(57)【要約】【課題】副作用が少なく、鼻づまり症状に有効なアレルギー性鼻炎治療及び／又は予防薬の提供。【解決手段】（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩及びその結晶多形体。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩。
【請求項２】
（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩の結晶多形体。
【請求項３】
粉末Ｘ線回折において、下記回折角度（２θ）に特徴的ピークを有する請求項２記載の（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩の結晶多形体。
【表１】
2009173571.tif 000019
【請求項４】
実質的に図２に示す粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする請求項２又は３記載の（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩の結晶多形体。
【請求項５】
赤外吸収測定において、７９０、８５７、９７９、１２１６、１３９１、１５０５、１６１４ｃｍ-1付近に特有の吸収ピークを有することを特徴とする請求項２〜４のいずれか１項に記載の（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩の結晶多形体。
【請求項６】
粉末Ｘ線回折において、下記回折角度（２θ）に特徴的ピークを有する請求項２記載の（（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩の結晶多形体。
【表２】
2009173571.tif 000020
【請求項７】
実質的に図５に示す粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする請求項２又は６記載の（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩の結晶多形体。
【請求項８】
赤外吸収測定において、７９１、８５８、９７９、１２１８、１３８５、１５０７、１６１４ｃｍ-1付近に特有の吸収ピークを有することを特徴とする請求項２、６又は７のいずれか１項に記載の（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩の結晶多形体。
【請求項９】
実質的に図４に示す赤外吸収スペクトルを有することを特徴とする請求項２、６〜８のいずれか１項に記載の（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩の結晶多形体。
【請求項１０】
粉末Ｘ線回折において、下記回折角度（２θ）に特徴的ピークを有する請求項２記載の（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩の結晶多形体。
【表３】
2009173571.tif 000021
【請求項１１】
実質的に図８に示す粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする請求項２又は１０記載の（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩の結晶多形体。
【請求項１２】
赤外吸収測定において、８０１、８１７、１２２０、１３２２、１５０７、１５２３、１６１３ｃｍ-1付近に特有の吸収ピークを有することを特徴とする請求項２、１０又は１１のいずれか１項に記載の（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩の結晶多形体。
【請求項１３】
実質的に図７に示す赤外吸収スペクトルを有することを特徴とする請求項２、１０〜１２のいずれか１項に記載の（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩の結晶多形体。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物を有効成分として含有する医薬。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物を有効成分として含有するアレルギー性鼻炎治療及び／又は予防薬。
【請求項１６】
（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリンとフマル酸とを、４０〜６０℃で極性溶媒に溶解し、次いで非極性溶媒又は極性溶媒と非極性溶媒の混合溶液を加え、１０〜３０℃に冷却することを特徴とする（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩の結晶多形体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アレルギー性鼻炎の予防及び／又は治療効果を有する（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩及びその結晶多形体に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｉ型過敏症反応は、吸入されたり摂取されたりした物質（アレルゲン）が、組織の肥満
細胞と血中の好塩基球の膜レセプターに結合した特異的IgE抗体と結合する反応である。その抗原抗体反応は血管作動性および炎症性のメディエーター、例えばヒスタミン、トリプターゼ、ロイコトリエンおよびプロスタグランジンを速やかに放出する（非特許文献１）。放出されたメディエーターは血管拡張、毛細管透過性の増加、腺過分泌、平滑筋けいれん、好酸球とその他の炎症性細胞による組織浸潤を起こす。
このＩ型過敏症反応により誘発される疾患には、アトピー性疾患、アレルギー性喘息、
蕁麻疹、アナフィラキシー等がある。アレルギー性鼻炎はアトピー性疾患のひとつに分類されるIgE媒介の鼻炎で、くしゃみ、鼻漏、鼻のうっ血、かゆみ、そしてしばしば結膜炎と咽頭炎を起こす特徴がある（非特許文献２）。
【０００３】
従来、アレルギー性鼻炎の治療には抗ヒスタミン作用を主作用とする抗アレルギー薬が投与されているが、遅発相反応における鼻づまり症状に対して効果が弱いとされている。鼻づまりに対しては、血管収縮薬が使用されているが、副作用として血圧の上昇や薬剤鼻閉を誘発する可能性がある。また、アレルギー性鼻炎の炎症全般に対し奏功を示す薬剤としてステロイドが使用されているが、やはり副作用が懸念されている。
従って、副作用が少なく鼻づまりに対して抑制効果の高い抗アレルギー薬の開発が望まれていた。
【非特許文献１】アレルギー、39巻、301-306 (1990)
