(57)【要約】【課題】本発明は、核内受容体ＲＡＲαへの作用が増強され、ＲＡＲα転写活性化作用に基づく抗腫瘍活性を有する新規な低分子化合物を提供することを課題とする。【解決手段】本発明は、一般式（Ｉ）2009155250.tif 000030[式中、Ｘは、酸素原子又は硫黄原子を示し、Ａｒは、アリール基又はヘテロアリール基を示し、Ｒ１及びＲ２は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はトリフルオロメチル基を示し、Ｒ３は、水素原子又は低級アルキル基を示す。]で表される、アリールカルボン酸化合物又はその薬理学的に許容される塩を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2009155250.tif 000029
[式中、Ｘは、酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ａｒは、アリール基又はヘテロアリール基を示し、
Ｒ１及びＲ２は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はトリフルオロメチル基を示し、
Ｒ３は、水素原子又は低級アルキル基を示す。
但し、Ｘが酸素原子を示し、Ａｒがフェニル基を示し、Ｒ１及びＲ２が水素原子を示す化合物を除く。]
で表される、アリールカルボン酸化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
一般式（Ｉ）において、Ａｒが炭素数６〜１４のアリール基又は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれたヘテロ原子を少なくとも一個含む単環もしくは多環の芳香族ヘテロ環式基を示す、請求項１に記載のアリールカルボン酸化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
一般式（Ｉ）において、Ａｒがフェニル基、チエニル基又はピリジル基を示す、請求項１〜２のいずれかに記載のアリールカルボン酸化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
一般式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２が、同一又は相異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子、メチル基、メトキシ基又はトリフルオロメチル基を示す、請求項１〜３のいずれかに記載のアリールカルボン酸化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
一般式（Ｉ）において、Ｘが酸素原子を示し、Ｒ３が水素原子を示す、請求項１〜４のいずれかに記載のアリールカルボン酸化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載のアリールカルボン酸化合物又はその塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか一項に記載のアリールカルボン酸化合物又はその塩を有効成分として含有するＲＡＲα作動薬。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか一項に記載のアリールカルボン酸化合物又はその塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アリールカルボン酸化合物又はその塩、及びそれらの用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書において、脂溶性低分子が結合し、遺伝子発現調節に関与する核内蛋白分子を「核内受容体」と総称する。
【０００３】
レチノイン酸はレチノイン酸受容体（retinoic acid receptor，以下「ＲＡＲ」という）という特定の核内受容体に結合し、様々な遺伝子の発現を調節することで、白血病等の悪性新生物に治療効果を示すことが知られている。一方、レチノイン酸の過剰摂取は、皮膚障害、頭痛、疲労感、妊娠時の催奇形性等のレチノイン酸症候群と呼称される一連の副作用を呈することが報告されている。
【０００４】
レチノイン酸受容体には３種の分子種（α、β及びγ）が存在するが、悪性新生物の増殖抑制、分化誘導、細胞死誘導等には主にＲＡＲα及びＲＡＲβが貢献していることが報告されている（非特許文献１）。ＲＡＲγも一部の癌細胞に対する増殖抑制作用が報告されているが、皮膚及び骨組織での発現が豊富なことから、レチノイン酸症候群にも関連していることが知られている（非特許文献２）。また、ＲＡＲγの増加がリンパ腫の増加に関与するという報告もあることから（非特許文献３）、ＲＡＲα、ＲＡＲβ等に選択的作用を示す低分子化合物は、天然型のレチノイン酸よりも治療的有用性が高いことが考えられる。
【０００５】
４−[３,５−ビス(トリメチルシリル)ベンズアミド]安息香酸（以下「ＴＡＣ−１０１」という）は、ＲＡＲα転写活性化作用及び癌細胞分化誘導作用を有するレチノイドであり、抗悪性腫瘍剤、癌細胞の分化誘導剤、癌の転移抑制剤、血管新生に関わる疾患の治療剤、心肥大症治療剤等として有用であることが知られている（例えば、特許文献１、特許文献２）。  以上の観点から、ＲＡＲαへの作用がより亢進した低分子レチノイン酸受容体作動薬の開発が望まれている。
【特許文献１】特開平２−２４７１８５号公報
【特許文献２】国際公開ＷＯ９６／３２１０１号パンフレット
【非特許文献１】Blood. 1996 Mar 1;87(5):1939-1950
【非特許文献２】Am. J. Physiol., 1995, Jul;269, E91-E98
【非特許文献３】Blood, 1997, April 1; 89(7): 2507-2515
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、核内受容体ＲＡＲαへの作用が増強され、ＲＡＲα転写活性化作用に基づく抗腫瘍活性を有する低分子化合物を提供することである。また、本発明の課題は、当該化合物を含有してなる抗腫瘍剤として、経口投与可能な医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、下記一般式（Ｉ）で表されるアリールカルボン酸化合物又はその薬理学的に許容される塩がＲＡＲαへの転写活性化作用を保持し、ＲＡＲαアゴニスト作用を増強し、ＲＡＲα高発現の癌細胞に対して優れた抗腫瘍効果を有することを見い出した。本発明は、このような知見に基づき完成されたものである。
【０００８】
本発明は、一般式（Ｉ）
【０００９】
【化１】
2009155250.tif 000002
【００１０】
[式中、Ｘは、酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ａｒは、アリール基又はヘテロアリール基を示し、
Ｒ１及びＲ２は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はトリフルオロメチル基を示し、
Ｒ３は、水素原子又は低級アルキル基を示す。
但し、Ｘが酸素原子を示し、Ａｒがフェニル基を示し、Ｒ１及びＲ２が水素原子を示す化合物を除く。]
で表されるアリールカルボン酸化合物又はその薬理学的に許容される塩を提供する。
【００１１】
本発明は、上記一般式（Ｉ）で表されるアリールカルボン酸化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物を提供する。
【００１２】
本発明は、上記一般式（Ｉ）で表されるアリールカルボン酸化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とするＲＡＲα作動薬を提供する。
【００１３】
本発明は、上記一般式（Ｉ）で表されるアリールカルボン酸化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤を提供する。
【００１４】
アリールカルボン酸化合物
本発明の上記一般式（Ｉ）で表されるアリールカルボン酸化合物又はその薬理学的に許容される塩は、文献未記載の新規化合物である。
【００１５】
上記一般式（Ｉ）中、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示すが、好ましくは酸素原子を示す。
【００１６】
