(57)【要約】【課題】  エダラボンを有効成分とする安定な輸液バッグ製剤やプレフィルドシリンジ製剤を調製するための処方であって、輸液バッグ製剤とプレフィルドシリンジ製剤を同一処方で調製可能な処方を提供する。【解決手段】  有効成分として３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン０．００６〜０．３Ｗ／Ｗ％、亜硫酸水素ナトリウム０．００１〜２Ｗ／Ｗ％及びエデト酸２ナトリウム０．００１〜０．１Ｗ／Ｗ％、１〜５０ｍＭクエン酸緩衝液を含有することを特徴とするプレフィルドシリンジ用又は輸液バッグ用の水溶性製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分として３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン０．００６〜０．３Ｗ／Ｗ％、亜硫酸水素ナトリウム０．００１〜２Ｗ／Ｗ％及びエデト酸２ナトリウム０．００１〜０．１Ｗ／Ｗ％、１〜５０ｍＭクエン酸緩衝液を含有することを特徴とするプレフィルドシリンジ用又は輸液バッグ用の水溶性製剤。
【請求項２】
請求項１記載の水溶性製剤が充填されたプレフィルドシリンジ製剤。
【請求項３】
請求項１記載の水溶性製剤が充填された輸液バッグ製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン（以下、エダラボンと称する）を有効成分として含有する安定な水溶性製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
エダラボンは脳梗塞急性期に伴う神経症候、日常生活動作障害、機能障害の改善薬として有効な医薬品であり、エダラボンを１．５ｍｇ/ｍＬ含有する注射液が２０ｍＬの大型アンプルに充填された点滴用注射剤として上市されている（特許文献１）。
近年では、医療現場における医療過誤が問題となっており、アンプル製剤に関しては、調剤作業時のアンプルカットの際に発生するガラス片の混入、細菌汚染の可能性およびガラス片による怪我の危険性等が指摘されている。これらの問題点を解決する方法として、希釈済みの輸液バッグ製剤、あるいは近年普及してきているプレフィルドシリンジ製剤がある。
しかしながら、ガラス容器であるアンプルと比べて、プラスチック製容器である輸液バッグやプレフィルドシリンジには有効成分の吸着による含量低下や着色等の問題が生じる場合がある。またエダラボンは、固体状態では極めて安定であるが、水溶液とした場合には不溶性異物を発生し易い化合物であるため、不溶性異物の問題が常につきまとう。さらに医薬品の製造コストを考えた場合、輸液バッグ製剤とプレフィルドシリンジ製剤は同一処方であるほうがより有効である。よって、含量低下や着色等の問題を解決し、同一処方で調製可能な希釈済みの輸液バッグ製剤及びプレフィルドシリンジ製剤の開発が望まれていた。
現在のところエダラボンの注射剤に関しては、上記の特許文献１のほかにも報告があるが（特許文献２、３）、上記問題を解決した報告はない。
【特許文献１】特公平７−１２１８６１号公報
【特許文献２】ＷＯ２００２／０９２０８２号公報
【特許文献３】特開２００６−２５７０２０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、エダラボンを有効成分とする安定な輸液バッグ製剤やプレフィルドシリンジ製剤を調製するための処方であって、輸液バッグ製剤とプレフィルドシリンジ製剤を同一処方で調製可能な処方を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、特定の緩衝剤と抗酸化剤を組み合わせることによって、輸液バッグ製剤あるいはプレフィルドシリンジ製剤のどちらも同一処方で調製可能で不溶性異物を発生しない安定なエダラボン含有水溶性製剤が得られることを見いだした。
