(57)【要約】      （修正有）【課題】２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）安息香酸の工業的に有利な製造方法を提供すること。【解決手段】一般式（４）で表されるベンゾイルアミノ安息香酸は、医薬品の合成中間体として有用な化合物であるが、対応するベンゾイルアミノベンズアルデヒドを酸化することにより製造することが出来る。2009107972.tif 000026［式中、Ｒ1は、ハロゲン原子、低級アルキル基等を示す。Ｒ2は、水素原子、低級アルキル基等を示す。Ｒ3は、ハロゲン原子、低級アルキル基等を示す。］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2009107972.tif 000018
［式中、Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基を有することのあるアミノ基、カルバモイル置換低級アルコキシ基、置換基として低級アルキル基を有することのあるアミノ置換低級アルコキシ基、フェニル環上に置換基としてハロゲン原子を有することのあるベンゾイル基、フェニル基、シクロアルキル基、低級アルカノイルオキシ置換低級アルコキシ基、カルボキシ置換低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、水酸基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル置換低級アルコキシ基、フタルイミド置換低級アルコキシ基又は置換基として低級アルキル基を有するアミノカルボニル低級アルコキシ基を示す。
Ｒ2は、水素原子、低級アルキル基、低級アルカノイル基又はフェニル環上に置換基としてハロゲン原子を有することのあるベンゾイル基を示す。
Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基を有することのあるアミノ基、カルバモイル置換低級アルコキシ基、置換基として低級アルキル基を有することのあるアミノ置換低級アルコキシ基、フェニル環上に置換基としてハロゲン原子を有することのあるベンゾイル基、フェニル基、シクロアルキル基、低級アルカノイルオキシ置換低級アルコキシ基、カルボキシ置換低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、水酸基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル置換低級アルコキシ基、フタルイミド置換低級アルコキシ基又は置換基として低級アルキル基を有するアミノカルボニル低級アルコキシ基を示す。］
で表されるベンゾイルアミノベンズアルデヒド又はその塩。
【請求項２】
一般式（１）において、Ｒ1がハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基であり、Ｒ2が水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ3がハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基である、請求項１に記載のベンゾイルアミノベンズアルデヒド又はその塩。
【請求項３】
一般式（１）で表されるベンゾイルアミノベンズアルデヒド化合物が２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンズアルデヒドである、請求項２に記載のベンゾイルアミノベンズアルデヒド又はその塩。
【請求項４】
一般式（１）
【化２】
2009107972.tif 000019
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、請求項１におけるそれらと同じ。］
で表されるベンゾイルアミノベンズアルデヒド又はその塩の製造方法であって、一般式（２）
【化３】
2009107972.tif 000020
［式中、Ｒ1及びＲ2は、前記に同じ。］
で表される化合物又はその塩と一般式（３）
【化４】
2009107972.tif 000021
［式中、Ｒ3は、前記に同じ。］
で表される化合物もしくはそのカルボキシル基における反応性誘導体又はそれらの塩を反応させる、
ベンゾイルアミノベンズアルデヒド又はその塩の製造方法。
【請求項５】
一般式（４）
【化５】
2009107972.tif 000022
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、請求項１におけるそれらと同じ。］
で表されるベンゾイルアミノ安息香酸又はその塩の製造方法であって、
一般式（１）
【化６】
2009107972.tif 000023
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、前記に同じ。］
で表されるベンゾイルアミノベンズアルデヒド又はその塩を酸化する、
ベンゾイルアミノ安息香酸又はその塩の製造方法。
【請求項６】
一般式（５）
【化７】
2009107972.tif 000024
［式中、Ｒ1及びＲ2は、請求項１におけるそれらと同じ。］
で表されるアミノ安息香酸又はその塩の製造方法であって、
一般式（２）
【化８】
2009107972.tif 000025
［式中、Ｒ1及びＲ2は、前記に同じ。］
で表されるアミノベンズアルデヒド又はその塩を酸化する、
アミノ安息香酸又はその塩の製造方法。
【請求項７】
一般式（２）におけるＲ1がメチル基、Ｒ2が水素原子又はアセチル基である請求項６に記載のアミノ安息香酸又はその塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミノベンズアルデヒド化合物及びその製造方法並びにアミノ安息香酸化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（Ａ）
【０００３】
【化１】
2009107972.tif 000002
【０００４】
で表されるベンゾアゼピン化合物（トルバプタン）は、バソプレシン拮抗作用を有し、低ナトリウム血症、心不全等の治療薬として広く知られている。
【０００５】
トルバプタンは、下記反応式−１に示すように、式（Ｂ）で表される２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）安息香酸と式（Ｃ）で表される７−クロロ−５−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアベピンとを反応させることにより製造され得る（特許文献１）。
【０００６】
【化２】
2009107972.tif 000003
【０００７】
このため、２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）安息香酸は、トルバプタンの製造原料として重要な化合物である。
【０００８】
特許文献２には、２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）安息香酸は、例えば、下記反応式−２に示すように、メタトルイジンから製造されることが開示されている。
【０００９】
【化３】
2009107972.tif 000004
【００１０】
