(57)【要約】【課題】健康食品用途で使用される抗酸化原料である還元型CoQ10に対し、シクロデキストリン（CyD）を用いることにより、原料１分子に対し数分子のCyDで包接された還元型CoQ10−擬ロタキサン及びその製造方法を提供する。【解決手段】  還元型CoQ10がシクロデキストリンに包接させて、擬ロタキサンを形成している還元型CoQ10／シクロデキストリン包接型擬ロタキサン。【選択図】  図５
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
還元型CoQ10がシクロデキストリンに包接させて、擬ロタキサンを形成している還元型CoQ10／シクロデキストリン包接型擬ロタキサン。
【請求項２】
シクロデキストリンが、γシクロデキストリンであることを特徴とする請求項１記載の還元型CoQ10／シクロデキストリン包接型擬ロタキサン。
【請求項３】
擬ロタキサンを形成しているモル比は、還元型CoQ10：シクロデキストリン＝１：３．６であることを特徴とする請求項１又は２記載の還元型CoQ10／シクロデキストリン包接型擬ロタキサン。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の還元型CoQ10／シクロデキストリン包接型擬ロタキサンを用いた粉末剤、顆粒剤又は錠剤。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれかに記載の還元型CoQ10／シクロデキストリン包接型擬ロタキサンを用いた経口剤。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれかに記載の還元型CoQ10／シクロデキストリン包接型擬ロタキサンを用いた皮膚外用剤。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれかに記載の還元型CoQ10／シクロデキストリン包接型擬ロタキサンを用いた健康食品。
【請求項８】
請求項１〜３のいずれかに記載の還元型CoQ10／シクロデキストリン包接型擬ロタキサンを用いた化粧料。
【請求項９】
還元型CoQ10を、飽和溶解度以上のシクロデキストリンを添加した水溶液に混合して、振とう攪拌することにより、還元型CoQ10をシクロデキストリンに包接させて擬ロタキサンを製造する方法であって、前記シクロデキストリンの量として、擬ロタキサンを形成する還元型CoQ10とシクロデキストリンのモル比に対して、シクロデキストリンのモル比を高い量とすることを特徴とする還元型CoQ10／シクロデキストリン包接型擬ロタキサンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、還元型CoQ10をシクロデキストリン (以下、CyDと示す)に包接させた擬ロタキサン及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
健康食品分野で抗酸化活性を有する原料として知られているコエンザイムQ10 (以下、CoQ10とする。なお、ただ単にCoQ10あるいはコエンザイムQ10と記したものは酸化型を示す。) 等は、光や紫外線で劣化する或いは原料の取り扱いなどのハンドリングが劣るなどの問題点を有している。
特許文献１（特開２００５−２００５ 号公報）ではCoQ10及びビタミン類の少なくとも一方が、CyDに包接されたものである安定化されたCoQ10含有組成物である旨が開示されている。
【０００３】
特許文献２（特開２００６−２４９０５０ 号公報）は、ファルネソール、メナキノン、トコフェロール、コエンザイムＱ１０をγシクロデキストリンに包接させることにより、安定化された複合体とすることができ、飲食品、化粧品、医薬品へ適用される旨記載されている。また、特許文献２には、背景技術の従来例として特許文献１について、実施例においてβ-CyDのみしか記載しておらず、高い保存安定性は得られなかったとも記載されている。
また、特許文献１、特許文献２ともに、製法としては混練法が用いられている。
【０００４】
