(57)【要約】【課題】哺乳類の発毛育毛の効果に優れ、かつ長期にわたる使用に十分耐え得る安全性を備えた育毛養毛用組成物および育毛養毛方法を提供する。【解決手段】哺乳類の少なくとも育毛養毛させたい部分において雄性ホルモンの作用により出現するアポトーシス誘導を抑えることにより、育毛養毛を促進する。アポトーシス誘導の抑制は、ラクト−Ｎ−テトラオースによりアポトーシス誘導促進タンパク質の働きを抑え、および／またはアポトーシス誘導抑制タンパク質の働きを高めることによって、実現する。ラクト−Ｎ−テトラオースを有効成分とし、その他の成分と組み合わせて育毛養毛用組成物を得る。この育毛養毛用組成物において、その他の成分を目的に応じて適宜に選択することにより、育毛養毛効果に優れた各種製剤を得る。【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラクト-Ｎ-テトラオースを有効成分として含有することを特徴とする育毛養毛用組成物。
【請求項２】
さらに、奇数の炭素鎖長を有する脂肪酸及びその誘導体から選ばれる少なくとも１種の化合物を含有することを特徴とする請求項１に記載の育毛養毛用組成物。
【請求項３】
育毛養毛用医薬品であることを特徴とする請求項１または２に記載の育毛養毛用組成物。
【請求項４】
育毛養毛用毛髪化粧料であることを特徴とする請求項１または２に記載の育毛養毛用組成物。
【請求項５】
哺乳類の少なくとも育毛養毛させたい部分において男性ホルモンの作用により発現が変動するアポトーシス関連タンパク質の作用をラクト-Ｎ-テトラオースにより制御することにより育毛養毛を促進することを特徴とする育毛養毛方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類の育毛養毛を促進する毛髪化粧料および医薬組成物などの育毛養毛用組成物および育毛養毛方法に関するもので、詳しくは、哺乳類の発毛育毛の効果に優れ、かつ長期にわたる使用に十分耐え得る安全性を備えた育毛養毛用組成物および育毛養毛方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
人間にとって毛髪は容姿を大きく左右し、美容上非常に重要な位置を占めている。また、脱毛症には未だに的確な治療法がなく、脱毛症またはその傾向のある人々の深い悩みの種となっている。脱毛症には先天性と後天性のものがあるが、その発症原因、発生機序について多くの研究がなされてはいるものの不明な点が多く、そのため手探り的に開発された非常に多くの育毛養毛剤が市場に出ているのが現状である。
【０００３】
前記育毛養毛剤としては、現在までに各種薬剤を配合した様々な養毛化粧料が提供されている。例えば、ビタミンＥ、アロキサジン、ピリジンＮ−オキシド、アデノシン３'，５'−環状一リン酸等の化合物を配合してなる組成物（特許文献１，２，３）、ヨクイニン、イチョウ、カシュウ等の生薬抽出エキスを配合してなる組成物（特許文献４，５，６）が提供されている。その他にも、血流循環改善効果を有するビタミンＥ類・センブリエキス、栄養補給剤となるアミノ酸としてシステイン・メチオニン、女性ホルモン剤であるエストラジオール・エチニルエストラジオール、また他の育毛成分の効果を高める効果を有する糖類（特許文献７，８）なども育毛養毛剤に配合されている。さらに、これらの有効成分を脱毛の様々な原因に対応して適宜組み合わせた育毛養毛剤が開発されており、脱毛症の予防および／または治療に用いられている。
【０００４】
これら従来の育毛養毛用毛髪化粧料は、フケ、カユミの改善や、抜け毛などの予防に有効で、発毛や育毛を促進するとされているが、非常に個人差が大きく、作用も十分とは言えないため、満足すべき効果を発揮するものとは言えない。
【０００５】
これに対し、最近、アポトーシス現象を阻害するカスパーゼ阻害剤を用いた脱毛抑制・養毛剤が提案されている(特許文献９，１０)。
