(57)【要約】      （修正有）【課題】代謝性疾患の予防・治療薬として有用であり、かつ、製剤学的特性にも優れた固形医薬組成物の提供。【解決手段】（ａ）カンデサルタンシレキセチルと低融点油脂状物質と糖アルコールとを含有する核と、（ｂ）高分子量重合体を含有し、当該核を被覆する第一の層と、（ｃ）塩酸ピオグリタゾンを含有し、当該第一の層を被覆する第二の層とを含有してなる固形医薬組成物。好ましくは低融点油脂状物質が分子量１０００〜１００００のアルキレンオキシド重合体でり、糖アルコールがマンニトールであり、また高分子量重合体がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンもしくはポリビニルアルコールまたはこれらの重合体の２以上の混合物である該組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）カンデサルタン  シレキセチルと低融点油脂状物質と糖アルコールとを含有する核と、
（ｂ）高分子量重合体を含有し、当該核を被覆する第一の層と、
（ｃ）塩酸ピオグリタゾンを含有し、当該第一の層を被覆する第二の層と
を含有してなる固形医薬組成物。
【請求項２】
低融点油脂状物質の凝固点が２０〜９０℃である請求項１記載の組成物。
【請求項３】
低融点油脂状物質が分子量１０００〜１００００のアルキレンオキシド重合体である請求項１記載の組成物。
【請求項４】
糖アルコールがマンニトールである請求項１記載の組成物。
【請求項５】
高分子量重合体の分子量が２５００〜４０００００である請求項１記載の組成物。
【請求項６】
高分子量重合体がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンもしくはポリビニルアルコールまたはこれらの重合体の２以上の混合物である請求項１記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高血圧症、心不全、糖尿病性腎症、動脈硬化症などの循環器系疾患および糖尿病、代謝症候群（メタボリックシンドローム）などの代謝性疾患の予防・治療薬として臨床上有用であり、かつ、製剤中における有効成分の分解が著しく抑制されているなど製剤学的特性にも優れた、新規固形医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、医薬品の開発分野においては、薬効の相乗作用、副作用の軽減、患者の利便性の向上等を目的として、合剤（複数の有効成分を含有する単一の医薬製剤）の開発が活発に行われている。例えば、特許文献１には、インスリン抵抗性改善作用を有する化合物と、α−グルコシダーゼ阻害作用を有する化合物、ビグアナイド系化合物などとの合剤が、糖尿病の予防・治療薬として有用であることが記載されている。また、特許文献２には、アンジオテンシンＩＩ拮抗作用を有する化合物とインスリン抵抗性改善作用を有する化合物との合剤が、アンジオテンシンＩＩ介在性諸疾患の予防・治療薬として有用であることが記載されている。
【０００３】
アンジオテンシンＩＩ拮抗作用を有する化合物としては、特許文献３などに開示されたベンズイミダゾール−７−カルボン酸誘導体、とりわけ、カンデサルタン  シレキセチル（１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル  ２−エトキシ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート）が、極めて強力なアンジオテンシンＩＩ拮抗作用を有し、降圧薬として優れていることが知られている。しかし、カンデサルタン  シレキセチルは、単独で固体状態では温度、湿度、光に対して安定であるものの、他の製剤成分とともに固形製剤化した場合には分解が加速され、品質保証上問題となりうることが知られている。そこで、特許文献４では、低融点油脂状物質を配合することにより、固形製剤中におけるベンズイミダゾール誘導体の分解が顕著に抑制されることが開示されている。
【０００４】
インスリン抵抗性改善作用を有する化合物としては、塩酸ピオグリタゾンが優れた糖尿病治療薬として臨床上用いられており、最近では塩酸ピオグリタゾンとメトフォルミンの合剤も臨床上用いられるようになっている。
塩酸ピオグリタゾンと他の有効成分とを含有する固形製剤および製剤化の方法については、特許文献５、６、７などに記載されている。
【０００５】
【特許文献１】特開平９−６７２７１号公報
【特許文献２】特開平９−３２３９４０号公報
【特許文献３】特開平４−３６４１７１号公報
【特許文献４】特開平５−１９４２１８号公報
【特許文献５】特開２００４−１４９５２１号公報
【特許文献６】特開２００４−４３４７８号公報
【特許文献７】特開２００５−２２００２４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明者らは、カンデサルタン  シレキセチルと塩酸ピオグリタゾンとを含有する製剤は、高血圧症、心不全、糖尿病性腎症、動脈硬化症などの循環器系疾患のみならず糖尿病、代謝症候群（メタボリックシンドローム）などの代謝性疾患の予防・治療に有効であり、臨床上の有用性が極めて高いことから、カンデサルタン  シレキセチルと塩酸ピオグリタゾンとを含む合剤の製剤化を検討した。しかし、カンデサルタン  シレキセチルは製剤化の際の圧力、摩擦、熱などによって不安定化し、更に、塩酸ピオグリタゾンと固形製剤中に共存させると、該ベンズイミダゾール誘導体の分解が著しく加速されることが分かった。
また、薬効成分の製剤からの溶出速度が、投与後の経時的薬効プロファイルに影響しうることから、製剤の実用化においては、薬効成分の溶出速度が最適となるよう製剤組成を調節する必要がある。特に合剤の場合には、各薬効成分について溶出速度を最適化する必要があることから、製剤学的な困難性が高い。例えば、合剤の構成として、一方の薬効成分を含有する核を他方の薬効成分を含有する層で被覆した製剤も知られているが、一般的には核に含有される薬効成分の溶出速度が遅くなり、製剤開発上支障をきたす場合が多い。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
そこで、本発明者らは、カンデサルタン  シレキセチルと塩酸ピオグリタゾンとを含有する製剤であって、カンデサルタン  シレキセチルの分解が十分に抑制され、かつ、核からのカンデサルタン  シレキセチルの溶出性に優れた製剤を実現するために鋭意研究を行った結果、カンデサルタン  シレキセチルと低融点油脂状物質と糖アルコールとを含有する核を高分子量重合体を含有する第一の層で被覆し、その周りをさらに塩酸ピオグリタゾンを含有する第二の層で被覆することによって、カンデサルタン  シレキセチルの分解が予想外にも顕著に抑制され、かつ、核からのカンデサルタン  シレキセチルの溶出性が予想外に優れていることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は、
（１）
（ａ）カンデサルタン  シレキセチルと低融点油脂状物質と糖アルコールとを含有する核と、
（ｂ）高分子量重合体を含有し、当該核を被覆する第一の層と、
（ｃ）塩酸ピオグリタゾンを含有し、当該第一の層を被覆する第二の層と
を含有してなる固形医薬組成物（以下、単に「本発明の医薬組成物」ということもある）；
（２）低融点油脂状物質の凝固点が２０〜９０℃である前記（１）記載の組成物；
（３）低融点油脂状物質が分子量１０００〜１００００のアルキレンオキシド重合体である前記（１）記載の組成物；
（４）高分子量重合体の分子量が２５００〜４０００００である前記（１）記載の組成物；
（５）糖アルコールがマンニトールである前記（１）記載の組成物；
（６）高分子量重合体がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンもしくはポリビニルアルコールまたはこれらの重合体の２以上の混合物である前記（１）記載の組成物；などに関する。
【０００９】
以下に、本発明の固形医薬組成物を詳細に説明する。
本発明の固形医薬組成物は、（ａ）カンデサルタン  シレキセチル、低融点油脂状物質および糖アルコールを含有する核と、（ｂ）高分子量重合体を含有し、当該核を被覆する第一の層と、（ｃ）塩酸ピオグリタゾンを含有し、当該第一の層を被覆する第二の層とを含有してなる。
（ａ）核
本発明で用いる核は、カンデサルタン  シレキセチル、低融点油脂状物質および糖アルコールを含有する。
【００１０】
カンデサルタン  シレキセチルは結晶の形態を有することが好ましく、カンデサルタン  シレキセチルの結晶としては融点１６３℃の結晶が好ましく用いられる。
【００１１】
カンデサルタン  シレキセチルは、本発明の固形医薬組成物中に０．０１〜５０重量％、好ましくは０．０５〜４０重量％、より好ましくは０．１〜３０重量％含有される。
【００１２】
本発明で用いる低融点油脂状物質としては、油脂状を呈し、通常その凝固点が２０〜９０℃程度のもの、好ましくは４５〜７０℃のものが用いられるが、有効成分に対して悪影響を及ぼさないものであればいかなるものでもよい。本発明の医薬組成物を製造するにあたって、低融点油脂状物質は高融点油脂状物質と比べて有効成分と均一に配合可能なものであり、その結果、有効成分の分解などが抑えられたより安定な医薬組成物を得ることができる。また、低融点油脂状物質としては、水に可溶性であっても不溶性であってもよい。ここで、水に可溶性の低融点油脂状物質の例としては、後述のアルキレンオキサイドの重合体が挙げられる。本発明に用いる低融点油脂状物質としては、たとえば炭化水素、高級脂肪酸、高級アルコール、多価アルコールの脂肪酸エステル、多価アルコールの高級アルコールエーテル、アルキレンオキサイドの重合体もしくは共重合体などが挙げられ、なかでも多価アルコールの脂肪酸エステル、多価アルコールの高級アルコールエーテル、アルキレンオキサイドの重合体もしくは共重合体、とりわけアルキレンオキサイドの重合体が好ましく用いられる。
