(57)【要約】【課題】反応中間体やポリマー原料として利用価値の高い、2,5-フランジカルボン酸クロリドを効率よく高純度に製造する方法を提供する。【解決手段】）N,N-ジ置換ホルムアミド中で、2,5-フランジカルボン酸と酸クロリド化剤を、反応温度２０℃以上６９℃未満、反応時間２時間以上５時間未満で反応させ、純度が９９％以上の2,5-フランジカルボン酸クロリドを、収率８９％以上で得られることを特徴とするフランジカルボン酸クロリドの製造方法。【選択図】 なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
N,N-ジ置換ホルムアミド中で、2,5-フランジカルボン酸と酸クロリド化剤を、反応温度２０℃以上６９℃未満、反応時間２時間以上５時間未満で反応させ、純度が９９％以上の2,5-フランジカルボン酸クロリドを、収率８９％以上で得られることを特徴とする2,5-フランジカルボン酸クロリドの製造方法。
【請求項２】
N,N-ジ置換ホルムアミドが、N,N-ジメチルホルムアミドであることを特徴とする請求項１に記載の2,5-フランジカルボン酸クロリドの製造方法。
【請求項３】
酸クロリド化剤が塩化チオニルであることを特徴とする請求項１または２に記載の2,5-フランジカルボン酸クロリドの製造方法。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の2,5-フランジカルボン酸クロリドの製造方法により得られる
純度が９９％以上であることを特徴とする2,5-フランジカルボン酸クロリド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、2,5-フランジカルボン酸から工業的価値が高い高純度の2,5-フランジカルボン酸クロリドを高収率で得る方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
2,5-フランジカルボン酸は、糖類から合成できるバイオマスマテリアルである。2,5-フランジカルボン酸の合成法は、いくつか公知になっている。例えば、セルロースを変性し、得られた5-ヒドロキシメチルフルフラールから、2,5-フランジカルボン酸を得る方法（特許文献１）が開示されている。5-ヒドロキシメチルフルフラールの製造法としては、トウモロコシの芯、サトウキビの絞りかす、植物の茎等植物廃棄物からセルロースを抽出し、このセルロースから化学変性する方法（例えば、特許文献２）、D-フルクトースの脱水反応により製造する方法が挙げられている。
【０００３】
2,5-フランジカルボン酸は、医薬、農薬、高分子などの様々な分野の中間体材料として利用できる。そのため、アメリカエネルギー省によってバイオリファイナリーの基幹化合物１２種類の1つに指定されている。バイオファイナリーとは、糖、リグニン、脂質、タンパク、有機酸、など生物が生産する多様な天然物から有用化学品を生産するシステムであり、今後、脱石油由来のニーズが高まるにつれて、フタル酸誘導体の代用など利用価値が上がると考えられる。2,5-フランジカルボン酸を用いた高分子化合物の合成については、2,5-フランジカルボン酸とジオールの重縮合により得られるポリエステル樹脂が開示されている（特許文献３）。
【０００４】
また、2,5-フランジカルボン酸の利用方法の１つとして、2,5-フランジカルボン酸クロリドを経由して2,5-フランジイソシアネートの合成方法が開示されており（非特許文献１）、ポリウレタン樹脂等の利用が考えられている。
【０００５】
しかし、2,5-フランジカルボン酸は、融点が３４２℃と高く、さらに高温安定性や、溶剤溶解性が悪いので、芳香族水酸基やアミンとの反応性に乏しい。また、一旦、2,5-フランジカルボン酸クロリドを生成した後、芳香族水酸基やアミンと反応させる方法は、反応の効率が上がるものの、中間体として得られる2,5-フランジカルボン酸クロリドの純度、収率が低く、特にポリマーの重合において不十分という問題があった。また、無水溶媒を多量に用いたり、発癌性の高いベンゼンを使用する点において、十分に環境に配慮された2,5-フランジカルボン酸クロリドの製造方法ではなかった。
