(57)【要約】【課題】レーザーアブレーションシステムに分散液を固形物粒子を沈降させずに一定量を安定して供給し得るフロー系レーザーアブレーションシステム用ポンプ装置、その運転方法、該ポンプ装置を用いたフロー系レーザーアブレーションシステムを提供すること。【解決手段】レーザーアブレーションシステムに分散液を供給するフロー系レーザーアブレーションシステム用ポンプ装置であって、第１シリンジポンプ１と、第２シリンジポンプ２と、４方弁３と、これらを制御する制御器５とを備え、４方弁には第１乃至第４通路Ｌ１〜Ｌ４が接続されており、第１通路Ｌ１に第１シリンジポンプ１の出口を、第２通路Ｌ２に第２シリンジポンプ２の出口をそれぞれ接続し、第３通路に分散液を貯留する原液タンク４を接続し、第４通路Ｌ４を分散液吐出通路とした。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
レーザー光を発する光源、固形物を分散させた分散液を流す流路を備え、該流路に連続的又は間歇的に供給する前記分散液に前記光源からレーザー光を照射し、分散液中の固形物を微細化させるレーザーアブレーションシステムに前記分散液を供給するフロー系レーザーアブレーションシステム用ポンプ装置であって、
第１シリンジポンプと、第２シリンジポンプと、４方弁と、これらを制御する制御器とを備え、
前記４方弁には第１乃至第４通路が接続されており、該第１通路に前記第１シリンジポンプの出口を、該第２通路に前記第２シリンジポンプの出口をそれぞれ接続し、該第３通路に前記分散液を貯留する分散液貯留槽を接続し、該第４通路を分散液吐出通路としたことを特徴とするフロー系レーザーアブレーションシステム用ポンプ装置。
【請求項２】
請求項１に記載のフロー系レーザーアブレーションシステム用ポンプ装置において、
前記第１及び第２シリンジポンプは、それぞれシリンジと、該シリンジ内に進退可能に挿入されたプランジャーと、該プランジャーを駆動するプランジャー駆動機構と、前記シリンジ内の分散液中の固形物粒子の沈降を防止する沈降防止手段を具備する構成であることを特徴とするフロー系レーザーアブレーションシステム用ポンプ装置。
【請求項３】
請求項１又は２に記載のフロー系レーザーアブレーションシステム用ポンプ装置において、
前記４方弁は、１個の弁箱内に第１乃至第４の４個のバルブ機構と、第１乃至第４の４個の合流通路・ノズルとを具備し、前記４個のバルブ機構の開閉の組合わせにより複数の切換パターンが形成できる構成であることを特徴とするフロー系レーザーアブレーションシステム用ポンプ装置。
【請求項４】
請求項１又は２に記載のフロー系レーザーアブレーションシステム用ポンプ装置の運転方法であって、
前記第１又は第２シリンジポンプが前記分散液の吐出し動作を行っている間は、他の第１又は第２シリンジポンプは前記分散液貯留槽内の分散液の吸入吐出しを行い、該分散液の固形物粒子の沈降を防止する運転を行うことを特徴とするフロー系レーザーアブレーションシステム用ポンプ装置の運転方法。
【請求項５】
レーザー光を発する光源、固形物を分散させた分散液を流す流路を備え、該流路に連続的又は間歇的に供給する前記分散液に前記光源からレーザー光を照射し、分散液中の固形物を微細化させるレーザーアブレーションシステムにおいて、
前記分散液を供給するポンプ装置が請求項１乃至３のいずれか１項に記載のフロー系レーザーアブレーションシステム用ポンプ装置であることを特徴とするフロー系レーザーアブレーションシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、液中に難溶性固形物（例えば水中に難水溶性化合物）を分散させた分散液を連続的に流動させ、該流動させた分散液にレーザー光を照射することによって、分散液中の固形物を微細化するレーザーアブレーションシステムとこれに用いるフロー系レーザーアブレーションシステム用ポンプ装置、及びその運転方法に関するものである。
【０００２】
抗ガン剤などの一部の医療用有機化合物は、難水溶性のため細胞に吸収され難い。このような難水溶性医薬品の細胞取り込み効率を向上させるために、ごく最近になって、患部の細胞膜を通過し易い大きさにまで薬物を極微粒子化する技術の開発が行われてきている。即ち、癌細胞の細胞膜は、正常な細胞では通過できないおよそ５０ｎｍ以上、２００ｎｍ以下の大きさの粒子でも通過できることがわかっており、かかる知見を利用して、この粒子範囲とされた薬物を癌細胞に選択的に供給する技術が、癌の治療方法として、有望視されつつある。また、将来、薬物の粒子径を自在に調整することができれば、癌だけでなく他の病変についても、各種薬物を、選択的に治療を要する部位に作用させることができることが可能となる。このような背景の下、近年、薬物の粒子範囲を調製するために、各種の極微粒子製造装置が提案されている。この極微粒子製造装置としては、例えば、ウェットボールミルと称せられる粉砕装置がある。この粉砕装置は、多数の金属製、又はセラミック製、或いはプラスチック製のボールを、鍔状リングを有するローターと共に円筒容器に収納し、薬物をボールとローターの回転摩擦で粉砕する装置である。
