(57)【要約】【課題】極めて優れた洗浄性、乾燥防止性、清掃実感（さっぱり感）、使用実感（べたつき・ぬめり感のなさ、異味感を感じない）等の効果を奏する口腔内用組成物［例えば、洗口剤（いわゆるマウスウォッシュ）、スプレー式口腔内用洗浄剤、含嗽剤、口腔リンス等］を提供する。【解決手段】アセチル化ヒアルロン酸またはその塩、架橋ヒアルロン酸またはその塩の中から選ばれる１種または２種以上を含有することを特徴とする口腔内用組成物。アセチル化ヒアルロン酸（塩）および／または架橋ヒアルロン酸（塩）の配合量は組成物中に０．０１〜５質量％が好ましい。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
アセチル化ヒアルロン酸またはその塩、架橋ヒアルロン酸またはその塩の中から選ばれる１種または２種以上を含有することを特徴とする口腔内用組成物。
【請求項２】
アセチル化ヒアルロン酸またはその塩、架橋ヒアルロン酸またはその塩の中から選ばれる１種または２種以上を組成物中に０．０１〜５質量％含有する、請求項１記載の口腔内用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は口腔内用組成物に関する。さらに詳しくは、洗浄性、乾燥防止性、清掃実感（さっぱり感）、使用実感（べたつき・ぬめり感がない、異味感を感じない）等に優れる口腔内用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、オーラルケアへの関心の高まりに伴い、スプレー式口腔内用洗浄剤、含嗽剤、口腔リンス、洗口剤（マウスウォッシュ）等の口腔内用組成物が普及しつつある。これら口腔内用組成物は、口腔乾燥防止、口腔内洗浄等の目的で用いられることが多い。口腔乾燥の原因として自己免疫疾患、薬剤の副作用、放射線治療等の病的要因が知られているが、健康体においても、緊張状態、ストレスを感じた場合や、運動後などに、唾液量が減少して口腔乾燥を感じることがある。また口腔内洗浄として、歯磨剤と歯ブラシによる口腔清掃（いわゆる歯磨き）に加えて、簡便な口腔内洗浄として使用される場合もある。
【０００３】
このような口腔内用組成物として、例えば特開昭６１−２４５１０号公報（特許文献１）には、糖類等の保湿剤と界面活性剤とを特定配合量割合で水に配合してなる乾燥防止用組成物が開示され、上記糖類としてヒアルロン酸を配合した実施例が具体的に示されている。また国際公開第００／５６３４４号パンフレット（特許文献２）には、ヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩を含む、口腔内乾燥に起因する諸症状を改善するための人工唾液に添加されることを特徴とする添加剤、および該添加剤を添加した人工唾液が開示されている。
【０００４】
しかしながら、ヒアルロン酸を含有する口腔内用組成物は、べたつき・ぬめり感等の使用感触が残り、使用性の点において改善の余地があるという問題があった。また実使用において、人によっては異味感（例えば、苦味、後味の悪さ等）を訴えるということがあった。さらに、口腔内洗浄性の点において十分に満足し得る程度の効果が得られていないのが現状である。
【０００５】
本発明はこれら従来の問題点を解消することを目的とするものである。
【０００６】
なお、後述するように本発明はアセチル化ヒアルロン酸またはその塩、架橋ヒアルロン酸またはその塩を用いた口腔内用組成物に関するものである。アセチル化ヒアルロン酸またはその塩、架橋ヒアルロン酸またはその塩を利用した技術はこれまで種々提案されており、例えば、特開２００４−２６２７７７号公報（特許文献３）ではアセチル化ヒアルロン酸と医薬的に許容される担体を含有する眼用医薬組成物が開示され、特開平１１−１２１４９号公（特許文献４）では紫外線吸収剤とアセチル化ヒアルロン酸を含有する日焼け止め化粧料が開示され、特開平７−１０２００２号公報（特許文献５）では架橋ヒアルロン酸材料の製造方法および該製造方法により得られる架橋ヒアルロン酸材料が人口晶子体、関節の潤滑材等に用いられることが開示されている。しかし、アセチル化ヒアルロン酸またはその塩、架橋ヒアルロン酸またはその塩を口腔内用組成物に用いることについては、本発明者らが知る限りにおいてこれまで全く知られておらず、文献での記載・示唆もない。
【０００７】
【特許文献１】特開昭６１−２４５１０号公報
【特許文献２】国際公開第００／５６３４４号パンフレット
【特許文献３】特開２００４−２６２７７７号公報
【特許文献４】特開平１１−１２１４９号公報
【特許文献５】特開平７−１０２００２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は上記従来の問題点を解消することを課題とするもので、優れた洗浄性、乾燥防止性、清掃実感（さっぱり感）、使用実感（べたつき・ぬめり感がない、異味感を感じない）等の効果を奏する口腔内用組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記課題を解決するために本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、アセチル化ヒアルロン酸またはその塩、架橋ヒアルロン酸またはその塩を口腔内用組成物に用いることによって、優れた洗浄性、乾燥防止性、清掃実感（さっぱり感）、使用実感（べたつき・ぬめり感がない、異味感を感じない）等の効果を奏することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち本発明は、アセチル化ヒアルロン酸またはその塩、架橋ヒアルロン酸またはその塩の中から選ばれる１種または２種以上を含有することを特徴とする口腔内用組成物を提供する。
