(57)【要約】【課題】オセルタミビルなどのインフルエンザ治療薬の服用後における異常行動を防止する。【解決手段】本発明による異常行動防止薬は、アセタゾラミド、ベンゾジアゼピン系化合物、バルプロ酸、フェントラミン及びフルオキセチンからなる群より選ばれた少なくとも一つの化合物を有効成分として含有する。本発明によれば、ハロペリドールとクロニジンの併用によって発現し、インフルエンザ治療薬によって増強される異常行動を効果的に抑制することが可能となる。したがって、インフルエンザ患者にハロペリドール及びクロニジンが既に投与されているか否かにかかわらず、また、ハロペリドール及びクロニジンを今後投与する予定があるか否かにかかわらず、オセルタミビルなどのインフルエンザ治療薬を安心して投与することが可能となる。【選択図】図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
アセタゾラミド、ベンゾジアゼピン系化合物、バルプロ酸、フェントラミン及びフルオキセチンからなる群より選ばれた少なくとも一つの化合物を有効成分として含有する異常行動防止薬。
【請求項２】
オセルタミビルと、アセタゾラミド、ベンゾジアゼピン系化合物、バルプロ酸、フェントラミン及びフルオキセチンからなる群より選ばれた少なくとも一つの化合物とを有効成分として含有するインフルエンザ治療薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は異常行動防止薬に関し、特に、オセルタミビル等のインフルエンザ治療薬によって増強される異常行動を防止する異常行動防止薬に関する。また、本発明は、このような異常行動防止薬を含有するインフルエンザ治療薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
インフルエンザ治療薬としてオセルタミビルが広く使用されているが、特に若年層において服用後に異常行動を起こす現象が報告されている。異常行動としては「ジャンピング行動」と呼ばれる高所からの飛び降り行動が最も顕著である（非特許文献１，２参照）。
【非特許文献１】Acta Psychiatry Scand. 78(2), 176-181 (1988)
【非特許文献２】Respiratory Research 6, 135 (2005)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
異常行動の原因がオセルタミビル自体に起因するものであるのか、原疾患に起因するものであるのか、学術的に未だ解明されていない。しかしながら、異常行動による死者が発生していることは紛れもない事実である。また、オセルタミビルだけでなく、ザナミビル水和物や塩酸アマンタジンなど、他のインフルエンザ治療薬の服用後においても異常行動が見られることがあった。
【０００４】
したがって、本発明の目的は、オセルタミビルなどのインフルエンザ治療薬の服用後における異常行動を防止することが可能な異常行動防止薬を提供することである。
【０００５】
また、本発明の他の目的は、服用後における異常行動を防止することが可能なインフルエンザ治療薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、オセルタミビルなどのインフルエンザ治療薬の服用後における異常行動の原因について鋭意研究及び実験を重ねた結果、異常行動の原因がインフルエンザ治療薬自体にあるのではなく、他の要因によって発現した異常行動がインフルエンザ治療薬、特にオセルタミビルによって増強されることを見いだした。
【０００７】
つまり、本発明者は、ハロペリドールとクロニジンの併用が異常行動を発現させる要因の一つである点に着目した。ハロペリドール、クロニジン又はインフルエンザ治療薬をそれぞれ単独で服用しても異常行動の発現は見られないが、ハロペリドールとクロニジンを併用すると少数ながら異常行動の発現が見られ、発現した異常行動がオセルタミビルなどのインフルエンザ治療薬によって有意に増強されることを見いだしたのである。すなわち、ハロペリドール、クロニジン及びインフルエンザ治療薬（特にオセルタミビル）の３剤を併用すると、異常行動が強く発現することが明らかとなった。
【０００８】
しかしながら、本発明者によるさらなる研究及び実験によれば、上記の３剤を併用した状態であっても、アセタゾラミド、ベンゾジアゼピン系化合物、バルプロ酸、フェントラミン及びフルオキセチンをさらに併用すると、異常行動が著しく抑制されることが判明した。
