(57)【要約】  【課題】医薬品として有用な（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩の結晶の製造方法を提供すること。  【解決手段】（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩を、非プロトン性極性溶媒に溶解させ、得られた溶液をエーテル溶媒に添加して結晶化させることを特徴とする銅Ｋ−アルファＸ線による粉末Ｘ線回折で得られるＸ線回折パターンにおいて、２θ＝１２．７°、１９．０°および１９．４°付近に主要ピークを有し、図１に示すＸ線回折パターンを有する（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩のＡ型結晶の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩を、非プロトン性極性溶媒に溶解させ、得られた溶液をエーテル溶媒に添加して結晶化させることを特徴とする銅Ｋ−アルファＸ線による粉末Ｘ線回折で得られるＸ線回折パターンにおいて、２θ＝１２．７°、１９．０°および１９．４°付近に主要ピークを有し、図１に示すＸ線回折パターンを有する（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩のＡ型結晶の製造方法。
【請求項２】
非プロトン性極性溶媒がジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンおよびアセトンからなる群から選ばれる１種以上の溶媒であり、エーテル溶媒がジオキサン、テトラヒドロフランおよびジメチルエーテルからなる群から選ばれる１種以上の溶媒である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
非プロトン性極性溶媒がジメチルスルホキシドであり、エーテル溶媒がジオキサンである請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
非プロトン性極性溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、エーテル溶媒がジオキサンである請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩を非プロトン性極性溶媒に溶解させ、得られた溶液に塩化水素または塩酸を添加して結晶化させることを特徴とする銅Ｋ−アルファＸ線による粉末Ｘ線回折で得られるＸ線回折パターンにおいて、２θ＝１８．５°、１９．２°、２０．１°および２８．８°付近に主要ピークを有する（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩のＢ型結晶の製造方法。
【請求項６】
非プロトン性極性溶媒が、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンおよびアセトンからなる群から選ばれる１種以上の溶媒である請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
非プロトン性極性溶媒が、ジメチルスルホキシドである請求項５に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品として有用なジベンゾオキセピン化合物の結晶の製造方法に関し、さらに詳しくは、（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩の結晶の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸（一般名：オロパタジン）は、下記式［Ｉ］：
【化１】
2009102249.tif 000002
で示される化合物である。この化合物またはその酸付加塩はアレルギー性鼻炎、蕁麻疹などに適用される抗アレルギー薬として有用な医薬化合物である（特許文献１、２）。
【０００３】
下記式［ＩＩ］：
【化２】
2009102249.tif 000003
で示される（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩の結晶は、アセトン−水から晶析する方法が知られている（非特許文献１）。
この方法で晶析した場合、Ｘ線回折（X-ray diffraction；ＸＲＤ）パターンは図３で示され、顕微鏡写真が図６で示されるような柱状の結晶として得られ、Ｍ型結晶と呼ばれている。
また、特許文献３には、粗製の（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩を還流温度でメタノールに加熱して溶解させ、室温に冷却したのち攪拌し、得られる固形物を濾過、乾燥することによりＸ線回折パターンにおいて、２θ＝９．２５、１０．６０、１３．０９、１３．３８、１４．９７、１６．７３、１７．１４、１７．９３、１８．３９、１８．６９、１９．３５、１９．６０、２０．３０、２１．１２、２２．１１、２２．７２、２３．１４、２３．４４、２３．９３、２５．０９、２５．８５、２６．５９、２８．９１、３０．０２および３１．８１±０．２°にピークを有するＩＩ型結晶を得たことが記載されている（実施例４３参照）。
【特許文献１】特開平６−９６０９号公報
