(57)【要約】【課題】  ２−ヒドロキシエチルオキシアミン化合物の新規な製造方法の提供【解決手段】  式（１）【化１】 2009155327.tif 000007（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ８アルキル基、フェニル基、ベンジル基およびナフチル基を表し、Ｒ２は水素原子およびＲ１を表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基を表し、但し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち少なくともひとつはＣ１〜Ｃ３アルキル基を表す。）で表されるＯ−（１−（２−ヒドロキシエチル））オキシイミン化合物を原料として用いることを特徴とする式（２）で表される２−ヒドロキシエチルオキシアミン化合物の製造方法【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2009155327.tif 000005
（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ８アルキル基、フェニル基、ベンジル基またはナフチル基を表し、Ｒ２は水素原子、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、フェニル基、ベンジル基またはナフチル基を表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基を表し、但し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち少なくともひとつはＣ１〜Ｃ３アルキル基を表す。）で表される２−ヒドロキシエチルオキシイミン化合物を原料として用いることを特徴とする式（２）
【化２】
2009155327.tif 000006
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前記と同様の意味を表す。）で表される２−ヒドロキシエチルオキシアミン化合物の製造方法。
【請求項２】
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６が水素原子であり、Ｒ４がメチル基である請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
Ｒ1がフェニル基でありＲ2がメチル基であるか、Ｒ1がメチル基でありＲ2がエチル基である請求項１または２記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、農医薬品製造中間体として有用な２−ヒドロキシエトキシアミン化合物の製造方法に関わる。
【背景技術】
【０００２】
２−ヒドロキシエチルオキシアミン化合物の製造方法としては、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドにアルキルハライドやオキシラン化合物を反応させた後、加水分解する方法が一般的に知られている。例えば、トリエチルアミン存在下でN−ヒドロキシフタルイミドとプロピレンオキサイドを反応させて２−（２−ヒドロキシブトキシ）イソインドリン−１，３−ジオンを合成し、さらにヒドラジンを反応させることによりＯ−（１−（２−ヒドロキシプロピル））オキシアミンを製造する方法が知られている（非特許文献１）。しかしこの方法では、副生成物として生成したフタル酸ヒドラジド化合物をろ別する必要があり、特に工業的な製造においては設備費の負担が増大する。更には廃棄処理費用も増大する上、環境への負荷も懸念される。
【０００３】
また、本発明の主題のひとつである２−ヒドロキシエチルオキシイミン化合物の加水分解による方法としては、例えば、Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）アセトキシムをアセチル基で保護し、塩酸で加水分解してアミンを合成した後に脱保護してＯ−（１−（２−ヒドロキシエチル））オキシアミンを製造する方法が知られている（非特許文献２）。しかしヒドロキシ基の状態で加水分解し、目的物を得た例の具体的な記載はない。
【非特許文献１】ファルマツィ（Ｐｈａｒｍａｚｉｅ），１９７０年、第２５巻，第７号，４００ページ
【非特許文献２】ジャーナル・オブ・モレキュラー・キャタリシス  B：エンザイマティック，２００１年、第１１巻、２５５ページ
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