炭化水素としては、例えば、ｎ−ヘプタデカン、ｎ−オクタデカン、ｎ−ノナデカン、ｎ−エイコサン、ｎ−ヘンエイコサン、ｎ−ドコサン、ｎ−トリコサン、ｎ−テトラコサン、ｎ−ペンタコサン、ｎ−トリアコンタン、ｎ−ペンタトリアコンタン、ｎ−テトラコンタン、ｎ−ペンタコンタン等の炭素数１７〜５０のｎ−アルカンおよびこれらの混合物（ペトロレイタム、パラフィンワックス、マイクロクリスタリンワックス等）などが挙げられる。高級脂肪酸としては、例えば、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸およびそれらの混合物、天然油脂から採取される高級脂肪酸などが挙げられる。
【００１３】
高級アルコールとしては、例えば、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、アラキルアルコールおよびそれらの混合物、天然油から採取される高級アルコールなどが挙げられる。
多価アルコールの脂肪酸エステルとしては、分子内に２個以上の水酸基を有するアルコール（例えば、エチレングリコール、プロピレングリコールなどのアルキレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールあるいはこれらの共重合物などのポリアルキレングリコール、ソルビトール、蔗糖などの糖類、１，５−ソルビタン、１，４−ソルビタン、３，６−ソルビタンなどのソルビトールの分子内脱水化合物、グリセリン、ジエタノールアミン、ペンタエリスリトールなど）と脂肪酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、ヘプタデシル酸、ステアリン酸、ノナデカン酸、ウンデシレン酸、オレイン酸、エライジン酸、ソルビン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、ステアロール酸など）とのエステル、具体的には、例えば、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタンモノパルミテートなど分子量４００〜９００のソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタントリパルミテートなど分子量１０００〜１５００のポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトールヘキサステアレート、ポリオキシエチレンソルビトールヘキサオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールトリステアレート、ポリオキシエチレンソルビトールテトララウレートなどのポリオキシアルキレンソルビトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトール蜜ロウ誘導体などのポリオキシアルキレンソルビトール蜜ロウ誘導体、ポリオキシエチレンラノリン誘導体などのポリオキシアルキレンラノリン誘導体、プロピレングリコールモノパルミテート、プロピレングリコールモノステアレート、プロピレングリコールジラウレート、プロピレングリコールジミリステート、プロピレングリコールジパルミテート、プロピレングリコールジステアレートなど分子量２００〜７００のプロピレングリコール脂肪酸エステル、エチレングリコールモノラウレート、エチレングリコールパルミテート、エチレングリコールマーガレート、エチレングリコールステアレート、エチレングリコールジラウレート、エチレングリコールジミリステート、エチレングリコールジパルミテート、エチレングリコールジマーガレートなど分子量５００〜１２００のエチレングリコール脂肪酸エステルなどのアルキレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体など分子量３５００〜４０００のポリオキシアルキレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレンオレエート、ポリオキシエチレンパルミテート、ポリオキシエチレンリノレートなど分子量１９００〜２２００のポリオキシアルキレン脂肪酸エステル、グリセリンモノアセテート、グリセリンモノプロピオネート、グリセリンモノステアレート、グリセリンモノオレエート、グリセリンモノパルミテート、グリセリンモノリノレートなど分子量３００〜６００のグリセリンモノ脂肪酸エステル、蔗糖モノラウレート、蔗糖モノミリステート、蔗糖モノパルミテート、蔗糖モノステアレート、蔗糖トリミリステート、蔗糖トリパルミテート、蔗糖トリステアレートなど分子量４００〜１３００の蔗糖脂肪酸エステルなどがあげられる。
【００１４】
多価アルコールの高級アルコールエーテルとしては、多価アルコール（上記多価アルコールの脂肪酸エステルのアルコール成分として挙げたもの）と高級脂肪酸アルコール（例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、オクチルアルコール、デシルアルコール）とのエーテル、具体的には、例えば、ポリオキシエチレンラウリルアルコールエーテル、ポリオキシエチレンセチルアルコールエーテル、ポリオキシエチレンステアリルアルコールエーテル、ポリオキシエチレンオレイルアルコールエーテル、ポリオキシエチレンオクチルアルコールエーテル、ポリオキシエチレンデシルアルコールエーテルなどのポリオキシエチレン高級アルコールエーテル、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンセチルアルコールエーテル、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンステアリルアルコールエーテル、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンオレイルアルコールエーテル、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンオクチルアルコールエーテル、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンラウリルアルコールエーテルなどのポリオキシプロピレンポリオキシエチレン高級アルコールエーテルなどが繁用される。
【００１５】
アルキレンオキサイドの重合体としては、分子量１，０００〜１０，０００のものが用いられ、なかでも分子量３，０００〜１０，０００のもの（例、ポリエチレングリコール６０００（マクロゴール６０００））が好ましく用いられる。アルキレンオキサイドとしては、たとえば、エチレンオキサイド、プロピレンオキサイド、トリメチレンオキサイド、テトラヒドロフラン等（好ましくは、エチレンオキサイド）があげられる。アルキレンオキサイドの共重合体としては、上記アルキレンオキサイドの二種以上のものの共重合体であって分子量１，０００〜１０，０００のものが用いられ、なかでも分子量３，０００〜１０，０００のものが好ましく用いられる。
これらの低融点油脂状物質は単独で用いてもまたは二種以上を併用してもよい。
低融点油脂状物質は、本発明の医薬組成物中に０．００５〜４０重量％、好ましくは０．０２〜３０重量％、より好ましくは０．０５〜１５重量％含有される。
また、カンデサルタン  シレキセチルと低融点油脂状物質の含有比率（重量比；カンデサルタン  シレキセチル／低融点油脂状物質）としては、約０．０５〜約５０、好ましくは約０．１〜約３０、より好ましくは約０．２〜約２０、さらに好ましくは約０．３〜約１５である。
【００１６】
本発明で用いる糖アルコールとしては、例えば、マンニトール（例、Ｄ−マンニトール）、ソルビトール（例、Ｄ−ソルビトール）、エリスリトール（例、Ｄ−エリスリトール）、キシリトール、ラクチトール、マルチトースなどが挙げられ、中でもマンニトール、エリスリトールが好ましく、マンニトールが特に好ましい。
マンニトールとしては、様々な粒子径の結晶性粉末や造粒粉体を本発明で用いることができる。糖アルコールは、本発明の医薬組成物中に１０〜９５重量％、好ましくは２０〜８５重量％、より好ましくは３０〜７５重量％含有される。
【００１７】
上記核は、後述する第一の層で被覆可能な固体であれば如何なる形状、大きさであってもよい。また、核は、如何なる内部構造を有していてもよく、内部が均一であっても不均一であってもよい。核としては、成形（造粒、加圧成形など）によって製造される固形剤（例えば、顆粒剤、錠剤など）が好ましく用いられ、なかでも錠剤が好ましく用いられる。
核は、さらに製剤分野において慣用の添加剤を含有していてもよく、公知の方法に従って製造することができる。該添加剤としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、安定化剤、酸味料、香料、流動化剤などが挙げられる。これら添加剤は、製剤分野において慣用の量が用いられる。
賦形剤としては、例えば、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、有孔デンプン等のデンプン類；乳糖、果糖、ブドウ糖、トレハロース、ショ糖等の糖類：無水リン酸カルシウム、結晶セルロース、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ等が用いられる。該崩壊剤の使用量は、本発明の医薬組成物中に、好ましくは０．５〜４０重量％、さらに好ましくは１〜３０重量％である。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース（例、微結晶セルロース）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末などが挙げられる。該結合剤の使用量は、本発明の医薬組成物中に、好ましくは０．１〜４０重量％、さらに好ましくは０．５〜３０重量％である。
