(57)【要約】【課題】優れたＰＰＡＲ抑制作用を有し、かつ、副作用の少ないＰＰＡＲ抑制剤並びに骨形成促進剤及び骨粗鬆症の治療薬を提供すること。【解決手段】下記構造式（１）で表される構造を基本骨格とする化合物及びその薬理学上許容される塩のうち少なくとも１つを有効成分として含むことを特徴とするＰＰＡＲ抑制剤である。【化３８】2009173567.tif 000041【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式（１）で表される構造を基本骨格とする化合物及びその薬理学上許容される塩のうち少なくとも１つを有効成分として含むことを特徴とするＰＰＡＲ抑制剤。
【化１】
2009173567.tif 000028
【請求項２】
下記構造式（２）で表される構造を基本骨格とする化合物及びその薬理学上許容される塩のうち少なくとも１つを有効成分として含むことを特徴とするＰＰＡＲ抑制剤。
【化２】
2009173567.tif 000029
[但し、前記構造式（２）中、Ａは、単結合、酸素原子、窒素原子、ケトン基、エーテル基、カルボキシル基、Ｃ１−１０アルキル基又はＣ２−１０アルケニル基を表し、Ｒｎは、下記構造式（３）〜（５）及び水素原子のうち、いずれかを表す。]
【化３】
2009173567.tif 000030
[但し、前記構造式（３）中、Ｙａ、Ｙｂ、Ｙｃ及びＹｄは、同一であっても異なっていてもよい、窒素原子、炭素原子又は硫黄原子を表し、Ｃａ、Ｃｂ及びＣｃは炭素原子を表し、Ｃａ、Ｃｂ、Ｃｃ、Ｙａ及びＹｂのうちいずれかがＡとの結合部位である。]
【化４】
2009173567.tif 000031
[但し、前記構造式（４）中、Ｚは、同一であっても異なっていてもよい、水素原子、窒素原子、炭素原子、硫黄原子又はハロゲン原子を表し、Ｃｄ、Ｃｅ、Ｃｆは炭素原子を表し、Ｃｄ、Ｃｅ及びＣｆのうちいずれかがＡとの結合部位である。]
【化５】
2009173567.tif 000032
[但し、前記構造式（５）中、Ｚは、同一であっても異なっていてもよい、水素原子、窒素原子、炭素原子、硫黄原子又はハロゲン原子を表し、Ｃｇは炭素原子を表し、ＣｇがＡとの結合部位である。]
【請求項３】
下記構造式（６）で表される構造を基本骨格とする化合物及びその薬理学上許容される塩のうち少なくとも１つを有効成分として含むことを特徴とするＰＰＡＲ抑制剤。
【化６】
2009173567.tif 000033
[但し、前記構造式（６）中、Ｘは、窒素原子又は硫黄原子を表す。]
【請求項４】
下記構造式（７）で表される構造を基本骨格とする化合物及びその薬理学上許容される塩のうち少なくとも１つを有効成分として含むことを特徴とするＰＰＡＲ抑制剤。
【化７】
2009173567.tif 000034
[但し、前記構造式（７）中、Ｘは、窒素原子又は硫黄原子を表し、Ａは、単結合、酸素原子、窒素原子、ケトン基、エーテル基、カルボキシル基、Ｃ１−１０アルキル基又はＣ２−１０アルケニル基を表し、Ｒｎは、下記構造式（３）〜（５）及び水素原子のうち、いずれかを表す。]
【化８】
2009173567.tif 000035
[但し、前記構造式（３）中、Ｙａ、Ｙｂ、Ｙｃ及びＹｄは、同一であっても異なっていてもよい、窒素原子、炭素原子又は硫黄原子を表し、Ｃａ、Ｃｂ及びＣｃは炭素原子を表し、Ｃａ、Ｃｂ、Ｃｃ、Ｙａ及びＹｂのうちいずれかがＡとの結合部位である。]
【化９】
2009173567.tif 000036
[但し、前記構造式（４）中、Ｚは、同一であっても異なっていてもよい、水素原子、窒素原子、炭素原子、硫黄原子又はハロゲン原子を表し、Ｃｄ、Ｃｅ及びＣｆは炭素原子を表し、Ｃｄ、Ｃｅ及びＣｆのうちいずれかがＡとの結合部位である。]
【化１０】
2009173567.tif 000037
[但し、前記構造式（５）中、Ｚは、同一であっても異なっていてもよい、水素原子、窒素原子、炭素原子、硫黄原子又はハロゲン原子を表し、Ｃｇは炭素原子を表し、ＣｇがＡとの結合部位である。]
【請求項５】
下記構造式（８）で表される構造を基本骨格とする化合物及びその薬理学上許容される塩のうち少なくとも１つを有効成分として含むことを特徴とするＰＰＡＲ抑制剤。
【化１１】
2009173567.tif 000038
[但し、前記構造式（８）中、Ｘは、窒素原子又は硫黄原子を表し、Ａは、単結合、酸素原子、窒素原子、ケトン基、エーテル基、カルボキシル基、Ｃ１−１０アルキル基又はＣ２−１０アルケニル基を表し、Ｒｎは、下記構造式（４）〜（５）及び水素原子のうち、いずれかを表す。
【化１２】
2009173567.tif 000039