一般式（Ｉ）中、Ａｒで示されるアリール基は、例えば、炭素数６〜１４のアリール基であり、具体的には、フェニル基、ナフチル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基である。
【００１７】
一般式（Ｉ）中、Ａｒで示されるヘテロアリール基は、例えば、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれたヘテロ原子を少なくとも一個含む単環もしくは多環の芳香族ヘテロ環式基であり、具体的には、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリル基等が挙げられ、好ましくはチエニル基及びピリジル基である。
【００１８】
一般式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２で示されるハロゲン原子は、例えば、フッ素原子、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子が例示され、好ましくはフッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子である。
【００１９】
一般式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２で示される低級アルキル基は、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状アルキル基を示し、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が例示され、好ましくはメチル基である。
【００２０】
一般式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２で示される低級アルコキシ基は、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状アルキル基を示し、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基等が例示され、好ましくはメトキシ基である。
【００２１】
一般式（Ｉ）中、Ａｒがアリール基である場合には、好ましくは、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はトリフルオロメチル基であり、Ａｒがヘテロアリール基である場合には、好ましくは、Ｒ１及びＲ２はいずれも水素原子である。
【００２２】
一般式（Ｉ）中、Ｒ３で示される低級アルキル基は、上記の低級アルキル基が例示され、好ましくはメチル基、エチル基である。
【００２３】
本発明において特に好ましい化合物は、以下に示す化合物またはその塩である。
４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］−ニコチン酸
４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］−３−ヨード安息香酸
４−[３，５−ビス(トリメチルシリル) ベンゼンカルボチオイル]安息香酸
４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］−２−クロロ安息香酸
４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］−３−メチル安息香酸
４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］−２−メトキシ安息香酸
４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］−２−フルオロ安息香酸
４−[３，５−ビス(トリメチルシリル) ベンゼンカルボチオイル］アミノ]２−フルオロ安息香酸
４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゼンカルボチオイル］アミノ］−３−ヨード安息香酸
４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゼンカルボチオイル］アミノ］−ニコチン酸
４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゼンカルボチオイル］アミノ］−２−メトキシ安息香酸
４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゼンカルボチオイル］アミノ］−２−トリフルオロメチル安息香酸
４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］−２−トリフルオロメチル安息香酸エチル
５−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］チオフェン−２−カルボン酸。
【００２４】
本発明の一般式（Ｉ）で表されるアリールカルボン酸化合物は、分子内に不斉炭素が存在している場合には、その不斉炭素に由来する光学異性体を包含する。
【００２５】
本発明の一般式（Ｉ）で表されるアリールカルボン酸化合物は、塩であってもよく、塩としては薬理学的に許容される塩が好ましい。これらの塩としては、無機塩基の塩、有機塩基の塩、無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸との塩、塩基性アミノ酸との塩等が挙げられる。
【００２６】
具体的には、無機塩基の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩が例示でき、また、マグネシウム塩、カルシウム塩等アルカリ土類金属塩が例示できる。
【００２７】
有機塩基の塩としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピリジン、Ｎ−メチルピロリドン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン等が例示できる。
【００２８】
また、無機酸の例としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、リン酸等が例示できる。
【００２９】
有機酸の例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等が例示できる。
【００３０】
また、酸性アミノ酸の例としては、グルタミン酸、アスパラギン酸等が例示でき、塩基性アミノ酸の例としては、リジン、アスパラギン、オルニチン等が例示できる。
【００３１】
本発明の一般式（Ｉ）で表されるアリールカルボン酸化合物は薬理学的に許容されるプロドラッグの形態であってもよい。薬理学的に許容されるプロドラッグとは、生体内における生理学的条件、例えば、胃酸又は酵素で加水分解、酸化、還元反応によって、一般式（Ｉ）に変換されるものである限りいずれでもよく、例えば、カルボキシル基を修飾するメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、フェニルエステル、カルボキシオキシメチルエステル、エトキシカルボニルエステル等のエステル型化合物が例示できる。これらプロドラッグを形成する代表的なものは、広川書店１９９０年刊『医薬品の開発』第７巻、１６３頁から１９８頁に記載されているような生理学的な条件で化合物（Ｉ）に変換する化合物等が挙げられる。
【００３２】
さらに、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩は、その各種水和物、各種溶媒和物及び結晶多形も包含する。
【００３３】
アリールカルボン酸化合物の製造方法
本発明の一般式（Ｉ）で表されるアリールカルボン酸化合物は、例えば、次に示す製造法に従って、製造される。
［工程１］
【００３４】
【化２】
2009155250.tif 000003
【００３５】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＡｒは前記に同じ。Ｒ３’は低級アルキル基を示す。]
本発明の化合物のうち、対応するＲ３が低級アルキル基（Ｒ３’）を示す化合物（一般式（２）で表される化合物）は、一般式（１）で表される化合物と既知化合物である３，５−ビストリメチルシリル安息香酸（以下「ＢＴＭＢ」という）とを縮合反応させることにより製造される。
【００３６】