【０００９】
本発明は、このような技術的知見に基づきなされたものであって、本発明による異常行動防止薬は、アセタゾラミド、ベンゾジアゼピン系化合物、バルプロ酸、フェントラミン及びフルオキセチンからなる群より選ばれた少なくとも一つの化合物を有効成分として含有することを特徴とする。また、本発明によるインフルエンザ治療薬は、オセルタミビルと、アセタゾラミド、ベンゾジアゼピン系化合物、バルプロ酸、フェントラミン及びフルオキセチンからなる群より選ばれた少なくとも一つの化合物とを有効成分として含有することを特徴とする。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、ハロペリドールとクロニジンの併用によって発現し、オセルタミビルなどのインフルエンザ治療薬によって増強される異常行動を効果的に抑制することが可能となる。したがって、インフルエンザ患者にハロペリドール及びクロニジンが既に投与されているか否かにかかわらず、また、ハロペリドール及びクロニジンを今後投与する予定があるか否かにかかわらず、オセルタミビルなどのインフルエンザ治療薬を安心して投与することが可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
まず、本発明の好ましい実施形態による異常行動防止薬について説明する。
【００１２】
本発明の好ましい第１の実施形態による異常行動防止薬は、アセタゾラミドを有効成分として含有する。投与方法としては経口投与及び腹腔内投与が可能であるが、人体に投与する場合には経口投与が好ましい。用法としては、インフルエンザ治療薬であるオセルタミビルの投与の２時間前から投与の３０分後までの期間に投与することが好ましい。これは、アセタゾラミドの投与がオセルタミビルの投与の２時間以上前であると、分解により体内におけるアセタゾラミドの濃度が低下するからであり、アセタゾラミドの投与がオセルタミビルの投与から３０分以上後であると、薬効が異常行動の発現に間に合わないおそれがあるからである。さらに、アセタゾラミドは、オセルタミビルの投与の３０分前からオセルタミビルの投与までの期間に投与することがより好ましい。これは、この期間にアセタゾラミドを投与すれば、オセルタミビルが投与される時点において体内にアセタゾラミドが十分な濃度で存在する状態となるからである。この点を考慮すると、アセタゾラミドはオセルタミビルの投与の１０分前程度のタイミングで投与することが最も好ましい。用量としては、体重１ｋｇ当たり２０ｍｇ以上であることが好ましく、体重１ｋｇ当たり１５０ｍｇ以上であることがより好ましい。
【００１３】
本発明の好ましい第２の実施形態による異常行動防止薬は、ベンゾジアゼピン系化合物を有効成分として含有する。好ましい投与方法及び用法は、上述した第１の実施形態と同様である。用量としては、体重１ｋｇ当たり０．５ｍｇ以上であることが好ましい。ベンゾジアゼピン系化合物としては、ジアゼパムを選択することが好ましい。
【００１４】
本発明の好ましい第３の実施形態による異常行動防止薬は、バルプロ酸を有効成分として含有する。好ましい投与方法及び用法は、上述した第１の実施形態と同様である。用量としては、体重１ｋｇ当たり２０ｍｇ以上であることが好ましく、体重１ｋｇ当たり４０ｍｇ以上であることがより好ましい。
【００１５】
本発明の好ましい第４の実施形態による異常行動防止薬は、フェントラミンを有効成分として含有する。好ましい投与方法及び用法は、上述した第１の実施形態と同様である。用量としては、体重１ｋｇ当たり１０ｍｇ以上であることが好ましい。
【００１６】
本発明の好ましい第５の実施形態による異常行動防止薬は、フルオキセチンを有効成分として含有する。好ましい投与方法及び用法は、上述した第１の実施形態と同様である。用量としては、体重１ｋｇ当たり５ｍｇ以上であることが好ましい。
【００１７】
上述した第１〜第５の実施形態による異常行動防止薬は、ハロペリドールとクロニジンの併用によって発現し、インフルエンザ治療薬によって増強される異常行動を効果的に抑制することが可能である。抑制しうる異常行動としては、ハロペリドールとクロニジンの併用によって発現し、インフルエンザ治療薬によって増強される異常行動であれば制限されないが、「ジャンピング行動」と呼ばれる高所からの飛び降り行動を最も効果的に抑制することが可能となる。異常行動を増強するインフルエンザ治療薬としては、オセルタミビル、ザナミビル水和物及び塩酸アマンタジンが挙げられるが、中でもオセルタミビルが最も増強作用が顕著である。したがって、本実施形態による異常行動防止薬は、オセルタミビルとの併用が最も効果的である。
