(57)【要約】      （修正有）【課題】ＳＧＬＴ１活性及びＳＧＬＴ２活性の双方を阻害し、消化管からのグルコ−ス吸収抑制と尿糖排泄作用を示すことで、糖尿病の予防又は治療剤となりうる新規なＣ−フェニル  グルシト−ル化合物を有効成分とする糖尿病の予防・治療剤を提供する。【解決手段】下記式（Ｉ）2009120553.tif 000104［式（Ｉ）中、Ｙは、Ｃ1-6アルキレン基等、Ｚは、−ＣＯＮＨＲA（式中、ＲAは、水酸基等）等。］で表されるＣ−フェニル  グルシト−ル化合物若しくはその塩、水和物を有効成分とする糖尿病の予防又は治療剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表されるＣ−フェニル  グリシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病の予防又は治療剤。
【化１】
2009120553.tif 000095
式（Ｉ）中、
Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基又はハロゲン原子を示す。
Ｒ3は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基又はハロゲン原子を示す。
Ｙは、Ｃ1-6アルキレン基、−Ｏ−（ＣＨ2）ｎ−（ｎは１〜４の整数を示す。）又はＣ2-6アルケニレン基を示す。ただし、下記Ｚが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2又は−ＮＨＣＯＮ（ＲB）ＲCを示すとき、ｎは１ではない。
Ｚは、−ＣＯＮＨＲA、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＨＣＯＮ（ＲB）ＲC、
【化２】
2009120553.tif 000096
又は
【化３】
2009120553.tif 000097
を示す。
ただし、
ＲAは、水酸基、アミノ基及びカルバモイル基からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されたＣ1-6アルキル基を示す。
ＲBは、（ａ）水素原子、（ｂ）後記グループＡから選ばれる１〜３個の基で置換されても良いＣ1-6アルキル基、（ｃ）水酸基及びＣ1-6ヒドロキシアルキル基から選ばれる１〜３個の基で置換されても良いＣ3-12シクロアルキル基、（ｄ）“Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ2、ＣＯ及びＮＲ10（式中、Ｒ10は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、フェニルＣ1-6アルキル基又はＣ2-6アルコキシカルボニル基を示す。以下この項において同じ。）からなる群より選ばれる１〜３個の元素を環内に含むＣ3-12ヘテロシクロアルキル基”、又は“Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ2、ＣＯ及びＮＲ10（式中、Ｒ10は前記と同義である。）からなる群より選ばれる１〜３個の元素を環内に含み、部分的に飽和しても良いＣ5-13ヘテロアリール基”であり、該Ｃ3-12ヘテロシクロアルキル基及びＣ5-13ヘテロアリール基は、水酸基及びＣ1-6ヒドロキシアルキル基からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されても良い、または、（ｅ）部分的に飽和しても良いＣ6-13アリール基であって、該アリール基は、水酸基、並びに“水酸基で置換されても良いＣ1-6アルキル基、フェニルＣ1-6アルキル基及びＣ1-6アルキルスルホニル基”からなる群より選ばれる１若しくは２個の基で置換されても良い、を示す。
ただし、グループＡとは、ハロゲン原子、水酸基、“水酸基で置換されても良いＣ1-6アルコキシ基”、カルボキシル基、Ｃ2-6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、Ｃ2-6アシルアミノ基、“水酸基で置換されても良いＣ1-6アルキルチオ基”、フェノキシ基、後記グループＢから選ばれる１〜３個の基で置換されても良いフェニル基（グループＢとは、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、“水酸基で置換されても良いＣ1-6アルキル基”、Ｃ1-6アルキルチオ基、チエニル基、“水酸基又はＣ1-6ヒドロキシアルキル基で置換されても良いフェニルチオ基”、或いは、“水酸基又はＣ1-6ヒドロキシアルキル基で置換されても良いピペリジノ基”を示す。）、“水酸基及びＣ1-6ヒドロキシアルキル基からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されても良いＣ3-12シクロアルキル基”、“Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ2、ＣＯ及びＮＲ10からなる群より選ばれる１〜３個の元素を環内に含むＣ3-12ヘテロシクロアルキル基”、又は“Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ2、ＣＯ及びＮＲ10（式中、Ｒ10は前記と同義である。）からなる群より選ばれる１〜３個の元素を環内に含み、部分的に飽和しても良いＣ5-13ヘテロアリール基”であり、該Ｃ3-12ヘテロシクロアルキル基及びＣ5-13ヘテロアリール基は、水酸基及びＣ1-6ヒドロキシアルキル基からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されても良い、或いは、−ＣＯＮＲB1ＲB2（式中、ＲB1及びＲB2は窒素原子とともにＯ、Ｎ又はＳを含んでも良いＣ5-6ヘテロシクロアルキル基を形成し、該Ｃ5-6ヘテロシクロアルキル基は、水酸基で置換されても良いＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルコキシカルボニル基及びフェニルＣ1-6アルキル基からなる群より選ばれる１若しくは２個の基で置換されても良い、を示す。
ＲCは、水素原子、“水酸基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、Ｃ2-6アルコキシカルボニル基及びＣ1-6アルコキシ基からなる群より選ばれる１若しくは２個の基で置換されても良いＣ1-6アルキル基”、又は“水酸基で置換されても良いＣ3-12シクロアルキル基”を示す。或いは、
ＲB及びＲCは、隣接する窒素原子とともに一緒になって、“Ｏ、Ｎ、ＮＲ11、Ｓ、ＳＯ2及びＣＯから選ばれる１若しくは２個の元素を環内に含むＣ3-12ヘテロシクロアルキル基”、又は隣接する窒素原子とともに一緒になって、“Ｏ、Ｎ、ＮＲ11、Ｓ、ＳＯ2及びＣＯから選ばれる１若しくは２個の元素を環内に含み、部分的に飽和しても良いＣ5-13ヘテロアリール基を形成し、該Ｃ3-12ヘテロシクロアルキル基及びヘテロアリール基は、水酸基、Ｃ2-6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｃ2-6アシル（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、ピロリジニル基、モルホリノ基、ピロリジン−１−イルカルボニル基、“水酸基、ピロリジン−１−イル基、フェニル基及びＣ2-6アルコキシカルボニル基からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されても良いＣ1-6アルキル基”並びに“Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されても良いフェニル基”からなる群より選ばれる１若しくは２個の基で置換されても良い、を示す。
ただし、Ｒ11とは、水素原子、Ｃ2-6アシル基、“水酸基で置換されても良いフェニル基”、ピリジル基、フリルカルボニル基、オキソラニルカルボニル基、Ｃ2-6アルコキシカルボニル基、又は“水酸基、フェニル基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、モルホリノ基及びピロリジン−１−イルカルボニル基からなる群より選ばれる１若しくは２個の基で置換されても良いＣ1-6アルキル基”を示す。
ＲDは、水素原子、又は“水酸基、Ｃ3-12シクロアルキル基、水酸基で置換されても良いフェニル基、ピリジル基、Ｃ2-6アルコキシカルボニル基、イミダゾリル基及び１−ベンジルイミダゾリル基からなる群より選ばれる１若しくは２個の基で置換されても良いＣ1-6アルキル基”を示す。
ＲDAは、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示す。
【請求項２】
下記式（II）で表されるＣ−フェニル  グリシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病の予防又は治療剤。
【化４】
2009120553.tif 000098
ただし、式（II）中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｙ及びＺは請求項１で定義したとおりである。
【請求項３】
Ｒ1が水素原子、水酸基、Ｃ1-4アルキル基又はＣ1-6アルコキシ基であり、Ｒ2がＣ1-4アルキル基又はハロゲン原子である、請求項２記載のＣ−フェニル  グリシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病の予防又は治療剤。
【請求項４】
Ｒ3が水素原子である、請求項２又は３記載のＣ−フェニル  グリシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病の予防又は治療剤。
【請求項５】
ＹがＣ1-6アルキレン基又は−Ｏ−（ＣＨ2）ｎ−（ｎは２〜４の整数を示す。）であり、Ｚが−ＮＨＣＯＮ（ＲB）ＲC（式中、ＲB及びＲCは請求項１で定義したとおりである。）である、請求項３又は４記載のＣ−フェニル  グリシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病の予防又は治療剤。
【請求項６】
ＹがＣ1-6アルキレン基又は−Ｏ−（ＣＨ2）ｎ−（ｎは２〜４の整数を示す。）であり、Ｚが−ＮＨＣＯＮ（ＲB）ＲCである。
ただし、
ＲBは、（ａ）後記グループＡから選ばれる１〜３個の基で置換されても良いＣ1-6アルキル基、（ｂ）水酸基及びＣ1-6ヒドロキシアルキル基から選ばれる１〜３個の基で置換されても良いＣ3-12シクロアルキル基、（ｃ）“Ｏ、Ｎ、Ｓ及びＮＲ10（式中、Ｒ10は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、フェニルＣ1-6アルキル基又はＣ2-6アルコキシカルボニル基である。以下この項において同じ。）からなる群より選ばれる１〜３個の元素を環内に含むＣ3-12ヘテロシクロアルキル基”、又は“Ｏ、Ｎ、Ｓ及びＮＲ10からなる群より選ばれる１〜３個の元素を環内に含み、部分的に飽和しても良いＣ5-13ヘテロアリール基であり、該Ｃ3-12シクロアルキル基及びＣ5-13ヘテロアリール基は、水酸基及びＣ1-6ヒドロキシアルキル基からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されても良い、または（ｄ）部分的に飽和しても良いＣ6-13アリール基であり、該アリール基は、水酸基、並びに“水酸基で置換されても良いＣ1-6アルキル基、フェニルＣ1-6アルキル基及びＣ1-6アルキルスルホニル基”からなる群より選ばれる１若しくは２個の基で置換されても良い、である。
ただし、グループＡとは、ハロゲン原子、水酸基、“水酸基で置換されても良いＣ1-6アルコキシ基”、Ｃ2-6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、“水酸基で置換されても良いＣ1-6アルキルチオ基”、フェノキシ基、チエニル基、ベンゾチエニル基、フリル基、“水酸基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、水酸基で置換されても良いＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルチオ基、水酸基又はＣ1-6ヒドロキシアルキル基で置換されても良いフェニルチオ基、及び水酸基又はＣ1-6ヒドロキシアルキル基で置換されても良いピペリジノ基からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されても良いフェニル基”、“水酸基及びＣ1-6ヒドロキシアルキル基からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されても良いＣ3-12シクロアルキル基”、“Ｏ、Ｎ、Ｓ及びＮＲ10からなる群より選ばれる１〜３個の元素を環内に含むＣ3-12ヘテロシクロアルキル基であり、該ヘテロシクロアルキル基は、水酸基及びＣ1-6ヒドロキシアルキル基からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されても良い、或いは、４−Ｃ1-6アルキルピペラジン−１−イルカルボニル基である。
ＲCは水素原子である。或いは、
ＲB及びＲCは、隣接する窒素原子とともに一緒になって“ピロリジニル基、又はジＣ1-6アルキルアミノ基若しくはピロリジン−１−イル基で置換されても良いＣ1-6アルキル基で置換されても良いピペリジン基”、チオモルホリン基、又はデカヒドロイソキノリン基を形成する、請求項３又は４記載のＣ−フェニル  グリシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病の予防又は治療剤。
【請求項７】
ＹがＣ1-6アルキレン基であり、Ｚが−ＣＯＮＨＲA（式中、ＲAは、水酸基及びカルバモイル基からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されたＣ1-6アルキル基である。）である、請求項２〜４のいずれか１項記載のＣ−フェニル  グリシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病の予防又は治療剤。
【請求項８】
ＹがＣ1-6アルキレン基であり、Ｚが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2である、請求項２〜４の何れか１項記載のＣ−フェニル  グリシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病の予防又は治療剤。
【請求項９】
ＹがＣ1-6アルキレン基であり、
Ｚが
【化５】
2009120553.tif 000099
（式中、ＲDは、Ｃ3-12シクロアルキル基又はフェニル基で置換されたＣ1-6アルキル基であり、ＲDAは、水素原子又はＣ1-6アルキル基である。）である、請求項２〜４の何れか１項記載のＣ−フェニル  グリシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病の予防又は治療剤。
【請求項１０】
下記式（III）で表される化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病の予防又は治療剤。
【化６】
2009120553.tif 000100
ただし、式（III）中、ＹはＣ1-6アルキレン基であり、Ｚは−ＣＯＮＨＲA（式中、ＲAは“水酸基及びカルバモイル基からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されたＣ1-6アルキル基”である。）である。
【請求項１１】
下記式（IV）で表されるＣ−フェニル  グルシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病の予防又は治療剤。
【化７】
2009120553.tif 000101
式（IV）中、
Ｙは、Ｃ1-6アルキレン基であり、
Ｚは、−ＣＯＮＨＲA1、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、又は−ＮＨＣＯＲB1である。
ただし、
ＲA1は、“水酸基、アミノ基及びカルバモイル基からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されたＣ1-6アルキル基”であり、
ＲB1は、“１〜３個の水酸基若しくは４−Ｃ1-6アルキルピペラジン−１−イルカルボニル基で置換されても良いＣ1-6アルキルアミノ基”、又は４−Ｃ1-6アルキルピペラジン−１−イル基である。
【請求項１２】
ＹがＣ1-6アルキレン基であり、
Ｚが−ＣＯＮＨＲA1、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、又は
【化８】
2009120553.tif 000102
である（ただし、ＲA1は、水酸基、アミノ基及びカルバモイル基からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されたＣ1-6アルキル基である。）、請求項１１記載のＣ−フェニル  グルシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病の予防又は治療剤。
【請求項１３】
ＹがＣ1-6アルキレン基であり、Ｚが−ＣＯＮＨＲA1（式中、ＲA1が水酸基、アミノ基及びカルバモイル基からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されたＣ1-6アルキル基である。）である、請求項１１記載のＣ−フェニル  グリシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病の予防又は治療剤。
【請求項１４】
ＹがＣ1-6アルキレン基であり、Ｚが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2である、請求項１１記載のＣ−フェニル  グリシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病の予防又は治療剤。
【請求項１５】
ＹがＣ1-6アルキレン基であり、Ｚが−ＮＨＣＯＲB1（式中、ＲB1は、１〜３個の水酸基若しくは４−Ｃ1-6アルキルピペラジン−１−イルカルボニル基で置換されたＣ1-6アルキルアミノ基、又は４−Ｃ1-6アルキルピペラジン−１−イル基である。）である、請求項１１記載のＣ−フェニル  グリシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病の予防又は治療剤。
【請求項１６】
ＹがＣ1-6アルキレン基であり、Ｚが
【化９】
2009120553.tif 000103
である、請求項１１記載のＣ−フェニル  グリシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病の予防又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、腎臓でのグルコ−ス再吸収に関わるナトリウム依存性グルコ−ス共輸送体１（ＳＧＬＴ１）及びナトリウム依存性グルコ−ス共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害活性を有するＣ−フェニル  グルシト−ル化合物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病の予防・治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病に罹患すると、空腹時の血糖値は１２６ｍｇ／ｄＬ以上を示す。また、空腹時の血糖値が正常であっても、食事の後に１４０〜２００ｍｇ／ｄＬという高い血糖値を示す場合には、耐糖能異常（以下、ＩＧＴ（impaired glucose tolerance）という。）と診断される。ＩＧＴから糖尿病の発症を遅らせることは、心血管障害のリスクを低減させると考えられ、それを示す幾つかの知見が得られている。例えば、１９９７年に中国で行われたDa Qing IGT and Diabetes Studyでは、ダイエットや運動を行うことでＩＧＴから２型糖尿病への移行を有意に抑制したと報告されている(非特許文献１参照)。また、薬剤治療が有効な例として、糖の加水分解酵素を阻害し、小腸からの糖の吸収を遅延させるα−グルコシダ−ゼ阻害剤アカルボ−スを投与すると、ＩＧＴから２型糖尿病への移行を抑制し、さらに高血圧の発症も有意に抑制することが報告されている(非特許文献２参照)。
【０００３】
以上のことから、糖尿病の発症を抑えるには、食事療法、運動及び薬物療法によってＩＧＴをコントロ−ルすることが重要である。
【０００４】
それにも関わらず、糖尿病を発症した場合には、随時、血糖コントロ−ルが必要になってくる。糖尿病治療の基本は食事療法と運動療法であるが、これらを行っても充分な効果が得られない場合には薬物療法を採択する必要がある。
【０００５】
哺乳動物の小腸上皮には高い頻度でナトリウム依存性グルコ−ス共輸送体１（ＳＧＬＴ１）が発現している。このＳＧＬＴ１は小腸において、ナトリウムに依存し、グルコ−ス又はガラクト−スの能動輸送を司っていることが知られている。そこで、食事由来のグルコ−ス吸収を抑制し、ＩＧＴの予防または治療を行うというコンセプトに基づき、ＳＧＬＴ１活性を阻害するピラゾ−ル誘導体が報告されている（特許文献１〜６参照）。
【０００６】
また、腎臓には高頻度にナトリウム依存性グルコ−ス共輸送体２（ＳＧＬＴ２）が発現しており、糸球体で一旦濾過されたグルコ−スはＳＧＬＴ２を介して再吸収される（非特許文献３参照）。そして、ＳＧＬＴ２阻害剤を糖尿病ラットに投与すると、尿への糖排泄を促進し、血糖低下作用を招来し、ＳＧＬＴ２特異的阻害剤は新たな糖尿病治療薬の標的分子と考えられるようになった（非特許文献４参照）。このような背景から、ＳＧＬＴ２阻害剤が研究され様々なＯ−アリ−ル  グリコシド誘導体が提供されている（特許文献7及び８参照）。
【０００７】
したがって、ＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２活性を同時に阻害できれば、ＳＧＬＴ１阻害に基づく食後高血糖抑制作用とＳＧＬＴ２阻害に基づく随時血糖低下作用を併有する新しいタイプの糖尿病治療薬を提供できると考えられる。
【０００８】
これまで、ＳＧＬＴ２に選択的な阻害活性を有するＣ−フェニル  グルコシド誘導体については報告されているが（特許文献９参照）、ＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２の双方を強力に阻害するＣ−フェニル  グルコシド誘導体についての報告はない。
【０００９】
【特許文献１】国際公開第ＷＯ２００２／０９８８９３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第ＷＯ２００４／０１４９３２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第ＷＯ２００４／０１８４９１号パンフレット
【特許文献４】国際公開第ＷＯ２００４／０１９９５８号パンフレット
【特許文献５】国際公開第ＷＯ２００５／１２１１６１号パンフレット
【特許文献６】国際公開第ＷＯ２００４／０５０１２２号パンフレット
【特許文献７】欧州特許出願公開第０８５０９４８号明細書
【特許文献８】国際公開第ＷＯ２００１／０６８６６０号パンフレット
【特許文献９】国際公開第ＷＯ２００１／０２７１２８号パンフレット
【非特許文献１】Pan XR, et al. Diabets Care, 第20巻, 534項, 1997年
【非特許文献２】J.−L. Chiasson, et al. Lancent, 第359巻, 2072項, 2002年
【非特許文献３】E. M. Wright, Am. J. Physiol. Renal. Physiol. , 第280巻, F10項, 2001年
【非特許文献４】G. Toggenburger, et al. Biochem. Biophys. Acta., 第688巻, 557項, 1982年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、ＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２の双方の活性を阻害し、消化管からのグルコ−ス吸収抑制と尿糖排泄作用を併有する新しいタイプの糖尿病治療薬として期待されるＣ−フェニル  グルシト−ル化合物を有効成分とする糖尿病の予防・治療剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは前記課題を解決するために鋭意研究した結果、アグリコンの末端に特異な側鎖を導入したＣ−フェニル  グルシト−ル化合物が、優れたＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２活性阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
かかる本発明の態様は、下記式（Ｉ）で表されるＣ−フェニル  グリシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病の予防又は治療剤である。
【００１３】
【化１】
2009120553.tif 000002
【００１４】
式（Ｉ）中、
Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基又はハロゲン原子を示す。
【００１５】
Ｒ3は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基又はハロゲン原子を示す。
【００１６】
Ｙは、Ｃ1-6アルキレン基、−Ｏ−（ＣＨ2）ｎ−（ｎは１〜４の整数を示す。）又はＣ2-6アルケニレン基を示す。ただし、下記Ｚが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2又は−ＮＨＣＯＮ（ＲB）ＲCを示すとき、ｎは１ではない。
【００１７】
Ｚは、−ＣＯＮＨＲA、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＨＣＯＮ（ＲB）ＲC、
【００１８】
【化２】
2009120553.tif 000003
【００１９】
又は
【００２０】
【化３】
2009120553.tif 000004
【００２１】
を示す。
【００２２】
ただし、
ＲAは、水酸基、アミノ基及びカルバモイル基からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されたＣ1-6アルキル基を示す。
【００２３】