【特許文献２】特公表２００３−５２０８１３号公報
【特許文献３】国際公開２００７／１０５３２４号パンフレット
【非特許文献１】ＭｅｒｃｋＩｎｄｅｘ１４版、１１７８頁、２００６年発行
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、医薬品として有用なオロパタジンの塩酸塩、すなわち（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩の結晶の製造方法を工業的有利に提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、従来知られていない非プロトン性極性溶媒とエーテル溶媒との組合せ、または非プロトン性極性溶媒と塩化水素との組合せにより、（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩のＡ型およびＢ型結晶が得られることを見出した。本発明者らはこれらの新知見に基づき、さらに研究を重ねて、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、
［１］  （Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩を、非プロトン性極性溶媒に溶解させ、得られた溶液をエーテル溶媒に添加して結晶化させることを特徴とする銅Ｋ−アルファＸ線による粉末Ｘ線回折で得られるＸ線回折パターンにおいて、２θ＝１２．７°、１９．０°および１９．４°付近に主要ピークを有し、図１に示すＸ線回折パターンを有する（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩のＡ型結晶の製造方法、
［２］  非プロトン性極性溶媒がジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンおよびアセトンからなる群から選ばれる１種以上の溶媒であり、エーテル溶媒がジオキサン、テトラヒドロフランおよびジメチルエーテルからなる群から選ばれる１種以上の溶媒である前記［１］に記載の製造方法、
［３］  非プロトン性極性溶媒がジメチルスルホキシドであり、エーテル溶媒がジオキサンである前記［１］に記載の製造方法、
［４］  非プロトン性極性溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、エーテル溶媒がジオキサンである前記［１］に記載の製造方法、
［５］  （Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩を非プロトン性極性溶媒に溶解させ、得られた溶液に塩化水素または塩酸を添加して結晶化させることを特徴とする銅Ｋ−アルファＸ線による粉末Ｘ線回折で得られるＸ線回折パターンにおいて、２θ＝１８．５°、１９．２°、２０．１°および２８．８°付近に主要ピークを有する（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩のＢ型結晶の製造方法、
［６］  非プロトン性極性溶媒が、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンおよびアセトンからなる群から選ばれる１種以上の溶媒である前記［５］に記載の製造方法、および
［７］  非プロトン性極性溶媒が、ジメチルスルホキシドである前記［５］に記載の製造方法、
に関する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、医薬として有用な（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩のＡ型およびＢ型結晶の工業的有利な製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明の結晶の製造方法については、以下に詳細に述べる。なお、％は特に指定しない限り、重量％を意味する。
【０００９】
（Ａ型結晶の製造方法）
銅Ｋ−アルファＸ線による粉末Ｘ線回折で得られるＸ線回折パターンにおいて、２θ＝１２．７°、１９．０°および１９．４°付近に主要ピークを有する（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩の結晶（以下、単にＡ型結晶ともいう。）は、（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩のＭ型結晶（以下、単にＭ型結晶ともいう。）を非プロトン性極性溶媒に溶かし溶液にしたのち、該溶液をエーテル溶媒に添加し晶析させ、濾別することにより得られる。
【００１０】
原料としての（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩のＭ型結晶は公知の方法により製造することができ、例えば、以下のようにして得られる。１１−ヒドロキシ−１１−（３’−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔ−ブチルエステルをトルエンまたはクロロベンゼンに溶解させ、得られた溶液に３５％塩酸を加え、該反応溶液を浴温約１００〜１０５℃で攪拌した後、水を共沸留去する。次いで、該反応溶液を室温まで冷却後、溶媒を除去し、残渣にアセトンと水を加えて攪拌冷却後、濾過し、冷アセトンで結晶を洗浄する。これにより柱状のＭ型結晶が得られる。このＭ型結晶は、銅Ｋ−アルファＸ線による粉末Ｘ線回折で得られるＸ線回折パターンにおいて、２θ＝１２．７°、１９．０°および１９．４°付近に主要ピークを有し、図３に示すＸ線回折パターンを有する。
