(57)【要約】【課題】所望の機能性ペプチドを構成し得る、キラルかつヘテロ元素を有するα，α−二置換環状アミノ酸に変換可能な当該脂環式アミノ酸誘導体を製造し得る方法を提供すること。【解決手段】本発明の方法によれば、以下の式（Ｉ）：    【化１】2009263272.tif 000032で表される光学活性な複素脂環式アミノ酸誘導体が、より簡便にかつ効率良く製造され得る。本発明のアミノ酸誘導体は、機能性ポリペプチドのコンフォメーションの自由度を制限し、その薬理活性や生理活性を増強させるための、所望のα，α−二置換環状アミノ酸に容易に変換して用いることができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）で表される化合物：
【化１】
2009263272.tif 000026
ここで、
Ｒ１は、分岐していてもよいＣ１からＣ４のアルキル基であり、
Ｒ２は、アルコキシカルボキシル基を有する保護基であり、
Ｒ３は、分岐してもよいＣ１からＣ３のアルキル基、またはベンジル基であり、
Ｘは、酸素原子または硫黄原子であり、
ｎは２から４の整数であり、そして
＊は不斉中心を表す。
【請求項２】
Ｒ２が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、または９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
以下の式（Ｉ）で表される化合物：
【化２】
2009263272.tif 000027
の製造方法であって、
以下の式（ＩＩ）：
【化３】
2009263272.tif 000028
で表される化合物に、非プロトン性の極性溶媒中、アルカリ金属の水酸化物塩を作用させる工程を包含し、
ここで、
該式（Ｉ）および該式（ＩＩ）において、
Ｒ１は、分岐していてもよいＣ１からＣ４のアルキル基であり、
Ｒ２は、アルコキシカルボキシル基を有する保護基であり、
Ｒ３は、分岐してもよいＣ１からＣ３のアルキル基、またはベンジル基であり、
Ｘは、酸素原子または硫黄原子であり、
ｎは２から４の整数であり、そして
＊は不斉中心を表し、そして
該式（ＩＩ）において
Ｙは脱離能を有する置換基である、方法。
【請求項４】
前記式（Ｉ）で表される化合物および前記式（ＩＩ）で表される化合物のＲ２が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、または９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基であり、そして前記式（ＩＩ）で表される化合物のＹが、ハロゲン原子である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記非プロトン性の極性溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、およびＮ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレアからなる群から選択される少なくとも１種の溶媒である、請求項３または４に記載の方法。
【請求項６】
前記アルカリ金属の水酸化物塩が、水酸化カリウムまたは水酸化セシウムである、請求項３から５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記式（Ｉ）で表される化合物が、前記式（ＩＩ）で表される化合物のキラリティーを保持した化合物である、請求項３から６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
光学活性な複素脂環式α，α−二置換アミノ酸の製造方法であって、
以下の式（Ｉ）で表される化合物：
【化４】
2009263272.tif 000029
（ここで、
Ｒ１は、分岐していてもよいＣ１からＣ４のアルキル基であり、
Ｒ２は、アルコキシカルボキシル基を有する保護基であり、
Ｒ３は、分岐してもよいＣ１からＣ３のアルキル基、またはベンジル基であり、
Ｘは、酸素原子または硫黄原子であり、
ｎは２から４の整数であり、そして
＊は不斉中心を表す）
の−ＣＨ２ＯＲ３を脱離させる工程；
該化合物のエステル基（−ＣＯ２Ｒ１）を塩基性条件下で加水分解する工程；および
該化合物から、該保護基Ｒ２に応じた条件下で該保護基Ｒ２を脱離させる工程；を包含する、方法。
【請求項９】
光学活性な複素脂環式α，α−二置換アミノ酸の製造方法であって、
以下の式（Ｉ）で表される化合物：
【化５】
2009263272.tif 000030
（ここで、
Ｒ１は、分岐していてもよいＣ１からＣ４のアルキル基であり、
Ｒ２は、アルコキシカルボキシル基を有する保護基であり、
Ｒ３は、分岐してもよいＣ１からＣ３のアルキル基、またはベンジル基であり、
Ｘは、酸素原子または硫黄原子であり、
ｎは２から４の整数であり、そして
＊は不斉中心を表す）
の−ＣＨ２ＯＲ３を脱離させる工程；
該化合物から、該保護基Ｒ２に応じた条件下で該保護基Ｒ２を脱離させる工程；および
該化合物のエステル基（−ＣＯ２Ｒ１）を酸性または塩基性条件下で加水分解する工程；を包含する、方法。
