(57)【要約】【課題】製造時のジフェンヒドラミン初期含量の低下の抑制方法、及びジフェンヒドラミン初期含量の低下が抑制されたジフェンヒドラミンを含有する固形製剤を提供する。【解決手段】ジフェンヒドラミン又はその塩を含有する固形製剤において、カルメロースカルシウムを３．５質量％以上含有させることを特徴とするジフェンヒドラミン又はその塩の初期含量の低下抑制方法、及びジフェンヒドラミン又はその塩を１０〜６０質量％、及びカルメロースカルシウムを３．５質量％以上含有する固形製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジフェンヒドラミン又はその塩を１０〜６０質量％、及びカルメロースカルシウムを３．５質量％以上含有する固形製剤。
【請求項２】
ジフェンヒドラミン又はその塩を１０〜６０質量％、及びカルメロースカルシウムを４〜２０質量％含有する固形製剤。
【請求項３】
ジフェンヒドラミン又はその塩を含有する固形製剤において、カルメロースカルシウムを３．５質量％以上含有させることを特徴とするジフェンヒドラミン又はその塩の初期含量の低下抑制方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジフェンヒドラミンを含有する固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジフェンヒドラミンは、強い抗ヒスタミン作用を有することから、じんましん、湿疹、皮膚炎に伴うかゆみ、アレルギー性鼻炎等に有効であり、感冒薬等にも広く用いられている。また近年では、緩和な催眠、鎮静剤としても用いられている、極めて有用な化合物である。
【０００３】
したがって、現在、ジフェンヒドラミンを含有する固形製剤（以下、ジフェンヒドラミン含有固形製剤）の薬理効果の向上、医薬製剤としての利便性の向上等について、盛んに研究開発が行われている。
【０００４】
例えば、ジフェンヒドラミンには苦味があり、ジフェンヒドラミンを含有する製剤の苦味の解決手段として、（１）平均粒子径３０〜５００μmのジフェンヒドラミンを用いる（特許文献１）、（２）遮光性物質と水溶性高分子物質を含有する皮膜で被覆する（特許文献２）、（３）低膨潤性高分子及び高膨潤性高分子を併用する（特許文献３）等が報告されている。
【特許文献１】特開２００４−９９５１０号公報
【特許文献２】特開２００３−３００８７２号公報
【特許文献３】特開２００４−１０７２５８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ジフェンヒドラミン含有固形製剤を製造し、その含有量、保存安定性等について検討してきたところ、ジフェンヒドラミンが、製造過程において製造装置の壁面（ＳＵＳ素材等）等に付着し、製造時におけるジフェンヒドラミン初期含量が低下することが判明した。
【０００６】
従って、本発明の目的は、ジフェンヒドラミン含有固形製剤の製造過程によるジフェンヒドラミン初期含量の低下が抑制された、ジフェンヒドラミン含有固形製剤を提示するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
そこで、本発明者は、ジフェンヒドラミン含有固形製剤の初期含量低下防止手段について鋭意研究を行った結果、意外にも、カルメロースカルシウムをジフェンヒドラミン含有固形製剤中に３．５質量％以上含有させると、ジフェンヒドラミンの製造時の初期含量の低下が抑制される固形製剤が得られることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、ジフェンヒドラミン又はその塩を１０〜６０質量％、及びカルメロースカルシウムを３．５質量％以上含有する固形製剤を提供するものである。
【０００９】
また、本発明は、ジフェンヒドラミン又はその塩を含有する固形製剤において、カルメロースカルシウムを３．５質量％以上含有させることを特徴とする、ジフェンヒドラミン又はその塩の初期含量の低下を抑制する方法を提供するものである。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、製造過程によるジフェンヒドラミン初期含量の低下が抑制され、効率良く、しかも簡便に、ジフェンヒドラミン含有固形製剤を製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明のジフェンヒドラミン含有固形製剤（以下、「本発明固形製剤」という）は、ジフェンヒドラミン又はその塩を１０〜６０質量％含有し、カルメロースカルシウム（カルボキシメチルセルロースカルシウムともいう）をジフェンヒドラミン含有固形製剤全質量に対して３．５質量％以上含有する。
【００１２】
本発明において、ジフェンヒドラミンの塩としては、塩酸ジフェンヒドラミン、硫酸ジフェンヒドラミン、クエン酸ジフェンヒドラミン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、ラウリル硫酸ジフェンヒドラミン等が挙げられるが、塩酸ジフェンヒドラミンが好ましい。
【００１３】
本発明固形製剤の剤形としては、錠剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、カプセル剤等が挙げられるが、錠剤、カプセル剤が好ましい。
【００１４】
本発明固形製剤中のジフェンヒドラミン又はその塩の含有量は、１回投与量としては１０〜５０ｍｇが好ましく、２５〜５０ｍｇがさらに好ましく、５０ｍｇがさらに好ましい。
【００１５】
例えば、本発明固形製剤の剤形が錠剤やカプセル剤の場合、１錠又は１カプセル中のジフェンヒドラミン又はその塩の含有量は、１回あたり１錠又は１カプセル投与する場合は上記と同様であり、１回あたり２錠又は２カプセル投与する場合は上記の１／２となる。  また、ジフェンヒドラミン又はその塩の平均粒子径は、３０〜５００μｍであることが好ましく、５０〜３００μｍであることがさらに好ましい。
【００１６】
本発明固形製剤中のカルメロースカルシウムの含有量は、固形製剤製造時のジフェンヒドラミン初期含量の低下抑制の点から、本発明固形製剤中に３．５質量％以上が好ましく、４〜２０質量％がより好ましく、５〜２０質量％がさらに好ましい。
また、ジフェンヒドラミン又はその塩の含有量は、製剤の小型化及び初期含量低下抑制効果を得る点から、固形製剤中に１０〜６０質量％が好ましく、１５〜５０質量％がさらに好ましい。
