(57)【要約】      （修正有）【課題】ＴＮＦ−α産生抑制作用を示す新規な医薬組成物の提供。【解決手段】下記の一般式（Ｉ）2009298710.tif 000172［式中、Ｒ１は、水素原子等を示し、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基等を示し、環Ａは、ベンゼン環等を示し、Ｘは、水素原子等を示し、Ｙは、下記の式（ａ）等を示す。2009298710.tif 000173式中、Ｒ３ａ〜Ｒ９ａは、水素原子等を示し、ただし、Ｒ４ａ、Ｒ５ａは、４〜７員の含窒素複素環を形成してもよい。］で表される化合物を含有する医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）
【化１】
2009298710.tif 000162
［式中、Ｒ１は、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ２は、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基を示し、
環Ａは、ベンゼン環、或いは、５又は６員の芳香族複素環を示し、
Ｘは、水素原子であるか、或いは、同一又は異なって、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基、Ｎ−モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルバモイル基、アミノ基、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基及びニトロ基からなる群より選ばれる１〜３個の基を示し、
Ｙは、下記の式（ａ）〜（ｊ）又は（ｖ）
【化２】
2009298710.tif 000163
（式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆ、Ｒ３ｇ及びＲ３ｖは、同一又は異なって、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ５ｄ、Ｒ４ｈ、Ｒ５ｈ、Ｒ４ｉ、Ｒ５ｉ、Ｒ４ｊ及びＲ５ｊは、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル基を示すか、或いは、
Ｒ４ａとＲ５ａ、Ｒ４ｂとＲ５ｂ、Ｒ４ｃとＲ５ｃ、Ｒ４ｄとＲ５ｄ、Ｒ４ｈとＲ５ｈ、Ｒ４ｉとＲ５ｉ、及びＲ４ｊとＲ５ｊは、同一又は異なって、２つの基が結合する窒素原子と一体化して４〜７員の含窒素脂肪族複素環（この含窒素脂肪族複素環は、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる基で１〜３個置換されてもよい。）を形成してもよいことを示し、
Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆ及びＲ４ｇは、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル基又はフェニルＣ１〜Ｃ６アルキル基（このフェニルＣ１〜Ｃ６アルキル基のフェニル基は、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる基で１〜３個置換されていてもよい。）を示し、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂ及びＲ１１ｂは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基又はＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、
Ｒ１２ｃ、Ｒ１２ｄ、Ｒ１２ｅ、Ｒ１２ｆ、Ｒ１２ｇ、Ｒ１２ｈ、Ｒ１２ｉ、Ｒ１２ｊ、Ｒ１２ｖ、Ｒ１３ｃ、Ｒ１３ｄ、Ｒ１３ｅ、Ｒ１３ｆ、Ｒ１３ｇ、Ｒ１３ｈ、Ｒ１３ｉ、Ｒ１３ｊ、Ｒ１３ｖ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１４ｅ、Ｒ１４ｆ、Ｒ１４ｇ、Ｒ１４ｈ、Ｒ１４ｉ、Ｒ１４ｊ及びＲ１４ｖは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基又はＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、
ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｏ及びｐは、それぞれ、０、１又は２を示し、ｑは、１又は２を示し、
Ｖは、モルホリノ基を示す。）で表されるいずれか１つの基を示す。］で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
【請求項２】
Ｒ２が、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、３−メチル−ｎ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、４−メチル−ｎ−ペンチル基、３−フルオロ−ｎ−プロピル基、４−フルオロ−ｎ−ブチル基、４−フルオロ−３−メチル−ｎ−ブチル基、５−フルオロ−ｎ−ペンチル基、６−フルオロ−ｎ−ヘキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、ベンジル基（このベンジル基は、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる基で１〜３個置換されてもよい。）、メチルチオエチル基、メチルチオプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｒ２が、３−フルオロ−ｎ−プロピル基、４−フルオロ−ｎ−ブチル基、４−フルオロ−３−メチル−ｎ−ブチル基、５−フルオロ−ｎ−ペンチル基、６−フルオロ−ｎ−ヘキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、ベンジル基（このベンジル基は、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる基で１〜３個置換されてもよい。）、メチルチオエチル基、メチルチオプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｒ１が水素原子である請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
一般式（Ｉ）中の環Ａが、ベンゼン環又は１，４−フェニレン基である請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
一般式（Ｉ）中のＸが、水素原子であるか、或いは、同一又は異なって、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる１〜３個の基である請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
Ｙが、下記の式（ｙ）又は（ｚ）
【化３】
2009298710.tif 000164
（式中、Ｒ３ｙ及びＲ３ｚは、同一又は異なって、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ４ｙ及びＲ５ｙは、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ６ｙ、Ｒ６ｚ、Ｒ７ｙ、Ｒ７ｚ、Ｒ８ｙ、Ｒ８ｚ、Ｒ９ｙ及びＲ９ｚは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基又はＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、
Ｒ１５ｚ、Ｒ１６ｚ及びＲ１７ｚは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基又はＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示す。）で表される基である請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
式（ｙ）及び（ｚ）中のＲ３ｙ及びＲ３ｚが、同一又は異なって、水素原子又はメチル基である請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
式（ｙ）及び（ｚ）中のＲ６ｙ、Ｒ６ｚ、Ｒ７ｙ、Ｒ７ｚ、Ｒ８ｙ、Ｒ８ｚ、Ｒ９ｙ及びＲ９ｚが、同一又は異なって、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基である、請求項７又は８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Ｙが、式（ｚ）で表される基である請求項７〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
Ｙが、式（ｅ）又は（ｖ）で表される基である請求項７〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
下記の式（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−４４）
【化４】
2009298710.tif 000165
【化５】
2009298710.tif 000166
【化６】
2009298710.tif 000167
【化７】
2009298710.tif 000168
【化８】
2009298710.tif 000169
【化９】
2009298710.tif 000170
【化１０】
2009298710.tif 000171
で表されるいずれか１つの化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
【請求項１３】
下記の
４−［６−［（３，４−ジクロロベンジル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド、
４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−（２−アミノエチル）ベンズアミド、
４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［２−（イソプロピルアミノ）エチル］ベンズアミド、
４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド、
４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルベンズアミド、
（±）−４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］ベンズアミド、
［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］＝［４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］＝ケトン、
（±）−４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］ベンズアミド、
［（２Ｒ）−２−［［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−イル］＝［４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］＝ケトン、
４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メチルベンズアミド、
４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メチルベンズアミド、
５−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］チオフェン−２−カルボキサミド、
４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［２−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エチル］ベンズアミド、
４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル］ベンズアミド、
４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド、
４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド、
４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド、
４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−［［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド、
［（２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］＝［４−［６−［（シクロブチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］＝ケトン、
４−［６−（シクロブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド、
４−［６−（シクロブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］ベンズアミド、
４−［６−［（シクロブチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−［２−ピロリジン−１−イルエチル］ベンズアミド、
４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］ベンズアミド、
４−［６−［（３−クロロベンジル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド、及び
４−［６−［（４−メトキシベンジル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド、
からなる群より選ばれるいずれか１つの化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
【請求項１４】
下記の
２−フルオロ−４−［６−［（４−フルオロブチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド、
４−［６−［（４−フルオロブチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド、
２−フルオロ−４−［６−［（３−フルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド、
Ｎ−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル］−４−（６−［［３−（メチルチオ）プロピル］アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンズアミド、
２−フルオロ−Ｎ−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル］−４−（６−［［２−（メチルチオ）エチル］アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンズアミド、
４−［６−［（５−フルオロｐｅｎｔイル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド、
２−フルオロ−４−［６−［（５−フルオロｐｅｎｔイル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド、
２−フルオロ−４−［６−［（６−フルオロヘキシル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド、
４−［６−［（６−フルオロヘキシル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド、
２−フルオロ−Ｎ−［［（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−２−イル］メチル］−４−（６−［［２−（メチルチオ）エチル］アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンズアミド、
２−フルオロ−４−［６−［（４−フルオロブチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［［（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド、
２−フルオロ−４−［６−［（３−フルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［［（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド、
２−フルオロ−４−［６−［（４−フルオロブチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド、及び
２−フルオロ−４−［６−［（４−フルオロ−３−メチルブチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド
からなる群より選ばれるいずれか１つの化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
【請求項１５】
ＴＮＦ産生抑制のために用いられる請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
炎症性疾患及び／又は自己免疫性疾患の治療及び／又は予防のための請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
慢性関節リウマチ治療のための請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン骨格を有する化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍壊死因子−ａｌｐｈａ（ＴＮＦ−α）は多彩な生理活性作用を示すことが報告されている。一方、過剰に生産されたＴＮＦ−αは、慢性関節リウマチ等の炎症性疾患及び／又は自己免疫疾患において、病態の発症及び／又は進展に大きく関与する炎症性サイトカインの一つであることが知られている。
【０００３】
過剰生産されたＴＮＦ−αが関与する疾患としては、慢性関節リウマチ、ベーチェット病、アレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、敗血症、炎症性腸疾患、乾癬、血栓症、肝炎、糖尿病、慢性閉塞性肺疾患、脳梗塞等の炎症性疾患及び／又は自己免疫疾患が報告されている。従って、ＴＮＦ−α産生抑制作用を示す薬剤は、各種炎症性疾患、自己免疫疾患の治療及び／又は予防薬としての有用性が期待されている。
【０００４】
近年、各種炎症性疾患及び／又は自己免疫疾患に対して、抗ＴＮＦ−α作用を有する生物薬剤による臨床での治療が試みられている。その結果、可溶性ＴＮＦ−α受容体の融合タンパク質であるエタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ，Ｉｍｍｕｎｅｘ／Ｗｙｅｔｈ）、ならびに抗ＴＮＦ−αキメラモノクローナルヒト及びマウス抗体であるインフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ，Ｃｅｎｔｏｃｏｒ）が、慢性関節リウマチの治療において劇的な有効性を示すことが明らかになった。さらに、これらの生物製剤は、クローン病の治療においても有効性を示している（非特許文献１）。これらのことから、ＴＮＦ−αが創薬の分子標的として重要であることが証明された。
【０００５】
一方、これら生物薬剤は高い臨床効果を持つ反面、１）薬剤費が極めて高額であること、２）感染症や悪性腫瘍等の副作用発現、３）ペプチド性高分子化合物であるため経口吸収性がなく、経口投与では有効性を発揮できないことから点滴静脈内投与又は皮下投与等の煩雑な投与方法が必要である、等の問題点が指摘されている。
そこで、かかる問題点を克服し、かつ高い臨床効果を有する経口投与可能な低分子抗ＴＮＦ−α薬の開発が望まれている。
【０００６】
これまで、ＴＮＦ−α産生抑制作用を有する化合物として、アニリノピリミジン誘導体（特許文献１）、イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン誘導体（非特許文献２）、１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン誘導体（非特許文献３）、１−（ピラゾール−３−イル）−３−（ナフタレン−１−イル）ウレア誘導体（非特許文献４）、４−フェニル−５−ピリジル−１，３−チアゾール誘導体（非特許文献５）、２−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール誘導体（非特許文献６）等が報告されているが、さらに優れた効果を発揮し、副作用が少なく、経口投与可能で、かつ作用の持続性に優れた新規な低分子ＴＮＦ−α阻害化合物が望まれている。
一方、生理活性を有するイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体が報告されているが、ＴＮＦ−α産生抑制作用に関する記載は無い（特許文献２〜６、非特許文献７〜９）。
【特許文献１】特表２００４−５２３４７９号公報
【特許文献２】国際公開第２００５／０６６１７７号パンフレット
【特許文献３】米国特許出願公開第２００４／００６７９４８号明細書
【特許文献４】国際公開第２００７／０１３６７３号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００７／０２５０９０号パンフレット
【特許文献６】米国特許出願公開第２００７／００９３４９０号明細書
【非特許文献１】Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，２０００，９：１０３．
【非特許文献２】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８（３），１４５０−１４５６（２００３）．
【非特許文献３】Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１４５（２），１７８−１９２（２００５）．
【非特許文献４】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６（２２），４６７６−４６８６（２００３）．
【非特許文献５】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４８（１９），５９６６−５９７９（２００５）．
【非特許文献６】Ｅｕ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５０６，２８５−２９５（２００５）．
【非特許文献７】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４８（２４），７６０４−７６１４（２００５）．
【非特許文献８】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６（２０），４３３３−４３４１（２００３）．
【非特許文献９】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４（３），３５０−３６１（２００１）．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ＴＮＦ−α産生抑制作用を示し、炎症性疾患及び／又は自己免疫疾患病態モデルで優れた効果を発揮し、かつ安全性が高く経口投与が可能な新規な医薬組成物を提供することが課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは上記の課題を解決するため、鋭意研究を行った結果、従来の化合物とは異なるイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン構造を有する新規な化合物が、ＴＮＦ−α産生抑制作用を有し、マウスｉｎ  ｖｉｖｏモデルにおいて経口投与でマウス血中ＴＮＦ−αを低下させ、副作用が少ない炎症性疾患治療剤及び／又は自己免疫疾患剤の有効成分として用いることができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち本発明は、（１）下記の一般式（Ｉ）
【００１０】
【化１】
2009298710.tif 000002
【００１１】
［式中、Ｒ１は、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ２は、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基を示し、
環Ａは、ベンゼン環、或いは、５又は６員の芳香族複素環を示し、
Ｘは、水素原子であるか、或いは、同一又は異なって、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基、Ｎ−モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルバモイル基、アミノ基、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基及びニトロ基からなる群より選ばれる１〜３個の基を示し、
Ｙは、下記の式（ａ）〜（ｊ）又は（ｖ）
【００１２】
【化２】
2009298710.tif 000003
【００１３】
（式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆ、Ｒ３ｇ及びＲ３ｖは、同一又は異なって、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ５ｄ、Ｒ４ｈ、Ｒ５ｈ、Ｒ４ｉ、Ｒ５ｉ、Ｒ４ｊ及びＲ５ｊは、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル基を示すか、或いは、
Ｒ４ａとＲ５ａ、Ｒ４ｂとＲ５ｂ、Ｒ４ｃとＲ５ｃ、Ｒ４ｄとＲ５ｄ、Ｒ４ｈとＲ５ｈ、Ｒ４ｉとＲ５ｉ、及びＲ４ｊとＲ５ｊは、同一又は異なって、２つの基が結合する窒素原子と一体化して４〜７員の含窒素脂肪族複素環（この含窒素脂肪族複素環は、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる基で１〜３個置換されてもよい。）を形成してもよいことを示し、
Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆ及びＲ４ｇは、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル基又はフェニルＣ１〜Ｃ６アルキル基（このフェニルＣ１〜Ｃ６アルキル基のフェニル基は、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる基で１〜３個置換されていてもよい。）を示し、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂ及びＲ１１ｂは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基又はＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、
Ｒ１２ｃ、Ｒ１２ｄ、Ｒ１２ｅ、Ｒ１２ｆ、Ｒ１２ｇ、Ｒ１２ｈ、Ｒ１２ｉ、Ｒ１２ｊ、Ｒ１２ｖ、Ｒ１３ｃ、Ｒ１３ｄ、Ｒ１３ｅ、Ｒ１３ｆ、Ｒ１３ｇ、Ｒ１３ｈ、Ｒ１３ｉ、Ｒ１３ｊ、Ｒ１３ｖ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１４ｅ、Ｒ１４ｆ、Ｒ１４ｇ、Ｒ１４ｈ、Ｒ１４ｉ、Ｒ１４ｊ及びＲ１４ｖは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基又はＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、
ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｏ及びｐは、それぞれ、０、１又は２を示し、ｑは、１又は２を示し、
Ｖは、モルホリノ基を示す。）で表されるいずれか１つの基を示す。］で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物であり、好適には、
（２）
Ｒ２が、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、３−メチル−ｎ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、４−メチル−ｎ−ペンチル基、３−フルオロ−ｎ−プロピル基、４−フルオロ−ｎ−ブチル基、４−フルオロ−３−メチル−ｎ−ブチル基、５−フルオロ−ｎ−ペンチル基、６−フルオロ−ｎ−ヘキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、ベンジル基（このベンジル基は、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる基で１〜３個置換されてもよい。）、メチルチオエチル基、メチルチオプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である（１）に記載の医薬組成物、
（３）
Ｒ２が、３−フルオロ−ｎ−プロピル基、４−フルオロ−ｎ−ブチル基、４−フルオロ−３−メチル−ｎ−ブチル基、５−フルオロ−ｎ−ペンチル基、６−フルオロ−ｎ−ヘキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、ベンジル基（このベンジル基は、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる基で１〜３個置換されてもよい。）、メチルチオエチル基、メチルチオプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である（１）に記載の医薬組成物、
（４）
Ｒ１が水素原子である（１）〜（３）のいずれか１項に記載の医薬組成物、
（５）
一般式（Ｉ）中の環Ａが、ベンゼン環又は１，４−フェニレン基である（１）〜（４）のいずれか１項に記載の医薬組成物、
（６）
一般式（Ｉ）中のＸが、水素原子であるか、或いは、同一又は異なって、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる１〜３個の基である（１）〜（５）のいずれか１項に記載の医薬組成物、
（７）
Ｙが、下記の式（ｙ）又は（ｚ）
【００１４】
【化３】
2009298710.tif 000004
【００１５】
（式中、Ｒ３ｙ及びＲ３ｚは、同一又は異なって、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ４ｙ及びＲ５ｙは、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ６ｙ、Ｒ６ｚ、Ｒ７ｙ、Ｒ７ｚ、Ｒ８ｙ、Ｒ８ｚ、Ｒ９ｙ及びＲ９ｚは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基又はＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、
Ｒ１５ｚ、Ｒ１６ｚ及びＲ１７ｚは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基又はＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示す。）で表される基である（１）〜（６）のいずれか１項に記載の医薬組成物、
（８）
式（ｙ）及び（ｚ）中のＲ３ｙ及びＲ３ｚが、同一又は異なって、水素原子又はメチル基である（７）に記載の医薬組成物、
（９）
式（ｙ）及び（ｚ）中のＲ６ｙ、Ｒ６ｚ、Ｒ７ｙ、Ｒ７ｚ、Ｒ８ｙ、Ｒ８ｚ、Ｒ９ｙ及びＲ９ｚが、同一又は異なって、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基である、（７）又は（８）に記載の医薬組成物、
（１０）
Ｙが、式（ｚ）で表される基である（７）〜（９）のいずれか１項に記載の医薬組成物、
（１１）
Ｙが、式（ｅ）又は（ｖ）で表される基である（７）〜（９）のいずれか１項に記載の医薬組成物、
（１２）
下記の式（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−４４）
【００１６】
【化４】
2009298710.tif 000005
【００１７】
【化５】
2009298710.tif 000006
【００１８】
【化６】
2009298710.tif 000007
【００１９】
【化７】
2009298710.tif 000008
【００２０】
【化８】
2009298710.tif 000009
【００２１】
【化９】
2009298710.tif 000010
【００２２】
【化１０】
2009298710.tif 000011
【００２３】
で表されるいずれか１つの化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物、
（１３）
下記の
４−［６−［（３，４−ジクロロベンジル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド、
４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−（２−アミノエチル）ベンズアミド、
４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［２−（イソプロピルアミノ）エチル］ベンズアミド、
４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド、
４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルベンズアミド、
（±）−４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］ベンズアミド、
［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］＝［４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］＝ケトン、
（±）−４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］ベンズアミド、
［（２Ｒ）−２−［［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−イル］＝［４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］＝ケトン、
４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メチルベンズアミド、
４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メチルベンズアミド、
５−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］チオフェン−２−カルボキサミド、
４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［２−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エチル］ベンズアミド、
４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル］ベンズアミド、
４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド、
４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド、
４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド、
４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−［［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド、
［（２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］＝［４−［６−［（シクロブチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］＝ケトン、
４−［６−（シクロブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド、
４−［６−（シクロブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］ベンズアミド、
４−［６−［（シクロブチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−［２−ピロリジン−１−イルエチル］ベンズアミド、
４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］ベンズアミド、
４−［６−［（３−クロロベンジル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド、及び
４−［６−［（４−メトキシベンジル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド、
からなる群より選ばれるいずれか１つの化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物、
（１４）
下記の
２−フルオロ−４−［６−［（４−フルオロブチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド、
４−［６−［（４−フルオロブチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド、
２−フルオロ−４−［６−［（３−フルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド、
Ｎ−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル］−４−（６−［［３−（メチルチオ）プロピル］アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンズアミド、
２−フルオロ−Ｎ−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル］−４−（６−［［２−（メチルチオ）エチル］アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンズアミド、
４−［６−［（５−フルオロｐｅｎｔイル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド、
２−フルオロ−４−［６−［（５−フルオロｐｅｎｔイル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド、
２−フルオロ−４−［６−［（６−フルオロヘキシル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド、
４−［６−［（６−フルオロヘキシル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド、
２−フルオロ−Ｎ−［［（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−２−イル］メチル］−４−（６−［［２−（メチルチオ）エチル］アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンズアミド、
２−フルオロ−４−［６−［（４−フルオロブチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［［（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド、
２−フルオロ−４−［６−［（３−フルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［［（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド、
２−フルオロ−４−［６−［（４−フルオロブチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド、及び
２−フルオロ−４−［６−［（４−フルオロ−３−メチルブチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド
からなる群より選ばれるいずれか１つの化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物、
（１５）
ＴＮＦ産生抑制のために用いられる（１）〜（１４）のいずれか１項に記載の医薬組成物、
（１６）
炎症性疾患及び／又は自己免疫性疾患の治療及び／又は予防のための（１）〜（１４）のいずれか１項に記載の医薬組成物及び
（１７）
慢性関節リウマチ治療のための（１）〜（１４）のいずれか１項に記載の医薬組成物である。
【発明の効果】
【００２４】
本発明の医薬組成物は、経口投与でＴＮＦ−αの産生を抑制することから、ＴＮＦ−α産生に起因する各種疾患、例えば慢性関節リウマチ等の炎症性疾患及び／又は自己免疫性疾患の予防及び／又は治療を可能とする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
以下に本明細書中の置換基について説明する。
【００２６】
（１）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素からなる一価の基を示し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、１−メチル−ｎ−プロピル基、２−メチル−ｎ−プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−メチル−ｎ−ブチル基、２−メチル−ｎ−ブチル基、３−メチル−ｎ−ブチル基、１，１−ジメチル−ｎ−プロピル基、２，２−ジメチル−ｎ−プロピル基、１，２−ジメチル−ｎ−プロピル基、１−エチル−ｎ−プロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチル−ｎ−ペンチル基、２−メチル−ｎ−ペンチル基、３−メチル−ｎ−ペンチル基、４−メチル−ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチル−ｎ−ブチル基、２，２−ジメチル−ｎ−ブチル基、３，３−ジメチル−ｎ−ブチル基、１，２−ジメチル−ｎ−ブチル基、１，３−ジメチル−ｎ−ブチル基、２，３−ジメチル−ｎ−ブチル基、１−エチル−ｎ−ブチル基、２−エチル−ｎ−ブチル基及び１−（イソプロピル）−ｎ−プロピル基等が挙げられる。
【００２７】
（２）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基とは、炭素数３〜７の環状飽和炭化水素環から形成される一価の基を示し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基及びシクロヘプチル基が挙げられる。
【００２８】
（３）５又は６員の芳香族複素環とは、環の構成元素として窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１又は２個含む芳香族複素環を示す。５又は６員の芳香族複素環としては、例えばピロール環、フラン環、チオフェン環、ピラゾール環、イミダゾ−ル環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環及びピラジン環等を挙げることができる。
【００２９】
（４）ハロゲノ基とは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基及びイオド基を示す。
【００３０】
（５）ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基とは、上記のハロゲノ基を置換基として有するＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、ハロゲノ基の数は１個であっても２個以上であってもよく、２個以上である場合の各ハロゲノ基の種類は、同一又は異なっていてもよい。ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基の具体例としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１−フルオロエチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、（１，１−ジフルオロ）エチル基、（１，２−ジフルオロ）エチル基、（２，２，２−トリフルオロ）エチル基、（１，１，２，２−テトラフルオロ）エチル基、（１，１，２，２，２−ペンタフルオロ）エチル基、１−フルオロプロピル基、１，１−ジフルオロプロピル基、２，２−ジフルオロプロピル基、３−フルオロ−ｎ−プロピル基、（３，３，３−トリフルオロ）−ｎ−プロピル基、４−フルオロ−ｎ−ブチル基、（４，４，４−トリフルオロ）−ｎ−ブチル基、５−フルオロ−ｎ−ペンチル基、（５，５，５−トリフルオロ）−ｎ−ペンチル基、６−フルオロ−ｎ−ヘキシル基及び（６，６，６−トリフルオロ）−ｎ−ヘキシル基等を挙げることができる。
