(57)【要約】【課題】簡便かつ安全性の高い方法で不安定物質を長期間安定に保持できる製剤を製造するための添加剤であって、予め安定化用の処理を施した製剤用添加剤の粒子加工方法を提供すること。【解決手段】製剤用添加剤に塩基性又は酸性の安定化剤含有液をスプレー添加することにより、製剤用添加剤の粒子表面に安定化処理を施した製剤用添加剤の粒子加工方法を提供する。製剤用添加剤としては、通常使用されている賦形剤、崩壊剤、結合剤、矯味剤等の添加剤が使用できる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
製剤用添加剤に安定化剤含有液をスプレー添加することにより、製剤用添加剤の粒子表面に安定化処理を施すことを特徴とする製剤用添加剤の粒子加工方法
【請求項２】
製剤用添加剤が乳糖、結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、バレイショ澱粉、部分アルファー化澱粉、糖アルコール類、白糖、ショ糖、ブドウ糖、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである請求項１に記載の製剤用添加剤の粒子加工方法
【請求項３】
安定化剤含有液のｐＨが７以上である請求項１又は２に記載の製剤用添加剤の粒子加工方法
【請求項４】
安定化剤含有液が、水酸化ナトリウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は水酸化カリウムの水溶液もしくは懸濁液である請求項３に記載の製剤用添加剤の粒子加工方法
【請求項５】
安定化剤含有液のｐＨが５以下ある請求項１又は２に記載の製剤用添加剤の粒子加工方法
【請求項６】
安定化剤含有液が有機酸、鉱酸若しくは塩の水溶液又は懸濁液である請求項５に記載の製剤用添加剤の粒子加工方法
【請求項７】
安定化剤含有液の固形分濃度が１〜３３％であり、製剤用添加剤の粒子１００重量部当たりに添加する安定化剤量が０．１〜１０重量部である請求項４又は６に記載の製剤用添加剤の粒子加工方法
【請求項８】
安定化剤含有液中に結合剤を含有する請求項３又は５に記載の製剤用添加剤の粒子加工方法
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、酸又は塩基に不安定な医薬品を安定に保持する固形製剤を製造するために有用な製剤用添加剤の粒子加工方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬によっては、他の材料と配合・接触することで化学的に不安定化が助長され、分解、失活等が生じる場合がある（このような医薬を、以下「不安定物質」という。）。
不安定物質を粒子加工する場合、水分、湿気、温度や他の材料と配合・接触することで不安定化が助長され、分解、失活等が生じる。これら不安定物質の粒子加工（造粒・コーティング、打錠等）を行う場合に、添加する添加剤の選定に多大の労力、費用を要する。また、品質を安定化させるためには、複雑な粒子加工方法が採用され、生産性は極めて悪く加工費は高くなっている。
【０００３】
従来、汎用されている最も一般的な流動層造粒法によれば、流動層容器に投入された原料粉末が、容器底部通気路より吹き込まれた流動化空気により流動化され、ここに上部に敷設した結合剤液用スプレーノズルより噴霧されたミストが、原料粉末の表面に付着し近傍を浮遊・流動する粒子と接触することで粒子相互の付着・凝集が進行する。より具体的には、浮遊・流動する不安定物質と安定化剤や添加剤に結合剤液（例えばヒドロキシプロピルセルロース水溶液、もしくはヒドロキシプロピルセルロースのアルコール溶液）のミストが付着し粒子の付着・凝集が進行し次第に造粒されて、後の工程のコーティング等に適した核物質が得られる。この時、不安定物質と安定化剤が付着・結合するとともに、不安定物質が安定化剤に付着するよりも、先行して不安定物質が添加剤に付着する確率も高い。この場合は不安定化が進行した後、安定化剤と付着・結合する。さらに安定化のために中間被覆層や溶出制御用のコーティング等が行われている。
【０００４】
しかし、流動状態にある不安定物質や添加剤の微粒子にノズルからスプレー添加された結合剤水溶液ミストにより粒子加工が行われている。この場合、多くの添加剤は不安定物質と配合・接触することで安定性は損なわれる、このため比較的安定なエタノール溶液等が薬物の物性に応じて採用されている。また、不安定物質と安定化剤や添加剤を配合して撹拌造粒すると、結合剤液の添加と機械的な撹拌力により混練されるが、この時、不安定物質と安定化剤が付着・結合するとともに、不安定物質が安定化剤に付着するよりも、先行して不安定物質が添加剤に付着する確率も高い。この場合は不安定化が進行した後、安定化剤と付着・結合する。同様な現象は流動層造粒に於いても生じる。
さらに、エタノールは水に比較し高価であり、更に可燃性溶剤であるため引火・爆発等の危険度も高く、設備も防爆型にする必要がある。また、最近の地球環境問題からも可燃性溶剤の排出は好ましくない。その意味で、スプレー用の溶媒としては水が好ましい。
そこで、前記のような不安定化要因の関与をできるだけ排除した安全かつ簡便な製剤技術の開発が要望されている。
【０００５】
従来、不安定物質の長期保存安定性を担保する製剤化技術について種々提案されている。その殆どが不安定物質について個別的な技術であるが、中には、できるだけ汎用性のある技術が開示されている。例えば、不安定物質に対し、ある特定の安定化用物質を利用する方法（特許文献１）や、水分存在下で化学的に分解し易い塩基性薬物に対しアニオン性高分子を使用する方法（特許文献２）等が開示されている。
【特許文献１】特表平１１−５０８８７１号公報