反応式−２に示す方法では、メタトルイジンから二通りの方法で２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）安息香酸を製造できるが、いずれの方法によっても反応途中でフリーデル−クラフト反応を経由することが必須である。このフリーデル−クラフト反応工程では、大量にアルミニウム化合物が生成する。しかも、反応式−２に示す方法では、メタトルイジンから多くの工程を経なければならず、反応操作が煩雑となる。
【特許文献１】特開平４−１５４７６５号公報
【特許文献２】特開２００７−９１７３８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）安息香酸の工業的に有利な製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を続けて来た。その結果、文献未記載の新規化合物を合成することに成功し、該化合物から２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）安息香酸を工業的に有利に製造できることを見い出した。本発明は、このような知見に基づき完成されたものである。
【００１３】
本発明は、下記項１〜７に係るベンズアルデヒド、その製造方法及びアミノ安息香酸の製造方法を提供する。
項１．一般式（１）
【００１４】
【化４】
2009107972.tif 000005
【００１５】
［式中、Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基を有することのあるアミノ基、カルバモイル置換低級アルコキシ基、置換基として低級アルキル基を有することのあるアミノ置換低級アルコキシ基、フェニル環上に置換基としてハロゲン原子を有することのあるベンゾイル基、フェニル基、シクロアルキル基、低級アルカノイルオキシ置換低級アルコキシ基、カルボキシ置換低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、水酸基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル置換低級アルコキシ基、フタルイミド置換低級アルコキシ基又は置換基として低級アルキル基を有するアミノカルボニル低級アルコキシ基を示す。
【００１６】
Ｒ2は、水素原子、低級アルキル基、低級アルカノイル基又はフェニル環上に置換基としてハロゲン原子を有することのあるベンゾイル基を示す。
【００１７】
Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基を有することのあるアミノ基、カルバモイル置換低級アルコキシ基、置換基として低級アルキル基を有することのあるアミノ置換低級アルコキシ基、フェニル環上に置換基としてハロゲン原子を有することのあるベンゾイル基、フェニル基、シクロアルキル基、低級アルカノイルオキシ置換低級アルコキシ基、カルボキシ置換低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、水酸基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル置換低級アルコキシ基、フタルイミド置換低級アルコキシ基又は置換基として低級アルキル基を有するアミノカルボニル低級アルコキシ基を示す。］
で表されるベンゾイルアミノベンズアルデヒド又はその塩。
項２．一般式（１）において、Ｒ1がハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基であり、Ｒ2が水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ3がハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基である、項１に記載のベンゾイルアミノベンズアルデヒド又はその塩。
項３．一般式（１）で表されるベンゾイルアミノベンズアルデヒド化合物が２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンズアルデヒドである、項２に記載のベンゾイルアミノベンズアルデヒド又はその塩。
項４．一般式（１）
【００１８】
【化５】
2009107972.tif 000006
【００１９】
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、前記に同じ。］
で表されるベンゾイルアミノベンズアルデヒド又はその塩の製造方法であって、一般式（２）
【００２０】
【化６】
2009107972.tif 000007
【００２１】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、前記に同じ。］
で表される化合物又はその塩と一般式（３）
【００２２】
【化７】
2009107972.tif 000008
【００２３】
［式中、Ｒ3は、前記に同じ。］
で表される化合物もしくはそのカルボキシル基における反応性誘導体又はそれらの塩を反応させる、
ベンゾイルアミノベンズアルデヒド又はその塩の製造方法。
項５．一般式（４）
【００２４】
【化８】
2009107972.tif 000009
【００２５】
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、前記に同じ。］
で表されるベンゾイルアミノ安息香酸又はその塩の製造方法であって、
一般式（１）
【００２６】
【化９】
2009107972.tif 000010
【００２７】
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、前記に同じ。］
で表されるベンゾイルアミノベンズアルデヒド又はその塩を酸化する、
ベンゾイルアミノ安息香酸又はその塩の製造方法。
項６．一般式（５）
【００２８】
【化１０】
2009107972.tif 000011
【００２９】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、前記に同じ。］
で表されるアミノ安息香酸又はその塩の製造方法であって、
一般式（２）
【００３０】
【化１１】
2009107972.tif 000012
【００３１】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、前記に同じ。］
で表されるアミノベンズアルデヒド又はその塩を酸化する、
アミノ安息香酸又はその塩の製造方法。
項７．一般式（２）におけるＲ1がメチル基、Ｒ2が水素原子又はアセチル基である項６に記載のアミノ安息香酸又はその塩の製造方法。
【００３２】
ベンゾイルアミノベンズアルデヒド化合物
本発明のベンゾイルアミノベンズアルデヒド化合物及びその塩は、文献未記載の新規化合物であって、上記一般式（１）で表される。
【００３３】
一般式（１）において、Ｒ1がハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基であり、Ｒ2が水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ3がハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基である、ベンゾイルアミノベンズアルデヒド化合物及びその塩が好ましい。特に好ましい化合物は、２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンズアルデヒド及びその塩である。
【００３４】
本明細書において示される各基は、具体的には以下の通りである。
【００３５】
ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
【００３６】
低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を挙げることができる。
【００３７】
低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、tert−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基が挙げられる。
【００３８】
フェニル低級アルコキシ基としては、例えば、ベンジルオキシ、２−フェニルエトキシ、１−フェニルエトキシ、３−フェニルプロポキシ、４−フェニルブトキシ、５−フェニルペンチルオキシ、６−フェニルヘキシルオキシ、１，１−ジメチル−２−フェニルエトキシ、２−メチル−３−フェニルプロポキシ基等のアルコキシ部分の炭素数が１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基であるフェニルアルコキシ基が挙げられる。
【００３９】
低級アルカノイルオキシ基としては、例えば、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ペンタノイルオキシ、tert−ブチルカルボニルオキシ、ヘキサノイルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルカノイルオキシ基が挙げられる。
【００４０】
低級アルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキルチオ基が挙げられる。
【００４１】
低級アルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシカルボニル基が挙げられる。
【００４２】
低級アルキル基を有することのあるアミノ基としては、例えば、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジ−ｎ−ブチルアミノ、ジ−ｎ−ペンチルアミノ、ジ−ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｎ−プロピル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−ブチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−ヘキシル）アミノ基等の置換基として炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を１〜２個有することのあるアミノ基が挙げられる。
【００４３】
カルバモイル置換低級アルコキシ基としては、例えば、カルバモイルメトキシ、２−カルバモイルエトキシ、１−カルバモイルエトキシ、３−カルバモイルプロポキシ、４−カルバモイルブトキシ、５−カルバモイルペンチルオキシ、６−カルバモイルヘキシルオキシ、1,1−ジメチル−２−カルバモイルエトキシ、２−メチル−３−カルバモイルプロポキシ基等のアルコキシ部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基であるカルバモイルアルコキシ基が挙げられる。
【００４４】
置換基として低級アルキル基を有することのあるアミノ置換低級アルコキシ基としては、例えば、アミノメトキシ、２−アミノエトキシ、１−アミノエトキシ、３−アミノプロポキシ、４−アミノブトキシ、５−アミノペンチルオキシ、６−アミノヘキシルオキシ、１，１−ジメチル−２−アミノエトキシ、２−メチル−３−アミノプロポキシ、メチルアミノメトキシ、１−エチルアミノエトキシ、２−（ｎ−プロピルアミノ）エトキシ、３−イソプロピアミノプロポキシ、４−（ｎ−ブチルアミノ）ブトキシ、５−（ｎ−ペンチルアミノ）ペンチルオキシ、６−（ｎ−ヘキシルアミノ）ヘキシルオキシ、ジメチルアミノメトキシ、［Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−プロピル）アミノ］メトキシ、２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−ヘキシル）アミノ］エトキシ等の置換基として炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を１〜２個有することのあるアミノ基が置換した炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を挙げることができる。
【００４５】
フェニル環上に置換基としてハロゲン原子を有することのあるベンゾイル基としては、例えば、ベンゾイル、２−クロロベンゾイル、３−クロロベンゾイル、４−クロロベンゾイル、２−フルオロベンゾイル、３−フルオロベンゾイル、４−フルオロベンゾイル、２−ブロモベンゾイル、３−ブロモベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、２−ヨードベンゾイル、３−ヨードベンゾイル、４−ヨードベンゾイル、３，４−ジクロロベンゾイル、３，５−ジクロロベンゾイル、２，６−ジクロロベンゾイル、２，３−ジクロロベンゾイル、２，４−ジクロロベンゾイル、３，４−ジフルオロベンゾイル、３，５−ジブロモベンゾイル、３，４，５−トリクロロベンゾイル基等のフェニル環上に置換基としてハロゲン原子を１〜３個有することのあるベンゾイル基が挙げられる。
【００４６】
シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等の炭素数３〜８のシクロアルキル基が挙げられる。
【００４７】
低級アルカノイルオキシ置換低級アルコキシ基としては、例えば、アセチルオキシメトキシ、２−プロピオニルオキシエトキシ、１−ブチリルオキシエトキシ、３−アセチルオキシプロポキシ、４−アセチルオキシブトキシ、４−イソブチリルオキシブトキシ、５−ペンタノイルオキシペンチルオキシ、６−アセチルオキシヘキシルオキシ、６−tert−ブチルカルボニルオキシヘキシルオキシ、１，１−ジメチル−２−ヘキサノイルオキシエトキシ、２−メチル−３−アセチルオキシプロポキシ基等の炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカノイルオキシ基が置換した炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基が挙げられる。
【００４８】
カルボキシ置換低級アルコキシ基としては、例えば、カルボキシメトキシ、２−カルボキシエトキシ、１−カルボキシエトキシ、３−カルボキシプロポキシ、４−カルボキシブトキシ、５−カルボキシペンチルオキシ、６−カルボキシヘキシルオキシ、１，１−ジメチル−２−カルボキシエトキシ、２−メチル−３−カルボキシプロポキシ基等のアルコキシ部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基であるカルボキシアルコキシ基が挙げられる。
【００４９】
