(57)【要約】【課題】（Ｓ）（＋）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸の調製方法を提供すること。【解決手段】（Ｓ）（＋）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸（プレガバリン）またはその塩の調製方法であって、式（ＩＩ）2009046467.tif 000021の化合物と、本明細書で定義された通りの式（ＩＩＩ）の化合物を得るための、酵素の存在下または不存在下でのアルコールＲＯＨとの反応と、式（ＩＩＩ）の化合物の、本明細書で定義された通りの式（ＶＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物への変換と、プレガバリンを得るための式（ＶＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物のその後加水分解とを含む方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009046467.tif 000012
の（Ｓ）（＋）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸またはその塩の調製方法であって、
ａ）式（ＩＩ）
【化２】
2009046467.tif 000013
のアキラル化合物と、式ＲＯＨのアルコール（ＲはＣ1〜Ｃ10アルキルまたはアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである）との、２つの鏡像異性体の混合物としての式（ＩＩＩ）
【化３】
2009046467.tif 000014
（Ｒは上で定義された通りであり、アスタリスク＊は不斉炭素の存在を示す）の３−イソブチルグルタル酸エステルもしくはその塩を得るための反応、または、式（ＩＩ）のアキラル化合物と、上で定義された通りの式ＲＯＨのアルコールとの、（Ｒ）もしくは（Ｓ）鏡像異性体としての式（ＩＩＩ）の３−イソブチルグルタル酸エステルもしくはその塩を得るための、酵素存在下での反応、および、式（ＩＩＩ）の化合物が（Ｓ）鏡像異性体として得られる場合、（Ｒ）鏡像異性体としての式（ＩＩＩ）（Ｒの意味は上で定義された通りである）の他の化合物へのその変換は、出発化合物のものと異なる反応と、
ｂ）（Ｒ）鏡像異性体としての式（ＩＩＩ）の化合物の、水性の酸溶媒中でのナイトレン／イソシアネートの形成による転位による、（Ｓ）鏡像異性体としての式（ＶＩ）
【化４】
2009046467.tif 000015
（Ｒおよびアスタリスク＊は上で定義された通りである）の化合物への変換、または
ｃ）（Ｒ）鏡像異性体もしくは２つの鏡像異性体の混合物としての式（ＩＩＩ）の化合物の、式Ｒ1−ＯＨ（Ｒ1は任意選択で置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールまたはアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基である）の溶媒中でのナイトレン／イソシアネートの形成による転位による、それぞれ（Ｓ）鏡像異性体もしくは２つの鏡像異性体の混合物としての式（ＶＩＩ）
【化５】
2009046467.tif 000016
（Ｒ、Ｒ1およびアスタリスク＊は上で定義された通りである）の化合物を得る変換と、
ｄ）式（ＶＩＩ）の化合物の、（Ｓ）鏡像異性体または２つの鏡像異性体の混合物としての式（ＶＩＩＩ）
【化６】
2009046467.tif 000017
（Ｒ1およびアスタリスク＊は上で定義された通りである）の化合物を得る加水分解と、所望により、（Ｓ）鏡像異性体のその鏡像異性濃縮と、
ｅ）それぞれ段階ｂ）およびｄ）において得られた式（ＶＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物の（Ｓ）鏡像異性体の、式（Ｉ）の化合物またはその塩を得る加水分解と、所望により、式（Ｉ）の化合物のその塩への変換またはその逆と
を含む調製方法。
【請求項２】
酵素がヒドロラーゼである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ヒドロラーゼが、Ｃａｎｄｉｄａ  ｒｕｇｏｓａ由来のリパーゼ、ＣＡＬ  Ｂリパーゼ（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａ由来）、ブタの膵臓由来のリパーゼ、キモトリプシン、リパーゼＰＳ（シュードモナス属由来）、リパーゼＣＶ（Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｖｉｓｃｏｓｕｍ由来）、Ｃａｎｄｉｄａ  ｃｙｌｉｎｄｒａｃｅａ由来のリパーゼ、リパーゼＡ（アスペルギルス属由来）、リパーゼＣＥ−５（Ｈｕｍｉｃｏｌａ  ｌａｎｕｇｉｎｏｓａ由来）、ブタの肝臓由来のエステラーゼまたはプロテアーゼ（サブチリシンＣａｒｌｓｂｅｒｇ）である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ヒドロラーゼがＣａｎｄｉｄａ  ｒｕｇｏｓａ由来のリパーゼまたはＣＡＬ  Ｂリパーゼ（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａ由来）である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
段階ａ）において、式（ＩＩ）の化合物とアルコールＲＯＨとの間の反応が酵素の不存在下で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
（Ｓ）鏡像異性体またはその塩としての式（ＩＩＩ）の化合物の、（Ｒ）鏡像異性体としての式（ＩＩＩ）の他の化合物またはその塩への変換が、式（ＩＩＩａ）
【化７】
2009046467.tif 000018
（アスタリスク＊は請求項１で定義された通りであり、ＲおよびＲ’は互いに異なり、請求項１で定義されたＲと同じ意味を有する）のエステルを得る、式（ＩＩＩ）の化合物内のカルボキシル基のエステル化と、式（ＩＩＩａ）の化合物内のエステル基ＣＯＯＲのその後の選択的な塩基性加水分解と、所望により、式（ＩＩＩ）の化合物のその塩への変換とを含む方法によって達成される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
（Ｓ）または（Ｒ）鏡像異性体、およびそれらの混合物としての式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩
【化８】
2009046467.tif 000019
