(57)【要約】【課題】陰イオン環境における塊中の満たされていない体積または間隙を充填、閉塞、部分的充填または部分的閉塞するための組成物を提供すること。【解決手段】本発明は、第一の成分が少なくとも二つの重合可能な有機モノマーを含み、かつ第二の成分が重合可能な有機モノマーのオリゴマー、可塑剤および不透明化剤を含む、陰イオン環境に接触すると重合する、第一の成分および第二の成分を含む組成物を提供する。組成物は、陰イオン環境における塊中の満たされていない体積または間隙を充填、閉塞、部分的充填または部分的閉塞するために有用である。組成物はまた、組織への血液供給を遮断することにより、病的または不要な組織を切断するためにも有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野 
本発明は、一般的には有機組成物に関し、より具体的には重合可能な組成物およびその使用法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景 
有機高分子化学における研究は、様々な生体適合性高分子材料の発見をもたらした。そのような材料の一つの重要な種類はシアノアクリレートである。これらの材料は、例えば、組織接着剤、血管内塞栓剤などの、従来の医学的技術または装置が不足していることが判明している様々な医学的適用において、うまく用いられている。組織接着剤は1970年代以降、臨床で血管内に用いられている。液体アクリル樹脂は、永久的血管閉塞を形成する能力があるため、血管内塞栓剤として非常に有用である。正常な動脈枝の閉塞、または重要な静脈流出路への材料の浸透がある場合に、塞栓形成術のためのシアノアクリレートの使用に関連する典型的合併症が起こる。加えて、シアノアクリレート材料の送達カテーテル先端付近での逆流によって、永久的な血管内-カテーテル癒着を生じることがあり、カテーテルを抜去しようとするとカテーテルの破損、切開/閉塞を伴う血管損傷、またはくも膜下出血を伴う患部血管基部の剥離を引き起こすこともある。
【０００３】
α-シアノアクリル酸アルキルは、容易に重合し、生体組織に接着することができる、同族の有機分子群である。1960年以降、メチル同族体が止血および非縫合創傷閉鎖において用いられている。
【０００４】
α-シアノアクリル酸アルキルの重合速度はアルキル鎖長の関数である。アルキル鎖の炭素原子が6個以下のα-シアノアクリル酸アルキルは、動物組織と接触すると、速やかに重合することが報告されている。
【０００５】
2-シアノアクリル酸n-ブチルの出現以来、動静脈奇形（AVM）などの血管構造のシアノアクリレート塞栓形成の科学では進歩がほとんどない。シアノアクリレートのいくつかの性質、例えば、組織接着、血液および組織と接触した際の速やかな重合、ならびに長期的生体適合性は、そのような塞栓形成術にとって好都合である。速やかな重合は、動脈内を流れている血液中で、小さい流路を通過して静脈構造に流入することなく、液体材料を固化させる。しかし、この速やかな吸熱重合は、周囲の組織、例えば、脳組織を損傷するのに十分な熱を放出することもある。
【０００６】
塞栓形成術中の偶発的な血管内カテーテル固定の危険を低くするために、カテーテルのコーティングが開発されているが、カテーテル-シアノアクリレート接着は未だ血管内塞栓形成術中の問題である。同様に、医師の技能レベルおよび用いる具体的接着組成物も、これらの事象において大きな役割を果たす。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、重合速度、接着性、生体適合性、および放射線不透過性の適正なバランスを有する組成物が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の概要 
本発明に従い、第一の成分が少なくとも二つの重合可能な有機モノマーを含み、かつ第二の成分が有機オリゴマー、可塑剤、および不透明化剤を含む、組成物全体が陰イオン環境に接触すると重合する、第一の成分および第二の成分を含む組成物が提供される。本発明の組成物は、ヒトまたは動物の体内の腔または間隙を充填または部分的充填および閉塞または部分的閉塞するために有用である。本発明の組成物は、病的または不要な組織または臓器への血液供給を遮断することにより、これら組織または臓器を切断するためにも有用である。
【０００９】
本発明のもう一つの局面において、ヒトまたは動物の体内の腔または間隙を充填または部分的充填および閉塞または部分的閉塞する方法が提供される。本発明のもう一つの局面は、病的または不要な組織または臓器への血液供給を遮断することにより、これら組織または臓器を切断する方法を提供する。本発明の他の局面は、動静脈奇形（AVM）の治療法、神経動脈瘤の治療法、子宮類線維腫の治療法、充実性腫瘍の治療法、子宮平滑筋腫の治療法、および雌性哺乳動物の不妊化法を提供する。
【００１０】
本発明のさらなる局面において、治療組成物、化学療法組成物、放射線照射装置、磁気粒子、または他の物質の、ヒトまたは動物の体内の所望の部位への制御送達法および固定法が提供される。
【００１１】
本発明のさらに別の局面において、哺乳動物組織の第一の部分を、哺乳動物組織の第二の部分または組織以外の表面のいずれかに接着する方法が提供される。したがって、本発明は、以下をも提供する。
（１） 第一の成分が少なくとも二つの重合可能な有機モノマーを含み、かつ第二の成分が重合可能な有機モノマーのオリゴマー、可塑剤、および不透明化剤（opacificant agent）を含む、陰イオン環境に接触すると重合する、第一の成分および第二の成分を含む組成物。
（２） 重合可能な有機モノマーの少なくとも一つがシアノアクリル酸アルキルである、項目1記載の組成物。
（３） 重合可能な有機モノマーの両方がシアノアクリル酸アルキルである、項目2記載の組成物。
（４） シアノアクリル酸アルキルが、アルキル鎖が1個から18個の炭素原子を含むように選択される、項目2記載の組成物。
（５） シアノアクリレートがシアノアクリル酸メチル、シアノアクリル酸n-ブチル、シアノアクリル酸イソブチル、シアノアクリル酸n-ヘキシル、シアノアクリル酸2-ヘキシル、シアノアクリル酸n-オクチル、またはシアノアクリル酸2-エチルヘキシルから選択される、項目2記載の組成物。
（６） 第一の成分が少なくとも一つの重合阻害剤を含む、項目1記載の組成物。
（７） 阻害剤が主にフリーラジカル重合を阻害するよう作用する、項目6記載の組成物。
（８） 阻害剤が約1百万分率から500百万分率の範囲で存在する、項目7記載の組成物。
（９） 阻害剤の少なくとも一つが主に陰イオン重合を阻害するよう作用する、項目6記載の組成物。
（１０） 阻害剤が酸である、項目9記載の組成物。
（１１） 酸が約50百万分率から500百万分率の範囲で存在する、項目10記載の組成物。
（１２） 酸が酢酸またはリン酸である、項目11記載の組成物。
（１３） 酢酸またはリン酸が約200百万分率から300百万分率の範囲で存在する、項目12記載の組成物。
（１４） 可塑剤がエステル化脂肪酸である、項目1記載の組成物。
（１５） エステル化脂肪酸がラウリン酸エステル、パルミチン酸エステル、オレイン酸エステル、ミリスチン酸エステル、またはステアリン酸エステルからなる群より選択される、項目14記載の組成物。
（１６） エステル化脂肪酸がミリスチン酸エチルである、項目15記載の組成物。
（１７） 不透明化剤が金属である、項目1記載の組成物。
（１８） 金属が金、白金、パラジウム、タンタル、チタン、またはそれらの混合物および合金から選択される、項目17記載の組成物。
（１９） 金属が金である、項目18記載の組成物。
（２０） 金が、個々の粒子が直径約7ミクロン以下の細粉の形状である、項目19記載の組成物。
（２１） 金が、個々の粒子が直径約5ミクロン以下の細粉の形状である、項目20記載の組成物。
（２２） 金が、個々の粒子が直径約2ミクロン以下の細粉の形状である、項目21記載の組成物。
（２３） 金が、個々の粒子が直径約1ミクロン以下の細粉の形状である、項目22記載の組成物。
（２４） 第一の成分がシアノアクリル酸n-ヘキシル、シアノアクリル酸メチルおよびリン酸を含み、かつ第二の成分がシアノアクリル酸n-ヘキシルのオリゴマー、ミリスチン酸エチル、および金を含む、陰イオン環境に接触すると重合する、第一の成分および第二の成分を含む組成物。
（２５） 第二の成分がハロゲン化油をさらに含む、項目24記載の組成物。
（２６） ハロゲン化油がヨウ化ヒマシ油である、項目25記載の組成物。
（２７） 陰イオン環境中の満たされていない体積または間隙を充填、閉塞、部分的充填または部分的閉塞する方法であって、以下の段階を含む方法：第一の成分が少なくとも二つの重合可能な有機モノマーを含み、かつ第二の成分が重合可能な有機モノマーのオリゴマー、可塑剤、および不透明化剤を含む、間隙に遠位または近位の液体流動の安定化手段および組成物の間隙への送達手段を含む装置を用いて投与した場合には陰イオン環境に接触すると重合する、第一の成分および第二の成分を含む組成物を投与し、それにより間隙が充填、閉塞、部分的充填または部分的閉塞される段階。
（２８） 安定化手段および送達手段が一つの装置内にある、項目27記載の方法。
（２９） 安定化手段が第一の装置内にあり、送達手段が第二の装置内にある、項目27記載の方法。
（３０） 間隙がヒトまたは動物の体内の既存の間隙である、項目27記載の方法。