【０００３】
また、有機化合物の極微粒子製造方法としては、ナノ秒或いはフェムト秒短パルスレーザービームを用いる方法が開示されている（例えば、特許文献１参照）。これは、透明容器中の水中懸濁された薬物に対して、外部からパルスレーザーを照射し、薬物を水中粉砕する方法である。
【０００４】
レーザーは良く知られているように、そのエネルギー密度が非常に高い。レーザーアブレーションは、対象とする材料（固形物）に対して高強度のレーザー光を照射することにより、光励起によって対象とする材料のイオン化や化学結合の切断、もしくは対象とする材料に高い熱エネルギーが蓄積されることにより、該材料の被照射領域の温度が急激に上昇することを利用した技術である。この急激な温度上昇により、材料は急激に液化・気化し、より温度の高い内部の爆発的な体積膨張にともなって、材料がクラスターイオンとなって、その表面に対して垂直方向に噴出する。このクラスターイオンなどによる薄膜の形成方法が、半導体製造分野等に用いられている。レーザーアブレーションは、多くの場合、気体中（窒素若しくは大気中）または真空中で行われている。
【０００５】
また、液中にて高強度のレーザーを固形物に照射して、固形物を微細化する液中レーザーアブレーション微細化処理は、液中に難溶性固形物を分散された分散液に対して、高強度のレーザー光を照射することにより、被照射物質である分散液中の固形物を微細化する技術として用いられている。このような液中にてレーザーアブレーション微細化処理を行う技術的意義としては、下記の事項が挙げられる。
（１）微細化された固形物が液中に保持されるため、空気中に飛散することを防止できる。
（２）真空装置などの大掛かりな装置が不要である。
（３）液中にて実施するため、外部からの不純物の混入を防止できる。
（４）固形物の周囲が液体で覆われているため、予期せぬ温度上昇が生じ難い。
【特許文献１】特開２００５−２３８３４２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
この液中レーザーアブレーション微細化処理を安定的に行うためには、分散液中の固形物を均一に分散させ、且つ、定量的にレーザー光照射位置に分散液を送液する必要がある。この液中レーザーアブレーション微細化処理において適用する固形物の粒子径は、レーザー照射前の一次粒子径が１００〜２００μｍ程度、レーザー照射後の二次粒子径が５０ｎｍ〜１５０ｎｍ程度と想定される。
【０００７】
液中の粒子の沈降に関する一般的な条件として、例えば、沈降速度：Ｖ（ｃｍ／ｓｅｃ）は、有機化合物の密度ρ：１．１（ｇ／ｃｍ3）、水の密度ρｗ：１．０（ｇ／ｃｍ3）、重力加速度ｇ：９８０（ｃｍ／ｓｅｃ2）、水の粘度η：０．０１ｐｏｉｓｅと仮定すると、下記ストークの式（１）：
Ｖ＝２（ρ−ρｗ）ｇｒ2／９η            ・・・・（１）
により、粒子径が１００ｎｍの粒子の場合、Ｖ＝５．４５-8ｃｍ／ｓｅｃ、粒子径が１５０μｍの粒子の場合、Ｖ＝０．１２３ｃｍ／ｓｅｃであり、一次粒子は沈降が速く、二次粒子は殆ど沈降しない。分散液中の固形物粒子に沈降が生じると、分散液濃度が不均一になり、付着や再凝集を起こす等の微細化処理を行う上で重大な問題を招く可能性が高い。
【０００８】
一般に、液中レーザーアブレーション微細化処理を実行するためのレーザーアブレーションシステムとしては、レーザー光源と、分散液を流す流路と、該流路に分散液を供給するポンプとを少なくとも備え、このポンプによって流路に所定の流速で分散液を流すと共に、該流路にレーザー光を照射できるように構成されたシステムがある。また、吐出し流量は高精度に調整する必要がある。
【０００９】
上記流量範囲より、適用されるポンプとしては、液体クロマトグラフ用に多用される往復動プランジャーポンプやシリンジポンプが想定されるが、プランジャーポンプはチェッキ弁を装備していることから粒子の付着や噛み込みによる作動不良が発生する。また、汎用シリンダポンプは、分散液吸込み後の静止時間及び押切り時間が長いと固形物粒子の沈降が生じてしまう。
【００１０】
