(57)【要約】      （修正有）【課題】式Ｉａの化合物の新規な用途を提供する。【解決手段】式Ｉａの化合物を求核置換反応に使用する。求核置換反応には式Ｖの化合物（Ｘ−Ｒ4）を用い、式ＶＩの化合物2009173672.tif 000054[上式で、Ａは、１〜８個のＣ原子を有するアルキルであり、Ｒは、独立に、−Ｈ、−Ａ等を表し、Ｒ1は、独立に、−Ｈ、−Ａ等を表し、Ｒ4は、独立に、−Ａ、−ＣＯ−Ａ等を表し、Ｘは、独立に、Ｃｌ、Ｂｒ等を表す]で得られるα−アミノ置換カルボン酸アミドは、工業的有機合成、例えばファインケミカル、色素、作物保護組成物、農業用化学薬品及び／又は医薬品などの生命科学薬品の調製における重要な中間体である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式Ｉａの化合物の求核置換反応における使用。
【化１】
2009173672.tif 000052
［上式で、
Ｒは、独立に、−Ｈ、−Ａ、−（ＣＨ2）r−ＯＡ、−（ＣＨ2）r−ＳＡ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、−（ＣＨ2）s−シクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するフルオロアルキル、−（ＣＨ2）r−ＯＡｒ、−（ＣＨ2）r−ＯＨｅｔ、−（ＣＨ2）s−Ａｒ、−（ＣＨ2）s−Ｈｅｔ、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−（ＣＨ2）s−ＮＨＡ及び−（ＣＨ2）s−ＮＡ2からなる群から選択され、
Ｒ1は、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ａ、−ＯＡ、−ＳＡ、−Ｈａｌ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルコキシ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキルチオ、−（ＣＨ2）t−ＯＡ、−Ｈｅｔ、−（ＣＨ2）t−Ｈｅｔ、−（ＣＨ2）t−ＯＡｒ、−Ａｒ、−ＯＡｒ、−Ｏ−（ＣＨ2）t−Ａｒ、−ＮＯ2、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−（ＣＨ2）t−ＮＨＡ、−（ＣＨ2）t−ＮＡ2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＡ又は−ＣＮである。
ここで、
ｒは、２、３又は４であり、
ｓは、１、２又は３であり、
ｔは、１、２又は３であり、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換又はＡ、ＯＡ又はＨａｌで一置換又は二置換されたフェニル又はナフタリルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
Ｈｅｔは、５〜１０員環の飽和あるいは部分的に又は完全に不飽和な単環又は二環式複素環基であり、１又は２個のＮ及び／又は１又は２個のＳあるいはＯが存在することができ、複素環基はオキソ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＣＯＯＨ又はＣＯＯＡで一置換又は二置換されていてもよい。］
【請求項２】
請求項１に記載の式Ｉａの化合物を塩基の存在下で下記の式Ｖの化合物と反応させる、請求項１記載した式Ｉａの化合物の求核置換反応における使用。
Ｘ−Ｒ4    Ｖ
［上式で、
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は官能基で改変された反応性ＯＨ基であり、
Ｒ4は、−Ａ、−ＣＯ−Ａ、−ＣＨ2−Ａｒ、−（ＣＨ2）o−Ｈｅｔ、−（ＣＨ2）o−ＯＡ、−（ＣＨ2）o−ＯＡｒ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、−（ＣＨ2）o−ＮＨ2、−（ＣＨ2）o−ＮＨＡ又は−（ＣＨ2）o−ＮＡ2であり、
ｏは、１、２、３、４、５、６又は７であり、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換又はＡ、ＯＡ又はＨａｌで一置換又は二置換されたフェニル又はナフタリルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
Ｈｅｔは、５〜１０員環の飽和あるいは部分的に又は完全に不飽和な単環又は二環式複素環基であり、１又は２個のＮ及び／又は１又は２個のＳあるいはＯが存在することができ、複素環基はオキソ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＣＯＯＨ又はＣＯＯＡで一置換又は二置換されていてもよい。］
【請求項３】
式ＶＩａの化合物及びその塩。
【化２】
2009173672.tif 000053
［上式で、
Ｒは、独立に、Ｈ、Ａ、−（ＣＨ2）r−ＯＡ、−（ＣＨ2）r−ＳＡ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、−（ＣＨ2）s−シクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するフルオロアルキル、−（ＣＨ2）r−ＯＡｒ、−（ＣＨ2）r−ＯＨｅｔ、−（ＣＨ2）s−Ａｒ、−（ＣＨ2）s−Ｈｅｔ、ＮＨＡ、ＮＡ2、−（ＣＨ2）s−ＮＨＡ及び−（ＣＨ2）s−ＮＡ2からなる群から選択され、
Ｒ1は、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ａ、−ＯＡ、−ＳＡ、−Ｈａｌ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルコキシ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキルチオ、−（ＣＨ2）t−ＯＡ、−Ｈｅｔ、−（ＣＨ2）t−Ｈｅｔ、−（ＣＨ2）t−ＯＡｒ、−Ａｒ、−ＯＡｒ、−Ｏ−（ＣＨ2）t−Ａｒ、−ＮＯ2、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−（ＣＨ2）t−ＮＨＡ、−（ＣＨ2）t−ＮＡ2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＡ又は−ＣＮであり、
Ｒ4は、−Ａ、−ＣＯ−Ａ、−ＣＨ2−Ａｒ、−（ＣＨ2）o−Ｈｅｔ、−（ＣＨ2）o−ＯＡ、−（ＣＨ2）o−ＯＡｒ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、−（ＣＨ2）o−ＮＨ2、−（ＣＨ2）o−ＮＨＡ又は−（ＣＨ2）o−ＮＡ2である。
ここで、
ｒは、２、３又は４であり、
ｓは、１、２又は３であり、
ｔは、１、２又は３であり、
ｏは、１、２、３、４、５、６又は７であり、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換又はＡ、ＯＡ又はＨａｌで一置換又は二置換されたフェニル又はナフタリルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
Ｈｅｔは、５〜１０員環の飽和あるいは部分的に又は完全に不飽和な単環又は二環式複素環基であり、１又は２個のＮ及び／又は１又は２個のＳあるいはＯが存在することができ、複素環基はオキソ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＣＯＯＨ又はＣＯＯＡで一置換又は二置換されていてもよい。］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉａの化合物の求核置換反応における使用及び該求核置換反応により得られる式ＶＩａの化合物に関する。
【０００２】
【化１】
2009173672.tif 000002
［上式で、
Ｒは、独立に、−Ｈ、−Ａ、−（ＣＨ2）r−ＯＡ、−（ＣＨ2）r−ＳＡ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、−（ＣＨ2）s−シクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するフルオロアルキル、−（ＣＨ2）r−ＯＡｒ、−（ＣＨ2）r−ＯＨｅｔ、−（ＣＨ2）s−Ａｒ、−（ＣＨ2）s−Ｈｅｔ、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−（ＣＨ2）s−ＮＨＡ及び−（ＣＨ2）s−ＮＡ2からなる群から選択され、
Ｒ1は、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ａ、−ＯＡ、−ＳＡ、−Ｈａｌ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルコキシ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキルチオ、−（ＣＨ2）t−ＯＡ、−Ｈｅｔ、−（ＣＨ2）t−Ｈｅｔ、−（ＣＨ2）t−ＯＡｒ、−Ａｒ、−ＯＡｒ、−Ｏ−（ＣＨ2）t−Ａｒ、−ＮＯ2、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−（ＣＨ2）t−ＮＨＡ、−（ＣＨ2）t−ＮＡ2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＡ又は−ＣＮである。
ここで、
ｒは、２、３又は４であり、
ｓは、１、２又は３であり、
ｔは、１、２又は３であり、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換又はＡ、ＯＡ又はＨａｌで一置換又は二置換されたフェニル又はナフタリルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
Ｈｅｔは、５〜１０員環の飽和あるいは部分的に又は完全に不飽和な単環又は二環式複素環基であり、１又は２個のＮ及び／又は１又は２個のＳあるいはＯが存在することができ、複素環基はオキソ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＣＯＯＨ又はＣＯＯＡで一置換又は二置換されていてもよい。］
【０００３】
【化２】
2009173672.tif 000003
［上式で、
Ｒは、独立に、Ｈ、Ａ、−（ＣＨ2）r−ＯＡ、−（ＣＨ2）r−ＳＡ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、−（ＣＨ2）s−シクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するフルオロアルキル、−（ＣＨ2）r−ＯＡｒ、−（ＣＨ2）r−ＯＨｅｔ、−（ＣＨ2）s−Ａｒ、−（ＣＨ2）s−Ｈｅｔ、ＮＨＡ、ＮＡ2、−（ＣＨ2）s−ＮＨＡ及び−（ＣＨ2）s−ＮＡ2からなる群から選択され、
Ｒ1は、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ａ、−ＯＡ、−ＳＡ、−Ｈａｌ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルコキシ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキルチオ、−（ＣＨ2）t−ＯＡ、−Ｈｅｔ、−（ＣＨ2）t−Ｈｅｔ、−（ＣＨ2）t−ＯＡｒ、−Ａｒ、−ＯＡｒ、−Ｏ−（ＣＨ2）t−Ａｒ、−ＮＯ2、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−（ＣＨ2）t−ＮＨＡ、−（ＣＨ2）t−ＮＡ2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＡ又は−ＣＮであり、
Ｒ4は、−Ａ、−ＣＯ−Ａ、−ＣＨ2−Ａｒ、−（ＣＨ2）o−Ｈｅｔ、−（ＣＨ2）o−ＯＡ、−（ＣＨ2）o−ＯＡｒ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、−（ＣＨ2）o−ＮＨ2、−（ＣＨ2）o−ＮＨＡ又は−（ＣＨ2）o−ＮＡ2である。
ここで、
ｒは、２、３又は４であり、
ｓは、１、２又は３であり、
ｔは、１、２又は３であり、
ｏは、１、２、３、４、５、６又は７であり、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換又はＡ、ＯＡ又はＨａｌで一置換又は二置換されたフェニル又はナフタリルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
Ｈｅｔは、５〜１０員環の飽和あるいは部分的に又は完全に不飽和な単環又は二環式複素環基であり、１又は２個のＮ及び／又は１又は２個のＳあるいはＯが存在することができ、複素環基はオキソ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＣＯＯＨ又はＣＯＯＡで一置換又は二置換されていてもよい。］
【背景技術】
【０００４】
本願は、特願２００２−５５２９１０号の分割に係るものである。
【０００５】
該出願は、塩基の存在下で第一級アミンのカルボン酸アミドをニトロシル化剤と反応させ、次いで加水分解してヒドロキシイミノ誘導体を得、次いで水素化を行い、必要ならばα−アミノ置換カルボン酸アミドの塩基性基または酸性基をその塩の１つに変換することを含む、α−アミノ置換カルボン酸アミド化合物又はその塩を調製する一般的な方法に関するものである。
【０００６】