【０００６】
合成した2,5-フランジカルボン酸クロリドに、硫黄化合物などの不純物が存在するとフラン骨格が酸化分解し着色する。また、公知である2,5-フランジカルボン酸の合成はベンゼン還流下で約８０℃に加温して行われており、着色が著しい。一方で冷却して反応温度を下げると、不純物の発生は抑制でき着色が少なくなるが、反応効率が悪くなる問題があった。
【特許文献１】特開２００８−８８１３４号公報
【特許文献２】特開２００７−１４５７３６号公報
【特許文献３】特開２００７−１４６１５３号公報
【非特許文献１】J. prakt. Chem., 330, 5, (1988), 825-829
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、反応中間体やポリマー原料として利用価値の高い、2,5-フランジカルボン酸クロリドを効率よく高純度に製造する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、このような課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、2,5-フランジカルボン酸をN,N-ジ置換ホルムアミド溶媒中で反応させ、特定の温度、時間で反応を進めることで、高純度の2,5-フランジカルボン酸クロリドを効率よく得られることを見出し、本発明に到達した。
【０００９】
すなわち、本発明の要旨は下記の通りである。
【００１０】
（１）N,N-ジ置換ホルムアミド中で、2,5-フランジカルボン酸と酸クロリド化剤を、反応温度２０℃以上６９℃未満、反応時間２時間以上５時間未満で反応させ、純度が９９％以上の2,5-フランジカルボン酸クロリドを、収率８９％以上で得られることを特徴とするフランジカルボン酸クロリドの製造方法。
【００１１】
（２）N,N-ジ置換ホルムアミドが、N,N-ジメチルホルムアミドであることを特徴とする（１）の2,5-フランジカルボン酸クロリドの製造方法。
【００１２】
（３）酸クロリド化剤が塩化チオニルであることを特徴とする（１）または（２）の2,5-フランジカルボン酸クロリドの製造方法。
【００１３】
（４）（１）〜（３）の2,5-フランジカルボン酸クロリドの製造方法により得られる純度が９９％以上であることを特徴とする2,5-フランジカルボン酸クロリド。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、N,N-ジ置換ホルムアミド中で、2,5-フランジカルボン酸と酸クロリド化剤を、反応温度２０℃以上６９℃未満、反応時間２時間以上５時間未満で反応させることで、高純度で効率よく得られる2,5-フランジカルボン酸クロリドの製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明の2,5-フランジカルボン酸クロリドは、N,N-ジ置換ホルムアミド溶媒中で2,5-フランジカルボン酸と酸クロリド化剤を反応させて得られるものである。
【００１６】
本発明の2,5-フランジカルボン酸は、公知の方法で得られるものであり、セルロース、澱粉などの六糖類などの多糖類、ショ糖、マルトース、セロビオース、ラクトースなどの少糖類、フルクトース、グルコースなどの単糖類等の糖類に代表される植物由来原料から発酵法、化学合成法により得られるものであり、5-ヒドロキシメチルフラール、ムチン酸、糖酸等を経て、2,5-フランジカルボン酸に合成される。
【００１７】
2,5-フランジカルボン酸を製造する方法としては、5-ヒドロキシメチルフラールを酸化しジホルミルフランを得た後、さらに酸化を進めて2,5-フランジカルボン酸とする。
【００１８】
ジホルミルフランを酸化する方法としては、水酸化ナトリウム等のアルカリ水溶液中に、空気、酸素のバブリングを行い、ジホルミルフランの水溶液を滴下させながら、所定の金属触媒存在下で酸化反応を行うことで反応を進行させることができる。
