(57)【要約】【課題】結晶粒からなる中心核粒子を用いながらも、粒子径が小さく、真球度の高い球形粒及びその製造方法並びに放出制御製剤の製造方法を目的とする。【解決手段】本発明の球形粒の製造方法は、結晶粒の角を削って中心核粒子を形成する第１の工程と、前記中心核粒子の表面に被覆層を固定する第２の工程とを有することを特徴とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶粒の角を削って得た中心核粒子の表面に、被覆層が固定されている球形粒。
【請求項２】
結晶粒の角を削って中心核粒子を形成する第１の工程と、
前記中心核粒子の表面に被覆層を固定する第２の工程とを有する球形粒の製造方法。
【請求項３】
第２の工程が、中心核粒子を転動もしくは流動させながら、粉末状の被覆層形成成分を供給すると共に液体を噴霧し、中心核粒子の表面に被覆層を固定させる工程である、請求項２記載の球形粒の製造方法。
【請求項４】
第２の工程が、中心核粒子を転動もしくは流動させながら、その表面に液体を噴霧し、該液体中に溶解又は分散された被覆層形成成分を中心核粒子に固定する工程である、請求項２記載の球形粒の製造方法。
【請求項５】
前記結晶粒が、経口摂取可能な生理活性物質、医薬品または食品の添加剤いずれかの結晶からなる請求項２〜４いずれか記載の球形粒の製造方法。
【請求項６】
前記結晶粒が糖の結晶からなる請求項５に記載の球形粒の製造方法。
【請求項７】
前記結晶粒が医薬品結晶からなる請求項５に記載の球形粒の製造方法。
【請求項８】
前記結晶粒が有機酸結晶からなる請求項５に記載の球形粒の製造方法。
【請求項９】
請求項２〜８いずれか記載の方法で得られた球形粒に、生理活性物質を含有する成分をレイヤリングし、更にフィルムコーティングを行う、放出制御製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、球形粒及びその製造方法並びに放出制御製剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ドラッグデリバリーシステム（Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ；ＤＤＳ）において、生理活性物質（薬物）の作用部位での生理活性物質濃度−時間パターンを最適に保つ手法の１つとして、放出制御（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ）という手法がある。このような手法を実現するための放出制御製剤（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ製剤）としては、球形粒（例えばフロイント産業（株）製「ノンパレル（登録商標）」）の表面に生理活性物質を含有する成分が被覆（レイヤリング）された後、目的に応じたフィルム基材がさらにコーティングされたものや、ハードカプセルに充填されたものなどが知られている。
かかるレイヤリング用の球形粒にあっては、生理活性物質の放出速度を正確に制御するために真球により近いことが求められる。
【０００３】
レイヤリング用の球形粒は、中心核となる粒子（以下、中心核粒子という。）を各種造粒装置内で転動させておき、そこへ球形粒の主成分となる粉末を供給するとともに、中心核粒子や粉末を湿潤させるための液体を噴霧して造粒し、ついで、造粒された粒子を乾燥させるなどの方法により製造されている。
特許文献１には、遠心転動装置に中心核粒子としてグラニュー糖の結晶を仕込み、蔗糖の水溶液をバインダーとして噴霧しつつ、蔗糖の微粒子ないし微粉末を散布して、グラニュー糖の上にコーティングして球形に造粒する方法が記載されている（［０００４］段落参照）。
