(57)【要約】【課題】医薬等の製造原料としてアセトフェノン誘導体の新規製造法の提供。【解決手段】本発明の製造法は、LDAのようなかさ高く求核性の弱い強塩基及びN-低級アルコキシ-N-低級アルキルアミド誘導体を用いて、置換ベンゼンからオルトリチオ化しアセトフェノンを得ることを特徴とする製造法である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で示されるフルオロベンゼン誘導体
【化１】
2009143885.tif 000010
[式中の記号は以下の意味を示す。
R1、R2及びR3：同一又は異なって、Ｈ、シアノ、低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル、−Ｓ−低級アルキル、−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキル、−ＣＯ−低級アルキル、保護されたカルボキシ、置換されていてもよいアリール又は−Ｏ−置換されていてもよいアリール。
R4:Ｈ、ハロゲン原子、又は低級アルキル。以下同様。]と、
その反応対応量のかさ高く求核性の弱い強塩基を添加し、続いてその反応対応量の一般式（III）
【化２】
2009143885.tif 000011
［式中の記号は以下の意味を示す。
Ｒ5：ハロゲン原子、又は低級アルキル。
Ｒ6及びＲ7：同一又は異なって、低級アルキル。以下同様。］
で示されるN-低級アルコキシ-N-低級アルキルアミド誘導体を添加して反応に不活性な溶媒中反応させることを特徴とする下記一般式（II）で示されるアセトフェノン誘導体
【化３】
2009143885.tif 000012
を得る製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬等の製造原料として有用なアセトフェノン誘導体の新規製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アセトフェノン誘導体、例えばクロロアセトフェノン誘導体は、種々の医薬や農薬の製造原料や中間体として有用である[特許文献１(糖尿病治療薬)、特許文献２(肥満治療薬)、特許文献３(抗菌剤)及び特許文献４(除草剤)]。
クロロアセトフェノン誘導体の製造法としては、以下の製造法が知られている。
(i)ベンゼン誘導体からクロロアセトフェノンを得る製造法、
(ii)アセトフェノンのアルファクロロ化によりクロロアセトフェノンを得る製造法、及び
(iii)安息香酸エステルからクロロアセトフェノンを得る製造法。
(i)ベンゼン誘導体からクロロアセトフェノンを得る製造法として、例えば、非特許文献１では、フルオロベンゼンのオルト位にリチオ化(以下、オルトリチオ化)した後、リチウムを亜鉛に交換して、銅触媒下、酸クロリドと反応させる、o-フルオロフェナシルクロライドの製造法が開示されている。当該製造法では亜鉛試薬及び銅触媒を使用しておりその廃液処理の点から工業的生産には適していない。また、リチオ化に際して当該文献に記載されている何れもアルキルリチウムによる金属交換反応を用いているが、この手法は１−ブロモ−２−フルオロベンゼン誘導体のような基質にはアルキルリチウムが臭素と反応するため適用できない(同文献668頁Table1のentry6の合成例参照)。また、非特許文献２ではハロ(フェニル)マグネシウムや２−チエニルリチウムとWeinreb試薬を反応させクロロアセトフェノン誘導体を得る方法が開示されている。当該文献ではメチルチオ基で置換されていてもよいクロロアセトフェノンをWeinreb試薬を用いて製造すること及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンをリサイクルすることに着目している。
【０００３】
（ii）アセトフェノンのアルファクロロ化によりクロロアセトフェノンを得る製造法として、例えば、特許文献４ではo-フルオロアセトフェノンを酢酸中塩素ガスによってo-フルオロフェナシルクロライドを得る方法が開示されているものの、その収率は低い。また非特許文献３では、1−ブロモ−2−フルオロベンゼンからリチウムジイソプロピルアミド(ＬＤＡ)でリチオ化し、トリメチルシリルクロリド（TMSCl）を添加して(3-ブロモ-2-フルオロフェニル)(トリメチル)シランを得(第一工程)、次いで塩化アルミニウムを添加し塩化アセチルとのFriedel-Crafts反応によって、1-(3-ブロモ-2-フルオロフェニル)エタノンを得る方法が開示されている。本方法ではアセトフェノン誘導体を得るのに二工程を要するため操作が煩雑であり、アルミ廃棄物が副生される。更にクロロアセトフェノン誘導体を得るためにはクロル化工程が必要となる。
(iii)安息香酸エステルからクロロアセトフェノンを得る製造法として、例えば、特許文献５では、実施例1に安息香酸エチル及びクロロ酢酸とLDAからフェナシルクロリドを得る方法が開示されているが収率が低い。実施例８及び９にグリニャール試薬を用いたフェナシルクロライドを得る方法が開示されている。しかし、通常ブロモベンゼンにグリニャール試薬を反応させると、この臭素がグリニャール試薬に置換される。さらに出発原料である安息香酸エステルは入手が限られる。
【非特許文献１】Organic Letters, 2007, 9, 667-669
【非特許文献２】Synlett, 1996, 9, 225-226
【非特許文献３】Tetrahedron lett., 1995, 36, 6, 881-884
【特許文献１】国際公開第2007/058504号パンフレット
