(57)【要約】      （修正有）【課題】新規な３'−フルオロ−５'−ヒドロキシサリドマイド誘導体並びにその光学活性体を提供する。【解決手段】一般式[Ａ]2009173636.tif 000009［式中、Ｒ１は、水素原子または置換されていてもよいシリル、アルキル、シクロアルキル基等；Ｒ２は、水素原子等を；Ｒ３は、同一または異なって、水素原子、低級アルキル基等を；Ｘは、ＣＨ２またはＣ＝Ｏを、それぞれ意味する。］で表される３'−フルオロ−５'−ヒドロキシサリドマイド誘導体並びにその光学活性体。該化合物は、ハンセン病の結節性紅斑、痒疹、リウマチ、クローン病、移植片対宿主病、ベーチェット病、アフタ性潰瘍、多発性骨髄腫、ＴＮＦ−α関連疾患などの治療のための新規薬物として有望である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
2009173636.tif 000008
［式中、Ｒ１は、水素原子または置換されていてもよいシリル、アルキル、シクロアルキル、アルアルキル、アリールもしくはアシル基を；Ｒ２は、水素原子または置換されていてもよいヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アシルオキシもしくはアルキル基を；Ｒ３は、同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン化低級アルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、シアノ基、低級アルケニル基もしくは低級アルキニル基から選ばれる１〜４の原子または基を；Ｘは、ＣＨ２またはＣ＝Ｏを、それぞれ意味する。］で表される３'−フルオロ−５'−ヒドロキシサリドマイド誘導体。
【請求項２】
Ｒ１が、水素原子または置換されていてもよいシリル基；Ｒ２が、水素原子または置換されていてもよいアシル基；Ｒ３が、水素原子である請求項１記載の３'−フルオロ−５'−ヒドロキシサリドマイド誘導体。
【請求項３】
Ｒ１が水素原子；Ｒ２が水素原子；Ｒ３が水素原子である請求項１記載の３'−フルオロ−５'−ヒドロキシサリドマイド誘導体。
【請求項４】
光学活性な（３'Ｓ，５'Ｒ）−３'−フルオロ−５'−ヒドロキシサリドマイド誘導体、光学活性な（３'Ｒ，５'Ｓ）−３'−フルオロ−５'−ヒドロキシサリドマイド誘導体、光学活性な（３'Ｓ，５'Ｓ）−３'−フルオロ−５'−ヒドロキシサリドマイド誘導体または光学活性な（３'Ｒ，５'Ｒ）−３'−フルオロ−５'−ヒドロキシサリドマイド誘導体である請求項１記載の３'−フルオロ−５'−ヒドロキシサリドマイド誘導体。
【請求項５】
Ｒ１が水素原子；Ｒ２が水素原子；Ｒ３が水素原子であって、光学活性な（３'Ｓ，５'Ｒ）−３'−フルオロ−５'−ヒドロキシサリドマイド誘導体、光学活性な（３'Ｒ，５'Ｓ）−３'−フルオロ−５'−ヒドロキシサリドマイド誘導体、光学活性な（３'Ｓ，５'Ｓ）−３'−フルオロ−５'−ヒドロキシサリドマイド誘導体または光学活性な（３'Ｒ，５'Ｒ）−３'−フルオロ−５'−ヒドロキシサリドマイド誘導体である請求項１記載の３'−フルオロ−５'−ヒドロキシサリドマイド誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な３'−フルオロ−５'−ヒドロキシサリドマイド、その誘導体並びにそれらの光学活性体に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
サリドマイドは催眠鎮静薬として１９５７年に最初にドイツで発売されたが、胎児に対する催奇形性が判明したので、１９６１年にその販売が中止された。日本でも１９５８年に発売され、１９６２年に販売中止となったが、その後ハンセン病の結節性紅斑に有効なことが判明し、以来種々の痒疹、リウマチ、クローン病、移植片対宿主病、ベーチェット病、骨髄腫、アフタ性潰瘍等難治性疾患に対する有効性が次々に報告されている。米国食品医薬品局（ＦＤＡ）はサリドマイドをハンセン病の結節性紅斑の治療薬として認可し、２００６年５月にはデキサメタゾンとの併用による多発性骨髄腫に対する投薬を承認するに至っている。サリドマイドは不斉中心を一つ持ち、ラセミ体として販売されているが、その催奇形性はＳ体に由来するものであり、純粋なＲ体を用いることで催奇形性を回避できる可能性が示されている（非特許文献１）。しかしながら、Ｒ体のサリドマイドは生理的条件化で容易にラセミ化もしくはエピマー化を起こして、Ｓ体のサリドマイドを生成してしまうために（非特許文献２）、薬害を回避できるかどうかはさらに詳細な研究を待つところである（非特許文献３）。また、生理的条件下でのエピマー化を回避する目的でサリドマイドの３位水素をフッ素原子で置き換えた誘導体が提案されている（特許文献１）。
【０００３】
サリドマイドの持つ多種多様な生物活性発現のメカニズムは明らかではないが、その活性本体はサリドマイド自体である場合と、その代謝物である可能性が示唆されている（非特許文献４）。また、サリドマイドの代謝経路として加水分解と肝臓によるヒドロキシ化が提唱されており（非特許文献４，５）、特にヒドロキシ化された代謝物としては５'−ヒドロキシサリドマイドが報告されている（非特許文献６）。
【０００４】
【特許文献１】特開２０００−１５９７６１
【非特許文献１】Arzneim.‐Forsch. / Drug Res.,２９巻１０号１６４０−１６４２頁（１９７９年）
【非特許文献２】Biochem. Biophys. Res. Commun.,１９９巻２号４５５−４６０頁（１９９４年）
【非特許文献３】Lancet.,３３９巻８７８９号３６５頁（１９９２年）
【非特許文献４】Current Drug Metabolism,７巻６号６７７−６８５頁（２００６年）
【非特許文献５】Biochem. Pharm.,５５巻１１号１８２７−１８３４頁（１９９８年）
【非特許文献６】Anal. Chem.,７４巻１５号３７２６−３７３５頁（２００２年）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
５'−ヒドロキシサリドマイドにおいても生体内でエピマー化することが否定できず、光学異性体間の厳密な生物活性差を議論することは出来ない。これを解決するためには、類似構造でかつエピマー化し得ない５'−ヒドロキシサリドマイドに対応する誘導体の開発が不可欠である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、５'−ヒドロキシサリドマイドのエピマー化を防ぐためフッ素原子を導入し、４種の立体異性体の混合物である３'−フルオロ−５'−ヒドロキシサリドマイドを合成し、この混合物を分割して、優れた生物活性を有する光学的に純粋な立体異性体を得ることに成功し、本発明を完成するに至った。以下、本発明を詳細に説明する。
【０００７】