ＲBは、（ａ）水素原子、（ｂ）後記グループＡから選ばれる１〜３個の基で置換されても良いＣ1-6アルキル基、（ｃ）水酸基及びＣ1-6ヒドロキシアルキル基から選ばれる１〜３個の基で置換されても良いＣ3-12シクロアルキル基、（ｄ）“Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ2、ＣＯ及びＮＲ10（式中、Ｒ10は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、フェニルＣ1-6アルキル基又はＣ2-6アルコキシカルボニル基を示す。）からなる群より選ばれる１〜３個の元素を環内に含むＣ3-12ヘテロシクロアルキル基”、又は“Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ2、ＣＯ及びＮＲ10（式中、Ｒ10は前記と同義である。）からなる群より選ばれる１〜３個の元素を環内に含み、部分的に飽和しても良いＣ5-13ヘテロアリール基”であり、該Ｃ3-12ヘテロシクロアルキル基及びＣ5-13ヘテロアリール基は、水酸基及びＣ1-6ヒドロキシアルキル基からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されても良い、または、（ｅ）部分的に飽和しても良いＣ6-13アリール基であって、該アリール基は、水酸基、並びに“水酸基で置換されても良いＣ1-6アルキル基、フェニルＣ1-6アルキル基及びＣ1-6アルキルスルホニル基”からなる群より選ばれる１若しくは２個の基で置換されても良い、を示す。
【００２４】
ただし、グループＡとは、ハロゲン原子、水酸基、“水酸基で置換されても良いＣ1-6アルコキシ基”、カルボキシル基、Ｃ2-6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、Ｃ2-6アシルアミノ基、“水酸基で置換されても良いＣ1-6アルキルチオ基”、フェノキシ基、後記グループＢから選ばれる１〜３個の基で置換されても良いフェニル基（グループＢとは、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、“水酸基で置換されても良いＣ1-6アルキル基”、Ｃ1-6アルキルチオ基、チエニル基、“水酸基又はＣ1-6ヒドロキシアルキル基で置換されても良いフェニルチオ基”、或いは、“水酸基又はＣ1-6ヒドロキシアルキル基で置換されても良いピペリジノ基”を示す。）、“水酸基及びＣ1-6ヒドロキシアルキル基からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されても良いＣ3-12シクロアルキル基”、“Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ2、ＣＯ及びＮＲ10（式中、Ｒ10は前記と同義である。）からなる群より選ばれる１〜３個の元素を環内に含むＣ3-12ヘテロシクロアルキル基”、又は“Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ2、ＣＯ及びＮＲ10（式中、Ｒ10は前記と同義である。）からなる群より選ばれる１〜３個の元素を環内に含み、部分的に飽和しても良いＣ5-13ヘテロアリール基”であり、該Ｃ3-12ヘテロシクロアルキル基及びＣ5-13ヘテロアリール基は、水酸基及びＣ1-6ヒドロキシアルキル基からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されても良い、或いは、−ＣＯＮＲB1ＲB2（式中、ＲB1及びＲB2は窒素原子とともにＯ、Ｎ又はＳを含んでも良いＣ5-6ヘテロシクロアルキル基を形成し、該Ｃ5-6ヘテロシクロアルキル基は、水酸基で置換されても良いＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルコキシカルボニル基及びフェニルＣ1-6アルキル基からなる群より選ばれる１若しくは２個の基で置換されても良い、を示す。
【００２５】
ＲCは、水素原子、“水酸基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、Ｃ2-6アルコキシカルボニル基及びＣ1-6アルコキシ基からなる群より選ばれる１若しくは２個の基で置換されても良いＣ1-6アルキル基”、又は“水酸基で置換されても良いＣ3-12シクロアルキル基”を示す。或いは、
【００２６】
ＲB及びＲCは、隣接する窒素原子とともに一緒になって、“Ｏ、Ｎ、ＮＲ11、Ｓ、ＳＯ2及びＣＯから選ばれる１若しくは２個の元素を環内に含むＣ3-12ヘテロシクロアルキル基”、又は隣接する窒素原子とともに一緒になって、“Ｏ、Ｎ、ＮＲ11、Ｓ、ＳＯ2及びＣＯから選ばれる１若しくは２個の元素を環内に含み、部分的に飽和しても良いＣ5-13ヘテロアリール基を形成し、該Ｃ3-12ヘテロシクロアルキル基及びヘテロアリール基は、水酸基、Ｃ2-6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｃ2-6アシル（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、ピロリジニル基、モルホリノ基、ピロリジン−１−イルカルボニル基、“水酸基、ピロリジン−１−イル基、フェニル基及びＣ2-6アルコキシカルボニル基からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されても良いＣ1-6アルキル基”並びに“Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されても良いフェニル基”からなる群より選ばれる１若しくは２個の基で置換されても良い、を示す。
【００２７】
ただし、Ｒ11とは、水素原子、Ｃ2-6アシル基、“水酸基で置換されても良いフェニル基”、ピリジル基、フリルカルボニル基、オキソラニルカルボニル基、Ｃ2-6アルコキシカルボニル基、又は“水酸基、フェニル基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、モルホリノ基及びピロリジン−１−イルカルボニル基からなる群より選ばれる１若しくは２個の基で置換されても良いＣ1-6アルキル基”を示す。
【００２８】
ＲDは、水素原子、又は“水酸基、Ｃ3-12シクロアルキル基、水酸基で置換されても良いフェニル基、ピリジル基、Ｃ2-6アルコキシカルボニル基、イミダゾリル基及び１−ベンジルイミダゾリル基からなる群より選ばれる１若しくは２個の基で置換されても良いＣ1-6アルキル基”を示す。
【００２９】
ＲDAは、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示す。
【発明の効果】
【００３０】
本発明により、ＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２双方の活性を阻害する新規なＣ−フェニル  グルシトール化合物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病の予防・治療剤を提供することが可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
本発明において使用する用語を以下に定義する。
【００３２】
「Ｃ1-6アルキル基」とは、炭素原子を１〜６個有する直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味する。例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基が挙げられる。
【００３３】
「Ｃ1-6アルコキシ基」とは、炭素原子を１〜６個有する直鎖状又は分枝状のアルコキシ基を意味し、Ｃ1-4アルコキシ基が好ましい。Ｃ1-4アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基が挙げられる。
【００３４】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
【００３５】
「Ｃ1-6アルキレン基」とは、Ｃ1-6アルキル基の炭素原子からさらに水素を1個除いた２価基を意味する。例えば、直鎖状のものではメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基が挙げられる。
【００３６】
「Ｃ2-6アルケニレン基」とは、Ｃ1-6アルケニル基の炭素原子からさらに水素を１個除いた２価基を意味する。例えば、直鎖状のものではビニレン（エテニレン）基、プロペニレン基、ブテニレン基、ペンテニレン基、ヘキセニレン基が挙げられる。
【００３７】
「水酸基、アミノ基及びカルバモイル基からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されたＣ1-6アルキル基」とは、Ｃ1-6アルキル基上の水素原子が、１〜３個の水酸基、アミノ基及びカルバモイル基の少なくとも１種によって置換されたアルキル基を示す。例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル基、１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル基、１，３−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルプロパン−２−イル基、カルバモイルメチル基、２−カルバモイルエチル基が挙げられる。
【００３８】
「Ｃ3-12シクロアルキル基」とは、炭素数３〜１２個の環状アルキル基を示し、単環、２環系及びスピロ炭化水素も含まれる。例えば、単環系の物では、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基が挙げられる。２環系の物では、アダマンチル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、ビシクロ［２．２．２］ヘプチル基、等が挙げられる。また、スピロ炭化水素としては、スピロ［３．４］オクチル基、スピロ［４．５］デカニル基が挙げられる。
【００３９】
「Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ2、ＣＯ、およびＮＲ10からなる群より選ばれる１〜３個の元素を環内に含むＣ3-12ヘテロシクロアルキル基」とは、上記で説明したシクロアルキル基の１〜３個のメチレン基またはメチン基がＯ、Ｎ、ＮＲ10、Ｓ、ＳＯ2、又はＣＯで置換された、飽和へテロシクロアルキル基を意味する。例えば、オキサニル基、２−オキソオキサニル基、１，３−ジオキサニル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、２−ピペリジル基、４−ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、キヌクリジニル基、デカヒドロイソキノリニル基、デカヒドロキノリニル基、
【００４０】
【化４】
2009120553.tif 000005
【００４１】
が挙げられる。
【００４２】
「Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ2、ＣＯ、およびＮＲ10からなる群より選ばれる１〜３個の元素を環内に含み、部分的に飽和しても良いＣ5-13ヘテロアリール基」とは、５〜１３員不飽和の単環、２環、または３環のヘテロ環である。例えば、フリル基、イミダゾリル基、チエニル基、ピリジル基、ベンゾチエニル基、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル基、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[de]イソキノリニル基、２，３−ジヒドロ−インドリル基、２，３−ジヒドロ−イソインドリル基、２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ｂ−カルボリニル基等が挙げられる。
【００４３】
「部分的に飽和しても良いＣ6-13アリール基」とは、６〜１３員不飽和の単環、２環、または３環の炭化水素環である。例えば、フェニル基、ナフチル基、フルオレニル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基、インダニル基等が挙げられる。
【００４４】
「ＲB1及びＲB2が窒素原子とともにＯ、Ｎ又はＳを含んでも良いＣ5-6ヘテロシクロアルキル基」の例としては、ピペリジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基等が挙げられる。
【００４５】
「フェニルＣ1-6アルキル基」とは、アルキル基上の水素原子がフェニル基で置換された基を意味する。例えば、ベンジル基、フェニルエチル基が挙げられる。
【００４６】
「Ｃ2-6アルコキシカルボニル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状のＣ1-5アルコキシ基とカルボニル基との複合した形態を有しており、好ましくは、Ｃ2-5アルコキシカルボニル基であり、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基が挙げられる。
【００４７】
「Ｃ1-6アルキルチオ基」は、炭素原子を１〜６個有する直鎖状又は分枝状のアルキル基と１個のチオ基（−Ｓ−）が複合した形態を有しており、Ｃ1-4アルキルチオ基が好ましい。Ｃ1-6アルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基が挙げられる。
【００４８】
「Ｃ1-6アルキルアミノ基」は、Ｃ1-6アルキル基とアミノ基が複合した形態を有している。例えば、メチルアミノ基やエチルアミノ基が挙げられる。
【００４９】
「ジＣ1-6アルキルアミノ基」は、２個のＣ1-6アルキル基とアミノ基が複合した形態を有している。例えば、ジメチルアミノ基やジエチルアミノ基が挙げられる。
【００５０】
「Ｃ2-6アシルアミノ基」はＣ2-6アシル基とアミノ基が複合した形態を有しており、アセチルアミノ基が好ましい。
【００５１】
また、「製薬学的に許容される塩」とは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモニウム、アルキルアンモニウムなどとの塩、鉱酸又は有機酸との塩であり、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ぎ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、アジピン酸塩、システインとの塩、Ｎ−アセチルシステインとの塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、よう化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル酸ポリマーとの塩、カルボキシビニルポリマーとの塩を挙げることができる。
【００５２】
「水和物」とは、本発明化合物又はその塩の製薬学的に許容される水和物である。本発明の化合物又はその塩は、大気にさらされ、或いは再結晶することなどにより、水分を吸収し、吸着水がつく場合や、水和物となる場合がある。本発明における水和物には、そのような水和物も含まれる。
【００５３】
本発明化合物及び中間体の一部はキラル中心を有するので、ジアステレオマー又はエナンチオマーで存在する場合がある。また、本発明化合物及び中間体の一部は、例えばケト−エノール互変異性体として存在する場合がある。また、本発明化合物及び中間体の一部は、幾何異性体（Ｅ、Ｚ体）として存在する場合がある。したがって、本発明化合物及び中間体は、上記全ての個々の異性体並びにこれらの混合物を包含する。
【００５４】
特に、本発明の式（Ｉ）化合物において、４位−水酸基の立体配置（波線）はＲ体、Ｓ体のいずれかを意味する。
【００５５】
以下に、本発明化合物（Ｉ）の製造方法を説明する。
【００５６】
製造法１
本発明化合物（Ｉ）において、ＹがＣ2-6アルキレン基又はＣ2-6アルケニレン基であり、Ｚが−ＣＯＮＨＲAである化合物は以下の方法で合成することができる。
【００５７】
【化５】
2009120553.tif 000006
【００５８】
但し、式中、Ｒ11、Ｒ12は、同一または異なって、水素原子、ベンジルオキシ基、メトキシメトキシ基、（Ｃ1-6アルキル）3ＳｉＯ−、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基又はハロゲン原子、Ｙ1は単結合又はＣ1-4アルキレン基を示し、その他の記号は前記と同義である。
【００５９】
（１）工程１（Ｈｅｃｋ反応）
化合物（ＩＡ）とオレフィン酢酸（ＩＢ）をパラジウム触媒とホスフィンリガンド、及び適当な塩基の存在下、Ｈｅｃｋ反応を行うことにより化合物（ＩＣ）を合成することができる。このとき用いるパラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジベンジリデンアセトンパラジウム、ビストリフェニルホスフィンパラジウムクロリド、パラジウム活性炭等が挙げられる。ホスフィンリガンドとしてはトリフェニルホスフィンやトリス(２−メチルフェニル)ホスフィン等が挙げられる。また、塩基にはトリエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、カリウムｔ−ブトキシド等が用いられる。反応に用いられる溶媒としては、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。反応温度は０℃から還流温度であるが、マイクロウェ−ブを用いることもある。
【００６０】
（２）工程２（アミド基への変換）
化合物（ＩＣ）をアミン（ＲAＮＨ2）にて脱水縮合し、化合物（ＩＤ）が得られる。この反応に使用する溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が好ましく、脱水縮合剤としては、Ｎ，Ｎ´−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−エチル−Ｎ´−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）、１、１´−カルボニルジイミダゾ−ル（ＣＤＩ）、ＷＳＣ／１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル１水和物等が好ましい。ここでの反応温度は０℃〜６０℃である。
【００６１】
（３）工程３（還元、脱保護）
上記で得られた化合物（ＩＤ）をパラジウム活性炭、水酸化パラジウム、又は白金−パラジウム活性炭等の触媒を用いて水素雰囲気下にて接触水素添加することにより、オレフィンの還元と脱ベンジル化を同時に行い、発明化合物（Ｉ）を得ることができる。中でもパラジウム活性炭、水酸化パラジウムが触媒として好ましい。この反応に使用する溶媒としては、メタノ−ル、エタノ−ル、２−プロパノール、酢酸エチル、酢酸、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度は室温から還流温度であるが、室温が好ましい。
【００６２】
また、脱ベンジル化においてはまたは、ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ、ＢＣｌ3、ＢＣｌ3・Ｍｅ2Ｓ、ＢＢｒ3、ＡｌＣｌ3、ＣＦ3ＣＯＯＨ、ＴｆＯＨ等のルイス酸を用いることもできる。この反応に使用する溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルフィド、アニソ−ル等が挙げられる。中でも、ＣＦ3ＣＯＯＨ、ＴｆＯＨ、エタンジチオ−ルをジメチルスルフィド中で用いる方法が好ましい。反応温度は−７８℃〜４０℃がよい。
【００６３】
さらに、Ｙが単結合またはメチレン基である化合物は、特許文献９に記載されたカルボン酸基を有する化合物を原料に用い、製造法１の工程２及び工程３を参考に製造できる。
【００６４】
製造法２
本発明化合物（Ｉ）において、ＹがＣ2-6アルキレン基又はＣ2-6アルケニレン基であり、Ｚが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、又は、−ＮＨＣＯＮ（ＲB）ＲC、である化合物は以下の方法で合成できる。ただし、式中、Ｚ1は、ベンジルオキシカルボニル基で保護されたグアニジノ基、または−ＮＨＣＯＮ（ＲB）ＲCを示す。その他の記号は前記と同義である。
【００６５】
【化６】
2009120553.tif 000007
【００６６】
（４）工程４（Ｈｅｃｋ反応）
化合物（ＩＡ）とアリルアミン（ＩＥ）を上記工程１に記載したＨｅｃｋ反応によって、化合物（ＩＦ）へ導くことができる。
【００６７】
（５）工程５（還元、脱保護）
上記で得られた化合物（ＩＦ）を工程３に記載した接触水素添加又はルイス酸による脱保護を行うことによって、Ｚがグアニジノ基又はウレイド基である本発明化合物（Ｉ）を得ることができる。
【００６８】
製造法３
本発明化合物（Ｉ）において、Ｙが単結合またはＣ1-6アルキレン基であり、Ｚが−ＮＨＣＯＮ（ＲB）ＲC、である化合物は以下の方法でも合成できる。
【００６９】
ただし、式中、Ｒ13、Ｒ14は、同一または異なって、水素原子、ベンジルオキシ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基又はハロゲン原子、Ｐ1はメトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基又は（Ｃ1-6アルキル）3Ｓｉ−を示す。その他の記号は前記と同義である。中間体（IIＢ）またはＹが単結合またはＣ1-6アルキレン基である中間体（IIＦ）は、下記の工程３４〜３６を用いて製造することもできる。
【００７０】
【化７】
2009120553.tif 000008
【００７１】
（６）工程６
中間体化合物（IIＡ）（国際公開第ＷＯ０６／０７３１９７号パンフレットに準じて製造することができる。）をｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等の有機金属試薬を用いてアリ−ルリチウム試薬を調製することができる。これを、δ−ラクトン（Ｘ）と縮合することで化合物（IIＢ）を得ることができる。このとき反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエ−テル、トルエン等が挙げられる。反応温度は−８０℃から室温であり、好ましくは−７８℃〜−２５℃である。
【００７２】
（７）工程７（水酸基の還元）
化合物（IIＢ）とＥｔ3ＳｉＨ、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ、ｔ−ＢｕＭｅ2ＳｉＨ又はＰｈ2ＳｉＨＣｌを、ルイス酸の存在下で反応させ、水酸基を還元することができる。この反応に使用するルイス酸としては、ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ、ＣＦ3ＣＯＯＨ、ＩｎＣｌ3、ＴｉＣｌ4、ＴＭＳＯＴｆ、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等が挙げられ、溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はそれらの混合溶媒が挙げられ、好ましいのはアセトニトリル/クロロホルム、アセトニトリル/ジクロロメタン、アセトニトリル/テトラヒドロフラン、アセトニトリル/テトラヒドロフラン/トルエン、等のアセトニトリルとの混合溶媒である。ここでの反応温度は−６０℃〜２５℃、好ましくは−３０℃〜２５℃である。
【００７３】
また、上記の反応において、反応温度によっては保護基Ｐ1が外れるため、Ｐ1が除去された化合物（IIＣ）を得る場合もある。
【００７４】
（８）工程８（加水分解）
上記工程７に引き続いて、保護基Ｐ1を塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸、フッ化水素ピリジン、ｎ−Ｂｕ4ＮＦ等を用いて除去することができる。この反応に用いる溶媒としては、メタノール、エタノール、２−プロパノール、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジイソプロピルエーテル、水又はそれらの混合溶媒が挙げられる。Ｐ1がメトキシメチル基であるときの好ましい酸は塩酸である。また溶媒は、メタノール、ジイソプロピルエーテル、トルエン、テトラヒドロフランであり、より好ましくは、メタノール/トルエン、メタノール/ジイソプロピルエーテル、メタノール/トルエン/ジイソプロピルエーテル等のメタノールとの混合溶媒が好ましい。ここでの反応温度は溶媒や用いる酸によって異なるが、０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜８０℃である。
【００７５】
（９）工程９（置換反応）
化合物（IIＣ）、試薬（IIＤ）をアゾ試薬及びホスフィン類を用いる光延反応条件（Org. Reactions, 第42巻, 第335項）により縮合して、化合物（IIＥ）を得ることができる。
【００７６】
光延反応に用いるホスフィン類としてトリフェニルホスフィン、トリ−n−ブチルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、トリトリルホスフィンやジフェニル−２−ピリジルホスフィン等を用いることができる。中でもトリフェニルホスフィン、ジフェニル−２−ピリジルホスフィンが好ましく、トリフェニルホスフィンがより好ましい。アゾ試薬としてジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート、１,１'−アゾビス(Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド)や１，１'−(アゾジカルボニル)ジピペリジン等を用いることができる。中でも、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートが好ましい。溶媒はテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等であり、好ましくはテトラヒドロフラン、トルエンである。反応温度は−２０℃から室温が好ましい。
【００７７】
（１０）工程１０（脱フタルイミド）
化合物（IIＥ）とヒドラジン水和物やメチルヒドラジンを適当な溶媒中反応させることで、アミン（IIＦ）を得ることができる。ここで用いる溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、およびこれらの混合溶媒が好ましい。反応温度は室温〜１００℃であり、好ましくは室温〜６０℃である。
【００７８】
また、得られたアミン（IIＦ）を上記に記載の鉱酸又は有機酸と塩を形成させることで、精製することもできる。ここで精製に好ましい塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩であり、より好ましくはベンゼンスルホン酸塩である。
【００７９】
（１１）工程１１（ウレア形成）
