(57)【要約】【課題】  本願は、医農薬中間体として有用な１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペラジン誘導体を、安価で入手容易な原料から簡便且つ効率的な方法で製造することを課題とする。【解決手段】  上記課題は、ピペラジン誘導体の４位を選択的に保護した後、１位をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で保護し、更に４位の保護基をアルカリ加水分解することにより、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペラジン誘導体を製造する方法により解決できる。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）；
【化１】
2009143840.tif 000020
で表される２−メチルピペラジンの４位のアミノ基を選択的にアシル保護、又はカルバメート保護することにより、下記式（２）；
【化２】
2009143840.tif 000021
（式中、Ｒ１は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数３〜２０のシクロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキルオキシ基、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアルケニルオキシ基、置換基を有してもよい炭素数３〜２０のシクロアルキルオキシ基、置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアラルキルオキシ基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリールオキシ基を表す。）で表される４−保護−２−メチルピペラジン誘導体を製造し、続いてニ炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルと反応させることにより、下記式（３）；
【化３】
2009143840.tif 000022
（式中、Ｒ１は前記に同じである。）で表される１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−保護−２−メチルピペラジン誘導体に変換し、更に４位のアミノ基の保護基をアルカリ加溶媒分解することを特徴とする、下記式（４）；
【化４】
2009143840.tif 000023
で表される１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン、又はその塩の製造法。
【請求項２】
前記Ｒ１が水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、メトキシメチル基、メトキシカルボニルメチル基、クロロメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、ビニル基、シクロヘキシル基、ベンジル基、フェニル基、４−メチルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ニトロフェニル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、アリルオキシ基、ベンジルオキシ基、又はフェニルオキシ基である、請求項１に記載の製造法。
【請求項３】
前記Ｒ１が水素原子、トリフルオロメチル基、フェニル基、又はベンジルオキシ基である、請求項２に記載の製造法。
【請求項４】
下記式（５）；
【化５】
2009143840.tif 000024
（式中、Ｒ２、Ｒ３は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数３〜２０のシクロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリール基、カルボキシル基、シアノ基、ホルミル基、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアルキルオキシカルボニル基、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアシル基、又は置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアロイル基を表す。但し、Ｒ２とＲ３がいずれも水素原子である場合を除く。）で表されるピペラジン誘導体と下記式（６）；
【化６】
2009143840.tif 000025
（式中、Ｒ４は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数３〜２０のシクロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリール基、ヒドロキシル基、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキルオキシ基、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアルケニルオキシ基、置換基を有してもよい炭素数３〜２０のシクロアルキルオキシ基、置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアラルキルオキシ基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリールオキシ基を表す。Ｒ５は炭素数１〜５のアルキル基を表す。）で表される化合物を反応させることにより、前記化合物（５）の４位のアミノ基を選択的に保護することを特徴とする、下記式（７）；
【化７】
2009143840.tif 000026
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は前記に同じである。）で表される４−保護−ピペラジン誘導体、又はその塩の製造法。
【請求項５】
Ｒ２がメチル基、又はフェニル基であり、Ｒ３が水素原子である、請求項４に記載の製造法。
【請求項６】
Ｒ４がメチル基、メトキシ基、又はエトキシ基であり、Ｒ５がメチル基、又はエチル基である、請求項４又は５に記載の製造法。
【請求項７】
請求項４〜６のいずれかに記載の方法により製造した前記式（７）で表される４−保護−ピペラジン誘導体とニ炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルを反応させることにより、下記式（８）；
【化８】
2009143840.tif 000027
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は前記に同じである。）で表される１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−保護−ピペラジン誘導体を製造し、続いて４位のアミノ基の保護基をアルカリ加溶媒分解することを特徴とする、下記式（９）；
【化９】
2009143840.tif 000028
で表される１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペラジン誘導体、又はその塩の製造法。
【請求項８】
下記式（７）；
【化１０】
2009143840.tif 000029
（式中、Ｒ２、Ｒ３は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数３〜２０のシクロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリール基、カルボキシル基、シアノ基、ホルミル基、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアルキルオキシカルボニル基、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアシル基、又は置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアロイル基を表す。但し、Ｒ２とＲ３がいずれも水素原子である場合を除く。Ｒ４は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数３〜２０のシクロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリール基、ヒドロキシル基、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキルオキシ基、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアルケニルオキシ基、置換基を有してもよい炭素数３〜２０のシクロアルキルオキシ基、置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアラルキルオキシ基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリールオキシ基を表す。）で表される４−保護−ピペラジン誘導体、又はその塩。
