(57)【要約】【課題】本発明は薬理学的活性分子の経口投与の為の医薬組成物、経口投与の為の、特に腸内レベルの炎症性病理の治療の為の医薬の調製の為の相対的使用及びこれらの組成物の調製方法に関する。【解決手段】本発明の医薬組成物は、薬理学的活性分子を孔の内部及び/又はその表面に組み入れた粉末形状の多孔性ゼオライトからなる放出手段を含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬理学的活性分子を組み込んだ粉末形態の多孔性ゼオライトからなる放出手段を含む、薬理学的活性分子の経口投与の為の医薬組成物。
【請求項２】
粉末形態の多孔性ゼオライトが薬理学的活性分子を孔内及び/又はその表面に組み込んでいる、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
多孔性ゼオライトがファージャサイト (Y、X、ALSX型)群に属する又はA-型ゼオライト(LTA)に属するゼオライトから選択され、さらにより好ましくはX-型ゼオライト及び/又はALSXである、請求項１又は２記載の組成物
【請求項４】
薬理学的活性分子が非ステロイド性抗炎症薬(FANS)分子である、請求項１〜３いずれか１項記載の組成物。
【請求項５】
薬理学的活性分子が、インドメタシン、ジクロフェナク、ケトロラック、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトリコキシブ、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、シンノキシカム、ニメスリド及び/又はそれらの混合物からなる群から選択した分子、好ましくはケトプロフェン分子である、請求項１〜４いずれか１項記載の組成物。
【請求項６】
放出手段が粉末形態のX- 又はALSX-型多孔性ゼオライトからなり、薬理学的活性分子がケトプロフェンである、請求項１〜５いずれか１項記載の組成物。
【請求項７】
請求項１〜６いずれか記載の、薬理学的活性分子を組み込んだ粉末形態の多孔性ゼオライトからなる放出手段を含む、薬理学的活性分子の経口投与の為の医薬組成物の製造方法であって、以下の操作段階、
a)粉末形態の多孔性ゼオライトを２００〜６００℃の範囲の温度まで、０.５ 〜１６時間の間加熱する段階;
b)段階a)で得たゼオライトを２５〜３０℃の範囲の温度で３６〜４８時間の範囲の時間、溶媒又は溶媒の混合物に溶解した薬理学的活性分子を含む負荷溶液と接触する段階;
c)ゼオライトを溶媒と分離する段階 
を含む前記方法。
【請求項８】
段階 a)が ３００〜４００℃の範囲の温度で、３〜４時間の間で行われる、請求項７記載の方法。
【請求項９】
負荷溶液の溶媒がエチルエーテル、エチルアルコール、アセトン及び/又はそれらの混合物から選択され、好ましくはエチルエーテル又はエチルアルコールである、請求項７〜８いずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
薬理学的活性分子の負荷溶液内の濃度が１０g/l〜５０g/l、好ましくは２０g/l〜３０g/lである、請求項７〜９いずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
段階c)がろ過による溶媒からのゼオライトの分離及び続いて分離されたゼオライトを減圧下、蒸発装置内で処理することを含む、請求項７〜１０いずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
粉末形態で多孔性の、ファージャサイト (Y、X、ALSX型)群又はA-型ゼオライト (LTA)群に属するゼオライトから選択されるゼオライト、より好ましくはX-型ゼオライト及び/又はALSXを含む、薬理学的活性分子の経口投与の為の放出手段。
【請求項１３】
経口投与用、特に腸レベルの炎症性病理の治療の為の薬物の調製の為の薬理学的活性分子を組み込んだ粉末形態の多孔性ゼオライトからなる放出手段を含む医薬組成物の使用。
【請求項１４】
哺乳類の腸における薬理学的活性分子の放出の為の請求項１〜６いずれか１項記載の医薬組成物の使用。
【請求項１５】
哺乳類における炎症性病理の治療のための医薬組成物の調製の為の、請求項１〜６いずれか１項記載の医薬組成物の使用。