【００１１】
本発明で用いられる非プロトン性極性溶媒としては、例えば、アミド溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトン等が挙げられ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドが好ましい。非プロトン性極性溶媒の使用量は、（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩のＭ型結晶１ｋｇに対し、約１０Ｌ〜２５０Ｌ、好ましくは約１０Ｌ〜１４Ｌである。
【００１２】
本発明で用いられるエーテル溶媒としては、例えば、ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等が挙げられ、ジオキサンが好ましい。エーテル溶媒の使用量は、（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩のＭ型結晶１ｋｇに対し、約６５０Ｌ〜７００Ｌ、好ましくは約６６０Ｌ〜６７０Ｌである。
【００１３】
上記エーテルを加えたのち、約１０〜３０℃にて約２４〜１１０時間熟成（以下、熟成とは、結晶を十分に晶析する目的で攪拌していることを意味する。）し、析出結晶を採取することにより、Ａ型結晶を得ることができる。
【００１４】
（Ｂ型結晶の製造方法）
銅Ｋ−アルファＸ線による粉末Ｘ線回折で得られるＸ線回折パターンにおいて、２θ＝１８．５°、１９．２°、２０．１°および２８．８°付近に主要ピークを有するＢ型結晶（以下、単にＢ型結晶ともいう。）は、Ｍ型結晶を非プロトン性極性溶媒に溶かして溶液としたのち、該溶液に塩酸または塩化水素を添加し晶析させ、濾別することにより得られる。
【００１５】
上記製造方法で原料として用いられる（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩のＭ型結晶および溶媒として用いられる非プロトン性極性溶媒は、前記Ａ型結晶の製造方法で記載されたものが使用できる。
【００１６】
本発明で用いられる塩酸の使用量は、（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩１モル量に対して通常約２０〜１００モル量、好ましくは約３０〜８０モル量である。塩化水素の使用量は、（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩１モル量に対して、通常約４０〜８０モル量、好ましくは約５０〜６０モル量である。
【００１７】
上記塩酸または塩化水素を加えたのち、約１０〜３０℃にて約４０〜６０時間熟成し、析出結晶を採取することにより、Ｂ型結晶を得ることができる。
【００１８】
上記で得られた（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩のＡ型結晶およびＢ型結晶は、ＣｕＫα放射線源を備えたＸ線回折装置（例えば、ＲＩＮＴ２５００（リガク社製））を用いてＸ線回折した場合、図１および図２と実質的に同様なＸＲＤパターンを有する。Ａ型結晶は下記表１に示される２θにおいて代表的な強度（ｃｐｓ）を有する主要ピークを伴い、Ｂ型結晶は下記表２に示される２θにおいて代表的な強度（ｃｐｓ）を有する主要ピークを伴う。
【表１】
2009102249.tif 000004
【表２】
2009102249.tif 000005
【実施例】
【００１９】
以下に実施例を用いて本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、本発明において、例えば１１−ヒドロキシ−１１−（３’−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔ−ブチルエステルは、（１１−ヒドロキシ−１１−（３’−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）酢酸ｔ−ブチルエステルとも命名できる。
【００２０】
［参考例１］
１１−ヒドロキシ−１１−（３’−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔ−ブチルエステルの製造
３０００ｍｌの四つ口フラスコにクロロベンゼン１５００ｍｌと１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸２００ｇ（０．７４６モル）を仕込み、次いでオキシ三塩化リン４５．８ｇ（０．２９８モル）および水２．７ｇ（０．１４９モル）を添加した。その後、混合物を４０℃に加熱し、イソブテン２０９．２ｇ（３．７２８モル）を約８時間かけて吹き込み反応させた。この反応液を、水８００ｍｌに炭酸カリウム２０６．２ｇ（１．４９２モル）を溶解した溶液中へ冷却しながら投入し、さらに約２５℃で１時間攪拌した後、クロロベンゼン層を分取した。さらに、クロロベンゼン層を水２００ｍｌに炭酸カリウム５１．５ｇ（０．３２３モル）を溶かした溶液で洗浄した後、減圧下に濃縮して１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸の粗製オイル２４３ｇを得た。
