(57)【要約】      （修正有）【課題】簡単に、かつ高収率で７−置換インダン−１−オール類を製造する方法の提供。【解決手段】２−置換フェノール類（置換基はＣ１〜４のアルキル基等）をスルホニル化して得られる２−置換スルホナート誘導体を金属触媒存在下で一酸化炭素と反応させることにより２−置換安息香酸を得る。さらにこの化合物とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン又はその塩とを反応させて２−置換ベンズアミド類を得、この化合物とビニルグリニヤール試薬とを反応させて２−置換フェニルビニルケトン類を得、さらにこの化合物を、酸の存在下で７−置換インダン−１−オン類へと環化させる。次いで、この７−置換インダン−１−オン類を還元することにより下記式［ＶＩＩ］2009067702.tif 000039（ＲはＣ１〜４のアルキル基等）で表される７−置換インダン−１−オール類を得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式［Ｉ］
【化１】
2009067702.tif 000027
（式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルケニル基、又は炭素数１〜４の置換基を有していてもよいアルキニル基を示す。）
で表される２−置換フェノール類をスルホニル化することにより下記式［ＩＩ］    
【化２】
2009067702.tif 000028
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表し、Ｒ′は、メチル基、トリフルオロメチル基、又は置換基を有していてよいフェニル基を示す。）
で表される２−置換フェニルスルホナート誘導体を得る工程と、
上記式［ＩＩ］で表される２−置換フェニルスルホナート誘導体を、金属触媒存在下で一酸化炭素と反応させることにより下記式［ＩＩＩ］
【化３】
2009067702.tif 000029
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。）
で表される２−置換安息香酸を得る工程と、
上記式［ＩＩＩ］で表される２−置換安息香酸とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン又はその塩とを反応させることにより下記式［ＩＶ］
【化４】
2009067702.tif 000030
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。）
で表される２−置換ベンズアミド類を得る工程と、
上記式［ＩＶ］で表される２−置換ベンズアミド類とビニルグリニヤール試薬とを反応させることにより下記式［Ｖ］
【化５】
2009067702.tif 000031
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。）
で表される２−置換フェニルビニルケトン類を得る工程と、
上記式［Ｖ］で表される２−置換フェニルビニルケトン類を、酸の存在下で、下記式［ＶＩ］
【化６】
2009067702.tif 000032
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。）
で表される７−置換インダン−１−オン類へと環化させる工程と、
上記式［ＶＩ］で表される７−置換インダン−１−オン類を還元することにより下記式［ＶＩＩ］
【化７】
2009067702.tif 000033
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。）
で表される７−置換インダン−１−オール類を得る工程とを含む、７−置換インダン−１−オール類の製造方法。
【請求項２】
Ｒが低級アルキル基である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ′がトリフルオロメチル基である請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
２−置換ベンズアミド類とビニルグリニヤール試薬とを反応させる際の反応温度が−２０℃以上である請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
下記式［ＩＩＩ］
【化８】
2009067702.tif 000034
（式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルケニル基、又は炭素数１〜４の置換基を有していてもよいアルキニル基を示す。）
で表される２−置換安息香酸を得る工程と、
上記式［ＩＩＩ］で表される２−置換安息香酸とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン又はその塩とを反応させることにより下記式［ＩＶ］
【化９】
2009067702.tif 000035
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。）
で表される２−置換ベンズアミド類を得る工程と、
上記式［ＩＶ］で表される２−置換ベンズアミド類とビニルグリニヤール試薬とを反応させることにより下記式［Ｖ］
【化１０】
2009067702.tif 000036
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。）
で表される２−置換フェニルビニルケトン類を得る工程と、
上記式［Ｖ］で表される２−置換フェニルビニルケトン類を、酸の存在下で、下記式［ＶＩ］
【化１１】
2009067702.tif 000037
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。）
で表される７−置換インダン−１−オン類へと環化させる工程と、
上記式［ＶＩ］で表される７−置換インダン−１−オン類を還元することにより下記式［ＶＩＩ］
【化１２】
2009067702.tif 000038
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。）
で表される７−置換インダン−１−オール類を得る工程とを含む７−置換インダン−１−オール類の製造方法。
【請求項６】