また、連続式の定量ポンプ（ダイヤフラム、ロータリー、ギヤ、一軸ネジ等）は、有効な粒子の沈降防止機構の組み込みが困難であり、非接触部、よどみ部に固形物粒子の付着を生じやすい。また、適用流量範囲のものが少ない。更に、液中レーザーアブレーション微細化処理を医薬品へ適用する場合、前記システムに使用するポンプとしては、洗浄性やディスポーザブルの考慮が必要となるため、複雑な構造の沈降防止機構を採用し難い。更に、有効粒子への液中レーザーアブレーションをより効率よく実施するためには、ポンプ機構の工夫だけではなく、レーザーの被照射流体自体のフロー制御をより適切に行える機構を更に設けたほうが望ましい。
【００１１】
本発明は上述の点に鑑みてなされたもので、レーザーアブレーションシステムに分散液を固形物粒子を沈降させずに一定量を安定して供給し得るフロー系レーザーアブレーションシステム用ポンプ装置、その運転方法、該ポンプ装置を用いたフロー系レーザーアブレーションシステムを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
上記課題を解決するため本発明は、レーザー光を発する光源、固形物を分散させた分散液を流す流路を備え、該流路に連続的又は間歇的に供給する前記分散液に前記光源からレーザー光を照射し、分散液中の固形物を微細化させるレーザーアブレーションシステムに分散液を供給するフロー系レーザーアブレーションシステム用ポンプ装置であって、第１シリンジポンプと、第２シリンジポンプと、４方弁と、これらを制御する制御器とを備え、４方弁には第１乃至第４通路が接続されており、該第１通路に前記第１シリンジポンプの出口を、該第２通路に前記第２シリンジポンプの出口をそれぞれ接続し、該第３通路に分散液を貯留する分散液貯留槽を接続し、該第４通路を分散液吐出通路としたことを特徴とする。
【００１３】
また、本発明は、上記フロー系レーザーアブレーションシステム用ポンプ装置において、第１及び第２シリンジポンプは、それぞれシリンジと、該シリンジ内に進退可能に挿入されたプランジャーと、該プランジャーを駆動するプランジャー駆動機構と、シリンジ内の分散液中の固形物粒子の沈降を防止する沈降防止手段を具備する構成であることを特徴とする。
【００１４】
また、本発明は、上記フロー系レーザーアブレーションシステム用ポンプ装置において、４方弁は、１個の弁箱内に第１乃至第４の４個のバルブ機構と、第１乃至第４の４個の合流通路・ノズルとを具備し、４個のバルブ機構の開閉の組み合わせにより複数の切換パターンが形成できる構成であることを特徴とする。
【００１５】
また、本発明は、上記フロー系レーザーアブレーションシステム用ポンプ装置の運転方法であって、第１又は第２シリンジポンプが分散液の吐出し動作を行っている間は、他の第１又は第２シリンジポンプは分散液貯留槽内の分散液の吸入吐出しを行い、該分散液中の固形物粒子の沈降を防止する運転を行うことを特徴とする。
【００１６】
また、本発明は、レーザー光を発する光源、固形物を分散させた分散液を流す流路を備え、該流路に連続的又は間歇的に供給する分散液に前記光源からレーザー光を照射し、分散液中の固形物を微細化させるレーザーアブレーションシステムにおいて、分散液を供給するポンプ装置が上記フロー系レーザーアブレーションシステム用ポンプ装置であることを特徴とする。
【発明の効果】
【００１７】
本発明に係るフロー系レーザーアブレーションシステム用ポンプ装置を用いることで、分散液中の固形物粒子の沈降を抑制することができ、分散液中の固形物粒子を沈降させることなく、常時一定の固形物濃度の分散液を安定してレーザーアブレーションシステムの流路に供給することができる。更に、本発明においては、４方弁を設けたことにより、バルブ内での液だまりを最小とすることができ、且つ、変則的な流路の切り替えが容易なシステムとすることができる。また、４方弁を使用することで、フロー制御のために従来必要であった部品を削減し、システムの部品数を最小とすることができるので、分解洗浄等のメンテナンスが容易な、低コストなシステムとすることができる。
【００１８】
本発明に係るフロー系レーザーアブレーションシステム用ポンプ装置の運転方法は、第１又は第２シリンジポンプが分散液の吐出し動作を行っている間は、他の第１又は第２シリンジポンプは分散液貯留槽内の分散液の吸入吐出しを行い、該分散液中の固形物粒子の沈降を防止する運転を行うので、分散液中の固形物粒子の沈降を抑制することができる。
【００１９】
本発明に係るフロー系レーザーアブレーションシステムは、分散液を供給するポンプに上記のように分散液中の固形物粒子を沈降させることなく、常時一定の固形物濃度の分散液を安定して供給できるフロー系レーザーアブレーションシステム用ポンプ装置を用いたものなので、固形物粒子の分散状態が安定した分散液を正確な流量で流路に供給し、この流路を流動する分散液にレーザー光を照射して液中レーザーアブレーション微細化処理を行うことができるので、分散液中の固形物粒子の沈降（再凝集）による微細化処理効率の低下を抑制でき、効率よく固形物の微細化処理を行うことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