すなわち、本発明は、有効成分として３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン０．００６〜０．３Ｗ／Ｗ％、亜硫酸水素ナトリウム０．００１〜２Ｗ／Ｗ％、エデト酸２ナトリウム０．００１〜０．１Ｗ／Ｗ％及び１〜５０ｍＭクエン酸緩衝液を含有することを特徴とするプレフィルドシリンジ用又は輸液バッグ用の水溶性製剤を提供するものである。
また、本発明は、上記水溶性製剤が充填されたプレフィルドシリンジ製剤を提供するものである。
更に、本発明は、上記水溶性製剤が充填された輸液バッグ製剤を提供するものである。
【発明の効果】
【０００５】
本発明によれば、安全で取り扱いが簡便なエダラボンを有効成分とする輸液バッグ製剤又はプレフィルドシリンジ製剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明の製剤は、エダラボンを有効成分として含む。本発明に用いるエダラボンは、市販品を入手するか、公知の製法に従って得ることも可能である。本発明の製剤におけるエダラボンの濃度は、０．００６〜０．３Ｗ／Ｗ％が好ましく、０．０１５〜０．１５Ｗ／Ｗ％がより好ましい。
【０００７】
本発明の製剤は、抗酸化剤として、亜硫酸水素ナトリウム及びエデト酸２ナトリウムとを含む。本発明の製剤における亜硫酸水素ナトリウムの濃度は、０．００１〜２Ｗ／Ｗ％が好ましく、０．０１〜１Ｗ／Ｗ％がより好ましい。
本発明の製剤におけるエデト酸２ナトリウムの濃度は、０．００１〜０．１Ｗ／Ｗ％が好ましく、０．００４〜０．０８Ｗ／Ｗ％がより好ましい。また、エデト酸２ナトリウムは、ＥＤＴＡ、ＥＤＴＡナトリウム、エデト酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸ニナトリウムとも称するが、これらもすべて本発明に含まれる。更に本発明の製剤におけるエダラボンと亜硫酸水素ナトリウム、エダラボンとエデト酸２ナトリウムの好ましい含有比率は、各々１：０．５〜１：７、１：０．２〜１：０．６であり、また亜硫酸水素ナトリウムとエデト酸２ナトリウムの好ましい含有比率は、１：１〜２５：１である。
【０００８】
本発明の製剤は、緩衝液としてクエン酸緩衝液を含有する。本発明の製剤におけるクエン酸緩衝液の濃度は、１〜５０ｍＭが好ましく、２〜４０ｍＭ がより好ましい。本発明の製剤は、同一の処方で輸液バッグ製剤とプレフィルドシリンジ製剤の両方を調製可能であることを特徴としている。プレフィルドシリンジ製剤を調製した後、溶解剤を一定量加えることで輸液バッグ製剤を調製することが可能である。したがって、クエン酸緩衝液の濃度が前記の範囲で変化することとなる。溶解剤としては生理食塩液、注射用水等が挙げられる。
【０００９】
本発明の製剤のｐＨは３〜６が好ましく、３〜４．５がより好ましい。このｐＨの調整には、一般に用いられているｐＨ調整剤を使用することができる。ｐＨ調整剤としては、水酸化ナトリウム、リン酸、塩酸等が挙げられる。
【００１０】
本発明の製剤中の溶存酸素量は２ｍｇ／Ｌ以下が好ましく、１ｍｇ／Ｌ以下がより好ましい。必要に応じ、製剤を予め窒素等で脱気（バブリング）したり、酸素バリア包装（アルミ袋内に脱酸素剤と一緒に封入、及び／又はアルミ袋内を窒素置換して封入）とする等の措置をとることもできる。
【００１１】
本発明の製剤には、上記成分以外にも、必要に応じて溶解補助剤、等張化剤、無痛化剤等の添加物を配合することができる。これらの添加物の種類や配合量は、本発明の効果を奏する限り特段限定されるものではなく、公知の溶解補助剤、等張化剤、無痛化剤等が用いられるが、アルコールを含まないことが好ましく、エタノールを含まないことが特に好ましい。
