(57)【要約】【課題】チロシンキナーゼ阻害作用を有する縮合複素環化合物の提供。【解決手段】式：2009046453.tif 000068［式中、各記号は明細書中と同義を示す］で表される化合物またはその塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2009046453.tif 000061
［式中、環Ａはさらに置換基を有していてもよい含窒素７員または８員環を、
環Ｂは置換基を有していてもよいアレーンまたは置換基を有していてもよいヘテロアレーンを、
環Ｃは置換基を有していてもよい縮合複素環を、
Ｘは−ＮＲ３−Ｘ１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＣＨＲ４−
（式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはＲ３またはＲ４は環Ｂの炭素原子と結合して、置換基を有していてもよい環構造を構築してもよく、Ｘ１は結合手または置換基を有していてもよいＣ１−４アルキレンを表す）で表される基を、
Ｙは−ＮＲ５−Ｙ１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＣＨＲ６−
（式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、Ｙ１は結合手または置換基を有していてもよいＣ１−４アルキレンを表す）で表される基を、
Ｒ１は水素原子、炭素原子を介して結合する基、または、硫黄原子を介して結合する基を、
式
【化２】
2009046453.tif 000062
は単結合または二重結合を、
Ｒ２は、
【化３】
2009046453.tif 000063
が−Ｒ２の場合、水素原子、炭素原子を介して結合する基、窒素原子を介して結合する基、酸素原子を介して結合する基、または、硫黄原子を介して結合する基を、
【化４】
2009046453.tif 000064
が＝Ｒ２の場合、オキソ、置換基を有していてもよいアルキリデン、または置換基を有していてもよいイミノを表す。］で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
式：
【化５】
2009046453.tif 000065
［式中、環Ａａはさらに置換基を有していてもよい含窒素７員または８員環を、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式：
【化６】
2009046453.tif 000066
［式中、環Ａｂはさらに置換基を有していてもよい含窒素７員または８員環を、Ｌは１または２を、式
【化７】
2009046453.tif 000067
は単結合または二重結合を、Ｒ２ｂは水素原子、炭素原子を介して結合する基、窒素原子を介して結合する基、酸素原子を介して結合する基、または、硫黄原子を介して結合する基を、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項５】
請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグからなる医薬。
【請求項６】
チロシンキナーゼ阻害剤である請求項５記載の医薬。
【請求項７】
癌の予防・治療剤である請求項５記載の医薬。
【請求項８】
乳癌、卵巣癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、食道癌、前立腺癌、肺癌、膵癌または腎臓癌の予防・治療剤である請求項５記載の医薬。
【請求項９】
哺乳動物に対して、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする癌の予防・治療方法。
【請求項１０】
癌の予防・治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、増殖因子受容体チロシンキナーゼ阻害活性を有し、癌の予防・治療に有用な縮合ピリミジン化合物、その製造法および用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞増殖因子および増殖因子受容体の遺伝子はプロトオンコジーンと呼ばれ、ヒト腫瘍の病態に重要な役割を果たしている。上皮細胞増殖因子受容体ファミリー（ｅｒｂＢ）はＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４を含み、Ｉ型の受容体型チロシンリン酸化酵素である。これらｅｒｂＢファミリーは多様な細胞群で発現しており、細胞の増殖、分化、細胞死抑制（アポトーシス抑制）の制御に深く関与している。例えばＥＧＦＲ、ＨＥＲ２の高発現、受容体の恒常的活性化は実験的に細胞を形質転換させることが知られている。
また、両受容体各々の高発現、同時発現は様々な癌患者において予後不良因子であることも明らかとなっている。
これら受容体にはＥＧＦ、ＴＧＦαなど多くのペプチド性リガンドが結合し、リガンド結合は受容体のホモもしくはヘテロ２量体化を促す。これは受容体の自己リン酸化もしくは相互リン酸化からリン酸化酵素活性の上昇を誘導し、特定リン酸化チロシン残基への結合タンパクを介して下流情報伝達系（ＭＡＰＫ、Ａｋｔ）の活性化を起こす。これが、上記の、細胞増殖、分化、細胞死抑制などの受容体活性の本体であり、癌における受容体高発現、また局所的なリガンド濃度の上昇による癌悪性化の正体と考えられている。
数多くの癌において、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２の高発現が知られている。例えば乳癌（２０−３０％）、卵巣癌（２０−４０％）、非小細胞肺癌（３０−６０％）、大腸癌（４０−８０％）、前立腺癌（１０−６０％）、膀胱癌（３０−６０％）、腎癌（２０−４０％）などである。また受容体発現と予後には相関があり、乳癌、非小細胞肺癌などでは受容体発現が予後不良因子である。
近年、ヒト化抗ＨＥＲ２抗体（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）のＨＥＲ２高発現乳癌に対する臨床使用、抗ＥＧＦＲ抗体の臨床試験、また幾つかの低分子受容体酵素阻害薬の臨床試験は、これらＨＥＲ２、ＥＧＦＲに対する薬物の癌治療薬としての可能性を示した。これら薬物は臨床、非臨床試験において腫瘍増殖阻害作用を示すが、この時、受容体酵素活性の阻害と下流情報伝達系の抑制を誘導する事が知られている。従って、ＥＧＦＲまたはＨＥＲ２キナーゼを阻害、あるいはＥＧＦＲまたはＨＥＲ２キナーゼの活性化を阻害する化合物は癌治療薬として有効である。
ＨＥＲ２／ＥＧＦＲキナーゼをはじめとする受容体型チロシンキナーゼを阻害する化合物としては、縮合複素環化合物（例えば、特許文献１〜特許文献５参照）、キナゾリン誘導体（例えば、特許文献６〜特許文献９参照）、チエノピリミジン誘導体（例えば、特許文献１０参照）、芳香族アゾール誘導体（例えば、特許文献１１〜特許文献１３参照）等が知られているが、現在までにＨＥＲ２キナーゼ阻害物質が癌の治療薬として上市された例はない。
【特許文献１】国際公開第WO97/13771号パンフレット
【特許文献２】国際公開第WO98/02437号パンフレット
【特許文献３】国際公開第WO00/44728号パンフレット
【特許文献４】国際公開第WO01/19828号パンフレット
【特許文献５】国際公開第WO2005/118588号パンフレット
【特許文献６】国際公開第WO02/02552号パンフレット
【特許文献７】国際公開第WO01/98277号パンフレット
【特許文献８】国際公開第WO03/049740号パンフレット
【特許文献９】国際公開第WO03/050108号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第WO03/053446号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第WO98/03648号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第WO01/77107号パンフレット
【特許文献１３】国際公開WO03/031442号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、優れたチロシンキナーゼ阻害作用を有し、安全性が高く、かつ医薬品として十分満足できる化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、下記の式（Ｉ）で表される化合物（本明細書中、化合物（Ｉ）と称する場合がある）およびその塩が、優れたチロシンキナーゼ阻害作用を有することを見出し、さらなる研究により本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は、以下に関する：
【０００５】
〔１〕式：
【０００６】
【化１】
2009046453.tif 000002
【０００７】
［式中、環Ａはさらに置換基を有していてもよい含窒素７員または８員環を、
環Ｂは置換基を有していてもよいアレーンまたは置換基を有していてもよいヘテロアレーンを、
環Ｃは置換基を有していてもよい縮合複素環を、
Ｘは−ＮＲ３−Ｘ１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＣＨＲ４−
（式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはＲ３またはＲ４は環Ｂの炭素原子と結合して、置換基を有していてもよい環構造を構築してもよく、Ｘ１は結合手または置換基を有していてもよいＣ１−４アルキレンを表す）で表される基を、
Ｙは−ＮＲ５−Ｙ１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＣＨＲ６−
（式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、Ｙ１は結合手または置換基を有していてもよいＣ１−４アルキレンを表す）で表される基を、
Ｒ１は水素原子、炭素原子を介して結合する基、または、硫黄原子を介して結合する基を、
式
【０００８】
【化２】
2009046453.tif 000003
【０００９】
は単結合または二重結合を、
Ｒ２は、
【００１０】
【化３】
2009046453.tif 000004
【００１１】
が−Ｒ２の場合、水素原子、炭素原子を介して結合する基、窒素原子を介して結合する基、酸素原子を介して結合する基、または、硫黄原子を介して結合する基を、
【００１２】
【化４】
2009046453.tif 000005
【００１３】
が＝Ｒ２の場合、オキソ、置換基を有していてもよいアルキリデン、または置換基を有していてもよいイミノを表す。］で表される化合物またはその塩。
〔２〕式：
【００１４】
【化５】
2009046453.tif 000006
【００１５】
［式中、環Ａａはさらに置換基を有していてもよい含窒素７員または８員環を、他の記号は上記〔１〕記載と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩である上記〔１〕記載の化合物。
〔３〕式：
【００１６】
【化６】
2009046453.tif 000007
【００１７】
［式中、環Ａｂはさらに置換基を有していてもよい含窒素７員または８員環を、Ｌは１または２を、式
【００１８】
【化７】
2009046453.tif 000008
【００１９】
は単結合または二重結合を、Ｒ２ｂは水素原子、炭素原子を介して結合する基、窒素原子を介して結合する基、酸素原子を介して結合する基、または、硫黄原子を介して結合する基を、他の記号は上記〔１〕記載と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩である上記〔１〕記載の化合物。
〔４〕上記〔１〕記載の化合物のプロドラッグ。
〔５〕上記〔１〕記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグからなる医薬。
〔６〕チロシンキナーゼ阻害剤である上記〔５〕記載の医薬。
〔７〕癌の予防・治療剤である上記〔５〕記載の医薬。
〔８〕乳癌、卵巣癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、食道癌、前立腺癌、肺癌、膵癌または腎臓癌の予防・治療剤である上記〔１〕記載の医薬。
〔９〕哺乳動物に対して、上記〔１〕記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする癌の予防・治療方法。
〔１０〕癌の予防・治療剤を製造するための、上記〔１〕記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
【発明の効果】
【００２０】
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、天然型のアンドロゲン受容体に対し強いアンタゴニスト活性を示すだけでなく、変異したアンドロゲン受容体に対しても高い拮抗作用を示し、かつ、これらの化合物は、経口投与可能であり、毒性も極めて低く、アンドロゲン受容体拮抗作用を有する、例えば、ホルモン非依存性期の前立腺癌にも奏効する医薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
環Ａは、さらに置換基を有していてもよい含窒素７員または８員環を示す。環Ａとピリミジン環との縮合環の具体例としては、
【００２２】
【化８】
2009046453.tif 000009
【００２３】
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕があげられる。
環Ａとピリミジン環との縮合環としては、
【００２４】
【化９】
2009046453.tif 000010
【００２５】
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される縮合環が好ましく、該縮合環として具体的には、
【００２６】
【化１０】
2009046453.tif 000011
【００２７】
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される縮合環があげられる。
環Ａとピリミジン環との縮合環としては、とりわけ、
【００２８】
【化１１】
2009046453.tif 000012
【００２９】
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される縮合環が好ましく、該縮合環として具体的には、
【００３０】
【化１２】
2009046453.tif 000013
【００３１】
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される縮合環があげられる。
【００３２】
環Ａ、環Ａａおよび環Ａｂがさらに有していてもよい置換基としては、下記の置換基Ａ群から選ばれる１ないし３個の置換基があげられる。
置換基Ａ群：
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
(2)シアノ、
(3)ニトロ、
(4)ヒドロキシ、
(5)カルボキシ、
(6)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）およびヒドロキシから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル等）、
(7)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ２−６アルケニル（例、エテニル、プロペニル等）、
(8)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ２−６アルキニル（例、エチニル、プロピニル等）、
(9)Ｃ６−１４アリール（例、フェニル等）、
(10)Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル（例、ベンジル等）、
(11)Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）、
(12)アミノ、
(13)Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、
(14)ジＣ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、
(15)Ｃ１−６アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ等）、
(16)Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）、
(17)Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、
(18)Ｃ１−６アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、
(19)カルバモイル、
(20)Ｃ１−６アルキルカルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、
(21)ジＣ１−６アルキルカルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等）、および
(22)オキソ
【００３３】
環Ｂは置換基を有していてもよいアレーンまたは置換基を有していてもよいヘテロアレーンを示す。
上記「置換基を有していてもよいアレーン」の「アレーン」としては、単環式アレーンおよび縮合多環式アレーンがあげられ、例えば、Ｃ６−１４アレーン（例、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、アセナフチレン等）があげられる。
上記「置換基を有していてもよいアレーン」の置換基としては、前記の置換基Ａ群（ただしオキソを除く）から選ばれる１ないし３個の置換基があげられる。なかでもハロゲン原子（例、塩素原子）が好ましい。
上記「置換基を有していてもよいヘテロアレーン」の「ヘテロアレーン」としては、単環式芳香族複素環および縮合芳香族複素環があげられる。
該「単環式芳香族複素環」としては、例えば、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン等の５または６員の単環式芳香族複素環があげられる。
該「縮合芳香族複素環」としては、例えば、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、インドール、インダゾール、ピロロピラジン、イミダゾピリジン、イミダゾピラジン、ピラゾロピリジン、ピラゾロチオフェン、ピラゾロトリアジン等があげられる。
上記「置換基を有していてもよいヘテロアレーン」の置換基としては、前記の置換基Ａ群（ただしオキソを除く）から選ばれる１ないし３個の置換基があげられる。
環Ｂとしては、置換基を有していてもよいアレーンが好ましく、置換基を有していてもよいＣ６−１４アレーンがより好ましく、とりわけ、ハロゲン原子（例、塩素原子）を有していてもよいベンゼン環が好ましい。
【００３４】
環Ｃは置換基を有していてもよい縮合複素環を示す。
上記「置換基を有していてもよい縮合複素環」の「縮合複素環」としては、上記の「縮合芳香族複素環」および縮合非芳香族複素環があげられる。
該「縮合非芳香族複素環」としては、例えば、ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾジオキシン、ジヒドロベンゾジオキセピン、テトラヒドロベンゾフラン、テトラヒドロベンゾチオフェン、クロメン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン等があげられる。
上記「置換基を有していてもよい縮合複素環」の置換基としては、前記の置換基Ａ群から選ばれる１ないし３個の置換基があげられる。なかでも、Ｃ１−６アルキル（例、メチル）およびオキソから選ばれる置換基が好ましい。
環Ｃとしては、(1)ベンゾチオフェン、(2)インドール、(3)Ｃ１−６アルキル（例、メチル）を有していてもよいインダゾール、(4)Ｃ１−６アルキル（例、メチル）およびオキソを有していてもよいジヒドロインドール、(5)ベンズイソチアゾール等が好ましい。
【００３５】
Ｘは、−ＮＲ３−Ｘ１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＣＨＲ４−（式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはＲ３またはＲ４は環Ｂの炭素原子と結合して、置換基を有していてもよい環構造を構築してもよく、Ｘ１は結合手または置換基を有していてもよいＣ１−４アルキレンを表す）で表される基を示す。