【００１１】
また本発明は、アセチル化ヒアルロン酸またはその塩、架橋ヒアルロン酸またはその塩の中から選ばれる１種または２種以上を組成物中に０．０１〜５質量％含有する、上記口腔内用組成物を提供する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の口腔内用組成物は、洗浄性、乾燥防止性、清掃実感（さっぱり感）、使用実感（べたつき・ぬめり感がない、異味感を感じない）等の効果に極めて優れる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下、本発明について詳述する。
【００１４】
本発明において口腔内用組成物とは、口腔内に一定時間滞留して、口腔内を浄化、乾燥防止し、清涼感等を与え、あるいは口腔内疾患の予防若しくは治療効果等をもつものを広く包含する。具体的には、例えば洗口剤（いわゆるマウスウォッシュ）、スプレー式口腔内用洗浄剤、含嗽剤、口腔リンス等の組成物が挙げられる。本発明口腔内用組成物は、使用後、嚥下せずに吐き出すものや、トローチ剤などのように口中に含み、吐き出すことなく使用するものも広く含む。
【００１５】
かかる本発明の口腔内用組成物は、アセチル化ヒアルロン酸またはその塩、架橋ヒアルロン酸またはその塩の中から選ばれる１種または２種以上を含有する。
【００１６】
〈アセチル化ヒアルロン酸またはその塩〉
本発明に用いられるアセチル化ヒアルロン酸（塩）は、ヒアルロン酸（塩）の水酸基を部分的にアセチル化した高分子化合物である。このアセチル化ヒアルロン酸（塩）は保湿効果を有する水溶性高分子として知られている。
【００１７】
本発明において、アセチル化ヒアルロン酸（塩）の水酸基に対するアセチル化率は特に限定されるものでない。本発明のアセチル化ヒアルロン酸（塩）は下記式（I）で表される繰り返し構造単位を有するものが好ましく用いられる。
【００１８】
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【００１９】
式（I）中、各置換基は以下の意味を示す。
【００２０】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、それぞれ独立に、水素原子、またはエステル結合されたアセチル基を表す（ただし、平均して各繰り返し構造単位においてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4の少なくとも２つ以上がアセチル基を表す）。
【００２１】
Ｒ5は水素原子、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム等）、アンモニウム、ジエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、アミノ酸等を表す。本発明では水素原子、アルカリ金属が好ましい。
【００２２】
ｋは１以上の数を示す。
【００２３】
上記式（I）において、Ｒ1〜Ｒ4のうちの１つがアセチル基である場合をアセチル化度１とすると、本発明ではアセチル化度が２〜４のアセチル化ヒアルロン酸が好ましく用いられる。
【００２４】
本発明に用いられるアセチル化ヒアルロン酸（塩）は、例えば、粉末状のヒアルロン酸（塩）を酢酸に分散し、触媒として無水トリフルオロ酢酸を加えて反応させる方法、ヒアルロン酸を酢酸に分散し、ｐ−トルエンスルホン酸を加えてさらに無水酢酸を加えて反応させる方法、ヒアルロン酸（塩）を無水酢酸溶媒に懸濁させた後、濃硫酸を加えて反応させる方法等が知られており（特開平６−９７０７号公報、特開平８−５３５０１号公報、等）、これらの方法により製造することができる。ただしこれら例示の方法に限定されるものでない。
【００２５】
〈架橋ヒアルロン酸またはその塩〉
本発明に用いられる架橋ヒアルロン酸（塩）は、ヒアルロン酸（塩）を架橋剤を用いて架橋して製造されるが、製造方法は特に限定されるものでなく、一般に医薬品・化粧品分野で用いられ得るものであれば任意に用いることができる。架橋剤としては、アルキルジエポキシ体（例えば、１，３−ブタジエンジエポキシド、１，２，７，８−ジエポキシオクタン、１，５−ヘキサジエンジエポキシドなど）、グリシジルジエーテル体（例えば、エチレングリコールジグリシジルエーテル、１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル、ビスフェノールＡグリシジルエーテルなど）、エピクロルヒドリロン、ジビニルスルホン等が挙げられる。ただしこれら例示に限定されるものでない。本発明では架橋剤としてエポキシ化合物系架橋剤（アルキルジエポキシ体、グリシジルエーテル体、エピクロルヒドリロン等）が好ましく用いられ、中でもグリシジルエーテル体が特に好ましい。
