(57)【要約】【課題】特殊な装置を必要とせず、特別の脱水縮合剤を使用することなく、副生するＨ２Ｏを系外へ除去することなく、一段反応で、有機カルボン酸をアミン類の共存下、無溶媒又は適当な非プロトン性溶媒中加熱することでアシル化反応を行い、高収率でアミド化合物を製造する簡便な、環境に害を与えない製造法の開発。【解決手段】本発明によれば、特殊な装置を必要とせず、特別の脱水縮合剤を使用することなく、副生するＨ２Ｏを系外へ除去することなく、一段反応で、有機カルボン酸をアミン類の共存下、無溶媒又は適当な非プロトン性溶媒中加熱することでアシル化反応を行い、高収率でアミド化合物を製造することができる【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミン類を有機カルボン酸と反応させることを特徴とするアミド類の製造方法。
【請求項２】
アミン類が一般式（１）
ＮＨＲ１Ｒ２  （１）
（式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に水素原子または置換基を有していてもよい炭素数１〜３０の直鎖若しくは分岐のアルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数４〜３０のアリール基を示す。なお、Ｒ１及びＲ２は末端で、ヘテロ原子の介在あるいは非介在下で、互いに結合し環状構造をなしていてもよい。）で表される化合物であり、有機カルボン酸が下記一般式（２）
Ｒ３ＣＯＯＨ  （２）
（式中、Ｒ３はアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す。）で示される化合物を、無溶媒又は非プロトン性溶媒中において加熱することでアシル化反応を行い、下記一般式（３）
Ｒ３ＣＯＮＲ１Ｒ２  （３）
（式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は上記と同じ。）で示されるアミド化合物を製造する請求項１記載のアミド類の製造方法。
【請求項３】
非プロトン性溶媒がトルエン又はキシレンであることを特徴とする請求項１又は２に記載のアミド類の製造方法。
【請求項４】
反応中生成する水を系外へ除去することなく、１００〜１８０℃で反応させることを特徴とする請求項１〜３の何れか１項に記載のアミド類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、アミド類を製造する方法に関する。より詳しくは、有機カルボン酸をアミン類の共存下、無溶媒又はトルエンやキシレンなど非プロトン性溶媒中加熱し、アミド類を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】  アミド類はアミン類の保護として又それ自体の有用性のため広範に利用されている極めて有用な化合物である。これらアミド類の合成方法としては、種々のアシル化剤及び脱水縮合剤が発明され、それらを用いる方法が汎用されている（非特許文献１及び２参照）。しかしながら、それらアシル化剤は、有機カルボン酸より誘導された化合物であり、該当するカルボン酸と比較すると高価であったり、入手が限られたり、取り扱いや保存に問題が生ずる場合がある。さらに、有機カルボン酸と脱水縮合剤から得られる活性な中間体とアミン類よりアミド類を得る方法も大量生産において廃棄などの問題が発生する場合がある。【０００３】  これまでに、有機カルボン酸とアミン類からアミド類を得る方法として、次の報告がある。即ち、有機カルボン酸とアミン類を混合するとカルボン酸のアミン塩が形成され、その加熱によってアミド類を得るには片方を過剰に用いて生成する水を系外に除去することが必要である（非特許文献３参照）。更にアニリンを酢酸溶媒中加熱し、途中生成する水を反応系外へ除去しながらアセトアニリドを製造している例がある（非特許文献４参照）が、これも平衡反応により生成する水を系外に除去することが必須であり、反応操作や装置の点で問題がある。【０００４】
【非特許文献１】Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ４ｒｄ  ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００７，ｐｐ  ７７３．
【非特許文献２】Ｆｕｎａｓａｋａ，Ｓ．；Ｋａｔｏ，Ｋ．；Ｍｕｋａｉｙａｍａ，Ｔ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００７，３６，１４５６．
【非特許文献３】Ｗａｇｎｅｒ，Ｒ．Ｂ．；Ｚｏｏｋ，Ｈ．Ｄ．Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６１，ｐ  ５６７．
【非特許文献４】Ｍ▲ｕ▼ｌｌｅｒ，Ｐ．Ｃｈｅｍｉｋｅｒ−Ｚｅｉｔｕｎｇ  １９１２，３６，１０４９．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】  本発明はこれらの課題に鑑みてなされたものである。即ち、通常、有機カルボン酸だけではアミン類をアシル化することが困難であるので、種々の試薬および脱水縮合剤の開発が行われてきた。その結果、それらが高価であったり、入手が限られたり、取り扱いや保存及び反応後の廃棄などに問題が発生する場合がある。更に、カルボン酸のアミン塩を加熱する方法においても、生成する水を系外に除去することが必要とされている。