以下、本願発明の実施の形態例を図面に基づいて説明する。図１は本発明に係るフロー系レーザーアブレーションシステム用のポンプ装置の構成例を示す図である。図示するように、本ポンプ装置は第１シリンジポンプ１と、第２シリンジポンプ２と、４方弁３と、原液タンク（分散液貯留槽）４と、制御器５を備えている。４方弁３は第１バルブ機構Ｖ１、第２バルブ機構Ｖ２、第３バルブ機構Ｖ３、第４バルブ機構Ｖ４を具備している。そして第１バルブ機構Ｖ１には第１通路Ｌ１が、第２バルブ機構Ｖ２には第２通路Ｌ２が、第３バルブ機構Ｖ３には第３通路Ｌ３が、第４バルブ機構Ｖ４の出口６（本ポンプ装置の吐出口）には第４通路Ｌ４がそれぞれ接続されている。第１通路Ｌ１には第１シリンジポンプ１の出口が接続され、第２通路Ｌ２には第２シリンジポンプ２の出口がそれぞれ接続されている。また、第３通路Ｌ３には原液タンク４が接続されている。
【００２１】
第１バルブ機構Ｖ１、第２バルブ機構Ｖ２、第３バルブ機構Ｖ３、第４バルブ機構Ｖ４はそれぞれ個別にバルブ駆動機構Ｄ１、バルブ駆動機構Ｄ２、バルブ駆動機構Ｄ３、バルブ駆動機構Ｄ４を具備し、該バルブ駆動機構でそれぞれのバルブ機構を開閉駆動できるようになっている。図２は４方弁３の構成例を示す図である。本４方弁３は図示するように、１個の弁箱７内に第１バルブ機構Ｖ１、第２バルブ機構Ｖ２、第３バルブ機構Ｖ３、及び第４バルブ機構Ｖ４と、第１合流通路・ノズルＮ１、第２合流通路・ノズルＮ２、第３合流通路・ノズルＮ３、及び第４合流通路・ノズルＮ４とを具備する構成である。第１乃至第４バルブ機構Ｖ１乃至Ｖ４の開閉切替により、図３（ａ）乃至（ｌ）に示すように下記の１２パターンの切換が可能となっている。
【００２２】
図３（ａ）の切換パターンは、４方弁３の第１バルブ機構Ｖ１と第４バルブ機構Ｖ４を閉じ、第２バルブ機構Ｖ２と第３バルブ機構Ｖ３を開いて、第４合流通路・ノズルＮ４を閉じ、第２合流通路・ノズルＮ２と第３合流通路・ノズルＮ３と第１合流通路・ノズルＮ１とを連通させた状態を示す。
【００２３】
図３（ｂ）の切換パターンは、４方弁３の第４バルブ機構Ｖ４と第２バルブ機構Ｖ２を閉じ、第３バルブ機構Ｖ３と第１バルブ機構Ｖ１を開いて、第２合流通路・ノズルＮ２を閉じ、第３合流通路・ノズルＮ３と第１合流通路・ノズルＮ１と第４合流通路・ノズルＮ４とを連通させた状態を示す。
【００２４】
図３（ｃ）の切換パターンは、４方弁３の第２バルブ機構Ｖ２と第３バルブ機構Ｖ３を閉じ、第１バルブ機構Ｖ１と第４バルブ機構Ｖ４を開いて、第３合流通路・ノズルＮ３を閉じ、第１合流通路・ノズルＮ１と第４合流通路・ノズルＮ４と第２合流通路・ノズルＮ２とを連通させた状態を示す。
【００２５】
図３（ｄ）の切換パターンは、４方弁３の第３バルブ機構Ｖ３と第１バルブ機構Ｖ１を閉じ、第４バルブ機構Ｖ４と第２バルブ機構Ｖ２を開いて、第１合流通路・ノズルＮ１を閉じ、第４合流通路・ノズルＮ４と第２合流通路・ノズルＮ２と第３合流通路・ノズルＮ３とを連通させた状態を示す。
【００２６】
図３（ｅ）の切換パターンは、４方弁３の第３バルブ機構Ｖ３と第１バルブ機構Ｖ１と第４バルブ機構Ｖ４を閉じ、第２バルブ機構Ｖ２を開いて、第１合流通路・ノズルＮ１と第４合流通路・ノズルＮ４を閉じ、第２合流通路・ノズルＮ２と第３合流通路・ノズルＮ３とを連通させた状態を示す。
【００２７】
図３（ｆ）の切換パターンは、４方弁３の第１バルブ機構Ｖ１と第４バルブ機構Ｖ４と第２バルブ機構Ｖ２を閉じ、第３バルブ機構Ｖ３を開いて、第４合流通路・ノズルＮ４と第２合流通路・ノズルＮ２を閉じ、第３合流通路・ノズルＮ３と第１合流通路・ノズルＮ１とを連通させた状態を示す。
【００２８】
図３（ｇ）の切換パターンは、４方弁３の第４バルブ機構Ｖ４と第２バルブ機構Ｖ２と第３バルブ機構Ｖ３を閉じ、第１バルブ機構Ｖ１を開いて、第２合流通路・ノズルＮ２と第３合流通路・ノズルＮ３を閉じ、第１合流通路・ノズルＮ１と第４合流通路・ノズルＮ４とを連通させた状態を示す。
【００２９】
図３（ｈ）の切換パターンは、４方弁３の第２バルブ機構Ｖ２と第３バルブ機構Ｖ３と第１バルブ機構Ｖ１を閉じ、第４バルブ機構Ｖ４を開いて、第３合流通路・ノズルＮ３と第１合流通路・ノズルＮ１を閉じ、第４合流通路・ノズルＮ４と第２合流通路・ノズルＮ２とを連通させた状態を示す。
【００３０】
図３（ｉ）の切換パターンは、４方弁３の第３バルブ機構Ｖ３と第４バルブ機構Ｖ４を閉じ、第１バルブ機構Ｖ１と第２バルブ機構Ｖ２を開いて、第１合流通路・ノズルＮ１と第４合流通路・ノズルＮ４を連通させ、第２合流通路・ノズルＮ２と第３合流通路・ノズルＮ３とを連通させた状態を示す。
