(57)【要約】【課題】  ビオプテリンの安定性やバイオアベイラビリティーに影響を与え、さらに結晶の形態（外観）にも影響を与えることにより結晶を反応液から分離する際の固液分離性などにも影響する結晶多形の中から、高い安定性や良好な固液分離性などの特徴をもった結晶性固体を選択し、製造する。【解決手段】  （ｉ）ビオプテリンと親水性有機溶媒を含有するアルカリ水溶液に、酸性水溶液を加える、または（ｉｉ）ビオプテリンを含有するアルカリ水溶液に、撹拌しながら酸性水溶液を滴下する、または（ｉｉｉ）ビオプテリンをメタノール、エタノール、イソプロパノール、メタノール水溶液あるいはエタノール水溶液中に懸濁させる、または（ｉｖ）ビオプテリンを含有する酸性水溶液に、撹拌しながらアルカリ水溶液を滴下する、または（ｖ）ビオプテリンをヘキサン中に懸濁させる方法により、ビオプテリンの結晶性固体を得る。【選択図】    図１４
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折において回折角（２θ±０．１）４．６°に強いピークを有し、１３．６°、１８．１°および２７．５°にピークを有することを特徴とするビオプテリンの結晶性固体Ａ。
【請求項２】
ビオプテリンと親水性有機溶媒を含有するアルカリ水溶液に、酸性水溶液を加えることによりビオプテリンを析出させることを特徴とする、ビオプテリンの結晶性固体Ａの製造方法。
【請求項３】
アルカリ水溶液がアルカリ金属水酸化物の水溶液であることを特徴とする、請求項２に記載のビオプテリンの結晶性固体Ａの製造方法。
【請求項４】
アルカリ水溶液が水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウムの水溶液であることを特徴とする、請求項３に記載のビオプテリンの結晶性固体Ａの製造方法。
【請求項５】
親水性有機溶媒がメタノールあるいはエタノールであることを特徴とする、請求項２〜４のいずれかに記載のビオプテリンの結晶性固体Ａの製造方法。
【請求項６】
酸性水溶液が有機酸の水溶液であることを特徴とする、請求項２〜５のいずれかに記載のビオプテリンの結晶性固体Ａの製造方法。
【請求項７】
酸性水溶液が蟻酸あるいは酢酸の水溶液であることを特徴とする、請求項６に記載のビオプテリンの結晶性固体Ａの製造方法。
【請求項８】
粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折において回折角（２θ±０．１）４．８５°に強いピークを有し、２．４°、１３．２°、１８．１°および２７．３°にピークを有することを特徴とするビオプテリンの結晶性固体Ｂ。
【請求項９】
ビオプテリンを含有するアルカリ水溶液に、撹拌しながら酸性水溶液を滴下することによりビオプテリンを析出させることを特徴とする、ビオプテリンの結晶性固体Ｂの製造方法。
【請求項１０】
アルカリ水溶液がアルカリ金属水酸化物の水溶液であることを特徴とする、請求項９に記載のビオプテリンの結晶性固体Ｂの製造方法。
【請求項１１】
アルカリ水溶液が水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウムの水溶液であることを特徴とする、請求項１０に記載のビオプテリンの結晶性固体Ｂの製造方法。
【請求項１２】
酸性水溶液が塩酸、硫酸、蟻酸あるいは酢酸の水溶液であることを特徴とする、請求項９〜１１のいずれかに記載のビオプテリンの結晶性固体Ｂの製造方法。
【請求項１３】
ビオプテリンをイソプロパノール水溶液中に懸濁させることを特徴とする、ビオプテリンの結晶性固体Ｂの製造方法。
【請求項１４】
粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折において回折角（２θ±０．１）５．３５°に強いピークを有し、１０．８°、２１．９°および２７．３°にピークを有することを特徴とするビオプテリンの結晶性固体Ｃ。
【請求項１５】
ビオプテリンをメタノール、エタノール、イソプロパノール、メタノール水溶液あるいはエタノール水溶液中に懸濁させることを特徴とする、ビオプテリンの結晶性固体Ｃの製造方法。
【請求項１６】
粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折において回折角（２θ±０．１）５．１°に強いピークを有し、２．６°、９．２°、１３．４°、１５．４°、１８．３°、２１．８°および２７．３°にピークを有することを特徴とするビオプテリンの結晶性固体Ｄ。
【請求項１７】
ビオプテリンを含有する酸性水溶液に、撹拌しながらアルカリ水溶液を滴下することによりビオプテリンを析出させることを特徴とする、ビオプテリンの結晶性固体Ｄの製造方法。