また、ジフェンヒドラミン又はその塩とカルメロースカルシウムの質量比は、初期含量低下抑制の点から、１０：１〜１：２が好ましく、特に５：１〜１：１が好ましい。
【００１７】
本発明固形製剤は、常法により製造することができる。すなわち、ジフェンヒドラミン又はその塩、カルメロースカルシウム、及び通常用いられる製剤添加物を用いて、日本薬局方製剤総則等に基づいて製造することができる。
【００１８】
製剤添加物としては、通常用いられるものであれば特に限定されることはなく、例えば、乳糖、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、キシリトール、デキストリン、ソルビトール、プルラン、部分アルファー化デンプン、ポビドン等の賦形剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等の滑沢剤等が挙げられる。また、これらの製剤添加物は１種又は２種以上を使用することができる。
【００１９】
これらの製剤添加物の本発明固形製剤中の含有量は、適宜検討・決定すればよいが、３０〜９０質量％が好ましく、４０〜８０質量％がさらに好ましく、５０〜７５質量％が特に好ましい。
【００２０】
本発明固形製剤が錠剤の場合、その製造方法としては、特に限定されるものではないが、直接粉末圧縮打錠法、湿式造粒打錠法等が挙げられる。含量の均一性の観点より湿式造粒打錠法が望ましい。湿式造粒打錠法の造粒手段としては噴霧造粒法、撹拌造粒法、流動造粒法、転動造粒法、転動流動造粒法等が挙げられる。
【００２１】
得られた錠剤には、フィルムコーティングを施すこともできる。フィルムコーティングは、ジフェンヒドラミン又はその塩の溶出性を妨げないものであればよく、例えばパンコーティング、流動層コーティング、転動コーティング、ドライコーティング等により行うことができる。コーティング層には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸等のコーティング剤、黄色三二酸化鉄、酸化チタン、三二酸化鉄、食用青色１号、食用黄色５号、食用赤色２号等の着色剤、オレンジ、カラメル、ハッカ油、バニラフレーバー、ミントフレーバー、ｌ−メントール等の香料を配合することができる。さらにカルナウバロウ、サラシミツロウ、セラック等により艶出し層を設けてもよい。
【実施例】
【００２２】
以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
【００２３】
実施例１  カルメロースカルシウム５質量％含有錠剤
塩酸ジフェンヒドラミン；７５０ｇ、乳糖；２４５２．５ｇ、結晶セルロース；３７５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース；９０ｇ、カルメロースカルシウム；１９５ｇを高速攪拌造粒機（深江工業：ＦＳ−１０型）に投入して混合後、精製水を添加して練合した。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物；２５７５ｇ及びステアリン酸マグネシウム；２５ｇを混合機（朝日工業：Ｂ２／１０９型）に投入して混合した後、直径７ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の重量が１３０ｍｇの錠剤２００００錠を得た。
【００２４】
比較例１  カルメロースカルシウム２質量％含有錠剤
塩酸ジフェンヒドラミン；７５０ｇ、乳糖；２５６９．５ｇ、結晶セルロース；３７５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース；９０ｇ、カルメロースカルシウム；７８ｇを高速攪拌造粒機（深江工業：ＦＳ−１０型）に投入して混合後、精製水を添加して練合した。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物；２５７５ｇ及びステアリン酸マグネシウム；２５ｇを混合機（朝日工業：Ｂ２／１０９型）に投入して混合した後、直径７ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の重量が１３０ｍｇの錠剤２００００錠を得た。
【００２５】
試験例１  製造時におけるジフェンヒドラミン初期含量
実施例１及び比較例１で得られた製造直後の錠剤中のジフェンヒドラミン含量をＨＰＬＣ法にて測定し、仕込み量から理論値としてのジフェンヒドラミン残存率を算出した。結果を表１に示す。
【００２６】
【表１】
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【００２７】
（結果）
カルメロースカルシウムを２質量％配合した比較例１のジフェンヒドラミン含有錠剤では、製造直後のジフェンヒドラミン含量は９５質量％を示し、理論値より低値であった。一方、カルメロースカルシウムを５質量％配合した実施例１のジフェンヒドラミン含有錠剤では、製造直後のジフェンヒドラミン含量は１００質量％を示し、理論値通りの値であった。
また実施例１のジフェンヒドラミン含有錠剤をガラス瓶に入れ蓋をした後、保存安定性試験（４０℃、６箇月間）を実施したところ、変色は全く認められなかった。
ジフェンヒドラミン含有錠剤において、カルメロースカルシウムを３．５質量％以上配合して製することで、製造直後のジフェンヒドラミン含量も理論値通りの極めて良好な製剤とすることができることがわかる。
【００２８】
実施例２
塩酸ジフェンヒドラミン；８７５ｇ、乳糖；２３１７ｇ、結晶セルロース；４９０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース；１２９．５ｇ、カルメロースカルシウム；７００ｇを高速攪拌造粒機（深江工業：ＦＳ−１０型）に投入して混合後、精製水を添加して練合し、さらに整粒機（岡田精工：ＮＤ−１０型）を用いて破砕造粒した。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物；４５１１．５ｇにステアリン酸マグネシウム；３８．５ｇを混合機（朝日工業：Ｂ２／１０９型）に投入して混合した後、直径７ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の重量が１３０ｍｇの錠剤３５０００錠を得た。
【００２９】
本発明のジフェンヒドラミン含有固形製剤は、製造時のジフェンヒドラミン初期含量の低下が抑制される。また、効率良く、しかも簡便に製造することができる。