(57)【要約】      （修正有）【課題】優れたステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ阻害作用を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬に関する。【解決手段】一般式（Ｉ）2009269850.tif 000019を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2009269850.tif 000018
［式中、
Ａは、式−ＣＯＮＨＲ１で表わされる基又は式−ＥＲ２で表わされる基を示し、
Ｒ１は、置換基群ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基又は置換基群ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を示し、
Ｅは、１,３,４−オキサジアゾール基、１,２,４−オキサジアゾール基又はイミダゾール基（ただし、イミダゾール基の窒素原子がピリダジン又はピリジンに結合し、炭素原子がＲ２に結合する。）を示し、
Ｒ２は、水素原子、置換基群ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、フェニルオキシ基、フェニルアミノ基又はピリジルアミノ基を示し、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基を示し、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基を示し、
Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基を示し、
Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基を示し、
Ｚは、窒素原子又は式＝ＣＨ−で表わされる基を示し、
Ｙは、窒素原子又は式＝ＣＨ−で表わされる基を示し、
ただし、Ｚが式＝ＣＨ−で表わされる基を示し、かつＹが式＝ＣＨ−で表わされる基を示す場合は除き、
Ｕは、単結合、メチレン基、式−ＣＨ（ＯＨ）−で表される基、カルボニル基、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基又はスルホニル基を示し、
Ｖは、単結合、メチレン基又は式−ＣＨ（ＯＨ）−で表される基を示し、
Ｗは、メチレン基、式−ＣＨ（ＯＨ）−で表される基、式−ＣＨ（ＯＱ１）−で表される基（Ｑ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示す。）、カルボニル基、式−Ｃ（＝ＮＯＱ２）−で表される基（Ｑ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示す。）又は酸素原子を示すか、
ＷとＶは、−Ｗ−Ｖ−として、式−Ｎ（Ｑ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基（Ｑ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示す。窒素原子がフェニル環に結合する。）を示し、
ｍは、０又は１を示し、
ｎは、０又は１を示し、
ただし、ｍが０を示しかつｎが１を示す場合、及び、ｍが１を示しかつｎが０を示す場合は除き、
置換基群ａは、ハロゲン原子、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、シアノ基、カルボキシル基、置換基群ｂから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基、ピリジル基、チエニル基及びチアゾリル基からなる群を示し、
置換基群ｂは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニルオキシ基、カルバモイル基、ニトロ基及びアミノ基からなる群を示す。］を有する化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項２】
請求項１において、Ａが、式−ＣＯＮＨＲ１で表わされる基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項３】
請求項１又は２において、Ｒ１が、（ヒドロキシ基、置換基群ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいフェニル基及びピリジル基）から選択される基で独立に１乃至３個置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基又は（ヒドロキシ基、置換基群ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいフェニル基及びピリジル基）から選択される基で独立に１乃至３個置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項４】
請求項１又は２において、Ｒ１が、２−（３−ピリジル）エチル基、２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル基又はトランス−２−（３−ピリジル）−シクロプロピル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項５】
請求項１において、Ａが、式−ＥＲ２で表わされる基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項６】
請求項１又は５において、Ｒ２が、水素原子、（ヒドロキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、置換基群ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいフェニル基及びピリジル基）から選択される基で独立に１乃至３個置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基、フェニルオキシ基又はフェニルアミノ基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項７】
請求項１又は５において、式−ＥＲ２で表わされる基が、５−（２−ピリジル）メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基、５−（３−ピリジル）メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基、５−（４−ピリジル）メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基、５−（α−ヒドロキシベンジル）−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基又は１−イミダゾリル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項８】
請求項１乃至７から選択されるいずれか一項において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項９】
請求項１乃至８から選択されるいずれか一項において、Ｒ８が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基又はトリフルオロメチル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１０】
請求項１乃至９から選択されるいずれか一項において、Ｚ及びＹが、窒素原子である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１１】
請求項１乃至１０から選択されるいずれか一項において、Ｕが、単結合、メチレン基、カルボニル基、酸素原子又は硫黄原子である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１２】
請求項１乃至１０から選択されるいずれか一項において、Ｕが、酸素原子である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１３】
請求項１乃至１２から選択されるいずれか一項において、Ｖが、メチレン基又は式−ＣＨ（ＯＨ）−で表される基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１４】
請求項１乃至１３から選択されるいずれか一項において、Ｗが、メチレン基、式−ＣＨ（ＯＨ）−で表される基、式−ＣＨ（ＯｎＢｕ）−で表される基又は式−Ｃ（＝ＮＯＭｅ）−で表される基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１５】
請求項１乃至１０から選択されるいずれか一項において、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基のときＵが酸素原子、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−で表される基のときＵが酸素原子、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−で表される基のときＵが酸素原子、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−で表される基のときＵが硫黄原子、−Ｗ−Ｖ−が式−Ｃ（＝ＮＯＭｅ）−ＣＨ２−で表される基のときＵが酸素原子、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基のときＵがメチレン基、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ（ＯｎＢｕ）−ＣＨ２−で表される基のときＵが酸素原子、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基のときＵがカルボニル基、−Ｗ−Ｖ−が式−Ｃ（＝ＮＯＭｅ）−ＣＨ２−で表される基のときＵが単結合、又は、−Ｗ−Ｖ−が式−Ｎ（ｉＰｒ）−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基のときＵが酸素原子である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１６】
請求項１乃至１５から選択されるいずれか一項において、ｍ及びｎが、１である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１７】
一般式（Ｉ）を有する化合物が、
６−（３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド、
６−（３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド、
６−（３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ピリジン−３−イルシクロプロピル)ピリダジン−３−カルボキシアミド、
１'−｛６−［５−（ピリジン−２−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］、
１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］、
１'−｛６−［５−（ピリジン−４−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］、
｛５−[６−（３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］１'−イル)ピリダジン−３−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝（フェニル)メタノール、
６−（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド、
５−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］、
６−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド、
５−クロロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル）−６−［５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ（クロメン−２，４'−ピペリジン）−１'−イル］ピリダジン−３−カルボキシアミド、
１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル]ピリダジン−３−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロスピロ（クロメン−２，４'−ピペリジン）、
１'−｛６−［５−（ピリジン−４−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール、
５−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−２−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール、
５−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール、
５−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−４−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール、
６−（５−クロロ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド、
５−クロロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール、
６−（４−ヒドロキシ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド、
５−メチル−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール、
１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−３−オール、
５−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−３−オール、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)−６−[５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−１'Ｈ，３Ｈ−スピロ（１，５−ベンゾオキサジピン−２，４'−ピペリジン)−１'−イル]ピリダジン−３−カルボキシアミド、
５−イソプロピル−１'−[６−｛５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ピリダジン−３−イル]−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ（１，５−ベンゾオキサジピン−２，４'−ピペリジン）、又は、
１'−［６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロスピロ（クロメン−２，４'−ピペリジン）
である請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１８】
請求項１乃至１７から選択されるいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１９】
ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼを阻害するための請求項１８に記載の医薬。
【請求項２０】
ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ活性の亢進に起因する疾病の治療及び／又は予防のための請求項１８に記載の医薬。
【請求項２１】
肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療及び／又は予防のための請求項１８に記載の医薬。
【請求項２２】
肥満に起因する下記の疾患：高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風又は胆石症の治療及び／又は予防のための請求項１８に記載の医薬。
【請求項２３】
糖尿病の治療及び／又は予防のための請求項１８に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼの働きを抑制することにより、糖尿病、動脈硬化、肥満、非アルコール性脂肪性肝炎、高脂血症、高血圧等のステアロイルＣｏＡデサチュラーゼと関連する各種ヒト疾病の治療・予防に有効である特定の化学構造を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
アシル−ＣｏＡデサチュラーゼ酵素は、細胞に取り込まれる、または細胞内合成によって生成される脂肪酸での二重結合の形成を触媒する。動物では、それぞれ脂肪鎖のデルタ−9、デルタ-6、デルタ-5、デルタ-4の位置で二重結合を導入する4つのタイプのアシル−ＣｏＡデサチュラーゼ酵素が存在する。
【０００３】
ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ（以下、ＳＣＤともいう）は飽和脂肪酸のデルタ-9の位置に二重結合を導入する酵素であり、生体内で主にパルミトイルＣｏＡ、ステアロイルＣｏＡをそれぞれパルミトレオイルＣｏＡ、オレオイルＣｏＡに変換し、これらの生成物はリン脂質、トリグリセリド、コレステロールエステルの主成分として利用される。ステアリン酸対オレイン酸の比は細胞膜の流動性に影響を及ぼし、糖尿病、肥満、動脈硬化、高血圧、神経性疾患、心疾患、ガン、老化に関与するとされている（非特許文献１）。
【０００４】
マウス肝ＳＣＤは食欲抑制ホルモンであるレプチン欠損ob/obマウスで高発現し、レプチン投与によってその発現が正常レベルまで抑制された。ＳＣＤ欠損マウスは正常マウスに比べ低い肝トリグリセリド、低い肝コレステロールエステル、低い脂肪組織重量を呈し、高脂肪食下では、正常動物に比べ、体重増加が抑制され、耐糖能、インスリン感受性が亢進した。ob/obマウスとの交配により、体重減少、代謝亢進、脂肪肝正常化を来した（非特許文献２及び３）。
【０００５】
また、ＳＣＤに対するアンチセンス・ヌクレオチドをマウスへ投与し、ＳＣＤ発現及び活性を阻害することにより、体重増加率、体脂肪率、血漿インスリン値、血糖値が低下し、肝臓においては脂肪酸合成、脂肪滴蓄積が減少した（非特許文献４）。
【０００６】
これらの実験結果から、ＳＣＤ阻害剤は脂質代謝系への広範な影響によって、インスリン抵抗性改善、高血糖改善、抗肥満、肝機能改善、動脈硬化改善に寄与し、治療薬の標的になることが推察される。
【０００７】
ピペリジン誘導体として、例えば、特許文献１には、ピペリジンの４位にカルボニル基やアミノ基等が結合している化合物及びそれらのＳＣＤ阻害剤としての使用が記載されている。しかし、同公報には、ピペリジンの４位がスピロ構造を有している化合物の例はなく、しかもそのＳＣＤ阻害効果は不十分なものである。一方、特許文献２には、ピペリジンの４位にカルボニル基や環状基等が結合している化合物の例が記載されている。しかし、同公報には、ピペリジンの４位がスピロ構造である化合物の例はなく、しかも、脈管形成阻害剤としての使用が記載されているが、ＳＣＤ阻害剤としての使用は全く記載されていない。
【０００８】
なお、ＳＣＤ阻害作用を有するいくつかの化合物が知られているが、いずれも本発明の化合物とは構造が異なる。例えば、ピペラジン環を含有する化合物が、特許文献３乃至６で知られている。
【特許文献１】国際公開第2006/034338号パンフレット
【特許文献２】国際公開第97/26258号パンフレット
【特許文献３】国際公開第2005/011653号パンフレット
【特許文献４】国際公開第2005/5011654号パンフレット
【特許文献５】米国2005/0119251号公報
【特許文献６】国際公開第2006/086447号パンフレット
【非特許文献１】Prog Lipid Res., 1995;34(2):139-150.
【非特許文献２】Science., 2002;297(5579):240-243.
【非特許文献３】Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2002;99(17):11482-11486.
【非特許文献４】The Journal of Clinical Investigation, 2005;115(4):1030-1038.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
発明者らは、ＳＣＤ阻害作用を有する化合物について鋭意研究を行った結果、特定の化学構造を有する化合物が、優れたＳＣＤ阻害作用を有することを見出した。また、本発明者らは、この化合物が、肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、脂肪肝、及び非アルコール性脂肪性肝炎からなる群から選ばれる疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として、又は肥満に起因する下記の疾患：高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風、及び胆石症からなる群から選ばれる疾患の治療及び／又は予防のための医薬の有効成分として有用であることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成された。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、（１）一般式（Ｉ）
【００１１】
【化１】
2009269850.tif 000002
【００１２】
［式中、
Ａは、式−ＣＯＮＨＲ１で表わされる基又は式−ＥＲ２で表わされる基を示し、
Ｒ１は、置換基群ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基又は置換基群ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を示し、
Ｅは、１,３,４−オキサジアゾール基、１,２,４−オキサジアゾール基又はイミダゾール基（ただし、イミダゾール基の窒素原子がピリダジン又はピリジンに結合し、炭素原子がＲ２に結合する。）を示し、
Ｒ２は、水素原子、置換基群ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、フェニルオキシ基、フェニルアミノ基又はピリジルアミノ基を示し、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基を示し、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基を示し、
Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基を示し、
Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基を示し、
Ｚは、窒素原子又は式＝ＣＨ−で表わされる基を示し、
Ｙは、窒素原子又は式＝ＣＨ−で表わされる基を示し、
ただし、Ｚが式＝ＣＨ−で表わされる基を示し、かつＹが式＝ＣＨ−で表わされる基を示す場合は除き、
Ｕは、単結合、メチレン基、式−ＣＨ（ＯＨ）−で表される基、カルボニル基、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基又はスルホニル基を示し、
Ｖは、単結合、メチレン基又は式−ＣＨ（ＯＨ）−で表される基を示し、
Ｗは、メチレン基、式−ＣＨ（ＯＨ）−で表される基、式−ＣＨ（ＯＱ１）−で表される基（Ｑ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示す。）、カルボニル基、式−Ｃ（＝ＮＯＱ２）−で表される基（Ｑ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示す。）又は酸素原子を示すか、
ＷとＶは、−Ｗ−Ｖ−として、式−Ｎ（Ｑ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基（Ｑ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示す。窒素原子がフェニル環に結合する。）を示し、
ｍは、０又は１を示し、
ｎは、０又は１を示し、
ただし、ｍが０を示しかつｎが１を示す場合、及び、ｍが１を示しかつｎが０を示す場合は除き、
置換基群ａは、ハロゲン原子、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、シアノ基、カルボキシル基、置換基群ｂから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基、ピリジル基、チエニル基及びチアゾリル基からなる群を示し、
置換基群ｂは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニルオキシ基、カルバモイル基、ニトロ基及びアミノ基からなる群を示す。］を有する化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬に関する。
【００１３】
本発明において、好適には、
（２）  （１）において、
Ａが、式−ＣＯＮＨＲ１で表わされる基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【００１４】
（３）  （１）又は（２）において、
Ｒ１が、（ヒドロキシ基、置換基群ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいフェニル基及びピリジル基）から選択される基で独立に１乃至３個置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基又は（ヒドロキシ基、置換基群ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいフェニル基及びピリジル基）から選択される基で独立に１乃至３個置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【００１５】
（４）  （１）又は（２）において、
Ｒ1が、２−（３−ピリジル）エチル基、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル基、２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル基、２−ヒドロキシ−２−（４−ピリジル）エチル基、（３−ピリジル）メチル基又はトランス−２−（３−ピリジル）−シクロプロピル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【００１６】
（５）  （１）又は（２）において、
Ｒ1が、２−（３−ピリジル）エチル基、２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル基又はトランス−２−（３−ピリジル）−シクロプロピル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【００１７】
（６）  （１）において、
Ａが、式−ＥＲ２で表わされる基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【００１８】
（７）  （１）又は（６）において、
Ｒ２が、水素原子、（ヒドロキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、置換基群ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいフェニル基及びピリジル基）から選択される基で独立に１乃至３個置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基、フェニルオキシ基又はフェニルアミノ基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【００１９】
（８）  （１）、（６）及び（７）から選択されるいずれか一項において、
式−ＥＲ２で表わされる基が、５−エトキシカルボニルメチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基、５−ベンジル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基、５−（２−ピリジル）メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基、５−（３−ピリジル）メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基、５−（４−ピリジル）メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基、５−（α−ヒドロキシベンジル）−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基、５−フェニルオキシ−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基、５−フェニルアミノ−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基、３−（３−ピリジル）メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル基又は１−イミダゾリル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【００２０】
（９）  （１）、（６）及び（７）から選択されるいずれか一項において、
式−ＥＲ２で表わされる基が、５−（２−ピリジル）メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基、５−（３−ピリジル）メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基、５−（４−ピリジル）メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基、５−（α−ヒドロキシベンジル）−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基又は１−イミダゾリル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【００２１】
（１０）  （１）乃至（９）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ３及びＲ４が、水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【００２２】
（１１）  （１）乃至（１０）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【００２３】
（１２）  （１）乃至（１１）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ８が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【００２４】
（１３）  （１）乃至（１１）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ８が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基又はトリフルオロメチル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【００２５】
（１４）  （１）乃至（１３）から選択されるいずれか一項において、
Ｚ及びＹが、窒素原子である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【００２６】
（１５）  （１）乃至（１４）から選択されるいずれか一項において、
Ｕが、単結合、メチレン基、カルボニル基、酸素原子又は硫黄原子である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【００２７】
（１６）  （１）乃至（１４）から選択されるいずれか一項において、
Ｕが、酸素原子である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【００２８】
（１７）  （１）乃至（１６）から選択されるいずれか一項において、
Ｖが、メチレン基又は式−ＣＨ（ＯＨ）−で表される基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【００２９】
（１８）  （１）乃至（１７）から選択されるいずれか一項において、
Ｗが、メチレン基、式−ＣＨ（ＯＨ）−で表される基、式−ＣＨ（ＯｎＢｕ）−で表される基又は式−Ｃ（＝ＮＯＭｅ）−で表される基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【００３０】
（１９）  （１）乃至（１６）から選択されるいずれか一項において、
−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基のときＵが酸素原子、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−で表される基のときＵが酸素原子、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−で表される基のときＵが酸素原子、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−で表される基のときＵが硫黄原子、−Ｗ−Ｖ−が式−Ｃ（＝ＮＯＭｅ）−ＣＨ２−で表される基のときＵが酸素原子、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基のときＵがメチレン基、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ（ＯｎＢｕ）−ＣＨ２−で表される基のときＵが酸素原子、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基のときＵがカルボニル基、−Ｗ−Ｖ−が式−Ｃ（＝ＮＯＭｅ）−ＣＨ２−で表される基のときＵが単結合、又は、−Ｗ−Ｖ−が式−Ｎ（ｉＰｒ）−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基のときＵが酸素原子である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【００３１】
（２０）  （１）乃至（１９）から選択されるいずれか一項において、
ｍ及びｎが、１である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【００３２】
（２１）  （１）において、
Ａは、式−ＣＯＮＨＲ１で表わされる基又は式−ＥＲ２で表わされる基を示し、
Ｒ１は、置換基群ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基又は置換基群ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を示し、
Ｅは、１,３,４−オキサジアゾール基、１,２,４−オキサジアゾール基又はイミダゾール基（ただし、イミダゾール基の窒素原子がピリダジン又はピリジンに結合し、炭素原子がＲ２に結合する。）を示し、
Ｒ２は、水素原子、置換基群ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、フェニルオキシ基、フェニルアミノ基又はピリジルアミノ基を示し、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基を示し、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基を示し、
Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基を示し、
Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基を示し、
Ｚは、窒素原子又は式＝ＣＨ−で表わされる基を示し、
Ｙは、窒素原子又は式＝ＣＨ−で表わされる基を示し、
ただし、Ｚが式＝ＣＨ−で表わされる基を示し、かつＹが式＝ＣＨ−で表わされる基を示す場合は除き、
Ｕは、単結合、メチレン基、式−ＣＨ（ＯＨ）−で表される基、カルボニル基、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基又はスルホニル基を示し、
Ｖは、単結合、メチレン基又は式−ＣＨ（ＯＨ）−で表される基を示し、
Ｗは、メチレン基、式−ＣＨ（ＯＨ）−で表される基、式−ＣＨ（ＯＱ１）−で表される基（Ｑ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示す。）、カルボニル基、式−Ｃ（＝ＮＯＱ２）−で表される基（Ｑ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示す。）又は酸素原子を示し、
ｍは、０又は１を示し、
ｎは、０又は１を示し、
ただし、ｍが０を示しかつｎが１を示す場合、及び、ｍが１を示しかつｎが０を示す場合は除き、
置換基群ａは、ハロゲン原子、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、シアノ基、カルボキシル基、置換基群ｂから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基、ピリジル基、チエニル基及びチアゾリル基からなる群を示し、
置換基群ｂは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニルオキシ基、カルバモイル基、ニトロ基及びアミノ基からなる群を示す化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【００３３】
（２２）  （１）において、
Ａが式−ＣＯＮＨＲ１で表わされる基であり、Ｒ１が（ヒドロキシ基、置換基群ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいフェニル基及びピリジル基）から選択される基で独立に１乃至３個置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基又は（ヒドロキシ基、置換基群ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいフェニル基及びピリジル基）から選択される基で独立に１乃至３個置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が水素原子であり、Ｒ８が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基であり、Ｚ及びＹが窒素原子であり、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基のときＵが酸素原子、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−で表される基のときＵが酸素原子、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−で表される基のときＵが酸素原子、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−で表される基のときＵが硫黄原子、−Ｗ−Ｖ−が式−Ｃ（＝ＮＯＭｅ）−ＣＨ２−で表される基のときＵが酸素原子、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基のときＵがメチレン基、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ（ＯｎＢｕ）−ＣＨ２−で表される基のときＵが酸素原子、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基のときＵがカルボニル基、−Ｗ−Ｖ−が式−Ｃ（＝ＮＯＭｅ）−ＣＨ２−で表される基のときＵが単結合、又は、−Ｗ−Ｖ−が式−Ｎ（ｉＰｒ）−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基のときＵが酸素原子であり、ｍ及びｎが１である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【００３４】
（２３）  （１）において、
Ａが式−ＣＯＮＨＲ１で表わされる基であり、Ｒ１が２−（３−ピリジル）エチル基、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル基、２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル基、２−ヒドロキシ−２−（４−ピリジル）エチル基、（３−ピリジル）メチル基又はトランス−２−（３−ピリジル）−シクロプロピル基であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が水素原子であり、Ｒ８が水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基又はトリフルオロメチル基であり、Ｚ及びＹが窒素原子であり、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基のときＵが酸素原子、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−で表される基のときＵが酸素原子、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−で表される基のときＵが酸素原子、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−で表される基のときＵが硫黄原子、−Ｗ−Ｖ−が式−Ｃ（＝ＮＯＭｅ）−ＣＨ２−で表される基のときＵが酸素原子、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基のときＵがメチレン基、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ（ＯｎＢｕ）−ＣＨ２−で表される基のときＵが酸素原子、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基のときＵがカルボニル基、−Ｗ−Ｖ−が式−Ｃ（＝ＮＯＭｅ）−ＣＨ２−で表される基のときＵが単結合、又は、−Ｗ−Ｖ−が式−Ｎ（ｉＰｒ）−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基のときＵが酸素原子であり、ｍ及びｎが１である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【００３５】
（２４）  （１）において、
Ａが式−ＣＯＮＨＲ１で表わされる基であり、Ｒ１が２−（３−ピリジル）エチル基、２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル基又はトランス−２−（３−ピリジル）−シクロプロピル基であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が水素原子であり、Ｒ８が水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基又はトリフルオロメチル基であり、Ｚ及びＹが窒素原子であり、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基のときＵが酸素原子、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−で表される基のときＵが酸素原子、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−で表される基のときＵが酸素原子、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−で表される基のときＵが硫黄原子、−Ｗ−Ｖ−が式−Ｃ（＝ＮＯＭｅ）−ＣＨ２−で表される基のときＵが酸素原子、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基のときＵがメチレン基、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ（ＯｎＢｕ）−ＣＨ２−で表される基のときＵが酸素原子、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基のときＵがカルボニル基、−Ｗ−Ｖ−が式−Ｃ（＝ＮＯＭｅ）−ＣＨ２−で表される基のときＵが単結合、又は、−Ｗ−Ｖ−が式−Ｎ（ｉＰｒ）−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基のときＵが酸素原子であり、ｍ及びｎが１である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【００３６】
（２５）  （１）において、
Ａが式−ＥＲ２で表わされる基であり、Ｅが１,３,４−オキサジアゾール基、１,２,４−オキサジアゾール基又はイミダゾール基であり、Ｒ２が水素原子、（ヒドロキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、置換基群ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいフェニル基及びピリジル基）から選択される基で独立に１乃至３個置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基、フェニルオキシ基又はフェニルアミノ基であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が水素原子であり、Ｒ８が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基であり、Ｚ及びＹが窒素原子であり、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基のときＵが酸素原子、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−で表される基のときＵが酸素原子、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−で表される基のときＵが酸素原子、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−で表される基のときＵが硫黄原子、−Ｗ−Ｖ−が式−Ｃ（＝ＮＯＭｅ）−ＣＨ２−で表される基のときＵが酸素原子、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基のときＵがメチレン基、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ（ＯｎＢｕ）−ＣＨ２−で表される基のときＵが酸素原子、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基のときＵがカルボニル基、−Ｗ−Ｖ−が式−Ｃ（＝ＮＯＭｅ）−ＣＨ２−で表される基のときＵが単結合、又は、−Ｗ−Ｖ−が式−Ｎ（ｉＰｒ）−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基のときＵが酸素原子であり、−Ｗ−Ｖ−が式−Ｎ（ｉＰｒ）−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基のときＵが酸素原子であり、ｍ及びｎが１である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【００３７】
（２６）  （１）において、
Ａが式−ＥＲ２で表わされる基であり、式−ＥＲ２で表わされる基が５−エトキシカルボニルメチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基、５−ベンジル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基、５−（２−ピリジル）メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基、５−（３−ピリジル）メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基、５−（４−ピリジル）メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基、５−（α−ヒドロキシベンジル）−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基、５−フェニルオキシ−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基、５−フェニルアミノ−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基、３−（３−ピリジル）メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル基又は１−イミダゾリル基であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が水素原子であり、Ｒ８が水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基又はトリフルオロメチル基であり、Ｚ及びＹが窒素原子であり、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基のときＵが酸素原子、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−で表される基のときＵが酸素原子、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−で表される基のときＵが酸素原子、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−で表される基のときＵが硫黄原子、−Ｗ−Ｖ−が式−Ｃ（＝ＮＯＭｅ）−ＣＨ２−で表される基のときＵが酸素原子、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基のときＵがメチレン基、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ（ＯｎＢｕ）−ＣＨ２−で表される基のときＵが酸素原子、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基のときＵがカルボニル基、−Ｗ−Ｖ−が式−Ｃ（＝ＮＯＭｅ）−ＣＨ２−で表される基のときＵが単結合、又は、−Ｗ−Ｖ−が式−Ｎ（ｉＰｒ）−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基のときＵが酸素原子であり、ｍ及びｎが１である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【００３８】
（２７）  （１）において、
Ａが式−ＥＲ２で表わされる基であり、式−ＥＲ２で表わされる基が５−（２−ピリジル）メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基、５−（３−ピリジル）メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基、５−（４−ピリジル）メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基、５−（α−ヒドロキシベンジル）−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基又は１−イミダゾリル基であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が水素原子であり、Ｒ８が水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基又はトリフルオロメチル基であり、Ｚ及びＹが窒素原子であり、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基のときＵが酸素原子、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−で表される基のときＵが酸素原子、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−で表される基のときＵが酸素原子、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−で表される基のときＵが硫黄原子、−Ｗ−Ｖ−が式−Ｃ（＝ＮＯＭｅ）−ＣＨ２−で表される基のときＵが酸素原子、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基のときＵがメチレン基、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ（ＯｎＢｕ）−ＣＨ２−で表される基のときＵが酸素原子、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基のときＵがカルボニル基、−Ｗ−Ｖ−が式−Ｃ（＝ＮＯＭｅ）−ＣＨ２−で表される基のときＵが単結合、又は、−Ｗ−Ｖ−が式−Ｎ（ｉＰｒ）−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基のときＵが酸素原子であり、ｍ及びｎが１である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【００３９】
（２８）  一般式（Ｉ）を有する化合物が、
６−（３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド、
６−（３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド、
６−（３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド、
６−（３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ピリジン−３−イルシクロプロピル)ピリダジン−３−カルボキシアミド、
１'−｛６−［５−（ピリジン−２−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］、
１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］、
１'−｛６−［５−（ピリジン−４−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］、
｛５−[６−（３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］１'−イル)ピリダジン−３−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝（フェニル)メタノール、
６−（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド、
５−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］、
６−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド、
５−クロロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル）−６−［５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ（クロメン−２，４'−ピペリジン）−１'−イル］ピリダジン−３−カルボキシアミド、
１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル]ピリダジン−３−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロスピロ（クロメン−２，４'−ピペリジン）、
６−（４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ピリジン−３−イルシクロプロピル)ピリダジン−３−カルボキシアミド、
１'−［６−（５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)ピリダジン−３−イル］−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール、
１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール、
１'−｛６−［５−（ピリジン−４−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール、
１'−｛６−［３−（ピリジン−２−イルメチル)−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール、
６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド、
６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ピリジン−３−イルシクロプロピル)ピリダジン−３−カルボキシアミド、
５−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−２−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール、
５−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール、
５−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−４−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール、
６−（５−クロロ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド、
５−クロロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール、
６−（４−ヒドロキシ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド、
５−メチル−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール、
１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−３−オール、
５−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−３−オール、
１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン  O−メチルオキシム、
６−[５−フルオロ−４−（メトキシイミノ）−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル]−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イルエチル）ピリダジン−３−カルボキシアミド、
５−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−４−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン  O−メチルオキシム、
６−[５−クロロ−４−（メトキシイミノ)−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル]−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド、
５−クロロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン  O−メチルオキシム、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)−６−[４−（メトキシイミノ)−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル]ピリダジン−３−カルボキシアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イルエチル)−６−[４−（メトキシイミノ)−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル]ピリダジン−３−カルボキシアミド、
５−メチル−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン  O−メチルオキシム、
５−メチル−１'−｛６−［５−（ピリジン−４−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン  O−メチルオキシム、
１'−［６−（５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)ピリダジン−３−イル］−４−ブトキシ−３，４−ジヒドロスピロ（クロメン−２，４'−ピペリジン）、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)−６−[５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−１'Ｈ，３Ｈ−スピロ（１，５−ベンゾオキサジピン−２，４'−ピペリジン)−１'−イル]ピリダジン−３−カルボキシアミド、
５−イソプロピル−１'−[６−｛５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ピリダジン−３−イル]−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ（１，５−ベンゾオキサジピン−２，４'−ピペリジン）、
１'−［６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロスピロ（クロメン−２，４'−ピペリジン）、
６−（３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)−４−メチルピリダジン−３−カルボキシアミド、又は、
８−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール
である（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【００４０】
（２９）  一般式（Ｉ）を有する化合物が、
６−（３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド、
６−（３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド、
６−（３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ピリジン−３−イルシクロプロピル)ピリダジン−３−カルボキシアミド、
１'−｛６−［５−（ピリジン−２−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］、
１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］、
１'−｛６−［５−（ピリジン−４−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］、
｛５−[６−（３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］１'−イル)ピリダジン−３−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝（フェニル)メタノール、
６−（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド、
５−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］、
６−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド、
５−クロロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル）−６−［５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ（クロメン−２，４'−ピペリジン）−１'−イル］ピリダジン−３−カルボキシアミド、
１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル]ピリダジン−３−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロスピロ（クロメン−２，４'−ピペリジン）、
１'−｛６−［５−（ピリジン−４−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール、
５−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−２−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール、
５−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール、
５−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−４−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール、
６−（５−クロロ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド、
５−クロロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール、
６−（４−ヒドロキシ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド、
５−メチル−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール、
１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−３−オール、
５−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−３−オール、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)−６−[５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−１'Ｈ，３Ｈ−スピロ（１，５−ベンゾオキサジピン−２，４'−ピペリジン)−１'−イル]ピリダジン−３−カルボキシアミド、
５−イソプロピル−１'−[６−｛５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ピリダジン−３−イル]−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ（１，５−ベンゾオキサジピン−２，４'−ピペリジン）、又は、
１'−［６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロスピロ（クロメン−２，４'−ピペリジン）
である（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【００４１】
（３０）  一般式（Ｉ）を有する化合物が、
６−（３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド、
６−（３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド、
６−（３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ピリジン−３−イルシクロプロピル)ピリダジン−３−カルボキシアミド、
１'−｛６−［５−（ピリジン−２−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］、
１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］、
１'−｛６−［５−（ピリジン−４−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］、
｛５−[６−（３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］１'−イル)ピリダジン−３−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝（フェニル)メタノール、
６−（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド、
５−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］、
６−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド、
５−クロロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル）−６−［５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ（クロメン−２，４'−ピペリジン）−１'−イル］ピリダジン−３−カルボキシアミド、
１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル]ピリダジン−３−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロスピロ（クロメン−２，４'−ピペリジン）、
１'−｛６−［５−（ピリジン−４−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール、
５−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−２−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール、
５−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール、
５−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−４−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール、
６−（５−クロロ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド、
５−クロロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール、
６−（４−ヒドロキシ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド、
５−メチル−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール、
１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−３−オール、
５−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−３−オール、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)−６−[５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−１'Ｈ，３Ｈ−スピロ（１，５−ベンゾオキサジピン−２，４'−ピペリジン)−１'−イル]ピリダジン−３−カルボキシアミド、
５−イソプロピル−１'−[６−｛５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ピリダジン−３−イル]−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ（１，５−ベンゾオキサジピン−２，４'−ピペリジン）、又は、
１'−［６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロスピロ（クロメン−２，４'−ピペリジン）
である（１）に記載の化合物を有効成分として含有する医薬。
【００４２】
（３１）  一般式（Ｉ）を有する化合物が、
６−（３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド、
６−（３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド、
６−（３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド、
６−（３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ピリジン−３−イルシクロプロピル)ピリダジン−３−カルボキシアミド、
１'−｛６−［５−（ピリジン−２−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］、
１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］、
１'−｛６−［５−（ピリジン−４−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］、
｛５−[６−（３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］１'−イル)ピリダジン−３−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝（フェニル)メタノール、
６−（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド、
５−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］、
６−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド、
５−クロロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］、
６−（４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ピリジン−３−イルシクロプロピル)ピリダジン−３−カルボキシアミド、
１'−［６−（５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)ピリダジン−３−イル］−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール、
１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール、
１'−｛６−［５−（ピリジン−４−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール、
１'−｛６−［３−（ピリジン−２−イルメチル)−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール、
６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド、
６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ピリジン−３−イルシクロプロピル)ピリダジン−３−カルボキシアミド、
５−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−２−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール、
５−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール、
５−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−４−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール、
６−（５−クロロ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド、
５−クロロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール、
６−（４−ヒドロキシ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド、
５−メチル−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール、
１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−３−オール、
５−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−３−オール、
１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン  O−メチルオキシム、
６−[５−フルオロ−４−（メトキシイミノ）−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル]−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イルエチル）ピリダジン−３−カルボキシアミド、
５−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−４−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン  O−メチルオキシム、
６−[５−クロロ−４−（メトキシイミノ)−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル]−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド、
５−クロロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン  O−メチルオキシム、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)−６−[４−（メトキシイミノ)−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル]ピリダジン−３−カルボキシアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イルエチル)−６−[４−（メトキシイミノ)−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル]ピリダジン−３−カルボキシアミド、
５−メチル−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン  O−メチルオキシム、
５−メチル−１'−｛６−［５−（ピリジン−４−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン  O−メチルオキシム、
１'−［６−（５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)ピリダジン−３−イル］−４−ブトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］、
６−（３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)−４−メチルピリダジン−３−カルボキシアミド、又は、
８−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール
である（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【００４３】
（３２）  一般式（Ｉ）を有する化合物が、
６−（３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド、
６−（３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド、
６−（３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ピリジン−３−イルシクロプロピル)ピリダジン−３−カルボキシアミド、
１'−｛６−［５−（ピリジン−２−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］、
１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］、
１'−｛６−［５−（ピリジン−４−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］、
｛５−[６−（３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］１'−イル)ピリダジン−３−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝（フェニル)メタノール、
６−（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド、
５−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］、
６−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド、
５−クロロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］、
１'−｛６−［５−（ピリジン−４−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール、
５−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−２−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール、
５−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール、
５−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−４−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール、
６−（５−クロロ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド、
５−クロロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール、
６−（４−ヒドロキシ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド、
５−メチル−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール、
１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−３−オール、又は、
５−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−３−オール
である（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【００４４】
（３３）  （１）乃至（３２）から選択されるいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【００４５】
（３４）  ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼを阻害するための（３３）に記載の医薬。
【００４６】
（３５）  ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ活性の亢進に起因する疾病の治療及び／又は予防のための（３３）に記載の医薬。
【００４７】
（３６）  肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療及び／又は予防のための（３３）に記載の医薬。
【００４８】
（３７）  肥満に起因する下記の疾患：高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風又は胆石症の治療及び／又は予防のための（３３）に記載の医薬。
【００４９】
（３８）  肥満、肥満症又は肥満に起因する高脂血症、高トリグリセリド血症、糖尿病、高血圧症若しくは動脈硬化症の治療及び／又は予防のための（３３）に記載の医薬。
【００５０】
（３９）  肥満又は肥満症の治療及び／又は予防のための（３３）に記載の医薬。
【００５１】
（４０）  糖尿病の治療及び／又は予防のための（３３）に記載の医薬。
【００５２】
（４１）  脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療及び／又は予防のための（３３）に記載の医薬、
及び、
（４２）  高脂血症又は高トリグリセリド血症の治療及び／又は予防のための（３３）に記載の医薬
を挙げることができる。
【００５３】
本発明において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子である。好適には、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、より好適には、フッ素原子又は塩素原子である。
【００５４】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基である。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル又は２−エチルブチル基であり、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基（Ｃ1−Ｃ4アルキル基）であり、より好適には、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基（Ｃ1−Ｃ３アルキル基）であり、更により好適には、メチル基又はエチル基（Ｃ1−Ｃ２アルキル基）であり、特に好適には、メチル基である。ただし、Ｑ１においては、より好適には、ブチル基であり、Ｑ３においては、更により好適には、イソプロピル基である。
【００５５】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基」は、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」に結合した基である。例えばトリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-ブロモエチル、2-クロロエチル、2-フルオロエチル、2-ヨードエチル、ペンタフルオロエチル又は2,2-ジブロモエチル基であり、好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ1−Ｃ4アルキル基」に結合した基（Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基）であり、より好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ1−Ｃ２アルキル基」に結合した基（Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化アルキル基）であり、更により好適には、トリフルオロメチル基である。
【００５６】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」は、前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が酸素原子に結合した基であり、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基である。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、２−メチルブトキシ、１−エチルプロポキシ、２−エチルプロポキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ又は２，３−ジメチルブトキシ基であり、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基）であり、より好適には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基（Ｃ1−Ｃ３アルコキシ基）であり、更により好適には、メトキシ基又はエトキシ基（Ｃ1−Ｃ２アルコキシ基）であり、特に好適には、メトキシ基である。