【請求項１６】
潰瘍性大腸炎の治療のための医薬組成物の調製の為の、請求項１〜６いずれか１項記載の医薬組成物の使用。
【請求項１７】
クローン病の治療のための医薬組成物の調製の為の、請求項１〜６いずれか１項記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は多孔性ゼオライトを薬理学的活性分子の放出手段としてベースとする医薬組成物及び相対的使用に関する。
【０００２】
本発明は薬理学的活性分子の放出手段すなわち人体及び/又は哺乳類の内部への薬理学的活性分子の運搬の為の手段又は担体の技術分野に属する。
特に、本発明は非ステロイド抗炎症薬(FANS)の経口投与の為の手段又は担体に関し、前記手段は上記薬物の薬理学的活性分子を腸の吸収部位まで運搬することができ、胃の中で元来存在する物質の不活性化活性からそれらを保護することができる。
【背景技術】
【０００３】
ヒト及び哺乳類における病理は一般的に、錠剤、カプセル又は丸薬の形態で経口的に治療対象に投与される有効成分を含む薬剤で治療される。経口投与は実際、薬剤と摂取するのに最も単純な形態であり、他のタイプの投与に比べて安全であることに加え経済的である。一般的に経口的に投与される(例えばFANS)一部の薬物は、しかしながら、胃液及び消化酵素で攻撃される有効成分を含み、従って失活される。他の場合においては、一方で活性物質分子は分子の化学修飾工程を誘導し、結果として元の薬理学的効果を失わせる、胃の特徴である高い酸性条件により好ましくない影響を受ける。
【０００４】
これらすべての場合において、有効成分（active principle）の十分な生物学的有用性を保証するため、すなわち薬物の薬理学的活性分子が腸の吸収部位に有効な薬理学的活性を奏するのに十分に高い量で到達し、従って有効成分が胃を通過する間に起こりうる効果の損失の補填を保障する為には、投与する薬物の用量を増加させる必要がある。薬物の高用量はしかしながら、生物において起こりうる副作用の為に望ましくない。
【０００５】
薬物の経口投与に付随する第２の問題はいくつかの有効成分が胃腸レベルで、特に胃レベルで有しうる望ましくない効果に関係する。腸の炎症性病理（例えば潰瘍性大腸炎、クローン病のような）の治療において最も一般的に使用されるFANSの１つであるケトプロフェン、(２-(３-ベンゾイルフェニル)プロピオン酸）の投与はしかしながら、頻繁に胃荒れ、時には非常に重篤な症状（例えば出血）を伴う。
【０００６】
これらの問題を避ける為に、経口投与に適し、腸までの経路において薬理学的活性分子 を保護するのに適した多様なタイプの手段又は担体が開発されてきた。これらの手段は一般的に薬理学的活性分子をその内部に含むケーシング（例えばゼラチンカプセル）からなり、前記ケーシングは少なくとも部分的に体液及び/又は消化酵素の攻撃に抵抗性である。
【０００７】
いったんこれらの手段又は担体が腸に到達すると、それらは有効成分の分子を放出し、それにより分子は有機体に吸収され、その薬理学的活性を奏することができる
【０００８】
このタイプの手段又は担体は、しかしながら薬物のみならずケーシングを形成する他の物質を摂取した患者が、起こりうる副作用、例えば、これらの物質に対する不寛容又は過敏症を起こすという不利益を有する。
【０００９】
主に有効成分分子を組み込んだ多孔性ゼオライトからなる、薬物の経口投与の為の新規放出手段又は担体が近年開発されてきた。
【００１０】
天然及び合成由来のゼオライトはTO4四面体の３次元骨格を有する多孔性の結晶性のアルミノケイ酸であり、Tは珪素又はアルミニウム原子であり、４個の酸素原子と四面体配位で結合する。結晶格子内での四面体配位でのアルミニウムの存在は、金属イオン、一般的にはアルカリ金属(Na、K、Rb、Li及びCs)、アルカリ土類金属(Mg及びCa)のイオン及びアンモニウムカチオンで平衡化される過負電荷化を起こす。ゼオライトは弱く結合した水分子も含み、広い表面積を開放し孔体積をアクセス可能にする為に加熱して容易に除くことができる。
【００１１】
ゼオライトを含む医薬組成物において、ゼオライトはできるだけ薬理学的活性分子を未変化の状態でそれらの活性を奏する吸収部位に運搬する、薬理学的活性分子の「担体」として働く。
【００１２】