ハロゲン置換低級アルコキシ基としては、例えば、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、クロロメトキシ、ブロモメトキシ、フルオロメトキシ、ヨードメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジブロモメトキシ、２−クロロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、３−クロロプロポキシ、２，３−ジクロロプロポキシ、４，４，４−トリクロロブトキシ、４−フルオロブトキシ、５−クロロペンチルオキシ、３−クロロ−２−メチルプロポキシ、６−ブロモヘキシルオキシ、５，６−ジクロロヘキシルオキシ基等のハロゲン原子を１〜３個有する炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基が挙げられる。
【００５０】
水酸基置換低級アルコキシ基としては、例えば、ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、１−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、４−ヒドロキシブトキシ、３，４−ジヒドロキシブトキシ、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエトキシ、５−ヒドロキシペンチルオキシ、６−ヒドロキシヘキシルオキシ、２−メチル−３−ヒドロキシプロポキシ、２，３，４−トリヒドロキシブトキシ基等の水酸基を１〜３個有する炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基が挙げられる。
【００５１】
低級アルコキシカルボニル置換低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシカルボニルメトキシ、３−メトキシカルボニルプロポキシ、エトキシカルボニルメトキシ、３−エトキシカルボニルプロポキシ、４−エトキシカルボニルブトキシ、５−イソプロポキシカルボニルペンチルオキシ、６−プロポキシカルボニルヘキシルオキシ、１，１−ジメチル−２−ブトキシカルボニルエトキシ、２−メチル−３−tert−ブトキシカルボニルプロポキシ、２−ペンチルオキシカルボニルエトキシ、ヘキシルオキシカルボニルメトキシ基等の２つのアルコキシ部分がそれぞれ炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基であるアルコキシカルボニルアルコキシ基を挙げることができる。
【００５２】
フタルイミド置換低級アルコキシ基としては、例えば、フタルイミドメトキシ、２−フタルイミドエトキシ、１−フタルイミドエトキシ、３−フタルイミドプロポキシ、４−フタルイミドブトキシ、５−フタルイミドペンチルオキシ、６−フタルイミドヘキシルオキシ、1,1−ジメチル−２−フタルイミドエトキシ、２−メチル−３−フタルイミドプロポキシ基等のアルコキシ部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基であるフタルイミド置換アルコキシ基が挙げられる。
【００５３】
置換基として低級アルキル基を有するアミノカルボニル低級アルコキシ基としては、例えば、メチルアミノカルボニルメトキシ、１−エチルアミノカルボニルエトキシ、２−（ｎ−プロピル）アミノカルボニルエトキシ、３−イソプロピルアミノカルボニルプロポキシ、４−（ｎ−ブチル）アミノカルボニルブトキシ、５−（ｎ−ペンチル）アミノカルボニルペンチルオキシ、６−（ｎ−ヘキシル）アミノカルボニルヘキシルオキシ、ジメチルアミノカルボニルメトキシ、３−ジエチルアミノカルボニルプロポキシ、ジエチルアミノカルボニルメトキシ、［Ｎ−エチル−Ｎ−（ｎ−プロピル）アミノ］カルボニルメトキシ、２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−ヘキシル）アミノ］カルボニルエトキシ基等の置換基として炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を１〜２個有するアミノカルボニル基が置換した炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基が挙げられる。
【００５４】
低級アルカノイル基としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、tert−ブチルカルボニル、ヘキサノイル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカノイル基が挙げられる。
【００５５】
本発明の一般式（１）で表される化合物又はその塩は、立体異性体、光学異性体及び溶媒和物（水和物、エタノレート等）を包含する。
【００５６】
本発明の一般式（１）で表される化合物は、医薬的に許容される酸を作用させることにより容易に酸付加塩とすることができ、本発明はこの酸付加塩をも包含する。上記において、酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸等の無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、蟻酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩、又はアミノ酸塩（例えば、アルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）等を挙げることができる。
【００５７】
また、本発明の一般式（１）で表わされる化合物のうち酸性基を有する化合物は、医薬的に許容される塩基性化合物を作用させることにより容易に塩を形成させることができる。それらの塩としては、例えば、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）及びアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等）等の金属塩；アンモニウム塩；有機塩基塩（例えば トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン塩等）等を挙げることができる。該塩基性化合物としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム等を挙げることができる。
【００５８】
ベンゾイルアミノベンズアルデヒド化合物の製造方法
本発明の一般式（１）で表されるベンゾイルアミノベンズアルデヒド又はその塩は、下記反応式−３に示すように、一般式（２）で表される化合物又はその塩と一般式（３）で表される化合物もしくはそのカルボキシル基における反応性誘導体又はその塩とを反応させることにより製造される。
【００５９】
【化１２】
2009107972.tif 000013
【００６０】
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、前記に同じ。］
一般式（２）で表される化合物又はその塩と一般式（３）で表される化合物もしくはそのカルボキシル基における反応性誘導体又はその塩との反応は、公知のアミド結合反応の反応条件を広く適用することができる。カルボキシル基における反応誘導体としては、例えば、酸クロライド等の酸ハライド、活性エステル、活性アミド、酸無水物等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６１】