化合物（IIＦ）をカルボニル化試薬とＮＨ（ＲB）ＲCを用いて化合物（IIＧ）を合成することができる。ここで用いるカルボニル化試薬としては、１，１′−カルボニルジイミダゾール、ｐ−ニトロフェニルクロロフォルメート、トリホスゲン等である。この反応には、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の塩基を用いると良い。ここで用いる溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等であり、これらの混合溶媒を用いても良い。好ましい混合溶媒は、クロロホルム/Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム/ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン/Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。また、反応温度としては室温〜８０℃であり、反応の進行が遅い場合、温度を上げる事ができる。
【００８０】
（１２）工程１２（脱保護）
上記で得られた化合物（IIＧ）を工程３に記載した接触水素添加又はルイス酸による脱保護を行うことによって、Ｚがウレイド基である本発明化合物（Ｉ）を得ることができる。
【００８１】
製造法４
Ｚがウレイド基である本発明化合物（Ｉ）は、糖の水酸基をアセチル基等のアシル系保護基に変換してから合成することもできる。
【００８２】
【化８】
2009120553.tif 000009
【００８３】
（１３）工程１３（アミノ基の保護）
化合物（IIＦ）中のアミノ基を接触水素添加に耐性の保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）等で保護する。化合物（IIＦ）と（Ｂｏｃ）2ＯやＦｍｏｃ−Ｃｌをクロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中、適当な塩基存在下反応させ化合物（IIＪ）を得ることができる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミン等が好ましい。
【００８４】
（１４）工程１４（脱ベンジル化）
上記で得られた化合物（IIＪ）を工程３に記載した接触水素添加による脱保護を行うことによって、化合物（IIＫ）を得ることができる。
【００８５】
（１５）工程１５（アシル化）
化合物（IIＫ）中の水酸基をアセチル基等のアシル基で保護することにより、化合物（IIＬ）を得ることができる。化合物（IIＫ）と、無水酢酸、ピバロイルクロリド、ベンゾイルクロリド等を溶媒中、適当な塩基存在下反応させ化合物（IIＬ）を得ることができる。反応に用いる溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等である。塩基としてはトリエチルアミン、コリジン、ピリジン等が好ましい。触媒として４−ジメチルアミノピリジンを用いることもできる。また、好ましい反応温度は０℃〜室温である。
【００８６】
（１６）工程１６（脱保護）
化合物（IIＬ）中、アミノ基の保護基を除去し化合物（IIＭ）を得ることができる。Ｂｏｃ基の場合は、化合物（IIＬ）をジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン等の溶媒中または無溶媒で塩酸またはトリフルオロ酢酸を作用させる。Ｆｍｏｃ基の場合は、化合物（IIＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、ピペリジンまたはモルホリンを作用させることが好ましい。
【００８７】
（１７）工程１７（ウレア形成）
上記工程１１と全く同様な方法で化合物（IIＭ）から（IIＮ）を合成することができる。
【００８８】
（１８）工程１８（脱保護）
化合物（IIＮ）中のアシル基を塩基性条件下除去することで化合物（Ｉ）を得ることができる。塩基としては、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン等の塩基を用いることができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、含水メタノール等が好ましい。
【００８９】
製造法５
本発明化合物（Ｉ）において、Ｙが−Ｏ−（ＣＨ2）ｎ−であり、Ｚが−ＮＨＣＯＮ（ＲB）ＲC、である化合物は以下の方法で合成できる。  
ただし、式中、Ｙ2はＣ2-4アルキレン基を示し、その他の記号は前記と同義である。
【００９０】
【化９】
2009120553.tif 000010
【００９１】
（１９）工程１９
化合物（IIＯ）（国際公開第ＷＯ０６／０７３１９７号パンフレットに準じて製造することができる。）と（Ｘ）から製造法３、工程６と同様な方法で化合物（IIＰ）を合成することができる。
【００９２】
（２０−２１）工程２０および工程２１
化合物（IIＰ）の水酸基の還元と保護基Ｐ１の除去を、製造法３、工程７および工程８と同様な方法で行うことにより、化合物（IIＱ）を合成することができる。
（２２）工程２２
【００９３】
化合物（IIＱ）と試薬（IIＲ）を塩基性条件下、反応させ化合物（IIＳ）を得ることができる。この反応に使用する塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミン等が好ましい。溶媒としては、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等があげられる。また、反応温度は２０〜１００℃が好ましい。
【００９４】
（２３）工程２３
化合物（IIＳ）から製造法３、工程１０と同様な方法でフタルイミド基を除去し、化合物（IIＴ）を合成することができる。
【００９５】
（２４）工程２４
化合物（IIＴ）から製造法３、工程１１と同様な方法で化合物（IIＵ）を合成することができる。
【００９６】
（２５）工程２５
化合物（IIＵ）から製造法３、工程１２と同様な方法で脱保護し、Ｙが−Ｏ−（ＣＨ2）ｎ−である、本発明化合物（Ｉ）を合成することができる。
【００９７】
製造法６
本発明化合物（Ｉ）において、Ｙが−Ｏ−（ＣＨ2）ｎ−であり、Ｚが−ＣＯＮＨＲA、である化合物は以下の方法で合成できる。
ただし、式中、Ｙ3はＣ1-4アルキレン基を示し、Ｌ１はハロゲン原子、ＭｅＳＯ2Ｏ-等の脱離基を示し、その他の記号は前記と同義である。
【００９８】
【化１０】
2009120553.tif 000011
【００９９】
（２６）工程２６
化合物（IIＱ）を適当な塩基の存在下で、（IIＶ）と反応させることにより化合物（IIＷ）を得ることができる。適当な塩基としては水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、ｎ−ブチルリチウムが好ましく、この反応に使用する溶媒としては、ＴＨＦ、エーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、ＤＭＳＯが好ましい。ここでこの反応の温度は０℃〜６０℃である。
【０１００】
（２７）工程２７
化合物（IIＷ）から製造法３、工程１２と同様な方法で脱保護し、Ｙが−Ｏ−（ＣＨ2）ｎ−、Ｚが−ＣＯＮＨＲA、である、本発明化合物（Ｉ）を合成することができる。
【０１０１】
製造法７
本発明化合物（Ｉ）において、Ｚが例えば、２，４−ジオキソイミダゾリジニル基の様なヘテロシクロアルキル基は以下の方法によって製造できる。
【０１０２】
ただし、式中、ＲNは水酸基、Ｃ1-4アルコキシ基またはフェニル基を示し、その他の記号は前記と同義である。
【０１０３】
【化１１】
2009120553.tif 000012
【０１０４】
（２８）工程２８
製造法４の工程１７に記載の方法で、ＲAＲBＮＨとして、例えば、２−アミノアセトフェノンや、アミノ酸の様なα位にカルボニル基を有するアミン用いて化合物（IIＭ）と縮合することにより、化合物（IIＸ）を合成することができる。
【０１０５】
（２９）工程２９（塩基性条件での脱保護）
化合物（IIＸ）を塩基性条件にて、アセチル基の脱保護を行うと同時に、化合物（IIＸ）中の側鎖が分子内環化し、Ｚが上記のヘテロシクロアルキル基である本発明化合物（１）を製造することができる。このときに用いる塩基としてはナトリウムメトキシドが好ましく、溶媒はメタノールまたはエタノールが良い。
【０１０６】
製造法８
本発明化合物（Ｉ）において、Ｙが単結合、メチレン基又は−Ｏ−（ＣＨ2）ｎ−であり、Ｚが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2である化合物は以下の方法で合成できる。
【０１０７】
【化１２】
2009120553.tif 000013
【０１０８】
（３０）工程３０（グアニジノ基の導入）
工程３８または工程２３で合成できる化合物（IIＦ）または（IIＴ）に対し試薬（IIＡ１）を作用させて化合物（IIＡ２）に誘導することができる。この反応に使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、トルエン等が挙げられる。反応温度は室温から還流温度である。
【０１０９】
（３１）工程３１
化合物（IIＡ２）から製造法３、工程１２と同様な方法で脱保護し、Ｙが単結合、メチレン基又は−Ｏ−（ＣＨ2）ｎ−、Ｚが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2である、本発明化合物（Ｉ）を合成することができる。
【０１１０】
以下に中間体の製造方法を示す。
【０１１１】
中間体（ＩＡ）の製造法
本発明化合物（Ｉ）の製造に必要な中間体（ＩＡ）の製造法を以下に示す。ただし、Ｄ1はＬｉ又はＭｇＢｒを示す。その他の記号は前記と同義である。
【０１１２】
【化１３】
2009120553.tif 000014
【０１１３】
（３２）工程３２
中間体化合物（IIIＡ）（国際公開第ＷＯ０６／０７３１９７号パンフレットに準じて製造することができる。）をｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等の有機金属試薬を用いてアリ−ルリチウム試薬を調製することができる。これを、δ−ラクトン（Ｘ）と縮合することで化合物（IIIＢ）を得ることができる。このとき反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエ−テル、トルエン等が挙げられる。反応温度は−８０℃から室温であり、好ましくは−７８℃〜−２５℃である。
【０１１４】
（３３）工程３３（酸加水分解）
化合物（IIIＢ）中のアセタ−ル基を、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物等を用いて加水分解することで、化合物（IIIＣ）を製造することができる。このとき用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、エタノ−ル、メタノ−ル、水又はこれらの混合溶媒が好ましい。反応温度は４℃から室温であり、室温が好ましい。また、反応時間は反応温度により異なるが、１時間〜２４時間である。
【０１１５】
（３４）工程３４
化合物（IIIＤ）に対し、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等１当量を用いてモノリチウム試薬化合物（IIIＥ）を製造することができる。反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエ−テル、トルエン等が挙げられる。反応温度は−８０℃から室温であり、好ましくは−７８℃〜−２５℃である。反応時間は５分から３０分が好ましい。また、１当量の金属マグネシウムを用いてＧｒｉｇｎａｒｄ試薬（IIIＥ）を製造することもできる。反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエ−テル、ジグリム等が挙げられる。次に、試薬（IIIＥ）を中間体化合物（IIIＣ）に加えることで、化合物（IIIＦ）を製造することができる。反応温度は−８０℃から室温であり、好ましくは−７８℃〜−２５℃である。
【０１１６】
（３５）工程３５（水酸基の還元）
上記工程７と同様な方法で化合物（IIIＦ）から（ＩＡ）を合成することができる。
【０１１７】
中間体（IIＢ）または（IIＦ）の製造法
上記記載の、中間体（IIＢ）または（IIＦ）は以下に示す別ルートによって合成することができる。
【０１１８】
【化１４】
2009120553.tif 000015
【０１１９】
（３６）工程３６
上記工程２１と同様な方法で化合物（IVＡ）または（IVＢ）から化合物（IVＣ）または（IVＤ）を合成することができる。
【０１２０】
（３７）工程３７（水酸基の還元）
上記工程７と同様な方法で化合物（IVＣ）から中間体（IIＢ）を合成することができる。また、化合物（IVＤ）から中間体（IVＥ）を合成することができる。
【０１２１】
（３８）工程３８
化合物（IVＥ）をクロロホルムまたはジクロロメタン中、塩酸またはトリフルオロ酢酸で処理することで、アミノ基の保護基トリチル（Ｔｒ）を除去し、中間体（IIＦ）を合成することができる。この時の反応温度は０℃〜室温が好ましい。
【０１２２】
本発明化合物は、ＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２双方の活性を阻害し、消化管からのグルコ−ス吸収抑制と尿糖排泄作用により、ＩＧＴを改善し、糖尿病の予防又は治療を行うことができる。
【０１２３】
よって、本発明化合物は、ＳＧＬＴ１若しくはＳＧＬＴ２阻害剤、又は、糖尿病、糖尿病関連疾患及び糖尿病合併症の予防又は治療剤の有効成分として用いることができる。
【０１２４】
ここで、「糖尿病」には、１型糖尿病、２型糖尿病の他、特定の原因によるその他の型の糖尿病が含まれる。
【０１２５】
ここで、「糖尿病関連疾患」とは、肥満、高インスリン血症、糖代謝異常、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風などが挙げられる。
【０１２６】
ここで、「糖尿病合併症」は、急性合併症及び慢性合併症に分類される。
【０１２７】
「急性合併症」には、高血糖（ケトアシドーシスなど）、感染症（皮膚、軟部組織、胆道系、呼吸系、尿路感染など）などが挙げられる。
【０１２８】
「慢性合併症」には、細小血管症（腎症、網膜症）、動脈硬化症（アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、下肢動脈閉塞など）、神経障害（感覚神経、運動神経、自律神経など）、足壊疽などが挙げられる。主要な合併症は、糖尿病網膜症、糖尿病腎症、糖尿病神経障害である。
【０１２９】
本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減などを目的として、ＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２活性阻害薬以外のことなった作用機序の糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、抗血栓剤などの薬剤（ 以下、併用薬剤と略記する） と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１質量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００質量部用いればよい。
【０１３０】
なお、糖尿病治療剤としては、例えばインスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛； プロタミンインスリン亜鉛； インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１等）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、リボグリタゾン(Ｒｉｖｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ) (ＣＳ−０１１)（Ｒ−１１９７０２）、シポグリタザール（Ｓｉｐｏｇｌｉｔａｚａｒ）（ＴＡＫ−６５４）、メタグリダセン(Ｍｅｔａｇｌｉｄａｓｅｎ）（M B X−102）、ナベグリタザール(Ｎａｖｅｇｌｉｔａｚａｒ)（LY−519818）、ＭＸ−６０５４、バラグリタゾン(Ｂａｌａｇｌｉｔａｚｏｎｅ)(ＮＮ−２３４４)、T-131（ＡＭＧ１３１）、PPARγアゴニスト、PPARγアンタゴニスト、PPARγ/αデュアルアゴニスト、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤（スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール等）、レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物）、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ４０アンタゴニスト、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト（例、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１ＭＲ剤、リラグルチド（Ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ）(ＮＮ−２２１１)、Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ(ＡＣ−２９９３)(ｅｘｅｎｄｉｎ−４)、Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ  ＬＡＲ、ＢＩＭ５１０７７、Aib(８，３５)ｈＧＬＰ−１(７，３７)ＮＨ２、ＣＪＣ-1131、ＡＶＥ００１０、ＧＳＫ-７１６１５５）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、フォスフォチロシンフォスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム） 、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ＷＯ０２/０３８５４１に記載の化合物、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８、ビルダグリプチン(Ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ)（ＬＡＦ−２３７）、Ｐ９３／０１、シタグリプチン(Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ)(ＭＫ−４３１)、サクサグリプチン（Ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ）（ＢＭＳ−４７７１１８）、ＳＹＲ−３２２、ＭＰ−５１３、Ｔ−６６６６、ＧＲＣ−８２００等）、β３アゴニスト（例、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、フルクトース−1,6−ビスホスファターゼ阻害剤）、ＳＧＬＴ（ｓｏｄｉｕｍ−ｇｌｕｃｏｓｅ  ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）阻害剤（例、ＷＯ０４/０１４９３１、ＷＯ０４/０８９９６７、ＷＯ０６/０７３１９７に記載の化合物、Ｔ−１０９５、Ｓｅｒｇｌｉｆｌｏｚｉｎ（ＧＳＫ−８６９６８２）、ＧＳＫ−１８９０７５、ＫＧＴ−１２５１、ＫＧＴ−１６８１、ＫＧＡ−２７２７、ＢＭＳ−５１２１４８、ＡＶ��２２６８、ＳＡＲ７２２６等）、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、ＷＯ06051662に記載の化合物、BVT-３４９８、ＩＮＣＢ１３７３９）、ＧＰＲ１１９アゴニスト（例、ＰＳＮ−６３２４０８、ＡＰＤ−６６８）、アディポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬（例、A S−２８６８）、ＡＭＰＫ活性化薬、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ｒｏ−２８−１６７５）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、ＡＴＬ-962）、ＤＧＡＴ−１阻害薬が挙げられる。
【０１３１】
糖尿病性合併症治療剤としては、例えばアルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、ＣＴ−１１２）、神経栄養因子およびその増加薬（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、ニューロトロフィン産生・分泌促進剤）、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８）、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリンメシレート(ｒｕｂｏｘｉｓｔａｕｒｉｎ  ｍｅｓｙｌａｔｅ；ＬＹ−３３３５３１)）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロマイド（ＡＬＴ７６６）、ＡＬＴ−７１１、ＥＸＯ-226、ピリドリン（Ｐｙｒｉｄｏｒｉｎ）、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−１（ＡＳＫ−１）阻害薬が挙げられる。
【０１３２】
抗高脂血症剤としては、例えばスタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（ 例、ナトリウム塩、カルシウム塩）） 、スクアレン合成酵素阻害剤（例、ＴＡＫ−４７５）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、エフルシマイブ（Ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ））、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(ｎｉｃｏｍｏｌ)、ニセリトロール(ｎｉｃｅｒｉｔｒｏｌ)）、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール(ｓｏｙｓｔｅｒｏｌ)、ガンマオリザノール(γ−ｏｒｙｚａｎｏｌ)）、ＣＥＴＰ阻害薬（例、Ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂ、ＪＴＴ−705、ＪＴＴ-302、ＦＭ-ＶＰ4等）、コレステロール吸収抑制薬（例、エゼチミブ（Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）等）が挙げられる。
【０１３３】
降圧剤としては、例えばアンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンII拮抗剤（ 例、カンデサルタン  シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、アジルザルタン（ＴＡＫ−５３６））、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、L−27152、AL0671、NIP−121）、クロニジンが挙げられる。
【０１３４】
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；ＭＣＨ受容体拮抗薬（例、ＷＯ０６／０３５９６７に記載の化合物、ＳＢ−568849；ＳＮＡＰ−7941、Ｔ−226296）；ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ＣＰ−422935）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、リモナバント（Ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）（ＳＲ−141716）、ＳＲ−１４７７７８）；グレリン拮抗薬；11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、ＢＶＴ−3498、ＩＮＣＢ13739））、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、ＡＴＬ-962）、ＤＧＡＴ−１阻害薬、β３アゴニスト（例、ＡＪ−9677、ＡＺ40140）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９）、摂食抑制薬（例、Ｐ−５７）が挙げられる。
【０１３５】
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドが挙げられる。
【０１３６】
抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(ｄａｌｔｅｐａｒｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ)、ＡＶＥ−５０２６）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウムなど）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(ａｒｇａｔｒｏｂａｎ)、キシメラガトラン(Ｘｉｍｅｌａｇａｔｒａｎ)、ダビガトラン(Ｄａｂｉｇａｔｒａｎ)、Ｏｄｉｐａｒｃｉｌ、Ｌｅｐｉｒｕｄｉｎ、ｂｉｖａｌｉｒｕｄｉｎ、Ｄｅｓｉｒｕｄｉｎ、ＡＲＴ−123、Ｉｄｒａｐａｒｉｎｕｘ、ＳＲ−１２３７８１、ＡＺＤ−０８３７、ＭＣＣ−９７７、ＴＧＮ−２５５、ＴＧＮ−１６７、ＲＷＪ−５８４３６、ＬＢ−３０８７０、ＭＰＣ−０９２０、Ｐｅｇｍｕｓｉｒｕｄｉｎ、Oｒｇ-４２６７５１等）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(ｕｒｏｋｉｎａｓｅ)、チソキナーゼ(ｔｉｓｏｋｉｎａｓｅ)、アルテプラーゼ(ａｌｔｅｐｌａｓｅ)、ナテプラーゼ(ｎａｔｅｐｌａｓｅ)、モンテプラーゼ(ｍｏｎｔｅｐｌａｓｅ)、パミテプラーゼ(ｐａｍｉｔｅｐｌａｓｅ)等）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ｔｉｃｌｅｐｉｄｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ)、シロスタゾール（ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(ｂｅｒａｐｒｏｓｔ  ｓｏｄｉｕｍ)、塩酸サルポグレラート(ｓａｒｐｏｇｒｅｌａｔｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ)など）、抗Xa阻害薬（例、Ｆｏｎｄａｐａｒｉｎｕｘ、ＢＡＹ−５９−７９３９、DU-176ｂ、YM-150、ＳＲ−１２６５１７、Ａｐｉｘａｂａｎ、Ｒａｚａｘａｂａｎ、ＬＹ−５１７７１７、ＭＬＮ−１０２、Ｏｃｔａｐａｒｉｎｅ、Ｏｔａｍｉｘａｂａｎ、ＥＭＤ−５０３９８２、ＴＣ−１０、ＣＳ−３０３０、ＡＶＥ−３２４７、ＧＳＫ−８１３８９３、ＫＦＡ−１９８２等）、血漿中カルボキシペプチターゼＢ（または活性型ｔｈｒｏｍｂｉｎ−ａｃｔｉｖａｔａｂｌｅ  ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ [ＴＡＦＩａ]としても知られている）阻害薬（例、ＡＺＤ−９６８４、ＥＦ−６２６５、ＭＮ−４６２）などが挙げられる。