【特許文献２】国際公開第2007/047496号パンフレット
【特許文献３】国際公開第2005/014583号パンフレット
【特許文献４】国際公開第1998/35560号パンフレット
【特許文献５】米国特許第5929584号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、容易に入手可能なベンゼン誘導体、特にフルオロベンゼン誘導体を用いて、一工程でアセトフェノン誘導体、特にo-フルオロフェナシルクロライドが合成できる、工業的生産に適した製造法を提供することを目的とする。また本発明はアルミニウム、亜鉛や銅を含む金属廃液が生成しない製造法を提供することを目的とする。さらに本製造法で得られる医薬等の製造原料として有用なアセトフェノン誘導体を得ることを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、医薬等の製造原料として有用なアセトフェノン、特にクロロアセトフェノン誘導体を得るための工業的生産に有利な製造法の開発を目的として鋭意研究を行なった結果、一工程でフルオロベンゼン誘導体にその反応対応量のかさ高く求核性の弱い強塩基を添加し当該ベンゼンをオルトリチオ化し、続いてその反応対応量のN-低級アルコキシ-N-低級アルキルアミド誘導体を添加して反応させることを特徴とするアセトフェノン誘導体の製造法を見出し本発明を完成した。
即ち、本発明は、以下の一般式（II）で示されるアセトフェノン誘導体の新規製造法に関する。
下記一般式（Ｉ）で示されるフルオロベンゼン誘導体
【０００６】
【化１】
2009143885.tif 000002
[式中の記号は以下の意味を示す。
R1、R2及びR3：同一又は異なって、Ｈ、シアノ、低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル、−Ｓ−低級アルキル、−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキル、−ＣＯ−低級アルキル、保護されたカルボキシ、置換されていてもよいアリール又は−Ｏ−置換されていてもよいアリール。
R4:Ｈ、ハロゲン原子、又は低級アルキル。以下同様。]と、
その反応対応量のかさ高く求核性の弱い強塩基を添加し、続いてその反応対応量の一般式（III）
【０００７】
【化２】
2009143885.tif 000003
［式中の記号は以下の意味を示す。
Ｒ5：ハロゲン原子、又は低級アルキル。
Ｒ6及びＲ7：同一又は異なって、低級アルキル。以下同様。］
で示されるN-低級アルコキシ-N-低級アルキルアミド誘導体を添加して反応に不活性な溶媒中反応させることを特徴とする下記一般式（II）で示されるアセトフェノン誘導体
【０００８】
【化３】
2009143885.tif 000004
を得る製造法。
本製造法において、好ましくは、R1、R2及びR3が同一又は異なって、Ｈ又は低級アルキルである。
また、本製造法において、好ましくは、R4がハロゲン原子であり、さらに好ましくはそのハロゲン原子が臭素原子である。
また、本製造法において、好ましくは、かさ高く求核性の弱い強塩基がリチウム  ジイソプロピルアミドである上記製造法である。
また、本製造法において、好ましくは、Ｒ5がハロゲン原子、更に好ましくは塩素原子である。
また、本製造法において、好ましくは、Ｒ6及びＲ7がメチルである。
また、本発明は一般式（II）で示されるアセトフェノン誘導体に関する。
さらに、本発明は一般式（II）で示されるアセトフェノン誘導体から誘導される製造原料化合物に関する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明は、医薬等の製造原料として有用なアセトフェノン誘導体を得るための有用な製造法である。本発明の製造法は、LDAのようなかさ高く求核性の弱い強塩基及びN-低級アルコキシ-N-低級アルキルアミド誘導体を用いて、フルオロベンゼンをオルトリチオ化しアセトフェノンを得ることを特徴とする製造法である。本発明の製造法は、従来のアセトフェノン誘導体の製造法に比べ、出発原料が容易に入手可能なフルオロベンゼン類を用いる点、出発原料のベンゼン環上にブロモを有する基質であっても適用できる点、一工程でアセトフェノン、好ましくはo-フルオロフェナシルクロライドが合成可能な点及びアルミニウム、又は亜鉛や銅を含む金属廃液が生成しない点で有利である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下、本発明をさらに詳述する。
本明細書中、「アルキル」とは直鎖状または分枝状の飽和脂肪族炭化水素鎖を意味する。
「低級アルキル」とは、炭素数1乃至６(以下、C1-6と表記する)のアルキルを意味する。具体的には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、tert-ブチル等を挙げることができる。好ましくは、メチル、エチル、プロピルであり、より好ましくは、メチルである。
「低級アルキレン」とは、上記低級アルキルの二価基を意味する。
「アリール」とは、C6-14の単環乃至三環式芳香族炭化水素環基であり、C5-8シクロアルカン及びC5-8シクロアルケンと縮合した環基を包含する。好ましくはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、フルオレニル基であり、より好ましくはフェニル又はナフチルであり、さらにより好ましくは、フェニルである。
