(57)【要約】      （修正有）【課題】小腸上皮に発現するＳＧＬＴ１を阻害し、小腸からの糖吸収を阻害することによって、耐糖能異常を制御する糖尿病の予防又は治療剤の提供。【解決手段】式（Ｉ）2009107948.tif 000061［式（Ｉ）中、Ｒ1及びＲ2は、水素、水酸基等であり、Ｚは、−ＮＨＳＯ2フェニル等である。］で表されるフェニル  ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表されるフェニル  ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤。
【化１】
2009107948.tif 000060
式（Ｉ）中、
Ｒ1及びＲ2は、同一または異なって、水素原子、水酸基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基又はハロゲン原子であり、
Ｚは、−ＮＨＳＯ2フェニル、−ＮＨＳＯ2ＮＨ2、又は−Ｙ−Ｑであり、
Ｙは、単結合、Ｃ1-6アルキレン基又はＣ2-6アルケニレン基であり、
Ｑは、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＨＣＯＮ（ＲA）ＲB、−ＣＯＮＨ（ＲC）、又はＣ1-6アルキル基及びオキソ基の少なくとも１種で置換された４〜６員へテロシクロアルキル基（該へテロシクロアルキル基はフェニル基と縮合してもよい）であり、
ＲA及びＲBは、同一または異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、又は水酸基、−ＣＯＮＨ2、フェニル基及びピリジル基からなる群より選択される１〜３個の基で置換されたＣ1-6アルキル基を示し、
ＲCは、水酸基、カルボキシル基及び−ＣＯＮＲC1ＲC2からなる群より選択される１〜４個の基で置換されたＣ1-6アルキル基であり、
ＲC1及びＲC2は、同一または異なって、水素原子または水酸基で置換されても良いＣ1-6アルキル基であるか、あるいはＲC1及びＲC2が結合している窒素原子と一緒になって、さらに環構成原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を含んでも良い５〜６員のヘテロシクロアルキル基（該ヘテロシクロアルキル基は、水酸基で置換されても良いＣ1-6アルキル基、またはＣ1-6アルコキシカルボニル基で置換されてもよい）を形成してもよい。
【請求項２】
Ｒ1が、水素原子、水酸基、Ｃ1-4アルキル基又はＣ1-4アルコキシ基であり、Ｒ2が、Ｃ1-4アルキル基又はハロゲン原子である、請求項１記載のフェニル  ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤。
【請求項３】
Ｚが−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2（Ｙは請求項１で定義したとおりである）である請求項１または２記載のフェニル  ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤。
【請求項４】
ＹがＣ1-6アルキレン基である請求項３記載のフェニル  ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤。
【請求項５】
Ｚが−Ｙ−ＮＨＣＯＮ（ＲA）ＲB（ＲA及びＹは請求項１で定義したとおりであり、ＲBは水素原子である）である請求項１または２記載のフェニル  ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤。
【請求項６】
Ｚが−Ｙ−ＣＯＮＨ（ＲC）（ＲCは請求項１で定義したとおりであり、ＹはＣ1-6アルキレン基又はＣ2-6アルケニレン基である）である請求項１または２記載のフェニル  ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤。
【請求項７】
ＲCが水酸基及び−ＣＯ−ＮＲC1ＲC2（ＲC1及びＲC2は請求項１で定義したとおりである）からなる群より選択される１〜４個の基で置換されたＣ1-6アルキル基である、請求項６記載のフェニル  ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤。
【請求項８】
Ｒ1及びＲ2は、同一または異なって、水素原子、水酸基、Ｃ1-6アルキル基、又はＣ1-6アルコキシ基であり、
Ｚは、−ＮＨＳＯ2フェニル、−ＮＨＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＨＣＯＮ（ＲA）ＲB、又はメチル基及びオキソ基の少なくとも１種で置換された４〜６員へテロシクロアルキル基、又は−Ｙ’−ＣＯＮＨ(ＲC)であり、
ＲA及びＲBは、同一または異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、又は水酸基、−ＣＯＮＨ2、フェニル基及びピリジル基からなる群より選択される１〜３個の基で置換されたＣ1-6アルキル基であり、
Ｙ’は、Ｃ1-6アルキレン基又はＣ2-6アルケニレン基を示し、ＲCは−ＣＯＮＨ2で置換されたＣ1-6アルキル基である、請求項１記載のフェニル  ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、腎臓でのグルコース再吸収に関わるナトリウム依存性グルコース共輸送体１（ＳＧＬＴ１）の阻害活性を有するフェニル  ５−チオグルコシド化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病に罹患すると、空腹時の血糖値は１２６ｍｇ／ｄＬ以上を示す。また、空腹時の血糖値が正常であっても、食事の後に１４０〜２００ｍｇ／ｄＬという高い血糖値を示す場合には、耐糖能異常（以下、ＩＧＴ（impaired glucose tolerance）という。）と診断される。ＩＧＴから糖尿病の発症を遅らせることは、心血管障害のリスクを低減させると考えられ、それを示す幾つかの知見が得られている。例えば、１９９７年に中国で行われたDa Qing IGT and Diabetes Studyでは、ダイエットや運動を行うことでＩＧＴから２型糖尿病への移行を有意に抑制したと報告されている(非特許文献１参照)。また、薬剤治療が有効な例として、糖の加水分解酵素を阻害し、小腸からの糖の吸収を遅延させるα−グルコシダ−ゼ阻害剤アカルボ−スを投与すると、ＩＧＴから２型糖尿病への移行を抑制し、さらに高血圧の発症も有意に抑制することが報告されている(非特許文献２参照)。
【０００３】
この様なことから、糖尿病の発症を抑えるには、食事療法、運動及び薬物療法によってＩＧＴをコントロ−ルすることが重要である。
【０００４】
哺乳動物の小腸上皮には高い頻度でナトリウム依存性グルコ−ス共輸送体１（ＳＧＬＴ１）が発現している。このＳＧＬＴ１は小腸において、ナトリウムに依存し、グルコ−ス又はガラクト−スの能動輸送を司っていることが知られている。そこで、食事由来のグルコ−ス吸収を抑制し、ＩＧＴの予防または治療を行うというコンセプトに基づき、ＳＧＬＴ１活性を阻害するグリコシド化合物が報告されている（特許文献１〜６参照）。
【０００５】
また、腎臓には高頻度にナトリウム依存性グルコ−ス共輸送体２（ＳＧＬＴ２）が発現しており、糸球体で一旦濾過されたグルコ−スはＳＧＬＴ２を介して再吸収される（非特許文献３参照）。そして、ＳＧＬＴ２阻害剤は、尿への糖排泄を促進し、血糖低下作用を招来するので、新たな糖尿病治療薬の標的分子と考えられるようになった（非特許文献４参照）。このような背景から、ＳＧＬＴ２阻害剤が研究されアリ−ル  ５−チオグルコシド誘導体が提供されている（特許文献7参照）。
【０００６】
しかしながら、従来ＳＧＬＴ１阻害活性を有するチオグルコシド誘導体は知られていなかった。
【０００７】
【特許文献１】国際公開第ＷＯ２００２／０９８８９３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第ＷＯ２００４／０１４９３２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第ＷＯ２００４／０１８４９１号パンフレット
【特許文献４】国際公開第ＷＯ２００４／０１９９５８号パンフレット
【特許文献５】国際公開第ＷＯ２００５／１２１１６１号パンフレット
【特許文献６】国際公開第ＷＯ２００４／０５０１２２号パンフレット
【特許文献７】国際公開第ＷＯ２００４／０１４９３１号パンフレット
【非特許文献１】Pan XR, et al. Diabets Care, 第20巻, 534項, 1997年
【非特許文献２】J.−L. Chiasson, et al. Lancent, 第359巻, 2072項, 2002年
【非特許文献３】E. M. Wright, Am. J. Physiol. Renal. Physiol. , 第280巻, F10項, 2001年
【非特許文献４】G. Toggenburger, et al. Biochem. Biophys. Acta., 第688巻, 557項, 1982年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、ＳＧＬＴ１活性を阻害し、消化管からのグルコース吸収を抑制することで、ＩＧＴをコントロールすることができる新規なフェニル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意研究した結果、ある種の２−ベンジルフェノール誘導体を５−チオグルコシル化した化合物が、今までのチオグルコシド誘導体には見られなかった強いＳＧＬＴ１阻害活性を有することを発見し、本発明を完成した。
【００１０】
以下に、本発明のフェニル  ５−チオグルコシド誘導体（以下、「本発明化合物」という）の態様を述べる。
（１）本発明の態様は、下記式（Ｉ）で表されるフェニル  ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤に関する。
【００１１】
【化１】
2009107948.tif 000002
【００１２】
式（Ｉ）中、
Ｒ1及びＲ2は、同一または異なって、水素原子、水酸基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基又はハロゲン原子であり、
Ｚは、−ＮＨＳＯ2フェニル、−ＮＨＳＯ2ＮＨ2、又は−Ｙ−Ｑであり、
Ｙは、単結合、Ｃ1-6アルキレン基又はＣ2-6アルケニレン基であり、
Ｑは、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＨＣＯＮ（ＲA）ＲB、−ＣＯＮＨ（ＲC）、又はＣ1-6アルキル基及びオキソ基の少なくとも１種で置換された４〜６員へテロシクロアルキル基（該へテロシクロアルキル基はフェニル基と縮合してもよい）であり、
ＲA及びＲBは、同一または異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、又は水酸基、−ＣＯＮＨ2、フェニル基及びピリジル基からなる群より選択される１〜３個の基で置換されたＣ1-6アルキル基を示し、
ＲCは、水酸基、カルボキシル基及び−ＣＯＮＲC1ＲC2からなる群より選択される１〜４個の基で置換されたＣ1-6アルキル基であり、
ＲC1及びＲC2は、同一または異なって、水素原子または水酸基で置換されても良いＣ1-6アルキル基であるか、あるいはＲC1及びＲC2が結合している窒素原子と一緒になって、さらに環構成原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を含んでも良い５〜６員のヘテロシクロアルキル基（該ヘテロシクロアルキル基は、水酸基で置換されても良いＣ1-6アルキル基、またはＣ1-6アルコキシカルボニル基で置換されてもよい）を形成してもよい。
【００１３】
（２）本発明の他の態様は、Ｒ1が、水素原子、水酸基、Ｃ1-4アルキル基又はＣ1-4アルコキシ基であり、Ｒ2が、Ｃ1-4アルキル基又はハロゲン原子である、上記態様（１）のフェニル  ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤に関する。
【００１４】
（３）本発明の他の態様は、Ｚが−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2（Ｙは前記態様（１）で定義したとおりである）である前記態様（１）または（２）のフェニル  ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤に関する。
【００１５】
（４）本発明の他の態様は、ＹがＣ1-6アルキレン基である前記態様（３）のフェニル  ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤に関する。
【００１６】
（５）本発明の他の態様は、Ｚが−Ｙ−ＮＨＣＯＮ（ＲA）ＲB（ＲA及びＹは前記態様（１）で定義したとおりであり、ＲBは水素原子である）である前記態様（１）または（２）のフェニル  ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤に関する。
【００１７】
（６）本発明の他の態様は、Ｚが−Ｙ−ＣＯＮＨ（ＲC）（ＲCは前記態様（１）で定義したとおりであり、ＹはＣ1-6アルキレン基又はＣ2-6アルケニレン基である）である前記態様（１）または（２）のフェニル  ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤に関する。
【００１８】
（７）本発明の他の態様は、ＲCが水酸基及び−ＣＯ−ＮＲC1ＲC2（ＲC1及びＲC2は、前記態様（１）で定義したとおりである）からなる群より選択される１〜４個の基で置換されたＣ1-6アルキル基である、前記態様（６）のフェニル  ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤に関する。
【００１９】
（８）本発明の他の態様は、Ｒ1及びＲ2は、同一または異なって、水素原子、水酸基、Ｃ1-6アルキル基、又はＣ1-6アルコキシ基であり、
Ｚは、−ＮＨＳＯ2フェニル、−ＮＨＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＨＣＯＮ（ＲA）ＲB、又はメチル基及びオキソ基の少なくとも１種で置換された４〜６員へテロシクロアルキル基、又は−Ｙ’−ＣＯＮＨ(ＲC)であり、
ＲA及びＲBは、同一または異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、又は水酸基、−ＣＯＮＨ2、フェニル基及びピリジル基からなる群より選択される１〜３個の基で置換されたＣ1-6アルキル基であり、
Ｙ’は、Ｃ1-6アルキレン基又はＣ2-6アルケニレン基を示し、ＲCは−ＣＯＮＨ2で置換されたＣ1-6アルキル基である、前記態様（１）のフェニル  ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤に関する。
【発明の効果】
【００２０】
本発明の化合物は、強いＳＧＬＴ１阻害活性を有するので、糖尿病患者の治療だけでなく、食前血糖が正常域であっても食後高血糖がみられる、境界型（糖尿病予備群）の患者の治療もすることができ、これにより糖尿病への移行予防をすることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明において使用する用語を以下に定義する。
【００２２】
「Ｃ1-6アルキル基」とは、炭素原子を１−６個有する直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味する。例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基が挙げられる。
【００２３】
「Ｃ3-7シクロアルキル基」とは、炭素数３−７個の環状アルキル基を示す。例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基挙げられる。中でも、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が好ましい。
【００２４】
「Ｃ1-6アルコキシ基」とは、炭素原子を１−６個有する直鎖状又は分枝状のアルコキシ基を意味し、Ｃ1-4アルコキシ基が好ましい。Ｃ1-4アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基が挙げられる。
【００２５】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
【００２６】
「Ｃ1-6アルキル基及びオキソ基の少なくとも１種で置換された４〜６員へテロシクロアルキル基」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択された１〜２個のヘテロ原子を含有する環構成原子数４〜６個からなるヘテロシクロアルキル基において、その基上の水素原子がＣ1-6アルキル基及びオキソ基の少なくとも１種で置換された基である。また、へテロシクロアルキル基はフェニル基と共に縮合環を形成しても良い。
【００２７】
より好ましくは、１若しくは２個のオキソ基で置換された４〜６員窒素含有へテロシクロアルキル基である（該へテロシクロアルキル基は、Ｃ1-6アルキル基で置換されてよく、また、フェニル基で縮合されてもよい）。例えば、２−オキソピロリジニル基、Ｃ1-6アルキル基及びオキソ基で置換されてよいイミダゾリジニル基（例えば、５,５−ジメチル−イミダゾリジン−２,４−ジオン−３−イル基）、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル基等が挙げられる。
【００２８】
「水酸基、−ＣＯＮＨ2、フェニル基及びピリジル基からなる群より選択される１〜３個の基で置換されたＣ1-6アルキル基」とは、その基上の水素原子が、水酸基、−ＣＯＮＨ2、フェニル基及びピリジル基からなる群から選択される少なくとも１種の基の１〜３個によって置換されたＣ1-6アルキル基を示す。例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル基、１,３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル基、カルバモイルメチル基、２−カルバモイルエチル基、ベンジル基、フェネチル基、３−ピリジルメチル基が挙げられる。
【００２９】
「水酸基、カルボキシル基及び−ＣＯＮＲC1ＲC2からなる群より選択される１〜４個の基で置換されたＣ1-6アルキル基」とは、その基上の水素原子が、水酸基、カルボキシル基及び−ＣＯＮＲC1ＲC2からなる群から選択される少なくとも１種の基の１〜４個（好ましくは１〜３個）によって置換されたＣ1-6アルキル基を示す。例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル基、１,３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル基、１,３−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルプロパン−２−イル基、カルバモイルメチル基、２−カルバモイルエチル基、２−カルバモイル−２−メチルエチル基が挙げられる。
【００３０】
「ＲC1及びＲC2が結合している窒素原子と一緒になって形成し、さらに環構成原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を含んでも良い５〜６員のヘテロシクロアルキル基（該ヘテロシクロアルキル基は、水酸基で置換されても良いＣ1-6アルキル基、またはＣ1-6アルコキシカルボニル基で置換されてもよい）」の例としては、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、１−ピペラジニル基、４−モルホリノ基、４−チオモルホリノ基、４−メチル−１−ピペラジニル基、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル基、４−メトキシカルボニル−１−ピペラジニル基等が挙げられる。
【００３１】