Ｒが低級アルキル基である請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ′がトリフルオロメチル基である請求項５又は６に記載の方法。
【請求項８】
２−置換ベンズアミド類とビニルグリニヤール試薬とを反応させる際の反応温度が−２０℃以上である請求項５〜７のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品等に利用され得る光学活性体を製造するために必要な光学活性ｃｉｓ−アミノインダノール誘導体の合成中間体として有用な７−置換インダン−１−オール類の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
７−置換インダン−１−オール類は、下記式［ＶＩＩＩ］で表される光学活性ｃｉｓ−アミノインダノール誘導体の合成中間体として有用な化合物であることが報告されている（特許文献１）。
【化１】
2009067702.tif 000002
フェニル基に置換基を有しないインダン−１−オールはインデン等から容易に誘導することができるが、７−置換インダン−１−オール類の製造方法の報告例は少ない。７−置換インダン−１−オール類の製造方法としては、本発明者が報告した７−置換インダン−１−オン類の還元による方法（特許文献１）、及び下記スキーム１による製造方法（非特許文献１）が知られているのみである。
スキーム１
【化２】
2009067702.tif 000003
【０００３】
特許文献１に記載された、７−置換インダン−１−オン類の還元による７−置換インダン−１−オール類の製造方法は、出発物質である７−置換インダン−１−オン類の入手が容易ではない。
また、上記スキーム１による製造方法は、出発物質として容易に得られるアルデヒド類を用いているが、反応時間が長く、反応温度が高温であるような苛烈な反応条件下で行う工程が含まれ、また８工程を経る非常に長いプロセスであり、さらに７−置換インダン−１−オール類の収率はトータル１６％に過ぎない。
【特許文献１】特開２００３−１６０５４７号公報
【非特許文献１】ポスター発表：39th National Organic Symposium, The University of Utha / Salt Lake City（２００５年６月１２〜１６日）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、簡単に、かつ高収率で７−置換インダン−１−オール類を製造することができる方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決するために研究を重ね、２−置換フェノール類、又は２−置換安息香酸類を出発物質とする、より効率的な７−置換インダン−１−オール類の製造方法を見出し、本発明を完成させた。即ち、本発明は下記の製造方法を提供する。
【０００６】
項１．  下記式［Ｉ］
【化３】
2009067702.tif 000004
（式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルケニル基、又は炭素数１〜４の置換基を有していてもよいアルキニル基を示す。）
で表される２−置換フェノール類をスルホニル化することにより下記式［ＩＩ］    
【化４】
2009067702.tif 000005
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表し、Ｒ′は、メチル基、トリフルオロメチル基、又は置換基を有していてよいフェニル基を示す。）
で表される２−置換フェニルスルホナート誘導体を得る工程と、
上記式［ＩＩ］で表される２−置換フェニルスルホナート誘導体を、金属触媒存在下で一酸化炭素と反応させることにより下記式［ＩＩＩ］
【化５】
2009067702.tif 000006
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。）
で表される２−置換安息香酸を得る工程と、
上記式［ＩＩＩ］で表される２−置換安息香酸とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン又はその塩とを反応させることにより下記式［ＩＶ］
【化６】
2009067702.tif 000007
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。）
で表される２−置換ベンズアミド類を得る工程と、
上記式［ＩＶ］で表される２−置換ベンズアミド類とビニルグリニヤール試薬とを反応させることにより下記式［Ｖ］
【化７】
2009067702.tif 000008
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。）
で表される２−置換フェニルビニルケトン類を得る工程と、
上記式［Ｖ］で表される２−置換フェニルビニルケトン類を、酸の存在下で、下記式［ＶＩ］
【化８】
2009067702.tif 000009
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。）
で表される７−置換インダン−１−オン類へと環化させる工程と、
上記式［ＶＩ］で表される７−置換インダン−１−オン類を還元することにより下記式［ＶＩＩ］
【化９】
2009067702.tif 000010
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。）
で表される７−置換インダン−１−オール類を得る工程とを含む、７−置換インダン−１−オール類の製造方法。
項２．  Ｒが低級アルキル基である項１に記載の方法。
項３．  Ｒ′がトリフルオロメチル基である項１又は２に記載の方法。
項４．  ２−置換ベンズアミド類とビニルグリニヤール試薬とを反応させる際の反応温度が−２０℃以上である項１〜３のいずれかに記載の方法。
項５．  下記式［ＩＩＩ］
【化１０】
2009067702.tif 000011
（式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルケニル基、又は炭素数１〜４の置換基を有していてもよいアルキニル基を示す。）
で表される２−置換安息香酸を得る工程と、
上記式［ＩＩＩ］で表される２−置換安息香酸とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン又はその塩とを反応させることにより下記式［ＩＶ］