特許文献３（特表２００３−５２０８２７ 号公報）にはCoQ10とγ-CyD 複合体の製造方法が記載されている。包接方法としては、ホモジナイズによる衝突、熱による溶融を利用した方法や濃縮γ-CyD 溶液にCoQ10を添加しホモジナイズする方法が示されている。しかしながら、かなり高速で攪拌されるため、熱に弱い原料などには熱の発生による劣化などが懸念される。
【０００５】
【特許文献１】特開２００５−２００５号公報
【特許文献２】特開２００６−２４９０５０号公報
【特許文献３】特表２００３−５２０８２７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、健康食品用途で使用される抗酸化原料である還元型CoQ10に対し、シクロデキストリン（CyD）を用いることにより、原料１分子に対し数分子のCyDで包接された還元型CoQ10−擬ロタキサン及びその製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（１）還元型CoQ10がシクロデキストリンに包接させて、擬ロタキサンを形成している還元型CoQ10／シクロデキストリン包接型擬ロタキサン
（２）シクロデキストリンが、γシクロデキストリンであることを特徴とする（１）記載の還元型CoQ10／シクロデキストリン包接型擬ロタキサン。
（３）擬ロタキサンを形成しているモル比は、還元型CoQ10：シクロデキストリン＝１：３．６であることを特徴とする（１）又は（２）記載の還元型CoQ10／シクロデキストリン包接型擬ロタキサン。
（４）（１）〜（３）のいずれかに記載の還元型CoQ10／シクロデキストリン包接型擬ロタキサンを用いた粉末剤、顆粒剤又は錠剤。
（５）（１）〜（３）のいずれかに記載の還元型CoQ10／シクロデキストリン包接型擬ロタキサンを用いた経口剤。
（６）（１）〜（３）のいずれかに記載の還元型CoQ10／シクロデキストリン包接型擬ロタキサンを用いた皮膚外用剤。
（７）（１）〜（３）のいずれかに記載の還元型CoQ10／シクロデキストリン包接型擬ロタキサンを用いた健康食品。
（８）（１）〜（３）のいずれかに記載の還元型CoQ10／シクロデキストリン包接型擬ロタキサンを用いた化粧料。
（９）還元型CoQ10を、飽和溶解度以上のシクロデキストリンを添加した水溶液に混合して、振とう攪拌することにより、還元型CoQ10をシクロデキストリンに包接させて擬ロタキサンを製造する方法であって、前記シクロデキストリンの量として、擬ロタキサンを形成する還元型CoQ10とシクロデキストリンのモル比に対して、シクロデキストリンのモル比を高い量とすることを特徴とする還元型CoQ10／シクロデキストリン包接型擬ロタキサンの製造方法。
【発明の効果】
【０００８】
還元型CoQ10／シクロデキストリン包接型擬ロタキサンを提供する。還元型CoQ10をシクロデキストリン（CyD）に包接することにより、安定性、保存性、ハンドリング性が向上した、擬ロタキサンを形成する粉末を提供する。
本願発明により、熱、光、紫外線、空気による酸化など要因による還元型CoQ10の劣化を防ぐ擬ロタキサン粉末を製造することができた。還元型CoQ10は、白色〜淡黄色を呈する結晶性粉末であり、空気中に放置すると酸化型に変化するので、酸化を防止するように保全に注意が必要であるが、包接複合体にすることにより、酸化を防止することができる。
還元型CoQ10／シクロデキストリン包接型擬ロタキサンは、経時安定性に優れた効果が期待でき、酸化が抑制されるのでハンドリング性が向上し、医薬品や健康食品に用いる粉末剤、顆粒剤、錠剤、分散剤に加工性が向上する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明でいう「擬ロタキサン」とは、「擬ロタキサン」あるいは「擬ロタキサン」類似の複合体に由来する沈殿物となる超分子複合体のことをいう。
本発明の「擬ロタキサン」とは、環状分子の開口部(回転子：rotator) が直鎖状分子 (軸：axis) によって、串刺し状に包接されたような構造体のことであり、安定性が高められた加工原料又は加工粉末となりうる。超分子複合体とも呼ぶことができる。なお、ロタキサン は、貫通した直鎖状分子である軸の両末端に嵩高い部位が形成されていて、立体障害で環状分子のリングが軸から抜けなくなった状態の構造物である。擬ロタキサンは、軸であるゲスト化合物をホストの環状化合物から分離して、利用しやすいと考えて本発明を検討した。また、ロタキサンを形成するためには、食品, 健康食品分野では使用できない反応試薬を利用しなければならないため、本発明には適さない。
