(57)【要約】【課題】ウイルス伝染の懸念なくしてその性質において高度に一貫性がある生物学的接着剤を提供すること。【解決手段】本発明により、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）からなる群から選択される式の生体吸収性マクロマー組成物であって、ここで、Ｒ１は脂質セグメントを含み、Ｒ２は多糖およびポリオールからなる群から選択されるポリマーセグメントを含み、Ａは生体吸収性基であり、そしてｖは約１〜約２０の数である、生体吸収性マクロマー組成物が提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下
【化１２】
2009261931.tif 000017
からなる群から選択される式の生体吸収性マクロマー組成物であって、ここで、Ｒ１は脂質セグメントを含み、Ｒ２は多糖およびポリオールからなる群から選択されるポリマーセグメントを含み、Ａは生体吸収性基であり、そしてｖは約１〜約２０の数である、生体吸収性マクロマー組成物。
【請求項２】
以下
【化１３】
2009261931.tif 000018
からなる群から選択される式の生体吸収性マクロマー組成物であって、ここで、Ｒ１は脂質セグメントを含み、Ｒ２は多糖およびポリオールからなる群から選択されるポリマーを含み、Ｒ３はイソシアネート、スクシンイミド、アルデヒド、およびされらの組み合わせからなる群から選択される官能成分を含み、Ａは生体吸収性基であり、そしてｖは約１〜
約２０の数である、生体吸収性マクロマー組成物。
【請求項３】
生体吸収性マクロマー組成物であって：
式
【化１４】
2009261931.tif 000019
のポリマー成分であって、ここで、Ｒ１は脂質セグメントを含み、Ｒ２は多糖およびポリオールからなる群から選択されるポリマーを含み、Ｒ３はイソシアネート、スクシンイミド、アルデヒド、およびされらの組み合わせからなる群から選択される官能成分を含み、Ａは生体吸収性基であり、そしてｖは約１〜約２０の数であるポリマー成分；および
該ポリマー成分上の官能成分と反応性の少なくとも１つの基を所有する第２の成分を含む、生体吸収性マクロマー組成物。
【請求項４】
Ｒ２が、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドコポリマー、ポリエチレングリコール−アジペート、ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコールコポリマー、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるポリオールを含む、請求項３に記載の生体吸収性マクロマー組成物。
【請求項５】
Ｒ２が、ポリエチレングリコールを含む、請求項３に記載の生体吸収性マクロマー組成物。
【請求項６】
Ｒ２が、ソルビトール、マンニトール、スクロース、デキストラン、およびシクロデキストリンからなる群から選択される多糖を含む、請求項３に記載の生体吸収性マクロマー組成物。
【請求項７】
前記生体吸収性基が、乳酸、グリコール酸、グリコリド、ラクチド、ε−カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、１，４−ジオキサン−２−オン、１，３−ジオキサン−２−オン、コハク酸、アジピン酸、セバシン酸、マロン酸、グルタル酸、アゼライン酸、エチルジクロロホスフェート、無水セバシン酸、無水アゼライン酸、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３に記載の生体吸収性マクロマー組成物。
【請求項８】
前記生体吸収性基が、ラクチド、グリコリド、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン、トリメチレンカーボネート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３に記載の生体吸収性マクロマー組成物。
【請求項９】
ｖが、約２〜約６からの数である、請求項３に記載の生体吸収性マクロマー組成物。
【請求項１０】
前記脂質セグメントが、ホスホリルコリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジルセリン、リゾホスファチジン酸、ＰＥＧ−ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ−ホスファチジルエタノールアミン、スフィンゴシン、アミノスフィンゴシン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３に記載の生体吸収性マクロマー組成物。
【請求項１１】
前記脂質セグメントが、脂肪酸、親水性／疎水性ビニルモノマー、ホスファチジルコリン含有ポリマー、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３に記載の生体吸収性マクロマー組成物。
【請求項１２】
前記イソシアネート基が、２，４−トルエンジイソシアネート、２，６−トルエンジイソシアネート、２，２’−ジフェニルメタンジイソシアネート、２，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、ジフェニルジメチルメタンジイソシアネート、ジベンジルジイソシアネート、ナフレチレンジイソシアネート、フェニレンジイソシアネート、キシリレンジイソシアネート、４，４’−オキシビス（フェニルイソシアネート）、テトラメチルキシリレンジイソシアネート、テトラメチレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、リジンジイソシアネート、２−メチルペンタン−１，５−ジイソシアネート、３−メチルペンタン−１，５−ジイソシアネート、２，２，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート、シクロヘキサンジイソシアネート、水素化キシリレンジイソシアネート、水素化ジフェニルメタンジイソシアネート、水素化トリメチルキシリレンジイソシアネート、２，４，６−トリメチル１，３−フェニレンジイソシアネート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３に記載の生体吸収性マクロマー組成物。
【請求項１３】
前記第２の成分が、少なくとも１つのヒドロキシ基、少なくとも１つのアミン基、少なくとも１つのスルフヒドリル基、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つのイソシアネート−反応性基を所有する、請求項３に記載の生体吸収性マクロマー組成物。
【請求項１４】
少なくとも１つのヒドロキシ基を所有する前記第２の成分が、水、ポリエーテルを基礎にするポリオール、ポリカプロラクトンを基礎にするポリオール、および多価アルコール、二糖、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１３に記載の生体吸収性マクロマー組成物。
【請求項１５】
少なくとも１つのアミノ基を所有する前記第２の成分が、ビス（３−アミノプロピル）アミン、スペルミン、ポリエーテルアミン、トリリジン、ポリリジン、ポリアルギニン、アルブミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジエチルエチレンジアミン、ブタン−１，４−ジアミン、ペンタン−１，５−ジアミン、ヘキサン−１，６−ジアミン、フェニレンジアミン、エタノールアミン、Ｎ−エチルエタノールアミン、トリエチレンジアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ペンタメチルジエチレントリアミン、ジメチルシクロヘキシルアミン、テトラメチルエチレンジアミン、１−メチル−４−ジメチルアミノエチル−ピペラジン、３−メトキシ−Ｎ−ジメチル−プロピルアミン、Ｎ−エチルモルホリン、ジエチルエタノールアミン、Ｎ−ココモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルイソプロピル−プロピレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−ジエチルアミノプロピルアミン、メチル−ベンジルアミン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１３に記載の生体吸収性マクロマー組成物。
【請求項１６】
少なくとも１つのアミン基を所有する前記第２の成分が、式
【化１５】
2009261931.tif 000020
のジアミンを含み、ここで、Ｒ４が、多糖およびポリオールからなる群から選択されるポリマーを含む、請求項１３に記載の生体吸収性マクロマー組成物。
【請求項１７】
少なくとも１つのスルフヒドリル基を所有する前記第２の成分が、チオール化ゼラチン、チオール化コラーゲン、ＰＥＧ−チオール、ペンタエリトリトールテトラキス（２−メルカプトアセテート）、ペンタエリトリトールテトラキス（３−メルカプトプロピオネート）、トリメチロールプロパントリス（２−メルカプトアセテート）、トリメチロールプロパントリス（２−メルカプトプロピオネート）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１３に記載の生体吸収性マクロマー組成物。