詳しくは、下記式Ｉの第一級アミンの非置換カルボン酸アミドを、塩基の存在下で、直接ニトロシル化して、
【０００７】
【化３】
2009173672.tif 000004
［上式で、Ｅは共役系又は芳香族系であり、Ｇは不活性系である。］
【０００８】
下記式ＩＩの中間体を得、それを還元して
【０００９】
【化４】
2009173672.tif 000005
［上式で、Ｅ及びＧは、上に示した意味をもつ。］
【００１０】
下記式ＩＩＩのα−アミノ置換カルボン酸アミド化合物製造する方法、ならびに、式ＩＩｂの特別なヒドロキシイミノ誘導体及びそれから派生する式ＶＩａの生成物に関している。
【００１１】
【化５】
2009173672.tif 000006
［上式で、Ｅ及びＧは、上に示した意味をもつ。］
【００１２】
α−アミノ置換カルボン酸アミドは、工業的有機合成、例えばファインケミカル、色素、作物保護組成物、農業用化学薬品及び／又は医薬品などの生命科学薬品の調製における重要な中間体である。
【００１３】
本発明の特別な一態様によれば、下記に示す式ＩＩＩｂの化合物は、アンジオテンシン変換酵素の阻害剤の製造における重要な中間体である。詳細には、３−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンはベナゼプリルの合成における中間体であり、ＥＰ７２３５２号で知られている。
【００１４】
非置換カルボン酸アミドはすぐにかつ容易に入手可能なので、第一級アミンのα−アミノ置換カルボン酸アミドを、それに対応する非置換カルボン酸アミドから製造すると有利である。
【００１５】
標準的な有機合成（これに関しては、非特許文献１、２などの有機合成の標準的著作を参照）からは、塩基の存在下における、第一級アミンのカルボン酸アミド、特に上で定義した式Ｉのカルボン酸アミドのα位の、直接ニトロシル化によるＮ官能化において、前記カルボン酸アミドのα位のメチレン基がＣ＝Ｏ、Ｃ≡Ｎ、Ｎ＝Ｃ−あるいは芳香族炭素環又は複素環によって活性化されていないかどうかは知られていない。
【００１６】
一方、酸の存在下における第一級アミンのカルボン酸アミドのα位のＮの官能化は当技術分野で周知である。
【００１７】
Ａ．ＤｅＢｒｕｙｎらは、非特許文献３に、第二級アミンの活性化されていないカルボン酸アミドのニトロシル化反応を記載している。この反応はトルエン中、金属アルコラート、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブタナートの存在下で行う。
【００１８】
周知の反応条件下で第一級アミンの活性化されていないカルボン酸アミドを亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させることによって、オキシム化は起きない。
【００１９】
加えて、現在のところ、本発明の特別な一態様として式Ｉｂの非置換カルボン酸アミドを以下に示すように直接ニトロシル化して、式ＩＩＩｂの特別な化合物を以下に示すように生成する方法は、知られていない。
【００２０】
一例では、Ｓ．Ｋ．Ｂｏｙｅｒｅｔらは、非特許文献４に、１−テトラロンの臭素化、次いでオキシム化及びベックマン転位を行うことによって合成される３−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンをフタルイミドカリウムと反応させることによる、３−フタルイミド−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンの合成を記載している。その後、周知の方法、例えば２−アミノエタノールとの反応によってフタルアミド保護基の保護をはずすと、３−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンが得られる。
【００２１】
特許文献１でＷ．Ｈ．Ｐａｒｓｏｎｓらは、１−テトラロンを臭素化して合成される３−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンを、次いでナトリウムアジドと反応させて３−アジド−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンを形成する、３−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンの合成を記載している。その後、例えばシアノボロ水素化ナトリウムとの反応又は適切な触媒上で水素の存在下でアジド基を水素化すると、３−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンが得られる。
【００２２】
下記に定義する式ＩＩＩｂの化合物、特に３−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンを製造するためのさらなる常法は、非特許文献５〜９に記載されている。
【００２３】
前述の公知の合成シーケンスは、一方では刺激性及び催涙性が非常に高く環境を圧迫するハロゲン化誘導体を使用し、他方では多段階合成シーケンスであるので、経済的及び生態学的な理由により、このシーケンスはさらに不利である。
【００２４】
従って、該出願の目的は、第一級アミンのα−アミノ置換カルボン酸アミドを製造する単純な方法を開発することであった。
【００２５】
おどろくべきことに、該出願によれば、強塩基の存在下で第一級アミンのカルボン酸アミドを直接ニトロシル化すると、ヒドロキシイミノ誘導体を中間体として得ることができ、このヒドロキシイミノ誘導体を還元して対応するα−アミノ置換カルボン酸アミドを形成することができることが分かった。
【００２６】
該出願による製法は、ヒドロキシイミノ誘導体の水素化反応、エナンチオ選択的触媒の存在下で容易に行うことができ、前記α−アミノ置換カルボン酸アミドの鏡像異性体を形成することができるので、さらに有利である。
【００２７】
上記で定義した式Ｉの化合物中のＥという項は、前記式Ｉの化合物の脱プロトン化によって生じた負電荷を安定させることができる共役系又は芳香族系を意味する。
【００２８】
上に定義した式Ｉの化合物中のＧという項は、前記式Ｉの化合物の脱プロトン化によって生じた負電荷を安定させることができない非活性系を意味する。
【００２９】
従って、該製造方法は、一態様で、下記の式ＩＩＩのα−アミノ置換カルボン酸アミド又はその塩を製造する方法であって、
【００３０】
【化６】
2009173672.tif 000007
［上式で、
Ｅは、
Ｒ1−［（ＣＲ1）＝（ＣＲ1）］n−（ＣＲ1）＝（ＣＲ1）−
（式中、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又は２１であり、
（ＣＲ1）は、Ｎで置き換えられてもよく、
Ｒ1は、独立に、−Ｈ、−Ａ、−ＯＡ、−ＳＡ、−Ｈａｌ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルコキシ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキルチオ、−（ＣＨ2）t−ＯＡ、−Ｈｅｔ、−（ＣＨ2）t−Ｈｅｔ、−（ＣＨ2）t−ＯＡｒ、−Ａｒ、−ＯＡｒ、−Ｏ−（ＣＨ2）t−Ａｒ、−ＮＯ2、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−（ＣＨ2）t−ＮＨＡ、−（ＣＨ2）t−ＮＡ2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＡ又は−ＣＮであってよく、ｔは１、２又は３である。）、
【００３１】
Ｒ1−［（ＣＲ1）＝（ＣＲ1）］n−［Ｃ≡Ｃ］o−［（ＣＲ1）＝（ＣＲ1）］p−
（式中、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又は１１であり、
ｏは、１、２、３、４、５、６又は７であり、
ｐは、０、１、２、３、４、５、６又は７であり、
（ＣＲ1）は、Ｎで置き換えられてもよく、
Ｒ1は、独立に、−Ｈ、−Ａ、−ＯＡ、−ＳＡ、−Ｈａｌ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルコキシ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキルチオ、−（ＣＨ2）t−ＯＡ、−Ｈｅｔ、−（ＣＨ2）t−Ｈｅｔ、−（ＣＨ2）t−ＯＡｒ、−Ａｒ、−ＯＡｒ、−Ｏ−（ＣＨ2）t−Ａｒ、−ＮＯ2、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−（ＣＨ2）t−ＮＨＡ、−（ＣＨ2）t−ＮＡ2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＡ又は−ＣＮであってよく、ｔは１、２又は３である。）、
【００３２】
【化７】
2009173672.tif 000008
（式中、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又は１１であり、
ｏは、０、１、２又は３であり、
ｐは、１、２又は３であり、
ｑは、１、２又は３であり、
ｒは、０、１、２、３、４、５、６又は７であり、
Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立に、ＣＨ2、ＮＨ、Ｏ又はＳであり（ただし、Ｘ、Ｙ及びＺの全てが異種原子であることはない。）、
（Ｃ−Ｒ1）は、Ｎで置き換えられてもよく、
Ｒ1は、独立に、−Ｈ、−Ａ、−ＯＡ、−ＳＡ、−Ｈａｌ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルコキシ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキルチオ、−（ＣＨ2）t−ＯＡ、−Ｈｅｔ、−（ＣＨ2）t−Ｈｅｔ、−（ＣＨ2）t−ＯＡｒ、−Ａｒ、−ＯＡｒ、−Ｏ−（ＣＨ2）t−Ａｒ、−ＮＯ2、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−（ＣＨ2）t−ＮＨＡ、−（ＣＨ2）t−ＮＡ2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＡ又は−ＣＮであってよく、ｔは１、２又は３である。）、
【００３３】
【化８】
2009173672.tif 000009
（式中、
ｎは、０、１、２、３、４、５又は６であり、
ｏは、０、１、２又は３であり、
ｐは、１、２又は３であり、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立に、ＣＨ2、ＮＨ、Ｏ又はＳであり（ただし、Ｘ及びＹの全てが異種原子であることはない。）、
（Ｃ−Ｒ1）は、Ｎで置き換えられてもよく、
Ｒ1は、独立に、−Ｈ、−Ａ、−ＯＡ、−ＳＡ、−Ｈａｌ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルコキシ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキルチオ、−（ＣＨ2）t−ＯＡ、−Ｈｅｔ、−（ＣＨ2）t−Ｈｅｔ、−（ＣＨ2）t−ＯＡｒ、−Ａｒ、−ＯＡｒ、−Ｏ−（ＣＨ2）t−Ａｒ、−ＮＯ2、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−（ＣＨ2）t−ＮＨＡ、−（ＣＨ2）t−ＮＡ2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＡ又は−ＣＮであってよく、ｔは１、２又は３である。）、
【００３４】
及び、
Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択された０〜４個の異種原子を有する、環の窒素原子が非置換又は１個のＲ2置換基で置換されており、環の炭素原子が非置換又は１〜５個のＲ1置換基で置換されており、ここで、Ｒ1は、独立に、−Ｈ、−Ａ、−ＯＡ、−ＳＡ、−Ｈａｌ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルコキシ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキルチオ、−（ＣＨ2）t−ＯＡ、−Ｈｅｔ、−（ＣＨ2）t−Ｈｅｔ、−（ＣＨ2）t−ＯＡｒ、−Ａｒ、−ＯＡｒ、−Ｏ−（ＣＨ2）t−Ａｒ、−ＮＯ2、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−（ＣＨ2）t−ＮＨＡ、−（ＣＨ2）t−ＮＡ2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＡ又は−ＣＮであってよく、ｔは１、２又は３であり、また、Ｒ2は、−Ｈ、−Ａ及び−ＣＯ−Ａであることができる、単環又は多環式の芳香環系
からなる群から選択され、
【００３５】
Ｇは、−Ｈ、−Ａ、−（ＣＲ2）r−ＯＡ、−（ＣＲ2）r−ＳＡ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、−（ＣＲ2）s−シクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するフルオロアルキル、−（ＣＲ2）r−ＯＡｒ、−（ＣＲ2）r−ＯＨｅｔ、−（ＣＲ2）s−Ａｒ、−（ＣＲ2）s−Ｈｅｔ、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−（ＣＲ2）s−ＮＨＡ及び−（ＣＲ2）s−ＮＡ2（ここで、Ｒは独立に、−Ｈ、−Ａ、−（ＣＨ2）r−ＯＡ、−（ＣＨ2）r−ＳＡ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、−（ＣＨ2）s−シクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するフルオロアルキル、−（ＣＨ2）r−ＯＡｒ、−（ＣＨ2）r−ＯＨｅｔ、−（ＣＨ2）s−Ａｒ、−（ＣＨ2）s−Ｈｅｔ、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−（ＣＨ2）s−ＮＨＡ及び−（ＣＨ2）s−ＮＡ2からなる群から選択される。）からなる群から選択される。