農医薬品製造中間体として有用な２−ヒドロキシエトキシアミン化合物の新規な製造方法を見出すことである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らはこのような状況に鑑み、鋭意検討した結果、２−ヒドロキシエトキシ化合物を製造する方法を見出し、本発明に至った。
【０００６】
すなわち本発明は、
〔１〕  式（１）
【０００７】
【化１】
2009155327.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ８アルキル基、フェニル基、ベンジル基またはナフチル基を表し、Ｒ２は水素原子、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、フェニル基、ベンジル基またはナフチル基を表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基を表し、但し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち少なくともひとつはＣ１〜Ｃ３アルキル基を表す。）で表される２−ヒドロキシエチルオキシイミン化合物を原料として用いることを特徴とする式（２）
【０００９】
【化２】
2009155327.tif 000003
【００１０】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前記と同様の意味を表す。）で表される２−ヒドロキシエトキシアミン化合物の製造方法
〔２〕  
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６が水素原子であり、Ｒ４がメチル基である〔１〕記載の製造方法
〔３〕  
Ｒ1がフェニル基またはメチル基でありＲ2がメチル基またはエチル基である〔１〕または〔２〕記載の製造方法。
に関する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の製造方法によれば、目的物を得るために、フタルイミドを用いた方法では必須であった濾過操作を省くことができる。また、抽出操作により、目的物は水層に、副生するケトン化合物は有機層に分配されるため、当該ケトン化合物を回収し、出発原料の製造に再利用することもできる。従って、農医薬品製造中間体として重要な２−ヒドロキシエトキシアミン化合物を安価に、効率的に製造することが出来る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明における、化合物中の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６の具体例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
〔置換基Ｒ１の具体例〕
メチル、エチル、ノルマルプロピル、イソプロピル、ノルマルブチル、イソブチル、ターシャリーブチル、フェニル、ベンジル、１−ナフチル、２−ナフチル
〔置換基Ｒ２の具体例〕
水素原子、メチル、エチル、ノルマルプロピル、イソプロピル、ノルマルブチル、イソブチル、ターシャリーブチル、フェニル、ベンジル、１−ナフチル、２−ナフチル
〔置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の具体例〕
水素原子、メチル、エチル、ノルマルプロピル、イソプロピル
好ましいＲ１としては、例えばフェニル基およびメチル基が挙げられ、好ましいＲ２としては、例えばメチル基およびエチル基が挙げられる。
【００１３】
本発明に係わる化合物、例えば本発明製法の中間体や目的物には光学異性体が存在する場合もあり、その光学異性体はすべて本発明に含まれる。
【００１４】
式（１）で表される２−ヒドロキシエチルオキシイミン化合物から、式（２）で表される２−ヒドロキシエトキシアミン化合物を製造する方法は、反応式１によって示される。
【００１５】
〔反応式１〕
2009155327.tif 000004
【００１６】
本反応において使用する試剤及び反応条件を以下に示すが、これらに限定されるものではない。
【００１７】
本反応において、水は（１）に対して通常1倍モルないし溶媒量使用される。本反応は水以外の溶媒が無くても反応が進行するが、必要に応じて溶媒を使用できる。
【００１８】