Ｒ３およびＲ４で表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「脂肪族炭化水素基」としては、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ２−６アルケニル（例、エチニル、プロペニル、ブテニル等）、Ｃ２−６アルキニル（例、エテニル、プロペニル等）およびＣ３−６シクロアルキル（例、シクロペンチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）があげられる。
Ｒ３およびＲ４で表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」としては、前記の置換基Ａ群から選ばれる１ないし３個の置換基があげられる。
Ｒ３が環Ｂの炭素原子と結合して、置換基を有していてもよい環構造を構築してもよい場合とは、例えば、
【００３６】
【化１３】
2009046453.tif 000014
【００３７】
の部分が
【００３８】
【化１４】
2009046453.tif 000015
【００３９】
である場合などがあげられる。
Ｒ４が環Ｂの炭素原子と結合して、置換基を有していてもよい環構造を構築してもよい場合とは、例えば、
【００４０】
【化１５】
2009046453.tif 000016
【００４１】
の部分が
【００４２】
【化１６】
2009046453.tif 000017
【００４３】
である場合などがあげられる。
【００４４】
Ｘとしては、−ＮＲ３−Ｘ１−（式中、各記号は前記と同意義を示す）が好ましく、とりわけ、−ＮＨ−が好ましい。
【００４５】
Ｙは−ＮＲ５−Ｙ１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＣＨＲ６−（式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、Ｙ１は結合手または置換基を有していてもよいＣ１−４アルキレンを表す）で表される基を示す。
Ｒ５およびＲ６で表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」としては、前記のＲ３およびＲ４で表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」と同様のものがあげられる。
Ｙとしては、−Ｏ−が好ましい。
【００４６】
Ｒ１は水素原子、炭素原子を介して結合する基、または硫黄原子を介して結合する基を示す。
Ｒ１で表される「炭素原子を介して結合する基」としては、(1)シアノ、(2)置換基を有していてもよい炭化水素基、(3)アシル、(4)エステル化されていてもよいカルボキシル、(5)置換基を有していてもよいイミドイル、(6)置換基を有していてもよいアミジノ、(7)置換基を有していてもよいカルバモイル、(8)置換基を有していてもよいチオカルバモイル、(9)置換基を有していてもよい、炭素原子を介して結合する複素環基等があげられる。
【００４７】
上記「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルカジエニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリールアルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル−アルキル等があげられる。
【００４８】
該「置換基を有していてもよいアルキル」としては、前記の置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等があげられる。
【００４９】
該「置換基を有していてもよいアルケニル」としては、前記の置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ２−６アルケニル（例、エチニル、プロペニル、ブテニル等）があげられる。
該「置換基を有していてもよいアルキニル」としては、前記の置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ２−６アルキニル（例、エテニル、プロペニル等）があげられる。
該「置換基を有していてもよいシクロアルキル」としては、前記の置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ３−６シクロアルキル（例、シクロペンチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）があげられる。
該「置換基を有していてもよいシクロアルケニル」としては、前記の置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ３−６シクロアルケニル（例、シクロペンテニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル）があげられる。
該「置換基を有していてもよいシクロアルカジエニル」としては、前記の置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ５−７シクロアルカジエニル（例、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等）があげられる。
該「置換基を有していてもよいアリール」としては、前記の置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等）があげられる。
該「置換基を有していてもよいアラルキル」としては、前記の置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ７−１５アラルキル(例、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ナフチルメチル等)があげられる。
該「置換基を有していてもよいアリールアルケニル」としては、前記の置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ８−１３アリールアルケニル（例、スチリル等）があげられる。
該「置換基を有していてもよいシクロアルキル−アルキル」としては、前記の置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（例、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル等）があげられる。
【００５０】
上記の「アシル」としては、上記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」がカルボニルと結合してなる基があげられる。
上記の「エステル化されていてもよいカルボキシル」としては、上記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」でエステル化されていてもよいカルボキシルがあげられる。
上記の「置換基を有していてもよいイミドイル」としては、上記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」を１または２個有していてもよいイミドイルがあげられる。
上記の「置換基を有していてもよいアミジノ」としては、上記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」を１ないし３個有していてもよいアミジノがあげられる。
【００５１】
上記の「置換基を有していてもよいカルバモイル」としては、上記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」を１または２個有していてもよいカルバモイルがあげられる。
上記の「置換基を有していてもよいチオカルバモイル」としては、上記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」を１または２個有していてもよいチオカルバモイルがあげられる。
【００５２】
上記の「置換基を有していてもよい、炭素原子を介して結合する複素環基」の、「炭素原子を介して結合する複素環基」とは、例えば、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む芳香族複素環基、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）であり、炭素原子に結合基を有する基などが用いられる。
該「芳香族複素環基」としては、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの５ないし６員の単環式芳香族複素環基、および、例えば、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナントリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジニルなどの８〜１２員の縮合多環式芳香族複素環基などが用いられる。
【００５３】
該「非芳香族複素環基」としては、例えば、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルなどの３〜８員（好ましくは５〜６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）など、あるいは１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリルなどのように上記した単環式芳香族複素環基又は縮合多環式芳香族複素環基の一部又は全部の二重結合が飽和した非芳香族複素環基などが用いられる。
上記の「置換基を有していてもよい、炭素原子を介して結合する複素環基」が有していてもよい置換基としては、前記の置換基Ａ群と同様のものがあげられ、置換基の数は１ないし３個である。
【００５４】
Ｒ１で表される「硫黄原子を介して結合する基」としては、例えば、上記のＲ１で表される「炭素原子を介して結合する基」で置換されていてもよいメルカプトがあげられる。該メルカプトは酸化されていてもよい。
【００５５】
Ｒ１としては、水素原子が好ましい。
【００５６】
式
【００５７】
【化１７】
2009046453.tif 000018
【００５８】
は単結合または二重結合を示す。式
【００５９】
【化１８】
2009046453.tif 000019
【００６０】
としては、二重結合が好ましい。
【００６１】
Ｒ２は、
【００６２】
【化１９】
2009046453.tif 000020
【００６３】
が−Ｒ２の場合、水素原子、炭素原子を介して結合する基、窒素原子を介して結合する基、酸素原子を介して結合する基、または、硫黄原子を介して結合する基を、
【００６４】
【化２０】
2009046453.tif 000021
【００６５】
が＝Ｒ２の場合、オキソ、置換基を有していてもよいアルキリデン、または置換基を有していてもよいイミノを表す。
【００６６】
Ｒ２で表される「炭素原子を介して結合する基」および「硫黄原子を介して結合する基」としては、前記のＲ１で表される「炭素原子を介して結合する基」および「硫黄原子を介して結合する基」と同様のものがあげられる。
Ｒ２で表される「酸素原子を介して結合する基」としては、前記のＲ１で表される「炭素原子を介して結合する基」で置換されていてもよいヒドロキシがあげられる。
Ｒ２で表される「窒素原子を介して結合する基」としては、前記のＲ１で表される「炭素原子を介して結合する基」でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ、またはニトロがあげられる。
Ｒ２で表される「置換基を有していてもよいアルキリデン」としては、前記の置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキリデン基（例えば、メチリデン、エチリデン、プロピリデン、イソプロピリデン、ブテニリデンなど）があげられる。
Ｒ２で表される「置換基を有していてもよいイミノ」としては、前記のＲ１で表される「炭素原子を介して結合する基」で置換されていてもよいイミノがあげられる。
【００６７】
Ｒ２としては、水素原子または炭素原子を介して結合する基が好ましい。
なかでも、Ｒ２としては、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、エステル化されていてもよいカルボキシル、置換基を有していてもよいカルバモイルが好ましく、とりわけ、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、エステル化されていてもよいカルボキシル、置換基を有していてもよいカルバモイルが好ましい。
特にＲ２としては、(1)水素原子、(2)ヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）（具体例、ヒドロキシメチル）、(3)Ｃ１−６アルキル（例、メチル）でエステル化されていてもよいカルボキシ（具体例、カルボキシ、メトキシカルボニル）、(4)ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）、および、ジＣ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ）から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ１−６アルキルカルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、tert-ブチルカルバモイル、３−メチルブチルカルバモイル）（具体例、シアノメチルカルバモイル、２−ヒドロキシエチルカルバモイル、２−（メチルスルホニル）エチルカルバモイル、２−ジメチルアミノエチルカルバモイル、２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルカルバモイル、tert-ブチルカルバモイル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチルカルバモイル、１，１−ジメチル−２−（メチルスルホニル）エチルカルバモイル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルカルバモイル）、(5)(a)ヒドロキシおよび(b)ヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキル（例、ヒドロキシメチル）から選ばれる置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキルカルバモイル（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロペンチルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）（具体例、シクロプロピルカルバモイル、１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチルカルバモイル、４−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル）、(6)ヒドロキシを有していてもよい Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（例、シクロプロピルメチル）（具体例、１−ヒドロキシシクロプロピルメチル）が好ましい。
【００６８】
化合物（Ｉ）としては、
式：
【００６９】
【化２１】
2009046453.tif 000022
【００７０】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物（化合物（Ｉａ））が好ましく、とりわけ、
式：
【００７１】
【化２２】
2009046453.tif 000023
【００７２】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物（化合物（Ｉｂ））が好ましい。
Ｒ２ｂで表される「炭素原子を介して結合する基」、「窒素原子を介して結合する基」、「酸素原子を介して結合する基」および「硫黄原子を介して結合する基」としては、前記のＲ２で表される「炭素原子を介して結合する基」、「窒素原子を介して結合する基」、「酸素原子を介して結合する基」および「硫黄原子を介して結合する基」と同様のものがあげられる。
なかでも、化合物（Ｉｂ）において、
環Ａｂが、含窒素７員環（Ｌが１）；
環Ｂが、ハロゲン原子（例、塩素原子）を有していてもよいベンゼン；
環Ｃが、(1)ベンゾチオフェン、(2)インドール、(3)Ｃ１−６アルキル（例、メチル）を有していてもよいインダゾール、(4)Ｃ１−６アルキル（例、メチル）およびオキソを有していてもよいジヒドロインドール、または(5)ベンズイソチアゾール；
Ｘが、−ＮＨ−；
Ｙが、−Ｏ−；
Ｒ１が、水素原子；
式
【００７３】
【化２３】
2009046453.tif 000024
【００７４】
が、二重結合；
Ｒ２ｂが、(1)水素原子、(2)ヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）（具体例、ヒドロキシメチル）、(3)Ｃ１−６アルキル（例、メチル）でエステル化されていてもよいカルボキシ（具体例、カルボキシ、メトキシカルボニル）、(4)ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）、および、ジＣ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ）から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ１−６アルキルカルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、tert-ブチルカルバモイル、３−メチルブチルカルバモイル）（具体例、シアノメチルカルバモイル、２−ヒドロキシエチルカルバモイル、２−（メチルスルホニル）エチルカルバモイル、２−ジメチルアミノエチルカルバモイル、２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルカルバモイル、tert-ブチルカルバモイル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチルカルバモイル、１，１−ジメチル−２−（メチルスルホニル）エチルカルバモイル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルカルバモイル）、(5)(a)ヒドロキシおよび(b)ヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキル（例、ヒドロキシメチル）から選ばれる置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキルカルバモイル（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロペンチルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）（具体例、シクロプロピルカルバモイル、１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチルカルバモイル、４−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル）、または(6)ヒドロキシを有していてもよい Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（例、シクロプロピルメチル）（具体例、１−ヒドロキシシクロプロピルメチル）；
である化合物が好ましい。
【００７５】
より具体的には、
４−｛［３−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（メチルスルホニル）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド（実施例２）、
４−｛［４−（１−ベンゾチエン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（メチルスルホニル）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド（実施例６）、
４−｛［４−（１−ベンゾチエン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド（実施例７），
４−｛［４−（１−ベンゾチエン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド（実施例１０）、
４−｛［４−（１−ベンゾチエン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−Ｎ−シクロプロピル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド（実施例１１）、