ここで、
ｒは、２、３又は４であり、
ｓは、１、２又は３であり、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換又はＡ、ＯＡ又はＨａｌで一置換又は二置換されたフェニル又はナフタリルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
Ｈｅｔは、５〜１０員環の飽和あるいは部分的に又は完全に不飽和な単環又は二環式複素環基であり、１又は２個のＮ及び／又は１又は２個のＳあるいはＯが存在することができ、複素環基はオキソ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＣＯＯＨ又はＣＯＯＡで一置換又は二置換されていてもよい。）］
【００３６】
（１）下記式Ｉの化合物をニトロシルテトラフルオロホウ酸又は下記式ＩＶの化合物又はその塩と、強塩基の存在下で反応させ、
【００３７】
【化９】
2009173672.tif 000010
［上式で、Ｅ及びＧは、上に示した意味をもつ。］
【００３８】
【化１０】
2009173672.tif 000011
［上式で、
Ｒ3は、−ＯＡ、−ＯＡｒ、−ＯＣＨ2−Ａｒ又は−Ｈａｌ1であり、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換あるいはＡ、ＯＡ又はＨａｌで一置換又は二置換されたフェニル又はナフタリルであり、
Ｈａｌ1は、Ｆ又はＣｌである。］
【００３９】
次いで加水分解して下記式ＩＩのヒドロキシイミノ誘導体を得、
【００４０】
【化１１】
2009173672.tif 000012
［上式で、Ｅ及びＧは、上に示した意味をもつ。］
【００４１】
（２）次いで式ＩＩの化合物を水素化し、必要ならば、
（３）式ＩＩＩの塩基又は酸をその塩の１つに変換する
ことを特徴とする方法を提供する。
【００４２】
従って、該出願は別の態様で、下記の式ＩＩＩのα−アミノ置換カルボン酸アミド又はその塩を調製する方法であって、
【００４３】
【化１２】
2009173672.tif 000013
［上式で、Ｅ及びＧは一緒になって、下記の式からなる群から選択された構造式を形成する：
【００４４】
【化１３】
2009173672.tif 000014
（式中、
Ｒは、独立に、−Ｈ、−Ａ、−（ＣＨ2）r−ＯＡ、−（ＣＨ2）r−ＳＡ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、−（ＣＨ2）s−シクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するフルオロアルキル、−（ＣＨ2）r−ＯＡｒ、−（ＣＨ2）r−ＯＨｅｔ、−（ＣＨ2）s−Ａｒ、−（ＣＨ2）s−Ｈｅｔ、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−（ＣＨ2）s−ＮＨＡ及び-（ＣＨ2）s−ＮＡ2からなる群から選択され、
Ｒ1は、独立に、−Ｈ、−Ａ、−ＯＡ、−ＳＡ、−Ｈａｌ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルコキシ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキルチオ、−（ＣＨ2）t−ＯＡ、−Ｈｅｔ、−（ＣＨ2）t−Ｈｅｔ、−（ＣＨ2）t−ＯＡｒ、−Ａｒ、−ＯＡｒ、−Ｏ−（ＣＨ2）t−Ａｒ、−ＮＯ2、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−（ＣＨ2）t−ＮＨＡ、−（ＣＨ2）t−ＮＡ2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＡ又は−ＣＮであり、
Ｒ2は、−Ｈ、−Ａ又は−ＣＯ−Ａである。
【００４５】
ここで、
ｒは、２、３又は４であり、
ｓは、１、２又は３であり、
ｔは、１、２又は３であり、
ｎは、１、２又は３であり、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換あるいはＡ、ＯＡ又はＨａｌで一置換又は二置換されたフェニル又はナフタリルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
Ｈｅｔは、５〜１０員環の飽和あるいは部分的に又は完全に不飽和な単環又は二環式複素環基であり、１又は２個のＮ及び／又は１又は２個のＳあるいはＯ原子が存在することができ、複素環基はオキソ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＣＯＯＨ又はＣＯＯＡで一置換又は二置換されていてもよい。
＊はＣと、また＃はＮと結合する位置を示す。）］
【００４６】
（１）下記式Ｉの化合物をニトロシルテトラフルオロホウ酸又は下記式ＩＶの化合物又はその塩と、強塩基の存在下で反応させ、
【００４７】
【化１４】
2009173672.tif 000015
［上式で、Ｅ及びＧは、上に示した意味をもつ。］
【００４８】
【化１５】
2009173672.tif 000016
［上式で、
Ｒ3は、−ＯＡ、−ＯＡｒ、−ＯＣＨ2−Ａｒ又は-Ｈａｌ1であり、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換あるいはＡ、ＯＡ又はＨａｌで一置換又は二置換されたフェニル又はナフタリルであり、
Ｈａｌ1は、Ｆ又はＣｌである。］
【００４９】
次いで加水分解して下記式ＩＩのヒドロキシイミノ誘導体を得、
【００５０】
【化１６】
2009173672.tif 000017
［上式で、Ｅ及びＧは、上に示した意味をもつ。］
【００５１】
（２）次いで式ＩＩの化合物を水素化し、必要ならば、
（３）式ＩＩＩの塩基又は酸をその塩の１つに変換する
ことを特徴とする方法を提供する。
【００５２】
使用した略記は以下の意味をもつ。
Ｂｕ      ｎ−ブチル
ｔ−Ｂｕ  ｔｅｒｔ−ブチル
Ｅｔ      エチル
Ｍｅ      メチル
ＬＤＡ    リチウムジイソプロピルアミド
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ｈ        時間
ＨＰＬＣ  高圧液体クロマトグラフィー
ＩＰＮ    亜硝酸イソプロピル
【００５３】
上記式ＩＩＩの化合物は、その分子構造上、キラルとなることができ、それゆえに、様々な鏡像異性体の形で存在することができる。従って、式ＩＩＩの化合物はラセミ又は光学活性な形で存在することができる。式ＩＩＩはこれらの形全てを含む。
【００５４】
当業者に周知の化学的、生化学的又は物理的手段によって、立体異性の形を鏡像異性体に分離することができ、さらにはそのまま合成で使用することもできる。
【００５５】
従って、式Ｉのラセミ体から、光学的に活性のある分割剤との反応によってジアステレオマーを形成することができる。式Ｉの基本的な化合物に適した分割剤は、例えば、Ｒ及びＳ型の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、Ｎが適切に保護されたアミノ酸（例えば、Ｎ−ベンゾイルプロリン又はＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）、様々な光学的に活性なカンファースルホン酸などの光学的に活性な酸である。光学的に活性な分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン、セルロース三酢酸又は、他の炭水化物の誘導体又はシリカゲルに固定化されたキラル誘導体化されたメタクリル酸ポリマー）を用いた鏡像異性体のクロマトグラフィーによる分割も有利である。このために適した溶出剤は、例えばヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリル（例えば８２：１５：３の比で）など水性又はアルコール性の溶媒混合物である。
【００５６】
上記又は下記の式中、Ａは、アルキルであり、１〜８、好ましくは１、２、３、４、５又は６個のＣ原子を有する。アルキルは、好ましくはメチル、さらにはエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル、加えてペンチル、１−、２−又は３−メチルブチル、１，１−、１，２−又は２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−又は４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−又は３，３−ジメチルブチル、１−又は２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−又は１，２，２−トリメチルプロピル、ヘプチル又はオクチルも好ましい。
【００５７】
Ａは、優先的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はｔｅｒｔ−ブチルである。特に好ましいのはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００５８】
上記又は下記の式中、Ａｒは、非置換又はＡ、ＯＡ又はＨａｌで一置換又は二置換されたフェニル又はナフタリルである。
【００５９】
Ａｒは、優先的にはフェニル、好ましくは２−、３−又は４−メチルフェニル、２−、３−又は４−エチルフェニル、２−、３−又は４−プロピルフェニル、２−、３−又は４−イソプロピルフェニル、２−、３−又は４−ブチルフェニル、２−、３−又は４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２−、３−又は４−メトキシフェニル、２−、３−又は４−エトキシフェニル、２−、３−又は４−ペントキシフェニル、２−、３−又は４−フルオロフェニル、２−、３−又は４−クロロフェニル、２−、３−又は４−ブロモフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−又は３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−又は３，５−ジブロモフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−又は３，５−ジメトキシフェニルである。Ａｒは、特にフェニルが好ましい。
【００６０】
上記又は下記の式中、３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルである。シクロアルキルは同様に、単環又は二環式テルペン、好ましくはそれぞれの公知の立体異性形を含むｐ−メンタン、メントール、ピナン、ボルナン又はショウノウ、あるいはアダマンチルである。ショウノウについては、Ｌ−ショウノウ及びＤ−ショウノウの両方を含む。
【００６１】
上記又は下記の式中、フルオロアルキルは、優先的にはモノ−、ジ−、又はトリフルオロメチル、１−又は２−モノフルオロエチル、１，１−、１，２−又は２，２−ジフルオロエチル、１，１，２−、１，２，２−又は２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル又はヘプタフルオロプロピルである。特に好ましいのはトリフルオロメチルである。
【００６２】
上記又は下記の式中、Ｈａｌは、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。
【００６３】
上記又は下記の式中、Ｈａｌ1は、好ましくはＦ又はＣｌである。
【００６４】
上記又は下記の式中、ハロアルキルは、優先的にはモノ−、ジ−、又はトリフルオロメチル、１−又は２−モノフルオロエチル、１，１−、１，２−又は２，２−ジフルオロエチル、１，１，２−、１，２，２−又は２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル又はヘプタフルオロプロピル、モノ−、ジ−又はトリクロロメチル、１−又は２−モノクロロエチル、１，１−、１，２−又は２，２−ジクロロエチル、１，１，２−、１，２，２−又は２，２，２−トリクロロエチル、ペンタクロロエチル、３，３，３−トリクロロプロピルあるいはヘプタクロロプロピル、モノ−、ジ−又はトリブロモメチル、１−又は２−モノブロモエチル、１，１−、１，２−又は２，２−ジブロモエチル、１，１，２−、１，２，２−又は２，２，２−トリブロモエチル、ペンタブロモエチル、３，３，３−トリブロモプロピル又はヘプタブロモプロピルである。特に好ましいのは、トリフルオロメチルである。
【００６５】
