（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）を反復するステップと、
（ｖｉ）目的関数の値が、ステップ（ｖ）の前の目的関数に関する値に比べて改善されたかどうかを判定するステップと、
目的関数が改善された場合には、ステップ（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）は、複数のオブジェクトグループ内のオブジェクトグループの異なる部分的組合せに関して反復されるステップと、
目的関数が改善されていない場合には、最適化ステップ（Ｅ）を終了するステップと、を含む請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
前記目的関数（Ｆ（整列案）で示される）は、
【数２】
2009036758.tif 000032
であり、ここで、
【数３】
2009036758.tif 000033
である請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
複数の画像は、１Ｈ‐１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルを含み、
【数４】
2009036758.tif 000034
が成立し、ここで、
Ｃｉは、１３Ｃ次元におけるオブジェクトグループｋのオブジェクトｐｉ→の座標であり、
Ｃｊは、１３Ｃ次元におけるオブジェクトグループｋのオブジェクトｐｊ→の座標であり、
Ｈｉは、１Ｈ次元におけるオブジェクトグループｋのオブジェクトｐｉ→の座標であり、
Ｈｊは、１Ｈ次元におけるオブジェクトグループｋのオブジェクトｐｊ→の座標であり、
λは、正規化定数である請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
複数の画像は、２次元スペクトルを含み、
【数５】
2009036758.tif 000035
が成立し、ここで、
Ｘｉは、Ｘ次元におけるオブジェクトグループｋのオブジェクトｐｉ→の座標であり、
Ｘｊは、Ｘ次元におけるオブジェクトグループｋのオブジェクトｐｊ→の座標であり、
Ｙｉは、Ｙ次元におけるオブジェクトグループｋのオブジェクトｐｉ→の座標であり、
Ｙｊは、Ｙ次元におけるオブジェクトグループｋのオブジェクトｐｊ→の座標であり、
λは、正規化定数である請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
複数の画像は、２次元スペクトルを含み、
【数６】
2009036758.tif 000036
であり、ここで、
【数７】
2009036758.tif 000037
であり、
Ｘｉは、Ｘ次元におけるオブジェクトグループｋのオブジェクトｐｉ→の座標であり、
Ｘｊは、Ｘ次元におけるオブジェクトグループｋのオブジェクトｐｊ→の座標であり、
Ｙｉは、Ｙ次元におけるオブジェクトグループｋのオブジェクトｐｉ→の座標であり、
Ｙｊは、Ｙ次元におけるオブジェクトグループｋのオブジェクトｐｊ→の座標であり、
λは、正規化定数である請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
複数の画像は、２次元スペクトルを含み、
【数８】
2009036758.tif 000038
であり、ここで、
【数９】
2009036758.tif 000039
であり、
Ｘｉは、Ｘ次元におけるオブジェクトグループｋのオブジェクトｐｉ→の座標であり、
Ｘｊは、Ｘ次元におけるオブジェクトグループｋのオブジェクトｐｊ→の座標であり、
Ｙｉは、Ｙ次元におけるオブジェクトグループｋのオブジェクトｐｉ→の座標であり、
Ｙｊは、Ｙ次元におけるオブジェクトグループｋのオブジェクトｐｊ→の座標であり、
λは、正規化定数であり、
correlationｉｊは、オブジェクトｐｉ→の定義された近傍とオブジェクトｐｊの定義された近傍との間の相関であり、
γは相関の項correlationｉｊ用の重み付けであり、
Ｉｉは、オブジェクトｐｉ→の対数強度であり、
Ｉｊは、オブジェクトｐｊの対数強度であり、
ηは、（Ｉｉ−Ｉｊ）２である請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
複数のオブジェクトグループにおけるオブジェクトの割当ての最適化は、欲張り探索アルゴリズム、動的探索または欲張り探索および動的探索の組合せを用いて行われる請求項１８に記載の方法。
【請求項３２】
複数のオブジェクト集合内のオブジェクト集合内のオブジェクトは、代謝物に対応する請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
複数の画像は、第１の実験条件下で取得された複製スペクトルを含み、方法はさらに、複数の画像を１つの第１の平均スペクトルに結合するために、複数のオブジェクトグループを用いるステップを含む請求項１に記載の方法。
【請求項３４】
ステップ（Ａ）〜（Ｃ）は、異なる第２の複数の画像に関して反復され、異なる第２の複数の画像が第２の実験条件下で取得された複製スペクトルを含み、方法はさらに、異なる第２の複数の画像を１つの第２の平均スペクトルに結合するために、複数のオブジェクトグループを用いるステップを含む請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
ステップ（Ａ）〜（Ｃ）は、第１の平均スペクトルおよび第２の平均スペクトルを整列するために反復される請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
さらに、複数のオブジェクトグループをユーザインターフェイス装置、コンピュータ読み出し可能記憶媒体、メモリまたはローカルコンピュータシステムもしくはリモートコンピュータシステムに出力するステップ、または複数のオブジェクトグループを表示するステップを含む請求項１に記載の方法。
【請求項３７】
さらに、複数のオブジェクトグループの中のオブジェクトの割当てに基づいて、複数の画像を整列するステップを含む請求項１に記載の方法。
【請求項３８】
さらに、複数の整列された画像をユーザインターフェイス装置、コンピュータ読み出し可能記憶媒体、メモリまたはローカルコンピュータシステムもしくはリモートコンピュータシステムに出力するステップ、または複数の整列された画像を表示するステップを含む請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
複数のオブジェクト集合におけるオブジェクトを整列するための装置であって、複数のオブジェクト集合内の各オブジェクト集合は、複数の画像内の対応する画像のオブジェクトを含み、装置は、
中央処理部および
中央処理部に連結されたメモリを含み、メモリは、
複数のオブジェクト集合にアクセスするための命令と、
画像比較モジュールと、を含み、画像比較モジュールは、
（Ａ）複数のオブジェクト集合内の第１のオブジェクト集合の各個別のオブジェクトに関して、第１のオブジェクト集合内の個別のオブジェクトを含む対応するオブジェクトグループをそれぞれ構成し、よって、複数のオブジェクトグループを構成するステップと、
（Ｂ）複数のオブジェクト集合内の対象のオブジェクト集合における各個別の未処理のオブジェクトに関して、複数のオブジェクトグループ内の対象のオブジェクトグループと個別のオブジェクトとの間の類似性測定値をそれぞれ計算し、よって、複数の類似性測定値を計算するステップであって、
対象のオブジェクトグループに対して最良の類似性スコアを有する対象のオブジェクト集合内のオブジェクトと対象のオブジェクトグループとの間の座標差が閾値未満であるときには、該オブジェクトが対象のオブジェクトグループに加えられ、処理済みとしてマーキングされ、それ以外は、
該オブジェクトと対象のオブジェクトグループとの間の座標差が閾値未満でないときには、欠けているオブジェクトを対象のオブジェクトグループに加えるステップと、
（Ｃ）複数のオブジェクト集合における各残りのオブジェクト集合に関して計算ステップ（Ｂ）を反復し、それにより対象のオブジェクトグループに取り込むステップと、
（Ｄ）複数のオブジェクトグループ内の各残りの個別のオブジェクトグループに関して、個別のオブジェクトグループが、対象のオブジェクトグループとして指定され、計算ステップ（Ｂ）を反復し、ここで、同一のオブジェクトグループにあるオブジェクトが、相互に対応するとみなされ、それにより、複数のオブジェクト集合内のオブジェクトを整列するステップと、を実行させる命令を含む装置。
【請求項４０】
比較モジュールはさらに、
（Ｅ）複数のオブジェクトグループをユーザインターフェイス装置、コンピュータ読み出し可能記憶媒体、メモリまたはローカルコンピュータシステムもしくはリモートコンピュータシステムに出力するため、または複数のオブジェクトグループを表示するための命令を含む請求項３９に記載の装置。
【請求項４１】
複数のオブジェクト集合におけるオブジェクトを整列するための装置であって、複数のオブジェクト集合内の各オブジェクト集合は、複数の画像内の対応する画像のオブジェクトを含み、装置は、
中央処理部および
中央処理部に連結されたメモリを含み、メモリは、
（Ａ）複数のオブジェクト集合にアクセスするための手段と、
（Ｂ）複数のオブジェクト集合内の第１のオブジェクト集合の各個別のオブジェクトに関して、第１のオブジェクト集合における個別のオブジェクトを含む対応するオブジェクトグループをそれぞれ構成し、よって、複数のオブジェクトグループを構成する手段と、
（Ｃ）複数のオブジェクト集合内の対象のオブジェクト集合における各個別の未処理のオブジェクトに関して、複数のオブジェクトグループ内の対象のオブジェクトグループと、個別のオブジェクトとの間の類似性測定値をそれぞれ計算し、よって、複数の類似性測定値を計算する手段であって、
対象のオブジェクトグループに対して最良の類似性スコアを有する対象のオブジェクト集合内のオブジェクトと対象のオブジェクトグループとの間の座標差が閾値未満であるときには、該オブジェクトが、対象のオブジェクトグループに加えられ、処理済みとしてマーキングされ、それ以外の場合には、
該オブジェクトと対象のオブジェクトグループとの間の座標差が閾値未満でないときには、欠けているオブジェクトを対象のオブジェクトグループに加える手段と、
（Ｄ）複数のオブジェクト集合内の各残りのオブジェクト集合に関して計算するための手段（Ｃ）を反復し、それにより対象のオブジェクトグループに取り込む手段と、
（Ｅ）複数のオブジェクトグループ内の各残りの個別のオブジェクトグループに関して、個別のオブジェクトグループが、対象のオブジェクトグループとして指定されて、計算するための手段（Ｃ）を反復し、ここで、同一のオブジェクトグループ内のオブジェクトが、相互に対応するとみなされ、それにより、複数のオブジェクト集合内のオブジェクトを整列する手段と、を含む装置。
【請求項４２】
メモリは、
（Ｆ）複数のオブジェクトグループをユーザインターフェイス装置、コンピュータ読み出し可能記憶媒体、メモリまたはローカルコンピュータシステムもしくはリモートコンピュータシステムに出力するための手段、または複数のオブジェクトグループを表示するための手段を含む請求項４１に記載の装置。
【請求項４３】
コンピュータ読み出し可能記憶媒体に保存される複数のオブジェクト集合におけるオブジェクトを整列するための装置であって、記憶媒体は、
（Ａ）前記複数のオブジェクト集合にアクセスするための第１の複数の２進値と、
（Ａ）複数のオブジェクト集合内の第１のオブジェクト集合における各個別のオブジェクトに関して、第１のオブジェクト集合における個別のオブジェクトを含む対応するオブジェクトグループをそれぞれ構成し、よって、複数のオブジェクトグループを構成するための第２の複数の２進値と、
（Ｂ）複数のオブジェクト集合内の対象のオブジェクト集合における各個別の未処理のオブジェクトに関して、複数のオブジェクトグループ内の対象のオブジェクトグループと個別のオブジェクトとの間の類似性測定値をそれぞれ計算し、よって、複数の類似性測定値を計算するための第３の複数の２進値であって、
対象のオブジェクトグループに対して最良の類似性スコアを有する対象のオブジェクト集合内のオブジェクトと対象のオブジェクトグループとの間の座標差が閾値未満であるときには、該オブジェクトが、対象のオブジェクトグループに加えられ、処理済みとしてマーキングされ、それ以外の場合は、
該オブジェクトと対象のオブジェクトグループとの間の座標差が閾値未満でないときには、欠けているオブジェクトを対象のオブジェクトグループに加えるような第３の複数の２進値と、
（Ｃ）複数のオブジェクト集合内の各残りのオブジェクト集合に関して計算ステップ（Ｃ）を反復し、それにより対象のオブジェクトグループに取り込むための第４の複数の２進値と、
（Ｄ）複数のオブジェクトグループ内の各残りの個別のオブジェクトグループに関して、個別のオブジェクトグループが、対象のオブジェクトグループとして指定され、計算ステップ（Ｃ）を反復し、ここで、同一のオブジェクトグループにあるオブジェクトが、相互に対応すると考えられ、それにより、複数のオブジェクト集合におけるオブジェクトを整列するような第５の複数の２進値と、を含む装置。
【請求項４４】
前記記憶媒体はさらに、
（Ｆ）複数のオブジェクトグループをユーザインターフェイス装置、コンピュータ読み出し可能記憶媒体、メモリまたはローカルコンピュータシステムもしくはリモートコンピュータシステムに出力するため、または複数のオブジェクトグループを表示するための第６の複数の２進値を含む請求項４３に記載の装置。
【請求項４５】
複数のオブジェクト集合におけるオブジェクトを整列するための方法であって、複数のオブジェクト集合内の各オブジェクト集合は、複数の画像内の対応する画像のオブジェクトを含み、方法は、
（Ａ）複数のオブジェクト集合内の第１のオブジェクト集合の各個別のオブジェクトに関して、第１のオブジェクト集合内の個別のオブジェクトを含む対応するオブジェクトグループをそれぞれ構成し、よって、複数のオブジェクトグループを構成するステップと、
（Ｂ）複数のオブジェクト集合内の１つのオブジェクト集合の各個別のオブジェクトに関して、（ｉ）個別のオブジェクトと（ｉｉ）複数のオブジェクトグループ内の、あるオブジェクトグループにおけるオブジェクトとの間の類似性測定値を計算し、それにより複数の類似性測定値を計算するステップであって、
個別のオブジェクトと複数のオブジェクトグループ内のある第１のオブジェクトグループ内のオブジェクトとの間の類似性測定値が、個別のオブジェクトと複数のオブジェクトグループ内の他のオブジェクトグループのオブジェクトとの間の類似性測定値より良く、（ｉｉ）個別のオブジェクトと第１のオブジェクトグループ内のオブジェクトとの間の座標差が、閾値未満である場合には、該個別のオブジェクトを、第１のオブジェクトグループに加え、それ以外は、
複数のオブジェクトグループに該個別のオブジェクトを含む新たなオブジェクトグループを加えるステップと、
（Ｃ）複数のオブジェクト集合内の各残りのオブジェクト集合に関して、計算ステップ（Ｂ）を反復し、ここで、同一のオブジェクトグループにあるオブジェクトが、相互に対応するとみなされ、それにより複数のオブジェクト集合内のオブジェクトを整列するステップと、を含む方法。
【請求項４６】
さらに、複数のオブジェクトグループへのオブジェクトの割当てを最適化するステップを含む請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
最適化ステップは、
（ｉ）複数のオブジェクトグループ内のオブジェクトグループの部分的組合せを選択するステップと、
（ｉｉ）複数のオブジェクト集合内の１つのオブジェクト集合から前記オブジェクトグループの部分的組合せとして割り当てられるオブジェクトの部分的組合せを選択するステップと、
（ｉｉｉ）前記選択されたオブジェクトの部分的組合せと前記選択されたオブジェクトグループの部分的組合せの、それぞれ可能なオブジェクト−オブジェクトグループの組合せに対する類似性スコアを計算するステップと、
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）において最良の類似性スコアを達成したオブジェクト−オブジェクトグループの組合せに基づいて、前記選択されたオブジェクトグループの部分的組合せ内のオブジェクトグループにオブジェクト集合内の前記選択されたオブジェクトの部分的組合せを再割当てするステップと、を含む請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
ステップ（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）は、複数のオブジェクト集合内の各オブジェクト集合に関して反復される請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
ステップ（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）は、複数のオブジェクトグループ内のオブジェクトグループの異なる部分的組合せに関して反復される請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
ステップ（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）は、複数のオブジェクトグループ内のオブジェクトグループの所与の異なる部分的組合せで、複数のオブジェクト集合内の各オブジェクト集合に関して反復される請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
ステップ（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）は、複数回反復され、ステップ（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）の各反復は、複数のオブジェクトグループ内のオブジェクトグループの異なる部分的組合せに関する請求項４７に記載の方法。
【請求項５２】
複数のオブジェクトグループ内のそれぞれの異なるオブジェクトグループの部分的組合せに関して、ステップ（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）は、複数のオブジェクト集合内の各オブジェクト集合に関して反復される請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
さらに、
（ｖ）複数のオブジェクト集合内の各オブジェクト集合に関してステップ（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）を反復するステップと、
（ｖｉ）目的関数の値が、ステップ（ｖ）の前の目的関数に関する値に比べて改善されたかどうかを判定するステップと、
目的関数が改善された場合には、ステップ（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）は、複数のオブジェクトグループ内のオブジェクトグループの異なる部分的組合せに関して反復されるステップと、
