(57)【要約】      （修正有）【課題】放射線治療後の下部尿路症状(LUTS)を予防、軽減または解消するための予防及び／または治療剤を提供する。【解決手段】シロドシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する密封小線源療法後下部尿路症状の予防及び／または治療剤。シロドシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を密封小線源療法後下部尿路症状に対して有効な量含有する密封小線源療法と併用するためのシロドシン製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
シロドシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする密封小線源療法後下部尿路症状の予防及び／または治療剤。
【請求項２】
放射線源としてI-125を用いる密封小線源療法における請求項１に記載の治療及び／または予防剤。
【請求項３】
シロドシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を密封小線源療法後下部尿路症状に対して有効な量含有することを特徴とする密封小線源療法と併用するためのシロドシン製剤。
【請求項４】
放射線源としてI-125を用いる密封小線源療法と併用するための請求項３に記載のシロドシン製剤。
【請求項５】
経口的に成人１日当たり０．１〜１００mgまたは非経口的に成人１日当たり０．０１〜１００mgのシロドシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を、密封小線源療法の前及び／または後に投与することを特徴とするシロドシン製剤の投与方法。
【請求項６】
密封小線源療法の開始後、１回当たり０．１〜５０mgの範囲内でシロドシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を１日１〜３回、少なくとも３ヶ月間にわたって経口的に投与することを特徴とするシロドシン製剤の投与方法。
【請求項７】
密封小線源療法の開始後、シロドシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するシロドシン製剤の投与を行うことを特徴とする早期前立腺癌治療におけるＱＯＬ改善方法。
【請求項８】
密封小線源療法とシロドシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するシロドシン製剤の投与とを併用することを特徴とする早期前立腺癌の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放射線治療後の下部尿路症状(LUTS)の治療及び／または予防剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
前立腺がんに対する放射線治療として、放射線源を密封して前立腺内に挿入し留置する密封小線源療法（ブラキセラピー）が米国では十数年以上前より行われており、一般的な治療として既に確立されている。早期前立腺癌の増加に伴い、日本国内においてもヨウ素125（I-125）密封小線源療法の施行症例が著しく増加してきている。
【０００３】
しかしながら、同治療においては、放射線治療による前立腺の一過性腫脹や血腫等による物理的な尿路圧迫、および前立腺部尿道粘膜の刺激症状等に起因する下部尿路症状（LUTS）の発症が高率に認められる。例えば、Leeらは、I-125単独による密封小線源療法を受けた３１症例の国際前立腺症状スコア（IPSSスコア）が、治療後１ヶ月で２倍を超え、１２ヶ月間ベースラインを上回ったと報告している(非特許文献１：Lee WR, et al. Int J Radiat Oncol
Biol Phys. 46:77-81,2001)。また、Al-Boozらは、I-125単独による密封小線源療法を受けた５０症例について、すべての症例が治療後３〜６ヶ月の間に軽度以上の排尿困難を自覚し、３６％に中等度の頻尿、１８％に中等度の排尿困難が認められたことを確認し、この症状は１８ヶ月以内に改善したと報告している(非特許文献２：Al-Booz H, et al. BJU Int. 83:53-56,1999）。同様にHendersonらも、密封小線源療法後、その９０％が何らかの排尿障害を自覚し、治療後６週間で最大となることを報告している。また、コホート全体では、IPSSならびにIPSS Bother scoresがベースラインに回復するまで９ヶ月間を有している(非特許文献３：Henderson A et al. BJU Int. 90:567-572,2002)。