【００１０】
＜CyD＞
本発明に使用した CyD とは、数分子のグルコースがα (1→4)グルコシド結合によって結合し、環状構造をとった環状オリゴ糖の一種（図１参照）である。グルコースの個数により異なるα (6個)、β (7個)、γ (8個) 型を用いることができる。とりわけγ型が本発明には適している。
【００１１】
CyD は分子内に疎水性の空洞を有し、空洞径に応じて種々のゲスト分子を取り込んで包接複合体を形成することが知られている。CyD の超分子的な包接特性は、難水溶性薬物の可溶化や安定性の改善、放出制御、バイオアベイラビリティーの改善、苦味・悪臭および局所刺激性の軽減、油状あるいは低融点物質の粉体化、揮発性の防止など、食品、化粧品、医薬品などの多方面で利用されている。
【００１２】
＜還元型CoQ10＞
本発明に使用するCoQ10は還元型であり、白色〜淡黄色を呈する結晶性粉末である。還元型CoQ10は、空気中に放置すると酸化型に変化するので、保全に注意が必要である。
【００１３】
【化１】
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還元型CoQ10
【００１４】
＜製法＞
還元型CoQ10原料を CyD に包接させる方法として、溶解度法を用いる。溶解度法とは、CyD の溶液を調製し、一定量の還元型CoQ10を添加し、攪拌混合することにより、沈殿物を得て、液成分除去後乾燥させることにより包接体を単離する方法である。CyDの溶液が飽和溶液の場合、飽和溶液法或いは飽和水溶液法と呼ぶこともできる。また溶解度法を用いる際に、還元型CoQ10を飽和溶液に添加した直後に超音波を短時間施すことにより、分散性を向上させ、反応しやすくすることができる。
溶解度法では、多量の水を使用していることで、水を反応媒体として、薬物とCyDが相互作用しやすく、短時間で複合体形成性のよい粉末が得られ、単離も容易であるので、高純度の還元型CoQ10／シクロデキストリン包接型擬ロタキサンを得ることができる。なお、混練法では、ペースト状になった混練体が得られ、生成効率が悪く、未反応物を除去する工程が多く、単離作業が繁雑であって、擬ロタキサンが生成したとしても非包接還元型CoQ10が混在するので、酸化が避けられず、製剤用素材としては不適当である。混練法は、通常混練作業が開放状態で行われるので、空気 (酸素) に接触し、反応中にの酸化が進行することとなる。溶解度法では密閉した状態で振とう攪拌が可能であるので、製造工程の酸化防止管理も容易である
本発明では、包接に関与するシクロデキストリン数を３個以上有することにより、より安定性を高めることができる。
また、本発明では溶解度法を用いることにより、特許文献１あるいは２で採用する混練法に比べて、擬ロタキサン形成性の高い粉末を得ることができた。
なお、混練法とはシクロデキストリンと一定量のゲスト化合物に水を少量加えて、ミキサーなどの攪拌機を用いてペースト状にし、乾燥などにより水分を除去することにより複合体を得る方法である。この混練法は、少量の水を反応媒体に用いている為、水に不安定な薬物などに対しては、加水分解反応などによるデメリット面を極力防ぎ、少量の水を反応媒体としてミキサー攪拌によるせん断力などの作用により包接複合体を形成させる製法である。しかしながら、攪拌により熱が発生し、この熱により分解しやすい化合物や使用する水の量が少量であるために、かなり難水溶性の固体化合物などを用いた場合には包接複合体の形成速度が遅い、複合体の収率が悪い、或いは複合体が形成し難いというデメリットも少なくない。また、ミキサーから回収するときにペースト状のためハンドリング性も悪い。
【００１５】
溶解度法を用いて本発明品を調製する場合、還元型CoQ10と CyD の使用割合は、CyDのモル比が擬ロタキサン形成モル比より高く設定する(CyDの量を増やす)。これは、還元型CoQ10と反応しやすくする作用、及び、反応中であっても溶液中に溶解している CyD 量を確保し続け、擬ロタキサン形成反応を効率よく維持することができる。