【００３１】
（６）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基とは、上記のＣ１〜Ｃ６アルキル基から形成されるＣ１〜Ｃ６アルキルオキシ基を示し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、１−メチル−ｎ−プロポキシ基、２−メチル−ｎ−プロポキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、１−メチル−ｎ−ブトキシ基、２−メチル−ｎ−ブトキシ基、３−メチル−ｎ−ブトキシ基、１，１−ジメチル−ｎ−プロポキシ基、２，２−ジメチル−ｎ−プロポキシ基、１，２−ジメチル−ｎ−プロポキシ基、１−エチル−ｎ−プロポキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、１−メチル−ｎ−ペンチルオキシ基、２−メチル−ｎ−ペンチルオキシ基、３−メチル−ｎ−ペンチルオキシ基、４−メチル−ｎ−ペンチルオキシ基、１，１−ジメチル−ｎ−ブトキシ基、２，２−ジメチル−ｎ−ブトキシ基、３，３−ジメチル−ｎ−ブトキシ基、１，２−ジメチル−ｎ−ブトキシ基、１，３−ジメチル−ｎ−ブトキシ基、２，３−ジメチル−ｎ−ブトキシ基、１−エチル−ｎ−ブトキシ基、２−エチル−ｎ−ブトキシ基及び１−（イソプロピル）−ｎ−プロポキシ基等を挙げることができる。
【００３２】
（７）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基とは、上記のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で1個置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、ｎ−プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、ｎ−ブトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル基、ｎ−ペンチルオキシメチル基、ｎ−ヘキシルオキシメチル基、１−メトキシエチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、３−メトキシ−ｎ−プロピル基、３−エトキシ−ｎ−プロピル基、４−メトキシ−ｎ−ブチル基、４−エトキシ−ｎ−ブチル基、５−メトキシ−ｎ−ペンチル基及び６−メトキシ−ｎ−ヘキシル基等を挙げることができる。
【００３３】
（８）ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基としては、上記のハロゲノ基を置換基として有するＣ１〜Ｃ６アルキルオキシ基を示し、ハロゲノ基の数は１個であっても２個以上であってもよく、２個以上である場合の各ハロゲノ基の種類は、同一又は異なっていてもよい。ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基の具体例としては、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、１−フルオロエトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２−クロロエトキシ基、２−ブロモエトキシ基、（１，１−ジフルオロ）エトキシ基、（１，２−ジフルオロ）エトキシ基、（２，２，２−トリフルオロ）エトキシ基、（１，１，２，２−テトラフルオロ）エトキシ基、（１，１，２，２，２−ペンタフルオロ）エトキシ基、１−フルオロプロポキシ基、１，１−ジフルオロプロポキシ基、２，２−ジフルオロプロポキシ基、３−フルオロ−ｎ−プロポキシ基、（３，３，３−トリフルオロ）−ｎ−プロポキシ基、４−フルオロ−ｎ−ブトキシ基、（４，４，４−トリフルオロ）−ｎ−ブトキシ基、５−フルオロ−ｎ−ペンチルオキシ基、（５，５，５−トリフルオロ）−ｎ−ペンチルオキシ基、６−フルオロ−ｎ−ヘキシルオキシ基及び（６，６，６−トリフルオロ）−ｎ−ヘキシルオキシ基等を挙げることができる。
【００３４】
（９）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基とは、上記のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で1個置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルオキシ基を示し、例えば、メトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、２−メトキシエトキシ基、２−エトキシエトキシ基、３−メトキシ−ｎ−プロポキシ基、３−エトキシ−ｎ−プロポキシ基、４−メトキシ−ｎ−ブトキシ基、４−エトキシ−ｎ−ブトキシ基、５−メトキシ−ｎ−ペンチルオキシ基及び６−メトキシ−ｎ−ヘキシルオキシ基等を挙げることができる。
【００３５】
（１０）Ｎ−モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルバモイル基とは、カルバモイル基の窒素原子上の水素原子が、上記のＣ１〜Ｃ６アルキル基で1個置換されたカルバモイル基を示し、例えばＮ−（メチル）カルバモイル基、Ｎ−（エチル）カルバモイル基、Ｎ−（ｎ−プロピル）カルバモイル基、Ｎ−（イソプロピル）カルバモイル基、Ｎ−（ｎ−ブチル）カルバモイル基、Ｎ−（イソブチル）カルバモイル基、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）カルバモイル基、Ｎ−（ｎ−ペンチル）カルバモイル基及びＮ−（ｎ−ヘキシル）カルバモイル基等が挙げられる。
【００３６】
（１１）Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルバモイル基とは、カルバモイル基の窒素原子上の水素原子が、同一又は異なった、上記のＣ１〜Ｃ６アルキル基で２個置換されたカルバモイル基を示し、例えばジメチルカルバモイル基、Ｎ―エチル―Ｎ−メチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−プロピル）カルバモイル基、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｎ−プロピル）カルバモイル基、ジ（ｎ−プロピル）カルバモイル基、ジ（イソプロピル）カルバモイル基、Ｎ―イソプロピル―Ｎ−メチルカルバモイル基、ジ（ｎ−ブチル）カルバモイル基、Ｎ―（ｎ−ペンチル）―Ｎ−メチルカルバモイル基及びＮ―（ｎ−ヘキシル）―Ｎ−メチルカルバモイル基等を挙げることができる。
【００３７】
（１２）モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基とは、上記のＣ１〜Ｃ６アルキル基で１個置換されたアミノ基を示し、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、（２−メチル−ｎ−ブチル）アミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基及びｎ−ヘキシルアミノ基等を挙げることができる。
【００３８】
（１３）ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基としては、同一又は異なった、上記のＣ１〜Ｃ６アルキル基で２個置換されたアミノ基を示し、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ（ｎ−プロピル）アミノ基、ジ（ｎ−ブチル）アミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−プロピル）アミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−（イソプロピル）アミノ基、Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−ペンチル）アミノ基及びＮ−（ｎ−ヘキシル）−Ｎ−メチルアミノ基等を挙げることができる。
【００３９】
（１４）Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基としては、上記のＣ１〜Ｃ６アルキル基から形成されるＣ１〜Ｃ６アルキルチオ基を示し、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、２−メチル−ｎ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基及びｎ−ヘキシルチオ基等が挙げられる。
【００４０】
（１５）Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基としては、例えばメタンスルホニル基、エタンスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、２−メチル−ｎ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ｎ−ペンチルスルホニル基及びｎ−ヘキシルスルホニル基等が挙げられる。
【００４１】
（１６）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル基とは、上記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基で1個置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、例えばシクロプロピルメチル基、２−シクロプロピルエチル基、３−シクロプロピル−ｎ−プロピル基、４−シクロプロピル−ｎ−ブチル基、５−シクロプロピル−ｎ−ペンチル基、６−シクロプロピル−ｎ−ヘキシル基、シクロブチルメチル基、２−シクロブチルエチル基、３−シクロブチル−ｎ−プロピル基、４−シクロブチル−ｎ−ブチル基、５−シクロブチル−ｎ−ペンチル基、６−シクロブチル−ｎ−ヘキシル基、シクロペンチルメチル基、２−シクロペンチルエチル基、３−シクロペンチル−ｎ−プロピル基、４−シクロペンチル−ｎ−ブチル基、５−シクロペンチル−ｎ−ペンチル基、６−シクロペンチル−ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、２−シクロヘキシルエチル基、３−シクロヘキシル−ｎ−プロピル基、４−シクロヘキシル−ｎ−ブチル基、５−シクロヘキシル−ｎ−ペンチル基及び６−シクロヘキシル−ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。
【００４２】
（１７）４〜７員の含窒素脂肪族複素環とは、環を構成する元素として最低１個の窒素原子を含み、さらに、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１個含んでもよい４〜７員の含窒素脂肪族複素環を示す。４〜７員の含窒素脂肪族複素環としては、例えばアゼチジン環、ピロリジン環、オキサゾリジン環、オキサゾリン環、チアゾリジン環、イミダゾリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ホモピペリジン環、［１，４］ジアゼパン環、［１，４］オキサゼパン環及び［１，４］チアゼパン環等を挙げることができる。
【００４３】
（１７−２）モルホリノ基とは、モルホリノ−２−イル基、モルホリノ−３−イル基又はモルホリノ−４−イル基を示す。
【００４４】
（１８）置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基とは、無置換又は置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示し、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基としては、同一又は異なって、ハロゲノ基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基（このフェニル基は、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる基で１〜３個置換されていてもよい。）、５又は６員の芳香族複素環基（この芳香族複素環基の芳香族複素環は、、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる基で１〜３個置換されていてもよい。）、４〜７員の脂肪族複素環基（この脂肪族複素環基の脂肪族複素環は、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる基で１〜３個置換されていてもよい。）、４〜７員の脂肪族複素環基−ＣＯ−基（この脂肪族複素環基は、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる基で１〜３個置換されていてもよい。）、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ基、フェニルＣ１〜Ｃ６アルコキシ基（このフェニルＣ１〜Ｃ６アルコキシ基のフェニル基は、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる基で１〜３個置換されていてもよい。）、フェノキシ基（このフェノキシ基は、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる基で１〜３個置換されていてもよい。）、アミノ基、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基（このベンゾイルアミノ基のベンゾイル基は、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる基で１〜３個置換されていてもよい。）、ベンジルアミノ基（このベンジルアミノ基のベンジル基は、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる基で１〜３個置換されていてもよい。）、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、フェニルチオ基（このフェニルチオ基のフェニル基は、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる基で１〜３個置換されていてもよい。）、フェニルスルフィニル基（このフェニルスルフィニル基のフェニル基は、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる基で１〜３個置換されていてもよい。）、及びフェニルスルホニル基（このフェニルスルホニル基のフェニル基は、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる基で１〜３個置換されていてもよい。）からなる群より選ばれる基で１〜３個置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。
【００４５】
（１８−１）５又は６員の芳香族複素環基とは、上記の５又は６員環の芳香族複素環から形成される一価の基を示し、例えばピロリル基（１−ピロリル基、２−ピロリル基又は３−ピロリル基を示す。）、フリル基（２−フリル基又は３−フリル基を示す。）、チエニル基（２−チエニル基又は３−チエニル基を示す。）、ピラゾリル基（１−ピラゾリル基、３−ピラゾリル基又は４−ピラゾリル基を示す。）、イミダゾリル基（１−イミダゾリル基、２−イミダゾリル基又は４−イミダゾリル基を示す。）、オキサゾリル基（２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基又は５−オキサゾリル基を示す。）、イソオキサゾリル基（３−イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基又は５−イソオキサゾリル基を示す。）、チアゾリル基（２−チアゾリル基、４−チアゾリル基又は５−チアゾリル基を示す。）、イソチアゾリル基（３−イソチアゾリル基、４−イソチアゾリル基又は５−イソチアゾリル基を示す。）、ピリジル基（２−ピリジル基、３−ピリジル基又は４−ピリジル基を示す。）、ピリダジニル基（３−ピリダジニル基、４−ピリダジニル基又は５−ピリダジニル基を示す。）、ピリミジニル基（２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基又は５−ピリミジニル基を示す。）、及びピラジニル基（２−ピラジニル基又は３−ピラジニル基を示す）等を挙げることができる。
【００４６】
（１８−２）４〜７員の脂肪族複素環基とは、環の構成元素として、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１又は２個含む、４〜７員環の脂肪族複素環から形成される１価の基を示す。４〜７員環の脂肪族複素環基としては、例えばアゼチジニル基（１−アゼチジニル基、２−アゼチジニル基又は３−アゼチジニル基を示す。）、オキセタニル基（２−オキセタニル基又は３−オキセタニル基を示す。）、チエタニル基（２−チエタニル基又は３−チエタニル基を示す。）、ピロリジニル基（１−ピロリジニル基、２−ピロリジニル基又は３−ピロリジニル基を示す。）、テトラヒドロフラニル基（２−テトラヒドロフラニル基又は３−テトラヒドロフラニル基を示す。）、テトラヒドロチオフェニル基（２−テトラヒドロチオフェニル基又は３−テトラヒドロチオフェニル基を示す。）、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１−λ６−チオフェニル基［２−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１−λ６−チオフェニル）基又は３−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１−λ６−チオフェニル）基を示す。］、オキサゾリジニル基（２−オキサゾリジニル基、３−オキサゾリジニル基、４−オキサゾリジニル基又は５−オキサゾリジニル基を示す。）、オキサゾリニル基（２−オキサゾリニル基、３−オキサゾリニル基、４−オキサゾリニル基又は５−オキサゾリニル基を示す。）、チアゾリジニル基（２−チアゾリジニル基、３−チアゾリジニル基、４−チアゾリジニル基又は５−チアゾリジニル基を示す。）、イミダゾリジニル基（１−イミダゾリジニル基、２−イミダゾリジニル基又は４−イミダゾリジニル基を示す。）、ピペリジニル基（１−ピペリジニル基、２−ピペリジニル基、３−ピペリジニル基又は４−ピペリジニル基を示す。）、テトラヒドロピラニル基（２−テトラヒドロピラニル基、３−テトラヒドロピラニル基又は４−テトラヒドロピラニル基を示す。）、テトラヒドロチオピラニル基（２−テトラヒドロチオピラニル基、３−テトラヒドロチオピラニル基又は４−テトラヒドロチオピラニル基を示す。）、ピペラジニル基（１−ピペラジニル基、２−ピペラジニル基又は３−ピペラジニル基を示す。）、モルホリニル基（４−モルホリニル基、２−モルホリニル基又は３−モルホリニル基を示す。）、チオモルホリニル基（４−チオモルホリニル基、２−チオモルホリニル基又は３−チオモルホリニル基を示す。）、［１，４］ジオキサニル基（２−［１，４］ジオキサニル基又は３−［１，４］ジオキサニル基を示す。）、［１，４］オキサチアニル基（２−［１，４］オキサチアニル基又は３−［１，４］オキサチアニル基を示す。）、ホモピペリジニル基（１−ホモピペリジニル基、２−ホモピペリジニル基、３−ホモピペリジニル基又は４−ホモピペリジニル基を示す。）、オキセパニル基（２−オキセパニル基、３−オキセパニル基又は４−オキセパニル基を示す。）、チエパニル基（２−チエパニル基、３−チエパニル基又は４−チエパニル基を示す。）、［１，４］ジアゼパニル基（１−［１，４］ジアゼパニル基、２−［１，４］ジアゼパニル基又は３−［１，４］ジアゼパニル基を示す。）、［１，４］オキサゼパニル基（４−［１，４］オキサゼパニル基、２−［１，４］オキサゼパニル基又は３−［１，４］オキサゼパニル基を示す。）、及び［１，４］チアゼパニル基（４−［１，４］チアゼパニル基、２−［１，４］チアゼパニル基又は３−［１，４］チアゼパニル基を示す。）等を挙げることができる。
【００４７】
（１８−３）４〜７員の脂肪族複素環基−ＣＯ−基とは、上記の４〜７員の脂肪族複素環基とカルボニル基から形成される基を示す。
【００４８】
（１８−４）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ基とは、上記のＣ３〜Ｃ７シクロアキル基から形成されるＣ３〜Ｃ７シクロアキルオキシ基を示す。
【００４９】
（１８−５）フェニルＣ１〜Ｃ６アルコキシ基とは、フェニル基が1個置換したＣ１〜Ｃ６アルキルオキシ基を示し、例えばベンジルオキシ基、２−フェニルエトキシ基、１−フェニルエトキシ基、３−フェニルプロポキシ基、２−フェニルプロポキシ基、４−フェニル−ｎ−ブトキシ基、５−フェニル−ｎ−ペンチルオキシ基、６−フェニル−ｎ−ヘキシルオキシ基等を挙げることができる。
【００５０】
（１８−６）Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルアミノ基とは、炭素数１〜５の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基とカルボニル基から形成されるアルカノイル基で置換されたアミノ基を示し、例えばアセチルアミノ基、ｎ−プロピオニルアミノ基、ｎ−ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチリルアミノ基、ｎ−ペンタノイルアミノ基、（３−メチル）−ｎ−ブチリルアミノ基、ｎ−ヘキサノイルアミノ基、（４、４−ジメチル）−ｎ−ブチリルアミノ基及び（５−メチル）−ｎ−ペンタノイルアミノ基等を挙げることができる。
【００５１】
（１８−７）Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル基としては、例えばメチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、ｎ−プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、ｎ−ブチルスルフィニル基、２−メチル−ｎ−ブチルスルフィニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基、ｎ−ペンチルスルフィニル基及びｎ−ヘキシルスルフィニル基等が挙げられる。
【００５２】
（１９）フェニルＣ１〜Ｃ６アルキル基とは、フェニル基が１個置換したＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、例えばベンジル基、２−フェニルエチル基、１−フェニルエチル基、３−フェニル−ｎ−プロピル基、２−フェニル−ｎ−プロピル基、４−フェニル−ｎ−ブチル基、５−フェニル−ｎ−ペンチル基及び６−フェニル−ｎ−ヘキシル基等を挙げることができる。
【００５３】
（２０）５又は６員の芳香族複素環基−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基とは、上記の５又は６員環の芳香族複素環基で１個置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、例えばピロリルメチル基、フリルメチル基、チエニルメチル基、ピラゾリルメチル基、イミダゾリルメチル基、オキサゾリルメチル基、イソオキサゾリルメチル基、チアゾリルメチル基、イソチアゾリルメチル基、ピリジルメチル基、ピリダジニルメチル基、ピリミジニルメチル基、ピラジニルメチル基、２−（ピロリル）エチル基、２−（フリル）エチル基、２−（チエニル）エチル基、２−（ピラゾリル）エチル基、２−（イミダゾリル）エチル基、２−（オキサゾリル）エチル基、２−（イソオキサゾリル）エチル基、２−（チアゾリル）エチル基、２−（イソチアゾリル）エチル基、２−（ピリジル）エチル基、２−（ピリダジニル）エチル基、２−（ピリミジニル）エチル基、２−（ピラジニル）エチル基、３−（ピロリル）−ｎ−プロピル基、３−（フリル）−ｎ−プロピル基、３−（チエニル）−ｎ−プロピル基、３−（ピラゾリル）−ｎ−プロピル基、３−（イミダゾリル）−ｎ−プロピル基、３−（オキサゾリル）−ｎ−プロピル基、３−（イソオキサゾリル）−ｎ−プロピル基、３−（チアゾリル）−ｎ−プロピル基、３−（イソチアゾリル）−ｎ−プロピル基、３−（ピリジル）−ｎ−プロピル基、３−（ピリダジニル）−ｎ−プロピル基、３−（ピリミジニル）−ｎ−プロピル基、３−（ピラジニル）−ｎ−プロピル基、４−（ピロリル）−ｎ−ブチル基、４−（フリル）−ｎ−ブチル基、４−（チエニル）−ｎ−ブチル基、４−（ピラゾリル）−ｎ−ブチル基、４−（イミダゾリル）−ｎ−ブチル基、４−（オキサゾリル）−ｎ−ブチル基、４−（イソオキサゾリル）−ｎ−ブチル基、４−（チアゾリル）−ｎ−ブチル基、４−（イソチアゾリル）−ｎ−ブチル基、４−（ピリジル）−ｎ−ブチル基、４−（ピリダジニル）−ｎ−ブチル基、４−（ピリミジニル）−ｎ−ブチル基、４−（ピラジニル）−ｎ−ブチル基、５−（ピロリル）−ｎ−ペンチル基、５−（フリル）−ｎ−ペンチル基、５−（チエニル）−ｎ−ペンチル基、５−（ピラゾリル）−ｎ−ペンチル基、５−（イミダゾリル）−ｎ−ペンチル基、５−（オキサゾリル）−ｎ−ペンチル基、５−（イソオキサゾリル）−ｎ−ペンチル基、５−（チアゾリル）−ｎ−ペンチル基、５−（イソチアゾリル）−ｎ−ペンチル基、５−（ピリジル）−ｎ−ペンチル基、５−（ピリダジニル）−ｎ−ペンチル基、５−（ピリミジニル）−ｎ−ペンチル基、５−（ピラジニル）−ｎ−ペンチル基、６−（ピロリル）−ｎ−ヘキシル基、６−（フリル）−ｎ−ヘキシル基、６−（チエニル）−ｎ−ヘキシル基、６−（ピラゾリル）−ｎ−ヘキシル基、６−（イミダゾリル）−ｎ−ヘキシル基、６−（オキサゾリル）−ｎ−ヘキシル基、６−（イソオキサゾリル）−ｎ−ヘキシル基、６−（チアゾリル）−ｎ−ヘキシル基、６−（イソチアゾリル）−ｎ−ヘキシル基、６−（ピリジル）−ｎ−ヘキシル基、６−（ピリダジニル）−ｎ−ヘキシル基、６−（ピリミジニル）−ｎ−ヘキシル基及び６−（ピラジニル）−ｎ−ヘキシル基を挙げることができる。
【００５４】
（２１）４〜７員環脂肪族複素環基−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基とは、上記の４〜７員環の脂肪族複素環基で１個置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。
【００５５】
（２２）４〜７員の脂肪族複素環基−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基とは、上記の４〜７員の脂肪族複素環−ＣＯ−基で１個置換された上記のＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。
【００５６】
（２３）ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基とは、水酸基で１個置換された上記のＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。
【００５７】
（２４）フェノキシＣ１〜Ｃ６アルキル基とは、フェノキシ基で１個置換された上記のＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。
【００５８】
（２５）アミノＣ１〜Ｃ６アルキル基とは、アミノ基で１個置換された上記のＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。
【００５９】
（２６）Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基とは、上記のＣ２〜Ｃ６アルカノイルアミノ基で１個置換された上記のＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。
【００６０】
（２７）Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオＣ１〜Ｃ６アルキル基とは、上記のＣ１〜Ｃ６アルキルチオ基で１個置換された上記のＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。
【００６１】
（２８）Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルＣ１〜Ｃ６アルキル基とは、上記のＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基で１個置換された上記のＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。
【００６２】
以下に本発明を詳細に説明する。
一般式（Ｉ）における、Ｒ１、Ｒ２、環Ａ、Ｘ及びＹについて説明する。
下記の一般式（Ｉ）
【００６３】
【化１１】
2009298710.tif 000012
【００６４】
における、Ｒ１は、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、水素原子又はＣ１〜Ｃ４アルキル基が好ましい。
【００６５】
Ｒ２は、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基を示す。
【００６６】
環Ａは、ベンゼン環、或いは、５又は６員の芳香族複素環を示し、ベンゼン環、フラン環、チオフェン環、ピロール環、ピラゾール環、オキサゾール環、チアゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環及びピラジン環が好ましい。
【００６７】
Ｘは、水素原子であるか、或いは、同一又は異なって、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基、Ｎ−モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルバモイル基、アミノ基、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基及びニトロ基からなる群より選ばれる１〜３個の基を示し、
Ｘは、水素原子であるか、或いは、同一又は異なって、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、シアノ基からなる群より選ばれる１〜３個の基が好ましい。
【００６８】
Ｙは、下記の式（ａ）〜（ｊ）又は（ｖ）
【００６９】
【化１２】
2009298710.tif 000013
【００７０】
（式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆ、Ｒ３ｇ及びＲ３ｖは、同一又は異なって、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ５ｄ、Ｒ４ｈ、Ｒ５ｈ、Ｒ４ｉ、Ｒ５ｉ、Ｒ４ｊ及びＲ５ｊは、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル基を示すか、又は、
Ｒ４ａとＲ５ａ、Ｒ４ｂとＲ５ｂ、Ｒ４ｃとＲ５ｃ、Ｒ４ｄとＲ５ｄ、Ｒ４ｈとＲ５ｈ、Ｒ４ｉとＲ５ｉ、及びＲ４ｊとＲ５ｊは、同一又は異なって、２つの基が結合する窒素原子と一体化して４〜７員の含窒素脂肪族複素環（この含窒素脂肪族複素環は、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる基で１〜３個置換されてもよい。）を形成してもよいことを示し、
Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆ及びＲ４ｇは、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル基又はフェニルＣ１〜Ｃ６アルキル基（このフェニルＣ１〜Ｃ６アルキル基のフェニル基は、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる基で１〜３個置換されていてもよい。）を示し、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂ及びＲ１１ｂは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基又はＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、
Ｒ１２ｃ、Ｒ１２ｄ、Ｒ１２ｅ、Ｒ１２ｆ、Ｒ１２ｇ、Ｒ１２ｈ、Ｒ１２ｉ、Ｒ１２ｊ、Ｒ１２ｖ、Ｒ１３ｃ、Ｒ１３ｄ、Ｒ１３ｅ、Ｒ１３ｆ、Ｒ１３ｇ、Ｒ１３ｈ、Ｒ１３ｉ、Ｒ１３ｊ、Ｒ１３ｖ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１４ｅ、Ｒ１４ｆ、Ｒ１４ｇ、Ｒ１４ｈ、Ｒ１４ｉ、Ｒ１４ｊ及びＲ１４ｖは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基又はＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、
ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｏ及びｐは、それぞれ、０、１又は２を示し、ｑは、１又は２を示し、
Ｖは、モルホリノ基を示す。
【００７１】
上記式（ａ）〜（ｊ）及び（ｖ）中の、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆ、Ｒ３ｇ、Ｒ３ｖ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆ、Ｒ４ｇ、Ｒ４ｈ、Ｒ４ｉ、Ｒ４ｊ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｈ、Ｒ５ｉ、Ｒ５ｊ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１２ｄ、Ｒ１２ｅ、Ｒ１２ｆ、Ｒ１２ｇ、Ｒ１２ｈ、Ｒ１２ｉ、Ｒ１２ｊ、Ｒ１２ｖ、Ｒ１３ｃ、Ｒ１３ｄ、Ｒ１３ｅ、Ｒ１３ｆ、Ｒ１３ｇ、Ｒ１３ｈ、Ｒ１３ｉ、Ｒ１３ｊ、Ｒ１３ｖ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１４ｅ、Ｒ１４ｆ、Ｒ１４ｇ、Ｒ１４ｈ、Ｒ１４ｉ、Ｒ１４ｊ、Ｒ１４ｖ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ及びｑの好ましい態様について説明する。
【００７２】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆ、Ｒ３ｇ及びＲ３ｖは、同一又は異なって、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基及びｎ−ブチル基が好ましく、
同一又は異なって、水素原子及びメチル基がより好ましい。
【００７３】
Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ５ｄ、Ｒ４ｈ、Ｒ５ｈ、Ｒ４ｉ、Ｒ５ｉ、Ｒ４ｊ及びＲ５ｊは、下記の（１）及び（２）
（１）同一又は異なって、水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル基及びＣ３〜Ｃ５シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキル基から選ばれる基；
（２）Ｒ４ａとＲ５ａ、Ｒ４ｂとＲ５ｂ、Ｒ４ｃとＲ５ｃ、Ｒ４ｄとＲ５ｄ、Ｒ４ｈとＲ５ｈ、Ｒ４ｉとＲ５ｉ、及びＲ４ｊとＲ５ｊとが、同一又は異なって、２つの基が結合する窒素原子と一体化して４〜７員の含窒素脂肪族複素環（この含窒素脂肪族複素環は、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる基で１〜３個置換されてもよい。）を形成する；
が好ましく、
下記の（３）及び（４）
（３）同一又は異なって、水素原子、メチル基及びエチル基；
（４）Ｒ４ａとＲ５ａ、Ｒ４ｂとＲ５ｂ、Ｒ４ｃとＲ５ｃ、Ｒ４ｄとＲ５ｄ、Ｒ４ｈとＲ５ｈ、Ｒ４ｉとＲ５ｉ、及びＲ４ｊとＲ５ｊとが、同一又は異なって、２つの基が結合する窒素原子と一体化してピロリジン環又はピペリジン環（このピロリジン環及びピペリジン環は、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる基で１〜３個置換されてもよい。）を形成する；
がより好ましい。
【００７４】
Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆ及びＲ４ｇは、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキル基及びフェニルＣ１〜Ｃ４アルキル基（このフェニルＣ１〜Ｃ４アルキル基のフェニル基は、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、水酸基及びＣ１〜Ｃ４アルコキシ基からなる群より選ばれる基で１〜３個置換されていてもよい。）が好ましい。
【００７５】
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂ及びＲ１１ｂは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ４アルコキシ基及びＣ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルコキシ基が好ましい。
【００７６】
Ｒ１２ｃ、Ｒ１２ｄ、Ｒ１２ｅ、Ｒ１２ｆ、Ｒ１２ｇ、Ｒ１２ｈ、Ｒ１２ｉ、Ｒ１２ｊ、Ｒ１２ｖ、Ｒ１３ｃ、Ｒ１３ｄ、Ｒ１３ｅ、Ｒ１３ｆ、Ｒ１３ｇ、Ｒ１３ｈ、Ｒ１３ｉ、Ｒ１３ｊ、Ｒ１３ｖ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１４ｅ、Ｒ１４ｆ、Ｒ１４ｇ、Ｒ１４ｈ、Ｒ１４ｉ、Ｒ１４ｊ及びＲ１４ｖは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ４アルコキシ基及びＣ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルコキシ基が好ましい。
【００７７】
ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｏ及びｐは、それぞれ、０又は１が好ましく、０がより好ましい。ｑは、１が好ましい。
【００７８】
Ｒ２は、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基が好ましい。
【００７９】
置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基としては、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、及び、下記のハロゲノ基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基（このフェニル基は、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる基で１〜３個置換されていてもよい。）、５又は６員の芳香族複素環基（この芳香族複素環基の芳香族複素環は、、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる基で１〜３個置換されていてもよい。）、４〜７員の脂肪族複素環基（この脂肪族複素環基の脂肪族複素環は、、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる基で１〜３個置換されていてもよい。）、４〜７員の脂肪族複素環基−ＣＯ−基（この脂肪族複素環基は、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる基で１〜３個置換されていてもよい。）、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ基、フェニルＣ１〜Ｃ６アルコキシ基（このフェニルＣ１〜Ｃ６アルコキシ基のフェニル基は、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる基で１〜３個置換されていてもよい。）、フェノキシ基（このフェノキシ基は、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる基で１〜３個置換されていてもよい。）、アミノ基、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基（このベンゾイルアミノ基のベンゾイル基は、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる基で１〜３個置換されていてもよい。）、ベンジルアミノ基（このベンジルアミノ基のベンジル基は、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる基で１〜３個置換されていてもよい。）、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、フェニルチオ基（このフェニルチオ基のフェニル基は、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる基で１〜３個置換されていてもよい。）、フェニルスルフィニル基（このフェニルスルフィニル基のフェニル基は、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる基で１〜３個置換されていてもよい。）、及びフェニルスルホニル基（このフェニルスルホニル基のフェニル基は、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる基で１〜３個置換されていてもよい。）；からなる群より選ばれる基で１〜３個置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基が好ましい。
【００８０】
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル基、フェニルＣ１〜Ｃ６アルキル基（このフェニルＣ１〜Ｃ６アルキル基のフェニル基は、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる基で１〜３個置換されていてもよい。）、５又は６員の芳香族複素環基−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（この芳香族複素環基の芳香族複素環は、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる基で１〜３個置換されていてもよい。）、４〜７員の脂肪族複素環基−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（この脂肪族複素環基の脂肪族複素環は、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる基で１〜３個置換されていてもよい。）、４〜７員の脂肪族複素環基−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（この脂肪族複素環基は、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる基で１〜３個置換されていてもよい。）、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、フェノキシＣ１〜Ｃ６アルキル基（このフェノキシ基は、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる基で１〜３個置換されていてもよい。）、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルＣ１〜Ｃ６アルキル基、及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基がより好ましい。
【００８１】
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル基、フェニルＣ１〜Ｃ６アルキル基（このフェニルＣ１〜Ｃ６アルキル基のフェニル基は、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる基で１〜３個置換されていてもよい。）、４〜７員の脂肪族複素環基−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（この脂肪族複素環基は、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる基で１〜３個置換されていてもよい。）、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオＣ１〜Ｃ６アルキル基及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基がさらに好ましい。