ゼオライトの、有効成分の運搬及び投与又は放出の手段又は担体としての使用は、皮膚の病理の治療の為の医薬組成物の調製において知られている。WO ０２/１００４２０には、例えば、亜鉛とエリスロマイシンを含む天然ゼオライト(シャプチロ沸石)のにきびの治療の為の使用が記載されている。上記特許出願が解決しようとする技術的問題は、抗生物質エリスロマイシンに対し耐性な微生物種の成長を、抗生物質分子と亜鉛を組み合わせて放出することにより遅延させ又は予防することである。この特許出願は局所投与の為の医薬組成物の調製の為のゼオライトの使用を排他的に記載する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
技術水準において下記の薬理学的活性分子の経口投与の為の新規放出手段又は担体を見いだす必要性があった。すなわちこれらの薬理学的活性分子を、胃液及び消化酵素の活性から守り及び/又は望ましくない副作用を起こすことなく、ヒト及び/又は他の哺乳類の腸に位置する吸収部位まで運搬することができる手段である
【００１４】
本発明の目的は先行技術において記載された欠点を克服することができる薬理学的活性分子の経口投与の為の放出手段又は担体を見出すことである。
【００１５】
本発明の目的は従って、薬理学的活性分子を組み込んだ粉末形態の多孔性ゼオライトからなる放出手段を含む薬理学的活性分子の経口投与の為の医薬組成物に関する。
【００１６】
本発明の目的はまた孔内及び/またはその表面に薬理学的活性分子を組み込んだ粉末形態の多孔性ゼオライトからなる放出手段を含む医薬組成物の、経口投与の為の、特に炎症性腸病理の治療の為の薬物の調製の為の使用にも関する。
【００１７】
本発明のさらなる目的は、ファージャサイト(Y、X、ALSX型)群に属するまたはA-型ゼオライト(LTA)に属するゼオライトから選択され、さらにより好ましくはX-型ゼオライト及び/又はALSXである、粉末形態の多孔性ゼオライトから成る、薬理学的活性分子の経口投与の為の放出手段に関する。
【００１８】
本発明の他の目的は、孔内及び/またはその表面に薬理学的活性分子を組み込んだ粉末形態の多孔性ゼオライトからなる放出手段を含む薬理学的活性分子の経口投与の為の医薬組成物の調製方法に関し、前記方法は以下の操作工程を含む:
a)粉末形態の多孔性ゼオライトを２００〜６００℃の範囲の温度まで、０.５〜１６時間の間加熱する工程;
b)段階a)で得たゼオライトを２５〜３０℃の範囲の温度で３６〜４８時間の範囲の時間、溶媒又は溶媒の混合物に溶解した薬理学的活性分子を含む負荷溶液と接触して設置する工程;
c)ゼオライトを溶媒と分離する工程。
特に、本発明においては粉末形態の多孔性ゼオライトは孔内及び/またはその表面に薬理学的活性分子を組み込む。
【００１９】
「組み込む」という語はゼオライトが薬理学的に活性な分子を孔内及び/またはその表面に好ましくは孔の内部及びその表面の両方に負荷（充填、charge）されることを意味する。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明において、薬理学的活性分子の放出担体又は手段として使用することのできる多孔性ゼオライトは一般的にFANS分子を収容するのに充分な大きさを有するポアディメンション（pore dimensions）を有する。キャリアとして使用することができるゼオライトは、好ましくはファージャサイト(Y、X、ALSX型)群に属するまたはA-型ゼオライト(LTA)に属するゼオライトから選択され、さらにより好ましくはX-型ゼオライト及び/又はALSXである。
【００２１】
ゼオライトXはファージャサイト群に属するゼオライトであり、骨格内のSi/Al比が１≦Si/Al≦１.５であり及び非均一な孔系 (平均直径＝７.４Åの孔を有する領域及び平均直径＝２.２Åの孔を有する領域)であることを特徴とする。
【００２２】