【非特許文献２】N. Engl. J. Med., 313, 65 (1985)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、副作用が少なく、鼻づまり症状に有効なアレルギー性鼻炎治療及び／又は予防薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、アレルギー性鼻炎治療及び／又は予防薬として有用な低分子化合物を提供することを目的として、鋭意研究を行った結果、（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリンが、アレルギー性鼻炎における鼻づまり症状を改善する作用を有することを見出した。そしてさらに検討した結果、当該化合物の１フマル酸塩及びその結晶多形体を見出し、この１フマル酸塩及びその結晶多形体もアレルギー性鼻炎に対して有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩及びその結晶多形体を提供するものである。
また、本発明は、前記化合物を有効成分として含有する医薬を提供するものである。
また、本発明は、前記化合物を有効成分として含有するアレルギー性鼻炎治療及び／又は予防薬を提供するものである。
【０００７】
また、本発明は、（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリンとフマル酸とを、４０〜６０℃で極性溶媒に溶解し、次いで非極性溶媒又は極性溶媒と非極性溶媒の混合溶液を加え、１０〜３０℃に冷却することを特徴とする（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩の結晶多形体の製造方法を提供するものである。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩及びその結晶多形体は、特にアレルギー性鼻炎における鼻づまり症状を改善する作用を示し、アレルギー性鼻炎の予防及び治療に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の新規な（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン（１）は、例えば、後記実施例に示すように下記工程に従い製造することができる。
【００１０】
【化１】
2009173571.tif 000002
【００１１】
【化２】
2009173571.tif 000003
【００１２】
【化３】
2009173571.tif 000004
【００１３】
すなわち、反応工程Ａにより得られる化合物（２）と、反応工程Ｂにより得られる化合物（３）とを反応させて化合物（４）を得、これを還元し、次いでイソプロピル化した後、還元することにより、（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン（１）が得られる。
【００１４】
本発明の（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩は、α型、β型又はγ型の結晶形態として存在する。これらのうち、特に好適な結晶形態としては、結晶多形体（γ型）である。
【００１５】
結晶多形体（α型）は、後記表１に示すような回析角度（２θ）及び相対強度によって特徴付けられる。α型の粉末Ｘ線回析パターンを図２に示す。また、α型は７９０、８５７、９７９、１２１６、１３９１、１５０５、１６１４ｃｍ-1付近に特徴的な吸収帯を有する赤外吸収スペクトルを示し（図１）、約１４８℃に吸熱ピークを示す（図３）。
【００１６】
結晶多形体（β型）は、後記表２に示すような回析角度（２θ）及び相対強度によって特徴付けられる。β型の粉末Ｘ線回析パターンを図５に示す。また、β型は、７９１、８５８、９７９、１２１８、１３８５、１５０７、１６１４ｃｍ-1付近に特徴的な吸収帯を有する赤外吸収スペクトルを示し（図４）、約１５７℃に吸熱ピークを示す（図６）。
【００１７】
結晶多形体（γ型）は、後記表３に示すような回析角度（２θ）及び相対強度によって特徴付けられる。γ型の粉末Ｘ線回析パターンを図８に示す。また、γ型は８０１、８１７、１２２０、１３２２、１５０７、１５２３、１６１３ｃｍ-1付近に特徴的な吸収帯を有する赤外吸収スペクトルを示し（図７）、約１６２℃に吸熱ピークを示す（図９）。
【００１８】
前記１フマル酸塩の結晶多形体は、（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリンとフマル酸塩とを、０〜１００℃、好ましくは４０〜６０℃で極性溶媒に溶解し、次いで非極性溶媒又は極性溶媒と非極性溶媒との混合溶液を加え−１０〜５０℃、好ましくは１０〜３０℃に冷却することで製造することができる。ここで、極性溶媒としては、酢酸エチル等のエステル類、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類が好ましい。また、非極性溶媒としては、ヘプタン、ヘキサン等のアルカン類が好ましい。
【００１９】
結晶多形体（α型）を製造する方法としては、極性溶媒としてエステル類、特に酢酸エチルを、非極性溶媒としてアルカン類、特にヘプタンを用いるのが好ましい。
【００２０】
結晶多形体（β型）を製造する方法としては、極性溶媒としてエーテル類、特にテトラヒドロフランを、非極性溶媒としてアルカン類、特にヘプタンを用いるのが好ましい。
【００２１】
結晶多形体（γ型）を製造する方法としては、極性溶媒としてアルコール類やエーテル類、特にエタノールやテトラヒドロフランを、非極性溶媒としてアルカン類、特にヘプタンを用いるのが好ましい。
【００２２】
本発明の（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩及びその結晶多形体は、後記実施例に示すように、モルモットアレルギー性鼻炎モデルにおいて、特に遅発相（２〜６時間）での有意な鼻閉状態の改善作用を示すことから、アレルギー性鼻炎の予防及び／または治療薬の有効成分として利用できる。この場合、本発明の１フマル酸塩及びその結晶多形体の投与形態は特に限定されず、経口投与又は非経口投与（筋肉内、皮下、静脈内、坐薬、点眼薬等）のいずれでもよい。
【００２３】
経口用製剤を調製する場合、賦形剤、更に必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等の薬学的に許容される担体を加えた後、常法により、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性又は水溶性の懸濁液剤等とすることができる。
【００２４】
賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース等が挙げられる。結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
【００２５】
