(57)【要約】      （修正有）【課題】ＲＳＫ１阻害作用に基づいて腫瘍細胞の増殖を阻害し、抗腫瘍効果を発揮する新規化合物、及び該化合物を含有する医薬組成物、ＲＳＫ１阻害剤、並びに抗がん剤の提供。【解決手段】下式の化合物を代表例とする新規スピロインダン誘導体、及び該化合物を含有する医薬組成物、ＲＳＫ１阻害剤、並びに抗がん剤。2009173629.tif 000268【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009173629.tif 000240
[式中、
ｍは、１、２又は３であり、
ｎは、１、２又は３であり、
ｋは、１からｍまでの整数を表し、
ｌは、１からｎまでの整数を表し、
Ｘ１は、Ｎ又はＣＲＸ１であり、
Ｘ２は、Ｎ又はＣＲＸ２であり、
Ｘ３は、Ｎ又はＣＲＸ３であり、
Ｘ４は、Ｎ又はＣＲＸ４であり、
但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうち、０個ないし２個が、Ｎであり；
Ｙ１は、Ｎ又はＣＲＹ１であり、
Ｙ２は、Ｎ又はＣＲＹ２であり、
Ｙ３は、Ｎ又はＣＲＹ３であり、
Ｙ４は、Ｎ又はＣＲＹ４であり、
但し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のうち、０個ないし２個が、Ｎであり；
Ｚ１及びＺ２は、それぞれ独立して、ＣＯ、Ｏ、ＣＲＺａＲＺａ’又はＮＲＺｂであるが、但し、Ｚ１及びＺ２がそれぞれ独立してＣＲＺａＲＺａ’であるとき、下記部分構造：
【化２】
2009173629.tif 000241
は、
【化３】
2009173629.tif 000242
で表され；
Ｚ３は、Ｎ又はＣＲＺｃであり；
Ｗは、
【化４】
2009173629.tif 000243
又は、
【化５】
2009173629.tif 000244
であり、ここで、
Ｗ１は、Ｎ又はＣであり、
Ｗ２は、Ｏ、Ｓ、Ｎ又はＣＲＷ２であり、
Ｗ３は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＲＷ３又はＮＲＷ３であり、
Ｗ４は、Ｎ又はＣＲＷ４であり、
Ｗ５は、Ｎ又はＣＲＷ５であり、
Ｗ６は、Ｎ又はＣＲＷ６であり、
但し、Ｗ４、Ｗ５及びＷ６のうち、０個ないし１個が、Ｎであり；
ｍが１、２又は３のとき、下記部分：
【化６】
2009173629.tif 000245
は、それぞれ、次のように表され；
【化７】
2009173629.tif 000246
ｎが１、２又は３のとき、下記部分：
【化８】
2009173629.tif 000247
は、それぞれ、次のように表され；
【化９】
2009173629.tif 000248
Ｒａ１、Ｒａ１’、Ｒａ２、Ｒａ２’、Ｒａ３、Ｒａ３’、Ｒｂ１、Ｒｂ１’、Ｒｂ２、Ｒｂ２’、Ｒｂ３及びＲｂ３’は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基又は置換されてもよい低級アルキル基であるか、
或いは、Ｒａ１、Ｒａ１’、Ｒａ２、Ｒａ２’、Ｒａ３、Ｒａ３’、Ｒｂ１、Ｒｂ１’、Ｒｂ２、Ｒｂ２’、Ｒｂ３及びＲｂ３’に関して、（ｉ）Ｒａ１及びＲａ１’のいずれか一方、（ｉｉ）Ｒａ２及びＲａ２’のいずれか一方、（ｉｉｉ）Ｒａ３及びＲａ３’ のいずれか一方、（ｉｖ）Ｒｂ１及びＲｂ１’のいずれか一方、（ｖ）Ｒｂ２及びＲｂ２’のいずれか一方、並びに（ｖｉ）Ｒｂ３及びＲｂ３’のいずれか一方、からなる６個の基の群から選ばれる２個の基が一緒になって、−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎは、１、２、又は３である。）を形成し、かつ、Ｒａ１、Ｒａ１’、Ｒａ２、Ｒａ２’、Ｒａ３、Ｒａ３’、Ｒｂ１、Ｒｂ１’、Ｒｂ２、Ｒｂ２’、Ｒｂ３及びＲｂ３’のうち、−（ＣＨ２）ｎ−の形成に関与しない基は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基又は置換されてもよい低級アルキル基であり；
ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＸ３及びＲＸ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ＰＸ、＜置換基群Ｌ＞から選択される置換基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基又は脂肪族複素環基であるか
（ここで、
前記低級アルキル基、低級アルケニル基及び低級アルキニル基は、それぞれ独立して、＜置換基群Ｌａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
前記シクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基及び脂肪族複素環基は、それぞれ独立して、下記１ａ）ないし３ａ）：
１ａ）低級アルキル基；
２ａ）＜置換基群Ｌａ＞から選択される置換基；及び
３ａ）＜置換基群Ｌａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されている低級アルキル基、
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
前記シクロアルキル基は、２重結合を含んでもよく、また、同一炭素原子に結合する２個の水素原子がオキソ基で置換されてもよく；
ＰＸは、−ＰＸ１−ＰＸ２であり、ＰＸ１は、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、ＰＸ２は、＜置換基群Ｌａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい低級アルキル基である。）、
或いは、ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＸ３及びＲＸ４は、それぞれ独立して、前記シクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基又は脂肪族複素環基で置換されている低級アルキル基であり；
ＲＹ１、ＲＹ２、ＲＹ３及びＲＹ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ＰＹ、＜置換基群Ｍ＞から選択される置換基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基又は脂肪族複素環基であるか
（ここで、
前記低級アルキル基、低級アルケニル基及び低級アルキニル基は、それぞれ独立して、＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
前記シクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基及び脂肪族複素環基は、それぞれ独立して、下記１ｂ）ないし３ｂ）：
１ｂ）低級アルキル基；
２ｂ）＜置換基群Ｍａ＞から選択される置換基；及び
３ｂ）＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されている低級アルキル基、
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
前記シクロアルキル基は、２重結合を含んでもよく、また、同一炭素原子に結合する２個の水素原子がオキソ基で置換されてもよく；
ＰＹは、−ＰＹ１−ＰＹ２であり、ＰＹ１は、−Ｏ−又は−ＮＨ−ＣＯ−であり、ＰＹ２は、＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい低級アルキル基；  シクロアルキル基；  アリール基；  芳香族複素環基；  脂肪族複素環基；  シクロアルキル基で置換されているアルキル基；  アリール基で置換されている低級アルキル基；  芳香族複素環基で置換されている低級アルキル基；  又は脂肪族複素環基で置換されている低級アルキル基、であり、
ＰＹに係るシクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基及び脂肪族複素環基は、それぞれ独立して、下記１ｃ）ないし３ｃ）：
１ｃ）低級アルキル基；
２ｃ）＜置換基群Ｍａ＞から選択される置換基；及び
３ｃ）＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されている低級アルキル基、
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
ＰＹに係るシクロアルキル基及び脂肪族複素環基は、２重結合を含んでもよく、また、同一炭素原子に結合する２個の水素原子がオキソ基で置換されてもよく、メチレン基が酸素原子と置き換わっていてもよい。）、
或いは、ＲＹ１、ＲＹ２、ＲＹ３及びＲＹ４は、それぞれ独立して、前記シクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基又は脂肪族複素環基で置換されている低級アルキル基であり；
ＲＺａ、ＲＺａ’、ＲＺａ１、ＲＺａ１’、ＲＺａ２及びＲＺａ２’は、それぞれ独立して、Ｈ、＜置換基群Ｌ＞から選択される置換基、低級アルキル基又は低級アルケニル基であり（ここで、前記低級アルキル基及び低級アルケニル基は、＜置換基群Ｌａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい。）、但し、ＲＺａ１及びＲＺａ１’のいずれか一方と、ＲＺａ２及びＲＺａ２’のいずれか一方は、一緒になって２重結合又はエポキシを形成してもよく；
ＲＺｂは、Ｈ、ＰＺ、又は置換されてもよい低級アルキル基であり、ここで、ＰＺは、−ＰＺ１−ＰＺ２であり、ＰＺ１は、−ＣＯ−であり、ＰＺ２は、＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい低級アルキル基；  シクロアルキル基；  アリール基；  芳香族複素環基；  脂肪族複素環基；  シクロアルキル基で置換されている低級アルキル基；  アリール基で置換されている低級アルキル基；  芳香族複素環基で置換されている低級アルキル基；  又は脂肪族複素環基で置換されている低級アルキル基、であり、
ＰＺに係るシクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基及び脂肪族複素環基は、それぞれ独立して、下記１ｄ）ないし３ｄ）：
１ｄ）低級アルキル基；
２ｄ）＜置換基群Ｍａ＞から選択される置換基；及び
３ｄ）＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されている低級アルキル基、
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
ＰＺに係るシクロアルキル基は、２重結合を含んでもよく、また、同一炭素原子に結合する２個の水素原子がオキソ基で置換されてもよい。）；
ＲＺｃは、Ｈ又は置換されてもよい低級アルキル基であり；
ＲＷ２、ＲＷ３、ＲＷ４、ＲＷ５及びＲＷ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン原子、シアノ基又は置換されてもよい低級アルキル基であり；
＜置換基群Ｌ＞、＜置換基群Ｍ＞、＜置換基群Ｌａ＞、及び＜置換基群Ｍａ＞は、下記のように定義される。
＜置換基群Ｌ＞：
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基及びカルボキシル基
＜置換基群Ｍ＞：
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基及びカルボキシル基
＜置換基群Ｌａ＞：
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基及びカルボキシル基
＜置換基群Ｍａ＞：
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基及びカルボキシル基
]で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項２】
式（Ｉ０）：
【化１０】
2009173629.tif 000249
[式中、
Ｘ１は、Ｎ又はＣＲＸ１であり、
Ｘ２は、Ｎ又はＣＲＸ２であり、
Ｘ３は、Ｎ又はＣＲＸ３であり、
Ｘ４は、Ｎ又はＣＲＸ４であり、
但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうち、０個ないし２個が、Ｎであり；
Ｙ１は、Ｎ又はＣＲＹ１であり、
Ｙ２は、Ｎ又はＣＲＹ２であり、
Ｙ３は、Ｎ又はＣＲＹ３であり、
Ｙ４は、Ｎ又はＣＲＹ４であり、
但し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のうち、０個ないし２個が、Ｎであり；
Ｚ１及びＺ２は、それぞれ独立して、ＣＯ、Ｏ、ＣＲＺａＲＺａ’又はＮＲＺｂであるが、但し、Ｚ１及びＺ２がそれぞれ独立してＣＲＺａＲＺａ’であるとき、下記部分構造：
【化１１】
2009173629.tif 000250
は、
【化１２】
2009173629.tif 000251
で表され；
Ｗは、
【化１３】
2009173629.tif 000252
又は、
【化１４】
2009173629.tif 000253
であり、ここで、
Ｗ１は、Ｎ又はＣであり、
Ｗ２は、Ｏ、Ｓ、Ｎ又はＣＲＷ２であり、
Ｗ３は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＲＷ３又はＮＲＷ３であり、
Ｗ４は、Ｎ又はＣＲＷ４であり、
Ｗ５は、Ｎ又はＣＲＷ５であり、
Ｗ６は、Ｎ又はＣＲＷ６であり、
但し、Ｗ４、Ｗ５及びＷ６のうち、０個ないし１個が、Ｎであり；
Ｒａ１、Ｒａ１’、Ｒａ２、Ｒａ２’、Ｒｂ１、Ｒｂ１’、Ｒｂ２及びＲｂ２’は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基又は置換されてもよい低級アルキル基であるか、
或いは、Ｒａ１、Ｒａ１’、Ｒａ２、Ｒａ２’、Ｒｂ１、Ｒｂ１’、Ｒｂ２及びＲｂ２’ に関して、（ｉ）Ｒａ１及びＲａ１’のいずれか一方、（ｉｉ）Ｒａ２及びＲａ２’のいずれか一方、（ｉｉｉ）Ｒｂ１及びＲｂ１’のいずれか一方、並びに、（ｉｖ）Ｒｂ２及びＲｂ２’のいずれか一方、からなる4個の基の群から選ばれる２個の基が一緒になって、−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎは、１、２、又は３である。）を形成し、かつ、Ｒａ１、Ｒａ１’、Ｒａ２、Ｒａ２’、Ｒｂ１、Ｒｂ１’、Ｒｂ２及びＲｂ２’のうち、−（ＣＨ２）ｎ−の形成に関与しない基は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基又は置換されてもよい低級アルキル基であり；
ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＸ３及びＲＸ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ＰＸ、＜置換基群Ｌ＞から選択される置換基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基又は脂肪族複素環基であるか
（ここで、
前記低級アルキル基、低級アルケニル基及び低級アルキニル基は、それぞれ独立して、＜置換基群Ｌａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
前記シクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基及び脂肪族複素環基は、それぞれ独立して、下記１ａ）ないし３ａ）：
１ａ）低級アルキル基；
２ａ）＜置換基群Ｌａ＞から選択される置換基；及び
３ａ）＜置換基群Ｌａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されている低級アルキル基、
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
前記シクロアルキル基は、２重結合を含んでもよく、また、同一炭素原子に結合する２個の水素原子がオキソ基で置換されてもよく；
ＰＸは、−ＰＸ１−ＰＸ２であり、ＰＸ１は、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、ＰＸ２は、＜置換基群Ｌａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい低級アルキル基である。）、
或いは、ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＸ３及びＲＸ４は、それぞれ独立して、前記シクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基又は脂肪族複素環基で置換されている低級アルキル基であり；
ＲＹ１、ＲＹ２、ＲＹ３及びＲＹ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ＰＹ、＜置換基群Ｍ＞から選択される置換基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基又は脂肪族複素環基であるか
（ここで、
前記低級アルキル基、低級アルケニル基及び低級アルキニル基は、それぞれ独立して、＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
前記シクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基及び脂肪族複素環基は、それぞれ独立して、下記１ｂ）ないし３ｂ）：
１ｂ）低級アルキル基；
２ｂ）＜置換基群Ｍａ＞から選択される置換基；及び
３ｂ）＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されている低級アルキル基、
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
前記シクロアルキル基は、２重結合を含んでもよく、また、同一炭素原子に結合する２個の水素原子がオキソ基で置換されてもよく；
ＰＹは、−ＰＹ１−ＰＹ２であり、ＰＹ１は、−Ｏ−又は−ＮＨ−ＣＯ−であり、ＰＹ２は、＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい低級アルキル基；  シクロアルキル基；  アリール基；  芳香族複素環基；  脂肪族複素環基；  シクロアルキル基で置換されているアルキル基；  アリール基で置換されている低級アルキル基；  芳香族複素環基で置換されている低級アルキル基；  又は脂肪族複素環基で置換されている低級アルキル基、であり、
ＰＹに係るシクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基及び脂肪族複素環基は、それぞれ独立して、下記１ｃ）ないし３ｃ）：
１ｃ）低級アルキル基；
２ｃ）＜置換基群Ｍａ＞から選択される置換基；及び
３ｃ）＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されている低級アルキル基、
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
ＰＹに係るシクロアルキル基及び脂肪族複素環基は、２重結合を含んでもよく、また、同一炭素原子に結合する２個の水素原子がオキソ基で置換されてもよく、メチレン基が酸素原子と置き換わっていてもよい。）、
或いは、ＲＹ１、ＲＹ２、ＲＹ３及びＲＹ４は、それぞれ独立して、前記シクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基又は脂肪族複素環基で置換されている低級アルキル基であり；
ＲＺａ、ＲＺａ’、ＲＺａ１、ＲＺａ１’、ＲＺａ２及びＲＺａ２’は、それぞれ独立して、Ｈ、＜置換基群Ｌ＞から選択される置換基、低級アルキル基又は低級アルケニル基であり（ここで、前記低級アルキル基及び低級アルケニル基は、＜置換基群Ｌａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい。）、但し、ＲＺａ１及びＲＺａ１’のいずれか一方と、ＲＺａ２及びＲＺａ２’のいずれか一方は、一緒になって２重結合又はエポキシを形成してもよく；
ＲＺｂは、Ｈ、ＰＺ、又は置換されてもよい低級アルキル基であり、ここで、ＰＺは、−ＰＺ１−ＰＺ２であり、ＰＺ１は、−ＣＯ−であり、ＰＺ２は、＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい低級アルキル基；  シクロアルキル基；  アリール基；  芳香族複素環基；  脂肪族複素環基；  シクロアルキル基で置換されている低級アルキル基；  アリール基で置換されている低級アルキル基；  芳香族複素環基で置換されている低級アルキル基；  又は脂肪族複素環基で置換されている低級アルキル基、であり、
ＰＺに係るシクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基及び脂肪族複素環基は、それぞれ独立して、下記１ｄ）ないし３ｄ）：
１ｄ）低級アルキル基；
２ｄ）＜置換基群Ｍａ＞から選択される置換基；及び
３ｄ）＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されている低級アルキル基、
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
ＰＺに係るシクロアルキル基は、２重結合を含んでもよく、また、同一炭素原子に結合する２個の水素原子がオキソ基で置換されてもよい。）；
ＲＷ２、ＲＷ３、ＲＷ４、ＲＷ５及びＲＷ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン原子、シアノ基又は置換されてもよい低級アルキル基であり；
＜置換基群Ｌ＞、＜置換基群Ｍ＞、＜置換基群Ｌａ＞、及び＜置換基群Ｍａ＞は、下記のように定義される。
＜置換基群Ｌ＞：
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基及びカルボキシル基
＜置換基群Ｍ＞：
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基及びカルボキシル基
＜置換基群Ｌａ＞：
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基及びカルボキシル基
＜置換基群Ｍａ＞：
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基及びカルボキシル基
]で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項３】
Ｗで示される
【化１５】
2009173629.tif 000254
が、下記：
【化１６】
2009173629.tif 000255
のいずれかから選択される基であり、また、Ｗで示される
【化１７】
2009173629.tif 000256
が、下記：
【化１８】
2009173629.tif 000257
のいずれかから選択される基である、
請求項２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項４】
下記部分構造：
【化１９】
2009173629.tif 000258
が、次のいずれかから選択される、
【化２０】
2009173629.tif 000259
【化２１】
2009173629.tif 000260
請求項３記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項５】
Ｒａ１が、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数１個ないし２個の低級アルキル基であり、
Ｒａ１’、Ｒａ２、Ｒａ２’、Ｒｂ１、Ｒｂ１’、Ｒｂ２及びＲｂ２’が、それぞれ独立して、水素原子又は炭素数１個ないし２個の低級アルキル基である、
請求項４記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項６】
Ｘ１が、Ｎ又はＣＲＸ１であり、
Ｘ２が、Ｎ又はＣＲＸ２であり、
Ｘ３が、Ｎ又はＣＲＸ３であり、
Ｘ４が、Ｎ又はＣＲＸ４であるが、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうち、０個ないし１個が、Ｎであり；
ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＸ３及びＲＸ４が、それぞれ独立して、Ｈ、ＰＸ、＜置換基群Ｌ＞から選択される置換基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、又は炭素数３個ないし６個のシクロアルキル基であり
（ここで、
前記低級アルキル基、低級アルケニル基及び低級アルキニル基は、それぞれ独立して、＜置換基群Ｌａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
前記シクロアルキル基は、それぞれ独立して、下記１ａ）ないし３ａ）：
１ａ）低級アルキル基；
２ａ）＜置換基群Ｌａ＞から選択される置換基；及び
３ａ）＜置換基群Ｌａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されている低級アルキル基、
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
前記シクロアルキル基は、２重結合を含んでもよく、また、同一炭素原子に結合する２個の水素原子がオキソ基で置換されてもよく；
ＰＸは、−ＰＸ１−ＰＸ２であり、ＰＸ１は、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、ＰＸ２は、＜置換基群Ｌａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい低級アルキル基である。）；
＜置換基群Ｌ＞が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、及びカルボキシル基、であり；
＜置換基群Ｌａ＞：
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、及びジ低級アルキルアミノ基、である、
請求項５記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項７】
Ｙ１が、Ｎ又はＣＲＹ１であり、
Ｙ２が、Ｎ又はＣＲＹ２であり、
Ｙ３が、Ｎ又はＣＲＹ３であり、
Ｙ４が、Ｎ又はＣＲＹ４であるが、但し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のうち、０個ないし１個が、Ｎであり；
ＲＹ１、ＲＹ２、ＲＹ３及びＲＹ４が、それぞれ独立して、Ｈ；  ＰＹ；  ＜置換基群Ｍ＞から選択される置換基；  低級アルキル基；  低級アルケニル基；  又は、ピロリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、フラニル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基及びピリダジニル基から選択される芳香族複素環基であり
（ここで、
前記低級アルキル基及び低級アルケニル基は、それぞれ独立して、＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
前記芳香族複素環基は、それぞれ独立して、下記１ｂ）ないし３ｂ）：
１ｂ）低級アルキル基；
２ｂ）＜置換基群Ｍａ＞から選択される置換基；及び
３ｂ）＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されている低級アルキル基、
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
ＰＹは、−ＰＹ１−ＰＹ２であり、ＰＹ１は、−Ｏ−又は−ＮＨ−ＣＯ−であり、ＰＹ２は、＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい低級アルキル基；  炭素数３個ないし６個のシクロアルキル基；  前記シクロアルキル基で置換されている低級アルキル基；  ピロリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、フラニル基、トリアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基及びピリダジニル基から選択される芳香族複素環基で置換されている低級アルキル基；  ピロリジニル基、ピペリジニル基及びピペラジニル基から選択される脂肪族複素環基；  又は前記脂肪族複素環基で置換されている低級アルキル基、であり、
ＰＹに係るシクロアルキル基、芳香族複素環基及び脂肪族複素環基は、それぞれ独立して、下記１ｃ）ないし３ｃ）：
１ｃ）低級アルキル基；
２ｃ）＜置換基群Ｍａ＞から選択される置換基；及び
３ｃ）＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されている低級アルキル基、
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
ＰＹに係るシクロアルキル基及び脂肪族複素環基は、２重結合を含んでもよく、また、同一炭素原子に結合する２個の水素原子がオキソ基で置換されてもよく、メチレン基が酸素原子と置き換わっていてもよい。）；
＜置換基群Ｍ＞が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びアミノ基、であり；
＜置換基群Ｍａ＞が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、及びカルボキシル基、である、
請求項６記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項８】
ＲＺａ、ＲＺａ’、ＲＺａ１、ＲＺａ１’、ＲＺａ２及びＲＺａ２’が、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシ基、又は低級アルキル基であり；
ＲＺｂは、Ｈ、ＰＺ、又は＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい低級アルキル基であり、
ここで、ＰＺは、−ＰＺ１−ＰＺ２であり、ＰＺ１は、−ＣＯ−であり、ＰＺ２は、＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい低級アルキル基である、
請求項７記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項９】
式（Ｉ）が、式（Ｉａａ）：
【化２２】
2009173629.tif 000261
で表され、
下記部分構造：
【化２３】
2009173629.tif 000262
が、次のいずれかから選択され、
【化２４】
2009173629.tif 000263
Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｂ１及びＲｂ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はヒドロキシ基であるが、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｂ１及びＲｂ２のうち、０個ないし１個が、ヒドロキシ基であり；
ＲＺａ及びＲＺａ２は、それぞれ独立して、Ｈ又は炭素数１個ないし２個の低級アルキル基であり；
ＲＺａ１及びＲＺａ１’は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシ基、又は炭素数１個ないし２個の低級アルキル基であり；
Ｗが、下記：
【化２５】
2009173629.tif 000264
のいずれかから選択される、請求項８記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項１０】
Ｘ３が、Ｎ、ＣＨ、又はＣＦであり；
Ｒａ１が、Ｈ又はヒドロキシ基であり、Ｒａ２、Ｒｂ１及びＲｂ２は、Ｈであり；
ＲＺａ及びＲＺａ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はメチル基であり；
ＲＺａ１及びＲＺａ１’の一方が、Ｈであり、ＲＺａ１及びＲＺａ１’のもう一方が、Ｈ、ヒドロキシ基又は炭素数１個ないし２個の低級アルキル基であり；
Ｙ１は、Ｎ又はＣＲＹ１であり、ここで、ＲＹ１は、Ｈ、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又は低級アルコキシ基であり；
Ｙ２は、Ｎ又はＣＲＹ２であり、ここで、ＲＹ２は、ＰＹ；  ＜置換基群Ｍ＞から選択される置換基；  低級アルキル基；  又はイミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾリル基、及びトリアゾリル基から選択される芳香族複素環基  であり（ここで、
前記低級アルキル基は、それぞれ独立して、＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
前記芳香族複素環基は、それぞれ独立して、下記１ｂ）ないし３ｂ）：
１ｂ）低級アルキル基；
２ｂ）＜置換基群Ｍａ＞から選択される置換基；及び
３ｂ）＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されている低級アルキル基、
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
ＰＹは、−ＰＹ１−ＰＹ２であり、ＰＹ１は、−Ｏ−であり、ＰＹ２は、＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい低級アルキル基；  又はイミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、フラニル基、及びトリアゾリル基から選択される芳香族複素環基で置換されている低級アルキル基であり、前記芳香族複素環基は、低級アルキル基で置換されていてもよく；
Ｙ３は、Ｎ又はＣＲＹ３であり、ここで、ＲＹ３は、Ｈ、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又は低級アルコキシ基であり；
Ｙ４は、Ｎ又はＣＲＹ４であり、ここで、ＲＹ４は、Ｈ、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又は低級アルコキシ基であり；
但し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のうち、０個ないし１個が、Ｎであり；
＜置換基群Ｍ＞が、ハロゲン原子及びヒドロキシ基、であり；
＜置換基群Ｍａ＞が、ヒドロキシ基、アミノ基、及びカルバモイル基、である、
請求項９記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項１１】
下記部分構造：
【化２６】
2009173629.tif 000265
が、次のいずれかから選択され、
【化２７】
2009173629.tif 000266
Ｗが、下記：
【化２８】
2009173629.tif 000267
のいずれかから選択される、
請求項１０記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項１２】
（ａ）トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン、
（ｂ）トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン、
（ｃ）シス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン、
（ｄ）シス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−７’−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソインドール］−３’（２’Ｈ）−オン、
（ｅ）（２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）−トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−２’，３’−ジオール、
（ｆ）（６’Ｓ＊，７’Ｒ＊）−トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−６’，７’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，５’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］−６’，７’−ジオール、
（ｇ）（３’Ｒ＊）−トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３’−ヒドロキシ−３’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−２’（３’Ｈ）−オン、
（ｈ）トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン、
（ｉ）トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−（３−ヒドロキシプロピ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン、
（ｊ）トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−７−シクロヘキ−１−セン−１−イル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン、
（ｋ）シス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン、
（ｌ）トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン、
（ｍ）２−（｛トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈベンズイミダゾール−１−イル］−３−オキソ−３Ｈスピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−５−イル｝オキシ）アセトアミド、
（ｎ）トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン、
（ｏ）トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−メチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オール、
（ｐ）トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−メチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オール、
（ｑ）トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−５’−メチル−５’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，７’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−５’−オール、
（ｒ）トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−１’−メチル−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−１’−オール、
（ｓ）トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３’−メチル−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−３’−オール、
（ｔ）トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−７’−メチル−７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−７’−オール、
（ｕ）１’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−メチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オール、
（ｖ）（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−５’−メチル−５’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，７’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−２，５’−ジオール、
（ｗ）（１Ｒ＊，２’Ｒ＊，４’Ｓ＊）−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−メチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−２’，３−ジオール、
（ｘ）トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オール、
（ｙ）トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−メチル−５−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オール、
（ｚ）トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オール、
（ａａ）（２Ｓ）−Ｎ−｛トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−５−イル｝−２−ヒドロキシプロパンアミド、
（ｂｂ）トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オール、
（ｃｃ）トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−１’−メチル−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−１’−オール  ５’−オキシド、
（ｄｄ）トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オール、又は
（ｅｅ）トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−１’−メチル−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−１’−オール、
又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項１３】
薬学的に許容できる担体又は希釈剤と一緒に、請求項１記載の化合物１種以上を有効成分として含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１４】
薬学的に許容できる担体又は希釈剤と一緒に、請求項１記載の化合物１種以上を有効成分として含むことを特徴とする、ＲＳＫ１阻害剤。
【請求項１５】
薬学的に許容できる担体又は希釈剤と一緒に、請求項１記載の化合物１種以上を有効成分として含むことを特徴とする、抗がん剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬の分野で有用であり、さらに詳細には、ＲＳＫ１阻害作用に基づいて腫瘍細胞の増殖を阻害し、抗腫瘍効果を発揮する、新規スピロインダン誘導体、及びそれを含むＲＳＫ１阻害作用並びに抗がん剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌細胞において遺伝子の異常が見られることは広く知られており、これまでに多くの癌遺伝子や癌抑制遺伝子が見出されている。がんは、このような遺伝子変異の蓄積によって発症し、その結果発現する変異遺伝子産物が、細胞の分化やアポトーシスを阻害し、無秩序な細胞増殖を引き起こす結果であると考えられている。このような、癌遺伝子のひとつとしてＲＡＳが知られている。ＲＡＳの活性化型変異は多くの癌で見出されており、活性化したＲＡＳは下流のＭＡＰＫ（Ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  (ＭＡＰ)  ｋｉｎａｓｅｓ）パスウェイを活性化し細胞の無秩序な増殖を引き起こすことが明らかになっている［ジャーナル  オブ  ナショナル  キャンサー  インスティテュート（Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．）、第９３巻、１０６２頁、２００１年］。ヒトのＲＳＫ１は１９９４年にクローニングされ[アメリカン  ジャーナル  オブ  フィジオロジー(Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．)、第２２６巻(Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．３５)、Ｃ３５１−Ｃ３５９頁、１９９４年］、細胞内のシグナル伝達においてＲＡＳ／ＭＡＰＫパスウェイの下流に位置し、ＥＲＫ１／２（Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｓｉｇｎａｌ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅｓ）によって活性化される蛋白質であることが示されている［ジャーナル  オブ  バイオロジカルケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、第２７３巻、１４９６頁、１９９８年］。ヒトのＲＳＫファミリーキナーゼには、現在４つのアイソフォームＲＳＫ１、ＲＳＫ２、ＲＳＫ３、ＲＳＫ４と構造的に類似したＭＳＫ１（Ｍｉｔｏｇｅｎ−  ａｎｄ  ｓｔｒｅｓｓ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  １）及びＭＳＫ２が知られている［ジャーナル  オブ  セル  サイエンス（Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．)、第１１９巻、３０２１頁、２００６年］。ＲＳＫファミリーキナーゼは、２つのキナーゼドメインを持つセリン／スレオニンキナーゼである点において他のセリン／スレオニンキナーゼと異なっている［モレキュラー  アンド  セルラー  バイオロジー（Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．）、第１６巻、１２１２頁、１９９６年］。活性化されたＲＳＫ１は、細胞内で種々の転写因子をリン酸化することにより核内のシグナル伝達に関与すること［モレキュラー  アンド  セルラー  エンドクライノロジー（Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．)、第１５１巻、６５頁、１９９９年］、また、活性化されたＲＳＫ１は、Ｂａｄ［サイエンス(Ｓｃｉｅｎｃｅ)、第２８６巻、１３５８頁、１９９９年；カレントバイオロジー（Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．）、第１０巻、１２７頁、２０００年］やＣ／ＥＢＰβ［モレキュラーセル（Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ）、第８巻、８０７頁、２００１年］をリン酸化することでアポトーシスを阻害すること、が報告されている。また、ＲＳＫ１は、多くの原発腫瘍や株化細胞において活性化しており［オンコジーン（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ)、第１８巻、８１３ページ、１９９９年］、ＤＮＡに障害を誘導する薬剤によっても活性化を受けることが知られている［ジャーナル  オブ  インベスティゲーティブ  ダーマトロジー（Ｊ．Ｉｎｖｅｎｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．）、第１２７巻、２２０７頁、��００７年］。これらのことは、ＲＳＫ１活性の阻害が、がん細胞の増殖抑制等につながることを示唆している。即ち、ＲＳＫ１阻害剤が、抗がん剤として有望であることが期待される。
【０００３】
ここで、過去にＲＳＫ１阻害作用を有する化合物に関する特許出願はなされている（国際公開第２００３／１０５７６６号パンフレット、国際公開第２００５／００１９７号パンフレットなど）。しかしながら、優れたＲＳＫ１阻害作用を有するスピロインダン誘導体については、今まで報告されていない。
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００３／０８０６１０号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
優れたＲＳＫ１阻害作用を示し、また、それに基づく細胞増殖抑制作用を示す、新規スピロインダン誘導体を創製することが本発明の解決課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者等は、上記課題を解決すべく、新規スピロインダン誘導体を広く合成し、下記一般式［Ｉ］で表される化合物が、優れたＲＳＫ１阻害作用、及びそれに基づく細胞増殖抑制作用を示すことを見いだして本発明を完成した。
【０００７】
即ち、本発明は、
式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
2009173629.tif 000002
【０００９】
[式中、
ｍは、１、２又は３であり、
ｎは、１、２又は３であり、
ｋは、１からｍまでの整数を表し、
ｌは、１からｎまでの整数を表し、
Ｘ１は、Ｎ又はＣＲＸ１であり、
Ｘ２は、Ｎ又はＣＲＸ２であり、
Ｘ３は、Ｎ又はＣＲＸ３であり、
Ｘ４は、Ｎ又はＣＲＸ４であり、
但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうち、０個ないし２個が、Ｎであり；
Ｙ１は、Ｎ又はＣＲＹ１であり、
Ｙ２は、Ｎ又はＣＲＹ２であり、
Ｙ３は、Ｎ又はＣＲＹ３であり、
Ｙ４は、Ｎ又はＣＲＹ４であり、
但し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のうち、０個ないし２個が、Ｎであり；
Ｚ１及びＺ２は、それぞれ独立して、ＣＯ、Ｏ、ＣＲＺａＲＺａ’又はＮＲＺｂであるが、但し、Ｚ１及びＺ２がそれぞれ独立してＣＲＺａＲＺａ’であるとき、下記部分構造：
【００１０】
【化２】
2009173629.tif 000003
【００１１】
は、
【００１２】
【化３】
2009173629.tif 000004
【００１３】
で表され；
Ｚ３は、Ｎ又はＣＲＺｃであり；
Ｗは、
【００１４】
【化４】
2009173629.tif 000005
【００１５】
又は、
【００１６】
【化５】
2009173629.tif 000006
【００１７】
であり、ここで、
Ｗ１は、Ｎ又はＣであり、
Ｗ２は、Ｏ、Ｓ、Ｎ又はＣＲＷ２であり、
Ｗ３は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＲＷ３又はＮＲＷ３であり、
Ｗ４は、Ｎ又はＣＲＷ４であり、
Ｗ５は、Ｎ又はＣＲＷ５であり、
Ｗ６は、Ｎ又はＣＲＷ６であり、
但し、Ｗ４、Ｗ５及びＷ６のうち、０個ないし１個が、Ｎであり；
ｍが１、２又は３のとき、下記部分：
【００１８】
【化６】
2009173629.tif 000007
【００１９】
は、それぞれ、次のように表され；
【００２０】
【化７】
2009173629.tif 000008
【００２１】
ｎが１、２又は３のとき、下記部分：
【００２２】
【化８】
2009173629.tif 000009
【００２３】
は、それぞれ、次のように表され；
【００２４】
【化９】
2009173629.tif 000010
【００２５】
Ｒａ１、Ｒａ１’、Ｒａ２、Ｒａ２’、Ｒａ３、Ｒａ３’、Ｒｂ１、Ｒｂ１’、Ｒｂ２、Ｒｂ２’、Ｒｂ３及びＲｂ３’は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基又は置換されてもよい低級アルキル基であるか、
或いは、Ｒａ１、Ｒａ１’、Ｒａ２、Ｒａ２’、Ｒａ３、Ｒａ３’、Ｒｂ１、Ｒｂ１’、Ｒｂ２、Ｒｂ２’、Ｒｂ３及びＲｂ３’に関して、（ｉ）Ｒａ１及びＲａ１’のいずれか一方、（ｉｉ）Ｒａ２及びＲａ２’のいずれか一方、（ｉｉｉ）Ｒａ３及びＲａ３’ のいずれか一方、（ｉｖ）Ｒｂ１及びＲｂ１’のいずれか一方、（ｖ）Ｒｂ２及びＲｂ２’のいずれか一方、並びに（ｖｉ）Ｒｂ３及びＲｂ３’のいずれか一方、からなる６個の基の群から選ばれる２個の基が一緒になって、−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎは、１、２、又は３である。）を形成し、かつ、Ｒａ１、Ｒａ１’、Ｒａ２、Ｒａ２’、Ｒａ３、Ｒａ３’、Ｒｂ１、Ｒｂ１’、Ｒｂ２、Ｒｂ２’、Ｒｂ３及びＲｂ３’のうち、−（ＣＨ２）ｎ−の形成に関与しない基は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基又は置換されてもよい低級アルキル基であり；
ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＸ３及びＲＸ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ＰＸ、＜置換基群Ｌ＞から選択される置換基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基又は脂肪族複素環基であるか
（ここで、
前記低級アルキル基、低級アルケニル基及び低級アルキニル基は、それぞれ独立して、＜置換基群Ｌａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
前記シクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基及び脂肪族複素環基は、それぞれ独立して、下記１ａ）ないし３ａ）：
１ａ）低級アルキル基；
２ａ）＜置換基群Ｌａ＞から選択される置換基；及び
３ａ）＜置換基群Ｌａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されている低級アルキル基、
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
前記シクロアルキル基は、２重結合を含んでもよく、また、同一炭素原子に結合する２個の水素原子がオキソ基で置換されてもよく；
ＰＸは、−ＰＸ１−ＰＸ２であり、ＰＸ１は、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、ＰＸ２は、＜置換基群Ｌａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい低級アルキル基である。）、
或いは、ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＸ３及びＲＸ４は、それぞれ独立して、前記シクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基又は脂肪族複素環基で置換されている低級アルキル基であり；
ＲＹ１、ＲＹ２、ＲＹ３及びＲＹ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ＰＹ、＜置換基群Ｍ＞から選択される置換基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基又は脂肪族複素環基であるか
（ここで、
前記低級アルキル基、低級アルケニル基及び低級アルキニル基は、それぞれ独立して、＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
前記シクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基及び脂肪族複素環基は、それぞれ独立して、下記１ｂ）ないし３ｂ）：
１ｂ）低級アルキル基；
２ｂ）＜置換基群Ｍａ＞から選択される置換基；及び
３ｂ）＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されている低級アルキル基、
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
前記シクロアルキル基は、２重結合を含んでもよく、また、同一炭素原子に結合する２個の水素原子がオキソ基で置換されてもよく；
ＰＹは、−ＰＹ１−ＰＹ２であり、ＰＹ１は、−Ｏ−又は−ＮＨ−ＣＯ−であり、ＰＹ２は、＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい低級アルキル基；  シクロアルキル基；  アリール基；  芳香族複素環基；  脂肪族複素環基；  シクロアルキル基で置換されているアルキル基；  アリール基で置換されている低級アルキル基；  芳香族複素環基で置換されている低級アルキル基；  又は脂肪族複素環基で置換されている低級アルキル基、であり、
ＰＹに係るシクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基及び脂肪族複素環基は、それぞれ独立して、下記１ｃ）ないし３ｃ）：
１ｃ）低級アルキル基；
２ｃ）＜置換基群Ｍａ＞から選択される置換基；及び
３ｃ）＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されている低級アルキル基、
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
ＰＹに係るシクロアルキル基及び脂肪族複素環基は、２重結合を含んでもよく、また、同一炭素原子に結合する２個の水素原子がオキソ基で置換されてもよく、メチレン基が酸素原子と置き換わっていてもよい。）、
或いは、ＲＹ１、ＲＹ２、ＲＹ３及びＲＹ４は、それぞれ独立して、前記シクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基又は脂肪族複素環基で置換されている低級アルキル基であり；
ＲＺａ、ＲＺａ’、ＲＺａ１、ＲＺａ１’、ＲＺａ２及びＲＺａ２’は、それぞれ独立して、Ｈ、＜置換基群Ｌ＞から選択される置換基、低級アルキル基又は低級アルケニル基であり（ここで、前記低級アルキル基及び低級アルケニル基は、＜置換基群Ｌａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい。）、但し、ＲＺａ１及びＲＺａ１’のいずれか一方と、ＲＺａ２及びＲＺａ２’のいずれか一方は、一緒になって２重結合又はエポキシを形成してもよく；
ＲＺｂは、Ｈ、ＰＺ、又は置換されてもよい低級アルキル基であり、ここで、ＰＺは、−ＰＺ１−ＰＺ２であり、ＰＺ１は、−ＣＯ−であり、ＰＺ２は、＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい低級アルキル基；  シクロアルキル基；  アリール基；  芳香族複素環基；  脂肪族複素環基；  シクロアルキル基で置換されている低級アルキル基；  アリール基で置換されている低級アルキル基；  芳香族複素環基で置換されている低級アルキル基；  又は脂肪族複素環基で置換されている低級アルキル基、であり、
ＰＺに係るシクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基及び脂肪族複素環基は、それぞれ独立して、下記１ｄ）ないし３ｄ）：
１ｄ）低級アルキル基；
２ｄ）＜置換基群Ｍａ＞から選択される置換基；及び
３ｄ）＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されている低級アルキル基、
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
ＰＺに係るシクロアルキル基は、２重結合を含んでもよく、また、同一炭素原子に結合する２個の水素原子がオキソ基で置換されてもよい。）；
ＲＺｃは、Ｈ又は置換されてもよい低級アルキル基であり；
ＲＷ２、ＲＷ３、ＲＷ４、ＲＷ５及びＲＷ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン原子、シアノ基又は置換されてもよい低級アルキル基であり；
＜置換基群Ｌ＞、＜置換基群Ｍ＞、＜置換基群Ｌａ＞、及び＜置換基群Ｍａ＞は、下記のように定義される。
【００２６】
＜置換基群Ｌ＞：
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基及びカルボキシル基
＜置換基群Ｍ＞：
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基及びカルボキシル基
＜置換基群Ｌａ＞：
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基及びカルボキシル基
＜置換基群Ｍａ＞：
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基及びカルボキシル基
]で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【００２７】
一つの実施態様では、本発明は、式（Ｉ０）：
【００２８】
【化１０】
2009173629.tif 000011
【００２９】
[式中、
Ｘ１は、Ｎ又はＣＲＸ１であり、
Ｘ２は、Ｎ又はＣＲＸ２であり、
Ｘ３は、Ｎ又はＣＲＸ３であり、
Ｘ４は、Ｎ又はＣＲＸ４であり、
但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうち、０個ないし２個が、Ｎであり；
Ｙ１は、Ｎ又はＣＲＹ１であり、
Ｙ２は、Ｎ又はＣＲＹ２であり、
Ｙ３は、Ｎ又はＣＲＹ３であり、
Ｙ４は、Ｎ又はＣＲＹ４であり、
但し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のうち、０個ないし２個が、Ｎであり；
Ｚ１及びＺ２は、それぞれ独立して、ＣＯ、Ｏ、ＣＲＺａＲＺａ’又はＮＲＺｂであるが、但し、Ｚ１及びＺ２がそれぞれ独立してＣＲＺａＲＺａ’であるとき、下記部分構造：
【００３０】
【化１１】
2009173629.tif 000012
【００３１】
は、
【００３２】
【化１２】
2009173629.tif 000013
【００３３】
で表され；
Ｗは、
【００３４】
【化１３】
2009173629.tif 000014
【００３５】
又は、
【００３６】
【化１４】
2009173629.tif 000015
【００３７】
であり、ここで、
Ｗ１は、Ｎ又はＣであり、
Ｗ２は、Ｏ、Ｓ、Ｎ又はＣＲＷ２であり、
Ｗ３は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＲＷ３又はＮＲＷ３であり、
Ｗ４は、Ｎ又はＣＲＷ４であり、
Ｗ５は、Ｎ又はＣＲＷ５であり、
Ｗ６は、Ｎ又はＣＲＷ６であり、
但し、Ｗ４、Ｗ５及びＷ６のうち、０個ないし１個が、Ｎであり；
Ｒａ１、Ｒａ１’、Ｒａ２、Ｒａ２’、Ｒｂ１、Ｒｂ１’、Ｒｂ２及びＲｂ２’は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基又は置換されてもよい低級アルキル基であるか、
或いは、Ｒａ１、Ｒａ１’、Ｒａ２、Ｒａ２’、Ｒｂ１、Ｒｂ１’、Ｒｂ２及びＲｂ２’ に関して、（ｉ）Ｒａ１及びＲａ１’のいずれか一方、（ｉｉ）Ｒａ２及びＲａ２’のいずれか一方、（ｉｉｉ）Ｒｂ１及びＲｂ１’のいずれか一方、並びに、（ｉｖ）Ｒｂ２及びＲｂ２’のいずれか一方、からなる4個の基の群から選ばれる２個の基が一緒になって、−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎは、１、２、又は３である。）を形成し、かつ、Ｒａ１、Ｒａ１’、Ｒａ２、Ｒａ２’、Ｒｂ１、Ｒｂ１’、Ｒｂ２及びＲｂ２’のうち、−（ＣＨ２）ｎ−の形成に関与しない基は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基又は置換されてもよい低級アルキル基であり；
ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＸ３及びＲＸ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ＰＸ、＜置換基群Ｌ＞から選択される置換基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基又は脂肪族複素環基であるか
（ここで、
前記低級アルキル基、低級アルケニル基及び低級アルキニル基は、それぞれ独立して、＜置換基群Ｌａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
前記シクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基及び脂肪族複素環基は、それぞれ独立して、下記１ａ）ないし３ａ）：
１ａ）低級アルキル基；
２ａ）＜置換基群Ｌａ＞から選択される置換基；及び
３ａ）＜置換基群Ｌａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されている低級アルキル基、
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
前記シクロアルキル基は、２重結合を含んでもよく、また、同一炭素原子に結合する２個の水素原子がオキソ基で置換されてもよく；
ＰＸは、−ＰＸ１−ＰＸ２であり、ＰＸ１は、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、ＰＸ２は、＜置換基群Ｌａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい低級アルキル基である。）、
或いは、ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＸ３及びＲＸ４は、それぞれ独立して、前記シクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基又は脂肪族複素環基で置換されている低級アルキル基であり；
ＲＹ１、ＲＹ２、ＲＹ３及びＲＹ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ＰＹ、＜置換基群Ｍ＞から選択される置換基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基又は脂肪族複素環基であるか
（ここで、
前記低級アルキル基、低級アルケニル基及び低級アルキニル基は、それぞれ独立して、＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
前記シクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基及び脂肪族複素環基は、それぞれ独立して、下記１ｂ）ないし３ｂ）：
１ｂ）低級アルキル基；
２ｂ）＜置換基群Ｍａ＞から選択される置換基；及び
３ｂ）＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されている低級アルキル基、
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
前記シクロアルキル基は、２重結合を含んでもよく、また、同一炭素原子に結合する２個の水素原子がオキソ基で置換されてもよく；
ＰＹは、−ＰＹ１−ＰＹ２であり、ＰＹ１は、−Ｏ−又は−ＮＨ−ＣＯ−であり、ＰＹ２は、＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい低級アルキル基；  シクロアルキル基；  アリール基；  芳香族複素環基；  脂肪族複素環基；  シクロアルキル基で置換されているアルキル基；  アリール基で置換されている低級アルキル基；  芳香族複素環基で置換されている低級アルキル基；  又は脂肪族複素環基で置換されている低級アルキル基、であり、
ＰＹに係るシクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基及び脂肪族複素環基は、それぞれ独立して、下記１ｃ）ないし３ｃ）：
１ｃ）低級アルキル基；
２ｃ）＜置換基群Ｍａ＞から選択される置換基；及び
３ｃ）＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されている低級アルキル基、
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
ＰＹに係るシクロアルキル基及び脂肪族複素環基は、２重結合を含んでもよく、また、同一炭素原子に結合する２個の水素原子がオキソ基で置換されてもよく、メチレン基が酸素原子と置き換わっていてもよい。）、
或いは、ＲＹ１、ＲＹ２、ＲＹ３及びＲＹ４は、それぞれ独立して、前記シクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基又は脂肪族複素環基で置換されている低級アルキル基であり；
ＲＺａ、ＲＺａ’、ＲＺａ１、ＲＺａ１’、ＲＺａ２及びＲＺａ２’は、それぞれ独立して、Ｈ、＜置換基群Ｌ＞から選択される置換基、低級アルキル基又は低級アルケニル基であり（ここで、前記低級アルキル基及び低級アルケニル基は、＜置換基群Ｌａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい。）、但し、ＲＺａ１及びＲＺａ１’のいずれか一方と、ＲＺａ２及びＲＺａ２’のいずれか一方は、一緒になって２重結合又はエポキシを形成してもよく；
ＲＺｂは、Ｈ、ＰＺ、又は置換されてもよい低級アルキル基であり、ここで、ＰＺは、−ＰＺ１−ＰＺ２であり、ＰＺ１は、−ＣＯ−であり、ＰＺ２は、＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい低級アルキル基；  シクロアルキル基；  アリール基；  芳香族複素環基；  脂肪族複素環基；  シクロアルキル基で置換されている低級アルキル基；  アリール基で置換されている低級アルキル基；  芳香族複素環基で置換されている低級アルキル基；  又は脂肪族複素環基で置換されている低級アルキル基、であり、
ＰＺに係るシクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基及び脂肪族複素環基は、それぞれ独立して、下記１ｄ）ないし３ｄ）：
１ｄ）低級アルキル基；
２ｄ）＜置換基群Ｍａ＞から選択される置換基；及び
３ｄ）＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されている低級アルキル基、
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
ＰＺに係るシクロアルキル基は、２重結合を含んでもよく、また、同一炭素原子に結合する２個の水素原子がオキソ基で置換されてもよい。）；