この反応は、通常、適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下で行われる。ここで使用される溶媒としては、反応に影響を与えないものをいずれも使用でき、例えば、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ｎ−ヘキサン、ｎ−ペプタン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類、水、ジメチルスルホキシド、及びこれらの混合溶媒等を挙げることができる。塩基性化合物としては、公知の塩基性化合物をいずれも使用することができる。かかる塩基性化合物としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、テトラメチルエチレンジアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）等の有機塩基及び炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。これらの塩基性化合物は、１種単独で又は２種以上混合して使用できる。
【００６２】
化合物（３）は、化合物（２）１モルに対して、通常１〜５モル程度、好ましくは１〜２モル程度使用される。
【００６３】
該反応は、用いられる溶媒により異なり一概には言えないが、好ましくは、−２０℃〜溶媒の沸点付近の温度条件下、５分〜３６時間程度で行われる。
【００６４】
本反応によって得られた一般式（１）で表される化合物又はその塩は、公知の分離及び精製手段、例えば蒸留法、カラムクロマトグラフィー、溶媒抽出、濾過、再結晶、吸着剤の添加等により、反応混合物から容易に単離され、精製される。
【００６５】
反応式−３において、出発原料として用いられる化合物（３）は、入手が容易な公知の化合物である。また化合物（２）は、例えば、公知の式
【００６６】
【化１３】
2009107972.tif 000014
【００６７】
［式中、Ｒ1は、前記に同じ。］で表される化合物（６）からZinin反応によって１段階の反応で容易に製造される。
【００６８】
ベンゾイルアミノ安息香酸化合物又はその塩の製造方法
一般式（４）で表されるベンゾイルアミノ安息香酸又はその塩（２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）安息香酸を含む）は、下記反応式−４に示すように、本発明の一般式（１）で表される化合物又はその塩を酸化することにより製造される。
【００６９】
【化１４】
2009107972.tif 000015
【００７０】
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、前記に同じ。］
上記反応は、通常、適当な溶媒中、酸化剤、必要に応じて酸及び／又は捕捉剤の存在下で行われる。
【００７１】
ここで使用される溶媒としては、反応に影響を与えないものをいずれも使用でき、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert−ブタノール等の低級アルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペプタン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド等のアミド類、水、ジメチルスルホキシド、及びこれらの混合溶媒等を挙げることができる。
【００７２】
酸化剤としては、例えば、過酸化水素、次亜塩素酸及びその金属塩、亜塩素酸及びその金属塩、塩素酸及びその金属塩、過塩素酸及びその金属塩、酸素、過マンガン酸カリウム、二酸化マンガン、クロム酸及びクロム酸塩（ＰＣＣ、ＰＣＤ等）、酸化銀、過ホウ酸ナトリウム、オキソン、超過酸化カリウム、水酸化カリウム等を用いることができる。金属塩は、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩である。これらの酸化剤の中では、亜塩素酸及びその金属塩が好ましい。
【００７３】
酸化剤は、化合物（１）１モルに対して、通常１〜２０モル程度、好ましくは１〜５モル程度使用される。
【００７４】
本反応の反応系内には、酸を添加することができる。酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、リン酸水素ナトリウム、過塩素酸等を用いることができる。
【００７５】
また、本反応中に副生成物が発生する場合は、それらの捕捉剤を反応系内に添加することができ、例えば、次亜塩素酸、塩素及び二酸化塩素が発生する場合の捕捉剤としては、過酸化水素、アミレン、スルファミン酸、ジメチルスルホキシド、レゾルシノール等が挙げられる。
【００７６】
上記反応は、冷却ないし室温下、好ましくは−２０〜６０℃程度で行われ、反応時間は一般に１〜３６時間程度である。
【００７７】
Journal of Organic Chemistry,1986,51,567-569には、亜塩素酸ナトリウムを酸化剤に、過酸化水素を捕捉剤に用いてアルデヒドを対応する安息香酸に酸化する方法が記載されている。しかしながら、この文献には、アミノベンズアルデヒドを無保護で直接酸化したところ、アミノベンズ安息香酸を得ることができず、タールが生成したことが開示されているに過ぎない。本発明の一般式（１）で表される化合物又はその塩を無保護で直接酸化することにより、一般式（４）で表されるベンゾイルアミノ安息香酸又はその塩が得られることは、本発明者らが初めて見い出した事項である。
【００７８】
一般式（４）で表されるベンゾイルアミノ安息香酸又はその塩は、下記反応式−５に示す方法により、一般式（２）で表される化合物又はその塩から製造される。
【００７９】
【化１５】
2009107972.tif 000016
【００８０】
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、前記に同じ。Ｒ4は、低級アルキル基を示す。］
反応式−５によれば、本発明の一般式（４）で表される化合物又はその塩は、一般式（２）で表される化合物又はその塩を酸化し、次いでベンゾイル化するか、又は一般式（２）をアシル化して得られる一般式（７）で表される化合物又はその塩を得、次いで該化合物を酸化し、加水分解し、ベンゾイル化することにより製造される。
【００８１】
化合物（２）又は化合物（７）の酸化は、前記反応式−４における化合物（１）の酸化と同様の反応条件下で行われる。ベンゾイル化は、前記反応式−３における化合物（２）と化合物（３）との反応と同様の反応条件下で行われる。また、アシル化及び加水分解には、公知のアシル化及び加水分解の反応条件をいずれも適用できる。
【００８２】
本反応によって得られた一般式（４）の化合物又はその塩は、公知の分離及び精製手段、例えば蒸留法、カラムクロマトグラフィー、溶媒抽出、濾過、再結晶、吸着剤の添加等により、反応混合物から容易に単離され、精製される。
【００８３】
ベンゾアゼピン化合物又はその塩の製造方法
バソプレシン拮抗作用を有し、低ナトリウム血症、心不全等の治療薬として有用な一般式（９）で表されるベンゾアゼピン化合物は、下記反応式−６に示すように、一般式（４）で表される化合物又はその塩と一般式（８）で表されるベンゾアゼピン化合物とを反応させることにより製造される。
【００８４】
【化１６】
2009107972.tif 000017
【００８５】