崩壊剤としては、例えば、デンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストラン、ペクチン等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸ナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が挙げられる。着色剤としては、医薬品に添加することが許容されているものが使用できる。矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が使用できる。これらの錠剤は、顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他の必要により適宜コーティングしてもよい。
【００２６】
注射剤や点眼薬を調製する場合、必要により、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。注射剤や点眼薬は、溶液を容器に収納後、凍結乾燥等により固形製剤とし、用時調製の製剤としてもよい。また、一投与量を容器に収納しても良く、また多投与量を同一の容器に収納してもよい。
【００２７】
本発明の１フマル酸塩及びその結晶多形体の投与量は、ヒトの場合、成人１日当り通常１〜１０００ｍｇの範囲内で、１日量を１日１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
【実施例】
【００２８】
次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明は何らこれらによって限定されるものではない。
【００２９】
［実施例１］（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリンの製造
a）４−メチルフェニル[１−（メチルチオ）−２−（３−フルオロフェニル）エチル]スルホンの製造
【００３０】
【化４】
2009173571.tif 000005
【００３１】
メチルチオメチル  ｐ−トリルスルホン350 ｇをトルエン500 ｍＬに溶解し、室温下攪拌した。これに３−フルオロベンジルブロマイド352 g、トリオクチルメチルアンモニウムクロライド26  g を順次加えた。次いで50％水酸化ナトリウム水溶液500 g を加え、室温下二日攪拌を続けた。
反応終了後、反応液に水500 mLを加え、有機層を分離した。更に酢酸エチルで抽出し、有機層を併せ、1N  塩酸水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、黄白色固体の粗生成物732 gを得た。
得られた粗生成物をジエチルエーテル：ヘキサン＝1：4混合溶液500 mLで攪拌し縣濁液を濾取、ヘキサンで洗浄し表題化合物429 g（収率82％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.14 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.63 (1H, dd, J = 11.7, 14.4 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 2.8, 14.4 Hz), 3.84 (1H, dd, J = 2.8, 11.7 Hz), 6.88-6.99 (3H, m), 7.23-7.30 (1H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.1 Hz).
元素分析（C16H17O2S2F）
理論値  C, 59.23; H, 5.28; F, 5.86
実測値  C, 59.42; H, 5.31; F, 5.69
【００３２】
b)４−メチルフェニル[１−（４−フルオロベンジル）−１−（メチルチオ）−２−（３−フルオロフェニル）エチル]スルホンの製造
【００３３】
【化５】
2009173571.tif 000006
【００３４】
４−メチルフェニル[１−（メチルチオ）−２−（３−フルオロフェニル）エチル]スルホン400 gを無水テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」と称す）1.2 Lに溶解し、アルゴン雰囲気下、室温下攪拌した。反応液を-10〜-12℃まで冷却し、これにn-ブチルリチウム / ヘキサン溶液404 mL(2.62 mol/L) を50分かけてゆっくり加えた。次いで無水THF 400 mLに溶解した４−フルオロベンジルブロマイド279 g を20分かけてゆっくり加え、2時間攪拌を続けた。反応液を氷冷冷却に変更し2時間攪拌し、次いで室温下一晩攪拌を続けた。
【００３５】
反応終了後、反応液に水500 mLを追加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、1N  塩酸水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、黄色固化物532 gを得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.31 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.33 (1H, d, J = 15.1 Hz), 3.35 (1H, d, J = 15.1 Hz), 3.39 (1H, d, J = 15.1 Hz), 3.40 (1H, d, J = 15.1 Hz), 6.78-6.91 (5H, m), 7.02-7.08 (2H, m), 7.11 (1H, ddd, J = 6.1, 8.1, 8.3 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.2 Hz).
【００３６】
c)１−（３−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−プロパン−２−オンの製造
【００３７】
【化６】
2009173571.tif 000007
【００３８】
４−メチルフェニル[１−（４−フルオロベンジル）−１−（メチルチオ）−２−（３−フルオロフェニル）エチル]スルホン532 gをメタノール550 mLに溶解し攪拌した。反応液に９N 塩酸275ｍLを加え、還流下、3時間攪拌を続けた。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、水500 mLを追加し、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、黄色油状物495 gを得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：3.71 (2H, s), 3.72 (2H, s), 6.84-6.88 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.01 (2H, ddd, J = 2.2, 6.4, 8.6 Hz), 7.09-7.13 (2H, m), 7.26-7.31 (1H, m).