【００２６】
架橋ヒアルロン酸（塩）の製造方法の一例を具体的に示すと、ヒアルロン酸（塩）をアルカリ存在下、水に溶解してヒアルロン酸（塩）水溶液を調製し、ここに架橋剤（例えば１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル等）を添加し、撹拌後、これをシャーレ等の容器に注入し、２５℃で３日間程度維持して架橋反応を起させる。次いで架橋したヒアルロン酸（塩）を取り出し、生理食塩水で数回洗浄し、架橋ヒアルロン酸（塩）を得る（ｐＨ６〜８程度）。ただし製造方法はこの例示の方法に限定されるものでない。
【００２７】
ヒアルロン酸はＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンとＤ−グルクロン酸が交互にβ−１，４結合とβ−１，３結合で結合した、二糖単位から形成された直鎖状の高分子多糖であるが、架橋ヒアルロン酸の製造においては、架橋剤は上記ヒアルロン酸構成二糖単位に対し０．０１〜１当量程度用いるのが好ましく、より好ましくは０．０１〜０．５当量、特に好ましくは０．０１〜０．１当量である。
【００２８】
本発明口腔内用組成物中におけるアセチル化ヒアルロン酸（塩）および／または架橋ヒアルロン酸（塩）の配合量は、本願発明効果が奏される量であれば特に限定されるものでないが、配合量下限値は０．０１質量％以上とするのが好ましく、より好ましくは０．０５質量％以上、特に好ましくは０．１質量％以上である。また配合量上限値は１０質量％以下とするのが好ましく、より好ましくは７質量％以下、特に好ましくは５質量％以下である。配合量が０．０１質量％未満では本願発明効果を十分に得ることができず、一方、１０質量％超では製剤中で不安定となる傾向がみられる。
【００２９】
本発明の口腔内用組成物は、上記必須成分以外に、本願発明効果を損わない限りにおいて、その剤型に応じて任意添加成分を適宜配合することができる。かかる任意添加成分としては、口腔内組成物の剤型等により一概にいえないが、例えば、界面活性剤、研磨剤、湿潤剤、粘結剤、香料、甘味剤、ｐＨ調整剤、防腐剤等が例示される。ただしこれら例示に限定されるものでない。
【００３０】
界面活性剤としては、例えば、脂肪酸基の炭素原子数が１２〜１８のショ糖脂肪酸エステル（例えばショ糖モノ−およびジ−ラウレートなど）、脂肪酸グリセライド（例えばラウリン酸デカグリセリル、ステアリン酸モノグリセライドなど）、ミリスチル酸ジエタノールアミド、ポリオキシエチレン（１０〜１００）ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（１０〜１００）硬化ひまし油等のエステル系非イオン界面活性剤；ポリオキシエチレン（６〜５０）アルキルエーテル、ポリオキシエチレン（６〜５０）アルキルアリールエーテル、ポリオキシエチレン（６〜５０）アルキルフェニルエーテル系のもの及びポリオキシエチレン（６〜５０）ポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレン（６〜５０）ポリオキシプロピレンアルキルエーテル等のブロックポリマー型のエーテル系非イオン界面活性剤；ラウリル硫酸ナトリウム、ミリスチル硫酸ナトリウム、Ｎ−ラウロイルザルコシネート、ラウロイルメチルタウリン、アシルアミノ酸塩、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、α−スルホ脂肪酸アルキルエステル・ナトリウム、アルキルリン酸エステル塩等のアニオン性界面活性剤；アルキルジメチルアミノ酢酸ベタイン、脂肪酸アミドプロピルジメチルアミノ酢酸ベタインなどの酢酸ベタイン型両性界面活性剤；Ｎ−脂肪酸アシル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルエチレンジアミン塩などのイミダゾリン型両性界面活性剤；Ｎ−脂肪酸アシル−Ｌ−アルギネート塩等のアミノ酸型界面活性剤などが挙げられる。
【００３１】
研磨剤としては、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、ピロリン酸カルシウム、不溶性メタリン酸ナトリウム、酸化チタン、非晶質シリカ、結晶質シリカ、アルミノシリケート、酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム、レジン等が挙げられる。
【００３２】
湿潤剤としては、例えば、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ポリプロピレングリコール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、エリスリトール、パラチノース等の多価アルコールが挙げられる。
【００３３】