本発明の溶解度法では、攪拌 (振とう) 時間を5分という短時間でも擬ロタキサンの形成が認められ、きわめて短時間に擬ロタキサンが形成できることが確認できた。
【００１６】
反応して得られた沈殿物の事後処理として、減圧乾燥処理によって、乾燥粉末とすることが好ましい。凍結乾燥法は、擬ロタキサンの構造が壊れる可能性がある。
【００１７】
＜擬ロタキサン確認手段＞
得られた複合体が擬ロタキサンであるか否かは、粉末X線回折やNMRスペクトルを用いて確認することができる。擬ロタキサンと断定するには、厳密的には単結晶X線構造解析或いは原子間力顕微鏡により証明する必要がある。また、擬ロタキサンはその性質上、沈殿物として得られる可能性が高いため、肉眼観察によりある程度予測することはできる。
粉末X線回折により、擬ロタキサン類似の超分子複合体を示す回折ピークと、既知の別の擬ロタキサンとを比較して、擬ロタキサン構造形成の有無を確認している。NMRスペクトルは、形成された複合体が、ゲスト化合物1分子に対する CyD の包接個数を算出するために用いている。すなわち、擬ロタキサンの組成および化学量論を確認するためである。
【００１８】
＜還元型CoQ10／シクロデキストリン包接型擬ロタキサン粉末の用途＞
本発明還元型CoQ10／シクロデキストリン包接型擬ロタキサン粉末は、その使用用途により、カプセル剤、錠剤、散剤、液剤、軟膏、クリーム剤等の剤形に製剤配合処方成分の一つとして用いることができる。特に、安全性の点で経口摂取用、経皮吸収用、皮膚外用剤として適している。
本発明品は、混練法よりも比較的高純度の還元型CoQ10／シクロデキストリン包接型擬ロタキサン粉末を得ることが可能である為、混練体に比べ、粉末の経時的安定性に優れ、粉末の未包接或いは擬ロタキサン化されていない箇所について薬物の部分的な劣化等が生じ難いものと考えられる。その結果、長期における保存安定性が確保されたり (品質保持期限の長期設定)、他原料との配合による薬物劣化の抑制 (製剤処方の簡便化) などに繋がる。
また、擬ロタキサン形成性が高い粉末であることは、擬ロタキサンからの薬物のコントロールドリリースなどの製剤処方設計を行う上では重要なファクターとなりうる。
【００１９】
特に錠剤の配合処方の一つとして使用する場合、錠剤の製造方法として直接粉末圧縮法(直打法) の利用に適している。直打法は、湿式顆粒圧縮法 (通常のいわゆる湿式法) に比べ、その製造工程上、工業的にも安価な製法である。
【実施例】
【００２０】
1. 試料および溶媒
（１）還元型CoQ10
還元型CoQ10（カネカ(株) 製）を用いた。
（２）CyD（シクロデキストリン）
γ-CyD（日本食品化工 (株)製）を用いた。  
（３）溶媒
溶媒としての H2O はイオン交換精製水を 2 回蒸留して用いた。その他の試薬および溶媒は市販特級品を使用した。
【００２１】
2.  還元型CoQ10/CyD 複合体の調製
2-１.  還元型CoQ10/γ-CyD溶解度法調製品の調製方法
還元型CoQ10 粉末 221 mg に 232 mg/mLγ-CyD 水溶液 10 mLを添加し、攪拌した。超音波を数十秒〜数分あて、一定時間振とう機を用いて振とう (100 rpm) した。反応液を7000 rpm、10 分間遠心後、上清を除去し、未反応の γ-CyD を取り除いた。さらに、未反応の 還元型CoQ 10 を除去するため、ジエチルエーテルで洗浄し、数時間〜一晩減圧乾燥することで、本発明品を得た。なお振とうは各々、5分間及び1時間の設定条件にて実施した。
【００２２】
2-２.  還元型CoQ10/γ-CyD 混練体の調製（混練法）
実験操作は遮光下で行った。  還元型CoQ10 と γ-CyD (モル比 1:3〜1:5) に水を添加しながら瑪瑙乳鉢で混練し、数時間〜一晩減圧乾燥することで、混練体を得た。なお混練時間は各々、5分間及び1時間とし、添加したH2O量は1:3の場合4.2ml、1:4の場合5.6ml、1:5の場合7mlの設定条件にて実施した。試料の配合量を以下に示す。
[還元型CoQ10:γ-CD＝1:3] 還元型CoQ10粉末863.34mg、γ-CD粉末3.891g
[還元型CoQ10:γ-CD＝1:4] 還元型CoQ10粉末863.34mg、γ-CD粉末5.188g