【０００４】
このように、密封小線源療法は、早期前立腺癌の治療方法としては有効であるものの、療法後にLUTSが増悪し、排尿障害の発症率は治療後数ヶ月で最大となることが報告されており、その対症療法の確立が望まれてきた。
【０００５】
密封小線療法における術後尿路合併症の改善、抑制を目的としてα１受容体遮断薬の有効性が検討されてきた。これを検討した最初の研究例として、Merrickらは、密封小線源療法前後にα１受容体遮断薬である塩酸タムスロシンの投与を受けた症例の排尿機能は、対照群と比較してより早期に（中央値６週間）ベースラインまで回復したとしている(非特許文献４：Merrick GS, et al. Int J Radiat
Oncol Biol Phys. 47:121-128,2000)。また、その後の検討では、予防的α１受容体遮断薬投与群（治療前の投与）と、症状出現時投与群、α１受容体遮断薬非投与群の３群で比較検討を行い、予防的投与群でIPSSのベースラインへの回復が優れていることが確認された(非特許文献５：Merrick GS, et al. Urology. 60:650-655,2002)。また、多変量解析では、予防的α１受容体遮断薬投与が、IPSSのベースラインへのより早期の改善を促す独立した因子として関連していることも確認されている。しかしながら、予防的にα１受容体遮断薬を投与しても、症例の８０％はベースラインまで回復した後も治療を必要としていた。また、放射線治療後、最も高頻度で発生するとされる下部尿路刺激症状への有効性は未だ明らかではなかった。
【０００６】
一方、（−）−（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−〔２−〔〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチル〕アミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド（一般名：シロドシン）は、α１Ａ受容体に対して高親和性を示す選択的な尿道平滑筋収縮抑制作用を有する排尿困難症治療剤として開発されたインドリン誘導体である（特許文献１：特開平６−２２００１５号公報、特許文献２：特開２０００−２４７９９８）。ここで、α１Ａ受容体はα１受容体のサブタイプであり、シロドシンはα１Ａ受容体に対し高選択性を有する。例えば、塩酸タムスロシン、ナフトピジルが、他のサブタイプのα１受容体（α１Ｂ受容体、α１Ｄ受容体）に対しそれぞれ、１０倍以下、１倍以下のα１Ａ受容体選択性を示すのに対し、シロドシンは数十〜百倍以上の高α１Ａ受容体選択性を示す（例えば、非特許文献６：立道聡他、薬学雑誌, 2006;126:209-216）。しかし、シロドシンが放射線治療後の下部尿路症状(LUTS)に効果を有することは知られていない。また、最新の知見においては、放射線治療後下部尿路症状に関係すると考えられる膀胱排尿筋にはα１受容体サブタイプのうちα１Ｄ受容体が多く分布していることが報告されており、放射線治療後下部尿路症状へのシロドシンの効果は予想されていなかった。
【０００７】
【特許文献１】特開平６−２２００１５号公報
【特許文献２】特開２０００−２４７９９８
【非特許文献１】Lee WR, et al. Int J RadiatOncol Biol Phys. 46:77-81,2001
【非特許文献２】Al-Booz H, et al. BJU Int.83:53-56,1999
【非特許文献３】Henderson A et al. BJU Int.90:567-572,2002
【非特許文献４】Merrick GS, et al. Int J RadiatOncol Biol Phys. 47:121-128,2000
【非特許文献５】Merrick GS, et al. Urology.60:650-655,2002
【非特許文献６】Merrick GS, et al. Urology.60:650-655,2002
【非特許文献７】立道聡他、薬学雑誌, 2006;126:209-216
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、放射線治療後の下部尿路症状(LUTS)を予防、軽減または解消するための予防及び／または治療剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、α１