【００１８】
ハロペリドールとクロニジンの併用によって異常行動が発現する理由、オセルタミビルなどのインフルエンザ治療薬によって異常行動が増強される理由、上記の異常行動防止薬によって異常行動が抑制される理由は、現時点ではいずれも明らかではない。しかしながら、異常行動の発現及び増強は、各種中枢神経伝達物質系の不均衡が関与しているものと考えられ、上記の異常行動防止薬による異常行動の抑制作用は、その是正によるものであると考えられる。
【００１９】
次に、本発明の好ましい実施形態によるインフルエンザ治療薬について説明する。
【００２０】
本発明の好ましい第１の実施形態によるインフルエンザ治療薬は、オセルタミビル及びアセタゾラミドを有効成分として含有する。これら有効成分のうち、アセタゾラミドは、オセルタミビルによって増強されうる異常行動の発現を抑制する役割を果たす。投与方法としては、オセルタミビルについては経口投与が好ましく、アセタゾラミドについては経口投与及び腹腔内投与が可能であるが、人体に投与する場合には経口投与が好ましい。用法及び用量は、第１の実施形態による異常行動防止薬において説明したとおりである。
【００２１】
本発明の好ましい第２の実施形態によるインフルエンザ治療薬は、オセルタミビル及びベンゾジアゼピン系化合物を有効成分として含有する。これら有効成分のうち、ベンゾジアゼピン系化合物は、オセルタミビルによって増強されうる異常行動の発現を抑制する役割を果たす。投与方法としては、オセルタミビルについては経口投与が好ましく、ベンゾジアゼピン系化合物については経口投与及び腹腔内投与が可能であるが、人体に投与する場合には経口投与が好ましい。用法及び用量は、第２の実施形態による異常行動防止薬において説明したとおりである。また、ベンゾジアゼピン系化合物としては、ジアゼパムを選択することが好ましい。
【００２２】
本発明の好ましい第３の実施形態によるインフルエンザ治療薬は、オセルタミビル及びバルプロ酸を有効成分として含有する。これら有効成分のうち、バルプロ酸は、オセルタミビルによって増強されうる異常行動の発現を抑制する役割を果たす。投与方法としては、オセルタミビルについては経口投与が好ましく、バルプロ酸については経口投与及び腹腔内投与が可能であるが、人体に投与する場合には経口投与が好ましい。用法及び用量は、第３の実施形態による異常行動防止薬において説明したとおりである。
【００２３】
本発明の好ましい第４の実施形態によるインフルエンザ治療薬は、オセルタミビル及びフェントラミンを有効成分として含有する。これら有効成分のうち、フェントラミンは、オセルタミビルによって増強されうる異常行動の発現を抑制する役割を果たす。投与方法としては、オセルタミビルについては経口投与が好ましく、フェントラミンについては経口投与及び腹腔内投与が可能であるが、人体に投与する場合には経口投与が好ましい。用法及び用量は、第４の実施形態による異常行動防止薬において説明したとおりである。
【００２４】
本発明の好ましい第５の実施形態によるインフルエンザ治療薬は、オセルタミビル及びフルオキセチンを有効成分として含有する。これら有効成分のうち、フルオキセチンは、オセルタミビルによって増強されうる異常行動の発現を抑制する役割を果たす。投与方法としては、オセルタミビルについては経口投与が好ましく、フルオキセチンについては経口投与及び腹腔内投与が可能であるが、人体に投与する場合には経口投与が好ましい。用法及び用量は、第５の実施形態による異常行動防止薬において説明したとおりである。
【００２５】
以上、本発明の好ましい実施形態について説明したが、本発明は、上記の実施形態に限定されることなく、本発明の主旨を逸脱しない範囲で種々の変更が可能であり、それらも本発明の範囲内に包含されるものであることはいうまでもない。
【００２６】
例えば、第１〜第５の実施形態による異常行動防止薬は、それぞれアセタゾラミド、ベンゾジアゼピン系化合物、バルプロ酸、フェントラミン及びフルオキセチンを有効成分として含有しているが、本発明による異常行動防止薬は、これらのうち２以上の有効成分を含有していても構わない。同様に、第１〜第５の実施形態によるインフルエンザ治療薬は、それぞれアセタゾラミド、ベンゾジアゼピン系化合物、バルプロ酸、フェントラミン及びフルオキセチンを有効成分として含有しているが、本発明によるインフルエンザ治療薬は、これらのうち２以上の有効成分を含有していても構わない。