目的関数が改善されていない場合には、最適化ステップ（Ｅ）を終了するステップと、を含む請求項４７に記載の方法。
【請求項５４】
さらに、複数のオブジェクトグループをユーザインターフェイス装置、コンピュータ読み出し可能記憶媒体、メモリまたはローカルコンピュータシステムもしくはリモートコンピュータシステムに出力すること、または複数のオブジェクトグループを表示することを含む請求項４５に記載の方法。
【請求項５５】
さらに、
（Ｅ）
（ｉ）未処理とマーキングされている複数のオブジェクト集合における対象のオブジェクトに関して、複数のオブジェクトグループに対象のオブジェクトグループを加え、対象のオブジェクトが、対象のオブジェクトグループに加えられ、処理済みとマーキングされるステップと、
（ｉｉ）対象のオブジェクトグループに関してステップ（Ｂ）および（Ｃ）を反復するステップと、からなる方法を実行するステップと、
（Ｆ）未処理とマーキングされているオブジェクトが、複数のオブジェクト集合における任意のオブジェクト集合に残らなくなるまで、ステップ（Ｅ）を反復するステップと、を含む請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００８年６月２１日出願の米国特許出願第１１／８２０，９３９号明細書に対して優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、２次元核磁気共鳴スペクトルにおいての、ピークなどの画像に対するオブジェクトを自動的に整列するための処理、装置、媒体および信号に関する。
【背景技術】
【０００３】
画像におけるオブジェクトマッチングは、画像整列とも呼ばれ、コンピュータによる視覚、オブジェクト認識および画像解析において重要な話題となっている。マッチング方法の性能は、特徴の特性および用いられるマッチング尺度の特性に左右される。画像におけるオブジェクトマッチングが行われることができる１つの用途は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルの解析させること、およびそのような複数のスペクトルにおいて等価なピークを互いに整列させることである。
【０００４】
ＮＭＲスペクトルは一般に、サンプルの分子特徴を表すオブジェクトからなる１次元画像または多次元画像を含む。サンプルの分子特徴の実例としては、サンプル内の特定の代謝物または他の分子の存在が挙げられるがこれらに限定されるわけではない。複雑な生体サンプルを解析し、それらを相互に比較するためのＮＭＲ分光法（ＮＭＲ）の利用は、医療用途において長い歴史がある。たとえば、ＮＭＲを用いた個体によって生成された内因性代謝物の比較代謝物プロファイリング（代謝物測定）は、ドキソルビシンおよびインターロイキン‐２治療に対する反応の初期予測において利用されてきた。Ｅｗｎｅｓら，２００６，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６６，５４１９参照。ＮＭＲを用いた多くの代謝物測定の研究は、１次元１Ｈ  ＮＭＲに基づいており、これは、サンプル取得時間が短く、解析しやすい。しかし、複雑な生体サンプルからの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの高スペクトル輻輳は、一意に識別され、定量化され得る代謝物の数に制限がある。
【０００５】
近年、２次元１Ｈ‐１３Ｃ  ＮＭＲが、酵母菌メタボロームにおける代謝物の全体的な変化を解析するために用いられた。（Ｐｅｎｇ，２００７、Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ９，８−２０参照。）ほとんどすべての内因性代謝物は、炭素を含むため、第２の１３Ｃ  ＮＭＲ次元では、著しく広範囲のスペクトル範囲（２００百万分率以下）を提供し、１Ｈ  ＮＭＲ次元に沿った１つのオブジェクトに輻輳する多くの代謝物の分離および正確な識別を可能にする。しかし、ＮＭＲ代謝物プロファイルを比較するには、複数のスペクトルにわたって同一の代謝物を表すＮＭＲオブジェクト（ピーク）を整列することを必要とする。１Ｈ‐１３Ｃ  ＮＭＲの性質は、２〜３の問題点を引き起こす。第一に、サンプルまたは複製にわたって同一の代謝物を表すオブジェクトの位置は、２次元の１Ｈ‐１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルでは一定ではない。各スペクトルが測定されるとき、実験条件が１００％同一であるはずはないため、常にわずかな位置のシフトが常にある。ｐＨなどの実験条件におけるわずかな差は、オブジェクトをシフトさせる原因となる。同一のサンプルからの複製の場合であっても、そのようなシフトは、不可避である。第二に、これらのシフトは、体系的ではない。各オブジェクトの場合のシフトの方向およびシフトの範囲は、スペクトルを通じて一致していない。それぞれのオブジェクトは、スペクトルの異なる領域において、異なるシフト量で、及び異なる方向に向かってシフトする可能性がある。さらに、すべての代謝物が、すべてのサンプルに存在するわけではなく、その結果、同一の代謝物を表すオブジェクトに対して隣接する大きな信号でなく微々たる信号を整列させる能力があることが望ましい。
【０００６】
したがって、前述の理由から、多次元ＮＭＲ代謝物プロファイルの比較は、画像におけるオブジェクトの整列という古典的な問題を提供する。ＮＭＲにおいて、オブジェクトは、ＮＭＲスペクトルに現れるピークである。ＮＭＲ代謝物プロファイルなどの多くの画像は、画像におけるオブジェクトを整列するために利用され得る特性を呈する。たとえば、ＮＭＲスペクトルのオブジェクトのシフトは、全体的に矛盾しているが、同一のスペクトルの小さな領域内のオブジェクトは、類似のシフトパターンを示し、そのようなオブジェクトは、類似の範囲で類似の方向に向かってシフトする。結果として、異なるスペクトルにわたる局所的なパターンは問題なく整合される。画像におけるオブジェクトを整列するための従来の処理は、整合された局所的なシフトのこれらのパターンを十分に利用していない。したがって、当技術分野において必要なことは、整合された局所的なシフトのパターンを利用する複数の画像におけるオブジェクトを整列するための改善した処理、装置、媒体および信号である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明により、複数の画像におけるオブジェクトを整列するための改善した処理、装置、媒体および信号が提供される。複数の画像におけるオブジェクトを整列するための改善した処理、装置、媒体および信号は、２次元ＮＭＲスペクトルなどのＮ次元画像において一般的な点の整列の問題のために用いられることができる。複数の画像におけるオブジェクトを整列するための本発明の改善した処理、装置、媒体および信号は、整合された局所的なシフトのパターンを好適に利用する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一実施形態は、複数のオブジェクト集合におけるピークなどのオブジェクトを整列するための方法を提供する。それぞれのそのようなオブジェクト集合は、複数の画像における対応する画像（たとえば、ＮＭＲスペクトル）において見られるオブジェクトを含む。たとえば、各個別のスペクトルが個別のスペクトルにおけるピークをすべての含む対応するオブジェクト集合（またはスペクトルにおけるピークの選択された部分集合）を有する場合、複数の画像は、複数の２次元ＮＭＲスペクトルとすることができる。方法は、複数のオブジェクト集合内の第１のオブジェクト集合の各個別のオブジェクトに関して、第１のオブジェクト集合における個別のオブジェクトを含む対応するオブジェクトグループを構成し、よって、複数のオブジェクトグループを構成することを含む。したがって、この初期の段階で、複数のオブジェクトグループは、特定の（第１の）オブジェクト集合における各唯一のオブジェクトに関する１つのオブジェクトグループを含む。言い換えれば、各オブジェクト集合は画像に対応するため、この初期の段階で、複数のオブジェクトグループは、特定の画像（第１のオブジェクト集合に対応する画像）における各唯一のオブジェクトに関する１つのオブジェクトグループを含む。次に、複数のオブジェクト集合内のある第１のオブジェクト集合内の各個別のオブジェクトに関して、複数の類似性測定値が計算される。それぞれのそのような類似性測定値は、（ｉ）個別のオブジェクトと（ｉｉ）複数のオブジェクトグループ内の１つのオブジェクトグループのオブジェクトとの間のものである。そのような計算の目的は、どのオブジェクトグループに個別のオブジェクトを配置すべきかを判定することである。次の２つの条件が満たされると、個別のオブジェクトは、複数のオブジェクトグループ内のある第１のオブジェクトグループに加えられる。第一に、個別のオブジェクトと第１のオブジェクトグループにおけるオブジェクトとの間の類似性測定値は、個別のオブジェクトと複数のオブジェクトグループにおける任意の他のオブジェクトグループにおけるオブジェクトとの間の類似性測定値より良くなければならない。第二に、個別のオブジェクトと第１のオブジェクトグループにおけるオブジェクトとの間の座標差は、閾値未満でなければならない。反対に、これらの条件が当てはまらない場合には、新たなオブジェクトグループが作成され、個別のオブジェクトグループが新たに作成されたオブジェクトグループに加えられる。オブジェクトグループにオブジェクトを整列する処理は、複数のオブジェクト集合内のそれぞれの残りのオブジェクト集合に関して反復される。この態様において、同一のオブジェクトグループにあるオブジェクトは、互いに対応するとみなされる。このように、複数のオブジェクト集合におけるオブジェクトが整列される。
【０００９】
第１のオブジェクト集合および第２のオブジェクト集合が、２つのオブジェクト集合において同一の観測物を表すとき、第１のオブジェクト集合における第１のオブジェクトは、第２のオブジェクト集合における第２のオブジェクトに整列される。たとえば、第１のオブジェクト集合および第２のオブジェクト集合が、整列される（相関される）とき、第１のオブジェクトが特定の代謝物の存在または潤沢さを表す場合には、第２のオブジェクトもまた、特定の代謝物の存在または潤沢さを表す。当然のことながら、第１のオブジェクトは、第２のオブジェクトとは異なる生体サンプルにおける特定の代謝物の存在または潤沢さを表してもよく、依然として第２のオブジェクトに整列されてもよい。したがって、本発明におけるオブジェクト間の対応の整列または識別は、割当て動作である。それぞれが複数のオブジェクトを含む複数のオブジェクト集合に関して、本発明のシステムおよび方法は、複数のオブジェクトにおけるどのオブジェクトが等価である（同一の観測物を表す）かを判定する。オブジェクト集合における可能な限り多くのオブジェクトに関してこの問題に対処する処理は、整列処理である。この整列処理が完了すると、オブジェクト集合における一定のオブジェクトは、相互に整列（相関）されるとみなされる。
【００１０】
いくつかの実施形態において、オブジェクトグループまたはオブジェクト集合における各オブジェクトは、第１の次元値Ｘおよび第２の次元値Ｙによって特徴付けられる。第１の次元値Ｘは、炭素核（１３Ｃ）に対応し、第２の次元値Ｙは、水素核（１Ｈ）に対応し、
｜Ｃ２−Ｃ１｜＜ＢＣおよび
｜Ｈ２−Ｈ１｜＜ＢＨであり、
ここで、
Ｃ２は、個別のオブジェクトに関する第１の次元指標であり、
Ｃ１は、第１のオブジェクトグループにおけるオブジェクトに関する第１の次元指標であり、
Ｈ２は、個別のオブジェクトに関する第２の次元指標であり、
Ｈ１は、第１のオブジェクトグループにおけるオブジェクトに関する第２の次元指標であり、
ＢＣは、第１の次元閾値限界であり、
ＢＨは、第２の次元閾値限界
であるとき、個別のオブジェクトと第１のオブジェクトグループにおけるオブジェクトとの間の座標差は、閾値未満である。
【００１１】
いくつかの実施形態において、複数の画像における各画像は、２次元画像である。いくつかの実施形態において、複数の画像における各画像は、Ｎ次元画像であり、Ｎは１以上に等しい、いくつかの実施形態において、
｜Ｃ１２−Ｃ１１｜＜Ｂ１
｜Ｃ２２−Ｃ２１｜＜Ｂ２
・
・
・
｜ＣＮ２−ＣＮ１｜＜ＢＮであり、
ここで、
Ｃｉ２は、個別のオブジェクトに関する第ｉ番目の次元指標であり、
Ｃｉ１は、第１のオブジェクトグループにおけるオブジェクトに関する第ｉ番目の次元指標であり、
Ｂｉは、ｉ次元の閾値限界
であるとき、個別のオブジェクトと第１のオブジェクトグループにおけるオブジェクトとの間の座標差は、閾値未満である。
【００１２】
いくつかの実施形態において、複数の画像における各画像は、２次元画像である。いくつかの実施形態において、複数の画像内の、ある画像は、２次元の１Ｈ‐１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルであり、画像におけるオブジェクトは、２次元の１Ｈ‐１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルにおけるピークである。いくつかの実施形態において、複数の画像内の、ある画像は、２次元核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル、３次元ＮＭＲスペクトルまたは４次元ＮＭＲスペクトルであり、画像におけるオブジェクトは、ＮＭＲスペクトルにおけるピークである。いくつかの実施形態において、複数の画像における画像は、２次元の異核磁気共鳴スペクトルまたは２次元の同核磁気共鳴スペクトルであり、画像におけるオブジェクトは２次元の異核磁気共鳴スペクトルまたは２次元の同核磁気共鳴スペクトルにおけるピークである。いくつかの実施形態において、複数のオブジェクト集合内の、あるオブジェクト集合は、５０個のオブジェクト、２００個のオブジェクト、１０００個のオブジェクトまたは１００００個のオブジェクトを含む。
【００１３】
いくつかの実施形態において、複数の画像は、１Ｈ‐１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルを含み、類似性測定値は、公式
【数１】
2009036758.tif 000003
に基づく個別のオブジェクトと複数のオブジェクトグループにおける１つのオブジェクトグループのオブジェクトとの間で計算され、ここで、ｓｉｍ（ｐｉ→，ｐｊ→）は、個別のオブジェクトｐｉ→（ｐｉ→は数式におけるベクトルｐｉをあらわす。）とオブジェクトグループにおけるオブジェクトｐｊ→との間の類似性測定値であり、
Ｃｉは、１３Ｃ次元におけるｐｉ→の座標であり、
Ｃｊは、１３Ｃ次元におけるｐｊ→の座標であり、
Ｈｉは、１Ｈ次元におけるｐｉ→の座標であり、
Ｈｊは、１Ｈ次元におけるｐｊ→の座標であり、
λは、正規化定数である。
【００１４】
いくつかの実施形態において、個別のオブジェクトと第１のオブジェクトグループにおけるオブジェクトとの間の類似性測定値が、個別のオブジェクトと複数のオブジェクトグループ内の任意の他のオブジェクトグループのオブジェクトとの間の類似性測定値より大きい場合には、個別のオブジェクトと第１のオブジェクトグループにおけるオブジェクトとの間の類似性測定値は、個別のオブジェクトと複数のオブジェクトグループ内の任意の他のオブジェクトグループのオブジェクトとの間の類似性測定値より良い。
【００１５】
いくつかの実施形態において、方法は、複数のオブジェクトグループにおいてオブジェクトの割当てを最適化することをさらに含む。たとえば、１つの最適化手法は、（ｉ）複数のオブジェクトグループ内のオブジェクトグループの部分的組合せを選択することと、（ｉｉ）複数のオブジェクト集合内の１つのオブジェクト集合から前記オブジェクトグループの部分的組合せとして割り当てられるオブジェクトの部分的組合せを選択することと、（ｉｉｉ）選択されたオブジェクトの部分的組合せと選択されたオブジェクトグループの部分的組合せとの、それぞれの可能なオブジェクト−オブジェクトグループの組合せに対する類似性スコアを計算することと、（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）において最良の類似性スコアを達成したオブジェクト−オブジェクトグループの組合せに基づいて、前記選択されたオブジェクトグループの部分的組合せ内のオブジェクトグループに対してオブジェクト集合内の選択されたオブジェクトの部分的組合せを再割当てすることと、を含む。いくつかの実施形態において、ステップ（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）は、複数のオブジェクト集合内の各オブジェクト集合に関して反復される。いくつかの実施形態において、ステップ（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）は、複数のオブジェクトグループにおけるオブジェクトグループの異なる部分的組合せに関して反復される。いくつかの実施形態において、ステップ（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）は、複数のオブジェクトグループ内のオブジェクトグループの所与の異なる部分的組合せで、複数のオブジェクト集合内の各オブジェクト集合に関して反復される。
【００１６】
いくつかの実施形態において、ステップ（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）は、複数回反復され、ステップ（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）の各反復は、複数のオブジェクトグループ内のオブジェクトグループの異なる部分的組合せに関する。
【００１７】
いくつかの実施形態において、最適化方法は、（ｖ）複数のオブジェクト集合内の各オブジェクト集合に関してステップ（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）を反復することと、（ｖｉ）目的関数の値が、ステップ（ｖ）の前の目的関数に関する値に比べて改善されたかどうかを判定することと、をさらに含む。目的関数が改善された場合には、ステップ（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）は、複数のオブジェクトグループ内のオブジェクトグループの異なる部分的組合せに関して反復される。目的関数が改善されていない場合には、最適化は終了する。いくつかの実施形態において、Ｆ（整列案）で示される目的関数は、
【００１８】
【数２】
2009036758.tif 000004
であり、ここで、
【００１９】
【数３】
2009036758.tif 000005
である。
【００２０】
いくつかの実施形態において、複数の画像は、１Ｈ‐１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルを含み、
【数４】
2009036758.tif 000006
であり、ここで、
Ｃｉは、１３Ｃ次元におけるオブジェクトグループｋのオブジェクトｐｉ→の座標であり、
Ｃｊは、１３Ｃ次元におけるオブジェクトグループｋのオブジェクトｐｊ→の座標であり、