本明細書において、特に断らない限り、各用語は、次の意味を有する。ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を；アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ１‐１２アルキル基を；低級アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ１‐６アルキル基を；低級アルケニル基とは、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルなどのＣ２‐６アルケニル基を；低級アルキニル基とは、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニルなどのＣ２‐６アルキニル基を；シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基を；アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシおよびオクチルオキシ基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ１‐１２アルキルオキシ基を；低級アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ１‐６アルキルオキシ基を；低級アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオおよびヘキシルチオ基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ１‐６アルキル−Ｓ−基を；低級アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルおよびヘキシルオキシカルボニル基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ１‐６アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を；アリール基とは、フェニル、ナフチル、インダニルおよびインデニル基を；アルアルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチルおよびフェネチル基などのアルＣ１‐６アルキル基を；アシル基とは、ホルミル基、アルキルカルボニル基およびアロイル基を；アルキルカルボニル基とは、アセチルおよびプロピオニルなどのＣ２‐６アルキルカルボニル基を；アロイル基とは、ベンゾイルおよびナフチルカルボニル基などのアリールカルボニル基を；アシルオキシ基とは、アセチルオキシ、ピバロイルオキシ、フェニルアセチルオキシ、２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、ベンゾイルオキシおよび３−ピリジルカルボニルオキシなどのアシルオキシ基を；シリル基とは、tert−ブチルジメチルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert−ブチルジフェニルシリルを；アルキルスルホン酸エステルとは、トリフルオロメタンスルホニル、メタンスルホニルなどＣ１‐６アルキルスルホニルを；アリールスルホン酸エステルとは、ベンゼンスルホニル、４−トルエンスルホニルを意味する。
【０００８】
Ｒ１で表される置換基は、通常のヒドロキシ基の保護基として使用し得るすべての基を含むヒドロキシ保護基が挙げられ、例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリブロモエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイルおよびベンゾイルなどのアシル基；メチル、tert−ブチル、２，２，２−トリクロロエチルおよび２−トリメチルシリルエチルなどの低級アルキル基；アリルなどの低級アルケニル基；ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル低級アルキル基；テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基；メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、１−エトキシエチルおよび１−メチル−１−メトキシエチルなどの低級アルコキシ−および低級アルキルチオ−低級アルキル基；メタンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルなどの低級アルキル−およびアリールスルホニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert−ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【０００９】
Ｒ２で表される置換基は、通常のアミノ保護基として使用し得るすべての基を含むアミノ基の保護基が挙げられ、たとえば、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｏ−ブロモベンジルオキシカルボニル、（モノ−、ジ−、トリ−）クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、tert−アミルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−（フェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フタロイル、スクシニル、アラニル、ロイシル、１−アダマンチルオキシカルボニルおよび８−キノリルオキシカルボニルなどのアシル基；ベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル低級アルキル基；２−ニトロフェニルチオおよび２，４−ジニトロフェニルチオなどのアリールチオ基；メタンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルなどのアルキル−もしくはアリールスルホニル基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどのジ−低級アルキルアミノ−低級アルキリデン基；ベンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデンおよび２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレンなどのアル−低級アルキリデン基；３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレンなどの含窒素複素環式アルキリデン基；シクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシリデンおよび３，３−ジメチル−５−オキシシクロヘキシリデンなどのシクロアルキリデン基；ジフェニルホスホリルおよびジベンジルホスホリルなどのジアリールもしくはジアル−低級アルキルホスホリル基；５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１，３−ジオキソール−４−イル−メチルなどの含酸素複素環式アルキル基；並びにトリメチルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【００１０】
