(57)【要約】      （修正有）【課題】グルココルチコイド受容体に選択的な結合活性を有しており、プロゲステロン受容体及びミネラルコルチコイド受容体に由来する副作用を軽減した安全性の高い、自己免疫疾患やアレルギー性疾患の予防剤及び／又は治療剤を提供する。【解決手段】下記一般式(I)2009046435.tif 000026で示される縮合テトラヒドロキノリン化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。【効果】グルココルチコイド受容体に選択的な結合活性を有しており、プロゲステロン受容体及びミネラルコルチコイド受容体に由来する副作用を軽減した安全性の高い、自己免疫疾患やアレルギー性疾患の予防剤及び／又は治療剤を提供できる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式(Ｉ)
【化１】
2009046435.tif 000025
(式中、aは単結合又は二重結合、
R1及びR2はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル又は置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルコキシ、
R3は置換基を有していてもよい炭素数6〜10のアリール；窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を合計で1〜3個含有し、環の構成原子数が5又は6である、置換基を有していてもよい単環ヘテロアリール；窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を合計で1〜5個含有し、環を構成する総原子数が8〜10である、置換基を有していてもよい縮合へテロアリール、
ａが単結合の場合、R4は水素原子又は水酸基、Xはメチレン又は酸素原子、
ａが二重結合の場合、R4は存在せず、XはCH、
Xがメチレン又はCHの場合、nは2、
Xが酸素原子の場合、nは2又は3を示す。)
で示される縮合テトラヒドロキノリン化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項２】
aが単結合である請求項１に記載の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項３】
R1が水素原子又はハロゲン原子である請求項１又は２に記載の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項４】
R2がハロゲン原子である請求項１〜３の何れかに記載の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項５】
R3が置換されたフェニルであり、その置換基がハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜6のアルキル、水酸基で置換された炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、シアノ及びスルホンアミドから選択される1又は2以上の同一又は異なっていても良い置換基である請求項１〜４の何れかに記載の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項６】
R3がチエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルであり、これらは置換基を有しており、その置換基がハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル、水酸基で置換された炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、アミノ、ホルミル及びシアノから選択される1又は2以上の同一又は異なっていても良い置換基である請求項１〜４の何れかに記載の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項７】
R3がインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、オキソで置換されたクロメン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ピロロピリジン、フロピリジン、チエノピリジン、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、チエノピリダジン、チエノピリミジン、イミダゾピリミジン、チエノピラジン、イミダゾピラジン、トリアゾロピラジン又はナフチリジンから誘導される1価の基であり、これらは置換基を有していてもよく、その置換基がハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル及び炭素数1〜6のアルコキシから選択される1又は2以上の同一又は異なっていても良い置換基である請求項１〜４の何れかに記載の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項８】
nが2である請求項１〜７の何れかに記載の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項９】
Xがメチレン又は酸素原子である請求項１〜８の何れかに記載の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項１０】
グルココルチコイド受容体に対しアゴニスト活性を有する請求項１〜９の何れかに記載の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項１１】
比旋光度でマイナスの値を有する請求項１〜１０の何れかに記載の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項１２】
(-)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-8-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ［2,3-c］キノリン、(-)-7-フルオロ-8-(フタラジン-5-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン、(-)-7-フルオロ-8-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物及び製薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する自己免疫疾患又はアレルギー性疾患の予防剤及び／又は治療剤。
【請求項１５】
自己免疫疾患又はアレルギー性疾患が関節リウマチ、変形性関節症、潰瘍性大腸炎、クローン病、アトピー性皮膚炎又は喘息である請求項１４の予防剤及び／又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルココルチコイド受容体(以下、「GR」と記すこともある)に対して選択的な結合活性を有する縮合テトラヒドロキノリン化合物及びその医薬としての用途に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
核内受容体はリガンド結合に応答して活性化するリガンド依存性転写因子の一群である。この群の構成員として、グルココルチコイド、ミネラルコルチコイド、アンドロジェン、プロゲストロン及びエストロゲン受容体がある。これら受容体への天然リガンドは、ヒトの健康において重要な役割を担っており、なかでもグルココルチコイド受容体(GR)は、ヒトの生理学及び免疫応答を調節上で、不可欠な役割を果たす。GRはグルココルチコイド応答細胞内に存在し、アゴニストによって刺激されるまでは不活性な状態で細胞質ゾル中に存在する。刺激後、GRは細胞核に移動し、DNAおよびタンパク質と特異的に相互作用し転写を調節する。グルココルチコイドが結合するタンパク質としては、AP-1及びNFκ-Bが知られており、これらとの相互作用は、AP-1及びNFκ-Bが仲介する転写を阻害するため、グルココルチコイドは抗炎症作用をもたらすと考えられている。
【０００３】
実際、グルココルチコイドが関節リウマチ；喘息；皮膚炎；クローン病等の炎症性腸疾患をはじめとする自己免疫疾患の治療に用いられてことが文献に記載されている(非特許文献1)。また、GRと相互作用するステロイド系GRリガンドは、強力な抗炎症作用を有することが証明されており、関節リウマチ、喘息、アトピー性皮膚炎などの治療薬として幅広く臨床応用されている。しかしながら、類似のリガンド結合領域を有するミネラルコルチコイド受容体(以下、「MR」と記すこともある。)、アンドロジェン受容体、プロゲストロン受容体及びエストロゲン受容体との選択性がないため、交差反応に起因する、種々の副作用を引き起こすことが知られている。
【０００４】
非ステロイド系GRモジュレーターとして、例えば、トリフルオロ置換アルコール誘導体(特許文献1参照)、トリフェニル誘導体(特許文献2参照)、ベンゾオキサジン誘導体(特許文献3参照)、ジヒドロキノリン誘導体(特許文献4参照)、6-オキサ-2,4-ジアザクリセン誘導体(特許文献5参照)、等を挙げることができる。しかし、縮合テトラヒドロキノリン化合物のGRモジュレーターに関する報告はなされていない。
【０００５】
一方、縮合テトラヒドロキノリン化合物に類似した化学構造を有するテトラヒドロキノリン誘導体が報告されている(特許文献6参照)。しかし、この誘導体が炎症性疾患の治療に有効であるという記載も、その示唆もなされていない。また、ジヒドロキノリン又はテトラヒドロキノリン誘導体のGR又はMRへの結合作用についての報告がある(特許文献7参照)。
【０００６】
しかしながら、この報告において、それら異なった受容体間の選択性は一切記載されておらず、シクロペンチル又はテトラヒドロフラン環が縮合したテトラヒドロキノリン化合物については記載も、その示唆もなされていない。
【０００７】
さらに、ステロイド受容体調節薬として膨大な組み合わせの構造を包含する化合物が開示されている(特許文献8参照)。しかしながら、その具体例として開示された化合物は、テトラヒドロキノリン骨格を有する誘導体のみであり、シクロペンチル又はテトラヒドロフラン環が縮合したテトラヒドロキノリン化合物については記載も、その示唆もなされていない。
【０００８】
従来技術において、GR治療が存在するとはいえ、選択的GR治療は引き続き必要とされており、また、当技術の分野において研究が継続的に行われている。したがって、1種類以上のステロイド受容体に対して作用を有するが、他の細胞内受容体に対しての交差反応性は低減、又は交差反応性を有さない非ステロイド系化合物を同定することは、当分野において大きな価値がある。
【０００９】
【非特許文献１】The EMBO Jounal Vol. 20 No. 24 pp.7168-7173, 2001
【特許文献１】国際公開第2000/32584号パンフレット
【特許文献２】国際公開第2000/06137号パンフレット
【特許文献３】国際公開第2006/00398号パンフレット
【特許文献４】国際公開第2004/018429号パンフレット
【特許文献５】国際公開第2004/110385号パンフレット
【特許文献６】国際公開第2003/004028号パンフレット
【特許文献７】国際公開第2006/19716号パンフレット
【特許文献８】国際公開第1996/019458号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の課題は、GRに対し選択的な結合活性を有し、MR、プロゲストロン受容体等、他の核内受容体への作用が少ない化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者等は、新規縮合テトラヒドロキノリン化合物が、GR選択的結合活性を有する化合物であり、MR、プロゲストロン受容体に対しての作用が軽減している事を見出し、本発明を完成させるに至った。すなわち、本発明の要旨は以下の通りである。
【００１２】
（１）下記一般式(Ｉ)
【００１３】
【化１】
2009046435.tif 000002
【００１４】
(式中、aは単結合又は二重結合、
R1及びR2はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル又は置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルコキシ、
R3は置換基を有していてもよい炭素数6〜10のアリール；窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を合計で1〜3個含有し、環の構成原子数が5又は6である、置換基を有していてもよい単環ヘテロアリール；窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を合計で1〜5個含有し、環を構成する総原子数が8〜10である、置換基を有していてもよい縮合へテロアリール、
ａが単結合の場合、R4は水素原子又は水酸基、Xはメチレン又は酸素原子、
ａが二重結合の場合、R4は存在せず、XはCH、
Xがメチレン又はCHの場合、nは2、
Xが酸素原子の場合、nは2又は3を示す。)
で示される縮合テトラヒドロキノリン化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【００１５】
（２）aが単結合である（１）に記載の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【００１６】
（３）R1が水素原子又はハロゲン原子である（１）又は（２）に記載の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【００１７】
（４）R2がハロゲン原子である（１）〜（３）の何れかに記載の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【００１８】
（５）R3が置換されたフェニルであり、その置換基がハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜6のアルキル、水酸基で置換された炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、シアノ及びスルホンアミドから選択される1又は2以上の同一又は異なっていても良い置換基である（１）〜（４）の何れかに記載の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【００１９】
（６）R3がチエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルであり、これらは置換基を有しており、その置換基がハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル、水酸基で置換された炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、アミノ、ホルミル及びシアノから選択される1又は2以上の同一又は異なっていても良い置換基である（１）〜（４）の何れかに記載の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【００２０】
（７）R3がインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、オキソで置換されたクロメン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ピロロピリジン、フロピリジン、チエノピリジン、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、チエノピリダジン、チエノピリミジン、イミダゾピリミジン、チエノピラジン、イミダゾピラジン、トリアゾロピラジン又はナフチリジンから誘導される1価の基であり、これらは置換基を有していてもよく、その置換基がハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル及び炭素数1〜6のアルコキシから選択される1又は2以上の同一又は異なっていても良い置換基である（１）〜（４）の何れかに記載の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【００２１】
（８）nが2である（１）〜（７）の何れかに記載の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【００２２】
（９）Xがメチレン又は酸素原子である（１）〜（８）の何れかに記載の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【００２３】
（１０）グルココルチコイド受容体に対しアゴニスト活性を有する（１）〜（９）の何れかに記載の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【００２４】
（１１）比旋光度でマイナスの値を有する（１）〜（１０）の何れかに記載の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【００２５】
（１２）(-)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-8-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ［2,3-c］キノリン、
(-)-7-フルオロ-8-(フタラジン-5-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン、
(-)-7-フルオロ-8-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【００２６】
（１３）（１）〜（１２）のいずれか1項に記載の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物及び製薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物。
【００２７】
（１４）（１）〜（１２）のいずれか1項に記載の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する自己免疫疾患又はアレルギー性疾患の予防剤及び／又は治療剤。
【００２８】
（１５）自己免疫疾患又はアレルギー性疾患が関節リウマチ、変形性関節症、潰瘍性大腸炎、クローン病、アトピー性皮膚炎又は喘息である（１４）の予防剤及び／又は治療剤。
【発明の効果】
【００２９】
本発明の化合物はGRに選択的な結合活性を有しており、プロゲステロン受容体及びMRに由来する副作用を軽減した安全性の高い、自己免疫疾患やアレルギー性疾患の予防剤及び／又は治療剤を提供できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
本発明化合物は上記一般式(I)で示される縮合テトラヒドロキノリン化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物である。以下に、本明細書において用いられる用語の意味を記載し、本発明について更に詳細に説明する。なお、以下の用語の説明は本発明を何ら限定するものではない。
【００３１】
「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を示す。
【００３２】
「炭素数1〜6のアルキル」とは、炭素原子数1〜6個の直鎖又は分枝のアルキルを示す。具体例としてメチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル及びイソペンチル等が挙げられる。
【００３３】
「炭素数1〜6のアルコキシ」とは、炭素原子数1〜6個の直鎖又は分枝のアルキルと酸素原子からなるアルコキシを示す。具体例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、n-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキシルオキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ及びイソペントキシ等が挙げられる。
【００３４】
「炭素数1〜6のアルキル」及び「炭素数1〜6のアルコキシ」が置換基を有している場合の置換基としては、上述のハロゲン原子、上述の炭素数1〜6のアルコキシ、水酸基、チオール、カルボキシ、ホルミル、アミノ、ニトロ及びシアノ等が挙げられる。
【００３５】
「炭素数6〜10のアリール」とは炭素原子数6〜10個の、単環芳香族炭化水素基又は縮合二環芳香族炭化水素基を示す。単環芳香族炭化水素基の具体例として、フェニル等が、縮合二環芳香族炭化水素基の具体例として、ナフチルが挙げられる。また、単環芳香族炭化水素とシクロブタン、シクロブテン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサン、シクロヘキセンとの縮合により形成される炭素原子数6〜10個の縮合二環炭化水素から誘導される1価の基も本願発明の「炭素数6〜10のアリール」に含まれる。縮合二環炭化水素の具体例として、インダン、インデン、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン、1,2-ジヒドロナフタレン及び1,4-ジヒドロナフタレン等が挙げられる。
【００３６】
「窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を合計で1〜3個含有し、環の構成原子数が5又は6である単環ヘテロアリール」とは窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を合計で1〜3個含有し、環の構成原子数が5又は6である単環芳香族複素環から誘導される1価の基を示し、具体例として、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、ピリジル、ピラニル、チオピラニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、オキサジニル、テトラジニル、等が挙げられる。
【００３７】
「窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を合計で1〜5個含有し、環を構成する総原子数が8〜10である縮合へテロアリール」とは、上述の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を合計で1〜3個含有し、環の構成原子数が5又は6である単環芳香族複素環とベンゼンが縮合した縮合芳香族複素環又は上述の同一の若しくは異なった2つの「窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を合計で1〜3個含有し、環の構成原子数が5又は6である単環芳香族複素環」が縮合した縮合芳香族複素環から誘導される1価の基を示す。ここで、縮合芳香族複素環の具体例として、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、キノリン、イソキノリン、クロメン、イソクロメン、ベンゾチオピラン、イソベンゾチオピラン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、ベンゾオキサジン、ピロロピロール、フロピロール、チエノピロール、ピロロピラゾール、ピロロイミダゾール、ピロロオキサゾール、ピロロチアゾール、フロフリル、チエノフラン、フロピラゾール、フロイミダゾール、フロオキサゾール、フロチアゾール、チエノチオフェン、チエノピラゾール、チエノイミダゾール、チエノオキサゾール、チエノチアゾール、ピラゾピラゾール、イミダゾピラゾール、ピラゾオキサゾール、ピラゾチアゾール、イミダゾイミダゾール、イミダゾオキサゾール、イミダゾチアゾール、オキサゾオキサゾール、チアゾオキサゾール、チアゾチアゾール、インドリジン、ピロロピリジン、フロピリジン、チエノピリジン、ピラゾピリジン、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、オキサゾロピリジン、イソオキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イソチアゾロピリジン、フラゾノピリジン、ピラノピロール、フロピラン、チエノピラン、ピラノピラゾール、ピラノイミダゾール、ピラノトリアゾール、ピラノオキサゾール、ピラノイソオキサゾール、ピラノチアゾール、ピラノイソチアゾール、ピラノフラザン、チオピラノピロール、チオピラノフラン、チエノチオピラン、チオピラノピラゾール、チオピラノイミダゾール、チオピラノトリアゾール、チオピラノオキサゾール、チオピラノイソオキサゾール、チオピラノチアゾール、チオピラノイソチアゾール、チオピラノフラザン、ピロロピリダジン、フロピリダジン、チエノピリダジン、ピラゾロピリダジン、イミダゾピリダジン、トリアゾロピリダジン、オキサゾロピリダジン、イソオキサゾロピリダジン、チアゾロピリダジン、イソチアゾロピリダジン、フラザノピリダジン、ピロロピリミジン、フロピリミジン、チエノピリミジン、ピラゾロピリミジン、イミダゾピリミジン、プリン、トリアゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、イソオキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、イソチアゾロピリミジン、フラザノピリミジン、ピロロピラジン、フロピラジン、チエノピラジン、ピラゾロピラジン、イミダゾピラジン、トリアゾロピラジン、オキサゾロピラジン、イソオキサゾロピラジン、チアゾロピラジン、イソチアゾロピラジン、フラザノピラジン、ピロロトリアジン、フロトリアジン、チエノトリアジン、ピラゾロトリアジン、イミダゾトリアジン、トリアゾロトリアジン、オキサゾロトリアジン、イソオキサゾロトリアジン、チアゾロトリアジン、イソチアゾロトリアジン、フラザノトリアジン、ピロロオキサジン、フロオキサジン、チエノオキサジン、ピラゾロオキサジン、イミダゾオキサジン、トリアゾロオキサジン、オキサゾロオキサジン、イソオキサゾロオキサジン、チアゾロオキサジン、イソチアゾロオキサジン、フラザノオキサジン、ピロロテトラジン、フロテトラジン、チエノテトラジン、ピラゾロテトラジン、イミダゾテトラジン、トリアゾロテトラジン、オキサゾロテトラジン、イソオキサゾロテトラジン、チアゾロテトラジン、イソチアゾロテトラジン、フラザノテトラジン、キノリジン、ナフチリジン、ピラノピリジン、チオピラノピリジン、ピリドピリダジン、ピリドピリミジン、ピリドピラジン、ピリドトリアジン、ピリドオキサジン、ピリドテトラジン、ピラノピラン、チオピラノピラン、ピラノピリダジン、ピラノピリミジン、ピラノピラジン、ピラノトリアジン、ピラノオキサジン、ピラノテトラジン、チオピラノチオピラン、チオピラノピリダジン、チオピラノピリミジン、チオピラノピラジン、チオピラノトリアジン、チオピラノオキサジン、チオピラノテトラジン、ピリダジノピリダジン、ピリミジノピリダジン、ピリダジノピリミジン、ピラジノピリダジン、ピリダジノピラジン、ピリダジノトリアジン、ピリダジノオキサジン、ピリダジノテトラジン、ピリミジノピリミジン、プテリジン、ピリミジノトリアジン、ピリミジノオキサジン、ピリミジノテトラジン、ピラジノピラジン、ピラジノトリアジン、ピラジノオキサジン、ピラジノテトラジン、トリアジノトリアジン、オキサジノトリアジン、トリアジノテトラジン、オキサジノオキサジン、オキサジノテトラジン及びテトラジノテトラジン等が挙げられる。
【００３８】
「炭素数6〜10のアリール」、「窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を合計で1〜3個含有し、環の構成原子数が5又は6である単環ヘテロアリール」及び「窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を合計で1〜5個含有し、環を構成する総原子数が8〜10である縮合へテロアリール」が置換基を有している場合の置換基としては、上述のハロゲン原子、水酸基、上述の炭素数1〜6のアルキル、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜6のアルキル、水酸基で置換された炭素数1〜6のアルキル、上述の炭素数1〜6のアルコキシ、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数2〜6のアルケニル、炭素数3〜6のシクロアルキル、上述の炭素数6〜10のアリール、炭素数6〜10のアリールオキシ、炭素数7〜16のアラルキル、炭素数7〜16のアラルキルオキシ、アミノ、炭素数1〜6のアルキルアミノ、総炭素数2〜12のジアルキルアミノ、炭素数6〜10のアリールアミノ、チオール、炭素数1〜6のアルキルチオ、炭素数6〜10のアリールチオ、カルボキシ、炭素数2〜7のアルキルカルボニル、炭素数7〜11のアリールカルボニル、炭素数2〜7のアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、炭素数2〜7のアルキルアミノカルボニル、総炭素数3〜13のジアルキルアミノカルボニル、ホルミル、シアノ、ニトロ、スルホンアミド及びオキソが挙げられる。
【００３９】
「ハロゲン原子で置換された炭素数1〜6のアルキル」とは上述の炭素数1〜6のアルキルが1〜13個の上述のハロゲン原子で置換された基を示す。具体例として、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、フルオロn-プロピル、トリフルオロn-プロピル、ペンタフルオロn-プロピル、フルオロイソプロピル、ジフルオロイソプロピル、フルオロn-ブチル、トリフルオロn-ブチル、ペンタフルオロn-ブチル、フルオロn-ペンチル、トリフルオロn-ペンチル、フルオロn-ヘキシル及びトリフルオロn-ヘキシル等の他、ここで例示した置換基のフッ素原子の一部又は全部が他のハロゲン原子に置換されたもの等が挙げられる。
【００４０】
「水酸基で置換された炭素数1〜6のアルキル」とは、上述の炭素数1〜6のアルキルが1〜13個の水酸基で置換された基を示す。具体例として、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシn-プロピル、ヒドロキシn-ブチル、ヒドロキシn-ペンチル、ヒドロキシn-ヘキシル、ヒドロキシイソプロピル、ヒドロキシイソブチル、ヒドロキシsec-ブチル、ヒドロキシtert-ブチル、ヒドロキシイソペンチル及び1,3-ジヒドロキシn-プロピル等が挙げられる。
【００４１】
「ハロゲン原子で置換された炭素数1〜6のアルコキシ」とは、上述の炭素数1〜6のアルコキシが1〜13個の上述のハロゲン原子で置換された基を示す。具体例として、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、フルオロn-プロポキシ、トリフルオロn-プロポキシ、ペンタフルオロn-プロポキシ、フルオロイソプロポキシ、ジフルオロイソプロポキシ、フルオロn-ブトキシ、トリフルオロn-ブトキシ、ペンタフルオロn-ブトキシ、フルオロn-ペントキシ、トリフルオロn-ペントキシ、フルオロn-ヘキシルオキシ及びトリフルオロn-ヘキシルオキシ等の他、ここで例示した置換基のフッ素原子の一部又は全部が他のハロゲン原子に置換されたもの等が挙げられる。
【００４２】
「炭素数2〜6のアルケニル」とは、炭素原子数2〜6の直鎖又は分岐のアルケニルを示す。具体例として、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、イソプロペニル、メチルプロペニル、メチルブテニル、ジメチルプロペニル、エチルプロペニル、メチルペンテニル、ジメチルブテニル、エチルブテニル、トリメチルプロペニル及びエチルメチルブテニル等が挙げられる。
【００４３】
「炭素数3〜6のシクロアルキル」の具体例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、ジメチルシクロプロピル、メチルシクロペンチル、ジメチルシクロブチル、エチルシクロブチル、エチルメチルシクロプロピル、プロピルシクロプロピル及びイソプロピルシクロプロピル等が挙げられる。
【００４４】
「炭素数6〜10のアリールオキシ」とは、上述の炭素数6〜10のアリールと酸素原子からなるアリールオキシを示す。具体例として、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、インダンオキシ、インデンオキシ、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンオキシ、1,2-ジヒドロナフタレンオキシ及び1,4-ジヒドロナフタレンオキシ等が挙げられる。
【００４５】
「炭素数7〜16のアラルキル」とは、上述の炭素数1〜6のアルキルに上述の炭素数6〜10のアリールが置換した基を示す。具体例として、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、インダンメチル、インデンメチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンメチル、1,2-ジヒドロナフタレンメチル及び1,4-ジヒドロナフタレンメチル等が挙げられる。
【００４６】
「炭素数7〜16のアラルキルオキシ」とは、上述の炭素数7〜16のアラルキルと酸素原子からなるアリールオキシを示す。具体例として、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニルプロポキシ、ナフチルメトキシ、ナフチルエトキシ、インダンメトキシ、インデンメトキシ、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンメトキシ、1,2-ジヒドロナフタレンメトキシ及び1,4-ジヒドロナフタレンメトキシ等が挙げられる。
【００４７】
「炭素数1〜6のアルキルアミノ」とは、上述の１つの炭素数1〜6のアルキルでアミノが置換されたモノアルキルアミノを示す。具体例として、メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、n-ブチルアミノ、n-ペンチルアミノ、n-ヘキシルアミノ、イソプロピルアミノ、イソブチルアミノ、sec-ブチルアミノ、tert-ブチルアミノ及びイソペンチルアミノ等が挙げられる。
【００４８】
「総炭素数2〜12のジアルキルアミノ」とは、上述の2つの炭素数1〜6のアルキルでアミノが置換されているジアルキルアミノを示す。炭素数1〜6のアルキルは同一であっても異なっていても良い。具体例として、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジn-プロピルアミノ、n-プロピルメチルアミノ及びエチルn-プロピルアミノ等が挙げられる。
【００４９】
「炭素数6〜10のアリールアミノ」とは、上述の炭素数6〜10のアリールでアミノが置換されたアリールアミノを示す。具体例としては、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、インダンアミノ、インデンアミノ、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンアミノ、1,2-ジヒドロナフタレンアミノ及び1,4-ジヒドロナフタレンアミノ等が挙げられる。
【００５０】
「炭素数1〜6のアルキルチオ」とは、上述の炭素数1〜6のアルコキシにおける酸素原子が硫黄原子に置換された基である。具体例として、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、n-ブチルチオ、n-ペンチルチオ、n-ヘキシルチオ、イソプロピルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ及びイソペンチルチオ等が挙げられる。
【００５１】
「炭素数6〜10のアリールチオ」とは、上述の炭素数6〜10のアリールオキシにおける酸素原子が硫黄原子に置換された基である。具体例として、フェニルチオ、ナフチルチオ、インダンチオ、インデンチオ、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンチオ、1,2-ジヒドロナフタレンチオ及び1,4-ジヒドロナフタレンチオ等が挙げられる。
【００５２】
「炭素数2〜7のアルキルカルボニル」とは、上述の炭素数1〜6のアルキルにカルボニルが結合した基である。具体例としては、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、n-ブチルカルボニル、n-ペンチルカルボニル、n-ヘキシルカルボニル、イソプロピルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec-ブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル及びイソペンチルカルボニル等が挙げられる。
【００５３】
「炭素数7〜11のアリールカルボニル」とは上述の炭素数6〜10個のアリールにカルボニルが結合した基である。具体例として、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル、インダンカルボニル、インデンカルボニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンカルボニル、1,2-ジヒドロナフタレンカルボニル及び1,4-ジヒドロナフタレンカルボニル等が挙げられる。
【００５４】
「炭素数2〜7のアルコキシカルボニル」とは、上述の炭素数1〜6のアルコキシにカルボニルが結合した基である。具体例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、n-ペントキシカルボニル、n-ヘキシルオキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル及びイソペントキシカルボニル等が挙げられる。
【００５５】
「炭素数2〜7のアルキルアミノカルボニル」とは、上述の炭素数1〜6のアルキルアミノにカルボニルが結合した基である。具体例としては、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、n-プロピルアミノカルボニル、n-ブチルアミノカルボニル、n-ペンチルアミノカルボニル、n-ヘキシルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル、sec-ブチルアミノカルボニル、tert-ブチルアミノカルボニル及びイソペンチルアミノカルボニル等が挙げられる。
【００５６】
「総炭素数3〜13のジアルキルアミノカルボニル」とは、上述の総炭素数2〜12のジアルキルアミノにカルボニルが結合した基である。具体例としては、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、ジn-プロピルアミノカルボニル、n-プロピルメチルアミノカルボニル及びエチルn-プロピルアミノカルボニル等が挙げられる。
【００５７】
上記一般式(I)におけるaの好ましい例としては、単結合を挙げることができる。
【００５８】
R1の好ましい例としては、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキルを挙げることができる。より好ましい例としては、水素原子、塩素原子、メチル、イソプロピルを挙げることができる。この他に、より好ましい例としては水素原子又はハロゲン原子を挙げることができる。さらにより好ましい例としては、水素原子又は塩素原子を挙げることができ、水素原子を最も好ましい例として挙げることができる。
【００５９】
R2の好ましい例としては、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキルを挙げることができる。より好ましい例としては、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチルを挙げることができる。この他に、より好ましい例としてハロゲン原子を挙げることができる。さらにより好ましい例としてはフッ素原子、塩素原子を挙げることができ、フッ素原子を最も好ましい例として挙げることができる。
【００６０】
R3の「置換基を有していてもよい炭素数6〜10のアリール」の好ましい例として置換基を有していてもよいフェニルを挙げることができ、置換基を有していることがより好ましい。置換基の数としては1〜3個であることが望ましい。置換基としてはハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜6のアルキル、水酸基で置換された炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、シアノ、スルホンアミドであることが好ましく、フッ素原子、塩素原子、水酸基、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、エトキシ、シアノ、スルホンアミドであることがより好ましい。この他に、より好ましい例としてはハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、シアノを挙げることができる。さらにより好ましい例としては、フッ素原子、塩素原子、メチル、メトキシ、シアノを挙げることができる。
【００６１】
R3の「窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を合計で1〜3個含有し、環の構成原子数が5又は6である、置換基を有していてもよい単環ヘテロアリール」における、「窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を合計で1〜3個含有し、環の構成原子数が5又は6である単環ヘテロアリール」の好ましい例としては、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルを挙げることができ、チエニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピリジルをより好ましい例として挙げることができる。これらは置換基を有していることが好ましい。置換基の数としては1又は2個であることが望ましい。置換基としては、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル、水酸基で置換された炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、アミノ、ホルミル、シアノであることが好ましく、フッ素原子、塩素原子、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、ホルミル、シアノであることがより好ましい。この他により好ましい例としては、炭素数1〜6のアルキル、水酸基で置換された炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、シアノを挙げることができる。さらにより好ましい例としてはメチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、シアノを挙げることができる。
【００６２】
R3の「窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を合計で1〜5個含有し、環を構成する総原子数が8〜10である、置換基を有していてもよい縮合へテロアリール」における、「窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を合計で1〜5個含有し、環を構成する総原子数が8〜10である縮合へテロアリール」の好ましい例としては、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、クロメン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ピロロピリジン、フロピリジン、チエノピリジン、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、チエノピリダジン、チエノピリミジン、イミダゾピリミジン、チエノピラジン、イミダゾピラジン、トリアゾロピラジン、ナフチリジンから誘導される1価の基を挙げることができ、より好ましい例としては、インドール、キノリン、イソキノリン、フタラジン、イミダゾピリジン、イミダゾピラジン、トリアゾロピリジン、ナフチリジンから誘導される1価の基を挙げることができる。さらにより好ましい例としては、インドール、イミダゾピリジン、イミダゾピラジン、トリアゾロピリジン、ナフチリジンから誘導される1価の基を挙げることができる。なお、ナフチリジンは1、5-ナフチリジン、1、6-ナフチリジン、1,8-ナフチリジンであることが好ましく、1,8-ナフチリジンであることがより好ましい。これらの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を合計で1〜5個含有し、環を構成する総原子数が8〜10である縮合へテロアリールはクロメンを除き無置換であることが望ましい(クロメンはオキソで置換されていることが好ましい)が、置換基を有している場合の置換基としては、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のアルコキシであることが望ましく、塩素原子、メチル、メトキシをより好ましい例として挙げることができる。この他に、より好ましい例としては炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のアルコキシを挙げることができる。最も好ましい例としてはメチル、メトキシを挙げることができる。
【００６３】
nの好ましい例としては2を挙げることができる。
【００６４】
R4及びXの好ましい例としては、R4が水素原子の場合、Xは酸素原子、R4が水酸基の場合、Xはメチレンを挙げることができる。
【００６５】
「薬理学的に許容される塩」とは、医薬として許容される塩であれば、特に制限はなく、無機酸との塩、有機酸との塩、アルカリ金属との塩、アルカリ土類金属との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩が挙げられる。
【００６６】
「製薬上許容される」とは、本明細書において、一般的に安全かつ無害で、生物学的に望ましくないものでもあってもその他の点で好ましいものであればよく、ヒトの医薬としての使用だけではなく獣医学での使用にも有用なものを含む医薬組成物を調製する際に有用であることを意味する。
【００６７】
本発明において、一般式(I)で示される化合物はGRに対してアゴニスト活性を有することが好ましい。また、別の観点からは、比旋光度がマイナスの値を有することが好ましい。具体的な化合物を挙げると、(-)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-8-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ［2,3-c］キノリン、(-)-7-フルオロ-8-(フタラジン-5-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン、(-)-7-フルオロ-8-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物である。
【００６８】
次に、本発明化合物の製造方法について説明する。
【００６９】
本発明の一般式(I)により表される縮合テトラヒドロキノリン化合物は、以下の製造方法をはじめとする種々の方法により製造する事ができる。
【００７０】
【化２】
2009046435.tif 000003
【００７１】
(式中、R1'は水素原子、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル又は置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルコキシ、R2は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル又は置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルコキシを表す。)
化合物(III)は、化合物(II)を反応溶液中、スクラウプ(Scraup)反応により製造することができる。
【００７２】