（３１） 既存の間隙が一時的に設置された外部装置によって作製される、項目30記載の方法。
（３２） 既存の間隙が処置によって作製されるまたはもたらされる、項目30記載の方法。
（３３） 既存の間隙が物体の設置または移植によって作製される、項目30記載の方法。
（３４） 既存の間隙が組成物自体によって作製される、項目30記載の方法。
（３５） 既存の間隙がヒト体内の通路（passage way）の管腔である、項目30記載の方法。
（３６） 既存の間隙が血管である、項目30記載の方法。
（３７） 既存の間隙が道管（duct）である、項目30記載の方法。
（３８） 病的または不要な組織を切断する方法であって、以下の段階を含む方法：項目1記載の組成物を該組織に栄養補給する一つまたは複数の血管に投与し、それにより該血管が閉塞し、それによって、組織への血液供給を遮断し、それにより病的または不要な組織が切断される段階。
（３９） 不要な組織が動静脈奇形である、項目38記載の方法。
（４０） 不要な組織が腫瘍である、項目38記載の方法。
（４１） 不要な組織が子宮平滑筋腫である、項目38記載の方法。
（４２） 動静脈奇形（AVM）への血液供給を遮断することによりAVMを治療する方法であって、以下の段階を含む方法：項目1記載の組成物を、AVMに栄養補給する一つまたは複数の血管に投与し、それにより該血管が閉塞し、それによってAVMへの血液供給を遮断し、それによりAVMが治療される段階。
（４３） 腫瘍への血液供給を遮断することにより腫瘍を治療する方法であって、以下の段階を含む方法：項目1記載の組成物を、腫瘍に栄養補給する一つまたは複数の血管に投与し、それにより該血管が閉塞し、それによって、腫瘍への血液供給を遮断し、それにより腫瘍が治療される段階。
（４４） 子宮平滑筋腫への血液供給を遮断することにより該平滑筋腫を治療する方法であって、以下の段階を含む方法：項目1記載の組成物を、平滑筋腫に栄養補給する一つまたは複数の血管に投与し、それにより該血管が閉塞し、それによって、平滑筋腫への血液供給を遮断し、それにより子宮平滑筋腫が治療される段階。
（４５） 雌性哺乳動物を不妊化する方法であって、以下の段階を含む方法：項目1記載の組成物を雌性哺乳動物のファロピウス管に投与し、それによって雌性哺乳動物の卵巣から子宮への卵子の通過を防止し、それにより雌性哺乳動物が不妊化される段階。
（４６） 陰イオン環境中の満たされていない体積または間隙を充填、閉塞、部分的充填または部分的閉塞する方法であって、以下の段階を含む方法：第一の成分が少なくとも二つの重合可能な有機モノマーを含み、かつ第二の成分が重合可能な有機モノマーのオリゴマー、可塑剤、および不透明化剤を含む、一時的に膨脹可能なバルーンおよびカテーテルを含む装置を用いて投与した場合には陰イオン環境に接触すると重合する、第一の成分および第二の成分を含む組成物を投与し、それにより間隙が充填、閉塞、部分的充填または部分的閉塞される段階。
（４７） 治療薬、化学療法薬、または放射線送達装置のヒト体内の所望の部位への制御送達法であって、以下の段階を含む方法：治療薬、化学療法薬、または放射線送達装置を項目1記載の組成物と組み合わせる段階、および該組み合わせを所望の部位に送達し、それにより治療薬、化学療法薬、放射線送達装置、または遺伝子治療組成物がヒト体内の所望の部位で徐々に放出される段階。
（４８） 磁気粒子を哺乳動物体内の部位に送達する方法であって、以下の段階を含む方法：磁気粒子を項目1記載の組成物と組み合わせる段階、および該組み合わせを部位に送達する段階。
（４９） 哺乳動物組織の第一の部分を哺乳動物組織の第二の部分に接着する方法であって、以下の段階を含む方法：第一の組織を項目1記載の組成物に接触させる段階、および第二の組織を第一の組織と接触させ、それにより第一の組織が第二の組織に接着される段階。
（５０） 哺乳動物組織の部分を組織以外の表面に接着する方法であって、以下の段階を含む方法：組織を項目1記載の組成物に接触させる段階、および組織以外の表面を哺乳動物組織の部分と接触させ、それにより該組織が該組織以外の表面に接着される段階。
（５１） 組織以外の表面が医用装置である、項目50記載の方法。
（５２） 医用装置が静脈弁、心臓弁、またはステントである、項目51記載の方法。
（５３） 項目1記載の組成物を哺乳動物体内の部位に送達する方法であって、以下の段階を含む方法：部位に遠位または近位の液体流動の安定化手段および組成物の送達手段を含む装置を用いて組成物を投与し、それにより組成物が部位に送達される段階。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
発明の詳細な説明 
本発明は、第一の成分が少なくとも二つの重合可能な有機モノマーを含み、かつ第二の成分が有機オリゴマー、可塑剤、および不透明化剤を含む、組成物全体が陰イオン環境に接触すると重合する、第一の成分および第二の成分を含む組成物を提供する。
【００１３】
組成物は、塊中の満たされていない体積または間隙（「間隙（space）」）を充填、閉塞、部分的充填または部分的閉塞するために有用である。特に、組成物は、既存の間隙、例えば、血管の管腔または動脈瘤の嚢、一時的に設置された外部装置、例えば、カテーテルまたは同様の装置によって作製された間隙、処置、例えば、切開もしくは同様の処置または物体、例えば、ステントもしくは同様の装置の移植によって作製された間隙、あるいは組成物によって作製された間隙を充填するために有用である。組成物は、組織を組織に接着する、または組織を装置に接着するためにも有用である。組成物は、陰イオン環境に接触するか、または、既存の間隙、例えば、血管の管腔または動脈瘤の嚢、一時的に設置された外部装置、例えば、カテーテルまたは同様の装置によって作製された間隙、処置、例えば、切開もしくは同様の処置または物体、例えば、ステントもしくは同様の装置の移植によって作製された間隙、あるいは組成物によって作製された間隙中にインサイチューで配置されると重合する性質を有する。
【００１４】
好ましい態様において、組成物はシアノアクリル酸アルキルを含む。特に好ましい態様において、組成物の第一の成分はシアノアクリル酸n-ヘキシルおよびシアノアクリル酸メチルまたはシアノアクリル酸2-ヘキシルおよびシアノアクリル酸メチルを含む。
【００１５】
もう一つの好ましい態様において、第二の成分はシアノアクリル酸アルキルモノマー、アルキルエステル化脂肪酸および不透明化剤の組成物から形成されるオリゴマーまたはポリマーを含む。
【００１６】
さらにもう一つの態様において、組成物の第二の成分はハロゲン化油を含む。ヨウ化および臭化油が好ましい。
【００１７】
さらなる好ましい態様において、第一の成分は二つのシアノアクリル酸アルキルモノマー、および少なくとも一つの阻害剤からなる。第一の成分の特に好ましい態様は、シアノアクリル酸n-ヘキシル、シアノアクリル酸メチルおよび一つの阻害剤を含む。
【００１８】
特に好ましい組成物は、第一の成分および第二の成分を含む、ただし第一の成分はシアノアクリル酸メチル、シアノアクリル酸n-ヘキシル、ヒドロキノン、p-メトキシフェノール、および酢酸を含み、かつ第二の成分はシアノアクリル酸n-ヘキシルモノマー、アルキルエステル化脂肪酸および不透明化剤から形成されるオリゴマーまたはポリマーを含む。最も好ましい態様において、アルキルエステル化脂肪酸はミリスチン酸エチルであり、不透明化剤は金である。
【００１９】
当業者には、シアノアクリル酸アルキルモノマーの重合特性を予測可能であるかどうかは、用いるモノマーの純度に関連することが知られている。これらの重合特性には、重合速度および保存中のモノマーの安定性が含まれるが、これらに限定されることはない。実質的に純粋なシアノアクリル酸アルキルのもう一つの利点は、実質的に純粋なシアノアクリル酸アルキルを組み込んでいる組成物が所望の結果を得るために必要とする添加物、例えば、阻害剤、安定化剤などの量が少ないことで、そうでなければ同じ添加物の必要量はより多くなると考えられる。
【００２０】
本発明のもう一つの態様は、塊中の満たされていない体積または間隙を充填、閉塞、部分的充填または部分的閉塞する方法であって、本発明の組成物を、治療している体腔に遠位または近位の液体流動の安定化手段および組成物の所望の体腔への送達手段を含む投与手段を用いて投与することによる方法を提供する。投与手段の一つの態様は、治療している体腔に遠位または近位の液体流動の安定化手段が第一の装置内にあり、かつ組成物の所望の体腔への送達手段が第二の装置内にある場合である。第一の装置の態様は、一時的に膨脹可能なバルーンまたは類似の構造物を含み、これを膨脹させて治療する体腔に遠位または近位の液体流動を安定化し、組成物が送達されて一定の期間経過後に、これを収縮させて抜き去る。選択的に、バルーン構造物を組成物が沈積している体腔に隣接して並置し、組成物が重合している間、バルーン構造物が組成物を体腔に維持するようこれを膨脹させ、組成物が送達されて一定の期間経過後に、これを収縮させて抜き去ることもできる。第二の装置の態様は、本発明の組成物を所望の部位に送達および沈積させるためのカテーテルまたは類似の装置を含む。投与手段のもう一つの態様は、治療している体腔に遠位または近位の液体流動の安定化手段および組成物の所望の体腔への送達手段が、単一の装置または器具内にある場合である。
【００２１】