【特許文献１】特開２００４−６７６７０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、特許文献１［０００４］段落に記載されているような、中心核粒子として糖類の結晶を用いた球形粒は、球形粒の粒子径が中心核粒子の結晶の大きさに制約されるという問題があった。さらに、結晶の面の部分と角の部分を全て覆い、真球度の高い球形粒を得るには被覆層を厚くする必要があり、粒子径が小さい球形粒を得ることが難しいという問題があった。
【０００５】
本発明は上記事情を鑑みてなされたもので、結晶粒からなる中心核粒子を用いながらも、粒子径が小さく、真球度の高い球形粒及びその製造方法並びに放出制御製剤の製造方法を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の球形粒は、結晶粒の角を削って得た中心核粒子の表面に、被覆層が固定されていることを特徴とする。
【０００７】
本発明の球形粒の製造方法は、結晶粒の角を削って中心核粒子を形成する第１の工程と、前記中心核粒子の表面に被覆層を固定する第２の工程とを有することを特徴とする。
【０００８】
前記第２の工程が、中心核粒子を転動もしくは流動させながら、粉末状の被覆層形成成分を供給すると共に液体を噴霧し、中心核粒子の表面に被覆層を固定させる工程であると好ましい。
【０００９】
前記第２の工程が、中心核粒子を転動もしくは流動させながら、その表面に液体を噴霧し、該液体中に溶解又は分散された被覆層形成成分を中心核粒子に固定する工程であると好ましい。
【００１０】
前記製造方法において、結晶粒が、経口摂取可能な生理活性物質、医薬品または食品の添加剤いずれかの結晶からなると好ましい。
前記結晶粒は糖の結晶からなると好ましい。
前記結晶粒は医薬品結晶からなると好ましい。
前記結晶粒は有機酸結晶からなると好ましい。
【００１１】
本発明の放出制御製剤の製造方法は、前記製造方法で得られた球形粒に、生理活性物質を含有する成分をレイヤリングし、更にフィルムコーティングを行うと好ましい。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の球形粒の製造方法によれば、結晶粒からなる中心核粒子を用いながらも、粒子径が小さく、真球度の高い球形粒を得ることができる。また、本発明の球形粒は粒子径が小さく、真球度が高いので、放出制御製剤を製造する際に用いると、好ましい放出制御性を得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下、本発明を詳細に説明する。
〔球形粒〕
本発明の球形粒は、結晶粒の角を削って得た中心核粒子の表面に、被覆層が固定されていることを特徴とする。
【００１４】
中心核粒子に用いる結晶粒としては、経口摂取可能な生理活性物質、医薬品又は食品の添加剤等の結晶を用いると好ましい。本発明に係る中心核粒子としては、これら結晶粒の角を削ったものを用いる。
具体的には、ブドウ糖、果糖、蔗糖、乳糖等の糖；マンニトール、キシリトール、エリスリトール等の糖アルコール；クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、及びそのナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩等の有機酸及びその塩；食塩等の無機塩に代表される無機物；エテンザミド、アスピリン、エフェドリン等に代表される医薬品や健康食品等が挙げられる。中でも、蔗糖、乳糖、クエン酸、酒石酸が好ましい。
【００１５】
本発明の球形粒の被覆層は、前記中心核粒子の表面に固定されている。ここで固定とは、被覆層の一部が取れて飛散する等のことがないように、液体等を用いて被覆層を中心核粒子の表面に固定化させた状態を示したものである。従って、液体等を用いず粉末のみを中心核粒子に付着させたものとは異なり、本発明の球形粒を放出制御製剤などの中心核として用いる際、被覆層が飛散する、欠損する等のことが起こりにくい。