上記又は下記の式中、ハロアルコキシは、優先的にはモノ−、ジ−又はトリフルオロメトキシ、１−又は２−モノフルオロエトキシ、１，１−、１，２−又は２，２−ジフルオロエトキシ、１，１，２−、１，２，２−又は２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ又はヘプタフルオロプロポキシ、モノ−、ジ−又はトリクロロメトキシ、１−又は２−モノクロロエトキシ、１，１−、１，２−又は２，２−ジクロロエトキシ、１，１，２−、１，２，２−又は２，２，２−トリクロロエトキシ、ペンタクロロエトキシ、３，３，３−トリクロロプロポキシあるいはヘプタクロロプロポキシ、モノ−、ジ−又はトリブロモメトキシ、１−又は２モノブロモエトキシ、１，１−、１，２−又は２，２−ジブロモエトキシ、１，１，２−、１，２，２−又は２，２，２−トリブロモエトキシ、ペンタブロモエトキシ、３，３，３−トリブロモプロポキシ又はヘプタブロモプロポキシである。特に好ましいのは、トリフルオロメトキシである。
【００６６】
上記又は下記の式中、ハロアルキルチオは、モノ−、ジ−又はトリフルオロメチルスルファニル、１−又は２−モノフルオロエチルスルファニル、１，１−、１，２−又は２，２−ジフルオロエチルスルファニル、１，１，２−、１，２，２−又は２，２，２−トリフルオロエチルスルファニル、ペンタフルオロエチルスルファニル、３，３，３−トリフルオロプロピルスルファニル又はヘプタフルオロプロピルスルファニル、モノ−、ジ−又はトリクロロメチルスルファニル、１−又は２−モノクロロエチルスルファニル、１，１−、１，２−又は２，２−ジクロロエチルスルファニル、１，１，２−、１，２，２−又は２，２，２−トリクロロエチルスルファニル、ペンタクロロエチルスルファニル、３，３，３−トリクロロプロピルスルファニル又はヘプタクロロプロピルスルファニル、モノ−、ジ−又はトリブロモメチルスルファニル、１−又は２−モノブロモエチルスルファニル、１，１−、１，２−又は２，２ジブロモエチルスルファニル、１，１，２−、１，２，２−又は２，２，２−トリブロモエチルスルファニル、ペンタブロモエチルスルファニル、３，３，３−トリブロモプロピルスルファニル又はヘプタブロモプロピルスルファニルである。特に好ましいのは、トリフルオロメチルスルファニルである。
【００６７】
Ｈｅｔは、５〜１０員環の飽和あるいは部分的に又は完全に不飽和な単環又は二環式複素環基であり、１又は２個のＮ及び／又は１又は２個のＳあるいはＯが存在することができ、複素環基はオキソ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＣＯＯＨ又はＣＯＯＡで一置換又は二置換されていてもよい。
【００６８】
Ｈｅｔは、好ましくは２−又は３−フリル、２−又は３−チオフェニル、１−、２−又は３−ピロリル、１−、２−、４−又は５−イミダゾリル、１−、３−、４−又は５−ピラゾリル、２−、４−又は５−オキサゾリル、３−、４−又は５−イソオキサゾリル、２−、４−又は５−チアゾリル、３−、４−又は５−イソチアゾリル、２−、３−又は４−ピリジル、２−、４−、５−又は６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−又は−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−４−又は−５−イル、１−又は５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−又は−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−又は−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−又は−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−又は−５−イル、１，２，３−チアジアゾ−ル−４−又は−５−イル、２−、３−、４−、５−又は−６−２Ｈ−チオピラニル、２−、３−又は４−４Ｈ−チオピラニル、３−又は４−ピリダジニル、ピラジニル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−ベンゾフリル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−ベンゾチエニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−又は７−１Ｈ−インドリル、１−、２−、４−又は５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−又は７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−又は７−ベンズイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンズイソオキサゾリル、４−、５−、６−又は７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリニル、１−、２−、３−、４−又は９−カルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−又は９−アクリジニル、３−、４−、５−、６−、７−又は８−シノリニル、２−、４−、５−、６−、７−又は８−キナゾリニルである。複素環基も、部分的に又は完全に水素化されていてもよい。
【００６９】
従って、Ｈｅｔは、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−又は−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−又は−５−フリル、テトラヒドロ−２−又は−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−又は−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−又は−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−又は−５−ピロリル、１−、２−又は３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−又は−３−ピロリル、テトラヒドロ−１−、−２−又は−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−又は−７−１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−又は−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−又は−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−又は−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−又は−６−ピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−又は−６−ピリジル、１−、２−、３−又は４−ピペリジニル、１−、２−、３−又は４−アゼパニル、２−、３−又は４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−又は−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−又は−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−又は−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−又は−５−ピリミジニル、１−、２−又は−３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−又は−８−キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−又は−８−イソキノリニルでもよい。
【００７０】
Ｒは、独立に、−Ｈ、−Ａ、−（ＣＨ2）r−ＯＡ、−（ＣＨ2）r−ＳＡ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、−（ＣＨ2）s−シクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するフルオロアルキル、−（ＣＨ2）r−ＯＡｒ、−（ＣＨ2）r−ＯＨｅｔ、−（ＣＨ2）s−Ａｒ、−（ＣＨ2）s−Ｈｅｔ、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−（ＣＨ2）s−ＮＨＡ及び−（ＣＨ2）s−ＮＡ2からなる群から選択され、Ａ、Ａｒ、シクロアルキル、フルオロアルキル、及びＨｅｔは上に定義したうちの１つの意味をもち、
ｓは、１、２又は３、優先的には１である。
ｒは、２、３又は４、優先的には２である。
Ｒは、優先的には−Ｈ又は−Ａであり、特に好ましいのは−Ｈである。
【００７１】
Ｒ1は、独立に、−Ｈ、−Ａ、−ＯＡ、−ＳＡ、−Ｈａｌ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルコキシ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキルチオ、−（ＣＨ2）t−ＯＡ、Ｈｅｔ、−（ＣＨ2）t−Ｈｅｔ、−（ＣＨ2）t−ＯＡｒ、−Ａｒ、−ＯＡｒ、−Ｏ−（ＣＨ2）t−Ａｒ、−ＮＯ2、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−（ＣＨ2）t−ＮＨＡ、−（ＣＨ2）t−ＮＡ2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＡ及び−ＣＮからなる群から選択され、Ａ、Ａｒ、シクロアルキル、フルオロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ及びＨｅｔは上記に定義した意味のうちの１つをもち、ｔは１、２又は３、優先的には１である。Ｒ1は、優先的には−Ｈ又は−Ａであり、特に好ましいのは−Ｈである。
【００７２】
Ｒ2は、独立に、−Ｈ、−Ａ及び−ＣＯ−Ａからなる群から選択され、この中のＡは上に定義したうちの１つの意味をもつ。Ｒ2は優先的にはＨである。
【００７３】
Ｒ3は、−ＯＡ、−ＯＡｒ、−ＯＣＨ2−Ａｒ及び-Ｈａｌ1からなる群から選択され、Ａ、Ａｒ及びＨａｌ1は、前に示した好ましい意味をもつ。Ｒ3は、優先的にはブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、３−メチル−ブト−１−イルオキシ又はイソプロポキシである。
【００７４】
Ｒ4は、−Ａ、−ＣＯ−Ａ、−ＣＨ2−Ａｒ、−（ＣＨ2）o−ＯＡ、−（ＣＨ2）o−Ｈｅｔ、−（ＣＨ2）o−ＯＡｒ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、−（ＣＨ2）o−ＮＨ2、−（ＣＨ2）o−ＮＨＡ及び-（ＣＨ2）o−ＮＡ2からなる群から選択され、Ａｒ、ハロアルキル及びＨｅｔは、先に示した好ましい意味をもち、ｏは、１、２、３、４、５、６又は７、優先的には１である。Ｒ4は、優先的には−Ａ、−ＣＯ−Ａ又は−ＣＨ2−Ａｒであり、特に好ましいのは−Ａである。
【００７５】
Ｅは、独立に、上記で定義した群から選択される。Ｅは、特に、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択された０〜４個の異種原子を有する、環の窒素原子が非置換又は１個のＲ2置換基で置換されており、環の炭素原子が非置換又は１〜５個のＲ1置換基で置換されており、Ｒ1及びＲ2は、上に示した意味をもつ、単環又は多環式の芳香環系である。Ｅの特に好ましい単環又は多環式の芳香環系は、ピリジン−２−イル、ナフタレン−１−イル及びフェニルである。
【００７６】
Ｇは、−Ｈ、−Ａ、−（ＣＲ2）r−ＯＡ、−（ＣＲ2）r−ＳＡ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、−（ＣＲ2）s−シクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するフルオロアルキル、−（ＣＲ2）r−ＯＡｒ、−（ＣＲ2）r−ＯＨｅｔ、−（ＣＲ2）s−Ａｒ、−（ＣＲ2）s−Ｈｅｔ、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−（ＣＲ2）s−ＮＨＡ及び−（ＣＲ2）s−ＮＡ2（Ｒ、Ａ、シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔは、上に示した意味をもつ。）からなる群から選択される。Ｇは、特に好ましくは−Ｈ又はシクロヘキシルである。
【００７７】
Ｅ及びＧは一緒になって、下記の式からなる群から選択される構造式を形成する。
【００７８】
【化１７】
2009173672.tif 000018
［式中、Ｒ、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立に、上で定義したうちの１つの意味をもち、ｎは、１、２又は３である。＊はＣと、また＃はＮと結合する位置を示す。］
【００７９】
Ｅ及びＧは特に、一緒になって下記構造式を形成する。
【００８０】
【化１８】
2009173672.tif 000019
［上式で、Ｒ及びＲ1はそれぞれ独立に、上で定義したうちの１つの意味をもち、ｎは、１、２又は３であり、特に好ましいＲ及びＲ1は、それぞれ独立に−Ｈであり、ｎは２である。＊はＣと、また＃はＮと結合する位置を示す。］
【００８１】
別の態様では、下記式ＩＩＩの化合物又はその塩を製造する方法であって、
【００８２】
【化１９】