【００５７】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基」は、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」に結合した基である。例えば、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジクロロメトキシ、ジブロモメトキシ、フルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、2,2,2-トリクロロエトキシ、2-ブロモエトキシ、2-クロロエトキシ、2-フルオロエトキシ、2-ヨードエトキシ、ペンタフルオロエトキシ又は2,2-ジブロモエトキシ基であり、好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基」に結合した基（Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルコキシ基）であり、より好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ1−Ｃ２アルコキシ基」に結合した基（Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化アルコキシ基）であり、更により好適には、トリフルオロメトキシ基である。
【００５８】
本発明において、「ピリジルアミノ基」は、好適には、３−ピリジルアミノ基又は４−ピリジルアミノ基である。
【００５９】
本発明において、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。好適には、シクロプロピル基である。
【００６０】
本発明において、「Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基である。例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基であり、好適には、１個の前記「Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基（Ｃ２−Ｃ５アルコキシカルボニル基）であり、より好適には、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル基（Ｃ２−Ｃ３アルコキシカルボニル基）であり、更により好適には、エトキシカルボニル基である。
【００６１】
本発明において、「Ｃ６−Ｃ１０アリール基」は、炭素数６乃至１０個の芳香族炭化水素基である。例えば、フェニル、インデニル又はナフチル基であり、好適には、フェニル又はナフチル基であり、より好適には、フェニル基である。
【００６２】
本発明において、「ピリジル基」は、好適には、３−ピリジル基又は４−ピリジル基である。
【００６３】
本発明において、「チエニル基」は、好適には、２−チエニル基である。
【００６４】
本発明において、「チアゾリル基」は、好適には、２−チアゾリル基である。
【００６５】
本発明において、「Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニルオキシ基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が結合したカルボニル基が酸素原子に結合した基である。例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ペンタノイルオキシ、ピバロイルオキシ、バレリルオキシ又はイソバレリルオキシ基であり、好適には、１個の前記「Ｃ１−Ｃ4アルキル基」が結合したカルボニル基が酸素原子に結合した基（Ｃ２−Ｃ５アルキルカルボニルオキシ基）であり、より好適には、アセトキシ又はプロピオニルオキシ基（Ｃ２−Ｃ３アルキルカルボニルオキシ基）であり、更により好適には、アセトキシ基である。
【００６６】
本発明において、「Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニルオキシ基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」が結合したカルボニル基が酸素原子に結合した基である。例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ、イソブトキシカルボニルオキシ、ｓ−ブトキシカルボニルオキシ又はｔ−ブトキシカルボニルオキシ基であり、好適には、１個の前記「Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基」が結合したカルボニル基が酸素原子に結合した基（Ｃ２−Ｃ５アルコキシカルボニルオキシ基）であり、より好適には、メトキシカルボニルオキシ又はエトキシカルボニルオキシ基（Ｃ２−Ｃ３アルコキシカルボニルオキシ基）であり、更により好適には、メトキシカルボニルオキシ基である。
【００６７】
本発明において、「置換基群ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基」は、置換基群ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよい前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」である。Ｒ１においては、好適には、（ヒドロキシ基、置換基群ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいフェニル基及びピリジル基）から選択される基で独立に１乃至３個置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基であり、より好適には、２−（３−ピリジル）エチル基、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル基、２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル基、２−ヒドロキシ−２−（４−ピリジル）エチル基又は（３−ピリジル）メチル基であり、更により好適には、２−（３−ピリジル）エチル基又は２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル基であり、Ｒ２においては、好適には、（ヒドロキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、置換基群ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいフェニル基及びピリジル基）から選択される基で独立に１乃至３個置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基であり、より好適には、エトキシカルボニルメチル基、ベンジル基、（２−ピリジル）メチル基、（３−ピリジル）メチル基、（４−ピリジル）メチル基又は（α−ヒドロキシベンジル）基であり、更により好適には、（２−ピリジル）メチル基、（３−ピリジル）メチル基、（４−ピリジル）メチル又は（α−ヒドロキシベンジル）基である。
【００６８】
本発明において、「置換基群ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基」は、置換基群ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい前記「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」である。好適には、（ヒドロキシ基、置換基群ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいフェニル基及びピリジル基）から選択される基で独立に１乃至３個置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、より好適には、トランス−２−（３−ピリジル）−シクロプロピル基である。
【００６９】
本発明において、「置換基群ｂから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基」は、置換基群ｂから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよい前記「Ｃ６−Ｃ１０アリール基」である。好適には、置換基群ｂから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基であり、より好適には、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基又はフェニル基であり、更により好適には、フェニル基である。
【００７０】
本発明において、「式−ＣＯＮＨＲ１で表わされる基」は、１個のＲ１が結合したアミノ基がカルボニル基に結合した基である。好適には、（ヒドロキシ基、置換基群ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいフェニル基及びピリジル基）から選択される基で独立に１乃至３個置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基又は（ヒドロキシ基、置換基群ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいフェニル基及びピリジル基）から選択される基で独立に１乃至３個置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル基が結合したアミノ基がカルボニル基に結合した基であり、より好適には、２−（３−ピリジル）エチルアミノカルボニル基、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノカルボニル基、２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチルアミノカルボニル基、２−ヒドロキシ−２−（４−ピリジル）エチルアミノカルボニル基、（３−ピリジル）メチルアミノカルボニル基又はトランス−２−（３−ピリジル）−シクロプロピルアミノカルボニル基であり、更により好適には、２−（３−ピリジル）エチルアミノカルボニル基、２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチルアミノカルボニル基又はトランス−２−（３−ピリジル）−シクロプロピルアミノカルボニル基である。
【００７１】
本発明において、「式−ＥＲ２で表わされる基」は、１又は独立に３個のＲ２がＥに結合した基である。好適には、（ヒドロキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、置換基群ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいフェニル基及びピリジル基）から選択される基で独立に１乃至３個置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基、フェニルオキシ基若しくはフェニルアミノ基が１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基若しくは１,２,４−オキサジアゾール−５−イル基に結合した基又は１−イミダゾリル基であり、より好適には、５−エトキシカルボニルメチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基、５−ベンジル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基、５−（２−ピリジル）メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基、５−（３−ピリジル）メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基、５−（４−ピリジル）メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基、５−（α−ヒドロキシベンジル）−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基、５−フェニルオキシ−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基、５−フェニルアミノ−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基、３−（３−ピリジル）メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル基又は１−イミダゾリル基であり、更により好適には、５−（２−ピリジル）メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基、５−（３−ピリジル）メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基、５−（４−ピリジル）メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基、５−（α−ヒドロキシベンジル）−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基又は１−イミダゾリル基である。
【００７２】
本発明において、「式−ＣＨ（ＯＱ１）−で表わされる基」は、１個の式ＯＱ１で表わされる基がメチレン基に結合した基である。例えば、メトキシメチレン基、エトキシメチレン基又はブトキシメチレン基であり、好適には、ブトキシメチレン基である。
【００７３】
本発明において、「式−Ｃ（＝ＮＯＱ２）−で表わされる基」は、１個の式＝ＮＯＱ２で表わされる基がメチレン基に結合した基である。例えば、メトキシイミノメチレン基、エトキシイミノメチレン基又はプロポキシイミノメチレン基であり、好適には、メトキシイミノメチレン基である。
【００７４】
本発明において、「式−Ｎ（Ｑ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基」は、例えば、式−Ｎ（Ｍｅ）−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基、式−Ｎ（Ｅｔ）−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基又は式−Ｎ（ｉＰｒ）−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基であり、好適には、式−Ｎ（ｉＰｒ）−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基である。
【００７５】
本発明において、好適なＲ１は（ヒドロキシ基、置換基群ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいフェニル基及びピリジル基）から選択される基で独立に１乃至３個置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基又は（ヒドロキシ基、置換基群ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいフェニル基及びピリジル基）から選択される基で独立に１乃至３個置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、より好適なＲ１は２−（３−ピリジル）エチル基、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル基、２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル基、２−ヒドロキシ−２−（４−ピリジル）エチル基、（３−ピリジル）メチル基又はトランス−２−（３−ピリジル）−シクロプロピル基であり、更により好適なＲ１は２−（３−ピリジル）エチル基、２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル基又はトランス−２−（３−ピリジル）−シクロプロピル基である。
【００７６】
本発明において、好適なＥは１,３,４−オキサジアゾール基又はイミダゾール基であり、より好適なＥは１,３,４−オキサジアゾール基である。
【００７７】
本発明において、好適なＲ２は水素原子、（ヒドロキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、置換基群ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいフェニル基及びピリジル基）から選択される基で独立に１乃至３個置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基、フェニルオキシ基又はフェニルアミノ基であり、より好適なＲ２は（ヒドロキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、置換基群ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいフェニル基及びピリジル基）から選択される基で独立に１乃至３個置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基、フェニルオキシ基又はフェニルアミノ基である。
【００７８】
本発明において、好適な式−ＥＲ２で表わされる基は５−エトキシカルボニルメチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基、５−ベンジル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基、５−（２−ピリジル）メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基、５−（３−ピリジル）メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基、５−（４−ピリジル）メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基、５−（α−ヒドロキシベンジル）−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基、５−フェニルオキシ−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基、５−フェニルアミノ−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基、３−（３−ピリジル）メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル基又は１−イミダゾリル基であり、より好適な式−ＥＲ２で表わされる基は５−（２−ピリジル）メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基、５−（３−ピリジル）メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基、５−（４−ピリジル）メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基、５−（α−ヒドロキシベンジル）−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基又は１−イミダゾリル基であり、更により好適な式−ＥＲ２で表わされる基は５−（２−ピリジル）メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基、５−（３−ピリジル）メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基、５−（４−ピリジル）メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基又は５−（α−ヒドロキシベンジル）−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基である。
【００７９】
本発明において、好適なＲ３は水素原子又はメチル基であり、より好適なＲ３は水素原子である。
【００８０】
本発明において、好適なＲ４は水素原子である。
【００８１】
本発明において、好適なＲ５は水素原子又はフッ素原子であり、より好適なＲ５は水素原子である。
【００８２】
本発明において、好適なＲ６は水素原子である。
【００８３】
本発明において、好適なＲ７は水素原子である。
【００８４】
本発明において、好適なＲ８は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基であり、より好適なＲ８は水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基又はトリフルオロメチル基である。
【００８５】
本発明において、好適なＺは窒素原子である。
【００８６】
本発明において、好適なＹは窒素原子である。
【００８７】
本発明において、好適なＵは単結合、メチレン基、カルボニル基、酸素原子又は硫黄原子であり、より好適なＵは酸素原子である。
【００８８】
本発明において、好適なＶはメチレン基又は式−ＣＨ（ＯＨ）−で表される基である。
【００８９】
本発明において、好適なＷはメチレン基、式−ＣＨ（ＯＨ）−で表される基、式−ＣＨ（ＯｎＢｕ）−で表される基又は式−Ｃ（＝ＮＯＭｅ）−で表される基である。
【００９０】
本発明において、好適なＷとＶは、−Ｗ−Ｖ−として、式−Ｎ（ｉＰｒ）−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基であってもよい。
【００９１】
本発明において、好適なＷ、ＶとＵは−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基のときＵが酸素原子、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−で表される基のときＵが酸素原子、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−で表される基のときＵが酸素原子、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−で表される基のときＵが硫黄原子、−Ｗ−Ｖ−が式−Ｃ（＝ＮＯＭｅ）−ＣＨ２−で表される基のときＵが酸素原子、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基のときＵがメチレン基、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ（ＯｎＢｕ）−ＣＨ２−で表される基のときＵが酸素原子、−Ｗ−Ｖ−が式−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基のときＵがカルボニル基、−Ｗ−Ｖ−が式−Ｃ（＝ＮＯＭｅ）−ＣＨ２−で表される基のときＵが単結合、又は、−Ｗ−Ｖ−が式−Ｎ（ｉＰｒ）−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基のときＵが酸素原子である。
【００９２】
本発明において、好適なｍは１である。
【００９３】
本発明において、好適なｎは１である。
【００９４】
本発明において、好適なＱ１はブチル基である。
【００９５】
本発明において、好適なＱ２はメチル基である。
【００９６】
本発明において、好適なＱ３はイソブチル基である。
【００９７】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、全ての異性体（ケト−エノール異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）を有する。
【００９８】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、その分子内に不斉炭素原子が存在するので、種々の異性体を有する。本発明の化合物においては、これらの異性体およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式（Ｉ）で示されている。従って、本発明はこれらの異性体およびこれらの異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。
【００９９】
上記のような立体異性体は、立体特異的な原料化合物を用いるか、又は不斉合成若しくは不斉誘導の手法を用いて本発明に係る化合物を合成するか、或いは合成した本発明に係る化合物を所望により通常の光学分割法又は分離法を用いて単離することにより得ることができる。
【０１００】
「その薬理上許容される塩」とは、著しい毒性を有さず、医薬として使用され得る塩をいう。本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、アミノ基のような塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、又、カルボキシル基のような酸性基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩にすることができる。
【０１０１】
塩基性基に基づく塩としては、例えば、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のようなＣ１−Ｃ６アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
【０１０２】
一方、酸性基に基づく塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
【０１０３】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。
【０１０４】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も本発明の塩に包含される。
【０１０５】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物の具体例としては、例えば、下記表１乃至表４に示す化合物を挙げることができるが、本発明はこれらの基に限定されるものではない。
【０１０６】
下記表１乃至表４における、略号の意味は以下のとおりである。即ち、
―は単結合を表し、
Ｍｅは、メチル基を表し、
Ｅｔは、エチル基を表し、
ｉＰｒは、ｉ−プロピル基を表し、
ｎＢｕは、ｎ−ブチル基を表し、
Ｐｈは、フェニル基を表し、
ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２（３−Ｐｙ）は、２−（３−ピリジル）エチルアミノカルボニル基を表し、
ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）（３−Ｐｙ）は、２−（３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル基を表し、
ＣＯＮＨＣｙｃ（Ａ）は、トランス−２−（３−ピリジル）−シクロプロピルアミノカルボニル基を表し、
Ｈｅｔ（Ａ）−は、５位に置換基を有する１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基を表し、
Ｈｅｔ（Ａ）−Ｍｅは、５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基を表し、
Ｈｅｔ（Ａ）−ＣＨ２（３−Ｐｙ）は、５−（３−ピリジル）メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基を表し、
Ｈｅｔ（Ａ）−ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈは、５−（α−ヒドロキシベンジル）−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基を表し、
Ｈｅｔ（Ｂ）−ＣＨ２（２−Ｐｙ）は、３−（２−ピリジル）メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル基を表し、
Ｈｅｔ（Ｂ）−ＣＨ２（３−Ｐｙ）は、３−（３−ピリジル）メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル基を表し、
Ｈｅｔ（Ｃ）−Ｈは、１−イミダゾリル基を表す。
【０１０７】
（表１）
【０１０８】
【化２】
2009269850.tif 000003
【０１０９】
――――――――――――――――――――――――――――――――――
化合物番号   R8         W-V            U         A
――――――――――――――――――――――――――――――――――
1-1        H        -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH2Ph
1-2        H        -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH2(3-Py)
1-3        H        -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH(OH)Ph
1-4        H        -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH(OH)(2-Py)
1-5        H        -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH(OH)(3-Py)
1-6        H        -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH(OH)(4-Py)
1-7        H        -CH2CH2-         -O-     CONHCH2(3-Py)
1-8        H        -CH2CH2-         -O-     CONHCyc(A)
1-9        H        -CH2CH2-         -O-     Het(A)-H
1-10        H        -CH2CH2-         -O-     Het(A)-Me
1-11        H        -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH2CO2Et
1-12        H        -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH2Ph
1-13        H        -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH2(2-Py)
1-14        H        -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH2(3-Py)
1-15        H        -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH2(4-Py)
1-16        H        -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH(OH)Ph
1-17        H        -CH2CH2-         -O-     Het(A)-OPh
1-18        H        -CH2CH2-         -O-     Het(A)-NHPh
1-19        H        -CH2CH2-         -O-     Het(B)-CH2(2-Py)
1-20        H        -CH2CH2-         -O-     Het(B)-CH2(3-Py)
1-21        F        -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH2Ph
1-22        F        -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH2(3-Py)
1-23        F        -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH(OH)Ph
1-24        F        -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH(OH)(2-Py)
1-25        F        -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH(OH)(3-Py)
1-26        F        -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH(OH)(4-Py)
1-27        F        -CH2CH2-         -O-     CONHCH2(3-Py)
1-28        F        -CH2CH2-         -O-     CONHCyc(A)
1-29        F        -CH2CH2-         -O-     Het(A)-H
1-30        F        -CH2CH2-         -O-     Het(A)-Me
1-31        F        -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH2CO2Et
1-32        F        -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH2Ph
1-33        F        -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH2(2-Py)
1-34        F        -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH2(3-Py)
1-35        F        -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH2(4-Py)
1-36        F        -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH(OH)Ph
1-37        F        -CH2CH2-         -O-     Het(A)-OPh
1-38        F        -CH2CH2-         -O-     Het(A)-NHPh
1-39        F        -CH2CH2-         -O-     Het(B)-CH2(2-Py)
1-40        F        -CH2CH2-         -O-     Het(B)-CH2(3-Py)
1-41        Cl       -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH2Ph
1-42        Cl       -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH2(3-Py)
1-43        Cl       -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH(OH)Ph
1-44        Cl       -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH(OH)(2-Py)
1-45        Cl       -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH(OH)(3-Py)
1-46        Cl       -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH(OH)(4-Py)
1-47        Cl       -CH2CH2-         -O-     CONHCH2(3-Py)
1-48        Cl       -CH2CH2-         -O-     CONHCyc(A)
1-49        Cl       -CH2CH2-         -O-     Het(A)-H
1-50        Cl       -CH2CH2-         -O-     Het(A)-Me
1-51        Cl       -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH2CO2Et
1-52        Cl       -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH2Ph
1-53        Cl       -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH2(2-Py)
1-54        Cl       -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH2(3-Py)
1-55        Cl       -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH2(4-Py)
1-56        Cl       -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH(OH)Ph
1-57        Cl       -CH2CH2-         -O-     Het(A)-OPh
1-58        Cl       -CH2CH2-         -O-     Het(A)-NHPh
1-59        Cl       -CH2CH2-         -O-     Het(B)-CH2(2-Py)
1-60        Cl       -CH2CH2-         -O-     Het(B)-CH2(3-Py)
1-61        Me       -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH2Ph
1-62        Me       -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH2(3-Py)
1-63        Me       -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH(OH)Ph
1-64        Me       -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH(OH)(2-Py)
1-65        Me       -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH(OH)(3-Py)
1-66        Me       -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH(OH)(4-Py)
1-67        Me       -CH2CH2-         -O-     CONHCH2(3-Py)
1-68        Me       -CH2CH2-         -O-     CONHCyc(A)
1-69        Me       -CH2CH2-         -O-     Het(A)-H
1-70        Me       -CH2CH2-         -O-     Het(A)-Me
1-71        Me       -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH2CO2Et
1-72        Me       -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH2Ph
1-73        Me       -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH2(2-Py)
1-74        Me       -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH2(3-Py)
1-75        Me       -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH2(4-Py)
1-76        Me       -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH(OH)Ph
1-77        Me       -CH2CH2-         -O-     Het(A)-OPh
1-78        Me       -CH2CH2-         -O-     Het(A)-NHPh
1-79        Me       -CH2CH2-         -O-     Het(B)-CH2(2-Py)
1-80        Me       -CH2CH2-         -O-     Het(B)-CH2(3-Py)
1-81        CF3      -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH2Ph
1-82        CF3      -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH2(3-Py)
1-83        CF3      -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH(OH)Ph
1-84        CF3      -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH(OH)(2-Py)
1-85        CF3      -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH(OH)(3-Py)
1-86        CF3      -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH(OH)(4-Py)
1-87        CF3      -CH2CH2-         -O-     CONHCH2(3-Py)
1-88        CF3      -CH2CH2-         -O-     CONHCyc(A)
1-89        CF3      -CH2CH2-         -O-     Het(A)-H
1-90        CF3      -CH2CH2-         -O-     Het(A)-Me
1-91        CF3      -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH2CO2Et
1-92        CF3      -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH2Ph
1-93        CF3      -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH2(2-Py)
1-94        CF3      -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH2(3-Py)
1-95        CF3      -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH2(4-Py)
1-96        CF3      -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH(OH)Ph
1-97        CF3      -CH2CH2-         -O-     Het(A)-OPh
1-98        CF3      -CH2CH2-         -O-     Het(A)-NHPh
1-99        CF3      -CH2CH2-         -O-     Het(B)-CH2(2-Py)
1-100        CF3      -CH2CH2-         -O-     Het(B)-CH2(3-Py)
1-101        H       -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH2Ph
1-102        H       -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH2(3-Py)
1-103        H       -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH(OH)Ph
1-104        H       -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH(OH)(2-Py)
1-105        H       -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH(OH)(3-Py)
1-106        H       -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH(OH)(4-Py)
1-107        H       -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2(3-Py)
1-108        H       -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCyc(A)
1-109        H       -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-H
1-110        H       -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-Me
1-111        H       -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-CH2CO2Et
1-112        H       -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-CH2Ph
1-113        H       -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-CH2(2-Py)
1-114        H       -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-CH2(3-Py)
1-115        H       -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-CH2(4-Py)
1-116        H       -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-CH(OH)Ph
1-117        H       -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-OPh
1-118        H       -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-NHPh
1-119        H       -CH(OH)CH2-      -O-     Het(B)-CH2(2-Py)
1-120        H       -CH(OH)CH2-      -O-     Het(B)-CH2(3-Py)
1-121        F       -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH2Ph
1-122        F       -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH2(3-Py)
1-123        F       -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH(OH)Ph
1-124        F       -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH(OH)(2-Py)
1-125        F       -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH(OH)(3-Py)
1-126        F       -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH(OH)(4-Py)
1-127        F       -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2(3-Py)
1-128        F       -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCyc(A)
1-129        F       -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-H
1-130        F       -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-Me
1-131        F       -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-CH2CO2Et
1-132        F       -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-CH2Ph
1-133        F       -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-CH2(2-Py)
1-134        F       -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-CH2(3-Py)
1-135        F       -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-CH2(4-Py)
1-136        F       -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-CH(OH)Ph
1-137        F       -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-OPh
1-138        F       -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-NHPh
1-139        F       -CH(OH)CH2-      -O-     Het(B)-CH2(2-Py)
1-140        F       -CH(OH)CH2-      -O-     Het(B)-CH2(3-Py)
1-141        Cl      -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH2Ph
1-142        Cl      -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH2(3-Py)
1-143        Cl      -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH(OH)Ph
1-144        Cl      -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH(OH)(2-Py)
1-145        Cl      -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH(OH)(3-Py)
1-146        Cl      -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH(OH)(4-Py)
1-147        Cl      -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2(3-Py)
1-148        Cl      -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCyc(A)
1-149        Cl      -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-H
1-150        Cl      -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-Me
1-151        Cl      -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-CH2CO2Et
1-152        Cl      -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-CH2Ph
1-153        Cl      -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-CH2(2-Py)
1-154        Cl      -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-CH2(3-Py)
1-155        Cl      -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-CH2(4-Py)
1-156        Cl      -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-CH(OH)Ph
1-157        Cl      -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-OPh
1-158        Cl      -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-NHPh
1-159        Cl      -CH(OH)CH2-      -O-     Het(B)-CH2(2-Py)
1-160        Cl      -CH(OH)CH2-      -O-     Het(B)-CH2(3-Py)
1-161        Me      -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH2Ph
1-162        Me      -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH2(3-Py)
1-163        Me      -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH(OH)Ph
1-164        Me      -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH(OH)(2-Py)
1-165        Me      -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH(OH)(3-Py)
1-166        Me      -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH(OH)(4-Py)
1-167        Me      -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2(3-Py)
1-168        Me      -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCyc(A)
1-169        Me      -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-H
1-170        Me      -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-Me
1-171        Me      -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-CH2CO2Et
1-172        Me      -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-CH2Ph
1-173        Me      -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-CH2(2-Py)
1-174        Me      -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-CH2(3-Py)
1-175        Me      -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-CH2(4-Py)
1-176        Me      -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-CH(OH)Ph
1-177        Me      -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-OPh
1-178        Me      -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-NHPh
1-179        Me      -CH(OH)CH2-      -O-     Het(B)-CH2(2-Py)
1-180        Me      -CH(OH)CH2-      -O-     Het(B)-CH2(3-Py)
1-181        CF3     -CH(OH)CH2-       -O-     CONHCH2CH2Ph
1-182        CF3     -CH(OH)CH2-       -O-     CONHCH2CH2(3-Py)
1-183        CF3     -CH(OH)CH2-       -O-     CONHCH2CH(OH)Ph
1-184        CF3     -CH(OH)CH2-       -O-     CONHCH2CH(OH)(2-Py)
1-185        CF3     -CH(OH)CH2-       -O-     CONHCH2CH(OH)(3-Py)
1-186        CF3     -CH(OH)CH2-       -O-     CONHCH2CH(OH)(4-Py)
1-187        CF3     -CH(OH)CH2-       -O-     CONHCH2(3-Py)
1-188        CF3     -CH(OH)CH2-       -O-     CONHCyc(A)
1-189        CF3     -CH(OH)CH2-       -O-     Het(A)-H
1-190        CF3     -CH(OH)CH2-       -O-     Het(A)-Me
1-191        CF3     -CH(OH)CH2-       -O-     Het(A)-CH2CO2Et
1-192        CF3     -CH(OH)CH2-       -O-     Het(A)-CH2Ph
1-193        CF3     -CH(OH)CH2-       -O-     Het(A)-CH2(2-Py)
1-194        CF3     -CH(OH)CH2-       -O-     Het(A)-CH2(3-Py)
1-195        CF3     -CH(OH)CH2-       -O-     Het(A)-CH2(4-Py)
1-196        CF3     -CH(OH)CH2-       -O-     Het(A)-CH(OH)Ph
1-197        CF3     -CH(OH)CH2-       -O-     Het(A)-OPh
1-198        CF3     -CH(OH)CH2-       -O-     Het(A)-NHPh
1-199        CF3     -CH(OH)CH2-       -O-     Het(B)-CH2(2-Py)
1-200        CF3     -CH(OH)CH2-       -O-     Het(B)-CH2(3-Py)
1-201        H       -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH2Ph
1-202        H       -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH2(3-Py)
1-203        H       -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH(OH)Ph
1-204        H       -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH(OH)(2-Py)
1-205        H       -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH(OH)(3-Py)
1-206        H       -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH(OH)(4-Py)
1-207        H       -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2(3-Py)
1-208        H       -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCyc(A)
1-209        H       -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-H
1-210        H       -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-Me
1-211        H       -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-CH2CO2Et
1-212        H       -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-CH2Ph
1-213        H       -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-CH2(2-Py)
1-214        H       -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-CH2(3-Py)
1-215        H       -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-CH2(4-Py)
1-216        H       -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-CH(OH)Ph
1-217        H       -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-OPh
1-218        H       -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-NHPh
1-219        H       -CH2CH(OH)-      -O-     Het(B)-CH2(2-Py)
1-220        H       -CH2CH(OH)-      -O-     Het(B)-CH2(3-Py)
1-221        F       -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH2Ph
1-222        F       -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH2(3-Py)
1-223        F       -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH(OH)Ph
1-224        F       -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH(OH)(2-Py)
1-225        F       -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH(OH)(3-Py)
1-226        F       -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH(OH)(4-Py)
1-227        F       -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2(3-Py)
1-228        F       -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCyc(A)
1-229        F       -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-H
1-230        F       -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-Me
1-231        F       -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-CH2CO2Et
1-232        F       -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-CH2Ph
1-233        F       -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-CH2(2-Py)
1-234        F       -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-CH2(3-Py)
1-235        F       -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-CH2(4-Py)
1-236        F       -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-CH(OH)Ph
1-237        F       -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-OPh
1-238        F       -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-NHPh
1-239        F       -CH2CH(OH)-      -O-     Het(B)-CH2(2-Py)
1-240        F       -CH2CH(OH)-      -O-     Het(B)-CH2(3-Py)
1-241        Cl      -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH2Ph
1-242        Cl      -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH2(3-Py)
1-243        Cl      -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH(OH)Ph
1-244        Cl      -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH(OH)(2-Py)
1-245        Cl      -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH(OH)(3-Py)
1-246        Cl      -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH(OH)(4-Py)
1-247        Cl      -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2(3-Py)
1-248        Cl      -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCyc(A)
1-249        Cl      -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-H
1-250        Cl      -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-Me
1-251        Cl      -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-CH2CO2Et
1-252        Cl      -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-CH2Ph
1-253        Cl      -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-CH2(2-Py)
1-254        Cl      -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-CH2(3-Py)
1-255        Cl      -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-CH2(4-Py)
1-256        Cl      -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-CH(OH)Ph
1-257        Cl      -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-OPh
1-258        Cl      -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-NHPh
1-259        Cl      -CH2CH(OH)-      -O-     Het(B)-CH2(2-Py)
1-260        Cl      -CH2CH(OH)-      -O-     Het(B)-CH2(3-Py)
1-261        Me      -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH2Ph
1-262        Me      -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH2(3-Py)
1-263        Me      -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH(OH)Ph
1-264        Me      -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH(OH)(2-Py)
1-265        Me      -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH(OH)(3-Py)
1-266        Me      -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH(OH)(4-Py)
1-267        Me      -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2(3-Py)
1-268        Me      -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCyc(A)
1-269        Me      -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-H
1-270        Me      -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-Me
1-271        Me      -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-CH2CO2Et
1-272        Me      -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-CH2Ph
1-273        Me      -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-CH2(2-Py)
1-274        Me      -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-CH2(3-Py)
1-275        Me      -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-CH2(4-Py)
1-276        Me      -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-CH(OH)Ph
1-277        Me      -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-OPh
1-278        Me      -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-NHPh
1-279        Me      -CH2CH(OH)-      -O-     Het(B)-CH2(2-Py)
1-280        Me      -CH2CH(OH)-      -O-     Het(B)-CH2(3-Py)
1-281        CF3     -CH2CH(OH)-       -O-     CONHCH2CH2Ph
1-282        CF3     -CH2CH(OH)-       -O-     CONHCH2CH2(3-Py)
1-283        CF3     -CH2CH(OH)-       -O-     CONHCH2CH(OH)Ph
1-284        CF3     -CH2CH(OH)-       -O-     CONHCH2CH(OH)(2-Py)
1-285        CF3     -CH2CH(OH)-       -O-     CONHCH2CH(OH)(3-Py)
1-286        CF3     -CH2CH(OH)-       -O-     CONHCH2CH(OH)(4-Py)
1-287        CF3     -CH2CH(OH)-       -O-     CONHCH2(3-Py)
1-288        CF3     -CH2CH(OH)-       -O-     CONHCyc(A)
1-289        CF3     -CH2CH(OH)-       -O-     Het(A)-H
1-290        CF3     -CH2CH(OH)-       -O-     Het(A)-Me
1-291        CF3     -CH2CH(OH)-       -O-     Het(A)-CH2CO2Et
1-292        CF3     -CH2CH(OH)-       -O-     Het(A)-CH2Ph
1-293        CF3     -CH2CH(OH)-       -O-     Het(A)-CH2(2-Py)
1-294        CF3     -CH2CH(OH)-       -O-     Het(A)-CH2(3-Py)
1-295        CF3     -CH2CH(OH)-       -O-     Het(A)-CH2(4-Py)
1-296        CF3     -CH2CH(OH)-       -O-     Het(A)-CH(OH)Ph
1-297        CF3     -CH2CH(OH)-       -O-     Het(A)-OPh
1-298        CF3     -CH2CH(OH)-       -O-     Het(A)-NHPh
1-299        CF3     -CH2CH(OH)-       -O-     Het(B)-CH2(2-Py)
1-300        CF3     -CH2CH(OH)-       -O-     Het(B)-CH2(3-Py)
1-301        H       -CH(OH)CH2-      -S-     CONHCH2CH2Ph
1-302        H       -CH(OH)CH2-      -S-     CONHCH2CH2(3-Py)
1-303        H       -CH(OH)CH2-      -S-     CONHCH2CH(OH)Ph
1-304        H       -CH(OH)CH2-      -S-     CONHCH2CH(OH)(2-Py)
1-305        H       -CH(OH)CH2-      -S-     CONHCH2CH(OH)(3-Py)
1-306        H       -CH(OH)CH2-      -S-     CONHCH2CH(OH)(4-Py)
1-307        H       -CH(OH)CH2-      -S-     CONHCH2(3-Py)
1-308        H       -CH(OH)CH2-      -S-     CONHCyc(A)
1-309        H       -CH(OH)CH2-      -S-     Het(A)-H
1-310        H       -CH(OH)CH2-      -S-     Het(A)-Me
1-311        H       -CH(OH)CH2-      -S-     Het(A)-CH2CO2Et
1-312        H       -CH(OH)CH2-      -S-     Het(A)-CH2Ph
1-313        H       -CH(OH)CH2-      -S-     Het(A)-CH2(2-Py)
1-314        H       -CH(OH)CH2-      -S-     Het(A)-CH2(3-Py)
1-315        H       -CH(OH)CH2-      -S-     Het(A)-CH2(4-Py)
1-316        H       -CH(OH)CH2-      -S-     Het(A)-CH(OH)Ph
1-317        H       -CH(OH)CH2-      -S-     Het(A)-OPh
1-318        H       -CH(OH)CH2-      -S-     Het(A)-NHPh
1-319        H       -CH(OH)CH2-      -S-     Het(B)-CH2(2-Py)
1-320        H       -CH(OH)CH2-      -S-     Het(B)-CH2(3-Py)
1-321        F       -CH(OH)CH2-      -S-     CONHCH2CH2Ph
1-322        F       -CH(OH)CH2-      -S-     CONHCH2CH2(3-Py)
1-323        F       -CH(OH)CH2-      -S-     CONHCH2CH(OH)Ph
1-324        F       -CH(OH)CH2-      -S-     CONHCH2CH(OH)(2-Py)
1-325        F       -CH(OH)CH2-      -S-     CONHCH2CH(OH)(3-Py)
1-326        F       -CH(OH)CH2-      -S-     CONHCH2CH(OH)(4-Py)
1-327        F       -CH(OH)CH2-      -S-     CONHCH2(3-Py)
1-328        F       -CH(OH)CH2-      -S-     CONHCyc(A)
1-329        F       -CH(OH)CH2-      -S-     Het(A)-H
1-330        F       -CH(OH)CH2-      -S-     Het(A)-Me
1-331        F       -CH(OH)CH2-      -S-     Het(A)-CH2CO2Et
1-332        F       -CH(OH)CH2-      -S-     Het(A)-CH2Ph
1-333        F       -CH(OH)CH2-      -S-     Het(A)-CH2(2-Py)
1-334        F       -CH(OH)CH2-      -S-     Het(A)-CH2(3-Py)
1-335        F       -CH(OH)CH2-      -S-     Het(A)-CH2(4-Py)
1-336        F       -CH(OH)CH2-      -S-     Het(A)-CH(OH)Ph
1-337        F       -CH(OH)CH2-      -S-     Het(A)-OPh
1-338        F       -CH(OH)CH2-      -S-     Het(A)-NHPh
1-339        F       -CH(OH)CH2-      -S-     Het(B)-CH2(2-Py)
1-340        F       -CH(OH)CH2-      -S-     Het(B)-CH2(3-Py)
1-341        Cl      -CH(OH)CH2-      -S-     CONHCH2CH2Ph
1-342        Cl      -CH(OH)CH2-      -S-     CONHCH2CH2(3-Py)
1-343        Cl      -CH(OH)CH2-      -S-     CONHCH2CH(OH)Ph
1-344        Cl      -CH(OH)CH2-      -S-     CONHCH2CH(OH)(2-Py)
1-345        Cl      -CH(OH)CH2-      -S-     CONHCH2CH(OH)(3-Py)
1-346        Cl      -CH(OH)CH2-      -S-     CONHCH2CH(OH)(4-Py)
1-347        Cl      -CH(OH)CH2-      -S-     CONHCH2(3-Py)
1-348        Cl      -CH(OH)CH2-      -S-     CONHCyc(A)
1-349        Cl      -CH(OH)CH2-      -S-     Het(A)-H
1-350        Cl      -CH(OH)CH2-      -S-     Het(A)-Me
1-351        Cl      -CH(OH)CH2-      -S-     Het(A)-CH2CO2Et
1-352        Cl      -CH(OH)CH2-      -S-     Het(A)-CH2Ph
1-353        Cl      -CH(OH)CH2-      -S-     Het(A)-CH2(2-Py)
1-354        Cl      -CH(OH)CH2-      -S-     Het(A)-CH2(3-Py)
1-355        Cl      -CH(OH)CH2-      -S-     Het(A)-CH2(4-Py)
1-356        Cl      -CH(OH)CH2-      -S-     Het(A)-CH(OH)Ph
1-357        Cl      -CH(OH)CH2-      -S-     Het(A)-OPh
1-358        Cl      -CH(OH)CH2-      -S-     Het(A)-NHPh
1-359        Cl      -CH(OH)CH2-      -S-     Het(B)-CH2(2-Py)
1-360        Cl      -CH(OH)CH2-      -S-     Het(B)-CH2(3-Py)
1-361        Me      -CH(OH)CH2-      -S-     CONHCH2CH2Ph
1-362        Me      -CH(OH)CH2-      -S-     CONHCH2CH2(3-Py)
1-363        Me      -CH(OH)CH2-      -S-     CONHCH2CH(OH)Ph
1-364        Me      -CH(OH)CH2-      -S-     CONHCH2CH(OH)(2-Py)
1-365        Me      -CH(OH)CH2-      -S-     CONHCH2CH(OH)(3-Py)
1-366        Me      -CH(OH)CH2-      -S-     CONHCH2CH(OH)(4-Py)
1-367        Me      -CH(OH)CH2-      -S-     CONHCH2(3-Py)
1-368        Me      -CH(OH)CH2-      -S-     CONHCyc(A)
1-369        Me      -CH(OH)CH2-      -S-     Het(A)-H
1-370        Me      -CH(OH)CH2-      -S-     Het(A)-Me
1-371        Me      -CH(OH)CH2-      -S-     Het(A)-CH2CO2Et
1-372        Me      -CH(OH)CH2-      -S-     Het(A)-CH2Ph
1-373        Me      -CH(OH)CH2-      -S-     Het(A)-CH2(2-Py)
1-374        Me      -CH(OH)CH2-      -S-     Het(A)-CH2(3-Py)
1-375        Me      -CH(OH)CH2-      -S-     Het(A)-CH2(4-Py)
1-376        Me      -CH(OH)CH2-      -S-     Het(A)-CH(OH)Ph
1-377        Me      -CH(OH)CH2-      -S-     Het(A)-OPh