【化１１】
2009067702.tif 000012
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。）
で表される２−置換ベンズアミド類を得る工程と、
上記式［ＩＶ］で表される２−置換ベンズアミド類とビニルグリニヤール試薬とを反応させることにより下記式［Ｖ］
【化１２】
2009067702.tif 000013
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。）
で表される２−置換フェニルビニルケトン類を得る工程と、
上記式［Ｖ］で表される２−置換フェニルビニルケトン類を、酸の存在下で、下記式［ＶＩ］
【化１３】
2009067702.tif 000014
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。）
で表される７−置換インダン−１−オン類へと環化させる工程と、
上記式［ＶＩ］で表される７−置換インダン−１−オン類を還元することにより下記式［ＶＩＩ］
【化１４】
2009067702.tif 000015
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。）
で表される７−置換インダン−１−オール類を得る工程とを含む、７−置換インダン−１−オール類の製造方法。
項６．  Ｒが低級アルキル基である項５に記載の方法。
項７．  Ｒ′がトリフルオロメチル基である項５又は６に記載の方法。
項８．  ２−置換ベンズアミド類とビニルグリニヤール試薬とを反応させる際の反応温度が−２０℃以上である項５〜７のいずれかに記載の方法。
【発明の効果】
【０００７】
本発明方法によれば、入手容易な原料から、簡単かつ高収率で７−置換インダン−１−オール類を製造することができる。本発明方法は、工程数が比較的少なく、また穏和な条件で反応を行うことができる点で、簡単な方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
以下、本発明方法を詳細に説明する。
目的化合物
本発明方法により製造されるのは、下記一般式［ＶＩＩ］で表される７−置換インダン−１−オール類である。
【化１５】
2009067702.tif 000016
（式中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルケニル基、又は炭素数１〜４の置換基を有していてもよいアルキニル基を示す。）
炭素数１〜４の低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基が挙げられる。中でも、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基が好適な対象であり、特にイソプロピル基が好適な対象である。
炭素数１〜４のアルケニル基としては、ビニル基、アリル基、メタリル基、クロチル基、シンナミル基などが挙げられる。
炭素数１〜４のアルキニル基としては、エチニル基、プロパルギル基などが挙げられる。置換基としては、フェニル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基が挙げられる。
Ｒは、特に炭素数１〜４のアルキル基であるのが好ましい。
【０００９】
製造方法の概要
本発明において、７−置換インダン−１−オール類［ＶＩＩ］は、下記スキーム２で示される工程を経て製造することができる。
スキーム２
【化１６】
2009067702.tif 000017
（式中、Ｒは上記と同じ意味を表し、Ｒ’はメチル基、トリフルオロメチル基、又は置換基を有していてもよいフェニル基を示す。）
【００１０】
［Ｉ］から［ＩＩ］への工程
一般式［Ｉ］で表される２−置換フェノール類は、市販品を利用することができ、また、例えば２−置換ハロベンゼンをマグネシウムと処理してグリニヤール試薬とした後、二酸化炭素と反応させるといった周知の方法により合成することができる。
一般式［Ｉ］の２−置換フェノール類に、塩基存在下で、スルホニル化剤を作用させることにより一般式［ＩＩ］で表される２−置換スルホナート類が得られる。
スルホニル化剤は公知のものを制限なく使用できる。公知のスルホニル化剤としては、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｍ−ニトロベンゼンスルホン酸、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸などのスルホン酸の塩化物又は無水物が挙げられる。中でも、より脱離能が高い点で、トリフルオロメタンスルホン酸、ｍ−ニトロベンゼンスルホン酸、及びｐ−ニトロベンゼンスルホン酸の塩化物、又は無水物が好ましく、トリフルオロメタンスルホン酸無水物がより好ましい。
スルホニル化剤の使用量は、一般式［Ｉ］の化合物に対して約０．９〜３当量が好ましく、約１〜１．５当量がより好ましい。上記範囲であれば、実用的な時間内に十分にスルホニル化が進行する。また、上記範囲であれば、コスト高になり過ぎることがなく、廃棄物処理の手間と費用が抑えられる。
【００１１】
塩基は、アミン類が好ましい。アミン類としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジンなどが挙げられる。
本工程では、通常溶媒を用いる。溶媒の種類は特に限定されず、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族系炭化水素系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、ペンタンのような炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸エチルのようなエステル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドのような非プロトン性極性溶媒などの公知の溶媒を用いることができる。
反応温度は−１００℃〜室温程度とすればよい。また、反応は常圧で行えばよいが、加圧下で行うこともできる。反応時間は、通常約０．５〜１０時間とすればよい。
【００１２】
［ＩＩ］から［ＩＩＩ］への工程
一般式［ＩＩ］で表される２−置換フェニルスルホナート類に、金属触媒存在下で、一酸化炭素を作用させることにより一般式［ＩＩＩ］で表される２−置換安息香酸類が得られる。