本発明は有機カルボン酸のみをアシル化剤とし、生成する水を系外に除去するなど特別な操作をすることなく、アミド類を高収率で製造する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】  前記課題に鑑み本発明者らは鋭意検討した結果、特殊な装置を必要とせず、特別の脱水縮合剤を使用することなく、副生するＨ２Ｏを系外へ除去することなく、一段反応で、有機カルボン酸をアミン類の共存下、無溶媒又は適当な非プロトン性溶媒中加熱することでＮ−アシル化反応を行い、高収率でアミド類が得られることを見出し、本発明を完成させるに至った。即ち、本発明は下記要旨に関わるものである。【０００７】１  アミン類を有機カルボン酸と反応させることを特徴とするアミド類の製造方法。【０００８】２  アミン類が、下記一般式（１）
ＮＨＲ１Ｒ２  （１）
（式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に水素原子または置換基を有していてもよい炭素数１〜３０の直鎖若しくは分岐のアルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数４〜３０のアリール基を示す。なお、Ｒ１及びＲ２は末端で、ヘテロ原子の介在あるいは非介在下で、互いに結合し環状構造をなしていてもよい。）で表されるアミン類と、有機カルボン酸が下記一般式（２）
Ｒ３ＣＯＯＨ  （２）
（式中、Ｒ３はアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す。）で表される化合物を、無溶媒又は非プロトン性溶媒中において加熱することでアシル化反応を行い、下記一般式（３）
Ｒ３ＣＯＮＲ１Ｒ２  （３）
（式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は上記と同じ。）で表されるアミド化合物を製造する前記１のアミド類の製造方法。【０００９】３  非プロトン性溶媒がトルエン又はキシレンであることを特徴とする前記１又は２に記載のアミド類の製造方法。【００１０】４  反応中生成する水を系外へ除去することなく、１００〜１８０℃で反応させることを特徴とする前記１〜３の何れかに記載のアミド類の製造方法。【００１１】  本発明によれば、特殊な装置を必要とせず、特別の脱水縮合剤を使用することなく、副生するＨ２Ｏを系外へ除去することなく、一段反応で、有機カルボン酸をアミン類の共存下、無溶媒又は適当な非プロトン性溶媒中加熱することでアシル化反応を行い、高収率でアミド化合物を製造することができることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】  本発明では、前記１に記載の有機カルボン酸をアシル化剤として用いる。【００１３】  また、式中、Ｒ１及びＲ２は、同一または非同一であり、水素原子または置換基を有していてもよい炭素数１〜３０の直鎖若しくは分岐のアルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数４〜３０のアリール基を表す。アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基及びエイコサン基等を挙げることができる。アルキル基の置換基としては、アリール基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、エステル基、アルキルチオ基、チオール基、シアノ基、ニトロ基またはハロゲン原子等を挙げることができる。炭素数４〜３０のアリール基としては、例えば、フラン基、ピロール基、フェニル基、１−ナフチル基及び２−ナフチル基等を挙げることができる。アリール基の置換基としては、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アリール基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ケトン基、エステル基、カルボン酸基、アルキルチオ基、チオール基、シアノ基、ニトロ基またはハロゲン原子等を挙げることができる。また、Ｒ１とＲ２は、ヘテロ原子の介在または非介在下、互いに結合し環状構造をなしていてもよい。【００１４】  本発明に関する反応は、Ｓｃｈｅｍｅ１に示されるように、平衡により生成するｆｒｅｅの有機カルボン酸は再びアミンと反応して塩を形成するか、アミドを形成するかの二つの経路が存在する。例えばアニリン誘導体のアセチル化は酢酸溶媒中で生成する水を系外へ除去することなく可能であるが、より塩基性の強い脂肪族アミンのアセチル化の場合、酢酸を溶媒として使用するとより塩を形成しやすいため、平衡でｆｒｅｅのカルボン酸を生成しにくくなる。その分アミドの生成は不利となり収率が低下する。そのような場合アミン類に対し、モル比で２〜５倍の酢酸を用い非プロトン性溶媒中反応させると好収率にアミド類を得ることができる。酢酸以外の有機カルボン酸で溶媒として使用できない場合も本法の利用又は無溶媒での反応が有利である。本反応はＳｃｈｅｍｅ１に示される平衡反応であると考えられるが、反応系中に生成する水の存在は、本反応、即ちアミドの製造を妨げるものではなく、例えば反応前に故意に水を反応系に加えてもほとんど反応収率に影響しないことからも理解できる（実施例８参照）。本発明では水や湿気を気にすることなく反応が行えるので、装置及び操作が簡単でよい特徴がある。【００１５】
【化１】