1-378        Me      -CH(OH)CH2-      -S-     Het(A)-NHPh
1-379        Me      -CH(OH)CH2-      -S-     Het(B)-CH2(2-Py)
1-380        Me      -CH(OH)CH2-      -S-     Het(B)-CH2(3-Py)
1-381        CF3     -CH(OH)CH2-       -S-     CONHCH2CH2Ph
1-382        CF3     -CH(OH)CH2-       -S-     CONHCH2CH2(3-Py)
1-383        CF3     -CH(OH)CH2-       -S-     CONHCH2CH(OH)Ph
1-384        CF3     -CH(OH)CH2-       -S-     CONHCH2CH(OH)(2-Py)
1-385        CF3     -CH(OH)CH2-       -S-     CONHCH2CH(OH)(3-Py)
1-386        CF3     -CH(OH)CH2-       -S-     CONHCH2CH(OH)(4-Py)
1-387        CF3     -CH(OH)CH2-       -S-     CONHCH2(3-Py)
1-388        CF3     -CH(OH)CH2-       -S-     CONHCyc(A)
1-389        CF3     -CH(OH)CH2-       -S-     Het(A)-H
1-390        CF3     -CH(OH)CH2-       -S-     Het(A)-Me
1-391        CF3     -CH(OH)CH2-       -S-     Het(A)-CH2CO2Et
1-392        CF3     -CH(OH)CH2-       -S-     Het(A)-CH2Ph
1-393        CF3     -CH(OH)CH2-       -S-     Het(A)-CH2(2-Py)
1-394        CF3     -CH(OH)CH2-       -S-     Het(A)-CH2(3-Py)
1-395        CF3     -CH(OH)CH2-       -S-     Het(A)-CH2(4-Py)
1-396        CF3     -CH(OH)CH2-       -S-     Het(A)-CH(OH)Ph
1-397        CF3     -CH(OH)CH2-       -S-     Het(A)-OPh
1-398        CF3     -CH(OH)CH2-       -S-     Het(A)-NHPh
1-399        CF3     -CH(OH)CH2-       -S-     Het(B)-CH2(2-Py)
1-400        CF3     -CH(OH)CH2-       -S-     Het(B)-CH2(3-Py)
1-401        H     -C(=NOMe)-CH2-     -O-     CONHCH2CH2Ph
1-402        H     -C(=NOMe)-CH2-     -O-     CONHCH2CH2(3-Py)
1-403        H     -C(=NOMe)-CH2-     -O-     CONHCH2CH(OH)Ph
1-404        H     -C(=NOMe)-CH2-     -O-     CONHCH2CH(OH)(2-Py)
1-405        H     -C(=NOMe)-CH2-     -O-     CONHCH2CH(OH)(3-Py)
1-406        H     -C(=NOMe)-CH2-     -O-     CONHCH2CH(OH)(4-Py)
1-407        H     -C(=NOMe)-CH2-     -O-     CONHCH2(3-Py)
1-408        H     -C(=NOMe)-CH2-     -O-     CONHCyc(A)
1-409        H     -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(A)-H
1-410        H     -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(A)-Me
1-411        H     -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(A)-CH2CO2Et
1-412        H     -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(A)-CH2Ph
1-413        H     -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(A)-CH2(2-Py)
1-414        H     -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(A)-CH2(3-Py)
1-415        H     -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(A)-CH2(4-Py)
1-416        H     -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(A)-CH(OH)Ph
1-417        H     -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(A)-OPh
1-418        H     -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(A)-NHPh
1-419        H     -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(B)-CH2(2-Py)
1-420        H     -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(B)-CH2(3-Py)
1-421        F     -C(=NOMe)-CH2-     -O-     CONHCH2CH2Ph
1-422        F     -C(=NOMe)-CH2-     -O-     CONHCH2CH2(3-Py)
1-423        F     -C(=NOMe)-CH2-     -O-     CONHCH2CH(OH)Ph
1-424        F     -C(=NOMe)-CH2-     -O-     CONHCH2CH(OH)(2-Py)
1-425        F     -C(=NOMe)-CH2-     -O-     CONHCH2CH(OH)(3-Py)
1-426        F     -C(=NOMe)-CH2-     -O-     CONHCH2CH(OH)(4-Py)
1-427        F     -C(=NOMe)-CH2-     -O-     CONHCH2(3-Py)
1-428        F     -C(=NOMe)-CH2-     -O-     CONHCyc(A)
1-429        F     -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(A)-H
1-430        F     -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(A)-Me
1-431        F     -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(A)-CH2CO2Et
1-432        F     -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(A)-CH2Ph
1-433        F     -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(A)-CH2(2-Py)
1-434        F     -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(A)-CH2(3-Py)
1-435        F     -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(A)-CH2(4-Py)
1-436        F     -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(A)-CH(OH)Ph
1-437        F     -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(A)-OPh
1-438        F     -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(A)-NHPh
1-439        F     -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(B)-CH2(2-Py)
1-440        F     -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(B)-CH2(3-Py)
1-441        Cl    -C(=NOMe)-CH2-     -O-     CONHCH2CH2Ph
1-442        Cl    -C(=NOMe)-CH2-     -O-     CONHCH2CH2(3-Py)
1-443        Cl    -C(=NOMe)-CH2-     -O-     CONHCH2CH(OH)Ph
1-444        Cl    -C(=NOMe)-CH2-     -O-     CONHCH2CH(OH)(2-Py)
1-445        Cl    -C(=NOMe)-CH2-     -O-     CONHCH2CH(OH)(3-Py)
1-446        Cl    -C(=NOMe)-CH2-     -O-     CONHCH2CH(OH)(4-Py)
1-447        Cl    -C(=NOMe)-CH2-     -O-     CONHCH2(3-Py)
1-448        Cl    -C(=NOMe)-CH2-     -O-     CONHCyc(A)
1-449        Cl    -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(A)-H
1-450        Cl    -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(A)-Me
1-451        Cl    -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(A)-CH2CO2Et
1-452        Cl    -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(A)-CH2Ph
1-453        Cl    -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(A)-CH2(2-Py)
1-454        Cl    -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(A)-CH2(3-Py)
1-455        Cl    -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(A)-CH2(4-Py)
1-456        Cl    -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(A)-CH(OH)Ph
1-457        Cl    -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(A)-OPh
1-458        Cl    -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(A)-NHPh
1-459        Cl    -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(B)-CH2(2-Py)
1-460        Cl    -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(B)-CH2(3-Py)
1-461        Me    -C(=NOMe)-CH2-     -O-     CONHCH2CH2Ph
1-462        Me    -C(=NOMe)-CH2-     -O-     CONHCH2CH2(3-Py)
1-463        Me    -C(=NOMe)-CH2-     -O-     CONHCH2CH(OH)Ph
1-464        Me    -C(=NOMe)-CH2-     -O-     CONHCH2CH(OH)(2-Py)
1-465        Me    -C(=NOMe)-CH2-     -O-     CONHCH2CH(OH)(3-Py)
1-466        Me    -C(=NOMe)-CH2-     -O-     CONHCH2CH(OH)(4-Py)
1-467        Me    -C(=NOMe)-CH2-     -O-     CONHCH2(3-Py)
1-468        Me    -C(=NOMe)-CH2-     -O-     CONHCyc(A)
1-469        Me    -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(A)-H
1-470        Me    -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(A)-Me
1-471        Me    -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(A)-CH2CO2Et
1-472        Me    -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(A)-CH2Ph
1-473        Me    -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(A)-CH2(2-Py)
1-474        Me    -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(A)-CH2(3-Py)
1-475        Me    -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(A)-CH2(4-Py)
1-476        Me    -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(A)-CH(OH)Ph
1-477        Me    -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(A)-OPh
1-478        Me    -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(A)-NHPh
1-479        Me    -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(B)-CH2(2-Py)
1-480        Me    -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(B)-CH2(3-Py)
1-481        CF3    -C(=NOMe)-CH2-     -O-     CONHCH2CH2Ph
1-482        CF3    -C(=NOMe)-CH2-     -O-     CONHCH2CH2(3-Py)
1-483        CF3    -C(=NOMe)-CH2-     -O-     CONHCH2CH(OH)Ph
1-484        CF3    -C(=NOMe)-CH2-     -O-     CONHCH2CH(OH)(2-Py)
1-485        CF3    -C(=NOMe)-CH2-     -O-     CONHCH2CH(OH)(3-Py)
1-486        CF3    -C(=NOMe)-CH2-     -O-     CONHCH2CH(OH)(4-Py)
1-487        CF3    -C(=NOMe)-CH2-     -O-     CONHCH2(3-Py)
1-488        CF3    -C(=NOMe)-CH2-     -O-     CONHCyc(A)
1-489        CF3    -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(A)-H
1-490        CF3   -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(A)-Me
1-491        CF3    -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(A)-CH2CO2Et
1-492        CF3    -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(A)-CH2Ph
1-493        CF3    -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(A)-CH2(2-Py)
1-494        CF3    -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(A)-CH2(3-Py)
1-495        CF3    -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(A)-CH2(4-Py)
1-496        CF3    -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(A)-CH(OH)Ph
1-497        CF3    -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(A)-OPh
1-498        CF3    -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(A)-NHPh
1-499        CF3    -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(B)-CH2(2-Py)
1-500        CF3    -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(B)-CH2(3-Py)
1-501        H        -CH2CH2-        -CH2-    CONHCH2CH2Ph
1-502        H        -CH2CH2-        -CH2-    CONHCH2CH2(3-Py)
1-503        H        -CH2CH2-        -CH2-    CONHCH2CH(OH)Ph
1-504        H        -CH2CH2-        -CH2-    CONHCH2CH(OH)(2-Py)
1-505        H        -CH2CH2-        -CH2-    CONHCH2CH(OH)(3-Py)
1-506        H        -CH2CH2-        -CH2-    CONHCH2CH(OH)(4-Py)
1-507        H        -CH2CH2-        -CH2-    CONHCH2(3-Py)
1-508        H        -CH2CH2-        -CH2-    CONHCyc(A)
1-509        H        -CH2CH2-        -CH2-    Het(A)-H
1-510        H        -CH2CH2-        -CH2-    Het(A)-Me
1-511        H        -CH2CH2-        -CH2-    Het(A)-CH2CO2Et
1-512        H        -CH2CH2-        -CH2-    Het(A)-CH2Ph
1-513        H        -CH2CH2-        -CH2-    Het(A)-CH2(2-Py)
1-514        H        -CH2CH2-        -CH2-    Het(A)-CH2(3-Py)
1-515        H        -CH2CH2-        -CH2-    Het(A)-CH2(4-Py)
1-516        H        -CH2CH2-        -CH2-    Het(A)-CH(OH)Ph
1-517        H        -CH2CH2-        -CH2-    Het(A)-OPh
1-518        H        -CH2CH2-        -CH2-    Het(A)-NHPh
1-519        H        -CH2CH2-        -CH2-    Het(B)-CH2(2-Py)
1-520        H        -CH2CH2-        -CH2-    Het(B)-CH2(3-Py)
1-521        H      -CH(OnBu)CH2-     -O-     CONHCH2CH2Ph
1-522        H      -CH(OnBu)CH2-     -O-     CONHCH2CH2(3-Py)
1-523        H      -CH(OnBu)CH2-     -O-     CONHCH2CH(OH)Ph
1-524        H      -CH(OnBu)CH2-     -O-     CONHCH2CH(OH)(2-Py)
1-525        H      -CH(OnBu)CH2-     -O-     CONHCH2CH(OH)(3-Py)
1-526        H      -CH(OnBu)CH2-     -O-     CONHCH2CH(OH)(4-Py)
1-527        H      -CH(OnBu)CH2-     -O-     CONHCH2(3-Py)
1-528        H      -CH(OnBu)CH2-     -O-     CONHCyc(A)
1-529        H      -CH(OnBu)CH2-     -O-     Het(A)-H
1-530        H      -CH(OnBu)CH2-     -O-     Het(A)-Me
1-531        H      -CH(OnBu)CH2-     -O-     Het(A)-CH2CO2Et
1-532        H      -CH(OnBu)CH2-     -O-     Het(A)-CH2Ph
1-533        H      -CH(OnBu)CH2-     -O-     Het(A)-CH2(2-Py)
1-534        H      -CH(OnBu)CH2-     -O-     Het(A)-CH2(3-Py)
1-535        H      -CH(OnBu)CH2-     -O-     Het(A)-CH2(4-Py)
1-536        H      -CH(OnBu)CH2-     -O-     Het(A)-CH(OH)Ph
1-537        H      -CH(OnBu)CH2-     -O-     Het(A)-OPh
1-538        H      -CH(OnBu)CH2-     -O-     Het(A)-NHPh
1-539        H      -CH(OnBu)CH2-     -O-     Het(B)-CH2(2-Py)
1-540        H      -CH(OnBu)CH2-     -O-     Het(B)-CH2(3-Py)
1-541        H        -CH2CH2-       -C(=O)-   CONHCH2CH2Ph
1-542        H        -CH2CH2-       -C(=O)-   CONHCH2CH2(3-Py)
1-543        H        -CH2CH2-       -C(=O)-   CONHCH2CH(OH)Ph
1-544        H        -CH2CH2-       -C(=O)-   CONHCH2CH(OH)(2-Py)
1-545        H        -CH2CH2-       -C(=O)-   CONHCH2CH(OH)(3-Py)
1-546        H        -CH2CH2-       -C(=O)-   CONHCH2CH(OH)(4-Py)
1-547        H        -CH2CH2-       -C(=O)-   CONHCH2(3-Py)
1-548        H        -CH2CH2-       -C(=O)-   CONHCyc(A)
1-549        H        -CH2CH2-       -C(=O)-   Het(A)-H
1-550        H        -CH2CH2-       -C(=O)-   Het(A)-Me
1-551        H        -CH2CH2-       -C(=O)-   Het(A)-CH2CO2Et
1-552        H        -CH2CH2-       -C(=O)-   Het(A)-CH2Ph
1-553        H        -CH2CH2-       -C(=O)-   Het(A)-CH2(2-Py)
1-554        H        -CH2CH2-       -C(=O)-   Het(A)-CH2(3-Py)
1-555        H        -CH2CH2-       -C(=O)-   Het(A)-CH2(4-Py)
1-556        H        -CH2CH2-       -C(=O)-   Het(A)-CH(OH)Ph
1-557        H        -CH2CH2-       -C(=O)-   Het(A)-OPh
1-558        H        -CH2CH2-       -C(=O)-   Het(A)-NHPh
1-559        H        -CH2CH2-       -C(=O)-   Het(B)-CH2(2-Py)
1-560        H        -CH2CH2-       -C(=O)-   Het(B)-CH2(3-Py)
1-561        H     -C(=NOMe)-CH2-      -      CONHCH2CH2Ph
1-562        H     -C(=NOMe)-CH2-      -      CONHCH2CH2(3-Py)
1-563        H     -C(=NOMe)-CH2-      -      CONHCH2CH(OH)Ph
1-564        H     -C(=NOMe)-CH2-      -      CONHCH2CH(OH)(2-Py)
1-565        H     -C(=NOMe)-CH2-      -      CONHCH2CH(OH)(3-Py)
1-566        H     -C(=NOMe)-CH2-      -      CONHCH2CH(OH)(4-Py)
1-567        H     -C(=NOMe)-CH2-      -      CONHCH2(3-Py)
1-568        H     -C(=NOMe)-CH2-      -      CONHCyc(A)
1-569        H     -C(=NOMe)-CH2-      -      Het(A)-H
1-570        H     -C(=NOMe)-CH2-      -      Het(A)-Me
1-571        H     -C(=NOMe)-CH2-      -      Het(A)-CH2CO2Et
1-572        H     -C(=NOMe)-CH2-      -      Het(A)-CH2Ph
1-573        H     -C(=NOMe)-CH2-      -      Het(A)-CH2(2-Py)
1-574        H     -C(=NOMe)-CH2-      -      Het(A)-CH2(3-Py)
1-575        H     -C(=NOMe)-CH2-      -      Het(A)-CH2(4-Py)
1-576        H     -C(=NOMe)-CH2-      -      Het(A)-CH(OH)Ph
1-577        H     -C(=NOMe)-CH2-      -      Het(A)-OPh
1-578        H     -C(=NOMe)-CH2-      -      Het(A)-NHPh
1-579        H     -C(=NOMe)-CH2-      -      Het(B)-CH2(2-Py)
1-580        H     -C(=NOMe)-CH2-      -      Het(B)-CH2(3-Py)
1-581        H    -N(Me)-CH2CH2-      -O-      CONHCH2CH2Ph
1-582        H    -N(Me)-CH2CH2-      -O-      CONHCH2CH2(3-Py)
1-583        H    -N(Me)-CH2CH2-      -O-      CONHCH2CH(OH)Ph
1-584        H    -N(Me)-CH2CH2-      -O-      CONHCH2CH(OH)(2-Py)
1-585        H    -N(Me)-CH2CH2-      -O-      CONHCH2CH(OH)(3-Py)
1-586        H    -N(Me)-CH2CH2-      -O-      CONHCH2CH(OH)(4-Py)
1-587        H    -N(Me)-CH2CH2-      -O-      CONHCH2(3-Py)
1-588        H    -N(Me)-CH2CH2-      -O-      CONHCyc(A)
1-589        H    -N(Me)-CH2CH2-      -O-      Het(A)-H
1-590        H    -N(Me)-CH2CH2-      -O-      Het(A)-Me
1-591        H    -N(Me)-CH2CH2-      -O-      Het(A)-CH2CO2Et
1-592        H    -N(Me)-CH2CH2-      -O-      Het(A)-CH2Ph
1-593        H    -N(Me)-CH2CH2-      -O-      Het(A)-CH2(2-Py)
1-594        H    -N(Me)-CH2CH2-      -O-      Het(A)-CH2(3-Py)
1-595        H    -N(Me)-CH2CH2-      -O-      Het(A)-CH2(4-Py)
1-596        H    -N(Me)-CH2CH2-      -O-      Het(A)-CH(OH)Ph
1-597        H    -N(Me)-CH2CH2-      -O-      Het(A)-OPh
1-598        H    -N(Me)-CH2CH2-      -O-      Het(A)-NHPh
1-599        H    -N(Me)-CH2CH2-      -O-      Het(B)-CH2(2-Py)
1-600        H    -N(Me)-CH2CH2-      -O-      Het(B)-CH2(3-Py)
1-601        H    -N(Et)-CH2CH2-      -O-      CONHCH2CH2Ph
1-602        H    -N(Et)-CH2CH2-      -O-      CONHCH2CH2(3-Py)
1-603        H    -N(Et)-CH2CH2-      -O-      CONHCH2CH(OH)Ph
1-604        H    -N(Et)-CH2CH2-      -O-      CONHCH2CH(OH)(2-Py)
1-605        H    -N(Et)-CH2CH2-      -O-      CONHCH2CH(OH)(3-Py)
1-606        H    -N(Et)-CH2CH2-      -O-      CONHCH2CH(OH)(4-Py)
1-607        H    -N(Et)-CH2CH2-      -O-      CONHCH2(3-Py)
1-608        H    -N(Et)-CH2CH2-      -O-      CONHCyc(A)
1-609        H    -N(Et)-CH2CH2-      -O-      Het(A)-H
1-610        H    -N(Et)-CH2CH2-      -O-      Het(A)-Me
1-611        H    -N(Et)-CH2CH2-      -O-      Het(A)-CH2CO2Et
1-612        H    -N(Et)-CH2CH2-      -O-      Het(A)-CH2Ph
1-613        H    -N(Et)-CH2CH2-      -O-      Het(A)-CH2(2-Py)
1-614        H    -N(Et)-CH2CH2-      -O-      Het(A)-CH2(3-Py)
1-615        H    -N(Et)-CH2CH2-      -O-      Het(A)-CH2(4-Py)
1-616        H    -N(Et)-CH2CH2-      -O-      Het(A)-CH(OH)Ph
1-617        H    -N(Et)-CH2CH2-      -O-      Het(A)-OPh
1-618        H    -N(Et)-CH2CH2-      -O-      Het(A)-NHPh
1-619        H    -N(Et)-CH2CH2-      -O-      Het(B)-CH2(2-Py)
1-620        H    -N(Et)-CH2CH2-      -O-      Het(B)-CH2(3-Py)
1-621        H    -N(iPr)-CH2CH2-     -O-      CONHCH2CH2Ph
1-622        H    -N(iPr)-CH2CH2-     -O-      CONHCH2CH2(3-Py)
1-623        H    -N(iPr)-CH2CH2-     -O-      CONHCH2CH(OH)Ph
1-624        H    -N(iPr)-CH2CH2-     -O-      CONHCH2CH(OH)(2-Py)
1-625        H    -N(iPr)-CH2CH2-     -O-      CONHCH2CH(OH)(3-Py)
1-626        H    -N(iPr)-CH2CH2-     -O-      CONHCH2CH(OH)(4-Py)
1-627        H    -N(iPr)-CH2CH2-     -O-      CONHCH2(3-Py)
1-628        H    -N(iPr)-CH2CH2-     -O-      CONHCyc(A)
1-629        H    -N(iPr)-CH2CH2-     -O-      Het(A)-H
1-630        H    -N(iPr)-CH2CH2-     -O-      Het(A)-Me
1-631        H    -N(iPr)-CH2CH2-     -O-      Het(A)-CH2CO2Et
1-632        H    -N(iPr)-CH2CH2-     -O-      Het(A)-CH2Ph
1-633        H    -N(iPr)-CH2CH2-     -O-      Het(A)-CH2(2-Py)
1-634        H    -N(iPr)-CH2CH2-     -O-      Het(A)-CH2(3-Py)
1-635        H    -N(iPr)-CH2CH2-     -O-      Het(A)-CH2(4-Py)
1-636        H    -N(iPr)-CH2CH2-     -O-      Het(A)-CH(OH)Ph
1-637        H    -N(iPr)-CH2CH2-     -O-      Het(A)-OPh
1-638        H    -N(iPr)-CH2CH2-     -O-      Het(A)-NHPh
1-639        H    -N(iPr)-CH2CH2-     -O-      Het(B)-CH2(2-Py)
1-640        H    -N(iPr)-CH2CH2-     -O-      Het(B)-CH2(3-Py)
1-641        H        -CH2CH2-         -O-     Het(C)-H
1-642        F        -CH2CH2-         -O-     Het(C)-H
1-643        Cl       -CH2CH2-         -O-     Het(C)-H
1-644        Me       -CH2CH2-         -O-     Het(C)-H
1-645        CF3       -CH2CH2-        -O-     Het(C)-H
1-646        H       -CH(OH)CH2-      -O-     Het(C)-H
1-647        F       -CH(OH)CH2-      -O-     Het(C)-H
1-648        Cl      -CH(OH)CH2-      -O-     Het(C)-H
1-649        Me      -CH(OH)CH2-      -O-     Het(C)-H
1-650        CF3      -CH(OH)CH2-     -O-     Het(C)-H
1-651        H       -CH2CH(OH)-      -O-     Het(C)-H
1-652        F       -CH2CH(OH)-      -O-     Het(C)-H
1-653        Cl      -CH2CH(OH)-      -O-     Het(C)-H
1-654        Me      -CH2CH(OH)-      -O-     Het(C)-H
1-655        CF3      -CH2CH(OH)-     -O-     Het(C)-H
――――――――――――――――――――――――――――――――――。
【０１１０】
（表２）
【０１１１】
【化３】
2009269850.tif 000004
【０１１２】
――――――――――――――――――――――――――――――――――
化合物番号   R8         W-V            U         A
――――――――――――――――――――――――――――――――――
2-1        H        -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH2(3-Py)
2-2        H        -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH(OH)Ph
2-3        H        -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH(OH)(2-Py)
2-4        H        -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH(OH)(3-Py)
2-5        H        -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH(OH)(4-Py)
2-6        H        -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH2Ph
2-7        H        -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH2(2-Py)
2-8        H        -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH2(3-Py)
2-9        H        -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH2(4-Py)
2-10        H        -CH2CH2-         -O-     Het(A)-NHPh
2-11        F        -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH2(3-Py)
2-12        F        -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH(OH)Ph
2-13        F        -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH(OH)(2-Py)
2-14        F        -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH(OH)(3-Py)
2-15        F        -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH(OH)(4-Py)
2-16        F        -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH2Ph
2-17        F        -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH2(2-Py)
2-18        F        -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH2(3-Py)
2-19        F        -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH2(4-Py)
2-20        F        -CH2CH2-         -O-     Het(A)-NHPh
2-21        Me       -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH2(3-Py)
2-22        Me       -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH(OH)Ph
2-23        Me       -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH(OH)(2-Py)
2-24        Me       -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH(OH)(3-Py)
2-25        Me       -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH(OH)(4-Py)
2-26        Me       -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH2Ph
2-27        Me       -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH2(2-Py)
2-28        Me       -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH2(3-Py)
2-29        Me       -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH2(4-Py)
2-30        Me       -CH2CH2-         -O-     Het(A)-NHPh
2-31        H       -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH2(3-Py)
2-32        H       -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH(OH)Ph
2-33        H       -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH(OH)(2-Py)
2-34        H       -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH(OH)(3-Py)
2-35        H       -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH(OH)(4-Py)
2-36        H       -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-CH2Ph
2-37        H       -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-CH2(2-Py)
2-38        H       -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-CH2(3-Py)
2-39        H       -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-CH2(4-Py)
2-40        H       -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-NHPh
2-41        F       -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH2(3-Py)
2-42        F       -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH(OH)Ph
2-43        F       -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH(OH)(2-Py)
2-44        F       -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH(OH)(3-Py)
2-45        F       -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH(OH)(4-Py)
2-46        F       -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-CH2Ph
2-47        F       -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-CH2(2-Py)
2-48        F       -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-CH2(3-Py)
2-49        F       -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-CH2(4-Py)
2-50        F       -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-NHPh
2-51        Me      -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH2(3-Py)
2-52        Me      -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH(OH)Ph
2-53        Me      -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH(OH)(2-Py)
2-54        Me      -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH(OH)(3-Py)
2-55        Me      -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH(OH)(4-Py)
2-56        Me      -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-CH2Ph
2-57        Me      -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-CH2(2-Py)
2-58        Me      -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-CH2(3-Py)
2-59        Me      -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-CH2(4-Py)
2-60        Me      -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-NHPh
2-61        H       -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH2(3-Py)
2-62        H       -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH(OH)Ph
2-63        H       -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH(OH)(2-Py)
2-64        H       -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH(OH)(3-Py)
2-65        H       -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH(OH)(4-Py)
2-66        H       -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-CH2Ph
2-67        H       -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-CH2(2-Py)
2-68        H       -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-CH2(3-Py)
2-69        H       -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-CH2(4-Py)
2-70        H       -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-NHPh
2-71        F       -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH2(3-Py)
2-72        F       -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH(OH)Ph
2-73        F       -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH(OH)(2-Py)
2-74        F       -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH(OH)(3-Py)
2-75        F       -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH(OH)(4-Py)
2-76        F       -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-CH2Ph
2-77        F       -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-CH2(2-Py)
2-78        F       -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-CH2(3-Py)
2-79        F       -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-CH2(4-Py)
2-80        F       -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-NHPh
2-81        Me      -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH2(3-Py)
2-82        Me      -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH(OH)Ph
2-83        Me      -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH(OH)(2-Py)
2-84        Me      -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH(OH)(3-Py)
2-85        Me      -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH(OH)(4-Py)
2-86        Me      -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-CH2Ph
2-87        Me      -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-CH2(2-Py)
2-88        Me      -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-CH2(3-Py)
2-89        Me      -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-CH2(4-Py)
2-90        Me      -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-NHPh
2-91        H       -CH(OH)CH2-      -S-     CONHCH2CH2(3-Py)
2-92        H       -CH(OH)CH2-      -S-     CONHCH2CH(OH)Ph
2-93        H       -CH(OH)CH2-      -S-     CONHCH2CH(OH)(2-Py)
2-94        H       -CH(OH)CH2-      -S-     CONHCH2CH(OH)(3-Py)
2-95        H       -CH(OH)CH2-      -S-     CONHCH2CH(OH)(4-Py)
2-96        H       -CH(OH)CH2-      -S-     Het(A)-CH2Ph
2-97        H       -CH(OH)CH2-      -S-     Het(A)-CH2(2-Py)
2-98        H       -CH(OH)CH2-      -S-     Het(A)-CH2(3-Py)
2-99        H       -CH(OH)CH2-      -S-     Het(A)-CH2(4-Py)
2-100        H       -CH(OH)CH2-      -S-     Het(A)-NHPh
2-101        H     -C(=NOMe)-CH2-     -O-     CONHCH2CH2(3-Py)
2-102        H     -C(=NOMe)-CH2-     -O-     CONHCH2CH(OH)Ph
2-103        H     -C(=NOMe)-CH2-     -O-     CONHCH2CH(OH)(2-Py)
2-104        H     -C(=NOMe)-CH2-     -O-     CONHCH2CH(OH)(3-Py)
2-105        H     -C(=NOMe)-CH2-     -O-     CONHCH2CH(OH)(4-Py)
2-106        H     -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(A)-CH2Ph
2-107        H     -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(A)-CH2(2-Py)
2-108        H     -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(A)-CH2(3-Py)
2-109        H     -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(A)-CH2(4-Py)
2-110        H     -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(A)-NHPh
2-111        H        -CH2CH2-        -CH2-    CONHCH2CH2(3-Py)
2-112        H        -CH2CH2-        -CH2-    CONHCH2CH(OH)Ph
2-113        H        -CH2CH2-        -CH2-    CONHCH2CH(OH)(2-Py)
2-114        H        -CH2CH2-        -CH2-    CONHCH2CH(OH)(3-Py)
2-115        H        -CH2CH2-        -CH2-    CONHCH2CH(OH)(4-Py)
2-116        H        -CH2CH2-        -CH2-    Het(A)-CH2Ph
2-117        H        -CH2CH2-        -CH2-    Het(A)-CH2(2-Py)
2-118        H        -CH2CH2-        -CH2-    Het(A)-CH2(3-Py)
2-119        H        -CH2CH2-        -CH2-    Het(A)-CH2(4-Py)
2-120        H        -CH2CH2-        -CH2-    Het(A)-NHPh
2-121        H      -CH(OnBu)CH2-     -O-     CONHCH2CH2(3-Py)
2-122        H      -CH(OnBu)CH2-     -O-     CONHCH2CH(OH)Ph
2-123        H      -CH(OnBu)CH2-     -O-     CONHCH2CH(OH)(2-Py)
2-124        H      -CH(OnBu)CH2-     -O-     CONHCH2CH(OH)(3-Py)
2-125        H      -CH(OnBu)CH2-     -O-     CONHCH2CH(OH)(4-Py)
2-126        H      -CH(OnBu)CH2-     -O-     Het(A)-CH2Ph
2-127        H      -CH(OnBu)CH2-     -O-     Het(A)-CH2(2-Py)
2-128        H      -CH(OnBu)CH2-     -O-     Het(A)-CH2(3-Py)
2-129        H      -CH(OnBu)CH2-     -O-     Het(A)-CH2(4-Py)
2-130        H      -CH(OnBu)CH2-     -O-     Het(A)-NHPh
2-131        H        -CH2CH2-       -C(=O)-   CONHCH2CH2(3-Py)
2-132        H        -CH2CH2-       -C(=O)-   CONHCH2CH(OH)Ph
2-133        H        -CH2CH2-       -C(=O)-   CONHCH2CH(OH)(2-Py)
2-134        H        -CH2CH2-       -C(=O)-   CONHCH2CH(OH)(3-Py)
2-135        H        -CH2CH2-       -C(=O)-   CONHCH2CH(OH)(4-Py)
2-136        H        -CH2CH2-       -C(=O)-   Het(A)-CH2Ph
2-137        H        -CH2CH2-       -C(=O)-   Het(A)-CH2(2-Py)
2-138        H        -CH2CH2-       -C(=O)-   Het(A)-CH2(3-Py)
2-139        H        -CH2CH2-       -C(=O)-   Het(A)-CH2(4-Py)
2-140        H        -CH2CH2-       -C(=O)-   Het(A)-NHPh
2-141        H     -C(=NOMe)-CH2-      -      CONHCH2CH2(3-Py)
2-142        H     -C(=NOMe)-CH2-      -      CONHCH2CH(OH)Ph
2-143        H     -C(=NOMe)-CH2-      -      CONHCH2CH(OH)(2-Py)
2-144        H     -C(=NOMe)-CH2-      -      CONHCH2CH(OH)(3-Py)
2-145        H     -C(=NOMe)-CH2-      -      CONHCH2CH(OH)(4-Py)
2-146        H     -C(=NOMe)-CH2-      -      Het(A)-CH2Ph
2-147        H     -C(=NOMe)-CH2-      -      Het(A)-CH2(2-Py)
2-148        H     -C(=NOMe)-CH2-      -      Het(A)-CH2(3-Py)
2-149        H     -C(=NOMe)-CH2-      -      Het(A)-CH2(4-Py)
2-150        H     -C(=NOMe)-CH2-      -      Het(A)-NHPh
2-151        CF3      -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH2(3-Py)
2-152        CF3      -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH(OH)Ph
2-153        CF3      -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH(OH)(2-Py)
2-154        CF3      -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH(OH)(3-Py)
2-155        CF3      -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH(OH)(4-Py)
2-156        CF3      -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH2Ph
2-157        CF3      -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH2(2-Py)
2-158        CF3      -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH2(3-Py)
2-159        CF3      -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH2(4-Py)
2-160        CF3      -CH2CH2-         -O-     Het(A)-NHPh
2-161        CF3      -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH2(3-Py)
2-162        CF3      -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH(OH)Ph
2-163        CF3      -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH(OH)(2-Py)
2-164        CF3      -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH(OH)(3-Py)
2-165        CF3      -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH(OH)(4-Py)
2-166        CF3      -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-CH2Ph
2-167        CF3      -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-CH2(2-Py)
2-168        CF3      -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-CH2(3-Py)
2-169        CF3      -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-CH2(4-Py)
2-170        CF3      -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-NHPh
2-171        CF3      -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH2(3-Py)
2-172        CF3      -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH(OH)Ph
2-173        CF3      -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH(OH)(2-Py)
2-174        CF3      -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH(OH)(3-Py)
2-175        CF3      -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH(OH)(4-Py)
2-176        CF3      -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-CH2Ph
2-177        CF3      -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-CH2(2-Py)
2-178        CF3      -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-CH2(3-Py)
2-179        CF3      -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-CH2(4-Py)
2-180        CF3      -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-NHPh
2-181        H       -CH2CH2-          -O-     Het(C)-H
2-182        H       -CH(OH)CH2-       -O-     Het(C)-H
2-183        H       -CH2CH(OH)-       -O-     Het(C)-H
2-184        F       -CH2CH2-          -O-     Het(C)-H
2-185        F       -CH(OH)CH2-       -O-     Het(C)-H
2-186        F       -CH2CH(OH)-       -O-     Het(C)-H
2-187        Me      -CH2CH2-          -O-     Het(C)-H
2-188        Me      -CH(OH)CH2-       -O-     Het(C)-H
2-189        Me      -CH2CH(OH)-       -O-     Het(C)-H
2-190        CF3      -CH2CH2-          -O-     Het(C)-H
2-191        CF3      -CH(OH)CH2-       -O-     Het(C)-H
2-192        CF3      -CH2CH(OH)-       -O-     Het(C)-H
――――――――――――――――――――――――――――――――――。
【０１１３】
（表３）
【０１１４】
【化４】
2009269850.tif 000005
【０１１５】
――――――――――――――――――――――――――――――――――
化合物番号   R8         W-V            U         A
――――――――――――――――――――――――――――――――――
3-1        H        -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH2(3-Py)
3-2        H        -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH(OH)Ph
3-3        H        -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH(OH)(2-Py)
3-4        H        -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH(OH)(3-Py)
3-5        H        -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH(OH)(4-Py)
3-6        H        -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH2Ph
3-7        H        -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH2(2-Py)
3-8        H        -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH2(3-Py)
3-9        H        -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH2(4-Py)
3-10        H        -CH2CH2-         -O-     Het(A)-NHPh
3-11        F        -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH2(3-Py)
3-12        F        -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH(OH)Ph
3-13        F        -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH(OH)(2-Py)
3-14        F        -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH(OH)(3-Py)
3-15        F        -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH(OH)(4-Py)
3-16        F        -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH2Ph
3-17        F        -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH2(2-Py)
3-18        F        -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH2(3-Py)
3-19        F        -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH2(4-Py)
3-20        F        -CH2CH2-         -O-     Het(A)-NHPh
3-21        Me       -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH2(3-Py)
3-22        Me       -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH(OH)Ph
3-23        Me       -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH(OH)(2-Py)
3-24        Me       -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH(OH)(3-Py)
3-25        Me       -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH(OH)(4-Py)
3-26        Me       -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH2Ph
3-27        Me       -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH2(2-Py)
3-28        Me       -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH2(3-Py)
3-29        Me       -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH2(4-Py)
3-30        Me       -CH2CH2-         -O-     Het(A)-NHPh
3-31        H       -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH2(3-Py)
3-32        H       -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH(OH)Ph
3-33        H       -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH(OH)(2-Py)
3-34        H       -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH(OH)(3-Py)
3-35        H       -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH(OH)(4-Py)
3-36        H       -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-CH2Ph
3-37        H       -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-CH2(2-Py)
3-38        H       -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-CH2(3-Py)
3-39        H       -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-CH2(4-Py)
3-40        H       -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-NHPh
3-41        F       -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH2(3-Py)
3-42        F       -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH(OH)Ph
3-43        F       -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH(OH)(2-Py)
3-44        F       -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH(OH)(3-Py)
3-45        F       -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH(OH)(4-Py)
3-46        F       -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-CH2Ph
3-47        F       -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-CH2(2-Py)
3-48        F       -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-CH2(3-Py)
3-49        F       -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-CH2(4-Py)
3-50        F       -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-NHPh
3-51        Me      -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH2(3-Py)
3-52        Me      -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH(OH)Ph
3-53        Me      -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH(OH)(2-Py)
3-54        Me      -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH(OH)(3-Py)
3-55        Me      -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH(OH)(4-Py)
3-56        Me      -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-CH2Ph
3-57        Me      -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-CH2(2-Py)
3-58        Me      -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-CH2(3-Py)
3-59        Me      -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-CH2(4-Py)
3-60        Me      -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-NHPh
3-61        H       -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH2(3-Py)
3-62        H       -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH(OH)Ph
3-63        H       -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH(OH)(2-Py)
3-64        H       -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH(OH)(3-Py)
3-65        H       -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH(OH)(4-Py)
3-66        H       -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-CH2Ph
3-67        H       -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-CH2(2-Py)
3-68        H       -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-CH2(3-Py)
3-69        H       -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-CH2(4-Py)
3-70        H       -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-NHPh
3-71        F       -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH2(3-Py)
3-72        F       -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH(OH)Ph
3-73        F       -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH(OH)(2-Py)
3-74        F       -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH(OH)(3-Py)
3-75        F       -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH(OH)(4-Py)
3-76        F       -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-CH2Ph
3-77        F       -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-CH2(2-Py)
3-78        F       -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-CH2(3-Py)
3-79        F       -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-CH2(4-Py)
3-80        F       -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-NHPh
3-81        Me      -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH2(3-Py)
3-82        Me      -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH(OH)Ph
3-83        Me      -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH(OH)(2-Py)
3-84        Me      -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH(OH)(3-Py)
3-85        Me      -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH(OH)(4-Py)