ＲＷ２、ＲＷ３、ＲＷ４、ＲＷ５及びＲＷ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン原子、シアノ基又は置換されてもよい低級アルキル基であり；
＜置換基群Ｌ＞、＜置換基群Ｍ＞、＜置換基群Ｌａ＞、及び＜置換基群Ｍａ＞は、下記のように定義される。
【００３８】
＜置換基群Ｌ＞：
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基及びカルボキシル基
＜置換基群Ｍ＞：
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基及びカルボキシル基
＜置換基群Ｌａ＞：
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基及びカルボキシル基
＜置換基群Ｍａ＞：
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基及びカルボキシル基
]で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル、に関する。
【００３９】
また、本発明は、哺乳類（特にヒト）におけるがんを治療する方法であって、当該哺乳類に治療上の有効量のＲＳＫ１阻害剤を投与することを特徴とする方法、及び哺乳類（特にヒト）におけるがんを治療する方法であって、当該哺乳類に治療上の有効量の上記式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする方法、に関する。
【００４０】
さらに、本発明は、ＲＳＫ１阻害剤を有効成分として含有するがん治療剤、及び上記式（Ｉ）の化合物を有効成分として含有するがん治療剤、に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４１】
次に、本明細書に記載された記号及び用語について説明する。
【００４２】
上記式（Ｉ）中の「低級アルキル基」とは、炭素数１ないし６個の直鎖状又は分岐状のアルキル基をいい、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
【００４３】
上記式（Ｉ）中の「低級アルケニル基」とは、炭素数２ないし６個の直鎖状又は分岐状のアルケニル基をいい、例えばビニル基、１−プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、３−ブテニル基、１，３−ブタンジエニル基、２−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１−ヘキシニル基、３−ヘキシニル基、５−ヘキシニル基等が挙げられる。
【００４４】
上記式（Ｉ）中の「低級アルキニル基」とは、炭素数２ないし６個の直鎖状又は分岐状のアルキニル基をいい、例えばエチニル基、２−プロピニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、２−ペンチニル基、４−ペンチニル基、１−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基等が挙げられる。
【００４５】
上記式（Ｉ）中の「シクロアルキル基」とは、３員ないし８員の脂肪族環状基であり、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
【００４６】
上記式（Ｉ）中の「アリール基」とは、例えばフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
【００４７】
上記式（Ｉ）中の「複素環基」とは、芳香族複素環基及び脂肪族複素環基をいう。ここで、「芳香族複素環基」とは、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む、芳香族複素環基をいい、例えば、５員ないし７員の単環式複素環基、及び、これに３員ないし８員の環が縮合した縮環式複素環基などであり、具体的には、チエニル基、ピロリル基、フリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、イソオキサゾリル基、イソキノリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、インドリル基、キノキサリニル基、キノリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基などが挙げられる。一方、「脂肪族複素環基」とは、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含み、単環又は２環ないし３環からなる縮合環である、飽和若しくは不飽和脂肪族複素環基をいい、例えば、アゼチジル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリノ基、テトラヒドロフラニル基、イミダゾリジニル基、チオモルホリノ基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基等が挙げられる。
【００４８】
上記式（Ｉ）中の「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、中でも例えばフッ素原子、塩素原子、又は臭素原子が好ましい。
【００４９】
上記式（Ｉ）中の「低級アルキルアミノ基」とは、アミノ基に上記「低級アルキル基」がＮ−置換した基をいい、例えばＮ−メチルアミノ基、 Ｎ−エチルアミノ基、 Ｎ−プロピルアミノ基、 Ｎ−イソプロピルアミノ基、 Ｎ−ブチルアミノ基、 Ｎ−イソブチルアミノ基、 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、 Ｎ−ペンチルアミノ基、 Ｎ−ヘキシルアミノ基等が挙げられる。
【００５０】
上記式（Ｉ）中の「ジ低級アルキルアミノ基」とは、アミノ基に上記「低級アルキル基」がＮ，Ｎ−ジ置換した基をいい、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基、 Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、 Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ基、 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ基、 Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ基、 Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアミノ基、 Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、 Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミノ基、 Ｎ，Ｎ−ジヘキシルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基等が挙げられる。
【００５１】
上記式（Ｉ）中の「低級アルキルアミノカルボニル基」とは、カルボニル基に上記「低級アルキルアミノ基」が結合した基をいい、例えばＮ−メチルアミノカルボニル基、 Ｎ−エチルアミノカルボニル基、 Ｎ−プロピルアミノカルボニル基、 Ｎ−イソプロピルアミノカルボニル基、 Ｎ−ブチルアミノカルボニル基、 Ｎ−イソブチルアミノカルボニル基、 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル基、 Ｎ−ペンチルアミノカルボニル基、 Ｎ−ヘキシルアミノカルボニル基等が挙げられる。
【００５２】
上記式（Ｉ）中の「ジ低級アルキルアミノカルボニル基」とは、カルボニル基に上記「ジ低級アルキルアミノ基」が結合した基をいい、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル基、 Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル基、 Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノカルボニル基、 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノカルボニル基、 Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニル基、 Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアミノカルボニル基、 Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル基、 Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミノカルボニル基、 Ｎ，Ｎ−ジヘキシルアミノカルボニル基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニル基等が挙げられる。
【００５３】
上記式（Ｉ）中の「低級アルコキシ基」とは、酸素原子に「低級アルキル基」が結合した基をいい、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００５４】
上記式（Ｉ）中の「低級アルコキシカルボニル基」とは、カルボニル基に上記「低級アルコキシ基」が結合した基をいい、具体的には例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、イソヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００５５】
上記式（Ｉ）中の「低級アルコキシカルボニルアミノ基」とは、アミノ基に上記「低級アルコキシカルボニル基」がＮ−置換した基をいい、具体的には例えばメトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、プロポキシカルボニルアミノ基、イソプロポキシカルボニルアミノ基、ブトキシカルボニルアミノ基、イソブトキシカルボニルアミノ基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ペンチルオキシカルボニルアミノ基、ネオペンチルオキシカルボニルアミノ基、ヘキシルオキシカルボニルアミノ基、イソヘキシルオキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
【００５６】
上記式（Ｉ）中の「低級アルカノイル基」とは、カルボニル基に上記「低級アルキル基」が結合した基をいい、カルボニル基に炭素数１ないし５個のアルキル基が結合した基が好ましく、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ペンタノイル基等が挙げられる。
【００５７】
上記式（Ｉ）中の「低級アルカノイルオキシ基」とは、酸素原子に上記「低級アルカノイル基」が結合した基をいい、例えばアセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ペンタノイルオキシ基等が挙げられる。
【００５８】
上記式（Ｉ）中の「低級アルキルチオ基」とは、硫黄原子に上記「低級アルキル」が結合した基をいい、例えばメチルチオ基、 エチルチオ基、 ブチルチオ基等が挙げられる。
【００５９】
上記式（Ｉ）中の「低級アルキルスルホニル基」とは、スルホニル基に上記「低級アルキル基」が結合した基をいい、例えばメチルスルホニル基、 エチルスルホニル基、 ブチルスルホニル基等が挙げられる。
【００６０】
上記式（Ｉ）中の「低級アルキルスルホニルアミノ基」とは、アミノ基に上記「低級アルキルスルホニル基」がＮ−置換した置換基をいい、例えばメチルスルホニルアミノ基、 エチルスルホニルアミノ基、 ブチルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
【００６１】
本明細書で用いる「ＲＳＫ１阻害剤」とは、ヒトのＲＳＫファミリーキナーゼのうち、ＲＳＫ１を阻害する化合物ないし薬剤である。
【００６２】
本明細書で用いる「その薬学的に許容し得る塩若しくはエステル」、及び「薬学的に許容できる担体又は希釈剤」の説明は後述する。
【００６３】
本明細書で用いる「がん治療」という用語は、がん患者に対して、抗がん剤を投与することにより、がん細胞の増殖を阻害することを意味する。好ましくは、かかる治療は、がん増殖を後退、即ち、測定可能ながんの大きさを減縮させることができる。さらに好ましくは、かかる治療は、がんを完全に消失させる。
【００６４】
本明細書で用いる「がん」という用語は、固形がん及び造血器がんである。ここで、固形がんは、例えば、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、陰茎がん、睾丸がん、胎児性がん、ウイルス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫、軟部肉腫などである。一方、造血器がんとしては、例えば、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫などである。
【００６５】
本明細書で用いる「製剤」という用語は、経口製剤及び非経口製剤を含む。経口製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤などであり、一方、非経口製剤としては、例えば、溶液若しくは懸濁液等の殺菌した液状の製剤、具体的には、注射剤、点滴剤などであり、好ましくは、静脈内注射剤又は静脈内点滴剤である。
【００６６】
本発明に係る「製剤」においては、通常、本発明に係る化合物の治療上の有効量を薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と共に含んでいてもよい。この製剤化技術は、当該技術分野の当業者にとって技術常識であると考えられ、よく知られている。好ましくは、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、当業者によく知られている多くの方法で経口製剤用、静脈内点滴用又は注射用に製剤化することができる。
【００６７】
また、上記式（Ｉ）の化合物は、「抗がん性アルキル化剤」、「抗がん性代謝拮抗物質」、「抗がん性抗生物質」、「植物由来抗がん剤」、「抗がん性白金配位化合物」、「抗がん性カンプトテシン誘導体」、「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」、「モノクローナル抗体」、「インターフェロン」、「生物学的応答調節剤」、及び「その他抗がん剤」から選ばれる抗がん剤の１種又は２種以上と組み合わせてがん治療のために投与されてもよい。
【００６８】
本明細書で用いる「抗がん性アルキル化剤」は、抗がん活性を有するアルキル化剤を意味し、ここで、「アルキル化剤」とは、一般に、有機化合物の水素原子をアルキル基で置換するアルキル化反応において、アルキル基を与えるものをいう。「抗がん性アルキル化剤」は、例えば、ナイトロジェン  マスタード  Ｎ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド又はカルムスチンなどである。
【００６９】
本明細書で用いる「抗がん性代謝拮抗物質」は、抗がん活性を有する代謝拮抗物質をいい、ここで、「代謝拮抗物質」とは、広義には、生体にとって重要な代謝物（ビタミン、補酵素、アミノ酸、糖類など）と構造上又は機能上類似しているために、正常な物質代謝を行わなくさせる物質や、電子伝達系を阻害することによって高エネルギー中間体をつくれなくさせる物質を包含する。「抗がん性代謝拮抗物質」は、例えば、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、Ｓ−１、ゲムシタビン、フルダラビン又はペメトレクスド  ジソディウムなどであり、好ましくは、５−フルオロウラシル、Ｓ−１、ゲムシタビンなどである。
【００７０】
本明細書で用いる「抗がん性抗生物質」は、抗がん活性を有する抗生物質をいい、ここで、「抗生物質」とは、微生物によってつくられるか、又は有機合成によりつくられ、微生物その他の生物細胞の発育その他の機能を阻害する物質を包含する。「抗がん性抗生物質」は、例えば、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルチノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンＣ、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー、イダルビシン、シロリムス又はバルルビシンなどである。
【００７１】
本明細書で用いる「植物由来抗がん剤」は、植物を起源として見いだされた抗がん活性を有する化合物であるか、或いは、その化合物を化学修飾を加えた化合物を包含する。「植物由来抗がん剤」は、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、ビノレルビンなどである。
【００７２】
本明細書で用いる「抗がん性カンプトテシン誘導体」は、カンプトテシン自身を含み、構造的にカンプトテシンに関連するがん細胞増殖阻害性化合物を意味する。「抗がん性カンプトテシン誘導体」としては、特に限定されないが、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、９−アミノカンプトテシンなどが挙げられる。なお、イリノテカンは、生体内で代謝されてＳＮ−３８として抗がん作用を示す。カンプトテシン誘導体は、作用機構および活性はほぼカンプトテシンと同様と考えられる（新田  他、癌と化学療法、１４，８５０−８５７（１９８７）など）。
【００７３】
本明細書で用いる「抗がん性白金配位化合物」は、抗がん活性を有する白金配位化合物をいい、ここで、「白金配位化合物」は、イオンの形態で白金を提供する白金配位化合物を意味する。好ましい白金化合物としては、シスプラチン；シス−ジアンミンジアコ白金（II）−イオン；クロロ（ジエチレントリアミン）−白金（II）クロリド；ジクロロ（エチレンジアミン）−白金（II）；ジアンミン（１，１−シクロブタンジカルボキシラト）白金（II）（カルボプラチン）；スピロプラチン；イプロプラチン；ジアンミン（２−エチルマロナト）−白金（II）；エチレンジアミンマロナト白金（II）；アクア（１，２−ジアミノジシクロヘキサン）スルファト白金（II）；アクア（１，２−ジアミノジシクロヘキサン）マロナト白金（II）；（１，２―ジアミノシクロヘキサン）マロナト白金（II）；（４−カルボキシフタラト）（１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）−（イソシトラト）白金（II）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）オキサラト白金（II）；オルマプラチン；テトラプラチン；カルボプラチン；ネダプラチン及びオキザリプラチンである。また、本明細書で挙げた他の抗がん性白金配位化合物は、公知であり、商業的に入手可能であり、及び／又は、慣用技術によって当業者が製造することができる。
【００７４】
本明細書で用いる「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」とは、抗がん活性を有するチロシンキナーゼ阻害剤をいい、ここで、「チロシンキナーゼ阻害剤」とは、ＡＴＰのγ−リン酸基をタンパク質の特定のチロシンのヒドロキシル基に転移する「チロシンキナーゼ」を阻害する化学物質をいう。「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」としては、ゲフィチニブ、イマチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ダザチニブ、エルロチニブなどが挙げられる。
【００７５】
本明細書で用いる「モノクローナル抗体」は、単クローン性抗体ともいわれ、単一クローンの抗体産生細胞が産生する抗体をいい、例えば、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、トラスツズマブなどが挙げられる。
【００７６】
本明細書で用いる「インターフェロン」とは、抗がん活性を有するインターフェロンをいい、一般に、ウイルス感染に際して、ほとんどすべての動物細胞が生産・分泌する分子量約２万の糖タンパク質であり、ウイルス増殖抑制のみならず、細胞（特に腫瘍細胞）の増殖抑制や、ナチュラルキラー活性の増強をはじめ多様な免疫エフェクター作用があり、サイトカインの１種と位置づけられる。「インターフェロン」としては、例えば、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、インターフェロンγ−ｎ１などが挙げられる。
【００７７】
本明細書で用いる「生物学的応答調節剤」とは、いわゆるバイオロジカル・レスポンス・モディファイヤー（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ；  ＢＲＭ）であり、一般に、生体のもつ防御機構や組織細胞の生存、増殖、または分化など生物学的反応を調節することによって、腫瘍や感染あるいはその他の疾病に対して、個体に利する方向にもっていくことを目的とする物質や薬剤の総称をいう。「生物学的応答調節剤」としては、例えば、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、ウベニメクスなどが挙げられる。
【００７８】
本明細書で用いる「その他抗がん剤」とは、抗がん活性を有する上記のいずれにも属しない抗がん剤をいう。「その他抗がん剤」としては、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノイン、アレファセプト、ダルベポエチン  アルファ、アナストロゾール、エキセムスタン、ビカルタミド、リュープロレリン、フルタミド、フルベストラント、ペガプタニブ  オクタソディウム、デニリューキン  ジフティトクス、アルデスリューキン、チロトロピン  アルファ、アルセニック  トリオキシド、ボルテゾミブ、カペシタビン、ゴセレリン、などが挙げられる。
【００７９】
上記「抗がん性アルキル化剤」、「抗がん性代謝拮抗物質」、「抗がん性抗生物質」、「植物由来抗がん剤」、「抗がん性白金配位化合物」、「抗がん性カンプトテシン誘導体」、「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」、「モノクローナル抗体」、「インターフェロン」、「生物学的応答調節剤」、及び「その他抗がん剤」は、いずれも公知であり、商業的に入手可能であり、或いは、それ自体公知の方法ないし周知・慣用的な方法によって当業者が製造することができる。また、  ゲフィチニブの製造方法は、例えば、米国特許第５，７７０，５９９号明細書に；セツキシマブの製造方法は、例えば、国際公開ＷＯ９６／４０２１０号パンフレットに；  ベバシズマブの製造方法は、例えば、国際公開ＷＯ９４／１０２０２号パンフレットに；  オキザリプラチンの製造方法は、例えば、米国特許第５，４２０，３１９号明細書、同第５，９５９，１３３号明細書に；  ゲムシタビンの製造方法は、例えば、米国特許第５，４３４，２５４号明細書、同第５，２２３，６０８号明細書に；  カンプトテシンの製造方法は、米国特許第５，１６２，５３２号明細書、同第５，２４７，０８９号明細書、同第５，１９１，０８２号明細書、同第５，２００，５２４号明細書、同第５，２４３，０５０号明細書、同第５，３２１，１４０号明細書に；  イリノテカンの製造方法は、例えば、米国特許第４，６０４，４６３号明細書に；  トポテカンの製造方法は、例えば、米国特許第５，７３４，０５６号明細書に；  テモゾロミドの製造方法は、例えば、日本特許公報平４−５０２９号明細書に；  リツキシマブの製造方法は、日本公表特許公報平２−５０３１４３号明細書に、それぞれ記載されている。
【００８０】
上記の抗がん性アルキル化剤については、例えば、ナイトロジェンマスタード  Ｎ−オキシドは、ナイトロミン（商品名）として三菱ウェルファーマから；  シクロホスファミドは、エンドキサン（商品名）として塩野義製薬から；  イホスファミドは、イフォミド（商品名）として塩野義製薬から；  メルファランは、アルケラン（商品名）としてグラクソスミスクラインから；  ブスルファンは、マブリン（商品名）として武田薬品から；  ミトブロニトールは、ミエブロール（商品名）として杏林製薬から；  カルボコンは、エスキノン（商品名）として三共から；  チオテパは、テスパミン（商品名）として住友製薬から；  ラニムスチンは、シメリン（商品名）として三菱ウエルファーマから；  及びニムスチンは、ニダラン（商品名）として三共から；  テモゾロミドは、テモダール（商品名）としてシェリングから；  及びカルムスチンは、グリアデル  ウォファー（商品名）としてグリフォードから、それぞれ市販で入手することができる。
【００８１】
上記の抗がん性代謝拮抗剤については、例えば、メトトレキサートは、メトトレキセート（商品名）として武田薬品から；  ６−メルカプトプリンリボシドは、チオイノシ（商品名）としてアベンティスから；  メルカプトプリンは、ロイケリン（商品名）として武田薬品から；  ５−フルオロウラシルは、５−ＦＵ（商品名）として協和発酵から；  テガフールは、フトラフール（商品名）として大鵬薬品から；  ドキシフルリジンは、フルツロン（商品名）として日本ロシュから；  カルモフールは、ヤマフール（商品名）として山之内製薬から；  シタラビンは、シロサイド（商品名）として日本新薬から；  シタラビンオクホスファートは、ストラシド（商品名）として日本化薬から；  エノシタビンは、サンラビン（商品名）として旭化成から；  Ｓ−１は、ＴＳ−１（商品名）として大鵬薬品から；  ゲムシタビンは、ゲザール（商品名）としてリリーから；  フルダラビンは、フルダラ（商品名）として日本シェーリングから；  及びペメトレクスド  ジソディウムは、アリムタ（商品名）としてイーライリリーから、それぞれ市販で入手することができる。
【００８２】
上記の抗がん性抗生物質としては、例えば、アクチノマイシンＤは、コスメゲン（商品名）として万有製薬から；  ドキソルビシンは、アドリアシン（商品名）として協和発酵から；  ダウノルビシンは、ダウノマイシン（商品名）として明治製菓から；  ネオカルチノスタチンは、ネオカルチノスタチン（商品名）として山之内製薬から；  ブレオマイシンは、ブレオ（商品名）として日本化薬から；  ペプロマイシンは、ペプロ（商品名）として日本化薬から；  マイトマイシンＣは、マイトマイシン（商品名）として協和発酵から；  アクラルビシンは、アクラシノン（商品名）として山之内製薬から；  ピラルビシンは、ピノルビン（商品名）として日本化薬から；  エピルビシンは、ファルモルビシン（商品名）としてファルマシアから；  ジノスタチンスチマラマーは、スマンクス（商品名）として山之内製薬から；  イダルビシンは、イダマイシン（商品名）としてファルマシアから；  シロリムスは、ラパムン（商品名）としてワイスから；  及びバルルビシンは、バルスター（商品名）としてアンスラ  ファーマシューティカルからそれぞれ市販で入手することができる。
【００８３】
上記の植物由来抗がん剤としては、例えば、ビンクリスチンは、オンコビン（商品名）として塩野義製薬から；  ビンブラスチンは、ビンブラスチン（商品名）として杏林製薬から；  ビンデシンは、フィルデシン（商品名）として塩野義製薬から；  エトポシドは、ラステット（商品名）として日本化薬から；   ソブゾキサンは、ペラゾリン（商品名）として全薬工業から；  ドセタキセルは、タキソテール（商品名）としてアベンテイスから；  パクリタキセルは、タキソール（商品名）としてブリストルから；  及びビノレルビンは、ナベルビン（商品名）として協和発酵から、それぞれ市販で入手することができる。
【００８４】
上記の抗がん性白金配位化合物としては、例えば、シスプラチンは、ランダ（商品名）として日本化薬から；  カルボプラチンはパラプラチン（商品名）としてブリストルから；  ネダプラチンは、アクプラ（商品名）として塩野義製薬から；及びオキザリプラチンは、エロキサチン（商品名）としてサノフィから、それぞれ市販で入手することができる。
【００８５】
上記の抗がん性カンプトテシン誘導体としては、例えば、イリノテカンは、カンプト（商品名）としてヤクルトから；  トポテカンは、ハイカムチン（商品名）としてグラクソスミスクラインから；  及びカンプトテシンは、米国アルドリッチケミカルなどから、それぞれ市販で入手することができる。
【００８６】
上記の抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤としては、例えば、ゲフィチニブは、イレッサ（商品名）としてアストラゼネカから；  イマチニブは、グリベック（商品名）としてノバルティスから；  ソラフェニブは、ネキサバー（商品名）としてバイエルから；  スニチニブは、ステント（商品名）としてファイザーから；ダザチニブは、スプライセル（商品名）としてブリストル・マイヤーズ・スクイブから；及びエルロチニブは、タルセバ（商品名）としてオーエスアイ  ファーマシューティカルから、それぞれ市販で入手することができる。
【００８７】
上記のモノクローナル抗体としては、例えば、セツキシマブは、エルビタックス（商品名）としてブリストルマイヤーズスクイブから；  ベバシズマブは、アバスチン（商品名）としてジェネンテックから；  リツキシマブは、リツキサン（商品名）としてバイオジェンから；  アレムツズマブは、カンパス（商品名）としてベルレックスから；  及びトラスツズマブは、ハーセプチン（商品名）として中外製薬から、それぞれ市販で入手することができる。
【００８８】
上記のインターフェロンとしては、例えば、インターフェロンαは、スミフェロン（商品名）として住友製薬から；  インターフェロンα−２ａは、カンフェロン−Ａ（商品名）として武田薬品から；  インターフェロンα−２ｂは、イントロンＡ（商品名）としてシェリングプラウから；  インターフェロンβは、ＩＦＮβ（商品名）として持田製薬から；  インターフェロンγ−１ａは、イムノマックス−γ（商品名）として塩野義製薬から；  及びインターフェロンγ−ｎ１は、オガンマ（商品名）として大塚製薬から、それぞれ市販で入手することができる。
【００８９】
上記の生物学的応答調節剤としては、例えば、クレスチンは、クレスチン（商品名）として三共から；  レンチナンは、レンチナン（商品名）としてアベンテイスから；  シゾフィランは、ソニフィラン（商品名）として科研製薬から；  ピシバニールは、ピシバニール（商品名）として中外製薬から；  及びウベニメクスは、ベスタチン（商品名）として日本化薬から、それぞれ市販で入手することができる。
【００９０】
上記のその他抗がん剤としては、例えば、ミトキサントロンは、ノバントロン（商品名）として日本ワイスレダリーから；  Ｌ−アスパラギナーゼは、ロイナーゼ（商品名）として協和発酵から；  プロカルバジンは、ナツラン（商品名）として日本ロシュから；  ダカルバジンは、ダカルバジン（商品名）として協和発酵から；   ヒドロキシカルバミドは、ハイドレア（商品名）としてブリストルから；  ペントスタチンは、コフォリン（商品名）として化学及び血清療法研究所から；  トレチノインは、ベサノイド（商品名）として日本ロシュから；  アレファセプトは、アメビブ（商品名）としてバイオジェンから；  ダルベポエチン  アルファは、アラネスプ（商品名）としてアムジェンから；  アナストロゾールは、アリミデックス（商品名）としてアストラゼネカから；  エキセメスタンは、アロマシン（商品名）としてファイザーから；  ビカルタミドは、カソデックス（商品名）としてアストラゼネカから；  リュープロレリンは、リュープリン（商品名）として武田薬品から；  フルタミドは、ユーレキシン（商品名）としてシェリングプラウから；  フルベストラントは、ファスロデックス（商品名）としてアストラゼネカから；  ペガプタニブ  オクタソディウムは、マクゲン（商品名）としてギリードサイエンスから；  デニリューキン  ジフティトクスは、オンタック（商品名）としてリガンドから；  アルデスリューキンは、プロリューキン（商品名）としてキロンから；  チロトロピン  アルファは、チロゲン（商品名）としてゲンザイムから；  アルセニック  トリオキシドは、トリセノックス（商品名）としてセル  セラピューティクスから；  ボルテゾミブは、ベルケイド（商品名）としてミレニウムから；  カペシタビンは、ゼロダ（商品名）としてロシュから；  及びゴセレリンは、ゾラデックス（商品名）としてアストラゼネカから、それぞれ市販で入手することができる。
【００９１】
本明細書で用いる「スピロインダン誘導体」とは、スピロインダン誘導体を含む化合物をいい、例えば、上記式（Ｉ）で示される化合物などをいう。
【００９２】
上記式（Ｉ）及び（Ｉ０）で示される化合物の実施の形態についてさらに詳しく説明する。
【００９３】
式（Ｉ０）の化合物は、下記の構造を取り得る。
【００９４】
【化１５】
2009173629.tif 000016
【００９５】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸、及びキラル面を有してよい（エリエル（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ）及びウィレン（Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ）著、「炭素化合物の立体化学（Ｓｔｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」、ジョン・ウィリー＆サンズ、ニューヨーク、１９９４年、ｐ．１１１９−１１９０）。本発明の化合物は、ラセミ体として、ラセミ混合物として、及び個々のジアステレオマーとして生じ得る。光学異性体を含む、全ての可能な異性体、及びそれらの混合物は全て、本発明に含まれる。さらに、本明細書において開示された化合物は、互変異性体として存在してよく、たとえ一方の互変異性体構造のみが描かれている場合でも、双方の互変異性体型が本発明の範囲によって包含されることが意図されている。
【００９６】
本発明はまた、その範囲内に、上記式（Ｉ）及び（Ｉ０）で示される化合物のＮ−オキシドも包含する。一般に、かかるＮ−オキシドは、任意の利用可能な窒素原子上に形成し得る。Ｎ−オキシドは、通常の手段、例えば、湿潤アルミナの存在下に式Ｉの化合物をオキソンと反応させることにより形成され得る。
【００９７】
ｍは、１、２又は３であり、好ましくは、ｍは、２である。
【００９８】
ｎは、１、２又は３であり、好ましくは、ｎは、２である。
【００９９】
ｋは、１からｍまでの整数を表す。
【０１００】
ｌは、１からｎまでの整数を表す。
【０１０１】
ｍが１、２又は３のとき、下記部分：
【０１０２】
【化１６】
2009173629.tif 000017
【０１０３】
は、それぞれ、次のように表される。
【０１０４】
【化１７】
2009173629.tif 000018
【０１０５】
ｎが１、２又は３のとき、下記部分：
【０１０６】
【化１８】
2009173629.tif 000019
【０１０７】
は、それぞれ、次のように表される。
【０１０８】
【化１９】
2009173629.tif 000020
【０１０９】
ｍ及びｎに関して、好ましくは、ｍは、２であり、かつ、ｎは、２であり、そのとき、下記部分構造：
【０１１０】
【化２０】
2009173629.tif 000021
【０１１１】
は、次のように表され、
【０１１２】
【化２１】
2009173629.tif 000022
【０１１３】
好ましくは、次のように表され、
【０１１４】
【化２２】
2009173629.tif 000023
【０１１５】
さらに好ましくは、次のように表される。
【０１１６】
【化２３】
2009173629.tif 000024
【０１１７】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４に関して、
Ｘ１は、Ｎ又はＣＲＸ１であり、
Ｘ２は、Ｎ又はＣＲＸ２であり、
Ｘ３は、Ｎ又はＣＲＸ３であり、
Ｘ４は、Ｎ又はＣＲＸ４であり、
但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうち、０個ないし２個が、Ｎであり、好ましくは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうち、０個ないし１個が、Ｎである。
【０１１８】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４に関して、好ましくは、
Ｘ１は、Ｎ又はＣＲＸ１であり、
Ｘ２は、ＣＲＸ２であり、
Ｘ３は、Ｎ又はＣＲＸ３であり、
Ｘ４は、ＣＲＸ４である。
【０１１９】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４に関して、さらに好ましくは、
Ｘ１は、ＣＨであり、
Ｘ２は、ＣＨであり、
Ｘ３は、Ｎ又はＣＲＸ３であり、
Ｘ４は、ＣＨである。
【０１２０】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４に関して、
Ｙ１は、Ｎ又はＣＲＹ１であり、
Ｙ２は、Ｎ又はＣＲＹ２であり、
Ｙ３は、Ｎ又はＣＲＹ３であり、
Ｙ４は、Ｎ又はＣＲＹ４であり、
但し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のうち、０個ないし２個が、Ｎであり、好ましくは、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のうち、０個ないし１個が、Ｎである。
【０１２１】
Ｚ１及びＺ２は、それぞれ独立して、ＣＯ、Ｏ、ＣＲＺａＲＺａ’又はＮＲＺｂであるが、但し、Ｚ１及びＺ２がそれぞれ独立してＣＲＺａＲＺａ’であるとき、下記部分構造：
【０１２２】
【化２４】
2009173629.tif 000025
【０１２３】
は、
【０１２４】
【化２５】
2009173629.tif 000026
【０１２５】
で表される。
【０１２６】
Ｚ１及びＺ２に関して、好ましくは、下記部分構造：
【０１２７】
【化２６】
2009173629.tif 000027
【０１２８】
は、次のいずれかから選択される。
【０１２９】
【化２７】
2009173629.tif 000028
【０１３０】
【化２８】
2009173629.tif 000029
【０１３１】
Ｚ１及びＺ２に関して、さらに好ましくは、下記部分構造：
【０１３２】
【化２９】
2009173629.tif 000030
【０１３３】
は、次のいずれかから選択される。
【０１３４】
【化３０】
2009173629.tif 000031
【０１３５】
Ｚ１及びＺ２に関して、さらに一層好ましくは、下記部分構造：
【０１３６】
【化３１】
2009173629.tif 000032
【０１３７】
は、次のいずれかから選択される。
【０１３８】
【化３２】
2009173629.tif 000033
【０１３９】
Ｚ３は、Ｎ又はＣＲＺｃであり；  好ましくは、  ＣＲＺｃであり；  さらに好ましくは、ＣＨである。
【０１４０】
Ｗは、
【０１４１】
【化３３】
2009173629.tif 000034
【０１４２】
又は、
【０１４３】
【化３４】
2009173629.tif 000035
【０１４４】
であり、ここで、
Ｗ１は、Ｎ又はＣであり、
Ｗ２は、Ｏ、Ｓ、Ｎ又はＣＲＷ２であり、
Ｗ３は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＲＷ３又はＮＲＷ３であり、
Ｗ４は、Ｎ又はＣＲＷ４であり、
Ｗ５は、Ｎ又はＣＲＷ５であり、
Ｗ６は、Ｎ又はＣＲＷ６であり、
但し、Ｗ４、Ｗ５及びＷ６のうち、０個ないし１個が、Ｎである。
【０１４５】
Ｗに関し、好ましくは、Ｗで示される
【０１４６】
【化３５】
2009173629.tif 000036
【０１４７】
は、下記：
【０１４８】
【化３６】
2009173629.tif 000037
【０１４９】
のいずれかから選択される基であり、また、Ｗで示される
【０１５０】
【化３７】
2009173629.tif 000038
【０１５１】
は、下記：
【０１５２】
【化３８】
2009173629.tif 000039
【０１５３】
のいずれかから選択される基である。
【０１５４】
Ｗが、さらに好ましくは、下記：
【０１５５】
【化３９】
2009173629.tif 000040
【０１５６】
のいずれかから選択される基である。
【０１５７】
Ｗは、さらに一層好ましくは、
下記：
【０１５８】
【化４０】
2009173629.tif 000041
【０１５９】
のいずれかから選択される基である。
【０１６０】
Ｗは、とりわけ好ましくは、
下記：
【０１６１】
【化４１】
2009173629.tif 000042
【０１６２】
から選択される基である。
【０１６３】
上記式（Ｉ）において、Ｒａ１、Ｒａ１’、Ｒａ２、Ｒａ２’、Ｒａ３、Ｒａ３’、Ｒｂ１、Ｒｂ１’、Ｒｂ２、Ｒｂ２’、Ｒｂ３及びＲｂ３’は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基又は置換されてもよい低級アルキル基であるか、
或いは、Ｒａ１、Ｒａ１’、Ｒａ２、Ｒａ２’、Ｒａ３、Ｒａ３’、Ｒｂ１、Ｒｂ１’、Ｒｂ２、Ｒｂ２’、Ｒｂ３及びＲｂ３’に関して、（ｉ）Ｒａ１及びＲａ１’のいずれか一方、（ｉｉ）Ｒａ２及びＲａ２’のいずれか一方、（ｉｉｉ）Ｒａ３及びＲａ３’ のいずれか一方、（ｉｖ）Ｒｂ１及びＲｂ１’のいずれか一方、（ｖ）Ｒｂ２及びＲｂ２’のいずれか一方、並びに（ｖｉ）Ｒｂ３及びＲｂ３’のいずれか一方、からなる６個の基の群から選ばれる２個の基が一緒になって、−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎは、１、２、又は３である。）を形成し、かつ、Ｒａ１、Ｒａ１’、Ｒａ２、Ｒａ２’、Ｒａ３、Ｒａ３’、Ｒｂ１、Ｒｂ１’、Ｒｂ２、Ｒｂ２’、Ｒｂ３及びＲｂ３’のうち、−（ＣＨ２）ｎ−の形成に関与しない基は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基又は置換されてもよい低級アルキル基である。
【０１６４】
上記式（Ｉ０）において、Ｒａ１、Ｒａ１’、Ｒａ２、Ｒａ２’、Ｒｂ１、Ｒｂ１’、Ｒｂ２及びＲｂ２’は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基又は置換されてもよい低級アルキル基であるか、
或いは、Ｒａ１、Ｒａ１’、Ｒａ２、Ｒａ２’、Ｒｂ１、Ｒｂ１’、Ｒｂ２及びＲｂ２’ に関して、（ｉ）Ｒａ１及びＲａ１’のいずれか一方、（ｉｉ）Ｒａ２及びＲａ２’のいずれか一方、（ｉｉｉ）Ｒｂ１及びＲｂ１’のいずれか一方、並びに、（ｉｖ）Ｒｂ２及びＲｂ２’のいずれか一方、からなる4個の基の群から選ばれる２個の基が一緒になって、−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎは、１、２、又は３である。）を形成し、かつ、Ｒａ１、Ｒａ１’、Ｒａ２、Ｒａ２’、Ｒｂ１、Ｒｂ１’、Ｒｂ２及びＲｂ２’のうち、−（ＣＨ２）ｎ−の形成に関与しない基は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基又は置換されてもよい低級アルキル基である。
【０１６５】
上記式（Ｉ０）において、好ましくは、Ｒａ１が、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数１個ないし２個の低級アルキル基であり、  Ｒａ１’、Ｒａ２、Ｒａ２’、Ｒｂ１、Ｒｂ１’、Ｒｂ２及びＲｂ２’が、それぞれ独立して、水素原子又は炭素数１個ないし２個の低級アルキル基である。
【０１６６】
上記式（Ｉ０）において、さらに好ましくは、Ｒａ１が、水素原子又はヒドロキシ基であり、  Ｒａ１’、Ｒａ２、Ｒａ２’、Ｒｂ１、Ｒｂ１’、Ｒｂ２及びＲｂ２’が、水素原子である。
【０１６７】
ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＸ３及びＲＸ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ＰＸ、＜置換基群Ｌ＞から選択される置換基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基又は脂肪族複素環基であるか
（ここで、
前記低級アルキル基、低級アルケニル基及び低級アルキニル基は、それぞれ独立して、＜置換基群Ｌａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
前記シクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基及び脂肪族複素環基は、それぞれ独立して、下記１ａ）ないし３ａ）：
１ａ）低級アルキル基；
２ａ）＜置換基群Ｌａ＞から選択される置換基；及び
３ａ）＜置換基群Ｌａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されている低級アルキル基、
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
前記シクロアルキル基は、２重結合を含んでもよく、また、同一炭素原子に結合する２個の水素原子がオキソ基で置換されてもよく；
ＰＸは、−ＰＸ１−ＰＸ２であり、ＰＸ１は、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、ＰＸ２は、＜置換基群Ｌａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい低級アルキル基である。）、
或いは、ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＸ３及びＲＸ４は、それぞれ独立して、前記シクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基又は脂肪族複素環基で置換されている低級アルキル基である。
【０１６８】
ここで、＜置換基群Ｌ＞は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基及びカルボキシル基、であり；  ＜置換基群Ｌａ＞は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基及びカルボキシル基、である。
【０１６９】
ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＸ３及びＲＸ４は、好ましくは、それぞれ独立して、Ｈ；  ＰＸ；  ＜置換基群Ｌ＞から選択される置換基；  低級アルキル基；  低級アルケニル基；  低級アルキニル基；  シクロアルキル基；  フェニル基；  ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、及びピリミジニル基から選択される芳香族複素環基；  又は、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、及びピペラジニル基から選択される脂肪族複素環基である
（ここで、
前記低級アルキル基、低級アルケニル基及び低級アルキニル基は、それぞれ独立して、＜置換基群Ｌａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
前記シクロアルキル基、フェニル基、芳香族複素環基及び脂肪族複素環基は、それぞれ独立して、下記１ａ）ないし３ａ）：
１ａ）低級アルキル基；
２ａ）＜置換基群Ｌａ＞から選択される置換基；及び
３ａ）＜置換基群Ｌａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されている低級アルキル基、
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
前記シクロアルキル基は、２重結合を含んでもよく、また、同一炭素原子に結合する２個の水素原子がオキソ基で置換されてもよく、
ＰＸは、−ＰＸ１−ＰＸ２であり、ＰＸ１は、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、ＰＸ２は、＜置換基群Ｌａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい低級アルキル基である。）。
【０１７０】
ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＸ３及びＲＸ４は、さらに好ましくは、それぞれ独立して、Ｈ、ＰＸ、＜置換基群Ｌ＞から選択される置換基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、又は炭素数３個ないし６個のシクロアルキル基であり
（ここで、
前記低級アルキル基、低級アルケニル基及び低級アルキニル基は、それぞれ独立して、＜置換基群Ｌａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
前記シクロアルキル基は、それぞれ独立して、下記１ａ）ないし３ａ）：
１ａ）低級アルキル基；
２ａ）＜置換基群Ｌａ＞から選択される置換基；及び
３ａ）＜置換基群Ｌａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されている低級アルキル基、
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
前記シクロアルキル基は、２重結合を含んでもよく、また、同一炭素原子に結合する２個の水素原子がオキソ基で置換されてもよく；
ＰＸは、−ＰＸ１−ＰＸ２であり、ＰＸ１は、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、ＰＸ２は、＜置換基群Ｌａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい低級アルキル基である。）；
＜置換基群Ｌ＞が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、及びカルボキシル基、であり；
＜置換基群Ｌａ＞：
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、及びジ低級アルキルアミノ基、である。
【０１７１】
ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＸ３及びＲＸ４は、さらに好ましくは、それぞれ独立して、Ｈ又はハロゲン原子である。
【０１７２】
ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＸ３及びＲＸ４について、より一層好ましくは、ＲＸ１、ＲＸ２、及びＲＸ４が、Ｈであり、ＲＸ３が、フッ素原子である。
【０１７３】
ＲＹ１、ＲＹ２、ＲＹ３及びＲＹ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ＰＹ、＜置換基群Ｍ＞から選択される置換基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基又は脂肪族複素環基であるか
（ここで、
前記低級アルキル基、低級アルケニル基及び低級アルキニル基は、それぞれ独立して、＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
前記シクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基及び脂肪族複素環基は、それぞれ独立して、下記１ｂ）ないし３ｂ）：
１ｂ）低級アルキル基；
２ｂ）＜置換基群Ｍａ＞から選択される置換基；及び
３ｂ）＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されている低級アルキル基、
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
前記シクロアルキル基は、２重結合を含んでもよく、また、同一炭素原子に結合する２個の水素原子がオキソ基で置換されてもよく；
ＰＹは、−ＰＹ１−ＰＹ２であり、ＰＹ１は、−Ｏ−又は−ＮＨ−ＣＯ−であり、ＰＹ２は、＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい低級アルキル基；  シクロアルキル基；  アリール基；  芳香族複素環基；  脂肪族複素環基；  シクロアルキル基で置換されているアルキル基；  アリール基で置換されている低級アルキル基；  芳香族複素環基で置換されている低級アルキル基；  又は脂肪族複素環基で置換されている低級アルキル基、であり、
ＰＹに係るシクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基及び脂肪族複素環基は、それぞれ独立して、下記１ｃ）ないし３ｃ）：
１ｃ）低級アルキル基；
２ｃ）＜置換基群Ｍａ＞から選択される置換基；及び
３ｃ）＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されている低級アルキル基、
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
ＰＹに係るシクロアルキル基及び脂肪族複素環基は、２重結合を含んでもよく、また、同一炭素原子に結合する２個の水素原子がオキソ基で置換されてもよく、メチレン基が酸素原子と置き換わっていてもよい。）、
或いは、ＲＹ１、ＲＹ２、ＲＹ３及びＲＹ４は、それぞれ独立して、前記シクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基又は脂肪族複素環基で置換されている低級アルキル基である。ここで、＜置換基群Ｍ＞は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基及びカルボキシル基、であり、  ＜置換基群Ｍａ＞は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基及びカルボキシル基、である。
【０１７４】
ＲＹ１、ＲＹ２、ＲＹ３及びＲＹ４は、好ましくは、それぞれ独立して、Ｈ；  ＰＹ；  ＜置換基群Ｍ＞から選択される置換基；  低級アルキル基；  低級アルケニル基；  低級アルキニル基；  シクロアルキル基；  フェニル基；  又は、ピロリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、フラニル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基及びピリダジニル基から選択される芳香族複素環基である
（ここで、
前記低級アルキル基、低級アルケニル基及び低級アルキニル基は、それぞれ独立して、＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
前記シクロアルキル基、フェニル基、芳香族複素環基及び脂肪族複素環基は、それぞれ独立して、下記１ｂ）ないし３ｂ）：
１ｂ）低級アルキル基；
２ｂ）＜置換基群Ｍａ＞から選択される置換基；及び
３ｂ）＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されている低級アルキル基、
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
前記シクロアルキル基は、２重結合を含んでもよく、また、同一炭素原子に結合する２個の水素原子がオキソ基で置換されてもよく、
ＰＹは、−ＰＹ１−ＰＹ２であり、ＰＹ１は、−Ｏ−又は−ＮＨ−ＣＯ−であり、ＰＹ２は、＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい低級アルキル基；  シクロアルキル基；  アリール基；  芳香族複素環基；  脂肪族複素環基；  シクロアルキル基で置換されているアルキル基；  アリール基で置換されている低級アルキル基；  芳香族複素環基で置換されている低級アルキル基；  又は脂肪族複素環基で置換されている低級アルキル基、であり、
ＰＹに係るシクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基及び脂肪族複素環基は、それぞれ独立して、下記１ｃ）ないし３ｃ）：
１ｃ）低級アルキル基；
２ｃ）＜置換基群Ｍａ＞から選択される置換基；及び
３ｃ）＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されている低級アルキル基、
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
ＰＹに係るシクロアルキル基及び脂肪族複素環基は、２重結合を含んでもよく、また、同一炭素原子に結合する２個の水素原子がオキソ基で置換されてもよく、メチレン基が酸素原子と置き換わっていてもよい。）。
【０１７５】
ＲＹ１、ＲＹ２、ＲＹ３及びＲＹ４は、さらに好ましくは、それぞれ独立して、Ｈ；  ＰＹ；  ＜置換基群Ｍ＞から選択される置換基；  低級アルキル基；  低級アルケニル基；  又は、ピロリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、フラニル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基及びピリダジニル基から選択される芳香族複素環基であり
（ここで、
前記低級アルキル基及び低級アルケニル基は、それぞれ独立して、＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
前記芳香族複素環基は、それぞれ独立して、下記１ｂ）ないし３ｂ）：
１ｂ）低級アルキル基；
２ｂ）＜置換基群Ｍａ＞から選択される置換基；及び
３ｂ）＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されている低級アルキル基、
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
ＰＹは、−ＰＹ１−ＰＹ２であり、ＰＹ１は、−Ｏ−又は−ＮＨ−ＣＯ−であり、ＰＹ２は、＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい低級アルキル基；    炭素数３個ないし６個のシクロアルキル基；  前記シクロアルキル基で置換されている低級アルキル基；  ピロリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、フラニル基、トリアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基及びピリダジニル基から選択される芳香族複素環基で置換されている低級アルキル基；  ピロリジニル基、ピペリジニル基及びピペラジニル基から選択される脂肪族複素環基；  又は前記脂肪族複素環基で置換されている低級アルキル基、であり、
ＰＹに係るシクロアルキル基、芳香族複素環基及び脂肪族複素環基は、それぞれ独立して、下記１ｃ）ないし３ｃ）：
１ｃ）低級アルキル基；
２ｃ）＜置換基群Ｍａ＞から選択される置換基；及び
３ｃ）＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されている低級アルキル基、
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
ＰＹに係るシクロアルキル基及び脂肪族複素環基は、２重結合を含んでもよく、また、同一炭素原子に結合する２個の水素原子がオキソ基で置換されてもよく、メチレン基が酸素原子と置き換わっていてもよい。）；
＜置換基群Ｍ＞が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びアミノ基、であり；
＜置換基群Ｍａ＞が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、及びカルボキシル基、である。
【０１７６】
ＲＹ１、ＲＹ２、ＲＹ３及びＲＹ４に関して、より一層好ましくは、
ＲＹ１は、Ｈ、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又は低級アルコキシ基であり；
ＲＹ２は、ＰＹ；  ＜置換基群Ｍ＞から選択される置換基；  低級アルキル基；  又は、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾリル基、及びトリアゾリル基から選択される芳香族複素環基であり（ここで、
前記低級アルキル基は、それぞれ独立して、＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
前記芳香族複素環基は、それぞれ独立して、下記１ｂ）ないし３ｂ）：
１ｂ）低級アルキル基；
２ｂ）＜置換基群Ｍａ＞から選択される置換基；及び
３ｂ）＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されている低級アルキル基、
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
ＰＹは、−ＰＹ１−ＰＹ２であり、ＰＹ１は、−Ｏ−であり、ＰＹ２は、＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい低級アルキル基；  又はイミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、フラニル基、及びトリアゾリル基から選択される芳香族複素環基で置換されている低級アルキル基であり、前記芳香族複素環基は、低級アルキル基で置換されていてもよく；
ＲＹ３は、Ｈ、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又は低級アルコキシ基であり；
ＲＹ４は、Ｈ、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又は低級アルコキシ基であり；
＜置換基群Ｍ＞が、ハロゲン原子及びヒドロキシ基、であり；
＜置換基群Ｍａ＞が、ヒドロキシ基、アミノ基、及びカルバモイル基、である。
【０１７７】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、ＲＹ１、ＲＹ２、ＲＹ３及びＲＹ４に関して、好ましくは、
Ｙ１は、Ｎ又はＣＲＹ１であり、ここで、ＲＹ１は、Ｈ、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又は低級アルコキシ基であり；
Ｙ２は、Ｎ又はＣＲＹ２であり、ここで、ＲＹ２は、ＰＹ；  ＜置換基群Ｍ＞から選択される置換基；低級アルキル基；  又は、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基から選択される芳香族複素環基であり（ここで、
前記低級アルキル基は、それぞれ独立して、＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
前記芳香族複素環基は、それぞれ独立して、下記１ｂ）ないし３ｂ）：
１ｂ）低級アルキル基；
２ｂ）＜置換基群Ｍａ＞から選択される置換基；及び
３ｂ）＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されている低級アルキル基、
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
ＰＹは、−ＰＹ１−ＰＹ２であり、ＰＹ１は、−Ｏ−であり、ＰＹ２は、＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい低級アルキル基；  又はイミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、フラニル基、及びトリアゾリル基から選択される芳香族複素環基で置換されている低級アルキル基であり、前記芳香族複素環基は、低級アルキル基で置換されていてもよく；
Ｙ３は、Ｎ又はＣＲＹ３であり、ここで、ＲＹ３は、Ｈ、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又は低級アルコキシ基であり；
Ｙ４は、Ｎ又はＣＲＹ４であり、ここで、ＲＹ４は、Ｈ、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又は低級アルコキシ基であり；
但し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のうち、０個ないし１個が、Ｎであり；
＜置換基群Ｍ＞が、ハロゲン原子及びヒドロキシ基、であり；
＜置換基群Ｍａ＞が、ヒドロキシ基、アミノ基、及びカルバモイル基、である。
【０１７８】
ＲＺａ、ＲＺａ’、ＲＺａ１、ＲＺａ１’、ＲＺａ２及びＲＺａ２’は、それぞれ独立して、Ｈ、＜置換基群Ｌ＞から選択される置換基、低級アルキル基又は低級アルケニル基であり（ここで、前記低級アルキル基及び低級アルケニル基は、＜置換基群Ｌａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい。）、但し、ＲＺａ１及びＲＺａ１’のいずれか一方と、ＲＺａ２及びＲＺａ２’のいずれか一方は、一緒になって２重結合又はエポキシを形成してもよい。
【０１７９】
ＲＺａ、ＲＺａ’、ＲＺａ１、ＲＺａ１’、ＲＺａ２及びＲＺａ２’は、好ましくは、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシ基、又は低級アルキル基である。
【０１８０】
下記部分構造：
【０１８１】
【化４２】
2009173629.tif 000043
【０１８２】
が、次のいずれかから選択されるとき、
【０１８３】
【化４３】
2009173629.tif 000044
【０１８４】
ＲＺａ及びＲＺａ２は、それぞれ独立して、Ｈ又は炭素数１個ないし２個の低級アルキル基であり；好ましくは、ＲＺａ及びＲＺａ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はメチル基である。
【０１８５】
ＲＺａ１及びＲＺａ１’は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシ基、又は炭素数１個ないし２個の低級アルキル基である。
【０１８６】
好ましくは、ＲＺａ１及びＲＺａ１’の一方が、Ｈであり、ＲＺａ１及びＲＺａ１’のもう一方が、Ｈ、ヒドロキシ基又は炭素数１個ないし２個の低級アルキル基である。
【０１８７】
ＲＺｂは、Ｈ、ＰＺ、又は置換されてもよい低級アルキル基であり、ここで、ＰＺは、−ＰＺ１−ＰＺ２であり、ＰＺ１は、−ＣＯ−であり、ＰＺ２は、＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい低級アルキル基；  シクロアルキル基；  アリール基；  芳香族複素環基；  脂肪族複素環基；  シクロアルキル基で置換されている低級アルキル基；  アリール基で置換されている低級アルキル基；  芳香族複素環基で置換されている低級アルキル基；    又は脂肪族複素環基で置換されている低級アルキル基、であり、
ＰＺに係るシクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基及び脂肪族複素環基は、それぞれ独立して、下記１ｄ）ないし３ｄ）：
１ｄ）低級アルキル基；
２ｄ）＜置換基群Ｍａ＞から選択される置換基；及び
３ｄ）＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されている低級アルキル基、
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
ＰＺに係るシクロアルキル基は、２重結合を含んでもよく、また、同一炭素原子に結合する２個の水素原子がオキソ基で置換されてもよい。
【０１８８】
ＲＺｂは、好ましくは、Ｈ、ＰＺ、又は＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい低級アルキル基であり、
ここで、ＰＺは、−ＰＺ１−ＰＺ２であり、ＰＺ１は、−ＣＯ−であり、ＰＺ２は、＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい低級アルキル基である。
【０１８９】
ＲＺｃは、Ｈ又は置換されてもよい低級アルキル基であり、好ましくは、Ｈである。
【０１９０】
ＲＷ２、ＲＷ３、ＲＷ４、ＲＷ５及びＲＷ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン原子、シアノ基又は置換されてもよい低級アルキル基である。
【０１９１】
ＲＷ２、ＲＷ３、ＲＷ４、ＲＷ５及びＲＷ６は、好ましくは、Ｈである。
【０１９２】
＜置換基群Ｌ＞、＜置換基群Ｍ＞、＜置換基群Ｌａ＞、及び＜置換基群Ｍａ＞は、下記のように定義される。
【０１９３】
＜置換基群Ｌ＞：
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基及びカルボキシル基
＜置換基群Ｍ＞：
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基及びカルボキシル基
＜置換基群Ｌａ＞：
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基及びカルボキシル基
＜置換基群Ｍａ＞：
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基及びカルボキシル基
【０１９４】
＜置換基群Ｌ＞は、好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、及びカルボキシル基である。
【０１９５】
＜置換基群Ｍ＞は、好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びアミノ基、である。
【０１９６】
＜置換基群Ｍ＞は、さらに好ましくは、ハロゲン原子及びヒドロキシ基、である。
【０１９７】
＜置換基群Ｌａ＞は、好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、及びジ低級アルキルアミノ基、である。
【０１９８】
＜置換基群Ｍａ＞は、好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、及びカルボキシル基、である。
【０１９９】
＜置換基群Ｍａ＞は、さらに好ましくは、ヒドロキシ基、アミノ基、及びカルバモイル基、である。
【０２００】
上記式（Ｉ０）で示される化合物の好ましい形態は次のようにも表現できる。即ち、
（１）  Ｗで示される
【０２０１】
【化４４】
2009173629.tif 000045
【０２０２】
が、下記：
【０２０３】
【化４５】
2009173629.tif 000046
【０２０４】
のいずれかから選択される基であり、また、Ｗで示される
【０２０５】
【化４６】
2009173629.tif 000047
【０２０６】
が、下記：
【０２０７】
【化４７】
2009173629.tif 000048
【０２０８】
のいずれかから選択される基である、
上記式（Ｉ０）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル；  又は、