受容体サブタイプと放射線治療後下部尿路症状との関係について検討を行なってきた（例えば、Urology. 68:1230-1236,2006）。そして、さらに検討を続けた結果、シロドシンがα１Ｄ受容体よりもα１Ａ受容体に対し高い選択性を示すにも拘わらず、放射線治療後の下部尿路症状改善に有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は以下の密封小線源療法後下部尿路症状の予防及び／または治療剤、シロドシン製剤及びその投与方法等を提供する。
【００１０】
１．シロドシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする密封小線源療法後下部尿路症状の予防及び／または治療剤。
２．放射線源としてI-125を用いる密封小線源療法における請求項１に記載の治療及び／または予防剤。
３．シロドシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を密封小線源療法後下部尿路症状に対して有効な量含有することを特徴とする密封小線源療法と併用するためのシロドシン製剤。
４．放射線源としてI-125を用いる密封小線源療法と併用するための前記３に記載のシロドシン製剤。
５．経口的に成人１日当たり０．１〜１００mgまたは非経口的に成人１日当たり０．０１〜１００mgのシロドシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を、密封小線源療法の前及び／または後に投与することを特徴とするシロドシン製剤の投与方法。
６．密封小線源療法の開始後、１回当たり０．１〜５０mgの範囲内でシロドシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を１日１〜３回、少なくとも３ヶ月間にわたって経口的に投与することを特徴とするシロドシン製剤の投与方法。
７．密封小線源療法の開始後、シロドシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するシロドシン製剤の投与を行うことを特徴とする早期前立腺癌治療におけるＱＯＬ改善方法。
８．密封小線源療法とシロドシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するシロドシン製剤の投与とを併用することを特徴とする早期前立腺癌の治療方法。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の予防及び／または治療剤は、放射線治療後の下部尿路症状、例えば、残尿感、排尿障害、失禁等の諸症状の改善・予防に有効である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の密封小線源療法後下部尿路症状の予防及び／または治療剤において有効成分として含有されるシロドシンは、以下の化学式を有する（−）−（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−〔２−〔〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチル〕アミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミドである。
【化１】
2009067737.tif 000002
【００１３】
シロドシンは、例えば、前記特許文献１等に記載の方法により製造できる。
本発明の密封小線源療法後下部尿路症状において活性成分として含有される化合物は上記の遊離体のままでもよく、薬理学的に許容される塩として使用してもよい。薬理学的に許容される塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、２，４−ジメチルベンゼンスルホン酸、２，５−ジメチルベンゼンスルホン酸、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸、（＋）−カンファースルホン酸、（−）−カンファースルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１−ブタンスルホン酸、フマル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等とのモノまたはジ酸付加塩等を挙げることが出来る。また、上記の遊離体及び塩の他、これらの溶媒和物でもよい。溶媒和物の例としては、水和物やエタノール等が挙げられるが、医薬品として許容される他の溶媒との溶媒和物も含まれる。