滑沢剤の好適な例としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。
着色剤としては、例えば、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素、食用レーキ色素、三二酸化鉄などが挙げられる。
ｐＨ調整剤としては、クエン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、アミノ酸塩などが挙げられる。
界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールなどが挙げられる。
安定化剤としては、例えばトコフェロール、エデト酸四ナトリウム、ニコチン酸アミド、シクロデキストリン類などが挙げられる。
酸味料としては、例えばアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。
香料としては、例えばメントール、ハッカ油、レモン油、バニリンなどが挙げられる。
流動化剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素などが挙げられる。
上記した添加剤は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【００１８】
上記核を製造するにあたっては、通常、上記したような低融点油脂状物質および糖アルコールをカンデサルタン  シレキセチルに配合した後、成型することにより行なわれる。これらの配合方法としては、製剤において一般的に用いられる配合方法、たとえば混合、練合、捏和、篩過、撹拌などにより行なわれる。例えば、低融点油脂状物質および糖アルコールを直接カンデサルタン  シレキセチルに添加して混合（粉末添加）してもよく、また溶媒を加えて混和し、常法により練合、造粒、乾燥することもできる。また、低融点油脂状物質を適当な溶媒に溶解した後、糖アルコールとカンデサルタン  シレキセチルとを均一に混和して常法により練合、造粒、乾燥する（液添加）などにより配合することもできる。さらに、低融点油脂状物質を含有する液と糖アルコールおよびカンデサルタン  シレキセチルを含有する液とを別々にまたは混和して糖アルコールを含む賦形剤等の粉末にスプレーして配合してもよい。また、低融点油脂状物質を含有する液とカンデサルタン  シレキセチルを含有する液とを別々にまたは混和して糖アルコールを含む賦形剤等の粉末にスプレーして配合してもよい。なかでも、配合方法としては、低融点油脂状物質を含有する液とカンデサルタン  シレキセチルを含有する液とを混和して糖アルコールを含む賦形剤等の粉末にスプレーすることが好ましい。
液添加の場合の適当な溶媒としては、例えば水、ジメチルホルムアミド、アセトン、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、メチレンクロライド、トリクロルエタンなどの有効成分に悪影響を及ぼさない溶媒が用いられる。配合終了後、公知の加圧成型手段を用いることにより有効成分を含有する錠剤を製造することができる。加圧成型とは、加圧下に圧縮して所望する形態となすことであり、最も一般的には、例えば打錠などをいう。低融点油脂状物質の配合により、練合、造粒および加圧成型時におけるカンデサルタン  シレキセチルの結晶の歪等が少なくなっていると考えられる。また、本発明の医薬組成物の製造法においては、上記したような種々の添加剤を適当な工程で添加することもできる。
【００１９】
（ｂ）第一の層
本発明で上記核を被覆するために用いる第一の層は、高分子量重合体を含有する。
本発明で第一の層に用いる高分子量重合体は、水溶性であっても脂溶性であってもよく、水溶性の高分子量重合体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、プルラン等のいずれか又は２つ以上を混合したもの）が好ましく、なかでもヒドロキシプロピルメチルセルロースが特に好ましい。当該高分子量重合体の分子量は、好ましくは２５００〜４０００００、より好ましくは３０００〜１５００００、さらに好ましくは４０００〜２５０００である。ここで、高分子量重合体の分子量とは、高分子量重合体の重量平均分子量をいい、より具体的にはゲルパーミュエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）で測定した重量平均分子量をいう。ＧＰＣの方法としては、例えば、高分子論文集第３９巻第４号２９３−２９８頁（加藤ら）に記載された方法が用いられるが、用いる基準物質ならびに詳細な測定条件については、測定対象とする高分子量重合体に適した基準物質ならびに条件を適宜用いることができる。
当該高分子量重合体は、第一の層中に０.０１〜１００重量％、好ましくは０．１〜１００重量％、より好ましくは０．５〜１００重量％含有される。
上記第一の層は、さらに、製剤分野において慣用のコーティング添加剤を含有していてよい。該コーティング添加剤としては、例えば、酸化チタン、タルク、三二酸化鉄などの遮光剤および／または着色剤；ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、ヒマシ油、ポリソルベート類などの可塑剤；クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸などの有機酸；乳糖、トレハロース、マンニトール（例、Ｄ−マンニトール）、エリスリトール（例、Ｄ−エリスリトール）、ショ糖などの糖類および糖アルコール；低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、クロスポビドンなどの崩壊剤；結晶セルロース（例、微結晶セルロース）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末などの結合剤などが挙げられる。
【００２０】
上記核への第一の層のコーティングは、公知の方法に従って行われる。コーティングは、例えばフィルムコーティング装置を用いて行われる。
第一の層のコーティングは、核１００重量部に対して、通常０．５〜４０重量部、好ましくは１〜２０重量部、さらに好ましくは１〜１０重量部となるように行われる。
また、第一の層に高分子量重合体１重量部に対して１０重量部以上の糖類を含有する場合、第一の層のコーティングは、核１００重量部に対して、通常１〜１００重量部、好ましくは１０〜８０重量部、さらに好ましくは５０〜６０重量部となるように行われる。
【００２１】
（ｃ）第二の層
第二の層は、塩酸ピオグリタゾンを含有し、当該第一の層を被覆する。
当該第二の層は、如何なる方法で形成されてもよく、例えば、コーティング、圧縮成形などによって、上記第一の層を被覆するように形成される。
【００２２】
第二の層がコーティングによって形成される場合、第二の層は、製剤分野において慣用のコーティング添加剤を含有していてよい。該コーティング添加剤としては、例えば酸化チタン、タルク、三二酸化鉄などの遮光剤および／または着色剤；ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、ヒマシ油、ポリソルベート類などの可塑剤；クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸などの有機酸；乳糖、トレハロース、マンニトール（例、Ｄ−マンニトール）、エリスリトール（例、Ｄ−エリスリトール）、ショ糖などの糖類および糖アルコール；低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、クロスポビドンなどの崩壊剤；結晶セルロース（例、微結晶セルロース）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末などの結合剤などが挙げられる。
【００２３】
上記第一の層でコーティングされたカンデサルタン  シレキセチルを含有する核（好ましくは、錠剤）の表面への第二の層のコーティングは、公知の方法（例えば、上記特許文献６、７などに記載された方法など）に従って行われる。コーティングは、例えばフィルムコーティング装置を用いて行われる。
第二の層のコーティングは、第一の層で被覆された核１００重量部に対して、通常１〜８０重量部、好ましくは１〜６５重量部、さらに好ましくは５〜６０重量部となるように行われる。
【００２４】
第二の層が圧縮成形によって形成される場合、第二の層は、さらに製剤分野において慣用の添加剤を含有していてよく、公知の方法に従って製造することができる。該添加剤としては、上記（a）で説明した、核が含有していてもよい添加剤と同様の慣用の添加剤などが用いられる。
第二の層の形成は、第一の層で被覆された核１００重量部に対して、通常１〜１０００重量部、好ましくは１０〜５００重量部、さらに好ましくは２５〜２５０重量部となるように行われる。
【００２５】
さらに、第二の層で被覆した製剤に、被覆製剤の製剤強度の向上や着色等を目的とするさらなるコーティング（トップコーティング）を行ってもよい。該コーティングは、例えば前記第一の層に用いる高分子量重合体として説明した高分子量重合体、ならびに前記第一の層および／または第二の層が含んでいてもよいコーティング添加剤として挙げたコーティング添加剤などを用いて、公知の方法にしたがって行うことができる。
