(57)【要約】【課題】リポソームの寿命を延ばし、同時に正確に示し得る組成を有する化合物を提供する。【解決手段】一般式（Ａ）で示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎ、ｘ、ｍが明細書に記載のものである化合物により解決される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ａ）：
【化１】
2009298817.tif 000027
[式中、Ｒ1及びＲ2は相互に無関係に水素、場合により分枝しているか、又は／かつ置換されていてよい飽和又は不飽和アルキル基又はアシル基であり、
Ｒ3は水素又はアルキル基であり、
ｎ＝０又は１であり、
ｘは、１〜４の整数であり、かつ
ｍは、ｎ＝０の場合には２〜１０の整数、ｎ＝１の場合には１〜１０の整数であり、並びにｘが１よりも大きい場合には１であり、
その際、ｎ＝０の場合には化合物はｍの値に関して９０％を上回る均一性を有し、Ｒ1＝Ｒ2＝パルミトイル、ｎ＝０及びｘ＝１の化合物は除く]の化合物。
【請求項２】
ｎ＝０の場合、化合物がｍの値に関して９５％を上回る均一性を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎ＝０の場合、化合物がｍの値に関して９９％を上回る均一性を有する、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
ｘ＝１であり、かつｍが２〜５の整数である、請求項１から３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
ｘ＝１であり、かつｍが２〜４の整数である、請求項１から４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
式（Ａ）中のＲ1及びＲ2が、相互に無関係に水素、飽和又は不飽和Ｃ1〜Ｃ24−アルキル基又はＣ1〜Ｃ24−アシル基である、請求項１から５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
ホスホ−ｒａｃ−（１又は３）−オリゴグリセリン結合が存在する、請求項１から６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
ホスホ−ｓｎ−１−オリゴグリセリン結合が存在する、請求項１から６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
ホスホ−ｓｎ−３−オリゴグリセリン結合が存在する、請求項１から６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
基Ｒ1及びＲ2の少なくとも一方がアシル基である、請求項１から９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
リン脂質及び／又はアルキルリン脂質、場合によりコレステリン及び一般式（Ａ）：
【化２】
2009298817.tif 000028
[式中、Ｒ1及びＲ2は相互に無関係に水素、場合により分枝しているか、又は／かつ置換されていてよい飽和又は不飽和アルキル基又はアシル基であり、
Ｒ3は水素又はアルキル基であり、
ｎ＝０又は１であり、
ｘは、１〜４の整数であり、かつ
ｍは、ｎ＝０の場合には２〜１０の整数、ｎ＝１の場合には１〜１０の整数であり、並びにｘが１よりも大きい場合には１であり、
その際、ｎ＝０の場合には化合物（Ａ）はｍの値に関して９０％を上回る均一性を有するが、但し、Ｒ1＝Ｒ2＝パルミトイル、ｎ＝０及びｘ＝１の化合物は除く]の化合物又はその塩１〜５０モル％を含有し、その際コレステリン、リン脂質、アルキルリン脂質及び式（Ａ）の化合物は全部で１００モル％であるリポソーム。
【請求項１２】
ｎ＝０の場合、化合物（Ａ）が、ｍの値に関して９５％を上回る均一性を有する、請求項１１に記載のリポソーム。
【請求項１３】
ｎ＝０の場合、化合物（Ａ）が、ｍの値に関して９９％を上回る均一性を有する、請求項１１又は１２に記載のリポソーム。
【請求項１４】
式（Ａ）の化合物５〜１５モル％を含有し、その際、コレステリン、リン脂質、アルキルリン脂質及び式（Ａ）の化合物が全部で１００モル％である、請求項１１から１３のいずれか１項記載のリポソーム。
【請求項１５】
式（Ａ）中でｘ＝１であり、かつｍが２〜５の整数である、請求項１１から１４のいずれか１項記載のリポソーム。
【請求項１６】
式（Ａ）中でｘ＝１であり、かつｍが２〜４の整数である、請求項１１から１５のいずれか１項記載のリポソーム。
【請求項１７】
式（Ａ）中のＲ1及びＲ2が相互に無関係に水素、飽和又は不飽和Ｃ1〜Ｃ24−アルキル基又はＣ1〜Ｃ24−アシル基である、請求項１１から１６のいずれか１項記載のリポソーム。
【請求項１８】
式（Ａ）の化合物が、ホスホ−ｒａｃ−（１又は３）−オリゴグリセリン結合を有する、請求項１１から１７のいずれか１項記載のリポソーム。
【請求項１９】
式（Ａ）の化合物が、ホスホ−ｓｎ−１−オリゴグリセリン結合を有する、請求項１１から１７のいずれか１項記載のリポソーム。
【請求項２０】
式（Ａ）の化合物が、ホスホ−ｓｎ−３−オリゴグリセリン結合を有する、請求項１１から１７のいずれか１項記載のリポソーム。
【請求項２１】
式（Ａ）中の基Ｒ1及びＲ2の少なくとも一方がアシル基である、請求項１１から２０のいずれか１項記載のリポソーム。
【請求項２２】
式（Ａ）中でｎ＝０である、請求項１１から２１のいずれか１項記載のリポソーム。
【請求項２３】
負の過剰電荷を有する、請求項１１から２２のいずれか１項記載のリポソーム。
【請求項２４】
式（Ａ）中でｎ＝１である、請求項１１から２１のいずれか１項記載のリポソーム。
【請求項２５】
過剰電荷を有さない、請求項２４に記載のリポソーム。
【請求項２６】
正の過剰電荷を有する、請求項２４に記載のリポソーム。
【請求項２７】
コレステリン０〜７０モル％、式中ｎ＝１である一般式（Ａ）の化合物１〜５０モル％及びリン脂質及び／又はアルキルリン脂質を含有し、これらの成分が全部で１００モル％である、請求項１１から２６のいずれか１項記載のリポソーム。
【請求項２８】
コレステリン０〜７０モル％、式中ｎ＝０である一般式（Ａ）の化合物１〜１５モル％及びリン脂質及び／又はアルキルリン脂質を含有し、その際、これらの成分が全部で１００モル％である、請求項１１から２６のいずれか１項記載のリポソーム。
【請求項２９】
コレステリン２５〜４３モル％、一般式（Ａ）の化合物５〜１５モル％及びリン脂質及び／又はアルキルリン脂質を含有する、請求項１１から２８のいずれか１項記載のリポソーム。
【請求項３０】
コレステリン３８〜４２モル％を含有する、請求項１１から２９のいずれか１項記載のリポソーム。
【請求項３１】
基：−ＣＨ2(ＣＨＯＨ)ｘ−ＣＨ2−ＯＨが、ｘ＝２で４つのヒドロキシル基、ｘ＝３で５つのヒドロキシル基及びｘ＝４で６つのヒドロキシル基を有する糖アルコールに由来する、請求項１１から３０のいずれか１項記載のリポソーム。
【請求項３２】
血液中に添加されたリポソーム量の５０％以上が、６時間後にも存在する、請求項１１から３１のいずれか１項記載のリポソーム。
【請求項３３】
血液中に添加されたリポソーム量の６０％以上が、６時間後にも存在する、請求項１１から３２のいずれか１項記載のリポソーム。
【請求項３４】
血液中での半減期が最低１０時間である、請求項１１から３３のいずれか１項記載のリポソーム。
【請求項３５】
付加的に、１種以上の薬剤作用物質を含有する、請求項１１から３４のいずれか１項記載のリポソーム。
【請求項３６】
請求項１１から３５のいずれか１項記載のリポソーム及びリポソーム中に含まれる１種以上の薬剤作用物質を、場合により薬剤で慣用の希釈剤、助剤、担体及び填料と一緒に含有する、薬剤組成物。
【請求項３７】
請求項１１から３５のいずれか１項記載のリポソームの製法において、一般式（Ａ）の化合物１〜５０モル％を、式（Ａ）の化合物と合わせて１００モル％となる量のリポソームの他の成分と一緒に、脂質懸濁液に変え、次いで、該脂質懸濁液を自体公知の方法での好適な処理により、リポソームに変えることを特徴とする、請求項１１から３５のいずれか１項記載のリポソームの製法。
【請求項３８】
一般式（Ａ）の化合物５〜１５モル％を、コレステリン３５〜４３モル％及びリン脂質及び／又はアルキルリン脂質４２〜６０モル％と共に脂質懸濁液に変え、次いで、脂質懸濁液を自体公知の方法での好適な処理でリポソームに変える、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
請求項３７又は３８に記載の方法で処理し、かつ水不溶性作用物質の封入のためには、作用物質を脂質成分と一緒に溶かし、かつ水溶性作用物質の封入のためには脂質膜に、水溶性作用物質を含有する水溶液を添加する、請求項３６に記載の薬剤調合物の製法。
【請求項４０】
一定のオリゴグリセリンをアミノ基を介してホスファチジルエタノールアミンに結合させる、ｎが１である請求項１から１０のいずれか１項記載の化合物の製法。
【請求項４１】
一定のオリゴグリセリンをホスファチジルグリセリンと結合させる、ｎが０である請求項１から１０のいずれか１項記載の化合物の製法。
【請求項４２】
一般式：
【化３】
2009298817.tif 000029
[式中、Ｒ1及びＲ2は相互に無関係に水素、場合により分枝しているか、又は／かつ置換されていてよい飽和又は不飽和アルキル基又はアシル基であり、Ｒ3は水素又はアルキル基であり、
ｎ＝０又は１であり、
ｘ＝１〜４の整数であり、かつ
ｍは、ｎ＝０の場合には２〜１０の整数であるか、又はｎ＝１の場合には１〜１０の整数であり、並びにｘが１より大きい場合には１であり、
その際、ｎ＝０の場合に、化合物はｍの値に関して９０％を上回る均一性を有する]の化合物の製法において、一定のオリゴグリセリン又はＣ4〜Ｃ6−糖アルコールを、ホスホリル化剤の使用下に、式：ＣＨ2ＯＲ1−ＣＨＯＲ2−ＣＨＯＨのアルコールに付加させることを特徴とする、上記式の化合物の製法。
【請求項４３】
ホスホリル化剤としてＰＯＣｌ3を使用する、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
ホスホ−ｒａｃ−(１又は３)−オリゴグリセリン結合を生じさせる、請求項４０から４３のいずれか１項記載の方法。
【請求項４５】
立体異性結合を生じさせる、請求項４０から４３のいずれか１項記載の方法。
【請求項４６】
ホスホ−ｓｎ−１−オリゴグリセリン結合を生じさせる、請求項４０から４３及び４５のいずれか１項記載の方法。
【請求項４７】
ホスホ−ｓｎ−３−オリゴグリセリン結合を生じさせる、請求項４０から４３及び４５のいずれか１項記載の方法。
【請求項４８】
一定の鎖長の線状オリゴグリセリンを使用する、請求項４０から４７のいずれか１項記載の方法。
【請求項４９】
式（Ｂ）：
【化４】
2009298817.tif 000030
[式中、Ｙは１〜９の整数であり、かつＸはベンジル基、アルキル基又はテトラヒドロプロパニル基であるが、但し、Ｙ＝１の場合、Ｘ＝メチルを除く]の保護されたオリゴグリセリン。
【請求項５０】
Ｙが１〜３の整数である、請求項４９に記載の保護されたオリゴグリセリン。
【請求項５１】
一定の構造の均一な化合物である、請求項４９又は５０に記載の保護されたオリゴグリセリン。
【請求項５２】
式（Ａ）の化合物を製造するための請求項４９から５１のいずれか１項記載の保護されたオリゴグリセリンの使用。
【請求項５３】
式（Ｃ）：
【化５】
2009298817.tif 000031
[式中、Ｙは０〜８の整数であり、かつ基Ｘ又はＺの一方は、飽和又は不飽和アルキル基であり、他方の基は、水素であるが、但し、Ｘ＝メチルの場合のＹ＝０又は基Ｘ又はＺの一方がＣ16Ｈ33であることを除く]のアルキルオリゴグリセリン。
【請求項５４】
Ｙは１〜３の整数である、請求項５３に記載のアルキルオリゴグリセリン。
【請求項５５】
一定の構造の均一な化合物である、請求項５３又は５４に記載のアルキルオリゴグリセリン。
【請求項５６】
リン脂質及び／又はアルキルリン脂質、場合によりグリセリン及び請求項４２から４８のいずれか１項により得られる化合物１〜５０モル％を含有する、リポソーム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一定の親水基を有するホスファチジル化合物並びに長い寿命を有するリポソームに関する。
【背景技術】
【０００２】
従来のリポソームは、血清中で５時間までの滞留時間を示す。しかしながら、殊にリポソームを医薬作用物質の担体として使用する場合には、血液循環中でのリポソームの可能な限り長い滞留時間が望ましい。
【０００３】
そのため、より長い寿命を有するいわゆる「ステアルト(Stealth)−リポソーム」が開発された。この「ステアルト−リポソーム」は延長されたポリエチレングリコール基を有するホスファチジル化合物をベースに構成されている。ポリエチレングリコール基は、目的である長い寿命に関して、分子量２０００〜３０００の場合に最も有効であることが判明している。このポリエチレングリコール基を有する「ステアルト−リポソーム」もしくはホスファチジル化合物の主な欠点は、ポリエチレングリコール基が様々な鎖長を有するので、正確に定義される化合物ではないことである。