【００１６】
被覆層形成成分としては、糖、糖アルコール、デンプン類、有機酸等の医薬・食品添加物、経口摂取可能な生理活性物質、医薬品・食品等に用いられるフィルムコーティング剤等が好ましい。フィルムコーティング剤としては、例えば、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシルプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）等のセルロース誘導体；キサンタンガム、イナゴマメガム等の非セルロース多糖類；ポリエチレンオキサイド、アクリル酸ポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等の合成高分子が挙げられる。
【００１７】
本発明の球形粒の真球度（短径／長径）は、０．８５以上であると好ましい。真球度が０．８５以上であれば、生理活性物質を含有する成分がより均一にレイヤリングできるので放出制御製剤における生理活性物質の放出速度をより正確に制御できる。
【００１８】
〔球形粒の製造方法〕
本発明の球形粒の製造方法は、結晶粒の角を削って中心核粒子を形成する第１の工程と、前記中心核粒子の表面に被覆層を固定する第２の工程とを有することを特徴とする。
【００１９】
＜第１の工程＞
結晶粒の角を削って、中心核粒子を形成する。
中心核粒子を形成するために用いられる結晶粒の形状は特に限定されないが、立方に近い形であると、球形化の際好ましい。
結晶粒の大きさとしては篩い分け法により測定される粒子径（以下同様）が、５０〜１０００μｍであると好ましく、７５〜５００μｍであると更に好ましい。結晶粒が１０００μｍより大きいと、製剤の成分として使用しづらく、５０μｍ未満であると、被覆層を形成する第２工程で凝集を起こす可能性がある。
【００２０】
結晶粒の角を削るには、撹拌羽根、ロータ、アジテーターなどを有する装置を用いることができる。かかる装置の例としては、攪拌造粒機（例えば（株）カワタ製の卓上型攪拌造粒機  ＳＵＰＥＲ  ＭＩＸＥＲ  ＰＩＣＣＯＬＯなど）やアジテーターを有する複合型の流動層造粒コーティング装置（例えばフロイント産業（株）製のスパイラフローなど。）が挙げられる。装置運転時の回転数、運動時間などの条件は、結晶粒を観察しながら角が削れる程度に調整する。
【００２１】
＜第２の工程＞
第１の工程で得られた中心核粒子の表面に、被覆層を固定する第２の工程としては、中心核粒子を転動もしくは流動させながら、粉末状の被覆層形成成分を供給すると共に液体を噴霧し、中心核粒子の表面に被覆層を固定させる工程（第１の態様）と、中心核粒子を転動もしくは流動させながら、その表面に液体を噴霧し、該液体中に溶解又は分散された被覆層形成成分を中心核粒子に固定する工程（第２の態様）とが挙げられる。
【００２２】
（第１の態様）
第２の工程として、中心核粒子を転動もしくは流動させながら、粉末状の被覆層形成成分を供給すると共に液体を噴霧し、中心核粒子の表面に被覆層を固定させる態様が挙げられる。このような態様を粉末レイヤリングという。
【００２３】
具体的には、例えば図１に示すような遠心転動コーティング装置１０を用いて、造粒を行う。
図１の遠心転動コーティング装置１０は、中心核粒子等を転動させながら造粒する遠心転動室１１を備えている。この遠心転動室１１は、軸線が鉛直方向となるように配置された円筒状の固定壁１２と、この固定壁１２の内側に配置され、固定壁１２の内壁と所定のクリアランスをあけつつ、中心軸１４を中心として水平方向に回転する円形の回転皿１３とを有して構成され、中心核粒子と、被覆層を形成する成分の粉末とを回転皿１３の上で転動させることにより、球形に造粒するものである。この例では、回転皿１３は、周縁部が徐々に上方に傾斜した形状となっていて、その上で粉末を均質に転動させることができるようになっている。