【００１９】
本発明の2,5-フランジカルボン酸クロリドの製造には、溶媒中で2,5-フランジカルボン酸と酸クロリド化剤を均一化反応させる必要がある。反応に用いる溶媒としては、ベンゼン、トルエン、ヘキサン等の無極性溶媒、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリドン、ジメチルアセトアミド、N,N-ジメチルホルムアミド等の極性溶媒を選ぶことが出来るが、2,5-フランジカルボン酸は、分子間のカルボキシル基による水素結合が強いため、ベンゼン等の無極性有機溶媒には溶解しにくく不均一になってしまうため好ましくない。また、極性溶媒には、2,5-フランジカルボン酸は溶解するものもあるが、N-メチルピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドは酸クロリド化剤と反応して黒色生成物が副生してしまうため好ましくない。
【００２０】
本願発明では、N,N-ジ置換ホルムアミドを用いることが必要である。N,N-ジ置換ホルムアミドは、塩化チオニルやホスゲンと反応し塩化ジ置換クロロホルムイミニウム（Vilsmeyer試薬）を形成し、酸クロリド化反応が促進され反応収率が向上するため、2,5-フランジカルボン酸の着色を抑制するために、低温下で反応させても触媒を用いず反応させることができる。さらに、N,N-ジ置換ホルムアミドの中でも、N,N-ジメチルホルムアミドが最も好ましい。N,N-ジメチルホルムアミドが最も沸点が低いため、減圧留去しやすく、さらに一番安価に入手できるメリットがある。
【００２１】
本発明で用いる溶媒の使用量は、特に限定されないが、2,5-フランジカルボン酸に対して質量比で３倍量以上１０倍量以下であることが好ましい。３倍量未満では、2,5-フランジカルボン酸が完全に溶解せず、１０倍量を超えて使用する場合は反応して生成物を得るまでの時間が長くなり、単位時間あたりの収率が下がるばかりでなく、反応後の生成物の精製に時間をかけなくてはならず、コストアップになるため好ましくない。
【００２２】
本発明で用いる酸クロリド化剤としては、塩化チオニル、ホスゲンが好ましい。その他の酸クロリド化剤としては、ジクロロトリフェニルホスホラン、ホスホ三塩化物が一般的に知られているが、ジクロロトリフェニルホスホランは高価であり、ホスホ三塩化物は副生成物が反応系に残るため、高沸点精製物では精製が複雑になり、また、ジクロロトリフェニルホスホラン、ホスホ三塩化物ともに、N,N-ジ置換ホルムアミドと塩化ジ置換クロロホルムイミニウムを形成しないため好ましくない。ホスゲンは常温では気体であるため、反応系中にホスゲンをバブリングさせながら反応を進めるため、過剰量が必要になる。また、猛毒であるため、ガスの飛散を防ぐ処置が必要になり、取り扱いが難しい。一方で、塩化チオニルは液状であるため、反応系に滴下させるだけで反応を進めることができ、取り扱いがよく、また反応効率も高い。さらには、沸点が69℃と低く、副生成物も気体であるため反応後の不純物の除去が容易であるため、酸クロリド化剤として、もっとも好ましい。
【００２３】
本発明で用いる酸クロリド化剤の配合量は、2,5-フランジカルボン酸に対して2倍当量以上であればよいが、酸クロリド化剤が塩化チオニルの場合は、好ましくは２〜２．２倍当量である。２倍当量未満では、未反応のカルボキシル基が残り、２．２倍当量を超えて過剰に配合すると、反応後の生成物に残存しやすく、着色の原因等になり好ましくない。一方で、ホスゲンは気体であるため、バブリング等で過剰に供給し、反応させなくてはならない。
【００２４】
本発明の2,5-フランジカルボン酸と酸クロリド化剤の反応においては、反応触媒は、特に必要としない。触媒としては、ピリジンやベンジルジメチルアミンが一般的に挙げられるが、本願発明において反応性の向上には寄与せず、触媒を用いずとも反応を進めることが出来る。また、触媒を用いた場合は、精製後に残存すると経時的に黄変が起こり、保存安定性が低下してしまうため、触媒を添加することは好ましくない。