【００３１】
図３（ｊ）の切換パターンは、４方弁３の第１バルブ機構Ｖ１と第２バルブ機構Ｖ２を閉じ、第４バルブ機構Ｖ４と第３バルブ機構Ｖ３を開いて、第４合流通路・ノズルＮ４と第２合流通路・ノズルＮ２を連通させ、第３合流通路・ノズルＮ３と第１合流通路・ノズルＮ１とを連通させた状態を示す。
【００３２】
図３（ｋ）の切換パターンは、４方弁３の第１バルブ機構Ｖ１と第２バルブ機構Ｖ２と第３バルブ機構Ｖ３と第４バルブ機構Ｖ４の全部のバルブを開いて、第１合流通路・ノズルＮ１と第２合流通路・ノズルＮ２と第３合流通路・ノズルＮ３と第４合流通路・ノズルＮ４の全部の合流通路・ノズルを連通させた状態を示す。
【００３３】
図３（ｌ）の切換パターンは、４方弁３の第１バルブ機構Ｖ１と第２バルブ機構Ｖ２と第３バルブ機構Ｖ３と第４バルブ機構Ｖ４の全部のバルブを閉じて、第１合流通路・ノズルＮ１と第２合流通路・ノズルＮ２と第３合流通路・ノズルＮ３と第４合流通路・ノズルＮ４の全部の合流通路・ノズルを閉じた状態を示す。
【００３４】
図４は図１に示す構成のポンプ装置の第１シリンジポンプ１の構成例を示す図である。なお、図示は省略するが第２シリンジポンプ２の構成も同じである。本シリンジポンプは、先端に吐出口１１ａを備えたシリンジ１１と、該シリンジ１１内を進退可能（摺動可能）に挿入されたプランジャー１２と、該プランジャー１２の先端に装着された往復動シール１３と、プランジャー１２を進退可能に駆動するプランジャー駆動機構１７とを備えたシリンジポンプである。更にシリンジ１１内に吸い込んだ分散液中の固形物粒子の沈降を防止する沈降防止手段として、プランジャー１２の内部に設けたマグネットスターラ１５及び該マグネットスターラ１５を回転駆動するマグネットスターラ駆動機１６と、プランジャー１２の先端面外側に磁力によってマグネットスターラ１５と連動して回転するように配設された攪拌子１４とを備えている。
【００３５】
上記シリンジポンプは、プランジャー駆動機１７でプランジャー１２を後退（吐出口１１ａの反対側に移動）させて、吐出口１１ａからシリンジ１１内に分散液を吸い込んだ後、プランジャー駆動機１７でプランジャー１２を押し出し（吐出口１１ａ側に移動）させて、シリンジ１１内の分散液を吐出口１１ａから一定流量で押し出すようになっている。また、シリンジ１１内に分散液が入った状態で、マグネットスターラ１５を回転駆動させることによって、このマグネットスターラ１５の磁力に連動する攪拌子１４がプランジャー１２の先端面外側で回転し、シリンジ内の分散液を攪拌することで、分散液中の固形物粒子の沈降を防ぐようになっている。このような構成のシリンジポンプは、非接触部、よどみ部が極めて少なくなるので、ポンプ内側への分散液の固形物粉末の付着・再凝集を少なくできる利点がある。
【００３６】
上記シリンジポンプの主要部であるシリンジ１１やプランジャー１２の材質は、有機物や溶媒との反応を起こさないフッ素樹脂やガラス、耐食性金属とすることが好ましい。また、分散液と接する攪拌子１４についても棒状磁石をフッ素樹脂やガラスでコーティングして作製したものが好ましい。
【００３７】
マグネットスターラ駆動機１６は、プランジャー１２の内部に配設され、駆動用の電力は、プランシャー１２の後方から電線等を挿通して接続して供給するか、又は無接触給電システムによりポンプ外からマグネットスターラ駆動機１６に電力を供給することができる。
【００３８】
上記シリンジポンプの容量調整は、シリンジ１１の寸法、シリンジ１１の本数及びプランジャー１２の駆動速度により容易且つ高精度に調整することができる。また、攪拌子１４によるシリンジ１１内の分散液の攪拌強度は、使用する攪拌子１４のサイズやマグネットスターラ駆動機１６への供給電力によって調節することが可能であり、マグネットスターラ１５の回転速度及び攪拌子１４の大きさは、分散液中の固形物粒子の密度、大きさ及び種類による最適な物を選択することが望ましい。
【００３９】
図５乃至図９は図１に示すポンプ装置の運転工程を示す図である。図５乃至図９に基づいてポンプ装置の運転工程を説明する。先ず図５に示す運転準備工程に入る。ここでは、４方弁３を図３（ａ）の切換パターンにする。即ち、第１バルブ機構Ｖ１と第４バルブ機構Ｖ４を閉じ、第２バルブ機構Ｖ２と第３バルブ機構Ｖ３を開いて、第４合流通路・ノズルＮ４を閉じ、第２合流通路・ノズルＮ２と第３合流通路・ノズルＮ３と第１合流通路・ノズルＮ１とを連通させた状態にする。この状態で第１シリンジポンプ１及び第２シリンジポンプ２のプランジャー１２を後退させ、各々のシリンジ１１内に分散液貯留槽としての原液タンク４から分散液を吸い込む。
