(57)【要約】      （修正有）【課題】口当たりのよい口腔内速崩壊性錠剤の提供。【解決手段】異味を有する医薬成分を含有する造粒物をコーティング剤で被覆し、さらにクロスポピドン及び糖アルコールを粉体として配合し、圧縮成型した口腔内速崩壊性錠剤。造粒物が錠剤中８〜２９．５質量％、クロスポピドンが錠剤中０．５〜２２質量％、糖アルコールが錠剤中７０〜９１．５質量％で、コーティング剤が、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーである口腔内速崩壊性錠剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
異味を有する医薬成分を含有する造粒物をコーティング剤で被覆し、さらにクロスポピドン及び糖アルコールを粉体として配合し、圧縮成型した口腔内速崩壊性錠剤。
【請求項２】
造粒物が錠剤中８〜２９．５質量％、クロスポピドンが錠剤中０．５〜２２質量％、糖アルコールが錠剤中７０〜９１．５質量％である請求項1記載の口腔内速崩壊性錠剤。
【請求項３】
コーティング剤が、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーである請求項１又は２記載の口腔内速崩壊性錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口腔内速崩壊性錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、疾病の治療において、患者のＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ）の改善を目的に、製剤学的工夫を凝らした製剤開発が盛んであり、口腔内速崩壊性錠剤は最も多く開発されている製剤である。口腔内速崩壊性錠剤は、口腔内の少量の唾液でも瞬時に崩壊することから、服用が容易であり、通常の錠剤では嚥下が困難な高齢者や小児に最適な製剤である。また水なしで服用できるため服用の場所や時間が制限されない利点も有する。
【０００３】
しかし、異味のある薬物については、口腔内速崩壊性錠への適用は苦味の弱い薬物に限られている。異味を低減化させる工夫としては、フレーバーや甘味剤を添加する方法が知られている。しかし、フレーバーや甘味剤を添加する方法のみでは、異味の抑制は困難であった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、口当たりのよい口腔内速崩壊性錠剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、医薬成分をコーティング剤で被覆した造粒物中に配合し、クロスポピドン及び糖アルコールを造粒物外に粉体として配合することで目的を達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、
（１）    異味を有する医薬成分を含有する造粒物をコーティング剤で被覆し、さらにクロスポピドン及び糖アルコールを粉体として配合し、圧縮成型した口腔内速崩壊性錠剤、
（２）造粒物が錠剤中８〜２９．５質量％、クロスポピドンが錠剤中０．５〜２２質量％、糖アルコールが錠剤中７０〜９１．５質量％である（1）記載の口腔内速崩壊性錠剤、
（３）コーティング剤が、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー
である（２）記載の口腔内速崩壊性錠剤
に関する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明により、口当たりのよい口腔内速崩壊性錠剤の提供が可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
以下に本願発明について詳細に説明するが、本願明細書において口腔内速崩壊性錠剤とは、口腔内で唾液の存在下、咀嚼無しに約９０秒、好ましくは約６０秒、更に好ましくは４０秒より短い時間で崩壊する固形医薬製剤をいう。
【０００９】
本発明において異味を有する医薬成分とは、経口的に投与される医薬成分で苦味や収斂味など不快な味を有するのであれば特に限定はない。例えば、解熱鎮痛薬、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、交感神経興奮剤、副交感神経遮断剤、中枢興奮薬、Ｈ2ブロッカー、制酸剤、消炎酵素剤、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗菌剤、鎮咳剤、去痰剤、抗コリン剤、止しゃ剤、催眠鎮静薬、利胆薬、血圧降下剤、骨格筋弛緩薬、乗り物酔い予防・治療薬等、ビタミン類、生薬類などが挙げられる。医薬成分含有顆粒の造粒法は、乾式造粒法、攪拌造粒法、押出造粒法、流動層造粒法、転動流動層造粒法、噴霧造粒法などであり、好ましくは流動層造粒法、転動流動層造粒法である。造粒物の平均粒径０．１〜３５０μmであることが好ましく、さらに好ましくは５０〜２００μmである。
医薬成分含有造粒物は、本発明の効果を損なわない限り、医薬品成分以外の成分を配合することができ、例えば、賦形剤、結合剤が挙げられる。賦形剤及び結合剤は、医薬品製剤の製造に使用可能な添加物を配合することができる。具体的には、医薬品添加物事典［日本医薬品添加剤協会、薬事日報社（２００７年）］に記載されているものを使用できる。
【００１０】
異味を有する医薬成分を含有する造粒物は、味のマスキングのためコーティング剤で被覆する。本発明で使用できるコーティング剤とは、医薬品製剤の製造に使用可能なものであれば特に限定はなく、水溶性コーティング剤としては、ポビドン、ヒプロメロースなどのｐＨ非依存性コーティング剤を、疎水性コーティング剤としてはエチルセルロース、ステアリルアルコール、アンモニオメタクリレート・コポリマーなどを、胃溶性コーティング剤としては、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートを、腸溶性コーティング剤としては、メタクリル酸コポリマー（Ｌ、Ｓ）などを挙げることができる。
【００１１】
造粒物を被覆するコーティング剤の量は、特に制限はないが、好ましくは造粒物１質量部に対して約０．００１〜１０質量部、さらに好ましくは約０．０１〜１質量部、特に好ましくは約０．０５〜０．５質量部である。コーティング剤を使用した被覆法は、医薬品製剤の製造に使用可能な方法であれば特に限定はない。コーテイング後の造粒物の量は、特に限定しないが、錠剤の含量均一性の点から口腔内速崩壊性錠剤中８質量％以上が好ましく、さらに好ましくは１０〜２９．５質量％、特に好ましくは１２〜２５質量％である。
【００１２】