【請求項９】
Ｒ２がメチル基、又はフェニル基であり、Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４がメチル基、メトキシ基、又はエトキシ基である、請求項８に記載の４−保護−ピペラジン誘導体、又はその塩。
【請求項１０】
下記式（８）；
【化１１】
2009143840.tif 000030
（式中、Ｒ２、Ｒ３は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数３〜２０のシクロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリール基、カルボキシル基、シアノ基、ホルミル基、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアルキルオキシカルボニル基、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアシル基、又は置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアロイル基を表す。但し、Ｒ２とＲ３がいずれも水素原子である場合を除く。Ｒ４は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数３〜２０のシクロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリール基、ヒドロキシル基、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキルオキシ基、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアルケニルオキシ基、置換基を有してもよい炭素数３〜２０のシクロアルキルオキシ基、置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアラルキルオキシ基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリールオキシ基を表す。）で表される１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−保護−ピペラジン誘導体。
【請求項１１】
Ｒ２がメチル基、又はフェニル基であり、Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４がメチル基、メトキシ基、又はエトキシ基である、請求項１０に記載の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−保護−ピペラジン誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医農薬中間体として有用な１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペラジン誘導体の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペラジン誘導体の製造法としては例えば、以下の方法が知られている。
１）アラニンから誘導される１−ベンジル−３−メチルピペラジン−２，５−ジオンを、水素化リチウムアルミニウムで還元することにより１−ベンジル−３−メチルピペラジンを製造する。続いてニ炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルと反応させ、パラジウム触媒存在下に水素化することで脱ベンジル化を行い、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジンを製造する方法（非特許文献１）。
２）（Ｓ）−２−メチルピペラジンとｎ−ブチルリチウムを反応させ、続いて塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルと反応させる。その後、ニ炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルと反応させた後、加水分解することにより（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジンを製造する方法（特許文献１）。
３）（Ｓ）−２−メチルピペラジンと塩化トリチルをトリエチルアミンの存在下に反応させて、（Ｓ）−１−トリチル−３−メチルピペラジンを製造する。続いてニ炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルと反応させた後、塩酸で処理することにより（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジンを製造する方法（特許文献２）。
４）２−メチルピペラジンとクロロ炭酸ベンジルを炭酸ナトリウムの存在下に反応させて、１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−メチルピペラジンを製造する。続いてニ炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルと反応させた後、パラジウム触媒存在下に水素化することでベンジルオキシカルボニル基の脱保護を行い、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジンを製造する方法（特許文献３）。
【特許文献１】ＷＯ２００６／０５５５５３
【特許文献２】ＷＯ２００７／０５２０２３
【特許文献３】ＷＯ１９９０／００５５１
【非特許文献１】Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２００４，３４（２２），４１１１−４１１８．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかしながら、従来技術（１）と（４）は高価なパラジウム触媒を使用する点に課題を有する。また従来技術（２）も、高価なｎ−ブチルリチウムと塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを使用する点に課題を有する。従来技術（３）は脱トリチル化に酸を使用しているため、酸に不安定なｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を分解させずに収率よく目的物を取得するためには、手早く処理する必要がある。即ち、ラボスケールで実施できても、工業的規模での実施には極めて困難を伴う。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
上記に鑑み、本発明者は鋭意検討の結果、ピペラジン誘導体の４位を選択的に保護した後、１位をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で保護し、更に４位の保護基をアルカリ加水分解することにより１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペラジン誘導体を製造する方法を見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
即ち本願発明は、下記式（１）；
【０００６】
【化１２】
2009143840.tif 000002
で表される２−メチルピペラジンの４位のアミノ基を選択的にアシル保護、又はカルバメート保護することにより、下記式（２）；
【０００７】
【化１３】
2009143840.tif 000003
（式中、Ｒ１は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数３〜２０のシクロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキルオキシ基、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアルケニルオキシ基、置換基を有してもよい炭素数３〜２０のシクロアルキルオキシ基、置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアラルキルオキシ基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリールオキシ基を表す。）で表される４−保護−２−メチルピペラジン誘導体を製造し、続いてニ炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルと反応させることにより、下記式（３）；
【０００８】
【化１４】
2009143840.tif 000004
（式中、Ｒ１は前記に同じである。）で表される１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−保護−２−メチルピペラジン誘導体に変換し、更に４位のアミノ基の保護基をアルカリ加溶媒分解することを特徴とする、下記式（４）；