【請求項１８】
酸性水溶液が鉱酸の水溶液であることを特徴とする、請求項１７に記載のビオプテリンの結晶性固体Ｄの製造方法。
【請求項１９】
酸性水溶液が塩酸の水溶液であることを特徴とする、請求項１８に記載のビオプテリンの結晶性固体Ｄの製造方法。
【請求項２０】
酸性水溶液にアルコールを少なくとも１種添加することを特徴とする、請求項１７〜１９のいずれかに記載のビオプテリンの結晶性固体Ｄの製造方法。
【請求項２１】
酸性水溶液にメタノール、エタノールあるいはイソプロパノールのうちから選ばれる、少なくとも１種添加することを特徴とする、請求項２０に記載のビオプテリンの結晶性固体Ｄの製造方法。
【請求項２２】
アルカリ水溶液がアルカリ金属水酸化物の水溶液であることを特徴とする、請求項１７〜２１のいずれかに記載のビオプテリンの結晶性固体Ｄの製造方法。
【請求項２３】
アルカリ水溶液が水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウムの水溶液であることを特徴とする、請求項２２に記載のビオプテリンの結晶性固体Ｄの製造方法。
【請求項２４】
粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折において回折角（２θ±０．１）４．５°および５．８°に強いピークを有し、１０．６°、１５．６°、２０．０°、２０．７°、２３．８°および２７．３°にピークを有することを特徴とするビオプテリンの結晶性固体Ｅ。
【請求項２５】
ビオプテリンをヘキサン中に懸濁させることを特徴とする、ビオプテリンの結晶性固体Ｅの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビオプテリンの結晶多形、及びそれらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ビオプテリンは、ＢＨ４（５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｌ−エリスロ−ビオプテリン）の化学合成における中間体として知られる。ＢＨ４は悪性フェニルケトン尿症の治療薬として用いられ、また、ＢＨ４反応性高フェニルアラニン血症や血管関連疾患に対する有効な治療薬として期待されている化合物であり、その中間体であるビオプテリンの有用性も非常に高い。
【０００３】
ビオプテリンの取得方法はこれまでにもいくつか報告されている。例えば、特許文献１には、粗ビオプテリンのアルカリ水溶液を親水性有機溶媒で処理し、ビオプテリンのアルカリ塩を析出させ、ついでかかる析出ビオプテリンアルカリ塩を水に溶解し、該水溶液から酸性水溶液で処理してビオプテリンを析出させる方法が記載されている。また、特許文献２には、塩酸水溶液中での反応により生成したビオプテリンを反応液にアンモニア水を添加し中和することで析出させる方法が記載されている。さらに、特許文献３には、ビオプテリンを含む固体を希酢酸水溶液（水：酢酸＝１０：２）に溶解し、冷却してビオプテリンを得る方法が記載されている。さらに、特許文献４には、アンモニア水に溶解した後、減圧濃縮し冷却することでビオプテリンを得る方法、及び得られた固体を２０％酢酸水中に溶解し、冷却して再結晶化する方法が記載されている。しかしながら、ビオプテリンの結晶多形に関しては何ら検討がなされていなかった。
【特許文献１】特許第１８３０３９１号公報
【特許文献２】国際公開ＷＯ２００６−０７０９０２号公報
【特許文献３】特許第２５７５７８１号公報
【特許文献４】特許第２８４３５９２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上述したように、ビオプテリンの結晶多形に関してはこれまで何ら検討がなされていない。結晶多形はその物質の安定性のみならず、バイオアベイラビリティーにも影響を与えるため、特に医薬品として用いられる物質においては重要な問題である。また、結晶多形はその結晶の形態（外観）にも影響を与えることが多い。そのため、例えば結晶を反応液から分離する際の固液分離性などにも影響する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らはこれらの問題に対して鋭意検討をおこない、高い安定性や良好な固液分離性などの特徴をもった結晶多形を見出して、本発明を完成させるに至った。すなわち、本発明は、
粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折において回折角（２θ±０．１）４．６°に強いピークを有し、１３．６°、１８．１°および２７．５°にピークを有することを特徴とするビオプテリンの結晶性固体Ａに関する。
