(57)【要約】【課題】アミロイドβタンパク質の蓄積を抑制する化合物を提供すること。【解決手段】本発明は、式（Ｉ）等で表される化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩を含有するアミロイドβタンパク質の蓄積を抑制するための医薬組成物；式（Ｉ）等で表される化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩を含有するアミロイドβタンパク質蓄積抑制剤；式（Ｉ）等で表される化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩の、アミロイドβタンパク質の蓄積を抑制するための使用；式（Ｉ）等で表される化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩を、アミロイドβタンパク質関連疾患と診断されうる哺乳動物に対して有効量投与する工程を有するアミロイドβタンパク質の蓄積を抑制する方法等を提供する。 2009173594.tif 000016 【選択図】図１
2009173594.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式(I):
2009173594.tif 000012
(I)
で表される化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩を含有するアミロイドβタンパク質の蓄積を抑制するための医薬組成物；
［式(I)中、
ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ１であり、
ＹはＮ又はCR４であり、
Ｒ１は水素、C1-C6アルキル、フッ化C1-C6アルキル、C1-C6アルキルスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、シアノC1-C6アルキル、（C1-C6アルコキシ）カルボニル（C1-C6アルキル）、（C1-C6アルコキシ）アルキル又は−（C1-C6アルキル）−Ｓ（Ｏ）ｄ（C1-C6アルキル）であり、
Ｒ４は水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル又はシアノであり、ここでC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル又はC2-C6アルキニルは末端炭素原子上でトリ（C1-C6アルキル）シリルで置換されていてもよく、
ａは０〜４の整数のいずれかであり、
Ｒ５はハロゲン、−ＯＨ、カルボキシ、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン置換C1-C6アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ（C1-C6アルキル）アミノ、（C1-C6アルキル）カルボニル、（C1-C6アルコキシ）カルボニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＡ）２、−Ｓ（Ｏ）ｄ−（C1-C6アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＡ）２、−Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−（C1-C6アルキル）、−Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−（ハロゲン置換C1-C6アルキル）及びアリールからなる群から選択され、
ここで各ＲＡは独立に水素又はC1-C6アルキルであり、
ここでアリールは場合により、独立に、ハロゲン、−ＯＨ、カルボキシ、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン置換C1-C6アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ又はジ（C1-C6アルキル）アミノ、からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ｂは０又は１であり、
ｃは０又は１であり、
Ｒ７は水素、C1-C6アルキル及びトリ（C1-C6アルキル）シリルからなる群から選択され、
Ｒ２は水素、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
Ｒ３はC1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
ここで各Ｚは独立に、−Ｓ（Ｏ）ｄ−、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−及び−Ｎ（C1-C6アルキル）−からなる群から選択され、
ここで各Ｒ６は独立に、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、アリール、アラルキル、ビフェニル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルキル−（C1-C6アルキル）、ヘテロアリール及びヘテロアリール−（C1-C6アルキル）からなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、単独でも又は置換基の一部としてでも、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ（C1-C6アルキル）アミノ、−Ｓ（Ｏ）ｄ−（C1-C6アルキル）及び−ＳＯ２−Ｎ（ＲＡ）２から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
但し、ＺがＯ、ＮＨ又はＮ（C1-C6アルキル）である時は、Ｒ６はC1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル、アリール、アラルキル、ビフェニル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルキル−（C1-C6アルキル）、ヘテロアリール及びヘテロアリール−（C1-C6アルキル）からなる群から選択され、
更に但し、Ｒ２がメチルである時は、Ｒ３はC2-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＮＲ１であり、Ｒ１が水素又はC1-C6アルキルであり、ｂが１であり、ｃが０であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ７が水素であり、ａが０でありそしてＲ２がＣＦ３である時は、Ｒ３はC1-C6アルキル、ＣＦ３を除くハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＮＨであり、Ｒ４がメチルであり、ｂが０であり、ｃが０であり、Ｒ７が水素であり、ａが０でありそしてＲ２がメチルである時は、Ｒ３はC1-C6アルキル、ＣＦ３を除くハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＮＲ１であり、Ｒ１が水素又はC1-C6アルキルであり、Ｒ４が水素又はメチルであり、ｂが０であり、ｃが０であり、Ｒ７が水素であり、ａが０でありそしてＲ２が水素又はメチルである時は、Ｒ３は−（ＣＨ２）f−Ｎ（ＲＡ）−（C1-C6アルキル）又は−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＲＡ）−（ベンジル）を除く、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＮＨであり、Ｒ４が水素であり、ｂが１であり、ｃが０であり、Ｒ７が水素であり、ａが０でありそしてＲ２が水素である時は、Ｒ３は−（ＣＨ２）−ＮＨ−（C1-C6アルキル）を除く、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＮＨであり、Ｒ４が水素であり、ａが０であり、Ｒ７が水素であり、ｂが０であり、ｃが０でありそしてＲ２がＣＦ３である時は、Ｒ３は−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３を除く、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＮＨであり、Ｒ４が水素であり、ａが０であり、Ｒ７が水素であり、ｂが１であり、ｃが１でありそしてＲ２が水素である時は、Ｒ３は−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３を除く、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＮＲ１であり、Ｒ１が水素又はメチルであり、Ｒ４が水素又はメチルであり、ｂが０であり、ｃが０であり、ａが０であり、Ｒ７が水素でありそしてＲ２が水素である時は、Ｒ３は−ＣＨ２−Ｏ−C1-C6アルキル又は−ＣＨ２−Ｏ−ベンジルを除く、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＯであり、Ｒ４が水素であり、ｂが０であり、ｃが０であり、Ｒ７が水素でありそしてＲ２が水素である時は、Ｒ３はＣＨ２−Ｏ−フェニルを除く、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
ここでフェニルは場合により、独立に、C1-C6アルキル、ヒドロキシ置換C1-C6アルキル、カルボキシ及び−Ｃ（Ｏ）−（C1-C6アルコキシ）から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、
ｄは０から２のいずれかの整数であり、
ｅは１から４のいずれかの整数であり、
ｆは１又は２である］。
【請求項２】
以下の式(I):
2009173594.tif 000013
(I)
で表される化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩を含有するアミロイドβタンパク質蓄積抑制剤；
［式(I)中、
ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ１であり、
ＹはＮ又はCR４であり、
Ｒ１は水素、C1-C6アルキル、フッ化C1-C6アルキル、C1-C6アルキルスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、シアノC1-C6アルキル、（C1-C6アルコキシ）カルボニル（C1-C6アルキル）、（C1-C6アルコキシ）アルキル又は−（C1-C6アルキル）−Ｓ（Ｏ）ｄ（C1-C6アルキル）であり、
Ｒ４は水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル又はシアノであり、ここでC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル又はC2-C6アルキニルは末端炭素原子上でトリ（C1-C6アルキル）シリルで置換されていてもよく、
ａは０〜４の整数のいずれかであり、
Ｒ５はハロゲン、−ＯＨ、カルボキシ、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン置換C1-C6アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ（C1-C6アルキル）アミノ、（C1-C6アルキル）カルボニル、（C1-C6アルコキシ）カルボニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＡ）２、−Ｓ（Ｏ）ｄ−（C1-C6アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＡ）２、−Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−（C1-C6アルキル）、−Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−（ハロゲン置換C1-C6アルキル）及びアリールからなる群から選択され、
ここで各ＲＡは独立に水素又はC1-C6アルキルであり、
ここでアリールは場合により、独立に、ハロゲン、−ＯＨ、カルボキシ、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン置換C1-C6アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ又はジ（C1-C6アルキル）アミノ、からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ｂは０又は１であり、
ｃは０又は１であり、
Ｒ７は水素、C1-C6アルキル及びトリ（C1-C6アルキル）シリルからなる群から選択され、
Ｒ２は水素、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
Ｒ３はC1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
ここで各Ｚは独立に、−Ｓ（Ｏ）ｄ−、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−及び−Ｎ（C1-C6アルキル）−からなる群から選択され、
ここで各Ｒ６は独立に、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、アリール、アラルキル、ビフェニル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルキル−（C1-C6アルキル）、ヘテロアリール及びヘテロアリール−（C1-C6アルキル）からなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、単独でも又は置換基の一部としてでも、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ（C1-C6アルキル）アミノ、−Ｓ（Ｏ）ｄ−（C1-C6アルキル）及び−ＳＯ２−Ｎ（ＲＡ）２から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
但し、ＺがＯ、ＮＨ又はＮ（C1-C6アルキル）である時は、Ｒ６はC1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル、アリール、アラルキル、ビフェニル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルキル−（C1-C6アルキル）、ヘテロアリール及びヘテロアリール−（C1-C6アルキル）からなる群から選択され、