ヨウ素、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム、トリフルオロメタンスルホン酸インジウム、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム、塩化インジウム等の触媒存在下、必要に応じて塩酸、カテコール等の添加物を加え、アセトン又はメチルオキシドと反応溶媒中で過熱攪拌させる(Tetrahedron Lett., 3907, 43, 2002.、J. Am. Chem. Soc., 2805, 55, 1933.等を参照。)。反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば任意であり、例えば、アセトン、N,N,-ジメチルホルムアミド、N,N,-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタン、酢酸エチル、及びジメトキシエタン等が挙げられる。またこれらの混合溶媒を用いても良い。触媒や添加物は、反応に供する化合物(II)に応じて適宜、その種類及び使用量を定めれば良い。反応温度及び反応時間は、反応に供する化合物及び反応溶媒に応じて適宜、定めれば良い。通常、約-78℃〜100℃で数十分〜5日間反応させれば良い。上記の反応条件によりスクラウプ反応を行った後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により目的物を製造することができる。
【００７３】
【化３】
2009046435.tif 000004
【００７４】
(式中、各記号は前記と同義である。)
テトラヒドロキノリン化合物(IV)は、ジヒドロキノリン化合物(III)を、水素化ホウ素試薬にてホウ素化合物へと導いた後、塩基存在下、過酸化水素水等の酸化試薬にて酸化することにより製造することができる。
【００７５】
水素化ホウ素試薬は、ボラン、ビシクロ［3,3,1］ノナン、カテコールボラン、テキシルボラン等が挙げられる。また、Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, Larock, R. C., John Wiley & Sons, Inc., 1999, pp. 1005-1011等の文献に記載の方法によって製造しても良い。塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。水素化ホウ素試薬、塩基は、反応に供する化合物(III)に応じて適宜、その種類及び、使用量を定めれば良い。各工程での反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば任意であり、例えば、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2-ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン及びジエチルエーテルが挙げられる。各工程での反応温度、反応時間は反応に供する化合物及び反応溶媒に応じて適宜、定めれば良い。通常は、約0℃〜溶媒の還流温度で、数十分〜48時間程度反応させれば良い。上記の反応条件により反応を行った後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により目的物を製造することができる。
【００７６】
【化４】
2009046435.tif 000005
【００７７】
(式中、R1'、R2は前記と同義である。Yはヨウ素原子、臭素原子等のハロゲン原子を表す。)
化合物(V)は、化合物(IV)に、ヨウ素、臭素、臭化水素酸ピリジニウムパーブロミド等のハロゲン化剤を反応溶液中で反応させる事により製造することができる。また、上記のハロゲン化の他に、Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, Larock, R. C., John Wiley & Sons, Inc., 1999, pp. 619-628等の文献に記載の方法に従い、ハロゲン化を行っても良い。ハロゲン化剤は反応に供する化合物(IV)に応じて適宜、その種類及び使用量を定めれば良い。反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば任意であり、例えばN,N,-ジメチルホルムアミド、N,N,-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタン、ベンゼン、酢酸エチル、ジエチルエーテル及びジメトキシエタン等が挙げられる。また、これらの混合溶媒を用いても良い。反応温度及び反応時間は、反応に供する化合物及び、反応溶媒に応じて適宜、定めれば良い。通常は、約-78℃〜100℃にて、数十分〜5日間反応させれば良い。上記の反応条件によりハロゲン化反応を行った後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により目的物を製造することができる。
【００７８】
【化５】
2009046435.tif 000006
【００７９】
(式中、R1'、R2及びYは前記と同義である。PG1及びPG2は保護基を表す。)
適切な保護基PG2を窒素原子に導入した化合物(VIII)を合成するため、化合物(V)の水酸基に保護基PG1を導入した化合物(VI)を合成し、続いて窒素原子に保護基PG2を導入した化合物(VII)を合成後、保護基PG1を脱保護する事で、化合物(VIII)を得ることができる。
【００８０】
保護基とは、合成手順の間、望ましくない反応から官能基を守る置換基のことを言う。水酸基の保護基PG1の例として、エーテルを形成する、例えばメチル、エチル、tert-ブチル、ベンジル及びアリル；置換メチルエーテルを形成する、例えばメトキシメチル、ベンジルオキシメチル、2-メトキシエトキシメチル、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル、及びフェニルメチル；置換エチルエーテルを形成する、例えば2,2,2-トリクロロエチル、及びtert-ブチル；テトラヒドロピラニルエーテルを形成するテトラヒドロピラニル；シリルエーテルを形成する、例えばトリメチルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、及びtert-ブチルジメチルシリルジフェニルシリル；エステルを形成する、例えばホルメート、アセテート、トリフルオロアセテート、ピバレート、ベンソエート、及びアダマントエート；カーボネートを形成する、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、及びベンジルオキシカルボニル；スルホネートを形成する、例えばメタンスルホネート、ベンジルスルホネート、及びｐ-トルエンスルホネート等が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【００８１】
保護基PG2としては、例えば、ベンジルやp-クロロベンジル等の(置換)ベンジル；アセチル、クロロアセチル等の(置換)脂肪族アシル；ベンゾイル等の(置換)芳香族アシル；フェニルアセチル；3-フェニルプロピオニル等の(置換)アラルキルアシル；チエニルアセチル等の(置換)芳香族ヘテロ環脂肪族アシル；フェノキシアセチル等の(置換)アリールオキシ脂肪族アシル；メトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等の(置換)アルコキシカルボニル；アセトキシメトキシカルボニル等の脂肪族アシルオキシメトキシカルボニル；アリルオキシカルボニル等のアルケニルオキシカルボニル；フェノキシカルボニル等の(置換)アリールオキシカルボニル；フェノキシグリオキシロイル等の(置換)アリールグリオキシロイル；ベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル等の(置換)ベンジルオキシカルボニル；メチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル等の(置換)アルキルスルホニル；ベンジルスルホニル、p-クロロベンジルスルホニル、等の(置換)アラルキルスルホニル；フェニルスルホニル、p-クロロフェニルスルホニル等の(置換)アリールスルホニルなどが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【００８２】
通常用いられる保護基は、Protective Group in Organic Synthesis, Third Edition, Green, T. W. and Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, Inc. 1999を参照されたい。
【００８３】
反応溶媒は、反応を阻害しない溶媒であれば任意であり、例えばヘキサン、石油エーテル、シクロヘキサン、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、メタノール、エタノール、N,N,-ジメチルホルムアミド、N,N,-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、酢酸エチル、ジエチルエーテル及びジメトキシエタン等が挙げられる。反応温度、及び反応時間は、反応に供する化合物、及び反応溶媒に応じて、適宜定めれば良い。通常は-78℃〜100℃で、数十分〜24時間反応させれば良い。
【００８４】
【化６】
2009046435.tif 000007
【００８５】
(式中、各記号は、前記と同義である。)
テトラヒドロキノリン化合物(IX)は、化合物(VIII)を反応溶液中、酸化剤で酸化することにより得られる。
【００８６】
酸化剤としては、クロロクロム酸ピリジニウム、デスマーチン試薬、o-ヨードキシ安息香酸等が用いられる。上記の他、Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, Larock, R. C., John Wiley & Sons, Inc., 1999, pp. 1234-1249等の文献に従い、酸化を行うこともできる。酸化剤は反応に供する化合物(VIII)に応じて、適宜その種類及び使用量を定めればよい。反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば任意であり、例えばN,N,-ジメチルホルムアミド、N,N,-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル及びジメトキシエタン等が挙げられる。また、これらの混合溶媒を用いても良い。反応温度及び反応時間は、反応に供する化合物及び反応溶媒に応じて、適宜定めれば良い。通常は約-78℃〜100℃で数十分〜5日間反応させれば良い。上記の反応条件により酸化反応を行った後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により目的物を製造することができる。
【００８７】
【化７】
2009046435.tif 000008
【００８８】
(式中、R1'、R2、Y、PG1、PG2は前記と同義、Lv1は脱離基、nは2又は3である。)
化合物(XI)は、化合物(IX)と化合物(X)を、好ましくは塩基の存在下で反応させることにより製造することができる。
【００８９】
脱離基Lv1としては例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ及び1-イミダゾリル等が挙げられ、通常の有機反応で用いられる脱離基であれば良い。塩基としては、例えばリチウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムジイソプルピルアミド、ブチルリチウム等の有機金属塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等の無機金属塩基が挙げられる。ヘキサメチルフォスホルアミド、クラウンエーテル等を添加物として加えても良い。また、塩基、添加物は反応に供する化合物(IX)や化合物(X)に応じて、適宜その種類、及び使用量を定めれば良い(Comprehensive Organic Synthesis, Volume 3, Trost, B. M., Fleming, I., Pergamon Press Inc, 1991, pp. 1-58を参照)。通常、塩基は化合物(IX)1モルに対し、1モルないし過剰モル、好ましくは1モルないし10モル用いる。反応溶媒は、反応を阻害しない溶媒であれば任意であり、例えばヘキサン、石油エーテル、シクロヘキサン、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、及びジエチルエーテル等が挙げられる。反応温度、及び反応時間は、反応に供する化合物、及び反応溶媒に応じて、適宜定めれば良い。通常は-78℃〜100℃で、数十分〜24時間反応させれば良い。上記の反応条件によりアルキル化反応を行った後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により目的物を製造することができる。
【００９０】
【化８】
2009046435.tif 000009
【００９１】
(式中、R1'、R2、Y、PG1、PG2は前記と同義、Lv2はハロゲン原子である。)
化合物(XI')における水酸基の保護基PG1をProtective Group in Organic Synthesis, Third Edition, Green, T. W. and Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, Inc. 1999に記載の方法に準じて脱保護することで、化合物(XII)を製造することができる。
【００９２】
化合物(XIII)は、化合物(XII)を反応溶液中、ハロゲン化剤にてハロゲン化することによって得られる。ハロゲン化剤としては、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等のハロゲン化水素；三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン等のハロゲン化リン；塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン；臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のハロゲン化金属塩；塩化チオニル、四塩化炭素-トリフェニルホスフィン、四臭化炭素-トリフェニルホスフィン、N-クロロコハク酸イミド、N-ブロモコハク酸イミド等が挙げられる。さらに、ハロゲン化反応は、水酸基をメタンスルホニルクロライドなど用いて対応するメタンスルホニルオキシに変換した後、ヨウ化ナトリウムなどのハロゲン化剤と反応させて行うこともできる。また、上記のハロゲン化の他に、Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, Larock, R. C., John Wiley & Sons, Inc., 1999, pp. 689-702等の文献に記載の方法に従い、ハロゲン化を行うことも可能である。ハロゲン化剤は反応に供する化合物(XIII)に応じて適宜、その種類及び使用量を定めれば良い。反応溶媒は、反応を阻害するものでなければ任意であり、例えば水、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、N,N,-ジメチルホルムアミド、N,N,-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトン、2-ブタノン等が挙げられる。反応温度、及び反応時間は、反応に供する化合物、及び反応溶媒に応じて、適宜定めれば良い。通常は0℃〜100℃で、数十分〜24時間反応させれば良い。上記の反応条件によりアルキル化反応を行った後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により目的物を製造することができる。
【００９３】
縮合テトラヒドロキノリン化合物(XXI-a)は、化合物(XIII)を反応溶液中、有機金属試薬を用いて分子内アルキル化を行うことによって得られる。
【００９４】
有機金属試薬としては、マグネシウム、マグネシウムアマルガム、塩化水銀、ノルマルブチルリチウム、tert-ブチルリチウム、リチウムナフタレニド、サマリウム、ジヨウ化サマリウム、ジシクロペンタジエニルサマリウム、サマリウム-ヨウ素、サマリウム-ジヨウ化メタン、n-トリブチルスズヒドリド等が用いられる。必要に応じて、ヨウ化ナトリウム、塩化鉄、トリス(ジベンゾイルメタナト)鉄、ヘキサメチルフォスホルアミド等の添加剤を加えても良い。また上記の分子内アルキル化の他に、Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, Larock, R. C., John Wiley & Sons, Inc., 1999, pp. 1134-1137等の文献に記載の方法に従い、分子内アルキル化を行うこともできる。有機金属試薬は反応に供する化合物(XIII)に応じて適宜、その種類及び使用量を定めれば良い。反応溶媒は、反応を阻害するものでなければ任意であり、例えばヘキサン、石油エーテル、シクロヘキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン等が挙げられる。反応温度、及び反応時間は、反応に供する化合物、及び反応溶媒に応じて、適宜定めれば良い。通常は0℃〜100℃で、数十分〜24時間反応させれば良い。上記の反応条件により分子内アルキル化反応を行った後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により目的物を製造することができる。また、上記の製造方法によって得られる化合物(XXI-a)の立体異性体については、キラルHPLCまたは、文献に記載の周知の方法で分離できる。
【００９５】
【化９】
2009046435.tif 000010
【００９６】
(式中、各記号は、前記と同義である。)
化合物(XV)は、化合物(XI)を、反応溶液中、水素化有機金属試薬にて還元することができる。
【００９７】
水素化有機金属試薬としては、リチウムアルミニウムヒドリド、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化トリメトキシアルミニウムナトリウム、水素化トリメトキシアルミニウムリチウム、水素化トリエトキシアルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等が用いられる。また、Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, Larock, R. C., John Wiley & Sons, Inc., 1999, pp. 1077-1089等の文献に記載の方法に従い、還元を行うことも可能である。水素化有機金属試薬は反応に供する化合物(XI)に応じて適宜、その種類及び使用量を定めれば良い。反応溶媒は、反応を阻害するものでなければ任意であり、例えばヘキサン、石油エーテル、シクロヘキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン等が挙げられる。反応温度、及び反応時間は、反応に供する化合物、及び反応溶媒に応じて、適宜定めれば良い。通常は-78℃〜100℃で、数十分〜24時間反応させれば良い。
【００９８】
化合物(XV)における水酸基の保護基PG1をProtective Group in Organic Synthesis, Third Edition, Green, T. W. and Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, Inc. 1999に記載の方法に準じて脱保護することで、化合物(XVI)を製造することができる。
【００９９】
縮合テトラヒドロキノリン化合物(XXI-b)は、化合物(XVI)を反応溶液中、ミツノブ(Mitsunobu)反応により製造することができる。
【０１００】
ミツノブ反応に用いる試薬としては、アゾジカルボン酸ジイソプロピル-トリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチル-トリフェニルホスフィン等が挙げられる(Mitsunobu, O., Synthesis, 1981, 1-28を参照されたい。)。反応溶媒は、反応を阻害するものでなければ任意であり、例えばヘキサン、石油エーテル、シクロヘキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン等が挙げられる。反応温度、及び反応時間は、反応に供する化合物、及び反応溶媒に応じて、適宜定めれば良い。通常は-78℃〜100℃で、数十分〜48時間反応させれば良い。上記の反応条件によりミツノブ反応を行った後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により目的物を製造することができる。
【０１０１】
化合物(XI)における水酸基の保護基PG1をProtective Group in Organic Synthesis, Third Edition, Green, T. W. and Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, Inc. 1999に記載の方法によって脱保護することで、化合物(XVII)を製造することができる。化合物(XVII)は反応溶液中において化合物(XXI-c)との平衡状態で存在する。
【０１０２】
【化１０】
2009046435.tif 000011
【０１０３】
(式中、各記号は前記と同義である。)
化合物(XVIII)は、化合物(IX)とハロアセトンを塩基存在下で反応させることににより製造することができる。
【０１０４】
塩基として、例えばリチウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムジイソプルピルアミド、ブチルリチウム等の有機金属塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等の無機金属塩基が挙げられる。ヘキサメチルフォスホルアミド、クラウンエーテル等を添加物として加えても良い。また、塩基、添加物は反応に供する化合物(IX)に応じて、適宜その種類、及び使用量を定めれば良い(Comprehensive Organic Synthesis, Volume 3, Trost, B. M., Fleming, I., Pergamon Press Inc, 1991, pp. 1-58を参照)。通常塩基は化合物(IX)1モルに対し、1モルないし過剰モル、好ましくは1モルないし10モル用いる。反応溶媒は、反応を阻害しない溶媒であれば任意であり、例えばヘキサン、石油エーテル、シクロヘキサン、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、及びジエチルエーテル等が挙げられる。反応温度、及び反応時間は、反応に供する化合物、及び反応溶媒に応じて、適宜定めれば良い。通常は-78℃〜100℃で、数十分〜24時間反応させれば良い。上記の反応条件によりアルキル化反応を行った後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により目的物を製造することができる。
【０１０５】
化合物(XIX)は、化合物(XVIII)を反応溶液中、アルドール縮合することにより製造することができる。
【０１０６】
アルドール縮合に用いる試薬としては、例えばリチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ブチルリチウム、ナトリウムエトキシド等の有機金属塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機金属塩基；硫酸、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の酸が挙げられる。また、塩基や酸は反応に供する化合物(XVIII)に応じて、適宜その種類、及び使用量を定めれば良い(Comprehensive Organic Synthesis, Volume 2, Trost, B. M., Fleming, I., Pergamon Press Inc, 1991, pp. 133-179を参照)。通常、塩基や酸は化合物(XVIII)1モルに対し、1モルないし過剰モル、好ましくは1モルないし10モル用いる。反応溶媒は、反応を阻害しない溶媒であれば任意であり、例えばヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジクロロエタン、石油エーテル、シクロヘキサン、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、水及びジエチルエーテル等が挙げられる。反応温度、及び反応時間は、反応に供する化合物、及び反応溶媒に応じて、適宜定めれば良い。通常は-78℃〜100℃で、数十分〜24時間反応させれば良い。上記の反応条件によりアルドール縮合を行った後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により目的物を製造することができる。
【０１０７】
化合物(XXI-d)は、化合物(XIX)を有機溶媒中、ルイス酸存在下、水素化有機金属試薬にて還元することにより製造することができる。
【０１０８】
ルイス酸としては、トリフルオロ酢酸、三塩化アルミニウム等が用いられる。水素化有機金属試薬としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、リチウムアルミニウムヒドリド等が挙げられる。また、ルイス酸、水素化有機金属試薬は反応に供する化合物(XIX)に応じて、適宜その種類、及び使用量を定めれば良い(Reductions by the alumino and borohydrides in organic synthesis, Seyden-Penn, J., VCH Publishers, Inc.を参照されたい。)。通常、ルイス酸や水素化有機金属試薬は化合物(XIX)1モルに対し、1モルないし過剰モル、好ましくは1モルないし10モル用いる。反応溶媒は、反応を阻害しない溶媒であれば任意であり、例えばヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジクロロエタン、塩化メチレン、石油エーテル、シクロヘキサン、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、及びジエチルエーテル等が挙げられる。反応温度、及び反応時間は、反応に供する化合物、及び反応溶媒に応じて、適宜定めれば良い。通常は-78℃〜100℃で、数十分〜24時間反応させれば良い。上記の反応条件によりアルドール縮合を行った後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により目的物を製造することができる。
【０１０９】
【化１１】
2009046435.tif 000012
【０１１０】
(式中、R1'、R2、Y、PG2は前記と同義である。R3は置換基を有していてもよい炭素数6〜10のアリール；窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を合計で1〜3個含有し、環の構成原子数が5又は6である、置換基を有していてもよい単環ヘテロアリール；窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を合計で1〜5個含有し、環を構成する総原子数が8〜10である、置換基を有していてもよい縮合へテロアリールを表す。ａは単結合又は二重結合を表す。ａが単結合の場合、R4'は水素原子又は水酸基、X'はメチレン又は酸素原子(但し、R4が水素原子、Xがメチレンである場合を除く)、ａが二重結合の場合、R4は存在せず、XはCHを表す。Xがメチレン又はCHの場合、nは2、Xが酸素原子の場合、nは2又は3を表す。Lv3は脱離基、Zはボリル基を表す。)
化合物(I-ａ)は、化合物(XXI)をスズキ(Suzuki)反応によって、化合物(XXIII)へと誘導した後、保護基PG2を脱保護することで、製造することができる。
【０１１１】
置換基Zは、スズキ反応等(Organic Synthesis via Boranes, Volume 3, Aldrich chemical Company)に適用可能なボリルであればいずれでもよく、好ましくはピナコールボリル、ネオペンチルグリコラートボリル及びジヒドロキシルボリル等である。スズキ反応に用いるパラジウム触媒として、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(アセトキシ)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、ジクロロ［1,1'-ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン］パラジウム等が挙げられる。触媒は、反応に供する化合物(XXI)又は化合物(XXII)に応じて、適宜その種類および使用量を定めれば良い。
【０１１２】
反応させる化合物によっては適切な配位子、例えばトリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、n-ブチルホスフィン、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル等や塩化リチウム等の添加物を添加しても良い。配位子および添加物は、反応に供する化合物(XXI)又は化合物(XXII)に応じて、適宜その種類および使用量を定めれば良い。スズキ反応に用いる塩基として、例えばリン酸三カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化バリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、炭酸銀等が挙げられる。塩基は、反応に供する化合物(XXI)又は化合物(XXII)に応じて、適宜その種類および使用量を定めれば良い。反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば任意であり、例えば水、N,N,-ジメチルホルムアミド、N,N,-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジエチルエーテル及びジメトキシエタン等が挙げられる。また、これらの混合溶媒を用いても良い。反応温度、及び反応時間は、反応に供する化合物、及び反応溶媒に応じて、適宜定めれば良い。通常は0℃〜溶媒還流温度で、数十分〜48時間反応させれば良い。上記の反応条件によりスズキ反応を行った後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により目的物を製造することができる。化合物(XXIII)における窒素原子の保護基PG2をProtective Group in Organic Synthesis, Third Edition, Green, T. W. and Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, Inc. 1999に記載の方法に準じて脱保護することで、化合物(Ｉ-ａ)を製造することができる。
【０１１３】
化合物(Ｉ-ａ)は、化合物(XXI)をボリル誘導体に変換し、化合物(XXV)を製造した後、化合物(XXVI)とスズキ反応にてカップリングして製造することも可能である。脱離基Lv3として例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子及びトリフルオロメタンスルホニルオキシ等が挙げられる。ボリル化反応に用いるパラジウム触媒として、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(アセトキシ)パラジウム、ジクロロビス(シクロヘキシル)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、ジクロロ［1,1'-ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン］パラジウム等が挙げられる。ボリル化に用いる触媒は、反応に供する化合物(XXI)に応じて、適宜その種類および使用量を定めれば良い。ボリル化剤としては、例えばビス(ピナコラト)ジボロン、ビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン、ビス(ヘキシレングリコラト)ジボロン等が挙げられる。ボリル化に用いる塩基としては、例えば炭酸カリウム、リン酸三カリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム等が挙げられる。塩基は、反応に供する化合物(XXI)に応じて、適宜その種類および使用量を定めれば良い。反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば任意であり、例えば水、N,N,-ジメチルホルムアミド、N,N,-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジエチルエーテル及びジメトキシエタン等が挙げられる。また、これらの混合溶媒を用いても良い。反応温度、及び反応時間は、反応に供する化合物、及び反応溶媒に応じて、適宜定めれば良い。通常は0℃〜溶媒還流温度で、数十分〜48時間反応させれば良い。上記の反応条件によりボリル化反応を行った後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により目的物を製造することができる。
【０１１４】
化合物(XXV)は、上記のスズキ反応を用い、化合物(XXVI)とカップリングすることで、化合物(XXIII)へ変換することができる。
【０１１５】
【化１２】
2009046435.tif 000013
【０１１６】
(式中、各記号は前記と同義である。)
化合物(I-ａ)は、化合物(XXI)の保護基PG2を脱保護し、化合物(XXVIII)を得た後、化合物(XXI)から化合物(XXIII)を製造する際に用いた同様の反応を経て製造することもできる。
【０１１７】
化合物(I-ａ)は、化合物(XXVIII)をボリル誘導体に変換し、化合物(XXIX)を製造した後、化合物(XXVI)とスズキ反応にてカップリングして製造することも可能である。
【０１１８】
反応試薬、反応条件、反応溶媒は化合物(XXI)から化合物(XXV)に変換した後、化合物(XXIII)を製造する際に用いた同様の反応の中から選択することができる。
【０１１９】
【化１３】
2009046435.tif 000014
【０１２０】
(式中、R2、R3、R4'、X'、nは前記と同義である。Wはハロゲン原子を表す。)
化合物(I-ｂ)は、化合物(I-a')を反応溶液中、ハロゲン化剤にてハロゲン化することによって得られる。
【０１２１】
ハロゲン化剤としては、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等のハロゲン化水素；塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン；臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のハロゲン化金属塩；塩化チオニル、四塩化炭素-トリフェニルホスフィン、四臭化炭素-トリフェニルホスフィン、N-クロロコハク酸イミド、N-ブロモコハク酸イミド等が挙げられる。また、Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, Larock, R. C., John Wiley & Sons, Inc., 1999, pp. 619-628等の文献に記載の方法に従い、ハロゲン化を行うことも可能である。ハロゲン化剤は反応に供する化合物(Ｉ-ａ')に応じて適宜、その種類及び使用量を定めれば良い。反応溶媒は、反応を阻害するものでなければ任意であり、例えば水、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、N,N,-ジメチルホルムアミド、N,N,-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトン、2-ブタノン等が挙げられる。反応温度、及び反応時間は、反応に供する化合物、及び反応溶媒に応じて、適宜定めれば良い。通常は0℃〜100℃で、数十分〜24時間反応させれば良い。上記の反応条件によりハロゲン化反応を行った後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により目的物を製造することができる。
【０１２２】
【化１４】
2009046435.tif 000015
【０１２３】
(式中、R1は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル又は置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルコキシを表し、R1以外の各記号は前記と同義である。)
化合物(I-ｃ)は、化合物(I-ａｂ)を反応溶液中、水素添加することによって得られる。
【０１２４】
水素添加は金属触媒として、パラジウムカーボン、ウィルキンソン触媒等を加え、水素雰囲気下にて攪拌する。また、上記の水素添加反応の他にComprehensive Organic Synthesis, Volume 8, Trost, B. M., Fleming, I., Pergamon Press Inc, 1991, pp. 417-470等により行うことも可能である。金属触媒は反応に供する化合物(I-ａｂ)に応じて適宜、その種類及び使用量を定めれば良い。反応溶媒は、反応を阻害するものでなければ任意であり、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、N,N,-ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール等が挙げられる。反応温度、及び反応時間は、反応に供する化合物、及び反応溶媒に応じて、適宜定めれば良い。通常は0℃〜100℃で、数十分〜24時間反応させれば良い。上記の反応条件により水素添加反応を行った後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により目的物を製造することができる。
【０１２５】
上述した方法により製造される一般式(I)により表される縮合テトラヒドロキノリン化合物は、慣用の精製手段、例えば、濃縮、抽出、クロマトグラフィー、再沈殿、再結晶等の手段を施すことにより、任意の純度に精製することができる。また、必要に応じて適当な溶媒(水、アルコール、エーテル等)中、酸又は塩基等と処理することで薬理学的に許容される塩とすることができる。さらに、得られた本発明化合物又はその薬理学的に許容される塩を水、含水溶媒又はその他の溶媒(例えばアルコール等)と処理することにより、水和物又は溶媒和物とすることができる。
【０１２６】
本発明に係る縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその薬理学的に許容される塩はラセミ化合物、立体異性体、及びこれら化合物の混合物を含み、同位体標識、及び放射能標識化合物を含む。このような異性体は分別結晶及びキラルカラムクロマトグラフィーを含む標準的な分離技術によって単離できる。また、本発明の化合物は不斉炭素原子を有する。従って、エナンチオマーまたはジアステレオマーを含む。ジアステレオマー混合物は、それらの物理的/化学的相異に基づいて、従来技術において周知の方法で、例えばクロマトグラフィー及び/または分別結晶によって、それらの個々のジアステレオマーに分離できる。エナンチオマーはキラルカラムクロマトグラフィーまたは、エナンチオマー化合物を適切な光学活性化合物と反応させて、ジアステレオマー混合物に変換し、各ジアステレオマーを分離した後、個々のジアステレオマーを対応するエナンチオマーに転換することによって分離できる。ジアステレオマー、エナンチオマー及びこれらの混合物を含めた全てのこのような異性体が、本発明の化合物の一部である。
【０１２７】
本発明化合物はGRに選択的な結合活性を有しており、関節リウマチや変形性関節症等のリウマチ疾患や潰瘍性大腸炎やクローン病等の炎症性腸疾患に代表される自己免疫疾患、アトピー性皮膚炎等の皮膚炎や喘息に代表されるアレルギー性疾患の予防剤又は治療剤として用いることができる。
【０１２８】
本発明において、「予防」とは病気や疾患や症状を発症していない個体に対して本発明化合物又はこれを含有する医薬組成物を投与する行為を意味している。また、「治療」とは既に病気や疾患や症状を発症した個体に対して本発明化合物又はこれを含有する医薬組成物を投与する行為を意味している。従って、既に病気や疾患や症状を発症した個体に対し、症状等の悪化防止や発作防止や再発防止のために投与する行為は「治療」の一態様である。
【０１２９】
本発明化合物を医薬として用いる場合、本発明化合物を製薬上許容しうる担体(賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、希釈剤、溶解補助剤など)と混合して得られる医薬組成物として経口的又は非経口的に投与することができる。医薬組成物は通常の方法にしたがって製剤化することができる。
【０１３０】
本明細書において非経口とは、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、点滴法あるいは局所投与(経皮的投与、経眼的投与、経肺・気管支的投与、経鼻的投与又は経直腸的投与など)などを含むものである。
【０１３１】
本発明化合物の投与量は、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、それら、あるいはその他の要因を考慮して決められる。本発明化合物の1日当たりの投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路などによって異なるが、たとえば非経口的には皮下、静脈内、筋肉内、経皮的、経眼的、経肺・気管支的、経鼻的又は直腸内に、約0．01〜100ｍｇ／人／日投与され、また経口的には約0．01〜1000ｍｇ／人／日投与される。
【実施例】
【０１３２】
以下、実施例等で本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
【０１３３】
なお、1H-NMRのケミカルシフト値は、内部標準としてテトラメチルシラン(TMS)を用い、相対的なデルタ(δ)値をパーツパーミリオン(ppm)で表した。カップリング定数は自明な多重度をヘルツ(Hz)で示し、s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、q(カルテット)、sept(セプテット)、m(マルチプレット)、dd(ダブルダブレット)、brs(ブロードシングレット)等と表記した。
【０１３４】
実施例1
8-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
工程1) 1-テトラヒドロピラニルオキシ-3-ヨードプロパン
ジクロロメタン(1.0 L)に3-ヨードプロパノ-ル (30.0 g, 161 mmol)、ピリジニウムp-トルエンスルホン酸 (0.40 g, 1.6 mmol)を溶解し、その中に10分間かけてジヒドロピラン (14.6 mL, 161 mmol)を滴下した。室温にて16時間攪拌後、エーテル1Lに希釈し、水 (1L x 2)、飽和食塩水 (1L)にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒留去し、残渣を蒸留して(0.3 mmHg, 76-78 ℃の留分)標記化合物を27．2 g (収率63 %)得た。
【０１３５】
工程2) 6-ブロモ-4-(1-テトラヒドロピラニルオキシプロパン-3-イル)-2,2,4-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-オン-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピルエステル
Bioorg. Med. Chem. Lett., 415-418, 10, 2000.の合成方法に従い得られた6-ブロモ-2,2,4-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-オン-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピルエステル (2.53 g, 6.88 mmol)をトルエン (20 mL)に溶解し、窒素気流下-78 ℃に冷却後、リチウム  ビス(トリメチルシリル)アミド (1M THF溶液、34.4 mL, 34.4 mmol)を加えた。冷却容器を取り除き、0 ℃まで温度上昇するのを待って上記化合物 (9.29 g, 34.4 mmol)をゆっくりと加えた。終了後、75 ℃に昇温し、同温度にて16時間攪拌した。室温まで冷却後反応液に10 %クエン酸溶液 (10 mL)をゆっくり加えた.反応液を10 %クエン酸溶液 (200 mL)に注ぎ、有機層を酢酸エチル (200 mL x 2)にて抽出後、有機層を合せて10 %クエン酸溶液、水、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し(酢酸エチル/ヘキサン(5/95〜15/85)、標記化合物を2.53 g (72 %)得た。
【０１３６】
工程3) 6-ブロモ-4-(1-ヒドロキシプロパン-3-イル)-2,2,4-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-オン-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピルエステル
上記化合物(2.53 g, 5.0 mmol)をメタノール (50 mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸1水和物 (0.5 g, 2.6 mmol)を加えた。室温にて1時間攪拌後、飽和重曹水 (100 mL)に注ぎ、更に水 (100 mL)で希釈した。酢酸エチル (200 mL x 3)にて有機層を抽出し、有機層を合わせて、水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトにて精製し(酢酸エチル/ヘキサン = 30/70〜40/60)、標記化合物を1.67 g (79 %)得た。
【０１３７】
工程4) 6-ブロモ-4-(1-ヨードプロパン-3-イル)-2,2,4-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-オン-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピルエステル
上記化合物(1.0 g, 2.4 mmol)をTHF (10 mL)に溶解し、トリフェニルホスフィン (2.0 g, 7.6 mmol)、イミダゾール (0.52 g, 7.6 mmol)、ヨウ素 (1.9 g, 7.6 mmol)の順に加えた。室温にて1時間攪拌後、飽和重曹水 (10 mL)と酢酸エチル (10 mL)を加えて攪拌し、1Mチオ硫酸ナトリウム (1 mL)を滴下し、過剰量のヨウ素を分解した。飽和重曹水 (50 mL)に注ぎ、酢酸エチル (50 mL x 2)にて有機層を抽出し、有機層を合わせて、水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトにて精製し(酢酸エチル/ヘキサン=5/95〜15/85)、標記化合物を1.15 g (91 %)得た。
【０１３８】
工程5) 8-ブロモ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピルエステル
窒素気流下、サマリウム金属 (3.23 g, 21.4 mmol)を入れたフラスコに室温にてTHF (10 mL)を加え、別途THF (20 mL)に溶解した1,2-ジヨードエタン (2.23 g, 7.9 mmol)とトリス(ジベンゾイルメタナト)鉄 (0.11 g, 0.15 mmol)の混合溶液を注射器を通じて滴々加えた。反応溶液を室温にて1時間攪拌した(溶液の色が赤からオリーブグリーン、深い青紫に変化)。この時点で、THF (5.0 mL)に溶解した上記化合物 (1.15 g, 2.14 mmol)とHMPA (0.372 mL, 2.14 mmol)の混合溶液をゆっくり加えた。室温にて5時間攪拌後、反応液に飽和重曹水をゆっくり加えた後、飽和重曹水 (100 mL)に注ぎ、酢酸エチル (100 mL x 3)にて有機層を抽出し、有機層を合わせて、水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残渣をHPLCにて精製し、標記化合物を465 mg (53 %)得た。光学分割カラムにより、下記光学活性体を得た(カラム:CHIRALPAK AD-H, 移動相:n-へキサン/エタノール/ジエチルアミン=85/15/0.1)。絶対構造はX線結晶構造解析法により決定した。
【０１３９】
(+)-(3aS, 9bR)-体[α]D = +96°(c = 0.3, CH2Cl2).
