(57)【要約】【課題】本発明の目的は、主として、エトドラクの製造中間体であるエトドラクエステルの製造方法を提供することにある。【解決手段】本発明として、酸の存在下、７−エチルトリプトホールと３−オキソ吉草酸エステルとを、アセトニトリル溶媒中又はアセトニトリルを５０容積％以上含む混合溶媒中で反応させることを特徴とする、エトドラクメチルエステルの製造方法を挙げることができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸の存在下、次の構造式（１）で表される７−エチルトリプトホールと、次の一般構造式（２）で表される３−オキソ吉草酸エステルとを、アセトニトリル溶媒中又はアセトニトリルを５０容積％以上含む混合溶媒中で反応させることを特徴とする、次の一般構造式（３）で表される（±）−１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸エステル（以下、「エトドラクエステル」という。）の製造方法。
【化１】
2009120599.tif 000009
上記一般構造式中、Ｒは、炭素数１〜８のアルキルを表す。
【請求項２】
Ｒがメチルである、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
反応溶媒の量が、７−エチルトリプトホール（１）１ｇに対して、１〜１０ｍＬである、請求項１又は２のいずれかに記載の製造方法。
【請求項４】
次の工程１及び２を含む、（±）−１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸（以下、「エトドラク」という。）の製造方法。
工程１：酸存在下、次の構造式（１）で表される７−エチルトリプトホールと、次の一般構造式（２）で表される３−オキソ吉草酸エステルとを、アセトニトリル溶媒中又はアセトニトリルを５０容積％以上含む混合溶媒中で反応させる工程。
【化２】
2009120599.tif 000010
工程２：工程１で得られる、次の一般構造式（３）で表されるエトドラクエステルを加水分解してエトドラクを得る工程。
【化３】
2009120599.tif 000011
上記一般構造式中、Ｒは、炭素数１〜８のアルキルを表す。
【請求項５】
Ｒがメチルである、請求項５記載の製造方法。
【請求項６】
工程１における反応溶媒の量が、７−エチルトリプトホール（１）１ｇに対して、１〜１０ｍＬである、請求項４又は５のいずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用な（±）−１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ〔３，４−ｂ〕インドール−１−酢酸（以下、「エトドラク」という。）の製造中間体であるエトドラクのエステル体（以下、「エトドラクエステル」という。）の新規な製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
エトドラクは、シクロオキシゲナーゼ２の選択的な阻害活性を有する非ステロイド性抗炎症剤として知られており、世界約５８カ国で既に販売されている（例えば、非特許文献１参照）。日本においては、１９９４年から慢性リウマチ、変形性関節症などを適応症として販売されている。
【０００３】
エトドラクは、エトドラクエステルを加水分解することにより製造できることが知られている（例えば、特許文献１参照。）。かかるエトドラクエステルは、硫酸存在下、メタノール溶媒中、又は、塩化水素ガス存在下、アルコール系溶媒中で、７−エチルトリプトホールと３−オキソ吉草酸エステルとを反応させることにより製造することができる（例えば、特許文献２、特許文献３参照）。
【０００４】
しかしながら、上述の従来法では、７−エチルトリプトホールと３−オキソ吉草酸エステルとの縮合反応が完結するまでに７〜１２時間を要するため、エトドラクエステルを製造する場合は、長時間にわたり製造設備を稼動させる必要があり、工業スケールでの製造方法として満足できるものではない。
【０００５】
加えて、従来法は、大量の反応溶媒を必要とするため、大容量の反応容器を備えた製造設備が必要であり、インフラやコストの面からも問題がある。
【非特許文献１】Ｋａｗａｉ  Ｓ，  ｅｔ  ａｌ，  Ｉｎｆｌａｍｍ  Ｒｅｓ．  Ｓｕｐｐ１２，  １０２−１０６（１９９８）
【特許文献１】米国特許第４５８５８７７号明細書
【特許文献２】中国特許第１７４０１７４号明細書
【特許文献３】米国特許第６３３１６３８号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、主として、エトドラクの製造中間体であるエトドラクエステルを、短時間に高収率で得ることができる製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、酸存在下、７−エチルトリプトホールと３−オキソ吉草酸エステルとを、アセトニトリル溶媒中又はアセトニトリルを５０容積％以上含む混合溶媒中で反応させることにより、短時間に高収率でエトドラクエステルを製造することができることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