また、口腔内速崩壊性錠剤の硬度の経時的低下を抑制する点から、コーティング剤としてアミノアルキルメタアクリレートコポリマーを使用することが好ましい。アミノアルキルメタアクリレートコポリマーとしては、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ（商品名：オイドラギットＥ１００又はＥＰＯ）、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、ＲＬ（商品名：オイドラギットＲＳ又はＲＬ）が挙げられる。アミノアルキルメタアクリレートコポリマーの添加量は、口腔内速崩壊性錠剤中０．２〜１０％であることが好ましい。
【００１３】
本発明の口腔内速崩壊性錠剤は、飲みやすさの点から崩壊剤としてクロスポピドンを配合し、賦形剤として糖アルコールを配合する。本発明で使用できる糖アルコール
としては、例えばＤ−マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、ソルビトールなどが挙げられ、好ましくはＤ−マンニトールである。また、糖アルコールは、１種類または２種類以上を組み合わせて配合してもよい。クロスポピドン及び糖アルコールは、服用後速やかに口腔内に広がるよう造粒物外に粉体（非造粒物）として配合する。糖アルコールの配合量は、口腔内速崩壊性錠剤中５０〜９１．５質量％であることが好ましく、さらに好ましくは７０〜８８質量％、特に好ましくは７５〜８５質量％である。また、クロスポピドンの配合量は、口腔内速崩壊性錠剤中０．５〜２２質量％であることが好ましく、さらに好ましくは１〜１０質量％であり、特に好ましく２〜６質量％である。
【００１４】
口腔内速崩壊性錠剤は、必要により医薬品製剤の製造に使用可能な添加物を配合することができる。具体的には、医薬品添加物事典［日本医薬品添加剤協会、薬事日報社（２００７年）］に記載されているものを使用でき、例えば、滑沢剤としてステアリン酸及びその金属塩類、並びにタルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ショ糖脂肪酸エステル等、甘味剤として糖類、糖アルコール類、アスパルテーム、サッカリン及びその塩類、グリチルリチン酸及びその塩類、ステビア、並びにアセスルファムカリウム等、嬌味剤としてクエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、酒石酸及びフマル酸等、着色剤として三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カラメル、リボフラビン及びアルミニウムレーキ等、香料としてメントール及びオレンジ油等が挙げられる。
【００１５】
本発明において、成形される錠剤の形状は、本発明の効果を損なうものでなければ特に限定はされない。例えば、中抜き、多角形及び凹型などの特殊な形状にすることができる。また、錠剤の舌の上での接触面積を増やし、口腔内水分を迅速に錠剤内部へ浸透させ、口腔内速崩壊性を高めるために、錠厚を薄く、錠径を大きくした扁平状の錠剤に成形することもできる。
【００１６】
添加成分の混合は、通常の混合法を用いることができ、例えば、Ｖ字型混合機などを用いることができる。圧縮成形
については、通常の打錠法を用いることができ、例えば、ロータリー打錠機などを用いることができる。
【００１７】
以下に、本発明の実施例、比較例、比較試験を挙げて、さらに具体的に本発明を説明する。
なお、イミダフェナシン含有造粒物及びコーティング顆粒の評価方法は以下の通りである。
［粒度分布測定］篩式粒度分布測定器（ATM、ソニックシフター）にて、目開き７５、１０６、１５０、１８０、２１２、３５５μｍの篩を用いて測定した。
また、粒度分布測定より平均粒子径（50%径）を算出した。
口腔内速崩壊錠の評価方法
［硬度試験］錠剤硬度計(岡田精工社製)を用いて測定した。試験は５錠で行い、その平均値を示す。
［崩壊試験］崩壊試験機(富山産業社製)を用いて測定した。試験は６錠で行い、その平均値を示す。試験液は水を用い、錠剤が完全に崩壊し溶解するまでの時間を測定した。
【００１８】
実施例１
イミダフェナシン４．０ｇ、コリドン９０F（BASF）２ｇを精製水１１８．２ｇ、エタノール２５７．８ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）３９４ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量２２．５g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た。別に、オイドラギットEPO（Rohm GmbH & Co. KG）９０ｇ、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）４５ｇを精製水４０９．５ｇ、エタノール９５５．５ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有造粒物３００ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量２０ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度７５℃）、コーティング顆粒を得た。
さらに、このコーティング顆粒１４５ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）１５７９ｇ、コリドンCL-F（BASF）５４ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）４ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）１８ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧８ｋNにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５．０ｋｇ(n=５)、崩壊時間１０秒(n=６)を示した
【００１９】
実施例２
イミダフェナシン２５．０ｇ、コリドン９０F（BASF）１２．５ｇを精製水７３８．７５ｇ、エタノール１７２３．７５ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）４９６２．５ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００g／min、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た（平均粒子径：１２８μｍ）。別に、オイドラギットEPO（Rohm GmbH & Co. KG）７５０ｇ、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）３７５ｇを精製水３４１２．５ｇ、エタノール７９６２．５ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有造粒物３７５０ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度８０℃）、コーティング顆粒を得た（平均粒子径：１１７μｍ）。