【請求項１０】
光学活性な複素脂環式α，α−二置換アミノ酸の製造方法であって、
以下の式（Ｉ）で表される化合物：
【化６】
2009263272.tif 000031
（ここで、
Ｒ１は、分岐していてもよいＣ１からＣ４のアルキル基であり、
Ｒ２は、アルコキシカルボキシル基を有する保護基であり、
Ｒ３は、分岐してもよいＣ１からＣ３のアルキル基、またはベンジル基であり、
Ｘは、酸素原子または硫黄原子であり、
ｎは２から４の整数であり、そして
＊は不斉中心を表す）
の−ＣＨ２ＯＲ３を脱離させる工程；
該化合物から、該保護基Ｒ２に応じた条件下で該保護基Ｒ２を脱離させると同時に、該化合物のエステル基（−ＣＯ２Ｒ１）を加水分解する工程；を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヘテロ元素を有する脂環式アミノ酸誘導体およびその製造方法に関し、より詳細には、キラルかつヘテロ元素を有する環状α，α−二置換アミノ酸に変換可能な当該複素脂環式α，α−二置換アミノ酸誘導体をより簡便にかつ効率良く製造し得る方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般に、ペプチドとは、同種または異種の少なくとも２種のα−アミノ酸が互いに一方のカルボキシル基と他方のアミノ基とのアミド結合（ペプチド結合）を形成することにより得られた化合物を総称していう。このようなペプチドは、生体機能と深く関係し、その種類によっては様々な薬理活性や生理活性があることが知られている。
【０００３】
他方、ペプチドまたはその一部を構成するα−アミノ酸の代わりに、α，α−二置換アミノ酸を導入すると、ペプチド全体の三次元的立体構造が変化するため、当該ペプチドの薬理活性や生理活性が変動（好ましくは増強）すると考えられている。特に、α，α−二置換アミノ酸内のα位の二つの置換基が互いに結合して環を形成すると、側鎖の立体構造（コンフォメーション）が固定される結果、もとのペプチドに内在する活性が増幅すると期待され得る。
【０００４】
従来から、非天然の機能性タンパク質や生理活性ペプチドアナログを有機化学的に構築しようとする試みが種々検討されている。これらの試みにおいて、非特許文献１によれば、過去、構成単位となるべきα，α−二置換環状アミノ酸として、以下の式：
【０００５】
【化１】
2009263272.tif 000002
【０００６】
で表されるα，α−二置換環状アミノ酸、ならびに以下の式：
【０００７】
【化２】
2009263272.tif 000003
【０００８】
で表されるキラルな環状α，α−二置換アミノ酸が合成されたことが開示されている。このような環状α，α−二置換アミノ酸およびそれらの合成方法は、それを含むペプチドのコンフォメーションの自由度を制限し、ペプチドの立体構造を、活性発現時の実際の立体構造に固定する可能性を提供することから、発現機能性ペプチドのｄｅ  ｎｏｖｏ設計、生理活性ペプチドの分子設計あるいはタンパク質工学に関連する分野において、今後も重要な役割を果たすと考えられている。
【０００９】
他方、環状α，α−二置換アミノ酸の環構造の非対称位置にヘテロ元素を導入することができれば、その近傍に存在する官能基との相互作用を変化させることができる。さらにα−炭素が不斉になれば、導入されたヘテロ元素の位置を、三次元の立体空間の中で固定することができる。その結果、環状α，α−二置換アミノ酸を使えば、生理活性ペプチドの構造活性相関に関する研究を強力に展開することができる。そのため、環状α，α−二置換アミノ酸の環内部の非対称な位置にヘテロ元素を導入した、まったく新規なキラル（非対称）環状α，α−二置換アミノ酸を立体選択的に合成することが検討されている。
【００１０】
しかし、このようなヘテロ元素を有する、キラル環状α，α−二置換アミノ酸は、４級不斉炭素を立体選択的に構築すること自体がきわめて困難である上、ヘテロ元素を位置選択的に環の中に導入しなくてはならないため、その合成は極めて困難である。
【非特許文献１】田中正一，有機合成化学協会誌，２００２年，第６０巻，第２号，ｐ．３５−４６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、上記問題の解決を課題とするものであり、その目的とするところは、所望の機能性ペプチドを構成し得る、キラルかつヘテロ元素を有する環状α，α−二置換アミノ酸に変換可能な当該複素脂環式アミノ酸誘導体をより簡便にかつ効率良く製造し得る方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、以下の式（Ｉ）で表される化合物を提供する：
【００１３】
【化３】
2009263272.tif 000004
【００１４】
ここで、
Ｒ１は、分岐していてもよいＣ１からＣ４のアルキル基であり、
Ｒ２は、アルコキシカルボキシル基を有する保護基であり、
Ｒ３は、分岐してもよいＣ１からＣ３のアルキル基、またはベンジル基であり、
Ｘは、酸素原子または硫黄原子であり、
ｎは２から４の整数であり、そして
＊は不斉中心を表す。
【００１５】