［式中、Ｒ5はハロゲン原子、アミノ基又は低級アルコキシ基を示す、Ｒ6は、水素原子、低級アルキル基、置換基として水酸基を有することのある低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、水酸基、オキソ基、置換基としてハロゲン原子を有することのある低級アルカノイルオキシ基、置換基として低級アルキル基及び低級アルカノイル基なる群より選ばれた基を有することのあるアミノ低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ置換低級アルキル基、低級アルキルスルホニルオキシ低級アルキル基又はアジド低級アルキル基を示す。Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、前記に同じ。］
上記反応式−６において、Ｒ6で示される置換基として水酸基を有することのある低級アルキル基としては、例えば、前記低級アルキル基に加えて、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシエチル、４−ヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、５−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシル、２−メチル−３−ヒドロキシプロピル、２，３，４−トリヒドロキシブチル基等の置換基として水酸基を１〜３個有することのある炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を例示できる。
【００８６】
置換基としてハロゲン原子を有することのある低級アルカノイルオキシ基としては、例えば、前記低級アルカノイルオキシ基に加えて、２，２，２−トリフルオロアセチルオキシ、２，２，２−トリクロロアセチルオキシ、２−クロロアセチルオキシ、２−ブロモアセチルオキシ、２−フルオロアセチルオキシ、２−ヨードアセチルオキシ、２，２−ジフルオロアセチルオキシ、２，２−ジブロモアセチルオキシ、３，３，３−トリフルオロプロピオニルオキシ、３，３，３−トリクロロプロピオニルオキシ、３−クロロプロピオニルオキシ、２，３−ジクロロプロピオニルオキシ、４，４，４−トリクロロブチリルオキシ、４−フルオロブチリルオキシ、５−クロロペンタノイルオキシ、３−クロロ−２−メチルプロピオニルオキシ、６−ブロモヘキサノイルオキシ、５，６−ジブロモヘキサノイルオキシ基等の置換基としてハロゲン原子を１〜３個有することのある炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカノイル基を挙げることができる。
【００８７】
置換基として低級アルキル基及び低級アルカノイル基なる群より選ばれた基を有することのあるアミノ低級アルキル基としては、例えば、アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブトキシ、５−アミノペンチル、６−アミノヘキシル、１，１−ジメチル−２−アミノエチル、２−メチル−３−アミノプロピル、アセチルアミノメチル、１−アセチルアミノエチル、２−プロピオニルアミノエチル、３−イソプロピオニルアミノプロピル、４−ブチリルアミノブチル、５−ペンタノイルアミノペンチル、６−ヘキサノイルアミノヘキシル、ホルミルアミノメチル、メチルアミノメチル、１−エチルアミノエチル、２−プロピルアミノエチル、３−イソプロピルアミノプロピル、４−ブチルアミノブチル、５−ペンチルアミノペンチル、６−ヘキシルアミノヘキシル、ジメチルアミノメチル、（Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ）メチル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルアミノ）エチル基等の置換基として炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基及び炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカノイル基なる群より選ばれた基を１〜２個有することのあるアミノ基を有する炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を例示できる。
【００８８】
低級アルカノイルオキシ置換低級アルキル基としては、例えば、アセチルオキシメチル、２−プロピオニルオキシエチル、１−ブチリルオキシエチル、３−アセチルオキシプロピル、４−アセチルオキシブチル、４−イソブチリルオキシブチル、５−ペンタノイルオキシペンチル、６−アセチルオキシヘキシル、６−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシヘキシル、１，１−ジメチル−２−ヘキサノイルオキシエチル、２−メチル−３−アセチルオキシプロピル基等の炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカノイルオキシ基置換炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を例示できる。
【００８９】
低級アルキルスルホニルオキシ低級アルキル基としては、例えば、メチルスルホニルオキシメチル、１−エチルスルホニルオキシエチル、２−プロピルスルホニルオキシエチル、３−イソプロピルスルホニルオキシプロピル、４−ブチルスルホニルオキシブチル、５−ペンチルスルホニルオキシペンチル、６−ヘキシルスルホニルオキシヘキシル、１，１−ジメチル−２−メチルスルホニルオキシエチル、２−メチル−３−エチルスルホニルオキシプロピル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキルスルホニルオキシ基置換炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を例示できる。
【００９０】
アジド低級アルキル基としては、例えば、アジドメチル、１−アジドエチル、２−アジドエチル、３−アジドプロピル、４−アジドブチル、５−アジドペンチル、６−アジドヘキシル、１，１−ジメチル−２−ア30 ジドエチル、２−メチル−３−アジドプロピル基等のアジド基置換炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を例示できる。
【００９１】
一般式（９）で表されるベンゾアゼピン化合物又はその塩は、一般式（４）で表される化合物又はその塩と一般式（８）で表される化合物又はその塩とを、公知のアミド結合反応の条件、例えば特開平４−１５４７６５号公報に記載のアミド結合生成反応にて反応させることにより製造される。
【００９２】
アミド結合生成反応としては、例えば、（Ａ）一般式（４）で表される化合物又はその塩にアルキルハロカルボン酸を反応させて混合酸無水物とし、これに一般式（８）で表される化合物又はその塩を反応させる混合酸無水物法、（Ｂ）一般式（４）で表される化合物又はその塩をｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル等の活性エステルとし、これに一般式（８）で表される化合物又はその塩を反応させる活性エステル法、（Ｃ）一般式（４）で表される化合物又はその塩に一般式（８）で表される化合物又はその塩をジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール等の活性化剤の存在下に縮合反応させるカルボジイミド法、（Ｄ）一般式（４）で表される化合物又はその塩を無水酢酸等の脱水剤によりカルボン酸無水物とし、これに一般式（８）で表される化合物又はその塩を反応させる方法、（Ｅ）一般式（４）で表される化合物又はその塩と低級アルコールから得られるエステルに一般式（８）で表される化合物又はその塩を高圧高温下に反応させる方法、（Ｆ）一般式（４）で表される化合物又はその塩の酸ハロゲン化物に一般式（８）で表される化合物又はその塩を反応させる方法等が挙げられる。
