(57)【要約】【課題】  皮膚への接着性、保型性などの基剤の基本物性と効率的な薬剤の放出性を兼ね備えた親水性基剤からなる貼付剤を提供する。【解決手段】  （ａ）構成単量体の１〜３０モル％が、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸及び／又はその塩、スチレンスルホン酸及び／又はその塩、Ｎ−ビニルピロリドンから選択される１種又は２種以上の単量体であり、７０〜９９モル％がアクリル酸及び／又はその塩、並びに共重合可能なその他の単量体が０〜１０モル％からなる単量体混合物を重合して得られる１種又は２種以上の水溶性共重合体であり、酸の２０〜６０モル％が中和され、微粉末で未反応単量体の含有量が０．５質量％以下である水溶性共重合体、（ｂ）多価アルコール、（ｃ）多価金属化合物、（ｄ）界面活性剤及び（ｅ）水を含有する貼付剤用基剤と、経皮吸収性の薬剤又は化粧料成分とを含む水性ゲル膏体を支持体上に施してなる貼付剤。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記（ａ）〜（ｅ）を必須成分として含有することを特徴とする貼付剤用基剤と経皮吸収性の薬剤又は化粧料成分とを含有する水性ゲル膏体を支持体上に施してなる貼付剤。
（ａ）水溶性共重合体は、
構成単量体の１〜３０モル％が、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸及び／又はその塩、スチレンスルホン酸及び／又はその塩、Ｎ−ビニルピロリドンから選択される１種又は２種以上の単量体であり、７０〜９９モル％がアクリル酸及び／又はその塩、並びに共重合可能なその他の単量体が０〜１０モル％からなる単量体混合物を重合して得られる１種又は２種以上の水溶性共重合体であり、酸の２０〜６０モル％が中和されており、微粉末で未反応単量体の含有量が０．５質量％以下である水溶性共重合体、
（ｂ）多価アルコール
（ｃ）多価金属化合物
（ｄ）界面活性剤
（ｅ）水
【請求項２】
請求項１記載の貼付剤用基剤の（ａ）水溶性共重合体で、共重合可能なその他の単量体が下記式（１）で表される化合物又はその塩であることを特徴とする貼付剤。
【化１】
2009040685.tif 000007
【請求項３】
請求項１又は請求項２に記載の貼付剤用基剤において、基剤全量を基準に、各成分の配合割合が下記のとおりであることを特徴とする貼付剤。
（ａ）水溶性共重合体：１〜３０質量％
（ｂ）多価アルコール：１〜５０質量％
（ｃ）多価金属化合物：０．００１〜３質量％
（ｄ）界面活性剤：０．０１〜１０質量％
（ｅ）水：残部
【請求項４】
請求項１又は請求項２に記載の貼付剤用基剤が、さらに下記成分の１種又は２種以上を有することを特徴とする貼付剤。
（ｆ）水酸基を有する有機酸又はその塩
（ｇ）水溶性のポリアクリル酸及び／又はその塩
（ｈ）炭素数が２〜６である一価の低級アルコール
（ｉ）長鎖脂肪酸及び／又はそれらのエステル
【請求項５】
経皮吸収性の薬剤又は化粧料成分が界面活性剤により可溶化及び／又は分散されている請求項１〜４のいずれかに記載の貼付剤。
【請求項６】
界面活性剤がノニオン性界面活性剤である請求項１〜５のいずれかに記載の貼付剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は貼付剤用基剤、薬剤成分及び水分などからなる含水ゲル膏体を支持体に施してなる貼付剤に関する。より詳細には、膏体からの薬剤又は化粧料成分の放出性に優れ、高い接着性や保型性を兼ね備えた貼付剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
親水性又は水溶性ポリマー及び水を主成分とする基剤に、保湿剤や薬剤などを含有させた膏体を不織布などの支持体上に展着した貼付剤が広く用いられ、その用途も拡大している。それに伴って、薬剤の経皮吸収性の向上や冷却時間の持続性の向上などを目的として、貼付剤用基剤及び貼付剤の研究、開発が進められている。
親水性の貼付剤用基剤には、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースやポリアクリル酸（塩）などの親水性ポリマーが用いられている。一般的に親水性の基剤は非水系の基剤に比して、皮膚に対する安全性が高く、保水性に優れているが、粘着力が不十分である。粘着力を上げようとすると、親水性ポリマーの凝集力が低下し、膏体を皮膚から剥がす際に皮膚に膏体が残留し易くなるという問題がある。
【０００３】
親水性の基剤において、従来の親水性ポリマーに代え、架橋型の親水性ポリマーを用いたり、親水性ポリマーの基剤中に多価金属塩を添加することで分子間架橋を生じせしめ、基剤の接着性や保型性の向上が試みられている。
例えば、スルホン酸基を有する架橋型ポリマーから構成される基剤として、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸（塩）及びアクリル酸（塩）を、多官能性架橋剤の存在下で共重合して得られる架橋型水溶性ポリマーからなるパップ剤（特許文献１参照）や、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸（塩）、アクリル酸（塩）及びエチレン性不飽和結合を２個以上有する架橋性単量体を架橋重合して得た架橋型親水性ポリマーが開示されている（特許文献２参照）。
このような架橋型親水性ポリマーを用いた膏体は、膏体を構成する粒状のゲル粒子自体にはある程度の保型性はあるが、各々のゲル粒子には流動性が無い。そのために、これらのゲル粒子を含む膏体は支持体上への展延性に劣り、膏体層をの表面を滑らかに仕上げ難い。また、各々のゲル粒子が完全に架橋されているため、膏体は接着力に乏しくなる。そこで、接着力を上げるために支持体に展延した後の架橋反応を緩和すると、膏体の保型性が不足して、接着力と保型性を両立させることができず、貼付剤としては十分に機能しなくなる。
また、ポリアクリル酸（塩）に加えて、スルホン酸基を有する架橋型高吸水性ポリマーと、分子間架橋を目的とした多価金属化合物を添加した膏体も開示されている。しかしながら、スルホン酸基を有する高吸水性ポリマーの配合量が多い場合には、接着力が不足したり、膏体の表面を滑らかにできない等の問題があった（特許文献３参照）。
【０００４】
一方、ゲル組成物をシート状に賦形する方法には、アクリル酸、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸等の単量体成分を重合して得られる親水性ポリマーを、薬剤などの成分と均一に混練し、これを支持体に塗布する方法、あるいは親水性ポリマーを構成する原料の単量体、架橋剤及び薬剤、その他の添加物などを予め配合し、支持体又は型枠に流し込んだ状態で紫外線照射等により重合し、賦形する方法がある。
例えば、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸（塩）と架橋性単量体を、湿潤剤である多価アルコールと共に、ｐＨ５．５以上の水性媒体中で紫外線照射し共重合させることにより、高粘着性ハイドロゲルを得ている（特許文献４参照）。そのほか、エチレン性不飽和結合を有する単量体、薬剤、及び光重合開始剤を含有する組成物を、活性エネルギー線で光重合する経皮吸収製剤用基剤の製造方法（特許文献５参照）や、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸、アクリル酸等からなる単官能性単量体、エチレン性不飽和結合を２個以上有する架橋性単量体、保湿剤、薬剤等含む溶液を、フィルム上に塗布し、紫外線を照射することで重合、ゲル化させる方法（特許文献６参照）等がある。