［式中、ＲはＣ1〜Ｃ10アルキルまたはアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｒ1は任意選択で置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールまたはアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基であり、アスタリスク＊は不斉炭素の存在を示す］。
【請求項８】
（Ｓ）鏡像異性体または鏡像異性体の混合物としての、
（Ｓ）−｛４−メチル−２−［（１−メトキシカルボニル）メチル］ペンチル｝カルバミン酸メチル、
（Ｓ）−｛４−メチル−２−［（１−エトキシカルボニル）メチル］ペンチル｝カルバミン酸メチル、
（Ｓ）−｛４−メチル−２−［（１−プロポキシカルボニル）メチル］ペンチル｝カルバミン酸メチル、
（Ｓ）−｛４−メチル−２−［（１−ブトキシカルボニル）メチル］ペンチル｝カルバミン酸メチル、
（Ｓ）−｛４−メチル−２−［（１−イソブチルオキシカルボニル）メチル］ペンチル｝カルバミン酸メチル、
（Ｓ）−｛４−メチル−２−［（１−オクチルオキシカルボニル）メチル］ペンチル｝カルバミン酸メチル、
（Ｓ）−｛４−メチル−２−［（１−メトキシカルボニル）メチル］ペンチル｝カルバミン酸エチル、
（Ｓ）−｛４−メチル−２−［（１−エトキシカルボニル）メチル］ペンチル｝カルバミン酸エチル、
（Ｓ）−｛４−メチル−２−［（１−プロポキシカルボニル）メチル］ペンチル｝カルバミン酸エチル、
（Ｓ）−｛４−メチル−２−［（１−ブトキシカルボニル）メチル］ペンチル｝カルバミン酸エチル、
（Ｓ）−｛４−メチル−２−［（１−イソブチルオキシカルボニル）メチル］ペンチル｝カルバミン酸エチル、
（Ｓ）−｛４−メチル−２−［（１−オクチルオキシカルボニル）メチル］ペンチル｝カルバミン酸エチル、
（Ｓ）−｛４−メチル−２−［（１−メトキシカルボニル）メチル］ペンチル｝カルバミン酸イソプロピル、
（Ｓ）−｛４−メチル−２−［（１−エトキシカルボニル）メチル］ペンチル｝カルバミン酸イソプロピル、
（Ｓ）−｛４−メチル−２−［（１−プロポキシカルボニル）メチル］ペンチル｝カルバミン酸イソプロピル、
（Ｓ）−｛４−メチル−２−［（１−ブトキシカルボニル）メチル］ペンチル｝カルバミン酸イソプロピル、
（Ｓ）−｛４−メチル−２−［（１−イソブチルオキシカルボニル）メチル］ペンチル｝カルバミン酸イソプロピル、および
（Ｓ）−｛４−メチル−２−［（１−オクチルオキシカルボニル）メチル］ペンチル｝カルバミン酸イソプロピル
から選択される、請求項７に記載の式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩。
【請求項９】
（Ｒ）または（Ｓ）鏡像異性体、およびそれらの混合物としての、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩
【化９】
2009046467.tif 000020
［式中、Ｒ1は、任意選択で置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールまたはアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基であり、アスタリスク＊は不斉炭素の存在を示す］。
【請求項１０】
（Ｒ）もしくは（Ｓ）鏡像異性体としての、またはその鏡像異性混合物としての、
｛４−メチル−２−［（１−カルボキシ）メチル］ペンチル｝カルバミン酸メチル、
｛４−メチル−２−［（１−カルボキシ）メチル］ペンチル｝カルバミン酸エチル、および
｛４−メチル−２−［（１−カルボキシ）メチル］ペンチル｝カルバミン酸イソプロピル
から選択される、請求項９に記載の式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩。
【請求項１１】
鏡像異性体純度が９９％以上のプレガバリン。
【請求項１２】
９９．５％を超える純度のプレガバリン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プレガバリン、すなわち式（Ｉ）
【０００２】
【化１】
2009046467.tif 000002
【０００３】
の（Ｓ）（＋）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸の調製のための新規方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
例えば特許文献１に開示されているプレガバリンは、末梢の神経障害性疼痛、癲癇および全般性不安障害の処置で用いられる。特許文献２は、ホモキラルの酸または塩基によるジアステレオマー塩の形成、分別結晶またはクロマトグラフィーによるジアステレオマー対の分離とその後の塩の加水分解による、３−アミノメチル−５−メチルヘキサン酸ラセミ体の従来の分割によるその調製を開示している。この技術は、特に不要な鏡像異性体をラセミ化することができない場合、生産時間および費用に関する問題を含む。特許文献３は、所望の立体中心を導入するための不斉アルキル化の実行を可能にするキラル補助基、例えばエヴァンズのオキサゾリドン（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−５−フェニル−２−オキサゾリジノンを用いるエナンチオマー選択性反応による、プレガバリンの調製を開示している。通常低温で実施されるそのような不斉アルキル化の後、比較的高価なキラル補助基を除去する必要があるが、それは、より高い費用およびより長い生産時間を伴う。特許文献４は、以下のスキームによるシアノ−ジエステルの酵素速度論的分割による、プレガバリンの調製を開示している。
【０００５】
【化２】
2009046467.tif 000003
【０００６】
上の報告された方法は商業的に可能であるが、いくつかの明白な欠点を有する。実際、非加水分解鏡像異性体はラセミ化段階を通して再利用されなければならず、水素化段階は問題を含むことが知られている。
【０００７】
非特許文献１は、９８％の収率および８５％の鏡像異性的純度（支配的な鏡像異性体はＳオンである）でキラルのモノエステルを得るための、非キラルのジエステルから出発し、水およびＤＭＳＯ、ｐＨ＝８、中のＰＬＥ（ブタの肝臓エステラーゼ）による酵素加水分解による下記スキームによるプレガバリンの合成を報告している。次にモノエステルは、リチウムメトキシドおよびホルムアミドの存在下でそれぞれのモノアミドに変換され、そのモノアミドはホフマン転位を経てプレガバリンを生成する。
【０００８】
【化３】
2009046467.tif 000004
【特許文献１】米国特許第６１９７８１９号
【特許文献２】米国特許第５６３７７６７号
【特許文献３】米国特許第６３５９１６９号
【特許文献４】米国特許出願第２００５／０２８３０２３号