更に但し、Ｒ２がメチルである時は、Ｒ３はC2-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＮＲ１であり、Ｒ１が水素又はC1-C6アルキルであり、ｂが１であり、ｃが０であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ７が水素であり、ａが０でありそしてＲ２がＣＦ３である時は、Ｒ３はC1-C6アルキル、ＣＦ３を除くハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＮＨであり、Ｒ４がメチルであり、ｂが０であり、ｃが０であり、Ｒ７が水素であり、ａが０でありそしてＲ２がメチルである時は、Ｒ３はC1-C6アルキル、ＣＦ３を除くハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＮＲ１であり、Ｒ１が水素又はC1-C6アルキルであり、Ｒ４が水素又はメチルであり、ｂが０であり、ｃが０であり、Ｒ７が水素であり、ａが０でありそしてＲ２が水素又はメチルである時は、Ｒ３は−（ＣＨ２）f−Ｎ（ＲＡ）−（C1-C6アルキル）又は−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＲＡ）−（ベンジル）を除く、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＮＨであり、Ｒ４が水素であり、ｂが１であり、ｃが０であり、Ｒ７が水素であり、ａが０でありそしてＲ２が水素である時は、Ｒ３は−（ＣＨ２）−ＮＨ−（C1-C6アルキル）を除く、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＮＨであり、Ｒ４が水素であり、ａが０であり、Ｒ７が水素であり、ｂが０であり、ｃが０でありそしてＲ２がＣＦ３である時は、Ｒ３は−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３を除く、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＮＨであり、Ｒ４が水素であり、ａが０であり、Ｒ７が水素であり、ｂが１であり、ｃが１でありそしてＲ２が水素である時は、Ｒ３は−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３を除く、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＮＲ１であり、Ｒ１が水素又はメチルであり、Ｒ４が水素又はメチルであり、ｂが０であり、ｃが０であり、ａが０であり、Ｒ７が水素でありそしてＲ２が水素である時は、Ｒ３は−ＣＨ２−Ｏ−C1-C6アルキル又は−ＣＨ２−Ｏ−ベンジルを除く、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＯであり、Ｒ４が水素であり、ｂが０であり、ｃが０であり、Ｒ７が水素でありそしてＲ２が水素である時は、Ｒ３はＣＨ２−Ｏ−フェニルを除く、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
ここでフェニルは場合により、独立に、C1-C6アルキル、ヒドロキシ置換C1-C6アルキル、カルボキシ及び−Ｃ（Ｏ）−（C1-C6アルコキシ）から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、
ｄは０から２のいずれかの整数であり、
ｅは１から４のいずれかの整数であり、
ｆは１又は２である］。
【請求項３】
以下の式(I):
2009173594.tif 000014
(I)
で表される化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩の、アミロイドβタンパク質の蓄積を抑制するための使用；
［式(I)中、
ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ１であり、
ＹはＮ又はCR４であり、
Ｒ１は水素、C1-C6アルキル、フッ化C1-C6アルキル、C1-C6アルキルスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、シアノC1-C6アルキル、（C1-C6アルコキシ）カルボニル（C1-C6アルキル）、（C1-C6アルコキシ）アルキル又は−（C1-C6アルキル）−Ｓ（Ｏ）ｄ（C1-C6アルキル）であり、
Ｒ４は水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル又はシアノであり、ここでC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル又はC2-C6アルキニルは末端炭素原子上でトリ（C1-C6アルキル）シリルで置換されていてもよく、
ａは０〜４の整数のいずれかであり、
Ｒ５はハロゲン、−ＯＨ、カルボキシ、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン置換C1-C6アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ（C1-C6アルキル）アミノ、（C1-C6アルキル）カルボニル、（C1-C6アルコキシ）カルボニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＡ）２、−Ｓ（Ｏ）ｄ−（C1-C6アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＡ）２、−Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−（C1-C6アルキル）、−Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−（ハロゲン置換C1-C6アルキル）及びアリールからなる群から選択され、
ここで各ＲＡは独立に水素又はC1-C6アルキルであり、
ここでアリールは場合により、独立に、ハロゲン、−ＯＨ、カルボキシ、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン置換C1-C6アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ又はジ（C1-C6アルキル）アミノ、からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ｂは０又は１であり、
ｃは０又は１であり、
Ｒ７は水素、C1-C6アルキル及びトリ（C1-C6アルキル）シリルからなる群から選択され、
Ｒ２は水素、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
Ｒ３はC1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
ここで各Ｚは独立に、−Ｓ（Ｏ）ｄ−、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−及び−Ｎ（C1-C6アルキル）−からなる群から選択され、
ここで各Ｒ６は独立に、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、アリール、アラルキル、ビフェニル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルキル−（C1-C6アルキル）、ヘテロアリール及びヘテロアリール−（C1-C6アルキル）からなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、単独でも又は置換基の一部としてでも、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ（C1-C6アルキル）アミノ、−Ｓ（Ｏ）ｄ−（C1-C6アルキル）及び−ＳＯ２−Ｎ（ＲＡ）２から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
但し、ＺがＯ、ＮＨ又はＮ（C1-C6アルキル）である時は、Ｒ６はC1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル、アリール、アラルキル、ビフェニル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルキル−（C1-C6アルキル）、ヘテロアリール及びヘテロアリール−（C1-C6アルキル）からなる群から選択され、
更に但し、Ｒ２がメチルである時は、Ｒ３はC2-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＮＲ１であり、Ｒ１が水素又はC1-C6アルキルであり、ｂが１であり、ｃが０であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ７が水素であり、ａが０でありそしてＲ２がＣＦ３である時は、Ｒ３はC1-C6アルキル、ＣＦ３を除くハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＮＨであり、Ｒ４がメチルであり、ｂが０であり、ｃが０であり、Ｒ７が水素であり、ａが０でありそしてＲ２がメチルである時は、Ｒ３はC1-C6アルキル、ＣＦ３を除くハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＮＲ１であり、Ｒ１が水素又はC1-C6アルキルであり、Ｒ４が水素又はメチルであり、ｂが０であり、ｃが０であり、Ｒ７が水素であり、ａが０でありそしてＲ２が水素又はメチルである時は、Ｒ３は−（ＣＨ２）f−Ｎ（ＲＡ）−（C1-C6アルキル）又は−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＲＡ）−（ベンジル）を除く、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＮＨであり、Ｒ４が水素であり、ｂが１であり、ｃが０であり、Ｒ７が水素であり、ａが０でありそしてＲ２が水素である時は、Ｒ３は−（ＣＨ２）−ＮＨ−（C1-C6アルキル）を除く、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＮＨであり、Ｒ４が水素であり、ａが０であり、Ｒ７が水素であり、ｂが０であり、ｃが０でありそしてＲ２がＣＦ３である時は、Ｒ３は−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３を除く、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＮＨであり、Ｒ４が水素であり、ａが０であり、Ｒ７が水素であり、ｂが１であり、ｃが１でありそしてＲ２が水素である時は、Ｒ３は−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３を除く、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＮＲ１であり、Ｒ１が水素又はメチルであり、Ｒ４が水素又はメチルであり、ｂが０であり、ｃが０であり、ａが０であり、Ｒ７が水素でありそしてＲ２が水素である時は、Ｒ３は−ＣＨ２−Ｏ−C1-C6アルキル又は−ＣＨ２−Ｏ−ベンジルを除く、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＯであり、Ｒ４が水素であり、ｂが０であり、ｃが０であり、Ｒ７が水素でありそしてＲ２が水素である時は、Ｒ３はＣＨ２−Ｏ−フェニルを除く、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
ここでフェニルは場合により、独立に、C1-C6アルキル、ヒドロキシ置換C1-C6アルキル、カルボキシ及び−Ｃ（Ｏ）−（C1-C6アルコキシ）から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、
ｄは０から２のいずれかの整数であり、
ｅは１から４のいずれかの整数であり、
ｆは１又は２である］。
【請求項４】
以下の式(I)：
2009173594.tif 000015
(I)
で表される化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩を、アミロイドβタンパク質関連疾患と診断されうる哺乳動物に対して有効量投与する工程を有するアミロイドβタンパク質の蓄積を抑制する方法；
［式(I)中、
ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ１であり、
ＹはＮ又はCR４であり、
Ｒ１は水素、C1-C6アルキル、フッ化C1-C6アルキル、C1-C6アルキルスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、シアノC1-C6アルキル、（C1-C6アルコキシ）カルボニル（C1-C6アルキル）、（C1-C6アルコキシ）アルキル又は−（C1-C6アルキル）−Ｓ（Ｏ）ｄ（C1-C6アルキル）であり、
Ｒ４は水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル又はシアノであり、ここでC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル又はC2-C6アルキニルは末端炭素原子上でトリ（C1-C6アルキル）シリルで置換されていてもよく、
ａは０〜４の整数のいずれかであり、
Ｒ５はハロゲン、−ＯＨ、カルボキシ、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン置換C1-C6アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ（C1-C6アルキル）アミノ、（C1-C6アルキル）カルボニル、（C1-C6アルコキシ）カルボニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＡ）２、−Ｓ（Ｏ）ｄ−（C1-C6アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＡ）２、−Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−（C1-C6アルキル）、−Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−（ハロゲン置換C1-C6アルキル）及びアリールからなる群から選択され、
ここで各ＲＡは独立に水素又はC1-C6アルキルであり、
ここでアリールは場合により、独立に、ハロゲン、−ＯＨ、カルボキシ、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン置換C1-C6アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ又はジ（C1-C6アルキル）アミノ、からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ｂは０又は１であり、
ｃは０又は１であり、
Ｒ７は水素、C1-C6アルキル及びトリ（C1-C6アルキル）シリルからなる群から選択され、
Ｒ２は水素、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
Ｒ３はC1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
ここで各Ｚは独立に、−Ｓ（Ｏ）ｄ−、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−及び−Ｎ（C1-C6アルキル）−からなる群から選択され、