[還元型CoQ10:γ-CD＝1:5] 還元型CoQ10粉末863.34mg、γ-CD粉末6.485g
【００２３】
３．沈殿物形成の肉眼的観察
一般に CyDの擬ロタキサンは隣接する CyD 間で水素結合するため、水分子との水素結合ができなくなり難水溶性となる。還元型CoQ10を、予め調製したγ-CyD飽和水溶液に添加し、溶解度法の調製条件にしたがって調製した溶液について肉眼観察を行い、写真撮影を行った。なお、比較溶液としてH2Oのみに添加した状態の観察及び写真撮影も行った。
図２は還元型CoQ10/γ-CyD 超分子複合体の調製終了時における溶液を肉眼観察した結果を示す。
【００２４】
（１）図２より、還元型CoQ10のみを水中に添加した系においては、水との親和性が得られず分離した状態が観察された。しかしながら、γ-CyDを添加した溶解度法調製品においては、黄白色の沈殿物が得られ、shaking することにより、短時間ではあるものの溶液中で均一に分散する様子が観察された。したがって、還元型CoQ10はγ-CyDと擬ロタキサン類似の超分子複合体が形成されている可能性が示唆された。
【００２５】
４. 還元型CoQ10／シクロデキストリン包接型擬ロタキサンの構造
４-1.  粉末 X 線回折装置
粉末 X 線回折測定により、粉末試料を用いた場合に、横軸に回折角, 縦軸に回折強度をとった粉末X線回折図を作成することができる。粉末X線回折は、試料の同定, 結晶性の評価, 結晶化度etc.の測定に用いられる。今回は主に試料の同定に用いている。
粉末 X 線回折は理学電気(株) 製 RINT 2500 VL 型自動X 線回折装置を使用し、試料をガラスセルに固定して測定した。  測定条件は以下の通りである。  Cu-Ka 線 (1.542 A)； 管電圧：40 kV； 管電流：40 mA； 走査速度：1°/min； 回折角：5°〜35°； スリット：1°-1°-0.15 mm
一般にCyD 複合体結晶の構造はかご型、層状、筒型構造の 3 つに分類される。このうちCyD 擬ロタキサン の結晶構造は筒型構造を形成することが知られている。そこで超分子複合体中の CyD と還元型CoQ10との固体状態における相互作用を確認するために、粉末 X 線回折測定を行った。  
【００２６】
４-２.  1H- NMR スペクトル
溶解度法調製品の組成および化学量論を確認するため、1H-NMRスペクトルを測定した。
還元型CoQ10/γ-CyD 溶解度法調製品をd6-DMSO に溶解し、日本電子(株) 製 JMN-A 500 核磁気共鳴装置 (外部磁場 : 500 MHz) を用いて測定した。
【００２７】
５．還元型CoQ10／シクロデキストリン包接型擬ロタキサンの構造の分析結果
５−１．粉末 X 線回折の結果
（１）還元型CoQ10/γ-CyD 溶解度法調製品 
本発明品粉末中の還元型CoQ10とγ-CyDとの固体状態における相互作用を確認するために、粉末X線回折測定を行った。なお比較原料として、還元型CoQ10単独, γ-CyD単独, 還元型CoQ10/γ-CyD混練体及び 擬ロタキサンの形成が確認されているPPG/γ-CyD 複合体の回折パターンを以下に示す。図３は振とう１時間調製品、図４は振とう５分間調製品を用いた比較図である。
【００２８】
図３の粉末X線回折パターン結果 (振とう時間：1時間)より、還元型CoQ10単独では19.0°及び23.0°付近に特徴的なピークを有し、γ-CyD単独は12.4°、18.8°及び20.5°付近に特徴的なピークを有していることが分かる。また、PPG/γ-CyDでは、7.4°及び14.1°、14.9°、15.8°、16.6°、27.0°付近に特徴的なピークを有している。混練体（モル比1:5）では、還元型CoQ10及びγ-CyDに由来する12°及び19°付近にピークを有しており、PPG/γ-CyD複合体の様な14°付近のピークは観察されないことから、還元型CoQ10とγ-CyDが単純に物理混合された状態であり、複合体形成性は低いものと考えられる。次に、混練体（モル比1:4、1:3）では還元型Q10に見られる23°付近のピークが観察されたが、19°付近のピークは消失し、さらにPPG/γ-CyD複合体に見られる7°及び26°付近のピークも同時に観察されたことから、還元型CoQ10とγ-CyD の物理混合物も存在するが、1:5の場合よりも複合体が形成されていることが示唆された。