【００２７】
また、本発明による異常行動防止薬及びインフルエンザ治療薬の投与方法については特に限定されるものではない。さらに、本発明によるインフルエンザ治療薬は、オセルタミビルを含有する部分と異常行動防止薬を含有する部分とが別個であっても構わないし、一体であっても構わない。これらが別個である場合、同時に服用しても構わないし、時間をおいて別々に服用しても構わない。
【実施例】
【００２８】
次に、本発明の実施例について説明する。
【００２９】
まず、図１に示すジャンピング台１０を用意し、水平な基準面２０に固定した。基準面２０は、ジャンピング行動に影響しないよう十分な面積を確保した。ジャンピング台１０は、一端が基準面２０に固定される支柱部１２と、支柱部１２の他端に固定されたプラットフォーム１４とを有している。支柱部１２の高さは３５ｃｍであり、プラットフォーム１４の主面は直径３２ｃｍの正八角形である。
【００３０】
次に、図２に示すスケジュールで各種薬剤をマウスに投与した後、当該マウスをジャンピング台１０のプラットフォーム１４に載置した。図２に示すように、薬剤の投与タイミングは４回である。
【００３１】
１回目の投与タイミングである時刻ｔ１は、異常行動防止薬又はその対照薬を投与するタイミングである。２回目の投与タイミングである時刻ｔ２は、オセルタミビル又はその対照薬を投与するタイミングである。３回目の投与タイミングである時刻ｔ３は、ハロペリドール又はその対照薬を投与するタイミングである。４回目の投与タイミングである時刻ｔ４は、クロニジン又はその対照薬を投与するタイミングである。
【００３２】
時刻ｔ１から時刻ｔ２までの期間Ｔ１は１０分に設定した。これは、オセルタミビルを投与する時点で異常行動防止薬が体内に存在する状態とするためである。また、時刻ｔ２から時刻ｔ３までの期間Ｔ２は１５分に設定した。これは、ハロペリドールを投与する時点でオセルタミビルが全身に行き渡っている状態とするためである。また、時刻ｔ３から時刻ｔ４までの期間Ｔ３は５分に設定した。期間Ｔ３はゼロ（すなわち、ハロペリドールとクロニジンを同時に投与）であっても構わないが、これらは混合しにくいことから、５分程度の期間を空けてこれらを投与した。期間Ｔ３を５分に設定したのは、マウスへの負荷を考慮したものである。
【００３３】
各時刻ｔ１〜ｔ４にて投与した薬剤（又は対照薬）の組み合わせを図３に示す。
【００３４】
図３に示すように、時刻ｔ１においては、比較例１〜４では対照薬である生理食塩水（Ｓａｌ）を腹腔内投与した。これに対し、実施例１〜８では各種異常行動防止薬を生理食塩水に溶かして腹腔内投与した。具体的には、実施例１，２ではアセタゾラミドを投与し、実施例３，４ではベンゾジアゼピン系化合物としてジアゼパムを投与し、実施例５，６ではバルプロ酸を投与し、実施例７ではフェントラミンを投与し、実施例８ではフルオキセチンを投与した。投与した異常行動防止薬の濃度は、図３に示すとおりである。
【００３５】
時刻ｔ２においては、比較例１，３では対照薬である濃度０．１％のカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）を経口投与した。これに対し、比較例２，４及び実施例１〜８ではオセルタミビルを濃度０．１％のカルボキシメチルセルロースに懸濁して経口投与した。投与したオセルタミビルの濃度は、図３に示すとおりである。
【００３６】
時刻ｔ３においては、比較例１，２では対照薬である生理食塩水（Ｓａｌ）を腹腔内投与した。これに対し、比較例３，４及び実施例１〜８ではハロペリドール（Ｈａｌｏ）を生理食塩水に溶かして腹腔内投与した。投与したハロペリドールの濃度は、体重１ｋｇ当たり０．５ｍｇとした。
【００３７】
時刻ｔ４においては、比較例１，２では対照薬である生理食塩水（Ｓａｌ）を腹腔内投与した。これに対し、比較例３，４及び実施例１〜８ではクロニジン（Ｃｌｏ）を生理食塩水に溶かして腹腔内投与した。投与したクロニジンの濃度は、投与したハロペリドールの濃度は、体重１ｋｇ当たり１０ｍｇとした。
【００３８】