【００８２】
さらにより好ましいＲ２としては、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、フルオロＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルメチル基、ベンジル基（このベンジル基は、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる基で１〜３個置換されていてもよい。）メチルチオＣ１〜Ｃ６アルキル基及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基が挙げられる。
【００８３】
なおさらに好ましいＲ２としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、３−メチル−ｎ−ブチル基、ｎ−ヘプチル基、４−メチル−ｎ−ペンチル基、３−フルオロ−ｎ−プロピル基、４−フルオロ−ｎ−ブチル基、４−フルオロ−３−メチル−ｎ−ブチル基、５−フルオロ−ｎ−ペンチル基、６−フルオロ−ｎ−ヘキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、ベンジル基（このベンジル基は、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる基で１〜３個置換されてもよい。）、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基が挙げられる。
【００８４】
なおさらにより好ましいＲ２としては、３−フルオロ−ｎ−プロピル基、４−フルオロ−ｎ−ブチル基、４−フルオロ−３−メチル−ｎ−ブチル基、５−フルオロ−ｎ−ペンチル基、６−フルオロ−ｎ−ヘキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、ベンジル基（このベンジル基は、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる基で１〜３個置換されてもよい。）、メチルチオエチル基、メチルチオプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基が挙げられる。
【００８５】
一般式（Ｉ）中のＲ１は、水素原子、メチル基及びエチル基が好ましく、水素原子がより好ましい。
【００８６】
一般式（Ｉ）中の環Ａは、ベンゼン環、フラン環、チオフェン環、ピロール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環及びピラジン環が好ましく、
ベンゼン環がより好ましく、１，４−フェニレン基であるものが特に好ましい。
【００８７】
一般式（Ｉ）中のＸは、水素原子であるか、又は、同一又は異なって、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる１〜３個の基であるものが好ましい。
【００８８】
一般式（Ｉ）中の部分構造である、下記の式（ｋ）
【００８９】
【化１３】
2009298710.tif 000014
【００９０】
（式中、＊は、一般式（Ｉ）中のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン環の３位及び基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙとの結合位置を示し、Ｘは前記と同じ意味を示す。）で表される基の好ましい具体例としては、下記の式（ｋ−１）〜（ｋ−５１）
【００９１】
【化１４】
2009298710.tif 000015
【００９２】
【化１５】
2009298710.tif 000016
【００９３】
【化１６】
2009298710.tif 000017
【００９４】
【化１７】
2009298710.tif 000018
【００９５】
（式中、＊は前記と同じものを示す。）を挙げることができ、
（ｋ−１）、（ｋ−２）、（ｋ−３）、（ｋ−７）、（ｋ−８）、（ｋ−１０）、（ｋ−１２）、（ｋ−１３）、（ｋ−１７）及び（ｋ−１８）がより好ましい。
【００９６】
一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が水素原子；環Ａが１，４−フェニレン基；である下記の一般式（Ｉ−ａ）
【００９７】
【化１８】
2009298710.tif 000019
【００９８】
（式中、Ｒ２、Ｘ及びＹは前記と同じものを示す。）で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物が好ましい。
【００９９】
一般式（Ｉ）中のＹは、上記の式（ａ）、（ｃ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｈ）、（ｉ）又は（ｖ）で表される基が好ましく、式（ａ）、（ｅ）又は（ｖ）で表される基がより好ましい。
【０１００】
一般式（Ｉ）中のＹが式（ａ）で表される基の場合、下記の式（ｙ）及び（ｚ）
【０１０１】
【化１９】
2009298710.tif 000020
【０１０２】
（式中、Ｒ３ｙ及びＲ３ｚは、同一又は異なって、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ４ｙ及びＲ５ｙは、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ６ｙ、Ｒ６ｚ、Ｒ７ｙ、Ｒ７ｚ、Ｒ８ｙ、Ｒ８ｚ、Ｒ９ｙ及びＲ９ｚは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基又はＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、
Ｒ１５ｚ、Ｒ１６ｚ及びＲ１７ｚは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基又はＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示す。）で表される基がさらに好ましい。
【０１０３】
一般式（Ｉ）の化合物は、Ｙが上記の式（ｙ）及び（ｚ）；Ｒ１が水素原子；環Ａが１，４−フェニレン基；である下記の一般式（Ｉ−ｂ）及び（Ｉ−ｃ）
【０１０４】
【化２０】
2009298710.tif 000021
【０１０５】
（式中、Ｒ２、Ｒ３ｙ、Ｒ３ｚ、Ｒ４ｙ、Ｒ５ｙ、Ｒ６ｙ、Ｒ７ｙ、Ｒ８ｙ、Ｒ９ｙ、Ｒ６ｚ、Ｒ７ｚ、Ｒ８ｚ、Ｒ９ｚ、Ｒ１５ｚ、Ｒ１６ｚ、Ｒ１７ｚ及びＸは前記と同じものを示す。）
で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物がより好ましい。
【０１０６】
式（ｙ）及び（ｚ）中のＲ３ｙ及びＲ３ｚは、同一又は異なって、水素原子及びメチル基が好ましい。
【０１０７】
式（ｙ）及び（ｚ）中のＲ６ｙ、Ｒ６ｚ、Ｒ７ｙ、Ｒ７ｚ、Ｒ８ｙ、Ｒ８ｚ、Ｒ９ｙ及びＲ９ｚは、同一又は異なって、水素原子及びＣ１〜Ｃ６アルキル基が好ましい。
【０１０８】
上記の式（ｙ）及び（ｚ）の好ましい具体例としては、下記の（ｙ−１）〜（ｙ−２４）及び（ｚ−１）〜（ｚ−２４）
【０１０９】
【化２１】
2009298710.tif 000022
【０１１０】
【化２２】
2009298710.tif 000023
【０１１１】
【化２３】
2009298710.tif 000024
【０１１２】
【化２４】
2009298710.tif 000025
【０１１３】
で表される基を挙げることができ、（ｙ−２）、（ｙ−３）、（ｙ−４）、（ｙ−５）、（ｙ−８）、（ｙ−１４）、（ｙ−１５）、（ｙ−１６）、（ｙ−１７）、（ｙ−２０）、（ｚ−１）、（ｚ−２）、（ｚ−３）、（ｚ−４）、（ｚ−５）、（ｚ−６）、（ｚ−９）、（ｚ−１３）、（ｚ−１４）（ｚ−１５）、（ｚ−１６）、（ｚ−１７）及び（ｚ−１８）がより好ましい。
【０１１４】
Ｙは、式（ｚ）で表される基が好ましい。
【０１１５】
式（ｚ）中のＲ１５ｚ、Ｒ１６ｚ及びＲ１７ｚは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基が好ましい。
【０１１６】
一般式（Ｉ）中のＹが式（ｅ）で表される基である場合、式（ｅ）中のＲ３ｅは、水素原子が好ましく、Ｒ４ｅは、水素原子が好ましく、Ｒ１２ｅ、Ｒ１３ｅ及びＲ１４ｅは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲノ基又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基が好ましく、ｏは、０が好ましい。
【０１１７】
一般式（Ｉ）中のＹが式（ｖ）で表される基である場合、式（ｖ）中のＲ３ｖは、水素原子が好ましく、Ｒ１２ｅ、Ｒ１３ｅ及びＲ１４ｅは、同一又は異なって、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基が好ましく、ｑは、１が好ましく、Ｖは、モルホリノ−３−イル基又はモルホリノ−４−イル基が好ましい。
【０１１８】
一般式（Ｉ）の化合物中、下記の式（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−４４）
【０１１９】
【化２５】
2009298710.tif 000026
【０１２０】
【化２６】
2009298710.tif 000027
【０１２１】
【化２７】
2009298710.tif 000028
【０１２２】
【化２８】
2009298710.tif 000029
【０１２３】
【化２９】
2009298710.tif 000030
【０１２４】
【化３０】
2009298710.tif 000031
【０１２５】
【化３１】
2009298710.tif 000032
【０１２６】
で表される化合物又は製造例４５〜７１に記載の化合物、その塩又はそれらの溶媒和物が好ましい。
【０１２７】
一般式（Ｉ）の化合物中、式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、（ＩＩ−３）、（ＩＩ−４）、（ＩＩ−５）、（ＩＩ−６）、（ＩＩ−７）、（ＩＩ−８）、（ＩＩ−９）、（ＩＩ−１０）、（ＩＩ−１１）、（ＩＩ−１２）、（ＩＩ−１３）、（ＩＩ−１４）、（ＩＩ−１５）、（ＩＩ−１６）、（ＩＩ−１７）、（ＩＩ−１８）、（ＩＩ−１９）、（ＩＩ−２０）、（ＩＩ−２１）、（ＩＩ−２２）、（ＩＩ−２３）、（ＩＩ−２４）及び（ＩＩ−２５）で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物がより好ましい。
【０１２８】
また、一般式（Ｉ）の化合物中のより好ましい化合物としては、製造例４６、４７、４８、５１、５２、５３、５４、５５、５６、６０、６１、６７、６９又は７１に記載の化合物、その塩又はそれらの溶媒和物も挙げられる。
【０１２９】
さらに、一般式（Ｉ）の化合物は下記の
４−［６−［（３，４−ジクロロベンジル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド、
４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−（２−アミノエチル）ベンズアミド、
４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［２−（イソプロピルアミノ）エチル］ベンズアミド、
４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド、
４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルベンズアミド、
（±）−４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］ベンズアミド、
［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］＝［４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］＝ケトン、
（±）−４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］ベンズアミド、
［（２Ｒ）−２−［［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−イル］＝［４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］＝ケトン、
４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メチルベンズアミド、
４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メチルベンズアミド、
５−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］チオフェン−２−カルボキサミド、
４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［２−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エチル］ベンズアミド、
４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル］ベンズアミド、
４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド、
４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド、
４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド、
４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−［［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド、
［（２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］＝［４−［６−［（シクロブチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］＝ケトン、
４−［６−（シクロブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド、
４−［６−（シクロブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］ベンズアミド、
４−［６−［（シクロブチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−［２−ピロリジン−１−イルエチル］ベンズアミド、
４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］ベンズアミド、
４−［６−［（３−クロロベンジル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド、及び
４−［６−［（４−メトキシベンジル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド
からなる群より選ばれるいずれか１つの化合物、その塩又はそれらの溶媒和物が好ましい。
【０１３０】
また、一般式（Ｉ）の化合物は下記の
２−フルオロ−４−［６−［（４−フルオロブチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド、
４−［６−［（４−フルオロブチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド、
２−フルオロ−４−［６−［（３−フルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド、
Ｎ−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル］−４−（６−［［３−（メチルチオ）プロピル］アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンズアミド、
２−フルオロ−Ｎ−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル］−４−（６−［［２−（メチルチオ）エチル］アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンズアミド、
４−［６−［（５−フルオロペンチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド、
２−フルオロ−４−［６−［（５−フルオロペンチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド、
２−フルオロ−４−［６−［（６−フルオロヘキシル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド、
４−［６−［（６−フルオロヘキシル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド、
２−フルオロ−Ｎ−［［（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−２−イル］メチル］−４−（６−［［２−（メチルチオ）エチル］アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンズアミド、
２−フルオロ−４−［６−［（４−フルオロブチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［［（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド、
２−フルオロ−４−［６−［（３−フルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［［（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド、
２−フルオロ−４−［６−［（４−フルオロブチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド、及び
２−フルオロ−４−［６−［（４−フルオロ−３−メチルブチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド
からなる群より選ばれるいずれか１つの化合物、その塩又はそれらの溶媒和物も好ましい。
【０１３１】
一般式（Ｉ）で表される化合物が、アミノ基等の塩基性基を有する場合、所望により医薬的に許容される塩とすることができる。そのような塩としては、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリ−ルスルホン酸塩；酢酸、りんご酸、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及びオルニチン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩；を挙げることができ、ハロゲン化水素酸塩及び有機酸塩が好ましい。また、一般式（Ｉ）で表される本発明化合物が、カルボキシ基等の酸性基を有する場合、一般的に塩基付加塩を形成することが可能である。医薬的に許容される塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩等の無機塩；ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−フェニルエトキシ）アミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等の有機アミン塩；等を挙げることができる。
【０１３２】
一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩は、遊離体もしくは溶媒和物として存在することもある。溶媒和物としては、医薬的に許容し得るものであれば特に限定されないが、具体的には、水和物、エタノール和物等が好ましい。また、一般式（Ｉ）で表される本発明化合物中に窒素原子が存在する場合にはＮ−オキシド体となっていてもよく、これら溶媒和物及びＮ−オキシド体も本発明の範囲に含まれる。
【０１３３】
一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物は、置換基の種類や組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体、互変異性体又はｄ体、ｌ体等の光学異性体等の各種異性体が存在し得るが、本発明の化合物は、特に限定していない場合はそれら全ての異性体、立体異性体及びいずれの比率のこれら異性体及び立体異性体混合物をも包含するものである。
【０１３４】
また、本発明は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明の医薬組成物の有効成分である化合物（Ｉ）に変換される化合物、すなわち、酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化される化合物又は胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化される「医薬的に許容されるプロドラッグ化合物」を含有する医薬組成物も包含する。
【０１３５】
上記プロドラッグとしては、化合物（Ｉ）にアミノ基が存在する場合には、そのアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、そのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等である）等を挙げることができ、化合物（Ｉ）に水酸基が存在する場合には、その水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例えば、その水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等である。）等を挙げることができる。また、化合物（Ｉ）にカルボキシ基が存在する場合には、そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、そのカルボキシ基がエチル  エステル化、フェニル  エステル化、カルボキシメチル  エステル化、ジメチルアミノメチル  エステル化、ピバロイルオキシメチル  エステル化、エトキシカルボニルオキシエチル  エステル化、アミド化又はメチルアミド化された化合物等である。）等が挙げられる。
【０１３６】
プロドラッグは公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。また、本発明の化合物のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁〜１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものも含まれる。
【０１３７】
一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法について述べる。ただし、製造方法は、下記の方法に何ら限定されるものではない。
【０１３８】
一般式（Ｉ）で表される化合物及びその製造中間体は、以下に述べる種々の公知の反応を利用して製造することができる。その際、原料又は中間体の段階で官能基を適当な保護基で保護する場合がある。このような官能基としては、例えば水酸基、カルボキシ基、アミノ基等を挙げることができ、保護基の種類、並びにそれらの保護基の導入と除去の条件は、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１）に記載のものを参考にすることができる。
【０１３９】
化合物（Ｉ）は、下記の［製造法１］により製造することができる。
［製造法１］
【０１４０】
【化３２】
2009298710.tif 000033
【０１４１】
（式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹは前記と同じものを示す。）
化合物（Ｉ）は、化合物（１）とアミン（２）との求核置換反応で化合物（３）を製造し、化合物（３）からカルボン酸誘導体である化合物（４）を製造し、化合物（４）とアミン体（５）とを縮合して製造することができる。
【０１４２】
次に［製造法１］の各行程を詳細に説明する。
【０１４３】
［製造法１−１］において、化合物（１）とアミン（２）の求核置換反応で化合物（３）を製造する方法を説明する。
［製造法１−１］
【０１４４】
【化３３】
2009298710.tif 000034
【０１４５】
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じものを示す。）
化合物（３）は、化合物（１）を塩基の存在下、化学量論のアミン（２）と処理する、求核置換反応によって製造することができる。本反応は、塩基として、アミン（２）を過剰量用いてもよく、反応溶媒を用いてもよい。アミン（２）は、市販又は公知方法で製造したものを用いればよい。或いは、化合物（３）は、化合物（１）と市販のアミンを反応させた後に、公知の方法を用いて所望のＲ１及び／又はＲ２に導いて得ることもできる。例えば、Ｒ２にフルオロアルキル基を有する（３）を合成する際には、ヒドロキシアルキルアミンと（１）を反応させた後に、得られた化合物の、新たに導入された窒素原子を適当な保護基で保護し、さらに無保護の水酸基にメタンスルホニル基などの脱離基を導入して、テトラブチルアンモニウムフルオリドなどを作用させることで得ることができる。
【０１４６】
使用する塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン系塩基を挙げることができる。塩基の使用量は、化合物（１）に対して２〜１０倍モル当量の範囲が好ましい。
【０１４７】
アミン（２）の使用量としては、塩基を使用する場合は１〜２モル当量でよく、塩基を使用しない場合は化合物（１）に対して２〜３０倍モル当量の範囲が好ましい。
【０１４８】
使用する溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に制限はなく、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のスルホキシド系溶媒等を挙げることができ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等が好ましい。
【０１４９】
反応温度としては、８０〜１６０℃の範囲が好ましい。
【０１５０】
反応時間は、通常１〜２４時間程度である。
【０１５１】
［製造法１−２］において、化合物（４）を製造する方法を説明する。
［製造法１−２］
【０１５２】
【化３４】
2009298710.tif 000035
【０１５３】
（式中、Ｒ２０ａ及びＲ２０ｂは、同一又は異なって、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を示すか、或いはＲ２０ａ及びＲ２０ｂが一体化してＣ１〜Ｃ６アルキレン基を形成してもよいことを示し、Ｒ２１は、カルボキシ基、ホルミル基又はＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基を示し、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＸは前記と同じものを示す。）
カルボン酸誘導体である化合物（４）は、化合物（３）と有機ボロン酸誘導体（６）とのカップリング反応で化合物（４ａ）を製造し、化合物（４ａ）を、（１）Ｒ２１がホルミル基の場合は酸化して、また（２）Ｒ２１がＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基である場合は加水分解して、製造することができる。
【０１５４】
化合物（４ａ）は、化合物（３）を、金属触媒及び塩基の存在下、有機ボロン酸誘導体（６）とのカップリング反応により製造することができる。本カップリング反応では、反応を促進するために適切な添加剤を使用してもよい。有機ボロン酸誘導体（６）は市販又は公知の方法で製造可能であり、有機ボロン酸誘導体（６）の製造法及びカップリング反応の参考文献としては、「Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９５，９５，２４５７−２４８３」を挙げることができる。
【０１５５】
有機ボロン酸誘導体（６）の使用量としては、化合物（３）の１〜２倍モル当量の範囲が望ましい。
【０１５６】
金属触媒としてはパラジウム触媒が好ましく、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）／ジクロロメタン錯体（１：１）、又はジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等を挙げることができる。金属触媒の使用量としては、化合物（３）に対して０．０１〜０．２倍モル当量の範囲が好ましい。
【０１５７】
塩基としては、例えばリン酸三カリウム（水和物）、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基類を挙げることができ、リン酸三カリウム（水和物）及び炭酸カリウム等が好ましい。塩基の使用量としては、化合物（３）に対して０．２〜１０倍モル当量の範囲が好ましい。
【０１５８】
添加剤としては、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、トリフェニルホスフィン等の有機りん化合物が挙げられ、添加剤の使用量としては、化合物（３）に対して０．０５〜０．２モル当量の範囲が好ましい。
【０１５９】
カップリング反応の溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に制限はなく、例えば１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド系溶媒、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル、水等の極性溶媒等が好ましく、これらの溶媒は、二種以上の混合溶媒として使用してもよい。
【０１６０】
反応温度としては、５０℃〜溶媒の沸点の範囲であり、７０〜１５０℃の範囲が好ましい。
【０１６１】
反応時間は、通常１〜５０時間程度である。
【０１６２】
（１）Ｒ２１が、ホルミル基の場合
化合物（４）は、アルデヒド誘導体である化合物（４ａ）を酸化して製造することができる。酸化反応としては、例えば亜塩素酸ナトリウム等を用いた酸化が好ましく、反応条件の参考文献としては、実験化学講座（第四版、Ｖｏｌ．２２．日本化学会編、丸善株式会社）「有機合成ＩＶ：酸・アミノ酸・ペプチド、Ｐ１〜Ｐ６」等を挙げることができる。
【０１６３】
（２）Ｒ２１が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基の場合
化合物（４）は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル誘導体である化合物（４ａ）を加水分解反応して製造することができる。
【０１６４】
加水分解反応は、公知のアルカリ加水分解が好ましく、参考文献としては、実験化学講座（第四版、Ｖｏｌ．２２．日本化学会編、丸善株式会社）「有機合成ＩＶ：酸・アミノ酸・ペプチド、Ｐ６〜Ｐ１１」等を挙げることができる。
【０１６５】
［製造法１−３］において、化合物（４）とアミン体（５）との縮合反応により化合物（Ｉ）を製造する方法を説明する。
［製造法１−３］
【０１６６】
【化３５】
2009298710.tif 000036
【０１６７】
（式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹ前記と同じものを示す。）
化合物（Ｉ）は、化合物（４）を縮合剤の存在下、アミン体（５）と縮合して製造することができる。本縮合反応は、反応を促進するために、塩基及び／又は添加剤の存在下に行ってもよい。アミン体（５）は、市販であるか、又は後述の方法で製造できる。
【０１６８】
アミン体（５）の使用量としては、化合物（４）に対して０．６〜４．０倍モル当量の範囲が好ましい。
【０１６９】
縮合剤としては、例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（ＥＤＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム  クロリド及びその同類物等を挙げることができ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（ＥＤＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート及び４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム  クロリドが好ましい。縮合剤の使用量としては、化合物（４）に対して０．８〜３倍モル当量の範囲が好ましい。
【０１７０】
反応溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に制限はなく、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒等が好ましく、これらの溶媒は、二種以上の混合溶媒として使用してもよい。
【０１７１】
添加剤としては、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）等を挙げることができる。添加剤を使用する場合の使用量は、化合物（４）に対して０．１〜１倍モル当量の範囲が好ましい。
【０１７２】
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン系塩基類等を好ましいものとして挙げることができる。塩基を使用する場合の使用量は、化合物（４）に対して１〜８倍モル当量の範囲が好ましい。
【０１７３】
反応温度としては、０℃〜溶媒の沸点の範囲が好ましい。
【０１７４】
反応時間は、通常１時間〜４日間程度である。
【０１７５】
本製造法で得られた、化合物（Ｉ）の基Ｙ上にアミノ基等の官能基を有する場合、当該アミノ基等の官能基は保護されていてもよく、当該保護基の除去は前述のように一般的に汎用される方法を用いればよい。更に、そのアミノ基は一般的な方法によりアルキル化等を行って、置換アミノ基に変換することができる。
【０１７６】
化合物（Ｉ）は、下記の［製造法２］に示す、［ルートＡ］又は［ルートＢ］でも製造することができる。
［製造法２］
【０１７７】
【化３６】
2009298710.tif 000037
【０１７８】
【化３７】
2009298710.tif 000038
【０１７９】
（式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２１、Ｘ及びＹは前記と同じものを示す。）
［ルートＡ］
一般式（Ｉ）の化合物は、化合物（１）と有機ボロン酸誘導体（６）から、［製造法１−２］で示したカップリング反応で化合物（７ａ）を製造し、化合物（７ａ）から［製造法１−２］で示した方法でカルボン酸誘導体である化合物（７ｂ）を製造し、化合物（７ｂ）とアミン体（５）から、［製造法１−３］で示した縮合反応で化合物（８）を製造し、化合物（８）とアミン（２）から、［製造法１−１］で示した求核置換反応を準用して製造することができる。
【０１８０】
［ルートＢ］
また、一般式（Ｉ）の化合物は、カルボン酸誘導体である化合物（７ｂ）とアミン（２）との求核置換反応で化合物（４）を製造し、化合物（４）から、［製造法１−３］で示したアミン体（５）との縮合反応で製造することができる。
【０１８１】
ここで、化合物（８）又は化合物（Ｉ）の基Ｙ上にアミノ基等の官能基を有する場合、当該アミノ基等の官能基は保護されていてもよく、当該保護基の除去は前述のように一般的に汎用される方法を用いればよい。更に、そのアミノ基は一般的な方法によりアルキル化等を行って、置換アミノ基に変換することができる。
【０１８２】
［製造法１］及び［製造法２］で使用したアミン体（５）は、市販であるか、又は下記の［製造法Ａ−１］〜［製造法Ａ−５］に示す方法で製造することができる。
【０１８３】
アミン体（５）が、下記の式（５−ａ）
【０１８４】
【化３８】
2009298710.tif 000039
【０１８５】
［式中、Ａ１ａはメチレン基又はエチレン基（このメチレン基及びエチレン基は、同一又は異なって、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる基で１〜４個置換されていてもよい。）を示し、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ及びＲ５ａは前記と同じものを示す。］で表される化合物は、下記の［製造法Ａ−１］で製造することができる。
［製造法Ａ−１］
【０１８６】
【化３９】
2009298710.tif 000040
【０１８７】
（式中、ＰＧは保護基を示し、Ａ１ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ及びＲ５ａは前記と同じものを示す。）
アミン（５−ａ）は、アルデヒド（９）とアミン体（９ａ）又はその塩とを、還元剤の存在下に処理する、還元的アミノ化反応により化合物（１０）を製造し、次に化合物（１０）を脱保護して製造することができる。上記アルデヒド（９）及び還元的アミノ化反応に使用するアミン体（９ａ）又はその塩は、市販であるか、又は公知の方法で製造可能である。還元的アミノ化反応の参考文献としては、実験化学講座（第四版、Ｖｏｌ．２０．日本化学会編、丸善株式会社）「有機合成ＩＩ：アルコール・アミン、Ｐ３００〜Ｐ３０２」等を挙げることができる。
【０１８８】
アミン体（９ａ）又はその塩の使用量は、化合物（９）に対して０．１〜４倍モル当量の範囲が好ましい。
【０１８９】
還元剤としては、金属水素化物等が好ましく、例えば水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が好ましい。還元剤の使用量は、化合物（９）に対して０．２〜４倍モル当量の範囲が好ましい。
【０１９０】
反応溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に制限はなく、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘプタン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒、アセトニトリル、水、酢酸等の極性溶媒等が好ましく、これらの溶媒は、二種以上の混合溶媒として使用してもよい。
【０１９１】
反応温度としては、０℃〜溶媒の沸点の範囲であり、２０℃〜８０℃の範囲が好ましい。
【０１９２】
反応時間は通常１時間〜３日程度である。
【０１９３】
アミン体（５）が、下記の式（５−ｂ）
【０１９４】
【化４０】
2009298710.tif 000041
【０１９５】
（式中、環Ｂはシクロペンタン環又はシクロヘキサン環を示し、Ｒ３ｃ、Ｒ４ｃ、Ｒ５ｃ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１３ｃ、Ｒ１４ｃ、ｋ及びｌは前記と同じものを示す。）で表される化合物は、下記の［製造法Ａ−２］で製造することができる。
［製造法Ａ−２］
【０１９６】
【化４１】
2009298710.tif 000042
【０１９７】
（式中、ＰＧ、環Ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４ｃ、Ｒ５ｃ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１３ｃ、Ｒ１４ｃ、ｋ及びｌは前記と同じものを示す。）
アミン（５−ｂ）は、ジアミン体（１１）の一方のアミノ基を保護して化合物（１２）を製造し、化合物（１２）を、一般的に汎用される塩基存在下でアルキル化剤と処理する、アルキル化反応を行うか、又は［製造法Ａ−１］の還元的アミノ化反応を準用して化合物（１３）を製造し、化合物（１３）を脱保護して製造することができる。アルキル化反応及び還元的アミノ化反応の参考文献としては、実験化学講座（第四版、Ｖｏｌ．２０．日本化学会編、丸善株式会社）「有機合成ＩＩ：アルコール・アミン、Ｐ２８４〜Ｐ２８８及びＰ３００〜Ｐ３０２」等を挙げることができる。また、上記のジアミン体（１１）は、市販であるか、又は公知の方法で製造することができる。
【０１９８】
アルキル化に使用する塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン等の有機アミン系塩基又は炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基が好ましい。塩基の使用量としては、化合物（１２）に対して、１〜３０当量の範囲、好ましくは１〜１０当量の範囲を挙げることができる。反応時間は、通常１〜４８時間程度である。
アルキル化剤としては、市販又は公知の方法で製造可能な下記の式（１２ａ）又は（１２ｂ）
【０１９９】
【化４２】
2009298710.tif 000043
【０２００】
（式中、Ｌは脱離基を示し、Ｒ４ｃ及びＲ５ｃは前記と同じものを示す。）で表される化合物を使用することができる。
【０２０１】
脱離基（Ｌ）としては、例えばハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基、置換基を有していてもよいフェニルスルホニルオキシ基等が挙げられ、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルフォニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基及びｐ−トルエンスルホニルオキシ基等が好ましい。
【０２０２】
アルキル化の反応溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に制限はなく、クロロホルム、ジロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、アセトニトリル、水等の極性溶媒等が好ましく、これらの溶媒は、二種以上の混合溶媒として使用してもよい。
【０２０３】
反応温度としては、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲であり、室温〜８０℃の範囲が好ましい。
【０２０４】
反応時間は通常１〜４８時間程度である。
【０２０５】
アミン体（５）が、下記の式（５−ｃ−１）
【０２０６】
【化４３】
2009298710.tif 000044
【０２０７】
（式中、ｒは０又は１を示し、Ｒ３ｇ、Ｒ４ｇ、Ｒ１２ｇ、Ｒ１３ｇ及びＲ１４ｇは前記と同じものを示す。）で表される化合物は、下記の［製造法Ａ−３］で製造することができる。
［製造法Ａ−３］
【０２０８】
【化４４】
2009298710.tif 000045
【０２０９】
（式中、ＰＧ１及びＰＧ２は保護基を示し、ｒ、Ｒ３ｇ、Ｒ４ｇ、Ｒ１２ｇ、Ｒ１３ｇ及びＲ１４ｇは前記と同じものを示す。）
アミン（５−ｃ−１）は、市販又は公知の方法で製造可能な化合物（１４）のアミノ基を保護して化合物（１５）を製造し、化合物（１５）を、選択的脱保護反応にて化合物（１６）を製造し、化合物（１６）をアルキル化反応又は還元的アミノ化反応で化合物（１７）を製造し、化合物（１７）を脱保護して製造することができる。アルキル化反応及び還元的アミノ化反応の参考文献としては、実験化学講座（第四版、Ｖｏｌ．２０．日本化学会編、丸善株式会社）「有機合成ＩＩ：アルコール・アミン、Ｐ２８４〜Ｐ２８８及びＰ３００〜Ｐ３０２」等を挙げることができる。
【０２１０】
アミン体（５）が、下記の式（５−ｃ−２）
【０２１１】
【化４５】
2009298710.tif 000046
【０２１２】
（式中、Ｒ４ｅ、Ｒ１２ｅ、Ｒ１３ｅ、Ｒ１４ｅ及びｏは前記と同じものを示す。）で表される化合物は、下記の［製造法Ａ−４］で製造することができる。
［製造法Ａ−４］
【０２１３】
【化４６】
2009298710.tif 000047
【０２１４】
（式中、Ｒ２２は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基又は置換基を有していてもよいベンジル基を示し、Ｒ２３は、メチル基、ハロゲノメチル基、置換基を有していてもよいフェニル基又は置換基を有していてもよいベンジル基を示し、Ｒ４ｅ、Ｒ１２ｅ、Ｒ１３ｅ、Ｒ１４ｅ及びｏは前記と同じものを示す。）
アミン（５−ｃ−２）は、化合物（１８）を還元しアルコール体（１９）を製造し、アルコール体（１９）をスルホニル化して化合物（２０）を製造し、化合物（２０）をアジド化して化合物（２１）を製造し、化合物（２１）を還元して製造することができる。
カルボキシ基又はそのエステル基の還元反応の参考文献としては、実験化学講座（第四版、Ｖｏｌ．２０．日本化学会編、丸善株式会社）「有機合成ＩＩ：アルコール・アミン、Ｐ１０〜Ｐ１４」等を挙げることができる。
【０２１５】