【０１３７】
本発明化合物を医薬として提供する場合、固形剤、液剤等の種々の態様の製剤形態を適宜に採択することができる。その際、製薬学的に許容される担体を配合することも可能である。そのような担体の例としては、一般的な賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖衣剤、ｐＨ調整剤、溶解剤又は水性若しくは非水性溶媒などが挙げられる。本発明の化合物とこれらの担体から、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤等を調製することができる。
【０１３８】
また、本発明化合物は、α、β若しくはγ−シクロデキストリン又はメチル化シクロデキストリン等に包接させて、その溶解性を改善することも可能である。
【０１３９】
本発明化合物の投与量は、疾患、症状、体重、年齢、性別、投与経路等により異なってくるが、成人に対し、１日当たり０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重であり、０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重が好ましく、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重がより好ましい。これを１日１回から数回に分けて投与することができる。
【実施例】
【０１４０】
以下に、参考例、実施例及び試験例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明する。
【０１４１】
参考例１
２−［４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルフェニル］−１，３−ジオキソランの製造
【０１４２】
【化１５】
2009120553.tif 000016
【０１４３】
（１）１−［４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］エタノンの製造
４’−ヒドロキシ−２'−メチルアセトフェノン（３．０６ｇ、２０ｍｍoｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３．６６ｇ、２６．４ｍｍoｌ）、ベンジルブロミド（２．７ｍＬ、２２．４ｍｍoｌ）及びｎ−Ｂｕ4ＮＩ（０．７５ｇ、２．０３ｍｍoｌ）を加え室温で１４時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、次いで水及び酢酸エチルを加えて有機層を分離後、有機層を２０ｗｔ．％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１〜６：１）にて精製し、無色粉末として表題化合物（５．０５ｇ、quant.）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δppm 2.55 (s, 3 H) 2.57 (s, 3 H) 5.11 (s, 2 H) 6.78 − 6.86 (m, 2 H) 7.30 − 7.47 (m, 5 H) 7.75 (dd, J=7.93, 1.09 Hz, 1 H).
【０１４４】
（２）４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルベンゾイックアシドの製造
１−［４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］エタノン（２０．９ｇ、８７．１ｍｍｏｌ）のアセトン（３００ｍＬ）溶液にＮａＢｒ（９．８６ｇ、９５．９ｍｍｏｌ）の水溶液（１００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）及びオキソン（登録商標、オキソン一過硫酸塩化物、アルドリッチ）（５９．０ｇ、９５．９ｍｍｏｌ）を加えて室温にて２．５時間攪拌した。氷冷下、反応液に亜硫酸ナトリウム（２０ｇ）の水溶液（５０ｍL）を加え、次いで水及び酢酸エチルを加えて有機層を分離した。その有機層を２０ｗｔ．％亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去して、１−［４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルフェニル］エタノンと１−［４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−２−メチルフェニル］エタノンの混合物（２７．２ｇ）を得た。これに５％次亜塩素酸ナトリウム水溶液(３００ｍL、２５５ｍｍoｌ)と水酸化カリウム（４．８０ｇ、８５．３ｍｍoｌ）の水溶液（１０ｍL）を加え、１２０℃にて１時間攪拌した後、室温まで冷却し析出した不溶物を炉別した。この不溶物に２Ｍ塩酸を加えて酢酸エチルで抽出後、有機層を２Ｍ塩酸、飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をメタノ−ルで洗浄し、無色粉末状の表題化合物（１６．６ｇ、５９％、２工程）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO−D6) δ ppm 2.45 − 2.57 (m, 3 H) 5.28 (s, 2 H) 7.18 (s, 1 H) 7.31 − 7.54 (m, 5 H) 8.03 (s, 1 H) 12.83 (brs, 1 H).
ESI m/z = 319(M−H), 321(M+2−H).
【０１４５】
（３）２−［４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルフェニル］−１，３−ジオキソランの製造
４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルベンゾイックアシド（１６．６ｇ、５１．７ｍｍoｌ）のクロロホルム（８０ｍL）懸濁液にオキザリルクロリド（５ｍL、５６．９ｍｍoｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６滴）を加え、室温にて1時間攪拌した後、反応液を濃縮し４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルベンゾイルクロリドを得た。次にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５．５５ｇ、５６．９ｍｍoｌ）とトリエチルアミン（１５ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６０ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルベンゾイルクロリドのクロロホルム（６０ｍＬ）溶液を滴下し、室温にて1時間攪拌した。氷冷下、水及びクロロホルムを加えて有機層を分離後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去して、４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを得た。このテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に−１０℃にて水素化リチウムアルミニウム（１．９６ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）を加え、同温にて１時間攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルを加えて有機層を分離後、有機層を１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水にて洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去して、４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒドを得た。このトルエン（１２０ｍＬ）溶液にエチレングリコ−ル（３０ｍＬ、５１７ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．５０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を加えＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて１．５時間加熱還流した。反応液に酢酸エチルを加えて有機層を分離後、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水にて洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製した。さらにＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム）にて精製し、無色粉末として表題化合物（１２．８ｇ、７１％、３工程）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.34 (s, 3 H) 3.92 − 4.19 (m, 4 H) 5.15 (s, 2 H) 5.87 (s, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 7.27 − 7.51 (m, 5 H) 7.72 (s, 1 H).
【０１４６】
参考例１−２
２−［４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルフェニル］−１，３−ジオキソランの製造
４−（ベンジルオキシ）−２−メチルベンズアルデヒド（０．５０ｇ、２．２１ｍｍoｌ）のメタノール（３．７５ｍL）懸濁液に、氷冷下臭化水素酸ピリジニウムペルブロミド（pyridinium hydrobromide perbromide）（１．０６ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を加え、３０分攪拌した。反応混合物を室温で２．５時間攪拌した。反応液に２０％Ｎａ2ＳＯ3溶液、水、酢酸エチルを加えた。酢酸エチルで抽出し、その有機層に１Ｍ塩酸（２０ｍＬ）を加え、５分攪拌した。この有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し、１．０３ｇの残渣を得た。このトルエン（７．０ｍＬ）溶液にエチレングリコ−ル（１．８９ｍＬ、３３．９ｍｍｏｌ）とピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸（４３ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を加えＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて１４時間加熱還流した。反応液を冷却後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水にて洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をヘキサン/酢酸エチル（１０：１）から再結晶し、表題化合物（７４８ｍｇ、６３％）を得た。
【０１４７】
参考例２
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４−ブロモベンジル）−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシト−ルの製造
【０１４８】
【化１６】
2009120553.tif 000017
【０１４９】
（１）２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［２−（ベンジルオキシ）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルコピラノ−スの合成
２−［４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルフェニル］−１，３−ジオキソラン（５．８２ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３６ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、−７８℃にて２．６７Ｍｎ−ブチルリチウムへキサン溶液（６．４０ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を滴下し、同温にて３０分間攪拌した。次いで２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトン（８．１６ｇ、１５．１ｍｍoｌ）のテトラヒドロフラン（１８ｍL）溶液を滴下し、同温にて２０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜２：１）にて精製し、黄色油状化合物として表題化合物（１０．７g、８７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.40 (s, 3 H) 3.65 − 3.86 (m, 3 H) 3.89 − 4.21 (m, 8 H) 4.45 − 4.69 (m, 4 H) 4.78 − 5.03 (m, 5 H) 5.91 (s, 1 H) 6.71 (s, 1 H) 6.97 (dd, J=7.31, 2.18 Hz, 2 H) 7.10 − 7.37 (m, 23 H) 7.81 (s, 1 H).
【０１５０】
（２）２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［２−（ベンジルオキシ）−５−ホルミル−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルコピラノ−スの製造
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［２−（ベンジルオキシ）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルコピラノ−ス（１０．６ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液に、氷冷下６Ｍ塩酸（８０ｍＬ）を加え、室温にて１４時間攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、黄色油状化合物として表題化合物（１０．２ｇ、ｑｕａｎｔ．）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.66 (s, 3 H) 3.60 − 3.72 (m, 2 H) 3.74 − 3.82 (m, 1 H) 4.01 (t, J=9.09 Hz, 1 H) 4.07 − 4.20 (m, 3 H) 4.40 − 4.61 (m, 5 H) 4.71 − 5.05 (m, 5 H) 6.70 (s, 1 H) 6.87 (d, J=6.68 Hz, 2 H) 7.06 − 7.40 (m, 23 H) 8.07 (s, 1 H) 10.06 (s, 1 H).
【０１５１】
（３）２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［２−（ベンジルオキシ）−５−［（４−ブロモフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルコピラノ−スの製造
１，４−ジブロモベンゼン（６．２０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、−７８℃にて２．６７Ｍｎ−ブチルリチウムへキサン溶液（１０．５ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）を滴下し、同温にて１５分間攪拌した。次いで２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［２−（ベンジルオキシ）−５−ホルミル−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルコピラノ−ス（１０．０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を滴下し、同温にて３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製した。さらにＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、黄色油状の表題化合物をジアステレオマ−混合物（５．５０ｇ、４６％）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.21 (s, 3 H) 3.54 − 3.82 (m, 3 H) 3.98 − 4.23 (m, 4 H) 4.36 − 4.64 (m, 4 H) 4.75 − 5.06 (m, 5 H) 5.83− 5.86  (ｍ, 1 H) 6.71 and 6.73 (each s, 1 H) 6.89 − 7.44 (m, 29 H) 7.67 and 7.71 (each s, 1 H).
【０１５２】
（４）（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４−ブロモベンジル）−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシト−ルの製造
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［２−（ベンジルオキシ）−５−［（４−ブロモフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルコピラノ−ス（５．５０ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下−１０℃にてＥｔ3ＳｉＨ（２．９０ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）とＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（１．９０ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を加え、同温で１５分間、室温で２時間半攪拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１〜１０：１）にて精製し、淡黄色の油状化合物として表題化合物（２．７０ｇ、５１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.17 (s, 3 H) 3.53 − 3.63 (m, 1 H) 3.68 − 3.91 (m, 7 H) 4.00 (d, J=11.04 Hz, 1 H) 4.39 − 4.95 (m, 8 H) 5.01 (s, 2 H) 6.75 (s, 1 H) 6.86 − 6.97 (m, 4 H) 7.10 − 7.35 (m, 24 H) 7.36 − 7.46 (m, 2 H).
【０１５３】
参考例３
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−[２−（ベンジルオキシ）−５−［４−［（１Ｅ）−３−カルボキシプロパ−１−エン−１−イル］ベンジル］−４−メチルフェニル]−Ｄ−グルシト−ルの製造
【０１５４】
【化１７】
2009120553.tif 000018
【０１５５】
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４−ブロモベンジル）−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシト−ル（７８０ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８．８ｍＬ）溶液にビニル酢酸（１８４ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（II）（２０ｍｇ、０．０８９０ｍｍｏｌ）、トリ−Ｏ−トリルホスフィン（５４ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６４ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ）を加え、ｂｉｏｔａｇｅ社製マイクロウェ−ブを用いて１２０℃、２０分間反応を行った。反応液を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１、クロロホルム：メタノ−ル＝４０：１）にて精製し、橙黄色アモルファスとして表題化合物（６８１ｍｇ、８７％）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.17 (s, 3 H) 3.25 (d, J=5.50 Hz, 2 H) 3.53 − 3.84 (m, 6 H) 3.84 − 3.95 (m, 2 H) 4.00 (d, J=10.55 Hz, 1 H) 4.43 (d, J=10.55 Hz, 1 H) 4.50 (d, J=11.92 Hz, 1 H) 4.57 − 4.65 (m, 2 H) 4.80 − 4.93 (m, 4 H) 4.99 (s, 2 H) 6.12 − 6.22 (m, 1 H) 6.42 (d, J=15.59 Hz, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 6.89 − 7.03 (m, 4 H) 7.11 − 7.47 (m, 26 H).
ESI m/z = 893(M−H)．
【０１５６】
参考例４
（１Ｓ）−１−［５−［４−（２−アミノエチル）ベンジル］−２−（ベンジルオキシ）−４-メチルフェニル］−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルシトールの製造
【０１５７】
【化１８】
2009120553.tif 000019
【０１５８】
（１）２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［２−（ベンジルオキシ）−５−［ヒドロキシ［４−［２−（トリチルアミノ）エチル］フェニル］メチル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルコピラノースの合成
２-（４-ブロモフェニル）-Ｎ−トリチルエタンアミン（０．８１４ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、−７８℃にて２．６６Ｍ  ｎ−ブチルリチウムへキサン溶液（０．６９ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を滴下し、同温にて３０分間攪拌した。次いで２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［２−（ベンジルオキシ）−５−ホルミル−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルコピラノ−ス（０．６７０ｇ、０．８７６ｍｍoｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍL）溶液を滴下し、同温にて３０分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム）にて精製し、黄色油状化合物として表題化合物（０．６３４ｇ、６４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.12 - 2.22 (m, 3 H) 2.30 - 2.43 (m, 2 H) 2.65 - 2.76 (m, 2 H) 3.64 - 3.84 (m, 3 H) 3.99 - 4.22 (m, 4 H) 4.42 - 4.65 (m, 5 H) 4.75 - 5.04 (m, 5 H) 5.83 - 5.91 (m, 1 H) 6.67 - 6.72 (m, 1 H) 6.88 - 7.43 (m, 44 H).
【０１５９】
（２）（１Ｓ）−１、５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−４−メチル−５−［４−［２−（トリチルアミノ）エチル］ベンジル］フェニル］−Ｄ−グルシトールの合成
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［２−（ベンジルオキシ）−５−［ヒドロキシ［４−［２−（トリチルアミノ）エチル］フェニル］メチル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルコピラノース（０．６３８ｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃にてＥｔ3ＳｉＨ（０．２７ｍＬ、１．６９５ｍｍｏｌ）とＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（１．５８ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、同温で３０分間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて精製し、淡黄色の油状化合物として表題化合物（０．４０２ｇ、５９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.16 (s, 3 H) 2.36 (t, J=6.84 Hz, 2 H) 2.68 (t, J=6.84 Hz, 2 H) 3.52 - 3.65 (m, 1 H) 3.67 - 3.92 (m, 7 H) 4.00 (d, J=10.88 Hz, 1 H) 4.37 - 4.67 (m, 5 H) 4.78 - 5.06 (m, 5 H) 6.73 (s, 1 H) 6.83 - 7.01 (m, 5 H) 7.05 - 7.45 (m, 40 H).