４−｛［４−（１−ベンゾチエン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド（実施例１２）、
４−｛［４−（１−ベンゾチエン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド（実施例１３）、
４−｛［４−（１−ベンゾチエン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド（実施例１４）、
４−｛［４−（１−ベンゾチエン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド（実施例１５）、
４−｛［４−（１−ベンゾチエン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド（実施例１６）、
４−｛［４−（１−ベンゾチエン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド（実施例１７）、
４−｛［４−（１−ベンゾチエン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−Ｎ−（シアノメチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド（実施例１９）、
４−｛［４−（１−ベンゾチエン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド（実施例２１）、
４−｛［４−（１−ベンゾチエン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド（実施例２２）、
４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド（実施例２４）、
４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（メチルスルホニル）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド（実施例２５）、
またはそれらの塩などが好ましい。
【００７６】
上記の各式で表される化合物の塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等が挙げられ、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
【００７７】
本発明の化合物（Ｉ）は、例えば以下に記載する方法またはこれに準じた方法等により得られる。
なお、反応式中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば化合物（Ｉ）における塩と同様のものなどが用いられる。
また、各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
以下の反応式における化合物の各記号は、特に記載の無い限り、前記と同意義を示す。
【００７８】
本発明の化合物（Ｉ）は、例えば、式：
【００７９】
【化２４】
2009046453.tif 000025
【００８０】
［式中、Ｑは脱離基を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物（化合物（ＩＩ））またはその塩と式：
【００８１】
【化２５】
2009046453.tif 000026
【００８２】
［式中、Ｇは水素原子または金属原子を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物（化合物（ＩＩＩ））またはその塩とを反応させることにより製造することができる。
Ｘが−ＮＲ３−Ｘ１−、−Ｏ−または−Ｓ−のときは、Ｇとしては主に水素原子が用いられるが、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムなどのアルカリ金属、あるいはマグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属でもよい。Ｘ１が−ＣＨＲ４−のときは、Ｇはリチウム、ハロゲン化マグネシウム、銅、亜鉛などの金属がよい。
化合物（ＩＩＩ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）に対して１ないし５当量、好ましくは１ないし２当量使用し、反応は溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基あるいはアンモニウム塩を、化合物（ＩＩ）に対して約１ないし１０当量、好ましくは１ないし２当量使用してもよい。
【００８３】
前記式中、Ｑで表される脱離基としては、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、式−Ｓ（Ｏ）ｋＲａ［式中、ｋは０、１または２を示し、Ｒａはメチル、エチル、プロピルなどのＣ１−４アルキル、ベンジル、フェニル、トリルなどのＣ６−１０アリールなどを示す。］で表される基または式−ＯＲａ［式中、Ｒａは前記と同意義を示す。］で表される基が用いられる。
前記反応における溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
【００８４】
前記反応における塩基としては、無機塩基または有機塩基などが用いられるが、具体的には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）などが用いられる。
前記反応におけるアンモニウム塩としては、ピリジン塩酸塩、ピリジン臭化水素酸塩、ピリジンｐ−トルエンスルホン酸塩、キノリン塩酸塩、イソキノリン塩酸塩、ピリミジン塩酸塩、ピラジン塩酸塩、トリアジン塩酸塩、トリメチルアミン塩酸塩、トリエチルアミン塩酸塩、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン塩酸塩などが用いられる。
【００８５】
前記反応は、冷却下（約−７８ないし２０℃、好ましくは約−２０ないし１０℃；以下、「冷却下」とは、該温度範囲をいう）、室温下または加熱下（約４０ないし２００℃、好ましくは約４０ないし１６０℃；以下、「加熱下」とは、該温度範囲をいう）に行うことができ、反応時間は通常約１ないし３０時間、好ましくは約１ないし２０時間、さらに好ましくは約１ないし１０時間である。
Ｘが−ＳＯ−および−ＳＯ２−である化合物（Ｉ）は、Ｘが−Ｓ−である化合物（Ｉ）を酸化反応に付すことにより製造することができる。このときの酸化剤としては、例えば、メタクロロ過安息香酸、過酸化水素、過酢酸、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、ペルオキシ硫酸カリウム、過マンガン酸カリウム、過ホウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ハロゲンなどが用いられる。酸化剤は、Ｘが−ＳＯ−である化合物（Ｉ）を製造するときは原料化合物に対して約１ないし１．５当量使用し、Ｘが−ＳＯ２−である化合物（Ｉ）を製造するときは約２ないし３当量使用する。反応溶媒としては、酸化剤と反応しなければ特に制限はなく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、酢酸、トリフルオロ酢酸などのカルボン酸類、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。該反応は、冷却下、室温下または加熱下に行い、反応時間は通常約１ないし２０時間、好ましくは約１ないし１０時間である。
【００８６】
得られた本発明化合物（Ｉ）に、自体公知の手段を適用してさらに置換基の導入や官能基変換を行い、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。置換基の導入や官能基変換には公知の一般的方法が用いられるが、例えばエステルの加水分解によるカルボキシへの変換、カルボキシのアミド化によるカルバモイルへの変換、カルボキシの還元によるヒドロキシメチルへの変換、カルボニルの還元やアルキル化によるアルコール体への変換、カルボニルの還元的アミノ化、カルボニルのオキシム化、アミノのアシル化、アミノのアルキル化、アミンによる活性ハロゲンの置換・アミノ化、ヒドロキシのアルキル化、ヒドロキシの置換・アミノ化などがあげられる。この置換基の導入や官能基変換を行うに際し、目的以外の反応が起きる反応性置換基が存在する場合は、必要に応じて自体公知の手段によりその反応性置換基に事前に保護基を導入し、目的の反応を行った後にその保護基をやはり自体公知の手段により除去して、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。
【００８７】
本製造法の原料化合物（ＩＩＩ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
本製造法の原料化合物（ＩＩ）は、例えば次式に示す方法により製造することができる。ここで、化合物（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）および（ＩＩｄ）は、化合物（ＩＩ）に包含される。
【００８８】
【化２６】
2009046453.tif 000027
【００８９】
［式中、Ｑ１およびＱ２はハロゲン原子を示し、ｋは１または２を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。］
化合物（ＩＶ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
即ちＡ法として、化合物（ＩＩａ）は化合物（ＩＶ）にハロゲン化剤を反応させて製造することができる。Ｂ法として、化合物（ＩＶ）をイオウ化剤と反応させて化合物（Ｖ）とし、次いで塩基存在下、ＲａＱ２で示される化合物と反応させて化合物（ＩＩｂ）を得、さらに酸化反応に付して化合物（ＩＩｃ）を製造することができる。また、Ｃ法として、化合物（ＩＩａ）を塩基存在下、ＲａＯＨで示される化合物と反応させて化合物（ＩＩｄ）を製造することができる。
Ａ法におけるハロゲン化剤としては、例えば、化合物（ＩＶ）に対して約１ないし１００当量のオキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン、塩化チオニル、塩化スルフリル、三臭化リンなどが用いられる。このときジエチルアニリン、ジメチルアニリン、ピリジンなどの塩基（例えば、化合物（ＩＶ）に対して約０．１ないし１０当量）存在下に反応を行ってもよい。反応は無溶媒で行ってもよいが、反応溶媒として、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、アセトニトリル、酢酸エチルなどを用いてもよい。該反応は、冷却下、室温下または加熱下に行い、反応時間は通常約１ないし２０時間、好ましくは約１ないし１０時間である。
【００９０】
Ｂ法の化合物（ＩＶ）から化合物（Ｖ）を製造する工程におけるイオウ化剤としては、例えば、化合物（ＩＶ）に対して約１ないし５当量のローソン試薬、五硫化二リンなどが用いられる。反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類などが用いられる。該反応は、室温下または加熱下に行い、反応時間は通常約１ないし２０時間、好ましくは約１ないし１０時間である。
Ｂ法の化合物（Ｖ）から化合物（ＩＩｂ）を製造する工程におけるＲａＱ２としては、例えば、化合物（Ｖ）に対して約１ないし５当量のヨウ化メチル、塩化ベンジル、臭化ベンジルなどが、塩基としては、例えば、化合物（Ｖ）に対して約１ないし１０当量の水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）などが用いられる。反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。該反応は、冷却下、室温下または加熱下に行い、反応時間は通常約１ないし２０時間、好ましくは約１ないし１０時間である。
Ｂ法の化合物（ＩＩｂ）から化合物（ＩＩｃ）を製造する工程における酸化剤としては、例えば、メタクロロ過安息香酸、過酸化水素、過酢酸、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、ペルオキシ硫酸カリウム、過マンガン酸カリウム、過ホウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ハロゲンなどが用いられる。酸化剤は、ｋが１である化合物（ＩＩｃ）を製造するときは化合物（ＩＩｂ）に対して約１ないし１．５当量使用し、ｋが２である化合物（ＩＩｃ）を製造するときは約２ないし３当量使用する。反応溶媒としては、酸化剤と反応しなければ特に制限はなく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、酢酸、トリフルオロ酢酸などのカルボン酸類、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。該反応は、冷却下、室温下または加熱下に行い、反応時間は通常約１ないし２０時間、好ましくは約１ないし１０時間である。
【００９１】
Ｃ法の化合物（ＩＩａ）から化合物（ＩＩｄ）を製造する工程におけるＲａＯＨとしては、例えば、化合物（ＩＩａ）に対して約１ないし１０当量のメタノール、エタノール、フェノールなどが、塩基としては、例えば、化合物（ＩＩａ）に対して約１ないし１０当量の水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）などが用いられる。反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。該反応は、冷却下、室温下または加熱下に行い、反応時間は通常約１ないし２０時間、好ましくは約１ないし１０時間である。
なお、原料化合物（ＩＩ）の置換基の種類によっては、上記製造法によって製造された化合物を原料として、その置換基変換によって置換基が異なる原料化合物（ＩＩ）を製造することができる。置換基変換には公知の一般的方法が用いられるが、例えばエステルの加水分解・アミド化によるカルバモイルへの変換、カルボキシの還元によるヒドロキシメチルへの変換、カルボニルの還元やアルキル化によるアルコール体への変換、カルボニルの還元的アミノ化、カルボニルのオキシム化、アミノのアシル化、アミノのアルキル化、アミンによる活性ハロゲンの置換・アミノ化、ヒドロキシのアルキル化、ヒドロキシの置換・アミノ化などがあげられる。この置換基変換を行うに際し、目的以外の反応が起きる反応性置換基が存在する場合は、必要に応じて自体公知の手段によりその反応性置換基に事前に保護基を導入し、目的の反応を行った後にその保護基をやはり自体公知の手段により除去して原料化合物（ＩＩ）を製造することもできる。
【００９２】
化合物（Ｉ）はまた、
式
【００９３】
【化２７】
2009046453.tif 000028
【００９４】
〔式中、Ｒ１１はＣ１−６アルキルを、Ｒ１２は−ＣＨＯまたは−ＣＯＯＲ１３で表される基（式中、Ｒ１３はＣ１−６アルキルを示す。）を、他の記号は前記と同意義を示す。〕
で表される化合物（化合物（Ｘ））またはその塩を塩基存在下で分子内脱水縮合反応に付し、さらに必要に応じて置換基変換反応に付すことにより製造することができる。
化合物（Ｘ）は、市販のものを使用するか、または化合物（ＩＩＩ）と後述する化合物（ＸＩＩＩ）とを、上記の化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）との反応と同様の条件で反応させることにより製造することができる。
【００９５】
例えば、式
【００９６】
【化２８】
2009046453.tif 000029
【００９７】
［式中、環ＡＡはさらに置換されていてもよいアゼピン環または置換されていてもよいアゾシン環を、他の記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩［以下、化合物（Ｉａａ）と称する場合がある］は、次式に示す方法により製造することができる。なお、式中、環ＡＡで示される「置換されていてもよいアゼピン環」または「置換されていてもよいアゾシン環」の「アゼピン環」または「アゾシン環」は、「Ｒ１１−Ｏ−ＣＯ−基」およびＲ１基の他に、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００９８】
【化２９】
2009046453.tif 000030
【００９９】
［式中、環ＡＢはさらに置換されていてもよい含窒素７員または８員環を、他の各記号は前記と同意義を示す。］
式中、環ＡＢで示される「置換されていてもよい含窒素７員または８員環」の「含窒素７員または８員環」は、「Ｒ１１−Ｏ−ＣＯ−基」およびＲ１基の他に、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
化合物（ＸＩ）および化合物（ＸＩＩ）は、化合物（Ｘ）をＤｉｅｃｋｍａｎｎ（型）縮合反応（J.P.Schaefer and J.J.Bloomfield, Org. Reactions, 1967, 15, 1）に付すことにより製造することができる。化合物（ＸＩ）は、常法に従って接触水素添加または水素化ホウ素ナトリウム等による還元反応に付すことにより、化合物（ＸＩＩ）に変換することができる。次いで、得られる化合物（ＸＩＩ）を常法に従って脱水反応に付すことにより、化合物（Ｉａａ）を製造することができる。上記Ｄｉｅｃｋｍａｎｎ（型）縮合反応、接触水素添加または水素化ホウ素ナトリウム等による還元反応、および脱水反応の反応条件については、化合物（Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の置換基の種類等に応じて適宜決定すればよい。
なお、化合物（Ｘ）においてＲ１２が「−ＣＨＯ」の場合、反応溶媒として炭酸ジメチル、ＤＭＦ等を用い、化合物（Ｘ）に対して１ないし５当量の塩基（ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム等）存在下、０ないし１００℃（好ましくは２０ないし６０℃）で１ないし１００時間（好ましくは１ないし５０時間）反応させることにより、化合物（Ｘ）から化合物（Ｉａａ）を直接製造することができる。
【０１００】
また、化合物（Ｉａａ）は、例えば、次式に示す方法により製造することができる原料化合物（ＩＩａａ）または（ＩＩａｂ）と、化合物（ＩＩＩ）とを反応させることにより製造できる。
【０１０１】
【化３０】
2009046453.tif 000031
【０１０２】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
化合物（ＸＩＩＩ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
化合物（ＸＩＶ）または化合物（ＸＶ）は、化合物（ＸＩＩＩ）を、Ｄｉｅｃｋｍａｎｎ（型）縮合反応（J.P.Schaefer and J.J.Bloomfield, Org. Reactions, 1967, 15, 1）に付すことにより製造することができる。化合物（ＸＩＶ）は、常法に従って接触水素添加または水素化ホウ素ナトリウム等による還元反応に付すことにより、化合物（ＸＶ）に変換することができる。次いで、得られる化合物（ＸＶ）を常法に従って脱水反応に付すことにより、化合物（ＩＩａａ）を製造することができる。上記Ｄｉｅｃｋｍａｎｎ（型）縮合反応、接触水素添加または水素化ホウ素ナトリウム等による還元反応、および脱水反応の反応条件については、化合物（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の置換基の種類等に応じて適宜決定すればよい。
なお、化合物（ＸＩＩＩ）においてＲ１２が「−ＣＨＯ」の場合、反応溶媒として炭酸ジメチル、ＤＭＦ等を用い、化合物（ＸＩＩＩ）に対して１ないし５当量の塩基（ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム等）存在下、０ないし１００℃（好ましくは２０ないし６０℃）で１ないし１００時間（好ましくは１ないし５０時間）反応させることにより、化合物（ＸＩＩＩ）から化合物（ＸＶ）を直接製造することができる。
ＱがＣ１−４アルコキシである化合物（ＩＩａａ）については、無溶媒もしくは１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジクロロエタン等の溶媒存在下で、化合物（ＩＩａａ）に対して約１ないし５０当量のハロゲン化剤（塩化ホスホリル等）を室温ないし１５０℃で１ないし２００時間、好ましくは５０ないし１５０時間反応させて化合物（ＩＩａｂ）を製造することができる。
【０１０３】