１つの実施態様では、上記式（Ｉ）で表される化合物のＲ２は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、または９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基である。
【００１６】
本発明は、以下の式（Ｉ）で表される化合物：
【００１７】
【化４】
2009263272.tif 000005
【００１８】
の製造方法を提供し、該方法は、
以下の式（ＩＩ）：
【００１９】
【化５】
2009263272.tif 000006
【００２０】
で表される化合物に、非プロトン性の極性溶媒中、アルカリ金属の水酸化物塩を作用させる工程を包含し、
ここで、
該式（Ｉ）および該式（ＩＩ）において、
Ｒ１は、分岐していてもよいＣ１からＣ４のアルキル基であり、
Ｒ２は、アルコキシカルボキシル基を有する保護基であり、
Ｒ３は、分岐してもよいＣ１からＣ３のアルキル基、またはベンジル基であり、
Ｘは、酸素原子または硫黄原子であり、
ｎは２から４の整数であり、そして
＊は不斉中心を表し、そして
該式（ＩＩ）において
Ｙは脱離能を有する置換基である。
【００２１】
１つの実施態様では、上記式（Ｉ）で表される化合物および上記式（ＩＩ）で表される化合物のＲ２は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、または９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基であり、そして上記式（ＩＩ）で表される化合物のＹは、ハロゲン原子である。
【００２２】
１つの実施態様では、上記非プロトン性の極性溶媒は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド（ＨＭＰＡ）、およびＮ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）からなる群から選択される少なくとも１種の溶媒である。
【００２３】
１つの実施態様では、上記アルカリ金属の水酸化物塩は、水酸化カリウムまたは水酸化セシウムである。
【００２４】
１つの実施態様では、上記式（Ｉ）で表される化合物は、上記式（ＩＩ）で表される化合物のキラリティーを保持した化合物である。
【００２５】
本発明はまた、光学活性な複素脂環式α，α−二置換アミノ酸の製造方法を提供し、該方法は、
以下の式（Ｉ）で表される化合物：
【００２６】
【化６】
2009263272.tif 000007
【００２７】
（ここで、
Ｒ１は、分岐していてもよいＣ１からＣ４のアルキル基であり、
Ｒ２は、アルコキシカルボキシル基を有する保護基であり、
Ｒ３は、分岐してもよいＣ１からＣ３のアルキル基、またはベンジル基であり、
Ｘは、酸素原子または硫黄原子であり、
ｎは２から４の整数であり、そして
＊は不斉中心を表す）
の−ＣＨ２ＯＲ３を脱離させる工程；
該化合物のエステル基（−ＣＯ２Ｒ１）を塩基性条件下で加水分解する工程；および
該化合物から、該保護基Ｒ２に応じた条件下で該保護基Ｒ２を脱離させる工程；を包含する。
【００２８】
本発明はまた、光学活性な複素脂環式α，α−二置換アミノ酸の製造方法を提供し、該方法は、
以下の式（Ｉ）で表される化合物：
【００２９】
【化７】
2009263272.tif 000008
【００３０】
（ここで、
Ｒ１は、分岐していてもよいＣ１からＣ４のアルキル基であり、
Ｒ２は、アルコキシカルボキシル基を有する保護基であり、
Ｒ３は、分岐してもよいＣ１からＣ３のアルキル基、またはベンジル基であり、
Ｘは、酸素原子または硫黄原子であり、
ｎは２から４の整数であり、そして
＊は不斉中心を表す）
の−ＣＨ２ＯＲ３を脱離させる工程；
該化合物から、該保護基Ｒ２に応じた条件下で該保護基Ｒ２を脱離させる工程；および
該化合物のエステル基（−ＣＯ２Ｒ１）を酸性または塩基性条件下で加水分解する工程；を包含する。
【００３１】
本発明はさらに、光学活性な複素脂環式α，α−二置換アミノ酸の製造方法を提供し、該方法は、
以下の式（Ｉ）で表される化合物：
【００３２】
【化８】
2009263272.tif 000009
【００３３】
（ここで、
Ｒ１は、分岐していてもよいＣ１からＣ４のアルキル基であり、
Ｒ２は、アルコキシカルボキシル基を有する保護基であり、
Ｒ３は、分岐してもよいＣ１からＣ３のアルキル基、またはベンジル基であり、
Ｘは、酸素原子または硫黄原子であり、
ｎは２から４の整数であり、そして
＊は不斉中心を表す）
の−ＣＨ２ＯＲ３を脱離させる工程；
該化合物から、該保護基Ｒ２に応じた条件下で該保護基Ｒ２を脱離させると同時に、該化合物のエステル基（−ＣＯ２Ｒ１）を加水分解する工程；を包含する。
【発明の効果】
【００３４】
本発明によれば、特別な製造設備を必要とすることなく、環内にヘテロ元素を含む所望の複素脂環式α，α−二置換アミノ酸誘導体を効率良くかつ簡易に製造することができる。特に、本発明によれば、反応後に光学分割などの追加の操作を必要とすることなく優れた光学純度で、ヘテロ元素を含む脂環式α，α−二置換アミノ酸誘導体を立体選択的に製造することができる。本発明で得られたヘテロ元素を含む脂環式α，α−二置換アミノ酸誘導体はまた、ヘテロ元素を含む脂環式α，α−二置換アミノ酸に、容易に変換することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３５】