【０００６】
また、本発明は、ビオプテリンと親水性有機溶媒を含有するアルカリ水溶液に、酸性水溶液を加えることによりビオプテリンを析出させることを特徴とする、ビオプテリンの結晶性固体Ａの製造方法に関する。
【０００７】
上記において、アルカリ水溶液がアルカリ金属水酸化物の水溶液であるのが好ましく、更には、アルカリ水溶液が水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウムの水溶液であるのがより好ましい。
【０００８】
上記において、親水性有機溶媒がメタノールあるいはエタノールであるのが好ましい。
【０００９】
上記において、酸性水溶液が有機酸の水溶液であるのが好ましく、更には、酸性水溶液が蟻酸あるいは酢酸の水溶液であるのが好ましい。
【００１０】
また、本発明は、粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折において回折角（２θ±０．１）４．８５°に強いピークを有し、２．４°、１３．２°、１８．１°および２７．３°にピークを有することを特徴とするビオプテリンの結晶性固体Ｂに関する。
【００１１】
また、本発明は、ビオプテリンを含有するアルカリ水溶液に、撹拌しながら酸性水溶液を滴下することによりビオプテリンを析出させることを特徴とする、ビオプテリンの結晶性固体Ｂの製造方法に関する。
【００１２】
上記において、アルカリ水溶液がアルカリ金属水酸化物の水溶液であるのが好ましく、更には、アルカリ水溶液が水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウムの水溶液であるのが好ましい。
【００１３】
上記において、酸性水溶液が塩酸、硫酸、蟻酸あるいは酢酸の水溶液であるのが好ましい。
【００１４】
また、本発明は、ビオプテリンをイソプロパノール水溶液中に懸濁させることを特徴とする、ビオプテリンの結晶性固体Ｂの製造方法に関する。
【００１５】
また、本発明は、粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折において回折角（２θ±０．１）５．３５°に強いピークを有し、１０．８°、２１．９°および２７．３°にピークを有することを特徴とするビオプテリンの結晶性固体Ｃに関する。
【００１６】
また、本発明は、ビオプテリンをメタノール、エタノール、イソプロパノール、メタノール水溶液あるいはエタノール水溶液中に懸濁させることを特徴とする、ビオプテリンの結晶性固体Ｃの製造方法に関する。
【００１７】
また、本発明は、粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折において回折角（２θ±０．１）５．１°に強いピークを有し、２．６°、９．２°、１３．４°、１５．４°、１８．３°、２１．８°および２７．３°にピークを有することを特徴とするビオプテリンの結晶性固体Ｄに関する。
【００１８】
また、本発明は、ビオプテリンを含有する酸性水溶液に、撹拌しながらアルカリ水溶液を滴下することによりビオプテリンを析出させることを特徴とする、ビオプテリンの結晶性固体Ｄの製造方法に関する。
【００１９】
上記において、酸性水溶液が無機酸の水溶液であるのが好ましく、更には酸性水溶液が塩酸の水溶液であるのが好ましい。
【００２０】
また、上記において、酸性水溶液にアルコールを少なくとも１種添加するのが好ましく、更には、酸性水溶液にメタノール、エタノールあるいはイソプロパノールのうちから選ばれる、少なくとも１種添加するのが好ましい。
【００２１】
また、上記において、アルカリ水溶液がアルカリ金属水酸化物の水溶液であるのが好ましく、更には、アルカリ水溶液が水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウムの水溶液であるのが好ましい。
【００２２】
また、本発明は、粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折において回折角（２θ±０．１）４．５°および５．８°に強いピークを有し、１０．６°、１５．６°、２０．０°、２０．７°、２３．８°および２７．３°にピークを有することを特徴とするビオプテリンの結晶性固体Ｅに関する。
【００２３】
また、本発明は、ビオプテリンをヘキサン中に懸濁させることを特徴とする、ビオプテリンの結晶性固体Ｅの製造方法に関する。
【発明の効果】
【００２４】