「水酸基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基」とは、少なくとも１個の水酸基によって置換されてもよいＣ1-6アルキル基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル基、１,３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル基、１,３−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルプロパン−２−イル基が挙げられる。
【００３２】
「Ｃ1-6アルキレン基」とは、炭素数１〜６個からなる、直鎖または分岐状の２価の飽和炭化水素である。例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、２−メチルプロピレン、２，２−ジメチルプロピレン等が挙げられる。
【００３３】
「Ｃ2-6アルケニレン基」とは、二重結合を含む炭素数２〜６個からなる、直鎖または分岐状の２価の不飽和炭化水素である。例えば、エチレン、プロペニレン、２−ブチニレン等が挙げられ、中でもプロペニレンが好ましい。
【００３４】
「製薬学的に許容される塩」とは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモニウム、アルキルアンモニウムなどとの塩、鉱酸又は有機酸との塩であり、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ぎ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、アジピン酸塩、システインとの塩、Ｎ−アセチルシステインとの塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、よう化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル酸ポリマーとの塩、カルボキシビニルポリマーとの塩などが挙げられる。
【００３５】
「水和物」とは、本発明の化合物又はその塩の製薬学的に許容される水和物である。本発明の化合物又はその塩は、大気にさらされ、あるいは再結晶することなどにより、水分を吸収し、吸着水がつく場合や、水和物となる場合がある。本発明における水和物には、そのような水和物も含まれる。
【００３６】
本発明の化合物はキラル中心を有することがあるので、種々なジアステレオマー形又はエナンチオマー形として存在する。また、本発明の化合物の一部は、例えば、ケト−エノール互変異性体としても存在する。また、本発明の化合物の一部は、幾何異性体（Ｅ体、Ｚ体）としても存在する。したがって、本発明の化合物は、上記全ての個々の異性体並びにこれらの混合物を包含する。
【００３７】
本発明化合物の好ましい態様を以下にあげる。  
式（Ｉ）において、Ｒ1及びＲ2の好ましい例は、同一または異なって、水素原子、水酸基、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基又はハロゲン原子であり、より好ましくは、水素原子、水酸基、メチル基、メトキシ基又はハロゲン原子である。
【００３８】
さらに、Ｒ2がメチル基又はハロゲン原子（特に、塩素原子）であり、Ｒ1が水酸基、メトキシ基、又はメチル基であることが好ましく、さらには、Ｒ1が水酸基であることがより好ましい。
【００３９】
また、式（Ｉ）において、Ｚの置換位置がベンジル基に対してパラ位であることが好ましい。
【００４０】
Ｚの好ましい態様を以下にあげる：
Ｚが、−Ｙ−ＮＨＣＯＮ（ＲA）ＲB、−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2又は−Ｙ−ＣＯＮＨ(ＲC)
であることが好ましく、ＳＧＬＴ１阻害活性がより強い点で、−Ｙ−ＣＯＮＨ(ＲC)がより好ましい。
【００４１】
Ｚが、−Ｙ−ＮＨＣＯＮ（ＲA）ＲBである場合の好ましい態様は、Ｙ−ＮＨＣＯＮＨ2、Ｙ−ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ1-6アルキル（該アルキルは水酸基で置換されてもよい）、Ｙ−ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ3-7シクロアルキル、−ＮＨＣＯＮＨ−ＣＨ2−フェニル、−ＮＨＣＯＮＨ−ＣＨ2−ピリジルである。より好ましくは、Ｙ−ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ1-6アルキル（該アルキルは水酸基で置換されている）である。
【００４２】
Ｚが−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2である場合の好ましい態様は、ＹがＣ1-6アルキレン基である場合である。
【００４３】
Ｚが−Ｙ−ＣＯＮＨ(ＲC)である場合の好ましい態様は、ＹがＣ1-6アルキレン基又はＣ2-6アルケニレン基である場合であり、より好ましくは、プロピレン又はプロペニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−）である。
【００４４】
好ましいＲCの例としては、水酸基及び−ＣＯ−ＮＲC1ＲC2からなる群より選択される１〜４個（より好ましくは１〜３個）の基で置換されたＣ1-6アルキル基である、ＲC1及びＲC2は同一または異なって、水素原子または水酸基で置換されても良いＣ1-6アルキル基であるか、あるいはＲC1及びＲC2が結合している窒素原子と一緒になって、さらに環構成原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される１個のヘテロ原子を含んでも良い５〜６員のヘテロシクロアルキル基（該ヘテロシクロアルキル基は、水酸基で置換されても良いＣ1-6アルキル基またはＣ1-6アルコキシカルボニル基で置換されてもよい）を形成してもよい。
【００４５】
−Ｙ−ＣＯＮＨ(ＲC)において、ＲCに定義されるＣ1-6アルキル基は、−ＮＨ−に結合する炭素原子が分岐している場合が好ましい。
【００４６】
さらに、本発明の化合物のうち、下記の化合物群は、ＳＧＬＴ１阻害活性が強くかつＳＧＬＴ２阻害活性も強い点で好ましい。これらの化合物は、下記に述べるＳＧＬＴ１阻害活性に基づく治療効果が期待できるだけでなく、SGLT2活性を阻害できるので、それによって、糖の再吸収を抑制し、余分な糖を体外に排泄することによって糖尿病を治療することができ、すい臓のβ細胞に負荷を与えずに高血糖を是正し、またインスリン抵抗性を改善することができる。
【００４７】
ＳＧＬＴ１阻害活性が強くかつＳＧＬＴ２阻害活性も強い化合物群は、Ｚが−Ｙ−ＣＯＮＨ(ＲC)であり、ＹがＣ1-6アルキレン基又はＣ2-6アルケニレン基（より好ましくは、プロピレン又はプロペニレンである）、ＲCが水酸基及び−ＣＯ−ＮＲC1ＲC2からなる群より選択される１〜４個（より好ましくは１〜３個）の基で置換されたＣ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、−ＮＨ−に結合する炭素原子が３級である）である、ここでＲC1及びＲC2は同一または異なって、水素原子または水酸基で置換されても良いＣ1-6アルキル基であるか、あるいはＲC1及びＲC2が結合している窒素原子と一緒になって、さらに環構成原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を含んでも良い５〜６員のヘテロシクロアルキル基（該ヘテロシクロアルキル基は、水酸基で置換されても良いＣ1-6アルキル基で置換されてもよい）を形成してもよい。なお、Ｒ1及びＲ2の好ましい例、Ｚの好ましい置換位置は、上記と同様である。
【００４８】
上記の化合物群において、より好ましいＺは、−Ｙ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル（該アルキルは水酸基で置換されている）、−Ｙ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＯＮＨ2、−Ｙ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＯＮＨ−Ｃ1-6アルキル（該アルキルは水酸基で置換されても良い）、−Ｙ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＯ−ピペラジノ（該ピペラジノは、水酸基で置換されても良いＣ1-6アルキル基で置換されてもよい）である。ここで、Ｙは、プロピレン又はプロペニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−）である。
【００４９】
以下に、本発明化合物（Ｉ）の製造方法を例をあげて以下に詳細に説明するが、例示されたものに特に限定されない。
【００５０】
製造法１
本発明化合物（Ｉ）において、Ｚが−ＮＨＳＯ2フェニル、−ＮＨＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、又は−ＮＨＣＯＮ(ＲA)ＲBである化合物は以下の方法で合成することができる。
【００５１】
ただし、Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3及びＰ4は、アセチル基、ピバロイル基等のＣ2-6アルカノイル基又はベンゾイル基を示し、その他の記号は前記と同義である。
【００５２】
【化２】
2009107948.tif 000003
【００５３】
ここに、フェノール誘導体（IIa）は、国際公開ＷＯ２００４／０５０１２２号に準拠して合成することができる。５−チオグルコース誘導体（III）は、国際公開ＷＯ２００４／０１４９３１号に準拠して合成することができる。
【００５４】
（１）工程１（光延反応）
光延反応（国際公開ＷＯ２００４／０８９９６６号）によって、フェノール誘導体（IIa）と５−チオグルコース誘導体（III）からフェニル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコシド誘導体（IVa）を選択的に製造することができる。この反応における試薬として必要なホスフィン類の例としては、トリフェニルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、トリストリルホスフィンやジフェニル−２−ピリジルホスフィンが挙げられる。中でもトリフェニルホスフィン、ジフェニル−２−ピリジルホスフィンが好ましく、トリフェニルホスフィンがより好ましい。
【００５５】
アゾ試薬の例としては、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートやジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）や１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンを用いることができる。中でも、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートが好ましい。
【００５６】
本反応に用いる溶媒はテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等であり、好ましくはテトラヒドロフラン、トルエンである。
【００５７】
反応温度は−２０℃から室温が好ましく、−５℃から＋５℃がより好ましい。
【００５８】
（２）工程２（ニトロ基の還元）
上記で得られた化合物（IVa）をパラジウム活性炭、水酸化パラジウム、又は白金−パラジウム活性炭等の触媒を用いて水素雰囲気下にて接触水素添加することによりニトロ基をアミノ基に変換し、化合物（IVb）が得られる。中でもパラジウム活性炭、水酸化パラジウムが触媒として好ましい。この反応に使用する溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸等が挙げられる。反応温度は室温から還流温度であるが、室温が好ましい。
【００５９】
また、塩化スズ(II)１水和物、塩化アンモニウムの存在下、鉄を用いることもできる。この反応に使用する溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール等が挙げられる。反応温度は室温から還流温度である。
【００６０】
引き続いて、化合物（IVb）を中間体として以下に示す方法で本発明化合物（Ｉ）を製造することができる。
【００６１】
ＲEはベンジルオキシカルボニル基又はｔ−ブトキシカルボニル基を示し、その他の記号は前記と同義である。
【００６２】
【化３】
2009107948.tif 000004
【００６３】
（３）工程３（スルホニル基の導入）
化合物（IVb）から適当な塩基の存在下、フェニルスルホニルクロリド又はイソシアン酸クロロスルホニルを用い、化合物（IVc）又は（IVd）に誘導することができる。適当な塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、ピリジン、ＤＢＵ、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等が挙げられる。また、使用する溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、酢酸エチル等、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度は０℃から還流温度である。
【００６４】
（４）工程４（グアニジノ基の導入）
化合物（IVb）からグアニジノ化試薬（Ｖ）を用いて化合物（IVe）に誘導することができる。この反応に使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、トルエン等が挙げられる。反応温度は室温から還流温度である。
【００６５】
（５）工程５（ウレイド基の構築）
化合物（IVb）から適当な塩基の存在下、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）やトリホスゲンを用いて、アミンＲAＲBＮＨと縮合することにより、化合物（IVf）に誘導することができる。適当な塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、ピリジン、ＤＢＵ、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等が挙げられる。また、使用する溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、酢酸エチル等が挙げられる。反応温度は０℃から還流温度である。
【００６６】
（６）工程６（Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3、Ｐ4及びＲEの脱保護）
５−チオグルコースの保護基を適当な塩基を用いて除去し、本発明化合物（Ｉ）が得られる。この反応に使用する塩基として、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン等を用いることができる。反応に適当な溶媒はメタノール、エタノール、水又はこれらの混合溶媒である。反応温度は０℃から室温であり、室温が好ましい。
【００６７】
また、グアニジノ基の保護基ＲEがベンジルオキシカルボニル基である場合は、製造法１に記載された接触水素添加にて除去することもできる。このときの好ましい触媒は水酸化パラジウムである。
【００６８】
さらに、Ｙがメチレン基である化合物は、特許文献７に記載されたチオグルコシド化合物でアミノ基を有する化合物を原料に用い、製造法１の工程５を参考に製造できる。
【００６９】
製造法２
本発明の化合物（Ｉ）において、Ｚが−Ｙ−ＣＯＮＨ（ＲC)である化合物は以下の方法で合成できる。  
ただし、Ｙ1は単結合又はＣ1-4アルキレン基を示し、その他の記号は前記と同義である。
【００７０】
【化４】
2009107948.tif 000005
【００７１】
まず、製造法１の工程１に示した光延反応により、フェノール誘導体（IIb）から化合物（IVg）を合成することができる。
【００７２】
（７）工程７（Heck反応）
化合物（IVg）とオレフィン酢酸（VI）をパラジウム触媒とホスフィンリガンド、及び適当な塩基の存在下、Heck反応を行うことにより化合物（IVh）を合成することができる。このとき用いるパラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジベンジリデンアセトンパラジウム、ビストリフェニルホスフィンパラジウムクロリド、パラジウム活性炭等が挙げられる。ホスフィンリガンドとしてはトリフェニルホスフィンやトリス(２−メチルフェニル)ホスフィン等が挙げられる。また、塩基にはトリエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、カリウムｔ−ブトキシド等が用いられる。反応に用いられる溶媒としては、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。反応温度は０℃から還流温度であるが、マイクロウェーブを用いることもある。
【００７３】
（８）工程８（アミド基への変換）
化合物（IVh）とアミン（ＲCＮＨ2）にて脱水縮合し、化合物（IVj）が得られる。この反応に使用する溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が好ましく、脱水縮合剤としては、Ｎ，Ｎ−ジシクロカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸（ＷＳＣ）、ＣＤＩ、ＷＳＣ／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物等が好ましい。ここでの反応温度は０℃〜６０℃である。
【００７４】
（９）工程９
化合物（IVh）のオレフィン部分を製造法１の工程２に示した接触水素添加を行った後に、アミン（ＲCＮＨ2）と縮合することで、化合物（IVk）を製造することもできる。
【００７５】
（１０）工程１０（脱保護）
最後に、Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3及びＰ4を製造法１の工程６に示した方法で脱保護し、本発明化合物（Ｉ）が得られる。
【００７６】
さらに、Ｙが単結合またはメチレン基である化合物は、特許文献７に記載されたチオグルコシド化合物でカルボキシル基を有する化合物を原料に用い、製造法２の工程８を参考に製造できる。
【００７７】
製造法３
本発明の化合物（Ｉ）において、ＹがＣ2-6アルキレン基又はＣ2-6アルケニレン基であり、Ｑが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＨＣＯＮ（ＲA）ＲB、又はＣ1-6アルキル基及びオキソ基の少なくとも１種で置換された４〜６員へテロシクロアルキル基（該へテロシクロアルキル基はフェニル基と縮合してもよい）である化合物は以下の方法で合成できる。
【００７８】
【化５】
2009107948.tif 000006
【００７９】
（１１）工程１１（Heck反応）
化合物（IVg）とアリルアミン誘導体、式（VIa）化合物、式（VIb）化合物、、又は１若しくは２個のオキシ基で置換され、Ｃ1-6アルキル基で置換されてもよい４〜６員へテロ飽和炭化水素環（該環はフェニル基と縮合してもよい）である化合物（例えば、（VIc）化合物）を製造法２の工程７で記載したHeck反応を用いて化合物（IVm）を製造することができる。
【００８０】
（１２）工程１２
化合物（IVｍ）のオレフィン部分を製造法１の工程２に示した接触水素添加を行った後に、Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3及びＰ4を製造法１の工程６に示した方法で脱保護することで、ＹがＣ2-6アルキレン基である本発明化合物（Ｉ）が得られる。
【００８１】
（１３）工程１３（脱保護）
また、化合物（IVｍ）のＰ1、Ｐ2、Ｐ3及びＰ4を製造法１の工程６に示した方法で脱保護することで、ＹがＣ2-6アルケニレン基である、本発明化合物（Ｉ）が得られる。
【００８２】
製造法４
ＺがＣ1-6アルキル基及びオキソ基の少なくとも１種で置換された４〜６員へテロシクロアルキル基である本発明化合物（Ｉ）は以下の方法で合成できる。
ただし、ＲN及びＲNAは水素原子またはＣ1-6アルキル基を示し、その他の記号は前記と同義である。
【００８３】
【化６】
2009107948.tif 000007
【００８４】