ゼオライトALSXはゼオライトX及びゼオライトAの共結晶化工程によって得られる、アルミノケイ酸である。合成工程は例えば、出願者の先行特許(IT１２８４０７８)に記載されている。ゼオライトALSXはゼオライトAのものと同様の１.０５-１.３の範囲の最大値を含むSi/Al比及びゼオライトXと同じ結晶構造を有する。それはまた特にカルシウム及びマグネシウムイオンについて高いイオン交換容量及び速度を有し、例えばA型ゼオライト及びX型ゼオライトの単純な機械的混合によって得られるものよりも非常に高い。ゼオライトALSXはゼオライトXと同様の非均一な幅を有する孔の３次元チャンネルの系から成る多孔性構造を有するこれらの特性に加え、ゼオライトALSXは、密接に結合したゼオライトA及びゼオライトXの共結晶に特徴付けられる、その特別な物理的構造により非常に広い表面積を有する。
【００２３】
本発明の医薬組成物の調製の為に、骨格の負電荷に対する様々な種類の対カチオン（balancing cations）を含むゼオライトを放出担体又は手段として使用することができる。ゼオライトは好ましくは対カチオンがNa+及び/又はK+、さらにより好ましくは平衡カチオンがNa+であるゼオライトのナトリウム形態で使用されるが、しかしながら、アルカリ、アルカリ土類金属、H+、NH4+の他のカチオンを有するゼオライトも使用することができる。
【００２４】
上記ゼオライトを本発明の医薬組成物内で放出手段又は担体として使用する為に薬理学的活性分子を孔の内部及び/又は表面に負荷することが必要である。この目的の為に、負荷前に、ゼオライトは本発明の段階a)、すなわち、ゼオライトを２００〜６００℃の温度に加熱し、通常孔の内部及び結晶表面に吸着されている水分子を取り除くことから成る活性化処理を行わなければならない。
【００２５】
加熱は好ましくは３００〜４００℃の温度になるまで、さらにより好ましくは３５０℃の温度になるまで３〜４時間続ける。例えば、本発明の医薬組成物の調製に使用されるX及びALSX型のゼオライトは３５０℃まで約４時間加熱して活性化する。
【００２６】
出願者はゼオライトの活性化は本発明の目的のための効果的な放出手段の為に不可欠な操作であることを認めてきた。この活性化無しには、実際のところ、次に続く薬理学的活性分子の負荷操作は実施例において示されるように無効である。ゼオライトに吸着した水分子は薬理学的活性分子側の孔への接近を妨げる。
【００２７】
ゼオライトの薬理学的活性分子による負荷は、ゼオライトをこれらの分子の１以上の溶媒による液体溶液(負荷溶液)に含浸させ、続いて溶媒を蒸発させることにより行った。
【００２８】
含浸は、活性化ゼオライトを負荷溶液中に２５〜３０℃の範囲の温度で分散させ、３６〜４８時間攪拌して分散状態を維持して行った。薬理学的活性分子を含浸したゼオライトは続いて濾過により溶媒又は溶媒の混合物から分離する。いったん分離し、薬理学的活性分子を含浸下ゼオライトを減圧下、回転式蒸発装置(Rotavapor)内でさらに乾燥させた。
【００２９】
本発明の好ましい実施態様において、特にX及びALSX型のゼオライトからなる放出手段に組み込むことができる薬理学的活性分子は非ステロイド性抗炎症薬(FANS)分子である。
【００３０】
薬理学的活性分子は好ましくは、酢酸誘導体(例えばインドメタシン、ジクロフェナク、ケトロラック等)、プロピオン酸誘導体(例えばイブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン（flurbiprofen）等)、メフェナム酸誘導体(例えばメフェナム酸、メクロフェナム酸等)、選択的FANS、Cox-２(例えばロフェコキシブ、セレコキシブ、エトリコキシブ等)オキシカム(例えば、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、シンノキシカム)、ニメスリド及び/又はそれらの混合物の群から選択される分子である。
【００３１】
より好ましくは、分子はインドメタシン、ジクロフェナク、ケトロラック、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン（flurbiprofen）、メフェナム酸、メクロフェナム酸、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトリコキシブ、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、シンノキシカム、ニメスリド及び/又はそれらの混合物から選択され、及びさらにより好ましくはケトプロフェン分子である。
【００３２】