2009173672.tif 000020
［上式で、
Ｅは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択された０〜４個の異種原子を有する、環の窒素原子が非置換又は１個のＲ2置換基で置換されており、環の炭素原子が非置換又は１〜５個のＲ1置換基で置換されており、
Ｒ1は、独立に、−Ｈ、−Ａ、−ＯＡ、−ＳＡ、−Ｈａｌ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルコキシ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキルチオ、−（ＣＨ2）t−ＯＡ、Ｈｅｔ、−（ＣＨ2）t−Ｈｅｔ、−（ＣＨ2）t−ＯＡｒ、−Ａｒ、−ＯＡｒ、−Ｏ−ＣＨt−Ａｒ、−ＮＯ2、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−（ＣＨ2）t−ＮＨＡ、−（ＣＨ2）t−ＮＡ2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＡ又は−ＣＮであってよく、
ｔは、１、２又は３であり、
Ｒ2は、−Ｈ、−Ａ又は−ＣＯ−Ａであることができる、単環又は多環式の芳香環系
からなる群から選択され、
【００８３】
Ｇは、−Ｈ、−Ａ、−（ＣＲ2）r−ＯＡ、−（ＣＲ2）r−ＳＡ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、−（ＣＲ2）s−シクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するフルオロアルキル、−（ＣＲ2）r−ＯＡｒ、−（ＣＲ2）r−ＯＨｅｔ、−（ＣＲ2）s−Ａｒ、−（ＣＲ2）s−Ｈｅｔ、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−（ＣＲ2）s−ＮＨＡ及び-（ＣＲ2）s−ＮＡ2
（ここで、Ｒは、独立に、−Ｈ、−Ａ、−（ＣＨ2）r−ＯＡ、−（ＣＨ2）r−ＳＡ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、−（ＣＨ2）s−シクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するフルオロアルキル、−（ＣＨ2）r−ＯＡｒ、−（ＣＨ2）r−ＯＨｅｔ、−（ＣＨ2）s−Ａｒ、−（ＣＨ2）s−Ｈｅｔ、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−（ＣＨ2）s−ＮＨＡ及び−（ＣＨ2）s−ＮＡ2からなる群から選択される。）からなる群から選択される。
ここで、
ｒは、２、３又は４であり、
ｓは、１、２又は３であり、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換又はＡ、ＯＡ又はＨａｌで一置換又は二置換されたフェニル又はナフタリルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
Ｈｅｔは、５〜１０員環の飽和あるいは部分的に又は完全に不飽和な単環又は二環式複素環基であり、１又は２個のＮ及び／又は１又は２個のＳあるいはＯ原子が存在することができ、複素環基はオキソ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＣＯＯＨ又はＣＯＯＡで一置換又は二置換されていてもよい。］
【００８４】
（１）下記式Ｉの化合物をニトロシルテトラフルオロホウ酸又は下記の式ＩＶの化合物又はその塩と、強塩基の存在下で反応させ、
【００８５】
【化２０】
2009173672.tif 000021
［上式で、Ｅ及びＧは、上に示した意味をもつ。］
【００８６】
【化２１】
2009173672.tif 000022
［上式で、
Ｒ3は、−ＯＡ、−ＯＡｒ、−ＯＣＨ2−Ａｒ又は-Ｈａｌ1であり、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換又はＡ、ＯＡ又はＨａｌで一置換又は二置換されたフェニル又はナフタリルであり、
Ｈａｌ1は、Ｆ又はＣｌである。］
【００８７】
次いで加水分解して下記の式ＩＩのヒドロキシイミノ誘導体を得、
【００８８】
【化２２】
2009173672.tif 000023
［上式で、Ｅ及びＧは、上に示した意味をもつ。］
【００８９】
（２）次いで式ＩＩの化合物を水素化し、必要ならば、
（３）式ＩＩＩの塩基又は酸をその塩の１つに変換する
ことを特徴とする方法を対象にする。
【００９０】
好ましい態様では、下記式ＩＩＩの化合物又はその塩を製造する方法であって、
【００９１】
【化２３】
2009173672.tif 000024
［上式で、
Ｅは、環の窒素原子が非置換又は１個のＲ2置換基で置換されており、環の炭素原子が非置換又は１〜５個のＲ1置換基で置換されており、
Ｒ1は、独立に、−Ｈ、−Ａ、−ＯＡ、−ＳＡ、−Ｈａｌ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルコキシ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキルチオ、−（ＣＨ2）t−ＯＡ、Ｈｅｔ、−（ＣＨ2）t−Ｈｅｔ、−（ＣＨ2）t−ＯＡｒ、−Ａｒ、−ＯＡｒ、−Ｏ−（ＣＨ2）t−Ａｒ、−ＮＯ2、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−（ＣＨ2）t−ＮＨＡ、−（ＣＨ2）t−ＮＡ2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＡ又は−ＣＮであってよく、
ｔは、１、２又は３であり、
Ｒ2は、−Ｈ、−Ａ又は−ＣＯ−Ａであることができる、
ピリジン−２−イル、ナフタレン−１−イル又はフェニルからなる群から選択され、
【００９２】
Ｇは、−Ｈ、−Ａ、−（ＣＲ2）r−ＯＡ、−（ＣＲ2）r−ＳＡ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、−（ＣＲ2）s−シクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するフルオロアルキル、−（ＣＲ2）r−ＯＡｒ、−（ＣＲ2）r−ＯＨｅｔ、−（ＣＲ2）s−Ａｒ、−（ＣＲ2）s−Ｈｅｔ、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−（ＣＲ2）s−ＮＨＡ及び−（ＣＲ2）s−ＮＡ2
（ここで、Ｒは、独立に、−Ｈ、−Ａ、−（ＣＨ2）r−ＯＡ、−（ＣＨ2）r−ＳＡ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、−（ＣＨ2）s−シクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するフルオロアルキル、−（ＣＨ2）r−ＯＡｒ、−（ＣＨ2）r−ＯＨｅｔ、−（ＣＨ2）s−Ａｒ、−（ＣＨ2）s−Ｈｅｔ、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−（ＣＨ2）s−ＮＨＡ及び−（ＣＨ2）s−ＮＡ2からなる群から選択される。）からなる群から選択される。
ここで、
ｒは、２、３又は４であり、
ｓは、１、２又は３であり、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換あるいはＡ、ＯＡ又はＨａｌで一置換又は二置換されたフェニル又はナフタリルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
Ｈｅｔは、５〜１０員環の飽和あるいは部分的に又は完全に不飽和な単環又は二環式複素環基であり、１又は２個のＮ及び／又は１又は２個のＳあるいはＯ原子が存在することができ、複素環基はオキソ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＣＯＯＨ又はＣＯＯＡで一置換又は二置換されていてもよい。］
【００９３】
（１）下記式Ｉの化合物をニトロシルテトラフルオロホウ酸又は下記式ＩＶの化合物又はその塩と、強塩基の存在下で反応させ、
【００９４】
【化２４】
2009173672.tif 000025
［上式で、Ｅ及びＧは、上に示した意味を持つ。］
【００９５】
【化２５】
2009173672.tif 000026
［上式で、
Ｒ3は、−ＯＡ、−ＯＡｒ、−ＯＣＨ2−Ａｒ又は-Ｈａｌ1であり、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換又はＡ、ＯＡ又はＨａｌで一置換又は二置換されたフェニル又はナフタリルであり、
Ｈａｌ1は、Ｆ又はＣｌである。］
【００９６】
次いで加水分解して下記の式ＩＩのヒドロキシイミノ誘導体を得、
【００９７】
【化２６】
2009173672.tif 000027
［上式で、Ｅ及びＧは、上に示した意味を持つ。］
【００９８】
（２）次いで式ＩＩの化合物を水素化し、必要ならば、
（３）式ＩＩＩの塩基又は酸をその塩の１つに変換する
ことを特徴とする方法を対象にする。
【００９９】
従って、Ｅ及びＧが一緒になって環系を形成しない、特に好ましい式Ｉの化合物は、下記の式からなる群から選択された化合物である。
【０１００】
【化２７】
2009173672.tif 000028
【０１０１】
別の態様では、本発明は下記の式ＩＩＩの化合物又はその塩を製造する方法であって、
【０１０２】
【化２８】
2009173672.tif 000029
［上式で、Ｅ及びＧは、一緒になって下記構造式を形成して、下記式ＩＩＩｂの化合物となる：
【０１０３】
【化２９】
2009173672.tif 000030
【０１０４】
【化３０】
2009173672.tif 000031
（式中、
Ｒは、独立に、−Ｈ、−Ａ、−（ＣＨ2）r−ＯＡ、−（ＣＨ2）r−ＳＡ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、−（ＣＨ2）s−シクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するフルオロアルキル、−（ＣＨ2）r−ＯＡｒ、−（ＣＨ2）r−ＯＨｅｔ、−（ＣＨ2）s−Ａｒ、−（ＣＨ2）s−Ｈｅｔ、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−（ＣＨ2）s−ＮＨＡ及び−（ＣＨ2）s−ＮＡ2からなる群から選択され、
Ｒ1は、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ａ、−ＯＡ、−ＳＡ、−Ｈａｌ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルコキシ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキルチオ、−（ＣＨ2）t−ＯＡ、−Ｈｅｔ、−（ＣＨ2）t−Ｈｅｔ、−（ＣＨ2）t−ＯＡｒ、−Ａｒ、−ＯＡｒ、−Ｏ−ＣＨt−Ａｒ、−ＮＯ2、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−（ＣＨ2）t−ＮＨＡ、−（ＣＨ2）t−ＮＡ2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＡ又は−ＣＮである。
ここで、
ｒは、２、３又は４であり、
ｓは、１、２又は３であり、
ｎは、１、２又は３であり、
ｔは、１、２又は３であり、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換又はＡ、ＯＡ又はＨａｌで一置換又は二置換されたフェニル又はナフタリルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
Ｈｅｔは、５〜１０員環の飽和あるいは部分的に又は完全に不飽和な単環又は二環式複素環基であり、１又は２個のＮ及び／又は１又は２個のＳあるいはＯが存在することができ、複素環基はオキソ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＣＯＯＨ又はＣＯＯＡで一置換又は二置換されていてもよい。
＊はＣと、また＃はＮと結合する位置を示す。）］
【０１０５】
（１）下記の式Ｉｂの化合物をニトロシルテトラフルオロホウ酸又は下記の式ＩＶの化合物又はその塩と、強塩基の存在下で反応させ、
【０１０６】
【化３１】
2009173672.tif 000032
［上式で、Ｒ及びＲ1は、それぞれ独立に、上に示した意味を持つ。］
【０１０７】
【化３２】
2009173672.tif 000033
［上式で、
Ｒ3は、−ＯＡ、−ＯＡｒ、−ＯＣＨ2−Ａｒ又は-Ｈａｌ1であり、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換又はＡ、ＯＡ又はＨａｌで一置換又は二置換されたフェニル又はナフタリルであり、
Ｈａｌ1は、Ｆ又はＣｌである。］
【０１０８】
次いで加水分解して式ＩＩｂのヒドロキシイミノ誘導体を得、
【０１０９】
【化３３】
2009173672.tif 000034
［上式で、Ｒ及びＲ1は、それぞれ独立に、上に示した意味を持つ。］
【０１１０】
（２）次いで式ＩＩｂの化合物を水素化し、必要ならば、
（３）式ＩＩＩｂの塩基又は酸をその塩の１つに変換する
ことを特徴とする方法を対象にする。
【０１１１】
好ましい態様では、下記の式ＩＩＩｂの化合物、すなわち下記の式ＩＩＩａの化合物又はその塩を製造する方法であって、
【０１１２】
【化３４】