【０００４】
更に、マルヤマ et al.（Int. J. Pharmac. 111 (1994), 103-107)により、リポソーム循環を延長するためにジパルミトイルホスファチジルポリグリセリンを使用することが提案された。しかし、工業用ポリグリセリンから出発したので、この場合にも均一な製品が得られなかった。様々な鎖長のポリグリセリン及びモノグリセリンからなり、かつその平均分子量で同定されている工業用ポリグリセリンが、ホスホリパーゼＤを用いてホスファチジル化された。しかし、こうして得られた製品では、血液中でのリポソームの寿命の僅かな延長が観察されたのみであった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Int. J. Pharmac. 111 (1994), 103-107
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って本発明の課題は、リポソームの寿命を延ばし、同時に正確に示し得る組成を有する化合物を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
この課題は本発明により、一般式（Ａ）：
【化１】
2009298817.tif 000002
[式中、Ｒ1及びＲ2は相互に無関係に水素、場合により分枝しているか、又は／かつ置換されていてよい飽和又は不飽和アルキル基又はアシル基であり、
Ｒ3は水素又はアルキル基であり、
ｎ＝０又は１であり、
ｘは、１〜４の整数であり、かつ
ｍは、ｎ＝０の場合には２〜１０の整数、ｎ＝１の場合には１〜１０の整数であり、更に、ｘが１よりも大きい場合には１であり、
その際、ｎ＝０の場合には化合物はｍの値に関して９０％を上回る均一性を有する]の化合物により解決される。
【０００８】
本発明のベースである、式（Ａ）のホスファチジル化合物の親水基の漸進的形成は、化合物の正確に定義される組成を得ることを可能にする。
【０００９】
式（Ａ）の本発明の化合物には、不定の組成及び鎖長の様々な分子の混合物は該当せず、所定に、所望の構造を得ることが出来る。このことは、例えば、所望の製品がトリグリセリン誘導体である場合、即ち式（Ａ）中でｘ＝１及びｍ＝３の場合に、モノグリセリン誘導体、ジグリセリン誘導体、テトラグリセリン誘導体及び高級オリゴグリセリン誘導体の含分が僅かであることを意味する。実質的に他の鎖長のグリセリン誘導体を含まない特定の鎖長のグリセリン誘導体を得るのが有利である。殊に、モノグリセリン誘導体の含分は僅かで、かつ所望のオリゴグリセリン誘導体に対して、５％未満、有利に１％未満、かつ特に有利に０．１％未満である。
【００１０】
本発明では、式（Ａ）の化合物は、一定の構造の均一な化合物である。化合物はｍの値に関して９５％を上回る、特に有利に９９％を上回る均一性を有するのが有利である。しかし、ｍの値に関して９９．９％を上回る均一性を有する化合物を提供することも可能である。
【００１１】
この化合物には、２〜５個のグリセリン単位、有利に２〜４個のグリセリン単位を有するオリゴグリセリン誘導体が有利である。その場合、１．３−結合された線状オリゴグリセリン基であるのが有利である。
【００１２】
基Ｒ1及びＲ2は本発明では、相互に無関係に、水素、飽和又は不飽和Ｃ1〜Ｃ24−アルキル基又はＣ1〜Ｃ24−アシル基、有利に水素又は飽和又は不飽和Ｃ8〜Ｃ24−アルキル基又はＣ8〜Ｃ24−アシル基であるのが有利であり、その際、基Ｒ1及びＲ2の少なくとも１つがアシル基であるのが有利である。
【００１３】
基Ｒ3は水素又は炭素原子１〜４個を有するアルキル基であるのが有利である。
【００１４】
式（Ａ）の化合物は、ホスフォ−ｒａｃ−（１又は３）−オリゴグリセリン結合を有するラセミ化合物として、又は立体特異性異性体として存在してよい。立体異性体は、ホスフォ−ｓｎ−１−オリゴグリセリン結合又はホスフォ−ｓｎ−３−オリゴグリセリン結合を有してよい。立体特異性結合の形成は、文献中に記載された方法と同様に実施することが出来る（ドイツ特許（ＤＥ）第３１３０８６７Ａ１号明細書；H. Eibl et al., Chem. phys. Lipids, 28 (1981), 1-5, 41 (1986), 53-63 及び 47(1988, 47-53)）。
【００１５】
本発明のもう１つの目的は、リン脂質及び／又はアルキルリン脂質、場合によりコレステリン及び一般式（Ａ）：
【化２】
2009298817.tif 000003
[式中、Ｒ1及びＲ2は相互に無関係に水素、場合により分枝しているか、又は／かつ置換されていてよい飽和又は不飽和アルキル基又はアシル基であり、
Ｒ3は水素又はアルキル基であり、
ｎ＝０又は１であり、
ｘは、１〜４の整数であり、かつ
ｍは、ｎ＝０の場合には２〜１０の整数、ｎ＝１の場合には１〜１０の整数であり、更に、ｘが１よりも大きい場合には１であり、
その際、ｎ＝０の場合には化合物（Ａ）はｍの値に関して９０％を上回る均一性を有する]の化合物又はその塩１〜５０モル％を含有し、コレステリン、リン脂質、アルキルリン脂質及び式（Ａ）の化合物は全部で１００モル％であるリポソームである。
【００１６】
本発明のリポソームは、血清中で１８〜２０時間までの半減期を有する。その場合意外にも、血液中でのリポソーム濃度の直線的な低下が認められた。
【００１７】
本発明では、ｍの値に関して９５％を上回る、特に有利に９９％を上回る均一性を有する化合物（Ａ）を使用するのが有利である。しかし、ｍの値に関して９９．９％を上回る均一性を有する実質的に純粋な形の化合物（Ａ）を使用することも可能である。
【００１８】
式中、ｘ＝１であり、かつｍが２〜５の整数、特に有利に２〜４の整数である式（Ａ）の化合物をリポソームが含有するのが有利である。
【００１９】
リポソーム中に含有される式（Ａ）の化合物の基Ｒ1及びＲ2は相互に無関係に、水素、飽和又は不飽和Ｃ1〜Ｃ24−アルキル基又はＣ1〜Ｃ24−アシル基、有利に水素又は飽和又は不飽和Ｃ8〜Ｃ24−アルキル基又はＣ8〜Ｃ24−アシル基であってよい。置換基には、製造の際に干渉しない基がこれに該当する。Ｒ3は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキル基であるのが有利である。
【００２０】
式（Ａ）の化合物はリポソーム中でラセミ混合物として、即ちホスフォ−ｒａｃ−（１又は３）−オリゴグリセリン結合を伴って存在してよい。これは、ホスフォ−ｓｎ−１−オリゴグリセリン結合又はホスフォ−ｓｎ−３−オリゴグリセリン結合を有する立体特異性形で存在するのが有利である。
【００２１】
式（Ａ）の基Ｒ1及びＲ2の少なくともいずれか１つがアシル基であるのが有利である。
【００２２】
ｎ＝０の式（Ａ）の化合物が存在するリポソームは、負の過剰電荷を有するのが有利である。しかし、式中ｎ＝１である式（Ａ）の化合物からリポソームを製造することもできる。この場合、リポソームは、正の過剰電荷を有さないか、又は１つ有するのが有利である。
【００２３】
リポソームは、式（Ａ）の化合物の他に、リン脂質及び／又はアルキルリン脂質並びにコレステリンを含有するのが有利である。式（Ａ）の化合物を５〜１５モル％使用するのが有利である。リポソームが過剰電荷を有さない場合には、コレステリン０〜７０モル％、式（Ａ）の化合物１〜５０モル％及びリン脂質及び／又はアルキルリン脂質からなる組成が有利である。負の過剰電荷の場合には、リポソームの有利な組成は、コレステリン０〜７０モル％、式（Ａ）の化合物１〜１５モル％並びにリン脂質及び／又はアルキルリン脂質からなる。負の過剰電荷を有する式（Ａ）の化合物のより高い割合は、血液循環中でのリポソームの不安定さをもたらすであろう。リポソームが、コレステリン３５〜４３モル％、有利に３８〜４２モル％、式（Ａ）の化合物５〜１５モル％及びリン脂質及び／又はアルキルリン脂質を含むのが有利である。
【００２４】
リン脂質及び／又はアルキルリン脂質は例えば、一定の構造のジアシルホスホグリセリンであってよい。通常、この脂質の成分を、一定の構造の化合物として使用することができる。
【００２５】
ｘ＞１の場合には、基：−ＣＨ2(−ＣＨＯＨ)ｘ−ＣＨ2−ＯＨは、ｘ＝２では４個のヒドロキシル基、ｘ＝３では５個のヒドロキシル基、かつ＝４では６個のヒドロキシル基を有する糖アルコールに由来するのが有利である。このような基の例は、ｘ＝４ではマンニット誘導体、ｘ＝３ではリキシト誘導体、かつｘ＝２ではトレイト誘導体である。
【００２６】
本発明のリポソームは、血液循環中で明らかに長い半減期を有する。その半減期は、最低１０時間、特に有利に１２時間以上であるのが有利である。本発明のリポソームは１８〜２０時間の半減期を有する。意外にもその場合、血液中での脂質濃度の完全に直線の低下曲線が確認された。本発明では、６時間後に、血液中に与えられたリポソーム量の５０％以上、かつ特に有利には６０％以上が存在するのが有利である。
【００２７】
本発明のリポソームの特に意外な特性として、その脾臓中での有利な蓄積が判明している。組成及びリポソームの大きさに依存して、脾臓中の蓄積ファクターは既に、肝臓に比較してほぼ２５倍に達する。その場合、肝臓に比較しての脾臓中での蓄積は、式Ａ中のｍの値が増すにつれて、かつリポソームの大きさが大きくなるにつれて上昇する。例えば、脾臓中での蓄積度は、ＳＵＶｓ（小型一枚膜リポソーム；直径約６０ｎｍ）からＬＵＶｓ（大型一枚膜リポソーム）へと移行すると、何倍も上昇する。脾臓中での有利な蓄積は、Ｒ1及びＲ2中の炭素原子の数が増えるにつれて上昇する。
【００２８】
更に、本発明のリポソームは、特定の腫瘍組織中にも蓄積することが判明した。例えば、このような蓄積が、メチルニトロソウレアに起因する乳ガン（ＭＮＵ−癌）で起こることが判明した。
【００２９】
更に、本発明のリポソームは付加的に１種以上の医薬作用物質を含有してよい。
【００３０】
作用物質としては通常、リポソームを用いて主に血漿中にもたらされうる全ての作用物質を使用することができる。有利な作用物質群は、一方で細胞増殖抑制剤、殊にアントラシクリン(Anthracyclin)−抗生物質、例えばドキソルビシン、エピルビシン(Epirubicin)又はダウノマイシンであり、その際、ドキソルビシンが特に有利である。他の有利な細胞増殖抑制剤は、イダルビシン(Idarubicin)、ヘキサデシルホスホコリン、１−オクタデシル−２−メチル−ｒａｃ−グリセロ−３−ホスホコリン、５−フルオルウラシル、シス−白金錯体、例えばカルボ白金及びノヴァントロン(Novantron)並びにマイトマイシンである。
【００３１】
他の有利な作用物質群は、免疫修飾物質、例えばサイトカインであり、その際、これらの内で再び、インターフェロン及び殊にα−インターフェロン、抗真菌性作用物質（例えば、アンホテリシンＢ）及び原虫症（マラリア、トリパノソーマ及びリーシュマニア−感染）に対する作用物質が特に有利である。同様に、作用物質としてのタクソールも有利である。
【００３２】
もう１つの有利な作用物質群は、ドイツ特許（ＤＥ）第４１３２３４５Ａ１号明細書中に記載されているような溶解性作用物質である。従ってこの特許出願の内容は参照して取り入れられる。ミルテフォシン(Miltefosin)、エデルフォシン(Edelfsin)、イルモフォシン(Ilmofosin)並びにＳＲＩ６２−８３４が有利である。
【００３３】
従って、本発明のもう１つの目的は抗腫瘍剤を製造するための本発明のリポソームの使用であり、その際、作用物質は、ドキソルビシンであるのが特に有利である。
【００３４】
本発明のもう１つの目的は、細胞増殖に影響を及ぼすための薬剤を製造するために本発明のリポソームを使用することであり、その際、作用物質はサイトカイン、特に有利にα−インターフェロンである。
【００３５】
本発明のもう１つの目的は、前記のリポソーム及びリポソーム中に含まれる１種以上の医薬作用物質を、場合により製薬的に慣用の希釈剤、助剤、担体及び填料と共に含有する医薬組成物である。
【００３６】
本発明のリポソームを、このために慣用の装置を用いて自体公知の方法で製造する。典型的には、式（Ａ）の化合物１〜５０モル％を含むリポソームの様々な成分を含有する溶液を、脂質懸濁液にすることができ、次いでこれを、ノズル又はブレーカープレートによる高い圧力下に圧し、その際、ブレーカープレートの開口の大きさにより、得られるリポソームの大きさを調節することができる。脂質懸濁液をリポソームに変える適当な方法は、当業者には公知である。一般式（Ａ）の化合物５〜１５モル％を、コレステリン３５〜４３モル％及びリン脂質及び／又はアルキルリン脂質４２〜６０モル％と共に脂質懸濁液にし、次いで自体公知の方法の好適な処理でリポソームにするのが有利である。
【００３７】
このような公知の方法は、本発明のリポソーム及び１種以上の製薬作用物質を含有する製薬調合物の製造のためにも使用することができる。水不溶性作用物質を含ませるためにはその場合、作用物質を脂質成分と一緒に溶かし、一方で水溶性作用物質を含ませるためには、脂質膜に、水溶性作用物質を含有する水溶液を添加する。
【００３８】