化合物（Ｉａａ）は、前述した化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを反応させて化合物（Ｉ）を製造する方法またはそれに準ずる方法に従って、化合物（ＩＩａａ）または化合物（ＩＩａｂ）と、化合物（ＩＩＩ）とを反応させることにより製造することができる。
得られた化合物（Ｉａａ）に自体公知の手段を適用してさらに置換基の導入や官能基変換を行うことにより、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することができる。例えば、化合物（Ｉａａ）の環ＡＡの置換基である−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１１基を、置換基変換や官能基変換することによって、以下に例示するような種々の化合物を製造することができる。
【０１０４】
〔アミド誘導体[化合物（Ｉａｃ）]の製造法〕
【０１０５】
【化３１】
2009046453.tif 000032
【０１０６】
［式中、Ｒａｃは、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基またはアシルを、他の各記号は前記と同意義を示す。］
Ｒａｃで表される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、上記で例示した「置換されていてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
Ｒａｃで表される「置換されていてもよい複素環基」としては、上記で例示した「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
Ｒａｃで表される「アシル」としては、上記で例示した「アシル」と同様のものが挙げられる。
化合物（Ｉａａ）の環ＡＡの−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１１基を自体公知の方法で加水分解に付すことによりカルボキシルに変換することによって化合物（Ｉａｂ）を得、次にアミン誘導体（Ｒａｃ−ＮＨ２またはその反応性誘導体）と反応させることにより、アミド誘導体である化合物（Ｉａｃ）を製造することができる。化合物（Ｉａｂ）とアミン誘導体（Ｒａｃ−ＮＨ２またはその反応性誘導体）との縮合反応は、自体公知のペプチド合成手段により行われる。上記加水分解および縮合反応の反応条件については、化合物（Ｉａａ）および（Ｉａｂ）の置換基の種類等に応じて適宜決定すればよい。
【０１０７】
〔アルコール誘導体［化合物（Ｉａｄ）］の製造法〕
【０１０８】
【化３２】
2009046453.tif 000033
【０１０９】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
アルコール誘導体である化合物（Ｉａｄ）は、エステル誘導体である化合物（Ｉａａ）もしくはその加水分解によって得たカルボン酸もしくはそれから導かれる混合酸無水物や酸ハライドを原料として用い、水素化ホウ素ナトリウム等を用いた通常の還元反応で合成することができる。上記還元反応の反応条件については、化合物（Ｉａａ）の置換基の種類等に応じて適宜決定すればよい。
【０１１０】
〔エーテル誘導体［化合物（Ｉａｆ）］の製造法〕
【０１１１】
【化３３】
2009046453.tif 000034
【０１１２】
［式中、Ｒａｆは置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、またはアシルを、その他の各記号は前記と同意義を示す。］
Ｒａｆで表される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、上記で例示した「置換されていてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
Ｒａｆで表される「置換されていてもよい複素環基」としては、上記で例示した「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
Ｒａｆで表される「アシル」としては、上記で例示した「アシル」と同様のものが挙げられる。
エーテル誘導体である化合物（Ｉａｆ）は、アルコール誘導体である化合物（Ｉａｄ）のヒドロキシ基を、自体公知の方法により脱離基Ｑに変換して化合物（Ｉａｅ）を得た後、自体公知の方法でエーテル誘導体に変換することにより製造することができる。また、化合物（Ｉａｆ）は、通常のエーテル化の条件でアルコール誘導体である化合物（Ｉａｄ）から直接製造することもできる。上記各反応の反応条件については、化合物（Ｉａｄ）および（Ｉａｅ）の置換基の種類等に応じて適宜決定すればよい。
【０１１３】
〔アミン誘導体、スルフィド誘導体、スルホキシド誘導体またはスルホン誘導体［化合物（Ｉａｇ）］の製造法〕
【０１１４】
【化３４】
2009046453.tif 000035
【０１１５】
［式中、Ｒａｇは、窒素原子を介して結合する基または硫黄原子を介して結合する基を、その他の各記号は前記と同意義を示す。］
Ｒａｇで表される「窒素原子を介して結合する基」としては、上記で例示した「窒素原子を介して結合する基」と同様のものが挙げられる。
Ｒａｇで表される「硫黄原子を介して結合する基」としては、上記で例示した「硫黄原子を介して結合する基」と同様のものが挙げられる。
スルフィド誘導体、アミン誘導体である化合物（Ｉａｇ）は、上記エーテル誘導体の製造法と同様にしてアルコール誘導体である化合物（Ｉａｄ）のヒドロキシ基を脱離基Ｑに変換して化合物（Ｉａｅ）を得た後、自体公知の方法でスルフィド誘導体、アミン誘導体に変換することにより製造できる。スルホン誘導体、スルホキシド誘導体は、上記のようにして得られるスルフィド誘導体を、常法に従って、例えば、３−クロロ過安息香酸等の過酸もしくはヒドロペリオキシドなどを用いた酸化に付すことによって製造することができる。上記各反応の反応条件については、化合物（Ｉａｄ）および（Ｉａｅ）の置換基の種類等に応じて適宜決定すればよい。
【０１１６】
本反応における生成物である化合物（Ｉ）は単一の化合物として、または混合物として製造されてもよい。
このようにして得られる本発明化合物（Ｉ）は、自体公知の手段、例えば、溶媒抽出、濃縮、中和、濾過、結晶化、再結晶、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィーなどによって、高純度で反応溶液から単離・精製できる。
化合物（Ｉ）が遊離体で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法によって目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または、目的とする他の塩に変換することができる。
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（Ｉ）に包含される。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）によりそれぞれを単品として得ることができる。
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、非溶媒和物であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）に包含される。
同位元素（例、３Ｈ，１４Ｃ，３５Ｓ，１２５Ｉなど）などで標識された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。
【０１１７】
化合物（Ｉ）またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と略記する）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノがアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノがエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のヒドロキシがアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシルがエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシルがエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等が用いられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
【０１１８】
本発明の化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそのプロドラッグ（以下、本発明の化合物と略記する場合がある）は、チロシンキナーゼ阻害作用を有し、哺乳動物におけるチロシンキナーゼ依存性疾患の予防または治療に用いることができる。チロシンキナーゼ依存性疾患には、異常なチロシンキナーゼ酵素活性による細胞増殖亢進性の疾患が含まれる。特に、本発明の化合物は、ＨＥＲ２キナーゼおよび／またはＥＧＦＲキナーゼを阻害するため、ＨＥＲ２および／またはＥＧＦＲキナーゼを発現している癌の増殖を抑制する治療剤として、また、ホルモン依存性癌のホルモン非依存性癌への移行を防ぐ予防剤としても有用である。また、毒性（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性など）が低く、さらに、水溶性が高く、安定性、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄など）、薬効発現の面でも優れているので、医薬として有用である。
即ち、本発明の化合物は、種々の癌（なかでも乳癌（進行性乳癌を含む、例えば、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌等）、前立腺癌（例えば、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌等）、膵癌（例えば、膵管癌等）、胃癌（例えば、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌等）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫等）、結腸癌（例えば、消化管間質腫瘍等）、大腸癌（例えば、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍等）、小腸癌、直腸癌（例えば、消化管間質腫瘍等）、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽頭癌（例えば、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌等）、脳腫瘍（例えば、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫等）、神経鞘腫、非小細胞肺癌、肺小細胞癌、肝臓癌（例えば、原発性肝癌、肝外胆管癌等）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌等）、胆管癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌（例えば、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍等）、膀胱癌、皮膚癌（例えば、眼内（眼）黒色腫、メルケル細胞癌等）、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌（例えば、甲状腺髄様癌等）、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング腫瘍、子宮肉腫、軟部組織肉腫等）、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、小児固形癌、カポジ肉腫、ＡＩＤＳに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病等）等）、アテローム性動脈硬化症、血管新生（例、固形癌および肉腫の成長にともなう血管新生、腫瘍の転移にともなう血管新生、および糖尿病性網膜症にともなう血管新生等）、ウイルス性疾患（ＨＩＶ感染等）等の異常な細胞増殖による疾患に対する安全な予防または治療剤として用いることができる。
チロシンキナーゼ依存性疾患にはさらに、異常なチロシンキナーゼ酵素活性に関連する心臓血管疾患が含まれる。従って本発明の化合物は、再狭窄のような心臓血管疾患に対する予防または治療剤として用いることもできる。
本発明の化合物は、癌、特に乳癌（進行性乳癌を含む）、卵巣癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、食道癌、前立腺癌、肺癌、膵癌、腎臓癌、結腸癌、等の予防・治療のための抗癌剤として有用である。
【０１１９】
本発明の化合物は、毒性が低く、そのまま医薬として、または自体公知の薬学的に許容しうる担体等と混合して哺乳動物（例、ヒト、ウマ、ウシ、犬、猫、ラット、マウス、ウサギ、ブタ、サル等）に対して医薬組成物として用いることができる。
医薬組成物の中に本発明の化合物とともに他の活性成分、例えば下記のホルモン療法剤、抗癌剤（例えば、化学療法剤、免疫療法剤、または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤等）等を含有させてもよい。
本発明の化合物を医薬として、ヒト等の哺乳動物に投与するにあたって、投与方法は、通常、例えば錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤等として経口的に、あるいは注射剤、坐剤、ペレット等として非経口的に投与できる。「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内および腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与あるいは直接病巣への投与を含む。
【０１２０】
本発明の化合物の投与量は、投与ルート、症状等によって異なるが、例えば乳癌、前立腺癌を持つ患者（体重４０ないし８０ｋｇ）に抗癌剤として経口投与する場合、例えば１日０．５ないし１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日１ないし５０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは１日１ないし２５ｍｇ／ｋｇ体重である。この量を１日１回または２、３回に分けて投与することができる。
【０１２１】
本発明化合物は、単独で、または常法（例えば、日本薬局方記載の方法等）に従って、薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、徐放剤、貼布剤などとして、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。
（１）本発明の化合物の有効量を投与することと、（２）（ｉ）他の抗癌剤の有効量を投与すること、（ｉｉ）ホルモン療法剤の有効量を投与すること、および（ｉｉｉ）非薬剤療法から成る群から選ばれる１ないし３種とを組み合わせることにより、より効果的に癌を予防・治療することができる。非薬剤療法としては、例えば、手術、放射線療法、遺伝子療法、温熱療法、凍結療法、レーザー灼熱療法等が用いられ、これらを２種以上組み合わせることもできる。
【０１２２】
例えば、本発明化合物は、他のホルモン療法剤、抗癌剤（例えば、化学療法剤、免疫療法剤（ワクチンを含む）、抗体、遺伝子治療薬、細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤、血管新生を阻害する薬剤）等（以下、併用薬物と略記する）とを併用して使用することができる。
本発明の化合物は単剤として使用しても優れた抗癌作用を示すが、さらに前記併用薬物の一つまたは幾つかと併用（多剤併用）することによって、その効果をより一層増強または患者のＱＯＬを改善させることができる。
該「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、ジエノゲスト、アソプリスニル、アリルエストレノール、ゲストリノン、ノメゲストロール、タデナン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン等）、ＥＲダウンレギュレーター(例、フルベストラント等)、ヒト閉経ゴナドトロピン、卵胞刺激ホルモン、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ−ＲＨ誘導体（例、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン等）、ＬＨ−ＲＨアンタゴニスト）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン等）、抗アンドロゲン（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド等）、５α−レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、デュタステリド、エプリステリド等）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン等）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロン等）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾール等）等が用いられ、なかでもＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン等）が好ましい。
該「化学療法剤」としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤、その他の化学療法剤等が用いられる。
【０１２３】
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシン等が用いられる。
「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール等）、アミノプテリン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン等が用いられる。
「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシン等が用いられる。
「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、DJ-927、ビノレルビン、イリノテカン、トポテカン等が用いられる。
「その他の化学療法剤」としては、例えば、ソブゾキサン等が用いられる。
【０１２４】
該「免疫療法剤（ＢＲＭ）」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール等が用いられる。またワクチンとしてはＢＣＧワクチン、PROVENGE、Onyvax-P、PROSTVAC-VF、GVAX、DCVax-Prostate、SAPOIMMUNE、VPM-4-001などが用いられる。
該「抗体」としては、例えば、EpiCAMに対する抗体、PSCAに対する抗体、PSMAに対する抗体等が用いられる。
該「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が２０，０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が用いられ、具体的には、（１）ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、ＥＧＦ、ハレグリン、ＴＧＦ−α、ＨＢ−ＥＧＦ等〕、（２）インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、ＩＧＦ（ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）−１、ＩＧＦ−２等〕、（３）ＦＧＦ（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、  ＦＧＦ−１０等〕、（４）その他の細胞増殖因子〔例、ＣＳＦ（ｃｏｌｏｎｙ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ）、ＥＰＯ（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、ＩＬ−２（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２）、ＮＧＦ（ｎｅｒｖｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＴＧＦβ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  β）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）等〕等が挙げられる。