【請求項１８】
創傷を閉鎖するための組成物であって、請求項３に記載の生体吸収性マクロマー組成物を含む、組成物。
【請求項１９】
前記創傷が、外科的切開である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
動物組織中の間隙を充填するための組成物であって、請求項３に記載の生体吸収性マクロマー組成物を含む、組成物。
【請求項２１】
医療用デバイスを動物組織の表面に接着するための組成物であって、請求項３に記載の生体吸収性マクロマー組成物を含む、組成物。
【請求項２２】
前記医療用デバイスが、インプラントである、請求項２１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本出願は、２００８年４月２３日に出願された米国仮特許出願第６１／０４７，１２２号に基づく利益および優先権を主張しており、この仮特許出願の全体の開示は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（技術分野）
本開示は、組織接着剤および／または組織封止剤としての使用のためを含む、インサイチュでの適用に適切な組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
（関連技術の説明）
最近、接着剤結合で縫合糸を置換または増強することにますますの興味が生じている。このますますの興味の理由は：（１）修復が達成され得る可能な速度；（２）完全な閉鎖を行い、それ故、流体の漏出を防ぐ結合物質の能力；および（３）組織の過剰な変形なくして結合を形成する能力を含む。
【０００４】
この領域における研究は、しかし、外科用接着剤が外科医によって受容されるために、それらが多くの性質を所有しなければならないことを示した。外科用接着剤は、高い初期粘着性、および生存組織に迅速に結合する能力を示さなければならず；結合の強度は、結合破壊の前に組織破壊を引き起こすに十分に高くあるべきであり；この接着剤は、代表的には透過性の可撓性ブリッジであるブリッジを形成すべきであり；そしてこの接着剤のブリッジおよび／またはその代謝産物は、局所的組織毒性または発癌性影響を引き起こすべきではない。
【０００５】
組織接着剤または組織封止剤として有用ないくつかの材料が現在利用可能である。現在利用可能である１つのタイプの接着剤は、シアノアクリレート接着剤である。しかし、シアノアクリレート接着剤は分解し得、ホルムアルデヒドのような所望されない副産物を生成する可能性がある。シアノアクリレート接着剤に付随する別の欠点は、シアノアクリレート接着剤が、それらの有用性を制限し得る高い曲げ率を有し得ることである。
【０００６】
現在利用可能である別のタイプの組織封止剤は、ウシおよび／またはヒト供給源由来の成分を利用する。例えば、フィブリン封止剤が利用可能である。しかし、任意の天然材料と同様に、これら材料における可変性が頻繁に観察され、そしてこの封止剤は天然タンパク質由来であるため、ウイルス伝染懸念が存在し得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ウイルス伝染の懸念なくしてその性質において高度に一貫性がある生物学的接着剤を提供することが所望される。このような組成物は、可撓性かつ生体適合性であり、そして接着剤または封止剤としての使用に適しているべきである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（要旨）
本開示は、組織接着剤および／または封止剤としての使用に適する生物学的組成物を提供する。実施形態では、本開示の生体吸収性マクロマー組成物は、式
【０００９】
【化１】
2009261931.tif 000002
であり得、ここで、Ｒ１は脂質セグメントを含み、Ｒ２は多糖またはポリオールのようなポリマーセグメントを含み、Ａは生体吸収性基であり、そしてｖは約１〜約２０の数である。
【００１０】
その他の実施形態では、本開示の生体吸収性マクロマー組成物は、式
【００１１】
【化２】
2009261931.tif 000003
【００１２】
【化３】
2009261931.tif 000004
であり得、ここで、Ｒ１は脂質セグメントを含み、Ｒ２は多糖またはポリオールのようなポリマーを含み、Ｒ３はイソシアネート、スクシンイミド、アルデヒド、およびそれらの組み合わせのような官能性成分を含み、Ａは生体吸収性基であり、そしてｖは約１〜約２０の数である。
【００１３】
なおその他の実施形態では、本開示の生体吸収性マクロマー組成物は、式
【００１４】
【化４】
2009261931.tif 000005
のポリマー成分を含み得、ここで、Ｒ１は脂質セグメントを含み、Ｒ２は多糖またはポリオールのようなポリマーを含み、Ｒ３はイソシアネート、スクシンイミド、アルデヒド、およびそれらの組み合わせのような官能性成分を含み、Ａは生体吸収性基であり、そしてｖは約１〜約２０の数であり、そして第２の成分が、ポリマー化合物上の官能性成分と反応性の少なくとも１つの基を所有する。実施形態では、ポリマー化合物上の官能性成分はイソシアネートであり得、その場合、第２の成分は、少なくとも１つのヒドロキシ基、少なくとも１つのアミン基、少なくとも１つのスルフヒドリル基、およびそれらの組み合わせのような少なくとも１つのイソシアネート−反応性基を所有し得る。
【００１５】
本開示の組成物を用いるための方法がまた提供される。実施形態では、創傷を閉鎖する方法が提供され、これは、本開示の生体吸収性マクロマー組成物を創傷に付与する工程、およびこの生体吸収性マクロマー組成物を硬化させる工程を含み、それによって創傷を閉鎖する。実施形態では、閉鎖されるべき創傷は外科的切開であり得る。
【００１６】
本開示の生体吸収性マクロマー組成物はまた、動物組織中の空隙を充填するために用いられ得、この組成物を空隙に付与する工程、およびこの組成物を硬化させる工程により、空隙を充填する。
【００１７】
本開示の組成物はまた、インプラントのような医療用デバイスを、動物組織の表面に接着するために用いられ得る。実施形態では、医療用デバイスを組織に接着する方法は、本開示の生体吸収性マクロマー組成物を、デバイス、組織表面または両方に付与する工程、このデバイス、生体吸収性マクロマー組成物および表面を互いと接触させる工程、およびこの生体吸収性マクロマー組成物を硬化させ、それによってこのデバイスおよび組織表面を互いに接着する工程を含み得る。
【００１８】
本発明は、例えば以下を提供する。
【００１９】
（項目Ａ１）以下
【００２０】
【化１２】
2009261931.tif 000006
からなる群から選択される式の生体吸収性マクロマー組成物であって、ここで、Ｒ１は脂質セグメントを含み、Ｒ２は多糖およびポリオールからなる群から選択されるポリマーセグメントを含み、Ａは生体吸収性基であり、そしてｖは約１〜約２０の数である、生体吸収性マクロマー組成物。
【００２１】
（項目Ａ２）以下
【００２２】
【化１３】
2009261931.tif 000007
からなる群から選択される式の生体吸収性マクロマー組成物であって、ここで、Ｒ１は脂質セグメントを含み、Ｒ２は多糖およびポリオールからなる群から選択されるポリマーを含み、Ｒ３はイソシアネート、スクシンイミド、アルデヒド、およびされらの組み合わせからなる群から選択される官能成分を含み、Ａは生体吸収性基であり、そしてｖは約１〜
約２０の数である、生体吸収性マクロマー組成物。
【００２３】
（項目Ａ３）生体吸収性マクロマー組成物であって：
式
【００２４】
【化１４】
2009261931.tif 000008
のポリマー成分であって、ここで、Ｒ１は脂質セグメントを含み、Ｒ２は多糖およびポリオールからなる群から選択されるポリマーを含み、Ｒ３はイソシアネート、スクシンイミド、アルデヒド、およびされらの組み合わせからなる群から選択される官能成分を含み、Ａは生体吸収性基であり、そしてｖは約１〜約２０の数であるポリマー成分；および
該ポリマー成分上の官能成分と反応性の少なくとも１つの基を所有する第２の成分を含む、生体吸収性マクロマー組成物。
【００２５】
（項目Ａ４）Ｒ２が、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドコポリマー、ポリエチレングリコール−アジペート、ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコールコポリマー、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるポリオールを含む、項目Ａ３に記載の生体吸収性マクロマー組成物。
【００２６】
（項目Ａ５）Ｒ２が、ポリエチレングリコールを含む、項目Ａ３に記載の生体吸収性マクロマー組成物。
【００２７】
（項目Ａ６）Ｒ２が、ソルビトール、マンニトール、スクロース、デキストラン、およびシクロデキストリンからなる群から選択される多糖を含む、項目Ａ３に記載の生体吸収性マクロマー組成物。
【００２８】