本発明の範囲内の満たされていない体積または間隙の種類には、下記の例が含まれるが、これらに限定されることはない。
【００２２】
例えば、本発明の一つの局面は、体内の通路、例えば、血管、道管、動脈瘤、または瘻の管腔などの既存の間隙を充填、閉塞、部分的充填または部分的閉塞する方法である。この使用法が対象とする治療様式の例には下記が含まれるが、これらに限定されることはない。本発明は、動静脈奇形（AVM）の治療法として有用であり、AVMに栄養補給する一つまたは複数の血管が閉塞され、それによってAVMへの血液供給が遮断される。本発明は、病的または不要な組織の血液供給を遮断することにより、この組織を切断する方法として有用である。特に、本発明は、孤立した血液供給を有する腫瘍の治療法として有用であり、腫瘍に栄養補給する一つまたは複数の血管が閉塞され、それによって腫瘍への血液供給を遮断し、腫瘍の増殖低下または死滅を引き起こす。本発明は、動脈瘤の形成または発生を軽減するために血管内の血液動態を改変するよう選択された血管中の部位で部分的閉塞を生じさせることにより、動脈瘤の発生を防止または軽減する方法として有用である。本発明は、子宮動脈を塞栓形成/閉塞することにより、症候性子宮平滑筋腫を治療する非外科的方法として有用である。この方法は、Journalof Vascular and Intervention Radiology、10：891〜894、1999年7月〜8月に、シアノアクリル酸アルキル以外の組成物を用いて報告されている。本発明は、ファロピウス管を閉塞し、それによって卵巣から子宮への卵子の通過を防止することにより、雌性哺乳動物を不妊化する方法として有用である。雌性哺乳動物を不妊化するための閉塞剤の使用は、米国特許第5,989,580号「雌性哺乳動物の不妊化法（Methodsof Sterilizing Female Mammals）」に開示されており、これは参照として本明細書に組み込まれる。この特許に開示されている方法は、本発明の組成物を用いて有利に適用することができ、これらは本発明の範囲内である。本発明は、左心耳を閉塞するために有用である。左心耳は初期の心室の左壁に由来する。心房細動を有する患者は左心耳に血栓を好発することが知られている。この状態および治療の現状についての論考がN.M.アル-サーディ（Al-Saady）らの「左心耳：血栓塞栓症における構造、機能、および役割（LeftAtrial Appendage: structure, function, and role in thromboembolism）」という論文に開示されている。本発明は、左心耳を閉塞する有利な方法を提供する。
【００２３】
本態様のもう一つの局面は、カテーテルバルーンなどの一時的に設置された外部装置によって作製された間隙、一時的に設置された外部装置、例えば、カテーテルまたは同様の装置によって作製された間隙を充填、閉塞、部分的充填または部分的閉塞する方法である。この使用法が対象とする治療様式の例には下記が含まれるが、これらに限定されることはない。本発明は、動脈瘤内の間隙を本発明の組成物で充填することにより、動脈瘤を治療する方法として有用であり、組成物が動脈瘤内の間隙で重合し、それによって動脈瘤の破裂を防止する。本発明の治療法は、治療している体腔に遠位または近位の液体流動の安定化手段および組成物の所望の体腔への送達手段を含む投与手段を用いて実施することができる。投与手段の一つの態様は、治療している体腔に遠位または近位の液体流動の安定化手段が第一の装置内にあり、かつ組成物の所望の体腔への送達手段が第二の装置内にある場合である。第一の装置の態様は、一時的に膨脹可能なバルーンまたは類似の構造物を含み、これを膨脹させて治療する体腔に遠位または近位の液体流動を安定化し、組成物が送達されて一定の期間経過後に、これを収縮させて抜き去る。選択的に、バルーン構造物を組成物が沈積している体腔に隣接して並置し、組成物が重合している間、バルーン構造物が組成物を体腔に維持するようこれを膨脹させ、組成物が送達されて一定の期間経過後に、これを収縮させて抜き去ることもできる。第二の装置の態様は、本発明の組成物を所望の部位に送達および沈積させるためのカテーテルまたは類似の装置を含む。投与手段のもう一つの態様は、治療している体腔に遠位または近位の液体流動の安定化手段および組成物の所望の体腔への送達手段が、単一の装置または器具内にある場合である。そのような器具には、カテーテル、カテーテルコイル、カテーテルワイヤ、カテーテルバルーンまたは類似の装置が含まれるが、これらに限定されることはない。当業者には、そのような装置の多くの例が知られている。例えば、米国特許第5,795,331号「分枝血管の動脈瘤を閉塞するためのバルーンカテーテル（BalloonCatheter For Occluding Aneurysms of Branched Vessels）」は本発明のものなどの組成物を送達するための装置および方法を開示しており、参照として本明細書に組み込まれる。カリフォルニア州サンホセのターゲットセラピューティクス（TargetTherapeutics、SanJose、California）に譲渡された米国特許第5,882,334号「バルーンの位置調節可能なバルーン/送達カテーテル組立品（Balloon/DeliveryCatheter Assembly With Adjustable Balloon Positioning）」、およびカリフォルニア州アリソヴィエホのマイクロベンション社（MicroVention, Inc.、Aliso Viejo、California）に譲渡された米国特許第6,015,424号「血管塞栓形成術のための器具および方法（Apparatusand Method For Vascular Embolization）」は、本発明の実施において用いることができる類似の装置を記載しており、これらは参照として本明細書に組み込まれる。
【００２４】
本発明はまた、Neurosurgery、第31巻、第3号、1992年9月、591ページ「海綿静脈洞内動脈瘤破裂による頚動脈-海綿静脈洞瘻：ディテイラブルコイルを用いた電気塞栓形成術による血管内治療（Carotid-CavernousFistula Caused by a Ruptured Intra-cavernous Aneurysm: Endovascular Treatmentby Electrothrombosis with Detailable Coils）」に記載の方法に従い、類似の装置を用いて実施することもできる。
【００２５】
本発明のもう一つの局面は、組織の切開、または通気などの処置によって作製されたまたはもたらされた間隙を充填、閉塞、部分的充填または部分的閉塞する方法を提供する。この使用法が対象とする治療様式の例には下記が含まれるが、これらに限定されることはない。本発明は毛細血管出血を治療または軽減する方法として有用である。
【００２６】
本発明のもう一つの局面は、医用装置などの物体の設置または移植によって作製された間隙を充填、閉塞、部分的充填または部分的閉塞する方法を提供する。この使用法が対象とする使用様式の例には下記が含まれるが、これらに限定されることはない。本発明は、血管ステントの移植によって作製されたステントと管腔壁との間の死腔を充填することにより、ステントの末端で正常な血液動態を回復する方法として有用である。
【００２７】
本発明のもう一つの局面は、組成物が充填剤として用いられる場合などの、組成物自体によって作製された間隙を充填、閉塞、部分的充填または部分的閉塞する方法である。この使用法が対象とする使用様式の例には下記が含まれるが、これらに限定されることはない。例えば、物理的外傷などの有害事象後に、皮膚の正常な外形を再生する方法。
【００２８】
本発明のもう一つの態様は、治療薬、化学療法薬、放射線送達装置、遺伝子治療組成物を所望の部位に付加する方法であって、活性物質を所望の部位の付近に有利に維持することができる方法を提供する。次いで、活性物質は徐々に放出され、本発明の組成物から生じる凝集構造物は生分解される。または、本発明の組成物は特定の速度の送達を可能にするために、改変することもできる。この使用は、化学療法または放射線の局所投与によって理想的に治療される腫瘍の治療において特に有利である。この方法の利点は、患者が、治療薬または放射線が全身に投与される場合に必要とされるほど大量の治療薬または放射線に供されないということである。
【００２９】
本発明のもう一つの態様は、本発明の組成物を所望の部位に配置するために、組成物中に埋め込まれた磁気制御粒子を用いる方法を提供する。磁気制御粒子の医用プローブとしての使用は、以下の引用文献に記載されており、これらは参照として本明細書に組み込まれる：「頭蓋内動脈瘤の定位血栓症のための磁気プローブ（MagneticProbe for the Stereotaxic Thrombosis of Intracranial Aneurysms）」、アルクスン（Alksne）,J.F.ら、Journalof Neurology, Neurosurgery and Psychiatry、1967年4月、30(2)：159〜62；「イヌでの磁気制御された局所血管内血栓症（MagneticallyControlled Focal Intravascular Thrombosis in Dogs）」アルクスン（Alksne）,J.F.ら、Journalof Neurosurgery、1966年11月、25(5)：516〜25；「頭蓋内動脈瘤の血栓症-磁気制御鉄粒子を用いた実験的アプローチ（Thrombosisof Intracranial Aneurysms - An experimental approach utilizing magneticallycontrolled iron particles）」アルクスン（Alksne）,J.F.ら、Radiology 1966年2月、86(2)：342〜3。