本発明は、以下の一般式［Ａ］
【化１】
2009173636.tif 000002
［式中、Ｒ１は、水素原子または置換されていてもよいシリル、アルキル、アリールもしくはアシル基を；Ｒ２は、水素原子または置換されていてもよいヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アシルオキシもしくはアルキル基を；Ｒ３は、同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン化低級アルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、シアノ基、低級アルケニル基もしくは低級アルキニル基から選ばれる１〜４の原子または基を；Ｘは、ＣＨ２またはＣ＝Ｏを、それぞれ意味する。］で表される３'−フルオロ−５'−ヒドロキシサリドマイド誘導体および光学的に純粋な形態の（３'Ｓ，５'Ｒ）−３'−フルオロ−５'−ヒドロキシサリドマイド誘導体、（３'Ｒ，５'Ｓ）−３'−フルオロ−５'−ヒドロキシサリドマイド誘導体、（３'Ｓ，５'Ｓ）−３'−フルオロ−５'−ヒドロキシサリドマイド誘導体および（３'Ｒ，５'Ｒ）−３'−フルオロ−５'−ヒドロキシサリドマイド誘導体を提供するものである。
光学活性体は通常７５〜１００％、好ましくは８５〜１００％、最も好ましくは９５〜１００％の範囲の純粋な光学異性体を含む。
【００１１】
一般式［Ａ］において、Ｒ１が水素原子または置換されていてもよいシリル基；Ｒ２が水素原子または置換されていてもよいアシル基；Ｒ３が水素原子である３'−フルオロ−５'−ヒドロキシサリドマイド誘導体およびその光学活性体が好ましく、さらにＲ２およびＲ３が水素原子、ＸがＣ＝Ｏである３'−フルオロ−５'−ヒドロキシサリドマイド誘導体およびその光学活性体が好ましい。また、Ｒ１がヒドロキシ保護基、Ｒ２がアミノ保護基であってもよい。
【００１２】
一般式［Ａ］の化合物は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
以下の一般式［Ｂ］
【化２】
2009173636.tif 000003
［式中、Ｒ１は、水素原子または置換されていてもよいシリル、アルキル、アリールもしくはアシル基を；Ｒ２は、水素原子または置換されていてもよいヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アシルオキシもしくはアルキル基を；Ｒ３は、同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン化低級アルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、シアノ基、低級アルケニル基もしくは低級アルキニル基から選ばれる１〜４の原子または基を、それぞれ意味する。］で表される３−フタルイミドピペリジン−２−オン誘導体を塩基および求電子的フッ素化試薬で処理した後、必要に応じて、Ｒ２がアミノ基の保護基である化合物をアミノ基の脱保護に付すか、さらに、酸化剤での処理またはＲ１がシリル基である化合物からシリル基を除去することにより製造することができる。
【００１３】
この合成法で使用される求電子的フッ素化試薬として、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド類、分子状フッ素、梅本試薬に代表されるフルオロピリジニウム塩が挙げられるが、より好ましくは窒素あるいはアルゴン希釈フッ化過クロリルガスが挙げられる。
この合成法でフッ素化反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどエーテル系溶媒がより好ましい。塩基としては、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン、水素化ナトリウム、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどが使用できる。
【００１４】
この製造法で使用される酸化剤としては、例えば、共酸化剤と共に用いられる四酸化ルテニウムおよび二酸化ルテニウム、三塩化ルテニウムおよびその水和物などのルテニウム化合物が好ましい。また、過マンガン酸カリウムなどの過マンガン酸塩、マンガンアセチルアセトナートなどのマンガン塩、ｍ−クロロ過安息香酸などを用いることもできる。共酸化剤としては、過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸塩、過ヨウ素酸、過塩素酸ナトリウムなどの過塩素酸塩、臭素酸カリウムなどの臭素酸塩、次亜塩素酸ナトリウムなどの次亜塩素酸塩、過硫酸カリウムなどの過硫酸塩、フェリシアン化カリウム、四酢酸鉛、過酸化水素やtert−ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸化物、過酢酸、ｍ−クロロ過安息香酸、ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素化合物、アミン−Ｎ−オキシド、酸素などを用いることができるが、より好ましくは、リン酸水素二ナトリウムなどリン酸塩、炭素水素ナトリウムなどの炭酸塩でｐＨを調整した条件で、過ヨウ素酸ナトリウムを共酸化剤として用い、二酸化ルテニウムで反応を行うことができる。この合成法で使用されるアミノ基の脱保護およびシリル基の除去は、通常知られた方法により行うことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下、実施例で本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００１６】
３'−ヒドロキシサリドマイドの合成
【化３】
2009173636.tif 000004
【００１７】