（項目Ａ７）前記生体吸収性基が、乳酸、グリコール酸、グリコリド、ラクチド、ε−カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、１，４−ジオキサン−２−オン、１，３−ジオキサン−２−オン、コハク酸、アジピン酸、セバシン酸、マロン酸、グルタル酸、アゼライン酸、エチルジクロロホスフェート、無水セバシン酸、無水アゼライン酸、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目Ａ３に記載の生体吸収性マクロマー組成物。
【００２９】
（項目Ａ８）前記生体吸収性基が、ラクチド、グリコリド、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン、トリメチレンカーボネート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目Ａ３に記載の生体吸収性マクロマー組成物。
【００３０】
（項目Ａ９）ｖが、約２〜約６からの数である、項目Ａ３に記載の生体吸収性マクロマー組成物。
【００３１】
（項目Ａ１０）前記脂質セグメントが、ホスホリルコリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジルセリン、リゾホスファチジン酸、ＰＥＧ−ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ−ホスファチジルエタノールアミン、スフィンゴシン、アミノスフィンゴシン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目Ａ３に記載の生体吸収性マクロマー組成物。
【００３２】
（項目Ａ１１）前記脂質セグメントが、脂肪酸、親水性／疎水性ビニルモノマー、ホスファチジルコリン含有ポリマー、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目Ａ３に記載の生体吸収性マクロマー組成物。
【００３３】
（項目Ａ１２）前記イソシアネート基が、２，４−トルエンジイソシアネート、２，６−トルエンジイソシアネート、２，２’−ジフェニルメタンジイソシアネート、２，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、ジフェニルジメチルメタンジイソシアネート、ジベンジルジイソシアネート、ナフレチレンジイソシアネート、フェニレンジイソシアネート、キシリレンジイソシアネート、４，４’−オキシビス（フェニルイソシアネート）、テトラメチルキシリレンジイソシアネート、テトラメチレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、リジンジイソシアネート、２−メチルペンタン−１，５−ジイソシアネート、３−メチルペンタン−１，５−ジイソシアネート、２，２，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート、シクロヘキサンジイソシアネート、水素化キシリレンジイソシアネート、水素化ジフェニルメタンジイソシアネート、水素化トリメチルキシリレンジイソシアネート、２，４，６−トリメチル１，３−フェニレンジイソシアネート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目Ａ３に記載の生体吸収性マクロマー組成物。
【００３４】
（項目Ａ１３）前記第２の成分が、少なくとも１つのヒドロキシ基、少なくとも１つのアミン基、少なくとも１つのスルフヒドリル基、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つのイソシアネート−反応性基を所有する、項目Ａ３に記載の生体吸収性マクロマー組成物。
【００３５】
（項目Ａ１４）少なくとも１つのヒドロキシ基を所有する前記第２の成分が、水、ポリエーテルを基礎にするポリオール、ポリカプロラクトンを基礎にするポリオール、および多価アルコール、二糖、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目Ａ１３に記載の生体吸収性マクロマー組成物。
【００３６】
（項目Ａ１５）少なくとも１つのアミノ基を所有する前記第２の成分が、ビス（３−アミノプロピル）アミン、スペルミン、ポリエーテルアミン、トリリジン、ポリリジン、ポリアルギニン、アルブミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジエチルエチレンジアミン、ブタン−１，４−ジアミン、ペンタン−１，５−ジアミン、ヘキサン−１，６−ジアミン、フェニレンジアミン、エタノールアミン、Ｎ−エチルエタノールアミン、トリエチレンジアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ペンタメチルジエチレントリアミン、ジメチルシクロヘキシルアミン、テトラメチルエチレンジアミン、１−メチル−４−ジメチルアミノエチル−ピペラジン、３−メトキシ−Ｎ−ジメチル−プロピルアミン、Ｎ−エチルモルホリン、ジエチルエタノールアミン、Ｎ−ココモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルイソプロピル−プロピレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−ジエチルアミノプロピルアミン、メチル−ベンジルアミン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目Ａ１３に記載の生体吸収性マクロマー組成物。
【００３７】
（項目Ａ１６）少なくとも１つのアミン基を所有する前記第２の成分が、式
【００３８】
【化１５】
2009261931.tif 000009
のジアミンを含み、ここで、Ｒ４が、多糖およびポリオールからなる群から選択されるポリマーを含む、項目Ａ１３に記載の生体吸収性マクロマー組成物。
【００３９】
（項目Ａ１７）少なくとも１つのスルフヒドリル基を所有する前記第２の成分が、チオール化ゼラチン、チオール化コラーゲン、ＰＥＧ−チオール、ペンタエリトリトールテトラキス（２−メルカプトアセテート）、ペンタエリトリトールテトラキス（３−メルカプトプロピオネート）、トリメチロールプロパントリス（２−メルカプトアセテート）、トリメチロールプロパントリス（２−メルカプトプロピオネート）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目Ａ１３に記載の生体吸収性マクロマー組成物。
【００４０】
（項目Ａ１８）創傷を閉鎖するための組成物であって、項目Ａ３に記載の生体吸収性マクロマー組成物を含む、組成物。
【００４１】
（項目Ａ１９）前記創傷が、外科的切開である、項目Ａ１８に記載の組成物。
【００４２】
（項目Ａ２０）動物組織中の間隙を充填するための組成物であって、項目Ａ３に記載の生体吸収性マクロマー組成物を含む、組成物。
【００４３】
（項目Ａ２１）医療用デバイスを動物組織の表面に接着するための組成物であって、項目Ａ３に記載の生体吸収性マクロマー組成物を含む、組成物。
【００４４】
（項目Ａ２２）前記医療用デバイスが、インプラントである、項目Ａ２１に記載の組成物。
【００４５】
さらに本発明は、例えば以下を提供する。
【００４６】
（項目Ｂ１８）創傷を閉鎖する方法であって：
項目Ａ３に記載の生体吸収性マクロマー組成物を該創傷に付与する工程；および
該生体吸収性マクロマー組成物を硬化させ、それによって該創傷を閉鎖する工程、を包含する、方法。
【００４７】
（項目Ｂ１９）前記創傷が、外科的切開である、項目Ｂ１８に記載の方法。
【００４８】
（項目Ｂ２０）動物組織中の間隙を充填する方法であって：
項目Ａ３に記載の生体吸収性マクロマー組成物を該間隙に付与する工程；および
該生体吸収性マクロマー組成物を硬化させ、それによって該間隙を充填する工程、を包含する、方法。
【００４９】
（項目Ｂ２１）医療用デバイスを動物組織の表面に接着する方法であって：
該デバイス、該表面または両方に、項目Ａ３に記載の生体吸収性マクロマー組成物を付与する工程；
該デバイス、生体吸収性マクロマー組成物および表面を互いと接触させる工程；および
該生体吸収性マクロマー組成物を硬化させ、それによって該デバイスおよび表面を互いに接着する工程、を包含する、方法。
【００５０】
（項目Ｂ２２）前記医療用デバイスが、インプラントである、項目Ｂ２１に記載の方法。
【００５１】
（摘要）
生体吸収性マクロマー組成物が提供され、このマクロマー組成物の標的とする組織への親和性を増大する脂質セグメントを所有するポリマー成分を含む。いくつかの実施形態では、上記ポリマー成分は、第２の成分と組み合わされ得る。得られる生体吸収性マクロマー組成物は、医療／外科的使用のための接着剤また封止剤として使用され得る。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
（詳細な説明）
本開示は、生体適合性の非免疫原性および生分解性である組織接着剤または封止剤としての使用のためのマクロマー組成物に関する。この生体吸収性マクロマー組成物は、ヒトを含む動物の生存組織および／または肉体に付与され得る。この生体吸収性マクロマー組成物は、組織エッジを接着するため、組織中の空気／流体の漏れを封止するため、医療用デバイス、すなわちインプラントを組織に接着するため、および組織中の空隙または欠陥を封止もしくは充填することのような組織増強のために使用され得る。この組成物はまた、組織保護被覆、抗接着被覆、薬物送達ビヒクルなどとして利用され得る。
