(57)【要約】【課題】微細化したときの固形物粒子の大きさを均一に近づけ、連続的に大量の微粒化が可能であって、被照射有機物の熱変性を防止し、一様なレーザー光出力が得られない場合においても、安定した品質を維持できる液中アブレーションシステムを提供すること。【解決手段】固形物を液中に分散させた分散液を保持する流路のレーザー光照射部に、レーザー光源１０２より発振されたレーザー光１０８を照射して、水中の固形物を微細化させる液中レーザーアブレーションシステム１００において、レーザー光の照射部１に、該レーザー光照射部の中心部２から螺旋状又は同心円状に分散液が流下する構造のレーザーアブレーション用流路５を設けた。【選択図】図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
固形物を液中に分散させた分散液を保持する流路のレーザー光照射部に、レーザー光源より発振されたレーザー光を照射して、水中の固形物を微細化させる液中レーザーアブレーションシステムにおいて、
前記レーザー光照射部に、該レーザー光照射部中心から螺旋状又は同心円状に分散液が流下する構造のレーザーアブレーション用流路を設けたことを特徴とする液中レーザーアブレーションシステム。
【請求項２】
請求項１に記載の液中レーザーアブレーションシステムにおいて、
前記レーザーアブレーション用流路は、前記螺旋状又は同心円状外側に向って分散液が流下する構造であることを特徴とする液中レーザーアブレーションシステム。
【請求項３】
請求項１に記載の液中レーザーアブレーションシステムにおいて、
前記レーザーアブレーション用流路は、半径方向に対して流路深さが変化していることを特徴とする液中レーザーアブレーションシステム。
【請求項４】
請求項１に記載の液中レーザーアブレーションシステムにおいて、
前記レーザーアブレーション用流路は、半径方向に対して流路幅が変化していることを特徴とする液中レーザーアブレーションシステム。
【請求項５】
固形物を液中に分散させた分散液を保持する流路のレーザー光照射部に、レーザー光源より発振されたレーザー光を照射して、水中の固形物を微細化させる液中レーザーアブレーションシステムにおいて、
前記レーザー光照射部に、該レーザー光照射部の周縁部から螺旋状又は同心円状に分散液が流下する構造のレーザーアブレーション用流路を設けたことを特徴とする液中レーザーアブレーションシステム。
【請求項６】
請求項５に記載の液中レーザーアブレーションシステムにおいて、
前記レーザーアブレーション用流路は、前記螺旋状または同心円状内側へ向って分散液が流下する構造であることを特徴とする液中レーザーアブレーションシステム。
【請求項７】
請求項５に記載の液中レーザーアブレーションシステムにおいて、
前記レーザーアブレーション用流路は、半径方向に対して流路深さが変化していることを特徴とする液中レーザーアブレーションシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、液中に難溶性固形物を分散（例えば、水溶媒中に対して難水溶性化合物を分散）させた分散液に対して、レーザー光源より発振したレーザー光を照射することによって分散液中の固形物を微細化する液中レーザーアブレーションシステムに関するものである。
【０００２】
抗ガン剤等の一部の医療用有機化合物は、難水溶性のため細胞に吸収され難い。このような難水溶性医薬品の細胞取り込み効率を向上させるために、ごく最近になって、患部の細胞膜を通過し易い大きさにまで薬物を極微粒子化する技術の開発が行われている。即ち、癌細胞の細胞膜は、正常な細胞では通過できないおよそ５０ｎｍ以上、２００ｎｍ以下の大きさの粒子でも通過できることがわかってきており、かかる知見を利用して、この粒子範囲とされた薬物を癌細胞に選択的に供給する技術が、癌の治療方法として、有望視されつつある。
【０００３】
また、将来、薬物の粒子径を自在に調整することができれば、癌だけでなく他の病変についても、各種薬物を、選択的に治療を要する部位に作用させることができることが可能となる。このような背景の下、近年、薬物の粒子範囲を調製するために、各種の極微粒子製造装置が提案されている。この微微粒子製造装置としては、例えば、ウェットボールミルと称せられる粉砕装置がある。この粉砕装置は、多数の金属製、又はセラミック製、或いはプラスチック製のボールを、鍔状リングを有するローターと共に円筒容器に収納し、薬物をボールとローターの回転摩擦で粉砕する装置である。
【０００４】
また、有機化合物の極微粒子製造方法としてナノ秒或いはフェムト秒短パルスレーザービームを用いるものもある（例えば、特許文献１参照）。これは、透明容器中に水中懸濁された薬物に外部からパルスレーザー光を照射して薬物を水中粉砕するものであった。
