(57)【要約】【課題】大きさが均一な極微粒子の連続的かつ大量製造を可能とし、対象とする全ての有機化合物に対して、照射回数もしくは照射時間が均等になるようにレーザー光を照射して、微細化が不十分な粒子の生成、および、想定した照射回数もしくは照射時間以上にレーザー光が照射されて、被照射有機化合物の分子構造が破壊されることを防止する液中レーザーアブレーション用デバイス、液中レーザーアブレーションシステムを提供する。【解決手段】本発明に係る液中レーザーアブレーション用デバイス１０は、分散液を流動させる流路１２を備え、流路１２中を流動する分散液に対して光源より発振したレーザー光を照射することにより、分散液中の固形物を微細化するために用いられ、流路１２の光路長は、受光部の範囲において分散液の流動方向に沿って次第に短くなっていることを特徴とする。【選択図】図５
2009119379.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
固形物を液中に分散させた分散液を流動させる流路を備え、前記流路中を流動する前記分散液に対して光源より発振したレーザー光を照射することにより、前記分散液中の固形物を微細化するために用いられる液中レーザーアブレーション用デバイスであって、
前記流路の光路長は、前記流路中の受光部の範囲において、前記分散液の流動方向に沿って次第に短くなっていることを特徴とする液中レーザーアブレーション用デバイス。
【請求項２】
前記流路の光路長は、前記流路中の受光部の範囲において、前記分散液の流動方向に沿って連続的に短くなっていることを特徴とする請求項１に記載の液中レーザーアブレーション用デバイス。
【請求項３】
前記流路の光路長は、前記流路中の受光部の範囲において、前記分散液の流動方向に沿って段階的に短くなっていることを特徴とする請求項１に記載の液中レーザーアブレーション用デバイス。
【請求項４】
前記流路は、光路長の異なる流路がｎ層（ｎは２以上の整数）積層されてなること特徴とする請求項１に記載の液中レーザーアブレーション用デバイス。
【請求項５】
前記流路は、レーザー光が入射する上流側の層の光路長が、下流側の層の光路長よりも長くなっていることを特徴とする請求項４に記載の液中レーザーアブレーション用デバイス。
【請求項６】
前記上流側の層の流路が、前記下流側の層の流路の側壁に重なっていることを特徴とする請求項４または５に記載の液中レーザーアブレーション用デバイス。
【請求項７】
レーザー光を発振する光源を備え、該光源より発振したレーザー光を、固形物を液中に分散させた分散液に照射することにより、前記分散液中の固形物を微細化する液中レーザーアブレーションシステムであって、
請求項１ないし６のいずれか１項に記載の液中レーザーアブレーション用デバイスと、
前記液中レーザーアブレーション用デバイスの前段に設けられ、前記分散液を貯留する分散液貯留槽と、
前記液中レーザーアブレーション用デバイスに前記分散液貯留槽の分散液を供給するポンプと、
前記液中レーザーアブレーション用デバイスの後段に設けられ、レーザー光が照射された分散液を回収する分散液回収槽と、
を備えたことを特徴とする液中レーザーアブレーションシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、液中に難溶性固形物を分散させた分散液に対して、光源より発振されたレーザー光を照射することによって、分散液中の固形物を微細化する液中レーザーアブレーションに用いられるデバイスおよびこのデバイスを用いた液中レーザーアブレーションシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
抗がん剤などの一部の医薬用有機化合物は、難水溶性のため細胞に吸収され難い。このような難水溶性医薬品の細胞取り込み効率を向上させるには、患部の細胞膜を通過し易い大きさまで薬物を極微粒子化する必要があった。癌細胞では、正常な細胞では通過出来ないおよそ５０ｎｍ以上、２００ｎｍ以下の薬物でも通過出来るとされており、従来、この大きさの薬物を調製するために、各種の極微粒子製造装置が提案されている。この極微粒子製造装置としては、例えば、ウェットボールミルと称せられる粉砕装置が挙げられる。この装置は、多数の金属製、セラミックス製あるいはプラスチック製のボールを、鍔状リングを有するローターとともに円筒容器内に収納し、薬物をボールとローターの回転摩擦で粉砕する装置である。
【０００３】
また、有機化合物の極微粒子製造方法としては、ナノ秒あるいはフェムト秒短パルスレーザービームを用いる方法が開示されている（例えば、特許文献１参照）。これは、透明容器中の水中懸濁された薬物に対して、外部からパルスレーザーを照射し、薬物を水中粉砕する方法である。
【０００４】
レーザーは良く知られているように、エネルギー密度が非常に高い。レーザーアブレーションとは、対象とする材料（固形物）に対して高強度のレーザー光を照射することにより、光励起によって対象とする材料のイオン化や化学結合の切断、もしくは対象とする材料に高い熱エネルギーが蓄積されることにより、被照射領域の温度が急激に上昇することを利用した技術である。この急激な温度上昇により、材料は急激に液化・気化し、より温度の高い内部の爆発的な体積膨張にともなって、材料がクラスター・イオンとなって、その表面に対して垂直方向に噴出する。このクラスター・イオンなどによる薄膜の形成方法が、半導体製造分野などに用いられている。レーザーアブレーションは、多くの場合、気体中（真空、窒素もしくは大気中）で行われている。
【０００５】