【００３９】
d)１−（３−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−プロパン−２−アミ  ンの製造
【００４０】
【化７】
2009173571.tif 000008
【００４１】
１−（３−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−プロパン−２−オン490 g と 酢酸アンモニウム 764 gにメタノール2.6 L を加え溶解した。次いで反応液にシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム 85 gを加え、還流下30分攪拌した。
反応終了後、反応液を室温まで冷却し飽和重曹水200 ｍLをゆっくり加えた。その後、減圧濃縮し、残渣に水酸化ナトリウム水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を水酸化ナトリウム水、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、484 g の橙色油状物を得た。
この粗生成物をメタノールに溶解し、フマル酸 143 gを加え加熱溶解した。その後、室温下、ジエチルエーテルを加え室温下攪拌しながら結晶を析出させた。得られた結晶を濾取し、ヘキサンで洗浄し１フマル酸塩の粗結晶320 gを得た。
粗結晶を再度メタノールに加温して溶解し、室温下ジエチルエーテルを加え一晩攪拌して結晶を析出させた。得られた結晶を濾取し、ヘキサンで洗浄し１フマル酸塩を微黄色固体として得た。
この固体をクロロホルムに溶解し、水酸化ナトリウム水で洗浄した。水層を再度クロロホルムで抽出し、有機層を水酸化ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、目的物226 g（３工程、収率74 %）を黄色油状物として得た。
１フマル酸塩
1H-NMR (DMSO-d6)δ：3.10-3.70 (4H, m), 3.64 (1H, m), 6.57 (2H, s), 7.03-7.18 (6H, m), 7.24-7.36 (2H, m).
元素分析（C19H19 N1O4F2）
理論値  C, 62.80; H, 5.27; N, 3.85; F, 10.46
実測値  C, 62.84; H, 5.31; N, 3.83; F, 10.73
遊離塩基
1H-NMR (CDCl3)δ：2.64 (1H, dd, J = 4.2, 8.1 Hz), 2.67(1H, dd, J = 3.9, 8.1 Hz), 2.76-2.85 (2H, m), 3.24-3.32 (1H, m), 3.38-3.52 (2H, br), 6.87-7.01 (4H, m), 7.12-7.16 (2H, m), 7.23-7.28 (2H, m).
【００４２】
e)６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの製造
【００４３】
【化８】
2009173571.tif 000009
【００４４】
１−（３−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−プロパン−２−アミン84 gをトリフルオロ酢酸672 mLに溶解し、ホルムアルデヒド水溶液53.9 gを加え、70℃で12時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、84 gの粗生成物を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.80 (1H, dd, J = 4.2, 16.8 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 10.0, 16.8 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 9.2, 13.2 Hz), 3.33 (1H, dd, J = 5.1, 13.2 Hz), 3.34-3.44 (1H, m), 4.19 (1H, m), 4.31 (1H, m), 6.76 (1H, dd, J = 2.4, 9.3 Hz), 6.88 (1H, ddd, J = 2.4, 8.5, 8.5 Hz), 6.98-7.07 (3H, m), 7.18-7.24 (2H, m).
【００４５】
f)（−）−６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの製造
【００４６】
【化９】
2009173571.tif 000010
【００４７】
６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの粗生成物 12 gとL−ジベンゾイル酒石酸  18.3 g をエタノール：水＝9 : 1 の混合溶液  240  mLに溶解し、70℃で20時間攪拌した。更に55℃で2時間、40℃で2時間攪拌し、次いで室温で１時間３０分攪拌した。析出物を濾取し、エタノール：水＝9 : 1 の混合溶液50 mLで洗浄し（−）−６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（１）のL−ジベンゾイル酒石酸塩 8.9 g （収率30 %）を得た。得られた塩をHPLC分析（カラム：Chiralpak AD  ダイセル化学工業株式会社製, 10μm, 4.6×250 mm, カラム温度40℃, 移動相：メタノール：ジエチルアミン＝1000：1, 0.9 mL/分, 検出：UV 268 nm）した結果、光学純度は98.8%eeであった[保持時間：（−）体 4.6分, (+)体 5.3 分]。
L−ジベンゾイル酒石酸塩
1H-NMR (DMSO-d6)δ：2.70-2.84 (3H, m), 3.06 (1H, dd, J = 4.2, 12.0 Hz), 3.55-3.66 (1H, m), 4.16 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.23 (1H, d, J = 16.1 Hz), 5.67 (2H, brs), 6.98-7.04 (2H, m), 7.12-7.24 (3H, m), 7.306.76 (1H, dd, J = 2.4, 9.3 Hz), 6.88 (1H, ddd, J = 2.4, 8.5, 8.5 Hz), 6.98-7.07 (3H, m), 7.18-7.24 (2H, m).
元素分析（C34H29 N1O8F2）
理論値  C, 66.12; H, 4.73; N, 2.27; F, 6.15.
実測値  C, 66.20; H, 4.78; N, 2.32; F, 6.13.
【００４８】
上記得られた（−）−６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（１）のL−ジベンゾイル酒石酸塩は水酸化ナトリウム水で中和後、酢酸エチル抽出し、更に飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、（−）−６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンを無色固化物として定量的に回収した。
遊離塩基
1H-NMR (CDCl3)δ：2.80 (1H, dd, J = 4.2, 16.8 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 10.0, 16.8 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 9.2, 13.2 Hz), 3.33 (1H, dd, J = 5.1, 13.2 Hz),3.34-3.44 (1H, m), 4.19 (1H, m), 4.31 (1H, m), 6.76 (1H, dd, J = 2.4, 9.3 Hz), 6.88 (1H, ddd, J = 2.4, 8.5, 8.5 Hz), 6.98-7.07 (3H, m), 7.18-7.24 (2H, m).