さらに、このコーティング顆粒２６００ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）１４６４０ｇ、コリドンCL-F（BASF）５４０ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）４０ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）１８０ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧９ｋNにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５．３ｋｇ(n=５)、崩壊時間１２秒(n=６)を示した。
【００２０】
実施例３
イミダフェナシン２０．０ｇ、コリドン９０F（BASF）１０．０ｇを精製水５９１ｇ、エタノール１３７９ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）４９７０ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００g／min、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た（平均粒子径：１２４μｍ）。別に、オイドラギットEPO（Rohm GmbH & Co. KG）７５０ｇ、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）３７５ｇを精製水３４１２．５ｇ、エタノール７９６２．５ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有造粒物３７５０ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度８０℃）、コーティング顆粒を得た（平均粒子径：１２０μｍ）。
さらに、このコーティング顆粒３２５０ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）１３９９０ｇ、コリドンCL-F（BASF）５４０ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）４０ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）１８０ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧９ｋNにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度４．９ｋｇ(n=５)、崩壊時間１０秒(n=６)を示した。
【００２１】
実施例４
イミダフェナシン１６．７ｇ、コリドン９０F（BASF）８．３ｇを精製水４８３．５ｇ、エタノール１１５１．５ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）４９７５ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００g／min、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た（平均粒子径：１１９μｍ）。別に、オイドラギットEPO（Rohm GmbH & Co. KG）７５０ｇ、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）３７５ｇを精製水３４１２．５ｇ、エタノール７９６２．５ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有造粒物３７５０ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度８０℃）、コーティング顆粒を得た（平均粒子径：１１５μｍ）。
さらに、このコーティング顆粒３９００ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）１３３４０ｇ、コリドンCL-F（BASF）５４０ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）４０ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）１８０ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧９ｋNにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５．２ｋｇ(n=５)、崩壊時間１６秒(n=６)を示した。
【００２２】
実施例５
イミダフェナシン２５．０ｇ、コリドン９０F（BASF）１２．５ｇを精製水７３８．７５ｇ、エタノール１７２３．７５ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）２５００ｇ及びセオラス PH-301（旭化成ケミカルズ）２４６２．５ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００g／min、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た（平均粒子径：８５μｍ）。別に、オイドラギットEPO（Rohm GmbH & Co. KG）７５０ｇ、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）３７５ｇを精製水３４１２．５ｇ、エタノール７９６２．５ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有造粒物３７５０ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度８０℃）、コーティング顆粒を得た（平均粒子径：１１８μｍ）。
さらに、このコーティング顆粒２６００ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）１４６４０ｇ、コリドンCL-F（BASF）５４０ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）４０ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）１８０ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧７．７ｋNにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５．２ｋｇ(n=５)、崩壊時間１２秒(n=６)を示した。
【００２３】
実施例６