【特許文献２】特開２００５−５３８５９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、簡便かつ安全性の高い方法で不安定物質を長期間安定に保持できる製剤を製造するための添加剤に関し、その粒子加工方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、前もって添加剤粒子に不安定物質安定化用の処理を施し、これを用いて不安定物質の固形製剤を製造すると、前記課題を解決することができることを見出し、本発明を完成することができた。
【０００８】
すなわち、本発明によれば、下記（１）〜（８）に記載の製剤用添加剤の粒子加工方法を提供することができる。
（１）製剤用添加剤に安定化剤含有液をスプレー添加することにより、製剤用添加剤の粒子表面に安定化処理を施すことを特徴とする製剤用添加剤の粒子加工方法
（２）製剤用添加剤が乳糖、結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、バレイショ澱粉、部分アルファー化澱粉、糖アルコール類、白糖、ショ糖、ブドウ糖やカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである前記（１）に記載の製剤用添加剤の粒子加工方法
（３）安定化剤含有液のｐＨが７以上である前記（１）又は（２）に記載の製剤用添加剤の粒子加工方法
（４）安定化剤含有液が、水酸化ナトリウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は水酸化カリウムの水溶液もしくは懸濁液である前記（３）に記載の製剤用添加剤の粒子加工方法
（５）安定化剤含有液のｐＨが５以下ある前記（１）又は（２）に記載の製剤用添加剤の粒子加工方法
（６）安定化剤含有液が有機酸、鉱酸若しくは塩の水溶液又は懸濁液である前記（５）に記載の製剤用添加剤の粒子加工方法
（７）安定化剤含有液の固形分濃度が１〜３３％であり、製剤用添加剤の粒子１００重量部当たりに添加する安定化剤量が０．１〜１０重量部である前記（４）又は（６）に記載の製剤用添加剤の粒子加工方法
（８）安定化剤含有液中に結合剤を含有する前記（３）又は（５）に記載の製剤用添加剤の粒子加工方法
【発明の効果】
【０００９】
本発明により加工した添加剤粒子は、その表面が予め塩基性物質又は酸性物質により被覆されているため、目的に応じた選択をして酸又は塩基に不安定な物質と均一に混合することにより、外部からの酸性物質又は塩基性物質による攻撃から保護するマトリックスを形成することができる。すなわち、本発明によれば、不安定物質の製剤化に際し、その安定性を担保するための煩雑な操作をすることなく単に添加混合するだけで、その効果を発揮することができる便利な添加剤を提供することができる。
【００１０】
本発明の方法により加工された添加物を利用できる不安定物質のうち酸に不安定な物質としては、例えばラベプラゾールナトリウム、ランソプラゾール、オメプラゾール等を挙げることができる。
ラベプラゾールナトリウム、ランソプラゾール、オメプラゾール等は胃液（酸性）で分解され効力を消失するので、胃内はそのまま通過し、アルカリ領域である腸で吸収させる粒子設計が必要である。そのためには、腸溶性膜剤で被覆する必要があるが、腸溶性膜剤の多くはｐＨが酸性であり、直接に被覆するとこれらの不安定物質は分解するので、中間層の被覆が必要となる。しかしながら、安定性の高い核粒子を調製することが先決で、水酸化ナトリウム等を核粒子表面にコーティングすることが重要である。
また、塩基に不安定な物質としては、例えばシンバスタチン、イミダプリル塩酸塩、サルポグレラート塩酸塩等を挙げることができ、添加剤の核粒子表面にクエン酸等をコーティングすることが重要である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明において使用することができる製剤用添加剤としては、通常使用されている賦形剤、崩壊剤、結合剤、矯味剤等その他の添加剤が使用できる。
例えば、乳糖、結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、バレイショ澱粉、部分アルファー化澱粉、Ｄ−マンニトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等や、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化澱粉等を挙げることができる。
これらの添加剤はその一部、またはすべてを安定化剤溶液、結合剤（膜剤）液中に溶解もしくは分散・懸濁しても良い。さらに好ましくは、これら添加剤を同様な処理方法で安定化処理（表面改質）した後添加した後、造粒等の粒子加工を行う。ここで表面改質とは、添加剤の粒子表面にランダムに付着・接触した安定化剤水溶液ミストで安定化を図るもので、安定化剤連続層に限定するものではなく、不連続層や点在であっても、実質的に不安定物質と接触しても安定化処理のレベルが一定範囲以上であれば良い。
【００１２】
安定化剤としては塩基性物質又は酸性物質が用いられる。例えば塩基性物質としては、水酸化ナトリウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、又は水酸化カリウム等が好適である。これらの水溶液又は懸濁液のｐＨは、７以上であり、好ましくは９以上、より好ましく１１以上である。
【００１３】