【００５３】
科学界内では、用語「肉体」と「組織」との使用法の間には、特定の区別があり得るけれども、これらの用語は、本明細書においては、当業者が患者の処置のための医療分野内で利用される本発明の生体吸収性マクマロー組成物を理解する一般的物質に言及する場合、交換可能に用いられる。本明細書で用いられるとき、「組織」は、制限されないで、皮膚、骨、神経、軸索、軟骨、血管、角膜、筋肉、筋膜、脳、前立腺、胸部、子宮内膜、肺、膵臓、小腸、血液、肝臓、精巣、卵巣、頸部、結腸、胃、食道、脾臓、リンパ節、骨髄、腎臓、末梢血、胚組織および／または腹水組織を含み得る。本開示の組成物は、ポリマー、オリゴマー、および／またはマクロマーであり得る、ポリマーセグメントと組み合わせて脂質、リン脂質、または脂質様セグメントを所有するポリマー成分を含む。本明細書で用いられるとき、「脂質」および「脂質様」は、例えば、アルコールには溶けるが、水には溶けない事実上疎水性である脂肪、油またはワックスのような物質を示すために交換可能に用いられ得る。本明細書で用いられるとき、「ポリマーセグメント」は、ポリマー、オリゴマー、および／またはマクロマーを含み得る。本明細書で用いられるとき、オリゴマーは、約４単位〜約５０単位、実施形態では約５単位〜約２０単位の繰り返しモノマー単位を含み得る。本開示のマクロマーは、約５０単位〜約５００単位の、実施形態では約７５単位〜約２００単位の長い長さのマクロマーである。本開示のポリマーは、約５００単位〜約２０，０００単位、実施形態では約７５０単位〜約１０，０００単位の長い長さのマクロマーである。
【００５４】
脂質様セグメントは、組成物の組織湿潤性質または浸透性質を改善し得る。脂質セグメント、ポリマーセグメント、またはその両方は、タンパク質、ペプチド、多糖、合成ポリマーまたはオリゴマー、アルキレンオキシド、ポリマー薬物、前述のものを含む複合材、それらの組み合わせなどを含む生体分子に、当業者の範囲内の方法を利用して結合され得る。
【００５５】
本開示の組成物を形成するのに利用され得る適切な脂質セグメントは、制限されないで、脂質、リン脂質および／またはリン脂質誘導体を含む。このような脂質セグメントの例は、制限されないで、ホスホリルコリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジルセリン、リゾホスファチジン酸、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−ホスファチジルエタノールアミン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）−ホスファチジルエタノールアミン、スフィンゴシン、アミノスフィンゴシン、それらの組み合わせなどを含む。
【００５６】
その他の実施形態では、脂質セグメントは、脂肪酸、アクリレート、メタクリレートを含むランダムな間隔の親水性／疎水性ビニルモノマー、ホスファチジルコリン含有ポリマー、それらの組み合わせなど含み得る。
【００５７】
適切なホスファチジルコリン含有ポリマーは、当業者の範囲内であり、例えば、ＭＰＣ−コ−ブチルアクリレート、ＭＰＣ−コ−ヒドロキシエチルメタクリレート、２−アクリロイルオキシエチルホスファチジルコリン、それらの組み合わせなどを含む２−メタクリロイルオキシエチルホスファチジルコリン（ＭＰＣ）のようなモノマー由来のホスファチジルコリンを含む。利用され得るその他のホスファチジルコリンは、制限されないで、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−２’−（トリエチルアンモニオ）エチルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−２’（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、５−（メタ）アクリロイルオキシペンチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、６−（メタ）アクリロイルオキシヘキシル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−２’−（トリエチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−２’−（トリブチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシブチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシペンチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシヘキシル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−３’−（トリメチルアンモニオ）プロピルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−３’−（トリメチルアンモニオ）プロピルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−３’−（トリメチルアンモニオ）プロピルホスフェート、５−（メタ）アクリロイルオキシペンチル−３’−（トリメチルアンモニオ）プロピルホスフェート、６−（メタ）アクリロイルオキシヘキシル−３’−（トリメチルアンモニオ）プロピルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−４’−（トリメチルアンモニオ）ブチルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−４’−（トリメチルアンモニオ）ブチルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−４’−（トリメチルアンモニオ）ブチルホスフェート、５−（メタ）アクリロイルオキシペンチル−４’−（トリメチルアンモニオ）ブチルホスフェート、６−（メタ）アクリロイルオキシヘキシル−４’−（トリメチルアンモニオ）ブチルホスフェート、およびそれらの組み合わせを含むモノマーに基づくホスファチジルコリンを含む。本明細書で用いられるとき、「（メタ）アクリル」は、メタクリル基および／またはアクリル基の両方を含む。このようなモノマーからホスファチジルコリンを形成する方法は、当業者の範囲内である。
【００５８】
実施形態では、適切なポリマーセグメントは、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、アルギネート、キトサンおよびヒアルロン酸のようなアニオン性多糖；ゼラチン、コラーゲンおよびアルブミンを含むタンパク質；ポリ（グルタミン）酸、ポリ（リジン）、および複数アミノ酸のコポリマーを含むポリペプチド；ポリアルキレンオキシド、ポリビニルアルコール、それらの組み合わせなどを含むポリオール；Ｌ−ラクチド、ＤＬ−ラクチド、グリコリド、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン、トリメチレンカーボネート、それらの組み合わせなどから調製された分解性ポリマーを有するポリエチレングリコールのようなポリアルキレンオキシドのコポリマーを含み得る。前述のいずれかの組み合わせが、実施形態で利用され得る。
【００５９】
その他の実施形態では、ＵＶ重合可能または硬化可能なオリゴマー、マクロマー、またはポリマーがポリマーセグメントとして利用され得、ポリエチレングリコールアクリレート、ポリエチレングリコールジアクリレート、ポリエチレングリコールフマレート、ポリカプロラクトンフマレート、ポリグリコリドフマレート、ポリラクチドフマレート、それらのコポリマー、それらの組み合わせなどのようなアクリレートを含む。
【００６０】
いくつかの実施形態では、ポリマーセグメントは、ポリエチレンオキシド（「ＰＥＯ」）、ポリプロピレンオキシド（「ＰＰＯ」）、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）、ポリプロピレングリコール（「ＰＰＧ」）、ラクチド結合をもつポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール−アジペート、コ−ポリエチレンオキシドブロックまたはランダムコポリマー、ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコールコポリマー（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｍｔ．Ｏｌｉｖｅ，ＮＪ）からＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）として市販され入手可能なトリブロックＰＥＯ−ＰＰＯコポリマーのような、ポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）を有するポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）コポリマーのようなポロキサマーを含む）およびこれらの組み合わせなどを含むポリアルキレンオキシドのようなポリオールであり得る。