水酸基のスルホニル化の参考文献としては、実験化学講座（第四版、Ｖｏｌ．２４．日本化学会編、丸善株式会社）「有機合成ＶＩ：ヘテロ元素・典型金属元素化合物、Ｐ３９４〜Ｐ３９６」等を挙げることができる。スルホニル基のアジド基への変換反応の参考文献としては、実験化学講座（第四版、Ｖｏｌ．２０．日本化学会編、丸善株式会社）「有機合成ＩＩ：アルコール・アミン、Ｐ４１５〜Ｐ４２０」等を挙げることができる。
【０２１６】
アジド基のアミノ基への還元反応の参考文献としては、実験化学講座（第四版、Ｖｏｌ．２０．日本化学会編、丸善株式会社）「有機合成ＩＩ：アルコール・アミン、Ｐ２７９〜Ｐ２８２」等を挙げることができる。
【０２１７】
アミン体（５）が、下記の式（５−ｄ−１）又は（５−ｄ−２）
【０２１８】
【化４７】
2009298710.tif 000048
【０２１９】
（式中、ｓは１又は２の整数を示し、Ｒ４ｈ、Ｒ５ｈ、Ｒ１２ｈ、Ｒ１３ｈ、Ｒ１４ｈ、Ｒ１５ｈ及びｐは前記と同じものを示す。）で表される化合物は、下記の［製造法Ａ−５］に示すように製造することができる。
［製造法Ａ−５］
【０２２０】
【化４８】
2009298710.tif 000049
【０２２１】
（式中、ＰＧ、Ｒ４ｈ、Ｒ５ｈ、Ｒ１２ｈ、Ｒ１３ｈ、Ｒ１４ｈ、ｐ及びｓは前記と同じものを示す。）
アミン（５−ｄ−１又は５−ｄ−２）は、アルデヒド（２２ａ）又はケトン（２２ｂ）を、アミン体（２３）又はその塩と、還元剤で処理する、還元的アミノ化反応により化合物（２４ａ）又は化合物（２４ｂ）を製造し、化合物（２４ａ又は２４ｂ）を脱保護して製造することができる。上記のアルデヒド（２２ａ）、ケトン（２２ｂ）及びアミン体（２３）は、市販であるか、又は公知の方法で製造することができる。還元的アミノ化反応の参考文献としては、実験化学講座（第四版、Ｖｏｌ．２０．日本化学会編、丸善株式会社）「有機合成ＩＩ：アルコール・アミン、Ｐ３００〜Ｐ３０２」等を挙げることができる。
【０２２２】
アミン体（５）が、下記の式（５−ｅ−１）
【０２２３】
【化４９】
2009298710.tif 000050
【０２２４】
（式中、ｑ、Ｒ３ｖ、Ｒ１２ｖ、Ｒ１３ｖ及びＲ１４ｖは前記と同じものを示す。）で表される化合物は、下記の［製造法Ａ−６］に示すように製造することができる。
［製造法Ａ−６］
【０２２５】
【化５０】
2009298710.tif 000051
【０２２６】
（式中、ｑ、Ｒ３ｖ、Ｒ１２ｖ、Ｒ１３ｖ、Ｒ１４ｖ、Ｒ２２及び２３は前記と同じものを示す。）
アミン（５−ｅ−１）は、公知の方法で合成したモルホリン環を有するカルボン酸エステル（２５）を、製造法Ａ−４に記載の合成ルートと同様の操作を行い、合成することができる。
【０２２７】
上記の方法で製造された化合物（Ｉ）は、公知の方法、例えば、抽出、沈殿、蒸留、クロマトグラフィー、分別再結晶、再結晶等により単離、精製することができる。
また、化合物（Ｉ）又は製造の中間体が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。これらの光学異性体は、適切な塩と再結晶する分別再結晶（塩分割）やカラムクロマトグラフィー等の常法によって、それぞれの異性体を単離、精製することができる。ラセミ体から光学異性体を分割する方法の参考文献としては、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓらの、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  Ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．」を挙げることができる。
【０２２８】
前述のとおり、ＴＮＦ−α産生抑制剤は慢性関節リウマチ等の各種炎症性疾患又は自己免疫疾患等の治療薬として有用である。
【０２２９】
炎症性疾患としては、例えば慢性関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、骨関節炎、喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性繊維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症等を挙げることができる。
【０２３０】
自己免疫性疾患としては、例えば膠原病、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、脊椎炎、骨関節症、通風、敗血症、敗血症ショック（ｓｅｐｔｉｃ  ｓｈｏｃｋ）、毒性ショック症候群、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、多発性硬化症、ベーチェット病、ネフローゼ症候群、ループス腎炎、糸球体腎炎、シューグレン症候群、紅斑性狼瘡、カヘキシー、強皮症、多発性筋炎、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、混合型結合組織病、慢性閉鎖性肺病、滞留性心停止、肺繊維症、原発性粘液水腫、アジソン病、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性糖尿病、インスリン抵抗性（ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）、ブドウ膜炎、抗受容体病、重症筋無力症、甲状腺中毒症、甲状腺炎、橋本病、ウイルス感染、ＡＩＤＳ等が挙げられる。
【０２３１】
一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を哺乳動物（特にヒト）に投与する場合には、全身的又は局所的に、経口又は非経口で投与することができる。
【０２３２】
本発明の医薬組成物は、投与方法に応じて適当な形態を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法によって製造できる。
【０２３３】
経口用の医薬組成物の形態としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等が挙げられる。これら形態の医薬の調製は、添加剤として通常用いられている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、膨潤剤、膨潤補助剤、コーティング剤、可塑剤、安定剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、保存剤、緩衝剤、希釈剤、湿潤剤等から必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。
【０２３４】
非経口用の医薬組成物の形態としては、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、点鼻剤、座剤、吸入剤等が挙げられる。これら形態の医薬の調製は、添加剤として通常用いられている安定化剤、防腐剤、溶解補助剤、保湿剤、保存剤、抗酸化剤、着香剤、ゲル化剤、中和剤、溶解補助剤、緩衝剤、等張剤、界面活性剤、着色剤、緩衝化剤、増粘剤、湿潤剤、充填剤、吸収促進剤、懸濁化剤、結合剤等から必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。
【０２３５】
本発明の医薬組成物は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物と、免疫抑制剤、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬、抗生物質、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）及びステロイド薬から選択される１種又は２種以上を組み合わせてなる医薬組成物としてもよい。この医薬組成物は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物と、他の薬剤の１種又は２種以上とを組み合わせて併用剤として投与されるものであり、一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物と他の薬剤との併用剤は、１つの製剤中に両成分が配合された合剤としてもよく、別々の製剤として投与されるものでもよい。別々に投与される場合、それぞれの製剤は同時に投与してもよく、時間差をおいて投与してもよい。また、それぞれの製剤の投与方法は同じであってもよいし、異なっていてもよい。これらの医薬組成物は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物と、免疫抑制剤、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬、抗生物質、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）及びステロイド薬から選択される１種又は２種以上等の他の薬剤とを組み合わせたキットとしてもよい。
【０２３６】
より具体的には、免疫抑制剤、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬としては、例えばシクロスポリンＡ、タクロリムス（ＦＫ５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、アザチオプリン、ミゾリビン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、シクロホスファミド、シロリムス、エベロリムス、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、オルソクローンＯＫＴ３、抗ヒトリンパ球グロブリン、デオキシスパーガリン、エタネルセプト、インフリキシマブ又はリツキサン等が挙げられる。
【０２３７】
抗生物質としては、例えばセフロキシムナトリウム、メロペネム三水和物、硫酸ネチルマイシン、硫酸シソマイシン、セフチブテン、ＰＡ−１８０６、ＩＢ−３６７、トブラマイシン、ＰＡ−１４２０、ドキソルビシン、硫酸アストロマイシン、塩酸セフェタメトピボキシル等が挙げられる。
【０２３８】
非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）としては、例えばアスピリン、サリチル酸、ジクロフェナク、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、メロキシマク、アセクロフェナク、アクタリット、ジアセレイン、エトドラク、セレコキシブ、ルミラコキシブ等を挙げることができる。
【０２３９】
ステロイド薬としては、例えばプロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、ブデソニド、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノニド、ハルシノニド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸ペクロメタゾン、フルドロキシコルチド、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメサゾン、ベタメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フルニソリド、ＳＴ−１２６Ｐ、シクレソニド、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート等が挙げられる。
【０２４０】
一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物の投与量は、症状、年齢、体重、組み合わせて投与する薬剤の種類や投与量等によって異なるが、通常、化合物（Ｉ）換算量で、成人一人一回につき０．００１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲で、全身的又は局所的に、一日一回から数回、経口又は非経口投与されるか、或いは一日１時間〜２４時間の範囲で静脈内に持続投与されるのが好ましい。
【０２４１】
本発明の医薬組成物は、化合物として成人１人１日当たり１回を投与し、適当な間隔で繰り返すのが望ましい。投与量は０．０１ｍｇ〜２０００ｍｇの範囲、好ましくは０．１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲、より好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇである。
【０２４２】
さらに、本発明の医薬組成物には、本発明の効果を損なわない範囲において、必要に応じ、慢性関節リウマチ薬、抗乾癬薬、気管支拡張薬、抗気管支喘息薬又は抗糖尿病薬を併用して用いることができる。
【０２４３】
本発明には、本発明化合物又はその塩を医薬組成物として投与することを特徴とする前記疾患の防止方法及び／又は治療方法も含まれる。
【０２４４】
さらに、本発明には、前記医薬を製造するための本発明化合物、その塩又はそれらの溶媒和物の使用も含まれる。
【実施例】
【０２４５】
次に、製造例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【０２４６】
赤外スペクトル（ＩＲ）は、Ｈｉｔａｃｈｉ  ２７０−３０  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ又はＨｏｒｉｂａ  ＦＴ−７２０（Ｓ．Ｔ．Ｊａｐａｎ  Ｄｕｒａｓｃｏｐｅ（Ｄｉａｍｏｎｄ／ＫＲＳ−５）を用い、ＫＢｒ打錠法或いはＡＴＲ法で測定した。元素分析はＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＣＨＮＳ／Ｏ  ２４００（ＩＩ）、ＭＩＴＳＵＢＩＳＨＩ  ＣＨＥＭＩＣＡＬ  ＸＳ−１００、或いはＤＩＯＮＥＸ  ＤＸ−３２０にて測定を行った。質量（ＭＳ）分析はＪＥＯＬ  ＪＭＳ−ＡＸ５０５Ｗ（ＥＩ，ＦＡＢ，ＣＩ）、ＪＥＯＬ  ＪＭＳ−７００（ＥＩ，ＦＡＢ，ＦＤ，ＣＩ）、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｈｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ｓｅｒｉｅｓ  ＬＣ／ＭＳＤ、ＰＥ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ１５０ＥＸ（ＥＳＩ）及びＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＴ（ＦＡＢ）、或いはＪＭＳ−Ｔ１００ＬＰ  ＡｃｃｕＴＯＦ  ＬＣ−ｐｌｕｓを用いた。融点はＹａｎａｇｉｍｏｔｏ  ｍｉｃｒｏ融点測定器を用い、値は全て未補正である。核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）はＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＥＸ４００を用いて測定し、特に表示のない場合はプロトンＮＭＲ（１Ｈ−ＮＭＲ）を意味し、内部標準としてテトラメチルシランを使用した。また、１Ｈ−ＮＭＲにおける多重度は、ｓ＝ｓｉｎｇｌｅｔ、ｄ＝ｄｏｕｂｌｅｔ、ｔ＝ｔｒｉｐｌｅｔ、ｑ＝ｑｕａｒｔｅｔ、ｍ＝ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ、及びｂｒ  ｓ＝ｂｒｏａｄ  ｓｉｎｇｌｅｔを意味する。カラムクロマトグラフィーに用いたシリカゲルは、Ｅ−Ｍｅｒｃｋ社のＫｉｅｓｅｌ−ｇｅｌ  ６０（ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ  ０．０６０−０．２００ｍｍ）を用いた。また、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）のプレートはＥ−Ｍｅｒｃｋ社製のＫｉｅｓｅｌｇｅｌ６０Ｆ２５４を使用した。
【０２４７】
また、本明細書では以下の略語を使用した。
【０２４８】
【表１】
2009298710.tif 000052
【０２４９】
［参考例１］  ３−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
（工程１）６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【０２５０】
【化５１】
2009298710.tif 000053
【０２５１】
ブロモアセトアルデヒド  ジエチルアセタール（２６０ｍｌ，１．７３ｍｏｌ）、４７％臭化水素水（６５ｍｌ）及び水（６５ｍｌ）の混合物を、加熱還流下に２時間攪拌下した。反応混合液を室温に冷却後、１，２−ジメトキシエタン（２０００ｍｌ）に注ぎ込んだ。混合液に炭酸水素ナトリウム（粉末）を、発泡が治まるまで加えた。生成した不溶物をセライトを用いたろ過で除去した。ろ液に、３−アミノ−６−クロロピリダジン（１０７ｇ，０．８２６ｍｏｌ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応液を、約半量になるまで減圧濃縮した。生成した沈殿物を吸引ろ過でろ取し、これを１，２−ジメトキシエタン及びエーテルで洗浄して結晶性粉末を得た。得られた結晶性粉末を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１２００ｍｌ）に加え、発泡が治まるまで激しく攪拌した。沈殿物を減圧下にろ過でろ取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄した。得られた固形物を減圧下乾燥して標記化合物（９４．０ｇ，７４％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
（工程２）  ３−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【０２５２】
【化５２】
2009298710.tif 000054
【０２５３】
６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（７４．０ｇ，４８２ｍｍｏｌ）を氷酢酸（５００ｍｌ）に溶解し、この溶液に室温、攪拌下に臭素（３２ｍｌ，６２５ｍｍｏｌ）を２時間で滴下した。滴下終了後、反応混合液を室温で１４時間攪拌した。生じた沈殿物を吸引ろ取、氷酢酸及びエーテルで洗浄して結晶性粉末を得た。さらに、ろ液を減圧濃縮し、得られた沈殿物を吸引ろ取し、これを氷酢酸及びエーテルで洗浄して結晶性粉末を得た。得られた結晶性粉末を、ジクロロメタン（１０００ｍｌ）に溶解し、これを１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０００ｍｌ）で洗浄した。ジクロロメタン層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた固形物をヘキサン／酢酸エチル混合液（１０：１）に懸濁し、減圧下にろ取して標記化合物（１０２．８ｇ，９２％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
［製造例１］  ４−［６−［（３，４−ジクロロベンジル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド  塩酸塩
（工程１）  ３−ブロモ−６−［（３，４−ジクロロベンジル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【０２５４】
【化５３】
2009298710.tif 000055
【０２５５】
［参考例１］に記載の３−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．２０ｇ，５．１６ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロベンジルアミン（２．７６ｍｌ，２０．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（２．５ｍｌ）の混合物を、１３０℃で３時間攪拌した。反応混合液を室温に冷却後、３，４−ジクロロベンジルアミン（２．３ｍｌ，１７．２ｍｍｏｌ）を追加し、１５０℃で１３時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、酢酸エチルで希釈し、２％クエン酸水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、さらに水層を酢酸エチルで抽出した。あわせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固形物をエーテルで洗浄して標記化合物（１．１８ｇ，６１％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：３７１（Ｍ＋＋Ｈ）．
（工程２）  ４−［６−［（３，４−ジクロロベンジル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］安息香酸  エチル  エステル
【０２５６】
【化５４】
2009298710.tif 000056
【０２５７】
３−ブロモ−６−［（３，４−ジクロロベンジル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５００ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）、４−エトキシカルボニルフェニルボロン酸（３４０ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）、［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）］／ジクロロメタン錯体（１：１）（１１０ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（７５ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（水和物）（１．８０ｇ）及び１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）の混合液を、窒素気流下、９０−９５℃で１８時間撹拌した。反応混合液を室温に冷却後、４−エトキシカルボニルフェニルボロン酸（１８０ｍｇ，０．９２９ｍｍｏｌ）、［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）］／ジクロロメタン錯体（１：１）（１１０ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）及びｄｐｐｆ（７５ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）を追加し、窒素気流下、９０−９５℃で４時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、酢酸エチルを加え、不溶物をセライトを用いたろ過で除去した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ジクロロメタン：メタノール＝２０：１溶出部より得た分画を減圧濃縮した。得られた固形物をヘキサン／酢酸エチル混合液（２：１）で洗浄して標記化合物（２８８ｍｇ，４９％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．２４−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０５−８．０９（１Ｈ，ｍ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：４４１（Ｍ＋＋Ｈ）．
（工程３）  ４−［６−［（３，４−ジクロロベンジル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］安息香酸
【０２５８】
【化５５】
2009298710.tif 000057
【０２５９】
４−［６−［（３，４−ジクロロベンジル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］安息香酸  エチル  エステル（２５０ｍｇ，０．５６６ｍｍｏｌ）、メタノール（６０ｍｌ）及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．７ｍｌ）の混合液を、加熱還流下に１時間攪拌下した。反応液を室温に冷却後、減圧濃縮した。濃縮残渣に水及び１Ｎ塩酸を加えてｐＨ４とした後、ジクロロメタン／メタノール混合液で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた固形物をジクロロメタンで洗浄して標記化合物（８３ｍｇ，３６％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．８１−７．８７（１Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１２．８６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：４１３（Ｍ＋＋Ｈ）．
（工程４）  ４−［６−［（３，４−ジクロロベンジル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド  塩酸塩
【０２６０】
【化５６】
2009298710.tif 000058
【０２６１】
４−［６−［（３，４−ジクロロベンジル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］安息香酸（１００ｍｇ，０．２４２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０３５ｍｌ，０．３１９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０６７ｍｌ，０．４８１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．０ｍｌ）の混合液に、ＢＯＰ（１３９ｍｇ，０．３１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で５時間攪拌後、減圧濃縮した。濃縮残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生じた沈殿物をろ取した。得られた固形物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、目的分画を減圧濃縮した。濃縮残渣をメタノールに溶解し、１Ｎ塩酸（エタノール溶液）を加えて減圧濃縮した。濃縮残渣にメタノールを加えて減圧濃縮を数回繰り返した。濃縮残渣にジクロロメタンを加え、固形物をろ取後、ヘキサンを用いて洗浄した。得られた粉末状物質を減圧下、８０℃で乾燥して標記化合物（２６ｍｇ，１９％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．８５（３Ｈ，ｓ），２．８６（３Ｈ，ｓ），３．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９７−８．０３（３Ｈ，ｍ），８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．３２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．８９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３２４８，３０５３，２６７９，１６１０，１５０８，１４９２，１４６９，１３３１，１２９２，１０２８，８５２，８３１，７７１．
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：４８２（Ｍ＋＋Ｈ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ６Ｏ・１．７５ＨＣｌ・１．７５Ｈ--２Ｏ：Ｃ，４９．８１；Ｈ，５．０９；Ｃｌ，２２．９７；Ｎ，１４．５２．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４９．９６；Ｈ，５．００；Ｃｌ，２２．８７；Ｎ，１４．３２．
［製造例２］  ４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−（２−アミノエチル）ベンズアミド  トリフルオロ酢酸塩
（工程１）  ３−ブロモ−６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【０２６２】
【化５７】
2009298710.tif 000059
【０２６３】
［参考例１］に記載の３−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１８．６ｇ，８０．０ｍｍｏｌ）及び（シクロプロピルメチル）アミン（１５．３ｍｌ，１７６ｍｍｏｌ）の混合液を、１１０℃で２２時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、クロロホルムを加えて希釈し、これを順次、飽和クエン酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過後、ろ液を減圧濃縮して標記化合物（２０．２ｇ，９４％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．２９−０．３５（２Ｈ，ｍ），０．５５−０．６２（２Ｈ，ｍ），１．１０−１．１８（１Ｈ，ｍ），３．２８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１１，５．３９Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５６Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：２６７（Ｍ＋＋Ｈ）．
（工程２）  ４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］安息香酸
【０２６４】
【化５８】
2009298710.tif 000060
【０２６５】
３−ブロモ−６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２．３０ｇ，７．４９ｍｍｏｌ）、４−（ジヒドロキシボリル）安息香酸（１．４６ｇ，８．７９ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３１０ｍｇ，０．４４２ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（２３ｍｌ）及び１，４−ジオキサン（３５ｍｌ）の混合液を、窒素気流中、加熱還流下に１４時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、１，４−ジオキサンを減圧留去した。残留物に２Ｍ炭酸カリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで洗浄した。水層に濃塩酸を加えて中和し、生じた沈殿物を吸引ろ過でろ取した。得られた結晶性粉末を、５０℃で減圧乾燥して標記化合物（２．５３ｇ，９５％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．２８−０．３３（２Ｈ，ｍ），０．４９−０．５４（２Ｈ，ｍ），１．１３−１．２１（１Ｈ，ｍ），３．１９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，５．４Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），７．９９−８．０３（３Ｈ，ｍ），８．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：３０９．６（Ｍ＋＋Ｈ）．
（工程３）  ４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］ベンズアミド
【０２６６】
【化５９】
2009298710.tif 000061
【０２６７】
４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］安息香酸（１．５０ｇ，４．８６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１００ｍｌ）の混合液に、（２−アミノエチル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（１．１７ｇ，７．３０ｍｍｏｌ）及び４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム  クロリド（２．４３ｇ，９．７３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２１時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール＝１０：１溶出部より得た分画を集め、減圧濃縮して標記化合物（１．７４ｇ，７９％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．２５−０．３０（２Ｈ，ｍ），０．４８−０．５４（２Ｈ，ｍ），１．１２−１．２２（１Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ），３．１２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．９Ｈｚ），３．１８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，５．４Ｈｚ），３．３１−３．３４（２Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：４５１（Ｍ＋＋Ｈ）．
（工程４）  ４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−（２−アミノエチル）ベンズアミド  トリフルオロ酢酸塩
【０２６８】
【化６０】
2009298710.tif 000062
【０２６９】
４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］ベンズアミド（１．７４ｇ，３．８６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５０ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）の混合液を、室温で９０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮して標記化合物（３．３４ｇ，７９％）を得た。
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：３５１（Ｍ＋＋Ｈ）．
［製造例３］  ４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［２−（イソプロピルアミノ）エチル］ベンズアミド  ギ酸塩
【０２７０】
【化６１】
2009298710.tif 000063
【０２７１】
［製造例２］に記載の４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−（２−アミノエチル）ベンズアミド  トリフルオロ酢酸塩（４４。８ｍｇ，９６．５μｍｏｌ）にアセトン（５．６μｌ，９６．５μｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６．１ｍｇ，９６．５μｍｏｌ）及びメタノール（１ｍｌ）を加え２４時間撹拌した。反応混合液にアセトン（５．６μｌ，９６．５μｍｏｌ）を追加して１７０分間撹拌した。次いで反応混合液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６．１ｍｇ，９６．５μｍｏｌ）を追加して２２時間撹拌した。得られた反応混合物に酢酸（３滴）を加えて２１日間静置した。反応混合物にアセトン（１１．２μｌ，１９３μｍｏｌ）を追加して１８時間撹拌後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２．２ｍｇ，１９３μｍｏｌ）を追加し３日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、目的分画を減圧濃縮して標記化合物（１６．７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：３９３（Ｍ＋＋Ｈ）．
［製造例４］  ４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド  ２塩酸塩
【０２７２】
【化６２】
2009298710.tif 000064
【０２７３】
［製造例２］に記載の４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］安息香酸（０．２７２ｇ，０．８８２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．１１６ｍｌ，１．０６ｍｍｏｌ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム  クロリド（０．２６５ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を加えて７０時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、目的分画を減圧濃縮した。濃縮残渣に１Ｎ塩酸（エタノール溶液）を加え、減圧濃縮して標記化合物（１８６ｍｇ，４５％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．２５−０．３３（２Ｈ，ｍ），０．５０−０．５５（２Ｈ，ｍ），１．１０−１．２１（１Ｈ，ｍ），２．８２（７Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．１７−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｓ），９．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１０．３５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２６Ｎ６Ｏ・２ＨＣｌ・Ｈ--２Ｏ：Ｃ，５３．７３；Ｈ，６．４４；Ｃｌ，１５．１１；Ｎ，１７．９０．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５３．４７；Ｈ，６．４６；Ｃｌ，１５．０６；Ｎ，１７．８１．
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：３７９（Ｍ＋＋Ｈ）．  
［製造例５］  ４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルベンズアミド  ２塩酸塩
【０２７４】
【化６３】
2009298710.tif 000065
【０２７５】
［製造例２］に記載の４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］安息香酸（１５０ｍｇ，０．４８６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（０．１００ｍｌ，０．７６９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（７．０ｍｌ）の混合液に、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム  クロリド（１９５ｍｇ，０．７７９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、濃縮残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、目的分画を減圧濃縮した。残渣に１Ｎ塩酸（エタノール溶液）を加え、減圧濃縮した。得られた固形物を酢酸エチルで洗浄後、９０℃で３日間減圧乾燥して標記化合物（１５７ｍｇ，６８％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．２６−０．３１（２Ｈ，ｍ），０．４９−０．５５（２Ｈ，ｍ），１．１１−１．１９（１Ｈ，ｍ），２．８８（６Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．００（３Ｈ，ｓ），３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．３４−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），８．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３２５３，３０４９，２５７８，２４７４，１６２４，１５３７，１５０２，１４６６，１４０６，１３４８，１２８１，１２３８，１０８０，１０１６，８３１，７６４，６６７，５８６，４７６．
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：３０９．６（Ｍ＋＋Ｈ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２８Ｎ６Ｏ・２ＨＣｌ・０．７５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５５．１７；Ｈ，６．６３；Ｃｌ，１４．８０；Ｎ，１７．５５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５５．３７；Ｈ，６．５１；Ｃｌ，１５．０６；Ｎ，１７．４５．
［製造例６］  （±）−４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］ベンズアミド  ２塩酸塩
（工程１）  （±）−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
【０２７６】
【化６４】
2009298710.tif 000066
【０２７７】
（±）−トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン（５．００ｇ，４３．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍｌ）に溶解し、氷冷下で２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル（１０．７８ｇ，４３．７９ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン：メタノール＝２５：１溶出部より得た分画を減圧濃縮して標記化合物（５．９４ｇ，７４％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０５−１．３４（４Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ）１．６８−１．７５（２Ｈ，ｍ）１．９２−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．３２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．３，３．９Ｈｚ），３．０８−３．２０（１Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２１５（Ｍ＋＋Ｈ）．
（工程２）  （±）−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
【０２７８】
【化６５】
2009298710.tif 000067
【０２７９】
（±）−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（３００ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）をメタノール（１４ｍｌ）に溶解し、３６％ホルムアルデヒド水溶液（１．１７ｍｌ、１４．０ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２６４ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を加えて室温で２４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン：メタノール＝９：１溶出部より得た分画を減圧濃縮して標記化合物（２５０ｍｇ，７４％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１４−１．３４（４Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．７０−１．９２（３Ｈ，ｍ），２．２９−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．４２（６Ｈ，ｓ），２．４８−２．５９（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．４１（１Ｈ，ｍ），５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