また、液中にて高強度のレーザーを固形物に照射して、固形物を微細化する、液中レーザーアブレーションは、液中に難溶性固形物を分散させた分散液に対して、高強度のレーザー光を照射することにより、被照射物質である分散液中の固形物を微細化する技術として用いられている。
このように液中にてレーザーアブレーションを行う技術的意義としては、（１）微細化された固形物が液中に保持されるため、空気中に飛散することを防止できる、（２）真空装置などの大掛かりな装置が不要、（３）液中にて実施するため、外部からの不純物の混入を防止できる、（４）固形物の周囲が液体で覆われているため、予期せぬ温度上昇が生じ難い、などが挙げられる。
【特許文献１】特開２００５−２３８３４２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、ウェットボールミルなどの極微粒子製造装置によって微粒化できる限界は、２００ｎｍ程度までとされているため、薬物を十分に微細化することができなかった。また、この装置を用いた薬物の微細化では、ボール材料やローター材料が薬物に混入したり、摩擦熱によって薬物が変質したり、極微粒子紛が再凝集して所望の大きさまで小さくできなかったり、極微粒子紛の大きさが不均一になるなどの問題があった。
【０００７】
また、パルスレーザーを薬物に照射する方法は、容器毎に処理をするバッチ式であるため、薬物が容器内の水溶液中で懸濁、攪拌されている状態でレーザー光を照射するので、照射条件の制御が困難であり、均一かつ変質のない極微粒子の薬物を工業レベルで生産するには適さなかった。また、この方法は、連続的に大量の極微粒子を生産するのにも適した方法ではなかった。
さらに、医薬品の製造には、１バッチ単位の品質検査・管理が義務付けられている。ところが、従来、液中レーザーアブレーションに用いられている容器は、レーザーより照射される光量子（フォトン）吸光の関係上、長い光路長を得ることが困難であり、その制約のため容器の大きさも限定されていた。よって、バッチ方式によるレーザーアブレーションは、レーザー照射時の容器を１バッチとして取り扱うしかなく、容積が極めて限定されたものであり、品質管理が煩わしく困難なものであり、医薬品製造に適用することがほとんど不可能であった。
【０００８】
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであって、大きさが均一な極微粒子を、連続的かつ大量に製造することを可能とする液中レーザーアブレーション用デバイス、および、このデバイスを用いた液中レーザーアブレーションシステムを提供することを目的とする。また、対象とする全ての材料（有機化合物）に対して、照射回数もしくは照射時間が均等になるようにレーザー光を照射することによって、微細化が不十分な粒子が生成すること、および、想定した照射回数もしくは照射時間以上にレーザー光が照射されて、被照射有機化合物の分子構造が破壊されることを防止する液中レーザーアブレーション用デバイス、および、このデバイスを用いた液中レーザーアブレーションシステムを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明に係る液中レーザーアブレーション用デバイスは、固形物を液中に分散させた分散液を流動させる流路を備え、前記流路中を流動する前記分散液に対して光源より発振したレーザー光を照射することにより、前記分散液中の固形物を微細化するために用いられる液中レーザーアブレーション用デバイスであって、前記流路の光路長は、前記流路中の受光部の範囲において、前記分散液の流動方向に沿って次第に短くなっていることを特徴とする。
【００１０】
前記流路の光路長は、前記流路中の受光部の範囲において、前記分散液の流動方向に沿って連続的に短くなっていることが好ましい。
【００１１】
前記流路の光路長は、前記流路中の受光部の範囲において、前記分散液の流動方向に沿って段階的に短くなっていることが好ましい。
【００１２】
前記流路は、光路長の異なる流路がｎ層（ｎは２以上の整数）積層されてなることが好ましい。
【００１３】
前記流路は、レーザー光が入射する上流側の層の光路長が、下流側の層の光路長よりも長くなっていることが好ましい。
【００１４】
前記上流側の層の流路が、前記下流側の層の流路の側壁に重なっていることが好ましい。
【００１５】
本発明に係る液中レーザーアブレーションシステムは、レーザー光を発振する光源を備え、該光源より発振したレーザー光を、固形物を液中に分散させた分散液に照射することにより、前記分散液中の固形物を微細化する液中レーザーアブレーションシステムであって、本発明の液中レーザーアブレーション用デバイスと、前記液中レーザーアブレーション用セルの前段に設けられ、前記分散液を貯留する分散液貯留槽と、前記液中レーザーアブレーション用デバイスに前記分散液貯留槽の分散液を供給するポンプと、前記液中レーザーアブレーション用デバイスの後段に設けられ、レーザー光が照射された分散液を回収する分散液回収槽と、を備えたことを特徴とする。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の液中レーザーアブレーション用デバイスによれば、流路の光路長が、流路中の受光部の範囲において、分散液の流動方向に沿って次第に短くなっているので、流路の上流側では、分散液に含まれる一次粒子を迅速に微細化するとともに、微細化された粒子による流路の閉塞を防止することができる。