【００３０】
本発明のもう一つの態様は、組織の第一の部分を組織の第二の部分に接着、連結、結合または付加する方法を提供する。この使用法が対象とする使用様式の例には下記が含まれるが、これらに限定されることはない。本発明は、二つの血管を接着、連結、または結合する方法、例えば、吻合術として有用であり、二つの血管を外科的条件下で、縫合糸または留め金を使用することなく、迅速かつ効率的に接着、連結または結合する。本発明は、一次創傷または外傷などの即時介入を必要とする創傷を治療する方法として有用であり、本発明の組成物を用いて創傷を一時的に閉鎖し、蒸発による体液の損失を最小限にとどめ、かつ感染を軽減する。
【００３１】
本発明のもう一つの態様は、組織を医用装置などの組織以外の表面に接着、連結、結合、または付加する方法を提供する。この使用法が対象とする使用様式の例には下記が含まれるが、これらに限定されることはない。本発明は、静脈弁、置換心臓弁、またはステントをそれらの所望の部位に移植または固定する方法として有用である。
【００３２】
投与装置から配置された後1秒以上の期間、本発明の組成物が制御可能な状態にあるため、前述の使用が可能である。この特性により、医師は、組成物が配置装置の遠位に部分的に配置されていても、組成物をその最も理想的な部位に配置するよう漸増操作することができる。
【００３３】
例えば、本発明の組成物は配置装置からいったん外に出れば、その連続性を維持するために十分な凝集力を有している。十分な凝集力がなければ、組成物は分解してより小さい凝集物となり、血流中に分散すると考えられる。加えて、本発明の組成物は適当な接着性を有しているため、配置された組成物はそれが配置された場所の隣接部位に接着し、生じるモノマーの凝集物はそれが望まれる位置に得られる。
【００３４】
本発明の組成物は、医師が組成物の所望の量を特定の種類の間隙に透過させることができるような重合速度を有する。組成物の重合速度が速すぎると、透過を妨害することになり、逆に組成物の重合速度が遅すぎると、生じるモノマー凝集物を含む重合組成物を正確に設置することが困難になる。
【００３５】
本発明のもう一つの態様は、血管、道管、瘻または他の類似の体内通路の管腔中に塞栓性閉塞を選択的に生成する方法を提供する。
【００３６】
本発明のもう一つの態様は、動静脈奇形（AVM）を治療する方法を提供する。
【００３７】
本明細書において用いられる「接着」または「接着性」という用語は、材料が第二の材料の表面に引きつけられる特徴または傾向を意味する。接着は、二つの材料の間の相互作用の結果起こる。第一の材料に対する第二の材料の特徴に応じて、接着は起こることもあれば起こらないこともある。単一の材料、例えば本発明の組成物について、血管の管腔壁への材料の粘着によって、すなわち材料と管腔壁との間に接着がある場合に、接着の存在が示される。逆に、同じ材料について、材料を配置するために用いるマイクロカテーテルの先端を材料から取り除くことができる場合、すなわち材料とマイクロカテーテル先端との間にほとんど接着がない場合、接着がないことが示される。
【００３８】
本明細書において用いられる「陰イオン環境」という用語は、正味の電荷が負であるイオン環境を意味する。本質的に、陰イオン環境とはpH>7の任意の水性の系である。例えば、血液などの体液は陰イオン環境である。
【００３９】
本明細書において用いられる「アルキル」という用語は、直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和でありうる炭素原子の鎖を意味する。
【００４０】
本明細書において用いられる「凝集」、「凝集性」、または「凝集力」という用語は、液体または半液体材料が操作中にその完全性を維持する特徴または傾向を意味する。例えば、この特徴は、材料または組成物が静止した液体、または血液などの動いている液流に導入された場合に、単一の塊として完全性を維持することによって示される。凝集による完全性がなくなると、組成物は複数のより小さいサブユニットに分解すると考えられる。
【００４１】
本明細書において用いられる「塞栓剤」という用語は、塞栓性閉塞を形成するために、体腔または血管、道管、瘻もしくは他の類似の体内通路に導入される、非天然組成物を意味する。
【００４２】
本明細書において用いられる「塞栓性閉塞（embolic block）」または「塞栓性閉塞（embolic blockage）」という用語は、塞栓剤として有用な組成物投与の最終結果を意味する。生じる塞栓性閉塞は、血管、道管、瘻または他の類似の体内通路の管腔を、完全または部分的に、機械的に遮断する。または、同様の様式で動脈瘤などの腔内に閉塞を形成する。
【００４３】
本明細書において用いられる「アルキルエステル化脂肪酸」という用語は、誘導体化されて、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、またはオクチルなどのアルキル部分とエステル官能基を形成する脂肪酸を意味する。適当な脂肪酸は炭素1個（すなわち、酢酸）から炭素17個（すなわち、ステアリン酸）までを含むカルボン酸である。
【００４４】
本明細書において用いられる「不透明化剤」という用語は、放射線を選択的に吸収または偏向させて、材料をX線または任意の類似の画像法の下で可視化する化合物または組成物である。典型的に、そのような物質にはヨウ化油および臭化油、ならびにPantopaque（商標）、Lipiodol（商標）およびEthiodol（商標）などの市販の組成物が含まれる。これらの市販の組成物は、不透明化剤として作用し、同時に液体モノマーの量を希釈し、それによって重合速度を遅延させる。加えて、金、白金、パラジウムタンタル、チタン、タングステンなどの一定の金属、ならびにその合金および混合物。硫酸バリウムなどの塩は、それらを不透明化剤として作用可能にする特性を有している。
【００４５】
本明細書において用いられる「重合遅延剤」という用語は、重合を停止させる、または速度を遅延させることができる物質を意味する。そのような物質の例は、純粋なリン酸および85％リン酸である。Pantopaque（商標）、Lipiodol（商標）およびEthiodol（商標）などの一定の不透明化剤も、液体モノマーの量を希釈し、したがって重合速度を遅延させることにより、重合遅延剤としてはたらきうる。
【００４６】
本明細書において用いられる「間隙」および「体腔」という用語は、塊中の満たされていない体積または腔を意味する。そのような間隙の例には以下が含まれるが、これらに限定されることはない：血管の管腔、動脈瘤の嚢などの、塊中の既存の間隙；カテーテルもしくは同様の装置などの一時的に設置された外部装置によって作製された間隙；切開もしくは同様の処置などの処置によって作製された間隙；ステントもしくは同様の装置などの物体の移植によって作製された間隙；または組成物によって作製された間隙。
【００４７】
本明細書において用いられる「安定性」という用語は、モノマー成分が調製後であるが使用前に、分解または重合に抵抗する能力を意味する。
【００４８】
本明細書において用いられる「阻害剤」という用語は、重合を阻害することによってモノマー組成物を安定化する物質を意味する。本発明の文脈内で、この用語は様々なメカニズムによって安定化し、かつ重合を阻害する物質を意味する。
【００４９】
本明細書において用いられる「配置装置」という用語は、本発明のものなどの組成物を配置するために用いる装置を意味する。そのような装置の例には、米国特許第5,882,334号「バルーンの位置調節可能なバルーン/送達カテーテル組立品（Balloon/deliveryCatheter Assembly with Adjustable Balloon Positioning）」に開示されている装置が含まれ、これは参照として本明細書に組み込まれるが、これに限定されることはない。
【００５０】
本明細書において用いられる「オリゴマー」という用語は、2から約20の反復モノマー単位を含む、重合可能なモノマーの鎖を意味する。そのような鎖は直鎖でも分枝鎖でもよい。
【００５１】
本発明は、シアノアクリル酸メチル、n-ブチル、イソブチル、n-ヘキシルおよび2-ヘキシルなどのシアノアクリル酸アルキルモノマー単位、可塑剤、不透明化剤および増粘剤から形成される組成物（すなわち、重合可能なモノマーのオリゴマーである。組成物は、血液または組織などの陰イオン環境と接触すると、その凝集構造物の形状、すなわちオリゴマーまたはポリマーとなる。生じる凝集組成物は、それが塞栓剤として特に適切となるようにする特徴を有する。
【００５２】