（工程３）  （±）−４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］ベンズアミド  ２塩酸塩
【０２８０】
【化６６】
2009298710.tif 000068
【０２８１】
（±）−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（１２５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）及び４Ｎ塩酸（１，４−ジオキサン溶液）（１０ｍｌ）の混合液を１２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣、［製造例２］に記載の４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］安息香酸（１５９ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（７．０ｍｌ）の混合液に、ＥＤＣ（１１９ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１４４ｍｌ，１．０３ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応混合液に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。濃縮残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製した。目的分画に炭酸水素ナトリウムを加えて塩基性とし、ジクロロメタン／メタノール混合液で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣にジクロロメタン／ヘキサン混合液を加え、固形物をろ過して標記化合物（６７ｍｇ，３０％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），０．５２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．１Ｈｚ），１．１８−１．３８（４Ｈ，ｍ），１．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），１．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），１．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），２．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．３０（２Ｈ，ｓ），３．３２（６Ｈ，ｓ），３．８３−３．９３（１Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３２６２，３０６０，１６２９，１５４２，１４９２，１３２８，１２９４，１１７４，７９６．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４３３．２７１９（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ３３Ｎ６Ｏ：４３３．２７１６）．
［製造例７］  ［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］＝［４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］＝ケトン  ２ギ酸塩
【０２８２】
【化６７】
2009298710.tif 000069
【０２８３】
［製造例２］に記載の４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］安息香酸（１５０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（０．１２ｍｌ，０．９７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍｌ）の混合液に、ＥＤＣ（１１２ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４．９ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１４ｍｌ，０．９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）と酢酸エチル（１０ｍｌ）を加えて攪拌し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、標記化合物（１３２ｍｇ，５８％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：０．２７−０．３１（２Ｈ，ｍ），０．５６（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，５．９，４．２Ｈｚ），１．１４−１．２４（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．５３（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），２．６６−３．０３（６Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６４−４．１１（５Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．６２−７．６７（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．２５−８．２９（４Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３２６４，１６０６，１４２５，１１６８，８１３，７６３．
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：４０５（Ｍ＋＋Ｈ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２８Ｎ６Ｏ・２ＨＣＯ２Ｈ・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５９．９３；Ｈ，６．５４；Ｎ，１６．７７．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５９．４３；Ｈ，６．８７；Ｎ，１７．１０．
［製造例８］  （±）−４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］ベンズアミド
（工程１）  （±）−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
【０２８４】
【化６８】
2009298710.tif 000070
【０２８５】
（±）−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンチル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（３００ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、３６％ホルムアルデヒド水溶液（４７％）（１．２５ｍｌ，１５．０ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２８２ｍｇ，４．４９ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で６４時間攪拌した。反応混合物に無水硫酸ナトリウムを加え、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１溶出部より得た分画を減圧濃縮して標記化合物（２５０ｍｇ，７３％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．５１−１．７３（３Ｈ，ｍ），１．８２−１．９１（１Ｈ，ｍ），１．９９−２．１８（１Ｈ，ｍ），２．４０（６Ｈ，ｓ），２．６１−２．８９（２Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．７４−４．６３（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）．
（工程２）  （±）−４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］ベンズアミド
【０２８６】
【化６９】
2009298710.tif 000071
【０２８７】
（±）−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（１２５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）及び４Ｎ塩酸（１，４−ジオキサン溶液）（１０ｍｌ）の混合液を、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、濃縮残渣にメタノール（５ｍｌ）を加えて溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、［製造例２］に記載の４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］安息香酸（１６９ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１２６ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６．８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１５ｍｌ，１．０９ｍｍｏｌ）を加えて室温で２４時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）と酢酸エチル（１０ｍｌ）を加えて攪拌後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、目的分画を集めた。目的分画に炭酸水素ナトリウムを加えて塩基性とし、ジクロロメタン／メタノール混合液で抽出した。得られた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン／ヘキサン混合液を加え、固形物をろ取して標記化合物（４７ｍｇ，２０％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．２８−０．３２（２Ｈ，ｍ），０．５２（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，５．９，４．４Ｈｚ），１．１３−１．２３（１Ｈ，ｍ），１．４６−１．６１（３Ｈ，ｍ），１．６３−１．７３（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．８９−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．１９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，５．４Ｈｚ），３．３２（６Ｈ，ｓ），４．２４−４．３１（１Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３２５９，２９４８，１６２５，１４９０，１３２８，１３１３，１２９２，１１７２，７９６．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４１９．２５５８（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ３１Ｎ６Ｏ：４１９．２５５９）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ３０Ｎ６Ｏ・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６８．１４；Ｈ，７．２７；Ｎ，１９．８７．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６７．８７；Ｈ，７．２０；Ｎ，１９．９２．
［製造例９］  ［（２Ｒ）−２−［［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−イル］＝［４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］＝ケトン
（工程１）  （２Ｒ）−２−［［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
【０２８８】
【化７０】
2009298710.tif 000072
【０２８９】
（Ｒ）−（−）−３−フルオロピロリジン  塩酸塩（１２５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（２３９ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１８ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０８６ｍｌ，１．５０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１３９ｍｌ，１．００ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（５ｍｌ）の混合液を、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温で５分攪拌した後、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール＝５０：１溶出部より得た分画を減圧濃縮して標記化合物（３０４ｍｇ，１００％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（９Ｈ，ｓ），１．７５−２．１８（６Ｈ，ｍ），２．４１−３．０６（６Ｈ，ｍ），３．３２（２Ｈ，ｓ），３．７７−３．９９（１Ｈ，ｍ），５．０６−５．２５（１Ｈ，ｍ）．
（工程２）  （２Ｒ）−２−［［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］メチル］ピロリジン  ２塩酸塩
【０２９０】
【化７１】
2009298710.tif 000073
【０２９１】
（２Ｒ）−２−［［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（３０４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）の混合液を、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。濃縮残渣に１Ｎ塩酸（エタノール溶液）を加えて減圧濃縮する操作を３回繰り返し、標記化合物（２８８ｍｇ，１００％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６１−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．８１−２．３３（５Ｈ，ｍ），３．２２−３．９１（９Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．１９Ｈｚ），９．５８（１Ｈ，Ｓ）．
（工程３）  ［（２Ｒ）−２−［［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−イル］＝［４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］＝ケトン
【０２９２】
【化７２】
2009298710.tif 000074
【０２９３】
（２Ｒ）−２−［［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］メチル］ピロリジン  ２塩酸塩（１１４ｍｇ，０．３９５ｍｍｏｌ）、［製造例２］に記載の４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］安息香酸（１０１ｍｇ，０．３２９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９５ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４４ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１３８ｍｌ，０．９９８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３ｍｌ）の混合液を、室温で１７時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、濃縮残渣にクロロホルムを加えた。クロロホルム溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過後、ろ液を減圧濃縮した。濃縮残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製した。目的分画を減圧濃縮し、得られた濃縮液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、液性をアルカリ性とした後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。濃縮残渣を少量の酢酸エチルに溶解し、これをヘキサン中に超音波をかけながら滴下した。得られた沈殿物をろ取して標記化合物（８５ｍｇ，５４％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．２７−０．３５（２Ｈ，ｍ），０．５６−０．６３（２Ｈ，ｍ），１．１２−１．２３（１Ｈ，ｍ），１．７３−２．２５（７Ｈ，ｍ），２．５３−３．１３（３Ｈ，ｍ），３．２１−３．８９（３Ｈ，ｍ），３．４７−３．６４（２Ｈ，ｍ），３．９７−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．３９−４．５４（２Ｈ，ｍ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５６．８７Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８０Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５６Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３２９９，２９６２，２７９８，１６０６，１５７７，１４９０，１４２５，１３３２，１２８６，１１６８，９５４，８３３，８１１，７６５．
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：４６３（Ｍ＋＋Ｈ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ３１ＦＮ６Ｏ・０．５Ｈ--２Ｏ：Ｃ，６６．２２；Ｈ，６．８４；Ｆ，４．０３；Ｎ，１７．８２．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６６．２３；Ｈ，７．０６；Ｆ，３．９１；Ｎ，１７．３１．
［製造例１０］  ４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メチルベンズアミド  ２塩酸塩
（工程１）４−ブロモ−２−メチル安息香酸  メチル  エステル
【０２９４】
【化７３】
2009298710.tif 000075
【０２９５】
４−ブロモ−２−メチル安息香酸（８９０ｍｇ，４．１４ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に、氷冷下で塩化チオニル（０．４０ｍｌ，５．４８ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、反応混合液を加熱還流下に１４時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、減圧濃縮した。濃縮残渣のエーテル溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過後、ろ液を減圧濃縮して標記化合物（９４８ｍｇ，１００％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５８（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４１−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
（工程２）  ２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸  メチル  エステル
【０２９６】
【化７４】
2009298710.tif 000076
【０２９７】
４−ブロモ−２−メチル安息香酸  メチル  エステル（９４０ｍｇ，４．１０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．７０ｇ，６．６９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．３０ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２０ｍｌ）の混合液を、窒素気流下、９０℃で１４時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）を追加し、さらに窒素気流下、９０℃で９時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、酢酸エチルを加え、不溶物をセライトを用いたろ過で除去した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１溶出部より得た分画を減圧濃縮して標記化合物（６５４ｍｇ，５８％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（１２Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：２７７（Ｍ＋＋Ｈ）．
（工程３）  ４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−メチル安息香酸  メチル  エステル
【０２９８】
【化７５】
2009298710.tif 000077
【０２９９】
［製造例２］に記載の３−ブロモ−６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（６５０ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）、２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸  メチル  エステル（６５０ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）、［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）］／ジクロロメタン錯体（１：１）（２３５ｍｇ，０．２８８ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（１６５ｍｇ，０．２９８ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（水和物）（３．３ｇ）及び１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）の混合液を、窒素気流下、９０−９５℃で１４時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、３−ブロモ−６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１００ｍｇ，０．３７４ｍｍｏｌ）、［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）］／ジクロロメタン錯体（１：１）（２３５ｍｇ，０．２８８ｍｍｏｌ）及びｄｐｐｆ（１６５ｍｇ，０．２９８ｍｍｏｌ）を追加し、窒素気流下、９０−９５℃で１４時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、反応混合物に酢酸エチルを加え、不溶物をセライトを用いたろ過で除去した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン：メタノール＝４０：１溶出部より得た分画を減圧濃縮した。得られた固形物をヘキサン／酢酸エチル混合液（１：１）で洗浄して標記化合物（３６１ｍｇ，４６％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．２９−０．３５（２Ｈ，ｍ），０．５７−０．６４（２Ｈ，ｍ），１．１６−１．２６（１Ｈ，ｍ），２．６９（３Ｈ，ｓ），３．２８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，５．４Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．５２−４．５７（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｓ），８．０２−８．０４（２Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：３３７（Ｍ＋＋Ｈ）．
（工程４）  ４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−メチル安息香酸
【０３００】
【化７６】
2009298710.tif 000078
【０３０１】
４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−メチル安息香酸  メチル  エステル（１５０ｍｇ，０．４４６ｍｍｏｌ）、メタノール（１５ｍｌ）及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）の混合液を、加熱還流下に５時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、１Ｎ塩酸（１．５ｍｌ）を加えて減圧濃縮した。残留固形物を、水及びエーテルで洗浄後、減圧乾燥して標記化合物（１３１ｍｇ，９１％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．２６−０．３１（２Ｈ，ｍ），０．４８−０．５４（２Ｈ，ｍ），１．１７−１．２７（１Ｈ，ｍ），２．６０（３Ｈ，ｓ），３．１９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，５．４Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ），８．２７−８．２９（１Ｈ，ｍ），１２．７４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：３２３（Ｍ＋＋Ｈ）．
（工程５）４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メチルベンズアミド  ２塩酸塩
【０３０２】
【化７７】
2009298710.tif 000079
【０３０３】
４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−メチル安息香酸（１１０ｍｇ，０．３４１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０５６ｍｌ，０．５１０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５．０ｍｌ）の混合液に、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム  クロリド（１３０ｍｇ，０．５２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。濃縮残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、目的分画を減圧濃縮した。濃縮残渣に１Ｎ塩酸（エタノール溶液）を加え、減圧濃縮して標記化合物（１３４ｍｇ，８４％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．２５−０．３３（２Ｈ，ｍ），０．５０−０．５７（２Ｈ，ｍ），１．１４−１．２６（１Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．８３（３Ｈ，ｓ），２．８４（３Ｈ，ｓ），３．２４−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．８０（４Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．５６（０．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６７（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．００−８．１５（４Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｓ），８．７０（０．８Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．８３（０．２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：３９３（Ｍ＋＋Ｈ）．
［製造例１１］  ４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メチルベンズアミド  ２塩酸塩
（工程１）３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸  メチル  エステル
【０３０４】
【化７８】
2009298710.tif 000080
【０３０５】
４−ブロモ−３−メチル安息香酸  メチル  エステル（１．００ｇ，４．３７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．７０ｇ，６．６９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．３０ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２０ｍｌ）の混合液を、窒素気流下、９０℃で１４時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、酢酸エチルを加え、不溶物をセライトを用いたろ過で除去した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１溶出部より得た分画を減圧濃縮して標記化合物（８００ｍｇ，６６％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（１２Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），７．８０（２Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：２７７（Ｍ＋＋Ｈ）．
（工程２）  ４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−３−メチル安息香酸  メチル  エステル
【０３０６】
【化７９】
2009298710.tif 000081
【０３０７】
［製造例２］に記載の３−ブロモ−６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（８００ｍｇ，２．９０ｍｍｏｌ）、３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸  メチル  エステル（８００ｍｇ，２．９９ｍｍｏｌ）、［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）］／ジクロロメタン錯体（１：１）（２８５ｍｇ，０．３４９ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（１８０ｍｇ，０．３７０ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（水和物）（４．０ｇ）及び１，４−ジオキサン（６０ｍｌ）の混合液を、窒素気流下、９０−９５℃で１４時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、３−ブロモ−６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１００ｍｇ，０．３７４ｍｍｏｌ）、［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）］／ジクロロメタン錯体（１：１）（２８５ｍｇ，０．３４９ｍｍｏｌ）及びｄｐｐｆ（２０５ｍｇ，０．３７０ｍｍｏｌ）を追加し、９０−９５℃で８時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、酢酸エチルを加え、不溶物をセライトを用いてろ過で除去した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン：メタノール＝３０：１溶出部より得た分画を減圧濃縮した。得られた固形物をヘキサン／酢酸エチル混合液（１：１）で洗浄して標記化合物（７３０ｍｇ，７５％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．１９−０．２５（２Ｈ，ｍ），０．５０−０．５６（２Ｈ，ｍ），０．９８−１．０８（１Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），３．０９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，５．１Ｈｚ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．３９−４．４６（１Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：３３７（Ｍ＋＋Ｈ）．
（工程３）  ４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−３−メチル安息香酸
【０３０８】
【化８０】
2009298710.tif 000082
【０３０９】
４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−３−メチル安息香酸  メチル  エステル（１５０ｍｇ，０．４４６ｍｍｏｌ）及びメタノール（１５ｍｌ）の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）を加え、加熱還流下に５時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、１Ｎ塩酸（１．５ｍｌ）を加えて中和後、減圧濃縮した。得られた残留固形物を、水及びエーテルで洗浄後、減圧乾燥して標記化合物（１２３ｍｇ，８６％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．１４−０．２０（２Ｈ，ｍ），０．４０−０．４６（２Ｈ，ｍ），０．９７−１．０６（１Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．９７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，５．４Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ），７．９１−７．９３（１Ｈ，ｍ），１２．９６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：３２３（Ｍ＋＋Ｈ）．
（工程４）  ４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メチルベンズアミド  ２塩酸塩
【０３１０】
【化８１】
2009298710.tif 000083
【０３１１】
４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１１０ｍｇ，０．３４１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０５６ｍｌ，０．５１０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５．０ｍｌ）の混合液に、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム  クロリド（１３０ｍｇ，０．５２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。濃縮残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、目的分画を減圧濃縮した。濃縮残渣に１Ｎ塩酸（エタノール溶液）を加え、減圧濃縮して標記化合物（１３３ｍｇ，８４％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．１４−０．１９（２Ｈ，ｍ），０．４０−０．４９（２Ｈ，ｍ），０．９５−１．０６（１Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．８４（３Ｈ，ｓ），２．８５（３Ｈ，ｓ），２．９６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．９Ｈｚ），３．２６−３．３２（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．７０（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７９−７．９０（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：３９３．６（Ｍ＋＋Ｈ）．
［製造例１２］  ５−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］チオフェン−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
（工程１）  ５−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］チオフェン−２−カルボン酸
【０３１２】
【化８２】
2009298710.tif 000084
【０３１３】
［製造例２］に記載の３−ブロモ−６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１２０ｍｇ，０．４４９ｍｍｏｌ）、５−（ジヒドロキシボリル）−２−チオフェンカルボン酸（７５ｍｇ，０．４３６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３３ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２４６ｍｇ，０．７５５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ／エタノール／水混合溶媒（７：２：３，１２ｍｌ）の混合液を、マイクロウェーブ反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ：Ｂｉｏｔａｇｅ社製）中、１３０℃で５分間、攪拌下にマイクロウェーブを照射した。反応液を室温に冷却後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に濃塩酸を加えて中和後、室温で１４時間攪拌した。生成した沈殿物を吸引ろ取して標記化合物（６８ｍｇ，４８％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．２９−０．３４（２Ｈ，ｍ），０．５０−０．５６（２Ｈ，ｍ），１．１９−１．２８（１Ｈ，ｍ），３．２６−３．３４（２Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．７１−７．７６（２Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：３１５（Ｍ＋＋Ｈ）．
（工程２）  ５−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］チオフェン−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【０３１４】
【化８３】
2009298710.tif 000085
【０３１５】
５−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］チオフェン−２−カルボン酸（６５ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０３５ｍｌ，０．３１９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５．０ｍｌ）の混合液に、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム  クロリド（８０ｍｇ，０．３２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。濃縮残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、目的分画を減圧濃縮した。濃縮残渣に１Ｎ塩酸（エタノール溶液）を加え、減圧濃縮した。得られた固形物をエーテルで洗浄して標記化合物（５８ｍｇ，５９％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．３０−０．３５（２Ｈ，ｍ），０．５１−０．５７（２Ｈ，ｍ），１．１８−１．２８（１Ｈ，ｍ），２．８４（３Ｈ，ｓ），２．８５（３Ｈ，ｓ），３．２４−３．３２（４Ｈ，ｍ），３．５９−３．６５（２Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３２４０，３０７２，２９１８，２６６１，２５６９，２４３８，１６４７，１６０８，１５４１，１５０４，１４５６，１２８６，８１８，７４８，６５２，６１１，５７４．
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：３８５（Ｍ＋＋Ｈ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２４Ｎ６ＯＳ・２ＨＣｌ・Ｈ２Ｏ：Ｃ，４８．００；Ｈ，５．９４；Ｃｌ，１４．９１；Ｎ，１７．６８；Ｓ，６．７４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４８．０５；Ｈ，５．９０；Ｃｌ，１５．３４；Ｎ，１７．４８；Ｓ，６．８４．
［製造例１３］  ４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［２−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エチル］ベンズアミド
（工程１）  ３−ブロモ−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【０３１６】
【化８４】
2009298710.tif 000086
【０３１７】
［製造例２］に記載の３−ブロモ−６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２０．２ｇ，７５．７ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（２４．８ｇ，１１４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（９１６ｍｇ，７．５７ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２００ｍｌ）の混合液を、加熱還流下に２時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、Ｂｏｃ２Ｏ（４．９６ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）を追加し、室温で６４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１溶出部より得た分画を減圧濃縮した。得られた固形物をヘキサンで洗浄して標記化合物（２５．９ｇ，９３％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．３９−０．４４（２Ｈ，ｍ），０．４８−０．５３（２Ｈ，ｍ），１．２９−１．３７（１Ｈ，ｍ），１．５４（９Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８０Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：３６７（Ｍ＋＋Ｈ）．