また、酸性物質としては有機酸、鉱酸、塩のいずれも使用でき、例えば、クエン酸、ＤＬ−リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、アスコルビン酸、フマル酸、グリチルリチン酸、アジピン酸、安息香酸、マロン酸、エルソルビン酸、グルタミン酸、Ｌ−アスパラギン酸、アルギン酸、アスパルテーム、塩酸、リン酸、リン酸二水素ナトリウム、酒石酸一カリウム、フマル酸ナトリウム、グリチルリチン酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、クエン酸一ナトリウム、グリチルリチン酸一ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等を挙げることができる。これらの水溶液又は懸濁液のｐＨは、５以下であり、好ましくは４以下、より好ましく２〜３である。
【実施例】
【００１４】
実施例１
平均粒子径５３．６６μｍの乳糖水和物９８０ｇを噴流流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１−ＳＰＣ型）に投入し、クエン酸水和物２０ｇを精製水２３０．０ｇに溶解した液をスプレーした後乾燥した。乾燥品をＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過し、乳糖酸処理品９６２．６ｇを得た。
【００１５】
実施例２
平均粒子径６３．２２μｍの結晶セルロース９８０ｇを噴流流動層造粒機に投入し、炭酸ナトリウム２０ｇを精製水２３０．０ｇに溶解した液をスプレーした後乾燥した。乾燥品をＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過し、結晶セルロース塩基処理品９６５．５ｇを得た。
【００１６】
実施例３
平均粒子径１１．６６μｍのトウモロコシデンプン９８０ｇを噴流流動層造粒機に投入し、アスコルビン酸２０ｇを精製水２３０．０ｇに溶解した液をスプレーした後乾燥した。乾燥品をＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過し、トウモロコシデンプン酸処理品９５０．４ｇを得た。
【００１７】
実施例４
平均粒子径６４．５６μｍの部分アルファー化デンプン９８０ｇを噴流流動層造粒機に投入し、クエン酸水和物２０ｇを精製水２３０．０ｇに溶解した液をスプレーした後乾燥した。乾燥品をＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過し、部分アルファー化デンプン酸処理品９６５．１ｇを得た。
【００１８】
実施例５
平均粒子径３９．１２μｍのＤ−マンニトール９８０ｇを噴流流動層造粒機に投入し、水酸化ナトリウム２０ｇを精製水２３０．０ｇに溶解した液をスプレーした後乾燥した。乾燥品をＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過し、Ｄ−マンニトール塩基処理品９８９．１ｇを得た。
【００１９】
実施例６
平均粒子径４８．４１μｍの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース９８０ｇを噴流流動層造粒機に投入し、炭酸ナトリウム２０ｇを精製水２３０．０ｇに溶解した液をスプレーした後乾燥した。乾燥品をＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過し、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース塩基処理品９６０．６ｇを得た。
【００２０】
実施例７
平均粒子径３９．１２μｍのＤ−マンニトール９８０ｇを噴流流動層造粒機に投入し、水酸化マグネシウム２０ｇ及びポリビニルアルコール３０ｇを精製水５５０．０ｇに溶解した液をスプレーした後乾燥した。乾燥品をＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過し、Ｄ−マンニトール塩基処理品９４０．４ｇを得た。
【００２１】
配合例１
ラベプラゾールナトリウム３０．０ｇに実施例５で得たＤ−マンニトール塩基処理品２５２．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１５．０ｇ及びステアリン酸マグネシウム３．０ｇを加えて混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＩＲＧＯ型）を用い直径６．５ｍｍで圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。
［成      分］              ［１錠ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
ラベプラゾールナトリウム                      １０．００
Ｄ−マンニトール                              ８２．３２
水酸化ナトリウム                                １．６８
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース            ５．００
ステアリン酸マグネシウム                        １．００
【００２２】
配合例２
ランソプラゾール９０．０ｇに実施例６で得た低置換度ヒドロキシプロピルセルロース塩基処理品４５．０ｇ、実施例５で得たＤ−マンニトール塩基処理品１０２．０ｇ、トウモロコシデンプン６０．０ｇ及びステアリン酸マグネシウム３．０ｇを加えて混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＩＲＧＯ型）を用い直径６．５ｍｍで圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。
［成      分］              ［１錠ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