ＢＴＭＢは、文献記載の方法、例えば、Takeru Yamakawa. et al. J. Med.Chem., 1990, vol. 33, No.5 に記載の方法によって容易に製造することができる。
【００３７】
一般式（１）で表される化合物は、公知であるか、公知の方法に準じて製造することが出来る。
【００３８】
上記縮合反応では、酸−塩基の通常の縮合反応、或いは酸塩化物法、混合酸無水物法、脱水縮合剤等を適用できる。
【００３９】
ＢＴＭＢと一般式（１）で表される化合物との使用割合は、反応に影響しない範囲で用いることができ、前者１モルに対して、後者が通常０．１〜１００モル、好ましくは１〜２０モルである。
【００４０】
本縮合反応に用いられる縮合剤は、例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド等が挙げられる。縮合剤は、一般式（１）の化合物に対して、通常０．５〜１００当量、好ましくは１〜２０当量使用される。
【００４１】
混合酸無水物法で用いられる反応剤としては、例えば、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、クロロぎ酸トリクロロエチル、無水酢酸、トリホスゲン、二塩化オキザリル、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン等が挙げられる。反応剤は、一般式（１）の化合物に対して、通常０．０１〜１００当量、好ましくは０．１〜２０当量使用される。
【００４２】
本縮合反応に用いる塩基としては、エステルに影響しない塩基であれば特に制限はなく、有機塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、コリジン、ルチジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、ジイソプロピルエチルアミン等が用いられ、無機塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が用いられる。塩基は、一般式（１）の化合物に対して、通常０．０５〜１００当量、好ましくは０．１〜２０当量使用される。
【００４３】
本反応は、通常、反応に影響しない限り、適当な溶媒中で反応を行うことができ、例えば、アセトニトリル、トルエン、ピリジン、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等が用いられる。
【００４４】
本反応は、−２０℃〜使用される溶媒の還流下に行われ、反応時間は、通常０．５〜１００時間、好ましくは１〜２０時間である。
【００４５】
本反応により得られた一般式（２）で表される化合物は、必要に応じて、公知の分離精製手法で単離精製することができるが、精製することなく、次工程に用いることができる。
［工程２］
【００４６】
【化３】
2009155250.tif 000004
【００４７】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３’及びＡｒは前記に同じ。]
本発明のうち、対応するＲ３が水素原子を示す化合物（一般式（３）で表される化合物）は、一般的に用いられるカルボキシル基の保護基の脱離反応を用いることにより、一般式（２）で表される化合物から製造することができる。
【００４８】
この反応には、例えば、酸もしくはアルカリ加水分解、還元的脱保護反応、ルイス酸による脱離等が適用できる。
【００４９】
加水分解反応で用いられる酸としては、本反応に影響しないものであれば特に制限はなく、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、ぎ酸、酢酸等が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属塩、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート等のアルコキシ金属塩等が挙げられる。本反応における加水分解は、好ましくは、塩基性加水分解である。
【００５０】
酸又は塩基の使用量は、一般式（２）の化合物に対して、通常、０．１〜５当量程度が好ましい。
【００５１】
本反応においては、用いる溶媒は本反応に影響しないものであれば特に制限はなく、例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、アセトニトリル、トルエン、ピリジン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、単一溶媒又は、混合溶媒として用いることができる。本反応において、好ましくは水、メタノール、エタノールの単一溶媒もしくは混合溶媒である。
【００５２】
本反応は、−２０℃〜使用される溶媒の還流下に行われ、反応時間は、通常０．５〜１００時間、好ましくは１〜２０時間である。
［工程３］
【００５３】
【化４】
2009155250.tif 000005
【００５４】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３’及びＡｒは前記に同じ。]
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物のうち、一般式（４）で表される化合物は、一般式（２）で表される化合物から、硫化水素、五硫化リン、硫化ほう素、臭化ホスホリル、ローソン試薬等を用いて導くことができる。
【００５５】
この反応には、例えば、ローソン試薬を用いる文献記載の方法、M. Jesberger. Synthesis, 2003, 12, 1920-1927（Review）に記載の方法を適用できる。
【００５６】
反応溶媒は、本反応に影響しないものであれば特に制限はなく、例えば、トルエン、キシレン、ピリジン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等が挙げられ、単一溶媒又は、混合溶媒として用いることができる。
【００５７】
本反応は、−２０℃〜使用される溶媒の還流下に行われ、反応時間は、通常０．５〜１００時間、好ましくは１〜２０時間である。
【００５８】
本反応により得られた一般式（４）で表される化合物は、必要に応じて、公知の分離精製手法で単離精製することができるが、精製することなく、次工程に用いることができる。
［工程４］
【００５９】
【化５】
2009155250.tif 000006
【００６０】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３’及びＡｒは前記に同じ。]
工程４の反応において、化合物（５）は、化合物（４）から前記工程２に示す反応と同様の反応条件下に製造することが出来る。
【００６１】
以上、このように製造された本発明化合物及び合成中間体は、通常、公知の分離精製手段、例えば、再結晶、晶出、蒸留、カラムクロマトグラフィー等により単離し、精製することができる。本発明化合物及び合成中間体は、通常、公知の方法でその薬理学的に許容される塩の形成が可能であり、また、相互に変換可能である。
【００６２】
本発明化合物（Ｉ）は医薬として用いるにあたっては、必要に応じて薬学的担体と配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等のいずれでもよく、好ましくは、経口剤が採用される。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
【００６３】
薬学的担体としては、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。
【００６４】
経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。
【００６５】
賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、無水ケイ酸等が挙げられる。
【００６６】
結合剤としては、水、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、α−デンプン液、ゼラチン液、Ｄ−マンニトール、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
【００６７】
崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。
【００６８】
滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸塩ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
【００６９】
着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄等が挙げられる。
【００７０】
矯味・矯臭剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。
【００７１】
経口用液体製剤を調製する場合は、本発明化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合矯味・矯臭剤としては、上記に挙げられたものでよく、緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム等が、安定剤としては、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。必要により、腸溶性コーティング又は、効果の持続を目的として、経口製剤に公知の方法により、コーティングを施すこともできる。このようなコーティング剤にはヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、Ｔween８０(登録商標)等が挙げられる。
【００７２】
注射剤を調製する場合は、本発明化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。この場合のｐＨ調節剤及び緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、グリセリン等が挙げられる。
【００７３】
坐剤を調製する場合は、本発明化合物に当業界において公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセリド等を、さらに必要に応じてＴween８０(登録商標)のような界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
【００７４】
軟膏剤を調製する場合は、本発明化合物に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
【００７５】
貼付剤を調製する場合は、通常の支持体に前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すればよい。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルム或いは発泡体シートが適当である。
【００７６】
上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では約０．０５〜１０００ｍｇ、注射剤では約０．０１〜５００ｍｇ、坐剤では約１〜１０００ｍｇとするのが望ましい。
【００７７】
また、上記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人（体重５０ｋｇ）１日あたり約０．０５〜５０００ｍｇ、好ましくは０．１〜１０００ｍｇとすればよく、これを１日１回又は２〜３回程度に分けて投与するのが好ましい。
【発明の効果】
【００７８】
本発明は新規な核内受容体ＲＡＲα選択的アゴニスト作用を有するレチノイドであり、優れた抗腫瘍効果を示すと共に、選択的ＲＡＲα転写活性化作用による副作用軽減効果を発揮し、抗腫瘍剤として有用である。
【００７９】
具体的には、本発明の化合物は、
（１）経口投与可能な抗腫瘍剤として、既存のレチノイドに比較して、優れた抗腫瘍活性を示し、かつ
（２）ＲＡＲα高発現腫瘍への治療効果が、明らかに増強されている。
【００８０】
本発明化合物を含有する薬剤を投与することにより治療できる疾病としては、例えば、悪性腫瘍の場合、頭頚部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆嚢・胆管癌、胆道癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮体癌、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、皮膚癌、脳腫瘍、中皮腫等が挙げられる。また、特に細胞の分化誘導、増殖を促進させることによる増殖性の疾患、例えば、乾癬等角化や炎症を伴う増殖性、免疫性の悪性皮膚疾患の治療、リウマチ等免疫性疾患、臓器移植時の免疫抑制剤としても有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８１】
以下に実施例、薬理試験例及び製剤例を示し、本発明をさらに詳しく説明する。しかしながら、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。
【００８２】
参考例１
３，５−ビストリメチルシリル安息香酸（ＢＴＭＢ）の製造
Takeru Yamakawa. et al. J. Med.Chem., 1990, vol. 33, No.5 に記載の方法により製造した。
【００８３】
実施例１
４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］−ニコチン酸エチル（化合物１ａ）の製造
ＢＴＭＢ（５００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、ピリジン（１５２μｌ）、４−アミノ−ニコチン酸エチル（３７４ｍｇ）及びアセトニトリル（３．７５ｍｌ）の混合液を窒素雰囲気下０℃に冷却し、オキシ塩化リン（９４μｌ）を滴下した。還流条件下３．５時間攪拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製し、化合物１ａ（１４８ｍｇ，１９％）を白色泡状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
８．９５（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．３３（１８Ｈ，ｓ）
ＥＩ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ：４１４（Ｍ＋）。
【００８４】
４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］−ニコチン酸（化合物１）の製造
化合物１ａ（１４５ｍｇ）をエタノール（５．２５ｍｌ）に溶解させ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．５０ｍｌ）を加え、混合物を室温で一終夜撹拌した。反応液を氷冷し、２Ｎ塩酸水溶液（３．５０ｍｌ）を加えて中和し、溶媒を留去した。反応液を氷冷し、２Ｎ塩酸水溶液（３．５０ｍｌ）を加えてpＨを１にし、これを１時間撹拌した。析出した固体を濾取し、減圧乾燥させて、化合物１（８８．０ｍｇ，５８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１１．３（１Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｓ），８．３２（２Ｈ，ｓ），８．１５（２Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ），０．３０（１８Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＬＲＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：３８５（Ｍ−Ｈ）−。
【００８５】
【化６】
2009155250.tif 000007
【００８６】
実施例２
４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］−３−ヨード安息香酸メチル（化合物２ａ）の製造
ＢＴＭＢ（２６６ｍｇ）及び４−アミノ−３−ヨード安息香酸メチル（３３２ｍｇ）を用いて化合物１ａと同様に合成し、化合物２ａ（３３０ｍｇ，６３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
８．６７（１Ｈ，ｄ），８．５８（１Ｈ、ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．０９（２Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），０．３４（１８Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ：５２６（ＭＨ＋）。