該「細胞増殖因子の受容体」としては、前記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体およびそれと同じファミリーに属する受容体であるＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４、インシュリン受容体、ＩＧＦ受容体、ＦＧＦ受容体−１またはＦＧＦ受容体−２等が挙げられる。
【０１２５】
該「細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤」としては、例えば、トラスツズマブ（ハーセプチン（商標）；ＨＥＲ２抗体）、メシル酸イマチニブ、ＺＤ１８３９、セツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ等が挙げられる。
該「血管新生を阻害する薬剤」としては、例えば、ＶＥＧＦに対する抗体（例、ベバシツマブ）、ＶＥＧＦ受容体に対する抗体、ＶＥＧＦ受容体キナーゼ阻害剤（例、SU11248等）、ＰＤＧＦ受容体キナーゼ阻害剤、Ｔｉｅ２キナーゼ阻害剤、サリドマイド等が用いられる。
前記の薬剤の他に、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例、イリノテカン、トポテカン等）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例、ソブゾキサン等）、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタミンＤ類等）、血管新生阻害薬（例、サリドマイド、SU11248等）、α−ブロッカー（例、塩酸タムスロシン、ナフトピジル、ウラピジル、アルフゾシン、テラゾシン、プラゾシン、シロドシン等）、セリン・スレオニンキナーゼ阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬（例、アトラセンタン等）、プロテアゾーム阻害薬（例、ボルテゾミブ等）、Hsp90阻害薬(例、17-AAG等)、スピロノラクトン、ミノキシジル、11α―ヒドロキシプロゲステロン、骨吸収阻害・転移抑制薬(例、ゾレドロン酸、アレンドロン酸、パミドロン酸、エチドロン酸、イバンドロン酸、クロドロン酸)等も用いることができる。
前記した中でも、併用薬物としては、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン等）、トラスツズマブ（ＨＥＲ２抗体）等が好ましい。
本発明の化合物と併用薬物との併用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
【０１２６】
本発明の化合物と併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が用いられる。
【実施例】
【０１２７】
以下に実施例、製剤例および試験例を挙げて本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１２８】
実施例１
【０１２９】
【化３５】
2009046453.tif 000036
【０１３０】
４−｛［３−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
４−クロロ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチル（３３０ｍｇ）、３−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）アニリン（４２５ｍｇ）、塩化ピリジニウム（１５．９ｍｇ）および１−メチル−２−ピロリドン（８．０ｍＬ）の混合物を１００℃で２日間撹拌した。反応系に重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（４５７ｍｇ）を淡黄色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.89 (2H, t, J = 4.7 Hz), 3.52 (2H, q, J = 4.7 Hz), 3.81 (3H, s), 5.74-5.83 (1H, m), 6.53-6.55 (1H, m), 6.57-6.60 (1H, m), 6.81 (1H, s), 6.95 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.07-7.12 (1H, m), 7.15-7.22 (3H, m), 7.66 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.09 (1H, s), 8.24 (1H, br s).
【０１３１】
実施例２
【０１３２】
【化３６】
2009046453.tif 000037
【０１３３】
４−｛［３−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（メチルスルホニル）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
（ｉ）４−｛［３−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の製造
４−｛［３−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチル（４００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）溶液に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．６ｍＬ）を加えた。室温で２４時間撹拌後、反応系に１Ｎ塩酸（２．６ｍＬ）を加えた。減圧下濃縮後、析出した固体をろ過によって集め、水で洗浄し、表題化合物（３８３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.64-2.73 (2H, m), 3.24-3.49 (2H, m), 6.25-6.30 (1H, m), 6.36 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.94-7.02 (2H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.29 (1H, t, J = 2.7 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.9, 2.9 Hz), 7.68 (1H, s), 7.77-7.85 (2H, m), 7.94 (1H, s), 9.27 (1H, s), 11.25 (1H, br s).
（ｉｉ）４−｛［３−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（メチルスルホニル）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−｛［３−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（８０ｍｇ）、２−メチル−１−（メチルスルホニル）−２−プロピルアミン  塩酸塩（６７ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（６９ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（５５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０７５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）の混合物を、室温で３日間撹拌した。反応系に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝８５：１５）で分離精製し、表題化合物（７２ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.51 (6H, s), 2.59-2.67 (2H, m), 2.94 (3H, s), 3.26-3.38 (2H, m), 3.74 (2H, s), 6.25-6.29 (1H, m), 6.36 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.97-7.04 (3H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.26-7.31 (1H, m), 7.44 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.58-7.64 (1H, m), 7.72 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.96 (1H, s), 9.01 (1H, s), 11.06 (1H, s).
【０１３４】
実施例３
【０１３５】
【化３７】
2009046453.tif 000038
【０１３６】
４−（｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
（ｉ）３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ］アニリンの製造
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−オール（５６０ｍｇ）、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（６６４ｍｇ）、炭酸カリウム（１．２０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）に溶解し、５％白金／活性炭素（７００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下５時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１→酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（６１０ｍｇ）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.64 (2H, br s), 3.96 (3H, s), 6.41 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 6.81 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.5, 6.8 Hz), 7.45-7.55 (1H, m), 7.99 (1H, s).
（ｉｉ）４−（｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
４−クロロ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチル（１１５ｍｇ）、３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ］アニリン（１４４ｍｇ）、塩化ピリジニウム（５．５ｍｇ）及び１−メチル−２−ピロリドン（３．０ｍＬ）を用いて、実施例１と同様の反応を行い、表題化合物（８８．２ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.87-2.92 (2H, m), 3.51-3.58 (2H, m), 3.82 (3H, s), 4.08 (3H, s), 5.73-5.83 (1H, m), 6.42 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.82 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.19-7.28 (2H, m), 7.35 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.67 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.96 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.12 (1H, s).
【０１３７】
実施例４
【０１３８】
【化３８】
2009046453.tif 000039
【０１３９】
４−｛［４−（１−ベンゾチエン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
（ｉ）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−ベンゾチオフェンの製造
１−ベンゾチオフェン−４−オール（２９．６ｇ）、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（２３．７ｇ）、炭酸カリウム（２０．４ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）の混合物を室温で６４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテル：酢酸エチル＝１：２の混合液で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン−ジイソプロピルエーテルで結晶化し、表題化合物（３２．９ｇ）を白色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.79 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.20-7.29 (1H, m), 7.39 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.46 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 8.43 (1H, d, J = 2.7 Hz).
（ｉｉ）４−（１−ベンゾチエン−４−イルオキシ）−３−クロロアニリンの製造
４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−ベンゾチオフェン（２．０１ｇ）のエタノール（３０ｍＬ）、１−メチル−２−ピロリドン（３０ｍＬ）および水（６ｍＬ）溶液に、塩化カルシウム（３７０ｍｇ）、還元鉄（１．９０ｇ）を加え、１１０℃で５時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝４９：１→１：１）で分離精製し、表題化合物（１．４４ｇ）を淡橙色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.67 (2H, br s), 6.49-6.61 (2H, m), 6.81 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.14-7.22 (1H, m), 7.39 (1H, dd, J = 5.5, 0.6 Hz), 7.51-7.56 (1H, m), 7.58 (1H, dd, J = 5.5, 0.8 Hz).
（ｉｉｉ）４−｛［４−（１−ベンゾチエン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
４−クロロ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチル（９６２ｍｇ）、４−（１−ベンゾチエン−４−イルオキシ）−３−クロロアニリン（６４３ｍｇ）、塩化ピリジニウム（６７ｍｇ）及び１−メチル−２−ピロリドン（６．０ｍＬ）を用いて、実施例１と同様の反応を行い、表題化合物（１．０２ｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.90 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.52 (2H, q, J = 4.8 Hz), 3.82 (3H, s), 5.76-5.84 (1H, m), 6.71-6.74 (1H, m), 6.81 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.22-7.31 (2H, m), 7.41-7.42 (1H, m), 7.50-7.52 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.66 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.11 (1H, s).
【０１４０】
実施例５
【０１４１】
【化３９】
2009046453.tif 000040
【０１４２】
４−｛［４−（１−ベンゾチエン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の製造
４−｛［４−（１−ベンゾチエン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチル（９５３ｍｇ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６．０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）、エタノール（１５ｍＬ）および１Ｎ塩酸（６．０ｍＬ）を用いて、実施例２（ｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（８９０．３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.65-2.75 (2H, m), 3.27-3.40 (2H, m), 6.60 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.46-7.52 (2H, m), 7.68-7.86 (5H, m), 7.96 (1H, s), 9.34 (1H, s).
【０１４３】
実施例６
【０１４４】
【化４０】
2009046453.tif 000041
【０１４５】
４−｛［４−（１−ベンゾチエン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（メチルスルホニル）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−｛［４−（１−ベンゾチエン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１００ｍｇ）、２−メチル−１−（メチルスルホニル）−２−プロピルアミン  塩酸塩（８１ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（８２．４ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（６５．８ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０８９９ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）を用いて、実施例２（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１０８ｍｇ）を淡黄色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.68 (6H, s), 2.84 (2H, t, J = 4.8 Hz), 2.97 (3H, s), 3.48-3.58 (2H, m), 3.62 (2H, s), 5.65-5.73 (1H, m), 6.36 (1H, s), 6.71 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.96 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.19-7.25 (3H, m), 7.40-7.46 (2H, m), 7.51-7.53 (1H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.11 (1H, s).