本発明の医薬組成物の好ましい実施態様において、薬理学的活性分子の経口投与の為の医薬組成物は、薬理学的活性分子ケトプロフェンを孔内及び/またはその表面に組み込んだ粉末形態のX及びALSX型の多孔性ゼオライトからなる放出手段を含む。
【００３３】
FANS分子をゼオライト内に組み込む為の負荷溶液はFANS分子を、エチルエーテル、エチルアルコール、アセトン及び/又はそれらの混合物からなる群から選択した溶媒に溶解することにより調製する。
【００３４】
負荷溶液は直接FANS分子から出発して又は対応するナトリウム塩から出発して調製することができる。ナトリウム塩から出発して負荷溶液を調製する場合はエチルアルコールを溶媒として使用するのが好ましい。
【００３５】
ゼオライト内に負荷することができるFANS分子の量は使用する溶液の種類に関して変動することが観察されてきた。特に、対応するナトリウム塩から出発して調製した負荷溶液で含浸したFANSのゼオライト内における負荷濃度は非常に低い(典型的には、含浸を行った活性化ゼオライトの全量に対して３質量％未満のFANSである)。低い負荷濃度に対するあり得る理由は、ゼオライト格子の負電荷とFANSのナトリウム塩のアニオンの負電荷の間の反発性の相互作用である。
【００３６】
負荷溶液はゼオライトの孔内及び/又はその表面上に組み込まれるさまざまな濃度のFANSを有することができ、前記濃度は得られる負荷の程度に関して変動する。負荷溶液のFANSの濃度は典型的には１０g/l〜５０g/l、好ましくは２０〜３０g/lで変動する。
【００３７】
本発明の医薬組成物について、FANSの薬理学的活性分子の放出における、放出手段又は担体の、それらの作用する環境におけるpH条件に関する有効性を評価するためにin vitro試験を行った。この目的の為には、ケトプロフェンを負荷したX及びALSXゼオライトを含む医薬組成物は特定のpH値の水溶液中に分散される。選択されたpH値は水溶液のイオン性成分と共にヒト及び一般的にほ乳類の胃腸系に存在する条件を意図する。
【００３８】
X及びALSX-型ゼオライトに基づく医薬組成物は特定の酸性度条件下でケトプロフェン分子を放出することにおいて非常に効果的であることが明らかとなった。とりわけ、上記放出手段は６.５より高いpH値でケトプロフェン分子の完全な放出を示し、その一方で１周辺のpH値では、放出が非常に限られている(ゼオライトに組み込まれたケトプロフェンの全量に対して１０％未満)ことが明らかとなった。
【００３９】
in vitroにおける試験の結果より、薬理学的活性分子の放出手段として多孔性ゼオライトを基礎とする本発明の医薬組成物は、FANS分子を低いpH値で放出しないことにより、胃を通過する間これらの分子を保護することができ、分子が放出され生物に吸収される腸まで、未変化の状態で運搬することができるという結果が導かれる。
【００４０】
薬理学的活性分子の放出機構は完全には理解されていないが、pH値がケトプロフェン分子のプロトン化形態と脱プロトン化（アニオン性）形態間の平衡に影響し、平衡を後者にシフトし、結果としてゼオライト骨格部分と反発して周囲の環境に放出されると想定することができる。
【００４１】
本発明の放出手段の部分におけるFANSの放出容量は、これらの手段を含む医薬組成物の調製の為に利用される。特に、上記放出手段は例えば潰瘍性大腸炎及びクローン病のような炎症性病理の治療のための医薬組成物の調製の為に使用される。
【００４２】
多孔性ゼオライトを基礎とする医薬組成物には本発明の放出手段としての多数の利点が存在する。第一に、ゼオライトは薬理学的活性分子を腸内の吸収部位に直接運搬することを可能にして活性部位におけるバイオアバイラビリティーを増加させ、投与しなければならない用量を減少させることができる。
【００４３】
第２の利点はFANS分子を特定の方法及び調節された量で放出し、薬物と薬理学的活性に関与しない胃腸管系の部位との望まない相互作用を消失させるか又は少なくとも減少させる可能性に関する。ケトプロフェンの投与の場合は、例えば、技術水準において知られている医薬組成物の放出手段を用いたこの薬物の投与に伴うやっかいな胃あれを回避することができる。
【００４４】
合成ゼオライトはまた、高純度で、内容物が詳細に明らかにされた化学組成物を調製することができるという利点を有する。これにより本発明の放出手段は、特に経口的に投与される医薬組成物の調製における使用に適している。