これらの方法は、重合による親水性ポリマーの生成と同時に膏体層が形成されるので、低粘度の単量体溶液の混合が容易で、光重合を採用するため短時間で架橋反応が行える利点がある。しかしながら、紫外線により分解する薬剤を使用できないことや、このような直接的な重合方法により得られる膏体層には、未反応の単量体が多く残り易いという問題があった。また、膏体層自体を精製することも困難である。
【０００５】
また、基剤からの薬物放出性を向上させる試みとして、特定の非ステロイド系抗炎症剤と、ポリアクリル酸（塩）などの複数の水溶性ポリマーと複数の多価金属元素を含有する皮膚外用剤（特許文献７）が開示されているが、薬物放出性は十分とは言い難い。さらに、水難溶性薬物と多価アルコールと該多価アルコールに溶解又は膨潤が可能なポリマーと電解質を含有するゲル組成物なども開示されている（特許文献８）。しかしながら、ある程度薬物放出性は改善されても、膏体ゲルに電解質が配合されているため、膏体ゲルの接着性と保型性を両立できず、貼付剤の基本性能を満足できない。
【０００６】
【特許文献１】特開平４−９１０２１号公報（特許請求の範囲）
【特許文献２】特開平９−１２４４６６号公報（第１−２頁）
【特許文献３】特願２００１−３５３１８５号明細書（特許請求の範囲）
【特許文献４】特開平６−２００２２４号公報（段落〔０００６〕〜〔０００８〕）
【特許文献５】特開平９−１２４４６５号公報（第４欄）
【特許文献６】特公平５−５０２２３９号公報（第１−２頁）
【特許文献７】特開平１１−１９９５１５号公報（特許請求の範囲）
【特許文献８】特開２００５−１６２６９２号公報（特許請求の範囲）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上記のように、これまでの親水性の基剤を用いた貼付剤では、薬剤の放出性が不足して配合量に見合った薬効が得られなかったり、薬剤の放出性を向上するためにアルコール類や長鎖脂肪酸及びそれらのエステル等の液状成分を多量に配合する必要があると、皮膚への接着性が劣ったり、不織布等の支持体から膏体の滲み出しがあったり、貼付剤を皮膚から剥がす際に膏体が皮膚に残留し、きれいに剥がれないなどの問題があった。つまり貼付剤として、皮膚への接着性、保水性、保型性、硬度等の基剤の物性と、効果的な薬剤の放出性を両立する点で十分に満足のゆくものではなかったのである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意検討した結果、
（ａ）水溶性共重合体が、構成単量体の１〜３０モル％が２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸及び／又はその塩、スチレンスルホン酸及び／又はその塩、Ｎ−ビニルピロリドンから選択される１種又は２種以上の単量体であり、７０〜９９モル％がアクリル酸及び／又はその塩、並びに共重合可能なその他の単量体が０〜１０モル％である単量体混合物を重合して得られる１種又は２種以上の水溶性共重合体であり、酸の２０〜６０モル％が中和されており、微粉末で未反応単量体の含有量が０．５質量％以下である水溶性共重合体、
（ｂ）多価アルコール
（ｃ）多価金属化合物
（ｄ）界面活性剤
（ｅ）水
を含有する貼付剤用基剤と、経皮吸収性の薬剤又は化粧料成分とを含む水性ゲル膏体を支持体上に施してなる貼付剤が、従来の基剤としての接着性、保型性、展延性と共に、膏体からの薬剤や化粧料成分の放出性に優れ、膏体の滲み出しや皮膚への残留性が無いことを見出し、本発明を完成した。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の貼付剤は、膏体からの薬剤又は化粧料成分の放出性に優れている。また、本発明の貼付剤用基剤は皮膚などへの接着性、保型性に優れ、不織布等の支持体から膏体の滲み出しが無く、その上膏体の皮膚への残留が無く、長時間貼付可能である。
しかも、水溶性共重合体を得た後に、薬剤又は化粧料成分を配合し水性ゲル膏体を調製するので、不純物である未反応の残存単量体の含有量が少なく、赤斑、かぶれ、発疹などの皮膚障害を防止できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
１．貼付剤の構成
本発明の貼付剤は、貼付剤用基剤と経皮吸収性の薬剤又は化粧料成分とを含有する水性ゲル膏体を支持体上に施してなるものである。
【００１１】
［1.1］貼付剤用基剤
貼付剤用基剤は、下記に詳細に説明する（ａ）水溶性共重合体、（ｂ）多価アルコール、（ｃ）多価金属化合物、（ｄ）界面活性剤及び（ｅ）水を必須成分とする。
【００１２】
（ａ）水溶性共重合体
水溶性共重合体は、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸及び／又はその塩、スチレンスルホン酸及び／又はその塩、Ｎ−ビニルピロリドンから選択される１種又は２種以上の単量体と、アクリル酸及び／又はその塩からなる単量体混合物、或いは前記単量体混合物に所望により加えられる共重合可能な他の単量体を含んでなる単量体混合物、を重合して得られる共重合体であるが、この重合時に多官能性のラジカル重合性架橋剤等を少量添加して適度に分岐又は架橋しても良いが、通常は架橋剤無しで重合して得られる直鎖状重合体が接着性の高い点で好ましく、この共重合体の１種又は２種以上から構成される水溶性共重合体である。
【００１３】
２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸及び／又はその塩、スチレンスルホン酸及び／又はその塩、Ｎ−ビニルピロリドンから選択される１種又は２種以上の単量体は、膏体の硬度を付与し保型性を維持することに加え、膏体に含有する薬剤又は化粧料成分の放出性を高めるために用いられるもので、重合の際の使用量、すなわち、実質的に重合体を構成する量は、水溶性共重合体を構成する全単量体単位の合計モル数を基準として、通常、１〜３０モル％である。
【００１４】
１モル％未満では、アルコールや脂肪酸を配合したり、水分を８０質量％以上で含有すると保型性が不足して支持体から膏体が滲み出したり、膏体の硬度が低下して剥がす際に膏体が皮膚に残留し易くなる。
また、３０モル％を越えると、剥がす際に膏体が皮膚に残留し難くなるが、接着力が低下するために膏体の接着性と保型性を両立させることが困難になる。
２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸の塩、又はスチレンスルホン酸の塩、としては、例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、アンモニウム塩、又は、トリエチルアミン、トリエタノールアミン等の有機アミン塩等が挙げられ、これらは２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸、又はスチレンスルホン酸を、対応するアルカリで中和することにより容易に得られるものである。
【００１５】
アクリル酸及び／又はその塩の量としては、上記と同様に、水溶性共重合体を構成する全単量体単位の合計モル数を基準に、通常、７０〜９９モル％である。７０モル％未満では接着性と保型性を両立し難くなる。また、９９モル％を超えると、アルコールや脂肪酸を配合したり、水分を８０質量％以上で含有すると保型性が不足して支持体から膏体が滲み出したり、膏体の硬度が低下して剥がす際に膏体が皮膚に残留し易くなる。
アクリル酸の塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、アンモニウム塩、又は、トリエチルアミン、トリエタノールアミン等の有機アミン塩等が挙げられ、これらはアクリル酸を対応するアルカリで中和することにより容易に得られるものである。