【００８７】
４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］−３−ヨード安息香酸（化合物２）の製造
化合物２ａ（２００ｍｇ）をメタノール（５．７ｍｌ）に溶解させ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．８ｍｌ）を用いて化合物１と同様に合成し、化合物２（４８ｍｇ，２５％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１０．１（１Ｈ、ｓ），８．４１（１Ｈ，ｄ），８．１２（２Ｈ、ｓ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．３Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ），０．３１（１８Ｈ，ｓ）。
ＥＳＩ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ：５１２（ＭＨ＋）。
【００８８】
【化７】
2009155250.tif 000008
【００８９】
実施例３
４−[３，５−ビス(トリメチルシリル)ベンズアミド]安息香酸エチル（化合物３ａ）の製造
ＢＴＭＢ（１０ｇ）及び４−アミノ−安息香酸エチル（７．４４ｇ）を用いて化合物１ａと同様に合成し、化合物３ａ（１４．０ｇ，９０％）を乳白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９４（２Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．３３（１８Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＬＲＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ）  ｍ／ｚ：４１２（Ｍ−Ｈ）−。
【００９０】
４−[３，５−ビス(トリメチルシリル) ベンゼンカルボチオイル]安息香酸エチル（化合物３ｂ）の製造
化合物３ａを窒素雰囲気下、トルエン（９．０７ｍｌ）に溶解し、ローソン試薬（２０５ｍｇ）を加えた。得られた混合物を、加熱還流下２時間撹拌し、反応液を放冷後、溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製し、化合物３ｂ（１６０ｍｇ，５１％）を黄色泡状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
９．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８６−７．７７（５Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．３１（１８Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ：４３０（ＭＨ＋）。
【００９１】
４−[３，５−ビス(トリメチルシリル) ベンゼンカルボチオイル]安息香酸（化合物３）の製造
化合物３ｂ（１５９ｍｇ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．７２ｍｌ）を用いて化合物１と同様に合成し、化合物３（１１９ｍｇ、８０％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１１．９（１Ｈ、ｂｒｓ），８．０１（４Ｈ，ｓ），７．８７（２Ｈ、ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ），０．３０（１８Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＬＲＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ）  ｍ／ｚ：４００（Ｍ−Ｈ）−。
【００９２】
【化８】
2009155250.tif 000009
【００９３】
実施例４
４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］−２−クロロ安息香酸エチル（化合物４ａ）の製造
ＢＴＭＢ（５００ｍｇ）及び３−クロロ安息香酸エチル（４５０ｍｇ）を用いて化合物１ａと同様に合成し、化合物４ａ（２７５ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
７．９３−７．８４（６Ｈ，ｍ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．３２（１８Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＬＲＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ）  ｍ／ｚ：４４６（Ｍ−Ｈ）−。
【００９４】
４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］−２−クロロ安息香酸（化合物４）の製造
化合物４ａ（２７４ｍｇ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６．１３ｍｌ）を用いて化合物１と同様に合成し、化合物４（２０９ｍｇ、７６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１０．６（１Ｈ、ｓ），８．０４（３Ｈ，ｓ），７．９３−７．８１（３Ｈ、ｍ），０．３０（１８Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＬＲＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ）  ｍ／ｚ：４１８（Ｍ−Ｈ）−。
【００９５】
【化９】
2009155250.tif 000010
【００９６】
実施例５
４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］−３−メチル安息香酸メチル（化合物５ａ）の製造
ＢＴＭＢ（２６６ｍｇ）及び４−アミノ−３−メチル安息香酸メチル（１６５ｍｇ）を用いて化合物１ａと同様に合成し、化合物５ａ（２８０ｍｇ，６８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
８．３２（１Ｈ，ｄ  Ｊ＝８．５  Ｈｚ），８．６４（１Ｈ、ｓ），７．９５（２Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），０．３２（１８Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ：４１４（ＭＨ＋）。
【００９７】
４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］−３−メチル安息香酸（化合物５）の製造
化合物５ａ（２８０ｍｇ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６．８ｍｌ）を用いて化合物２と同様に合成し、化合物５（１８５ｍｇ，６８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１０．２（１Ｈ、ｓ），８．０９（２Ｈ、ｓ），７．８７（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄＪ＝８．１Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄＪ＝８．３Ｈｚ），２．３１（３Ｈ，ｓ），０．３１（１８Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＬＲＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ）  ｍ／ｚ：３９８（Ｍ−Ｈ）−。
【００９８】
【化１０】
2009155250.tif 000011
【００９９】
実施例６
４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］−２−メトキシ安息香酸メチル（化合物６ａ）の製造