また、本発明の液中レーザーアブレーション用デバイスによれば、流路の光路長が、流路中の受光部の範囲において、分散液の流動方向に沿って次第に短くなっているので、上流側では光路長が長く、換言すれば流路が深くなっているために、流路の流れ方向単位長さあたりの粒子数が多く配置することになり、微細化が進んでいないため小さい総投影面積であることを原因とする光量子の通過（素通り）を低減し、レーザーから照射される光量子を有効活用することが可能である。また、流路の下流側では光路長が短く、換言すれば流路が浅くなっているために、微細化の進行に伴い粒子総投影面積の増加による光量子進行方向に対する粒子相互の重なりを低減させることが可能である。したがって、レーザー光から照射された光量子を効率的に用いることが可能となり、対象とする固形物（一次粒子）の微細化効率が高い液中レーザーアブレーションシステムを構築することができる。
【００１７】
本発明の液中レーザーアブレーションシステムによれば、分散液貯留槽から送出された分散液に含まれる一次粒子を、液中レーザーアブレーション用デバイスにて迅速に微細化することができるとともに、微細化された粒子が液中レーザーアブレーション用デバイスの流路を閉塞することなく、分散液回収槽に送出することができる。したがって、従来のバッチ式の液中レーザーアブレーションでは不可能であった、液中レーザーアブレーションによる固形物の微細化を連続的かつ効率的に行うことができる。また、分散液貯留槽、分散液回収槽、および、これらを接続する流路からなる操作系を密閉系とすれば、抗ガン剤などの人体に対して悪影響を及ぼす物質を微細化する場合、この物質の飛散を防止して、安全に微細化することができる。
さらに、本発明の液中レーザーアブレーションシステムによれば、医薬品などに義務付けられているバッチ単位の品質管理を、分散液回収槽を１バッチとして行えば対応可能であり、バッチ方式によるレーザーアブレーションのような、少量１バッチによる頻繁な品質管理の必要性、それによる生産性の低下、およびコスト向上を防止することが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明の液中レーザーアブレーション用セル、および、このセルを用いた液中レーザーアブレーションシステムの最良の形態について説明する。
なお、この形態は、発明の趣旨をより良く理解させるために具体的に説明するものであり、特に指定のない限り、本発明を限定するものではない。
【００１９】
ここで、従来のバッチ式の液中レーザーアブレーションについての検討結果について説明する。
レーザーアブレーションの成否は、対象とする被照射有機化合物の吸収スペクトル分布と、照射するレーザー光の波長に大きく依存する。
液中レーザーアブレーションでは、前処理として有機化合物に超音波処理を施し、粒径が１００μｍ〜２００μｍ程度の一次粒子を調製する。
そして、この一次粒子を液中に分散させて分散液を調製し、この分散液にレーザー光を照射することにより、レーザー光から照射された光量子が一次粒子に吸光されてレーザーアブレーションが生じ、一次粒子が微細化される。
【００２０】
レーザーアブレーションによる一次粒子の微細化が理想的な条件で行われた場合には、被照射有機化合物の分子構造などに影響がなく、その物性が変化しない。この場合、微細化された粒子と、レーザーアブレーション前の一次粒子とを比較すると、レーザー光の波長に対する吸光度も変化しない。
【００２１】
ところで、液中レーザーアブレーションでは、レーザー光の入射方向の下流側に位置している一次粒子は、レーザー光の入射方向の上流側に位置している一次粒子の影に存在している状態になるため、上流側の一次粒子に光量子が吸光されると、下流側の一次粒子には光量子が吸光されないので、下流側の一次粒子にはレーザーアブレーションが生じない。
このようなことから、上記の引用文献１に記載されている方法では、レーザー光の入射方向の上流側に位置している一次粒子の微細化が進むに伴って、この微細化された粒子が上流側に停滞し、この粒子がレーザー光を遮るため、下流側に位置している一次粒子まで光量子が到達せず、下流側の一次粒子にはレーザーアブレーションが生じない。
すなわち、レーザー光の照射時間がある程度経過して、一次粒子の微細化が進行するほど、レーザー光の入射方向の下流側に位置している一次粒子には光量子が到達しなくなる。
【００２２】
以下に、各種物性値、および、条件を仮定して、液中レーザーアブレーションにおいて、レーザー光の入射方向の下流側に位置している一次粒子への光量子の到達の難しさについて試算した結果を示す。
有機化合物の密度ρを１０００ｋｇ／ｍ３と仮定すると、有機化合物の質量ｍ：１ｇにおける体積Ｖは下記の式（１）のように算出される。
【００２３】
【数１】
2009119379.tif 000003
【００２４】
次に、粒径が１０μｍの粒子にレーザー光を照射する場合について、下記の式（２）〜（５）に示すように、粒子一個の体積ｖΦ、粒子一個の投影面積ａΦおよび粒子総数ＮΦを算出し、これらの算出結果に基づいて、レーザー光の総投影面積ＡΦを算出する。
【００２５】
【数２】
2009119379.tif 000004
【００２６】
【数３】
2009119379.tif 000005
【００２７】
【数４】
2009119379.tif 000006
【００２８】
【数５】
2009119379.tif 000007
【００２９】
同様に、粒径が１００ｎｍの粒子にレーザー光を照射する場合について、下記の式（６）〜（９）に示すように、粒子一個の体積ｖφ、粒子一個の投影面積ａφおよび粒子総数Ｎφを算出し、これらの算出結果に基づいて、レーザー光の総投影面積Ａφを算出する。
【００３０】
【数６】