【００１４】
また、本発明が適用できる密封小線源療法は、前立腺に対して適用される密封小線源療法であれば特に限定されない。
密封小線源療法は放射線源を容器内に密封して前立腺内に挿入するものであり、一般的には放射線源を容器ごと永久挿入するが、一時的に体内に挿入し、その後取り出す手法をとってもよい。あるいは、前記放射線源が、永久的に患者の体内に挿入され、予測される時間を超えると不活性状態に減衰するようにしてもよい。一時的な挿入にするか永久的な挿入にするかは、選択される放射線と必要とされる処置の持続時間及びその強度によって決定される。
【００１５】
密封小線源療法の典型的なプロトコルでは、ヨウ素125（I-125）（半減期59.4日）等の低線量率放射線物質を経会陰的に挿入し、前立腺内部から持続的に照射を行い、根治を狙う方法である。具体的には、経直腸的超音波プローブより取り込まれた前立腺画像情報を、治療計画ソフトウエアに取り込み、同コンピュータを用いて線源の最適配置を計算する。その治療計画結果に基づき、穿刺針を経会陰的に刺入し、ミックアプリケータを用いて放射線源を前立腺内に挿入する治療であり、通常60から100個程度の線源が、患者一人当たりに使用される。
【００１６】
現在市販されている放射性源は、放射性同位体を包封するカプセルの形を取る。これらの放射性源のカプセルは、チタンまたはステンレス鋼のような生体適合性物質から形成され、放射線同位体の滲出を防止するために密封されている。カプセルは、刺入装置で使用される針の一つの穴の下に嵌まる大きさに作られる。そのような針の大部分は約１８ゲージであるので、カプセルは一般的に約０．８ｍｍの直径および約４．５ｍｍの長さを有する。前立腺密封小線源に最も一般的に使用される放射線同位体は、ヨウ素125（I-125）である。これは、低エネルギーの放射線を放出し、半減期が６０日程度であるので、典型的な開始線量ではその放射能は１０ヵ月後にほとんど枯渇する。
【００１７】
もっとも、本発明は密封小線源療法における特定のプロトコルに依存するものではない。例えば、放射線同位体としては、他の放射線同位体を用いることもできる。他の放射線同位体の例としては、パラジウム103（Pd-103）が挙げられる。Pd-103は半減期が約１７日であるため、３ヵ月後にはほとんど不活性である。また、放射性源のカプセルは、非金属の生体適合性物質、例えば、ポリマーで形成してもよく、ポリヒドロキシ酸（ポリ乳酸、ポリグリコール−乳酸）、ポリ無水物（ポリ（ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン無水物、ポリ（ビス（ｐ−カルボキシ）メタン無水物）、ポリカルボキシフェノキシプロパンとセバシン酸の共重合体、ポリオルソエステル、ポリヒドロキシアルカノエート（ポリヒドロキシブチル酸）、およびポリ（イソブチルシアノアクリレート）のような生体内分解性高分子でもよい。さらに、放射性源は単一放射性源を含むカプセルである必要はなく、複数個の放射性源を適当な間隔で配置した構造体でもよい。
【００１８】
シロドシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する本発明による密封小線源療法後下部尿路症状の予防及び／または治療剤は、経口投与してもよいし、非経口投与してもよい。剤型は、用法に応じ種々の形態が使用可能であり、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤などの経口投与剤、注射剤、貼付剤あるいは坐剤などの非経口投与剤を挙げることができる。
【００１９】
これらの予防及び／または治療剤は、その剤型に応じ調剤学上使用される手法により、適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解し、常法に従い調剤することにより製造することができる。
【００２０】