Ｈｉは、１Ｈ次元におけるオブジェクトグループｋのオブジェクトｐｉ→の座標であり、
Ｈｊは、１Ｈ次元におけるオブジェクトグループｋのオブジェクトｐｊ→の座標であり、
λは、正規化定数である。
【００２１】
いくつかの実施形態において、複数の画像は、２次元スペクトルを含み、
【数５】
2009036758.tif 000007
であり、ここで、
Ｘｉは、Ｘ次元におけるオブジェクトグループｋのオブジェクトｐｉ→の座標であり、
Ｘｊは、Ｘ次元におけるオブジェクトグループｋのオブジェクトｐｊ→の座標であり、
Ｙｉは、Ｙ次元におけるオブジェクトグループｋのオブジェクトｐｉ→の座標であり、
Ｙｊは、Ｙ次元におけるオブジェクトグループｋのオブジェクトｐｊ→の座標であり、
λは、正規化定数である。
【００２２】
いくつかの実施形態において、複数の画像は、２次元スペクトルを含み、
【数６】
2009036758.tif 000008
ここで、
【００２３】
【数７】
2009036758.tif 000009
であり、
Ｘｉは、Ｘ次元におけるオブジェクトグループｋのオブジェクトｐｉ→の座標であり、
Ｘｊは、Ｘ次元におけるオブジェクトグループｋのオブジェクトｐｊ→の座標であり、
Ｙｉは、Ｙ次元におけるオブジェクトグループｋのオブジェクトｐｉ→の座標であり、
Ｙｊは、Ｙ次元におけるオブジェクトグループｋのオブジェクトｐｊ→の座標であり、
λは、正規化定数である。
【００２４】
いくつかの実施形態において、複数の画像は、２次元スペクトルを含み、
【数８】
2009036758.tif 000010
ここで、
【００２５】
【数９】
2009036758.tif 000011
であり、
Ｘｉは、Ｘ次元におけるオブジェクトグループｋのオブジェクトｐｉ→の座標であり、
Ｘｊは、Ｘ次元におけるオブジェクトグループｋのオブジェクトｐｊ→の座標であり、
Ｙｉは、Ｙ次元におけるオブジェクトグループｋのオブジェクトｐｉ→の座標であり、
Ｙｊは、Ｙ次元におけるオブジェクトグループｋのオブジェクトｐｊ→の座標であり、
λは、正規化定数であり、
correlationｉｊは、オブジェクトｐｉ→の定義された近傍とオブジェクトｐｊ→の定義された近傍との間の相関であり、
γは相関の項correlationｉｊ用の重み付けであり、
Ｉｉは、オブジェクトｐｉ→の対数強度であり、
Ｉｊは、オブジェクトｐｊ→の対数強度であり、
ηは、（Ｉｉ−Ｉｊ）２である。
【００２６】
いくつかの実施形態において、複数のオブジェクトグループにおけるオブジェクトの割当ての最適化は、欲張り探索アルゴリズム、動的探索または欲張り探索および動的探索の組合せ（たとえば、混成型）を用いて行われる。いくつかの実施形態において、複数のオブジェクト集合におけるオブジェクト集合のオブジェクトは、代謝物に対応する。
【００２７】
いくつかの実施形態において、複数の画像は、第１の実験条件下で取得された複製スペクトルを含み、方法はさらに、複数の画像を１つの第１の平均スペクトルに結合するために、複数のオブジェクトグループを用いることを含む。いくつかの実施形態において、方法は、異なる第２の複数の画像が第２の実験条件下で取得された複製スペクトルを含む場合には、異なる第２の複数の画像に関して反復され、方法はさらに、異なる第２の複数の画像を１つの第２の平均スペクトルに結合するために、複数のオブジェクトグループを用いることを含む。いくつかの実施形態において、第１の実験条件は、摂動がないこと（たとえば、ｓｉＲＮＡまたは薬物に対して非曝露）であり、第２の実験条件は、摂動があること（たとえば、ｓｉＲＮＡまたは薬物に対して曝露）である。いくつかの実施形態において、整列方法は、第１の平均スペクトルおよび第２の平均スペクトルを形成するために用いられた複製ではなく、第１の平均スペクトルおよび第２の平均スペクトルを用いて行われる。
【００２８】
いくつかの実施形態において、方法はさらに、複数のオブジェクトグループをユーザインターフェイス装置、コンピュータ読み出し可能記憶媒体、メモリまたはローカルコンピュータシステムもしくはリモートコンピュータシステムに出力すること、または複数のオブジェクトグループを表示することを含む。いくつかの実施形態において、方法はさらに、複数のオブジェクトグループの中のオブジェクトの割当てに基づいて、複数の画像を整列することを含む。いくつかの実施形態において、方法はさらに、複数の整列された画像をユーザインターフェイス装置、コンピュータ読み出し可能記憶媒体、メモリまたはローカルコンピュータシステムもしくはリモートコンピュータシステムに出力すること、または複数の整列された画像を表示することを含む。
【００２９】
さらに別の実施形態は、複数のオブジェクト集合におけるオブジェクトを整列するための装置を提供する。複数のオブジェクト集合内の各オブジェクト集合は、複数の画像内の対応する画像のオブジェクトを含む。装置は、中央処理部および中央処理部に連結されたメモリを含む。メモリは、複数のオブジェクト集合にアクセスするための命令を含む。メモリはさらに、上述の方法のいずれかを実行するための画像比較モジュールを含む。たとえば、いくつかの実施形態において、画像比較モジュールは、複数のオブジェクト集合内の第１のオブジェクト集合の各個別のオブジェクトに関して、第１のオブジェクト集合内の個別のオブジェクトを含む対応するオブジェクトグループを構成し、よって複数のオブジェクトグループを構成する。さらに、そのような実施形態において、画像比較モジュールは、複数のオブジェクト集合内の１つのオブジェクト集合の各個別のオブジェクトに関して、複数の類似性測定値を計算する。複数の類似性測定値における各類似性測定値は、（ｉ）個別のオブジェクトと（ｉｉ）複数のオブジェクトグループ内の１つのオブジェクトグループにおけるオブジェクトとの間のものである。（ｉ）個別のオブジェクトと複数のオブジェクトグループ内のある第１のオブジェクトグループ内のオブジェクトとの間の類似性測定値が、個別のオブジェクトと複数のオブジェクトグループにおける他のオブジェクトグループのオブジェクトとの間の類似性測定値より良い場合および（ｉｉ）個別のオブジェクトと第１のオブジェクトグループ内のオブジェクトとの間の座標差が、閾値未満である場合には、個別のオブジェクトは、第１のオブジェクトグループに加えられる。それ以外の場合には、新たなオブジェクトグループが、複数のオブジェクトグループに加えられ、個別のオブジェクトが、その新たなオブジェクトグループに加えられる。画像比較モジュールはさらに、複数のオブジェクト集合内のそれぞれの残りのオブジェクト集合に関して計算ステップを反復するための命令を含む。同一のオブジェクトグループにあるオブジェクトは、互いに対応するとみなされる。いくつかの実施形態において、比較モジュールはさらに、複数のオブジェクトグループをユーザインターフェイス装置、コンピュータ読み出し可能記憶媒体、メモリまたはローカルコンピュータシステムもしくはリモートコンピュータシステムに出力すること、またはオブジェクトグループを表示させるための命令を含む。
【００３０】
方法のさらに別の態様は、複数のオブジェクト集合内の各オブジェクト集合が、複数の画像内の対応する画像におけるオブジェクトを含む場合に、複数のオブジェクト集合におけるオブジェクトを整列するための装置を提供する。装置は、中央処理部および中央処理部に連結されたメモリを含む。メモリは、複数のオブジェクト集合にアクセスするための手段、複数のオブジェクト集合内の第１のオブジェクト集合における各個別のオブジェクトに関して、第1のオブジェクト集合内の個別のオブジェクトを含む対応するオブジェクトグループを構成し、よって複数のオブジェクトグループを構成するための手段と、複数のオブジェクト集合内の１つのオブジェクト集合の各個別のオブジェクトに関して、複数の類似性測定値を計算するための手段と、を含み、複数の類似性測定値内の各類似性測定値は、（ｉ）個別のオブジェクトと（ｉｉ）複数のオブジェクトグループ内の１つのオブジェクトグループのオブジェクトとの間のものである。（ｉ）個別のオブジェクトと複数のオブジェクトグループ内のある第１のオブジェクトグループ内のオブジェクトとの間の類似性測定値が、個別のオブジェクトと複数のオブジェクトグループ内の他のオブジェクトグループのオブジェクトとの間の類似性測定値より良い場合および（ｉｉ）個別のオブジェクトと第１のオブジェクトグループ内のオブジェクトとの間の座標差が、閾値未満である場合には、個別のオブジェクトは、第１のオブジェクトグループに加えられる。それ以外の場合には、新たなオブジェクトグループが、複数のオブジェクトグループに加えられ、個別のオブジェクトが、その新たなオブジェクトグループに加えられる。いくつかの実施形態において、メモリはさらに、複数のオブジェクト集合におけるそれぞれの残りのオブジェクト集合に関するそのような計算を反復するための手段をさらに含む。同一のオブジェクトグループにあるオブジェクトは、互いに対応するとみなされる。いくつかの実施形態において、メモリはさらに、複数のオブジェクトグループをユーザインターフェイス装置、コンピュータ読み出し可能記憶媒体、メモリまたはローカルコンピュータシステムもしくはリモートコンピュータシステムに出力するため、またはオブジェクトグループを表示するための手段を含む。
【００３１】
さらに別の実施形態は、コンピュータ読み出し可能記憶媒体に保存される複数のオブジェクト集合におけるオブジェクトを整列するための装置を提供する。記憶媒体は、複数のオブジェクト集合にアクセスするための第１の複数の２進値を含む。記憶媒体は、複数のオブジェクト集合における第１のオブジェクト集合における各個別のオブジェクトに関して、第１のオブジェクト集合における個別のオブジェクトを含む対応するオブジェクトグループを構成し、それによって、複数のオブジェクトグループを構成するための第２の複数の２進値を含む。記憶媒体は、複数のオブジェクト集合内の１つのオブジェクト集合における各個別のオブジェクトに関して、複数の類似性測定値を計算するための第３の複数の２進値を含み、複数の類似性測定値内の各類似性測定値は、（ｉ）個別のオブジェクトと（ｉｉ）複数のオブジェクトグループにおける１つのオブジェクトグループのオブジェクトとの間のものである。個別のオブジェクトと複数のオブジェクトグループ内のある第１のオブジェクトグループにおけるオブジェクトとの間の類似性測定値が、個別のオブジェクトと複数のオブジェクトグループにおける任意の他のオブジェクトグループのオブジェクトとの間の類似性測定値より良い場合および（ｉｉ）個別のオブジェクトと第１のオブジェクトグループにおけるオブジェクトとの間の座標差が、閾値未満である場合には、個別のオブジェクトは、第１のオブジェクトグループに加えられる。それ以外の場合には、新たなオブジェクトグループが、複数のオブジェクトグループに加えられ、個別のオブジェクトが、複数のオブジェクトグループに加えられる。記憶媒体は、複数のオブジェクト集合におけるそれぞれの残りのオブジェクト集合に関して上述の計算を反復するための第４の複数の２進値を含む。同一のオブジェクトグループにあるオブジェクトは、互いに対応するとみなされる。いくつかの実施形態において、コンピュータ読み出し可能記憶媒体は、複数のオブジェクトグループをユーザインターフェイス装置、コンピュータ読み出し可能記憶媒体、メモリまたはローカルコンピュータシステムもしくはリモートコンピュータシステムに出力するため、またはオブジェクトグループを表示するための第５の複数の２進値を含む。
【００３２】
さらに別の実施形態は、複数のオブジェクト集合におけるオブジェクトを整列するための方法を提供する。複数のオブジェクト集合における各オブジェクト集合が、複数の画像内の対応する画像の複数のオブジェクトを含む。複数のオブジェクト集合におけるそれぞれにおけるオブジェクトのそれぞれは、最初に、未処理としてマーキングされる。方法は、（Ａ）複数のオブジェクト集合内の第１のオブジェクト集合における各個別のオブジェクトに関して、第１のオブジェクト集合における個別のオブジェクトを含む対応するオブジェクトグループを構成し、よって、複数のオブジェクトグループを構成することを含む。以下に記載するように、一般的な実施形態において、さらなるオブジェクトグループが、複数のオブジェクトグループに加えられる。方法はさらに、（Ｂ）複数のオブジェクト集合内の対象のオブジェクト集合内の各個別の未処理のオブジェクトに関して、複数のオブジェクトグループ内の対象のオブジェクトグループと個別のオブジェクトとの間の類似性測定値をそれぞれ計算し、よって、複数の類似性測定値を計算することを含む。対象のオブジェクトグループに対して最良の類似性スコアを有するオブジェクト集合におけるオブジェクトは、オブジェクトと対象のオブジェクトグループとの間の座標差が、閾値未満である場合には、対象のオブジェクトグループに加えられ、処理済みとしてマーキングされる。それ以外の場合は、オブジェクトと対象のオブジェクトグループとの間の座標差が、閾値未満でない場合には、欠けているオブジェクトが、対象のオブジェクトグループに加えられる。欠けているオブジェクトは、ダミーオブジェクトであり、ダミーオブジェクトを含むオブジェクトグループにペナルティが課せられる。方法はさらに、（Ｃ）複数のオブジェクト集合内のそれぞれの残りのオブジェクト集合に関して、計算ステップ（Ｂ）を反復し、それにより対象のオブジェクトグループを取り込むことを含む。方法はさらに、（Ｄ）複数のオブジェクトグループ内のそれぞれの残りの個別のオブジェクトグループに関して、個別のオブジェクトグループが、対象のオブジェクトグループとして指定される場合には、計算ステップ（Ｂ）を反復することを含む。一般的な実施形態において、方法はさらに、（Ｅ）（ｉ）未処理の状態で残っている複数のオブジェクト集合におけるオブジェクトに関してオブジェクトグループを構成し、（ｉｉ）該オブジェクトグループを「対象のオブジェクトグループ」として指定し、対象のオブジェクトグループに関してステップ（Ｂ）および（Ｃ）を実行すると、（Ｆ）複数のオブジェクト集合に残っている未処理のオブジェクトがなくなるまで、ステップ（Ｅ）を反復することと、を含む。「欠けているオブジェクト」は、オブジェクトグループを構成するために、ステップ（Ｅ）の場合において用いられる対象のオブジェクトの閾値距離以内に未処理のオブジェクトを含まないオブジェクト集合に対応する複数のオブジェクトグループ内の各個別のオブジェクトグループに加えられることは理解されよう。同一のオブジェクトグループにあるオブジェクトは、互いに対応するとみなされる。
【００３３】
類似の参照符号は、複数の図面を通じて対応する部分を指す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
図１は、複数のオブジェクト集合におけるオブジェクトを整列するための例示的なシステムを詳細に示しており、複数のオブジェクト集合における各オブジェクト集合は、複数の画像における画像に対応するオブジェクトを含む。システムは好ましくは、コンピュータシステム１０であり、
・中央処理部２２と、
・たとえば、ソフトウェアおよびデータを保存するためのハードディスクドライブであり、記憶制御装置１２によって制御される主要な不揮発性記憶部１４と、
・好ましくは、不揮発性記憶部１４からロードされるプログラムおよびデータを含むシステム制御プログラム、データおよびアプリケーションプログラムを保存するための高速のランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）であるシステムメモリ３６（システムメモリ３６はまた、読み出し専用メモリ（ＲＯＭ）を含んでもよい）と、
・１つまたは複数の入力装置（たとえば、キーボード２８）と、ディスプレイ２６または他の出力装置と、を含むユーザインターフェイス３２と、
・任意の有線またはワイヤレス通信ネットワーク３４（たとえば、インターネットなどのワイドエリアネットワーク）に接続されるネットワークインターフェイスカードまたは他の通信回路２０と、
・システムの上述の要素を相互接続するための内部バス３０と、
・上述の要素に電力を供給するための電源２４と、
を有する。
【００３５】
コンピュータ１０の動作は、主に中央処理部２２によって実行されるオペレーティングシステム４０によって制御される。オペレーティングシステム４０は、システムメモリ３６に保存され得る。一般的な実装では、オペレーティングシステム４０に加えて、システムメモリ３６は、
・開示されたシステムおよび方法によって用いられる種々のファイルおよびデータ構造へのアクセスを制御するためのファイルシステム４２と、
・複数の画像４６（たとえば、ＮＭＲスペクトル）を含み、各画像４６が整列されるオブジェクト（たとえば、ピークまたは他の特徴）を含む画像保管庫４４と、
・画像４６を解析し、各個別の画像４６から個別の画像４６におけるオブジェクトのリストを含む対応するオブジェクト集合５０を抽出するための画像処理モジュール４８と、
・オブジェクト集合５０におけるオブジェクトを整列するための画像比較モジュール５２と、
・各オブジェクトグループ５４が、画像４６のすべてまたはいくつかに存在するオブジェクトに対応する複数のオブジェクトグループ５４と、
・１つまたは複数の所定の判断基準を満たす、オブジェクトグループにおけるオブジェクトを見つけるためのオプショングループフィルタリングモジュール５６と、
を含む。
【００３６】
図１に示されているように、コンピュータ１０は、ソフトウェアプログラムモジュールおよびデータ構造を含む。コンピュータ１０に保存されるデータ構造は、画像保管庫４４、画像４６、オブジェクト集合５０およびオブジェクトグループ５４を含む。これらのデータ構造のそれぞれは、フラットＡＳＣＩＩまたはバイナリファイル、Ｅｘｃｅｌスプレットシート、リレーショナルデータベース（ＳＱＬ）またはオンライン解析処理（ＯＬＡＰ）データベース（ＭＤＸおよび／またはその変形）をはじめとするデータ構造の任意の形態を含むことができるが、これらに限定されるわけではない。
【００３７】
いくつかの実施形態において、上述のデータ構造のそれぞれは、１つのデータ構造である。他の実施形態において、そのようなデータ構造は、実際には、同一のコンピュータ１０によってすべてがホスティングされる場合もあるし、ホスティングされない場合もある複数のデータ構造（たとえば、データベース、ファイル、アーカイブ）を含む。たとえば、いくつかの実施形態において、画像保管庫４４および保管庫内の画像４６は、コンピュータ１０および／またはワイドエリアネットワークまたはインターネット３４を通じてコンピュータ１０によってアドレス指定可能な１つまたは複数のコンピュータのいずれかに保存される。したがって、いくつかの実施形態において、任意の上述のデータ構造は、（ｉ）コンピュータ１０に保存されることもできるし、（ｉｉ）コンピュータ１０およびたとえば、ワイドエリアネットワーク３４を通じてコンピュータ１０によってアドレス指定可能な他のコンピュータ（図１には図示せず）との組合せで保存されることもできるし、（ｉｉｉ）その全体を遠隔的に、たとえば、ワイドエリアネットワークまたはインターネット３４を通じてコンピュータ１０によってアドレス指定可能な１つまたは複数のコンピュータ（図１には図示せず）に保存されることもできる。
【００３８】