（１４）工程１４（ウレイド基の構築）
製造法１の工程５に記載の方法で、ＲAＲBＮＨとして、アミノ酸（例えば、２−アミノイソブチリックアシッド）を用いて、化合物（IVｂ）と縮合することにより、例えば、カルボキシル基を有する化合物（IVｎ）を合成することができる。
【００８５】
（１５）工程１５（塩基性条件での脱保護）
化合物（IVn）を塩基性条件にて、P1−P4の脱保護を行うと同時に、化合物（IVｎ）中の−ＮＨＣＯＮＨＣＲN（ＲNA）ＣＯＯＨが分子内環化し、Ｃ1-6アルキル基（好ましくは、メチル基）及びオキソ基の少なくとも１種で置換された４〜６員へテロシクロアルキル基である、本発明化合物（１）を製造することができる。このときに用いる塩基としてはナトリウムメトキシドが好ましく、溶媒はメタノールまたはエタノールが良い。
【００８６】
本発明の化合物は、ＳＧＬＴ１の活性を阻害することで改善しうる疾患又は状態、例えば、糖尿病、糖尿病関連疾患及び糖尿病合併症を予防又は治療するための医薬の有効成分として用いることができる。
【００８７】
本発明化合物は、ＳＧＬＴ１活性を阻害することによって、小腸からの糖の吸収を抑制して、ＩＧＴを改善することができ、これにより糖尿病への移行予防をすることができる点で特に優れている。
【００８８】
ここで、「糖尿病」とは、１型糖尿病、２型糖尿病、特定の原因によるその他の型の糖尿病を包含する。
【００８９】
ここで、「糖尿病関連疾患」とは、肥満、高インスリン血症、糖代謝異常、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風などが挙げられる。
【００９０】
ここで、「糖尿病合併症」は、急性合併症及び慢性合併症に分類される。
【００９１】
「急性合併症」には、高血糖（ケトアシドーシスなど）、感染症（皮膚、軟部組織、胆道系、呼吸系、尿路感染など）などが挙げられる。
【００９２】
「慢性合併症」には、細小血管症（腎症、網膜症）、動脈硬化症（アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、下肢動脈閉塞など）、神経障害（感覚神経、運動神経、自律神経など）、足壊疽などが挙げられる。
【００９３】
主要な合併症は、糖尿病網膜症、糖尿病腎症、糖尿病神経障害である。
【００９４】
本発明の化合物は、医薬として、全身的又は局所的に、経口投与又は非経口投与することができる。
【００９５】
本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減などを目的として、ＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２活性阻害薬以外のことなった作用機序の糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、抗血栓剤などの薬剤（ 以下、併用薬剤と略記する） と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【００９６】
なお、糖尿病治療剤としては、例えばインスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛； プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１等）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、リボグリタゾン(Ｒｉｖｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ)(ＣＳ−０１１)（Ｒ−１１９７０２）、シポグリタザール（Ｓｉｐｏｇｌｉｔａｚａｒ）（ＴＡＫ−６５４）、メタグリダセン(Ｍｅｔａｇｌｉｄａｓｅｎ）（ＭＸＢ−1 0 2）、ナベグリタザール(Ｎａｖｅｇｌｉｔａｚａｒ)（ＬＹ−５１９８１８）、ＭＸ−６０５４、バラグリタゾン(Ｂａｌａｇｌｉｔａｚｏｎｅ)(ＮＮ−２３４４)、Ｔ−１３１（ＡＭＧ１３１）、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲγアンタゴニスト、ＰＰＡＲγ/αデュアルアゴニスト、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤（スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール等）、レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物）、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ４０アンタゴニスト、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト（例、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１ＭＲ剤、リラグルチド（Ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ）(ＮＮ−２２１１)、Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ(ＡＣ−２９９３) (ｅｘｅｎｄｉｎ−４)、Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ  ＬＡＲ、ＢＩＭ５１０７７、A i b (８，３５)ｈＧＬＰ−１(７，３７)ＮＨ２、ＣＪＣ−１１３１、ＡＶＥ００１０、ＧＳＫ-７１６１５５）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド） 、フォスフォチロシンフォスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤（例、ＷＯ０２/０３８５４１に記載の化合物、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８、ビルダグリプチン(Ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ)（ＬＡＦ−２３７）、Ｐ９３／０１、シタグリプチン(Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ)(ＭＫ−４３１)、サクサグリプチン（Ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ）（ＢＭＳ−４７７１１８）、ＳＹＲ−３２２、ＭＰ−５１３、Ｔ−６６６６、ＧＲＣ−８２００等）、β３アゴニスト（例、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ阻害剤）、ＳＧＬＴ（ｓｏｄｉｕｍ−ｇｌｕｃｏｓｅ  ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）阻害剤（例、ＷＯ０４/０１４９３１、ＷＯ０４/０８９９６７、ＷＯ０６/０７３１９７に記載の化合物、Ｔ−１０９５、Ｓｅｒｇｌｉｆｌｏｚｉｎ（ＧＳＫ−８６９６８２）、ＧＳＫ−１８９０７５、ＫＧＴ−１２５１、ＫＧＴ−１６８１���ＫＧＡ−２７２７、ＢＭＳ−５１２１４８、ＡＶＥ２２６８、ＳＡＲ７２２６等）、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、ＷＯ０６/５１６６２に記載の化合物、ＢＶＴ−３４９８、ＩＮＣＢ１３７３９）、ＧＰＲ１１９アゴニスト（例、ＰＳＮ−６３２４０８、ＡＰＤ−６６８）、アディポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例、A S−２８６８）、ＡＭＰＫ活性化薬、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ｒｏ−２８−１６７５）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、ＡＴＬ−９６２）、ＤＧＡＴ−１阻害薬が挙げられる。
【００９７】
糖尿病性合併症治療剤としては、例えばアルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、ＣＴ−１１２）、神経栄養因子およびその増加薬（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、ニューロトロフィン産生・分泌促進剤）、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８）、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリンメシレート(ｒｕｂｏｘｉｓｔａｕｒｉｎ  ｍｅｓｙｌａｔｅ； ＬＹ−３３３５３１)）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロマイド（ＡＬＴ７６６）、ＡＬＴ−７１１、ＥＸＯ−２２６、ピリドリン（Ｐｙｒｉｄｏｒｉｎ）、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、ＢＩＭ２３１９０）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−１（ＡＳＫ−１）阻害薬が挙げられる。
【００９８】
抗高脂血症剤としては、例えばスタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（ 例、ＴＡＫ−４７５）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、エフルシマイブ（Ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ））、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(ｎｉｃｏｍｏｌ)、ニセリトロール(ｎｉｃｅｒｉｔｒｏｌ)）、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール(ｓｏｙｓｔｅｒｏｌ)、ガンマオリザノール(γ−ｏｒｙｚａｎｏｌ)）、ＣＥＴＰ阻害薬（例、Ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂ、ＪＴＴ−７０５、ＪＴＴ−３０２、ＦＮ−ＶＰ４等）、コレステロール吸収抑制薬（例、エゼチミブ（Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）等）が挙げられる。
【００９９】
降圧剤としては、例えばアンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン  シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、アジルザルタン（ＴＡＫ−５３６））、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、Ｌ−２７１５２、ＡＬ０６７１、ＮＩＰ−１２１）、クロニジンが挙げられる。
【０１００】
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；ＭＣＨ受容体拮抗薬（例、ＷＯ０６/０３５９６７に記載の化合物、ＳＢ−５６８８４９； ＳＮＡＰ−７９４１、Ｔ−２２６２９６）；ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ＣＰ−４２２９３５）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、リモナバント（Ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）（ＳＲ−１４１７１６）、ＳＲ−１４７７７８）；グレリン拮抗薬；11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、ＢＶＴ−３４９８、ＩＮＣＢ１３７３９））、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、ＡＴＬ−９６２）、ＤＧＡＴ−１阻害薬、β３アゴニスト（例、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９）、摂食抑制薬（例、Ｐ−５７）が挙げられる。
【０１０１】
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドが挙げられる。
【０１０２】
抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(ｄａｌｔｅｐａｒｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ)、ＡＶＥ−５０２６）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウムなど）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(ａｒｇａｔｒｏｂａｎ)、キシメラガトラン(Ｘｉｍｅｌａｇａｔｒａｎ)、ダビガトラン(Ｄａｂｉｇａｔｒａｎ)、Ｏｄｉｐａｒｃｉｌ、Ｌｅｐｉｒｕｄｉｎ、ｂｉｖａｌｉｒｕｄｉｎ、Ｄｅｓｉｒｕｄｉｎ、ＡＲＴ−１２３、Ｉｄｒａｐａｒｉｎｕｘ、ＳＲ−１２３７８１、ＡＺＤ−０８３７、ＭＣＣ−９７７、ＴＧＮ−２５５、ＴＧＮ−１６７、ＲＷＪ−５８４３６、ＬＢ−３０８７０、ＭＰＣ−０９２０、Ｐｅｇｍｕｓｉｒｕｄｉｎ、Oｒｇ−４２６７５１等）、血栓溶解薬（ 例、ウロキナーゼ(ｕｒｏｋｉｎａｓｅ)、チソキナーゼ(ｔｉｓｏｋｉｎａｓｅ)、アルテプラーゼ(ａｌｔｅｐｌａｓｅ)、ナテプラーゼ(ｎａｔｅｐｌａｓｅ)、モンテプラーゼ(ｍｏｎｔｅｐｌａｓｅ)、パミテプラーゼ(ｐａｍｉｔｅｐｌａｓｅ)等）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ｔｉｃｌｅｐｉｄｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ)、シロスタゾール（ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(ｂｅｒａｐｒｏｓｔ  ｓｏｄｉｕｍ)、塩酸サルポグレラート(ｓａｒｐｏｇｒｅｌａｔｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ)など）、抗Xa阻害薬（例、Ｆｏｎｄａｐａｒｉｎｕｘ、ＢＡＹ−５９−７９３９、ＤＵ−１７６ｂ、ＹＭ−１５０、ＳＲ−１２６５１７、Ａｐｉｘａｂａｎ、Ｒａｚａｘａｂａｎ、ＬＹ−５１７７１７、ＭＬＮ−１０２、Ｏｃｔａｐａｒｉｎｅ、Ｏｔａｍｉｘａｂａｎ、ＥＭＤ−５０３９８２、ＴＣ−１０、ＣＳ−３０３０、ＡＶＥ−３２４７、ＧＳＫ−８１３８９３、ＫＦＡ−１９８２等）、血漿中カルボキシペプチターゼＢ（または活性型ｔｈｒｏｍｂｉｎ−ａｃｔｉｖａｔａｂｌｅ  ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ [ＴＡＦＩａ]としても知られている）阻害薬（例、ＡＺＤ−９６８４、ＥＦ−６２６５、ＭＮ−４６２）などが挙げられる。
【０１０３】
本発明の化合物を医薬として提供する場合、固形剤、液剤等の種々の態様の製剤形態を適宜に採択することができる。その際、製薬学的に許容される担体を配合することも可能である。そのような担体の例としては、一般的な賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖衣剤、ｐＨ調整剤、溶解剤又は水性若しくは非水性溶媒などが挙げられる。本発明の化合物とこれらの担体から、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤等を調製することができる。
【０１０４】
また、本発明の化合物は、α、β若しくはγ−シクロデキストリン又はメチル化シクロデキストリン等に包接させて、その溶解性を改善することも可能である。
【０１０５】
本発明の化合物の投与量は、疾患、症状、体重、年齢、性別、投与経路等により異なってくるが、成人に対し、１日当たり０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重であり、０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重が好ましく、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重がより好ましい。これを１日１回から数回に分けて投与することができる。
【実施例】
【０１０６】
以下に、参考例（本発明化合物を製造するための中間体の製造例）、実施例及び試験例を挙げて、品発明をより具体的に説明する。
【０１０７】
参考例１
５−メトキシ−３−メチル−２−（４−ニトロベンジル）フェノールの合成
【０１０８】
【化７】
2009107948.tif 000008
【０１０９】
（１）３，５−ジメトキシトルエン（３．８３ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）と４−ニトロベンゾイルクロリド（５．３５ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（７５ｍＬ）溶液に氷冷下塩化アルミニウム（３．６７ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を加えて３０分攪拌した後、室温にて４時間攪拌した。反応混合物に氷水、１Ｍ塩酸を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を１Ｍ塩酸、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝１０：１→３：１）にて精製し、（２，４−ジメトキシ−６−メチルフェニル）（４−ニトロフェニル）メタノンを得た。
【０１１０】
（２）次に、（２，４−ジメトキシ−６−メチルフェニル）（４−ニトロフェニル）メタノンをクロロホルム（３０ｍＬ）に溶解し、氷冷下１．０Ｍ三塩化ホウ素のへプタン溶液（１０．７ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を滴下して、室温にて１５時間攪拌した。反応混合物に氷水、１０％塩酸を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）にて精製し、（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−メチルフェニル）（４−ニトロフェニル）メタノンを得た。
【０１１１】
（３）次に、（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−メチルフェニル）（４−ニトロフェニル）メタノンをテトラヒドロフラン（２６ｍＬ）に溶解しトリエチルアミン（１．３９ｍＬ、９．９６ｍｍｏｌ）を加え、この溶液に氷冷下クロロギ酸メチル（０．６７ｍＬ、８．７６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製して５−メトキシ−３−メチル−２−（４−ニトロベンゾイル）フェニル  メチル  カルボナートを得た。
【０１１２】
（４）次に、５−メトキシ−３−メチル−２−（４−ニトロベンゾイル）フェニル  メチル  カルボナートをテトラヒドロフラン（２６ｍＬ）と水（２６ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（１．２０ｇ、３１．８ｍｍｏＬ）を加えて、室温で２．５時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、淡黄色粉末の表題化合物（２．０ｇ、２８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm 2.20 (s, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 4.07 (s, 2 H) 4.75 - 4.77 (m, 1 H) 6.26 (d, J=2.49 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=2.49 Hz, 1 H) 7.27 - 7.33 (m, 2 H) 8.07 - 8.13 (m, 2 H).