【０００６】
【特許文献１】特開昭６４−５６６０８号公報
【特許文献２】特開平１−２６１３２１号公報
【特許文献３】特開平２−２０４４０６号公報
【特許文献４】特公平１−１３４５１号公報
【特許文献５】特開平２−４８５１２号公報
【特許文献６】特開平２−４８５１４号公報
【特許文献７】特開平８−０２０５１４号公報
【特許文献８】特開平１０−００７５３０号公報
【特許文献９】特開２００２−８７９３７号公報
【特許文献１０】特開２００２−８７９３８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
前記特許文献９，１０に記載の脱毛抑制・養毛剤は、カスパーゼ阻害剤を有効成分として含んでおり、このカスパーゼ阻害剤はアポトーシス現象を直接的に阻害する作用を有している。このアポトーシス現象は、本来、生体の恒常性を保つ重要な作用であり、毛髪部分に限定されず、作用は生体全体に及んでいることが知られている。したがって、前記カスパーゼ阻害剤を含む脱毛抑制・養毛剤を用いてアポトーシス現象そのものを阻害した場合、生体に副作用を引き起こす危険性がある。
【０００８】
これまでに提供された育毛養毛剤には、前記のように、各種の化合物、生薬等の抽出物が適用されているが、実際には、顕著な効果を示すものがほとんどなく、ある程度の効果を有するものについては副作用が懸念されたり、皮膚刺激があったりするなど、連続使用が困難であるといった欠点があった。
【０００９】
本発明は、上記従来の問題点に鑑みてなされたものであって、その課題は、哺乳類の育毛養毛の効果に優れ、かつ長期にわたる使用に十分耐え得る安全性を備え、より効果の高い新たな育毛養毛用組成物および育毛養毛方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、前記課題を解決するために、すなわち、脱毛防止、発毛等に有効で、安全性に優れた薬剤を探索するために、まず、脱毛症の原因解明を行うべく、脱毛者の脱毛部位と非脱毛者の該当部位の毛乳頭細胞における遺伝子発現比較を行った。すなわち、脱毛者の脱毛部位と非脱毛者の該当部位の各々の細胞で発現している遺伝子についてＤＮＡアレイ解析を用いて網羅的に解析した（このＤＮＡアレイ解析は「ＤＮＡマイクロアレイ実践マニュアル」発行元：羊土社  ２０００年  に準拠して行った）。その結果、脱毛者の脱毛部位の毛乳頭細胞において、非脱毛者の該当部位の毛乳頭細胞と比較して遺伝子発現が増加している因子群と、遺伝子発現が低下している因子群が存在することを突き止めることができた。脱毛者で特に発現が増加している遺伝子群にはアポトーシス誘導の促進に関与するものが多く、逆に発現が低下している遺伝子群にはアポトーシス誘導の抑制に関与するものが多かった。
【００１１】
このような新たに見出された脱毛症に関連するアポトーシス関連タンパク質は、男性ホルモンの作用により引き起こされた男性型脱毛症において発現が増加または低下しているものである。そこで、本発明者らは、これらのタンパク質の作用を制御し、正常な状態に戻すことにより、頭髪を正常な状態に戻すことができ、副作用のない育毛養毛用組成物の提供が期待できると考えた。
【００１２】
このような考えに基づき、本発明者らは、前記男性ホルモンの作用により引き起こされた男性型脱毛症において発現が変動しているアポトーシス関連タンパク質に注目し、このタンパク質の作用を制御する薬剤の探索を行った。その結果、ラクト-Ｎ-テトラオースが効果的に前記タンパク質の作用を制御することを見出すに至った。
【００１３】
本発明は、かかる知見に基づいてなされたものである。すなわち、本発明の育毛養毛用組成物は、ラクト-Ｎ-テトラオースを有効成分として含有することを特徴とする。また、本発明の育毛養毛方法は、哺乳類の少なくとも育毛養毛させたい部分において男性ホルモンの作用により発現が変動するアポトーシス関連タンパク質の作用をラクト-Ｎ-テトラオースにより制御することで、育毛養毛を促進することを特徴とする。