（工程２）  ４−［６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］安息香酸  メチル  エステル
【０３１８】
【化８５】
2009298710.tif 000087
【０３１９】
３−ブロモ−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．５ｇ，４．１ｍｍｏｌ）、４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（１．１ｇ，６．１ｍｍｏｌ）、［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）］／ジクロロメタン錯体（１：１）（１６３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（水和物）（３．３ｇ）及び１，４−ジオキサン／水混合液（９：１，５０ｍｌ）の混合液を、アルゴン雰囲気下、８５℃で１８時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、酢酸エチルを加え、不溶物をセライトを用いたろ過で除去した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル＝７：１３溶出部より得た分画を減圧濃縮して標記化合物（１．６ｇ，９２％）を得た。
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：４２３（Ｍ＋＋Ｈ）．
（工程３）  ４−［６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］安息香酸
【０３２０】
【化８６】
2009298710.tif 000088
【０３２１】
４−［６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］安息香酸  メチル  エステル（１．６ｇ，３．８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ／メタノール混合液（４：１，２５ｍｌ）及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．７ｍｌ）の混合液を、室温で１８時間、次いで４０℃で３時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、減圧濃縮した。濃縮残渣に水を加え、１Ｎ塩酸を加えて弱酸性にした。析出した固形物をろ取、減圧乾燥して標記化合物（１．５ｇ，９７％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．２６−０．３１（２Ｈ，ｍ），０．４４−０．４８（２Ｈ，ｍ），１．２１−１．３１（１Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５６Ｈｚ），８．０４−８．０６（２Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８０Ｈｚ），８．２７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７４，１．８４Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ），１３．００（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：４０９（Ｍ＋＋Ｈ）．
（工程４）  ［２−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エチル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
【０３２２】
【化８７】
2009298710.tif 000089
【０３２３】
（Ｒ）−（−）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（１９１ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）、（２−オキソエチル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（１２６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１８ｍｍｏｌ，１．５０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０８６ｍｌ，１．５０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（５ｍｌ）の混合液を、窒素気流下、室温で２２時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温で１０分攪拌後、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール＝２０：１溶出部より得た分画を減圧濃縮して標記化合物（２１１ｍｇ，９１％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（９Ｈ，ｓ），１．９７−２．２２（３Ｈ，ｍ），２．４１−２．９８（５Ｈ，ｍ），３．１８−３．３１（２Ｈ，ｍ），５．０１−５．１４（１Ｈ，ｍ），５．２２−５．３５（１Ｈ，ｍ）．
（工程５）  ２−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エチルアミン  ２塩酸塩
【０３２４】
【化８８】
2009298710.tif 000090
【０３２５】
［２−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エチル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（２１１ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）及び４Ｎ塩酸（１、４−ジオキサン溶液）（６ｍｌ）の混合液を、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残留固形物をエーテルで洗浄して標記化合物（１４２ｍｇ，７７％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．２９−２．６３（２Ｈ，ｍ），３．３７−４．０９（８Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５２．２５Ｈｚ）．
（工程６）  ４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［２−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エチル］ベンズアミド
【０３２６】
【化８９】
2009298710.tif 000091
【０３２７】
２−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エチルアミン  ２塩酸塩（６８ｍｇ，０．３３２ｍｍｏｌ）、［製造例１３］に記載の４−［６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］安息香酸（１３５ｍｇ，０．３３２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９５ｍｇ，０．４９７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４５ｍｇ，０．３３２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０９３ｍｌ，０．６６３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３ｍｌ）の混合液を、室温で１６時間攪拌した。反応液をろ過して不溶物をろ別後、ろ液を減圧濃縮した。濃縮残渣にジクロロメタン（５ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、濃縮残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、目的分画を減圧濃縮した。得られた濃縮液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、液性をアルカリ性とした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた固形物をエーテルで洗浄して標記化合物（４３ｍｇ，３０％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．２８−０．３６（２Ｈ，ｍ），０．５７−０．６４（２Ｈ，ｍ），１．１３−１．２２（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．２７（２Ｈ，ｍ），２．４７−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．８３（３Ｈ，ｍ），２．９３−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０８，５．１３Ｈｚ），３．６０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１１，４．５２Ｈｚ），４．５０−４．５３（１Ｈ，ｍ），５．１１−５．３０（１Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５２Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５２Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｓ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），８．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：４２３（Ｍ＋＋Ｈ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ６Ｏ・０．２５Ｈ--２Ｏ：Ｃ，６４．６９；Ｈ，６．４９；Ｎ，１９．６８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６４．９８；Ｈ，６．４０；Ｎ，１９．６１．
［製造例１４］  ４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル］ベンズアミド  ２塩酸塩
（工程１）  ４−［６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−３−フルオロベンズアルデヒド
【０３２８】
【化９０】
2009298710.tif 000092
【０３２９】
［製造例１３］に記載の３−ブロモ−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（３８０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−ホルミルフェニルボロン酸（２５２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）］／ジクロロメタン錯体（１：１）（８２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（水和物）（８００ｍｇ）及び１，４−ジオキサン／水混合液（９：１，１５ｍｌ）の混合液を、アルゴン雰囲気下、８５℃で３時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、酢酸エチルを加え、不溶物をセライトを用いたろ過で除去した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１溶出部より得た分画を減圧濃縮して標記化合物（３９０ｍｇ，９５％）を得た。
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：４１１（Ｍ＋＋Ｈ）．
（工程２）  ４−［６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ安息香酸
【０３３０】
【化９１】
2009298710.tif 000093
【０３３１】
４−［６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−３−フルオロベンズアルデヒド（３９０ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−ブテン（０．５０３ｍｌ，４．７５ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム（１７２ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブタノール／水混合液（４：１，１０ｍｌ）の懸濁液に、亜塩素酸ナトリウム（８０％）（４２７ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して標記化合物（４２０ｍｇ，１００％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．２９−０．３４（２Ｈ，ｍ），０．４４−０．５２（２Ｈ，ｍ），１．２７−１．３５（１Ｈ，ｍ），１．５０（９Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０５Ｈｚ），７．９６−８．００（１Ｈ，ｍ），８．０５−８．０８（１Ｈ，ｍ），８．１５−８．１９（１Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０５Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：４２７（Ｍ＋＋Ｈ）．
（工程３）  ４−［６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル］ベンズアミド
【０３３２】
【化９２】
2009298710.tif 000094
【０３３３】
４−［６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ安息香酸（２１３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、１−ジメチルアミノ−２−プロピルアミン（７７ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１４４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．４１７ｍｌ，３．０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１５ｍｌ）の混合液を、室温で一晩攪拌した。反応混合液に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（Ｍｅｒｃｋ，Ｓｉｌｉｃａ−ｇｅｌ６０，Ｆ２５４，２ｍｍ；１５％メタノール／ジクロロメタンで展開し、３０％メタノール／ジクロロメタンで溶出）で精製し、標記化合物（１６２ｍｇ，６３％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．３０−０．３４（２Ｈ，ｍ），０．４９−０．５５（２Ｈ，ｍ），１．２９−１．３５（４Ｈ，ｍ），１．５５（９Ｈ，ｓ），２．３０−２．６０（８Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．０８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８０Ｈｚ），７．８９−７．９３（２Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７３，１．４７Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：５１１（Ｍ＋＋Ｈ）．
（工程４）  ４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル］ベンズアミド  ２塩酸塩
【０３３４】
【化９３】
2009298710.tif 000095
【０３３５】
４−［６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル］ベンズアミド（１６２ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）及び４Ｎ塩酸（１，４−ジオキサン溶液）（１５ｍｌ）の混合液を、室温で６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、少量のエーテルを加えて静置した。析出した固形物をろ取して標記化合物（１４７ｍｇ，９５％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．２７−０．３２（２Ｈ，ｍ），０．４９−０．５８（２Ｈ，ｍ），１．０７−１．２７（４Ｈ，ｍ），２．７３−２．８６（６Ｈ，ｍ），３．１２−３．７１（５Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８０Ｈｚ），７．９２−８．１１（４Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５０，１．４７Ｈｚ），８．５２−８．５５（１Ｈ，ｍ），９．９３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３０４８，２６７０，１６２１，１６０８，１５０８．
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：４１１（Ｍ＋＋Ｈ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ６Ｏ・２ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏ：Ｃ，５０．８７；Ｈ，６．４０；Ｃｌ，１３．６５；Ｆ，３．６６；Ｎ，１６．１８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５１．０８；Ｈ，６．４５；Ｃｌ，１３．７６；Ｆ，３．８４；Ｎ，１５．９６．
［製造例１５］  ４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド  ２塩酸塩
（工程１）  ４−［６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド
【０３３６】
【化９４】
2009298710.tif 000096
【０３３７】
［製造例１４］に記載の４−［６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ安息香酸（１５０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（５７ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４７ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１４６ｍｌ，１．１ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１０ｍｌ）の混合液を、室温で一晩攪拌した。反応混合液に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（Ｍｅｒｃｋ，Ｓｉｌｉｃａ−ｇｅｌ６０，Ｆ２５４，１ｍｍ；２０％メタノール／ジクロロメタンで展開し、３０％メタノール／ジクロロメタンで溶出）で精製し、標記化合物（１３０ｍｇ，７３％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．２９−０．３４（２Ｈ，ｍ），０．４７−０．５２（２Ｈ，ｍ），１．２９−１．３２（１Ｈ，ｍ），１．５５（９Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．４０−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．６７（１Ｈ，ｍ），３．０２  ａｎｄ  ３．１５（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ），３．３４−３．３７（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ），７．４３−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．８１−７．９９（３Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：５１１（Ｍ＋＋Ｈ）．
（工程２）  ４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド  ２塩酸塩  
【０３３８】
【化９５】
2009298710.tif 000097
【０３３９】
４−［６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド（１３０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）及び４Ｎ塩酸（１，４−ジオキサン溶液）（１０ｍｌ）の混合液を、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣を少量のメタノールに溶解し、エーテルを加えて静置した。析出した固形物をろ取して標記化合物（１００ｍｇ，９６％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．２８−０．３０（２Ｈ，ｍ），０．５２−０．５４（２Ｈ，ｍ），１．１５−１．２２（１Ｈ，ｍ），２．８５−２．８６（６Ｈ，ｍ），２．９３−３．４０（７Ｈ，ｍ），３．８７−３．８９（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０５Ｈｚ），７．７８−７．８０（１Ｈ，ｍ），７．９７−８．２５（４Ｈ，ｍ），８．５３（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３２５７，２５７２，２４７２，１６２１，１６０８，１５０４．
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：４１１（Ｍ＋＋Ｈ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ６ＯＳ２・２ＨＣｌ・Ｈ２Ｏ：Ｃ，５２．７０；Ｈ，６．２３；Ｃｌ，１４．１４；Ｆ，３．７９；Ｎ，１６．７６．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５２．６４；Ｈ，５．９７；Ｃｌ，１４．４９；Ｆ，３．５８；Ｎ，１６．６０．
［製造例１６］  ４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド  ２塩酸塩
（工程１）  （２Ｓ）−２−［［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
【０３４０】
【化９６】
2009298710.tif 000098
【０３４１】
（２Ｓ）−２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（１．０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２０ｍｌ）の混合液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加え、攪拌下にクロロギ酸ベンジル（１．１ｍｌ，８．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を室温で一晩攪拌後、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１溶出部より得た分画を減圧濃縮して標記化合物（１．３ｇ，７９％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６９−１．９９（４Ｈ，ｍ），３．２１−３．４０（３Ｈ，ｍ），３．８４−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６６Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，ｓ），７．２７−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
（工程２）  ［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］カルバミン酸  ベンジル  エステル
【０３４２】
【化９７】
2009298710.tif 000099
【０３４３】
（２Ｓ）−２−［［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（１．３ｇ，３．９ｍｍｏｌ）及び４Ｎ塩酸（１，４−ジオキサン溶液）（３０ｍｌ）の混合液を、室温で２．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をメタノール（４０ｍｌ）に溶解し、３７％ホルムアルデヒド水溶液（２ｍｌ）、酢酸（０．４８０ｍｌ，８．０ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７４０ｍｇ，１１．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮して標記化合物（１．０ｇ，１００％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５４−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．１５−２．３８（５Ｈ，ｍ），３．０１−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．１３−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．４７（１Ｈ，ｍ），５．０７−５．１６（２Ｈ，ｍ），５．１９−５．２８（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
（工程３）  （２Ｓ）−２−アミノメチル−１−メチルピロリジン
【０３４４】
【化９８】
2009298710.tif 000100
【０３４５】
［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］カルバミン酸  ベンジル  エステル（１．０ｇ，４．０ｍｍｏｌ）及びエタノール（３０ｍｌ）の溶液に、１０％水酸化パラジウム炭素（３００ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下（１気圧）、室温で一晩攪拌した。触媒をろ別後、再び水酸化パラジウム炭素（５００ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下（１気圧）、室温で一晩攪拌した。触媒をろ別後、ろ液を減圧濃縮して標記化合物（４４０ｍｇ，９６％）を得た。
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：１１５（Ｍ＋＋Ｈ）．
（工程４）  ４−［６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド
【０３４６】
【化９９】
2009298710.tif 000101
【０３４７】
［製造例１４］に記載の４−［６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ安息香酸（２１３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−（アミノメチル）−１−メチルピロリジン（１１４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１４４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．４１７ｍｌ，３．０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１５ｍｌ）の混合液を、室温で一晩攪拌した。反応混合液に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（Ｍｅｒｃｋ，Ｓｉｌｉｃａ−ｇｅｌ６０，Ｆ２５４，２ｍｍ；１５％メタノール／ジクロロメタンで展開し、３０％メタノール／ジクロロメタンで溶出）で精製し、標記化合物（１０５ｍｇ，４０％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．３０−０．３４（２Ｈ，ｍ），０．４９−０．５４（２Ｈ，ｍ），１．２６−１．３５（１Ｈ，ｍ），１．５７（９Ｈ，ｓ），１．６８−２．５４（１１Ｈ，ｍ），３．８６−３．８８（４Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０５Ｈｚ），７．８８−８．１８（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：５２３（Ｍ＋＋Ｈ）．
（工程５）  ４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド  ２塩酸塩
【０３４８】
【化１００】
2009298710.tif 000102
【０３４９】
４−［６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド（１０５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）及び４Ｎ塩酸（１，４−ジオキサン溶液）（１５ｍｌ）の混合液を、室温で６．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、少量のエーテルを加えて静置した。析出した固形物をろ取、減圧乾燥して標記化合物（１００ｍｇ，９９％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．２９−０．３７（２Ｈ，ｍ），０．５１−０．６１（２Ｈ，ｍ），１．０７−１．２２（１Ｈ，ｍ），１．８３−２．２６（４Ｈ，ｍ），２．８２−４．２３（９Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８０Ｈｚ），７．８７−８．２７（５Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｓ），８．８４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１０．６３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３２２０，３０５８，２９５６，２６２４，２４９３，１６５４，１６２１，１５０６．
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：４２３（Ｍ＋＋Ｈ）．
［製造例１７］  ４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド  ２塩酸塩
（工程１）  ４−［６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド
【０３５０】
【化１０１】
2009298710.tif 000103
【０３５１】
［製造例１４］に記載の４−［６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ安息香酸（１５０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−メチルピロリジン（６４ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４７ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１４６ｍｌ，１．０５ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１０ｍｌ）の混合液を、室温で一晩攪拌した。反応混合液に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（Ｍｅｒｃｋ，Ｓｉｌｉｃａ−ｇｅｌ６０，Ｆ２５４，１ｍｍ；１０％メタノール／ジクロロメタンで展開し、３０％メタノール／ジクロロメタンで溶出）で精製し、標記化合物（１３５ｍｇ，７４％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．２７−０．３４（２Ｈ，ｍ），０．４９−０．５１（２Ｈ，ｍ），１．２６−１．３４（１Ｈ，ｍ），１．５４（９Ｈ，ｓ），１．６１−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．２４−２．７６（７Ｈ，ｍ），２．９８−３．１３（３Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ），４．３２−４．３５（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．８１−７．９５（３Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：５２３（Ｍ＋＋Ｈ）．
（工程２）  ４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド  ２塩酸塩
【０３５２】
【化１０２】
2009298710.tif 000104
【０３５３】
４−［６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド（１３５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）及び４Ｎ塩酸（１，４−ジオキサン溶液）（１０ｍｌ）の混合液を、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、少量のエーテルを加えて静置した。析出した固形物をろ取、減圧乾燥して標記化合物（７０ｍｇ，５７％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．２８−０．３４（２Ｈ，ｍ），０．５１−０．５７（２Ｈ，ｍ），１．１４−１．２３（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．６８−４．８３（１３Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８０Ｈｚ），７．５８−７．６５（１Ｈ，ｍ），８．０１−８．２７（３Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ），１１．０１−１１．６９（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３２２２，２４６０，１６２３，１６０６，１５０４．
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：４２３（Ｍ＋＋Ｈ）．
［製造例１８］  ４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−［［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド
（工程１）  （２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
【０３５４】
【化１０３】
2009298710.tif 000105
【０３５５】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（２．３ｇ，１０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２５ｍｌ）の溶液にＢＨ３・ＤＭＳ（１０Ｍ溶液、３ｍｌ）を加え、室温で１時間、さらに６０℃で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（２．２ｇ，１００％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ），１．９５−２．３７（２Ｈ，ｍ），３．４８−４．２７（５Ｈ，ｍ），５．０９−５．２２（１Ｈ，ｍ）．
（工程２）  （２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−［［（メタンスルホニル）オキシ］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
【０３５６】
【化１０４】
2009298710.tif 000106
【０３５７】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（２．２ｇ，１０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４．２ｍｌ，３０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（５０ｍｌ）の混合液に、０℃で塩化メタンスルホニル（１．２ｍｌ，１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（２．５ｇ，８４％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（９Ｈ，ｓ），２．０５−２．４５（２Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），３．４９−３．７５（２Ｈ，ｍ），４．０６−４．２２（２Ｈ，ｍ），４．４９−４．５２（１Ｈ，ｍ），５．１８−５．３１（１Ｈ，ｍ）
（工程３）  （２Ｓ，４Ｓ）−２−（アジドメチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
【０３５８】
【化１０５】
2009298710.tif 000107
【０３５９】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−［［（メタンスルホニル）オキシ］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（２．５ｇ，８．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３０ｍｌ）の混合液に、アジ化ナトリウム（２．７３ｇ，４２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で一晩攪拌した。反応液を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（１．３ｇ，６３％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ），２．０４−２．３５（２Ｈ，ｍ），３．１８−４．１４（５Ｈ，ｍ），５．１５−５．２８（１Ｈ，ｍ）．
（工程４）  （２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
【０３６０】
【化１０６】
2009298710.tif 000108
【０３６１】
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アジドメチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（１．３ｇ，５．３ｍｍｏｌ）及びエタノール（５０ｍｌ）の溶液に、５％パラジウム炭素（３００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下（１気圧）、室温で一晩攪拌した。触媒をろ別後、ろ液を減圧濃縮して標記化合物（１．２ｇ，１００％）を得た。
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：２１９（Ｍ＋＋Ｈ）．
（工程５）  ４−［６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−［［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド
【０３６２】
【化１０７】
2009298710.tif 000109
【０３６３】
［製造例１４］に記載の４−［６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ安息香酸（２１３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（２４４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１４４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２７８μｌ，２．０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１５ｍｌ）の混合液を、室温で一晩攪拌した。反応混合液に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（Ｍｅｒｃｋ，Ｓｉｌｉｃａ−ｇｅｌ６０，Ｆ２５４，１ｍｍ；５％メタノール／ジクロロメタンで展開し、３０％メタノール／ジクロロメタンで溶出）で精製し、標記化合物（２３０ｍｇ，７３％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．３１−０．３５（２Ｈ，ｍ），０．５１−０．５５（２Ｈ，ｍ），１．３１−１．３７（１Ｈ，ｍ），１．４４−１．５９（１８Ｈ，ｍ），２．１６−２．３４（２Ｈ，ｍ），３．４９−３．８１（４Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ），４．２８−４．３７（１Ｈ，ｍ），５．１７−５．３０（１Ｈ，ｍ），７．５７−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．８９−８．１５（５Ｈ，ｍ）．
（工程６）  ４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−［［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド
【０３６４】
【化１０８】
2009298710.tif 000110
【０３６５】
４−［６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−［［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド（２３０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）の混合液を、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和後、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣を極少量のジクロロメタンに溶解し、酢酸エチルを少量加えて静置した後、析出した固形物をろ取、減圧乾燥して標記化合物（１２０ｍｇ，７８％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．３３−０．３４（２Ｈ，ｍ），０．６１−０．６５（２Ｈ，ｍ），１．１８−１．２１（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．９４（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．９７−３．１１（１Ｈ，ｍ），３．２７−３．４２（３Ｈ，ｍ），３．５１−３．６１（４Ｈ，ｍ），３．７５−３．７７（１Ｈ，ｍ），４．５７−４．６０（１Ｈ，ｍ），５．１５−５．３２（１Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５２Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５２Ｈｚ），７．９０−７．９６（２Ｈ，ｍ），８．０９−８．１６（２Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３２６４，２８３８，１６３３，１４９０．
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：４２７（Ｍ＋＋Ｈ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２４Ｆ２Ｎ６Ｏ・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６０．６８；Ｈ，５．７９；Ｎ，１９．３０．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６０．５４；Ｈ，５．６０；Ｎ，１９．１８．
