(57)【要約】【解決手段】  スクラルファートを含有することを特徴とする口腔内崩壊錠である胃腸薬。好ましくは、さらに、合成ヒドロタルサイトなどの、フックス変法試験における最大ｐＨが３〜４である制酸剤を配合する。より好ましくは、さらにアズレンスルホン酸ナトリウム及び／またはＬ−グルタミンを配合する。【効果】  本発明の構成とすることによって、スクラルファートの食道炎症部への高い結合力を得ることができる。また、それによって、胸焼け改善効果の向上が期待できる。【選択図】      図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
スクラルファートを含有する口腔内崩壊錠であることを特徴とする、胃腸薬。
【請求項２】
さらに、アズレンスルホン酸ナトリウム及び／またはＬ−グルタミンを含有することを特徴とする請求項１に記載の胃腸薬。
【請求項３】
フックス変法試験における最大ｐＨが３〜４の範囲である制酸剤を含むことを特徴とする請求項１〜２に記載の胃腸薬。
【請求項４】
さらに崩壊剤を配合することを特徴とする請求項１〜３記載のいずれか１項に記載の胃腸薬。
【請求項５】
さらに糖アルコールを配合することを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の胃腸薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スクラルファートを含有する胃腸薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般に胸焼けは、胃の入り口に近い食道内壁の炎症に起因することが多い。スクラルファートは粘膜炎症部のタンパク質と結合して患部を被覆し作用する粘膜保護剤として知られ、これを配合した胃腸薬が、懸濁液製剤や水で服用する錠剤・粒状剤として市販されている。しかし、前記従来の服用方法では、製剤は食道を単に通過し、胃内で溶解し、胃液で希釈されたスクラルファートの一部が食道に戻って炎症部に到達する。そのため、食道炎症部位へのスクラルファートの接触が必ずしも十分とはいえない。そこで、高い粘膜保護作用を得るため、スクラルファートの食道炎症部位への結合力を高める製剤の検討が望まれた。
【０００３】
【特許文献１】特開平９−１５７１８５
【特許文献２】特開昭６３−１０７９３４
【特許文献３】特開２００５−１８７３４９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、スクラルファートの食道炎症部への結合力を高め、高い有効性を有する胃腸薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、スクラルファートを含有する胃腸薬を口腔内崩壊錠とすることにより、即ち、口腔内で錠剤を崩壊させ、崩壊した製剤が唾液と混合された状態で嚥下することによって、スクラルファートの食道炎症部への結合力が向上することを知見し、本発明を完成させた。これは、唾液がムチン等の粘性物質を含むため、粘性スラリーとなったスクラルファート液が食道壁表面を伝わる際、水分散の縣濁製剤や水で服用する固形製剤よりも食道上の滞留時間が長いことから、スクラルファートの炎症患部への結合がしやすいことに起因すると考えられる。
また、本発明者らは、有効成分としてスクラルファートとアズレンスルホン酸ナトリウム、Ｌ−グルタミン、制酸剤から選ばれる薬物を併用することにより、より高い胸焼け症状の改善効果が得られることを見いだした。さらに、本発明者らは、崩壊剤や糖アルコールを配合することで、スクラルファート含有錠剤が口腔内で速やかに崩壊、湿潤しスラリー状となることを見出した。すなわち本発明は、
【０００６】
＜１＞スクラルファートを含有する口腔内速崩壊錠であることを特徴とする、胃腸薬。
＜２＞さらに、アズレンスルホン酸ナトリウム及び／またはＬ−グルタミンを含有することを特徴とする＜１＞に記載の胃腸薬。
＜３＞フックス変法試験において最大ｐＨとして３〜４を呈する制酸剤を含むことを特徴とする＜１＞〜＜２＞に記載された胃腸薬。
＜４＞さらに崩壊剤を配合することを特徴とする＜１＞〜＜３＞記載のいずれか１項に記載された胃腸薬。
