(57)【要約】【課題】  血液適合性、生体適合性に優れ、かつ長期の体内留置においても物性、化学的特性の損なわれないカテーテルを提供する。【解決手段】  本発明は、疎水性（メタ）アクリレートと親水性（メタ）アクリレートとを共重合してなる（メタ）アクリレート共重合体からなる抗血栓性材料により体液接触部の少なくとも一部が被覆されたカテーテルであって、該（メタ）アクリレート共重合体が純度９５mol％以上に精製されたものであり、水不溶性のものであることを特徴とするカテーテルである。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
疎水性（メタ）アクリレートと親水性（メタ）アクリレートとを共重合してなる（メタ）アクリレート共重合体からなる抗血栓性材料により体液接触部の少なくとも一部が被覆されたカテーテルであって、該（メタ）アクリレート共重合体が純度９５mol％以上に精製されたものであり、水不溶性のものであることを特徴とするカテーテル。
【請求項２】
疎水性（メタ）アクリレートとして下記一般式１で示されるアルキル（メタ）アクリレートまたは／および下記一般式２で示されるシリコーン（メタ）アクリレートを含む請求項１に記載のカテーテル。
【化１】
2009261437.tif 000011
（式中、Ｒ1は炭素原子数２〜３０のアルキル基またはアラルキル基、Ｒ2は水素原子またはメチル基を示す。）
【化２】
2009261437.tif 000012
（式中、Ｒ3は水素原子またはメチル基、R4は炭素数１〜６のアルキレン基、R5は炭素数１〜６のアルキル基、ｎは１〜１，０００の範囲を示す。）
【請求項３】
疎水性（メタ）アクリレート中のシリコーン（メタ）アクリレートの含有量が５〜１００重量％である請求項１または２に記載のカテーテル。
【請求項４】
親水性（メタ）アクリレートが下記一般式３で示されるメトキシポリエチレングリコール（メタ）アクリレートである請求項１〜３いずれかに記載のカテーテル。
【化３】
2009261437.tif 000013
（式中、Ｒ6は水素原子またはメチル基、ｎは２〜１，０００の範囲を示す。）
【請求項５】
数平均分子量が２，０００〜２００，０００である（メタ）アクリレート共重合体を用いる請求項１〜４いずれかに記載のカテーテル。
【請求項６】
疎水性（メタ）アクリレートと親水性（メタ）アクリレートとの含有重量比が５０〜９５／５０〜５である（メタ）アクリレート共重合体を用いる請求項１〜５いずれかに記載のカテーテル。
【請求項７】
３７℃における粘度が０．５〜１０，０００Pa・sである（メタ）アクリレート共重合体を用いる請求項１〜６いずれかに記載のカテーテル。
【請求項８】
炭素数１〜６のアルコールのいずれかに可溶である（メタ）アクリレート共重合体を用いる請求項１〜７いずれかに記載のカテーテル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カテーテルにおいて、体液接触部の少なくとも一部が抗血栓性を有する（メタ）アクリレート共重合体により被覆されたカテーテルに関する。より詳しくは、親水性（メタ）アクリレートと疎水性（メタ）アクリレートとからなる水不溶性で、かつ室温で粘性物質である（メタ）アクリレート共重合体が体液接触部に被覆されたカテーテルに関する。
【背景技術】
【０００２】
カテーテルは診断および治療の目的で体内に留置されるものであり、中心静脈輸液用カテーテル、静脈用留置針、硬膜外麻酔カテーテル、心拍出量モニター用カテーテル、栄養カテーテルなどがある。これらのカテーテルは、生理食塩水、電解質、栄養剤、薬剤などの輸液剤や輸血あるいは麻酔剤の注入に、また、血液の採取および血中成分、心拍出量、局所的な血圧、血中ガス分析などの測定に利用されている。
【０００３】
しかし、血液がカテーテルと接触して異物認識の結果から起こる、免疫系血中タンパクである補体系活性化を抑制することは困難であった。血管内留置用のカテーテルには、チューブ材料としてシリコーン樹脂、塩化ビニル樹脂、ナイロン、ポリオレフィン、エチレン−テトラフルオロエチレン等が使用されているが、これらのカテーテルを体内に留置すると炎症反応が起こり、活性酸素や加水分解酵素が産生される場合がある。このため、これらの材料は、生体内で加水分解や活性酸素の影響を受け、経時的に物性の劣化を生じやすいため、体内での長期の留置には向かないものが多い。
【０００４】
従来、医療基材にポリマーをコーティングする際に用いられていた溶媒は、ポリマーの基材への接着性を重視して、基材に対する良溶媒が選択されていた、例えば、ポリスチレンの基材にはトルエン、ポリメチルメタクリレートにはメチルエチルケトン、またポリ塩化ビニルにはテトラヒドロフランなどが通常用いられる溶媒である。しかし、基材の良溶媒を用いたコーティング法では、基材の表面が溶媒により溶解しコーティング層に溶出してくるため、コーティング表面に基材が露出することがあり、これを回避するためには、コーティング厚みを厚くしなければならなかった。例えば、医療基材として広く用いられているポリ塩化ビニルの基材に抗血栓性を有する親水性ポリマーをコーティングする場合、基材の良溶媒を用いてコーティング表面への基材の露出を防止し、表面の親水性を維持するためには、コーティング厚みを１０μm以上にする必要があった。このようなコーティング厚みは、基材の透明性の低下やコーティング層の剥離などの原因となっていた。
【０００５】
一方、ベンジルアルキルアンモニウム−ヘパリン複合体をコーティングした人工肺が開示されている。（特許文献１参照）。しかし、この複合体は水溶性が非常に高いヘパリンを用いていることから、血液への溶解性が高くコーティング剤が使用中に、血液中に脱離していくという欠点がある。
【０００６】
さらに、アルコキシアルキル（メタ）アクリレートで表面処理を行った人工肺が開示されている。（特許文献２参照）。しかしながら、該アルコキシアルキル（メタ）アクリレートのコーティング溶液を調製する際には劇物であるメタノールの使用が必須であるが、人工肺に残留するメタノールの血液中への溶出の問題や、人工肺より完全にメタノールを除去するのにコストがかかるなどの問題がある。
【０００７】
さらに、ポリエチレングリコール（メタ）アクリレートとアルキル（メタ）アクリレートとの水溶性共重合体が知られている。（特許文献３参照）。この技術は免疫測定の際に固相の表面の保護を実施することができる。しかし、この共重合体は水溶性のため長期間の生体適合性の持続は困難であった。
【０００８】
従来、高分子合成において、低分子量体（モノマー、オリゴマー）とコポリマー、ポリマーなどとを分離する方法として再沈殿が最も簡便に用いられている。しかし、親水性モノマー、疎水性モノマー、水不溶性（コ）ポリマーの混合物から（コ）ポリマーを再沈殿により精製する方法は知られていない。
また、（コ）ポリマーを医療機器に塗布する方法としては、一般的にエタノール、テトラヒドロフラン、アセトンなどの有機溶媒に（コ）ポリマーを溶解した後、溶液を医療機器に塗布し、乾燥するなどにより塗布を行っている。しかし、例えば軟質ポリ塩化ビニル製の医療用チューブは可塑剤としてフタル酸エステルなどを含有しており、有機溶媒溶液を接触させると容易に可塑剤が溶け出して硬化したり、チューブ自体が膨潤して変形、クラックが入るなど、製品の品質上問題がある。
【０００９】
水不溶性の血液適合性高分子として、アルコキシアルキルアクリレートとアルキル（メタ）アクリレートとの共重合体が知られているが、これは特殊な共重合体を使用するものである（特許文献４、５参照）。
【００１０】
さらに、分子内にエチレングリコール鎖を有するビニルモノマーを含むコポリマーを懸濁重合用分散剤という特定の用途に使用することが知られており（特許文献６参照）、又アクリル系アルキレングリコール残基を有するエチレン系不飽和重合性モノマーを含む共重合体、およびその共重合体を用いたバイオチップ材料として使用すること、即ち生理活性物質を固定する高分子化合物として知られている。（特許文献７参照）。
【００１１】
さらに、アルキル（メタ）アクリレートとポリエチレングリコール（メタ）アクリレートとからなる水不溶性共重合体（以下、（メタ）アクリレート共重合体とする。）を用いた、医用材料の血液接触面に対する抗血栓性材料が知られている。（特許文献８参照）。本材料を用いると、補体系、血小板系、凝固系の活性化を抑制し、優れた血液適合性を付与することができることが示されている。
【００１２】
さらに、この（メタ）アクリレート共重合体を高純度に精製する方法が知られている。（特許文献９参照）。本精製方法を用いると、毒性の高いモノマーおよびオリゴマーを効率よく除去することができるため、共重合体中のポリマー画分の割合を９０mol％以上という高純度にすることができることが示されている。
【００１３】
さらに、血液接触面にこの（メタ）アクリレート共重合体を処理した膜型人工肺が知られており（特許文献１０参照）、酸素および炭酸ガスの透過性能に優れるだけでなく、血液適合性が高く、血漿リークを抑制できる人工肺を得ることができることが示されている。
【特許文献１】特開昭６２−１７２９６１号公報
【特許文献２】特開２００６−１４２０３５号公報
【特許文献３】特開平１１−２８７８０２号公報
【特許文献４】特開２００４−１６１９５４号公報
【特許文献５】特開２００３−１１１８３６号公報
【特許文献６】特開２００４−１６１９５４号公報
【特許文献７】特開２００６−２９９０４５号公報
【特許文献８】特開２００７−１４６１３３号公報
【特許文献９】特開２００７−１９７６８６号公報
【特許文献１０】特許第４０４６１４６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の目的は、上述の問題を解消し、血液適合性、生体適合性に優れ、かつ長期の体内留置においても物性、化学的特性の損なわれないカテーテルを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
人工材料が生体（血液）と接触すると様々な生体反応を惹起する。材料に対する生体の初期反応としては、補体活性化、血液凝固、血小板の活性化が挙げられ、これらはいずれも生体が人工材料を異物として認識する結果として生ずる。一般的に、補体活性化は材料の親水性が高いほどその活性化の度合いも高いと言われている。逆に、血小板粘着は材料の親水性が高いほど粘着、活性化が抑制される傾向にある。本発明者らは、補体活性化と血小板の活性化の両方を抑制することについて種々検討した。
【００１６】
上記課題を解決するために、本発明者らは鋭意検討した結果、補体活性化抑制と血小板活性化抑制を両立し、かつ血漿リークを起こさない医療機器への共重合体（抗血栓性材料）のコーティング方法を見出し、ついに本発明を完成した。
すなわち、本発明は以下の特徴を有する。
（１）本発明は、疎水性（メタ）アクリレートと親水性（メタ）アクリレートとを共重合してなる（メタ）アクリレート共重合体からなる抗血栓性材料により体液接触部の少なくとも一部が被覆されたカテーテルであって、該（メタ）アクリレート共重合体が純度９５mol％以上に精製されたものであり、水不溶性のものであることを特徴とするカテーテルである。（２）また、疎水性（メタ）アクリレートが下記一般式１で示されるアルキル（メタ）アクリレートまたは／および下記一般式２で示されるシリコーン（メタ）アクリレートを含むカテーテルである。
【００１７】
【化４】
2009261437.tif 000002
（式中、Ｒ1は炭素原子数２〜３０のアルキル基またはアラルキル基、Ｒ2は水素原子またはメチル基を示す。）
【００１８】
【化５】
2009261437.tif 000003