【００１４】
本発明の特徴は、さらに詳しくは、アポトーシス誘導の促進に関与するタンパク質（以下、「アポトーシス誘導促進タンパク質」ともいう。）の活性をラクト-Ｎ-テトラオースにより抑制することで、育毛養毛を促進することにある。
【００１５】
本発明の育毛養毛用組成物は、その有効成分であるラクト−Ｎ−テトラオース以外の他の成分を適宜に選択することにより、好適な育毛養毛用医薬品、育毛養毛用毛髪化粧料に調製して用いることができる。
【００１６】
また、本発明の育毛養毛用組成物は、さらに、奇数の炭素鎖長を有する脂肪酸及びその誘導体から選ばれる少なくとも１種の化合物を含有することで更なる育毛養毛効果を発揮する。
【００１７】
なお、本発明でいう「育毛養毛用組成物」とは、育毛および養毛を促進する作用を有する有効成分を有し、この有効成分以外の他の成分を目的に応じて適宜に選択することにより、育毛養毛を促進する効果を付与した各種製剤とすることのできる組成物を意味する。本発明の育毛養毛用組成物を、主に頭皮に適用することにより、育毛養毛を促進する効果が得られる。
【００１８】
本発明で用いられるラクト-Ｎ-テトラオースは、周知のように、ヒトをはじめとした哺乳類の母乳中に含まれ糖類であり、乳児の腸内においてビフィズス菌の増殖を促進させ、他の病原性細菌やウィルスが増殖するのを阻止する感染防御因子として機能することが知られている。しかしながら、このラクト−Ｎ−テトラオースが育毛に関与するという知見はこれまでに報告されていない。糖類を含有した育毛剤については、これまでにもいくつかの報告（前記特許文献７、特許文献８）があるが、男性ホルモンの作用により引き起こされるアポトーシスを阻害することで、副作用が無く、かつ優れた育毛養毛効果を有するオリゴ糖の存在は初めての知見である。
【発明の効果】
【００１９】
本発明にかかる育毛養毛用組成物は、その有効成分として生体内に含まれる安全なオリゴ糖を含むものであり、優れた育毛養毛効果を有し、かつ長期にわたる使用に十分耐え得る安全性を備えており、その他の成分を目的に応じて適宜に選択することにより、育毛養毛用の毛髪化粧料および医薬品組成物をはじめとする各種製剤に調製して、使用することができる。また、本発明の育毛養毛方法は、優れた育毛養毛促進効果を有し、安全性も高いので、日常的に実施することが出来る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
以下に、本発明の実施形態について説明する。
本発明の育毛養毛用組成物は、ラクト−Ｎ−テトラオースを有効成分として含有することを特徴とする。
【００２１】
本発明の育毛養毛用組成物の有効成分であるラクト−Ｎ−テトラオース以外の他の成分として所定の目的組成物の成分を用いることにより、所望の育毛養毛製剤を得ることが出来る。
【００２２】
本発明の育毛養毛用組成物中におけるラクト−Ｎ−テトラオースの配合量は、特に制限されるものではないが、通常、組成物（製剤）全体に対して、０．００１〜１０．０質量％、特に０．００１〜１．０質量％が好ましい。この濃度の範囲にあれば、十分な効果が期待できる。
【００２３】
本発明の育毛用毛組成物は、さらに、奇数の炭素鎖長を有する脂肪酸及びその誘導体から選ばれる少なくとも１種の化合物を含有することが望ましい。
【００２４】
上記奇数の炭素鎖長を有する脂肪酸としては、炭素鎖を構成する炭素原子の数が奇数のものであれば、その炭素鎖は飽和または不飽和のいずれのものであってもよい。不飽和鎖の場合、複数の二重結合を含んでいてもよい。炭素鎖の炭素原子数は、好ましくは９〜２９個、さらに好ましくは１１〜２５個の直鎖または分岐鎖を有するものが挙げられ、例えば、ノナン酸、ウンデカン酸、トリデカン酸、ペンタデカン酸、ヘプタデカン酸、ノナデカン酸、ヘンエイコサン酸、トリコサン酸、ペンタコサン酸、ヘプタコサン酸等を挙げることができる。