【０１６０】
（３）（１Ｓ）−１、５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［５-［４-（２-アミノエチル）ベンジル］-２-（ベンジルオキシ）−４-メチルフェニル］−Ｄ−グルシトールの合成
（１Ｓ）−１、５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−（２−（ベンジルオキシ）−４−メチル−５−（４−［２−（トリチルアミノ）エチル］ベンジル）フェニル）−Ｄ−グルシトール（０．４０２ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液に室温でトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、同温で３時間攪拌した。反応液にエタノールを加えた後に、溶媒を減圧留去し、残渣をＮＨ型シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：６→クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、無色の油状化合物として表題化合物（０．２９６ｇ、ｑｕａｎｔ．）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.20 (s, 3 H) 2.65 (t, J=6.84 Hz, 2 H) 2.89 (t, J=6.84 Hz, 2 H) 3.52 - 3.95 (m, 8 H) 4.00 (d, J=10.72 Hz, 1 H) 4.38 - 4.67 (m, 5 H) 4.81 - 5.04 (m, 5 H) 6.74 (s, 1 H) 6.88 - 7.45 (m, 30 H).
【０１６１】
参考例５
ジベンジル[(Ｚ)−(アリルアミノ)メチルイリデン]ビスカルバメ−トの製造
アリルアミン（２５０ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．３ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ’−ビス−ベンジルオキシカルボニル−１−グアニルピラゾ−ル（１．９８ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、無色粉末として表題化合物（１．４５ｇ、９０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 4.03 − 4.12 (m, 2 H) 5.11 − 5.28 (m, 6 H) 5.81 − 5.96 (m, 1 H) 7.23 − 7.43 (m, 10 H) 8.35 − 8.45 (m, 1 H) 11.76 (s, 1 H)．
ESI m/z = 368(M+H)．
【０１６２】
参考例６
Ｎ−アリル−４−メチルピペラジン−１−カルボキシアミドの製造
アリルアミン（４００ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ）のクロロホルム（７０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１．３１ｍL、９．４５ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェニル  クロロホルメ−ト（１．６２ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。この反応液に１−メチルピペラジン（７７１ｍｇ、７．７０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下留去し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、析出した不溶物を濾過した。ろ液を濃縮し、得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜酢酸エチル）、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル、クロロホルム：メタノ−ル＝２０：１〜５：１）にて精製し、無色粉末として表題化合物（１．３８ｇ、ｑｕａｎｔ．）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO−D6) δ ppm 2.16 (s, 3 H) 2.18 − 2.26 (m, 4 H) 3.23 − 3.31 (m, 4 H) 3.59 − 3.68 (m, 2 H) 4.95 − 5.12 (m, 2 H) 5.72 − 5.87 (m, 1 H) 6.63 (t, J=5.44 Hz, 1 H)．
ESI m/z = 206(M+Na)．
【０１６３】
参考例７
ｔｅｒｔ−ブチル［３−（ブタ−３−エノイルアミノ）プロピル］カルバメ−トの製造
ビニル酢酸（５００ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５８ｍＬ）溶液にＮ−（３−アミノプロピル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（０．８６ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ（１．５６ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル）で精製した。無色粉末として表題化合物（１．３２ｇ、９４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.44 (s, 9 H) 1.52 − 1.71 (m, 2 H) 3.01 (d, J=6.99 Hz, 2 H) 3.09 − 3.23 (m, 2 H) 3.30 (q, J=6.37 Hz, 2 H) 4.89 (s, 1 H) 5.14 − 5.31 (m, 2 H) 5.83 − 6.06 (m, 1 H) 6.21 (s, 1 H)．
ESI m/z = 265(M+Na)．
【０１６４】
参考例８
Ｎ−アリル−Ｎ´−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ウレアの製造
アリルアミン（１．５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（４．９ｍL、３５．５ｍｍｏｌ）を加え、４℃にて４−ニトロフェニル  クロロホルメ−ト（６．０９ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を加え1時間攪拌した。この反応液に同温にて２−アミノ−２−メチルプロパノ−ル（２．５８ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液を加えて、室温で一晩攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル）にて精製し、黄色油状化合物として表題化合物（４．０ｇ、８８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.26 (s, 6 H) 3.55 (s, 2 H) 3.71 - 3.80 (m, 2 H) 4.85 - 5.08 (m, 2 H) 5.08 - 5.24 (m, 2 H) 5.77 - 5.91 (m, 1 H).
ESI m/z = 195 (M+Na).
【０１６５】
参考例９
１−ベンジルオキシ−２−ブロモ−５−メチル−４−［４−［２−（メトキシメトキシ）エチル］ベンジル］ベンゼンの製造
【０１６６】
【化１９】
2009120553.tif 000020
【０１６７】
１−ブロモ−４−［２−（メトキシメトキシ）エチル］ベンゼン（５０．２ｇ、０．２０５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１Ｌ）溶液に窒素雰囲気下、−７８℃にて２．６Ｍｎ−ブチルリチウムへキサン溶液（７８．８ｍＬ、０．２０５ｍｏｌ）を滴下し、同温にて１５分間攪拌した。次いで４−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒド（５６．９ｇ、０．１９５ｍoｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍL）溶液を１時間かけて滴下し、同温にて３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し［４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルフェニル］［４−［２−（メトキシメトキシ）エチル］フェニル］メタノールを得た。
【０１６８】
次いで、［４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルフェニル］［４−［２−（メトキシメトキシ）エチル］フェニル］メタノール（１０２ｇ）のクロロホルム（１Ｌ）溶液に、Ｅｔ3ＳｉＨ（２．９０ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）とＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（１．９０ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を氷冷下にて加え、同温で１５分間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温まで温めた。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１〜９：１）にて精製し、淡黄色の油状化合物として表題化合物（６０ｇ、６８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.16 (s, 3 H) 2.87 (t, J=6.99 Hz, 2 H) 3.28 (s, 3 H) 3.75 (t, J=6.99 Hz, 2 H) 3.85 (s, 2 H) 4.61 (s, 2 H) 5.12 (s, 2 H) 6.77 (s, 1 H) 7.03 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.15 (d, 2 H) 7.26 (d, J=3.57 Hz, 1 H) 7.30 - 7.45 (m, 3 H) 7.47 (d, 2 H).
【０１６９】
参考例１０
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２-（ベンジルオキシ）−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシトールの製造
【０１７０】
【化２０】
2009120553.tif 000021
【０１７１】
１−ベンジルオキシ−２−ブロモ−５−メチル−５−［４−［２−（メトキシメトキシ）エチル］ベンジル］ベンゼン（１３．０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、−７８℃にて２．６Ｍｎ−ブチルリチウムへキサン溶液（１１．０ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）を滴下し、同温にて１５分間攪拌した。次いで２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトン（１４．０ｇ、２６．０ｍｍoｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍL）溶液を滴下し、同温にて１５分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、トルエンで抽出後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し２６ｇの残渣を得た。
【０１７２】
これをアセトニトリル（７０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ3ＳｉＨ（２．９０ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）とＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（１．９０ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を氷冷下にて加え、同温で１時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温まで温めた。水（７０ｍＬ）を加え、トルエンで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し２７ｇの残渣を得た。
【０１７３】
これをイソプロピルエーテル（１４０ｍＬ）に溶解した。次に、２−プロパノール（１４０ｍＬ）と６Ｍ塩酸（１４０ｍＬ）を加え、反応混合物を８０℃にて２時間攪拌した。室温まで冷却した後に、水（７０ｍＬ）を加えた。これをトルエンで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜７：３）にて精製し、淡黄色の油状化合物として表題化合物（１２ｇ、５４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.20 (s, 3 H) 2.78 (t, J=6.53 Hz, 2 H) 3.54 - 3.64 (m, 1 H) 3.68 - 3.88 (m, 8 H) 3.93 (br. s., 2 H) 4.00 (d, J=10.72 Hz, 1 H) 4.42 (d, J=10.72 Hz, 1 H) 4.50 (d, 1 H) 4.56 - 4.66 (m, 2 H) 4.81 - 4.95 (m, 3 H) 5.00 (s, 2 H) 6.75 (s, 1 H) 6.92 (d, J=7.77 Hz, 2 H) 7.02 (s, 4 H) 7.10 - 7.35 (m, 22 H) 7.36 - 7.44 (m, 2 H).
ESI m/z = 873 (M+NH4).
【０１７４】
参考例１１
（１Ｓ）−１−［５−［４−（２−アミノエチル）ベンジル］−２−（ベンジルオキシ）−４-メチルフェニル］−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルシトール  ベンゼンスルホン酸の製造
【０１７５】
【化２１】
2009120553.tif 000022
【０１７６】
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシトール（１２．０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５．５１ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）とフタルイミド（２．２７ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）溶液に窒素気流下、４０％ジイソプロピルアゾジカルボキシレートのトルエン溶液（１１．１ｍＬ，２１．０ｍｍｏｌ）を０℃にて３分かけて加えた。反応液を室温にて３０分攪拌した後にメタノール（７０ｍＬ）を加えた。次いで、ヒドラジン１水和物（６．７９ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃にて３時間攪拌した。室温まで冷却した後に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、トルエンで抽出した。有機層を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して２２．７ｇの残渣を得た。
【０１７７】
これをメタノール（１４０ｍＬ）に溶解し、ベンゼンスルホン酸１水和物（２．５１ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液を加え室温で１５分攪拌した。混合物を減圧下留去して得られたアモルファスに、２−プロパノール（２３０ｍＬ）とメタノール（９０ｍＬ）を加え、加熱還流し残渣を溶解させた。混合物を室温に冷却し１５時間放置した。得られた結晶を濾過し、無色の表題化合物（９．８９ｇ、７０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.12 (s, 3 H) 2.72 - 2.85 (m, 2 H) 2.89 - 3.05 (m, 2 H) 3.54 - 3.63 (m, 1 H) 3.68 - 3.89 (m, 8 H) 3.99 (d, J=10.57 Hz, 1 H) 4.39 - 4.53 (m, 2 H) 4.56 - 4.65 (m, 2 H) 4.82 - 4.94 (m, 3 H) 4.98 (s, 2 H) 6.72 (s, 1 H) 6.79 - 6.85 (m, 2 H) 6.87 - 6.96 (m, 4 H) 7.06 - 7.44 (m, 25 H) 7.75 - 7.90 (m, 4 H).
【０１７８】
参考例１２
（１Ｓ）−１−［５−［４−（２-アミノエチル）ベンジル］−２−アセトキシ−４−メチルフェニル］−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルシトールの製造
【０１７９】
【化２２】
2009120553.tif 000023
【０１８０】
（１）（１Ｓ）−１−［５−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）ベンジル］−２−アセトキシ−４−メチルフェニル］−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルシトール  の製造
（１Ｓ）−１−［５−［４−（２−アミノエチル）ベンジル］−２−（ベンジルオキシ）−４-メチルフェニル］−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルシトール  ベンゼンスルホン酸（１０．７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１００ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、トリエチルアミン（２．２２ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．７８ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を氷冷下にて加え、同温で３０分間攪拌した。反応液に水を加え、室温まで温めた後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し１１．８ｇの残渣を得た。
【０１８１】
これを酢酸エチル（５０ｍＬ）とメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、２０ｗｔ．％水酸化パラジウム（２．５０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて２．５時間攪拌した。反応液をセライトろ過後、溶媒を減圧下留去し残渣を得た。
【０１８２】
これをピリジン（１００ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、無水酢酸（６．０１ｍＬ、６３．６ｍｍｏｌ）とＮ、Ｎ−ジメチルアミノピリジンを加え、室温にて一晩攪拌した。その後、更に無水酢酸（４．００ｍＬ、４２．４ｍｍｏｌ）を加え、同温にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を３Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧留去して残渣を得た。得られた残渣へ酢酸エチルを加えて溶解させ、ヘキサンを加えて得られた結晶を濾過し、無色粉末の表題化合物（５．５８ｇ、７４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.43 (s, 9 H) 1.77 (s, 3 H) 2.00 (s, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 2.07 (s, 3 H) 2.19 (s, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 2.75 (t, J=6.92 Hz, 2 H) 3.28 - 3.42 (m, 2 H) 3.75 - 3.83 (m, 1 H) 3.92 (s, 2 H) 4.08 (dd, J=12.43, 2.18 Hz, 1 H) 4.30 (dd, J=12.36, 4.74 Hz, 1 H) 4.54 (t, 1 H) 5.14 - 5.23 (m, 1 H) 5.25 - 5.37 (m, 2 H) 6.87 (s, 1 H) 7.02 (d, 2 H) 7.10 (d, 2 H) 7.16 (s, 1 H).
ESI m/z = 731 (M+NH4).
【０１８３】
（２）（１Ｓ）−１−［５−［４−（２-アミノエチル）ベンジル］−２−アセトキシ−４−メチルフェニル］−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルシトール  の製造
（１Ｓ）−１−［５−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）ベンジル］−２−アセトキシ−４−メチルフェニル］−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルシトールのクロロホルム（８０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２３ｍＬ）を加え、室温にて１．５時間攪拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥して乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧留去し、無色粉末として表題化合物（４．６７ｇ、ｑｕａｎｔ．）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.77 (s, 3 H) 2.00 (s, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 2.07 (s, 3 H) 2.19 (s, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 2.67 (t, 2 H) 2.85 - 3.07 (m, 2 H) 3.75 - 3.84 (m, 1 H) 3.92 (s, 2 H) 4.08 (dd, J=12.36, 2.10 Hz, 1 H) 4.30 (dd, J=12.36, 4.59 Hz, 1 H) 4.53 (t, 1 H) 5.13 - 5.23 (m, 1 H) 5.24 - 5.36 (m, 2 H) 6.86 (s, 1 H) 7.02 (d, 2 H) 7.11 (d, 2 H) 7.17 (s, 1 H).
ESI m/z = 614 (M+H).
【０１８４】
参考例１３
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４−ヒドロキシ−２−メチルベンジル）−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシトールの製造
【０１８５】
【化２３】
2009120553.tif 000024
【０１８６】
１−ブロモ−４−メトキシメトキシ−２−メチルベンゼン（０．８０ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、−６０℃にて２．６Ｍｎ−ブチルリチウムへキサン溶液（１．３３ｍＬ、３．４６ｍｍｏｌ）を滴下し、同温にて１５分間攪拌した。次いで２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［２−（ベンジルオキシ）−５−ホルミル−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルコピラノ−ス（１．１０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液を滴下し、同温にて１５分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで温めた後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し１．７ｇの油状物を得た。
【０１８７】
次に、この油状物をアセトニトリル（１０ｍＬ）とクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、４℃にてＥｔ3ＳｉＨ（０．９２ｍＬ、５．７６ｍｍｏｌ）とＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（０．４６ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を同温で３０分間、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、低沸点物を減圧下留去し、残りを酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、淡黄色の油状化合物として表題化合物（４２０ｍｇ、３５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.17 (s, 3 H) 2.22 (s, 3 H) 3.49 - 3.59 (m, 1 H) 3.63 - 3.84 (m, 6 H) 3.97 (d, J=11.04 Hz, 1 H) 4.31 - 4.50 (m, 3 H) 4.52 - 4.68 (m, 3 H) 4.79 - 4.92 (m, 4 H) 5.02 (s, 2 H) 6.37 (dd, J=8.32, 2.41 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=2.49 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 6.88 - 6.97 (m, J=5.21, 4.43 Hz, 2 H) 7.01 (s, 1 H) 7.10 - 7.50 (m, 23 H)．
ESI m/z = 858 (M+NH4),  839 (M-H)．
【０１８８】
参考例１４
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−1−［２−（ベンジルオキシ）−５−［４−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エトキシ］−２−メチルベンジル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシトール
【０１８９】
【化２４】
2009120553.tif 000025
【０１９０】
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４−ヒドロキシ−２−メチルベンジル）−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシトール（３４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とＮ−（２−ブロモエチル）フタルイミド（１．０２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（５５３ｍｇ、４．０ｍｍｏＬ）とｎ−Ｂｕ4ＮＩ（１４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃にて３．５時間攪拌した。室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、淡黄色の油状化合物として表題化合物（６０ｍｇ、１５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.17 (s, 3 H) 2.18 (s, 3 H) 3.49 - 3.60 (m, 1 H) 3.63 - 3.85 (m, 6 H) 3.89 - 4.19 (m, 5 H) 4.34 - 4.52 (m, 3 H) 4.53 - 4.65 (m, 3 H) 4.75 - 4.93 (m, 3 H) 5.01 (s, 2 H) 6.44 (dd, J=8.55, 2.64 Hz, 1 H) 6.60 - 6.71 (m, 2 H) 6.77 (s, 1 H) 6.88 - 6.97 (m, 2 H) 7.05 (s, 1 H) 7.13 - 7.45 (m, 23 H) 7.66 - 7.72 (m, 2 H) 7.80 - 7.88 (m, 2 H)． 
【０１９１】
参考例１５
（１Ｓ）−１−［５−［４−（２−アミノエトキシ）−２−メチルベンジル］−２−（ベンジルオキシ）−４−メチルフェニル］−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルシトールの製造
【０１９２】
【化２５】
2009120553.tif 000026
【０１９３】
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−1−［２−（ベンジルオキシ）−５−［４−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エトキシ］−２−メチルベンジル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシトール（６０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）とメタノール（０．２ｍＬ）溶液に、ヒドラジン１水和物（３０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃にて１時間攪拌した。室温まで冷却した後に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.21 (s, 3 H) 2.22 (s, 3 H) 3.03 (t, J=4.74 Hz, 2 H) 3.50 - 3.62 (m, 1 H) 3.65 - 3.83 (m, 6 H) 3.88 (t, J=4.74 Hz, 2 H) 3.98 (d, J=10.88 Hz, 1 H) 4.34 - 4.51 (m, 3 H) 4.55 - 4.65 (m, 3 H) 4.77 - 4.93 (m, 3 H) 5.02 (s, 2 H) 6.43 - 6.51 (m, 1 H) 6.66 - 6.72 (m, 2 H) 6.78 (s, 1 H) 6.91 - 6.98 (m, 2 H) 7.06 (s, 1 H) 7.11 - 7.45 (m, 23 H)
【０１９４】
また、原料に１−ブロモ−２−メトキシ−４−メトキシメトキシベンゼン又は１−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシメトキシベンゼンを用い、参考例１３乃至１５と同様な方法で、化合物（Ｉ）において、Ｒ3がメトキシ基又はフッ素原子である化合物を合成することができる。
【０１９５】
参考例１６
４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒドの製造
【０１９６】
【化２６】
2009120553.tif 000027
【０１９７】
２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（１４．０ｇ、９１．２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３００ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、−５０℃にて０．９５Ｍジイソブチルアルミニウムヒドリドへキサン溶液（３０７ｍＬ、２９１ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で１．５時間攪拌した。室温まで昇温し、さらに３時間攪拌した。続いて反応液を氷冷してメタノールを滴下した。反応液に３Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し、７．２５ｇの残渣を得た。
【０１９８】
これをメタノール（１４０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下氷冷下にてピリジンヒドロブロミドペルブロミド（１６．３ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）を加え、４時間攪拌した。反応液に２０％硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を３Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、無色粉末を６．１７ｇ得た。
【０１９９】
これをアセトン（２６０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下ベンジルブロマイド（３．４５ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４．７０ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後にセライト濾過した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、無色粉末として表題化合物（２．０２ｇ、６．９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 5.23 (s, 2 H) 6.97 (s, 1 H) 7.32 - 7.50 (m, 5 H) 8.15 (s, 1 H) 10.27 (s, 1 H).
ESI m/z = 325 (M+H).