（５−ヒドロキシ−２−オキソピペリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル［化合物１］（７２７ｍｇ，cis：trans=３：１のジアステレオマー混合物）のジメチルホルムアミド（１０．５ｍＬ）溶液に、tert−ブチルジメチルクロロシラン（７１４ｍｇ）、イミダゾール（６４５ｍｇ）を加え、室温で１４時間撹拌し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／１）で精製することにより、無色固体の［５−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−オキソピペリジン−３−イル］カルバミン酸tert−ブチルエステル［化合物２］をジアステレオマーの混合物（cis：trans=３：１）として得た（１.０３４g、９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（major isomer）０．０８（３Ｈ，ｓ），０．１１（３Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．９０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．７，１２．４，１２．８Ｈｚ），２．４４（１Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝１．７，３．２，３．２，１２．４Ｈｚ），３．４８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．８，３．７，１２．４Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｍ），５．２９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．０１（１Ｈ，ｂｒｓ）
ｍ．ｐ．１２２−１２４℃
【００１８】
化合物２（１４５ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０.２５ｍＬ)を０℃で滴下し、室温まで徐々に温度を上げ、この混合物を８時間撹拌した後、減圧下濃縮し、残留したトリフルオロ酢酸をトルエンとの共沸混合物として完全に除去した。残渣をトルエン（３ｍＬ）に溶解した後トリエチルアミン（１７６ｍｇ）、無水フタル酸（９３ｍｇ）、モレキュラーシーブス３A（１５０ｍｇ）を溶液に加え、混合物を６時間加熱還流し、室温まで冷却した。不溶物をセライトろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。複合物のろ液を減圧下濃縮し、残渣はシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／１）で精製し無色固体の２−［５'−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２'−オキソピペリジン−３'−イル］イソインドール−１，３−ジオン［化合物３］をジアステレオマー混合物(５：１)として得た（１４７ｍｇ、９３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（major isomer）０．１２（３Ｈ，ｓ），０．１５（３Ｈ，ｓ），２．１２（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝２．４，４．０，６．０，１３．２Ｈｚ），２．５９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，１２．４，１３．２Ｈｚ），３．３４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６，１２．４Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｄｄ，２．８，１２．４Ｈｚ），４．３５（１Ｈ，ｍ），５．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１２．４Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６９−７．７４（２Ｈ，ｍ），７．８３−７．８７（２Ｈ，ｍ）
ｍ．ｐ．２１５−２３２℃
【００１９】
化合物３（７５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）とジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）の溶液に溶解し、−７８℃で窒素雰囲気下にて１．５Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液（２．０ｍＬ）を滴下した。この混合物を−７０℃まで昇温して２０分間撹拌し、クロロギ酸ベンジル（３４３μＬ）を滴下し、−７０℃で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした後、クロロホルム（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／ヘキサン／酢酸エチル＝５／４／１）で精製し無色固体の５'−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３'−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２'−オキソピペリジン−１'−カルボン酸ベンジルエステル［化合物４］をジアステレオマーの混合物（５：１）として得た（９５５ｍｇ、９４％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（major isomer）０．１０（１Ｈ，ｓ），０．１３（３Ｈ，ｓ），０．９１（９Ｈ，ｓ），２．１４（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝２．０，４．０，６．４，１２．８Ｈｚ），２．７１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．８，１２．８Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１３．６Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，３．２，１３．６Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｍ），５．２９（２Ｈ，ｓ），５．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１２．８Ｈｚ），７．２７−７．４１（５Ｈ，ｍ），７．７１−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．８３−７．８８（２Ｈ，ｍ）
ｍ．ｐ．１３５−１３７℃
【００２０】
化合物４（５１３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に−７８℃窒素雰囲気下で１．６Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液（０．６９４ｍＬ）を滴下し、−３０℃で１時間撹拌後、フッ化過クロリルガス（８０℃で過塩素酸カリウム（１．５ｇ）のフルオロスルホン酸溶液（４．４ｍＬ）を撹拌して発生させ、窒素で希釈したもの）を−３０℃から−１０℃の間にて反応系中に２．５時間導入した。この混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層は飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）にて精製し、無色固体の５'−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３'−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−３'−フルオロ−２'−オキソピペリジン−１'−カルボン酸ベンジルエステルの低極性異性体［化合物５］（２８２ｍｇ、５３％）および高極性異性体［化合物６］（１２１ｍｇ、２３％）をそれぞれ得た。低極性異性体［化合物５］は、３'位のフッ素と５'位の水素の位置関係がsynで、高極性異性体［化合物６］は３'位のフッ素と５'位の水素の位置関係がantiである。