【００１６】
この水溶性共重合体は、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸及び／又はその塩、スチレンスルホン酸及び／又はその塩、Ｎ−ビニルピロリドンから選択される１種又は２種以上の単量体と、アクリル酸及び／又はその塩を必須構成単量体とするが、本発明においては、必要に応じてこれらと共に、基剤の性能を損なわない範囲（好ましくは全単体量単位の合計モル数を基準に、１０モル％以下）で、共重合可能なその他の単量体を併用することができる。
【００１７】
共重合可能なその他の単量体としては、例えば、メタクリル酸、クロトン酸、イタコン酸、マレイン酸などの不飽和カルボン酸、そのアルカリ金属塩、アンモニウム塩、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸以外の（メタ）アクリルアミドアルキルアルカンスルホン酸、アリルスルホン酸、メタリルスルホン酸、ビニルスルホン酸などの不飽和スルホン酸、そのアルカリ金属塩、アンモニウム塩、（メタ）アクリルアミド、(メタ)アクリロニトリル、酢酸ビニル、ジメチルアミノエチル(メタ)アクリレート、ヒドロキシエチル(メタ)アクリレート、ヒドロキシプロピル(メタ)アクリレート、ポリエチレングリコールモノ(メタ)アクリレート、ポリプロピレングリコールモノ(メタ)アクリレート、メトキシポリエチレングリコール(メタ)アクリレート、メチル(メタ)アクリレート、エチル(メタ)アクリレートなどを挙げることができ、これらの１種又は２種以上を用いることができる。
【００１８】
前記に挙げた共重合可能な単量体のなかでも、下記式（１）で表される化合物又はその塩を用いることがより好ましい。
【００１９】
【化１】
2009040685.tif 000002
【００２０】
式（１）の化合物又はその塩は、膏体に含有する薬剤又は化粧料成分の放出性をより高める目的で用いるが、ｎは１〜１２の範囲の整数であり、好ましくはｎが１〜６であり、さらに好ましくはｎが１〜３である。ｎが０ではその効果が不十分であり、ｎが１２を超えても効果の向上は見込まれず、また、得られる基剤の硬度と接着力のバランスがとれなくなる場合があるために好ましくない。当該化合物は上記の範囲内でｎが１種類である単一化合物であっても、ｎが異なる複数の化合物の混合物であってもよい。なお、式（１）の化合物としては市販のものを使用することができ、例えば、東亞合成（株）製；商品名「アロニックスＭ−５６００」が挙げられる。
【００２１】
式（１）の化合物の使用範囲は、通常０．１〜１０モル％であるが、好ましくは０．１〜５モル％である。使用範囲が０．１モル％未満では、その効果は不十分であり、１０モル％を超えても効果の向上は見込まれず、また、残存モノマーが生じやすくなるために好ましくない。式（１）の塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、アンモニウム塩又は、トリエチルアミン、トリエタノールアミン等の有機アミン塩等が挙げられる。
【００２２】
水溶性共重合体は、ラジカル重合性架橋剤を用いて、得られる共重合体の水溶性が損なわない範囲で少量添加して適度に分岐又は架橋させることもできる。本発明で言う水溶性を損なうとは、後述する測定方法により求めた不溶解分の量が１０ｍｌを超える場合である。
ラジカル重合性架橋剤としては、例えば、エチレングリコール・ジ（メタ）アクリレート、ポリエチレングリコール〔オキシエチレン(以下、ＥＯと略記する。)の平均付加モル数＝２〜３０モル〕・ジ（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ’−メチレンビス（メタ）アクリルアミド、ジビニルベンゼン、トリメチロールプロパン・トリ（メタ）アクリレート、トリ（メタ）アリルアミン、ジメチルジ（メタ）アリルアンモニウムクロリドなどを挙げることができ、これらの１種又は２種以上を用いることができる。
【００２３】
水溶性共重合体の中和率は２０〜６０モル％である。中和率が２０モル％未満では、膏体のｐＨが低下し過ぎて皮膚刺激性の点で好ましくない。また、中和率が６０モル％を越えると、接着力が低下するために接着性と保型性を両立できなくなる。
なお、中和率とは、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸、スチレンスルホン酸及びアクリル酸と必要に応じて用いるその他の全ての酸基を含む単量体とそれらの塩との合計量に対する塩の割合を示すものである。
目的の中和率を有する水溶性共重合体は、単量体として酸と塩を用いて重合することにより、あるいは酸の重合中や、得られた酸の重合体をアルカリで中和することにより調製されるものである。
【００２４】
水溶性共重合体は重合体中に残存する未反応の単量体の含有率は重合体総質量に対して０．５質量％以下である。未反応の残存単量体含有量が０．５質量％を越えると、皮膚刺激性の点で好ましくない。
水溶性共重合体の分子量は、ポリエチレンオキサイドを基準物質とする水系ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（以下ＧＰＣと略す）法による重量平均分子量１００万〜２０００万である。
分子量が１００万未満では、保型性が不足して支持体から膏体が滲み出したり、膏体の硬度が低下して剥がす際に膏体が皮膚に残留し易くなる。分子量が２０００万を越えると、水不溶解分が増加するために水溶性の優れた共重合体を得ることが実質的に困難となる。
【００２５】
本発明に用いられる水溶性共重合体は微粉末状である。固形分は９０質量％以上であることが好ましい。固形分が９０質量％未満では、多価アルコールに対する重合体の分散安定性が悪化する場合がある。
また、粉末全量に対して９０質量％以上が粒子径１８０μｍ以下の粒子からなり、且つ、７５μｍ以下の粒子が８０質量％以下である粒度分布を有する微粉末であることがより好ましい。粒子径が１８０μｍ以上の粒子が１０質量％を越えると、膏体の表面を滑らかに仕上げることが困難になる場合がある。粒子径が７５μｍ以下の粒子が８０質量％を越えると、分子量が低下し易く、また作業性も悪くなる場合がある。
【００２６】
水溶性共重合体の合成には、公知の重合法が採用できる。具体的には、ゲル重合法、水溶液重合法及び逆相懸濁重合法などが挙げられる。
重合開始剤としてはレドックス重合開始剤が好ましく、またレドックス重合開始剤の替わりに、光重合開始剤を含有させた単量体水溶液に、紫外線等の活性エネルギー線を照射してラジカル重合させることもできる。
重合開始剤の具体例としては、過硫酸ナトリウムや過硫酸カリウム等の過硫酸アルカリ金属塩、過硫酸アンモニウム等の過硫酸塩、過酸化水素、クメンヒドロパーオキサイド、ベンゾイルパーオキシド、ｔ−ブチルパーオキサイド、過酸化ベンゾイル等の有機過酸化物、２，２’−アゾビス（４−シアノ吉草酸）、２，２’−アゾビス［２−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−プロピオンアミド］、２，２’−アゾビス（２−アミジノプロパン）二塩酸塩、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル等のアゾ化合物等が挙げられる。
【００２７】
また、重合に際し、遷移金属塩や亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、Ｌ−アスコルビン酸（塩）、エリソルビン酸（塩）、アミン化合物等のレドックス形成用の還元剤を併用することが好ましい。