【００２５】
本発明の2,5-フランジカルボン酸と酸クロリド化剤の反応においては、反応温度は２５℃以上、６９℃未満である必要がある。反応温度が２５℃未満では反応速度が遅くなり反応効率が低下し、反応温度が６９℃以上の場合はフラン骨格の開環反応などや、二酸化硫黄以外の硫黄化合物の発生による着色だけでなく、N,N-ジ置換ホルムアミドの分解が起こり、反応収率が低下し、
本願発明の純度が９９％以上の2,5-フランジカルボン酸クロリドを、収率８９％以上で得ることができない。
【００２６】
本発明の反応時間は、２時間以上５時間未満で行うことが必要である。２時間未満では、反応を完了させることができず、５時間以上ではそれ以上の反応が進むことはなく、速やかに反応生成物の回収を行わないと開環反応などが起き、着色の原因になる。
【００２７】
本発明の2,5-フランジカルボン酸と酸クロリド化剤の反応においては、必要に応じて反応終了後に反応生成物の精製を行うことができる。精製方法は昇華法または蒸留法が好ましい。再結晶法やカラム法では無水溶媒を多量に要しコスト高になるため好ましくない。
【００２８】
本発明の方法で得られる2,5-フランジカルボン酸クロリドは、イソシアネート化だけでなく、ペプチド合成、高分子を得るための重縮合に使われるモノマーとして用いることができ、各種工業薬品原料、各種化成品原料、食品原料、香料原料、化粧品原料、医薬品原料等やポリエステル、ポリアリレート、ポリアミド、ポリイミド等の樹脂原料に利用できる。
【実施例】
【００２９】
次に、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらに限定されるものではない。なお、実施例で用いた試薬は次のとおりである。
１．原料
（１）2,5-フランジカルボン酸
・2,5-フランジカルボン酸（ATLANTIC RESEARCH CHEMICALS社製、純度97%）
（２）溶媒
・N,N-ジメチルホルムアミド（ALDRICH社製、水分0.005%以下、比重0.944）
・トルエン（ALDRICH社製、水分0.001%以下、比重0.865）
（３）触媒
・ピリジン（ALDRICH社製、水分0.005%以下）
（４）酸クロリド化剤
・塩化チオニル（石津製薬製、特級試薬）
２．測定方法
（１）反応生成物の同定
化合物は、IRと1H-NMRを測定し、IRでO-Hの振動吸収ピークの消失および、1H-NMRでのフラン構造上プロトンピークにより同定した。
1) IR（Perkin Elmer製  Perkin Elmer System 2000  KBr法）
2) 1H-NMR（JEOL製  LAMBDA300WB）
（２）反応生成物の収率
生成物の収率は、原料の2,5-フランジカルボン酸のモル数を基準にして、得られた生成物をすべて2,5-フランジカルボン酸クロリドと仮定し以下の計算式で求めた。
【００３０】
収率＝（生成物の重量/193）/（2,5-フランジカルボン酸の重量/156）
（３）反応生成物の純度
1H-NMR（JEOL製  LAMBDA300WB）のδ＝７．５７以外のピークから不純物を割り出し、その積分値から求めた。
（４）反応生成物の着色度合い
得られた反応生成物につき、昇華法による精製の前後、さらに精製後の反応生成物を窒素雰囲気下で、２３℃、1週間放置し、着色度合いを目視判定した。
【００３１】
なお、着色度合いの優劣は、無色（透明）がもっとも良く、無色 ＞ 淡黄色 ＞ 黄褐色 ＞ 褐色
の順に、着色度合いが悪いものとする。  
実施例１