（式中、Ｒ3は水素原子またはメチル基、R4は炭素数１〜６のアルキレン基、R5は炭素数１〜６のアルキル基、ｎは１〜１，０００の範囲を示す。）
【００１９】
（３）また、疎水性（メタ）アクリレート中のシリコーン（メタ）アクリレートの含有量が５〜１００重量％であるカテーテルである。
（４）また、親水性（メタ）アクリレートが下記一般式３で示されるメトキシポリエチレングリコール（メタ）アクリレートであるカテーテルである。
【化６】
2009261437.tif 000004
（式中、Ｒ6は水素原子またはメチル基、ｎは２〜１，０００の範囲を示す。）
【００２０】
（５）また、数平均分子量が２，０００〜２００，０００である（メタ）アクリレート共重合体を用いるカテーテルである。
（６）また、疎水性（メタ）アクリレートと親水性（メタ）アクリレートとの含有重量比が５０〜９５／５０〜５である（メタ）アクリレート共重合体を用いるカテーテルである。
（７）また、３７℃における粘度が０．５〜１０，０００Pa・sである（メタ）アクリレート共重合体を用いるカテーテルである。
（８）また、炭素数１〜６のアルコールのいずれかに可溶である（メタ）アクリレート共重合体を用いるカテーテルである。
【発明の効果】
【００２１】
本発明のカテーテルは、体液接触部の少なくとも一部が親水性（メタ）アクリレートおよび疎水性（メタ）アクリレートとを共重合してなる（メタ）アクリレート共重合体からなる抗血栓性材料で被覆されているので、補体系及び凝固系の活性化が少ない。より詳しくは、（メタ）アクリレート共重合体の疎水性部分がカテーテル表面に特異的に接合し、一方、親水性部分が体液接触側に配列する構成をとるので、カテーテル表面からの抗血栓材料の脱離を抑制し、長期血液適合性を持続することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明のカテーテルの素材としては、例えば、シリコーン樹脂、塩化ビニル樹脂、ナイロン、ポリオレフィン、エチレン−テトラフルオロエチレン、ポリウレタン樹脂等を単一もしくは組み合わせたものを好適に用いることができるが、機械的特性、化学的安定性および生体適合性に優れる、シリコーン樹脂、ポリウレタン樹脂を用いることがより好ましい。また、好ましいポリウレタン樹脂としては、脂肪族イソシアネートを使用した脂肪族ポリウレタンと、芳香族イソシアネートを使用した芳香族ポリウレタンがある。このうち、脂肪族ポリウレタンを用いて製造したカテーテルは、加工性や生体適合性に優れているとともに、体内に留置した際にも軟化する特性を備えているため、さらに好ましい。
【００２３】
本発明において、カテーテルの体液接触部の少なくとも一部が水不溶性の（メタ）アクリレート共重合体により被覆されているのが好ましい。該共重合体からなる抗血栓性材料は、カテーテル等の人工材料が血液などの体液と接触したときに、生体の異物反応を抑制するために被覆されるものであり、少なくとも体液接触部の一部に存在させることでその目的を一応達する。また、体液接触部のみに該共重合体を被覆することにより最小限のコストで済むなどコストメリットも高まる。
【００２４】
本発明において、カテーテルの体液接触部を被覆する材料として、（メタ）アクリレート共重合体を用いるのが好ましい。従来、カテーテルの血液適合性を改善する材料としては、ヘパリン（誘導体を含む）に代表される生体由来物質が利用されてきたが、感染の問題や高コスト、血液への溶解性が高いため長期使用に耐えられないなどの問題があった。また、合成系の材料として、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（MPC）や２−メトキシエチルアクリレート単独重合体などの生体適合性に優れる材料が用いられている。本発明の（メタ）アクリレート共重合体は、主としてアルキル（メタ）アクリレートとメトキシポリエチレングリコール（メタ）アクリレートからなる共重合体であり、その親水性成分により血液適合性に優れることは勿論であるが、共重合組成、重合条件の選択により得られる共重合体の親−疎水バランスをコントロールできるので、より目的に適った細かなバランス調整ができ被コート材料や用途を選ばない多様性があるというメリットがある。
【００２５】
本発明において、抗血栓処理されたカテーテルは補体系の活性化が少なく、かつ血小板の粘着が少ない。また、カテーテルの血液接触部が疎水性部分と親水性部分の両方を有する水不溶性の（メタ）アクリレート共重合体により被覆されていることにより、補体系の活性化抑制と血小板粘着を長期に渡って抑制できる特性を備えている。また、疎水性と親水性が適度にバランスされているので、体内留置型の医療機器に適用しても該共重合体の体液（血液）中への溶出を極力抑えることができる点で安全性が高い。さらに、本発明の抗血栓性材料は、高度に精製された共重合体を用いているので、生体に対して悪影響を及ぼす可能性がある低分子量成分の溶出がおこらず安全性が高い。
【００２６】
本発明において、アルキル（メタ）アクリレートモノマーとしては、下記一般式１で示されるアルキル（メタ）アクリレートを含むことが好ましい。
「アクリル樹脂  合成・設計と新用途開発  中部経営開発センター  昭和６０年発行」、「アクリル酸エステルとそのポリマー［II］  株式会社昭晃堂  昭和５０年発行」によると、アルキル（メタ）アクリレートの炭素数が増大するにつれ、そのポリマーのガラス転移温度は低下し、ある極小値をむかえた後増大する傾向にある。その極小値はｎ−アルキルアクリレートでは炭素数が８、ｎ−アルキルメタクリレートでは炭素数が１２である。つまり、炭素数８のアルキルアクリレートを共重合成分として組み込むことで共重合体のガラス転移温度を低下させることができることを示している。
【化７】
2009261437.tif 000005
（式中、Ｒ１は炭素原子数２〜３０のアルキル基またはアラルキル基、Ｒ２は水素原子またはメチル基を示す。）
【００２７】
本発明において、一般式１のアルキル（メタ）アクリレートとしては、Ｒ1の炭素数が２〜３０のものを使用するのが好ましく、より好ましくは４〜２４であり、さらに好ましくは６〜１８である。このようなアルキル（メタ）アクリレートの具体例として、ノルマルヘキシル（メタ）アクリレート、シクロヘキシル（メタ）アクリレート、フェニル（メタ）アクリレート、ベンジル（メタ）アクリレート、ヘプチル（メタ）アクリレート、オクチル（メタ）アクリレート、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート、ノニル（メタ）アクリレート、デシル（メタ）アクリレート、ラウリル（メタ）アクリレート、ミリスチル（メタ）アクリレート、パルミチル（メタ）アクリレート、ステアリル（メタ）アクリレート等があるが、コストや性能の観点から２−エチルヘキシル（メタ）アクリレートまたはラウリル（メタ）アクリレートが特に好ましい。
【００２８】
本発明において、疎水性（メタ）アクリレートとしては、下記一般式２のシリコーン（メタ）アクリレートを含むのがより好ましい。シリコーン（メタ）アクリレートとしては、ジメチルシロキサン繰り返し単位が１〜１，０００であるシリコーン（メタ）アクリレートを用いるのが好ましい。繰り返し単位が大きすぎると、得られる共重合体の粘度が高くなりすぎて取り扱いが困難となることがある。また、繰り返し単位が小さすぎると、粘度が下がりすぎて医療機器等の塗布面から容易に消失してしまう恐れがある。したがって、ジメチルシロキサン繰り返し単位は、より好ましくは１〜５００であり、さらに好ましくは５〜１００、さらにより好ましくは１０〜５０、特に好ましくは２０〜３０である。
【化８】
2009261437.tif 000006
（式中、Ｒ3は水素原子またはメチル基、R4は炭素数１〜６のアルキレン基、R5は炭素数１〜６のアルキル基、ｎは１〜１，０００の範囲を示す。）
【００２９】
また、本発明において、疎水性（メタ）アクリレートとしてシリコーン（メタ）アクリレートを必ずしも含まなくてもよいが、シリコーンは、その基本骨格からもわかるように耐熱性、耐寒性に優れておりガラス転移温度（Tg）も低いため、種々の温度範囲で安定した特性を発揮できる利点がある。また、結合エネルギーが大きいため、酸、アルカリ耐性があり、化学的にも安定性が高いという利点がある。さらに、（メタ）アクリレートモノマーとの共重合性に優れており、本発明の（メタ）アクリレート共重合体の原料として好ましく利用できる。シリコーン（メタ）アクリレートは、近年コンタクトレンズの材料に採用されるなど生体に対する高い安全性を有する材料としても認知されている。したがって、抗血栓性材料中のシリコーン（メタ）アクリレート含有量は多すぎて問題となることはないと思われ、シリコーン（メタ）アクリレート−メトキシポリエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体でも構わない。しかし現状、シリコーン（メタ）アクリレートは原料価格が比較的高いこともあり、疎水性（メタ）アクリレートとしてシリコーン（メタ）アクリレートを単独で用いると費用対効果の面で不利になることがある。性能、品質、コストなどを総合的に考慮して、シリコーン（メタ）アクリレートの添加量の上限は５０重量％以下含まれていれば足りるといえる。より好ましくは４０重量％以下、さらに好ましくは３５重量％以下である。また、シリコーン（メタ）アクリレートと先述した他のアルキル（メタ）アクリレートを混合して用いても良い。一方、シリコーン（メタ）アクリレート含有量が少なすぎると、保存中に加水分解が進行し、抗血栓性材料として長期安定性が低下することがあるので、疎水性（メタ）アクリレート中のシリコーン（メタ）アクリレート含有量は０．１重量％以上がより好ましく、０．５重量％以上がさらに好ましく、１．０重量％以上含むのがさらにより好ましい。
【００３０】
「医療膜材料を生体組織や血液と接触して使用した際、最初に起こる現象がタンパク質の吸着である。医療膜材料が血液を含む体液と接触した直後（１秒以内）に、医療膜材料表面へのタンパク質吸着は観察される。」（医療用マテリアルと機能膜、シーエムシー出版）と記載されているように、タンパク質の吸着は生体の最初の反応であり、以降に起こる異物認識反応の起点となっている。本願発明の抗血栓性材料を医療機器にコーティングした際の医療機器へのタンパク付着量は１．０μg／m2以下が好ましい。タンパク付着量が前記範囲であれば、医療機器表面へのタンパク付着の積層に起因する異物認識反応の発現が起こりにくいと言える。０．７μg／m2以下がより好ましく、０．５μg／m2以下がさらに好ましく、０．４μg／m2以下がさらにより好ましく、０．３μg／m2以下が特に好ましい。疎水性（メタ）アクリレートとして、シリコーン（メタ）アクリレートを含有することにより、シリコーンの持つ疎水性がタンパク付着抑制に作用するため好ましい。
【００３１】
本発明において、メトキシポリエチレングリコール（メタ）アクリレートが下記一般式３で示されるメトキシポリエチレングリコール（メタ）アクリレートを含むことが好ましい。従来技術にみられるようなメトキシポリエチレングリコール（メタ）アクリレート単独重合体は親水性が高いため血液適合性には優れているが、水溶性であるので血液等に長期間接触させた場合、徐々に溶出するため長期抗血栓性の維持の面で不利である。本発明者らは血液適合性に優れるだけでなく、長期使用に耐える材料について鋭意検討した結果、血液等への溶出を防止するための適度な疎水性と、コーティング被膜の物理的な剥がれを防止するための柔軟性とを付与することにより得られる共重合体が該課題を解決できることを見出した。
【化９】
2009261437.tif 000007