イミダフェナシン２０．０ｇ、コリドン９０F（BASF）１０．０ｇを精製水５９１ｇ、エタノール１３７９ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）２５００ｇ及びセオラス PH-301（旭化成ケミカルズ）２４７０ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１２０g／min、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た（平均粒子径：８０μｍ）。別に、オイドラギットEPO（Rohm GmbH & Co. KG）７５０ｇ、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）３７５ｇを精製水３４１２．５ｇ、エタノール７９６２．５ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有造粒物３７５０ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度８０℃）、コーティング顆粒を得た（平均粒子径：１２３μｍ）。
さらに、このコーティング顆粒３２５０ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）１３９９０ｇ、コリドンCL-F（BASF）５４０ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）４０ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）１８０ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧７．２ｋNにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５．５ｋｇ(n=５)、崩壊時間１５秒(n=６)を示した。
【００２４】
実施例７
イミダフェナシン１６．７ｇ、コリドン９０F（BASF）８．３ｇを精製水４８３．５ｇ、エタノール１１５１．５ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）２５００ｇ及びセオラス PH-301（旭化成ケミカルズ）２４７５ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１６０g／min、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た（平均粒子径：８７μｍ）。別に、オイドラギットEPO（Rohm GmbH & Co. KG）７５０ｇ、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）３７５ｇを精製水３４１２．５ｇ、エタノール７９６２．５ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有造粒物３７５０ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度８０℃）、コーティング顆粒を得た（平均粒子径：９９μｍ）。
さらに、このコーティング顆粒３９００ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）１３３４０ｇ、コリドンCL-F（BASF）５４０ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）４０ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）１８０ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧７．２ｋNにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５．４ｋｇ(n=５)、崩壊時間１２秒(n=６)を示した。
【００２５】
実施例８
イミダフェナシン２５．０ｇ、オイドラギットEPO（Rohm GmbH & Co. KG）１２５ｇ及びステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）６２．５ｇを精製水９１５ｇ、エタノール１３７２．５ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）４７８７．５ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００g／min、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た（平均粒子径：１１５μｍ）。別に、オイドラギットEPO（Rohm GmbH & Co. KG）９４０ｇ、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）４７０ｇを精製水５７０２．８ｇ、エタノール８５５４．２ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有造粒物４７００ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度８０℃）、コーティング顆粒を得た（平均粒子径：１２３μｍ）。
さらに、このコーティング顆粒２６００ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）１４６４０ｇ、コリドンCL-F（BASF）５４０ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）４０ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）１８０ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧８．６ｋNにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５．６ｋｇ(n=５)、崩壊時間１２秒(n=６)を示した。
【００２６】
比較例1
イミダフェナシン４．０ｇ、コリドン９０F（BASF）２ｇを精製水１９７ｇ、エタノール１９７ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）３９４ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１５g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度５０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た（平均粒子径：１３４μｍ）。
さらに、このイミダフェナシン含有造粒物２５ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）１７２ｇ、ポリプラスドンＸＬ−１０（ＩＳＰ）４５ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）１ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）４．５ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧８００ｋｇにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度４．７ｋｇ(n=５)を示した。