【００６１】
実施形態では、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）のようなポリエチレンオキシドのようなポリアルキレンオキシドがポリマーとして利用され得る。本明細書で用いられるとき、ポリエチレングリコールは、一般に、５０，０００未満の分子量をもつポリマーをいい、その一方、ポリエチレンオキシドは、より大きな分子量について用いられる。ＰＥＧは、生体適合性合成マクロマー組成物において、優れた水保持性、柔軟性および粘度を提供する。
【００６２】
実施形態においては、ＰＥＧは、約１００〜約２０，０００、実施形態では約５００〜約１０，０００、その他の実施形態では約１，０００〜約５，０００の分子量を有するポリマーセグメントとして利用され得る。
【００６３】
実施形態においては、上記に記載の脂質セグメントおよびポリマーセグメントを含む本開示の組成物は、生体吸収性基を含み得る。生体吸収性基は、当業者の範囲内にあり、そして加水分解的分解を受けるものを含み得る。適切な生体吸収性基は、乳酸およびグリコール酸、グリコリド、ラクチド、ε−カプロラクトンを含むラクトン、トリメチレンカーボネートのようなカーボネート、１，４−ジオキサン−２−オンおよび１，３−ジオキサン−２−オンを含むジオキサノンのようなエステルエーテル、コハク酸、アジピン酸、セバシン酸、マロン酸、グルタル酸、アゼライン酸を含む二酸、エチルジクロロホスフェートのようなホスホエステル、無水セバシン酸、無水アゼライン酸のような無水物など、およびそれらの組み合わせを含む。
【００６４】
これら生体吸収性基を脂質セグメントおよび／またはポリマーセグメント中に導入する方法は、当業者の範囲内である。例えば、生体吸収性基は、最初、脂質セグメントを、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオールとしても知られる）、ジエチレングリコール、トレイトール、ペンタエリトリトール、エンテロジオール、シクロデキストリンなどのような多価アルコールと反応することにより取り込まれて複数のヒドロキシル基を有する脂質セグメント、すなわち
【００６５】
【化５】
2009261931.tif 000010
を形成し、ここで、Ｒ１は脂質セグメントであり、そしてｎは約１〜約２０の数である。例えば、実施形態では、Ｒ１は、ホスファチジルコリン官能性オリゴマー、例えば、ＭＰＣ−コ−ヒドロキシエチルメタクリレートであり得る。
【００６６】
複数のヒドロキシル基を有する脂質セグメントは、次いで、順に、乳酸、グリコール酸のようなヒドロキシ酸、またはラクトンを含む上記に記載のその他の生体吸収性基と反応され、複数の生体吸収性基／ヒドロキシ基を有する脂質セグメントを形成し得る。
【００６７】
上記に記載のポリマーセグメントは、次いで、生体吸収性基と反応され、脂質セグメント、生体吸収性基、およびポリマーセグメントを含むポリマー組成物を形成し得る。
【００６８】
ポリマーセグメントを、必要に応じて生体吸収性基を所有する脂質セグメントと反応させるための方法は、当業者の範囲内である。例えば、いくつかの実施形態では、ヒドロキシル官能性を有する脂質セグメントは、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、セバシン酸、アゼライン酸、それらの組み合わせなどのような二酸と反応され、カルボキシル官能性を有する成分を生成し得る。カルボキシル官能性を有する成分は、次いで、ＥＤＣ（１−エチル−３（３−ジメチル−アミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩）のようなカルボジイミドと組み合わせて４−（ｐ−アジドサリチルアミド−ブチルアミン）（ＡＳＢＡ）のようなアミンと反応され得る。反応の概要は以下のようである：
【００６９】
【化６】
2009261931.tif 000011
ここで、Ｒ１は上記で規定されたようであり、そしてｘは約１〜約２０であり得る。
【００７０】
得られるポリマーは、次いで、ＵＶ重合のような重合を受け、その末端に任意の官能性を所有しない本開示の組成物を生成し得る。
【００７１】
その他の実施形態では、上記に類似の反応スキームが、以下の式のポリマー成分を形成するために利用され得、
【００７２】
【化７】
2009261931.tif 000012
ここで、Ｒ１は脂質セグメントであり、Ｒ２はポリマーセグメント、すなわち、上記に記載のようなオリゴマー、マクロマーまたはポリマーであり、Ａは上記に記載のような生体吸収性基であり、そしてｖは約１〜約２０、実施形態では約２〜約６の数である。実施形態では、Ｒ１はホスファチジルコリンのようなリン脂質であり得、Ｒ２はポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコール／ポリプロピレングリコールコポリマーのようなポリアルキレンオキシドであり得、そしてＡはラクチド、グリコリド、ε−カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、ｐ−ジオキサノン、それらの組み合わせなど、およびマロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、セバシン酸、アゼライン酸、それらの組み合わせなどであり得る。
【００７３】
加えて、末端脂質またはポリマーセグメントは、共有結合、イオン結合、水素結合、静電結合、それらの組み合わせなどによるいずれかで、接着剤として機能するために組織への結合および／または結合形成を標的にする生物反応性基で官能化され得る。例えば、実施形態では、末端脂質セグメントまたは末端ポリマーセグメントは、組織にあるアミンと反応し得る基で官能化され得、それによって本開示の組成物をそれが付与される組織に結合する。このような結合のために適切な基は、制限されないで、イソシアネート、ケトン、アルデヒド、スクシンイミド、エポキシド、カルボン酸、それらの組み合わせなどを含む。
【００７４】
例えば、脂質セグメントをもつポリマーは、イソシアネートおよび／またはスクシンイミドで末端キャップされ得る。本明細書で用いられるとき、スクシンイミドはまた、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（「ＮＨＳ」）、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミド（「ＳＮＨＳ」）、Ｎ−ヒドロキシエトキシ化スクシンイミド（「ＥＮＨＳ」）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドアクリレート、スクシンイミジルグルタレート、ｎ−ヒドロキシスクシンイミドヒドロキシブチレート、それらの組み合わせなどを含む、スルホスクシンイミド、スクシンイミドエステルおよびスルホスクシンイミドエステルを含む。実施形態では、末端キャップ化のために利用される官能基は、米国特許第６，５６６，４０６号、同第６，８１８，０１８号、同第７，００９，０３４号、同第７，０２５，９９０号、同第７，２１１，６５１号、同第７，３３２，５６６号に記載されるような任意の官能基であり得、これら特許の各々の全体の開示は、本明細書中に参考として援用され、そして米国特許第６，５６６，４０６号、同第６，８１８，０１８号、同第７，００９，０３４号、同第７，０２５，９９０号、同第７，２１１，６５１号、および／または同第７，３３２，５６６号に記載の方法を含む当業者の範囲内の任意の方法を利用して脂質セグメントを所有するポリマー成分の他の成分と組み合わされ得、これら特許の各々の全体の開示は本明細書中に参考として援用される。
【００７５】
その他の実施形態では、例えば、イソシアネート基（ＮＣＯ）は、脂質セグメントと、ポリマーセグメントの末端端部がイソシアネート基を所有するように反応され得るか、または実施形態では、イソシアネートは、上記に記載のように脂質セグメントを所有するポリマーセグメントを末端キャップするために利用され得る。脂質セグメントをもつポリマーセグメントを末端キャップするために適切なイソシアネートの例は、制限されないで、芳香族、脂肪族および脂環式イソシアネートを含む。例は、制限されないで、２，４−トルエンジイソシアネート、２，６−トルエンジイソシアネート、２，２’−ジフェニルメタンジイソシアネート、２，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、ジフェニルジメチルメタンジイソシアネート、ジベンジルジイソシアネート、ナフレチレンジイソシアネート、フェニレンジイソシアネート、キシリレンジイソシアネート、４，４’−オキシビス（フェニルイソシアネート）またはテトラメチルキシリレンジイソシアネートのような芳香族ジイソシアネート；テトラメチレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、リジンジイソシアネート、２−メチルペンタン−１，５−ジイソシアネート、３−メチルペンタン−１，５−ジイソシアネートまたは２，２，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネートのような脂肪族ジイソシアネート；およびイソホロンジイソシアネート、シクロヘキサンジイソシアネート、水素化キシリレンジイソシアネート、水素化ジフェニルメタンジイソシアネート、水素化トリメチルキシリレンジイソシアネート、２，４，６−トリメチル１，３−フェニレンジイソシアネートまたはＢａｙｅｒ  Ｍａｔｅｒｉａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅから市販され入手可能なＤＥＳＭＯＤＵＲＳ（登録商標）のような脂環式ジイソシアネートを含む。実施形態では前述の組み合わせが用いられ得る。実施形態では、ヘキサメチレンジイソシアネートのような脂肪族ジイソシアネートが用いられ得る。