2009298760.tif 000002
【００１６】  また、反応を行う際、通常、非プロトン性溶媒と混合して使用する。非プロトン性溶媒としては特に限定されるものではないが、例えば、ヘキサン等のアルカン類、トルエン等の芳香族化合物類、ジメトキシエタン等のエーテル類等を挙げることができる。アミン類に対するカルボン酸化合物の使用量は、どちらが高価であるかにもよるが、通常アミン類に対し、モル比で０．５〜４倍である。【００１７】  また、反応を行う際の反応温度（外温）は、１００℃〜１８０℃、好ましくは１３０℃〜１５０℃である。反応時間は、通常、１時間から１０時間である。【００１８】  反応後、公知の抽出法、蒸留法、晶析法またはクロマトグラフ等によりトリフルオロアセタミド化合物を単離することができる。
【実施例】
【００１９】  以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。【００２０】実施例１  アセトアニリドの合成（無溶媒）
アニリン（４８２ｍｇ，５．１８ｍｍｏｌ）に酢酸（３６８ｍｇ，１０．６２ｍｍｏｌ）を加え、１６０℃で４時間加熱した。反応後、過剰の酢酸を減圧蒸去し残渣に、１０％Ｎａ２ＣＯ３（８ｍＬ）を加え、水層をＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水（６ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧蒸去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ−ｈｅｘａｎｅ＝１：２）に付し、標記化合物（５９９ｍｇ，８５．６％）を得た。
ｍｐ１２０℃【００２１】実施例２  Ｎ−アセチルベンジルアミンの合成（無溶媒）
ベンジルアミン（２１５ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）に酢酸（２５４ｍｇ，４．２３ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃，１３０℃，１５０℃，１６０℃の順温度を上げていき、１０時間加熱した。反応後、過剰の酢酸を減圧蒸去し，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）に付し、標記化合物（２８９ｍｇ，９６．５％）を得た。
ｍｐ６１−６３℃【００２２】実施例３  Ｎ−アセチルフェネチルアミンの合成（無溶媒）
フェネチルアミン（３７２ｍｇ，３．０７ｍｍｏｌ）に酢酸（３８０ｍｇ，６．３３ｍｍｏｌ）を加え、１６０℃で２時間加熱した。反応後、酢酸を減圧蒸去し，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）に付し、標記化合物（４７４ｍｇ，９４．６％）を得た。
ｍｐ５３℃【００２３】実施例４  Ｎ−アセチルフェネチルアミンの合成（無溶媒、キシレン）
１）フェネチルアミン（４３８ｍｇ，３．６１ｍｍｏｌ）に酢酸（４４５ｍｇ，７．４１ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃で６時間加熱した。反応後、過剰の酢酸を減圧蒸去し，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）に付し、標記化合物（５４８ｍｇ，９３％）を得た。
ｍｐ５３℃
２）フェネチルアミン（１７８ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）のキシレン（１ｍＬ）溶液に酢酸（１８２ｍｇ，３．０３ｍｍｏｌ）を加え、１６０℃で２時間加熱した。反応後、過剰の酢酸、キシレンを減圧蒸去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）に付し、標記化合物（２２８ｍｇ，９５．１％）を得た。【００２４】実施例５  Ｎ−アセチル−ＤＬ−１−フェニルエチルアミンの合成（無溶媒、キシレン）
１）ＤＬ−１−フェニルエチルアミン（２４３ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）に酢酸（２５４ｍｇ，４．２３ｍｍｏｌ）を加え、１６０℃で７時間加熱した。反応後、過剰の酢酸を減圧蒸去し，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）に付し、標記化合物（３１７ｍｇ，９６．９％）を得た。
ｍｐ７７−７８℃
２）ＤＬ−１−フェニルエチルアミン（１７０ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）のキシレン（１ｍＬ）溶液に酢酸（１７１ｍｇ，２．８５ｍｍｏｌ）を加え、１６０℃で３時間加熱した。反応後、過剰の酢酸、キシレンを減圧蒸去し，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）に付し、標記化合物（２１７ｍｇ，９５％）を得た。【００２５】実施例６  Ｎ−アセチル−ＤＬ−１−フェニルエチルアミンの合成（無溶媒）
ＤＬ−１−フェニルエチルアミン（３９５ｍｇ，３．２６ｍｍｏｌ）に酢酸（３９４ｍｇ，６．５６ｍｍｏｌ）を加え、１６０℃で３時間加熱した。反応後、過剰の酢酸を減圧蒸去し，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）に付し、標記化合物（５１０ｍｇ，９５．９％）を得た。