[但し、前記構造式（４）中、Ｚは、同一であっても異なっていてもよい、水素原子、窒素原子、炭素原子、硫黄原子又はハロゲン原子を表し、Ｃｄ、Ｃｅ及びＣｆは炭素原子を表し、Ｃｄ、Ｃｅ及びＣｆのうちいずれかがＡとの結合部位である。]
【化１３】
2009173567.tif 000040
[但し、前記構造式（５）中、Ｚは、同一であっても異なっていてもよい、水素原子、窒素原子、炭素原子、硫黄原子又はハロゲン原子を表し、Ｃｇは炭素原子を表し、ＣｇがＡとの結合部位である。]
【請求項６】
Ａが、単結合、酸素原子、ケトン基、カルボキシル基、Ｃ１−５アルキル基又はＣ２−５アルケニル基である請求項２、４及び５のいずれかに記載のＰＰＡＲ抑制剤。
【請求項７】
請求項１から６のいずれかに記載のＰＰＡＲ抑制剤を含むことを特徴とする骨形成促進剤。
【請求項８】
請求項１から６のいずれかに記載のＰＰＡＲ抑制剤を含むことを特徴とする骨粗鬆症の治療薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたＰＰＡＲ抑制作用を有し、かつ、副作用の少ないＰＰＡＲ抑制剤並びに骨形成促進剤及び骨粗鬆症の治療薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
骨粗鬆症は、骨量又は骨塩量の減少によって骨の微細構造が破綻し、骨強度が低下して骨折のリスクが高まった全身性疾患である。日本では骨粗鬆症の患者は約１，１００万人と言われており、その８割は女性である。さらに、骨粗鬆症は中年以降に多く見られる疾患であるため、近年の高齢化に伴い今後患者数が増加すると推測される。
【０００３】
骨粗鬆症の治療方法としては、骨粗鬆症の治療法はエストロゲン等の薬物の投与、リン酸カルシウム骨セメントを注入する手術方法、痛みの原因となる神経に麻酔薬を注射する方法等が知られている。しかしながら、エストロゲン投与は乳癌の発症率が高くなるという副作用、骨セメントを注入する手術方法では骨セメントが骨以外の場所に漏れて固まり神経を圧迫するという危険性、麻酔薬を注射する方法では脊椎専門医や麻酔医の高度な技術の必要性など、それぞれの方法に特有の問題がある。そのため、効果的に骨の形成を促進し、骨粗鬆症を改善する治療薬が強く求められている。
【０００４】
一方、ペルオキシソ−ム増殖剤応答性受容体（Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ  Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｅｒ：以下、「ＰＰＡＲ」と称する。）は核内受容体の１種であり、脂肪分解に関与する細胞内小器官であるペルオキシソ―ムを増加させる作用を仲介するタンパクとして同定された。
【０００５】
なお、前記核内受容体とは、脂溶性シグナル伝達分子と結合し、核内でＤＮＡの転写の活性化あるいは抑制を起こす受容体である。また、前記ペルオキシソームとは、はほぼ全ての真核細胞が持つ細胞小器官で、多様な物質の酸化反応を行っている。ペルオキシソームは、一重の生体膜に包まれた直径０．１−２マイクロメートルの器官で、多くは球形を成し、哺乳類の細胞では数百から数千個が一細胞内に存在する。ペルオキシソームの関わる代謝経路には、長鎖脂肪酸のベータ酸化、コレステロールや胆汁酸の合成、アミノ酸やプリンの代謝などが知られている。
【０００６】
ＰＰＡＲは、これまでに、３つのサブタイプ（α、σ／β、γ）が同定され、なかでもＰＰＡＲαとγについては研究が進んでいる。ＰＰＡＲは、脂肪酸代謝や糖代謝との密接な関連が明らかとなり、最近では炎症の制御、脂肪細胞の分化調節など多岐にわたる役割が解明されつつある（非特許文献１）。
最近では、ＰＰＡＲが欠損しているマウスにおいては、骨の形成が促進されることが報告されている（非特許文献２）。ＰＰＡＲの活性を抑制することができれば、骨の形成を促進化でき、骨粗鬆症を予防乃至治療できることが期待される。
【０００７】
しかしながら、現在までのところ、優れたＰＰＡＲ抑制作用を有し、副作用が少なく、美容用飲食品、皮膚外用剤及び医薬に広く使用可能なＰＰＡＲ抑制剤は未だ提供されておらず、その速やかな提供が求められているのが現状である。
【０００８】
【非特許文献１】Ｃｅｌｌ  ８０：１１４７−１１５６，１９９５
【非特許文献２】Ｔｅｒｒｉｅ−Ａｎｎｅ  Ｃｏｃｋら、ＥＭＢＯ  ｒｅｐｏｒｔ．，ＶＯＬ  ５／ＮＯ  １０：１００７−１０１２，２００４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、従来技術における諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、優れたＰＰＡＲ抑制作用を有し、副作用が少ないＰＰＡＲ抑制剤並びに骨形成促進剤及び骨粗鬆症の治療薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