以下、本発明を詳述する。
【００３６】
本発明の化合物は、以下の式（Ｉ）で表される：
【００３７】
【化９】
2009263272.tif 000010
【００３８】
ここで、
Ｒ１は、分岐していてもよいＣ１からＣ４のアルキル基であり、
Ｒ２は、アルコキシカルボキシル基を有する保護基であり、
Ｒ３は、分岐してもよいＣ１からＣ３のアルキル基、またはベンジル基であり、
Ｘは、酸素原子または硫黄原子であり、
ｎは２から４の整数であり、そして
＊は不斉中心を表す。
【００３９】
用語「分岐していてもよいＣ１〜Ｃｎのアルキル基」は、炭素数１〜ｎの任意の直鎖アルキル基および炭素数３〜ｎの任意の分岐鎖アルキル基を包含する。具体的には、炭素数１〜４の任意の直鎖アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、およびｎ−ブチル基が挙げられ、炭素数３〜４の任意の分岐鎖アルキル基としては、イソプロピル基、イソブチル基、およびｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。
【００４０】
用語「アルコキシカルボキシル基を有する保護基」とは、アミノ基の保護基として公知のカーバメート系保護基をいう。例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基（Ｔｒｏｃ）、アリルオキシカルボニル基（Ａｌｌｏｃ）などが挙げられる。例えば、Ｂｏｃは、トリフルオロ酢酸または塩酸−酢酸エチル溶液などの強酸性条件下で脱保護することができ、Ｃｂｚは、パラジウムを触媒とした水素添加反応、バーチ還元などで脱離させることができ、そしてＦｍｏｃは、ピペリジンなどの二級アミンを用いることによって脱保護できる。本発明においては、入手および取り扱いの容易性の点で、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、およびＦｍｏｃが好適に用いられる。
【００４１】
上記式（Ｉ）で表される化合物は、後述する光学活性な複素脂環式α，α−二置換アミノ酸を製造するための前駆体として有用である。
【００４２】
上記式（Ｉ）で表される化合物は、以下の式（ＩＩ）：
【００４３】
【化１０】
2009263272.tif 000011
【００４４】
で表される化合物に、非プロトン性の極性溶媒中、アルカリ金属の水酸化物塩を作用させる工程を包含する方法により製造することができる。ここで、上記式（ＩＩ）において、
Ｒ１は、分岐していてもよいＣ１からＣ４のアルキル基であり、
Ｒ２は、アルコキシカルボキシル基を有する保護基であり、
Ｒ３は、分岐してもよいＣ１からＣ３のアルキル基、またはベンジル基であり、
Ｘは、酸素原子または硫黄原子であり、
ｎは２から４の整数であり、
＊は不斉中心を表し、そして
Ｙは脱離能を有する置換基である。
【００４５】
脱離能を有する置換基とは、ハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの脱離性の高い基をいう。本発明においては、ハロゲン原子が好ましい。
【００４６】
上記式（ＩＩ）で表される化合物は、例えば、Ｘが酸素原子である場合にはセリンを出発物質として、セリンのキラリティーを保持したまま、すなわちラセミ化を伴うことなく、６工程の公知の方法により合成することができる。
【００４７】
例えば、Ｘが酸素原子でありそしてｎが２である場合、Ｌ−セリンを出発物質として、以下のスキームに示すような工程で合成され得る。代表的には、まず、Ｌ−セリンのカルボン酸基に対して保護基が導入され（エステル化）、その後アミノ基に対して保護基（例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ）が導入される。あるいは、まず、Ｌ−セリンのアミノ基に対して保護基（例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ）が導入され、その後カルボン酸基に対して保護基が導入される（エステル化）。これらの保護基の導入は、当該技術分野で周知の方法により行われる。次いで、例えば、以下の調製例に具体的に記載する方法によって、式（ＩＩ）で表される化合物が合成される。
【００４８】
【化１１】
2009263272.tif 000012
【００４９】
このようにして、式（ＩＩ）で表される化合物は、公知の方法を組み合わせることによって、当業者であれば合成することができる。
【００５０】
本発明の方法において、アルカリ金属の水酸化物塩としては、水酸化カリウムおよび水酸化セシウムが挙げられる。
【００５１】