データ構造の場合と同様に、図１に示されるモジュールの多くはまた、１つまたは複数のリモートコンピュータに配置することができることは理解されよう。たとえば、いくつかの実施形態において、開示された方法は、ウェブサービスとして実装される。そのような実施形態において、画像処理モジュール４８、画像比較モジュール５２および／またはオブジェクトフィルタリングモジュール５６は、ネットワーク３４を介してコンピュータ１０と通信するクライアントコンピュータに存在することができる。いくつかの実施形態において、たとえば、画像比較モジュール５２は、インタラクティブウェブページであってもよい。
【００３９】
上述に鑑みて、１つまたは複数のコンピュータ上にある、図１に示されたデータ構造およびソフトウェアモジュールの任意の構成は、これらのデータ構造およびソフトウェアモジュールがネットワーク３４を通じてまたは他の電子手段によって相互にアドレス指定可能である限り、本発明の範囲内にある。したがって、本発明は、コンピュータシステムの広範囲なアレイを完全に包含する。
【００４０】
ここまで、例示的なコンピュータシステムを開示した。図３を参照すると、画像におけるオブジェクトを整列するための例示的な処理が開示される。
【００４１】
ステップ３０２。ステップ３０２において、複数の画像４６が、取得される。画像４６は、オブジェクトを含む任意のデータ構造である。一般的な実装において、各画像４６は、オブジェクトの集合を有し、これは、ここではオブジェクト集合５０と呼ばれる。さらに、一般的に、複数の画像の中の１つの画像４６における複数のオブジェクトと、複数の画像の中のその他の画像４６における複数のオブジェクトとの間に対応関係がある。たとえば、いくつかの実施形態において、画像は、異なる時点で生体から取得されたサンプルの核磁気共鳴（ＮＭＲ）画像であり、ここでは、画像における個別のオブジェクト、すなわちピークが、サンプルにおける代謝物を表す。したがって、第１のＮＭＲ画像は、第１の生体サンプルにおける第１の代謝物に関するピークを有する場合があり、第２のＮＭＲ画像は、第２の生体サンプルにおける全く同一の第１の代謝物に関するピークを有する場合がある。そのような実施例において、両方のピークは、同一の代謝物を表すため、第１のＮＭＲ画像における第１の代謝物に関するピークは、第２の生体サンプルにおける全く同一の第１の代謝物に対応する。当技術分野において提示されている問題は、サンプルのｐＨなどのスペクトルが測定された実験条件における小さな変動をはじめとする種々の要因のために、第１の代謝物に関するピークの座標が、スペクトルに次から次へとシフトする可能性がある点である。
【００４２】
いくつかの実施形態において、複数の画像における各画像４６は、２次元核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル、３次元ＮＭＲスペクトルまたは４次元ＮＭＲスペクトルであり、複数の画像におけるオブジェクトが、２次元ＮＭＲスペクトル、３次元ＮＭＲスペクトルまたは４次元ＮＭＲスペクトルにおけるピークである。いくつかの実施形態において、複数の画像における画像４６は、２Ｄ核オーバハウザ増強および交換（ＮＯＥＳＹ）スペクトル、２次元Ｊ分解（２Ｄ‐Ｊ）スペクトル、同核２Ｄ相関（ＣＯＳＹ）スペクトル、２Ｄスピンエコー相関（ＳＥＣＳＹ）スペクトル、中継コヒーレンス移動（ＲＥＬＡＹＥＤ‐ＣＯＳＹ）スペクトル、１Ｈ‐１５Ｎ  ＣＯＳＹスペクトル、１Ｈ‐３１Ｐ  ＣＯＳＹスペクトル、１１３Ｃｄ‐１Ｈ  ＣＯＳＹスペクトル、回転フレームＮＯＥ（ＲＯＥＳＹ）、全相関（ＴＯＣＳＹ）スペクトル、異核単一量子相関（ＨＳＱＣ）スペクトル、異核多量子コヒーレンス（ＨＭＱＣ）スペクトル、異核多結合相関（ＨＭＢＣ）スペクトル、２次元の異核相関（ＨＥＴＣＯＲ）スペクトル、二重量子フィルタド相関（ＤＱＦＣ）スペクトルまたは２次元ＩＮＡＤＡＱＵＡＴＥスペクトルである。
【００４３】
本発明の画像４６は、実際には、「可視」画像に限定されていない。本発明の範囲内の画像４６は、可視画像を生成するために十分な情報を含むデータ集合であってもよい。たとえば、ＮＭＲスペクトルの場合には、画像４６は、ＮＭＲスペクトルそのものではなく、ＮＭＲスペクトルを作成するために用いられるデータであってもよい。そのようなデータは、本発明の方法において、ＮＭＲスペクトルそのものと同様の態様で画像４６として操作され得る。
【００４４】
いくつかの実施形態において、整列するべき複数の画像としては２枚以上の画像、５枚以上の画像、１０枚以上の画像または１００枚以上の画像がある。いくつかの実施形態において、整列されるべき画像として２〜１０００枚の画像または５００枚未満の画像がある。いくつかの実施形態において、画像４６は、１次元ＮＭＲスペクトル、２次元ＮＭＲスペクトル、３次元ＮＭＲスペクトル、４次元ＮＭＲスペクトルまたは上述のスペクトルのいずれかを生成するために用いられることができるデータである。いくつかの実施形態において、画像４６は、２次元のスペクトルまたは、質量分光測定法、Ｘ線結晶構造解析法、天文天体観測および電気泳動法をはじめとするが、これらの限定されないＮＭＲ以外の処理から得られた２次元のスペクトルを生成するために必要なデータである。いくつかの実施形態において、画像は、波長、質量またはエネルギなどのいくつかの変化する特性の順に、分割し配置された放射波または波動の成分のアレイである。いくつかの実施形態において、ステップ３０２において得られた複数の画像は、図１に示された画像保管庫４４に保存される。
【００４５】
いくつかの実施形態において、複数の画像における一部の画像は、１つの種による生体サンプルから行われた測定を表すのに対して、複数の画像における別の一部の画像は、他の種による生体サンプルから行われた測定を表す。いくつかの実施形態において、複数の画像における一部の画像は、摂動に曝露されなかった有機体による生体サンプルから行われた測定を表すのに対して、複数の画像における別の一部の画像は、摂動に曝露された有機体による生体サンプルから行われた測定を表す。いくつかの実施形態において、摂動に曝露される前の有機体による生体サンプルから行われた測定を表すのに対して、複数の画像における別の一部の画像は、摂動に曝露された後の有機体による生体サンプルから行われた測定を表す。
【００４６】
摂動は、環境によるものであってもよく、遺伝子によるものであってもよい。環境による摂動としては、試験化合物、アレルゲン、痛み、高温または低温に対する有機体の曝露が挙げられるがこれらに限定されるわけではない。環境による摂動のさらなる例としては、食事（たとえば、高脂肪食または低脂肪食）、睡眠不足、隔離および自然環境の影響の定量化（たとえば、煙草、食事、運動）などが挙げられる。遺伝子による摂動としては、遺伝子ノックアウト、所定の遺伝子または遺伝子産物の阻害因子の導入、Ｎ‐エチル‐Ｎ‐ニトロソ尿素（ＥＮＵ）による変異誘発、遺伝子のｓｉＲＮＡノックダウンまたは複数の構成要素の種によって呈される形質の定量化が挙げられるがこれらに限定されるわけではない。
【００４７】
いくつかの実施形態において、摂動は、薬物または小分子に対する曝露である。そのような摂動のために用いられることができる小分子の非限定例は、リピンスキーの５の法則：（ｉ）５個以下の水素結合供与体（たとえば、ＯＨ基およびＮＫ基）、（ｉｉ）１０個以下の水素結合受容体（たとえば、ＮおよびＯ）、（ｉｉｉ）５００ダルトン以下の分子量および（ｉｖ）５以下のＬｏｇＰを満たすものが挙げられるがこれらに限定されるわけではない。「５の法則」は、４つの判断基準のうち３つが数字の５を含むためにそのように呼ばれる。Ｌｉｐｉｎｓｋｉ，１９９７，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌ．  Ｒｅｖ．  ２３，３参照、その内容は、全体を本願明細書に参照によって援用される。いくつかの実施形態において、リピンスキーの５の法則に加えて、判断基準が課せられる。たとえば、小分子は、５個以下の芳香環、４個以下の芳香環、３個以下の芳香環または２個以下の芳香環を有する。いくつかの実施形態において、小分子は、２０００ダルトン未満の分子量を有する任意の有機化合物である。
【００４８】
ステップ３０４。ステップ３０４において、複数のオブジェクト集合５０を識別するために、複数の画像が処理され、各オブジェクト集合５０は、複数の画像の中の１つの対応する画像４６における複数のオブジェクト２００を含む。いくつかの実施形態において、複数の画像は、ＮＭＲスペクトルであり、オブジェクト集合におけるオブジェクトは、ＮＭＲスペクトルにおけるピークであり、そこからオブジェクト集合が得られた。いくつかの実施形態において、ピークは、ＮＭＲスペクトルにおける所定の範囲内の極大値である。スペクトルが２次元の１Ｈ‐１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである場合には、ピークは、たとえば、陽子の次元および炭素次元に関して、それぞれ０．０３百万分率（ｐｐｍ）および０．４ｐｐｍによって拘束される極大値であってもよい。従来の処理は、対応する画像からオブジェクト集合を得るために用いられることができる。たとえば、画像がＮＭＲスペクトルである実施形態において、Ｔｏｐｓｐｉｎ（Ｂｒｕｋｅｒ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｓｅｔｔｓ）、ＶＮＭＲ（Ｖａｒｉａｎ，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）およびＮＭＲＰｉｐｅ（Ｄｅｌａｇｌｏら，１９９５，Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．ＮＭＲ．６，２７７−２９３）などの従来のプログラム（その各々は、参照することで本願明細書に組み込まれたものとする）は、スペクトルを処理するために用いられることができる。さらに、従来のスペクトル解析プログラムは、Ｓｐａｒｋｙ  Ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージ（ＵＣＳＦ，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、ＡＮＳＩＧ（Ｋｒａｕｌｉｓ，１９８９，Ｊ．Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．２４，ｐｐ  ６２７−６３３；  Ｋｒａｕｌｉｓら，１９９４，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３３，ｐｐ  ３５１５−３５３１）、ＮＭＲＶｉｅｗ（Ｏｎｅ  Ｍｏｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗａｒｋ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）およびＸＥＡＳＹ（Ｂａｒｔｅｌｓら，１９９５，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ＮＭＲ  ６，１−１０）などであり（各々は、参照することで本願明細書に組み込まれたものとする）、処理されたＮＭＲスペクトルにおけるピークを、ピーク検出および配列特異共鳴割当て、クロス・ピーク割当て、クロス・ピーク統合および動的処理のための速度定数判定などの技術を用いて、スペクトルが測定されたサンプルにおける個別の分子成分に割り当てるために用いられることができる。いくつかの実施形態において、前述の処理は、コンピュータ１０の画像処理モジュール４８（図１）によって行われる。
【００４９】
方法の実施例において、３つの２次元ＮＭＲスペクトルが、Ｃ５７マウス株から取得された生体サンプルから取得された。図１を参照すると、３つの２次元ＮＭＲスペクトルは、画像４６の実施例である。１つのそのような２次元ＮＭＲスペクトルの一例が、図６に示されている。ステップ３０２および３０４の終了後に、３つのオブジェクト集合５０が、生成され、それぞれは、３つの２次元ＮＭＲスペクトルのうちの１つに見られるピークを含む。生体サンプルの３つの複製から取得された実際のＮＭＲスペクトルに関する例示的なオブジェクト集合５０が、表１〜表３において提供される。図６によれば、これらの表において、”ｗ１は、第１の次元におけるＮＭＲスペクトルにおけるオブジェクト（ピーク）の座標であり、”ｗ２は、第２の次元におけるＮＭＲスペクトルにおけるオブジェクト（ピーク）の座標であり、”強度”は、オブジェクトの強度である。そのような強度は、いくつかの実施形態において用いられる。実際には、実際のＮＭＲスペクトルに関するオブジェクト集合は、以下の表に列挙されていないはるかに多くのオブジェクトを含む。
【００５０】
【表１】
2009036758.tif 000012
【００５１】
【表２】
2009036758.tif 000013
【００５２】
【表３】
2009036758.tif 000014
【００５３】
以下に記載されるステップは、表１〜表３に示されたようなオブジェクト集合を用いて、オブジェクトを整列し、最終的には、いくつかの実施形態において、オブジェクト集合が抽出された画像を整列する。
【００５４】
ステップ３０４が終了すると、複数のオブジェクト集合が作成され、各オブジェクト集合は複数の画像の中の各画像に対応している。しかし、上述の従来の処理は、１つのオブジェクト集合５０におけるオブジェクトを別のオブジェクト集合５０におけるオブジェクトに整列するに十分な整列案を提供しない。各オブジェクト集合５０は、画像４６を表すため、上述のそのような従来の処理は、画像４６を相互に整列するに十分な整列案を提供しない。
【００５５】
整列案は、一連の画像に関して対応オブジェクト対を割り当てることである。１対のオブジェクトが同一の観測物を表すように提案される（たとえば、２つの異なるＮＭＲスペクトルにおける１対のピークは、２つの異なる生体サンプルにおける同一の代謝物を表すように提案される）場合には、この対のオブジェクトは、対応するものと考えられる（したがって、整列される）。整列案は、２つの規則に従う。第一に、「対応する」割当ては、推移関係が成り立つ。オブジェクト１およびオブジェクト２が対応しており、オブジェクト１およびオブジェクト３が対応している場合には、オブジェクト２およびオブジェクト３は対応する。第二に、１つの画像４６の中では、異なるオブジェクトが異なる観測物（たとえば、異なる代謝物）を表すと考えられるので、１対のオブジェクトが同一の画像４６からの２つの異なるオブジェクトからなる場合には、それらは対応しないとみなす。
【００５６】
この整列案規則は、ある画像４６における任意のオブジェクト２００が、別の画像における２つのオブジェクトに対応する（整列される）とみなすことはできない、ということを意味する。オブジェクトが常にそのものに対応しており、さらに、オブジェクト１がオブジェクト２に対応している場合には、オブジェクト２はオブジェクト１に対応することは明白である。したがって、数学的に、この対応割当ては、等価割当てとしてみなされ得る。図３に示された残りのステップは、初回整列案を生成するための方法を記載する。図４に示されたステップは整列案を精練する方法を記載する。図７は、たとえば、図４に示された方法を用いて後で精練され得る初回整列案を作成するための別の方法を示す。いくつかの実施形態において、図３、図４および図７に示されるステップまたはそのようなステップの論理的等価物または組合せは、画像比較モジュール５２によって行われる。
【００５７】
ステップ３０６。ステップ３０６において、オブジェクトグループが構成される。オブジェクトグループは、整列案によって同一の観測物（たとえば、代謝物または他の化合物など）に割り当てられるすべてのオブジェクトの集合である。オブジェクトグループは、２つの規則を満足する。第１に２つのオブジェクトが「対応している」とみなされる場合には、それらのオブジェクトは、同一のオブジェクトグループに属する。第二に、同一のオブジェクトグループにおける任意の２つのオブジェクトは、「対応している」とみなされる。したがって、この規則および上記の整列案に関する規則によれば、１つのオブジェクトグループにおける各オブジェクトは、異なる画像からのものでなければならない。
【００５８】
ステップ３０６は、複数のオブジェクト集合の中から１つのオブジェクト集合（第１のオブジェクト集合と称する）を選択することから始まる。第１のオブジェクト集合は、複数の画像の中の１つの画像のオブジェクトを含む。複数のオブジェクト集合における任意のオブジェクト集合、即ち、複数の画像における任意の画像が選択され得る。次に、第１のオブジェクト集合における各オブジェクトに関して、オブジェクトグループが作成される。したがって、複数の画像の中の１つの画像に対応するオブジェクト集合が、５０個のオブジェクトを含む場合には、５０個のオブジェクトグループが作成される。たとえば、第１のオブジェクト集合に対応する画像が、ＮＭＲスペクトルである場合には、オブジェクト集合におけるオブジェクトは、ピークであり、オブジェクトグループは、ＮＭＲスペクトルにおける各ピークに関して作成される。第１のオブジェクト集合に対応するＮＭＲスペクトルにおいて５０個のピークがある場合には、各ピークに関して１つずつ５０のオブジェクトグループが作成される。
【００５９】
ステップ３０６の最終結果は、複数のオブジェクトグループの形成である。ステップ３０６の終わりで、複数のオブジェクト集合中で選択された１つの第１のオブジェクト集合に属する各オブジェクトに関して１つのオブジェクトグループができる。この段階で、各オブジェクトグループは、選択された第１のオブジェクト集合からのオブジェクトを正しく１つ含む。
【００６０】
ステップ３０８。次のステップにおいて、残るオブジェクト集合のそれぞれにおけるオブジェクトは、それらをオブジェクトグループに割り当てるために検査される。好ましい実施形態において、各オブジェクトグループは、同数のオブジェクトを含む。したがって、例示的目的のために、図３に示されている処理において、各オブジェクトグループが同数のオブジェクトを含むことを確実ならしめる１つの手段としてカウンタが用いられる。ステップ３０８において、各既存のオブジェクトグループは現在、１つのオブジェクトを含むため、このカウンタは、１に設定される。
【００６１】
ステップ３１０。ステップ３１０において、別のオブジェクト集合が選択される。ステップ３１０において選択されたオブジェクト集合は、検査のために既に選択されていない任意のオブジェクト集合である。最初に、ステップ３１０が実行される（すなわち、ステップ３１０の第１のインスタンスの）ときには、唯一のオブジェクト集合、ステップ３０６に記載される第１のオブジェクト集合が検査される。しかし、アルゴリズムが進み、ステップ３１０が反復されると（すなわち、ステップ３１０の次のインスタンスのときには）、ステップ３１０の処理によって事前に検査されていない任意のオブジェクト集合が、ステップ３１０のそれぞれの新しいインスタンスにおいて選択される。
【００６２】