金属触媒の金属としては、パラジウム、白金、イリジウム、ロジウム、ルテニウムなどが挙げられ、中でも反応性が良い点で、パラジウム、ロジウム、ルテニウムが好ましく、パラジウムがより好ましい。金属は、有機酸金属塩、金属クロライドなどの形態で触媒として使用することができる。中でも、酢酸パラジウムが好ましい。
【００１３】
また、金属触媒は金属錯体であってもよく、これにより一層反応性が向上する。配位子としては、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリ（ｐ−トリル）ホスフィン、トリ（ｐ−アニシル）ホスフィン、ジフェニルメチルホスフィン、フェニルジメチルホスフィンのような鎖状ホスフィン；ｐ−メチルホスホレン、ｐ−メチルホスホール、９−メチル−９−ホスファビシクロ［４．２．１］ノナンのような環状ホスフィン；１，２−ビス（ジメチルホスフィノ）エタン、１，２−ビス（ジエチルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，１’− ビス（ジメチルホスフィノ）フェロセン、１，１’− ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、α，α’− ビス（ジメチルホスフィノ）−ｏ−キシレン、１，２−ビス（ジメチルホスフィノ）ベンゼンのようなビスホスフィン；メチルジメチルホスフィナイト、フェニルジフェニルホスフィナイトのようなホスフィナイト；ジメチルメチルホスホナイト、ジメチルフェニルホスホナイトのようなホスホナイト；トリエチルホスファイト、トリフェニルホスファイト、１−ホスファ−２，６，７−トリオキサ−４−エチルビシクロ［２．２．２］オクタンのようなホスファイト；エチレン、プロぺン、シクロオクテン、無水マレイン酸、１，５−ヘキサジエン、１，５−シクロオクタジエン、１，３−シクロペンタジエン、２、５−ノルボルナジエン、１，３，５，７−シクロオクタテトラエンのようなオレフィン；ジエン、アセチルアセトナトのようなβ−ジケトナト配位子；ジベンジリデンアセトンのような共役ケトン；アセトニトリル、ベンゾニトリルのようなニトリル；エチレンジアミン、２，２’−ビピリジルのようなアミン；アセトナトのようなカルボキシラト配位子；一酸化炭素が挙げられる。中でも、ビスホスフィンが好ましく、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン(pddf)がより好ましい。
【００１４】
金属錯体は、形成された金属錯体を反応液に添加してもよいが、金属又は金属化合物（有機酸金属塩、金属クロライドなど）と、配位子になる化合物とを反応液に添加することにより、反応液中で金属錯体を形成させてもよい。
金属触媒の使用量は、一般式［ＩＩ］の２−置換フェニルスルホナート類に対して、約０．１〜１０モル％が好ましく、約０．５〜５モル％がより好ましい。上記範囲であれば、実用的な時間内に十分に反応が進行するとともに、コスト高になり過ぎることがない。
また、添加剤を、金属触媒に対して、モル比で、約１〜１０倍添加してもよく、これにより反応系中の酸性度が緩和され、反応性が一層向上する。添加剤としては、例えば、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸リチウム、酢酸セシウムのようなアルカリ金属酢酸塩；酢酸バリウム、酢酸カルシウム、酢酸ストロンチウムなどのアルカリ土類金属酢酸塩；蟻酸ナトリウム、蟻酸カリウムのようなアルカリ金属蟻酸塩；蟻酸バリウム、蟻酸カルシウムなどのアルカリ土類金属蟻酸塩；プロピオン酸ナトリウム、プロピオン酸カリウムのようなアルカリ金属プロピオン酸塩；プロピオン酸バリウム、プロピオン酸カルシウムのようなアルカリ土類金属プロピオン酸塩などの有機酸の塩基性塩を使用できる。中でも、アルカリ金属酢酸塩が好ましく、酢酸カリウムがより好ましい。
本工程では、通常溶媒を用いる。溶媒の種類は特に限定されず、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族系炭化水素系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、ペンタンのような炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸エチルのようなエステル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドのような非プロトン性極性溶媒などの公知の溶媒を用いることができる。
この反応は、一般式［ＩＩ］の２−置換フェニルスルホナート類、金属触媒、及び溶媒の混合物を一酸化炭素雰囲気下に置くことにより行える。反応温度は室温〜１００℃程度とすればよい。また、反応は常圧で行えばよいが、加圧下で行うこともできる。反応時間は、通常約０．５〜２４時間とすればよい。
【００１５】
［ＩＩＩ］から［ＩＶ］への工程
一般式［ＩＩＩ］で表される２−置換安息香酸類に、脱水縮合剤存在下でＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン又はその塩を作用させることにより、一般式［ＩＶ］で表される２−置換ベンズアミド類が得られる。
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩の種類は特に限定されず、塩酸塩、硝酸塩、酢酸塩などが挙げられる。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン又はその塩の使用量は、２−置換安息香酸類に対して、約０．９〜３当量が好ましく、約１〜１．５当量がより好ましい。上記範囲であれば、実用的な時間内に十分に反応が進行するとともに、コスト高になり過ぎることがない。
脱水縮合剤としては、ジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩のようなカルボジイミド類を例示することができる。
脱水縮合剤の使用量は、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン又はその塩と同当量とするのが好ましい。即ち、２−置換安息香酸類に対して、約０．９〜３当量が好ましく、約１〜１．５当量がより好ましい。
【００１６】