【００２１】
化合物５
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）−０．０６（３Ｈ，ｓ），０．００（３Ｈ，ｓ），０．６８（９Ｈ，ｓ），２．４６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．６，８．１，１４．７Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１３．７Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，１０．３，１４．７Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｍ），４．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１３．７Ｈｚ），５．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），７．３１−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．５０−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．７７−７．８１（２Ｈ，ｍ），７．８７−７．９０（２Ｈ，ｍ）
ｍ．ｐ．１３５−１３７℃
化合物６
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）０．０４（３Ｈ，ｓ），０．０７（３Ｈ，ｓ），０．８４（９Ｈ，ｓ），２．３５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．４，１０．５，１４．７Ｈｚ），３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１４．０Ｈｚ），３．８９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，８．２，１４．７Ｈｚ），４．１８（１Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１４．０Ｈｚ），５．３９（２Ｈ，ｓ），７．３０−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．４９−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．７９−７．８３（２Ｈ，ｍ），７．８９−７．９２（２Ｈ，ｍ）
ｍ．ｐ．１１０℃
【００２２】
【化４】
2009173636.tif 000005
【００２３】
化合物５（３１９ｍｇ）のエタノール／テトラヒドロフラン（＝４／３）混合溶液（７ｍＬ）に１０％パラジウム炭素（３２ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１時間激しく撹拌した。この混合物をセライトろ過し、減圧下濃縮し、無色固体の２−［５'−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３'−フルオロ−２'−オキソピペリジン−３'−イル］イソインドール−１，３−ジオンのsyn体［化合物７］を得た（２６８ｍｇ、quant.）。この化合物は精製することなく次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）−０．０３（３Ｈ，ｓ），−０．０１（３Ｈ，ｓ），０．７３（９Ｈ，ｓ），２．５９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．０，１４．４Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．４，１４．４，１８．８Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｍ），３．５８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．０，５．５，１２．８Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝２．８，４．４，６．４，１２．８Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７３−７．７８（２Ｈ，ｍ），７．８４−７．８８（２Ｈ，ｍ）
ｍ．ｐ．１６４℃
【００２４】
化合物７（２４５ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（１２ｍＬ）溶液にＨ２Ｏ（８ｍＬ）、過ヨウ素酸ナトリウム（２．５９ｇ）、リン酸水素二ナトリウム（１．７２ｇ）、二酸化ルテニウム水和物（２０ｍｇ）を加え、激しく撹拌しながら６時間３０分間加熱還流した（溶液の色が黄色くなった）。この混合物に少量のイソプロパノールを加え（反応溶液に黒色沈殿が生じた）、これを冷却して、不溶物をセライトろ過で除去し、ろ液をクロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層層を飽和食塩水（１０ｍＬ）、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）の混合物で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２→２／１）にて精製し、無色固体の２−［５'−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３'−フルオロ−２'，６'−ジオキソピペリジン−３'−イル］イソインドール−１，３−ジオンのｓｙｎ体［化合物９］（１５２ｍｇ、６２％）を得ると同時に、未反応の出発物質７を回収した（３８ｍｇ、１７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）−０．０６（３Ｈ，ｓ），０．００（３Ｈ，ｓ），０．６１（９Ｈ，ｓ），２．５６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．１，７．８，１４．７Ｈｚ），３．６４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．６，８．７，１４．７Ｈｚ），４．５４（１Ｈ，ｄｄ，４．１，８．７Ｈｚ），７．７７−７．８０（２Ｈ，ｍ），７．８７−７．９０（２Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｂｒｓ）