ｍｐ７７−７８℃【００２６】実施例７  Ｎ−フェネチル−３−フェニルプロパンアミド（無溶媒、キシレン）
１）フェネチルアミン（２６２ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）に３−フェニルプロピオン酸（３９９ｍｇ，２．６６ｍｍｏｌ）を加え、１６０℃で３時間加熱した。反応後、１０％Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）を加え、水層をＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水（６ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧蒸去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ−ｈｅｘａｎｅ＝１：１）に付し、標記化合物（４４８ｍｇ，８１．９％）を得た。
ｍｐ９６．５−９７．５℃
２）フェネチルアミン（５．０ｇ，４１．３ｍｍｏｌ）のキシレン溶液（５０ｍＬ）に３−フェニルプロピオン酸（１２．４ｇ，８２．６ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃で３．５時間加熱した。反応溶液を冷却後、ＡｃＯＥｔ（７０ｍＬ）を加え、有機層を１０％Ｎａ２ＣＯ３（４０ｍＬ×２）、次いで飽和食塩水（４０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機溶媒を減圧留去し、残渣を再結晶（ＡｃＯＥｔ−ｈｅｘａｎｅ）し、標記化合物（８．８ｇ，８４％）を得た。更に、母液を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ−ｈｅｘａｎｅ＝１：１）に付し、標記化合物（０．４ｇ，４％）を得た。【００２７】実施例８  Ｎ−フェネチル−３−フェニルプロパンアミド（キシレン＋水溶媒）
フェネチルアミン（１５０ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）のキシレン溶液（１．５ｍＬ）に３−フェニルプロピオン酸（３７２ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）及び水（０．４５ｍＬ，２７．７ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃で３時間加熱した。反応溶液を冷却後，ＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）を加え、有機層を５％ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ×２）、次いで飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ−ｈｅｘａｎｅ＝１：１）に付し、標記化合物（２８０ｍｇ，８９％）を得た。
ｍｐ９２−９４℃【００２８】実施例９  Ｎ−フェネチル桂皮酸アミド（無溶液）
フェネチルアミン（１５０ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）に桂皮酸（３６７ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で８．５時間加熱した。反応溶液を冷却後、ＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）を加え、有機層を１０％ＨＣｌ（１０ｍＬ×２）、５％ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ×２）、次いで飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ−ｈｅｘａｎｅ＝１：１）に付し、標記化合物（２１５ｍｇ，６９％）を得た。
ｍｐ１２６−１２７℃【００２９】実施例１０  パラーニトロアセタニリドの合成（酢酸）
パラーニトロアニリン（１３８ｍｇ，１．００７ｍｍｏｌ）の酢酸（６ｍＬ）溶液を１４０℃で８時間加熱還流した。反応後、酢酸を減圧蒸去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトガラフィー（ＥｔＯＡｃ−ｈｅｘａｎｅ＝１：１）に付し、標記化合物（１５４ｍｇ，８５％）を得た。
ｍｐ２１８℃【００３０】実施例１１  Ｎ−アセチルインドリンの合成（酢酸）
インドリン（１５８ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）の酢酸（１ｍＬ）溶液を、１４０℃で５時間加熱還流した。反応後、酢酸を減圧蒸去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ｈｅｘａｎｅ＝１：１）に付し、標記化合物（２０７ｍｇ，９６．８％）を得た。
ｍｐ１０６−１０８℃
【産業上の利用可能性】
【００３１】  本発明により、特殊な装置を必要とせず、特別の脱水縮合剤を使用することなく、副生するＨ２Ｏを系外へ除去することなく、一段反応で、有機カルボン酸をアミン類の共存下、無溶媒又は適当な非プロトン性溶媒中加熱することでＮ−アシル化反応を行い、高収率でアミド類を製造することができる。そのため、より安価で、より簡単な操作でアミド類を提供できるようになる。