また、添加する重合開始剤の量は、使用する重合開始剤の種類や目的とする重合体の組成、重合度、粘度などに応じて調整される。通常、全単量体の合計量を基準にして、５〜１０，０００質量ｐｐｍが用いられる。好ましくは１０〜５，０００質量ｐｐｍ、特に１５〜３，０００質量ｐｐｍがより好ましい。
【００２８】
水溶性共重合体の基剤中の含有量は、基剤全量を基準にして、通常、１〜３０質量％であり、好ましくは３〜１５質量％である。水溶性共重合体の使用量が１質量％未満の場合には、得られる基剤の保型性や硬度が低下し、皮膚から膏体を剥がす際に、膏体が皮膚に残留し易くなる場合がある。また、３０質量％を越えると、得られる基剤の硬度と接着力のバランスがとれなくなる場合がある。
【００２９】
（ｂ）多価アルコール
本発明の貼付剤用基剤は、多価アルコールを必須成分とするもので、この多価アルコールは、保湿剤又は保水剤として作用する。
好適に用いられる多価アルコールの具体例としては、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール等が挙げられる。
その使用量は、基剤全量を基準にして、通常、１〜５０質量％であり、好ましくは５〜３０質量％である。使用量が１質量％未満の場合には、得られる基剤から水分が揮発して乾燥し、基剤中に薬剤が析出する場合がある。また、５０質量％を越えると、得られる基剤の硬度と接着力のバランスがとれなくなる場合がある。
【００３０】
（ｃ）多価金属化合物
本発明の貼付剤用基剤は、多価金属化合物を必須成分とする。この多価金属化合物は多価金属イオンを放出し、放出された多価金属イオンは、（ａ）水溶性共重合体中のアニオン基（カルボン酸基、スルホン酸基など）とイオン結合することによって架橋構造を形成して、基剤に接着性、ゲル形成能、高含水性、保型性及び硬度などの特性を付与するのである。
かかる多価金属化合物としては、例えば、アルミニウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、亜鉛イオン、カドミウムイオン、チタンイオン、クロムイオン、マンガンイオン、鉄イオンなどの多価金属イオンを放出する多価金属化合物を挙げることができる。
本発明の貼付剤は、人の皮膚などに直接貼着して用いられるものであって、安全であることが必要である。その点から多価金属化合物としては、安全性に優れるアルミニウム化合物、マグネシウム化合物、カルシウム化合物、亜鉛化合物が好ましく用いられる。
【００３１】
好適に用いられる多価金属化合物の具体例としては、アルミニウムサクシネート、アルミニウムグリシネート、酢酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、硫酸アルミニウム、塩化アルミニウム、酸化アルミニウム、ケイ酸アルミニウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、硫酸カルシウム、硝酸カルシウム、リン酸カルシウム、酢酸カルシウム、酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、硝酸マグネシウム、リン酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、カリウムミョウバン、アンモニウムミョウバン、鉄ミョウバンなどを挙げることができる。また、これらの１種又は２種以上を用いることができる。
【００３２】
そのうちでも、水酸化アルミニウム、アルミニウムグリシネート、塩化アルミニウムが、ゲル強度が強くなる点から好ましい。
その使用量は、基剤全量を基準にして、通常、０．００１〜３質量％であり、好ましくは０．００３〜１質量％であり、更に好ましくは０．００５〜０．５質量％である。多価金属化合物の使用量が０．００１質量％未満の場合には、（ａ）水溶性共重合体中のアニオン基と架橋構造を形成し難くなり、基剤に接着性、ゲル形成及び保型性などの特性を付与することが困難になる。また、３質量％を越えると、架橋し過ぎて接着力が不足する場合がある。
【００３３】
（ｄ）界面活性剤
本発明の貼付剤用基剤は、界面活性剤を必須成分として配合される。本発明の貼付剤用基剤で使用する界面活性剤は、後記の薬剤又は化粧料成分を可溶化及び／又は分散することにより、水性ゲル膏体中でこれらの薬剤等の成分の濃度を均一化させると共に、水性ゲル膏体から薬剤等の成分をバラツキなく均等に且つ安定に放出させるために配合する。そのため、使用する界面活性剤は、配合する薬剤等の成分の種類によっても異なるが、少量の添加で可溶化及び／又は分散でき、そして安全性に優れることから、ノニオン性の界面活性剤が好ましい。
【００３４】
具体的なノニオン性界面活性剤には、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレート等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ＥＯ＝６〜２０）；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＥＯ＝５〜１００）；ポリオキシエチレンアルキルエーテル（Ｃ＝１２〜１４、ＥＯ＝３〜１２）；ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル（ＥＯ＝３〜４０）等のポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル（Ｃ＝６〜１２、ＥＯ＝３〜４０）；ポリオキシエチレンオレイルエーテル（ＥＯ＝２〜５０）、ポリオキシエチレンステアリルエーテル（ＥＯ＝２〜２０）等のポリオキシエチレンと高級脂肪族アルコールのエーテル等が挙げられる。
なかでも特に好ましいノニオン性の界面活性剤としては、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート（ＥＯ＝２０）とポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＥＯ＝４０）である。
界面活性剤の使用量は、基剤全量を基準にして、通常、０．０１〜１０質量％であり、特に好ましくは０．０３〜５質量％である。界面活性剤の使用量が０．０１質量％未満の場合、薬剤又は化粧料成分の各成分を可溶化及び／又は分散することが困難となり、その使用量が１０質量％を超えると、水性ゲル膏体の調製時に著しく気泡を生じて貼付剤を製造し難くなるとか、膏体からの薬剤等の成分の放出性を低下させる場合がある。
【００３５】
（ｅ）水
本発明の貼付剤で使用される基剤は、水性基剤として用いられ、水を必須成分として含有するものである。水としては、通常、精製水等の水が用いられる。
具体的な水の使用量は、貼付剤用基剤に求められる特性に応じて定められる、上記の（ａ）〜（ｄ）成分の量に依存するものであるが、通常、１０〜８５質量％である。
【００３６】
（ｆ）水酸基を有する有機酸又はその塩
本発明の貼付剤は上記必須成分（ａ）〜（ｅ）の他に、水酸基を有する有機酸又はその塩を配合することができる。この水酸基を有する有機酸又はその塩は、上記成分（ｃ）である多価金属化合物から多価金属イオンを放出しやすいように、分子内に有する水酸基とカルボキシル基によって、難溶性金属化合物の溶解を助長するものである。
かかる水酸基を有する有機酸又はその塩としては、皮膚への刺激性や安全性の観点から、酒石酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、グリコール酸、グルコン酸及びそれらのアルカリ金属塩等が挙げられる。特に好ましくは酒石酸、クエン酸、リンゴ酸及びそれらのアルカリ金属塩である。例えば、酒石酸は、上記（ｃ）多価金属化合物である水酸化アルミニウムやアルミニウムグリシネートとの併用によりゲル硬化速度が速くなる点でも好ましい。