【００１２】
本発明の製剤を充填する輸液バッグ用容器やプレフィルドシリンジ用容器は特に限定なく、一般に市場に流通されている容器を用いて、通常行なわれる工程を経て各々最終製品とすることができる。市場に流通されている輸液バッグ用容器の材質としては、例えば、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、エチレン−酢酸ビニル共重合体（ＥＶＡ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）及び環状ポリオレフィンなどが、プレフィルドシリンジ用容器の材質としては、例えば、ポリプロピレン（ＰＰ）及び環状ポリオレフィンなどが使
用されており、両容器とも、これらを各々単独で用いた単層、あるいは２種類以上を組み合せた多層として成型されている。本発明の製剤は、これらの材質から成型された容器全てに充填可能であるが、取り分け、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）又は環状ポリオレフィンからなる単層、あるいは２種類以上を組み合せた多層として成型された容器を用いることが好ましい。
【実施例】
【００１３】
以下に、実施例、比較例及び試験例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は以下の実施例等に限定されるものではない。
【００１４】
製剤１（比較例）
エダラボン３０ｍｇを０．２Ｍ  ＮａＯＨ  ２ｍＬに溶解し、０．８％ＥＤＴＡ溶液を２ｍＬ加えた。注射用水を加えて約１８ｍＬとした後、１Ｍリン酸を加えてｐＨを４．０に調整し、注射用水を加えて全量２０ｍＬとして水溶性製剤を得た。
製剤２（比較例）
エダラボン３０ｍｇを０．２Ｍ  ＮａＯＨ  ２ｍＬに溶解し、１％亜硫酸水素ナトリウム溶液を２ｍＬ加えた。注射用水を加えて約１８ｍＬとした後、１Ｍリン酸を加えてｐＨを４．０に調整し、注射用水を加えて全量２０ｍＬとして水溶性製剤を得た。
製剤３（比較例）
エダラボン３０ｍｇを０．２Ｍ  ＮａＯＨ  ２ｍＬに溶解し、ｐＨ４．０の０．４Ｍクエン酸緩衝液を２ｍＬ及び１％亜硫酸水素ナトリウム溶液を２ｍＬ加えた。注射用水を加えて約１８ｍＬとした後、１Ｍリン酸を加えてｐＨを４．０に調整し、注射用水を加えて全量２０ｍＬとして水溶性製剤を得た。
製剤４（実施例）
エダラボン３０ｍｇを０．２Ｍ  ＮａＯＨ  ２ｍＬに溶解し、１％ 亜硫酸水素ナトリウム溶液を２ｍＬ、０．８％ＥＤＴＡ溶液を２ｍＬ及びｐＨ４．０の０．４Ｍクエン酸緩衝液を２ｍＬ加えた。注射用水を加えて約１８ｍＬとした後、１Ｍリン酸を加えてｐＨを４．０に調整し、注射用水を加えて全量２０ｍＬとして水溶性製剤を得た。
製剤５（比較例）
エダラボン３０ｍｇを０．２Ｍ  ＮａＯＨ  ２ｍＬに溶解し、１％ チオグリコール酸ナトリウム溶液を２ｍＬ、０．８％ＥＤＴＡ溶液を２ｍＬ及びｐＨ４．０の０．４Ｍクエン酸緩衝液を２ｍＬ加えた。注射用水を加えて約１８ｍＬとした後、１Ｍリン酸を加えてｐＨを４．０に調整し、注射用水を加えて全量２０ｍＬとして水溶性製剤を得た。
製剤６（比較例）
エダラボン３０ｍｇを０．２Ｍ  ＮａＯＨ  ２ｍＬに溶解し、０．８４％ Ｌ−システイン塩酸塩溶液を２ｍＬ、０．８％ＥＤＴＡ溶液を２ｍＬ及びｐＨ４．０の０．４Ｍクエン酸緩衝液を２ｍＬ加えた。注射用水を加えて約１８ｍＬとした後、１Ｍリン酸を加えてｐＨを４．０に調整し、注射用水を加えて全量２０ｍＬとして水溶性製剤を得た。
製剤７（比較例）
エダラボン３０ｍｇを０．２Ｍ  ＮａＯＨ  ２ｍＬに溶解し、０．８％ＥＤＴＡ溶液を２ｍＬ加えた。生理食塩水を加えて約１８０ｍＬとした後、１Ｍリン酸を加えてｐＨを４．０に調整し、生理食塩水を加えて全量２００ｍＬとして水溶性製剤を得た。