ここで各Ｒ６は独立に、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、アリール、アラルキル、ビフェニル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルキル−（C1-C6アルキル）、ヘテロアリール及びヘテロアリール−（C1-C6アルキル）からなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、単独でも又は置換基の一部としてでも、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ（C1-C6アルキル）アミノ、−Ｓ（Ｏ）ｄ−（C1-C6アルキル）及び−ＳＯ２−Ｎ（ＲＡ）２から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
但し、ＺがＯ、ＮＨ又はＮ（C1-C6アルキル）である時は、Ｒ６はC1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル、アリール、アラルキル、ビフェニル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルキル−（C1-C6アルキル）、ヘテロアリール及びヘテロアリール−（C1-C6アルキル）からなる群から選択され、
更に但し、Ｒ２がメチルである時は、Ｒ３はC2-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＮＲ１であり、Ｒ１が水素又はC1-C6アルキルであり、ｂが１であり、ｃが０であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ７が水素であり、ａが０でありそしてＲ２がＣＦ３である時は、Ｒ３はC1-C6アルキル、ＣＦ３を除くハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＮＨであり、Ｒ４がメチルであり、ｂが０であり、ｃが０であり、Ｒ７が水素であり、ａが０でありそしてＲ２がメチルである時は、Ｒ３はC1-C6アルキル、ＣＦ３を除くハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＮＲ１であり、Ｒ１が水素又はC1-C6アルキルであり、Ｒ４が水素又はメチルであり、ｂが０であり、ｃが０であり、Ｒ７が水素であり、ａが０でありそしてＲ２が水素又はメチルである時は、Ｒ３は−（ＣＨ２）f−Ｎ（ＲＡ）−（C1-C6アルキル）又は−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＲＡ）−（ベンジル）を除く、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＮＨであり、Ｒ４が水素であり、ｂが１であり、ｃが０であり、Ｒ７が水素であり、ａが０でありそしてＲ２が水素である時は、Ｒ３は−（ＣＨ２）−ＮＨ−（C1-C6アルキル）を除く、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＮＨであり、Ｒ４が水素であり、ａが０であり、Ｒ７が水素であり、ｂが０であり、ｃが０でありそしてＲ２がＣＦ３である時は、Ｒ３は−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３を除く、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＮＨであり、Ｒ４が水素であり、ａが０であり、Ｒ７が水素であり、ｂが１であり、ｃが１でありそしてＲ２が水素である時は、Ｒ３は−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３を除く、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＮＲ１であり、Ｒ１が水素又はメチルであり、Ｒ４が水素又はメチルであり、ｂが０であり、ｃが０であり、ａが０であり、Ｒ７が水素でありそしてＲ２が水素である時は、Ｒ３は−ＣＨ２−Ｏ−C1-C6アルキル又は−ＣＨ２−Ｏ−ベンジルを除く、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＯであり、Ｒ４が水素であり、ｂが０であり、ｃが０であり、Ｒ７が水素でありそしてＲ２が水素である時は、Ｒ３はＣＨ２−Ｏ−フェニルを除く、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
ここでフェニルは場合により、独立に、C1-C6アルキル、ヒドロキシ置換C1-C6アルキル、カルボキシ及び−Ｃ（Ｏ）−（C1-C6アルコキシ）から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、
ｄは０から２のいずれかの整数であり、
ｅは１から４のいずれかの整数であり、
ｆは１又は２である］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミロイドβタンパク質の蓄積を抑制する医薬組成物等に関する。
【背景技術】
【０００２】
アミロイドβタンパク質（以下、Ａβと記すこともある。）は、約４０のアミノ酸残基からなる不溶性のタンパク質であり、これの前駆体タンパク質からβ−セクレターゼとγ-セクレターゼとにより切断されることにより生じる。β−セクレターゼは、アスパラギン酸プロテアーゼであることが同定されており（例えば、非特許文献１参照）、γ-セクレターゼは、家族性アルツハイマー病（FAD）原因遺伝子やプレセニリン又はプレセニリンを含む複合体がその活性発現に関与していることが明らかにされている（例えば、非特許文献１参照）。
このＡβが生体内の各器官及び組織に蓄積すれば、これら各器官及び組織の機能に障害を来たすことが知られている。このＡβの蓄積により各器官及び組織に障害を来たす疾患を総称してＡβ関連疾患（以下、アミロイドーシスと記すこともある。）といわれている。
【０００３】
【非特許文献１】Neuron、27、419−422、2000
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
このような知見に基づけば、Ａβの蓄積を抑制する化合物を特定することにより、該化合物をＡβ関連疾患を治療又は予防する薬剤として利用することができる。これらの実情を鑑み、本発明はＡβの蓄積を抑制する化合物を提供することを課題とした。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、かかる状況のもと鋭意検討した結果、本発明に至った。即ち、本発明は以下の発明を含む。
[発明１]
以下の式(I):
2009173594.tif 000003
(I)
で表される化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩を含有するアミロイドβタンパク質の蓄積を抑制するための医薬組成物；
［式(I)中、
ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ１であり、
ＹはＮ又はCR４であり、
Ｒ１は水素、C1-C6アルキル、フッ化C1-C6アルキル、C1-C6アルキルスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、シアノC1-C6アルキル、（C1-C6アルコキシ）カルボニル（C1-C6アルキル）、（C1-C6アルコキシ）アルキル又は−（C1-C6アルキル）−Ｓ（Ｏ）ｄ（C1-C6アルキル）であり、
Ｒ４は水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル又はシアノであり、ここでC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル又はC2-C6アルキニルは末端炭素原子上でトリ（C1-C6アルキル）シリルで置換されていてもよく、
ａは０〜４の整数のいずれかであり、
Ｒ５はハロゲン、−ＯＨ、カルボキシ、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン置換C1-C6アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ（C1-C6アルキル）アミノ、（C1-C6アルキル）カルボニル、（C1-C6アルコキシ）カルボニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＡ）２、−Ｓ（Ｏ）ｄ−（C1-C6アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＡ）２、−Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−（C1-C6アルキル）、−Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−（ハロゲン置換C1-C6アルキル）及びアリールからなる群から選択され、
ここで各ＲＡは独立に水素又はC1-C6アルキルであり、
ここでアリールは場合により、独立に、ハロゲン、−ＯＨ、カルボキシ、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン置換C1-C6アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ又はジ（C1-C6アルキル）アミノ、からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ｂは０又は１であり、
ｃは０又は１であり、
Ｒ７は水素、C1-C6アルキル及びトリ（C1-C6アルキル）シリルからなる群から選択され、
Ｒ２は水素、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
Ｒ３はC1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
ここで各Ｚは独立に、−Ｓ（Ｏ）ｄ−、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−及び−Ｎ（C1-C6アルキル）−からなる群から選択され、
ここで各Ｒ６は独立に、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、アリール、アラルキル、ビフェニル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルキル−（C1-C6アルキル）、ヘテロアリール及びヘテロアリール−（C1-C6アルキル）からなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、単独でも又は置換基の一部としてでも、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ（C1-C6アルキル）アミノ、−Ｓ（Ｏ）ｄ−（C1-C6アルキル）及び−ＳＯ２−Ｎ（ＲＡ）２から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
但し、ＺがＯ、ＮＨ又はＮ（C1-C6アルキル）である時は、Ｒ６はC1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル、アリール、アラルキル、ビフェニル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルキル−（C1-C6アルキル）、ヘテロアリール及びヘテロアリール−（C1-C6アルキル）からなる群から選択され、
更に但し、Ｒ２がメチルである時は、Ｒ３はC2-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＮＲ１であり、Ｒ１が水素又はC1-C6アルキルであり、ｂが１であり、ｃが０であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ７が水素であり、ａが０でありそしてＲ２がＣＦ３である時は、Ｒ３はC1-C6アルキル、ＣＦ３を除くハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＮＨであり、Ｒ４がメチルであり、ｂが０であり、ｃが０であり、Ｒ７が水素であり、ａが０でありそしてＲ２がメチルである時は、Ｒ３はC1-C6アルキル、ＣＦ３を除くハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＮＲ１であり、Ｒ１が水素又はC1-C6アルキルであり、Ｒ４が水素又はメチルであり、ｂが０であり、ｃが０であり、Ｒ７が水素であり、ａが０でありそしてＲ２が水素又はメチルである時は、Ｒ３は−（ＣＨ２）f−Ｎ（ＲＡ）−（C1-C6アルキル）又は−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＲＡ）−（ベンジル）を除く、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＮＨであり、Ｒ４が水素であり、ｂが１であり、ｃが０であり、Ｒ７が水素であり、ａが０でありそしてＲ２が水素である時は、Ｒ３は−（ＣＨ２）−ＮＨ−（C1-C6アルキル）を除く、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＮＨであり、Ｒ４が水素であり、ａが０であり、Ｒ７が水素であり、ｂが０であり、ｃが０でありそしてＲ２がＣＦ３である時は、Ｒ３は−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３を除く、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＮＨであり、Ｒ４が水素であり、ａが０であり、Ｒ７が水素であり、ｂが１であり、ｃが１でありそしてＲ２が水素である時は、Ｒ３は−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３を除く、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＮＲ１であり、Ｒ１が水素又はメチルであり、Ｒ４が水素又はメチルであり、ｂが０であり、ｃが０であり、ａが０であり、Ｒ７が水素でありそしてＲ２が水素である時は、Ｒ３は−ＣＨ２−Ｏ−C1-C6アルキル又は−ＣＨ２−Ｏ−ベンジルを除く、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＯであり、Ｒ４が水素であり、ｂが０であり、ｃが０であり、Ｒ７が水素でありそしてＲ２が水素である時は、Ｒ３はＣＨ２−Ｏ−フェニルを除く、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
ここでフェニルは場合により、独立に、C1-C6アルキル、ヒドロキシ置換C1-C6アルキル、カルボキシ及び−Ｃ（Ｏ）−（C1-C6アルコキシ）から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、
ｄは０から２のいずれかの整数であり、
ｅは１から４のいずれかの整数であり、
ｆは１又は２である］。
[発明２]
以下の式(I):
2009173594.tif 000004
(I)
で表される化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩を含有するアミロイドβタンパク質蓄積抑制剤；
［式(I)中、
ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ１であり、
ＹはＮ又はCR４であり、