【非特許文献１】Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  １９９７；１：２６−３８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
酵素分離は、それが低濃度のときだけ選択的であるという点で、試薬の濃度に劇的に影響を受けるが、そのことは大規模な適用を著しく制限する。
【００１０】
今回、従来技術の方法の欠点を解決する、プレガバリンの調製方法が発見された。この方法は、式（ＩＩ）のアキラル化合物から個々の鏡像異性体としてまたはラセミ化合物として入手できる式（ＩＩＩ）の中間体を使用し、次いで、これをプレガバリンに変換する。さらに、この方法は安価な試薬を用い、低温リアクターまたは高圧水素化装置などの、既知の方法では必要である専用の装置を必要としない。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の目的は、式（Ｉ）
【００１２】
【化４】
2009046467.tif 000005
【００１３】
の（Ｓ）（＋）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸またはその塩の調製方法であって、
ａ）式（ＩＩ）
【００１４】
【化５】
2009046467.tif 000006
【００１５】
のアキラル化合物と、式ＲＯＨのアルコール（ＲはＣ1〜Ｃ10アルキルまたはアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである）との、２つの鏡像異性体の混合物としての式（ＩＩＩ）
【００１６】
【化６】
2009046467.tif 000007
【００１７】
（Ｒは上で定義された通りであり、アスタリスク＊は不斉炭素の存在を示す）の３−イソブチルグルタル酸エステルもしくはその塩を得るための反応、または、式（ＩＩ）のアキラル化合物と、上で定義された通りの式ＲＯＨのアルコールとの、（Ｒ）もしくは（Ｓ）鏡像異性体の形の式（ＩＩＩ）の３−イソブチルグルタル酸エステルもしくはその塩を得るための、酵素存在下での反応、および、式（ＩＩＩ）の化合物が（Ｓ）鏡像異性体として得られる場合、（Ｒ）鏡像異性体としての式（ＩＩＩ）（Ｒの意味は上で定義された通りである）の他の化合物へのその変換は、出発化合物のものと異なる反応と、
ｂ）（Ｒ）鏡像異性体としての式（ＩＩＩ）の化合物の、水性の酸溶媒中でのナイトレン／イソシアネートの形成による転位による、（Ｓ）鏡像異性体としての式（ＶＩ）
【００１８】
【化７】
2009046467.tif 000008
【００１９】
（Ｒおよびアスタリスク＊は上で定義された通りである）の化合物への変換、または
ｃ）（Ｒ）鏡像異性体もしくは２つの鏡像異性体の混合物としての式（ＩＩＩ）の化合物の、式Ｒ1−ＯＨ（Ｒ1は任意選択で置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールまたはアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基である）の溶媒中でのナイトレン／イソシアネートの形成による転位による、それぞれ（Ｓ）鏡像異性体もしくは２つの鏡像異性体の混合物としての式（ＶＩＩ）
【００２０】
【化８】
2009046467.tif 000009
【００２１】
（Ｒ、Ｒ1およびアスタリスク＊は上で定義された通りである）の化合物を得る変換と、
ｄ）式（ＶＩＩ）の化合物の、（Ｓ）鏡像異性体または２つの鏡像異性体の混合物としての式（ＶＩＩＩ）
【００２２】
【化９】
2009046467.tif 000010
【００２３】
（Ｒ1およびアスタリスク＊は上で定義された通りである）の化合物を得る加水分解と、所望により、（Ｓ）鏡像異性体のその鏡像異性濃縮と、
ｅ）それぞれ段階ｂ）およびｄ）から得られた式（ＶＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物の（Ｓ）鏡像異性体の、式（Ｉ）の化合物またはその塩を得る加水分解と、所望により、式（Ｉ）の化合物のその塩への変換またはその逆と
を含む方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
Ｃ1〜Ｃ10アルキル基としてのＲは、好ましくはＣ1〜Ｃ4アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、特にメチルまたはエチルである。
【００２５】
アリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基としてのＲは、例えばフェニル−Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはナフチル−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、好ましくはフェニル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、最も好ましくはベンジルまたはフェニルエチルである。
【００２６】
Ｃ1〜Ｃ6アルキル基としてのＲ1は、ハロゲン、シアノおよびＣ1〜Ｃ6ジアルキル−アミノ、例えばジメチル−、ジエチル−またはジイソプロピル−アミノから独立して選択される１から５個の置換基、好ましくは１個または２個で任意選択で置換される。Ｒ1は、好ましくはＣ1〜Ｃ4アルキル基、より好ましくはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル、最も好ましくはメチル、エチルまたはｉ−プロピルである。
【００２７】
アリール基としてのＲ1は、Ｃ1〜Ｃ6ジアルキル−アミノ、ニトロ、シアノおよびハロゲンから独立して選択される１から５個の置換基、好ましくは１個、２個または３個で任意選択に置換される。Ｒ1は、例えばフェニルまたはナフチルであり、最も好ましくはフェニルである。
【００２８】
アリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基としてのＲ1は、アリール部分および／またはアルキル部分で、ハロゲン、ニトロ、シアノおよびＣ1〜Ｃ6ジアルキル−アミノ、例えばジメチル−、ジエチル−またはジイソプロピル−アミノから独立して選択される１から５個、好ましくは１つまたは２つの置換基で任意選択で置換される。Ｒ1は、例えばフェニル−Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはナフチル−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、好ましくはフェニル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、最も好ましくはベンジルまたはフェニルエチルである。