【０００５】
レーザー光は良く知られているように、エネルギー密度が非常に高い。レーザーアブレーションとは、高強度のレーザー光を対象とする材料（固形物）に照射することにより、被照射領域の材料は急激に温度上昇する。急激な温度上昇により材料は急激に液化・気化する。より温度の高い内部の爆発的な体積膨張に伴い、材料がクラスター・イオンとなって表面に対して垂直方向に噴出する。それらクラスター・イオン等による薄膜の形成などは、半導体製造分野等に用いられている。これらレーザーアブレーションは、多くの場合、気体中（窒素、若しくは大気中）又は真空中で行われている。
【０００６】
また、液中において高強度のレーザー光を固形物に照射して微細化する技術（液中レーザーアブレーション）は、液中に難溶性固形物を分散させた分散液に対して高強度のレーザー光を照射し、被照射物質である分散液中の固形物を微細化する技術として用いられている。液中でレーザーアブレーションする意義としては下記の事項が挙げられる。
【０００７】
（１）微細化された固形物が液中に保持され飛散しない。
（２）真空装置等の大掛かりな装置が不要である。
（３）液中であるため外部からの不純物の混入が防げる。
（４）固形物の周囲が液で覆われているため、不測で急激な温度上昇が生じにくい。
更に、一台のレーザー発信機からのレーザー出力が、アブレーションに必要な出力に対して過大だった場合には、光路途中に減光板などを設置して所望のレーザー光出力を調整して用いることができる。
【０００８】
特許文献１に開示されている液中レーザーアブレーションシステムは、石英セルなどの容器に微細化する対象の固形物の微粒子を分散させた分散液を入れ、スターラー等を用いて攪拌しながらバッチ方式で行っている。
【特許文献１】特開２００５−２３８３４２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、従来の装置によって微細化できる限界は、必ずしも十分に微細化できるものではなかった。また、ボールやローター材料が、薬物に混入したり、摩擦熱によって温度が上昇し薬物が変質したり、極微粒子粉に再凝集が生じて所望する程度に微細化できなかったり、微細化した極微粒子粉の大きさに非均質が生じたりしていた。
【００１０】
また、パルスレーザー光を薬物に照射する、上記特許文献１に開示されているシステムは、容器ごとにするもの、所謂バッチ式で行うものであるため、薬物が容器内の水溶液中で懸濁し、攪拌されている状態でレーザービーム照射を行うので、照射条件の制御が困難で均一且つ変質のない極微粒子の薬物を、工業レベルで連続的に大量の極微粒子を生産するためのシステムとして用いるには適していなかった。
【００１１】
更に、従来からレーザーアブレーションに用いられるレーザー光源として例えばＮｄ3+：ＹＡＧレーザーを挙げると、このレーザー光源から出力されるレーザー光の照射面積は約φ６〜２０ｍｍ程度しかない。よって従来の方法（例えば高さ×幅×光路長＝５０×１０×１０ｍｍの石英セルを用いたバッチ式デバイス）においては、容器全体（水分散液全体）に一様にレーザー光を照射させることが困難である。
【００１２】
従来では、スターラーで石英セル内部の水分散液を攪拌しながら、規定時間のレーザー光を照射することによってレーザーアブレーションを行っていた。しかし上述のように水分散液の一部分にしか照射されていないため、水分散液中の粒子に対する照射回数（若しくは時間）にばらつきが生じやすい。また、光路長が１０ｍｍと長いため、光照射上流側に位置した粒子により、下流側の粒子が陰になる現象が生じる。よって従来からのバッチ式では、分散液中の固形物粒子へのレーザー光照射回数（若しくは時間）を管理することが極めて困難であった。
【００１３】
レーザーアブレーションにおいては、アブレーション閾値以上のレーザー光出力が求められる。また、レーザー光出力が大き過ぎる場合においても、分散液中の固形物粒子が熱変性を起こすため望ましくない。そのためレーザー光源からのレーザー光出力が被照射部において所望値より大きい場合には、光路中に減光板等を設置して調整を試みる。ところが減光板を設置するということは、レーザー光を生じる際に用いたエネルギーを捨てることを意味するため、エネルギーの有効活用という面では好ましくない。
【００１４】
更にアブレーション開始初期には、数マイクロメートルスケールの大きな固形物粒子が比較的多いため、レーザー光出力をアブレーション閾値以上、且つ熱変性が生じない範囲（以下単に「アブレーション強度範囲」という）で、比較的大きくしてマイクロメートルスケールの大きな固形物粒子を迅速に微細化する。そしてアブレーションの進行に伴い大きな固形物粒子の減少、及びナノスケールの固形物粒子の増加に伴い、多数回（若しくは長時間）照射による熱変性を防止するためレーザー光出力を減少させるなどの制御も極めて困難である。