撹拌子、アーリン冷却器、温度計、滴下漏斗を取り付けた三つ口フラスコを十分に乾燥させた後、窒素で置換した。この反応器に2,5-フランジカルボン酸 3.3g（21mmol）とN,N-ジメチルホルムアミド22.4mlを仕込み、室温下で撹拌した。2,5-フランジカルボン酸が完全に溶けた後、寒剤で０℃付近まで冷却し、０℃下で滴下漏斗を使い塩化チオニル5.5g（46mmol）をゆっくり滴下した。すべての塩化チオニルを滴下した後、６５℃で４時間の反応を行った。その後、約４０℃でN,N-ジメチルホルムアミドを減圧留去することで、粗2,5-フランジカルボン酸クロリドを定量的に得た。粗2,5-フランジカルボン酸クロリドは１Ｈ−ＮＭＲから純度９６モル％であった。この粗2,5-フランジカルボン酸クロリドを昇華にて精製することで、2,5-フランジカルボン酸クロリドの無色針状結晶を得た。この結晶の純度は１Ｈ−ＮＭＲから2,5-フランジカルボン酸クロリドが１００モル％であることが判明した。
【００３２】
今回合成した2,5-フランジカルボン酸クロリドのIRとNMRは以下のようになった。
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１７４６（C=Oの吸収），１２０２（フランの吸収），１０１８（フランの吸収），９７９（C-Clの吸収），８３３（フランの吸収）
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３) ：δ＝７．５７（ｓ,２Ｈ）（フラン上のプロトン）
反応生成物の収率、純度、また、着色度合いについての結果を、表１に示す。
【００３３】
【表１】
2009298753.tif 000002
実施例２〜６
実施例１と同様にして、すべての塩化チオニルを滴下した後、所定の溶媒配合量、温度と時間の反応を行った。その後、約４０℃でN,N-ジメチルホルムアミドを減圧留去し昇華にて精製することで、2,5-フランジカルボン酸クロリドの無色針状結晶を得た。
【００３４】
反応生成物の収率、純度、また、着色度合いについての結果を、表１に示す。
実施例７〜８
撹拌子、アーリン冷却器、温度計、気体導入管をつけた三つ口フラスコを十分乾燥し、窒素気流下で、反応器に2,5-フランジカルボン酸 3.3g（21mmol）とN,N-ジメチルホルムアミド22.4mlを仕込み、室温下で撹拌した。2,5-フランジカルボン酸が完全に溶けた後、所定の温度でホスゲンを気体導入管から通気させながら、約２時間反応を行った。その後、約４０℃でN,N-ジメチルホルムアミドを減圧留去し、昇華にて精製することで、2,5-フランジカルボン酸クロリドの無色針状結晶を得た。
【００３５】
反応生成物の収率、純度、また、着色度合いについての結果を、表１に示す。
比較例１
実施例１と同様にして、すべての塩化チオニルを滴下した後、６５℃で１時間の反応を行った。その後、約４０℃でN,N-ジメチルホルムアミドを減圧留去した残渣は、約半分がクロロホルムに溶けない未反応の2,5-フランジカルボン酸であった。
【００３６】
反応生成物の収率、純度、また、着色度合いについての結果を、表２に示す。
【００３７】
【表２】
2009298753.tif 000003
比較例２
実施例１と同様にして、すべての塩化チオニルを滴下した後、６５℃で８時間の反応を行った。その後、約４０℃でN,N-ジメチルホルムアミドを減圧留去し昇華にて精製することで、2,5-フランジカルボン酸クロリドの無色針状結晶を得た。
【００３８】
反応生成物の収率、純度、また、着色度合いについての結果を、表２に示す。
比較例３
実施例１と同様にして、すべての塩化チオニルを滴下した後、０℃で８時間の反応を行った。その後、約４０℃でN,N-ジメチルホルムアミドを減圧留去した残渣は、約８０％がクロロホルムに溶けない未反応の2,5-フランジカルボン酸であった。
【００３９】
反応生成物の収率、純度、また、着色度合いについての結果を、表２に示す。
比較例４
実施例１と同様にして、すべての塩化チオニルを滴下した後、８０℃で４時間の反応を行った。その後、約４０℃でN,N-ジメチルホルムアミドを減圧留去し昇華にて精製することで、2,5-フランジカルボン酸クロリドの無色針状結晶を得た。
【００４０】
反応生成物の収率、純度、また、着色度合いについての結果を、表２に示す。
比較例５