【００４５】
これらの放出手段の可能性はまたゼオライトの孔の内部及び/又は表面に組み込まれる薬理学的活性分子の幾何的特性及び立体障害に関して合成及び/又は選択される可能性にある。
【００４６】
以下の実施例は純粋に本発明を詳解するために提供され、本クレームに定義される保護範囲を制限するものと認識すべきではない。
【実施例】
【００４７】
実施例１:ゼオライト (放出担体又は手段)の性質決定
本発明の医薬組成物の放出担体又は手段の調製の為に、２つの異なる出発ゼオライトを使用したが、１つはX型(試料A)、１つはALSX型(試料B)である。
【００４８】
出発ゼオライトの化学組成はICP-AES法を用いた元素分析により測定した。２つのゼオライトの組成を表１に示す
【００４９】
表 １ 化学組成(ゼオライトの全量に対する質量％)
2009102319.tif 000002
【００５０】
ゼオライトの構造解析は、表２に示された構造パラメーターを適用したX-線回折を用いて測定した。各ゼオライト中のSi/Al比はD.W. Breck 式を用いて計算した。
【００５１】
表２. X-線回折法(XRD)
2009102319.tif 000003
【００５２】
示された格子パラメーターはゼオライトXのものであり、ゼオライトXのSi/Al比及びゼオライトALSXのXフェーズから得られた。
【００５３】
ゼオライトの純度及び結晶構造は走査型電子顕微鏡(SEM)で確認した。試料A及びBの２つのSEM像は図１に示す。
【００５４】
ゼオライトの粒子サイズ分布はMalvern Mastesizer ２０００装置を用いたレーザー回折によって測定した。測定結果を図２に示す。ゼオライトX(試料A)の場合、平均粒子系は約７.５μmであることが明らかとなり、一方ゼオライトALSX(試料B)は約４.５μmであった。
【００５５】
実施例２-FANS分子の負荷
ケトプロフェン分子を含む７つの異なる医薬組成物を表２の試料A及びBから出発して調製した。
【００５６】
組成物１-４において、ゼオライトの負荷は３０mlのエチルエーテルで溶解した８００mg のケトプロフェンを含む負荷溶液を用いて行った。
【００５７】
組成物１及び５の調製の為にはゼオライトX(試料A)を、及び組成物２及び６の為にはゼオライトALSX(試料B)を、負荷の前にオーブン内で３５０℃まで４時間加熱することで活性化した。
【００５８】
一方で、組成物３の調製の為にはゼオライトX(試料A)を、及び組成物４及び７の調製の為にはゼオライトALSX(試料B)を、いかなる予備的な活性化処理もなしで直接負荷した。
【００５９】
組成物５-７において、ゼオライトの負荷は３０mlのエチルアルコールに溶解した８００mgのケトプロフェンのナトリウム塩を含む負荷溶液を用いて行った。
【００６０】
すべての組成物の調製の為に、ゼオライトを含む分散液は室温で４８時間攪拌し続けた。負荷の最後に溶液を濾過した。濾過後、ケトプロフェンで負荷したゼオライトを続いて残った溶媒を取り除くために減圧下、回転式蒸発装置(Rotavapor)内で処理した。
【００６１】
各医薬組成物内に存在するケトプロフェンの量、すなわち放出媒体上に負荷された量は重量測定によって測定された。重量測定は各サンプルについて３回繰り返し、得られた結果の標準偏差を計算した。重量測定の結果は表３に示す。
【００６２】
表３.ケトプロフェンの負荷
2009102319.tif 000004
* 負荷ゼオライトの全量に対するケトプロフェンの質量％
**負荷ゼオライトの全量に対するケトプロフェンのナトリウム塩の質量％
【００６３】
ケトプロフェンのエチルエーテル(組成物１及び２)溶液で活性化及び負荷されたゼオライトX及びALSXの場合において、重量測定データは、含浸工程の最後には、８００mgのケトプロフェン全てが両方のゼオライト上に負荷されていることを示した。
【００６４】
表に示された値は、実際負荷されたゼオライトについて言及しており、活性化ゼオライトに関する実施例１及び２におけるこれらの値を示すことで（３９.９%に等しい割合が得られた）、結果として２グラムのゼオライト上に、４０質量%に相当するすべての８００mgの薬物が効率的に負荷された。
【００６５】