【００２７】
比較例２
イミダフェナシン４．０ｇ、コリドン９０F（BASF）４ｇを精製水１９６ｇ、エタノール１９６ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）３９２ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１５g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度５０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た。
さらに、このイミダフェナシン含有造粒物２５ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）１７２ｇ、ポリプラスドンＸＬ−１０（ＩＳＰ）４５ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）１ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）４．５ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧１０００ｋｇにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度７．１ｋｇ(n=５)を示した。
【００２８】
比較例３
イミダフェナシン４．０ｇ、コリドン９０F（BASF）４ｇを精製水１９６ｇ、エタノール１９６ｇの混液に溶解した。ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）３９２ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１５g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度５０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た。
さらに、このイミダフェナシン含有造粒物２５ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）１７２ｇ、ポリプラスドンＸＬ−１０（ＩＳＰ）４５ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）１ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）４．５ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧１０００ｋｇにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度７．２ｋｇ(n=５)を示した。
【００２９】
比較例４
イミダフェナシン２．０ｇを精製水１００ｇ、エタノール１００ｇの混液に溶解した。ノイシリンＵＳ２（富士化学工業）２００ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１５g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度５０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た。
さらに、このイミダフェナシン含有造粒物２５ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）１７２ｇ、ポリプラスドンＸＬ−１０（ＩＳＰ）４５ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）１ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）４．５ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧７００ｋｇにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度７．２ｋｇ(n=５)を示した。
【００３０】
比較例５
イミダフェナシン４．０ｇ、ポリプラスドンＸＬ−１０（ＩＳＰ）４０ｇを精製水１７８ｇ、エタノール１７８ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）３５６ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１５g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度５０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た。
さらに、このイミダフェナシン含有造粒物２５ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）１７２ｇ、ポリプラスドンＸＬ−１０（ＩＳＰ）４５ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）１ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）４．５ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧８５０ｋｇにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度４．８ｋｇ(n=５)を示した。
【００３１】
比較例６
イミダフェナシン４．０ｇ、HPC-SSL（日本曹達）４０ｇを精製水１７８ｇ、エタノール１７８ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）３５６ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１５g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度５０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た。
さらに、このイミダフェナシン含有造粒物２５ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）１７２ｇ、ポリプラスドンＸＬ−１０（ＩＳＰ）４５ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）１ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）４．５ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧１０００ｋｇにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度６．７ｋｇ(n=５)を示した。