「可塑剤」とは、固体高分子に加えて、そのような高分子を柔軟にする液体材料である。可塑剤として機能するために、そのような液体材料は、可塑化する特定の高分子と、分子スケールにおいて適合性であるように選択しなければならない。本発明において有用であるために、選択された可塑剤は生体適合性でなければならない。「生体適合性可塑剤」という用語は、シアノアクリル酸アルキルに可溶または分散可能であり、得られる高分子の柔軟性を高め、かつ体内の移植部位に適合性である、いかなる材料も意味する。適当な可塑剤は当技術分野において公知で、米国特許第2,784,127号および第4,444,933号に記載のものが含まれ、これらの開示はいずれもその全体が参照として本明細書に組み込まれる。特定の安定化剤には例として、ミリスチン酸アルキル、アルキルラウリエート、ステアリン酸アルキル、およびコハク酸アルキルなどの脂肪酸のアルキルエステルが含まれるが、これらに限定されることはない。本発明において有用な他の可塑剤には例として、クエン酸アセチルトリ-n-ブチル、フタル酸ブチルベンジル、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、フタル酸ジオクチル、クエン酸n-ブチリルトリ-n-ヘキシル、ジ-およびポリ-ヒドロキシ分枝脂肪族化合物の安息香酸エステル、リン酸トリ（p-クレシル）などが含まれるが、これらに限定されることはない。本発明において用いるための好ましい可塑剤は、各アルキル基に1個から6個の炭素原子を独立に有する、炭素原子12個から18個の脂肪酸のアルキルエステルである。特に好ましい可塑剤はミリスチン酸エチルである。
【００５３】
本発明の組成物は、モノマー成分と第二の成分とを組み合わせることによって用いられる。成分を混合した後、本発明を血管、道管、瘻、または他の類似の体内通路の管腔内に投与する。本発明の特徴により、その正確な管腔内の設置が可能となる。血液または組織などの陰イオン環境との接触によって、組成物の重合が引き起こされる。生成する塞栓性閉塞のサイズは、投与した組成物の量によって決定される。
【００５４】
または、本発明の第一の成分および第二の成分を組み合わせ、一つの単位として供給することもできる。保存条件および必要とされる保存安定性に応じて、本発明の組成物は、分離した第一の成分および第二の成分単位を含む系として、または一つの組み合わされた単位を含む系として供給することもできる。
【００５５】
本発明の組成物の特徴を、そのために塞栓剤を用いることが意図される特定の目的または環境のために改変することもできる。例えば、アルキル側鎖の鎖長および異性体立体配置の変更によって、得られるシアノアクリレートモノマー凝集物の脆性を変えることができる。より小さい凝集物を生成するアルキル鎖は脆性が低い傾向にあるが、その一方で、より大きい凝集物は柔軟性が低い傾向にある。加えて、モノマーを異なるアルキル側鎖と組み合わせることにより、得られる高分子の特徴を、所望の適用に最適なものに改変することができる。
【００５６】
本発明のモノマー成分は、米国特許第3,728,375号、第3,527,224号、第3,591,676号、第3,667,472号、第3,995,641号、第4,035,334号、および第4,650,826号に記載の方法（これらは参照として本明細書に組み込まれる）などの、当業者には公知の方法に従い、市販の出発材料から調製する。
【００５７】
本発明の文脈において、「安定化剤」および「阻害剤」とは本質的に同じ意味を有する。異なる阻害剤は異なる物理的特徴を有し、それによって組成物の最終的性質を変えるはたらきをする。例えば、ヒドロキノンは主として高エネルギーフリーラジカルの阻害剤であり、p-メトキシフェノールは主として低エネルギーフリーラジカルの阻害剤である。本発明において有用な他のフリーラジカル阻害剤には、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、アスコルビン酸（ビタミンC）、ビタミンE、β-カロテン、イソオイゲノールが含まれるが、これらに限定されることはない。酸酸性阻害剤は陰イオン重合を阻害し、そのような重合の速度を制御するはたらきをする。本発明において有用な、そのような酸性阻害剤には、リン酸、酢酸、乳酸、アスコルビン酸、およびクエン酸が含まれるが、これらに限定されることはない。本発明の好ましい酸性阻害剤はリン酸である。
【００５８】
用いる阻害剤の量は、シアノアクリル酸アルキルの百万分率で測定される。本発明のすべての阻害剤は、約1ppmから約500ppmの範囲の量で用いることができる。典型的組成物については、ヒドロキノンは約50百万分率から150百万分率（PPM）の範囲であり、p-メトキシフェノールは約50PPMから150PPMの範囲、およびリン酸は約125PPMから375PPMの範囲であり、より好ましくは、ヒドロキノンは約75PPMから125PPMの範囲、p-メトキシフェノールは約75PPMから125PPMの範囲、およびリン酸は約187.5PPMから312.5PPMの範囲であり、かつ最も好ましくは、ヒドロキノンは約95PPMから105PPMの範囲、p-メトキシフェノールは約95PPMから105PPMの範囲、およびリン酸は約50PPM〜500PPMの範囲である。同様に、90％シアノアクリル酸n-ヘキシルおよび10％シアノアクリル酸メチルを含むモノマー成分については、ヒドロキノンは約50百万分率から150百万分率（PPM）の範囲であり、p-メトキシフェノールは約50PPMから150PPMの範囲、および酢酸は約50PPMから500PPMの範囲であり、より好ましくは、ヒドロキノンは約75PPMから125PPMの範囲、p-メトキシフェノールは約75PPMから125PPMの範囲、および酢酸は約50PPMから500PPMの範囲であり、かつ最も好ましくは、ヒドロキノンは約95PPMから105PPMの範囲、p-メトキシフェノールは約95PPMから105PPMの範囲、および酢酸は約150PPMから500PPMの範囲である。
【００５９】
本発明の第二の成分のオリゴマーは、任意の標準的オリゴマー化技術を用い、任意の重合可能な有機モノマーから調製することができる。本発明において有用であるために、オリゴマーは第一の成分のモノマーおよび第二の成分の可塑剤に可溶でなければならない。本発明において、オリゴマーは粘性調節剤として機能し、それ自体組成物の粘着性（cohesively）に寄与している。オリゴマーは、本発明において、特定の組成物の第一の成分の、一つまたは複数の重合可能な同じ有機モノマーから調製することができる。または、オリゴマーは、本発明において、特定の組成物の第一の成分において用いられるものと異なるモノマーから調製することもできる。本発明の特定の組成物の第二の成分の好ましいオリゴマーは、同じ特定の組成物の第一の成分の同じ重合可能な有機モノマーの一つから調製されたものである。より好ましいものはシアノアクリル酸アルキルのオリゴマーであり、最も好ましいものはシアノアクリル酸n-ヘキシルおよびシアノアクリル酸2-ヘキシルのオリゴマーである。
【００６０】
第二の成分は、不透明化剤および重合遅延剤として機能する。このために、第二の成分はEthiodol（商標）などのヨウ化油、または臭化油を含む。典型的には、ヨウ化油は最終組成物の全量の数パーセントで混合される。用いるヨウ化油の溶液中の割合（％）は、組成物の重合速度および不透明度に影響すると考えられる。一般に有利な範囲は約17％から66％、好ましくは約33％である。
【００６１】
または、第二の成分は、金、白金、パラジウム、タンタル、チタン、タングステンおよび硫酸バリウムなどの不透明化材料；シアノアクリル酸アルキル高分子材料、およびエステル化脂肪酸を含む組成物であってもよく、ただし脂肪酸は3個の炭素原子、例えば、酪酸アルキルから17個の炭素原子、例えば、ステアリン酸アルキルを有し、好ましいものはラウリン酸アルキル、ミリスチン酸アルキル、アルキルパルマテート、およびステアリン酸アルキルであり、最も好ましいものはミリスチン酸アルキルであり、かつ最も特に好ましいものはミリスチン酸エチルである。不透明化材料は細粉の形状、典型的には個々の粒子が直径約7ミクロン以下のサイズのものを用い、好ましくは約5ミクロン、最も好ましくは約2ミクロン、かつ最も特に好ましいものは1ミクロン以下である。
【００６２】
用いる不透明化材料の、シアノアクリル酸アルキル高分子に対する量は、具体的材料に応じて異なると考えられる。比率の決定に影響する因子には、シアノアクリル酸アルキル高分子によってコーティングされる粒子の量およびサイズが含まれる。例えば、シアノアクリル酸2-ヘキシルおよび金に対しては、コーティングされる粉金（粒子サイズ約5±2ミクロン）100gあたり2gのシアノアクリル酸2-ヘキシルを用いる。例えば、シアノアクリル酸n-ヘキシルおよび金に対しては、粒子サイズ約2μmから10μm、好ましくは約0.1μmから1.0μm、最も好ましくは約1μmの金1gあたり2mgのシアノアクリル酸n-ヘキシルを用いる。したがって、量はシアノアクリル酸アルキルによってコーティングされる不透明化材料に応じて異なる。シアノアクリル酸アルキルおよび不透明化材料は、シアノアクリル酸アルキルを小さい粒状塊に加工し、細粉不透明化材料と混合することによって機械的に混合される。次いで、シアノアクリル酸アルキル高分子でコーティングされた材料を可塑剤中に保存するが、可塑剤はシアノアクリル酸アルキル高分子でコーティングされた材料が使用前に維持される媒質として、かつモノマー成分と接触した時に組成物の重合を妨害しない媒質として役立つ。
【００６３】