3-86        Me      -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-CH2Ph
3-87        Me      -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-CH2(2-Py)
3-88        Me      -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-CH2(3-Py)
3-89        Me      -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-CH2(4-Py)
3-90        Me      -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-NHPh
3-91        H       -CH(OH)CH2-      -S-     CONHCH2CH2(3-Py)
3-92        H       -CH(OH)CH2-      -S-     CONHCH2CH(OH)Ph
3-93        H       -CH(OH)CH2-      -S-     CONHCH2CH(OH)(2-Py)
3-94        H       -CH(OH)CH2-      -S-     CONHCH2CH(OH)(3-Py)
3-95        H       -CH(OH)CH2-      -S-     CONHCH2CH(OH)(4-Py)
3-96        H       -CH(OH)CH2-      -S-     Het(A)-CH2Ph
3-97        H       -CH(OH)CH2-      -S-     Het(A)-CH2(2-Py)
3-98        H       -CH(OH)CH2-      -S-     Het(A)-CH2(3-Py)
3-99        H       -CH(OH)CH2-      -S-     Het(A)-CH2(4-Py)
3-100        H       -CH(OH)CH2-      -S-     Het(A)-NHPh
3-101        H     -C(=NOMe)-CH2-     -O-     CONHCH2CH2(3-Py)
3-102        H     -C(=NOMe)-CH2-     -O-     CONHCH2CH(OH)Ph
3-103        H     -C(=NOMe)-CH2-     -O-     CONHCH2CH(OH)(2-Py)
3-104        H     -C(=NOMe)-CH2-     -O-     CONHCH2CH(OH)(3-Py)
3-105        H     -C(=NOMe)-CH2-     -O-     CONHCH2CH(OH)(4-Py)
3-106        H     -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(A)-CH2Ph
3-107        H     -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(A)-CH2(2-Py)
3-108        H     -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(A)-CH2(3-Py)
3-109        H     -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(A)-CH2(4-Py)
3-110        H     -C(=NOMe)-CH2-     -O-     Het(A)-NHPh
3-111        H        -CH2CH2-        -CH2-    CONHCH2CH2(3-Py)
3-112        H        -CH2CH2-        -CH2-    CONHCH2CH(OH)Ph
3-113        H        -CH2CH2-        -CH2-    CONHCH2CH(OH)(2-Py)
3-114        H        -CH2CH2-        -CH2-    CONHCH2CH(OH)(3-Py)
3-115        H        -CH2CH2-        -CH2-    CONHCH2CH(OH)(4-Py)
3-116        H        -CH2CH2-        -CH2-    Het(A)-CH2Ph
3-117        H        -CH2CH2-        -CH2-    Het(A)-CH2(2-Py)
3-118        H        -CH2CH2-        -CH2-    Het(A)-CH2(3-Py)
3-119        H        -CH2CH2-        -CH2-    Het(A)-CH2(4-Py)
3-120        H        -CH2CH2-        -CH2-    Het(A)-NHPh
3-121        H      -CH(OnBu)CH2-     -O-     CONHCH2CH2(3-Py)
3-122        H      -CH(OnBu)CH2-     -O-     CONHCH2CH(OH)Ph
3-123        H      -CH(OnBu)CH2-     -O-     CONHCH2CH(OH)(2-Py)
3-124        H      -CH(OnBu)CH2-     -O-     CONHCH2CH(OH)(3-Py)
3-125        H      -CH(OnBu)CH2-     -O-     CONHCH2CH(OH)(4-Py)
3-126        H      -CH(OnBu)CH2-     -O-     Het(A)-CH2Ph
3-127        H      -CH(OnBu)CH2-     -O-     Het(A)-CH2(2-Py)
3-128        H      -CH(OnBu)CH2-     -O-     Het(A)-CH2(3-Py)
3-129        H      -CH(OnBu)CH2-     -O-     Het(A)-CH2(4-Py)
3-130        H      -CH(OnBu)CH2-     -O-     Het(A)-NHPh
3-131        H        -CH2CH2-       -C(=O)-   CONHCH2CH2(3-Py)
3-132        H        -CH2CH2-       -C(=O)-   CONHCH2CH(OH)Ph
3-133        H        -CH2CH2-       -C(=O)-   CONHCH2CH(OH)(2-Py)
3-134        H        -CH2CH2-       -C(=O)-   CONHCH2CH(OH)(3-Py)
3-135        H        -CH2CH2-       -C(=O)-   CONHCH2CH(OH)(4-Py)
3-136        H        -CH2CH2-       -C(=O)-   Het(A)-CH2Ph
3-137        H        -CH2CH2-       -C(=O)-   Het(A)-CH2(2-Py)
3-138        H        -CH2CH2-       -C(=O)-   Het(A)-CH2(3-Py)
3-139        H        -CH2CH2-       -C(=O)-   Het(A)-CH2(4-Py)
3-140        H        -CH2CH2-       -C(=O)-   Het(A)-NHPh
3-141        H     -C(=NOMe)-CH2-      -      CONHCH2CH2(3-Py)
3-142        H     -C(=NOMe)-CH2-      -      CONHCH2CH(OH)Ph
3-143        H     -C(=NOMe)-CH2-      -      CONHCH2CH(OH)(2-Py)
3-144        H     -C(=NOMe)-CH2-      -      CONHCH2CH(OH)(3-Py)
3-145        H     -C(=NOMe)-CH2-      -      CONHCH2CH(OH)(4-Py)
3-146        H     -C(=NOMe)-CH2-      -      Het(A)-CH2Ph
3-147        H     -C(=NOMe)-CH2-      -      Het(A)-CH2(2-Py)
3-148        H     -C(=NOMe)-CH2-      -      Het(A)-CH2(3-Py)
3-149        H     -C(=NOMe)-CH2-      -      Het(A)-CH2(4-Py)
3-150        H     -C(=NOMe)-CH2-      -      Het(A)-NHPh
3-151        CF3      -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH2(3-Py)
3-152        CF3      -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH(OH)Ph
3-153        CF3      -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH(OH)(2-Py)
3-154        CF3      -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH(OH)(3-Py)
3-155        CF3      -CH2CH2-         -O-     CONHCH2CH(OH)(4-Py)
3-156        CF3      -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH2Ph
3-157        CF3      -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH2(2-Py)
3-158        CF3      -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH2(3-Py)
3-159        CF3      -CH2CH2-         -O-     Het(A)-CH2(4-Py)
3-160        CF3      -CH2CH2-         -O-     Het(A)-NHPh
3-161        CF3      -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH2(3-Py)
3-162        CF3      -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH(OH)Ph
3-163        CF3      -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH(OH)(2-Py)
3-164        CF3      -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH(OH)(3-Py)
3-165        CF3      -CH(OH)CH2-      -O-     CONHCH2CH(OH)(4-Py)
3-166        CF3      -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-CH2Ph
3-167        CF3      -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-CH2(2-Py)
3-168        CF3      -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-CH2(3-Py)
3-169        CF3      -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-CH2(4-Py)
3-170        CF3      -CH(OH)CH2-      -O-     Het(A)-NHPh
3-171        CF3      -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH2(3-Py)
3-172        CF3      -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH(OH)Ph
3-173        CF3      -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH(OH)(2-Py)
3-174        CF3      -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH(OH)(3-Py)
3-175        CF3      -CH2CH(OH)-      -O-     CONHCH2CH(OH)(4-Py)
3-176        CF3      -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-CH2Ph
3-177        CF3      -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-CH2(2-Py)
3-178        CF3      -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-CH2(3-Py)
3-179        CF3      -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-CH2(4-Py)
3-180        CF3      -CH2CH(OH)-      -O-     Het(A)-NHPh
3-181        H       -CH2CH2-          -O-     Het(C)-H
3-182        H       -CH(OH)CH2-       -O-     Het(C)-H
3-183        H       -CH2CH(OH)-       -O-     Het(C)-H
3-184        F       -CH2CH2-          -O-     Het(C)-H
3-185        F       -CH(OH)CH2-       -O-     Het(C)-H
3-186        F       -CH2CH(OH)-       -O-     Het(C)-H
3-187        Me      -CH2CH2-          -O-     Het(C)-H
3-188        Me      -CH(OH)CH2-       -O-     Het(C)-H
3-189        Me      -CH2CH(OH)-       -O-     Het(C)-H
3-190        CF3      -CH2CH2-          -O-     Het(C)-H
3-191        CF3      -CH(OH)CH2-       -O-     Het(C)-H
3-192        CF3      -CH2CH(OH)-       -O-     Het(C)-H
――――――――――――――――――――――――――――――――――。
【０１１６】
（表４）
【０１１７】
【化５】
2009269850.tif 000006
【０１１８】
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
化合物
番号    R8  R7  R6  R5     W-V       U   n  m  R4  R3     A
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
4-1   H   F  H   H    -CH2CH2-   -O-  1  1  H   H   CONHCH2CH(OH)Ph
4-2   H   F  H   H    -CH2CH2-   -O-  1  1  H   H   CONHCH2CH(OH)(3-Py)
4-3   H   F  H   H    -CH2CH2-   -O-  1  1  H   H   CONHCH2CH(OH)(4-Py)
4-4   H   F  H   H    -CH2CH2-   -O-  1  1  H   H   Het(A)-CH2(3-Py)
4-5   H   F  H   H    -CH2CH2-   -O-  1  1  H   H   Het(A)-CH2(4-Py)
4-6   H   H  F   H    -CH2CH2-   -O-  1  1  H   H   CONHCH2CH(OH)Ph
4-7   H   H  F   H    -CH2CH2-   -O-  1  1  H   H   CONHCH2CH(OH)(3-Py)
4-8   H   H  F   H    -CH2CH2-   -O-  1  1  H   H   CONHCH2CH(OH)(4-Py)
4-9   H   H  F   H    -CH2CH2-   -O-  1  1  H   H   Het(A)-CH2(3-Py)
4-10   H   H  F   H    -CH2CH2-   -O-  1  1  H   H   Het(A)-CH2(4-Py)
4-11   H   H  H   F    -CH2CH2-   -O-  1  1  H   H   CONHCH2CH(OH)Ph
4-12   H   H  H   F    -CH2CH2-   -O-  1  1  H   H   CONHCH2CH(OH)(3-Py)
4-13   H   H  H   F    -CH2CH2-   -O-  1  1  H   H   CONHCH2CH(OH)(4-Py)
4-14   H   H  H   F    -CH2CH2-   -O-  1  1  H   H   Het(A)-CH2(3-Py)
4-15   H   H  H   F    -CH2CH2-   -O-  1  1  H   H   Het(A)-CH2(4-Py)
4-16   H   H  H   H    -CH2CH2-   -O-  0  0  H   H   CONHCH2CH(OH)Ph
4-17   H   H  H   H    -CH2CH2-   -O-  0  0  H   H   CONHCH2CH(OH)(3-Py)
4-18   H   H  H   H    -CH2CH2-   -O-  0  0  H   H   CONHCH2CH(OH)(4-Py)
4-19   H   H  H   H    -CH2CH2-   -O-  0  0  H   H   Het(A)-CH2(3-Py)
4-20   H   H  H   H    -CH2CH2-   -O-  0  0  H   H   Het(A)-CH2(4-Py)
4-21   F   H  H   H    -CH2CH2-   -O-  0  0  H   H   CONHCH2CH(OH)Ph
4-22   F   H  H   H    -CH2CH2-   -O-  0  0  H   H   CONHCH2CH(OH)(3-Py)
4-23   F   H  H   H    -CH2CH2-   -O-  0  0  H   H   CONHCH2CH(OH)(4-Py)
4-24   F   H  H   H    -CH2CH2-   -O-  0  0  H   H   Het(A)-CH2(3-Py)
4-25   F   H  H   H    -CH2CH2-   -O-  0  0  H   H   Het(A)-CH2(4-Py)
4-26   H   H  H   H    -CH2CH2-   -O-  1  1  Cl  H   CONHCH2CH(OH)Ph
4-27   H   H  H   H    -CH2CH2-   -O-  1  1  Cl  H   CONHCH2CH(OH)(3-Py)
4-28   H   H  H   H    -CH2CH2-   -O-  1  1  Cl  H   CONHCH2CH(OH)(4-Py)
4-29   H   H  H   H    -CH2CH2-   -O-  1  1  Cl  H   Het(A)-CH2(3-Py)
4-30   H   H  H   H    -CH2CH2-   -O-  1  1  Cl  H   Het(A)-CH2(4-Py)
4-31   F   H  H   H    -CH2CH2-   -O-  1  1  Cl  H   CONHCH2CH(OH)Ph
4-32   F   H  H   H    -CH2CH2-   -O-  1  1  Cl  H   CONHCH2CH(OH)(3-Py)
4-33   F   H  H   H    -CH2CH2-   -O-  1  1  Cl  H   CONHCH2CH(OH)(4-Py)
4-34   F   H  H   H    -CH2CH2-   -O-  1  1  Cl  H   Het(A)-CH2(3-Py)
4-35   F   H  H   H    -CH2CH2-   -O-  1  1  Cl  H   Het(A)-CH2(4-Py)
4-36   H   H  H   H    -CH2CH2-   -O-  1  1  Me  H   CONHCH2CH(OH)Ph
4-37   H   H  H   H    -CH2CH2-   -O-  1  1  Me  H   CONHCH2CH(OH)(3-Py)
4-38   H   H  H   H    -CH2CH2-   -O-  1  1  Me  H   CONHCH2CH(OH)(4-Py)
4-39   H   H  H   H    -CH2CH2-   -O-  1  1  Me  H   Het(A)-CH2(3-Py)
4-40   H   H  H   H    -CH2CH2-   -O-  1  1  Me  H   Het(A)-CH2(4-Py)
4-41   F   H  H   H    -CH2CH2-   -O-  1  1  Me  H   CONHCH2CH(OH)Ph
4-42   F   H  H   H    -CH2CH2-   -O-  1  1  Me  H   CONHCH2CH(OH)(3-Py)
4-43   F   H  H   H    -CH2CH2-   -O-  1  1  Me  H   CONHCH2CH(OH)(4-Py)
4-44   F   H  H   H    -CH2CH2-   -O-  1  1  Me  H   Het(A)-CH2(3-Py)
4-45   F   H  H   H    -CH2CH2-   -O-  1  1  Me  H   Het(A)-CH2(4-Py)
4-46   H   H  H   H    -CH2CH2-   -O-  1  1  H   Cl  CONHCH2CH(OH)Ph
4-47   H   H  H   H    -CH2CH2-   -O-  1  1  H   Cl  CONHCH2CH(OH)(3-Py)
4-48   H   H  H   H    -CH2CH2-   -O-  1  1  H   Cl  CONHCH2CH(OH)(4-Py)
4-49   H   H  H   H    -CH2CH2-   -O-  1  1  H   Cl  Het(A)-CH2(3-Py)
4-50   H   H  H   H    -CH2CH2-   -O-  1  1  H   Cl  Het(A)-CH2(4-Py)
4-51   F   H  H   H    -CH2CH2-   -O-  1  1  H   Cl  CONHCH2CH(OH)Ph
4-52   F   H  H   H    -CH2CH2-   -O-  1  1  H   Cl  CONHCH2CH(OH)(3-Py)
4-53   F   H  H   H    -CH2CH2-   -O-  1  1  H   Cl  CONHCH2CH(OH)(4-Py)
4-54   F   H  H   H    -CH2CH2-   -O-  1  1  H   Cl  Het(A)-CH2(3-Py)
4-55   F   H  H   H    -CH2CH2-   -O-  1  1  H   Cl  Het(A)-CH2(4-Py)
4-56   H   H  H   H    -CH2CH2-   -O-  1  1  H   Me  CONHCH2CH(OH)Ph
4-57   H   H  H   H    -CH2CH2-   -O-  1  1  H   Me  CONHCH2CH(OH)(3-Py)
4-58   H   H  H   H    -CH2CH2-   -O-  1  1  H   Me  CONHCH2CH(OH)(4-Py)
4-59   H   H  H   H    -CH2CH2-   -O-  1  1  H   Me  Het(A)-CH2(3-Py)
4-60   H   H  H   H    -CH2CH2-   -O-  1  1  H   Me  Het(A)-CH2(4-Py)
4-61   F   H  H   H    -CH2CH2-   -O-  1  1  H   Me  CONHCH2CH(OH)Ph
4-62   F   H  H   H    -CH2CH2-   -O-  1  1  H   Me  CONHCH2CH(OH)(3-Py)
4-63   F   H  H   H    -CH2CH2-   -O-  1  1  H   Me  CONHCH2CH(OH)(4-Py)
4-64   F   H  H   H    -CH2CH2-   -O-  1  1  H   Me  Het(A)-CH2(3-Py)
4-65   F   H  H   H    -CH2CH2-   -O-  1  1  H   Me  Het(A)-CH2(4-Py)
4-66   F   H  H   F    -CH2CH2-   -O-  1  1  H   H   CONHCH2CH(OH)Ph
4-67   F   H  H   F    -CH2CH2-   -O-  1  1  H   H   CONHCH2CH(OH)(3-Py)
4-68   F   H  H   F    -CH2CH2-   -O-  1  1  H   H   CONHCH2CH(OH)(4-Py)
4-69   F   H  H   F    -CH2CH2-   -O-  1  1  H   H   Het(A)-CH2(3-Py)
4-70   F   H  H   F    -CH2CH2-   -O-  1  1  H   H   Het(A)-CH2(4-Py)
4-71   H   F  H   H  -CH(OH)CH2-  -O-  1  1  H   H   CONHCH2CH(OH)Ph
4-72   H   F  H   H  -CH(OH)CH2-  -O-  1  1  H   H   CONHCH2CH(OH)(3-Py)
4-73   H   F  H   H  -CH(OH)CH2-  -O-  1  1  H   H   CONHCH2CH(OH)(4-Py)
4-74   H   F  H   H  -CH(OH)CH2-  -O-  1  1  H   H   Het(A)-CH2(3-Py)
4-75   H   F  H   H  -CH(OH)CH2-  -O-  1  1  H   H   Het(A)-CH2(4-Py)
4-76   H   H  F   H  -CH(OH)CH2-  -O-  1  1  H   H   CONHCH2CH(OH)Ph
4-77   H   H  F   H  -CH(OH)CH2-  -O-  1  1  H   H   CONHCH2CH(OH)(3-Py)
4-78   H   H  F   H  -CH(OH)CH2-  -O-  1  1  H   H   CONHCH2CH(OH)(4-Py)
4-79   H   H  F   H  -CH(OH)CH2-  -O-  1  1  H   H   Het(A)-CH2(3-Py)
4-80   H   H  F   H  -CH(OH)CH2-  -O-  1  1  H   H   Het(A)-CH2(4-Py)
4-81   H   H  H   F  -CH(OH)CH2-  -O-  1  1  H   H   CONHCH2CH(OH)Ph
4-82   H   H  H   F  -CH(OH)CH2-  -O-  1  1  H   H   CONHCH2CH(OH)(3-Py)
4-83   H   H  H   F  -CH(OH)CH2-  -O-  1  1  H   H   CONHCH2CH(OH)(4-Py)
4-84   H   H  H   F  -CH(OH)CH2-  -O-  1  1  H   H   Het(A)-CH2(3-Py)
4-85   H   H  H   F  -CH(OH)CH2-  -O-  1  1  H   H   Het(A)-CH2(4-Py)
4-86   H   H  H   H  -CH(OH)CH2-  -O-  0  0  H   H   CONHCH2CH(OH)Ph
4-87   H   H  H   H  -CH(OH)CH2-  -O-  0  0  H   H   CONHCH2CH(OH)(3-Py)
4-88   H   H  H   H  -CH(OH)CH2-  -O-  0  0  H   H   CONHCH2CH(OH)(4-Py)
4-89   H   H  H   H  -CH(OH)CH2-  -O-  0  0  H   H   Het(A)-CH2(3-Py)
4-90   H   H  H   H  -CH(OH)CH2-  -O-  0  0  H   H   Het(A)-CH2(4-Py)
4-91   F   H  H   H  -CH(OH)CH2-  -O-  0  0  H   H   CONHCH2CH(OH)Ph
4-92   F   H  H   H  -CH(OH)CH2-  -O-  0  0  H   H   CONHCH2CH(OH)(3-Py)
4-93   F   H  H   H  -CH(OH)CH2-  -O-  0  0  H   H   CONHCH2CH(OH)(4-Py)
4-94   F   H  H   H  -CH(OH)CH2-  -O-  0  0  H   H   Het(A)-CH2(3-Py)
4-95   F   H  H   H  -CH(OH)CH2-  -O-  0  0  H   H   Het(A)-CH2(4-Py)
4-96   H   H  H   H  -CH(OH)CH2-  -O-  1  1  Cl  H   CONHCH2CH(OH)Ph
4-97   H   H  H   H  -CH(OH)CH2-  -O-  1  1  Cl  H   CONHCH2CH(OH)(3-Py)
4-98   H   H  H   H  -CH(OH)CH2-  -O-  1  1  Cl  H   CONHCH2CH(OH)(4-Py)
4-99   H   H  H   H  -CH(OH)CH2-  -O-  1  1  Cl  H   Het(A)-CH2(3-Py)
4-100   H   H  H   H  -CH(OH)CH2-  -O-  1  1  Cl  H   Het(A)-CH2(4-Py)
4-101   F   H  H   H  -CH(OH)CH2-  -O-  1  1  Cl  H   CONHCH2CH(OH)Ph
4-102   F   H  H   H  -CH(OH)CH2-  -O-  1  1  Cl  H   CONHCH2CH(OH)(3-Py)
4-103   F   H  H   H  -CH(OH)CH2-  -O-  1  1  Cl  H   CONHCH2CH(OH)(4-Py)
4-104   F   H  H   H  -CH(OH)CH2-  -O-  1  1  Cl  H   Het(A)-CH2(3-Py)
4-105   F   H  H   H  -CH(OH)CH2-  -O-  1  1  Cl  H   Het(A)-CH2(4-Py)
4-106   H   H  H   H  -CH(OH)CH2-  -O-  1  1  Me  H   CONHCH2CH(OH)Ph
4-107   H   H  H   H  -CH(OH)CH2-  -O-  1  1  Me  H   CONHCH2CH(OH)(3-Py)
4-108   H   H  H   H  -CH(OH)CH2-  -O-  1  1  Me  H   CONHCH2CH(OH)(4-Py)
4-109   H   H  H   H  -CH(OH)CH2-  -O-  1  1  Me  H   Het(A)-CH2(3-Py)
4-110   H   H  H   H  -CH(OH)CH2-  -O-  1  1  Me  H   Het(A)-CH2(4-Py)
4-111   F   H  H   H  -CH(OH)CH2-  -O-  1  1  Me  H   CONHCH2CH(OH)Ph
4-112   F   H  H   H  -CH(OH)CH2-  -O-  1  1  Me  H   CONHCH2CH(OH)(3-Py)
4-113   F   H  H   H  -CH(OH)CH2-  -O-  1  1  Me  H   CONHCH2CH(OH)(4-Py)
4-114   F   H  H   H  -CH(OH)CH2-  -O-  1  1  Me  H   Het(A)-CH2(3-Py)
4-115   F   H  H   H  -CH(OH)CH2-  -O-  1  1  Me  H   Het(A)-CH2(4-Py)
4-116   H   H  H   H  -CH(OH)CH2-  -O-  1  1  H   Cl  CONHCH2CH(OH)Ph
4-117   H   H  H   H  -CH(OH)CH2-  -O-  1  1  H   Cl  CONHCH2CH(OH)(3-Py)
4-118   H   H  H   H  -CH(OH)CH2-  -O-  1  1  H   Cl  CONHCH2CH(OH)(4-Py)
4-119   H   H  H   H  -CH(OH)CH2-  -O-  1  1  H   Cl  Het(A)-CH2(3-Py)
4-120   H   H  H   H  -CH(OH)CH2-  -O-  1  1  H   Cl  Het(A)-CH2(4-Py)
4-121   F   H  H   H  -CH(OH)CH2-  -O-  1  1  H   Cl  CONHCH2CH(OH)Ph
4-122   F   H  H   H  -CH(OH)CH2-  -O-  1  1  H   Cl  CONHCH2CH(OH)(3-Py)
4-123   F   H  H   H  -CH(OH)CH2-  -O-  1  1  H   Cl  CONHCH2CH(OH)(4-Py)
4-124   F   H  H   H  -CH(OH)CH2-  -O-  1  1  H   Cl  Het(A)-CH2(3-Py)
4-125   F   H  H   H  -CH(OH)CH2-  -O-  1  1  H   Cl  Het(A)-CH2(4-Py)
4-126   H   H  H   H  -CH(OH)CH2-  -O-  1  1  H   Me  CONHCH2CH(OH)Ph
4-127   H   H  H   H  -CH(OH)CH2-  -O-  1  1  H   Me  CONHCH2CH(OH)(3-Py)
4-128   H   H  H   H  -CH(OH)CH2-  -O-  1  1  H   Me  CONHCH2CH(OH)(4-Py)
4-129   H   H  H   H  -CH(OH)CH2-  -O-  1  1  H   Me  Het(A)-CH2(3-Py)
4-130   H   H  H   H  -CH(OH)CH2-  -O-  1  1  H   Me  Het(A)-CH2(4-Py)
4-131   F   H  H   H  -CH(OH)CH2-  -O-  1  1  H   Me  CONHCH2CH(OH)Ph
4-132   F   H  H   H  -CH(OH)CH2-  -O-  1  1  H   Me  CONHCH2CH(OH)(3-Py)
4-133   F   H  H   H  -CH(OH)CH2-  -O-  1  1  H   Me  CONHCH2CH(OH)(4-Py)
4-134   F   H  H   H  -CH(OH)CH2-  -O-  1  1  H   Me  Het(A)-CH2(3-Py)
4-135   F   H  H   H  -CH(OH)CH2-  -O-  1  1  H   Me  Het(A)-CH2(4-Py)
4-136   F   H  H   F  -CH(OH)CH2-  -O-  1  1  H   H   CONHCH2CH(OH)Ph
4-137   F   H  H   F  -CH(OH)CH2-  -O-  1  1  H   H   CONHCH2CH(OH)(3-Py)
4-138   F   H  H   F  -CH(OH)CH2-  -O-  1  1  H   H   CONHCH2CH(OH)(4-Py)
4-139   F   H  H   F  -CH(OH)CH2-  -O-  1  1  H   H   Het(A)-CH2(3-Py)
4-140   F   H  H   F  -CH(OH)CH2-  -O-  1  1  H   H   Het(A)-CH2(4-Py)
4-141   H   F  H   H  -CH2CH(OH)-  -O-  1  1  H   H   CONHCH2CH(OH)Ph
4-142   H   F  H   H  -CH2CH(OH)-  -O-  1  1  H   H   CONHCH2CH(OH)(3-Py)
4-143   H   F  H   H  -CH2CH(OH)-  -O-  1  1  H   H   CONHCH2CH(OH)(4-Py)
4-144   H   F  H   H  -CH2CH(OH)-  -O-  1  1  H   H   Het(A)-CH2(3-Py)
4-145   H   F  H   H  -CH2CH(OH)-  -O-  1  1  H   H   Het(A)-CH2(4-Py)
4-146   H   H  F   H  -CH2CH(OH)-  -O-  1  1  H   H   CONHCH2CH(OH)Ph
4-147   H   H  F   H  -CH2CH(OH)-  -O-  1  1  H   H   CONHCH2CH(OH)(3-Py)
4-148   H   H  F   H  -CH2CH(OH)-  -O-  1  1  H   H   CONHCH2CH(OH)(4-Py)
4-149   H   H  F   H  -CH2CH(OH)-  -O-  1  1  H   H   Het(A)-CH2(3-Py)
4-150   H   H  F   H  -CH2CH(OH)-  -O-  1  1  H   H   Het(A)-CH2(4-Py)
4-151   H   H  H   F  -CH2CH(OH)-  -O-  1  1  H   H   CONHCH2CH(OH)Ph
4-152   H   H  H   F  -CH2CH(OH)-  -O-  1  1  H   H   CONHCH2CH(OH)(3-Py)
4-153   H   H  H   F  -CH2CH(OH)-  -O-  1  1  H   H   CONHCH2CH(OH)(4-Py)
4-154   H   H  H   F  -CH2CH(OH)-  -O-  1  1  H   H   Het(A)-CH2(3-Py)
4-155   H   H  H   F  -CH2CH(OH)-  -O-  1  1  H   H   Het(A)-CH2(4-Py)
4-156   H   H  H   H  -CH2CH(OH)-  -O-  0  0  H   H   CONHCH2CH(OH)Ph
4-157   H   H  H   H  -CH2CH(OH)-  -O-  0  0  H   H   CONHCH2CH(OH)(3-Py)
4-158   H   H  H   H  -CH2CH(OH)-  -O-  0  0  H   H   CONHCH2CH(OH)(4-Py)
4-159   H   H  H   H  -CH2CH(OH)-  -O-  0  0  H   H   Het(A)-CH2(3-Py)
4-160   H   H  H   H  -CH2CH(OH)-  -O-  0  0  H   H   Het(A)-CH2(4-Py)
4-161   F   H  H   H  -CH2CH(OH)-  -O-  0  0  H   H   CONHCH2CH(OH)Ph
4-162   F   H  H   H  -CH2CH(OH)-  -O-  0  0  H   H   CONHCH2CH(OH)(3-Py)
4-163   F   H  H   H  -CH2CH(OH)-  -O-  0  0  H   H   CONHCH2CH(OH)(4-Py)
4-164   F   H  H   H  -CH2CH(OH)-  -O-  0  0  H   H   Het(A)-CH2(3-Py)
4-165   F   H  H   H  -CH2CH(OH)-  -O-  0  0  H   H   Het(A)-CH2(4-Py)
4-166   H   H  H   H  -CH2CH(OH)-  -O-  1  1  Cl  H   CONHCH2CH(OH)Ph
4-167   H   H  H   H  -CH2CH(OH)-  -O-  1  1  Cl  H   CONHCH2CH(OH)(3-Py)
4-168   H   H  H   H  -CH2CH(OH)-  -O-  1  1  Cl  H   CONHCH2CH(OH)(4-Py)
4-169   H   H  H   H  -CH2CH(OH)-  -O-  1  1  Cl  H   Het(A)-CH2(3-Py)
4-170   H   H  H   H  -CH2CH(OH)-  -O-  1  1  Cl  H   Het(A)-CH2(4-Py)
4-171   F   H  H   H  -CH2CH(OH)-  -O-  1  1  Cl  H   CONHCH2CH(OH)Ph
4-172   F   H  H   H  -CH2CH(OH)-  -O-  1  1  Cl  H   CONHCH2CH(OH)(3-Py)
4-173   F   H  H   H  -CH2CH(OH)-  -O-  1  1  Cl  H   CONHCH2CH(OH)(4-Py)
4-174   F   H  H   H  -CH2CH(OH)-  -O-  1  1  Cl  H   Het(A)-CH2(3-Py)
4-175   F   H  H   H  -CH2CH(OH)-  -O-  1  1  Cl  H   Het(A)-CH2(4-Py)
4-176   H   H  H   H  -CH2CH(OH)-  -O-  1  1  Me  H   CONHCH2CH(OH)Ph
4-177   H   H  H   H  -CH2CH(OH)-  -O-  1  1  Me  H   CONHCH2CH(OH)(3-Py)
4-178   H   H  H   H  -CH2CH(OH)-  -O-  1  1  Me  H   CONHCH2CH(OH)(4-Py)
4-179   H   H  H   H  -CH2CH(OH)-  -O-  1  1  Me  H   Het(A)-CH2(3-Py)
4-180   H   H  H   H  -CH2CH(OH)-  -O-  1  1  Me  H   Het(A)-CH2(4-Py)
4-181   F   H  H   H  -CH2CH(OH)-  -O-  1  1  Me  H   CONHCH2CH(OH)Ph
4-182   F   H  H   H  -CH2CH(OH)-  -O-  1  1  Me  H   CONHCH2CH(OH)(3-Py)
4-183   F   H  H   H  -CH2CH(OH)-  -O-  1  1  Me  H   CONHCH2CH(OH)(4-Py)
4-184   F   H  H   H  -CH2CH(OH)-  -O-  1  1  Me  H   Het(A)-CH2(3-Py)
4-185   F   H  H   H  -CH2CH(OH)-  -O-  1  1  Me  H   Het(A)-CH2(4-Py)
4-186   H   H  H   H  -CH2CH(OH)-  -O-  1  1  H   Cl  CONHCH2CH(OH)Ph
4-187   H   H  H   H  -CH2CH(OH)-  -O-  1  1  H   Cl  CONHCH2CH(OH)(3-Py)
4-188   H   H  H   H  -CH2CH(OH)-  -O-  1  1  H   Cl  CONHCH2CH(OH)(4-Py)
4-189   H   H  H   H  -CH2CH(OH)-  -O-  1  1  H   Cl  Het(A)-CH2(3-Py)
4-190   H   H  H   H  -CH2CH(OH)-  -O-  1  1  H   Cl  Het(A)-CH2(4-Py)
4-191   F   H  H   H  -CH2CH(OH)-  -O-  1  1  H   Cl  CONHCH2CH(OH)Ph
4-192   F   H  H   H  -CH2CH(OH)-  -O-  1  1  H   Cl  CONHCH2CH(OH)(3-Py)
4-193   F   H  H   H  -CH2CH(OH)-  -O-  1  1  H   Cl  CONHCH2CH(OH)(4-Py)
4-194   F   H  H   H  -CH2CH(OH)-  -O-  1  1  H   Cl  Het(A)-CH2(3-Py)
4-195   F   H  H   H  -CH2CH(OH)-  -O-  1  1  H   Cl  Het(A)-CH2(4-Py)
4-196   H   H  H   H  -CH2CH(OH)-  -O-  1  1  H   Me  CONHCH2CH(OH)Ph
4-197   H   H  H   H  -CH2CH(OH)-  -O-  1  1  H   Me  CONHCH2CH(OH)(3-Py)
4-198   H   H  H   H  -CH2CH(OH)-  -O-  1  1  H   Me  CONHCH2CH(OH)(4-Py)
4-199   H   H  H   H  -CH2CH(OH)-  -O-  1  1  H   Me  Het(A)-CH2(3-Py)
4-200   H   H  H   H  -CH2CH(OH)-  -O-  1  1  H   Me  Het(A)-CH2(4-Py)
4-201   F   H  H   H  -CH2CH(OH)-  -O-  1  1  H   Me  CONHCH2CH(OH)Ph
4-202   F   H  H   H  -CH2CH(OH)-  -O-  1  1  H   Me  CONHCH2CH(OH)(3-Py)
4-203   F   H  H   H  -CH2CH(OH)-  -O-  1  1  H   Me  CONHCH2CH(OH)(4-Py)
4-204   F   H  H   H  -CH2CH(OH)-  -O-  1  1  H   Me  Het(A)-CH2(3-Py)
4-205   F   H  H   H  -CH2CH(OH)-  -O-  1  1  H   Me  Het(A)-CH2(4-Py)
4-206   F   H  H   F  -CH2CH(OH)-  -O-  1  1  H   H   CONHCH2CH(OH)Ph
4-207   F   H  H   F  -CH2CH(OH)-  -O-  1  1  H   H   CONHCH2CH(OH)(3-Py)
4-208   F   H  H   F  -CH2CH(OH)-  -O-  1  1  H   H   CONHCH2CH(OH)(4-Py)
4-209   F   H  H   F  -CH2CH(OH)-  -O-  1  1  H   H   Het(A)-CH2(3-Py)
4-210   F   H  H   F  -CH2CH(OH)-  -O-  1  1  H   H   Het(A)-CH2(4-Py)
――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
【０１１９】
表１乃至表４において、好適な化合物は、化合物番号１−２、１−３、１−５、１−７、１−８、１−１１、１−１３、１−１４、１−１５、１−１６、１−２５、１−３４、１−４５、１−５４、１−８５、１−９４、１−１０８、１−１１２、１−１１４、１−１１５、１−１１６、１−１１７、１−１１８、１−１１９、１−１２３、１−１２８、１−１３３、１−１３４、１−１３５、１−１４５、１−１５４、１−１６５、１−１７４、１−２１３、１−２１４、１−２１５、１−２３４、１−３１４、１−４１４、１−４２６、１−４３４、１−４３５、１−４４５、１−４５４、１−４６５、１−４６６、１−４７４、１−４７５、１−５０５、１−５３２、１−５５３、１−５５４、１−５５５、１−６２５、１−６３４、１−６４５、４−５６又は４−８４である。
【０１２０】
より好適な化合物は、
６−（３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１−２）、
６−（３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１−３）、
６−（３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１−５）、
６−（３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ピリジン−３−イルシクロプロピル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１−８）、
１'−｛６−［５−（ピリジン−２−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］（化合物番号１−１３）、
１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］（化合物番号１−１４）、
１'−｛６−［５−（ピリジン−４−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］（化合物番号１−１５）、
｛５−[６−（３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］１'−イル)ピリダジン−３−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝（フェニル)メタノール（化合物番号１−１６）、
６−（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１−２５）、
５−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］（化合物番号１−３４）、
６−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１−４５）、
５−クロロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］（化合物番号１−５４）、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル）−６−［５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ（クロメン−２，４'−ピペリジン）−１'−イル］ピリダジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１−８５）、
１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル]ピリダジン−３−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロスピロ（クロメン−２，４'−ピペリジン）（化合物番号１−９４）、
６−（４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ピリジン−３−イルシクロプロピル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１−１０８）、
１'−［６−（５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)ピリダジン−３−イル］−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール（化合物番号１−１１２）、
１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール（化合物番号１−１１４）、
１'−｛６−［５−（ピリジン−４−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール（化合物番号１−１１５）、
１'−｛６−［３−（ピリジン−２−イルメチル)−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール（化合物番号１−１１９）、
６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１−１２３）、
６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ピリジン−３−イルシクロプロピル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１−１２８）、
５−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−２−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール（化合物番号１−１３３）、
５−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール（化合物番号１−１３４）、
５−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−４−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール（化合物番号１−１３５）、
６−（５−クロロ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１−１４５）、
５−クロロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール（化合物番号１−１５４）、
６−（４−ヒドロキシ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１−１６５）、
５−メチル−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール（化合物番号１−１７４）、
１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−３−オール（化合物番号１−２１４）、
５−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−３−オール（化合物番号１−２３４）、
１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン  O−メチルオキシム（化合物番号１−４１４）、
６−[５−フルオロ−４−（メトキシイミノ）−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル]−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イルエチル）ピリダジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１−４２６）、
５−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−４−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン  O−メチルオキシム（化合物番号１−４３５）、
６−[５−クロロ−４−（メトキシイミノ)−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル]−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１−４４５）、
５−クロロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン  O−メチルオキシム（化合物番号１−４５４）、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)−６−[４−（メトキシイミノ)−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル]ピリダジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１−４６５）、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イルエチル)−６−[４−（メトキシイミノ)−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル]ピリダジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１−４６６）、
５−メチル−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン  O−メチルオキシム（化合物番号１−４７４）、
５−メチル−１'−｛６−［５−（ピリジン−４−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン  O−メチルオキシム（化合物番号１−４７５）、
１'−［６−（５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)ピリダジン−３−イル］−４−ブトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］（化合物番号１−５３２）、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)−６−[５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−１'Ｈ，３Ｈ−スピロ（１，５−ベンゾオキサジピン−２，４'−ピペリジン)−１'−イル]ピリダジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１−６２５）、
５−イソプロピル−１'−[６−｛５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ピリダジン−３−イル]−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ（１，５−ベンゾオキサジピン−２，４'−ピペリジン）（化合物番号１−６３４）、
１'−［６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロスピロ（クロメン−２，４'−ピペリジン）（化合物番号１−６４５）、
６−（３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)−４−メチルピリダジン−３−カルボキシアミド（化合物番号４−５６）、又は、
８−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール（化合物番号４−８４）である。
【０１２１】
更により好適な化合物は、
６−（３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１−２）、
６−（３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１−５）、
６−（３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ピリジン−３−イルシクロプロピル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１−８）、
１'−｛６−［５−（ピリジン−２−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］（化合物番号１−１３）、
１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］（化合物番号１−１４）、
１'−｛６−［５−（ピリジン−４−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］（化合物番号１−１５）、
｛５−[６−（３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］１'−イル)ピリダジン−３−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝（フェニル)メタノール（化合物番号１−１６）、
６−（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１−２５）、
５−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］（化合物番号１−３４）、
６−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１−４５）、
５−クロロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］（化合物番号１−５４）、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル）−６−［５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ（クロメン−２，４'−ピペリジン）−１'−イル］ピリダジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１−８５）、
１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル]ピリダジン−３−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロスピロ（クロメン−２，４'−ピペリジン）（化合物番号１−９４）、
１'−｛６−［５−（ピリジン−４−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール（化合物番号１−１１５）、
５−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−２−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール（化合物番号１−１３３）、
５−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール（化合物番号１−１３４）、
５−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−４−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール（化合物番号１−１３５）、
６−（５−クロロ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１−１４５）、
５−クロロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール（化合物番号１−１５４）、
６−（４−ヒドロキシ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１−１６５）、
５−メチル−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール（化合物番号１−１７４）、
１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−３−オール（化合物番号１−２１４）、
５−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−３−オール（化合物番号１−２３４）
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)−６−[５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−１'Ｈ，３Ｈ−スピロ（１，５−ベンゾオキサジピン−２，４'−ピペリジン)−１'−イル]ピリダジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１−６２５）、
５−イソプロピル−１'−[６−｛５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ピリダジン−３−イル]−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ（１，５−ベンゾオキサジピン−２，４'−ピペリジン）（化合物番号１−６３４）、又は、
１'−［６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロスピロ（クロメン−２，４'−ピペリジン）（化合物番号１−６４５）である。
【発明の効果】
【０１２２】
本発明の一般式（I）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、優れたＳＣＤ阻害作用を有しており、温血動物（好ましくは哺乳類動物であり、ヒトを含む）における下記の疾患：肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、脂肪肝、及び非アルコール性脂肪性肝炎からなる群から選ばれる疾患、又は肥満に起因する下記の疾患：高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風、及び胆石症からなる群から選ばれる疾患の予防及び／又は治療のための医薬として有用である。また、本発明により提供される一般式（I）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、優れたＳＣＤ阻害作用を有しており、温血動物（好ましくは哺乳類動物であり、ヒトを含む）における上記の疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。好ましい疾患としては、肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常疾患、糖尿病、動脈硬化症、脂肪肝、及び非アルコール性脂肪性肝炎からなる群から選ばれる疾患、又は肥満に起因する下記の疾患：高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常疾患、糖尿病、動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、及び冠動脈疾患からなる群から選ばれる疾患であり、より好適には、肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセリド血症、糖尿病、脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎である。好適には、上記の疾患の治療のための医薬として用いることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１２３】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、以下に記載するＡ法乃至Ｋ法に従って製造することができる。
【０１２４】
下記Ａ法乃至Ｋ法の各工程の反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、下記溶媒群より選択される。溶媒群は、ペンタン、ヘキサン、オクタン、石油エーテル、リグロイン、シクロヘキサンのような炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチル-２-ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、n-プロパノール、i-プロパノール、n-ブタノール、２-ブタノール、２-メチル-１-プロパノール、t-ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；スルホランのようなスルホン類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；アセトン、メチルエチルケトン、４-メチル-２-ペンタノン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；酢酸、蟻酸、プロピオン酸、ブチリル酸、トリフルオロ酢酸のようなカルボン酸類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピペリジンのようなアミン類；水；及び、これらの混合溶媒からなる。
【０１２５】
下記Ａ法乃至Ｋ法の各工程の反応において使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；ナトリウムトリメチルシロキシド、カリウムトリメチルシロキシド、リチウムトリメチルシロキシドのようなアルカリ金属トリアルキルシロキシド類；メチルメルカプタンナトリウム、エチルメルカプタンナトリウムのようなメルカプタンアルカリ金属類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類；ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミドのような有機金属塩基類；又は、プロリンのようなアミノ酸である。
【０１２６】
下記Ａ法乃至Ｋ法の各工程の反応において使用される酸は、例えば、塩化水素ガス、臭化水素ガスのようなハロゲン化水素類；硫酸、硫酸メチル、臭化水素酸、塩酸のような鉱酸類；メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）、カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機スルホン酸類；酢酸、蟻酸、トリフルオロ酢酸のようなカルボン酸類；塩化アルミ、塩化亜鉛、ヨウ化亜鉛、四塩化スズ、三塩化チタン、ボロントリフルオリド、ボロントリブロミドのようなルイス酸；又は、酸性イオン交換樹脂である。
【０１２７】
下記Ａ法乃至Ｋ法の各工程の反応において使用されるパラジウム触媒は、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、パラジウム−活性炭素、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム黒、臭化パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、沃化パラジウム（ＩＩ）、シアン化パラジウム（ＩＩ）、硝酸パラジウム（ＩＩ）、酸化パラジウム（ＩＩ）、硫酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ（１,５−シクロオクタジエン）パラジウム（ＩＩ）、アセチルアセトンパラジウム（ＩＩ）、硫化パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）テトラフルオロボレート又は塩化アリールパラジウムダイマーのような２価のパラジウム触媒又は０価のパラジウム触媒である。
【０１２８】
下記Ａ法乃至Ｋ法の各工程の反応において使用される縮合剤は、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−プロパンホスホン酸  環状無水物（Ｔ３Ｐ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＤ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（ＥＤＣＩ）、クロロぎ酸イソブチル（ＩＢＣＦ）、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（ＣＤＩ）、シアノホスホン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、トリフェニルホスフィン又はジピリジルジスルフィドである。
【０１２９】
下記Ａ法乃至Ｋ法の各工程の反応において使用される還元剤は、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素アルカリ金属類；ボランテトラヒドロフラン錯体、ボランジメチルスルフィド錯体のようなボラン錯体類；水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化リチウムエトキシドアルミニウムのような水素化アルミニウム化合物；水素化テルルナトリウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、ビスメトキシエトキシアルミニウムナトリウムヒドリドのような水素化有機アルミニウム系還元剤のヒドリド試薬；又は、ナトリウム、リチウムのようなアルカリ金属類である。
【０１３０】
下記Ａ法乃至Ｋ法の各工程の反応において使用される塩素化剤は、例えば、塩酸のような無機酸；塩素のようなハロゲン分子類；Ｎ−クロロスクシンイミドのようなスクシンイミド類；三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リンのようなリン試薬類；塩化オキサリルのようなカルボン酸塩化物；塩化チオニル、トルエンスルホン酸クロリドのようなスルフィン酸試薬類；塩化スルホニルのようなスルホン酸試薬類；又は、ヘキサクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類である。
【０１３１】
下記Ａ法乃至Ｋ法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なる。
【０１３２】
下記Ａ法乃至Ｋ法の各工程の反応において、反応終了後、各目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥、ろ過後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。溶媒に不溶の目的化合物では、得られた固体の粗生成物を溶媒で洗浄して、精製することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することもできる。
【０１３３】
Ａ法は、一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する方法である。
【０１３４】
【化６】
2009269850.tif 000007
【０１３５】
本発明において、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｚ、Ｙ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ｍ及びｎは、前述したものと同意義を示し、Ａａは、Ａの基に置換基として含まれるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基が、保護されてもよいアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基である他、Ａの基の定義における基と同様の基を示す。
【０１３６】
第Ａ１工程
本工程は、一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する工程であり、（ｉ）又は（ｉｉ）で行われる。
【０１３７】
（ｉ）本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＶＩ）を有する化合物を、一般式（ＶＩＩ）を有する化合物と反応させた後、所望によりＡａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われる。
【０１３８】
本工程において使用される一般式（ＶＩ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。例えば、US2004/0266802 A1、Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 663、Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 107等に記載の方法に準じて製造される。
【０１３９】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、アミド類又はアルコール類であり、より好適には、Ｎ-メチル-２-ピロリドン又はn-ブタノールである。
【０１４０】
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミンである。
【０１４１】
本工程における反応温度は、通常、０℃乃至２００℃であり、好適には８０℃乃至１４０℃である。
【０１４２】
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至９６時間であり、好適には１２時間乃至４８時間である。
【０１４３】
（ｉｉ）本工程は、不活性溶媒中、パラジウム触媒、リン化合物及び塩基の存在下、一般式（ＶＩ）を有する化合物を、一般式（ＶＩＩ）を有する化合物と反応させた後、所望によりＡａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われる。
【０１４４】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類であり、より好適にはトルエンである。
【０１４５】
本工程において使用されるパラジウム触媒は、好適には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。
【０１４６】
本工程において使用されるリン化合物は、例えば、アルキルホスフィン類、アリールホスフィン類、ジアルキルアリールホスフィン類であり、好適には、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、トリフェニルホスフィン又は１，１’−ビフェニル−２−イル（ジシクロヘキシル）ホスフィンであり、より好適には、ＢＩＮＡＰ又はトリフェニルホスフィンである。
【０１４７】
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類であり、より好適には、炭酸セシウムである。
【０１４８】
本工程における反応温度は、通常、２０℃乃至１８０℃であり、好適には６０℃乃至１２０℃である。
【０１４９】
本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至９６時間であり、好適には２時間乃至２４時間である。
【０１５０】
Ｂ法は、前記Ａ法第Ａ１工程で用いる一般式（ＶＩＩ）を有する化合物の中で、Ａａが式−ＣＯＮＨＲ１ａで表わされる基であり、Ｚ及びＹが窒素原子である一般式（Ｘ）を有する化合物を製造する方法である。
【０１５１】
【化７】
2009269850.tif 000008
【０１５２】
本発明において、Ｒ３及びＲ４は、前述したものと同意義を示し、Ｒ１ａは、Ｒ１の基に置換基として含まれるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基が、保護されてもよいアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基である他、Ｒ１の基の定義における基と同様の基を示す。
【０１５３】
第Ｂ１工程
本工程は、一般式（Ｘ）を有する化合物を製造する工程であり、（ｉ）〜（ｉｉ）から成る。
【０１５４】
（ｉ）本工程は、不活性溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＩＸ）を有する化合物を、塩素化剤と反応させる工程であり、例えば、Tetrahedron 2002, 58, 2743-2753等に記載の方法に準じて行われる。
【０１５５】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、クロロホルムである。
【０１５６】
本工程において使用される塩素化剤は、好適には、スルフィン酸試薬類であり、より好適には、塩化チオニルである。
【０１５７】
本工程における反応温度は、通常、２０℃乃至８０℃であり、好適には５０℃乃至６０℃である。
【０１５８】
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至２４時間であり、好適には２時間乃至８時間である。
【０１５９】
（ｉｉ）本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＶＩＩＩ）を有する化合物を、前記（ｉ）で得られた化合物と反応させる工程であり、例えば、Tetrahedron, 2002, 58, 2743-2753等に記載の方法に準じて行われる。
【０１６０】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類又はアミド類であり、より好適には、ジクロロメタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【０１６１】
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミンである。
【０１６２】
本工程における反応温度は、通常、−８０℃乃至１００℃であり、好適には０℃乃至３０℃である。
【０１６３】
本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至２４時間であり、好適には０．５時間乃至４時間である。
【０１６４】
Ｃ法は、前記Ａ法第Ａ１工程で用いる一般式（ＶＩＩ）を有する化合物の中で、Ａａが式−ＣＯＮＨＲ１ａで表わされる基であり、Ｚが窒素原子であり、Ｙが式＝ＣＨ−で表わされる基である一般式（ＸＩＩ）を有する化合物を製造する方法である。
【０１６５】
【化８】
2009269850.tif 000009
【０１６６】
本発明において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ１ａは、前述したものと同意義を示す。
【０１６７】
第Ｃ１工程
本工程は、一般式（ＸＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
【０１６８】
本工程は、不活性溶媒中、縮合剤及び塩基の存在下、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＶＩＩＩ）を有する化合物を、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＸＩ）を有する化合物と反応させることにより行われる。
【０１６９】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、アミド類であり、より好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。
【０１７０】
本工程において使用される縮合剤は、好適には、ＨＡＴＵである。
【０１７１】
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミンである。
【０１７２】
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至１２０℃であり、好適には２０℃乃至４０℃である。
【０１７３】
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至４８時間であり、好適には２時間乃至２４時間である。
【０１７４】
Ｄ法は、前記Ａ法第Ａ１工程で用いる一般式（ＶＩＩ）を有する化合物の中で、Ａａが式−ＣＯＮＨＲ１ａで表わされる基であり、Ｚが式＝ＣＨ−で表わされる基であり、Ｙが窒素原子である一般式（ＸＩＶ）を有する化合物を製造する方法である。
【０１７５】
【化９】
2009269850.tif 000010
【０１７６】
本発明において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ１ａは、前述したものと同意義を示す。
【０１７７】
第Ｄ１工程
本工程は、一般式（ＸＩＶ）を有する化合物を製造する工程である。
【０１７８】
本工程は、不活性溶媒中、縮合剤及び塩基の存在下、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＶＩＩＩ）を有する化合物を、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＸＩＩＩ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ｃ法の第Ｃ１工程と同様に行われる。
【０１７９】
Ｅ法は、一般式（Ｉ）を有する化合物の中で、Ａａが式−ＣＯＮＨＲ１ａで表わされる基であり、Ｚが式＝ＣＨ−で表わされる基であり、Ｙが窒素原子である一般式（Ｉ−Ｅ）を有する化合物を製造する方法である。
【０１８０】
【化１０】
2009269850.tif 000011
【０１８１】
本発明において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１ａ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ｍ及びｎは、前述したものと同意義を示す。
第Ｅ１工程
本工程は、一般式（ＸＶＩ）を有する化合物を製造する工程である。
【０１８２】
本工程は、不活性溶媒中、縮合剤及び塩基の存在下、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＶＩＩＩ）を有する化合物を、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＸＶ）を有する化合物と反応させることにより行われる。
【０１８３】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、アミド類であり、より好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【０１８４】
本工程において使用される縮合剤は、好適には、ＢＯＰである。
【０１８５】
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミンである。
【０１８６】
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至１６０℃であり、好適には０℃乃至８０℃である。
【０１８７】
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至９６時間であり、好適には１時間乃至２４時間である。
【０１８８】
第Ｅ２工程
本工程は、一般式（ＸＶＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
【０１８９】
本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＸＶＩ）を有する化合物を、トリフルオロメタンスルホニル化剤と反応させることにより行われる。
【０１９０】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