粘結剤としては、例えば、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース等のセルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム等のアルカリ金属アルギネート、キサンタンガム、トラガカントガム、アラビアガム等のガム類、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム等の合成粘結剤、シリカゲル、アルミニウムシリカゲル、ビーガム等の無機粘結剤等が挙げられる。
【００３４】
香料としては、例えば、アネトール、メントール、ペパーミント油、スペアミント油、レモン油、オレンジ油、セージ油、ローズマリー油、珪皮油、シソ油、冬緑油、丁子油、ユーカリ油、ピメント油、カルボン、シンナミックアルデヒド、シネオール、メントン、リモネン、サリチル酸メチル等が挙げられる。
【００３５】
甘味剤としては、例えば、パラチニット、サッカリンナトリウム、アセスルファームカリウム、ステビオサイド、ネオヘスペリジルジヒドロカルコン、グリチルリチン、ペリラルチン、タウマチン、アスパラチルフェニルアラニルメチルエステル、ｐ−メトキシシンナミックアルデヒド等が挙げられる。
【００３６】
ｐＨ調整剤としては、例えば、フタル酸、リン酸、クエン酸、コハク酸、酢酸、フマル酸、リンゴ酸および炭酸並びにそれらの塩（例えばカリウム塩、ナトリウム塩、アンモニウム塩など）リボ核酸およびその塩類、さらに水酸化ナトリウム、ホウ砂、塩酸，炭酸水素塩等が挙げられる。ｐＨ調整剤は、組成物のｐＨが５〜１０、好ましくは６〜８程度に調整されるよう配合するのが好ましい。
【００３７】
防腐剤としては、例えば、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エステル、低級脂肪酸モノグリセライド、ｐ−ヒドロキシメチル安息香酸、ｐ−ヒドロキシエチル安息香酸等が挙げられる。
【００３８】
さらに本発明の口腔内用組成物には、上記任意添加成分以外にも、例えば、塩化セチルピリジニウム、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等のカチオン性殺菌剤、トリクロサン、イソプロピルメチルフェノール等の非カチオン性殺菌剤、トラネキサム酸、イプシロン−アミノカプロン酸などの抗炎症剤、デキストラナーゼ、アミラーゼ、プロテアーゼ、ムタナーゼ、リゾチーム、溶菌酵素、リテックエンザイム等の酵素、フッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化第一錫等のフッ化物、アルミニウムクロルヒドロキシアラントイン、アラントイン、アズレン、塩化リゾチーム、酢酸ｄｌ−α−トコフェノール等のビタミンＥ類、酢酸ピリドキシン等のビタミンＢ類、アスコルビン酸等のビタミンＣ類、塩化ナトリウム、ジヒドロコレステロール、グリチルレチン塩類、グリチルレチン酸類、ヒドロコレステロール、クロロフィル、銅クロロフィリンナトリウム、タイム、オウゴン、チョウジ、ハマメリス等の植物抽出物、グルコン酸銅、カロペプタイド、ポリリン酸ナトリウム、水溶性無機リン酸化合物、ラウロイルサルコシンナトリウム、歯石防止剤、歯垢防止剤、硝酸カリウム、乳酸アルミニウム、および例えば青色１号、緑色３号、黄色４号、赤色１０５号など安全性の高い水溶性色素等を添加することができる。
【００３９】
本発明の口腔内用組成物の剤型は、口腔内に適用される限りにおいては特に限定されるものでなく、液剤、固形剤等、任意の剤型を採り得る。具体的には、例えば、液体歯磨き、洗口剤（原液使用タイプおよび希釈使用タイプ）、口中清涼剤、口腔湿潤剤、粉末剤、顆粒剤、キャンディー、グミ、ゼリー、トローチ剤、噴霧剤などが挙げられる。ただしこれら例示に限定されるものでない。またその使用方法は、特に限定されるものでなく、口腔内に含ませ、十分に歯と歯肉内に行き渡らせる方法や、液体歯磨きとしても使用できるほか、スプレー可能であり、簡便性や携帯性に優れた商品を提供することができる。本発明はまた口腔内での残存感に優れ、歯と歯肉の間に容易に侵入することができる。
【実施例】
【００４０】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれによってなんら限定されるものではない。配合量は特記しない限りすべて質量％である。
【００４１】
（実施例１）
アセチル化ヒアルロン酸（塩）の洗浄性、乾燥防止効果、口腔内使用感について、下記のとおり試験を行い、評価した。
【００４２】
［洗浄性］
１．食肉用（市販品）の摘出ブタ舌（ｎ＝６）に色素〔プラークテスター。一般名：フロキシンまたは赤色１０４号〕５０μＬを滴下後、１時間放置した。次いでこの舌を、リン酸緩衝液に溶解させた０．１質量％ヒアルロン酸ナトリウム溶液（ＨＡ）または０．１質量％アセチル化ヒアルロン酸ナトリウム溶液（ＡｃＨＡ）  １００ｍＬ中に浸漬し、振盪した。
【００４３】
振盪後、経時的に（５、１５、３０、４５、６０、９０、１２０、１５０分間経過後）溶液を採取し、採取液の吸光度（ＯＤ５３８ｎｍ）を測定し、該吸光度から洗浄性を評価した。結果を図１に示す。
【００４４】
図１に示す結果から明らかなように、ヒアルロン酸ナトリウム溶液に対し、アセチル化ヒアルロンナトリウム酸溶液では、洗浄開始後早い段階で既に有意な洗浄効果が得られたことがわかった。
【００４５】