【０２００】
参考例１７
［４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−クロロフェニル］［４−［２−（メトキシメトキシ）エチル］フェニル］メタノールの製造
【０２０１】
【化２７】
2009120553.tif 000028
【０２０２】
１−ブロモ−４−［２−（メトキシメトキシ）エチル］ベンゼン（１．５２ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、−７８℃にて２．６Ｍｎ−ブチルリチウムへキサン溶液（２．３８ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ）を滴下し、同温にて１０分間攪拌した。次いで４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒド（２．０２ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍL）溶液を１０分間かけて滴下し、同温にて３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、無色の油状化合物として表題化合物（７５０ｍｇ、２５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.24 (d, J=3.57 Hz, 1 H) 2.89 (t, J=6.92 Hz, 2 H) 3.27 (s, 3 H) 3.75 (t, J=6.84 Hz, 2 H) 4.60 (s, 2 H) 5.12 (s, 2 H) 6.09 (d, J=3.57 Hz, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 7.15 - 7.51 (m, 9 H) 7.80 (s, 1 H).
ESI m/z = 508 (M+NH4).
【０２０３】
参考例１８
１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−５−クロロ−４−［４−［２−（メトキシメトキシ）エチル］ベンジル］ベンゼンの製造
【０２０４】
【化２８】
2009120553.tif 000029
【０２０５】
［４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−クロロフェニル］［４−［２−（メトキシメトキシ）エチル］フェニル］メタノール（７５０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８ｍＬ）溶液に、Ｅｔ3ＳｉＨ（３６７μＬ、２．３０ｍｍｏｌ）とＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（２３２μＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を氷冷下にて加え、同温で１時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温まで温めた。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、無色の油状化合物として表題化合物（２９０ｍｇ、４０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.88 (t, J=7.15 Hz, 2 H) 3.28 (s, 3 H) 3.75 (t, J=6.99 Hz, 2 H) 3.97 (s, 2 H) 4.61 (s, 2 H) 5.12 (s, 2 H) 6.96 (s, 1 H) 7.10 (d, 2 H) 7.17 (d, 2 H) 7.28 - 7.50 (m, 6 H).
ESI m/z = 492 (M+NH4).
【０２０６】
参考例１９
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［２−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−５−［４−［２−（メトキシメトキシ）エチル］ベンジル］フェニル］−Ｄ−グルコピラノースの製造
【０２０７】
【化２９】
2009120553.tif 000030
【０２０８】
１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−５−クロロ−４−［４−［２−（メトキシメトキシ）エチル］ベンジル］ベンゼン（２９０ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、−７８℃にて２．６Ｍｎ−ブチルリチウムへキサン溶液（２３４μＬ、０．６０９ｍｍｏｌ）を滴下し、同温にて５分間攪拌した。次いで２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトン（３２８ｍｇ、０．６０９ｍｍoｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍL）溶液を滴下し、同温にて１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、無色の油状化合物として表題化合物（１２４ｍｇ、２２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.85 (t, J=6.99 Hz, 2 H) 3.28 (s, 3 H) 3.60 (s, 5 H) 3.94 - 4.02 (m, 3 H) 4.04 - 4.15 (m, 3 H) 4.43 - 4.61 (m, 6 H) 4.71 - 4.97 (m, 5 H) 6.89 (s, 3 H) 7.37 (s, 27 H) 7.50 (s, 1 H).
ESI m/z = 952 (M+NH4).
【０２０９】
参考例２０
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］フェニル］−Ｄ−グルシトールの製造
【０２１０】
【化３０】
2009120553.tif 000031
【０２１１】
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［２−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−５−［４−［２−（メトキシメトキシ）エチル］ベンジル］フェニル］−Ｄ−グルコピラノース（１２４ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ3ＳｉＨ（６３．６μＬ、０．４００ｍｍｏｌ）とＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（４０．４μＬ、０．３２０ｍｍｏｌ）を氷冷下にて加え、同温で１．５時間、室温で４．５時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し１１９ｍｇの残渣を得た。
【０２１２】
これをイソプロピルエーテル（０．７ｍＬ）に溶解した。次に、２−プロパノール（０．７ｍＬ）と６Ｍ塩酸（０．７ｍＬ）を加え、反応混合物を８０℃にて３時間攪拌した。室温まで冷却した後に、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて精製し、無色の油状化合物として表題化合物（７９．１ｍｇ、６８％）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.77 (t, J=6.42 Hz, 2 H) 3.52 - 3.60 (m, 1 H) 3.64 - 3.82 (m, 7 H) 3.92 - 3.99 (m, 3 H) 4.03 (d, 1 H) 4.41 - 4.51 (m, 2 H) 4.54 - 4.64 (m, 2 H) 4.82 - 4.89 (m, 3 H) 4.91 - 4.97 (m, 2 H) 6.86 (d, J=7.34 Hz, 2 H) 6.90 (s, 1 H) 7.02 - 7.06 (m, 2 H) 7.06 - 7.10 (m, 2 H) 7.13 (t, J=7.34 Hz, 2 H) 7.15 - 7.20 (m, 3 H) 7.20 - 7.33 (m, 17 H) 7.36 (d, J=7.79 Hz, 2 H).
ESI m/z = 892 (M+NH4).
【０２１３】
参考例２１
（１Ｓ）−１−［５−［４−（２−アミノエチル）ベンジル］−２−（ベンジルオキシ）−４-クロロフェニル］−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルシトールの製造
【０２１４】
【化３１】
2009120553.tif 000032
【０２１５】
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］フェニル］−Ｄ−グルシトール（７９．０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５３．１ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）とフタルイミド（２３．９ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液に窒素気流下、４０％ジイソプロピルアゾジカルボキシレートのトルエン溶液（３８６μＬ、０．２０３ｍｍｏｌ）を氷冷にて加えた。反応液を室温にて１．５時間攪拌した後にメタノール（１ｍＬ）を加えた。次いで、ヒドラジン１水和物（４３．７μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃にて３時間攪拌した。室温まで冷却した後に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し、無色の油状化合物として表題化合物（３９．２ｍｇ、５０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.68 (t, 2 H) 2.83 - 2.96 (m, 2 H) 3.52 - 3.61 (m, 1 H) 3.62 - 3.86 (m, 5 H) 3.99 (t, J=10.57 Hz, 3 H) 4.41 - 4.67 (m, 5 H) 4.81 - 4.92 (m, 3 H) 4.95 (s, 2 H) 6.88 (d, J=5.60 Hz, 3 H) 6.97 - 7.43 (m, 28 H).
ESI m/z = 874 (M+H).
【０２１６】
参考例２２
５−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒドの製造
【０２１７】
【化３２】
2009120553.tif 000033
【０２１８】
５−ブロモ−２−クロロ安息香酸（１８．５ｇ、７８．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１５７ｍＬ）懸濁液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）を加え、オキサリルクロリド（８．１ｍＬ、９４．２ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。３０分間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。この残渣をクロロホルム（１５７ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（９．１９ｇ、９４．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２６．３ｍＬ、１８８ｍｍｏｌ）のクロロホルム懸濁液に０℃で滴下した。同温で３０分間攪拌後、反応液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、２４．０ｇの残渣を得た。
【０２１９】
得られた残渣をテトラヒドロフラン（１５７ｍＬ）に溶解させ、０℃で水素化リチウムアルミニウム（１．１９ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応液を０℃に冷却後、２Ｍ塩酸を徐々に加え、室温で３０分間攪拌した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混合液（１：９）を用いて再結晶し、無色結晶として表題化合物（１１．３ｇ、６５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 7.35  (d,  J＝8.47 Hz, 1 H) 7.65 (dd, J=8.47, 2.56 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=2.56 Hz, 1 H) 10.41 (s, 1 H).
【０２２０】
参考例２３
(５−ブロモ−２−クロロフェニル)[４−[２−(メトキシメトキシ)エチル]フェニル]メタノールの製造
【０２２１】
【化３３】
2009120553.tif 000034
【０２２２】
４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒドの代わりに５−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒドを用いて、参考例１７と同様の方法で無色油状の化合物として表題化合物（４．５５ｇ、６３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.89 (t, J=6.99 Hz, 2 H) 3.26 (s, 3 H) 3.74 (t, J=6.99 Hz, 2 H) 4.59 (s, 2 H) 6.11 (s, 1 H) 7.13 - 7.39 (m, 6 H) 7.82 - 7.84 (m, 1 H).
【０２２３】
参考例２４
５−ブロモ−２−クロロ−４−［４−［２−（メトキシメトキシ）エチル］ベンジル］ベンゼンの製造
【０２２４】
【化３４】
2009120553.tif 000035
【０２２５】
(５−ブロモ−２−クロロフェニル)［４−[２−(メトキシメトキシ)エチル]フェニル］メタノール（０．２６５ｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１．４ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１０５μＬ、０．７５６ｍｍｏｌ）を加え、０℃でメタンスルホニルクロリド（５８．５μＬ、０．７５６ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し、残渣を得た。
【０２２６】
得られた残渣とＥｔ3ＳｉＨ（１６５μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３．４ｍＬ）溶液に０℃でＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（１０４μＬ、０．８２４ｍｍｏｌ）を加え、同温で１時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて精製し、淡黄色状の粗生成物（４１ｍｇ）を得た。
ESI m/z = 386 (M+NH4).
【０２２７】
参考例２５
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［４−クロロ−３−［４−［２−（メトキシメトキシ）エチル］ベンジル］フェニル］−Ｄ−グルコピラノースの製造
【０２２８】
【化３５】
2009120553.tif 000036
【０２２９】
１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−５−クロロ−４−［４−［２−（メトキシメトキシ）エチル］ベンジル］ベンゼンの代わりに５−ブロモ−２−クロロ−４−［４−［２−（メトキシメトキシ）エチル］ベンジル］ベンゼンを用いて、参考例１９と同様の方法で無色の油状物質として粗表題化合物（１．０７ｇ）を得た。
ESI m/z = 846 (M+NH4).
【０２３０】
参考例２６
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［４−クロロ−３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］フェニル］−Ｄ−グルシトールの製造
【０２３１】
【化３６】
2009120553.tif 000037
【０２３２】
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［２−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−５−［４−［２−（メトキシメトキシ）エチル］ベンジル］フェニル］−Ｄ−グルコピラノースの代わりに２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［４−クロロ−３−［４−［２−（メトキシメトキシ）エチル］ベンジル］フェニル］−Ｄ−グルコピラノースを用いて、参考例２０と同様の方法で無色の油状物質として粗表題化合物（０．２６２ｇ）を得た。
ESI m/z = 786 (M+NH4).
【０２３３】
参考例２７
（１Ｓ）−１−［３−［４−（２−アミノエチル）ベンジル］−４-クロロフェニル］−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルシトールの製造
【０２３４】
【化３７】
2009120553.tif 000038
【０２３５】
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２-（ベンジルオキシ）−４−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］フェニル］−Ｄ−グルシトールの代わりに（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［４−クロロ−３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］フェニル］−Ｄ−グルシトールを用いて、参考例２１と同様の方法で淡黄色の油状物質として粗表題化合物（０．２３０ｇ）を得た。
【０２３６】
参考例２８
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４−ブロモベンジル）−４−メチルフェニル］−Ｄ−ガラクシトール（galactitol）の製造
【０２３７】
【化３８】
2009120553.tif 000039
【０２３８】
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトンの代わりに２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−ガラクトノ−１，５−ラクトンを用いて参考例２と同様な方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.12 (s, 3 H) 3.32 - 3.81 (m, 4 H) 3.86 (s, 2 H) 4.07 (t, J=10.72 Hz, 3 H) 4.32 - 4.47 (m, 2 H) 4.49 - 4.80 (m, 5 H) 4.93 - 5.07 (m, 3 H) 6.72 (s, 1 H) 6.80 - 7.01 (m, 4 H) 7.06 - 7.46 (m, 26 H) ．ESI m/z = 911 (M+Na)．  913（M+2+Na）
【０２３９】
参考例２９
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−（２−（ベンジルオキシ）−５−［４−［（１Ｅ）−３−カルボキシプロパ−１−エン−１−イル］ベンジル］−４−メチルフェニル）−Ｄ−ガラクシト−ルの製造
【０２４０】
【化３９】
2009120553.tif 000040
【０２４１】
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４−ブロモベンジル）−４−メチルフェニル］−Ｄ−ガラクシトール（９１８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）から参考例３と同様な方法で、表題化合物（３７７ｍｇ、４１％）を淡黄色のアモルファスとして得た。
【０２４２】
実施例１
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［２−ヒドロキシ−５−［４−［４−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−４−オキソブチル］ベンジル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシト−ルの製造
【０２４３】
【化４０】
2009120553.tif 000041
【０２４４】
（１）（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−［４−［（１Ｅ）−４−［（２−ヒドキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−４−オキソブタ−１−エン−１−イル］ベンジル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシト−ルの製造
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−［４−［（１Ｅ）−３−カルボキシプロパ−１−エン−１−イル］ベンジル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシト−ル（２００ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２．２ｍＬ）溶液に２−アミノ−２−メチル−１−プロパノ−ル（４０ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（３３ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ（６０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜１：２）で精製し、橙黄色の油状化合物として表題化合物（１２０ｍｇ、５６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.26 (s, 6 H) 2.19 (s, 3 H) 3.11 (d, J=7.46 Hz, 2 H) 3.54 − 3.63 (m, 3 H) 3.67 − 3.85 (m, 5 H) 3.89 − 4.05 (m, 3 H) 4.40 − 4.68 (m, 4 H) 4.81 − 4.95 (m, 3 H) 5.00 (s, 2 H) 5.60 (s, 1 H) 6.08 − 6.21 (m, 1 H) 6.45 (d, J=15.54 Hz, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 6.89 − 6.97 (m, 2 H) 7.03 (d, J=7.93 Hz, 2 H) 7.11 − 7.45 (m, 26 H).
ESI m/z = 988.5(M+Na)．
【０２４５】
（２）（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［２−ヒドロキシ−５−［４−［４−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−４−オキソブチル］ベンジル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシト−ルの製造
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−［４−［（１Ｅ）−４−［（２−ヒドキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−４−オキソブタ−１−エン−１−イル］ベンジル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシト−ル（１２０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）のメタノ−ル（１．２ｍＬ）溶液にパラジウム−活性炭素（１０％）（２２ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて一晩攪拌した。反応液をセライトろ過後、減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノ−ル＝２０：１〜５：１）にて精製し、無色粉末として表題化合物（５８ｍｇ、９０％）を得た。ＮＭＲデ−タ及びＭＳデ−タを表１に示す。
【０２４６】
実施例２
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［２−ヒドロキシ−５−［４−［４−［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチル］アミノ］−４−オキソブチル］ベンジル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシト−ルの製造
【０２４７】
【化４１】
2009120553.tif 000042
【０２４８】
（１）（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−［４−（（１Ｅ）−４−［［２−ヒドキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチル］アミノ］−４−オキソブタ−１−エン−１−イル）ベンジル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシト−ルの製造
２−アミノ−２−メチル−１−プロパノ−ルの代わりに２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオ−ルを用いて実施例１（１）と同様の方法で無色油状の化合物として表題化合物（９１ｍｇ、４４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.19 (s, 3 H) 2.20 (s, 3 H) 3.15 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 3.49 − 3.83 (m, 10 H) 3.87 − 4.04 (m, 3 H) 4.37 − 4.67 (m, 4 H) 4.80 − 4.94 (m, 3 H) 5.00 (s, 2 H) 6.00 − 6.23 (m, 2 H) 6.40 − 6.52 (m, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 6.93 (dd, J=7.38, 1.94 Hz, 2 H) 7.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.11 − 7.35 (m, 24 H) 7.35 − 7.46 (m, 2 H).
ESI m/z = 1004.5(M+Na)．
【０２４９】
（２）（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［２−ヒドロキシ−５−［４−（４−［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチル］アミノ］−４−オキソブチル）ベンジル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシト−ルの製造
(１Ｓ)−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−［４−（（１Ｅ）−４−［［２−ヒドキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチル］アミノ］−４−オキソブタ−１−エン−１−イル）ベンジル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシトール（９１ｍｇ、０．０９２６ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液にパラジウム−活性炭素（１０％）（１６ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて一晩攪拌した。反応液をセライトろ過後、減圧下留去し得られた残渣をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、２０ｗｔ．％水酸化パラジウム（９１ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて２日間攪拌した。反応液をセライトろ過後、減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝５：１）にて精製し、無色粉末として表題化合物（３２ｍｇ、６５％）を得た。ＮＭＲデ−タ及びＭＳデ−タを表１に示す。
【０２５０】
実施例３
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［２−ヒドロキシ−５−［４−［４−［［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］−４−オキソブチル］ベンジル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシト−ル（化合物３）の製造
【０２５１】
【化４２】
2009120553.tif 000043
【０２５２】
（１）（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−［４−［（１Ｅ）−４−［［２−ヒドキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］−４−オキソブタ−１−エン−１−イル］ベンジル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシト−ルの製造
２−アミノ−２−メチル−１−プロパノ−ルの代わりにトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを用いて実施例１（１）と同様の方法で淡黄色粉末として表題化合物（１５１ｍｇ、５５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.22 (s, 3 H) 3.18 (dd, J=7.15, 1.09 Hz, 2 H) 3.43 − 3.81 (m, 12 H) 3.87 − 4.02 (m, 3 H) 4.36 − 4.67 (m, 4 H) 4.80 − 4.93 (m, 3 H) 5.00 (s, 2 H) 6.10 − 6.22 (m, 1 H) 6.47 (d, J=15.85 Hz, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 6.93 (d, J=5.91 Hz, 2 H) 7.03 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.10 − 7.35 (m, 24 H) 7.36 − 7.44 (m, 2 H).
ESI m/z = 998.5(M+H)．
【０２５３】
（２）（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［２−ヒドロキシ−５−［４−［４−［［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］−４−オキソブチル］ベンジル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシト−ルの製造
実施例２（２）と同様の方法で無色粉末として表題化合物（６０ｍｇ、７６％）を得た。ＮＭＲデ−タ及びＭＳデ−タを表１に示す。
【０２５４】
実施例４
（１Ｓ）−１−［５−［４−［４−［（２−アミノ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）アミノ］−４−オキソブチル］ベンジル］−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル］−１，５−アンヒドロ−Ｄ−グルシト−ルの製造
【０２５５】
【化４３】
2009120553.tif 000044
【０２５６】
（１）（１Ｓ）−１−［５−［４−［（１Ｅ）−４−［（２−アミノ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）アミノ］−４−オキソブタ−１−エン−１−イル］ベンジル］−２−（ベンジルオキシ）−４−メチルフェニル］−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルシト−ルの製造
２−アミノ−２−メチル−１−プロパノ−ルの代わりに２−アミノ−２−メチルプロピオンアミドを用いて実施例１（１）と同様の方法で淡黄色粉末として表題化合物（７５ｍｇ、４２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.55 (s, 3 H) 1.57 (s, 3 H) 2.19 (s, 3 H) 3.12 (dd, J=7.38, 1.17 Hz, 2 H) 3.53 − 3.87 (m, 6 H) 3.89 − 4.05 (m, 3 H) 4.39 − 4.54 (m, 2 H) 4.57 − 4.66 (m, 2 H) 4.81 − 4.94 (m, 3 H) 5.00 (s, 2 H) 6.08 − 6.23 (m, 2 H) 6.46 (d, J=16.01 Hz, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 6.93 (dd, J=7.07, 1.79 Hz, 2 H) 7.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.10 − 7.35 (m, 24 H) 7.36 − 7.45 (m, 2 H).