【０００９】
【化１５】
2009143840.tif 000005
で表される１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン、又はその塩の製造法に関する。
【００１０】
また本願発明は、下記式（５）；
【００１１】
【化１６】
2009143840.tif 000006
（式中、Ｒ２、Ｒ３は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数３〜２０のシクロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリール基、カルボキシル基、シアノ基、ホルミル基、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアルキルオキシカルボニル基、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアシル基、又は置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアロイル基を表す。但し、Ｒ２とＲ３がいずれも水素原子である場合を除く。）で表されるピペラジン誘導体と下記式（６）；
【００１２】
【化１７】
2009143840.tif 000007
（式中、Ｒ４は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数３〜２０のシクロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリール基、ヒドロキシル基、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキルオキシ基、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアルケニルオキシ基、置換基を有してもよい炭素数３〜２０のシクロアルキルオキシ基、置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアラルキルオキシ基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリールオキシ基を表す。Ｒ５は炭素数１〜５のアルキル基を表す。）で表される化合物を反応させることにより、前記化合物（５）の４位のアミノ基を選択的に保護することを特徴とする、下記式（７）；
【００１３】
【化１８】
2009143840.tif 000008
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は前記に同じである。）で表される４−保護−ピペラジン誘導体、又はその塩の製造法にも関する。
【００１４】
更に本願発明は、下記式（７）；
【００１５】
【化１９】
2009143840.tif 000009
（式中、Ｒ２、Ｒ３は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数３〜２０のシクロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリール基、カルボキシル基、シアノ基、ホルミル基、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアルキルオキシカルボニル基、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアシル基、又は置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアロイル基を表す。但し、Ｒ２とＲ３がいずれも水素原子である場合を除く。Ｒ４は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数３〜２０のシクロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリール基、ヒドロキシル基、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキルオキシ基、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアルケニルオキシ基、置換基を有してもよい炭素数３〜２０のシクロアルキルオキシ基、置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアラルキルオキシ基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリールオキシ基を表す。）で表される４−保護−ピペラジン誘導体、又はその塩に関する。
【００１６】
更に本願発明は、下記式（８）；
【００１７】
【化２０】
2009143840.tif 000010
（式中、Ｒ２、Ｒ３は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数３〜２０のシクロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリール基、カルボキシル基、シアノ基、ホルミル基、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアルキルオキシカルボニル基、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアシル基、又は置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアロイル基を表す。但し、Ｒ２とＲ３がいずれも水素原子である場合を除く。Ｒ４は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数３〜２０のシクロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリール基、ヒドロキシル基、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキルオキシ基、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアルケニルオキシ基、置換基を有してもよい炭素数３〜２０のシクロアルキルオキシ基、置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアラルキルオキシ基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリールオキシ基を表す。）で表される１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−保護−ピペラジン誘導体にも関する。
【発明の効果】
【００１８】
本願発明によれば、安価で入手容易な原料から医農薬中間体として有用な１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペラジン誘導体を、簡便且つ効率的な方法で製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
まずは、本発明の原料と生成物について説明する。
【００２０】
本願第一の発明の出発原料である２−メチルピペラジンは、下記式（１）；
【００２１】
【化２１】
2009143840.tif 000011
で表される。本化合物は市販されているので容易に入手可能である。また本発明に用いる前記化合物（１）は、ラセミ体または光学活性体のいずれであってもよい。
【００２２】
次に、上記式（１）で表される化合物から得られる４−保護−２−メチルピペラジン誘導体は、下記式（２）；
【００２３】
【化２２】
2009143840.tif 000012
で表される。
【００２４】