２．被験者５名（Ａ〜Ｅ）の口腔内に色素〔プラークテスター。一般名：フロキシンまたは赤色１０４号〕５ｍＬ投与し、口腔内に色素を広げた後、１５秒間放置した。次いで水道水で口腔内を軽くすすいだ後、リン酸緩衝液に溶解させた０．１質量％ヒアルロン酸ナトリウム溶液（ＨＡ）または０．１質量％アセチル化ヒアルロンナトリウム酸溶液（ＡｃＨＡ）  ５ｍＬで３０秒間含嗽し、吐き出した後、吐出液を採取し、該吐出腋の吸光度（ＯＤ５３８ｎｍ）を測定し、この吸光度から洗浄性を評価した。結果を図２に示す。
【００４６】
図２に示す結果から明らかなように、いずれの被験者（５名）においても、ヒアルロン酸ナトリウム溶液と比較してアセチル化ヒアルロン酸ナトリウム溶液で洗浄した場合のほうが洗浄性が高かった。
【００４７】
［乾燥防止効果］
特許文献２の実施例に記載の方法を改変し、食肉用（市販品）の摘出ブタ舌を用い同様な評価を以下のように行った。
【００４８】
すなわち、食肉用（市販品）の摘出ブタ舌（ｎ＝８）を生理食塩水で洗浄後、ドライヤーにて温風乾燥した。乾燥直後から３０分間ごとに計３回、舌の先端から内方所定の箇所に対照溶媒（リン酸緩衝液）、リン酸緩衝液に溶解させた０．１質量％ヒアルロン酸ナトリウム溶液（ＨＡ）または０．１質量％アセチル化ヒアルロン酸ナトリウム溶液（ＡｃＨＡ）  １５０μＬを滴下し、スパーテルで塗布した。塗布３回目から３０分間放置後（＝最初の塗布から１．５時間経過後）、以後経時的に、水分計（口腔水分計・ムーカス、（株）ライフ製）で塗布部位の舌の湿潤度を計測し、該計測値から乾燥防止効果を評価した。結果を図３に示す。また、最初の塗布から５時間経過後の結果（湿潤度）については図４としてグラフに示した。
【００４９】
図３、４に示す結果から明らかなように、ヒアルロン酸ナトリウム溶液に対し、アセチル化ヒアルロン酸ナトリウム溶液のほうが乾燥防止効果に優れることがわかった。
【００５０】
［口腔内使用感（刺激感、べたつき・ぬめり感、清掃実感（さっぱり感））］
６名の被験者（健常人）により、対照溶媒（リン酸緩衝液）、リン酸緩衝液に溶解させたアセチル化ヒアルロン酸ナトリウム溶液またはヒアルロン酸ナトリウム溶液（濃度０．０１質量％、０．１質量％、０．３質量％）  ５ｍＬを３０秒間口腔内にて含嗽、吐き出した後（直後３０分間経過後）、口腔内使用感について評価を行った。使用感は、口腔内の刺激感、べたつき・ぬめり感、清掃実感（さっぱり感）について回答してもらった。なお「べたつき・ぬめり感」評価項目には、「異味感（例えば、苦味、後味の悪さ等）」の有無についての評価も包含した。従来の文献にはヒアルロン酸（塩）は無味であるとの記載がされているものもあるが、従来技術の欄で述べたように、実使用においてはヒアルロン酸（塩）に対し異味感を感じるという声が聞かれていたことによる。結果を図５に示す。
【００５１】
図５に示す結果から明らかなように、ヒアルロン酸ナトリウム溶液に対し、アセチル化ヒアルロン酸ナトリウム溶液のほうが、口腔内使用感（刺激感がない、べたつき・ぬめり感がない、清掃実感（さっぱり感）がある）に優れることがわかった。特にべたつき・ぬめり感、清掃実感については、アセチル化ヒアルロン酸ナトリウム溶液はヒアルロン酸ナトリウム溶液に対し格段の効果を奏した。
【００５２】
（実施例２）
架橋ヒアルロン酸（塩）の乾燥防止効果、および乾燥防止効果における架橋率の影響について、下記のとおり試験を行い、評価した。
【００５３】
［乾燥防止効果］
〈架橋ヒアルロン酸（塩）の調製〉
精製水１０．８７５ｍＬに２Ｎの水酸化ナトリウム溶液０．６２５ｍＬを加えて塩基性水溶液を調製し、それにヒアルロン酸ナトリウム１ｇを添加して溶解した。ヒアルロン酸ナトリウムとして分子量約８６万のものを使用した。このヒアルロン酸ナトリウム溶液に架橋剤（１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル）を添加し、約１時間攪拌した。架橋剤の添加量は、原料ヒアルロン酸ナトリウムの構成二糖単位に対し０．１当量とした。この溶液を２５℃で７２時間架橋反応させた後、生理食塩水で洗浄することにより架橋ヒアルロン酸ナトリウムを調製した（架橋率０．１当量の架橋ヒアルロン酸）。
【００５４】
ゲル状となった架橋ヒアルロン酸ナトリウムをホモジナイザー（ＤＩＧＩＴＡＬ  ＨＯＭＯＧＥＮＩＺＥＲ、ＨＯＭ型、（株）井内盛栄堂製）を用いて粉砕した。
〈試験方法〉
食肉用（市販品）の摘出ブタ舌（ｎ＝５）を生理食塩水で洗浄後、ドライヤーにて温風乾燥した。乾燥直後から３０分間ごとに計３回、舌の先端から内方所定の箇所に対照溶媒（リン酸緩衝液）、リン酸緩衝液に溶解させた０．１質量％ヒアルロン酸ナトリウム溶液（ＨＡ）または０．１質量％架橋ヒアルロン酸ナトリウム溶液（架橋ＨＡ）  １５０μＬを滴下し、スパーテルで塗布した。塗布３回目から３０分間放置後（＝最初の塗布から１．５時間経過後）、以後経時的に、水分計（口腔水分計・ムーカス、（株）ライフ製）で塗布部位の舌の湿潤度を計測し、該計測値から乾燥防止効果を評価した。結果を図６に示す。また、最初の塗布から５時間経過後の結果（湿潤度）については図７としてグラフに示した。
【００５５】
図６、７に示す結果から明らかなように、ヒアルロン酸ナトリウム溶液に対し、架橋ヒアルロン酸ナトリウム溶液のほうが乾燥防止効果に優れることがわかった。