［製造例１９］  ［（２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］＝［４−［６−［（シクロブチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］＝ケトン
（工程１）  ３−ブロモ−６−［（シクロブチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【０３６６】
【化１０９】
2009298710.tif 000111
【０３６７】
［参考例１］に記載の３−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２０．０ｇ，８６．０ｍｍｏｌ）、シクロブチルアミン（１４．８ｍｌ，１７３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４８．０ｍｌ，３４４ｍｍｏｌ）及びＮ−メチル−２−ピロリドン（８０ｍｌ）の混合物を、封管中１２０℃で１７時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、減圧下にシクロブチルアミン及びＴＥＡを留去した。残留物にエーテルを加え、水及び飽和食塩水で洗浄後、エーテル層を分離した。さらに水層をエーテルで抽出し、あわせたエーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過後、ろ液を減圧濃縮して標記化合物（２１．９ｇ，９５％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６９−１．７９（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．４０（２Ｈ，ｍ），４．１７−４．２８（１Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：２６７（Ｍ＋＋Ｈ）．
（工程２）  ３−ブロモ−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロブチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【０３６８】
【化１１０】
2009298710.tif 000112
【０３６９】
３−ブロモ−６−［（シクロブチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２１．９ｇ，８２．０ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（３６．０ｇ，１６５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４６ｍｌ，３３０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５．０ｇ，４０．９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２５０ｍｌ）の混合液を、６０℃で２時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、減圧下で濃縮した。得られた濃縮残渣にエーテルを加え、水及び飽和食塩水で洗浄後、エーテル層を分離した。エーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン：メタノール＝４０：１溶出部より得た分画を減圧濃縮した。得られた固形物をヘキサン／酢酸エチル混合液（３０：１）で洗浄して標記化合物（２１．１ｇ，７０％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（９Ｈ，ｓ），１．６２−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．４２（２Ｈ，ｍ），４．６０−４．７１（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：３６７（Ｍ＋＋Ｈ）．
（工程３）  ４−［６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロブチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］安息香酸
【０３７０】
【化１１１】
2009298710.tif 000113
【０３７１】
３−ブロモ−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロブチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（３．００ｇ，８．１７ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（２．０３ｇ，８．１７ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（水和物）（６．５３ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）、［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）］／ジクロロメタン錯体（１：１）（３３０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）及び水／１，４−ジオキサン混合液（３ｍｌ／２７ｍｌ）の混合液を、アルゴン気流中、加熱還流下に１４時間撹拌した。反応液に４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（４０６ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を追加し、さらに加熱還流下に１４時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加え、２０％リン酸三カリウム水溶液で抽出した。抽出液を酢酸エチルで洗浄後、クエン酸で中和し、生成した沈殿固形物を吸引ろ取した。得られた固形物を、５０℃で減圧乾燥して標記化合物（２．５０ｇ，７５％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４１（９Ｈ，ｓ），１．４９−１．６７（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．１９−２．２８（２Ｈ，ｍ），４．６０−４．６９（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．２９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：４０９（Ｍ＋＋Ｈ）．
（工程４）  ［（２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］＝［４−［６−［（シクロブチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］＝ケトン
【０３７２】
【化１１２】
2009298710.tif 000114
【０３７３】
４−［６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロブチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］安息香酸（１４３ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、市販の（Ｒ）−（−）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン（０．１２ｍｌ，０．７０ｍｍｏｌ）及びクロロホルム（７ｍｌ）の混合液に、ＥＤＣ（８０．９ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０．８ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１０ｍｌ，０．７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６０時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えてしばらく攪拌後、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（ＭＥＲＣＫ，Ｓｉｌｉｃａ−ｇｅｌ６０  Ｆ２５４，１ｍｍ厚、ジクロロメタン：メタノール＝９：１）で精製した。得られた油状物質のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加えて３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、濃縮残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。ジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。濃縮残渣にジクロロメタンとヘキサンの混合液を加え、固形物をろ取して標記化合物（１００ｍｇ，６４％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２４−２．０２（１３Ｈ，ｍ），２．１７（２Ｈ，ｓ），２．３１−２．４２（３Ｈ，ｍ），２．５６−２．７２（２Ｈ，ｍ），２．９８−３．０７（１Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．１８−４．２５（１Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．７Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３２６４，２９６４，２７８６，１６０６，１５７３，１４７７，１２９４，１１６８，８３３，８１０，７６５．
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：４４５（Ｍ＋＋Ｈ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ３２Ｎ６Ｏ・１．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６６．８６；Ｈ，７．４４；Ｎ，１７．９９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６６．９５；Ｈ，７．４１；Ｎ，１７．８６．
［製造例２０］  ４−［６−（シクロブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド  ２塩酸塩
（工程１）  ４−［６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロブチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ安息香酸
【０３７４】
【化１１３】
2009298710.tif 000115
【０３７５】
［製造例１９］に記載の３−ブロモ−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロブチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（８．０ｇ，２１．８ｍｍｏｌ）、４−（ジヒドロキシボリル）−２−フルオロ安息香酸（５．２ｇ，２８．３ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（８００ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸カリウム水溶液／１，４−ジオキサン混合液（７０ｍｌ／１２０ｍｌ）の混合液を、窒素気流下、９０℃で２時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、４−（ジヒドロキシボリル）−２−フルオロ安息香酸（１．２ｇ，６．５３ｍｍｏｌ）を追加し、さらに窒素気流下、９０℃で３時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、１，４−ジオキサンを減圧下で留去した。残留物に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層を、氷冷下で２Ｍクエン酸を加えて中和し、生じた沈殿物を吸引ろ取した。得られた固形物をジクロロメタン／メタノール混合液（２０：１）に溶解し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた固形物をエーテルで洗浄し、標記化合物（７．６１ｇ，８２％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４１（９Ｈ，ｓ），１．５３−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．２９（２Ｈ，ｍ），４．６０−４．７０（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０，１．５Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｓ），１３．２７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：４２７（Ｍ＋＋Ｈ）．
（工程２）  ４−［６−（シクロブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド  ２塩酸塩
【０３７６】
【化１１４】
2009298710.tif 000116
【０３７７】
４−［６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロブチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ安息香酸（８７５ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．５４３ｍｌ，６．１６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２０ｍｌ）の混合液に、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム  クロリド（８２１ｍｇ，３．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。濃縮残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１溶出部より得た分画を減圧濃縮して油状物質を得た。得られた油状物質に４Ｎ塩酸（１，４−ジオキサン溶液）（５０ｍｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた固形物を酢酸エチルで洗浄して標記化合物（９３５ｍｇ，８３％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．８４−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．５３（２Ｈ，ｍ），３．０１（６Ｈ，ｓ），３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．２６−４．３４（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），８．０６−８．０４（２Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３２１２，３０４１，２６３６，１６９８，１６５６，１５００，１４００，８２７，７７３．
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：３９７（Ｍ＋＋Ｈ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ６Ｏ・２ＨＣｌ・４．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，４６．２０；Ｈ，６．５５；Ｃｌ，１２．９９；Ｎ，１５．３９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４５．８８；Ｈ，６．１９；Ｃｌ，１２．９７；Ｎ，１５．７６．
［製造例２１］  ４−［６−（シクロブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］ベンズアミド
【０３７８】
【化１１５】
2009298710.tif 000117
【０３７９】
［製造例２０］に記載の４−［６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロブチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ安息香酸（１．２８ｇ，３．００ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン（１．２６ｍｌ，９．００ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３０ｍｌ）の混合液に、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム  クロリド（１．２１ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．０９ｍｌ，１５．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。濃縮残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１溶出部より得た分画を減圧濃縮して油状物質を得た。得られた油状物質に４Ｎ塩酸（１，４−ジオキサン溶液）（５０ｍｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた固形物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、目的分画を減圧濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、ジクロロメタンにより抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して標記化合物（７４９ｍｇ，５７％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０２（６Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．７７−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．４６（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．７６（５Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．３６−３．４７（３Ｈ，ｍ），４．１６−４．２６（１Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．１３−８．２３（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３２１８，３０５４，２９７７，２６５１，１６５４，１６２１，１６０６，１５００，１０１０，８２７．
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：４２５（Ｍ＋＋Ｈ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２９ＦＮ６Ｏ・０．７５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６３．０７；Ｈ，７．０２；Ｆ，４．３４；Ｎ，１９．１９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６３．２４；Ｈ，６．７７；Ｆ，４．３１；Ｎ，１８．９８．
［製造例２２］  ４−［６−［（シクロブチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−［２−ピロリジン−１−イルエチル］ベンズアミド
【０３８０】
【化１１６】
2009298710.tif 000118
【０３８１】
［製造例２０］に記載の４−［６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロブチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ安息香酸（１．２９ｇ，３．００ｍｍｏｌ）、２−ピロリジン−１−イルエチルアミン（１．１４ｍｌ，９．００ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３０ｍｌ）の混合液に、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム  クロリド（１．２１ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．０９ｍｌ，１５．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。濃縮残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１溶出部より得た分画を減圧濃縮して油状物質を得た。得られた油状物質に４Ｎ塩酸（１，４−ジオキサン溶液）（５０ｍｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた固形物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、目的分画を減圧濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して標記化合物（７５０ｍｇ，５７％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６６−１．７３（４Ｈ，ｍ），１．７７−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．９４−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．４７（３Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２９−３．３１（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．４４（３Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２１．７，７．６Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．１８−８．２２（１Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：４２３（Ｍ＋＋Ｈ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ６Ｏ・０．７５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６３．３６；Ｈ，６．５９；Ｆ，４．３６；Ｎ，１９．２７．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６３．３７，Ｈ，６．４５；Ｆ，４．２９；Ｎ，１９．０８．
［製造例２３］  ４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］ベンズアミド  ２塩酸塩
（工程１）  ４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロベンズアルデヒド
【０３８２】
【化１１７】
2009298710.tif 000119
【０３８３】
［製造例２］に記載の３−ブロモ−６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−ホルミルフェニルボロン酸（１９０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）］／ジクロロメタン錯体（１：１）（３３ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（水和物）（６００ｍｇ）及び１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）の混合液を、アルゴン雰囲気下、８０℃で１８時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、酢酸エチルを加え、不溶物をセライトを用いたろ過で除去した。ろ液を減圧濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（Ｍｅｒｃｋ，Ｓｉｌｉｃａ−ｇｅｌ６０，Ｆ２５４，１ｍｍ；５％メタノール／ジクロロメタンで展開し、３０％メタノール／ジクロロメタンで溶出）で精製し、標記化合物（９０ｍｇ，３９％）を得た。
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：３１１（Ｍ＋＋Ｈ）．
（工程２）  ４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ安息香酸
【０３８４】
【化１１８】
2009298710.tif 000120
【０３８５】
４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロベンズアルデヒド（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−ブテン（０．１７０ｍｌ，１．６ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム二水和物（７５ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルアルコール／水／メタノール混合液（４：１：４，９ｍｌ）の懸濁液に、亜塩素酸ナトリウム（８０％）（１４４ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。さらに、水層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和後、ジクロロメタン／メタノール混合液で再抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。濃縮残渣を分取ＴＬＣ（Ｍｅｒｃｋ，Ｓｉｌｉｃａ−ｇｅｌ６０，Ｆ２５４，１ｍｍ；１８％メタノール／ジクロロメタンで展開し、クロロホルム／メタノール／水／＝７／３／１の下層で溶出）で精製し、標記化合物（３２０ｍｇ，１００％）を得た。
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：３２７（Ｍ＋＋Ｈ）．
（工程３）  ４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イルメチル］ベンズアミド
【０３８６】
【化１１９】
2009298710.tif 000121
【０３８７】
４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ安息香酸（１０５ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、市販の（２Ｓ）−２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（１２８ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９２ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４５ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１７７ｍｌ，１．２８ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン／ＴＨＦ混合液（５ｍｌ／８ｍｌ）の混合液を、室温で一晩攪拌した。反応混合液に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（Ｍｅｒｃｋ，Ｓｉｌｉｃａ−ｇｅｌ６０，Ｆ２５４，１ｍｍ；８％メタノール／ジクロロメタンで展開し、３０％メタノール／ジクロロメタンで溶出）で精製し、標記化合物（３４ｍｇ，２１％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．３２−０．３４（２Ｈ，ｍ），０．６０−０．６２（２Ｈ，ｍ），１．１２−２．０７（１４Ｈ，ｍ），３．２４−３．７４（７Ｈ，ｍ），４．１３−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．５５−４．５７（１Ｈ，ｍ），６．５１−６．５３（１Ｈ，ｍ），７．６９−７．７１（１Ｈ，ｍ），７．８９−８．１５（４Ｈ，ｍ）．
（工程４）  ４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］ベンズアミド  ２塩酸塩
【０３８８】
【化１２０】
2009298710.tif 000122
【０３８９】
４−［６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イルメチル］ベンズアミド（３４ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）及び４Ｎ塩酸（１，４−ジオキサン溶液）（１５ｍｌ）の混合液を、室温で２．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、少量のジエチルエーテルを加えて静置した。析出した固形物をろ取して標記化合物（２４ｍｇ，８８％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．２８−０．３０（２Ｈ，ｍ），０．５２−０．５４（２Ｈ，ｍ），１．１８−１．２０（１Ｈ，ｍ），１．６２−２．１０（４Ｈ，ｍ），３．１４−３．７２（７Ｈ，ｍ），７．０９−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５２Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１８，１．５９Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７０Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．６６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．２２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：４０９（Ｍ＋＋Ｈ）．
［製造例２４］  ４−［６−［（３−クロロベンジル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド  ギ酸塩
（工程１）  ４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）安息香酸  エチル  エステル
【０３９０】
【化１２１】
2009298710.tif 000123
【０３９１】
［参考例１］に記載の３−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（８００ｍｇ，３．４４ｍｍｏｌ）、４−エトキシカルボニルフェニルボロン酸（１．３３ｇ，６．８６ｍｍｏｌ）、［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）］／ジクロロメタン錯体（１：１）（２８０ｍｇ，０．３４３ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（１９２ｍｇ，０．３４６ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（水和物）（４．６０ｇ）及び１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）の混合液を、窒素気流下、９０−９５℃で６時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、酢酸エチルを加え、不溶物をセライトを用いてろ過で除去した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル＝１：２溶出部より得た分画を減圧濃縮して標記化合物（２９４ｍｇ，２８％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．１３−８．２１（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：３０２（Ｍ＋＋Ｈ）．
（工程２）  ４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド  ギ酸塩
【０３９２】
【化１２２】
2009298710.tif 000124
【０３９３】
４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）安息香酸  エチル  エステル（２８０ｍｇ，０．９２８ｍｍｏｌ）、メタノール（６０ｍｌ）及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．０ｍｌ）の混合液を、加熱還流下に４０分間攪拌した。反応液を室温に冷却後、減圧濃縮した。濃縮残渣に水及び１Ｎ塩酸を加えてｐＨ４とした。生成した沈殿物を減圧ろ取した後、ろ液を減圧乾燥して固形物（１９７ｍｇ）を得た。得られた固形物、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０９５ｍｌ，０．８６５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１９５ｍｌ，１．４０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍｌ）の混合液に、ＢＯＰ（３８０ｍｇ，０．８５９ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。濃縮残渣に水を加え、生じた沈殿物をろ取した。得られた沈殿物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、目的分画を減圧濃縮した。得られた固形物をエーテルで洗浄して標記化合物（１０４ｍｇ，２８％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．８７（３Ｈ，ｓ），２．８８（３Ｈ，ｓ），３．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：３４４（Ｍ＋＋Ｈ）．
（工程３）  ４−［６−［（３−クロロベンジル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド  ギ酸塩
【０３９４】
【化１２３】
2009298710.tif 000125
【０３９５】
４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド  ギ酸塩（５０ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（０．４ｍｌ）及び３−クロロベンジルアミン（０．０６２７ｍｌ，０．５１３ｍｍｏｌ）の混合液を、１２５℃で２時間、さらに１４０℃で２時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、減圧濃縮した。濃縮残渣にＤＭＦ（６ｍｌ）を加え、ＰＳ−Ｉｓｏｃｙａｎａｔｅ（ＡＲＧＯＮＡＵＴ  ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ  Ｉｎｃ．）（１．０７ｇ，１．４４ｍｍｏｌ／ｇ）を加えて１３時間攪拌した。反応混合液をろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、得られた分画を減圧濃縮して標記化合物（２．６０ｍｇ，４．１％）を得た。
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：４４９（Ｍ＋＋Ｈ）．
［製造例２５］  ４−［６−［（４−メトキシベンジル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド  ギ酸塩
【０３９６】
【化１２４】
2009298710.tif 000126
【０３９７】
［製造例２４］に記載の４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド  ギ酸塩（５０ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（０．４ｍｌ）及び４−メトキシベンジルアミン（０．０６７０ｍｌ，０．５１３ｍｍｏｌ）の混合液を、１２５℃で２時間、さらに１４０℃で２時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、減圧濃縮した。濃縮残渣にＤＭＦ（６ｍｌ）を加え、ＰＳ−Ｉｓｏｃｙａｎａｔｅ（ＡＲＧＯＮＡＵＴ  ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ  Ｉｎｃ．）（１．０７ｇ，１．４４ｍｍｏｌ／ｇ）を加えて１３時間攪拌した。反応混合液をろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、目的分画を減圧濃縮して標記化合物（５．３０ｍｇ，８．４％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２３−２．２６（６Ｈ，ｍ），２．５１−２．５２（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．１４−８．１９（３Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：４４５（Ｍ＋＋Ｈ）．
［製造例２６］  ４−［６−（ベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］ベンズアミド  ギ酸塩
（工程１）  ４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）安息香酸  メチル  エステル
【０３９８】
【化１２５】
2009298710.tif 000127
【０３９９】
［参考例１］に記載の３−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（８．０ｇ，３４．４ｍｍｏｌ）、４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（６．１９ｇ，３４．４ｍｍｏｌ）、［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）］／ジクロロメタン錯体（１：１）（１．３９ｇ，１．７２ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（水和物）（２７．５ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）の混合液を、窒素気流下、８０℃で１７時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、不溶物をセライトを用いたろ過で除去した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部より得た分画を減圧濃縮して標記化合物（４．３３ｇ，４４％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８７（３Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：２８８（Ｍ＋＋Ｈ）．
（工程２）  ４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）安息香酸
【０４００】
【化１２６】
2009298710.tif 000128
【０４０１】
４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）安息香酸  メチル  エステル（１００ｍｇ，０．３４８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ／水混合液（６：１，３５ｍｌ）、水酸化リチウム一水和物（２９ｍｇ，０．６９５ｍｍｏｌ）及び水（５ｍｌ）の混合液を、室温で６時間撹拌した。反応混合液に水酸化リチウム一水和物（１５ｍｇ，０．３４７ｍｍｏｌ）を追加し、室温でさらに１４時間攪拌した後、減圧下にＴＨＦを留去した。得られた残留物に１Ｎ塩酸を加えてｐＨ２とし、析出固形物をろ取、減圧乾燥して標記化合物（８１．６ｍｇ，８６％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：２７４（Ｍ＋＋Ｈ）．
（工程３）  ４−［６−（ベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］ベンズアミド  ギ酸塩
【０４０２】
【化１２７】
2009298710.tif 000129
【０４０３】
４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）安息香酸（３５ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（０．０６１０ｍｌ，０．５１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．１３４ｍｌ，０．７６７ｍｍｏｌ）の混合液を、１２０℃で３０分間攪拌した。さらにベンジルアミン（０．１００ｍｌ，０．８３９ｍｍｏｌ）を追加し、１２０℃で２２．５時間攪拌した。反応混合液を室温に冷却後、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、目的分画を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に（２Ｓ）−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（０．０４１８ｍｌ，０．２５６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０２７ｍｌ，０．１９２ｍｍｏｌ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（０．０７３ｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍｌ）を加え、室温で８５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、濃縮残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、目的分画を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加えて１６０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、目的分画を減圧濃縮して標記化合物（６．７０ｍｇ，１１％）を得た。
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：４２７（Ｍ＋＋Ｈ）．
［製造例２７］  ４−［６−（シクロペンチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］ベンズアミド  ２塩酸塩
（工程１）  ４−［６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］ベンズアミド
【０４０４】
【化１２８】
2009298710.tif 000130
【０４０５】
［製造例２６］に記載の４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）安息香酸（０．９８５ｇ，３．６０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５０ｍｌ）の混合液に、Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン（０．５７ｍｌ，３．９６ｍｍｏｌ）及び４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム  クロリド（１．１７ｇ，４．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４５分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール／水混合液（７：３：１）の下層）で精製した。目的分画を減圧濃縮して標記化合物（１．４３ｇ，１００％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．０２−３．１９（６Ｈ，ｍ），３．５８−３．６７（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．９５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：３７２（Ｍ＋＋Ｈ）．