ESI m/z = 272 (M-H)．
【０１１３】
参考例２
３，５−ジメチル−２−（４−ニトロベンジル）フェノールの合成
【０１１４】
【化８】
2009107948.tif 000009
【０１１５】
（１）３，５−ジメチルフェノール（８．０ｇ、０．０６６ｍｏｌ）とトリエチルアミン（９．９ｍＬ）のクロロホルム溶液に４℃にて４−ニトロベンゾイルクロリド（１２．０ｇ、０．０６５ｍｏｌ）を加えて、室温にて１．５時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をへキサン：酢酸エチル＝１０：１の混合溶媒で洗浄し、無色粉末状の３，５−ジメチルフェニル  ４−ニトロベンゾアート（１４．９ｇ、８５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.36 (s, 6 H) 6.85 (s, 2 H) 6.95 (s, 1 H) 8.36 (s, 4 H)．
【０１１６】
（２）次に、３，５−ジメチルフェニル  ４−ニトロベンゾアート（９．９ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）に塩化アルミニウム（６．３ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃にて１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、１Ｍ塩酸を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、５％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、２％水酸化ナトリウム水溶液を加えて水層を分取した。氷冷下、水層に濃塩酸を加えて酸性にし、析出した結晶を濾過して黄色粉末状の（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルフェニル）（４−ニトロフェニル）メタノン（３．３９ｇ、３４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.91 (s, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 6.59 (s, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 7.76 - 7.83 (m, 2 H) 8.27 - 8.35 (m, 2 H) 9.60 (s, 1 H).
ESI m/z = 270 (M-H)．
【０１１７】
（３）次に、（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルフェニル）（４−ニトロフェニル）メタノン（３．３９ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．１７ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に氷冷下クロロギ酸メチル（１．０６ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製して３，５−ジメチル−２−（４−ニトロベンゾイル）フェニル  メチル  カルボナートを得た。これをテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）に懸濁し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（１．８９ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２．５時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、淡黄色粉末の３，５−ジメチル−２−（４−ニトロベンジル）フェノール（２．５５ｇ、７９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.17 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 3.67 (s, 3 H) 6.97 (s, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 7.91 - 7.98 (m, 2 H) 8.25 - 8.32 (m, 2 H).
ESI m/z = 256 (M-H)．
【０１１８】
参考例３
３−メチル−２−（４−ニトロベンジル）フェノールの合成
【０１１９】
【化９】
2009107948.tif 000010
【０１２０】
（１）３−メチルフェノールと４−ニトロベンゾイルクロリドから参考例２の（１）と同様の方法で、３−メチルフェニル  ４−ニトロベンゾアートを得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.41 (s, 3 H) 7.00 - 7.07 (m, 2 H) 7.13 (d, J=6.84 Hz, 1 H) 7.34 (t, J=7.85 Hz, 1 H) 8.37 (s, 4 H)．
【０１２１】
（２）次に、３，５−ジメチルフェニル  ４−ニトロベンゾアートの代わりに３−メチルフェニル  ４−ニトロベンゾアート（１５．０ｇ、０．０５８ｍｏｌ）を用いて参考例２の（２）と同様のＦｒｉｅｓ転移を用いて、（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）（４−ニトロフェニル）メタノン（０．４２ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.99 (s, 3 H) 6.80 (d, J=6.84 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=8.86 Hz, 1 H) 7.30 - 7.41 (m, 1 H) 7.77 - 7.90 (m, 2 H) 8.27 - 8.36 (m, 2 H) 8.62 - 8.71 (m, 1 H).
【０１２２】
また、（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）（４−ニトロフェニル）メタノン（１．３２ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.40 (s, 3 H) 6.71 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 7.32 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=8.86 Hz, 2 H) 8.37 (d, J=8.86 Hz, 2 H) 11.86 (s, 1 H).さらに、（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）（４−ニトロフェニル）メタノン（１．３１ｇ）を得た。
【０１２３】
（３）次に、（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルフェニル）（４−ニトロフェニル）メタノンの代わりに（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）（４−ニトロフェニル）メタノンを用いて参考例２の（３）と同様の方法で３−メチル−２−（４−ニトロベンジル）フェノールを得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.24 (s, 3 H) 4.15 (s, 2 H) 4.68 (s, 1 H) 6.67 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=7.31 Hz, 1 H) 7.07 (t, J=7.77 Hz, 1 H) 7.28 - 7.35 (m, 2 H) 8.07 - 8.14 (m, 2 H)．
ESI m/z = 242 (M-H)．
【０１２４】
参考例４
５−メチル−２−（４−ニトロベンジル）フェノールの合成
【０１２５】
【化１０】
2009107948.tif 000011
【０１２６】
（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルフェニル）（４−ニトロフェニル）メタノンの代わりに（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）（４−ニトロフェニル）メタノンを用いて参考例２の（３）と同様の方法で表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.29 (s, 3 H) 4.03 (s, 2 H) 4.57 (s, 1 H) 6.59 (s, 1 H) 6.73 (d, J=8.39 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=7.62 Hz, 1 H) 7.33 - 7.41 (m, 2 H) 8.07 - 8.16 (m, 2 H)．
ESI m/z = 242 (M-H)．
【０１２７】
参考例５
３−ヒドロキシ−５−メチル−４−（４−ニトロベンジル）フェニル  メチル  カルボナートの合成
【０１２８】
【化１１】
2009107948.tif 000012
【０１２９】
３，５−ジメトキシトルエンと４−ニトロベンゾイルクロリドより、国際公開ＷＯ２００４／０５０１２２号に準拠して合成した。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.25 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 4.08 (s, 2 H) 5.29 (s, 1 H) 6.53 - 6.56 (m, 1 H) 6.63 - 6.65 (m, 1 H) 7.35 - 7.49 (m, 2 H) 7.99 - 8.07 (m, 2 H)．
ESI m/z = 316 (M-H)．
【０１３０】
参考例６
３−ヒドロキシ−４−（４−ニトロベンジル）フェニル  メチル  カルボナートの合成
【０１３１】
【化１２】
2009107948.tif 000013
【０１３２】
３，５−ジメトキシベンゼンと４−ニトロベンゾイルクロリドより国際公開ＷＯ２００４／０５０１２２号に準拠して合成した。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.90 (s, 3 H) 4.04 (s, 2 H) 6.65 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 6.73 (dd, J=8.36, 2.29 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=8.36 Hz, 1 H) 7.33 - 7.39 (m, 2 H) 8.09 - 8.15 (m, 2 H).
ESI m/z = 302 (M-H)．
【０１３３】
参考例７
４−（４−ブロモベンジル）−３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル  メチル  カルボナートの合成
【０１３４】
【化１３】
2009107948.tif 000014
【０１３５】
３，５−ジメトキシトルエンと４−ブロモベンゾイルクロリドより国際特許公開ＷＯ２００４／０５０１２２号に準拠して合成した。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.23 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 3.94 (s, 2 H) 4.97 (s, 1 H) 6.52 - 6.55 (m, 1 H) 6.61 - 6.65 (m, 1 H) 6.98 - 7.04 (m, 2 H) 7.32 - 7.39 (m, 2 H)．
ESI m/z = 374 (M+Na)．
【０１３６】
参考例８
Ｎ−[４−[４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル]フェニル]メタンスルホンアミドの合成
【０１３７】
【化１４】
2009107948.tif 000015
【０１３８】
（１）メチル  ３−メチル−４−（４−ニトロベンジル）−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル  カルボナートの合成
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（３．４６ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−５−メチル−４−（４−ニトロベンジル）フェニル  メチル  カルボナート（２．１９ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２．４９ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）のトルエン（１６ｍＬ）溶液に食塩を含む氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液；５．１６ｍＬ、９．５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。氷冷下で３０分間攪拌し、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：１）にて精製し、褐色ガム状物質として表題化合物（１．８９ｇ、４５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.83 (s, 3 H) 1.98 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.22 (s, 3 H) 3.21 - 3.31 (m, 1 H) 3.87 - 4.18 (m, 6 H) 4.28 (dd, J=12.05, 5.21 Hz, 1 H) 5.08 - 5.54 (m, 4 H) 6.78 - 6.81 (m, 1 H) 6.88 - 6.91 (m, 1 H) 7.17 - 7.24 (m, 2 H) 8.06 - 8.14 (m, 2 H)．
ESI m/z = 686 (M+Na)．
【０１３９】
（２）４−（４−アミノベンジル）−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル  メチル  カルボナートの合成
メチル  ３−メチル−４−（４−ニトロベンジル）−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル  カルボナート（１．８９ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液にパラジウム−活性炭素（１０％）（０．６３ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて２．５日間攪拌した。反応液をセライトろ過後、減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：１０）にて精製し、淡黄色粉末として表題化合物（１．１３ｇ、６３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.97 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.19 (s, 3 H) 3.20 - 3.31 (m, 1 H) 3.70 - 4.18 (m, 6 H) 4.25 - 4.36 (m, 1 H) 5.06 - 5.40 (m, 3 H) 5.49 - 5.62 (m, 1 H) 6.51 - 6.60 (m, 2 H) 6.71 - 6.95 (m, 4 H).
ESI m/z = 656 (M+Na)．
【０１４０】
（３）Ｎ−[４−[４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル]フェニル]メタンスルホンアミドの合成
４−（４−アミノベンジル）−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル  メチル  カルボナート（２００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液にピリジン（０．０６１ｍＬ、０．７５８ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（０．０４９ｍＬ、０．６３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣にメタノール（２ｍＬ）とナトリウムメトキシド（２５％メタノール溶液；０．１４ｍＬ、０．６３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液にドライアイスを加え中和し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：エタノール：水＝２０：２：１〜５：２：１で精製し、褐色粉末として表題化合物（１２５ｍｇ、８１％）を得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.12 (s, 3 H) 2.81 - 2.94 (m, 4 H) 3.22 - 3.28 (m, 1 H) 3.49 - 3.56 (m, 1 H) 3.68 - 3.80 (m, 2 H) 3.86 - 3.94 (m, 2 H) 4.02 (d, J=15.59 Hz, 1 H) 5.08 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 6.31 - 6.35 (m, 1 H) 6.65 - 6.69 (m, 1 H) 7.03 - 7.12 (m, 4 H). ESI m/z = 508 (M+Na)．
【０１４１】
参考例９
Ｎ−［４−［４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル］フェニル］アセトアミドの合成
【０１４２】
【化１５】
2009107948.tif 000016
【０１４３】
参考例８の（２）で得られた４−（４−アミノベンジル）−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル  メチル  カルボナート（２００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）のピリジン（０．０６０ｍL）溶液に無水酢酸（０．０６１ｍL）を加え室温で１．５時間攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣にメタノール（２ｍＬ）とナトリウムメトキシド（２５％メタノール溶液；０．２７ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液にドライアイスを加え中和し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：エタノール：水＝２０：２：１〜５：２：１で精製し、褐色粉末として表題化合物（１０６ｍｇ、７５％）を得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.08 (s, 3 H) 2.10 (s, 3 H) 2.85 - 2.90 (m, 1 H) 3.23 - 3.28 (m, 1 H) 3.50 - 3.57 (m, 1 H) 3.71 - 3.79 (m, 2 H) 3.87 - 3.94 (m, 2 H) 4.01 (d, J=15.59 Hz, 1 H) 5.08 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 6.32 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 7.03 - 7.07 (m, 2 H) 7.33 - 7.36 (m, 2 H). ESI m/z = 472 (M+Na)．
【０１４４】
参考例１０
２−（４−アミノベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
【０１４５】
【化１６】
2009107948.tif 000017
【０１４６】
参考例８の（２）で得られた４−（４−アミノベンジル）−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル  メチル  カルボナート（２００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（２５％メタノール溶液、０．２７ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液にドライアイスを加え中和し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：エタノール：水＝２０：２：１〜５：２：１）で精製し、無色粉末として表題化合物（９４ｍｇ、７３％）を得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.10 (s, 3 H) 2.84 - 2.89 (m, 1 H) 3.25 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 3.54 (dd, J=10.09, 9.17 Hz, 1 H) 3.70 - 3.83 (m, 3 H) 3.88 - 3.94 (m, 2 H) 5.05 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 6.29 - 6.33 (m, 1 H) 6.59 - 6.62 (m, 2 H) 6.64 - 6.66 (m, 1 H) 6.83 - 6.88 (m, 2 H). ESI m/z = 430 (M+Na)．
【０１４７】
参考例１１
４−［４−［４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル］フェニル］ブタノイックアシッドの合成
【０１４８】
【化１７】
2009107948.tif 000018
【０１４９】
（１）４−（４−ブロモベンジル）−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル  メチル  カルボナートの合成