溶解度法調製品においては、PPG/γ-CyDと同様に7°及び14°付近に特徴的なピークが観察され、還元型CoQ10に見られる19°付近のピークが観察されないことから、複合体の形成性が高い、すなわち高純度の擬ロタキサンが得られているものと考えられる。なお、溶解度調製品の還元型CoQ10/γ-CyD複合体のモル比は、1H-NMRスペクトル測定より、1:3.6という結果が得られた為、混練体より優位に複合体が形成されていることが言える。
なお、イソプレノイド鎖と類似した構造を有するポリプロピレングリコール (PPG ) は CyDs と超分子包接複合体 polypseudorotaxane を形成するが知られているので、これと比較することによって、擬ロタキサン構造を確認する参考とすることができる。
【００２９】
図４の粉末X線回折パターン結果(振とう時間：５分間)より、還元型CoQ10単独では19.0°及び23.0°付近に特徴的なピークを有し、γ-CyD単独は12.4°、18.8°及び20.5°付近に特徴的なピークを有していることがわかる。またPPG/γ-CyDでは、7.4°及び14.1°、14.9°、15.8°、16.6°、27.0°付近に特徴的なピークを有している。混練体（モル比1:5）では、還元型CoQ10と同様に23°付近、またγ-CyDと同様に15°〜18°付近にピークを有しているため、複合体形成性は低いと考えられる。混練体（モル比1:4、1:3）においても、γ-CyDと同様に19°付近にピークを有することから、このモル比においても複合体形成性は低いと考えられる。このことは混練法で調製した粉末は殆ど還元型CoQ10とγ-CyDが相互作用せず、単純に物理混合された状態であることを表している。一方、溶解度法調製品においては、7°及び14°付近にPPG/γ-CyD複合体の特徴的なピークが観察され、還元型CoQ10に見られる19°付近のピークが観察されないことはもとより、全体的に回折パターンがPPG/γ-CyD複合体と類似していることから、高い複合体形成性を有する、すなわち高純度の擬ロタキサンが得られているものと考えられる。
本結果より、溶解度法調製品は5分間という短時間においても、擬ロタキサン様の複合体を形成することが認められた。
【００３０】
５-２.  1H- NMR スペクトルの結果
＜還元型CoQ10/γ-CyD 溶解度法調製品＞
還元型CoQ10/γ-CyD溶解度法調製品の1H-NMRスペクトルを図５に示す。
図５は還元型CoQ10/γ-CyD溶解度法調製品をDMSO に溶解後の1H-NMRスペクトルである。5.8 ppm 付近に γ-CyD の2, 3-位のプロトン、1.9〜2.1 ppm 付近に還元型CoQ10の直鎖状側鎖-CH2プロトンピークが観察された。本スペクトルピークに関し、γ-CyDおよび還元型CoQ10の積分値より組成比を求めたところ、還元型CoQ10 一分子の直鎖状側鎖に結合したγ-CyD数は約3.6個であるという結果が得られた。
【００３１】
これらのことから図５に示すような構造を有することが予想される。この構造は、環状分子の開口部 (回転子：rotator) が直鎖状分子 (軸：axis) によって、串刺し状に包接されたような構造体を形成しており、まさに「擬ロタキサン」に該当する。したがって、還元型CoQ10／シクロデキストリン包接型擬ロタキサンの形成が推認できた。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】シクロデキストリン環状構造を表す図
【図２】還元型ＣｏＱ１０／γ−ＣｙＤ肉眼観察用写真
【図３】Ｘ線回析パターン（還元型ＣｏＱ１０／γ−ＣｙＤ、１時間）
【図４】Ｘ線回析パターン（還元型ＣｏＱ１０／γ−ＣｙＤ、５分間）
【図５】1H- NMR スペクトル（還元型ＣｏＱ１０／γ−ＣｙＤ）
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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