本発明としては、例えば、下記１．および２．を挙げることができる。
１．酸の存在下、次の構造式（１）で表される７−エチルトリプトホールと、次の一般構造式（２）で表される３−オキソ吉草酸エステルとを、アセトニトリル溶媒中又はアセトニトリルを５０容積％以上含む混合溶媒中で反応させることを特徴とする、次の一般構造式（３）で表されるエトドラクエステルの製造方法。
【０００９】
【化１】
2009120599.tif 000002
【００１０】
上記一般構造式中、Ｒは、炭素数１〜８のアルキルを表す。
２．次の工程１及び２を含む、エトドラクの製造方法。
工程１：酸存在下、次の構造式（１）で表される７−エチルトリプトホールと、次の一般構造式（２）で表される３−オキソ吉草酸エステルとを、アセトニトリル溶媒中又はアセトニトリルを５０容積％以上含む混合溶媒中で反応させる工程。
【００１１】
【化２】
2009120599.tif 000003
【００１２】
工程２：工程１で得られる、次の一般構造式（３）で表されるエトドラクエステルを加水分解してエトドラクを得る工程。
【００１３】
【化３】
2009120599.tif 000004
【００１４】
上記一般構造式中、Ｒは、炭素数１〜８のアルキルを表す。
【００１５】
以下に本発明を詳述する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
Ｉ．エトドラクエステルの製造方法
エトドラクエステルは、下記の反応式に従って、製造することができる。
【００１７】
【化４】
2009120599.tif 000005
【００１８】
反応式中、Ｒは、炭素数１〜８のアルキルを表す。
【００１９】
本反応において、本発明では、溶媒としてアセトニトリル又はアセトニトリルを５０容積％以上含む混合溶媒を用いることを特徴とする。特に、溶媒としてアセトニトリルを用いるのが好ましい。混合溶媒は、アセトニトリルと一種又は複数のその他の溶媒とからなり、その他の溶媒としては、例えば、トルエンを挙げることができる。
【００２０】
ここで、「容積％」は、当業者に周知であるが、反応溶媒として用いるアセトニトリルの容積（ｍＬ）を反応溶媒として用いる各溶媒の容積（ｍＬ）の総和で除した値に１００を乗じた値である。
【００２１】
アセトニトリルは、反応溶媒として一般に入手可能なものであれば特に問わないが、例えば、ナカライテスク株式会社から販売されているもの（ナカライ規格１級、ＪＩＳ規格特級など）、関東化学株式会社から販売されているもの（鹿１級、特級など）、和光純薬工業株式会社から販売されているものを挙げることができる。
【００２２】
混合溶媒中のアセトニトリルの割合は、５０容積％以上が適当であるが、７０容積％以上が好ましい。
【００２３】
本反応で用いうる溶媒の量は、用いる溶媒や酸の種類等によって異なるものの、基本的には本反応が進行する量であれば特に制限されず、例えば、７−エチルトリプトホール（１）１ｇに対して１〜１０ｍＬの範囲内の量が適当であり、１．５〜３ｍＬの範囲内の量が好ましい。
【００２４】
本反応で用いうる酸としては、本反応が進行するものであれば特に制限されないが、例えば、硫酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸などから選択される１〜２種の酸が適当であり、その中でも、硫酸、メタンスルホン酸が好ましい。
【００２５】
上記酸の量は、用いる溶媒や酸の種類等によって異なるが、例えば、７−エチルトリプトホール（１）１モルに対して、０．２〜３モルの範囲内が適当であり、０．５〜２モルの範囲内が好ましい。
【００２６】
本反応で用いる３−オキソ吉草酸エステル（２）の量は、本反応が進行する量であれば特に制限されないが、例えば、７−エチルトリプトホール（１）１モルに対して、１〜２モルの範囲内が適当であり、１．０〜１．１モルの範囲内が好ましい。
【００２７】
なお、本反応で用いる７−エチルトリプトホール（１）及び３−オキソ吉草酸エステル（２）は、公知の方法により製造することができる（例えば、米国特許文献第３９３９１７８号明細書参照）。
【００２８】
３−オキソ吉草酸エステル（２）のエステル部分は、本反応が進行するものであれば特に制限されないが、例えば、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１〜６のアルキルを挙げることができる。具体的には、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルを挙げることができる。なかでも、炭素数１〜４のアルキルが好ましく、炭素数１又は２のアルキルがより好ましい。
【００２９】
本反応は、本発明に係る特定の溶媒を用いること以外は、常法により実施することができる。例えば、溶媒中で各原料及び酸を、攪拌、混合することにより実施することができる。
【００３０】
反応温度は、用いる溶媒や酸の種類等によって異なるが、３０℃以下が適当であり、−２０℃〜２０℃の範囲内が好ましい。