ESI m/z = 1001.5(M+Na)．
【０２５７】
（２）（１Ｓ）−１−［５−［４−［４−［（２−アミノ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）アミノ］−４−オキソブチル］ベンジル］−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル］−１，５−アンヒドロ−Ｄ−グルシト−ルの製造
（１Ｓ）−１−［５−（４−［（１Ｅ）−４−［（２−アミノ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）アミノ］−４−オキソブタ−１−エン−１−イル］ベンジル）−２−（ベンジルオキシ）−４−メチルフェニル］−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルシトール（７５ｍｇ、０．０７６５ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に２０ｗｔ．％水酸化パラジウム（１５ｍｇ）  を加え、水素雰囲気下、室温にて一晩攪拌した。反応液をセライトろ過後、減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝５：１、酢酸エチル：エタノール：水＝２０：２：１）にて精製し、無色粉末として表題化合物（３２ｍｇ、７９％）を得た。ＮＭＲデ−タ及びＭＳデ−タを表１に示す。
【０２５８】
実施例５
(１Ｓ)−１−［５−［４−［３−［［アミノ（イミノ）メチル］アミノ］プロピル］ベンジル］−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル］−１，５−アンヒドロ−Ｄ−グルシトールの製造
【０２５９】
【化４４】
2009120553.tif 000045
【０２６０】
（１）（１Ｓ）−１−［５−［４−［（１Ｅ）−３−［［ベンジルオキシカルボニルアミノ（ベンジルオキシカルボニルイミノ）メチル］アミノ］プロパ−１−エン−１−イル］ベンジル］−２−（ベンジルオキシ）−４−メチルフェニル］−１，５−アンヒドロ−２、３、４、６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グリシト−ルの製造
(１Ｓ)−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４−ブロモベンジル）−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシト−ル（２７１ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液にジベンジル［（Ｚ）−（アリルアミノ）メチルイリデン］ビスカルバメ−ト（３３５ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（II）（１８ｍｇ、０．０７９１ｍｍｏｌ）、トリ−Ｏ−トリルホスフィン（６１ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加え、ｂｉｏｔａｇｅ社製マイクロウェ−ブを用いて１２０℃、２０分間反応を行った。反応液を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、淡黄色アモルファスとして表題化合物（１６３ｍｇ、４６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.18 (s, 3 H) 3.53 − 3.86 (m, 6 H) 3.91 (s, 1 H) 4.00 (d, J=11.04 Hz, 1 H) 4.19 (t, J=5.75 Hz, 2 H) 4.38 − 4.55 (m, 2 H) 4.57 − 4.67 (m, 2 H) 4.80 − 4.95 (m, 3 H) 5.00 (s, 2 H) 5.10 − 5.20 (m, 4 H) 6.03 − 6.16 (m, 1 H) 6.41 − 6.52 (m, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 6.92 (dd, J=7.31, 1.71 Hz, 2 H) 7.01 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.07 − 7.44 (m, 37 H) 8.38 − 8.45 (m, 1 H) 11.77 (s, 1 H)
ESI m/z = 1176(M+H)．
【０２６１】
（２）(１Ｓ)−１−［５−［４−［３−［［アミノ（イミノ）メチル］アミノ］プロピル］ベンジル］−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル］−１，５−アンヒドロ−Ｄ−グルシトールの製造
（１Ｓ）−１−［５−［４−［（１Ｅ）−３−［［ベンジルオキシカルボニルアミノ（ベンジルオキシカルボニルイミノ）メチル］アミノ］プロパ−１−エン−１−イル］ベンジル］−２−（ベンジルオキシ）−４−メチルフェニル］−１，５−アンヒドロ−２、３、４、６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グリシトール（１５４ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）のメタノール（２．６ｍＬ）−酢酸エチル（１．３ｍＬ）混合溶液に２０ｗｔ．％水酸化パラジウム（１６０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて一晩攪拌した。反応液をセライトろ過後、減圧下留去し得られた残渣をメタノール（１．５ｍＬ）に溶かし、２０ｗｔ．％水酸化パラジウム（６３ｍｇ）  を加え、水素雰囲気下、室温にて２日間攪拌した。反応液をセライトろ過後、減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：エタノール：水＝１０：２：１〜５：２：１〜エタノール：水＝１０：１）にて精製し、無色粉末として表題化合物（３８ｍｇ、６３％）を得た。ＮＭＲデ−タ及びＭＳデ−タを表１に示す。
【０２６２】
実施例６
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［２−ヒドロキシ−４−メチル−５−［４−［３−［［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］アミノ］プロピル］ベンジル］フェニル］−Ｄ−グルシトールの製造
【０２６３】
【化４５】
2009120553.tif 000046
【０２６４】
（１）（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２、３、４、６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−４−メチル−５−［４−［（１Ｅ）−３−［［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］アミノ］プロパ−１−エン−１−イル］ベンジル］フェニル］−Ｄ−グリシトールの製造
ジベンジル［（Ｚ）−（アリルアミノ）メチルイリデン］ビスカルバメートの代わりにＮ−アリル−４−メチルピペラジン−１−カルボキシアミドを用いて実施例５（１）と同様の方法での淡黄色の油状化合物として表題化合物（１８０ｍｇ、５４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.18 (s, 3 H) 2.23 - 2.64 (m, 5 H) 3.31 - 3.86 (m, 11 H) 3.91 (s, 2 H) 3.95 - 4.07 (m, 2 H) 4.36 - 4.55 (m, 3 H) 4.55 - 4.66 (m, 2 H) 4.77 - 4.95 (m, 4 H) 5.00 (s, 2 H) 6.05 - 6.23 (m, 1 H) 6.38 - 6.50 (m, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 6.92 (dd, J=8.24, 1.24 Hz, 2 H) 7.03 (t, J=6.99 Hz, 2 H) 7.08 - 7.36 (m, 25 H) 7.37 - 7.46 (m, 2 H)
ESI m/z = 992(M+H)．
【０２６５】
（２）（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［２−ヒドロキシ−４−メチル−５−［４−［３−［［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］アミノ］プロピル］ベンジル］フェニル］−Ｄ−グルシトールの製造
実施例５（２）と同様の方法で無色粉末として表題化合物（５１ｍｇ、５３％）を得た。ＮＭＲデ−タ及びＭＳデ−タを表１に示す。
【０２６６】
実施例７
（１Ｓ）−１−［５−［４−［４−［（３−アミノプロピル）アミノ］−４−オキソブチル］ベンジル］−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル］−  １，５−アンヒドロ−Ｄ−グルシトールの製造
【０２６７】
【化４６】
2009120553.tif 000047
【０２６８】
（１）（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−［４−［（１Ｅ）−４−［［３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］アミノ］−４−オキソブタ−１−エン−１−イル］ベンジル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グリシトールの製造
ジベンジル［（Ｚ）−（アリルアミノ）メチルイリデン］ビスカルバメートの代わりにｔ−ブチル  ［３−（ブタ−３−エノイルアミノ）プロピル］カルバメートを用いて実施例５（１）と同様の方法で無色の油状化合物として表題化合物（２００ｍｇ、５６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.40 (s, 9 H) 1.49 - 1.67 (m, 2 H) 2.18  (s, 3 H) 3.05 - 3.20 (m, 4 H) 3.29 (q, J=6.32 Hz, 2 H) 3.50 - 3.85 (m, 6 H) 3.91 (s, 2 H) 4.00 (d, J=10.72 Hz, 1 H) 4.37 - 4.56 (m, 2 H) 4.56 - 4.67 (m, 2 H) 4.78 - 4.95 (m, 4 H) 5.00 (s, 2 H) 6.10 - 6.37 (m, 2 H) 6.46 (d, J=15.70 Hz, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 6.88 - 6.96 (m, 2 H) 7.02 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.10 - 7.33 (m, 25 H) 7.37 - 7.44 (m, 2 H)．
ESI m/z = 1073(M+Na)．
【０２６９】
（２）（１Ｓ）−１−［５−［４−［（１Ｅ）−４−［（３−アミノプロピル）アミノ］−４−オキソブチル−１−エン−１−イル］ベンジル］−２−（ベンジルオキシ）−４−メチルフェニル］−１，５−アンヒドロ−２、３、４、６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルシトールの製造
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−［４−［（１Ｅ）−４−［［３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］アミノ］−４−オキソブタ−１−エン−１−イル］ベンジル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グリシトール（２００ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液に氷冷下、４Ｍ塩酸／酢酸エチル溶液を加え室温で２日間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離して水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝５：１〜酢酸エチル：エタノール：水＝５：２：１）で精製した。淡黄色の油状化合物として表題化合物（５４ｍｇ、３０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.83 - 1.98 (m, 2 H) 2.17 (s, 3 H) 2.87 - 3.03 (m, 2 H) 3.03 - 3.20 (m, 2 H) 3.26 - 3.40 (m, 2 H) 3.51 - 3.83 (m, 6 H) 3.89 (s, 2 H) 4.00 (d, J=10.57 Hz, 1 H) 4.38 - 4.54 (m, 2 H) 4.54 - 4.66 (m, 2 H) 4.80 - 4.94 (m, 3 H) 4.99 (s, 2 H) 6.06 - 6.22 (m, 1 H) 6.37 - 6.62 (m, 2 H) 6.74 (s, 1 H) 6.91 (dd, J=6.92, 1.63 Hz, 2 H) 7.01 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.07 - 7.35 (m, 25 H) 7.35 - 7.47 (m, 4 H)．
ESI m/z = 951(M+H)．
【０２７０】
（３）（１Ｓ）−１−［５−［４−［４−［（３−アミノプロピル）アミノ］−４−オキソブチル］ベンジル］−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル］−  １，５−アンヒドロ−Ｄ−グルシトールの製造
実施例５（２）と同様の方法で無色アモルファスとして表題化合物（１ｍｇ、３．５％）を得た。ＮＭＲデ−タ及びＭＳデ−タを表１に示す。
【０２７１】
実施例８
（１Ｓ）−１,５−アンヒドロ−１−［５−［４−［３−［［（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル）アミノカルボニル］アミノ］プロピル］ベンジル］−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシト−ルの製造
【０２７２】
【化４７】
2009120553.tif 000048
【０２７３】
（１）（１Ｓ）−１,５−アンヒドロ−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［５−［４−［（１Ｅ）−３−［［（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル）アミノカルボニル］アミノ］プロパ−１−エン−１−イル］ベンジル］−２−（ベンジルオキシ）−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシト−ルの製造
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４−ブロモベンジル）−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシトール（０．４８ｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．４ｍＬ）溶液にＮ−アリル−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ウレア（２２３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（II）（２４ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、トリ−Ｏ−トリルホスフィン（６６ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２７３ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を加え、ｂｉｏｔａｇｅ社製マイクロウェ−ブを用いて１２０℃で２０分間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム〜クロロホルム：メタノ−ル＝５０：１）にて精製し淡黄色アモルファスとして表題化合物（２１０ｍｇ、４０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.26 (s, 6 H) 2.19 (s, 3 H) 3.45 - 4.13 (m, 13 H) 4.31 - 4.69 (m, 6 H) 4.77 - 5.06 (m, 5 H) 5.98 - 6.18 (m, 1 H) 6.44 (d, J=15.85 Hz, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 6.86 - 7.48 (m, 31 H)
ESI m/z = 982 (M+H).
【０２７４】
（２）（１Ｓ）−１−［２−（アセトキシ）−５−［４−［３−［［［［２−（アセトキシ）−１,１−ジメチルエチル］アミノ］カルボニル］アミノ］プロパル］ベンジル］−４−メチルフェニル］−１,５−アンヒドロ−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルシト−ルの製造
（１Ｓ）−１,５−アンヒドロ−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［５−［４−［（１Ｅ）−３−［［（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル）アミノカルボニル］アミノ］プロパ−１−エン−１−イル）ベンジル］−２−（ベンジルオキシ）−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシト−ル（２１０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に２０ｗｔ．％水酸化パラジウム（２１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて一晩攪拌した。反応液をセライトろ過後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝５：１）にて精製し、無色粉末状物質（８３ｍｇ）を得た。このピリジン（１ｍＬ）溶液に無水酢酸（０．２５ｍＬ）を加え室温にて一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３〜１：２）にて精製し、無色アモルファスとして表題化合物（７０ｍｇ）を得た。
【０２７５】
（３）（１Ｓ）−１,５−アンヒドロ−１−［５−［４−［３−［［（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル）アミノカルボニル］アミノ］プロピル］ベンジル］−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシト−ルの製造
（１Ｓ）−１−［２−（アセトキシ）−５−［４−［３−［［［［２−（アセトキシ）−１,１−ジメチルエチル］アミノ］カルボニル］アミノ］プロパル］ベンジル］−４−メチルフェニル］−１,５−アンヒドロ−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルシト−ル（７０ｍｇ）のメタノール溶液（１ｍＬ）にナトリウムメトキシド（１Ｍメタノール溶液、０．５ｍＬ、０．５３４ｍｍoｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液にドライアイスを加え、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝５：１）にて精製し、無色油状の表題化合物（３５ｍｇ、３１％、３工程）を得た。ＮＭＲデ−タ及びＭＳデ−タを表１に示す。
【０２７６】
実施例９
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−［４−［３−［［［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］アミノカルボニル］アミノ］プロピル］ベンジル］−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシトールの製造
【０２７７】
【化４８】
2009120553.tif 000049
【０２７８】
（１）（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［５−［４−［（１Ｅ）−３−［［［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］アミノカルボニル］アミノ］プロパ−１−エン−１−イル］ベンジル］−２−（ベンジルオキシ）−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシトールの製造
２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールの代わりにトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを用いて実施例８（１）と同様の方法で淡黄色のアモルファスとして表題化合物（３２２ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.19 (s, 3 H) 3.48 - 4.06 (m, 17 H) 4.34 - 5.08 (m, 11 H) 5.98 - 6.11 (m, 1 H) 6.44 (d, J=16.32 Hz, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 6.84 - 7.46 (m, 31 H)
ESI/APCl m/z=1014(M+H)
【０２７９】
（２）（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−［４−［２−［［［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］アミノカルボニル］アミノ］プロピル］ベンジル］−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシトールの製造
（１Ｓ）−１,５−アンヒドロ−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［５−［４−［（１Ｅ）−３−［［（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル）アミノカルボニル］アミノ］プロパ−１−エン−１−イル］ベンジル］−２−（ベンジルオキシ）−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシト−ルの代わりに（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［５−［４−［（１Ｅ）−３−［［［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］アミノカルボニル］アミノ］プロパ−１−エン−１−イル］ベンジル］−２−（ベンジルオキシ）−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシトールを用いて実施例８（２）と同様の方法で無色粉末として表題化合物（６０ｍｇ）を得た。ＮＭＲデ−タ及びＭＳデ−タを表１に示す。
【０２８０】
実施例１０
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−［４−［２−［［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノカルボニル］アミノ］エチル］ベンジル］−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシトールの製造
【０２８１】
【化４９】
2009120553.tif 000050
【０２８２】
（１）（１Ｓ）−１,５−アンヒドロ−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−［４−［２−［［［（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］アミノ］エチル］ベンジル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシト−ルの製造
クロロギ酸４−ニトロフェニル（０．１７７ｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）とピリジン（０．０７１ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液に氷冷下、（１Ｓ）-１-［５-［４-（２-アミノエチル）ベンジル］-２-（ベンジルオキシ）−４-メチルフェニル］−１、５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルシトール（０．２５０ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液を滴下し、室温で２０分攪拌した。その後、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（０．２０９ｇ、２．３４４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液、およびジメチルスルホキシド（３ｍＬ）を加え、同温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水（３回）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム）にて精製し、淡黄色の油状化合物として表題化合物（０．１８４ｇ、６５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.18 (s, 6 H) 2.21 (s, 3 H) 2.68 (t, J=6.68 Hz, 2 H) 3.21 - 3.37 (m, 2 H) 3.45 - 3.94 (m, 10 H) 4.00 (d, J=10.88 Hz, 1 H) 4.37 - 4.65 (m, 5 H) 4.81 - 5.03 (m, 5 H) 6.75 (s, 1 H) 6.87 - 7.05 (m, 7 H) 7.07 - 7.44 (m, 23 H).
【０２８３】
（２）（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−［４−［２−［［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノカルボニル］アミノ］エチル］ベンジル］−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシトールの製造
（１Ｓ）−１,５−アンヒドロ−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−［４−［２−［［［（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］アミノ］エチル］ベンジル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシト−ル（０．１８４ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）のメタノ−ル（４ｍＬ）溶液に水酸化パラジウム（０.１８０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて一晩攪拌した。反応液をセライトろ過後、減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノ−ル＝１７：３）にて精製し、無色粉末として表題化合物（５７ｍｇ、５８％）を得た。ＮＭＲデ−タ及びＭＳデ−タを表１に示す。
【０２８４】
実施例１１
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−［４−［２−［［［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］アミノカルボニル］アミノ］エチル］ベンジル］−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシトールの製造
【０２８５】
【化５０】
2009120553.tif 000051
【０２８６】
（１）（１Ｓ）−１,５−アンヒドロ−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−［４−［２−［［［［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］カルボニル］アミノ］エチル］ベンジル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシト−ルの製造
２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールの代わりにトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを用いて実施例１０（１）と同様の方法で淡黄色のアモルファスとして表題化合物（２５１ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.22 (s, 3 H) 2.68 (t, J=6.61 Hz, 2 H) 3.24 - 3.35 (m, 2 H) 3.41 - 3.99 (m, 14 H) 4.00 (d, J=10.88 Hz, 1 H) 4.38 - 4.70 (m, 5 H) 4.79 - 5.03 (m, 5 H) 5.27 (s, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 6.87 - 7.44 (m, 30 H).
【０２８７】
（２）（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−［４−［２−［［［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］アミノカルボニル］アミノ］エチル］ベンジル］−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシトールの製造
（１Ｓ）−１,５−アンヒドロ−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−［４−［２−［［［（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］アミノ］エチル］ベンジル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシト−ルの代わりに（１Ｓ）−１,５−アンヒドロ−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−［４−［２−［［［［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］カルボニル］アミノ］エチル］ベンジル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシト−ルを用いて実施例１０（２）と同様の方法で無色粉末として表題化合物（８５ｍｇ）を得た。ＮＭＲデ−タ及びＭＳデ−タを表１に示す。
【０２８８】
実施例１２
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−［４−［２−［［［１−［１−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−（メチル）エチル］アミノカルボニル］アミノ］エチル］ベンジル］−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシトールの製造
【０２８９】
【化５１】
2009120553.tif 000052
【０２９０】
（１）（１Ｓ）−１,５−アンヒドロ−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−［４−［２−［［［［１−［１−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−（メチル）エチル］アミノ］カルボニル］アミノ］エチル］ベンジル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシト−ルの製造
２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールの代わりに２−メチル−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−アミンを用いて実施例１０（１）と同様の方法で淡黄色のアモルファスとして表題化合物（３２６ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.41 (s, 6 H) 2.20 (s, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 2.31 - 2.37 (m, 4 H) 2.70 (t, J=6.84 Hz, 2 H) 3.29 - 3.41 (m, 2 H) 3.50 - 3.94 (m, 12 H) 4.00 (d, J=10.88 Hz, 1 H) 4.37 - 4.67 (m, 5 H) 4.81 - 5.02 (m, 5 H) 6.75 (s, 1 H) 6.88 - 7.44 (m, 30 H).