［α］D27-70°(ｃ 1.0,MeOH)
【００４９】
g)N−（４−ニトロベンジル）−２−ブロモアセトアミドの製造
【００５０】
【化１０】
2009173571.tif 000011
【００５１】
４−ニトロベンジルアミン・１塩酸塩 10 gをアセトニトリル50 mL中で攪拌した。反応液を氷冷冷却し、ジメチルアニリン13.1 gをゆっくり加えた。反応液にブロモアセチルブロマイド 12 gをゆっくり加え、そのまま15分攪拌を続けた。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチル−トルエン混合液より析出し濾取することで目的物14.4 g(99%)を微黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：3.98 (2H, s), 4.59 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.94 (1H, brs), 7.46 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.21 (2H, d, J = 8.1 Hz).
【００５２】
h)N−（４−ニトロベンジル）−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］アセトアミドの製造
【００５３】
【化１１】
2009173571.tif 000012
【００５４】
６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン60.0 gをアセトニトリル360 mLに溶解した。反応液に室温下、N−（４−ニトロベンジル）−２−ブロモアセトアミド 69.6 g、炭酸カリウム95.7 gを順次加え、60℃にて一晩攪拌した。反応液を吸引ろ過し、濾液を減圧濃縮した。濃縮液を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルに溶解し、氷冷下、4N 塩酸/酢酸エチルを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えて加熱溶解し、室温下攪拌しながらヘキサンを加えた。析出物を濾取し、ヘキサン洗浄し目的物の塩酸塩を微黄色固体として105.8 g (収率95%)  得た。
得られた塩酸塩をクロロホルムに溶解し、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣にメタノールを加え溶解させ、ヘキサンを加え室温下2時間攪拌した。析出物を濾取、ヘキサン洗浄し目的物を微黄色固体として100.9 g (収率85%)得た。
【００５５】
遊離塩基
1H-NMR (CDCl3)δ：2.55 (1H, dd, J = 3.9, 16.4 Hz), 2.62 (1H, dd, J = 7.6, 13.2 Hz), 2.70-2.90 (2H, m), 3.20 (1H, d, J = 16.8 Hz), 3.22-3.28 (1H, m), 3.38 (1H, d, J = 16.8 Hz), 3.78 (1H, d, J = 16.4 Hz), 3.90 (1H, d, J = 16.4 Hz), 4.42 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.45 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 2.4, 9.5 Hz), 6.92 (1H, ddd, J = 2.4, 8.5, 8.5 Hz), 6.95-7.11 (4H, m), 7.35 (2H, dd, J = 1.9, 7.0 Hz), 7.40-7.46 (1H, m), 8.18 (2H, dd, J = 1.9, 7.0 Hz).
【００５６】
i)N−（４−アミノベンジル）−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］アセトアミドの製造
【００５７】
【化１２】
2009173571.tif 000013
【００５８】
N−（４−ニトロベンジル）−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］アセトアミド 87.5 gをメタノールに縣濁し、10% Pd-C（wet.）4.5 gを加えた。反応系内を水素置換し、室温下2時間反応を続けた。反応終了後、反応液をセライトろ過し、濾液を濃縮し目的物を白色泡沫状固体として定量的に得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 2.52-2.54 (2H, m), 2.72-2.86 (2H, m), 3.13 (1H, d, J = 16.4 Hz), 3.13-3.22 (1H, m), 3.33 (1H, d, J = 16.4 Hz), 3.74 (1H, d, J = 16.2 Hz), 3.80 (1H, d, J = 16.2 Hz), 4.20-4.32 (2H, m), 6.63 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 2.4, 9.2 Hz), 6.88 (1H, ddd, J = 2.4, 8.5, 8.5 Hz), 6.90 (2H, dd, J = 8.5, 8.5 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 5.9, 8.5 Hz), 6.98-7.20 (5H, m).
【００５９】
j)N−（４−イソプロピルアミノベンジル）−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］アセトアミドの製造
【００６０】
【化１３】
2009173571.tif 000014
【００６１】
N−（４−アミノベンジル）−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］アセトアミド67.0 g をトルエン670 mLに溶解した。これに無水アセトン 10.2 gを加えた、氷冷下、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム47.3 g、酢酸13 mLを順次加え、室温で一晩攪拌した。反応終了後、反応液に飽和重曹水、酢酸エチルを加えた。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣にメタノールを加え加熱溶解し、マレイン酸18.5 gのメタノール溶液を加え室温下攪拌した。更に酢酸エチル及びヘキサンを加え攪拌した。析出物を濾取し、目的物81.8 g(収率88.8％)を微黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.20 (6H, d, J = 6.1 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 8.3, 13.9 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 5.4, 14.5 Hz), 2.74-2.86 (2H, m), 3.15 (1H, d, J = 16.6 Hz), 3.14-3.22 (1H, m), 3.35 (1H, d, J = 16.6 Hz), 3.47 (1H, brs), 3.56-3.66 (1H, m), 3.76 (1H, d, J = 16.4 Hz), 3.82 (1H, d, J = 16.4 Hz), 4.22 (1H, dd, J = 5.6, 14.4 Hz), 4.31 (1H, dd, J = 5.6, 14.4 Hz), 6.53 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 2.2, 9.3 Hz), 6.86 (1H, ddd, J = 2.7, 8.5, 8.5 Hz), 6.92 (2H, dd, J = 8.6, 8.6 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 5.9, 8.5 Hz), 7.00-7.06 (4H, m), 7.20-7.30 (1H, m).