【００２９】
アルキル基または残基は、直鎖状または分枝状であることができる。
【００３０】
ハロゲンは、例えば塩素、フッ素、臭素またはヨウ素、特に塩素および臭素である。
【００３１】
段階ａ）による酵素は、例えば以下の群ｘ）およびｙ）：
ｘ）Ｃａｎｄｉｄａ  ｒｕｇｏｓａ由来のリパーゼ、
ｙ）ＣＡＬ  Ｂリパーゼ（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａ由来）、ブタの膵臓のリパーゼ、キモトリプシン、ＰＳリパーゼ（シュードモナス属由来）、リパーゼＣＶ（Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｖｉｓｃｏｓｕｍ由来）、Ｃａｎｄｉｄａ  ｃｙｌｉｎｄｒａｃｅａ由来のリパーゼ、リパーゼＡ（アスペルギルス属由来）、リパーゼＣＥ−５（Ｈｕｍｉｃｏｌａ  ｌａｎｕｇｉｎｏｓａ由来）、ブタの肝臓からのエステラーゼおよびプロテアーゼ（サブチリシンＣａｒｌｓｂｅｒｇ）、好ましくはＣＡＬ  Ｂリパーゼ（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａ由来）を含む群から選択されるヒドロラーゼであることができる。
【００３２】
用いる酵素がＣａｎｄｉｄａ  ｒｕｇｏｓａ由来のリパーゼである場合、式（ＩＩＩ）の化合物は（Ｒ）鏡像異性体として得られる。
【００３３】
群ｙ）に属する酵素を用いる場合、式（ＩＩＩ）の化合物は（Ｓ）鏡像異性体として得られる。
【００３４】
酵素は、遊離でも固定されてもよく、精製されてもよく、または、マトリックス中でもよく、好ましくは固定される。
【００３５】
本発明によると、酵素単位「Ｕ」は、３０℃およびｐＨ＝７における対応するトリグリセリドからの、分単位で滴定することができる１．０μｍｏｌの脂肪酸の放出を触媒する酵素の量と定義される。
【００３６】
酵素と式（ＩＩ）の基質との比は、基質１ｍｇにつき約１．０から１０．０Ｕ、好ましくは基質１ｍｇにつき約１．０Ｕから３．０Ｕの範囲が可能である。
【００３７】
酵素の存在下で段階ａ）によって得た式（ＩＩＩ）の化合物は、約６０％から９５％の範囲の鏡像異性的純度を有する。前記純度は、当業技術者に公知である技術、例えば結晶化によって、９９．５％まで任意選択で上昇させることができる。
【００３８】
段階ａ）による式（ＩＩ）の化合物とアルコールＲＯＨとの間の反応は、好ましくはアルコール自体を溶媒として用いて実施される。あるいは、任意選択で、反応は、例えば双極性非プロトン溶媒、一般的にジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ケトン、一般的にアセトンもしくはメチルイソブチルケトン、エーテル、一般的にテトラヒドロフラン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルもしくはジオキサン、塩素系溶媒、一般的にジクロロメタン、第三アルコール、例えばｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、または無極性溶媒、一般的にトルエンもしくはヘキサン、または前記溶媒の２つ以上、好ましくは２つもしくは３つの混合物から選択される溶媒中で実施することができる。この場合、反応は、好ましくはメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはｔｅｒｔ−アミルアルコールで実施される。
【００３９】
段階ａ）による式（ＩＩ）の化合物とアルコールＲＯＨとの間の反応が、酵素の不存在下で実施される場合、それは、任意選択で、アキラル有機塩基、例えばＣ1〜Ｃ4トリアルキルアミン、一般的にメチル−ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミンまたはエチル−ジイソプロピルアミン、特にトリエチルアミンの存在下で実施することができる。
【００４０】
反応は、約１５から４５℃、好ましくは約２０から３０℃の範囲の温度で実施することができる。反応時間は、約２０分間から４８時間の範囲でよい。
【００４１】
段階ａ）の反応を溶媒の存在下で実施する場合、式ＲＯＨのアルコールの使用量は、式（ＩＩ）の基質１モルにつき約０．８から３ｍｏｌ、好ましくは約１．１から２．１の範囲内でよい。
【００４２】
（Ｓ）鏡像異性体またはその塩としての式（ＩＩＩ）の化合物の、（Ｒ）鏡像異性体としての式（ＩＩＩ）の他の化合物またはその塩への変換は、式（ＩＩＩａ）
【００４３】
【化１０】
2009046467.tif 000011
【００４４】
（アスタリスク＊は上で定義された通りであり、ＲおよびＲ’は互いに異なり、上で定義されたＲと同じ意味を有する）のエステルを得る、式（ＩＩＩ）の化合物内のカルボキシル基のエステル化と、式（ＩＩＩａ）の化合物内のエステル基ＣＯＯＲのその後の選択的な塩基性加水分解と、所望により、式（ＩＩＩ）の化合物のその塩への変換とを含む方法によって達成することができる。
【００４５】
式（ＩＩＩａ）の化合物において、好ましくは、Ｒはメチルまたはエチルであり、Ｒ’はｔｅｒｔ−ブチルである。
【００４６】
式（ＩＩＩａ）の化合物を得る式（ＩＩＩ）の化合物のカルボキシル基のエステル化、基ＣＯＯＲに選択的な以降の塩基性加水分解、および任意選択の塩化は、公知の方法によって実施することができる。例として、Ｒ’がｔｅｒｔ−ブチルである式（ＩＩＩａ）の化合物は、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールおよび縮合剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で式（ＩＩＩ）の化合物を処理することにより得ることができる。ＣＯＯＲ基の選択的な塩基性加水分解は、例えば、水性または水アルコール性の溶媒中で式（ＩＩＩａ）の化合物をアルカリ塩基で処理することによって実施することができる。
【００４７】
（Ｒ）鏡像異性体としての式（ＩＩＩ）の化合物の、ナイトレン／イソシアネートの形成による転位による、（Ｓ）鏡像異性体としての式（ＶＩ）の化合物を得るための変換は、例えば、クルチウス、シュミット、ロッセンまたはホフマンの反応に従い、公知の方法で実施することができる。
【００４８】
例えば、クルチウス反応は、（Ｒ）鏡像異性体としての式（ＩＩＩ）の化合物の、ハロゲン化剤、好ましくは塩化チオニルまたは塩化オキサリルとの反応、および、それぞれのアシルアジ化物を得るための、有機塩基、特にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンの存在下での、以降のアジ化ナトリウムによる処理またはアジ化ジフェニルホスホリルによる直接処理によって実施することができる。アシルアジ化物は加熱により対応するイソシアネートに変換され、イソシアネートは、水性の酸溶媒の存在下で、（Ｓ）鏡像異性体としての式（ＶＩＩ）の化合物に自然に変わる。