ここで、Ｒ１は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数３〜２０のシクロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキルオキシ基、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアルケニルオキシ基、置換基を有してもよい炭素数３〜２０のシクロアルキルオキシ基、置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアラルキルオキシ基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリールオキシ基を表す。具体的には、炭素数１〜２０のアルキル基としては例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられ、炭素数２〜２０のアルケニル基としては例えば、ビニル基、アリル基、又はメタリル基等が挙げられ、炭素数３〜２０のシクロアルキル基としては例えば、シクロプロピル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基等が挙げられ、炭素数７〜２０のアラルキル基としては例えば、ベンジル基、又は１−フェネチル基等が挙げられ、炭素数６〜２０のアリール基としては例えば、フェニル基、ナフチル基、又はビフェニル基等が挙げられ、炭素数１〜２０のアルキルオキシ基としては例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、又はｎ−ブチルオキシ基等が挙げられ、炭素数２〜２０のアルケニルオキシ基としては例えば、ビニルオキシ基、アリルオキシ基、又はメタリルオキシ基等が挙げられ、炭素数３〜２０のシクロアルキルオキシ基としては例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、又はシクロヘキシルオキシ基等が挙げられ、炭素数７〜２０のアラルキルオキシ基としては例えば、ベンジルオキシ基、又は１−フェネチルオキシ基等が挙げられ、炭素数６〜２０のアリールオキシ基としては例えば、フェニルオキシ基、ナフチルオキシ基、又はビフェニルオキシ基等が挙げられる。前記置換基としては例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシアミノ基、炭素数１〜１２のアルキルアミノ基、炭素数１〜１２のジアルキルアミノ基、炭素数７〜１２のアラルキルアミノ基、炭素数７〜１２のジアラルキルアミノ基、炭素数１〜１２のアルキルスルホニルアミノ基、スルホン酸基、スルホンアミド基、アジド基、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、炭素数１〜１２のアシル基、炭素数７〜１２のアロイル基、ヒドロキシル基、炭素数１〜１２のアルキルオキシ基、炭素数７〜１２のアラルキルオキシ基、炭素数６〜１２のアリールオキシ基、炭素数１〜１２のアシルオキシ基、炭素数７〜１２のアロイルオキシ基、炭素数３〜１２のシリルオキシ基、炭素数１〜１２のアルキルスルホニルオキシ基、炭素数２〜１２のアルキルオキシカルボニル基、炭素数８〜１２のアラルキルオキシカルボニル基、炭素数７〜１２のアリールオキシカルボニル基、又は炭素数１〜１２のアルキルチオ基等が挙げられ、置換基の数は０〜５個が挙げられる。Ｒ１として好ましくは水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、メトキシメチル基、メトキシカルボニルメチル基、クロロメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、ビニル基、シクロヘキシル基、ベンジル基、フェニル基、４−メチルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ニトロフェニル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、アリルオキシ基、ベンジルオキシ基、又はフェニルオキシ基であり、更に好ましくは水素原子、トリフルオロメチル基、フェニル基、又はベンジルオキシ基である。
【００２５】
次に、上記式（２）で表される化合物から得られる１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−保護−２−メチルピペラジン誘導体は、下記式（３）；
【００２６】
【化２３】
2009143840.tif 000013
で表される。ここで、Ｒ１は前記に同じである。
【００２７】
次に、本願第一の発明の目的化合物である１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジンは、下記式（４）；
【００２８】
【化２４】
2009143840.tif 000014
で表される。上記式（４）で表される化合物は、塩であってもよい。
【００２９】
続いて、本願第ニの発明の出発原料であるピペラジン誘導体は、下記式（５）；
【００３０】
【化２５】
2009143840.tif 000015
で表される。ここで、Ｒ２、Ｒ３は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数３〜２０のシクロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリール基、カルボキシル基、シアノ基、ホルミル基、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアルキルオキシカルボニル基、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアシル基、又は置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアロイル基を表す。但し、Ｒ２とＲ３がいずれも水素原子である場合を除く。具体的には、炭素数１〜２０のアルキル基としては例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられ、炭素数２〜２０のアルケニル基としては例えば、ビニル基、アリル基、又はメタリル基等が挙げられ、炭素数３〜２０のシクロアルキル基としては例えば、シクロプロピル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基等が挙げられ、炭素数７〜２０のアラルキル基としては例えば、ベンジル基、又は１−フェネチル基等が挙げられ、炭素数６〜２０のアリール基としては例えば、フェニル基、ナフチル基、又はビフェニル基等が挙げられ、炭素数２〜２０のアルキルオキシカルボニル基としては例えば、メトキシカルボニル基、又はエトキシカルボニル基等が挙げられ、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアシル基としては例えば、アセチル基、プロピオニル基、又はピバロイル基等が挙げられ、置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアロイル基としては例えば、ベンゾイル基、又は１−ナフトイル基等が挙げられる。前記置換基としては例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシアミノ基、炭素数１〜１２のアルキルアミノ基、炭素数１〜１２のジアルキルアミノ基、炭素数７〜１２のアラルキルアミノ基、炭素数７〜１２のジアラルキルアミノ基、炭素数１〜１２のアルキルスルホニルアミノ基、スルホン酸基、スルホンアミド基、アジド基、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、炭素数１〜１２のアシル基、炭素数７〜１２のアロイル基、ヒドロキシル基、炭素数１〜１２のアルキルオキシ基、炭素数７〜１２のアラルキルオキシ基、炭素数６〜１２のアリールオキシ基、炭素数１〜１２のアシルオキシ基、炭素数７〜１２のアロイルオキシ基、炭素数３〜１２のシリルオキシ基、炭素数１〜１２のアルキルスルホニルオキシ基、炭素数２〜１２のアルキルオキシカルボニル基、炭素数８〜１２のアラルキルオキシカルボニル基、炭素数７〜１２のアリールオキシカルボニル基、又は炭素数１〜１２のアルキルチオ基等が挙げられ、置換基の数は０〜５個が挙げられる。Ｒ２として好ましくはメチル基、エチル基、フェニル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アセチル基、又はベンゾイル基であり、更に好ましくはメチル基、又はフェニル基である。Ｒ３として好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、又はメトキシカルボニル基であり、更に好ましくは水素原子である。また、本発明に用いる前記化合物（５）は、ラセミ体または光学活性体のいずれであってもよい。
【００３１】
次に、上記式（５）で表される化合物から得られる４−保護−ピペラジン誘導体は、下記式（７）；
【００３２】
【化２６】
2009143840.tif 000016