【００６２】
k)（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン（１）の製造
【００６３】
【化１４】
2009173571.tif 000015
【００６４】
N−（４−イソプロピルアミノベンジル）−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］アセトアミドのマレイン酸塩を酢酸エチルに溶解し、2N  水酸化ナトリウム水100 mLで2回、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をトルエン共沸しN−（４−イソプロピルアミノベンジル）−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］アセトアミドを定量的に回収した。
【００６５】
回収したN−（４−イソプロピルアミノベンジル）−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］アセトアミド10.4 gを無水THF 83 mLに溶解した。アルゴンガス雰囲気下、氷冷下、反応液にトリフルオロボレート−ジエチルエーテルコンプレックス9.5 gを加え、60℃にて１時間攪拌した。その後、ボラン−ジメチルスルフィドコンプレックス8.5 g, 112 mMを加え、そのまま６時間攪拌した。反応終了後、氷冷下にて反応液に5N 塩酸水44 mLを少しずつ加え、60℃にて10時間攪拌した。その後、氷冷下にて2N 水酸化ナトリウム水溶液を加え弱塩基性として、酢酸エチルで有機層を分離した。有機層を2N 水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。
1H-NMR( CDCl3 )δ: 1.20 (6H, d, J = 6.1 Hz), 2.40 (1H, dd, J = 10.0, 13.4 Hz), 2.48 (1H, dd, J = 3.7, 16.6 Hz), 2.73-2.88 (6H, m), 3.13 (1H, m), 3.56-3.68 (1H, m), 3.67 (2H, s), 3.73 (2H, s), 6.53 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 2.4, 9.5 Hz), 6.85 (1H, ddd, J = 2.4, 8.5, 8.5 Hz), 6.94 (2H, dd, J = 8.6, 8.6 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 5.6, 8.5 Hz), 7.03 (2H, dd, J = 5.6, 8.6 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.3 Hz).
［α］D27+8.9°(ｃ 1.1,MeOH)
【００６６】
［実施例２］（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩（結晶多形体α型）の製造
（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン（１）５．２ｇとフマル酸１．３ｇを６０℃にて酢酸エチル３２．５ｍLに溶解した。続いて４０℃にて攪拌しながら酢酸エチル：ヘプタン＝１：１の混合液３２．５mLをゆっくり加え、そのまま２時間攪拌し、室温にて更に１８時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、減圧下８０℃にて６時間乾燥し、（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩（α型）６．０ｇ（９２．２％）を無色結晶性粉末として得た。
1H-NMR (CD3OD)δ：1.18 (6H, dd, J = 1.3, 6.2 Hz), 2.47 (1H, dd, J = 10.0, 13.4 Hz), 2.53 (1H, dd, J = 3.4, 16.8 Hz), 2.78-2.86 (1H, m), 2.87 (2H, dd, J = 4.9, 14.9 Hz), 2.94-3.02 (1H, m), 3.08-3.20 (3H, m), 3.56-3.64 (1H, m), 3.79 (2H, s), 4.03 (2H, s), 6.62 (2H, dd, J = 2.0, 6.6 Hz), 6.68 (2H, s), 6.80 (1H, dd, J = 2.6, 9.6 Hz), 6.89 (1H, ddd, J = 2.6, 8.5, 8.5 Hz), 7.00 (2H, dd, J = 8.6, 8.6 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 5.9, 8.5 Hz), 7.10 (2H, dd, J = 5.5, 8.6 Hz), 7.15 (2H, dd, J = 2.0, 6.6 Hz).
元素分析（C32H37N3O4F2）
理論値  C, 67.95; H, 6.59; N, 7.43; F, 6.72
実測値  C, 67.92; H, 6.60; N, 7.39; F, 6.47.