2009173672.tif 000035
［上式で、ｎは２である。］
【０１１３】
【化３５】
2009173672.tif 000036
［上式で、
Ｒは、独立に、−Ｈ、−Ａ、−（ＣＨ2）r−ＯＡ、−（ＣＨ2）r−ＳＡ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、−（ＣＨ2）s−シクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するフルオロアルキル、−（ＣＨ2）r−ＯＡｒ、−（ＣＨ2）r−ＯＨｅｔ、−（ＣＨ2）s−Ａｒ、−（ＣＨ2）s−Ｈｅｔ、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−（ＣＨ2）s−ＮＨＡ及び−（ＣＨ2）s−ＮＡ2からなる群から選択され、
Ｒ1は、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ａ、−ＯＡ、−ＳＡ、−Ｈａｌ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルコキシ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキルチオ、−（ＣＨ2）t−ＯＡ、Ｈｅｔ、−（ＣＨ2）t−Ｈｅｔ、−（ＣＨ2）t−ＯＡｒ、−Ａｒ、−ＯＡｒ、−Ｏ−（ＣＨ2）t−Ａｒ、−ＮＯ2、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−（ＣＨ2）t−ＮＨＡ、−（ＣＨ2）t−ＮＡ2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＡ又は−ＣＮである。
ここで、
ｒは、２、３又は４であり、
ｓは、１、２又は３であり、
ｎは、１、２又は３であり、
ｔは、１、２又は３であり、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換又はＡ、ＯＡ又はＨａｌで一置換又は二置換されたフェニル又はナフタリルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
Ｈｅｔは、５〜１０員環の飽和あるいは部分的に又は完全に不飽和な単環又は二環式複素環基であり、１又は２個のＮ及び／又は１又は２個のＳあるいはＯ原子が存在することができ、複素環基はオキソ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＣＯＯＨ又はＣＯＯＡで一置換又は二置換されていてもよい。］
【０１１４】
（１）下記式Ｉａの化合物をニトロシルテトラフルオロホウ酸又は下記式ＩＶの化合物又はその塩と、強塩基の存在下で反応させ、
【０１１５】
【化３６】
2009173672.tif 000037
［上式で、Ｒ及びＲ1は、それぞれ独立に、上に示した意味を持つ。］
【０１１６】
【化３７】
2009173672.tif 000038
［上式で、
Ｒ3は、−ＯＡ、−ＯＡｒ、−ＯＣＨ2−Ａｒ又は-Ｈａｌ1であり、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換又はＡ、ＯＡ又はＨａｌで一置換又は二置換されたフェニル又はナフタリルであり、
Ｈａｌ1は、Ｆ又はＣｌである。］
【０１１７】
次いで加水分解して式ＩＩａのヒドロキシイミノ誘導体を得、
【０１１８】
【化３８】
2009173672.tif 000039
［上式で、Ｒ及びＲ1は、それぞれ独立に、上に示した意味を持つ。］
【０１１９】
（２）次いで式ＩＩａの化合物を水素化し、必要ならば、
（３）式ＩＩＩａの塩基又は酸をその塩の１つに変換する
ことを特徴とする方法を対象にする。
【０１２０】
従って、Ｅ及びＧが一緒になって環系を形成する、特に好ましい式Ｉの化合物は、化合物１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンである。
【０１２１】
【化３９】
2009173672.tif 000040
【０１２２】
一般に、式Ｉ、ＩＶ及びＶの出発化合物は、周知であるか又は市販されている。
【０１２３】
しかし、周知ではない化合物は、それ自体で知られている方法によって製造することができる。
【０１２４】
ｎが１である式Ｉｂの化合物は、非特許文献１０に従って、ＰｔＯ2の存在下で、２−ニトロ−ｔｒａｎｓ−ケイ皮酸を水素と溶媒の酢酸中で反応させることによって、又は、対応するエチルエステルをそこに記載の条件と同様の条件下で変換することによって、製造することができる。
【０１２５】
ｎが２である式Ｉｂの化合物（式Ｉａ）は、非特許文献１１に従って、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンオキシムをポリリン酸と反応させることによって、製造することができる。
【０１２６】
ｎが３である式Ｉｂの化合物は、非特許文献１２に従って、６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプタン−５−オンオキシムを反応させることによって、製造することができる。
【０１２７】
ｎが０である式Ｉｂの化合物は、非特許文献１３に従って、製造することができる。
【０１２８】
式ＩＶの化合物は、大抵は市販されており、塩酸の存在下で対応するアルコールを亜硝酸ナトリウムと反応させることによって調製することもできる。
【０１２９】
好ましいニトロシル化剤は、亜硝酸ペンチル、亜硝酸３−メチル−１−ブチル、亜硝酸ブチル、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル、塩化ニトロシル、テトラフルオロホウ酸ニトロシル、又は最も好ましくは亜硝酸イソプロピルである。
【０１３０】
上記方法の第１段階、すなわちニトロシル化反応には、ヒドロキシイミノ誘導体の形成を妨害しないというという条件で、どのような溶媒を使用してもよい。極性非プロトン溶媒や非極性の非プロトン溶媒、及びそれらの組合せが許容できる。適当な非プロトン溶媒は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン又はキシレンなどの炭化水素、ジアルキルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン又は１，３−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）又はジエチルエチルエーテルなどのエーテル、ジメチルアセトアミド又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルエチレン尿素（ＤＭＥＵ）、ピリジン、又は場合により上記の溶媒を互いに混合したものである。
【０１３１】
前記ニトロシル化反応において特に好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン及び１，３−ジオキサンである。
【０１３２】
溶媒の適切な量は、通常、反応物１００グラムあたり溶媒約５〜２５グラムの範囲である。
【０１３３】
上記プロセスの第１段階であるニトロシル化反応における、適切な強塩基の非限定的な例は、各種の有機リチウム試薬、それらの組合せ又はそれらとアルカリ金属又はアルカリ土類金属、グリニャール試薬、アルカリ金属アルコラート、アルカリ金属アミド、アルカリ金属水素化物、アルカリ土類金属水素化物、及びアルキル−、アリール−又はアリールアルキルアミンとの組合せである。
【０１３４】
有用な有機リチウム試薬の例は、リチウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムジメチルアミド、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、イソプロピルリチウム、ｓｅｃ−アミルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウム、４−ヘプチルリチウム、シクロプロピルリチウム又はシクロヘキシルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−アミルリチウム、トリエチルメチルリチウム、フェニルリチウム、１−メチルシクロペンチルリチウム又はアダマンチルリチウムである。
【０１３５】
上に明確にした有機リチウム試薬との組合せに適した塩基は、ナトリウムやカリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属、ＭｅＭｇＢｒなどのグリニャール試薬、ナトリウムメタノラート、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコラート、ナトリウムアミドなどのアルカリ金属アミド、水素化リチウム、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、水素化カルシウムなどのアルカリ土類金属水素化物、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの水酸化物、トリエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン又は１，８−ジアザビシクロ−［２．２．２］−オクタンなどのアルキル−、アリール−又はアリールアルキルアミンである。前記塩基の定義に使用した「アルカリ金属」という用語においては、アルカリ金属であるリチウムは除外してある。
【０１３６】
好ましくは、塩基は有機リチウム試薬又はアルカリ金属アルコラートと組み合わせた有機リチウム試薬であり、より好ましくは、ｎ−ヘキシルリチウム、ｎ−ブチルリチウム又はｔｅｒｔ−ブチルリチウム、あるいはｎ−ブチルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウム又はｔｅｒｔ−ブチルリチウムとカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの組合せである。
【０１３７】
さらにＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ，−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）又はテトラメチルピペリジンなどの錯体ビルダーの存在下で強塩基を用いて脱プロトン化を行うことができる。
【０１３８】
従って、さらに、強塩基が、有機リチウム試薬、有機リチウム試薬の組合せあるいはアルカリ金属又はアルカリ土類金属と一緒になった組合せ、グリニャール試薬、アルカリ金属アルコラート、アルカリ金属アミド、アルカリ金属水素化物、アルカリ土類金属水素化物、水酸化物、及びアルキル−、アリール−又はアリールアルキルアミンからなる群から選択されることを特徴とする、α位がアミノ置換されたカルボン酸アミドを製造する請求項１、２、８、９又は１０に記載の方法を提供する。
【０１３９】
好ましくは、単一の強塩基又はその組合せと第一級アミノのカルボン酸アミドのモル比は約１．８：１〜約５：１の範囲であり、より好ましくは約２：１〜４：１である。
【０１４０】
好ましくは、塩基混合物では、有機リチウム試薬と非リチウム塩基のモル比は約１：１〜約４：１の範囲であり、より好ましくは約２：１〜３：１である。
【０１４１】
従って、上記方法は、前記塩基と前記第一級アミンのカルボン酸アミドの比が約１．８：１〜５：１の範囲内である、請求項１、２、８、９又は１０に記載の方法に関する。
【０１４２】
一般に、ニトロシル化反応の試薬は任意の順序で溶媒に加えて混合することができる。
【０１４３】
ニトロシル化反応の反応時間は、使用する条件により、数時間から４日である。
【０１４４】
第一級アミンの非置換カルボン酸アミドに強塩基を加える間の反応温度は、−１５０℃〜１０℃、好ましくは−３０℃〜−１０℃である。ニトロシル化反応の反応温度は−３０℃〜−２０℃、好ましくは−１５０℃〜０℃である。
【０１４５】
以下に明確にしたように、習慣的に作業を進める間に加水分解が起こり、粗ヒドロキシイミノ誘導体が形成される。例えばクロマトグラフィーや結晶化を含む当業者に周知の従来方法によって、前記オキシムを精製することができる。
【０１４６】
ヒドロキシイミノ誘導体のα−アミノ置換カルボン酸アミドへの変換は、本発明に従って電気化学還元、ＬｉＡｌＨ4、ＮａＢＨ4、ジボラン、ＮａＡｌ（ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）2Ｈ2などのヒドリド錯体又はそれらとルイス酸の組合せ、ヒドラジン、鉄又は亜鉛などの金属と、硫酸、硝酸、塩酸や臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、オルトリン酸などのリン酸、スルファミン酸などの酸との組合せ、又は８族の金属からなる群から選択された金属触媒を用いて水素ガスを使用して行う。適切なルイス酸は、ＢＦ3、ＡｌＣｌ3又はＬｉＢｒである。
【０１４７】
従って、さらに、前記水素化が電気化学還元、ヒドリド錯体、ヒドラジン、金属と酸の組合せ、あるいは８族の金属からなる群から選択された金属触媒を用いて水素ガスを使用して行なわれる方法も提供する。
【０１４８】
好ましくは、水素化は８族の金属からなる群から選択された金属触媒を用い、水素を使用して行われる。適切な触媒は、例えばラネーニッケル、パラジウム又は白金触媒である。パラジウム又は白金触媒は、支持体、例えばチャコール、炭酸カルシウム、硫酸バリウム又は炭酸ストロンチウム担持の酸化白金などの酸化物の形で、又は微粉砕された形で存在することができる。