脱水縮合剤が塩酸塩である場合、通常塩基を加える。塩基としては、Ｎ−メチルモルフォリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、イミダゾール、１，８−ジアザビシクロ[５，４，０]ウンデセン−７（ＤＢＵ）などを使用できる。中でも、収率が高くなる点で、Ｎ−メチルモルフォリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ＤＢＵが好ましく、Ｎ−メチルモルフォリンがより好ましい。
塩基の使用量は、脱水縮合剤に対して、約０．９〜２当量が好ましく、約１〜１．５当量がより好ましい。上記範囲であれば、実用的な時間内に十分に反応が進行するとともに、コスト高になり過ぎることがない。
この工程では、通常溶媒を用いる。溶媒としては、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族系炭化水素系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、ペンタンのような炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸エチルのようなエステル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドのような非プロトン性極性溶媒などの公知の溶媒を用いることができる。中でも、ハロゲン化炭化水素系溶媒が好ましい。
反応温度は−３０℃〜室温程度とすればよい。また、反応は常圧で行えばよいが、加圧下で行うこともできる。反応時間は、通常約０．５〜２４時間とすればよい。
【００１７】
［ＩＶ］から［Ｖ］への工程
一般式［ＩＶ］で表される２−置換ベンズアミド類に、ビニルグリニヤール試薬を反応させることにより、一般式［Ｖ］で表される２−置換フェニルビニルケトン類が得られる。
ビニルグリニヤール試薬としては、ビニルマグネシウムクロリド、ビニルマグネシウムブロミド、ビニルマグネシウムアイオダイド等を例示することができる。ビニルグリニヤール試薬の使用量は、２−置換ベンズアミド類に対して、約１〜５当量が好ましく、約１．５〜３当量がより好ましく、約２〜３当量がさらにより好ましい。上記反応により遊離するアミンのトラップにビニルグリニヤール試薬が消費されるが、上記範囲であれば、実用的な時間内に十分に反応が進行するとともに、コスト高になり過ぎることがない。
この工程では、通常溶媒を用いる。溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテルのようなエーテル系溶媒が好ましい。
【００１８】
反応は、通常、溶媒と２−置換ベンズアミド類との混合液にビニルグリニヤール試薬を滴下すればよい。
反応温度は、約−８０〜５０℃とすればよく、約−２０〜５０℃が好ましく、約−１０〜４０℃がより好ましく、約０〜３０℃が特に好ましい。本発明において、反応温度は、反応を行う容器を冷却する冷却水又は冷却槽の温度である。一般にグリニヤール試薬を用いる反応では非常に低い温度で反応液を冷却する必要があるが、本発明方法のこの工程では、このような冷却を行わなくてもよい。また、反応は常圧で行えばよいが、加圧下で行うこともできる。反応時間は、通常約０．５〜１０時間とすればよい。
【００１９】
［Ｖ］から［ＶＩ］への工程
酸処理による２−置換フェニルビニルケトン類の環化反応により７−置換インダン−１−オン類が得られる。
酸としては、塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸；ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等のスルホン酸類；トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸類などが挙げられる。中でも、反応性が良い点で、鉱酸が好ましく、硫酸がより好ましい。
酸の使用量は、２−置換フェニルビニルケトン類に対して、約５〜１００倍モルが好ましく、約１５〜５０倍モルがより好ましい。上記範囲であれば、実用的な時間内に十分に反応が進行する。また、上記範囲であれば、コスト高になり過ぎることがなく、廃棄物処理の手間と費用が抑えられる。
【００２０】
この工程では、通常溶媒を用いる。溶媒は、酸との反応性に乏しいものであればよく、例えば、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族系炭化水素系溶媒；ヘプタン、ヘキサン、ペンタンのような炭化水素系溶媒などを使用できる。
この酸処理工程の反応温度は約０℃から溶媒の還流温度であり、反応を早く完結させるためには高温の方が好ましい。反応圧力は通常は常圧とすればよいが、加圧下に反応を行うこともできる。反応時間は、通常約１５分〜５時間とすればよい。
【００２１】
［ＶＩ］から［ＶＩＩ］への工程
一般式［ＶＩ］で表される７−置換インダン−１−オン類を還元することにより、７−置換インダン−１−オール類が得られる。
還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ビットライド、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウムのようなアルミニウム系またはホウ素系の水素化物などを例示することができる。中でも、水素化リチウムアルミニウム、ビットライド、水素化ホウ素ナトリウムが好ましく、水素化リチウムアルミニウムが特に好ましい。
還元剤の使用量は、７−置換インダン−１−オン類に対して、約０．５〜５倍モルが好ましく、約１〜２倍モルがより好ましい。上記範囲であれば、実用的な時間内に十分に反応が進行するとともに、コスト高になり過ぎることがない。
【００２２】
この工程では、通常溶媒を用いる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族系炭化水素系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、ペンタンのような炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテルのようなエーテル系溶媒等を例示することができる。
反応圧力は通常は常圧とすればよいが、加圧下に反応を行うこともできる。反応時間は、通常約１５分〜１０時間とすればよい。