【００２５】
上記奇数炭素鎖を有する脂肪酸の誘導体としては、下記一般式（ １ ） または（ ２ ） で示されるモノグリセライド、下記一般式（ ３ ） 又は（ ４ ） で表わされるジグリセライド、および下記一般式（ ５ ） で表わされるトリグリセライドを、挙げることができる。
【００２６】
【化１】
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【００２７】
【化２】
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（上記一般式（１）および（２）において、Ｒ は偶数の炭素鎖を有する直鎖状又は分岐状脂肪族炭化水素基を表わす。）
【００２８】
【化３】
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【００２９】
【化４】
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（上記一般式（３）および（４）において、Ｒ１及びＲ２は直鎖状又は分岐状脂肪族炭化水素基であって、これらのうち少なくとも一方は偶数の炭素鎖を有する直鎖状又は分岐状脂肪族炭化水素基を表わす。Ｒ１又はＲ２のいずれか一方が偶数の炭素鎖を有する直鎖状又は分岐状脂肪族炭化水素基であれば、この発明の効果は得られ、他の一方は奇数の炭素鎖を有する直鎖状又は分岐状脂肪族炭化水素基であってもよい。しかしながら、Ｒ１及びＲ２がともに偶数の炭素鎖を有する直鎖状又は分岐状脂肪族炭化水素基であることがより好ましい。）
【００３０】
【化５】
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（上記一般式（５）中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は直鎖状又は分岐状脂肪族基であって、これらのうち少なくとも一つは偶数の炭素鎖を有する直鎖状又は分岐状脂肪族炭化水素基を表わす。Ｒ１、Ｒ２又はＲ３のいずれか一以上が偶数の炭素鎖を有する直鎖状又は分岐状脂肪族炭化水素基であれば、この発明の効果は得られ、他のものが奇数の炭素鎖を有する直鎖状又は分岐状脂肪族炭化水素基であってもよい。しかし、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうち２ つ以上がともに偶数の炭素鎖を有する直鎖状又は分岐状脂肪族炭化水素基であることが好ましい。さらに、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のすべてが偶数の炭素鎖を有する直鎖状又は分岐状脂肪族炭化水素基であることがより好ましい。）
【００３１】
また、これらの奇数炭素鎖を有する脂肪酸、若しくはその誘導体から選ばれる化合物は、必要に応じて、１種又は２種以上を組み合わせて用いることができ、その配合量は、組成物全量に対して、０．００１〜４０質量％ 、特に０．１〜２０質量％が好ましい。この範囲にあれば、十分な効果が期待できる。
【００３２】
本発明の育毛養毛用組成物は、更に、既存の育毛養毛成分を含有してもよい。前記既存の養育毛成分としては、コレウスエキス（特開平０９−１５７１３６号公報）、ゲンチアナエキス、マツカサエキス、ローヤルゼリーエキス、クマザサエキス（以上、特開平１０−４５５３９号公報）などの化学物質およびエキス類を挙げることができる。中でも、育毛養毛効果の点から、コレウスエキスが好ましい。
【００３３】
また、本発明の育毛養毛用組成物には、使用目的に応じて、上記有効成分以外の任意の成分を配合することができる。そのような成分としては、例えば、精製水、エタノール、非イオン性界面活性剤、糖質系界面活性剤およびその他の界面活性剤、セルロース類、油脂類、エステル油、高分子樹脂、色剤、香料、紫外線吸収剤やビタミン類、ホルモン類、血管拡張剤、アミノ酸類、抗炎症剤、皮膚機能亢進剤、角質溶解剤等の薬効成分などを挙げることができる。