このようにしてマウスに各種薬剤（又は対照薬）を投与した後、図１に示したジャンピング台１０のプラットフォーム１４に当該マウスを載置し、ジャンピング行動の有無を期間Ｔ４に亘って観察した。期間Ｔ４は４０分に設定した。ジャンピング行動は、マウスがプラットフォーム１４から基準面２０に飛び降りた場合に１回とカウントし、基準面２０に飛び降りたマウスは再びプラットフォーム１４に戻し、期間Ｔ４が経過するまでこれを繰り返した。尚、当該マウスは、この実験までプラットフォーム１４に置かれたことはない。
【００３９】
観察の結果を図４に示す。図４には、比較例及び実施例ごとに、実験に用いたマウスの数（Ａ）と観察されたジャンピング行動の延べ回数（Ｂ）、並びに、１個体当たりの平均ジャンピング回数（Ｂ／Ａ）を示している。
【００４０】
図４に示すように、対照薬のみを投与した比較例１では、ジャンピング行動は１度も観察されなかった。また、薬剤がハロペリドールのみである比較例２、薬剤がクロニジンのみである比較例３、並びに、薬剤がオセルタミビルのみである比較例４においても、ジャンピング行動は１度も観察されなかった。
【００４１】
これに対し、ハロペリドールとクロニジンを併用した比較例５においては、ジャンピング行動が観察されたが、その頻度は僅かであった（Ｂ／Ａ＝０．６３回）。しかしながら、オセルタミビルをさらに併用した比較例６ではジャンピング行動が有意に増強され、１個体当たりの平均ジャンピング回数（Ｂ／Ａ）は２２．６回に達した。
【００４２】
実施例１〜８は、時刻ｔ１において異常行動防止薬を投与した他は比較例６と同じ条件であるが、図４に示すように、ジャンピング行動が著しく抑制されていることが分かる。
【００４３】
具体的に説明すると、異常行動防止薬としてアセタゾラミドを投与した場合、体重１ｋｇ当たりの濃度が２０ｍｇのケース（実施例１）においては１個体当たりの平均ジャンピング回数（Ｂ／Ａ）は０．５回となり、体重１ｋｇ当たりの濃度が１５０ｍｇのケース（実施例２）においてはジャンピング行動が全く観察されなかった。これにより、アセタゾラミドが異常行動防止薬として有効であることが確認されるとともに、その濃度を体重１ｋｇ当たり１５０ｍｇ以上とすれば、異常行動がほぼ防止されることが確認された。
【００４４】
また、異常行動防止薬としてジアゼパムを投与した場合、体重１ｋｇ当たりの濃度が０．５ｍｇのケース（実施例３）及び１ｍｇのケース（実施例４）のいずれにおいても、ジャンピング行動が全く観察されなかった。これにより、ジアゼパムが異常行動防止薬として非常に有効であることが確認された。
【００４５】
また、異常行動防止薬としてバルプロ酸を投与した場合、体重１ｋｇ当たりの濃度が２０ｍｇのケース（実施例５）においては１個体当たりの平均ジャンピング回数（Ｂ／Ａ）は０．３３回となり、体重１ｋｇ当たりの濃度が４０ｍｇのケース（実施例６）においてはジャンピング行動が全く観察されなかった。これにより、バルプロ酸が異常行動防止薬として有効であることが確認されるとともに、その濃度を体重１ｋｇ当たり４０ｍｇ以上とすれば、異常行動がほぼ防止されることが確認された。
【００４６】
また、異常行動防止薬としてフェントラミンを投与した場合、体重１ｋｇ当たりの濃度が１０ｍｇのケース（実施例７）において１個体当たりの平均ジャンピング回数（Ｂ／Ａ）が２．２５回となった。これにより、フェントラミンが異常行動防止薬として有効であることが確認された。
【００４７】
また、異常行動防止薬としてフルオキセチンを投与した場合、体重１ｋｇ当たりの濃度が５ｍｇのケース（実施例８）においてジャンピング行動が全く観察されなかった。これにより、フルオキセチンが異常行動防止薬として非常に有効であることが確認された。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】ジャンピング行動の観察に用いたジャンピング台１０の構造を示す略斜視図である。
【図２】投薬スケジュールを説明するための図である。
【図３】比較例１〜６及び実施例１〜８にて投与した薬剤（又は対照薬）の組み合わせを示す表である。
【図４】比較例１〜６及び実施例１〜８におけるジャンピング行動の観察結果を示す表である。
【符号の説明】
【００４９】
１０      ジャンピング台
１２      支柱部
１４      プラットフォーム
２０      基準面
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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