【００４９】
反応は、公知の方法によって、例えば約１０から１００℃、好ましくは５０から９０℃の範囲の温度で、２から１５時間、好ましくは５から１０時間で実施することができる。
【００５０】
酸性の水性溶媒は、一般的に鉱酸、例えば硫酸または塩酸、好ましくは塩酸の水溶液である。
【００５１】
（Ｒ）鏡像異性体または２つの鏡像異性体の混合物としての式（ＩＩＩ）の化合物の、ナイトレン／イソシアネートの形成による転位による、それぞれ（Ｓ）鏡像異性体または２つの鏡像異性体の混合物としての式（ＶＩＩ）の化合物を得るための変換は、例えば、シュミット、ロッセン、ホフマンまたはクルチウスの反応に従い実施することができる。
【００５２】
シュミット反応は、公知の方法によって、例えば硫酸の存在下で式（ＩＩＩ）の化合物をアジ化水素酸で処理することによって実施することができる。あるいは、転位はロッセン反応により、式（ＩＩＩ）の化合物をハロゲン化剤、好ましくは塩化チオニルまたは塩化オキサリルと反応させることによって実施することができる。その後、対応するアシル化ヒドロキサム酸を、アシルヒドロキシルアミン、好ましくはアセチルヒドロキシルアミンとの反応によって得る。水酸化アルカリによるヒドロキサム酸の処理はイソシアネートを生成し、それは、式Ｒ1−ＯＨの溶媒の存在下で式（ＶＩＩ）の化合物に自然に変わる。
【００５３】
ホフマン反応により、式（ＩＩＩ）のカルボン酸は公知の方法によって対応するアミドに変換され、次に後者をアルカリハイポハライド、好ましくは次亜塩素酸ソーダで処理してイソシアネートを得、それは、式Ｒ1−ＯＨの溶媒の存在下で式（ＶＩＩ）の化合物に自然に変わる。
【００５４】
クルチウス反応により、式（ＩＩＩ）の化合物を、ハロゲン化剤、好ましくは塩化チオニルまたは塩化オキサリルと反応させ、その後、対応するアシルアジ化物を得るために、有機塩基、特にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンの存在下で、アジ化ナトリウムで、またはアジ化ジフェニルホスホリルで直接処理することができる。後者を加熱して対応するイソシアネートを得、それは式Ｒ1−ＯＨの溶媒の存在下で式（ＶＩＩ）の化合物に自然に変わる。反応は、公知の方法によって、例えば約１０から１００℃、好ましくは５０から９０℃の範囲の温度で、２から１５時間、好ましくは５から１０時間で実施することができる。
【００５５】
２つの鏡像異性体の混合物としての式（ＶＩＩＩ）の化合物を与える、２つの鏡像異性体の混合物としての式（ＶＩＩ）の化合物の加水分解は、好ましくは、公知の方法によって、例えばアルカリまたはアルカリ土類塩基、一般的には水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存在下での水中での反応によって実施することができる、塩基性加水分解である。
【００５６】
式（ＶＩＩＩ）の化合物のその（Ｓ）鏡像異性体のその後の鏡像異性的濃縮は、キラル塩基とのそのジアステレオマー塩の形成、続くジアステレオマー対の分離、および、公知の方法によって生じる式（ＶＩＩＩ）の化合物（Ｓ）鏡像異性体のジアステレオマー塩の以降の加水分解を通して達成することができる。
【００５７】
キラル塩基は、例えば、「Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ−Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｕｎ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ」で報告されているものから選択されるキラルアミン、例えばＳ−（−）−フェニルエチルアミン、Ｓ−（−）−ナフチルエチルアミン、ブルシンおよびキニーネ、好ましくはＳ−（−）−フェニルエチルアミンでよい。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物を与える、段階ｅ）による式（ＶＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物の（Ｓ）鏡像異性体の加水分解は、一般的に酸加水分解であって、公知の方法に従って、例えば鉱酸、一般的に塩酸で処理することによって実施することができる。
【００５９】
本発明では、「鏡像異性的混合物」は、２つの鏡像異性体の実質的に５０％の混合物を意味する。
【００６０】
本発明では、「（Ｒ）または（Ｓ）鏡像異性体」は、個々の（Ｒ）もしくは（Ｓ）鏡像異性体としての化合物、または、（Ｒ）もしくは（Ｓ）鏡像異性体がそれぞれ濃縮された混合物を意味する。
【００６１】
「個々の（Ｒ）または（Ｓ）鏡像異性体」は、鏡像異性的純度が少なくとも９６％以上、好ましくは少なくとも約９９％であることを意味する。
【００６２】
「（Ｒ）または（Ｓ）鏡像異性体が濃縮された混合物」は、鏡像異性的純度が少なくとも５１％以上、好ましくは少なくとも約９９％であることを意味する。
【００６３】
鏡像異性的純度は、Ｓ／（Ｓ＋Ｒ）×１００と定義され、式中、ＳおよびＲは、それぞれ（Ｓ）および（Ｒ）鏡像異性体の量である。
【００６４】
本発明では、用語「式（Ｉ）から（ＶＩＩＩ）の化合物」は、そのままの化合物またはその塩、一般的に薬学的に許容される塩を意味する。前記塩は、より詳細には薬学的に許容されるカチオンまたはアニオンとの塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはアルミニウムの塩、または塩化物、臭化物、硫酸塩もしくは樟脳スルホン酸塩である。塩の塩化および切断は、公知の方法によって実施することができる。
【００６５】
生じるプレガバリンは、医薬品の規制要件を満たす鏡像異性的純度が約９８％以上、好ましくは９９％以上、より好ましくは９９．５％を超え、最も好ましくは９９．９％を超える。前記鏡像異性的純度の等級を有するプレガバリンは新規であり、本発明のさらなる目的である。
【００６６】
本発明の方法によって得られたプレガバリンは、１０から２５０マイクロメートルの範囲の平均粒径Ｄ５０を有し、それは、公知の技術によって、例えば微粉砕方法によってさらに縮小することができる。
【００６７】
本明細書で記載される方法によって得られるプレガバリン結晶形は、ＣＮ  １６３４８６９Ａで記載されているものと同じである。
【００６８】
個々の鏡像異性体（Ｓ）または（Ｒ）として、ならびにそれらの混合物およびそれらの塩としての式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物は、新規であって本発明のさらなる目的である。