【００２６】
カンデサルタン  シレキセチルと塩酸ピオグリタゾンの含有重量比（塩酸ピオグリタゾン／カンデサルタン  シレキセチル）としては、約０．０００１〜約６０００、好ましくは約０．００２〜約５００、より好ましくは約０．０１〜約１００、さらに好ましくは約０．１〜約５０である。
【００２７】
本発明の医薬組成物は、塩酸ピオグリタゾンを含有する第二の層に必要に応じて含まれる糖および／または糖アルコールの種類および／または量、結合剤の種類および／または量、崩壊剤の種類および／または量などを変化させることにより、あるいは塩酸ピオグリタゾンの含有量を変化させることによって、医薬組成物からの塩酸ピオグリタゾンの溶出速度を制御することができるという製剤設計上の利点を有する。
塩酸ピオグリタゾンの量は、本発明の固形医薬組成物中に０．１〜４０重量％、好ましくは０．５〜３０重量％、より好ましくは１〜２０重量％含有される。
【００２８】
ピオグリタゾンはインスリン抵抗性の主因である細胞内インスリン情報伝達機構を正常化し、インスリン抵抗性を軽減するとともにインスリン作用を増強させ、耐糖能改善作用を有していることから、本発明の医薬組成物は、哺乳動物（例、ヒト、サル、ネコ、ブタ、ウマ、ウシ、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ウサギなど）に対し、インスリン抵抗性が関与する疾患の改善剤あるいは予防および／または治療剤として用いられる。このような疾患としては、例えば、インスリン抵抗性、耐糖能異常；インスリン非依存性糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性を伴うＩＩ型糖尿病、耐糖能異常を伴うＩＩ型糖尿病などの糖尿病；高インスリン血症、インスリン抵抗性を伴う高血圧症、耐糖能異常を伴う高血圧症、糖尿病（例、ＩＩ型糖尿病など）を伴う高血圧症、高インスリン血症を伴う高血圧症、高血圧症に合併するインスリン抵抗性、高血圧症に合併する耐糖能異常、高血圧症に合併する糖尿病、高血圧症に合併する高インスリン血症、糖尿病性合併症［例、細小血管症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症など）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、糖尿病性脳血管障害、糖尿病性末梢血行障害、糖尿病性高血圧症など］、糖尿病性悪液質などの各種合併症などが挙げられる。本発明の医薬組成物は、糖尿病を発症している正常高値血圧患者の治療にも用いることができる。
【００２９】
カンデサルタン  シレキセチルは強力なアンジオテンシンＩＩ拮抗作用を有することから、本発明の医薬組成物は、哺乳動物（例、ヒト、サル、ネコ、ブタ、ウマ、ウシ、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ウサギなど）に対し、アンジオテンシンＩＩ受容体を介して発現する血管の収縮および増殖や臓器障害により、アンジオテンシンＩＩの存在により、あるいはアンジオテンシンＩＩが存在すると誘発される因子により発症する疾患（または発症が促進される疾患）の予防または治療薬として有用である。
【００３０】
このような疾患としては、例えば、高血圧症、血圧日内変動異常、心疾患（例、心肥大、急性心不全、うっ血性を含む慢性心不全、拡張不全、心筋症、狭心症、心筋炎、心房細動、不整脈、頻脈、心筋梗塞など）、脳血管障害（例、無症候性脳血管障害、一過性脳虚血発作、脳卒中、脳血管性痴呆、高血圧性脳症、脳梗塞など）、脳浮腫、脳循環障害、脳血管障害の再発および後遺症（例、神経症候、精神症候、自覚症状、日常生活動作障害など）、虚血性末梢循環障害、心筋虚血、静脈機能不全、心筋梗塞後の心不全進行、腎疾患（例、腎炎、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎不全、血栓性微小血管症、透析の合併症、放射線照射による腎症を含む臓器障害など）、アテローム性を含む動脈硬化症（例、動脈瘤、冠動脈硬化症、脳動脈硬化症、末梢動脈硬化症など）、血管肥厚、インターベンション（例、経皮的冠動脈形成術、ステント留置、冠動脈内視鏡、血管内超音波、冠注血栓溶解療法など）後の血管肥厚または閉塞および臓器障害、バイパス手術後の血管再閉塞・再狭窄、移植後の赤血球増加症・高血圧・臓器障害・血管肥厚、移植後の拒絶反応、眼疾患（例、緑内障、高眼圧症など）、血栓症、多臓器不全、内皮機能障害、高血圧性耳鳴り、その他の循環器系疾患（例、深部静脈血栓症、閉塞性末梢循環障害、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓性血管炎、虚血性脳循環障害、レイノー病、バージャー病など）、代謝・栄養障害（例、肥満症、高脂血症、高コレステロール血症、高尿酸血症、高カリウム血症、高ナトリウム血症など）、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、エイズ脳症など）、中枢神経障害（例、脳出血および脳梗塞などの障害およびその後遺症・合併症、頭部外傷、脊椎損傷、脳浮腫、知覚機能障害、知覚機能異常、自律神経機能障害、自律神経機能異常、多発性硬化症など）、痴呆症、記憶障害、意識障害、健忘症、不安症状、緊張症状、不快精神状態、精神疾患（例、うつ病、てんかん、アルコール依存症など）、炎症性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、リウマチ様脊髄炎、骨膜炎などの関節炎；手術・外傷後の炎症；腫脹の緩解；咽頭炎；膀胱炎；肺炎；アトピー性皮膚炎；クローン病、潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患；髄膜炎；炎症性眼疾患；肺炎、珪肺、肺サルコイドーシス、肺結核などの炎症性肺疾患など）、アレルギー疾患（例、アレルギー性鼻炎、結膜炎、消化管アレルギー、花粉症、アナフィラキシーなど）、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺炎、カリニ肺炎、膠原病（例、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発動脈炎など）、肝臓疾患（例、慢性を含む肝炎、肝硬変など）、門脈圧亢進症、消化器疾患（例、胃炎、胃潰瘍、胃癌、胃手術後障害、消化不良、食道潰瘍、膵炎、大腸ポリープ、胆石症、痔疾患、食道や胃の静脈瘤破裂など）、血液・造血器疾患（例、赤血球増加症、血管性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、播種性血管内凝固症候群、多発性骨髄症など）、骨疾患（例、骨折、再骨折、骨粗鬆症、骨軟化症、骨ページェット病、硬直性脊髄炎、慢性関節リウマチ、変形性膝関節炎およびそれらの類似疾患における関節組織の破壊など）、固形腫瘍、腫瘍（例、悪性黒色腫、悪性リンパ腫、消化器（例、胃、腸など）癌など）、癌およびそれに伴う悪液質、癌の転移、内分泌疾患（例、アジソン病、クッシング症候群、褐色細胞腫、原発性アルドステロン症など）、クロイツフェルト−ヤコブ病、泌尿器・男性性器疾患（例、膀胱炎、前立腺肥大症、前立腺癌、性感染症など）、婦人科疾患（例、更年期障害、妊娠中毒、子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾患、乳腺疾患、性感染症など）、環境・職業性因子による疾患（例、放射線障害、紫外線・赤外線・レーザー光線による障害、高山病など）、呼吸器疾患（例、かぜ症候群、肺炎、喘息、肺高血圧症、肺血栓・肺塞栓など）、感染症（例、サイトメガロウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルスなどのウイルス感染症、リケッチア感染症、細菌感染症など）、毒血症（例、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシンショック症候群など）、耳鼻咽喉疾患（例、メヌエル症候群、耳鳴り、味覚障害、めまい、平衡障害、嚥下障害など）、皮膚疾患（例、ケロイド、血管腫、乾癬など）、透析低血圧、重症筋無力症、慢性疲労症候群などの全身疾患などが挙げられる。
【００３１】
本発明の医薬組成物は、種々の疾患に伴う臓器障害（例、脳血管障害およびそれに伴う臓器障害、循環器疾患に伴う臓器障害、糖尿病に伴う臓器障害、インターベンション後の臓器障害など）の一次および二次予防・治療剤として用いることができ、とりわけカンデサルタン  シレキセチルの有する蛋白尿抑制作用はピオグリタゾンとの併用によって増強されることから、本発明の医薬組成物は腎保護剤として用いることができる。したがって、インスリン抵抗性、耐糖能異常、糖尿病、高インスリン血症の患者が上記疾患または病態を併発している場合にも本発明の医薬組成物を有利に用いることができる。
【００３２】
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
【００３３】
また、糖尿病の判定基準については、１９９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１９９８年にＷＨＯから、新たな判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