【０１４９】
水素化は、好ましくは１〜２００バールの圧力、約−８０℃〜＋１５０℃の温度で行うことができる。この水素化は不活性溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール、酢酸などカルボン酸、酢酸エチルなどのエステル、又はテトラヒドロフランやジオキサンなどのエーテルの存在下で行う。溶媒混合物、例えば水を含む混合物も使用することができる。穏やかな条件下、例えば０〜５０℃の温度で、約１〜５バールの圧力下で水素化を行うことが好ましい。
【０１５０】
加えて、エナンチオ選択的触媒又は一方の鏡像異性体に富んだ触媒の存在下で水素ガスを使用して水素化反応を行い、式Ｉの鏡像異性体を形成することができる。特に好ましいのは、触媒がロジウム、イリジウム、ルテニウム及びパラジウムの群から選択された金属を含む遷移金属錯体であり、この金属がキラルジホスファンリガンドと複合していることである。
【０１５１】
以下のリガンドを例としてあげることができる。
【０１５２】
【表１】
2009173672.tif 000041
【０１５３】
【表２】
2009173672.tif 000042
【０１５４】
触媒内のリガンドの（Ｒ）又は（Ｓ）鏡像異性体の選択によっては、式Ｉの（Ｒ）又は（Ｓ）鏡像異性体を過剰に得る。
【０１５５】
キラルリガンドに使用される前駆体は、例えばＲｈ（ＣＯＤ）2ＯＴｆ（ロジウムシクロオクタジエントリフレート）、［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］2、Ｒｈ（ＣＯＤ）2ＢＦ4、［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］2、Ｉｒ（ＣＯＤ）2ＢＦ4又は［Ｒｕ（ＣＯＤ）Ｃｌ2］xなどの化合物である。
【０１５６】
エナンチオ選択的な水素化の反応時間は、使用する条件により、数分から１４日である。反応温度は０〜１５０℃で、普通は２０〜１３０℃である。
【０１５７】
通例では、触媒／基質の比は１：２０００〜１：５０、特に好ましくは１：１０００〜１：１００である。このとき反応時間は、例えば３〜２０時間である。水素化は、１〜２００バールの水素、好ましくは３〜１００バールで行う。
【０１５８】
従って、さらに、前記水素化がエナンチオ選択的又は一方の鏡像異性体に富んだ触媒の存在下で水素ガスを使用して行なわれる、上記方法が提供される。
【０１５９】
酸を使用してα−アミノ置換カルボン酸アミドの塩基を関連する酸付加塩に変換することができ、これは、例えば等量の前記塩基及び前記酸をエタノールなどの不活性溶媒中で反応させ、次いで蒸発乾固することによって行う。生理学的に許容される塩を与える酸がこの反応に特に適している。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸、塩酸又は臭化水素酸などのハロゲン水素酸、オルトリン酸などのリン酸、スルファミン酸、さらには有機酸、特に脂肪酸、脂環式酸、芳香族脂肪酸、芳香族又は複素環の１塩基又は多塩基カルボン酸、スルホン酸又は硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−又はエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−及びジスルホン酸、又はラウリン硫酸を使用することができる。生理学的に許容されない酸、例えばピクリン酸は、式ＩＩＩの化合物の単離及び／又は精製に使用することができる。
【０１６０】
一方、塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム）を有するα−アミノ置換カルボン酸アミドは、対応する金属塩、特にアルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩、あるいは対応するアンモニウム塩に変換することができる。
【０１６１】
上記する方法は、従来のどの反応器中でも、またマイクロミキサー中で実施することができる。
【０１６２】
別の態様では、下記の式ＩＩｂのヒドロキシイミノ誘導体又はその塩を対象にする。
【０１６３】
【化４０】
2009173672.tif 000043
［上式で、
Ｒは、独立に、−Ｈ、−Ａ、−（ＣＨ2）r−ＯＡ、−（ＣＨ2）r−ＳＡ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、−（ＣＨ2）s−シクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するフルオロアルキル、−（ＣＨ2）r−ＯＡｒ、−（ＣＨ2）r−ＯＨｅｔ、−（ＣＨ2）s−Ａｒ、−（ＣＨ2）s−Ｈｅｔ、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−（ＣＨ2）s−ＮＨＡ及び−（ＣＨ2）s−ＮＡ2からなる群から選択され、
Ｒ1は、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ａ、−ＯＡ、−ＳＡ、−Ｈａｌ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルコキシ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキルチオ、−（ＣＨ2）t−ＯＡ、−Ｈｅｔ、−（ＣＨ2）t−Ｈｅｔ、−（ＣＨ2）t−ＯＡｒ、−Ａｒ、−ＯＡｒ、−Ｏ−ＣＨt−Ａｒ、−ＮＯ2、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−（ＣＨ2）t−ＮＨＡ、−（ＣＨ2）t−ＮＡ2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＡ又はＣＮである。
ここで、
ｒは、２、３又は４であり、
ｓは、１、２又は３であり、
ｎは、１、２又は３であり、
ｔは、１、２又は３であり、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換又はＡ、ＯＡ又はＨａｌで一置換又は二置換されたフェニル又はナフタリルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
Ｈｅｔは、５〜１０員環の飽和あるいは部分的に又は完全に不飽和な単環又は二環式複素環基であり、１又は２個のＮ及び／又は１又は２個のＳあるいはＯが存在することができ、複素環基はオキソ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＣＯＯＨ又はＣＯＯＡで一置換又は二置換されていてもよい。］
【０１６４】
式ＩＩｂの化合物は生命科学薬品、特に医薬品又は農業用化学薬品の生成において重要な中間体である。
【０１６５】
式ＩＩｂの化合物は、２つの異性体形、例えば式ＩＩｂ−１及びＩＩｂ−２として存在することができる。従って、一般式ＩＩｂはＩＩｂ−１及びＩＩｂ−２の両方を含む。
【０１６６】
【化４１】
2009173672.tif 000044
【０１６７】
特に好ましいイミノ誘導体は、ｎが２（式ＩＩａの化合物）で、Ｒ及びＲ1がそれぞれ独立に、段落０１６１に示した意味をもつ、式ＩＩｂの化合物である。
【０１６８】
【化４２】
2009173672.tif 000045
【０１６９】
さらに、上に定義した式ＩＩＩｂの化合物の、生命科学薬品、特に医薬品又は農業用化学薬品の合成の中間体としての使用に関する。従って、本発明はまた、段落０１６１に記載した式ＩＩｂの化合物の、生命科学薬品、特に医薬品又は農業用化学薬品の合成の中間体としての使用にも関する。
【０１７０】
従って、特に、ｎが２であり、Ｒ及びＲ1がＨである式ＩＩＩｂの化合物の、ベナゼプリルの合成のための使用に関する。また、ｎが２であり、Ｒ及びＲ1がＨである、段落０１６１に記載した式ＩＩｂの化合物のベナゼプリルの合成のための使用に関する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０１７１】
【特許文献１】米国特許第４，８７３，２３５号
【非特許文献】
【０１７２】
【非特許文献１】Houben-Weyl、Methoden der organischen Chemie[Methods in Organic Chemistry]、Georg-Thieme-Verlag、Stuttgart
【非特許文献２】Beyer、Walter、Lehrbuch der organischen Synthese[Handbook of Organic Synthesis]、S.Hirzel Verlag、Stuttgart
【非特許文献３】Tetrahedron、1985、41、5553-55562
【非特許文献４】HeIv.Chim.Acta、1988、71、337f.
【非特許文献５】H.U.Blaser、S.K.Boyer、U.Pittelkow、Tetrahedron:Asymmetry 1991、2、721、
【非特許文献６】J.L.Stanton、J.W.H.Watthey、M.N.Desai、B.M.Finn、J.E.Babiarz、J.Med.Chem.1985、26、1511、
【非特許文献７】G.B.Brown、V.S.Weliky、J.Org.Chem.1958、23、125、
【非特許文献８】Th.K.Hansen、H.Thoegersen、B.S.Hanse、Bioorg.Med.Chemistry Letters 1997、7、2951、
【非特許文献９】J.D.Armstrong、III、K.K.Eng、J.L.Keller、R.M.Purick、F.W.Hartner,jr.、W.B.Choi、D.Askin、R.P.Volante、Tetrahedron Letters 1994、35、3239
【非特許文献１０】Sicker,D.;Rabe,A.; Zakrzewski,A.; Mann,G.; J.Prakt.Chem.1987、329; 1063~1070
【非特許文献１１】Nieduzak,Thaddeus R.; Boyer,Frederick E.; Synth.Commun.、1996、26; 3443~3452
【非特許文献１２】Behringer; Meier; Justus Liebigs Ann.Chem.、1957、607、67、83
【非特許文献１３】Houben-Weyl.、Methoden der Organischen Chemie、Band XI/2、560、4.Aufl.、Stuttgart、1958
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０１７３】
本発明は、本発明は、上記式Ｉａの化合物の新規な用途を提供すること課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０１７４】
本発明は、式Ｉａの化合物を求核置換反応における使用を対象にするものである。
【０１７５】
【化４３】
2009173672.tif 000046
［上式で、
Ｒは、独立に、−Ｈ、−Ａ、−（ＣＨ2）r−ＯＡ、−（ＣＨ2）r−ＳＡ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、−（ＣＨ2）s−シクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するフルオロアルキル、−（ＣＨ2）r−ＯＡｒ、−（ＣＨ2）r−ＯＨｅｔ、−（ＣＨ2）s−Ａｒ、−（ＣＨ2）s−Ｈｅｔ、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−（ＣＨ2）s−ＮＨＡ及び−（ＣＨ2）s−ＮＡ2からなる群から選択され、
Ｒ1は、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ａ、−ＯＡ、−ＳＡ、−Ｈａｌ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルコキシ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキルチオ、−（ＣＨ2）t−ＯＡ、−Ｈｅｔ、−（ＣＨ2）t−Ｈｅｔ、−（ＣＨ2）t−ＯＡｒ、−Ａｒ、−ＯＡｒ、−Ｏ−ＣＨt−Ａｒ、−ＮＯ2、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−（ＣＨ2）t−ＮＨＡ、−（ＣＨ2）t−ＮＡ2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＡ又は−ＣＮである。
ここで、
ｒは、２、３又は４であり、
ｓは、１、２又は３であり、
ｔは、１、２又は３であり、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換又はＡ、ＯＡ又はＨａｌで一置換又は二置換されたフェニル又はナフタリルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
Ｈｅｔは、５〜１０員環の飽和あるいは部分的に又は完全に不飽和な単環又は二環式複素環基であり、１又は２個のＮ及び／又は１又は２個のＳあるいはＯが存在することができ、複素環基はオキソ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＣＯＯＨ又はＣＯＯＡで一置換又は二置換されていてもよい。］
【発明を実施するための形態】
【０１７６】