ステップ３１２。ステップ３１２は、ステップ３２２で終わるループの始まりである。ループ３１２‐３２２は、ステップ３１０の最後のインスタンスにおいて選択されたオブジェクト集合におけるオブジェクトをすべて検査するために繰り返される。ステップ３１２において、個別のオブジェクトが、このオブジェクト集合の中で選択される。ステップ３１２が反復される（すなわち、ステップ３１２の連続インスタンス）と、ステップ３１２は、オブジェクト集合からステップ３１２の前のインスタンスにおけるそのオブジェクト集合から既に選択されていないオブジェクトを選択する。
【００６３】
ステップ３１４。ステップ３１４は、ステップ３１２の最後のインスタンスにおいて選定されたオブジェクトをどのオブジェクトグループに配置するかを判定する。これは、複数の類似性測定値を計算することによって達成される。各類似性測定値は、（ｉ）ステップ３１２の最新のインスタンスにおいて選定された個別のオブジェクトと（ｉｉ）複数のオブジェクトグループの中のある１つのオブジェクトグループのオブジェクトとの距離である。したがって、５０個のオブジェクトグループがある場合には、５０個の類似性測定値が計算されることになる。各類似性測定値は、割り当てられる（ステップ３１２の最新のインスタンスにおいて選定される）オブジェクトと複数のオブジェクトグループの中の１つのオブジェクトグループのオブジェクトとの距離である。
【００６４】
オブジェクトグループが１つのオブジェクトｐｊ→を含む場合を考える。オブジェクトグループにおけるオブジェクトｐｊ→とステップ３１２の最後のインスタンスにおいて選定された個別のオブジェクト（ｐｉ→と表す）との間の類似性測定値を計算するための１つの手法は、ｐｉ→とｐｊ→との間のユークリッド距離の二乗の負を計算することである。
【００６５】
【数１０】
2009036758.tif 000015
【００６６】
オブジェクトグループが多数のオブジェクトＰ＝｛ｐｉ→・・・ｐｊ→｝
を含む場合を考える。オブジェクトグループにおけるオブジェクトＰとステップ３１２の最新のインスタンスにおいて選定された個別のオブジェクトｐｉ→との間の類似性測定値を計算するための１つの手法は、ｐｉ→とＰとの間のユークリッド距離の二乗の負を計算することである。
【００６７】
【数１１】
2009036758.tif 000016
【００６８】
代替の実施形態において、ユークリッド距離以外の測定基準値を、ｓｉｍ（ｐｉ→，Ｐ）を計算するために用いられることができ、マンハッタン距離、チェビシェフ距離、ベクトル間の角度、相関距離、標準化ユークリッド距離、マハラノビス距離、平方ピアソンの相関係数またはミンコフスキーの距離などがある。そのような測定基準値は、たとえば、ＳＡＳ（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｃａｒｙ，Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ）またはＳ−Ｐｌｕｓ（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．Ｓｅａｔｔｌｅ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ）を用いて計算され得る。そのような基準値は、Ｄｒａｇｈｉｃｉ，２００３，Ｄａｔａ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｔｏｏｌｓ  ｆｏｒ  ＤＮＡ  Ｍｉｃｒｏａｒｒａｙｓ，Ｃｈａｐｍａｎ＆Ｈａｌｌ，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  Ｌｏｎｄｏｎ，１１章（その内容は、そのような目的のために、参照することによってその全体を本願明細書に組み込むものとする）に記載されている。
【００６９】
類似性測定値の正確な公式化は、整列される画像の特性に左右される。たとえば、画像が２次元１Ｈ‐１３Ｃ  ＮＭＲである場合を考える。そのような例において、ユークリッド距離に基づく類似性測定値は、以下のように考えられることができる。
【００７０】
【数１２】
2009036758.tif 000017
炭素の次元の尺度および陽子の次元の尺度は異なるため、距離測定にバイアスをかけないようにするために、陽子における座標（Ｈｉ−Ｈｊ）２に対して正規化定数λが乗算される。
【００７１】
ステップ３１６。ステップ３１６において、いずれのオブジェクトグループが最良の類似性測定値のスコアを達成したかについて判定がなされる。特に上述した負のユークリッド距離を用いる実施形態のようないくつかの実施形態において、最良の類似性測定値のスコアは、大半がゼロに近づくように近接する類似性測定値である。オブジェクトグループに割り当てられている個別のオブジェクトｐｉ→と最良のスコアのオブジェクトグループにおける各オブジェクトとの間の座標の差が、閾値未満であるかどうかを判定するためのチェックを行う。例えば、最良のスコアのオブジェクトグループが１つのオブジェクトｐｊ→を含む場合を考える。オブジェクトが第１の次元値Ｘおよび第２の次元値Ｙによって特徴付けられることをさらに想定する。ここで、
｜Ｘ２−Ｘ１｜＜Ｔ１および
｜Ｙ２−Ｙ１｜＜Ｔ２
であるとき、個別のオブジェクトｐｉ→と最良のスコアのオブジェクトグループにおけるオブジェクトとの間の座標差が、閾値未満であり、ここで、
Ｘ２は、個別のオブジェクトｐｉ→に関する第１の次元指標であり、
Ｘ１は、最良のスコアのオブジェクトグループにおけるオブジェクトｐｊ→に関する第１の次元指標であり、
Ｙ２は、個別のオブジェクトｐｉ→に関する第２の次元指標であり、
Ｙ１は、最良のスコアのオブジェクトグループにおけるオブジェクトｐｊ→に関する第２の次元指標であり、
Ｔ１は、第１の次元閾値限界であり、
Ｔ２は、第２の次元閾値限界である。
【００７２】
いずれの距離のテストも失敗した場合には、個別のオブジェクトｐｉ→は、最良のスコアのオブジェクトグループに加えられない。一実施例において、複数の画像が２次元１Ｈ‐１３Ｃ  ＮＭＲ画像であり、第１の次元値Ｘが炭素（Ｃ）に対応し、第２の次元値Ｙが水素（Ｈ）に対応し、｜Ｃ２−Ｃ１｜＜ＢＣおよび
｜Ｈ２−Ｈ１｜＜ＢＨ
であるとき、個別のオブジェクトｐｉ→と最良のスコアのオブジェクトグループにおけるオブジェクトｐｊ→との間の座標差が、閾値未満であり、ここで、
Ｃ２は、個別のオブジェクトｐｉ→に関する第１の次元指標であり、
Ｃ１は、最良のスコアのオブジェクトグループにおけるオブジェクトｐｊ→に関する第１の次元指標であり、
Ｈ２は、個別のオブジェクトｐｉ→に関する第２の次元指標であり、
Ｈ１は、最良のスコアのオブジェクトグループにおけるオブジェクトｐｊ→に関する第２の次元指標であり、
ＢＣは、第１の次元閾値限界であり、
ＢＨは、第２の次元閾値限界である。
【００７３】
いくつかの実施形態において、ＢＣは、１０百万分率（ＰＰＭ）以下、９ＰＰＭ以下、８ＰＰＭ以下、７ＰＰＭ以下、６ＰＰＭ以下、５ＰＰＭ以下、４ＰＰＭ以下、３ＰＰＭ以下、２ＰＰＭ以下、１ＰＰＭ以下または０．５ＰＰＭ以下である。いくつかの実施形態において、ＢＨは、１０百万分率（ＰＰＭ）以下、９ＰＰＭ以下、８ＰＰＭ以下、７ＰＰＭ以下、６ＰＰＭ以下、５ＰＰＭ以下、４ＰＰＭ以下、３ＰＰＭ以下、２ＰＰＭ以下、１ＰＰＭ以下または０．５ＰＰＭ以下である。
【００７４】
いくつかの実施形態において、複数の画像における各画像は、Ｎ次元画像であり、Ｎは、１、２、３、４、５、６、７、９、１０または１０より大きい。そのような実施形態において、
｜Ｃ１２−Ｃ１１｜＜Ｂ１
｜Ｃ２２−Ｃ２１｜＜Ｂ２
・
・
・
｜ＣＮ２−ＣＮ１｜＜ＢＮ
であるとき、個別のオブジェクトｐｉ→と最良のスコアのオブジェクトグループにおけるオブジェクトｐｊ→との間の座標差が、閾値未満であり、ここで、
Ｃｉ２は、個別のオブジェクトｐｉ→に関する第ｉ番目の次元指標であり、
Ｃｉ１は、最良のスコアのオブジェクトグループにおけるオブジェクトに関する第ｉ番目の次元指標であり
Ｂｉは、ｉ次元の閾値限界である。
これらのＮ距離テストのいずれかが失敗した場合には、個別のオブジェクトｐｉ→は、最良のスコアのオブジェクトグループに加えられない。
【００７５】
個別のオブジェクトｐｉ→の座標および最良のスコアのオブジェクトグループにおけるオブジェクトの座標が、閾値未満であるかどうかを判定するための上記で示した実施例は、オブジェクトグループが多数のオブジェクトを含む場合に対応してない。そのような場合に対応することができる２つの異なる方法がある。１つの手法において、オブジェクトグループにおけるすべてのオブジェクトの座標が共に平均化されて、オブジェクトグループにおけるすべてのオブジェクトの平均値を表すオブジェクトｐｊ→を形成することである。距離テストは次に、個別のオブジェクトｐｉ→と平均化されたオブジェクトｐｊ→との間で行われる。別の手法において、上記で与えられた別々の距離テストが、個別のオブジェクトｐｉ→と最良のスコアのオブジェクトグループにおける各オブジェクトとの間で行われる。これらの距離テストのいずれかが失敗した場合には、個別のオブジェクトｐｉ→は、最良のスコアのオブジェクトグループに加えられない。
【００７６】
ステップ３１８。個別のオブジェクトｐｉ→と最良のスコアのオブジェクトグループにおけるオブジェクトとの間の距離規則が満たされない場合には（３１６−Ｎｏ）、個別のオブジェクトｐｉ→に関する新たなオブジェクトグループが作成され、個別のオブジェクトｐｉ→がオブジェクトグループに配置される。カウンタＮが１に等しく、ループ３１２−３２２がステップ３１０の最新のインスタンスにおいて選択されたオブジェクト集合におけるオブジェクトのすべてに関して終了した場合には、任意の所与のオブジェクトグループにありうるオブジェクトの最大数は、この段階で２である。しかし、ステップ３１８がループ３１２−３２２の任意の繰返しにおいて行われ、（Ｎが１に等しい）場合には、いくつかのオブジェクトグループは、１つのオブジェクトを含むだけである。したがって、各オブジェクトグループが同数のオブジェクトを含むことを確実ならしめることを助けるために、「欠けているオブジェクト」がステップ３１８によって作成されるオブジェクトグループ５４に加えられる。たとえば、Ｎ＝１であるとき、「欠けているオブジェクト」は、ステップ３１８によって作成されるオブジェクトグループ５４に加えられ、その結果、ステップ３１８によって作成される各オブジェクトグループ５４は、２つのオブジェクト、すなわちステップ３１０の最新のインスタンスにおいて選択されたオブジェクト集合からの１つのオブジェクトと、１つの「欠けているオブジェクト」を有する。欠けているオブジェクトは、以下の特性を有するダミーオブジェクトである。
ｓｉｍ（欠けているオブジェクト，実際のオブジェクト）＝ｓｉｍ（実際のオブジェクト，欠けているオブジェクト）、
ｓｉｍ（欠けているオブジェクト，実際のオブジェクト）＝所定の欠けているペナルティ、
ｓｉｍ（実際のオブジェクト，欠けているオブジェクト）＝所定の欠けているペナルティ、
ｓｉｍ（欠けているオブジェクト，欠けているオブジェクト）＝所定の欠けているペナルティである。所定の欠けている特性の値は、アプリケーションに左右され、オブジェクトグループへの欠けているオブジェクトの導入にペナルティを課すように選択される。
【００７７】
ループ３１２−３２４が多数回反復され、Ｎがより大きいときに、より大きな数の「欠けているオブジェクト」がステップ３１８のインスタンスにおいて作成されるオブジェクトグループ５４に加えられる。たとえば、オブジェクトグループ５４がステップ３１８によって作成されるとき、Ｎが５である場合には、５つの「欠けているオブジェクト」（ダミーまたはヌルオブジェクト）がオブジェクトグループ５４に加えられ、その結果、オブジェクトグループは総数６個のオブジェクト、すなわち、ステップ３１０の最新のインスタンスにおいて選択されたオブジェクト集合からの１つのオブジェクトと５個の「欠けているオブジェクト」と、を有する。
【００７８】
ステップ３２０。個別のオブジェクトｐｉ→と最良のスコアのオブジェクトグループ５４におけるオブジェクトとの間の距離規則が満たされる場合には（３１６−Ｙｅｓ）、個別のオブジェクトｐｉ→は、オブジェクトグループ５４に配置される。しかし、任意の所与のオブジェクト集合５０からの唯一のオブジェクトが、所与のオブジェクトグループ５４の中に配置される。したがって、ステップ３１０の最新のインスタンスにおいて選択されたオブジェクト集合からの１つのオブジェクトが、既に特定のオブジェクトグループ５４に配置されていた場合には、個別のオブジェクトｐｉ→と特定のオブジェクトグループにおけるオブジェクトとの間の類似性値は無視されるか、または特定のオブジェクトグループ５４が、最良のスコアのオブジェクトグループと考えることができないことを確実ならしめるために計算されないかのいずれかである。このように、任意の所与のオブジェクト集合５０からの唯一のオブジェクトが、所与のオブジェクトグループ５４の中に配置される。
【００７９】
ステップ３２２。ステップ３２２において、ステップ３１０の最新のインスタンスにおいて選択されたオブジェクト集合５０のすべてのオブジェクトが、オブジェクトグループ５４に割り当てられたかについての判定が行われる。そうでない場合には（３２２−Ｎｏ）、処理制御は、ステップ３１２に戻り、ループ３１２−３２２が、ステップ３１０の最新のインスタンスにおいて選択されたオブジェクト集合５０における別のオブジェクトに関して反復される。ステップ３１０の最新のインスタンスにおいて選択されたオブジェクト集合５０におけるすべてのオブジェクトがオブジェクトグループ５４に割り当てられたとき（３２２−Ｙｅｓ）、制御処理は、ステップ３２４に進む。
【００８０】
ステップ３２４。選択されたオブジェクト集合５０におけるすべてのオブジェクトがオブジェクトグループに割り当てられたとき、ステップ３２４に到達する。好ましい実施形態において、本願明細書で計算された整列案は、オブジェクトグループ５４のそれぞれが同数のオブジェクトを含むことを前提としている。しかし、ループ３１２−３２２を含む上述の処理は、各オブジェクトグループ５４が必ずしも同数のオブジェクトを含むことを保障しない。たとえば、オブジェクトグループ５４は、ループ３１２−３２２の各繰返しにおいてオブジェクトによって取り込まれていないようにステップ３０６において作成され得る。したがって、ステップ３２４において、ステップ３１０の最新のインスタンスにおいて選択されたオブジェクト集合から１つのオブジェクトを割り当てられなかった各オブジェクトグループ５４は、「欠けている」オブジェクトを割り当てられる。当然のことながら、各オブジェクトグループ５４が同数のオブジェクトを有するように、「欠けている」（ダミー）オブジェクトを用いて問題を片付けることを確実ならしめるための他の方法がある。ここに記載されたカウンタを使用する方法は、最大数のオブジェクトより少ないオブジェクトグループ５４をダミーの「欠けている」オブジェクトによって埋め戻すことによって同数のオブジェクトを有する複数のオブジェクトグループ５４を作成し得る多くの方法のうちの１つを例示するためのものに過ぎない。代替の手法において、カウンタを用いて、ステップ３１８および３２４のインスタンスにおいてダミーの「欠けている」オブジェクトを加えるのではなく、オブジェクト集合５４のすべてが検査された後、そのようなダミーの「欠けている」オブジェクトを、初回整列案の作成の直前に加えることも可能である。この代替手法において、オブジェクトグループ５４は、いずれか１つのオブジェクトグループに含まれる最大数のオブジェクトを判定するために検査される。この最大数のオブジェクトを有していないオブジェクトグループ５４は、最大数のオブジェクトグループを有するまで、ダミーの「欠けている」オブジェクトを用いて埋め戻される。
【００８１】
ステップ３２６および３２８。ステップ３２６において、複数のオブジェクト集合の中の各オブジェクト集合５４が、ループ３１０−３２４によって検査されたかについての判定が行われる。そうでない場合（３２６−Ｎｏ）には、複数のオブジェクト集合５０の中の別のオブジェクト集合５０が選択され、ループ３１０−３２４が新たなオブジェクト集合に関して反復される場合には、処理制御はステップ３１０に戻る。複数のオブジェクト集合５０の中の各オブジェクト集合５４が、ループ３１０−３２４の繰返しによって検査された場合には（３２６−Ｙｅｓ）、複数のオブジェクトグループを含む初回整列案が、出力される（ステップ３２８）。いくつかの実施形態において、この出力ステップは、オブジェクトグループ５４がメモリ３６および／またはデータ記憶装置１４、またはワイドエリアネットワーク３４またはいくつかの他の形態のネットワークを通じてコンピュータ１０によってアクセス可能ないくつかの別のメモリに、一時的にではあるが保存されていることを意味するに過ぎない。いくつかの実施形態において、複数のオブジェクトグループが、ユーザインターフェイス装置、コンピュータ読み出し可能記憶媒体、メモリまたはローカルコンピュータシステムもしくはリモートコンピュータシステムに出力されるか、または、複数のオブジェクトグループが表示される。
【００８２】
いくつかの実施形態において、初回整列案は、メモリ３６に複数のオブジェクトグループ５４として保存される。いくつかの実施形態において、各オブジェクトグループ５４は、サンプルにおいて測定される１つの観測物を表し、複数の画像におけるオブジェクトとしてそれ自体を明示する。たとえば、いくつかの実施形態において、各オブジェクトグループ５４は、複数の画像が測定された一連の生体サンプルのいくつかまたはすべてに存在する代謝物を表す。図２に目を向けると、一実施形態に応じて、オブジェクトグループ５４に関するさらなる詳細が示されている。図３に示される処理が終了すると、例示的なオブジェクトグループ５４は、複数のオブジェクト２００を含む。オブジェクトグループ５４における各オブジェクト２００は、異なるオブジェクト集合５０により、したがって、複数の画像における異なる画像４６による。オブジェクトグループ５４における各オブジェクト２００は、同一の観測物を表すものとする。たとえば、オブジェクト２００‐１は、第１の画像４６における特定の代謝物の測定値を表すピークであり、オブジェクト２００‐２〜２００‐Ｚはそれぞれ、他の画像４６における同一の代謝物の測定値を表すピークであるべきである。
【００８３】
図２に示されているように、いくつかの実施形態において、オブジェクトグループ５４は、たとえば、オブジェクト２００が見つかったソース画像４６、中心の座標２０４、有効中心またはソース画像におけるオブジェクトの最大部分、画像におけるオプションのオブジェクト強度２０６、画像におけるオブジェクト形状２０８の定量化を提供する１つまたは複数の特性をはじめとするオブジェクトグループにおける各オブジェクト２００についての特定の情報を保存する。
【００８４】
図３に示される処理は、複数のオブジェクトグループ５４を含む初回整列案を生成する。図２に示されているように、図２に示される処理が終わると、オブジェクトグループ５４のそれぞれは、異なる画像４６からの複数のオブジェクト２００を含む。所与のオブジェクトグループ５４におけるそれぞれのそのようなオブジェクト２００は、測定されたデータにおける同一の観測物を表すはずである。オブジェクトグループ５４におけるオブジェクト２００が、測定されたデータにおける同一の観測物を表す場合には、オブジェクト２００は、相互に「対応する」と呼ぶ。特定のオブジェクトグループ５４における第１のオブジェクト２００が、当該特定のオブジェクトグループにおける第２のオブジェクトと同一の観測物（たとえば、代謝物）を表さない場合には、第１のオブジェクトおよび第２のオブジェクトは、相互に対応しておらず、この２つのオブジェクトの一方は、オブジェクトグループ５４から除去されなければならない。