【００９３】
上記反応によって得られた一般式（９）の化合物又はその塩は、公知の分離及び精製手段、例えば蒸留法、カラムクロマトグラフィー、溶媒抽出、濾過、再結晶、吸着剤の添加等により、反応混合物から容易に単離され、精製される。
【００９４】
前記反応式−３〜６における化合物（２）〜（９）の塩としては、化合物（１）と同様な塩を挙げることができる。
【発明の効果】
【００９５】
本発明の一般式（１）で表されるベンゾイルアミノベンズアルデヒド及びその塩は、文献未記載の新規化合物であって、トルバプタン等の医薬品の製造原料として重要な一般式（４）で表されるベンゾイルアミノ安息香酸の合成中間体として有用な化合物である。
【００９６】
本発明のベンゾイルアミノベンズアルデヒド及びその塩を経由する方法では、フリーデル−クラフト反応を経由することが必要がなく、廃棄物であるアルミニウム化合物が大量に生成することを回避できる。そのため、環境保護が叫ばれている今日において、本発明の製造方法は工業的製造法に極めて適している。しかも、本発明の方法では、公知の化合物からの反応工程数も少なく、反応操作が簡便であり、目的化合物を収率よく製造できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００９７】
以下に実施例を掲げて、本発明をより一層明らかにする。
【００９８】
実施例１
２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンズアルデヒドの製造
４−アミノ−２−メチルベンズアルデヒド４．００ｇ（純度９３．０％、２９．６ミリモル）にテトラヒドロフラン２４ｍｌ、トルエン８ｍｌ及び２５％水酸化ナトリウム水５．２ｍｌを加えて撹拌し、５０℃でオルトメチルトルオイルクロライド６．１８ｇを滴下し、同温度で１時間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、２−プロパノール２４ｍｌを加え、５０℃で撹拌し、２５％水酸化ナトリウム水５ｍｌを加え、更に水５６ｍｌを５０℃で加えた後に１０℃まで冷却した。粗結晶を濾過し、２−プロパノール及び水の混合液で洗浄後、５０℃で真空乾燥した。これをトルエン４５ｍｌ及び２−プロパノール１．５ｍｌを用いてスラリー洗浄し、濾過した結晶を５０℃で真空乾燥した。得られた乾燥結晶をジメチルホルムアミド１８ｍｌ及び２−プロパノール４ｍｌに溶解し、水２４ｍｌを加えて結晶を析出させ、冷却後に結晶を濾過し、水２０ｍｌで洗浄後、５０℃で真空乾燥して２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンズアルデヒドの淡黄色粉末結晶６．８９ｇ（２７．２ミリモル、収率９１．９％）を得た。
【００９９】
得られた化合物の融点と核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル測定結果を以下に示す。
融点：１６４〜１６６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ）δｐｐｍ：
１０．６４（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ），１０．１３（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），７．７７−７．８３（２Ｈ，ｍ，Ｃ6,5−Ｈ），７．７５（１Ｈ，ｓ，Ｃ3−Ｈ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ７．６Ｈｚ，Ｃ6'−Ｈ），７．４２（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３４（２Ｈ，ｍ），２．６１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），２．３９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3）。
【０１００】
実施例２
４−（２−クロロベンゾイルアミノ）−２−メチルベンズアルデヒドの製造
４−アミノ−２−メチルベンズアルデヒド１．００ｇ（７．４ミリモル）にテトラヒドロフラン１０ｍｌ及びトリエチルアミン１．５０ｇを加えて撹拌し、氷冷下、２−クロロベンゾイルクロライド１．９４ｇを滴下し、同温度で１時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧濃縮した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧濃縮し、残渣にトルエンを加えて熱時スラリー洗浄した。スラリーを濾過し、真空乾燥して４−（２−クロロベンゾイルアミノ）−２−メチルベンズアルデヒドの淡黄色結晶性粉末１．６１ｇ（５．９ミリモル、７９．５％）を得た。得られた化合物の融点及び核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル測定結果を以下に示す。
融点：１５６〜１５８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ）δｐｐｍ：
１０．８４（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ），１０．１４（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），７．７４−７．８４（２Ｈ，ｍ，Ｃ6,5−Ｈ），７．７１（１Ｈ，ｓ，Ｃ3−Ｈ），７．４６−７．６３（４Ｈ，ｍ），２．６１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3）。
【０１０１】
実施例３
４−（３−メトキシベンゾイルアミノ）−２−メチルベンズアルデヒドの製造
３−メトキシベンゾイルクロライドを用い、実施例２と同様にして４−（３−メトキシベンゾイルアミノ）−２−メチルベンズアルデヒドの淡黄色結晶性粉末を高収率で得た。得られた化合物の融点及び核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル測定結果を以下に示す。
融点：１０３〜１０５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＭＳ）δｐｐｍ：
１０．４９（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ），１０．１３（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），７．８１−７．８８（２Ｈ，ｍ，Ｃ6,5−Ｈ），７．７８（１Ｈ，ｓ，Ｃ3−Ｈ），７．４５−７．５６（３Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６Ｈｚ，Ｃ4'−Ｈ），３．８５（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），２．６２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3）
実施例４
４−（２−メチルベンゾイルアミノ）−２−メチル安息香酸の製造