本発明の組成物の特徴を、組成物を用いることが意図される特定の適用または環境のために改変することができる。例えば、アルキル側鎖の鎖長および異性体立体配置の変更によって、シアノアクリレートモノマーから生成される高分子の脆性を変えることができる。より小さい凝集物を生成するアルキル鎖は脆性が低い傾向にあるが、その一方で、より大きい凝集物は柔軟性が低い傾向にある。高分子の特徴を改変するもう一つの方法は、複数の種類のシアノアクリル酸アルキルを適当な阻害剤との組み合わせで含む組成物を用いることである。
【００６４】
例えば、シアノアクリル酸2-ヘキシルおよびリン酸を含むモノマー成分と、シアノアクリル酸2-ヘキシル高分子、金、およびミリスチン酸エチルを含む第二の成分とからなる組成物は組成物Aとなる。または、90％シアノアクリル酸n-ヘキシルおよび10％シアノアクリル酸メチル、ヒドロキノン、p-メトキシフェノールならびに酢酸を含むモノマー成分と、シアノアクリル酸n-ヘキシル高分子、金、およびミリスチン酸エチルを含む第二の成分とからなる組成物は組成物Bとなる。
【００６５】
組成物Aおよび組成物Bはいずれも、優れた凝集性を有する。静止した液体、または血液の管腔もしくは他の類似の通路などの動いている液流に導入された場合に、組成物はそれ自体に粘着して、単一の塊または凝集物として完全性を維持する傾向がある。これにより、組成物の一部が分解し、望ましくない部位に沈積する危険を伴わずに、高分子を所望の部位に別々に沈積するか、または設置することができる。組成物Aおよび組成物Bは、液体組成物を血管、道管、瘻または体内通路の管腔内に過度の圧をかけずに注入可能にする粘性を有する。
【００６６】
しかし、組成物Aおよび組成物Bは異なる接着、重合および触覚特性を有する。組成物Aは組成物Bよりも接着性が低く、組織または血液などの陰イオン環境に接触した際の、その重合プロファイルは、液体状態から軟性固体状態で完了する前の半固体状態への遷移期で、得られる高分子は軟性の柔軟な固体である。組成物Aはこれらの特性を有しているため、組成物が最終設置点に到達する前に陰イオン環境中へさらに浸透しなければならない適用のために、理想的に適合している。好ましい使用は、AVMとしても知られている動静脈奇形の治療である。好ましい治療には液体組成物の空隙へのより大幅な浸透を必要とするため、組成物Aは、より長い型の尿瘻の治療にも理想的に適合している。組成物Aに適した他の適用は、卵管閉塞の作製、および外科的癒合である。例えば、本発明の組成物を露出された腹腔内組織に適用し、組織がそれ自体または他の組織と接着するのを防止する。
【００６７】
組成物Bは組成物Aよりも接着性が高く、組織または血液などの陰イオン環境に接触した際の、その重合プロファイルは、液体状態から軟性固体への遷移期で、堅い固体として完了しつつある。組成物Bはこれらの特性を有しているため、組成物が周囲の陰イオン環境中で速やかに接着し、重合しなければならない適用のために、理想的に適合している。組成物Bのために特に有利な適用は、様々な種類の動脈瘤の治療である。
【００６８】
組成物Bのためのもう一つの有利な適用は、瘻、特に得られる凝集構造物が配置点に近接していることが望まれる瘻の治療である。
【００６９】
組成物Bのためのさらにもう一つの有利な使用は、肝切除術、腎手術、および婦人科の腫瘍手術中などの手術中のホメオスタシス維持のためである。
【００７０】
さらに、組成物Bは一定の型の静脈瘤を治療するためにも用いることができ、その場合、組成物Bを門脈に注入する。
【００７１】
本発明は、塊中の満たされていない体積または間隙（「間隙」）を充填、閉塞、部分的充填または部分的閉塞するために有用である。特に、組成物は、既存の間隙、例えば、血管の管腔または動脈瘤の嚢、一時的に設置された外部装置、例えば、カテーテルまたは同様の装置によって作製された間隙、処置、例えば、切開もしくは同様の処置または物体、例えば、ステントもしくは同様の装置の移植によって作製された間隙、あるいは組成物によって作製された間隙を充填するために有用である。組成物は、組織を組織に接着する、または組織を装置に接着するためにも有用である。組成物は、陰イオン環境に接触するか、または、既存の間隙、例えば、血管の管腔または動脈瘤の嚢、一時的に設置された外部装置、例えば、カテーテルまたは同様の装置によって作製された間隙、処置、例えば、切開もしくは同様の処置または物体、例えば、ステントもしくは同様の装置の移植によって作製された間隙、あるいは組成物によって作製された間隙中にインサイチューで配置されると重合する性質を有する。
【００７２】
本発明は、血管、道管、瘻または他の類似の体内通路の管腔中に塞栓性閉塞を選択的に作製する塞栓剤として有用である。
【００７３】
本発明は、必要となるまで第一の成分および第二の成分として調製され、維持することができ、またはこれらの成分を合わせて保存することもできる。保存条件は選択された安定化剤に応じて異なる。
【００７４】
本発明の凝集特性（cohesive characteristics）は、組成物を血液などの陰イオン液体環境中に投与すると、組成物が単一の凝集構造物を形成するというものである。加えて、凝集特性は、組成物は血管、道管、瘻または他の類似の体内通路の管腔に付着するが、組成物を沈積させている装置が医師がそれを除去することができる以前に固定されると考えられる程ではないというものである。
【００７５】
本発明は放射線不透過性である。この特徴は塞栓剤としてのその機能のために必要不可欠ではないが、放射線不透過性はX線または他のそのような撮像技術で観察される塞栓性閉塞を可能にする。
【００７６】
本発明の重合中に放出された熱の比率は非常に低いため、熱は脳組織などの熱感受性でありうる周囲の組織に有害な影響をおよぼすことはない。
【００７７】
本発明およびその生分解産物は十分に非組織毒性および非細胞毒性であるため、その存在は体内で十分に耐容される。
【００７８】
本発明の組成物は、塊中の満たされていない体積または間隙（「間隙」）を充填、閉塞、部分的充填または部分的閉塞するために有用である。
【００７９】
本発明は、塊中の満たされていない体積または間隙を充填、閉塞、部分的充填または部分的閉塞する方法を提供する。本発明の範囲内の満たされていない体積または間隙の種類には下記の場合が含まれるが、これらに限定されることはない。
【００８０】
例えば、本発明は体内の通路、例えば、血管、道管、動脈瘤、または瘻の管腔などの既存の間隙を充填、閉塞、部分的充填または部分的閉塞する方法として用いられる。この使用法が対象とする治療様式の例には下記が含まれるが、これらに限定されることはない。本発明は、動静脈奇形（AVM）の治療法として有用であり、AVMに栄養補給する一つまたは複数の血管が閉塞され、それによってAVMへの血液供給が遮断される。本発明は、病的または不要な組織の血液供給を遮断することにより、この組織を切断する方法として有用である。特に、本発明は、孤立した血液供給を有する腫瘍の治療法として有用であり、腫瘍に栄養補給する一つまたは複数の血管が閉塞され、それによって腫瘍への血液供給を遮断し、腫瘍の増殖低下または死滅を引き起こす。本発明は、動脈瘤の形成または発生を軽減するために血管内の血液動態を改変するよう選択された血管中の部位で部分的閉塞を生じさせることにより、動脈瘤の発生を防止または軽減する方法として有用である。本発明は、子宮動脈を塞栓形成/閉塞することにより、症候性子宮平滑筋腫を治療する非外科的方法として有用である。この方法は、Journalof Vascular and Interventional Radiology、10：891〜894、1999年7月〜8月に、シアノアクリル酸アルキル以外の組成物を用いて報告されている。本発明は、ファロピウス管を閉塞し、それによって卵巣から子宮への卵子の通過を防止することにより、雌性哺乳動物を不妊化する方法として有用である。雌性哺乳動物を不妊化するための閉塞剤の使用は、米国特許第5,989,580号「雌性哺乳動物の不妊化法（Methodsof Sterilizing Female Mammals）」に開示されており、これは参照として本明細書に組み込まれる。この特許に開示されている方法は、本発明の組成物を用いて有利に適用することができ、これらは本発明の範囲内である。
【００８１】
本発明は、血管、道管、瘻または他の体内通路の管腔を、完全または部分的に、機械的に遮断する、塞栓性閉塞を選択的に作製および設置する方法を提供する塞栓剤である。特に、本発明は管腔を通して血流を完全もしくは部分的に遮断する、または流路を変更する際に特に有用である。
【００８２】
本発明は、一定の組織または領域への血流を遮断するために有利に用いることができる。例えば、本発明は動静脈奇形（AVM）を治療するために用いることができる。AVMは動脈でも静脈でもない異常血管の集合である。これらの血管は互いに密集して、AVMの病巣を形成する。AVM病巣は高い抵抗性を提供する細動脈または毛細血管を含まないため、AVM病巣への血流は、細くなり、拡張した、蛇行性の血管を通過し、排出静脈へと突然流入する。AVMによる臨床症状は、出血、付近の正常構造からの血液の転流、または発作である。脳AVMに関連する主な臨床上の問題は、致命的出血の可能性である。AVM治療のための現行の標準は、外科的切除、高エネルギー放射線照射または特定の装置による塞栓形成である。
【００８３】