【００８５】
画像がサンプルにおける代謝物のＮＭＲ測定値を表す場合には、整列案において所与のオブジェクトグループ５４における各オブジェクト２００は、同一の代謝物によって生成されるＮＭＲスペクトルピークとすることができる。このＮＭＲスペクトルピークは、所与の代謝物が見られる生体サンプルの各画像に存在することができる。
【００８６】
図７を参照すると、初回整列案を生成するための代替の方法が提供される。ステップ７０２および７０４はそれぞれ、図３の３０２および３０４と同様の態様で行われる。ステップ７０６において、オブジェクト集合５０のそれぞれにおけるオブジェクトのそれぞれは、未処理としてマーキングされる。
【００８７】
ステップ７０８。ステップ７０８において、複数のオブジェクトグループの中から第１のオブジェクト集合５０が選択され、第１のオブジェクト集合５０における各個別のオブジェクトに関して、個別のオブジェクトを含むオブジェクトグループ５４が構成され、結果として複数のオブジェクトグループ５４を構成する。たとえば、１００個のオブジェクト集合５０がある場合を考える。第１のオブジェクト集合５０は、１００個のオブジェクト集合５０の中から選択される。第１のオブジェクト集合５０は、５０個のオブジェクトを含むと仮定する。第１のオブジェクト集合５０の中の５０個のオブジェクトの中の各個別のオブジェクトに対して、１つのオブジェクトグループ５４が、当該個別のオブジェクトを含むように作成される。
【００８８】
ステップ７１０。ステップ７１０において、複数のオブジェクトグループ５４の中から対象のオブジェクトグループ５４が、選択される。第１のオブジェクト集合５０が５０個のオブジェクトを含む上記の実施例において、ステップ７１０は、ステップ７０８において作成された５０個のオブジェクトグループ５４の１つを選択することを意味する。
【００８９】
ステップ７１２。ステップ７１２において、ステップ７０４において識別された複数のオブジェクト集合５０の中から対象のオブジェクト集合５０が、選択される。
【００９０】
ステップ７１４。ステップ７１４において、ステップ７１０の最新のインスタンスにおいて選択された対象のオブジェクトグループ５４に対して最良の類似性スコアを有するステップ７１２の最新のインスタンスにおいて選択された対象のオブジェクト集合５０における未処理のオブジェクトが、選択される。所与の対象のオブジェクトグループ５４に関するループ７１４−７２２の１回目の繰返しにおいて、対象のオブジェクトグループ５４は、第１のオブジェクト集合５０からのオブジェクトを含むだけである。したがって、所与の対象のオブジェクトグループ５４に関するステップ７１４の第１のインスタンスにおいて、ステップ７１４は、対象のオブジェクトグループ５４における１つのオブジェクトと、対象のオブジェクト集合５０における各未処理のオブジェクトとの間の類似性を判定することを含む。しかし、ステップ７１４は、複数の対象のオブジェクト集合５０の中の各対象のオブジェクト集合５０に関して反復される。現在、ｎ−１個のオブジェクト集合５０がループ７１４−７２２によって処理されたと仮定し、したがって、対象のオブジェクトグループ５４は、ｎ−１個のオブジェクト、すなわち実際のオブジェクトまたは「欠けている」オブジェクトのいずれかを有する。Ｐ＝｛ｐ1→，ｐ2→，…，ｐn-1→｝
そのとき、ｎ番目のオブジェクト集合５０が、ステップ７１２において選択され、まだ未処理で、対象のオブジェクトグループＰに対する最大（最良）の類似性を有するこのｎ番目のオブジェクト集合５０におけるオブジェクトｐｎが、識別される。ｎ番目のオブジェクト集合５０における任意のオブジェクトｐｎに関して、
【００９１】
【数１３】
2009036758.tif 000018
であり、ここで、ｐｉ→は、集合Ｐ＝｛ｐ1→，ｐ2→，…，ｐn-1→｝の中のオブジェクトである。
【００９２】
ステップ７１６−７２０。ステップ７１６において、ステップ７１４において識別された対象のオブジェクトグループＰに対する最良の類似性スコアを有する対象のオブジェクト集合５０における未処理のオブジェクトｐｎが、互換性があるかどうかについて判定が行われる。例えば、対象のオブジェクトグループが１つのオブジェクトｐｊ→を含む場合を考える。さらに、ｐｊ→が第１の次元値Ｘおよび第２の次元値Ｙによって特徴付けられると仮定する。ここで、
｜Ｘ２−Ｘ１｜＜Ｔ１および
｜Ｙ２−Ｙ１｜＜Ｔ２
であるとき、ステップ７１４において識別された未処理のオブジェクトと対象のオブジェクトグループとの間の座標差は、閾値未満であり、ここで、
Ｘ２は、未処理のオブジェクトｐｉ→に関する第１の次元指標であり、
Ｘ１は、対象のオブジェクトグループにおけるオブジェクトｐｊ→に関する第１の次元指標であり、
Ｙ２は、未処理のオブジェクトｐｉ→に関する第２の次元指標であり、
Ｙ１は、対象のオブジェクトグループにおけるオブジェクトｐｊ→に関する第２の次元指標であり、
Ｔ１は、第１の次元閾値限界であり、
Ｔ２は、第２の次元閾値限界である。
【００９３】
いずれかの距離テストが失敗した場合（７１６−Ｎｏ）には、未処理のオブジェクトｐｉ→が、対象のオブジェクトグループ５４に加えられるのではなく、「欠けているピーク」が対象のオブジェクトグループ５４に加えられる（ステップ７１８）。両方の距離テストが満たされる場合（７１６−Ｙｅｓ）には、未処理のオブジェクトｐｉ→は対象のオブジェクトグループ５４に加えられ（ステップ７２０）、未処理のオブジェクトｐｉ→は処理済みとしてマーキングされる。
【００９４】
一実施例において、複数の画像が２次元１Ｈ‐１３Ｃ  ＮＭＲ画像であり、第１の次元値Ｘが炭素（Ｃ）に対応し、第２の次元値Ｙが水素（Ｈ）に対応し、
｜Ｃ２−Ｃ１｜＜ＢＣおよび
｜Ｈ２−Ｈ１｜＜ＢＨ
であるとき、ステップ７１４において識別された未処理のオブジェクトｐｉ→と対象のオブジェクトグループｐｊ→との間の座標差が、閾値未満であり、ここで、
Ｃ２は、未処理のオブジェクトｐｉ→に関する第１の次元指標であり、
Ｃ１は、対象のオブジェクトグループにおけるオブジェクトｐｊ→に関する第１の次元指標であり、
Ｈ２は、未処理のオブジェクトｐｉ→に関する第２の次元指標であり、
Ｈ１は、対象のオブジェクトグループにおけるオブジェクトｐｊ→に関する第２の次元指標であり、
ＢＣは、第１の次元閾値限界であり、
ＢＨは、第２の次元閾値限界である。
【００９５】
いくつかの実施形態において、ＢＣは、１０百万分率（ＰＰＭ）以下、９ＰＰＭ以下、８ＰＰＭ以下、７ＰＰＭ以下、６ＰＰＭ以下、５ＰＰＭ以下、４ＰＰＭ以下、３ＰＰＭ以下、２ＰＰＭ以下、１ＰＰＭ以下または０．５ＰＰＭ以下である。いくつかの実施形態において、ＢＨは、１０百万分率（ＰＰＭ）以下、９ＰＰＭ以下、８ＰＰＭ以下、７ＰＰＭ以下、６ＰＰＭ以下、５ＰＰＭ以下、４ＰＰＭ以下、３ＰＰＭ以下、２ＰＰＭ以下、１ＰＰＭ以下または０．５ＰＰＭ以下である。
【００９６】
ステップ７１４において識別された未処理のオブジェクトｐｉ→の座標および対象のオブジェクトグループ５４におけるオブジェクトの座標が、閾値未満であるかどうかを判定するための上記で示した実施例は、対象のオブジェクトグループ５４が多数のオブジェクトを含む場合に対応してない。ループ７１２−７２２が反復されるごとに、未処理のオブジェクトまたは「欠けている」オブジェクトが、対象のオブジェクトグループ５４に加えられるため、ループ７１２−７２２が多数のオブジェクト集合５０に関して反復された後には、対象のオブジェクトグループ５４は、多数のオブジェクトを含む。そのような場合に対応することができる少なくとも２つの異なる方法がある。１つの手法において、対象のオブジェクトグループ５４におけるすべてのオブジェクトの座標が共に平均化されて、オブジェクトグループ５４におけるすべてのオブジェクトの平均値を表すオブジェクトｐｊ→を形成することである。距離試験は次に、対象のオブジェクト集合５０における個別のオブジェクトｐｉ→と平均化されたオブジェクトｐｊ→との間で行われる。別の手法において、上記で与えられた別々の距離テストが、対象のオブジェクト集合５０の中の個別のオブジェクトｐｉ→と対象のオブジェクトグループ５４における各オブジェクトとの間で行われる。いくつかの実施形態において、これらの距離テストのいずれかが失敗した場合には、未処理のオブジェクトｐｉ→は、対象のオブジェクトグループに加えられない（７１６−Ｎｏ）。
【００９７】
ステップ７２２。ステップ７２２において、ステップ７１０の最新のインスタンスにおいて選択されたオブジェクトグループ５４に割り当てられるべきオブジェクトに関して、複数のオブジェクト集合５０におけるすべてのオブジェクト集合５０が検査されたかについての判定が行われる。そうである場合には（７２２−Ｙｅｓ）、処理制御は、ステップ７２４に進む。そうでない場合には（７２２−Ｎｏ）、別の対象のオブジェクト集合５０が選択されるステップ７１２に戻り、ループ７１２−７２２が、反復される。
【００９８】
ステップ７２４。ステップ７２４において、複数のオブジェクトグループ５４におけるすべてのオブジェクトグループ５４が、上記で識別された処理（ループ７１２−７２２）によって検査されたかについての判定が行われる。そうでない場合には（７２４−Ｎｏ）、複数のオブジェクトグループ５４における別の対象のオブジェクトグループ５４が選択され、ループ７１２−７２２が、対象のオブジェクトグループ５４に関して反復される場合には、処理はステップ７１０に戻る。複数のオブジェクトグループ５４における各オブジェクトグループ５４が、ループ７１２−７２２の繰返しによって検査された（７２４−Ｙｅｓ）場合には、制御は、ステップ７２６に進む。
【００９９】
ステップ７２６。ステップ７２６において、すべてのオブジェクト集合におけるすべてのオブジェクトが処理済みであるとマーキングされたかについての判定がなされる。そうでない場合（７２６−Ｎｏ）には、制御は、ステップ７２８に進み、そうである場合（７２６−Ｙｅｓ）の場合には、制御は、ステップ７３０に進む。
【０１００】
ステップ７２８。ステップ７２８において、オブジェクトグループ５４が、複数のオブジェクト集合の中のオブジェクト集合の１つの中の、未処理のオブジェクトに関する複数のオブジェクトグループに加えられ、未処理のオブジェクトが、新たに作成されたオブジェクトグループに配置され、処理済みとマーキングされる。新たに作成されたオブジェクトグループは、対象のオブジェクトグループとして指定され、制御は、ステップ７１２に進み、その結果、対象のオブジェクトグループは、その未処理のオブジェクトの源であったオブジェクト集合以外のオブジェクト集合から対応するオブジェクトを取り込まれるようにすることができる。
【０１０１】
ステップ７３０。ステップ７３０において、複数のオブジェクトグループ５４を含む初回整列案が、出力される。いくつかの実施形態において、この出力ステップは、オブジェクトグループ５４がメモリ３６および／またはデータ記憶装置１４、またはワイドエリアネットワーク３４またはいくつかの他の形態のネットワークを通じてコンピュータ１０によってアクセス可能ないくつかの別のメモリに、一時的にではあるが保存されていることを意味するに過ぎない。いくつかの実施形態において、この出力ステップは、オブジェクトグループ５４が図４に開示されるようなステップを行うオブジェクトグループ最適化系に送られることを意味するに過ぎない。いくつかの実施形態において、複数のオブジェクトグループ５４が、ユーザインターフェイス装置、コンピュータ読み出し可能記憶媒体、メモリまたはローカルコンピュータシステムもしくはリモートコンピュータシステムに出力されるか、または、複数のオブジェクトグループ５４が表示される。
【０１０２】
図３および図７は、初回整列案の生成のための２つの方法の概要を説明する。当業者であれば、初回整列案の生成に関して等価な方法およびそのようなすべての方法が開示の範囲内にあることは理解されよう。たとえば、図７を参照すると、ステップ７０８において、この方法におけるこの段階で複数のオブジェクトグループを構成する必要はない。正確に言えば、一旦、第１のオブジェクト集合が選択されると、ループ７１２−７２２は、第１のオブジェクト集合における各個別のオブジェクトに関して反復されることができ、個別のオブジェクトに関するループ７１２−７２２の１回目の反復中に、第１のオブジェクト集合中の個別のオブジェクトに関してオブジェクトグループが構成されることが可能である。複数のオブジェクトグループは、第１のオブジェクト集合における各オブジェクトに関して、ループ７１０−７２２の繰返しによって構成される。次に、新たなオブジェクトグループが、未処理とマーキングされた状態にある任意のオブジェクト集合内のオブジェクトに関して作成されることが可能であり、ループ７１２−７２２が新たなオブジェクトグループに関して反復される。未処理のオブジェクトに関して新たなオブジェクトグループを作成し、ループ７１２−７２２のステップを反復する処理は、次に、複数のオブジェクト集合の中のすべてのオブジェクト集合に残っている未処理のオブジェクトがなくなるまで続く。
【０１０３】
初回整列案を精練するための方法は、初回整列案が、少なくとも１つのオブジェクトグループにおけるオブジェクトのいくつかが相互に対応していない少なくとも１つのオブジェクトグループを含む状況に関して提供される。そのような整列案を精練するための例示的な手法が、図４に示されている。図４に示されたステップにおいて、整列案は、複数のオブジェクトグループ５４として保存される。
【０１０４】
ステップ４０２。ステップ４０２において、整列案からオブジェクトグループ５４の部分的組合せ（複数のオブジェクトグループ）が、選択される。いくつかの実施形態において、整列案から３つのオブジェクトグループが、選択される。いくつかの実施形態において、４つのオブジェクトグループ、５つのオブジェクトグループ、６つのオブジェクトグループ、７つのオブジェクトグループ、８つのオブジェクトグループ、９つのオブジェクトグループまたは１０のオブジェクトグループが、整列案から選択される。実際には、任意の数のオブジェクトグループが、ステップ４０２において、（ステップ３２８において出力される）完全な整列案そのものにおけるオブジェクトグループ５４の数まで選択され得る。オブジェクトグループの選択された部分的組合せにおけるオブジェクト２００の割り当てと、異なるオブジェクトグループ５４に対するオブジェクト２００の可能な再割当てとの照合は、以下にさらに詳細に記載するように、ループ４０４−４１２におけるステップによって行われる。
【０１０５】
ステップ４０４。ステップ４０４において、複数のオブジェクト集合の中の１つのオブジェクト集合５０が、選択される。一般的な実施形態において、複数のオブジェクト集合におけるオブジェクト集合５０のすべてがステップ４０４の以前のインスタンスにおいて選択されるまで、所与のオブジェクト集合５０は、ステップ４０４のインスタンスにおいて２度は選択されない。たとえば、いくつかの実施形態において、オブジェクト集合５０−１がステップ４０４の以前のインスタンスで一度既に選定され、別のオブジェクト集合５０−Ｎがステップ４０４の以前のインスタンスで選定されたことがなかった場合は、オブジェクト集合５０−１は、ステップ４０４において選択可能ではない。いくつかの実施形態において、選択されたオブジェクト集合が、ステップ４０４の最新のインスタンスにおいて選択されたオブジェクト集合とは異なる場合は、複数のオブジェクト集合におけるオブジェクト集合５０は、同一のオブジェクト集合５０が既にステップ４０４のインスタンスによって選択されたかどうかに関して気にすることなく、ランダムまたは擬似ランダムに選定される。たとえば、この特定の実施形態において、オブジェクト集合５０−１がステップ４０４のｉ−１番目の繰返しにおいて選択された場合は、ステップ４０４のｉ番目の繰返しで、オブジェクト集合５０−１はステップ４０４において選択されることはできない。しかし、オブジェクト集合５０−１は、ステップ４０４のｉ＋１番目の繰返しにおいて選択されることは可能である。
【０１０６】
ステップ４０６。ステップ４０６において、ステップ４０２の最新のインスタンスにおいて定義されたオブジェクトグループの部分的組合せに存在するステップ４０４において指定されたオブジェクト集合５０からのオブジェクト２００の部分的組合せが、識別される。たとえば、ステップ４０２の最前のインスタンスにおいて選択された複数のオブジェクトグループから選択されたオブジェクトグループ５４の部分的組合せがオブジェクトグループＡ、ＢおよびＣである場合を考える。さらに、ステップ４０４の最前のインスタンスにおいて選択されたオブジェクト集合が、オブジェクト集合５０−１であると仮定する。そのとき、この実施例によれば、ステップ４０６においてオブジェクト集合５０−１から選択されたオブジェクトの部分的組合せは、整列案におけるオブジェクトグループＡ、ＢおよびＣに割り当てられたオブジェクト集合５０−１内のオブジェクトである。図５に示されているように、初回整列案において、オブジェクトＸはオブジェクトグループＡにあり、オブジェクトＹはオブジェクトグループＢにあり、オブジェクトＺはオブジェクトグループＣにある。当然のことながら、オブジェクトグループＡ、Ｂ及びＣは、他の画像のオブジェクト集合からの更なるオブジェクトを有するが、ステップ４０４の最新のインスタンスにおいて選択されたオブジェクト集合のみが、ステップ４０６における代替の整列案を形成するために用いられてもよい。したがって、ステップ４０６の結果としてオブジェクトグループのＮ個の数が、選択され、Ｎ個のオブジェクトグループのそれぞれに関して１つずつＮ個のオブジェクトが選択される。図５は、ステップ３２８の初回整列案におけるオブジェクトグループ（グループＡ、ＢおよびＣ）の部分的組合せだけを列挙してあり、ステップ３２８の初回整列案が、一般的には図５に列挙されたオブジェクトグループの部分的組合せよりはるかに多くのオブジェクトグループ（たとえば、５０以上）を有することは理解されよう。
【０１０７】
ステップ４０８。ステップ４０２において、複数のオブジェクトグループにおけるオブジェクトグループ５４の部分的組合せ（たとえば、オブジェクトグループＡ、ＢおよびＣ）が、選択される。ステップ４０４において、複数のオブジェクト集合の中の１つのオブジェクト集合５０が、選択される。ステップ４０６において、ステップ４０２において選択されたオブジェクトグループ５４の部分的組合せ（たとえば、オブジェクＸ、ＹおよびＺ）に割り当てられるステップ４０４において選択されたオブジェクト集合からのオブジェクト２００の部分的組合せが、選択される。ステップ４０８において、ステップ４０６からの選択されたオブジェクトの部分的組合せとステップ４０２からの選択されたオブジェクトグループの部分的組合せのそれぞれの可能なオブジェクトとオブジェクトグループの組合せに関して、類似性スコアが計算される。
【０１０８】
図５に示されているように、３つのオブジェクトおよび３つのオブジェクトグループの場合には、合わせて６つの異なるオブジェクトとオブジェクトグループの組合せ、すなわち、元の案と５つの代替の整列案がある。これらの代替の整列案のそれぞれに関して、類似性スコアが計算される。いくつかの実施形態において、類似性スコアは、以下のように計算される。