前記課題を解決するため、本発明者らは鋭意検討した結果、以下のような知見を得た。即ち、下記構造式（１）で表される構造を基本骨格として含む化合物について、ＰＰＡＲの抑制作用を検討したところ、優れたＰＰＡＲ抑制作用を奏することを知見した。
【化１４】
2009173567.tif 000002
更に前記構造式（１）で表される構造を基本骨格とする化合物は、優れたＰＰＡＲ抑制作用を有するとともに、副作用が少ないので、骨形成促進剤及び骨粗鬆症の治療薬の有効成分として、好適に利用できることを知見した。
【００１１】
本発明は、本発明者による前記知見に基づくものであり、前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞  下記構造式（１）で表される構造を基本骨格とする化合物及びその薬理学上許容される塩のうち少なくとも１つを有効成分として含むことを特徴とするＰＰＡＲ抑制剤である。
【化１５】
2009173567.tif 000003
＜２＞  下記構造式（２）で表される構造を基本骨格とする化合物及びその薬理学上許容される塩のうち少なくとも１つを有効成分として含むことを特徴とするＰＰＡＲ抑制剤である。
【化１６】
2009173567.tif 000004
[但し、前記構造式（２）中、Ａは、単結合、酸素原子、窒素原子、ケトン基、エーテル基、カルボキシル基、Ｃ１−１０アルキル基又はＣ２−１０アルケニル基を表し、Ｒｎは、下記構造式（３）〜（５）及び水素原子のうち、いずれかを表す。]
【化１７】
2009173567.tif 000005
[但し、前記構造式（３）中、Ｙａ、Ｙｂ、Ｙｃ及びＹｄは、同一であっても異なっていてもよい、窒素原子、炭素原子又は硫黄原子を表し、Ｃａ、Ｃｂ及びＣｃは炭素原子を表し、Ｃａ、Ｃｂ、Ｃｃ、Ｙａ及びＹｂのうちいずれかがＡとの結合部位である。]
【化１８】
2009173567.tif 000006
[但し、前記構造式（４）中、Ｚは、同一であっても異なっていてもよい、水素原子、窒素原子、炭素原子、硫黄原子又はハロゲン原子を表し、Ｃｄ、Ｃｅ、Ｃｆは炭素原子を表し、Ｃｄ、Ｃｅ及びＣｆのうちいずれかがＡとの結合部位である。]
【化１９】
2009173567.tif 000007
[但し、前記構造式（５）中、Ｚは、同一であっても異なっていてもよい、水素原子、窒素原子、炭素原子、硫黄原子又はハロゲン原子を表し、Ｃｇは炭素原子を表し、ＣｇがＡとの結合部位である。]
＜３＞  下記構造式（６）で表される構造を基本骨格とする化合物及びその薬理学上許容される塩のうち少なくとも１つを有効成分として含むことを特徴とするＰＰＡＲ抑制剤である。
【化２０】
2009173567.tif 000008
[但し、前記構造式（６）中、Ｘは、窒素原子又は硫黄原子を表す。]
＜４＞  下記構造式（７）で表される構造を基本骨格とする化合物及びその薬理学上許容される塩のうち少なくとも１つを有効成分として含むことを特徴とするＰＰＡＲ抑制剤である。
【化２１】
2009173567.tif 000009
[但し、前記構造式（７）中、Ｘは、窒素原子又は硫黄原子を表し、Ａは、単結合、酸素原子、窒素原子、ケトン基、エーテル基、カルボキシル基、Ｃ１−１０アルキル基又はＣ２−１０アルケニル基を表し、Ｒｎは、下記構造式（３）〜（５）及び水素原子のうち、いずれかを表す。]
【化２２】
2009173567.tif 000010
[但し、前記構造式（３）中、Ｙａ、Ｙｂ、Ｙｃ及びＹｄは、同一であっても異なっていてもよい、窒素原子、炭素原子又は硫黄原子を表し、Ｃａ、Ｃｂ及びＣｃは炭素原子を表し、Ｃａ、Ｃｂ、Ｃｃ、Ｙａ及びＹｂのうちいずれかがＡとの結合部位である。]
【化２３】
2009173567.tif 000011
[但し、前記構造式（４）中、Ｚは、同一であっても異なっていてもよい、水素原子、窒素原子、炭素原子、硫黄原子又はハロゲン原子を表し、Ｃｄ、Ｃｅ及びＣｆは炭素原子を表し、Ｃｄ、Ｃｅ及びＣｆのうちいずれかがＡとの結合部位である。]
【化２４】
2009173567.tif 000012
[但し、前記構造式（５）中、Ｚは、同一であっても異なっていてもよい、水素原子、窒素原子、炭素原子、硫黄原子又はハロゲン原子を表し、Ｃｇは炭素原子を表し、ＣｇがＡとの結合部位である。]
＜５＞  下記構造式（８）で表される構造を基本骨格とする化合物及びその薬理学上許容される塩のうち少なくとも１つを有効成分として含むことを特徴とするＰＰＡＲ抑制剤である。