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（１５．４ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）と４−（４−ブロモベンジル）−３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル  メチル  カルボナート（９．９２ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１１．１ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液；２３．０ｍＬ、４２．３ｍｍｏｌ）を用い、参考例８の（１）に示す方法と同様の方法で表題化合物（４．２４ｇ、２２％）を合成した。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.77 (s, 3 H) 1.97 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.19 (s, 3 H) 3.21 - 3.33 (m, 1 H) 3.75 - 3.82 (m, 2 H) 3.93 (s, 3 H) 4.06 - 4.15 (m, 1 H) 4.25 - 4.34 (m, 1 H) 5.07 - 5.41 (m, 3 H) 5.48 - 5.59 (m, 1 H) 6.71 - 7.05 (m, 4 H) 7.29 - 7.38 (m, 2 H)．
ESI m/z = 719 (M+Na)．
【０１５０】
（２）（３Ｅ）−４−［４−［４−［（メトキシカルボニル）オキシ］−２−メチル−６−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル］フェニル］ブタ−３−エノイックアシッドの合成
４−（４−ブロモベンジル）−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル  メチル  カルボナート（１．０８ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１６ｍＬ）溶液にビニル酢酸（３２１ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（II）（３５ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、トリ−Ｏ−トリルホスフィン（９４ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０８ｍＬ、７．７５ｍｍｏｌ）を加え、ｂｉｏｔａｇｅ社製マイクロウェーブを用いて１２０℃、２０分間反応を行った。反応液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝１００：１〜３０：１、ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜０：１）にて精製し、淡黄色粉末として表題化合物（９９０ｍｇ、９１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.96 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.18 (s, 3 H) 3.21 - 3.31 (m, 2 H) 3.79 - 4.17 (m, 7 H) 4.25 - 4.34 (m, 1 H) 5.06 - 5.38 (m, 3 H) 5.49 - 5.60 (m, 1 H) 6.13 - 6.26 (m, 1 H) 6.40 - 6.50 (m, 1 H) 6.74 - 6.77 (m, 1 H) 6.88 - 6.92 (m, 1 H) 6.94 - 6.99 (m, 2 H) 7.19 - 7.25 (m, 2 H)．
ESI m/z = 725 (M+Na)．
【０１５１】
（３）４−［４−［４−［（メトキシカルボニル）オキシ］−２−メチル−６−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル］フェニル］ブタノイックアシッドの合成
（３Ｅ）−４−［４−［４−［（メトキシカルボニル）オキシ］−２−メチル−６−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル］フェニル］ブタ−３−エノイックアシッド（１．９９ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）のメタノール（２８ｍＬ）溶液にパラジウム−活性炭素（１０％）（６６０ｍｇ）  を加え、水素雰囲気下、室温にて２時間攪拌した。反応液をセライトろ過後、減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝５０：１〜３０：１）にて精製し、無色粉末として表題化合物（１．８１ｇ、９１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.74 (s, 3 H) 1.85 - 1.94 (m, 2 H) 1.97 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.19 (s, 3 H) 2.30 - 2.38 (m, 2 H) 2.55 - 2.64 (m, 2 H) 3.21 - 3.31 (m, 1 H) 3.77 - 4.17 (m, 6 H) 4.30 (dd, J=11.89, 5.21 Hz, 1 H) 5.06 - 5.39 (m, 3 H) 5.49 - 5.59 (m, 1 H) 6.68 - 7.09 (m, 6 H)．
ESI m/z = 727 (M+Na)．
【０１５２】
（４）４−［４−［４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル］フェニル］ブタノイックアシッドの合成
４−［４−［４−［（メトキシカルボニル）オキシ］−２−メチル−６−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル］フェニル］ブタノイックアシッド（１６０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、ナトリウムメトキシド（２５％メタノール溶液；０．２０ｍＬ、０．９０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液にドライアイスを加え中和し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：エタノール：水＝２０：２：１〜５：２：１）で精製し、表題化合物（５１ｍｇ、４７％）を合成した。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.82 - 1.89 (m, 2 H) 2.10 (s, 3 H) 2.22 - 2.28 (m, 2 H) 2.54 - 2.60 (m, 2 H) 2.85 - 2.90 (m, 1 H) 3.22 - 3.27 (m, 1 H) 3.51 - 3.57 (m, 1 H) 3.70 - 3.78 (m, 2 H) 3.82 - 3.94 (m, 2 H) 3.97 - 4.03 (m, 1 H) 5.06 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 6.32 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 6.98 - 7.04 (m, 4 H). ESI m/z = 501 (M+Na)．
【０１５３】
参考例１２
４−［４−［４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル］フェニル］ブタンアミドの合成
【０１５４】
【化１８】
2009107948.tif 000019
【０１５５】
（１）４−［４−（４−アミノ−４−オキソブチル）ベンジル］−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル  メチル  カルボナートの合成
参考例１１の（３）で得られた４−［４−［４−［（メトキシカルボニル）オキシ］−２−メチル−６−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル］フェニル］ブタノイックアシッド（１８０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３ｍＬ）の溶液に、塩化アンモニウム（２７ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４３ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６８ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝５０：１〜１０：１）で精製し、表題化合物（１４０ｍｇ、７８％）を合成した。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.78 (s, 3 H) 1.88 - 1.96 (m, 2 H) 1.97 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.10 - 2.19 (m, 2 H) 2.20 (s, 3 H) 2.55 - 2.66 (m, 2 H) 3.20 - 3.33 (m, 1 H) 3.78 - 4.17 (m, 6 H) 4.25 - 4.34 (m, 1 H) 5.06 - 5.60 (m, 6 H) 6.68 - 7.09 (m, 6 H)．
ESI m/z = 726 (M+Na)．
【０１５６】
（２）４−［４−［４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル］フェニル］ブタンアミドの合成
４−［４−（４−アミノ−４−オキソブチル）ベンジル］−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル  メチル  カルボナート（１４０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、ナトリウムメトキシド（２５％メタノール溶液；０．１７ｍＬ、０．７９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液にドライアイスを加え中和し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：エタノール：水＝２０：２：１〜５：２：１）で精製し、表題化合物（６６ｍｇ、６９％）を合成した。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.83 - 1.90 (m, 2 H) 2.11 (s, 3 H) 2.14 - 2.19 (m, 2 H) 2.54 - 2.59 (m, 2 H) 2.84 - 2.90 (m, 1 H) 3.21 - 3.26 (m, 1 H) 3.50 - 3.56 (m, 1 H) 3.69 - 3.78 (m, 2 H) 3.80 - 4.04 (m, 3 H) 5.05 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 6.32 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 6.99 - 7.05 (m, 4 H). ESI m/z = 500 (M+Na)．
【０１５７】
参考例１３
ジベンジル[(Ｚ)−(アリルアミノ)メチルイリデン]ビスカルバメ−トの合成
【０１５８】
【化１９】
2009107948.tif 000020
【０１５９】
アリルアミン（２５０ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．３ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ’−ビス−ベンジルオキシカルボニル−１−グアニルピラゾ−ル（１．９８ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、無色粉末として表題化合物（１．４５ｇ、９０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-ｄ) δ ppm 4.03 − 4.12 (m, 2 H) 5.11 − 5.28 (m, 6 H) 5.81 − 5.96 (m, 1 H) 7.23 − 7.43 (m, 10 H) 8.35 − 8.45 (m, 1 H) 11.76 (s, 1 H)．
ESI m/z = 368(M+H)．
【０１６０】
参考例１４
Ｎ−アリル−Ｎ´−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ウレアの合成
【０１６１】
【化２０】
2009107948.tif 000021
【０１６２】
アリルアミン（１．５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（４．９ｍL、３５．５ｍｍｏｌ）を加え、４℃にて４−ニトロフェニル  クロロホルメ−ト（６．０９ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を加え1時間攪拌した。この反応液に同温にて２−アミノ−２−メチルプロパノ−ル（２．５８ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液を加えて、室温で一晩攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル）にて精製し、黄色油状化合物として表題化合物（４．０ｇ、８８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-ｄ) δ ppm 1.26 (s, 6 H) 3.55 (s, 2 H) 3.71 - 3.80 (m, 2 H) 4.85 - 5.08 (m, 2 H) 5.08 - 5.24 (m, 2 H) 5.77 - 5.91 (m, 1 H).
ESI m/z = 195 (M+Na).
【０１６３】
参考例１５
１−エチル−３，５−ジメトキシベンゼンの合成
【０１６４】
【化２１】
2009107948.tif 000022
【０１６５】
（１）１，３−ジメトキシ−５−ビニルベンゼンの合成
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（４３．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（２．６７Ｍヘキサン溶液、４５ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で３０分攪拌後、反応液を０℃に冷却し、３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（９．９３ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を滴下した。室温に昇温後、反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、表題化合物（８．２ｇ、８３％）を合成した。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.79 (s, 6 H) 5.24 (dd, J=10.88, 0.93 Hz, 1 H) 5.72 (dd, J=17.56, 0.93 Hz, 1 H) 6.38 (t, J=2.25 Hz, 1 H) 6.56 (s, 1 H) 6.57 (s, 1 H) 6.64 (dd, J=17.56, 10.88 Hz, 1 H).
【０１６６】
（２）１−エチル−３，５−ジメトキシベンゼンの合成
１，３−ジメトキシ−５−ビニルベンゼン（８．２ｇ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−活性炭素（０．８２ｇ）を加え、水素雰囲気下で一晩攪拌した。反応液をセライト濾過後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルを通して濾過し（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）、減圧濃縮した。残渣を同様にメタノール（２００ｍＬ）に溶解させ、１０％パラジウム−活性炭素（０．８２ｇ）を加え、水素雰囲気下で一晩攪拌した。反応液をセライト濾過後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルを通して濾過し（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）、減圧濃縮し、無色液体として表題化合物 (７．２ｇ、８７％)を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.23 (t, J=7.62 Hz, 3 H) 2.60 (q, J=7.62 Hz, 2 H) 3.78 (s, 6 H) 6.30 (t, J=2.25 Hz, 1 H) 6.37 (d, J=2.25 Hz, 2 H).
【０１６７】
参考例１６
３−エチル−５−ヒドロキシ−４−（４−ニトロベンジル）フェニル  メチル  カーボナートの合成
【０１６８】
【化２２】
2009107948.tif 000023
【０１６９】
１−エチル−３，５−ジメトキシベンゼンと４−ニトロベンゾイルクロリドより、国際公開ＷＯ２００４／０５０１２２号に準拠して合成した。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.11 (t, J=7.54 Hz, 3 H) 2.56 (q, J=7.54 Hz, 2 H) 3.92 (s, 3 H) 4.07 (s, 2 H) 5.80 (s, 1 H) 6.54 (d, J=2.33 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=2.33 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 8.05 (d, J=8.24 Hz, 2 H).
【０１７０】
参考例１７
４−（４−アミノベンジル）−３−エチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−O−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル  メチル  カーボナートの合成
【０１７１】
【化２３】
2009107948.tif 000024
【０１７２】
（１）メチル ３−エチル−４−（４−ニトロベンジル）−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル  カーボナートの合成
３−ヒドロキシ−５−メチル−４−（４−ニトロベンジル）フェニル  メチル  カルボナートの代わりに３−エチル−５−ヒドロキシ−４−（４−ニトロベンジル）フェニル  メチル  カーボナートを用い、参考例８（１）と同様の方法で表題化合物を得た（１．４７ｇ、３１％）
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.12 (t, J=7.36 Hz, 3 H) 1.83 (s, 3 H) 1.98 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 2.56 (q, J=7.36 Hz, 2 H) 3.21 - 3.29 (m, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 3.96 - 4.16 (m, 3 H) 4.26 (dd, J=11.97, 5.28 Hz, 1 H) 5.12 (t, J=9.33 Hz, 1 H) 5.23 - 5.33 (m, 2 H) 5.41 - 5.50 (m, 1 H) 6.83 (d, J=2.33 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=2.33 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=8.86 Hz, 2 H) 8.10 (d, J=8.86 Hz, 2 H).
【０１７３】
（２）４−（４−アミノベンジル）−３−エチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル  メチル  カーボナートの合成
メチル  ３−メチル−４−（４−ニトロベンジル）−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル  カルボナートの代わりに、メチル ３−エチル−４−（４−ニトロベンジル）−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル  カーボナートを用い、参考例８（２）と同様の方法で表題化合物を得た（０．２４２ｇ、１７％）。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 (t, J=7.46 Hz, 3 H) 1.77 (s, 3 H) 1.97 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.55 (q, J=7.46 Hz, 2 H) 3.20 - 3.29 (m, 1 H) 3.74 - 3.82 (m, 1 H) 3.89 - 3.98 (m, 4 H) 4.07 - 4.17 (m, 1 H) 4.30 (dd, J=11.89, 5.21 Hz, 1 H) 5.11 (t, J=9.25 Hz, 1 H) 5.24 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 5.29 - 5.39 (m, 1 H) 5.54 (t, J=8.55 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=8.39 Hz, 2 H) 6.75 - 6.83 (m, 3 H) 6.89 (d, J=2.18 Hz, 1 H).