また、その使用量は、基剤全量を基準にして、好ましくは０．００１〜５質量％であり、特に好ましくは０．００３〜２質量％である。
【００３７】
（ｇ）水溶性のポリアクリル酸及び／又はその塩
本発明の貼付剤は上記必須成分（ａ）〜（ｅ）の他に、膏体の皮膚接着性やゲル強度を増強、改善するために増粘剤や粘着付与剤として、水溶性のポリアクリル酸及び／又はその塩を配合することができる。
水溶性のポリアクリル酸及び／又はその塩としては、アクリル酸のカルボキシル基の全てが塩の形態のもの、カルボキシル基の一部が塩の形態のもの、カルボキシル基の全てが酸基のままのもの、またはそれらの２種以上の混合物などのいずれもが使用できる。
ポリアクリル酸のカルボキシル基の一部又は全部が塩になっている場合は、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩等が挙げられるが、そのうちでもナトリウム塩であることが安全性及び生産性の点から好ましい。
【００３８】
好適に使用し得る水溶性のポリアクリル酸及び／又はその塩は、市販されているので、それらをそのまま用いてもよい。
市販の水溶性のポリアクリル酸及び／又はその塩としては、例えば、日本純薬株式会社製の粉末ポリアクリル酸部分中和物（商品名「アロンビスAH-105」）、日本純薬株式会社製の粉末ポリアクリル酸ナトリウム（商品名「アロンビスS」）、日本純薬株式会社製のポリアクリル酸水溶液（濃度２０質量％、商品名「ジュリマーAC-10H」）、日本純薬株式会社製の粉末状架橋型ポリアクリル酸（商品名「ジュンロンPW-110」）などを挙げることができる。これらは単独で使用しても、または２種以上を併用してもよい。
その使用量は、基剤全量を基準に、通常、１〜３０質量％であり、好ましくは３〜１５質量％である。水溶性のポリアクリル酸及び／又はその塩の使用量が１質量％未満の場合には、得られる基剤の皮膚接着性が低下したり、膏体のゲル強度が不足する場合がある。また、３０質量％を越えると、得られる基剤の硬度と接着力のバランスがとれなくなる場合がある。
【００３９】
（ｈ）炭素数２〜６の一価アルコール
本発明の貼付剤用基剤には、目的に応じて、炭素数２〜６の一価アルコールを配合することができる。
この炭素数２〜６の一価アルコールは、清涼化剤や、疎水性の薬剤や添加物を基剤中に均一に溶解させる溶解補助剤として、或いは経皮吸収促進剤として作用する。
上記の炭素数２〜６の一価アルコールとしては、安全性や効果の点から、エタノール、イソプロパノールが好ましく用いられる。特に好ましくはエタノールである。
その使用量は、基剤全量を基準にして、好ましくは０．１〜２０質量％であり、より好ましくは１〜１５質量％である。使用量が２０質量％を越える場合には、皮膚に発疹や炎症を生じ易くしてしまう。
【００４０】
（ｉ）長鎖脂肪酸及び／又はそのエステル
本発明の貼付剤用基剤には、目的に応じて、長鎖脂肪酸及び／又はそのエステルを配合することができる。この長鎖脂肪酸及び／又はそのエステルは、基剤に配合する疎水性の添加物や、薬剤の溶解補助剤として、或いは薬剤の経皮吸収性を向上させるために用いられる。
長鎖脂肪酸又はそのエステルとしては、安全性や効果の点から、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ミリスチン酸、並びにそれらのエステルが好ましく用いられる。
その使用量は、基剤全量を基準にして、好ましくは０．１〜２０質量％であり、より好ましくは１〜１０質量％である。使用量が０．１質量％未満の場合には、疎水性の添加物や薬剤の溶解性の向上に寄与することが少なく、添加物や薬剤が基剤中で析出したり、薬剤の経皮吸収性が低下する場合がある。
【００４１】
上記に記述した成分（ｆ）〜（ｉ）は各々単独で添加使用しても、又は２種以上を併用して上記必須成分（ａ）〜（ｅ）に添加してもよい。
それらの組み合わせとしては、以下のようなものが例えば例示できる。
１）（ｆ）水酸基を有する有機酸又はその塩と（ｇ）水溶性のポリアクリル酸及び／又
はその塩との組み合わせ。
２）（ｆ）水酸基を有する有機酸又はその塩と（ｈ）炭素数２〜６である一価の低級ア
ルコール。
３）（ｆ）水酸基を有する有機酸又はその塩と（ｉ）長鎖脂肪酸及び／又はそのエステ
ルの組み合わせ。
４）（ｇ）水溶性のポリアクリル酸及び／又はその塩と（ｉ）長鎖脂肪酸及び／又はそ
のエステルの組み合わせ。
５）（ｈ）炭素数２〜６の一価アルコールと（ｉ）長鎖脂肪酸及び／又はそのエステル
の組み合わせ。
６）（ｆ）水酸基を有する有機酸又はその塩、（ｇ）水溶性のポリアクリル酸及び／又
はその塩、（ｈ）炭素数２〜６の一価アルコールとの組み合わせ。
７）（ｆ）水酸基を有する有機酸又はその塩、（ｇ）水溶性のポリアクリル酸及び／又
はその塩、（ｈ）炭素数２〜６の一価アルコールと（ｉ）長鎖脂肪酸及び／又はそ
のエステルの組み合わせ。
【００４２】
［1.2］薬剤又は化粧料成分
本発明の貼付剤は、医薬貼付剤又は化粧用貼付剤に用いられるもので、かかる用途に使用するに際して、上記［1.1］貼付剤用基剤に、薬剤又は化粧料成分を配合する。
かかる薬剤又は化粧料成分としては、抗炎症剤、鎮痛剤、気管支拡張剤、抗喘息剤や強心剤などの医薬品、又は美白剤などの化粧料成分などを挙げることができる。
薬剤の具体例としては、例えば、インドメタシン、ケトプロフェン、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、スプロフェン、ロキソプロフェン、フェルビナク、プロキシカム、メロキシカム、ツロブテロール、ジフェンヒドラミン、ジブカイン、プロカイン、リドカイン、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、ニコチン、ビタミン類等が挙げられる。
【００４３】
化粧料成分として美白剤の具体例としては、例えば、アスコルビン酸ナトリウム、リン酸Ｌ−アスコルビルマグネシウム、Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステル二ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ジパルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸ステアリル等のアスコルビン酸誘導体及びその塩、コウジ酸及びその誘導体、カンゾウエキス、プラセンタエキス、ハイドロキノン及びその誘導体、アルブチン、イソフラボン誘導体、ｐ−ヒドロキシ桂皮酸誘導体、ゲラニイン、没食子酸、システイン、グルタチオン、コロイド硫黄、テプノレン、２−クロマノン誘導体、スピロエーテル化合物等が挙げられる。
薬剤又は化粧料成分の配合比率は、貼付剤全量を基準にして０．０１〜２０質量％が好ましい。
【００４４】
［1.3］その他の成分
本発明の貼付剤には、上記成分以外にも、貼付剤に一般に用いられる添加物、すなわち、製造時の適性や使用時の品質を改善するために、酸化防止剤、防腐剤、乳化剤などの各種成分の１種又は２種以上を配合することができる。
かかる、その他の成分としては、Ｌ−メントール、カンフル、チモール、ハッカ油、ヒマシ油、ウイキョウ油、ダイウイキョウ油、ケイヒ油、チョウジ油、チアミン油、テレピレン油、ユーカリ油、ラベンダー油、レモン油、オレンジ油、ベルガモット油、ローズ油等の香料・清涼化剤；唐辛子エキス、サンショウエキス等の温感剤；ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等の酸化防止剤；パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル等の防腐剤；乳化剤；カオリン、酸化チタン、無水ケイ酸等の無機粉末などを挙げることができる。