【化２５】
2009173567.tif 000013
[但し、前記構造式（８）中、Ｘは、窒素原子又は硫黄原子を表し、Ａは、単結合、酸素原子、窒素原子、ケトン基、エーテル基、カルボキシル基、Ｃ１−１０アルキル基又はＣ２−１０アルケニル基を表し、Ｒｎは、下記構造式（４）〜（５）及び水素原子のうち、いずれかを表す。
【化２６】
2009173567.tif 000014
[但し、前記構造式（４）中、Ｚは、同一であっても異なっていてもよい、水素原子、窒素原子、炭素原子、硫黄原子又はハロゲン原子を表し、Ｃｄ、Ｃｅ及びＣｆは炭素原子を表し、Ｃｄ、Ｃｅ及びＣｆのうちいずれかがＡとの結合部位である。]
【化２７】
2009173567.tif 000015
[但し、前記構造式（５）中、Ｚは、同一であっても異なっていてもよい、水素原子、窒素原子、炭素原子、硫黄原子又はハロゲン原子を表し、Ｃｇは炭素原子を表し、ＣｇがＡとの結合部位である。]
＜６＞  Ａが、単結合、酸素原子、ケトン基、カルボキシル基、Ｃ１−５アルキル基又はＣ２−５アルケニル基である＜２＞、＜４＞及び＜５＞のいずれかに記載のＰＰＡＲ抑制剤である。
＜７＞  ＜１＞から＜６＞のいずれかに記載のＰＰＡＲ抑制剤を含むことを特徴とする骨形成促進剤である。
＜８＞  ＜１＞から＜６＞のいずれかに記載のＰＰＡＲ抑制剤を含むことを特徴とする骨粗鬆症の治療薬である。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によると、従来技術における前記諸問題を解決することができ、優れたＰＰＡＲ抑制作用を有し、副作用が少ないＰＰＡＲ抑制剤並びに骨形成促進剤及び骨粗鬆症の治療薬を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
（ＰＰＡＲ抑制剤）
本発明のＰＰＡＲ抑制剤は、下記構造式（１）で表される構造を基本骨格とする化合物を含み、必要に応じてその他の成分を含む。
【化２８】
2009173567.tif 000016
【００１４】
前記構造式（１）で表される構造を基本骨格とする化合物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、下記構造式（２）及び（６）で表される構造を基本骨格とする化合物が好ましい。
【化２９】
2009173567.tif 000017
前記構造式（２）中、Ａは、単結合、酸素原子、窒素原子、ケトン基、エーテル基、カルボキシル基、Ｃ１−１０アルキル基又はＣ２−１０アルケニル基を表し、Ｒｎは、下記構造式（３）〜（５）及び水素原子のうち、いずれかを表す。中でも、前記構造式（２）中のＡとしては、単結合、酸素原子、ケトン基、カルボキシル基、Ｃ１−５アルキル基又はＣ２−５アルケニル基がより好ましい。
【００１５】
【化３０】
2009173567.tif 000018
前記構造式（３）中、Ｙａ、Ｙｂ、Ｙｃ及びＹｄは、同一であっても異なっていてもよい、窒素原子、炭素原子又は硫黄原子を表し、Ｃａ、Ｃｂ及びＣｃは炭素原子を表し、Ｃａ、Ｃｂ、Ｃｃ、Ｙａ及びＹｂのうちいずれかがＡとの結合部位である。
前記Ｃａ、Ｃｂ、Ｃｃ、Ｙａ及びＹｂの中でも、結合部位がＣａであることがより好ましい。
【００１６】
【化３１】
2009173567.tif 000019
前記構造式（４）中、Ｚは、同一であっても異なっていてもよい、水素原子、窒素原子、炭素原子、硫黄原子又はハロゲン原子を表し、Ｃｄ、Ｃｅ及びＣｆは炭素原子を表し、Ｃｄ、Ｃｅ及びＣｆのうちいずれかがＡとの結合部位である。
前記Ｃｄ、Ｃｅ及びＣｆの中でも、結合部位がＣｅであることがより好ましい。
【００１７】
【化３２】
2009173567.tif 000020
前記構造式（５）中、Ｚは、同一であっても異なっていてもよい、水素原子、窒素原子、炭素原子、硫黄原子又はハロゲン原子を表し、Ｃｇは炭素原子を表し、ＣｇがＡとの結合部位である。
【００１８】
【化３３】
2009173567.tif 000021
前記構造式（６）中、Ｘは、窒素原子又は硫黄原子を表す。
【００１９】
前記構造式（６）で表される構造を基本骨格とする化合物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、下記構造式（７）及び構造式（８）で表される構造を基本骨格とする化合物が好ましい。
【００２０】
【化３４】
2009173567.tif 000022
前記構造式（７）中、Ｘは、窒素原子又は硫黄原子を表し、Ａは、単結合、酸素原子、窒素原子、ケトン基、エーテル基、カルボキシル基、Ｃ１−１０アルキル基又はＣ２−１０アルケニル基を表し、Ｒｎは、前記構造式（３）〜（５）及び水素原子のうち、いずれかを表す。