前掲のスキーム１に示す従来の７−置換インダン−１−オール類の製造方法では、７−置換インダン−１−オン類のベンゼン環にヒドロキシル基が結合しているため、塩化トシルによりトシル化後に還元する必要がある。このように、従来方法では、還元に２ステップを要することにより、収率が低下し、また還元には塩化ニッケル等とともに水素化ホウ素ナトリウムを４０当量加える必要があり、効率的ではない。これに対して、スキーム２に示すプロセスを経る本発明方法では、７−置換インダン−１−オン類を水素化リチウムアルミニウム等の還元剤を用いて直接還元することができる点で有用である。
【００２３】
前掲のスキーム２に示された化合物のうち、一般式［ＩＩＩ］で表される２−置換安息香酸類は、スキーム２以外の方法で得ることもできる。２−置換安息香酸類は、例えば、２−置換ハロベンゼンをマグネシウムと処理してグリニヤール試薬とした後、二酸化炭素と反応させる方法などで入手できる。従って、本発明は、一般式［ＩＩＩ］で表される２−置換安息香酸類を出発物質として、スキーム２に従って、一般式［ＶＩＩ］で表される７−置換インダン−１−オール類を製造する方法も包含する。
【００２４】
実施例
以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
［Ｉ］から［ＩＩ］への工程
（２−イソプロピルフェニル）トリフラートの製造
【化１７】
2009067702.tif 000018
２−イソプロピルフェノール(10.0 g, 73.4 mmol)のジクロロメタン溶液を−７８℃に冷却し、２，６−ルチジン(11.1 ml, 95.46 mmol)とトリフルオロメタンスルホン酸無水物(14.8 ml, 88.12 mmol)を加え１時間撹拌した。反応混合溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（２−イソプロピルフェニル）トリフラート（18.81 g , 収率95 ％）を得た。
得られた化合物の物性値を以下に示す。
IR ( neat, cm-1 ) 2974, 1421, 1249, 1217, 1143, 1068, 904, 881; 1H-NMR ( 400 MHz, CDCl3 ) δ 7.40 ( dd, J=6.64, 1.60Hz 1H ), 7.34 ( dd, J=6.64, 1.60, 0.69Hz, 1H ), 7.24 ( m, 2H ), 3.31 ( qq, J=6.87, 6.87Hz, 1H ), 1.27 ( d, J=6.87Hz 6H ); 13C-NMR ( 100 MHz, CDCl3 ) δ 147.09, 141.20, 128.58, 127.81, 127.41, 121.15, 120.19, 117.01, 27.09, 23.09.
【００２５】
［ＩＩ］から［ＩＩＩ］への工程
２−イソプロピル安息香酸の製造
【化１８】
2009067702.tif 000019
（２−イソプロピルフェニル）トリフラート（17.81 g , 66.62 mmol ）のジメチルスルホキシド溶液 (167 ml ) に酢酸カリウム (26.16 g , 266.5 mmol )とPd(OAc)2 (0.150 g , 0.666 mmol)とdppf (1.477 g , 2.665 mmol)を加え撹拌した。混合溶液を一酸化炭素雰囲気下、６０℃で７時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合溶液に水を加え、反応混合溶液がpH = 2になるまで2N-HCl 水溶液を加えた。ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−イソプロピル安息香酸（11.18 g, quant）を得た。
得られた化合物の物性値を以下に示す。
IR ( KBr disk, cm-1 ) 2957, 1699, 1309, 1261, 1072, 927, 760; 1H-NMR ( 400 MHz, CDCl3 ) δ  7.93 ( dd, J=6.64, 1.37Hz 1H ), 7.52 ( ddd, J=6.64, 1.37, 0.69Hz, 1H ), 7.46 ( d, J=6.64Hz 1H ), 7.26 ( ddd, J=6.64, 1.37, 0.69Hz 1H ), 3.93 ( qq, J=6.87, 6.87Hz, 1H ), 1.29 ( d, J=6.87Hz 6H ); 13C-NMR ( 100 MHz, CDCl3 ) δ 173.48, 150.99, 132.78, 130.86, 128.120, 126.46, 125.53, 29.33, 24.02.
【００２６】
［ＩＩＩ］から［ＩＶ］への工程
Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−（２−イソプロピル）ベンズアミドの製造
【化１９】
2009067702.tif 000020
２−イソプロピル安息香酸（ 10.0 g , 60.9 mmol ）のジクロロメタン溶液 ( 182 ml )を−１５℃に冷却し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 ( 6.534 g , 66.99 mmol )とＮ−メチルモルフォリン( 7.365 ml , 66.99 mmol )と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩( 12.26 g , 66.99 mmol )を加え、１時間撹拌した。反応溶液を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ（２−イソプロピル）ベンズアミド(11.66 g , 収率92 % )を得た。
得られた化合物の物性値を以下に示す。
IR ( neat, cm-1 ) 2964, 2935, 1655, 1379, 087, 761; 1H-NMR ( 400 MHz, CDCl3 ) δ 7.39−7.21( m, 4H ), 3.87 ( br, 1H ), 3.41 ( br, 3H ), 2.96 ( br, 3H ), 1.26 ( d, J=6.87Hz 6H ); 13C-NMR ( 100 MHz, CDCl3 ) δ 145.60, 134.36, 129.36, 125.93, 125.49, 60.93, 32.25, 30.92, 23.95.