【００７６】
得られる末端キャップされた生体吸収性ポリマー成分は直線状であり得るか、または分岐または星形形態を有し得る。上記ポリマー成分の分子量は、約１００〜約２０，０００、実施形態では約３００〜約１０，０００、その他の実施形態では約５００〜約５０００であり得る。
【００７７】
いくつかの実施形態では、上記脂質セグメントをもつ末端キャップされたポリマー成分は式
【００７８】
【化８】
2009261931.tif 000013
であり得、ここで、Ｒ１は脂質セグメントであり、Ｒ２は上記に記載のようなオリゴマー、マクロマーまたはポリマーであり、Ａは生体吸収性基であり、ｖは約１〜約２０、実施形態では約２〜約６の数であり、そしてＲ３はイソシアネート、実施形態では上記に記載のようなジイソシアネート、およびスクシンイミド、スルホスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（「ＮＨＳ」）、Ｎ−ヒドロキスルホスクシンイミド（「ＳＮＨＳ」）、Ｎ−ヒドロキシエトキシ化スクシンイミド（「ＥＮＨＳ」）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドアクリレート、スクシンイミジルグルタレート、ｎ−ヒドロキシスクシンイミドヒドロキシブチレートを含むスクシンイミドエステルおよびスルホスクシンイミドエステル、アルデヒド、それらの組み合わせなどを含むポリマーを末端キャップするために利用される官能基である。
【００７９】
上記生体吸収性基は、組成物中に、本開示の組成物の約５重量％〜約５０重量％、実施形態では本開示の組成物の約１０重量％〜約４０重量％、その他の実施形態では、本開示の組成物の約１５重量％〜約３０重量％の量で存在し得る。
【００８０】
生体吸収性基を提供する成分に加え、酵素により分解可能である少なくとも１つの結合が上記ポリマー成分中に取り込まれ得る。酵素により分解可能である結合は、制限されないで：
【００８１】
【化９】
2009261931.tif 000014
のようなアミノ酸残基；
【００８２】
【化１０】
2009261931.tif 000015
のような２−マー〜６マーオリゴペプチド；Ｄ−グルコース、Ｎ−アセチルガラクトサミン、Ｎ−アセチルノイラミン酸、Ｎ−アセチルグルコサミン、Ｎ−アセチルマンノサミンまたはそれらのオリゴ糖；オリゴデオキシアデニン、オリゴデオキシグアニン、オリゴデオキシシトシン、およびオリゴデオキシチミジンのようなオリゴデオキシリボ核酸；オリゴアデニン、オリゴグアニン、オリゴシトシン、オリゴウリジンなどのようなオリゴリボ核酸を含む。当業者は、酵素により分解可能な結合をポリマー成分中に取り込むための反応スキームを容易に想定する。
【００８３】
本開示の組成物を形成することで利用される合成の脂質セグメントは、それらが、胃腸管、肺、肝臓、腎臓、膀胱などのような主要な器官系を含む種々の組織部位で特定の溶解度を所有するように合成され得る。例えば、上記に記載のようなヒドロキシエチルメタクリレートまたはｎ−ブチルメタクリレートのようなランダムに間隔を置いた親水性／疎水性アクリルもしくはビニルモノマー、および四級アンモニウム、スルホプロピルアクリル酸カリウム（ＫＳＰＡ）、ｎ−ビニルピロリドン、アクリル酸などで官能化されたビニル化合物を含むホスファチジルコリン脂質セグメントを、必要に応じてさらなるポリマーセグメントと組み合わせて加えることにより、種々の組織における溶解度は増大され得る。
【００８４】
本開示の脂質セグメントおよびポリマーセグメントを所有するポリマー成分は、単独で、または第２の成分と組み合わせて利用され得、接着剤または封止剤として有用であり得る本開示の生体吸収性マクロマー組成物を形成し得る。例えば、脂質セグメントを所有するポリマー成分が、イソシアネート基で末端キャップされた場合、本開示の第２の成分は、少なくとも１つのイソシアネート−反応性基を所有し得る。実施形態では、適切なイソシアネート−反応性基は、少なくとも１つのヒドロキシ基、少なくとも１つのアミン基、少なくとも１つのスルフヒドリル基、それらの組み合わせなどであり得る。同様に、ポリマー成分が、スクシンイミド、スルホスクシンイミド、ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミド、それらのエステル（本明細書中ではときどき「スクシンイミド様基」と称される）などで官能化された場合、第２の成分は、アミンを含むスクシンイミド様基と反応性のある基を有し得る。
【００８５】
実施形態では、この第２の成分は、それが、脂質様セグメントを所有するポリマー成分と反応するために適切な基で官能化得るように、選択され得る。第２の成分としての使用のために適切な成分は、少なくとも１つのヒドロキシ基、少なくとも１つのアミン基、少なくとも１つのスルフヒドリル基、それらの組み合わせなどを所有し得る。
【００８６】
第２の成分として利用され得る少なくとも１つのヒドロキシ基を所有する適切な化合物は、ポリエーテルを基礎にするポリオール、ポリカプロラクトンを基礎にするポリオールのようなポリオール、およびグリセロール、トリメチロールプロパン、ヘキサン−１，２，６−トリオール、ペンタエリトリトールのような多価アルコール、グルコース、マンニトール、スクロースのような二糖、ソルビトールおよびジエチレングリコールを含む。
【００８７】
第２の成分として利用され得る少なくとも１つのアミン基を所有する適切な成分は、当業者の範囲内であり、そして例えば、ビス（３−アミノプロピル）アミンのような一級アミン、スペルミン、ポリエーテルアミン（ＪＥＦＦＡＭＩＮＥ（登録商標）ポリエーテルアミンを含む）、およびトリリジン、ならびに、エチレンジアミン、Ｎ−エチルエチレンジアミンおよびＮ，Ｎ’−ジエチルエチレンジアミン、ブタン−１，４−ジアミン、ペンタン−１，５−ジアミン、ヘキサン−１，６−ジアミン、フェニレンジアミン、およびそれらの組み合わせを含む。その他の実施形態では、アルカノールアミンが利用され得る。適切なアルカノールアミンの例は、エタノールアミンおよびＮ−エチルエタノールアミンのような、二価および三価アルカノールアミンを含む。利用され得るその他のアミンは、トリエチレンジアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ペンタメチルジエチレントリアミン、ジメチルシクロヘキシルアミン、テトラメチルエチレンジアミン、１−メチル−４−ジメチルアミノエチル−ピペラジン、３−メトキシ−Ｎ−ジメチル−プロピルアミン、Ｎ−エチルモルホリン、ジエチルエタノールアミン、Ｎ−ココモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルイソプロピル−プロピレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−ジエチルアミノプロピルアミン、およびジメチル−ベンジルアミンを含む。第２の成分として利用され得るポリマーアミンは、ポリリジン、ポリアルギニン、アルブミン、ポリアリルアミン、ＭＰＣ−コ−アクリルアミド、ＭＰＣ−コ−ポリアリルアミン、それらの組み合わせなどを含む。実施形態では、第２の成分として利用されるアミンは、式
【００８８】
【化１１】
2009261931.tif 000016
のジアミンであり得、ここで、Ｒ４は、多糖、ポリオール、それらの組み合わせなどを含む、上記に記載の任意のポリマーセグメントを含むポリマーであり得る。実施形態では、Ｒ４は、必要に応じて上記に記載のような任意の生体吸収性基を含む、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのコポリマーのようなポリアルキレンオキシドであり得る。
【００８９】
前述のアミンの任意の組み合わせが実施形態で利用され得る。
【００９０】
第２の成分として用いられ得る少なくとも１つのスルフヒドリル基を所有する適切な化合物は、制限されないで、チオール化ゼラチン、チオール化コラーゲン、ＰＥＧ−チオール、ペンタエリトリトールテトラキス（２−メルカプトアセテート）、ペンタエリトリトールテトラキス（３−メルカプトプロピオネート）、トリメチロールプロパントリス（２−メルカプトアセテート）、トリメチロールプロパントリス（２−メルカプトプロピオネート）、それらの組み合わせなどを含む。
【００９１】