2009119379.tif 000008
【００３１】
【数７】
2009119379.tif 000009
【００３２】
【数８】
2009119379.tif 000010
【００３３】
【数９】
2009119379.tif 000011
【００３４】
上記のように、粒径が１０μｍの粒子の総投影面積ＡΦは１．５０×１０−１ｍ２、粒径が１００ｎｍの粒子の総投影面積Ａφは１．５０×１０ｍ２であることから、粒径が１００分の１になると、粒子の総投影面積は１００倍になるため、レーザー光の入射方向の上流側に位置している一次粒子は光量子を吸光するものの、総投影面積の増加に伴い下流側に位置している一次粒子は光量子を吸光し難くなる。
【００３５】
ここで、抗ガン剤の１つである塩酸イリノテカンの活性体であるＳＮ−３８を、従来のバッチ式の液中レーザーアブレーションにより微細化した事例を示す。
この事例では、図１に示すように、光路長（レーザー光の透過する長さ）が１０ｍｍの石英セル１を用いた。
石英セル１には、濃度２．０ｍｇ／ｍｌのＳＮ−３８水分散液２を３ｍｌ入れ、この水分散液をマグネットスターラー３で攪拌しながら、石英セル１の一方の側面（入射面）１ａからレーザー光を照射した。
【００３６】
レーザー光の照射開始直後では、図２に示すように、石英セル１の一方の側面（入射面）１ａから入射したレーザー光が、他方の側面１ｂ（出射面）まで透過している状態が観察された。
ところが、石英セル１の一方の側面１ａ近傍に存在するＳＮ−３８が、レーザーアブレーションにより微細化されるに従って、レーザーアブレーション開始から３分程度経過すると、図３に示すように、石英セル１の一方の側面１ａから入射したレーザー光は、一方の側面１ａから３ｍｍ程度までしか到達しなくなる状態が観察された。
【００３７】
これは、レーザーアブレーションにより石英セル１の一方の側面１ａ近傍に存在するＳＮ−３８が微細化されて、この微細化された粒子の総投影面積が増加することによって、一方の側面１ａ近傍で光量子が吸光されてしまい、光量子が他方の面１ｂ側へ到達できなくなったためと考えられる。
【００３８】
石英セル１を用いたバッチ式の液中レーザーアブレーションでは、石英セル１の一方の側面１ａ近傍で光量子が吸光されてしまうため、他方の面１ｂ側に存在する粒子をレーザーアブレーションにより微細化するには、マグネットスターラー３による分散液２の攪拌に依存することになる。
その結果として、バッチ式の液中レーザーアブレーションは、粒子を微細化する効率が低く、例えば、分散液２中のＳＮ−３８を粒径１００ｎｍ程度に微細化した際、収率６０％程度を達成するまでに、１００分程度を要してしまった。
このように、バッチ式の液中レーザーアブレーションでは、レーザーアブレーションにより微細化され、レーザー光の入射方向の上流側に存在する粒子を、レーザー光の入射方向の下流側に移動させるとともに、レーザー光の入射方向の下流側に存在し、微細化されていない粒子を、レーザー光の入射方向の上流側に移動させることが極めて困難である。
また、ここで用いたレーザーの照射面積はφ６ｍｍ（≒２８．２６ｍｍ２）である。よって、石英セル中の分散液の投影面積１０ｍｍ×３０ｍｍよりも大幅に小さい。つまり石英セルの側面１ａ近傍の全てではなく、側面１ａ近傍のほんの一部に光量子が照射されているにすぎない。よって、側壁１ａ近傍、さらにレーザー照射面積内においてしか有効に光量子が供給されないデバイスを用いて、石英セル１内の分散液内の粒子に対してマグネットスターラーによる攪拌で一様にフォトンを供給することが極めて困難であることは容易に想像できる。
【００３９】
そこで、本発明の発明者等は、前記目的を達成するため鋭意研究を重ねた結果、図４に示すように、液中レーザーアブレーションにおけるレーザー光の受光部において、石英からなるデバイスに設けられた流路を、有機化合物を含む分散液を流動させることにより、受光部にて微細化された有機化合物を、分散液の流動方向の下流側に流下・除去すると共に、分散液の流動方向の上流側から受光部に、微細化前の一次粒子（有機化合物）を流入する方式を適用することによって、レーザー光から照射された光量子を効率的に用いることが可能となり、有機化合物の微細化効率を向上することができることを見出した。
【００４０】
さらに、本発明の発明者等は、流路の光路長が、流路中の受光部の範囲において、分散液の流動方向に沿って次第に短くなっているので、上流側では光路長が長く、換言すれば流路が深くなっているために、流路の流れ方向単位長さあたりの粒子数が多く配置することになり、微細化が進んでいないため小さい総投影面積であることを原因とする光量子の通過（素通り）を低減し、レーザーから照射される光量子を有効活用することが可能である。また、流路の下流側では光路長が短く、換言すれば流路が浅くなっているために、微細化の進行に伴い粒子総投影面積の増加による光量子進行方向に対する粒子相互の重なりを低減させることが可能になり、微細化が進んでいない一次粒子が、微細化された粒子の影になることを防止することによっても、レーザー光から照射された光量子を効率的に用いることが可能となり、有機化合物の微細化効率を向上することができることを見出した。
【００４１】
すなわち、本発明の液中レーザーアブレーション用デバイスは、固形物を液中に分散させた分散液を流動させる流路を備え、前記流路中を流動する前記分散液に対して光源より発振したレーザー光を照射することにより、前記分散液中の固形物を微細化するために用いられる液中レーザーアブレーション用デバイスであって、前記流路の光路長は、前記流路中の受光部の範囲において、前記分散液の流動方向に沿って次第に短くなっているものである。