【００６９】
式（ＶＩＩ）の化合物の具体例は、
・（Ｓ）−｛４−メチル−２−［（１−メトキシカルボニル）メチル］ペンチル｝カルバミン酸メチル、
・（Ｓ）−｛４−メチル−２−［（１−エトキシカルボニル）メチル］ペンチル｝カルバミン酸メチル、
・（Ｓ）−｛４−メチル−２−［（１−プロポキシカルボニル）メチル］ペンチル｝カルバミン酸メチル、
・（Ｓ）−｛４−メチル−２−［（１−ブトキシカルボニル）メチル］ペンチル｝カルバミン酸メチル、
・（Ｓ）−｛４−メチル−２−［（１−イソブチルオキシカルボニル）メチル］ペンチル｝カルバミン酸メチル、
・（Ｓ）−｛４−メチル−２−［（１−オクチルオキシカルボニル）メチル］ペンチル｝カルバミン酸メチル、
・（Ｓ）−｛４−メチル−２−［（１−メトキシカルボニル）メチル］ペンチル｝カルバミン酸エチル、
・（Ｓ）−｛４−メチル−２−［（１−エトキシカルボニル）メチル］ペンチル｝カルバミン酸エチル、
・（Ｓ）−｛４−メチル−２−［（１−プロポキシカルボニル）メチル］ペンチル｝カルバミン酸エチル、
・（Ｓ）−｛４−メチル−２−［（１−ブトキシカルボニル）メチル］ペンチル｝カルバミン酸エチル、
・（Ｓ）−｛４−メチル−２−［（１−イソブチルオキシカルボニル）メチル］ペンチル｝カルバミン酸エチル、
・（Ｓ）−｛４−メチル−２−［（１−オクチルオキシカルボニル）メチル］ペンチル｝カルバミン酸エチル、
・（Ｓ）−｛４−メチル−２−［（１−メトキシカルボニル）メチル］ペンチル｝カルバミン酸イソプロピル、
・（Ｓ）−｛４−メチル−２−［（１−エトキシカルボニル）メチル］ペンチル｝カルバミン酸イソプロピル、
・（Ｓ）−｛４−メチル−２−［（１−プロポキシカルボニル）メチル］ペンチル｝カルバミン酸イソプロピル、
・（Ｓ）−｛４−メチル−２−［（１−ブトキシカルボニル）メチル］ペンチル｝カルバミン酸イソプロピル、
・（Ｓ）−｛４−メチル−２−［（１−イソブチルオキシカルボニル）メチル］ペンチル｝カルバミン酸イソプロピル、および
・（Ｓ）−｛４−メチル−２−［（１−オクチルオキシカルボニル）メチル］ペンチル｝カルバミン酸イソプロピル；
であり、特に（Ｓ）鏡像異性体としての、または、鏡像異性体の混合物およびそれらの塩としてのものである。
【００７０】
（Ｒ）または（Ｓ）鏡像異性体、特に（Ｓ）鏡像異性体、および、特にキラル塩基、好ましくはＳ−（−）−フェニルエチルアミンとのそれらの塩としての式（ＶＩＩＩ）の化合物の具体例は、
｛４−メチル−２−［（１−カルボキシ）メチル］ペンチル｝カルバミン酸メチル、
｛４−メチル−２−［（１−カルボキシ）メチル］ペンチル｝カルバミン酸エチル、および
｛４−メチル−２−［（１−カルボキシ）メチル］ペンチル｝カルバミン酸イソプロピルである。
【実施例】
【００７１】
以下の実施例は、本発明を例示する。
【００７２】
（実施例１）
（Ｓ）−３−イソブチルグルタル酸メチル（ＩＩＩ）の合成
１Ｌの三口丸底フラスコに、窒素雰囲気下で式（ＩＩ）の３−イソブチルグルタル酸無水物（５．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）、およびメチルイソブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（１００ｍｌ）を入れる。生じる溶液を約２０から２５℃の温度に保ち、メタノール（２．５ｇ）およびＣＡＬ−Ｂ  Ｎｏｖｏｚｙｍ（登録商標）４３５（２．５ｇ）を加え、溶液を約３時間撹拌状態に保つ。その後、酵素をろ過して取り除き、溶媒を蒸発させる。生じる生成物は、８５％の鏡像異性的純度を有する。
【００７３】
類似した手順に従い、以下の化合物が得られる。
【００７４】
（Ｓ）−３−イソブチル−グルタル酸エチル、
（Ｓ）−３−イソブチル−グルタル酸プロピル、
（Ｓ）−３−イソブチル−グルタル酸イソブチル、および
（Ｓ）−３−イソブチル−グルタル酸オクチル。
【００７５】
（実施例２）
（Ｒ）−３−イソブチル−グルタル酸メチル（ＩＩＩ）の合成
１Ｌの三口丸底フラスコに、窒素環境下で式（ＩＩ）の３−イソブチルグルタル酸無水物（５．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）、およびＭＴＢＥ（１００ｍｌ）を入れる。生じる溶液を約２０から２５℃の温度に保ち、メタノール（２．５ｇ）およびＣａｎｄｉｄａ  ｒｕｇｏｓａ由来のリパーゼ（２．５ｇ）を加え、溶液を約３時間撹拌状態に保つ。その後、酵素をろ過して取り除き、溶媒を蒸発させる。生じる生成物は、６７％の鏡像異性的純度を有する。
【００７６】
類似した手順に従い、以下の化合物が得られる
（Ｒ）−３−イソブチル−グルタル酸エチル、
（Ｒ）−３−イソブチル−グルタル酸プロピル、
（Ｒ）−３−イソブチル−グルタル酸イソブチル、および
（Ｒ）−３−イソブチル−グルタル酸オクチル。
【００７７】
（実施例３）
３−イソブチル−グルタル酸メチル（ＩＩＩ）の合成
１Ｌの三口丸底フラスコに、窒素環境下で式（ＩＩ）の３−イソブチルグルタル酸無水物（５０．０ｇ、０．２９０ｍｏｌ）、メタノール（５００ｍｌ）およびトリエチルアミン（２９．３ｇ、０．２９０ｍｏｌ）を入れる。生じる溶液を、撹拌下約１６から１８時間室温に保つ。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、混合物を水（２００ｍｌ）に取り、３７％塩酸でｐＨ３から４に酸性化し、トルエン（３×１５０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を減圧下で蒸発させ、淡黄色油（５８．６ｇ、収率：９５％）を得る
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，２８℃）：δ  ３．６５（ｓ，３Ｈ）；２．４０（ｍ，５Ｈ）；１．６０（ｍ，１Ｈ）；１．２０（ｍ，２Ｈ）；０．９０（ｄ，６Ｈ）。
【００７８】
類似した手順に従い、以下の化合物が得られる
３−イソブチル−グルタル酸エチル、
３−イソブチル−グルタル酸プロピル、
３−イソブチル−グルタル酸イソブチル、および
３−イソブチル−グルタル酸オクチル。
【００７９】
（実施例４）
Ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−イソブチル−グルタル酸メチル（ＩＩＩａ）の合成
１００ｍｌの三口丸底フラスコに、窒素環境下で、式（ＩＩＩ）の（Ｓ）−３−イソブチルグルタル酸メチル（２４．７ｍｍｏｌ、５．００ｇ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（２５．９ｍｍｏｌ、１．９０ｇ）、ジメチルアミノピリジン（４．９０ｍｍｏｌ、０．６１０ｇ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（２７．２ｍｍｏｌ、５．７０ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液を室温で加える。混合物を約５時間反応させ、次に固体をろ過して取り除く。ろ過溶液を小容積に濃縮して、９５％の収率で油６．０６ｇを得る