【００３１】
本発明によれば、高収率のエトドラクエステル（３）を短時間で得ることができる。
【００３２】
本発明において、「短時間」とは、４時間以内をいい、２時間以内が好ましく、１時間以内がより好ましい。「高収率」とは、８０％以上をいい、９０％以上が好ましい。
【００３３】
上記反応が完結したか否かは、例えば、反応液中の７−エチルトリプトホールや３−オキソ吉草酸エステルの量を測定することにより、確認することができる。
【００３４】
本反応が終了した後、生成物であるエトドラクエステルは、常法により単離、精製することができる。例えば、反応液中の析出物を濾取することにより、又は反応液の濃縮乾固物を抽出処理、又はカラムクロマトグラフィーで処理することにより、エトドラクエステルを単離することができる。
ＩＩ．エトドラクの製造方法
上記の方法により得られたエトドラクエステルを、塩基存在下で常法により加水分解することにより、エトドラクを得ることができる。例えば、米国特許第４５８５８７７号明細書に記載の方法により、エトドラクエステルからエトドラクを得ることができる。得られたエトドラクは必要に応じて光学分割することができ、かかる光学分割によりエトドラクの光学異性体を得ることができる。
【実施例】
【００３５】
以下に参考例、実施例及び試験例を掲げて本発明をさらに詳述する。但し、本発明は、これらのみに限定されるものではない。
参考例１    特許文献２記載の方法による、（±）−１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸メチルエステル（以下、「エトドラクメチルエステル」という。）の製造
７−エチルトリプトホール１０ｇと３−オキソ吉草酸メチル７．９５ｇとをメタノール６３ｍＬに溶解し、これに硫酸２．７３ｇをゆっくりと滴下した後、２５℃で１５．５時間攪拌した。反応液を冷却後，反応液中の析出物を濾取後、該析出物をメタノール５ｍＬで洗浄し、更に、洗液が中性になるまで水で洗浄した。得られた析出物を減圧乾燥し、エトドラクメチルエステル１０．１５ｇを白色結晶として得た。
参考例２    特許文献３記載の方法によるエトドラクメチルエステルの製造
７−エチルトリプトホール１２ｇと３−オキソ吉草酸メチル９．１０ｇとをメタノール５０ｍＬに溶解し、これに１０重量％塩酸メタノール溶液５０ｍＬを添加した後、２５℃で７時間攪拌した。反応液中の析出物を濾取後、該析出物をメタノール５ｍＬで洗浄し、更に、洗液が中性になるまで水で洗浄した。得られた析出物を減圧乾燥し、エトドラクメチルエステル５．７８ｇを白色結晶として得た。
実施例１  本発明方法によるエトドラクメチルエステルの製造
７−エチルトリプトホール２０ｇと３−オキソ吉草酸メチル１４．４ｇとをアセトニトリル（ナカライテスク，ＥＰ、以下同じ）４０ｍＬに溶解し、これに硫酸１０．４ｇをゆっくりと滴下した後、０℃で１時間攪拌した。反応液中の析出物を濾取後、該析出物をアセトニトリル２０ｍＬで洗浄し、更に、洗液が中性になるまで水で洗浄した。得られた析出物を減圧乾燥し、エトドラクメチルエステル２９．７ｇを白色結晶として得た。
実施例２−６
反応溶媒の種類・量、酸の種類・量、反応時間、反応温度をそれぞれ変えて、それ以外は実施例１と同様の条件により、エトドラクメチルエステルを製造した。参考例を含む反応条件の一覧を表１に示す。
【００３６】
なお、表１中の「溶媒量（ｖ／ｗ）」は、７−エチルトリプトホール１ｇに対する溶媒の量（ｍＬ）を表し、「酸の量（ｅｑ）」は、７−エチルトリプトホール１モルに対する酸のモル量を表す。
【００３７】
【表１】
2009120599.tif 000006
【００３８】
試験例１  収率、化学純度
上記参考例１、２及び実施例１〜６で得られたエトドラクメチルエステルの収率、化学純度を表２に示す。
【００３９】
なお、エトドラクメチルエステルの化学純度は、ＨＰＬＣ法で以下の条件により測定し、各ピークの面積比により算出した。
【００４０】
カラムはｃｏｓｍｏｓｉｌ  ＡＲ−ＩＩ（１５０ｍｍ、ナカライテスク社製）を使用し、カラム温度は４０℃、流速は１ｍＬ／ｍｉｎ、検出はＵＶ２８０ｎｍに設定した。移動相はＡ液（０．１％過塩素酸水溶液／アセトニトリル＝６０／４０）、Ｂ液（０．１％過塩素酸水溶液／アセトニトリル＝２０／８０）を、表３に記載の直線グラジェント条件で使用した。
【００４１】
【表２】
2009120599.tif 000007
【００４２】
【表３】
2009120599.tif 000008
【００４３】
表１、表２から明らかなように、本発明に係る製法（実施例１〜６）によれば、従来法（参考例１、２）に比べ、エトドラクメチルエステルを短時間かつ高収率で製造することができる。また、本発明に係る製法によれば、従来法に比べ、反応溶媒の量を約１／３〜１／４に低減することも可能である。
【産業上の利用可能性】
【００４４】
本発明によれば、短時間で高収率にエトドラクエステルを製造することができ、工業スケールでの製造方法として非常に有用である。また、本発明は、反応溶媒の量も大幅に削減可能であることから、インフラやコストの面からも有利な製造方法である。