（２）下記部分構造：
【０２０９】
【化４８】
2009173629.tif 000049
【０２１０】
が、次のいずれかから選択される、
【０２１１】
【化４９】
2009173629.tif 000050
【０２１２】
【化５０】
2009173629.tif 000051
【０２１３】
上記（１）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル；  又は、
（３）  Ｒａ１が、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数１個ないし２個の低級アルキル基であり、
Ｒａ１’、Ｒａ２、Ｒａ２’、Ｒｂ１、Ｒｂ１’、Ｒｂ２及びＲｂ２’が、それぞれ独立して、水素原子又は炭素数１個ないし２個の低級アルキル基である、
上記（２）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル；  又は、
（４）  Ｘ１が、Ｎ又はＣＲＸ１であり、
Ｘ２が、Ｎ又はＣＲＸ２であり、
Ｘ３が、Ｎ又はＣＲＸ３であり、
Ｘ４が、Ｎ又はＣＲＸ４であるが、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうち、０個ないし１個が、Ｎであり；
ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＸ３及びＲＸ４が、それぞれ独立して、Ｈ、ＰＸ、＜置換基群Ｌ＞から選択される置換基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、又は炭素数３個ないし６個のシクロアルキル基であり
（ここで、
前記低級アルキル基、低級アルケニル基及び低級アルキニル基は、それぞれ独立して、＜置換基群Ｌａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
前記シクロアルキル基は、それぞれ独立して、下記１ａ）ないし３ａ）：
１ａ）低級アルキル基；
２ａ）＜置換基群Ｌａ＞から選択される置換基；及び
３ａ）＜置換基群Ｌａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されている低級アルキル基、
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
前記シクロアルキル基は、２重結合を含んでもよく、また、同一炭素原子に結合する２個の水素原子がオキソ基で置換されてもよく；
ＰＸは、−ＰＸ１−ＰＸ２であり、ＰＸ１は、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、ＰＸ２は、＜置換基群Ｌａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい低級アルキル基である。）；
＜置換基群Ｌ＞が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、及びカルボキシル基、であり；
＜置換基群Ｌａ＞：
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、及びジ低級アルキルアミノ基、である、上記（３）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル；  又は、
（５）  Ｙ１が、Ｎ又はＣＲＹ１であり、
Ｙ２が、Ｎ又はＣＲＹ２であり、
Ｙ３が、Ｎ又はＣＲＹ３であり、
Ｙ４が、Ｎ又はＣＲＹ４であるが、但し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のうち、０個ないし１個が、Ｎであり；
ＲＹ１、ＲＹ２、ＲＹ３及びＲＹ４が、それぞれ独立して、Ｈ；  ＰＹ；  ＜置換基群Ｍ＞から選択される置換基；  低級アルキル基；  低級アルケニル基；  又は、ピロリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、フラニル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基及びピリダジニル基から選択される芳香族複素環基であり
（ここで、
前記低級アルキル基及び低級アルケニル基は、それぞれ独立して、＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
前記芳香族複素環基は、それぞれ独立して、下記１ｂ）ないし３ｂ）：
１ｂ）低級アルキル基；
２ｂ）＜置換基群Ｍａ＞から選択される置換基；及び
３ｂ）＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されている低級アルキル基、
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
ＰＹは、−ＰＹ１−ＰＹ２であり、ＰＹ１は、−Ｏ−又は−ＮＨ−ＣＯ−であり、ＰＹ２は、＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい低級アルキル基；    炭素数３個ないし６個のシクロアルキル基；  前記シクロアルキル基で置換されている低級アルキル基；  ピロリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、フラニル基、トリアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基及びピリダジニル基から選択される芳香族複素環基で置換されている低級アルキル基；  ピロリジニル基、ピペリジニル基及びピペラジニル基から選択される脂肪族複素環基；  又は前記脂肪族複素環基で置換されている低級アルキル基、であり、
ＰＹに係るシクロアルキル基、芳香族複素環基及び脂肪族複素環基は、それぞれ独立して、下記１ｃ）ないし３ｃ）：
１ｃ）低級アルキル基；
２ｃ）＜置換基群Ｍａ＞から選択される置換基；及び
３ｃ）＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されている低級アルキル基、
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
ＰＹに係るシクロアルキル基及び脂肪族複素環基は、２重結合を含んでもよく、また、同一炭素原子に結合する２個の水素原子がオキソ基で置換されてもよく、メチレン基が酸素原子と置き換わっていてもよい。）；
＜置換基群Ｍ＞が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びアミノ基、であり；
＜置換基群Ｍａ＞が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、及びカルボキシル基、である、
上記（４）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル；  又は、
（６）  ＲＺａ、ＲＺａ’、ＲＺａ１、ＲＺａ１’、ＲＺａ２及びＲＺａ２’が、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシ基、又は低級アルキル基であり；
ＲＺｂは、Ｈ、ＰＺ、又は＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい低級アルキル基であり、
ここで、ＰＺは、−ＰＺ１−ＰＺ２であり、ＰＺ１は、−ＣＯ−であり、ＰＺ２は、＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい低級アルキル基である、
上記（５）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル；  又は、
（７）式（Ｉ）が、式（Ｉａａ）：
【０２１４】
【化５１】
2009173629.tif 000052
【０２１５】
で表され、
下記部分構造：
【０２１６】
【化５２】
2009173629.tif 000053
【０２１７】
が、次のいずれかから選択され、
【０２１８】
【化５３】
2009173629.tif 000054
【０２１９】
Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｂ１及びＲｂ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はヒドロキシ基であるが、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｂ１及びＲｂ２のうち、０個ないし１個が、ヒドロキシ基であり；
ＲＺａ及びＲＺａ２は、それぞれ独立して、Ｈ又は炭素数１個ないし２個の低級アルキル基であり；
ＲＺａ１及びＲＺａ１’は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシ基、又は炭素数１個ないし２個の低級アルキル基であり；
Ｗが、下記：
【０２２０】
【化５４】
2009173629.tif 000055
【０２２１】
のいずれかから選択される、上記（６）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル；  又は、
（８）  Ｘ３が、Ｎ、ＣＨ、又はＣＦであり；
Ｒａ１が、Ｈ又はヒドロキシ基であり、Ｒａ２、Ｒｂ１及びＲｂ２は、Ｈであり；
ＲＺａ及びＲＺａ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はメチル基であり；
ＲＺａ１及びＲＺａ１’の一方が、Ｈであり、ＲＺａ１及びＲＺａ１’のもう一方が、Ｈ、ヒドロキシ基又は炭素数１個ないし２個の低級アルキル基であり；
Ｙ１は、Ｎ又はＣＲＹ１であり、ここで、ＲＹ１は、Ｈ、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又は低級アルコキシ基であり；
Ｙ２は、Ｎ又はＣＲＹ２であり、ここで、ＲＹ２は、ＰＹ；  ＜置換基群Ｍ＞から選択される置換基；  低級アルキル基；  又はイミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾリル基、及びトリアゾリル基から選択される芳香族複素環基であり（ここで、
前記低級アルキル基は、それぞれ独立して、＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
前記芳香族複素環基は、それぞれ独立して、下記１ｂ）ないし３ｂ）：
１ｂ）低級アルキル基；
２ｂ）＜置換基群Ｍａ＞から選択される置換基；及び
３ｂ）＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されている低級アルキル基、
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
ＰＹは、−ＰＹ１−ＰＹ２であり、ＰＹ１は、−Ｏ−であり、ＰＹ２は、＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい低級アルキル基；  又はイミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、フラニル基、及びトリアゾリル基から選択される芳香族複素環基で置換されている低級アルキル基であり、前記芳香族複素環基は、低級アルキル基で置換されていてもよく；
Ｙ３は、Ｎ又はＣＲＹ３であり、ここで、ＲＹ３は、Ｈ、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又は低級アルコキシ基であり；
Ｙ４は、Ｎ又はＣＲＹ４であり、ここで、ＲＹ４は、Ｈ、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又は低級アルコキシ基であり；
但し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のうち、０個ないし１個が、Ｎであり；
＜置換基群Ｍ＞が、ハロゲン原子及びヒドロキシ基、であり；
＜置換基群Ｍａ＞が、ヒドロキシ基、アミノ基、及びカルバモイル基、である、
上記（７）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル；  又は、
（９）下記部分構造：
【０２２２】
【化５５】
2009173629.tif 000056
【０２２３】
が、次のいずれかから選択され、
【０２２４】
【化５６】
2009173629.tif 000057
【０２２５】
Ｗが、下記：
【０２２６】
【化５７】
2009173629.tif 000058
【０２２７】
のいずれかから選択される、
上記（８）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル、である。
【０２２８】
上記式（Ｉ）で示される化合物の別の実施形態は次のようにも表現できる。即ち、
式（Ｉａ）：
【０２２９】
【化５８】
2009173629.tif 000059
【０２３０】
[式中、
Ｘ１は、Ｎ又はＣＲＸ１であり、
Ｚ１が、Ｏ又はＮＨであり；
Ｚ２が、ＣＯ又はＣＲＺａＲＺａ’であり；
Ｗが、下記：
【０２３１】
【化５９】
2009173629.tif 000060
【０２３２】
のいずれかから選択され；
ＲＸ１、ＲＸ２及びＲＸ４が、それぞれ独立して、Ｈ；  ＜置換基群Ｌ＞から選択される置換基；  低級アルキル基；  低級アルケニル基；  低級アルキニル基；  シクロアルキル基；  フェニル基；  又は、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基及びピペラジニル基から選択される脂肪族複素環基であり
（ここで、
前記低級アルキル基、低級アルケニル基及び低級アルキニル基は、それぞれ独立して、＜置換基群Ｌａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
前記シクロアルキル基、フェニル基及び脂肪族複素環基は、それぞれ独立して、下記１ａ）ないし３ａ）：
１ａ）低級アルキル基；
２ａ）＜置換基群Ｌａ１＞から選択される置換基；及び
３ａ）＜置換基群Ｌａ１＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されている低級アルキル基、
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
前記シクロアルキル基は、２重結合を含んでもよく、また、同一炭素原子に結合する２個の水素原子がオキソ基で置換されてもよい。）；
ＲＹ１、ＲＹ２、ＲＹ３及びＲＹ４が、それぞれ独立して、Ｈ；  ＜置換基群Ｍ＞から選択される置換基；  低級アルキル基；  低級アルケニル基；  低級アルキニル基；  シクロアルキル基；  フェニル基；  ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基及びピリミジニル基から選択される芳香族複素環基；  又は、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基及びピペラジニル基から選択される脂肪族複素環基である
（ここで、
前記低級アルキル基、低級アルケニル基及び低級アルキニル基は、それぞれ独立して、＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
前記シクロアルキル基、フェニル基、芳香族複素環基及び脂肪族複素環基は、それぞれ独立して、下記１ｂ）ないし３ｂ）：
１ｂ）低級アルキル基；
２ｂ）＜置換基群Ｍａ＞から選択される置換基；及び
３ｂ）＜置換基群Ｍａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されている低級アルキル基、
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく；
前記シクロアルキル基は、２重結合を含んでもよく、また、同一炭素原子に結合する２個の水素原子がオキソ基で置換されてもよい。）；
＜置換基群Ｌ＞が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、低級アルコキシ基、カルボキシル基及びカルバモイル基であり；
＜置換基群Ｌａ＞が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、低級アルコキシ基、カルボキシル基及びカルバモイル基であり；
＜置換基群Ｍ＞が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基及びカルボキシル基、であり；
＜置換基群Ｍａ＞が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基及びカルボキシル基、である。
]で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル、である。
【０２３３】
上記式（Ｉ）で示される化合物の別の実施形態は、次のようにも表現できる。即ち、
（ａ）トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン（実施例１）、
（ｂ）トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン（実施例２）、
（ｃ）シス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン（実施例６）、
（ｄ）シス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−７’−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソインドール］−３’（２’Ｈ）−オン（実施例２３）、
（ｅ）（２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）−トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−２’，３’−ジオール（実施例５６）、
（ｆ）（６’Ｓ＊，７’Ｒ＊）−トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−６’，７’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，５’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］−６’，７’−ジオール（実施例５７）、
（ｇ）（３’Ｒ＊）−トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３’−ヒドロキシ−３’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−２’（ ３’Ｈ）−オン（実施例６５）、
（ｈ）トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン（実施例７７）、
（ｉ）トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−（３−ヒドロキシプロピ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン（実施例７９）、
（ｊ）トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−７−シクロヘキ−１−セン−１−イル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン  トリフルオロ酢酸塩（実施例８１）、
（ｋ）シス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン  トリフルオロ酢酸塩（実施例８６）、
（ｌ）トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン（実施例９６）、
（ｍ）２−（｛トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈベンズイミダゾール−１−イル］−３−オキソ−３Ｈスピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−５−イル｝オキシ）アセトアミド（実施例１１３）、
（ｎ）トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン（実施例１３５）、
（ｏ）トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−メチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オール（実施例１６２）、
（ｐ）トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−メチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オール（実施例１６８）、
（ｑ）トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−５’−メチル−５’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，７’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−５’−オール（実施例１７４）、
（ｒ）トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−１’−メチル−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−１’−オール（実施例１７５）、
（ｓ）トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３’−メチル−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−３’−オール（実施例１７６）、
（ｔ）トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−７’−メチル−７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−７’−オール（実施例１７７）、
（ｕ）１’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−メチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オール（実施例１８１）、
（ｖ）（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−５’−メチル−５’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，７’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−２，５’−ジオール（実施例１５９）、
（ｗ）（１Ｒ＊，２’Ｒ＊，４’Ｓ＊）−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−メチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−２’，３−ジオール（実施例１８２）、
（ｘ）トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オール（実施例１８６）、
（ｙ）トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−メチル−５−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オール（実施例１８９）、
（ｚ）トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オール（実施例１９６）、
（ａａ）（２Ｓ）−Ｎ−｛トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−５−イル｝−２−ヒドロキシプロパンアミド（実施例１９９）、
（ｂｂ）トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オール（実施例２００）、
（ｃｃ）トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−１’−メチル−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−１’−オール  ５’−オキシド（実施例２０５）、
（ｄｄ）トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オール（実施例１６０）、又は
（ｅｅ）トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−１’−メチル−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−１’−オール（実施例１６１）、
又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル、である。
【０２３４】
一般式［Ｉ］で表される化合物の一般的製法
一般式［Ｉ］で表される化合物は、以下の方法により調製可能である。なお、スキーム１中で用いられる記号（ｍ、ｎ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ２、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＷ）は、前記で定義された通りであり、ＬＧとは、例えばフッ素、塩素等の脱離基であり、Ｗとは、アミノ基で置換された芳香族複素環基であり、例えば、４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール３−イル、４−アミノ−１，２，５−チアジアゾール３−イル、３−アミノピラジン−２−イル等である。
スキーム１
【０２３５】
【化６０】
2009173629.tif 000061
【０２３６】
（工程１）本工程は、化合物（ＩＩ）を、塩基存在下、脱離基ＬＧを有するニトロアリール化合物（ＩＩＩ）と反応させることにより化合物（ＩV）を製造する方法である。
【０２３７】
本工程において用いられる前記化合物（ＩＩ）としては、文献記載の方法（国際公開公報２００６／０１２２２６号パンフレット４２頁参照）、又は公知の方法に従い製造することができる。また前記化合物（ＩＩＩ）は、市販で入手できるか、又は公知の方法に従い製造することができる。
【０２３８】
具体的には、例えば、前記化合物（ＩＩ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム等の塩基存在下、化合物（ＩＩ）１モルに対して、ニトロアリール化合物（ＩＩＩ）１〜１０モル、好ましくは１〜２モルが用いられ、塩基１〜２０モル、好ましくは１〜５モルが用いられる。この場合において、反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、０度から溶媒の沸点である。また、反応は、通常、０．１時間〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
【０２３９】
このようにして得られる前記化合物（ＩＶ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
【０２４０】
（工程２）本工程は、前記工程１で得られた化合物（ＩＶ）を還元反応に付し、化合物（Ｖ）を製造する方法である。
【０２４１】
本工程において用いられる還元反応は、当業者に周知の方法である。この還元反応においては、具体的には、例えば、化合物（ＩＶ）を、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール等の溶媒中、パラジウム-炭素等の触媒を用いて還元するか、又は、化合物（ＩＶ）を、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノール、水等、またはそれらの混合物の溶媒中、塩化アンモニウム存在下、鉄と反応させる方法などによって還元することができる。当該反応では、パラジウム触媒を用いる反応の場合は、化合物（ＩＶ）１モルに対して、パラジウム触媒０．００１〜１モル、好ましくは０．０５〜０．５モルが用いられる。また、鉄を用いる反応の場合は、化合物（ＩＶ）１モルに対して、鉄１．０〜５０モル、好ましくは２〜１０モル、塩化アンモニウム１．０〜５０、好ましくは２〜１０モルが用いられる。反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて適宜選択されるが、通常、室温から反応に用いる溶媒の沸点である。また、当該反応は、通常、０．１〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
【０２４２】
このようにして得られる前記化合物（Ｖ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
【０２４３】
（工程３）本工程は、前記工程２で得られた化合物（Ｖ）にカルボニル化合物（ＶＩ）を縮合させて化合物（ＶＩＩ）を製造する方法である。
【０２４４】
本工程において用いられる前記化合物（ＶＩ）は、市販で入手できるか、又は公知の方法に従い製造することができる。
【０２４５】
本工程において用いられる縮合反応は、当業者に周知の方法が用いられる。具体的には、例えば、前記化合物（Ｖ）及びカルボニル化合物（ＶＩ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム等の溶媒中、当業者に周知の縮合剤、例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾ−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルヘキサウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート等を用いて反応させることにより合成できる。当該反応では、化合物（Ｖ）１モルに対して、カルボニル化合物（ＶＩ）１〜１０モル、好ましくは１〜５モル、縮合剤１〜２０モル、好ましくは２〜１０モルが用いられる。反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて適宜選択されるが、通常、室温から反応に用いる溶媒の沸点である。また、反応は、通常、０．１〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
【０２４６】
このようにして得られる前記化合物（ＶＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
【０２４７】
（工程４）本工程は、前記工程３で得られた化合物（ＶＩＩ）を脱水環化反応に付し化合物（Ｉ）を製造する方法である。
【０２４８】
本工程において用いられる脱水環化反応は、化合物（ＶＩＩ）の酸性または塩基性溶液を加熱することによって化合物（Ｉ）を調製する方法である。具体的には、例えば、前記化合物（ＶＩＩ）を酢酸等の溶媒中、マイクロウェーブ反応装置等を用いて加熱反応させることにより合成できる。反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて適宜選択されるが、通常、５０〜３５０度、好ましくは８０〜２５０度である。また、反応は、通常、０．１分〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。反応終了後は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、また後述する官能基変換、脱保護反応等を行うことによって一般式（Ｉ）で表される化合物を調製することができる。
【０２４９】
次に、本発明に係る式（Ｉ）の化合物のＲＳＫ１阻害作用について以下説明する。
【０２５０】
ＲＳＫ１阻害作用
（１）ＲＳＫ１の活性測定
カルナバイオサイエンス社より購入したＱｕｉｃｋＳｃｏｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ａｓｓｉｓｔ  ＲＳＫ１＿ＦＰ  Ｋｉｔを用いてリン酸化反応を行い、ＩＭＡＰ（登録商標）テクノロジーを用いて基質のリン酸化を検出した。用いたＫｉｔは、アッセイバッファー、ＲＳＫ１タンパク質、ＡＴＰ／基質溶液から成る。
【０２５１】
リン酸化反応は３８４ウエルプレートを用いて行い、１ウエルあたりの反応液量は１０μＬとした。反応バッファーの組成は２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７．４）／０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０／２ｍＭ  ジチオスレイトール（ＤＴＴ）で、そこにＲＳＫ１タンパク質、１００ｎＭのペプチド基質、３０μＭのＡＴＰ及び１０ｍＭのマグネシウム塩を添加して、２５℃で６０分間反応させた。その後、１０μＬのＩＭＡＰ結合溶液（ｂｉｎｄｉｎｇ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ: ＩＭＡＰ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ａ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＃Ｒ７２８２）をＭｉｌｌｉＱ  ｗａｔｅｒを用いて５倍希釈した溶液でＩＭＡＰ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｂｅａｄｓ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＃Ｒ７２８４）を４００倍希釈して調製した。）を反応系に添加した。遮光して室温で１２０分間静置した後、ハイエンドマイクロプレートリーダーを用いて励起波長４８５ｎｍ測定波長５２０ｎｍで蛍光偏光を測定した。
【０２５２】
被検化合物の反応系への添加にあたっては、まず被検化合物のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）希釈系列を調製し、それを０．５μＬずつウエルに添加して試験を行った。対照となるウエルには被検化合物のＤＭＳＯ溶液の代わりにＤＭＳＯを０．５μＬずつ加えた。
【０２５３】
表１には、本発明に係る式（Ｉ）の化合物のＲＳＫ１阻害作用が示されている。
【０２５４】
【表１】
2009173629.tif 000062
【０２５５】
次に、本発明に係る式（Ｉ）の化合物の細胞増殖抑制作用について以下説明する。
【０２５６】
細胞を用いた薬剤効果判定方法
ａ）試薬
牛胎児血清（ＦＣＳ）はモルゲート社から、ＲＰＭＩ培地はアメリカン  タイプ  カルチャ  コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ；  ＡＴＣＣ）から入手した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏは、プロメガ社から購入した。
【０２５７】
ｂ）細胞
ヒト大腸癌細胞（ＬＳ５１３）は、アメリカン  タイプ  カルチャ  コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ；  ＡＴＣＣ）より入手した。
【０２５８】
ｃ）効果判定法
細胞を１０％ＦＣＳ添加ＲＰＭＩ培地に懸濁し、１穴あたり２０００個／１００マイクロリットルの細胞懸濁液を９６穴プラスチックプレートに分注した。３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で１晩培養した。薬剤をジメチルスルホキシドにて段階希釈しさらに１０％ＦＣＳ添加ＲＰＭＩ培地で希釈した後、あらかじめ細胞を播いておいたプレートに１００マイクロリットルずつ分注した。さらに4日間、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で培養した。培養後細胞の増殖はＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ法（Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．６，６０２，６７７）により測定した。ここで、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ法とは、各穴より薬剤添加ＲＰＭＩ培地を１５０マイクロリットル取り去り、５０マイクロリットルのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬溶液を添加して室温で１０分間反応させ、生細胞由来のＡＴＰをルシフェラーゼ反応により生じる発光として測定し、薬剤の阻害率を求める方法である。化合物の５０％増殖阻止濃度（ＩＣ５０，ｎＭ）を求めた。
【０２５９】
表２に示されるように、本発明に係る化合物は、ヒト由来の癌細胞（ＬＳ５１３）に対し優れた細胞増殖抑制効果を示した。
【０２６０】
【表２】
2009173629.tif 000063
【０２６１】
以上より、本発明に係る化合物は、優れたＲＳＫ１阻害作用活性に基づく細胞増殖抑制作用を示すので、抗がん剤として有用であると考えられる。即ち、本発明に係る新規スピロインダン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む医薬組成物及びＲＳＫ１阻害剤、或いは、本発明に係る化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む抗がん剤は、がん患者の治療において有効と考えられる。
【０２６２】
また、該医薬組成物及び該阻害剤並びに該抗がん剤は、薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含んでいてもよい。ここで、「薬学的に許容できる担体又は希釈剤」は、賦形剤〔例えば、脂肪、蜜蝋、半固体及び液体のポリオール、天然若しくは硬化オイルなど〕；  水（例えば、蒸留水、特に、注射用蒸留水など）、生理学的食塩水、アルコール（例えば、エタノール）、グリセロール、ポリオール、ブドウ糖水溶液、マンニトール、植物オイルなど； 添加剤〔例えば、増量剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味料、着色剤、調味料若しくは芳香剤、濃化剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒若しくは可溶化剤、貯蔵効果を達成するための薬剤、浸透圧を変えるための塩、コーティング剤、又は抗酸化剤〕などを意味する。
【０２６３】
また、本発明に係る化合物の治療効果が期待される好適な腫瘍としては、例えばヒトの固形がん等が挙げられる。ヒトの固形がんとしては、例えば、脳がん、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞がん、非小細胞がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、陰茎がん、睾丸がん、胎児性がん、ウイルムスがん、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユ−イング腫、軟部肉腫などが挙げられる。
【０２６４】
次に、上述した「その薬学的に許容し得る塩もしくはエステル」について説明する。
【０２６５】
本発明に係る化合物は、抗がん剤などとして使用される場合には、その薬学的に許容しうる塩としても使用することができる。薬学的に許容しうる塩の典型例としては、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸塩等を挙げることができる。前記式（Ｉ）の化合物の塩は、好ましくは、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩である。
【０２６６】
本発明に係る化合物の薬学的に許容しうる塩の製造法は、有機合成化学分野で通常用いられる方法を適宜組み合わせて行うことができる。具体的には、本発明に係る化合物の遊離型の溶液をアルカリ溶液あるいは酸性溶液で中和滴定すること等が挙げられる。
【０２６７】
本発明に係る化合物のエステルとしては、例えば、メチルエステル、エチルエステルなどを挙げることができる。これらのエステルは遊離カルボキシ基を常法に従ってエステル化して製造することができる。
【０２６８】
本発明に係る製剤は、各種の形態を選択することができ、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤若しくは液剤等の経口製剤、或いは、例えば溶液若しくは懸濁液等の殺菌した液状の非経口製剤、坐剤、軟膏剤等が挙げられる。
【０２６９】
固体の製剤は、そのまま錠剤、カプセル剤、顆粒剤又は粉末の形態として製造することもできるが、適当な担体（添加物）を使用して製造することもできる。そのような担体（添加物）としては、例えば乳糖若しくはブドウ糖等の糖類；  例えばトウモロコシ、小麦若しくは米等の澱粉類；  例えばステアリン酸等の脂肪酸；  例えばメタケイ酸アルミン酸マグネシウム若しくは無水リン酸カルシウム等の無機塩；  例えばポリビニルピロリドン若しくはポリアルキレングリコール等の合成高分子；  例えばステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウム等の脂肪酸塩；  例えばステアリルアルコール若しくはベンジルアルコール等のアルコール類；  例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース等の合成セルロース誘導体；  その他、ゼラチン、タルク、植物油、アラビアゴム等通常用いられる添加物が挙げられる。
【０２７０】
これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び粉末等の固形製剤は一般的には、製剤全体の重量を基準として、例えば、上記式（Ｉ）で示される化合物０．１〜１００重量％、好ましくは５〜９８重量％の有効成分を含んでいてもよい。
【０２７１】
液状製剤は、水、アルコール類又は例えば大豆油、ピーナツ油、ゴマ油等の植物由来の油等の液状製剤において通常用いられる適当な添加物を使用し、懸濁液、シロップ剤、注射剤、点滴剤（静脈内輸液）等の形態として製造される。
【０２７２】
特に、非経口的に筋肉内注射、静脈内注射又は皮下注射の形で投与する場合の適当な溶剤又は希釈剤としては、例えば注射用蒸留水、塩酸リドカイン水溶液(筋肉内注射用)、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、静脈内注射用液体(例えばクエン酸及びクエン酸ナトリウム等の水溶液)若しくは電解質溶液(点滴静注及び静脈内注射用)等、又はこれらの混合溶液が挙げられる。
【０２７３】
これらの注射剤は予め溶解したものの他、粉末のまま或いは適当な担体（添加物）を加えたものを用時溶解する形態もとり得る。これらの注射液は、製剤全体の重量を基準として、例えば、０．１〜１０重量％の有効成分を含むことができる。
【０２７４】
また、経口投与用の懸濁剤、シロップ剤等の液剤は、製剤全体の重量を基準として、例えば、０．１〜１０重量％の有効成分を含むことができる。
【０２７５】
本発明に係る製剤はまた、常法或いは慣用技術に従っても、当業者が容易に製造することができる。例えば、上記式（Ｉ）で示される化合物と併用される他の抗がん剤を含む製剤は、それが経口製剤の場合、例えば、該抗がん剤適量と、乳糖適量を混合し、経口投与に適した硬ゼラチンカプセルに詰めることにより製造することができる。一方、該抗がん剤を含む製剤が注射剤の場合は、例えば、該抗がん剤適量を０．９％生理食塩水適量と混合し、この混合物を注射用バイアルに詰めることにより製造することができる。
【０２７６】
また、本発明に係る上記式（Ｉ）で示される化合物と他の抗がん剤を含む合剤の場合にも、常法或いは慣用技術に従って、当業者が容易に製造することができる。
【０２７７】
本発明に係る方法において、好ましい治療単位は、上記式（Ｉ）で示される化合物の投与形態、使用される上記式（Ｉ）で示される化合物の種類、使用される上記式（Ｉ）で示される化合物の剤型； 併用される他の抗がん剤の種類、投与形態、剤型など；及び治療されるがん細胞、患者の状態などによって変化してもよい。所定の条件において最適な治療は、慣用の治療決定単位を基にして、及び／又は、本明細書を考慮して、当業者が決定することができる。
【０２７８】
本発明に係る方法において、上記式（Ｉ）で示される化合物の治療単位は、具体的に言うと、使用される化合物の種類、配合された組成物の種類、適用頻度及び治療すべき特定部位、病気の軽重、患者の年令、医師の診断、がんの種類等によって変えることができるが、一応の目安として、例えば、１日当たりの成人１人当りの投与量は、経口投与の場合、例えば、１ないし１０００ｍｇの範囲内とすることができる。また非経口投与、例えば、静脈内投与の場合、例えば、１日当たり１ないし１００ｍｇ／ｍ２（体表面積）の範囲内とすることができる。ここで、点滴静注の場合、例えば、１〜４８時間連続して投与してもよい。なお、投与回数は、投与方法及び症状により異なるが、例えば、１日１回ないし５回である。また、隔日投与、隔々日投与などの間けつ投与等の投与方法でも用いることができる。非経口投与の場合の治療の休薬期間は、例えば、１〜６週間である。
【０２７９】
また、上記式（Ｉ）で示される化合物と併用される他の抗がん剤の治療単位は、特に限定されないが、公知文献などにより当業者が必要に応じて決定することができる。
【実施例】
【０２８０】
以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。実施例で用いた各種試薬は、特に記載の無い限り市販品を使用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、モリテックス社製プリフパック（登録商標）ＳＩまたはバイオタージ社製ＫＰ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａプレパックドカラムを用いた。塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにはモリテックス社製プリフパック（登録商標）ＮＨまたはバイオタージ社製ＫＰ−ＮＨ（登録商標）プレパックドカラムを用いた。分取用薄層クロマトグラフィーにはメルク社製ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４を用いた。分取用逆相高速液体クロマトグラフィーにはＷａｔｅｒｓ社製ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）  Ｐｒｅｐ（φ３０ｍｍｘ５０ｍｍ）を用いた。
【０２８１】
１Ｈ−ＮＭＲはＪＥＯＬ社製ＡＬ４００（４００ＭＨｚ）、Ｖａｒｉａｎ社製Ｍｅｒｃｕｒｙ（４００ＭＨｚ）またはＶａｒｉａｎ社製Ｉｎｏｖａ（４００ＭＨｚ）を使用し、テトラメチルシランを標準物質として用いて測定した。またマススペクトルはＷａｔｅｒｓ社製ｍｉｃｒｏｍａｓｓＺＱを使用しエレクトロスプレイイオン化法（ＥＳＩ）もしくは大気圧化学イオン化法（ＡＰＣＩ）で測定した。マイクロウェーブ反応は、バイオタージ社製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）を用いて行った。
【０２８２】
略号の意味を以下に示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｔ：トリプレット
ｑ：カルテット
ｄｄ：ダブル  ダブレット
ｄt：ダブル  トリプレット
ｔｄ：トリプル  ダブレット
ｔｔ：トリプル  トリプレット
ｄｄｄ：ダブル  ダブル  ダブレット
ｄｄｔ：ダブル  ダブル  トリプレット
ｄｔｄ：ダブル  トリプル  ダブレット
ｔｄｄ：トリプル  ダブル  ダブレット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＷＳＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾ−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルヘキサウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート
【０２８３】
製造例１
トランス−４’−アミノ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オンの合成
【０２８４】
【化６１】
2009173629.tif 000064
【０２８５】
１）シス−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−４’−イルメタンスルホネートの合成
【０２８６】
【化６２】
2009173629.tif 000065
【０２８７】
文献記載の方法（米国特許公報２００２／０１８８１２４号３２頁参照）で得たシス−４’−ヒドロキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン７．３ｇのＴＨＦ１１０ｍｌ溶液にトリエチルアミン９．３２ｍｌ及び塩化メタンスルホニル３．９１ｍｌを室温で加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にクロロホルム１０ｍｌ及びヘキサン９０ｍｌを加え、生成した固体を濾取し、ヘキサンにて洗浄することにより、表題化合物９．８６ｇを淡黄色固体として得た。
【０２８８】
２）トランス−４’−アジド−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オンの合成
【０２８９】
【化６３】
2009173629.tif 000066
【０２９０】
工程１）で得た化合物９．８６ｇのＤＭＦ９０ｍｌ溶液にアジ化ナトリウム４．３３ｇを室温で加え、反応混合物を９０度にて１５時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物７．９６ｇを淡黄色固体として得た。
【０２９１】
３）トランス−４’−アミノ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オンの合成
【０２９２】
【化６４】
2009173629.tif 000067
【０２９３】
工程２）で得た化合物７．９５ｇのエタノール１４０ｍｌ懸濁液に１０％パラジウム−炭素触媒１．６ｇを加え、反応混合物を水素雰囲気下室温にて４時間撹拌した。反応混合物から触媒をセライトにて濾別し、セライト層をメタノールにて洗浄した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール）にて精製した。得られた固体を酢酸エチル１００ｍｌに懸濁し、１時間加熱還流した後、室温に戻した。得られた沈殿物を濾取し、酢酸エチルにて洗浄後減圧乾燥することにより、表題化合物２．１１ｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３８（２Ｈ，ｂｒｓ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）７．８３−７．７７（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．５２−３．４８（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．０５−１．９０（４Ｈ，ｍ），１．７５−１．６７（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：２１８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９４】
製造例２
シス−４’−アミノ−７−メトキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オンの合成
【０２９５】
【化６５】
2009173629.tif 000068
【０２９６】
１）シス−４’−ヒドロキシ−７−メトキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オンの合成
【０２９７】
【化６６】
2009173629.tif 000069
【０２９８】
文献記載の方法（国際公開公報第２００６／０２８２３９号パンフレット１９１頁から１９３頁参照）で得た７−メトキシ−３Ｈ，４’Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３，４’−ジオン３．００ｇのエタノール３６ｍｌ溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム４６１ｍｇを加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に０．５Ｍ硫酸水素カリウム水溶液を加え酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、表題化合物１．７４ｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４８−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．０７（１Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．８７−３．７７（１Ｈ，ｍ），２．４６−２．３６（２Ｈ，ｍ），２．０６−１．９９（２Ｈ，ｍ），１．９２−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．７１−１．６４（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：２４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９９】
２）トランス−４’−ヒドロキシ−７−メトキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オンの合成
【０３００】
【化６７】
2009173629.tif 000070
【０３０１】
工程１）で得た化合物６１８ｍｇ、トリフェニルホスフィン９７９ｍｇ及び酢酸０．２１ｍｌのＴＨＦ１２ｍｌ溶液に、氷冷下アゾジカルボン酸ジイソプロピル０．７４ｍｌを加えた。反応混合物を室温にて２時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製しアセチル体を得た。得られたアセチル体のメタノール１２ｍｌ溶液に炭酸カリウム３４４ｍｇを加え、室温にて１４時間撹拌した。反応混合物を氷冷し１Ｎ塩酸を加えて酸性として室温にて１時間撹拌した後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、表題化合物４００ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４８−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．０８（１Ｈ，ｍ），４．２８−４．２４（１Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），２．８２−２．７２（２Ｈ，ｍ），２．１６−２．０４（２Ｈ，ｍ），１．８９−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．４０（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：２４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０２】
３）シス−４’−アミノ−７−メトキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オンの合成
【０３０３】
【化６８】
2009173629.tif 000071
【０３０４】
製造例１の工程１）で用いたシス−４’−ヒドロキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オンの代わりに工程２）で得た化合物４００ｍｇを用いて、製造例１の工程１）から３）に記載された方法と同様な方法により、表題化合物３２５ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４８−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．２Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），２．８９−２．７９（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．３５（２Ｈ，ｍ），１．９４−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．６０（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：２４８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０５】
製造例３
トランス−４−アミノ−２’−｛[２，４−ビス（メトキシ）フェニル]メチル｝スピロ[シクロヘキサン−１，１’−イソインドール]−３’（２’Ｈ）−オンの合成
【０３０６】
【化６９】
2009173629.tif 000072
【０３０７】
１）Ｎ−｛［２，４−ビス（メトキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル−２−ヨードベンズアミドの合成
【０３０８】
【化７０】
2009173629.tif 000073
【０３０９】
２，４−ジメトキシベンジルアミン１．５ｍｌと１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール２．３４ｇのトルエン３０ｍｌ溶液を３時間加熱還流した。得られた反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣をトルエン４０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２．７９ｍｌを加えた。この混合物を８０度に加熱し、２−ヨードベンゾイルクロリド３ｇのトルエン１０ｍｌ溶液を加え、８０度で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、表題化合物４．９０ｇを淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８３−７．７６（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．１８−６．９５（２Ｈ，ｍ），６．４８−６．３４（２Ｈ，ｍ），５．４７−５．３１（１Ｈ，ｍ），４．８５−４．３５（２Ｈ，ｍ），３．９５−３．６９（１０Ｈ，ｍ），２．３２−２．１７（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．４６（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：５３６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１０】
２）２’’−｛［２，４−ビス（メトキシ）フェニル］メチル｝ジスピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−シクロヘキサ［２］エン−４’，１’’−イソインドール］−３’’（２’’Ｈ）−オンの合成
【０３１１】
【化７１】
2009173629.tif 000074
【０３１２】
工程１）で得た化合物４．９０ｇをアセトニトリル５０ｍｌに溶解し、酢酸パラジウム４１１ｍｇ、トリフェニルホスフィン９５９ｍｇ、炭酸カリウム２．５３ｇおよびテトラエチルアンモニウムクロリド１．５２ｇを加え、８０度で４時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、水を加え、不溶物をセライトにて濾別した。得られた濾液を酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、表題化合物３．６４ｇを淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９０−７．８８（１Ｈ，ｍ），７．５４−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．３８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．０Ｈｚ），４．７３−４．６５（２Ｈ，ｍ），４．０７−３．９３（４Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），２．４０−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．１３（１Ｈ，ｍ），２．００−１．９４（１Ｈ，ｍ），１．８７−１．８１（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４０８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１３】
３）２’−｛［２，４−ビス（メトキシ）フェニル］メチル｝−４Ｈ−スピロ［シクロヘキサ−２−エン−１，１’−イソインドール］−３’，４（２’Ｈ）−ジオンの合成
【０３１４】
【化７２】
2009173629.tif 000075
【０３１５】
工程２）で得た化合物１．５３ｇをアセトン４０ｍｌと水８ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１４３ｍｇを加え、５時間加熱還流した。反応混合物を室温に戻し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、表題化合物１．３０ｇを淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９７−７．９５（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．２５（１Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．０Ｈｚ），５．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），２．９２−２．７９（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．６４（１Ｈ，ｍ），１．９９−１．９４（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：３６４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１６】
４）２’−｛［２，４−ビス（メトキシ）フェニル］メチル｝−４Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソインドール］−３’，４（２’Ｈ）−ジオンの合成
【０３１７】
【化７３】
2009173629.tif 000076
【０３１８】
工程３）で得た化合物１．３０ｇをメタノール５０ｍｌと１，４−ジオキサン２０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素触媒３８２ｍｇを加え、水素雰囲気下７時間撹拌した。反応混合物から触媒をセライトにて濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をアセトン２５ｍｌと水５ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物７６ｍｇを加え、１時間加熱還流した。反応混合物を室温に戻し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、表題化合物７５７ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０１−７．９９（１Ｈ，ｍ），７．６８−７．６６（１Ｈ，ｍ），７．６２−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ），４．７８（２Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），２．９０−２．８１（２Ｈ，ｍ），２．６１−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．４５（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．２，５．４Ｈｚ），１．８１−１．７６（２Ｈ，ｍ）．
【０３１９】
５）シス−２’−｛[２，４−ビス（メトキシ）フェニル]メチル｝−４−ヒドロキシスピロ[シクロヘキサン−１，１’−イソインドール]−３’（２’Ｈ）−オンの合成
【０３２０】
【化７４】
2009173629.tif 000077
【０３２１】
工程４）で得た化合物７５ｍｇをエタノール３ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム１０ｍｇを加え、同温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、室温に昇温し、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、表題化合物６８．７ｍｇを無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９６−７．９４（１Ｈ，ｍ），７．８６−７．８５（１Ｈ，ｍ），７．５６−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ），４．７０（２Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．８４−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），２．１０−１．９３（６Ｈ，ｍ），１．４６−１．４３（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：３６８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２２】
６）トランス−４−アミノ−２’−｛[２，４−ビス（メトキシ）フェニル]メチル｝スピロ[シクロヘキサン−１，１’−イソインドール]−３’（２’Ｈ）−オンの合成
【０３２３】
【化７５】
2009173629.tif 000078
【０３２４】
工程５）で得た化合物３８４ｍｇを用いて製造例1に記載された方法と同様な方法により表題化合物２２６ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９４−７．９２（１Ｈ，ｍ），７．６７−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），４．８３（２Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．３３−３．３０（１Ｈ，ｍ），２．２９（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．０，３．９Ｈｚ），２．１７−２．０８（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．３５−１．３０（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：３６７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２５】
製造例４
１’−アミノ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンの合成
【０３２６】
【化７６】
2009173629.tif 000079
【０３２７】
１）１’−ニトロソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンの合成
【０３２８】
【化７７】
2009173629.tif 000080
【０３２９】
３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン  塩酸塩１ｇの酢酸１０ｍｌ及び水２ｍｌ溶液に亜硝酸ナトリウム５７６ｍｇの水８ｍｌ溶液を０度でゆっくり加えた。反応混合物を室温にて１時間撹拌した後、水で希釈した。生成した固体を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥することにより、表題化合物９６９ｍｇを白色固体として得た。
【０３３０】
２）１’−アミノ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンの合成
【０３３１】
【化７８】
2009173629.tif 000081
【０３３２】
工程１）で得た化合物８８０ｍｇの酢酸１５ｍｌ及び水１５ｍｌ懸濁液に亜鉛９９１ｍｇを室温で加え、反応混合物を６０度にて５時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、減圧濃縮した。得られた残渣に飽和重曹水及びクロロホルムを加え、不溶物をセライトにて濾別した。濾液の有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール）にて精製することにより、表題化合物５９４ｍｇを淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．０Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．６，０．８Ｈｚ），３．２０−３．１５（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．３７−２．２８（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．７４（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：２１９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３３】
製造例５
シス−４−アミノスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン及びトランス−４−アミノスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンの合成
【０３３４】
【化７９】
2009173629.tif 000082
【０３３５】
１）シス−４−アジドスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン及びトランス−４−アジドスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンの合成