実施例１と同様の反応器を組み、2,5-フランジカルボン酸 3.1g（20mmol）と塩化チオニル4.8g（40mmol）、トルエン23.3mlを混合し、６時間還流させた。反応後、すぐにろ過を行い、減圧留去することで赤褐色の固体を得た。これをベンゼンで再結晶することで2,5-フランジカルボン酸クロリドを得た。
【００４１】
反応生成物の収率、純度、また、着色度合いについての結果を、表２に示す。
比較例６
実施例１と同様の反応器を組み、2,5-フランジカルボン酸 3.1g（20mmol）と塩化チオニル4.8g（40mmol）、ピリジン3.2g（40mmol）、トルエン２３．３mlを混合し、６時間還流させた。反応後、すぐにろ過を行い、減圧留去することで赤褐色の固体を得た。これをベンゼンで再結晶することで2,5-フランジカルボン酸クロリドを得た。
【００４２】
反応生成物の収率、純度、また、着色度合いについての結果を、表２に示す。
比較例７
実施例１と同様の反応器を組み、2,5-フランジカルボン酸 3.3g（21mmol）とピリジン3.2g（40mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド22.4mlを仕込み、室温下で撹拌した。2,5-フランジカルボン酸が完全に溶けた後、寒剤で０℃付近まで冷却し、０℃下で滴下漏斗を使い塩化チオニル5.5g（46mmol）をゆっくり滴下した。すべての塩化チオニルを滴下した後、７０℃で４時間の反応を行った。その後、約４０℃でN,N-ジメチルホルムアミドを減圧留去した後、昇華にて精製することで、2,5-フランジカルボン酸クロリドの無色針状結晶を得た。
【００４３】
反応生成物の収率、純度、また、着色度合いについての結果を、表２に示す。
比較例８
実施例１と同様の反応器を組み、2,5-フランジカルボン酸 3.3gとN,N-ジメチルホルムアミド42mlを仕込み、室温下で撹拌した。2,5-フランジカルボン酸が完全に溶けた後、寒剤で０℃付近まで冷却し、０℃下で滴下漏斗を使い塩化チオニル5.5gをゆっくり滴下した。すべての塩化チオニルを滴下した後、７０℃で４時間の反応を行った。その後、約４０℃でN,N-ジメチルホルムアミドを減圧留去した後、昇華にて精製することで、2,5-フランジカルボン酸クロリドの無色針状結晶を得た。
【００４４】
反応生成物の収率、純度、また、着色度合いについての結果を、表２に示す。
【００４５】
実施例１〜８では、本願発明の反応時間、反応温度によって、2,5-フランジカルボン酸クロリドの生成を行ったため、収率、純度も高く、また、長期保管後も着色しない2,5-フランジカルボン酸クロリドを得ることができた。
【００４６】
比較例１は、反応時間が短く、2,5-フランジカルボン酸クロリドの生成が十分でなく、約半分が未反応物であった。
【００４７】
比較例２は、反応時間が長く、2,5-フランジカルボン酸の分解反応が起き、2,5-フランジカルボン酸クロリドの収率が低下した。
【００４８】
比較例３は、反応温度が低かったため、反応効率が低下し、未反応物が多く2,5-フランジカルボン酸クロリドの収率が低かった。
【００４９】
比較例４は、反応温度が高すぎたため、二酸化硫黄以外の生成物により着色が起こり、また、2,5-フランジカルボン酸クロリドの分解反応も進み、収率が低下した。
【００５０】
比較例５は、反応温度が高すぎ、また、溶媒としてトルエンを用いたため、2,5-フランジカルボン酸の溶媒への溶解が不均一であり、また、触媒がなかったため、未反応物が多く、収率が著しく低かった。
【００５１】
比較例６は、比較例５において、さらに触媒としてのピリジンを加えたため、反応効率は上がったが、得られた2,5-フランジカルボン酸クロリドの着色度合いが著しく悪く、また、精製後、窒素雰囲気下で保管した後も再び着色した。
【００５２】
比較例７は、反応温度が高すぎ、収率が下がったばかりでなく、触媒としてピリジンを用いたため、精製後の窒素雰囲気下で保管した後に再び着色した。
【００５３】
比較例８は、反応温度が高すぎ、また、溶媒を過剰に用いたため、反応効率が悪く、収率が低下した。