（工程２）  ４−［６−（シクロペンチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］ベンズアミド  ２塩酸塩
【０４０６】
【化１２９】
2009298710.tif 000131
【０４０７】
４−［６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］ベンズアミド（０．３７５ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）及びシクロペンチルアミン（２．５ｍｌ，２５．３ｍｍｏｌ）の混合液を、１４５℃で１３時間撹拌した。反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、目的分画を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に１Ｎ塩酸（エタノール溶液）を加え減圧濃縮した。得られた固形物を酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥して標記化合物（０．２７６ｇ，６０％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５６−１．７７（６Ｈ，ｍ），１．９７−２．０６（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．２８（６Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．９Ｈｚ），４．０１−４．１０（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８３−７．９０（１Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｓ），９．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），１０．３１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：４２１．６（Ｍ＋＋Ｈ）．
［製造例２８］  ４−［６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド  ギ酸塩
（工程１）  ４−［６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド
【０４０８】
【化１３０】
2009298710.tif 000132
【０４０９】
［製造例２６］に記載の４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）安息香酸（２．２０ｇ，８．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液に、（２Ｓ）−２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（１．５３ｍｌ，８．０４ｍｍｏｌ）及び４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム  クロリド（２．１１ｇ，８．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１９時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール＝２０：１溶出部より得た分画を減圧濃縮して、標記化合物（２．８４ｇ，７８％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３９（９Ｈ，ｓ），１．７２−１．９１（５Ｈ，ｍ），３．１９−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．８８−４．０２（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．９２−８．０１（３Ｈ，ｍ），８．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：４５６．６（Ｍ＋＋Ｈ）．
（工程２）  ４−［６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド
【０４１０】
【化１３１】
2009298710.tif 000133
【０４１１】
４−［６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド（２．８４ｇ，６．２４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４０ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）の混合液を、室温で２．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、酢酸（８ｍｌ）、３７％ホルムアルデヒド水溶液（５．０７ｍｌ，６２．４ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．９２ｇ，６２．４ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール／水混合液（７：３：１）の下層）で精製し、目的分画を減圧濃縮して標記化合物（１．９３ｇ，８４％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５５−１．７０（４Ｈ，ｍ），１．８２−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．１６−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．００（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．１４−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．４６−３．５４（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：３７０（Ｍ＋＋Ｈ）．
（工程３）  ４−［６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド  ギ酸塩
【０４１２】
【化１３２】
2009298710.tif 000134
【０４１３】
４−［６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド（０．０３０ｇ，０．０８１１ｍｍｏｌ）及びブチルアミン（０．０５９３ｍｌ，０．８１１ｍｍｏｌ）の混合液を、８５℃で１８．５時間、１００℃で１３．５時間、さらに１２０℃で１３．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、目的分画を減圧濃縮して標記化合物（１４．６ｍｇ，４０％）を得た。
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：２０４（Ｍ＋＋Ｈ）．
［製造例２９］  ４−［６−［（３，４−ジクロロベンジル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ベンズアミド  ギ酸塩
【０４１４】
【化１３３】
2009298710.tif 000135
【０４１５】
［製造例１］に記載の４−［６−［（３，４−ジクロロベンジル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］安息香酸（２０ｍｇ，０．０４８４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．００６１ｍｌ，０．０４８４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．００６８ｍｌ，０．０４８４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍｌ）の混合液に、ＢＯＰ（１８ｍｇ，０．０４８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、目的分画を減圧濃縮して標記化合物（１２．４ｍｇ，４７％）を得た。
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：４９７（Ｍ＋＋Ｈ）．
［製造例３０］  Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−［６−［（３，４−ジクロロベンジル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ベンズアミド  ギ酸塩
【０４１６】
【化１３４】
2009298710.tif 000136
【０４１７】
［製造例１］に記載の４−［６−［（３，４−ジクロロベンジル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］安息香酸（２０ｍｇ，０．０４８４ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（０．００９９ｍｌ，０．０４８４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．００６８ｍｌ，０．０４８４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍｌ）の混合液に、ＢＯＰ（１８ｍｇ，０．０４８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、目的分画を減圧濃縮して標記化合物（１０．１ｍｇ，３３％）を得た。
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：５８５（Ｍ＋＋Ｈ）．
［製造例３１］  ［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］＝［４−［６−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］＝ケトン  ギ酸塩
【０４１８】
【化１３５】
2009298710.tif 000137
【０４１９】
［製造例１］に記載の４−［６−［（３，４−ジクロロベンジル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］安息香酸（２０ｍｇ，０．０４８４ｍｍｏｌ）、４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン（７．５ｍｇ，０．０４８４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．００６８ｍｌ，０．０４８４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍｌ）の混合液に、ＢＯＰ（１８ｍｇ，０．０４８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、目的分画を減圧濃縮して標記化合物（１０．３ｍｇ，３６％）を得た。
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：５４９（Ｍ＋＋Ｈ）．
［製造例３２］  ４−［６−（Ｎ−メチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］ベンズアミド  ギ酸塩
【０４２０】
【化１３６】
2009298710.tif 000138
【０４２１】
［製造例２６］に記載の４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）安息香酸（３５ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）、２Ｍメチルアミン（ＴＨＦ溶液）（０．２５６ｍｌ，０．５１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．１３４ｍｌ，０．７６７ｍｍｏｌ）の混合液を、１２０℃で３０分間攪拌した。さらに２Ｍメチルアミン（ＴＨＦ溶液）（０．１００ｍｌ，０．２００ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で２２．５時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、目的分画を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に（２Ｓ）−２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（０．０４１８ｍｌ，０．２５６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０２７ｍｌ，０．１９２ｍｍｏｌ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（７３ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍｌ）を加え、室温で８５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、濃縮残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、目的分画を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加えて１６０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、目的分画を減圧濃縮して標記化合物（１２．０ｍｇ，２４％）を得た。
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：３５１（Ｍ＋＋Ｈ）．
［製造例３３］  ４−［６−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］ベンズアミド  ギ酸塩
【０４２２】
【化１３７】
2009298710.tif 000139
【０４２３】
［製造例２６］に記載の４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）安息香酸（３５ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）、３−アミノ−１−プロパノール（０．０４３０ｍｌ，０．５１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．１３４ｍｌ，０．７６７ｍｍｏｌ）の混合液を、１２０℃で３０分間攪拌した。さらに３−アミノ−１−プロパノール（０．１００ｍｌ，１．１９ｍｍｏｌ）を追加し、１２０℃で２２．５時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、減圧濃縮して得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、目的分画を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に（２Ｓ）−２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（０．０４１８ｍｌ，０．２５６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０２７ｍｌ，０．１９２ｍｍｏｌ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（７３ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍｌ）を加え、室温で８５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、濃縮残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、目的分画を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加えて１６０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を水／メタノール混合液（０．５ｍｌ／０．５ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（２６ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で２４時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、目的分画を減圧濃縮して標記化合物（１０．０ｍｇ，１８％）を得た。
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：３９５（Ｍ＋＋Ｈ）．
［製造例３４］  ４−［６−［［３−（１Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）プロピル］アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］ベンズアミド  ギ酸塩
【０４２４】
【化１３８】
2009298710.tif 000140
【０４２５】
［製造例２６］に記載の４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）安息香酸（３５ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）、３−（１Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）プロピルアミン（０．０７１０ｍｌ，０．５１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．１３４ｍｌ，０．７６７ｍｍｏｌ）の混合液を、１２０℃で３０分間攪拌した。さらに３−（１Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）プロピルアミン（０．１００ｍｌ，０．７２１ｍｍｏｌ）を追加し、１２０℃で２２．５時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、目的分画を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に（２Ｓ）−２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（０．０４１８ｍｌ，０．２５６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０２７ｍｌ，０．１９２ｍｍｏｌ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（７３ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍｌ）を加え、室温で８５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、濃縮残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、目的分画を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加えて１６０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、目的分画を減圧濃縮して標記化合物（１２．１ｍｇ，１８％）を得た。
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：４４５（Ｍ＋＋Ｈ）．
［製造例３５］  ４−［６−［［２−（アセチルアミノ）エチル］アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］ベンズアミド  ギ酸塩
【０４２６】
【化１３９】
2009298710.tif 000141
【０４２７】
［製造例２６］に記載の４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）安息香酸（３５ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）、Ｎ−アセチルエチレンジアミン（０．０５８０ｍｌ，０．５１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．１３４ｍｌ，０．７６７ｍｍｏｌ）の混合液を、１２０℃で３０分間攪拌した。さらにＮ−アセチルエチレンジアミン（０．１００ｍｌ，０．８８３ｍｍｏｌ）を追加し、１２０℃で２２．５時間攪拌した。反応混合液を室温に冷却後、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、目的分画を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に（２Ｓ）−２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（０．０４１８ｍｌ，０．２５６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０２７ｍｌ，０．１９２ｍｍｏｌ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（７３ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍｌ）を加え、室温で８５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、濃縮残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、目的分画を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加えて１６０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、目的分画を減圧濃縮して標記化合物（１２．２ｍｇ，２０％）を得た。
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：４２２（Ｍ＋＋Ｈ）．
［製造例３６］  ４−［６−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド  ギ酸塩
【０４２８】
【化１４０】
2009298710.tif 000142
【０４２９】
［製造例２８］に記載の４−［６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド（３０ｍｇ，０．０８１１ｍｍｏｌ）及び２，２−ジメチルプロピルアミン（７０．７ｍｇ，０．８１１ｍｍｏｌ）の混合液を、８５℃で１８．５時間、１００℃で１３．５時間、さらに１２０℃で１３．５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、目的分画を減圧濃縮して標記化合物（１６．２ｍｇ，４３％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９９（９Ｈ，ｓ），１．５５−１．７０（３Ｈ，ｍ），１．８１−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．２４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．４６−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．０４（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．５３（４Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．５４−８．４６（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：４２１（Ｍ＋＋Ｈ）．
［製造例３７］  ４−［６−［（シクロヘキシル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド  ギ酸塩
【０４３０】
【化１４１】
2009298710.tif 000143
【０４３１】
［製造例２８］に記載の４−［６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド（３０ｍｇ，０．０８１１ｍｍｏｌ）及びシクロへキシルアミン（８０．４ｍｇ，０．８１１ｍｍｏｌ）の混合液を、８５℃で１８．５時間、１００℃で１３．５時間、さらに１２０℃で１３．５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、目的分画を減圧濃縮して標記化合物（１２．５ｍｇ，３２％）を得た。
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：４３３（Ｍ＋＋Ｈ）．
［製造例３８］  ［６−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジンベンズアミド  ギ酸塩
【０４３２】
【化１４２】
2009298710.tif 000144
【０４３３】
［製造例２８］に記載の４−［６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド（３０ｍｇ，０．０８１１ｍｍｏｌ）及び３，３，３−トリフルオロプロピルアミン  塩酸塩（１２１ｍｇ，０．８１１ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で１８．５時間、１００℃で１３．５時間、さらに１２０℃で１３．５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、目的分画を減圧濃縮して標記化合物（１０．５ｍｇ，２６％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５４−１．６９（３Ｈ，ｍ），１．８１−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．２３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．４６−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．６１−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．９７−３．０３（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：４４７（Ｍ＋＋Ｈ）．
［製造例３９］  ４−［６−［［２−（メチルチオ）エチル］アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド  ギ酸塩
【０４３４】
【化１４３】
2009298710.tif 000145
【０４３５】
［製造例２８］に記載の４−［６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド（３０ｍｇ，０．０８１１ｍｍｏｌ）及び２−（メチルチオ）エチルアミン（７４ｍｇ，０．８１１ｍｍｏｌ）の混合液を、８５℃で１８．５時間、１００℃で１３．５時間、さらに１２０℃で１３．５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、目的分画を減圧濃縮して標記化合物（１２．５ｍｇ，２８％）を得た。
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：４２５（Ｍ＋＋Ｈ）．
［製造例４０］  ４−［６−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド  ギ酸塩
【０４３６】
【化１４４】
2009298710.tif 000146
【０４３７】
［製造例２８］に記載の４−［６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド（３０ｍｇ，０．０８１１ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−１−プロパノール（６０．９ｍｇ，０．８１１ｍｍｏｌ）の混合液を、８５℃で１８．５時間、１００℃で１３．５時間、さらに１２０℃で１３．５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、目的分画を減圧濃縮して標記化合物（１３．０ｍｇ，３５％）を得た。
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：４０９（Ｍ＋＋Ｈ）．
［製造例４１］  ４−［６−［（２−メトキシエチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド  ギ酸塩
【０４３８】
【化１４５】
2009298710.tif 000147
【０４３９】
［製造例２８］に記載の４−［６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド（３０ｍｇ，０．０８１１ｍｍｏｌ）及び２−メトキシエチルアミン（６０．９ｇ，０．８１１ｍｍｏｌ）の混合液を、８５℃で１８．５時間、１００℃で１３．５時間、さらに１２０℃で１３．５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、目的分画を減圧濃縮して標記化合物（１３．５ｍｇ，３７％）を得た。
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：４０９（Ｍ＋＋Ｈ）．
［製造例４２］  ４−［６−［（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド  ギ酸塩
【０４４０】
【化１４６】
2009298710.tif 000148
【０４４１】
［製造例２８］に記載の４−［６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド（３０ｍｇ，０．０８１１ｍｍｏｌ）及び［（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］アミン（１２１ｍｇ，０．８１１ｍｍｏｌ）の混合液を、８５℃で１８．５時間、１００℃で１３．５時間、さらに１２０℃で１３．５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し及び分画を減圧濃縮して標記化合物（９．６０ｍｇ，２５％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５４−１．６８（４Ｈ，ｍ），１．７４−１．９３（４Ｈ，ｍ），１．９４−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．４０−２．４９（１Ｈ，ｍ），２．９５−３．０１（１Ｈ，ｍ），３．１３−３．２１（１Ｈ，ｍ），３．３１−３．５１（２Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．７Ｈｚ），３．７８−３．８５（１Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．８，６．３Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｓ），８．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：４３５（Ｍ＋＋Ｈ）．
［製造例４３］  ４−［６−［（３−フェノキシプロピル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド  ギ酸塩
【０４４２】
【化１４７】
2009298710.tif 000149
【０４４３】
［製造例２８］に記載の４−［６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド（３０ｍｇ，０．０８１１ｍｍｏｌ）及び３−フェノキシプロピルアミン（１２３ｍｇ，０．８１１ｍｍｏｌ）の混合液を、８５℃で１８．５時間、１００℃で１３．５時間、さらに１２０℃で１３．５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、目的分画を減圧濃縮して標記化合物（１５．２ｍｇ，３５％）を得た。
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：４８５（Ｍ＋＋Ｈ）．
［製造例４４］  ４−［６−［［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド  ギ酸塩
【０４４４】
【化１４８】
2009298710.tif 000150
【０４４５】
［製造例２８］に記載の４−［６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］ベンズアミド（３０ｍｇ，０．０８１１ｍｍｏｌ）及び［２−（２−チエニル）エチル］アミン（１０３ｍｇ，０．８１１ｍｍｏｌ）を加え、８５℃で１８．５時間、１００℃で１３．５時間、さらに１２０℃で１３．５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、目的分画を減圧濃縮して標記化合物（１０．４ｍｇ，２５％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５４−１．７１（３Ｈ，ｍ），１．８２−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，８．３Ｈｚ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．９７−３．０３（１Ｈ，ｍ），３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．２７−３．６１（４Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），６．９４−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｓ），８．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ：４６１（Ｍ＋＋Ｈ）．
以下に示す製造例４５〜７１の化合物は、上記製造例又は［製造法１］〜［製造法Ａ−６］に記載の方法を用いて合成することができる。
【０４４６】
【表２】
2009298710.tif 000151
2009298710.tif 000152
2009298710.tif 000153
2009298710.tif 000154
2009298710.tif 000155
［試験例１］  被験物質のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験（１）：ＬＰＳ誘導−マウス末梢全血細胞からのＴＮＦ−α遊離の抑制作用試験
６週齢のＢＡＬＢ／ｃマウスをエーテル麻酔し、抗凝固剤としてヘパリンを用い、下大静脈より採血した。血液１０μＬにチュルク染色液（ナカライテスク株式会社）（９０μＬ）を加えて赤血球を溶解し、白血球数を測定した。マウス全血をＲＰＭＩ−１６４０培地で希釈して、白血球数を２５０，０００個／ｍＬに調整した。
被検物質のＤＭＳＯ溶液を９６−ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅに２０μＬ／ｗｅｌｌ（ＤＭＳＯ終濃度０．３％）分注し、上記の調製したマウス全血を１６０μＬ／ｗｅｌｌ添加した。さらに、ＬＰＳ溶液を２０μＬ／ｗｅｌｌ（終濃度１μｇ／ｍＬ；Ｅ．Ｃｏｌｉ．Ｏ１１１：Ｂ４、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）添加し、３７℃で４時間加温した。９６−ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅを遠心分離（２０００ｒｐｍ、５分間）し、上清の１５０μＬを回収し、ＥＬＩＳＡ［マウスＴＮＦ（Ｍｏｎｏ／Ｍｏｎｏ）ＥＬＩＳＡ  ｓｅｔ，ＢＤバイオサイエンス］により、ＴＮＦ−α量を定量した。
【０４４７】
溶媒（ＤＭＳＯ）対照群と被検物質添加群のＴＮＦ−α量の比から被検物質の阻害活性（％）を求め、被検物質の５０％抑制濃度［ＩＣ５０（μＭ）］を算出した。被験物質の評価結果［ＩＣ５０ 値（μＭ ）］を、下記の表に示す。
【０４４８】
【表３】
2009298710.tif 000156
本試験の結果、製造例に記載の化合物はマウス末梢全血細胞を用いたＬＰＳ誘導によるＴＮＦ−αの遊離抑制作用を示した。製造例４、７、８、１３、１６、２０及び２２の化合物は、０．６５〜０．９１μＭのＩＣ５０値を示した。
［試験例２］  被験物質のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験（２）：ＬＰＳ誘導−ヒト末梢全血細胞からのＴＮＦ−α遊離の抑制作用試験
社内ボランティアから抗凝固剤にヘパリンを用いて、上腕静脈より採血した。血液１０μＬにチュルク染色液（ナカライテスク株式会社）（９０μＬ）を加えて、赤血球を溶解し、白血球数を測定した。ヒト全血をＲＰＭＩ−１６４０培地で希釈して、白血球数を２５０，０００個／ｍＬに調整した。
【０４４９】
被検物質のＤＭＳＯ溶液を９６−ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅに２０μＬ／ｗｅｌｌ（ＤＭＳＯ終濃度０．３％）分注し、上記の調製したヒト全血を１６０μＬ／ｗｅｌｌ添加した。さらに、ＬＰＳ溶液を２０μＬ／ｗｅｌｌ（終濃度１μｇ／ｍＬ；Ｅ．Ｃｏｌｉ．Ｏ１１１：Ｂ４、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）添加し、３７℃で４時間加温した。９６−ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅを遠心分離して（２０００ｒｐｍ、５分間）、上清の１５０μＬを回収し、ＥＬＩＳＡ（ＯｐｔＥＩＡ，ＢＤバイオサイエンス）により、ＴＮＦ−α量を定量した。
【０４５０】
溶媒（ＤＭＳＯ）対照群と被検物質添加群のＴＮＦ−α量の比から被検物質の阻害活性（％）を求め、被検物質の５０％抑制濃度［ＩＣ５０（μＭ）］を算出した。被験物質の評価結果［ＩＣ５０ 値（μＭ ）］を、下記の表に示す。
【０４５１】
【表４】
2009298710.tif 000157
本試験の結果、製造例に記載の化合物はヒト末梢全血細胞を用いたＬＰＳ誘導によるＴＮＦ−αの遊離抑制作用を示した。製造例４、７、１６、２０及び２２の化合物は、０．２３〜０．６５μＭのＩＣ５０値を示した。
［試験例３］  被験物質のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験（３）：ＬＰＳ誘導−ヒトＴＨＰ−１細胞からのＴＮＦ−α遊離の抑制作用試験
１００ｎＭカルシトリオール（ＶＤ３：和光純薬工業株式会社）存在下で４〜５日間培養したヒト単球系白血病細胞株ＴＨＰ−１（７．５×１０５  ｃｅｌｌｓ／ｍＬ）、被験物質のＤＭＳＯ溶液及びＬＰＳ（１μｇ／ｍＬ、Ｅ．Ｃｏｌｉ．Ｏ１１１：Ｂ４、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を同時添加し、インキュベート開始４時間後の培養上清中ＴＮＦ−α濃度を測定した。ＴＮＦ−α濃度は市販のＥＬＩＳＡキット（ＯｐｔＥＩＡ、ＢＤバイオサイエンス）で測定した。
【０４５２】
溶媒（ＤＭＳＯ）対照群と被検物質添加群のＴＮＦ−α量の比から被検物質の阻害活性（％）を求め、被検物質の５０％抑制濃度［ＩＣ５０（μＭ）］を算出した。被験物質の評価結果［ＩＣ５０ 値（μＭ ）］を、下記の表に示す。
【０４５３】
【表５】
2009298710.tif 000158
本試験の結果、製造例に記載の化合物はマウス末梢全血細胞を用いたＬＰＳ誘導によるＴＮＦ−αの遊離抑制作用を示した。製造例４、７、８、１３、１６、２０、２１及び２２の化合物は、０．２９〜０．８４μＭのＩＣ５０値を示した。
［試験例４］  被験物質のマウスｉｎ  ｖｉｖｏ試験（１）：ＬＰＳ誘導によるＴＮＦ−α産生の抑制作用試験
６週齢の雄性Ｂａｌｂ／ｃマウスを、コントロール群と被検物質投与群に分けた。被検物質を０．５％メチルセルロース溶液（ｗ／ｖ％）で懸濁し、１０ｍＬ／ｋｇを経口投与した。コントロール群は、０．５％メチルセルロース溶液（ｗ／ｖ％）を、同様に経口投与した。被検物質投与後３０分後に、生理食塩水１ｍＬあたり０．０２ｍｇのＬＰＳを含む溶液を尾静脈から静脈内投与した。ＬＰＳ投与の１時間後に、エーテル麻酔下、下大静脈より抗凝固剤にヘパリンを用いて採血した。採取した血液を、遠心分離（２０００ｒｐｍ，４℃、３０分間）して、血漿を回収した。血漿の一部をＰＢＳで１０倍に希釈して、ＥＬＩＳＡキット（マウスＴＮＦ（Ｍｏｎｏ／Ｍｏｎｏ）ＥＬＩＳＡ  ｓｅｔ，ＢＤバイオサイエンス）で、ＴＮＦ−α量を測定した。
【０４５４】
阻害活性（％）は、溶媒（０．５％メチルセルロース溶液）対照群と被検物質添加群のＴＮＦ−α量の比から求めた。
【０４５５】
【表６】
2009298710.tif 000159
本試験の結果、製造例に記載の化合物はマウスモデルにおいて、ＬＰＳ誘導によるＴＮＦ−α産生の抑制作用を示した。製造例２０及び２２の化合物は、３０ｍｇ／ｋｇの経口投与で、それぞれ７２及び６５％の優れた阻害効果を示した。
［試験例５］  被験物質のｉｎ  ｖｉｖｏ試験（２）：マウスコラーゲン誘発関節炎モデルによる試験
７週齢のＤＢＡ／１ｊ雌マウス（日本エスエルシー株式会社）に３％−ＴｙｐｅＩＩコラーゲン（コラーゲン技術研修会）とＦＣＡ（Ｄｉｆｃｏ）の等量エマルジョンをマウス尾根部皮内投与（０．１ｍＬ）して感作した。初回感作から２１日目に同量のコラーゲン及びＦＣＡエマルジョンを腹部に皮内投与して追感作し、関節炎を惹起した。
関節炎の程度は、四肢の腫脹を５段階にスコア化して判定した。また、体重変化に対する作用も同時に検討した。
被験物質は０．５％メチルセルロース溶液（ｗ／ｖ％）に溶解又は懸濁し、追感作日から１４日間、１日１回を経口投与した。
【０４５６】
関節炎の程度は、四肢の腫脹を５段階でスコア化して試験した（表）。関節炎スコアは、各スコアリング日の関節炎を個体ごとに合計して求めた。対照群（被験物質非投与群）及び被検物質投与群の関節炎スコアの平均値を求め表示した。対照群及び被検物質投与群の関節炎スコアの平均スコアを比較することによって被験物質の効果を評価した。
【０４５７】
【表７】
2009298710.tif 000160
本試験の結果、製造例に記載の化合物はマウスコラーゲン誘発関節炎モデルにおいて、抑制作用を示した。投与開始14日目のスコアが、病態コントロール群である対照群で８．２９であるのに対し、製造例２０の化合物を３０ｍｇ／ｋｇの経口投与した群では、３．２９であり、優れた関節炎の阻害効果を示した。
［試験例６］  被験物質のｉｎ  ｖｉｖｏ試験（３）：ラットアジュバント関節炎モデルによる試験
７週齢のＬＥＷ／Ｃｒｌｊ雌ラット（Ｗｉｓｔａｒ  Ｌｅｗｉｓ）の左足足蹠皮内に６ｍｇ／ｍＬのＭ．ｂｕｔｙｒｉｃｕｍを含むアジュバント（０．１ｍＬ）を投与して関節炎を惹起した。Ｍ．ｂｕｔｙｒｉｃｕｍを含むアジュバントは、Ｍ．ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ加熱死菌（１００ｍｇ）をメノーの乳鉢で十分粉砕し、流動パラフィン（１６．６ｍｌ）を加えて混和し、テフロン（登録商標）製ホモジナイザーに取り移して懸濁した後、５ｍｌ用アンプルに２〜３ｍｌずつ分注し、オートクレーブで滅菌（１２１℃，２０分間）して使用した。
【０４５８】
被験物質は０．５％メチルセルロース溶液（ｗ／ｖ％）に溶解又は懸濁し、感作（ｄａｙ０）４時間前に初回投与し、２１日間、１日１回を経口投与した。
【０４５９】
ラット左右後肢の腫脹を足容積測定装置（ＭＫ５００）で測定し、左右前肢、耳、後肢及び尾の関節炎の程度を０〜５の１１段階に分けてスコア化した（表）。また、屠殺時に左右後肢のＸ線撮影（ソフテックス）し、骨の変化を０〜５の１１段階にスコア化した（表）。関節炎スコアは、各スコアリング日の関節炎を個体ごとに合計して求めた。対照群（被験物質非投与群）及び被検物質投与群の関節炎スコアの平均値を求め表示した。対照群及び被検物質投与群の関節炎スコアの平均スコアを比較することによって被験物質の効果を評価した。
【０４６０】
【表８】
2009298710.tif 000161