（式中、Ｒ３は水素原子またはメチル基、ｎは２〜１，０００の整数を示す。）
【００３２】
本発明において、一般式３のメトキシポリエチレングリコール（メタ）アクリレートとしては、エチレンオキサイド単位が２〜１，０００であるものを使用するのが好ましい。より好ましくは２〜５００、さらに好ましくは２〜５０、さらにより好ましくは２〜１０、特に好ましくは２〜５である。具体的には、メトキシジエチレングリコール（メタ）アクリレート、メトキシトリエチレングリコール（メタ）アクリレート、メトキシテトラエチレングリコール（メタ）アクリレート、メトキシペンタエチレングリコール（メタ）アクリレート、メトキシヘキサエチレングリコール（メタ）アクリレート、メトキシヘプタエチレングリコール（メタ）アクリレート、メトキシオクタエチレングリコール（メタ）アクリレート、メトキシノナエチレングリコール（メタ）アクリレート、メトキシデカエチレングリコール（メタ）アクリレートなどがある。繰り返し単位が大きく親水性が増大しすぎると共重合を行っても血液中への溶解性が高くなるため、医療機器から溶出する可能性がある。したがって、エチレンオキサイド単位の繰返し数が４のメトキシテトラエチレングリコール（メタ）アクリレート、エチレンオキサイド単位の繰返し数が３のメトキシトリエチレングリコール（メタ）アクリレートが好ましい。
【００３３】
本発明において、抗血栓性材料中の疎水性（メタ）アクリレートと親水性（メタ）アクリレートとの含有重量比が５０〜９５／５０〜５であることが好ましい。疎水性（メタ）アクリレートが少なすぎると共重合体が血液などに溶解しやすくなり、多すぎると親水性（メタ）アクリレートの血液適合性が十分に発揮されない可能性がある。したがって、組成比は５５〜９５／４５〜５であることがより好ましく、６０〜９０／４０〜１０がさらに好ましく、６０〜８５／４０〜１５がさらにより好ましい。
【００３４】
本発明の（メタ）アクリレート共重合体として、アルキル（メタ）アクリレートとメトキシポリエチレングリコール（メタ）アクリレートとからなる（メタ）アクリレート共重合体の具体例を挙げると、ノルマルヘキシル（メタ）アクリレート−メトキシジエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、ノルマルヘキシル（メタ）アクリレート−メトキシトリエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、ノルマルヘキシル（メタ）アクリレート−メトキシテトラエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、ノルマルヘキシル（メタ）アクリレート−メトキシヘキサエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、ノルマルヘキシル（メタ）アクリレート−メトキシテトラエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シクロヘキシル（メタ）アクリレート−メトキシトリエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、フェニル（メタ）アクリレート−メトキシトリエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、フェニル（メタ）アクリレート−メトキシテトラエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、フェニル（メタ）アクリレート−メトキシペンタエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、n−オクチル（メタ）アクリレート−メトキシトリエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、n−オクチル（メタ）アクリレート−メトキシテトラエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート−メトキシジエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート−メトキシトリエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート−メトキシテトラエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、ラウリル（メタ）アクリレート−メトキシトリエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、n−ノニル（メタ）アクリレート−メトキシジエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、ｎ−ノニル（メタ）アクリレート−メトキシトリエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、n−ノニル（メタ）アクリレート−メトキシテトラエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、n−ノニル（メタ）アクリレート−メトキシヘキサエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、ｎ−デシル（メタ）アクリレート−メトキシトリエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、ステアリル（メタ）アクリレート−メトキシトリエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、ステアリル（メタ）アクリレート−メトキシヘキサエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、ラウリル（メタ）アクリレート−メトキシトリエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、ミリスチル（メタ）アクリレート−メトキシトリエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体が挙げられる。
【００３５】
また、本発明の（メタ）アクリレート共重合体としてアルキル（メタ）アクリレート、シリコーン（メタ）アクリレート、メトキシポリエチレングリコール（メタ）アクリレートとからなる（メタ）アクリレートを具体的に挙げると、シリコーン（メタ）アクリレート−メトキシジエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−メトキシトリエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−メトキシテトラエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−ノルマルヘキシル（メタ）アクリレート−メトキシジエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−ノルマルヘキシル（メタ）アクリレート−メトキシトリエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−ノルマルヘキシル（メタ）アクリレート−メトキシテトラエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−シクロヘキシル（メタ）アクリレート−メトキシジエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−シクロヘキシル（メタ）アクリレート−メトキシトリエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−シクロヘキシル（メタ）アクリレート−メトキシテトラエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−フェニル（メタ）アクリレート−メトキシジエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−フェニル（メタ）アクリレート−メトキシトリエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−フェニル（メタ）アクリレート−メトキシテトラエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−n−オクチル（メタ）アクリレート−メトキシジエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−n−オクチル（メタ）アクリレート−メトキシトリエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−n−オクチル（メタ）アクリレート−メトキシテトラエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート−メトキシジエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート−メトキシトリエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート−メトキシテトラエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−ラウリル（メタ）アクリレート−メトキシジエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−ラウリル（メタ）アクリレート−メトキシトリエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−ラウリル（メタ）アクリレート−メトキシテトラエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−n−ノニル（メタ）アクリレート−メトキシジエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−ｎ−ノニル（メタ）アクリレート−メトキシトリエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−n−ノニル（メタ）アクリレート−メトキシテトラエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−ｎ−デシル（メタ）アクリレート−メトキシジエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−ｎ−デシル（メタ）アクリレート−メトキシトリエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−ｎ−デシル（メタ）アクリレート−メトキシテトラエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−ステアリル（メタ）アクリレート−メトキシジエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−ステアリル（メタ）アクリレート−メトキシトリエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−ステアリル（メタ）アクリレート−メトキシテトラエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−ラウリル（メタ）アクリレート−メトキシジエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−ラウリル（メタ）アクリレート−メトキシトリエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−ラウリル（メタ）アクリレート−メトキシテトラエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−ミリスチル（メタ）アクリレート−メトキシジエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−ミリスチル（メタ）アクリレート−メトキシトリエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−ミリスチル（メタ）アクリレート−メトキシテトラエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体が挙げられる。