ＢＴＭＢ（２６６ｍｇ）及び２−メトキシ安息香酸メチル（１８１ｍｇ）を用いて化合物１ａと同様に合成し、化合物６ａ（１８５ｍｇ，４３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
７．９４（２Ｈ，ｓ），７．８８−７．８４（４Ｈ，ｍ），６．９４−６．９２（１Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），０．３３（１８Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ：４３０（ＭＨ＋）。
【０１００】
４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］−２−メトキシ安息香酸（化合物６）の製造
化合物６ａ（１８５ｍｇ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６．５ｍｌ）を用いて化合物２と同様に合成し、化合物６（１４５ｍｇ，８１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１０．５（１Ｈ、ｓ），８．０２（２Ｈ、ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），０．３２（１８Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＬＲＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ）  ｍ／ｚ：４１４（Ｍ−Ｈ）−。
【０１０１】
【化１１】
2009155250.tif 000012
【０１０２】
実施例７
４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］−２−フルオロ安息香酸エチル（化合物７ａ）の製造
ＢＴＭＢ（１．１ｇ）及び４−アミノ−２−フルオロ安息香酸エチル（９０７ｍｇ）を用いて化合物１ａと同様に合成し、化合物７ａ（１．６５ｇ，９２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
８．０５（１Ｈ，ｓ），７．９８−７．９２（３Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，１０．８Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，６．５Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．３２（１８Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＬＲＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ）  ｍ／ｚ：４３０（Ｍ−Ｈ）−。
【０１０３】
４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］−２−フルオロ安息香酸（化合物７）の製造
化合物７ａ（３３５ｍｇ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７．７６ｍｌ）を用いて化合物１と同様に合成し、化合物７（２２７ｍｇ，６８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１０．７（１Ｈ、ｓ），８．０２（２Ｈ，ｓ），７．９２−７．８０（３Ｈ、ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．３０（１８Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＬＲＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ）  ｍ／ｚ：４０２（Ｍ−Ｈ）−。
【０１０４】
【化１２】
2009155250.tif 000013
【０１０５】
実施例８
４−[３，５−ビス(トリメチルシリル) ベンゼンカルボチオイル］アミノ]２−フルオロ安息香酸エチル（化合物８ａ）の製造
化合物７ａ（２９５ｍｇ）及びローソン試薬（１９４ｍｇ）を用いて化合物３ｂと同様に合成し、化合物８ａ（２７４ｍｇ，８９％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
９．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｓ），７．７８（２Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．３１（１８Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ：４４８（ＭＨ＋）。
【０１０６】
４−[３，５−ビス(トリメチルシリル) ベンゼンカルボチオイル］アミノ]２−フルオロ安息香酸（化合物８）の製造
化合物８ａ（２７０ｍｇ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６．０３ｍｌ）を用いて化合物１と同様に合成し、化合物８（２１６ｍｇ，８６％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１２．０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１４−７．７８（６Ｈ，ｍ），０．３１（１８Ｈ、ｓ）
ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ：４２０（ＭＨ＋）。
【０１０７】
【化１３】
2009155250.tif 000014
【０１０８】
実施例９
４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］−３−ヨード安息香酸メチル（化合物９ａ）の製造
ＢＴＭＢ（１．５ｇ）及び４−アミノ−３−ヨード安息香酸メチル（１．９７ｇ）を用いて化合物１ａと同様に合成し、化合物９ａ（２．９０ｇ，９８％）を乳白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
８．０５（１Ｈ，ｓ），７．９８−７．９２（３Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，１０．８Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，６．５Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．３２（１８Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＬＲＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ）  ｍ／ｚ：４３０（Ｍ−Ｈ）−。
【０１０９】
４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゼンカルボチオイル］アミノ］−３−ヨード安息香酸メチル（化合物９ｂ）の製造
化合物９ａ（５００ｍｇ）及びローソン試薬（２６９ｍｇ）を用いて化合物３ｂと同様に合成し、化合物９ｂ（２７９ｍｇ，５４％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
９．３６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．９４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５９（１Ｈ，ｓ），８．１２−８．０４（３Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），０．３１（１８Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＬＲＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ）  ｍ／ｚ：５４０（Ｍ−Ｈ）−。
【０１１０】
４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゼンカルボチオイル］アミノ］−３−ヨード安息香酸（化合物９）の製造