【００１５】
また、規定回数（若しくは時間）以上のレーザー光照射によって、ナノ化した微粒子の収率が減少する実験結果も散見される。よってレーザー光照射回数（若しくは時間）は、レーザーアブレーションにおいて極めて重要な要因の一つであり、その管理・制御を厳密に行う必要があるが、従来のバッチ式では上述の理由で極めて困難である。
【００１６】
また、連続フロー系によるレーザーアブレーション方式を用いれば、工業的に大量生産にも好適である。ここで連続フロー系とはポンプを用いて固形物粒子が分散された分散液を流路中に流し、予め決められた流路の一部をレーザー光の照射スポットとして分散液が流動状態のままレーザーアブレーションを行うことである。分散液を貯留する分散液貯留槽からポンプにより分散液を流路中に流しながら、レーザーアブレーションを行えば、理想的には分散液貯留槽に溜めた量の分散液を少ない人手で連続してレーザーアブレーション処理することが可能である。
【００１７】
比較的安価なレーザーアブレーション用レーザー光源としてのＮｄ3+：ＹＡＧレーザーでは、上記のようにレーザー光の照射面積はφ６〜２０ｍｍ程度である。よって連続フロー系レーザーアブレーションに用いるレーザー光照射スポットに形成する流路幅及び深さ（代表寸法）は、数ｍｍ若しくは数μｍ寸法で製作することが余儀なくされる。
【００１８】
代表寸法及び流速が小さいためＲｅ数が小さく、粘性の影響が大きい。よってレーザー光照射スポットの流路では、境界層が急激に発達することが予測される。境界層の発達により、流路断面方向の速度分布が不均一になる。速度分布が不均一であるため、分散液が照射スポットを通過する時間にバラツキが生じる。よって境界層の発達は、分散液中の固形物粒子に対するレーザー光照射回数（若しくは時間）のバラツキの原因となる。従来から種々の境界層の制御方法が提案されているが、いずれも数ｃｍ〜数ｍの代表寸法の流路への適用を想定したものである。上記流路幅及び深さの代表寸法が、数μｍ〜ｍｍの寸法の流路においては、有効な境界層制御法は見当たらない。
【００１９】
本発明は上述の点に鑑みてなされたものであり、その目的は微細化したときの固形物粒子の大きさを均一に近づけることができると共に、連続的に大量の微細化した固形物粒子を製造することができる液中レーザーアブレーションシステムを提供することにある。
【００２０】
また、本発明の他の目的は微細化以前の各粒子に対して、均一な回数（若しくは時間）レーザー光が照射されることにより、微細化が不十分な粒子の生成、若しくは想定回数（若しくは想定時間）以上のレーザー光照射により、被照射有機物化合物が熱変性することを防止する液中レーザーアブレーションシステムを提供することにある。
【００２１】
また、本発明の他の目的は照射部において一様なレーザー光出力（フルエンス）が得られない場合においても、安定した品質を維持しなからレーザーアブレーションを行うことができる液中レーザーアブレーションシステムを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
上記課題を解決するため本発明は、固形物を液中に分散させた分散液を保持する流路のレーザー光照射部に、レーザー光源より発振されたレーザー光を照射して、水中の固形物を微細化させる液中レーザーアブレーションシステムにおいて、レーザー光照射部に、該レーザー光照射部中心から螺旋状又は同心円状に分散液が流下する構造のレーザーアブレーション用流路を設けたことを特徴とする。
【００２３】
また、本発明は上記液中レーザーアブレーションシステムにおいて、レーザーアブレーション用流路は、螺旋状又は同心円状外側に向って分散液が流下する構造であることを特徴とする。
【００２４】
また、本発明は上記液中レーザーアブレーションシステムにおいて、レーザーアブレーション用流路は、半径方向に対して流路深さが変化していることを特徴とする。
【００２５】
また、本発明は上記液中レーザーアブレーションシステムにおいて、レーザーアブレーション用流路は、半径方向に対して流路幅が変化していることを特徴とする。
【００２６】
また、本発明は固形物を液中に分散させた分散液を保持する流路のレーザー光照射部に、レーザー光源より発振されたレーザー光を照射して、水中の固形物を微細化させる液中レーザーアブレーションシステムにおいて、レーザー光照射部に、該レーザー光照射部の周縁部から螺旋状又は同心円状に分散液が流下する構造のレーザーアブレーション用流路を設けたことを特徴とする。