＜５＞さらに糖アルコールを配合することを特徴とする＜１＞〜＜４＞のいずれか１項に記載された胃腸薬。
を提供する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の構成とすることによって、スクラルファートの食道炎症部への高い結合力を得ることができる。また、それによって、胸焼け改善効果の向上が期待できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明の「口腔内崩壊錠」とは、錠剤を口腔内に含み、舐める又は噛み砕き、口腔内で唾液と混合して唾液スラリーとしてから、水なしで嚥下し服用するための製剤である。好ましくは、錠剤を口腔内に含み、舌上で転がしながら噛まずに舐め始める評価法において、１分以内に錠剤がスラリー状に崩壊する崩壊性を有する、前記錠剤である。その際、少なくとも、塊状物（16メッシュオン；粒子径1ｍｍ以上）が２０質量％以下程度、好ましくは１０質量%以下、最も好ましくは０質量％となるまで崩壊することが好ましい。
【０００９】
本発明の胃腸薬用口腔内速崩壊錠は、有効成分としてスクラルファートを必須とし、好ましくはアズレンスルホン酸ナトリウム、Ｌ−グルタミン、制酸剤から選ばれる薬物を併用する。
【００１０】
（１）スクラルファート
スクラルファート（ショ糖オクタ硫酸エステルアルミニウム塩）は、粘膜炎症部のタンパク質と結合して炎症部を被覆・保護しながら修復する作用を有し、「胃の絆創膏」とも呼ばれる薬物である。本発明では、胃の炎症部への効果の他、口腔内崩壊錠とすることによって、胸焼けの原因である食道の炎症部にも優れた効果を発揮することができる。
スクラルファートの配合量は、本発明の口腔内速崩壊錠胃腸薬中、１０〜７０質量％であることが好ましい。配合量が少ないと本発明の効果が少なく、多すぎると口腔内崩壊錠の製剤化が困難となる。
【００１１】
（２）アズレンスルホン酸ナトリウム
アズレンスルホン酸ナトリウムは、炎症粘膜の保護および修復作用の他、抗炎症作用を有する薬物である。スクラルファートと併用することによってアズレンスルホン酸ナトリウムの粘膜滞留性がよくなり、高い効果が期待される。
アズレンスルホン酸ナトリウムの配合量は、本発明の胃腸薬用口腔内速崩壊錠製剤中、０．１〜１０質量％であることが好ましい。配合量が少ないと治癒効果が少なく、多すぎてもこれ以上の効果は得られにくい。
【００１２】
（３）L-グルタミン
Ｌ−グルタミンは、上記２成分とは異なる機序で炎症粘膜の修復作用を発揮する薬物である。スクラルファートと併用することによって、高い効果が期待される。
Ｌ−グルタミンの配合量は、本発明の胃腸薬用口腔内速崩壊錠製剤中、１〜３０質量％であることが好ましい。配合量が少ないと治癒効果が少なく、多すぎてもこれ以上の効果は得られにくい。
【００１３】
（４）制酸剤
制酸剤は、胃酸（pH１〜２）を中和することによって胃粘膜への刺激抑制効果を発揮する塩基性薬物である。本発明においては、フックス変法試験において最大ｐＨが４以下である制酸剤を使用すると、スクラルファートの炎症部位への結合（付着）性が高くなるので好ましい。これは、スクラルファートのタンパク質との結合作用が、ｐH４以下で特に良好であるところ、前記制酸剤を使用することによって、本発明の口腔内崩壊錠が胃で希釈される前の高濃度状態で食道炎症部に接触しても、食道患部のｐＨを４以下に抑制することが可能であるためである。
制酸剤としては、合成ヒドロタルサイト、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミナマグネシウム等が挙げられ、好ましくは合成ヒドロタルサイト、ケイ酸アルミン酸マグネシウムを使用し、特に好ましくは合成ヒドロタルサイトを使用する。前記制酸剤は、１種または２種以上を使用し、２種以上使用する場合は、制酸剤組成物としてフックス変法試験における最大ｐＨが４以下、好ましくは３〜４とすればよい。
制酸剤の配合量は、本発明の胃腸薬用口腔内速崩壊錠製剤中、１〜５０質量％であることが好ましい。配合量が少ないと制酸効果が少なく、多すぎるとｐＨが上昇しスクラルファートの活性が低下する
【００１４】