Ｒ１は水素、C1-C6アルキル、フッ化C1-C6アルキル、C1-C6アルキルスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、シアノC1-C6アルキル、（C1-C6アルコキシ）カルボニル（C1-C6アルキル）、（C1-C6アルコキシ）アルキル又は−（C1-C6アルキル）−Ｓ（Ｏ）ｄ（C1-C6アルキル）であり、
Ｒ４は水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル又はシアノであり、ここでC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル又はC2-C6アルキニルは末端炭素原子上でトリ（C1-C6アルキル）シリルで置換されていてもよく、
ａは０〜４の整数のいずれかであり、
Ｒ５はハロゲン、−ＯＨ、カルボキシ、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン置換C1-C6アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ（C1-C6アルキル）アミノ、（C1-C6アルキル）カルボニル、（C1-C6アルコキシ）カルボニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＡ）２、−Ｓ（Ｏ）ｄ−（C1-C6アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＡ）２、−Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−（C1-C6アルキル）、−Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−（ハロゲン置換C1-C6アルキル）及びアリールからなる群から選択され、
ここで各ＲＡは独立に水素又はC1-C6アルキルであり、
ここでアリールは場合により、独立に、ハロゲン、−ＯＨ、カルボキシ、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン置換C1-C6アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ又はジ（C1-C6アルキル）アミノ、からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ｂは０又は１であり、
ｃは０又は１であり、
Ｒ７は水素、C1-C6アルキル及びトリ（C1-C6アルキル）シリルからなる群から選択され、
Ｒ２は水素、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
Ｒ３はC1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
ここで各Ｚは独立に、−Ｓ（Ｏ）ｄ−、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−及び−Ｎ（C1-C6アルキル）−からなる群から選択され、
ここで各Ｒ６は独立に、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、アリール、アラルキル、ビフェニル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルキル−（C1-C6アルキル）、ヘテロアリール及びヘテロアリール−（C1-C6アルキル）からなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、単独でも又は置換基の一部としてでも、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ（C1-C6アルキル）アミノ、−Ｓ（Ｏ）ｄ−（C1-C6アルキル）及び−ＳＯ２−Ｎ（ＲＡ）２から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
但し、ＺがＯ、ＮＨ又はＮ（C1-C6アルキル）である時は、Ｒ６はC1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル、アリール、アラルキル、ビフェニル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルキル−（C1-C6アルキル）、ヘテロアリール及びヘテロアリール−（C1-C6アルキル）からなる群から選択され、
更に但し、Ｒ２がメチルである時は、Ｒ３はC2-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＮＲ１であり、Ｒ１が水素又はC1-C6アルキルであり、ｂが１であり、ｃが０であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ７が水素であり、ａが０でありそしてＲ２がＣＦ３である時は、Ｒ３はC1-C6アルキル、ＣＦ３を除くハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＮＨであり、Ｒ４がメチルであり、ｂが０であり、ｃが０であり、Ｒ７が水素であり、ａが０でありそしてＲ２がメチルである時は、Ｒ３はC1-C6アルキル、ＣＦ３を除くハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＮＲ１であり、Ｒ１が水素又はC1-C6アルキルであり、Ｒ４が水素又はメチルであり、ｂが０であり、ｃが０であり、Ｒ７が水素であり、ａが０でありそしてＲ２が水素又はメチルである時は、Ｒ３は−（ＣＨ２）f−Ｎ（ＲＡ）−（C1-C6アルキル）又は−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＲＡ）−（ベンジル）を除く、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＮＨであり、Ｒ４が水素であり、ｂが１であり、ｃが０であり、Ｒ７が水素であり、ａが０でありそしてＲ２が水素である時は、Ｒ３は−（ＣＨ２）−ＮＨ−（C1-C6アルキル）を除く、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＮＨであり、Ｒ４が水素であり、ａが０であり、Ｒ７が水素であり、ｂが０であり、ｃが０でありそしてＲ２がＣＦ３である時は、Ｒ３は−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３を除く、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＮＨであり、Ｒ４が水素であり、ａが０であり、Ｒ７が水素であり、ｂが１であり、ｃが１でありそしてＲ２が水素である時は、Ｒ３は−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３を除く、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＮＲ１であり、Ｒ１が水素又はメチルであり、Ｒ４が水素又はメチルであり、ｂが０であり、ｃが０であり、ａが０であり、Ｒ７が水素でありそしてＲ２が水素である時は、Ｒ３は−ＣＨ２−Ｏ−C1-C6アルキル又は−ＣＨ２−Ｏ−ベンジルを除く、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＯであり、Ｒ４が水素であり、ｂが０であり、ｃが０であり、Ｒ７が水素でありそしてＲ２が水素である時は、Ｒ３はＣＨ２−Ｏ−フェニルを除く、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
ここでフェニルは場合により、独立に、C1-C6アルキル、ヒドロキシ置換C1-C6アルキル、カルボキシ及び−Ｃ（Ｏ）−（C1-C6アルコキシ）から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、
ｄは０から２のいずれかの整数であり、
ｅは１から４のいずれかの整数であり、
ｆは１又は２である］。
[発明３]
以下の式(I):
2009173594.tif 000005
(I)
で表される化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩の、アミロイドβタンパク質の蓄積を抑制するための使用；
［式(I)中、
ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ１であり、
ＹはＮ又はCR４であり、
Ｒ１は水素、C1-C6アルキル、フッ化C1-C6アルキル、C1-C6アルキルスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、シアノC1-C6アルキル、（C1-C6アルコキシ）カルボニル（C1-C6アルキル）、（C1-C6アルコキシ）アルキル又は−（C1-C6アルキル）−Ｓ（Ｏ）ｄ（C1-C6アルキル）であり、
Ｒ４は水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル又はシアノであり、ここでC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル又はC2-C6アルキニルは末端炭素原子上でトリ（C1-C6アルキル）シリルで置換されていてもよく、
ａは０〜４の整数のいずれかであり、
Ｒ５はハロゲン、−ＯＨ、カルボキシ、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン置換C1-C6アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ（C1-C6アルキル）アミノ、（C1-C6アルキル）カルボニル、（C1-C6アルコキシ）カルボニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＡ）２、−Ｓ（Ｏ）ｄ−（C1-C6アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＡ）２、−Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−（C1-C6アルキル）、−Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−（ハロゲン置換C1-C6アルキル）及びアリールからなる群から選択され、
ここで各ＲＡは独立に水素又はC1-C6アルキルであり、
ここでアリールは場合により、独立に、ハロゲン、−ＯＨ、カルボキシ、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン置換C1-C6アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ又はジ（C1-C6アルキル）アミノ、からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ｂは０又は１であり、
ｃは０又は１であり、
Ｒ７は水素、C1-C6アルキル及びトリ（C1-C6アルキル）シリルからなる群から選択され、
Ｒ２は水素、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
Ｒ３はC1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
ここで各Ｚは独立に、−Ｓ（Ｏ）ｄ−、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−及び−Ｎ（C1-C6アルキル）−からなる群から選択され、
ここで各Ｒ６は独立に、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、アリール、アラルキル、ビフェニル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルキル−（C1-C6アルキル）、ヘテロアリール及びヘテロアリール−（C1-C6アルキル）からなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、単独でも又は置換基の一部としてでも、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ（C1-C6アルキル）アミノ、−Ｓ（Ｏ）ｄ−（C1-C6アルキル）及び−ＳＯ２−Ｎ（ＲＡ）２から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
但し、ＺがＯ、ＮＨ又はＮ（C1-C6アルキル）である時は、Ｒ６はC1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル、アリール、アラルキル、ビフェニル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルキル−（C1-C6アルキル）、ヘテロアリール及びヘテロアリール−（C1-C6アルキル）からなる群から選択され、
更に但し、Ｒ２がメチルである時は、Ｒ３はC2-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＮＲ１であり、Ｒ１が水素又はC1-C6アルキルであり、ｂが１であり、ｃが０であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ７が水素であり、ａが０でありそしてＲ２がＣＦ３である時は、Ｒ３はC1-C6アルキル、ＣＦ３を除くハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＮＨであり、Ｒ４がメチルであり、ｂが０であり、ｃが０であり、Ｒ７が水素であり、ａが０でありそしてＲ２がメチルである時は、Ｒ３はC1-C6アルキル、ＣＦ３を除くハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＮＲ１であり、Ｒ１が水素又はC1-C6アルキルであり、Ｒ４が水素又はメチルであり、ｂが０であり、ｃが０であり、Ｒ７が水素であり、ａが０でありそしてＲ２が水素又はメチルである時は、Ｒ３は−（ＣＨ２）f−Ｎ（ＲＡ）−（C1-C6アルキル）又は−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＲＡ）−（ベンジル）を除く、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＮＨであり、Ｒ４が水素であり、ｂが１であり、ｃが０であり、Ｒ７が水素であり、ａが０でありそしてＲ２が水素である時は、Ｒ３は−（ＣＨ２）−ＮＨ−（C1-C6アルキル）を除く、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＮＨであり、Ｒ４が水素であり、ａが０であり、Ｒ７が水素であり、ｂが０であり、ｃが０でありそしてＲ２がＣＦ３である時は、Ｒ３は−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３を除く、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＮＨであり、Ｒ４が水素であり、ａが０であり、Ｒ７が水素であり、ｂが１であり、ｃが１でありそしてＲ２が水素である時は、Ｒ３は−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３を除く、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＮＲ１であり、Ｒ１が水素又はメチルであり、Ｒ４が水素又はメチルであり、ｂが０であり、ｃが０であり、ａが０であり、Ｒ７が水素でありそしてＲ２が水素である時は、Ｒ３は−ＣＨ２−Ｏ−C1-C6アルキル又は−ＣＨ２−Ｏ−ベンジルを除く、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＯであり、Ｒ４が水素であり、ｂが０であり、ｃが０であり、Ｒ７が水素でありそしてＲ２が水素である時は、Ｒ３はＣＨ２−Ｏ−フェニルを除く、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