(-)-(3aR, 9bS)-体[α]D = -90°(c = 1.2, CH2Cl2)。
【０１４０】
工程6) 8-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)- 4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
上記標記化合物ラセミ体 (2.50 g, 6.11 mmol)のイソプロパノール (18 mL)と水 (2.0 mL)の混合溶液に3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル (1.50 g, 6.44 mmol)、炭酸カリウム (1.69 g, 12.2 mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (70 mg, 0.06 mmol)を加え、80 ℃にて24時間攪拌した。反応溶液を飽和重曹水にて希釈し、酢酸エチルにて有機層を抽出した。飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し(酢酸エチル/へキサン=10/90〜30/70)、8-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピルエステルを1.83 g (70 %)得た。この粉末  (1.83 g)に95 %トリフルオロ酢酸水溶液  (20 mL)を加え、1時間攪拌後溶媒を留去し、酢酸エチルにて希釈後、飽和重曹水を加え有機層を抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル/へキサンにて再結晶し、標記化合物を1.24 g (88 %)得た。
【０１４１】
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.26 (3H, s), 1.30 (3H, s), 1.30-1.40 (1H, m), 1.45 (3H, s), 1.65-1.73 (2H, m), 2.00 (1H, m), 2.10 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.28 (1H, m), 2.39 (3H, s), 3.67 (1H, s), 6.51 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.84 (1H, dd, J=1.9, 8.1 Hz), 7.03 (1H, d, J=1.9 Hz).
MS: 327 (M++1)。
【０１４２】
実施例2
8-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
工程1) 4,4,9b-トリメチル-8-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)- 2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピルエステル
実施例1、工程5で得られた8-ブロモ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピルエステル(1.00 g, 2.44 mmol)のメタノール (15 mL)溶液にビス(ピナコラト)ジボロン (991 mg, 3.90 mmol)、酢酸カリウム (647 mg, 6.59 mmol)及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)  ジクロリド (85 mg,0.07 mmol)を加え、16時間還流した。反応溶液を塩化メチレンにて希釈後、沈殿物を濾去し、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し(ヘキサン/酢酸エチル=1/4〜2/3)、標記化合物を880 mg (79 %)得た。
【０１４３】
工程2) 8-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
上記化合物(40 mg, 0.09 mmol)のイソプロパノール (1.0 mL)と水 (200 μL)の混合溶液に4-ブロモ-3-クロロフェノール (18 mg, 0.09 mmol)、炭酸カリウム (36 mg, 0.26 mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (3.0 mg)を加え、80 ℃にて16時間攪拌した。反応溶液を飽和重曹水にて希釈し、酢酸エチルにて有機層を抽出した。飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し残渣を得た。この残渣にトリフルオロ酢酸(1 mL)を加え、室温にて30分間静置した。トリフルオロ酢酸を留去し、高速液体クロマトグラフィーにて精製後、標記化合物を11 mg (36 ％)得た。
【０１４４】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.12-1.20 (1H, m), 1.17 (3H, s), 1.18 (3H, s), 1.35 (3H, s), 1.53 (1H, m), 1.64 (1H, m), 1.88 (1H, m), 1.95-2.11 (2H, m), 6.57 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.76 (1H, dd, J=2.4, 8.4 Hz), 6.87 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.91 (1H, dd, J=1.8, 8.1 Hz), 7.75-7.80 (2H, m), 9.80 (1H, brs)
MS: 358 (M++1)。
【０１４５】
実施例3
8-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例1工程6の3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルの代わりに(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ボロン酸を用い、同様の方法に従い、標記化合物 (81 %)を得た。
【０１４６】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.12-1.20 (1H, m), 1.16 (3H, s), 1.18 (3H, s), 1.35 (3H, s), 1.53 (1H, m), 1.62 (1H, m), 1.92 (1H, m), 1.95-2.11 (2H, m), 6.56 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.78 (1H, dt, J=2.4, 8.4 Hz), 6.94 (1H, dd, J=2.4, 11.4 Hz), 7.00 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.22 (2H, m).
MS: 356 (M++1)。
【０１４７】
実施例4
8-(3-クロロピリジン-4-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例1工程6の3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルの代わりに3-クロロ-4-ピリジンボロン酸を用い、同様の方法に従い、標記化合物 (62 %)を得た。
【０１４８】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.12-1.20 (1H, m), 1.18 (6H, s), 1.37 (3H, s), 1.50 (1H, m), 1.62 (1H, m), 1.95-2.11 (3H, m), 6.60 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.13 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 7.40 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.49 (1H, d, J=5.7 Hz), 8.49 (1H, d, J=5.7 Hz), 8.66 (1H, s).
MS: 343 (M++1)。
【０１４９】
実施例5
8-(4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例2工程2の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに4-ブロモ-3-メチルフェノールを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (57 %)を得た。
【０１５０】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.12-1.20 (1H, m), 1.17 (3H, s), 1.21 (3H, s), 1.35 (3H, s), 1.56 (1H, m), 1.66 (1H, m), 1.90 (1H, m), 1.95-2.11 (2H, m), 2.15 (3H, s), 6.58-6.65 (3H, m), 6.85 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.95 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.07(1H, s), 9.20 (1H, brs).
MS: 338 (M++1)。
【０１５１】
実施例6
8-(2-クロロピリジン-3-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例2工程2の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに3-ブロモ-2-クロロピリジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (34 %)を得た。
【０１５２】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.12-1.20 (1H, m), 1.17 (6H, s), 1.36 (3H, s), 1.50 (1H, m), 1.64 (1H, m), 1.95 (1H, m), 1.95-2.11 (2H, m), 6.56 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.01 (1H, dd, J=2.1, 8.3 Hz), 7.27 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.43 (1H, dd, J=4.8, 7.7 Hz), 7.80 (1H, dd, J=1.9, 7.7 Hz), 8.30 (1H, dd, J=1.9, 4.8 Hz).
MS: 343 (M++1)。
【０１５３】
実施例7
(-)-8-(インドール-7-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例1工程5で得られた(-)-8-ブロモ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピルエステルを使用し、実施例2工程1と同様の方法でボロン酸エステルを得て、実施例2工程2の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに7-ブロモインドールを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (11 %)を得た。
【０１５４】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.12-1.22 (1H, m), 1.20 (3H, s), 1.22 (3H, s), 1.41 (3H, s), 1.54 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.89-2.11 (3H, m), 6.47 (1H, s), 6.70 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.98-7.06 (2H, m), 7.21-7.27 (2H, m), 7.33 (1H, s), 7.45 (1H, J=7.2 Hz), 10.73 (1H, brs).
MS: 347 (M++1)．
[α]D = -55°(c=0.7, MeOH)。
【０１５５】
実施例8
4,4,9b-トリメチル-8-(キノリン-5-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例2工程2の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに5-ブロモキノリンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (67 %)を得た。
【０１５６】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.12-1.20 (1H, m), 1.20(3H, s), 1.22 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.53 (1H, m), 1.67 (1H, m), 1.95 (1H, m), 2.00-2.11 (2H, m), 6.69 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.06 (1H, dd, J=1.8, 8.1 Hz), 7.25 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.68 (1H, d, J=6.9 Hz), 7.81 (1H, dd, J=4.8. 8.4 Hz), 7.98 (1H, t, J=8.4 Hz), 8.06 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.69 (1H, d, J=8.4 Hz), 9.13 (1H, d, J=4.8 Hz).
MS: 359 (M++1)。
【０１５７】
実施例9
8-(イソキノリン-5-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例2工程2の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに5-ブロモイソキノリンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (72 %)を得た。
【０１５８】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.12-1.20 (1H, m), 1.20 (3H, s), 1.21 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.54 (1H, m), 1.67 (1H, m), 1.94-2.15 (3H, m), 6.68 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.07 (1H, dd, J=2.0, 8.3 Hz), 7.26 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.90-7.97 (2H, m), 8.14 (1H, d, J=6.6 Hz), 8.32 (1H, dd, J=2.2, 10.5 Hz), 8.59 (1H, d, J=6.6 Hz), 9.74 (1H, s).
MS: 359 (M++1)。
【０１５９】
実施例10
8-(5-ホルミル-3-メトキシチオフェン-2-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例2工程2の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに2-ブロモ-5-ホルミル-3-メトキシチオフェンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (6 %)を得た。
【０１６０】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.12-1.20 (7H, m), 1.36 (3H, s), 1.50 (1H, m), 1.63 (1H, m), 1.92 (1H, m), 1.95-2.11 (2H, m), 3.81 (3H, s), 6.00 (1H, brs), 6.56 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.04 (1H, dd, J=1.8, 8.1 Hz), 7.23(1H, s), 7.24 (1H, d, J=1.8 Hz), 9.62 (1H, s).
MS: 372 (M++1)。
【０１６１】
実施例11
8-(3-メチル-2-シアノチオフェン-4-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例2工程2の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに2-シアノ-3-メチル-4-ヨードチオフェンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (27 %)を得た。
【０１６２】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.12-1.16 (1H, m), 1.16 (6H, s), 1.36 (3H, s), 1.50 (1H, m), 1.62 (1H, m), 1.94 (1H, m), 2.00-2.11 (2H, m),2.38 (3H, s), 4.33 (1H, brs), 5.76 (1H, brs), 6.53 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.92 (1H, dd, J=1.8, 8.3 Hz), 7.15(1H, d, J=1.8 Hz), 7.77 (1H, s).
MS: 353 (M++1)。
【０１６３】
実施例12
8-(3-メトキシ-5-メチルイソオキサゾール-4-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例2工程2の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに3-メトキシ-5-メチル-4-ヨードイソオキサゾールを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (17 %)を得た。
【０１６４】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.12-1.15 (1H, m), 1.15 (6H, s), 1.34 (3H, s), 1.50 (1H, m), 1.62 (1H, m), 1.88 (1H, m), 1.95-2.11 (2H, m), 2.38 (3H, s), 3.92 (3H, s), 6.55 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.91 (1H, dd, J=1.9, 8.3 Hz), 7.13 (1H, d, J=1.9 Hz).
MS: 343 (M++1)。
【０１６５】
実施例13
8-(2-シアノ-3-メトキシチオフェン-4-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例2工程2の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに4-ブロモ-2-シアノ-3-メトキシチオフェンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (70 %)を得た。
【０１６６】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.12-1.20 (1H, m), 1.15 (6H, s), 1.35 (3H, s), 1.50 (1H, m), 1.62 (1H, m), 1.92 (1H, m),  1.95-2.11 (2H, m), 4.15 (3H, s), 4.40 (1H, brs), 5.75 (1H, brs), 6.49 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.06 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 7.31 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.80 (1H, s).
MS: 369 (M++1)。
【０１６７】
実施例14
8-(3-ヒドロキシメチル-5-メチルイソオキサゾール-4-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
工程1) 8-(3- t-ブチルジメチルシリルオキシメチル-5-メチルイソオキサゾール-4-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピルエステル
実施例2工程1で得られた4,4,9b-トリメチル-8-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)- 2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピルエステル(200 mg, 0.44 mmol)のイソプロパノール (5.0 mL)と水 (1.0 mL)の混合溶液に4-ブロモ3-t-ブチルジメチルシリルオキシメチル-5-メチルイソオキサゾール(130 mg, 0.44 mmol)、炭酸カリウム (180 mg, 1.30 mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (15 mg, 0.01 mmol)を加え、80 ℃にて16時間攪拌した。反応溶液を飽和重曹水にて希釈し、酢酸エチルにて有機層を抽出した。飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し残渣を得た。高速液体クロマトグラフィーにて精製後、標記化合物を15 mg (6 %)得た。
【０１６８】
工程2) 8-(3-ヒドロキシメチル-5-メチルイソオキサゾール-4-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
上記化合物(15 mg, 0.03 mmol)のTHF溶液 (0.2 mL)にフッ化テトラブチルアンモニウム (1M THF溶液、80 μL)を加え、室温にて3時間攪拌後溶媒留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製した。得られた化合物にトリフルオロ酢酸 (1.0 mL)を加え、室温にて30分間静置した。トリフルオロ酢酸を留去し、高速液体クロマトグラフィーにて精製後、標記化合物を9 mg (100 %)得た。
【０１６９】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.12-1.20 (1H, m), 1.16 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.35 (3H, s), 1.50-1.65 (2H, m), 1.80-2.13 (3H, m), 4.43 (1H, brs), 5.76 (1H, brs), 6.58 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.00 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.28 (1H, s).
MS: 343 (M++1)。
【０１７０】
実施例15
8-(5-フルオロ-1H-インドール-7-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例2工程2の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに7-ブロモ-5-フルオロ-1H-インドールを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (46 %)を得た。
【０１７１】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.18 (6H, s), 1.41 (3H, s), 1.43-1.70 (2H, m), 1.95-2.19 (4H, m), 4.33 (1H, s), 5.79 (1H, s), 6.46 (1H, dd, J=2.7, 1.8 Hz), 6.63 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.83 (1H, dd, J=11, 2.4 Hz), 7.16-7.21 (1H, m), 7.31-7.34 (1H, m).
MS: 365 (M++1)。
【０１７２】
実施例 16
8-(4-フルオロ-1H-インドール-7-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例2工程2の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに7-ブロモ-4フルオロ-1H-インドールを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (54 %)を得た。
【０１７３】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.18 (3H, s), 1.19 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.45-1.70 (2H, m), 1.93-2.18 (4H, m), 4.31 (1H, s), 5.70 (1H, s), 6.53 (1H, dd, J=3.0, 1.8 Hz), 6.62 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.80 (1H, dd, J=10, 8.4 Hz), 6.93 (1H, dd, J=8.4, 5.1 Hz), 7.13 (1H, dd, J=8.4, 1.8 Hz), 7.25 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.29 (1H, t, J=2.7 Hz).
MS: 365 (M++1)。
【０１７４】
実施例 17
8-(ベンゾチアゾール-4-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例2工程2の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに4-ブロモベンゾチアゾールを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (47 %)を得た。
【０１７５】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.18 (3H, s), 1.20 (3H, s), 1.37 (3H, s), 1.44-1.71 (2H, m), 1.86-2.15 (4H, m), 4.41 (1H,brs), 6.20 (1H, brs), 6.39 (1H, d, J=13 Hz), 7.37 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.45 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.59 (1H, t, J=7.5 Hz), 8.02 (1H, d, J=8.5 Hz), 9.39 (1H, s).
MS: 365 (M++1)。
【０１７６】
実施例 18
8-(3-クロロ-2-シアノチオフェン-4-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例2工程2の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに4-ブロモ-3-クロロ-2-シアノチオフェンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (14 %)を得た。
【０１７７】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.16 (6H, s), 1.36 (3H, s), 1.44-1.71 (2H, m), 1.86-2.08 (4H, m), 4.30 (1H,brs), 6.00 (1H, brs), 6.55 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.02 (1H, dd, J=8.3, 1.8 Hz), 7.27 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.02 (1H, s).
MS: 373 (M++1)。
【０１７８】
実施例 19
8-(5-メチル-1H-ベンズイミダゾール-7-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例2工程2の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに7-ブロモ-5-メチル-1H-ベンズイミダゾールを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (12 %)を得た。
【０１７９】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.20 (6H, s), 1.42 (3H, s), 1.44-1.70 (2H, m), 2.00-2.12 (4H, m), 2.77 (3H, s), 6.66 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.18 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz), 7.34 (1H, s), 7.38 (1H, dd, J=1.8 Hz), 7.48 (1H, s), 9.44 (1H, s).
MS: 362 (M++1)。
【０１８０】
実施例 20
8-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例2工程2の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに5-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピリジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (18 %)を得た。
【０１８１】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.21 (6H, s), 1.40 (3H, s), 1.44-1.71 (2H, m), 1.86-2.08 (4H, m), 6.30 (1H, brs), 6.69 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.27 (1H, dd, J=8.4, 1.8 Hz), 7.39 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.51 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.83 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.96 (1H, dd, J=7.5, 9.0 Hz), 8.11 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.18 (1H, d, J=2.1 Hz).
MS: 348 (M++1)。
【０１８２】
実施例 21
8-(2-シアノ-4-メチル-チオフェン-5-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例2工程2の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに5-ブロモ-2-シアノ-4-メチルチオフェンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (32 %)を得た。
【０１８３】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.12-1.16 (1H, m), 1.16 (6H, s), 1.36 (3H, s), 1.44-1.70 (2H, m), 1.86-2.09 (3H, m), 2.27 (3H, s), 4.30 (1H, brs), 6.05 (1H, brs), 6.56 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.01 (1H, dd, J=8.4, 1.8 Hz), 7.24 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.76 (1H, s).
MS: 353 (M++1)。
【０１８４】
実施例22
(-)-7-フルオロ-8-(インドール-7-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
工程1) 7-フルオロ-2,2,4-トリメチル-1,2-ジヒドロキノリン
m-フルオロアニリン (24.8 g, 223 mmol)のアセトン溶液 (223 mL)に、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム (3.19 g, 6.48 mmol)を加え、5日間加熱還流した。反応液をセライトろ過して、ろ過物はヘキサン/酢酸エチル (20/1、200 mL)にて洗浄した。ろ液と洗浄液を合せて減圧下、溶媒を留去して、残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し(ヘキサン/酢酸エチル = 20/1)、標記化合物を22 g (52 %)得た。
【０１８５】
工程2) 7-フルオロ-2,2,4-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-オール
THF (55 mL)に溶解した上記化合物 (22.0 g, 115 mmol)を0 ℃に冷却して、窒素気流下ジボラン-THF溶液 (1M溶液, 300 mL)を滴下した。0 ℃にて3時間攪拌後、50 % THF水溶液 (36 mL)を加えた。滴下終了後、同温度にて水 (200 mL)に溶解した水酸化ナトリウム (30 g)を滴下した。続いて、30 % 過酸化水素水 (110 mL) を加えて一晩放置した 。反応液に水を加えて希釈し、酢酸エチルを加えて有機層を抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し(ヘキサン/酢酸エチル = 20/1)、標記化合物を26.5 g (定量的)得た。
【０１８６】
工程3) 6-ブロモ- 7-フルオロ-2,2,4-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-オール
クロロホルム(230 mL)に溶解した上記化合物 (26.5 g, 115 mmol)を0 ℃に冷却して臭素 (5.9 mL、116 mmol)を滴下した。室温にて16時間攪拌後、水酸化ナトリウム水溶液を加えて溶液のpH=12に調整し、酢酸エチルを加えて有機層を抽出した。有機層は、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し(ヘキサン/酢酸エチル = 4/1)、更にヘキサンを加えて粉末化し、標記化合物を21.6 g (65 %)得た。
【０１８７】
工程4) 6-ブロモ- 3-t-ブチルジメチルシリルオキシ-7-フルオロ-2,2,4-トリメチル-1,2,3.4-テトラヒドロキノリン
DMF (35 mL)に溶解した上記化合物 (10.0 g, 34.7 mmol)にイミダゾール (5.20 g, 76.8 mmol)、t-ブチルジメチルクロロシラン (10.5 g, 69.6 mmol)を加えて、60 ℃にて9時間加熱した。水で希釈し、重曹にてpH=10に調節し、酢酸エチルを加えて有機層を抽出した。有機層は、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し(ヘキサン/酢酸エチル = 20/1〜2/1)、標記化合物を9.87 g (71 %)得た。
【０１８８】
工程5) 6-ブロモ- 3-t-ブチルジメチルシリルオキシ-7-フルオロ-2,2,4-トリメチル-1,2,3.4-テトラヒドロキノリン-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピルエステル
THF (120 mL)に溶解した上記化合物 (9.87 g, 24.5 mmol)を-78 ℃に冷却し、n-ブチルリチウム  (1.6 Mへキサン溶液 16 mL, 25.6 mmol)を加えた。反応溶液を室温まで戻し(1時間)、二炭酸ジ-ｔ-ブチル (5.90 g, 27.0 mmol)を加えて室温にて一晩攪拌した。反応終了後水で希釈し、酢酸エチルを加えて有機層を抽出した。有機層は、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し(ヘキサン)、標記化合物を8.21 g (67 %)得た。
【０１８９】
工程6) 6-ブロモ-7-フルオロ-2,2,4-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-オール-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピルエステル
THF (83 mL)に溶解した上記化合物 (8.33 g, 16.6 mmol)に、室温にてテトラブチルアンモニウムフルオリド (1.0 M THF溶液, 17 mL)を加えて室温にて2時間攪拌した。反応終了後水で希釈し、酢酸エチルを加えて有機層を抽出した。有機層は、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し (ヘキサン/酢酸エチル = 9/1〜1/1)、標記化合物を4.92 g (76 %)得た。
【０１９０】
工程7) 6-ブロモ-7-フルオロ-2,2,4-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-オン-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピルエステル
ジクロロメタン(127 mL)に溶解した上記化合物 (4.92 g, 12.7 mmol)に、4A-モレキュラーシーブ (4.9 g)を加え、続いてPCC (6.6 g, 30.6 mmol)を加えた。4時間室温にて攪拌し、反応液をセライトろ過した。ろ液を濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し(ヘキサン/酢酸エチル9/1)、標記化合物を3.58 g (73 %)得た。
【０１９１】
工程8) 6-ブロモ-7-フルオロ4-(1-テトラヒドロピラニルオキシプロパン-3-イル)-2,2,4-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-オン-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピルエステル
実施例1工程2に従い、上記化合物を用い、標記化合物 (51 %)を得た。  
【０１９２】
工程9) 6-ブロモ-7-フルオロ4-(1-ヒドロキシプロパン-3-イル)-2,2,4-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-オン-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピルエステル
実施例1工程3に従い、上記化合物を用い、標記化合物 (79 %)を得た。
【０１９３】
工程10) 6-ブロモ-4-(1-ヨードプロパン-3-イル)-2,2,4-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-オン-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピルエステル
実施例1工程4に従い、上記化合物を用い、標記化合物 (53 %)を得た。
【０１９４】
工程11) 8-ブロモ-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピルエステル
実施例1工程5に従い、上記化合物を用い、標記化合物 (49 %)を得た。光学分割カラムにて下記光学活性体を得た(カラム:CHIRALCEL OD-H, 移動相:n-へキサン/エタノール = 95/5)
(+)-体[α]D = +90°(c = 1.0, CH2Cl2).
(-)-体[α]D = -83°(c = 1.2, CH2Cl2)。
【０１９５】
工程12) (-)-7-フルオロ-8-(インドール-7-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
上記化合物(-)体 (500 mg, 1.17 mmol)に95 %トリフルオロ酢酸水溶液 (3.0 mL)を加え、室温にて20分間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル (50 mL)にて希釈し、水を加えて有機層を抽出した。有機層を食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮乾固し、435 mgの白色固体を得た(収率定量的)。この固体 (383 mg)とインドール-7-ボロン酸ピナコールエステル (284 mg, 1.17 mmol)に2 M炭酸カリウム水溶液 (2.4 mL)とイソプロパノール (7.0 mL), テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (70 mg)を加え、70 ℃にて16時間攪拌した。反応溶液を飽和重曹水にて希釈し、酢酸エチルにて有機層を抽出した。飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン = 30/70)、標記化合物を295 mg (69 %)得た。
【０１９６】
[α]D = -61°(c = 1.1, アセトン)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.12 (1H, m), 1.18 (3H, s), 1.20 (3H, s), 1.37 (3H, s), 1.51 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.85-2.08 (3H, m), 4.37 (1H, brs), 6.00 (1H, brs), 6.38 (1H, d, J=12.6 Hz), 6.45 (1H, dd, J=1.8, 3.0 Hz), 6.94 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.03 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.15(1H, d, J=8.4 Hz), 7.24 (1H, t, J=2.7 Hz), 7.50 (1H, d, J=7.5 Hz), 10.66 (1H, br).
MS: 365 (M++1)。
【０１９７】
実施例23   
(-)-8-(2-シアノ-3-メチルチオフェン-4-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
工程1) 7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-8-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)- 2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピルエステル
実施例22工程11で得られた(-)-8-ブロモ-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピルエステル(600 mg, 1.40 mmol)のメタノール (8.0 mL)溶液にビス(ピナコラト)ジボロン (569 mg, 2.24 mmol)、酢酸カリウム (371 mg, 3.78 mmol)及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)  ジクロリド (49 mg,0.04 mmol)を加え16時間還流した。反応溶液を減圧留去し、残渣に水と酢酸エチルを加え、有機層を抽出し、水、食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し(ヘキサン/酢酸エチル = 4/1)、標記化合物を276 mg (41 %)得た。
【０１９８】
工程2) (-)-8-(2-シアノ-3-メチルチオフェン-4-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
上記化合物(276 mg, 0.58 mmol)のイソプロパノール (3.0 mL)溶液に4-ブロモ-2-シアノ-3-メチルチオフェン (117 mg, 0.58 mmol)、2M炭酸カリウム水溶液 (1.2 mL, 2.4 mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (15 mg, 0.01 mmol)を加え、70 ℃にて16時間攪拌した。反応溶液を飽和重曹水にて希釈し、酢酸エチルにて有機層を抽出した。飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し残渣を得た。この残渣にトリフルオロ酢酸 (1.0 mL)を加え、室温にて30分間静置した。トリフルオロ酢酸を留去し、高速液体クロマトグラフィーにて精製後、標記化合物を 110 mg(51 %)を得た。
【０１９９】
[α]D = -54°(c = 0.2, CH2Cl2).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.12 (1H, m), 1.16 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.34 (3H, s), 1.51 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.85-2.08 (3H, m), 2.26 (3H,s), 4.44 (1H, brs), 6.09 (1H, brs), 6.33 (1H, d, J=12.6 Hz), 7.06(1H, d, J=8.4 Hz), 7.82 (1H, s).
MS: 371 (M++1)。
【０２００】
実施例24  
8-(2-シアノ-4-メチルチオフェン-5-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例23工程2の4-ブロモ-2-シアノ-3-メチルチオフェンの代わりに5-ブロモ-2-シアノ-4-メチルチオフェンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (59 %)を得た。
【０２０１】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.12 (1H, m), 1.16 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.34 (3H, s), 1.51 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.88 (1H, m), 1.95-2.11 (2H, m), 2.15 (3H, s), 4.45 (1H, brs), 6.00 (1H, brs), 6.36 (1H, s), 6.37 (1H, d, J=12.6 Hz), 7.14 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.81 (1H, s).
MS: 371 (M++1)。
【０２０２】
実施例25  
8-(2-シアノ-3-メトキシチオフェン-4-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例23工程2の4-ブロモ-2-シアノ-3-メチルチオフェンの代わりに4-ブロモ-2-シアノ-3-メトキシチオフェンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (37 %)を得た。
【０２０３】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.12 (1H, m), 1.15 (6H, s), 1.33 (3H, s), 1.51 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.85-2.08 (3H, m), 4.12 (3H, s), 6.00 (1H, brs), 6.29 (1H, d, J=12.6 Hz), 7.13(1H, d, J=8.4 Hz), 7.78 (1H, s).
MS: 387 (M++1)。
【０２０４】
実施例26  
(-)-7-フルオロ-8-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例23工程2の4-ブロモ-2-シアノ-3-メチルチオフェンの代わりに5-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (66 %)を得た。
【０２０５】
[α]D = -50°(c = 0.5, MeOH).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ  1.29 (3H, s), 1.34 (3H, s), 1.41(1H, m), 1.46 (3H, s), 1.71 (2H, m), 1.98-2.10 (2H, m), 2.26 (1H, m), 3.98 (1H, brs), 6.30 (1H, d, J=14.4 Hz), 6.75 (1H, d, J=6.9 Hz), 7.20-7.29 (2H, m), 7.45 (1H, s), 7.62 (2H, m).
MS: 366 (M++1)。
【０２０６】
実施例27  
8-(6-クロロクロメン-4-オン-8-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例23工程2の4-ブロモ-2-シアノ-3-メチルチオフェンの代わりに8-ブロモ-4-クロロクロメン-4-オンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (8 %)を得た。
【０２０７】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.12 (1H, m), 1.18 (3H, s), 1.19 (3H, s), 1.37 (3H, s), 1.51 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.88 -2.11 (3H, m), 4.42 (1H, brs), 6.21 (1H, brs), 6.36 (1H, d, J=12.6 Hz), 6.41 (1H, d, J=6.0 Hz), 7.23 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.77 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.93 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.30 (1H, d, J=6.0 Hz).
MS: 428 (M++1)。
【０２０８】
実施例28  
7-フルオロ-8-(2-メトキシピリジン-3-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例23工程2の4-ブロモ-2-シアノ-3-メチルチオフェンの代わりに3-ヨード-2-メトキシピリジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (48 %)を得た。
【０２０９】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.12 (1H, m), 1.16 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.34 (3H, s), 1.51 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.85-2.08 (3H, m), 3.83 (3H, s), 6.28 (1H, d, J=12.6 Hz), 7.03 (1H, dd, J=5.0. 7.3 Hz), (1H, d, J=8.4 Hz), 7.58 (1H, d, J=7.3Hz), 8.11 (1H, d, J=5.0 Hz).
MS: 357 (M++1)。
【０２１０】
実施例29  
7-フルオロ-8-(3,5-ジメチルピラゾール-4-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例23工程2の4-ブロモ-2-シアノ-3-メチルチオフェンの代わりに4-ブロモ-3,5-ジメチルピラゾ-ルを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (3 %)を得た。
【０２１１】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.11 (1H, m), 1.14 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.33 (3H, s), 1.40-1.70 (2H, m), 1.87 (1H, m), 1.96-2.07 (2H, m), 2.12 (6H, s), 6.30 (1H, d, J=12.5 Hz), 6.96 (1H, d, J=8.6 Hz).
MS: 344 (M++1)。
【０２１２】
実施例30
7-フルオロ-8-(イソキノリン-5-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例23工程2の4-ブロモ-2-シアノ-3-メチルチオフェンの代わりに5-ブロモイソキノリンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (68 %)を得た。
【０２１３】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.12 (1H, m), 1.19 (3H, s), 1.22 (3H, s), 1.37 (3H, s), 1.51 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.85-2.08 (3H, m), 6.44 (1H, d, J=12.6 Hz), 7.17(1H, d, J=8.4 Hz), 7.85-7.97(3H, m), 8.37 (1H, m), 8.57 (1H, d, J=6.6 Hz), 9.72(1H, s).
MS: 377 (M++1)。
【０２１４】
実施例31  
7-フルオロ-8-(キノリン-5-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例23工程2の4-ブロモ-2-シアノ-3-メチルチオフェンの代わりに5-ブロモキノリンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (50 %)を得た。
【０２１５】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.12 (1H, m), 1.19 (3H, s), 1.21 (3H, s), 1.37 (3H, s), 1.51 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.85-2.18 (3H, m), 6.10 (1H, brs), 6.42 (1H, d, J=12.6 Hz), 7.15 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.62 (1H, d, J=6.9 Hz), 7.70 (1H, dd, J=4.5, 8.4 Hz), 7.92 (1H, t, J=8.4 Hz), 8.09 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.27(1H, br), 9.04 (1H, d, J=4.5 Hz).