また、遠心転動室１１内には、図示略の熱電対などの温度計が設置されていて、粒子温度を測定できるようになっている。
【００２４】
遠心転動室１１には粉末供給管（粉末供給装置）１５が設けられ、ここから被覆層を形成する成分の粉末を散布できるようになっている。また、遠心転動室１１には噴霧装置１６も設けられ、バインダーとして作用するような成分を含む液体などを必要に応じて遠心転動室１１内に噴霧できるようになっている。さらに、この例では、回転皿１３の下方にはエアチャンバ１７が形成されていて、このエアチャンバ１７内に圧空供給管１８から圧縮空気を送り込むことにより、固定壁１２の内壁と回転皿１３との間のクリアランス部分から遠心転動室１１内に高圧の空気（以下、スリットエアという。）が導入され、粉末の混合循環性がより高められるようになっている。なお、図中符号１９は、排気口である。
【００２５】
図１に示す遠心転動コーティング装置と同様の基本構成を備えた装置の具体例として、フロイント産業（株）製の「ＣＦグラニュレーター」、「グラニュレックス」等が挙げられる。また、流動層造粒コーティング装置としては、フロイント産業（株）製の「フローコーター」等が挙げられる。
この他、流動と転動を組み合わせた、アジテーターを有する複合型流動造粒コーティング装置（例えばフロイント産業（株）製、スパイラフロー）を用いても実施できる。複合型流動造粒コーティング装置は、上述したように、第１の工程にも用いることができるため、条件を適宜設定することにより、第１の工程と第２の工程を１つの装置で連続して行うことも可能である。
【００２６】
この遠心転動コーティング装置１０を使用して球形粒を製造するには、まず、中心核粒子を回転皿１３上で転動させながら、粉末状の被覆層形成成分を粉末供給管１５から導入し、回転皿１３を、その直径が３６０ｍｍ程度のものであれば、例えば１００〜２００ｒｐｍで回転させる。この粉末状の被覆層形成成分導入と共に、スリットエアを遠心転動室１１内に導入しながら、噴霧装置１６から液体を噴霧して、粉末状の被覆層形成成分を湿潤させつつ造粒する。
【００２７】
粉末状の被覆層形成成分は、中心核粒子１００質量部に対して、１０〜３００質量部導入すると好ましく、１０〜１２０質量部導入すると更に好ましい。これにより結晶粒の角を削らずに粉末レイヤリングした場合と比較して、より少量の被覆層形成成分で球形化可能となり、工程時間の短縮のみならず、収率の向上も期待できる。
粉末状の被覆層形成成分の粒子径に特に制限はないが、その粒子径が中心核粒子の直径の１／１０以下である粉末であると好ましい。粉末の粒子径が中心核粒子の直径の１／１０以上であると、真球度が低下し、顆粒の表面状態も凹凸が目立つものとなる。１／１０以下であれば、真球度が向上し、表面状態も平滑となる。
粉末状の被覆層形成成分としては、前記被覆層形成成分の中でも糖、糖アルコール、デンプン類、有機酸等の医薬・食品添加物、経口摂取可能な生理活性物質等の粉末を用いるのが特に好ましい。
【００２８】
噴霧する液体としては、水、アルコール等の有機溶媒、水と有機溶媒の混合物の他、粉末間のバインダーとして作用するような成分を水に溶解、又は分散させたものも好適に使用できる。このような成分としては、糖、糖アルコール、有機酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートなどのセルロース誘導体、デンプン類、ポリビニルピロリドン、ポリ(メタ)アクリル酸およびそのエステル、ポリビニルアルコールおよびその誘導体、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。これらの成分は１種単独で使用しても２種以上を組み合わせて使用してもよいが、特に糖、糖アルコール、有機酸、デンプン類、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンからなる群より選ばれる１種以上を使用するのが好ましい。なお、これらの成分の噴霧用液体中の濃度は、その成分の種類などに応じて適宜設定すればよい。