実施形態では、脂質様セグメントを所有するポリマー成分、第２の成分、または両方は、希釈溶液中に存在し得る。希釈溶液を形成するために用いられ得る適切な溶媒は、第２の成分のイソシアネート−反応性基の、ポリマー成分のイソシアネート官能性基との反応を妨害しない、当業者の範囲内の任意の生体適合性溶媒を含む。利用され得る適切な溶媒は、例えば、水、エタノール、トリエチレングリコール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、（ジグリム、トリグリム、テトラグリムなどのような）グリム、ポリエチレングリコール、メトキシ−ポリエチレングリコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、γ−ブチロラクトン、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、メチルエチルケトンのようなケトン、シクロヘキサノン、ジエチレングリコールモノエチルエーテルアセテート、ジエチレングリコールモノブチルエーテルアセテート、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジイソブチルケトン、ジアセトンアルコール、エチルアミルケトン、エチルラクテートなどのような極性溶媒を含む。その他の実施形態では、テトラヒドロフラン、エチルアセテート、イソプロピルアセテート、ブチルアセテート、イソプロパノール、ブタノール、アセトンなどのような溶媒が利用され得る。実施形態では、前述の溶媒の任意の組み合わせが希釈溶液を形成するために用いられ得る。
【００９２】
溶媒は、ポリマー成分、第２の成分、または両方と混合され得る。溶媒は、ポリマー成分と、ポリマー成分が、第１の溶液の約１重量％〜約９０重量％の、実施形態では第１の溶液の約５重量％〜約４０重量％の濃度であるように混合され得る。溶媒は、第２の成分と、この第２の成分が第２の溶液の約１重量％〜約９０重量％、実施形態では第２の溶液の約５重量％〜約４０重量％の濃度であるように混合され得る。
【００９３】
用いられる溶媒の量は、使用されるべきである、特定のポリマー成分、第２の成分、または両方、および上記組成物の意図される最終用途を含む多くの因子に依存する。
【００９４】
本明細書中に記載されるような、脂質様セグメントまたは第２の成分を所有するポリマー成分のいずれかと、溶媒との混合物は、エマルジョンまたは希釈された溶液を生じ得る。得られるエマルジョンまたは溶液の粘度は、約１００ｃＰ〜約１００，０００ｃＰ、その他の実施形態では約１，０００ｃＰ〜約８０，０００ｃＰ、なおその他の実施形態では約５，０００ｃＰ〜約２０，０００ｃＰであり得る。
【００９５】
実施形態では、第２の成分は、重量で約１：１０〜約１０：１の比、実施形態では重量で約５：１〜約１：１の比で脂質様セグメントを所有するポリマー成分と混合され得る。
【００９６】
利用される場合、第２の成分は、本開示の組成物中に、マクロマー組成物の約５重量％〜約９０重量％、実施形態ではマクロマー組成物の約１０重量％〜約８０重量％、その他の実施形態ではマクロマー組成物の約１５重量％〜約５０重量％の量で存在し得る。
【００９７】
ポリマー成分および第２の成分の濃度は、用いられる特定のポリマーのタイプおよび分子量、ならびに所望の最終用途への適用、すなわち、接着剤または封止剤として、を含む多くの因子に依存して変動し得る。
【００９８】
単独で利用される場合、脂質様セグメントを所有するポリマー成分は、インサイチュで架橋され得、生体適合性の接着剤または封止剤を形成する。上記に記載の第２の成分と組み合わされる場合、これら２つの成分は、一緒に混合されるときインサイチュで架橋し、接着剤または封止剤としての使用のために適切な生体適合性のマクロマー組成物を形成する。脂質様セグメントを所有するポリマー成分は、必要に応じて第２の成分と組み合わされ、医療手順の間に合計の外科的／手術時間を低減する、三次元のゲル様接着剤マトリックスを迅速に形成する。
【００９９】
得られる生体吸収性マクロマー組成物は、縫合糸、ステープル、クランプなどの代わりに、またはそれらと組み合わせて医療／外科的能力で用いられ得る。実施形態では、上記生体吸収性マクロマー組成物は、機械的ストレスを引き起こし得る従来ツールの代わりに、肺組織のような繊細な組織を一緒に封止または接着するために用いられ得る。得られる生体吸収性マクロマー組成物はまた、組織中の空気および／または流体の漏れを封止するため、ならびに手術後接着を防ぐため、および組織中の間隙および／または欠陥を充填するために用いられ得る。
【０１００】
本開示の生体吸収性マクロマー組成物はまた、薬物キャリアとして作用し得、動物、特にヒト中の特定位置への薬物の制御放出および直接送達を可能にする。
【０１０１】
脂質様セグメントを所有するポリマー成分が、本開示の生体吸収性マクロマー組成物を形成するために単独で用いられる場合、脂質様セグメントを所有するポリマー成分および必要に応じたイソシアネート基は、必要に応じて触媒の存在下で水に曝され得、本開示の生体吸収性マクロマー組成物を形成する。実施形態では、発泡剤、例えば、重炭酸ナトリウムを含むカーボネートが、必要に応じてクエン酸のような有機酸と組み合わせて添加され得る。その他の実施形態では、開始剤が含まれ得る。
【０１０２】
実施形態では、上記生体吸収性マクロマー組成物は、脂質様セグメントを所有するポリマー成分を第２の成分と組み合わせることによって調製され得、三次元架橋マトリックスを形成する。架橋は、これら成分を、三級アミン触媒のような触媒の存在下または非存在下で水に曝すことにより実施され得る。架橋反応における使用のための適切な触媒は、１，４−ジアゾビシクロ［２．２．２］オクタン、トリエチルアミン、ジエチルアミノエタノール、ジメチルアミノピリジン、錫オクトエートなどを含む。使用される触媒の量は、架橋される成分のキログラムあたり約０．５グラム〜約５０グラム、実施形態では、架橋される成分のキログラムあたり約１グラム〜約１０グラムであり得る。
【０１０３】
必要に応じて第２の成分と組み合わせて、脂質様セグメントを所有するポリマー成分の架橋を達成するための正確な反応条件は、ポリマーの組成、イソシアネートのようなさらなる官能基で末端キャップする程度、利用される特定のイソシアネート、および架橋の所望の程度のような多くの因子に依存して変動し得る。架橋反応は約２０℃〜約４０℃、実施形態では約２５℃〜約３５℃の温度で、約５分〜約７２時間以上、実施形態では約１時間〜約３６時間の時間の期間実施され得る。
【０１０４】
本開示の生体吸収性マクロマー組成物において、より高い濃度のポリマー成分および必要に応じた第２の成分の使用は、より剛直かつより強いゲルマトリックスを生成する、よりきつく架橋された生体吸収性マクロマー組成物の形成を生じ得る。従って、組織増強における使用のためを意図された本開示の生体吸収性マクロマー組成物は、より高い濃度のポリマー成分および必要に応じた第２の成分を用い得る。生体接着剤としての使用のため、または手術後接着の予防のために意図される本開示の生体吸収性マクロマー組成物は、同様に堅い必要はなく、そしてそれ故、より低い濃度の成分を含み得る。
【０１０５】
生物学的に活性な薬剤が、本開示の生体吸収性マクロマー組成物中に含められ得る。例えば、コラーゲンのようなタンパク質およびグリコサミノグリカンのような種々の天然に存在する多糖の誘導体を含む、天然に存在するポリマーは、脂質様セグメントを所有するか本開示の生体吸収性マクロマー組成物中に取り込まれるポリマー成分を形成することで利用され得る。これらのその他の生物学的に活性な薬剤がまた官能基を含むとき、これらの基は、本開示の生体吸収性マクロマー組成物のポリマー成分および／または必要に応じた第２の成分上の官能性基と反応し得る。
【０１０６】
薬効のある薬剤を含む種々の必要に応じた成分もまた、本開示の生体吸収性マクロマー組成物に添加され得る。添加され得る薬効のある薬剤は、例えば、タンパク質およびペプチド調製物、解熱剤、消炎剤および鎮痛剤、抗炎症剤、血管拡張薬、抗高血圧剤および不整脈治療剤、血圧降下剤、鎮咳薬、抗新生物剤、局所麻酔剤、ホルモン調製物、抗喘息剤および抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤、抗凝固剤、鎮痙薬、脳循環改善剤および代謝改善剤、抗鬱薬および抗不安薬、ビタミンＤ調製物、低血糖症薬剤、抗潰瘍薬剤、睡眠薬、抗生物質、抗真菌薬剤、鎮痛薬剤、気管支拡張薬剤、抗ウイルス薬剤および排尿障害薬剤のような、抗微生物薬剤、着色剤、防腐剤、または薬効のある薬剤を含む。
【０１０７】
生体吸収性マクロマー組成物が、薬物またはタンパク質の送達のために意図される場合、脂質様セグメントを所有するポリマー成分および必要に応じた第２の成分の量は、生体吸収性マクロマー組成物における薬物またはポリマーの初期保持、およびその引き続く放出を促進するために調節され得る。このような調節を行うための方法および手段は、当業者に容易に明らかである。
【０１０８】
ヨウ素または硫酸バリウム、またはフッ素のような造影剤がまた、本開示の生体吸収性マクロマー組成物と組み合わされ得、Ｘ線、ＭＲＩ、およびＣＡＴ走査を含む造影設備の使用を通じて手術領域の可視化を可能にする。
【０１０９】