【００２７】
また、本発明は上記液中レーザーアブレーションシステムにおいて、レーザーアブレーション用流路は、螺旋状または同心円状内側へ向って分散液が流下する構造であることを特徴とする液中レーザーアブレーションシステム。
【００２８】
また、本発明は上記液中レーザーアブレーションシステムにおいて、レーザーアブレーション用流路は、半径方向に対して流路深さが変化していることを特徴とする。
【発明の効果】
【００２９】
本発明に係る液中レーザーアブレーションシステムによれば、抗がん剤といった医薬用有機化合物等の固形物を、病変部位の細胞膜を通過できるサイズである５０ｎｍ以上、２００ｎｍ以下の粒径の粒子へと微細化でき、且つ微細化した固形物粒子の大きさを均一に近づけることができると共に、連続的に大量の微細化された固形物粒子を製造することができる。
【００３０】
また、本発明によれば、微細化する前の各固形物粒子（一次固形物粒子）に対して、均一な回数（若しくは時間）レーザー光を照射することにより、微細化が不十分な固形物粒子の生成を防止し、更に想定回数（若しくは想定時間）以上のレーザー照射によって被照射有機化合物が熱変性することを防止することが可能な、固形物粒子を微細化するための液中レーザーアブレーションシステムを提供することができる。
【００３１】
更に、本発明によれば、照射部において一様なレーザー光出力（フルエンス）が得られない場合においても、各粒子に対して一様なレーザー照射回数若しくは時間になるようにレーザー照射を行うことができ、得られる粒子の品質の安定性を維持しながらレーザーアブレーションを行うことができる新規な流路を備えた液中レーザーアブレーションシステムを提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
以下、本発明の実施の形態例を説明する。本願発明者が液中レーザーアブレーションシステムについて、鋭意研究した結果、全く新たに下記の事項を見出した。
【００３３】
レーザーアブレーションの成否は被照射有機化合物の吸収スペクトル分布と、照射するレーザー光波長に大きく依存する。
【００３４】
また、被照射粒子の熱変性を防止するためには、レーザー光波長と同様に照射するレーザーの出力や照射時間も重要な要因である。
【００３５】
レーザーアブレーションの前処理として超音波処理等を施した一次固形物粒子の粒径は、約１００〜２００μｍ程度である。
【００３６】
一次固形物粒子にレーザー光を照射することにより、吸光してレーザーアブレーションが生じ微細化される。
【００３７】
レーザーアブレーションによる微細化が理想的条件で行なわれる場合には、被照射有機化合物の分子構造に影響は無く、物性は変化しない。
【００３８】
レーザーアブレーションにより微細化された固形物粒子とレーザーアブレーション前の一次固形物粒子において、照射レーザー光波長に対する吸光度も変化しない。
【００３９】
レーザー光から照射された光量子（フォトン）が、被照射有機化合物に吸光されることによりレーザーアブレーションが生じる。
【００４０】
ナノ化収率（レーザーアブレーションにより得られたナノ粒子の増加量）は、レーザー光出力が大きい程高くなる傾向がある。
【００４１】
また、超音波処理等を施した一次固形物粒子から、φ数百ｎｍのナノ固形物粒子まで微細化するためには、一次固形物粒子に対して複数回（若しくは一定時間）のレーザー光照射が必要である。
【００４２】
レーザー光の照射条件を調整する方法として複数のレーザー光源を用いて切り替えることにより、被照射対象物である水分散液中の微粒子の状態に応じて、レーザー出力を調整する方式等が挙げられる（例えば特開２００５−３３４７８２号公報、特開２００６−２６５０３号公報）。
【００４３】
ところがこれら従来から用いられているようなバッチ方式では、レーザー光の照射面積に対して水分散液の容器が大きいためレーザー光照射回数（若しくは照射時間）を管理することが困難である。
【００４４】
また、レーザー光源が非常に高価であるため、レーザー光源を複数具備したシステムは極めて高価なシステムになる。
【００４５】
更に、所望のレーザー光照射条件に調整する制御機構が不可欠なため複雑なシステムになり易く、必然的に誤動作等の危険性が高くなる。
【００４６】
上記の従来技術以外にレーザー照射回数（もしくは時間）をより簡単に規定できるシステムは見当たらない。
【００４７】
よって照射スポットがレーザー光照射領域に包括されて、アブレーション強度範囲内に分割された複数のレーザー光を用いて、それぞれのレーザー光を一様な流動状態の水分散液の照射スポットへ照射してレーザーアブレーションを行えば、効率的で安定した微細化を行えるレーザーアブレーションシステムを構築することが可能である。