ｍ．ｐ．１９９−２０２℃
【００２５】
化合物６（１６１ｍｇ）のエタノール／テトラヒドロフラン（＝４／３）混合溶液（３．５ｍＬ）に１０％パラジウム炭素（１６ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１時間激しく撹拌した。この混合物をセライトろ過し、減圧下濃縮し、無色固体２−［５'−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３'−フルオロ−２'−オキソピペリジン−３'−イル］イソインドール−１，３−ジオンのanti体［化合物８］を得た（１０５ｍｇ、８８％）。この化合物は精製することなく次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）０．０３（３Ｈ，ｓ），０．０６（３Ｈ，ｓ），０．８６（９Ｈ，ｓ），２．５１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，１１．５，１４．０Ｈｚ），３．３０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．３，５．６，１２．４Ｈｚ），３．３６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．０，１４．０Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，４．４，１２．４Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝４．４，４．８，５．６，８．４Ｈｚ），６．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７７−７．８０（２Ｈ，ｍ），７．８８−７．９１（２Ｈ，ｍ）
ｍ．ｐ．１９８−２００℃
【００２６】
化合物８（１０５ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（５．４ｍＬ）溶液にＨ２Ｏ（４ｍＬ）、過ヨウ素酸ナトリウム（１．１４ｇ）、リン酸水素二ナトリウム（７６０ｍｇ）、二酸化ルテニウム水和物（１８ｍｇ）を加え、激しく撹拌しながら４時間加熱還流した（溶液の色が黄色くなる）。この混合物に少量のイソプロパノールを加え（反応溶液に黒色沈殿が生ずる）、これを冷却した。不溶物をセライトろ過で除去し、ろ液をクロロホルム（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）の混合物で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／エーテル＝５／２）にて精製し、無色固体の２−［５'−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３'−フルオロ−２'，６'−ジオキソピペリジン−３'−イル］イソインドール−１，３−ジオンのanti体［化合物１０］を得た（５５．５ｍｇ、５１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）０．０８（３Ｈ，ｓ），０．１３（３Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），２．５６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．５，１２．４，１３．７Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．５，５．２，１３．７Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，５．２，１２．４Ｈｚ），７．８３−７．８９（２Ｈ，ｍ），７．９３−７．９６（２Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ｍ．ｐ．２１２−２１５℃
【００２７】
【化５】
2009173636.tif 000006
【００２８】
化合物９の光学分割
化合物９のラセミ混合物をＨＰＬＣ（ダイセル化学工業 CHIRALPAK IA １×２５cm、ヘキサン／イソプロパノール（＝１／１）、０．７５ｍＬ／min）により分割した後、ヘキサンおよびジクロロメタンより再結晶し、光学的に純粋な形態の２−［（３'Ｓ，５'Ｓ）−５'−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３'−フルオロ−２'，６'−ジオキソピペリジン−３'−イル］イソインドール−１，３−ジオン［異性体１］および２−［（３'Ｒ，５'Ｒ）−５'−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３'−フルオロ−２'，６'−ジオキソピペリジン−３'−イル］イソインドール−１，３−ジオン［異性体２］を得た。
異性体１（保持時間６６min）
［α］Ｄ−１５２．７°（ｃ＝０．１８６７，Ｔ＝２９．１，ＣＨＣｌ３）
ｍ．ｐ．２０１−２０４℃
異性体２（保持時間９２min）
［α］Ｄ＋１５４．４°（ｃ＝０．２０００，Ｔ＝２９．１，ＣＨＣｌ３）
ｍ．ｐ．２０２−２０５℃
【００２９】
化合物１０の光学分割
化合物１０のラセミ混合物をＨＰＬＣ（ダイセル化学工業 CHIRALPAK IA １×２５cm、ヘキサン／イソプロパノール（＝１／１）、０．７５ｍＬ／min）により分割した後、ヘキサンおよびジクロロメタンより再結晶し、光学的に純粋な形態の２−［（３'Ｒ，５'Ｓ）−５'−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３'−フルオロ−２'，６'−ジオキソピペリジン−３'−イル］イソインドール−１，３−ジオン[異性体１]および２−［（３'Ｓ，５'Ｒ）−５'−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３'−フルオロ−２'，６'−ジオキソピペリジン−３'−イル］イソインドール−１，３−ジオン［異性体２］を得た。
異性体１（保持時間５１min）
［α］Ｄ＋１０９．８°（ｃ＝０．２０００，Ｔ＝２８．７，ＣＨＣｌ３）
ｍ．ｐ．１９２−１９５℃
異性体２（保持時間６６min）
［α］Ｄ−１１０．３°（ｃ＝０．２０００，Ｔ＝２８．９，ＣＨＣｌ３）
ｍ．ｐ．１９２−１９４℃
得られた化合物９および１０の各立体異性体に以下の一般操作を適用し、対応する３'−フルオロ−５'−ヒドロキシサリドマイドへと導いた。
【００３０】
一般操作