【０１９１】
本工程において使用される塩基は、好適には、有機金属塩基類であり、より好適には、トリエチルアミンである。
【０１９２】
本工程において使用されるトリフルオロメタンスルホニル化剤は、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物又は塩化トリフルオロメタンスルホニルであり、好適には、トリフルオロメタンスルホン酸無水物である。
【０１９３】
本工程における反応温度は、通常、−８０℃乃至６０℃であり、好適には０℃乃至４０℃である。
【０１９４】
本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至４８時間であり、好適には０．５時間乃至２４時間である。
【０１９５】
第Ｅ３工程
本工程は、一般式（Ｉ−Ｅ）を有する化合物を製造する工程である。
【０１９６】
本工程は、不活性溶媒中、パラジウム触媒、リン化合物及び塩基の存在下、一般式（ＸＶＩＩ）を有する化合物を、一般式（ＶＩ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ１工程（ｉｉ）と同様に行われた後、所望によりＲ１ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われる。
【０１９７】
Ｆ法は、前記Ａ法第Ａ１工程で用いる一般式（ＶＩＩ）を有する化合物の中で、Ａａが、３位がＲ２ａで置換されている１,２,４−オキサジアゾール−５−イル基である一般式（ＸＸＩＩ）を有する化合物を製造する方法である。
【０１９８】
【化１１】
2009269850.tif 000012
【０１９９】
本発明において、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ及びＹは、前述したものと同意義を示し、Ｒ２ａは、Ｒ２の基に置換基として含まれるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基が、保護されてもよいアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基である他、Ｒ２の基の定義における基と同様の基を示し、Ｚ１は、式−ＮＨ−で表わされる基又はメチレン基を示す。ただし、Ｚ１がメチレン基を示し、かつＹが式＝ＣＨ−で表わされる基を示す場合は除く。
【０２００】
第Ｆ１工程
本工程は、一般式（ＸＩＸ）を有する化合物を製造する工程である。
【０２０１】
本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物を、塩酸ヒドロキシルアミンと反応させる工程であり、例えば、Chem. Ber., 1885, 18, 1077等に記載の方法に準じて行われる。
【０２０２】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、アルコール類であり、より好適には、メタノールである。
【０２０３】
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属アルコキシド類であり、より好適には、ナトリウムメトキシドである。
【０２０４】
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至１２０℃であり、好適には２０℃乃至４０℃である。
【０２０５】
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至９６時間であり、好適には２時間乃至２４時間である。
【０２０６】
第Ｆ２工程
本工程は、一般式（ＸＸＩ）を有する化合物を製造する工程であり、（ｉ）〜（ｉｉ）から成る。
【０２０７】
（ｉ）本工程は、不活性溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＸＸ）を有する化合物を、塩素化剤と反応させることにより、前記Ｂ法の第Ｂ１工程（ｉ）と同様に行われる。
【０２０８】
（ｉｉ）本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＸＩＸ）を有する化合物を、前記（ｉ）で得られた化合物と反応させることにより、前記Ｂ法の第Ｂ１工程（ｉｉ）と同様に行われる。
【０２０９】
第Ｆ３工程
本工程は、一般式（ＸＸＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
【０２１０】
本工程は、不活性溶媒中、一般式（ＸＸＩ）を有する化合物を、加熱させることにより行われる。
【０２１１】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類であり、より好適には、トルエンである。
【０２１２】
本工程における反応温度は、通常、０℃乃至１８０℃であり、好適には８０℃乃至１４０℃である。
【０２１３】
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至９６時間であり、好適には２時間乃至２４時間である。
【０２１４】
Ｇ法は、前記Ａ法第Ａ１工程で用いる一般式（ＶＩＩ）を有する化合物の中で、Ａａが、５位がＲ２ａで置換されている１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基である一般式（ＸＸＶ）を有する化合物を製造する方法である。
【０２１５】
【化１２】
2009269850.tif 000013
【０２１６】
本発明において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２ａ、Ｚ、Ｙ及びＺ１は、前述したものと同意義を示す。
【０２１７】
第Ｇ１工程
本工程は、一般式（ＸＸＩＶ）を有する化合物を製造する工程であり、（ｉ）〜（ｉｉ）から成る。
【０２１８】
（ｉ）本工程は、不活性溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＸＸ）を有する化合物を、塩素化剤と反応させることにより、前記Ｂ法の第Ｂ１工程（ｉ）と同様に行われる。
【０２１９】
（ｉｉ）本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＸＸＩＩＩ）を有する化合物を、前記（ｉ）で得られた化合物と反応させることにより、前記Ｂ法の第Ｂ１工程（ｉｉ）と同様に行われる。
【０２２０】
第Ｇ２工程
本工程は、一般式（ＸＸＶ）を有する化合物を製造する工程である。
【０２２１】
本工程は、不活性溶媒中、縮合剤及び塩基の存在下又は非存在下、一般式（ＸＸＩＶ）を有する化合物を、塩素化剤又はトシル化剤と反応させることにより行われる。
【０２２２】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、ニトリル類であり、より好適には、アセトニトリルである。
【０２２３】
本工程において使用される縮合剤は、好適には、トリフェニルホスフィンである。
【０２２４】
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミン又は４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンである。
【０２２５】
本工程において使用される塩素化剤は、好適には、ハロゲン化炭化水素類又はリン試薬類であり、より好適には、ヘキサクロロエタン又はオキシ塩化リンである。
【０２２６】
本工程において使用されるトシル化剤は、例えば、トシルクロリド、無水トシル酸又はトシル酸であり、好適には、トシルクロリドである。
【０２２７】
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至１２０℃であり、好適には０℃乃至９０℃である。
【０２２８】
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至９６時間であり、好適には１時間乃至２４時間である。
【０２２９】
Ｈ法は、前記Ａ法第Ａ１工程で用いる一般式（ＶＩ）を有する化合物の中で、Ｕが酸素原子であり、Ｖが式−ＣＨ（ＯＨ）−で表される基であり、Ｗがメチレン基であり、ｍが１であり、ｎが１である一般式（ＸＸＸＩＩＩ）を有する化合物を製造する方法である。
【０２３０】
【化１３】
2009269850.tif 000014
【０２３１】
本発明において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、前述したものと同意義を示し、Ｇは、アミノ基の保護基を示す。
【０２３２】
第Ｈ１工程
本工程は、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
【０２３３】
本工程は、不活性溶媒中、ピロリジン又はＬ−プロリンの存在下、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＸＸＶＩ）を有する化合物を、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＸＸＶＩＩ）を有する化合物と反応させる工程であり、例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 107、Tetrahedron. Lett. 2005, 46, 6991等に記載の方法に準じて行われる。
【０２３４】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、アルコール類又はアミド類であり、より好適には、エタノール又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【０２３５】
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至１６０℃であり、好適には２０℃乃至１００℃である。
【０２３６】
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至９６時間であり、好適には２時間乃至２４時間である。
【０２３７】
第Ｈ２工程
本工程は、一般式（ＸＸＩＸ）を有する化合物を製造する工程である。
【０２３８】
本工程は、不活性溶媒中、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）を有する化合物を、還元剤と反応させることにより行われる。
【０２３９】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、アルコール類であり、より好適には、メタノールである。
【０２４０】
本工程において使用される還元剤は、好適には、水素化ホウ素アルカリ金属類であり、より好適には、水素化ホウ素ナトリウムである。
【０２４１】
本工程における反応温度は、通常、−８０℃乃至１２０℃であり、好適には０℃乃至１００℃である。
【０２４２】
本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至９６時間であり、好適には０．５時間乃至２４時間である。
【０２４３】
第Ｈ３工程
本工程は、一般式（ＸＸＸ）を有する化合物を製造する工程であり、（ｉ）〜（ｉｉ）から成る。
【０２４４】
（ｉ）本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＸＸＩＸ）を有する化合物を、スルフォニル化剤と反応させることにより行われる。
【０２４５】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
【０２４６】
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミンである。
【０２４７】
本工程において使用されるスルフォニル化剤は、例えば、メシルクロリド、ベンゼンスルフォニルクロリド、トシルクロリド、無水メシル酸又はメシル酸であり、好適には、メシルクロリドである。
【０２４８】
本工程における反応温度は、通常、−８０℃乃至１００℃であり、好適には０℃乃至３０℃である。
【０２４９】
本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至２４時間であり、好適には０．５時間乃至２時間である。
【０２５０】
（ｉｉ）本工程は、不活性溶媒中、前記（ｉ）で得られた化合物を、塩基と反応させることにより行われる。
【０２５１】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、アミド類であり、より好適には、Ｎ-メチル-２-ピロリドンである。
【０２５２】
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、ＤＢＵである。
【０２５３】
本工程における反応温度は、通常、０℃乃至１６０℃であり、好適には８０℃乃至１２０℃である。
【０２５４】
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至９６時間であり、好適には４時間乃至２４時間である。
【０２５５】
第Ｈ４工程
本工程は、一般式（ＸＸＸＩ）を有する化合物を製造する工程である。
【０２５６】
本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＸＸＸ）を有する化合物を、酸化剤と反応させることにより行われる。
【０２５７】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
【０２５８】
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸水素塩類であり、より好適には、炭酸水素ナトリウムである。
【０２５９】
本工程において使用される酸化剤は、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素水又はオキソンであり、好適には、ｍ−クロロ過安息香酸である。
【０２６０】
本工程における反応温度は、通常、−８０℃乃至１００℃であり、好適には０℃乃至４０℃である。
【０２６１】
本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至９６時間であり、好適には１時間乃至２４時間である。
【０２６２】
第Ｈ５工程
本工程は、一般式（ＸＸＸＩＩ）を有する化合物を製造する工程であり、（ｉ）又は（ｉｉ）で行われる。
【０２６３】
（ｉ）本工程は、不活性溶媒中、一般式（ＸＸＸＩ）を有する化合物を、還元剤と反応させることにより行われる。
【０２６４】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、エーテル類であり、より好適には、テトラヒドロフランである。
【０２６５】
本工程において使用される還元剤は、好適には、水素化アルミニウム化合物であり、より好適には、水素化アルミニウムリチウムである。
【０２６６】
本工程における反応温度は、通常、−８０℃乃至１００℃であり、好適には−１０℃乃至４０℃である。
【０２６７】
本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至９６時間であり、好適には０．５時間乃至２時間である。
【０２６８】
（ｉｉ）本工程は、不活性溶媒中、パラジウム触媒の存在下、一般式（ＸＸＸＩ）を有する化合物を、水素雰囲気下反応させることにより行なわれる。
【０２６９】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、アルコール類であり、より好適には、エタノールである。
【０２７０】
本工程において使用されるパラジウム触媒は、好適には、パラジウム−活性炭素である。
【０２７１】
本工程における反応温度は、通常、０℃乃至１００℃であり、好適には１０℃乃至８０℃である。
【０２７２】
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至９６時間であり、好適には２時間乃至２４時間である。
【０２７３】
第Ｈ６工程
本工程は、一般式（ＸＸＸＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
【０２７４】
本工程は、アミノ基の保護基であるＧを脱保護させる工程であり、例えば、”Protective Groups in Organic Synthesis” (Theodora W. Greene、Peter G. M.Wuts著、 1999年、A Wiley-Interscience Publication発行)等に記載の方法に準じて行われた後、所望により塩酸塩とすることにより行われる。
【０２７５】
Ｉ法は、前記Ｂ法第Ｂ１工程、前記Ｃ法第Ｃ１工程、前記Ｄ法第Ｄ１工程及び前記Ｅ法第Ｅ１工程で用いる一般式（ＶＩＩＩ）を有する化合物の中で、Ｒ１ａが式Ｒ９ａＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−で表わされる基である一般式（ＸＸＸＶ）を有する化合物を製造する方法である。
【０２７６】
【化１４】
2009269850.tif 000015
【０２７７】
本発明において、Ｒ９ａは、置換基群ｂから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基又は置換基群ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基を示し、置換基として含まれるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基は、保護されてもよいアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基を示す。
【０２７８】
第Ｉ１工程
本工程は、一般式（ＸＸＸＶ）を有する化合物を製造する工程であり、（ｉ）〜（ｉｉ）から成る。
【０２７９】
（ｉ）本工程は、不活性溶媒中、酸又は塩基の存在下、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＸＸＸＩＶ）を有する化合物を、シアン化トリメチルシリルと反応させる工程であり、例えば、Synth. Commun. 1983, 13, 273-280等に記載の方法に準じて行われる。
【０２８０】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
【０２８１】
本工程において使用される酸は、好適には、ルイス酸であり、より好適には、ヨウ化亜鉛である。
【０２８２】
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類あり、より好適には、トリエチルアミンである。
【０２８３】
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至１００℃であり、好適には２０℃乃至４０℃である。
【０２８４】
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至１２０時間であり、好適には２時間乃至２４時間である。
【０２８５】
（ｉｉ）本工程は、不活性溶媒中、前記（ｉ）で得られた化合物を、還元剤と反応させる工程であり、例えば、Synth. Commun. 1983, 13, 273-280等に記載の方法に準じて行われる。
【０２８６】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、エーテル類であり、より好適には、テトラヒドロフランである。
【０２８７】
本工程において使用される還元剤は、好適には、ボラン錯体類であり、より好適には、ボランテトラヒドロフラン錯体である。
【０２８８】
本工程における反応温度は、通常、０℃乃至１００℃であり、好適には２０℃乃至４０℃である。
【０２８９】
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至９６時間であり、好適には２時間乃至２４時間である。
【０２９０】
Ｊ法は、前記Ｂ法第Ｂ１工程、前記Ｃ法第Ｃ１工程、前記Ｄ法第Ｄ１工程及び前記Ｅ法第Ｅ１工程で用いる一般式（ＶＩＩＩ）を有する化合物の中で、Ｒ１ａが式Ｒ９ａＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−で表わされる基である一般式（ＸＸＸＶ）を有する化合物を製造する別方法である。
【０２９１】
【化１５】
2009269850.tif 000016
【０２９２】
本発明において、Ｒ８ａは、前述したものと同意義を示す。
【０２９３】
第Ｊ１工程
本工程は、一般式（ＸＸＸＶＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
【０２９４】
本工程は、不活性溶媒中、酸の存在下、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＸＸＸＶＩ）を有する化合物を、塩素化剤と反応させる工程であり、例えば、Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 1207-1214あるいはOrganic Process Research & Development 2003, 7, 285-288等に記載の方法に準じて行われる。
【０２９５】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、エステル類であり、より好適には、酢酸エチルである。
【０２９６】
本工程において使用される酸は、好適には、鉱酸類であり、より好適には、塩酸であリ、更により好適には、４Ｎ塩酸である。
【０２９７】
本工程において使用される塩素化剤は、好適には、スクシンイミド類であり、より好適には、Ｎ−クロロスクシンイミドである。
【０２９８】
本工程における反応温度は、通常、−８０℃乃至１００℃であり、好適には０℃乃至４０℃である。
【０２９９】
本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至１２０時間であり、好適には０．５時間乃至２４時間である。
【０３００】
第Ｊ２工程
本工程は、一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
【０３０１】
本工程は、不活性溶媒中、一般式（ＸＸＸＶＩＩ）を有する化合物を、還元剤と反応させる工程であり、例えば、Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 1207-1214あるいはOrganic Process Research & Development 2003, 7, 285-288等に記載の方法に準じて行われる。
【０３０２】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、エーテル類であり、より好適には、テトラヒドロフランであり、更により好適には、水との混合溶媒（混合比は１：１００〜１００：１であり、好適には、１：１０〜１０：１である。）である。
【０３０３】
本工程において使用される還元剤は、好適には、水素化ホウ素アルカリ金属類であり、より好適には、水素化ホウ素ナトリウムである。
【０３０４】
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至１００℃であり、好適には２０℃乃至４０℃である。
【０３０５】
本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至１２０時間であり、好適には０．５時間乃至２４時間である。
【０３０６】
第Ｊ３工程
本工程は、一般式（ＸＸＸＶ）を有する化合物を製造する工程である。
【０３０７】
本工程は、不活性溶媒中、一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）を有する化合物を、アミノ化剤と反応させた後、所望により濃塩酸を用いて塩酸塩とする工程であり、例えば、Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 1207-1214あるいはOrganic Process Research & Development 2003, 7, 285-288等に記載の方法に準じて行われる。
【０３０８】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、アルコール類であり、より好適には、メタノールである。
【０３０９】
本工程において使用されるアミノ化剤は、例えば、アンモニア水、アンモニアガスであり、好適には、アンモニア水である。
【０３１０】
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至１００℃であり、好適には０℃乃至４０℃である。
【０３１１】
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至１２０時間であり、好適には２時間乃至２４時間である。
【０３１２】
Ｋ法は、前記Ａ法第Ａ１工程で用いる一般式（ＶＩ）を有する化合物の中で、Ｕが酸素原子であり、ＷとＶが−Ｗ−Ｖ−として、式−Ｎ（Ｑ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基であり、ｍが１であり、ｎが１である一般式（ＩＬＩＩＩ）を有する化合物を製造する方法である。
【０３１３】
【化１６】
2009269850.tif 000017
【０３１４】
本発明において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｑ３及びＧは、前述したものと同意義を示し、Ｘは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシスルホニルオキシ基又はＣ６−Ｃ１０アリールスルホニルオキシ基（好適には、ハロゲン原子であり、より好適には、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、更により好適には、臭素原子又はヨウ素原子である。）を示す。
【０３１５】
第Ｋ１工程
本工程は、一般式（ＸＸＸＩＸ）を有する化合物を製造する工程である。
【０３１６】
本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、前記Ｈ法第Ｈ１工程で得られる一般式（ＸＸＶＩＩＩ）を有する化合物を、ヒドロキシアミンの塩酸塩又はヒドロキシアミンと反応させることにより行われる。
【０３１７】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、アルコール類であり、より好適には、エタノールである。
【０３１８】
本工程において反応に用いるヒドロキシアミンが塩酸塩のような塩である場合は、適宜中和するために塩基を共存させることができる。塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、ピリジンである。
【０３１９】
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至１２０℃であり、好適には０℃乃至８０℃である。
【０３２０】
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至７２時間であり、好適には２時間乃至２４時間である。
【０３２１】
第Ｋ２工程
本工程は、一般式（ＩＬ）を有する化合物を製造する工程である。
【０３２２】
本工程は、不活性溶媒中、一般式（ＸＸＸＩＸ）を有する化合物を、還元剤と反応させることにより行われる。
【０３２３】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
【０３２４】
本工程において使用される還元剤は、好適には、水素化有機アルミニウム系還元剤のヒドリド試薬であり、より好適には、ジイソブチルアルミニウムヒドリドである。
【０３２５】
本工程における反応温度は、通常、−８０℃乃至６０℃であり、好適には−２０℃乃至３０℃である。
【０３２６】
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至７２時間であり、好適には２時間乃至２４時間である。
【０３２７】
第Ｋ３工程
本工程は、一般式（ＩＬＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
【０３２８】
本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＩＬ）を有する化合物を、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＩＬＩ）を有する化合物と反応させることにより行われる。
【０３２９】
本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、アミド類であり、より好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【０３３０】
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類であり、より好適には、炭酸カリウムである。
【０３３１】
本工程における反応温度は、通常、０℃乃至１６０℃であり、好適には４０℃乃至１００℃である。
【０３３２】
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至１２０時間であり、好適には２時間乃至４８時間である。
【０３３３】
第Ｋ４工程
本工程は、一般式（ＩＬＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
【０３３４】
本工程は、アミノ基の保護基であるＧを脱保護させる工程であり、例えば、”Protective Groups in Organic Synthesis” (Theodora W. Greene、Peter G. M.Wuts著、 1999年、A Wiley-Interscience Publication発行)等に記載の方法に準じて行われた後、所望により塩酸塩とすることにより行われる。
【０３３５】
一般式（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＸＩＶ）、（ＸＸＸＶＩ）及び（ＩＬＩ）を有する原料化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。例えば、一般式（ＸＸＩＩＩ）を有する化合物は、J.Org.Chem., 1972, 37, 2413等に記載の方法に準じて製造される。
【０３３６】
上記において、Ａａ、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ及びＲ９ａの定義における「保護されてもよいアミノ基」、「保護されてもよいヒドロキシ基」及び「保護されてもよいカルボキシル基」の保護基とは、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基をいい、有機合成化学で一般的に用いられる保護基を示す（例えば、T. W. Greeneら，Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. （1999年）参照）。
【０３３７】
上記において、Ａａ、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ及びＲ９ａの定義における「保護されてもよいヒドロキシ基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるヒドロキシ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、「ヒドロキシ基のエステルに斯かる一般的保護基」であり、好適には、ホルミル基、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、３−メチルノナノイル、８−メチルノナノイル、３−エチルオクタノイル、３，７−ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイルのようなアルキルカルボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲン化アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのようなアルコキシアルキルカルボニル基、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の「置換可アルキルカルボニル基」；ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリールカルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲン化アリールカルボニル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのようなＣ１−Ｃ６アルキル化アリ−ルカルボニル基、４−アニソイルのようなＣ１−Ｃ６アルコキシ化アリールカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル基、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイルのようなＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリール化アリールカルボニル基等の「置換可アリールアシル基」；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルのようなＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シリル基で置換されたＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基等の「アルコキシカルボニル基」；テトラヒドロピラン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４−イルのような「テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル基」；テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロチオフラン−２−イルのような「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのような（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ジアリールシリル又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリールシリル基等の��シリル基」；メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチルのようなＣ１−Ｃ６アルコキシメチル基、２−メトキシエトキシメチルのようなＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシメチル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルのようなＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシメチル等の「アルコキシメチル基」；１−エトキシエチル、１−（イソプロポキシ）エチルのようなＣ１−Ｃ６アルコキシエチル基、２，２，２−トリクロロエチルのようなハロゲン化エチル基等の「置換エチル基」；ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのような１乃至３個のアリ−ル基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジルのようなＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基でアリ−ル環が置換された１乃至３個のアリ−ル基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基等の「アラルキル基」；ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル基」；ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような、１又は２個のＣ１−Ｃ６アルコキシ又はニトロ基でアリ−ル環が置換されていてもよい「アラルキルオキシカルボニル基」であり、好適には、置換可アルキルカルボニル基、シリル基又はアラルキル基である。
【０３３８】
上記において、Ａａ、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ及びＲ９ａの定義における「保護されてもよいカルボキシル基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるカルボキシル基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、「カルボキシル基のエステルに斯かる一般的保護基」であり、好適には、前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」；エテニル、１−プロペニル、２−プロペニルのような「Ｃ２−Ｃ６アルケニル基」；エチニル、１−プロピニル、２−プロピニルのような「Ｃ２−Ｃ６アルキニル基」；前記「Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基」；２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、３，４−ジヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチルのようなヒドロキシ「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」；アセチルメチルのような「Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル」−「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」；前記「アラルキル基」；又は前記「シリル基」であり、好適には、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はアラルキル基である。
【０３３９】
上記において、Ａａ、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ及びＲ９ａの定義における「保護されてもよいアミノ基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるアミノ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、前記「ヒドロキシ基のエステルに斯かる一般的保護基」における、「アルキルカルボニル基」；「アリールカルボニル基」；「アルコキシカルボニル基」；「アルケニルオキシカルボニル基」；「アラルキルオキシカルボニル基」；「シリル基」；又は「アラルキル基」と同様な基を示すか或いはＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン、ベンジリデン、４−メトキシベンジリデン、４−ニトロベンジリデン、サリシリデン、５−クロロサリシリデン、ジフェニルメチレン、（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンのような「シッフ塩基を形成する置換されたメチレン基」であり、好適には、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又はアルコキシカルボニル基であり、最も好適には、アルコキシカルボニル基である。
【０３４０】
保護・脱保護が必要な工程は、既知の方法（例えば、”Protective Groups in Organic Synthesis” (Theodora W. Greene、Peter G. M.Wuts著、 1999年、A Wiley-Interscience Publication発行)等に記載の方法）に準じて行われる。
【０３４１】
本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を、医薬として使用する場合には、それ自体或は適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与することができる。
【０３４２】
これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤；軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；及び、硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシルメチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；及び、カルボキシルメチルスターチ、カルボキシルメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料及び香料等を挙げることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【０３４３】
その使用量は患者（温血動物、特に人間）の症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１回当り１日下限０．００１５ｍｇ/ｋｇ体重（好適には、０．００８ｍｇ/ｋｇ体重）、上限７０ｍｇ/ｋｇ体重（好適には、７ｍｇ/ｋｇ体重）を、静脈内投与の場合には、１回当り１日下限０．０００１５ｍｇ/ｋｇ体重（好適には、０．０００８ｍｇ/ｋｇ体重）、上限８．５ｍｇ/ｋｇ体重（好適には、５ｍｇ/ｋｇ体重）を成人に対して、１日当り１乃至６回症状に応じて投与することが望ましい。
【実施例】
【０３４４】
以下、実施例および試験例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【０３４５】
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ（Ｔｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，薄層クロマトグラフィー)による観察下に行われた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ)社製のシリカゲル６０Ｆ２５４を、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のシリカゲルＳＫ−８５（２３０〜４００メッシュ)、もしくは富士シリシア化学  Chromatorex NH （２００−３５０メッシュ)を用いた。通常のカラムクロマトグラフィーの他に、Biotage社の自動クロマトグラフィー装置（SP-1)を適宜使用した。尚、実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
ｍｇ：ミリグラム，ｇ：グラム，ｍＬ：ミリリットル，ＭＨｚ：メガヘルツ。
【０３４６】
以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、1H NMR)スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値(ppm)にて記載した。分裂パターンは一重線をs、二重線をd、三重線をt、四重線をqで示した。
【０３４７】
質量分析（以下、ＭＳ)は、ＦＡＢ(Fast Atom Bombardment) 法、ＥＩ(Electron Ionization)法、もしくはＥＳＩ（Electron Spray Ionization)法で行った。
【０３４８】
（実施例１)６−（４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１−１０３）
（１ａ)６−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド
６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（１０．１  ｇ)、ジメチルホルムアミド（３．０  ｍＬ)、塩化チオニル（２５  ｍＬ)のクロロホルム（１００  ｍＬ)の懸濁液を５０℃で６時間加熱した。生成した黒色溶液を濃縮し、減圧乾燥し、そしてジクロロメタン（１００  ｍＬ)に溶解した。この溶液をゆっくりと２−アミノ−１−フェニルエタノール（９．０９  ｇ)とトリエチルアミン（２５  ｍＬ)のジメチルホルムアミド（５０  ｍＬ)溶液に０℃で１．５時間以上かけて滴下した。反応混合物を室温に温め、３０分間撹拌し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、そして濃縮した。残渣物をテトラヒドロフラン中で激しく撹拌し、ろ取し、テトラヒドロフランで洗浄し、そして減圧乾燥し、標記化合物９．０９  ｇ（４２％)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.07(1H, t, J=5.9Hz), 8.23(1H, d, J=9.0Hz), 8.11(1H, d, J=8.6Hz), 7.39(2H, d, J=7.0Hz), 7.35(1H, d, J=7.1Hz), 7.33(1H, d, J=7.8Hz), 7.25(1H, dd, J=7.2 and 7.2Hz), 5.61(1H, d, J=4.7Hz), 4.86-4.82(1H, m), 3.61-3.55(1H, m), 3.50-3.43(1H, m).
MS(ESI) m/z:276 (M - H).
（１ｂ)Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)−６−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)ピリダジン−３−カルボキシアミド
実施例（１ａ)で得た６−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（１０８  ｍｇ)とスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン 塩酸塩(Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 107)（１１８  ｍｇ)、そしてジイソプロピルエチルアミン（０．２４  ｍL)のn−ブタノール（７  ｍL)懸濁液を１２０℃で２５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー（NHシリカゲル、ジクロロメタン／メタノール  １：０〜１９：１)で精製し、標記化合物４５  ｍｇ（２５％)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI) m/z:459 (M + H)+.
（１ｃ)６−（４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド
実施例（１ｂ)で得たＮ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)−６−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（２７  ｍｇ)のメタノール（３  ｍＬ)懸濁液に水素化ホウ素ナトリウム（１  ｍｇ)を加えた。反応混合物を６０℃で２時間加熱し、室温で３時間撹拌し、そして濃縮した。残渣物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をジイソプロピルエーテル／ヘキサン溶液中で激しく撹拌し、ろ取し、そして乾燥し、標記化合物２４  ｍｇ（８９％)を無色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.27(1H, brs), 7.99(1H, d, J=9.4Hz), 7.47-7.42(3H, m), 7.36(2H, t, J=7.2Hz), 7.31-7.22(2H, m), 7.01-6.98(1H, m), 7.00(1H, d, J=9.4Hz), 6.91(1H, d, J=8.2Hz), 4.98-4.90(2H, m), 4.34-4.24(2H, m), 3.90-3.84(1H, m), 3.67-3.50(3H, m), 3.34(1H, s), 2.19(2H, d, J=6.6Hz), 2.00-1.94(2H, m), 1.84-1.74(3H, m).
MS(ESI) m/z:461 (M + H)+.
融点：97-100 ℃。
【０３４９】
（実施例２)６−（３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１−３）
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（１ａ)で得た６−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（９２  ｍｇ)と３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］ (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 107)（６７  ｍｇ)から、標記化合物７２  ｍｇ（４９％)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.60(1H, dd, J=5.7 and 5.7Hz), 7.83(1H, d, J=9.4Hz), 7.41-7.39(3H, m), 7.34(2H, dd, J=7.4 and 7.4Hz), 7.26(1H, dd, J=7.2 and 7.2Hz), 7.09(2H, dd, J=7.4 and 7.5Hz), 6.84(2H, dd, J=7.4 and 7.5Hz), 5.62(1H, d, J=4.3Hz), 4.82-4.78(1H, m), 4.24(2H, d, J=13.3Hz), 3.63-3.57(1H, m), 3.51-3.38(3H, m), 2.76(2H, t, J=6.9Hz), 1.84-1.80(4H, m), 1.72-1.65(2H, m).
MS(ESI) m/z:445 (M + H)+.
融点：160-163 ℃.
（実施例３)１'−［６−（５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)ピリダジン−３−イル］−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール（化合物番号１−１１２）
（３ａ)６−クロロ−Ｎ'−（フェニルアセチル)ピリダジン−３−カルボヒドラジド
実施例（１ａ)と同様の方法で、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（１．１０  ｇ)とフェニル酢酸  ヒドラジド（１．１８  ｇ)から、標記化合物５２３  ｍｇ（２３％)を緑色固体として得た。
MS(ESI) m/z:291 (M + H)+.
（３ｂ)３−（５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)−６−クロロピリダジン
ヘキサクロロエタン（７８８  ｍｇ)のアセトニトリル（１０  ｍL)溶液に、実施例（３ａ)で得た６−クロロ−Ｎ'−（フェニルアセチル)ピリダジン−３−カルボヒドラジド（３２４  ｍｇ)のアセトニトリル（５  ｍL)溶液、トリエチルアミン（０．９５  ｍL)、そしてトリフェニルホスフィン（８７３  ｍｇ)を加えた。生成した懸濁液を３時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、標記化合物１３８  ｍｇ（４６％)を茶色固体として得た。
MS(ESI) m/z:273 (M + H)+.
（３ｃ)１'−［６−（５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)ピリダジン−３−イル］スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（３ｂ)で得た３−（５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)−６−クロロピリダジン（１３８  ｍｇ)とスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン 塩酸塩(Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 107)（１２８  ｍｇ)から、標記化合物１９３  ｍｇ（８４％)を黄色固体として得た。
MS(ESI) m/z:454 (M + H)+.
（３ｄ)１'−［６−（５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)ピリダジン−３−イル］−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール
実施例（１ｃ)と同様の方法で、実施例（３ｃ)で得た１'−［６−（５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)ピリダジン−３−イル］スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン（１０７  ｍｇ)から、標記化合物８９．７  ｍｇ（８３％)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=7.97(1H, d, J=9.8Hz), 7.45(1H, d, J=9.4Hz), 7.43(2H, d, J=6.3Hz), 7.40-7.36(3H, m), 7.35-7.29(1H, m), 7.16(1H, dd, J=7.6 and 7.6Hz), 6.92(1H, dd, J=6.9 and 6.9Hz), 6.83(1H, d, J=8.2Hz), 5.38(1H, d, J=5.8Hz), 4.73(1H, q, J=6.5Hz), 4.40(2H, s), 4.24(2H, dd, J=13.1 and 3.8Hz), 3.54(1H, dt, J=17.4 and 6.1Hz), 3.43(1H, dt, J=17.4 and 6.4Hz), 2.12(1H, dd, J=13.5 and 6.0Hz), 1.96(1H, d, J=14.1Hz), 1.85-1.67(4H, m).
MS(ESI) m/z:456 (M + H)+.
融点：197-199 ℃。
【０３５０】
（実施例４)１'−［６−（５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)ピリダジン−３−イル］−４−ブトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］（化合物番号１−５３２）
実施例（１ｂ)と同様の方法で、３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール(Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 107)（４３  ｍｇ)と実施例（３ｂ)で得た３−（５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)−６−クロロピリダジン（４６．０  ｍｇ)を１−ブタノール（１  ｍL)中で１００℃で加熱し、標記化合物１１．１  ｍｇ（１３％)を黄色固体として得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.00(1H, d, J=9.8Hz), 7.40-7.26(6H, m), 7.21(1H, dd, J=7.8 and 7.8Hz), 6.98(1H, d, J=9.3Hz), 6.95(1H, dd, J=7.6 and 7.6Hz), 6.88(1H, d, J=8.3Hz), 4.49(1H, t, J=5.6Hz), 4.39(1H, d, J=13.7Hz), 4.30(2H, s), 4.22(1H, d, J=15.1Hz), 3.64-3.50(4H, m), 2.27(1H, dd, J=14.0 and 2.7Hz), 2.04(2H, d, J=5.8Hz), 1.97(1H, dd, J=13.4 and 2.2Hz), 1.77-1.70(2H, m), 1.63-1.57(2H, m), 1.45-1.38(2H, m), 0.93(3H, t, J=7.3Hz).
MS(ESI) m/z:512 (M + H)+.
融点：92-94 ℃.
（実施例５)｛５−[６−（３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］１'−イル)ピリダジン−３−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝（フェニル)メタノール（化合物番号１−１６）
（５ａ)６−クロロ−Ｎ'−［ヒドロキシ（フェニル)アセチル］ピリダジン−３−カルボヒドラジド
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(Can. J. Chem. 1991, 69, 972)（１．６９  ｇ)、マンデル酸ヒドラジド（１．９５  ｇ)、Ｔ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液、８．３５  ｇ)、そしてトリエチルアミン（２．２  ｍＬ)を室温で１７時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０  ｍＬ)を加え、生成した混合物を３時間撹拌し、水で希釈し、そして酢酸エチル（×３)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール)で生成し、１．３６  ｇ（４１％)の標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=11.0(1H, brs), 10.2(1H, brs), 8.21(1H, d, J=8.6Hz), 8.11(1H, d, J=8.6Hz), 7.51(2H, d, J=8.2Hz), 7.34(2H, dd, J=7.8 and 7.8Hz), 7.27(1H, dd, J=7.2 and 7.2Hz), 6.25(1H, d, J=5.1Hz), 5.08(1H, d, J=5.0Hz).
（５ｂ)Ｎ−［｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル)シリル］オキシ｝（フェニル)アセチル］−６−クロロピリダジン−３−カルボヒドラジド
実施例（５ａ)で得た６−クロロ−Ｎ'−［ヒドロキシ（フェニル)アセチル］ピリダジン−３−カルボヒドラジド（５６５  ｍｇ)、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  クロリド（５７０  ｍｇ)、そしてイミダゾール（３７７  ｍｇ)のジメチルホルムアミド（５  ｍＬ)溶液を室温で３日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル)で精製し、４０３  ｍｇ（５２％)の標記化合物を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=10.1(1H, d, J=5.8Hz), 9.31(1H, d, J=5.9Hz), 8.24(1H, d, J=8.6Hz), 7.71(1H, d, J=8.6Hz), 7.52(2H, d, J=9.0Hz), 7.41-7.32(3H, m), 4.13(1H, dd, J=14.4 and 7.0Hz), 1.00(9H, s), 0.18(6H, s).
（５ｃ)３−｛５−［｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル)シリル］オキシ｝（フェニル)メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−６−クロロピリダジン
実施例（５ｂ)で得たＮ−［｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル)シリル］オキシ｝（フェニル)アセチル］−６−クロロピリダジン−３−カルボヒドラジド（２６８  ｍｇ)と４−ジメチルアミノピリジン（１９７  ｍｇ)のアセトニトリル溶液にｐ−トルエンスルホン酸  クロリド（１４６  ｍｇ)を０℃で加えた。反応混合物を３時間以上かけて室温に温め、室温で２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、そして飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル)で精製し、１７９  ｍｇ（７０％)の標記化合物を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.31(1H, d, J=9.0Hz), 7.68(1H, d, J=9.3Hz), 7.59(2H, d, J=7.1Hz), 7.41-7.32(3H, m), 6.19(1H, s), 0.93(9H, s), 0.11(6H, s).
（５ｄ)｛５−[６−（３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］１'−イル)ピリダジン−３−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝（フェニル)メタノール
実施例（５ｃ)で得た３−｛５−［｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル)シリル］オキシ｝（フェニル)メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−６−クロロピリダジン（８４  ｍｇ)、３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］  塩酸塩 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 107)（５１  ｍｇ)、そしてトリエチルアミン（７５  μＬ)のｎ−ブタノール（２  ｍＬ)溶液を１００℃で２４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をクラマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル)で精製し、１００  ｍｇ（８４％)のシリルエーテル体を得た。このシリルエーテル体（１００  ｍｇ)の１Ｍ  硫酸水素カリウム水溶液（３  ｍＬ)とテトラヒドロフラン（６  ｍＬ)溶液を室温で２日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、そして飽和食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル)で精製し、１６  ｍｇ（２０％)の標記化合物を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.01(1H, d, J=9.8Hz), 7.60-7.57(2H, m), 7.43-7.35(3H, m), 7.16-7.09(2H, m), 7.00(1H, d, J=9.8Hz), 6.90-6.86(2H, m), 6.18(1H, s), 4.37-4.33(2H, m), 3.75(1H, s), 3.61-3.50(2H, m), 2.82(2H, t, J=6.9Hz), 2.00-1.97(2H, m), 1.84(2H, t, J=7.1Hz), 1.86-1.84(2H, m).
MS(ESI) m/z:456 (M + H)+.
融点：104-107 ℃。
【０３５１】
（実施例６)１'−［６−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)ピリダジン−３−イル］−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］（化合物番号１−９）
実施例（５ｃ)で得た３−｛５−［｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル)シリル］オキシ｝（フェニル)メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−６−クロロピリダジン（５７  ｍｇ)、３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］  塩酸塩 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 107)（９５  ｍｇ)、そしてトリエチルアミン（８５  μＬ)のｎ−ブタノール（５  ｍＬ)溶液を１００℃で２日間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をクラマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル)で精製し、１５６  ｍｇのシリルエーテル体を得た。このシリルエーテル体（１５６  ｍｇ)のテトラヒドロフラン（５  ｍL)溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド（１ mol/L  テトラヒドロフラン溶液、０．２４  ｍL)を室温で加えた。１７時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル)で精製し、標記化合物４７  ｍｇ（５６％)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.54(1H, s), 8.07(1H, d, J=9.8Hz), 7.16-7.08(2H, m), 7.03(1H, d, J=9.8Hz), 6.92-6.86(2H, m), 4.38(2H, d, J=12.5Hz), 3.60(2H, t, J=12.9Hz), 2.83(2H, t, J=6.7Hz), 2.01(2H, d, J=12.9Hz), 1.85(2H, t, J=6.8Hz), 1.73-1.66(2H, m).
MS(ESI) m/z:350 (M + H)+.
融点：194-197 ℃.
（実施例７)１'−（６−｛５−ヒドロキシ（フェニル)メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)ピリダジン−３−イル)−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール（化合物番号１−１１６）
（７ａ)１'−（６−｛５−［｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル)シリル］オキシ｝（フェニル)メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ピリダジン−３−イル)スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（５ｃ)で得た３−｛５−［｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル)シリル］オキシ｝（フェニル)メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−６−クロロピリダジン（４５．６  ｍｇ)とスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン 塩酸塩(Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 107)（３２  ｍｇ)から、標記化合物６４．９  ｍｇ（９８％)を橙色オイルとして得た。
MS(ESI) m/z:584 (M + H)+.
（７ｂ)１'−（６−｛５−ヒドロキシ（フェニル)メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)ピリダジン−３−イル)−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール
実施例（１ｃ)と同様の方法で、実施例（７ａ)で得た１'−（６−｛５−［｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル)シリル］オキシ｝（フェニル)メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ピリダジン−３−イル)スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン（６４．９  ｍｇ)を還元し、シリルエーテルをテトラブチルアンモニウム  フルオリドで脱保護し、標記化合物４４．８  ｍｇ（８６％)を黄色アモルファスとして得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=7.98(1H, d, J=9.7Hz), 7.54(2H, d, J=7.0Hz), 7.46-7.40(4H, m), 7.36(1H, dd, J=7.2 and 7.2Hz), 7.16(1H, dd, J=7.4 and 7.4Hz), 6.92(1H, dd, J=7.6 and 7.6Hz), 6.84-6.81(2H, m), 6.12(1H, d, J=5.4Hz), 5.38(1H, d, J=5.9Hz), 4.73(1H, q, J=6.3Hz), 4.25(2H, d, J=12.5Hz), 3.55(1H, t, J=12.2Hz), 3.44(1H, t, J=12.7Hz), 2.12(1H, dd, J=13.3 and 5.8Hz), 1.96(1H, d, J=13.7Hz), 1.86-1.67(4H, m).
MS(ESI) m/z:472 (M + H)+.
（実施例８)１'−｛６−［５−（ピリジン−２−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール（化合物番号１−１１３）
（８ａ)６−クロロ−Ｎ'−（ピリジン−２−イルアセチル)ピリダジン−３−カルボヒドラジド
実施例（１ａ)と同様の方法で、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（２．７４  ｇ)と２−ピリジン−２−イルアセトヒドラジド(J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 1933.)（２．５４  ｇ)から、標記化合物２．３０  ｇ（４７％)を黄色固体として得た。
MS(ESI) m/z:292 (M + H)+.
（８ｂ)３−クロロ−６−［５−（ピリジン−２−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−ピリダジン
実施例（８ａ)で得た６−クロロ−Ｎ'−（ピリジン−２−イルアセチル)ピリダジン−３−カルボヒドラジド（２．３０  ｇ)のジメチルホルムアミド（２３  ｍL)の懸濁液にトリエチルアミン（２．８  ｍL)とｐ−トルエンスルホン酸クロリド（１．８０  ｇ)を０℃で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、６０℃で４．５時間加熱し、室温に冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を活性炭と撹拌し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー（NHシリカゲル、ジクロロメタン／ヘキサン  ４：６〜０：１)で精製し、得られた粗生成物をジクロロメタン／ジイソプロピルエーテル中で激しく撹拌し、ろ取し、そして減圧乾燥し、標記化合物８４４  ｍｇ（３９％)を黄色固体として得た。
MS(ESI) m/z:274 (M + H)+.
（８ｃ)１'−｛６−［５−（ピリジン−２−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（８ｂ)で得た３−クロロ−６−［５−（ピリジン−２−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−ピリダジン（１１３  ｍｇ)とスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン 塩酸塩(Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 107)（１１５  ｍｇ)から、標記化合物１０７  ｍｇ（５７％)を薄茶色固体として得た。
MS(ESI) m/z:455 (M + H)+.
（８ｄ)１'−｛６−［５−（ピリジン−２−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール
実施例（１ｃ)と同様の方法で、実施例（８ｃ)で得た１'−｛６−［５−（ピリジン−２−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン（１０７  ｍｇ)から、標記化合物６９  ｍｇ（６４％)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.56(1H, d, J=5.0Hz), 8.03(1H, d, J=9.8Hz), 7.68(1H, dt, J=11.0, 3.8Hz), 7.46(1H, d, J=6.6Hz), 7.37(1H, d, J=7.8Hz), 7.26-7.20(2H, m), 7.00(1H, d, J=9.8Hz), 7.01-6.97(1H, m), 6.91(1H, d, J=8.2Hz), 4.92(1H, dd, J=13.3, 6.7Hz), 4.53(2H, s), 4.37(1H, d, J=13.3Hz), 4.29(1H, d, J=13.7Hz), 3.62-3.49(2H, m), 2.17(2H, dd, J=13.7, 5.9Hz), 2.01-1.90(3H, m), 1.85-1.70(2H, m).
MS(ESI) m/z:457 (M + H)+.
融点：85-87 ℃。
【０３５２】
（実施例９)１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール（化合物番号１−１１４）
（９ａ)６−クロロ−Ｎ'−（ピリジン−３−イルアセチル)ピリダジン−３−カルボヒドラジド
実施例（１ａ)と同様の方法で、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（３．８２  ｇ)と２−ピリジン−３−イルアセトヒドラジド(J. Org. Chem. 1956, 21, 530.)（３．６５  ｇ)から、標記化合物２．９４  ｇ（４２％)を茶色固体として得た。
MS(ESI) m/z:290 (M - H).
（９ｂ)３−クロロ−６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−ピリダジン
実施例（８ｂ)と同様の方法で、実施例（９ａ)で得た６−クロロ−Ｎ'−（ピリジン−３−イルアセチル)ピリダジン−３−カルボヒドラジド（２１９  ｍｇ)から、標記化合物６９  ｍｇ（３４％)を黄色固体として得た。
MS(ESI) m/z:274 (M + H)+.
（９ｃ)１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（９ｂ)で得た３−クロロ−６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−ピリダジン（１０５  ｍｇ)とスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン 塩酸塩(Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 107)（９７  ｍｇ)から、標記化合物１２０  ｍｇ（６９％)を薄茶色固体として得た。
MS(ESI) m/z:455 (M + H)+.
（９ｄ)１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール
実施例（１ｃ)と同様の方法で、実施例（９ｃ)で得た１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン（１２０  ｍｇ)から、標記化合物７８  ｍｇ（６５％)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.66(1H, d, J=2.0Hz), 8.56(1H, d, J=4.7Hz), 8.02(1H, d, J=9.7Hz), 7.77(1H, dd, J=8.0, 1.7Hz), 7.47(1H, d, J=7.9Hz), 7.31-7.23(2H, m), 7.01(1H, d, J=9.7Hz), 7.02-6.98(1H, m), 6.91(1H, d, J=8.2Hz), 4.93(1H, dd, J=13.3, 6.6Hz), 4.38(1H, d, J=13.3Hz), 4.33(2H, s), 4.31(1H, d, J=13.7Hz), 3.64-3.51(2H, m), 2.21-2.15(2H, m), 2.01-1.94(3H, m), 1.85-1.68(2H, m).
MS(ESI) m/z:457 (M + H)+.
融点：92-95 ℃.
（実施例１０)１'−｛６−［５−（ピリジン−４−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール（化合物番号１−１１５）
（１０ａ)６−クロロ−Ｎ'−（ピリジン−４−イルアセチル)ピリダジン−３−カルボヒドラジド
実施例（１ａ)と同様の方法で、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（３．９０  ｇ)と２−ピリジン−４−イルアセトヒドラジド(J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 1933.)（３．６１  ｇ)から、標記化合物１．７６  ｇ（２５％)を茶色固体として得た。
MS(ESI) m/z:292 (M + H)+.
（１０ｂ)３−クロロ−６−［５−（ピリジン−４−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−ピリダジン
実施例（８ｂ)と同様の方法で、実施例（１０ａ)で得た６−クロロ−Ｎ'−（ピリジン−４−イルアセチル)ピリダジン−３−カルボヒドラジド（２６０  ｍｇ)から、標記化合物８０  ｍｇ（３３％)を黄色固体として得た。
MS(ESI) m/z:274 (M + H)+.
（１０ｃ)１'−｛６−［５−（ピリジン−４−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（１０ｂ)で得た３−クロロ−６−［５−（ピリジン−４−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−ピリダジン（８０  ｍｇ)とスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン 塩酸塩(Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 107)（７４  ｍｇ)から、標記化合物１０４  ｍｇ（７８％)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI) m/z:455 (M + H)+.
（１０ｄ)１'−｛６−［５−（ピリジン−４−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール
実施例（１ｃ)と同様の方法で、実施例（１０ｃ)で得た１'−｛６−［５−（ピリジン−４−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン（１０４  ｍｇ)から、標記化合物８２  ｍｇ（７９％)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.57(2H, d, J=5.9Hz), 8.01(1H, d, J=9.7Hz), 7.45(1H, d, J=7.8Hz), 7.33(2H, d, J=5.9Hz), 7.23(1H, t, J=7.8Hz), 7.00(1H, d, J=9.7Hz), 6.99(1H, t, J=7.5Hz), 6.90(1H, d, J=8.4Hz), 4.92(1H, dd, J=13.2, 6.3Hz), 4.38(1H, d, J=13.2Hz), 4.31(2H, s), 4.30(1H, d, J=13.6Hz), 3.62-3.51(2H, m), 2.20-2.15(2H, m), 2.02-1.95(3H, m), 1.84-1.71(2H, m).
MS(ESI) m/z:457 (M + H)+.
融点：112-116 ℃。
【０３５３】
（実施例１１)１'−｛６−［５−（ピリジン−２−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，４'−ピペリジン］−１−オン（化合物番号１−５５３）
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（８ｂ)で得た３−クロロ−６−［５−（ピリジン−２−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−ピリダジン（９９  ｍｇ)と３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，４'−ピペリジン］−１−オン 塩酸塩(US2004/0266802 A1)（９１  ｍｇ)から、標記化合物８７  ｍｇ（５４％)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.56(1H, d, J=4.8Hz), 8.03(1H, d, J=7.8Hz), 8.02(1H, d, J=9.7Hz), 7.67(1H, dt, J=10.1, 4.3Hz), 7.49(1H, t, J=7.5Hz), 7.37(1H, d, J=7.8Hz), 7.33(1H, t, J=7.5Hz), 7.24(1H, d, J=7.9Hz), 7.21(1H, dd, J=7.3, 4.9Hz), 6.97(1H, d, J=9.7Hz), 4.53(2H, s), 4.05-4.00(2H, m), 3.89-3.84(2H, m), 3.05(2H, t, J=6.4Hz), 2.20-2.15(2H, m), 2.10(2H, t, J=6.4Hz), 1.69-1.64(2H, m).
MS(ESI) m/z:453 (M + H)+.
融点：169-170 ℃.
（実施例１２)１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，４'−ピペリジン］−１−オン（化合物番号１−５５４）
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（９ｂ)で得た３−クロロ−６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−ピリダジン（１９６  ｍｇ)と３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，４'−ピペリジン］−１−オン 塩酸塩(US2004/0266802 A1)（１８０  ｍｇ)から、標記化合物１１５  ｍｇ（３５％)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.67(1H, d, J=2.4Hz), 8.57(1H, dd, J=4.7, 1.6Hz), 8.05(1H, d, J=6.6Hz), 8.02(1H, d, J=9.8Hz), 7.77(1H, dd, J=7.8, 2.3Hz), 7.51(1H, dt, J=10.4, 3.7Hz), 7.35(1H, t, J=7.2Hz), 7.31-7.25(2H, m), 6.98(1H, d, J=9.8Hz), 4.33(2H, s), 4.07-4.01(2H, m), 3.91-3.84(2H, m), 3.05(2H, t, J=6.2Hz), 2.21-2.15(2H, m), 2.11(2H, t, J=6.2Hz), 1.71-1.64(2H, m).
MS(ESI) m/z:453 (M + H)+.
融点：196-198 ℃.
（実施例１３)１'−｛６−［５−（ピリジン−４−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，４'−ピペリジン］−１−オン（化合物番号１−５５５）
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（１０ｂ)で得た３−クロロ−６−［５−（ピリジン−４−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−ピリダジン（９２  ｍｇ)と３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，４'−ピペリジン］−１−オン 塩酸塩(US2004/0266802 A1)（８４  ｍｇ)から、標記化合物５６  ｍｇ（３７％)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.59(2H, d, J=5.9Hz), 8.04(1H, d, J=8.2Hz), 8.02(1H, d, J=9.8Hz), 7.50(1H, t, J=7.4Hz), 7.34(1H, t, J=7.1Hz), 7.33(2H, d, J=5.9Hz), 7.26(1H, d, J=8.6Hz), 6.98(1H, d, J=9.8Hz), 4.31(2H, s), 4.07-4.01(2H, m), 3.91-3.84(2H, m), 3.05(2H, t, J=6.2Hz), 2.21-2.15(2H, m), 2.11(2H, t, J=6.2Hz), 1.70-1.64(2H, m).
MS(ESI) m/z:453 (M + H)+.
融点：188-190 ℃。
【０３５４】
（実施例１４)１'−｛６−［５−（ピリジン−２−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］（化合物番号１−１３）
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（８ｂ)で得た３−クロロ−６−［５−（ピリジン−２−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−ピリダジン（１０６  ｍｇ)と３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］  塩酸塩(Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 107)（１１９  ｍｇ)から、標記化合物１３４  ｍｇ（６８％)を薄茶色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.49(1H, d, J=5.1Hz), 7.96(1H, d, J=9.7Hz), 7.81(1H, ddd, J=11.0, 11.0 and 3.8Hz), 7.48(1H, d, J=7.8Hz), 7.43(1H, d, J=9.8Hz), 7.32(1H, dd, J=7.4 and 4.7Hz), 7.07(2H, dd, J=7.2 and 7.2Hz), 6.81(2H, dd, J=7.4 and 7.4Hz), 4.55(2H, s), 4.25(2H, d, J=13.3Hz), 3.50-3.43(2H, m), 2.73(2H, t, J=6.6Hz), 1.80(4H, t, J=6.7Hz), 1.70-1.63(2H, m).
MS(ESI) m/z:441 (M + H)+.
融点：150-153 ℃.
（実施例１５)１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］（化合物番号１−１４）
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（９ｂ)で得た３−クロロ−６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−ピリダジン（１０６  ｍｇ)と３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］  塩酸塩(Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 107)（１１９  ｍｇ)から、標記化合物１０３  ｍｇ（５２％)をクリーム色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.62(1H, s), 8.51(1H, d, J=4.7Hz), 7.95(1H, d, J=10.6Hz), 7.81(1H, d, J=7.8Hz), 7.43(1H, d, J=10.2Hz), 7.40(1H, dd, J=8.2 and 5.4Hz), 7.07(2H, dd, J=7.4 and 7.4Hz), 6.81(2H, dd, J=7.6 and 7.6Hz), 4.45(2H, s), 4.25(2H, d, J=12.6Hz), 3.47(2H, t, J=11.2Hz), 2.74(2H, t, J=6.5Hz), 1.81(4H, t, J=6.2Hz), 1.71-1.64(2H, m).
MS(ESI) m/z:441 (M + H)+.