【００４２】
「液中レーザーアブレーション用デバイスの第一の実施形態」
図５は、本発明の液中レーザーアブレーション用デバイスの第一の実施形態を示す概略図であり、（ａ）は平面図、（ｂ）は（ａ）のＡ−Ａ線に沿う断面図である。
図５中、符号１０は液中レーザーアブレーション用デバイス、１１は基材、１２は流路、１３はレーザー光の受光部、αはレーザー光の照射領域をそれぞれ示している。
【００４３】
この液中レーザーアブレーション用デバイス１０（以下、単に「デバイス」と言うこともある。）は、基材１１を、その長手方向に沿って貫通するように設けられた流路１２の光路長が、流路１２中の受光部１３の範囲において、分散液の流動方向（図５に示す矢印方向）に沿って次第に短くなっている。具体的には、流路１２の上流側の開口部１２ａ（分散液の流動方向の上流側である基材１１の一方の端面１１ｂ側の開口部）から、流路１２の下流側の開口部１２ｂ（分散液の流動方向の下流側である基材１１の他方の端面１１ｃ側の開口部）に向かって、流路１２の光路長が連続的に短くなっている。そして、流路１２の長手方向に沿う断面（図５のＡ−Ａ線に沿う断面）の形状が、テーパー状をなしている。
【００４４】
ここで、流路１２の光路長とは、基材１１の厚み方向に沿う流路１２の幅（長さ）のことである。
また、受光部１３とは、基材１１の一面１１ａにおいて、光源から発振されたレーザー光が照射される部分である。ここでは、受光部１３は、レーザー光の照射領域α（図５において、二点鎖線で囲んだ領域。レーザー光が実際に照射される領域。）よりも小さくなっている。
【００４５】
このデバイス１０を用い、液中レーザーアブレーションによって、有機化合物などの対象とする固形物を微細化する場合、受光部１３の範囲における流路１２の光路長および長さ（基材１１の長手方向の長さ）は、固形物の種類（材質）、固形物を含む分散液の濃度（分散液の単位体積中に含まれる固形物の量）、固形物の吸光度、流路１２を流動する分散液の流量、レーザー光の照射面積（受光部１３の面積）、レーザー光の光源（レーザー発振器）の仕様などに応じて適宜調整される。
【００４６】
例えば、このデバイス１０を用い、液中レーザーアブレーションによって、上記のＳＮ−３８を微細化する場合について例示する。
ＳＮ−３８を含む分散液の濃度が２．０ｍｇ／ｍｌ、レーザー光の照射面積が６ｍｍ×６ｍｍ（＝３６ｍｍ２）である場合、受光部１３の範囲において、流路１２における上流側の開口部１２ａの光路長は１０ｍｍ、下流側の開口部１２ｂの光路長は３ｍｍ、流路１２の長さは６ｍｍであり、流路１２の勾配が［１０（ｍｍ）−３（ｍｍ）］／６（ｍｍ）≒１．１７程度であることが好ましい。
【００４７】
基材１１の材料としては、石英ガラス、パイレックス（登録商標）ガラスなどのガラス類、およびアクリル、ポリカーボネートなどの樹脂類などの透過率が高く、かつ、照射するレーザー波長に対して吸光度が小さく、変質しないものが用いられる。
【００４８】
このデバイス１０によれば、受光部１３の範囲において、流路１２の上流側の開口部１２ａから、下流側の開口部１２ｂに向かって、流路１２の光路長が連続的に短くなっているので、流路１２における上流側の開口部１２ａ近傍では、分散液に含まれる一次粒子を迅速に微細化するとともに、微細化された粒子による流路１２の閉塞を防止することができる。また、流路１２における下流側の開口部１２ｂ近傍では、微細化が進んでいない一次粒子が、微細化された粒子の影になることを防止することができる。したがって、レーザー光から照射された光量子を効率的に用いることが可能となり、対象とする固形物（一次粒子）の微細化効率が高い液中レーザーアブレーションシステムを構築することができる。
【００４９】
「液中レーザーアブレーション用デバイスの第二の実施形態」
図６は、本発明の液中レーザーアブレーション用デバイスの第二の実施形態を示す概略図であり、（ａ）は平面図、（ｂ）は（ａ）のＢ−Ｂ線に沿う断面図である。
図６中、符号２０は液中レーザーアブレーション用デバイス、２１は基材、２２は流路、２３はレーザー光の受光部、βはレーザー光の照射領域をそれぞれ示している。
【００５０】
この液中レーザーアブレーション用デバイス２０（以下、単に「デバイス」と言うこともある。）は、上記の基材１１と同様の材質からなる基材２１を、その長手方向に沿って貫通するように設けられた流路２２の光路長が、流路２２中の受光部２３において、分散液の流動方向（図６に示す矢印方向）に沿って次第に短くなっている。具体的には、流路２２の上流側の開口部２２ａ（分散液の流動方向の上流側である基材２１の一方の端面２１ｂ側の開口部）から、流路２２の下流側の開口部２２ｂ（分散液の流動方向の下流側である基材２１の他方の端面２１ｃ側の開口部）に向かって、流路２２の光路長が段階的に短くなっている。そして、流路１２の長手方向に沿う断面（図６のＢ−Ｂ線に沿う断面）の形状が、三段階の階段状をなしている。
【００５１】
ここで、流路２２の光路長とは、基材２１の厚み方向に沿う流路２２の幅（長さ）のことである。
また、受光部２３とは、基材２１の一面２１ａにおいて、光源から発振されたレーザー光が照射される部分である。ここでは、受光部２３は、レーザー光の照射領域β（図６において、二点鎖線で囲んだ領域。レーザー光が実際に照射される領域。）よりも小さくなっている。
【００５２】