【００２９】
（第２の態様）
第２の工程として、中心核粒子を転動もしくは流動させながら、その表面に液体を噴霧し、該液体中に溶解又は分散された被覆層形成成分を中心核粒子に固定させる態様が挙げられる。
本態様も図１に示すような遠心転動コーティング装置１０を用いて、実施することができる。遠心転動コーティング装置１０を用いて球形粒を製造するには、まず、中心核粒子を回転皿１３上で転動させる。次に、スリットエアを遠心転動室１１内に導入しながら、噴霧装置１６から液体を噴霧し、該液体中に溶解又は分散された被覆層形成成分によって造粒する。
【００３０】
本発明において、被覆層を形成する被覆層形成成分は、噴霧前にあらかじめ噴霧する液体の中に溶解又は分散されていても、噴霧後に噴霧した液体によって溶解されても良い。
即ち、本発明の被覆層を形成するために噴霧する液体としては、次の３態様が挙げられる。（ｉ）水、アルコール等の有機溶媒、水と有機溶媒の混合液のいずれかに、あらかじめ被覆層形成成分を溶解させた溶液（液体Ａ）。（ｉｉ）水、アルコール等の有機溶媒、水と有機溶媒の混合液のいずれかに、あらかじめ被覆層形成成分を分散させた分散液（液体Ｂ）。（iii）水、アルコール等の有機溶媒、水と有機溶媒の混合液のいずれか（液体Ｃ）。
【００３１】
ここで被覆層形成成分としては、前記被覆層形成成分の中でもバインダー効果を有する成分を使用するのが好ましいが、バインダー効果が無いまたは弱いものに関しても、バインダー効果が高い成分と併用することによって使用可能である。
その他、第１の工程において結晶粒の角を削った際に生じた微粉末を、被覆層形成成分として使用することも可能である。
【００３２】
噴霧する液体が（液体Ａ）である場合、溶液中の被覆層形成成分の濃度は、被覆層形成成分の溶解度上限近辺に設定することが、乾燥効率の面で好ましい。しかし、濃度を高く設定すると粘度が高くなり、噴霧性が悪くなったり、凝集しやすくなったりするので、被覆層形成成分により適宜調節する必要がある。
また、噴霧する液体が（液体Ｂ）である場合についても、粘度や噴霧性などにあわせて分散質の濃度を適宜設定すれば良い。また、（液体Ａ）に分散質が分散していても良い。
【００３３】
このように、噴霧する液体が被覆層形成成分をあらかじめ含む溶液又は分散液である場合に、この遠心転動コーティング装置１０を使用して球形粒を製造するには、まず、中心核粒子を回転皿１３上で転動させる。次に、スリットエアを遠心転動室１１内に導入しながら、被覆層形成成分を含む液体を、噴霧装置１６から転動している中心核粒子に噴霧し、被覆層を形成させて本発明の球形粒とする。
ここで、該液体が溶液（液体Ａ）であると、球形粒の表面状態が平滑となるので、耐摩損性が向上しより好ましい。
【００３４】
噴霧する液体が（液体Ｃ）である場合、（液体Ｃ）は、その噴霧後に、第１の工程で生じた結晶粒の微粉末（溶質）を溶解させる溶媒として作用させるのが好ましい。
具体的には、遠心転動コーティング装置１０を使用して、まず、中心核粒子とその微粉末を回転皿１３上で転動させる。次に、スリットエアを遠心転動室１１内に導入しながら、この微粉末に噴霧装置１６より（液体Ｃ）を溶媒として噴霧すると、微粉末が溶解した状態となり、中心核粒子の周囲に被覆層を形成し球形粒となる。このとき、（液体Ｃ）の噴霧量は、溶質である微粉末を溶解することが可能な量とし、成分にあわせて適宜調節する。
【００３５】
このように、第１の工程、第２の工程を経て得られた球形粒は、遠心転動コーティング装置から取り出し、流動層装置などの装置に移し変え乾燥させることもできる。
【００３６】