【０３３６】
【化８０】
2009173629.tif 000083
【０３３７】
文献記載の方法（国際公開公報第２００６／０３１６１０号パンフレット７０頁参照）により調製した４Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン４００ｍｇを用い、製造例２の工程１）、製造例１の工程１）及び２）に記載された方法と同様な方法により反応を行い表題化合物の混合物を得た。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて分離することにより、低極性画分としてシス体９０．６ｍｇを白色固体として、高極性画分としてトランス体２９８ｍｇを無色油状物質として得た。
【０３３８】
２−１）シス−４−アミノスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンの合成
【０３３９】
【化８１】
2009173629.tif 000084
【０３４０】
工程１）で得たシス体８５ｍを用い、製造例１の工程３）に記載された方法と同様な方法により、表題化合物を淡黄色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：２１７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４１】
２−２）トランス−４−アミノスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンの合成
【０３４２】
【化８２】
2009173629.tif 000085
【０３４３】
工程１）で得たトランス体２９３ｍｇを用い、製造例１の工程３）に記載された方法と同様な方法により、表題化合物を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：２１７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４４】
製造例６
シス−４−アジドスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］の合成
【０３４５】
【化８３】
2009173629.tif 000086
【０３４６】
１）シス−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−４−オ−ル及びトランス−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−４−オールの合成
【０３４７】
【化８４】
2009173629.tif 000087
【０３４８】
文献記載の方法（国際公開公報第２００４／０５００２４号パンフレット３０頁参照）で得た４Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−４−オン２．５３ｇのメタノール８０ｍｌ溶液を−１０度に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム０．６１ｇを加え、同温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温に戻し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、低極性画分としてシス体０．３０７ｇを無色固体、高極性画分としてトランス体２．２９６ｇを淡黄色油状物として得た。
シス体：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，１．５，０．７Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝３．９，３．９Ｈｚ），２．１２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．０，４．４Ｈｚ），２．００−１．８５（４Ｈ，ｍ），１．３６−１．２５（２Ｈ，ｍ）．
トランス体：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，１．４，１．０Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，１．５，１．０Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．３，１．４Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１０．５，４．４Ｈｚ），２．１６−２．０７（２Ｈ，ｍ），１．９６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．５，３．５Ｈｚ），１．７０−１．５７（２Ｈ，ｍ），１．４３−１．３５（２Ｈ，ｍ）．
【０３４９】
２）シス−４−アジドスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］の合成
【０３５０】
【化８５】
2009173629.tif 000088
【０３５１】
工程１）で得たトランス体２．２９６ｇを用い製造例１の工程１）及び２）に記載された方法と同様な方法により、表題化合物１．９６４ｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，１．７，０．７Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．３，１．４Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝３．７，３．７Ｈｚ），２．１１−１．９７（４Ｈ，ｍ），１．９６−１．８６（２Ｈ，ｍ）１．３５−１．２４（２Ｈ，ｍ）
【０３５２】
製造例７
シス−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−４−アミンの合成
【０３５３】
【化８６】
2009173629.tif 000089
【０３５４】
製造例６で得た化合物１７５．０ｍｇのＴＨＦ１５ｍｌおよび水１．５ｍｌの混合溶液に、ポリスチレン樹脂担持トリフェニルホスフィン７７６ｍｇを加え、５時間加熱還流した後、反応混合物を室温に戻した。反応混合物から樹脂を濾別し、樹脂をＴＨＦで洗浄後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、表題化合物１４０．７ｍｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２，０．７Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．４，１．１Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．４，３．７Ｈｚ）１．９６−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．７１（４Ｈ，ｍ）， １．６１−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．５０（２Ｈ，ｓ）．
【０３５５】
製造例８
トランス−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］−４−アミン及びトランス−スピロ［シクロヘキサン−１，７’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］−４−アミンの合成
【０３５６】
【化８７】
2009173629.tif 000090
【０３５７】
文献記載の方法（ジャーナル・オブ・ジ・アメリカンケミカルソサイティー１９５８年６２５４−６２５７ページ参照）により調製した７Ｈ−１−ピリンジンおよび５Ｈ−１−ピリンジンの混合物３００ｍｇを用い、製造例６及び製造例７に記載された方法と同様な方法により、トランス−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］−４−アミン５２ｍｇ及びトランス−スピロ［シクロヘキサン−１，７’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］−４−アミン１０４ｍｇを得た。
トランス−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］−４−アミン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．４Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．２Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），１．９８−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．６７（６Ｈ，ｍ），１．４３（２Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：２０１［Ｍ＋Ｈ］＋
トランス−スピロ［シクロヘキサン−１，７’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］−４−アミン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．６Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．０Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．０９−３．０５（１Ｈ，ｍ），２．１４−２．０５（２Ｈ，ｍ），１．９１−１．８１（４Ｈ，ｍ），１．５３−１．４９（２Ｈ，ｍ），１．４３（２Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：２０１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５８】
製造例９
(１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−アミノ−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−５’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，７’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−５’−オンの合成
【０３５９】
【化８８】
2009173629.tif 000091
【０３６０】
１）２−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］−７−デセン−８−イル）ニコチン酸エチルの合成
【０３６１】
【化８９】
2009173629.tif 000092
【０３６２】
文献記載の方法（国際公開公報第２００８／４４２１７号パンフレット１０２頁参照）により調製した８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］−７−デセン４．９７ｇ、２−クロロニコチン酸エチル３．２３ｇ、（ビストリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド１．４６ｇ及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液２７ｍｌのＤＭＦ１２０ｍｌ懸濁液を９０度にて１４時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に戻し、水１２００ｍｌを加え、エーテルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、表題化合物５．０２ｇを淡褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．０Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．９Ｈｚ），５．６６−５．６１（１Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０１（４Ｈ，ｓ），２．７６−２．６８（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．３８（２Ｈ，ｍ），１．９７−１．９１（２Ｈ，ｍ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：２９０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６３】
２）（３’Ｒ＊，４’Ｒ＊）−３’−ヒドロキシ−５’’Ｈ−ジスピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−シクロヘキサン−４’，７’’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−５’’−オン及び（３’Ｓ＊，４’Ｓ＊）−３’−ヒドロキシ−５’’Ｈ−ジスピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−シクロヘキサン−４’，７’’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−５’’−オンの合成
【０３６４】
【化９０】
2009173629.tif 000093
【０３６５】
工程１）で得た化合物５．０２ｇのアセトン３６０ｍｌ溶液に５０％Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド水溶液３６ｍｌ、マイクロカプセル化酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）１０ｇ及び１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン５．８６ｇを加え室温にて７日間撹拌した。反応混合物から不溶物をセライトにて濾別し、セライト層をアセトンにて洗浄した。濾液に５％硫酸水素カリウム水溶液２８０ｍｌを加え室温で２時間撹拌した。得られた反応混合物に飽和食塩水を加え酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール）にて精製することにより、表題化合物のラセミ体混合物１．２４ｇを白色固体として得た。
ラセミ体混合物は光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）  ＡＤ、ヘキサン／エタノール＝１／４）で分離し、先行画分から、（３’Ｒ＊，４’Ｒ＊）−３’−ヒドロキシ−５’’Ｈ−ジスピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−シクロヘキサン−４’，７’’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−５’’−オン４８５ｍｇを白色固体として、後画分から、同（３’Ｓ＊，４’Ｓ＊）体４４９ｍｇを白色固体として得た。尚、両者の絶対配置は未同定であるため、便宜上、一方を（３’Ｒ＊ ，４’Ｒ＊）体、他方を（３’Ｓ＊，４’Ｓ＊）体とした。
先行分画（３’Ｒ＊，４’Ｒ＊）体
保持時間７．４分（光学活性カラム；ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）  ＡＤ；φ０．４６ｃｍ×２５ｃｍ、ヘキサン／エタノール＝１／４、流速１ｍｌ／ｍｉｎ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．６Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．０Ｈｚ），４．４６−４．３８（１Ｈ，ｍ），４．０６−３．９７（４Ｈ，ｍ），２．５２−２．４１（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．００（２Ｈ，ｍ），１．８９−１．８１（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：２７８［Ｍ＋Ｈ］＋
後分画（３’Ｓ＊，４’Ｓ＊）体
保持時間１８．７分（光学活性カラム；ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）  ＡＤ；φ０．４６ｃｍ×２５ｃｍ、ヘキサン／エタノール＝１／４、流速１ｍｌ／ｍｉｎ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（３’Ｒ＊，４’Ｒ＊）と一致。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：２７８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６６】
３）（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−ヒドロキシ−４Ｈ，５’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，７’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−４，５’−ジオンの合成
【０３６７】
【化９１】
2009173629.tif 000094
【０３６８】
工程２）で得た化合物４８５ｍｇのＴＨＦ１２ｍｌ及び水１２ｍｌの混合溶液に濃塩酸１．９ｍｌを加え室温にて４５時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加えクロロホルム／メタノール＝１０／１混合溶媒及び酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にクロロホルム／ヘキサン＝１／１混合溶媒を加え、生成した固体を濾取後、減圧下乾燥することにより表題化合物２０８ｍｇを白色固体として得た。更に濾液を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール）にて精製することにより、表題化合物７８ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．９Ｈｚ），５．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．３３−４．２５（１Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１１．６Ｈｚ），２．６８−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．０７（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：２３４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６９】
４）(１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−４Ｈ，５’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，７’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−４，５’−ジオン
【０３７０】
【化９２】
2009173629.tif 000095
【０３７１】
工程３）で得た化合物２８６ｍｇ、ｔｅｒｔ−ブチル−クロロジフェニルシラン６７５ｍｇ及びイミダゾール４１８ｍｇのＤＭＦ１．５ｍｌ溶液を室温にて３日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、表題化合物３３０ｍｇを白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），７．５７−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．９Ｈｚ），７．４５−７．２８（８Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．０Ｈｚ），２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，１１．６Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．９，６．５Ｈｚ），２．５０−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．０Ｈｚ），２．１６−２．０７（１Ｈ，ｍ），０．６４（９Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４７２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７２】
５）(１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−アミノ−２｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−５’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，７’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−５’−オンの合成
【０３７３】
【化９３】
2009173629.tif 000096
【０３７４】
製造例１の工程１）で用いたシス−４’−ヒドロキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オンの代わりに工程４）で得た化合物を用いる他は製造例２の工程１）、製造例１の工程１）、２）及び製造例７に記載された方法と同様な方法により表題化合物２０８ｍｇを白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７５】
製造例１０
［トランス−４’−アミノ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−イル］メチル  アセテートの合成
【０３７６】
【化９４】
2009173629.tif 000097
【０３７７】
１）２−（２−ブロモフェニル）オキシランの合成
【０３７８】
【化９５】
2009173629.tif 000098
【０３７９】
１−ブロモ−２−ビニルベンゼン１．０９８ｇのクロロホルム２０ｍｌ溶液に室温にてｍ−クロロ過安息香酸１．００１ｇを加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒：ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物６４７．０ｍｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２，２．０Ｈｚ），４．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，２．４Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，４．０Ｈｚ），２．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ）．
【０３８０】
２）３Ｈ−ジスピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン−４’，２’’−［１，３］ジオキソラン］−３−イルメタノールの合成
【０３８１】
【化９６】
2009173629.tif 000099
【０３８２】
工程１）で得た化合物６４７．０ｍｇのＴＨＦ２０ｍｌ溶液を窒素雰囲気下−７８度に冷却し、１．６５Ｍｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液２．４０ｍｌを滴下した。反応混合物を同温で２０分間撹拌した。得られた反応液に１，４−シクロヘキサンジオン  モノエチレンケタール５１０．４ｍｇのＴＨＦ溶液を加え、同温で１時間撹拌した。反応液を０度に昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、表題化合物５８４．９ｍｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３３−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．１４（２Ｈ，ｍ），５．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．６Ｈｚ），４．００（４Ｈ，ｓ），３．９８−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．７９−３．７０（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．０４（３Ｈ，ｍ），２．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．９４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．６，４．０Ｈｚ），１．８５−１．６８（４Ｈ，ｍ）．
【０３８３】
３）３Ｈ−ジスピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン−４’，２’’−［１，３］ジオキソラン］−３−イルメチル  アセテートの合成
【０３８４】
【化９７】
2009173629.tif 000100
【０３８５】
工程２）で得た化合物５４８．９ｍｇのピリジン１０ｍｌ溶液に、室温にて無水酢酸２５１μｌ及び、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン４．８ｍｇを加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物にメタノールを加えた後、減圧濃縮した。得られた残渣に０．５Ｍ塩酸を加えて、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和重曹水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物の粗生成物６１５．６ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３４−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．１５（２Ｈ，ｍ），５．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．４Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．９Ｈｚ），４．００（４Ｈ，ｓ），２．１５−２．０３（３Ｈ，ｍ），２．０６（３Ｈ，ｓ），１．９７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．７，３．９Ｈｚ），１．８３−１．６９（４Ｈ，ｍ）．
【０３８６】
４）［４’−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−イル］メチル  アセテートの合成
【０３８７】
【化９８】
2009173629.tif 000101
【０３８８】
工程３）で得た化合物６１０．９ｍｇを８０％酢酸水溶液に溶解し、８０度にて３０分間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、表題化合物４５８．０ｍｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３６−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．０９（１Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．４Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．４Ｈｚ），３．００−２．８７（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．２４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．７，４．９Ｈｚ），２．１８−２．０８（３Ｈ，ｍ），２．０６（３Ｈ，ｓ）
【０３８９】
５）［トランス−４’−ヒドロキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−イル］メチル  アセテート及び［シス−４’−ヒドロキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−イル］メチル  アセテートの合成
【０３９０】
【化９９】
2009173629.tif 000102
【０３９１】
工程４）で得た化合物４５８．０ｍｇを用い製造例２の工程１）に記載された方法と同様な方法により、低極性画分としてトランス体３１．８ｍｇ、高極性画分としてシス体４７２．３ｍｇをそれぞれ無色油状物として得た。
トランス体：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３４−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．１９（２Ｈ，ｍ），５．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，４．６Ｈｚ），４．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．１Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．９Ｈｚ），４．１６（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．００（３Ｈ，ｍ），２．０６（３Ｈ，ｓ），１．８２−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．６７−１．５６（３Ｈ，ｍ）．
シス体：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３３−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．０６（１Ｈ，ｍ），５．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．４Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．４Ｈｚ），３．７９−３．６９（１Ｈ，ｍ），２．０６（３Ｈ，ｓ），１．９８−１．８９（２Ｈ，ｍ），１．８９−１．７４（５Ｈ，ｍ），１．６８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．７，３．４Ｈｚ）．
【０３９２】
６）［トランス−４’−アジド−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−イル］メチル  アセテートの合成
【０３９３】
【化１００】
2009173629.tif 000103
【０３９４】
工程５）で得たシス体の化合物４７２．３ｍｇを用い製造例１の工程１）及び２）に記載された方法と同様な方法により、表題化合物３７７．４ｍｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３６−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．１６（２Ｈ，ｍ），５．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．１Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．９Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｍ），２．１５−１．９８（３Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），１．９２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．２，３．９Ｈｚ），１．８７−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．５８（２Ｈ，ｍ）．
【０３９５】
７）［トランス−４’−アミノ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−イル］メチル  アセテートの合成
【０３９６】
【化１０１】
2009173629.tif 000104
【０３９７】
工程６）で得た化合物を酢酸１０ｍｌに溶解し、室温で亜鉛粉末６４９．２ｍｇを加え、室温で１３時間撹拌した。反応混合物から不溶物をセライトにて濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、表題化合物２４２．５ｍｇを淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３７−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．２４−７．１９（１Ｈ，ｍ），５．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．９Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，３．９Ｈｚ），４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．９Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｍ），２．１１−１．９４（４Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｓ），１．７６−１．５４（４Ｈ，ｍ），１．３９（２Ｈ，ｂｒ）．
【０３９８】
製造例１１
トランス−４−アミノ−３’−ヒドロキシ−３’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−２’（３’Ｈ）−オンの合成
【０３９９】
【化１０２】
2009173629.tif 000105
【０４００】
１）トランス−４−アジドスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−２’，３’−ジオンの合成
【０４０１】
【化１０３】
2009173629.tif 000106
【０４０２】
製造例６で得た化合物４１０．０ｍｇをアセトン２０ｍｌおよび水５mlの混合溶媒に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド１．０６９ｇ及び０．０５Ｍ四酸化オスミウム水溶液５．４５ｍｌを加え、室温にて６時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、表題化合物２７３．５ｍｇを淡紅色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，１．２，０．７Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．８，１．０Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝３．９，３．９Ｈｚ），２．０８（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１３．９，３．９Ｈｚ），１．９０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．９，５．６Ｈｚ），１．８４−１．７２（４Ｈ，ｍ）．
【０４０３】
２）トランス−４−アジド−２’−ヒドロキシ−２’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−３’（２’Ｈ）−オン及びトランス−４−アジド−３’−ヒドロキシ−３’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−２’（３’Ｈ）−オンの合成
【０４０４】
【化１０４】
2009173629.tif 000107
【０４０５】
工程１）で得た化合物２４．２ｍｇのＴＨＦ５ｍｌ溶液を−１０度に冷却し、３Ｍメチルマグネシウムヨージド−ジエチルエーテル溶液８０μｌを２回に分けて加えた。得られた反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、低極性画分として、トランス−４−アジド−２’−ヒドロキシ−２’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−３’（２’Ｈ）−オン８．３ｍｇを、高極性画分として、トランス−４−アジド−３’−ヒドロキシ−３’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−２’（３’Ｈ）−オン８．８ｍｇを得た。
２’−ヒドロキシ−２’−メチル体：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．６，０．７Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，７．３，１．２Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５，０．７Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，６．５，１．５Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ＝６．７，６．７，２．４Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｓ），２．３４−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．１１−１．９４（２Ｈ，ｍ），１．９１−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．７３−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．５３−１．４３（１Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｓ）．
３’−ヒドロキシ−３’−メチル体：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．９，１．３Ｈｚ），７．４６−７．３６（３Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝４．９，４．９，３．４Ｈｚ），２．５４（１Ｈ，ｓ），２．３６（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１４．３，１０．５，４．１Ｈｚ），２．１２（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１４．１，１１．２，３．４Ｈｚ），２．０１−１．９３（２Ｈ，ｍ），１．９１−１．７６（３Ｈ，ｍ），１．６６（１Ｈ，ｄｔｄ，Ｊ＝１４．１，４．４，１．７Ｈｚ），１．５６（３Ｈ，ｓ）．
【０４０６】
３）トランス−４−アミノ−３’−ヒドロキシ−３’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−２’（３’Ｈ）−オンの合成
【０４０７】
【化１０５】
2009173629.tif 000108
【０４０８】
工程２）で得た３’−ヒドロキシ−３’−メチル体１４１．３ｍｇを用い、製造例７に記載の方法と同様の方法により表題化合物１２８ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：２４６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０９】
製造例１２
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレートの合成
【０４１０】
【化１０６】
2009173629.tif 000109
【０４１１】
１）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレートの合成
【０４１２】
【化１０７】
2009173629.tif 000110
【０４１３】
文献記載の方法（テトラヘドロン１９７７年１０９８３−１０９９２ページ参照）により調製した１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−オール２．５ｇのクロロホルム８０ｍｌ溶液に二炭酸  ジ−ｔ−ブチル４．０３ｇを室温で加えた。反応混合物を室温にて３日間撹拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより表題化合物２．５５ｇを褐色固体として得た。
【０４１４】
２）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレートの合成
【０４１５】
【化１０８】
2009173629.tif 000111
【０４１６】
工程１）で得た化合物を用い、製造例１に記載された方法と同様な方法により、表題化合物を淡黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：３０３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１７】
製造例１３
トランス−４’，５−ジアミノ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン  塩酸塩の合成
【０４１８】
【化１０９】
2009173629.tif 000112
【０４１９】
１）トランス−４’−アミノ−５−ニトロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン）−３−オンの合成
【０４２０】
【化１１０】
2009173629.tif 000113
【０４２１】
製造例1で得たトランス−４’−アミノ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン１．０４２ｇの濃硫酸４ｍｌ溶液に、撹拌下０度にで発煙硝酸０．４ｍｌを滴下した。反応混合物を室温に昇温して３０分間撹拌した後、氷水を注意深く加え、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した。反応混合物に飽和重曹水を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール）にて精製することにより、表題化合物１．１７７ｇを淡黄色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：２６３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２２】
２）ｔｅｒｔ−ブチル  ［トランス−５−ニトロ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−４’−イル］カーバメートの合成
【０４２３】
【化１１１】
2009173629.tif 000114
【０４２４】
工程１）で得た化合物１．２４１ｇのクロロホルム２０ｍｌ溶液に、室温にてトリエチルアミン１．３２ｍｌ及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート１．５６ｇを加えた。反応混合物を室温にて２時間撹拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、表題化合物１．４９９ｇを無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．６Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），４．００−３．８９（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．０２（４Ｈ，ｍ），２．０２−１．９３（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．４９（９Ｈ，ｓ）．
【０４２５】
３）ｔｅｒｔ−ブチル  ［トランス−５−アミノ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−４’−イル］カーバメートの合成
【０４２６】
【化１１２】
2009173629.tif 000115
【０４２７】
工程２）で得た化合物１．４９５ｇのＴＨＦ１５ｍｌ及びメタノール３０ｍｌ混合溶液に１０％パラジウム−炭素触媒１．０５ｇを加えた。反応混合物を水素雰囲気下室温にて１時間撹拌した。反応混合物から触媒をセライトにて濾別し、セライト層をクロロホルム／メタノール混合溶媒で洗浄した。得られた濾液を減圧濃縮することにより表題化合物９５０ｍｇを無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２８−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），４．０１−３．８３（３Ｈ，ｍ），２．２０−２．０２（２Ｈ，ｍ），１．９９−１．８１（４Ｈ，ｍ），１．７９−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：３３３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２８】
４）トランス−４’，５−ジアミノ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン  塩酸塩の合成
【０４２９】
【化１１３】
2009173629.tif 000116
【０４３０】
工程３）で得た化合物２４７．１ｍｇの１，４−ジオキサン２０ｍｌ及びメタノール２０ｍｌの混合溶液に、４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液２０ｍｌを加えた。反応混合物を室温にて２時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄後、減圧下乾燥することにより表題化合物２２７ｍｇを淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３３（３Ｈ，ｂｒｓ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｓ），３．４７−３．４２（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．０４−１．８６（４Ｈ，ｍ），１．７２−１．６２（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：２３３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３１】
実施例１
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オンの合成
【０４３２】
【化１１４】
2009173629.tif 000117
【０４３３】
１）トランス−４’−［（３−ニトロピリジン−４−イル）アミノ］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オンの合成
【０４３４】
【化１１５】
2009173629.tif 000118
【０４３５】
製造例１で得られたトランス−４’−アミノ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン２．５６ｇ及び４−クロロ−３−ニトロピリジン１．７０ｇのＤＭＳＯ５０ｍｌ溶液にジイソプロピルエチルアミン９．４ｍｌを加えた。反応混合物を室温にて１時間、更に１００度にて１．５時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、水及び飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、表題化合物２．７７ｇを黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２９（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．１８−４．１２（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．２３−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．０２（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．７７（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：３４０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３６】
２）トランス−４’−［（３−アミノピリジン−４−イル）アミノ］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オンの合成
【０４３７】
【化１１６】
2009173629.tif 000119
【０４３８】
工程１）で得た化合物２．７７ｇのＴＨＦ１００ｍｌ及びメタノール１００ｍｌ懸濁液に１０％パラジウム−炭素触媒２．７６ｇを加えた。反応混合物を水素雰囲気下室温にて３時間撹拌した。反応混合物から触媒をセライトにて濾別し、セライト層をメタノールにて洗浄した。得られた濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物２．５０ｇを淡黄色固体として得た。
【０４３９】
３）４−アミノ−Ｎ−｛４−［（トランス−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−４’−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキサミドの合成
【０４４０】
【化１１７】
2009173629.tif 000120
【０４４１】
工程２）で得た化合物１．３１ｇ、４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボン酸６００ｍｇ及びジイソプロピルエチルアミン１．６ｍｌのクロロホルム２０ｍｌ及びＤＭＦ２０ｍｌの混合溶液にＨＡＴＵ２．８０ｇを加えた。得られた反応混合物を室温にて２．５時間撹拌した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル／メタノール（９／１）を加えて希釈し、飽和重曹水及び飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にクロロホルム／メタノール（９／１）を加えた。生成した固体を濾取しクロロホルム／メタノール（９／１）で洗浄後、減圧下乾燥することにより表題化合物８４４ｍｇを淡褐色固体として得た。更に濾液を減圧濃縮し塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール）にて精製することにより、表題化合物１１２ｍｇを淡褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．３Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．３Ｈｚ），８．１２−８．０７（２Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．５Ｈｚ），７．８６−７．７６（３Ｈ，ｍ），７．６４−７．６０（１Ｈ，ｍ），６．８２−６．７７（１Ｈ，ｍ），６．４７（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９５−３．８６（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．００−１．９２（４Ｈ，ｍ），１．７８−１．７０（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：３４０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４４２】
４）トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オンの合成
【０４４３】
【化１１８】
2009173629.tif 000121
【０４４４】
工程３）で得た化合物２．４３ｇを酢酸１２０ｍｌに溶解し、マイクロウェーブ反応装置を用いて２２０度にて４５分間反応させた。反応混合物を室温に戻し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に濃塩酸１００ｍｌを加えて７０度にて３時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し氷冷下水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した。生成した固体を濾取し、クロロホルム／メタノール（９／１）で洗浄後、減圧下乾燥することにより表題化合物１．８７ｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６３（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｂｒｓ），５．５５−５．４４（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．６１（２Ｈ，ｍ），２．４７−２．３６（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．２３（２Ｈ，ｍ），２．０６−１．９８（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４４５】
実施例２
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オンの合成
【０４４６】
【化１１９】
2009173629.tif 000122
【０４４７】
１）トランス−４’−［（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アミノ］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オンの合成
【０４４８】
【化１２０】
2009173629.tif 000123
【０４４９】
製造例１で得たトランス−４’−アミノ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン１０９ｍｇ及び２，５−ジフルオロニトロベンゼン８０ｍｇのＤＭＦ５ｍｌ溶液に炭酸カリウム２０７ｍｇを加えた。反応混合物を８０度にて２４時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物１５８ｍｇを燈色固体として得た。
【０４５０】
２）トランス−４’−［（２−アミノ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オンの合成
【０４５１】
【化１２１】
2009173629.tif 000124
【０４５２】
工程１）で得た化合物１５５ｍｇを用い実施例1の工程２）に記載された方法と同様な方法により表題化合物１３９ｍｇを淡褐色固体として得た。
【０４５３】
３）４−アミノ−Ｎ−（５−フルオロ−２−｛［トランス−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−４’−イル］アミノ｝フェニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキサミドの合成
【０４５４】
【化１２２】
2009173629.tif 000125
【０４５５】
工程２）で得た化合物１３９ｍｇ、４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボン酸１３２ｍｇ及びＷＳＣ３２６ｍｇのＤＭＦ３ｍｌの溶液を室温にて２３時間撹拌した。反応混合物に水を加えて希釈し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、表題化合物６６ｍｇを淡黄色固体として得た。
【０４５６】
４）トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オンの合成
【０４５７】
【化１２３】
2009173629.tif 000126
【０４５８】
工程３）で得た化合物６４ｍｇを用い実施例1の工程４）に記載された方法と同様な方法により表題化合物５３ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．５Ｈｚ），７．９５−７．９０（２Ｈ，ｍ），７．７３−７．６７（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｂｒｓ），５．４６−５．３８（１Ｈ，ｍ），２．７８−２．６８（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．３６（２Ｈ，ｍ），２．１８−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．０３−１．９７（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５９】
実施例３
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オンの合成
【０４６０】
【化１２４】
2009173629.tif 000127
【０４６１】
１）トランス−４’−［｛５−（ベンジルオキシ）−４−フルオロ−２−ニトロフェニル｝アミノ］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オンの合成
【０４６２】
【化１２５】
2009173629.tif 000128
【０４６３】
実施例１の工程１）で用いた４−クロロ−３−ニトロピリジンの代わりに４−ブロモ−２，５−ジフルオロニトロベンゼンを用いて実施例１の工程１）に記載された方法と同様な方法で得たトランス−４’−［（５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アミノ］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン３０１ｍｇ、ベンジルアルコール０．１８ｍｌ、ラセミック−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル１４．５ｍｇ、酢酸パラジウム６．１ｍｇ及び炭酸セシウム３７９ｍｇのトルエン５ｍｌ懸濁液を１００度にて１２時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、酢酸エチルで希釈した。得られた有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、得られた固体をメタノールにて洗浄することにより、表題化合物１６８ｍｇを燈色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，６．６Ｈｚ），７．４７−７．３２（５Ｈ，ｍ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．２６（２Ｈ，ｓ），３．９４−３．８６（１Ｈ，ｍ），２．２４−２．０７（４Ｈ，ｍ），１．９２−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．６６（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６４】
２）トランス−４’−［｛２−アミノ−５−（ベンジルオキシ）−４−フルオロフェニル｝アミノ］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オンの合成
【０４６５】
【化１２６】
2009173629.tif 000129
【０４６６】
工程１）で得た化合物１６８ｍｇのＴＨＦ６ｍｌ、エタノール３ｍｌ及び水３ｍｌの混合溶液に鉄１７１ｍｇ及び塩化アンモニウム８１ｍｇを加えて１４０度にて４時間還流した。反応混合物を室温に戻し、酢酸エチルを加えて希釈した。反応混合物から不溶物をセライトにて濾別し、セライト層を酢酸エチルにて洗浄した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより表題化合物７８ｍｇを淡褐色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，１．０，０．９Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ），７．４７−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．３８−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．２８（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．０８（２Ｈ，ｓ），３．６２−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．１９（２Ｈ，ｍ），２．２１−２．０８（４Ｈ，ｍ），１．８８−１．７９（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．６４（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６７】
３）４−アミノ−Ｎ−（４−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−２−｛［トランス−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−４’−イル］アミノ｝フェニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキサミドの合成
【０４６８】
【化１２７】
2009173629.tif 000130
【０４６９】
工程２）で得た化合物７８ｍｇ、４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボン酸６０ｍｇ、ＷＳＣ９６ｍｇ及びＨＯＢｔ８８ｍｇのＤＭＦ３ｍｌの溶液を室温にて２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈し、５％硫酸水素カリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより表題化合物７８ｍｇを淡褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．３７（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．０Ｈｚ），７．４６−７．２９（５Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．２６−５．２２（２Ｈ，ｍ），５．１８（２Ｈ，ｓ），３．６９−３．６３（１Ｈ，ｍ），２．９６−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．１７−２．０６（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．６７−１．５８（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：５４４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７０】
４）トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オンの合成
【０４７１】
【化１２８】
2009173629.tif 000131
【０４７２】
工程３）で得た化合物７８ｍｇを酢酸３ｍｌに懸濁し、マイクロウェーブ反応装置を用いて２００度にて３０分間反応させた。反応混合物を室温に戻し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に濃塩酸３ｍｌを加えて７０度にて３時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し氷冷下水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した。生成した固体を濾取し、分取用逆相高速液体クロマトグラフィー（展開溶媒：０．１％トリフルオロ酢酸、アセトニトリル／水）にて精製することにより、表題化合物２９ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．３８（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｓ），５．４７−５．３２（１Ｈ，ｍ），２．７６−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．２１−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．０５−１．９５（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７３】
実施例４及び５
（１Ｒ＊，３’Ｒ＊）−３’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロペンタン］−３−オン及び（１Ｓ＊，３’Ｓ＊）−３’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロペンタン］−３−オンの合成
【０４７４】
【化１２９】
2009173629.tif 000132
【０４７５】
１）（１ＲＳ，３’ＲＳ）−３’−［（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アミノ］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロペンタン］−３−オンの合成
【０４７６】
【化１３０】
2009173629.tif 000133
【０４７７】
１，４−シクロヘキサジオンモノエチレンケタールの代わりに３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オンを用いて文献記載の方法（米国特許公報２００２／０１８８１２４号３２頁参照）により調製した（１ＲＳ，３’ＳＲ）−３’−ヒドロキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロペンタン］−３−オンを用い、製造例１に記載された方法と同様な方法により調製した（１ＲＳ，３’ＲＳ）−３’−アミノ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロペンタン］−３−オン８０ｍｇ及び２，５−ジフルオロニトロベンゼン１３３ｍｇのＴＨＦ３ｍｌ溶液に炭酸カリウム２９４ｍｇを加えた。得られた反応混合物を９０度にて１４時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、表題化合物１３１ｍｇを黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．９５−７．８８（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３３−７．２６（１Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．７Ｈｚ），４．５５−４．４２（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．４１（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．０７−１．９７（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：３４３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７８】
２）（１ＲＳ，３’ＲＳ）−３’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロペンタン］−３−オンの合成
【０４７９】
【化１３１】
2009173629.tif 000134
【０４８０】
工程１）で得た化合物１３１ｍｇを用いて、実施例２の工程２）から４）に記載された方法と同様な方法により表題化合物１０１ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．６６−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ），６．３７−６．２４（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．０９（１Ｈ，ｍ），３．０１−２．８９（１Ｈ，ｍ），２．８７−２．７６（１Ｈ，ｍ），２．７１−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．５１−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．２８（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４０６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８１】
３）（１Ｒ＊，３’Ｒ＊）−３’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロペンタン］−３−オン及び（１Ｓ＊，３’Ｓ＊）−３’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロペンタン］−３−オンの合成
【０４８２】
【化１３２】
2009173629.tif 000135
【０４８３】
工程２）で得たラセミ体混合物２０ｍｇを光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）  ＡＤ−Ｈ、ヘキサン／イソプロピルアルコール＝４／１）で分離し、先行画分から、（１Ｒ＊，３’Ｒ＊）−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロペンタン］−３−オン２．１ｍｇを白色固体として、後画分から、同（１Ｓ＊，３’Ｓ＊）体２．５ｍｇを白色固体として得た。尚、両者の絶対配置は未同定であるため、便宜上、一方を（１Ｒ＊ ，３’Ｒ＊）体、他方を（１Ｓ＊，３’Ｓ＊）体とした。