MS: 377 (M++1)。
【０２１６】
実施例32  
7-フルオロ-8-(5-メチル-1H-ベンズイミダゾール-7-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例23工程2の4-ブロモ-2-シアノ-3-メチルチオフェンの代わりに4-ブロモ-6-メチルベンズイミダゾール-を用い、同様の方法に従い、標記化合物 (69 %)を得た。
【０２１７】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.12 (1H, m), 1.19 (3H, s), 1.20 (3H, s), 1.39 (3H, s), 1.51 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.85-2.08 (3H, m), 3.17 (3H, s), 4.38 (1H, brs), 6.00 (1H, brs), 6.42 (1H, d, J=12.6 Hz), 7.25(1H, d, J=8.4 Hz), 7.32 (1H, s), 7.57 (1H, s), 9.45 (1H, s).
MS: 380 (M++1)。
【０２１８】
実施例33  
7-フルオロ-8-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例23工程2の4-ブロモ-2-シアノ-3-メチルチオフェンの代わりに2-ブロモ-4-フルオロアニソールを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (60 %)を得た。
【０２１９】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.12 (1H, m), 1.15 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.33 (3H, s), 1.51 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.85-2.08 (3H, m), 6.00 (1H, brs), 6.25 (1H, d, J=12.6Hz), 6.98-7.13(4H, m)
MS：374(M＋+1)  
実施例34  
8-(2-クロロ-5-メチルピリジン-3-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例23工程2の4-ブロモ-2-シアノ-3-メチルチオフェンの代わりに2-クロロ-3-ブロモ-5-メチルピリジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (44 %)を得た。
【０２２０】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.12 (1H, m), 1.16 (3H, s), 1.18 (3H, s), 1.34 (3H, s), 1.50 (1H, m), 1.63 (1H, m), 1.90 (1H, m), 1.95-2.11 (2H, m), 4.40 (1H, brs), 6.10 (1H, brs), 6.31 (1H, d, J=12.6 Hz), 7.08 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.64 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.19 (1H, d, J=2.2 Hz).
MS: 375 (M++1)。
【０２２１】
実施例35  
8-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例23工程2の4-ブロモ-2-シアノ-3-メチルチオフェンの代わりに2-クロロ-6-ヨードトルエン用い、同様の方法に従い、標記化合物 (44 %)を得た。
【０２２２】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.12 (1H, m), 1.16 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.34 (3H, s), 1.51 (1H, m), 1.58(1H, m), 1.86 (1H, m), 1.95-2.11 (2H, m), 2.16 (3H, s), 4.38 (1H, brs), 6.00 (1H, brs), 6.31 (1H, d, J=12.6 Hz), 6.97 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.14 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.23 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.41 (1H, d, J=7.6 Hz).
MS: 374 (M++1)。
【０２２３】
実施例36  
7-フルオロ-8-(4-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例23工程2の4-ブロモ-2-シアノ-3-メチルチオフェンの代わりに4-ブロモ-3-メトキシフェノールを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (40 %)を得た。
【０２２４】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.12 (1H, m), 1.14 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.32 (3H, s), 1.48 (1H, m), 1.60 (1H, m), 1.85 (1H, m), 1.94-2.08 (2H, m), 3.56 (3H, s), 6.21 (1H, d, J=12.2 Hz), 6.37 (1H, dd, J=2.1, 8.2 Hz), 6.44 (1H, d, J=2.1 Hz), 6.91 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.93 (1H, d, J=8.2 Hz), 9.40 (1H, brs).
MS: 372 (M++1)。
【０２２５】
実施例37
8-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例23工程2の4-ブロモ-2-シアノ-3-メチルチオフェンの代わりにo-アセチル-2-ブロモ-4-フルオロフェノールを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (49 %)を得た。
【０２２６】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.12 (1H, m), 1.15 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.33 (3H, s), 1.51 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.85-2.08 (3H, m), 6.25 (1H, d, J=12.6 Hz), 6.80-6.97 (3H, m), 7.08(1H, d, J=8.4 Hz), 9.25 (1H, br)
MS: 360 (M++1)。
【０２２７】
実施例38  
8-(2-クロロ-4-メチルピリジン-3-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例23工程2の4-ブロモ-2-シアノ-3-メチルチオフェンの代わりに3-ブロモ-2-クロロ-4-ピコリンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (11 %)を得た。
【０２２８】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.12 (1H, m), 1.16 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.33 (3H, s), 1.51 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.85-2.08 (3H, m), 2.13 (3H, s), 6.32 (1H, d, J=12.6 Hz), 6.98 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.36 (1H, d, J=5.0 Hz), 8.23 (1H, d, J=5.0 Hz).
MS: 375 (M++1)。
【０２２９】
実施例39
8-(2-クロロ-5-フルオロピリジン-3-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例22工程12のインドール-7-ボロン酸ピナコールエステルの代わりに5-クロロ-2-フルオロピリジン-3-ボロン酸ピナコールエステルを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (13 %)を得た。
【０２３０】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.12 (1H, m), 1.14 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.32 (3H, s), 1.48 (1H, m), 1.60 (1H, m), 1.85 (1H, m), 1.94-2.08 (2H, m), 3.56 (3H, s), 6.21 (1H, d, J=12.2 Hz), 6.37 (1H, dd, J=2.1, 8.2 Hz), 6.44 (d, J=2.1 Hz), 6.91 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.93 (1H, d, J=8.2 Hz), 9.40 (1H, brs).
MS: 372 (M++1)。
【０２３１】
実施例40
8-(2-クロロ-3-メチルピリジン-4-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例23工程2の4-ブロモ-2-シアノ-3-メチルチオフェンの代わりに2-クロロ-4-ヨード-3-ピコリンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (4 %)を得た。
【０２３２】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.12 (1H, m), 1.15 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.34 (3H, s), 1.51 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.85-2.08 (3H, m), 2.21 (3H, s), 4.41 (1H, brs), 6.21 (1H, brs), 6.34 (1H, d, J=12.6 Hz), 7.07 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.25 (1H, d, J=4.8 Hz), 8.21 (1H, d, J=4.8 Hz).
MS: 375 (M++1)。
【０２３３】
実施例41
7-フルオロ-8-(4-フルオロインドール-7-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例23工程2の4-ブロモ-2-シアノ-3-メチルチオフェンの代わりに7-ブロモ-4-フルオロインドールを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (8 %)を得た。
【０２３４】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.12 (1H, m), 1.18 (3H, s), 1.20 (3H, s), 1.36 (3H, s), 1.50 (1H, m), 1.64 (1H, m), 1.94 (1H, m), 1.95-2.11 (2H, m), 6.38 (1H, d, J=12.6 Hz), 6.51 (1H, dd, J=1.8, 2.7 Hz), 6.81 (1H, dd, J=8.1, 10.2 Hz), 6.91 (1H, dd, J=5.4, 8.1 Hz), 7.12 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.28 (1H, t, J=2.7 Hz), 11.01(1H, s)
MS: 383 (M++1)。
【０２３５】
実施例42
7-フルオロ-8-(4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例23工程2の4-ブロモ-2-シアノ-3-メチルチオフェンの代わりに4-ブロモ-3-メチルフェノールを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (32 %)を得た。
【０２３６】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.12 (1H, m), 1.19 (3H, s), 1.22 (3H, s), 1.37 (3H, s), 1.51 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.85-2.08 (3H, m), 2.04 (3H, s), 6.00 (1H, brs), 6.26 (1H, d, J=12.6 Hz), 6.59 (1H, dd, J=2.5, 8.2 Hz), 6.65 (1H, d, J=2.5 Hz), 6.86(1H, d, J=8.7 Hz), 6.92 (1H, d, J=8.2 Hz), 9.25 (1H, br).
MS: 336 (M++1)。
【０２３７】
実施例43  
7-フルオロ-8-(3-メトキシ-5-メチルイソオキサゾール-4-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例23工程2の4-ブロモ-2-シアノ-3-メチルチオフェンの代わりに4-ヨード-3-メトキシ-5-メチルイソオキサゾールを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (26 %)を得た。
【０２３８】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.12 (1H, m), 1.15 (6H, s), 1.32 (3H, s), 1.48 (1H, m), 1.60 (1H, m), 1.87 (1H, m), 1.96-2.07 (2H, m), 2.25 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.37 (1H, brs), 6.02 (1H, brs), 6.29 (1H, d, J=12.6 Hz), 7.02 (1H, d, J=8.1 Hz).
MS: 361 (M++1)。
【０２３９】
実施例44  
8-(3-エトキシ-5-メチルイソオキサゾール-4-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例23工程2の4-ブロモ-2-シアノ-3-メチルチオフェンの代わりに3-エトキシ4-ヨード-5-メチルイソオキサゾールを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (42 %)を得た。
【０２４０】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.11 (1H, m), 1.15 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.30 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.32 (3H, s), 1.51 (1H, m), 1.62 (1H, m), 1.88 (1H, m), 1.95-2.11 (2H, m), 2.25 (3H, s), 4.23 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.00 (1H, brs), 6.29 (1H, d, J=12.6 Hz), 7.05(1H, d, J=8.4 Hz).
MS: 346 (M++1)。
【０２４１】
実施例45  
8-(3-アミノ-5-メチルイソオキサゾール-4-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例23工程2の4-ブロモ-2-シアノ-3-メチルチオフェンの代わりに3-アミノ-4-ブロモ-5-メチルイソオキサゾールを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (3 %)を得た。
【０２４２】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.11 (1H, m), 1.14 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.33 (3H, s), 1.48 (1H, m), 1.60 (1H, m), 1.81-2.06 (3H, m), 2.14 (3H, s), 4.36 (1H, brs), 6.02 (1H, brs), 6.31 (1H, d, J=12.6 Hz), 7.02 (1H, d, J=8.4 Hz).
MS: 346 (M++1)。
【０２４３】
実施例46  
7-フルオロ-8-(2-ホルミル-4-メトキシチオフェン-5-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例23工程2の4-ブロモ-2-シアノ-3-メチルチオフェンの代わりに5-ブロモ-4-メトキシ-2-ホルミルチオフェンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (3 %)を得た。
【０２４４】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.12 (1H, m), 1.16 (3H, s), 1.18 (3H, s), 1.34 (3H, s), 1.50 (1H, m), 1.62 (1H, m), 1.85-2.08 (3H, m), 3.79 (3H, s),4.38 (1H, brs), 6.14 (1H, brs), 6.32 (1H, d, J=12.6 Hz), 7.16 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.26 (1H, s), 9.55 (1H, s).
MS: 390 (M++1)。
【０２４５】
実施例47  
8-(3-クロロピリジン-4-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例22工程12のインドール-7-ボロン酸ピナコールエステルの代わりに3-クロロ-4-ピリジンボロン酸を用い、同様の方法に従い、標記化合物 (25 %)を得た。
【０２４６】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.12 (1H, m), 1.16 (3H, s), 1.18 (3H, s), 1.34 (3H, s), 1.51 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.85-2.08 (3H, m), 6.29 (1H, d, J=12.6 Hz), 7.13(1H, d, J=8.4 Hz), 7.41 (1H, d, J=5.0 Hz), 8.51 (1H, d, J=5.0 Hz), 8.68 (1H,s).
MS: 361 (M++1)。
【０２４７】
実施例48  
8-(2,3-ジクロロフェニル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例22工程12のインドール-7-ボロン酸ピナコールエステルの代わりに2,3-ジクロロフェニルボロン酸を用い、同様の方法に従い、標記化合物 (32 %)を得た。
【０２４８】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.12 (1H, m), 1.16 (3H, s), 1.18 (3H, s), 1.33 (3H, s), 1.49 (1H, m), 1.59 (1H, m), 1.88 (1H, m), 1.95-2.11 (2H, m), 4.38 (1H, brs), 6.10 (1H, brs), 6.31 (1H, d, J=12.6 Hz), 7.03 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.31-7.41 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J=1.8, 7.8 Hz).
MS: 394 (M++1)。
【０２４９】
実施例49  
7-フルオロ-8-(2-メトキシ-4,5-ジフルオロフェニル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例23工程2の4-ブロモ-2-シアノ-3-メチルチオフェンの代わりに2-ブロモ-4,5-ジフルオロアニソールを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (39 %)を得た。
【０２５０】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.12 (1H, m), 1.15 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.33 (3H, s), 1.50 (1H, m), 1.59 (1H, m), 1.88 (1H, m), 1.95-2.11 (2H, m), 3.73 (3H, s), 4.35 (1H, brs), 5.95 (1H, brs), 6.25 (1H, d, J=12.6 Hz), 7.01 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.14-7.27 (2H, m).
MS: 380 (M++1)。
【０２５１】
実施例50  
8-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例23工程2の4-ブロモ-2-シアノ-3-メチルチオフェンの代わりに4-ブロモ-3-クロロフェノールを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (59 %)を得た。
【０２５２】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.12 (1H, m), 1.15 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.32 (3H, s), 1.57 (1H, m), 1.63 (1H, m), 1.85(1H, m), 1.95-2.11 (2H, m), 4.23 (1H, brs), 5.95 (1H, brs), 6.26 (1H, d, J=12.6Hz), 6.76 (1H, dd, J=2.3, 8.3Hz), 6.88 (1H, d, J=2.3Hz), 6.95 (1H, d, J=8.6Hz), 7.12(1H, d, J=8.3Hz), 9.89 (1H, s).
MS: 376 (M++1)。
【０２５３】
実施例51  
8-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例23工程2の4-ブロモ-2-シアノ-3-メチルチオフェンの代わりに1-クロロ-5-フルオロ-2-ヨードベンゼンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (58 %)を得た。
【０２５４】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.12 (1H, m), 1.16 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.33 (3H, s), 1.49 (1H, m), 1.60 (1H, m), 1.88 (1H, m), 1.95-2.11 (2H, m), 6.00 (1H, brs), 6.29 (1H, d, J=12.6 Hz), 7.01(1H, d, J=8.4 Hz), 7.23 (1H, dt, J=2.7, 8.4 Hz), 7.39 (1H, dd, J=6.0, 8.4 Hz), 7.49 (1H, dd, J=2.7, 9.0 Hz).
MS: 378 (M++1)。
【０２５５】
実施例52  
7-フルオロ-8-(3-メチルチオフェン-2-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例23工程2の4-ブロモ-2-シアノ-3-メチルチオフェンの代わりに2-ブロモ-3-メチルチオフェンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (42 %)を得た。
【０２５６】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.12 (1H, m), 1.15 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.33 (3H, s), 1.49 (1H, m), 1.62 (1H, m), 1.88 (1H, m), 1.95-2.11 (2H, m), 2.11 (3H, s), 4.38 (1H, brs), 6.00 (1H, brs), 6.31 (1H, d, J=12.6 Hz), 6.94 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.13(1H, d, J=8.4 Hz), 7.39 (1H, d, J=5.1 Hz).
MS: 346 (M++1)。
【０２５７】
実施例53  
7-フルオロ-8-(5-フルオロインドール-7-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例23工程2の4-ブロモ-2-シアノ-3-メチルチオフェンの代わりに7-ブロモ-5-フルオロインドールを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (10 %)を得た。
【０２５８】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.12 (1H, m), 1.18 (3H, s), 1.20 (3H, s), 1.37 (3H, s), 1.50 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.85-2.08 (3H, m), 4.38 (1H, brs), 6.09 (1H, brs), 6.39 (1H, d, J=12.6 Hz), 6.44 (1H, dd, J=1.8, 3.0 Hz), 6.80 (1H, dd, J=2.4, 10.2 Hz), 7.16 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.26 (1H, dd, J=2.4, 9.6 Hz), 7.31 (1H, t, J=2.7 Hz), 10.78 (1H, br).
MS: 383 (M++1)。
【０２５９】
実施例54
8-(2-クロロピリジン-3-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例23工程2の4-ブロモ-2-シアノ-3-メチルチオフェンの代わりに3-ブロモ-2-クロロピリジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (56 %)を得た。
【０２６０】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.12 (1H, m), 1.16 (3H, s), 1.18 (3H, s), 1.34 (3H, s), 1.50 (1H, m), 1.62 (1H, m), 1.85-2.08 (3H, m), 4.38 (1H, brs), 6.14 (1H, brs), 6.32 (1H, d, J=12.6 Hz), 7.11 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.46 (1H, dd, J=4.6, 7.6 Hz), 7.82 (1H, dd, J=1.7, 7.6 Hz), 8.36 (1H, dd, J=1.7, 4.6 Hz).
MS: 361 (M++1)。
【０２６１】
実施例55
7-フルオロ-8-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例22工程12のインドール-7-ボロン酸ピナコールエステルの代わりに4-フルオロ-2-メトキシフェニルボロン酸を用い、同様の方法に従い、標記化合物 (67 %)を得た。
【０２６２】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.12 (1H, m), 1.15 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.32 (3H, s), 1.49 (1H, m), 1.62 (1H, m), 1.87 (1H, m), 1.95-2.11 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.30 (1H, brs), 5.90 (1H, brs), 6.24 (1H, d, J=12.6 Hz), 6.78 (1H, dt, J=2.5, 8.5 Hz), 6.91-6.99 (2H, m), 7.16 (1H, t, J=8.6 Hz).
MS: 374 (M++1)。
【０２６３】
実施例56
7-フルオロ-8-(2,6-ジメチル-4-ヒドロキシフェニル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例23工程2の4-ブロモ-2-シアノ-3-メチルチオフェンの代わりに4-ブロモ-3,5-ジメチルフェノールを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (44 %)を得た。
【０２６４】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.09 (1H, m), 1.15 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.31 (3H, s), 1.47 (1H, m), 1.60 (1H, m), 1.88 (1H, m), 1.89 (3H, s), 1.92 (3H, s), 1.95-2.11 (2H, m), 6.27 (1H, d, J=12.6 Hz), 6.49 (2H, s), 6.76 (1H, d, J=8.4 Hz).
MS: 370 (M++1)。
【０２６５】
実施例57
8-(3,5-ジフルオロ-2-メトキシフェニル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例23工程2の4-ブロモ-2-シアノ-3-メチルチオフェンの代わりに2-ブロモ-4,6-ジフルオロアニソールを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (31 %)を得た。
【０２６６】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.13 (1H, m), 1.16 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.34 (3H, s), 1.50 (1H, m), 1.62 (1H, m), 1.90 (1H, m), 1.95-2.11 (2H, m), 3.62 (3H, s), 4.38 (1H, brs), 6.10 (1H, brs), 6.31 (1H, d, J=12.6 Hz), 6.95 (1H, d, J=9.3 Hz), 7.11 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.28 (1H, m)
MS: 392 (M++1)。
【０２６７】
実施例58  
8-(2-エトキシ-5-フルオロフェニル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例22工程12のインドール-7-ボロン酸ピナコールエステルの代わりに2-エトキシ-5-フルオロフェニルボロン酸を用い、同様の方法に従い、標記化合物 (54 %)を得た。
【０２６８】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.12 (1H, m), 1.15 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.22 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.33 (3H, s), 1.48 (1H, m), 1.62 (1H, m), 1.90 (1H, m), 1.95-2.11 (2H, m), 3.96 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.38 (1H, brs), 5.97 (1H, brs), 6.27 (1H, d, J=12.6 Hz), 7.00-7.10 (3H, m), 7.13(1H, d, J=8.4 Hz), 7.78 (1H, s).
MS: 388 (M++1)。
【０２６９】
実施例59  
8-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例23工程2の4-ブロモ-2-シアノ-3-メチルチオフェンの代わりに3-ブロモ-4-メトキシベンゾニトリルを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (31 %)を得た。
【０２７０】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.12 (1H, m), 1.16 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.34 (3H, s), 1.50 (1H, m), 1.61 (1H, m), 1.92 (1H, m), 1.95-2.11 (2H, m), 3.82 (3H, s), 6.00 (1H, brs), 6.26 (1H, d, J=12.6 Hz), 7.06 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.22 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.61(1H, d, J=1.8 Hz), 7.79 (1H, dd, J=1.8, 8.7 Hz).
MS: 381 (M++1)。
【０２７１】
実施例60  
7-フルオロ-8-(2-メトキシフェニル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例23工程2の4-ブロモ-2-シアノ-3-メチルチオフェンの代わりに2-ブロモアニソールを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (31 %)を得た。
【０２７２】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.12 (1H, m), 1.15 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.33 (3H, s), 1.49 (1H, m), 1.60 (1H, m), 1.87 (1H, m), 1.95-2.11 (2H, m), 3.72 (3H, s), 6.00 (1H, brs), 6.25 (1H, d, J=12.6 Hz), 6.93-7.05 (3H, m), 7.14 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.28 (1H, t, J=8.1 Hz).
MS: 356 (M++1)。
【０２７３】
実施例61  
7-フルオロ-8-(3-ヒドロキシメチル-5-メチルイソオキサゾール-4-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例14工程1の4,4,9b-トリメチル-8-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)- 2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピルエステルの代わりに(-)-8-ブロモ-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]-キノリン-3a-オール-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピルエステルを用い、実施例14、工程1から2の方法に従い、標記化合物 (16 %)を得た。
【０２７４】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.11 (1H, m), 1.15 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.33 (3H, s), 1.48 (1H, m), 1.62 (1H, m), 1.91-2.06 (3H, m), 2.30 (3H, s), 4.36 (1H, s), 4.38 (1H, d, J=5.7 Hz), 4.39 (1H, d, J=5.7 Hz), 5.32 (1H, t, J=5.7 Hz), 6.02 (1H, brs), 6.31 (1H, d, J=12.9 Hz), 7.02 (1H, d, J=8.4 Hz).
MS: 361 (M++1)。
【０２７５】
実施例62
8-(3,5-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例23工程2の4-ブロモ-2-シアノ-3-メチルチオフェンの代わりに4-ブロモ-3,5-ジメチル-3H-イミダゾールを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (25 %)を得た。
【０２７６】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.26 (3H, s), 1.32 (3H, s), 1.32-1.43 (1H, m),1.43 (3H, s), 1.50-1.75 (2H, m), 1.89-2.15 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.20-2.35 (1H, m), 3.47 (3H, s), 3.81 (1H, s), 6.23 (1H, d, J=11.3Hz), 7.00 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.46 (1h, br).
MS: 344 (M＋+1)。
【０２７７】
実施例63
8-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例23工程2の4-ブロモ-2-シアノ-3-メチルチオフェンの代わりに4-ヨード-3,5-ジメチルイソオキサゾールを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (81 %)を得た。
【０２７８】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.26 (3H, s), 1.26-1.43 (1H, m), 1.31 (3H, s), 1.43 (3H, s), 1.50-1.89 (2H, m), 1.89-2.15 (2H, m), 2.15-2.34 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.34 (3H, s), 3.78 (1H, brs), 6.23 (1H, d, J=11 Hz), 6.94 (1H, d, J=8.1 Hz).
MS: 345 (M＋+1)。
【０２７９】
実施例64
8-(3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例23工程2の4-ブロモ-2-シアノ-3-メチルチオフェンの代わりに4-ブロモ-3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾールを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (45 %)を得た。
【０２８０】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.28 (3H, s), 1.33 (3H, s), 1.32-1.43 (1H, m),1.44 (3H, s), 1.50-1.75 (2H, m), 1.85-2.15 (2H, m), 2.20-2.28 (1H, m), 2.28 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.27 (1H, d, J=11.4 Hz), 6.98 (1H, d, J=7.8 Hz).
MS: 345 (M＋+1)。
【０２８１】
実施例65
8-(2,5-ジメチル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例64の副生成物として、9 ％の収率で標記化合物を得た。
【０２８２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.28 (3H, s), 1.33 (3H, s), 1.32-1.43 (1H, m),1.44 (3H, s), 1.50-1.75 (2H, m), 1.85-2.15 (2H, m), 2.20-2.28 (1H, m), 2.28 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.27 (1H, d, J=11.4 Hz), 6.98 (1H, d, J=7.8 Hz).
MS: 345 (M＋+1)。
【０２８３】
実施例66
7-フルオロ-8-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例2工程2の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに4-クロロ-[1,8]ナフチリジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (33 %)を得た。
【０２８４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.21 (3H, s), 1.23 (3H, s), 1.15-1.26 (1H, m), 1.38 (3H, s), 1.47-1.56 (1H, m), 1.64-1.71 (1H, m), 1.93-2.15 (3H, m), 6.48 (1H, d, J=12 Hz), 6.59 (1H, brs), 7.29 (1H, d, J=8 Hz), 7.75 (1H, d, J=4 Hz), 7.80 (1H, dd, J=8.4 Hz), 8.36-8.39 (1H, m), 9.16 (1H, d, J=4 Hz), 9.19-9.20 (1H, m).
MS: 378 (M++1)。
【０２８５】
実施例67
7-フルオロ-8-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例2工程2の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに5-クロロイミダゾ[1,2,-a]ピラジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (74 %)を得た。
【０２８６】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.19 (3H, s), 1.22 (3H, s), 1.16-1.25 (1H, m), 1.37 (3H, s), 1.48-1.57 (1H, m), 1.63-1.70 (1H, m), 1.94-2.08 (3H, m), 6.47 (1H, d, J=12 Hz), 6.57 (1H, bs), 7.42 (1H, d, J=8 Hz), 7.89 (1H, d, J=4 Hz), 8.00 (1H, d, J=4 Hz), 8.00 (1H, s), 9.15(1H, s).
MS: 367 (M++1)。
【０２８７】
実施例68
7-フルオロ-8-(チエノ[2,3-d]ピリダジン-3-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例2工程2の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに3-ブロモチエノ[2,3-d]ピリダジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (57 %)を得た。
【０２８８】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.19 (3H, s), 1.21 (3H, s), 1.16-1.24 (1H, m), 1.40 (3H, s), 1.49-1.58 (1H, m), 1.63-1.70 (1H, m), 1.95-2.11 (3H, m), 6.23 (1H, brs), 6.45 (1H, d, J=12 Hz), 7.35 (1H, d, J=8 Hz), 8.32 (1H, s), 9.47 (1H, s).
MS: 384 (M++1)。
【０２８９】
実施例69
8-(2,5-ジメチルピリジン-4-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例2工程2の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに4-ブロモ-2,5-ジメチルピリジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (22 %)を得た。
【０２９０】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.18 (3H, s), 1.20 (3H, s), 1.12-1.22 (1H, m), 1.36 (3H, s), 1.46-1.57 (1H, m), 1.62-1.69 (1H, m), 1.91-2.08 (3H, m), 2.30 (3H, s), 2.66 (3H, s), 6.40 (1H, d, J=12 Hz), 6.51 (1H, bs), 7.18 (1H, d, J=8 Hz), 7.73 (1H, s), 8.67 (1H, s).
MS: 355 (M++1)。
【０２９１】
実施例70
8-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例2工程2の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに3,5-ジクロロ-4-ヨードピリジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (15 %)を得た。
【０２９２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.17 (3H, s), 1.19 (3H, s), 1.08-1.20 (1H, m), 1.33 (3H, s), 1.44-1.53 (1H, m), 1.60-1.67 (1H, m), 1.82-1.89 (1H, m), 1.97-2.09 (2H, m), 6.27 (1H, s), 6.35 (1H, d, J=12 Hz), 7.07 (1H, d, J=8 Hz), 8.69 (2H, s).
MS: 395 (M++1)。
【０２９３】
実施例71
8-(3,5-ジメチルピリジン-4-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例2工程2の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに4-クロロ-3,5-ジメチルピリジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (15 %)を得た。
【０２９４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.18 (3H, s), 1.19 (3H, s), 1.08-1.22 (1H, m), 1.33 (3H, s), 1.44-1.54 (1H, m), 1.60-1.68 (1H, m), 1.82-1.87 (1H, m), 1.98-2.11 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.20 (3H, s), 6.28 (1H, bs), 6.40 (1H, d, J=12 Hz), 7.01 (1H, d, J=8 Hz), 8.67 (2H,s).
MS: 355 (M++1)。
【０２９５】
実施例72
7-フルオロ-8-(7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例2工程2の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに5-クロロ-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (38 %)を得た。
【０２９６】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.21 (3H, s), 1.23 (3H, s), 1.15-1.25 (1H, m), 1.38 (3H, s), 1.47-1.57 (1H, m), 1.65-1.72 (1H, m), 1.94-2.11 (3H, m), 2.71 (3H, s), 6.49 (1H, d, J=12 Hz), 6.94 (1H, bs), 7.48 (1H, d, J=8 Hz), 7.57 (1H, s), 7.91-7.92 (1H, m), 8.17 (1H, d, J=2 Hz).
MS: 381 (M++1)。
【０２９７】
実施例73
7-フルオロ-8-(チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例2工程2の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに4-クロロチエノ[2,3-b]ピリジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (22 %)を得た。
【０２９８】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.19 (3H,s),  1.21 (3H,s),  1.13-1.24 (1H,m),  1.37 (3H, s), 1.47-1.57 (1H, m), 1.62-1.69 (1H, m), 1.90-1.96 (1H, m), 2.01-2.10 (2H, m), 6.33 (1H, brs), 6.42 (1H, d, J=12 Hz), 7.22-7.28 (2H, m), 7.35-7.36 (1H, m), 7.87 (1H, d, J=4 Hz), 8.55 (1H, d, J=4 Hz).
MS: 383 (M++1)。
【０２９９】
実施例74
7-フルオロ-8-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例2工程2の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに3-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (46 %)を得た。
【０３００】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.19 (3H, s), 1.20 (3H, s), 1.13-1.23 (1H, m), 1.38 (3H, s), 1.47-1.56 (1H, m), 1.62-1.69 (1H, m), 1.93-2.09 (3H, m), 6.40 (1H, bs), 6.47 (1H, d, J=12 Hz), 7.34 (1H, d, J=8 Hz),  7.96-7.98 (2H, m), 8.23-8.25 (1H, m), 9.18 (1H, s).
MS: 367 (M++1)。
【０３０１】
実施例75
8-(2,5-ジメチルチオフェン-3-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例2工程2の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに3-ブロモ-2,5-ジメチルチオフェンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (28 %)を得た。
【０３０２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.14 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.06-1.20 (1H, m), 1.33 (3H, s), 1.48-1.70 (2H, m), 1.84-1.89 (1H, m), 1.97-2.10 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.37 (3H, s), 5.91 (1H, brs), 6.28 (1H, d, J=12 Hz), 6.70(1H, s), 6.97 (1H, d, J=8 Hz)
MS: 360 (M++1)。
【０３０３】
実施例76
8-(4-エトキシピリミジン-5-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例2工程2の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに5-ブロモ-4-エトキシピリミジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (67 %)を得た。
【０３０４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.16 (3H, s), 1.18 (3H, s), 1.12-1.20 (1H, m), 1.29 (3H, t, J=8 Hz), 1.34(3H, s), 1.45-1.56 (1H, m), 1.60-1.67 (1H, m), 1.89-1.95 (1H, m), 1.98-2.08 (2H, m), 4.37-4.45 (2H, m), 6.10 (1H, brs), 6.32 (1H, d, J=12 Hz), 7.22 (1H, d, J=8 Hz), 8.43 (1H, s), 8.70 (1H, s).
MS: 372 (M++1)。
【０３０５】
実施例77
8-(4-エトキシピリジン-3-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例2工程2の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに3-ブロモ-4-エトキシピリジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (75 %)を得た。
【０３０６】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.17 (3H, s), 1.18 (3H, s), 1.12-1.21 (1H, m), 1.35 (3H, t, J=8 Hz), 1.35 (3H, s), 1.47-1.56 (1H, m), 1.61-1.68 (1H, m), 1.90-1.96 (1H, m), 1.99-2.07 (2H, m), 4.39 (2H, q, J=8 Hz), 6.26 (1H, brs), 6.35 (1H, d, J=12 Hz), 7.28 (1H, d, J=8 Hz), 7.63 (1H, d, J=6 Hz), 8.65 (1H, s), 8.71 (1H, d, J=6 Hz).
MS: 371 (M++1)。
【０３０７】
実施例78
7-フルオロ-8-([1,5]ナフチリジン-4-イル)-トリメチル-4,4,9b-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例2工程2の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに4-ブロモ-[1,5]ナフチリジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (24 %)を得た。
【０３０８】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.20 (3H, s), 1.22 (3H, s), 1.17-1.26 (1H, m), 1.38 (3H, s), 1.47-1.58 (1H, m), 1.63-1.70 (1H, m), 1.93-2.12 (3H, m), 6.37 (1H, d, J=12 Hz), 7.38 (1H, d, J=8 Hz), 7.75 (1H, d, J=4 Hz), 7.81 (1H, dd, J=8, 4 Hz), 8.46 (1H, dd, J= 8, 2 Hz), 8.98-9.01(2H, m).