該溶媒としては反応に不活性なものであれば特に制限は無いが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼンおよびトルエン等の炭化水素類、四塩化炭素、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンおよびクロロベンゼン等のハロゲン系炭化水素類、メチルアルコール、エチルアルコール、エチレングリコール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジグライム、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトニトリルおよびプロピオニトリル等のニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドン等のアミド類、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリノン等のウレア類、並びにこれらの混合溶媒があげられる。中でも、例えば安価なメタノールや工業的に利用可能なトルエン等が好ましい。
【００１９】
本反応で使用する塩基としては例えば、ピリジン、トリエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ジ（イソプロピル）エチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンおよび１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン等の有機塩基類、水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化トリメチルベンジルアンモニウムおよび水酸化テトラブチルアンモニウム等の水酸化四級アンモニウム塩類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、および炭酸水素ナトリウム等の無機塩基類があげられる。塩基は（１）に対して通常０．０５ないし１０倍モル、好ましくは０．０５ないし２倍モル使用される。
【００２０】
本反応で使用する酸としては、塩酸、硫酸およびリン酸等の無機酸類、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類、三弗化ホウ素、三塩化アルミニウム、四塩化スズ、二塩化マグネシウム、三塩化鉄および四塩化チタン等の金属塩化物類、トリイソプロポキシアルミニウム、ジエトキシマグネシウムおよびテトライソプロポキシチタン等の金属アルコキシド類、ビス（トリフルオロメタンスルホニル）スズ、ビス（トリフルオロメタンスルホニル）銅およびトリス（トリフルオロメタンスルホニル）スカンジウム等の金属トリフレート類が挙げられる。酸は（１）に対して通常０ないし１０倍モル、好ましくは０ないし２倍モル使用される。
【００２１】
反応温度は通常−９０ないし２００℃、好ましくは０ないし１００℃である。
【００２２】
反応時間は通常０．０５ないし１００時間、好ましくは０．５ないし１０時間である。
【００２３】
式（１）で表される２−ヒドロキシエチルオキシイミン化合物には幾何異性体が存在する場合があるが、どちらの異性体も同様の反応性を示し、式（２）で表される２−ヒドロキシエチルオキシアミン化合物を製造することが出来る。
【００２４】
本反応においては副生成物として式（３）で表されるケトンまたはアルデヒド化合物が得られる。目的物であるアミン化合物（２）とケトン化合物（３）は、通常、水と有機溶媒による分液操作によって分離でき、目的物（２）は水層へ、ケトン化合物（３）は有機層に分配される。これにより、フタルイミドを用いての製造時には必須であったろ過操作を省くことが出来る。更に、分離したケトン化合物（３）の溶液を通常の方法でヒドロキシアミンと反応させ、更にオキシラン化合物等と反応させることにより、製造中間体である２−ヒドロキシエチルオキシイミン化合物（１）を簡便に製造することで、試剤を有効に使うことが出来る。この際、全て液体の状態での作業となるために、ろ過作業に比べて作業効率の向上も期待できる。
【実施例】
【００２５】
以下、本発明を実施例を挙げて具体的に述べるが、本発明はこれによって限定されるものではない。
〔実施例１〕  Ｏ−（１−（２−ヒドロキシプロピル））オキシアミンの製造  その１
Ｏ−（１−（２−ヒドロキシプロピル））アセトキシム  ０．６９ｇ（５．３ｍｍｏｌ）を濃塩酸４．４ｇ（４２．２ｍｍｏｌ）に溶解した。この溶液をディーンシュタルク管を接続した反応器中で５０℃に加熱し、７０ｍｍＨｇで１時間、５０ｍｍＨｇで１時間、２６ｍｍＨｇで１時間反応させ、さらに８０℃、４６ｍｍＨｇで１時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、ガスクロマトグラフィー［分析条件、カラム：ヴァリアン社製ＣＰ−ＶＯＬＡＭＩＮＥ  ０．３２ｍｍＩＤ×６０ｍ×０．２５μｍ、昇温：１００℃（１分）−（１０℃／分）−２４０℃（１０分）］で分析したところ、表題の化合物が定量収率６７．８％で生成していたことを確認した。