化合物９または１０のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、０℃で４６％フッ化水素酸水溶液（２０滴、約０．１５ｍＬ）を滴下し、室温で一昼夜（約２０時間）撹拌した後、この反応混合物を酢酸エチル（３ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（２ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（３ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）および飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥後に減圧下濃縮した。必要に応じ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、エタノール、ヘキサンからの再結晶により精製し、化合物９または１０からそれぞれ化合物１１または１２の光学的に純粋な化合物を得た。
【００３１】
［２−（３'Ｓ，５'Ｓ）−３'−フルオロ−５'−ヒドロキシ−２'，６'−ジオキソピペリジン−３−イル］イソインドール−１，３−ジオン［（３'Ｓ，５'Ｓ）−１１］［（化合物９の立体異性体に相当する１０．２ｍｇから）４．４ｍｇ、６０％］
無色固体
［α］Ｄ−２４２．９°（ｃ＝０．１０００，Ｔ＝２８．９，ＤＭＦ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２．７０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．１，７．８，１４．２Ｈｚ），３．２８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．６，９．２，１４．２Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｍ）６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．９０−７．９７（４Ｈ，ｍ），１１．６５（１Ｈ，ｂｒｓ）
ｍ．ｐ．２５０℃（decomp.），
［２−（３'Ｒ，５'Ｒ）−３'−フルオロ−５'−ヒドロキシ−２'，６'−ジオキソピペリジン−３'−イル］イソインドール−１，３−ジオン［（３'Ｒ，５'Ｒ）−１１］［（化合物９の立体異性体に相当する１０．８ｍｇから）５．４ｍｇ、７０％］
無色固体
［α］Ｄ＋２４０．９°（ｃ＝０．１０６７，Ｔ＝２８．８，ＤＭＦ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２．７０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．１，７．８，１４．２Ｈｚ），３．２８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．６，９．２，１４．２Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｍ），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．９０−７．９７（４Ｈ，ｍ），１１．６５（１Ｈ，ｂｒｓ）
ｍ．ｐ．２４８℃（decomp.）
［２−（３'Ｒ，５'Ｓ）−３'−フルオロ−５'−ヒドロキシ−２'，６'−ジオキソピペリジン−３−イル］イソインドール−１，３−ジオン［（３'Ｒ，５'Ｓ）−１２］［（化合物１０の立体異性体に相当する６．８ｍｇから）４．４ｍｇ、９０％］
無色固体
［α］Ｄ＋２０４．０°（ｃ＝０．１０００，Ｔ＝２８．９，ＤＭＦ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２．４９（１Ｈ、ｍ），３．５１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，４．６，１２．４Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．６，６．０，１１．４Ｈｚ），５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．８８−７．９７（４Ｈ，ｍ），１１．６４（１Ｈ，ｓ）
ｍ．ｐ．２０４℃（decomp.）
［２−（３'Ｓ，５'Ｒ）−３'−フルオロ−５'−ヒドロキシ−２'，６'−ジオキソピペリジン−３'−イル］イソインドール−１，３−ジオン［（３'Ｓ，５'Ｒ）−１２］［（化合物１０の立体異性体に相当する８．１ｍｇから）４．２ｍｇ、７２％］
無色固体
［α］Ｄ−１９５．９°（ｃ＝０．１０００，Ｔ＝２９．２，ＤＭＦ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２．４９（１Ｈ、ｍ），３．５１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，４．６，１２．４Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．６，６．０，１１．４Ｈｚ），５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）７．８８−７．９７（４Ｈ，ｍ），１１．６４（１Ｈ，ｓ）
ｍ．ｐ．２０３℃（decomp.）
【実施例２】
【００３２】
３'−フルオロ−５'−ヒドロキシサリドマイドの絶対配置の決定
【００３３】
【化６】
2009173636.tif 000007
【００３４】
ＨＰＬＣの第１溶出成分である化合物９（８．５ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、０℃で４−ブロモベンジルブロミド（６．３ｍｇ）、炭酸カリウム（３．２ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下室温で５時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）により精製し、無色油状物の２−［（３'Ｓ，５'Ｓ）−１'−（４''−ブロモベンジル）−３'−フルオロ−５'−（イソプロピルジメチルシラニルオキシ）−２'，６'−ジオキソピペリジン−３'−イル］イソインドール−１，３−ジオン［化合物１３］を得た（１０．２ｍｇ、８５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）−０．０９（３Ｈ，ｓ），−０．０２（３Ｈ，ｓ），０．５９（９Ｈ，ｓ），２．４８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．１，７．３，１５．１Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．２，６．９，１５．１Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１，７．３Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｓ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７７−７．７９（２Ｈ，ｍ），７．８４−７．８８（２Ｈ，ｍ）