MS: 378 (M++1)。
【０３０９】
実施例79
7-フルオロ-8-(3-メチルピラジン-2-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例2工程2の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに2-クロロ-3-メチルピラジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (32 %)を得た。
【０３１０】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.17 (3H, s), 1.19 (3H, s), 1.09-1.18 (1H, m), 1.35 (3H, s), 1.47-1.54 (1H, m), 1.60-1.67 (1H, m), 1.86-1.90 (1H, m), 1.98-2.10 (2H, m), 2.41 (3H, d, J=2 Hz), 6.20 (1H, brs), 6.33 (1H, d, J=12 Hz), 7.20 (1H, d, J=8 Hz), 8.45 (1H, d, J=2 Hz), 8.50 (1H, d, J=2 Hz).
MS: 342 (M++1)。
【０３１１】
実施例80
7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-8-(キノリン-4-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例2工程2の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに4-クロロキノリンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (39 %)を得た。
【０３１２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.21 (3H, s), 1.23 (3H, s), 1.15-1.27 (1H, m), 1.38 (3H, s), 1.47-1.58 (1H, m), 1.64-1.71 (1H, m), 1.91-2.11 (3H, m), 6.47 (1H, d, J=12 Hz), 7.28 (1H, d, J=8 Hz), 7.70-7.82 (2H, m), 7.89-7.99 (2H, m), 8.18 (1H, d, J=8 Hz), 9.06 (1H, d, J=4 Hz).
MS: 377 (M++1)。
【０３１３】
実施例81
7-フルオロ-8-([1,6]ナフチリジン-4-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例2工程2の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに4-ブロモ[1,6]ナフチリジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (14 %)を得た。
【０３１４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.21 (3H, s), 1.23 (3H, s), 1.16-1.26 (1H, m), 1.39 (3H, s), 1.48-1.59 (1H, m), 1.64-1.71 (1H, m), 1.94-2.12 (3H, m), 6.48 (1H, d, J=12 Hz), 7.34 (1H, d, J=8 Hz), 7.67 (1H, d, J=4 Hz), 8.08 (1H, d, J=6 Hz), 8.78 (1H, d, J=6 Hz), 9.17 (1H, d, J=4 Hz), 9.22(1H, d, J=4 Hz).
MS: 378 (M++1)。
【０３１５】
実施例82
8-(ベンゾフラン-3-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例2工程2の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに3-ブロモベンゾフランを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (42 %)を得た。
【０３１６】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.17 (3H, s), 1.19 (3H, s), 1.13-1.23 (1H, m), 1.39 (3H, s), 1.47-1.56 (1H, m), 1.61-1.68 (1H, m), 1.93-1.98 (1H, m), 2.02-2.13 (2H, m), 6.07(1H, brs), 6.41 (1H, d, J=12 Hz), 7.31-7.39 (3H, m), 7.62-7.66 (2H, m), 8.08 (1H, s).
MS: 366 (M++1)。
【０３１７】
実施例83
7-フルオロ-8-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例2工程2の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに7-クロロチエノ[3,2-b]ピリジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (38 %)を得た。
【０３１８】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.20 (3H, s), 1.22 (3H, s), 1.15-1.25 (1H, m), 1.38(3H, s), 1.48-1.59 (1H, m), 1.64-1.71 (1H, m), 1.94-2.12 (3H, m), 6.45 (1H, d, J=12 Hz), 6.58 (1H, brs), 7.50-7.51 (1H, m), 7.58 (1H, d, J=8 Hz), 7.67 (1H, d, J=4 Hz), 8.32 (1H, d, J=4 Hz), 8.74(1H, d, J=4 Hz).
MS: 383 (M++1)。
【０３１９】
実施例84
8-(5-クロロピリミジン-4-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例2工程2の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに4,5-ジクロロピリミジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (3 %)を得た。
【０３２０】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.18 (3H, s), 1.19 (3H, s), 1.09-1.23 (1H, m), 1.34 (3H, s), 1.46-1.55 (1H, m), 1.61-1.68 (1H, m), 1.87-1.92 (1H, m), 1.98-2.08 (2H, m), 6.34 (1H, d, J=12 Hz), 6.50 (1H, brs), 7.32 (1H, d, J=8 Hz), 8.91 (1H, s), 9.12 (1H, s).
MS: 362 (M++1)。
【０３２１】
実施例85
8-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例2工程2の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに5-ブロモ-2,4-ジメチルチアゾールを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (14 %)を得た。
【０３２２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.15 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.06-1.20 (1H, m), 1.33 (3H, s), 1.43-1.54 (1H, m), 1.58-1.66 (1H, m), 1.84-1.88 (1H, m), 1.98-2.07 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.60 (3H, s), 6.33 (1H, d, J=12 Hz), 7.07 (1H, d, J=8 Hz).
MS: 361 (M++1)。
【０３２３】
実施例86
8-(ベンゾ[b]チオフェン-7-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例2工程2の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに7-ブロモベンゾ[b]チオフェンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (30 %)を得た。
【０３２４】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.28(3H, s), 1.34 (3H, s), 1.39-1.43 (1H, m), 1.46 (3H, s), 1.66-1.76 (2H, m), 2.02-2.09 (2H, m), 2.29-2.35 (1H, m), 6.29 (1H, d, J=12 Hz), 7.36-7.44 (4H, m), 7.51 (1H, d, J=8 Hz), 7.78 (1H, d, J=8 Hz).
MS: 382 (M++1)。
【０３２５】
実施例87
7-フルオロ-8-(フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例2工程2の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに4-クロロフロ[3,2-c]ピリジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (50 %)を得た。
【０３２６】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.21 (3H, s), 1.23 (3H, s), 1.15-1.25 (1H, m), 1.39(3H, s), 1.48-1.58 (1H, m), 1.65-1.72 (1H, m), 1.96-2.11 (3H, m), 6.47 (1H, d, J=12 Hz), 6.79 (1H, brs), 7.12 (1H, s), 7.53 (1H, d, J=8 Hz), 8.03 (1H, d, J=4 Hz), 8.39 (1H, d, J=2 Hz), 8.66 (1H, d, J=4 Hz).
MS: 367 (M++1)。
【０３２７】
実施例88
8-(3,5-ジメチルチオフェン-2-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例2工程2の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに2-ブロモ-3,5-ジメチルチオフェンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (35 %)を得た。
【０３２８】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.15 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.08-1.19 (1H, m), 1.32 (3H, s), 1.44-1.54 (1H, m), 1.58-1.65 (1H, m), 1.81-1.87 (1H, m), 2.02 (3H, s), 1.98-2.08 (2H, m), 2.38 (3H, s), 6.04  (1H, brs), 6.29 (1H, d, J=12 Hz), 6.62 (1H, s), 6.99 (1H, d, J=8 Hz).
MS: 360 (M++1)。
【０３２９】
実施例89
7-フルオロ-8-(イソキノリン-1-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例2工程2の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに1-クロロイソキノリンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (70 %)を得た。
【０３３０】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.22 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.15-1.26 (1H, m), 1.39 (3H, s), 1.48-1.58 (1H, m), 1.66-1.73 (1H, m), 1.94-2.09 (3H, m), 6.50 (1H, d, J=12 Hz), 6.72(1H, brs), 7.46 (1H, d, J=8 Hz), 7.85-7.89 (1H, m), 8.02-8.07 (2H, m), 8.22-8.26 (1H, m), 8.61 (1H, d, J=4 Hz).
MS: 377 (M++1)。
【０３３１】
実施例90
7-フルオロ-8-(チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例2工程2の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに4-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (20 %)を得た。
【０３３２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.20 (3H, s), 1.22 (3H, s), 1.13-1.25 (1H, m), 1.38 (3H, s), 1.46-1.57 (1H, m), 1.63-1.70 (1H, m), 1.91-2.11 (3H, m), 6.41 (1H, d, J=12 Hz), 6.56 (1H, brs), 7.36-7.39 (1H, m), 7.54 (1H, d, J=8 Hz), 7.92 (1H, d, J=4 Hz), 9.07 (1H, s).
MS: 384 (M++1)。
【０３３３】
実施例91
7-フルオロ-8-(6-メトキシピリジン-2-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例2工程2の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに2-クロロ-6-メトキシピリジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (25 %)を得た。
【０３３４】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.24 (3H, s), 1.31 (3H, s), 1.35-1.40 (1H, m), 1.49 (3H, s), 1.60-1.74 (2H, m), 2.09-2.13 (2H, m), 2.25-2.31 (1H, m), 4.02 (3H, s), 6.21 (1H, d, J=12 Hz), 6.60 (1H, d, J=8 Hz), 7.34 (1H, d, J=8 Hz), 7.57 (1H, dd, J=8,8 Hz), 8.01 (1H, d, J=8 Hz).
MS: 357 (M++1)。
【０３３５】
実施例92
8-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例2工程2の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに4-ブロモ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾールを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (4 %)を得た。
【０３３６】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.14 (3H, s), 1.15 (3H, s), 1.07-1.18 (1H, m), 1.33 (3H, s), 1.45-1.54 (1H, m), 1.57-1.64 (1H, m), 1.83-1.90 (1H, m), 1.98-2.11 (2H, m), 2.14 (3H, s), 3.76 (3H, s), 6.28 (1H, d, J=12 Hz), 7.02 (1H, d, J=8 Hz), 7.60 (1H, s).
MS: 344 (M++1)。
【０３３７】
実施例93
8-(2,4-ジメトキシピリミジン-5-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例1工程6の3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルの代わりに2,4-ジメトキシピリミジンボロン酸を用い、同様の方法に従い、標記化合物 (35 %)を得た。
【０３３８】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.25 (3H, s), 1.30 (3H, s), 1.36-1.41 (1H, m), 1.43 (3H, s), 1.65-1.74 (2H, m), 1.96-2.11 (2H, m), 2.24-2.30 (1H, m), 4.00 (3H, s), 4.03 (3H, s), 6.22 (1H, d, J=12 Hz), 7.10 (1H, d, J=8 Hz), 8.17 (1H, d, J=1 Hz).
MS: 388 (M++1)。
【０３３９】
実施例94
8-(6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例1工程6の3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルの代わりに6-クロロ-2-メトキシピリジン-4-ボロン酸を用い、同様の方法に従い、標記化合物 (8 %)を得た。
【０３４０】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.26 (3H, s), 1.30 (3H, s), 1.33-1.40 (1H, m), 1.43 (3H, s), 1.59-1.75 (2H, m), 1.95-2.12 (2H, m), 2.22-2.31 (1H, m), 3.96 (3H, s), 6.27 (1H, d, J=10 Hz), 6.95 (1H, d, J=8 Hz), 7.16 (1H, d, J=8 Hz), 7.51 (1H, d, J=8 Hz).
MS: 391 (M++1)。
【０３４１】
実施例95
8-(5-クロロ-2-メトキシピリジン-4-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例1工程6の3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルの代わりに5-クロロ-2-メトキシピリジン-4-ボロン酸を用い、同様の方法に従い、標記化合物 (6 %)を得た。
【０３４２】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.25 (3H, s), 1.31 (3H, s), 1.33-1.41 (1H, m), 1.44 (3H, s), 1.66-1.72 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.24-2.29 (1H, m), 3.93 (3H, s), 6.22 (1H, d, J=12 Hz), 7.17 (1H, d, J=8 Hz), 7.53 (1H, d, J=2 Hz), 8.06 (1H, d, J=2 Hz).
MS: 391 (M++1)。
【０３４３】
実施例96
8-(3H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例2工程2の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに7-ヨード-1H-ベンズイミダゾールを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (41 %)を得た。
【０３４４】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.28 (3H, s), 1.32 (3H, s), 1.35-1.43 (1H, m), 1.47 (3H, s), 1.63-1.76 (2H, m), 2.00-2.17 (2H, m), 2.24-2.32 (1H, m), 6.31 (1H, d, J=12 Hz), 7.29-7.38 (3H, m), 7.76 (1H, d, J=8 Hz), 8.06 (1H, s).
MS: 366 (M++1)。
【０３４５】
実施例97
7-フルオロ-8-(3-スルファモイルフェニル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例2工程2の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに3-ブロモベンゼンスルホンアミドを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (60 %)を得た。
【０３４６】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.26 (3H, s), 1.31 (3H, s), 1.34-1.41 (1H, m), 1.46 (3H, s), 1.62-1.75 (2H, m), 1.99-2.15 (2H, m), 2.22-2.30 (1H, m), 3.84 (1H, brs), 4.83 (2H, brs), 6.25 (1H, d, J=12 Hz), 7.21 (1H, d, J=8 Hz), 7.54 (1H, dd, J=8, 8 Hz), 7.71 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 8.03 (1H, d, J=1 Hz).
MS: 405 (M++1)。
【０３４７】
実施例98
8-(ベンゾフラン-4-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例2工程2の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに4-ブロモベンゾフランを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (53 %)を得た。
【０３４８】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.27 (3H, s), 1.33 (3H, s), 1.36-1.43 (1H, m), 1.47 (3H, s), 1.65-1.76 (2H, m), 1.99-2.14 (2H, m), 2.25-2.34 (1H, m), 3.76 (1H, brs), 6.30 (1H, d, J=12 Hz), 6.76-6.77 (1H, m), 7.26 (1H, d, J=8 Hz), 7.28 (1H, d, J=8 Hz), 7,34 (1H, dd, J=8, 8 Hz), 7.46 (1H, d, J=8 Hz), 7.63 (1H, d, J=2 Hz).
MS: 366 (M++1)。
【０３４９】
実施例99
7-フルオロ-8-(チエノ[3,2-c]ピリジン-4-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例2工程2の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに4-クロロチエノ[3,2-c]ピリジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (61 %)を得た。
【０３５０】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.28 (3H, s), 1.33 (3H, s), 1.36-1.45 (1H, m), 1.48 (3H, s), 1.65-1.76 (2H, m), 2.05-2.10 (2H, m), 2.27-2.33 (1H, m), 3.86 (1H, brs), 6.29 (1H, d, J=12 Hz), 7.36-7.38 (1H, m), 7.44-7.47 (2H, m), 7.76 (1H, d, J=6 Hz), 8.54 (1H, d, J=6 Hz).
MS: 383 (M++1)。
【０３５１】
実施例100
7-フルオロ-8-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例2工程2の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに3-ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシピリジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (46 %)を得た。
【０３５２】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.26 (3H, s), 1.31 (3H, s), 1.33-1.40 (1H, m), 1.44 (3H, s), 1.62-1.74 (2H, m), 1.96-2.12 (2H, m), 2.22-2.30 (1H, m), 3.80 (1H, brs), 3.93 (3H, s), 6.22 (1H, d, J=12 Hz), 7.21 (1H, d, J=8 Hz), 7.35-7.38 (1H, m), 7.95 (1H, d, J=3 Hz).
MS: 375 (M++1)。
【０３５３】
実施例101
8-(5-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例2工程2の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに3-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシピリジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (31 %)を得た。
【０３５４】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.26 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.34-1.41 (1H, m), 1.44 (3H, s), 1.62-1.74 (2H, m), 1.97-2.10 (2H, m), 2.24-2.30 (1H, m), 3.93 (3H, s), 6.22 (1H, d, J=12 Hz), 7.17 (1H, d, J=8 Hz), 7.53 (1H, d, J=2 Hz), 8.06 (1H, d, J=2 Hz).
MS: 391 (M++1)。
【０３５５】
実施例102
7-フルオロ-8-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例2工程2の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (33 %)を得た。
【０３５６】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.28 (3H, s), 1.34 (3H, s), 1.39-1.44 (1H, m), 1.49 (3H, s), 1.64-1.77 (2H, m), 2.01-2.17 (2H, m), 2.28-2.34 (1H, m), 6.32 (1H, d, J=12 Hz), 6.55 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J=4, 2 Hz), 7.35 (1H, d, J=4 Hz), 7.45 (1H, d, J=8 Hz), 8.33 (1H, d, J=4 Hz).
MS: 366 (M++1)。
【０３５７】
実施例103
7-フルオロ-8-(フタラジン-5-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例2工程2の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに5-ブロモフタラジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (21 %)を得た。
【０３５８】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.20 (3H, s), 1.23 (3H, s), 1.15-1.27 (1H, m), 1.39 (3H, s), 1.48-1.58 (1H, m), 1.64-1.71 (1H, m), 1.92-2.12 (3H, m), 6.47 (1H, d, J=12 Hz), 7.27 (1H, d, J=8 Hz), 8.03 (1H, d, J=8 Hz), 8.16 (1H, dd, J=8, 8 Hz), 8.25 (1H, d, J=8 Hz), 9.41 (1H, s), 9.85 (1H, s).
MS: 378 (M++1)。
【０３５９】
実施例104
7-フルオロ-8-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例2工程2の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに5-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (50 %)を得た。
【０３６０】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.20 (3H, s), 1.22 (3H, s), 1.16-1.24 (1H, m), 1.37 (3H, s), 1.48-1.56 (1H, m), 1.63-1.70 (1H, m), 1.93-2.08 (3H, m), 6.46 (1H, d, J=12 Hz), 6.69 (1H, brs), 7.09 (1H, d, J=8 Hz), 7.41 (1H, d, J=8 Hz), 7.63 (1H, dd, J=8, 8 Hz), 7.85 (1H, d, J=8 Hz), 9.09 (1H, d, J=4 Hz).
MS: 367 (M++1)。
【０３６１】
実施例105
8-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例2工程2の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに3-ブロモベンゾ[b]チオフェンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (40 %)を得た。
【０３６２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.18 (3H, s), 1.20 (3H, s), 1.14-1.24 (1H, m), 1.37 (3H, s), 1.47-1.57 (1H, m), 1.61-1.68 (1H, m), 1.88-1.94 (1H, m), 2.00-2.14 (2H, m), 6.05 (1H, brs), 6.40 (1H, d, J=12 Hz), 7.20 (1H, d, J=8 Hz), 7.37-7.43 (2H, m), 7.60-7.63 (2H, m), 8.01-8.03 (1H, m).
MS: 382 (M++1)。
【０３６３】
実施例106
7-フルオロ-8-(2-ヒドロキシメチルフェニル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例2工程2の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに(2-ブロモフェニル)メタノールを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (17 %)を得た。
【０３６４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.16 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.07-1.21 (1H, m), 1.33 (3H, s), 1.45-1.56 (1H, m), 1.58-1.66 (1H, m), 1.84-1.90 (1H, m), 1.96-2.13 (2H, m), 4.33 (2H, s), 4.36 (1H, brs), 5.94 (1H, brs), 6.29 (1H, d, J=12 Hz), 7.00 (1H, d, J=8 Hz), 7.15 (1H, d, J=8 Hz), 7.25 (1H, dd, J=8, 8 Hz), 7.33 (1H, dd, J=8, 8 Hz), 7.56 (1H, d, J=8 Hz).
MS: 356 (M++1)。
【０３６５】
実施例107
(-)-7-クロロ-8-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
工程1) (-)-8-ブロモ-7-クロロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピルエステル
実施例22工程1のm-フルオロアニリンの代わりにm-クロロアニリンを使用し、実施例22工程1から11で用いた方法にて標記化合物 (1 %)を得た。得られた化合物を光学分割カラムにより標記化合物を得た(カラム:CHIRALCEL OD-H, 移動相:n-へキサン/エタノール = 80/20)。
[α]D = -87°(c = 1.0, CH2Cl2)。
【０３６６】
工程2) (-)-7-クロロ-8-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
上記化合物(500 mg, 1.1 mmol)のイソプロパノール (5.0 mL)と1.4M炭酸カリウム水溶液 (2.3 mL, 3.3 mmol)の混合溶液に3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル (250 mg, 1.1 mmol)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (15 mg)を加え、80℃にて24時間攪拌した。反応溶液を飽和重曹水にて希釈し、酢酸エチルにて有機層を抽出した。飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し (酢酸エチル/へキサン = 30/70〜50/50)、7-クロロ-8-(3,5-ジメチルイソオキサゾール4-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピルエステルを131 mg得た。この粉末 (131 mg)に95％トリフルオロ酢酸水溶液 (3.0 mL)を加え、1時間攪拌後溶媒を留去し、酢酸エチルにて希釈後、飽和重曹水を加え有機層を抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し(酢酸エチル/へキサン = 30/70〜50/50)、標記化合物を51 mg (13 %)得た。
【０３６７】
[α]D = -48°(c =0.5, アセトン)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.12 (1H, m), 1.16 (6H, s), 1.33 (3H, s), 1.49 (1H, m), 1.59 (1H, m), 1.88 (1H, m), 1.95-2.11 (2H, m), 2.06 (3H, s), 2.23 (3H, s), 4.39 (1H, brs), 6.04 (1H, brs), 6.63 (1H, s), 7.04 (1H, s).
MS: 361 (M++1)。
【０３６８】
実施例108
(-)-7-クロロ-8-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
工程1) 7-クロロ-8-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-4,4,9b-トリメチル- 2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピルエステル
実施例107工程1で得られた(-)-8-ブロモ-7-クロロ-4,4,9b-トリメチル-1,2,3,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]-キノリン-3a-オール-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピルエステル (600 mg, 1.35 mmol)のイソプロピルアルコール (8.0 mL)溶液にビス(ピナコラト)ジボロン (548 mg, 2.164 mmol)、酢酸カリウム (357 mg, 3.63 mmol)及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)  ジクロリド (47 mg,0.04 mmol)を加え16時間還流した。反応溶液を減圧留去し、残渣に水と酢酸エチルを加え、有機層を抽出し、水、食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し(ヘキサン/酢酸エチル = 7/3)、標記化合物を358 mg (54 %)得た。
【０３６９】
工程2) (-)-7-クロロ-8-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
上記化合物(340 mg, 0.72 mmol)のイソプロパノール (6.0 mL)溶液に5-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン (141 mg, 0.72 mmol)、2M炭酸カリウム水溶液 (1.4 mL, 2.8 mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (15 mg, 0.01 mmol)を加え、70℃にて16時間攪拌した。反応溶液を飽和重曹水にて希釈し、酢酸エチルにて有機層を抽出した。飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し残渣を得た。この残渣にトリフルオロ酢酸 (10mL)を加え、室温にて30分間静置した。反応液を飽和重曹水 (50 mL)中に加え、ジクロロメタンにて有機層を抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し(溶出溶媒：酢酸エチル)、標記化合物を194 mg (71 %)得た。
【０３７０】
[α]D= -36°(c = 0.6, MeOH).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 1.31 (3H, s), 1.35 (3H, s), 1.44 (1.5H, s), 1.47 (1.5H, s), 1.47-2.34 (6H, m), 6.66 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.20 (1H, s), 7.22 (1H, d, J= 5.4 Hz), 7.40 (1H, dd, J=1.8, 10.0 Hz), 7.79 (1H, dd, J=0.6, 8.1 Hz), 7.82 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.33 (1H, d, J=9.0 Hz).
MS: 382 (M++1)。
【０３７１】
実施例109
7-クロロ-8-(イソキノリン-5-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例108工程2の5-ブロモイミダゾピリジンの代わりに5-ブロモイソキノリンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (81 %)を得た。
【０３７２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.12-1.20 (1H, m), 1.20 (3H, s), 1.22 (3H, s), 1.35 (3H, s), 1.51 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.85 (1H, m), 1.95-2.11 (2H, m), 4.38 (1H, brs), 6.10 (1H, brs), 6.73 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.57 (1H, dd, J=6.3, 16.3 Hz), 7.83-7.90 (2H, m), 8.31  (1H, d, J=7.7 Hz), 8.53 (1H, d, J=6.3 Hz), 9.62 (1H, s).
MS: 393 (M++1)。
【０３７３】
実施例110   
7-クロロ-8-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例108、工程2の5-ブロモイミダゾピリジンの代わりに2-ブロモ-4-フルオロアニソールを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (50 %)を得た。
【０３７４】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.10 (1H, m), 1.15 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.32 (3H, s), 1.51 (1H, m), 1.62 (1H, m), 1.88 (1H, m), 1.95-2.11 (2H, m), 3.69 (3H, s), 4.35 (1H, brs), 5.93 (1H, brs), 6.95 (1H, dd, J=3.3, 9.3 Hz), 6.99 (1H, s), 7.04(1H, dd, J=4.8, 9.0 Hz), 7.14 (1H, dd, J=3.3, 9.0 Hz).
MS: 390 (M++1)。
【０３７５】
実施例111   
7-クロロ-8-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例108工程2の5-ブロモイミダゾピリジンの代わりに4-ブロモ-3-クロロフェノールを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (55 %)を得た。
【０３７６】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.12-1.20 (7H, m), 1.31 (3H, s), 1.48 (1H, m), 1.62 (1H, m), 1.83 (1H, m), 1.95-2.11 (2H, m), 4.38 (1H, brs), 6.00 (1H, brs), 6.58 (1H, s), 6.75 (1H, dd, J=2.4, 8.4 Hz), 6.87 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.94 (1H, s), 7.08 (1H, m), 9.90 (1H, brs).
MS: 392 (M++1)。
【０３７７】
実施例112   
7-クロロ-8-(キノリン-5-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例108工程2の5-ブロモイミダゾピリジンの代わりに5-ブロモキノリンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (66 %)を得た。
【０３７８】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.12-1.22 (7H, m), 1.34 (1.5 H, s), 1.35 (1.5 H, s), 1.51 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.88-2.11 (3H, m), 6.72 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.59 (1H, d, J=6.8 Hz), 7.69 (1H, m), 7.93 (1H, t, J=8.4 Hz), 8.09-8.15 (2H, m), 9.04 (1H, d, J=2.3 Hz).
MS: 393 (M++1)。
【０３７９】
実施例113   
7-クロロ-8-(5-メチル-1H-ベンズイミダゾール-7-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例108工程2の5-ブロモイミダゾピリジンの代わりに5-ブロモイソキノリンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (67 %)を得た。
【０３８０】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.12-1.20 (1H, m), 1.19 (3H, s), 1.20 (3H, s), 1.36 (3H, s), 1.51 (1H, m), 1.63 (1H, m), 1.88-2.11 (3H, m), 4.40 (1H, brs), 6.20 (1H, brs), 6.72  (1H, s), 7.17  (1H, s), 7.25 (1H, s), 7.60 (1H, s), 9.46 (1H, s), 14.50 (1H, brs).
MS: 396 (M++1)。
【０３８１】
実施例114   
7-クロロ-8-(2-クロロピリジン-3-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例108工程2の5-ブロモイミダゾピリジンの代わりに3-ブロモ-2-クロロピリジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (40 %)を得た。
【０３８２】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.16 (7H, m), 1.33 (3H, s), 1.48 (1H, m), 1.61 (1H, m), 1.87 (1H, m), 1.95-2.11 (2H, m), 4.50 (1H, brs), 6.10 (1H, brs), 6.63 (1H, s), 7.08  (1H, s), 7.46 (1H, dd, J=4.5, 7.5  Hz), 7.79 (1H, d, J=7.5  Hz), 8.39 (1H, d, J=4.5  Hz)
MS: 377 (M++1)。
【０３８３】
実施例115 
7-クロロ-8-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例107工程2の3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルの代わりに4-フルオロ-2-メトキシフェニルボロン酸を用い、同様の方法に従い、標記化合物 (43 %)を得た。
【０３８４】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.12-1.20 (1H, m), 1.15 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.31 (3H, s), 1.50 (1H, m), 1.59 (1H, m), 1.85 (1H, m), 1.95-2.11 (2H, m), 3.72 (3H, s), 4.36 (1H, brs), 5.87 (1H, brs), 6.56 (1H, s), 6.75 (1H, dt, J=2.5, 8.4 Hz), 6.92 (1H, dd, J=2.5, 11.5 Hz), 6.96 (1H, s), 7.11 (1H, dd, J=7.1, 8.4 Hz).
MS: 390 (M++1)。
【０３８５】
実施例116   
(-)-7-クロロ-8-(インドール-7-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例107工程2の3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルの代わりにインドール-7-ボロン酸ピナコールエステルを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (61 %)を得た。
【０３８６】
[α]D = -62°(c = 1.1, CH2Cl2).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.12-1.20 (1H, m), 1.18 (3H, s), 1.20 (3H, s), 1.34 (3H, s), 1.50 (1H, m), 1.62 (1H, m), 1.88 (1H, m), 1.95-2.11 (2H, m), 4.38 (1H, brs), 6.00 (1H, brs), 6.44 (1H, d, J=2.7 Hz), 6.68 (1H, s), 6.87 (1H, d, J=6.9 Hz), 7.01 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.08 (1H, s), 7.22 (1H, t, J=2.7 Hz), 7.50 (1H, d, J=7.5 Hz), 10.60 (1H, brs).
MS: 381 (M++1)。
【０３８７】
実施例117   
7-クロロ-8-(2-シアノ-3-メチルチオフェン-4-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例108工程2の5-ブロモイミダゾピリジンの代わりに2-シアノ-3-メチル-4-ヨードチオフェンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (13 %)を得た。
【０３８８】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.12-1.20 (1H, m), 1.16 (6H, s), 1.33 (3H, s), 1.49 (1H, m), 1.62 (1H, m), 1.87 (1H, m), 1.95-2.11 (2H, m), 2.18 (3H, s), 4.38 (1H, brs), 6.00 (1H, brs), 6.63 (1H, s), 7.04(1H, s), 7.84 (3H, s).
MS: 387 (M++1)。
【０３８９】
実施例118   
6-クロロ-8-(インドール-7-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
工程1) 8-ブロモ-6-クロロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピルエステル
実施例1工程5で得られた 8-ブロモ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピルエステル(1.0 g, 2.44 mmol)のジクロロエタン溶液 (20 mL)にN-クロロスクシンイミド (0.5 g, 3.74 mmol)を加え、80℃にて3時間加熱攪拌した。反応溶液を飽和重曹水に加えてジクロロメタンにて有機層を抽出した。飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し (へキサン/酢酸エチル = 9/1)、標記化合物を760 mg (70 %)得た。
【０３９０】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 1.26-1.29 (4H, m), 1.29 (3H, s), 1.37 (9H,s), 1.41-1.63 (5H, m), 1.68-2.06 (3H, m), 7.28 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.37 (1H, d, J=2.2 Hz).
MS: 444 (M++1)。
【０３９１】
工程2) 6-クロロ-8-(インドール-7-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
上記化合物(200 mg, 0.45 mmol)のイソプロパノール (3.0 mL)と1.4M炭酸カリウム水溶液 (0.9 mL, 1.3 mmol)の混合溶液にインドール-7-ボロン酸ピナコールエステル (109 mg, 0.45 mmol)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (5 mg)を加え、80℃にて24時間攪拌した。反応溶液を飽和重曹水にて希釈し、酢酸エチルにて有機層を抽出した。飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し残渣を得た。この残渣に95％トリフルオロ酢酸水溶液 (3.0 mL)を加え、1時間攪拌後溶媒を留去し、酢酸エチルにて希釈後、飽和重曹水を加え有機層を抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去した。残渣をHPLCにて精製し標記化合物を13 mg (7 %)得た。
【０３９２】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.12-1.20 (1H, m), 1.22 (3H, s), 1.29 (3H, s), 1.43 (3H, s), 1.52 (1H, m), 1.67 (1H, m), 1.90-2.13 (3H, m), 4.40 (1H, brs), 5.03 (1H, brs), 6.49 (1H, s), 7.00-7.07 (2H, m), 7.25-7.34 (3H, m), 7.48 (1H, d, J=7.2 Hz), 10.85 (1H, s).
MS: 381 (M++1)。
【０３９３】
実施例119   
6-クロロ-8-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
工程1) 6-クロロ-8-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-4,4,9b-トリメチル- 2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピルエステル
実施例118工程1で得られた(-)-8-ブロモ-6-クロロ-4,4,9b-トリメチル-1,2,3,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]-キノリン-3a-オール-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピルエステル (1.54 g, 3.46 mmol)のDMF (15 mL)溶液にビス(ピナコラト)ジボロン (1.76 g, 6.93 mmol)、酢酸カリウム(1.36 g, 13.8 mmol)及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)  ジクロリド (200 mg, 0.17 mmol)を加え110℃にて3時間加熱攪拌した。反応溶液を水に注ぎ、エーテルにて有機層を抽出した。水、食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残渣にジクロロメタンを加え、析出した粉末を集めて標記化合物を1.33 g (78 %)得た。
【０３９４】
工程2) 6-クロロ-8-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
上記化合物(95 mg, 0.24 mmol)のイソプロパノール (2.0 mL)溶液に5-ブロモイミダゾピリジン (47 mg, 0.24 mmol)、2M炭酸カリウム水溶液 (0.36 mL, 0.72 mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (10 mg)を加え、70℃にて16時間攪拌した。反応溶液を飽和重曹水にて希釈し、酢酸エチルにて有機層を抽出した。飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し残渣を得た。この残渣にトリフルオロ酢酸 (10 mL)を加え、室温にて30分間静置した。トリフルオロ酢酸を減圧下留去し、残渣をHPLCにて精製し、標記化合物56 mg (59 %)を得た。
【０３９５】
1H-NMR (300 MHz,  DMSO-d6)δ 1.18 (1H, m), 1.24 (3H, s), 1.31 (3H, s), 1.42 (3H, s), 1.53 (1H, m), 1.72 (1H, m), 1.97-2.11 (3H, m), 4.65 (1H, brs), 5.63 (1H, brs), 7.41 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.51 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.56 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.87 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.93 (1H, dd, J=7.1, 8.8 Hz), 8.10 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.17 (1H, d, J=2.1 Hz).