【００３６】
本発明において、（メタ）アクリレート共重合体からなる抗血栓性材料は抗菌性物質などの物質を含んでいても良い。抗菌性物質は、特に限定されるものではなく、例えば、アンピシリン、ナフシリン、アモキシシリン、オキサシリン、アズロシリン、ペニシリンG、カルベニシリン、ペニシリンV、ジクロキサシリン、フェネチシリン、フロキサシリン、ピペラシリン、メシリナム、スルベニシリン、メチシリン、チカルシリン、メズロシリン、セファクロール、セファロチン、セファドロキシル、セファピリン、セファマンドール、セフラジン、セファトリジン、セフスロジン、セファゾリン、セフタジジム、セフォラニド、セフトリアキソン、セフォキシチン、セフロキシム、セファセトリル、ラタモキセフ、セファレキシン、アミカシン、ネオマイシン、ジベカシン、カナマイシン、ゲンタマイシン、ネチルマイシン、カナマイシン、トブラマイシン、アンホテリシンB、ノボビオシン、バシトラシン、ニスタチン、クリンダマイシン、ポリミキシン、コリスチン、ロヴァマイシン、エリトロマイシン、ストレプトマイシン、スペクチノマイシン、リンコマイシン、バンコマイシン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、ミノサイクリン等の抗生物質、アンホテリシンB、ケトコナゾール、クロトリマゾール、ミコナゾール、エコナゾール、ナタマイシン、フルシトシン、ニスタチン、グリセオフルビン等の抗真菌剤、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル等のパラオキシ安息香酸エステル、クロルヘキシジン等のビグアニド化合物、ベンゼトニウム、ベンザルコニウム、ラウリル硫酸、アルキルポリアミノエチルグリシン、脂肪酸、臭化ドミフェンなど表面活性を有する化合物、チモール、フェノール、ヘキサクロロフェン、レゾルシン等のフェノール誘導体、ホウ酸、ホウ砂等のホウ酸化合物、ヨウ素、ヨードホルム、ポビドンヨード等のヨウ素化合物、金、銀、銅、水銀などの金属、チメロサール、メチロブロミン、スルファジアジン銀等の金属化合物、アクリノール、メチルロザリニン等の抗菌色素化合物、酢酸マフェニド、スルファジアジン、スルフィソミジン、スルファメトキサゾール等のサルファ剤等が挙げられる。これらの抗菌性物質は、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、塩酸塩、硫酸塩、グルコン酸塩等の塩化合物であってもよく、また、2種類以上の抗菌性物質を併用してもよい。
【００３７】
上記抗菌性物質は水溶性と難水溶性に大別でき、水溶性の抗菌性物質として代表的なものは塩化ベンザルコニウム、ポビドンヨード、ペニシリンＧカリウム、硫酸ストレプトマイシンなどが挙げられる。また、難水溶性の抗菌性物質として代表的なものはスルファジアジン銀、クロルヘキシジンなどが挙げられる。
【００３８】
本発明において、医療用具等に抗血栓性物質（共重合体）と難水溶性の抗菌性物質とをコーティングした場合、共重合体が水不溶性であるためか、共重合体の水不溶性と抗菌性物質の難水溶性とが相補的に機能するためか不明だが、抗菌性物質の溶出が極微量かつ持続的となり、長期的な抗菌性を維持することができる。一方、共重合体と水溶性の抗菌性物質とをコーティングした場合には、共重合体は水不溶性であるが、抗菌性物質が水溶性であるため、その溶出量は難水溶性の抗菌性物質を用いた場合に比べて多くなり、瞬間的な強い抗菌性を発現することはできるが、長期的な抗菌性を維持することはできない。例えば、血管内留置カテーテル、輸液チューブ、人工肺などは1〜数日連続して使用される医療用具であり、このような用途には長期的な抗菌性の持続が必要である。また、共重合体に水溶性と難水溶性の抗菌性物質を併用することによって、初期は水溶性の抗菌性物質による強い殺菌力を発揮し、その後は難水溶性の抗菌性物質によって長期的な抗菌性を発揮するといった多段階的な抗菌性を付与することも可能である。この多段階的抗菌性を血管内留置カテーテルに応用すれば、水溶性の抗菌性物質が早期に溶出し、強い抗菌性を発現させることによって、カテーテル挿入時に血管内へ持ち込んでしまう皮膚常在菌を殺菌し、挿入時の感染のリスクを低減させる。そして、カテーテル留置中には、難水溶性の抗菌性物質の長期的な抗菌性により、細菌のカテーテルへの定着や挿入部位から浸入してきた細菌の増殖を阻止することができ、留置時における感染のリスクを低減させることができる。
【００３９】
本発明において、抗菌性物質は抗血栓性抗菌性組成物の重量に対して０．０１〜７０重量％が好ましく、より好ましくは０．０５〜５０重量％、さらに好ましくは０．１〜３０重量％、さらにより好ましくは０．１〜１０重量％である。抗菌性物質の含有量が低すぎる場合は、抗菌性物質の抗菌性が十分に発揮できない可能性がある。また、抗菌性物質の含有量が高すぎる場合は、コーティング等の表面処理後の医療用具に外観不良が発生したり、体内への抗菌性物質の溶出が増加し、溶出した抗菌性物質による局所的な炎症を起こすことがある。したがって、抗菌性物質は医療用具表面全体に存在させてもよいが、皮膚を挿通している刺入部近傍にのみ存在させるのが局所的な炎症を抑制する点で好ましい。
【００４０】
本発明において、疎水性（メタ）アクリレートと親水性（メタ）アクリレートとが３０：７０〜９０：１０のモル比で共重合されていることが好ましい。疎水性（メタ）アクリレートが少なすぎると、共重合体が血液や水などに溶解しやすくなり、多すぎると親水性（メタ）アクリレートの血液適合性が十分に発揮されない可能性がある。したがって、共重合モル比は４０：６０〜９０：１０であることがより好ましく、４５：５５〜８５：１５がさらに好ましく、５０：５０〜８０：２０がさらにより好ましい。
【００４１】
本発明において、疎水性（メタ）アクリレート及び親水性（メタ）アクリレートを含む（メタ）アクリレート共重合体は、実質的に水不溶性であることが好ましい。ここで、実質的に水不溶性であるとは、（メタ）アクリレート共重合体を該共重合体１重量％に対して９９重量％の３７℃生理食塩水中に３０日間静置した際、該共重合体の重量減少率が１重量％以下であることを指す。実質的に水不溶性であることにより、生体組織や血液等と接触した場合にも、未反応モノマーやオリゴマーの溶出だけでなく、共重合体の血液などへの溶出を抑えることができる点で好ましい。
【００４２】
本発明において、（メタ）アクリレート共重合体の数平均分子量は２，０００以上であることが重合後の精製の容易さの点で好ましい。また、分子量が大きいほど（メタ）アクリレート共重合体の粘度が高まるため、カテーテル基材との粘着性が向上するという副次効果もある。したがって、（メタ）アクリレート共重合体の数平均分子量は５，０００以上がより好ましく、８，０００以上がさらに好ましい。また、該（メタ）アクリレート共重合体の数平均分子量は２００，０００以下とすることが（メタ）アクリレート共重合体をカテーテル等にコーティングする際の作業性を向上する意味で好ましい。より好ましくは１００，０００以下、さらに好ましくは５０，０００以下、さらにより好ましくは３０，０００以下、特に好ましくは１８，０００以下である。ここで、数平均分子量とは全分子の分子量の和を分子数で割ったものであり、高分子の特性の一つである。
数平均分子量を測定する方法としては、末端基定量法、浸透圧法、蒸気圧オスモメトリー、蒸気圧降下法、氷点降下法、沸点上昇法、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（GPC）法などがあるが、本発明においては操作の容易さの点でゲルパーミエーションクロマトグラフィー（GPC）法を採用する。
【００４３】
該（メタ）アクリレート共重合体は水可溶性のモノマーおよび水不溶性のモノマーを共重合したものであるため、コーティング用懸濁液を調製する際に有機溶媒を用いると、該有機溶媒の炭素数が１異なるだけでも不溶または可溶となる現象が生じる。また、有機溶媒を用いると、カテーテル等を構成する高分子材料の膨潤および溶解あるいは可塑剤の溶出といった悪影響を及ぼすことがある。カテーテル等への悪影響を抑制する方法としては、医療機器に抗血栓性材料をコートする際に共重合体の溶媒として水を用いることで達成できるが、該（メタ）アクリレート共重合体は水不溶性であり、また水単体に均一に分散させることは困難を極める。さらに、水を用いる場合の問題として、有機溶媒と比較して表面張力が大きいためにコーティング用溶液をカテーテルに均一に塗布することが困難な上、排液の処置が容易でないとか、沸点が高いことによる乾燥時間の長時間化という問題が生じる。そこで本発明者らは、医療機器自体を痛めず、コーティング液の取扱い性を両立するコーティング液の状態について鋭意検討した結果、有機溶媒と水との混合液を用い、かつ該混合液に該共重合体を分散させたコーティング用懸濁液を用いることにより、カテーテルへの塗布性がよく、表面張力が低いためにコーティング液の廃棄が容易であり、カテーテルに高い抗血栓性と血液適合性を付与できることを見出した。
【００４４】
本発明者は、コーティング液の取扱い性と安定性、安全性の両立を図るためには、下記のような要件を満たす必要がある。
・コーティング液が医療機器を溶解しない。
・コーティング液が医療機器中の可塑剤等を抽出しない。
・コーティング液が医療機器を変性、変形させない。
・共重合体が保存期間中などに沈殿を生じない。
・保存期間中などに共重合体を変性、変質させない。
・コーティング液を再調製せずに、コーティング処理に使用できる。
・コーティング処理後の廃液の処理が容易である。
・コーティング処理後の乾燥処理が容易にできる。
【００４５】
本発明において、懸濁液を用いて本発明の抗血栓性材料を医療機器に適用する場合、懸濁液中の（メタ）アクリレート共重合体の濃度は、０．０１〜１重量％であることが好ましい。懸濁液中の該共重合体濃度が低すぎると、１回のコーティング処理でカテーテルの体液接触部全体を均一に被覆することができないとか、被覆量が少なすぎて所望の抗血栓性を発揮できない可能性がある。一方、懸濁液中の共重合体濃度が高すぎると、均一で安定な懸濁状態を得ることができないことがある。本発明において、懸濁状態のコーティング液として市場に流通することもあり得るので、この意味で懸濁状態が均一且つ安定な状態であるのが好ましい。懸濁液中の（メタ）アクリレート共重合体濃度は、より好ましくは０．０５〜０．８重量％であり、さらに好ましくは０．１〜０．５重量％である。
【００４６】