製剤８（比較例）
エダラボン３０ｍｇを０．２Ｍ  ＮａＯＨ  ２ｍＬに溶解し、１％亜硫酸水素ナトリウム溶液を２ｍＬ加えた。生理食塩水を加えて約１８０ｍＬとした後、１Ｍリン酸を加えてｐＨを４．０に調整し、生理食塩水を加えて全量２００ｍＬとして水溶性製剤を得た。
製剤９（比較例）
エダラボン３０ｍｇを０．２Ｍ  ＮａＯＨ  ２ｍＬに溶解し、ｐＨ４．０の０．４Ｍクエン酸緩衝液を２ ｍＬ及び１％亜硫酸水素ナトリウム溶液を２ｍＬ加えた。生理食塩水を加えて約１８０ｍＬとした後、１Ｍリン酸を加えてｐＨを４．０に調整し、生理食塩水
を加えて全量２００ｍＬとして水溶性製剤を得た。
製剤１０（実施例）
エダラボン３０ｍｇを０．２Ｍ  ＮａＯＨ  ２ｍＬに溶解し、１％ 亜硫酸水素ナトリウム溶液を２ｍＬ、０．８％ＥＤＴＡ溶液を２ｍＬ及びｐＨ４．０の０．４Ｍクエン酸緩衝液を２ｍＬ加えた。生理食塩水を加えて約１８０ｍＬとした後、１Ｍリン酸を加えてｐＨを４．０に調整し、生理食塩水を加えて全量２００ｍＬとして水溶性製剤を得た。
製剤１１（比較例）
エダラボン３０ｍｇを０．２Ｍ  ＮａＯＨ２ｍＬに溶解し、１％ チオグリコール酸ナトリウム溶液を２ｍＬ、０．８％ＥＤＴＡ溶液を２ｍＬ及びｐＨ４．０の０．４Ｍクエン酸緩衝液を２ｍＬ加えた。生理食塩水を加えて約１８０ｍＬとした後、１Ｍリン酸を加えてｐＨを４．０に調整し、生理食塩水を加えて全量２００ｍＬとして水溶性製剤を得た。製剤１２（比較例）
エダラボン３０ｍｇを０．２Ｍ  ＮａＯＨ２ｍＬに溶解し、０．８４％ Ｌ−システイン塩酸塩溶液を２ｍＬ、０．８％ＥＤＴＡ溶液を２ｍＬ及びｐＨ４．０の０．４Ｍクエン酸緩衝液を２ｍＬ加えた。生理食塩水を加えて約１８０ｍＬとした後、１Ｍリン酸を加えてｐＨを４．０に調整し、生理食塩水を加えて全量２００ｍＬとして水溶性製剤を得た。
【００１５】
試験例１
製剤１〜１２に窒素を一定時間バブリングした後、メンブランフィルターにて無菌的にろ過後、２ｍＬ用透明ガラスアンプルに充填し、容器内の空気を窒素で置換した後、熔封して得たサンプルを６０℃の恒温機に４週間保存して、含量、着色及び不溶性異物について評価した。なお、含量はＨＰＬＣ法（測定波長２１０ｎｍ）で測定し、着色は表１に従いスコア化し、不溶性異物については日本薬局方の一般試験法である注射剤の不溶性異物試験法に基づき試験した。結果を表２に示す。
【００１６】
【表１】
2009143902.tif 000002
【００１７】
【表２】
2009143902.tif 000003
【００１８】
試験例１より、ＥＤＴＡのみを抗酸化剤として加えた場合には、プレフィルドシリンジ製剤用からバッグ製剤用に希釈した場合であっても含量の減少は生じないが、着色及び不溶性異物の問題が解決されないことがわかる（製剤１、７）。また、亜硫酸水素ナトリウムのみを抗酸化剤として加えた場合には、不溶性異物の問題は解決されるものの、バッグ製剤用に希釈した場合に着色があり、含量が減少することがわかる（製剤２、８）。製剤２、８に更にクエン酸緩衝液を加えた場合においては、着色の問題は解決され含量の減少は多少抑えられるものの、含量低下についてはまだまだ不十分なことがわかる（製剤３、９）。
一方、抗酸化剤として亜硫酸水素ナトリウム及びＥＤＴＡを加え、更にクエン酸緩衝液を加えた場合には、含量の低下も生じず着色及び不溶性異物の問題も解決されていた（製剤４、１０）。しかしながら、製剤４、１０の亜硫酸水素ナトリウムをチオグリコール酸ナトリウムに変えた製剤５、１１や、製剤４、１０の亜硫酸水素ナトリウムをＬ−システイン塩酸塩に変えた製剤６、１２では良好な結果が得られないことがわかる。
【００１９】
製剤１３
製剤４の１％亜硫酸水素ナトリウム溶液の代わりに２．５％亜硫酸水素ナトリウム溶液を加えたものを同様に調製した。