化合物９ｂ（２７９ｍｇ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．１５ｍｌ）を用いて化合物１と同様に合成し、化合物９（８４ｍｇ，３１％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１３．３（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．８（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．１５−８．０１（３Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．５８−７．５５（１Ｈ，ｍ），０．３１（１８Ｈ、ｓ）
ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ：５２８（ＭＨ＋）。
【０１１１】
【化１４】
2009155250.tif 000015
【０１１２】
実施例１０
４−［［３，５−ビス（トリメチルシリルベンゼンカルボチオイル］アミノ］−ニコチン酸エチル（化合物１０ａ）の製造
化合物１ａ（２１７ｍｇ）及びローソン試薬（１４８ｍｇ）を用いて化合物３ｂと同様に合成し、化合物１０ａ（１２７ｍｇ，５６％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
９．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），９．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．９Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．３３（１８Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ：４３１（ＭＨ＋）。
【０１１３】
４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゼンカルボチオイル］アミノ］−ニコチン酸（化合物１０）の製造
化合物１０ａ（１２７ｍｇ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．９５ｍｌ）を用いて化合物１と同様に合成し、化合物１０（９７ｍｇ，８１％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１２．５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．６Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ），０．３０（１８Ｈ、ｓ）
ＦＡＢ−ＬＲＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ）  ｍ／ｚ：４０１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１１４】
【化１５】
2009155250.tif 000016
【０１１５】
実施例１１
４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］−２−メトキシ安息香酸メチル（化合物１１ａ）の製造
ＢＴＭＢ（２６６ｍｇ）及び４−アミノ−２−メトキシ安息香酸メチル（２１７ｍｇ）を用いて化合物１ａと同様に合成し、化合物１１ａ（１５０ｍｇ，３５％）を乳白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
７．９６（２Ｈ，ｓ），７．８６（４Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），０．３４（１８Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ：４３０（ＭＨ＋）。
【０１１６】
４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゼンカルボチオイル］アミノ］−２−メトキシ安息香酸メチル（化合物１１ｂ）の製造
化合物１１ａ（１５０ｍｇ）及びローソン試薬（９９ｍｇ）を用いて化合物３ｂと同様に合成し、化合物１１ｂ（１２０ｍｇ，７７％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
９．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９０−７．７７（５Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），０．３１（１８Ｈ，ｓ）。
【０１１７】
４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゼンカルボチオイル］アミノ］−２−メトキシ安息香酸（化合物１１）の製造
化合物１１ｂ（１２０ｍｇ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．７ｍｌ）を用いて化合物２と同様に合成し、化合物１１（５０ｍｇ，４３％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１１．９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．８４（２Ｈ，ｓ），７．７５（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），０．３１（１８Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＬＲＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ）  ｍ／ｚ：４３０（Ｍ−Ｈ）−。
【０１１８】
【化１６】
2009155250.tif 000017
【０１１９】
実施例１２
４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］−２−トリフルオロメチル安息香酸エチル（化合物１２ａ）の製造
ＢＴＭＢ（１．５７ｇ）及び４−アミノ−２−トリフルオロ安息香酸エチル（１．６５ｇ）を用いて化合物１ａと同様に合成し、化合物１２ａ（１．２５ｇ，４４％）を乳白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
８．０２−７．８６（７Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．３３（１８Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ：４８２（ＭＨ＋）。
【０１２０】
４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゼンカルボチオイル］アミノ］−２−トリフルオロメチル安息香酸エチル（化合物１２ｂ）の製造
化合物１２ｂ（１９２ｍｇ）及びローソン試薬（１２０ｍｇ）を用いて化合物３ｂと同様に合成し、化合物１２ｂ（１５３ｍｇ，７３％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
９．０７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１８−８．１０（１Ｈ，ｍ），８．０１−７．７９（５Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５５（３Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．３１（１８Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ：４９８（ＭＨ＋）。
【０１２１】
４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゼンカルボチオイル］アミノ］−２−トリフルオロメチル安息香酸（化合物１２）の製造