このデバイス２０を用い、液中レーザーアブレーションによって、有機化合物などの対象とする固形物を微細化する場合、受光部２３の範囲における流路２２の光路長および長さ（基材２１の長手方向の長さ）は、固形物の種類（材質）、固形物を含む分散液の濃度（分散液の単位体積中に含まれる固形物の量）、固形物の吸光度、流路２２を流動する分散液の流量、レーザー光の照射面積（受光部２３の面積）、レーザー光の光源（レーザー発振器）の仕様などに応じて適宜調整される。
【００５３】
例えば、このデバイス２０を用い、液中レーザーアブレーションによって、上記のＳＮ−３８を微細化する場合について例示する。
ＳＮ−３８を含む分散液の濃度が２．０ｍｇ／ｍｌ、レーザー光の照射面積が６ｍｍ×６ｍｍ（＝３６ｍｍ２）である場合、受光部２３の範囲において、流路２２の第一領域２２Ａにおける光路長は１０ｍｍ、流路２２の第二領域２２Ｂにおける光路長は６．５ｍｍ、流路２２の第三領域２２Ｃにおける光路長は３ｍｍであることが好ましく、流路２２の３つの領域の長さはそれぞれ２ｍｍであることが好ましい。
【００５４】
なお、このデバイス２０では、流路２２の長手方向に沿う断面の形状が、三段階の階段状をなしている場合を例示したが、本発明の液中レーザーアブレーション用デバイスは、これに限定されず、対象とする固形物の種類、固形物を含む分散液の濃度、固形物の吸光度、流路２２を流動する分散液の流量、レーザー光の照射面積、レーザー光の光源の仕様などに応じて、流路の長手方向に沿う断面形状を四段階以上の階段状としてもよい。
【００５５】
このデバイス２０によれば、受光部２３の範囲において、流路２２の上流側の開口部２２ａから、下流側の開口部２２ｂに向かって、流路２２の光路長が段階的に短くなっているので、流路２２の第一領域２２Ａでは、分散液に含まれる一次粒子を迅速に微細化するとともに、微細化された粒子による流路２２の閉塞を防止することができる。また、流路２２の第三領域２２Ｃでは、微細化が進んでいない一次粒子が、微細化された粒子の影になることを防止することができる。したがって、レーザー光から照射された光量子を効率的に用いることが可能となり、対象とする固形物（一次粒子）の微細化効率が高い液中レーザーアブレーションシステムを構築することができる。
【００５６】
「液中レーザーアブレーション用デバイスの第三の実施形態」
図７は、本発明の液中レーザーアブレーション用デバイスの第三の実施形態を示す概略図であり、（ａ）は平面図、（ｂ）は（ａ）のＣ−Ｃ線に沿う断面図である。図８は、本発明の液中レーザーアブレーション用デバイスの第三の実施形態を示す概略図であり、（ａ）は第二の基材および第一の流路を示す平面図、（ｂ）は第三の基材および第二の流路を示す平面図である。
図７、８中、符号３０は液中レーザーアブレーション用デバイス、３１は第一の基材、３２は第二の基材、３３は第三の基材、３４は第一の流路、３５は第二の流路、３６はレーザー光の受光部をそれぞれ示している。
【００５７】
この液中レーザーアブレーション用デバイス３０（以下、単に「デバイス」と言うこともある。）は、上記の基材１１と同様の材質からなる第一の基材３１、第二の基材３２および第三の基材３３が順に積層され、第二の基材３２に設けられた第一の流路３４、および、これに連通し、第三の基材３３に設けられた第二の流路３５の光路長が、第一の流路３４および第二の流路３５中の受光部３６の範囲において、分散液の流動方向（図７に示す矢印方向）に沿って次第に短くなっている。具体的には、図７（ｂ）に示すように、レーザー光が入射する分散液の流動方向の上流側の層をなす第二の基材３２の第一の流路３４の光路長が、分散液の流動方向の下流側の層をなす第三の基材３３の第二の流路３５の光路長よりも長くなっている。
【００５８】
ここで、第一の流路３４の光路長とは、第二の基材３２の厚み方向に沿う第一の流路３４の幅（長さ）のことである。同様に、第二の流路３５の光路長とは、第三の基材３３の厚み方向に沿う第二の流路３５の幅（長さ）のことである。
また、受光部３６とは、第一の基材３１の一面３１ａにおいて、光源から発振されたレーザー光が照射される部分である。
【００５９】
また、このデバイス３０では、第一の流路３４が、第二の流路３５の側壁３７に重なっていることが好ましい。
有機化合物によっては、液中レーザーアブレーションによる微細化を達成するために、レーザー光を複数回照射する必要がある。また、規定回数以上にレーザー光を照射すると、有機化合物の分子構造への影響が懸念される。したがって、有機化合物に対するレーザー光の照射回数を均一化する必要がある。
第一の流路３４、第二の流路３５の側壁近傍には、境界層といわれる、流路内を流れる分散液の速度が遅い領域が存在する。境界層を流れる分散液に含まれる有機化合物は、移動速度が小さいために、主流部分を流れる分散液に含まれる有機化合物と比較して、レーザー光の照射回数が多くなる。よって、デバイス３０のように、流路を多層化した場合、第一の流路３４が、第二の流路３５の側壁３７に重なる構造とすることにより、有機化合物に対するレーザー光の照射回数を均一化することができる。
【００６０】
このデバイス３０を用い、液中レーザーアブレーションによって、有機化合物などの対象とする固形物を微細化する場合、受光部３６の範囲における第一の流路３４または第二の流路３５の光路長および長さは、固形物の種類（材質）、固形物を含む分散液の濃度（分散液の単位体積中に含まれる固形物の量）、固形物の吸光度、第一の流路３４および第二の流路３５を流動する分散液の流量、レーザー光の照射面積（受光部３６の面積）、レーザー光の光源（レーザー発振器）の仕様などに応じて適宜調整される。
【００６１】