例えば、散剤は活性成分、例えば、シロドシンまたはその薬理学的に許容される塩等に、必要に応じ、適当な賦形剤、滑沢剤等を加え混和して製造することができる。錠剤は、シロドシンまたはその薬理学的に許容される塩等に、必要に応じ、適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等を加え常法に従い打錠して錠剤とする。必要に応じ、コーティングを施し、フィルムコート錠、糖衣錠等としてもよい。カプセル剤は、シロドシンまたはその薬理学的に許容される塩等に、必要に応じ適当な賦形剤、滑沢剤等を加えて混和後、適当なカプセルに充填してカプセル剤とする。また、常法により顆粒あるいは細粒とした後、あるいは分散剤、乳化剤、安定化剤、溶解補助剤などを加え液状とした後、充填してもよい。
【００２１】
また、本発明の予防及び／または治療剤は徐放性製剤としてもよい。例えば、通常の徐放性製剤として錠剤もしくは顆粒中に徐放性基剤を配合したマトリックス型徐放性製剤、あるいは常法により得た錠剤または顆粒またはマトリックス型徐放性製剤を徐放性基剤によりコーティングした皮膜制御型徐放性製剤として経口投与することができる。徐放性基剤としては、硬化油、ステアリルアルコール、セチルアルコール、パラフィン、脂肪酸モノグリセリン等のワックス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、酢酸ビニル樹脂、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、メタアクリル酸コポリマーなどを挙げることができる。
【００２２】
従って、本発明によれば、シロドシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を密封小線源療法後下部尿路症状に対して有効な量含有することを特徴とする密封小線源療法と併用するためのシロドシン製剤が提供される。ここで、有効量は、剤型や対象となる患者等によっても変わり得るが、経口的には、概ね成人１日当たり０．１〜１００mg、非経口的に、概ね成人１日当たり０．０１〜１００mgの範囲内で投与され得る程度の含有量である。
本発明の製剤を密封小線源療法後下部尿路症状の予防に用いる場合、密封小線源療法の施術に合わせて、例えば治療前、または直後から投与を開始する。
また、本発明の製剤は、密封小線源療法後、下部尿路症状が確認された時点で、その治療に用いてもよい。
【００２３】
投与量は対象となる患者の性別、年齢、体重、症状の度合などによって適宜決定されるが、例えば活性成分としてシロドシンまたはその薬理学的に許容される塩等を用いる場合、経口的に、概ね成人１日当たり０．１〜１００mg、非経口的に、概ね成人１日当たり０．０１〜１００mgの範囲内で投与される。もっとも、これらは目安であって、この範囲外の投与も可能である。
従って、本発明によれば、例えば、密封小線源療法の開始後、１回当たり０．１〜５０mgの範囲内でシロドシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を１日１〜３回、少なくとも３ヶ月間、好ましくは６ヶ月間以上にわたって経口的に投与することを特徴とするシロドシン製剤の投与方法が提供される。
このようなシロドシン製剤の投与により、早期前立腺癌の治療においてＱＯＬ等の改善が実現される。
従って、本発明によれば、密封小線源療法の開始後、シロドシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するシロドシン製剤の投与を行うことを特徴とする早期前立腺癌治療におけるＱＯＬ改善方法が提供される。
また、密封小線源療法とシロドシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するシロドシン製剤の投与とを併用することを特徴とする早期前立腺癌の治療方法が提供される。
【実施例】
【００２４】
以下、本発明を実施例で説明する。以下の実施例は、本発明を説明するためにあげた例であり、これにより本発明を限定するものではない。なお、実施例・比較例の試験条件及び評価法は以下の通りである。
【００２５】
［被験者］
I-125 密封小線源療法を受ける低リスク群前立腺癌症例２４９例を対象とした（血清PSA １０．０ｎｇ／ｍｌ未満、Ｔ２ａ以下、Gleason sum ７以下：シロドシン５３例、塩酸タムスロシン１２０例、ナフトピジル４８例）。本臨床研究に先立ち、倫理委員会での認可を受け、かつ対象となる患者本人の自由意志による同意を文章にて得た。いずれの被験者も、ネオアジュバントホルモン療法等の他のLUTS改善療法を施行されておらず外照射も受けていない。また、有効性に関する評価のため、排尿に影響を与える投与を受けていない。
【００２６】
［薬剤］