また、上記報告によれば、耐糖能異常とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯの報告によれば、該ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）のうち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満である状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）と呼ぶ。
【００３４】
本発明の医薬組成物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型糖尿病、耐糖能異常、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）およびＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）の改善剤あるいは予防・治療剤として、さらに上記判定基準（例えば、空腹時血糖値が１２６ｍｇ／ｄｌ）以上の高血圧症患者の高血圧症の治療剤としても用いられる。さらに、本発明の医薬組成物は、境界型糖尿病、耐糖能異常、ＩＦＧまたはＩＦＧから糖尿病への進展を防止することもできる。
【００３５】
本発明の医薬組成物は、糖尿病を有する心疾患（例、心肥大、急性心不全、うっ血性を含む慢性心不全、拡張不全、心筋症、狭心症、心筋炎、心房細動、不整脈、頻脈、心筋梗塞など）患者の心機能低下、心リモデリング進展、症状悪化の抑制もしくは改善薬、または生存率の低下抑制薬として有用である。また糖尿病患者の心疾患（例、心肥大、急性心不全、うっ血性を含む慢性心不全、拡張不全、心筋症、狭心症、心筋炎、心房細動、不整脈、頻脈、心筋梗塞など）および脳血管障害（例、無症候性脳血管障害、一過性脳虚血発作、脳卒中、脳血管性痴呆、高血圧性脳症、脳梗塞など）の発症予防に有効である。
【００３６】
本発明の医薬組成物は、代謝症候群（メタボリックシンドローム）の予防・治療剤としても有用である。代謝症候群の患者では、単一の生活習慣病を発症している患者に比べて心血管系疾患を発症する率が著しく高いことから、代謝症候群を予防・治療することは心血管系疾患を予防するために極めて重要である。
【００３７】
代謝症候群の判定基準が、1999年にWHOから、2001年にNCEPから発表されている。WHOの判定基準によれば、高インスリン血症または耐糖能異常を基本条件に、内臓肥満、異常脂質血症（高ＴＧまたは低ＨＤＬ）、高血圧のうち２つ以上を持つ場合に代謝症候群と診断される（World Health Organization: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications. Part I: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, World Health Organization, Geneva, 1999)。米国の虚血性心疾患の管理指標であるNational Cholesterol Education Program のAdult Treatment Panel IIIの判定基準によれば、内臓肥満、高中性脂肪血症、低HDLコレステロール血症、高血圧、耐糖能異常のうち３つ以上を持つ場合に代謝症候群と診断される（National Cholesterol Education Program: Executive Summary of the Third Report of National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adults Treatment Panel III). The Journal of the American Medical Association, Vol. 285, 2486-2497, 2001）。
本発明の医薬組成物は、代謝症候群を発症している高血圧症患者の治療に用いることができる。
【００３８】
本発明の医薬組成物は抗炎症剤として、炎症性疾患の予防・治療剤として用いることができる。炎症性疾患としては、例えば、関節炎（例、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、リウマチ様脊髄炎、痛風性関節炎、滑膜炎）、喘息、アレルギー疾患、アテローム性を含む動脈硬化症（動脈瘤、冠動脈硬化症、脳動脈硬化症、末梢動脈硬化症など）、炎症性腸疾患など消化器疾患（例、クローン病、潰瘍性大腸炎）、糖尿病性合併症（糖尿病性神経障害、糖尿病性血管障害）、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、全身性エリスマトーデス、内臓炎症性疾患（腎炎、肝炎）、自己免疫性溶血性貧血、乾癬、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、エイズ脳症）、中枢神経障害（例、脳出血および脳梗塞などの脳血管障害、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、多発性硬化症など）、髄膜炎、狭心症、心筋梗塞、うっ血性心不全、インターベンション（経皮的冠動脈形成術、ステント留置、冠動脈内視鏡、血管内超音波、冠注血栓溶解療法など）後の血管肥厚または閉塞および臓器障害、バイパス手術後の血管再閉塞・再狭窄、内皮機能障害、その他の循環器系疾患（間欠性跛行、閉塞性末梢循環障害、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓性血管炎、虚血性脳循環障害、レイノー病、バージャー病など）、炎症性眼疾患、炎症性肺疾患（例、慢性肺炎、珪肺、肺サルコイドーシス、肺結核）、子宮内膜症、毒血症（例、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群）、悪液質（例、感染による悪液質、癌性悪液質、後天性免疫不全症候群による悪液質）、癌、アジソン病、クロイツフェルト−ヤコブ病、ウイルス感染（例、サイトメガロウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルスなどのウイルス感染）、汎発性血管内凝固症候群などの各種疾患に因る炎症性疾患などが挙げられる。
【００３９】
本発明の医薬組成物は鎮痛薬として、疼痛の予防・治療薬として用いることもできる。疼痛としては、例えば、炎症による急性痛、慢性炎症に伴う痛み、急性炎症に伴う痛み、術後痛（切開創の痛み、深部痛、内臓痛、術後慢性痛など）、筋肉痛（慢性痛疾患に伴う筋肉痛、肩こりなど）、関節痛、歯痛、顎関節痛、頭痛（偏頭痛、緊張型頭痛、発熱に伴う頭痛、高血圧に伴う頭痛）、内臓痛（心臓痛、狭心痛、腹痛、腎臓の痛み、尿管の痛み、膀胱の痛み）、産婦人科領域の痛み（中間痛、月経困難、陣痛）、神経痛（椎間板ヘルニア、神経根痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛）、癌性疼痛、反射性交感神経性萎縮症、複雑局所痛症候群などが挙げられる。本発明の医薬組成物は、神経性疼痛、癌性疼痛、炎症性疼痛などの各種疼痛を直接的かつ即効的に鎮めるのに有効であり、痛覚閾値が低下している患者や病態（例、高血圧症、糖尿病など、およびこれらの合併症など）に対して、特に優れた鎮痛効果を示す。
本発明の医薬組成物は特に、慢性炎症に伴う痛みまたは高血圧に伴う頭痛の鎮痛剤として、または(1)アテローム性を含む動脈硬化症、(2)インターベンション後の血管肥厚、閉塞または臓器障害、(3)バイパス手術後の血管再閉塞・再狭窄、内皮機能障害、(4)間欠性跛行、(5)閉塞性末梢循環障害または(6)閉塞性動脈硬化症に因る炎症性疾患または疼痛の予防・治療剤として有用である。
【００４０】
例えば、成人の糖尿病患者または糖尿病を伴う高血圧症患者（体重６０ｋｇ）に経口投与する場合のカンデサルタン  シレキセチルの投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、１日量として約０．１〜約６００ｍｇ、好ましくは約０．５〜約２４０ｍｇ、より好ましくは約１．０〜約１００ｍｇであり、これらの量を一日１回投与してもよいし、２または３回に分割して投与してもよい。
また、塩酸ピオグリタゾンの投与量としては、１日量として約０．１〜約６００ｍｇ、好ましくは約０．５〜約２４０ｍｇ、より好ましくは約１．０〜約１００ｍｇであり、これらの量を一日１回投与してもよいし、２または３回に分割して投与してもよい。
【００４１】
更に、本発明の医薬組成物は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤などから選ばれる１以上の薬剤（以下、併用薬剤と略記することがある）と組み合わせて用いることができる。また、本発明の医薬組成物は、アンジオテンシンワクチン等のワクチン製剤、あるいは末梢動脈閉塞症などの遺伝子治療、あるいは胚性幹細胞を用いた再生医療などとも組み合わせて用いることができる。本発明の医薬組成物が併用薬剤と組み合わせて用いられる場合、本発明の医薬組成物と併用薬剤とを別々の薬剤で投与する形態、および一つの薬剤として合剤にする形態のいずれであってもよい。別々の薬剤として組み合わせて使用する際、本発明の医薬組成物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。
併用薬剤の投与量は、各薬剤の臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の医薬組成物と併用薬剤の投与比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。
【００４２】
糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤など）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等）、インスリン分泌促進剤［例、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール等）、レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ＧＬＰ−１等］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド等）、フォスフォチロシンフォスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）等が挙げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、ＳＮＫ−８６０、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ等）、神経栄養因子産生促進薬、ＰＫＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム  ブロマイド（ＡＬＴ７６６）、ＥＸＯ−２２６等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン等）が挙げられる。
抗高脂血症剤としては、コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、イタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩）等）、スクアレン合成酵素阻害剤あるいはトリグリセリド低下作用を有するフィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シンフィブラート、クリノフィブラート等）等が挙げられる。
降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等）等が挙げられる。
【００４３】
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２，ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ４０１４０等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）等が挙げられる。
利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
【００４４】
化学療法剤としては、例えばアルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシル等）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポキシドなどが挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロンなどが好ましい。
免疫療法剤としては、例えば微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）等）、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）などが挙げられ、中でもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２などが好ましい。
【００４５】
さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン等）、プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン等）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸等）、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体なども本発明の剤と併用することができる。
本発明の医薬組成物が併用薬剤と組み合わせて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。したがって、これらの剤の組み合わせにより引き起こされるであろう副作用は安全に防止できる。それに加えて、併用薬剤の投与量を低減でき、その結果、併用薬剤により引き起こされるであろう副作用を効果的に防止できる。
【００４６】
本発明の医薬組成物と組み合わせて用いられる併用薬剤としては、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトフォルミン、ブホルミン等）、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール等）などが好ましい。
【００４７】
特に好ましい本発明の医薬組成物は、以下のものである：
［１］
（ａ）カンデサルタン  シレキセチルと、凝固点が２０〜９０℃である低融点油脂状物質と、マンニトールとを含有する核と、
（ｂ）分子量が２５００〜４０００００である高分子量重合体を含有し、当該核を被覆する第一の層と、
（ｃ）塩酸ピオグリタゾンを含有し、当該第一の層を被覆する第二の層と
を含有してなる固形医薬組成物。
［２］
（ａ）カンデサルタン  シレキセチルと、凝固点が４５〜７０℃である低融点油脂状物質と、マンニトールとを含有する核と、
（ｂ）分子量が４０００〜２５０００である高分子量重合体を含有し、当該核を被覆する第一の層と、
（ｃ）塩酸ピオグリタゾンを含有し、当該第一の層を被覆する第二の層と
を含有してなる固形医薬組成物。
［３］
（ａ）カンデサルタン  シレキセチルと、分子量１０００〜１００００のアルキレンオキシド重合体と、マンニトールとを含有する核と、
（ｂ）分子量が２５００〜４０００００である高分子量重合体を含有し、当該核を被覆する第一の層と、
（ｃ）塩酸ピオグリタゾンを含有し、当該第一の層を被覆する第二の層と
を含有してなる固形医薬組成物。
［４］
（ａ）カンデサルタン  シレキセチルと、分子量３０００〜１００００のアルキレンオキシド重合体と、マンニトールとを含有する核と、
（ｂ）分子量が４０００〜２５０００である高分子量重合体を含有し、当該核を被覆する第一の層と、
（ｃ）塩酸ピオグリタゾンを含有し、当該第一の層を被覆する第二の層と
を含有してなる固形医薬組成物。
【実施例】
【００４８】
以下に、試験例、実施例、参考例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
なお、実施例、参考例として記載された処方において活性成分以外の成分（添加物）は、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格における収載品などを用いることができる。
【００４９】
実施例１
表１に示す処方で、１錠当たりカンデサルタン  シレキセチル  ８ｍｇと塩酸ピオグリタゾン３３．０６ｍｇを含有する錠剤を得た。
最初に、精製水にヒドロキシプロピルセルロース（平均分子量：１５０００〜３００００、日本曹達（株））とマクロゴール６０００（平均分子量：７３００〜９３００、凝固点：５６〜６１℃、三洋化成工業（株））を溶解し、結合液１を調製した。別に精製水にヒドロキシプロピルセルロース（平均分子量：１５０００〜３００００、日本曹達（株））を溶解した結合液にカンデサルタン  シレキセチルを加え分散装置を用いて得られた分散液１を結合液１に加え、撹拌機で撹拌混合し、結合液２を調製した。流動層造粒乾燥機中で、Ｄ−マンニトール（ペアリトールＳＤ２００、ロケットジャパン（株））、結晶セルロース（ＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ（株））を均一に混合後、機内で結合液２を噴霧して造粒し、ついで流動層造粒乾燥機中で乾燥し、造粒末を得た。
得られた造粒末を、パワーミル粉砕機を用いて解砕し、クロスカルメロースナトリウム（旭化成工業（株））およびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株））を加えて、タンブラー混合機で混合し、打錠用顆粒とした。得られた打錠用顆粒を、ロータリー打錠機で７．０ｍｍφの杵を用いて重量１３０ｍｇに打錠し、１錠当たりカンデサルタン  シレキセチル  ８ｍｇを含有する裸錠を得た。
精製水にヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（平均分子量：１６０００、信越化学工業（株））、マクロゴール６０００（平均分子量：７３００〜９３００、凝固点：５６〜６１℃、三洋化成工業（株））、タルク（村松産業（株））および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３２、信越化学工業（株））を溶解・懸濁し、コーティング液１を調製し、コーティング機内で、得られた裸錠にコーティング液１を１錠当たり重量が５ｍｇ増加するまでスプレーし、中間層コート錠を得た。
次に、精製水にヒドロキシプロピルセルロース（平均分子量：１５０００〜３００００、日本曹達（株））を溶解してヒドロキシプロピルセルロース溶液１を調製し、別途、黄色三二酸化鉄（Univar/Anstead）および三二酸化鉄（BASFジャパン（株））を分散装置を用いて精製水に分散して得られた分散液２をヒドロキシプロピルセルロース溶液１に加え、撹拌機で撹拌混合し、結合液３を調製した。流動層造粒乾燥機中で、塩酸ピオグリタゾン、Ｄ−マンニトール（メルク（株））、結晶セルロース（ＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ（株））およびカルメロースカルシウム（五徳薬品（株））を均一に混合後、機内で結合液３を噴霧して造粒し、ついで流動層造粒乾燥機中で乾燥し、造粒末を得た。