実施例１で得られた４−（２−メチルベンゾイルアミノ）−２−メチルベンズアルデヒド５．００ｇ（１９．７ミリモル）に、メタノール７５ｍｌ及びりん酸二水素ナトリウム二水和物１．１８ｇを水３．６ｍｌに溶解させた溶液を加え、氷冷下、３５％過酸化水素水溶液２．４８ｍｌを加え、続いて亜塩素酸ナトリウム４．４６ｇを水１９．６ｍｌで溶解した溶液を２０分要して滴下し、反応混合液を室温で一夜撹拌した。反応液に２２％亜硫酸ナトリウム水２２ｍｌを加えて反応を停止した後、減圧濃縮して固形分を得た。これに水３５ｍｌ及び２５％水酸化ナトリウム水を加えて固形分を溶解させ、トルエン５ｍｌ及び酢酸エチル５ｍｌの混合溶媒で数回洗浄した。この水溶液に濃塩酸を加えて酸性とし、析出した結晶を濾過後、水１５ｍｌで洗浄した。得られた粗湿結晶をメタノール１２０ｍｌ及び水２０ｍｌで再結晶を行い、冷却後に結晶を濾過し、メタノール及び水の混合液で洗浄後、５０℃で真空乾燥して４−（２−メチルベンゾイルアミノ）−２−メチル安息香酸の白色粉末結晶４．２７ｇ（１５．９ミリモル、８０．３％）を得た。得られた化合物の融点及び核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル測定結果を以下に示す。
融点：２３３〜２３５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ）δｐｐｍ：
１２．６１（１Ｈ，ｂｒｓ，ＣＯＯＨ），１０．５０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｃ6−Ｈ），７．６７−７．７０（２Ｈ，ｍ，Ｃ6,5−Ｈ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｃ6'−Ｈ），７．３９−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．３３（２Ｈ，ｍ），２．５４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），２．３９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3）。
【０１０２】
実施例５
４−アミノ−２−メチル安息香酸の製造
４−アミノ−２−メチルベンズアルデヒド１０．００ｇ（純度９３．４％、６９．１０ミリモル）にジメチルスルホキシド２０ｍｌを加えて溶解後、１０％塩酸水１５０ｍｌを加えた。これに亜塩素酸ナトリウム１２．５５ｇを水８０ｍｌに溶解した溶液を内温３０〜４０℃で滴下した。反応液を３０〜４０℃で１．５時間撹拌した後、亜硫酸水素ナトリウム１０．０ｇを加えて反応を停止した。この反応混合液を苛性ソーダでｐＨ４〜５に調整した。晶析液を氷浴下で１．５時間撹拌後に結晶を濾過後、水５０ｍｌで洗浄した。湿結晶を５０℃で真空乾燥し、淡黄色粉末結晶の４−アミノ−２−メチル安息香酸９．９３ｇ（純度９７．１％、６３．７６ミリモル、９２．３％）を得た。濾洗液ロスを合わせると反応率は９９．０％であった。得られた化合物の融点及び核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル測定結果を以下に示す。
融点（分解）：１６０〜１６２℃（文献値：１６５℃）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ）δｐｐｍ：
１１．７９（１Ｈ，ｂｒｓ，ＣＯＯＨ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，Ｃ6−Ｈ），６．３８（２Ｈ，ｍ，Ｃ3,5−Ｈ），２．４１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3）。
【０１０３】
実施例６
４−アセチルアミノ−２−メチル安息香酸の製造
４−アミノ−２−メチルベンズアルデヒド２．５０ｇ（純度８５．２％、１５．７６ミリモル）に無水酢酸７．５ｍｌを加え、室温で一夜撹拌した。この反応混合物に水７５ｍｌを加え、還流下にて析出した結晶を溶解し、更に２−プロパノール１５ｍｌを熱時に加えた後に冷却した。析出した結晶を濾過し、水５０ｍｌ、飽和重曹水５０ｍｌ及び水５０ｍｌで順次洗浄し、粗結晶を得た。これを水３５ｍｌ及び２−プロパノール５ｍｌを用いて再結晶を行い、冷却後に結晶を濾過し、水５０ｍｌで洗浄した。これを５０℃で真空乾燥し、淡黄色粉末結晶の４−アセチルアミノ−２−メチルベンズアルデヒド２．５３ｇ（１４．２８ミリモル、９０．６％）を得た。得られた化合物の融点及び核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル測定結果を以下に示す。
融点：１０２〜１０４℃（文献値：１１２．５〜１１３．５℃）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ）δｐｐｍ：
１０．２８（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ），１０．０８（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｃ6−Ｈ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，Ｃ5−Ｈ），７．５３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｃ3−Ｈ），２．５８（３Ｈ，ｓ，アセチル基のＣＨ3），２．０９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3）。
【０１０４】
上記で得られた４−アセチルアミノ−２−メチルベンズアルデヒド１．００ｇ（５．６４ミリモル）にメタノール２５ｍｌ、りん酸二水素ナトリウム二水和物０．１９ｇ及び水２．４ｍｌを加え、更に３５％過酸化水素水溶液６１２μｌを加えた。この混合物を氷浴下で冷却後、亜塩素酸ナトリウム０．９６ｇを水８．５ｍｌで溶解した溶液を１時間要して滴下した。反応混合液を氷浴下で１時間撹拌後に室温でメタノール１０ｍｌを追加して更に一夜撹拌した。これに亜硫酸ナトリウム０．０５ｇを加えて反応を停止した後、濃塩酸２００μｌ及び水２０ｍｌを加えて反応液を酸性とした。晶析液を氷冷下１時間撹拌し、結晶を濾過後、水２５ｍｌで洗浄した。湿結晶を真空乾燥し、淡黄色粉末結晶の４−アセチルアミノ−２−メチル安息香酸０．８８ｇ（４．５５ミリモル、８０．７％）を得た。得られた化合物の融点及び核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル測定結果を以下に示す。
融点（分解）：２４８〜２５０℃（文献値：２４９℃）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ）δｐｐｍ：
１２．５３（１Ｈ，ｂｒｓ，ＣＯＯＨ），１０．１２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｃ6−Ｈ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，Ｃ5−Ｈ），７．４８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，Ｃ3−Ｈ），２．５０（３Ｈ，ｓ，アセチル基のＣＨ3），２．０６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3）。