シロドシン製剤は、キッセイ薬品工業株式会社製ユリーフ（登録商標）カプセルを１日量として８ｍｇ量を１日２回食後に経口投与した。
比較製剤として、塩酸タムスロシン（一般名；アステラス製薬株式会社製ハルナール（登録商標））を１日量として０．２ｍｇ量を１日１回朝食後に経口投与した。
また、ナフトピジル（一般名；オルガノン製アビショット）を１日量として７５ｍｇを１日３回毎食後経口投与した。
【００２７】
［評価方法］
I-125 密封小線源療法前に国際前立腺症状スコア（IPSS：International Prostate Symptom Score)による評価、およびウロフロメトリーによる尿流量変化の評価を行い、術後３、６、１２ヶ月の各時点でそれぞれ評価を行なった。IPSSの評価については、患者自身の自己記入方式を用いた。
なお、IPSSは、下記のＩ〜VIIの質問事項に対し、症状なしを０点とし、
ａ. ５回に１回未満：１点
ｂ. ２回に１回未満：２点
ｃ. ２回に１回：３点
ｄ. ２回に１回超：４点
ｅ. ほとんどいつも：５点
の評価点を割り当て、合計３５点で下部尿路症状を自己評価するものである。
【００２８】
Ｉ．排尿をした後，尿がまだ残っている感じ（残尿感）がありますか？
II．排尿をした後，２時間以内にもう一度（排尿頻度）排尿に行くことがありますか？
III．排尿の途中で，尿が途切れる（排尿時のとぎれ）ことがありますか？
IV. 尿意を我慢できないで，漏らしたまたはトイレに急行する（尿意コントロール）ことがありますか？
Ｖ．排尿の勢いが弱い（尿の勢い）と感じるのは，どの位の回数でみられますか？
VI. 排尿時にいきむ事（いきみ）がありますか．又それは，どの位の回数でみられますか？
VII. 一晩に何回くらい（夜間排尿回数）排尿のために起きますか（起床時は含まない）
また尿流量評価は、ウロフロメトリー機器（DANTEL ELEKTRONIK Ns社、Etude TM 9024 A0061、デンマーク）を用い、最大尿流量率（ｍｌ／秒）、および排尿量（ｍｌ）について測定・評価を行った。
【００２９】
実施例１
上記限局性前立腺癌に対して、I-125永久挿入密封小線源療法を施行した。経直腸的超音波（アロカ  SSD-1000, 東京）ならびに治療計画システム（CMSインタープラント ver3.3、Missouri, USA）を用い、各症例に対する処方線量は原則として145Gyとした。同治療施行直後より前述のシロドシン、塩酸タムスロシン、またはナフトピジルの内服を開始し、治療後１２か月まで各薬剤の内服を継続とした。
【００３０】
IPSS評価の結果を図１に示す。
上記加療前におけるIPSS評価において（図１中「Pre」として示す。以下の図においても同様である。）、シロドシン、塩酸タムスロシン、またはナフトピジルの各服用群におけるIPSSの総計スコアは、それぞれ8.0±0.9（平均±SE）、8.1±0.7、10.2±1.1であり、相違を認めなかった。同治療３ヶ月後におけるIPSSの総計スコアは、シロドシン、塩酸タムスロシン、ナフトピジル群それぞれ、15.0±1.4（平均±SE）、17.2±0.9、21.4±1.6であり、シロドシンが優れた結果であった（シロドシン対ナフトピジル: P = 0.0028）。次に同治療6ヶ月後におけるIPSSの総計スコアは、シロドシン、塩酸タムスロシン、ナフトピジル群それぞれ、12.5±1.6（平均±SE）、14.0±0.9、17.1±1.5であり、シロドシン群における排尿障害の予防・改善効果が優れていた（シロドシン対ナフトピジル: P = 0.0323）。さらに同治療１２ヶ月後におけるIPSSの総計スコアは、シロドシン、塩酸タムスロシン、ナフトピジル群それぞれ、6.0±3.4（平均±SE）、9.5±0.9、11.9±1.9であり、同じくシロドシン群における排尿障害の予防・改善効果が優れていた。
【００３１】
次に、QOLスコアを用いた検討において（図２参照）、治療前における同スコアは、シロドシン、塩酸タムスロシン、ナフトピジル群それぞれ、2.9±0.2（平均±SE）、3.1±0.1、3.4±0.2であり、相違を認めなかった。同治療３ヶ月後における同スコアは、シロドシン、塩酸タムスロシン、ナフトピジル群それぞれ、3.7±0.2（平均±SE）、4.2±0.2、4.6±0.2であり、シロドシン群における排尿の悩みに起因したQOLの障害が最も軽微であった（シロドシン対ナフトピジル: P = 0.0018, シロドシン対タムスロシン: P