で表される。ここで、Ｒ２、Ｒ３は前記に同じである。Ｒ４は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数３〜２０のシクロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリール基、ヒドロキシル基、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキルオキシ基、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアルケニルオキシ基、置換基を有してもよい炭素数３〜２０のシクロアルキルオキシ基、置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアラルキルオキシ基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリールオキシ基を表す。具体的には、炭素数１〜２０のアルキル基としては例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられ、炭素数２〜２０のアルケニル基としては例えば、ビニル基、アリル基、又はメタリル基等が挙げられ、炭素数３〜２０のシクロアルキル基としては例えば、シクロプロピル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基等が挙げられ、炭素数７〜２０のアラルキル基としては例えば、ベンジル基、又は１−フェネチル基等が挙げられ、炭素数６〜２０のアリール基としては例えば、フェニル基、ナフチル基、又はビフェニル基等が挙げられ、炭素数１〜２０のアルキルオキシ基としては例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、又はｎ−ブチルオキシ基等が挙げられ、炭素数２〜２０のアルケニルオキシ基としては例えば、ビニルオキシ基、アリルオキシ基、又はメタリルオキシ基等が挙げられ、炭素数３〜２０のシクロアルキルオキシ基としては例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、又はシクロヘキシルオキシ基等が挙げられ、炭素数７〜２０のアラルキルオキシ基としては例えば、ベンジルオキシ基、又は１−フェネチルオキシ基等が挙げられ、炭素数６〜２０のアリールオキシ基としては例えば、フェニルオキシ基、ナフチルオキシ基、又はビフェニルオキシ基等が挙げられる。前記置換基としては例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシアミノ基、炭素数１〜１２のアルキルアミノ基、炭素数１〜１２のジアルキルアミノ基、炭素数７〜１２のアラルキルアミノ基、炭素数７〜１２のジアラルキルアミノ基、炭素数１〜１２のアルキルスルホニルアミノ基、スルホン酸基、スルホンアミド基、アジド基、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、炭素数１〜１２のアシル基、炭素数７〜１２のアロイル基、ヒドロキシル基、炭素数１〜１２のアルキルオキシ基、炭素数７〜１２のアラルキルオキシ基、炭素数６〜１２のアリールオキシ基、炭素数１〜１２のアシルオキシ基、炭素数７〜１２のアロイルオキシ基、炭素数３〜１２のシリルオキシ基、炭素数１〜１２のアルキルスルホニルオキシ基、炭素数２〜１２のアルキルオキシカルボニル基、炭素数８〜１２のアラルキルオキシカルボニル基、炭素数７〜１２のアリールオキシカルボニル基、又は炭素数１〜１２のアルキルチオ基等が挙げられ、置換基の数は０〜５個が挙げられる。Ｒ４として好ましくは水素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ベンジル基、フェニル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、アリルオキシ基、ベンジルオキシ基、又はフェニルオキシ基であり、更に好ましくはメチル基、メトキシ基、又はエトキシ基である。当該４−保護−ピペラジン誘導体は、塩であってもよい。なお本化合物は、文献に未記載の新規化合物である。
【００３３】
次に、上記式（７）で表される化合物から得られる１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−保護−ピペラジン誘導体は、下記式（８）；
【００３４】
【化２７】
2009143840.tif 000017
で表される。ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は前記に同じである。なお本化合物も、文献に未記載の新規化合物である。
【００３５】
上記式（８）で表される化合物から得られる１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペラジン誘導体は、下記式（９）；
【００３６】
【化２８】
2009143840.tif 000018
で表される。ここで、Ｒ２、Ｒ３は前記に同じである。当該化合物は塩であってもよい。
【００３７】
続いて、本願第一の発明の製造法について説明する。
【００３８】
まず、前記式（１）で表される２−メチルピペラジンの４位のアミノ基を選択的にアシル保護、又はカルバメート保護することにより、前記式（２）で表される４−保護−２−メチルピペラジン誘導体を製造する方法について説明する。
【００３９】
２−メチルピペラジンの４位のアミノ基を選択的にアシル保護、又はカルバメート保護する方法は、文献に記載の方法に従えばよい。具体的には、例えば、ホルミル化は２−メチルピペラジンと蟻酸メチルをジグライム中で反応させることにより行うことができる（特開２００３−３４２２６４の実施例１）。また、トリフルオロアセチル化は２−メチルピペラジンとトリフルオロ酢酸エチルをテトラヒドロフラン中で反応させることにより行うことができる（ＷＯ２００３／０８４９４２の実施例１）。また、ベンゾイル化は２−メチルピペラジンの塩化メチレン中に、塩化ジメチルアルミニウムと安息香酸メチルを加えて反応させることにより行うことができる（ＷＯ２０００／０７６５２１）。また、アセチル化は２−メチルピペラジンのメタノールと水と酢酸の混合溶媒中に、無水酢酸を加えて反応させることにより行うことができる（ＷＯ２００３／０８４９４２の実施例３）。また、エトキシカルボニル化は２−メチルピペラジンのメタノールと水と酢酸の混合溶媒中に、クロロ蟻酸エチルを加えて反応させることにより行うことができる（ＷＯ２００３／０８４９４２の実施例５）。また、ベンジルオキシカルボニル化は２−メチルピペラジンのメタノールと水と酢酸の混合溶媒中に、クロロ蟻酸ベンジルを加えて反応させることにより行うことができる（ＷＯ２００３／０８４９４２の実施例２）。
【００４０】
次に、このようにして得られた前記式（２）で表される４−保護−２−メチルピペラジン誘導体とニ炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルを反応させることにより、前記式（３）で表される１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−保護−２−メチルピペラジン誘導体を製造する方法について説明する。
【００４１】
前記ニ炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルの使用量は、前記化合物（２）に対して好ましくは１〜１０倍モル量であり、更に好ましくは１〜３倍モル量である。
【００４２】
本工程の反応溶媒には特に制限はないが、具体的には例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒を用いることができる。好ましくは水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、ヘキサン、クロロベンゼン、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリルであり、更に好ましくはテトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、アセトン、又はアセトニトリルである。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。
【００４３】
前記反応溶媒の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（２）に対して好ましくは５０倍重量以下、更に好ましくは２０倍重量以下である。
【００４４】
本工程の反応温度は、反応時間を短縮する一方で、副反応を抑制する点から、好ましくは−４０〜８０℃であり、更に好ましくは−２０〜５０℃である。
【００４５】
また、本工程の反応時間については特に制限はなく、好ましくは０．０１〜２４時間であり、更に好ましくは０．１〜１２時間である。
【００４６】
本工程において、前記化合物（２）、ニ炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル、反応溶媒の添加順序や添加方法は特に制限されない。
【００４７】
反応終了後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒を留去すると目的物が得られる。このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、後続工程の収率、若しくは後続工程で得られる化合物の純度をさらに高める目的で、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。
【００４８】
次に、このようにして得られた前記式（３）で表される１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−保護−２−メチルピペラジン誘導体から、４位のアミノ基の保護基をアルカリ加溶媒分解することにより、前記式（４）で表される１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン、又はその塩を製造する方法について説明する。
【００４９】