【０１４６】
実施例７
【０１４７】
【化４１】
2009046453.tif 000042
【０１４８】
４−｛［４−（１−ベンゾチエン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−｛［４−（１−ベンゾチエン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１００ｍｇ）、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（３８ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（８２．４ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（６５．８ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０８９９ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）を用いて、実施例２（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（８７ｍｇ）を淡黄色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (6H, s), 2.65-2.74 (2H, m), 3.17 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.29-3.40 (2H, m), 4.56 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.13-7.17 (2H, m), 7.27-7.32 (1H, m), 7.50-7.55 (2H, m), 7.62-7.69 (1H, m), 7.73-7.88 (3H, m), 7.90 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.97 (1H, s), 9.15 (1H, s).
【０１４９】
実施例８
【０１５０】
【化４２】
2009046453.tif 000043
【０１５１】
４−（｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
４−クロロ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチル（２３０ｍｇ）、３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ］アニリン（３４１ｍｇ）、塩化ピリジニウム（１１ｍｇ）及び１−メチル−２−ピロリドン（１０ｍＬ）を用いて、実施例１と同様の反応を行い、表題化合物（４１６．３ｍｇ）を淡黄色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.90 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.52 (2H, q, J = 4.8 Hz), 3.807 (3H, s), 3.812 (3H, s), 5.74-5.83 (1H, m), 6.46 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 9.0, 2.1 Hz), 6.77 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.00 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.11-7.13 (2H, m), 7.22 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.65 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.10 (1H, s).
【０１５２】
実施例９
【０１５３】
【化４３】
2009046453.tif 000044
【０１５４】
４−［２−クロロ−４−（８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イルアミノ）フェノキシ］−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造
（ｉ）４−［ブタ−３−エン−１−イル（４−メトキシベンジル）アミノ］−６−クロロピリミジン−５−カルバルデヒドの製造
４，６−ジクロロピリミジン−５−カルバルデヒド（４．１６ｇ）、Ｎ−（４−メトキシベンジル）ブタ−３−エン−１−アミン（４．５０ｇ）、リン酸カリウム（５．９９ｇ）、アセトニトリル（６０ｍＬ）の混合物を室温で５日間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→３：１）で分離精製し、表題化合物（５．６１ｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.36 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.60-3.65 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.61 (2H, s), 4.99-5.08 (2H, m), 5.61-5.76 (1H, m), 6.83 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.37 (1H, s), 10.18 (1H, s).
（ｉｉ）Ｎ−ブタ−３−エン−１−イル−６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−５−ビニルピリミジン−４−アミンの製造
臭化メチルトリフェニルホスホニウム（２．１５ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）懸濁液を０℃に冷却した後、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６２ｇ）を加え、０℃で１時間攪拌した。反応混合物に４−［ブタ−３−エン−１−イル（４−メトキシベンジル）アミノ］−６−クロロピリミジン−５−カルバルデヒド（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を０℃で滴下し、室温で２０時間攪拌した。反応混合物に酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→３：１）で分離精製し、表題化合物（５５５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.25-2.34 (2H, m), 3.47-3.53 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.68 (2H, s), 4.97-5.05 (2H, m), 5.45 (1H, dd, J = 17.7, 1.5 Hz), 5.53 (1H, dd, J = 11.4, 1.5 Hz), 5.60-5.75 (1H, m), 6.58 (1H, dd, J = 17.7, 11.4 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.32 (1H, s).
（ｉｉｉ）４−クロロ−９−（４−メトキシベンジル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピンの製造
Ｎ−ブタ−３−エン−１−イル−６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−５−ビニルピリミジン−４−アミン（５５５ｍｇ）のトルエン（６０ｍＬ）溶液に、ベンジリデン｛１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン｝ジクロロ（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（第二世代グラブス触媒）（１１４ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→３：１）で分離精製し、表題化合物（４７０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.38-2.43 (2H, m), 3.31 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.80 (3H, s), 4.85 (2H, s), 6.15 (1H, dt, J = 12.0, 4.8 Hz), 6.80-6.88 (3H, m), 7.20 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.23 (1H, s).
（ｉｖ）４−クロロ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピンの製造
４−クロロ−９−（４−メトキシベンジル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン（４７０ｍｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、７５℃で２日間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。析出物を濾取し、表題化合物（２４７ｍｇ）を橙色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.57-2.63 (2H, m), 3.47 (2H, q, J = 4.8 Hz), 5.75-5.97 (1H, m), 6.15 (1H, dt, J = 12.0, 5.4 Hz), 6.78-6.83 (1H, m), 8.13 (1H, s).
（ｖ）４−［２−クロロ−４−（８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イルアミノ）フェノキシ］−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造
４−クロロ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン（８０ｍｇ）、４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１５２ｍｇ）、塩化ピリジニウム（２５ｍｇ）及び１−メチル−２−ピロリドン（５ｍＬ）を用いて、実施例１と同様の反応を行い、表題化合物（１４０ｍｇ）を淡黄色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.55-2.64 (2H, m), 3.22 (3H, s), 3.42-3.51 (4H, m), 5.46-5.53 (1H, m), 6.02-6.10 (1H, m), 6.20-6.28 (1H, m), 6.48-6.51 (2H, m), 6.57 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.16-7.22 (1H, m), 7.31 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.10 (1H, s).
【０１５５】
実施例１０
【０１５６】
【化４４】
2009046453.tif 000045
【０１５７】
４−｛［４−（１−ベンゾチエン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−｛［４−（１−ベンゾチエン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１１１ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（３５μＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（７２．２ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４８．２ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）、テトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→酢酸エチル）で分離精製した後、ジイソプロピルエーテル−酢酸エチルから結晶化し、表題化合物（９８．９ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.33 (9H, s), 2.61-2.69 (2H, m), 3.28-3.39 (2H, m), 6.61 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.00 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.30 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.37 (1H, s), 7.48-7.57 (2H, m), 7.62 (1H, t, J = 4.5 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.79 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.98 (1H, s), 9.12 (1H, s).
【０１５８】
実施例１１
【０１５９】
【化４５】
2009046453.tif 000046
【０１６０】
４−｛［４−（１−ベンゾチエン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−Ｎ−シクロプロピル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−｛［４−（１−ベンゾチエン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１１０ｍｇ）、シクロプロピルアミン（２３μＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（９６．０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５０．５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）を用いて、実施例１０と同様の反応を行い、表題化合物（９３．４ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.45-0.56 (2H, m), 0.59-0.71 (2H, m), 2.62-2.80 (3H, m), 3.28-3.38 (2H, m), 6.61 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.09 (1H, s), 7.14 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.31 (1H, t, 8.0 Hz), 7.49-7.56 (2H, m), 7.64 (1H, t, J = 4.5 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.79 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.96 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 3.8 Hz), 9.06 (1H, s).
【０１６１】
実施例１２
【０１６２】
【化４６】
2009046453.tif 000047
【０１６３】
４−｛［４−（１−ベンゾチエン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−｛［４−（１−ベンゾチエン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１０９ｍｇ）、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（３２μＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（１１７ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４９．１ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）を用いて、実施例１０と同様の反応を行い、表題化合物（９８．６ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.26 (6H, s), 2.59-2.69 (2H, m), 3.29-3.39 (2H, m), 3.46 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.90 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.04 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.24 (1H, s), 7.30 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.48-7.56 (2H, m), 7.63 (1H, t, J = 4.5 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.79 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.98 (1H, s), 9.15 (1H, s).
【０１６４】
実施例１３
【０１６５】
【化４７】
2009046453.tif 000048
【０１６６】
４−｛［４−（１−ベンゾチエン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−｛［４−（１−ベンゾチエン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１１１ｍｇ）、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール（３３．４ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（９８．０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４９．０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）を用いて、実施例１０と同様の反応を行い、表題化合物（９８．８ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11-1.40 (4H, m), 1.70-1.92 (4H, m), 2.61-2.71 (2H, m), 3.27-3.41 (3H, m), 3.47-3.67 (1H, m), 4.53 (1H, d, J = 4.3 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.06 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.30 (1H, t, J = 4.6 Hz), 7.47-7.57 (2H, m), 7.64 (1H, t, J = 4.6 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.79 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.97 (1H, s), 9.10 (1H, s).
【０１６７】
実施例１４
【０１６８】
【化４８】
2009046453.tif 000049
【０１６９】
４−｛［４−（１−ベンゾチエン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−｛［４−（１−ベンゾチエン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１１１ｍｇ）、２−アミノエタノール（２４．４ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（６６．５ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４９．４ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）を用いて、実施例１０と同様の反応を行い、表題化合物（７９．５ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.63-2.73 (2H, m), 3.24 (2H, q, J = 6.0 Hz), 3.29-3.39 (2H, m), 3.47 (2H, q, J = 6.0 Hz), 4.70 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 8.0, 0.7 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.18 (1H, s), 7.31 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.48-7.57 (2H, m), 7.65 (1H, t, J = 4.6 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.79 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.93-8.04 (2H, m), 9.07 (1H, s).
【０１７０】
実施例１５
【０１７１】
【化４９】
2009046453.tif 000050
【０１７２】
４−｛［４−（１−ベンゾチエン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−｛［４−（１−ベンゾチエン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１０９ｍｇ）、２−（メチルスルホニル）エタンアミン（４５．０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（６８．０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４６．９ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）を用いて、実施例１０と同様の反応を行い、表題化合物（７７．２ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.64-2.72 (2H, m), 3.03 (3H, s), 3.25-3.39 (4H, m), 3.59 (2H, q, J = 6.5 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 8.0, 0.6 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.21 (1H, s), 7.31 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.48-7.59 (2H, m), 7.70 (1H, t, J = 4.6 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.79 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.98 (1H, s), 8.24 (1H, t, J = 5.4 Hz), 9.08 (1H, s).
【０１７３】
実施例１６
【０１７４】
【化５０】
2009046453.tif 000051
【０１７５】
４−｛［４−（１−ベンゾチエン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−｛［４−（１−ベンゾチエン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１２１ｍｇ）、４−アミノ−２−メチルブタン−２−オール  塩酸塩（５４．５ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（７６．０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５２．３ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）を用いて、実施例１０と同様の反応を行い、表題化合物（７５．２ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (6H, s), 1.53-1.65 (2H, m), 2.67 (2H, t, J = 4.7 Hz), 3.18-3.29 (2H, m), 3.29-3.40 (2H, m), 4.31 (1H, s), 6.60 (1H, dd, J = 8.0, 0.7 Hz), 7.09-7.18 (2H, m), 7.29 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.47-7.57 (2H, m), 7.63 (1H, t, J = 4.5 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 8.0, 0.7 Hz), 7.78 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.84-7.93 (2H, m), 7.95 (1H, s), 9.05 (1H, s).
【０１７６】
実施例１７
【０１７７】
【化５１】
2009046453.tif 000052
【０１７８】
４−｛［４−（１−ベンゾチエン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−｛［４−（１−ベンゾチエン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１１７ｍｇ）、１−（アミノメチル）シクロプロパノール（５４．５ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（７６．０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５２．３ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）を用いて、実施例１０と同様の反応を行い、表題化合物（７５．２ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.53 (4H, s), 2.62-2.75 (2H, m), 3.26-3.42 (4H, m), 5.41 (1H, s), 6.61 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.10-7.22 (2H, m), 7.31 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.46-7.59 (2H, m), 7.66 (1H, t, J = 4.3 Hz), 7.71-7.84 (2H, m), 7.91 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.94-8.06 (2H, m), 9.11 (1H, s).
【０１７９】
実施例１８
【０１８０】
【化５２】
2009046453.tif 000053
【０１８１】
４−｛［４−（１−ベンゾチエン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−｛［４−（１−ベンゾチエン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１２２ｍｇ）、N，N−ジメチルエチレンジアミン（４３μＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（７４．１ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５６．４ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）を用いて、実施例１０と同様の反応を行い、表題化合物（３０．４ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.16 (6H, s), 2.34 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.67 (2H, t, J = 4.3 Hz), 3.20-3.31 (2H, m), 3.30-3.39 (2H, m), 6.61 (1H, dd, J = 8.0, 0.6 Hz), 7.11-7.18 (2H, m), 7.30 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.48-7.58 (2H, m), 7.65 (1H, t, J = 4.5 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.79 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.85-7.94 (2H, m), 7.97 (1H, s), 9.09 (1H, s).