該求核置換反応は、標準的な有機合成における周知の方法である（これに関しては、非特許文献１や２などの有機合成の標準的な著作を参照。）。
【０１７７】
特に、上記式Ｉａの化合物の式ＶＩａの化合物への変換は、塩基の存在下で、不活性溶媒、例えば極性非プロトン溶媒中で行う。求核置換反応における適切な塩基の非限定的な例は、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムなどの水酸化物、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸マグネシウムなどの金属炭酸塩、リン酸カリウムなどのリン酸塩、カリウムフェノキシド又はナトリウムフェノキシドなどアルカリ金属アリールオキシド、ナトリウムアミドなどのアルカリ金属アミドでリチウムアミドを含む、又はトリエチルアミン及びトリブチルアミンなどの第三級アミンを含む。
【０１７８】
本発明はさらに、上記式Ｉａの化合物の求核置換反応における使用を対象にするもので、その反応において、塩基の存在下で式Ｉａの化合物を下記式Ｖの化合物と反応させ、式ＶＩａの化合物を形成する。
【０１７９】
Ｘ−Ｒ4    Ｖ
［上式で、
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は官能基で改変された反応性ＯＨ基であり、
Ｒ4は、−Ａ、−ＣＯ−Ａ、−ＣＨ2−Ａｒ、−（ＣＨ2）o−Ｈｅｔ、−（ＣＨ2）o−ＯＡ、−（ＣＨ2）o−ＯＡｒ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、−（ＣＨ2）o−ＮＨ2、−（ＣＨ2）o−ＮＨＡ又は−（ＣＨ2）o−ＮＡ2であり、
ｏは、１、２、３、４、５、６又は７であり、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換又はＡ、ＯＡ又はＨａｌで一置換又は二置換されたフェニル又はナフタリルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
Ｈｅｔは、５〜１０員環の飽和あるいは部分的に又は完全に不飽和な単環又は二環式複素環基であり、１又は２個のＮ及び／又は１又は２個のＳあるいはＯが存在することができ、複素環基はオキソ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＣＯＯＨ又はＣＯＯＡで一置換又は二置換されていてもよい。］
【０１８０】
【化４４】
2009173672.tif 000047
［上式で、Ｒ、Ｒ1及びＲ4はそれぞれ独立に上記に示したうちの１つの意味をもつ。］
【０１８１】
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は、１〜６個のＣ原子を有するアルキルスルホニルオキシ、好ましくはメチルスルホニルオキシ、又は６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルオキシ、好ましくはフェニル−又はｐ−トリルスルホニルオキシ−１−又は２−ナフタレンスルホニルオキシなどのような、官能基で改変された反応性ＯＨ基である。Ｘは優先的にはＢｒ又はＩである。
【０１８２】
従って、本発明はさらに、上述の求核置換反応の生成物としての式ＶＩａの化合物又はその塩を対象にする。
【０１８３】
【化４５】
2009173672.tif 000048
［上式で、
Ｒは、独立に、−Ｈ、−Ａ、−（ＣＨ2）r−ＯＡ、−（ＣＨ2）r−ＳＡ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、−（ＣＨ2）s−シクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するフルオロアルキル、−（ＣＨ2）r−ＯＡｒ、−（ＣＨ2）r−ＯＨｅｔ、−（ＣＨ2）s−Ａｒ、−（ＣＨ2）s−Ｈｅｔ、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−（ＣＨ2）s−ＮＨＡ及び−（ＣＨ2）s−ＮＡ2からなる群から選択され、
Ｒ1は、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ａ、−ＯＡ、−ＳＡ、−Ｈａｌ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、１〜３個のＣ原子を有するハロアルコキシ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキルチオ、−（ＣＨ2）t−ＯＡ、−Ｈｅｔ、−（ＣＨ2）t−Ｈｅｔ、−（ＣＨ2）t−ＯＡｒ、−Ａｒ、−ＯＡｒ、−Ｏ−ＣＨt−Ａｒ、−ＮＯ2、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−（ＣＨ2）t−ＮＨＡ、−（ＣＨ2）t−ＮＡ2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＡ又は−ＣＮであり、
Ｒ4は、−Ａ、−ＣＯ−Ａ、−ＣＨ2−Ａｒ、−（ＣＨ2）o−Ｈｅｔ、−（ＣＨ2）o−ＯＡ、−（ＣＨ2）o−ＯＡｒ、１〜３個のＣ原子を有するハロアルキル、−（ＣＨ2）o−ＮＨ2、−（ＣＨ2）o−ＮＨＡ又は−（ＣＨ2）o−ＮＡ2である。
ここで、
ｒは、２、３又は４であり、
ｓは、１、２又は３であり、
ｔは、１、２又は３であり、
ｏは、１、２、３、４、５、６又は７であり、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換又はＡ、ＯＡ又はＨａｌで一置換又は二置換されたフェニル又はナフタリルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
Ｈｅｔは、５〜１０員環の飽和あるいは部分的に又は完全に不飽和な単環又は二環式複素環基であり、１又は２個のＮ及び／又は１又は２個のＳあるいはＯが存在することができ、複素環基はオキソ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＣＯＯＨ又はＣＯＯＡで一置換又は二置換されていてもよい。］
【０１８４】
特に好ましい式ＶＩａの化合物は、Ｒ及びＲ1がＨであり、Ｒ4が上記に示したうちの１つの意味を有する化合物である。
【実施例】
【０１８５】
以下の実施例は例示を意図するが、決して本発明の範囲を限定するものではない。
【０１８６】
上記及び下記で、全ての温度は℃で示してある。
【０１８７】
【表３】
2009173672.tif 000049
【０１８８】
参考例１：
１．１：ニトロシル化反応
５ｇ（３１ｍｍｏｌ）の１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（ＲＴ＝５．８５）を１２０ｍｌのＴＨＦに懸濁させる。−７０℃で、３３．１ｇ（７７．５ｍｍｏｌ）のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で１５％）を３０分かけて加える。反応混合物を室温に達するまで置き、１２時間攪拌しながら放置する。その後、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル５．１５ｇ（４６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１０ｍｌ溶液を加える。溶液を８０時間攪拌したあと、１５０ｇのブライン（１０％）に、１滴ずつ攪拌しながら加える。相を分離し、有機相を１００ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨで洗う。有機相を分離して除き、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する。２．８ｇ（１６．３ｍｍｏｌ）の１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン抽出物を反応混合液から単離して戻される［５３％、ＨＰＬＣ９４．７面積％］。一緒にしたｐＨ１３．０の水相を、１７５ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４．０に調整し、１００ｍｌのジクロロメタンで３回抽出する。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する。２．５ｇ（９ｍｍｏｌ）のオキシム、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン２，３−ジオン−３−オキシムが得られる［３０．５％、ＨＰＬＣ７１．８面積％、ＲＴ＝３．５０、４．１０］。
【０１８９】
１．２：還元
５ｇ（２６．３ｍｍｏｌ）の４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２，３−ジオン３−オキシムを５０ｍｌのメタノールに入れ、その後６．３ｇ（１０５ｍｍｏｌ）の酢酸を加える。反応混合物を５０℃、５バールの水素圧力下で２１時間、１．１ｇのＰｄ触媒（チャコール上で５％、５０％の水を含む）の存在下で攪拌しながら放置する。反応混合液を濾過後、蒸発乾固して残渣を１６．５ｍｌの水に溶かす。９．５ｍｌのジクロロメタンを加え、ＮａＯＨ（３２％）でｐＨ値をｐＨ１２〜１４に調整する。相分離後、水層をそれぞれ５．５ｍｌのジクロロメタンで２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して３．１２ｇの３−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンが得られる［収率６７．４％、ＨＰＬＣ９４．５面積％、ＲＴ＝２．４５］。
【０１９０】
参考例２：
２．１：ニトロシル化反応
このニトロシル化反応も、以下の様々なパラメータのもとで、実施例１、パート１．１．に記載した反応と同じように行うことができる。
【０１９１】
【表４】
2009173672.tif 000050
【０１９２】
２．２：還元
この還元も、以下の様々なパラメータのもとで、参考例１、パート１．２に記載した還元と同じように行うことができる。
【０１９３】
【表５】
2009173672.tif 000051
【０１９４】
実施例１：
求核置換
２９．０１ｇ（０．２５３ｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブチラートを２２７ｍｌのＴＨＦに懸濁し、４０ｇ（０．２４９ｍｏｌ）の１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンを少量ずつ、−１６℃で加える。同じ温度で、１４０．２２ｇ（０．５０ｍｏｌ）のｎ−ヘキシルリチウム（ヘキサン中で３３％）を３０分かけて加える。その後、３−ブロモプロパン３４．２８ｇ（０．２７６ｍｏｌ）のＴＨＦ２１．８ｍｌ溶液を、−１６℃で加える。溶液を２３時間攪拌しながら室温に達させたのち、攪拌しながら及び冷水で冷却しながら１５０ｇの水を１滴ずつ加える。生じた混合物を６２ｇの塩酸（３７％）で酸性化し、相を分離して有機相を蒸発乾固する。１５０ｍｌのジクロロメタンを残渣に加え、この懸濁液を濾過し、濾紙をさらなるジクロロメタン６０ｍｌで洗う。溶液を濃縮し、オーバーナイトで０℃に冷却して沈殿した結晶を濾過する。この固体を９４．２ｇの２−プロパノールから再結晶化する。２３．３ｇ（０．１１５ｍｏｌ）の４，５−ジヒドロ−３−（２−プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンが得られる［４６．１％、ＨＰＬＣ９８．４面積％］。
【０１９５】
参考例３：
ニトロシル化反応
４．３１ｇ（３７．６ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブチラートを５０．３５ｍｌのＴＨＦに懸濁させ、５．０１（３６．９ｍｍｏｌ）のインドリン−２−オンを−３℃で加え、濃い白色懸濁液が形成され、１８ｍｌのＴＨＦを加える。−８℃に冷却後、２０．８３ｇのｎ−ヘキシルリチウム（ヘキサン中で３３％）を１５分かけて加え、発熱反応を起こさせる。反応混合液を室温に達するまで置き、１４０分間攪拌しながら放置する。その後再び−７℃に冷却し、亜硝酸２−プロピル１．８４ｇ（２０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ３．２６ｍｌ溶液を加える。溶液を９０分間攪拌しながら放置して室温にしたのち、再び−８℃に冷却し、さらに７．７３ｇのｎ−ヘキシルリチウム（ヘキサン中で３３％）を上記のように加える。その後亜硝酸２−プロピル１．８ｇ（２０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２．９２ｍｌ溶液を上記のように加える。１８時間、室温でさらなる攪拌ののち、反応混合物を１３℃の水５１．９３ｇに加える。相を分離し有機相を捨てる。ｐＨ１２．５の水相を、１３．７２ｇの３７％ＨＣｌでｐＨ３．５に調整し、３２３ｍｌの酢酸エチルを加える。水相を５５．５ｍｌの酢酸エチルで再抽出し、一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。黄色固体を濾過し、冷酢酸エチルで洗ったあと乾燥する。４．６５ｇ（２７．０ｍｏｌ）のオキシム、インドリン−２，３−ジオン−３−オキシムが得られる［７３．３％、ＨＰＬＣ９４．２面積％］。分析用試料（２ｇ）は、２２．１０ｇの水：エタノール１：１から再結晶化し、１．３３ｇのインドリン−２，３−ジオン−３−オキシムを得ることができる［ＨＰＬＣ９８．９２面積％、融点２１２．５℃］。