【００２７】
［ＩＶ］から［Ｖ］への工程
（２−イソプロピルフェニル）ビニルケトンの製造
【化２０】
2009067702.tif 000021
Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ（２−イソプロピル）ベンズアミド( 10.0 g , 48.3 mmol )のテトラヒドロフラン溶液( 144 ml )に、別途調製したビニルマグネシウムブロマイド( 96.5 ml , 96.5 mmol )を加え室温で1時間撹拌した。反応溶液を０℃に冷却し2N-HCl ( 170 ml )とヘキサンの混合溶媒に加え、ヘキサンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（２−イソプロピルフェニル）ビニルケトン(7.084 g , 収率84 % )を得た。
得られた化合物の物性値を以下に示す。
IR (neat, cm-1 ) 2966, 1660, 1604, 1400, 1294, 991, 962; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.44−7.39 (m, 2H ), 7.28−7.19 (m, 2H ), 6.71 (dd, J=10.30, 16.87Hz 1H ), 6.05 (dd, J=10.30, 16.87Hz, 2H ), 3.17 (qq, J=6.87, 6.87Hz, 1H ), 1.22 (d, J=6.87Hz 6H ); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 198.38, 147.31, 137.75, 137.68, 132.01, 130.41, 127.43, 126.10, 125.17, 29.83, 24.05.
【００２８】
［Ｖ］から［ＶＩ］への工程
７−イソプロピルインダン−１−オンの製造
【化２１】
2009067702.tif 000022
７０℃に加熱した濃硫酸(33 ml, 619 mmol )にペンタンに希釈した（２−イソプロピルフェニル）ビニルケトン(5.762 g , 33.06 mmol )を1時間かけてゆっくり滴下した。すべて滴下後、反応混合溶液を７０℃で30分間撹拌した。０℃に冷却した水に０℃に冷却した反応混合溶液をゆっくり滴下し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、７−イソプロピルインダン−１−オン(5.328 g , 収率93 %)を粗生成物として得た。
得られた化合物の物性値を以下に示す。
IR ( neat, cm-1 ) 2928, 1701, 1591, 1477, 1462, 1317, 1190, 943, 781; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.50 (dd, J=7.56, 7.56Hz 1H ), 7.28 (m, 2H ), 7.24 (m, 2H ), 4.20 (qq, J=6.87, 6.87Hz, 1H ), 3.08 (m, 2H ), 2.67 (m, 2H ) 1.27 (d, J=6.87Hz 6H ); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 207.81, 156.18, 150.34, 134.33, 133.03, 123.95, 123.77, 36.95, 27.07, 25.21, 23.04.
【００２９】
［ＶＩ］から［ＶＩＩ］への工程
７−イソプロピルインダン−１−オールの製造
【化２２】
2009067702.tif 000023
７−イソプロピルインダン−１−オン(9.460 g , 54.29 mmol )のジエチルエーテル溶液(271 ml )を０℃に冷却し、水素化リチウムアルミニウム(2.060 g , 54.29 mmol )を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合溶液を０℃に冷却し、水を注意深く加えて反応を終結させた後、不溶物を濾去し、７−イソプロピルインダン−１−オール(9.241 g , 収率98 % )を得た。
得られた化合物の物性値を以下に示す。
IR (neat, cm-1 ) 3330, 3243, 1048; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (dd, J=7.56, 7.56Hz 1H ), 7.15 (d, J=7.56Hz, 1H ), 7.10 (d, J=7.56Hz 1H ), 5.39 (dd, J=6.41, 1.60Hz, 1H ), 3.34 (qq, J=6.87, 6.87Hz, 1H ), 3.16 (ddd, J=8.24, 8.24, 16.36Hz, 1H ), 2.83 (ddd, J=16.1, 8.93, 2.7Hz, 1H ), 2.38-2.29 (m, 1H ), 2.16−2.04 (m, 1H ), 1.30 (d, J=6.87Hz 3H ), 1.27 (d, J=6.87Hz, 3H ); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 146.30, 144.04, 141.75, 129.22, 123.26, 122.31, 35.23, 30.13, 29.77, 24.15, 23.91.