このデバイス３０によれば、受光部３６の範囲において、分散液の流動方向の下流側の層をなす第三の基材３３の第二の流路３５の光路長が、レーザー光が入射する分散液の流動方向の上流側の層をなす第二の基材３２の第一の流路３４の光路長よりも短くなっているので、第一の流路３４では、分散液に含まれる一次粒子を迅速に微細化するとともに、微細化された粒子による第一の流路３４の閉塞を防止することができる。また、第二の流路３５では、微細化が進んでいない一次粒子が、微細化された粒子の影になることを防止することができる。したがって、レーザー光から照射された光量子を効率的に用いることが可能となり、対象とする固形物（一次粒子）の微細化効率が高い液中レーザーアブレーションシステムを構築することができる。
【００６２】
「液中レーザーアブレーションシステム」
図９は、本発明の液中レーザーアブレーションシステムの一実施形態を示す概略構成図である。
図９中、符号３０は上述の液中レーザーアブレーション用デバイス、４０は液中レーザーアブレーションシステム、４１レーザー光源、４２は分散液貯留槽、４３はポンプ、４４は分散液回収槽、４５，４６は流路、４７はレーザー光をそれぞれ示している。
【００６３】
この液中レーザーアブレーションシステム４０は、レーザー光源４１より発振したレーザー光４７を、デバイス３０の流路を流動する固形物を液中に分散させた分散液に照射することにより、分散液中の固形物を微細化するシステムである。
レーザー光源４１は、デバイス３０の流路中の受光部に対向し、所定の間隔を置いて設けられている。
【００６４】
レーザー光源４１としは、エキシマレーザー、窒素レーザー、ＹＡＧレーザー、Ａｒイオンレーザー、色素レーザー、半導体レーザー、チタンサファイヤレーザー、ガラスレーザーなどが用いられる。
【００６５】
分散液貯留槽４２は、デバイス３０の前段に、流路４５を介してデバイス３０と接続され、微細化の対象とする固形物を液中に分散させた分散液に対して、超音波処理などを施した一次粒子を一時的に貯留するためのものである。この分散液貯留槽４２は、固形物の飛散を防止するとともに、外部からの不純物の混入を防止し、分散液の濃度を一定に保つために、密閉可能とする。また、分散液貯留槽４２内の分散液の濃度が局所的に不均一にならないように、スターラーなどの攪拌装置を設け、分散液を攪拌することが好ましい。
【００６６】
ポンプ４３は、分散液貯留槽４２とデバイス３０の間に設けられ、デバイス３０に分散液貯留槽４２中の分散液を供給するためのものである。ポンプ４３としては、分散液の流量の調整が比較的容易なシリンジポンプなどの容積型ポンプが好適に用いられる。また、固形物を大量に微細化するためには、ターボ型ポンプが用いられるが、この場合、流路４５にバルブなどの流量制御機構および流量計などの流量管理機構が設けられる。
【００６７】
分散液回収槽４４は、デバイス３０の後段に、流路４６を介してデバイス３０と接続され、デバイス３０にてレーザー光が照射された分散液を回収するためのものである。この分散液回収槽４４は、微細化された粒子の飛散を防止するとともに、外部からの不純物の混入を防止するために、密閉可能とする。この分散液回収槽４４に回収された分散液は、次の工程に送られるまでの間、貯留される。
【００６８】
なお、液中レーザーアブレーションによる固形物の微細化率が１００％でない場合や、次工程において微細化前の一次粒子が存在してはならない場合には、デバイス３０と分散液回収槽４４の間に、微細化された粒子と一次粒子を分離する機構を設ける。
また、この液中レーザーアブレーションシステム４０では、分散液貯留槽４２、流路４５，４６、および、分散液回収槽４４の操作系を密閉系とすることができる。
【００６９】
次に、この液中レーザーアブレーションシステム４０を用いた、固形物の微細化方法について説明する。
まず、対象とする有機化合物などの固形物を含む分散液を超音波処理し、一次粒子を含む分散液を調製し、この分散液を分散液貯留槽４２に注入する。
固形物を分散させる溶媒としては、微細化しようとする固形物を溶解せず、かつ、懸濁させることができるものが用いられ、例えば、水、アルコールなどの水溶液、有機溶媒、油状液体などが挙げられる。また、溶媒としては、液体ヘリウムや液体窒素などの不活性液体または準不活性液体を用いてもよい。不活性液体または準不活性液体を用いた場合、固形物を微細化した後、直ちに溶媒を蒸発させて、微細化した固形物を容易に回収する事ができるとともに、レーザー光を照射したときの温度上昇を抑えることができるので、温度上昇による固形物の変質も防止することができる。
【００７０】
液中レーザーアブレーションによる微細化の対象となる固形物としては、粒子状で、かつ、難溶性のものが挙げられ、例えば、難溶性の薬物などの有機化合物が挙げられる。また、分散液を調製する前に、固形物の粒径を予め１μｍ〜１００μｍ程度にしておくことが好ましい。このようにすれば、微細化したときの固形物の粒径をほぼ均一にすることができる。
【００７１】
また、固形物を含む分散液の濃度は、固形物の種類（材質）、固形物の吸光度、デバイス３０の流路を流動する分散液の流量、レーザー光４７の照射面積、レーザー光源４１の仕様などに応じて適宜調整される。
【００７２】
次いで、ポンプ４３を駆動し、デバイス３０の流路に、所定の流量で分散液を送出する。
デバイス３０の流路内における分散液の流量は、固形物の種類（材質）、固形物を含む分散液の濃度（分散液の単位体積中に含まれる固形物の量）、固形物の吸光度、レーザー光４７の照射面積、レーザー光源４１の仕様などに応じて適宜調整される。
【００７３】
次いで、デバイス３０の流路内への分散液の流入が開始すると同時に、レーザー光源４１から、デバイス３０の受光部へのレーザー光４７の照射を開始する。