得られた粗製オイルをメタノール５００ｍｌに溶解し、活性炭１０ｇを加え、５０℃で１時間攪拌した後、ブフナーロートで濾過し、５０℃に温めたメタノール５０ｍｌで活性炭を洗浄した。この母液と洗浄液を徐々に冷却すると３０℃で結晶が析出した。さらに１０℃にまで冷却の後、ブフナーロートで結晶を濾過し、１０℃に冷却したメタノール１５０ｍｌで結晶を洗浄した。得られた結晶を減圧下に乾燥し、１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔ−ブチルエステル２０６．２ｇ（０．６３６モル）を得た。収率は８５．３％、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定した純度は９９．４％であった。融点６８．８℃。
【００２１】
６５．１％の３−ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩水溶液１２１．４ｇ（０．５モル相当）に水１４３ｇ、トルエン１１０ｍｌおよび２５％水酸化ナトリウム水溶液１４６．４ｇを加えて約２５℃で３０分攪拌した。分液し、有機層に炭酸カリウム１６．８ｇを加えて脱水したのち濾過し、トルエン６０ｍｌで洗浄した。濾液と洗液を合して３−ジメチルアミノプロピルクロリドのトルエン溶液を調製した。
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍｌとＭｇ０．７３ｇを混合し、１，２−ジブロムエタン０．１ｇを加えて活性化した。３−ジメチルアミノプロピルクロリドのトルエン溶液１１．６ｇを３７〜３９℃で滴下した（滴下時間３０分間）。ついで、５０℃で１時間攪拌して、グリニア試薬を調製した。
ＴＨＦ３５ｍｌに１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔ−ブチルエステル６．４ｇ（０．０２モル）を溶解した溶液に、１５〜２０℃で、上記グリニア試薬を約１時間で滴下した。同温度で３０分攪拌し、反応液を水３０ｍｌと酢酸５．４ｇの混合液に流入した。２８％アンモニア水を加えてｐＨを９．６に調整し、分液した。有機層を１５％食塩水５０ｍｌで洗浄後、濃縮し、１１−ヒドロキシ−１１−（３’−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔ−ブチルエステル８．０４ｇを得た。見かけ収率９７．６８％。１１−ヒドロキシ−１１−（３’−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔ−ブチルエステルは３倍量のイソプロパノールと２倍量の水により精製した。
【００２２】
［参考例２］
（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩の製造
フラスコに、クロロベンゼン２０００ｍｌを入れ、これに塩化水素をバブリングしながら、参考例１と同様の製法で得られた１１−ヒドロキシ−１１−（３’−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔ−ブチルエステル１９２ｇ（０．４６６モル）をクロロベンゼン６９１ｍｌに溶解した溶液を２時間で滴下した。２５０ｈＰａで減圧しながら共沸脱水を行った。塩化水素をさらに４０分バブリングし、９５℃で３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、析出結晶を濾過し、５０℃で乾燥して、（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩１４６ｇを得た。収率は見かけで８８．４％であった。アセトン：水＝２：１を用いて精製し、結晶を得た。得られた結晶は、単斜晶であった。
【００２３】
ＸＲＤの測定は、下記条件で行った。測定結果を図３に示す。
（測定条件）
測定装置      ：ＲＩＮＴ２５００（リガク社製）
Ｘ線          ：Ｃｕ−Ｋα
Ｘ線出力      ：５０ｋＶ−３００ｍＡ
光学系        ：集中法光学系
スキャン法    ：θ−２θ
スキャン速度  ：２θ＝４．０°／ｍｉｎ
スキャン間隔  ：２θ＝０．０２°
測定範囲      ：２θ＝２〜４０°
スリット      ：発散スリット−１／２°、受光スリット−０．１５ｍｍ、散乱スリット−１／２°
得られたＭ型結晶について、ＶＨ−６３００（ＫＥＹＥＮＣＥ社製）を用いて写真撮影を行った。顕微鏡写真を図６に示す。
得られたＭ型結晶について、下記条件にてＸ線結晶解析を行った。
（測定条件）
Ｘ線回折装置    ：Ｘ−ＡＸＩＳ  ＲＡＰＩＤ（リガク社製）
制御ソフトウェア：ＲＡＰＩＤ  ＡＵＴＯ  ｖｅｒ．２．３０
解析ソフトウェア：Cristal Structure  Ｖｅｒ．３．８．１（リガク社製）
Ｘ線            ：Ｃｕ−Ｋα
出力            ：５０ｋＶ−１００ｍＡ
温度            ：２０℃
結晶サイズ      ：０．２×０．１５×０．１ｍｍ
【００２４】
（結果）
Ｍ型結晶品は単斜晶に属し、格子定数は下記表３の通りであった。オレフィンの絶対配置はＺ型である。
【表３】
2009102249.tif 000006