【０１０９】
【数１４】
2009036758.tif 000019
【０１１０】
図５に示されているように、考えられる各オブジェクトグループ５４は、多数のオブジェクト２００を有する。ステップ４０６において、特定のオブジェクト集合５０におけるそのようなオブジェクト２００は、代替の整列案を作成するために、すべての可能なオブジェクトとオブジェクトグループの組合せへの置換のために識別される。ステップ４０６において識別されなかったオブジェクト２００は、これらの代替の整列案のそれぞれにおいて一定に保持される。たとえば、図５を参照すると、オブジェクトＨ、ＪおよびＫが、ステップ４０４の最新のインスタンスにおいて識別されたオブジェクト集合からのものではないために、ステップ４０６において識別されなかったのに対して、オブジェクトＸ、ＹおよびＺは、ステップ４０６において選択され、すべての可能な代替の整列案に置き換えられる。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、
【数１５】
2009036758.tif 000020
【０１１２】
この目的関数は、本質的に、すべてのオブジェクトグループに関するオブジェクト対の間の類似性測定値の総和である。ここで、ｐｉ→およびｐｊ→はそれぞれ、ｉ番目のオブジェクトおよびｊ番目のオブジェクトであり、ｓｉｍ（ｐｉ→，ｐｊ→）は、ｐｉ→とｐｊ→との間の類似性測定値である。たとえば、そのような実施形態において、図５に記載された初回整列案に関する類似性スコアは、
【０１１３】
【数１６】
2009036758.tif 000021
である。
【０１１４】
さらに、そのような実施形態において、図５に記載された代替の整列案１に関する類似性測定値は、
【数１７】
2009036758.tif 000022
である。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、複数の画像４６は、１Ｈ‐１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルであり、整列案におけるオブジェクトグループ５４のオブジェクトｐｉ→、ｐｊ→の所与の対に関するｓｉｍ（ｐｉ→，ｐｊ→）は、以下の式を用いて計算される。
【０１１６】
【数１８】
2009036758.tif 000023
ここで、
Ｃｉは、１３Ｃ次元におけるオブジェクトｐｉ→の座標であり、
Ｃｊは、１３Ｃ次元におけるオブジェクトｐｊ→の座標であり、
Ｈｉは、１Ｈ次元におけるオブジェクトｐｉ→の座標であり、
Ｈｊは、１Ｈ次元におけるオブジェクトｐｊ→の座標であり、
λは、正規化定数である。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、λは、炭素次元および陽子次元に関する上限と最初に考えることによって判定される。たとえば、炭素次元および陽子次元に関する上限は、２次元ＮＭＲスペクトルにおいて相互に隣接する２つの既知の代謝物を表す２つの基準オブジェクトグループを手動で整列することによって、推定され得る。仮定は、１つのタグにおけるオブジェクトに関する炭素次元の座標が、一様分布［Ｃｔｒｕｅ−ＲＣ，Ｃｔｒｕｅ＋ＲＣ］から独立に引き出され、ここで、Ｃｔｒｕｅは、対応する代謝物に関する炭素次元における実際の座標であり、ＲＣは、オブジェクトが炭素次元においてシフトすることができる最大範囲であり、基準データからバイアスを加味せずに推定され得る。炭素次元における上限ＢＣが次に、２ＲＣとして定義される。陽子次元に関する上限ＢＨは、同様の方法で計算され得る。正規化定数λは次に、｛ＢＣ／ＢＨ｝２として推定される。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、複数の画像４６は、２次元スペクトルであり、
整列案におけるオブジェクトグループ５４の所与のオブジェクトｐｉ→、ｐｊ→の対に関するｓｉｍ（ｐｉ→，ｐｊ→）は、以下の式を用いて計算される。
【０１１９】
【数１９】
2009036758.tif 000024
ここで、
Ｘｉは、Ｘ次元におけるオブジェクトｐｉ→の座標であり、
Ｘｊは、Ｘ次元におけるオブジェクトｐｊ→の座標であり、
Ｙｉは、Ｙ次元におけるオブジェクトｐｉ→の座標であり、
Ｙｊは、Ｙ次元におけるオブジェクトｐｊ→の座標であり、
λは、正規化定数である。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、λは、Ｘ次元とＹ次元とのバランスをとるための任意の適切な方法を用いて判定される。複数の画像４６が３次元スペクトル、４次元スペクトルおよびさらに高次のスペクトルを含むときには、類似の距離基準値が用いられることができ、その場合、追加の項が、追加の次元を扱うために距離測定値（または類似性を計算するために用いられる測定基準値の他の形態）に追加されることは理解されよう。さらに、他の類似性測定値が、ステップ４０８において類似性を計算するために用いられることができ、マンハッタン距離、チェビシェフ距離、ベクトル間の角度、相関距離、標準化ユークリッド距離、マハラノビス距離、平方ピアソンの相関係数またはミンコフスキーの距離などがある。そのような測定基準値は、たとえば、ＳＡＳ（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｃａｒｙ，Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ）またはＳ−Ｐｌｕｓ（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｅａｔｔｌｅ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ）を用いて計算され得る。そのような測定基準値は、Ｄｒａｇｈｉｃｉ，２００３，Ｄａｔａ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｔｏｏｌｓ  ｆｏｒ  ＤＮＡ  Ｍｉｃｒｏａｒｒａｙｓ，Ｃｈａｐｍａｎ＆Ｈａｌｌ，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  Ｌｏｎｄｏｎ，１１章（その内容は、そのような目的のために、参照することにより、その全体を本願明細書に組み込むものとする）に記載されている。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、複数の画像４６は、２次元画像スペクトルであり、整列案におけるオブジェクトグループ５４の所与のオブジェクトｐｉ→、ｐｊ→の対に関するＳｉｍ（ｐｉ→，ｐｊ→）は、以下の式を用いて計算される。
【０１２２】
【数２０】
2009036758.tif 000025
ここで、
【０１２３】
【数２１】
2009036758.tif 000026
であり、
Ｘｉは、Ｘ次元におけるオブジェクトｐｉ→の座標であり、
Ｘｊは、Ｘ次元におけるオブジェクトｐｊ→の座標であり、
Ｙｉは、Ｙ次元におけるオブジェクトｐｉ→の座標であり、
Ｙｊは、Ｙ次元におけるオブジェクトｐｊ→の座標であり、
λは、正規化定数である。
そのような実施形態において、λは、Ｘ次元とＹ次元とのバランスをとるための任意の適切な方法を用いて判定される。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、複数の画像４６は、２次元画像（たとえばスペクトル）であり、整列案におけるオブジェクトグループ５４の所与のオブジェクトｐｉ→、ｐｊ→の対に関するＳｉｍ（ｐｉ→，ｐｊ→）は、以下の式を用いて計算される。
【０１２５】
【数２２】
2009036758.tif 000027
ここで、
【０１２６】
【数２３】
2009036758.tif 000028
であり、
Ｘｉは、Ｘ次元におけるオブジェクトｐｉ→の座標であり、
Ｘｊは、Ｘ次元におけるオブジェクトｐｊ→の座標であり、
Ｙｉは、Ｙ次元におけるオブジェクトｐｉ→の座標であり、
Ｙｊは、Ｙ次元におけるオブジェクトｐｊ→の座標であり、
λは、正規化定数であり、
correlationｉｊは、オブジェクトｐｉ→の定義された近傍とオブジェクトｐｊ→の定義された近傍との間の相関であり、
γは相関の項correlationｉｊ用の重み付けであり、
Ｉｉは、オブジェクトｐｉ→の対数強度であり、
Ｉｊは、オブジェクトｐｊ→の対数強度であり、
ηは、（Ｉｉ−Ｉｊ）２である。
【０１２７】
そのような実施形態は、複製画像が利用可能であるときに特に有用である。複製画像は、実験条件の全く同一の集合下で取得された画像である。いくつかの実施形態において、そのような複製画像は、共に平均化されて、それぞれが２つ以上の複製画像を表す複数の画像を形成する。たとえば、４つの画像Ａ、Ｂ、ＣおよびＤがあり、ＡがＢの複製であり、ＣがＤの複製である場合を考える。この場合には、ＡおよびＢは、共に平均化されて、画像ＡＢを形成し、ＣおよびＤは、共に平均化されて、画像ＣＤを形成してもよい。画像ＡＢおよびＣＤは次に、図３および図４に記載され、上述した方法を用いて整列される。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、その原画像における各オブジェクトの周囲の隣接領域が、定義される。図２を参照すると、これらの隣接領域は、オブジェクトグループ５４における各オブジェクト２００に関する１つまたは複数のオプションのオブジェクト形状２０８として保存される。次に、ピークの対の間の形状類似性を測定するために隣接相関が用いられる。尚、correlationｉｊは、ｐｉ→の定義された近傍とオブジェクトｐｊ→の定義された近傍との間の相関である。いくつかの実施形態において、correlationｉｊは、ｐｉ→の定義された近傍とオブジェクトｐｊ→の定義された近傍との間のピアソンの相関係数である。ｐｉ→およびｐｊ→の対数強度ＩｉおよびＩｊはそれぞれ、従来の方法を用いて判定され得る。一般に、オブジェクト２００が画像４６におけるピークである場合には、そのような方法は、ピークによって包囲される面積または体積を写像する。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、γは、位置の差と形状の差とのバランスをとるためにユーザによって判定される。いくつかの実施形態において、相関平均に対する平方距離平均の比が、γに関する推定値として使用され、相関の項の大きさおよび平方距離の項の大きさを比較可能にする。２つの平均は、任意の対のオブジェクトが異なる画像から得られ、両次元における位置の差が所定の上限以内となるような、多数（たとえば、１０，０００）のオブジェクト対をランダムに選定することによって計算される。いくつかの実施形態において、ηは、整列された複製画像（たとえば、上記の例における画像ＡＢおよびＣＤ）におけるすべてのオブジェクトの位置シフトの標準偏差と対数強度の標準偏差の比として定義され、それ以外ではηは０である。
【０１３０】
ステップ４１０。ステップ４１０において、選択されたオブジェクトの部分的組合せは、最良のスコアを達成するオブジェクトとオブジェクトグループの組合せの整列案に基づいて、選択されたオブジェクトグループの部分的組合せにおけるオブジェクトグループに対して再割当てされる。たとえば、図５を参照すると、整列案２が最良のスコアを達成する場合には、オブジェクトＸが、オブジェクトグループＢに再割当てされ、オブジェクトＹが、オブジェクトグループＡに再割当てされる。引き続き図５を参照すると、他方では、初回の整列案が最良のスコアを達成する場合には、オブジェクトＸは依然としてオブジェクトグループＡにあり、オブジェクトＹは依然としてオブジェクトグループＢにある。
【０１３１】
ステップ４１２。ステップ４１２において、ステップ４０２の最新のインスタンスにおいて識別されたオブジェクトグループの部分的組合せが、各オブジェクト集合（複数のオブジェクト集合）に対して完全な整列案で評価されたかどうかについての判定が行われる。たとえば、図５を参照すると、条件（４１２−Ｙｅｓ）は、画像１に対応するオブジェクト集合に関するステップ４０４のインスタンスがあり、画像２に対応するオブジェクト集合に関するステップ４０４の別のインスタンスがあるまで、達成されない。ステップ４０２の最後のインスタンスにおいて識別されたオブジェクトグループの部分的組合せが、完全な整列案における各オブジェクト集合に対して評価されなかった場合には（４１２−Ｎｏ）、制御は、複数のオブジェクト集合における別のオブジェクト集合が選択されるステップ４０４に進む。たとえば、図５を参照すると、ステップ４０４のある繰返し（インスタンス）において、画像１に対応するオブジェクト集合が選択されてもよいのに対し、ステップ４０４の別の繰返しにおいて、画像２に対応するオブジェクト集合が選択されてもよい。すべてのオブジェクト集合が、ステップ４０２において選択されたオブジェクトグループの所与の部分的組合せに関してステップ４０４のインスタンスにおいて選択された場合には（４１２−Ｙｅｓ）、処理は、ステップ４１４に進む。
【０１３２】
ステップ４１４。ステップ４１４において、ループ４０４−４１４中に、任意のオブジェクトが異なるオブジェクトグループに対して再割当てされたかに関しての判定が行われる。そうである場合には（４１４−Ｙｅｓ）、オブジェクト集合は、ループ４０４−４１２によって再検査される。たとえば、図５を参照すると、代替の整列案１が画像１に関して許容されたと仮定する。次に、判定４１４に達すると、画像１に関するオブジェクト集合および画像２に関するオブジェクト集合が、ステップ４０４の連続インスタンスにおいて再び検査される。このパターンは、ステップ４０２において選択されたオブジェクトグループの所与の部分的組合せに関して、代替の整列案が、画像１に関するオブジェクト集合または画像２に関するオブジェクト集合に対して許容されなくなるまで続く。ループ４０４−４１４のインスタンス中に、オブジェクトが異なるオブジェクトグループに再割当てされなくなると（４１４−Ｎｏ）、処理制御は、ステップ４１６に進む。
【０１３３】
ステップ４１６。ステップ４１６において、完全な整列案に関する目的関数が改善されたかに関する判定が行われる。完全な整列案に関する目的関数は、以下のように与えられる。
【０１３４】
【数２４】
2009036758.tif 000029
ここで、
【０１３５】
【数２５】
2009036758.tif 000030
は、上述の方法のいずれかを用いて計算される。目的関数が、ループ４０２−４１６の最新のＮ回目の繰返しにおいて改善された（種々の実施形態において、Ｎは１、２、３、４、５、６またはそれ以上である）（４１６−Ｙｅｓ）場合には、処理制御は、複数のオブジェクトグループからのオブジェクトグループの新たな部分的組合せが選択されるステップ４０２に戻る。目的関数が、ループ４０２−４１６の最新のＮ回目の繰返しにおいて改善されなかった場合（４１６−Ｎｏ）には、最後の形態におけるオブジェクトグループが、最終整列案として出力される。いくつかの実施形態において、最終整列案の出力は、最終整列案を含むオブジェクトグループ５４がメモリ３６および／またはデータ記憶装置１４、またはワイドエリアネットワーク３４またはいくつかの他の形態のネットワークを通じてコンピュータ１０によってアクセス可能ないくつかの別のメモリに、一時的にではあるが保存されていることを意味する。いくつかの実施形態において、最終整列案を含むオブジェクトグループが、ユーザインターフェイス装置、コンピュータ読み出し可能記憶媒体、メモリまたはローカルコンピュータシステムもしくはリモートコンピュータシステムに出力されるか、または、複数のオブジェクトグループが表示される。
【０１３６】
図４において概要を記載した処理は、欲張り探索アルゴリズムの一例である。代替の実施形態において、探索アルゴリズムのさまざまな変形によっても成される。例えば、一実施形態において、ステップ４１６は、Ｎが一定に保持（たとえば、Ｎ＝３）され、Ｎ＜Ｍである場合に、完全な整列案における複数のオブジェクトグループＭからのＮ個のオブジェクトグループのそれぞれの可能な部分的組合せが、選択されるまで、ループは、ステップ４０２に戻ってループし続ける。したがって、たとえば、いくつかの実施形態において、完全な整列案において１０個のオブジェクトグループ５４があり、１０個のオブジェクトグループ５４の３個のオブジェクトグループ５４の各部分的組合せが、完全に選択されるまで、ステップ４１６は、ステップ４０２に戻る。いくつかの実施形態において、ステップ４０２の各繰返しにおいて選択されたオブジェクトグループの部分的組合せにおけるオブジェクトグループの数は一定数、たとえば３個のオブジェクトグループ５４などである。他の実施形態において、ステップ４０２の各繰返しにおいて選択されたオブジェクトグループの部分的組合せにおけるオブジェクトグループの数は、変更可能である。たとえば、いくつかの実施形態において、ステップ４０２のある繰返しにおいて、５個のオブジェクトグループ５４が選択されるのに対して、ステップ４０２の別の繰返しにおいて、４個のオブジェクトグループ５４が選択される。さらに別の実施形態において、目的関数がループ４０２−４１６の一定数の繰返しの後で依然として改善中であるかどうかに関係なく、条件４１６−Ｎｏが達成される。たとえば、いくつかの実施形態において、目的関数がループ４０２−４１６の２回以上、１０回以上、１００回以上、１０００回以上、１０万回以上または１００万回以上反復された後で依然として改善中であるかどうかに関係なく、条件４１６−Ｎｏが達成される、これらの代替の探索の実施形態のいずれかは、欲張り探索アルゴリズムの形態である。
【０１３７】