ここでフェニルは場合により、独立に、C1-C6アルキル、ヒドロキシ置換C1-C6アルキル、カルボキシ及び−Ｃ（Ｏ）−（C1-C6アルコキシ）から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、
ｄは０から２のいずれかの整数であり、
ｅは１から４のいずれかの整数であり、
ｆは１又は２である］。
[発明４]
以下の式(I)：
2009173594.tif 000006
(I)  
で表される化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩を、アミロイドβタンパク質関連疾患と診断されうる哺乳動物に対して有効量投与する工程を有するアミロイドβタンパク質の蓄積を抑制する方法；
［式(I)中、
ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ１であり、
ＹはＮ又はCR４であり、
Ｒ１は水素、C1-C6アルキル、フッ化C1-C6アルキル、C1-C6アルキルスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、シアノC1-C6アルキル、（C1-C6アルコキシ）カルボニル（C1-C6アルキル）、（C1-C6アルコキシ）アルキル又は−（C1-C6アルキル）−Ｓ（Ｏ）ｄ（C1-C6アルキル）であり、
Ｒ４は水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル又はシアノであり、ここでC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル又はC2-C6アルキニルは末端炭素原子上でトリ（C1-C6アルキル）シリルで置換されていてもよく、
ａは０〜４の整数のいずれかであり、
Ｒ５はハロゲン、−ＯＨ、カルボキシ、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン置換C1-C6アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ（C1-C6アルキル）アミノ、（C1-C6アルキル）カルボニル、（C1-C6アルコキシ）カルボニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＡ）２、−Ｓ（Ｏ）ｄ−（C1-C6アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＡ）２、−Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−（C1-C6アルキル）、−Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−（ハロゲン置換C1-C6アルキル）及びアリールからなる群から選択され、
ここで各ＲＡは独立に水素又はC1-C6アルキルであり、
ここでアリールは場合により、独立に、ハロゲン、−ＯＨ、カルボキシ、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン置換C1-C6アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ又はジ（C1-C6アルキル）アミノ、からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ｂは０又は１であり、
ｃは０又は１であり、
Ｒ７は水素、C1-C6アルキル及びトリ（C1-C6アルキル）シリルからなる群から選択され、
Ｒ２は水素、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
Ｒ３はC1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
ここで各Ｚは独立に、−Ｓ（Ｏ）ｄ−、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−及び−Ｎ（C1-C6アルキル）−からなる群から選択され、
ここで各Ｒ６は独立に、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、アリール、アラルキル、ビフェニル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルキル−（C1-C6アルキル）、ヘテロアリール及びヘテロアリール−（C1-C6アルキル）からなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、単独でも又は置換基の一部としてでも、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ（C1-C6アルキル）アミノ、−Ｓ（Ｏ）ｄ−（C1-C6アルキル）及び−ＳＯ２−Ｎ（ＲＡ）２から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
但し、ＺがＯ、ＮＨ又はＮ（C1-C6アルキル）である時は、Ｒ６はC1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル、アリール、アラルキル、ビフェニル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルキル−（C1-C6アルキル）、ヘテロアリール及びヘテロアリール−（C1-C6アルキル）からなる群から選択され、
更に但し、Ｒ２がメチルである時は、Ｒ３はC2-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＮＲ１であり、Ｒ１が水素又はC1-C6アルキルであり、ｂが１であり、ｃが０であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ７が水素であり、ａが０でありそしてＲ２がＣＦ３である時は、Ｒ３はC1-C6アルキル、ＣＦ３を除くハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＮＨであり、Ｒ４がメチルであり、ｂが０であり、ｃが０であり、Ｒ７が水素であり、ａが０でありそしてＲ２がメチルである時は、Ｒ３はC1-C6アルキル、ＣＦ３を除くハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＮＲ１であり、Ｒ１が水素又はC1-C6アルキルであり、Ｒ４が水素又はメチルであり、ｂが０であり、ｃが０であり、Ｒ７が水素であり、ａが０でありそしてＲ２が水素又はメチルである時は、Ｒ３は−（ＣＨ２）f−Ｎ（ＲＡ）−（C1-C6アルキル）又は−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＲＡ）−（ベンジル）を除く、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＮＨであり、Ｒ４が水素であり、ｂが１であり、ｃが０であり、Ｒ７が水素であり、ａが０でありそしてＲ２が水素である時は、Ｒ３は−（ＣＨ２）−ＮＨ−（C1-C6アルキル）を除く、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＮＨであり、Ｒ４が水素であり、ａが０であり、Ｒ７が水素であり、ｂが０であり、ｃが０でありそしてＲ２がＣＦ３である時は、Ｒ３は−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３を除く、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＮＨであり、Ｒ４が水素であり、ａが０であり、Ｒ７が水素であり、ｂが１であり、ｃが１でありそしてＲ２が水素である時は、Ｒ３は−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３を除く、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＮＲ１であり、Ｒ１が水素又はメチルであり、Ｒ４が水素又はメチルであり、ｂが０であり、ｃが０であり、ａが０であり、Ｒ７が水素でありそしてＲ２が水素である時は、Ｒ３は−ＣＨ２−Ｏ−C1-C6アルキル又は−ＣＨ２−Ｏ−ベンジルを除く、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
更に但し、ＸがＯであり、Ｒ４が水素であり、ｂが０であり、ｃが０であり、Ｒ７が水素でありそしてＲ２が水素である時は、Ｒ３はＣＨ２−Ｏ−フェニルを除く、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル及び−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
ここでフェニルは場合により、独立に、C1-C6アルキル、ヒドロキシ置換C1-C6アルキル、カルボキシ及び−Ｃ（Ｏ）−（C1-C6アルコキシ）から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、
ｄは０から２のいずれかの整数であり、
ｅは１から４のいずれかの整数であり、
ｆは１又は２である］。
【発明の効果】
【０００６】
本発明によれば、Ａβの蓄積を抑制する化合物等を提供することが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明の医薬組成物（以下、本医薬組成物と記すこともある。）に含有される化合物（以下、本化合物と記すこともある。）は、例えば、Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters.2007,17,1784等に記載されており、その構造及び製造法等は公知である。
【０００８】
本発明において「アルキル」とは、直鎖状又は分枝鎖状の脂肪族飽和炭化水素基であり、具体的に例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、n-ブチル、tert-ブチル、イソペンチル、n-ペンチル等が挙げられる。
C1-C6アルキルとして、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル等が挙げられる。
【０００９】
本明細書中において用いる好ましい原子（例えば、炭素）数は、例えば「Cx-Cyアルキル」なる語により表され、これは特定されている数の炭素原子を含有する本明細書中で定義されているとおりのアルキル基を意味する。他の好ましい用語及び範囲にも、同様の用法が適用される。
【００１０】
本発明において「アルケニル」とは、１以上の炭素-炭素二重結合を含有する直鎖状又は分枝鎖状の脂肪族不飽和炭化水素基であり、具体的に例えば、ビニル、イソプロペニル、３−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。
C2-C6アルケニルとして、好ましくはビニル、プロペニル、プロパ-1,2-ジエニル等が挙げられる。
【００１１】
本発明において「アルキニル」とは、１以上の炭素-炭素三重結合を含有する直鎖状又は分枝鎖状の脂肪族不飽和炭化水素基であり、具体的に例えば、エチニル、２−プロピニル、プロパルギル等が挙げられる。
C2-C6アルキニルとして、好ましくはプロピニル、プロパルギル等が挙げられる。
【００１２】
本発明において「シクロアルキル」とは、単環式又は多環式環系の脂肪族飽和炭化水素基であり、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。
C3-C7シクロアルキルとして、好ましくはシクロプロピル等が挙げられる。
【００１３】
本発明において「アリール」とは、芳香族炭化水素環をなす基であり、場合により置換されていてもよく、アリール環又はシクロアルキル環の１以上と縮合していてもよい。該環として、具体的には、ベンゼン、アントレセン、フェナントレン、ナフタレン、ビフェニル等が挙げられる。
【００１４】
本発明において「ヘテロアリール」とは、１以上のヘテロ原子を含有する芳香環をなす基であり、場合により置換されていてもよい。ヘテロ原子としては、N-オキシド、硫黄オキシド及びジオキシドを含む窒素原子、酸素原子及び硫黄原子があげられ、ヘテロアリール環、アリール環又はシクロアルキル環の１以上と縮合していてもよい。該環として、具体例には、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール等が挙げられる。
【００１５】
本発明において「アルコキシ」とは、基-OR（RはC1-C6アルキルを表す。）を意味する。
C1-C6アルコキシとして、好ましくはメトキシ、エトキシが挙げられる。
【００１６】
本発明において「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
【００１７】
本発明において「ハロアルキル」とは、少なくとも１つのハロゲンで置換された分枝状又は直鎖状の飽和炭化水素基であり、具体的には、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルが挙げられる。
【００１８】
本発明において「アラルキル」とは、アリール基で置換されている低級アルキル基を意味し、具体的には、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、ナルチルエチル基等が挙げられる。
【００１９】
式（I）の化合物は、多形として公知の特徴である2以上の形態として結晶化することが可能であり、そのような多形形態（「多形体」）は式（I）の範囲内である。多形は、一般には、温度、圧力又はそれらの両方の変化に対する反応として生じうる。多形は結晶化過程における変動からも生じうる。多形は、X線回折パターン、溶解度及び融点のような当技術分野で公知の種々の物理的特徴により識別されうる。
【００２０】
本明細書に記載の化合物の或るものは1以上のキラル中心を含有し、或いは、複数の立体異性体として存在しうる。本発明の範囲は立体異性体の混合物及び精製されたエナンチオマー又はエナンチオ的／ジアステレオ的に富化された混合物を含む。また、式（I）で表される化合物の個々の異性体及びそれらの任意の完全に又は部分的に平衡化した混合物も本発明に含まれる。本発明はまた、1以上のキラル中心が反転した対応異性体との混合物としての、前記式で表される化合物の個々の異性体を含む。
【００２１】
これら本化合物の好ましい態様は、例えば以下の化合物が挙げられる。
3-(5,6-ジクロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-ヒドロキシ-ブチロニトリル、
2-(5,6-ジクロロ-1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロ‐エチルスルファニル)-プロパン-2-オール、