アルカリ加溶媒分解に用いられるアルカリとしては、例えば、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムイソプロポキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルキル金属アルコキシド；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等が挙げられる。
【００５０】
前記アルカリの使用量としては、前記化合物（３）に対して好ましくは０．５〜５０倍モル量であり、更に好ましくは１〜２０倍モル量である。
【００５１】
本工程の反応溶媒には水、若しくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒を用いる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。
【００５２】
前記反応溶媒の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（３）に対して好ましくは５０倍重量以下、更に好ましくは２０倍重量以下である。
【００５３】
また、原料の溶解を助けて反応を加速させる目的で、更にテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒を添加してもよい。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。これらの溶媒の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（３）に対して好ましくは５０倍重量以下、更に好ましくは２０倍重量以下である。
【００５４】
本工程の反応温度は反応時間を短縮する一方で、副反応を抑制する点から、好ましくは−２０〜２００℃であり、更に好ましくは１０〜１６０℃である。また、本工程の反応時間については特に制限はなく、好ましくは０．５〜１００時間であり、更に好ましくは１〜５０時間である。
【００５５】
本工程において、前記化合物（３）、アルカリ、反応溶媒の添加順序や添加方法は特に制限されない。
【００５６】
反応終了後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を加えて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。このようにして得られた目的物は、十分な純度を有しているが、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。または、塩化水素、メタンスルホン酸、酢酸等の酸から塩を形成させて晶析することにより純度を高めてもよい。若しくは、塩化水素、メタンスルホン酸、酢酸等の酸から塩を形成させて水に溶解し、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等の有機溶媒で洗浄後、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基で解塩し、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を加えて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により抽出溶媒を留去すると、純度の向上した前記化合物（４）が得られる。
【００５７】
次に、本願第二の発明にかかる、前記式（５）で表されるピペラジン誘導体と下記式（６）；
【００５８】
【化２９】
2009143840.tif 000019
で表される化合物を反応させ、前記化合物（５）の４位のアミノ基を選択的に保護することにより、前記式（７）で表される４−保護−ピペラジン誘導体、又はその塩を製造する方法について説明する。
【００５９】
前記化合物（６）のＲ４は前記に同じである。
【００６０】
Ｒ５は炭素数１〜５のアルキル基を表す。具体的には例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、又はｎ−ペンチル基であり、好ましくはメチル基、又はエチル基である。
【００６１】
前記化合物（６）として好ましくは、グリオキシル酸メチル、グリオキシル酸エチル、ピルビン酸メチル、ピルビン酸エチル、シュウ酸ジメチル、又はシュウ酸ジエチルであり、更に好ましくはピルビン酸メチル、シュウ酸ジメチル、又はシュウ酸ジエチルである。
【００６２】
前記化合物（６）の使用量は、前記化合物（５）に対して好ましくは１〜１０倍モル量であり、更に好ましくは１〜３倍モル量である。
【００６３】
本工程は特に反応溶媒を必要としないが、流動性を確保する目的で更に反応溶媒を添加してもよい。
【００６４】
用いる反応溶媒には特に制限はないが、具体的には例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒を用いることができる。好ましくはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、ヘキサン、クロロベンゼン、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリルであり、更に好ましくはテトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、アセトン、又はアセトニトリルである。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。
【００６５】
前記反応溶媒の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（５）に対して好ましくは５０倍重量以下、更に好ましくは２０倍重量以下である。
【００６６】
本工程の反応温度は反応時間を短縮する一方で、副反応を抑制する点から、好ましくは−４０〜８０℃であり、更に好ましくは０〜５０℃である。
【００６７】
また、本工程の反応時間については特に制限はなく、好ましくは０．５〜４８時間であり、更に好ましくは１〜２４時間である。
【００６８】
本工程において、前記化合物（５）、前記化合物（６）、反応溶媒の添加順序や添加方法は特に制限されない。
【００６９】
反応終了後は特に処理することなく、次工程の原料として使用することが好ましいが、処理を行って生成物を単離してもよい。その場合の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒を留去すると目的物が得られる。このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、後続工程の収率、若しくは後続工程で得られる化合物の純度をさらに高める目的で、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。
【００７０】
次に、このようにして得られた前記式（７）で表される４−保護−ピペラジン誘導体とニ炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルを反応させることにより、前記式（８）で表される１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−保護−ピペラジン誘導体を製造する方法について説明する。
【００７１】
前記ニ炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルの使用量は、前記化合物（７）に対して好ましくは１〜１０倍モル量であり、更に好ましくは１〜３倍モル量である。
【００７２】
本工程の反応溶媒には特に制限はないが、具体的には例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒を用いることができる。好ましくは水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、ヘキサン、クロロベンゼン、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリルであり、更に好ましくはテトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、アセトン、又はアセトニトリルである。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。
【００７３】
前記反応溶媒の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（７）に対して好ましくは５０倍重量以下、更に好ましくは２０倍重量以下である。
【００７４】
本工程の反応温度は、反応時間を短縮し、副反応を抑制する目的で好ましくは−４０〜８０℃であり、更に好ましくは−２０〜５０℃である。また、本工程の反応時間については特に制限はなく、好ましくは０．０１〜２４時間であり、更に好ましくは０．１〜１２時間である。
【００７５】
本工程において、前記化合物（７）、ニ炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル、反応溶媒の添加順序や添加方法は特に制限されない。