【００４０】
次に図６に示すように４方弁３を図３（ｉ）の切換パターンにして第１シリンジポンプ１の吐出し工程に入る。即ち、４方弁３の第３バルブ機構Ｖ３と第４バルブ機構Ｖ４を閉じ、第１バルブ機構Ｖ１と第２バルブ機構Ｖ２を開いて、第１合流通路・ノズルＮ１と第４合流通路・ノズルＮ４を連通させ、第２合流通路・ノズルＮ２と第３合流通路・ノズルＮ３とを連通させた状態にする。この状態で第１シリンジポンプ１のプランジャー１２を吐出口１１ａに向け押し出し、分散液を４方弁３の第４合流通路・ノズルＮ４から第４通路Ｌ４を通して分散液を送り出す。この間原液タンク４と第２シリンジポンプ２は連通し、該第２シリンジポンプ２のプランジャー１２を往復動させて原液タンク４中の分散液を往復動させる。これにより、分散液中の固形物粒子の沈降を防止する。
【００４１】
次に図７に示すように４方弁３を図３（ｃ）の切換パターンにして、第１シリンジポンプ１から第２シリンジポンプ２の切換工程に入る。即ち、４方弁３の第２バルブ機構Ｖ２と第３バルブ機構Ｖ３を閉じ、第１バルブ機構Ｖ１と第４バルブ機構Ｖ４を開いて、第３合流通路・ノズルＮ３を閉じ、第１合流通路・ノズルＮ１と第４合流通路・ノズルＮ４と第２合流通路・ノズルＮ２とを連通させた状態にする。第１シリンジポンプ１のプランジャー１２が押し出しの終端に近づくと第２シリンジポンプ２は最大吸込み状態で待機する。第１シリンジポンプ１のプランジャー１２が減速状態に入ると同時に、第２シリンジポンプ２のプランジャー１２が加速状態に入る。ここで第１シリンジポンプ１と第２シリンジポンプ２の合算流量が常に一定になるように制御する。
【００４２】
次に図８に示すように４方弁３を図３（ｊ）の切換パターンにして、第２シリンジポンプ２の吐出し工程に入る。即ち、４方弁３の第１バルブ機構Ｖ１と第２バルブ機構Ｖ２を閉じ、第４バルブ機構Ｖ４と第３バルブ機構Ｖ３を開いて、第４合流通路・ノズルＮ４と第２合流通路・ノズルＮ２を連通させ、第３合流通路・ノズルＮ３と第１合流通路・ノズルＮ１とを連通させた状態とする。この状態で第２シリンジポンプ２のプランジャー１２を吐出口１１ａに向けて押し出し分散液を送り出す。この間原液タンク４と第１シリンジポンプ１は連通し、該第１シリンジポンプ１のプランジャー１２を往復動させて原液タンク４中の分散液を往復動させることにより、分散液中の固形物粒子の沈降を防止する。
【００４３】
次に図９に示すように４方弁３を図３（ｃ）の切換パターンにして、第２シリンジポンプ２から第１シリンジポンプ１の切換工程に入る。即ち、４方弁３の第２バルブ機構Ｖ２と第３バルブ機構Ｖ３を閉じ、第１バルブ機構Ｖ１と第４バルブ機構Ｖ４を開いて、第３合流通路・ノズルＮ３を閉じ、第１合流通路・ノズルＮ１と第４合流通路・ノズルＮ４と第２合流通路・ノズルＮ２とを連通させた状態にする。第２シリンジポンプ２のプランジャー１２が押し出しの終端に近づくと第１シリンジポンプ１は最大吸込み状態で待機する。第２シリンジポンプ２のプランジャー１２が減速状態に入ると同時に、第１シリンジポンプ１のプランジャー１２が加速状態に入る。ここで第２シリンジポンプ２と第１シリンジポンプ１の合算流量が常に一定になるように制御する。
【００４４】
上記図５乃至図９に示す工程を繰り返すことにより、分散液中の固形物粒子の沈降を防止しながら、一定量の分散液を４方弁３の出口６（本ポンプ装置の吐出口）から第４通路Ｌ４を通って送液することができる。なお、上記運転工程は、制御器５による４方弁３のバルブ駆動機構Ｄ１乃至Ｄ４、第１シリンジポンプ１及び第２シリンジポンプ２のプランジャー駆動機構１７の制御により行う。
【００４５】
図１０は、本発明に係るレーザーアブレーションシステムの概略構成例を示す図である。図１０中、符号２０はフロー系レーザーアブレーションシステム用ポンプ、２１は分散液供給部、２２は配管、２３はマイクロ流路導入部、２４はレーザー光源、２５はマイクロ流路、２６は回収部、２７は攪拌翼、２８は再凝集防止装置をそれぞれ示している。
【００４６】
本レーザーアブレーションシステムは、レーザー光源２４より発振したレーザー光ＬＡを、マイクロ流路２５内を流動する固形物粒子（一次粒子）を液中に分散させた分散液に照射することにより、分散液中の固形物粒子を微細化（二次粒子）するシステムである。レーザー光源２４は、マイクロ流路２５の受光部に対向し、所定の間隔を置いて設けられている。
【００４７】
レーザー光源２４としては、エキシマレーザー、窒素レーザー、ＹＡＧレーザー、Ａｒイオンレーザ、色素レーザー、半導体レーザー、チタンサファイヤレーザー、ガスレーザー等が用いられる。
【００４８】