本発明の方法において、非プロトン性の極性溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ヘキサメチルホスホリックトリアミド（ＨＭＰＡ）、およびＮ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）が挙げられる。これらの溶媒は、単独で用いても、混合して用いてもよい。本発明の方法においては、ＤＭＳＯが好適に用いられる。
【００５２】
上記反応において、アルカリ金属の水酸化物塩は、式（ＩＩ）で表される化合物に対して好ましくは０．５当量〜５当量、より好ましくは１当量〜３．５当量で用いられる。アルカリ金属の水酸化物塩は、予め非プロトン性の極性溶媒に溶解されていることが好ましい。
【００５３】
上記反応において、式（ＩＩ）で表される化合物は、非プロトン性の極性溶媒中に、好ましくは３〜７％（w/v）、より好ましくは４〜６％（w/v）の濃度になるように溶解される。分子内のアルキル化反応では、基質濃度が高いと、分子間反応を誘発するため、通常、低い基質濃度、例えば２％（w/v）程度の濃度で反応を行う。しかし、本発明の方法においては、より高い基質濃度で反応を行うことができるため、目的の化合物（Ｉ）を効率よく得ることができる。
【００５４】
反応温度は、好ましくは約１０℃〜４０℃であり、より好ましくは室温で反応が行われる。反応時間は、好ましくは５分間〜２４時間、より好ましくは１０分間〜６時間である。反応は、好ましくは不活性ガス雰囲気下で行われる。反応終了後、反応混合物を、当業者が通常行う手順で、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、酢酸エチルなどにより抽出し、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどによって単離・精製することにより、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【００５５】
このような本発明の方法においては、脱離能を有する置換基を有する式（ＩＩ）で表される化合物がアルカリ金属の水酸化物塩により、α位炭素での不斉環化を生じる。そのため、この方法により得られた式（Ｉ）で表される化合物は、原料である上記式（ＩＩ）で表される化合物のキラリティーを保持している。
【００５６】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、
（ｉ）−ＣＨ２ＯＲ３を脱離させる工程；
（ii）該保護基Ｒ２に応じた条件下で該保護基Ｒ２を脱離させる工程；および
（iii）エステル基（−ＣＯ２Ｒ１）を酸性または塩基性条件下で加水分解する工程；
により、光学活性な複素脂環式α，α−二置換アミノ酸に変換することができる。上記工程（ｉ）〜（iii）を行う順序は特に制限されない。
【００５７】
例えば、式（Ｉ）で表される化合物から、（ｉ）−ＣＨ２ＯＲ３を脱離させる工程、（ii）保護基Ｒ２に応じた条件下で該保護基Ｒ２を脱離させる工程、および（iii）エステル基（−ＣＯ２Ｒ１）を酸性または塩基性条件下で加水分解する工程、をこの順で行ってもよい。あるいは、式（Ｉ）で表される化合物から、（ｉ）−ＣＨ２ＯＲ３を脱離させる工程、（iii）エステル基（−ＣＯ２Ｒ１）を塩基性条件下で加水分解する工程、および（ii）保護基Ｒ２に応じた条件下で該保護基Ｒ２を脱離させる工程、をこの順で行ってもよい。あるいは、（ｉ）−ＣＨ２ＯＲ３を脱離させる工程、次いで（ii）保護基Ｒ２に応じた条件下で該保護基Ｒ２を脱離させると同時に、（iii）エステル基（−ＣＯ２Ｒ１）を加水分解する工程を行ってもよい。
【００５８】
本発明において、−ＣＨ２ＯＲ３を脱離させる工程で採用される方法は、保護基である−ＣＨ２ＯＲ３を脱離し得る方法であれば、特に限定されない。より詳細には、保護基を構成するＲ３の種類によって、以下のような方法が採用され得る。例えば、メトキシメチル基（ＭＯＭ基）のようにＲ３が低級アルキル基（分岐していてもよいＣ１からＣ３のアルキル基）である場合、式（Ｉ）で表される化合物を、鉱酸またはルイス酸で処理することによって当該脱離を達成し得る。鉱酸の例としては、塩酸が挙げられる。ルイス酸の例としては、ＢＦ３・Ｏ（Ｃ２Ｈ５）２、（ＣＨ３）３ＳｉＣｌなどが挙げられる。一方、例えば、Ｒ３がベンジル基である場合、当該脱離は、式（Ｉ）で表される化合物を、上記と同様の鉱酸またはルイス酸で処理すること、および式（Ｉ）で表される化合物の接触還元などの還元的方法を用いることによっても達成し得る。
【００５９】
保護基Ｒ２に応じた条件下で該保護基Ｒ２を脱離させる工程においては、上述のように、例えば、Ｂｏｃは、トリフルオロ酢酸または塩酸−酢酸エチル溶液などの強酸性条件下で脱保護することができ、Ｃｂｚは、パラジウムを触媒とした水素添加反応、バーチ還元などで脱離させることができ、そしてＦｍｏｃは、ピペリジンなどの二級アミンを用いることによって脱保護できる。その他、溶媒は、反応を妨げないものであれば特に限定されない。
【００６０】
エステル基（−ＣＯ２Ｒ１）を酸性または塩基性条件下で加水分解する工程では、アミノ酸製造分野における通常用いられる酸性または塩基性のいずれかの条件下でのエステル加水分解方法を用いることができる。例えば、目的化合物を、含水アルコール（含水エタノールなど）中、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物と反応させることにより、当該加水分解を行うことができる。