【０１７４】
実施例１
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−［４−［４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル］フェニル］ウレアの合成
【０１７５】
【化２４】
2009107948.tif 000025
【０１７６】
参考例８の（２）で合成した、４−（４−アミノベンジル）−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル  メチル  カルボナート（２００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８ｍＬ）溶液にピリジン（０．０３４ｍＬ、０．４２６ｍｍｏｌ）、クロロギ酸  ４−ニトロフェニル（７３ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。トリエチルアミン（０．０８８ｍＬ、０．６３１ｍｍｏｌ）と２−アミノエタノール（２１ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下留去し、得られた残渣にメタノール（２ｍＬ）とナトリウムメトキシド（２５％メタノール溶液、０．３０ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液にドライアイスを加え中和し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：エタノール：水＝２０：２：１〜５：２：１）で精製し、酢酸エチルで洗浄し、無色粉末として表題化合物（７１ｍｇ、４５％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。
【０１７７】
実施例２  ウレイド誘導体の合成
参考例８の（２）で得られた４−（４−アミノベンジル）−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル  メチル  カルボナートとそれぞれ対応するアミン、すなわち、３−アミノメチルピリジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、グリシンアミド塩酸塩、β−アラニンアミド塩酸塩、ベンジルアミン、イソプロピルアミン、ジメチルアミン、ｎ−ヘキシルアミン、シクロヘキシルアミンを用い、実施例１に示した方法と同様の方法で“化合物２”乃至“化合物５” または“化合物７”乃至“化合物１１”を合成した。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。
【０１７８】
実施例３
Ｎ−［４−［４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル］フェニル］ウレアの合成
【０１７９】
【化２５】
2009107948.tif 000026
【０１８０】
参考例８の（２）で得られた４−（４−アミノベンジル）−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル  メチル  カルボナート（２００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８ｍＬ）溶液にピリジン（０．０３４ｍＬ、０．４２６ｍｍｏｌ）、クロロギ酸  ４−ニトロフェニル（７３ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。アンモニア（２Ｍメタノール溶液；１．５８ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下留去し、得られた残渣にメタノール（２ｍＬ）とナトリウムメトキシド（２５％メタノール溶液；０．２７ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液にドライアイスを加え中和し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：エタノール：水＝２０：２：１〜５：２：１）で精製し、酢酸エチルで洗浄し、無色粉末として表題化合物  （８５ｍｇ、６０％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。
【０１８１】
実施例４
Ｎ−［４−［４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル］フェニル］ベンゼンスルホンアミドの合成
【０１８２】
【化２６】
2009107948.tif 000027
【０１８３】
参考例８の（２）で得られた４−（４−アミノベンジル）−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル  メチル  カルボナートとベンゼンスルホニルクロリドを用い、参考例８（３）に示した方法と同様の方法で表題化合物を合成した。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。
【０１８４】
実施例５
Ｎ−［４−［４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル］フェニル］スルファミドの合成
【０１８５】
【化２７】
2009107948.tif 000028
【０１８６】
イソシアン酸  クロロスルホニル（０．０８３ｍＬ、０．９４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液に水（０．０２ｍＬ）を加え、室温で１０分間攪拌した。この反応混合物を、参考例８の（２）で得られた４−（４−アミノベンジル）−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル  メチル  カルボナート（２００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）および、トリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８ｍＬ）溶液に加え、室温で２．５日間攪拌した。反応液を水にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣にメタノール（２ｍＬ）とナトリウムメトキシド（２５％メタノール溶液、０．２７ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液にドライアイスを加え中和し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：エタノール：水＝２０：２：１〜５：２：１）で精製し、無色粉末として表題化合物（７１ｍｇ、４６％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。
【０１８７】
実施例６
Ｎ−［４−［４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル］フェニル］グアニジンの合成
【０１８８】
【化２８】
2009107948.tif 000029
【０１８９】
参考例８の（２）で得られた４−（４−アミノベンジル）−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル  メチル  カルボナート（１８７ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ’−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（１２３ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間、６０℃で４時間攪拌し、８時間加熱還流した。反応液を減圧下留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、無色ガム状物質を得た。これにメタノール（２ｍＬ）とナトリウムメトキシド（２５％メタノール溶液、０．２６ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。ナトリウムメトキシド（２５％メタノール溶液、０．５２ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。さらにナトリウムメトキシド（２５％メタノール溶液、０．５２ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応液にドライアイスを加え中和し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を合成吸着剤ＨＰ２０（メタノール：水＝１：１〜１：０）で精製し、酢酸エチルで洗浄後、淡褐色粉末として表題化合物（２４ｍｇ、１８％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。
【０１９０】
実施例７
Ｎ−［３−［４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル］フェニル］ウレアの合成
【０１９１】
【化２９】
2009107948.tif 000030
【０１９２】
（１）メチル  ３−メチル−４−（３−ニトロベンジル）−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル  カルボナートの合成
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（３．４ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシ−５−メチル−４−（３−ニトロベンジル）フェニル  メチル  カルボナート（２．０ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．５ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液；５．１ｍＬ、９．４６ｍｍｏｌ）を用い、参考例８の（１）に示した方法と同様の方法で表題化合物（１．６１ｇ、３９％）を合成した。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.85 (s, 3 H) 1.98 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.24 (s, 3 H) 3.22 - 3.31 (m, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 3.99 - 4.15 (m, 3 H) 4.27 (dd, J=11.89, 5.36 Hz, 1 H) 5.09 - 5.17 (m, 1 H) 5.25 - 5.39 (m, 2 H) 5.46 - 5.55 (m, 1 H) 6.78 - 6.81 (m, 1 H) 6.89 - 6.93 (m, 1 H) 7.37 - 7.43 (m, 2 H) 7.90 - 7.95 (m, 1 H) 7.98 - 8.09 (m, 1 H)．
ESI m/z = 686 (M+Na)．
【０１９３】
（２）４−（３−アミノベンジル）−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル  メチル  カルボナートの合成
メチル  ３−メチル−４−（３−ニトロベンジル）−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル  カルボナート（１．５９ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）とパラジウム−活性炭素（１０％）（０．７６ｇ）を用い、参考例８の（２）に示した方法と同様の方法で表題化合物（６６０ｍｇ、４３％）を合成した。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.78 (s, 3 H) 1.97 (s, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.21 (s, 3 H) 3.21 - 3.31 (m, 1 H) 3.73 - 3.81 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 4.07 - 4.18 (m, 2 H) 4.30 (dd, J=11.97, 5.13 Hz, 1 H) 5.08 - 5.40 (m, 3 H) 5.52 - 5.61 (m, 1 H) 6.34 - 6.38 (m, 1 H) 6.42 - 6.50 (m, 2 H) 6.73 - 6.76 (m, 1 H) 6.88 - 6.91 (m, 1 H) 6.96 - 7.03 (m, 1 H)．
【０１９４】
（３）Ｎ−［３−［４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル］フェニル］ウレアの合成
４−（３−アミノベンジル）−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル  メチル  カルボナート（２００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）とピリジン（０．０３４ｍＬ、０．４２６ｍｍｏｌ）、クロロギ酸  ４−ニトロフェニル（７３ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）、アンモニア（２Ｍメタノール溶液；１．５８ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（２５％メタノール溶液）を用い、実施例３に示した方法と同様の方法で表題化合物（１１０ｍｇ、７７％）を合成した。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。
【０１９５】
実施例８
Ｎ−［４−［４−ヒドロキシ−２−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル］フェニル］ウレア合成
【０１９６】
【化３０】
2009107948.tif 000031
【０１９７】
（１）メチル  ４−（４−ニトロベンジル）−３−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル  カルボナートの合成
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（５．３９ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシ−４−（４−ニトロベンジル）フェニル  メチル  カルボナート（３．２７ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．８８ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液；８．０４ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を用い、参考例８の（１）に示した方法と同様の方法で表題化合物（０．９５ｇ、１５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.94 (s, 3 H) 2.02 (s, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 3.23 - 3.31 (m, 1 H) 3.88 - 4.03 (m, 4 H) 4.06 - 4.17 (m, 2 H) 4.29 (dd, J=11.97, 5.28 Hz, 1 H) 5.10 - 5.58 (m, 4 H) 6.87 (dd, J=8.24, 2.26 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.29 - 7.35 (m, 2 H) 8.10 - 8.16 (m, 2 H)．
ESI m/z = 672 (M+Na)．
【０１９８】
（２）４−（４−アミノベンジル）−３−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル  メチル  カルボナートの合成
メチル  ４−（４−ニトロベンジル）−３−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル  カルボナート（０．９５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）とパラジウム−活性炭素（１０％）（０．４８ｇ）を用い、参考例８の（２）に示した方法と同様の方法で表題化合物（０．５１ｇ、５６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.95 (s, 3 H) 2.02 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.07 (s, 3 H) 3.23 - 3.32 (m, 1 H) 3.73 - 3.78 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 4.07 - 4.17 (m, 2 H) 4.32 (dd, J=11.97, 5.28 Hz, 1 H) 5.11 - 5.43 (m, 3 H) 5.57 - 5.66 (m, 1 H) 6.60 - 6.66 (m, 2 H) 6.77 - 6.82 (m, 1 H) 6.91 - 7.06 (m, 4 H)．
ESI m/z = 642 (M+Na)．
【０１９９】
（３）Ｎ−［４−［４−ヒドロキシ−２−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル］フェニル］ウレアの合成
４−（４−アミノベンジル）−３−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル  メチル  カルボナート（２００ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）とピリジン（０．０３５ｍＬ、０．４３６ｍｍｏｌ）、クロロギ酸  ４−ニトロフェニル（７５ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）、アンモニア（２Ｍメタノール溶液；１．６２ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（２５％メタノール溶液；０．２８ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を用い、実施例３に示した方法と同様の方法で表題化合物（８９ｍｇ、６３％）を合成した。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。
【０２００】
実施例９
Ｎ−［４−［４−メトキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル］フェニル］ウレアの合成
【０２０１】
【化３１】
2009107948.tif 000032
【０２０２】
（１）５−メトキシ−３−メチル−２−（４−ニトロベンジル）フェニル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２．０ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）と５−メトキシ−３−メチル−２−（４−ニトロベンジル）フェノール（１．０ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．４ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２．８ｍＬ、５．４８ｍｍｏｌ）を用い、参考例８の（１）に示した方法と同様の方法で表題化合物（０．７１ｇ、３１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.82 (s, 3 H) 1.98 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 2.19 (s, 3 H) 3.21 - 3.29 (m, 1 H) 3.82 (s, 3 H) 3.90 - 4.12 (m, 3 H) 4.28 (dd, J=11.97, 5.13 Hz, 1 H) 5.10 - 5.17 (m, 1 H) 5.26 - 5.36 (m, 2 H) 5.45 - 5.52 (m, 1 H) 6.48 (d, J=2.33 Hz, 1 H) 6.61 (d, J=2.49 Hz, 1 H) 7.17 - 7.23 (m, 2 H) 8.06 - 8.12 (m, 2 H)．
ESI m/z = 642 (M+Na)．
【０２０３】
（２）２−（４−アミノベンジル）−５−メトキシ−３−メチルフェニル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
５−メトキシ−３−メチル−２−（４−ニトロベンジル）フェニル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．７１ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）とパラジウム−活性炭素（１０％）（０．３ｇ）を用い、参考例８の（２）に示した方法と同様の方法で表題化合物（５４０ｍｇ、８０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.77 (s, 3 H) 1.97 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.17 (s, 3 H) 3.18 - 3.26 (m, 1 H) 3.69 - 3.77 (m, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 3.84 - 3.92 (m, 1 H) 4.11 (dd, J=12.12, 3.89 Hz, 1 H) 4.30 (dd, J=12.05, 5.05 Hz, 1 H) 5.11 (t, J=9.25 Hz, 1 H) 5.25 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 5.34 (dd, J=10.41, 9.48 Hz, 1 H) 5.55 (t, J=8.86 Hz, 1 H) 6.45 (d, J=2.33 Hz, 1 H) 6.59 (d, J=8.39 Hz, 2 H) 6.62 (d, J=2.18 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=8.55 Hz, 2 H)．
ESI m/z = 612 (M+Na)．
【０２０４】
（３）Ｎ−［４−［４−メトキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル］フェニル］ウレア
２−（４−アミノベンジル）−５−メトキシ−３−メチルフェニル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）とピリジン（０．０３７ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）、クロロギ酸  ４−ニトロフェニル（７９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、アンモニア（２Ｍ  メタノール溶液、１．６９ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（２５％  メタノール溶液、０．３ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を用い、実施例３に示した方法と同様の方法で表題化合物（８８ｍｇ、５６％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。
【０２０５】
実施例１０
Ｎ−［４−［２，４−ジメチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル］フェニル］ウレアの合成
【０２０６】
【化３２】
2009107948.tif 000033
【０２０７】
（１）３，５−ジメチル−２−（４−ニトロベンジル）フェニル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２．１２ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）と３，５−ジメチル−２−（４−ニトロベンジル）フェノール（１．０ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．５３ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２．９ｍＬ、５．８３ｍｍｏｌ）を用い、参考例８の（１）に示した方法と同様の方法で表題化合物（４４２ｍｇ、１９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.84 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.04 (d, J=2.49 Hz, 6 H) 2.17 (s, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 3.22 - 3.31 (m, 1 H) 3.92 - 4.14 (m, 3 H) 4.29 (dd, J=12.05, 5.05 Hz, 1 H) 5.10 - 5.19 (m, 1 H) 5.28 - 5.37 (m, 2 H) 5.45 - 5.53 (m, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 6.82 (s, 1 H) 7.18 - 7.24 (m, 2 H) 8.05 - 8.12 (m, 2 H)．
ESI m/z = 626 (M+Na)．
【０２０８】
（２）２−（４−アミノベンジル）−３，５−ジメチルフェニル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
３，５−ジメチル−２−（４−ニトロベンジル）フェニル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（４４２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）とパラジウム−活性炭素（１０％）（２２１ｍｇ）を用い、参考例８の（２）に示した方法と同様の方法で表題化合物（３００ｍｇ、７１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.79 (s, 3 H) 1.98 (s, 3 H) 2.05 (d, J=8.55 Hz, 6 H) 2.15 (s, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 3.18 - 3.29 (m, 1 H) 3.72 - 3.82 (m, 1 H) 3.85 - 3.95 (m, 1 H) 4.07 - 4.16 (m, 1 H) 4.31 (dd, J=11.89, 5.05 Hz, 1 H) 5.12 (t, J=9.25 Hz, 1 H) 5.24 - 5.41 (m, 2 H) 5.55 (t, J=8.86 Hz, 1 H) 6.53 - 6.61 (m, 2 H) 6.72 (s, 1 H) 6.78 - 6.86 (m, 3 H)．
ESI m/z = 596 (M+Na)．
【０２０９】
（３）Ｎ−［４−［２，４−ジメチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル］フェニル］ウレア
２−（４−アミノベンジル）−３，５−ジメチルフェニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（２８９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とピリジン（０．０５５ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）、クロロギ酸  ４−ニトロフェニル（１１７ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）、アンモニア（２Ｍ  メタノール溶液、１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（２５％  メタノール溶液、０．４４ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を用い、実施例３に示した方法と同様の方法で表題化合物（１７９ｍｇ、７９％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。
【０２１０】
実施例１１
Ｎ−［４−［２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル］フェニル］ウレアの合成
【０２１１】
【化３３】
2009107948.tif 000034
【０２１２】
（１）３−メチル−２−（４−ニトロベンジル）フェニル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（６６７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）と３−メチル−２−（４−ニトロベンジル）フェノール（２９７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４８０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．９３ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を用い、参考例８の（１）に示した方法と同様の方法で表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.83 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 2.22 (s, 3 H) 3.22 - 3.30 (m, 1 H) 3.98 - 4.16 (m, 3 H) 4.28 (dd, J=12.05, 5.21 Hz, 1 H) 5.11 - 5.19 (m, 1 H) 5.28 - 5.37 (m, 2 H) 5.46 - 5.54 (m, 1 H) 6.94 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=8.39 Hz, 1 H) 7.18 - 7.25 (m, 3 H) 8.06 - 8.12 (m, 2 H)．
ESI m/z = 588 (M-H)．
【０２１３】
（２）２−（４−アミノベンジル）−３−メチルフェニル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
３−メチル−２−（４−ニトロベンジル）フェニル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（１９５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とパラジウム−活性炭素（１０％）（９８ｍｇ）を用い、参考例８の（２）に示した方法と同様の方法で表題化合物（７１ｍｇ、１０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.78 (s, 3 H) 1.98 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.19 (s, 3 H) 3.19 - 3.28 (m, 1 H) 3.82 (d, J=15.70 Hz, 1 H) 3.96 (d, J=15.70 Hz, 1 H) 4.08 - 4.15 (m, 1 H) 4.30 (dd, J=11.89, 5.36 Hz, 1 H) 5.13 (t, J=9.25 Hz, 1 H) 5.27 - 5.40 (m, 2 H) 5.56 (t, J=8.94 Hz, 1 H) 6.59 - 6.72 (m, 2 H) 6.81 - 6.92 (m, 3 H) 7.02 (d, J=7.31 Hz, 1 H) 7.10 - 7.17 (m, 1 H)．