ランソプラゾール                              ３０．００
Ｄ−マンニトール                              ３３．３２
水酸化ナトリウム                                ０．６８
炭酸ナトリウム                                  ０．３０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース          １４．７０
トウモロコシデンプン                          ２０．００
ステアリン酸マグネシウム                        １．００
【００２３】
配合例３
シンバスタチン１５．０ｇに実施例４で得た部分アルファー化デンプン酸処理品３０．０ｇ、実施例１で得た乳糖酸処理品２５２．０ｇ、及びステアリン酸マグネシウム３．０ｇを加えて混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＩＲＧＯ型）を用い直径６．５ｍｍで圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。
［成      分］              ［１錠ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
シンバスタチン                                  ５．００
乳糖                                          ８２．３２
部分アルファー化デンプン                        ９．８０
クエン酸水和物                                  １．８８
ステアリン酸マグネシウム                        １．００
【００２４】
比較例１
ランソプラゾール９０．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４５．０ｇ、Ｄ−マンニトール１０２．０ｇ、トウモロコシデンプン６０．０ｇ及びステアリン酸マグネシウム３．０ｇを加えて混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＩＲＧＯ型）を用い直径６．５ｍｍで圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。
［成      分］              ［１錠ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
ランソプラゾール                                ３０．０
Ｄ−マンニトール                                ３４．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース            １５．０
トウモロコシデンプン                            ２０．０
ステアリン酸マグネシウム                          １．０
【００２５】
比較例２
シンバスタチン１５．０ｇ、部分アルファー化デンプン３０．０ｇ、乳糖２５２．０ｇ、及びステアリン酸マグネシウム３．０ｇを加えて混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＩＲＧＯ型）を用い直径６．５ｍｍで圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。
［成      分］              ［１錠ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
シンバスタチン                                    ５．０
乳糖                                            ８４．０
部分アルファー化デンプン                        １０．０
ステアリン酸マグネシウム                          １．０
【００２６】
試験例１（医薬品添加剤安定化処理品の粉体物性）
実施例１から５で得た安定化処理品の粉体物性を測定し表１に示した。
【表１】
2009173615.tif 000002
表１の結果から、安定化処理した添加剤は、流動性の指標である圧縮度がいずれも40%以下と良好な流動性を示し、本発明により直接打錠用に使用しうる添加剤が得られることが判った。
【００２７】
試験例２（加速試験での錠剤中の含量測定）
配合例及び比較例で得た錠剤をＰＴＰ包装した後、アルミ袋包装（乾燥剤入り）を施したものについて、温度４０℃、相対湿度７５％の条件下に保存した。保存開始から１箇月及び３箇月経過後、各錠剤中の薬物含量を高速液体クロマトグラフィーにより測定、表２の結果を得た。
【表２】
2009173615.tif 000003
ＲＨ：相対湿度
表２の結果から、本発明に係る配合例１から３の製剤は、比較例１、２に比べて薬物を安定に保持し得ることが判った。
【産業上の利用可能性】
【００２８】
本発明によれば、不安定な薬物を含有する製品において、配合する添加剤を前もって安定化処理を行うことで、不安定物質と配合しても、品質の安定性が確保できる。
また、エタノール等有機溶剤を用いないため、爆発や大気汚染等の問題もなく、作業者の労働災害も防止でき、生産性の向上がはかれる。従って本発明により産業上の利用価値は高い。