【００６１】
このようにして、式（Ｉ）で表される複素脂環式α，α−二置換アミノ酸誘導体から、そのキラリティーを保持した光学活性な複素脂環式α，α−二置換アミノ酸を容易に得ることができる。
【実施例】
【００６２】
以下、本発明を実施例によって具体的に記述するが、これらによって本発明は制限されるものではない。
【００６３】
【化１２】
2009263272.tif 000013
【００６４】
（調製例１：化合物２の合成）
【００６５】
【化１３】
2009263272.tif 000014
【００６６】
（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−セリンエチルエステル（化合物１）（５．９９ｇ，２５．７ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２９７ｍｇ，０．２５７ｍｍｏｌ）および炭酸アリルメチル（３．８６ｍＬ，３３．４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（２５７ｍＬ）をアルゴン雰囲気下、６０℃で１２時間攪拌を行った。反応終了後、反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１(v/v)）で精製することにより、目的の化合物２（５．３９ｇ，収率９０％）を得た。得られた化合物２の物性データを表１に示す。
【００６７】
【表１】
2009263272.tif 000015
【００６８】
（調製例２：化合物３の合成−１）
【００６９】
【化１４】
2009263272.tif 000016
【００７０】
上記調製例１で得た化合物２（１．０ｇ，３．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、アルゴン雰囲気下、ヘキサメチルリン酸トリアミド（１２．２ｍＬ，７．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液およびリチウムヘキサメチルジシラジドのＴＨＦ溶液を滴下して攪拌した。なお、リチウムヘキサメチルジシラジドのＴＨＦ溶液は、ヘキサメチルジシラザン（０．７２ｍＬ，３．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を０℃で攪拌し、ｎ−ブチルリチウム（１．４２Ｍヘキサン溶液，２．３９ｍＬ，３．４３ｍｍｏｌ）を滴下し、１０分間攪拌することより調製した。３０分間攪拌した後、反応溶液にクロロメチルメチルエーテル（１．３７ｍＬ，１８．０ｍｍｏｌ）を滴下した。４時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液に一気に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：１，４−ジオキサン＝１５：１→９：１(v/v)）で精製することにより、目的の化合物３（９７５ｍｇ，収率８５％，８７％ｅｅ）を得た。得られた化合物３の物性データを表２に示す。
【００７１】
【表２】
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【００７２】
（調製例３：化合物４の合成）
【００７３】
【化１５】
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【００７４】
上記調製例２で得た化合物３（９７５ｍｇ，３０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８．９ｍＬ）とエタノール（８．９ｍＬ）の混合溶媒を−７８℃に冷却し、オゾンガスを吹き込みながら攪拌した。３０分間攪拌した後、アルゴン置換を行い水素化ホウ素ナトリウム（１７４ｍｇ，４．６１ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１(v/v)）で精製することにより、目的の化合物４（７０６．７ｍｇ，収率７２％）を得た。得られた化合物４の物性データを表３に示す。
【００７５】
【表３】
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【００７６】
（調製例４：化合物５の合成）
【００７７】
【化１６】
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【００７８】