【００３４】
上記セルロース類としては、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを挙げることができる。また、前記界面活性剤としては、ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレート等）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油モノまたはイソステアレート、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル（モノミリスチン酸デカグリセリン、モノミリスチン酸ペンタグリセリン）等を挙げることができる。また、前記油脂類としては、多価アルコール脂肪酸エステル（トリ−２エチルヘキサン酸グリセリン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン酸等）、サフラワー油、月見草油、ホホバ油等を挙げることができる。また、前記エステル油としては、不飽和脂肪酸アルキルエステル（オレイン酸エチル、リノール酸イソプロピル等）ミリスチン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピルを挙げることができる。また、前記アミノ酸類としては、メチオニン、セリン、グリシン、シスチン等を挙げることができる。また、前記角質溶解剤としては、サリチル酸、レゾルシン等を挙げることができる。また、前記高分子樹脂としては、両性、カチオン性、アニオン性およびノニオン性ポリマーを挙げることができる。さらに、前記紫外線吸収剤としては、メトキシケイ皮酸オクチル（ネオヘリオパンＡＶ）、オキシベンゾン、ウロカニン酸等を挙げることができる。
【００３５】
本発明の育毛養毛用組成物は、その有効成分以外の他の成分を適宜に選択することにより、各種の外用製剤類（動物用に使用する製剤も含む）全般に調製し、利用することができる。これら各種製剤類としては、具体的には、カプセル状、粉末状、顆粒状、固形状、液状、ゲル状、軟膏状、あるいは気泡性の、１）医薬品類、２）医薬部外品類、３）局所または全身用の皮膚化粧品類、４）頭皮・頭髪に適用する薬用および／または化粧用の製剤類（例えば、シャンプー剤、リンス剤、トリートメント剤、パーマネント液、染毛料、整髪料、ヘアートニック剤、育毛・養毛料など）が挙げられる。
【００３６】
前記育毛養毛用の毛髪化粧料および医薬品組成物には、本発明の効果を損なわない範囲において、既知の薬効成分を必要に応じて適宜配合することができる。例えば、抗菌剤、抗炎症剤、保湿剤等を配合することができる。
【００３７】
本発明の育毛養毛用の毛髪化粧料および医薬品組成物は、常法に従って均一溶液、ローション、ジェルなどの形態で外用して使用することができる。また、本発明の養育毛用毛髪化粧料は、エアゾールの形態をとることができ、その場合には、上記成分以外に、ｎ−プロピルアルコールまたはイソプロピルアルコールなどの低級アルコール：ブタン、プロパン、イソブタン、液化石油ガス、ジメチルエーテル等の可燃性ガス：窒素ガス、酸素ガス、炭酸ガス、亜酸化窒素ガス等の圧縮ガスを含有することができる。
【実施例】
【００３８】
以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、以下に示す実施例は、本発明の好適な例示であり、何ら本発明を限定するものではない。
【００３９】
（実施例１−３、比較例１）