【００３２】
比較例７
イミダフェナシン３．０ｇ、コリドン９０F（BASF）９ｇを精製水１４４ｇ、エタノール１４４ｇの混液に溶解した。ポリプラスドンＸＬ−１０（ＩＳＰ）２８８ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１５g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度５０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た。
さらに、このイミダフェナシン含有造粒物２５ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）１７２ｇ、ポリプラスドンＸＬ−１０（ＩＳＰ）４５ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）１ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）４．５ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧１０００ｋｇにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度６．７ｋｇ(n=５)を示した。
【００３３】
比較例８
イミダフェナシン０．４５ｇ、コリドン９０F（BASF）３．３７５ｇを精製水７３．１ｇ、エタノール７３．１ｇの混液に溶解した。ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）４６０．６ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１０g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た。
さらに、このイミダフェナシン含有造粒物２０６．４ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）５４ｇ、セオラス PH-102（旭化成ケミカルズ）、コリドンCL-F（BASF）６ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）０．６ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）３ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧５００ｋｇにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１５０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度４．６ｋｇ(n=５)を示した。
【００３４】
なお、実施例及び比較例に用いたものは、下記の通りである。
1．商品名スターチ1500G（日本カラコン）：部分α化デンプン
2．商品名セオラス PH-301及びPH-102（旭化成ケミカルズ）：結晶セルロース
3．商品名コリドン90F（BASF）：ポピドン
4．商品名オイドラギットEPO及びE100（Rohm GmbH & Co. KG）：アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ
5．商品名ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）
6．商品名ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）：Ｄ−マンニトール
7．商品名コリドンCL-F（BASF）：クロスポピドン
8．商品名ポリプラスドンXL-10(ISP)：クロスポピドン
9. 商品名カープレックス#67（DSLジャパン）：含水二酸化ケイ素
10.商品名ノイシリンＵＳ２（富士化学工業）：メタケイ酸アルミン酸マグネシウム
11.商品名HPC-SSL（日本曹達）：ヒドロキシプロピルセルロース
【００３５】
異味を有する医薬成分を造粒物中に含有し、その造粒物がアミノアルキルメタアクリレートコポリマーで被覆された口腔内速崩壊性錠剤である実施例1〜8の製剤の口当たりは良好であった。一方、異味を有する医薬成分を造粒物中に含有し、その造粒物がアミノアルキルメタアクリレートコポリマーで被覆されていない口腔内速崩壊性錠剤である比較例1〜8の製剤の口当たりは不良であった。
【００３６】
試験例１
実施例２〜４の製剤について含量均一性試験を実施した。
含量均一性試験
試験製剤１０錠を採取し、イミダフェナシンの含有量を高速液体クロマトグラフ法（ＨＰＬＣ法）により評価した。主薬の含量（表示量（１００％）に対する割合（％））とその平均値を算出し、日本薬局方に記載の計算法に従って標準偏差（下式（１）参照）及び含量均一性の判定値（下式（２）参照）を求めた。
【００３７】
【数１】
2009179604.tif 000002
【００３８】
（式中、Ｓは標準偏差である。ｎは試験した試料の全個数（１０）を示し、Ｘiは、試験した個々の試料に含まれる主薬の含量（表示量に対する割合（％））を示す。ＡはＸ1からＸnまでの各含量の平均値である）
判定値＝｜１００−Ａ｜＋Ｓ×２．２ …（２）
（式中、Ａ及びＳは、前記式（１）と同じである）
【００３９】
また、「判定値が０−１５％」且つ「標準偏差が０−３．５％」であるとき、調製された錠剤中の薬物含量のばらつきが少なく、偏析を生じていないとみなすことができ、「薬物の含量均一性が確保される」ということができる。また、「判定値が０−１５％」且つ「標準偏差が０−３．５％」でないとき、薬物含量のばらつきが大きく、偏析が生じているとみなすことができ、「含量均一性に劣る」ということができる。なお本発明でいう標準偏差の適切な範囲、すなわち「標準偏差が０−３．５％」は、品質保証上必要と考えられる数値であり、一定含量の薬物を含む組成物が得られることを示すものである。
【００４０】
HPLC法
カラム：オクタデシルシリル化シリカゲル（平均粒径3μm、内径4.6 mm×長さ50mm） (ジーエルサイエンス株式会社  商品名Inertsil ODS-3)
移動相：1-オクタンスルホン酸ナトリウム1.08 gを薄めたリン酸(1→1000)に溶かし，1000 mLとする。この液700 mLに液体クロマトグラフィー用アセトニトリル300 mLを加える。
検出器：UV
測定波長：220 nm
【００４１】
【表１】
2009179604.tif 000003
【００４２】
表１より実施例２〜４の製剤は、標準偏差は３．５を、判定値は１５．０を超えず含量均一性は良好であることが確認された。
【産業上の利用可能性】
【００４３】
本発明により、口当たりのよい口腔内速崩壊性錠剤の提供が可能となった。