さらに、本発明は腫瘍への血流の流路を変更する、または遮断することによる癌の治療にも用いることができ、本発明は外科的介入では容易に接近不可能な領域の腫瘍、例えば脳腫瘍を治療するために、特に有用である。
【００８４】
本発明の他の有利な使用は、大動脈肺動脈閉鎖；偽動脈瘤の治療；細胞毒性薬物同時投与中の肝動脈閉塞および一時的血管閉塞；他の型の血管の治療のためであり、例えば、組成物を卵管閉塞、ファロピウス管閉塞、輸精管閉塞、および尿路閉塞を作製するために用いることができる。
【００８５】
本発明は、カテーテルバルーンなどの一時的に設置された外部装置によって作製された間隙を充填、閉塞、部分的充填または部分的閉塞する方法を提供する。この使用法が対象とする治療様式の例には下記が含まれるが、これらに限定されることはない。本発明は、動脈瘤内の間隙を本発明の組成物で充填することにより、動脈瘤を治療する方法として有用であり、組成物が動脈瘤内の間隙で重合し、それによって動脈瘤の破裂を防止する。この治療は、治療している体腔に遠位または近位の液体流動の安定化手段および組成物の所望の体腔への送達手段を含む投与手段を用いて実施することができる。投与手段の一つの態様は、治療している体腔に遠位または近位の液体流動の安定化手段が第一の装置内にあり、かつ組成物の所望の体腔への送達手段が第二の装置内にある場合である。第一の装置の態様は、一時的に膨脹可能なバルーンまたは類似の構造物を含み、これを膨脹させて治療する体腔に遠位または近位の液体流動を安定化し、組成物が送達されて一定の期間経過後に、これを収縮させて抜き去る。選択的に、バルーン構造物を組成物が沈積している体腔に隣接して並置し、組成物が重合している間、バルーン構造物が組成物を体腔に維持するようこれを膨脹させ、組成物が送達されて一定の期間経過後に、これを収縮させて抜き去ることもできる。第二の装置の態様は、本発明の組成物を所望の部位に送達および沈積させるためのカテーテルまたは類似の装置を含む。投与手段のもう一つの態様は、治療している体腔に遠位または近位の液体流動の安定化手段および組成物の所望の体腔への送達手段が、単一の装置または器具内にある場合である。そのような器具には、カテーテル、カテーテルコイル、カテーテルワイヤ、カテーテルバルーンまたは類似の装置が含まれるが、これらに限定されることはない。当業者には、そのような装置の多くの例が知られている。例えば、米国特許第5,795,331号「分枝血管の動脈瘤を閉塞するためのバルーンカテーテル（BalloonCatheter For Occluding Aneurysms of Branched Vessels）」は本発明のものなどの組成物を送達するための装置および方法を開示しており、参照として本明細書に組み込まれる。記載されている装置は膨脹可能なバルーンをカテーテルと単一の器具として組み合わせており、バルーンはカテーテル開口部の遠位または近位である。本発明は、Neurosurgery、第31巻、第3号、1992年9月、591ページ「海綿静脈洞内動脈瘤破裂による頚動脈-海綿静脈洞瘻：ディテイラブルコイルを用いた電気塞栓形成術による血管内治療（Carotid-CavernousFistula Caused by a Ruptured Intra-cavernous Aneurysm: Endovascular Treatmentby Electrothrombosis with Detailable Coils）」に記載の方法に従い、類似の装置を用いて実施することもできる。一時的バルーン閉塞を瘻の近位で実施し、続いて白金の脱着可能なコイルを瘻内に挿入する。塞栓は白金ワイヤの周囲に生成するが、一時的バルーン閉塞によって瘻に近接する環境を、正常な制限されていない血流により生じる血流障害、血流増加、乱流、またはその組み合わせから安定化させる。本発明において、一時的バルーン閉塞は、治療する体腔、例えば瘻または動脈瘤に近接する環境を、正常な制限されていない血流により生じる血流障害、血流増加、乱流、またはその組み合わせから安定化する、類似の機能を果たす。一時的バルーンは選択的に、体腔に沈積した組成物がその最終形態に重合している間、体腔の開口部で封鎖物を形成するために用いることもできる。重合が完了するのに十分な期間経過後、一時的バルーンカテーテルを収縮させて引き抜く。
【００８６】
本発明は、組織の切開、または通気などの処置によって作製されたまたはもたらされた間隙を充填、閉塞、部分的充填または部分的閉塞する方法を提供する。この使用法が対象とする治療様式の例には下記が含まれるが、これらに限定されることはない。本発明は切開処置後の出血毛細血管を治療する方法として有用である。
【００８７】
本発明はさらに、医用装置などの物体の設置または移植によって作製された間隙を充填、閉塞、部分的充填または部分的閉塞する方法を提供する。この使用法が対象とする使用様式の例には下記が含まれるが、これらに限定されることはない。本発明は、血管ステントの移植によって作製されたステントと管腔壁との間の死腔を充填することにより、ステントの末端で正常な血液動態を回復する方法として有用である。
【００８８】
さらにもう一つの有利な使用は、ステント周囲の血流を制御し、円滑化することである。バルーン血管形成術およびステントの使用の主な合併症は、ステント後方および周囲の円滑な血流の妨害であり、これは血餅の形成および血餅に関連する合併症を引き起こすことがある。本発明の組成物は、乱流の原因およびそのような乱流が引き起こす状態を軽減または緩和するために、ステントに近接の、およびこれを通過する血液の余波（slipstream）を改変し、規則的にするために用いることができる。
【００８９】
本発明はさらに、組成物が充填剤として用いられる場合などの、組成物自体によって作製された間隙を充填、閉塞、部分的充填または部分的閉塞する方法を提供する。この使用法が対象とする使用様式の例には下記が含まれるが、これらに限定されることはない。例えば、物理的外傷後などに、正常な外形を再生する方法。
【００９０】
本発明のモノマー成分および第二の成分は、使用直前に組み合わされる。本発明の組成物を、任意の型の配置装置を用いて投与する。「配置装置」という用語は、針、カテーテル装置、カテーテルバルーン、定位設置装置などの、本発明のものと類似の液体または組成物を配置するために用いられる装置を意味する。これらの装置を用いる方法は当業者にはよく知られており、そのような装置は市販されている。そのような装置および方法は当業者にはよく知られている。例えば、米国特許第5,925,683号「液体塞栓剤」は参照として本明細書に組み込まれるが、これにおいて、液体塞栓剤/溶液をヒト体内に導入して沈殿した塞栓性閉塞塊を形成する方法、およびいかにしてこの方法を、門脈塞栓を用いた肝腫瘍の治療に用いるかが開示されている。米国特許第5,702,361号「血管に塞栓形成する方法」は参照として本明細書に組み込まれるが、これにおいて、患者の血管の血管部位に塞栓形成する方法であって、カテーテルを介して、塞栓形成する血管部位に非粒状物質または複数のそのような物質を導入する段階、ならびにカテーテルを介して、血管部位に生体適合性高分子、生体適合性溶媒および造影剤を含む高分子組成物を送達する段階を含み、ただし送達は、高分子沈殿が血管部位にインサイチューで生じて血管の塞栓形成を引き起こし、かつ非粒状物質が沈殿内に封入される条件下で行われる方法が開示されている。本発明の組成物を所望の部位に送達するために投与手段を用いることができ、この投与手段は治療している体腔に遠位または近位の液体流動の安定化手段および組成物の所望の体腔への送達手段を含む。投与手段の一つの態様は、治療している体腔に遠位または近位の液体流動の安定化手段が第一の装置内にあり、かつ組成物の所望の体腔への送達手段が第二の装置内にある場合である。第一の装置の態様は、一時的に膨脹可能なバルーンまたは類似の構造物を含み、これを膨脹させて治療する体腔に遠位または近位の液体流動を安定化し、組成物が送達されて一定の期間経過後に、これを収縮させて抜き去る。選択的に、バルーン構造物を組成物が沈積している体腔に隣接して並置し、組成物が重合している間、バルーン構造物が組成物を体腔に維持するようこれを膨脹させ、組成物が送達されて一定の期間経過後に、これを収縮させて抜き去ることもできる。第二の装置の態様は、本発明の組成物を所望の部位に送達および沈積させるためのカテーテルまたは類似の装置を含む。投与手段のもう一つの態様は、治療している体腔に遠位または近位の液体流動の安定化手段および組成物の所望の体腔への送達手段が、単一の装置または器具内にある場合である。そのような器具には、カテーテル、カテーテルコイル、カテーテルワイヤ、カテーテルバルーンまたは類似の装置が含まれるが、これらに限定されることはない。当業者には、そのような装置の多くの例が知られている。例えば、米国特許第5,795,331号「分枝血管の動脈瘤を閉塞するためのバルーンカテーテル（BalloonCatheter For Occluding Aneurysms of Branched Vessels）」は本発明のものなどの組成物を送達するための装置および方法を開示しており、参照として本明細書に組み込まれる。記載されている装置は膨脹可能なバルーンをカテーテルと単一の器具として組み合わせており、バルーンはカテーテル開口部の遠位または近位である。本発明は、Neurosurgery、第31巻、第3号、1992年9月、591ページ「海綿静脈洞内動脈瘤破裂による頚動脈-海綿静脈洞瘻：ディテイラブルコイルを用いた電気塞栓形成術による血管内治療（Carotid-CavernousFistula Caused by a Ruptured Intra-cavernous Aneurysm: Endovascular Treatmentby Electrothrombosis with Detailable Coils）」に記載の方法に従い、類似の装置を用いて実施されている。この引用文献は一時的膨脹可能バルーンカテーテル、および脱着可能な白金コイル設置のためのカテーテルを用いる方法を記載している。一時的バルーン閉塞を瘻の近位で実施し、続いて白金の脱着可能なコイルを瘻内に挿入する。一時的バルーン閉塞によって瘻に近接する環境を、正常な制限されていない血流により生じる血流障害、血流増加、乱流、またはその組み合わせから安定化する一方で、塞栓は白金ワイヤの周囲に生成する。本発明において、一時的バルーン閉塞は、治療する体腔、例えば瘻または動脈瘤に近接する環境を、正常な制限されていない血流により生じる血流障害、血流増加、乱流、またはその組み合わせから安定化する、類似の機能を果たす。一時的バルーンは選択的に、体腔に沈積した組成物がその最終形態に重合している間、体腔の開口部で封鎖物を形成するために用いることもできる。重合が完了するのに十分な期間経過後、一時的バルーンカテーテルを収縮させて引き抜く。