融点：174-175 ℃。
【０３５５】
（実施例１６)１'−｛６−［５−（ピリジン−４−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］（化合物番号１−１５）
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（１０ｂ)で得た３−クロロ−６−［５−（ピリジン−４−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−ピリダジン（６３  ｍｇ)と３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］  塩酸塩(Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 107)（６０  ｍｇ)から、標記化合物８７  ｍｇ（８７％)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.57(2H, d, J=5.8Hz), 7.98(1H, d, J=9.8Hz), 7.46(1H, d, J=9.8Hz), 7.42(2H, d, J=5.9Hz), 7.09(2H, dd, J=7.4 and 7.4Hz), 6.83(2H, dd, J=7.4 and 7.5Hz), 4.48(2H, s), 4.27(2H, d, J=13.3Hz), 3.53-3.46(2H, m), 2.76(2H, t, J=6.6Hz), 1.83(4H, t, J=6.4Hz), 1.73-1.65(2H, m).
MS(ESI) m/z:441 (M + H)+.
融点：174-175 ℃.
（実施例１７)６−（３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１−２０３）
（１７ａ)ｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ'−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−カルボキシラート
１−（６−ヒドロキシフェニル)エタノン（１５．１  ｍL)のエタノール（１００ｍL)溶液にピロリジン（１０．４  ｍL)を室温で加えた。１５分後、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（２４．９  ｇ)を反応溶液に加えた。反応混合物を３日間室温で撹拌し、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  １０：１〜３：１)で精製した。得られたオイルをヘキサン中で激しく撹拌し、ろ取し、そして減圧乾燥し、標記化合物３２．４  ｇ（８２％)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.87(1H, dd, J=7.8 and 1.5Hz), 7.87(1H, ddd, J=7.2, 7.2 and 1.5Hz), 7.01(1H, dd, J=6.8 and 6.8Hz), 6.99(1H, d, J=7.5Hz), 3.87(2H, brs), 3.23(2H, t, J=11.8Hz), 2.72(2H, s), 2.03(2H, d, J=13.7Hz), 1.65-1.57(2H, m), 1.46(9H, s).
（１７ｂ)ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ'−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−カルボキシラート
実施例（１７ａ)で得たｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ'−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−カルボキシラート（１２．７  ｇ)のメタノール（１５０  ｍL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２．２７  ｇ)を室温で加えた。３０分後、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮し、標記化合物１２．８  ｇ（定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.44(1H, d, J=7.1Hz), 7.22(1H, dd, J=7.9 and 7.9Hz), 6.96(1H, dd, J=7.5 and 7.5Hz), 6.87(1H, d, J=8.2Hz), 4.89(1H, dd, J=13.9 and 6.9Hz), 3.85(2H, brs), 3.30-3.15(2H, m), 2.15(1H, dd, J=13.6 and 6.3Hz), 1.96(1H, dd, J=13.9 and 2.5Hz), 1.91(1H, dd, J=13.5 and 8.0Hz), 1.80(1H, dd, J=13.9 and 3.0Hz), 1.73(1H, d, J=7.1Hz), 1.70-1.60(2H, m), 1.47(9H, s).
（１７ｃ)ｔｅｒｔ−ブチル  １Ｈ'−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−カルボキシラート
実施例（１７ｂ)で得たｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ'−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−カルボキシラート（１２．８  ｇ)のジクロロメタン（１２０  ｍL)溶液にトリエチルアミン（１６．６  ｍL)とメタンスルホン酸クロリド（３．７  ｍL)を室温で加えた。４０分後、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をN-メチルピロリジン（１００  ｍL)に溶かし、DBU（７．２  ｍL)を室温で加えた。反応混合物を１００℃で終夜加熱し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ３０：１〜５：１)で精製し、標記化合物９．７２  ｇ（８１％)を淡黄色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.12(1H, ddd, J=10.8, 10.8 and 3.9Hz), 6.99(1H, dd, J=7.4 and 1.5Hz), 6.87(1H, ddd, J=10.3, 10.3 and 3.7Hz), 6.83(1H, d, J=8.2Hz), 6.39(1H, d, J=9.8Hz), 5.54(1H, d, J=9.8Hz), 3.84(2H, brs), 3.30(2H, t, J=11.2Hz), 1.99(2H, d, J=12.9Hz), 1.63-1.56(2H, m), 1.47(9H, s).
（１７ｄ)ｔｅｒｔ−ブチル  １ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ'−スピロ［オキシレノ［ｃ］クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−カルボキシラート
実施例（１７ｃ)で得たｔｅｒｔ−ブチル  １Ｈ'−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−カルボキシラート（３４０  ｍｇ)のジクロロメタン（１０  ｍL)と０．５M  炭酸水素ナトリウム水溶液（５  ｍL)にmＣＰＢＡ（２３４  ｍｇ)を少量ずつ０℃で加えた。反応混合物を３時間以上かけてゆっくりと室温に温め、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン／酢酸エチル  １０：１〜１：１)、標記化合物１７３  ｍｇ（４９％)を無色透明オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.36(1H, dd, J=7.4 and 1.5Hz), 7.27(1H, ddd, J=10.9 , 10.9 and 3.8Hz), 6.97(1H, ddd, J=10.3, 10.3 and 3.8Hz), 6.87(1H, d, J=8.6Hz), 4.08-3.93(2H, m), 3.90(1H, d, J=4.3Hz), 3.44(1H, d, J=4.7Hz), 3.36(1H, t, J=11.7Hz), 3.12-3.03(1H, m), 2.08(1H, dd, J=13.5 and 1.7Hz), 1.87-1.79(1H, m), 1.60-1.53(2H, m), 1.48(9H, s).
（１７ｅ)ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ'−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−カルボキシラート
実施例（１７ｄ)で得たｔｅｒｔ−ブチル  １ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ'−スピロ［オキシレノ［ｃ］クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−カルボキシラート（１７３  ｍｇ)のテトラヒドロフラン（５  ｍL)溶液に水素化リチウムアルミニウム（４２  ｍｇ)を０℃で加えた。反応混合物を６時間以上かけて０℃から室温にゆっくりと温め、１N  水酸化ナトリウム水溶液で反応を終了した。生成したエマルジョンをろ過した。ろ液を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮し、標記化合物１７１  ｍｇ（９８％)を無色透明オイルとして得た。
MS(ESI) m/z:319 (M+).
（１７ｆ)３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−３−オール  塩酸塩
実施例（１７ｅ)で得たｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ'−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−カルボキシラート（１７０  ｍｇ)の１，４−ジオキサン（２  ｍL)溶液に、４N  塩酸（ジオキサン溶液、２  ｍL)を室温で加えた。反応混合物を３時間撹拌し、そして濃縮した。残渣物をエーテル中で激しく撹拌し、ろ取し、そして乾燥し、標記化合物１１３  ｍｇ（８３％)を白色固体として得た。
MS(ESI) m/z:219 (M+).
（１７ｇ)６−（３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（１ａ)で得た６−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（１２２  ｍｇ)と実施例（１７ｆ)で得た３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−３−オール  塩酸塩（１１３  ｍｇ)から、標記化合物８８  ｍｇ（４４％)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.59(1H, dd, J=5.9 and 5.9Hz), 7.82(1H, d, J=9.4Hz), 7.40-7.32(5H, m), 7.25(1H, dd, J=7.1 and 7.1Hz), 7.10(2H, dd, J=7.4 and 7.4Hz), 6.85(2H, dd, J=7.8 and 5.9Hz), 5.62(1H, d, J=4.3Hz), 5.19(1H, d, J=5.1Hz), 4.81-4.77(1H, m), 4.37(2H, t, J=11.6Hz), 3.69(1H, dd, J=12.0 and 5.2Hz), 3.62-3.56(1H, m), 3.44-3.35(2H, m), 3.33-3.26(1H, m), 2.94(1H, dd, J=16.6 and 5.2Hz), 2.64(1H, dd, J=17.2 and 7.8Hz), 1.92(1H, dt, J=19.6 and 6.6Hz), 1.81(1H, dd, J=13.7 and 2.7Hz), 1.69(1H, dt, J=18.9 and 6.7Hz), 1.61(1H, dd, J=13.5 and 2.6Hz).
MS(ESI) m/z:461 (M + H)+.
融点：196-197 ℃。
【０３５６】
（実施例１８)１'−｛６−［５−（ピリジン−２−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−３−オール（化合物番号１−２１３）
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（８ｂ)で得た３−クロロ−６−［５−（ピリジン−２−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−ピリダジン（７３  ｍｇ)と実施例（１７ｆ)で得た３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−３−オール  塩酸塩（７２  ｍｇ)から、標記化合物２０  ｍｇ（１７％)を褐色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.49(1H, d, J=4.7Hz), 7.96(1H, d, J=9.7Hz), 7.81(1H, ddd, J=11.0, 11.0 and 3.8Hz), 7.48(1H, d, J=7.8Hz), 7.43(1H, d, J=9.8Hz), 7.32(1H, dd, J=7.1 and 5.5Hz), 7.08(2H, dd, J=7.6 and 7.6Hz), 6.83(2H, dd, J=7.5 and 5.1Hz), 5.18(1H, d, J=5.1Hz), 4.55(2H, s), 4.38(2H, t, J=10.8Hz), 3.67(1H, dd, J=11.8 and 5.4Hz), 3.40-3.26(2H, m), 2.92(1H, dd, J=16.8 and 5.5Hz), 2.63(1H, dd, J=16.8 and 7.0Hz), 1.90(1H, dt, J=19.1 and 6.7Hz), 1.81(1H, dd, J=13.9 and 1.8Hz), 1.68(1H, dt, J=18.6 and 6.8Hz), 1.60(1H, dd, J=13.7 and 2.0Hz).
MS(ESI) m/z:457 (M + H)+.
融点：96-99 ℃.
（実施例１９)１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−３−オール（化合物番号１−２１４）
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（９ｂ)で得た３−クロロ−６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−ピリダジン（９８  ｍｇ)と実施例（１７ｆ)で得た３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−３−オール  塩酸塩（１０５  ｍｇ)から、標記化合物７３  ｍｇ（４２％)を黄土色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.65(1H, d, J=1.9Hz), 8.55(1H, dd, J=5.1, 1.6Hz), 8.02(1H, d, J=9.8Hz), 7.77(1H, dd, J=7.8, 2.4Hz), 7.29(1H, dd, J=7.8, 4.7Hz), 7.18(1H, t, J=7.0Hz), 7.11(1H, d, J=8.3Hz), 7.01(1H, d, J=9.8Hz), 6.96-6.92(2H, m), 4.48(1H, d, J=12.9Hz), 4.39(1H, d, J=13.3Hz), 4.32(2H, s), 3.83-3.79(1H, m), 3.58-3.51(1H, m), 3.49-3.44(1H, m), 3.10(1H, dd, J=17.2, 5.0Hz), 2.84(1H, dd, J=17.2, 5.0Hz), 2.18(1H, d, J=14.1Hz), 1.92(1H, d, J=7.8Hz), 1.84-1.79(3H, m).
MS(ESI) m/z:457 (M + H)+.
融点：100-102 ℃.
（実施例２０)１'−｛６−［５−（ピリジン−４−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−３−オール（化合物番号１−２１５）
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（１０ｂ)で得た３−クロロ−６−［５−（ピリジン−４−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−ピリダジン（１３２  ｍｇ)と実施例（１７ｆ)で得た３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−３−オール  塩酸塩（９９  ｍｇ)から、標記化合物４１  ｍｇ（２３％)を茶色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.59(2H, d, J=6.2Hz), 8.03(1H, d, J=9.8Hz), 7.34(2H, d, J=6.2Hz), 7.18(1H, t, J=7.9Hz), 7.11(1H, d, J=6.2Hz), 7.02(1H, d, J=9.8Hz), 6.95(1H, t, J=7.0Hz), 6.94(1H, d, J=8.2Hz), 4.48(1H, d, J=12.5Hz), 4.39(1H, d, J=11.3Hz), 4.32(2H, s), 3.83-3.79(1H, m), 3.59-3.45(2H, m), 3.11(1H, dd, J=17.2, 4.7Hz), 2.84(1H, dd, J=17.2, 4.7Hz), 2.19(1H, d, J=13.6Hz), 1.86-1.79(4H, m).
MS(ESI) m/z:457 (M + H)+.
融点：110-112 ℃。
【０３５７】
（実施例２１)６−（３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１−２０５）
（２１ａ)２−クロロ−１−ピリジン−３−イル−エタノン  塩酸塩
３−アセチルピリジン（２．３２  mＬ)の４N  塩酸（酢酸エチル溶液、５０  mＬ)溶液にNCS（３．６６  ｇ)を室温で加えた。この懸濁液を１６時間撹拌し、そして氷浴で冷却した。析出した沈殿をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、そして減圧乾燥し、標記化合物３．７９  ｇ（９３％)を無色粉末として得た。
MS(EI) m/z:155 (M+).
（２１ｂ)２−クロロ−１−ピリジン−３−イル−エタノール
実施例（２１ａ)で得た２−クロロ−１−ピリジン−３−イル−エタノン  塩酸塩（３．７９  ｇ)のメタノール／水（２：１，３６  ｍL)溶液にホウ素化水素ナトリウム（１．０２  ｇ)をゆっくりと０℃で加えた。反応混合物を室温に温め、４時間撹拌し、そして濃縮した。残渣物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮し、標記化合物３．２９  ｇ（定量的収量)を黄色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.64-8.58(2H, m), 7.78(1H, d, J=7.8Hz), 7.35-7.32(1H, m), 4.99-4.96(1H, m), 3.78(1H, dd, J=11.3, 3.9Hz), 3.68(1H, dd, J=11.3, 3.9Hz), 3.08(1H, brs).
（２１ｃ)２−アミノ−１−ピリジン−３−イル−エタノール  塩酸塩
実施例（２１ｂ)で得た２−クロロ−１−ピリジン−３−イル−エタノール（３．２９  ｇ)の３０％アンモニア水（６０  ｍL)とメタノール（３３  ｍL)溶液を４．５時間還流加熱し、濃縮し、トルエンと共沸した。残渣物に濃塩酸（３．６  ｍL)を加えた。この混合物を濃縮し、そして再結晶（エタノール)し、標記化合物２．６０  ｇ（６３％)を淡赤色粉末として得た。
MS(FAB) m/z:139 (M + H)+.
（２１ｄ)６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)−アミド
実施例（１ａ)と同様の方法で、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（５１１  ｍｇ)と実施例（２１ｃ)で得た２−アミノ−１−ピリジン−３−イル−エタノール  塩酸塩（６６２  ｍｇ)から標記化合物７２．４  ｍｇ（８．３％)を白色固体として得た。
MS(ESI) m/z:279 (M + H)+.
（２１ｅ)６−（３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（２１ｄ)で得た６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)−アミド（１３９  ｍｇ)と実施例（１７ｆ)で得た３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−３−オール  塩酸塩（１４０  ｍｇ)から、標記化合物１７３  ｍｇ（７５％)を薄茶色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.68(1H, dd, J=5.0 and 5.0Hz), 8.54(1H, s), 8.44(1H, dd, J=2.3 and 2.4Hz), 7.77(2H, dd, J=9.8 and 9.8Hz), 7.36(1H, d, J=9.4Hz), 7.33(1H, d, J=5.5Hz), 7.08(2H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 6.83(2H, dd, J=6.1 and 6.0Hz), 5.76(1H, dd, J=4.5 and 2.2Hz), 5.74(1H, d, J=2.7Hz), 5.17(1H, d, J=4.3Hz), 4.85(1H, d, J=5.5Hz), 4.36(2H, t, J=10.8Hz), 3.67(1H, dd, J=10.4 and 5.3Hz), 3.61-3.47(1H, m), 3.39-3.24(2H, m), 2.92(1H, dd, J=16.7 and 4.5Hz), 2.63(1H, dd, J=16.4 and 6.6Hz), 1.90(1H, dt, J=18.9 and 6.7Hz), 1.80(1H, d, J=14.1Hz), 1.67(1H, dt, J=18.6 and 7.1Hz), 1.59(1H, d, J=14.5Hz).
MS(ESI) m/z:462 (M + H)+.
融点：112-115 ℃.
（実施例２２)６−（３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１−５）
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（２１ｄ)で得た６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)−アミド（１６７  ｍｇ)と３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］(Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 107)（１３１  ｍｇ)から、標記化合物２３７  ｍｇ（８９％)をクリーム色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.67(1H, dd, J=5.9 and 5.9Hz), 8.53(1H, d, J=2.4Hz), 8.44(1H, dd, J=4.9 and 1.7Hz), 7.78(1H, d, J=9.4Hz), 7.75(1H, d, J=7.8Hz), 7.36(1H, d, J=9.4Hz), 7.33(1H, dd, J=7.6 and 4.5Hz), 7.07(2H, dd, J=7.5 and 7.5Hz), 6.81(2H, dd, J=7.4 and 7.4Hz), 5.75(1H, d, J=4.7Hz), 4.85(1H, dd, J=11.5 and 5.3Hz), 4.22(2H, d, J=12.9Hz), 3.61-3.42(4H, m), 2.73(2H, dd, J=6.7 and 6.7Hz), 1.82-1.78(4H, m), 1.66(2H, dt, J=18.3 and 6.4Hz).
MS(ESI) m/z:446 (M + H)+.
融点：67-69 ℃。
【０３５８】
（実施例２３)６−（３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１−２）
（２３ａ)６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ピリジン−３−イルエチル)−アミド
実施例（１ａ)と同様の方法で、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（５８１  ｍｇ)と２−ピリジン−３−イルエチルアミン（４３５  ｍｇ)から、標記化合物５６１  ｍｇ（６０％)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI) m/z:263 (M + H)+.
（２３ｂ)６−（３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（２３ａ)で得た６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ピリジン−３−イルエチル)−アミド（１３１  ｍｇ)と３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］  塩酸塩 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 107)（１４４  ｍｇ)から、標記化合物１６３  ｍｇ（７６％)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.88(1H, dd, J=5.9 and 5.9Hz), 8.43(1H, s), 8.39(1H, d, J=3.9Hz), 7.79(1H, d, J=9.3Hz), 7.65(1H, d, J=7.9Hz), 7.36(1H, d, J=9.8Hz), 7.29(1H, dd, J=7.6 and 4.9Hz), 7.07(2H, dd, J=7.2 and 7.2Hz), 6.81(2H, dd, J=7.8 and 7.9Hz), 4.21(2H, d, J=13.3Hz), 3.55(2H, dd, J=13.3 and 6.6Hz), 3.45(2H, t, J=11.1Hz), 2.87(2H, t, J=7.0Hz), 2.73(2H, t, J=6.4Hz), 1.81-1.77(4H, m), 1.69-1.62(2H, m).
MS(ESI) m/z:430 (M + H)+.
融点：147-148 ℃.
（実施例２４)６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１−１２３）
（２４ａ)ｔｅｒｔ−ブチル  ５−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ'−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−カルボキシラート
実施例（１７ａ)と同様の方法で、１−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル)エタノン（１．０  ｇ)とｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（１．３２  ｇ)から、標記化合物１．５９  ｇ（７３％)を淡黄色オイルとして得た。
MS(FAB) m/z:336 (M + H)+.
（２４ｂ)５−フルオロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン  塩酸塩
実施例（１７ｆ)と同様の方法で、実施例（２４ａ)で得たｔｅｒｔ−ブチル  ５−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ'−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−カルボキシラート（１．５９  ｇ)から、標記化合物１．２８  ｇ（９９％)を淡黄色固体として得た。
MS(EI) m/z:235 (M+).
（２４ｃ)６−（５−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（１ａ)で得た６−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（１２５  ｍｇ)と実施例（２４ｂ)で得た５−フルオロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン  塩酸塩（１２３  ｍｇ)から、標記化合物１５８  ｍｇ（７３％)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI) m/z:477 (M + H)+.
（２４ｄ)６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド
実施例（１ｃ)と同様の方法で、実施例（２４ｃ)で得た６−（５−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（１５８  ｍｇ)から、標記化合物７７  ｍｇ（４９％)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.28(1H, t, J=5.9Hz), 7.99(1H, d, J=9.4Hz), 7.43(2H, d, J=7.0Hz), 7.36(2H, t, J=7.6Hz), 7.30(1H, d, J=7.5Hz), 7.23-7.17(1H, m), 6.99(1H, d, J=9.4Hz), 6.74(1H, d, J=8.2Hz), 6.69(1H, t, J=9.0Hz), 5.15-5.12(1H, m), 4.99-4.95(1H, m), 4.38(1H, d, J=12.9Hz), 4.16(1H, d, J=13.7Hz), 3.91-3.84(1H, m), 3.67-3.60(2H, m), 3.48-3.41(1H, m), 3.35(1H, d, J=3.5Hz), 2.41(1H, t, J=3.3Hz), 2.39-2.34(1H, m), 2.14-2.04(2H, m), 1.98-1.93(1H, m), 1.87-1.76(2H, m).
MS(ESI) m/z:479 (M + H)+.
融点：180-182 ℃.
（実施例２５)６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１−１２５）
（２５ａ)６−（５−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（２１ｄ)で得た６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)−アミド（９８  ｍｇ)と実施例（２４ｂ)で得た５−フルオロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン  塩酸塩（９６  ｍｇ)から、標記化合物１６８  ｍｇを黄色オイルとして得た。
MS(ESI) m/z:478 (M + H)+.
（２５ｂ)６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド
実施例（１ｃ)と同様の方法で、実施例（２５ａ)で得た６−（５−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（１６８  ｍｇ)から、標記化合物６９  ｍｇ（６３％)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.66(1H, s), 8.54(1H, d, J=5.0Hz), 8.30(1H, brs), 7.98(1H, d, J=9.4Hz), 7.79(1H, d, J=7.8Hz), 7.31-7.18(2H, m), 6.99(1H, d, J=9.4Hz), 6.74(1H, d, J=8.6Hz), 6.71-6.67(1H, m), 5.13(1H, brs), 5.05-5.03(1H, m), 4.37(1H, d, J=12.9Hz), 4.15(1H, d, J=9.0Hz), 4.03(1H, d, J=4.0Hz), 3.92-3.86(1H, m), 3.70-3.61(2H, m), 3.45(1H, t, J=11.6Hz), 2.46(1H, t, J=3.3Hz), 2.37(1H, d, J=11.7Hz), 2.13-2.03(2H, m), 1.96(1H, d, J=10.5Hz), 1.87-1.76(2H, m).
MS(ESI) m/z:475 (M + H)+.
融点：97-98 ℃。
【０３５９】
（実施例２６)５−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−２−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール（化合物番号１−１３３）
（２６ａ)５−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−２−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（８ｂ)で得た３−クロロ−６−［５−（ピリジン−２−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−ピリダジン（１０４  ｍｇ)と実施例（２４ｂ)で得た５−フルオロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン  塩酸塩（１０３  ｍｇ)から、標記化合物９９  ｍｇ（５５％)を薄茶色固体として得た。
MS(ESI) m/z:473 (M + H)+.
（２６ｂ)５−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−２−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール
実施例（１ｃ)と同様の方法で、実施例（２６ａ)で得た５−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−２−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン（９９  ｍｇ)から、標記化合物７６  ｍｇ（７６％)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.57(1H, d, J=4.7Hz), 8.04(1H, d, J=9.8Hz), 7.68(1H, dt, J=10.7, 3.9Hz), 7.38(1H, d, J=7.9Hz), 7.24-7.18(2H, m), 7.00(1H, d, J=9.8Hz), 6.75(1H, d, J=8.6Hz), 6.71-6.67(1H, m), 5.15-5.12(1H, m), 4.54(2H, s), 4.43(1H, d, J=13.6Hz), 4.18(1H, d, J=13.7Hz), 3.68-3.60(1H, m), 3.49-3.42(1H, m), 2.48(1H, brs), 2.39-2.33(1H, m), 2.14-2.04(2H, m), 1.98-1.93(1H, m), 1.87-1.76(2H, m).
MS(ESI) m/z:475 (M + H)+.
融点：90-92 ℃.
（実施例２７)５−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール（化合物番号１−１３４）
（２７ａ)５−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（９ｂ)で得た３−クロロ−６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−ピリダジン（９８  ｍｇ)と実施例（２４ｂ)で得た５−フルオロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン  塩酸塩（９７  ｍｇ)から、標記化合物１１０  ｍｇ（６５％)を薄茶色固体として得た。
MS(ESI) m/z:473 (M + H)+.
（２７ｂ)５−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール
実施例（１ｃ)と同様の方法で、実施例（２７ａ)で得た５−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン（１１０  ｍｇ)から、標記化合物６９  ｍｇ（６３％)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.66(1H, s), 8.56(1H, d, J=4.6Hz), 8.02(1H, d, J=9.8Hz), 7.76(1H, d, J=7.8Hz), 7.31-7.27(1H, m), 7.24-7.18(1H, m), 7.00(1H, d, J=9.8Hz), 6.74(1H, d, J=8.6Hz), 6.71-6.67(1H, m), 5.14(1H, s), 4.44(1H, d, J=14.8Hz), 4.33(2H, s), 4.19(1H, d, J=12.9Hz), 4.20-4.17(1H, m), 3.50-3.43(1H, m), 2.42(1H, s), 2.37(1H, d, J=13.7Hz), 2.14-2.04(2H, m), 1.97(1H, d, J=11.3Hz), 1.87-1.76(2H, m).
MS(ESI) m/z:475 (M + H)+.
融点：97-98 ℃。
【０３６０】
（実施例２８)５−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−４−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール（化合物番号１−１３５）
（２８ａ)５−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−４−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（１０ｂ)で得た３−クロロ−６−［５−（ピリジン−４−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−ピリダジン（１０１  ｍｇ)と実施例（２４ｂ)で得た５−フルオロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン  塩酸塩（１００  ｍｇ)から、標記化合物１２２  ｍｇ（７２％)を黄色オイルとして得た。
MS(ESI) m/z:473 (M + H)+.
（２８ｂ)５−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−４−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール
実施例（１ｃ)と同様の方法で、実施例（２８ａ)で得た５−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−４−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン（１２２  ｍｇ)から、標記化合物６６  ｍｇ（５４％)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.60(2H, d, J=6.3Hz), 8.03(1H, d, J=9.8Hz), 7.34(2H, d, J=6.3Hz), 7.24-7.18(1H, m), 7.01(1H, d, J=9.8Hz), 6.75(1H, d, J=8.3Hz), 6.72-6.67(1H, m), 5.15-5.12(1H, m), 4.45(1H, d, J=13.7Hz), 4.32(2H, s), 4.19(1H, d, J=13.3Hz), 3.69-3.62(1H, m), 3.50-3.43(1H, m), 2.51(1H, t, J=3.5Hz), 2.40-2.36(1H, m), 2.14-2.04(2H, m), 1.99-1.95(1H, m), 1.88-1.76(2H, m).
MS(ESI) m/z:475 (M + H)+.
融点：230-232 ℃.
（実施例２９)１'−［６−（５−アニリノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)ピリダジン−３−イル］−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール（化合物番号１−１１８）
（２９ａ)２−［（６−クロロピリダジン−３−イル)カルボニル］−N−フェニルヒドラジンカルボキシアミド
実施例（１ａ)と同様の方法で、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（２．０９  ｇ)と４−フェニルセミカルバジド  塩酸塩（２．４８  ｇ)から、標記化合物１．０７  ｇ（２８％)をオフホワイト色固体として得た。
MS(ESI) m/z:292 (M + H)+.
（２９ｂ)５−（６−クロロピリダジン−３−イル)−N−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン
実施例（３ｂ)と同様の方法で、実施例（２９ａ)で得た２−［（６−クロロピリダジン−３−イル)カルボニル］−N−フェニルヒドラジンカルボキシアミド（３６７  ｍｇ)から、標記化合物２２６  ｍｇ（６５％)をオフホワイト色固体として得た。
MS(ESI) m/z:274 (M + H)+.
（２９ｃ)１'−［６−（５−アニリノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)ピリダジン−３−イル］−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（２９ｂ)で得た５−（６−クロロピリダジン−３−イル)−N−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（７０．２  ｍｇ)とスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン 塩酸塩(Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 107)（７２  ｍｇ)から、標記化合物７６．６  ｍｇ（６６％)を黄色固体として得た。
MS(ESI) m/z:455 (M + H)+.
（２９ｄ)１'−［６−（５−アニリノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)ピリダジン−３−イル］−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール
実施例（１ｃ)と同様の方法で、実施例（２９ｃ)で得た１'−［６−（５−アニリノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)ピリダジン−３−イル］−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン（７６．６  ｍｇ)から、標記化合物５６．１  ｍｇ（３３％)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=10.9(1H, brs), 7.94(1H, d, J=9.7Hz), 7.61(2H, d, J=7.9Hz), 7.47-7.44(2H, m), 7.35(2H, dd, J=8.1 and 8.1Hz), 7.17(1H, dd, J=7.8 and 7.8Hz), 6.98(1H, dd, J=6.4 and 6.4Hz), 6.92(1H, dd, J=7.5 and 7.5Hz), 6.84(1H, d, J=8.2Hz), 5.41(1H, d, J=5.5Hz), 4.74(1H, q, J=6.3Hz), 4.24(2H, d, J=12.9Hz), 3.54(1H, t, J=11.2Hz), 3.43(1H, t, J=11.9Hz), 2.14(1H, dd, J=13.5 and 6.1Hz), 1.96(1H, d, J=13.3Hz), 1.86-1.68(4H, m).
MS(ESI) m/z:457 (M + H)+.
融点：244 ℃ (dec.)。
【０３６１】
（実施例３０)１'−［６−（５−アニリノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)ピリダジン−３−イル］−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−３−オール（化合物番号１−２１８）
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（２９ｂ)で得た５−（６−クロロピリダジン−３−イル)−N−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（６８．５  ｍｇ)と実施例（１７ｆ)で得た３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−３−オール  塩酸塩（６９  ｍｇ)から、標記化合物２６．９  ｍｇ（２４％)を茶色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=10.8(1H, s), 7.95(1H, d, J=9.8Hz), 7.64(2H, d, J=7.4Hz), 7.47(1H, d, J=9.7Hz), 7.39(2H, dd, J=8.0 and 8.0Hz), 7.10(2H, d, J=7.4Hz), 7.04(1H, dd, J=7.5 and 7.5Hz), 6.88-6.84(2H, m), 5.20(1H, d, J=4.7Hz), 4.40(2H, brs), 3.70(1H, q, J=7.4Hz), 3.35-3.28(2H, m), 2.95(1H, dd, J=17.2 and 5.4Hz), 2.66(1H, dd, J=16.6 and 7.2Hz), 1.98-1.88(1H, m), 1.84(1H, d, J=13.3Hz), 1.76-1.65(1H, m), 1.63(1H, d, J=14.4Hz).
MS(ESI) m/z:457 (M + H)+.
融点：249 ℃ (dec.)。
【０３６２】
（実施例３１)１'−［６−（５−フェノキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)ピリダジン−３−イル］−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール（化合物番号１−１１７）
（３１ａ)３−クロロ−６−（５−フェノキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)ピリダジン
６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（９５０  ｍｇ)とホスフォリルクロリド（３．８  ｍL)の混合物を１１０℃で１時間加熱し、濃縮した。残渣物をフェニル  ヒドラジンカルボキシラート(J. Org. Chem. 1972, 37, 2413.)（９１４  ｍｇ)、ホスフォリルクロリド（０．５  ｍL)とアセトニトリル（３  ｍL)中で６時間加熱還流した。  混合物を０℃に冷却し、氷水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、標記化合物６８．２  ｍｇ（４％)をオフホワイト色固体として得た。
MS(ESI) m/z:275 (M + H)+.
（３１ｂ)１'−［６−（５−フェノキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)ピリダジン−３−イル］スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（３１ａ)で得た３−クロロ−６−（５−フェノキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)ピリダジン（６８．２  ｍｇ)とスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン 塩酸塩(Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 107)（６３  ｍｇ)から、標記化合物１０．１  ｍｇ（９％)をオフホワイト色固体として得た。
MS(ESI) m/z:456 (M + H)+.
（３１ｃ)１'−［６−（５−フェノキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)ピリダジン−３−イル］−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール
実施例（１ｃ)と同様の方法で、実施例（３１ｂ)で得た１'−［６−（５−フェノキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)ピリダジン−３−イル］スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン（１０．１  ｍｇ)から、標記化合物１１．９  ｍｇ（定量的収率)を黄色アモルファスとして得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=7.95(1H, d, J=9.7Hz), 7.58-7.53(4H, m), 7.48-7.37(3H, m), 7.16(1H, dd, J=7.8 and 7.8Hz), 6.92(1H, dd, J=7.5 and 7.5Hz), 6.83(1H, d, J=7.1Hz), 5.39(1H, d, J=5.8Hz), 4.74(1H, q, J=6.2Hz), 4.26(2H, d, J=12.9Hz), 3.59-3.36(2H, m), 2.13(1H, dd, J=13.3 and 6.3Hz), 1.97(1H, d, J=15.2Hz), 1.87-1.69(4H, m).
MS(ESI) m/z:458 (M + H)+.
（実施例３２)１'−｛６−［３−（ピリジン−３−イルメチル)−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール（化合物番号１−１２０）
（３２ａ)３−クロロ−６−［（３−（ピリジン−３−イルメチル)−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピリダジン
実施例（１ａ)と同様の方法で、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（１．３２  ｇ)とN−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−アセタミジン（１．２６  ｇ)からクロロピリダジンを含む残渣物を得た。このクロロピリダジンをジメチルホルムアミド中１００℃で加熱し、標記化合物３６９  ｍｇ（１６％)を黄色固体として得た。
MS(ESI) m/z:274 (M + H)+.
（３２ｂ)１'−｛６−［３−（ピリジン−３−イルメチル)−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピリダジン−３−イル｝スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（３２ａ)で得た３−クロロ−６−［（３−（ピリジン−３−イルメチル)−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピリダジン（１１１  ｍｇ)とスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン 塩酸塩(Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 107)（１０３  ｍｇ)から、標記化合物１７２  ｍｇ（９３％)を黄色固体として得た。
MS(ESI) m/z:455 (M + H)+.
（３２ｃ)１'−｛６−［３−（ピリジン−３−イルメチル)−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール
実施例（１ｃ)と同様の方法で、実施例（３２ｂ)で得た１'−｛６−［３−（ピリジン−３−イルメチル)−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピリダジン−３−イル｝スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン（１７２  ｍｇ)から標記化合物１１０  ｍｇ（６４％)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.62(1H, d, J=1.9Hz), 8.50(1H, dd, J=4.7 and 1.6Hz), 7.98(1H, d, J=9.8Hz), 7.80(1H, ddd, J=7.8, 7.8 and 2.0Hz), 7.44-7.37(3H, m), 7.16(1H, dd, J=7.6 and 7.6Hz), 6.91(1H, dd, J=7.0 and 7.0Hz), 6.83(1H, d, J=8.2Hz), 5.39(1H, d, J=6.2Hz), 4.72(1H, q, J=6.1Hz), 4.30(2H, d, J=12.9Hz), 4.26(2H, s), 3.56(1H, t, J=11.3Hz), 3.45(1H, t, J=10.8Hz), 2.12(1H, dd, J=13.5 and 6.1Hz), 1.97(1H, d, J=15.2Hz), 1.87-1.68(4H, m).
MS(ESI) m/z:457 (M + H)+.
融点：97-99 ℃。
【０３６３】
（実施例３３)１'−｛６−［３−（ピリジン−２−イルメチル)−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール（化合物番号１−１１９）
（３３ａ)３−クロロ−６−［（３−（ピリジン−２−イルメチル)−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピリダジン
実施例（１ａ)と同様の方法で、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（２．１７  ｇ)とN−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イル−アセタミジン（２．０５  ｇ)からクロロピリダジンを含む残渣物を得た。このクロロピリダジンをジメチルホルムアミド中１００℃で加熱し、標記化合物３０５  ｍｇ（８％)を茶色固体として得た。
MS(ESI) m/z:274 (M + H)+.
（３３ｂ)１'−｛６−［３−（ピリジン−２−イルメチル)−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピリダジン−３−イル｝スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（３３ａ)で得た３−クロロ−６−［（３−（ピリジン−２−イルメチル)−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピリダジン（６８．１  ｍｇ)とスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン 塩酸塩(Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 107)（７０  ｍｇ)から、標記化合物３１．９  ｍｇ（２８％)を橙色固体として得た。
MS(ESI) m/z:455 (M + H)+.
（３３ｃ)１'−｛６−［３−（ピリジン−２−イルメチル)−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール
実施例（１ｃ)と同様の方法で、実施例（３３ｂ)で得た１'−｛６−［３−（ピリジン−２−イルメチル)−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピリダジン−３−イル｝スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン（３１．９  ｍｇ)から標記化合物２０．６  ｍｇ（６４％)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=10.7(1H, s), 8.59(1H, d, J=7.1Hz), 7.99(1H, d, J=9.4Hz), 7.65(1H, d, J=9.0Hz), 7.47(1H, d, J=9.8Hz), 7.44(1H, d, J=7.5Hz), 7.24(1H, dd, J=7.9 and 7.9Hz), 7.17(1H, dd, J=6.8 and 6.8Hz), 7.00(1H, s), 6.92(1H, dd, J=6.9 and 6.9Hz), 6.86(1H, dd, J=7.4 and 7.4Hz), 6.84(1H, d, J=8.2Hz), 5.39(1H, d, J=6.2Hz), 4.74(1H, q, J=6.3Hz), 4.29(2H, d, J=11.0Hz), 3.61-3.44(2H, m), 2.14(1H, dd, J=13.6 and 6.2Hz), 1.98(1H, d, J=14.4Hz), 1.88-1.70(4H, m).
MS(ESI) m/z:455 (M - H).
融点：106-108 ℃。
【０３６４】
（実施例３４)エチル  ｛５−[６−（３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)ピリダジン−３−イル]−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アセテート（化合物番号１−１１）
（３４ａ)エチル  ３−｛２−[（６−クロロピリダジン−３−イル)カルボニル]ヒドラジノ｝−３−オキソプロパノアート
実施例（５ａ)と同様の方法で、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(Can. J. Chem. 1991, 69, 972)（１．００  ｇ)とエチル  ３−ヒドラジノ−３−オキソプロピオネート（９７５  ｍｇ)から、標記化合物０．６１４  ｇ（３４％)を白色固体として得た。
MS(ESI) m/z:287 (M + H)+
（３４ｂ)エチル  [５−（６−クロロピリダジン−３−イル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル]アセテート
実施例（８ｂ)と同様の方法で、実施例（３４ａ)で得たエチル  ３−｛２−[（６−クロロピリダジン−３−イル)カルボニル]ヒドラジノ｝−３−オキソプロパノアート（６１４  ｍｇ)から、標記化合物４１４  ｍｇ（７２％)を白色固体として得た。
MS(ESI) m/z:269 (M + H)+.
（３４ｃ)エチル  ｛５−[６−（３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)ピリダジン−３−イル]−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アセテート
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（３４ｂ)で得たエチル  [５−（６−クロロピリダジン−３−イル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル]アセテート（１３６  ｍｇ)と３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］  塩酸塩(Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 107)（１２１  ｍｇ)から、標記化合物３０  ｍｇ（１４％)を茶色アモルファスとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.04(1H, d, J=9.7Hz), 7.16-7.09(2H, m), 7.02(1H, d, J=9.8Hz), 6.90-6.87(2H, m), 4.37(2H, d, J=12.5Hz), 4.24(2H, q, J=7.0Hz), 4.06(2H, s), 3.59(2H, t, J=13.0Hz), 2.83(2H, t, J=6.9Hz), 2.01(2H, d, J=13.7Hz), 1.28(2H, t, J=7.1Hz), 1.71(1H, dd, J=13.1 and 4.5Hz), 1.67(1H, dd, J=13.3 and 4.7Hz), 1.28(3H, t, J=7.1Hz).
MS(ESI) m/z:436 (M + H)+.
（実施例３５)６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１−１２６）
（３５ａ)２−クロロ−１−ピリジン−４−イル−エタノン  塩酸塩
実施例（２１ａ)と同様の方法で、４−アセチルピリジン（１．３９  ｍL)から、標記化合物１．７７  ｇ（７４％)を白色固体として得た。
MS(EI) m/z:155 (M+).
（３５ｂ)２−クロロ−１−ピリジン−４−イル−エタノール
実施例（２１ｂ)と同様の方法で、実施例（３５ａ)で得た２−クロロ−１−ピリジン−４−イル−エタノン  塩酸塩（１．７７  ｇ)から、標記化合物１．４０  ｇ（９６％)を淡黄色オイルとして得た。
MS(EI) m/z:157 (M+).
（３５ｃ)２−アミノ−１−ピリジン−４−イル−エタノール  塩酸塩
実施例（２１ｃ)と同様の方法で、実施例（３５ｂ)で得た２−クロロ−１−ピリジン−４−イル−エタノールから、標記化合物１．６２  ｇ（８７％)を茶色オイルとして得た。
MS(FAB) m/z:139 (M + H)+.
（３５ｄ)６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イルエチル)−アミド
実施例（１ａ)と同様の方法で、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（４０３  ｍｇ)と実施例（３５ｃ)で得た２−アミノ−１−ピリジン−４−イル−エタノール  塩酸塩（４９８  ｍｇ)から標記化合物２４５  ｍｇ（３７％)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI) m/z:279 (M + H)+.
（３５ｅ)６−（５−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（３５ｄ)で得た６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イルエチル)−アミド（８０  ｍｇ)と実施例（２４ｂ)で得た５−フルオロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン  塩酸塩（７８  ｍｇ)から、標記化合物４５  ｍｇ（３３％)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI) m/z:478 (M + H)+.
（３５ｆ)６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド
実施例（１ｃ)と同様の方法で、実施例（３５ｅ)で得た６−（５−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（４５  ｍｇ)から、標記化合物９．７  ｍｇ（２２％)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.57(2H, d, J=5.9Hz), 8.28(1H, t, J=6.0Hz), 7.96(1H, d, J=9.8Hz), 7.36(2H, d, J=5.9Hz), 7.23-7.18(1H, m), 6.99(1H, d, J=9.8Hz), 6.74(1H, d, J=8.6Hz), 6.69(1H, t, J=9.0Hz), 5.13(1H, s), 4.99(1H, d, J=6.2Hz), 4.36(1H, d, J=12.5Hz), 4.31(1H, brs), 4.16(1H, d, J=13.3Hz), 3.95-3.89(1H, m), 3.67-3.58(2H, m), 3.47-3.40(1H, m), 2.54(1H, brs), 2.37(1H, dd, J=14.2, 2.5Hz), 2.14-2.03(2H, m), 1.98-1.93(1H, m), 1.86-1.75(2H, m)
MS(ESI) m/z:480 (M + H)+.
融点：130-133 ℃。
【０３６５】
（実施例３６)６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１−１２４）
（３６ａ)２−クロロ−１−ピリジン−２−イル−エタノン  塩酸塩
実施例（２１ａ)と同様の方法で、２−アセチルピリジン（１．３７  ｍL)から、標記化合物１．７４  ｇ（７３％)を白色固体として得た。
MS(EI) m/z:155 (M+).
（３６ｂ)２−クロロ−１−ピリジン−２−イル−エタノール
実施例（２１ｂ)と同様の方法で、実施例（３６ａ)で得た２−クロロ−１−ピリジン−２−イル−エタノン  塩酸塩（１．７４  ｇ)から、標記化合物１．４０  ｇ（９８％)を白色固体として得た。
MS(FAB) m/z:158 (M + H)+.
（３６ｃ)２−アミノ−１−ピリジン−２−イル−エタノール
実施例（２１ｃ)と同様の方法で、実施例（３６ｂ)で得た２−クロロ−１−ピリジン−２−イル−エタノールから、標記化合物８３５  ｍｇ（６８％)を淡黄色固体として得た。
MS(FAB) m/z:139 (M + H)+.
（３６ｄ)６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルエチル)−アミド
実施例（１ａ)と同様の方法で、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（４０５  ｍｇ)と実施例（３６ｃ)で得た２−アミノ−１−ピリジン−２−イル−エタノール（３４３  ｍｇ)から標記化合物１５０  ｍｇ（２２％)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI) m/z:279 (M + H)+.
（３６ｅ)６−（５−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（３６ｄ)で得た６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルエチル)−アミド（９３  ｍｇ)と実施例（２４ｂ)で得た５−フルオロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン  塩酸塩（９３  ｍｇ)から、標記化合物１７０  ｍｇ（定量的収量)を黄色固体として得た。
MS(ESI) m/z:478 (M + H)+.
（３６ｆ)６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド
実施例（１ｃ)と同様の方法で、実施例（３６ｅ)で得た６−（５−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（１７０  ｍｇ)から、標記化合物３９  ｍｇ（２４％)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.55(1H, d, J=4.3Hz), 8.28(1H, t, J=5.7Hz), 7.95(1H, d, J=9.8Hz), 7.72-7.68(1H, m), 7.46(1H, d, J=7.8Hz), 7.24-7.17(2H, m), 6.97(1H, d, J=9.4Hz), 6.74(1H, d, J=7.8Hz), 6.69(1H, t, J=8.8Hz), 5.14(1H, brs), 5.01-4.97(1H, m), 4.86(1H, d, J=5.5Hz), 4.37(1H, d, J=12.5Hz), 4.14(1H, d, J=14.0Hz), 4.05-3.99(1H, m), 3.80-3.73(1H, m), 3.66-3.59(1H, m), 3.46-3.41(1H, m), 2.43(1H, brs), 2.36-2.33(1H, m), 2.13-2.03(2H, m), 1.97-1.93(1H, m), 1.86-1.75(2H, m)
MS(ESI) m/z:480 (M + H)+.