式（Ａ）の本発明の化合物は、ｎ＝１では、一定のオリゴグリセリンを、アミノ基を介してホスファチジルエタノールアミンと結合することにより製造することができる。その場合、中性の化合物、即ち過剰電荷を伴わない化合物が得られる。結合のために使用される一定のオリゴグリセリンには、式（Ｂ）の化合部がこれに該当する。
【００３９】
式中、ｎ＝０の一般式（Ａ）の化合物を製造するために、一定のオリゴグリセリンをホスファチジルグリセリンと結合させる。更に、ｎ＝０を伴う一般式（Ａ）の化合物を、一定のオリゴグリセリン又はＣ4〜Ｃ6−糖アルコールをホスホリル化剤の使用下に式：ＣＨ2−ＯＲ1−ＣＨＯＲ2−ＣＨＯＨのアルコールと結合させることにより製造することができる。ホスホリル化剤として、ＰＯＣｌ3を使用するのが有利である。
【００４０】
ジアシルグリセリンからのリン脂質の製造は文献中に記載されており（ドイツ特許（ＤＥ）第３２３９８１７Ａ１号明細書；P. Woolley et al., Chem. Phys. Lipids 47 (1988), 55-62; H. Eibl et al., Chem. Phys. Lipids 47 (1988), 63-68)、かつ相応して適用することができる。
【００４１】
前記の方法により、ホスホ−ｒａｃ−（１又は３）−オリゴグリセリン結合を有するラセミ化合物を形成することができる。この方法により、ホスホ−ｓｎ−１−オリゴグリセリン結合又はホスホ−ｓｎ−３−オリゴグリセリン結合を有する立体異性体化合物を生じさせるのが有利である。式（Ａ）の化合物を製造するために、一定の鎖長の線状オリゴグリセリンを使用するのが有利である。
【００４２】
本発明のもう１つの目的は、式（Ｂ）：
【化３】
2009298817.tif 000004
[式中、Ｙは１〜９の整数であり、かつＸはベンジル基、アルキル基又はテトラヒドロプロパニル基である]の保護されたオリゴグリセリンである。Ｙは１〜３の整数であるのが有利である。本発明により、１．３−結合されたオリゴグリセリンを実際に純粋な形で得ることができる。実際に、他の鎖長のオリゴグリセリンによる不純物を含有しない特定の鎖長のオリゴグリセリンを製造することができる。これに加えて、本発明で使用されるオリゴグリセリンは、実際にモノマーグリセリンによる不純物を有さない。従って、これは、一定の構造を有する均一な化合物である。
【００４３】
オリゴグリセリン中では、Ｘは、他の好適な保護基であってもよい。更に、アセトンの代わりに、他の保護基、殊に他のケトンが存在してもよい。
【００４４】
更に、本発明には、式（Ｃ）：
【化４】
2009298817.tif 000005
[式中、Ｙは０〜８の整数、有利に１〜３の整数であり、かつ基Ｘ又はＺの一方は飽和又は不飽和アルキル基であり、かつ他方は水素である]のアルキルオリゴグリセリンが含まれる。アルキルオリゴグリセリンの場合にも、一定の構造の均一な化合物が該当する。
【００４５】
オリゴグリセリン、保護されたオリゴグリセリン及びアルキルオリゴグリセリンの製造は特に重要である。それというのも、これらの出発物質を用いて、溶解を仲介するための、かつ膜透過を改善するための一連の重要かつ新規の助剤を得ることができるためである。血液中でのリポソーム寿命を伸ばすために特に重要なことは、極性範囲の付加的なヒドロキシル基を有する式（Ａ）のホスファチジルオリゴグリセリン誘導体を製造することである。
【００４６】
脾臓中での本発明のリポソームの有利な蓄積の故に、これらのリポソームは通常、脾臓中への物質の選択的導入に好適である。この場合、薬剤、造影剤等にこれは該当する。殊に、これは、接種物質の品質の改善のためにも重要である。それというのも、脾臓は、免疫系の範囲で抗体を形成するために特に重要であるためである。同様に、判明している、腫瘍組織中への本発明のリポソームの蓄積も、作用物質、造影剤等のこのような腫瘍組織への特異的な導入のために重要である。
【００４７】
本発明を、添付の図面と併せて次の例で詳述する。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】図１は、全臓器当たりの脾臓及び肝臓中の本発明のリポソームの分布を示すグラフ図である。
【図２】図２は、臓器１ｇ当たりの脾臓及び肝臓中の本発明のリポソームの分布を示すグラフ図である。
【図３】図３は、様々な本発明のリポソームに関する、時間に依存する血液濃度曲線推移を示すグラフ図である。
【実施例】
【００４９】
例１
動物実験で、コレステリン４０モル％、ホスファチジルグリセリン１０モル％及びジパルミトイルレシチン５０％からなるリポソームを使用した。その場合、血清中での半減期は、典型的な崩壊曲線を伴う４時間である、即ち、始め非常に迅速に低下し、後にはゆっくり低下する。
【００５０】
ホスファチジルグリセリンを本発明のホスファチジルグリセリンＧ２と代えた同じ組成のリポソームを製造した。完全に直線的低下曲線を有する１８〜２０時間の血清中半減期が得られた。線状低下曲線は、製造されたリポソームの大きさと無関係に認められた。５０ｎｍリポソーム及び１５０ｎｍリポソームで、血清中でのリポソーム濃度の同じ線状低下が認められた。更に、様々な出発濃度で、血液中のリポソーム濃度の線状低下が確認された。
【００５１】
例２
６時間後の血液循環中のリポソームのパーセンテージ割合
本発明のリポソームを、４５：４５：１０のモル比のジパルミトイル−ｓｎ−Ｇ−３−ＰＣ／コレステリン／ジパルミトイル−ｓｎ−Ｇ−３−ＰＧｙから製造した。６時間後にも血液中に認められた、初めに添加されたリポソーム量のパーセンテージ割合を、第１表中に記載している。比較のために、マルヤマ et alにより同一の条件でシステム；ジステアリル−ｓｎ−Ｇ−３−ＰＣ／コレステリン／ジパルミトイル−ｓｎ−Ｇ−３−ＰＧＹｉ４５：４５：１０に関して得られた値を記載している。従来技術に比べて、発見されたリポソーム量の明らかな上昇が示されている。
【００５２】
第１表
Ｙ    比較例        Ｙ  本発明の例
０    １８％        ０    ２１％
２    １９％        ２    ８０％
３      −          ３    ８２％
４    ２０％        ４    ５６％
例３
モル比４：１：５の１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセログリセリン（ＰＧｎ）及びコレステリンからなるリポソームにトリチウムマーキングされたイヌリンをドーピングした。このリポソームをラット１ｋｇ当たり脂質１００μモルの配量でラットに投与し、かつ７２時間後にこのリポソームの臓器の脾臓及び肝臓での分布を、放射能による計測により測定した。肝臓の臓器重量は９〜１０ｇの間で変動し、脾臓の臓器重量は０．６〜０．７ｇの間で変動した。添付の図面の図１は、約１５倍の肝臓重量で、ＳＵＶｓを使用すると、グリセリン単位（式Ａ中ｘ＝１；ｍ＝１〜４）の付加的数を伴う分布は、脾臓に有利に著しく増加することを示している。
【００５３】
図２中には、臓器１ｇ辺りの臓器の脾臓及び肝臓中へのリポソームの吸収が記載されている。それによると、脾臓は、ｎ＝４の場合に、肝臓の約９倍のリポソーム濃度を有し、ｍ＝１では、蓄積ファクターは４である。図１及び２は更に、リポソームの大きさの影響を最後の段落で示している。１９０ｎｍの直径を有するＬＵＶｓに関してはこのことから、脾臓中での蓄積のさらなる増加が判明する。例えば、既にｎ＝２で、蓄積ファクターは２４である。実際に、これらのリポソームを用いると、臓器の肝臓にはもはや達しない。
【００５４】
例４
式（Ａ）の化合物の製造
例４ａ：式Ｉの中心中間生成物
オリゴグリセリンのジグリセリン（Ｇ2）、トリグリセリン（Ｇ3）及びテトラグリセリン（Ｇ4）は、容易に入手可能な式Ｉ：１．２−イソプロピリデン−ｒａｃ−グリセロ−３．１−ｒａｃ−グリセロ−３−アリルエーテルの中心中間生成物から製造することができる（シェーマＡ参照）。
【００５５】
【化５】
2009298817.tif 000006
【００５６】
式Ｉ中に記載の中間生成物は、大量に市販のアリルグリシジルエーテルから、同様に化学物質市場で入手可能な１．２−イソプロピリデン−ｒａｃ−グリセリンを用いてＮａＯＨ触媒開環により得ることができる：
アルコールでのエポキシド開放（一般例）
式Ｉの中心中間生成物の製造：
１．２−イソプロピリデン−ｒａｃ−Ｇ1−３．１−０．０−３−Ｏ−アリル−ｒａｃ−Ｇ2
【化６】
2009298817.tif 000007
【００５７】
１．２−イソプロピリデン−ｒａｃ−グリセリン（ＭＧ１３２．１６；１６モル、２１１５ｇ）に触媒量のＮａＯＨ（ＭＧ４０．００；０．６モル、２４ｇ）を添加し、撹拌及び８０℃への加熱下に溶液にする。８０℃で、アリル−グリシジル−エーテル（ＭＧ１１４．１４；６モル、６８５ｇ）を２時間かけて滴下し、かつこのバッチを８０℃で更に２時間撹拌する。この時点で、エポキシドは完全に（Ｒｆ０．８、エーテル中）、Ｇ3−構成成分の形成下に（Ｒｆ０．６０、エーテル中）反応する。過剰のイソプロピリデン−ｒａｃ−グリセリンはエーテル中で０．６５のＲｆ−値を有し、かつ７５℃／１０ミリバールで反応混合物から除去される。残留物にジイソプロピルエーテル１ｌを添加し、２回、それぞれ１ｌのＮａＣｌ（Ｈ2Ｏ中１％溶液）を用いて抽出する。有機相を回転濃縮（einrotieren)させ、かつ蒸留する（Ｋｐｉ10−１ミリバール、１２５℃）。
【００５８】
純粋な生成物の１．２−イソプロピリデン−ｒａｃ−Ｇ1−３．１−０．０−３−Ｏ−アリル−ｒａｃ−Ｇ2（ＭＧ２４６．３０）は１０２５ｇ（約７０％）である。
【００５９】
１．２−イソプロピリデン−ｒａｃ−グリセリンの代わりに、他の１級アルコール並びにアリルアルコール及びベンジルアルコールを記載の条件で反応させることができる。同様に、同じ方法で他のエポキシドを使用することもできる。
【００６０】
式Ｉの中間生成物は、１．２−イソプロピリデン−ｒａｃ−グリセロ−３−グリシジルエーテルからも、アリルアルコールを用いてのＮａＯＨ触媒による開環により得ることができる。この場合、先ず１．２−イソプロピリデン−ｒａｃ−グリセロ−３−グリシジルエーテルをアリルグリセリンから製造する。
【００６１】
例４ｂ：
１級又は２級ヒドロキシル基のアルキル化（一般例）
中心中間生成物の製造：
１．２−イソプロピリデン−ｒａｃ−Ｇ1−３．１−０．０−２−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−アリル−ｒａｃ−Ｇ2：
【化７】
2009298817.tif 000008
【００６２】
中心中間生成物、１．２−イソプロピリデン−ｒａｃ−Ｇ1−３．１− ｒａｃ−Ｇ2−Ｏ−アリルエーテル（ＭＧ２４６．３０；０．５モル、１２３ｇ）をテトラヒドロフラン５００ｍｌ中に溶かし、ベンジルクロリド（０．６モル、７６ｇ）を添加し、かつ還流下に沸騰させる。テトラヒドロフラン５００ｍｌ中に溶けたＫ−ｔ−ブチレート（０．７モル、７９ｇ）を徐々に滴下する。反応を、還流下での３０分の沸騰の後に中断させる（ＤＣ−対照、エチルエーテル中でのＲｆ−値：エダクト、Ｒｆ＝０．１；生成物、Ｒｆ＝０．４）。反応混合物に、ジイソプロピルエーテル１ｌ及び１％ＮａＣｌ溶液１ｌを添加し、振盪し、かつ上部の相を回転蒸発させる。生成物を直接更に使用するか、又はシリカゲルを付してのクロマトグラフィーにより純粋な形で、約９０％の収率で取得することができる。
【００６３】
実験式  Ｃ19Ｈ28Ｏ5（ＭＧ３３６．４２）
算出値：Ｃ  ６７．８３；Ｈ  ８．３９；
Ｏ  ２３．７９
実測値：Ｃ  ６７．７８；Ｈ  ８．３４；
Ｏ  −
ベンジルクロリドの代わりに、ベンジルブロミド、アリルクロリド又はアリルブロミド並びに１級アルコールのハロゲン化物又はメシレートを使用することもできる。殊に、１級又は２級ヒドロキシル基とアルキルメシレートとの反応に由来する生成物は、高い収率（＞９０％）で所望の目的化合物をもたらす。
【００６４】
例４ｃ：
合成シークエンス：Ｏ−アリルエーテル→Ｏ−プロペニルエーテル→アルコール（一般例）
【化８】
2009298817.tif 000009
【００６５】
転位
１．２−イソプロピリデン−ｒａｃ−Ｇ1−３．１−０．０−２−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−アリル−ｒａｃ−Ｇ2（０．５モル、１６８ｇ）をＤＭＦ５００ｍｌ中に溶かし、かつＫ−ｔ−ブチレート（０．７モル、７９ｇ）を添加する。撹拌下に１１０〜１１５℃（反応混合物中の温度）に加熱し、この温度で１５分反応を放置し、かつ反応混合物を２０℃に冷却する。ジイソプロピルエーテル５００ｍｌ及び１％ＮａＣｌ５００ｍｌを添加した後に、上部のジイソプロピルエーテル相を除去し、溶剤を真空中で除去する（ＤＣ−対照、ヘキサン／ジイソプロピルエーテル（１：１）中でのＲｆ−値：エダクト、Ｒｆ＝０．２；生成物、Ｒｆ＝０．４）。
【００６６】
プロペニル−保護基の脱離
前記の反応からの残留物約１６８ｇを、メタノール５００ｍｌ中に溶かし、かつ還流下に１Ｍ  ＨＣｌ５０ｍｌの添加の後に沸騰させる。６０分後に、反応が終了する（ヘキサン／ジイソプロピルエーテル（１：１）中でのＤＣ−対照：エダクト、Ｒｆ＝０．４；生成物、Ｒｆ＝０）。ｒａｃ−Ｇ1−３．１−ｒａｃ−Ｇ2−２−０−ベンジル−エーテルの収率は＞９０％である。プロペニル離脱の酸性条件下に、イソプロピリデン保護基も除去される。必要な場合には、イソプロピリデン保護基を再び、１．２−位に導入することができる。