【００９１】
本発明の組成物を、任意の種類の市販の針、カテーテル装置、または定位設置装置を、好ましくは医師に組成物の設置の指標を提供する撮像技術と共に用いて投与する。本発明の組成物は、塞栓剤、閉塞剤、または塞栓性遮断もしくは閉塞を作製する組成物と共に有利に用いることができ、あるいは実質的に塊中の満たされていない体積または間隙（「間隙」）を充填、閉塞、部分的充填または部分的閉塞するために用いる。送達は、装置の血管への偶発的接着の見込みを低下させる物質製の、またはそのような物質でコーティング、例えば、水溶性コーティングおよびシリコーン誘導体コーティングされたマイクロカテーテルにより行うこともできる。
【実施例】
【００９２】
下記の実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、これを実施することができるように提示するものである。これらの実施例は本発明を限定するものではなく、単に例示的かつ代表的なものであると考えられるべきである。
【００９３】
実施例1
典型的な第一の成分の製剤化
【表１Ａ】
2009120851.tif 000002
【００９４】
実施例2
典型的な第二の成分の調製 
ワーリングブレンダーに重炭酸ナトリウム（0.50G）および水（250mL）を加えた。ブレンダーを高設定で撹拌しながら、ブレンダーの中心に18mLを滴加した。滴加完了後、混合物をさらに1分間撹拌した。得られた固体オリゴマーをろ過により分離し、水で2回、続いてメタノールで1回洗浄し、減圧乾燥した。このオリゴ（シアノアクリル酸2-ヘキシル）（2.0G）を粉金（100g）と合わせ、標準の実験用ブレンダー中に入れ、1分間混合した。混合中、ブレンダーを常に揺り動かし、金が混合中に沈下しないようにした。混合材料を1.020gずつ、あらかじめ洗浄した容器に入れ、各容器に純度99.8％のミリスチン酸エチル（500mg）を加えた。
【００９５】
実施例3
シアノアクリル酸2-ヘキシルおよびシアノアクリル酸n-ブチル組成物のカテーテル接着力の比較 
本実施例は、本発明のシアノアクリル酸アルキルおよびシアノアクリル酸n-ブチルのカテーテルへの接着における差を示す。
【００９６】
すべての混合物をTurboTracker（商標）マイクロカテーテル装置（Medi-tech/Boston Scientific、Watertown、MA）を通して注入した。すべての混合物は、成分の分離または混入を防ぐために、使用直前に調製した。カテーテル先端をヘパリン加ヒト全血（0.2mL）を充填した10mm×直径5mmのウェルの底に設置した。マイクロカテーテルを通して、各塞栓混合物（0.15mL）を各ウェルのマイクロカテーテル先端の周囲に注入した。シアノアクリル酸n-ブチルを含む混合物を1.0分間重合させ、シアノアクリル酸2-ヘキシルを含むものを3.0分間重合させた。次いでマイクロカテーテルを、重合したシアノアクリレートから8.3mm/秒の一定速度で引き抜き（Model1000 Materials Testing System；Instron、Canton、MA）、引き抜きに要した力を測定し、記録した。（MinibeamForce Transducer（商標）、25-Ib能力（capacity）；Interface Advanced Force Measurement、Scottsdale、AZ）。各混合物5試料を試験した。結果の比較をスチューデントt検定を用いて行った。
【００９７】
【表１】
2009120851.tif 000003
Ethiodol（商標）=ヨウ化ヒマシ油 
【００９８】
表1に示すデータは、シアノアクリル酸2-ヘキシル組成物は、対応するシアノアクリル酸n-ブチル組成物に比べて、カテーテルへの接着性が有意に低いことを明確に示している。
【００９９】
実施例4
シアノアクリル酸n-ヘキシルおよびシアノアクリル酸メチルによるモノマー成分の調合  A．シアノアクリル酸n-ヘキシルによるモノマー成分を、下記の材料、すなわちシアノアクリル酸n-ヘキシル、ヒドロキノン、p-メトキシフェノールおよび氷酢酸を用いて調合する。ヒドロキノンおよびp-メトキシフェノールは乾燥剤入りの乾燥器中で減圧下に維持する。氷酢酸をシリンジに取り、シリンジおよび阻害剤を秤量し、一定量の氷酢酸を加え、シリンジおよび氷酢酸を再度秤量して、加えた氷酢酸の量を調べる。この工程を、所望の量の氷酢酸を加えるまで繰り返す。
【０１００】
モノマー成分の純度をガスクロマトグラフィで下記の条件下で分析する。
機器の種類：HP chemstationソフトウェアを備えたHP5890ガスクロマトグラフカラムの種類：Supelco Nukol（長さ60メートル、内径0.32mm、フィルム厚1μm）
機器パラメーター：方法1インジェクター温度：220℃検出器温度：280℃ヘッド圧：15PSI空気圧：35PSI水素圧：40PSI補助圧：60PSI初期オーブン温度：140℃で20分間傾き：5℃/分最終オーブン温度：200℃で50分間無分割システム：注入量：1.0マイクロリットル
【０１０１】
不純物合計が1％未満の場合、成分は十分に純粋である。
【０１０２】
B．本実施例のA部に教示されている方法に従い、シアノアクリル酸メチルおよびシアノアクリル酸n-ヘキシルの組み合わせによるモノマー成分を生成することができる。
【０１０３】
前述の方法に要する量のシアノアクリル酸n-ヘキシルの代わりに、シアノアクリル酸メチルおよびシアノアクリル酸n-ヘキシルの組み合わせを用いる。用いる各材料の量は下記の比率に応じて決定する：
シアノアクリル酸メチルのモル数=0.111×シアノアクリル酸n-ヘキシルのモル数。
【０１０４】
実施例5
適合性（conformal）血管内閉塞の有用性についてのシアノアクリレート組成物の比較  方法および材料 頚が狭い形態と広い形態両方の動脈瘤の透明なシリコーンモデルを構築した。モデルAは、7mmの動脈瘤3つが連結された4mmのまっすぐのチューブからなっていた。頚の直径は3mmであった。モデルBは、大きい方の彎曲に沿って配置された動脈瘤4つを含む4mmのらせん状のチューブからなっていた。2つは直径5mm（1つは2mmの頚を有し、もう1つは4mmの頚を有する）で、2つは直径9mm（1つは3mmの頚を有し、もう1つは3×5mmの頚を有する）であった。らせんモデルの先端は分岐しており、4mmの広い頚の動脈瘤は分岐部に位置し、脳底動脈瘤を模した。
【０１０５】
12個の複合シアノアクリレートを試験した。6個はシアノアクリル酸2-ヘキシル/シアノアクリル酸メチルモノマーに基づくもので、6個はシアノアクリル酸1-ヘキシル/シアノアクリル酸メチルに基づくものであった。添加物は様々な油、不透明化のための金、および重合遅延剤からなっていた。シリコーン動脈瘤をヘパリン加ブタ血で充填し、静止状態で直視下、および拍動流状態で蛍光透視誘導下に、マイクロカテーテルを用いて注入した。
【０１０６】
モデルAをヘパリン加ブタ血で充填し、充填の程度を直視しながら12個の化合物をそれぞれ3つの動脈瘤に注入した。次いでモデルをX線撮影し、切開し、内容を顕微鏡で検査した。
【０１０７】
モデルBを、40センチメートル/秒、拍動流のヘパリン加ブタ血で潅流した。混合物をマイクロカテーテルから導入した。注入は蛍光透視法により制御した。
【０１０８】
12個の化合物はすべて凝集性を維持しており、動脈瘤の外形にうまく適合した。2-ヘキシルモノマーによる混合物の多くは重合遅延を示し、注入工程の近接バルーン制御を行っても、動脈瘤の管腔内に維持することができなかった。1-ヘキシルモノマーによる混合物の4つは、良好な凝集性、良好な構造を示し、動脈瘤内に残留し、かつある程度の血管形成およびシリコーンバルーンによる動脈腔の再形成を可能にした。
【０１０９】
前述の発明は、例示ならびに明確性および理解のための例として幾分詳細に記載しているが、本発明の開示に鑑みて、添付の特許請求の範囲の精神または目的から逸脱することなく、一定の変更および改変を加えることができることが、当業者には明らかであると思われる。