本発明によれば、高い安定性や良好な固液分離性などの特徴をもったビオプテリン結晶を選択し、製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本来、「結晶多形」は同一の物質で結晶構造の異なるものを指すが、本発明においては、水和物や溶媒和物といった「擬多形」と呼ばれるものも広く結晶多形としてその中に含めることとする。また、得られた結晶多形は完全な結晶体ではなく、その一部に非晶質（アモルファス）を含むことがある。その場合、粉末エックス線のピークがブロードになったり、あるいは一部のピークの確認が困難であったりする場合があるが、ここでは非晶質を一部含むものも合わせて結晶性固体とし、粉末エックス線の一部のピークの確認が困難であっても実質上同等なものについては、その結晶性固体に含まれるものとする。また、この結晶性固体を、単に結晶と記述することがある。
【００２６】
本願発明について、以下に説明する。
【００２７】
ビオプテリンの結晶性固体Ａは、粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折において回折角（２θ±０．１）４．６°に強いピークを有し、１３．６°、１８．１°および２７．５°にピークを有することを特徴とする。結晶性固体Ａは常温常圧の状態において安定であり、直射日光や高温多湿を避ける等の一般的な配慮のもとでは長期間保存しても他の結晶性形体に変化するようなことはない。
【００２８】
結晶性固体Ａは、例えば、ビオプテリンと親水性有機溶媒を含有するアルカリ水溶液に、酸性水溶液を加えてビオプテリンを析出させることにより得ることができる。
【００２９】
アルカリ水溶液には水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等、塩基性のアルカリ金属化合物又はアルカリ土類金属化合物等の水溶液や、アンモニア水など特に制限なく用いることができるが、好ましくはアルカリ金属水酸化物の水溶液であり、特に好ましくは水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウムの水溶液である。
【００３０】
親水性有機溶媒にはメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、トリエチルアミン、ピリジン等のアミン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類等、容易に水と混和する有機溶媒を特に制限なく用いることができるが、好ましくはアルコール類であり、さらに好ましくはメタノールあるいはエタノールであり、特に好ましくはエタノールである。
【００３１】
酸性水溶液には塩酸、硫酸、硝酸、りん酸などの鉱酸の水溶液や蟻酸、酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸の水溶液を特に制限なく用いることができるが、好ましくは有機酸の水溶液であり、特に好ましくは酢酸の水溶液である。
【００３２】
ビオプテリンの結晶性固体Ｂは粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折において回折角（２θ±０．１）４．８５°に強いピークを有し、２．４°、１３．２°、１８．１°および２７．３°にピークを有することを特徴とする。
【００３３】
結晶性固体Ｂは常温常圧の状態において安定であり、直射日光や高温多湿を避ける等の一般的な配慮のもとでは長期間保存しても他の結晶性形体に変化するようなことはない。
【００３４】
結晶性固体Ｂは、例えば、ビオプテリンを含有するアルカリ水溶液に、酸性水溶液を加えてビオプテリンを析出させることにより得ることができるが、この際に撹拌しながら酸性水溶液を滴下することによって、粒径のそろった球状のビオプテリン結晶性固体Ｂを析出させることができる。なお、撹拌は、析出したビオプテリンの結晶性固体が沈降しない程度に行えばよい。
【００３５】
この球状のビオプテリン結晶性固体Ｂは、安定である上に固液分離時のろ過性も良好であり、乾燥後の粉体特性も優れている。球状のビオプテリンの結晶性固体Ｂの粒径は、酸性水溶液とアルカリ水溶液の組み合わせ、撹拌条件、あるいは滴下速度を調節する等により変化させることができ、これによって適宜ろ過性や乾燥後の粉体特性を変えることも可能である。
【００３６】
アルカリ水溶液には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等、塩基性のアルカリ金属化合物又はアルカリ土類金属化合物等の水溶液や、アンモニア水など特に制限なく用いることができるが、好ましくはアルカリ金属水酸化物の水溶液であり、特に好ましくは水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウムの水溶液である。