香料・清涼化剤、無機添加物などの配合比率の具体例としては、貼付剤全量を基準にして０．１〜２０質量％である。
【００４５】
２．水性ゲル膏体の調製方法
本発明の貼付剤を構成する水性ゲル膏体の調製方法は特に制限されない。
一般的には、（ａ）水溶性共重合体、（ｂ）多価アルコール、（ｃ）多価金属化合物、（ｄ）界面活性剤、及び必要に応じてその他の成分と、［1.2］薬剤又は化粧料成分を混合した分散スラリーと、（ｅ）水に（ｆ）水酸基を有する有機酸又はその塩を溶解して必要に応じてその他の成分を配合した水性成分とを混合して、室温で均一になるまで混練し減圧下で脱泡して含水性の膨潤ゲル（水性ゲル膏体）を得ることができる。
好ましくは、（ｄ）界面活性剤で［1.2］薬剤又は化粧料成分を予め可溶化及び／又は分散しておき、上記成分（ａ）〜（ｃ）及び必要に応じてその他の成分を加えて分散スラリーを作成する。そこに、別途（ｅ）水に（ｆ）水酸基を有する有機酸又はその塩を溶解して必要に応じてその他の成分を配合した水性成分を加えて混合し、上記と同様に室温で均一になるまで混練し減圧下で脱泡して水性ゲル膏体を得ることができる。
【００４６】
３．貼付剤の製造方法
本発明の貼付剤の製造方法は特に制限されない。
一般的には、［1.1］貼付剤用基剤と［1.2］薬剤又は化粧料成分、及び必要に応じて[1.3]その他の成分からなる上記２．水性ゲル膏体を、不織布、編布、織布、紙、プラスチックフィルムなどからなる支持体上の展着などにより層状に施す。
ついで、必要に応じて、その表面を、例えばポリエチレンフィルムなどのような離型性のフィルムやシートなどで覆うことによって貼付剤を製造することができる。使用の際にはこれらの離型性のフィルム等を剥して直接皮膚に貼付して使用することができる。
【００４７】
４．貼付剤の用途
本発明の貼付剤は種々の用途に使用可能である。
例えば、抗炎症剤、気管支拡張剤、喘息治療剤や狭心症治療剤などの医薬品、美白剤やフェイスマスクなどの化粧品及び冷感剤や冷却シート、温感剤や携帯式カイロ等の医療用具や日用品などの領域でも貼付剤として使用できる。
【実施例】
【００４８】
以下に、実施例及び比較例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。
尚、以下の各例において、特に表示されていない場合の「％」は、「質量％」を意味する。
【００４９】
（合成例１）
＜重合体１の合成＞
２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸ナトリウムの５０質量％水溶液１８０．７ｇ（１０モル％相当）、アクリル酸ナトリウムの３６質量％水溶液３０９．０ｇ（３０モル％相当）、アクリル酸１７０．４ｇ（６０モル％相当）及び純水５３９．９ｇを混合して単量体濃度３１質量％の単量体水溶液１．２ｋｇを調製した。この単量体水溶液をステンレス製デュアー瓶（反応容器）に仕込み、反応容器内の温度を１０℃に温調しながら３０分間窒素バブリングを行った。次いで重合開始剤として、ｔ−ブチルハイドロパーオキサイド３０ｐｐｍ（全単量体の合計量に対しての質量基準に換算、以下同様）、過硫酸ナトリウム２００ｐｐｍ及びエリソルビン酸ナトリウム３０ｐｐｍを添加し、そのまま８時間放置して断熱静置レドックス重合を行った。８時間の反応終了後、生成した含水ゲル状重合体を反応容器から取り出し、チョッパーに投入して挽肉状に細断した。細断された含水ゲルを熱風乾燥機で乾燥し、粉砕機で粉砕した。更に、８３ｍｅｓｈのステンレス製標準篩（ＪＩＳ  Ｚ  ８８０１、内径２００ｍｍ、目開き１８０μｍ）を用いて１８０μｍよりも大きい粒子を除去した後、仕上げ乾燥して目的とする微粉末状の重合体１を得た。
【００５０】
（合成例２）
＜重合体２の合成＞
２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸ナトリウムの５０質量％水溶液３５６．９ｇ（２０モル％相当）、アクリル酸ナトリウムの３６質量％水溶液２０３．４ｇ（２０モル％相当）、アクリル酸１６８．３ｇ（６０モル％相当）及び純水４７１．４ｇを混合して単量体濃度３５質量％の単量体水溶液１．２ｋｇを調製した。それ以外は合成例１と同様に操作して目的とする微粉末状の重合体２を調製した。
【００５１】
（合成例３）
＜重合体３の合成＞
２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸ナトリウムの５０質量％水溶液５０７．４ｇ（３０モル％相当）、アクリル酸ナトリウムの３６質量％水溶液１９２．８ｇ（２０モル％相当）、アクリル酸１３２．９ｇ（５０モル％相当）及び純水３６６．９ｇを混合して単量体濃度３８質量％の単量体水溶液１．２ｋｇを調製した。それ以外は合成例１と同様に操作して目的とする微粉末状の重合体３を調製した。
【００５２】
（合成例４）
＜重合体４の合成＞
２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸ナトリウムの５０質量％水溶液１７９．０ｇ（１０モル％相当）、アクリル酸ナトリウムの３６質量％水溶液２０４．１ｇ（２０モル％相当）、アクリル酸１９７．０ｇ（７０モル％相当）及び純水６１９．９ｇを混合して単量体濃度３０質量％の単量体水溶液１．２ｋｇを調製した。それ以外は合成例１と同様に操作して目的とする微粉末状の重合体４を調製した。
【００５３】
（合成例５）
＜重合体５の合成＞
合成例１と同様に、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸ナトリウムの５０質量％水溶液１８０．７ｇ（１０モル％相当）、アクリル酸ナトリウムの３６質量％水溶液３０９．０ｇ（３０モル％相当）、アクリル酸１７０．４ｇ（６０モル％相当）及び純水５３９．９ｇを混合して単量体濃度３１質量％の単量体水溶液１．２ｋｇを調製して重合した後、細断、乾燥した。次に、微粉末状の重合体の粒子径がさらに細かくなるように粉砕機の設定を変えて粉砕した。それ以外は合成例１と同様に操作して目的とする微粉末状の重合体５を調製した。
【００５４】
（合成例６）
＜重合体６の合成＞
８１．２質量％のスチレンスルホン酸ナトリウムを１０２．６ｇ（１０モル％相当）、アクリル酸ナトリウムの３６質量％水溶液３１６．７ｇ（３０モル％相当）、アクリル酸１７４．７ｇ（６０モル％相当）及び純水６０６．０ｇを混合して単量体濃度３１質量％の単量体水溶液１．２ｋｇを調製したこと、及び、重合開始剤として、ｔ−ブチルハイドロパーオキサイド１００ｐｐｍ、過硫酸ナトリウム２００ｐｐｍ及びエリソルビン酸ナトリウム１００ｐｐｍを添加したこと以外は合成例１と同様に操作して目的とする微粉末状の重合体６を調製した。
【００５５】
（合成例７）
＜重合体７の合成＞
８１．２質量％のスチレンスルホン酸ナトリウムを３０．３ｇ（３モル％相当）、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸ナトリウムの５０質量％水溶液１２７．３ｇ（７モル％相当）、アクリル酸ナトリウムの３６質量％水溶液３１１．３ｇ（３０モル％相当）、アクリル酸１７１．８ｇ（６０モル％相当）及び純水５５９．３ｇを混合して単量体濃度３１質量％の単量体水溶液１．２ｋｇを調製したこと、及び、重合開始剤として、ｔ−ブチルハイドロパーオキサイド８０ｐｐｍ、過硫酸ナトリウム２００ｐｐｍ及びエリソルビン酸ナトリウム８０ｐｐｍを添加したこと以外は合成例１と同様に操作して目的とする微粉末状の重合体７を調製した。
【００５６】
（合成例８）
＜重合体８の合成＞