【００６７】
イソプロピリデン保護基の導入
前記の反応の残留物（約０．５モル）をＴＨＦ３００ｍｌ中に溶かし、連続して２，２−ジメトキシプロパン（０．５モル、５２ｇ）及びＴＨＦ１０ｍｌ中のＨ2ＳＯ4０．２ｇを添加し、かつ２５℃で２時間撹拌する。反応混合物を飽和Ｎａ2ＣＯ3−溶液で中和し、沈殿物を吸引濾過し、かつ濾液を真空中でキシレンと共に回転蒸発させて、水を除去する。生成物をクロマトグラフィーによりシリカゲル６０（MercK、粒度０．２〜０．５ｍｍ）を用いて精製する（ジエチルエーテル中でのＲｆ−値：エダクト、Ｒｆ＝０．０；生成物、Ｒｆ＝０．４）。ホスファチジル−ジグリセリン（Ｇ2−基礎体）の製造に重要な中間生成物１２１ｇが得られる。
【００６８】
Ｇ2−基礎骨格：２−Ｏ−ベンジル−ｒａｃ−Ｇ1−１．３−０．０−１．２−イソプロピリデン−ｒａｃ−Ｇ2（収率８２％）。
【００６９】
実験式：Ｃ16Ｈ24Ｏ5（ＭＧ２９６．３６）
算出値：  Ｃ  ６４．８５；  Ｈ  ８．１６；
Ｏ  ２６．９９
実測値：  Ｃ  ６４．８２；  Ｈ  ８．１４；
Ｏ  −
相応して、より高いオリゴグリセリン割合を有するホスファチジルオリゴグリセリンを製造するために重要な中間生成物を製造することができる。中心中間生成物に冠するいくつかの分析データを次にまとめてある：
Ｇ3−基礎骨格：  ２−Ｏ−ベンジル−ｒａｃ−Ｇ1−１．３−０．０−２−Ｏ−ベンジル−ｒａｃ−Ｇ2−１．３−０．０−１．２−イソプロピリデン−ｒａｃ−Ｇ3
実験式：Ｃ2Ｈ36Ｏ7（ＭＧ４６０．５６）
算出値：  Ｃ  ６７．８１；  Ｈ  ７．８８；
Ｏ  ２４．３２
実測値：  Ｃ  ６７．７５；  Ｈ  ７．８５；
Ｏ  −
Ｇ4−基礎骨格：
２−Ｏ−ベンジル−ｒａｃ−Ｇ1−[１．３−０．０−２−Ｏ−ベンジル−Ｇ]2−１．３−０．０−１．２−イソ−プロピリデン−ｒａｃ−Ｇ4
実験式：Ｃ36Ｈ48Ｏ9（ＭＧ６２４．７７）
算出値：  Ｃ  ６９．２１；  Ｈ  ７．７４；
Ｏ  ２３．０５
実測値：  Ｃ  ６９．１７；  Ｈ  ７．６９；
Ｏ  −
Ｇ6−基礎骨格：
２−Ｏ−ベンジル−ｒａｃ−Ｇ1[１．３−０．０−２−Ｏ−ベンジル−ｒａｃ−Ｇ]4−１．３−０．０−１．２−イソプロピリデン−ｒａｃ−Ｇ6
実験式：Ｃ56Ｈ72Ｏ13（ＭＧ９５３．１７２）
算出値：  Ｃ  ７０．５７；  Ｈ  ７．６１；
Ｏ  ２１．８２
実測値：  Ｃ  ７０．５６；  Ｈ  ７．５４；
Ｏ  −
Ｇ8−基礎骨格：
２−Ｏ−ベンジル−ｒａｃ−Ｇ1−[１．３−０．０−２−Ｏ−ベンジル−ｒａｃ−Ｇ]6−１．３−０．０−１．２−イソプロピリデン−ｒａｃ−Ｇ8
実験式：Ｃ76Ｈ96Ｏ17（ＭＧ１２８１．５８）
算出値：  Ｃ  ７１．２３；  Ｈ  ７．５５；
Ｏ  ２１．２２
実測値：  Ｃ  ７１．１５；  Ｈ  ７．５３；
Ｏ  −
例４ｄ：
テトラヒドロピラニル−保護基（ベンジルの代わりに）を有する物質
（不飽和脂肪酸を含有するホスファチジル−オリゴグリセリンの製造）
この変法の実施のために、１．２−イソプロピリデン−ｒａｃ−グリセロ−３−Ｏ−アリルエーテルを、H. Eibl 及び P.Woolley, Chem. Phys. Lipids 41 (1986) 53-63により製造し、かつエポキシド化する。
【００７０】
エポキシド化（一般例）
１．２−イソプロピリデン−ｒａｃ−グリセロ−３−Ｏ−アリルエーテル（ＭＧ１７２．２２；１モル、１７２ｇ）をＣＨ2Ｃｌ2１ｌ中に溶かす。３−クロロペルオキシ安息香酸（１．１モル）を少量ずつ添加し、かつ２５〜３０℃で６時間撹拌する。エダクト（ジエチルエーテル／ペンタン１：１中Ｒｆ０．５）は、完全に反応して所望の生成物（前記のシステム中Ｒｆ０．２）になる。沈殿物を吸引濾過し、濾液にＮａ2ＣＯ3１００ｇを添加し、かつ２０℃で更に３時間撹拌する。沈殿物を吸引濾過し、かつ溶剤を真空中で除去する。エポキシド（ＭＧ１８８．２２）の収量は１７０ｇ（９０％）である。そして、エポキシドを、アルコール（例４ａ）を用いてのエポキシド開環で記載されているように、ベンジルアルコールを用いて１−Ｏ−ベンジル−ｒａｃ−Ｇ1−３．１−０．０−２．３−イソプロピリデン−ｒａｃ−Ｇ2に変え、かつ遊離のＯＨ−基を３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを用いてテトラヒドロピラン誘導体に変える。
【００７１】
テトラヒドロピラン−保護基の導入（一般例）
１−Ｏ−ベンジル−ｒａｃ−Ｇ1−３．１−０．０−２．３−イソプロピリデン−ｒａｃ−Ｇ2（ＭＧ２９６．３６；１モル、２９６ｇ）をＴＨＦ１ｌ中に溶かし、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン１．４モルを添加し、かつトルエンスルホン酸０．１モルを添加する。１時間後に反応を中断させる（エダクト、Ｒｆ０．６５；生成物、Ｒｆ０．９０、ジエチルエーテル中）。０．２モルＮａ2ＣＯ3１ｌ溶液及びジイソプロピルエーテル１ｌを添加し、かつ分液漏斗中で十分に振る。上部の層を回転蒸発させ、かつ生成物を、Ｐｄ／Ｃ−触媒（活性炭上５％Ｐｄ）の存在下でＨ2を用いての水素化分解により遊離ヒドロキシル基を有するＧ2−成分に変える。
【００７２】
Ｇ２−基礎骨格：２−Ｏ−テトラヒドロピラニル−ｒａｃ−Ｇ1−１．３−０．０−１．２−イソプロピリデン−ｒａｃ−Ｇ2（エポキシドに対して収率８０％）
実験式：Ｃ14Ｈ27Ｏ6（ＭＧ２９１．３６）
算出値：  Ｃ  ５７．７１；  Ｈ  ９．３４；
Ｏ  ３２．９５
実測値：  Ｃ  ５７．５９；  Ｈ  ９．２９；
Ｏ  −
相応して、他の基礎骨格を有する化合物をＴＨＰ−保護された構造に変えることができる。例えば、例４ａの３−Ｏ−アリルエーテルをエポキシドに変え、かつアリルアルコールで開環する。ここでも、エポキシド化され、かつベンジルアルコールで開環されて、下記の生成物になった３−Ｏ−アリルエーテルが生じ、これを３つのＴＨＰ−保護基の導入及び触媒による水素化分解により、Ｇ4−基礎骨格を有する中間生成物に変えることができる。
【００７３】
【化９】
2009298817.tif 000010
【００７４】
Ｇ4−基礎骨格：
２−Ｏ−ＴＨＰ−ｒａｃ−Ｇ1−[１．３−０．０−２−Ｏ−ＴＨＰ−ｒａｃ−Ｇ]2−１．３−０．０−１．２−イソプロピリデン−ｒａｃ−Ｇ4
実験式：Ｃ30Ｈ45Ｏ2（ＭＧ６０７．７５）
算出値：  Ｃ  ５９．２９；  Ｈ  ９．１２；
Ｏ  ３１．５９
実測値：  Ｃ  ５９．２４；  Ｈ  ９．０８；
Ｏ  −
例４ｅ：
式Ｉの中間生成物の更なる処理
Ｇ2−基礎骨格（ラセミ体）
式Ｉから、Ｇ2−基礎体を製造するための中心中間生成物が得られる（シェーマＢ参照）。このために、式Ｉ中の２級ＯＨ−官能基をアルキル化又はベンジル化するか、又はテトラヒドロピラニルで保護する。
【００７５】
【化１０】
2009298817.tif 000011
【００７６】
シェーマＢ：Ｇ2−基礎体を製造するための中心中間生成物：
Ｘ＝飽和又は不飽和アルキル、ベンジル又はＴＨＰ
アルキル−Ｇ2−化合物
１）  ２−Ｏ−アルキル−ｒａｃ−Ｇ1−１．３−０．０−ｒａｃ−Ｇ2
Ｘ＝アルキルである式ＩＩの中間化合物から保護基を除く。次の化合物が製造された：
２−Ｏ−エチル−Ｇ2：  Ｃ8Ｈ18Ｏ5
（１９４．２３）
２−Ｏ−ヘキシル−Ｇ2：  Ｃ12Ｈ26Ｏ5
（２５０．３３）
２−Ｏ−ウンデセニル−Ｇ2：  Ｃ17Ｈ34Ｏ5
（３１８．４５）
２−Ｏ−ドデシル−Ｇ2：  Ｃ18Ｈ38Ｏ5
（３３４．４９）
２−Ｏ−オクタデシル−Ｇ2：  Ｃ24Ｈ50Ｏ5
（４１８．６５）
２−Ｏ−エルシル−Ｇ2：  Ｃ28Ｈ56Ｏ5
（４７２．７５）
２）  １−Ｏ−アルキル−ｒａｃ−Ｇ1−３．１−０．０−ｒａｃ−Ｇ2
Ｘ＝ベンジルである式ＩＩの中間生成物中で、アリルを１−位から除き、かつ相応するアルキル鎖を１−位に導入する。保護基を除いた後に、次の化合物が得られた：
１−Ｏ−メチル−Ｇ2：  Ｃ7Ｈ16Ｏ5
（１８０．２０）
１−Ｏ−プロピル−Ｇ2：  Ｃ9Ｈ20Ｏ5
（２０８．２５）
１−Ｏ−ノニル−Ｇ2：  Ｃ15Ｈ32Ｏ5
（２９２．４１）
１−Ｏ−ウンデシル−Ｇ2：  Ｃ17Ｈ36Ｏ5
（３２０．４７）
１−Ｏ−ドデシル−Ｇ2：  Ｃ18Ｈ38Ｏ5
（３３４．４９）
１−Ｏ−オクタデシル−Ｇ2：  Ｃ24Ｈ50Ｏ5
（４１８．６５）
不飽和１−Ｏ−アルキルジグリセリドは、アルコールを用いての１．２−イソプロピリデン−グリセロ−グリシジルエーテル（シェーマＤ、式ＩＶ）のエポキシ開環を介して直接得ることもできる、例えば、
１−Ｏ−ウンデセニル−Ｇ2：Ｃ17Ｈ34Ｏ5
（３１８．４５）
しかしこの方法は、短鎖アルコールにのみ好適である。それというのも、長鎖アルコール、例えばオレイルアルコールの収率は僅かであるためである。従って１−オレイル−Ｇ2を製造するためには、２−Ｏ−ＴＨＰ−グリセロ−１．３−Ｏ．０−（１．２−イソプロピリデン）−グリセリンを介するのが有利である（シェーマＤ、式Ｖ）
１−Ｏ−オレイル−Ｇ2：Ｃ24Ｈ48Ｏ5
（４１６．６４）
ジシルセリン(Dicylcerine)を極性範囲に有するリン脂質を合成するための中間生成物
この合成のための有利な保護基を有する化合物は、Ｇ1に２−Ｏ−ベンジルエーテル又は２−Ｏ−テトラヒドロピラニルエーテル基を有する：
１）  ２−Ｏ−ベンジル−ｒａｃ−Ｇ1−１．３−０．０−(１．２−イソプロピリデン)−ｒａｃ−Ｇ2：
Ｃ16Ｈ24Ｏ5  （２９６．３６）
式ＩＩＩの化合物が、アリルのプロペニルへの塩基性転位、２級ＯＨ−基のベンジル化及び引き続くプロペニル保護基の酸性脱離により得られる。
【００７７】
【化１１】
2009298817.tif 000012
【００７８】
シェーマＣ：飽和脂肪酸基を用いてのホスファチジル−ジ−グリセリンのための出発生成物
２）  ２−Ｏ−テトラヒドロピラニル−ｒａｃ−Ｇ1−１．３−０．０−(１．２−イソプロピリデン)−ｒａｃ−Ｇ2：  Ｃ14−Ｇ27Ｏ6  （２９１．３６）
式Ｖの化合物をアリルグリセリンから製造する。イソプロピリデンの付加の後に、エポキシド化すると、中間生成物ＩＶが得られる。ベンジルアルコールを用いてのエポキシドの開環後に、ＴＨＰ−保護基を導入し、かつベンジル基を除く。
【００７９】
【化１２】
2009298817.tif 000013
【００８０】
シェーマＤ：不飽和脂肪酸基を有するホスファチジル−ジ−グリセリンのための出発生成物
Ｇ3−基礎体（ラセミ体）
式ＩＩの中心中間生成物から、アリル基の導入下にトリグリセリドを生じさせることができる。エポキシド化の後に、そのエポキシドから、薬剤的に重要な様々な中間生成物又は最終生成物を製造することができる。
【００８１】
【化１３】
2009298817.tif 000014
シェーマＥ：Ｇ3−基礎体を製造するための出発生成物
式ＶＩの中心中間生成物から、トリグリセリンを製造することができる；中間生成物は、Ｇ4−基礎体の製造のためにも使用される。式ＶＩ中でＸは、水素、飽和アルキル基、ベンジル基又はＴＨＰ−基である。
【００８２】
アルキル−Ｇ3−化合物
１） １−Ｏ−アルキル−ｒａｃ−Ｇ1−１．３−０．０−ｒａｃ−Ｇ2−１．３−０．０−ｒａｃ−Ｇ3
式ＶＩ（Ｘ＝Ｈ）のエポキシドをアルコールを用いて直接、開環し、かつイソプロピリデン−保護基の離脱の後に、次の化合物を生じさせる：
１−Ｏ−エチル−Ｇ3：Ｃ11Ｈ24Ｏ7
（２６８．３０）
１−Ｏ−ヘキシル−Ｇ3：Ｃ15Ｈ32Ｏ7
（３２４．４１）
１−Ｏ−ノニル−Ｇ3：Ｃ18Ｈ38Ｏ7
（３６６．４９１）
１−Ｏ−ウンデセニル−Ｇ3：Ｃ20Ｈ40Ｏ7
（３９２．５３）
１−Ｏ−ドデシル−Ｇ3：Ｃ21Ｈ44Ｏ7
（４０８．５７）
長鎖アルコールに関しては、直接開環での収率は悪い。従って、 Ｇ3のオレイル−及びエルシルの化合物を、ベンジルを用いてのＶＩの開環（Ｘ＝ＴＨＰ）、ＴＨＰを用いての生じた２級ヒドロキシル基の保護、触媒による脱ベンジル化、１−位でのアルキル化及び保護基の除去により製造した。
【００８３】
１−Ｏ−オレイル−Ｇ3：  Ｃ27Ｈ54Ｏ7
（４９０．７２）
１−Ｏ−エルシル−Ｇ3：  Ｃ31Ｈ62Ｏ7
（４５６．８２）
２）２−Ｏ−アルキル−ｒａｃ−Ｇ1−１．３−０．０−ｒａｃ−Ｇ2−１．３−０．０−ｒａｃ−Ｇ3
式ＶＩのエポキシド（Ｘ＝ベンジル又はＴＨＰ）をアリルアルコールを用いて開環し、かつ２−位でアルキル化する。保護基を慣用の方法で除去する。不飽和２−Ｏ−アルキル化合物を製造する場合には、アルキル化の前にアリル−保護基の転位を行う必要がある。更に、この場合には、Ｇ2に、ＴＨＰ保護基のみを使用することができ、ベンジルは使用することができない。次の化合物を製造した：
２−Ｏ−メチル−Ｇ3：  Ｃ10Ｈ22Ｏ7
（１１１．９９）
２−Ｏ−プロピル−Ｇ3：  Ｃ12Ｈ26Ｏ7
（２８２．３３）
２−Ｏ−ノニル−Ｇ3：  Ｃ18Ｈ38Ｏ7
（３６６．４９）
２−Ｏ−ウンデセニル−Ｇ3：  Ｃ20Ｈ40Ｏ7
（３９２．５３）
２−Ｏ−ドデシル−Ｇ3：  Ｃ21Ｈ44Ｏ7
（４０８．５７）
２−Ｏ−ヘキサデシル−Ｇ3：  Ｃ25Ｈ52Ｏ7
（４６４．６８）
２−Ｏ−オレイル−Ｇ3：  Ｃ27Ｈ54Ｏ7