2-(5,6-ジクロロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-フェニルメタンスルホニル-プロパン-2-オール、
2-(5,6-ジクロロ-1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-(4-メトキシ‐フェニルメタンスルホニル)-プロパン-2-オール、
2-(5,6-ジクロロ-1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-エチルスルファニル-プロパン-2-オール、
2-(5,6-ジクロロ-1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロ‐エチルスルホニル)-プロパン-2-オール、
2-(5,6-ジクロロ-1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-エタンスルホニル-プロパン-2-オール、
1-クロロ-2-(5,6-ジクロロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-プロパン-2-オール、
2-(5,6-ジクロロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-イソブチルスルファニル-プロパン-2-オール、
2-(5,6-ジクロロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-(2-メチル-プロパン-1-スルホニル)-プロパン-2-オール、
2-(5,6-ジクロロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-エチルスルファニル-プロパン-プロパン-2-オール、
N-{4-[2-(5,6-ジクロロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピルスルファニル]-フェニル}-アセタミド、
5,6-ジクロロ-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール、
2-[5,6-ジクロロ-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-1-フェニル-エタノン、
2-[5,6-ジクロロ-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-1-(4-フルオロ-フェニル)-エタノン、
2-[5,6-ジクロロ-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-1-(4-ニトロ-フェニル)-エタノン、
2-[5,6-ジクロロ-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-1-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-エタノン、
5,6-ジクロロ-1-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール、
[5,6-ジクロロ-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸 エチル エステル
1-ベンゾフラン-2-イル-2-[5,6-ジクロロ-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エタノン、(20)
5,6-ジクロロ-1-(4-フルオロ-ベンジル)-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール、
5,6-ジクロロ-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール、
5,6-ジクロロ-1-ペンタフルオロフェニルメチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール、
5,6-ジクロロ-1-(3-メチル-ベンジル)-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール、
5,6-ジクロロ-1-ピリジン-3-イルメチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール、
5,6-ジクロロ-1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール、
2-[5,6-ジクロロ-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エタノール、
5,6-ジクロロ-1-[2-(4-フルオロ-フェノキシ)-エチル]-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール、
5,6-ジクロロ-1-[2-(3-フルオロ-フェノキシ)-エチル]-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール、
5,6-ジクロロ-1-[2-(4-クロロ-フェノキシ)-エチル]-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール、
5,6-ジクロロ-1-(3-メトキシ-ベンジル)-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール、
5,6-ジクロロ-1-(2-メトキシ-5-ニトロ-ベンジル)-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール、
4-{2-[5,6-ジクロロ-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エトキシ}-ベンゾニトリル、
5,6-ジクロロ-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1-(3-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール、
5,6-ジクロロ-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1-(4-トリフルオロメチルスルファニル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール、
5,6-ジクロロ-1-(2-ニトロ-ベンジル)-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール、
5,6-ジクロロ-1-(3-ニトロ-ベンジル)-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール、
5,6-ジクロロ-1-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール、
[5,6-ジクロロ-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-アセトニトリル、
5,6-ジクロロ-1-(2-メチル-ベンジル)-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール、
5,6-ジクロロ-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール、
1-(2,4-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-5,6-ジクロロ-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール、
1-(2-ベンゼンスルホニルメチル-ベンジル)-5,6-ジクロロ-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール、
1-ビフェニル-2-イルメチル-5,6-ジクロロ-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール、
5,6-ジクロロ-1-メトキシメチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール、
5,6-ジクロロ-1-メチルスルファニルメチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール、
5,6-ジクロロ-1-メチルスルホニルメチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール、
1-(4-ブロモ-フェニル)-2-[5,6-ジクロロ-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エタノン、
1-[5,6-ジクロロ-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ブタン-2-オン、
1-(4-クロロ-フェニル)-2-[5,6-ジクロロ-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エタノン、
2-[5,6-ジクロロ-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-1-(3-メトキシ-フェニル)-エタノン、
2-[5,6-ジクロロ-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-1-ピリジン-3-イル-エタノン、
2-[5,6-ジクロロ-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-1-(5-ピリジン-2-イル-チオフェン-2-イル)-エタノン、
2-[5,6-ジクロロ-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-1-(2-メトキシフェニル)-エタノン、
2-[5,6-ジクロロ-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-1-チオフェン-2-イル-エタノン、
2-[5,6-ジクロロ-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-1-ピリジン-2-イル-エタノン、
2-[5,6-ジクロロ-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-1-(3-ニトロ-フェニル)-エタノン、
2-[5,6-ジクロロ-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-1-(4-ニトロ-フェニル)-エタノン、
1-ベンジル-5,6-ジクロロ-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール、
5,6-ジクロロ-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール、
5,6-ジクロロ-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール、
5,6-ジクロロ-1-ピリジン-2-イルメチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール、
2-[5,6-ジクロロ-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-エタノン、
5,6-ジクロロ-1-ピリジン-4-イルメチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール、
3-[5,6-ジクロロ-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル]-ベンゾニトリル、
2-[5,6-ジクロロ-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル]-ベンゾニトリル、
2-[5,6-ジクロロ-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-1-(5-メチル-3-フェニル-イソオキサゾール-4-イル)-エタノン、
4-[5,6-ジクロロ-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル]-ベンゾニトリル、
5,6-ジクロロ-1-(2-フルオロ-ベンジル)-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール、
5,6-ジクロロ-1-(3-フルオロ-ベンジル)-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール、
5,6-ジクロロ-1-(3-クロロ-ベンジル)-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール、
5,6-ジクロロ-1-(4-クロロ-ベンジル)-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール、
5,6-ジクロロ-1-(2-クロロ-ベンジル)-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール、
5,6-ジクロロ-1-(4-ピラゾール-1-イル-ベンジル)-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール、
5,6-ジクロロ-1-(4-[1,2,3]チアジアゾール-1-イル-ベンジル)-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール、
5,6-ジクロロ-1-(5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール、
5,6-ジクロロ-1-(4-ピロール-1-イル-ベンジル)-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール、
1-[5,6-ジクロロ-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ブタン-2-オン オキシム、
1-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-5,6-ジクロロ-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール、
5,6-ジクロロ-1-(4-メトキシ-ベンジル)-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール、
1-[5,6-ジクロロ-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ブタン-2-オール、
1-(4-ブロモ-ベンジル)-5,6-ジクロロ-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール、
4-[5,6-ジクロロ-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル]-ベンゾイック アシド エチル エステル、
1-(2-ブロモ-ベンジル)-5,6-ジクロロ-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール、