【００３５】
化合物１３（１０．２ｍｇ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）溶液に０℃で４６％フッ化水素酸水溶液（０．１ｍＬ）を加え、室温に昇温し３時間撹拌した。この混合物に４６％フッ化水素酸水溶液（０．１ｍＬ）をさらに加え、室温で６時間撹拌後、酢酸エチル（３ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（２ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（３ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）および飽和食塩水（２ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）により精製し無色固体の２−［（３'Ｓ，５'Ｓ）−１'−（４''−ブロモベンジル）−３'−フルオロ−５'−ヒドロキシ−２'，６'−ジオキソピペリジン−３'−イル］イソインドール−１，３−ジオン［化合物１４］を得た（７．３ｍｇ、８９％）。化合物１４をエーテル、ヘキサンから再結晶し、Ｘ線結晶解析測定可能な結晶を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．９２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．０，９．６，１４．５Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，１４．５，２４．８Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），７．３０−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．７８−７．８１（２Ｈ，ｍ），７．８７−７．９０（２Ｈ，ｍ）
ｍ．ｐ．１５９−１６１℃
【００３６】
ＨＰＬＣの第一溶出成分である化合物１０（９．２ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、０℃で４−ブロモベンジルブロミド（７．４ｍｇ）および炭酸カリウム（３．４ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下室温で４時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）により精製し、無色油状物の２−［（３'Ｒ，５'Ｓ）−１'−（４''−ブロモベンジル）−３'−フルオロ−５'−（イソプロピルジメチルシラニルオキシ）−２'，６'−ジオキソピペリジン−３'−イル］イソインドール−１，３−ジオン［化合物１５］を得た（１３．２ｍｇ、quant.）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）０．０６（３Ｈ，ｓ），０．１１（３Ｈ，ｓ），０．８６（９Ｈ，ｓ），２．４８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．０，１１．９，１３．３Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．１，５．０，１３．３Ｈｚ），４．２４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．４，５．０，１１．９Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），７．３７−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．８２−７．８７（２Ｈ，ｍ），７．９０−７．９３（２Ｈ，ｍ）
【００３７】
化合物１５（１０．２ｍｇ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）溶液に０℃で４６％フッ化水素酸水溶液（０．２ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（３ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（２ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（３ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）により精製し無色固体の２−［（３'Ｒ，５'Ｓ）−１'−（４''−ブロモベンジル）−３'−フルオロ−５'−ヒドロキシ−２'，６'−ジオキソピペリジン−３'−イル］イソインドール−１，３−ジオン［化合物１６］を得た（１０．５ｍｇ、quant.）。化合物１６をクロロホルム、エタノールから再結晶し、Ｘ線結晶解析測定可能な結晶を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．４２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．４，１２．８，１３．３Ｈｚ），３．３２（１Ｈ，ｓ），３．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．４，５．０，１３．３Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．４，５．０，１２．８Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），７．３６−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．８０−７．８６（２Ｈ，ｍ），７．８８−７．９３（２Ｈ，ｍ）
ｍ．ｐ．２０６℃（decomp.）
【００３８】
化合物１４のＸ線結晶解析に基づき、（−）−１１および（＋）−１１の絶対配置は、（３'Ｓ，５'Ｓ）−（−）−１１および（３'Ｒ，５'Ｒ）−（＋）−１１であることが明確に決定された。
化合物１６のＸ線結晶解析に基づき、（−）−１２および（＋）−１２の絶対配置は（３'Ｓ，５'Ｒ）−（−）−１２および（３'Ｒ，５'Ｓ）−（＋）−１２であるとことが明確に決定された。
【産業上の利用可能性】
【００３９】
本発明により、３'−フルオロ−５'−ヒドロキシサリドマイドの４種の立体異性体全てが光学的に純粋な形態として得られる。サリドマイドの類似体として、３'−フルオロ−５'−ヒドロキシサリドマイド誘導体はハンセン病性結節性紅斑、痒疹、リウマチ、クローン病、移植片対宿主病、ベーチェット病、アフタ性潰瘍、多発性骨髄腫、ＴＮＦ−α関連疾患などの治療に、サリドマイドの副作用である催奇形性を生じない新しい治療薬として有望である。更に、各異性体に基づく厳密な評価を可能とするため、サリドマイドの生物活性発現機構の研究に用いることができる。