（４９０．７２）
２−Ｏ−エルシル−Ｇ3：  Ｃ31Ｈ62Ｏ7
（５４６．８２）
トリグリセリドを極性範囲に有するリン脂質を合成するための中間生成物
Ｇ3−基を極性範囲に有するリン脂質を形成するために有利な保護基はベンジル基及びテトラヒドロピラニル基（ＴＨＰ）である。ベンジル基は簡単に、かつ穏やかな条件下に除去することができるが、勿論、飽和脂肪酸のみを使用可能であるという制限を伴う。ＴＨＰ−基は特に重要であり、それというのも、それが、イソプロピル保護基と結びついて、１つの工程で除くことができるためである。
【００８４】
１）  ２−Ｏ−ベンジル−ｒａｃ−Ｇ1−１．３−０．０−(２−Ｏ−ベンジル)−ｒａｃ−Ｇ2−１．３−０．０−(１．２−イソプロピリデン)−ｒａｃ−Ｇ3：
Ｃ26Ｈ36Ｏ7  （４６０．５６）
この化合物は、中心中間生成物ＶＩ（Ｘ＝ベンジル）から、アリルアルコールでの開環、２−位のベンジル化及びアリル保護基の離脱により得られる。これは、テキスト中で、式ＶＩＩとして記されている。
【００８５】
２）  ２−Ｏ−ＴＨＰ−ｒａｃ−Ｇ1−１．３−０．０−(２−Ｏ−ＴＨＰ)−ｒａｃ−Ｇ2−１．３−０．０−(１．２−イソプロピリデン)−ｒａｃ−Ｇ3：
Ｃ22Ｈ41Ｏ9  （４４９．５６）
不飽和Ｇ3−リン脂質の製造のために、ＶＩ中では、基Ｘ＝ＴＨＰを使用する。ベンジルアルコールを用いてエポキシドＶＩを開環し、遊離になる２級ヒドロキシル基をＴＨＰを用いて保護し、かつＨ2／Ｐｔを用いて触媒によりベンジル基を除去する。こうして製造された化合物をテキスト中では式ＶＩＩＩとして記載している。
【００８６】
附記
これまでの記載では、我々は、Ｘ＝飽和アルキルの式ＶＩでは、簡単に次の構造の化合物を製造することができるという事実を利用していない：１−Ｏ−アルキル−ｒａｃ−Ｇ1−３．１−０．０−(２−Ｏ−アルキル)−ｒａｃ−Ｇ2−３．１−ｒａｃ−Ｇ3。この新規の構造の仲介体は、ＣＨ3ＯＨ又はウンデセニルアルコールを用いてのエポキシドＶＩ（Ｘ＝ヘキサデシル）の開環及びイソプロピリデン保護基の離脱により製造されていた。
【００８７】
１−Ｏ−メチル−ｒａｃ−Ｇ1−３．１−０．０−(２．０−ヘキサデシル)−ｒａｃ−Ｇ2−３．１−ｒａｃ−Ｇ3：  Ｃ26Ｈ54Ｏ7  （４７８．７１）
１−Ｏ−ウンデセニル−ｒａｃ−Ｇ1−３．１−０．０−(２−Ｏ−ヘキサデシル)−ｒａｃ−Ｇ2−３．１−０．０−ｒａｃ−Ｇ3：  Ｃ36Ｈ72Ｏ7（６１６．９５８）
Ｇ4−基礎体（ラセミ体）
式ＩＸの中心中間生成物から、Ｇ4−基礎体を製造することができる。
【００８８】
【化１４】
2009298817.tif 000015
シェーマＦ：Ｇ4−基礎体を製造するための出発生成物
式ＩＸの中心中間生成物から、テトラグリセリンを製造することができる。これらは、ペンタグリセリンの製造のためにも使用することができる。
【００８９】
中間化合物から、２個以上のアルキル基を有するオリゴグリセリンを製造することもできる。このための好適な出発化合物は、式中のＸが飽和アルキル基である式ＩＸの分子である。
【００９０】
アルキル−Ｇ4−化合物
１）  １−Ｏ−アルキル−ｒａｃ−Ｇ1−１．３−０．０−ｒａｃ−Ｇ2−１．３−０．０−ｒａｃ−Ｇ3−１．３−０．０−ｒａｃ−Ｇ4
Ｘ＝Ｈの式ＩＸのエポキシドをアルコールを用いて直接、開環する。これは、イソプロピリデン−保護基の離脱の後に次の物質をもたらす：
１−Ｏ−エチル−Ｇ4：  Ｃ14Ｈ30Ｏ9
（３４２．３８）
１−Ｏ−ヘキシル−Ｇ4：  Ｃ18Ｈ38Ｏ9
（３９８．４９）
１−Ｏ−ウンデシル−Ｇ4：  Ｃ19Ｈ40Ｏ9
（４１２．５２）
１−Ｏ−ウンデセニル−Ｇ4：  Ｃ19Ｈ38Ｏ9
（４１０．５０）
１−Ｏ−ドデシル−Ｇ4：  Ｃ20Ｈ42Ｏ9
（４２６．５４）
これらの方法は、短鎖アルコールのためにのみ好適であり、それというのも、長鎖アルコールでは収率が著しく低下するためである。
【００９１】
従って、飽和している長鎖アルコールのために、Ｇ2及びＧ3の場合と同様に、Ｘ＝ベンジルの中心中間生成物を介する合成法を選択する必要がある。アリルアルコールで開環し、遊離になった２−ＯＨ−基をベンジル化し、１−位のアリル基を除去し、かつ１−位をアルキル化する。保護基を除去した後に次のものが得られる：
１−Ｏ−ヘキサデシル−Ｇ4：  Ｃ24Ｈ50Ｏ9
（４８２．９９）
１−Ｏ−オクタデシル−Ｇ4：  Ｃ26Ｈ54Ｏ9
（５１０．７０）
１−Ｏ−ベヘニル−Ｇ4：  Ｃ30Ｈ62Ｏ9
（５６６．８１）
２．  ２−Ｏ−アルキル−ｒａｃ−Ｇ1−１．３−０．０−ｒａｃ−Ｇ2−１．３−０．０−ｒａｃ−Ｇ3−１．２−０．０−ｒａｃ−Ｇ4
式ＩＸの中心中間化合物をアリルアルコールを用いて開環し、かつ遊離になった２−位をアルキル化する。保護基の除去の後に、次のものが得られる：
２−Ｏ−プロピル−Ｇ4：  Ｃ5Ｈ32Ｏ9
（３５６．４１）
２−Ｏ−ヘキシル−Ｇ4：  Ｃ18Ｈ38Ｏ9
（３９８．４９）
２−Ｏ−ノニル−Ｇ4：  Ｃ21Ｈ44Ｏ9
（４４０．５７）
２−Ｏ−ウンデニル−Ｇ4：  Ｃ19Ｈ38Ｏ9
（４１０．５０）
２−Ｏ−ドデシル−Ｇ4：  Ｃ20Ｈ42Ｏ9
（４２６．５４）
２−Ｏ−ヘキサデシル−Ｇ4：  Ｃ24Ｈ40Ｏ9
（４８３．９９）
２−Ｏ−オクタデシル−Ｇ4：  Ｃ26Ｈ54Ｏ9
（５１０．７０）
２−Ｏ−オレイル−Ｇ4：  Ｃ26Ｈ52Ｏ9
（５０８．６９）
２−Ｏ−エルシル−Ｇ4：  Ｃ30Ｈ60Ｏ9
（５６４．８０）
極性範囲にテトラグリセリンを有するリン脂質を合成するための中間生成物
この合成のために有利な保護基を有する化合物は、Ｇ2−及びＧ3−化合物の合成法と同様に、ベンジル−及びテトラヒドロピラニルエーテルである。
【００９２】
１）  ２−Ｏ−ベンジル−ｒａｃ−Ｇ1−１．３−０．０−(２−Ｏ−ベンジル)−ｒａｃ−Ｇ2−１．３−０．０−(２−Ｏ−ベンジル)−ｒａｃ−Ｇ3−１．３−０．０−(１．２−イソプロピリデン)−ｒａｃ−Ｇ4：
Ｃ36Ｈ48Ｏ9  （６２４．７７）
Ｇ4−基を極性範囲に有するリン脂質を合成するために重要な中間化合物を、Ｘ＝ベンジルの式ＩＸから、アリルアルコールでのエポキシドの開環、引き続く遊離になった２−ＯＨ−基のベンジル化及びアリルの除去により製造する。
【００９３】
２．  ２−Ｏ−ＴＨＰ−ｒａｃ−Ｇ1−１．３−０．０−(２−Ｏ−ＴＨＰ)−ｒａｃ−Ｇ2−１．３−０．０−(２−０−ＴＨＰ)−ｒａｃ−Ｇ3−１．３−０．０−(１．２−イソプロピリデン)−ｒａｃ−Ｇ4：
Ｃ30Ｈ45Ｏ2  （６０７．７５）
極性範囲にＧ4−基礎体を有する不飽和リン脂質を製造するために好適なこの化合物を製造するために、Ｇ3−化合物の製造の際と同様に行う。Ｘ＝ＴＨＰのエポキシドＶＩＩをベンジルアルコールを用いて開環し、遊離になった２−ＯＨ−基をＴＨＰで保護し、かつＨ2を用いて（Ｐｄ／Ｃ−触媒）ベンジルを除去する。その化合物はテキスト中では式ＸＩと称される。
【００９４】
極性範囲にオリゴグリセリンを含有し、かつフォスフェートとのｓｎ−１−結合を可能にするリン脂質を合成するための中間生成物（天然立体配置）
リン脂質の極性範囲中に設置するために好適な化合物の従来の製造では（Ｇ2では式ＩＩＩ及びＶ、Ｇ3では式ＶＩＩ及びＶＩＩＩ、Ｇ4では式Ｘ及びＸＩ）、天然ホスファチジルグリセリン中では、即ち、１．２−ジアシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−ｓｎ−１−グリセリン中では、ホスフェートと非アシル化グリセリンとの結合はｓｎ−１−結合であることに注意が払われていなかった。リポソーム成分は、薬剤の担体として可能な限り天然立体配置で使用されるので、極性オリゴグリセリンのｓｎ−１−立体配置も許容する合成法が開発された（シェーマＧ）。
【００９５】
ｓｎ−１−Ｇ1−Ｇ2−結合
立体異性結合は、文献に記載された方法と同様に実施することができる（ＤＥ３１３０８６７Ａ１；H.Eibl, Chem. Phys. Lipids 28(1981)1-5; H.Eibl et al., Chem. Phys. Lipids 41 (1986) 53-63; H.Eibl et al., Chem. Phys. Lipids 47(1988) 47-53)。
【００９６】
この結合のための出発生成物は、エポキシド化の後に、加水分解によるエポキシド化の後にジオールに変えられる２−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−アリル−ｓｎ−グリセリンである。Ｈ＋／２．２−ジメトキシプロパンとの反応により、２−Ｏ−Ｂｅ−ｓｎ−Ｇ1−３．１−０．０−(１．２−イソプロピリデン)−ｒａｃ−Ｇ2、式ＸＩＩの分子が生じ、これは、リン脂質中のホスフェート基とのｓｎ−１−結合を可能にし、かつ式ＩＩＩのラセミ体に相応する。
【００９７】
ｓｎ−１−Ｇ1−Ｇ2−Ｇ3−結合
この結合のための出発生成物はここでも、２−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−アリル−ｓｎ−グリセリンである。ＴＨＰでｓｎ−１−位を保護した後にエポキシド化し、かつ１．２−イソプロピリデン−グリセリンを用いてエポキシド環を開環する。Ｇ2の遊離になったＯＨ−官能基をベンジル化し、ＴＨＰ−保護基を除去して、リン脂質中のホスフェート基とのｓｎ−１−結合を可能にする式ＸＩＩＩの分子を得る。分子ＸＩＩＩは式ＶＩＩのラセミ体に相応する。
【００９８】
ｓｎ−１−Ｇ1−Ｇ2−Ｇ3−Ｇ4−結合
出発生成物はここでも、ｓｎ−１−結合を保障する２−Ｏ−ベンジル−３−０−アリル−ｓｎ−グリセリンである。ＴＨＰ−保護基の導入の後に、エポキシド化し、かつエポキシドをアリルアルコールを用いて開環する。中間生成物のエポキシド化の後に、イソプロピリデングリセリンを用いて開環し、遊離のＯＨ−基の両方をベンジル化し、かつＴＨＰを除去する。ホスフェートへのｓｎ−１−結合を可能にし、かつ式Ｘのラセミ体に相応するＸＩＶが得られる。
【００９９】
所望の場合には、相応して、ホスフェートとのｓｎ−３−Ｇ1−Ｇ2−、ｓｎ−３−Ｇ1−Ｇ2−Ｇ3−又はｓｎ−３−Ｇ1−Ｇ2−Ｇ3−Ｇ4−結合を有する化合物も製造することができる。この場合には、同じ反応順序で、２−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−アリル−ｓｎ−グリセリンの代わりに、エナンチオマーの２−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−アリル−ｓｎ−グリセリンを使用すべきである。
【０１００】
【化１５】
2009298817.tif 000016
【０１０１】
シェーマＧ：  ｓｎ−１−Ｇｘ−結合（ｘ＝２〜４）を可能にするホスホリピドのための構成成分。出発生成物は２−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−アリル−ｓｎ−グリセリンである。
【０１０２】
例４ｆ：
糖アルコールを含有する中間生成物（一般例）
この場合重要な中間生成物は殊に、価格的に有利に入手することができるか、又はそれから簡単な反応により得ることができるような糖アルコールである（これに関しては添付の表を参照）。殊に、中間Ｃ−原子でのホスホリル化の際に光学的な活性を有さず、かつ１．２；４．５−ジイソプロピリデン−キシリットとして容易に入手することができるイノシット、キシリットの開放形としてのＤ−マンニット並びにメソ−エリトリットが重要である。この場合保護基としては大抵、イソプロピリデン、ベンジル又はアリルと組み合わせたトリチルを使用する。この場合、テトラヒドロピラニル−保護基も重要である。例えばこの場合、いくつかの可能性が記される。
【０１０３】
１．２；４．５−ジイソプロピリデン−キシリット（イソプロピリデン−保護基を導入するための一般例）
キシリット（１．０モル、１５２ｇ）を２−プロパノール５００ｍｌ中に懸濁させ、かつジメトキシプロパン（３．０モル、３１２ｇ）を添加する。２−プロパノール１００ｍｌ中のＨ2ＳＯ4６ｇを添加し、かつ５０℃に加熱する。３０分後に全て溶解する。反応混合物が約８のｐＨ値を示すまで濃アンモニアを添加する。回転蒸発器を用いて真空中で溶剤を除去した後に、残留物をヘキサン中に入れ、かつ−２０℃に冷却する。美しい白色の結晶が沈殿し、これを吸引濾過し、かつホスホリル化に使用する。
【０１０４】
実験式：Ｃ11Ｈ19Ｏ5（ＭＧ２３１．２７）
算出値：Ｃ  ５７．１３；Ｈ  ８．２８；
Ｏ  ３４．５９
測定値：Ｃ  ５７．０１；Ｈ  ８．２７；
Ｏ  −
糖アルコールの構造式：
【化１６】
2009298817.tif 000017
【０１０５】
１．２；３．４−ジイソプロピリデン−５−ベンジル−Ｄ−マンニット（ベンジル保護基と共にトリチル保護基を使用するための一般例）