中でも、前記構造式（７）中のＡとしては、単結合、酸素原子、ケトン基、カルボキシル基、Ｃ１−５アルキル基又はＣ２−５アルケニル基がより好ましい。
【００２１】
【化３５】
2009173567.tif 000023
前記構造式（８）中、Ｘは、窒素原子又は硫黄原子を表し、Ａは、単結合、酸素原子、窒素原子、ケトン基、エーテル基、カルボキシル基、Ｃ１−１０アルキル基又はＣ２−１０アルケニル基を表し、Ｒｎは、前記構造式（４）〜（５）及び水素原子のうち、いずれかを表す。
中でも、前記構造式（８）中のＡとしては、単結合、酸素原子、ケトン基、カルボキシル基、Ｃ１−５アルキル基又はＣ２−５アルケニル基がより好ましい。
【００２２】
前記「ハロゲン原子」としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
【００２３】
前記「Ｃ１−１０アルキル基」とは、炭素数が１乃至１０の直鎖又は分岐状アルキル基
、及び炭素数が３ないし１０の環状アルキル基のいずれかを示す。前記「Ｃ１−１０アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチル−２−エチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−プロピルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
これらの中でも、炭素数が１ないし５個の直鎖または分枝状アルキル基が好ましく、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。
【００２４】
前記「Ｃ２−１０アルケニル基」とは、炭素数が２乃至１０の直鎖又は分岐状アルケニル基、及び炭素数が３ないし１０の環状アルケニル基のいずれかを示す。前記「Ｃ２−１０アルケニル基」としては、例えば、ビニル基、アリル基、メチルビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等の脂肪族不飽和炭化水素基；シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基等の環式不飽和炭化水素基；メタクリル基；等が挙げられる。
これらの中でも、炭素数が２ないし５個の直鎖または分枝状アルケニル基が好ましく、例えば、ビニル基、アリル基、メチルビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基等が挙げられる。
【００２５】
なお、前記ＰＰＡＲ抑制剤には、その有効成分として、前記構造式（１）で表される構造を基本骨格とする化合物そのものが含まれていてもよく、又は、その薬理学上許容される塩が含まれていてもよい。また、前記構造式（１）で表される構造を基本骨格とする化合物は、置換基の種類により１個又は２個以上の不斉炭素を有する場合があるが、いずれの不斉炭素の立体配置も特に限定されない。前記構造式（１）で表される構造を基本骨格とする化合物が、任意の塩、不斉炭素に基づく光学活性体やジアステレオ異性体などの立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などの場合にも、いずれも本発明の範囲に包含される。また、前記ＰＰＡＲ抑制剤には、その有効成分として、前記構造式（１）で表される構造を基本骨格とする化合物又はその薬理学上許容される塩の、水和物又は溶媒和物が含まれていてもよい。
【００２６】
前記薬理学上許容される塩としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素塩、硝酸塩、硫酸水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ-トルエンスルホン酸塩、樟脳スルホン酸塩、スルファミン酸塩、マンデル酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、ステアリン酸塩、リンゴ酸塩、アスコルビン酸塩、パモン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、スルファニル酸塩、２−アセトキシ安息香酸塩、エタンジスルホン酸塩、シュウ酸塩、イセチオン酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、エチルコハク酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、アスパラギン酸塩、アジピン酸塩、ヨウ化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩などが挙げられる。
【００２７】
前記ＰＰＡＲ抑制剤の有効成分である各化合物の入手方法としては、特に制限はなく、公知の化学合成法による合成、天然物からの抽出により入手することができる。前記各化合物は、例えば、重松貿易株式会社より購入することが可能である。
【００２８】
本発明のＰＰＡＲ抑制剤における「ＰＰＡＲ」とは、ペルオキシソ−ム増殖剤応答性受容体（Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ  Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｅｒ）である。ＰＰＡＲは、核内受容体の一種であり、同じく核内受容体に属するＲＸＲとヘテロ二量体を形成し、特異的な遺伝子配列ＰＰＲＥを認識結合することでＰＰＡＲの標的遺伝子群の転写を制御する。ＰＰＡＲは３種のサブタイプ（α、σ／β、γ）が同定されている。
【００２９】
前記ＰＰＡＲ抑制剤は、優れたＰＰＡＲ抑制作用を有しているので、前記ＰＰＡＲ抑制剤は、例えば、生化学的分析や動物実験において、ＰＰＡＲの機能を研究するための試薬として好適に利用することができる。
また、前記ＰＰＡＲ抑制剤は、優れたＰＰＡＲ抑制作用を有し、副作用が少ないので、後記する骨形成促進剤及び骨粗鬆症の治療薬として好適に利用することができる。
なお、前記ＰＰＡＲ抑制剤は、前記した用途に限定されず、ＰＰＡＲを抑制することに意義のある全ての用途に使用することができる。
【００３０】
（骨形成促進剤、骨粗鬆症の治療薬）
本発明の骨形成促進剤及び骨粗鬆症の治療薬は、前記した本発明のＰＰＡＲ抑制剤のうち少なくとも１つを有効成分として含有し、更に必要に応じてその他の成分を含有してなる。
【００３１】
＜ＰＰＡＲ抑制剤＞
前記ＰＰＡＲ抑制剤としては、前記した本発明のＰＰＡＲ抑制剤の項目に記載した通りである。
前記骨形成促進剤及び前記骨粗鬆症の治療薬における、前記ＰＰＡＲ抑制剤の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、骨形成促進剤又は骨粗鬆症の治療薬に対し、０．００１〜１０質量％が好ましく、０．０１〜１質量％がより好ましい。また、前記骨形成促進剤及び前記骨粗鬆症の治療薬は、前記ＰＰＡＲ抑制剤そのものであってもよい。
【００３２】
＜その他の成分＞
前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、医薬的に許容され得る担体などが挙げられる。前記担体としても、特に制限はなく、例えば、前記骨形成促進剤及び前記骨粗鬆症の治療薬の剤型等に応じて適宜選択することができる。また、前記骨形成促進剤及び前記骨粗鬆症の治療薬中の前記その他の成分の含有量としても、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００３３】
前記骨形成促進剤及び前記骨粗鬆症の治療薬の剤型としては、特に制限はなく、例えば、後述するような所望の投与方法に応じて適宜選択することができ、例えば、経口固形剤（錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等）、経口液剤（内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等）、注射剤（溶液、懸濁液、用事溶解用固形剤等）、軟膏剤、貼付剤、ゲル剤、クリーム剤、外用散剤、スプレー剤、吸入散剤などが挙げられる。
【００３４】
前記経口固形剤としては、例えば、前記ＰＰＡＲ抑制剤に、賦形剤、更には必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等の添加剤を加え、常法により製造することができる。
前記賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸などが挙げられる。前記結合剤としては、例えば、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。前記崩壊剤としては、例えば、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖などが挙げられる。前記滑沢剤としては、例えば、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。前記着色剤としては、例えば、酸化チタン、酸化鉄などが挙げられる。前記矯味・矯臭剤としては、例えば、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸などが挙げられる。
【００３５】
前記経口液剤としては、例えば、前記ＰＰＡＲ抑制剤に、矯味・矯臭剤、緩衝剤、安定化剤等の添加剤を加え、常法により製造することができる。
前記矯味・矯臭剤としては、例えば、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。前記緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。前記安定化剤としては、例えば、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
【００３６】
前記注射剤としては、例えば、前記ＰＰＡＲ抑制剤に、ｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下用、筋肉内用、静脈内用等の注射剤を製造することができる。
前記ｐＨ調節剤及び前記緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。前記安定化剤としては、例えば、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。前記等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が挙げられる。前記局所麻酔剤としては、例えば、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。
【００３７】
前記軟膏剤としては、例えば、前記ＰＰＡＲ抑制剤に、公知の基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等を配合し、常法により混合し、製造することができる。
前記基剤としては、例えば、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。前記保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
【００３８】
前記貼付剤としては、例えば、公知の支持体に前記軟膏剤としてのクリーム剤、ゲル剤、ペースト剤等を、常法により塗布し、製造することができる。前記支持体としては、例えば、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布、軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルム、発泡体シート等が挙げられる。
【００３９】
＜投与＞
前記骨形成促進剤は、含有される前記ＰＰＡＲ抑制剤の作用により、骨の形成を促進することができるので、例えば、骨粗鬆症、骨形成不全、発達期における成長阻害等の予防乃至治療に好適である。
前記骨粗鬆症の治療薬は、含有される前記ＰＰＡＲ抑制剤の作用により、骨の形成を促進することができるので、骨粗鬆症の予防乃至治療に好適である
【００４０】
前記骨形成促進剤及び前記骨粗鬆症の治療薬の投与対象動物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ヒト、マウス、ラット、ウシ、ブタ、サル、イヌ、ネコ等が挙げられるが、これらの中でも、ヒトが特に好ましい。
【００４１】
前記骨形成促進剤及び前記骨粗鬆症の治療薬は、経口又は非経口で投与することができ、その投与量としては、特に制限はなく、投与対象である患者の年齢、体重、所望の効果の程度等に応じて適宜選択することができる。
また、前記骨形成促進剤及び前記骨粗鬆症の治療薬の投与回数としても、特に制限はなく、投与対象である患者の年齢、体重、所望の効果の程度等に応じて、適宜選択することができる。
【００４２】
前記骨形成促進剤及び前記骨粗鬆症の治療薬の投与時期としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記疾患に対して、予防的に投与されてもよいし、治療的に投与されてもよい。中でも、前記骨形成促進剤及び前記骨粗鬆症の治療薬は、骨形成作用に優れ、かつ、副作用が少ないことから、前記疾患の出来る限り早期の段階に投与されることが望ましいと考えられる。
【実施例】
【００４３】
以下に、本発明の実施例を説明するが、本発明は、これらの実施例に何ら限定されるものではない。
【００４４】
（実施例１〜１１及び比較例１〜３）
−ＰＰＡＲ抑制剤の調製−