本発明において、懸濁液中で分散状態にある（メタ）アクリレート共重合体の粒子径が０．１〜１μmであることが好ましい。懸濁液中の該共重合体の粒子径が前記範囲にあることによって、出荷前の保管や流通経路、市場での保管期間において沈殿が生じるとか、使用前の再懸濁の処理が不要であるなどの利点がある。また、医療機器にそのままの状態でコーティング処理が可能となる。さらに詳細な理由は不明であるが、懸濁液中の該共重合体の濃度および粒子径を前記範囲にすることにより、カテーテル等にコーティングした際に最適な厚みを有する被膜を形成させることができる。懸濁液中の該共重合体の粒子径は０．１５〜０．７μmがより好ましく、０．１５〜０．５μmがさらに好ましい。
【００４７】
本発明において、コーティング用懸濁液は、前述したように少なくとも一種の水溶性有機溶媒と水とを混合した混合液に（メタ）アクリレート共重合体が分散されたものであることが好ましい。水溶性有機溶媒と水との混合液を用いることにより、該コーティング液の粘度を低くすることができるだけでなく、水不溶性の（メタ）アクリレート共重合体を均一に分散させ、かつ分散状態を長期間安定に保つことが可能となる。また、このようなコーティング液は、比較的水を多く添加することにより基材である医療機器の損傷や変質を最小限に抑えることができる。
【００４８】
本発明において、コーティング用懸濁液を調製する際に用いる水溶性有機溶媒は、炭素数１〜５の有機溶媒であることが好ましい。炭素数１〜５の水溶性有機溶媒としては具体的に、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、１−プロパノール、アセトン、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、ターシャリーブタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等が使用されるが、この中でも沸点が低く、コーティング後の乾燥が容易なメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、１−プロパノール、アセトン、テトラヒドロフランが特に好ましい。
【００４９】
本発明において、（メタ）アクリレート共重合体をカテーテルに被覆する際のコーティング用懸濁液として水溶性有機溶媒と水とを３〜４５／９７〜５５の重量比で混合したものを用いることが好ましい。このようなコーティング液を用いると、（メタ）アクリレート共重合体が安定な分散状態を保つために、コーティング液の取扱い性や被覆作業性が向上するため好ましい。本発明で用いる（メタ）アクリレート共重合体は室温で粘稠な液状物質であり、そのままではカテーテルに被覆する際の作業性が悪いだけでなく、カテーテルの表面に均一に被覆できない可能性がある。したがって、該重量比は５〜３７／９５〜６３がより好ましく、５〜３０／９５〜７０がさらに好ましく、５〜２３／９５〜７７がさらにより好ましい。
【００５０】
本発明において、コーティング液の調製方法としては、水溶性有機溶媒と水とをあらかじめ混合した混合液を攪拌しながら（メタ）アクリレート共重合体を混合液中に滴下して分散させる方法、（メタ）アクリレート共重合体を一旦水溶性有機溶媒に溶解させたのち、攪拌下に水を添加し分散させる方法があるが、後者が均一な分散が見込まれるためより好ましい。
以上、本発明のコーティング用懸濁液を要約すれば、アルキル（メタ）アクリレートとメトキシポリエチレングリコール（メタ）アクリレートとが３０〜９０／７０〜１０のモル比で共重合されてなる水不溶性の（メタ）アクリレート共重合体を、水溶性有機溶媒と水とが３〜４５／９７〜５５の重量比からなる混合溶媒に濃度０．００１〜１０重量％を溶解してなるコーティング液によりカテーテルの体液接触面を処理することにある。
【００５１】
本発明において、コーティング液は、例えば、カテーテルの内表面に（メタ）アクリレート共重合体をコーティングする場合、該コーティング液をそのままカテーテルの中空部に接触させた後、液体を蒸発させるなどして処理することもある。したがって、コーティング液中に分散している該共重合体が比較的短時間に沈殿を生じるのはあまり好ましくない。コーティング液の使用形態や保存期間等にもよるが、具体的には３０日間の室温静置状態にて（メタ）アクリレート共重合体の目視確認可能な沈殿が生じるといった不均一状態が生じないことが好ましい。該（メタ）アクリレート共重合体はアルコール類への溶解性は高いが、アルコール類と水とを混合することにより長期間懸濁（分散）状態の維持が可能となる。
【００５２】
通常、ポリマーを溶解した溶液の粘度は、ポリマー濃度の増加に伴って増大する。しかしながら、エマルジョンや懸濁状態などの分散状態をとることにより、ポリマー濃度を高めても比較的粘度を低く抑えることができ、高濃度でも溶液状態に比較して大幅にコーティング液粘度を下げることができる。（新高分子文庫６  入門・エマルジョンの応用  高分子刊行会）。つまり、本発明のコーティング液を用いることにより、懸濁（分散）状態という、いわば厳密には均一ではない状態を形成することによりポリマー分子鎖同士の絡み合いによる粘度上昇を最小限にとどめ、コーティング液粘度の上昇という作業性の低下を最大限に抑制することができる。
【００５３】
また、カテーテルへの抗血栓性材料をコーティングした後の乾燥工程において、コーティング液に含まれる溶媒を完全に除去することは簡単ではなく、十分乾燥した後に抽出処理をすると少なからず残留溶媒が検出される。有機溶媒等をコーティング処理に用いた場合には生体に対する安全性が懸念される。他方では、有機溶媒を用いてコーティング処理を行うことにより、医療機器の表面を若干溶解させ、医療機器と抗血栓性材料との密着性を向上させる考え方が採用された時期もある。一方、親水性の抗血栓性材料においては、水に溶解したものを用いてコーティング処理を行えばよいが、水は比較的沸点が高いために乾燥に時間がかかるという問題がある。
【００５４】
本発明において、（メタ）アクリレート共重合体を有機溶媒等に溶解した均一溶液を用いることもできる。均一溶液とすることにより、医療機器に表面処理を行った際の外観品質が向上するだけでなく、溶液の調製および管理が容易となる。溶媒中にたとえば、水といった高沸点成分を含まないために、表面処理後の溶媒除去工程に要する時間を短縮することによる効率化をもたらす。均一溶液を調製する際の溶媒としては、（メタ）アクリレート共重合体が溶解するものであれば、いずれも使用することができる。たとえば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メトキシ−１−プロパノール、ターシャリーブタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、クロロホルム、アセトン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン１，４−ジオキサンなどの有機溶媒があるが、容易に乾燥でき、医療機器のプラスチック表面に損傷を与えないことから、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸エチル、アセトンがより好ましい。エタノール、２−プロパノール、アセトンがさらに好ましい。
【００５５】
本発明において、（メタ）アクリレート共重合体の３７℃における粘度が０．５〜１０，０００Pa・sであることが好ましい。このような粘度範囲にある共重合体（抗血栓性材料）を用いることにより、コーティング液を調製した際の溶液の取扱い性を良好にすることができる。また、人工心肺回路やカテーテルなどの医療機器にコーティングした際に、該共重合体と医療機器との粘着性に優れ、長期使用での抗血栓性の持続が可能となる。より好ましい粘度範囲は１０〜５，０００Pa・s、さらに好ましくは１００〜１，０００Pa・sである。
本発明の（メタ）アクリレート共重合体は室温で粘性液状であるので、該共重合体をメタノールやエタノール等の適当な溶媒に溶解し、例えばＢ型粘度計（製品名：Visco Basic plus，FUNGILAB社）を使用して簡便に測定することができる。
【００５６】
上記、特徴を有するコーティング液を用いることにより、適度な厚みを有する被膜をカテーテルの体液接触部全体に渡り均一に形成することができる。この被膜厚みは、医療機器の用途や適応部位により一概には決められないが、カテーテルの場合には、１〜１００nm程度が好適である。このような厚みを有する被覆層を形成することにより、製造コストと抗血栓性能を両立することができる。被覆厚みは３〜７０nmがより好ましく、５〜５０nmがさらに好ましく、８〜３０nmがさらにより好ましい。
【００５７】
本発明において、（メタ）アクリレート共重合体は炭素数１〜６のアルコールのいずれかに可溶であることが好ましい。炭素数１〜３のアルコールに可溶であることがコーティング後の乾燥が容易になるためより好ましい。炭素数１〜３のアルコールとしては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールなどがある。ここで、可溶であるとは前記アルコール１０mLに（メタ）アクリレート共重合体１gを２５℃で浸漬した際、室温下１６時間以内に少なくとも９０重量％の（メタ）アクリレート共重合体が溶解することを言う。
【００５８】
「高分子基礎科学  株式会社昭晃堂  １９９１年発行」によると、高分子を溶融状態から冷却してゆくと、結晶化せずに過冷却状態を経てついにはガラス状態となり固化してしまうことがある。この溶融状態からのガラス状態への転移をガラス転移といい、この温度をガラス転移温度という。ガラス転移温度以下では高分子は流動性を失ってガラス状であるのに対し、ガラス転移温度以上では流動性を持ち、いわば液体の状態にある。つまり、本発明の共重合体に柔軟性を持たせるためには室温（２５℃）よりも低いガラス転移温度をもつ必要がある。
【００５９】
本発明において、（メタ）アクリレート共重合体のガラス転移温度は−１００〜２０℃であることが好ましい。−８０〜５℃がより好ましく、−８０〜−１０℃がさらに好ましく、−８０〜−２０℃がさらにより好ましい。ガラス転移温度が高すぎると、作業環境においてコーティング膜が医療機器に担持された抗血栓性物質（共重合体）が物理的に剥離してしまう可能性がある。ガラス転移温度が低すぎると、共重合体の流動性が増大し、コーティングの作業性が低下する可能性がある。
【００６０】
本発明において、（メタ）アクリレート共重合体は、ランダム共重合体、ブロック共重合体およびグラフト共重合体のいずれであってもよい。また、本発明の共重合体を製造するための共重合反応自体には特別の制限はなく、ラジカル重合、イオン重合、光重合、マクロマーを利用した重合等の公知の方法を用いることができる。
【００６１】
本発明において、（メタ）アクリレート共重合体を製造するための一例としてラジカル重合による製造方法を以下に示す。
即ち、還流塔を装着した攪拌可能な反応装置にモノマーと重合溶媒、開始剤を加え、窒素置換の後加熱することで重合を開始し、一定時間その温度を保つことで重合を進行させる。重合中に窒素をバブリングすることがより好ましい。この重合の際に連鎖移動剤を併用し、分子量をコントロールすることも可能である。重合終了後の溶液より溶媒を除去し、粗（メタ）アクリレート共重合体を得る。引き続き、得られた粗（メタ）アクリレート共重合体を良溶媒に溶解し、攪拌下の貧溶媒中に滴下して精製処理（以下、再沈殿処理ということがある）を行う。精製処理を１〜数回繰り返し（メタ）アクリレート共重合体の純度を上げる。このようにして得られた共重合体を乾燥する。
【００６２】