【００３７】
酸性水溶液には塩酸、硫酸、硝酸、りん酸などの鉱酸の水溶液や蟻酸、酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸の水溶液を特に制限なく用いることができるが、好ましくは塩酸、硫酸、蟻酸あるいは酢酸の水溶液である。
【００３８】
また、ビオプテリンの結晶性固体Ｂは、他の形体を有する結晶をイソプロパノール水溶液中に懸濁させておくことでも得ることができる。ここで用いられるイソプロパノール水溶液は、イソプロパノールと水が任意の割合で混合された液であればよいが、イソプロパノールが５〜９５ｖｏｌ％の割合で混合された液であることが好ましく、イソプロパノールが３０〜９５ｖｏｌ％の割合で混合された液であることがさらに好ましい。この方法によれば、途中の工程にかかわりなく、最終的に安定なビオプテリンの結晶性固体Ｂを得ることが可能である。
【００３９】
ビオプテリンの結晶性固体Ｃは、粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折において回折角（２θ±０．１）５．３５°に強いピークを有し、１０．８°、２１．９°および２７．３°にピークを有することを特徴とする。
【００４０】
結晶性固体Ｃの形態は主として鱗片状であり、例えば、他の結晶性形体をメタノール、エタノール、イソプロパノール、メタノール水溶液あるいはエタノール水溶液中に懸濁させることによって得られる。ここで用いられるメタノールあるいはエタノール水溶液は、メタノールあるいはエタノールと水が任意の割合で混合された液であればよいが、メタノールあるいはエタノールが５〜９５ｖｏｌ％の割合で混合された液であることが好ましく、メタノールあるいはエタノールが３０〜９５ｖｏｌ％の割合で混合された液であることがさらに好ましい。結晶性固体Ｃは簡便な方法で高純度のビオプテリンを取得できるものであり、非常に有用である。
【００４１】
ビオプテリンの結晶性固体Ｄは粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折において回折角（２θ±０．１）５．１°に強いピークを有し、２．６°、９．２°、１３．４°、１５．４°、１８．３°、２１．８°および２７．３°にピークを有することを特徴とする。
【００４２】
結晶性固体Ｄは常温常圧の状態において安定であり、直射日光や高温多湿を避ける等の一般的な配慮のもとでは長期間保存しても他の結晶性形体に変化するようなことはない。
【００４３】
結晶性固体Ｄは、ビオプテリンを含有する酸性水溶液に、撹拌しながらアルカリ水溶液を滴下することによりビオプテリンを析出させることにより得ることができる。なお、撹拌は、析出したビオプテリンの結晶性固体が沈降しない程度に行えばよい。
【００４４】
酸性水溶液には塩酸、硫酸、硝酸、りん酸などの鉱酸の水溶液や蟻酸、酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸の水溶液を特に制限なく用いることができるが、好ましくは塩酸、硫酸、蟻酸あるいは酢酸の水溶液であり、特に好ましくは塩酸の水溶液である。
【００４５】
また、この酸性水溶液にはアルコールを少なくとも１種添加してもよい。アルコールにはメタノール、エタノール、ノルマルプロパノール、イソプロパノール、ノルマルブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、ノルマルアミルアルコール、イソアミルアルコール、ｔ−アミルアルコール、ノルマルヘキサノール、シクロヘキサノールなどを特に制限なく用いることができるが、好ましくはメタノール、エタノールあるいはイソプロパノールから選ばれる、少なくとも１種である。
【００４６】
アルカリ水溶液には水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等、塩基性のアルカリ金属化合物又はアルカリ土類金属化合物等の水溶液や、アンモニア水など特に制限なく用いることができるが、好ましくはアルカリ金属水酸化物の水溶液であり、特に好ましくは水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウムの水溶液である。
【００４７】
ビオプテリンの結晶性固体Ｅは粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折において回折角（２θ±０．１）４．５°および５．８°に強いピークを有し、１０．６°、１５．６°、２０．０°、２０．７°、２３．８°および２７．３°にピークを有することを特徴とする。