実施例４の化合物（１Ｒ＊，３’Ｒ＊）体
保持時間１１．１分（光学活性カラム；ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）  ＡＤ-Ｈ；φ０．４６×２５ｃｍ、ヘキサン／イソプロパノール＝４／１、流速１ｍｌ／ｍｉｎ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（１ＲＳ，３’ＲＳ）と一致。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４０６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５の化合物（１’Ｓ＊，３’Ｓ＊）体
保持時間１２．４分（光学活性カラム；ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）  ＡＤ-Ｈ；φ０．４６×２５ｃｍ、ヘキサン／イソプロパノール＝４／１、流速１ｍｌ／ｍｉｎ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（１ＲＳ，３’ＲＳ）と一致。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４０６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８４】
以下の実施例６から４７は、下記原料（アミン化合物、ニトロアリール化合物、カルボン酸化合物）を用いて実施例１から５に記載の方法を適宜組み合わせて調製した。
【０４８５】
アミン化合物は、上記製造例１ないし８に記載の化合物または文献記載（米国特許公報２００２／０１８８１２４号３３頁、３４頁、４０から４１頁、国際特許公報第２００５／０３７１９８号２６頁参照）の化合物または当業者に周知の方法により得られた化合物より、上記製造例に記載された方法と同様な方法を用いて調製した。
【０４８６】
ニトロアリール化合物は、市販の４−クロロ−３−ニトロピリジン、２，５−ジフルオロニトロベンゼン及び２−フルオロニトロベンゼンを用いた。また、実施例１８の化合物の調製には文献記載の方法（国際特許公報第２００５／０３７１９８号パンフレット２６頁参照）を用いて調製した３−ブロモ−４−クロロ−５−ニトロピリジンを用いた。
【０４８７】
カルボン酸化合物は市販の４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボン酸、４−アミノ−１，２，５−チアジアゾール−３−カルボン酸及び３−アミノピラジン−２−カルボン酸を用いた。
【０４８８】
【化１３３】
2009173629.tif 000136
【０４８９】
【化１３４】
2009173629.tif 000137
【０４９０】
【化１３５】
2009173629.tif 000138
【０４９１】
【化１３６】
2009173629.tif 000139
【０４９２】
【化１３７】
2009173629.tif 000140
【０４９３】
【化１３８】
2009173629.tif 000141
【０４９４】
【化１３９】
2009173629.tif 000142
【０４９５】
実施例６
シス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．９２−７．７８（４Ｈ，ｍ），７．６５−７．６０（１Ｈ，ｍ），６．９４（２Ｈ，ｂｒｓ），５．６４−５．５４（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．２１−２．１２（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．８２（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４９６】
実施例７
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−７−メトキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，０．７Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．７Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．７Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｂｒｓ），５．７０−５．６０（１Ｈ，ｍ），４．０４（３Ｈ，ｓ），２．８９−２．７７（２Ｈ，ｍ），２．４８−２．４１（２Ｈ，ｍ），２．２３−２．０７（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９７】
実施例８
シス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−７−メトキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１９（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４６−７．４１（２Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｂｒｓ），５．５８−５．４８（１Ｈ，ｍ），３．９７（３Ｈ，ｓ），２．６６−２．５２（４Ｈ，ｍ），２．２１−２．１３（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．８２（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４９８】
実施例９
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−６−メトキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１．０Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｂｒｓ），５．４９−５．３９（１Ｈ，ｍ），４．０８（３Ｈ，ｓ），２．８５−２．７２（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．２４−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．０７−１．９８（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４９９】
実施例１０
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−５−メトキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．０Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｂｒｓ），５．４７−５．３７（１Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），２．７４−２．６１（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．００−１．９３（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５００】
実施例１１
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−４−メトキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１．０Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．５Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｓ），５．６３−５．５０（１Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），２．７１−２．５７（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．０９（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．７８（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０１】
実施例１２
トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−５’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，７’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−５’−オン  トリフルオロ酢酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．３２−９．２６（２Ｈ，ｍ），８．８３−８．７５（２Ｈ，ｍ），８．４３−８．４１（１Ｈ，ｍ），７．８３−７．７９（１Ｈ，ｍ），６．９２（２Ｈ，ｓ），５．６２（１Ｈ，ｂｒｓ），２．４９−２．３３（４Ｈ，ｍ），２．１７−２．０４（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４０４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０２】
実施例１３
トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−１’−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ＣＤＣｌ３）δ：９．６７（１Ｈ，ｓ），９．１５（１Ｈ，ｓ），８．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．９９−７．９５（２Ｈ，ｍ），５．７０−５．６４（１Ｈ，ｍ），３．０３−２．９３（２Ｈ，ｍ），２．６７−２．５９（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．１６（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４０４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０３】
実施例１４
トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−３’−オン  トリフルオロ酢酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４４（１Ｈ，ｓ），９．１６（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｓ），５．５０−５．４４（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．３７（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．１３−２．０９（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４０４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０４】
実施例１５
トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−７’−オン  トリフルオロ酢酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．３７（１Ｈ，ｓ），８．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．６６−８．６４（２Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｓ），５．４９−５．４３（１Ｈ，ｍ），２．７１−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．３７（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．１１−２．０８（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４０４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０５】
実施例１６
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−７−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４４（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．８３−７．７３（３Ｈ，ｍ），６．９３（２Ｈ，ｂｒｓ），５．６４−５．５６（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．２０（６Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０６】
実施例１７
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−５−ブロモ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１１−８．０８（２Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，０．７Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｂｒｓ），５．４８−５．３８（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．２７−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．０９−２．０２（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４８１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５０７】
実施例１８
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−７−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．３７（１Ｈ，ｓ），８．８５（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．１９−６．０７（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．２６−２．０５（６Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４８１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０８】
実施例１９
トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソインドール］−３’（２’Ｈ）−オン  トリフルオロ酢酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：９．４８（１Ｈ，ｓ），８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７３−７．６７（２Ｈ，ｍ），７．５７−７．５２（１Ｈ，ｍ），５．９０−５．８４（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．４３（２Ｈ，ｍ），２．３７−２．３３（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．８０（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０９】
実施例２０
トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−４’−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソインドール］−３’（２’Ｈ）−オン  
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），９．２０（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．９６（２Ｈ，ｓ），５．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），２．８８−２．７８（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．２４（４Ｈ，ｍ），１．９８−１．９４（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１０】
実施例２１
シス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−４’−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソインドール］−３’（２’Ｈ）−オン  
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ）δ：９．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１．０Ｈｚ），７．７３−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．６１−７．５９（１Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．７８−５．７２（１Ｈ，ｍ），４．０２（３Ｈ，ｓ），２．９７−２．８８（２Ｈ，ｍ），２．３６−２．２２（４Ｈ，ｍ），２．０７−２．０３（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１１】
実施例２２
トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−７’−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソインドール］−３’（２’Ｈ）−オン  
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１８（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．９４−７．９３（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２８−７．２６（１Ｈ，ｍ），６．９９（２Ｈ，ｓ），５．４９−５．４３（１Ｈ，ｍ），４．０１（３Ｈ，ｓ），３．０２−２．９３（２Ｈ，ｍ），２．１６−２．０９（６Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１２】
実施例２３
シス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−７’−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソインドール］−３’（２’Ｈ）−オン  
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．８４（１Ｈ，ｓ），９．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），８．５７−８．５６（１Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２７−７．２４（２Ｈ，ｍ），６．９６（２Ｈ，ｓ），５．４５−５．３９（１Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），２．６４−２．５５（４Ｈ，ｍ），２．１２−２．０７（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．５３（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１３】
実施例２４
トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−７’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソインドール］−３’（２’Ｈ）−オン  
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．０５（１Ｈ，ｓ），９．１４（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．４８−８．４５（１Ｈ，ｍ），７．６０−７．４５（３Ｈ，ｍ），６．９６（２Ｈ，ｓ），５．４７−５．４１（１Ｈ，ｍ），２．６６−２．５４（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．３６（２Ｈ，ｍ），２．１６−２．１３（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．７４（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１４】
実施例２５
シス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−７’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソインドール］−３’（２’Ｈ）−オン  
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１８（１Ｈ，ｓ），８．８３（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．６５−７．５６（３Ｈ，ｍ），６．９７（２Ｈ，ｓ），５．５３−５．４６（１Ｈ，ｍ），２．８７−２．７７（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．２３（２Ｈ，ｍ），２．１７−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．０１−１．９８（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１５】
実施例２６
トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１７−９．１５（２Ｈ，ｍ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｓ），５．４８−５．４２（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．３９（４Ｈ，ｍ），２．１７−２．１４（２Ｈ，ｍ），１．７１−１．６８（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１６】
実施例２７
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−７−メトキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．６Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｂｒｓ），５．７４−５．６０（１Ｈ，ｍ），４．０５（３Ｈ，ｓ），２．９１−２．７７（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．０６（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１７】
実施例２８
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−６−メトキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．６Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．３，２．６Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ），５．４８−５．３７（１Ｈ，ｍ），４．０８（３Ｈ，ｓ），２．８６−２．７１（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．１９−１．９６（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１８】
実施例２９
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−５−メトキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．４Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），７．４１−７．３４（２Ｈ，ｍ），６．９６（２Ｈ，ｂｒｓ），５．４７−５．３５（１Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），２．７６−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．１１（２Ｈ，ｍ），１．９９−１．９１（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５１９】
実施例３０
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−４−メトキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．６Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７０−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｓ），５．４３−５．３６（１Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．３７−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．１４−２．１２（２Ｈ，ｍ），１．９９−１．９５（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２０】
実施例３１
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−５−（ベンジルオキシ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１２−８．０３（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ），７．５５−７．３２（８Ｈ，ｍ），６．９６（２Ｈ，ｂｒｓ），５．４６−５．３５（１Ｈ，ｍ），５．２７（２Ｈ，ｓ），２．７６−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．２１−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．００−１．９１（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：５２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５２１】
実施例３２
トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−１’−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５８（１Ｈ，ｓ），８．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．７Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．４Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｂｒｓ），５．４５−５．３６（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．７２（２Ｈ，ｍ），２．４８−２．４１（２Ｈ，ｍ），２．２１−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．０６（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２２】
実施例３３
トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−３’−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，０．８Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．６Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．５Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．２，２．５Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｓ），５．４５−５．３９（１Ｈ，ｍ），２．７６−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．３７（２Ｈ，ｍ），２．１９−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．０７（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２３】
実施例３４
トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−７’−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．１Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．６Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ），５．４５−５．３９（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．１９−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．０９−２．０６（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２４】
実施例３５
トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−７’−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソインドール］−３’（２’Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７３（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．４Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．３Ｈｚ），７．５１−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｓ），５．５２−５．４６（１Ｈ，ｍ），４．０３（３Ｈ，ｓ），３．０４−２．９４（２Ｈ，ｍ），２．１３−２．０７（６Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２５】
実施例３６
シス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−７’−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソインドール］−３’（２’Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．８３（１Ｈ，ｓ），８．５９−８．５５（１Ｈ，ｍ），７．６６−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２９−７．２４（３Ｈ，ｍ），６．９７（２Ｈ，ｓ），５．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），２．６７−２．５３（４Ｈ，ｍ），２．０７−２．０５（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．５２（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２６】
実施例３７
シス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−４’−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソインドール］−３’（２’Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７６−７．６３（３Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．３０−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．０２（１Ｈ，ｓ），５．９５（２Ｈ，ｓ），５．６２（１Ｈ，ｂｒｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），３．０２−２．８９（２Ｈ，ｍ），２．２６−２．０５（６Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２７】
実施例３８
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．７Ｈｚ），７．９６−７．８８（２Ｈ，ｍ），７．７４−７．６３（４Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．４，２．７Ｈｚ），５．７９−５．７０（１Ｈ，ｍ），２．８１−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．１７−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．００−１．９４（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２８】
実施例３９
トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソインドール］−３’（２’Ｈ）−オン  
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．８０（１Ｈ，ｓ），９．１１（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．７８−７．７４（３Ｈ，ｍ），７．６７−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．９６−５．９０（１Ｈ，ｍ），２．６６−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．３４−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．１３−２．１０（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．６１（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４１８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２９】
実施例４０
シス−４’−［２−（３−アミノピラジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１４（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．５Ｈｚ），７．９７−７．９４（１Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．７５−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５０−７．４７（１Ｈ，ｍ），６．１１−６．０１（１Ｈ，ｍ），３．００−２．８６（２Ｈ，ｍ），２．２４−２．１３（４Ｈ，ｍ），２．０５−１．９７（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４１３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３０】
実施例４１
トランス−４’−［２−（３−アミノピラジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．９８−７．８９（３Ｈ，ｍ），７．７３−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｓ），６．８６（２Ｈ，ｂｒｓ），５．５２−５．４１（１Ｈ，ｍ），２．６９−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．２４−２．１６（２Ｈ，ｍ），１．９９−１．９１（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４１３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３１】
実施例４２
トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−７’−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９２−７．８５（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｂｒｓ），５．５０−５．４２（１Ｈ，ｍ），２．７９−２．６６（２Ｈ，ｍ），２．４８−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．２１−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．０４（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３２】
実施例４３
１’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１７（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．９５−７．７９（４Ｈ，ｍ），７．６７−７．６２（１Ｈ，ｍ），６．７６（２Ｈ，ｂｒｓ），４．０１−３．９２（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．４２（２Ｈ，ｍ），２．４８−２．４１（２Ｈ，ｍ），１．９４−１．８５（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４０４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３３】
実施例４４
シス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン  トリフルオロ酢酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．５１（１Ｈ，ｓ），９．５１（１Ｈ，ｓ），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．０２−６．８７（４Ｈ，ｍ），５．６４−５．５６（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．０５（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．０４−１．９７（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．８１（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３４】
実施例４５
トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．５６（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．７Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．５Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．４，２．５Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．４１−５．３２（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．５７（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．００（４Ｈ，ｍ），１．６９−１．６１（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３５】
実施例４６
４−｛５−フルオロ−１−［シス−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．４Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ），７．４０−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．９５（２Ｈ，ｓ），５．６８（１Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１３．２，３．９Ｈｚ），２．２７（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．７，３．９Ｈｚ），２．２０−２．１０（２Ｈ，ｍ），１．６７−１．５５（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３６】
実施例４７
４−｛１−［シス−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，０．９Ｈｚ），７．４１−７．３１（３Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．９２（２Ｈ，ｓ），５．７１（１Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１３．０，３．７Ｈｚ），２．２７（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．６，４．１Ｈｚ），２．２３−２．１３（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．５５（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：３８５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３７】
実施例４８
（１Ｒ＊，２’Ｒ＊，４’Ｓ＊）−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−２−ヒドロキシ−５’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，７’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−５’−オンの合成
【０５３８】
【化１４０】
2009173629.tif 000143
【０５３９】
製造例９で得た化合物及び２，５−ジフルオロニトロベンゼンを用い実施例１の工程１）、２）及び実施例２の工程３）、４）に記載された方法と同様な方法により得た粗生成物１４５ｍｇに1Ｍテトラブチルアンモニウムフロリド−ＴＨＦ溶液８ｍｌを加えた。反応混合物を６０度にて１．５時間撹拌した後５％硫酸水素カリウム水溶液を加え酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にクロロホルムを加えた。生成した固体を濾取後、減圧乾燥することにより表題化合物６２ｍｇを白色固体として得た。更に濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、表題化合物２４ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．６Ｈｚ），８．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．５Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．１Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．５Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．２，２．９Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｓ），６．１１−５．９９（１Ｈ，ｍ），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），３．９５−３．９０（１Ｈ，ｍ），３．５６−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．２２−３．１４（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．００（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．７７（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４０】
以下の実施例４９及び５０は、実施例４８に記載された方法と同様な方法で調製した。
【０５４１】
【化１４１】
2009173629.tif 000144
【０５４２】
実施例４９
（１ＲＳ，２’ＲＳ，４’ＳＲ）−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−２’−ヒドロキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．００−７．８９（３Ｈ，ｍ），７．７３−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．２，２．６Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｓ），５．９３−５．８０（１Ｈ，ｍ），５．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．００−３．９５（１Ｈ，ｍ），２．９６−２．８６（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．５４（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．０７（２Ｈ，ｍ），１．９６−１．８９（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４３】
実施例５０
（１Ｒ＊，２’Ｒ＊，４’Ｓ＊）−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−２’−ヒドロキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，０．７Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｓ），５．９４−５．８１（１Ｈ，ｍ），５．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．９９−３．９３（１Ｈ，ｍ），２．９７−２．８６（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．５４（２Ｈ，ｍ），２．２８−２．１２（２Ｈ，ｍ），１．９５−１．８７（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４４】
実施例５１
｛トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−イル｝メタノールの合成
【０５４５】
【化１４２】
2009173629.tif 000145
【０５４６】
１）｛トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−イル｝メチル  アセテートの合成
【０５４７】
【化１４３】
2009173629.tif 000146
【０５４８】
製造例１０で得た化合物８５．６ｍｇおよび２，５−ジフルオロニトロベンゼン５１μｌを用い実施例２の工程１）、実施例３の工程２）及び実施例１の工程３）に記載された方法と同様な方法により得た化合物を酢酸１６ｍｌおよび水２ｍｌの混合溶媒に溶解した。その混合物をマイクロウェーブ反応装置を用いて２００度で３０分間反応させた。反応混合物を室温に戻し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を少量のメタノールに溶解しアンモニア水を入れて中和した。反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、表題化合物２９．２ｍｇを淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．８Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．１，２．２Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．３，０．７Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｓ），５．４０（１Ｈ，ｍ），５．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．７Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，３．４Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．３Ｈｚ），２．７５−２．５３（２Ｈ，ｍ），１．９９（３Ｈ，ｓ），２．１６−１．９５（６Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４７８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４９】
２）｛トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−イル｝メタノールの合成
【０５５０】
【化１４４】
2009173629.tif 000147
【０５５１】
工程１）で得た化合物１４．７ｍｇを１，４−ジオキサン５ｍｌおよびメタノール１ｍｌの混合溶媒に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液３６３μｌを加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウムを加え、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣に再度飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、表題化合物１３．４ｍｇを無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．６Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ），７．４７−７．３３（４Ｈ，ｍ），６．９２（２Ｈ，ｓ），５．３８（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．４，３．２Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．６８−３．５７（２Ｈ，ｍ），２．８４−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．１５−１．９３（６Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５２】
実施例５２及び５３
トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］スピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−２’，３’−ジオン及び（２’ＲＳ，３’ＳＲ）−トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−２’，３’−ジオールの合成
【０５５３】
【化１４５】
2009173629.tif 000148
【０５５４】
実施例４６で得た化合物２５．４ｍｇをアセトン８ｍｌに溶解し、氷浴上で冷却しながらＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド５８．６ｍｇ及び０．０５Ｍ四酸化オスミウム水溶液５０６μｌを加えた。その混合物を１時間撹拌した後、氷浴をはずして終夜撹拌した。反応液に０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、低極性画分として、トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］スピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−２’，３’−ジオン０．９２ｍｇを淡褐色固体として、また、高極性画分として、（２’ＲＳ，３’ＳＲ）−トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−２’，３’−ジオール１７．０ｍｇを淡褐色固体として得た。
実施例５２の化合物（ジケトン体）：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）δ：８．４４（１Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．６Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．３，０．７Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ），７．３０−７．２２（１Ｈ，ｍ），５．９３（２Ｈ，ｓ），５．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９４（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１３．４，４．４Ｈｚ），２．３５（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１４．０，
４．２Ｈｚ），２．２０−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．０７−１．９８（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５３の化合物（シスジオール体）：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．４Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ），７．４４−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｓ），５．３０（１Ｈ，ｍ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．５７（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．２，４．４Ｈｚ），２．０５−１．８８（５Ｈ，ｍ），１．７３−１．６４（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５５】
実施例５４
（２’ＲＳ，３’ＳＲ）−トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−２’，３’−ジオールの合成
【０５５６】
【化１４６】
2009173629.tif 000149
【０５５７】
実施例４７で得た化合物１５．０ｍｇを用いて、実施例５２及び５３に記載の方法と同様の方法により表題化合物８．１ｍｇを無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ：９．１２（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．９１−７．８３（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），５．６４（１Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．８６−２．６８（２Ｈ，ｍ），２．２１−２．０８（５Ｈ，ｍ），１．９１−１．８３（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５８】
実施例５５及び５６
（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）−トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−２’，３’−ジオール及び（２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）−トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−２’，３’−ジオールの合成
【０５５９】
【化１４７】
2009173629.tif 000150
【０５６０】
実施例５２及び５３で得たシスジオール体のラセミ混合物７．０ｍｇを、光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）  ＡＤ−Ｈ、ヘキサン／エタノール＝４／１）で光学分割を行い、先行画分として（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）−トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−２’，３’−ジオール３．３ｍｇを無色固体として、後画分として、同（２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）体３．４ｍｇを無色固体として得た。
尚、両者の絶対配置は未同定であるため、便宜上一方を（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）体、他方を（２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）体とした。
実施例５５の化合物（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）体：
保持時間１５．６分（光学活性カラム；ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）  ＡＤ−Ｈ；φ０．４６ｃｍ×２５ｃｍ、ヘキサン／エタノール＝4／1、流速１ｍｌ／ｍｉｎ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５６の化合物（２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）体：
保持時間３２．３分（光学活性カラム；ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）  ＡＤ−Ｈ；φ０．４６ｃｍ×２５ｃｍ、ヘキサン／エタノール＝4／1、流速１ｍｌ／ｍｉｎ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５６１】
以下の実施例５７は、実施例５２から５６に記載された方法と同様な方法で調製した。
【０５６２】
実施例５７
（６’Ｓ＊，７’Ｒ＊）−トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−６’，７’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，５’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］−６’，７’−ジオールの合成。
【０５６３】
【化１４８】
2009173629.tif 000151
【０５６４】
尚、絶対配置は未同定であるため、便宜上（６’Ｓ＊，７’Ｒ＊）体とした。
保持時間１１．９分（後画分）（光学活性カラム；ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）  ＩＢ；φ０．４６ｃｍ×２５ｃｍ、０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／エタノール＝９５／５〜５０／５０、１８分グラジエント、流速１ｍｌ／ｍｉｎ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），８．２８−８．２６（１Ｈ，ｍ），７．６６−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．１８（１Ｈ，ｍ），５．９３（２Ｈ，ｓ），５．５２（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），４．１４−４．１３（１Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），２．７２−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．２１−２．０６（５Ｈ，ｍ），１．８９−１．８５（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５６５】
実施例５８
（２’ＳＲ，３’ＳＲ）−トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−２’，３’−ジオールの合成
【０５６６】
【化１４９】
2009173629.tif 000152
【０５６７】
１）４−｛１−［トランス−１ａ’，６ａ’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，６’−インデノ［１，２−ｂ］オキシレン］−４−イル］−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミンの合成
【０５６８】
【化１５０】
2009173629.tif 000153
【０５６９】
実施例４６で得た化合物２２．７ｍｇのクロロホルム８ｍｌ溶液に、モレキュラシーブス４Ａ粉末１９６．５ｍｇ及びｍ−クロロ過安息香酸５０．３ｍｇを加え、室温で１時間撹拌した。反応液を直接塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール）にて精製することにより、表題化合物２５．８ｍｇを淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）δ：７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．４Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，０．７Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．４，０．９Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ），５．９３（２Ｈ，ｓ），５．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），２．９１−２．７３（２Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．６，１４．１Ｈｚ），２．２４−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．１１−２．０１（１Ｈ，ｍ），１．９３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．４，４．１Ｈｚ），１．７９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．７，３．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４１８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５７０】
２）（２’ＳＲ，３’ＳＲ）−トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−２’，３’−ジオールの合成
【０５７１】
【化１５１】
2009173629.tif 000154
【０５７２】
工程１）で得た化合物２３．７ｍｇのアセトニトリル６ｍｌ及び水３ｍｌの混合溶液にＴＦＡ３ｍｌを加え、室温にて終夜撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣に飽和重曹水を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、高極性画分として、表題化合物であるトランスジオール体１０．１ｍｇを、低極性成分として、実施例５３と同一のシスジオール体９．５ｍｇを無色固体として得た。
トランスジオール体：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ），７．４２−７．２７（４Ｈ，ｍ），６．９３（２Ｈ，ｓ）、５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｂｒｓ），４．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，６．０Ｈｚ），２．８３（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．３，４．６Ｈｚ），２．４０−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．２０−１．９２（３Ｈ，ｍ），１．９２−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．２８−１．４０（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５７３】
実施例５９及び６０
（２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）−トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−２’，３’−ジオール及び（２’Ｒ＊，３’Ｒ＊）−トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−２’，３’−ジオールの合成
【０５７４】
【化１５２】
2009173629.tif 000155
【０５７５】
実施例５８で得たラセミ混合物８ｍｇを、光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）  ＡＤ−Ｈ、ヘキサン／エタノール＝９／１）で光学分割を行い、先行画分として（２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）−トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−２’，３’−ジオール３．２ｍｇを無色固体として、後画分として、同（２’Ｒ＊，３’Ｒ＊）体３．０ｍｇを無色固体として得た。
尚、両者の絶対配置は未同定であるため、便宜上一方を（２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）体、他方を（２’Ｒ＊，３’Ｒ＊）体とした。
実施例５９の化合物（２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）体：
保持時間１１．７分（光学活性カラム；ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）  ＡＤ-Ｈ；φ０．４６×２５ｃｍ、ヘキサン／エタノール＝４／１、流速１ｍｌ／ｍｉｎ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６０の化合物（２’Ｒ＊，３’Ｒ＊）体：
保持時間１４．１分（光学活性カラム；ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）  ＡＤ-Ｈ；φ０．４６×２５ｃｍ、ヘキサン／エタノール＝４／１、流速１ｍｌ／ｍｉｎ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５７６】
実施例６１
（２’ＳＲ，３’ＳＲ）−トランス−３’−アミノ−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−２’−オールの合成
【０５７７】
【化１５３】
2009173629.tif 000156
【０５７８】