事実、任意の欲張り探索アルゴリズム、すなわち、全体的に最適を見つけるという目的で各段階において、局所的に最適な選択を行うメタ戦略的に解決する問題を伴う任意のアルゴリズムは、初回整列案３２８を改良するために用いられることができる。図４に開示されたアルゴリズムは、１つのそのようなアルゴリズムの一例を提供するように機能しているに過ぎない。欲張りアルゴリズムに関するさらなる開示は、Ｃｏｒｍｅｎら，１９９０，Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ａｌｇｏｒｉｔｈｍｓ  Ｃｈａｐｔｅｒ  １７”Ｇｒｅｅｄｙ  Ａｌｇｏｒｉｔｈｍｓ”，ｐ．３２９；Ｃｏｒｍｅｎ，２００１，Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ａｌｇｏｒｉｔｈｍｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ  １６；Ｇｕｔｉｎら，２００２，Ｄｉｓｃｒｅｔｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃｓ  １１７，８１−８６；Ｂａｎｇ−Ｊｅｎｓｅｎら，２００４，Ｄｉｓｃｒｅｔｅ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  １，  １２１−１２７；  ａｎｄ  Ｂｅｎｄａｌｌ  ａｎｄ  Ｍａｒｇｏｔ，２００６，Ｄｉｓｃｒｅｔｅ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ３，２８８−２９８（その各々は、参照することによって欲張りアルゴリズムの教示のために本願明細書に組み込むものとする）に見出される。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、欲張り探索アルゴリズムではなく、動的探索が、図４に示される処理ではなく、初回整列案３２８を改良するために用いられる。いくつかの実施形態において、動的探索と欲張り探索アルゴリズムとの間の混成型が、図４に示される処理ではなく、初回整列案３２８を改良するために用いられる。用いられることができる例示的な動的手法は、Ｃｏｒｍｅｎら，２００１，Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ａｌｇｏｒｉｔｈｍｓ  第２版、ＭＩＴＰｒｅｓｓ  ＆  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ｃｈｐｔ．１５：３２３  ６９；Ｓｔｏｋｅｙら、１９８９、Ｒｅｃｕｒｓｉｖｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ，Ｈａｒｖａｒｄ  Ｕｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ；Ｂｅｒｔｓｅｋａｓ，２０００，Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｍａｌ  Ｃｏｎｔｒｏｌ，第２版、Ａｔｈｅｎａ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｖｏｌｓ．１  ａｎｄ  ２；およびＧｉｅｇｅｒｉｃｈら，２００４，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ，Ｖｏｌ  ５１，３：２１５−２６３（その各々は、参照することによって、動的探索の開示のためにその全体を本願明細書に組み込むものとする）に開示される。動的プログラミング（動的探索）は、（ｉ）重複部分的問題、（ｉｉ）最適部分構造および（ｉｉｉ）記憶化を利用する。動的プログラミングは通常、２つの手法、トップダウン手法またはボトムアップ手法を取る。トップダウン手法において、問題は、部分的問題に分割され、これらの部分的問題が解かれ、再び解く必要がある場合に備えて解が記憶される。ボトムアップ手法では、必要と思われるすべての部分的問題は、予め解かれ、より大きな問題に対する解を構成するために用いられる。
【０１３９】
いくつかの実施形態は、一般に各実験条件が多数の複製を含むという事実を利用する。そのような実施形態では、戦略として、最初に各条件に関するオブジェクトの複製を整列させることである。各画像が同一の実験条件下で取得される複製である場合に、これは、図３および図４に示され、上述の方法を用いて行われることができる。次に、平均化画像が、各条件に関して作成される。最後に、これらの平均化画像が、図３および図４に示され、上述の方法を用いたすべての実験条件にわたって整列される。いくつかの実施形態において、複製における同一の観測物（たとえば、代謝物）を表すオブジェクトに関して、信号強度はまた、上述の態様でオブジェクトを整列するために追跡され用いられる。いくつかの実施形態において、各実験条件は、サンプルがサンプルの測定前に曝露されるか、または曝露されないかに対する異なる摂動であるか、またはそのような摂動がないことである。
【実施例】
【０１４０】
アセトアミノフェン誘発性肝毒性に対する特質的な近交系の感受性
遺伝子解析のために、アセトアミノフェンの１回の３００ｍｇ／ｋｇの腹膜内投与量の後、肝臓毒性発現に対する１６の同系交配のマウス株のパネルの感受性が、評価された。この投与量は、マウスにおいて肝臓毒性を引き起こすことが知られている。血清アラニンアミノ転移酵素（ＡＬＴ）を投薬後２４時間中に、罹患率および肝臓の組織化学が、肝臓毒性の指標として評価された。異なる実験において観察された毒性の重大性にはばらつきがあった。しかし、１５の株は、アセトアミノフェンのこの投与を受けた後、肝臓毒性を再現性良く呈した。血清ＡＬＴの増大に加えて、アセトアミノフェン曝露は、これらの１５株によるマウスの著しい割合の死亡率を発生した。しかし、ＳＪＬ株は、薬剤誘発肝臓毒性発現に対して再現性の良い耐性があった。アセトアミノフェン曝露後、ＳＪＬマウスの中での死亡率はゼロであり、血清ＡＬＴのきわめてわずかな一時的増大を示した。
【０１４１】
これらの株間の差に関する遺伝的根拠を見出すために、耐性のある（ＳＪＬ）株および３つの選択された感受性株（Ｃ５７ＢＬ６、ＤＢＡ／２およびＳＭＪ）から得られた肝臓における薬剤誘発反応の詳細な組織化学的解析、転写性解析およびメタボローム解析が、行われた。アセトアミノフェン処置後４８時間以内に、３つの感受性株によるマウスでは少なくとも６０％の死亡率であったのに対し、ＳＪＬマウスはすべて、生き残った。さらに、３つの感受性株は、異なるパターンの罹患を示した。Ｃ５７Ｂ６マウスは、投薬後６時間に１００％の死亡率であったのに対し、ＳＭＪおよびＤＢＡ／２株の死亡率はそれぞれ、投薬後２４時間および４８時間で発生した。肝臓組織部分の組織化学検査は、生物学的解析および罹患率の解析を裏付けた。ＳＪＬマウスの肝臓組織は、相対的に低い薬剤誘発性の損傷を示した。しかし、３つの感受性株から得られた肝臓組織は、かなり広範囲の小葉中心性の壊死を示した。
【０１４２】
アセトアミノフェンの肝毒性の投薬に対する特質的な感受性は、肝臓毒性を報じる反応性キノン代謝物の生成速度における差から生じた可能性がある。しかし、耐性のあるＳＪＬ株は、アミノフェン処置後、肝臓のアセトアミノフェン‐蛋白質付加体を感受性Ｃ５７Ｂ６株と同量生成することが既に示されている。さらに、肝臓遺伝子発現プロファイルは、アセトアミノフェン処置が３つの感受性株に比べてＳＪＬマウスにおいて同等な（またはより多い）レベルのＤＮＡ損傷を誘発することを示した。ＤＮＡ損傷反応の指標である３つの異なる遺伝子（Ｄｄｉｔ３、Ｄｎａｊｂ１およびＧａｄｄ４５ｇａ）の発現のレベルは、すべての４つの株において同程度まで増大した。したがって、アセトアミノフェン肝毒性の投与は、耐性のあるＳＪＬマウスにおいて感受性のある株と同程度まで、蛋白質付加体の形成を誘発し、ＤＮＡ損傷反応を活性化する。このことは、毒性代謝物に対するホストの反応に影響する遺伝子の差が、アセトアミノフェン誘発性肝毒性に対する感受性における株特有の差にあることを示唆している。さらに、１つの株のみが耐性があるという事実および感受性株の中の反応のばらつきは、２つ以上の遺伝子因子が近交系の間の耐性に寄与する可能性が高いことを示唆している。
【０１４３】
アセトアミノフェンの誘発する内在性代謝物および遺伝子発現の変化の解析
肝臓における内在性代謝物および遺伝子発現の変化は、代謝経路およびアセトアミノフェン誘発性肝毒性に対する耐性に寄与する遺伝子を特定するために、耐性のある（ＳＪＬ）株および３つの感受性株（ＤＢＡ、ＳＭＪおよびＣ５７）株におけるアセトアミノフェン曝露後、０、３、および６時間で検査された。内在性代謝物は、１Ｈ‐１３Ｃ２次元ＮＭＲ解析を用いてプロファイリングされた。４００を超える代謝物ピークが、この方法によって、定量化および解析され、３つの耐性株と感受性株の反応を区別する代謝物ピークを特定するために、主成分分析（ＰＣＡ）（Ｄｕｄａ，２００１，Ｐａｔｔｅｒｎ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ｐｐ．５６８−５６９、その内容は、全体を本願明細書に参照によって援用される）が用いられた。薬物処置後、３時間で得られた代謝物プロファイルは、耐性のあるＳＪＬマウスを３つの感受性株と差異化した。
【０１４４】
したがって、薬物曝露後、０時間および３時間で３つの感受性株と耐性株の反応を区別するピークの中の代謝物が特定された。９つの内在性代謝物ピークが、耐性のあるＳＪＬ株における一意で豊富なパターンを有し、３つの感受性株におけるパターンから定量的かつ定性的に区別された。共鳴帰属および精製化合物による確認実験を用いて、これらの９つのピークのうちの８つの同定を行った。３つのピークが、グルタチオンに帰属された。アセトアミノフェン誘発性肝毒性に対するその耐性に一致して、ＳＪＬは、アセトアミノフェン投与後３時間、肝臓のグルタチオン濃度を維持した唯一の株であった。肝臓のグルタチオンレベルは、３つの感受性株では著しく減少した。５つの他の代謝物ピークは、アラニン、ラクタートおよびベタインに帰属された。マイクロアレイが、アセトアミノフェン投与前（０時間）および投与後３時間で、これらの４つの株から得られた肝臓における遺伝子発現を解析するために同時に用いられた。所定の選択基準（倍率変化＞２およびｐ値＜０．０１）を用いて、耐性のあるＳＪＬ株は、処置後３時間で３つの感受性株とは有意に異なる発現パターンを有する２２４個の遺伝子があった。この多数の異なって発現する遺伝子は、それだけで遺伝子発現データを解析するための有用性に制限があった。しかし、遺伝子発現および代謝物のデータの統合解析により、考慮すべき代謝経路および遺伝子のさらに限定された集合を提供した。これらの異なって発現した遺伝子の２０だけは、代謝に必要なものとして、遺伝子オントロジーデータベースにおいて機能的に注釈が付けられた。さらに、３つの遺伝子（Ｐｄｋ４、Ｇ６ｐｃおよびＢｈｍｔ２）だけは、代謝物データによって特定された４つの内在性代謝物に関連する代謝経路にあった。
【０１４５】
畜産および薬物処置
７〜８週齢の雄のマウスを、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）から入手し、使用前にさらに一週間新しい環境に慣らした。次の１６の同系交配マウス株が研究された。ＳＪＬ、ＬＧＪ、ＢＡＬＢ／ｃＪ、ＤＢＡ／２Ｊ、Ａ／Ｊ、ＡＫＲ／Ｊ、Ａ／ＨｅＪ、１２９／ＳｖＪ、Ｂ１０．Ｄ２−Ｈ２／ｏＳＮＪ、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ、ＮＺＷ／ＬａＣＪ、ＮＺＢ／ＢＩｎＪ、ＭＲＬ／ＭｐＪ、Ｃ３Ｈ／ＨｅＪ、ＬＰ／Ｊ、ＳＭ／Ｊである。マウスは、病原体のない環境下で飼育され、実験使用まで１２時間：１２時間の明暗サイクルで食餌および水を自由に与えた。各実験前に、肝臓のグルタチオン蓄積を均一に使い果たせるために、食餌は、夜通し（１６時間以上）動物に与えずにおいた。すべてのマウスには、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中に懸濁した新たに調製されたアセトアミノフェン（Ｖｏｉｇｔ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  Ｉｎｃ．）を１回３００ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与量を投与し、処置後、食餌および水には自由にアクセスできるようにした。マウスは、投与後、０時間、３時間および６時間の血液サンプルおよび肝臓組織を収集するために、ＣＯ２吸入によって安楽死させた。残りのマウスは、アセトアミノフェン誘発性の死の発生について４８時間監視された。血液サンプルは、心臓穿刺によって抽出され、ＥＤＴＡコートチューブに置かれ、血漿サンプルが遠心分離によって分離された。アラニンアミノ転移酵素（ＡＬＴ）活性度が、Ｍａｒｓｈｆｉｅｌｄ  Ｃｌｉｎｉｃ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｍａｒｓｈｆｉｅｌｄ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）で測定された。肝臓組織は直ちに除去され、２つの部分に切り分けられた。小さい方の部分は、緩衝ホルマリンに固定され、標準的な組織化学技術によって処理され、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色され、肝臓の疾患の組織病理学的兆候に関する検査が行われた。残りの部分は、遺伝子発現および代謝物解析のために、液体窒素で急速冷凍し、−８０℃で保存された。
【０１４６】
代謝物の抽出、ＮＭＲ解析およびデータ処理
冷凍された肝臓組織（５００ｍｇ以下）は、液体窒素を用いて粉砕され、直ちに６７％ＭｅＯＨ／３３％水の冷溶液１５ｍｌに浸漬された。組織は、３回の冷凍および解凍によって溶解され、完全に混合され、次に４℃で１２，０００×ｇで３０分間遠心分離された。上澄液は、高速真空によって乾燥され、５００μｌのＤ２Ｏ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）で再度懸濁された。サンプルは次に、１０ｋＤａ遮断フィルタ（Ｍｉｃｒｏｃｏｎ  ＹＭ−１０，Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を介して遠心分離によってろ過され、沈殿した蛋白質を除去した。ろ過液は、凍結乾燥され、ＮＭＲ解析のための内部標準であった１ｍＭの３‐（トリメチルシリル）‐２，２，３，３‐プロピオン酸ナトリウム（ＴＳＰ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を含有する２００μｌのＤ２Ｏ中に溶解された。
【０１４７】
ＮＭＲスペクトルは、ｚ軸パルスフィールド勾配の３ｍｍ  Ｎｓｌｏｒａｃマイクロプローブを用いて、５９９．９９ＭＨｚの１Ｈ周波数および１５０．８７ＭＨｚの１３Ｃ周波数で動作するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ６００ＭＨｚ分光計で３００°Ｋで記録された。１Ｄ陽子スペクトルおよび２Ｄ陽子相関分光法ＣＯＳＹおよび２Ｄ  １Ｈ−１３Ｃ  単結合相関ＨＳＱＣスペクトルを用いて共鳴が帰属された。定量的な代謝物分析に用いられたピークは、コヒーレンス選択のためにｚ軸パルスフィールド勾配を用いて取得された２Ｄ  １Ｈ−１３Ｃ  ＨＳＱＣスペクトルから得られた。スペクトルは、ＦＩＤ当たり１６〜６４走査、１Ｈ次元および１３Ｃ次元に関して１０２４地点および２５６地点で、総スペクトル取得時間２．７５〜１１時間で取得された。ＮＭＲ帰属は、精製化合物を混合したサンプルのスペクトルを取得することによって確認された。
【０１４８】
２Ｄ―ＮＭＲスペクトルは、Ｔｏｐｓｐｉｎ（Ｂｒｕｋｅｒ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｓｅｔｔｓ）によって処理され、Ｓｐａｒｋｙ  Ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージ（ＵＣＳＦ，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）の支援によって解釈された。図１〜図５と共に上述したアルゴリズムは、同一の代謝物に対応する異なるスペクトルで発生するピークを整列するために用いられた。簡単に言えば、整列は、２つのステップで行われた。第１のステップでは、同一の株に関する複製が整列され、整列されたクラスタの平均が、その株に関する代表的なスペクトルを生成するために用いられた。代表的なスペクトルは次に、ＮＭＲデータの最終的な整列を作成するために整列された。整列されたピークのクラスタは次に、以下の判断基準を用いてフィルタリングされた。（１）代謝物のピークが、異なる株および時点から得られた５つ以上のサンプルに存在すること、（２）ピークの最大強度は、１０より大きいこと、（３）最小強度に対する最大強度の倍率変化は、５より大きいこと、（４）スペクトル領域（１３Ｃ：６１〜８１；１Ｈ：３．３〜４．３）のピークは、重度に重なっているため排除されることである。これらの判断基準を満たしたピークが次に、ＡＮＯＶＡ  ｐ値によって分類された。
【０１４９】
本願明細書に記載されるすべての参考文献は、その全体を参照によって本願明細書に援用され、各個別の出版物または特許または特許明細書が具体的かつ個別に、そのすべての目的のためにその全体を参照によって援用されるように示されているかのごとく、同程度にすべてのために援用される。
【０１５０】
本願明細書に開示された方法、コンピュータプログラム製品およびコンピュータのそれぞれは、任意に、さらに、結果を（たとえば、モニタ、ユーザ、コンピュータ読み出し可能媒体、たとえば記憶媒体またはリモートコンピュータに）出力するためのステップまたは命令を含む。
【０１５１】
本発明は、コンピュータ読み出し可能媒体に埋め込まれるコンピュータプログラム機構を含むコンピュータプログラム製品として実装され得る。さらに、本発明の任意の方法は、１つまたは複数のコンピュータまたはコンピュータシステムにおいて実装され得る。本発明のいくつかの実施形態は、本願明細書に開示された方法のいずれかまたはすべてを実行するために符号化するまたは命令を有するコンピュータシステムまたはコンピュータプログラム製品を提供する。そのような方法／命令は、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ、磁気ディスク式保存用製品または任意の他のコンピュータ読み出し可能データまたはプログラム保存用製品に保存され得る。そのような方法はまた、ＲＯＭ、１つまたは複数のプログラム可能なチップまたは１つまたは複数の特定用途の集積回路（ＡＳＩＣ）などの永久記憶装置に埋め込まれることができる。そのような永久記憶装置は、サーバ、８０２．１１アクセスポイント、８０２．１１ワイヤレスブリッジ／ステーション、携帯電子装置または他の電子装置に局在することができる。コンピュータプログラム製品において符号化されるそのような方法はまた、インターネットまたは他の方法を介して、（ソフトウェアモジュールが埋め込まれる）コンピュータデータ信号の伝送によって、デジタルであるいは搬送波によって電子的に分散され得る。
【図面の簡単な説明】
【０１５２】
【図１】本開示の態様による装置を示す。
【図２】本開示の態様によるオブジェクトグループデータ構造を示す。
【図３】本開示の態様による初回整列案を生成するための１つの方法を示す。
【図４】本開示の態様による欲張り探索アルゴリズムを用いた初回整列案を改良するための方法を示す。
【図５】開示されたシステムおよび方法の態様による欲張り探索アルゴリズムを用いて評価される別の整列案を示す。
【図６】開示されたシステムおよび方法を用いて他の画像と整列される例示的な画像である。
【図７】本開示の態様による初回整列案を生成するための別の方法を示す。
【図３】
2009036758.tif 000040
【図６】
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【図７】
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【図１】
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【図２】
2009036758.tif 000044
【図４】
2009036758.tif 000045
【図５】
2009036758.tif 000046
【外国語明細書】
2009036758000001.pdf