２０，０００個／ウェルとなるように培養したケラチノサイトに、最終濃度が１質量％濃度（実施例１）、０．０１質量％（実施例２）、０．００１質量％（実施例３）になるようにラクト-Ｎ-テトラオース（協和発酵工業株式会社製）を添加した。また、比較としては何も加えずに検討を行った（比較例１）。これらと同時に、アポトーシス誘導促進タンパク質（Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ−４、以下、ＮＴ−４と略記する。）を、１ｎｇ／ｍＬの濃度となるように、上記ウェルに添加した。
【００４０】
（アポトーシス誘導抑制効果の評価）
上記各例のサンプルを調製から２４時間後にＴＵＮＥＬ法を用いてアポトーシス誘導率を測定した。なお、前記アポトーシス誘導率は、ＴＵＮＥＬ染色キット「ＴＡＣＳ（登録商標）２  ＴｄＴ  ＤＡＢ」（ＴＲＥＶＩＧＥＮ社製）を用いて、アポトーシスを引き起こしている細胞を染色し、その割合を求めることにより求めた。
【００４１】
下記（表１）にアポトーシス誘導抑制試験結果を示す。（表１）に示すようにラクト-Ｎ-テトラオースがケラチノサイトのアポトーシス誘導を抑制することが認められた。特に、ラクト−Ｎ−テトラオースの濃度が０．０１質量％と１質量％において、効果的にアポトーシスが抑制され、その効果は同程度であった。以上のことから、ラクト-Ｎ-テトラオースは優れた育毛養毛剤の有効成分であることが確認された。
【００４２】
【表１】
2009155297.tif 000007
【００４３】
（実施例４〜７、比較例２、３）
下記（表２）に示す組成にて育毛剤サンプルを調製した（実施例４−７）。この育毛剤サンプルを用いて以下のようにしてマウスにおける育毛養毛試験を行った。また、比較のために、ペンタデカン酸グリセリドのみを添加したもの（比較例２）、および有効成分としては何も入れないもの（比較例３）についても同時に評価した。
【００４４】
（育毛養毛効果の評価）
Ｃ５７ＢＬ／６マウスの背部に３０ｍｇの活性型男性ホルモン（ダイハイドロテストステロン：ＤＨＴ）を埋め込むことで毛周期の遅延を誘導した「男性型脱毛モデルマウス」を用いた。この毛周期遅延期間に対する短縮効果を測定した。１群７匹として、上述モデルマウスに対して、下記（表２）に示される育毛剤サンプル５０μＬを毎日、１週間に５日間塗布した。被毛の成長は目視判定によりスコア化して、各試験群の平均値の比較を行った。本評価系の評価日はＤＨＴを埋め込まないマウスの評点平均値が１０になった時とした。
【００４５】
下記（表２）に示すように、ラクト-Ｎ-テトラオースを配合した実施例の育毛剤サンプルにおいて育毛養毛促進作用が認められた。特に、ラクト−Ｎ−テトラオースを１０質量％（実施例４）、１質量％（実施例５）、０．０１質量％（実施例７）含んだサンプルにおいて優れた育毛養毛促進作用が認められた。
【００４６】
また、実施例６は、モノペンタデカン酸グリセリドを添加したこと以外は実施例７と同様の組成であるが、実施例６の組成は実施例７と比較して育毛効果が高かった。また、比較例２で示した有効成分としてモノペンタデカン酸グリセリドのみが含まれる組成では、モノペンタデカン酸グリセリドとラクト−Ｎ−テトラオース組み合わせたときの組成（実施例６）と比較して、明らかに効果が低かった。このことは、ラクト−Ｎ−テトラオースにモノペンタデカン酸グリセリド（奇数の炭素鎖長を有する脂肪酸の誘導体）を有効成分として同時に配合することで、さらに優れた育毛促進効果が得られることを示している。
【００４７】
以上のことから、ラクト−Ｎ−テトラオースを有効成分として含有する本発明の育毛養毛用組成物は優れた育毛養毛作用を有することが確認された。
【００４８】
【表２】
2009155297.tif 000008
【産業上の利用可能性】
【００４９】
本発明にかかる育毛養毛用組成物および育毛養毛方法は、優れた育毛養毛効果を有し、かつ長期にわたる使用に十分耐え得る安全性を備えるものであり、本発明にかかる育毛養毛用組成物は、特に、優れた育毛養毛効果を有し、かつ長期にわたる使用に十分耐え得る安全性を備える育毛養毛用の毛髪化粧料および医薬品組成物として好適である。