本発明の胃腸薬用口腔内速崩壊錠には、上記の有効成分の他、胃腸薬に使用される各種薬物を、本発明の効果が損なわれない範囲で、使用することができる。それらの薬物としては、胃粘膜修復剤としては、例えば、塩酸セトラキサート、アルジオキサ、銅クロロフィリンナトリウム、メチルメチオニンスルフォニウムクロライド、テプレノン、スルピリド、プラウノトール、ゲファルナートなどが挙げられる。生薬としては、例えば、アロエ、ウイキョウ、オウバク、オウレン、カンゾウ、ケイヒ、シュクシャ、センブリ、ダイオウ、ニンジン、赤芽柏、エンゴサク、マオウなどが挙げられる。H2受容体拮抗剤としては、例えばファモチジン、シメチジン、ラニチジン塩酸塩、ニザチジン、塩酸ロキサチジンアセタートなどが挙げられる。鎮痛鎮痙剤としては、例えば、Ｎ−メチルスコポラミンメチル硫酸塩、臭化水素酸スコポラミン、臭化メチルアトロピン、臭化メチルスコポラミン、ベラドンナエキス、ロートエキス、アミノ安息香酸エチル、臭化ブチルスコポラミン、臭化チメピジウムなどが挙げられる。これらの配合量は、各有効成分の有効量・安全性により適量を決定する。
【００１５】
本発明の胃腸薬用口腔内速崩壊錠には、上記有効成分と共に、口腔内崩壊性を良好とするため、崩壊剤、糖アルコールを使用することが好ましい。
【００１６】
（５）崩壊剤
崩壊剤としては、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられ、好ましくはクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、特に好ましくはクロスポビドンを使用する。崩壊剤を配合することによって、製剤の口腔内での崩壊性と唾液への分散が良好となる。
崩壊剤は、本発明の胃腸薬用口腔内速崩壊錠製剤中、１〜３０質量％、好ましくは２〜１０質量％であることが好ましい。配合量が少ないと崩壊性が少なく、多すぎるとスクラルファートの粘膜結合を妨げる可能性がある。
【００１７】
（６）糖アルコール
糖アルコールとしては、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、パラチニット、ラクチトール等が挙げられる。好ましくはマンニトール、エリスリトールを使用し、特に好ましくはマンニトールを使用する。糖アルコールを配合することによって、製剤の口腔内での崩壊性と唾液への分散が良好となる。
糖アルコールは、本発明の胃腸薬中、１〜３０質量％、好ましくは１０〜３０質量％であることが好ましい。配合量が少ないと崩壊性が少なく、多すぎるとスクラルファートの粘膜結合を妨げる可能性がある。
【００１８】
本発明の胃腸薬用口腔内速崩壊錠には、上記成分の他、経口用錠剤に使用可能な各種成分を、本発明の効果を損なわない範囲で、配合することができる。それらの成分としては、賦型剤、結合剤、甘味剤、滑沢剤、防腐剤、香料、色素、等が挙げられる。
賦型剤：乳糖、コーンスターチ、結晶セルロース、バレイショデンプン等
結合剤：ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、アルファー化デンプン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、寒天、ハチミツ等
甘味剤：ショ糖、果糖、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ステビア、精製白糖、サッカリン、グリチルリチン等
防腐剤：パラベン類、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム等
香料：メントール、リモネン、オレンジフレーバー、ライチフレーバー、レモンフレーバー、ライムフレーバー、ストロベリーフレーバー、パイナップルフレーバー、ミントフレーバー、グレープフルーツフレーバー等
色素：カラメル、カルミン、カロチン液、β−カロテン、銅クロロフィル、銅クロロフィリンナトリウム等
【００１９】
本発明の口腔内崩壊錠である胃腸薬は、公知の錠剤の製造方法により製造することができ、たとえば、本発明の各原料を粉体混合し、打錠機により打錠し得ることができる。口腔内崩壊性を高めるため、粉体成分に崩壊剤、糖アルコールを配合することが好ましい。また、必要に応じて、各原料もしくは複数の原料を混ぜて造粒してから打錠しても良い。