【００４８】
上記事項を考慮して、本発明は、数μｍ〜数ｍｍの代表寸法の流路において不可避な境界層の発達を加味して、多層化した流路を設計することにより、分散液中の固形物粒子へのレーザー光照射回数（若しくは照射時間）を一様に近づくようにしたものである。
【００４９】
例えば流路幅ｗ：５００μｍ、流路深さｈ：１００μｍの流路の該流路における水力直径ｄhは、
ｄh＝４×〔（ｗ×ｈ）／｛（２×（ｗ＋ｈ））｝
＝４×〔（５００×１０-6×１００×１０-6）／｛（２×（５００＋１００）×１０-6）｝
＝１６６．７×１０-6μｍ
となる。
【００５０】
上記の流路に流速ｖ：０．５ｍ／ｓで水を流動させたときのＲｅ数は、
Ｒｅ＝ｄhｖ／ｖ
＝１６６．７×１０-6×０．５／１．０×１０-6
＝８３．４
となる。
【００５１】
通常の管内流等の内部流れ状態では壁面粗さ等にも影響されるが、Ｒｅ数が１０００より大きくならないと乱流には遷移しない。よって上記条件の流れは、層流流れ場であり境界層の発達も顕著であると予測される。また、ここで水分散液の流動の問題もあるが、レーザー光源より照射部に到達するレーザー光出力の一様性も考慮する必要がある。
【００５２】
上述のＹＡＧレーザーから出力されるレーザー光は照射部において、中心部が最もフルエンス（ｍＪ／ｃｍ2）が高く、中心部から離れるに従い徐々にフルエンスが低下すると考えられる。図１に示す破線内がレーザー光の照射部（照射領域）１として、正規分布ほど顕著でないとしても、中心部２のある一定領域はフルエンス一様領域３で、これより半径方向に離れる程フルエンスは低下すると考えられる。
【００５３】
よって例えば、図２に示すように、レーザー光の照射部１に対して分散液流路４を配置しレーザーアブレーションを行った場合には、流下する分散液中の固形物粒子の位置の違い（流路の壁面近傍、若しくは流路中心部等）により、固形物粒子に対して照射されるレーザー光出力に違いが生じてしまう。
【００５４】
レーザーアブレーションにおいてレーザー光出力は、照射時間と同様に重要な設定パラメータの一つである。つまり固形物粒子に対して照射されるレーザー光出力の違いは、微細化されたナノ粒子収率の安定的な生産に大きな影響を及ぼす。
【００５５】
本発明は、分散液中に分散液と共に流下する固形物粒子に対して、レーザー光照射領域における中心部から半径方向に対して一様でないレーザー光出力分布の条件下においても、各固形物粒子に対して一様なレーザー光照射回数（若しくは照射時間）になるようなレーザーアブレーション用流路を提供するものである。
【００５６】
レーザー光照射部は定性的な傾向として、光源の種類によらず略全て照射部中心においてレーザー光出力が大きく、半径方向外側に向ってレーザー光出力が減衰する。図３は本発明に係る液中レーザーアブレーションシステムのレーザーアブレーション用流路例を示す図である。図３に示すレーザーアブレーション用流路５は、レーザー光出力が最大であると予測される照射部１の中心部２を流路入口として、螺旋形状に半径方向外側へ徐々に流下していく流路形状である。
【００５７】
レーザーアブレーション用流路５を図３に示す螺旋形状で分散液が半径方向外側へ徐々に流下する形状とすることにより、半径方向に対してレーザー光出力の不均一があっても、流路を流下する分散液中の粒子に対する照射条件を一様にすることが可能である。
【００５８】
更に、微細化が進行していない固形物粒子の粒径が比較的大きい流路入口部においては、光路長さを長くするために流路を深めにしておく。固形物粒子の微細化が進行してゆくに従い、光路長を短くするために流路を浅くするなどの施策はレーザーアブレーションにおける光量子（フォトン）の有効利用、及び微細化収率の向上には有効である。
【００５９】
上記の事柄をより詳しく説明すると、本発明の液中レーザーアブレーション用デバイスによれば流路の光路長が、流路中の受光部の範囲において、分散液の流動方向に沿って次第に短くなっているので、上流側では光路長を長く、換言すれば流路が深くなっているために、流路の流れ方向単位長さあたりの粒子数が多く配置されることになり、微細化が進んでいないため小さい総投影面積であることを原因とする光量子（フォトン）の通過（素通り）を低減し、レーザーから照射される光量子（フォトン）を有効活用することが可能である。また、流路の下流側では光路長が短く、換言すれば流路が浅くなっているために、微細化の進行に伴い粒子総投影面積の増加による光量子（フォトン）進行方向に対する粒子相互の重なりを低減させることが可能である。従って、レーザー光から照射された光量子（フォトン）を効率的に用いることが可能となり、対象とする固形物（一次固形物粒子）の微細化効率が高い液中レーザーアブレーションシステムを構築することができる。