【００２５】
［実施例１］
（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩のＡ型結晶の製造
参考例２で得られた（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩１５ｍｇを、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）０．２ｍｌに３０℃で溶解し、ジオキサン１０ｍｌへ３０℃で加え、２５℃で９６時間熟成した。結晶を濾過し、少量のアセトニトリルで結晶を洗浄し、常圧下乾燥して（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩のＡ型結晶１０ｍｇを得た。
【００２６】
得られたＡ型結晶について、参考例２と同様の条件でＸＲＤの測定を行うとともに、ＶＨ−６３００（ＫＥＹＥＮＣＥ社製）を用いて写真撮影を行った。ＸＲＤの測定結果を図１に、また顕微鏡写真を図４に示す。図４から針状または板状のＡ型結晶が確認された。
【００２７】
［実施例２］
（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩のＢ型結晶の製造
参考例２で得られた（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩２０ｍｇを常圧、７０℃下で、ＤＭＳＯ２００μｌに超音波攪拌を用いて溶解させた。溶解後、溶液の温度が下がらないうちに３５％塩酸約３００ｍｇを添加し、２５℃にて４８時間熟成した。結晶を濾過し、少量のアセトニトリルで結晶を洗浄し、常圧下乾燥して（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩のＢ型結晶１０ｍｇを得た。
【００２８】
得られたＢ型結晶について、参考例２と同様の条件でＸＲＤの測定を行うとともに、ＶＨ−６３００（ＫＥＹＥＮＣＥ社製）を用いて写真撮影を行った。ＸＲＤの測定結果を図２に、また顕微鏡写真を図５に示す。図５から粒状のＢ型結晶が確認された。
【００２９】
［試験例］
参考例２および実施例１〜２と同様の方法で得られた（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩のＭ型結晶、Ａ型結晶およびＢ型結晶各２０ｍｇに水１ｍｌを添加し、水温を一定（２６〜２８℃）に保ち、超音波照射時間を１、３、５分に設定し、水浴中超音波撹拌にて溶解させた。溶液をフィルター濾過し、得られた濾液を下記条件の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて分析した。チャートから目的物の面積値を下記データ処理条件で求めることにより、各結晶の溶解度を比較した。結果を図７に示す。
図７から明らかなように、Ａ型結晶およびＢ型結晶は、Ｍ型結晶に比べて水への溶解性が優れていることが確認された。
（ＨＰＬＣ条件）
装置          ：島津ＬＣ−１０Ａ型（島津製作所社製）
カラム        ：ＧＬサイエンス社製Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３（４．６ｍｍΦ×１５０ｍｍ、５μｍ）
カラム温度    ：３０℃
移動相        ：Ａ液  ０．１％トリフルオロ酢酸、Ｂ液  アセトニトリル
溶離条件      ：一定組成（移動相Ａ液／Ｂ液＝７０／３０）
移動相流量    ：１．０ｍｌ／分
検出器        ：ＵＶ２５４ｎｍ
試料注入量    ：１μｌ
分析時間      ：１５分
溶出時間      ：目的物（（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸）  （７．２分）
（デ−タ処理条件）
機種    ：ＬＣ−ｓｏｌｕｔｉｏｎ（島津製作所社製）
設定条件：ＷＩＤＴＨ＝５，ＭＩＮ．ＡＲＥＡ＝１０００，ＳＬＯＰＥ＝２００，Ｄｒｉｆｔ＝０，Ｔ．ＤＢＬ＝１０００
【産業上の利用可能性】
【００３０】
本発明によれば、医薬として有用な（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩のＡ型およびＢ型結晶の製造方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】Ａ型結晶のＸＲＤパターンを示す。縦軸は強度（ｃｐｓ）を示し、横軸は２θ（°）を示す。
【図２】Ｂ型結晶のＸＲＤパターンを示す。縦軸は強度（ｃｐｓ）を示し、横軸は２θ（°）を示す。
【図３】Ｍ型結晶のＸＲＤパターンを示す。縦軸は強度（ｃｐｓ）を示し、横軸は２θ（°）を示す。
【図４】Ａ型結晶の顕微鏡写真を示す。
【図５】Ｂ型結晶の顕微鏡写真を示す。
【図６】Ｍ型結晶の顕微鏡写真を示す。
【図７】Ａ型結晶、Ｂ型結晶およびＭ型結晶の溶解性試験の結果を示す。縦軸は面積値を示し、横軸は攪拌時間（分）を示す。
【図１】
2009102249.tif 000007
【図２】
2009102249.tif 000008
【図３】
2009102249.tif 000009
【図４】
2009102249.tif 000010
【図５】
2009102249.tif 000011
【図６】
2009102249.tif 000012
【図７】
2009102249.tif 000013