【実施例】
【００２０】
＜試験例＞
本発明の胃腸薬の有用性を確認するため、以下の試験を行なった。
スクラルファートの唾液分散（口腔内崩壊錠想定サンプル）と水分散（懸濁液製剤想定サンプル）の炎症粘膜結合量の比較（in vitro試験）を、下記モデル試験により実施した。
【００２１】
（１） 試料調製
表１に記載の混合粉末（１回量相当）を調整し、唾液４ｍL（錠剤を口腔内で崩壊させた液に相当）または水４ｍLに分散させ、スラリー状懸濁液を得た。
【００２２】
（２）BSA含浸ろ紙への結合性評価
炎症患部ではアルブミンが浸出するため、その患部の特徴をモデル化したBSA（ウシ血清アルブミン）含浸ろ紙（モデル患部）を作成した。含浸ろ紙は、桐山ロートろ紙（円形、直径21mm）をBSA20mg/mL溶液に約30分間浸した後、70℃の乾燥機で30分間乾燥させて作成した。
前記BSA含浸ろ紙を0.1N塩酸に浸した（患部が胃酸にさらされている状態）後、45度の角度に傾けた筒状のプラスチックチューブ（長さ：10cm、内径25mm）の下端の内壁に貼り付け、チューブの上方入り口から（１）の懸濁液を流し込んだ。流し込んでから５秒経過後、ろ紙をはがし（３）の結合量測定に供した。
【００２３】
（３）結合量測定
（２）で調製したろ紙を日局硫酸・水酸化ナトリウム試液13mLの中に浸し、氷冷しながら10分間超音波照射した。この液を0.01N 水酸化ナトリウムで50mLにメスアップおよび攪拌した後、0.45μm孔径のろ過フィルターでろ過し、HPLC測定溶液とした。ろ紙に付着したショ糖オクタ硫酸エステル（スクラルファートの構成成分）量は、ショ糖オクタ硫酸エステル標準品（公定書協会）の濃度既知測定サンプルと試料サンプルをHPLCで測定し、ピーク面積の比較により算出した。流し込んだ全量に対して、ろ紙に結合した量の割合を表１及び図１に示した。
唾液分散試料でのスクラルファート結合量は、水分散試料での結合量に比べ顕著に大きかった（サンプル１vsサンプル２）。
また、サンプル１に使用した混合粉末に増粘剤（結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス、ヒドロキシエチルセルロース）を配合した場合の水分散増粘液（サンプル３〜５）についてスクラルファート結合量を測定した結果、増粘剤未配合のサンプル２の水分散液と大差はなく、唾液を用いたサンプル１のスクラルファート結合量よりも小さかった。
上記の結果により、口腔内で製剤を崩壊させて唾液に分散させる本発明の口腔内崩壊錠が、他の製剤形態、特に高い効果が予測される増粘系液剤よりも、炎症部位への結合性が高いことがわかる。
【００２４】
【表１】
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【００２５】
＜実施例＞口腔内崩壊錠の製造およびスクラルファートの結合性評価
（１）口腔内崩壊錠の調製
スクラルファート１．５kg、アズレンスルホン酸ナトリウム６g、L-グルタミン４００ｇ、合成ヒドロタルサイト４８０ｇ、クロスポビドン３６０ｇ、D-マンニトール９００ｇを混合し、これにステアリン酸マグネシウムを組成物全量に対して１重量％となるように加え、ロータリー式打錠機（菊水製作所製）を用いて圧縮成型し、１錠質量６０８ｍｇ、直径１３ｍｍ（１回量は２錠）の口腔内崩壊錠である胃腸薬を得た。
【００２６】
（２）BSA含浸ろ紙への結合性評価
（１）で得られた胃腸薬錠剤２錠を口腔内に入れ、直ちに舌の上で軽く転がすように舐め始めたところ、開始後約30秒で塊状物（１６メッシュオン）がなくなり完全に崩壊し、唾液懸濁液を得た。この唾液懸濁液について＜試験例＞と同様にスクラルファート結合量を評価したところ、５．６％の高い結合量の値が得られた。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】表１に記したサンプル１〜５に含有するスクラルファートのモデル患部への結合量を示したグラフである。
【図１】
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