【００６７】
（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩の結晶多形体α型の赤外分光光度計による赤外吸収スペクトル（Ｔｈｅｒｍｏ Ｎｉｃｏｌｅｔ社製、ＡＶＡＴＡＲ３７０；ＡＴＲ法）は、７９０、８５７、９７９、１２１６、１３９１、１５０５、１６１４ｃｍ-1付近に特有の吸収ピークを有した。図１に記載したパターンを示す。
【００６８】
（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩（１）の結晶多形体α型の粉末Ｘ線回折（理学電機工業社製；Ｍｉｎｉｆｌｅｘ；以下、同様）は図２に記載したパターン示し、表１に示す特有の回折角度及び相対強度を有した。
【００６９】
【表１】
2009173571.tif 000016
【００７０】
また（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩の結晶多形体α型の熱分析（理学電機工業社製；ＴｈｅｒｍｏＰｌｕｓ２；以下、同様）の結果、図３に示すように約１４８℃で吸熱ピークが見られた。
【００７１】
［実施例３］（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩（結晶多形体β型）の製造
（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン（１）２．５４ｇとフマル酸０．６６ｇを６０℃にてＴＨＦ１６ｍLに溶解する。４０℃にて攪拌しながらＴＨＦ：ヘプタン＝１：４の混合液１６ｍLをゆっくり加え、そのまま２時間攪拌し、室温にて更に１６時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、減圧下８０℃にて６時間乾燥し、（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩（β型）３．１０ｇ（９６．９％）を無色結晶性粉末として得た。
1H-NMR (CD3OD)δ：1.18 (6H, dd, J = 1.3, 6.2 Hz), 2.47 (1H, dd, J = 10.0, 13.4 Hz), 2.53 (1H, dd, J = 3.4, 16.8 Hz), 2.78-2.86 (1H, m), 2.87 (2H, dd, J = 4.9, 14.9 Hz), 2.94-3.02 (1H, m), 3.08-3.20 (3H, m), 3.56-3.64 (1H, m), 3.79 (2H, s), 4.03 (2H, s), 6.62 (2H, dd, J = 2.0, 6.6 Hz), 6.68 (2H, s), 6.80 (1H, dd, J = 2.6, 9.6 Hz), 6.89 (1H, ddd, J = 2.6, 8.5, 8.5 Hz), 7.00 (2H, dd, J = 8.6, 8.6 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 5.9, 8.5 Hz), 7.10 (2H, dd, J = 5.5, 8.6 Hz), 7.15 (2H, dd, J = 2.0, 6.6 Hz).
元素分析（C32H37N3O4F2）
理論値  C, 67.95; H, 6.59; N, 7.43; F, 6.72
実測値  C, 67.95; H, 6.60; N, 7.41; F, 6.72.
【００７２】
（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩の結晶多形体β型の赤外分光光度計による赤外吸収スペクトル（Ｔｈｅｒｍｏ Ｎｉｃｏｌｅｔ社製、ＡＶＡＴＡＲ３７０；ＡＴＲ法）は、７９１、８５８、９７９、１２１８、１３８５、１５０７、１６１４ｃｍ-1  付近に特有の吸収ピークを有した。図４に記載したパターンを示す。
【００７３】
（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩の結晶多形体β型の粉末Ｘ線回折（理学電機工業社製；Ｍｉｎｉｆｌｅｘ；以下、同様）は図５に記載したパターン示し、表２に示す特有の回折角度及び相対強度を有した。
【００７４】
【表２】
2009173571.tif 000017
【００７５】
また（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩の結晶多形体β型の熱分析（理学電機工業社製；ＴｈｅｒｍｏＰｌｕｓ２；以下、同様）の結果を図６に示した。
【００７６】
［実施例４］（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩（結晶多形体γ型）の製造
（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン（１０）１．５９ｇとフマル酸０．４１ｇを６０℃にてエタノール１５．０ｍLに溶解する。４０℃にて攪拌しながらヘプタン５ｍLをゆっくり加え、そのまま２時間攪拌し、室温にて更に１８時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、減圧下８０℃にて６時間乾燥し、（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩（１）１．２５ｇ（６２．６％）を無色結晶性粉末として得た。
1H-NMR (CD3OD)δ：1.18 (6H, dd, J = 1.3, 6.2 Hz), 2.47 (1H, dd, J = 10.0, 13.4 Hz), 2.53 (1H, dd, J = 3.4, 16.8 Hz), 2.78-2.86 (1H, m), 2.87 (2H, dd, J = 4.9, 14.9 Hz), 2.94-3.02 (1H, m), 3.08-3.20 (3H, m), 3.56-3.64 (1H, m), 3.79 (2H, s), 4.03 (2H, s), 6.62 (2H, dd, J = 2.0, 6.6 Hz), 6.68 (2H, s), 6.80 (1H, dd, J = 2.6, 9.6 Hz), 6.89 (1H, ddd, J = 2.6, 8.5, 8.5 Hz), 7.00 (2H, dd, J = 8.6, 8.6 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 5.9, 8.5 Hz), 7.10 (2H, dd, J = 5.5, 8.6 Hz), 7.15 (2H, dd, J = 2.0, 6.6 Hz).
元素分析（C32H37N3O4F2）
理論値  C, 67.95; H, 6.59; N, 7.43; F, 6.72
実測値  C, 67.87; H, 6.63; N, 7.42; F, 6.50.