図１０のレーザーアブレーションシステムにおいて、フロー系レーザーアブレーションシステム用ポンプ２０には図１に示す構成のポンプ装置を用いる。分散液供給部２１は図１の原液タンク（分散液貯留槽）４に相当し、第１シリンジポンプ１と第２シリンジポンプ２の往復運動により、分散液中の固形物粒子の沈降を防止しながら、その分散液を一定流量でマイクロ流路２５に送り込むことができる。
【００４９】
マイクロ流路２５は、石英ガラスなどの透明材料からなる本体に、幅３０〜１０００μｍ、深さ４５〜２００μｍ程度のマイクロ流路を設けたものであり、レーザー光ＬＡが照射される受光部は、この流路を複数回折り返してジグザグ状に形成し、流路長さを大きくしている。
【００５０】
回収部２６は、マイクロ流路２５の後段に接続され、マイクロ流路２５にてレーザー光が照射された分散液を回収するためのものである。この回収部２６は、微細化された固形物粒子（一次粒子）の飛散を防止すると共に、外部からの不純物の混入を防止するために、密閉可能な構成とする。回収部２６には。回収された分散液の固形物が沈降するのを防ぐために、攪拌翼２７や超音波発信器を用いた再凝集防止装置２８を設けることが望ましい。回収部２６に回収された分散液は、次の工程に送られるまでの間、この回収部２６に貯留される。
【００５１】
なお、分散液中にレーザーアブレーションによる固形物の微細化率が１００％でない場合や、次工程において微細化前の一次粒子が存在してはならない場合には、マイクロ流路２５と回収部２６の間に、微細化された粒子と一次粒子を分離する機構を設ける。また、このレーザーアブレーションシステムでは、分散液供給部２１、フロー系レーザーアブレーションシステム用ポンプ２０、マイクロ流路２５及び回収部２６の操作系を密閉関係とすることができる。
【００５２】
次に、このレーザーアブレーションシステムを用いた、固形物の微細化方法について説明する。先ず、対象とする有機化合物等の固形物を含む分散液を超音波処理し、一次粒子を含む分散液を調製し、この分散液を分散供給部２１のタンク（図１の原液タンク４）に注入する。
【００５３】
固形物を分散させる溶媒としては、微細化しようとする固形物を溶解せず、且つ懸濁させることができるものを用いる。例えば、水、アルコール等の水溶液、有機溶媒、油状液体等が挙げられる。また、溶媒としては、液体ヘリウムや液体窒素等の不活性液体又は準不活性液体を用いてもよい。不活性液体又は準不活性液体を用いた場合、固形物を微細化した後、直ちに溶媒を蒸発させて、微細化した固形物を容易に回収することができると共に、レーザー光を照射したときの温度上昇を抑えることができるので、温度上昇による固形物の変質も防止することができる。
【００５４】
液中レーザーアブレーションによる微細化の対象となる固形物としては、粒子状で、且つ、難溶性のものが挙げられ、例えば、難溶性の薬物等の有機化合物が挙げられる。また、分散液を調製する前に、固形物の粒径（一次粒子の粒径）を予め１μｍ〜１００μｍ程度にしておくことが好ましい。このようにすれば、微細化したときの固形物の粒径を略均一にすることができる。
【００５５】
また、固形物を含む分散液の濃度は、固形物の種類（材質）、固形物の吸光度、マイクロ流路２５を流動する分散液の流量、レーザーＬＡの照射面積、レーザー光源２４の仕様などに応じて適宜調整されるが、例えば、１〜３ｍｇ／ｍＬ程度とする。
【００５６】
次いで、フロー系レーザーアブレーションシステム用ポンプ２０を駆動し、マイクロ流路２５に、所定の流量で分散液を送出する。マイクロ流路２５内における分散液の流量は、固形物の種類（材質）、固形物を含む分散液の濃度（分散液の単位体積中に含まれる固形物の量）、固形物の吸光度、レーザー光の照射面積、レーザー光源２４の仕様等に応じて適宜調整されるが、例えば、０．０５〜１．００ｍ3／ｓ程度とする。
【００５７】
次いで、マイクロ流路２５内への分散液の流入を開始すると同時に、レーザー光源２４から、マイクロ流路２５の受光部へのレーザー光ＬＡの照射を開始する。レーザー光源２４から発振するレーザー光ＬＡの波長は、微細化する固形物の吸収波長或いは多光子吸収の波長に応じて選択される。レーザー光ＬＡとしては、例えば、紫外光レーザー光、可視光レーザー光、近赤外レーザー光、赤外レーザー光等が挙げられる。
【００５８】
紫外光レーザー光を用いる場合、エキシマレーザー（１９３ｎｍ、２４８ｎｍ、３０８ｎｍ、３５１ｎｍ）や窒素レーザー（３３７ｎｍ）、ＹＡＧレーザーの３倍波及び４倍波（３５５ｎｍ、２６６ｎｍ）等が挙げられる。また、可視光レーザー光を用いる場合、ＹＡＧレーザーの２倍波（５３２ｎｍ）、Ａｒイオンレーザー（４８８ｎｍ又は５１４ｎｍ）、その他の色素レーザーなどが挙げられる。更に、近赤外レーザー光を用いる場合、種々の半導体レーザー、チタンサファイヤレーザー、ＹＡＧレーザー、ガラスレーザー等が挙げられる。更にこれらのレーザー光と光パラメトリック発振器を用いて、紫外線から赤外線領域の任意の光を発振させてもよい。