【０１８２】
実施例１９
【０１８３】
【化５３】
2009046453.tif 000054
【０１８４】
４−｛［４−（１−ベンゾチエン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−Ｎ−（シアノメチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−｛［４−（１−ベンゾチエン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１２１ｍｇ）、アミノアセトニトリル  塩酸塩（３９．２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（７６．３ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５４．１ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）を用いて、実施例１０と同様の反応を行い、表題化合物（５３．６ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.66-2.76 (2H, m), 3.33-3.41 (2H, m), 4.21 (2H, d, J = 5.5 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 8.0, 0.7 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.26-7.37 (2H, m), 7.47-7.60 (2H, m), 7.71-7.83 (3H, m), 7.88 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.98 (1H, s), 8.65 (1H, t, J = 5.4 Hz), 9.18 (1H, s).
【０１８５】
実施例２０
【０１８６】
【化５４】
2009046453.tif 000055
【０１８７】
（４−｛［４−（１−ベンゾチエン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−イル）メタノールの製造
４−｛［４−（１−ベンゾチエン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（２０１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を−１０℃に冷却した後、トリエチルアミン（９０μＬ）、クロロギ酸イソブチル（６０μＬ）を加え、−１０℃で３０分間攪拌した。不溶物を濾過により除去した後、濾液を−１０℃に冷却した水素化ホウ素ナトリウム（４１．０ｍｇ）水溶液（５ｍＬ）に滴下し、−１０℃で３時間攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→酢酸エチル）で分離精製した後、ジイソプロピルエーテル−酢酸エチルから結晶化し、表題化合物（１２３ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.42 (2H, t, J = 4.4 Hz), 3.28-3.37 (2H, m), 4.03 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.86 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.47 (1H, s), 6.59 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.25-7.36 (2H, m), 7.48-7.59 (2H, m), 7.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.79 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.92 (1H, s), 8.76 (1H, s).
【０１８８】
実施例２１
【０１８９】
【化５５】
2009046453.tif 000056
【０１９０】
４−｛［４−（１−ベンゾチエン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−｛［４−（１−ベンゾチエン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１１６ｍｇ）、３−アミノ−１，２−プロパンジオール（２８．０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（７５．７ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４８．１ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）を用いて、実施例１０と同様の反応を行い、表題化合物（５９．５ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.64-2.72 (2H, m), 3.03-3.17 (1H, m), 3.25-3.42 (5H, m), 3.51-3.64 (1H, m), 4.57 (1H, t, J = 5.9 Hz), 4.83 (1H, d, J = 4.7 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.19 (1H, s), 7.31 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.47-7.58 (2H, m), 7.66 (1H, t, J = 4.7 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.79 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.94-8.05 (2H, m), 9.12 (1H, s).
【０１９１】
実施例２２
【０１９２】
【化５６】
2009046453.tif 000057
【０１９３】
４−｛［４−（１−ベンゾチエン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−｛［４−（１−ベンゾチエン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１０７ｍｇ）、（１−アミノシクロペンチル）メタノール（３５．５ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（７０．０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４６．０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）を用いて、実施例１０と同様の反応を行い、表題化合物（９３．５ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.43-1.77 (6H, m), 1.83-1.98 (2H, m), 2.58-2.70 (2H, m), 3.27-3.39 (2H, m), 3.54 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.86 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 8.0, 0.6 Hz), 7.03 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.30 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.45 (1H, s), 7.48-7.57 (2H, m), 7.63 (1H, t, J = 4.5 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.79 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.99 (1H, s), 9.15 (1H, s).
【０１９４】
実施例２３
【０１９５】
【化５７】
2009046453.tif 000058
【０１９６】
４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の製造
（ｉ）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１，２−ベンゾイソチアゾールの製造
１，２−ベンゾイソチアゾール−４−オール（４３６ｍｇ）、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（５７１ｍｇ）、炭酸カリウム（５８２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン−ジイソプロピルエーテルで結晶化し、表題化合物（７９７ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.89 (1H, dd, J = 8.0, 0.6 Hz), 7.04 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.53 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 8.0, 0.8 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.95 (1H, d, J = 0.9 Hz).
（ｉｉ）４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロアニリンの製造
４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１，２−ベンゾイソチアゾール（７９２ｍｇ）のエタノール（２３ｍＬ）溶液に還元鉄（８０９ｍｇ）、１Ｎ塩酸（２．３ｍＬ）を加え、加熱還流下１時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えた後、セライト濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに懸濁し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝４９：１→１：２）で分離精製し、表題化合物（６２９ｍｇ）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.74 (2H, br s), 6.49 (1H, dd, J = 8.0, 0.6 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 6.83 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.35 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.57 (1H, dt, J = 8.0, 0.8 Hz), 9.15 (1H, d, J = 0.9 Hz).
（ｉｉｉ）４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
４−クロロ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチル（３０１ｍｇ）、４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロアニリン（３６１ｍｇ）、塩化ピリジニウム（１５ｍｇ）及び１−メチル−２−ピロリドン（４ｍＬ）を用いて、実施例１と同様の反応を行い、表題化合物（４２２ｍｇ）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.88-2.95 (2H, m), 3.49-3.59 (2H, m), 3.83 (3H, s), 5.85 (1H, t, J = 4.5 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 8.0, 0.4 Hz), 6.82 (1H, s), 7.16 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.39 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.63 (1H, dt, J = 8.0, 0.8 Hz), 7.68 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.14 (1H, s), 9.14 (1H, d, J = 0.9 Hz).
（ｉｖ）４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の製造
４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチル（４１９ｍｇ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）、エタノール（１５ｍＬ）および１Ｎ塩酸（５ｍＬ）を用いて、実施例２（ｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（３９３ｍｇ）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.71 (2H, t, J = 4.2 Hz), 3.33-3.42 (2H, m), 6.57 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.51 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.72 (1H, s), 7.84-7.95 (3H, m), 8.00 (1H, s), 9.24 (1H, d, J = 0.9 Hz), 9.42 (1H, s), 12.28 (1H, br s).
【０１９７】
実施例２４
【０１９８】
【化５８】
2009046453.tif 000059
【０１９９】
４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１１２ｍｇ）、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（３０μＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（６３．９ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４６．３ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）を用いて、実施例１０と同様の反応を行い、表題化合物（８４．３ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.26 (6H, s), 2.61-2.69 (2H, m), 3.28-3.40 (2H, m), 3.47 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.91 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 8.0, 0.5 Hz), 7.05 (1H, s), 7.26 (1H, s), 7.35 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.51 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.67 (1H, t, J = 4.6 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.95-8.04 (2H, m), 9.22 (1H, s), 9.25 (1H, d, J = 0.9 Hz).
【０２００】
実施例２５
【０２０１】
【化５９】
2009046453.tif 000060
【０２０２】
４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（メチルスルホニル）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１０９ｍｇ）、２−メチル−１−（メチルスルホニル）−２−プロピルアミン  塩酸塩（５８．２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（７１．６ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４６．７ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）を用いて、実施例１０と同様の反応を行い、表題化合物（９０．３ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.52 (6H, s), 2.60-2.69 (2H, m), 2.95 (3H, s), 3.29-3.39 (2H, m), 3.76 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.08 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.52 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.69 (1H, t, J = 4.5 Hz), 7.74 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.01 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.16 (1H, s), 9.24 (1H, d, J = 0.8 Hz).
【０２０３】
製剤例１（一錠当たりの用量）
（１）実施例１２で得られた化合物    １０．０ｍｇ
（２）乳糖                          ６０．０ｍｇ
（３）コーンスターチ                ３５．０ｍｇ
（４）ゼラチン                        ３．０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム        ２．０ｍｇ
実施例１２で得られた化合物１０．０ｍｇと乳糖６０．０ｍｇとコーンスターチ３５．０ｍｇとの混合物を１０重量％ゼラチン水溶液０．０３ｍｌ（ゼラチンとして３．０ｍｇ）を用い、１ｍｍメッシュの篩を通して顆粒化したのち、４０℃で乾燥し再び１ｍｍメッシュの篩を通す。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム２．０ｍｇと混合し圧縮する。得られる中心錠をしょ糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの懸濁液による糖衣でコーテイングを施し、ミツロウで艶出して糖衣錠を得る。