【００６０】
また、レーザー光出力が大きい照射部１の中心部２の近傍では、流路を細くして通過時間を短くして固形物粒子の変性を防止する。そして半径方向外側に向うに従い、流路幅（断面積）を大きくして分散液の流速を低下して滞在時間を長くして微細化収率を向上させる施策も有効である。
【００６１】
図４は図３に示すレーザーアブレーション用流路を用いた液中レーザーアブレーションシステムの概略構成例を示す図である。図４中、１００は液中レーザーアブレーションシステム、１０１は液中レーザーアブレーションシステム用デバイス（以下、単に「デバイス」と言うこともある。）１０２はレーザー光源、１０３は分散液貯留槽、１０４はポンプ、１０５は分散液回収槽、１０６、１０７は流路、１０８はレーザー光をそれぞれ示している。デバイス１０１には図３に示すレーザーアブレーション用流路５、即ち照射部１の中心部２を流路入口として、螺旋形状に半径方向外側へ徐々に流下していく流路が設けられ、該レーザーアブレーション用流路５の入口に流路１０６が接続され、出口に流路１０７が接続されている。
【００６２】
図４に示す液中レーザーアブレーションシステム１００は、レーザー光源１０２から発振したレーザー光１０８をデバイス１０１に設けたレーザーアブレーション用流路５を流動する分散液に照射することにより、分散液中の一次固形物粒子にレーザー光が照射され、該一次固形物粒子が微細化して微細固形物粒子（二次固形物粒子）とするシステムである。レーザー光源１０２は、デバイス１０１に設けたレーザーアブレーション用流路５の受光部（照射部）に対向し、所定間隔をおいて配置されている。
【００６３】
ここでレーザー光源１０２としては、エキシマレーザー、窒素レーザー、Ａｒイオンレーザー、色素レーザー、半導体レーザー、チタンサファイヤレーザー、ガラスレーザー等が用いられる。
【００６４】
分散液貯留槽１０３は、デバイス１０１の前段に、流路１０６を介してデバイス１０１と接続され、微細化の対象物である固形物を液中に分散させた分散液に対して、超音波処理等を施した一次固形物粒子が分散する分散液を一時的に貯留するためのものである。この分散液貯留槽１０３は、固形物粒子の飛散を防止すると共に、外部から不純物の混入を防止し、分散液の濃度を一定に保つために、密閉可能な構造とする。また、分散液貯留槽１０３内には分散液の濃度が局所的に不均一にならないように、スターラー等の攪拌装置（図示せず）を設け、分散液を攪拌することが好ましい。
【００６５】
ポンプ１０４は、分散液貯留槽１０３とデバイス１０１の間に設けられ、デバイス１０１に設けられたレーザーアブレーション用流路５に分散液を供給するためのものである。ポンプ１０４としては、分散液の流量の調整が比較的容易なシリンジポンプ等の容積型ポンプが好適である。また、固形物を大量に微細化するためには、ターボ型ポンプが用いられるが、この場合、流路１０６にバルブ等の流量制御機構及び流量計等の流量管理機構が設けられる。
【００６６】
分散液回収槽１０５は、デバイス１０１の後段に、流路１０７を介してデバイス１０１に接続され、デバイス１０１のレーザーアブレーション用流路５にてレーザー光１０８が照射された分散液を回収するためのものである。この分散液回収槽１０５は、一次固形物粒子が微細化された二次固形物粒子の飛散を防止すると共に、外部からの不純物の混入を防止するために、密閉可能な構造とする。この分散液回収槽１０５に回収された分散液は、次の工程に送られるまでの間、貯留される。
【００６７】
なお、液中レーザーアブレーションシステム１００による固形物の微細化率（一次固形物粒子が二次固形物粒子に微細化される割合）が１００％でない場合や、次工程において微細化前の粒径の大きさの一次固形物粒子が存在してはならない場合には、デバイス１０１と分散液回収槽１０５の間に、微細化された二次固形物粒子と一次固形物粒子を分離する分離機構（図示せず）を設ける。また、この液中レーザーアブレーションシステム１００では、分散液貯留槽１０３、流路１０６、流路１０７、及び分散液回収槽１０５の操作系を密閉系とすることができる。
【００６８】
次に、この液中レーザーアブレーションシステム１００による固形物の微細化方法について説明する。先ず、対象とする有機化合物等の固形物を含む分散液を超音波処理し、一次固形物粒子を含む分散液を調製し、この分散液を分散液貯留槽１０３に収容する。ここで固形物を分散させる溶媒としては、微細化しようとする固形物を溶解せず、且つ、懸濁させることができるものが用いられ、例えば、水、アルコール等の水溶液、有機溶媒、油状液体等が挙げられる。また、溶媒としては、液体ヘリウムや液体窒素等の不活性液体又は準不活性液体を用いても良い。