表１に示す処方に従い、被験化合物Ａ〜Ｍ（重松貿易株式会社より購入した。）を、ＤＭＳＯ（ジメチルスルフォキシド）に溶解し、実施例１〜１１及び比較例１〜３のＰＰＡＲ抑制剤を調製した。被験化合物Ａ〜Ｍの構造式は、以下の通りである。
【００４５】
【化３６】
2009173567.tif 000024
【００４６】
【化３７】
2009173567.tif 000025
【００４７】
[評価]
実施例１〜１１及び比較例１〜３のＰＰＡＲ抑制剤を用いて、下記の内容により、ＰＰＡＲ抑制作用の評価を行った。
ＨｅＬａ細胞（ヒト子宮頸部癌細胞、ヒューマンサイエンス振興財団より購入した。）を、４８穴マルチウェルプレート（スミロン；住友ベークライト製）に４０，０００ｃｅｌｌｓ／ウェルで播種し、５％炭酸ガス雰囲気下、３７℃で一晩培養した。培地は、濾過滅菌済みＤＭＥＭ培地（Ｄｏｕｌｂｅｃｃｏ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ’ｓ  Ｍｅｄｉｕｍ、ＳＩＧＭＡ製）を用いた。そこに、ｐＧＬ３−ＰＰＲＥ（クローニングで取得）、ｐＲＬ−ＴＫ（ウミシイタケルシフェラーゼ発現ベクター；内部標準用、プロメガ社）を、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を用いて６時間トランスフェクションした。
【００４８】
各プラスミドの特徴は以下の通りである。
−ｐＧＬ３−ＰＰＲＥ−
ＰＰＡＲ結合配列（ＰＰＲＥ）をホタルルシフェラーゼ遺伝子の上流につないだレポーターベクターである。既知情報からＰＰＲＥをクローニングし、ｐＧＬ３ベクターに組み込んでいる。
【００４９】
−ｐＲＬ−ＴＫ−
内部標準（ベクターが細胞へ取り込まれる割合、発光試薬のロット差の指標）として、ウミシイタケのルシフェラーゼを発現するベクターをｐＧＬ３−ＰＰＲＥとともに細胞に取り込ませて使用した。Ｄｕａｌ−Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ｒｅｐｏｒｔｅｒ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を用いることで、２つのルシフェラーゼを区別して発光強度を測定することができる。ウミシイタケルシフェラーゼ発現ベクターとしては、他にもｐＲＬ−ＳＶ４０、ｐＲＬ−ＣＭＶが知られているが、その中でもＴＫは発現が少ない。
【００５０】
そして、トランスフェクション後の培養上清を吸引除去し、実施例１〜１１及び比較例１〜３のＰＰＡＲ抑制剤を表１に記載の濃度で添加し、２４時間培養した。培養上清に放出されるホタルルシフェラーゼ及びウミシイタケルシフェラーゼ（内部標準）の活性を、Ｄｕａｌ−Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ｒｅｐｏｒｔｅｒ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を用いて測定した。得られた測定結果から、下記（１）式及び（２）式によりＰＰＡＲ阻害率（％）を算出した。結果を表１に示す。
【００５１】
ＰＰＡＲ活性＝（ホタルルシフェラーゼ活性値）／（内部標準活性値）  ・・・（１）
【数１】
2009173567.tif 000026
[但し、前記（２）式中、
ＰＰＡＲ活性ｓａｍｐｌｅ：被験化合物を添加した細胞のＰＰＡＲ活性、
ＰＰＡＲ活性ｃｏｎｔｒｏｌ：溶媒のみを添加した細胞（コントロール細胞）のＰＰＡＲ活性、
を表す。]
【００５２】
なお、本実施例で用いたプラスミド中のＰＰＲＥは、ＰＰＡＲサブタイプ全てに共通の配列である。したがって、ＰＰＡＲα、σ／β、γのうち少なくとも一つの活性化（または抑制）により、ルシフェラーゼの発光強度が変化する。
【００５３】
【表１】
2009173567.tif 000027
【００５４】
表１の結果から、実施例１〜１１のＰＰＡＲ抑制剤は、比較例１〜３のＰＰＡＲ抑制剤に比べ、優れたＰＰＡＲ抑制作用を有することが示された。
【００５５】
（配合例１）
−錠剤状骨形成促進剤−
下記の混合物を打錠して、錠剤状骨形成促進剤を製造した。
・被験化合物Ａ・・・０．５質量％
・直打用乳糖・・・６０質量％
・結晶性セルロース・・・２９質量％
・カルメロース・・・５質量％
・ステアリン酸マグネシウム・・・１質量％
・マンニトール・・・適量
・香料・・・適量
【産業上の利用可能性】
【００５６】
本発明のＰＰＡＲ抑制剤は、優れたＰＰＡＲ抑制作用を介して骨の形成を促進することができ、副作用が少ないので、骨形成剤及び骨粗鬆症の治療薬の有効成分として好適に利用できる。前記骨形成剤は、医薬、食品、皮膚外用剤等、分野を問わず幅広く利用でき、骨粗鬆症、骨形成不全、発達期における成長阻害等の予防乃至治療に有効である。