【０２０４】
製剤例２（一錠当たりの用量）
（１）実施例１２で得られた化合物    １０．０ｍｇ
（２）乳糖                          ７０．０ｍｇ
（３）コーンスターチ                ５０．０ｍｇ
（４）可溶化デンプン                  ７．０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム        ３．０ｍｇ
実施例１２で得られた化合物１０．０ｍｇとステアリン酸マグネシウム３．０ｍｇとの混合物を可溶化デンプンの水溶液０．０７ｍｌ（可溶化デンプンとして７．０ｍｇ）で顆粒化後、乾燥し、乳糖７０．０ｍｇおよびコーンスターチ５０．０ｍｇと混合する。得られる混合物を圧縮し錠剤を得る。
【０２０５】
試験例１Ａ  ヒトＨＥＲ２遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトＨＥＲ２遺伝子のクローニングは、ＭＣＦ７細胞から調製したｔｏｔａｌ  ＲＮＡを鋳型としたＲＴ−ＰＣＲを行って実施した。ＲＴ−ＰＣＲに使用したプライマーは、ＨＥＲ２遺伝子の塩基配列（Ｇｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．  Ｍ１１７３０）情報より、ＨＥＲ２細胞内ドメイン部分をコードする塩基配列（塩基としてＧｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．  Ｍ１１７３０における２１７６−３９１８、タンパクとしてＧｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．ＮＰ＿００４４３９の６７６−１２５５アミノ酸に相当）に、タンパクのＮ末にＤＹＫＤＤＤＤペプチドタグが付加するように、当該ペプチドをコードする塩基配列および制限酵素認識配列を加えて作製した。プライマー塩基配列を以下に示す。
ＨＥＲ２−Ｕ：５’−ＡＡＴＴＡＡＧＴＣＧＡＣＡＴＧＧＡＣＴＡＣＡＡＡＧＡＣＧＡＴＧＡＣＧＡＣＡＡＧＣＧＡＣＧＧＣＡＧＣＡＧＡＡＧＡＴＣＣＧＧＡＡＧＴＡＣ−３’（配列番号：１）および
ＨＥＲ２−Ｌ：５’−ＡＡＴＴＡＡＧＣＡＴＧＣＴＣＡＣＡＣＴＧＧＣＡＣＧＴＣＣＡＧＡＣＣＣＡＧＧＴＡＣＴＣ−３’（配列番号：２）
ＲＴ反応はＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ  Ｆｉｒｓｔ−Ｓｔｒａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ＲＴ−ＰＣＲ（インビトロジェン）を、ＰＣＲ反応はＫＯＤ−ｐｌｕｓキット（ＴＯＹＯＢＯ）を用いて実施した。得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）で電気泳動し、ＰＣＲによって増幅されたＤＮＡ断片をゲルから回収した後、制限酵素Ｓａｌ  ＩおよびＳｐｈ  Ｉで消化した。制限酵素処理したＤＮＡをアガロースゲル（１％）で電気泳動し、得られたＤＮＡ断片を回収し、制限酵素Ｓａｌ  ＩおよびＳｐｈ  Ｉで消化したプラスミドｐＦＡＳＴＢＡＣ１（インビトロジェン）へライゲーションし、発現プラスミドｐＦＢ−ＨＥＲ２を作製した。挿入断片の塩基配列を確認したところ、ＨＥＲ２細胞内ドメインの塩基配列（Ｇｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｍ１１７３０における２１７６−３９１８）と一致した。さらに、ＢＡＣ−ＴＯ−ＢＡＣ  Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（インビトロジェン）を用いて、組換えバキュロウイルスＢＡＣ−ＨＥＲ２を調製した。
【０２０６】
試験例１Ｂ  ＨＥＲ２細胞内ドメインタンパクの調製
ＳＦ−２１細胞を、１０％ウシ胎児血清（トレース）、５０ｍｇ／Ｌ  Ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ（インビトロジェン）、０．１％  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８（インビトロジェン）を含むＳｆ−９００ＩＩＳＦＭ培地（インビトロジェン）１Ｌに１×１０６  ｃｅｌｌｓ／ｍＬで播種し、２Ｌ容エルレンマイヤーフラスコを用いて２７℃、１００ｒｐｍで振盪培養を行った。培養２４時間後に組換えバキュロウイルスＢＡＣ−ＨＥＲ２を１３．４ｍＬ添加し、さらに３日間の培養を行った。培養液を２，０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、ウイルス感染細胞を得た。感染細胞をリン酸生理緩衝液（インビトロジェン）で洗浄して同条件で遠心分離を行い、細胞を−８０℃で保存した。凍結保存した細胞を氷中で融解し、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（べーリンガー）を添加した緩衝液Ａ（２０％  Ｇｌｙｃｅｒｏｌ、０．１５Ｍ  ＮａＣｌを含む５０ｍＭ  トリス緩衝液（ｐＨ７．４））３０ｍＬに懸濁した後、ポリトロンホモジナイザー（キネマティカ）を用いて２０，０００ｒｐｍ、３０秒の条件で３回破砕を行った。破砕液を４０，０００ｒｐｍ、３０分間の遠心分離により清澄化し、さらに０．４５μｍフィルターを用いたろ過を行った。ろ過液をＡｎｔｉ−ＦＬＡＧ  Ｍ２  Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｇｅｌ（シグマ社）４ｍＬを詰めたカラムに流速約０．５ｍＬ／ｍｉｎで通した。カラムを緩衝液Ａで洗浄した後、１００μｇ／ｍＬのＦＬＡＧペプチドを含む緩衝液Ａで溶出した。溶出液を分画分子量３０Ｋのビバスピン２０（ビバサイエンス）で濃縮した。この濃縮液を緩衝液Ａで平衡化したＨｉ−Ｌｏａｄ  １６／６０  Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ２００ｐｇ（ＧＥヘルスケアバイオサイエンス）によりゲルろ過精製を行った。ＨＥＲ２細胞内ドメインを含むフラクションを集め、−８０℃で凍結保存した。
【０２０７】
試験例１Ｃ  ＨＥＲ２キナーゼ阻害活性の測定
ＨＥＲ２キナーゼ反応は９６穴プレートを使用して実施した。キナーゼ反応用緩衝液として５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、２ｍＭジチオスレイトール（Ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ）、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ−２０の組成の緩衝液を使用した。本発明の化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した後、キナーゼ反応時にＤＭＳＯ濃度が０．１％となるようにキナーゼ反応用緩衝液で希釈した。この化合物溶液１０μＬに、試験例１Ｂで得られたＨＥＲ２細胞内ドメイン０．６２５μｇ／ｍＬとポリペプチド基質ｐｏｌｙ−Ｇｌｕ：Ｔｙｒ（４：１）（シグマ）１２．５μｇ／ｍＬを含むキナーゼ反応用緩衝液２０μＬを添加し混合した後、５分間、室温で静置した。次に、１２５μＭ  ＡＴＰ、４５μＣｉ／ｍＬ［γ−３２Ｐ］ＡＴＰを含むキナーゼ反応用緩衝液を２０μＬ添加し、最終反応液量５０μＬでキナーゼ反応を開始した。室温で１０分間のキナーゼ反応を行った後に、２０％ＴＣＡ溶液を５０μＬ添加してキナーゼ反応を停止させた。この反応終了液を室温で３０分間放置した後、セルハーベスター（パーキンエルマー）を用いて、９６穴のＧＦ／Ｃ  フィルタープレート（パーキンエルマー）に反応終了液内の酸不溶画分を集め、その後、酸不溶画分を含むフィルターを３％リン酸溶液で洗浄した。洗浄後のフィルタープレートを４５℃で６０分間乾燥した後、マイクロシンチ０（パーキンエルマー）を２５μＬ添加し、トップカウント（パーキンエルマー）を用いて放射活性を測定した。試験化合物のＨＥＲ２キナーゼに対する阻害率（％）は以下の式で計算した。
阻害率（％）＝（１−（試験化合物のカウント−ブランク）÷（対照−ブランク））×１００
ここで、化合物を添加せずに反応させた溶液のカウントを「対照」とし、化合物とＨＥＲ２細胞内ドメインを添加しなかった溶液のカウントを「ブランク」とした。化合物の阻害率の結果を表１に表す。
これより、本発明の化合物は、ＨＥＲ２キナーゼの活性を強く阻害することが示された。
【０２０８】
（表１）
実施例番号（化合物番号）    １．０μＭにおける阻害率（％）
２                            ９８
１１                            ９８
１２                            ９９
１４                            ９９
２５                          １００                
【０２０９】
試験例２Ａ  ヒトＥＧＦＲ遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトＥＧＦＲ遺伝子のクローニングは、Ａ４３１細胞から調製したｔｏｔａｌ  ＲＮＡを鋳型としたＲＴ−ＰＣＲを行って実施した。ＲＴ−ＰＣＲに使用したプライマーは、ＥＧＦＲ遺伝子の塩基配列（Ｇｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．  Ｘ００５８８）情報より、ＥＧＦＲ細胞内ドメイン部分をコードする塩基配列（塩基としてＧｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．Ｘ００５８８における２１９１−３８１９、タンパクとしてＧｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．ＮＰ＿００５２１９の６６９−１２１０アミノ酸に相当）に、タンパクのＮ末にＤＹＫＤＤＤＤペプチドタグが付加するように、当該ペプチドをコードする塩基配列および制限酵素認識配列を加えて作製した。プライマー塩基配列を以下に示す。
ＥＧＦＲ−Ｕ：５’−ＡＡＴＴＡＡＧＴＣＧＡＣＡＴＧＧＡＣＴＡＣＡＡＡＧＡＣＧＡＴＧＡＣＧＡＣＣＧＡＡＧＧＣＧＣＣＡＣＡＴＣＧＴＴＣＧＧＡＡＧＣＧＣＡＣＧ−３’（配列番号：３）および
ＥＧＦＲ−Ｌ：５’−ＡＡＴＴＡＡＧＣＡＴＧＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＡＡＴＡＡＡＴＴＣＡＣＴＧＣＴＴＴＧＴＧＧ−３’（配列番号：４）
ＲＴ反応はＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ  Ｆｉｒｓｔ−Ｓｔｒａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ＲＴ−ＰＣＲ（インビトロジェン）を、ＰＣＲ反応はＫＯＤ−ｐｌｕｓキット（ＴＯＹＯＢＯ）を用いて実施した。得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）で電気泳動し、ＰＣＲによって増幅されたＤＮＡ断片をゲルから回収した後、制限酵素Ｓａｌ  ＩおよびＳｐｈ  Ｉで消化した。制限酵素処理したＤＮＡをアガロースゲル（１％）で電気泳動し、得られたＤＮＡ断片を回収し、制限酵素Ｓａｌ  ＩおよびＳｐｈ  Ｉで消化したプラスミドｐＦＡＳＴＢＡＣ１（インビトロジェン）へライゲーションし、発現プラスミドｐＦＢ−ＥＧＦＲを作製した。挿入断片の塩基配列を確認したところ、ＥＧＦＲ細胞内ドメインの塩基配列（Ｇｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｘ００５８８における２１９１−３８１９）と一致した。さらに、ＢＡＣ−ＴＯ−ＢＡＣ  Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（インビトロジェン）を用いて、組換えバキュロウイルスのウイルスストックＢＡＣ−ＥＧＦＲを調製した。
【０２１０】
試験例２Ｂ  ヒトＥＧＦＲ細胞内ドメインタンパクの調製
ＳＦ−２１細胞を１０％ウシ胎児血清（トレース）、５０ｍｇ／Ｌ  Ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ（インビトロジェン）、０．１％  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８（インビトロジェン）を含むＳｆ−９００ＩＩＳＦＭ培地（インビトロジェン）１Ｌに１×１０６  ｃｅｌｌｓ／ｍＬで播種し、２Ｌ容エルレンマイヤーフラスコを用いて２７℃、１００ｒｐｍで振盪培養を行った。培養２４時間後に組換えバキュロウイルスＢＡＣ−ＥＧＦＲを１３．４ｍＬ添加し、さらに３日間の培養を行った。培養液を２，０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、ウイルス感染細胞を得た。感染細胞をリン酸生理緩衝液（インビトロジェン）で洗浄して同条件で遠心分離を行い、細胞を−８０℃で保存した。凍結保存した細胞を氷中で融解し、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（べーリンガー）を添加した緩衝液Ａ（２０％  Ｇｌｙｃｅｒｏｌ、０．１５Ｍ  ＮａＣｌを含む５０ｍＭ  トリス緩衝液（ｐＨ７．４））３０ｍＬに懸濁した後、ポリトロンホモジナイザー（キネマティカ）を用いて２０，０００ｒｐｍ，３０秒の条件で３回破砕を行った。破砕液を４０，０００ｒｐｍ、３０分間の遠心分離により清澄化し、さらに０．４５μｍフィルターを用いたろ過を行った。ろ過液をＡｎｔｉ−ＦＬＡＧ  Ｍ２  Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｇｅｌ（シグマアルドリッチ社）４ｍＬを詰めたカラムに流速約０．５ｍＬ／ｍｉｎで通した。カラムを緩衝液Ａで洗浄した後、１００μｇ／ｍＬのＦＬＡＧペプチドを含む緩衝液Ａで溶出した。溶出液を分画分子量３０Ｋのビバスピン２０（ビバサイエンス）で濃縮した。この濃縮液を緩衝液Ａで平衡化したＨｉ−Ｌｏａｄ  １６／６０  Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ２００  ｐｇ（ＧＥヘルスケアバイオサイエンス）によりゲルろ過精製を行った。ＥＧＦＲ細胞内ドメインを含むフラクションを集め、−８０℃で凍結保存した。
【０２１１】
試験例２Ｃ  ＥＧＦＲキナーゼ阻害活性の測定
ＥＧＦＲキナーゼ反応は９６穴プレートを使用して実施した。キナーゼ反応用緩衝液として５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、２ｍＭジチオスレイトール（Ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ）、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ−２０の組成の緩衝液を使用した。本発明の化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した後、キナーゼ反応時にＤＭＳＯ濃度が０．１％となるようにキナーゼ反応用緩衝液で希釈した。この化合物溶液１０μＬに、試験例２Ｂで得られたＥＧＦＲ細胞内ドメイン０．６２５μｇ／ｍＬとポリペプチド基質ｐｏｌｙ−Ｇｌｕ：Ｔｙｒ（４：１）（シグマ）１２．５μｇ／ｍＬを含むキナーゼ反応用緩衝液２０μＬを添加し混合した後、５分間、室温で静置した。次に、１２５μＭ  ＡＴＰ、４５μＣｉ／ｍＬ［γ−３２Ｐ］ＡＴＰを含むキナーゼ反応用緩衝液を２０μＬ添加し、最終反応液量５０μＬでキナーゼ反応を開始した。室温で１０分間のキナーゼ反応を行った後に、２０％ＴＣＡ溶液を５０μＬ添加してキナーゼ反応を停止させた。この反応終了液を室温で３０分間放置した後、セルハーベスター（パーキンエルマー）を用いて、９６穴のＧＦ／Ｃ  フィルタープレート（パーキンエルマー）に反応終了液内の酸不溶画分を集め、その後、酸不溶画分を含むフィルターを３％リン酸溶液で洗浄した。洗浄後のフィルタープレートを４５℃で６０分間乾燥した後、マイクロシンチ０（パーキンエルマー）を２５μＬ添加し、トップカウント（パーキンエルマー）を用いて放射活性を測定した。試験化合物のＥＧＦＲキナーゼに対する阻害率（％）は以下の式で計算した。
阻害率（％）＝（１−（試験化合物のカウント−ブランク）÷（対照−ブランク））×１００
ここで、化合物を添加せずに反応させた溶液のカウントを「対照」とし、化合物とＥＧＦＲ細胞内ドメインを添加しなかった溶液のカウントを「ブランク」とした。化合物の阻害率の結果を表２に表す。
これより、本発明の化合物は、ＥＧＦＲキナーゼの活性を強く阻害することが示された。
【０２１２】
（表２）
実施例番号（化合物番号）    １．０μＭにおける阻害率（％）
１３                            ９７
１５                            ９８
１６                            ９８
２４                            ９８                
【０２１３】
試験例３  ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの乳癌細胞ＢＴ−４７４増殖抑制作用
ヒト乳癌細胞ＢＴ−４７４の細胞懸濁液１００μＬ（６，０００細胞）を９６穴マイクロプレートに播き、５％炭酸ガスインキュベーター中３７℃で培養した。翌日、２倍段階希釈した被検化合物溶液１００μＬを、目指す最終濃度となるよう添加し、培養を５日間行った。被検化合物を含む培養液を除き、細胞を洗浄した後、５０％トリクロロ酢酸溶液で固定後、色素ＳＲＢ０．４％（Ｗ／Ｖ）溶液（１％酢酸に溶解）を加え細胞タンパク質を染色した（スケハンら、ジャーナル  オブ  ナショナル  キャンサー  インスティチュート、８２巻、１１０７−１１１２頁、１９９０年）。１％酢酸溶液にて洗浄した後、１００μＬのトリス緩衝液（１０ｍＭ）を加えて色素を抽出し、吸収波長５５０ｎｍの吸光度を測定し、タンパク質量として細胞量を測定した。被検化合物溶液を加えていない対照群のタンパク質量を１００％としたときに各処理群の残存タンパク質量の割合を求め、残存細胞量を対照の５０％に抑制するのに必要な化合物濃度（ＩＣ５０）値を算出した。結果を表３に示す。
【０２１４】
（表３）
実施例番号（化合物番号）      ＩＣ５０（ｎＭ）
２                      ＜１００
６                      ＜１００
１１                      ＜１００
１３                      ＜１００
１６                      ＜１００
２４                      ＜１００
２５                      ＜１００        
【産業上の利用可能性】
【０２１５】
本発明によれば、ピリミドアゼピン化合物およびピリミドアゾシン化合物、それらの製造法および用途が提供される。これらの縮合ピリミジン化合物は、優れたチロシンキナーゼ阻害作用を有し、安全性が高く、かつ医薬品として十分満足できる。
【配列表】
2009046453000001.app