Ｎ−ビニルピロリドンを５０．１ｇ（１０モル％相当）、アクリル酸ナトリウムの３６質量％水溶液３５３．１ｇ（３０モル％相当）、アクリル酸１９４．９ｇ（６０モル％相当）及び純水６０１．９ｇを混合して単量体濃度３１質量％の単量体水溶液１．２ｋｇを調製したこと、及び、重合開始剤として、ｔ−ブチルハイドロパーオキサイド３００ｐｐｍ及びエリソルビン酸ナトリウム４５０ｐｐｍを添加したこと以外は合成例１と同様に操作して目的とする微粉末状の重合体８を調製した。
【００５７】
（合成例９〜１２）
＜重合体９〜１２の合成＞
式（１）の化合物としてアクリル酸ダイマー（商品名「アロニックスＭ−５６００」；東亞合成（株）製）を用い、表１の単量体組成になるように単量体水溶液を調製した以外は合成例１、６、７、８と同様に操作して、それぞれ目的とする微粉末状の重合体９〜１２を調製した。
【００５８】
（比較合成例１）
＜比較重合体１の合成＞
２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸ナトリウムの５０質量％水溶液７７５．１ｇ（５０モル％相当）、アクリル酸ナトリウムの３６質量％水溶液２２０．９ｇ（２５モル％相当）、アクリル酸６０．９ｇ（２５モル％相当）及び純水１４３．１ｇを混合して単量体濃度４４質量％の単量体水溶液１．２ｋｇを調製した。それ以外は合成例１と同様に操作して目的とする微粉末状の比較重合体１を調製した。
【００５９】
（比較合成例２）
＜比較重合体２の合成＞
合成例１と同様の単量体水溶液に、重合開始剤として、ｔ−ブチルハイドロパーオキサイド３００ｐｐｍ、過硫酸ナトリウム２００ｐｐｍ及びエリソルビン酸ナトリウム３００ｐｐｍ、及び二官能性架橋剤としてＮ，Ｎ‘−メチレンビスアクリルアミド１５０ｐｐｍを添加した。それ以外は合成例１と同様に操作して目的とする微粉末状の比較重合体２を調製した。
【００６０】
（比較合成例３）
＜比較重合体３の合成＞
ビニルスルホン酸ナトリウムの２５質量％水溶液２２９．２ｇ（１０モル％相当）、アクリル酸ナトリウムの３６質量％水溶液３４５．２ｇ（３０モル％相当）、アクリル酸１９０．５ｇ（６０モル％相当）及び純水４３５．１ｇを混合して単量体濃度３１質量％の単量体水溶液１．２ｋｇを調製したこと、及び、重合開始剤として、ｔ−ブチルハイドロパーオキサイド５ｐｐｍ、過硫酸ナトリウム１００ｐｐｍ及びエリソルビン酸ナトリウム５ｐｐｍを添加したこと以外は合成例１と同様に操作して目的とする微粉末状の比較重合体３を調製した。
【００６１】
（比較合成例４）
＜比較重合体４の合成＞
アクリル酸ナトリウムの３６質量％水溶液５６６．２ｇ（５０モル％相当）、アクリル酸１５６．２ｇ（５０モル％相当）及び純水４７７．６ｇを混合して単量体濃度３０質量％の単量体水溶液１．２ｋｇを調製した。それ以外は合成例１と同様に操作して目的とする微粉末状の比較重合体４を調製した。
【００６２】
次に、合成例１〜１２で得られた重合体１〜１２並び比較合成例１〜４で得られた比較重合体１〜４の物性を以下に示す試験方法に従って行った。その結果を表１に示す。
【００６３】
（試験方法）
◇固形分
合成例１〜１２並びに比較合成例１〜４で得られた重合体を各々１．００ｇアルミカップに計量し、１０５℃の乾燥機で３時間過熱して加熱減量から固形分を求めた。
【００６４】
◇０．２質量％水溶液粘度
純水５００ｍｌに合成例１〜１２並びに比較合成例１〜４で得られた重合体を各々１．００ｇずつ加えて３時間攪拌し、十分に溶解して０．２質量％濃度の重合体水溶液を調製した。この重合体水溶液の粘度をＢ型粘度計（東京計器(株)製、形式：BM型）により、３０℃、３０ｒｐｍのローター回転数で測定した。
【００６５】
◇未反応単量体（残存モノマー）の含有量
８０容量％アセトニトリル水溶液２０ｍｌに、合成例１〜１２並びに比較合成例１〜４で得られた重合体を各々１．００ｇ添加して１時間攪拌した後、１時間静置して抽出を行った。この上澄み液を採取し、高速液体クロマトグラフィー法により測定して、各々の単量体による検量線法で定量した。使用した分離カラムは、（株）日立製作所製ＨＰＬＣパックドカラム＃３０５６であり、溶離液は０．１質量％リン酸緩衝液である。未反応単量体の含有量は重合体全量に対する質量％で算出した。
【００６６】
◇重量平均分子量
合成例１〜１２並びに比較合成例１〜４で得られた重合体の分子量は、水系ＧＰＣ法により測定した。使用した分離カラムは、東ソー（株）製水系ＧＰＣ用カラムＴＳＫｇｅｌ−Ｇ６０００ＰＷＸＬを２本と東ソー（株）製水系ＧＰＣ用カラムＴＳＫｇｅｌ−Ｇ３０００ＰＷＸＬを１本であり、これら３本を直列に繋いで使用した。溶離液には溶質として硫酸ナトリウム（１．３３ｇ／ｌ）と水酸化ナトリウム（０．３３ｇ／ｌ）を含む水溶液を用いた。重量平均分子量は、ポリエチレンオキサイドを基準物質として検量線を作成し算出した。
【００６７】
◇粒子径１８０μｍ以上の粒子の含有量
合成例１〜１２並びに比較合成例１〜４で得られた重合体を各々１００ｇ秤量し、８３ｍｅｓｈのステンレンス製標準篩（ＪＩＳ  Ｚ  ８８０１、内径２００ｍｍ、目開き１８０μｍ）で篩分した。粒子径１８０μｍ以上の粒子の含有量は重合体全量に対する質量％で算出した。
【００６８】
◇粒子径７５μｍ以下の粒子の含有量
合成例１〜１２並びに比較合成例１〜４で得られた重合体を各々１００ｇ秤量し、２００ｍｅｓｈのステンレンス製標準篩（ＪＩＳ  Ｚ  ８８０１、内径２００ｍｍ、目開き７５μｍ）で篩分した。粒子径７５μｍ以下の粒子の含有量は重合体全量に対する質量％で算出した。
【００６９】
◇不溶解分
合成例１〜１２並びに比較合成例１〜４で得られた重合体について、上記０．２質量％水溶液粘度の測定と同様に調製した０．２質量％濃度の重合体水溶液４００ｍｌを８３ｍｅｓｈのステンレス製標準篩（ＪＩＳ  Z  ８８０１、内径２００ｍｍ）で、濾過し、篩上に残った不溶解物の容量を測定した。
【００７０】
【表１】
2009040685.tif 000003
表中の略号は以下のものを示す。
ATBS-Na：２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸ナトリウム
ANa：アクリル酸ナトリウム
AA：アクリル酸
NaSS：スチレンスルホン酸ナトリウム
NVP：Ｎ−ビニルピロリドン
SVS：ビニルスルホン酸ナトリウム
尚、ATBSは東亞合成株式会社の登録商標である。
【００７１】
◎実施例１〜２１及び比較例１〜６
［貼付剤の製造方法］
１）貼付剤用基剤の調製
下記の表２〜４に示す各成分を各表に示す割合（質量部）で混合して貼付剤用基剤を調整した。まず、薬剤又は化粧料成分を界面活性剤に加えて適度に加温し可溶化した。これにグリセリンを加えて十分に混合後、水溶性共重合体、多価金属化合物およびその他の成分を加えて攪拌し、グリセリンスラリーを調製した。別途、精製水に酒石酸を溶解した水溶液（水相）を調整しておき、グリセリンスラリーに水相を加えて攪拌した後、混合装置（ニーダー）を用いて、室温で均一になるまで混練し減圧下で脱泡して水性ゲル膏体である貼付剤用基剤を調製した。
２）貼付剤の製造
上記１）で得られた水性ゲル膏体を、伸縮性不織布（目付が１０５ｇ／ｍ2のポリエステル製不織布）に１２ｇ／１４０ｃｍ2の塗布量で塗布し、剥離フィルムを被せて貼付剤を製造した。
３）包装・成型
上記２）で得られた貼付剤を、ホイルラミネートフィルム２枚を用いて貼付剤の両面方向から挟み込んだ後、フィルムの周囲をヒートシールして気密包装した。これを、２５℃、６５％ＲＨで７２０時間保管・成型した。
【００７２】
［貼付剤の評価方法］
成型された貼付剤を、気密包装材から取り出して、以下に示す項目について評価した。
【００７３】
ａ）接着性：
貼付剤を５名以上の腕に貼り付けて剥がれ落ちるまでの時間を測定し、その平均値か
ら下記の基準で接着性を評価した。