ケトプロフェンのナトリウム塩のエチルアルコール溶液を使用して達成したゼオライトの負荷濃度は逆に低い(ゼオライトの全量に対し２.５質量％未満)。
【００６６】
両方のゼオライトの為に、重量測定データはケトプロフェン分子の負荷が、負荷に使用した溶液の種類に関わらず無視できる程度で行われたことを示す。このことはゼオライトの孔からの水分子の除去が後の薬理学的活性分子の負荷に必須であることを示す。
【００６７】
実施例３-組成物の性質決定
ケトプロフェン分子の医薬組成物内、特に放出手段内における存在はX-線回折法(XRD)により確認した。
【００６８】
図３a及び３bはそれぞれケトプロフェンによる負荷前(試料B、活性化)及び負荷後(組成物２)のゼオライトALSXのXRDスペクトルを示す。図４a及び４bはそれぞれケトプロフェンによる負荷前(試料A、活性化)及び負荷後(組成物１)のゼオライトXのXRDスペクトルを示す。
【００６９】
ケトプロフェンの負荷前及び負荷後の２つのゼオライトのスペクトルの比較から(図３c及び図４cの正方形内に示されるように)、組成物１及び２に関してケトプロフェンに付随する１５〜２５/２θの範囲内のスペクトルで区別することが可能であり、ゼオライト内へのケトプロフェンの組み込みを確認することができる。
【００７０】
医薬組成物内の放出媒体上のケトプロフェン分子の局在についてのより詳細な情報は組成物１及び２内の気体状N2の吸着計測から得た。これらの測定により、ゼオライトの表面積及び孔体積についての定量的情報が提供される。測定はQuantachrome Autosorb １-MP装置を用いて活性化及び負荷していないゼオライト(試料A及びB)から出発して、ケトプロフェン分子の吸着測定の前に、試料で３００℃、１６時間処理したもので行った。活性化及び負荷した(組成物１及び２)は一方で、N2の吸着の前に６０℃で加熱処理しケトプロフェン分子の脱離(ケトプロフェンの融点は約９４℃である)を避けて行った。
【００７１】
図５は負荷の前(試料A及びB)及び後(組成物１及び２)のゼオライトから得られたN2吸収等温線を示す。ガス状窒素がアクセス可能な表面はアクセス可能な孔の体積と共に減少し(表４)、ケトプロフェン分子は両方のゼオライトの、孔の内部及び表面のいずれにも位置していることを示した。
【００７２】
表 ４. N2吸収測定
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【００７３】
ケトプロフェン分子がゼオライトALSXの孔に組み込まれたことのさらなる証拠はケトプロフェンのFTIRスペクトルをALSXゼオライトのスペクトルと負荷の前(試料B)及び後(組成物２)で比較することによって得た。スペクトルはThermofinnigan NICOLET ３８０スペクトルメーターで記録し、図６に示した。図６bにおける矢印は、組成物２(図６、スペクトルb)のスペクトルに認識できるケトプロフェン分子のIR放射特性の吸収ピークを示す。ケトプロフェンの負荷の前(試料A)及び後(組成物１)のゼオライトXのスペクトルは、図６に示されるゼオライトALSXのものと非常に良く似ており、そのため示さなかった。
【００７４】
ケトプロフェンを負荷したゼオライト(組成物１及び２)についてはまた、２５〜９００℃の温度で、試料の加熱速度が２０℃ min-1で、熱重量分析測定(Shimadzu DTG６０装置)も行った。熱重量分析データ(表５)によりゼオライト内におけるケトプロフェンの完全な負荷を確認した。ゼオライトALSXの負荷の前(試料B)及び後(組成物２)の熱重量分析プロットは図７に示される。
【００７５】
加熱による一番大きい質量減少は、おそらく残留溶媒の蒸発、薬物分子の分解及び表面に吸着下水分子及びケトプロフェン画分の脱離の組み合わさった影響に対応する、２５℃〜４３０℃で観察された。残留しているケトプロフェンは、４３０℃〜９００℃の範囲の温度で組成物から完全に取り除いた。この温度範囲の質量減少は薬物分子が非常に強くゼオライトの表面に吸着していることを示している。
【００７６】
ケトプロフェンの負荷前(試料A)及び負荷後(組成物１)のゼオライトXの熱重量分析的動態はゼオライトALSXにみられるもの(データ示さず)と非常に類似していた。
【００７７】
表 ５.熱重量分析（ケトプロフェン負荷ゼオライトの全量に対する質量減少％).