= 0.0719）。さらに同治療６ヶ月後における同スコアは、シロドシン、塩酸タムスロシン、ナフトピジル群それぞれ、3.4±0.3（平均±SE）、3.7±0.2、4.2±0.2であり（シロドシン対ナフトピジル: P = 0.0348、同治療１２ヶ月後における同スコアは、シロドシン、塩酸タムスロシン、ナフトピジル群それぞれ、2.0±1.0（平均±SE）、2.9±0.2、3.3±0.3であった。この結果、上記全ての経過観察時期において、シロドシン群における排尿のQOL改善が顕著であった。
【００３２】
ウロフロメトリーにおける排尿量評価において（図３参照）、治療前の一回排尿量（ml）はシロドシン、塩酸タムスロシン、ナフトピジル群それぞれ、273.4±23.6（平均±SE）、247.8±13.5、237.3±14.9であり、３群間で相違を認めなかった。治療後３ヶ月における一回排尿量（ｍｌ）はシロドシン、塩酸タムスロシン、ナフトピジル群それぞれ、200.3±21.3（平均±SE）、169.0±7.8、193.1±12.5であり、治療後６ヶ月における一回排尿量（ml）はシロドシン、塩酸タムスロシン、ナフトピジル群それぞれ、209.4±24.7（平均±SE）、171.7±9.4、213.2±14.6と、シロドシン群における一回排尿量の減少が軽微であった。また治療後１２ヶ月における一回排尿量（ml）はシロドシン、塩酸タムスロシン、ナフトピジル群それぞれ、301.8±94.3（平均±SE）、181.8±9.3、187.0±17.1であり、シロドシン群におけるベースラインへの回復が、最も早い傾向を認めた。
【００３３】
ウロフロメトリーにおける尿流率評価において（図４参照）、治療前における最大尿流率（ml/sec）はシロドシン、塩酸タムスロシン、ナフトピジル群それぞれ、15.8±0.9（平均±SE）、15.9±0.7、15.8±0.9であり、３群間で相違を認めなかった。治療後３ヶ月における最大尿流率（ｍｌ／秒）はシロドシン、塩酸タムスロシン、ナフトピジル群それぞれ、12.0±0.9（平均±SE）、11.8±0.5、11.6±0.8であり、この時期での３群間において、相違は認められなかった。しかしながら、治療後６ヶ月における最大尿流率（ml/秒）はシロドシン、塩酸タムスロシン、ナフトピジル群それぞれ、14.4±1.0（平均±SE）、13.2±0.6、11.6±0.8であり（シロドシン対ナフトピジル: P = 0.0677）、治療後１２ヶ月における最大尿流率（ml/秒）においても、シロドシン、塩酸タムスロシン、ナフトピジル群それぞれ、16.5±1.9（平均±SE）、13.9±0.5、14.1±1.2と、シロドシン群における最大尿流率が６か月の時点で早く回復し、その後も改善傾向が顕著であった。
【００３４】
以上の結果に示されるように、本発明に従い、シロドシン製剤を処方した実施例では、IPSSのピーク値が有意に低減され、かつQOLスコアの回復が早く、従来のα１受容体遮断薬と比較してベースラインへの復帰がすみやかに促進されている。さらにウロフロメトリーにおける客観的な評価においても、最大尿流量値の障害は、シロドシン製剤の処方により速やかに回復し、放射線刺激症状に起因する一回排尿量の減少も、早期に回復される。
【産業上の利用可能性】
【００３５】
本発明によれば、密封小線源療法後下部尿路症状が大きく改善される。従って、密封小線源療法後下部尿路症状の予防及び／または治療として有用であり、また、密封小線源療法と本製剤を組み合わせた前立腺癌の治療方法として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】シロドシン、塩酸タムスロシン、およびナフトピジルの各服用群におけるIPSS総計スコアの経時変化を示すグラフ（図中、各プロットに付記した縦方向の線分はSEを示す。）
【図２】シロドシン、塩酸タムスロシン、およびナフトピジルの各服用群におけるQOLスコアの経時変化を示すグラフ（図中、各プロットに付記した縦方向の線分はSEを示す。）
【図３】シロドシン、塩酸タムスロシン、およびナフトピジルの各服用群における一回排尿量 (ml) の経時変化を示すグラフ（図中、各プロットに付記した縦方向の線分はSEを示す。）
【図４】シロドシン、塩酸タムスロシン、およびナフトピジルの各服用群における最大尿流率（ml/sec）の経時変化を示すグラフ（図中、各プロットに付記した縦方向の線分はSEを示す。）
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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