共重合の際に用いる重合溶剤としては、メタノールやエタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、酢酸エチル、トルエン、ベンゼン、メチルエチルケトン等の有機溶剤、あるいは水を用いることができるが、本発明においてはモノマーおよび得られる共重合体の溶解性や入手の容易さの面から酢酸エチル、メタノール、エタノール等を用いるのが好ましい。また、前記溶剤の複数種を混合して用いることもできる。これら重合溶媒とモノマーとの仕込み重量比は２０：８０〜９０：１０が好ましく、３０：７０〜９０：１０がより好ましく、３５：６５〜８５：１５がさらに好ましい。仕込み比が前記範囲にあれば、重合反応率を最大限に高めることができる。
【００６３】
重合開始剤としては、一般的にラジカル重合で用いられる過酸化物系、アゾ系のラジカル開始剤が用いられる。過酸化物系ラジカル開始剤としては、例えば過硫酸カリウム、過硫酸アンモニウム、過酸化水素等の無機系過酸化物、ベンゾイルパーオキサイド、ｔ−ブチルハイドロパーオキサイド、クメンパーオキサイド等の有機系過酸化物が、アゾ系ラジカル開始剤としては例えば２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、２，２’−アゾビス（２−アミノジプロパン）ジハイドロクロライド、ジメチル２，２’−アゾビスブチレート、ジメチル２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオネート）等が用いられる。また、過酸化物系の開始剤に還元剤を組み合わせたレドックス開始剤も使用できる。これらの重合開始剤等は重合溶液中のモノマーに対して０．０００１〜１重量％添加するのが好ましい。より好ましい添加量は０．０００１〜０．５重量％、０．０００１〜０．１重量％がさらに好ましい。重合開始剤等の添加量を前記範囲にすることにより、良好なモノマー反応率で適正な数平均分子量を有する共重合体を得ることができる。
【００６４】
重合する際の温度は、溶剤の種類、開始剤の種類によって異なるが、開始剤の１０時間半減期温度付近を使用するのが好ましい。具体的には、前記開始剤を使用する場合２０〜９０℃が好ましい。３０〜９０℃がより好ましく、４０〜９０℃がさらに好ましい。重合の際に分子量を制御するため用いられる連鎖移動剤としては、ドデシルメルカプタン、チオリンゴ酸、チオグリコール酸等の高沸点のチオール化合物、イソプロピルアルコール、亜リン酸、次亜リン酸等を用いることができる。
【００６５】
本発明において、（メタ）アクリレート共重合体は親水性と疎水性のモノマーを共重合してできるものであるため、親水性と疎水性の両方の性質を有する。したがって、共重合後の溶液中には未反応モノマーである親水性モノマー（メトキシポリエチレングリコール（メタ）アクリレート）と疎水性モノマー（アルキル（メタ）アクリレート）、（メタ）アクリレート共重合体が混在している。これらの混合物の中から水不溶性の（メタ）アクリレート共重合体を単離するためには、例えば親水性モノマーを溶解する再沈殿液に該共重合体溶液を滴下して精製を行い、続いて疎水性モノマーを溶解する再沈殿液を用いて共重合体を精製することができる。しかし、このような精製方法の組合せでは、精製作業が煩雑であるばかりか、精製コストの高騰および共重合体の損失が大きくなるなどの問題がある。本発明者は精製作業が簡便で、かつ低コスト、高回収率で（メタ）アクリレート共重合体を得る精製方法について鋭意検討した結果、アルコールと水とを特定の割合で混合した再沈殿貧溶媒を用いることにより、効率よく（メタ）アクリレート共重合体を回収できることを見出した。
【００６６】
本発明において、該共重合体を精製する際に用いる液体としては、該共重合体を溶解せず、親水性モノマーおよび疎水性モノマーの両方を溶解する液体を用いるのが好ましい。アルコールのみを用いた場合は（メタ）アクリレート共重合体を沈殿させるためには、アルコールよりも親水性を向上させるか、低下させる必要がでてくる。このようなアルコールの親水性を制御する方法として、アルコールに親水性の高い液体を混合して用いる方法が挙げられる。そのような液体の具体例として、水、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどがあるが、揮発しやすさとコストの面から水を用いるのが好ましい。アルコールと水を一定の混合比で混合して貧溶媒として用いることにより親水性を制御でき、（メタ）アクリレート共重合体を高回収率で得ることができる。
【００６７】
本発明において、（メタ）アクリレート共重合体の再沈殿による精製処理に用いるアルコールとしては、炭素数１〜１０のアルコールを用いるのが好ましく、より好ましくは炭素数１〜７のアルコールであり、さらに好ましくは炭素数１〜４のアルコールである。このようなアルコールの具体例として、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メトキシ−１−プロパノール、ターシャリーブタノールなどがあるが、低温、短時間乾燥ができることからメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールが特に好ましい。
【００６８】
本発明において、共重合体の再沈澱処理に用いる貧溶媒としては、炭素数１〜１０のアルコールと水とを４０：６０〜９９．９９９：０．００１の重量比で混合して用いることが好ましく、より好ましくは５０：５０〜９９．９９：０．０１であり、さらに好ましくは５５：４５〜９９．９９：０．０１である。アルコールの比率が大きくなりすぎると（メタ）アクリレート共重合体が析出しにくくなり、水の比率が大きくなりすぎると析出した（メタ）アクリレート共重合体に不純物として未反応のモノマーが混入する恐れがあるため、６０：４０〜９９．９９：０．０１が特に好ましい。
【００６９】
本発明において、共重合体の再沈澱処理に用いる良溶媒としては、（メタ）アクリレート共重合体が溶解され、貧溶媒と混和し得るものであれば何でもよい。具体的には、例えば、テトラヒドロフラン、クロロホルム、アセトン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどがあるが、容易に乾燥できる点で沸点の低いテトラヒドロフラン、アセトンが特に好ましい。これらを良溶媒として用いて上記貧溶媒に添加する再沈殿処理を複数回繰り返すことにより精製するのが好ましい。
【００７０】
本発明において、共重合体の精製方法の別法として炭素数１〜１０のアルコールと水との混合液を用いた洗浄による精製を行ってもよい。この方法によれば、再沈殿良溶媒に溶解した後、貧溶媒に滴下する作業を省略できるだけでなく、良溶媒を必要としないため、作業性とコストを向上することができるため精製方法としてより好ましい。この際に用いる炭素数１〜１０のアルコールと水との混合比としては、５０：５０〜１００：０の重量比を用いることが好ましく、６０：４０〜１００：０であることがより好ましい。メタノール組成が高すぎると（メタ）アクリレート共重合体の回収量が減少し、低すぎるとモノマーおよびオリゴマーが十分に除去できないため、７０：３０〜１００：０がさらに好ましい。
【００７１】
前記説明したような精製操作を必要により２〜８回行うことにより、未反応モノマー含有量が５mol％未満である水不溶性の（メタ）アクリレート共重合体を５０重量％以上という高回収率で回収することが可能となる。該共重合体中に含まれる未反応モノマー、オリゴマー、重合残渣の含有量が多い場合には、それが血液中に溶出して、患者のショック症状などの原因となることが考えられる。それらの物質は精製処理により大部分は除去できるが、その原因物質を反応モノマー換算で、患者の安全を考慮すれば、その含有量を５mol％以下にする必要がある。しかし、精製工程に配慮すれば、３mol％以下、好ましくは１mol％以下にすることが好ましい。本発明においては、医療機器という特殊な用途を考慮して細心の注意をした結果、精製処理における該共重合体の若干の損失又は放棄などを伴う精製工程を採用した結果、未反応モノマー残留量が理想の０．１mol％以下をはるかに超えた、０．０６mol％程度を達成した共重合体を提供することができた。これは、別の慣用の指標である純度で表示すれば、精製共重合体の前重量（Ｗ１）に含まれる、共重合体だけの重量（Ｗ２）として、両者の比でＷ２／Ｗ１×１００により算定をするなら、共重合体の純度に換算すれば、９０重量％以上、好ましくは９５重量％以上、特に９９重量％以上といい得るが、本発明では、９９．９重量％以上のものを提供することもできる。
【００７２】
本発明において、精製処理後の（メタ）アクリレート共重合体の回収率が９０重量％を超えると回収物中に未反応モノマー含有の恐れが生じ、５０重量％を下回ると生産効率が低下するため、回収率は５０〜９０重量％であることが好ましい。この回収率を５０〜９０重量％にとどめるということは、共重合体の回収を若干損失又は放棄することにもなるが、未反応モノマーの混入をできるだけ防ぐということからすれば仕方がないことである。というのも、医療機器に適用する親水性、疎水性の性質を兼ね備えた共重合体であるという特有の事情からすれば、それぐらいの配慮を当然にしなければならない。
【００７３】
この精製法の実施態様を詳細に示すと、例えば、粗（メタ）アクリレート共重合体（MTEGA：３３．３ｇ／EHA：５０．７ｇ）２ｇをテトラヒドロフラン２ｇに溶解させることにより調製された溶液を、攪拌下の貧溶媒（メタノール／水＝８５／１５（重量比））２０ｇ中にパスツールピペットを用いて滴下した。沈殿をデカンテーションにて回収率約８０％で、１．６０ｇの共重合体を回収した。次いで、その１．６ｇの共重合体を同重量のテトラヒドロフランを加え溶解した溶液を、貧溶媒に滴下する操作を約９８重量％、約９７重量％の回収率で二回繰り返した後、回収した該共重合体を６０℃、０．１Torrの減圧条件下にて４日間減圧乾燥を行い、精製した（メタ）アクリレート共重合体１．５２ｇを得ることができる。この場合に、回収率を例えば９５重量％と若干高くすれば、共重合体の回収量が増えるが、それに比例をして未反応のモノマーの残留量が増加するという傾向を示す。
【００７４】
精製された共重合体をコーティング材料として用いるためには、乾燥による溶媒の除去が必要となる。乾燥方法としては例えば、６０℃で１Torr以下の減圧下において２〜１０日間継続して実施し、十分な乾燥が得られないときは引き続き減圧乾燥を行えば良い。このようにして得られた（メタ）アクリレート共重合体は純度が９５mol％以上であることが好ましい。共重合体純度が９５mol％以上であれば、例えば後述するような医療機器のコーティング材料として用いた場合に血液中にモノマー、オリゴマー等が溶出しないなど医療用として安全性の高い材料を提供することができる。
【００７５】
本発明において、疎水性（メタ）アクリレートと親水性（メタ）アクリレートとを共重合することにより得られる（メタ）アクリレート共重合体は、親水性と疎水性が適度にバランスされているので、血液適合性材料として好適に使用することができる。特に、医療機器や人工臓器の処理材料として好適に使用することができる。
また、本発明の（メタ）アクリレート共重合体は、単独で用いることもできるし、２種以上を混合して用いることもできる。
【００７６】
本発明において、（メタ）アクリレート共重合体を用いて処理を行った医療機器が血液と接触した際、親水性の高い親水性（メタ）アクリレートが表面に張り出して抗血栓性を発揮し、また疎水性（メタ）アクリレートは基材近傍に留まることによって血液と医療機器が直接接触することを防いでいるものと考えられる。
【００７７】