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【００７８】
実施例４ -ケトプロフェンの放出動力学
ケトプロフェンの放出動力学の検討は以下の方法に従ったin vitroにおける試験により行った。:１０mgの薬物を負荷したゼオライト(組成物１及び２)をHCl０.１N(pH １.０ -胃の酸性状態をシミュレートするため)溶液に分散させた。分散状態は連続的に３７℃で９０分間攪拌することで維持した。２６.７mlのNa2HPO4 (０.２M)及びNaOH (０.１N)を含むバッファー溶液を続いて分散液に加え、pHを５.０まで上げた。最後に、さらに６０分後、さらに１５.８mlの上記バッファー溶液を、pH=６.８になるまで分散液に加えた。ゼオライトをベースとした医薬組成物を含むこれらの溶液のpH及びイオン性成分条件は 経口投与された医薬組成物にみることができる胃腸管の条件をシミュレートしている。
【００７９】
さまざまな酸性条件下における、経時的なケトプロフェン分子の放出度を定量的に評価する為に、組成物を含む分散液の一定分量をとって１５分間隔で採取し、ろ過して以下の技術的特性を有するHPLCクロマトグラフィーにインジェクトした。:
-機器 : Shimadzu HPLC
-分光光度検出器: UV SPD-１０AVvp、
-低圧グラディエントシステムを備えた２つのLC-１０ADvp ポンプ、
-インジェクションループ: Rheodyne モデル ７７２５i (体積= ２０μl)、
-Phenomenex C１８ 分析カラム(１５０x４.６０mm; ５μm)、
-移動相:アセトニトリル及び酢酸水溶液(５ g/l)の５０:５０混合物 (流速=１ml/分)。
【００８０】
溶出はUV検出器により、波長２６０nmでモニターした。各クロマトグラフィーの通過には、１０分の持続時間があった。上記操作条件下ケトプロフェンは５.４ 分の保持時間を示した。検量線は、外部標準物質として１０〜５０μMの範囲の濃度のケトプロフェン及びブランクの４種類の溶液を用いて作成した。
上記in vitroにおける試験により、本発明の組成物の放出容量はケトプロフェンを負荷したゼオライトの放出手段に基づくことが明らかになった。
【００８１】
図８及び図９はゼオライトX(組成物１)及びゼオライトALSX(組成物２)のin vitro試験条件下におけるケトプロフェンの放出量の経時変化についてのグラフを示している。
【００８２】
最初の９０分間に溶液のpHが１.０に等しい場合、両方の組成物から放出されるケトプロフェンの全量はゼオライトに負荷された全量の約１０質量％であることが観察された。
続いて緩衝溶液を加えることでpHは５.０まで上昇し、組成物２の場合は放出された薬理学活性分子の量は、時間の経過と共に約８０％まで連続的に増加した。
【００８３】
ケトプロフェンの放出の完了は続いて緩衝溶液を加えたときのみ、つまりpH値が約６．８に達したときに観察された。
【図面の簡単な説明】
【００８４】
【図１】試料A及びBの走査型電子顕微鏡(SEM)像。
【図２】Malvern Mastesizer ２０００装置を用いたレーザー回折によるゼオライトの粒子サイズ分布。
【図３Ａ】ケトプロフェンの負荷前（３Ａ）及び負荷後(３B)の２つのゼオライトのX-線回折法(XRD)スペクトル及びその比較（３Ｃ）。
【図３Ｂ．３Ｃ】ケトプロフェンの負荷前（３Ａ）及び負荷後(３B)の２つのゼオライトのX-線回折法(XRD)スペクトル及びその比較（３Ｃ）。
【図４Ａ】ケトプロフェンの負荷前(４Ａ)及び負荷後(４Ｂ)の２つのゼオライトのX-線回折法(XRD)スペクトル及びその比較（４Ｃ）。
【図４Ｂ．４Ｃ】ケトプロフェンの負荷前(４Ａ)及び負荷後(４Ｂ)の２つのゼオライトのX-線回折法(XRD)スペクトル及びその比較（４Ｃ）。
【図５】負荷の前(試料 A及びB)及び後(組成物１及び２)のゼオライトから得られたN２吸収等温線。
【図６】ケトプロフェンの負荷の前(試料B)及び後(６b：組成物２)におけるALSXゼオライトとケトプロフェンのFTIRスペクトルの比較。
【図７】ゼオライトALSXの負荷の前(７a：試料B)及び後(７b：組成物２)の熱重量分析プロット。
【図８】ゼオライトALSX(組成物２)のin vitro試験条件下におけるケトプロフェンの放出量の経時変化。
【図９】ゼオライトX(組成物１)のin vitro試験条件下におけるケトプロフェンの放出量の経時変化。
【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ．３Ｃ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ．４Ｃ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１】
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【外国語明細書】
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