キシリット−誘導体の製造に関してと同様に得られた１．２；３．４；５．６−トリイソプロピリデン−Ｄ−マンニット（ＭＧ３０２．３６）から出発して、保護基の予めの離脱により約３０％の収率で１．２，３．４−ジイソプロピリデン−Ｄ−マンニットを得る。トリイソプロピリデン−Ｄ−マンニット（１．０モル−３０２ｇ）をＣＨ3ＯＨ６００ｍｌ中に溶かし、Amberlyst１５（５ｇ）及びＨ2Ｏ７０ｇを添加する。５０℃に加熱し、かつこの温度で溶液を４０分間攪拌し（エダクト、ＲＦ０．９；１．２；３．４−誘導体、Ｒｆ０．７；３，４−誘導体、Ｒｆ０．１、ＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨ１：１中）、２０℃に冷却し、かつ２−プロパノール２５ｍｌ中の２５％アンモニア７．５ｍｌに濾過する（ｐＨ〜８）。４℃に冷却すると出発生成物が沈殿し、回収することができる（約１２０ｇ、〜４０％）。濾液を回転蒸発させ、かつクロマトグラフィーによりシリカゲル６０（Merck、Darmstadt）で精製する。１．２：３．４−ジイソプロピリデン−Ｄ−マンニット８４ｇ（〜３２％）が得られ、これをヘキサンから結晶で得ることができる。
【０１０６】
実験式：Ｃ12Ｈ22Ｏ6（ＭＧ２６２．３０）
算出値：Ｃ  ５４．９５；Ｈ  ８．４５；
Ｏ  ３６．６０
測定値：Ｃ  ５４．８９；Ｈ  ８．３４；
Ｏ  −
１．２；３．４−ジイソプロピリデン−Ｄ−マンニットとトリチルクロリド及びベンジルクロリドとの反応（トリチル化及び引き続くアルキル化のための一般例）
１．２；３．４−ジイソプロピリデン−Ｄ−マンニット（０．２モル、５２ｇ）をトルエン３００ｍｌ中に溶かし、トリエチルアミン（０．３０モル、３０ｇ）を添加し、かつ還流下に沸騰させる。トルエン２００ｍｌ中のトリチルクロリド（ＭＧ２７８．７８；モル、６４ｇ）を滴加し、かつ更に６０分還流下に沸騰させる（エダクト、Ｒｆ０．７；生成物、Ｒｆ０．９０、ＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨ１０：１中）。次いで反応を完了させる。２０℃に冷却し、沈殿したトリエチルアミンヒドロクロリドを濾別し、かつ濾液を回転蒸発させる。前記の残留物をＴＨＦ４００ｍｌ中に入れ、ベンジルクロリド（０．３モル、３８ｇ）を添加し、かつ還流下に沸騰させる。ＴＨＦ２００ｍｌ中に溶けたＫ−ｔ−ブチレート（０．２５モル、２８ｇ）を滴加し、かつ１時間後に反応混合物を後処理する（エダクト、Ｒｆ０．９０；生成物、Ｒｆ１．００、ＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨ１０：１中）。ジイソプロピルエーテル３００ｍｌを添加した後に、反応混合物をＨ2Ｏ６００ｍｌで抽出し、上部の相を除去し、かつ溶剤を真空下に除去する。前記の残留物を直接、更に使用する。
【０１０７】
３．４−イソプロピリデン−保護基の取得下でのトリチル保護基の離脱（一般例）
先行する反応の油状残留物（〜０．２モル）をアセトン／ＣＨ3ＯＨ（１：１）６００ｍｌ中に溶かし、かつＨ2ＳＯ4３ｍｌを添加する。４０℃で４０分間攪拌し、トリチル−及び１．２−イソプロピリデン保護基の完全な離脱を観察する（エダクト、Ｒｆ０．９５；生成物、Ｒｆ０．１５、エーテル中）。反応混合物をアンモニアを用いてｐＨ〜８にし、濾過し、回転蒸発させる。残留物をシリカゲル中でクロマトグラフィー処理し、かつヘキサンから結晶化させる。
【０１０８】
２−Ｏ−ベンジル−３，４−イソプロピリデン−Ｄ−マンニット
【化１７】
2009298817.tif 000018
【０１０９】
実験式：Ｃ16Ｈ24Ｏ6（ＭＧ３１２．３６）
算出値：Ｃ  ６１．５２；Ｈ  ７．７４；
Ｏ  ３０．７３
測定値：Ｃ  ６１．４４；Ｈ  ７．７２；
Ｏ  −
例４Ｃで記載したように、イソプロピリデン−保護基を５．６−位に再度導入することができる。ホスファチジル−Ｄ−マンニット−化合物を合成するための中心中間生成物である、２−Ｏ−ベンジル−３．４；５．６−ジイソプロピリデン−Ｄ−マンニットが生じる。
【０１１０】
実験式：Ｃ19Ｈ28Ｏ6（ＭＧ３５２．４２）
算出値：Ｃ  ６４．７５；Ｈ  ８．０１；
Ｏ  ２７．２４
測定値：Ｃ  ６４．６８；Ｈ  ７．９４；
Ｏ  −
隣位ジオールの過ヨウ素酸塩離脱と、ホウ水素化ナトリウムを用いての生じるアルデヒドの還元とを組み合わせることにより得られる糖アルコールからの構成成分（一般例）
１．２：３．４−ジイソプロピリデン−Ｄ−マンニット（０．２モル、２６ｇ）をH.Eibl, Chem. Phys. Lipids ２８（１９８１）１〜５により、ＣＨ3ＯＨ２００ｍｌ中に溶かし、かつ水５００ｍｌ中のメタ過ヨウ素酸ナトリウム０．２モルの溶液に添加する。温度が３０℃を越さないようにする。１５分後に反応を終了させる。反応混合物のｐＨ−値を、水中のＫＯＨ５Ｍを用いてｐＨ＝８に高める。沈殿した塩を濾別し、かつ生じるアルデヒドをホウ水素化ナトリウム（０．２５モル）で還元する。＞９０％の収率で１．２：３．４−ジイソプロピリデン−Ｄ−リキシットが得られ、これをクロロホルム６００ｍｌで抽出する。クロロホルム相を回転濃縮させ、かつ生成物をヘキサンから結晶化させる。
【０１１１】
実験式：Ｃ11Ｈ19Ｏ5（ＭＧ２３１．２７）
算出値：Ｃ  ５７．１３；Ｈ  ８．２８；
Ｏ  ３４．５９
測定値：Ｃ  ５７．０７；Ｈ  ８．２１；
Ｏ  −
これらの様々な可能性の使用、モノイソプロピリデン離脱、隣位ジオールのアルデヒドへの過ヨウ素酸塩離脱及びホウ水素化ナトリウム還元をバリエーションのトリチル／アルキルと組み合わせることにより、様々な保護された糖アルコールを得ることができ、これを、アシル化又はホスホリル化により、重要なアルキル−、アシル−又はホスファチジル化合物に変えることができる。
【０１１２】
前記のオリゴグリセリン及び糖アルコールからの単純なエステル誘導体及びエーテル誘導体の製造（一般的記載）
保護基の引き続く離脱を含むエステル化又はエーテル化の可能性は、様々な文献に記載されていた。次に挙げる論文には、更にホスホリル化の様々な方法が記載されている。これらの方法はこの場合、同様に使用することができる。
【０１１３】
2009298817.tif 000019
【０１１４】
2009298817.tif 000020
【０１１５】
例４ｇ：
極性範囲に糖アルコールを含有するリン脂質を合成するための中間生成物
前記のように、オリゴグリセリンを介してのリン脂質の極性範囲への導入は、この物質がリポソーム成分として使用される場合に血液循環に強い影響を与える。しかし、同じ結果で、オリゴグリセリンの代わりに糖アルコール、例えばＤ−マンニット、Ｄ−リキシット及びＤ−トライトのリン酸エステルも使用することができる。これらの化合物は好適な保護基を用いて（シェーマＨ参照）、オリゴグリセリンのために記載された方法でリン脂質に導入することができる。記載の誘導体では、リン脂質との結合は再び、リン酸と糖アルコールのｓｎ−１−結合をもたらす。
【０１１６】
Ｄ−マンニット−誘導体
１，２，６，５−ジイソプロピリデン−Ｄ−マンニットから、３．４−位でのベンジル化及びイソプロピリデン−保護基の離脱により３．４−０．０−ジベンジル−Ｄ−マンニットを製造することができる。イソプロピリデン−保護基の１．２−位への導入、トリチル化及び遊離ＯＨ−基のベンジル化の後に、トリチル基の離脱により、リン脂質の極性範囲に導入しうる化合物ＸＶが得られる。
【０１１７】
Ｄ−リキシット−誘導体
１．２−イソプロピリデン−３．４−０．０−ジベンジル−Ｄ−マンニット（上記参照）を過ヨウ素酸で分裂させ、かつＮａＢＨ4を用いてアルコールＸＶＩに還元する。この化合物は、リン脂質の極性範囲に導入することができる。
【０１１８】
【化１８】
2009298817.tif 000021
【０１１９】
シェーマＨ：リン脂質の極性範囲に導入するための、少なくとも４個のヒドロキシル基を有するポリアルコール
Ｄ−トライト−誘導体
化合物ＸＶＩをベンジル化により１．２−イソプロピリデン−３．４．５−０．０．０−トリベンジル−Ｄ−リキシットに変える。イソプロピリデン−保護基の離脱、過ヨウ素酸分解及びアルコールへの還元の後に、ＸＶＩＩが得られる。これを、前記の方法で、リン脂質の極性範囲に導入することができる。
【０１２０】
オリゴグリセリンを極性範囲に含むリン脂質
我々は先行の文献中で、どのように簡単な方法で、リン脂質を、飽和及び不飽和脂肪酸鎖、２つの同じ又は２つの異なる脂肪酸鎖を有するジアシルグリセリンから製造することができるかを記載している（ドイツ特許（ＤＥ）第３２３９８１７号明細書Ａｒ；P.Woolley et al. Chem. Phys.Lipids ４７（１９８８）５５〜６２；H. Eibl et al., Chem. Phys. Lipids４７（１９８８）６３〜６８）。相応して、アシル／アルキル−又はアルキル／アシルグリセリンも出発生成物として使用することができる。これに対して、ジアルキルグリセリンを含有するリン脂質は、代謝的に極めて安定で、かつ実際に吸収され得ない。
【０１２１】
前記の化合物は原則的に２つの異なる方法で製造することができる。これは、２種のアルコール、Ｒ1−ＯＨ及びＲ2−ＯＨから、リン酸ジエステルを製造することができるという事実に由来する。
【０１２２】
Ｒ1−ＯＨのアルコールは、２個の脂肪酸鎖及び１個の遊離ヒドロキシル基を有するグリセリン基礎骨格を含むアルコールである。しかしこれは、モノアクリルリン脂質の製造のために１個の脂肪酸鎖及び１個の付加的保護基、多くはベンジルのみを含むこともできるが、Ｒ1−ＯＨは、１個又は２個のｃｉｓ−二重結合を有する単純なアルキル基を有するアルコールであってもよい。
【０１２３】
Ｒ2−ＯＨのアルコールは、テキスト中でＧ2、Ｇ3及びＧ4と記されていたアルコールである。これらは、構造式ＩＩＩ及びＶ（Ｇ2）、ＶＩＩ及びＶＩＩＩ（Ｇ3）及びＸ〜ＸＩＶ（Ｇ4）で挙げられている。相応して、糖アルコール誘導体ＸＶ〜ＸＶＩＩも使用することができる。
【０１２４】
２種のアルコールＲ1−ＯＨ及びＲ2−ＯＨがリン酸ジエステルの製造のために良好な収率でどのように使用することができるかが、シェーマＧ中に記されている。
【０１２５】
【化１９】
2009298817.tif 000022
【０１２６】
例えば、Ｒ1＝１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−Ｇの場合、かつＲ2＝式ＸＩの場合には、保護基の除去の後に、次の構造が生じる：
【化２０】
2009298817.tif 000023
【０１２７】
シェーマＧ：式：Ｒ1Ｏ−ＰＯ−3−Ｒ2；Ｎａ＋のリン酸ジエステル
ホスホリル化剤として、ホスホルオキシクロリドを使用する。ホスフェートを介して結合されるべき両方のアルコールＲ1−ＯＨ及びＲ2−ＯＨから、先ず相応する二塩化リン酸を製造し、これを、それぞれ別のアルコールと反応させて、一塩化リン酸にする。弱塩基性加水分解はリン酸ジエステルをもたらし、これを、保護基の離脱の後に、例えばＸＶＩＩＩに、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｇ1−Ｇ2−Ｇ3−Ｇ4；Ｎａ＋−塩に変える。
【０１２８】
次に記載の例は、脂肪酸鎖の他の組み合わせにより、又は他の合成又は天然由来の脂肪酸の導入により、任意に広げることができる。製造されたホスファチジル−オリゴグリセリンは必要に応じて、かつオリゴグリセリン領域中で所望の特性に調節することにより、更にアルキル鎖又は脂肪酸基を含有してよい。
【０１２９】
オリゴグリセリンをベースとするここで提案された方法は、リポソームの特性を変化させ、かつ影響を及ぼすために多様な方法で用い、かつ変成することができる。ヘキシデシルホスホコリン、エルシルホスホコリンと同様に、これらの物質は場合により、重要な生物学的に活性な分子でもあり、これは、信号形質導入に、及び従って細胞機能経路に影響を及ぼす。
【０１３０】
ホスホ−Ｇ1−Ｇ2−化合物の例
1.  １，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｇ1−Ｇ2；
Ｎａ＋−塩：  Ｃ41Ｈ80ＮａＯ12Ｐ
（８１９．０４）
2.  １，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｇ1−Ｇ2；
Ｎａ＋−塩：  Ｃ37Ｈ72ＮａＯ12Ｐ
（７６２．９３）
3.  １，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｇ1−Ｇ2；
Ｎａ＋−塩：  Ｃ45Ｈ88ＮａＯ12Ｐ
（８７５．１４）
4.  １−パルミトイル−２−ラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｇ1−Ｇ2；
Ｎａ＋−塩：  Ｃ37Ｈ72ＮａＯ12Ｐ
（７６２．９３）
5.  １−ステアロイル−２−ラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｇ1−Ｇ2；
Ｎａ＋−塩：  Ｃ39Ｈ76ＮａＯ12Ｐ
（７９０．９８）
6.  １，２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｇ1−Ｇ2；
Ｎａ＋−塩：  Ｃ45Ｈ84ＮａＯ12Ｐ
（８７１．１１）
7.  １，２−ジエルシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｇ1−Ｇ2；
Ｎａ＋−塩：  Ｃ53Ｈ100ＮａＯ12Ｐ
（９８３．３２）
8.  １−ステアロイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｇ1−Ｇ2；