1-(5,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-)2,2,2-トリフルオロ-エタノール、
1-(5-クロロ-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-)2,2,2-トリフルオロ-エタノール、
1-(5-クロロ-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-)2,2,2-トリフルオロ-エタノン1-(5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-)2,2,2-トリフルオロ-エタノール、
1-(5,6-ジクロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-)2,2,2-トリフルオロ-エタノール、
3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-フェニル-プロピオニック アシド 1-(5,6-ジクロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチル エステルのジアステレオマー、
1-(5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-)2,2,2-トリフルオロ-エタン、
1-(5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-)2,2,2-トリフルオロ-エタン オキシム、
1-(5-クロロ-6-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-)2,2,2-トリフルオロ-エタノール、
1-(5-クロロ-6-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-)2,2,2-トリフルオロ-エタノン、
1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-)2,2,2-トリフルオロ-エタノール、
2-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-エチル)-6-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
1-(5,6-ジニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-)2,2,2-トリフルオロ-エタノール、
1-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-)2,2,2-トリフルオロ-エタノール、
3-(5,6-ジクロロ-2-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-メチル-プロパン-2-オール、
5,6-ジクロロ-2-(1,2,2,2-テトラフルオロ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール、
5,6-ジクロロ-2-(ペンタフルオロエチル)-1H-ベンゾイミダゾール、
4-[5,6-ジクロロ-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル]-ベンズアルデヒド、
(+)-1-(5,6-ジクロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-)2,2,2-トリフルオロ-エタノール
(-)-1-(5,6-ジクロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-)2,2,2-トリフルオロ-エタノール
5,6-ジクロロ-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール、
1-(5,6-ジクロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロメチル)-ブタノール、
１-(3,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-2-(5-ニトロ-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イル)-プロパン-2-オール、
1-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-2-(1H-インドール-2-イル)-プロパン-2-オール、
2-(5-クロロ-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イル)-1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-プロパン-2-オール、
1-エタンスルフィニル-2-(5-ニトロ-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イル)-プロパン-2-オール、
1-エタンスルホニル-2-(5-ニトロ-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イル)-プロパン-2-オール、
1-エチルスルファニル-2-(5-フルオロ-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イル)-プロパン-2-オール、
2-(5-アミノ-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イル)-1H-エチルスルファニル-プロパン-2-オール、
2-(2-エチルスルファニル-1-メトキシ-1-メチル-エチル)-5-ニトロ-6-トリフルオロメチル-1H-インドール、
2-エタンスルフィニル-1-(5-ニトロ-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イル)-エタノール、
2-エチルスルファニル-1-(5-ニトロ-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イル)-エタノール、
2-(5-ニトロ-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロ-エチルスルファニル)-ブタン-2-オール、
2-(5-クロロ-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロ-エチルスルファニル)-ブタン-2-オール、
2-(3-クロロ-5-ニトロ-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロ-エタンスルホニル)-ブタン-2-オール、
2-(5-ニトロ-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロ-エタンスルホニル)-ブタン-2-オール、
2-(5-フルオロ-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロ-エチルスルファニル)-ブタン-2-オール、
1-ブチルスルファニル-2-(5-ニトロ-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イル)-プロパン-2-オール、
2-（(6-クロロ-5-フルオロ-1H-インドール-2-イル)-1-エチルスルファニル-プロパン-2-オール、
2-(2-エチルスルファニル-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-６-トリフルオロメチル-1H-インドール-5-カルボニトリル、
1-ベンジルスルファニル-2-(5-ニトロ-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イル)-プロパン-2-オール、
1-イソプロピルスルファニル-2-(5-ニトロ-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イル)-プロパン-2-オール、
2-(5-ニトロ-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロ-エチルスルファニル)-プロパン-2-オール、
1-シクロペンチルスルファニル-2-(5-ニトロ-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イル)-プロパン-2-オール、
2-(5-ニトロ-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イル)-1-プロピルスルファニル-プロパン-2-オール、
1-エチルスルファニル-2-(5-ニトロ-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イル)-ブタン-2-オール、
4-メチルスルファニル-2-(5-ニトロ-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イル)-ブタン-2-オール、
2-(5-ニトロ-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イル)-1-(プロパン-1-スルホニル)-プロパン-2-オール、
4-メタンスルホニル-2-(5-ニトロ-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イル)-ブタン-2-オール、
4-メタンスルフィニル-2-(5-ニトロ-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イル)-ブタン-2-オール、
1-エタンスルホニル-2-(5-ニトロ-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イル)-ブタン-2-オール、
2-(5-ニトロ-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロ-エタンスルホニル)-プロパン-2-オール、
2-(5-ニトロ-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロ-エタンスルフィニル)-プロパ-2-オール、
2-(5-ニトロ-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イル)-1-フェニルメタンスルホニル-プロパン-2-オール、
2-(5-ニトロ-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イル)-1-フェニルメタンスルフィニル-プロパン-2-オール、
5-クロロ-2-イソプロペニル-1-メタンスルホニル-6-トリフル、
オロメチル-1H-インドール、
5-クロロ-1-メタンスルホニル-2-(2-メチル-オキシラニル)-6-トリフルオロメチル-1-インドール、
5-クロロ-1-メタンスルホニル-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イル)-エタノン
2-(5-クロロ-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イル)-1-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-プロパン-2-オール、
2-イソプロペニル-1-メタンスルホニル-5-ニトロ-6-トリフルオロメチル-1H-インドール
1-メタンスルホニル-2-(2-メチル-オキシラニル)-5-ニトロ-6-トリフルオロメチル-1H-インドール、
1-(1-メタンスルホニル-5-ニトロ-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イル)-エタノン、
1-イソブチルスルファニル-2-(5-ニトロ-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イル)-プロパン-2-オール、
2-(2-エチルスルファニル-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-3-メチル-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-5-カルボニトリル、
2-(5-ブロモ-3-メチル-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イル)-1-エチルスルファニル-プロパン-2-オール、
1-エチルスルファニル-2-(3-メチル-5-ニトロ-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イル)-プロパン-2-オール、
2-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-5-カルボニトリル、
2-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-5-カルボニトリルの（＋）及び（−）エナンチオマー、
2-(2-エチルスルファニル-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-5-カルボニトリルの（＋）及び（−）エナンチオマー2-(2-エタンスルホニル-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-5-カルボニトリルの（−）エナンチオマー、
2-(2-エチルスルファニル-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-3-メチル-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-5-カルボニトリルの（＋）及び（−）エナンチオマー、
2-(2-エタンスルホニル-1-ヒドロキシ-1-メチル1エチル)-3-メチル-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-5-カルボニトリルの(-)エナンチオマー、
2-(1,2-ジヒドロキシ-1-メチル-エチル）-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-5-カルボニトリル、
2-[2-(4-シアノ-フェノキシ)-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]-6-トリフルオロメチル-
1H-インドール-5-カルボニトリル、
2-[2-(4-シアノ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-１-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-5-カルボニトリル
【００２２】
次に本化合物の製造法について説明する。
尚、該製造法の説明で使用される略語は以下である：
ＤＡＢＣＯ ＝１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＩＰＥＡ又はＤＩＥＡ又はｉＰｒ２ＮＥｔ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＣ ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ＝ジメチルスルホキシド