得られた造粒末を、パワーミル粉砕機を用いて解砕し、カルメロースカルシウム（五徳薬品（株））およびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株））を加えて、タンブラー混合機で混合し、打錠用顆粒とした。得られた打錠用顆粒を、中間層コート錠を内核として有核錠打錠機で１０．０ｍｍφの杵を用いて重量３９５ｍｇに打錠し、１錠当たりカンデサルタン  シレキセチル  ８ｍｇと塩酸ピオグリタゾン３３．０６ｍｇを含有する表１の処方の有核錠を得た。
【００５０】
【表１】
2009107944.tif 000002
【００５１】
実施例２
表２に示す処方で、１錠当たりカンデサルタン  シレキセチル８ｍｇと塩酸ピオグリタゾン１６．５３ｍｇを含有する錠剤を得た。
最初に、精製水にヒドロキシプロピルセルロース（平均分子量：１５０００〜３００００、日本曹達（株））とマクロゴール６０００（平均分子量：７３００〜９３００、凝固点：５６〜６１℃、三洋化成工業（株））を溶解し、結合液１を調製した。別に精製水にヒドロキシプロピルセルロース（平均分子量：１５０００〜３００００、日本曹達（株））を溶解した結合液にカンデサルタン  シレキセチルを加え分散装置を用いて得られた分散液１を結合液１に加え、撹拌機で撹拌混合し、結合液２を調製した。流動層造粒乾燥機中で、Ｄ−マンニトール（ペアリトールＳＤ２００、ロケットジャパン（株））、結晶セルロース（ＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ（株））を均一に混合後、機内で結合液２を噴霧して造粒し、ついで流動層造粒乾燥機中で乾燥し、造粒末を得た。
得られた造粒末を、パワーミル粉砕機を用いて解砕し、クロスカルメロースナトリウム（旭化成工業（株））およびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株））を加えて、タンブラー混合機で混合し、打錠用顆粒とした。得られた打錠用顆粒を、ロータリー打錠機で７．０ｍｍφの杵を用いて重量１３０ｍｇに打錠し、１錠当たりカンデサルタン  シレキセチル８ｍｇを含有する裸錠を得た。
精製水にヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（平均分子量：１６０００、信越化学工業（株））、マクロゴール６０００（平均分子量：７３００〜９３００、凝固点：５６〜６１℃、三洋化成工業（株））、タルク（村松産業（株））および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３２、信越化学工業（株））を溶解・懸濁し、コーティング液１を調製し、コーティング機内で、得られた裸錠にコーティング液１を１錠当たり重量が５ｍｇ増加するまでスプレーし、中間層コート錠を得た。
次に、精製水にヒドロキシプロピルセルロース（平均分子量：１５０００〜３００００、日本曹達（株））を溶解してヒドロキシプロピルセルロース溶液１を調製し、別途、黄色三二酸化鉄（Univar/Anstead）を分散装置を用いて精製水に分散して得られた分散液２をヒドロキシプロピルセルロース溶液１に加え、撹拌機で撹拌混合し、結合液３を調製した。流動層造粒乾燥機中で、塩酸ピオグリタゾン、Ｄ−マンニトール（メルク（株））、結晶セルロース（ＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ（株））およびカルメロースカルシウム（五徳薬品（株））を均一に混合後、機内で結合液３を噴霧して造粒し、ついで流動層造粒乾燥機中で乾燥し、造粒末を得た。
得られた造粒末を、パワーミル粉砕機を用いて解砕し、カルメロースカルシウム（五徳薬品（株））およびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株））を加えて、タンブラー混合機で混合し、打錠用顆粒とした。得られた打錠用顆粒を、中間層コート錠を内核として有核錠打錠機で１０．０ｍｍφの杵を用いて重量３９５ｍｇに打錠し、１錠当たりカンデサルタン  シレキセチル８ｍｇと塩酸ピオグリタゾン１６．５３ｍｇを含有する表２の処方の有核錠を得た。
【００５２】
【表２】
2009107944.tif 000003
【００５３】
実施例３
表３に示す処方で、１錠当たりカンデサルタン  シレキセチル４ｍｇと塩酸ピオグリタゾン３３．０６ｍｇを含有する錠剤を得た。
最初に、精製水にヒドロキシプロピルセルロース（平均分子量：１５０００〜３００００、日本曹達（株））とマクロゴール６０００（平均分子量：７３００〜９３００、凝固点：５６〜６１℃、三洋化成工業（株））を溶解し、結合液１を調製した。別に精製水にヒドロキシプロピルセルロース（平均分子量：１５０００〜３００００、日本曹達（株））を溶解した結合液にカンデサルタン  シレキセチルを加え分散装置を用いて得られた分散液１を結合液１に加え、撹拌機で撹拌混合し、結合液２を調製した。流動層造粒乾燥機中で、Ｄ−マンニトール（ペアリトールＳＤ２００、ロケットジャパン（株））、結晶セルロース（ＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ（株））を均一に混合後、機内で結合液２を噴霧して造粒し、ついで流動層造粒乾燥機中で乾燥し、造粒末を得た。
得られた造粒末を、パワーミル粉砕機を用いて解砕し、クロスカルメロースナトリウム（旭化成工業（株））およびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株））を加えて、タンブラー混合機で混合し、打錠用顆粒とした。得られた打錠用顆粒を、ロータリー打錠機で７．０ｍｍφの杵を用いて重量１３０ｍｇに打錠し、１錠当たりカンデサルタン  シレキセチル４ｍｇを含有する裸錠を得た。
精製水にヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（平均分子量：１６０００、信越化学工業（株））、マクロゴール６０００（平均分子量：７３００〜９３００、凝固点：５６〜６１℃、三洋化成工業（株））、タルク（村松産業（株））および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３２、信越化学工業（株））を溶解・懸濁し、コーティング液１を調製し、コーティング機内で、得られた裸錠にコーティング液１を１錠当たり重量が５ｍｇ増加するまでスプレーし、中間層コート錠を得た。
次に、精製水にヒドロキシプロピルセルロース（平均分子量：１５０００〜３００００、日本曹達（株））を溶解してヒドロキシプロピルセルロース溶液１を調製し、別途、三二酸化鉄（BASFジャパン（株））を分散装置を用いて精製水に分散して得られた分散液２をヒドロキシプロピルセルロース溶液１に加え、撹拌機で撹拌混合し、結合液３を調製した。流動層造粒乾燥機中で、塩酸ピオグリタゾン、Ｄ−マンニトール（メルク（株））、結晶セルロース（ＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ（株））およびカルメロースカルシウム（五徳薬品（株））を均一に混合後、機内で結合液３を噴霧して造粒し、ついで流動層造粒乾燥機中で乾燥し、造粒末を得た。
得られた造粒末を、パワーミル粉砕機を用いて解砕し、カルメロースカルシウム（五徳薬品（株））およびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株））を加えて、タンブラー混合機で混合し、打錠用顆粒とした。得られた打錠用顆粒を、中間層コート錠を内核として有核錠打錠機で１０．０ｍｍφの杵を用いて重量３９５ｍｇに打錠し、１錠当たりカンデサルタン  シレキセチル４ｍｇと塩酸ピオグリタゾン３３．０６ｍｇを含有する表３の処方の有核錠を得た。
【００５４】
【表３】
2009107944.tif 000004
【００５５】
実施例４
表４に示す処方で、１錠当たりカンデサルタン  シレキセチル４ｍｇと塩酸ピオグリタゾン１６．５３ｍｇを含有する錠剤を得た。
最初に、精製水にヒドロキシプロピルセルロース（平均分子量：１５０００〜３００００、日本曹達（株））とマクロゴール６０００（平均分子量：７３００〜９３００、凝固点：５６〜６１℃、三洋化成工業（株））を溶解し、結合液１を調製した。別に精製水にヒドロキシプロピルセルロース（平均分子量：１５０００〜３００００、日本曹達（株））を溶解した結合液にカンデサルタン  シレキセチルを加え分散装置を用いて得られた分散液１を結合液１に加え、撹拌機で撹拌混合し、結合液２を調製した。流動層造粒乾燥機中で、Ｄ−マンニトール（ペアリトールＳＤ２００、ロケットジャパン（株））、結晶セルロース（ＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ（株））を均一に混合後、機内で結合液２を噴霧して造粒し、ついで流動層造粒乾燥機中で乾燥し、造粒末を得た。
得られた造粒末を、パワーミル粉砕機を用いて解砕し、クロスカルメロースナトリウム（旭化成工業（株））およびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株））を加えて、タンブラー混合機で混合し、打錠用顆粒とした。得られた打錠用顆粒を、ロータリー打錠機で７．０ｍｍφの杵を用いて重量１３０ｍｇに打錠し、１錠当たりカンデサルタン  シレキセチル４ｍｇを含有する裸錠を得た。