本発明において、（メタ）アクリレート共重合体の水不溶性を確認する方法としてエージング処理が挙げられる。エージング処理に用いる抽出溶媒としては、簡便性とその後に実施する血液適合性評価の信頼性を向上させる点で、生理食塩水を用いることが好ましい。３７℃恒温下にて行うのがさらに好ましい。該（メタ）アクリレート共重合体は水不溶性であるので、エージング処理後も高い血液適合性が維持される。
【００７８】
本発明において、（メタ）アクリレート共重合体の免疫活性化度を評価する方法として補体価の比較が挙げられる。CH50を測定するMayer法は簡便で速やかな測定が可能であり、しかも測定キットの入手が容易で安価なため好ましい（人工臓器２３（３）、６５４−６５９（１９９４））。ヒツジ感作赤血球と血清中の補体とが反応することにより、感作赤血球が溶血する。補体系が活性化されるほど溶血度が低下することから、評価方法として有意に利用することができる。
【００７９】
本発明において、免疫系評価の別法として、アナフィラトキシンとよばれるC3aの定量が挙げられる。生体内でC3aが産生されると血管透過性の変化、平滑筋の収縮、肥満細胞と好塩基球によりヒスタミン遊離を起こし、炎症反応を主にきたす（補体の分子生物学−生体防御における役割−  株式会社南江堂）。
C3aの数値が大きいほど補体系が活性化していることを意味し、その数値の比較により、評価方法として有意に利用することができる。
【００８０】
さらに、別の免疫系評価方法として、最終補体複合体（TERMINAL  COMPLEMENT  COMPLEX，  以下TCCと表記する）の定量が挙げられる。補体系の活性化により膜障害複合体（以下、MACと表記する）が産生され、標的となる細胞膜を溶解する効果をもたらす一方、プロテインSによってMACの細胞膜溶解効果を不活性化することにより、免疫効果を制御している。プロテインSとMACが結合することによって生じ、細胞膜溶解能をもたないTCCについて、その数値の比較により補体系の活性化度を定量することができる。すなわち、TCC濃度が増大するほど補体系が活性化されたとみなすことができる。
【００８１】
本発明において、（メタ）アクリレート共重合体の血液適合性評価方法の一つとして、フィブリンゲル形成実験が挙げられる。この手法では、血液凝固因子のひとつであるフィブリノゲンの活性化度を評価することができる。具体的には、血漿中のフィブリノゲンがカルシウムイオンによってゲル化し、フィブリンゲルになる反応を利用するものである。サンプルと接触したカルシウムイオン添加血漿において、ゲル化に要す時間（以下、ゲル化時間とする）を計測することにより、血液凝固系の活性化を特別な測定機器を要することなく容易に評価することができるため、好ましい。ゲル化時間が長くなるほど血中タンパクの異物認識作用が惹起されにくいことを意味し、血液適合性が高いことを意味する。
【実施例】
【００８２】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
本発明を実施するに於いては、以下のような重合方法、性能試験、および測定法に基づく実施することにより、本発明のカテーテルの有意性を確認する。
【００８３】
１．（共）重合体の製造
（合成例１）
（１）共重合体の重合
還流塔を装着した攪拌可能な反応装置にメトキシトリエチレングリコールアクリレート（以下、MTEGAと表記する）（新中村化学工業社）１５．１ｇおよび２−エチルヘキシルアクリレート（以下、EHAと表記する）（東京化成工業社）２９．７ｇ、アゾビスイソブチロニトリル（AIBN）（和光純薬社）０．０４４７ｇ、エタノール（和光純薬社）１７８．９ｇを加え、８０℃、２０時間の条件で重合反応を行った。重合反応終了後、６０℃、１Torrの条件下で４日間エバポレートすることにより重合溶媒を除去し、粗（メタ）アクリレート共重合体１を得た。
【００８４】
（２）精製処理（再沈殿精製）
得られた粗（メタ）アクリレート共重合体２ｇをテトラヒドロフラン２ｇに溶解し、攪拌下の貧溶媒（メタノール／水＝８５／１５（重量比））２０ｇ中にパスツールピペットを用いて滴下した。沈殿をデカンテーションにて回収し、さらに同重量のテトラヒドロフランを加え溶解し、貧溶媒に滴下する操作を二回繰り返した後、６０℃、０．１Torrの減圧条件下にて４日間減圧乾燥を行い、共重合体２を得た。
【００８５】
（合成例２）
（１）共重合体の重合
還流塔を装着した攪拌可能な反応装置にメトキシトリエチレングリコールアクリレート（以下、MTEGAと表記する）（新中村化学工業社）２２．２ｇおよび２−エチルヘキシルアクリレート（以下、EHAと表記する）（東京化成工業社）４４．２ｇ、アゾビスイソブチロニトリル（AIBN）（和光純薬社）０．０５４３ｇ、エタノール（和光純薬社）１７８．９ｇを加え、８０℃、２０時間の条件で重合反応を行った。重合反応終了後、６０℃、１Torrの条件下で４日間エバポレートすることにより重合溶媒を除去し、粗（メタ）アクリレート共重合体を得た。
【００８６】
（２）精製処理（再沈殿精製）
得られた粗（メタ）アクリレート共重合体２ｇをテトラヒドロフラン２ｇに溶解し、攪拌下の貧溶媒（メタノール／水＝８５／１５（重量比））２０ｇ中にパスツールピペットを用いて滴下した。沈殿をデカンテーションにて回収し、さらに同重量のテトラヒドロフランを加え溶解し、貧溶媒に滴下する操作を二回繰り返した後、６０℃、０．１Torrの減圧条件下にて４日間減圧乾燥を行い、共重合体３を得た。
【００８７】
（合成例３）
（１）共重合体の重合
還流塔を装着した攪拌可能な反応装置にメトキシトリエチレングリコールアクリレート（以下、MTEGAと表記する）（新中村化学工業社）３３．４ｇおよびラウリルアクリレート（以下、ＬＡと表記する）（新中村化学工業社）３８．９ｇ、アゾビスイソブチロニトリル（AIBN）（和光純薬社）０．０７４７ｇ、エタノール（和光純薬社）１７８．９ｇを加え、８０℃、２０時間の条件で重合反応を行った。重合反応終了後、６０℃、１Torrの条件下で４日間エバポレートすることにより重合溶媒を除去し，粗（メタ）アクリレート共重合体を得た。
【００８８】
（２）精製処理（再沈殿精製）
得られた粗（メタ）アクリレート共重合体２ｇをテトラヒドロフラン２ｇに溶解し、攪拌下の貧溶媒（メタノール／水＝８５／１５（重量比））２０ｇ中にパスツールピペットを用いて滴下した。沈殿をデカンテーションにて回収し、さらに同重量のテトラヒドロフランを加え溶解し、貧溶媒に滴下する操作を二回繰り返した後、６０℃、０．１Torrの減圧条件下にて４日間減圧乾燥を行い、共重合体４を得た。
【００８９】
（合成例４）
メトキシトリエチレングリコールアクリレート（MTEGA）（新中村化学工業社）１７．１ｇおよび下記一般式４で示されるシリコーンメタクリレート（信越シリコーン社、製品名；X-24-8201、数平均分子量；2,100）１０．２ｇおよびラウリルアクリレート（新中村化学工業社）２３．９ｇにアゾビスイソブチロニトリル（AIBN）（和光純薬社）０．０５２ｇを加え、酢酸エチル（東京化成工業社）２００．２ｇ中で８０℃、２０時間の条件で重合反応を行った。重合反応終了後、反応液１０mLを攪拌下のエタノール５０ｍLに滴下して溶解させ、水を滴下することにより重合物を単離した。上清をデカンテーションにより除去した。この精製処理を２回繰り返した後、沈殿を一昼夜６０℃にて減圧乾燥して共重合体５を得た。
【化１０】
2009261437.tif 000008
【００９０】
（合成例５）
メトキシノナエチレングリコールアクリレート（MNEGA）（新中村化学工業社）１０．２ｇおよびシリコーンメタクリレート（信越シリコーン社、製品名；X-24-8201、数平均分子量；2,100）４２．３ｇにアゾビスイソブチロニトリル（AIBN）（和光純薬社）０．０４７ｇを加え、酢酸エチル（東京化成工業社）２００．５ｇ中で８０℃、２０時間の条件で重合反応を行った。重合反応終了後、反応液１０mLを攪拌下のエタノール５０ｍLに滴下して溶解させ、水を滴下することにより重合物を単離した。上清をデカンテーションにより除去した。この精製処理を２回繰り返した後、一昼夜６０℃にて減圧乾燥して共重合体６を得た。
【００９１】
（合成例６）
メトキシノナエチレングリコールアクリレート（MNEGA、新中村化学工業社）９５．２ｇおよびエチルアクリレート（EA）（東京化成工業社）５．１ｇにアゾビスイソブチロニトリル（AIBN）（和光純薬社）０．１２５ｇを加え、イソプロピルアルコール（東京化成工業社）２５０ｇ中で８０℃、２０時間の条件で重合反応を行った。重合反応終了後、反応液をｎ−ヘキサンに滴下し沈殿させ、生成物を単離した。生成物をイソプロピルアルコールに溶解し、ｎ−ヘキサンに滴下する操作を二回行い、精製した。これを一昼夜６０℃にて減圧乾燥し、共重合体７を得た。
【００９２】
（合成例７）
２−エチルヘキシルアクリレート（EHA）（東京化成工業社）２２．３ｇにアゾビスイソブチロニトリル（AIBN）（和光純薬社）０．０４６７ｇを加え、酢酸エチル（東京化成工業社）１００ｇ中で８０℃、２０時間の条件で重合反応を行った。重合反応終了後、反応液をメタノールに滴下し沈殿させ、生成物を単離した。生成物をｎ−ヘキサンに溶解し、メタノールに滴下する操作を二回行い、精製した。これを一昼夜６０℃にて減圧乾燥し、単独重合体８を得た。
【００９３】
（合成例８）
還流塔を装着した攪拌可能な反応装置にメトキシモノエチレングリコールアクリレート（MＭEGA）（東京化成工業社）２５．６ｇにアゾビスイソブチロニトリル（AIBN）（和光純薬社）０．０２４６ｇ、ジメチルアセトアミド（キシダ化学社）１１９．１ｇを加え、８０℃、２０時間の条件で重合反応を行った。得られた重合溶液をパスツールピペットにて攪拌下のノルマルヘキサンに滴下することにより粗ポリマーを得た。粗ポリマー２ｇをテトラヒドロフラン２ｇに溶解し、攪拌下の貧溶媒（ノルマルヘキサン）２０ｇ中にパスツールピペットを用いて滴下した。沈殿をデカンテーションにて回収し、さらに同重量のテトラヒドロフランを加え溶解し、貧溶媒に滴下する操作を二回繰り返した後、６０℃、０．１Torrの減圧条件下にて４日間減圧乾燥を行い、単独重合体９を得た。
【００９４】
２．重合体の物性および構造の測定
（１）数平均分子量の測定
共重合体１〜７および単独重合体８、９の１５mgに３mLのGPC測定用の移動相を加えて溶解し、０．４５μmの親水性PTFE（Millex−LH；日本ミリポア社）でろ過を行った。GPC測定は５１０高圧ポンプ、７１７plus自動注入装置（日本ウォーターズ社）、RI−１０１（昭和電工社）の測定装置を用い、カラム；PLgel  ５μMIXED−D（６００ｘ７．５mm）（Polymer  Laboratories社）、カラム温度は常温で行い、移動相は０．０３重量％のジブチルヒドロキシトルエン（BHT）を添加したテトラヒドロフラン（THF）を用いた。RIにて検出を行い、５０μL注入した。分子量校正は単分散PMMA（Easi  Cal：  Polymer  Laboratories社）で行った。
【００９５】
（２）重合組成比の測定
NMR用試験管（規格；N−５、日本精密化学社）中に共重合体１〜７および単独重合体８、９の５０mgをパスツールピペットにて加えた後、重クロロホルム（和光純薬社）０．７ｍＬを加え十分に混和し、試料用キャップ（規格；NC−５、日本精密化学社）で蓋をした。重合組成比は、VARIAN社のGEMINI−２００を用いて室温下1H  NMR測定を実施し、共重合組成比を算出した。共重合組成比は、アルキル（メタ）アクリレートの末端メチル基由来プロトンの積分比および、ポリエチレングリコール（メタ）アクリレートの末端メトキシ基由来のプロトン積分比を用いて決定した。
【００９６】
（３）収率の計算