レーザー光源４１から発振するレーザー光４７の波長は、微細化する固形物の吸収波長あるいは多光子吸収の波長に応じて選択される。レーザー光４７としては、例えば、紫外光レーザー光、可視光レーザー光、近赤外レーザー光、赤外レーザー光などが挙げられる。
【００７４】
紫外光レーザー光を用いる場合、エキシマレーザー（１９３ｎｍ、２４８ｎｍ、３０８ｎｍ、３５１ｎｍ）や、窒素レーザー（３３７ｎｍ）、ＹＡＧレーザーの３倍波および４倍波（３５５ｎｍ、２６６ｎｍ）などが挙げられる。また、可視光レーザー光を用いる場合、ＹＡＧレーザーの２倍波（５３２ｎｍ）、Ａｒイオンレーザー（４８８ｎｍまたは５１４ｎｍ）、その他の色素レーザーなどが挙げられる。さらに、近赤外レーザー光を用いる場合、種々の半導体レーザー、チタンサファイヤレーザー、ＹＡＧレーザー、ガラスレーザーなどが挙げられる。さらに、これらのレーザー光と光パラメトリック発振器を用いて、紫外から赤外領域の任意の光を発振させてもよい。
【００７５】
また、レーザー光源４１から発振されるレーザー光４７は、パルスレーザー光が好ましい。レーザー光源４１は、レーザー光が発せられる点灯状態と、レーザー光が発せられない消灯状態とを交互に繰り返し、間欠的にレーザー光を発振することにより、パルスレーザー光を発振する。特に、レーザー光の強度がパルス状に変化することが好ましい。以下、１つのパルスのレーザー光をパルス光と称する。パルスレーザー光を用いた場合、１つのパルス光によって１回の照射が行われる。
【００７６】
また、レーザー光源４１から発振されるレーザー光４７の励起光強度Ｐは、１ｍＪ／ｃｍ２〜１０００ｍＪ／ｃｍ２程度が好ましい。
また、パルス光とパルス光との間のパルス周期Ｔは、０．１Ｈｚ〜１０００Ｈｚ程度が好ましい。ここで、パルス周期とは、ある一のパルス光の立ち上がりの時点から、一のパルスと隣り合うパルス光の立ち上がりの時点までの時間、またはパルス光の立ち上がりの時点から、隣り合うパルス光の立ち下がりの時点までの時間をいう。
さらに、パルス光の各々のパルス幅ｓが、１０フェムト秒〜１マイクロ秒程度が好ましい。なお、パルス幅とは、ある一のパルス光の立ち上がりの時点から、立ち下がりの時点までの時間をいう。
【００７７】
レーザー光源４１から発振したレーザー光４７を、分散液中の固形物に照射することにより、固形物の内部に急激な温度差が生じ、この温度差によって、固形物に生じた内部応力によって固形物が破砕して、微細化する。
【００７８】
次いで、デバイス３０にて微細化された粒子を含む分散液は、分散液回収槽４４に送り込まれ、貯留される。
【００７９】
この液中レーザーアブレーションシステム４０によれば、分散液貯留槽４２から送出された分散液に含まれる一次粒子を、デバイス３０にて迅速に微細化することができるとともに、微細化された粒子がデバイス３０の流路を閉塞することなく、分散液回収槽４４に送出することができる。したがって、従来のバッチ式の液中レーザーアブレーションでは不可能であった、液中レーザーアブレーションによる固形物の微細化を連続的かつ効率的に行うことができる。また、分散液貯留槽４２、流路４５，４６、および、分散液回収槽４４の操作系を密閉系とすれば、抗ガン剤などの人体に対して悪影響を及ぼす物質を微細化する場合、この物質の飛散を防止して、安全に微細化することができる。
【図面の簡単な説明】
【００８０】
【図１】従来の液中レーザーアブレーションを示す概略斜視図である。
【図２】従来の液中レーザーアブレーションにおいて、分散液中を透過するレーザー光の状態を示す概略図であり、（ａ）は正面図、（ｂ）は側面図である。
【図３】従来の液中レーザーアブレーションにおいて、分散液中を透過するレーザー光の状態を示す概略図であり、（ａ）は正面図、（ｂ）は側面図である。
【図４】本発明の液中レーザーアブレーションシステムを示す模式図である。
【図５】本発明の液中レーザーアブレーション用デバイスの第一の実施形態を示す概略図であり、（ａ）は平面図、（ｂ）は（ａ）のＡ−Ａ線に沿う断面図である。
【図６】本発明の液中レーザーアブレーション用デバイスの第二の実施形態を示す概略図であり、（ａ）は平面図、（ｂ）は（ａ）のＢ−Ｂ線に沿う断面図である。
【図７】本発明の液中レーザーアブレーション用デバイスの第三の実施形態を示す概略図であり、（ａ）は平面図、（ｂ）は（ａ）のＣ−Ｃ線に沿う断面図である。
【図８】本発明の液中レーザーアブレーション用デバイスの第三の実施形態を示す概略図であり、（ａ）は第二の基材および第一の流路を示す平面図、（ｂ）は第三の基材および第二の流路を示す平面図である。
【図９】本発明の液中レーザーアブレーションシステムの一実施形態を示す概略構成図である。
【符号の説明】
【００８１】
１０・・・液中レーザーアブレーション用デバイス、１１・・・基材、１２・・・流路、１３・・・受光部、２０・・・液中レーザーアブレーション用デバイス、２１・・・基材、２２・・・流路、２３・・・受光部、３０・・・液中レーザーアブレーション用デバイス、３１・・・第一の基材、３２・・・第二の基材、３３・・・第三の基材、３４・・・第一の流路、３５・・・第二の流、３６・・・受光部、４０・・・液中レーザーアブレーションシステム、４１・・・レーザー光源、４２・・・分散液貯留槽、４３・・・ポンプ、４４・・・分散液回収槽、４５，４６・・・流路、４７・・・レーザー光。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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