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，２８℃）：δ  ３．６（ｓ，３Ｈ）；２．４〜２．２（ｍ，５Ｈ）；１．６（ｍ，１Ｈ）；１．４（ｓ，９Ｈ）；１．２（ｍ，２Ｈ）；０．９（ｄ，６Ｈ）。
【００８０】
（実施例５）
ＴＥＲＴ−ブチル（Ｒ）−３−イソブチル−グルタル酸塩（ＩＩＩ）の合成
２５ｍｌの丸底フラスコに、窒素環境下で、式（ＩＩＩａ）のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−イソブチルグルタル酸メチル（１１．６ｍｍｏｌ、３．００ｇ）、水酸化ナトリウム破片（１７．４ｍｍｏｌ、０．７００ｇ）の水（１０ｍｌ）溶液を加える。混合物を、撹拌下約１８時間室温にしておく。水溶液を塩酸でｐＨ２未満に酸性化し、トルエン（３×１０ｍｌ）で抽出する。分離した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で小容積に濃縮して、９４％の収率で淡黄色油２．６ｇを得る
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，２８℃）：δ  ２．４５〜２．２０（ｍ，５Ｈ）；１．６５（ｍ，１Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ）；１．２０（ｍ，２Ｈ）；０．９０（ｄ，６Ｈ）。
【００８１】
（実施例６）
（Ｓ）−（＋）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘキサン酸メチル（ＶＩ）の合成
５０ｍｌの三口丸底フラスコに、窒素環境下で、式（ＩＩＩ）の（Ｒ）−３−イソブチルグルタル酸メチル（３．４ｇ、１７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．９ｇ、１９ｍｍｏｌ）の水（２５ｍｌ）溶液を加える。溶液を約８０から８５℃の温度に加熱し、アジ化ジフェニルホスホリル（２．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）を約２時間で加える。添加の完了後、混合物を約１時間還流させる。その後、反応混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウムの５ｗ／ｗ％溶液（３０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（８０ｍｌ）で抽出し、溶媒を蒸発させて乾固させ、標記化合物を得る
ＧＣ−ＭＳ（Ｍ＋・）：１７３。
【００８２】
（実施例７）
（Ｓ）−｛４−メチル−２−［（１−メトキシカルボニル）メチル］ペンチル｝カルバミン酸メチル（ＶＩＩ）の合成
５０ｍｌの三口丸底フラスコに、窒素環境下で、式（ＩＩＩ）の（Ｒ）−３−イソブチルグルタル酸メチル（３．４ｇ、１７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．９ｇ、１９ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍｌ）溶液を加える。溶液を環流させ、アジ化ジフェニルホスホリル（２．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）を約２時間で加える。添加の完了後、混合物を約１時間還流させる。反応混合物を室温に冷却し、水酸化ナトリウムの１０ｗ／ｗ％溶液（３０ｍｌ）に注ぎ、トルエン（３×２５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を水（２×２５ｍｌ）で洗浄する。洗浄済みの有機相を減圧下で濃縮して、８０％の収率で淡黄色油３．５ｇを得る
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，２８℃）：δ  ３．６（ｓ，６Ｈ）；３．２（ｍ，１Ｈ）；３．０（ｍ，１Ｈ）；２．３（ｍ，２Ｈ）；２．１（ｍ，１Ｈ）；１．６（ｍ，１Ｈ）；１．２（ｍ，２Ｈ）；０．９（ｍ，６Ｈ）
ＧＣ−ＭＳ（Ｍ＋）：２３１。
【００８３】
類似した手順に従い、以下の化合物が得られる
（Ｓ）−｛４−メチル−２−［（１−メトキシカルボニル）メチル］ペンチル｝カルバミン酸イソプロピル。
【００８４】
（実施例８）
｛４−メチル−２−［（１−メトキシカルボニル）メチル］ペンチル｝カルバミン酸メチル（ＶＩＩ）の合成
５０ｍｌの三口丸底フラスコに、窒素環境下で、式（ＩＩＩ）の３−イソブチルグルタル酸メチル（３．４ｇ、１７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．９ｇ、１９ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍｌ）溶液を加える。溶液を環流させ、アジ化ジフェニルホスホリル（２．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）を約２から３時間で加える。添加の完了後、混合物を約１時間還流させる。次に反応混合物を室温に冷却し、水酸化ナトリウムの１０ｗ／ｗ％溶液（３０ｍｌ）に注ぎ、トルエン（３×２５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を水（２×２５ｍｌ）で洗浄する。洗浄済みの有機相を減圧下で濃縮して、８０％の収率で淡黄色油３．５ｇを得る
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，２８℃）：δ  ３．６（ｓ，６Ｈ）；３．２（ｍ，１Ｈ）；３．０（ｍ，１Ｈ）；２．３（ｍ，２Ｈ）；２．１（ｍ，１Ｈ）；１．６（ｍ，１Ｈ）；１．２（ｍ，２Ｈ）；０．９（ｍ，６Ｈ）
ＧＣ−ＭＳ（Ｍ＋）：２３１。
【００８５】
類似した手順に従い、以下の化合物が得られる
｛４−メチル−２−［（１−メトキシカルボニル）メチル］ペンチル｝カルバミン酸イソプロピル。
【００８６】
（実施例９）
｛４−メチル−２−［（１−カルボキシ）メチル］ペンチル｝カルバミン酸イソプロピル（ＶＩＩＩ）の合成
５０ｍｌの三口丸底フラスコに、窒素環境下で、式（ＶＩＩ）の｛４−メチル−２−［（１−メトキシカルボニル）メチル］ペンチル）カルバミン酸イソプロピル（６２．０ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１６．０ｇ、０．４００ｍｏｌ）の水（３００ｍｌ）溶液を加え、撹拌下１８時間室温に保つ。３７ｗ／ｗ％塩酸溶液を、酸性ｐＨ（６０ｍｌ）まで加え、水層をトルエン（３×３００ｍｌ）で抽出する。有機相を小容積に濃縮して、淡黄色油（５６．９ｇ、収率：９７％）を得る