実施例５８の工程１）で得た化合物３５．５ｍｇのメタノール４ｍｌ溶液に２８％アンモニア水４ｍｌを加えた。反応液を室温にて終夜撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール）にて精製することにより、表題化合物１４．７ｍｇを無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．５Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ），７．４０−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，０．７Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｓ），５．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．３８−３．２７（２Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．５，４．５Ｈｚ），２．３２（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．４，３．７Ｈｚ），２．３２−１．９８（６Ｈ，ｍ），１．９１−１．８１（１Ｈ，ｍ），１．８１−１．７３（１Ｈ，ｍ），１．４２−１．３４（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５７９】
実施例６２
（２’ＲＳ，３’ＳＲ）−トランス−３’−アミノ−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−２’−オールの合成
【０５８０】
【化１５４】
2009173629.tif 000157
【０５８１】
実施例５８の工程１）で得た化合物４０．４ｍｇのアセトニトリル６ｍｌ溶液に、−４０度にてメタンスルホン酸１１μｌを加え、室温まで昇温しながら６時間撹拌した。反応混合物に水０．５ｍｌを加え、室温にて終夜撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣を少量のクロロホルム／メタノール混合溶媒に溶解し、飽和重曹水に注ぎ、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。得られた濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物のＮ−アセチル体およびＯ−アセチル体の混合物を得た。この混合物をメタノール１５ｍｌに溶解し、１Ｍ硫酸５ｍｌを加えて、終夜加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧下でメタノールを留去した。得られた残渣に飽和重曹水を加えて中和し、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール）にて精製することにより、表題化合物１２．３ｍｇを無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．６Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．１，０．７Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．１，０．７Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｓ），５．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），４．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．７０（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．６，４．０Ｈｚ），２．３８（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．２，３．４Ｈｚ），２．１５−２．００（２Ｈ，ｍ），２．００−１．７６（５Ｈ，ｍ），１．７２−１．６３（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５８２】
実施例６３
トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３’−ヒドロキシ−３’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−２’（３’Ｈ）−オンの合成
【０５８３】
【化１５５】
2009173629.tif 000158
【０５８４】
１）４−アミノ−Ｎ−（５−フルオロ−２−｛［トランス−３’−ヒドロキシ−３’−メチル−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−４−イル］アミノ｝フェニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキサミドの合成
【０５８５】
【化１５６】
2009173629.tif 000159
【０５８６】
製造例１１で得た化合物を用い実施例２の工程１）で炭酸カリウムの代わりにジイソプロピルエチルアミンを用いる他は実施例２の工程１）、実施例３の工程２）及び工程３）に記載の方法と同様の方法により表題化合物１１１．９ｍｇを淡黄色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４６６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５８７】
２）トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３’−ヒドロキシ−３’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−２’（３’Ｈ）−オンの合成
【０５８８】
【化１５７】
2009173629.tif 000160
【０５８９】
工程１）で得た化合物１１１．９ｍｇを酢酸１０ｍｌおよび水１０ｍｌの混合溶媒に溶解し、マイクロウェーブ反応装置を用いて、１６０度で１５分間反応させた。反応液を室温に戻し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を少量のメタノールに溶解し、飽和重曹水に注いで、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、表題化合物８６．６ｍｇを無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．４Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．１，１．５Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ），５．９１（２Ｈ，ｓ），５．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９８−２．７７（２Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｓ），２．４０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．９，４．５Ｈｚ），２．２０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．５，４．１Ｈｚ），２．１９−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．０２−１．９１（２Ｈ，ｍ），１．６２（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５９０】
実施例６４及び６５
（３’Ｓ＊）−トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３’−ヒドロキシ−３’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−２’（３’Ｈ）−オン及び（３’Ｒ＊）−トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３’−ヒドロキシ−３’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−２’（３’Ｈ）−オンの合成
【０５９１】
【化１５８】
2009173629.tif 000161
【０５９２】
実施例６３で得たラセミ体混合物８６．６ｍｇを、光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）  ＡＤ−Ｈ、ヘキサン／イソプロパノール＝６／１）で光学分割を行い、先行画分として（３’Ｓ＊）−トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３’−ヒドロキシ−３’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−２’（３’Ｈ）−オン４２．８ｍｇを無色固体として、後画分として、同（３’Ｒ＊）体４２．２ｍｇを無色固体として得た。尚、両者の絶対配置は未同定であるため、便宜上一方を（３’Ｓ＊）体、他方を（３’Ｒ＊）体とした。
実施例６４の化合物（３’Ｓ＊）体：
保持時間１１．９分（光学活性カラム；ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）  ＡＤ−Ｈ；φ０．４６ｃｍ×２５ｃｍ、ヘキサン／イソプロパノール＝４／１、流速１ｍｌ／ｍｉｎ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６５の化合物（３’Ｒ＊）体：
保持時間１４．２分（光学活性カラム；ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）  ＡＤ−Ｈ；φ０．４６ｃｍ×２５ｃｍ、ヘキサン／イソプロパノール＝４／１、流速１ｍｌ／ｍｉｎ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５９３】
実施例６６及び６７
（２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）−トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３’−メチル−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−２’，３’−ジオール及び（２’Ｒ＊，３’Ｒ＊）−トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３’−メチル−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−２’，３’−ジオールの合成
【０５９４】
【化１５９】
2009173629.tif 000162
【０５９５】
実施例６５で得た（３’Ｒ＊）体１５．６ｍｇのメタノール８ｍｌ溶液に、室温にて水素化ホウ素ナトリウム５．３ｍｇを加え、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール）にて精製することにより、低極性画分として、（２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）−トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３’−メチル−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−２’，３’−ジオール１．３１ｍｇを無色油状物として、また高極性画分として、同（２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）体１２．８ｍｇを無色固体として得た。
尚、両者の絶対配置は未同定であるため、便宜上一方を（２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）体、他方を（２’Ｒ＊，３’Ｒ＊）体とした。
実施例６６の化合物（２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）体：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
７．９８−７．９０（１Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．１Ｈｚ），７．５８−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），５．９１（２Ｈ，ｓ），５．５６（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６７（１Ｈ，ｂｒｓ），３．００−２．８６（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．３７−２．０８（４Ｈ，ｍ），２．０８−１．３５（４Ｈ，ｍ），１．６８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６７の化合物（２’Ｒ＊，３’Ｒ＊）体：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，３．７Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．４Ｈｚ），７．５３−７．４０（４Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ），５．９１（２Ｈ，ｓ），５．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１１．９，４．６Ｈｚ），２．７３（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．７，４．１Ｈｚ），２．３３−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．１０−１．９４（３Ｈ，ｍ），１．７６−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．５４（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５９６】
実施例６８及び６９
４−［１−（シス−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン及び４−［１−（トランス−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミンの合成
【０５９７】
【化１６０】
2009173629.tif 000163
【０５９８】
１）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３−｛［（４−｛［（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）アミノ］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレートの合成
【０５９９】
【化１６１】
2009173629.tif 000164
【０６００】
製造例１２で得た化合物及び４−クロロ−３−ニトロピリジンを用い、実施例１の工程１）から３）に記載の方法と同様の方法により、表題化合物１．１２ｇを白色固体として得た。
【０６０１】
２）４−アミノ−Ｎ−（４−（｛［４−（１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシアミドの合成
【０６０２】
【化１６２】
2009173629.tif 000165
【０６０３】
工程１）で得た化合物１．１２ｇのクロロホルム１０ｍｌ溶液にトリフルオロ酢酸２ｍｌを加え６０度にて２０分間反応させた後、反応混合物を室温に戻し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール）にて精製することにより、表題化合物８６０ｍｇを赤色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：５１７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６０４】
３）４−［１−（シス−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン及び４−［１−（トランス−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミンの合成
【０６０５】
【化１６３】
2009173629.tif 000166
【０６０６】
工程２）で得た化合物８０ｍｇを酢酸１．５ｍｌに溶解し、マイクロウェーブ反応装置を用いて１９０度にて２０分間反応させた。反応混合物を室温に戻し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に濃塩酸３ｍｌを加えて１００度にて３日間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を分取用逆相高速液体クロマトグラフィー（展開溶媒：０．１％トリフルオロ酢酸、アセトニトリル／水）にて精製することにより、高極性画分からシス体４．７ｍｇを白色固体として、低極性画分からトランス体１６ｍｇを淡黄色固体として得た。
実施例６８の化合物（シス体）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，０．９Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），５．３７−５．２６（１Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｓ），２．６６−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．０６−１．９５（４Ｈ，ｍ），１．８２−１．６９（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：３８８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６９の化合物（トランス体）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１４（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．９８−６．８９（３Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），５．４３−５．３０（１Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｓ），２．４５−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．０５−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．８９−１．７５（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：３８８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６０７】
以下の実施例７０は、実施例６８及び６９に記載された方法と同様な方法で調製した。
【０６０８】
実施例７０
４−［１−（シス−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン
【０６０９】
【化１６４】
2009173629.tif 000167
【０６１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．３Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．２５−７．１０（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．９３（２Ｈ，ｂｒｓ），５．６８−５．６０（１Ｈ，ｍ），３．３８（２Ｈ，ｓ），２．８３−２．６９（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．０７−１．９８（２Ｈ，ｍ），１．９２−１．８０（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６１１】
実施例７１及び７２
２−［トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル］−２−オキソエタノール及び２−［シス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル］−２−オキソエタノールの合成
【０６１２】
【化１６５】
2009173629.tif 000168
【０６１３】
実施例６８及び６９の工程２）で得た化合物３０ｍｇ、アセトキシ酢酸１３ｍｇ及びジイソプロピルエチルアミン０．０４ｍｌのＤＭＦ１ｍｌ溶液にＨＡＴＵ５５ｍｇを加えた。反応混合物を室温にて２０分間反応させた後、水を加え溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸１．５ｍｌに溶解し、マイクロウェーブ反応装置を用いて１９０度にて２０分間反応させた。反応混合物を室温に戻し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に濃塩酸１ｍｌを加えて１００度にて１０分間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を分取用逆相高速液体クロマトグラフィー（展開溶媒：０．１％トリフルオロ酢酸、アセトニトリル／水）にて精製することにより、トランス体１．８ｍｇを白色固体として、シス体２．５ｍｇを白色固体として得た。
実施例７１の化合物（トランス体）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１６（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｓ），５．４５−５．３１（１Ｈ，ｍ），４．９６−４．８６（１Ｈ，ｍ），４．４４−４．３８（２Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｓ），２．３９−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．０９−１．７８（６Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７２の化合物（シス体）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１８（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．１Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｓ），５．３９−５．２７（１Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｓ），２．６８−２．５３（２Ｈ，ｍ），２．１４−１．８５（６Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６１４】
以下の実施例７３及び７４は、実施例７１及び７２に記載された方法と同様な方法で調製した。
【０６１５】
【化１６６】
2009173629.tif 000169
【０６１６】
実施例７３
４−［１−（トランス−１’−アセチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１７（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｂｒｓ），５．４４−５．３３（１Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｓ），２．５９−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．１０−１．７９（６Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４３０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６１７】
実施例７４
４−［１−（シス−１’−アセチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１７（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｂｒｓ），５．４０−５．２６（１Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，ｓ），２．６９−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．１０−１．８５（６Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４３０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６１８】
実施例７５
トランス−４’−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オンの合成
【０６１９】
【化１６７】
2009173629.tif 000170
【０６２０】
１）トランス−４’−［（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）アミノ］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オンの合成
【０６２１】
【化１６８】
2009173629.tif 000171
【０６２２】
製造例１で得た化合物２５９ｍｇ及び２，４−ジクロロ−５−ニトロピリジン２３０ｍｇのＴＨＦ５ｍｌ溶液にジイソプロピルエチルアミン０．３２ｍｌを加えた。反応混合物を室温にて３時間撹拌した。反応混合物に、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、表題化合物３３６ｍｇを黄色固体として得た。
【０６２３】
２）トランス−４’−［（２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−５−ニトロ−ピリジン−４−イル）アミノ］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オンの合成
【０６２４】
【化１６９】
2009173629.tif 000172
【０６２５】
工程１）で得た化合物９７ｍｇのＤＭＳＯ５ｍｌ溶液にＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン０．０３ｍｌ及びジイソプロピルエチルアミン０．１０ｍｌを加えた。反応混合物を１００度にて４時間撹拌した。反応混合物に、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール）にて精製することにより、表題化合物３６．６ｍｇを黄色固体として得た。
【０６２６】
３）トランス−４’−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オンの合成
【０６２７】
【化１７０】
2009173629.tif 000173
【０６２８】
工程１）で得た化合物１００ｍｇを用い、実施例３の工程２）、実施例１の工程３）及び工程４）に記載された方法と同様な方法により表題化合物３．４ｍｇを褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５８（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８９−７．８６（２Ｈ，ｍ），７．６９−７．６５（１Ｈ，ｍ），６．８６（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７４（１Ｈ，ｓ），６．３７−６．３４（１Ｈ，ｍ），５．３０−５．２６（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．３６（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．６１（２Ｈ，ｍ），２．４７−１．９２（８Ｈ，ｍ），２．２７（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４８９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６２９】
実施例７６
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オンの合成
【０６３０】
【化１７１】
2009173629.tif 000174
【０６３１】
１）トランス−４’−［（３−アミノ−２−クロロピリジン−４−イル）アミノ］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン）−３−オンの合成
【０６３２】
【化１７２】
2009173629.tif 000175
【０６３３】
実施例１の工程１）で得た化合物１．００ｇを濃塩酸３５ｍｌに溶解し、８０度にて塩化スズ（ＩＩ）二水和物２．６９ｇを５回に分けて加えた後、８０度にて１時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、氷浴で冷却しながらｐＨ９となるまで５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物４８４．３ｍｇを淡褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８６−７．７５（３Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．０Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．９７（２Ｈ，ｓ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．０Ｈｚ），２．１９（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．６，３．７Ｈｚ），２．０１（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１３．９，３．７Ｈｚ），１．９５−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．３，５．４Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：３４４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６３４】
２）４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−４−｛［トランス−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−４’−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキサミドの合成
【０６３５】
【化１７３】
2009173629.tif 000176
【０６３６】
工程１）で得た化合物１５０．９ｍｇを用い、実施例１の工程３）に記載の方法と同様の方法により、表題化合物１８２．３ｍｇを淡黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４５５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６３７】
３）トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オンの合成
【０６３８】
【化１７４】
2009173629.tif 000177
【０６３９】
工程２）で得られた化合物１１．４ｍｇを酢酸３ｍｌに溶解し、マイクロウェーブ反応装置を用いて、１９０度で２０分間反応させた。反応混合液を室温に戻し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を少量のメタノールに懸濁させ、飽和重曹水を加えて１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、生成した固体を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥することにより表題化合物７．４ｍｇを無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９４−７．８７（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，５．６Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｓ），５．３０（１Ｈ，ｂｒｓ），２．６３（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１３．０，２．９Ｈｚ），２．３８（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．３，３．７Ｈｚ），２．２２−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．０３−１．９２（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６４０】
実施例７７
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オンの合成
【０６４１】
【化１７５】
2009173629.tif 000178
【０６４２】
実施例７６で得た化合物１２６ｍｇをオキシ塩化リン２５ｍｌに懸濁させ、１２５度で１時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、減圧濃縮した。得られた残渣に、濃塩酸１５ｍｌを加え、室温にて１時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣に水を加えて懸濁させた後、飽和重曹水を加えて１時間撹拌した。生成した固体を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥することにより表題化合物１３７．２ｍｇを淡褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９５−７．８８（１Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｂｒｓ），５．４１（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．１，３．４Ｈｚ），２．６５（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．９，３．６Ｈｚ），２．３８（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．４，４．０Ｈｚ），２．２９−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．０５−１．９４（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６４３】
以下の実施例７８は、実施例７６及び７７に記載された方法と同様な方法で調製した。
【０６４４】
実施例７８
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−７−メトキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン
【０６４５】
【化１７６】
2009173629.tif 000179
【０６４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．５５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），７．５４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．２８−７．２４（１Ｈ，ｍ），５．９２−５．８２（１Ｈ，ｍ），５．９１（２Ｈ，ｓ），４．０６（３Ｈ，ｓ），２．９８−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．４３（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．２１（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４６７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６４７】
実施例７９
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−（３−ヒドロキシプロピ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オンの合成
【０６４８】
【化１７７】
2009173629.tif 000180
【０６４９】
実施例７７で得た化合物７９．７ｍｇ、ヨウ化銅（Ｉ）１４．１ｍｇおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド１９．６ｍｇのＤＭＦ５ｍｌ混合溶液を減圧下で脱気し、アルゴンガスで置換した。この混合物にトリエチルアミン２０５μｌおよびプロパルギルアルコール１５０μｌを室温で加えた後、８０度にて２時間半撹拌した。反応混合物を室温に戻し、減圧下溶媒を溜去した。得られた残渣を分取用逆相高速液体クロマトグラフィー（展開溶媒：０．１％トリフルオロ酢酸、アセトニトリル／水）にて精製することにより、表題化合物２８．８ｍｇを淡褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．９５−７．９１（１Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｓ），５．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．３，３．７Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．６６（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１３．４，３．０Ｈｚ），２．３８（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．４，３．９Ｈｚ），２．３０−１．９６（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４５７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６５０】
実施例８０
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−７−ビニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オンの合成
【０６５１】
【化１７８】
2009173629.tif 000181
【０６５２】
実施例１８で得た化合物５０ｍｇ、カリウムビニルトリフルオルボレート２１ｍｇ、（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウムジクロリド７．３ｍｇ及びジイソプロピルエチルアミン０．０５４ｍｌのイソプロパノール１ｍｌ及び水０．５ｍｌの混合懸濁液を、マイクロウェーブ反応装置を用いて１２０度にて１０分間反応させた。反応混合物を室温に戻した後、飽和重曹水を加えクロロホルム／メタノール（９／１）及び酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、表題化合物１７ｍｇを淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１２（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１０．７Ｈｚ），５．９０（２Ｈ，ｂｒｓ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ），５．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），５．４２−５．３１（１Ｈ，ｍ），３．２７−３．１３（２Ｈ，ｍ），２．４６−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．１３−２．０２（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６５３】
以下の実施例８１は、実施例８０に記載された方法と同様な方法により調製した。
【０６５４】
実施例８１
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−７−シクロヘキ−１−セン−１−イル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン  トリフルオロ酢酸塩
【０６５５】
【化１７９】
2009173629.tif 000182
【０６５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４５（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９５−７．８９（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．２４−６．１９（１Ｈ，ｍ），５．６４−５．５３（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．０２（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．４６−２．００（１２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４８４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６５７】
実施例８２
２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−［トランス−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−４’−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸の合成
【０６５８】
【化１８０】
2009173629.tif 000183
【０６５９】
１）トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−７−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オンの合成
【０６６０】
【化１８１】
2009173629.tif 000184
【０６６１】
実施例８０で得た化合物１２ｍｇ及びＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド１７ｍｇのアセトン０．８ｍｌ、ｔｅｒｔ−ブタノール０．２ｍｌ及び水０．１５ｍｌ混合懸濁液に０．０５Ｍ四酸化オスミウム水溶液０．１２ｍｌを加え、室温にて１４時間撹拌した。反応混合物に水及び飽和食塩水を加えクロロホルム／メタノール（９／１）及び酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル／メタノール）にて精製することにより、表題化合物１３ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．０５（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｓ），７．９６−７．９０（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．０４−５．９３（１Ｈ，ｍ），５．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．９Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．６Ｈｚ），３．２２−３．０６（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．１９−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．０９−１．９８（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６６２】
２）２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−［トランス−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−４’−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸の合成
【０６６３】
【化１８２】
2009173629.tif 000185
【０６６４】
工程１）で得た化合物３２ｍｇのＴＨＦ２ｍｌ及び水１ｍｌの混合溶液に過ヨウ素酸ナトリウム８９ｍｇを加え室温にて６時間撹拌した。反応混合物に重曹水を加えクロロホルム／メタノール（９／１）及び酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣、リン酸二水素ナトリウム８．５ｍｇ及び２−メチル−２−ブテン０．０７５ｍｌをｔｅｒｔ−ブタノール２．５ｍｌ及び水０．５ｍｌに溶解し、氷冷下、亜塩素酸ナトリウム１９ｍｇを加え室温にて７時間撹拌した。反応混合物に希塩酸を加え、クロロホルム／メタノール（９／１）及び酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を分取用逆相高速液体クロマトグラフィー（展開溶媒：０．１％ぎ酸、アセトニトリル／水）にて精製することにより、表題化合物２９ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２７（１Ｈ，ｓ），８．８６（１Ｈ，ｓ），７．９２−７．８２（３Ｈ，ｍ），７．７１−７．６５（１Ｈ，ｍ），６．８８（２Ｈ，ｓ），５．４０−５．２９（１Ｈ，ｍ），２．６３−２．４３（２Ｈ，ｍ），２．３４−２．１５（４Ｈ，ｍ），１．９４−１．８５（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４４７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６６５】
実施例８３
２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１−［トランス−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−４’−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミドの合成
【０６６６】
【化１８３】
2009173629.tif 000186
【０６６７】
実施例８２で得た化合物９．３ｍｇ及びジエチルアミン０．７ｍｌ及びジイソプロピルエチルアミン０．１ｍｌのＤＭＦ０．５ｍｌ溶液にＨＡＴＵ３４ｍｇを加え、反応混合物を室温にて３日間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィー（展開溶媒：０．１％ぎ酸、アセトニトリル／水）で精製することにより、表題化合物０．９８ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２０（１Ｈ，ｓ），８．５０−８．４０（２Ｈ，ｍ），７．９１−７．８９（２Ｈ，ｍ），７．７１−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．０８−６．８２（１Ｈ，ｂｒｍ），６．９３（２Ｈ，ｓ），３．２２（３Ｈ，ｓ），３．００（３Ｈ，ｓ），２．７５−１．９０（８Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４７４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６６８】
実施例８４
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オンの合成
【０６６９】
【化１８４】
2009173629.tif 000187
【０６７０】
１）トランス−４’−［（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）アミノ］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オンの合成
【０６７１】
【化１８５】
2009173629.tif 000188
【０６７２】
製造例１で得た化合物１００ｍｇ、４−ブロモ−３−ニトロアニソール１０７ｍｇ、酢酸パラジウム１０．３ｍｇ、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン４３ｍｇ、炭酸セシウム２２５ｍｇ及びトルエン５ｍｌの混合物を８０度にて１６時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム）にて精製することにより、表題化合物１５６ｍｇを赤色固体として得た。
【０６７３】
２）トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オンの合成
【０６７４】
【化１８６】
2009173629.tif 000189
【０６７５】
工程１）で得た化合物１５４ｍｇを用い、実施例２の工程２）から４）に記載の方法と同様の方法により、表題化合物７７．６ｍｇを淡褐色固体として得た。
【０６７６】
３）トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オンの合成
【０６７７】
【化１８７】
2009173629.tif 000190
【０６７８】
工程２）で得た化合物７０ｍｇ及び塩化アルミニウム１０８ｍｇのジクロロエタン１０ｍｌ懸濁液を５０度にて３日間撹拌した後、反応混合液を氷冷し、２Ｎ塩酸を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を分取用逆相高速液体クロマトグラフィー（展開溶媒：０．１％トリフルオロ酢酸、アセトニトリル／水）にて精製することにより表題化合物２５ｍｇを淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９２−７．７８（３Ｈ，ｍ），７．６５−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｂｒｓ），５．６３−５．５６（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．３７（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．０５（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．８３（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４１８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６７９】
以下の実施例８５から８９は、それぞれ原料として実施例２７，７，１１，７８及び２３の化合物を用い実施例８４の工程３）に記載された方法と同様な方法で調製した。
【０６８０】
【化１８８】
2009173629.tif 000191
【０６８１】
実施例８５
シス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］-７−ヒドロキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．６０（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．３Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ），７．４６−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．７Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．７Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｂｒｓ），５．６２−５．５０（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．５１（４Ｈ，ｍ），２．１７−２．０７（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．７７（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６８２】
実施例８６
シス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン  トリフルオロ酢酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５０（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．０３−５．９０（１Ｈ，ｍ），２．８９−２．７６（４Ｈ，ｍ），２．３４−２．２６（２Ｈ，ｍ），１．９６−１．８８（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６８３】
実施例８７
シス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−４−ヒドロキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１．０Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．３Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．９３−５．８３（１Ｈ，ｍ），５．９２（２Ｈ，ｓ），２．９６−２．８３（２Ｈ，ｍ），２．３３−２．０４（６Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６８４】
実施例８８
シス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．４３−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ），５．９５−５．７９（１Ｈ，ｍ），５．４２−５．２６（１Ｈ，ｍ），２．９３−２．７２（４Ｈ，ｍ），２．２６−２．１６（２Ｈ，ｍ），１．９６−１．８８（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６８５】
実施例８９
シス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−７’−ヒドロキシスピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソインドール］−３’（２’Ｈ）−オン  トリフルオロ酢酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：９．５１（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．５，３．５Ｈｚ），３．０２−２．９５（２Ｈ，ｍ），２．６９−２．５８（２Ｈ，ｍ），２．３３−２．３１（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．６９（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４１８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６８６】
実施例８４の工程３）の反応で反応温度を氷冷下ないし室温で行うことにより、実施例９の化合物を用いて実施例９０の化合物を、実施例２８の化合物を用いて実施例９１の化合物を、実施例３０の化合物を用いて実施例９２及び９３の化合物をそれぞれ調製した
【０６８７】
【化１８９】
2009173629.tif 000192
【０６８８】
実施例９０
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−６−ヒドロキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．２３−１１．１１（１Ｈ，ｍ），９．６４−９．６０（１Ｈ，ｍ），８．８２−８．７８（１Ｈ，ｍ），８．６８−８．５８（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６０−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｂｒｓ），５．５５−５．４５（１Ｈ，ｍ），２．７１−２．５８（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．２３（４Ｈ，ｍ），２．０７−１．９８（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６８９】
実施例９１
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−６−ヒドロキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．９７（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．５Ｈｚ），７．７３−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｂｒｓ），５．４９−５．３８（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．６１（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．０５−１．９６（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６９０】
実施例９２
シス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−４−ヒドロキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．６Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．９Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ），７．１１−７．１０（１Ｈ，ｍ），６．９３（２Ｈ，ｓ），６．８７−６．８５（１Ｈ，ｍ），５．６０−５．５４（１Ｈ，ｍ），２．７１−２．６１（２Ｈ，ｍ），２．３３−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．１１−２．０８（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．８０（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６９１】
実施例９３
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−４−ヒドロキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．６Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．５Ｈｚ），７．５２−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．２，２．５Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９３（２Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），５．４１−５．３５（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．１３−２．１０（２Ｈ，ｍ），１．９５−１．９１（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６９２】
実施例９４
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−５−ヒドロキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オンの合成
【０６９３】
【化１９０】
2009173629.tif 000193
【０６９４】
実施例３１で得た化合物６７５ｍｇをトリフルオロ酢酸１０ｍｌに溶解し、７０度にて１４時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にＴＨＦ１０ｍｌ及び５Ｎ塩酸５ｍｌを加えて７０度にて１時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、水を加えて、生成した固体を濾取し、メタノールで洗浄後、減圧下乾燥することにより表題化合物３６０ｍｇを無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．５Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，９．２，２．４Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），７．２３−６．６０（２Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．４４−５．３４（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．５９（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．１９−２．１０（２Ｈ，ｍ），１．９５−１．８８（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６９５】
以下の実施例９５は、実施例９４に記載された方法と同様な方法で調製した。
【０６９６】
実施例９５
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−５−ヒドロキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン
【０６９７】
【化１９１】
2009173629.tif 000194
【０６９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．７１（１Ｈ，ｓ），８．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．５２−５．４３（１Ｈ，ｍ），２．６６−１．９５（８Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６９９】
実施例９６
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オンの合成
【０７００】
【化１９２】
2009173629.tif 000195
【０７０１】
実施例９４で得た化合物１５０ｍｇ及び炭酸セシウム４５０ｍｇのＤＭＦ１．０ｍｌの混合溶液に（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン０．１５ｍｌを加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、シリル体を無色固体として得た。得られたシリル体に飽和塩酸メタノール溶液３ｍｌを加え、室温にて１４時間撹拌した後溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール）にて精製することにより、表題化合物１８９ｍｇを無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１３−８．０４（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．５９−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．２６（１Ｈ，ｍ），６．２８−６．１７（１Ｈ，ｍ），５．６０−５．４５（１Ｈ，ｍ），４．２３−４．０９（２Ｈ，ｍ），４．０４−３．９８（２Ｈ，ｍ），２．９９−２．８３（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．２９−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．００（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７０２】
以下の実施例９７から１３７は、実施例９６に記載された方法と同様な方法で調製した
【０７０３】
【化１９３】
2009173629.tif 000196
【０７０４】
【化１９４】
2009173629.tif 000197
【０７０５】
【化１９５】
2009173629.tif 000198
【０７０６】
【化１９６】
2009173629.tif 000199
【０７０７】
【化１９７】
2009173629.tif 000200
【０７０８】
【化１９８】
2009173629.tif 000201
【０７０９】
【化１９９】
2009173629.tif 000202
【０７１０】
【化２００】
2009173629.tif 000203
【０７１１】
【化２０１】
2009173629.tif 000204
【０７１２】
【化２０２】
2009173629.tif 000205
【０７１３】
【化２０３】
2009173629.tif 000206
【０７１４】
実施例９７
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６２（１Ｈ，ｓ），８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｂｒｓ），５．５３−５．４２（１Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．７０−２．２１（６Ｈ，ｍ），２．０２−１．９４（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７１５】
実施例９８
２−（｛トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−５−イル｝オキシ）アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１７（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．６７−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ），７．４６−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｂｒｓ），５．４７−５．３６（１Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，ｓ），２．７３−２．６１（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．００−１．９３（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７１６】
実施例９９
（｛トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−５−イル｝オキシ）酢酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１７（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｂｒｓ），５．４７−５．３７（１Ｈ，ｍ），４．８６（２Ｈ，ｓ），２．７３−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．４１−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．０１−１．９４（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４７７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７１７】
実施例１００
トランス−５−（２−アミノエトキシ）−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン  ぎ酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１７（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，０．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｂｒｓ），５．４７−５．３６（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．７３−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．００−１．９２（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４６２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７１８】
実施例１０１