〔実施例２〕  Ｏ−（１−（２−ヒドロキシプロピル））オキシアミンの製造  その２
Ｏ−（１−（２−ヒドロキシプロピル））ブタノンオキシム  １ｇ（６．９ｍｍｏｌ）を濃塩酸５．７５ｇ（５５．２ｍｍｏｌ）に溶解した。この溶液をディーンシュタルク管を接続した反応器中で８０℃、７０ｍｍＨｇで６時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、ガスクロマトグラフィー［分析条件、カラム：ヴァリアン社製ＣＰ−ＶＯＬＡＭＩＮＥ  ０．３２ｍｍＩＤ×６０ｍ×０．２５μｍ、昇温：１００℃（１分）−（１０℃／分）−２４０℃（１０分）］で分析したところ、表題の化合物が定量的に生成していたことを確認した。
〔実施例３〕  Ｏ−（１−（２−ヒドロキシプロピル））オキシアミンの製造  その３
Ｏ−（１−（２−ヒドロキシプロピル））ブタノンオキシム  １ｇ（６．９ｍｍｏｌ）を水５ｇに溶解し、メタンスルホン酸２．６５ｇ（２７．５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をディーンシュタルク管を接続した反応器中で３５〜４０℃、３０ｍｍＨｇで３時間反応させた。反応中、留去されて減った分の水は随時補給した。反応液を室温まで冷却し、ガスクロマトグラフィー［分析条件、カラム：ヴァリアン社製ＣＰ−ＶＯＬＡＭＩＮＥ  ０．３２ｍｍＩＤ×６０ｍ×０．２５μｍ、昇温：１００℃（１分）−（１０℃／分）−２４０℃（１０分）］で分析したところ、表題の化合物が定量収率８７．２％で生成していたことを確認した。
〔実施例４〕  Ｏ−（１−（２−ヒドロキシプロピル））オキシアミンの製造  その４
Ｏ−（１−（２−ヒドロキシプロピル））アセトフェノンオキシム  １ｇ（５．２ｍｍｏｌ）をトルエン３ｇに溶解し、濃塩酸２．７ｇ（２６ｍｍｏｌ）を加えた後に５０℃で８時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水層をガスクロマトグラフィー［分析条件、カラム：ヴァリアン社製ＣＰ−ＶＯＬＡＭＩＮＥ  ０．３２ｍｍＩＤ×６０ｍ×０．２５μｍ、昇温：１００℃（１分）−（１０℃／分）−２４０℃（１０分）］で分析したところ、表題の化合物が定量収率６５．６％で生成していたことを確認した。
〔実施例５〕  Ｏ−（１−（２−ヒドロキシプロピル））オキシアミンの製造  その５
Ｏ−（１−（２−ヒドロキシプロピル））ベンゾフェノンオキシム  １．０３ｇ（５．７ｍｍｏｌ）をトルエン３ｇに溶解し、濃塩酸４．９ｇ（４６．９ｍｍｏｌ）を加えた後に３０℃で８時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、トルエン層を分液し、さらに水層をトルエン３ｇで洗浄した。水層をガスクロマトグラフィー［分析条件、カラム：ヴァリアン社製ＣＰ−ＶＯＬＡＭＩＮＥ  ０．３２ｍｍＩＤ×６０ｍ×０．２５μｍ、昇温：１００℃（１分）−（１０℃／分）−２４０℃（１０分）］で分析したところ、表題の化合物が定量収率４３．７％で生成していたことを確認した。
〔実施例６〕  Ｏ−（１−（２−ヒドロキシプロピル））オキシアミンの製造  その６
Ｏ−（１−（２−ヒドロキシプロピル））アセトフェノンオキシム  １ｇ（５．２ｍｍｏｌ）をトルエン３ｇに溶解し、濃塩酸３．２ｇ（３０．７ｍｍｏｌ）を加えた後に３０℃で２時間攪拌した。トルエン層を分液し、水層にトルエン３ｇと濃塩酸１ｇ（９．６ｍｍｏｌ）を加えて更に３０℃で２時間攪拌した。トルエン層を分液し、水層をガスクロマトグラフィー［分析条件、カラム：ヴァリアン社製ＣＰ−ＶＯＬＡＭＩＮＥ  ０．３２ｍｍＩＤ×６０ｍ×０．２５μｍ、昇温：１００℃（１分）−（１０℃／分）−２４０℃（１０分）］で分析したところ、表題の化合物が定量収率８８．５％で生成していたことを確認した。
〔実施例７〕  Ｏ−（１−（２−ヒドロキシプロピル））オキシアミンの製造  その７
Ｏ−（１−（２−ヒドロキシプロピル））アセトフェノンオキシム  １ｇ（５．２ｍｍｏｌ）をトルエン３ｇに溶解し、濃塩酸４．３ｇ（４１．２ｍｍｏｌ）を加えた後に３０℃で２時間攪拌した。トルエン層を分液し、水層にトルエン３ｇを加えた後、３０％水酸化ナトリウム水溶液２．８ｇ（２０．８ｍｍｏｌ）を加えて更に３０℃で１時間攪拌した。トルエン層を分液し、水層をガスクロマトグラフィー［分析条件、カラム：ヴァリアン社製ＣＰ−ＶＯＬＡＭＩＮＥ  ０．３２ｍｍＩＤ×６０ｍ×０．２５μｍ、昇温：１００℃（１分）−（１０℃／分）−２４０℃（１０分）］で分析したところ、表題の化合物が定量収率８１．１％で生成していたことを確認した。