【００３０】
参考例１
７−イソプロピルインデンの製造
【化２３】
2009067702.tif 000024
７−イソプロピルインダン−１−オール ( 5.703 g , 32.36 mmol )のベンゼン溶液( 324 ml )にｐ−トルエンスルホン酸一水和物( 0.615 g , 3.236 mmol )を加え、還流するまで1時間かけてゆっくり昇温した。反応混合溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し７−イソプロピルインデン( 5.056 g , 収率99 % )を粗生成物として得た。
得られた化合物の物性値を以下に示す。
IR ( neat, cm-1 ) 3063, 2961, 1475, 1462, 1431, 1392, 763; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 ( dd, J=7.56, 7.56Hz 1H ), 7.20-7.15 ( m, 1H ), 7.07 ( m, 1H ), 6.56 ( ddd, J=5.70, 2.06, 2.06Hz, 1H ), 3.40 ( brs, 2H ), 3.27 ( qq, J=6.87, 6.87Hz, 1H ), 3.16 ( ddd, J=8.24, 8.24, 16.36Hz, 1H ), 2.83 ( ddd, J=16.1, 8.93, 2.7Hz, 1H ), 2.38-2.29 ( m, 1H ), 2.16-2.04 ( m, 1H ), 1.3 ( d, J=6.87Hz 6H ); 13C-NMR ( 100 MHz, CDCl3 ) δ 143.70, 142.45, 141.12, 133.53, 130.02, 124.85, 122.44, 121.26, 39.30, 30.76, 23.43.
【００３１】
参考例２
（１Ｓ，２Ｒ）−７−イソプロピルインダン−１，２−ジオールの製造
【化２４】
2009067702.tif 000025
ｔ−ブタノール( 189 ml )と水( 189 ml )の混合溶媒にAD-Mixα( 26.54 g , 1.4 g / mmol )とメタンスルホンアミド(1.803 g , 18.96 mmol )を加え、０℃に冷却した。７−イソプロピルインデンを加え０℃で４時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム( 28.67 g , 227.5 mmol)を加え酢酸エチルで抽出後、有機層を２Ｎ−水酸化カリウム溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液で分液後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（１Ｓ，２Ｒ）−７−イソプロピルインダン−１，２−ジオール（ 3.542 g , 収率97 % ）を得た。
得られた化合物の物性値を以下に示す。
IR ( KBr disk, cm-1 ) 3267, 2966, 2864, 1595, 1466, 1431, 1097, 1072, 781; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 ( dd, J=7.56, 7.56Hz 1H ), 7.18 ( d, J=7.56Hz, 1H ), 7.06 ( d, J=7.10Hz 1H ), 5.07 ( dd, J=5.95, 5.50Hz, 1H ), 4.44 ( ddd, J=7.33, 5.50, 7.10Hz, 1H ), 3.3 ( qq, J=6.87, 6.87Hz, 1H ), 3.19(d, J=6.87Hz 0.5H ), 3.15 ( d, J=6.87Hz, 0.5H ), 2.62 ( d, J=7.79Hz, 1H), 2.16 ( d, J=5.95Hz, 1H), 1.31 ( d, J=6.87Hz 3H ), 1.26 ( d, J=6.8Hz, 1H ); 13C-NMR ( 100 MHz, CDCl3 ) δ 147.19, 140.87, 138.74, 129.80, 123.86, 122.67, 73.46, 72.97, 38.72, 29.89, 24.01, 23.94.
【００３２】
参考例３
（１Ｓ，２Ｒ）−７−イソプロピル−１−アミノ−２−インダノールの製造
【化２５】
2009067702.tif 000026
ヘキサン( 40 ml )とアセトニトリル( 20 ml )の混合溶媒にトリフルオロメタンスルホン酸( 3.52 ml , 40.22 mmol )を加え−４０℃まで冷却した。（１Ｓ，２Ｒ）−７−イソプロピルインダン−１，２−ジオール( 3.867 g , 20.11 mmol )を、アセトニトリル( 20 ml )を用いて加え−４０℃で10分間撹拌した。室温まで昇温し1時間撹拌した。さらに水を加え10分間撹拌後、水層を分取した。水層からアセトニトリルを取り除き、２時間還流した。室温まで冷却し50％水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（１Ｓ，２Ｒ）−７−イソプロピル−１−アミノ−２−インダノール（ 3.157 g , 82 % ）を得た。得られた白色結晶を熱トルエン（ 2.2 ml）に溶解し、徐々に０℃まで冷却した。ここで得られた白色結晶を吸引濾過で集め、冷トルエンで洗浄した。減圧下で乾燥し、目的とする（１Ｓ，２Ｒ）−７−イソプロピル−１−アミノ−２−インダノール(1.684 g , 収率44 % )を得た。
得られた化合物の物性値を以下に示す。
[α]24.9D= -113.9 ; IR ( KBr disk, cm-1 ) 3069, 1589, 1361, 1099, 985, 761; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 ( dd, J=7.56, 7.56Hz 1H ), 7.14 ( d, J=7.78Hz, 1H ), 7.03 ( d, J=7.33Hz 1H ), 4.35 ( m, 1H ), 4.28 ( d, J=6.64Hz 1H ), 3.23-3.12 ( m, 2H ), 2.79 ( dd, J=8.24, 15.80Hz 1H ), 1.31 ( d, J=6.87Hz 3H ), 1.25 ( d, J=6.87Hz 1H); 13C-NMR ( 100 MHz, CDCl3 ) δ 145.72, 141.54, 140.62, 128.78, 123.58, 122.73, 71.43, 55.95, 39.36, 30.04, 24.23, 23.90.