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１７（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．０８−８．０３（２Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｂｒｓ），５．４７−５．３６（１Ｈ，ｍ），４．１８−４．１２（１Ｈ，ｍ），４．０４−３．９７（１Ｈ，ｍ），３．８６−３．７８（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．４４（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．２６−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．０１−１．９３（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７１９】
実施例１０２
１−［２−（｛トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−５−イル｝オキシ）エチル］ピロリジン−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１７（１Ｈ，ｓ），８．５６−８．５２（１Ｈ，ｍ），８．０９−７．９７（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．３６（２Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｂｒｓ），５．４７−５．３７（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．２０（２Ｈ，ｍ），３．６１−３．５２（２Ｈ，ｍ），２．９７−２．９１（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．６１（２Ｈ，ｍ），２．４６−２．０８（６Ｈ，ｍ），２．０２−１．８２（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：５３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７２０】
実施例１０３
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−５−（ピリジン−４−イルメトキシ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１７（１Ｈ，ｓ），８．６２−８．５８（２Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．８６−７．７９（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ），７．４９−７．４４（３Ｈ，ｍ），６．９６（２Ｈ，ｂｒｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），５．３５−５．２９（１Ｈ，ｍ），２．７１−２．６１（２Ｈ，ｍ），２．４１−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．０２−１．９４（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：５１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７２１】
実施例１０４
トランス−５−（２−アミノエトキシ）−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０９−８．０２（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），７．４１−７．３４（２Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｂｒｓ），５．４５−５．３５（１Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．７５−２．６１（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．１１（２Ｈ，ｍ），１．９８−１．９１（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：５１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７２２】
実施例１０５
シス−５−（２−アミノエトキシ）−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン  塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２５−８．１５（３Ｈ，ｍ），７．８６−７．８１（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ），７．４６−７．３８（３Ｈ，ｍ），５．６５−５．５５（１Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．２７−３．１９（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．６１（２Ｈ，ｍ），２．４６−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．１７−２．０７（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．７９（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４７９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７２３】
実施例１０６
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０５−８．０３（１Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．３Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），７．４５−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．２２（１Ｈ，ｍ），５．９３（２Ｈ，ｓ），５．５２（１Ｈ，ｂｒｓ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．９４−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．５０（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．４，４．０Ｈｚ），２．３７（６Ｈ，ｓ），２．２２−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．０８−２．０４（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７２４】
実施例１０７
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−５−［（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０９−８．０２（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．３Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），７．４１−７．３４（２Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｂｒｓ），５．４５−５．３５（１Ｈ，ｍ），４．０５−３．９４（２Ｈ，ｍ），２．８６−２．５９（４Ｈ，ｍ），２．４２−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．１５−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．０８−１．４３（８Ｈ，ｍ），１．１４−１．０２（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：５４７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７２５】
実施例１０８
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−５−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０６−８．００（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｂｒｓ），５．４４−５．３４（１Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．８０−２．６０（４Ｈ，ｍ），２．４０−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．１７−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），１．９７−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．７７−１．６７（３Ｈ，ｍ），１．３７−１．２４（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：５４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７２６】
実施例１０９
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−５−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０９−８．０２（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．７Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ），７．４０−７．３４（２Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｂｒｓ），５．４５−５．３５（１Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．７５−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．４９−２．３１（６Ｈ，ｍ），２．１９−２．１１（２Ｈ，ｍ），１．９９−１．９１（２Ｈ，ｍ），１．５３−１．４６（４Ｈ，ｍ），１．４１−１．３３（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：５４７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７２７】
実施例１１０
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−５−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０７−８．０５（１Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．１Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ），７．４５−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．２４（１Ｈ，ｍ），５．９４（２Ｈ，ｓ），５．５２（１Ｈ，ｂｒｓ），４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．４Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，７．２Ｈｚ），３．７２−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．０５（２Ｈ，ｍ），２．９４−２．８４（２Ｈ，ｍ），２．４９（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．７，４．１Ｈｚ），２．２１−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．０６−１．８４（３Ｈ，ｍ），１．７１−１．６２（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：５１９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７２８】
実施例１１１
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈベンズイミダゾール−１−イル］−５−｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝−３Ｈスピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１０−８．０３（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），７．４１−７．３５（２Ｈ，ｍ），６．９６（２Ｈ，ｂｒｓ），５．４６−５．３５（１Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１，４．０Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１，６．３Ｈｚ），３．８７−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，５．７Ｈｚ），２．７５−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．１１（２Ｈ，ｍ），１．９９−１．９１（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：５１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７２９】
実施例１１２
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−５−｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０９−８．０３（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），７．４１−７．３５（２Ｈ，ｍ），６．９６（２Ｈ，ｂｒｓ），５．４６−５．３５（１Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．９Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．１Ｈｚ），３．８７−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，５．６Ｈｚ），２．７６−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．１２（２Ｈ，ｍ），１．９９−１．９１（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：５１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７３０】
実施例１１３
２−（｛トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−５−イル｝オキシ）アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．６Ｈｚ），７．７０−７．６６（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４２−７．３２（２Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｂｒｓ），５．４４−５．３４（１Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｓ），２．７５−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．１０（２Ｈ，ｍ），１．９９−１．９１（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７３１】
実施例１１４
２−（｛トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−５−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．４Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），７．３１−７．２５（２Ｈ，ｍ），５．９４（２Ｈ，ｂｒｓ），５．６１−５．４８（１Ｈ，ｍ），５．１２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．１７（３Ｈ，ｓ），３．０１（３Ｈ，ｓ），２．９４−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．４３（２Ｈ，ｍ），２．２６−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．０２（２Ｈ，ｍ），１．６７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７３２】
実施例１１５
１−［２−（｛トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−５−イル｝オキシ）エチル］ピロリジン−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．４Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ），７．４８−７．３４（３Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｂｒｓ），５．４５−５．３５（１Ｈ，ｍ），４．２６−４．２１（２Ｈ，ｍ），３．６１−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．４５（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．１０（４Ｈ，ｍ），１．９８−１．８７（４Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：５４７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７３３】
実施例１１６
５−［（｛トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−５−イル｝オキシ）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．７Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．７Ｈｚ），７．６５−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．４１−７．３４（１Ｈ，ｍ），６．９６（２Ｈ，ｂｒｓ），５．４６−５．３６（１Ｈ，ｍ），４．９９−４．９１（１Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．１Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．３Ｈｚ），３．６６−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．２３（１Ｈ，ｍ），２．７６−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．００−１．９２（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：５３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７３４】
実施例１１７
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−５−（ピリジン−４−イルメトキシ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．３Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．７Ｈｚ），７．４９−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．４０−７．３４（１Ｈ，ｍ），６．９６（２Ｈ，ｂｒｓ），５．４４−５．３６（１Ｈ，ｍ），５．３７（２Ｈ，ｓ），２．７５−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．００−１．９２（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：５２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７３５】
実施例１１８
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６２−８．５９（１Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．７Ｈｚ），７．８８−７．８３（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．５Ｈｚ），７．５８−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．４１−７．３４（２Ｈ，ｍ），６．９６（２Ｈ，ｂｒｓ），５．４５−５．３６（１Ｈ，ｍ），５．３４（２Ｈ，ｓ），２．７６−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．００−１．９２（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：５２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７３６】
実施例１１９
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−５−（ピリジン−３−イルメトキシ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．０Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．５Ｈｚ），７．９３−７．８９（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．５Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ），７．４０−７．３４（１Ｈ，ｍ），６．９６（２Ｈ，ｂｒｓ），５．４５−５．３５（１Ｈ，ｍ），５．３３（２Ｈ，ｓ），２．７６−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．００−１．９２（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：５２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７３７】
実施例１２０
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−５−（３−フリルメトキシ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１０−８．０３（２Ｈ，ｍ），７．８３−７．８１（１Ｈ，ｍ），７．７１−７．６７（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．３，２．６Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６０−６．５９（１Ｈ，ｍ），５．４５−５．３５（１Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），２．７５−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．１１（２Ｈ，ｍ），１．９９−１．９２（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：５１６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７３８】
実施例１２１
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−５−（２−フリルメトキシ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１１−８．０３（２Ｈ，ｍ），７．７３−７．６７（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．２，２．７Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１，２．０Ｈｚ），５．４５−５．３５（１Ｈ，ｍ），５．２３（２Ｈ，ｓ），２．７５−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．００−１．９２（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：５１６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７３９】
実施例１２２
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−５−（１，３−チアゾール−４−イルメトキシ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．７Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．５Ｈｚ），７．５６−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．３４（１Ｈ，ｍ），６．９６（２Ｈ，ｂｒｓ），５．４５−５．３８（１Ｈ，ｍ），５．３８（２Ｈ，ｓ），２．７６−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．００−１．９２（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：５３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７４０】
実施例１２３
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’シクロヘキサン］−３−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．３Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．５Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．３４（１Ｈ，ｍ），６．９６（２Ｈ，ｂｒｓ），５．４６−５．３５（１Ｈ，ｍ），５．２６（２Ｈ，ｓ），２．７５−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．６７（３Ｈ，ｓ），２．４３−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．００−１．９２（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：５４７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７４１】
実施例１２４
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−５−（イソオキサゾール−５−イルメトキシ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６２−８．５９（１Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．５Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．５Ｈｚ），７．５８−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．４１−７．３４（１Ｈ，ｍ），６．９６（２Ｈ，ｂｒｓ），５．４５−５．３５（１Ｈ，ｍ），５．３４（２Ｈ，ｓ），２．７５−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．１９−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．００−１．９２（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：５１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７４２】
実施例１２５
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−５−（イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１１（１Ｈ，ｓ），８．７８（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．７Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．５Ｈｚ），７．５３−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．３，２．５Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｂｒｓ），５．４５−５．３５（１Ｈ，ｍ），５．２１（２Ｈ，ｓ），２．７５−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．３３（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．００−１．９２（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：５１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７４３】
実施例１２６
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−５−（イソオキサゾール−３−イルメトキシ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６２−８．５９（１Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．５Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．５Ｈｚ），７．５８−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．４１−７．３４（１Ｈ，ｍ），６．９６（２Ｈ，ｂｒｓ），５．４５−５．３５（１Ｈ，ｍ），５．３４（２Ｈ，ｓ），２．７５−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．１９−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．００−１．９２（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：５１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７４４】
実施例１２７
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−５−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３８（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．７Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．５Ｈｚ），７．５６−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），５．４４−５．３４（１Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｓ），３．５５（３Ｈ，ｓ），２．７２−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．３７−２．２７（２Ｈ，ｍ），２．１８−２．０９（２Ｈ，ｍ），１．９５−１．８７（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：５３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７４５】
実施例１２８
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イルメトキシ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．７０（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．３Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．５Ｈｚ），７．５７−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．３，２．６Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｂｒｓ），５．５４（２Ｈ，ｓ），５．４５−５．３５（１Ｈ，ｍ），２．７６−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．０１−１．９３（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：５１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７４６】
実施例１２９
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−５−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１４−８．０３（２Ｈ，ｍ），７．７１−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．５６−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．３６（１Ｈ，ｍ），６．９６（２Ｈ，ｂｒｓ），５．４４（２Ｈ，ｓ），５．４１−５．３７（１Ｈ，ｍ），２．６９−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．６２（３Ｈ，ｓ），２．３８−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．００−１．９３（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：５３２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７４７】
実施例１３０
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−５−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．３Ｈｚ），７．５９−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．３，２．５Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｂｒｓ），５．６８（２Ｈ，ｓ），５．４５−５．３６（１Ｈ，ｍ），２．７６−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．２０−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．０１−１．９４（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：５３２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７４８】
実施例１３１
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−５−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．６Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．３Ｈｚ），７．９３−７．８９（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．５Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），７．５１−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．３，２．５Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｂｒｓ），５．４５−５．３５（１Ｈ，ｍ），５．３３（２Ｈ，ｓ），２．７５−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．３３（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．００−１．９２（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：５３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７４９】
実施例１３２
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−５−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４６（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．６Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ），７．５４−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．３，２．６Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｂｒｓ），５．４５−５．３４（１Ｈ，ｍ），５．２１（２Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），２．７４−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．１９−２．１０（２Ｈ，ｍ），１．９９−１．９０（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：５３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７５０】
実施例１３３
シス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：９．５０（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．０５−５．９４（１Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），２．９１−２．７９（２Ｈ，ｍ），２．４９−２．３７（２Ｈ，ｍ），２．３６−２．２７（２Ｈ，ｍ），２．０５−１．９６（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７５１】
実施例１３４
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６９−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ），７．２８−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．９２（２Ｈ，ｓ），５．５６−５．５０（１Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．９６−２．８７（４Ｈ，ｍ），２．５１−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．４２（６Ｈ，ｓ），２．２０−２．０７（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７５２】
実施例１３５
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７５−７．６９（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ），６．２０−６．１５（１Ｈ，ｍ），５．４９−５．３５（１Ｈ，ｍ），４．４０−４．３６（２Ｈ，ｍ），４．１６−４．０９（２Ｈ，ｍ），３．０４−２．８８（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．４３（２Ｈ，ｍ），２．２４−２．０８（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７５３】
実施例１３６
トランス−６−（２−アミノエトキシ）−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．６Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．２Ｈｚ），７．５９−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｂｒｓ），５．４６−５．３６（１Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．８３−２．６９（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．２０−１．９２（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７５４】
実施例１３７
２−（｛トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−６−イル｝オキシ）アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．５Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．３，２．６Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｂｒｓ），５．５２−５．４２（１Ｈ，ｍ），４．８３（２Ｈ，ｓ），２．８５−２．７１（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．２１−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．０５−１．９６（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７５５】
実施例１３８
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−５−ビニル−３−オンの合成
【０７５６】
【化２０４】
2009173629.tif 000207
【０７５７】
１）トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−５−イル  トリフルオロメタンスルホネートの合成
【０７５８】
【化２０５】
2009173629.tif 000208
【０７５９】
実施例９４で得た化合物１．００ｇ及びトリエチルアミン１．１５ｍｌのＴＨＦ２０ｍｌ溶液に、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）１．４８ｇを加え室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、表題化合物１．０３ｇを無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５１−８．４４（１Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．１Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．３０−７．２３（１Ｈ，ｍ），５．９６（２Ｈ，ｂｒｓ），５．４２−５．２７（１Ｈ，ｍ），３．０４−２．８９（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．０８（４Ｈ，ｍ）．
【０７６０】
２）トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−５−ビニル−３−オンの合成
【０７６１】
【化２０６】
2009173629.tif 000209
【０７６２】
工程1）で得た化合物５０ｍｇ、カリウムビニルトリフルオルボレート１７．７ｍｇ、リン酸カリウム５６．１ｍｇのジオキサン１．０ｍｌと水０．５ｍｌの混合溶液に、（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウムジクロリド６．５ｍｇを加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１２０度にて３０分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、表題化合物１８ｍｇを無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．３Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．３０−７．２３（１Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１１．０Ｈｚ），５．９４（２Ｈ，ｂｒｓ），５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ），５．５８−５．４０（１Ｈ，ｍ），５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．０１−２．８７（２Ｈ，ｍ），２．５７−２．４７（２Ｈ，ｍ），２．２７−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．１３−２．０６（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７６３】
実施例１３９
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−５−（ヒドロキシメチル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オン
【０７６４】
【化２０７】
2009173629.tif 000210
【０７６５】
実施例１３８で得た化合物５０ｍｇ、２，６−ルチジン及び過ヨウ素酸ナトリウム９６ｍｇのジオキサン１．５ｍｌ及び水０．５ｍｌ縣濁液に１０％四酸化オスミウム水溶液７μｌを加え、反応混合物を室温にて４時間撹拌した。反応混合物にＴＨＦ１．０ｍｌを加え、室温にて更に４８時間撹拌した。反応混合物に亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え１時間撹拌し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にＴＨＦ２．０ｍｌを加え０度に冷却後、水素化ホウ素ナトリウム１２．７ｍｇを加え、０度にて１時間撹拌した。反応混合液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、表題化合物６．２ｍｇを無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．４Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ），７．８３−７．８１（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．３，２．６Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｂｒｓ），５．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．４６−５．３６（１Ｈ，ｍ），４．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．７８−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．０１−１．９２（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７６６】
実施例１４０
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−６−（ヒドロキシメチル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オンの合成
【０７６７】
【化２０８】
2009173629.tif 000211
【０７６８】
実施例９１で得た化合物を用い、実施例１３８及び１３９に記載された方法と同様な方法で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８７−７．７７（３Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．４，９．５Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｂｒｓ），５．６３−５．５３（２Ｈ，ｍ），４．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．７４−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．０６（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．８０（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７６９】
実施例１４１
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾールー４−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オンの合成
【０７７０】
【化２０９】
2009173629.tif 000212
【０７７１】
実施例９５で得た化合物を用い実施例１３８の工程１）に記載された方法と同様な方法で得たトリフラート体及び１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用い、実施例１３８の工程２）に記載された方法と同様な方法により表題化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｓ），８．１７−８．０４（４Ｈ，ｍ），６．９６（２Ｈ，ｂｒｓ），６．８６（１Ｈ，ｓ），５．４８−５．３８（１Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），２．７９−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．４７−２．３３（２Ｈ，ｍ），２．２６−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．０６−１．９８（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７７２】
実施例１４２
Ｎ−｛トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−５−イル｝アセトアミドの合成
【０７７３】
【化２１０】
2009173629.tif 000213
【０７７４】
１）トランス−５−アミノ−４’−［（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アミノ］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オンの合成
【０７７５】
【化２１１】
2009173629.tif 000214
【０７７６】
製造例１３で得た化合物２２７ｍｇ及び２，５−ジフルオロニトロベンゼン１２１μｌを用い実施例２の工程１）に記載された方法と同様な方法により表題化合物２１４．３ｍｇを橙色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．９Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，７．３，２．９Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，４．６Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．５７（２Ｈ，ｓ），４．１２−４．０１（１Ｈ，ｍ），２．０８−１．８５（６Ｈ，ｍ），１．８５−１．７４（２Ｈ，ｍ）．
【０７７７】
２）Ｎ−｛トランス−４’−［（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アミノ］−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−５−イル｝アセトアミドの合成
【０７７８】
【化２１２】
2009173629.tif 000215
【０７７９】
工程１）で得た化合物２１４．３ｍｇとＨＯＢｔ８８．９ｍｇをＤＭＦ１２ｍｌに溶解し、酢酸２００μｌ及びＷＳＣ２３０ｍｇを加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えて酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより表題化合物の粗生成物２４０ｍｇを赤橙色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．３２（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．２Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，７．８，３．４Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，４．９Ｈｚ），４．１３−４．０３（１Ｈ，ｍ），２．１１−１．８２（８Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｓ）
【０７８０】
３）Ｎ−｛トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−５−イル｝アセトアミドの合成
【０７８１】
【化２１３】
2009173629.tif 000216
【０７８２】
工程２）で得た化合物２４０ｍｇを用い実施例１の工程２）、３）および実施例５１の工程１）に記載と同様に反応を行った。得られた粗生成物を分取用逆相高速液体クロマトグラフィー（展開溶媒：０．１％トリフルオロ酢酸、アセトニトリル／水）にて精製することにより、表題化合物１０２ｍｇを淡桃色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．３８（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｓ），５．４０（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．４，３．３Ｈｚ），２．６８（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．７，２．７Ｈｚ），２．３７（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．２，４．１Ｈｚ），２．２１−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．００−１．８９（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４７７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７８３】
実施例１４３
トランス−５−アミノ−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オンの合成
【０７８４】
【化２１４】
2009173629.tif 000217
【０７８５】
実施例１４２で得た化合物９２ｍｇを濃塩酸１０ｍｌに溶解し、８時間加熱還流した後、反応液を室温に戻し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をメタノールに溶解し、アンモニア水を加えて中和した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を、分取用逆相高速液体クロマトグラフィー（展開溶媒：０．１％トリフルオロ酢酸、アセトニトリル／水）にて精製することにより、表題化合物８５ｍｇを淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．４Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），６．９９−６．８８（１Ｈ，ｍ），６．９３（２Ｈ，ｓ），５．６７（２Ｈ，ｓ），５．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），２．６４（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１３．２，３．３Ｈｚ），２．３２（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．３，３．７Ｈｚ），２．１７−２．０５（２Ｈ，ｍ），１．８９−１．８１（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７８６】
以下の実施例１４４は、実施例１４２及び１４３に記載された方法と同様な方法で調製した。
実施例１４４
トランス−５−アミノ−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オンの合成
【０７８７】
【化２１５】
2009173629.tif 000218
【０７８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，０．７Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．６８（２Ｈ，ｓ），５．３７（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．３，３．５Ｈｚ），２．６２（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１３．２，３．２Ｈｚ），２．３０（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．２，３．７Ｈｚ），２．２３−２．１２（２Ｈ，ｍ），１．９２−１．８２（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４１８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７８９】
実施例１４５
Ｎ−｛トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−５−イル｝−２−ヒドロキシアセトアミドの合成
【０７９０】
【化２１６】
2009173629.tif 000219
【０７９１】
実施例１４３で得た化合物８．８ｍｇをクロロホルム２ｍｌに溶解し、過剰量の｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝酢酸を室温で加えた後、ＨＯＢｔ３．７ｍｇ及びＷＳＣ２０．５ｍｇを加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を減圧濃縮することにより、表題化合物のｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル保護体を得た。得られた保護体のＴＨＦ４ｍｌ溶液に１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド−ＴＨＦ溶液４ｍｌを加え、反応混合物を室温にて１時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え、生成した固体を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥した。得られた表題化合物の粗生成物を分取用逆相高速液体クロマトグラフィー（展開溶媒：０．１％トリフルオロ酢酸、アセトニトリル／水）にて精製することにより、表題化合物６．８ｍｇを無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．２０（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．３，２．５Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｓ），５．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．６，２．８Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．７０（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１３．０，３．７Ｈｚ），２．３８（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．５，３．９Ｈｚ），２．２１−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．０１−１．９０（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７９２】
実施例１４６
Ｎ−｛トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−５−イル｝−２−ヒドロキシプロパンアミドの合成
【０７９３】
【化２１７】
2009173629.tif 000220
【０７９４】
実施例１４３で得た化合物８．６ｍｇのクロロホルム２ｍｌ及びＤＭＦ０．５ｍｌの混合溶液に、乳酸３０μｌ、ＨＯＢｔ３．１ｍｇおよびＷＳＣ３５．２ｍｇを加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を分取用逆相高速液体クロマトグラフィー（展開溶媒：０．１％トリフルオロ酢酸、アセトニトリル／水）にて精製することにより、表題化合物５．４ｍｇを淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．２５（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．３，２．６Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｓ），５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．１，２．６Ｈｚ），４．３２−４．２２（１Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．７，３．９Ｈｚ），２．４５（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．４，３．９Ｈｚ），２．２８−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．０８−１．９８（２Ｈ，ｍ），１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７９５】
以下の実施例１４７から１５２は、実施例１４６に記載の方法と同様の方法により調製した。
【０７９６】
【化２１８】
2009173629.tif 000221
【０７９７】
【化２１９】
2009173629.tif 000222
【０７９８】
実施例１４７
（２Ｓ）−Ｎ−｛トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−５−イル｝−２−ヒドロキシプロパンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．１７（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．３，２．６Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｓ），５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．９，４．１Ｈｚ），２．３９（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．４，４．１Ｈｚ），２．２１−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．０１−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７９９】
実施例１４８
（２Ｒ）−Ｎ−｛トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−５−イル｝−２−ヒドロキシプロパンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．１７（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．３，２．６Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｓ），５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．１，３．４Ｈｚ），２．３８（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．４，３．９Ｈｚ），２．２１−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．０１−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８００】
実施例１４９
Ｎ−｛トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−５−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．３３（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１０−８．０４（２Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｓ），５．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．９２（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．４，２．２Ｈｚ），３．３７（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．３，２．９Ｈｚ），２．７５−２．５８（３Ｈ，ｍ），２．３８（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．９，４．４Ｈｚ），２．２２−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．００−１．８９（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．６４（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：５４７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８０１】
実施例１５０
Ｎ−｛トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−５−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．１１（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ），８．１２−８．０５（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｓ），５．８０（１Ｈ，ｓ），５．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、２．８５−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１１．４，３．５Ｈｚ），２．３８（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．２，３．７Ｈｚ），２．２０−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．００−１．８９（２Ｈ，ｍ），１．３８（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：５２１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８０２】