【００７７】
[実施例５]（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩（結晶形γ型）の製造
（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン（１０）０．７９ｇとフマル酸０．２１ｇを６０℃にてTHF５．０ｍLに溶解する。４０℃にて攪拌しながらTHF：ヘプタン＝１：１の混合溶液５.０ｍLをゆっくり加え、そのまま１８時間攪拌し、室温にて更に２時間攪拌する。析出した結晶を濾取し、減圧下８０℃にて６時間乾燥し、（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩（１）０．９５ｇ（９５．０％）を無色結晶性粉末として得た。得られた塩の各種機器データは実施例４と一致した。
【００７８】
（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩の結晶多形体γ型の赤外分光光度計による赤外吸収スペクトル（Ｔｈｅｒｍｏ Ｎｉｃｏｌｅｔ社製、ＡＶＡＴＡＲ３７０；ＡＴＲ法）は、８０１、８１７、１２２０、１３２２、１５０７、１５２３、１６１３ｃｍ-1付近に特有の吸収ピークを有した。図７に記載したパターンを示す。
【００７９】
（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩の結晶多形体γ型の粉末Ｘ線回折（理学電機工業社製；Ｍｉｎｉｆｌｅｘ；以下、同様）は図８に記載したパターンを示し、表３に示す特有の回折角度及び相対強度を有した。
【００８０】
【表３】
2009173571.tif 000018
【００８１】
また（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩の結晶多形体γ型の熱分析（理学電機工業社製；ＴｈｅｒｍｏＰｌｕｓ２；以下、同様）の結果を図９に示した。
【００８２】
各種機器測定によって得られた数値はおおよそであり、所定の値の１０%以内、好ましくは５％以内を通常意味する。例えば粉末Ｘ線回折における角度２θの所定の値は±０．５°、好ましくは±０．２°を通常意味する。また熱分析において温度は±５℃、好ましくは±２℃を通常意味する。
【００８３】
［試験例１］
実験には、６週齡の雄性ｓｔｄ／Ｈａｒｔｒｅｙモルモット（日本エスエルシー）を用い、被験薬物には、（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩（結晶多形体γ型、以下化合物１と称す）を使用した。
モルモットに卵白アルブミン（ＯＶＡ、Ｓｉｇｍａ）１ｍｇ／ｍＬおよび水酸化アルミニウム水和物（和光純薬）１０ｍｇ／ｍＬ生理食塩溶液の１．０ｍＬを背部皮下に投与することで初回感作を行った。初回感作７日後にＯＶＡの１０ｍｇ／ｍＬ生理食塩液を２０μＬずつ両側の鼻腔内に投与することで追加感作を行った。初回感作１４日後にＯＶＡの２０ｍｇ／ｍＬ生理食塩液を１０μＬずつ両側の鼻腔内に投与することによってアレルギー性鼻炎による鼻閉状態を惹起した。惹起後１０分および２時間から６時間まで１時間ごとに、Ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ法（ＣＨＥＳＴ．  １９９１  ＭＡＹ；９９（５）：１２７４−９に記載の方法）により鼻腔抵抗（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ、以下「Ｒｒｓ」と称す）を測定し、惹起前の初期抵抗値を１００％としたパーセント変化量で示した。
化合物１は溶媒として用いた０．５％メチルセルロース（ＭＣ）水溶液に懸濁し、最終惹起の１８時間前および１時間前の２回、１ｍｇ／ｋｇ経口投与した。対照群として、溶媒投与群（Ｃｏｎｔｒｏｌ群）および抗原惹起処置を行わない無処置群（Ｎｏｒｍａｌ群）の測定を行った。
【００８４】
［結果および統計処理］
結果は、Ｒｒｓの経時変化で示した（図１０）。各ポイントは８例の平均±標準誤差である。統計処理にはＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ−ｔｅｓｔを用い、Ｃｏｎｔｒｏｌ群との比較を行った。
化合物１の投与により鼻閉状態の初期反応相（１０分後）では改善傾向が、また、遅発相（２時間〜６時間）では測定ポイントにより有意な改善が見られた（＊：ｐ＜０．０５）。これらの結果から、化合物１はアレルギー性鼻炎における鼻閉症状を改善させることが判明した。
【図面の簡単な説明】
【００８５】
【図１】（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩の結晶多形体（α型）の赤外吸収スペクトルを示す図である。
【図２】（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩の結晶多形体（α型）の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図３】（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩の結晶多形体（α型）の熱分析チャートを示す図である。
【図４】（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩の結晶多形体（β型）の赤外吸収スペクトルを示す図である。
【図５】（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩の結晶多形体（β型）の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図６】（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩の結晶多形体（β型）の熱分析チャートを示す図である。
【図７】（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩の結晶多形体（γ型）の赤外吸収スペクトルを示す図である。
【図８】（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩の結晶多形体（γ型）の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図９】（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩の結晶多形体（γ型）の熱分析チャートを示す図である。
【図１０】モルモットアレルギー性鼻炎モデルに（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩の結晶多形体（γ型）を投与した時の鼻閉症状の改善を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2009173571.tif 000029
【図９】
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【図１０】
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