Ｎａ＋−塩：  Ｃ45Ｈ86ＮａＯ12Ｐ
（８７３．１３）
9.  １−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｇ1−Ｇ2；
Ｎａ＋−塩：  Ｃ43Ｈ82ＮａＯ12Ｐ
（８４５．０７）
10.  １−ステアロイル−2−ミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｇ1−Ｇ2；
Ｎａ＋−塩：  Ｃ41Ｈ80ＮａＯ12Ｐ
（８１９．０４）
11.  １−ステアロイル−２−パルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｇ1−Ｇ2；
Ｎａ＋−塩：  Ｃ43Ｈ84ＮａＯ12Ｐ
（８４７．０９）
12.  １−ミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｇ1−Ｇ2；
Ｎａ＋−塩：  Ｃ23Ｈ46ＮａＯ11Ｐ
（５５２．５７）
13.  １−パルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｇ1−Ｇ2；
Ｎａ＋−塩：  Ｃ25Ｈ50ＮａＯ11Ｐ
（５８０．６２）
14.  １−ステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｇ1−Ｇ2；
Ｎａ＋−塩：  Ｃ27Ｈ54ＮａＯ11Ｐ
（６０８．６８）
15.  エルシル−ホスホ−Ｇ1−Ｇ2；
Ｎａ＋−塩：  Ｃ28Ｈ56ＮａＯ8Ｐ
（５７４．７１）
16.  オクタデシル−ホスホ−Ｇ1−Ｇ2；
Ｎａ＋−塩：  Ｃ24Ｈ50ＮａＯ8Ｐ
（５２０．６２）
17.  ヘキサデシル−ホスホ−Ｇ1−Ｇ2；
Ｎａ＋−塩：  Ｃ22Ｈ46ＮａＯ8Ｐ
（４９２．５６）
18.  テトラデシル−ホスホ−Ｇ1−Ｇ2；
Ｎａ＋−塩：  Ｃ20Ｈ42ＮａＯ8Ｐ
（４６４．５１）
19.  オレイル−ホスホ−Ｇ1−Ｇ2；
Ｎａ＋−塩：  Ｃ24Ｈ48ＮａＯ8Ｐ
（５１８．６０）
20.  １−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｇ1−Ｇ2；
Ｎａ＋−塩：  Ｃ28Ｈ58ＮａＯ10Ｐ
（６０８．７２）
ホスホ−Ｇ1−Ｇ2−Ｇ3−化合物の例
1.  １，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｇ1−Ｇ2−Ｇ3；
Ｎａ＋−塩：  Ｃ44Ｈ86ＮａＯ14Ｐ
（８９３．１２）
2.  １，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｇ1−Ｇ2−Ｇ3；
Ｎａ＋−塩：  Ｃ48Ｈ94ＮａＯ14Ｐ
（９４９．２２）
3.  １−パルミトイル−２−ラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｇ1−Ｇ2−Ｇ3；
Ｎａ＋−塩：  Ｃ40Ｈ78ＮａＯ14Ｐ
（８３７．０１）
4.  １−ステアロイル−２−ラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｇ1−Ｇ2−Ｇ3；
Ｎａ＋−塩：  Ｃ42Ｈ82ＮａＯ14Ｐ
（８６５．０６）
5.  １，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｇ1−Ｇ2−Ｇ3；
Ｎａ＋−塩：  Ｃ48Ｈ90ＮａＯ14Ｐ
（９４５．１９）
6.  １，２−ジエルシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｇ1−Ｇ2−Ｇ3；
Ｎａ＋−塩：  Ｃ56Ｈ106ＮａＯ14Ｐ
（１０５７．４０）
7.  １−ステアロイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｇ1−Ｇ2−Ｇ3；
Ｎａ＋−塩：  Ｃ48Ｈ92ＮａＯ14Ｐ
（９４７．２１）
8.  １−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｇ1−Ｇ2−Ｇ3；
Ｎａ＋−塩：  Ｃ46Ｈ88ＮａＯ14Ｐ
（９１９．１４８）
9.  １−ステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｇ1−Ｇ2−Ｇ3；
Ｎａ＋−塩：  Ｃ30Ｈ60ＮａＯ13Ｐ
（６８２．７６）
10.  エルシル−ホスホ−Ｇ1−Ｇ2−Ｇ3；
Ｎａ＋−塩：  Ｃ31Ｈ62ＮａＯ10Ｐ
（６４８．７９）
11.  オクタデシル−ホスホ−Ｇ1−Ｇ2−Ｇ3；
Ｎａ＋−塩：  Ｃ27Ｈ56ＮａＯ10Ｐ
（５９４．６９）
12.  ヘキサデシル−ホスホ−Ｇ1−Ｇ2−Ｇ3；
Ｎａ＋−塩：  Ｃ25Ｈ52ＮａＯ10Ｐ
（５６６．６４）
13.  ３−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−ｓｎ−グリセロ−１−ホスホ−Ｇ1−Ｇ2−Ｇ3；
Ｎａ＋−塩：  Ｃ31Ｈ64ＮａＯ12Ｐ
（６８２．８０）
ホスホ−Ｇ1−Ｇ2−Ｇ3−Ｇ4−化合物の例
1.  １，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｇ1−Ｇ2−Ｇ3−Ｇ4；
Ｎａ＋−塩：  Ｃ47Ｈ92ＮａＯ16Ｐ
（９６７．２０）
2.  １，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｇ1−Ｇ2−Ｇ3−Ｇ4；
Ｎａ＋−塩：  Ｃ51Ｈ100ＮａＯ16Ｐ
（１０２３．３０）
3.  １−ステアロイル−２−ラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｇ1−Ｇ2−Ｇ3−Ｇ4；
Ｎａ＋−塩：  Ｃ45Ｈ88ＮａＯ16Ｐ
（９３９．１４）
4.  １，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｇ1−Ｇ2−Ｇ3−Ｇ4；
Ｎａ＋−塩：  Ｃ51Ｈ96ＮａＯ16Ｐ
（１０１９．２７）
5.  １，２−ジエルシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｇ1−Ｇ2−Ｇ3−Ｇ4；
Ｎａ＋−塩：  Ｃ59Ｈ112ＮａＯ16Ｐ
（１１３１．４８）
6.  １−ステアロイル−2−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｇ1−Ｇ2−Ｇ3−Ｇ4；
Ｎａ＋−塩：  Ｃ51Ｈ98ＮａＯ16Ｐ
（１０２１．２９）
7.  エルシル−ホスホ−Ｇ1−Ｇ2−Ｇ3−Ｇ4；
Ｎａ＋−塩：  Ｃ34Ｈ68ＮａＯ12Ｐ
（７２２．８７）
ホスホ−ｓｎ−Ｇ1−結合の例
ｓｎ−１−Ｇ1−Ｇ2：
1.  １，２−ジピルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−ｓｎ−1−Ｇ1−Ｇ2；
Ｎａ＋−塩：  Ｃ41Ｈ80ＮａＯ12Ｐ
（８１９．０４）
2.  １，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−ｓｎ−１−Ｇ1−Ｇ2；
Ｎａ＋−塩：  Ｃ45Ｈ88ＮａＯ12Ｐ
（８７５．１４）
3.  １−ステアロイル−２−ラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−ｓｎ−１−Ｇ1−Ｇ2；
Ｎａ＋−塩：  Ｃ39Ｈ76ＮａＯ12Ｐ
（７９０．９８）
4.  １−ステアロイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−ｓｎ−１−Ｇ1−Ｇ2；
Ｎａ＋−塩：  Ｃ45Ｈ86ＮａＯ12Ｐ
（８７３．１３）
ｓｎ−１−Ｇ1−Ｇ2−Ｇ3：
1.  ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−ｓｎ−１−Ｇ1−Ｇ2−Ｇ3；
Ｎａ＋−塩：  Ｃ44Ｈ86ＮａＯ14Ｐ
（８９３．１２）
2.  １，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−ｓｎ−１−Ｇ1−Ｇ2−Ｇ3；
Ｎａ＋−塩：  Ｃ48Ｈ94ＮａＯ14Ｐ
（９４９．２２）
ｓｎ−１−Ｇ1−Ｇ2−Ｇ3−Ｇ4：
1.  １，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−ｓｎ−１−Ｇ1−Ｇ2−Ｇ3−Ｇ4；
Ｎａ＋−塩：  Ｃ47Ｈ92ＮａＯ16Ｐ
（９６７．２０）
2.  １，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−ｓｎ−１−Ｇ1−Ｇ2−Ｇ3−Ｇ4；
Ｎａ＋−塩：  Ｃ51Ｈ100ＮａＯ16Ｐ
（１０２３．３０）
糖アルコールとの結合例
ホスホ−Ｄ−マンニット−化合物
1.  １，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｄ−マンニット；
Ｎａ＋−塩：Ｃ41Ｈ80ＮａＯ13Ｐ
（８３５．０３）
2.  １，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｄ−マンニット；
Ｎａ＋−塩：Ｃ45Ｈ88ＮａＯ13Ｐ
（８９１．１３）
3.  １−パルミトイル−２−ラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｄ−マンニット；
Ｎａ＋−塩：Ｃ37Ｈ72ＮａＯ13Ｐ
（７８８．９２）
4.  １−ステアロイル−２−ラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｄ−マンニット；
Ｎａ＋−塩：Ｃ39Ｈ76ＮａＯ13Ｐ
（８０６．９７）
5.  １−ステアロイル−２−ミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｄ−マンニット；
Ｎａ＋−塩：Ｃ41Ｈ80ＮａＯ13Ｐ
（８３５．０３）
6.  １−ステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｄ−マンニット；
Ｎａ＋−塩：Ｃ27Ｈ54ＮａＯ12Ｐ
（６２４．６７）
7.  オクタデシル−ホスホ−Ｄ−マンニット；
Ｎａ＋−塩：Ｃ24Ｈ50ＮａＯ9Ｐ
（５３６．６１）
8.  １−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｄ−マンニット；
Ｎａ＋−塩：Ｃ28Ｈ58ＮａＯ11Ｐ
（６２４．７１）
ホスホ−Ｄ−リキシット−化合物
1.  １，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｄ−リキシット；
Ｎａ＋−塩：Ｃ40Ｈ78ＮａＯ12Ｐ
（８０５．００）
2.  １，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｄ−リキシット；
Ｎａ＋−塩：Ｃ44Ｈ86ＮａＯ12Ｐ
（８６１．１０）
3.  １−パルミトイル−２−ラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｄ−リキシット；
Ｎａ＋−塩：Ｃ36Ｈ70ＮａＯ12Ｐ
（７５８．８９）
4.  １−ステアロイル−２−ラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｄ−リキシット；
Ｎａ＋−塩：Ｃ38Ｈ74ＮａＯ12Ｐ
（７７６．９４）
5.  １−ステアロイル−２−ミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｄ−リキシット；
Ｎａ＋−塩：Ｃ40Ｈ78ＮａＯ12Ｐ
（８０５．００）
ホスホ−Ｄ−トライト−化合物
1.  １，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｄ−トライト；
Ｎａ＋−塩：Ｃ39Ｈ76ＮａＯ11Ｐ
（７７４．９７）
2.  １，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｄ−トライト；
Ｎａ＋−塩：Ｃ43Ｈ84ＮａＯ11Ｐ
（８３１．０７）
3.  １−ステアロイル−２−ラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｄ−トライト；
Ｎａ＋−塩：Ｃ37Ｈ72ＮａＯ11Ｐ
（７４６．９１）
4.  １−ステアロイル−２−ミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｄ−トライト；
Ｎａ＋−塩：Ｃ39Ｈ76ＮａＯ11Ｐ
（７７４．９７）
例４ｈ：
１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−グリセログリセリン、Ｎａ＋−塩の製造例でのホスホリル化工程（一般的処方）