◎：  剥がれ落ちるまでの平均時間が５時間以上。
○：  剥がれ落ちるまでの平均時間が３時間以上５時間未満。
△：  剥がれ落ちるまでの平均時間が３時間未満。
【００７４】
ｂ）耐滲み出し性：
ポリエステル製不織布の裏面を目視により観察して、下記の基準で評価した。
○：  全く滲み出しがない。
△：  一部に滲み出しがある。
×：  全体に滲み出しがある。
【００７５】
ｃ）膏体残り：
貼付剤を腕に貼り付けてさらに掌で軽く圧着した後、すぐに貼付剤を剥がし取り、腕
に残った膏体の有無を目視により観察し、下記の基準で評価した。
○：  膏体が腕に全く残っていない。
△：  膏体の一部が腕に残った。
【００７６】
ｄ）硬度：
約９０°に曲げた肘の外側に貼付剤を貼り付けて掌で軽く圧着した後、肘を伸ばして
密着状態を目視により観察した。
◎：  浮いた部分が全くなく、良好に密着している。
○：  一部に浮きが見られたが、全体的に安定して密着している。
△：  肘全体に浮いた部分が見られた。
【００７７】
ｅ）膏体表面の仕上り状態：
剥離フィルムを剥がして貼付剤の膏体表面の仕上り状態を目視により観察して、下記
の基準で評価した。
○：  表面が滑らかな平坦であり、良好な仕上りである。
△：  表面に少し凹凸が見られる。
【００７８】
ｆ）薬物放出性：
貼付剤を直径φ３５ｍｍの円形に切り抜き試験片とした。次いで、内径φ２０ｍｍ、
容積２０ｍｌのガラス製フランツ型拡散セルにレシーバー液（リン酸緩衝液／ＰＥＧ
４００＝６０／４０質量％）を満たして液温を３２℃に調節し、試験片のゲル面にセル
ロース膜を介してレシーバー液に接触させて密封した。３０分、１、２、３、４、５時
間の各時間経過後にレシーバー液を採取し、高速液体クロマトグラフィー法により測定
し、検量線法で定量して各時間経過時の累積薬物濃度を求めた。使用した分離カラムは
(株)資生堂製ＨＰＬＣカラムＵＧ１２０であり、溶離液は０．１ｍｏｌ％リン酸緩衝液
／アセトニトリル混合液を使用した。
【００７９】
＜インドメタシン＞
◎：  ５時間後の累積薬物濃度が１０ｐｐｍ以上。
○：  ５時間後の累積薬物濃度が５ｐｐｍ以上、１０ｐｐｍ未満。
△：  ５時間後の累積薬物濃度が５ｐｐｍ未満。
＜ケトプロフェン＞
◎：  ５時間後の累積薬物濃度が２５ｐｐｍ以上。
○：  ５時間後の累積薬物濃度が２０ｐｐｍ以上、２５ｐｐｍ未満。
△：  ５時間後の累積薬物濃度が２０ｐｐｍ未満。
＜フルルビプロフェン＞
◎：  ５時間後の累積薬物濃度が２０ｐｐｍ以上。
○：  ５時間後の累積薬物濃度が１５ｐｐｍ以上、２０ｐｐｍ未満。
△：  ５時間後の累積薬物濃度が１５ｐｐｍ未満。
＜システイン＞
◎：  ５時間後の累積薬物濃度が３０ｐｐｍ以上。
○：  ５時間後の累積薬物濃度が２５ｐｐｍ以上、３０ｐｐｍ未満。
△：  ５時間後の累積薬物濃度が２５ｐｐｍ未満。
＜持続性＞
１時間当りに増加した累積薬物濃度の増加量が１０％未満となる時間
を持続性（時間）とした。
【００８０】
【表２】
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表中の名称は以下のものを示す。
PEOSM(EO=20モル)：ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート
PEO硬化ヒマシ油：ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
アロンビスAH-105：粉末状ポリアクリル酸部分中和物（日本純薬製）
ジュリマーAC-10H：濃度20質量%ポリアクリル酸水溶液（日本純薬製）
ジュンロンPW-110：粉末状架橋型ポリアクリル酸（日本純薬製）
尚、「アロンビス」、「ジュリマー」及び「ジュンロン」は日本純薬株式会社の登録商標である。
【００８１】
【表３】
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【００８２】
【表４】
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【００８３】
表２〜４に示すように、実施例の貼付剤は比較例に比べて良好な結果が得られた。
すなわち、実施例１〜２１において、各々の貼付剤の接着性は極めて良好であった。特に、実施例１、４及び５では、ゲル膏体の硬度も良好に確保され、薬物放出性に優れていた。また、基剤に水溶性共重合体の他、水溶性ポリアクリル酸及びその塩を添加した実施例６〜８も、接着性及び硬度も良好なものであった。
基剤の水溶性共重合体で、スチレンスルホン酸を共重合した重合体６（実施例９）を用いたものや、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸とスチレンスルホン酸を併用して共重合した重合体７（実施例１０）についても、接着性及び硬度は良好であり薬物の放出性にも優れるものであった。また、共重合可能な単量体として式（１）で示される化合物を共重合した重合体９〜１２（実施例１８〜２１）についても、接着性及び硬度は良好であり薬物放出性に優れるものであった。
一方、水溶性共重合体として、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸の代わりにビニルスルホン酸を共重合した比較例３では、接着性、滲み出し、膏体残り、硬度、表面仕上りの点においては問題はなかったものの、薬物の放出性が著しく劣るものであった。さらに、水溶性共重合体で、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸を５０モル％にした比較重合体１を用いた比較例１では、薬物の放出性については問題がなかったものの著しく滲み出しを生じた上、接着性、膏体残り、硬度、表面仕上りの点で難があった。又、水溶性共重合体として、水不溶解成分が多くて水溶性が十分でない比較重合体２を用いた比較例２では、接着性、硬度及び表面仕上げの点で難があった。
なお、これらの実施例の傾向は、実施例１２〜１７に示すように、使用する界面活性剤や薬物の種類、美白剤成分の配合等の条件が違っていても同じであった。
【産業上の利用可能性】
【００８４】
本発明の貼付剤は、膏体から薬剤又は化粧料成分の放出性に優れ、基剤の接着性、保型性に優れ、膏体の滲み出しや皮膚への残留が無く、長時間にわたって貼付可能である。しかも基剤を構成する水溶性重合体中の未反応単量体含有量が少なく、赤斑、かぶれ、発疹などの皮膚障害を防止することができることから、広く医薬品・化粧品分野での貼付剤及び医療用具や日用品への応用展開が可能である。
【図面の簡単な説明】
【００８５】
【図１】実施例１〜４の薬物放出性を示す図面である（薬物：インドメタシン）。
【００８６】
【図２】実施例６〜８の薬物放出性を示す図面である（薬物：インドメタシン）。
【００８７】
【図３】実施例９〜１１の薬物放出性を示す図面である（薬物：インドメタシン）。
【００８８】
【図４】実施例１２〜１４の薬物放出性を示す図面である（薬物：ケトプロフェン）。
【００８９】
【図５】実施例１５及び１６の薬物放出性を示す図面である（薬物：フルルビプロフェン）。
【００９０】
【図６】実施例１７の美白成分（Ｌ−システイン）の放出性を示す図面である。
【００９１】
【図７】実施例１８及び１９での薬物放出性を示す図面である（薬物：インドメタシン）。
【００９２】
【図８】実施例２０及び２１での薬物放出性を示す図面である（薬物：インドメタシン）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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