【０２９１】
（２）（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−［４−［２−［［［１−［１−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−（メチル）エチル］アミノカルボニル］アミノ］エチル］ベンジル］−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシトールの製造
（１Ｓ）−１,５−アンヒドロ−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−［４−［２−［［［（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］アミノ］エチル］ベンジル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシト−ルの代わりに（１Ｓ）−１,５−アンヒドロ−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−［４−［２−［［［［１−［１−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−（メチル）エチル］アミノ］カルボニル］アミノ］エチル）ベンジル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシト−ルを用いて実施例Ａ（２）と同様の方法で無色粉末として表題化合物（３５ｍｇ）を得た。ＮＭＲデ−タ及びＭＳデ−タを表１に示す。
【０２９２】
実施例１３
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−[４−［２−［［［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］アミノカルボニル］アミノ］エトキシ］−２−メチルベンジル］−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル]−Ｄ−グルシトールの製造
【０２９３】
【化５２】
2009120553.tif 000053
【０２９４】
１，１′−カルボニルイミダゾール（１４ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（０．５ｍＬ）に、（１Ｓ）−１−［５−［４−（２−アミノエトキシ）−２−メチルベンジル］−２−（ベンジルオキシ）−４−メチルフェニル］−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルシトール（５２ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１．５ｍＬ）とＮ−メチルモルホリン（９ｍｇ）を加え、室温で１５分攪拌した。次に、反応液にトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（２１ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を加え、反応混合物を６０℃で１．５時間攪拌した。室温に冷却後、酢酸エチルを加え、これを水、１Ｍ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し、６０ｍｇの残渣を得た。
【０２９５】
得られた残渣をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、２０ｗｔ．％水酸化パラジウム（１５ｍｇ）  を加え、水素雰囲気下、室温にて２時間攪拌した。反応液をセライトろ過後、減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：エタノール：水＝１０：２：１）にて精製し、無色粉末の表題化合物（３０ｍｇ、８６％）を得た。ＮＭＲデ−タ及びＭＳデ−タを表１に示す。
【０２９６】
実施例１４
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−[４−クロロ−５−［４−［２−[［［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］アミノカルボニル］アミノ]エチル］ベンジル］−２−ヒドロキシフェニル]−Ｄ−グルシトールの製造
【０２９７】
【化５３】
2009120553.tif 000054
【０２９８】
１，１′−カルボニルイミダゾール（１０．８ｍｇ、０．０６６９ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１ｍＬ）に、（１Ｓ）−１−［５−［４−（２−アミノエチル）ベンジル］−２−（ベンジルオキシ）−４-クロロフェニル］−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルシトール（３９．０ｍｇ、０．０４４６ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１ｍＬ）とＮ−メチルモルホリン（７．３６μＬ）を加え、室温で１０分攪拌した。次に、反応液にトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（１６．２ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加え、反応混合物を６０℃で２時間攪拌した。室温に冷却後、酢酸エチルを加え、これを水、１Ｍ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し、４１．２ｍｇの残渣を得た。
【０２９９】
得られた残渣（２２．３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２５０μＬ）とエタンチオール（２５０μＬ）に溶解し、氷冷にてＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（５０μＬ）を加え、同温で２時間攪拌した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：エタノール：水＝１０：２：１〜メタノール）にて精製し、無色のアモルファスとして表題化合物（１０．８ｍｇ、８６％）を得た。ＮＭＲデ−タ及びＭＳデ−タを表１に示す。
【０３００】
実施例１５
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−［４−［２−［［［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］アミノカルボニル］アミノ］エチル］ベンジル］−２−ヒドロキシフェニル］−Ｄ−グルシトールの製造
【０３０１】
【化５４】
2009120553.tif 000055
【０３０２】
（１Ｓ）−１−［５−［４−（２−アミノエトキシ）−２−メチルベンジル］−２−（ベンジルオキシ）−４−メチルフェニル］−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルシトールの代わりに（１Ｓ）−１−［５−［４−（２−アミノエチル）ベンジル］−２−（ベンジルオキシ）−４-クロロフェニル］−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルシトールを用いて実施例１３と同様の方法で無色の油状化合物として表題化合物（８．５ｍｇ、９３％）を得た。ＮＭＲデ−タ及びＭＳデ−タを表１に示す。
【０３０３】
実施例１６
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［３−［４−［２−［［［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］アミノカルボニル］アミノ］エチル］ベンジル］フェニル］−Ｄ−グルシトールの製造
【０３０４】
【化５５】
2009120553.tif 000056
【０３０５】
（１Ｓ）−１−［５−［４−（２−アミノエトキシ）−２−メチルベンジル］−２−（ベンジルオキシ）−４−メチルフェニル］−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルシトールの代わりに（１Ｓ）−１−［３−［４−（２−アミノエチル）ベンジル］−４−クロロフェニル］−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルシトールを用いて、実施例１３と同様の方法で、粗表題化合物とした後、ＨＰＬＣ（０．０２５％酢酸水溶液：アセトニトリル＝３：１、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ-ＡＭ  １５０×１０ｍｍＩ.Ｄ.，５．０ｍＬ／ｍｉｎ．，λ＝２１０ｎＭ）を用いて精製を行い、無色アモルファスとして表題化合物（１３ｍｇ、１５％）を得た。ＮＭＲデ−タ及びＭＳデ−タを表１に示す。
【０３０６】
実施例１７
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［４−クロロ−３−［４−［２−［［［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］アミノカルボニル］アミノ］エチル］ベンジル］フェニル］−Ｄ−グルシトールの製造
【０３０７】
【化５６】
2009120553.tif 000057
【０３０８】
（１Ｓ）−１−［５−［４−（２−アミノエチル）ベンジル］−２−（ベンジルオキシ）−４-クロロフェニル］−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルシトールの代わりに（１Ｓ）−１−［３−［４−（２−アミノエチル）ベンジル］−４−クロロフェニル］−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルシトールを用いて、実施例１４と同様の方法で、粗表題化合物とした後、ＨＰＬＣ（０．０２５％酢酸水溶液：アセトニトリル＝７：３、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ＰｒｅｐＣ、１５０×１９ｍｍＩ.Ｄ.，８．０ｍＬ／ｍｉｎ．，λ＝２１０ｎＭ）を用いて精製を行い、無色アモルファスとして表題化合物（１２ｍｇ、１７％）を得た。ＮＭＲデ−タ及びＭＳデ−タを表１に示す。
【０３０９】
実施例１８
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［２−ヒドロキシ−５−［４−（４−［［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］−４−オキソブチル）ベンジル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−ガラクシト−ルの製造
【０３１０】
【化５７】
2009120553.tif 000058
【０３１１】
実施例３と同様な方法で、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−（２−（ベンジルオキシ）−５−［４−［（１Ｅ）−３−カルボキシプロパ−１−エン−１−イル］ベンジル］−４−メチルフェニル）−Ｄ−ガラクシト−ル（１９９ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）から無色粉末の表題化合物（３７ｍｇ、４７％）を得た。ＮＭＲデ−タ及びＭＳデ−タを表１に示す。
【０３１２】
また、化合物１９〜３６も相当する原料から参考例および実施例に準じて合成した。
【０３１３】
【表１−１】
2009120553.tif 000059
【０３１４】
【表１−２】
2009120553.tif 000060
【０３１５】
【表１−３】
2009120553.tif 000061
【０３１６】
【表１−４】
2009120553.tif 000062
【０３１７】
【表１−５】
2009120553.tif 000063
【０３１８】
【表１−６】
2009120553.tif 000064
【０３１９】
【表１−７】
2009120553.tif 000065
【０３２０】
実施例１１−１（実施例１１の別製造法）
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−［４−［２−［［［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］アミノカルボニル］アミノ］エチル］ベンジル］−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシトールの製造
【０３２１】
【化５８】
2009120553.tif 000066
【０３２２】
（１）（１Ｓ）−１,５−アンヒドロ−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−［２−アセトキシ−５−［４−［２−［［［［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］カルボニル］アミノ］エチル］ベンジル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシト−ルの製造
１，１′−カルボニルイミダゾール（７．３０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（３００μＬ）に、（１Ｓ）−１−［５−［４−（２-アミノエチル）ベンジル］−２−アセトキシ−４−メチルフェニル］−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルシトール（１８．４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１５０μＬ）とＮ−メチルモルホリン（４．９５μＬ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。次に、反応液にトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（１０．９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０μＬ）を加え、反応混合物を６０℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、酢酸エチルを加え、これを水、１Ｍ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール ＝９５：５）にて精製し、無色のアモルファスとして表題化合物（７．９ｍｇ、３５％）を得た。
【０３２３】
（２）（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−［４−［２−［［［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］アミノカルボニル］アミノ］エチル］ベンジル］−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシトールの製造
（１Ｓ）−１,５−アンヒドロ−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−［２−アセトキシ−５−［４−［２−［［［［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］カルボニル］アミノ］エチル］ベンジル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシト−ル（７．９ｍｇ、０．０１０４ｍｍｏｌ）のメタノール（６００μＬ）溶液に、２．５ｗｔ．％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（３４μＬ、０．０１５ｍｍｏｌ）  を加え、室温にて１時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（メタノール）にて精製し、無色のアモルファスとして表題化合物（３．０ｍｇ、５２％）を得た。
【０３２４】
相当するアミンを用いることで実施例１１−２と同じ方法で化合物３７乃至１８８を合成した。
【０３２５】
【表２−１】
2009120553.tif 000067
【０３２６】
【表２−２】
2009120553.tif 000068
【０３２７】
【表２−３】
2009120553.tif 000069
【０３２８】
【表２−４】
2009120553.tif 000070
【０３２９】
【表２−５】
2009120553.tif 000071
【０３３０】
【表２−６】
2009120553.tif 000072
【０３３１】
【表２−７】
2009120553.tif 000073
【０３３２】
【表２−８】
2009120553.tif 000074
【０３３３】
【表２−９】
2009120553.tif 000075
【０３３４】
【表２−１０】
2009120553.tif 000076
【０３３５】
【表２−１１】
2009120553.tif 000077
【０３３６】
【表２−１２】
2009120553.tif 000078
【０３３７】
【表２−１３】
2009120553.tif 000079
【０３３８】
【表２−１４】
2009120553.tif 000080
【０３３９】
【表２−１５】
2009120553.tif 000081
【０３４０】
【表２−１６】
2009120553.tif 000082
【０３４１】
【表２−１７】
2009120553.tif 000083
【０３４２】
【表２−１８】
2009120553.tif 000084
【０３４３】
【表２−１９】
2009120553.tif 000085
【０３４４】
また、原料にエチレンジアミン又はＮ−メチル−１，３−プロパンジアミンを用い、実施例１１−２と同様の方法により、化合物（III）において、ＲBがアミノ基又はＮ−メチルアミノ基で置換されたアルキル基である化合物を合成することができる。
【０３４５】
実施例１８９
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−［４−［２−［（４Ｓ）−４−(シクロヘキシルメチル)−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］エチル］ベンジル］−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシトールの製造
【０３４６】
【化５９】
2009120553.tif 000086
【０３４７】
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンの代わりに３−シクロヘキシル−Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩を用いて、実施例１１−２と同様の方法で無色の油状化合物として表題化合物（５ｍｇ、２９％）を得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d3) δ ppm 0.81 - 1.00 (m, 2 H) 1.31 (br. s., 3 H) 1.38 - 1.47 (m, 1 H) 1.48 - 1.55 (m, 1 H) 1.56 - 1.78 (m, 4 H) 2.05 (s, 3 H) 2.83 (t, J=7.34 Hz, 2 H) 3.28 - 3.33 (m, 2 H) 3.35 - 3.43 (m, 2 H) 3.46 (t, J=8.71 Hz, 1 H) 3.54 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 3.57 - 3.71 (m, 3 H) 3.81 - 3.88 (m, 3 H) 3.96 (dd, J=9.40, 4.36 Hz, 1 H) 4.50 (d, J=10.09 Hz, 1 H) 6.60 (s, 1 H) 7.00 (d, 2 H) 7.04 (d, 2 H) 7.08 (d, J=5.96 Hz, 1 H).
ESI m/z=605(M+Na). 581(M-H).
【０３４８】
相当するアミノ酸を用いることで実施例１８９と同じ方法で化合物１９０乃至２０２を合成した。
【０３４９】
【表３−１】
2009120553.tif 000087
【０３５０】
【表３−２】
2009120553.tif 000088
【０３５１】
【表３−３】
2009120553.tif 000089
【０３５２】
製剤実施例
【０３５３】
【表４】
2009120553.tif 000090
【０３５４】
製造方法
薬物を乳糖一水和物、結晶セルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スカルシウム及びヒドロキシプロピルセルロ−スと混合し、この混合物を粉砕機で粉砕する。粉砕された混合物を撹拌造粒機で１分間混合し、その後、水で４〜８分間造粒する。得られた造粒物を７０℃、４０分間乾燥する。造粒乾燥末を５００μｍの篩で篩過する。篩過後の造粒乾燥末とステアリン酸マグネシウムを、Ｖ型混合機を用いて３０ｒｐｍで３分間混合する。ロ−タリ−式打錠機を用いて得られた打錠用顆粒を圧縮成形し製錠する。
【０３５５】
【表５】
2009120553.tif 000091
【０３５６】
試験例１
（１）ヒトＳＧＬＴ１及びヒトＳＧＬＴ２のクロ−ニング並びに発現ベクタ−への導入
ヒト小腸由来ｍＲＮＡからヒトＳＧＬＴ１配列（ＮＭ＿０００３４３）を逆転写の後増幅し、ｐＣＭＶ−ｔａｇ５Ａ（ストラタジ−ン社）に導入した。また、ヒトＳＧＬＴ２配列（ＮＭ＿００３０４１）はヒト腎由来ｍＲＮＡから同様な方法で調製し、ｐｃＤＮＡ３．１＋ｈｙｇｒｏ（インビトロジェン社）に導入した。それぞれのクロ−ンの配列が、報告されている配列と一致することを確認した。
【０３５７】
（２）ヒトＳＧＬＴ１及びヒトＳＧＬＴ２を安定に発現するＣＨＯ−ｋ１細胞の作成
ヒトＳＧＬＴ１及びヒトＳＧＬＴ２発現ベクタ−を、リポフェクトアミン２０００（インビトロジェン社）を用いてＣＨＯ−ｋ１細胞へトランスフェクションした。ＳＧＬＴ発現細胞は、５００μｇ／ｍＬの濃度のジェネティシン（ＳＧＬＴ１）又はハイグロマイシンＢ（ＳＧＬＴ２）の存在下で培養し耐性株を選択し、下記に示す系により糖取り込み比活性を指標に取得した。
【０３５８】
（３）細胞におけるナトリウム依存的糖取り込み阻害試験
ヒトＳＧＬＴ１又はヒトＳＧＬＴ２を安定に発現する細胞をナトリウム依存的グルコース取り込み活性阻害試験に用いた。
【０３５９】
前処理用緩衝液（１４０ｍＭ  塩化コリン、２ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＣａＣｌ2、１ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／５ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４）２００μLをヒトＳＧＬＴ１発現細胞に又は２ｍＬをヒトＳＧＬＴ２発現細胞に加え、２０分間インキュベーションした。前処理用緩衝液を除去し、試験化合物を含む取り込み用緩衝液（［14Ｃ］メチル  α−Ｄ−グルコピラノシドを含むメチル  α−Ｄ−グルコピラノシド（１ｍＭ）、１４５ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＣａＣｌ2、１ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／５ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４）を75μL（ＳＧＬＴ１の場合）又は２００μＬ（ＳＧＬＴ２の場合）加え、３７℃にて３０分（ＳＧＬＴ１の場合）又は１時間（ＳＧＬＴ２の場合）取り込み反応を行った。反応後細胞を洗浄用緩衝液（１０ｍＭ  メチル  α−Ｄ−グルコピラノシド、１４０ｍＭ  塩化コリン２ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＣａＣｌ2、１ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／５ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４）２００μL（ＳＧＬＴ１の場合）又は２ｍL（ＳＧＬＴ２の場合）で２回洗浄し、０．２Ｍ  ＮａＯＨ溶液７５μL（ＳＧＬＴ１の場合）又は４００μＬ（ＳＧＬＴ２の場合）に溶かした。液体シンチレーター（パーキンエルマー社）を加えよく混和した後、microBETA（ＳＧＬＴ１の場合）又は液体シンチレーションカウンター（ＳＧＬＴ２の場合）（ベックマンコールター社）で放射活性を測定した。対照群として試験化合物を含まない取り込み用緩衝液を調製した。また基礎取り込み用としてＮａＣｌに代えて塩化コリンを含む取り込み用緩衝液を調製した。
【０３６０】
ＩＣ50値を求めるにあたり、適当な６濃度の試験化合物を用い、対照群の糖取り込み量（１００％）に対し、糖取り込み量が５０％阻害される試験化合物濃度（ＩＣ50値）を算出した。試験結果を表６に示す。
【０３６１】
【表６】
2009120553.tif 000092
【０３６２】
また、試験化合物濃度が１００ｎＭにおける、対照郡に対する糖取り込み阻害率を表７に示す。
【０３６３】
【表７】
2009120553.tif 000093
【０３６４】
試験例２
ストレプトゾトシン糖尿病モデルラットにおける血糖値上昇抑制作用確認試験
（１）糖尿病モデルラットの作製
７週齢のＳＤ／ＩＧＳラット（日本チャールスリバー株式会社，雄性）について約１６時間の絶食後、エーテル麻酔下でストレプトゾトシン（ＳＴＺ）５０ｍｇ／ｋｇを尾静脈内投与し、糖尿病モデルラットを作製した。同様にエーテル麻酔下、１．２５ｍｍｏｌ／Ｌクエン酸生理食塩液１ｍＬ／ｋｇを尾静脈内投与し、正常対照ラットを作製した。ＳＴＺまたは１．２５ｍｍｏｌ／Ｌクエン酸生理食塩液投与１週後（８週齢）、経口グルコース負荷試験に供した。
【０３６５】
（２）経口グルコース負荷試験
ラットを約１６時間の絶食後、薬物投与群には、０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）水溶液に懸濁した薬物（１ｍｇ／ｋｇ）を，対照群には０．５％ＣＭＣ水溶液のみ経口投与した。薬物投与５分後に、グルコース溶液（２ｇ／ｋｇ）を経口投与し、薬物投与前（０ｔｉｍｅ）、及び、経口投与０．２５、０．５、１，２時間後の計５点で採血した。
【０３６６】
採血は、エーテル麻酔下でラット眼窩静脈洞よりヘパリンコート採血管を用いて行い、遠心分離後、血漿を分取した。血漿中グルコース濃度の定量は、グルコースＣIIテストワコー（和光純薬株式会社）を用いて測定した。結果を表８に示す。
【０３６７】
【表８】
2009120553.tif 000094
【産業上の利用可能性】
【０３６８】
本発明により、小腸上皮に発現するＳＧＬＴ１（ナトリウム依存性グルコ−ス共輸送体１）及び腎臓に発現するＳＧＬＴ２（ナトリウム依存性グルコ−ス共輸送体２）を阻害し、消化管からのグルコ−ス吸収抑制と尿糖排泄作用とを併有するＣ−フェニル  グルシト−ル化合物を有効成分として含有する糖尿病の予防又は治療剤を提供することが可能となり、糖尿病医療推進の一助となることが期待される。