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，２８℃）：δ  ７．００（広幅，１Ｈ：Ｄ2Ｏと交換可能）；４．７０（ｍ，１Ｈ）；３．００（ｍ，１Ｈ）；２．８０（ｍ，１Ｈ）；２．１０（ｍ，２Ｈ）；１．９５（ｍ，１Ｈ）；１．６０（ｍ，１Ｈ）；１．２０〜１．００（ｍ，８Ｈ）；０．８０（ｄ，６Ｈ）。
【００８７】
類似した手順に従い、以下の化合物が得られる
｛４−メチル−２−［（１−カルボキシ）メチル］ペンチル｝カルバミン酸メチル、および
｛４−メチル−２−［（１−カルボキシ）メチル］ペンチル｝カルバミン酸エチル。
【００８８】
（実施例１０）
（Ｓ）−｛４−メチル−２−［（１−カルボキシ）メチル］ペンチル｝カルバミン酸イソプロピル（ＶＩＩＩ）の光学分割
１００ｍｌの三口丸底フラスコに、窒素環境下で、式（ＶＩＩＩ）の｛４−メチル−２−［（１−カルボキシ）メチル］ペンチル｝カルバミン酸イソプロピル（１３．０ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．７０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）、および、（Ｓ）−（−）−フェニルエチルアミン（３．２ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の水／イソプロパノール９５：５混合物（５０ｍｌ）溶液を加える。溶液を約６０から６５℃の温度に加熱し、徐々に約３５℃に冷却し、次に再び５０℃に加熱し、室温まで自然に冷却させる。次に混合物を０から５℃に少なくとも１時間冷却し、固体をろ過により除去し、冷水（２×１０ｍｌ）で、次にトルエン（３×１０ｍｌ）で洗浄する。生成物を５０℃の真空下でスタティックドライヤー内で１８時間乾燥して、９８（Ｓ）：２（Ｒ）の鏡像異性比を有する生成物８．９ｇを、収率９２％で得る。
【００８９】
類似した手順に従い、以下の化合物が得られる
（Ｓ）−｛４−メチル−２−［（１−カルボキシ）メチル］ペンチル｝カルバミン酸メチル、および
（Ｓ）−４−メチル−２−［（１−カルボキシ）メチル］ペンチル｝カルバミン酸エチル。
【００９０】
（実施例１１）
（Ｓ）−（＋）−３−アミノメチル−５−メチルヘキサン酸（Ｉ）の合成
５０ｍｌの三口丸底フラスコに、窒素環境下で、９８（Ｓ）：２（Ｒ）の鏡像異性比を有する式（ＶＩＩＩ）のイソプロピル（Ｓ）−｛４−メチル−２−［（１−カルボキシ）メチル］ペンチル｝カルバメート（Ｓ）−（−）−フェニルエチルアミン塩（６０．０ｇ、１６４ｍｍｏｌ）、および３７ｗ／ｗ％塩酸（１７．８ｇ、１８０．４ｍｍｏｌ）の水（２００ｍｌ）溶液を加え、トルエン（２×２００ｍｌ）で抽出する。有機相を小容積に濃縮し、３０ｗ／ｗ％塩酸（５９．６ｇ、４９０ｍｍｏｌ）に取り、混合物を９０から９５℃に２４時間加熱する。溶液を０から５℃に冷却し、水酸化ナトリウム（１８．０ｇ、４５０ｍｍｏｌ）を加え、冷却しながら撹拌下に少なくとも１時間保つ。固体をろ過し、０から５℃に冷却した水／イソプロパノール８：２溶液（２×１５ｍｌ）で洗浄し、スタティックドライヤー内で乾燥させる。９９．９６（Ｓ）：０．０４（Ｒ）の鏡像異性比の白色固体２１．１ｇが、８２％の収率で得られる
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，２８℃）：δ  ２．９５（ｍ，２Ｈ）；２．３０〜２．０５（ｍ，３Ｈ）；１．６０（ｍ，１Ｈ）；１．２（ｍ，２Ｈ）；０．８０（ｄｄ，６Ｈ）。
【００９１】
（実施例１２）
（Ｓ）−（＋）−３−アミノメチル−５−メチルヘキサン酸ナトリウム塩（Ｉ）の合成
５０ｍｌの三口丸底フラスコに、窒素環境下で、式（ＶＩ）の（Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチルヘキサン酸メチル（２．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）、および３７ｗ／ｗ％塩酸溶液（２０ｍｌ）を加える。生じる懸濁液を、約９０から１００℃の温度で１８時間加熱する。５０ｗ／ｗ％水酸化ナトリウム溶液を塩基性ｐＨまで加え（１５ｍｌ）、溶液を小容積に濃縮し、メタノール（２５ｍｌ）で希釈する。懸濁した塩をろ過により除去し、生じる溶液を減圧下で濃縮する。９９％を超える鏡像異性体純度の生成物、１．７ｇ（収率８８％）が得られる。
【００９２】
（実施例１３）
（Ｓ）−（＋）−３−アミノメチル−５−メチルヘキサン酸（Ｉ）の合成
５００ｍｌの三口丸底フラスコに、窒素環境下で、式（ＶＩＩ）の（Ｓ）−｛４−メチル−２−［（１−メトキシカルボニル）メチル］ペンチル｝カルバミン酸イソプロピル（４６．８ｇ、１９０ｍｍｏｌ）および３０％塩酸（５７．８ｇ、０．４７５ｍｏｌ）を加える。混合物を、９０℃の温度で２４から４８時間加熱する。反応の完了後、４１％のモノメチルアミン水（２６．７ｍｌ）を加えて約ｐＨ６にし、混合物を室温まで自然に冷却させる。混合物を０から５℃に少なくとも１時間冷却し、次に固体をろ過し、０から５℃に冷却した水／イソプロパノール１：１混合液（３×１５ｍｌ）で洗浄する。固体を、５０から６０℃のスタティックドライヤー内で１６から１８時間乾燥させる。９９．９４（Ｓ）：０．０６（Ｒ）の鏡像異性比の白色固体、２６．６ｇ（収率８８％）が得られる
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，２８℃）：δ  ２．９５（ｍ，２Ｈ）；２．３０〜２．０５（ｍ，３Ｈ）；１．６０（ｍ，１Ｈ）；１．２（ｍ，２Ｈ）；０．８０（ｄｄ，６Ｈ）。
【００９３】
生じるプレガバリンは、９９．５％の純度、および約５０マイクロメートルの平均粒径Ｄ５０を有する。
【００９４】
（実施例１４）
３−イソブチル−グルタル酸メチル（ＩＩＩ）の合成
１Ｌの三口丸底フラスコに、窒素環境下で、３−イソブチルグルタル酸無水物（５０．０ｇ、０．２９０ｍｏｌ）およびメタノール（５００ｍｌ）を加える。生じる溶液を、撹拌下約１６から１８時間室温に保つ。反応の完了後、溶媒を蒸発させる。標記生成物を、淡黄色油５９．８ｇとして９７％の収率で得る
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，２８℃）：δ  ３．６５（ｓ，３Ｈ）；２．４０（ｍ，５Ｈ）；１．６０（ｍ，１Ｈ）；１．２０（ｍ，２Ｈ）；０．９０（ｄ，６Ｈ）。
【外国語明細書】
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