ESI m/z = 582 (M+Na)．
【０２１４】
（３）Ｎ−［４−［２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル］フェニル］ウレアの合成
２−（４−アミノベンジル）−３−メチルフェニル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（７１ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）とピリジン（０．０１４ｍＬ、０．１７１ｍｍｏｌ）、クロロギ酸  ４−ニトロフェニル（２９ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、アンモニア（２Ｍ  メタノール溶液、０．６３ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（２５％  メタノール溶液、０．１１ｍＬ、０．５０７ｍｍｏｌ）を用い、実施例３に示した方法と同様の方法で表題化合物（２３ｍｇ、４２％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。
【０２１５】
実施例１２
Ｎ−［４−［４−メチル−２−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル］フェニル］ウレアの合成
【０２１６】
【化３４】
2009107948.tif 000035
【０２１７】
（１）５−メチル−２−（４−ニトロベンジル）フェニル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２．２４ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）と５−メチル−２−（４−ニトロベンジル）フェノール（１．０ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．６２ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（３．１１ｍＬ、６．１６ｍｍｏｌ）を用い、参考例８の（１）に示した方法と同様の方法で表題化合物（０．５６ｇ、２３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.93 (s, 3 H) 2.02 (s, 3 H) 2.04 (s, 6 H) 2.37 (s, 3 H) 3.23 - 3.31 (m, 1 H) 3.94 (d, J=3.42 Hz, 2 H) 4.09 (dd, J=12.12, 3.73 Hz, 1 H) 4.29 (dd, J=11.97, 5.13 Hz, 1 H) 5.12 - 5.21 (m, 1 H) 5.31 - 5.40 (m, 2 H) 5.49 - 5.56 (m, 1 H) 6.84 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 7.01 (d, J=7.77 Hz, 1 H) 7.29 - 7.34 (m, 2 H) 8.08 - 8.14 (m, 2 H)．
ESI m/z = 612 (M+Na)．
【０２１８】
（２）２−（４−アミノベンジル）−５−メチルフェニル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
５−メチル−２−（４−ニトロベンジル）フェニル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．５６ｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）とパラジウム−活性炭素（１０％）（０．２８ｇ）を用い、参考例８の（２）に示した方法と同様の方法で表題化合物（１７１ｍｇ、３２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.94 (s, 3 H) 2.02 (s, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 3.22 - 3.31 (m, 1 H) 3.76 (s, 2 H) 4.13 (dd, J=11.89, 3.50 Hz, 1 H) 4.32 (dd, J=11.81, 5.13 Hz, 1 H) 5.16 (t, J=9.25 Hz, 1 H) 5.29 - 5.44 (m, 2 H) 5.60 (t, J=8.86 Hz, 1 H) 6.64 (d, J=8.39 Hz, 2 H) 6.78 (d, J=7.62 Hz, 1 H) 6.87 - 7.00 (m, 4 H)．
ESI m/z = 582 (M+Na)．
【０２１９】
（３）Ｎ−［４−［４−メチル−２−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル］フェニル］ウレアの合成
２−（４−アミノベンジル）−５−メチルフェニル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（１７１ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）とピリジン（０．０３３ｍＬ、０．４１２ｍｍｏｌ）、クロロギ酸  ４−ニトロフェニル（７１ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）、アンモニア（２Ｍ  メタノール溶液）（１．５３ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（２５％  メタノール溶液、０．２６ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を用い、実施例３に示した方法と同様の方法で表題化合物（６７ｍｇ、５０％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。
【０２２０】
実施例１３
（３Ｅ）−Ｎ−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−４−［４−［４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル］フェニル］ブタ−３−エンアミドの合成
【０２２１】
【化３５】
2009107948.tif 000036
【０２２２】
（１）４−［４−［（１Ｅ）−４−［（３−アミノ−３−オキソプロピル）アミノ］−４−オキソブタ−１−エン−１−イル｝ベンジル）−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル  メチル  カルボナートの合成
参考例１１の（２）で得られた（３Ｅ）−４−［４−［４−［（メトキシカルボニル）オキシ］−２−メチル−６−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル］フェニル］ブタ−３−エノイックアシッド（３６０ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液にβ−アラニンアミド塩酸塩（１２８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８６ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１３７ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を加え、一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝５０：１〜１０：１）で精製し、無色粉末として表題化合物（２４０ｍｇ、６１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.75 (s, 3 H) 1.97 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.19 (s, 3 H) 2.42 - 2.50 (m, 2 H) 3.06 - 3.14 (m, 2 H) 3.21 - 3.31 (m, 1 H) 3.49 - 3.59 (m, 2 H) 3.81 - 4.06 (m, 5 H) 4.11 (dd, J=12.16, 4.04 Hz, 1 H) 4.29 (dd, J=12.16, 5.52 Hz, 1 H) 5.07 - 5.39 (m, 3 H) 5.48 - 5.59 (m, 1 H) 5.67 (brs, 1 H) 6.11 - 6.25 (m, 1 H) 6.34 (brs, 1 H) 6.41 - 6.51 (m, 1 H) 6.74 - 6.78 (m, 1 H) 6.88 - 6.92 (m, 1 H) 6.94 - 7.00 (m, 2 H) 7.19 - 7.25 (m, 2 H)．
ESI m/z = 795 (M+Na)．
【０２２３】
（２）（３Ｅ）−Ｎ−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−４−［４−［４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル］フェニル］ブタ−３−エンアミドの合成
４−［４−［（１Ｅ）−４−［（３−アミノ−３−オキソプロピル）アミノ］−４−オキソブタ−１−エン−１−イル｝ベンジル）−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル  メチル  カルボナート（１２０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）とナトリウムメトキシド（２５％メタノール溶液；０．１４ｍＬ、０．６２１ｍｍｏｌ）を用い、実施例３に示す方法と同様の方法で表題化合物（５５ｍｇ、６５％）を合成した。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。
【０２２４】
実施例１３と同様な方法で、対応するアミンを用い、“化合物２５”乃至“化合物２９”を合成した。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。
【０２２５】
実施例１４
Ｎ−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−４−［４−［４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル］フェニル］ブタンアミドの合成
【０２２６】
【化３６】
2009107948.tif 000037
【０２２７】
（１）４−［４−［４−［（３−アミノ−３−オキソプロピル）アミノ］−４−オキソブチル｝ベンジル）−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル  メチル  カルボナートの合成
実施例１３の（１）で得られた４−［４−［（１Ｅ）−４−［（３−アミノ−３−オキソプロピル）アミノ］−４−オキソブタ−１−エン−１−イル］ベンジル］−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル  メチル  カルボナート（１２０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）とパラジウム−活性炭素（１０％）（４０ｍｇ）を用い、参考例１１の（３）に示した方法と同様の方法で表題化合物（８０ｍｇ、６７％）を合成した。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.76 (s, 3 H) 1.84 - 1.94 (m, 2 H) 1.97 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.13 (t, J=7.38 Hz, 2 H) 2.20 (s, 3 H) 2.39 - 2.49 (m, 2 H) 2.57 (t, J=7.38 Hz, 2 H) 3.18 - 3.33 (m, 1 H) 3.44 - 3.58 (m, 2 H) 3.79 - 4.18 (m, 6 H) 4.25 - 4.34 (m, 1 H) 5.06 - 5.38 (m, 3 H) 5.49 - 5.57 (m, 1 H) 5.73 (brs, 1 H) 6.20 (brs, 1 H) 6.74 - 6.77 (m, 1 H) 6.88 - 6.91 (m, 1 H) 6.91 - 6.96 (m, 2 H) 6.98 - 7.04 (m, 2 H)．
ESI m/z = 797 (M+Na)．
【０２２８】
（２）Ｎ−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−４−［４−［４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル］フェニル］ブタンアミドの合成
４−［４−［４−［（３−アミノ−３−オキソプロピル）アミノ］−４−オキソブチル］ベンジル］−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル  メチル  カルボナート（８０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）とナトリウムメトキシド（２５％メタノール溶液；０．０９０ｍＬ、０．４１２ｍｍｏｌ）を用い、実施例３に示した方法と同様の方法で表題化合物（５５ｍｇ、９７％）を合成した。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。
【０２２９】
実施例１４と同様な方法で、対応するアミンを用い、“化合物３０”乃至“化合物３２”を合成した。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。
【０２３０】
実施例１５
２−［４−［（１Ｅ）−３−［１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパ−１−エン−１−イル］ベンジル］5−ヒドロキシ−３−メチルフェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
【０２３１】
【化３７】
2009107948.tif 000038
【０２３２】
（１）４−［４−［（１Ｅ）−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパ−１−エン−１−イル］ベンジル］−３−メチル−５−[（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニルメチル カルボナートの合成
参考例１１の（１）で得られた４−（４−ブロモベンジル）−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル  メチル  カルボナート（１８０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、２−アリル−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１１６ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（II）（１２ｍｇ、０．０５１６ｍｍｏｌ）、トリ−Ｏ−トリルホスフィン（３１ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を用い、参考例１１の（２）に示した方法と同様の方法で表題化合物（１９０ｍｇ、９２％）を合成した。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-ｄ) δppm 1.71 (s, 3 H) 1.95 (s, 3 H) 2.02 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.15 (s, 3 H) 3.20 - 3.31 (m, 1 H) 3.79 - 4.04 (m, 5 H) 4.10 (dd, J=11.89, 3.65 Hz, 1 H) 4.29 (dd, J=11.89, 5.21 Hz, 1 H) 4.39 - 4.45 (m, 2 H) 5.06 - 5.15 (m, 1 H) 5.21 - 5.39 (m, 2 H) 5.48 - 5.57 (m, 1 H) 6.11 - 6.24 (m, 1 H) 6.55 - 6.64 (m, 1 H) 6.72 - 6.76 (m, 1 H) 6.87 - 6.97 (m, 3 H) 7.17 - 7.24 (m, 2 H) 7.69 - 7.74 (m, 2 H) 7.83 - 7.88 (m, 2 H).
ESI m/z = 826 (M+Na)．
【０２３３】
（２）２−［４−［（１Ｅ）−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパ−１−エン−１−イル］ベンジル］5−ヒドロキシ−３−メチルフェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
４−［４−［（１Ｅ）−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパ−１−エン−１−イル］ベンジル］−３−メチル−５−[（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ]フェニルメチル カルボナート（１９０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）とナトリウムメトキシド（２５％メタノール溶液；０．２１ｍＬ、０．９４５ｍｍｏｌ）を用い、参考例１１の（４）に示した方法と同様の方法で表題化合物（７５ｍｇ、５５％）を合成した。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。
【０２３４】
また、Ｎ−アリル−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ウレアを用いて、実施例１５と同様な方法で、化合物３４を合成した。
【０２３５】
ジベンジル[(Ｚ)−(アリルアミノ)メチルイリデン]ビスカルバメ−トを用いて、実施例１５（１）のＨｅｃｋ反応につづいて、参考例１１（３）の接触水素添加により、化合物３５を合成した。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。
【０２３６】
実施例１６
Ｎ−[２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１，１−ジメチル−２−オキソエチル]−４−［４−［４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル］フェニル］ブタンアミドの合成
【０２３７】
【化３８】
2009107948.tif 000039
【０２３８】
（１）２−［［４−［（１Ｅ）−4−［［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（フェニルメトキシ）エチル］アミノ］−４−オキソ−１−ブテニル］フェニル］メチル］−５−［（メトキシカルボニル）オキシ］−３−メチルフェニル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
参考例１１の（２）で得られた（３Ｅ）−４−[４−[４−［（メトキシカルボニル）オキシ］−２−メチル−６−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル]フェニル]ブタ−３−エノイックアシッド（１．１５ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）とベンジル ２−メチルアラニナート（６２９ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３７４ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５３１ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１３ｍＬ、８．１４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１３の（１）に示した方法と同様の方法で表題化合物（９８０ｍｇ、６９％）を合成した。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-ｄ) δ ppm 1.56 (s, 6 H) 1.75 (s, 3 H) 1.96 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.19 (s, 3 H) 3.06 - 3.12 (m, 2 H) 3.21 - 3.30 (m, 1 H) 3.82 - 3.90 (m, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 3.96 - 4.06 (m, 1 H) 4.11 (dd, J=11.97, 3.65 Hz, 1 H) 4.30 (dd, J=11.97, 5.21 Hz, 1 H) 5.08 - 5.12 (m, 1 H) 5.15 (s, 2 H) 5.23 - 5.38 (m, 2 H) 5.55 (t, J=8.86 Hz, 1 H) 6.12 - 6.24 (m, 2 H) 6.46 (d, J=16.32 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=2.33 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=2.33 Hz, 1 H) 6.95 - 7.00 (m, 2 H) 7.18 - 7.24 (m, 2 H) 7.31 - 7.34 (m, 5 H).
ESI m/z = 900 (M+Na)．
【０２３９】
（２）２−［［４−［４−［（１−カルボキシ−１−メチルエチル）アミノ］−４−オキソブチル］フェニル］メチル］−５−［（メトキシカルボニル）オキシ］−３−メチルフェニル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
２−［［４−［（１Ｅ）−4−［［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（フェニルメトキシ）エチル］アミノ］−４−オキソ−１−ブテニル］フェニル］メチル］−５−［（メトキシカルボニル）オキシ］−３−メチルフェニル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（９８０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）とパラジウム−活性炭素（１０％）（２４５ｍｇ）を用い、参考例１１の（３）に示した方法と同様の方法で表題化合物（８５０ｍｇ、９６％）を合成した。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-ｄ) δ ppm 1.55 (s, 3 H) 1.56 (s, 3 H) 1.81 (s, 3 H) 1.90 - 1.95 (m, 2 H) 1.97 (s, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.16 (t, J=7.38 Hz, 2 H) 2.22 (s, 3 H) 2.60 (t, J=7.31 Hz, 2 H) 3.21 - 3.29 (m, 1 H) 3.83 - 3.91 (m, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 3.93 - 4.01 (m, 1 H) 4.08 - 4.15 (m, 1 H) 4.24 - 4.33 (m, 1 H) 5.11 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 5.22 - 5.39 (m, 2 H) 5.51 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 6.03 (brs, 1 H) 6.76 (d, J=2.33 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=2.33 Hz, 1 H) 6.93 - 7.05 (m, 4 H).
ESI m/z = 812 (M+Na)．
【０２４０】
（３）Ｎ−[２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１，１−ジメチル−２−オキソエチル]−４−[４−[４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル]フェニル]ブタンアミドの合成
２−［［４−［４−［（１−カルボキシ−１−メチルエチル）アミノ］−４−オキソブチル］フェニル］メチル］−５−［（メトキシカルボニル）オキシ］−３−メチルフェニル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（２０８ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．３ｍＬ）溶液にエタノールアミン（０，０３２ｍＬ、０．５２６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８０ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１０１ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を加え、一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝２０：１〜５：１）で精製し、無色粉末として表題化合物（６４ｍｇ、３１％）を合成した。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-ｄ) δ ppm 1.50 (s, 6 H) 1.76 (s, 3 H) 1.80 - 1.94 (m, 2 H) 1.96 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 2.08 - 2.16 (m, 5 H) 2.54 (t, J=7.15 Hz, 2 H) 3.25 - 3.42 (m, 3 H) 3.69 (t, J=4.90 Hz, 2 H) 3.74 - 3.83 (m, 1 H) 3.86 - 3.95 (m, 1 H) 4.10 (dd, J=11.85, 3.81 Hz, 1 H) 4.28 (dd, J=11.85, 5.13 Hz, 1 H) 5.14 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 5.28 - 5.38 (m, 2 H) 5.50 (t, J=8.70 Hz, 1 H) 6.18 (s, 1 H) 6.41 (d, J=2.18 Hz, 1 H) 6.56 - 6.63 (m, 2 H) 6.72 (t, J=6.06 Hz, 1 H) 6.90 - 7.00 (m, 4 H).
ESI m/z = 775 (M+H)．
【０２４１】
（４）Ｎ−[２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１，１−ジメチル−２−オキソエチル]−４−[４−[４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル]フェニル]ブタンアミドの合成
Ｎ−[２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１，１−ジメチル−２−オキソエチル]−４−[４−[４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル]フェニル]ブタンアミド（６４ｍｇ、０．０８２６ｍｍｏｌ）とナトリウムメトキシド（２５％メタノール溶液；０．０７２ｍＬ、０．３３０ｍｍｏｌ）を用い、参考例１１の（４）に示した方法と同様の方法で表題化合物（５０ｍｇ、９９％）を合成した。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。
【０２４２】
また、実施例１６（２）で得た２−［［４−［４−［（１−カルボキシ−１−メチルエチル）アミノ］−４−オキソブチル］フェニル］メチル］−５−［（メトキシカルボニル）オキシ］−３−メチルフェニル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドを参考例１１の（４）に示した方法と同様の方法で脱保護し、化合物３７を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。
【０２４３】
実施例１７
Ｎ−［４−[４−[４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル]フェニル]ブタノイル］−２−メチルアラニルグリシンアミドの合成
【０２４４】
【化３９】
2009107948.tif 000040
【０２４５】
（１）Ｎ−［４−［４−［４−［（メトキシカルボニル）オキシ］−２−メチル−６−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）ブタノイル］−２−メチルアラニルグリシンアミドの合成
実施例１６の（２）で得られた２−［［４−［４−［（１−カルボキシ−１−メチルエチル）アミノ］−４−オキソブチル］フェニル］メチル］−５−［（メトキシカルボニル）オキシ］−３−メチルフェニル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（２０８ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．３ｍＬ）溶液にグリシンアミド塩酸塩（５８ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８０ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１０１ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７８９ｍｍｏｌ）を加え、一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝２０：１〜１０：１）で精製し、無色粉末として表題化合物（１１０ｍｇ、４９％）を合成した。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-ｄ) δ ppm 1.49 (s, 6 H) 1.84 (s, 3 H) 1.86 - 1.94 (m, 2 H) 1.96 (s, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.14 (t, J=7.62 Hz, 2 H) 2.22 (s, 3 H) 2.58 (t, J=7.15 Hz, 2 H) 3.21 - 3.30 (m, 1 H) 3.82 - 4.00 (m, 7 H) 4.08 - 4.15 (m, 1 H) 4.27 (dd, J=11.97, 5.44 Hz, 1 H) 5.07 - 5.15 (m, 1 H) 5.23 - 5.37 (m, 3 H) 5.50 (t, J=8.55 Hz, 1 H) 6.01 (brs, 1 H) 6.54 - 6.61 (m, 1 H) 6.76 (d, J=2.10 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=2.10 Hz, 1 H) 6.93 - 7.04 (m, 4 H) 7.21 (brs, 1 H).