以上、本発明の製造方法では、中心核粒子となる結晶粒の角を予め削り、その後から被覆層を形成しているので、厚い被覆層を形成しなくとも、十分に真球度が高く、粒子径の小さい球形粒が得られる。
更に、被覆層を形成するにあたり液体を使用した場合、被覆層に空隙が生じ難く、粉末レイヤリングしたものよりも硬度が高い球形粒を得ることができる。
このような本発明の球形粒は、放出制御製剤等に用いると放出制御性のコントロールが正確であるので、薬剤などへの利用が可能である。
【００３７】
〔放出制御製剤の製造方法〕
本発明の放出制御製剤の製造方法は、前記製造方法で得られた球形粒に、生理活性物質を含有する成分をレイヤリングし、更にフィルムコーティングを行う方法であると好ましい。
なお、球形粒が生理活性物質（薬物）を含有する成分により形成されている場合は、そのまま薬物粒子等として用いることができる。
具体的には、生理活性物質を含有する成分等によるレイヤリングおよびフィルムコーティングは、遠心転動造粒コーティング装置（例えばフロイント産業（株）製「ＣＦグラニュレーター」、「グラニュレックス」など。）、流動層造粒コーティング装置（例えばフロイント産業（株）製「フローコーター」など。）、複合型造粒コーティング装置（例えばフロイント産業（株）製「スパイラフロー」など。）などを用いた公知の方法により行える。
【００３８】
生理活性物質（薬物）としては、例えば、催眠・鎮静剤、解熱鎮痛消炎剤、精神神経用剤、自律神経用剤、抗パーキンソン剤、抗ヒスタミン剤、強心剤、利尿剤、血圧降下剤、血管収縮剤、動脈硬化用剤、鎮咳去痰剤、ビタミン剤、滋養強壮薬、抗生物質、胃腸薬などが挙げられる。
フィルムコーティングには、生理活性物質の放出制御やマスキングなど、目的に応じたフィルム基剤を適宜使用すれば良い。
【実施例】
【００３９】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４０】
〔実施例１〕
酒石酸結晶（扶桑化学工業（株）製、Ｌ−酒石酸Ｓ）を卓上型攪拌造粒機（（株）カワタ製、ＳＵＰＥＲ  ＭＩＸＥＲ  ＰＩＣＣＯＬＯ）へ投入し、２５００ｒｐｍで６０分間攪拌し、結晶の角を削った。その後、角を削った結晶を篩い分け、粒子径１８０〜２５０μｍの中心核粒子とした。
次に、得られた中心核粒子５００ｇを遠心転動型コーティング造粒装置ＣＦグラニュレーター（フロイント産業（株）製、ＣＦ−３６０ＥＸ）へ投入し、５０質量％の酒石酸水溶液を、中心核粒子の質量に対する酒石酸の固形分の質量が１００質量％になるまで噴霧した。その結果、真球度０．９０、粒子径２１２〜３５５μｍの酒石酸の球形粒を、約９２％の収率で得た。
【００４１】
〔実施例２〕
実施例１と同様の操作により得られた粒子径１８０〜２５０μｍの中心核粒子５００ｇを、遠心流動型コーティング造粒装置ＣＦグラニュレーターへ投入し、中心核粒子に５０質量％の酒石酸水溶液を噴霧しつつ、Ｌ−酒石酸Ｓの粉砕品５００ｇを粉末レイヤリングした。このとき、酒石酸水溶液の噴霧量は１８０ｇとした。その結果、真球度０．９０、粒子径２１２〜３５５μｍの酒石酸の球形粒を、約８５％の収率で得た。
【００４２】
〔比較例１〕
結晶粒の角を削らずに、１８０〜２５０μｍに篩い分けたＬ−酒石酸Ｓを中心核粒子として用い、中心核粒子５００ｇを、遠心流動型コーティング造粒装置ＣＦグラニュレーターへ投入し、５０質量％の酒石酸水溶液を、中心核粒子の質量に対する酒石酸の固形分の質量が１００質量％になるまで噴霧した。その結果、真球度０．７２、粒子径２１２〜３５５μｍの酒石酸の球形粒を、約９０％の収率で得た。
【００４３】
〔比較例２〕
結晶粒の角を削らずに、１８０〜２５０μｍに篩い分けたＬ−酒石酸Ｓを中心核粒子として用い、中心核粒子５００ｇを、遠心流動型コーティング造粒装置ＣＦグラニュレーターへ投入し、中心核粒子に５０質量％の酒石酸水溶液を噴霧しつつ、Ｌ−酒石酸Ｓの粉砕品５００ｇを粉末レイヤリングした。このとき、酒石酸水溶液の噴霧量は１６０ｇとした。その結果、真球度０．７８、粒子径２１２〜３５５μｍの酒石酸の球形粒を、約７５％の収率で得た。