【００５６】
［架橋ヒアルロン酸（塩）の乾燥防止効果における架橋率の影響］
上述の架橋ヒアルロン酸（塩）の乾燥防止効果の実験では、架橋剤をヒアルロン酸（塩）に対し構成二糖単位０．１当量を用いて製造した架橋ヒアルロン酸（塩）（「架橋率０．１当量の架橋ヒアルロン酸（塩）」）が、口腔内乾燥防止効果に優れることが確認された。
【００５７】
本実験では、架橋ヒアルロン酸（塩）の架橋率と、口腔内乾燥防止効果との関連性について調べた。
〈架橋ヒアルロン酸（塩）の調製〉
精製水１０．８７５ｍＬに２Ｎの水酸化ナトリウム溶液０．６２５ｍＬを加えて塩基性水溶液を調製し、それにヒアルロン酸ナトリウム１ｇを添加して溶解した。ヒアルロン酸ナトリウムとして約８６万のものを使用した。このヒアルロン酸ナトリウム溶液に架橋剤（１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル）を添加し、約１時間攪拌した。架橋剤の添加量は、原料ヒアルロン酸ナトリウムの構成二糖単位に対し０．１、０．５、１．０当量とした。この溶液を２５℃で７２時間架橋反応させた後、生理食塩水で洗浄することにより架橋ヒアルロン酸ナトリウムを調製した（架橋率０．１、０．５、１．０当量の架橋ヒアルロン酸ナトリウム）。
〈試験方法〉
食肉用（市販品）の摘出ブタ舌（ｎ＝５）を生理食塩水で洗浄後、ドライヤーにて温風乾燥した。乾燥直後から３０分間ごとに計３回、舌の先端から内方所定の箇所に対照溶媒（リン酸緩衝液）、リン酸緩衝液に溶解させた０．１質量％ヒアルロン酸ナトリウム溶液（ＨＡ）、架橋率０．０１当量の０．１質量％架橋ヒアルロン酸ナトリウム溶液（架橋率０．１当量、０．５当量、１．０当量）  １５０μＬを滴下し、スパーテルで塗布した。塗布３回目から４時間放置後（＝最初の塗布から５時間経過後）、水分計（口腔水分計・ムーカス、（株）ライフ製）で塗布部位の舌の湿潤度を計測し、該計測値から乾燥防止効果を評価した。結果を図８に示す。
【００５８】
図８に示す結果から明らかなように、架橋ヒアルロン酸ナトリウム溶液が、ヒアルロン酸ナトリウム溶液に比べ湿潤度が有意に高いことが確認された。また架橋ヒアルロン酸ナトリウム溶液の中でも、架橋率０．１当量の架橋ヒアルロン酸ナトリウムが、架橋率０．０１当量、１当量のものに比べより湿潤度が高かった。
【００５９】
（実施例３〜６、比較例１）
下記表１に示す組成の洗口液（試料）を用いて使用感の評価を行った。すなわち、４名の被験者（健常人）により、各試料につき、５ｍＬずつ３０秒間口腔内にて含嗽、吐き出した後（直後３０分間経過後）、口腔内使用感について評価を行った。使用感は、刺激感、うるおい感、べたつき・ぬめり感、清掃実感（さっぱり感）、苦味・後味の悪さについて回答してもらい、下記評価基準により評価した。併せて洗口液について総合評価を行った。結果を表１に示す。
【００６０】
［刺激感、うるおい感、べたつき・ぬめり感、清掃実感（さっぱり感）、苦味・後味の悪さ］
（スコア）
５：極めて感じる
４：感じる
３：普通
２：ほとんど感じない
１：全く感じない。
［総合評価］
（スコア）
５：極めて良好
４：良好
３：普通
２：不快
１：極めて不快。
【００６１】
【表１】
2009046454.tif 000004
【００６２】
表１に結果から明らかなように、アセチル化ヒアルロン酸ナトリウムを用いた本発明品（実施例３〜６）は、ヒアルロン酸ナトリウムを用いた比較品（比較例１）に比べ、洗口液として優れた効果が得られ、とりわけべたつき・ぬめり感のなさ、清掃実感（さっぱり感）、苦味・後味がない、という点において格段の効果が得られた。また対照品に対しては、ほぼ同程度の刺激のなさが得られる一方、うるおい感（乾燥防止効果）に優れることが確認された。
【００６３】
以下にさらに処方例を示す。
【００６４】
（実施例７：  洗口液）
（配  合  成  分）                            （質量％）
グリセリン                                        ２．０
アセチル化ヒアルロン酸ナトリウム                  ２．０
キシリトール                                      ５．０
クエン酸                                          ０．０５
クエン酸ナトリウム                                ０．２５
サッカリンナトリウム                              ０．１
香料                                              適量
デキストラナーゼ                                ２０単位／ｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油                    １．０
ホウ砂                                            ０．０５
精製水                                            残余