上記調製例３で得た化合物４（７０７ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）のピリジン（０．８８ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（０．１８７ｍＬ，２．４２ｍｍｏｌ）を加えて攪拌した。３時間攪拌後、水を加えて、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を１０％(w/v)塩酸および１０％(w/v)炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をアセトン（７．３ｍＬ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（９８９ｍｇ，６．６０ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で攪拌した。４時間攪拌後、水を加えて、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を１０％(w/v)チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１(v/v)）で精製することにより、目的の化合物５（７１０．７ｍｇ，収率７５％）を得た。得られた化合物５の物性データを表４に示す。
【００７９】
【表４】
2009263272.tif 000021
【００８０】
（実施例１：化合物６の合成−１）
【００８１】
【化１７】
2009263272.tif 000022
【００８２】
水酸化カリウム（７８．７ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、上記調製例４で得た化合物５（２０１．７ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．７ｍＬ）溶液を室温で滴下した。３時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣を分取カラムクラマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１(v/v)）で精製することにより、目的の化合物６（８４．７ｍｇ，収率６０％，６６％ｅｅ）を得た。得られた化合物６の物性データを表５に示す。
【００８３】
【表５】
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【００８４】
（実施例２：化合物６の合成−２）
【００８５】
【化１８】
2009263272.tif 000024
【００８６】
水酸化セシウム（６０．７ｍｇ，０．４０７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、上記調製例４で得た化合物５（１１７．０ｍｇ，０．２７１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．７ｍＬ）溶液を室温で滴下した。２０分間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣を分取カラムクラマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１(v/v)）で精製することにより、目的の化合物６（４８．１ｍｇ，収率５９％，７４％ｅｅ）を得た。
【００８７】
（調製例５：化合物３の合成−２）
【００８８】
【化１９】
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【００８９】
上記調製例１で得た化合物２（１．０ｇ，３．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、アルゴン雰囲気下、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（８．７７ｍＬ，７．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液およびリチウムヘキサメチルジシラジドのＴＨＦ溶液を滴下して攪拌した。なお、リチウムヘキサメチルジシラジドのＴＨＦ溶液は、ヘキサメチルジシラザン（０．６８ｍＬ，３．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を０℃で攪拌し、ｎ−ブチルリチウム（１．４２Ｍヘキサン溶液，２．２８ｍＬ，３．２４ｍｍｏｌ）を滴下し、１０分間攪拌することにより調製した。３０分間攪拌後、反応溶液にクロロメチルメチルエーテル（１．３７ｍＬ，１８．０ｍｍｏｌ）を滴下した。４時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液に一気に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：１，４−ジオキサン＝１５：１→９：１(v/v)）で精製することにより、目的の化合物３（７０２．２ｍｇ，により、収率６１％，９９％ｅｅ）を得た。
【産業上の利用可能性】
【００９０】
本発明によれば、高価かつ複雑な製造設備を必要とすることなく、環内にヘテロ元素を含有する、α，α−二置換脂環式アミノ酸誘導体を、優れた光学純度および反応効率でかつ簡易に製造することができる。このようにして製造された光学活性なα，α−二置換脂環式アミノ酸誘導体は、例えば、機能性ペプチドの構成材料として有用である。