実施例１５１
Ｎ−｛トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−５−イル｝−１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．３６（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．６Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．３，２．６Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｓ），５．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），２．７０（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．７，３．３Ｈｚ），２．３８（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．４，４．１Ｈｚ），２．２０−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．０１−１．９１（２Ｈ，ｍ），１．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），１．０１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：５１９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８０３】
実施例１５２
Ｎ−｛トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−５−イル｝−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．３０（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．４Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．３，２．６Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｓ），５．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），２．８７−２．７８（２Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１３．２，２．４Ｈｚ），２．３８（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．０，３．３Ｈｚ），２．３０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．２，３．９Ｈｚ），２．２０−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），１．９８−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．８８（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．７，２．７Ｈｚ），１．８１−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．６９（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．１，３．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：５６０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８０４】
実施例１５３
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（｛トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−５−イル｝アミノ）カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【０８０５】
【化２２０】
2009173629.tif 000223
【０８０６】
実施例１４３で得た化合物１６．３ｍｇおよび、実施例１４６における乳酸の代わりに、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸を用いて、実施例１４６に記載された方法と同様な方法により、表題化合物１２．５ｍｇを無色個体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）δ：８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．４Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．３１−７．２１（１Ｈ，ｍ），５．９３（２Ｈ，ｓ），５．６０−５．４５（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．１５（２Ｈ，ｍ），２．９９−２．７８（４Ｈ，ｍ），２．５７−２．４３（３Ｈ，ｍ），２．２６−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．１１−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．０１−１．９１（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．３，４．０Ｈｚ），１．４８（９Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：６４６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８０７】
実施例１５４
Ｎ−｛トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−５−イル｝ピペリジン−４−カルボキサミドの合成
【０８０８】
【化２２１】
2009173629.tif 000224
【０８０９】
実施例１５３で得た化合物９．３ｍｇのクロロホルム３ｍｌ溶液にＴＦＡ１ｍｌを加え、室温にて１時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール）にて精製することにより、表題化合物８．１ｍｇを無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．２７（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．７Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｓ），５．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．０６−２．９５（２Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１１．９，３．７Ｈｚ），２．５８−２．４０（３Ｈ，ｍ），２．３７（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．０，３．７Ｈｚ），２．２２−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．０１−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．６７（２Ｈ，ｍ），１．５４（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．３，３．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：５４６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８１０】
以下の実施例１５５から実施例１５８は、実施例１５３及び実施例１５４に記載された方法と同様な方法により調製した。
【０８１１】
【化２２２】
2009173629.tif 000225
【０８１２】
実施例１５５
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−２−［（｛トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−５−イル｝アミノ）カルボニル］ピロリジン−１−カルボキシレート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．４２（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，１．６Ｈｚ），８．１３−８．０３（３Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．５，２．４Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｓ），５．３９（１Ｈ，ｍ），４．２８  ａｎｄ  ４．２３（１Ｈ，ｄｄ×２，Ｊ＝８．５，３．９Ｈｚ），３．５１−３．４１（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．２８（１Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．４，３．７Ｈｚ），２．３９（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．３，３．７Ｈｚ），２．３０−２．１１（３Ｈ，ｍ），２．０１−１．７６（５Ｈ，ｍ），１．４０  ａｎｄ  １．２８（９Ｈ，ｓ×２）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：６３２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８１３】
実施例１５６
（２Ｓ）−Ｎ−｛トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−５−イル｝ピロリジン−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．３７（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．６Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｓ），５．３９（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．６，３．６Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．５Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．６９（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１３．２，３．２Ｈｚ），２．３８（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．２，３．７Ｈｚ），２．２１−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．０１（１Ｈ，ｍ），２．０１−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．７６（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．６２（３Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：５３２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８１４】
実施例１５７
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｓ）−２−（｛トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−５−イル｝アミノ）−１−メチル−２−オキソエチル］カーバメート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．３９（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．６Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．３，２．５Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｓ），５．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．９，４．１Ｈｚ），２．３８（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．４，４．６Ｈｚ），２．２２−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．０１−１．９１（２Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：６０６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８１５】
実施例１５８
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−５−イル｝プロパンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），８．０９（２Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．６Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．４，２．７Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｓ），５．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．６８（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．３，３．４Ｈｚ），２．３８（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．３，３．６Ｈｚ），２．２１−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．００−１．９１（２Ｈ，ｍ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：５０６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８１６】
実施例１５９
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−５’−メチル−５’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，７’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−２，５’−ジオールの合成
【０８１７】
【化２２３】
2009173629.tif 000226
【０８１８】
実施例４８で得た化合物８１ｍｇのＴＨＦ３．７ｍｌ懸濁液に０．９７Ｍ臭化メチルマグネシウム−ＴＨＦ溶液６ｍｌを窒素雰囲気下室温にて加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、表題化合物４３ｍｇを白色固体として得た。尚、絶対配置は未同定であるため、便宜上（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｓ＊）体とした。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９９−８．９２（１Ｈ，ｍ），８．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．０，１．３Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ），７．５６−７．４９（２Ｈ，ｍ），６．９４（２Ｈ，ｓ），６．５６−６．４７（１Ｈ，ｍ），６．０４−５．９０（１Ｈ，ｍ），５．０２−４．７４（１Ｈ，ｍ），４．０７−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．１１（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．０３−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．６７（３Ｈ，ｓ）.
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８１９】
実施例１６０
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オールの合成
【０８２０】
【化２２４】
2009173629.tif 000227
【０８２１】
実施例１４１で得た化合物４４ｍｇのＴＨＦ１．０ｍｌ懸濁液に０．９３Ｍ臭化メチルマグネシウム−ＴＨＦ溶液１．０ｍｌを窒素雰囲気下室温にて加え、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、表題化合物３０ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：９．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，０．７Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｂｒｓ），６．２３（１Ｈ，ｓ），５．４２−５．３２（１Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），２．７４−２．５４（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．１８（１Ｈ，ｍ），２．１５−１．９９（４Ｈ，ｍ），１．９２−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．６３（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：４９９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８２２】
実施例１６１
トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−１’−メチル−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−１’−オールの合成
【０８２３】
【化２２５】
2009173629.tif 000228
【０８２４】
実施例１３で得た化合物１１０ｍｇのＴＨＦ１０ｍｌ懸濁液に、０．９３Ｍ臭化メチルマグネシウム−ＴＨＦ溶液６ｍｌを窒素雰囲気下室温にて加え、室温にて３．５時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、表題化合物８１ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１７（１Ｈ，ｓ），９．１４（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｓ），５．４４−５．３０（１Ｈ，ｍ），２．７８−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．２７−２．１８（１Ｈ，ｍ），２．１８−２．０３（４Ｈ，ｍ），１．９５−１．８６（１Ｈ，ｍ），１．６２（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋
以下、実施例１６２から１９９は、実施例１５９に記載された方法と同様な方法で調製した。
【０８２５】
【化２２６】
2009173629.tif 000229
【０８２６】
【化２２７】
2009173629.tif 000230
【０８２７】
【化２２８】
2009173629.tif 000231
【０８２８】
【化２２９】
2009173629.tif 000232
【０８２９】
【化２３０】
2009173629.tif 000233
【０８３０】
【化２３１】
2009173629.tif 000234
【０８３１】
【化２３２】
2009173629.tif 000235
【０８３２】
【化２３３】
2009173629.tif 000236
【０８３３】
実施例１６２
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−メチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１６（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｓ），６．１９（１Ｈ，ｓ），５．４６−５．３０（１Ｈ，ｍ），２．７２−２．５２（２Ｈ，ｍ），２．２６−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．１６−１．９９（４Ｈ，ｍ），１．９２−１．８３（１Ｈ，ｍ），１．６０（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８３４】
実施例１６３
シス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−メチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１．０Ｈｚ），７．４２−７．３３（４Ｈ，ｍ），６．９４（２Ｈ，ｂｒｓ），６．３２（１Ｈ，ｓ），５．５５−５．４４（１Ｈ，ｍ），２．７７−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．１２−１．９４（５Ｈ，ｍ），１．６８−１．６３（１Ｈ，ｍ），１．７０（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８３５】
実施例１６４
トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−５’−メチル−５’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，７’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−５’−オール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１６（１Ｈ，ｓ），８．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．４Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｓ），５．５７−５．５０（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．１３（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．０５−１．８４（５Ｈ，ｍ），１．６５（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８３６】
実施例１６５
トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３’−メチル−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−３’−オール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２２（１Ｈ，ｓ），８．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．８１−７．８０（１Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．９１（２Ｈ，ｂｒｓ），５．６５−５．５９（１Ｈ，ｍ），２．８６−２．７４（３Ｈ，ｍ），２．３８−２．０５（６Ｈ，ｍ），１．８８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８３７】
実施例１６６
トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−７’−メチル−７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−７’−オール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．２Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，０．７Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．９Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｓ），６．３４（１Ｈ，ｓ），５．４３−５．３２（１Ｈ，ｍ），２．６９−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．２７−２．１８（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．０２（４Ｈ，ｍ），１．９２−１．８３（１Ｈ，ｍ），１．６１（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８３８】
実施例１６７
トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−７’−メチル−７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピラジン］−７’−オール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｓ），５．５６−５．５０（１Ｈ，ｍ），３．２２−２．９６（２Ｈ，ｍ），２．２６−１．９０（６Ｈ，ｍ），１．６６（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８３９】
実施例１６８
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−メチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．５Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ），７．５１−７．３６（４Ｈ，ｍ），６．９３（２Ｈ，ｂｒｓ），６．１９（１Ｈ，ｓ），５．４０−５．３３（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．５９（２Ｈ，ｍ），２．２２−１．８４（６Ｈ，ｍ），１．６０（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８４０】
実施例１６９
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］-７−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．６Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｓ），５．６８−５．５５（１Ｈ，ｍ），３．９５（３Ｈ，ｓ），２．８４−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．４９−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．３３−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．０８−１．９８（３Ｈ，ｍ），１．９４−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．５８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４６６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８４１】
実施例１７０
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−６−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．６Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．７，９．３Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｂｒｓ），６．０８（１Ｈ，ｓ），５．４４−５．３３（１Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），２．７９−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．２６−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．１１−１．８５（５Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４６６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８４２】
実施例１７１
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−５−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．６Ｈｚ），７．７２−７．６６（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），６．９４−６．９２（１Ｈ，ｍ），６．９３（２Ｈ，ｂｒｓ），６．１８（１Ｈ，ｓ），５．４０−５．３０（１Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），２．６９−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．２０−１．９６（５Ｈ，ｍ），１．８７−１．７８（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４６６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８４３】
実施例１７２
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−エチル−５−メトキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．４Ｈｚ），７．７８−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｂｒｓ），６．８８−６．８５（１Ｈ，ｍ），６．１０（１Ｈ，ｓ），５．４１−５．３０（１Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），２．７２−２．５３（１Ｈ，ｍ），２．２０−１．７０（９Ｈ，ｍ），０．７２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：５１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８４４】
実施例１７３
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−４−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．５Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．５Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４１−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｓ），５．３８−５．３２（１Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），２．７１−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．０７−１．９８（４Ｈ，ｍ），１．８６−１．８３（１Ｈ，ｍ），１．６６（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４６６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８４５】
実施例１７４
トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−５’−メチル−５’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，７’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−５’−オール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７８−８．７４（２Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．９Ｈｚ），７．２６−７．２１（１Ｈ，ｍ），５．９２（２Ｈ，ｓ），５．８６−５．７８（１Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２６．２，１２．８，３．８Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２６．２，１２．８，３．８Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，ｓ），２．３１−２．１５（３Ｈ，ｍ），２．００−１．９７（３Ｈ，ｍ），１．８４（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８４６】
実施例１７５
トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−１’−メチル−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−１’−オール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１４（１Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．７Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．４Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．４，２．４Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｂｒｓ），６．５２（１Ｈ，ｓ），５．４０−５．３２（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．６１（２Ｈ，ｍ），２．２５−１．８８（６Ｈ，ｍ），１．６２（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８４７】
実施例１７６
トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３’−メチル−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−３’−オール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．８６−７．８５（１Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．３Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ），７．２８−７．２３（１Ｈ，ｍ），５．９３（２Ｈ，ｓ），５．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９０−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．２３（３Ｈ，ｍ），２．１７−２．０５（３Ｈ，ｍ），１．８７（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８４８】
実施例１７７
トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−７’−メチル−７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−７’−オール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ），８．３４−８．３２（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．９Ｈｚ），７．２６−７．２２（１Ｈ，ｍ），５．９３（２Ｈ，ｓ），５．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），２．８８−２．７３（３Ｈ，ｍ），２．３８−２．２５（３Ｈ，ｍ），２．１７−２．０５（３Ｈ，ｍ），１．８８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８４９】
実施例１７８
トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−７’−メチル−７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピラジン］−７’−オール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．６Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｓ），５．６０−５．５３（１Ｈ，ｍ），３．２４−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．０８−２．９８（１Ｈ，ｍ），２．２７−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．０７−１．８９（５Ｈ，ｍ），１．６６（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４３８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８５０】
実施例１７９
トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−１’−メチル−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−１’−オール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．０Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｓ），５．３５−５．１８（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．５４（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．０９（３Ｈ，ｍ），２．０９−１．９７（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．６１（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：５１５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８５１】
実施例１８０
トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−７’−メチル−７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−７’−オール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５２−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｂｒｓ），６．３４（１Ｈ，ｓ），５．４３−５．３５（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．５２（２Ｈ，ｍ），２．２６−１．８４（６Ｈ，ｍ），１．６１（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８５２】
実施例１８１
１’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−メチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１６（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．４０−７．３０（４Ｈ，ｍ），６．７４（２Ｈ，ｂｒｓ），６．３６（１Ｈ，ｓ），４．０２−３．９２（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．２８（２Ｈ，ｍ），２．２２−１．９９（３Ｈ，ｍ），１．６９（３Ｈ，ｓ），１．６８−１．６２（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８５３】
実施例１８２
（１Ｒ＊，２’Ｒ＊，４’Ｓ＊）−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−メチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−２’，３−ジオール。尚、絶対配置は未同定であるため、便宜上（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｓ＊）体とした。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９４−７．８９（１Ｈ，ｍ），７．７９−７．７４（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ），７．５４−７．３５（４Ｈ，ｍ），６．９３（２Ｈ，ｓ），６．３０−６．１４（１Ｈ，ｍ），５．９０−５．７２（１Ｈ，ｍ），４．７８−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．０７−３．６２（１Ｈ，ｍ），２．９７−２．２２（３Ｈ，ｍ），２．１７−１．７３（３Ｈ，ｍ），１．６８−１．６０（３Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８５４】
実施例１８３
（１Ｒ＊，２’Ｒ＊，４’Ｓ＊）−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−メチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−２’，３−ジオール。尚、絶対配置は未同定であるため、便宜上（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｓ＊）体とした。）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１７（１Ｈ，ｓ），８．５７−８．５３（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５５−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．３８（２Ｈ，ｍ），６．９３（２Ｈ，ｓ），６．３１−６．１４（１Ｈ，ｍ），５．９０−５．７５（１Ｈ，ｍ），４．７８−４．４８（１Ｈ，ｍ），４．０５−３．６４（１Ｈ，ｍ），２．９５−２．２６（３Ｈ，ｍ），２．２３−１．７０（３Ｈ，ｍ），１．６７−１．６１（３Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８５５】
実施例１８４
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−メチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３，５−ジオール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．６Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｂｒｓ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．０８（１Ｈ，ｓ），５．３９−５．２８（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．１９−１．９３（４Ｈ，ｍ），１．８５−１．７６（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．５５（１Ｈ，ｍ），１．５４（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４５２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８５６】
実施例１８５
シス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］-３−メチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３，７−ジオール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．０６−９．６９（１Ｈ，ｍ），７．９１−７．８３（１Ｈ，ｍ），７．７１−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．２４−６．７３（３Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｓ），５．６０−５．３９（１Ｈ，ｍ），４．６２−４．４１（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．５２（２Ｈ，ｍ），２．０８−１．８９（３Ｈ，ｍ），１．８０−１．７１（１Ｈ，ｍ），１．６５（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８５７】
実施例１８６
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．５Ｈｚ），７．６９−７．６７（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｂｒｓ），６．９３−６．９１（１Ｈ，ｍ），６．１７（１Ｈ，ｓ），５．４０−５．２９（１Ｈ，ｍ），４．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．０８−４．００（２Ｈ，ｍ），３．７６−３．７０（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．１９−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．０９−１．９６（４Ｈ，ｍ），１．８６−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．５８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４９６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８５８】
実施例１８７
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−エチル−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．５Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７１−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．３，２．５Ｈｚ），７．１４−６．８５（４Ｈ，ｍ），５．４８−５．３０（１Ｈ，ｍ），４．９２−４．８６（１Ｈ，ｍ），４．１１−４．０１（２Ｈ，ｍ），３．７７−３．７０（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．２４−１．７７（９Ｈ，ｍ），１．７４−１．６６（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：５１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８５９】
実施例１８８
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−メチル−５−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．５Ｈｚ），７．７１−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），６．９５−６．９１（１Ｈ，ｍ），６．９３（２Ｈ，ｂｒｓ），６．１６（１Ｈ，ｓ），５．４０−５．２９（１Ｈ，ｍ），４．１６−４．０７（２Ｈ，ｍ），２．８４−２．７６（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．４５（６Ｈ，ｍ），２．１９−１．９６（５Ｈ，ｍ），１．８６−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．６５（４Ｈ，ｍ），１．５８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：５４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８６０】
実施例１８９
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−メチル−５−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４５（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．５Ｈｚ），７．７１−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．３，２．５Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｂｒｓ），６．２６（１Ｈ，ｓ），５．３８−５．２７（１Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），５．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．８６（３Ｈ，ｓ），２．７０−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．１９−１．７７（６Ｈ，ｍ），１．５７（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：５４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８６１】
実施例１９０
（２Ｓ）−３−（｛トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−５−イル｝オキシ）プロパン−１，２−ジオール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．６Ｈｚ），７．６９−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．３，２．６Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ），６．９１−６．８４（１Ｈ，ｍ），６．９０（２Ｈ，ｂｒｓ），６．２４（１Ｈ，ｓ），５．３８−５．２７（１Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．０７−３．７７（３Ｈ，ｍ），３．７２−３．２８（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．１７−１．９５（６Ｈ，ｍ），１．８５−１．７６（１Ｈ，ｍ），１．５７（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：５２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８６２】
実施例１９１
（２Ｒ）−３−（｛トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−５−イル｝オキシ）プロパン−１，２−ジオール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．６Ｈｚ），７．６９−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．３，２．６Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），６．９１−６．８８（１Ｈ，ｍ），６．９０（２Ｈ，ｂｒｓ），６．２３（１Ｈ，ｓ），５．３８−５．２７（１Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．０７−３．７８（３Ｈ，ｍ），３．６５−３．３９（２Ｈ，ｍ），２．６９−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．１７−１．９３（６Ｈ，ｍ），１．８５−１．７７（１Ｈ，ｍ），１．５７（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：５２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８６３】
実施例１９２
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．４Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．６Ｈｚ），７．４５−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｓ），６．０１（１Ｈ，ｓ），５．３８−５．３２（１Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．０８−４．０２（２Ｈ，ｍ），３．７５−３．７２（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．５６（３Ｈ，ｍ），２．２２−１．８３（６Ｈ，ｍ），１．６９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４９６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８６４】
実施例１９３
２−（｛トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−４−イル｝オキシ）アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．３Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．２Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４８−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｓ），５．３６（１Ｈ，ｂｒｓ），２．６６−２．５８（２Ｈ，ｍ），２．１８−１．８７（６Ｈ，ｍ），１．７１（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８６５】
実施例１９４
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−メチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．５Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ），７．４５−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｓ），６．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），５．３８−５．３２（１Ｈ，ｍ），４．１４−４．０９（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．５６（４Ｈ，ｍ），２．２５−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．２３（６Ｈ，ｓ），２．０７−１．９８（４Ｈ，ｍ），１．８６−１．８３（１Ｈ，ｍ），１．６８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：５０５（ｆｒａｇｍｅｎｔ）
【０８６６】
実施例１９５
１−｛トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−５−イル｝エタン−１，２−ジオール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．５Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ），７．４８−７．３３（３Ｈ，ｍ），６．９３（２Ｈ，ｂｒｓ），６．１６（１Ｈ，ｓ），５．４３−５．３１（１Ｈ，ｍ），５．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．７Ｈｚ），４．７９−４．７５（１Ｈ，ｍ），４．６４−４．５８（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．４５（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．５４（２Ｈ，ｍ），２．２２−１．９３（５Ｈ，ｍ），１．８７−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．５９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４９６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８６７】
実施例１９６
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．５Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ），７．４５−７．３１（３Ｈ，ｍ），６．９２（２Ｈ，ｂｒｓ），６．１６（１Ｈ，ｓ），５．４１−５．２９（１Ｈ，ｍ），５．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．７３−２．５４（２Ｈ，ｍ），２．２１−１．９６（５Ｈ，ｍ），１．８７−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．５９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４６６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８６８】
実施例１９７
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−５−（１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．６Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．７Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ），７．５０−７．３３（３Ｈ，ｍ），６．９２（２Ｈ，ｂｒｓ），６．１５（１Ｈ，ｓ），５．４１−５．３０（１Ｈ，ｍ），５．２３−５．２１（１Ｈ，ｍ），４．８４−４．７６（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．５４（２Ｈ，ｍ），２．２２−１．９５（５Ｈ，ｍ），１．８７−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．５９（３Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８６９】
実施例１９８
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．６Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．３，２．６Ｈｚ），７．３４−７．２６（３Ｈ，ｍ），６．８８（２Ｈ，ｂｒｓ），６．３２（１Ｈ，ｓ），５．５４−５．４４（１Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．７８−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．０９−１．９０（６Ｈ，ｍ），１．６７（３Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４６６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８７０】
実施例１９９
（２Ｓ）−Ｎ−｛トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−５−イル｝−２−ヒドロキシプロパンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．８９−９．７３（１Ｈ，ｍ），８．０９−７．９５（１Ｈ，ｍ），７．９３−７．７６（２Ｈ，ｍ），７．７６−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．３４（１Ｈ，ｍ），６．９４（２Ｈ，ｓ），５．４９−５．２６（１Ｈ，ｍ），４．５０−４．２４（２Ｈ，ｍ），２．８８−２．５０（３Ｈ，ｍ），２．３７−１．８９（６Ｈ，ｍ），１．６９−１．００（６Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：５２３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８７１】
実施例２００
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オールの合成
【０８７２】
【化２３４】
2009173629.tif 000237
【０８７３】
実施例1で得た化合物５３ｍｇのジクロロメタン４ｍｌ懸濁液に窒素雰囲気下−７８度にて０．９８Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム−ヘキサン溶液１．２ｍｌを加え２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温に戻し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物５０ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１６（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．４５−５．３２（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．３０−１．７５（６Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８７４】
以下の実施例２０１から２０４は、実施例２００に記載された方法と同様な方法で調製した。
【０８７５】
【化２３５】
2009173629.tif 000238
【０８７６】
実施例２０１
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］-７−メトキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．６Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．４Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），５．６８−５．５４（１Ｈ，ｍ），４．９４（２Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），２．８１−２．６８（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．０８−１．９９（２Ｈ，ｍ），１．９７−１．８６（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８７７】
実施例２０２
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−６−メトキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ），７．３８−７．２７（３Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｂｒｓ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．４５−５．３４（１Ｈ，ｍ），３．９５（３Ｈ，ｓ），２．７９−２．６１（２Ｈ，ｍ），２．２０−１．８６（６Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４５２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８７８】
実施例２０３
トランス−４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−５−メトキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−３−オール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．６Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｂｒｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．４２−５．３０（１Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），２．７１−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．１４−１．９８（５Ｈ，ｍ），１．８６−１．７８（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４５２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８７９】
実施例２０４
トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−１’−オール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１７（１Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．７Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．６Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．４，２．５Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｂｒｓ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．４１−５．３３（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．２３−１．８８（６Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８８０】
実施例２０５
トランス−４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−１’−メチル−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−１’−オール  ５’−オキシドの合成
【０８８１】
【化２３６】
2009173629.tif 000239
【０８８２】
実施例１７５で得られた化合物５０ｍｇのクロロホルム１０ｍｌ懸濁液にメタクロロ過安息香酸１９．８ｍｇを室温にて加え、反応混合物を室温にて３日間撹拌した。生成した沈殿物を濾取し、クロロホルムにて洗浄後、減圧下乾燥することにより、表題化合物３９．２ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７２（１Ｈ，ｓ），８．３１−８．２７（１Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｂｒｓ），６．５８（１Ｈ，ｓ），５．３１−５．２３（１Ｈ，ｍ），２．６６−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．２７−１．９５（６Ｈ，ｍ），１．６１（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【産業上の利用可能性】
【０８８３】
本発明の化合物は、優れたＲＳＫ１阻害作用に基づく細胞増殖阻害作用を有することから医薬の分野において有用な抗腫瘍剤として期待される。