〔実施例８〕  Ｏ−（１−（２−ヒドロキシプロピル））オキシアミンの製造  その８
Ｏ−（１−（２−ヒドロキシプロピル））アセトフェノンオキシム  ５ｇ（２５．９ｍｍｏｌ）をトルエン１５ｇに溶解した溶液を、３０℃に加温した濃塩酸２１．６ｇ（２０７ｍｍｏｌ）に２時間かけて滴下した。反応液を更に３０℃で１時間攪拌した後、トルエン層を分液し、水層にトルエン３ｇを加えた後、トルエン層を分液した。水層をトルエン１５ｇで洗浄した後、ガスクロマトグラフィー［分析条件、カラム：ヴァリアン社製ＣＰ−ＶＯＬＡＭＩＮＥ  ０．３２ｍｍＩＤ×６０ｍ×０．２５μｍ、昇温：１００℃（１分）−（１０℃／分）−２４０℃（１０分）］で分析したところ、表題の化合物が定量収率７８．３％で生成していたことを確認した。
〔実施例９〕  Ｏ−（１−（２−ヒドロキシプロピル））オキシアミンの製造  その９
Ｏ−（１−（２−ヒドロキシプロピル））アセトフェノンオキシム  １０７．７ｇ（０．５５７ｍｏｌ）をトルエン３２３．２ｇに溶解し、これに濃塩酸２３２．４ｇ（２．２３ｍｏｌ）を加えた。この溶液を３０℃で２時間攪拌し、トルエン層を分液した。水層にトルエン３２３．２ｇを加え、３０℃で1時間攪拌した後、トルエン層を分液した。水層にトルエン３２３．２ｇを加えた後、３０％水酸化ナトリウム水溶液２０８ｇ（１．５６ｍｏｌ）を加えて３０℃で1時間攪拌した。析出した固体をろ過し、得られたろ液を分液して、表題化合物の水溶液を得た。ガスクロマトグラフィー［分析条件、カラム：ヴァリアン社製ＣＰ−ＶＯＬＡＭＩＮＥ  ０．３２ｍｍＩＤ×６０ｍ×０．２５μｍ、昇温：１００℃（１分）−（１０℃／分）−２４０℃（１０分）］で分析したところ、得られた水溶液中に表題の化合物が定量収率７９．８％で生成していたことを確認した。
〔参考例１〕  Ｏ−（１−（２−ヒドロキシプロピル））アセトフェノンオキシムの製造  その１
メタノール２ｇにアセトフェノンオキシム２．０５ｇ（１５．１７ｍｍｏｌ）を溶解し、さらに炭酸カリウム２．０９ｇ（１５．１２ｍｍｏｌ）およびプロピレンオキサイド（３０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を１０℃で３０時間攪拌し、さらに室温で１晩攪拌した。反応液にトルエン２０ｇおよび水１０ｇを加えて分液し、さらに水層をトルエン２０ｇで抽出した。トルエン層を水５ｇで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、収率８０．２％（定量純度８２．８％）で表題化合物を得た。
〔参考例２〕  Ｏ−（１−（２−ヒドロキシプロピル））アセトフェノンオキシムの製造  その２
水素化ナトリウム（純度５５％）２．６２ｇ（０．０６ｍｏｌ）を測り取り、これをジメチルスルホキシド４０．６ｇに懸濁した。この懸濁液にアセトフェノンオキシム８１．１ｇ（０．６ｍｏｌ）をジメチルスルホキシド１６２．２ｇに溶解した溶液を室温下、３０分かけて滴下した。室温で更に１時間攪拌した後、４０℃に加温し、プロピレンオキシド３４．８５ｇ（０．６ｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。反応液を４０℃で６時間攪拌した後、室温まで冷却し、さらに室温で１５時間攪拌した。反応液に１０％水酸化ナトリウム水溶液２４０ｇを添加し、４０℃で２時間攪拌し、室温まで冷却後、水層を分液した。水層をトルエン４０５．５ｇで抽出し、トルエン層を合わせて水２０２．８ｇで２回洗浄した。このトルエン層を２％水酸化ナトリウム水溶液１２０ｇで洗浄後、さらに水２０２．８ｇで２回洗浄した。このトルエン溶液を高速液体クロマトグラフィー［分析条件、カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−ＳＰ  ４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、溶離液：アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液＝３５／６５、流速：０．７５ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：４０℃］で分析したところ、表題の化合物を１０７．７ｇ（定量収率９２．９％）得た事を確認した。
【産業上の利用可能性】
【００２６】
本発明は農医薬品製造中間体として有用な２−ヒドロキシエチルオキシアミン化合物を製造する方法として有用である。