融点：74-76 ℃。
【０３６６】
（実施例３７)６−（５−フルオロ−３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１−２２５）
（３７ａ)ｔｅｒｔ−ブチル  ５−フルオロ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ'−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−カルボキシラート 
実施例（１７ｂ)と同様の方法で、実施例（２４ａ)で得たｔｅｒｔ−ブチル  ５−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ'−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−カルボキシラート（５．２９  ｇ)から、標記化合物５．２６  ｇ（９９％)を橙色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.18(1H, dd, J=15.2 and 8.2Hz), 6.71(1H, d, J=8.6Hz), 6.66(1H, dd, J=9.0 and 9.0Hz), 5.11(1H, brs), 3.84(2H, brs), 3.28(1H, t, J=10.8Hz), 3.14(1H, t, J=11.9Hz), 2.41(1H, brs), 2.14(1H, dd, J=14.3 and 2.2Hz), 2.05(2H, s), 1.77(1H, dd, J=13.6 and 2.0Hz), 1.70-1.62(2H, m), 1.47(9H, s).
（３７ｂ)ｔｅｒｔ−ブチル  ５−フルオロ−１Ｈ'−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−カルボキシラート
実施例（１７ｃ)と同様の方法で、実施例（３７ａ)で得たｔｅｒｔ−ブチル  ５−フルオロ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ'−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−カルボキシラート（５．２６  ｇ)から、標記化合物３．８７  ｇ（７８％)を黄色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.06(1H, dd, J=14.9 and 8.2Hz), 6.63(1H, d, J=9.8Hz), 6.64-6.58(2H, m), 5.59(1H, d, J=9.8Hz), 3.84(2H, brs), 3.29(2H, t, J=11.2Hz), 1.99(2H, d, J=12.9Hz), 1.66-1.58(2H, m), 1.47(9H, s).
（３７ｃ)ｔｅｒｔ−ブチル  ７−フルオロ−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ'−スピロ［オキシレノ［ｃ］クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−カルボキシラート
実施例（１７ｄ)と同様の方法で、実施例（３７ｂ)で得たｔｅｒｔ−ブチル  ５−フルオロ−１Ｈ'−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−カルボキシラート（３．８６ｇ)から、標記化合物４．３５ｇを黄色固体として得た。
（３７ｄ)ｔｅｒｔ−ブチル  ５−フルオロ−３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ'−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−カルボキシラート
実施例（１７ｅ)と同様の方法で、実施例（３７ｃ)で得たｔｅｒｔ−ブチル  ７−フルオロ−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ'−スピロ［オキシレノ［ｃ］クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−カルボキシラート（４．３５  ｇ)から、標記化合物２．５６ｇ（２工程  ６３％)を無色透明オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.11(1H, dd, J=15.2 and 8.2Hz), 6.71(1H, d, J=8.2Hz), 6.66(1H, dd, J=8.6 and 8.6Hz), 4.70(1H, d, J=5.8Hz), 3.97(2H, brs), 3.80(1H, ddd, J=7.8, 4.7 and 4.7Hz), 3.21-3.06(2H, m), 2.97(1H, dd, J=17.6 and 4.7Hz), 2.83(1H, dd, J=17.6 and 4.3Hz), 2.02(1H, d, J=12.9Hz), 1.81(1H, d, J=7.8Hz), 1.66-1.61(2H, m), 1.47(9H, s).
（３７ｅ)５−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−３−オール  塩酸塩
実施例（１７ｆ)と同様の方法で、実施例（３７ｄ)で得たｔｅｒｔ−ブチル  ５−フルオロ−３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ'−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−カルボキシラート（２．５１ｇ)から、標記化合物２．０４  ｇ（７５％)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.80(1H, brs), 7.16(1H, dd, J=15.3 and 8.2Hz), 6.74(1H, dd, J=8.4 and 8.4Hz), 6.73(1H, d, J=8.6Hz), 5.51(1H, d, J=4.7Hz), 3.75(1H, dd, J=11.3 and 5.5Hz), 3.23(2H, d, J=12.1Hz), 3.07-2.96(2H, m), 2.91(1H, dd, J=17.2 and 5.4Hz), 2.59(1H, dd, J=17.6 and 6.6Hz), 2.08-2.00(1H, m), 1.96-1.82(2H, m), 1.69(1H, dd, J=14.9 and 2.3Hz).
（３７ｆ)６−（５−フルオロ−３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（３７ｅ)で得た５−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−３−オール  塩酸塩（５７５  ｍｇ)と実施例（２１ｄ)で得た６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)−アミド（５５７  ｍｇ)から、標記化合物７３３  ｍｇ（７７％)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.69(1H, brs), 8.54(1H, d, J=1.9Hz), 8.43(1H, dd, J=4.7 and 1.9Hz), 7.81-7.75(2H, m), 7.36(1H, dd, J=9.8 and 2.7Hz), 7.33(1H, dd, J=7.4 and 4.7Hz), 7.12(1H, dd, J=15.5 and 8.0Hz), 6.71(1H, d, J=8.2Hz), 6.72-6.68(1H, m), 5.78(1H, dd, J=4.7 and 3.1Hz), 5.74(1H, d, J=3.1Hz), 5.28(1H, dd, J=4.7 and 3.2Hz), 4.86(1H, dd, J=11.1 and 5.6Hz), 4.35(2H, d, J=12.5Hz), 3.72(1H, dd, J=10.3 and 5.3Hz), 3.62-3.48(2H, m), 3.35-3.27(1H, m), 2.87(1H, dd, J=17.0 and 4.5Hz), 2.58(1H, dd, J=17.0 and 5.7Hz), 1.90-1.90(2H, m), 1.73-1.66(1H, m), 1.61(1H, d, J=13.7Hz).
MS(ESI) m/z:480 (M + H)+。
【０３６７】
（実施例３８)５−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−３−オール（化合物番号１−２３４）
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（９ｂ)で得た３−クロロ−６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−ピリダジン（８２  ｍｇ)と実施例（３７ｅ)で得た５−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−３−オール  塩酸塩（９０  ｍｇ)から、標記化合物６９  ｍｇ（４９％)を薄桃色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.65(1H, s), 8.54(1H, s), 7.98(1H, d, J=9.0Hz), 7.84(1H, d, J=8.6Hz), 7.46(1H, d, J=9.8Hz), 7.45-7.41(1H, m), 7.15(1H, dd, J=14.0 and 6.6Hz), 6.73(1H, d, J=7.4Hz), 6.74-6.71(1H, m), 5.30(1H, d, J=3.5Hz), 4.47(2H, s), 4.40(2H, d, J=11.0Hz), 3.76-3.72(1H, m), 2.89(1H, d, J=14.1Hz), 2.63-2.46(3H, m), 1.92-1.84(2H, m), 1.74-1.63(2H, m).
MS(ESI) m/z:475 (M + H)+.
融点：221-224 ℃。
【０３６８】
（実施例３９)６−（４−ヒドロキシ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１−１６５）
（３９ａ)ｔｅｒｔ−ブチル  ５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ'−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−カルボキシラート
実施例（１７ａ)と同様の方法で、２−ヒドロキシ−６−メチルアセトフェノン(（1）J. Chem. Res. Miniprint 1985, 101.; (2) Synthesis 1983, 1000.)（２．５２  ｇ)とｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（３．３５  ｇ)から、標記化合物４．４９  ｇ（８１％)を茶色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.32(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 6.85(1H, d, J=8.6Hz), 6.79(1H, d, J=7.4Hz), 3.92-3.80(2H, m), 3.27-3.18(2H, m), 2.70(2H, s), 2.62(3H, s), 2.06-1.96(2H, m), 1.61-1.55(2H, m), 1.46(9H, s).
MS(EI) m/z:331 (M+).
（３９ｂ)５−メチルスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン  塩酸塩
実施例（１７ｆ)と同様の方法で、実施例（３９ａ)で得たｔｅｒｔ−ブチル  ５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ'−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−カルボキシラート（４．４９  ｇ)から、標記化合物３．１５  g（８７％)を薄ピンク色固体として得た。
MS(ESI) m/z:232 (M + H)+.
（３９ｃ)Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)−６−（５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)ピリダジン−３−カルボキシアミド
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（２１ｄ)で得た６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)−アミド（６２５  ｍｇ)と実施例（３９ｂ)で得た５−メチルスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン  塩酸塩（６０１  ｍｇ)から、標記化合物６９９  ｍｇ（６６％)を薄ピンク色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.67(1H, t, J=5.9Hz), 8.53(1H, s), 8.43(1H, d, J=4.3Hz), 7.78(1H, d, J=9.8Hz), 7.75(1H, d, J=7.8Hz), 7.42-7.31(3H, m), 6.94(1H, d, J=8.2Hz), 6.83(1H, d, J=7.4Hz), 5.74(1H, d, J=4.7Hz), 4.86-4.82(1H, m), 4.86-4.82(2H, m), 3.59-3.42(4H, m), 2.81(2H, s), 2.53(3H, s), 2.00-1.92(2H, m), 1.79-1.70(2H, m).
MS(ESI) m/z:474 (M + H)+.
（３９ｄ)６−（４−ヒドロキシ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド
実施例（１ｃ)と同様の方法で、実施例（３９ｃ)で得たＮ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)−６−（５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（６９９  ｍｇ)から、標記化合物３４３  ｍｇ（４９％)を白色アモルファスとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.64(1H, s), 8.51-8.48(1H, m), 8.33(1H, s), 7.95(1H, d, J=9.4Hz), 7.80(1H, d, J=9.8Hz), 7.31-7.26(1H, m), 7.15(1H, dd, J=7.8 and 7.8Hz), 6.98(1H, d, J=9.8Hz), 6.82(1H, d, J=7.4Hz), 6.78(1H, d, J=8.2Hz), 5.04-4.95(2H, m), 4.32(1H, d, J=13.3Hz), 4.15(1H, d, J=14.5Hz), 3.93-3.85(1H, m), 3.72-3.58(2H, m), 3.42(2H, t, J=12.7Hz), 2.44(3H, s), 2.39(1H, s), 2.15-2.03(2H, m), 1.95-1.71(4H, m).
MS(ESI) m/z:476 (M + H)+。
【０３６９】
（実施例４０)５−メチル−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール（化合物番号１−１７４）
（４０ａ)５−メチル−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（９ｂ)で得た３−クロロ−６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−ピリダジン（７７  ｍｇ)と実施例（３９ｂ)で得た５−メチルスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン  塩酸塩（７４  ｍｇ)から、標記化合物９６  ｍｇ（７１％)をオフホワイト色固体として得た。
MS(ESI) m/z:469 (M + H)+.
（４０ｂ)５−メチル−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール
実施例（１ｃ)と同様の方法で、実施例（４０ａ)で得た５−メチル−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン（９６  ｍｇ)から、標記化合物３５  ｍｇ（３７％)を薄ベージュ色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.65(1H, s), 8.55(1H, d, J=4.7Hz), 8.01(1H, d, J=9.8Hz), 7.77(1H, d, J=7.1Hz), 7.31-7.26(1H, m), 7.16(1H, dd, J=7.8 and 7.8Hz), 7.00(1H, d, J=9.7Hz), 6.82(1H, d, J=7.1Hz), 6.79(1H, d, J=8.6Hz), 5.31(1H, s), 4.98(1H, s), 4.44(1H, d, J=13.3Hz), 4.33(2H, s), 4.20(1H, d, J=14.1Hz), 3.69(1H, t, J=12.9Hz), 3.45(1H, t, J=12.9Hz), 2.44(3H, s), 2.44-2.13(2H, m), 1.96-1.75(4H, m).
MS(ESI) m/z:471 (M + H)+.
融点：97-99 ℃。
【０３７０】
（実施例４１)６−（３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１−７）
（４１ａ)６−クロロ−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド
実施例（５ａ)と同様の方法で、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（Can. J. Chem. 1991, 69, 972）（９９９  ｍｇ)と３−ピコリルアミン（０．６７  ｍL)から、標記化合物１．１４  ｇ（７３％)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=9.94(1H, t, J=5.5Hz), 8.56(1H, s), 8.44(1H, d, J=4.7Hz), 8.23(1H, d, J=11.0Hz), 8.10(1H, d, J=10.9Hz), 7.74(1H, d, J=7.8Hz), 7.35-7.31(1H, m), 4.53(2H, d, J=6.3Hz).
MS(ESI) m/z:249 (M + H)+.
（４１ｂ)６−（３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（４１ａ)で得た６−クロロ−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（７２  ｍｇ)と３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］  塩酸塩(Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 107)（７２  ｍｇ)から、標記化合物８６  ｍｇ（７１％)を薄ベージュ色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.62(1H, d, J=1.6Hz), 8.54(1H, dd, J=4.7 and 1.6Hz), 8.31-8.26(1H, m), 8.00(1H, d, J=9.8Hz), 7.70(1H, d, J=7.8Hz), 7.29-7.24(1H, m), 7.16-7.06(2H, m), 7.01(1H, d, J=9.4Hz), 6.91-6.83(2H, m), 4.69(2H, d, J=6.3Hz), 4.31(2H, d, J=12.5Hz), 3.56(2H, t, J=14.3Hz), 2.82(2H, t, J=6.8Hz), 1.98(2H, d, J=13.7Hz), 1.84(2H, t, J=6.8Hz), 1.70-1.65(2H, m).
MS(ESI) m/z:416 (M + H)+.
融点：136-138 ℃.
（実施例４２)６−（４’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−チオクロメン］−１−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１−３０３）
（４２ａ)ｔｅｒｔ−ブチル  ４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２'−チオクロメン］−１−カルボキシラート
実施例（１７ａ)と同様の方法で、１−（２−メルカプト−フェニル)−エタノン（J. Org.Chem. 1995, 60, 5588.)（３７２  ｍｇ)とｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（４８６  ｍｇ)から、標記化合物３５７  ｍｇ（４４％)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.08(1H, dd, J=8.0 and 1.4Hz), 7.42(1H, dd, J=7.7 and 7.7Hz), 7.27(1H, d, J=5.5Hz), 7.20(1H, dd, J=8.0 and 8.0Hz), 3.93-3.79(2H, m), 3.23(2H, t, J=11.0Hz), 2.94(2H, s), 1.92(2H, d, J=12.5Hz), 1.72-1.64(2H, m), 1.45(9H, s).
（４２ｂ)スピロ［ピペリジン−４，２'−チオクロメン］−４'（３'Ｈ)−オン  塩酸塩
実施例（１７ｆ)と同様の方法で、実施例（４２ａ)で得たｔｅｒｔ−ブチル  ４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２'−チオクロメン］−１−カルボキシラート（３５７  ｍｇ)から、標記化合物２４９  ｍｇ（８６％)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.94(1H, brs), 8.80(1H, brs), 7.96(1H, d, J=8.6Hz), 7.55(1H, dd, J=6.2 and 6.2Hz), 7.39(1H, d, J=7.8Hz), 7.29(1H, dd, J=6.9 and 6.8Hz), 3.22-3.18(2H, m), 3.10-3.04(4H, m), 2.03-1.92(4H, m).
（４２ｃ)Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)−６−（４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−チオクロメン］−１−イル)ピリダジン−３−カルボキシアミド
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（１ａ)で得た６−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（８３  ｍｇ)と実施例（４２ｂ)で得たスピロ［ピペリジン−４，２'−チオクロメン］−４'（３'Ｈ)−オン  塩酸塩（９４  ｍｇ)から、標記化合物８２  ｍｇ（５８％)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.61(1H, dd, J=5.8 and 5.8Hz), 7.98(1H, dd, J=8.0 and 1.4Hz), 7.84(1H, d, J=9.8Hz), 7.56(1H, dd, J=8.4 and 8.4Hz), 7.43-7.24(8H, m), 5.62(1H, d, J=4.3Hz), 4.81-4.77(1H, m), 4.26(2H, d, J=14.5Hz), 3.62-3.56(1H, m), 3.50-3.38(3H, m), 3.06(2H, s), 1.95-1.83(4H, m).
MS(ESI) m/z:475 (M + H)+.
（４２ｄ)６−（４’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−チオクロメン］−１−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド
実施例（１ｃ)と同様の方法で、実施例（４２ｃ)で得たＮ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)−６−（４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−チオクロメン］−１−イル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（８２  ｍｇ)から、標記化合物５０  ｍｇ（６１％)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.61(1H, dd, J=5.7 and 5.7Hz), 7.84(1H, d, J=9.7Hz), 7.57(1H, dd, J=6.7 and 2.3Hz), 7.41-7.38(3H, m), 7.34(2H, dd, J=7.4 and 7.4Hz), 7.26(1H, dd, J=7.2 and 7.2Hz), 7.18-7.11(3H, m), 5.63(1H, d, J=4.3Hz), 5.53(1H, d, J=6.3Hz), 4.82-4.70(2H, m), 4.24(2H, t, J=13.3Hz), 3.62-3.49(2H, m), 3.47-3.38(2H, m), 2.27(1H, dd, J=13.3 and 4.7Hz), 1.98(1H, d, J=12.9Hz), 1.92-1.83(4H, m).
MS(ESI) m/z:477 (M + H)+.
融点：184-185 ℃。
【０３７１】
（実施例４３)１−｛６−[５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル]ピリダジン−３−イル｝−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，２’−チオクロメン］−４’−オール（化合物番号１−３１４）
（４３ａ)１−｛６−[５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル]ピリダジン−３−イル｝スピロ［ピペリジン−４，２’−チオクロメン］−４'（３'Ｈ)−オン
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（９ｂ)で得た３−クロロ−６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−ピリダジン（１１９  ｍｇ)と実施例（４２ｂ)で得たスピロ［ピペリジン−４，２'−チオクロメン］−４'（３'Ｈ)−オン  塩酸塩（１２９  ｍｇ)から、標記化合物１３４  ｍｇ（６６％)を橙色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.64(1H, d, J=1.6Hz), 8.54(1H, dd, J=4.7 and 1.6Hz), 8.00(1H, d, J=9.4Hz), 7.98(1H, dd, J=8.0 and 1.4Hz), 7.83(1H, d, J=7.8Hz), 7.56(1H, dd, J=7.6 and 7.6Hz), 7.45-7.41(3H, m), 7.30(1H, dd, J=7.6 and 7.6Hz), 4.47(2H, s), 4.29(2H, d, J=14.1Hz), 3.52-3.45(2H, m), 3.07(2H, s), 1.96-1.84(4H, m).
MS(ESI) m/z:471 (M + H)+.
（４３ｂ)１−｛６−[５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル]ピリダジン−３−イル｝−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，２’−チオクロメン］−４’−オール
実施例（１ｃ)と同様の方法で、実施例（４３ａ)で得た１−｛６−[５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル]ピリダジン−３−イル｝スピロ［ピペリジン−４，２’−チオクロメン］−４'（３'Ｈ)−オン（１３４  ｍｇ)から、標記化合物３６  ｍｇ（２７％)を黄白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.63(1H, d, J=1.9Hz), 8.51(1H, dd, J=4.7 and 1.6Hz), 7.96(1H, d, J=9.7Hz), 7.81(1H, d, J=7.8Hz), 7.55(1H, dd, J=6.4 and 2.6Hz), 7.43(1H, d, J=9.8Hz), 7.40(1H, dd, J=7.6 and 4.5Hz), 7.14-7.08(3H, m), 5.51(1H, d, J=6.3Hz), 4.73-4.68(1H, m), 4.45(2H, s), 4.25(2H, t, J=14.2Hz), 3.55-3.49(1H, m), 3.46-3.40(1H, m), 2.24(1H, dd, J=13.2 and 4.6Hz), 1.97(1H, d, J=14.1Hz), 1.90-1.83(4H, m).
MS(ESI) m/z:473 (M + H)+.
融点：86-88 ℃.
(実施例４４)６−（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１−２５）
（４４ａ)５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］  塩酸塩
実施例（３７ｂ)で得たｔｅｒｔ−ブチル  ５−フルオロ−１Ｈ'−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−カルボキシラート（５．０８  ｇ)と１０％パラジウム炭素（０．５１  ｇ)のエタノール（５０  ｍL)と１規定塩酸（４０  ｍL)の懸濁液を水素雰囲気下、室温で４日間撹拌し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物を実施例（１７ｆ)と同様の方法で脱保護し、標記化合物３．７７  ｇ（９２％（２工程））を白色個体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.38(1H, brs), 9.33(1H, brs), 7.11(1H, dd, J=15.0 and 8.0Hz), 6.71-6.68(2H, m), 3.16-3.13(2H, m), 3.06-2.95(3H, m), 2.67(2H, t, J=6.5Hz), 1.88-1.86(3H, m), 1.82(2H, t, J=6.6Hz).
（４４ｂ)６−（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（２１ｄ)で得た６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)−アミド（９３  ｍｇ)と実施例（４４ａ)で得た５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］  塩酸塩（６２  ｍｇ)から、標記化合物４０  ｍｇ（４３％)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.72(1H, dd, J=5.9 and 5.9Hz), 8.56(1H, d, J=2.0Hz), 8.46(1H, dd, J=4.9 and 1.7Hz), 7.82(1H, d, J=9.7Hz), 7.79(1H, d, J=7.8Hz), 7.39(1H, d, J=9.8Hz), 7.38(1H, dd, J=9.2 and 7.7Hz), 7.14(1H, dd, J=15.3 and 7.8Hz), 6.73-6.69(2H, m), 5.80(1H, d, J=4.7Hz), 4.88(1H, dd, J=11.1 and 5.6Hz), 4.25(2H, d, J=13.7Hz), 3.64-3.52(2H, m), 3.50-3.38(2H, m), 2.70(2H, t, J=6.8Hz), 1.86-1.81(4H, m), 1.74-1.67(2H, m).
MS(ESI) m/z:464 (M + H)+.
融点：196-198 ℃.
（実施例４５)５−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］（化合物番号１−３４）
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（９ｂ)で得た３−クロロ−６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−ピリダジン（８２  ｍｇ)と実施例（４４ａ)で得た５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］  塩酸塩（８３  ｍｇ)から、標記化合物９７  ｍｇ（７４％)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.65(1H, d, J=2.0Hz), 8.54(1H, dd, J=4.9 and 1.3Hz), 7.99(1H, d, J=9.8Hz), 7.84(1H, d, J=7.9Hz), 7.47(1H, d, J=9.3Hz), 7.43(1H, dd, J=7.7 and 4.9Hz), 7.14(1H, dd, J=15.3 and 7.8Hz), 6.73-6.69(2H, m), 4.47(2H, s), 4.28(2H, d, J=12.9Hz), 3.52-3.45(2H, m), 2.71(2H, t, J=6.4Hz), 1.87-1.83(4H, m), 1.75-1.68(2H, m).
MS(ESI) m/z:459 (M + H)+.
融点：177-178 ℃。
【０３７２】
（実施例４６)５−クロロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール（化合物番号１−１５４）
（４６ａ)１−（２−クロロ−６−ヒドロキシフェニル)エタノン
２−アセチル−３−クロロフェニル  ジエチルカルバメート(Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4995)（１．１４  ｇ)のジクロロメタン（２０  ｍL)溶液に四塩化チタン（１．０  M ジクロロメタン溶液、５．２  ｍL)を０℃で加えた。反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌し、そして０℃で水（２０  ｍL)で希釈した。生成した懸濁液をセライトでろ過した。ろ液をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、標記化合物５３２  ｍｇ（７２％)を黄色オイルとして得た。
MS(ESI) m/z:169 (M - H).
（４６ｂ)ｔｅｒｔ−ブチル  ５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ'−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−カルボキシラート
実施例（１７ａ)と同様の方法で、実施例（４６ａ)で得た１−（２−クロロ−６−ヒドロキシフェニル)エタノン（５３２  ｍｇ)とｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（６２１  ｍｇ)から、標記化合物５３８  ｍｇ（４９％)を橙色オイルとして得た。
MS(ESI) m/z:350 (M - H).
（４６ｃ)５−クロロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン 塩酸塩
実施例（１７ｆ)と同様の方法で、実施例（４６ｂ)で得たｔｅｒｔ−ブチル  ５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ'−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−カルボキシラート（５３８  ｍｇ)から、標記化合物３５８  ｍｇ（８１％)を桃色固体として得た。
MS(ESI) m/z:252 (M + H)+.
（４６ｄ)５−クロロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（９ｂ)で得た３−クロロ−６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−ピリダジン（５３．０  ｍｇ)と実施例（４６ｃ)で得た５−クロロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン 塩酸塩（６１．４  ｍｇ)から、標記化合物６９．０  ｍｇ（７３％)を桃色固体として得た。
MS(ESI) m/z:489 (M + H)+.
（４６ｅ)５−クロロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール
実施例（１ｃ)と同様の方法で、実施例（４６ｄ)で得た５−クロロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン（６９．０  ｍｇ)から、標記化合物６５．９  ｍｇ（９５％)をベージュ色アモルファスとして得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.65(1H, d, J=2.4Hz), 8.54(1H, dd, J=5.1 and 1.5Hz), 7.98(1H, d, J=9.7Hz), 7.84(1H, ddd, J=7.8, 7.8 and 1.9Hz), 7.46(1H, d, J=9.8Hz), 7.43(1H, dd, J=8.0 and 4.9Hz), 7.22(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.01(1H, d, J=6.6Hz), 6.88(1H, d, J=7.4Hz), 5.36(1H, d, J=4.7Hz), 4.87-4.84(1H, m), 4.47(2H, s), 4.29(1H, d, J=14.1Hz), 4.13(1H, d, J=13.3Hz), 3.69-3.59(1H, m), 3.44-3.36(1H, m), 2.25(1H, d, J=14.4Hz), 2.15(1H, dd, J=14.6 and 2.6Hz), 1.95(1H, dd, J=14.7 and 4.9Hz), 1.86-1.78(3H, m).
MS(ESI) m/z:491 (M + H)+。
【０３７３】
（実施例４７)６−（５−クロロ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１−１４５）
（４７ａ)６−（５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（２１ｄ)で得た６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)−アミド（６６．３  ｍｇ)と実施例（４６ｃ)で得た５−クロロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン 塩酸塩（７５．４  ｍｇ)から、標記化合物７４．９  ｍｇ（６４％)を橙色アモルファスとして得た。
MS(ESI) m/z:494 (M + H)+.
（４７ｂ)６−（５−クロロ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド
実施例（１ｃ)と同様の方法で、実施例（４７ａ)で得た６−（５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（７４．９  ｍｇ)から、標記化合物６５．５  ｍｇ（８７％)をオフホワイト色アモルファスとして得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.65(1H, d, J=2.4Hz), 8.54(1H, dd, J=5.1 and 1.5Hz), 7.98(1H, d, J=9.7Hz), 7.84(1H, ddd, J=7.8, 7.8 and 1.9Hz), 7.46(1H, d, J=9.8Hz), 7.43(1H, dd, J=8.0 and 4.9Hz), 7.22(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.01(1H, d, J=6.6Hz), 6.88(1H, d, J=7.4Hz), 5.36(1H, d, J=4.7Hz), 4.87-4.84(1H, m), 4.47(2H, s), 4.29(1H, d, J=14.1Hz), 4.13(1H, d, J=13.3Hz), 3.69-3.59(1H, m), 3.44-3.36(1H, m), 2.25(1H, d, J=14.4Hz), 2.15(1H, dd, J=14.6 and 2.6Hz), 1.95(1H, dd, J=14.7 and 4.9Hz), 1.86-1.78(3H, m).
MS(ESI) m/z:496 (M + H)+.
（実施例４８)Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)−６−[４−（メトキシイミノ)−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル]ピリダジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１−４６５）
（４８ａ)ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（メトキシイミノ)−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ'−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−カルボキシラート
実施例（３９ａ)で得たｔｅｒｔ−ブチル  ５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ'−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−カルボキシラート（３．６１  g)、O−メチルヒドロキシルアミン  塩酸塩（１．８２  ｇ)、ピリジン（１．８  ｍL)、そして酢酸（１．２  ｍL)のエタノール（５０  ｍL)溶液を２４時間加熱還流し、水で希釈した。有機溶媒を減圧除去した。生成した沈殿をろ取し、水で洗浄し、そして減圧乾燥し、標記化合物２．６１  ｇ（６６％)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.17-7.11(1H, m), 6.85-6.76(2H, m), 3.98(3H, s), 3.87-3.77(2H, m), 3.39-3.14(2H, m), 2.84(2H, s), 2.57(3H, s), 2.12-2.08(1H, m), 1.86(1H, d, J=13.3Hz), 1.60-1.51(2H, m), 1.46(9H, s).
MS(ESI) m/z:361 (M + H)+.
（４８ｂ)５−メチルスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン  O−メチルオキシム  塩酸塩
実施例（１７ｆ)と同様の方法で、実施例（４８ａ)で得たｔｅｒｔ−ブチル  ４−（メトキシイミノ)−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ'−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−カルボキシラート（２．６０  ｇ)から、標記化合物２．１６  g（定量的収量)を白色固体として得た。
MS(ESI) m/z:261 (M + H)+.
（４８ｃ)Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)−６−[４−（メトキシイミノ)−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル]ピリダジン−３−カルボキシアミド
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（２１ｄ)で得た６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)−アミド（６８  ｍｇ)と実施例（４８ｂ)で得た５−メチルスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン  O−メチルオキシム  塩酸塩（７２  ｍｇ)から、標記化合物４２  ｍｇ（３５％)を白色アモルファスとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.67(1H, s), 8.55(1H, d, J=4.7Hz), 8.31(1H, t, J=5.5Hz), 7.98(1H, d, J=9.8Hz), 7.80(1H, d, J=8.2Hz), 7.31(1H, dd, J=6.2 and 6.2Hz), 7.16(1H, dd, J=8.6 and 8.6Hz), 7.00(1H, d, J=9.3Hz), 7.00(1H, d, J=9.3Hz), 6.81(1H, d, J=10.2Hz), 5.04(1H, d, J=9.4Hz), 4.24(2H, d, J=12.9Hz), 3.99(3H, s), 3.95-3.87(1H, m), 3.71-3.62(1H, m), 3.55(2H, t, J=12.6Hz), 2.88(2H, s), 2.59(3H, s), 2.05(2H, d, J=14.1Hz), 2.00-1.6(1H, brs), 1.75-1.64(2H, m).
MS(ESI) m/z:503 (M + H)+。
【０３７４】
（実施例４９）Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル）−６−[４−（メトキシイミノ）−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル]ピリダジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１−４０５）
（４９ａ）Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル）−６−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル）ピリダジン−３−カルボキシアミド
実施例（１ｂ）と同様の方法で、実施例（２１ｄ)で得た６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)−アミド（１１６  ｍｇ）とスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン 塩酸塩(Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 107)（１０６  ｍｇ）から、標記化合物１１５  ｍｇ（６０％）をオフホワイト色固体として得た。
MS(ESI) m/z:460 (M + H)+.
（４９ｂ）Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル）−６−[４−（メトキシイミノ）−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル]ピリダジン−３−カルボキシアミド
実施例（４８ａ）と同様の方法で、実施例（４９ａ）で得たＮ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル）−６−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル）ピリダジン−３−カルボキシアミド（１１５  ｍｇ)から、標記化合物１０８  ｍｇ（８９％）を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.66(1H, d, J=1.9Hz), 8.54(1H, d, J=5.1Hz), 8.30(1H, t, J=6.2Hz), 7.98(1H, d, J=9.8Hz), 7.90(1H, dd, J=8.1, 1.8Hz), 7.79(1H, d, J=7.8Hz), 7.32-7.27(2H, m), 7.00-6.93(3H, m), 5.06-5.02(1H, m), 4.25(2H, d, J=13.3Hz), 4.11(1H, brs), 3.98(3H, s), 3.93-3.87(1H, m), 3.70-3.63(1H, m), 3.57-3.50(2H, m), 2.83(2H, s), 2.07(2H, d, J=12.5Hz), 1.73-1.63(2H, m).
MS(ESI) m/z:489 (M + H)+.
融点：200-202 ℃.
（実施例５０)６−[５−クロロ−４−（メトキシイミノ)−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル]−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１−４４５）
（５０ａ)ｔｅｒｔ−ブチル  ５−クロロ−４−（メトキシイミノ)−３，４−ジヒドロ−１Ｈ'−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−カルボキシラート
実施例（４８ａ)と同様の方法で、実施例（４６ｂ)で得たｔｅｒｔ−ブチル  ５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ'−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−カルボキシラート（４．３８  ｇ)から、標記化合物３．８６  ｇ（８２％)を桃色オイルとして得た。
MS(ESI) m/z:381 (M + H)+.
（５０ｂ)５−クロロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン  O−メチルオキシム  塩酸塩
実施例（１７ｆ)と同様の方法で、実施例（５０ａ)で得たｔｅｒｔ−ブチル  ５−クロロ−４−（メトキシイミノ)−３，４−ジヒドロ−１Ｈ'−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−カルボキシラート（３．８６  ｇ)から、標記化合物２．９０  ｇ（９０％)を白色固体として得た。
MS(ESI) m/z:281 (M + H)+.
（５０ｃ)６−[５−クロロ−４−（メトキシイミノ)−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル]−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（２１ｄ)で得た６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)−アミド（５５．５  ｍｇ)と実施例（５０ｂ)で得た５−クロロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン  O−メチルオキシム  塩酸塩（７０  ｍｇ)から、標記化合物８２．１  ｍｇ（７９％)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.70(1H, t, J=5.3Hz), 8.54(1H, s), 8.45(1H, d, J=4.7Hz), 7.80(1H, d, J=9.4Hz), 7.77(1H, d, J=7.8Hz), 7.39-7.34(2H, m), 7.28(1H, d, J=8.2Hz), 7.10(1H, d, J=8.2Hz), 7.00(1H, d, J=8.2Hz), 5.77(1H, d, J=4.3Hz), 4.86(1H, q, J=5.5Hz), 4.21(2H, d, J=13.7Hz), 3.95(3H, s), 3.63-3.46(2H, m), 3.44(2H, t, J=11.4Hz), 2.94(2H, s), 1.86(2H, d, J=14.1Hz), 1.77-1.70(2H, m).
MS(ESI) m/z:523 (M + H)+.
融点：200-202 ℃。
【０３７５】
（実施例５１）６−[５−フルオロ−４−（メトキシイミノ）−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル]−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル）ピリダジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１−４２５）
（５１ａ）ｔｅｒｔ−ブチル  （５−フルオロ−４−（メトキシイミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ'−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−カルボキシラート
実施例（４８ａ）と同様の方法で、実施例（２４ａ)で得たｔｅｒｔ−ブチル  ５−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ'−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−カルボキシラート（３．０５  ｇ）から、標記化合物３．１４  ｇ（８３％）を黄色オイルとして得た。
MS(FAB) m/z:365 (M + H)+.
（５１ｂ）５−フルオロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン  O−メチルオキシム  塩酸塩
実施例（１７ｆ）と同様の方法で、実施例（５１ａ）で得たｔｅｒｔ−ブチル  ５−フルオロ−４−（メトキシイミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ'−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−カルボキシラート（３．１４  ｇ）から、標記化合物２．５１  g（９７％）をオフホワイト色固体として得た。
MS(EI) m/z:264 (M+).
（５１ｃ）６−[５−フルオロ−４−（メトキシイミノ）−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル]−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル）ピリダジン−３−カルボキシアミド
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（２１ｄ)で得た６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)−アミド（９８８  ｍｇ）と実施例（５１ｂ）で得た５−フルオロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン  O−メチルオキシム  塩酸塩（１．１０  ｇ)から、標記化合物１．１６  ｇ（６５％）をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.65(1H, d, J=1.9Hz), 8.54(1H, d, J=4.7Hz), 8.30(1H, brs), 7.98(1H, d, J=9.8Hz), 7.78(1H, d, J=7.4Hz), 7.31-7.27(1H, m), 7.24-7.19(1H, m), 6.99(1H, d, J=9.8Hz), 6.77-6.72(2H, m) , 5.05-5.03(1H, m), 4.25(2H, d, J=14.4Hz), 4.12(1H, brs), 4.01(3H, s), 3.92-3.87(1H, m), 3.69-3.63(1H, m), 3.56-3.49(2H, m), 2.88(2H, s), 2.06(2H, d, J=12.5Hz), 1.75-1.68(2H, m).
MS(ESI) m/z:507 (M + H)+.
融点：207-209 ℃.
（実施例５２）１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン  O−メチルオキシム（化合物番号１−４１４）
（５２ａ）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（メトキシイミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ'−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−カルボキシラート
実施例（４８ａ）と同様の方法で、実施例（１７ａ)で得たｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ'−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−カルボキシラート（１．９９  ｇ）から、標記化合物１．８９  ｇ（８７％）を無色オイルとして得た。
MS(FAB) m/z:346 (M+).
（５２ｂ）スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン  O−メチルオキシム  塩酸塩
実施例（１７ｆ）と同様の方法で、実施例（５２ａ）で得たｔｅｒｔ−ブチル  ４−（メトキシイミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ'−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−カルボキシラート（１．８９  ｇ）から、標記化合物１．４７  g（８４％）を白色固体として得た。
MS(ESI) m/z:246 (M+).
（５２ｃ）１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン  O−メチルオキシム
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（９ｂ）で得た３−クロロ−６−［５−（ピリジン−３−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−ピリダジン（８８８  ｍｇ）と実施例（５２ｂ）で得たスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン  O−メチルオキシム  塩酸塩（１．０４  ｇ)から、標記化合物７３７  ｍｇ（４７％）を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.66(1H, d, J=2.0Hz), 8.56(1H, d, J=4.7Hz), 8.02(1H, d, J=9.8Hz), 7.89(1H, d, J=7.9Hz), 7.76(1H, d, J=7.8Hz), 7.31-7.27(2H, m), 7.00-6.92(3H, m), 4.33(2H, s), 4.31(2H, d, J=14.5Hz), 3.97(3H, s), 3.58-3.51(2H, m), 2.82(2H, s), 2.08(2H, d, J=12.9Hz), 1.74-1.64(2H, m).
MS(ESI) m/z:484 (M + H)+.
融点：183-185 ℃。
【０３７６】
（実施例５３）５−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン  O−メチルオキシム（化合物番号１−４３４）
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（９ｂ）で得た３−クロロ−６−［５−（ピリジン−３−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−ピリダジン（１．００  ｇ）と実施例（５１ｂ）で得た５−フルオロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン  O−メチルオキシム  塩酸塩（１．１５  ｇ)から、標記化合物１．２０  ｇ（６５％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.66(1H, s), 8.56(1H, d, J=4.7Hz), 8.03(1H, dd, J=9.8, 1.6Hz), 7.77(1H, d, J=7.8Hz), 7.31-7.27(1H, m), 7.25-7.19(1H, m), 7.00(1H, dd, J=9.8, 1.6Hz), 6.77-6.72(2H, m), 4.33(2H, s), 4.31(2H, d, J=14.6Hz), 4.01(3H, s), 3.54(2H, t, J=12.9Hz), 2.89(2H, s), 2.07(2H, d, J=13.6Hz), 1.77-1.69(2H, m).
MS(ESI) m/z:502 (M + H)+.
融点：190-192 ℃.
（実施例５４)５−メチル−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン  O−メチルオキシム（化合物番号１−４７４）
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（９ｂ)で得た３−クロロ−６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−ピリダジン（６８  ｍｇ)と実施例（４８ｂ)で得た５−メチルスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン  O−メチルオキシム  塩酸塩（７４  ｍｇ)から、標記化合物９０  ｍｇ（７２％)を薄茶色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.67(1H, d, J=2.4Hz), 8.57(1H, dd, J=4.9 and 1.4Hz), 8.02(1H, d, J=9.0Hz), 7.78(1H, d, J=6.2Hz), 7.30(1H, dd, J=7.8 and 4.7Hz), 7.16(1H, dd, J=7.8 and 7.8Hz), 7.00(1H, d, J=9.7Hz), 6.84(1H, d, J=9.4Hz), 6.81(1H, d, J=8.2Hz), 4.33(2H, s), 4.29(2H, d, J=13.3Hz), 3.98(3H, s), 3.56(2H, t, J=12.7Hz), 2.88(2H, s), 2.59(3H, s), 2.05(2H, d, J=12.5Hz), 1.75-1.66(2H, m).
MS(ESI) m/z:498 (M + H)+.
融点:146-148 ℃.
（実施例５５)５−クロロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン  O−メチルオキシム（化合物番号１−４５４）
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（９ｂ)で得た３−クロロ−６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−ピリダジン（５４．５  ｍｇ)と実施例（５０ｂ)で得た５−クロロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン  O−メチルオキシム  塩酸塩（６９．５  ｍｇ)から、標記化合物６３．２  ｍｇ（６１％)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.64(1H, s), 8.53(1H, d, J=3.9Hz), 7.98(1H, d, J=10.2Hz), 7.83(1H, d, J=5.9Hz), 7.47-7.40(2H, m), 7.29(1H, dd, J=8.0 and 8.0Hz), 7.10(1H, d, J=7.8Hz), 7.01(1H, d, J=8.6Hz), 4.46(2H, s), 4.24(2H, d, J=13.3Hz) , 3.95(3H, s), 3.46(2H, t, J=12.6Hz), 2.94(2H, s), 1.87(2H, d, J=13.3Hz), 1.80-1.69(2H, m).
MS(ESI) m/z:518 (M + H)+.
融点：167-169 ℃。
【０３７７】
（実施例５６）６−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ，１'Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル）ピリダジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１−５０５）
（５６ａ）１'−ベンジル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，４'−ピペリジン］−１−オン
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，４'−ピペリジン］−１−オン 塩酸塩(US2004/0266802 A1)（１６５  ｍｇ）のアセトニトリル（６  ｍL）溶液に炭酸カリウム（４５４  ｍｇ）とベンジルブロミド（０．０８６  ｍL）を室温で加えた。反応混合物を４時間加熱還流し、濃縮し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した、残渣物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、そしてジクロロメタン／メタノール）で精製し、標記化合物６９  ｍｇ（３４％）を淡黄色オイルとして得た。
MS(ESI) m/z:306 (M + H)+.
（５６ｂ）１'−ベンジル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，４'−ピペリジン］−１−オール
実施例（１ｃ）と同様の方法で、実施例（５６ａ）で得た１'−ベンジル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，４'−ピペリジン］−１−オン（６９  ｍｇ）から、標記化合物６５  ｍｇ（９４％）を無色オイルとして得た。
MS(ESI) m/z:308 (M + H)+.
（５６ｃ）１'−ベンジル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，４'−ピペリジン］
実施例（５６ｂ）で得た１'−ベンジル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，４'−ピペリジン］−１−オール（６５  ｍｇ）のジクロロメタン（５  ｍL）溶液にトリエチルシラン（０．３４  ｍL）とトリフルオロ酢酸（０．２５  ｍL）を室温で加えた。反応混合物を４０〜５０℃で、反応基質が消失するまで撹拌し、１規定水酸化ナトリウム水溶液で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した、残渣物をカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル、ジクロロメタン／メタノール）で精製し、標記化合物５７  ｍｇ（９２％）を無色オイルとして得た。
MS(ESI) m/z:292 (M + H)+.
（５６ｄ）３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，４'−ピペリジン］
実施例（５６ｃ）で得た１'−ベンジル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，４'−ピペリジン］（５７  ｍｇ）、１０％パラジウム炭素（３２  ｍｇ）、１規定塩酸（０．３６  ｍL）のエタノール（５  ｍL）懸濁液を水素雰囲気下、室温で反応基質が消失するまで撹拌し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、そしてジクロロメタンで抽出（×２）した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー（NHシリカゲル、ジクロロメタン／メタノール）で精製し、標記化合物３１  ｍｇ（８５％）を白色固体として得た。
MS(EI) m/z:201 (M+).
（５６ｅ)６−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ，１'Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル）ピリダジン−３−カルボキシアミド
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（２１ｄ)で得た６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)−アミド（４３  ｍｇ）と実施例（５６ｄ）で得た３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，４'−ピペリジン］（３１  ｍｇ)から、標記化合物４３  ｍｇ（６３％）をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.66(1H, d, J=1.9Hz), 8.53(1H, dd, J=4.7, 1.5Hz), 8.33(1H, t, J=6.0Hz), 7.95(1H, d, J=9.7Hz), 7.80(1H, d, J=7.8Hz), 7.31-7.28(1H, m), 7.16-7.12(3H, m), 7.11-7.08(1H, m), 6.97(1H, d, J=9.7Hz), 6.98-6.95(1H, m), 4.45(1H, brs), 3.93-3.82(3H, m), 3.75-3.62(3H, m), 2.85(2H, t, J=6.9Hz), 2.74(2H, s), 1.78-1.75(4H, m), 1.62(2H, t, J=6.9Hz).
MS(ESI) m/z:444 (M + H)+.