重合体の仕込みモノマーの総重量に対する、再沈殿及び乾燥後の重合体重量比を収率として算出した。収率が５０〜９０％の範囲内に入れば、良好と評価した。
【００９７】
（４）未反応モノマー残存量測定
NMR用試験管（規格；N−５、日本精密化学社）中に共重合体１〜７および単独重合体８、９の５０mgをパスツールピペットにて加えた後、重クロロホルム（和光純薬社）０．７ｍＬを加え十分に混和し、試料用キャップ（規格NC−５、日本精密化学社）で蓋をした。共重合組成比は、VARIAN社のGEMINI−２００を用いて室温下１H  NMR測定を実施し、算出した。算出には、未反応モノマー由来の二重結合に存在するプロトン積分比（M１）および、ポリマー中のメトキシポリエチレングリコール（メタ）アクリレートとアルキル（メタ）アクリレート由来プロトンの積分比の和（P１）による、M１／（P１＋M１）×１００の演算式を用いた。モノマー含有量が５mol％以下となれば、良好と評価した。
【００９８】
（５）アルコール可溶性テスト
５０mLバイアル中に共重合体１〜７および単独重合体８、９の５００mgを加えた後、エタノール２mLを加え、室温にて４８時間静置したのち、目視により溶解を確認した。
【００９９】
（６）ガラス転移温度の測定
示差走査熱量計（島津DSC−５０）を用いた。共重合体１〜７および単独重合体８、９の１０mgをセル（Aｌセル，６mmφ，島津製作所）につめ、蓋をして、シーラ・クリンパ（島津製作所）でクリンプおよびシールした後、測定機器にセットして測定を行った。サンプルを３０℃から３００℃まで５０℃／minにて昇温し５min保持した後、１０℃／minにて−１００℃まで冷却し、５min保持した。その後の−１００℃から３００℃までの熱履歴によりガラス転移温度（Tg）を算出した。
【０１００】
（７）水不溶性試験
共重合体１〜７および単独重合体８、９を０．１ｇとり、生理食塩水９．９ｇを添加して３７℃にて３０日間静置して沈殿を蒸留水で洗浄した後凍結乾燥を行ったのち、溶存量の秤量を行った。重量減少率が１重量％以下であると、生体組織や血液等と接触した場合にも、未反応モノマーやオリゴマーの溶出だけでなく、共重合体の血液などへの溶出を抑えることができる。
【０１０１】
（８）粘度の測定
Visco Basic plus（Lタイプ、FUNGILAB社）を用いて行った。重合体をいれた容器を、37℃に設定したウォーターバス内に1時間静置したのち、3回の測定を行い、それらの平均値を粘度値とした。
【０１０２】
（９）タンパク吸着量の測定
２５×２５×１mmのポリスチレン製シートに、上記方法と同様に表面処理を行ったサンプルが入った２０mLポリスチレン製容器に濃度３００μg／mLに調整したウシ血漿フィブリノゲン（BPF）のリン酸緩衝液（pH７．４）を１６mL添加し、３７℃にて１時間インキュベートを行った。BPF溶液を除去したのち、上記リン酸緩衝液１０mLにて容器内をリンスする操作を１０回行った。さらに、１％SDSを２mL用いてサンプル表面を十分洗浄した。洗浄液中のタンパク濃度をmicro BCAキットにて定量した。
【０１０３】
【表１】
2009261437.tif 000009
【０１０４】
３．コーティング液の調製
上記、合成例１〜７により製造された（共）重合体を使用して、コーティング液を調製する調製例を示す。
【０１０５】
（調製例１）
０．1ｇの共重合体２にエタノール１９．９ｇを加えて溶解することで０．５重量％のエタノール溶液を調製し、コーティング液１０を得た。
【０１０６】
（調製例２）
０．０４ｇの共重合体３をエタノール２．４９ｇに溶解させ、次いで水１７．４７ｇに添加混合することにより、実施例１の操作に従ってコーティング液を調製した。該コーティング液は共重合体が混合液に分散した状態、いわゆる懸濁液であった。これをコーティング液１１とする。
【０１０７】
（調製例３）
０．1ｇの共重合体４にエタノール１９．９ｇを加えて溶解することで０．５重量％のエタノール溶液を調整し、コーティング液１２を得た。
【０１０８】
（調製例４）
０．1ｇの共重合体５にエタノール１９．９ｇを加えて溶解することで０．５重量％のエタノール溶液を調整し、コーティング液１３得た。
【０１０９】
（調製例５）
０．1ｇの共重合体６にエタノール１９．９ｇを加えて溶解することで０．５重量％のエタノール溶液を調整し、コーティング液１４を得た。
【０１１０】
（調製例６）
０．1ｇの共重合体７にエタノール１９．９ｇを加えて溶解することで０．５重量％のエタノール溶液を調整し、コーティング液１５を得た。
【０１１１】
（調整例７）
０．1ｇの単独重合体８にエタノール１９．９ｇを加えて溶解することで０．５重量％のエタノール溶液を調整し、コーティング液１６を得た。
【０１１２】
（調整例８）
０．1ｇの単独重合体９にエタノール１９．９ｇを加えて溶解することで０．５重量％のエタノール溶液を調整し、コーティング液１７を得た。
【０１１３】
（調製例９）
０．1ｇの共重合体１にエタノール１９．９ｇを加えて溶解することで０．５重量％のエタノール溶液を調製し、コーティング液１８を得た。
【０１１４】
（カテーテルへのコーティング及び性能確認）
コーティング液１０〜１８をカテーテル外側および内側に充填し排液後、カテーテル外側および内側に窒素ガスを流して過剰のコーティング液を除去した後、乾燥機にて４０℃で乾燥した。該方法により、それぞれカテーテル１９〜２７を得た。
【０１１５】
（実施例１〜６および比較例１〜３）
カテーテル１９〜２７の外側および内側に水を充填し、３７℃にて７日間エージングを行った後に乾燥し、カテーテル２０〜２５（実施例１〜６）、カテーテル２６、２７（比較例１、２）を得た。カテーテル１９はエージング処理を行わずに用いた。（比較例３）。
【０１１６】
（カテーテルの血小板粘着試験）
ウサギより脱血した加クエン酸新鮮血６０mLを５０mL遠沈管二本に等分し、それを１０００rpmにて１０分間遠心分離した。その上澄みを１０mL遠沈管四本に等分した。それをさらに１５００rpmで１０分間遠心分離した後、上澄みを除去し、沈殿である血小板ペレットを分離した。その中にHBSS（ハンクス平衡塩溶液）を添加して希釈することで、血小板濃度３．０ｘ１０８／mLの血小板溶液を得た。血小板濃度は血球カウンター（KX−２１  シスメックス社）で確認した。この濃度の血小板溶液を試験液とした。得られた試験液を０．２mLとり、６０ｘ１５mmのシャーレ（コーニング社、ポリスチレン製）内の前項記載のカテーテル１９〜２７のサンプル上面に滴下した後、蓋をして３７℃で１時間インキュベートした。その後、２．５重量％のグルタルアルデヒド水溶液５mLを加え、室温で２４時間静置した。水でシャーレ内の溶液を置換する操作を３回行った後、排水した。水で洗浄した塩ビシートを−５℃で２４ｈ凍結させた後、０．１Torrにて２４ｈ乾燥させた。塩ビシートから血小板液滴下部位から１０ｘ１０mm分を切り出し、走査型電子顕微鏡（SEM）用サンプル台に両面テープではりつけ、測定サンプルとした。イオン蒸着を行ったサンプルを用いてSEMにて粘着血小板の様子を撮影した。撮影したSEM写真（ｘ３，０００倍）を目視により比較観察した。付着血小板数が５０以下であれば、撮影部位の血小板分布を加味しても有意に血小板が粘着しないとみなすことができるため良好とし、５０より多い場合を不良とした。
【０１１７】
（カテーテルの溶出物試験）
（抽出）
２００mLフラスコ内に約２cmの長さに切断したカテーテル１９〜２７を３ｇとり、蒸留水１５０mLを添加して、５０℃にて２４時間振とうを行い、以下の溶出物試験における試験液とした。また、２００mLフラスコ内に蒸留水を１５０mL添加し、５０℃にて２４時間浸透したものを空試験液とした。
【０１１８】
（ｐＨ）
ｐＨメーターの電源をＯＮにし、電極を注射用蒸留水で洗浄し、キムワイプでふきとった。ｐＨ７の標準液をセットして磁気攪拌子をスターラーにて回転させ、校正を行った。ｐＨ４の標準液を同様に校正した。試験液２０mLをホールピペットを用いて測定用ガラス瓶に採取した。塩化カリウム溶液を１mLホールピペットを用いて、試験液の入った測定用ガラス瓶に採取し、ついでスターラーチップを入れた。試験液をセットしてスターラーを回した。下記式により、ｐＨを決定した。
ｐＨ＝ｐＨ（試験液）−ｐＨ（空試験液）
ｐＨ変化の絶対値が１．５未満であるとアクリレート側鎖の加水分解等によるアクリル酸構造の露出が軽微であると判断できるため、良好とし、１．５以上を不良とした。
【０１１９】
（還元性物質）
電熱器にスライダックスを接続し、コンセントを接続した。電熱器６００Ｗスライダックス４０Ｖに設定して１時間予熱を行った。ホールピペットで試験液１０mLを１００mL共栓付き三角フラスコに採取した。１／１００Ｎ過マンガン酸カリウム溶液２０mLを三角フラスコ内に添加した。１０％希硫酸１mLを三角フラスコ内に添加した。共栓をし、振とうして均一に混合した。１００mL三角フラスコに沸石をいれセットし、１５分間煮沸した。沸騰を始めて３分間さらに煮沸した。フラスコを取り出し包装紙を挟んで共栓をし、専用冷却器を用いて５分間冷却した。１００ｇ／Ｌヨウ化カリウム溶液を１mL添加し、共栓をして振とうして混合し、１０分間静置した。デンプン指示薬を滴瓶から直接５滴加えて振とうして混和した。１／１００Ｎチオ硫酸ナトリウム溶液を入れて滴定し、暗青色が完全になくなった点を終点とした。試験液を空試験液に換えて、同様の測定を実施した。下記式より、試験液の還元性物質量とした。
還元性物質量（mL）＝試験液の滴定量（mL）−空試験液の滴定量（mL）
還元性物質量が０．８mL以下であれば、ポリマー構造が安定に存在するといえるため良好とし、０．８mLを超える場合は不良とした。
【０１２０】
（原子吸光測定）
測定は島津原子吸光／フレーム分光光度計ＡＡ−６７０（島津製作所社）を用いて行った。１０００ppm標準液を希釈して検量線の濃度調整は亜鉛（０．２、０．５、１．０ppm）、鉛（０．５、１．０、２．０ppm）、カドミウム（０．０５、０．１、０．２ppm）で行った。検量線を作成後、試験液における濃度定量を実施した。亜鉛濃度が０．９ppm、鉛濃度が０．５ppm、カドミウム濃度が０．１ppm以下であると生体への危険性を回避できるため良好とし、それぞれの規定値を超える場合を不良とした。
【０１２１】
（吸光度）
２２０nmにおける吸光度を、ブランクに水を用いて測定した。吸光度が０．０５以下の場合は抽出誤差を加味しても溶出成分がないと判断できるため良好とし、０．０５を超える場合は不良とした。
【０１２２】
（重量減少率）
各コーティング液中に２５ｘ２５ｘ１mmの軟質塩ビシートを浸漬した後、軟質塩ビシートを取り出し、６０℃で２４時間乾燥させた。さらに、３７℃生理食塩水中で３０日間エージングを行い、血液適合性試験用エージングサンプルとした。３０日間エージング後のサンプルについて、重量減少率を測定した。重量減少率が２０重量％以下のものを○、２０重量％より大きいものを×とした。重量減少率が２０％超の場合は測定誤差を考慮しても有意に生理食塩水に溶解したと判断できる。
【０１２３】
【表２】
2009261437.tif 000010
【産業上の利用可能性】
【０１２４】
本発明のカテーテルは、呼吸補助機能として、心臓外科手術の確立にあいまって広く使われることが確実になっている。勿論心臓外科手術の回復が遅れた場合の、継続的な補助機能としての役割を果たすものと期待されている。さらには呼吸不全患者、肺機能の低下に対処する患者、など肺または肺機能が求められる慢性的な患者の救済、補助などの、呼吸器全体の機能が求められる医療分野において使用できるものである。さらに本発明の人工肺は、医療分野全体における人工臓器の利用、役割、開発および医療用材料の発展に著しく寄与するものといえる。