【００６９】
上記不活性液体又は準活性液体を用いた場合、一次固形物粒子を微細化して二次固形物粒子とした後、直ちに溶媒を蒸発させて、微細化した二次固形物粒子を容易に回収することができると共に、レーザー光を照射したときの温度上昇を抑えることができるので、温度上昇による固形物の変質を防止できる。
【００７０】
液中レーザーアブレーションによる微細化の対象となる固形物としては、粒子状で、且つ、難溶性のものが挙げられ、例えば、難溶性の薬物等の有機化合物が挙げられる。また、分散液を調製する前に、固形物の粒径（一次固形物粒子の粒径）を予め１μｍ〜１００μｍ程度にしておくことが好ましい。このようにすれば、微細化したときの固形物（二次固形物粒子）の粒径を略均一にすることができる。
【００７１】
また、一次固形物粒子を含む分散液の濃度は、固形物の種類（材質）、固形物の吸光度、デバイス１０１のレーザーアブレーション用流路５を流動する分散液の流量、レーザー光１０８の照射面積、レーザー光源１０２の仕様などに応じて適宜調整される。
【００７２】
次いで、ポンプ１０４を駆動し、デバイス１０１のレーザーアブレーション用流路５に、所定の流量で一次固形物粒子が分散した分散液を送出する。レーザーアブレーション用流路５内における分散液の流量は、固形物の種類（材質）、固形物を含む分散液の濃度（分散液の単位体積中に含まれる固形物の量）、固形物の吸光度、レーザー光１０８の照射面積、レーザー光源１０２の仕様等に応じて適宜調整される。
【００７３】
次いで、デバイス１０１のレーザーアブレーション用流路５内への分散液の流入が開始すると同時に、レーザー光源１０２から、レーザーアブレーション用流路５の受光部（照射部）へのレーザー光１０８の照射を開始する。レーザー光源１０２から発振するレーザー光１０８の波長は、微細化する固形物の吸収波長或いは多光子吸収の波長に応じて選択される。レーザー光１０８としては、例えば、紫外光レーザー光、可視光レーザー光、近赤外レーザー光、赤外レーザー光等が挙げられる。
【００７４】
紫外光レーザー光を用いる場合、エキシマレーザー（１９３ｎｍ、２４８ｎｍ、３０８ｎｍ、３５１ｎｍ）や、窒素レーザー（３３７ｎｍ）、ＹＡＧレーザーの３倍波及び４倍波（３５５ｎｍ、２６６ｎｍ）等が挙げられる。また、可視光レーザー光を用いる場合、ＹＡＧレーザーの２倍波（５３２ｎｍ）、Ａｒイオンレーザー（４８８ｎｍ又は５１４ｎｍ）、その他の色素レーザーなどが挙げられる。更に、近赤外レーザー光を用いる場合、種々の半導体レーザー、チタンサファイヤレーザー、ＹＡＧレーザー、ガラスレーザー等が挙げられる。更にこれらのレーザー光と光パラメトリック発振器を用いて、紫外線から赤外線領域の任意の光を発振させてもよい。
【００７５】
また、レーザー光源１０２から発振されるレーザー光１０８は、パルスレーザー光が好ましい。レーザー光源１０２は、レーザー光１０８が発せられる点灯状態と、レーザー光１０８が発せられない消灯状態とを交互に繰り返し、間欠的にレーザー光１０８を発振することにより、パルスレーザー光を発振する。特に、レーザー光１０８の強度がパルス状に変化することが好ましい。以下、１つのパルスのレーザー光をパルス光と称する。パルスレーザー光を用いた場合、１つのパルス光によって１回の照射が行われる。
【００７６】
また、レーザー光源１０２から発振されるレーザー光１０８の励起光強度Ｐは、１ｍＪ／ｃｍ2〜１０００ｍＪ／ｃｍ2程度が好ましい。また、パルス光とパルス光との間の周期Ｔは、０．１Ｈｚ〜１０００Ｈｚ程度が好ましい。ここで、パルス周期とは、ある一のパルス光の立ち上がりの時点から、該一のパルスと隣り合うパルス光の立ち上がりの時点までの時間、又はパルス光の立ち下がりの時点から、隣り合うパルス光の立ち下がりの時点までの時間をいう。更に、パルス光の各々のパルス幅ｓが、１０フェムト秒〜１マイクロ秒程度が好ましい。なお、パルス幅とは、ある一のパルス光の立ち上がりの時点から、立ち下がりの時点までの時間をいう。
【００７７】
レーザー光源１０２から発振したレーザー光１０８を、分散液中の固形物粒子に照射することにより、固形物粒子の内部に急激な温度差が生じ、この温度差によって、固形物粒子に生じた内部応力によって固形物粒子が破砕して微細化する。次いで、レーザーアブレーション用流路５にて微細化された粒子を含む分散液は、分散液回収槽１０５に送り込まれ、貯留される。
【００７８】