ＮＢＳ ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＩＳ ＝Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＮＭＰ ＝１−メチル２−ピロリジノン
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２ ＝ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド
Ｐｄ２（ｄｂａ）３ ＝トリス［μ−（１，２−η：４，５−η）−（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニル−１，４−ペンタジエン−３−オン］］ジパラジウム
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ） ＝１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラ ジウムクロリド
Ｐｄ（ＯＡｃ）２ ＝酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｈ３Ｐ ＝トリフェニルホスフィン
ＴＢＡＦ ＝テトラブチルアンモニウムフロリド
ＴＨＦ ＝テトラヒドロフラン
【００２３】
以下の式(I):
2009173594.tif 000007
(I)  
で表される本化合物は以下のスキームに示される方法に従い調製することができる。
【００２４】
式（Ｉ）（ｂが０であり、ｃが０であり、ＹがＣＨでありそしてＸがＮＲ１である）の化合物は以下のスキーム１に概説された方法に従い調製することができる。
2009173594.tif 000008
スキーム１
【００２５】
既知の化合物又は既知の方法により調製される式（II）で示される化合物の適当に置換された化合物を、場合により触媒［例えば、酢酸（ＩＣＩと共に）、トルエンスルホン酸（ＮＩＳ又はＮＢＳと共に）等］の存在下で、有機溶媒又はそれらの混合物（例えば、ＴＨＦ、メタノール、酢酸、ＴＨＦ／メタノール等）中で、ヨウ素又は臭素源（例えば、ＮＩＳ、ＩＣＩ、ＮＢＳ、Ｂｒ２、Ｉ２、等）と反応させると、ＱがＩ又はＢｒである式（III）で示される化合物を生成することができる。
式（III）で示される化合物を、有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ピリジン、ＤＭＦ等）中で有機塩基（例えば、ピリジン、カリウムｔ−ブトキシド等）の存在下で、メシルクロリド（又はｐ−トルエンスルホニルクロリド）と共に反応させると、式（IV）で示される化合物を生成することができる。
式（IV）で示される化合物と、既知の化合物又は既知の方法により調製される式（V）で示される化合物の適当に置換された化合物とを、有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ等）中で有機塩基、好ましくは第三級アミン塩基（例えば、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン等）、ＣｕＩ及び触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）等）の存在下で反応させると、式（VI）で示される化合物を生成することができる。
式（VI）で示される化合物を、例えば場合により、有機溶媒又はその混合物（例えば、メタノール／水、エタノール／水、ＴＨＦ等）中で塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＯ（低級アルキル）等）と反応させて既知の方法に従い脱保護すると、式（Ｉｂ）で示される化合物を生成することができる。
或いは、式（VI）で示される化合物を好ましくは、約５０℃以上の高温で有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ等）中ＴＢＡＦと反応させると式（Ｉｂ）で示される化合物を生成することができる。
【００２６】
式（Ｉ）（ｂが０であり、ｃが０であり、ＹがＣＲ4でありそしてＸがＮＲ１である。更にＲ４が低級アルキル、より好ましくはメチルである）の化合物はスキーム２に示される方法に従い調製することができる。
2009173594.tif 000009
スキーム２
【００２７】
式（III）で示される化合物の適当に置換された化合物と、既知の化合物又は既知の方法によって調製される式（VII）で示される化合物の適当に置換された化合物とを、好ましくは約７０℃以上の高温で、より好ましくは約８０℃の高温で、塩基（例えば、酢酸カリウム、ＤＡＢＣＯ等）及び触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２）の存在下で反応させると、式（Ｉｃ）で示される化合物を生成することができる。
【００２８】
式（Ｉ）（ｃが０であり、ＹがＮでありそしてＸがＮＲ1である。）の化合物はスキーム３で示された方法に従い調製することができる。
2009173594.tif 000010
スキーム３
【００２９】
既知の化合物又は既知の方法により調製される式（VIII）で示される化合物の適当に置換された化合物を、酸(例えば塩酸、硫酸、酢酸等)の存在下で、既知の化合物又は既知の方法により調製される式（IX）で示される化合物と、水中で反応させると、式（X）で示される化合物を生成することができる。
式（X）で示される化合物を、水系溶媒中で酸(例えば硫酸等)の存在下で、酸化剤（例えばＮa２Ｃｒ２Ｏ７等）と反応させると、式（XI）で示される化合物を生成することができる。
また、式（IX）において、Ｒ2が水素の場合は、適当な酸化剤（例えば、ＭｎＯ２等）を有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン等）中で、室温から１１０℃、好ましくは室温で反応させることにより、或いは、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅを有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン等）中で、０℃から室温、好ましくは室温で行うことにより、或いは、(a)ＴＥＭＰＯ、（ｂ）ｂｌｅａｃｈと（ｃ）ＫＢｒ又はＮａＢｒとの混合物を冷却下、約-４０℃から室温、好ましくは約-１０℃から室温で反応させると、式（XI）で示される化合物を生成することができる。
式（XI）で示される化合物は、ＭがＭｇＢｒ又はＬｉの既知の化合物又は既知の方法により調製される化合物であり、式（XII）で示される化合物の適当に置換された化合物と反応させることにより、Ｒ１が水素である式（Iｄ）で示される化合物を生成することができる。
又は、式（XI）で示される化合物は、適当な脱離基（例えば、Ｂｒ、Ｉ等）を有する既知の化合物又は既知の方法により調製される化合物であり、式（XIII）で示される化合物の適当に置換された化合物と、塩基（例えば、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３等）存在下において、有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ等）中で反応させることにより、式（XIV）で示される化合物を生成することができる。
式（XIV）で示される化合物を、ＭがＭｇＢｒ又はＬｉの既知の化合物又は既知の方法により調製される式（XII）で示される化合物の適当に置換された化合物と反応させることにより、Ｒ１が水素以外である式（Iｄ）で示される化合物を生成することができる。
【００３０】
本医薬組成物は、本化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を含有するものである。
薬学的に許容される塩としては、生理学的に許容される酸（無機酸、有機酸等）や塩基（アルカリ金属等）等との塩が挙げられ、とりわけ生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。このような酸付加塩としては例えば、無機酸（塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸等）との塩、又は有機酸（酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等）との塩等が挙げられる。
【００３１】
本医薬組成物は、Ａβ蓄積抑制剤（以下、本Ａβ蓄積抑制剤と記すこともある）としてＡβの蓄積を抑制するために使用することができる。
また、Ａβ関連疾患と診断されうる哺乳動物に対して、本医薬組成物を有効量投与すること（工程）によりＡβの蓄積を抑制することができる。例えば、本Ａβ蓄積抑制剤をその有効量をＡβ関連疾患と診断されうるヒト等の哺乳動物に経口投与又は非経口投与することで哺乳動物におけるＡβの蓄積を抑制することができる。
【００３２】
本Ａβ蓄積抑制剤をＡβ関連疾患と診断されうる哺乳動物に経口投与する場合、本Ａβ蓄積抑制剤の剤型は錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁液等の通常の剤型で使用することができる。
非経口投与する場合、本Ａβ蓄積抑制剤の剤型は、乳剤、懸濁液等の通常の液剤としての剤型で使用することができる。この非経口投与する方法としては、例えば注射する方法、坐剤を直腸に投与する方法等が挙げられる。
尚、本Ａβ蓄積抑制剤の投与方法は前記経口投与、非経口投与等、特に限定されず、従来の投与方法を適宜選択することができ、これを単独で、又は組み合わせて使用することが出来る。
【００３３】
本Ａβ蓄積抑制剤の適当な投与剤型は、許容される通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤、希釈剤等に本化合物又はその薬学的に許容される塩を配合することにより製造することができる。また、注射剤型で用いる場合には、許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもできる。
このようにして得られる本Ａβ蓄積抑制剤は低毒性であり、安全性が高いので、例えば、哺乳動物（例えば、ヒト、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、サル等）に対して使用（投与）することができる。このときの投与量は、投与される哺乳動物の年令、性別、体重、疾患の程度、本Ａβ蓄積抑制剤の種類、投与形態（剤型）等によって異なる。例えば通常、ヒトに対して経口投与する場合には成人（例えば、体重６０ｋｇ）で１日あたり有効成分量として約０．０１ｍｇ〜約１ｇ、好ましくは有効成分量として約０.１ｍｇ〜１ｇ、さらに好ましくは有効成分量として約１．０ｍｇ〜２００ｍｇ、より好ましくは有効成分量として約１．０ｍｇ〜５０ｍｇ投与すればよい。また、１日の投与量は複数回に分けて投与することもできる。
また、ヒトに対して非経口投与する場合、成人（例えば、体重６０ｋｇ）で１日あたり有効成分量として約０．０１ｍｇ〜３０ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜２０ｍｇ、より好ましくは約０．１ｍｇ〜１０ｍｇを静脈注射により投与すればよい。
【００３４】
本Ａβ蓄積抑制剤の適用可能な疾患としては、例えば、Ａβ関連疾患（アミロイドーシス）等の疾患を挙げることができる。
Ａβ関連疾患は、一部の生体内の器官及び組織のみに蓄積（沈着）が起こる「限局性アミロイドーシス」と全身の様々な器官及び組織に蓄積が起こる「全身性アミロイドーシス」とに分類される。
【００３５】
限局性アミロイドーシスとしては、例えば、アルツハイマー病、ダウン症、脳血管アミロイドーシス、遺伝型アミロイド性脳出血、狂牛病（牛海綿状脳症、ＢＳＥ）や新型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ）、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、伝幡性海綿状脳症、スクレイピー、心臓病（老年期心臓アミロイドーシス ）、内分泌腫瘍（甲状腺癌）、成人期発症糖尿病、皮膚アミロイドーシス、限局性結節性アミロイドーシス等を挙げることができる。
【００３６】
全身性アミロイドーシスとしては、例えば、家族性アミロイドポリニューロパチー（ＦＡＰ）、結核、ハンセン病、家族性地中海熱、気管支拡張症、Muckle-Wells 症候群、反応性AAアミロイドーシス、免疫細胞性アミロイドーシス、骨髄炎、心不全等が挙げられる。他にも高齢で非遺伝的に発症する老人性アミロイドーシスや、透析患者の治療で使用する透析膜では除去できないタンパク質が変化したアミロイドが引き起こす透析アミロイドーシス、リウマチで発現するタンパク質が切れて出来るアミロイドによる二次性アミロイドーシス等を挙げることができる。
【実施例】
【００３７】
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれによって限定されるものではない。
【００３８】
実施例１（培養神経細胞におけるＡβ蓄積量の変動測定）
培養神経細胞(ヒトNeuroblastoma CHP212, ATCC)を、フェノールレッドfree ＤＭＥＭ培地（Invitrogen社製）にチャコールデキストラン処理済みＦＢＳが終濃度10％となるよう加えられた培地を用いて、６穴プレート（Falcon社）に約２ｘ１０5細胞／穴ずつ播種した後、一晩培養した。培養後、該細胞にＤＭＳＯ及びＤＭＳＯに溶解させた式（Ｉ）で示される被験物質を添加した。これらの細胞を培養し、前記被験物質の添加から４８時間後にプロテアーゼインヒビター(p1860,Sigma社)及びＤＭＳＯをそれぞれのウェルに加えた後、培養液中のＡβ量をELISA法（Human/Rat Amyloidβ1-42測定キットCode.No.290-62601,和光純薬株式会社）にて測定した。その結果を図１に示す。
式（Ｉ）で示される被験物質が処理された系でのＡβ蓄積量が顕著に減少することが確認された。
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式（Ｉa）  
【産業上の利用可能性】
【００３９】
本発明により、Ａβの蓄積を抑制する化合物等を提供することが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】式（Ｉ）の被験物質による培養神経細胞（CHP212細胞）におけるＡβ蓄積量の変動測定結果を示した図である。  図中のカラムは左から順に、終濃度10-12Mとなるように該被験物質が添加された区（10-12M）、終濃度10-11Mとなるように該被験物質が添加された区（10-11M）、終濃度10-10Mとなるように該被験物質が添加された区（10-10M）、終濃度10-9Mとなるように該被験物質Ａが添加された区（10-9M）、終濃度10-8Mとなるように該被験物質が添加された区（10-8M）、終濃度10-7Mとなるように該被験物質が添加された区（10-7M）、終濃度10-6Mとなるように該被験物質が添加された区（10-6M）での測定結果を示している。溶媒（ＤＭＳＯ）のみを加えた対照区を100%とした時の%で示す。
【図１】
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