【００７６】
反応終了後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒を留去すると目的物が得られる。このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、後続工程の収率、若しくは後続工程で得られる化合物の純度をさらに高める目的で、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。
【００７７】
次に、このようにして得られた前記式（８）で表される１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−保護−ピペラジン誘導体から、４位のアミノ基の保護基をアルカリ加溶媒分解することにより、前記式（９）で表される１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペラジン誘導体、又はその塩を製造する方法について説明する。
【００７８】
アルカリ加溶媒分解に用いられるアルカリとしては、例えば、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムイソプロポキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルキル金属アルコキシド；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等が挙げられる。
【００７９】
前記アルカリの使用量としては、前記化合物（８）に対して好ましくは０．５〜５０倍モル量であり、更に好ましくは１〜２０倍モル量である。
【００８０】
本工程の反応溶媒には水、若しくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒を用いる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。
【００８１】
前記反応溶媒の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（８）に対して好ましくは５０倍重量以下、更に好ましくは２０倍重量以下である。
【００８２】
また原料の溶解を助けて反応を加速させる目的で、更にテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒を添加してもよい。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。これらの溶媒の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（８）に対して好ましくは５０倍重量以下、更に好ましくは２０倍重量以下である。
【００８３】
本工程の反応温度は反応時間を短縮する一方で、副反応を抑制する点から、好ましくは−２０〜２００℃であり、更に好ましくは１０〜１６０℃である。
【００８４】
また、本工程の反応時間については特に制限はなく、好ましくは０．５〜１００時間であり、更に好ましくは１〜５０時間である。
【００８５】
本工程において、前記化合物（８）、アルカリ、反応溶媒の添加順序や添加方法は特に制限されない。
【００８６】
反応終了後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を加えて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。このようにして得られた目的物は、十分な純度を有しているが、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。または、塩化水素、メタンスルホン酸、酢酸等の酸から塩を形成させて晶析することにより純度を高めてもよい。若しくは、塩化水素、メタンスルホン酸、酢酸等の酸から塩を形成させて水に溶解し、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等の有機溶媒で洗浄後、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基で解塩し、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を加えて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により抽出溶媒を留去すると、純度の向上した前記化合物（９）が得られる。
【実施例】
【００８７】
以下に実施例を示して本発明を更に詳細に説明するが、これら実施例は本発明を何ら限定するものではない。
【００８８】
実施例１  １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジンの製造
２−メチルピペラジン５００ｍｇ（５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン５ｍＬ、蟻酸メチル４５０ｍｇ（７．５ｍｍｏｌ）からなる溶液を２５℃で、１６時間攪拌した。ここに、ニ炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル１．２０ｇ（５．５ｍｍｏｌ）を加えて２５℃で、２時間攪拌後、減圧濃縮することにより１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ホルミル−２−メチルピペラジンを淡黄色油状物として得た（１．３４３５ｇ）。
【００８９】
この油状物に、ｎ−ブタノール１０ｍＬ、２０重量％ナトリウムエトキシド／エタノール溶液８．５０ｇ（２５ｍｍｏｌ）を加えて、１２０℃で２４時間攪拌した。室温まで冷却後、水４ｍＬを加えると２層に分離し、上層を回収した。この溶液を減圧濃縮し、残渣に水６ｍＬを加え、酢酸エチル２０ｍＬで２回抽出した。有機層にメタンスルホン酸４３２ｍｇ（４．５ｍｍｏｌ）と水５ｍＬを加えて抽出し、水層を分離した。水層に３０重量％水酸化ナトリウム水溶液１．３３ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えて、酢酸エチル２０ｍＬで２回抽出した後、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を減圧濾別後、濾液を減圧濃縮することにより、標題化合物を無色油状物として得た（５６０．３ｍｇ、収率５６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１．２１（ｄ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．６−２．８（ｍ，２Ｈ）、２．８−３．０（ｍ，３Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，１Ｈ）
【００９０】
実施例２  １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジンの製造
２−メチルピペラジン５００ｍｇ（５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン５ｍＬ、トリフルオロ酢酸エチル９９５ｍｇ（７ｍｍｏｌ）からなる溶液を、２５℃で１６時間攪拌した。ここに、ニ炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル１．４１８ｇ（６．５ｍｍｏｌ）を加えて２５℃で３時間攪拌後、減圧濃縮することにより１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−トリフルオロアセチル−２−メチルピペラジンを淡黄色油状物として得た。
【００９１】
この油状物に、メタノール１０ｍＬ、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液３．３３ｇ（２５ｍｍｏｌ）を加えて、２５℃で１時間攪拌した。水１０ｍＬを加えてメタノールを減圧留去した後、残渣に酢酸エチル３０ｍＬを加えて抽出した。有機層に１．５規定塩酸６ｍＬ（９ｍｍｏｌ）を加えて抽出し、水層を分離した。水層に３０重量％水酸化ナトリウム水溶液２．６７ｇ（２０ｍｍｏｌ）を加えて、酢酸エチル２０ｍＬで２回抽出した後、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を減圧濾別後、濾液を減圧濃縮することにより、標題化合物を無色油状物として得た（４９９．３ｍｇ、収率５０％）。
【００９２】
実施例３  １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジンの製造
２−メチルピペラジン２．００ｇ（２０ｍｍｏｌ）、エタノール１０ｍＬからなる溶液に、塩化ベンゾイル２．９５１ｇ（２１ｍｍｏｌ）を２５℃、３０分で滴下した。２時間攪拌後、トルエン１０ｍＬを加えると結晶が析出した。５℃で３０分攪拌後、結晶を減圧濾別し、トルエン１０ｍＬで洗浄した。この結晶に酢酸エチル３０ｍＬ、水３ｍＬ、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液４．００ｇ（３０ｍｍｏｌ）を加えて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を減圧濾別後、濾液を減圧濃縮することにより、１−ベンゾイル−３−メチルピペラジンを無色油状物として得た（３．３３７４ｇ、収率７５％）。