化合物１２ｂ（１５０ｍｇ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍｌ）を用いて化合物１と同様に合成し、化合物１２（１０９ｍｇ，７７％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１２．０（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．２８−８．２５（１Ｈ，ｍ），８．０５−７．７８（４Ｈ，ｍ），０．３１（１８Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＬＲＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ）  ｍ／ｚ：４６８（Ｍ−Ｈ）−。
【０１２２】
【化１７】
2009155250.tif 000018
【０１２３】
実施例１３
４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］−２−トリフルオロメチル安息香酸エチル（化合物１３）の製造
化合物１２ａ（７１ｍｇ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．４７ｍｌ）を用いて化合物１と同様に合成し、化合物１３（５６ｍｇ，８４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
８．０２−７．８６（７Ｈ，ｍ），０．３３（１８Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ：４５４（ＭＨ＋）。
【０１２４】
【化１８】
2009155250.tif 000019
【０１２５】
実施例１４
５−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］チオフェン−２−カルボン酸エチル（化合物１４ａ）の製造
ＢＴＭＢ（７８１ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７３０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５１５ｍｇ）及びＮ，Ｎ −ジメチルアミノピリジン（４６５ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１２ｍｌ）に溶解し、次いで５−アミノチオフェン−２−カルボン酸エチル（５９８ｍｇ）を加え、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。反応終了後、これに水を加え、酢酸エチルと水で分配し、０．１Ｎ塩酸水溶液で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、飽和食塩水で１回順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で分離精製を行い、化合物１３ａ（３５７ｍｇ、３０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
８．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９６（２Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），０．３３（１８Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６  （ＭＨ＋）。
【０１２６】
５−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］チオフェン−２−カルボン酸（化合物１４）の製造
化合物１４ａ（２００ｍｇ）のエタノール（１．２２ｍｌ）溶液に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６１８μｌ）を加え、化合物１と同様に合成し、化合物１４（１２４．２ｍｇ，  ６４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１１．９（１Ｈ，ｓ），８．１０（２Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），０．３０（１８Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ：３９２（ＭＨ＋）。
【０１２７】
【化１９】
2009155250.tif 000020
【０１２８】
比較例１
４−[３,５−ビス(トリメチルシリル)ベンズアミド]安息香酸（ＴＡＣ−１０１）の製造
ＴＡＣ−１０１を特開平２−２４７１８５号公報に記載の方法によって製造した。
【０１２９】
薬理試験例１
ＲＡＲ転写活性化作用の確認
ＲＡＲαを強く発現し、ＲＡＲβ又はＲＡＲγを殆ど発現していないヒト肝細胞癌ＪＨＨ−７株［Cancer Letters.vol.151(1): 2000,63-70］を２４穴培養プレートに４×１０４個／穴の細胞密度で播種し、一晩培養した後、ＲＡＲ転写活性測定用のルシフェラーゼ発現プラスミドｐＤＲ−５―ｌｕｃ（Stratagene社）をＦｕＧＥＮＥ６（Roche Diagnostics社）を用いて導入した。さらに５時間培養した後、それぞれの試験化合物１μＭ又はＲＡＲα選択的対照化合物であるＴＡＣ−１０１（４−[３，５−ビス(トリメチルシリル)ベンズアミド]安息香酸、ＲＡＲα転写活性化作用及び癌細胞分化誘導作用を有するレチノイド）を１μＭ添加し、２４時間培養した。培養後、培養上清を取り除き細胞融解液を用い細胞蛋白を回収し、ルシフェラーゼ基質を添加してその活性値をＲＡＲ転写活性の指標として作用を判定した（Promega社）。対照化合物活性値と試験化合物活性値の比が１以上の場合，相対ＲＡＲ転写活性値が対照化合物より強いことを示している。表１に実測相対ＲＡＲ転写活性値を示した．化合物３、７及び８はいずれも対照化合物であるＴＡＣ−１０１よりも強いＲＡＲ転写活性化作用を有していることが明らかとなった。
【０１３０】
【表１】
2009155250.tif 000021
【０１３１】
表１から、本発明化合物が陽性対照であるＴＡＣ−１０１に比べＲＡＲ転写活性化増強作用が増強していることが明らかとなった。
【０１３２】
薬理試験例２
ＪＨＨ−７（ヒト肝細胞癌株）肝同所移植モデルにおける発明化合物の抗腫瘍効果
ＲＡＲα高発現細胞であるヒト肝細胞癌ＪＨＨ−７株を１×１０６個（０．０２ｍｌ）ずつ、ネンブタール麻酔下にある雄性ヌードマウス（ＢＡＬＢ／ｃＡ  Ｊｃｌ−ｎｕ，日本クレア株式会社）の肝外側左葉に移植した。移植後１１〜１４日に一群７匹に割りつけ、本発明化合物及び対照化合物であるＴＡＣ−１０１を０．５％ＨＰＭＣに懸濁し、１４日間連日１日１回経口投与した。投与開始１５日にエーテル麻酔下による放血致死の後、肝外側左葉に形成された腫瘍を摘出し、腫瘍重量を計測し、抗腫瘍効果を判定した。抗腫瘍効果は下式から腫瘍増殖率（％）を算出した。薬剤未投与コントロール群の平均腫瘍重量を１００％とした時の各薬剤投与群のＴ／Ｃ値を算出し抗腫瘍効果を判定した。それぞれの抗腫瘍効果をＳｔｕｄｅｎｔ'ｓ  ｔ−ｔｅｓｔにより解析し統計有意性を確認した。
【０１３３】
腫瘍増殖率（％）＝Ｔ／Ｃ×１００
Ｔ：被検化合物を投与しなかった群の平均腫瘍重量
Ｃ：被検化合物投与群の平均腫瘍重量
結果を表２に示す。
【０１３４】
【表２】
2009155250.tif 000022
【０１３５】
表２より、本発明化合物が対照であるＴＡＣ−１０１に比べ抗腫瘍効果が増強していることが明らかとなった。
【０１３６】
製剤例１  錠剤
【０１３７】
【表３】
2009155250.tif 000023
【０１３８】
上記配合割合で、常法に従い、１錠当たり２５０ｍｇの錠剤を調製した。
【０１３９】
製剤例２  顆粒剤
【０１４０】
【表４】
2009155250.tif 000024
【０１４１】
上記配合割合で、常法に従い、１包当たり１０００ｍｇの顆粒剤を調製した。
【０１４２】
製剤例３  カプセル剤
【０１４３】
【表５】
2009155250.tif 000025
【０１４４】
上記配合割合で、常法に従い、１カプセル当たり１９３ｍｇのカプセル剤を調製した。
【０１４５】
製剤例４  注射剤
【０１４６】
【表６】
2009155250.tif 000026
【０１４７】
上記配合割合で、常法に従い、注射剤を調製した。
【０１４８】
製剤例５  シロップ剤
【０１４９】
【表７】
2009155250.tif 000027
【０１５０】
上記配合割合で、常法に従い、シロップ剤を調製した。
【０１５１】
製剤例６  坐剤
【０１５２】
【表８】
2009155250.tif 000028
【０１５３】
上記配合割合で、常法に従い、坐剤を調製した。