MS: 382 (M++1)。
【０３９６】
実施例120   
6-クロロ-8-(イソキノリン-5-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例119工程2の5-ブロモイミダゾピリジンの代わりに5-ブロモイソキノリンを用い、同様の方法に従い標記化合物 (45 %)を得た。
【０３９７】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.12-1.20 (1H, m), 1.24 (3H, s), 1.31 (3H, s), 1.42 (3H, s), 1.54(1H, m), 1.66 (1H, m), 1.98 (1H, m), 2.00-2.11 (2H, m), 4.50 (1H, brs), 5.25 (1H, brs), 7.27 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.30 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.86-7.96 (2H, m), 8.01 (1H, d, J=6.4 Hz), 8.31 (1H, d, J=6.9 Hz), 8.59 (1H, d, J=6.2 Hz), 9.67 (1H, s).
MS: 393 (M++1)。
【０３９８】
実施例121   
6-クロロ-8-(1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例119工程2の5-ブロモイミダゾピリジンの代わりに5-ブロモ-1,4-ジメチル-1H-イミダゾールを用い、同様の方法に従い標記化合物 (11 %)を得た。
【０３９９】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.12-1.20 (1H, m), 1.21 (3H, s), 1.29 (3H, s), 1.39 (3H, s), 1.50-1.70 (2H, m), 1.88-2.11 (3H, m), 2.23 (3H, s), 3.69 (3H, s), 4.59 (1H, brs), 5.40 (1H, brs), 7.25 (2H, s), 9.01 (1H, s).
MS: 360 (M++1)。
【０４００】
実施例122   
6-クロロ-8-(フタラジン-5-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例119工程2の5-ブロモイミダゾピリジンの代わりに5-ブロモフタラジンを用い、同様の方法に従い標記化合物 (90 %)を得た。
【０４０１】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.12-1.22 (1H, m), 1.25 (3H, s), 1.31 (3H, s), 1.44 (3H, s), 1.54 (1H, m), 1.70 (1H, m), 2.01-2.11 (3H, m), 5.34 (1H, brs), 7.40 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.42 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.08 (1H, d, J=7.9 Hz), 8.18 (1H, t, J=7.9 Hz), 8.22 (1H, d, J=7.9 Hz), 9.62 (1H, s), 9.86 (1H, s).
MS: 394 (M++1)。
【０４０２】
実施例123   
6-クロロ-8-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例119工程2の5-ブロモイミダゾピリジンの代わりに5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジンを用い、同様の方法に従い標記化合物 (76 %)を得た。
【０４０３】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.12-1.20 (1H, m), 1.24 (3H, s), 1.31 (3H, s), 1.42 (3H, s), 1.52 (1H, m), 1.70 (1H, m), 1.98-2.11 (3H, m), 4.53 (1H, brs), 5.54 (1H, brs), 7.52 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.58 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.96 (2H, m), 8.07 (1H, s), 9.08 (1H, s).
MS: 383 (M++1)。
【０４０４】
実施例124   
6-クロロ-8-([1,2,4]-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例119工程2の5-ブロモイミダゾピリジンの代わりに5-クロロ-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジンを用い、同様の方法に従い標記化合物 (95 %)を得た。
【０４０５】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.12-1.20 (1H, m), 1.24 (3H, s), 1.31 (3H, s), 1.42 (3H, s), 1.52 (1H, m), 1.70 (1H, m), 1.98-2.11 (3H, m), 4.53 (1H, brs), 5.53 (1H, brs), 7.04 (1H, d, J=6.8 Hz), 7.52 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.55-7.60 (3H, m), 7.79 (1H, d, J=9.2 Hz), 9.23 (1H, s).
MS: 383 (M++1)。
【０４０６】
実施例125   
6-クロロ-8-([1,8]-ナフチリジン-4-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例119工程2の5-ブロモイミダゾピリジンの代わりに4-クロロ-1,8-ナフチリジンを用い、同様の方法に従い標記化合物 (20 %)を得た。
【０４０７】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.12-1.20 (1H, m), 1.26 (3H, s), 1.32 (3H, s), 1.44 (3H, s), 1.52 (1H, m), 1.72 (1H, m), 1.98-2.11 (3H, m), 4.53 (1H, brs), 5.57 (1H, brs), 7.43 (2H, s), 7.78 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.82 (1H, dd, J=4.2, 8.5 Hz), 8.57 (1H, dd, J=1.4, 8.5 Hz), 9.15 (1H, d, J=4.8 Hz), 9.20 (1H, dd, J=1.4, 4.2 Hz).
MS: 394 (M++1)。
【０４０８】
実施例126   
6-クロロ-8-(2-シアノ-3-メチルチオフェン-4-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例119工程2の5-ブロモイミダゾピリジンの代わりに2-シアノ-3-メチル-4-ヨードチオフェンを用い、同様の方法に従い標記化合物 (13 %)を得た。
【０４０９】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.12-1.20 (1H, m), 1.19 (3H, s), 1.27 (3H, s), 1.39 (3H, s), 1.51 (1H, m), 1.66 (1H, m), 1.97-2.07 (3H, m), 2.38 (3H, s), 4.50 (1H, brs), 5.11 (1H, brs), 7.16 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.21 (1H, d, J=1.8 Hz), 1.90 (1H, s)
MS: 387 (M++1)。
【０４１０】
実施例127
6-クロロ-8-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例119工程2の5-ブロモイミダゾピリジンの代わりに4-ヨード-3,5-ジメチルイソオキサゾールを用い、同様の方法に従い標記化合物 (58 %)を得た。
【０４１１】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 1.28-1.45 (1H, m), 1.32 (5H, s), 1.45 (3H, s), 1.55-1.80 (2H, m), 1.91-2.35 (3H, m), 2.23 (3H, s), 2.40 (3H, s), 6.96 (1H, d, J=1.9 Hz), 6.98 (1H, d, J=1.9 Hz).
MS: 361 (M++1)。
【０４１２】
実施例128   
6-クロロ-8-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
工程1) 8-ブロモ-6-クロロ-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピルエステル  
実施例118 工程1の 8-ブロモ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピルエステルの代わりに8-ブロモ-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピルエステルを使用し、同様の方法にて標記化合物 (72 %)を得た。
【０４１３】
工程2) 6-クロロ-8-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
上記化合物(464 mg, 1 mmol)のイソプロパノール(3.0 mL)と1.4M炭酸カリウム水溶液 (2.1 mL, 3 mmol )の混合溶液に3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル (224 mg, 1 mmol)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (15 mg)を加え、80℃にて24時間攪拌した。反応溶液を飽和重曹水にて希釈し、酢酸エチルにて有機層を抽出した。飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し残渣を得た。この残渣に95％トリフルオロ酢酸水溶液 (3.0 mL)を加え、1時間攪拌後溶媒を留去し、残渣をHPLCにて精製し標記化合物252 mg (67 %)を得た。
【０４１４】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 1.28-1.39 (1H, m), 1.32 (3H, s), 1.33 (3H, s), 1.44 (3H,s), 1.63-1.75 (2H, m), 1.94-1.99 (1H, m), 2.10-2.18 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.21-2.28 (1H, m), 2.34 (3H, s), 4.45 (1H, brs), 6.89 (1H, d, J=4.8 Hz).
MS: 379 (M++1)。
【０４１５】
実施例129   
6-クロロ-7-フルオロ-8-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例108工程1の(-)-8-ブロモ-6-クロロ-4,4,9b-トリメチル-1,2,3,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]-キノリン-3a-オール-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピルエステルの代わりに実施例88で得られた8-ブロモ-6-クロロ-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピルエステルを使用し、実施例108工程1、2と同様の方法にて標記化合物 (36 %)を得た。
【０４１６】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 1.30-1.40 (1H, m), 1.36 (3H, s), 1.37 (3H, s), 1.47 (3H,s), 1.63-1.76 (2H, m), 1.95-2.05 (1H, m), 2.08-2.19 (1H, m), 2.22-2.30 (1H, m), 4.64 (3H, brs), 6.76 (1H, d, J=6.9 Hz), 7.23 (1H, dd, J=6.9, 2.1 Hz), 7.26 (1H, d, J=6.9 Hz), 7.43 (1H, s), 7.63 (1H, s), 7.65 (1H, d, J=8.4 Hz).
MS: 400 (M++1)。
【０４１７】
実施例130 
6-クロロ-7-フルオロ-8-(インドール-7-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例87工程2の3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルの代わりにインドール-7-ボロン酸ピナコールエステルを用い、同様の方法に従い標記化合物 (61 %)を得た。
【０４１８】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.12-1.20 (1H, m), 1.24 (3H, s), 1.30 (3H, s), 1.39 (3H, s), 1.51 (1H, m), 1.69 (1H, m), 1.90-2.11 (3H, m), 4.50 (1H, brs), 5.35 (1H, brs), 6.47 (1H, m), 6.97 (1H, d, J=6.6 Hz), 7.06 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.18 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.27 (1H, m), 7.54 (1H, d, J=7.8 Hz), 10.81(1H, brs).
MS: 399 (M++1)。
【０４１９】
実施例131   
(-)-6,7-ジクロロ-8-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
工程1) 8-ブロモ-6,7-ジクロロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピルエステル
実施例118 工程1の 8-ブロモ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピルエステルの代わりに8-ブロモ-7-クロロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピルエステルを使用し、同様の方法にて標記化合物 (80 ％)を得た。
【０４２０】
工程2) 6,7-ジクロロ-8-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
上記化合物(581 mg, 1.21 mmol)のイソプロパノール (3.0 mL)と1.4M炭酸カリウム水溶液 (2.53 mL, 3.63 mmol)の混合溶液に3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル (271 mg, 1.21 mmol)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (15 mg)を加え、80℃にて24時間攪拌した。反応溶液を飽和重曹水にて希釈し、酢酸エチルにて有機層を抽出した。飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し、残渣を得た。この残渣に95％トリフルオロ酢酸水溶液 (3.0 mL)を加え、1時間攪拌後溶媒を留去し残渣をHPLCにて精製し標記化合物を121 mg (31 %)得た。
【０４２１】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.15 (1H, m), 1.20 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.37 (3H, s), 1.50 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.88-2.11 (3H, m), 2.06 (1.5H, s), 2.07 (1.5H, s), 2.23 (1.5H, s), 2.24 (1.5H, s), 4.57 (1H, brs), 5.41 (1H, brs), 7.15 (1H, s).
[α]D = -42°(c = 0.5, CH2Cl2).
MS: 395 (M++1)。
【０４２２】
実施例132 
6,7-ジクロロ-8-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例119工程1の(-)-8-ブロモ-6-クロロ-4,4,9b-トリメチル-1,2,3,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]-キノリン-3a-オール-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピルエステル (1.54 g, 3.46 mmol)の代わりに実施例91で得られた8-ブロモ-6,7-ジクロロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピルエステルを使用し、実施例119 工程1、2と同様の方法にて標記化合物 (90 ％)を得た。
【０４２３】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 1.25-1.37 (1H, m), 1.26 (3H, s), 1.37 (3H, s), 1.45 (1.5H, s), 1.47 (1.5H, s), 1.55-1.81 (2H, m), 1.90-2.39 (3H, m), 4.70 (1H, brs), 6.72-6.76 (1H, m), 7.18-7.29 (2H, m), 7.40-7.60 (2H, m), 7.61 (1H, s), 7.63 (1H, s), 7.61-7.68 (1H, m).
MS: 416 (M++1)。
【０４２４】
実施例133   
6,7-ジクロロ-8-(インドール-7-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例128工程2の3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルの代わりにインドール-7-ボロン酸ピナコールエステルを用い、同様の方法に従い標記化合物 (79 %)を得た。
【０４２５】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.12-1.20 (1H, m), 1.23 (3H, s), 1.30 (3H, s), 1.38 (3H, s), 1.52 (1H, m), 1.70 (1H, m), 1.93 (1H, m), 1.95-2.11 (2H, m), 4.50 (1H, brs), 5.29 (1H, brs), 6.46 (1H, m), 6.89 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.03 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.13 (1H, s), 7.23 (1H, m), 7.54 (1H, d, J=7.5 Hz), 10.71 (1H, brs).
MS: 415 (M++1)。
【０４２６】
実施例134
8-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-6-メトキシ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
工程1) 8-ブロモ-6-メトキシ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例22工程1のm-フルオロアニリンの代わりに4-ブロモ-2-メトキシアニリンを用いて実施例22工程1,2,5,7-11と同様の方法にて標記化合物 (0.5 %)を得た。
【０４２７】
工程2) 8-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-6-メトキシ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例118工程2の (-)-8ブロモ-7-クロロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピルエステルの代わりに上記化合物を用い、標記化合物 (55 ％)を得た。
【０４２８】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 1.29 (3H, s), 1.35 (3H, s), 1.40 (9H, s), 1.30-1.45 (1H, m), 1.59-1.80 (2H, m), 1.95-2.15 (2H, m), 2.17 (1H, s), 2.17-2.41 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.45 (1H, d, J=1.3 Hz), 6.69 (1H, d, J=1.3 Hz). 
MS: 357 (M++1)。
【０４２９】
実施例135
8-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-7-メトキシ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
工程1) 8-ブロモ-7-メトキシ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピルエステル
実施例22工程1のm-フルオロアニリンの代わりにm-メトキシアニリンを使用し、実施例22工程1から11で用いた方法にて標題化合物 (8.4 %)を得た。
【０４３０】
工程2) 8-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-7-メトキシ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例128工程2の8-ブロモ-6-クロロ-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピルエステルの代わりに上記化合物を用い、同様の方法に従い、標記化合物 (84 %)を得た。
【０４３１】
1H-NMR (300MHz, CDCl3)δ 1.29 (3H, s), 1.35 (3H, s), 1.40 (9H, s), 1.56-1.80 (2H, m),1.87 -1.99 (1H, m), 1.99-2.14 (1H, m), 2.14-2.33 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.89 (1H, brs), 3.02 (3H, s), 6.15 (1H, s), 6.88 (1H, s). 
MS：357 (M＋+1)。
【０４３２】
実施例136
6-クロロ-8-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-7-メトキシ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
工程1) 8-ブロモ-6-クロロ-7-メトキシ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例135工程1で得られた8-ブロモ-7-メトキシ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピルエステルを実施例118工程1に従いクロル化して標記化合物 (62 %)を得た。
【０４３３】
工程2) 6-クロロ-8-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-7-メトキシ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例128工程2の8-ブロモ-6-クロロ-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピルエステルの代わりに上記化合物を用い、同様の方法に従い、標記化合物 (50 %)を得た。
【０４３４】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 1.27-1.41 (1H, m), 1.32 (5H, s), 1.44 (3H, s), 1.64-1.75 (2H, m), 1.94-1.99 (1H, m), 2.07-2.13 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.23-2.29 (1H, m), 2.33 (3H, s), 3.48 (3H, s), 4.42 (1H, brs), 6.89 (1H, d, J=2.7 Hz).
MS: 391 (M＋+1)。
【０４３５】
実施例137
8-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-6-ヒドロキシ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例134で得られた8-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-6-メトキシ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール (44 mg, 0.13 mmol)のCH2Cl2 (1.0 mL)溶液に、氷冷下BBr3  (0.045 mL)を滴下し、室温にて一晩攪拌した。反応溶液を氷に注下し、酢酸エチルを加えて固相抽出し、溶媒を減圧留去し、カラム精製を行い、標記化合物8.4 mg (19 %)を得た。
【０４３６】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ0.84-1.10 (1H, m), 0.96 (3H, s), 1.02 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.25-1.50 (2H, m), 1.67-2.01 (3H, m), 2.01 (3H, s), 2.18 (3H, s), 4.17 (1H, s), 4.29 (1H, s), 6.28 (1H, d, J=1.4 Hz), 6.42 (1H, s), 9.24 (1H, s).
MS: 343 (M＋+1)。
【０４３７】
実施例138
8-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-7-ヒドロキシ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール
実施例137の8-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-6-メトキシ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オールの代わりに実施例136で得られた8-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-7-メトキシ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オールを用いて、同様の方法に従い標記化合物(25%)を得た。
【０４３８】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 1.30 (3H, s), 1.39 (3H, s), 1.42 (3H, s), 1.42-1.55 (1H, m), 1.72-1.96 (3H, m), 2.04-2.30 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.63 (1H, brs), 6.50 (1H, s), 6.90 (1H, s).
MS: 343 (M＋+1)。
【０４３９】
実施例139
8-(3,5-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-2,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン
工程1) 6-ブロモ-7-フルオロ-4-(2-オキソプロピル)-2,2,4-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-オン-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピルエステル
実施例22工程7で得られた6-ブロモ-7-フルオロ-2,2,4-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-オン-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピルエステル (4.00 g, 10.3 mmol)のテトラヒドロフラン (34 mL) 溶液に-78 ℃にて、リチウムヘキサメチルジシラジド (17 mL, 17 mmol, 1.0 M in THF) を10分かけて滴下した。5分後氷冷まで昇温し、1時間後、ブロモアセトン (5.67 g, 41.4 mmol)を滴下した。5分後室温に昇温した。5時間攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮して得られる残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物 2.25 g (49 %) を得た。
【０４４０】
工程2) 8-ブロモ-7-フルオロ- 4,4,9b-トリメチル-2,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-2-オン
上記化合物(199 mg, 0.451 mmol) のテトラヒドロフラン (2.0 mL) 溶液に、氷冷下ナトリウムヒドリド (20 mg, 0.49 mmol, 60 % in mineral oil) を加えた。2時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、エーテルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮して得られる残渣にトリフルオロ酢酸 (10 mL)を加え、30分間攪拌した。濃縮後残査をカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物105 mg (69 %)を得た。
【０４４１】
工程3) 8-ブロモ-7-フルオロ- 4,4,9b-トリメチル-2,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン
上記化合物(115 mg, 0.356 mmol)をジクロロメタン (0.5 mL) とアセトニトリル (0.5 mL) に溶かし、トリフルオロ酢酸 (0.25 mL) を加えた。ナトリウムボロヒドリド (26 mg, 0.71 mmol) を加え、室温で8時間攪拌後、1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、エーテルで抽出した。飽和食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を48 mg (44 %) を得た。
【０４４２】
工程4) 7-フルオロ-8-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン
上記化合物(47 mg, 0.15 mmol)とビス(ピナコラト)ジボラン (77 mg, 0.30 mmol)をDMF (1.0 mL) に溶かし、よく窒素置換した。酢酸カリウム (44 mg, 0.45 mmol) を加え、PdCl2(dppf) をスパチュラ1杯加えた後、130 ℃に加熱した。2時間後、室温まで放冷し、水を加え、セライトろ過後、エーテルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を33 mg (62 %) 得た。
【０４４３】
工程5) 7-フルオロ-8-(3,5-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)- 4,4,9b-トリメチル-2,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン
上記化合物(33 mg, 0.092 mmol)と4-ブロモ-3,5-ジメチル-3H-イミダゾール (21 mg, 0.12 mmol)をDMF (1.0 mL) に溶かし、よく窒素置換した。炭酸カリウム (50 mg, 0.36 mmol) を加え、Pd(PPh3)4をスパチュラ1杯加えた後、130 ℃に加熱した。2時間後、室温まで放冷し、1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水と飽和食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮して得られる残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製し、標記化合物を28 mg (92 %) 得た。
【０４４４】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.36 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.46 (3H, s), 2.05 (1H, m), 2.16 (4H, m), 2.35 (1H, m), 2.55 (1H, m), 3.47 (3H, s), 3.57 (1H, brs), 5.50 (1H, m), 6.29 (1H, d, J=11.4 Hz), 6.84 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.48 (1H, brs). 
MS: 326 (M＋+1)。
【０４４５】
実施例140
8-(3,5-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-7-フルオロ- 4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン
実施例139で得られた8-(3,5-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-7-フルオロ- 4,4,9b-トリメチル-2,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン (17 mg, 0.053 mmol)をメタノール (1.0 mL) に溶かし、水素置換した。5％パラジウム-炭素 (5 mg) を加え、18時間、室温で攪拌した。そのまま、セライトろ過し、酢酸エチルでよく洗浄した。濃縮して得られる残渣をヘキサン-エーテルで懸濁洗浄し、標記化合物を14 mg (78%) 得た。
【０４４６】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.18 (3H, s), 1.26 (6H, s), 1.42-2.30 (7H, m), 2.22 (3H, s), 3.54 (3H, s), 3.80 (1H, brs), 6.26 (1H, d, J=11.2 Hz), 7.02 (1H, d, J=11.2 Hz), 7.98 (1H, s).
MS: 328 (M＋+1)。
【０４４７】
実施例141
8-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン
工程1) 7-フルオロ- 4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン
実施例139工程2で得られた8-ブロモ-7-フルオロ- 4,4,9b-トリメチル-2,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-2-オン (413 mg, 1.27 mmol)をジクロロメタン (1.0 mL) とアセトニトリル (1.0 mL) に溶かし、トリフルオロ酢酸 (0.5 mL) を加えた。ナトリウムボロヒドリド (169 mg, 4.46 mmol) を加え、室温で1時間攪拌後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた8-ブロモ-7-フルオロ- 4,4,9b-トリメチル-2,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリンをメタノール(2.5 mL) に溶かし、水素置換した。5％パラジウム-炭素 (64 mg) を加え、1.5時間、室温で攪拌した。そのまま、セライトろ過し、酢酸エチルでよく洗浄した。濃縮後、酢酸エチルを加え、飽和重曹水で洗浄した。飽和食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を 143 mg (48 %, 2 steps) 得た。
【０４４８】
工程2)8-ブロモ-7-フルオロ- 4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン
上記化合物(139 mg, 0.596 mmol)をDMF (0.6 mL) に溶かし、NBS (79 mg, 0.44 mmol) を加えた。30分後、さらにNBS (33 mg, 0.18 mmol) を加えた。15分後そのまま、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を 155 mg (83 %)得た。
【０４４９】
工程3) 8-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[C]キノリン
上記化合物 (31 mg, 0.10 mmol)と3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソオキサゾール (25 mg, 0.11 mmol)をDMF (1.0 mL) に溶かし、よく窒素置換した。炭酸カリウム (28 mg, 0.20 mmol) を加え、Pd(PPh3)4をスパチュラ1杯加えた後、130 ℃に加熱した。2時間後、室温まで放冷し、水を加え、エーテルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮して得られる残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を23 mg (70 %) 得た。
【０４５０】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.16 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.43 (3H, s), 1.50-1.90 (7H, m), 2.11 (3H, s), 2.33 (3H, s), 3.80 (1H, brs), 6.23 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.92 (1H, d, J=8.7 Hz).
MS: 329 (M＋+1)。
【０４５１】
実施例142
7-フルオロ-8-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)- 4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン
実施例141工程2で得られた8-ブロモ-7-フルオロ- 4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン (44 mg, 0.14 mmol)とビス(ピナコラト)ジボラン (71 mg, 0.28 mmol)をDMF (1.0 mL) に溶かし、よく窒素置換した。酢酸カリウム (41 mg, 0.42 mmol) を加え、PdCl2(dppf) をスパチュラ1杯加えた後、130 ℃に加熱した。2.5時間後、室温まで放冷し、水を加え、セライトろ過後、エーテルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ボラン酸エステル (35 mg, 0.098 mmol) を得た。得られたボラン酸エステル (32 mg, 0.088 mmol)と5-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン (17 mg, 0.088 mmol)をDMF (1.0 mL) に溶かし、よく窒素置換した。炭酸カリウム (36 mg, 0.26 mmol) を加え、Pd(PPh3)4をスパチュラ1杯加えた後、130 ℃に加熱した。2時間後、室温まで放冷し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。水と飽和食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮して得られる残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物 を21 mg (49 %) 得た。
【０４５２】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.16 (3H, s), 1.29 (3H, s), 1.43 (3H, s), 1.50-1.90 (7H, m), 3.80 (1H, brs), 6.32 (1H, d, J=11.6 Hz), 6.75 (1H, d, J=6.8 Hz) , 7.20-7.27 (2H, m), 7.45 (1H, m), 7.59-7.62 (2H, m).
MS: 350 (M++1)。
【０４５３】
実施例143
8-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)- 4,4,7,9b-テトラメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン
4-ブロモ-3-メチルアニリンを出発原料にしてBioorg. Med. Chem. Lett., 415-418, 10, 2000.の合成方法と同様の方法で得られた6-ブロモ-2,2,4,7-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-オン-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピルエステルを用いて、実施例1工程1から6と同様の方法で標記化合物(0.1 %以下)を得た。
【０４５４】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.83-0.90 (1H, m), 1.26 (3H, s), 1.33 (3H, s), 1.33-1.40 (1H, m), 1.43 (3H, s), 1.60-2.00 (3H, m), 2.10 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.24 (3H, s), 6.79 (1H, s), 6.94 (1H, s). 
MS: 341 (M++1)。
【０４５５】
実施例144
8-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)- 4,4,6,9b-テトラメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン
4-ブロモ-2-メチルアニリンを出発原料にしてBioorg. Med. Chem. Lett., 415-418, 10, 2000.の合成方法と同様の方法で得られた6-ブロモ-2,2,4,8-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-オン-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピルエステルを用いて、実施例1工程1から6と同様の方法で標記化合物(0.1 %以下)を得た。
【０４５６】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 1.30 (3H, s), 1.34 (3H, s), 1.33-1.40 (1H, m), 1.49 (3H, s), 1.60-2.00 (2H, m), 2.00-2.14 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.20-2.28 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.41 (3H, s), 6.79 (1H, s), 6.95 (1H, s). 
MS: 341 (M++1)。
【０４５７】
実施例145
8-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)- 6-イソプロピル-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン
4-ブロモ-2-イソプロピルアニリンを出発原料にしてBioorg. Med. Chem. Lett., 415-418, 10, 2000.の合成方法と同様の方法で得られた6-ブロモ-8-(イソプロピル)-2,2,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-オン-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピルエステルを用いて、実施例1工程1から6と同様の方法で標記化合物 (0.1 %以下)を得た。
【０４５８】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 1.24-1.28 (9H, m), 1.34 (3H, s), 1.73-1.80 (2H, m), 1.95-2.30 (3H, m), 2.30 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.88 (1H, m). 6.85 (1H, d, J=1.8 Hz), 6.94 (1H, d, J=1.8 Hz). 
MS: 369 (M++1)。
【０４５９】
実施例146
7-フルオロ-8-(キノリン-5-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
工程1) 6-ブロモ-7-フルオロ-2,2,4-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-オン-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピル  エステル
実施例15工程1から6で得られた6-ブロモ-7-フルオロ-3-ヒドロキシ-2,2,4-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-カルボン酸  2-メチル-プロピル  エステル (50 g)のトルエン-ジメチルスルホキシド = 3：1溶液 (320 mL)にo-ヨードキシ安息香酸 (180 g)を加え、80℃にて2時間攪拌した。反応溶液を濾紙でろ過し、濾液を酢酸エチルにて希釈した後、有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。粗精製物をヘキサン-酢酸エチルにて再結晶することによって、標記化合物を45 g (90 %)得た。
【０４６０】
工程2) (2-ヨードエトキシ)ジメチル(2-メチル-2-プロピル)シラン
ジクロロメタン(2.0 L)に2-ヨードエタノール (125 g, 727 mmol)を溶解し、t-ブチルジメチルクロロシラン (131 g、872 mmol)、イミダゾール (99 g, 0.145 mol)を加えた。室温にて1時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液にて反応を停止し、ヘキサン (5.0 L)に希釈した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。有機溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(酢酸エチル/ヘキサン = 0/100〜3/97)、標記化合物を81 g (99 %)得た。
【０４６１】
工程3) 6-ブロモ-4-[2-{ジメチル(2-メチル-2-プロピル)シラニルオキシ}エチル]-7-フルオロ-2,2,4-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-オン-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピル  エステル
上記化合物(1.0 g)テトラヒドロフラン-ヘキサメチレンホスホノアミド= 20 : 1溶液 (5.0 mL)にリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの1.0 Mテトラヒドロフラン溶液 (5.2 mL)を加え-40℃にて1時間攪拌した。(2-ヨードエトキシ)ジメチル(2-メチル-2-プロピル)シラン (3.0 g)を加えた後、反応溶液を室温に昇温し12時間攪拌した。反応溶液をジエチルエーテルにて希釈し、有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗精製物をカラムクロマトグラフィーにて精製し(ヘキサン/酢酸エチル = 1 : 0〜9 : 1)、標記化合物を1.3 g (93 %)得た。
【０４６２】
工程4) 6-ブロモ-4-[2-{ジメチル(2-メチル-2-プロピル)シラニルオキシ}エチル]-7-フルオロ-3-ヒドロキシ-2,2,4-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピル  エステル
上記化合物(1.3 g)の塩化メチレン (8.0 mL)溶液にジイソブチルアルミニウムヒドリドの0.94 Mヘキサン溶液 (7.7 mL)を加え、-78℃にて30分間攪拌した。反応溶液をジエチルエーテルにて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温にて15分間攪拌した後、酒石酸ナトリウムカリウム四水和物を加えさらに1時間攪拌した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗精製物を順相クロマトグラフィーにて精製し(ヘキサン/酢酸エチル = 1 : 0〜5 : 1)、標記化合物を1.1 g (83 %)得た。
【０４６３】
工程5) 6-ブロモ-7-フルオロ-3-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシエチル)-2,2,4-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピル  エステル
上記化合物(1.1 g)のテトラヒドロフラン (3.0 mL)溶液にテトラブチルアンモニウムフロリドの1.0 Mテトラヒドロフラン溶液 (3.0 mL)を加え、室温にて30分間攪拌した。反応溶液をジエチルエーテルにて希釈し、有機層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗精製物をカラムクロマトグラフィーにて精製し(ヘキサン/酢酸エチル = 1 : 0〜3 : 1)、標記化合物を0.8 g (83 %)得た。
【０４６４】
工程6) 8-ブロモ-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
上記化合物(37 g)のテトラヒドロフラン溶液 (400 mL)にトリフェニルホスフィン (34 g)、アゾジカルボン酸  ジイソプロピルの40 %トルエン溶液 (65 mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応溶液をジエチルエーテルにて希釈し、有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、8-ブロモ-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピル  エステルを粗精製物として得た。得られた、8-ブロモ-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピル  エステルの粗精製物に、トリフルオロ酢酸 (100 mL)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応溶液をジエチルエーテルにて希釈した後、3.0 M水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH 10に調製した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗精製物をカラムクロマトグラフィーにて精製し(ヘキサン/酢酸エチル = 1 : 0〜4 : 1)、標記化合物を22 g (79 %)得た。
【０４６５】
光学分割カラムにて下記光学活性体を得た(カラム:CHIRALCEL OJ-H,移動相:n-へキサン/エタノール/ジエチルアミン = 97 : 3 : 0.1)。
【０４６６】
(+)体[α]D = +58.78°(c = 1.5, EtOH).
(-)体[α]D = -62.72°(c = 1.0, EtOH)。
【０４６７】
工程7) 7-フルオロ-8-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
上記(-)体化合物 (446 mg)のDMF (3.0 mL)溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン (541 mg)酢酸カリウム (418 mg)、及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド (104 mg)を加え、110 ℃にて12時間攪拌した。反応溶液をジエチルエーテルにて希釈し、有機層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗精製物をカラムクロマトグラフィーにて精製し(ヘキサン/酢酸エチル = 1 : 0〜5 : 1)、標記化合物を373 mg (73 %)得た。
【０４６８】
工程8) 7-フルオロ-8-(キノリン-5-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
上記化合物(35 mg)、のイソプロパノール (1.0 mL)溶液に、5-ブロモキノリン (21 mg)、2.0 M炭酸カリウム水溶液 (0.15 mL)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (6.0 mg)を加え、80 ℃にて12時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルにて希釈した後、有機層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗精製物を高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物を7.2 mg (20 %)得た。
【０４６９】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.14 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.45 (3H, s), 2.11-2.13 (2H, m), 3.46-3.49 (1H, m), 3.57 (1H, s), 3.70-3.72 (1H, m), 5.99 (1H, s), 6.50 (1H, d, J=12.2 Hz), 7.26 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.49 (1H, brs), 7.70-7.72 (2H, m), 8.12 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.48 (1H, d, J=6.0 Hz), 9.36 (1H, s). 
MS: 362 (M++1)。
【０４７０】
実施例147
(-)-8-(3,5-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、5-ブロモ-1,4-ジメチル-1H-イミダゾールを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (53 %)を得た。
【０４７１】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.14 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 6.47 (d, J=12.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.2 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H).