【００５９】
また、レーザー光源２４から発振されるレーザー光ＬＡは、パルスレーザー光が好ましい。レーザー光源２４は、レーザー光が発せられる点灯状態と、レーザー光が発せられない消灯状態とを交互に繰り返し、間欠的にレーザー光を発振することにより、パルスレーザー光を発振する。特に、レーザー光の強度がパルス状に変化することが好ましい。以下、１つのパルスのレーザー光をパルス光と称する。パルスレーザー光を用いた場合、１つのパルス光によって１回の照射が行われる。
【００６０】
また、レーザー光源２４から発振されるレーザーＬＡの励起光強度Ｐは、１ｍＪ／ｃｍ2〜１０００ｍＪ／ｃｍ2程度が好ましい。また、パルス光とパルス光との間の周期Ｔは、０．１Ｈｚ〜１０００Ｈｚ程度が好ましい。ここで、パルス周期とは、ある一のパルス光の立ち上がりの時点から、該一のパルスと隣り合うパルス光の立ち上がりの時点までの時間、又はパルス光の立ち下がりの時点から、隣り合うパルス光の立ち下がりの時点までの時間をいう。更に、パルス光の各々のパルス幅ｓが、１０フェムト秒〜１マイクロ秒程度が好ましい。なお、パルス幅とは、ある一のパルス光の立ち上がりの時点から、立ち下がりの時点までの時間をいう。
【００６１】
レーザー光源２４から発振したレーザー光ＬＡを、分散液中の固形物に照射することにより、固形物の内部に急激な温度差が生じ、この温度差によって、固形物に生じる内部応力によって固形物が破砕して微細化する。次いで、マイクロ流路２５にて微細化された粒子を含む分散液は、回収部２６に送り込まれ、貯留される。
【００６２】
上記レーザーアブレーションシステムは、上述したように分散液中の固形物粒子を沈降させずに、常時一定の固形物濃度の分散液を安定して供給可能なフロー系レーザーアブレーションシステム用ポンプ（図１に示す構成のポンプ装置）２０を用いたものなので、固形物の分散状態が安定した分散液中を正確な流量でマイクロ流路２５に供給し、その受光部にレーザー光ＬＡを照射して液中レーザーアブレーション微細化処理を行うことができるので、分散液中の固形物の沈降（再凝集）による微細化処理効率の低下を抑制でき、効率よく固形物の微細化処理を行うことができる。
【００６３】
以上、本発明の実施形態を説明したが、本発明は上記実施形態に限定されるものではなく、特許請求の範囲、及び明細書と図面に記載された技術的思想の範囲内において種々の変形が可能である。例えば、シリンジポンプは図４に示す構成のものに限定されず、シリンジ、該シリンジ内に進退可能に挿入されたプランジャー、該プランジャーを駆動するプランジャー駆動機構を備えていれば、種々の変形が可能である。
【図面の簡単な説明】
【００６４】
【図１】本発明に係るフロー系レーザーアブレーションシステム用ポンプ装置の概略構成例を示す図である。
【図２】４方弁の構成例を示す図である。
【図３】４方弁の切換パターンを示す図である。
【図４】シリンジポンプの構成例を示す図である。
【図５】本発明に係るフロー系レーザーアブレーションシステム用ポンプ装置の運転準備工程を示す図である。
【図６】本発明に係るフロー系レーザーアブレーションシステム用ポンプ装置の吐出し工程を示す図である。
【図７】本発明に係るフロー系レーザーアブレーションシステム用ポンプ装置の切換工程を示す図である。
【図８】本発明に係るフロー系レーザーアブレーションシステム用ポンプ装置の吐出し工程を示す図である。
【図９】本発明に係るフロー系レーザーアブレーションシステム用ポンプ装置の切換工程を示す図である。
【図１０】本発明に係るレーザーアブレーションシステムの概略構成例を示す図である。
【符号の説明】
【００６５】
１    第１シリンジポンプ
２    第２シリンジポンプ
３    ４方弁
４    原液タンク
５    制御器
６    出口
７    弁箱
１１  シリンジ
１２  プランジャー
１３  往復動シール
１４  攪拌子
１５  マグネットスターラ
１６  マグネットシターラ駆動機
１７  プランジャー駆動機構
２０  フロー系レーザーアブレーションシステム用ポンプ
２１  分散液供給部
２２  配管
２３  マイクロ流路導入部
２４  レーザー光源
２５  マイクロ流路
２６  回収部
２７  攪拌翼
２８  再凝集防止装置
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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