【００４４】
以上の実施例及び比較例で得られた球形粒についての各物性の測定及び評価は以下の方法で行った。結果を表１に示す。また、得られた球形粒のＳＥＭ（走査型電子顕微鏡）写真を図２〜５に示す。
【００４５】
〔真球度〕
球形粒の短径／長径比で表す。短径／長径比とは、球形粒の短軸と長軸との比であり、真球度を示す目安となる。短軸、長軸の比は、球形粒を試料台にランダムに置き、写真撮影し、５０個の球形粒について長軸の長さ（長径）と長軸の中点に直交する短軸の長さ（短径）を各々測定し、各々について長径に対する短径の比を求め、５０個の平均値で示したものである。
◎・・・真球度０．９０以上。
○・・・真球度０．８５以上。
×・・・真球度０．８５未満。
【００４６】
【表１】
2009155215.tif 000002
【００４７】
実施例１及び２で得られた球形粒は、結晶粒の角を削った中心核粒子を用いて造粒しているので、被覆層形成成分が粉末状であっても液状であっても真球度が共に０．９０と優れている。
対して、中心核粒子として角を削らない結晶粒を用いた比較例１及び比較例２では、被覆層形成成分が粉末状であっても液状であっても真球度が０．８５未満となり、望ましい真球度が得られなかった。
【００４８】
〔実施例３〕
粒子径３００〜４２５μｍのグラニュー糖の結晶（塩水港精糖（株）製）を卓上型攪拌造粒機へ投入し、２０００ｒｐｍで３０分間攪拌し、結晶の角を削って中心核粒子とした。
次に、得られた中心核粒子５００ｇを遠心転動型コーティング造粒装置ＣＦグラニュレーターへ投入し、４０質量％の白糖（塩水港精糖（株）製）を溶解させた水溶液中に１０質量％コーンスターチを懸濁させた液体を噴霧し被覆層を形成した。このとき、中心核粒子の質量に対する白糖およびコーンスターチの質量が１００質量％になるまで噴霧した。その結果、真球度０．９５、摩損度０．５０％、顆粒硬度２５０ｇ、粒子径４２５〜６００μｍの球形粒を、約８０％の収率で得た。
【００４９】
〔実施例４〕
粒子径３００〜４２５μｍのグラニュー糖の結晶を、卓上型攪拌造粒機へ投入し、２０００ｒｐｍで５０分間攪拌し、結晶の角を削って中心核粒子とした。
次に、得られた中心核粒子および結晶の角を削ることによって生じた微粉末５００ｇを遠心転動型コーティング造粒装置ＣＦグラニュレーターへ投入した。その後、水：エタノール＝１：１混合液を５０ｇ噴霧し、グラニュー糖の結晶の角を削ることによって生じた微粉末を溶解しながら、中心核粒子を転動させて、溶解したグラニュー糖成分を被覆した。その結果、真球度０．９５、摩損度０．４％、顆粒硬度１５２ｇ、粒子径３５５〜５００μｍの球形粒を、約７２％の収率で得た。
【００５０】
〔比較例３〕
結晶粒の角を削らずに、粒子径３００〜４２５μｍのグラニュー糖の結晶を中心核粒子として用い、中心核粒子５００ｇを、遠心流動型コーティング造粒装置ＣＦグラニュレーターへ投入し、中心核粒子に５０質量％白糖水溶液を噴霧しつつ、白糖粉砕品４００ｇとコーンスターチ１００ｇの混合粉末を粉末レイヤリングした。このとき、５０質量％白糖水溶液の噴霧量は１０２ｇとした。その結果、真球度０．９２、摩損度０．７％、顆粒硬度１００ｇ、粒子径４２５〜６００μｍの球形粒を、約８０％の収率で得た。
【００５１】
〔比較例４〕
結晶粒の角を削らずに、粒子径３００〜４２５μｍのグラニュー糖の結晶を中心核粒子として用い、中心核粒子５００ｇを、遠心流動型コーティング造粒装置ＣＦグラニュレーターへ投入し、４０質量％の白糖の水溶液中に１０質量％コーンスターチを分散させた液体を、中心核粒子の質量に対する白糖およびコーンスターチの質量が１００質量％になるまで噴霧した。その結果、真球度０．８３、摩損度０．４７％、顆粒硬度２６０ｇ、粒子径４２５〜６００μｍの球形粒を、約８０％の収率で得た。