MS: 330 (M++1).
[α]D= -60°(c = 0.05, MeOH)。
【０４７２】
実施例148
8-(2,5-ジメチルチオフェン-3-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、3-ブロモ-2,5-ジメチルチオフェンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (48 %)を得た。
【０４７３】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.09 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.95-2.00 (m, 1H), 2.17-2.20 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.45 (s, 1H), 3.51-3.53 (m, 1H), 3.67-3.69 (m, 1H), 6.37 (d, J=12.5, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1H).
MS: 346 (M++1)。
【０４７４】
実施例149
8-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、3-ブロモ-2,4-ジメチルチアゾールを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (36 %)を得た。
【０４７５】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ 1.12 (s, 6H), 1.42 (s, 3H), 2.00-2.05 (m, 1H), 2.11-2.18 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.47-3.52 (m, 2H), 6.41 (d, J=12.4 Hz, 1H), 6.20 (d, J=8.5 Hz, 1H).
MS: 347 (M++1)。
【０４７６】
実施例150
8-(1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、2-ブロモ-1,4-ジメチル-1H-イミダゾールを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (32 %)を得た。
【０４７７】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.15 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.14-2.18 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 3.51 (s, 1H), 3.68-3.70 (m, 4H), 6.50 (d, J=12.8 Hz, 1H), 6.75 (brs, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.2 Hz, 1H).
MS : 330 (M++1)。
【０４７８】
実施例151
8-(2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、5-ブロモ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾールを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (46 %)を得た。
【０４７９】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.12 (s, 6H), 1.43 (s, 3H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.48-3.53 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 6.04 (s, 1H), 6.42 (d, J=12.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.4 Hz, 1H).
MS: 330 (M++1)。
【０４８０】
実施例152
7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-8-(2,5-ジメチル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、5-ブロモ-2,5-ジメチル-2H-[1,2,3]トリアゾールを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (8 %)を得た。
【０４８１】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.11 (s, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.99-2.05 (m, 1H), 2.10-2.17 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 3.46 (s, 1H), 3.49-3.55 (m, 1H), 3.65-3.70 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 6.40 (d, J=12.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.36 Hz, 1H).
MS: 317 (M++1)。
【０４８２】
実施例153
8-(3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、5-ブロモ-1,4-ジメチル-1H-[1,2,3]トリアゾールを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (28 %)を得た。
【０４８３】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.14 (s, 6H), 1.44 (s, 3H), 1.99-2.09 (m, 1H), 2.12-2.19 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 3.47 (s, 1H), 3.49-3.52 (m, 1H), 3.66-3.71 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 6.46 (d, J=12.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.1 Hz, 1H).
MS: 331 (M++1)。
【０４８４】
実施例154
8-(1,5-ジメチル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、4-ブロモ-1,5-ジメチル-2H-[1,2,3]トリアゾールを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (25 %)を得た。
【０４８５】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.11 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 2.00-2.05 (m, 1H), 2.12-2.18 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 3.47 (s, 1H), 3.50-3.55(m, 1H), 3.67-3.73 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 6.42 (d, J=12.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.3 Hz, 1H).
MS: 331 (M++1)。
【０４８６】
実施例155
8-(3,5-ジメチルチオフェン-2-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、5-ブロモ-3,5-ジメチルチオフェンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (18 %)を得た。
【０４８７】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.10 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 2.00-2.01 (m, 1H), 2.02 (s, 1H), 2.05-2.09 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 3.45 (s, H), 3.49-3.53 (m, 1H), 3.65-3.70 (m, 1H), 6.39 (d, J=12.1 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.08 (d, J=7.5 Hz, 1H).
MS: 346 (M++1)。
【０４８８】
実施例156
8-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、4-ブロモ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾールを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (3 %)を得た。
【０４８９】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.09 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.95-2.01 (m, 1H), 2.10-2.13 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 3.42-3.47 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 6.40 (d, J=12.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H).
MS: 330 (M++1)。
【０４９０】
実施例157
8-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、2,3-ジクロロピリジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (32 %)を得た。
【０４９１】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.13 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 2.00-2.06 (m, 1H), 2.11-2.17 (m, 1H), 3.55 (s, 1H), 3.67-3.72 (m, 2H), 6.39 (d, J=12.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=4.7, 8.0 Hz, 1H), 8.00 (dd. J=1.2, 8.0 Hz, 1H), 8.58-8.59 (m, 1H).
MS: 347 (M++1)。
【０４９２】
実施例158
8-(3-メチルピラジン-2-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、2-クロロ-3-メチルピラジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (54 %)を得た。
【０４９３】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.13 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.95-1.21 (m, 1H), 1.23-1.27 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 3.45 (s, 1H), 3.48-3.55 (m, 1H), 3.61-3.67 (m, 1H), 6.42 (d, J=12.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J=2.4 Hz, 1H).
MS: 328 (M++1)。
【０４９４】
実施例159
8-(5-クロロピリミジン-4-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、4,5-ジクロロピリミジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (66 %)を得た。
【０４９５】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.14 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 2.01-2.10 (m, 1H), 2.11-2.19 (m, 1H), 3.45-3.46 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.67-3.75 (m, 1H), 6.41 (d, J=13.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.14 (s, 1H).
MS: 348 (M++1)。
【０４９６】
実施例160
7-フルオロ-8-(4-メチルピリダジン-3-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、3-クロロ-4-メチルピリダジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (20 %)を得た。
【０４９７】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.15 (s, 6H), 1.45 (s, 3H), 2.04-2.18 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 3.49 (s, 1H), 3.51-3.56 (m, 1H), 3.67-3.74 (m, 1H), 6.44 (d, J=12.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J=5.1 Hz, 1H), 9.09 (d, J=5.1 Hz, 1H).
MS: 328 (M++1)。
【０４９８】
実施例161
8-(2,5-ジメチルピラジン-3-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、3-クロロ-2,5-ジメチルピラジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (36 %)を得た。
【０４９９】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.13 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 2.00-2.06 (m, 1H), 2.11-2.18 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.48 (s, 1H), 3.69-3.72 (m, 2H), 6.41 (d, J=12.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H).
MS: 342 (M++1)。
【０５００】
実施例162
7-フルオロ-8-(3-メトキシピラジン-2-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、3-クロロ-3-メトキシピラジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (75 %)を得た。
【０５０１】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.14 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 2.06-2.16 (m, 2H), 3.46-3.52 (m, 2H), 3.68-3.72 (m, 2H), 6.39 (d, J=12.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.62-7.65 (m, 1H), 7.86 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.33 (d, J=4.6 Hz, 1H).
MS: 343 (M++1)。
【０５０２】
実施例163
7-フルオロ-8-(2-メチルピリジン-3-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、3-ブロモ-2-メチルピラジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (80 %)を得た。
【０５０３】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.13 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 2.05-2.16 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 3.48 (s, 1H), 3.49-3.53 (m, 1H), 3.67-3.72 (m, 1H), 6.46 (d, J=12.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.76-7.80 (m, 1H), 8.24 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.70-8.71 (m, 1H).
MS: 327 (M++1)。
【０５０４】
実施例164
8-(3-エトキシピリジン-2-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、2-ブロモ-3-エトキシピリジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (89 %)を得た。
【０５０５】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.15 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.30 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.45 (s, 3H), 2.07-2.16 (m, 2H), 3.47-3.52 (m, 1H), 3.68-3.73 (m, 1H), 3.97 (s, 1H), 4.17 (q, J=6.9 Hz, 2H), 6.40 (d, J=12.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=4.5, 8.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.31 (d, J=4.5 Hz, 1H).
MS: 357 (M++1)。
【０５０６】
実施例165
8-(3,5-ジメチルピリジン-4-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、4-クロロ-3,5-ジメチルピリジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (14 %)を得た。
【０５０７】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.14 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.90-1.20 (m, 1H), 2.10-2.13 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 3.47 (s, 1H), 3.50-3.53 (m, 2H), 6.46 (d, J=12.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H).
MS: 341 (M++1)。
【０５０８】
実施例166
8-(2,5-ジメチルピリジン-4-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、4-ブロモ-2,5-ジメチルピリジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (49 %)を得た。
【０５０９】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.15 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 2.09-2.18 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.45-3.51 (m, 1H), 3.67-3.72 (m, 1H), 3.97 (s, 1H), 6.46 (d, J=12.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.68 (s, 1H).
MS: 341 (M++1)。
【０５１０】
実施例167
8-(3-エトキシピラジン-2-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、2-クロロ-3-エトキシピラジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (69 %)を得た。
【０５１１】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.13 (s, 6H), 1.30 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.43 (s, 3H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.11-2.13 (m, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.51-3.52 (m, 1H), 3.69-3.71 (m, 1H), 3.45 (q, J=7.0 Hz, 2H), 6.05 (brs, 1H), 6.37 (d, J=12.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J=2.4 Hz, 1H).
MS: 358 (M++1)。
【０５１２】
実施例168
8-(4-エトキシピリミジン-5-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、5-ブロモ-4-エトキシピリミジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (45 %)を得た。
【０５１３】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.13 (s, 6H), 1.30 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.43 (s, 3H), 2.05-2.15 (m, 2H), 3.43-3.53 (m, 3H), 4.42 (q, J=7.0 Hz, 2H), 6.40 (d, J=12.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.72 (s, 1H).
MS: 358 (M++1).
実施例169
8-(4-エトキシピリミジン-3-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、3-ブロモ-4-エトキシピリジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (71 %)を得た。
【０５１４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.13 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.35 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.45 (s, 3H), 2.05-2.18 (m, 2H), 3.68-3.97 (m, 2H), 3.97 (s, 1H), 4.40 (q, J=6.9 Hz, 2H), 6.43 (d, J=12.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.73 (d, J=6.8 Hz, 1H).
MS: 357 (M++1)。
【０５１５】
実施例170
8-(5-エトキシピリミジン-4-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、4-クロロ-5-エトキシピリミジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (31 %)を得た。
【０５１６】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.14 (s, 6H), 1.30 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.44 (s, 3H), 2.01-2.07 (m, 1H), 2.12-2.18 (m, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.48-3.53 (m, 1H), 3.67-3.72 (m, 1H), 4.20 (q, J=7.0 Hz, 2H), 6.37 (d, J=12.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.78 (s, 1H).
MS: 358 (M++1)。
【０５１７】
実施例171
7-フルオロ-8-(2-メチル-3-クロロピリジン-4-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、3,4-ジクロロ-2-メチルピリジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (12 %)を得た。
【０５１８】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.14 (s, 6H), 1.43 (s, 3H), 2.05-2.09 (m, 1H), 2.12-2.15 (m, 1H), 2.62 (m, 3H), 3.47 (s, 1H), 3.49-3.51 (m, 1H), 3.68-3.70 (m, 1H), 6.41 (d, J=12.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J=4.9 Hz, 1H).
MS: 361 (M++1)。
【０５１９】
実施例172
8-(3-エトキシピリジン-4-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、4-ブロモ-3-エトキシピリジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (46 %)を得た。
【０５２０】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.15 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.30 (t, J=6.9 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H), 2.07-2.11 (m, 1H), 2.13-2.18 (m, 1H), 3.47-3.52 (m, 2H), 3.68-3.73 (m, 1H), 4.16 (q, J=6.9 Hz, 1H), 6.40 (d, J=12.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=5.2, 8.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.31 (d, J=5.2 Hz, 1H).
MS: 357 (M++1)。
【０５２１】
実施例173
8-(3-クロロ-4-メチルピリジン-2-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、2,3-ジクロロ-4-メチルピリジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (61 %)を得た。
【０５２２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.13 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 2.00-2.05 (m, 1H), 2.09-2.15 (m, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.50-3.55 (m, 1H), 3.67-3.72 (m, 1H), 6.38 (d, J=12.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J=4.8 Hz, 1H). 
MS: 361 (M++1)。
【０５２３】
実施例174
(-)-7-フルオロ-8-(フタラジン-5-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、5-ブロモフタラジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (74 %)を得た。
【０５２４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.18 (s, 6H), 1.48 (s, 3H), 2.12-2.17 (m, 2H), 3.51 (s, 1H), 3.53-3.59 (m, 2H), 5.75 (s, 1H), 6.54 (d, J=12.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.16-8.20 (m, 1H), 8.25 (d, J=8.4 Hz, 1H), 9.42 (brs, 1H), 9.86 (d, J=1.0 Hz, 1H).
MS: 364 (M++1).
[α]D= -51°(c = 0.05, MeOH)。
【０５２５】
実施例175
7-フルオロ-8-(キノリン-4-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、5-クロロキノリンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (59 %)を得た。
【０５２６】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.18 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.13-2.18 (m, 2H), 3.52 (s, 1H), 3.53-3.57 (m, 1H), 3.69-3.72 (m, 1H), 6.54 (d, J=12.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.74-7.80 (m, 2H), 7.90-7.98 (m, 2H), 8.17 (d, J=8.4 Hz, 1H), 9.09 (d, J=5.2 Hz, 1H).
MS: 363 (M++1)。
【０５２７】
実施例176
7-フルオロ-8-(イソキノリン-1-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、1-クロロイソキノリンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (83 %)を得た。
【０５２８】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.18 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.14-2.18 (m, 2H), 3.54 (s, 1H), 3.70-3.75 (m, 2H), 6.55 (d, J=12.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.84-7.88 (m, 1H), 8.01-8.06 (m, 2H), 8.21-8.25 (m, 2H), 8.61 (d, J=6.2 Hz, 1H).
MS: 363 (M++1)。
【０５２９】
実施例177
(-)-7-フルオロ-8-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、4-クロロ-[1,8]ナフチリジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (85 %)を得た。
【０５３０】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.18 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.13-2.17 (m, 2H), 3.49-3.57 (m, 1H), 6.54 (d, J=12.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.76-7.81 (m, 2H), 8.35-8.39 (m, 1H), 9.17-9.20 (m, 2H).
MS: 364 (M++1).
[α]D= -43°(c = 0.05, MeOH)。
【０５３１】
実施例178
7-フルオロ-8-([1,6]ナフチリジン-4-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、4-ブロモ-[1,6]ナフチリジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (48 %)を得た。
【０５３２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.18 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.13-2.17 (m, 2H), 3.52 (s, 1H), 3.53-3.57 (m, 1H), 3.69-3.74 (m ,1H), 6.54 (d, J=12.7 Hz, 1H), 6.48 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.79 (d, J=6.0 Hz, 1H), 9.18 (d, J=4.6 Hz, 1H), 9.22 (d, J=2.8 Hz, 1H).
MS: 364 (M++1)。
【０５３３】
実施例179
7-フルオロ-8-([1,5]ナフチリジン-4-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、4-ブロモ-[1,5]ナフチリジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (60 %)を得た。
【０５３４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.19 (s, 6H), 1.47 (s, 3H), 2.11-2.15 (m, 2H), 3.51 (s, 1H), 3.53-3.57 (m, 1H), 3.69-3.74 (m, 1H), 6.45 (d, J=12.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.80-7.83 (m, 2H), 8.46 (dd, J=8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.98-9.02 (m, 2H).
MS: 364 (M++1)。
【０５３５】
実施例180
7-フルオロ-8-(7-メチルキノリン-5-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、5-ブロモ-7-メチルキノリンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (52 %)を得た。
【０５３６】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.16 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 2.10-2.15 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 3.50 (s, 1H), 3.54-3.59 (m, 1H), 3.69-3.74 (m, 1H), 6.51 (d, J=12.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.69 (dd, J=4.7, 8.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.29 (brs, 1H), 9.04 (dd, J=1.0, 4.7 Hz, 1H).
MS: 377 (M++1)。
【０５３７】
実施例181
7-フルオロ-8-(3-メチルキノリン-5-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、5-ブロモ-3-メチルキノリンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (67 %)を得た。
【０５３８】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.18 (s, 6H), 1.45 (s, 3H), 2.10 (s, 1H), 2.10-2.14 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 3.50 (s, 1H), 3.57-3.61 (m, 1H), 3.70-3.73 (m, 1H), 6.50 (d, J=12.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.85 (t, J=7.2 Hz, 1H), 8.04-8.06 (m, 2H), 8.95 (s, 1H).
MS: 377 (M++1)。
【０５３９】
実施例182
7-フルオロ-8-(7-メトキシイソキノリン-5-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、5-ブロモ-7-メトキシキノリンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (46 %)を得た。
【０５４０】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.16 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 2.11-2.16 (m, 2H), 3.50 (s, 1H), 3.53-3.59 (m, 1H), 3.68-3.73 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 6.51 (d, J=12.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.70-7.73 (m, 1H), 7.77 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J=6.3 Hz, 1H), 9.54 (s, 1H).
MS: 393 (M++1)。
【０５４１】
実施例183
7-フルオロ-8-(2-メトキシ-[1,8]ナフチリジン-4-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、4-ブロモ-2-メトキシ[1,8]ナフチリジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (60 %)を得た。
【０５４２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.16 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 2.11-2.15 (m, 2H), 3.50 (s, 1H), 3.52-3.56 (m, 1H), 3.68-3.73 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 6.51 (d, J=12.5 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=4.7, 8.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.98-9.00 (m, 1H).
MS: 394 (M++1)。
【０５４３】
実施例184
7-フルオロ-8-(4-メトキシ-[1,8]ナフチリジン-2-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、2-クロロ-4-メトキシ[1,8]ナフチリジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (53 %)を得た。
【０５４４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.18 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 2.20-2.26 (m, 2H), 3.44-3.50 (m, 1H), 3.55 (s, 1H), 3.70-3.75 (m, 1H), 6.50 (d, J=14.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.74 (dd, J=4.3, 8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.69 (dd, J=1.7, 8.6 Hz, 1H), 9.11-9.13 (m, 1H).
MS: 394 (M++1)。
【０５４５】
実施例185
7-フルオロ-8-(6-メトキシキノリン-8-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、8-ブロモ-6-メトキシキノリンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (88 %)を得た。
【０５４６】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.15 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 2.09-2.15 (m, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.54-3.60 (m, 1H), 3.68-3.73 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 6.43 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.56-7.59 (m, 1H), 8.42-8.46 (m, 1H), 8.73-8.74 (m, 1H).
MS: 393 (M++1)。
【０５４７】
実施例186 
7-フルオロ-8-(3-メチルイソキノリン-5-イル) -4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、5-ブロモ-3-メチルイソキノリンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (37 %)を得た。
【０５４８】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.18 (s, 6H), 1.48 (s, 3H), 2.09-2.13 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 3.50 (s, 1H), 3.57-3.60 (m, 1H), 3.69-3.72 (m, 1H), 6.51 (d, J=12.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.68 (brs, 1H), 7.86 (dd, J=7.6, 7.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J=7.0, 1H), 8.32 (d, J=8.3 Hz, 1H), 9.60 (s, 1H).
MS: 377 (M++1)。
【０５４９】
実施例187 
7-フルオロ-8-(2-メトキシキノリン-4-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、4-ブロモ-2-メトキシキノリンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (33 %)を得た。
【０５５０】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.15 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 2.07-2.15 (m, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.52-3.58 (m, 1H), 3.68-3.73 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 6.49 (d, J=12.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.29 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.58-7.60 (m, 1H), 7.65-7.69 (m, 1H), 7.83 (d, J=8.3 Hz, 1H).
MS: 393 (M++1)。
【０５５１】
実施例188
7-フルオロ-8-(6-メトキシキナゾリン-8-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、8-ブロモ-6-メトキシキナゾリンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (26 %)を得た。
【０５５２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.14 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 2.08-2.17 (m, 2H), 3.48 (s, 1H), 3.52-3.57 (m, 1H), 3.68-3.71 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 6.41 (d, J=12.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.49 (s, 1H).
MS: 394 (M++1)。
【０５５３】
実施例189
7-フルオロ-8-(3-メチルシンノリン-5-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、5-ブロモ-3-メチルシンノリンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (50 %)を得た。
【０５５４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.16 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 2.09-2.15 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.56-3.60 (m, 1H), 3.68-3.72 (m, 1H), 6.51 (d, J=12.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.75 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=7.0, 8.4 Hz, 1H), 8.41 (d, J=8.4 Hz, 1H).
MS: 378 (M++1)。
【０５５５】
実施例190
7-フルオロ-8-(2-メトキシ[1,6]ナフチリジン-4-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、4-ブロモ-2-メトキシ[1,6]ナフチリジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (48 %)を得た。
【０５５６】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.17 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.13-2.16 (m, 2H), 3.50-3.56 (m, 2H), 3.68-3.73 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 6.53 (d, J=12.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.46 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.72 (d, J=6.2 Hz, 1H), 9.05 (d, J=2.6 Hz, 1H).
MS: 394 (M++1)。
【０５５７】
実施例191
(-)-7-フルオロ-8-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (85 %)を得た。
【０５５８】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.17 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.14-2.17 (m, 2H), 3.48-3.35 (m, 3H), 6.45 (d, J=12.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 9.15 (s, 1H).
MS: 353 (M++1).
[α]D= -86°(c = 0.05, MeOH)。
【０５５９】
実施例192
7-フルオロ-8-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、4-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (58 %)を得た。
【０５６０】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.18 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 2.14-2.17 (m, 1H), 2.27-2.29 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.70-3.73 (m, 2H), 6.57 (d, J=12.8 Hz, 1H), 6.74 (brs, 1H), 6.97-6.99 (m, 1H), 7.65 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J=6.4 Hz, 1H), 8.21-8.22 (m, 1H), 8.20 (d, J=6.4 Hz, 1H), 12.80 (s, 1H).
MS: 352 (M++1)。
【０５６１】
実施例193
7-フルオロ-8-(チエノ[2,3-c]ピリジン-7-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、7-クロロチエノ[2,3-c]ピリジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (83 %)を得た。
【０５６２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.18 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.16-2.19 (m, 2H), 3.54 (s, 1H), 3.70-3.75 (m, 2H), 6.53 (d, J=13.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J=5.9 Hz, 1H), 8.54 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.62 (d, J=5.9 Hz, 1H).
MS: 369 (M++1)。
【０５６３】
実施例194
7-フルオロ-8-(6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、8-ブロモ-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (82 %)を得た。
【０５６４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.15 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.14-2.18 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 3.48 (s, 1H), 3.50-3.54 (m, 1H), 3.69-3.74 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 6.51 (d, J=12.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.13 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.33 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H).
MS: 366 (M++1)。
【０５６５】
実施例195
7-フルオロ-8-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、7-クロロチエノ[3,2-b]ピリジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (51 %)を得た。
【０５６６】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.18 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.13-2.17 (m, 2H), 3.52 (s, 1H), 3.69-3.74 (m, 2H), 6.52 (d, J=13.1 Hz, 1H), 7.53-7.55 (m, 1H), 7.66-7.69 (m, 1H), 8.33 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.76 (d, J=5.6 Hz, 1H).
MS: 369 (M++1)。
【０５６７】
実施例196
7-フルオロ-8-(フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、4-クロロフロ[3,2-c]ピリジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (74 %)を得た。
【０５６８】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.17 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 2.16-2.25 (m, 2H), 3.54 (s, 1H), 3.69-3.74 (m, 2H), 6.54 (d, J=13.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J=6.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.70 (d, J=6.4 Hz, 1H).
MS: 353 (M++1)。
【０５６９】
実施例197
7-フルオロ-8-(1H-インダゾール-4-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、4-ブロモ-1H-インダゾールを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (28 %)を得た。
【０５７０】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.13 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.09-2.19 (m, 2H), 3.52-3.74 (m, 3H), 5.75 (s, 1H), 6.48 (d, J=12.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.47 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J=1.8 Hz, 1H).
MS: 352 (M++1)。
【０５７１】
実施例198
7-フルオロ-8-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (58 %)を得た。
【０５７２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.17 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.09-2.19 (m, 2H), 3.47-3.50 (m, 2H), 3.53 (s, 1H), 6.46 (d, J=13.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.07 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.66 (d, J=4.6 Hz, 1H).
MS: 353 (M++1)。
【０５７３】
実施例199
(-)-7-フルオロ-8-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、5-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (98 %)を得た。
【０５７４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.15 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.12-2.16 (m, 2H), 3.51 (s, 1H), 3.69-3.74 (m, 2H), 6.47 (d, J=13.1 Hz, 1H), 7.16 (t, J=6.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.59 (d, J=6.9 Hz, 1H), 9.41 (s, 1H).
MS: 353 (M++1).
[α]D= -35°(c = 0.05, MeOH)。
【０５７５】
実施例200
7-フルオロ-8-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-5-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、5-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (18 %)を得た。
【０５７６】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.16 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.14-2.17 (m, 2H), 3.48 (s, 1H), 3.50-3.54 (m, 1H), 3.62-3.72 (m, 1H), 6.52 (d, J=13.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.62 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J=9.1 Hz, 1H), 9.10 (d, J=3.2 Hz, 1H).
MS: 354 (M++1)。
【０５７７】
実施例201
7-フルオロ-8-(チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、4-クロロ-チエノ[2,3-b]ピリジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (46 %)を得た。
【０５７８】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.16 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 3.47-3.52 (m, 1H), 3.53 (s, 1H), 3.69-3.74 (m, 1H), 6.53 (d, J=12.8 Hz, 1H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.59 (d, J=6.1 Hz, 1H).
MS: 369 (M++1)。
【０５７９】
実施例202
7-フルオロ-8-(フロ[3,2-b]ピリジン-7-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、7-クロロフロ[3,2-b]ピリジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (66 %)を得た。
【０５８０】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.16 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.13-2.20 (m, 2H), 3.45-3.50 (m, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.68-3.74 (m, 1H), 6.50 (d, J=13.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.59 (d, J=5.4 Hz, 1H).
MS: 353 (M++1)。
【０５８１】
実施例203
7-フルオロ-8-(1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、7-クロロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (15 %)を得た。
【０５８２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.16 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.16-2.19 (m, 2H), 3.69-3.72 (m, 2H), 6.50 (d, J=13.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.85 (m, 1H).
MS: 353 (M++1)。
【０５８３】
実施例204
7-フルオロ-8-(7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、5-クロロ-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (26 %)を得た。
【０５８４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.17 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.16-2.20 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 3.44-3.50 (m, 1H), 3.53 (s, 1H), 3.69-3.73 (m, 1H), 6.54 (d, J=13.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H),7.97-7.98 (m, 1H), 8.20 (d, J=2.3 Hz, 1H).
MS: 367 (M++1)。
【０５８５】
実施例205
7-フルオロ-8-(イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリミジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (75 %)を得た。
【０５８６】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.17 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 2.11-2.15 (m, 1H), 2.20-2.25 (m, 1H), 3.42-3.48 (m, 2H), 3.69-3.74 (m, 2H), 6.46 (d, J=14.8 Hz, 1H), 7.05 (brs, 1H), 7.88 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.13-8.15 (m, 2H), 9.10 (d, J=7.5 Hz, 1H).
MS: 353 (M++1)。
【０５８７】
実施例206
7-フルオロ-8-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、5-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (77 %)を得た。
【０５８８】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.17 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.08-2.22 (m, 2H), 3.43-3.73 (m, 3H), 6.49 (d, J=13.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J=5.5 Hz, 1H), 9.17 (s, 1H).
MS: 370 (M++1)。
【０５８９】
実施例207
7-フルオロ-8-(チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、5-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (59 %)を得た。
【０５９０】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.17 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.10-2.20 (m, 1H), 3.50-3.52 (m, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.70-3.71 (m, 1H), 6.48 (d, J=13.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=4.9, 5.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J=6.2 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H).
MS: 370 (M++1)。
【０５９１】
実施例208
7-フルオロ-8-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、7-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (44 %)を得た。
【０５９２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.18 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 2.14-2.19 (m, 1H), 2.26-2.30 (m, 1H), 3.70-3.75 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 6.57 (d, J=12.8 Hz, 1H), 6.71 (brs, 1H), 6.97-6.98 (m, 1H), 7.64 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J=6.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J=7.3 Hz, 1H), 12.73 (brs, 1H).
MS: 352 (M++1)。
【０５９３】
実施例209
8-(ベンゾ[d]イソオキサゾール4-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、7-ブロモベンゾ[d]イソオキサゾールを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (12 %)を得た。
【０５９４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.12 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 2.04-2.13 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.52-3.57 (m, 1H), 3.66-3.71 (m, 1H), 6.38 (d, J=12.4 Hz, 1H), 7.01 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=1.2, 7.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=1.2, 8.5 Hz, 1H), 10.03 (brs, 1H).
MS: 353 (M++1)。
【０５９５】
実施例210
7-フルオロ-8-(フロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、7-ブロモフロ[3,2-c]ピリジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (76 %)を得た。
【０５９６】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.16 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.14-2.19 (m, 2H), 3.47-3.53 (m, 2H), 3.69-3.74 (m, 1H), 6.52 (d, J=13.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.45 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.24 (s, 1H).
MS: 353 (M++1)。
【０５９７】
実施例211
8-(3H-ベンズイミダゾール-4-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、7-ヨード-1H-ベンズイミダゾールを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (10 %)を得た。
【０５９８】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.16 (s, 6H), 1.47 (s, 3H), 2.13-2.17 (m, 2H), 3.69-3.78 (m, 2H), 3.96 (s, 1H), 6.51 (d, J=12.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.78 (d, J=7.4 Hz, 1H), 9.45 (brs, 1H).
MS: 352 (M++1)。
【０５９９】
実施例212
7-フルオロ-8-(フロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、3-ブロモフロ[3,2-b]ピリジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (15 %)を得た。
【０６００】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.14 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.07-2.21 (m, 2H), 3.47-3.55 (m, 3H), 6.47 (d, J=13.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=4.8, 8.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J=1.2, 8.4 Hz, 1H), 8.45 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.62 (d, J=1.2, 8.4 Hz, 1H).
MS: 353 (M++1)。
【０６０１】
実施例213
7-フルオロ-8-(チエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、3-ブロモチエノ[3,2-b]ピリジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (21 %)を得た。
【０６０２】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.14 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 2.06-2.17 (m, 2H), 3.50 (s, 1H), 3.52-3.57 (m, 2H), 6.44 (d, J=12.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=4.5, 8.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.53 (dd J=1.2, 8.1 Hz, 1H), 8.70 (dd, J=1.2, 4.5 Hz, 1H).
MS: 369 (M++1)。
【０６０３】
実施例214
7-フルオロ-8-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、3-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (16 %)を得た。
【０６０４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.15 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.13-2.17 (m, 2H), 3.48-3.54 (m, 2H), 3.68-3.73 (m, 2H), 6.53 (d, J=12.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.97-8.00 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.20 (brs, 1H).
MS: 353 (M++1)。
【０６０５】
実施例215
8-(ベンゾフラン-3-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、3-ブロモベンゾフランを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (42 %)を得た。
【０６０６】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.13 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.10-2.17 (m, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.53-3.55 (m, 1H), 3.71-3.72 (m, 1H), 6.49 (d, J=12.8 Hz, 1H), 7.32-7.37 (m, 2H), 7.46 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.63-7.68 (m, 2H), 8.11 (d, J=1.3 Hz, 1H).
MS: 352 (M++1)。
【０６０７】
実施例216
7-フルオロ-8-(1H-インドール-3-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、3-ブロモ-1H-インドールを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (12 %)を得た。
【０６０８】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.16 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 2.08-2.10 (m, 1H), 2.16-2.19 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.54-3.75 (m, 2H), 6.47 (d, J=12.5 Hz, 1H), 7.03-7.06 (m, 1H), 7.10-7.14 (m, 1H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.57 (d, J=7.8 Hz, 1H), 11.25 (brs, 1H).
MS: 351 (M++1)。
【０６０９】
実施例217
7-フルオロ-8-(イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、3-ブロモイミダゾ[1,2-a]-ピリミジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (90 %)を得た。
【０６１０】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.15 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.13-2.17 (m, 2H), 3.48-3.51 (m, 1H), 3.53 (s, 1H), 3.69-3.74 (m, 1H), 6.54 (d, J=12.6 Hz, 1H), 7.46-7.49 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.88-8.92 (m, 2H).
MS: 353 (M++1)。
【０６１１】
実施例218
8-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、3-ブロモベンゾ[b]チオフェンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (54 %)を得た。
【０６１２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.14 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 2.05-2.19 (m, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.53-3.58 (m, 1H), 3.68-3.73 (m, 1H), 6.48 (d, J=12.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.62 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.02-8.04 (m, 1H).
MS: 368 (M++1)。
【０６１３】
実施例219
8-(1H-インダゾール-3-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、3-ヨード-1H-インダゾールを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (29 %)を得た。
【０６１４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.14 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 2.05-2.10 (m, 1H), 2.15-2.20 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.53-3.58 (m, 1H), 3.69-3.74 (m, 1H), 6.48 (d, J=12.6 Hz, 1H), 7.11-7.14 (m, 1H), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.51-7.55 (m, 2H), 7.68 (dd, J=3.0, 7.9 Hz, 1H).