【００６５】
（実施例８：  洗口液）
（配  合  成  分）                            （質量％）
エタノール                                      １５．０
グリセリン                                      １０．０
アセチル化ヒアルロン酸ナトリウム                  ０．１
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油                    ２．０
サッカリンナトリウム                              ０．１５
安息香酸ナトリウム                                ０．０５
香料                                              適量
リン酸二水素ナトリウム                            ０．１
着色剤                                            適量
精製水                                            残余
【００６６】
（実施例９：  洗口液）
（配  合  成  分）                            （質量％）
キシリトール                                      ５．０
架橋ヒアルロン酸ナトリウム                        １．０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油                    ５．０
サッカリンナトリウム                              ０．１
クエン酸ナトリウム                                ０．３
香料                                              適量
精製水                                            残余
【００６７】
（実施例１０：  飴（１個中の配合量））
（配  合  成  分）                            （質量％）
アセチル化ヒアルロン酸ナトリウム                  ５．０
水飴                                            ６３．０
白糖                                            ３１．０
銅クロロフィリンナトリウム                        ０．０１
ｌ−メントール                                    ０．００１
精製水                                            残余
【００６８】
（実施例１１：  トローチ）
（配  合  成  分）                            （質量％）
アセチル化ヒアルロン酸ナトリウム                  ５．０
ブドウ糖                                        ３０．０
白糖                                            ４０．０
ステアリン酸マグネシウム                          ３．０
銅クロロフィリンナトリウム                        ０．０１
硬化油                                            ０．１
ハッカ油                                          ０．０１
ｌ−メントール                                    ０．００２
デキストリン                                      ０．２
アラビアゴム                                      ６．０
香料                                              適量
精製水                                            残余
【００６９】
（実施例１２：  歯磨き）
（配  合  成  分）                            （質量％）
アセチル化ヒアルロン酸ナトリウム                  ３．０
無水ケイ酸                                      ２０．０
ソルビット液                                    ５０．０
グリセリン                                        ５．０
カルボキシメチルセルロースナトリウム              ０．２