融点：184-186 ℃。
【０３７８】
（実施例５７)６−（３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ピリジン−３−イルシクロプロピル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１−８）
（５７ａ)２−ピリジン−３−イルシクロプロパンカルボン酸
エチル  ２−ピリジン−３−イルシクロプロパンカルボキシラート（４９０  ｍｇ)と１規定水酸化ナトリウム水溶液（３．１  ｍL)の１，４−ジオキサン（１０  ｍL)溶液を室温で２２時間撹拌した。反応混合物を２規定塩酸（１．５  ｍL)で中和し、そして濃縮した。残渣物をメタノールで抽出し、ろ過し、そして濃縮し、標記化合物５７０  ｍｇ（定量的収率)を黄色固体として得た。
MS(ESI) m/z:164 (M + H)+.
（５７ｂ)ｔｅｒｔ−ブチル−（２−ピリジン−３−イルシクロプロピル)カーバメート
実施例（５７ａ)で得た２−ピリジン−３−イルシクロプロパンカルボン酸（５７０  ｍｇ)、ジフェニルリン酸アジド（０．８３  ｍL)、そしてトリエチルアミン（０．７１  ｍL)のｔｅｒｔ−ブタノール（１０  ｍL)溶液を室温で３０分間撹拌し、そして８０℃で２４時間加熱還流した。反応混合物を０℃に冷やし、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて撹拌し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製（ジクロロメタン／メタノール)し、標記化合物３０５  ｍｇ（５１％)を黄色オイルとして得た。
MS(ESI) m/z:235 (M + H)+.
（５７ｃ)２−ピリジン−３−イルシクロプロピルアミン  塩酸塩
実施例（１７ｆ)と同様の方法で、実施例（５７ｂ)で得たｔｅｒｔ−ブチル−（２−ピリジン−３−イルシクロプロピル)カーバメート（３０５  ｍｇ)から、標記化合物２７２  ｍｇ（定量的収率)を黄色固体として得た。
MS(ESI) m/z:135 (M + H)+.
（５７ｄ)６−クロロ−Ｎ−（２−ピリジン−３−イルシクロプロピル)ピリダジン−３−カルボキシアミド
実施例（５ａ)と同様の方法で、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（Can. J. Chem. 1991, 69, 972）（２２７  ｍｇ)と実施例（５７ｃ)で得た２−ピリジン−３−イルシクロプロピルアミン  塩酸塩（２７２  ｍｇ)から、標記化合物９３．９  ｍｇ（２６％)を白色固体として得た。
MS(ESI) m/z:275 (M + H)+.
（５７ｅ)６−（３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ピリジン−３−イルシクロプロピル)ピリダジン−３−カルボキシアミド
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（５７ｄ)で得た６−クロロ−Ｎ−（２−ピリジン−３−イルシクロプロピル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（３０．７  ｍｇ)と３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］  塩酸塩(Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 107)（３２  ｍｇ)から、標記化合物２８．９  ｍｇ（５８％)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6, major isomer):δ(ppm)=9.18(1H, d, J=4.9Hz), 8.47(1H, s), 8.38(1H, d, J=4.4Hz), 7.83(1H, d, J=9.3Hz), 7.51(1H, d, J=7.8Hz), 7.40(1H, d, J=9.8Hz), 7.30(1H, dd, J=7.8 and 4.9Hz), 7.10-7.07(2H, m), 6.84-6.81(2H, m), 4.25(2H, d, J=14.2Hz), 3.48(2H, t, J=11.7Hz), 3.12-3.08(1H, m), 2.76(2H, t, J=6.9Hz), 2.18-2.15(1H, m), 1.84-1.77(4H, m), 1.72-1.66(2H, m), 1.56-1.52(1H, m), 1.31(1H, q, J=5.8Hz).
MS(ESI) m/z:442 (M + H)+.
融点：146-148 ℃。
【０３７９】
（実施例５８)６−（４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ピリジン−３−イルシクロプロピル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１−１０８）
（５８ａ)６−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ピリジン−３−イルシクロプロピル)ピリダジン−３−カルボキシアミド
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（５７ｄ)で得た６−クロロ−Ｎ−（２−ピリジン−３−イルシクロプロピル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（２８．７  ｍｇ)とスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン 塩酸塩(Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 107)（３１．８  ｍｇ)から、標記化合物５３．６  ｍｇ（定量的収率)を茶色アモルファスとして得た。
MS(ESI) m/z:456 (M + H)+.
（５８ｂ)６−（４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ピリジン−３−イルシクロプロピル)ピリダジン−３−カルボキシアミド
実施例（１ｃ)と同様の方法で、実施例（５８ａ)で得た６−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ピリジン−３−イルシクロプロピル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（５３．６  ｍｇ)から、標記化合物３３．２  ｍｇ（７０％)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6, major isomer):δ(ppm)=9.21(1H, d, J=5.1Hz), 8.49(1H, s), 8.40(1H, d, J=5.0Hz), 7.84(1H, d, J=9.4Hz), 7.53(1H, d, J=7.8Hz), 7.44(1H, d, J=7.8Hz), 7.41(1H, d, J=9.4Hz), 7.32-7.29(1H, m), 7.16(1H, dd, J=7.0 and 7.0Hz), 6.92(1H, dd, J=7.4 and 7.4Hz), 6.83(1H, d, J=8.2Hz), 5.40(1H, d, J=6.3Hz), 4.76-4.69(1H, m), 4.27-4.15(2H, m), 3.61-3.38(2H, m), 3.13-3.08(1H, m), 2.19-2.08(2H, m), 1.95(1H, d, J=17.2Hz), 1.86-1.68(4H, m), 1.57-1.52(1H, m), 1.32(1H, q, J=7.1Hz).
MS(ESI) m/z:458 (M + H)+.
融点：98-100 ℃。
【０３８０】
（実施例５９)６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ピリジン−３−イルシクロプロピル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１−１２８）
（５９ａ)６−（５−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ピリジン−３−イルシクロプロピル)ピリダジン−３−カルボキシアミド
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（５７ｄ)で得た６−クロロ−Ｎ−（２−ピリジン−３−イルシクロプロピル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（３１．６  ｍｇ)と実施例（２４ｂ)で得た５−フルオロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン  塩酸塩（３４．４  ｍｇ)から、標記化合物５９．５  ｍｇ（定量的収率)を黄色アモルファスとして得た。
MS(ESI) m/z:474 (M + H)+.
（５９ｂ)６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ピリジン−３−イルシクロプロピル)ピリダジン−３−カルボキシアミド
実施例（１ｃ)と同様の方法で、実施例（５９ａ)で得た６−（５−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ピリジン−３−イルシクロプロピル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（５９．５  ｍｇ)から、標記化合物１９．９  ｍｇ（３６％)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3, major isomer):δ(ppm)=8.51(1H, s), 8.45(1H, d, J=4.4Hz), 8.13(1H, d, J=3.4Hz), 7.99(1H, d, J=9.2Hz), 7.52(1H, d, J=7.8Hz), 7.23-7.13(3H, m), 7.00(1H, d, J=9.8Hz), 6.75-6.65(2H, m), 5.14-5.11(1H, m), 4.37(1H, d, J=13.2Hz), 4.16(1H, d, J=13.7Hz), 3.64(1H, t, J=14.4Hz), 3.45(1H, t, J=14.2Hz), 3.14-3.09(1H, m), 2.62(1H, brs), 2.40-2.32(1H, m), 2.19-2.03(2H, m), 1.97-1.73(4H, m), 1.43-1.34(1H, m).
MS(ESI) m/z:476 (M + H)+.
融点：101-103 ℃.
（実施例６０)６−（３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)−４−メチルピリダジン−３−カルボキシアミド（化合物番号４−５６）
（６０ａ)４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−カルボキシラート（J. Org. Chem. 2002, 67, 2789.)（１１６  ｍｇ)、臭素（６０  μL)、そして酢酸（０．８  ｍL)の混合物を１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、そして濃縮し、標記化合物８２  ｍｇ（９７％)を黄色固体として得た。
MS(ESI) m/z:155 (M + H)+.
（６０ｂ)Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシアミド
実施例（６０ａ)で得た４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸（８２  ｍｇ)、２−アミノ−１−フェニルエタノール（８０  ｍｇ)、Ｔ３Ｐ（５０ｗｔ％  酢酸エチル溶液、０．３５  ｍL)、そしてトリエチルアミン（０．２２  ｍL)のジメチルアセトアミド（１．５  ｍL)溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、激しく撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物を再結晶（ジイソプロピルエーテル)し、標記化合物４９  ｍｇ（３３％)を黄色固体として得た。
MS(ESI) m/z:274 (M + H)+.
（６０ｃ)６−（３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)−４−メチルピリダジン−３−カルボキシアミド
実施例（６０ｂ)で得たＮ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシアミド（４９  ｍｇ)、DBU（４０  μL)、そしてBOP試薬（１０２  ｍｇ)のアセトニトリル（１  ｍL)溶液を室温で３０分撹拌し、そして濃縮した。残渣物、３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］  塩酸塩(Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 107)（６４  ｍｇ)、そしてトリエチルアミン（４０  μL)のn−ブタノール（３  ｍL)懸濁液を１００℃で３日間加熱した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、そして飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール)で精製した。得られた個体をジクロロメタンとジイソプロピルエーテルで洗浄し、標記化合物３２  ｍｇ（３９％)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.57(1H, t, J=5.5Hz), 7.40(2H, d, J=7.0Hz), 7.34(2H, dd, J=7.5 and 7.5Hz), 7.26(1H, dd, J=7.2 and 7.2Hz), 7.20(1H, s), 7.11-7.08(2H, m), 6.85-6.81(2H, m), 5.61(1H, brs), 4.77(1H, dd, J=7.6 and 4.5Hz), 4.22(2H, d, J=13.7Hz), 3.60-3.38(4H, m), 2.76(2H, t, J=6.6Hz), 2.45(3H, s), 1.84-1.78(4H, m), 1.66(2H, m).
MS(ESI) m/z:459 (M + H)+.
融点：124-126 ℃。
【０３８１】
（実施例６１)６−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１−４５）
（６１ａ)１'−アセチル−５−クロロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン
実施例（１７ａ)と同様の方法で、実施例（４６ａ)で得た１−（２−クロロ−６−ヒドロキシフェニル)エタノン（１．２７  ｇ)と１−アセチル−４−ピペリドン（１．０５  ｇ)から、標記化合物０．７１０  ｇ（３３％)を桃色固体として得た。
MS(ESI) m/z:294 (M + H)+.
（６１ｂ)１'−アセチル−５−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール
実施例（１７ｂ)と同様の方法で、実施例（６１ａ)で得た１'−アセチル−５−クロロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン（０．７１０  ｇ)から、標記化合物６３７  ｍｇ（８９％)を桃色アモルファスとして得た。
MS(ESI) m/z:296 (M + H)+.
（６１ｃ)１'−アセチル−５−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］
実施例（６１ｂ)で得た１'−アセチル−５−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール（３３１  ｍｇ)のジクロロメタン（７  ｍL)溶液に、トリエチルシラン（１．８  ｍL)とトリフルオロ酢酸（０．５２  ｍL)を室温で加えた。反応混合物を９時間５０℃で加熱した。加熱途中、トリエチルシラン（０．９  ｍL)を加えた。反応混合物を１規定水酸化ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル)で精製し、標記化合物２８５  ｍｇ（９１％)を白色固体として得た。
MS(ESI) m/z:280 (M + H)+.
（６１ｄ)５−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］
実施例（６１ｃ)で得た１'−アセチル−５−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］（２８５  ｍｇ)のエタノール（６  ｍL)溶液に水酸化カリウム（５７２  ｍｇ)の水（２  ｍL)溶液を加えた。反応混合物を７時間加熱還流した。有機溶媒を減圧下除去した。残渣物を水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール)で精製し、標記化合物  １５０  ｍｇ（６２％)を白色固体として得た。
MS(ESI) m/z:238 (M + H)+.
（６１ｅ)６−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル)−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（２１ｄ)で得た６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)−アミド（４７．７  ｍｇ)と実施例（６１ｄ)で得た５−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］（４９  ｍｇ)から、標記化合物５５．７  ｍｇ（６８％)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.70(1H, t, J=5.7Hz), 8.55(1H, d, J=2.0Hz), 8.46(1H, dd, J=4.9 and 1.8Hz), 7.81(1H, d, J=9.8Hz), 7.78(1H, d, J=5.8Hz), 7.42-7.34(2H, m), 7.15(1H, dd, J=8.0 and 8.0Hz), 7.01(1H, d, J=7.9Hz), 6.86(1H, d, J=8.3Hz), 5.77(1H, d, J=4.7Hz), 4.87(1H, q, J=5.7Hz), 4.24(2H, d, J=13.6Hz), 3.63-3.43(4H, m), 2.73(2H, t, J=6.7Hz), 1.89(2H, t, J=6.8Hz), 1.80(2H, d, J=13.7Hz), 1.74-1.73(2H, m).
MS(ESI) m/z:480 (M + H)+.
融点：210-212 ℃。
【０３８２】
（実施例６２)５−クロロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］（化合物番号１−５４）
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（９ｂ)で得た３−クロロ−６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−ピリダジン（４７．０  ｍｇ)と実施例（６１ｄ)で得た５−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］（４８．９  ｍｇ)から、標記化合物５４．８  ｍｇ（６７％)を黄色固体として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.64(1H, d, J=2.0Hz), 8.53(1H, dd, J=4.3 and 1.4Hz), 7.97(1H, d, J=9.8Hz), 7.82(1H, d, J=7.8Hz), 7.45(1H, d, J=9.7Hz), 7.42(1H, dd, J=7.8 and 4.8Hz), 7.14(1H, dd, J=8.0 and 8.0Hz), 7.00(1H, d, J=7.8Hz), 6.85(1H, d, J=7.3Hz), 4.46(2H, s), 4.26(2H, d, J=13.2Hz), 3.48(2H, t, J=12.2Hz), 2.73(2H, t, J=6.6Hz), 1.89(2H, t, J=6.8Hz), 1.82(2H, d, J=13.7Hz), 1.74-1.68(2H, m).
MS(ESI) m/z:475 (M + H)+.
融点：194-196 ℃.
（実施例６３)Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イルエチル)−６−[４−（メトキシイミノ)−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル]ピリダジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１−４６６）
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（３５ｄ)で得た６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イルエチル)−アミド（１１５  ｍｇ）と実施例（４８ｂ）で得た５−メチルスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン  O−メチルオキシム  塩酸塩（１０９  ｍｇ)から、標記化合物２９  ｍｇ（１７％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.59(2H, d, J=5.1Hz), 8.26(1H, t, J=6.7Hz), 7.97(1H, d, J=9.4Hz), 7.36(2H, d, J=5.1Hz), 7.15(1H, t, J=7.6Hz), 6.99(1H, d, J=9.4Hz), 6.84-6.80(2H, m), 4.99(1H, t, J=3.5Hz), 4.24(2H, d, J=12.1Hz), 4.06(1H, d, J=3.1Hz), 3.98(3H, s), 3.95-3.89(1H, m), 3.66-3.59(1H, m), 3.55(2H, t, J=12.4Hz), 2.88(2H, s), 2.59(3H, s), 2.05(2H, d, J=13.7Hz), 1.74-1.66(2H, m).
MS(ESI) m/z:503 (M + H)+.
融点：231-233 ℃.
（実施例６４）５−メチル−１'−｛６−［５−（ピリジン−４−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン  O−メチルオキシム（化合物番号１−４７５）
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（１０ｂ）で得た３−クロロ−６−［５−（ピリジン−４−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−ピリダジン（９８  ｍｇ）と実施例（４８ｂ）で得た５−メチルスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン  O−メチルオキシム  塩酸塩（１０９  ｍｇ)から、標記化合物２９  ｍｇ（１７％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.59(2H, d, J=5.8Hz), 8.02(1H, d, J=9.8Hz), 7.33(2H, d, J=5.8Hz), 7.15(1H, t, J=7.9Hz), 6.99(1H, d, J=9.8Hz), 6.84-6.80(2H, m), 4.31(2H, s), 4.30(2H, d, J=14.9Hz), 3.98(3H, s), 3.59-3.52(2H, m), 2.88(2H, s), 2.59(3H, s), 2.05(2H, d, J=12.9Hz), 1.74-1.66(2H, m).
MS(ESI) m/z:498 (M + H)+.
融点：207-209 ℃.
（実施例６５）６−[５−フルオロ−４−（メトキシイミノ）−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−イル]−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イルエチル）ピリダジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１−４２６）
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（３５ｄ)で得た６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イルエチル)−アミド
（１１５  ｍｇ）と実施例（５１ｂ）で得た５−フルオロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン  O−メチルオキシム  塩酸塩（１２８  ｍｇ)から、標記化合物１１５  ｍｇ（５５％）をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.59(2H, d, J=5.9Hz), 8.27(1H, t, J=6.2Hz), 7.98(1H, d, J=9.8Hz), 7.36(2H, d, J=5.9Hz), 7.25-7.19(1H, m), 7.00(1H, d, J=9.8Hz), 6.76(1H, d, J=8.6Hz), 6.73(1H, d, J=8.6Hz), 5.02-4.98(1H, m), 4.25(2H, dd, J=13.5, 2.6Hz), 4.17(1H, brs), 4.01(3H, s), 3.95-3.89(1H, m), 3.66-3.59(1H, m), 3.53(2H, t, J=11.6Hz), 2.88(2H, s), 2.06(2H, d, J=12.5Hz), 1.76-1.68(2H, m).
MS(ESI) m/z:507 (M + H)+.
融点：170-171 ℃。
【０３８３】
（実施例６６）５−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−４−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン  O−メチルオキシム（化合物番号１−４３５）
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（１０ｂ）で得た３−クロロ−６−［５−（ピリジン−４−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−ピリダジン（１０２  ｍｇ）と実施例（５１ｂ）で得た５−フルオロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン  O−メチルオキシム  塩酸塩（１１５  ｍｇ)から、標記化合物４３  ｍｇ（２３％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.60(2H, d, J=5.1Hz), 8.04(1H, d, J=9.8Hz), 7.34(2H, d, J=5.1Hz), 7.25-7.20(1H, m), 7.02(1H, d, J=9.8Hz), 6.78-6.73(2H, m), 4.33(2H, s), 4.32(2H, d, J=10.2Hz), 4.02(3H, s), 3.55(2H, t, J=12.5Hz), 2.89(2H, s), 2.08(2H, d, J=14.1Hz), 1.78-1.70(2H, m).
MS(ESI) m/z:502 (M + H)+.
融点：192-195 ℃.
（実施例６７)８−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール（化合物番号４−８４）
（６７ａ)ｔｅｒｔ−ブチル  ８−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ'−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−カルボキシラート
実施例（１７ａ)と同様の方法で、１−（５−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル)エタノン（J. Org. Chem. 2001, 66, 1018.)（２．１０  ｇ)とｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（２．７１  ｇ)から、標記化合物３．１８  ｇ（７０％)を橙色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=7.64(1H, d, J=6.6Hz), 7.30(1H, dd, J=9.2 and 9.2Hz), 6.94(1H, ddd, J=12.2 ,3.9 and 3.9Hz), 3.97-3.82(2H, m), 3.31-3.19(2H, m), 2.76(2H, s), 2.06(2H, d, J=11.3Hz), 1.67-1.60(2H, m), 1.46(9H, s).
（６７ｂ)８−フルオロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン
実施例（１７ｆ)と同様の方法で、実施例（６７ａ)で得たｔｅｒｔ−ブチル  ８−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ'−スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−１'−カルボキシラート（１．４４  ｇ)から、標記化合物９２２  ｍｇ（７９％)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.12(1H, brs), 8.99(1H, brs), 7.64-7.57(2H, m), 7.12-7.06(1H, m), 3.37-3.35(2H, m), 3.24-3.20(2H, m), 3.08-3.01(2H, m), 2.18-2.14(2H, m), 2.00-1.92(2H, m).
（６７ｃ)８−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（９ｂ)で得た３−クロロ−６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−ピリダジン（８２  ｍｇ)と実施例（６７ｂ)で得た８−フルオロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン（８７  ｍｇ)から、標記化合物７６  ｍｇ（５４％)をベージュ色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.62(1H, brs), 8.51(1H, d, J=3.9Hz), 7.97(1H, d, J=9.8Hz), 7.81(1H, d, J=7.4Hz), 7.58(1H, d, J=8.6Hz), 7.56(1H, d, J=8.2Hz), 7.44(1H, d, J=9.7Hz), 7.39(1H, dd, J=7.4 and 4.7Hz), 7.04(1H, dd, J=11.8 and 7.8Hz), 4.44(2H, s), 4.29(2H, d, J=12.9Hz), 3.42(2H, t, J=12.3Hz), 2.96(2H, s), 2.05(2H, d, J=13.7Hz), 1.82(2H, t, J=11.0Hz).
MS(ESI) m/z:473 (M + H)+.
（６７ｄ)８−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４−オール
実施例（１ｃ)と同様の方法で、実施例（６７ｃ)で得た８−フルオロ−１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝スピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］−４（３Ｈ)−オン（４７ｍｇ)から、標記化合物  ２．０ｍｇ（４％)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.63(1H, s), 8.51(1H, d, J=2.3Hz), 7.96(1H, d, J=9.3Hz), 7.81(1H, d, J=7.8Hz), 7.44(1H, d, J=9.7Hz), 7.40(1H, dd, J=7.6 and 4.9Hz), 7.23(1H, d, J=7.8Hz), 7.08(1H, dd, J=9.2 and 9.2Hz), 6.90-6.85(1H, m), 5.53(1H, d, J=6.3Hz), 4.74(1H, dd, J=14.1 and 6.2Hz), 4.45(2H, s), 4.25(2H, d, J=13.7Hz), 3.53-3.46(1H, m), 3.43-3.36(1H, m), 2.15(1H, dd, J=13.7 and 5.9Hz), 1.98(1H, d, J=13.7Hz), 1.86-1.69(4H, m).
MS(ESI) m/z:475 (M + H)+.
（実施例６８)Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)−６−[３−（メトキシイミノ)−２，３−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［インデン−１，４'−ピペリジン］−１'−イル]ピリダジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１−５６３）
（６８ａ)Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)−６−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［インデン−１，４'−ピペリジン］−１'−イル)ピリダジン−３−カルボキシアミド
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（１ａ)で得た６−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（２８０  ｍｇ)とスピロ[インデン−１，４'−ピペリジン]−３（２Ｈ）−オン  塩酸塩（２４１  ｍｇ)から、標記化合物３３０  ｍｇ（７４％)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.31(1H, t, J=5.5Hz), 8.05(1H, d, J=9.4Hz), 7.78(1H, d, J=8.3Hz), 7.66(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.50-7.26(7H, m), 7.06(1H, d, J=9.4Hz), 5.04-4.95(1H, m), 4.65(2H, d, J=13.6Hz), 3.93-3.86(1H, m), 3.70-3.61(1H, m), 3.42(1H, s), 3.20(2H, t, J=13.2Hz), 2.77(2H, s), 2.17(1H, dd, J=13.1 and 4.1Hz), 2.14(1H, dd, J=13.3 and 3.9Hz), 1.71(2H, d, J=12.9Hz).
MS(ESI) m/z:443 (M + H)+.
（６８ｂ)Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)−６−[３−（メトキシイミノ)−２，３−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［インデン−１，４'−ピペリジン］−１'−イル]ピリダジン−３−カルボキシアミド
実施例（４８ａ)と同様の方法で、実施例（６８ａ)で得たＮ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)−６−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［インデン−１，４'−ピペリジン］−１'−イル)ピリダジン−３−カルボキシアミド（１００  ｍｇ)から、標記化合物８２  ｍｇ（７７％)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.62(1H, t, J=5.8Hz), 7.83(1H, d, J=9.4Hz), 7.58(1H, d, J=7.5Hz), 7.45-7.24(9H, m), 5.63(1H, s), 4.80(1H, s), 4.58(2H, d, J=11.3Hz), 3.93(3H, s), 3.65-3.57(1H, m), 3.47-3.39(1H, m), 3.17(2H, t, J=12.7Hz), 2.93(2H, s), 1.93(2H, t, J=14.6Hz), 1.93(2H, d, J=29.3Hz).
MS(ESI) m/z:472 (M + H)+.
融点：172-175 ℃。
【０３８４】
（実施例６９）Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル）−６−［５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ（クロメン−２，４'−ピペリジン）−１'−イル］ピリダジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１−８５）
（６９ａ)２−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）安息香酸
ｔ−ブトキシカリウム（２９．６  ｇ）とヘキサン（３３０  ｍＬ）の懸濁液にn-ブチルリチウム溶液（２．６  mol/L  ヘキサン溶液、２００  ｍＬ）とテトラメチルエチレンジアミン（８０  ｍL）、そして３−（トリフルオロメチル）フェノール（３１．５  ｍＬ）を−７８℃で加えた。反応混合物を−７８℃で1時間撹拌後、３０分かけて０℃に温め、そして−７８℃に再び冷却した。反応混合物にドライアイスを加え、０℃に温め、水で希釈し、室温に温め、そしてヘキサンで抽出した。水層に１２N  塩酸（１５４  ｍL）を０℃で滴下し、そしてジクロロメタンで抽出（×４）した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／イソプロピルアルコール  １：０〜２５：１）で精製（×２）し、標記化合物３３．４  ｇ（６１％）を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm)=10.5(1H, brs), 7.57(1H, t, J=8.0Hz), 7.38(1H, d, J=7.8Hz), 7.26(1H, d, J=8.6Hz).
MS(ESI) m/z:205 (M - H).
（６９ｂ) ２−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）安息香酸  メチルエステル
実施例（６９ａ)で得た２−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）安息香酸（３３．４  ｇ）のメタノール（２００  ｍＬ）と酢酸エチル（２０  ｍＬ）溶液にトリメチルシリルジアゾメタン（２  mol/L  ヘキサン溶液、４００  ｍＬ）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、室温で２時間撹拌し、再び０℃に冷却した。酢酸（２８  ｍL）と酢酸エチル（６０  ｍL）の溶液を反応混合物に０℃で滴下した。混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ２０：１）で精製し、標記化合物３３．３  ｇ（９３％）を淡黄色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=10.6(1H, s), 7.50(1H, t, J=8.1Hz), 7.32(1H, d, J=7.8Hz), 7.22(1H, d, J=8.6Hz), 3.99(3H, s).
（６９ｃ)１−［２−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン
トルエン（２００  ｍL）にメチルマグネシウムブロミド（３．０  mol/L、エチルエーテル溶液、２０８  ｍL）を加え、そしてトリエチルアミン（８６  ｍＬ）を０℃で滴下した。この溶液に、実施例（６９ｂ) で得た２−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）安息香酸  メチルエステル（３９  ｇ）のトルエン（２００  ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。２４時間後、反応溶液に塩化アンモニウム水溶液を加え、セライトでろ過をした。ろ液を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、７：３）で精製し、標記化合物１５．５  ｇ（４３％）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=9.28(1H, s), 7.46(1H, t, J=8.0Hz), 7.28(1H, d, J=7.1Hz), 7.18(1H, d, J=9.0Hz), 2.64(3H, s).
（６９ｄ) ｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ（クロメン−２，４'−ピペリジン）−１'−カルボキシラート
実施例（１７ａ)と同様の方法で、実施例（６９ｃ)で得た１−［２−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（２５．５  ｇ)とｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（２４．８  ｇ)を１−プロパノール中で加熱還流し、標記化合物３３．７  ｇ（７０％)を橙色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.55(1H, t, J=8.0Hz), 7.41(1H, d, J=7.8Hz), 7.23(1H, d, J=8.2Hz), 3.88(2H, brs), 3.22(2H, t, J=12.7Hz), 2.80(2H, s), 2.01(2H, d, J=13.7Hz), 1.69-1.61(2H, m), 1.47(9H, s).
（６９ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ（クロメン−２，４'−ピペリジン）−１'−カルボキシラート
実施例（１７ｂ)と同様の方法で、実施例（６９ｄ)で得た ｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ（クロメン−２，４'−ピペリジン）−１'−カルボキシラート（３３．７  ｇ）から、標記化合物３３．９  ｇ（定量的収量）を黄色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.32(1H, t, J=8.0Hz), 7.27(1H, d, J=3.5Hz), 7.11(1H, d, J=7.9Hz), 5.20(1H, dd, J=7.0 and 4.0Hz), 3.90(1H, brs), 3.81(1H, brs), 3.36(1H, brs), 3.16(1H, t, J=11.0Hz), 2.34(1H, d, J=15.3Hz), 2.29(1H, brs), 2.21(1H, dd, J=14.4 and 3.2Hz), 1.98(1H, dd, J=14.4 and 4.7Hz), 1.74-1.71(3H, m), 1.47(9H, s).
（６９ｆ）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（トリフルオロメチル）−１'Ｈ−スピロ（クロメン−２，４'−ピペリジン）−１'−カルボキシラート
実施例（１７ｃ)と同様の方法で、実施例（６９ｅ）で得たｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ（クロメン−２，４'−ピペリジン）−１'−カルボキシラート（３３．９  ｇ）から、標記化合物２９．２  ｇ（９０％）を淡黄色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.20-7.19(2H, m), 7.03(1H, dd, J=5.9 and 3.5Hz), 6.70(1H, dd, J=10.2 and 1.9Hz), 5.71(1H, d, J=10.2Hz), 3.85(2H, brs), 3.28(2H, t, J=11.4Hz), 1.99(2H, d, J=13.3Hz), 1.67-1.60(2H, m), 1.47(9H, s).
（６９ｇ）５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ（クロメン−２，４'−ピペリジン）
実施例（４４ａ)と同様の方法で、実施例（６９ｆ）で得たｔｅｒｔ−ブチル  ５−（トリフルオロメチル）−１'Ｈ−スピロ（クロメン−２，４'−ピペリジン）−１'−カルボキシラート（３３．１  ｇ）から、標記化合物２７．５  ｇ（８９％）を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.94(1H, brs), 8.80(1H, brs), 7.34(1H, t, J=7.8Hz), 7.28(1H, d, J=7.1Hz), 7.18(1H, d, J=7.8Hz), 3.34(2H, s), 3.20(2H, d, J=13.3Hz), 3.09(2H, brs), 2.88(2H, t, J=6.8Hz), 1.92-1.84(4H, m).
（６９ｈ) Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル）−６−［５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ（クロメン−２，４'−ピペリジン）−１'−イル］ピリダジン−３−カルボキシアミド
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（６９ｇ）で得た５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ（クロメン−２，４'−ピペリジン）（６５  ｍｇ）と実施例（２１ｄ)で得た６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)−アミド  （５６  ｍｇ）から、標記化合物８６  ｍｇ（８４％）を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.72(1H, dd, J=5.8 and 5.9Hz), 8.55(1H, d, J=2.0Hz), 8.46(1H, dd, J=4.7 and 1.6Hz), 7.81(1H, d, J=9.4Hz), 7.78(1H, dt, J=8.0 and 1.8Hz), 7.40(1H, d, J=9.8Hz), 7.36(1H, dd, J=7.8 and 4.7Hz), 7.32(1H, d, J=7.8Hz), 7.26(1H, d, J=7.0Hz), 7.17(1H, d, J=7.8Hz), 5.78(1H, d, J=4.7Hz), 4.87(1H, dd, J=11.4 and 5.4Hz), 4.25(2H, d, J=12.9Hz), 3.63-3.45(4H, m), 2.88(2H, t, J=6.6Hz), 1.90(2H, t, J=6.6Hz), 1.83(2H, d, J=13.7Hz), 1.76-1.69(2H, m).
MS(ESI) m/z:514 (M + H)+。
【０３８５】
（実施例７０）１'−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル]ピリダジン−３−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロスピロ（クロメン−２，４'−ピペリジン）（化合物番号１−９４）
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（６９ｇ）で得た５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ（クロメン−２，４'−ピペリジン）（６５  ｍｇ）と実施例（９ｂ)で得た３−クロロ−６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−ピリダジン（５５  ｍｇ）から、標記化合物６９  ｍｇ（６８％）をベージュ色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.64(1H, s), 8.53(1H, d, J=5.1Hz), 7.98(1H, dd, J=9.4 and 1.6Hz), 7.83(1H, d, J=5.5Hz), 7.46(1H, d, J=8.6Hz), 7.42(1H, t, J=6.5Hz), 7.32(1H, t, J=7.4Hz), 7.26(1H, d, J=7.5Hz), 7.16(1H, d, J=7.5Hz), 4.27(2H, d, J=12.9Hz), 3.50(2H, t, J=11.6Hz), 2.88(2H, t, J=6.0Hz), 1.90(2H, t, J=6.2Hz), 1.84(2H, d, J=14.0Hz), 1.76-1.69(2H, m).
MS(ESI) m/z:509 (M + H)+。
【０３８６】
（実施例７１）１'−［６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロスピロ（クロメン−２，４'−ピペリジン）（化合物番号１−６４５）
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（６９ｇ）で得た５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ（クロメン−２，４'−ピペリジン）（１６９  ｍｇ）と３−クロロ−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリダジン（J. Med. Chem. 1981,24,59-63.）（８９  ｍｇ）から、標記化合物４２  ｍｇ（２１％）をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.47(1H, s), 7.95-7.92(2H, m), 7.63(1H, d, J=9.8Hz), 7.33(1H, dd, J=8.0 and 8.0Hz), 7.26(1H, d, J=6.6Hz), 7.18-7.15(2H, m), 4.14(2H, dt, J=13.4 and 3.7Hz), 3.46(2H, t, J=12.3Hz), 2.89(2H, t, J=6.5Hz), 1.91(2H, t, J=6.9Hz), 1.82(2H, d, J=14.1Hz), 1.74(2H, dt, J=17.8 and 6.1Hz).
MS(EI) m/z:416 (M + H)+。
【０３８７】
（実施例７２)Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)−６−[５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−１'Ｈ，３Ｈ−スピロ（１，５−ベンゾオキサジピン−２，４'−ピペリジン)−１'−イル]ピリダジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１−６２５）
（７２ａ)（４Ｅ)−１'−ベンジルスピロ（クロメン−２，４'−ピペリジン）−４（３Ｈ)−オン  オキシム
１'−ベンジルスピロ（クロメン−２，４'−ピペリジン）−４（３Ｈ)−オン（Tetrahedron Lett. 2005, 46, 6991.)（１３．８  ｇ)のエタノール（１５０  ｍＬ)溶液中にピリジン（７．３  ｍＬ)とヒドロキシルアミン  塩酸塩（６．２５  ｇ)を順番に０℃で加えた。反応混合物を７０℃で一晩加熱し、そして濃縮した。残渣物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中で激しく撹拌した。析出した固体をろ取し、そして減圧乾燥し、標記化合物１２．８  ｇ（８８％)を白色固体として得た。
MS(ESI) m/z:323 (M + H)+.
（７２ｂ)１'−ベンジル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ[１，５−ベンゾオキサジピン−２，４'−ピペリジン]
実施例（７２ａ)で得た（４Ｅ)−１'−ベンジルスピロ（クロメン−２，４'−ピペリジン）−４（３Ｈ)−オン  オキシム（１．００  ｇ)のジクロロメタン(１８  ｍＬ)溶液にジイソプロピルアルミニウム  ヒドリド(１．０規定、トルエン溶液、１８  ｍＬ)を０℃で加えた。４時間後、メタノール（３  ｍＬ)、水（３  ｍＬ)、そして  ２規定（mol/L)硫酸１７  ｍＬを反応混合物に０℃で加えた。生成した水溶性混合物を０℃で２０分撹拌し、１０規定水酸化ナトリウム水溶液（８  ｍＬ)で塩基性にし（ｐＨ  ＞  ９)、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー（NHシリカゲル、ジクロロメタン／酢酸エチル  １０：１〜１：１)で精製し、標記化合物７７４  ｍｇ（８１％)を淡黄色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.35-7.16(5H, m), 6.96(1H, dd, J=7.9 and 1.5Hz), 6.86(1H, dt, J=10.5 and 3.9Hz), 6.73(1H, dt, J=10.7 and 3.8Hz), 6.62(1H, dd, J=7.8 and 1.6Hz), 3.68(1H, brs), 3.55(2H, s), 3.28(2H, t, J=5.4Hz), 2.62-2.59(2H, m), 2.49(2H, dt, J=16.0 and 5.8Hz), 1.98(2H, d, J=12.2Hz), 1.92(2H, t, J=5.4Hz), 1.66-1.59(4H, m).
（７２ｃ)１'−ベンジル−５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ（１，５−ベンゾオキサジピン−２，４'−ピペリジン）
実施例（７２ｂ)で得た１'−ベンジル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ（１，５−ベンゾオキサジピン−２，４'−ピペリジン）（７９１  ｍｇ)のジメチルホルムアミド（１０  ｍＬ)溶液に、炭酸カリウム（７０７  ｍｇ)とイソプロピルヨージド(０．５１  ｍＬ)を室温で加えた。生成した懸濁液を５０℃で２２時間加熱し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、そしてクロマトグラフィーで精製（ＮＨシリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル)し、標記化合物５２９  ｍｇ（５９％)を淡黄色オイルとして得た。
MS(ESI) m/z:351 (M + H)+.
（７２ｄ)５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ（１，５−ベンゾオキサジピン−２，４'−ピペリジン）  塩酸塩
実施例（７２ｃ)で得た１'−ベンジル−５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ（１，５−ベンゾオキサジピン−２，４'−ピペリジン）（５２９  ｍｇ)、パラジウム炭素（５５  ｍｇ)、そして１規定塩酸（１．８  ｍＬ)のメタノール（５  ｍＬ)懸濁液を水素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、そして濃縮した。残渣物をイソプロピルエーテル中で激しく撹拌し、ろ取し、そして減圧乾燥し、標記化合物  ４４０  ｍｇ（９８％)を白色固体として得た。
MS(ESI) m/z:261 (M + H)+.
（７２ｅ)Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)−６−［５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−１'Ｈ，３Ｈ−スピロ（１，５−ベンゾオキサジピン−２，４'−ピペリジン）−１'−イル］ピリダジン−３−カルボキシアミド
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（７２ｄ)で得た５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ（１，５−ベンゾオキサジピン−２，４'−ピペリジン）  塩酸塩（６５  ｍｇ）と実施例（２１ｄ)で得た６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)−アミド  （５６  ｍｇ）から、標記化合物８２  ｍｇ（８１％）をベージュ色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.71(1H, dd, J=5.7 and 5.7Hz), 8.55(1H, d, J=1.6Hz), 8.46(1H, dd, J=4.5 and 1.8Hz), 7.79(1H, d, J=9.8Hz), 7.79-7.76(1H, m), 7.38(1H, d, J=9.8Hz), 7.37-7.34(1H, m), 6.97-6.90(2H, m), 6.82-6.80(1H, m), 6.65(1H, dd, J=7.6 and 7.6Hz), 5.77(1H, s), 4.87(1H, q, J=5.2Hz), 4.23(2H, d, J=12.9Hz), 3.76(1H, t, J=6.6Hz), 3.61-3.49(4H, m), 3.33-3.21(2H, m), 1.92(2H, d, J=12.9Hz), 1.79-1.72(2H, m), 1.62-1.55(2H, m), 1.16(6H, d, J=6.6Hz).
MS(ESI) m/z:503 (M + H)+.
融点: 98-100℃。
【０３８８】
（実施例７３)５−イソプロピル−１'−[６−｛５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ピリダジン−３−イル]−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ（１，５−ベンゾオキサジピン−２，４'−ピペリジン）（化合物番号１−６３４）
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（７２ｄ)で得た５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ（１，５−ベンゾオキサジピン−２，４'−ピペリジン）  塩酸塩（６５  ｍｇ)と実施例（９ｂ)で得た３−クロロ−６−［５−（ピリジン−３−イルメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−ピリダジン（５５  ｍｇ)から、標記化合物５６  ｍｇ（５６％)を薄褐色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.65(1H, d, J=2.4Hz), 8.54(1H, dd, J=4.7 and 1.5Hz), 7.97(1H, d, J=9.7Hz), 7.84(1H, dt, J=7.8 and 2.0Hz), 7.45(1H, d, J=9.8Hz), 7.43(1H, dd, J=8.1 and 4.5Hz), 6.97-6.90(2H, m), 6.81(1H, d, J=7.5Hz), 6.65(1H, dd, J=6.8 and 6.8Hz), 4.47(2H, s), 4.26(2H, d, J=12.9Hz), 3.80-3.73(1H, m), 3.55(2H, t, J=11.2Hz), 3.33-3.24(2H, m), 1.94(2H, d, J=14.0Hz), 1.79-1.77(2H, m), 1.63-1.56(2H, m), 1.17(6H, d, J=6.6Hz).
MS(ESI) m/z:498 (M + H)+.
融点: 180-181℃。
【０３８９】
（試験例１）
（１）ヒト型ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ発現ベクター
ヒト型ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼのcDNAクローン（OriGene社、AB-1323 D07）を鋳型に、上流プライマー（ttggatccggcccacttgctgcaggacg）：配列番号１及び下流プライマー（ttaagcttcagccactcttgtagtttcc）：配列番号２を用いてPCR法で増幅し、反応産物を制限酵素BamHI、HindIIIで処理した後、哺乳動物細胞発現ベクターpCMV-Tag2A（Stratagene社）のBamHI、HindIIIサイトに挿入した。大腸菌細胞内に形質転換し、プラスミドとして精製した。挿入したDNA断片及び挿入サイト近辺のDNA配列を決定し、ヒト型ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼの配列を持ち、正しい翻訳フレームで挿入されたことを確認し、ヒト型ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ発現ベクターとした。
（２）ヒト型ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ酵素分画の調製
HEK293細胞は10%胎仔ウシ血清入り高グルコースDMEM、37℃、5%炭酸ガスの培養器で維持された。細胞はLipofectamine2000（Invitrogen社）を用いて、製品添付プロトコールに従ってヒト型ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ発現ベクターで形質移入した。48時間後に細胞をPBSで洗浄し、培養皿より回収して、ホモジェナイズによって破砕した。細胞破砕液を4℃にて700g、10分遠心した後、上清を更に4℃にて165,000g、60分遠心した。得られた沈殿物を0.25M sucrose、1mM EDTA、10mM Tris pH7.4で懸濁し、ヒト型ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ酵素分画懸濁液とした。
（３）ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ活性の検定
文献（Bioc. Phar. 1998； 55, 1045-58）記載の方法に準じ、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ酵素分画懸濁液（蛋白濃度250μg/ml）10μlへDMSOに溶解した試験化合物を１μl添加し、37℃にて10分プレインキュベーションした後、250mM sucrose、150mM KCl、40mM NaF、100mM Na3PO4, pH7.4、1mM ATP、1.5mM reduced glutathione、0.06mM reduced CoA、0.33mM nicotineamide、5mM MgCl2、1mM NADH、0.01μCi [1-14C] ステアリン酸を混合した反応液を添加し、37℃にて1時間反応を行った。反応混合物に10% KOHを含むメタノールを50ul加え、反応を停止させ、更に80℃で30分熱処理した。反応液を室温まで戻した後、5N HClを15μl、酢酸エチルを100μl添加し、攪拌混合し、遠心により水層、有機層を分離し、上層の有機層より30μl回収し、10%硝酸銀を含むシリカゲルの薄層クロマトグラフィーにかけ、展開溶媒（CHCl3:MeOH:acetate:H2O=90:8:1:0.8）で展開した。展開後、風乾させ、BAS2500イメージングアナライザーにてステアリン酸、オレイン酸の放射活性を定量し、ステアリン酸からオレイン酸への変換率をステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ活性の指標とした。
【０３９０】
化合物無添加時のステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ活性を１００％とし、試験化合物を０．２μＭ添加した場合のステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ活性より阻害率を算出した。
【０３９１】
実施例２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１８、１９、２０、２２、２３、２４、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３３、３４、３８、３９、４０、４１、４３、４４、４５、４６、４７、５０、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６７、６９、７０、７１、７２及び７３の化合物は、試験化合物濃度０．２μＭにおいて５０％以上の阻害率を示した。
【０３９２】
上記の結果から、本発明の化合物は、優れたＳＣＤ阻害作用を有し、肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常疾患、糖尿病、動脈硬化症、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎または、肥満に起因する高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常疾患、糖尿病、動脈硬化症、もしくは、高血圧症等の治療剤及び／又は予防剤として有用である。
【０３９３】
製剤例１：カプセル剤
実施例２又は１４の化合物 ５０ｍｇ
乳糖 １２８ｍｇ
トウモロコシデンプン ７０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
―――――――――――――――――
２５０ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、６０メッシュのふるいを通した後、この粉末を２５０ｍｇのゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
【０３９４】
製剤例２：錠剤
実施例２又は１４の化合物 ５０ｍｇ
乳糖 １２６ｍｇ
トウモロコシデンプン ２３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
―――――――――――――――――
２００ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、トウモロコシデンプン糊を用いて造粒、乾燥した後、打錠機により打錠して、１錠２００ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
【産業上の利用可能性】
【０３９５】
本発明の一般式（I）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、優れたＳＣＤ阻害作用を有し、温血動物（特に、ヒト）用の、肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、または、肥満に起因する高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風、もしくは、胆石症、好適には、肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常疾患、糖尿病、動脈硬化症、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、または、肥満に起因する高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常疾患、糖尿病、動脈硬化症、もしくは、高血圧症、より好適には、肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセリド血症、糖尿病、脂肪肝または、非アルコール性脂肪性肝炎の治療剤及び／又は予防剤（特に、治療剤）として有用である。
【配列表フリーテキスト】
【０３９６】
配列番号１：ＰＣＲセンスプライマー
配列番号２：ＰＣＲアンチセンスプライマー
【配列表】
2009269850000001.app