製剤１４
製剤４の１％亜硫酸水素ナトリウム溶液の代わりに５．０％亜硫酸水素ナトリウム溶液を加えたものを同様に調製した。
製剤１５
製剤４の１％亜硫酸水素ナトリウム溶液の代わりに１０．０％亜硫酸水素ナトリウム溶液を加えたものを同様に調製した。
製剤１６
製剤４の１％亜硫酸水素ナトリウム溶液の代わりに５．０％亜硫酸水素ナトリウム溶液を、０．８％ＥＤＴＡ溶液の代わりに０．４％ＥＤＴＡ溶液加えたものを同様に調製した。
製剤１７
製剤１０の１％亜硫酸水素ナトリウム溶液の代わりに２．５％亜硫酸水素ナトリウム溶液を加えたものを同様に調製した。
製剤１８
製剤１０の１％亜硫酸水素ナトリウム溶液の代わりに５．０％亜硫酸水素ナトリウム溶液を加えたものを同様に調製した。
製剤１９
製剤１０の１％亜硫酸水素ナトリウム溶液の代わりに１０．０％亜硫酸水素ナトリウム溶液を加えたものを同様に調製した。
製剤２０
製剤１０の１％亜硫酸水素ナトリウム溶液の代わりに５．０％亜硫酸水素ナトリウム溶液を、０．８％ＥＤＴＡ溶液の代わりに０．４％ＥＤＴＡ溶液加えたものを同様に調製した。
【００２０】
試験例２
製剤１３〜２０に窒素を一定時間バブリングした後、メンブランフィルターにて無菌的にろ過後、２ｍＬ用透明ガラスアンプルに充填し、容器内の空気を窒素で置換した後、熔封して得たサンプルを６０℃の恒温機に４週間保存して、含量、着色及び不溶性異物について評価した。なお、含量はＨＰＬＣ法（測定波長２１０ｎｍ）で測定し、着色は前記表１に従いスコア化し、不溶性異物については日本薬局方の一般試験法である注射剤の不溶性異物試験法に基づき行った。結果を表３に示す。
【００２１】
【表３】
2009143902.tif 000004
【００２２】
製剤２１
約１５ｍLの注射用水に、亜硫酸水素ナトリウム２５ｍｇ、ＥＤＴＡ８ｍｇ、クエン酸２１．１ｍｇ、クエン酸ナトリウム２６．５ｍｇ及び塩化ナトリウム９０ｍｇを溶解した。別に、エダラボン３０ｍｇを０．２Ｍ  ＮａＯＨ  ２ｍLに溶解し、加えた。更に注射用水を加えて約１８ｍＬとした後、１Ｍリン酸を加えてｐＨを４．０に調整し、注射用水を加えて全量２０ｍＬとして水溶性製剤を得た。この水溶性製剤に窒素を一定時間バブリングした後、メンブランフィルターにて無菌的にろ過後、環状ポリオレフィン製プレフィルドシリンジ用容器に充填してプレフィルドシリンジ製剤を得た。
製剤２２
約８０ｍLの注射用水に、亜硫酸水素ナトリウム２５ｍｇ、ＥＤＴＡ８ｍｇ、クエン酸２１．１ｍｇ、クエン酸ナトリウム２６．５ｍｇ及び塩化ナトリウム８１０ｍｇを溶解した。別に、エダラボン３０ｍｇを０．２Ｍ  ＮａＯＨ  ２ｍLに溶解し、加えた。更に注射用水を加えて約９０ｍＬとした後、１Ｍリン酸を加えてｐＨを４．０に調整し、注射用水を加えて全量１００ｍＬとして水溶性製剤を得た。この水溶性製剤に窒素を一定時間バブリングした後、メンブランフィルターにて無菌的にろ過後、ポリエチレン製輸液バッグ用容器に充填して輸液バッグ製剤を得た。
製剤２３
製剤２２で用いたポリエチレン製輸液バッグ用容器に換えて、ポリプロピレン製輸液バッグ用容器に調製した水溶性製剤を充填して輸液バッグ製剤を得た。
【００２３】
試験例３
製剤２１〜２３を酸素バリア包装して得た包装物を用いて、４０℃の恒温機に４週間保存して、含量、着色及び不溶性異物について評価した。なお、含量はＨＰＬＣ法（測定波長２４０ｎｍ)で測定し、着色は前記表１に従いスコア化し、不溶性異物については日本薬局方の一般試験法である注射剤の不溶性異物試験法に基づき行った。結果を表４に示す。
【００２４】
【表４】
2009143902.tif 000005
【００２５】
以上より、本発明の水溶性製剤を用いれば、容器の種類・材質に関係なく、同一処方で安定なプレフィルドシリンジ製剤及び輸液バッグ製剤の両方を得ることが可能である。