１ｌ三頚フラスコ中に、ＴＨＦ１５ｍｌ中のＰＯＣｌ3（０．１モル、１５．３ｇ）を予め装入する。激しい攪拌及び冷却下に、ＴＨＦ１００ｍｌ中の１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセリン（０．１モル、５７ｇ）及び別にトリエチルアミン（０．１１モル、１１ｇ）を、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセリンよりもトリエチルアミンが常にやや過剰であるように滴加して、生じる塩化水素を吸収させる。反応混合物中の温度がその際、１６℃を上回らないようにする。滴加の後に、１６℃で３０分放置し、かつＤＣ−クロマトグラフィーにより反応の完了を調べる（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセリン、ＲＦ０．８；１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−リン酸ジクロリドをメタノリシスにより、相応するリン酸ジメチルエステルに変える、Ｒｆ０．４、エーテル中）。
【０１３１】
第２のホスホリル化工程を、保護されたオリゴグリセリンで実施する。ここでは、２−Ｏ−ベンジル−ｒａｃ−Ｇ1−１．３−０．０−１．２−イソプロピリデン−ｒａｃ−Ｇ2を用いての反応を記載する。１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−リン酸ジクロリドを有する反応混合物に前記のアルコール（０．１０５モル、３１ｇ）及びＴＨＦ１００ｍｌ中のトリエチルアミン（０．１３、１３ｇ）を、反応混合物中の温度が４０℃を越さないように滴加する。４０℃で３時間の後に、反応を中断させる（リン酸ジメチルエステルとしての出発生成物、Ｒｆ０．４；メチルエステルとしての生成物、Ｒｆ０．７、エーテル中）。沈殿したトリエチルアミンヒドロクロリドを濾別し、かつ反応混合物、主に１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−２−Ｏ−ベンジル−ｒａｃ−グリセロ−１．３−０．０−１．２−イソプロピリデン−ｒａｃ−グリセリン−モノクロリド並びに完全には反応していない１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−リン酸ジクロリドを、Ｈ2Ｏ２６０ｍｌ中に溶けたＮａ2ＣＯ3２６ｇで加水分解する。４時間後にジイソプロピルエーテル４００ｍｌを添加し、かつ生成物を含有する上部の相を、結晶が最初に生じるまで回転蒸発させる。アセトン５００ｍｌを添加し、かつ２０℃で生じた結晶を吸引濾過する。濾液は保護されたホスファチジルグリセログリセリン、Ｎａ＋−塩（Ｒｆ０．６、ＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨ／氷酢酸／Ｈ2Ｏ  ６００：６０：２０：５）を含有する。溶剤を除去した後に、粗製生成物４８ｇが得られ、これを酢酸１４０ｍｌ及びＨ2Ｏ６０ｍｌ中で、６０〜７０℃に３０分間加熱する（イソプロピリデン保護基の離脱）。ＣＨＣｌ3５００ｍｌ、ＣＨ3ＯＨ６００ｍｌ及びＨ2Ｏ４００ｍｌを添加し、かつよく振蕩する。下のＣＨＣｌ3相を再度、ＣＨ3ＯＨ６００ｍｌ及びＨ2Ｏ５００ｍｌで洗い、その際、Ｎａ2ＣＯ3を水性相のｐＨ値が６になるまで添加する。下のクロロホルム相を回転濃縮させ、かつ残留物をＴＨＦ４００ｍｌ中に入れる。ベンジル保護基の除去のために、溶液にＰｄ／Ｃ６ｇを添加し、かつＨ2−雰囲気下に脱ベンジル化する。反応は約４時間後に終了する。触媒を濾別し、溶剤を除去し、かつ残留物（〜３０ｇ）をＣＨＣｌ3１００ｍｌ中に入れる。アセトン９００ｍｌを添加し、かつ生じる結晶を吸引濾過する。白色の粉末である１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−グリセロ−グリセリン、Ｎａ＋−塩、収量：２６ｇ（〜３２ｇ）が得られる。
【０１３２】
実験式：Ｃ41Ｈ80ＮａＯ12Ｐ（ＭＧ８１９．０４）
算出値：Ｃ  ６０．１３；Ｈ  ９．８５；
Ｎａ  ２．８１；Ｏ  ２３．４４；
Ｐ  ３．７８
実測値：Ｃ  ６０．０１；Ｈ  ９．７９；
Ｎａ  −；Ｏ  −；Ｐ  ３．６９
１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−グリセロ−グリセロ−グリセリン、Ｎａ＋−塩
実験式：Ｃ44Ｈ86ＮａＯ14Ｐ（ＭＧ８９３．１２）
算出値：Ｃ  ５９．１７；Ｈ  ９．７１；
Ｎａ  ２．５７；Ｏ  ２５．０８；
Ｐ  ３．４７
実測値：Ｃ  ５９．１１；Ｈ  ９．６２；
Ｎａ  −；Ｏ  −；Ｐ  ３．４５
１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−グリセロ−グリセロ−グリセリン、Ｎａ＋−塩
実験式：Ｃ47Ｈ92ＮａＯ16Ｐ（ＭＧ９６７．２０）
算出値：Ｃ  ５８．３７；Ｈ  ９．５９；
Ｎａ  ２．３８；Ｏ  ２６．４７；
Ｐ  ３．２０
実測値：Ｃ  ５８．２９；Ｈ  ９．５３；
Ｎａ  −；Ｏ  −；Ｐ  ３．１９
脂肪族鎖を有するホスファチジル−オリゴグリセリン、いわゆるリソホスファチジル−オリゴ−グリセリンの製造のために、グリセリンのｓｎ−２−位にベンジルエーテル基、例えば１−パルミトイル−２−Ｏ−ベンジル−ｓｎ−グリセリン、１−ステアロイル−２−Ｏ−ベンジル−ｓｎ−グリセリン、１−Ｏ−ヘキサデシル−２−Ｏ−ベンジル−ｓｎ−グリセリン、１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−ベンジル−ｓｎ−グリセリン等を有する化合物から出発することができる。この化合物の製造を我々は、刊行物；H.Eibl und P.Woolley, Chem. Phys. Lipids ４１（１９８６）５３〜６３及びChem. Phys. Lipids ４７（１９８８）５５〜６２に記載している。これらの化合物を１,２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−グリセログリセリン、Ｎａ＋−塩の製造のために記載された方法でホスホリル化し、かつ保護されたオリゴグリセリンと反応させる。保護基の離脱を同様に行う。最後の工程で、Ｐｄ／Ｃ（活性炭上５％）を用いての触媒による水素化分解、更にアシル基又はアルキル基を有する（例参照）グリセリンでと同様に、オリゴグリセリン領域中のベンジル基の離脱を行う。
【０１３３】
これに対してアルキルホスホ−オリゴグリセリンの製造は単純である。それというのも、この場合には、相応するアルコールを所定のホスホリル化シェーマに従って反応させるためである。不飽和仲介体の製造のためにもちろん、ベンジル保護基の代わりにテトラヒドロピラニル保護基を使用すべきである。
【０１３４】
これらの物質群の不飽和仲介体の合成のために、原則的に別の戦略を記載する。この場合、１，２−ジベンジル−ｓｎ−グリセリンのホスホリル化を記載の方法で（ドイツ特許出願（ＤＥ）第３２３９８１７号明細書も参照）行い、次いで、テトラヒドロピラニル−保護されたオリゴグリセリンとの反応を続ける。加水分解の代わりにメタノリシスを実施し、その際、リン酸トリエステルが得られる。例えば、２−Ｏ−テトラヒドロピラニル−ｒａｃ−Ｇ1−１．３−０．０−１．２−イソプロピリデン−ｒａｃ−Ｇ2では：
【化２１】
2009298817.tif 000024
【０１３５】
この中心中間体を、Ｐｄ／Ｃ（活性炭上５％）を用いて水素化分解させる。次のものが得られる：
【化２２】
2009298817.tif 000025
【０１３６】
さて、任意の不飽和及び飽和脂肪酸をグリセリン分子のｓｎ−１及びｓｎ−２の位置に導入することができる。その後、我々の先行の特許出願に記載したように、ＬｉＢｒを用いてメチル基を離脱させ、かつその後、イソプロピリデン及びテトラヒドロピラニル保護基の加水分解を７０％酢酸中で、６０〜７０℃で行う。ジオレオイル化合物の結晶化は困難であり、従ってクロマトグラフィーにより精製する必要があるが、ジエルシル化合物は良好に結晶の形で得られる。
【０１３７】
混合鎖ホスファチジル−オリゴグリセリンを製造するためにも、リン酸トリエステル−戦略は推奨することができる。この場合、リソホスファチジル−オリゴグリセリンの合成の場合と同様に、1−アシル−２−Ｏ−ベンジル−ｓｎ−グリセリン又は１−Ｏ−アルキル−２−Ｏ−ベンジル−ｓｎ−グリセリンを出発生成物として使用し、同様に反応させて１，２−ジベンジル−ｓｎ−グリセリンにする。この場合、触媒による脱ベンジル化の後に中間生成物として、Ｇ2−化合物では次のものが得られる：
【化２３】
2009298817.tif 000026
【０１３８】
こうして、空いているｓｎ−２−位に不飽和脂肪酸を導入して、この分子から前記のようにその保護基を除くことができる。脂肪酸コンビネーション、１−パルミトイル−２−オレオイル−又は１−ステアロイル−２−オレオイルを有する分子がよく結晶化することは都合が良い。
【０１３９】
例５：他の特性
グリセリン分子の数が多くになるにつれて、遊離ヒドロキシル基の数は多くなり、従って、極性も高くなる。水中に５％の割合で、ＰＰ−Ｇ−ＰＧ4は唯一のＰＰ−Ｇ−ＰＧｎとして、澄明な等方性溶液を生じさせる。脂質ＰＰ−Ｇ−ＰＧ1、ＰＰ−Ｇ−ＰＧ2及びＰＰ−Ｇ−ＰＧ3は、４０℃を上回る加熱で水中に溶け、かつ超構造を形成する。この温度を下回ると、種々の顕著なヒステリシスと共に異方性（偏光での複屈折）により判別することができないラメラ構造が生じる。ＰＰ−Ｇ−ＰＧ1−溶液は迅速に混濁し、かつ過剰の脂質は、室温で放置すると沈殿する。ＰＰ−Ｇ−ＰＧ2及びＰＰ−Ｇ−ＰＧ3のラメラ相は低い温度（４℃まで）でも安定なままである。等方性相の異方性相への移行は、室温で、ＰＰ−Ｇ−ＰＧ2では数分であると判明しているが、ＰＰ−Ｇ−ＰＧ3では、これは数時間を要する。極性の差違は、シリカゲルでの薄層クロマトグラムでの異なる保留ファクター（Ｒｆ−値）にも表れる。
【図１】
2009298817.tif 000032
【図２】
2009298817.tif 000033
【図３】
2009298817.tif 000034
【手続補正書】
【提出日】平成21年10月28日(2009.10.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ａ）：
【化１】
2009298817.tif 000035
[式中、Ｒ1及びＲ2は相互に無関係に水素、場合により分枝しているか、又は／かつ置換されていてよい飽和又は不飽和アルキル基又はアシル基であり、
Ｒ3は水素又はアルキル基であり、
ｎ＝０であり、
ｘは、１の整数であり、かつ
ｍは、２〜５の整数であり、
その際、化合物はｍの値に関して９０％を上回る均一性を有する]の化合物。
【請求項２】
ｘ＝１であり、かつｍが２〜４の整数である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
一般式（Ａ）：
【化２】
2009298817.tif 000036
[式中、Ｒ1及びＲ2はパルミトイルであり、
Ｒ3は水素又はアルキル基であり、
ｎ＝０であり、
ｘは、１の整数であり、かつ
ｍは、２〜１０の整数であり、
その際、化合物はｍの値に関して９０％を上回る均一性を有する]の化合物。
【請求項４】
ｘ＝１であり、かつｍが２〜５の整数である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
リン脂質及び／又はアルキルリン脂質、場合によりコレステリン及び一般式（Ａ）：
【化３】
2009298817.tif 000037
の化合物又はその塩１〜５０モル％を含有し、その際コレステリン、リン脂質、アルキルリン脂質及び式（Ａ）の化合物は全部で１００モル％であり、一般式（Ａ）の化合物は請求項１から４のいずれか１項に定義される化合物であるリポソーム。
【請求項６】
式（Ａ）の化合物５〜１５モル％を含有し、その際、コレステリン、リン脂質、アルキルリン脂質及び式（Ａ）の化合物が全部で１００モル％である、請求項５記載のリポソーム。
【請求項７】
式（Ａ）中でｘ＝１であり、かつｍが２〜４の整数である、請求項５又は６記載のリポソーム。
【請求項８】
コレステリン２５〜４３モル％、一般式（Ａ）の化合物５〜１５モル％及びリン脂質及び／又はアルキルリン脂質を含有する、請求項５から７のいずれか１項記載のリポソーム。
【請求項９】
血液中での半減期が最低１０時間である、請求項５から８のいずれか１項記載のリポソーム。
【請求項１０】
付加的に、１種以上の薬剤作用物質を含有する、請求項５から９のいずれか１項記載のリポソーム。
【請求項１１】
請求項５から１０のいずれか１項記載のリポソーム及びリポソーム中に含まれる１種以上の薬剤作用物質を、場合により薬剤で慣用の希釈剤、助剤、担体及び填料と一緒に含有する、薬剤組成物。
【請求項１２】
請求項５から１０のいずれか１項記載のリポソームの製法において、一般式（Ａ）の化合物１〜５０モル％を、式（Ａ）の化合物と合わせて１００モル％となる量のリポソームの他の成分と一緒に、脂質懸濁液に変え、次いで、該脂質懸濁液を自体公知の方法での好適な処理により、リポソームに変えることを特徴とする、請求項５から１０のいずれか１項記載のリポソームの製法。
【請求項１３】
請求項１１に記載の方法で処理し、かつ水不溶性作用物質の封入のためには、作用物質を脂質成分と一緒に溶かし、かつ水溶性作用物質の封入のためには脂質膜に、水溶性作用物質を含有する水溶液を添加する、請求項１２に記載の薬剤調合物の製法。