上記液中レーザーアブレーションシステム１００では、デバイス１０１に設けられたレーザーアブレーション用流路５は、中心部から螺旋状に半径方向外側へ徐々に分散液が流下する構造であり、半径方向内側から外側に向って流路深さを深く構成するか、又は半径方向外側から内側へ向って流路深さが深く構成する流路を設けるので、レーザー光照射部においてレーザー光の出力分布が中心部から半径方向に対して一様でない場合、各固形物粒子に対して一様なレーザー照射回数（若しくは時間）になるようにレーザー光を照射することができる。
【００７９】
また、本実施形態において、分散液中の固形物粒子の微細化があまり進行しておらず比較的粒径が大きい粒径分布を示す場合、レーザーアブレーション用流路５の入口部において、光路長さを長くするために、流路深さを深めに構成する。このように構成することにより、光量子（フォトン）の有効利用、及び分散液中の固形物の微細化収率の向上のために好ましい。
【００８０】
更に、好適には、本実施形態例においては、分散液中の固形物にレーザー光が照射される通過時間を短くするために、レーザー光出力が大きい照射部中心近傍で、流路を細くするように構成する。このように構成することにより、分散液の流速が速くなり分散液中の固形物粒子の変性を防止するのに有効である。
【００８１】
更に、好適には、レーザーアブレーション用流路５を半径方向外側に向かうに従い、流路幅（断面席）が大きくなるように構成する。このように構成することにより、半径方向外側に向かうに従い流路中の分散液の流速が低下するから、流路中にある分散液のレーザー光照射部に滞在する時間が長くなり、分散液中の固形物の微細化収率を向上させることができる。
【００８２】
上記液中レーザーアブレーションシステム１００によれば、分散液貯留槽１０３から送出された分散液中の一次固形物粒子にデバイス１０１のレーザーアブレーション用流路５でレーザー光１０８を照射して迅速に微細化することができると共に、微細化された二次固形物粒子がレーザーアブレーション用流路５を閉塞することなく、且つ分散液中の一次固形物粒子に対してレーザー光を均一に照射させ、分散液回収槽１０５に送出することができる。
【００８３】
従って、従来のバッチ式の液中レーザーアブレーションでは不可能であった、液中レーザーアブレーションによる固形物の微細化を連続的且つ効率的に行うことができる。また、分散液貯留槽１０３、流路１０６、流路１０７、及び分散液回収槽１０５の操作系を密閉系とすれば、抗がん剤等の人体に対して悪影響を及ぼす物質を微細化する場合、この物質の飛散を防止し、安全に微細化することができる。
【００８４】
以上、本発明の実施形態を説明したが、本発明は上記実施形態に限定されるものではなく、特許請求の範囲、及び明細書と図面に記載された技術的思想の範囲内において種々の変形が可能である。例えば、上記例ではレーザー光照射部に設けたレーザーアブレーション用流路は、該レーザー光照射部の中心から螺旋状に分散液が流下する構造としたが、該レーザー光照射部の周縁部から螺旋状に分散液流下する構造としてもよい。
【００８５】
また、上記例ではレーザー光照射部に設けたレーザーアブレーション用流路を該レーザー光照射部の中心から螺旋状の構造としているが、螺旋に限定されるものではなく、該レーザー光照射部の中心から又は周縁部から同心円状に分散液が流下する構造でもよい。
【図面の簡単な説明】
【００８６】
【図１】液中レーザーアブレーションにおけるレーザー光照射範囲を示す図である。
【図２】液中レーザーアブレーションにおけるレーザー光照射範囲と分散液流路の配置構成例を示す図である。
【図３】本発明に係る液中レーザーアブレーションシステムのレーザーアブレーション用流路例を示す概略図である。
【図４】本発明に係る液中レーザーアブレーションシステムの構成例を示す模式図である。
【符号の説明】
【００８７】
１      照射部（照射流域）
２      中心部
３      フルエンス一様領域
４      分散液流路
５      レーザーアブレーション用流路
１００  液中レーザーアブレーションシステム
１０１  液中レーザーアブレーションシステム用デバイス
１０２  レーザー光源
１０３  分散液貯留槽
１０４  ポンプ
１０５  分散液回収槽
１０６  流路
１０７  流路
１０８  レーザー光
【図１】
2009119492.tif 000003
【図２】
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【図３】
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【図４】
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