ESI m/z = 868 (M+Na)．
【０２４６】
（２）Ｎ−［４−[４−[４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル]フェニル]ブタノイル］−２−メチルアラニルグリシンアミドの合成
Ｎ−［４−[４−[４−［（メトキシカルボニル）オキシ］−２−メチル−６−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル]フェニル]ブタノイル］−２−メチルアラニルグリシンアミド（１１０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）とナトリウムメトキシド（２５％メタノール溶液；０．１１３ｍＬ、０．５２０ｍｍｏｌ）を用い、参考例１１の（４）に示した方法と同様の方法で表題化合物（７４ｍｇ、９２％）を合成した。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。
【０２４７】
実施例１８
メチル ４−[Ｎ−［４−[４−[４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−D−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル]フェニル]ブタノイル］−２−メチルアラニル]ピペラジン−１−カルボキシラートの合成
【０２４８】
【化４０】
2009107948.tif 000041
【０２４９】
（１）４−[４−[４−［（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−ピペラジン−１−イルエチル）アミノ］−４−オキソブチル]ベンジル] −３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル メチル カルボナートの合成
実施例１６の（２）で得られた２−［［４−［４−［（１−カルボキシ−１−メチルエチル）アミノ］−４−オキソブチル］フェニル］メチル］−５−［（メトキシカルボニル）オキシ］−３−メチルフェニル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（１８６ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）とピペラジン無水物（４１ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７２ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９０ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０９８ｍＬ、０．７０５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１７の（１）に示した方法と同様の方法で表題化合物（３０ｍｇ、１５％）を合成した。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-ｄ) δ ppm 1.55 (s, 6 H) 1.77 (s, 3 H) 1.82 - 1.94 (m, 2 H) 1.96 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 2.07 - 2.17 (m, 5 H) 2.56 (t, J=7.07 Hz, 2 H) 3.25 - 3.35 (m, 1 H) 3.41 - 3.48 (m, 4 H) 3.58 - 3.67 (m, 4 H) 3.71 (s, 3 H) 3.75 - 3.84 (m, 1 H) 3.86 - 3.95 (m, 1 H) 4.10 (dd, J=11.93, 3.73 Hz, 1 H) 4.29 (dd, J=11.93, 5.21 Hz, 1 H) 5.15 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 5.29 - 5.40 (m, 2 H) 5.52 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 6.43 (d, J=2.10 Hz, 1 H) 6.48 (s, 1 H) 6.62 (d, J=2.10 Hz, 1 H) 6.90 - 7.02 (m, 4 H).
ESI m/z = 880 (M+Na)．
【０２５０】
（２）メチル ４−[Ｎ−［４−[４−[４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−D−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル]フェニル]ブタノイル］−２−メチルアラニル]ピペラジン−１−カルボキシラートの合成
４−[４−[４−［（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−ピペラジン−１−イルエチル）アミノ］ −４−オキソブチル]ベンジル]−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル メチル カルボナート（３０ｍｇ、０．０３５０ｍｍｏｌ）とナトリウムメトキシド（２５％メタノール溶液；０．０３０ｍＬ、０．１４０ｍｍｏｌ）を用い、参考例１１の（４）に示した方法と同様の方法で表題化合物（２０ｍｇ、８３％）を合成した。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。
【０２５１】
実施例１９
Ｎ−[２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１，１−ジメチル−２−オキソエチル]−４−[４−[４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル]フェニル]ブタンアミドの合成
【０２５２】
【化４１】
2009107948.tif 000042
【０２５３】
（１）４−[４−［４−[[２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］ −１，１−ジメチル−２−オキソエチル]アミノ]−４−オキソブチル］ベンジル］−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル メチル カルボナートの合成
実施例１６の（２）で得られた２−［［４−［４−［（１−カルボキシ−１−メチルエチル）アミノ］−４−オキソブチル］フェニル］メチル］−５−［（メトキシカルボニル）オキシ］−３−メチルフェニル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（１８６ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）と１−ピペラジンエタノール（６１ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７２ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９０ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０９８ｍＬ、０．７０５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１７の（１）に示した方法と同様の方法で表題化合物（１０６ｍｇ、５０％）を合成した。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-ｄ) δ ppm 1.60 (s, 6 H) 1.75 (s, 3 H) 1.82 - 1.95 (m, 2 H) 1.96 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.08 - 2.17 (m, 5 H) 2.43 - 2.62 (m, 8 H) 3.22 - 3.32 (m, 1 H) 3.49 (s, 3 H) 3.59 - 3.73 (m, 6 H) 3.74 - 3.83 (m, 1 H) 3.88 - 3.97 (m, 1 H) 4.12 (dd, J=11.93, 3.81 Hz, 1 H) 4.30 (dd, J=11.93, 4.97 Hz, 1 H) 5.13 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 5.26 - 5.40 (m, 2 H) 5.53 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 6.40 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 6.57 (s, 1 H) 6.60 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 6.89 - 7.03 (m, 4 H).
ESI m/z = 902 (M+H)．
【０２５４】
（２）Ｎ−[２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１，１−ジメチル−２−オキソエチル]−４−[４−[４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル]フェニル]ブタンアミドの合成
４−[４−［４−[[２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１，１−ジメチル−２−オキソエチル]アミノ]−４−オキソブチル］ベンジル]−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル メチル カルボナート（１０６ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）とナトリウムメトキシド（２５％メタノール溶液；０．１０３ｍＬ、０．４７２ｍｍｏｌ）を用い、参考例１１の（４）に示した方法と同様の方法で表題化合物（６７ｍｇ、８４％）を合成した。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。
【０２５５】
実施例２２
Ｎ−［４−［２−エチル−４−ヒドロキシ−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル］フェニル］尿素の合成
【０２５６】
【化４２】
2009107948.tif 000043
【０２５７】
参考例１７で合成した４−（４−アミノベンジル）−３−エチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル  メチル  カーボナートを用い、実施例３同様の方法で表題化合物（０．０７６ｇ、８２％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。
【０２５８】
実施例２３
２−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）ベンジル］−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
【０２５９】
【化４３】
2009107948.tif 000044
【０２６０】
参考例８の（２）で得られた４−（４−アミノベンジル）−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル  メチル  カルボナート（２００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８ｍＬ）溶液にピリジン（０．０３４ｍＬ、０．４２６ｍｍｏｌ）、クロロギ酸  ４−ニトロフェニル（７３ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。トリエチルアミン（０．８８ｍＬ、０．６３１ｍｍｏｌ）と２−アミノイソブチリックアシッド（３５ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下留去し、得られた残渣にメタノール（２ｍＬ）とナトリウムメトキシド（２５％メタノール溶液；０．２７ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液にドライアイスを加え中和し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：エタノール：水＝２０：２：１〜５：２：１）で精製し、酢酸エチルで洗浄し、無色粉末として表題化合物（７８ｍｇ、４８％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。
【０２６１】
【表１−１】
2009107948.tif 000045
【０２６２】
【表１−２】
2009107948.tif 000046
【０２６３】
【表１−３】
2009107948.tif 000047
【０２６４】
【表１−４】
2009107948.tif 000048
【０２６５】
【表１−５】
2009107948.tif 000049
【０２６６】
【表１−６】
2009107948.tif 000050
【０２６７】
【表１−７】
2009107948.tif 000051
【０２６８】
【表１−８】
2009107948.tif 000052
【０２６９】
【表１−９】
2009107948.tif 000053
【０２７０】
【表１−１０】
2009107948.tif 000054
【０２７１】
【表１−１１】
2009107948.tif 000055
【０２７２】
製剤実施例
【０２７３】
【表２】
2009107948.tif 000056
【０２７４】
製造方法
薬物（本発明化合物）を乳糖一水和物、結晶セルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スカルシウム及びヒドロキシプロピルセルロ−スと混合し、この混合物を粉砕機で粉砕する。粉砕された混合物を撹拌造粒機で１分間混合し、その後、水で４〜８分間造粒する。得られた造粒物を７０℃、４０分間乾燥する。造粒乾燥末を５００μｍの篩で篩過する。篩過後の造粒乾燥末とステアリン酸マグネシウムを、Ｖ型混合機を用いて３０ｒｐｍで３分間混合する。ロ−タリ−式打錠機を用いて得られた打錠用顆粒を圧縮成形し製錠する。
【０２７５】
【表３】
2009107948.tif 000057
【０２７６】
試験例１
（１）ヒトＳＧＬＴ１とヒトＳＧＬＴ２のクローニングと発現ベクターへの導入
ヒト小腸由来ｍＲＮＡからヒトＳＧＬＴ１配列（ＮＭ＿０００３４３）を逆転写の後増幅し、ｐＣＭＶ−ｔａｇ５Ａ（ストラタジーン社）に導入した。また、ヒトＳＧＬＴ２配列（ＮＭ＿００３０４１）はヒト腎由来ｍＲＮＡから同様な方法で調製し、ｐｃＤＮＡ３．１＋ｈｙｇｒｏ（インビトロジェン社）に導入した。それぞれのクローンの配列が、報告されている配列と一致することを確認した。
【０２７７】
（２）ヒトＳＧＬＴ１及びヒトＳＧＬＴ２を安定に発現するＣＨＯ−ｋ１細胞の作成
ヒトＳＧＬＴ１およびヒトＳＧＬＴ２発現ベクターを、リポフェクトアミン２０００（インビトロジェン社）を用いてＣＨＯ−Ｋ１細胞へトランスフェクションした。ＳＧＬＴ発現細胞は、５００μｇ／ｍＬの濃度のジェネティシン（ＳＧＬＴ１）またはハイグロマイシンＢ（ＳＧＬＴ２）の存在下で培養し耐性株を選択し、下記に示す系により糖取り込み比活性を指標に取得した。
（３）細胞におけるナトリウム依存的糖取り込み阻害試験
ヒトＳＧＬＴ１又はヒトＳＧＬＴ２を安定に発現する細胞をナトリウム依存的グルコース取り込み活性阻害試験に用いた。
【０２７８】
前処理用緩衝液（１４０ｍＭ  塩化コリン、２ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＣａＣｌ2、１ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／５ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４）２００μLをヒトＳＧＬＴ１発現細胞に又は２ｍＬをヒトＳＧＬＴ２発現細胞に加え、２０分間インキュベーションした。前処理用緩衝液を除去し、試験化合物を含む取り込み用緩衝液（［14Ｃ］メチル  α−Ｄ−グルコピラノシドを含むメチル  α−Ｄ−グルコピラノシド（１ｍＭ）、１４５ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＣａＣｌ2、１ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／５ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４）を75μL（ＳＧＬＴ１の場合）又は２００μＬ（ＳＧＬＴ２の場合）加え、３７℃にて３０分（ＳＧＬＴ１の場合）又は１時間（ＳＧＬＴ２の場合）取り込み反応を行った。反応後細胞を洗浄用緩衝液（１０ｍＭ  メチル  α−Ｄ−グルコピラノシド、１４０ｍＭ  塩化コリン２ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＣａＣｌ2、１ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／５ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４）２００μL（ＳＧＬＴ１の場合）又は２ｍL（ＳＧＬＴ２の場合）で２回洗浄し、０．２Ｍ  ＮａＯＨ溶液７５μL（ＳＧＬＴ１の場合）又は４００μＬ（ＳＧＬＴ２の場合）に溶かした。液体シンチレーター（パーキンエルマー社）を加えよく混和した後、microBETA（ＳＧＬＴ１の場合）又は液体シンチレーションカウンター（ＳＧＬＴ２の場合）（ベックマンコールター社）で放射活性を測定した。対照群として試験化合物を含まない取り込み用緩衝液を調製した。また基礎取り込み用としてＮａＣｌに代えて塩化コリンを含む取り込み用緩衝液を調製した。
【０２７９】
ＩＣ50値を求めるにあたり、適当な６濃度の試験化合物を用い、対照群の糖取り込み量（１００％）に対し、糖取り込み量が５０％阻害される試験化合物濃度（ＩＣ50値）を算出した。試験結果を表４に示す。
【０２８０】
【表４】
2009107948.tif 000058
【０２８１】
試験例２
ストレプトゾトシン糖尿病モデルラットにおける血糖値上昇抑制作用確認試験
（１）糖尿病モデルラットの作製
７週齢のＳＤ／ＩＧＳラット（日本チャールスリバー株式会社，雄性）について約１６時間の絶食後、エーテル麻酔下でストレプトゾトシン（ＳＴＺ）５０ｍｇ／ｋｇを尾静脈内投与し、糖尿病モデルラットを作製した．同様にエーテル麻酔下，１．２５ｍｍｏｌ／Ｌクエン酸生理食塩液１ｍＬ／ｋｇを尾静脈内投与し、正常対照ラットを作製した。ＳＴＺまたは１．２５ｍｍｏｌ／Ｌクエン酸生理食塩液投与１週後（８週齢）、経口グルコース負荷試験に供した。
【０２８２】
（２）経口グルコース負荷試験
ラットを約１６時間の絶食後、薬物投与群には、０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）水溶液に懸濁した薬物（１ｍｇ／ｋｇ）を，対照群には０．５％ＣＭＣ水溶液のみ経口投与した。薬物投与５分後に、グルコース溶液（２ｇ／ｋｇ）を経口投与し、薬物投与前（０ｔｉｍｅ）、及び、経口投与０．２５、０．５、１，２時間後の計５点で採血した。
【０２８３】
採血は、エーテル麻酔下でラット眼窩静脈洞よりヘパリンコート採血管を用いて行い、遠心分離後、血漿を分取した。血漿中グルコース濃度の定量は、グルコースＣＩＩテストワコー（和光純薬株式会社）を用いて測定した。血糖値上昇抑制作用強度は、各薬物投与群の０から1時間までの血糖値より台形法を用いて血糖値-時間曲線下面積(AUC)を算出し、basalを差し引いた血糖増加面積(ΔAUC)として表記し、対照群のそれに対する降下の割合で表記した。結果を表５に示す。
【０２８４】
【表５】
2009107948.tif 000059
【産業上の利用可能性】
【０２８５】
本発明により、小腸上皮に発現するＳＧＬＴ１（ナトリウム依存性グルコース共輸送体１）を阻害し、小腸からの糖吸収を阻害することによって、ＩＧＴ（耐糖能異常）を制御するフェニル  ５−チオグルコシド化合物を有効成分として含有する糖尿病の予防又は治療剤を提供することが期待される。