【００９３】
この１−ベンゾイル−３−メチルピペラジン４３３ｍｇ（２ｍｍｏｌ）、ｎ−ブタノール１０ｍＬからなる溶液に、ニ炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル４５８ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）を加えて、２５℃で２時間攪拌した。ここに、２０重量％ナトリウムエトキシド／エタノール溶液３．４０ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えて、１２０℃で４０時間攪拌した。この溶液に水１０ｍＬを加えると２層に分離し、上層を回収した。この回収した溶液を減圧濃縮し、残渣に水５ｍＬを加え、酢酸エチル１０ｍＬで２回抽出した。有機層に１．５規定塩酸２ｍＬ（３ｍｍｏｌ）と水３ｍＬを加えて抽出し、水層を分離した。水層に３０重量％水酸化ナトリウム水溶液１．３３ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えて酢酸エチル１０ｍＬで２回抽出した後、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を減圧濾別後、濾液を減圧濃縮することにより、標題化合物を無色油状物として得た（２４０．３ｍｇ、収率６０％）。
【００９４】
実施例４  １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジンの製造
２−メチルピペラジン５００ｍｇ（５ｍｍｏｌ）、イソプロパノール２．５ｍＬ、水２．５ｍＬ、ピリジン４２９ｍｇ（５．５ｍｍｏｌ）からなる溶液を５℃に冷却し、ここに塩化ベンジルオキシカルボニル８５３ｍｇ（５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。これを５℃で２時間撹拌した後、トリエチルアミン１．０１ｇ（１０ｍｍｏｌ）とニ炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル１．２０ｇ（５．５ｍｍｏｌ）を加えて２５℃まで昇温した。２時間攪拌後、減圧下にイソプロパノールを減圧留去し、残渣に酢酸エチル２０ｍＬ、水５ｍＬを加えて抽出した。有機層を水５ｍＬで２回洗浄後、減圧濃縮することにより１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ベンジルオキシカルボニル−２−メチルピペラジンを淡黄色油状物として得た（１．６０８６ｇ）。
【００９５】
この油状物に、メタノール１０ｍＬ、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液６．６７ｇ（５０ｍｍｏｌ）を加えて、７０℃で２０時間攪拌した。水１０ｍＬを加えてメタノールを減圧留去した後、残渣に酢酸エチル３０ｍＬを加えて抽出した。有機層に３規定塩酸５ｍＬ（１５ｍｍｏｌ）を加えて抽出し、水層を分離した。水層に３０重量％水酸化ナトリウム水溶液２．６７ｇ（２０ｍｍｏｌ）を加えて酢酸エチル２０ｍＬで２回抽出した後、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を減圧濾別後、濾液を減圧濃縮することにより、標題化合物を無色油状物として得た（４７３．０ｍｇ、収率４７％）。
【００９６】
実施例５  （Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジンの製造
（Ｓ）−２−メチルピペラジン５００ｍｇ（５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン５ｍＬ、シュウ酸ジエチル１０２３ｍｇ（７ｍｍｏｌ）からなる溶液を２５℃、１６時間攪拌した。ここに、ニ炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル１．４１８ｇ（６．５ｍｍｏｌ）を加えて、２５℃で３時間攪拌後、減圧濃縮することにより（Ｓ）−２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン−４−イル］−２−オキソ酢酸エチルを淡黄色油状物として得た。
【００９７】
この油状物に、メタノール１５ｍＬ、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液６．６７ｇ（５０ｍｍｏｌ）、水５ｍＬを加えて８０℃で３時間攪拌した。水１０ｍＬを加えてメタノールを減圧留去した後、残渣に酢酸エチル４０ｍＬを加えて抽出した。有機層に３規定塩酸３ｍＬ（９ｍｍｏｌ）を加えて抽出し、水層を分離した。水層に３０重量％水酸化ナトリウム水溶液２．６７ｇ（２０ｍｍｏｌ）を加えて酢酸エチル２０ｍＬで２回抽出した後、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を減圧濾別後、濾液を減圧濃縮することにより、標題化合物を無色油状物として得た（７０９．１ｍｇ、収率７１％）。
【００９８】
実施例６  （Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジンの製造
（Ｓ）−２−メチルピペラジン５００ｍｇ（５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン５ｍＬ、ピルビン酸メチル７６６ｍｇ（７．５ｍｍｏｌ）からなる溶液を４０℃で１６時間攪拌した。ここに、ニ炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル１．２０ｇ（５．５ｍｍｏｌ）を加えて２５℃で１時間攪拌した後、減圧濃縮することにより（Ｓ）−１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン−４−イル］−１、２−プロパンジオンを黄色油状物として得た。
【００９９】
この油状物に、メタノール１０ｍＬ、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液３．３３ｇ（２５ｍｍｏｌ）を加えて、７０℃で２時間攪拌した。メタノールを減圧留去した後、残渣に水５ｍＬ、酢酸エチル２０ｍＬを加えて抽出した。有機層に水５ｍＬ、３規定塩酸２ｍＬ（６ｍｍｏｌ）を加えて抽出し、水層を分離した。水層に３０重量％水酸化ナトリウム水溶液１．３３ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えて酢酸エチル２０ｍＬで２回抽出した後、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を減圧濾別後、濾液を減圧濃縮することにより、標題化合物を無色油状物として得た（４９６．８ｍｇ、収率５０％）。
【０１００】
実施例７  １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フェニルピペラジンの製造
２−フェニルピペラジン８４５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン５ｍＬ、シュウ酸ジエチル１０９６ｍｇ（７．５ｍｍｏｌ）からなる溶液を２５℃、１６時間攪拌した。ここに、ニ炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル１．４１８ｇ（６．５ｍｍｏｌ）を加えて２５℃で２０時間攪拌後、減圧濃縮することにより２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フェニルピペラジン−４−イル］−２−オキソ酢酸エチルを淡黄色油状物として得た。
【０１０１】
この油状物に、メタノール１０ｍＬ、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液３．３３ｇ（５０ｍｍｏｌ）、水１０ｍＬを加えて、８０℃で１０時間攪拌した。水１０ｍＬ、酢酸エチル３０ｍＬを加えて抽出後、減圧濃縮することにより淡黄色油状物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物を無色油状物として得た（６１５．７ｍｇ、収率４７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．６１（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．９３（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｄｄ，１Ｈ）、３．５４（ｄｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄｄ，１Ｈ）、５．１９（ｄ，１Ｈ）、７．２−７．４（ｍ，５Ｈ）