精製水にヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（平均分子量：１６０００、信越化学工業（株））、マクロゴール６０００（平均分子量：７３００〜９３００、凝固点：５６〜６１℃、三洋化成工業（株））、タルク（村松産業（株））および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３２、信越化学工業（株））を溶解・懸濁し、コーティング液１を調製し、コーティング機内で、得られた裸錠にコーティング液１を１錠当たり重量が５ｍｇ増加するまでスプレーし、中間層コート錠を得た。
次に、精製水にヒドロキシプロピルセルロース（平均分子量：１５０００〜３００００、日本曹達（株））を溶解してヒドロキシプロピルセルロース溶液１を調製した。流動層造粒乾燥機中で、塩酸ピオグリタゾン、Ｄ−マンニトール（メルク（株））、結晶セルロース（ＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ（株））およびカルメロースカルシウム（五徳薬品（株））を均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロース溶液１を噴霧して造粒し、ついで流動層造粒乾燥機中で乾燥し、造粒末を得た。
得られた造粒末を、パワーミル粉砕機を用いて解砕し、カルメロースカルシウム（五徳薬品（株））およびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株））を加えて、タンブラー混合機で混合し、打錠用顆粒とした。得られた打錠用顆粒を、中間層コート錠を内核として有核錠打錠機で１０．０ｍｍφの杵を用いて重量３９５ｍｇに打錠し、１錠当たりカンデサルタン  シレキセチル４ｍｇと塩酸ピオグリタゾン１６．５３ｍｇを含有する表３の処方の有核錠を得た。
【００５６】
【表４】
2009107944.tif 000005
【００５７】
参考例１
表５に示す処方で、１錠当たりカンデサルタン  シレキセチル８ｍｇと塩酸ピオグリタゾン３３．０６ｍｇを含有する錠剤を得た。
最初に、精製水にヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達（株））とマクロゴール６０００（平均分子量：７３００〜９３００、凝固点：５６〜６１℃、三洋化成工業（株））および黄色色素５号（三栄源エフエフアイ（株））を溶解し、結合液１を調製し、流動層造粒乾燥機中で、カンデサルタン  シレキセチル、乳糖（メグレ・ジャパン（株））およびトウモロコシデンプン（日本コーンスターチ（株））を均一に混合後、機内で結合液１を噴霧して造粒し、ついで流動層造粒乾燥機中で乾燥し、造粒末を得た。
得られた造粒末を、パワーミル粉砕機を用いて解砕し、カルメロースカルシウム（五徳薬品（株））およびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株））を加えて、タンブラー混合機で混合し、打錠用顆粒とした。得られた打錠用顆粒を、ロータリー打錠機で７．０ｍｍφの杵を用いて重量１３０ｍｇに打錠し、１錠当たりカンデサルタン  シレキセチル８ｍｇを含有する裸錠を得た。
精製水にヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（平均分子量：１６０００、信越化学工業（株））、マクロゴール６０００（平均分子量：７３００〜９３００、凝固点：５６〜６１℃、三洋化成工業（株））およびタルク（村松産業（株））を溶解・懸濁し、コーティング液１を調製し、コーティング機内で、得られた裸錠にコーティング液１を１錠当たり重量が５ｍｇ増加するまでスプレーし、中間層コート錠を得た。
次に、精製水にヒドロキシプロピルセルロース（平均分子量：１５０００〜３００００、日本曹達（株））を溶解してヒドロキシプロピルセルロース溶液１を調製し、別途、黄色三二酸化鉄（Univar/Anstead）および三二酸化鉄（BASFジャパン（株））を分散装置を用いて精製水に分散して得られた分散液１をヒドロキシプロピルセルロース溶液１に加え、撹拌機で撹拌混合し、結合液２を調製した。流動層造粒乾燥機中で、塩酸ピオグリタゾン、Ｄ−マンニトール（メルク（株））、結晶セルロース（ＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ（株））およびカルメロースカルシウム（五徳薬品（株））を均一に混合後、機内で結合液２を噴霧して造粒し、ついで流動層造粒乾燥機中で乾燥し、造粒末を得た。
得られた造粒末を、パワーミル粉砕機を用いて解砕し、カルメロースカルシウム（五徳薬品（株））およびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株））を加えて、タンブラー混合機で混合し、打錠用顆粒とした。得られた打錠用顆粒を、中間層コート錠を内核として有核錠打錠機で１０．０ｍｍφの杵を用いて重量３９５ｍｇに打錠し、１錠当たりカンデサルタン  シレキセチル８ｍｇと塩酸ピオグリタゾン３３．０６ｍｇを含有する表５の処方の有核錠を得た。
【００５８】
【表５】
2009107944.tif 000006
【００５９】
参考例２
表６に示す処方で、１錠当たりカンデサルタン  シレキセチル８ｍｇと塩酸ピオグリタゾン３３．０６ｍｇを含有する錠剤を得た。
最初に、精製水にヒドロキシプロピルセルロース（平均分子量：１５０００〜３００００、日本曹達（株））とマクロゴール６０００（平均分子量：７３００〜９３００、凝固点：５６〜６１℃、三洋化成工業（株））を溶解し、結合液１を調製した。別に精製水にヒドロキシプロピルセルロース（平均分子量：１５０００〜３００００、日本曹達（株））を溶解した結合液にカンデサルタン  シレキセチルを加え分散装置を用いて得られた分散液１を結合液１に加え、撹拌機で撹拌混合し、結合液２を調製した。流動層造粒乾燥機中で、Ｄ−マンニトール（ペアリトールＳＤ２００、ロケットジャパン（株））、結晶セルロース（ＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ（株））を均一に混合後、機内で結合液２を噴霧して造粒し、ついで流動層造粒乾燥機中で乾燥し、造粒末を得た。
得られた造粒末を、パワーミル粉砕機を用いて解砕し、クロスカルメロースナトリウム（旭化成工業（株））およびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株））を加えて、タンブラー混合機で混合し、打錠用顆粒１とした。
次に、精製水にヒドロキシプロピルセルロース（平均分子量：１５０００〜３００００、日本曹達（株））を溶解してヒドロキシプロピルセルロース溶液１を調製し、別途、黄色三二酸化鉄（Univar/Anstead）および三二酸化鉄（BASFジャパン（株））を分散装置を用いて精製水に分散して得られた分散液２をヒドロキシプロピルセルロース溶液１に加え、撹拌機で撹拌混合し、結合液３を調製した。流動層造粒乾燥機中で、塩酸ピオグリタゾン、Ｄ−マンニトール（メルク（株））、結晶セルロース（ＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ（株））およびカルメロースカルシウム（五徳薬品（株））を均一に混合後、機内で結合液３を噴霧して造粒し、ついで流動層造粒乾燥機中で乾燥し、造粒末を得た。
得られた造粒末を、パワーミル粉砕機を用いて解砕し、カルメロースカルシウム（五徳薬品（株））およびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株））を加えて、タンブラー混合機で混合し、打錠用顆粒２とした。
打錠用顆粒１を１３０ｍｇ、打錠用顆粒２を２６０ｍｇそれぞれ秤量し、錠剤機（島津製作所、ＡＵＴＯＧＲＡＰＨ  ＡＧ-1）で９．５ｍｍφの杵を用いて打錠し、１錠当たりカンデサルタン  シレキセチル８ｍｇと塩酸ピオグリタゾン３３．０６ｍｇを含有する表６の処方の二層錠を得た。
【００６０】
【表６】
2009107944.tif 000007
【００６１】
試験例１  
実施例１及び参考例２で得られた錠剤をそれぞれガラス瓶に入れ密栓した状態で５０℃の条件下で２ないし４週間保存し、カンデサルタン  シレキセチル由来の分解物の量を高速液体クロマトグラフィーによって測定した。結果を表７に示す。
【００６２】
【表７】
2009107944.tif 000008
【００６３】
表７に示すとおり、参考例２の錠剤（二層錠）においては、カンデサルタン  シレキセチル由来の分解物量は、５０℃で２ないし４週間保存すると、顕著に増加する。一方、本発明の固形医薬組成物は、カンデサルタン  シレキセチルとともに塩酸ピオグリタゾンを含有するが、製剤中におけるカンデサルタン  シレキセチルの分解を著しく抑制することができた。
【００６４】
試験例２
実施例１及び参考例１で得られた錠剤について、0.35％ポリソルベート20を含むｐＨ6.5のリン酸緩衝液を900ｍL用い、溶出試験法第2法（パドル法、回転数５０rpm、３７℃）によりカンデサルタン  シレキセチルの溶出試験を行った。表８に示すような結果を得た。表８は、各錠剤について、溶出時間に対するカンデサルタン  シレキセチルの溶出率（単位：％）を示す。
【００６５】
【表８】
2009107944.tif 000009
【００６６】
表８に示すとおり、本発明の固形医薬組成物は、カンデサルタン  シレキセチルの溶出速度を著しく促進することができた。
【産業上の利用可能性】
【００６７】
本発明の固形医薬組成物は、高血圧症、心不全、糖尿病性腎症、動脈硬化症などの循環器系疾患および糖尿病、代謝症候群（メタボリックシンドローム）などの代謝性疾患の予防・治療薬として臨床上有用である。