【００４８】
結晶性固体Ｅは、例えば、ビオプテリンの結晶性形体をヘキサン中に懸濁させることにより得ることができるが、他の結晶性固体、たとえば結晶性固体Ｄに変化しやすく、比較的不安定であると考えられる。結晶性固体Ｅは粒状の形態であり、そのため固液分離時のろ過性も良好であり、乾燥後の粉体特性も優れている。そのため、結晶性固体Ｅは生産工程において取り扱いのしやすい形体として非常に有用である。
【実施例】
【００４９】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。なお、ビオプテリン純度はＨＰＬＣのピーク面積をもとに算出した。ＨＰＬＣの条件は下記の通りである。
【００５０】
カラム：Ｆｉｎｅｐａｋ  ＳＩＬ  Ｃ１８−５  ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ
移動相：メタノール／リン酸緩衝液（ｐＨ＝３）＝１／４
検出器：ＵＶ検出器  λ＝２５４ｎｍ
（実施例１）
粗ビオプテリン（純度７８．１％）１０７．０ｍｇを０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬに溶解し、これにエタノール１０ｍＬを加えて溶液を調製した。この溶液に０．１Ｎ酢酸水溶液２０ｍＬを撹拌しながら約１０分かけて滴下した。析出した結晶をろ過により分離し、４０℃で一晩真空乾燥をおこなって、純度９１．８％のビオプテリンの結晶性固体Ａ８１．１ｍｇを得た。粉末エックス線回折データを図１に示す。また、得られた結晶性固体は、常温常圧下で１４日保管しても、状態に変化は見られなかった。
【００５１】
（実施例２）
実施例１と同じ粗ビオプテリン１１０．９ｍｇを０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬに溶解し、これに０．１Ｎ塩酸水溶液２０ｍＬを撹拌しながら約１０分かけて滴下した。析出した結晶をろ過により分離し、４０℃で一晩真空乾燥をおこなって、純度９１．１％のビオプテリンの結晶性固体Ｂ８３．９ｍｇを得た。粉末エックス線回折データを図２に示す。本結晶性固体は、参考例１，２の結晶と比較して、良好なろ過性を示した。デジタルマイクロスコープ（キーエンス製ＶＨＸ−２００）で観察したところ、得られた結晶性固体Ｂは粒径約２５μｍの球状であった（図１３）。また、得られた結晶性固体は、常温常圧下で１４日保管しても、状態に変化は見られなかった。
【００５２】
（実施例３）
実施例１と同じ粗ビオプテリン１０３．３ｍｇを０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬに溶解し、これに０．１Ｎ硫酸水溶液２０ｍＬを撹拌しながら約１０分かけて滴下した。析出した結晶をろ過により分離し、４０℃で一晩真空乾燥をおこなって、純度８９．３％のビオプテリンの結晶性固体Ｂ２１．５ｍｇを得た。粉末エックス線回折データを図３に示す。本結晶性固体は、参考例１，２の結晶と比較して、良好なろ過性を示した。デジタルマイクロスコープで観察したところ、得られた結晶性固体Ｂは粒径約２０μｍの球状であった（図１４）。
【００５３】
（実施例４）
実施例１と同じ粗ビオプテリン１０２．１ｍｇを０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬに溶解し、これに０．１Ｎ酢酸水溶液２０ｍＬを撹拌しながら約１０分かけて滴下した。析出した結晶をろ過により分離し、４０℃で一晩真空乾燥をおこなって、純度９１．１％のビオプテリンの結晶性固体Ｂ７８．９ｍｇを得た。粉末エックス線回折データを図４に示す。本結晶性固体は、参考例１，２の結晶と比較して、良好なろ過性を示した。デジタルマイクロスコープで観察したところ、得られた結晶性固体Ｂは粒径約１０μｍの球状であった。
【００５４】
（実施例５）
実施例１と同じ粗ビオプテリン１０４．５ｍｇに９０％イソプロパノール水溶液２０ｍＬを添加し、６時間撹拌懸濁した。結晶をろ過により分離し、４０℃で一晩真空乾燥をおこなって、純度８６．５％のビオプテリンの結晶性固体Ｂ８４．０ｍｇを得た。粉末エックス線回折データを図５に示す。
【００５５】
（実施例６）
実施例１と同じ粗ビオプテリン１０３．２ｍｇに５０％イソプロパノール水溶液２０ｍＬを添加し、６時間撹拌懸濁した。結晶をろ過により分離し、４０℃で一晩真空乾燥をおこなって、純度９２．０％のビオプテリンの結晶性固体Ｂ６７．３ｍｇを得た。粉末エックス線回折データを図６に示す。