さらに、酵素が本開示の生体吸収性マクロマー組成物に添加され得、それらの分解の速度を増加する。適切な酵素は、例えば、エラスターゼ、カテプシンＧ、カテプシンＥ、カテプシンＢ、カテプシンＨ、カテプシンＬ、トリプシン、ペプシン、キモトリプシン、γ−グルタミルトランスフェラーゼ（γ−ＧＴＰ）などのようなヒドロラーゼ；ホスホリラーゼ、ノイラミニダーゼ、デキストラナーゼ、アミラーゼ、リゾチーム、オリゴサッカラーゼなどのような糖鎖ヒドロラーゼ；アルカリホスファターゼ、エンドリボヌクレアーゼ、エンドデオキシリボヌクレアーゼなどのようなオリゴヌクレオチドヒドロラーゼを含む。酵素が添加されるいくつかの実施形態では、酵素は、リポソームまたはマイクロスフェア中に含まれ得、その放出の速度を制御し、それによって、本開示の生体吸収性マクロマー組成物の分解の速度を制御する。酵素をリポソームおよび／またはマイクロスフェア中に取り込む方法は、当業者の範囲内である。
【０１１０】
本開示の生体吸収性マクロマー組成物は、多くの異なるヒトおよび動物医療適用のために用いられ得、制限されないで、（外科的切開およびその他の創傷を含む）創傷閉鎖、（インプラントを含む）医療用デバイスを組織に接着するための接着剤、封止剤および間隙充填剤、および塞栓性作用剤を含む。接着剤は、縫合糸、ステープル、テープおよび／または包帯の代替物として、またはそれに対する補助物としてのいずれかで組織を一緒に結合するために用いられ得る。開示される生体吸収性マクロマー組成物の使用は、現在の実践の間で標準的に必要な縫合糸の数をなくすか、または実質的に低減し得、そしてステープルおよび特定タイプの縫合糸の除去のための引き続く必要性をなくす。開示される生体吸収性マクロマー組成物は、それ故、縫合糸、クランプまたはその他の従来の組織閉鎖機構がさらなる組織損傷を引き起こし得る繊細な組織との使用のために特に適し得る。
【０１１１】
さらなる適用は、組織を封止するための封止剤としての生体吸収性マクロマー組成物の使用を含み、縫合糸またはステープルラインで、血液またはその他の流体の漏れを防ぐか、または制御する。別の実施形態では、上記生体吸収性マクロマー組成物は、再構築手術の間に、皮膚移植片を取り付け、そして組織フラップを位置決めするために用いられ得る。なお別の実施形態では、上記生体吸収性マクロマー組成物は、歯周手術において組織フラップを閉鎖するために用いられ得る。
【０１１２】
その他の実施形態、特に、本開示の生体吸収性マクロマー組成物が、または動物身体中で欠陥を充填するインプラントまたは間隙充填剤もしくは封止剤として利用されるべき場合、架橋の状態および広がりをより正確に制御することが有利であり得；それ故、動物組織中の間隙を充填するためのその使用の前に、このマクロマー組成物を部分的に架橋することが所望され得る。このような場合には、本開示の生体吸収性マクロマー組成物は、間隙または欠陥に付与され得、そして硬化させ、それによって、この間隙または欠陥を充填する。
【０１１３】
２つの組織エッジの接合を達成するために、これら２つのエッジは接近され、そしてポリマー成分、すなわち、必要に応じてイソシアネートのような官能基で末端キャップされた脂質様セグメントを所有するポリマー成分は、単独または必要に応じた第２の成分と組み合わせて付与され得る。これら成分（単数または複数）は、一般に１分未満で迅速に架橋する。脂質様セグメントを所有するポリマー成分のイソシアネート基のような官能基は、組織表面上に存在するアミン基に直接結合することにより組織に接着し得ると考えられる。この場合、本開示のマクロマー組成物は、外科的切開を含む、創傷を閉鎖するための接着剤として用いられ得る。本開示のマクロマー組成物は、それ故、創傷に付与され得、そして硬化せられ、それによってこの創傷を閉鎖する。
【０１１４】
本開示はまた、医療用デバイスを組織に接着するために本開示の生体吸収性マクロマー組成物を用いる方法に関する。実施形態では、医療用デバイスの組成に依存して、被覆がこの医療用デバイス上に必要とされ得る。いくつかの場合には、このような被覆は、本開示の生体吸収性マクロマー組成物のポリマー成分を含み得、または利用される場合、第２の成分を含み得る。ある局面では、医療用デバイスはインプラントを含む。その他の医療用デバイスは、制限されないで、ペースメーカー、ステント、シャントなどを含む。一般に、デバイスを動物組織の表面に接着するために、本開示のポリマー成分および／またはマクロマー組成物は、デバイス、組織表面、または両方に付与され得る。このデバイス、生体吸収性マクロマー組成物、および組織表面は、次に、互いと接触され、そしてこの生体吸収性マクロマー組成物が硬化させられ、それによって上記デバイスおよび表面を互いに接着する。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、上記ポリマー成分が組織に付与され得、上記第２の成分がデバイスに付与され、またはその逆もまた同様であり、そしてこれら２つは互いと接触され、上記デバイスを組織に接着する生体吸収性マクロマー組成物を形成する。
【０１１６】
本発明の生体吸収性マクロマー組成物はまた、手術後接着を防ぐために用いられ得る。このような適用では、上記生体吸収性マクロマー組成物は、治癒プロセスの間に手術部位における接着の形成を防ぐために、内部組織の表面上に層として付与され、そして硬化される。接着障壁の形成に加え、本開示の組成物は、移植のためのガスケット、バットレス、または綿撒糸のようなインプラントを形成するために利用され得る。
【０１１７】
封止剤として用いられるとき、本開示の生体吸収性マクロマー組成物は、外科的手順の間およびその後の両方で出血または流体の漏れを防ぐか、または阻害するために手術において用いられ得る。肺手術にともなう空気の漏れを防ぐためにもまた付与され得る。上記マクロマー組成物は、組織中の任意の欠陥を封止し、および任意の流体または空気移動を封止するために少なくとも必要な量で、所望の領域に直接付与され得る。
【０１１８】
接着剤または封止剤として、その他の添加物とともにまたはなしでの、上記生体吸収性マクロマー組成物の付与は、任意の従来手段によって行われ得る。これらは、浸漬すること、ブラシすること、または組織表面上の生体吸収性マクロマー組成物のその他の直接操作、またはこの生体吸収性マクロマー組成物を表面上にスプレーすることを含む。開放手術では、手、鉗子などによる付与が企図される。内視鏡手術では、上記生体吸収性マクロマー組成物は、トロカールのカニューレを通じて送達され得、そして当該技術分野で公知の任意のデバイスによって上記部位で広げられる。
【０１１９】
実施形態では、上記生体吸収性マクロマー組成物は、従来の接着剤分与器から分与され得、これは、この分与の前に、上記ポリマー成分と必要に応じた第２の成分との混合を提供し得る。このような分与器は、例えば、米国特許第４，９７８，３３６号、同第４，３６１，０５５号、同第４，９７９，９４２号、同第４，３５９，０４９号、同第４，８７４，３６８号、同第５，３６８，５６３号および同第６，５２７，７４９号に開示され、これら特許の各々の開示は、本明細書中に参考として援用される。
【０１２０】
上記で注記されたように、本開示の脂質様セグメントを所有するポリマー成分は、組織接着剤および／または封止剤として有用な生体吸収性マクロマー組成物を形成するために用いられ得る。本開示のポリマー組成物中に脂質セグメントを含むことによって実現され得る１つの利点は、この接着剤および／または封止剤が、適切な脂質セグメントの選択により標的組織に局在化され得、そしてこの接着剤および／または封止剤の放出とともに生じ得る潜在的な負の影響が、この脂質セグメントの結果として、標的組織に対するこのポリマー成分の増加した親和性に起因して避けられ得ることである。例えば、脂質セグメントは、上記ポリマー成分の腸粘膜への接着を増大するように選択され得、胃腸管のステープルなしの管腔内吻合を潜在的に可能にする。本開示のポリマー組成物から形成される接着剤／封止剤はまた、生体活性作用剤を、吻合のようなそれらが付与される手術部位を含む組織に、脂質セグメントによって提供される組織を標的することに一部起因してより大きな正確さで送達するために利用され得る。
【０１２１】
本発明の生体吸収性マクロマー組成物は、その他の有利な性質を有する。本開示の生体吸収性マクロマー組成物は、安全であり、組織への増大した接着を所有し、生分解性であり、増加した止血能力を有し、低コストであり、そして調製および使用することが容易である。上記成分の選択を変動することにより、上記生体吸収性マクロマー組成物の強度および弾性は、制御され得、ゲル化時間もまた制御可能である。
【０１２２】
上記生体吸収性マクロマー組成物は、規則正しいゲルマトリックスを迅速に形成し、これは、所望の位置に組織エッジまたは移植された医療用デバイスの静止位置決めを確実にし、そして全体の必要な外科／適用時間を低下する。上記生体吸収性マクロマー組成物は、強力な粘着結合を形成する。それらは、優れた機械的性能および強度を示し、その一方、生存組織を接着するために必要な柔軟性を保持する。この強度および柔軟性は、手術組織エッジをシフトすることなく組織の所定の程度の移動を可能にする。さらに、上記生体吸収性マクロマー組成物は生分解性であり、分解成分が被験体の身体を安全に通過することを可能にする。
【０１２３】
種々の改変が本明細書中に開示される実施形態になされ得ることが理解される。従って、上記の説明は、制限的ではなく、代表的な実施形態の単なる例示であると解釈されるべきである。当業者は、本明細書に添付された請求項の範囲および趣旨内でその他の改変を想定する。