ラウリル硫酸ナトリウム                            １．５
サッカリンナトリウム                              ０．０１
パラオキシ安息香酸エチル                          ０．０１
精製水                                            残部
【００７０】
（実施例１３：  歯磨き）
（配  合  成  分）                            （質量％）
架橋ヒアルロン酸ナトリウム                        １．０
無水ケイ酸                                      １０．０
リン酸水素カルシウム                            ３０．０
ソルビット液                                    ４０．０
グリセリン                                      １０．０
カルボキシメチルセルロースナトリウム              ０．１
ラウリル硫酸ナトリウム                            １．５
サッカリンナトリウム                              ０．０１
パラオキシ安息香酸エチル                          ０．０１
精製水                                            残部
【００７１】
（実施例１４：  ガム）
（配  合  成  分）                            （質量％）
架橋ヒアルロン酸ナトリウム                        １．０
ガムベース                                      ２０．０
炭酸カルシウム                                    ２．０
乳糖                                            ７５．０
香料                                              適量
精製水                                            残部
【００７２】
（実施例１５：  ガム）
（配  合  成  分）                            （質量％）
アセチル化ヒアルロン酸ナトリウム                  ３．０
ガムベース                                      ２０．０
水飴                                            １５．０
乳糖                                            ５８．０
香料                                              適量
精製水                                            残部
【図面の簡単な説明】
【００７３】
【図１】摘出ブタ舌を用いた、ヒアルロン酸ナトリウム（ＨＡ）とアセチル化ヒアルロン酸ナトリウム（ＡｃＨＡ）との洗浄性（経時）についての実験結果を示すグラフである。
【図２】ヒトによる、ヒアルロン酸ナトリウム（ＨＡ）とアセチル化ヒアルロン酸ナトリウム（ＡｃＨＡ）との洗浄性（３０秒間うがい後）についての実験結果を示すグラフである。
【図３】摘出ブタ舌を用いた、ヒアルロン酸ナトリウム（ＨＡ）とアセチル化ヒアルロン酸ナトリウム（ＡｃＨＡ）との乾燥防止効果（経時）についての実験結果を示すグラフである。
【図４】摘出ブタ舌を用いた、ヒアルロン酸ナトリウム（ＨＡ）とアセチル化ヒアルロン酸ナトリウム（ＡｃＨＡ）との乾燥防止効果（投与５時間経過後）についての実験結果を示すグラフである。
【図５】ヒトによる、ヒアルロン酸ナトリウム（ＨＡ）とアセチル化ヒアルロン酸ナトリウム（ＡｃＨＡ）との刺激感、べたつき・ぬめり感、清掃実感（さっぱり感）についての実験結果を示すグラフである。
【図６】摘出ブタ舌を用いた、ヒアルロン酸ナトリウム（ＨＡ）と架橋ヒアルロン酸ナトリウム（架橋ＨＡ）との乾燥防止効果（経時）についての実験結果を示すグラフである。
【図７】摘出ブタ舌を用いた、ヒアルロン酸ナトリウム（ＨＡ）と架橋ヒアルロン酸ナトリウム（架橋ＨＡ）との乾燥防止効果（投与５時間経過後）についての実験結果を示すグラフである。
【図８】架橋ヒアルロン酸ナトリウム（架橋ＨＡ）の乾燥防止効果（投与５時間経過後）における架橋率の影響を示すグラフである。
【図１】
2009046454.tif 000005
【図２】
2009046454.tif 000006
【図３】
2009046454.tif 000007
【図４】
2009046454.tif 000008
【図５】
2009046454.tif 000009
【図６】
2009046454.tif 000010
【図７】
2009046454.tif 000011
【図８】
2009046454.tif 000012