【００５６】
（実施例７）
実施例１と同じ粗ビオプテリン１０８．８ｍｇにメタノール２０ｍＬを添加し、６時間撹拌懸濁した。結晶をろ過により分離し、４０℃で一晩真空乾燥をおこなって、純度９１．４％のビオプテリンの結晶性固体Ｃ８１．８ｍｇを得た。粉末エックス線回折データを図７に示す。
【００５７】
（実施例８）
実施例１と同じ粗ビオプテリン１０４．０ｍｇにエタノール２０ｍＬを添加し、６時間撹拌懸濁した。結晶をろ過により分離し、４０℃で一晩真空乾燥をおこなって、純度８６．０％のビオプテリンの結晶性固体Ｃ８９．４ｍｇを得た。粉末エックス線回折データを図８に示す。デジタルマイクロスコープで観察したところ、得られた結晶性固体Ｃは主として鱗片状の形態であった（図１６）。
【００５８】
（実施例９）
実施例１と同じ粗ビオプテリン１０１．６ｍｇを０．１Ｎ塩酸水溶液２５ｍＬに溶解し、これにイソプロパノール１０ｍＬを加えた後、０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２５ｍＬを撹拌しながら約１０分かけて滴下した。析出した結晶をろ過により分離し、４０℃で一晩真空乾燥をおこなって、純度９３．０％のビオプテリンの結晶性固体Ｄ５１．３ｍｇを得た。粉末エックス線回折データを図９に示す。また、得られた結晶性固体は、常温常圧下で１４日保管しても、状態に変化は見られなかった。
【００５９】
（実施例１０）
実施例１と同じ粗ビオプテリン１０３．９ｍｇにヘキサン２０ｍＬを添加し、６時間撹拌懸濁した。結晶をろ過により分離し、常温常圧で一晩乾燥をおこなって、純度８４．３％のビオプテリンの結晶性固体Ｅ９８．２ｍｇを得た。粉末エックス線回折データを図１０に示す。
【００６０】
（参考例１）
特許第１８３０３９１号公報記載の方法に従い、ビオプテリンのカリウム塩を水に溶解した後、蟻酸水溶液に滴下してビオプテリンの結晶性固体を得た。得られたビオプテリンの結晶性固体は粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折分析をおこなったところ、その回折角（２θ±０．１）は、５．３°に強いピークを有し、１０．５°、１５．８°、１８．１°、１９．１°、２２．０°、２２．９°、２６．７°、２８．３°および３２．０°にピークを有する、実施例記載の結晶性固体Ａ〜Ｅのいずれとも異なるものであった（図１１、結晶性固体Ｆ）。
【００６１】
（参考例２）
試薬として市販されているビオプテリン（Ｓｃｈｉｒｃｋｓ社製、Ｌｏｔ．５８）の粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折分析をおこなったところ、その回折角（２θ±０．１）は、５．１°に強いピークを有し、１０．３°、１５．６°、１７．８°、１９．０°、２２．７°、２６．５°、２８．２°および３１．９°にピークを有する、実施例記載の結晶性固体Ａ〜Ｅのいずれとも異なるものであった（図１２、結晶性固体Ｇ）。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】実施例１で得られた結晶性固体Ａの粉末エックス線回折データである
【図２】実施例２で得られた結晶性固体Ｂの粉末エックス線回折データである
【図３】実施例３で得られた結晶性固体Ｂの粉末エックス線回折データである
【図４】実施例４で得られた結晶性固体Ｂの粉末エックス線回折データである
【図５】実施例５で得られた結晶性固体Ｂの粉末エックス線回折データである
【図６】実施例６で得られた結晶性固体Ｂの粉末エックス線回折データである
【図７】実施例７で得られた結晶性固体Ｃの粉末エックス線回折データである
【図８】実施例８で得られた結晶性固体Ｃの粉末エックス線回折データである
【図９】実施例９で得られた結晶性固体Ｄの粉末エックス線回折データである
【図１０】実施例１０で得られた結晶性固体Ｅの粉末エックス線回折データである
【図１１】参考例１で得られた結晶性固体Ｆの粉末エックス線回折データである。
【図１２】参考例２で得られた結晶性固体Ｇの粉末エックス線回折データである。
【図１３】実施例２で得られた結晶性固体Ｂの写真である。
【図１４】実施例３で得られた結晶性固体Ｂの写真である。
【図１５】実施例４で得られた結晶性固体Ｂの写真である。
【図１６】実施例８で得られた結晶性固体Ｃの写真である。
【図１７】実施例１０で得られた結晶性固体Ｅの写真である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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