【００５２】
以上の実施例及び比較例で得られた球形粒についての各物性の測定及び評価は以下の方法で行った。結果を表２に示す。また、得られた球形粒のＳＥＭ（走査型電子顕微鏡）写真を図５〜８に示す。
【００５３】
〔真球度〕
表１と同様の方法で測定及び評価を行った。
【００５４】
〔摩損度〕
得られた球形粒を４２５〜５００μｍに選別した後、その約１０ｇを精密に量りとり（Ｗｔ）、内径３２ｍｍ×深さ６５ｍｍのステンレス製円筒容器にいれ、ミキサーミル（ＳＰＥＸ社製）にて１０分間振とうを行った。振とう終了後、目開き３５５μｍの篩いに移して微粉を除去し、篩い上の残留分（Ｗｓ）を精密に秤量し、次式（ｉ）により摩損度を求めた。尚、球形粒の摩損度は１．０％以下であると好ましく、０．５％以下であると更に好ましく、０．３％以下であると特に好ましい。
摩損度（％）＝（Ｗｔ−Ｗｓ）／Ｗｔ×１００  ・・・（ｉ）
◎・・・摩損度が０．３％以下。
○・・・摩損度が０．５％以下。
△・・・摩損度が１．０％以下。
×・・・摩損度が１．０％より大きい。
【００５５】
〔顆粒硬度〕
得られた球形粒を４２５〜５００μｍに選別した後、ＧＲＡＮＯ（岡田精工（株）製）を用い、測定加重1ｋｇ、測定速度１００μｍ/ｓｅｃ、先端チップ径３ｍｍφの条件で測定。２０粒の平均値とする。
◎・・・顆粒硬度が２００ｇ以上。
○・・・顆粒硬度が１５０ｇ以上。
△・・・顆粒硬度が１００ｇ以上。
×・・・顆粒硬度が１００ｇ未満。
【００５６】
【表２】
2009155215.tif 000003
【００５７】
実施例３及び４で得られた球形粒は、結晶粒の角を削った中心核粒子を用いて造粒しているので、真球度が優れている。更に、被覆層形成成分として、液体を用いているので、摩損度、顆粒硬度等の硬度も共に優れていた。
対して、中心核粒子として角を削らない結晶粒を用いて得られた比較例３では、真球度の高い球形粒は得られたが、表面、内部共に空隙を有し、望ましい摩損度や顆粒硬度を得られなかった。
一方、比較例４の球形粒は、分散液を噴霧したものであるので、レイヤリング層に空隙がなく、摩損度、顆粒硬度等の硬度が優れている。しかし、中心核粒子であるグラニュー糖結晶の角を削る操作を行っていないので、望ましい真球度が得られなかった。
【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１】本発明の製造法で使用される、遠心転動造粒コーティング装置の一例について、その要部を示す断面図である。
【図２】実施例１の球形粒の表面を、電子顕微鏡（ＳＥＭ）で観察した写真である。
【図３】実施例２の球形粒の表面を、電子顕微鏡（ＳＥＭ）で観察した写真である。
【図４】比較例１の球形粒の表面を、電子顕微鏡（ＳＥＭ）で観察した写真である。
【図５】比較例２の球形粒の表面を、電子顕微鏡（ＳＥＭ）で観察した写真である。
【図６】実施例３の球形粒の表面を、電子顕微鏡（ＳＥＭ）で観察した写真である。
【図７】実施例４の球形粒の表面を、電子顕微鏡（ＳＥＭ）で観察した写真である。
【図８】比較例３の球形粒の表面を、電子顕微鏡（ＳＥＭ）で観察した写真である。
【図９】比較例４の球形粒の表面を、電子顕微鏡（ＳＥＭ）で観察した写真である。
【図１】
2009155215.tif 000004
【図２】
2009155215.tif 000005
【図３】
2009155215.tif 000006
【図４】
2009155215.tif 000007
【図５】
2009155215.tif 000008
【図６】
2009155215.tif 000009
【図７】
2009155215.tif 000010
【図８】
2009155215.tif 000011
【図９】
2009155215.tif 000012