MS: 352 (M++1)。
【０６１５】
実施例220
7-フルオロ-8-(チエノ[2,3-d]ピリダジン-3-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、3-ブロモチエノ[2,3-d]ピリダジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (53 %)を得た。
【０６１６】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.16 (s, 6H), 1.49 (s, 3H), 2.14-2.18 (m, 2H), 3.50 (s, 1H), 3.51-3.57 (m, 1H), 3.69-3.74 (m, 1H), 6.53 (d, J=12.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 10.03 (s, 1H).
MS: 370 (M++1)。
【０６１７】
実施例221
7-フルオロ-8-(チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、3-ブロモチエノ[2,3-b]ピリジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (73 %)を得た。
【０６１８】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.14 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 2.07-2.19 (m, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.52-3.57 (m, 1H), 3.68-3.72 (m, 1H), 6.49 (d, J=12.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.47(dd, J=4.6, 8.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.00-8.02 (m, 1H), 8.60 (dd, J=1.0, 4.6 Hz, 1H).
MS: 369 (M++1)。
【０６１９】
実施例222
7-フルオロ-8-(チエノ[2,3-b]ピラジン-3-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、7-ブロモチエノ[2,3-b]ピラジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (63 %)を得た。
【０６２０】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.15 (s, 6H), 1.47 (s, 3H), 2.06-2.17 (m, 2H), 3.50 (s, 1H), 3.52-3.55 (m, 1H), 3.68-3.73 (m, 1H), 6.46 (d, J=12.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.65 (s, J=2.3 Hz, 1H), 8.80 (s, J=2.3 Hz, 1H).
MS: 370 (M++1)。
【０６２１】
実施例223
7-フルオロ-8-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、8-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (53 %)を得た。
【０６２２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.15 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.47 (3H, s), 2.11-2.15 (2H, m), 3.49 (1H, s), 3.70-3.73 (1H, m), 6.46 (1H, d, J=13.1 Hz), 7.16 (1H, t, J=7.0 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.0  Hz), 7.83 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.60 (1H, d, J=7.0 Hz), 9.41(1H, s).
MS: 352 (M++1)。
【０６２３】
実施例224
8-(ベンゾフラン-4-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、4-ブロモベンゾフランを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (27 %)を得た。
【０６２４】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.13 (3H, s), 1.15 (3H, s), 1.46 (3H, s), 2.12 (2H, m), 3.49 (1H, s), 3.58 (1H, m), 3.70 (1H, m), 5.97 (1H, brs), 6.46 (1H, d, J=12.9 Hz), 6.77 (1H, brs), 7.25 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.33 (2H, m), 7.54 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.00 (1H, brs).
MS: 351 (M++1)。
【０６２５】
実施例225
7-フルオロ-8-(6-メチル-3H-ベンズイミダゾール4-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、7-ブロモ-5-メチル-1H-ベンズイミダゾールを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (11 %)を得た。
【０６２６】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.15 (6H, s), 1.47 (3H, s), 2.16-2.19 (2H, m), 3.45 (1H, s), 3.50-3.70 (2H, m), 6.50 (1H, d, J=12.5 Hz), 7.38 (2H, m), 7.59 (1H, s), 9.49 (1H, s).
MS: 365 (M++1)。
【０６２７】
実施例226
7-フルオロ-8-(5-フルオロ-1H-インドール-7-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、7-ブロモ-4-フルオロ-1H-インドールを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (15 %)を得た。
【０６２８】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.13 (3H, s), 1.15 (3H, s), 1.43 (3H, s), 2.11-2.14 (2H, m), 3.54 (1H, s), 3.56-3.60 (1H, m), 3.68-3.72 (1H, m), 5.88 (1H, brs), 6.46 (1H, d, J=12.4 Hz), 6.52 (1H, t, J=1.6 Hz), 6.82 (1H, dd, J=7.9, 10.2 Hz), 6.95 (1H, dd, J=5.1, 7.9 Hz), 7.27 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.30 (1H, t, J=2.7 Hz).
MS: 368 (M++1)。
【０６２９】
実施例227
7-フルオロ-8-(チエノ[3,2-c]ピリジン-4-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、4-クロロチエノ[3,2-c]ピリジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (28 %)を得た。
【０６３０】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.17 (3H, s), 1.21 (3H, s), 1.49 (3H, s), 2.15-2.19 (2H, m), 3.46-3.50 (1H, m), 3.54 (1H, s), 3.70-3.72 (1H, m), 6.53 (1H, d, J=12.8 Hz), 7.55 (1H, d, J=5.8 Hz), 7.61 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.17 (1H, d, J=5.8 Hz), 8.48 (1H, d, J=5.8 Hz), 8.59 (1H, d, J=5.8 Hz).
MS: 368 (M++1)。
【０６３１】
実施例228
7-フルオロ-8-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、5-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (34 %)を得た。
【０６３２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.17 (3H, s), 1.20 (3H, s), 1.48 (3H, s), 2.13-2.16 (2H, m), 3.49-3.51 (1H, m), 3.52 (1H, s), 3.68-3.72 (1H, m), 6.53 (1H, d, J=13.0 Hz), 7.49 (1H, dd, J=1.9, 6.8 Hz), 7.54 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.95-7.99 (3H, m), 8.20 (1H, d, J=1.9 Hz).
MS: 351 (M++1)。
【０６３３】
実施例229
8-(2-シアノ-3-メチルチオフェン-4-イル)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、4-ブロモ-2-シアノ-3-メチルチオフェンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (63 %)を得た。
【０６３４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.11 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 2.01-2.07 (m, 1H), 2.10-2.17 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 3.46 (s, 1H), 3.48-3.53 (m, 1H), 3.66-3.69 (m, 1H), 5.98 (brs, 1H), 6.41 (d, J=12.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H).
MS: 357 (M++1)。
【０６３５】
実施例230
7-フルオロ-8-(1H-インドール-7-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例146工程8の5-ブロモキノリンの代わりに、7-ブロモ-1H-インドールを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (68 %)を得た。
【０６３６】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.19 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.17-2.20 (s, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.41-3.47 (m, 1H), 3.87-3.91 (m, 1H), 5.95 (brs, 1H), 6.35-6.40 (m, 1H), 6.45-6.46 (m, 2H), 6.96-7.05 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, 2H), 7.50 (d, J=7.6 Hz, 1H), 10.67 (brs, 1H).
MS: 351 (M++1)。
【０６３７】
実施例231
7-クロロ-8-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
工程1)  6-ブロモ-7-クロロ-3-ヒドロキシ-2,2,4-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピル  エステル
実施例22工程1のm-フルオロアニリンの代わりにm-クロロアニリンを使用し、実施例22工程1から6で用いた方法にて標記化合物 (6 %)を得た。
【０６３８】
工程2) 6-ブロモ-7-クロロ-2,2,4-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-オン-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピル  エステル
上記化合物(50 g)のトルエン-ジメチルスルホキシド = 3：1溶液 (240 mL)にo-ヨードキシ安息香酸 (104 g)を加え、80℃にて3時間攪拌した。反応溶液を濾紙でろ過し、濾液を酢酸エチルにて希釈した後、有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。粗精製物をヘキサン-酢酸エチルにて再結晶することによって、標題化合物を44 g (88 %)得た。
【０６３９】
工程3) 6-ブロモ-7-クロロ-4-[2-{ジメチル(2-メチル-2-プロピル)シラニルオキシ}エチル]-3-ヒドロキシ-2,2,4-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピル  エステル
上記化合物(3.0 g)のテトラヒドロフラン-ヘキサメチレンホスホノアミド = 20 : 1溶液 (15.0 mL)にリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの1.0 Mテトラヒドロフラン溶液 (15.0 mL)を加え-40℃にて1時間攪拌した。(2-ヨードエトキシ)ジメチル(2-メチル-2-プロピル)シラン (8.5 g)を加えた後、反応溶液を室温に昇温し12時間攪拌した。反応溶液をジエチルエーテルにて希釈し、有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、6-ブロモ-7-クロロ-4-[2-{ジメチル(2-メチル-2-プロピル)シラニルオキシ}エチル]-2,2,4-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-オン-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピル  エステルを粗精製物として得た。得られた6-ブロモ-7-クロロ-4-[2-{ジメチル(2-メチル-2-プロピル)シラニルオキシ}エチル]-2,2,4-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-オン-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピル  エステルの粗精製物を塩化メチレン (25 mL)に溶解した後、ジイソブチルアルミニウムヒドリドの0.94 Mヘキサン溶液 (23.8 mL)を加え、-78℃にて30分間攪拌した。反応溶液をジエチルエーテルにて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温にて15分間攪拌した後、酒石酸ナトリウムカリウム四水和物を加えさらに1時間攪拌した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗精製物をカラムクロマトグラフィーにて精製し(ヘキサン/酢酸エチル = 1：0〜5：1)、標記化合物を3.2 g (78 %)得た。
【０６４０】
工程4) 6-ブロモ-7-クロロ-3-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシエチル)-2,2,4-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピル  エステル
上記化合物(3.1 g)のテトラヒドロフラン (10 mL)溶液にテトラブチルアンモニウムフロリドの1.0 Mテトラヒドロフラン溶液 (11 mL)を加え、室温にて30分間攪拌した。反応溶液をジエチルエーテルにて希釈し、有機層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗精製物をカラムクロマトグラフィーにて精製し(ヘキサン/酢酸エチル = 1：0〜3：1)、標記化合物を2.5g (98 %)得た。
【０６４１】
工程5) 8-ブロモ-7-クロロ-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
上記化合物(2.5 g)のテトラヒドロフラン溶液 (25 mL)にトリフェニルホスフィン (2.2 g)、アゾジカルボン酸  ジイソプロピルの40 %トルエン溶液 (4.3 mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応溶液をジエチルエーテルにて希釈し、有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、8-ブロモ-7-クロロ-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピル  エステルを粗精製物として得た。得られた、8-ブロモ-7-クロロ-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピル  エステルの粗精製物に、トリフルオロ酢酸 (10 mL)を加え、室温にて30分間攪拌した。反応溶液をジエチルエーテルにて希釈した後、3.0 M水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH 10に調製した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗精製物をカラムクロマトグラフィーにて精製し(ヘキサン/酢酸エチル = 1：0〜4：1)、標記化合物を1.7g (88％)得た。
【０６４２】
工程6) 7-クロロ-8-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-4,4,9b-トリメチル1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
上記化合物(1.65 g)のN,N-ジメチルホルムアミド (5.0 mL)溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン (1.9 g)酢酸カリウム (1.5 mg)、及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド (364 mg)を加え、110 ℃にて12時間攪拌した。反応溶液をジエチルエーテルにて希釈し、有機層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗精製物をカラムクロマトグラフィーにて精製し(ヘキサン/酢酸エチル=1：0〜5：1)、標記化合物を1.1g (58 %)得た。
【０６４３】
工程7) 7-クロロ-8-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
上記化合物(84 mg)、のイソプロパノール (3.0 mL)溶液に、1-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシベンゼン (58 mg)、2.0 M 炭酸カリウム水溶液 (0.34 mL)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (13 mg)を加え、80 ℃にて12時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルにて希釈した後、有機層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗精製物を高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物46 mg (55 %)を得た。
【０６４４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.10 (3H, s), 1.21 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.99-2.05 (1H, m), 2.09-2.15 (1H, m), 3.51-3.57 (1H, m), 3.66-3.70 (1H, m), 3.71 (3H, s), 6.66 (1H, s), 6.98 (1H, dd, J=3.1, 9.2 Hz), 7.04 (1H, dd, J=4.7, 8.9 Hz), 7.11 (1H, s), 7.12-7.17 (1H, m).
MS: 376 (M++1)。
【０６４５】
実施例232
7-クロロ-8-(キノリン-5-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例231工程7)の1-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシベンゼンの代わりに、5-ブロモキノリンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (58 %)を得た。
【０６４６】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.15 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.42 (3H, s), 1.99-2.16 (2H, m), 3.49 (1H, s), 3.50-3.62 (1H, m), 3.67-3.74 (1H, m), 6.81 (1H, s), 7.26 (1H, d, J=3.3 Hz), 7.53-7.68 (3H, m), 7.89-7.93 (1H, m), 7.99-8.12 (1H, m), 9.00-9.03 (1H, m).
MS: 379 (M++1)。
【０６４７】
実施例233
7-クロロ-8-(イソキノリン-5-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例231工程7)の1-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシベンゼンの代わりに、5-ブロモイソキノリンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (67 %)を得た。
【０６４８】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.17 (6H, s), 1.43 (3H, s), 2.02-2.15 (2H, m), 3.50 (1H, s), 3.55-3.62 (1H, m), 3.68-3.74 (1H, m), 6.82 (1H, s), 7.27 (1H, d, J=3.8 Hz), 7.66 (1H, dd, J=6.4, 15.4 Hz), 7.92-7.94 (2H, m), 8.38-8.41 (1H, m), 8.55-8.57 (1H, m), 9.72 (1H, s).
MS: 379 (M++1)。
【０６４９】
実施例234
7-クロロ-8-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例231工程7)の1-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシベンゼンの代わりに、4-ヨード-3,5-ジメチルイソオキサゾールを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (50 %)を得た。
【０６５０】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.11 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.41 (3H, s), 1.99-2.05 (1H, m), 2.07 (3H, s), 2.11-2.17 (1H, m), 2.24 (3H, s), 3.45 (1H, s), 3.49-3.54 (1H, m), 3.66-3.71 (1H, m), 6.71 (1H, s), 7.18 (1H, s).
MS: 347 (M++1)。
【０６５１】
実施例235
8-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-7-クロロ-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例231工程7)の1-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシベンゼンの代わりに、5-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (78 %)を得た。
【０６５２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.17 (3H, s), 1.19 (3H, s), 1.45 (3H, s), 1.07-2.16 (2H, m), 3.51 (1H, s), 3.52-3.57 (1H, m), 3.66-3.70 (1H, m), 6.43 (1H, brs), 6.83 (1H, s), 7.45-7.49 (1H, m), 7.51 (1H, s), 7.79 (1H, dd, J=1.8, 17.4 Hz), 7.99 (1H, d, J=3.9 Hz), 8.19 (1H, dd, J=1.8, 5.0 Hz).
MS: 368 (M++1)。
【０６５３】
実施例236
7-クロロ-8-(2-シアノ-3-メチルチオフェン-4-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例231工程7)の1-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシベンゼンの代わりに、4-ブロモ-2-シアノ-3-メチルチオフェンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (70 %)を得た。
【０６５４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.11 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.41 (3H, s), 1.99-2.05 (1H, m), 2.19 (3H, s), 3.46 (1H, s), 3.49-3.54 (1H, m), 3.66-3.71 (1H, m), 5.95 (1H, brs), 6.71 (1H, s), 7.18 (1H,s), 7.88 (1H, s).
MS: 373 (M++1)。
【０６５５】
実施例237
7-クロロ-8-(2-クロロ-3-メチルピリジン-4-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例231工程7)の1-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシベンゼンの代わりに、2-クロロ-4-ヨード-3-メチルピリジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (58 %)を得た。
【０６５６】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.11 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.41 (3H, s), 1.99-2.06 (2H, m), 2.13 (3H, s), 3.46 (1H, s), 3.49-3.55 (1H, m), 3.65-3.70 (1H, m), 6.00 (1H, brs), 6.72 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.18 (1H, s), 7.24 (1H, d, J=4.8 Hz), 8.25 (1H, d, J=4.8 Hz).
MS: 377 (M++1)。
【０６５７】
実施例238
7-クロロ-4,4,9b-トリメチル-8-(6-メチル-3H-ベンズイミダゾール-4-イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例231工程7)の1-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシベンゼンの代わりに、7-ブロモ-5-メチル-1H-ベンズイミダゾールを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (28 %)を得た。
【０６５８】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.15 (6H, s), 1.44 (3H, s), 2.10-2.14 (2H, m), 2.53 (3H, s), 3.49 (1H, s), 3.53-3.58 (1H, m), 3.68-3.71 (1H, m), 6.80 (1H, s), 7.30 (1H, s), 7.61 (1H, s), 9.48 (1H, s).
MS: 382 (M++1)。
【０６５９】
実施例239
7-クロロ-8-(1H-インドール-7-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン
実施例231工程7)の1-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシベンゼンの代わりに、7-ブロモ-1H-インドールを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (70 %)を得た。
【０６６０】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.13 (3H, s), 1.15 (3H, s), 1.41 (3H, s), 2.01-2.09 (2H, m), 3.47 (1H, s), 3.58-3.60 (1H, m), 3.67-3.72 (1H, m), 5.83 (1H, brs), 6.45-6.46 (1H, m), 6.78 (1H, s), 6.91 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.02 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.21 (1H, s), 7.23-7.24 (1H, m), 7.50 (1H, d, J=7.8 Hz), 10.63 (1H, brs).
MS: 367 (M++1)。
【０６６１】
実施例240
9-(キノリン-5-イル)-8-フルオロ-5,5,10b-トリメチル-2,3,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロピラノ[2,3-c]キノリン
工程1) (3-ヨードプロポキシ)ジメチル(2-メチル-2-プロピル)シラン
ジクロロメタン(2.0 L)に3-ヨードプロパノール (30 g、161 mmol)を溶解し、t-ブチルジメチルクロロシラン (29 g、193 mmol)、イミダゾール (22 g、0.323 mol)を加えた。室温にて1時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液にて反応を停止し、ヘキサン(5.0 L)に希釈した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。有機溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し(酢酸エチル/ヘキサン=0/100〜3/97)、標記化合物を48 g (99 %)得た。
【０６６２】
工程2) 6-ブロモ-4-[3-{ジメチル(2-メチル-2-プロピル)シラニルオキシ}プロピル]-7-フルオロ-2,2,4-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-オン-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピル  エステル
実施例146工程1)で合成した6-ブロモ-7-フルオロ-2,2,4-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-オン-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピル  エステル(7.0 g)のテトラヒドロフラン-ヘキサメチレンホスホノアミド = 20 : 1溶液 (36 mL)にリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの1.0 Mテトラヒドロフラン溶液 (36 mL)を加え-40℃にて1時間攪拌した。(3-ヨードプロポキシ)ジメチル(2-メチル-2-プロピル)シラン (16 g)を加えた後、反応溶液を室温に昇温し12時間攪拌した。反応溶液をジエチルエーテルにて希釈し、有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗精製物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル = 1 : 0〜9 : 1)にて精製し、標題化合物を7.0 g (69 %)得た。
【０６６３】
工程3) 6-ブロモ-7-フルオロ-3-ヒドロキシ-4-(3-ヒドロキシプロピル)-2,2,4-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピル  エステル
上記化合物(7.0 g)の塩化メチレン (30 mL)溶液にジイソブチルアルミニウムヒドリドの0.96 Mヘキサン溶液 (33 mL)を加え、-78℃にて1時間攪拌した。反応溶液をジエチルエーテルにて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温にて15分間攪拌した後、酒石酸ナトリウムカリウム四水和物を加えさらに1時間攪拌した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、6-ブロモ-4-[3-{ジメチル(2-メチル-2-プロピル)シラニルオキシ}プロピル]-7-フルオロ-3-ヒドロキシ-2,2,4-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピル  エステルを粗精製物として得た。得られた6-ブロモ-4-[2-{ジメチル(2-メチル-2-プロピル)シラニルオキシ}エチル]-7-フルオロ-3-ヒドロキシ-2,2,4-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピル  エステルの粗精製物をテトラヒドロフラン (25 mL)溶液にテトラブチルアンモニウムフロリドの1.0 Mテトラヒドロフラン溶液 (25 mL)を加え、室温にて5時間攪拌した。反応溶液をジエチルエーテルにて希釈し、有機層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗精製物をカラムクロマトグラフィーにて精製し(ヘキサン/酢酸エチル = 1：0〜3：1)、標記化合物を4.8 g (87 %)得た。
【０６６４】
工程4) 9-ブロモ-8-フルオロ-5,5,10b-トリメチル-2,3,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロピラノ[2,3-c]キノリン
上記化合物(2.8 g)のテトラヒドロフラン溶液 (10 mL)にトリフェニルホスフィン (2.0 g)、アゾジカルボン酸  ジイソプロピルの40 %トルエン溶液 (3.8 mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応溶液をジエチルエーテルにて希釈し、有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、9-ブロモ-8-フルオロ-5,5,10b-トリメチル-2,3,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロピラノ[2,3-c]キノリン-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピル  エステルを粗精製物として得た。得られた、9-ブロモ-8-フルオロ-5,5,10b-トリメチル-2,3,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロピラノ[2,3-c]キノリン-1-カルボン酸  2-メチル-2-プロピル  エステルの粗精製物に、トリフルオロ酢酸 (10 mL)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応溶液をジエチルエーテルにて希釈した後、3.0 M水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH 10に調製した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗精製物をカラムクロマトグラフィーにて精製し(ヘキサン/酢酸エチル = 1：0〜4：1)、標記化合物を1.3 g (63 %)得た。
【０６６５】
工程5) 8-フルオロ-9-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-5,5,10b-トリメチル-2,3,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロピラノ[2,3-c]キノリン
上記化合物(1.3 g)のDMF (4.0 mL)溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン (1.5 g)酢酸カリウム(1.2 g)、及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド (145 mg)を加え、110 ℃にて12時間攪拌した。反応溶液をジエチルエーテルにて希釈し、有機層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗精製物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル = 1：0〜5：1)にて精製し標記化合物を922 mg (62 %)得た。
【０６６６】
工程6) 8-フルオロ-9-(キノリン-5-イル)-5,5,10b-トリメチル-2,3,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロピラノ[2,3-c]キノリン
上記化合物  (84 mg)、のイソプロパノール  (3.0 mL)溶液に、5-ブロモキノリン  (70 mg)、2.0 M炭酸カリウム水溶液  (0.34 mL)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)  (13 mg)を加え、80 ℃にて12時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルにて希釈した後、有機層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗精製物を高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物を54 mg  (64 %)得た。
【０６６７】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.21 (3H, s), 1.23 (3H, s), 1.34 (3H, s), 1.49-1.62 (3H, m), 2.21-2.29 (1H, m), 3.25 (1H, s), 3.32-3.39 (1H, m), 3.85-3.88 (1H, m), 6.23 (1H, d, J=12.6 Hz), 7.07 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.53-7.72 (3H, m), 7.93 (1H, t, J=7.6 Hz), 8.09 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.32 (1H, brs), 9.06 (1H, d, J=1.1 Hz).
MS: 377 (M++1)。
【０６６８】
実施例241
9-(3,5-ジメチルイソオキサゾール4-イル)-8-フルオロ-5,5,10b-トリメチル-2,3,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロピラノ[2,3-c]キノリン
実施例240工程6の5-ブロモキノリンの代わりに、4-ヨード-3,5-ジメチルイソオキサゾールを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (34 %)を得た。
【０６６９】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.16 (3H, s), 1.19 (3H, s), 1.29 (3H, s), 1.31-1.33 (1H, m), 1.38-1.44 (1H, m), 1.54-1.62 (1H, m), 2.12 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.32 -2.35 (1H, m), 3.20 (1H, s), 3.29-3.37 (1H, m), 3.80-3.84 (1H, m), 6.05 (1H, s), 6.34 (1H, d, J=12.6 Hz), 6.95 (1H, d, J=8.6 Hz).
MS: 345 (M++1)。
【０６７０】
実施例242
8-フルオロ-9-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-5,5,10b-トリメチル-2,3,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロピラノ[2,3-c]キノリン
実施例240工程6の5-ブロモキノリンの代わりに、5-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジンを用い、同様の方法に従い、標記化合物 (56 %)を得た。
【０６７１】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.21 (3H, s), 1.24 (3H, s), 1.29-1.34 (1H, m), 1.35 (3H, s), 1.48-1.51 (1H, m), 1.60-1.67 (1H, m), 2.31-2.34 (1H, m), 3.27 (1H, s), 3.33-3.39 (1H, m), 3.84-3.87 (1H, m), 6.48 (1H, d, J=13.2 Hz), 6.68 (1H, brs), 7.30 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.43 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.92-7.99 (3H, m), 8.20 (1H, d, J=2.0 Hz).
MS: 366 (M++1)。
【０６７２】
実施例243
9-(2-シアノ-3-メチルチオフェン-4-イル)-8-フルオロ-5,5,10b-トリメチル-2,3,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロピラノ[2,3-c]キノリン
実施例240工程6の5-ブロモキノリンの代わりに、4-ブロモ-2-シアノ-3-メチルチオフェン用い、同様の方法に従い、標記化合物 (31 %)を得た。
【０６７３】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.16 (3H, s), 1.20 (3H, s), 1.29 (3H, s), 1.30-1.32 (1H, m), 1.40-1.46 (1H, m), 1.54-1.62 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.29-2.33 (1H, m), 3.20 (1H, s), 3.29-3.35 (1H, m), 3.80-3.84 (1H, m), 6.10 (1H, brs), 6.33 (1H, d, J=12.6 Hz), 6.97 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.81 (1H, s).
MS: 371 (M++1)。
【０６７４】
実施例244
8-フルオロ-9-(1H-インドール-7-イル)-5,5,10b-トリメチル-2,3,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロピラノ[2,3-c]キノリン
実施例240工程6の5-ブロモキノリンの代わりに、7-ブロモ-1H-インドール用い、同様の方法に従い、標記化合物 (47 %)を得た。
【０６７５】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.20 (3H, s), 1.21 (3H, s), 1.32 (3H, s), 1.52-1.63 (3H, m), 2.29-2.32 (1H, m), 3.23 (1H, s), 3.31-3.39 (1H, m), 3.81-3.84 (1H, m), 6.00 (1H, brs), 6.44-6.45 (1H, m), 6.93 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.01-7.07 (1H, m), 7.23-7.25 (1H, m), 7.49 (1H, d, J=7.8 Hz), 10.68 (1H, brs).
MS : 365 (M++1)。
【０６７６】
以下に実施例1〜244で得られた化合物の構造を示す。
【０６７７】
【化１５】
2009046435.tif 000016
【０６７８】
【化１６】
2009046435.tif 000017
【０６７９】
【化１７】
2009046435.tif 000018
【０６８０】
【化１８】
2009046435.tif 000019
【０６８１】
【化１９】
2009046435.tif 000020
【０６８２】
【化２０】
2009046435.tif 000021
【０６８３】
【化２１】
2009046435.tif 000022
【０６８４】
【化２２】
2009046435.tif 000023
【０６８５】
試験例1
ヒト型グルココルチコイド受容体、プロゲステロン受容体及びミネラルコルチコイド受容体の細胞質ゾルを用いた放射能リガンド結合性試験
Neuroimmunomodulation(1994、1、p. 66〜73)およびInvest. Ophthalmol. Vis. Sci.(1996、37、p.805〜813)に記載される手順を改変して使用した。
簡単に記載すると、ヒト型組換えグルココルチコイド受容体(GR)およびヒト型組換えプロゲステロン受容体-B(PRB)の細胞質ゾル調製物をInvitrogen(Carlsbad、CA)から購入し、ヒト型組換えミネラルコルチコイド受容体(MR)の細胞質ゾル調製物は自社(Yokohama、JP)において作製した。MRのcDNAをバキュウロウイルス発現ベクターにクローン化して昆虫細胞Sf9で発現させた。J. Biol. Chem.(1991、266、p.18072〜18081)、Proc. Natl. Acad. Sci. USA(1991、88、p.10681〜10685)ならびにBac-to-Bac(登録商標) Baculovirus Expression Systemsテクニカルマニュアル(Invitrogen社)に記載される手順を一部改変して、MRの遺伝子クローニングから組換え受容体の細胞質ゾル調製までの手順に使用した。[3H]-デキサメタゾン(Dex、91.0 Ci/mmolの比活性)をGE Healthcare(Buckinghamshire、UK)から、[3H]-プロゲステロン(Prog、103 Ci/mmolの比活性)および[3H]-アルドステロン(Ald、87.9 Ci/mmolの比活性)をPerkinElmer(Boston、MA)からそれぞれ購入した。ポリプロピレン製の丸底96ウェルプレートはABgene(Epsom、UK)から得た。Dimethyl Sulfoxide(DMSO)および塩酸は関東化学(TOKYO、JP)から得た。Trizma Base(Tris)、Bovine Serum Albumin(BSA)およびSodium tungstate dihydrateはSigma Chemicals(St. Louis、MO)から得た。Dithiothreitol(DTT)およびDextran70はGE Healthcare(Buckinghamshire、UK)から得た。Glycerolは純正化学(TOKYO、JP)から得た。Norit(登録商標)”SX-II”は和光純薬(Osaka、JP)から得た。MeltiLex(商標)A 、Printed Filtermat AおよびSample BagはPerkinElmer(Boston、MA)から得た。
【０６８６】
GR結合アッセイ用の緩衝液は、25 mM Tris-HCl (4℃でpH 7.4)/1mM EDTA・2Na/1 mM DTT/0.1% BSAを調製して使用した。また、PRBおよびMR結合アッセイ用の緩衝液は、10 mM Tris-HCl (4℃でpH 7.4)/1 mM DTT/0.1% BSA/10% glycerol、20 mM Tris-HCl (4℃でpH 7.4)/1mM EDTA・2Na/10% glycerol/20mM sodium tungstateをそれぞれ調製して使用した。B/F分離用のdextran-coated charcoal(DCC)は、0.75% Dextran70/0.75% Norit(登録商標)”SX-II/10 mM Tris-HCl (4℃でpH 7.4)を調製して使用した。
【０６８７】
化合物の貯蔵溶液(5〜20 mM)をジメチルスルホキシド(DMSO)で調製した。貯蔵溶液をDMSOで0.1 mM(GRの場合)あるいは0.3 mM(PRBおよびMRの場合)に希釈したあと、蒸留水を用いてさらに20倍希釈して溶液を調製した。次いで、この調製液を5 % DMSO溶液で各濃度に希釈した。1 %のDMSOが結合アッセイに存在した。
【０６８８】
GR、PRBおよびMRの結合反応をのABgene社の96ウェルプレートで行った。GR結合アッセイの場合、[3H]-Dex(約5 nM)、GR細胞質ゾル(約4 pmol/mLの機能受容体濃度)、試験化合物および結合緩衝液を50 μLの総容量で混合し、4℃下で30分以上放置した。特異的な結合を、1 μMの未標識Dexの存在下および非存在下における[3H]-Dexの結合の差として定義した。
【０６８９】
PRB結合アッセイの場合、[3H]-Prog(約5 nM)、PRB細胞質ゾル(約4 pmol/mLの機能受容体濃度)、試験化合物および結合緩衝液を50 μLの総容量で混合し、4℃下で30分以上放置した。特異的な結合を、1 μMの未標識Progの存在下および非存在下における[3H]-Progの結合の差として定義した。
【０６９０】
MR結合アッセイの場合、[3H]-Ald(約4 nM)、MR細胞質ゾル(約1 mg/mLの全蛋白濃度)、試験化合物および結合緩衝液を50 μLの総容量で混合し、4℃下で30分以上放置した。特異的な結合を、1 μMの未標識Aldの存在下および非存在下における[3H]-Aldの結合の差として定義した。
【０６９１】
反応を行った後、50μLのDCCを各ウェルに加えて混合した。その後、4℃下で10分間放置した。プレートを4℃、2000 rpm、5分の条件で高速冷却遠心機にかけ、B/F分離を行った。上清を一定量採取し、それをPerkinElmer社の96ウェルフォーマットのFiltermat Aにスポットして高温下で急速乾燥した。その後、Filtermat A上にPerkinElmer社の固体シンチレーターMeltiLex Aを溶かし込んだ。それをPerkinElmer社のSample Bagに入れて、放射能の量をPerkinElmer社のプレートリーダー1450 Micro Beta TRILUXで測定した。
【０６９２】
阻害定数(Ki)の測定
特異的な結合の50%を阻害する試験化合物の濃度(IC50)を競合的結合実験のHill分析から求めた。試験化合物のKiを、下記のCheng-Prusoff式を使用して求めた：
Ki=IC50/(1+[L*]/Kd)
(式中、L*は放射能リガンドの濃度であり、Kdは飽和分析から求めた放射能リガンドの解離定数である)。GRの場合、Kdは約3.1 nMであった。PRBおよびMRの場合、Kdはそれぞれ約3.5 nM、約2.0 nMであった。
【０６９３】
実施例化合物を、ここに記載したプロトコルを用いて評価した。これらの化合物は、GRに選択的な結合活性を有する化合物であることが見出された。実施例1, 22, 116, 131, 174, 199, 228の化合物の結合親和性及びIC50を表1に示す。
【０６９４】
【表１】
2009046435.tif 000024
【０６９５】
表1より、本発明化合物GRに選択的な結合活性を有しており、自己免疫疾患、アレルギー性疾患の予防剤及び／又は治療剤として有用であることが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【０６９６】
本発明によればＧＲに選択的な結合活性を有する化合物、これを有効成分として含む医薬を提供することができる。