「置換されていてもよい」とは、「無置換」あるいは「同一又は異なる置換基を１〜５個有していること」を示す。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一でも互いに異なっていてもよい。
「置換されていてもよいアリール」における置換基として、ハロゲン、シアノ、又は低級アルキルが挙げられる。
「保護されたカルボキシ」とは、本発明反応並びに本発明製造法で得られた化合物を原料としてさらに合成される際の反応に関与しない置換基で置換されたカルボキシである。例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、ベンジル、トリメチルシリル、又はtert−ブチルジメチルシリル等が挙げられる。
【００１１】
「かさ高く求核性の弱い強塩基」としては、具体的にはアルカリ金属アミド類であり、例えばリチウムジイソプロピルアミド(ＬＤＡ)、リチウム  ２，２，６，６−テトラメチルピペラジド、リチウム  イソプロピルシクロヘキシルアミド、リチウム  ヘキサメチルジシラジドが挙げられる。
好ましくはＬＤＡである。
当該塩基は、本発明製造法と同一反応溶液中で事前にジアルキルアミンとアルキルリチウムより調製されたり、別途調製されたり、又は市販のものを使用することができる。
「N-低級アルコキシ-N-低級アルキルアミド誘導体」とは、好ましくはWeinreb amideであり、例えば２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドが挙げられる。
「反応に不活性な溶媒」としては、具体的にはテトラヒドロフラン（THF）、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、シクロペンチルメチルエーテル（CPME）、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン（DME）、1,4-ジオキサン、2-メチルテトラヒドロフラン等が挙げられる。好ましくは、ＴＨＦである。
【００１２】
代表的な反応スキーム及び反応条件を以下に示す。
【化４】
2009143885.tif 000005
【００１３】
本発明の製造法は、式（Ｉ）で示されるフルオロベンゼン誘導体と、その反応対応量(好ましくは１モルから１．５モル)のかさ高く求核性の弱い強塩基、例えばLDAを添加しリチオ化体(IV)とし、続いてその反応対応量(好ましくは１モルから２モル)のN-低級アルコキシ-N-低級アルキルアミド誘導体（ＩＩＩ）を添加して反応に不活性な溶媒中反応させることを特徴とする一般式（II）で示されるアセトフェノン誘導体を得る製造法である。
反応は、冷却下乃至加熱下で行うことができる。好ましくは冷却下であり、特に好ましくは−６５℃以下であり、最も好適には−７５℃から−６８℃である。
好ましくは、かさ高く求核性の弱い強塩基がリチウム  ジイソプロピルアミドである上記製造法である。
【００１４】
また、本発明の製造法は、事前に調製したかさ高く求核性の弱い強塩基を含む溶液にフルオロベンゼン誘導体（I）を加えることもできる。市販のLDAも使用することができる。
かさ高く求核性の弱い強塩基の調製は、常法に従い、ジアルキルアミンとその反応対応量のアルキルリチウムとを反応させて行われる。
このようにして製造された化合物は、遊離のまま、あるいは水和物など各種の溶媒和物として単離・精製することができる。単離・精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。
また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を構成する原子の一部又は全部を放射性同位元素で置き換えた化合物、いわゆるラベル体の製造法も包含する。
本製造法で得られたアセトフェノン誘導体(II)は、種々の医薬や農薬の製造原料や中間体として有用である[特許文献１(糖尿病治療薬)、特許文献２(肥満治療薬)、特許文献３(抗菌剤)及び特許文献４(除草剤)]。例えば下記反応スキームのごとく特許文献（Ｉ）の公報に記載の[Reaction Scheme 2]に準じてPPAR  ガンマ及びPPARアルファのアゴニストを製造することができる。
【化５】
2009143885.tif 000006
（式中の記号Ｘ及びＤは、当該公報参照のこと。）
【実施例】
【００１５】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。
実施例１
窒素ガス雰囲気下、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）にジイソプロピルアミン（７．６９ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）を溶解し、−７4℃に冷却した。これにノルマルブチルリチウム（１．５２Ｍヘキサン溶液、５０ｍＬ、７６．０ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。この溶液に、−７４℃にて1−ブロモ−2−フルオロベンゼン（１２．０ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）を加え１５分間撹拌した。次いで、２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（９．４１ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を加え、−７０℃付近で１時間撹拌した。反応溶液を濃塩酸（２５ｍｌ）と水（１５０ｍＬ）の混合液に注ぎ、酢酸エチル（１２０ｍＬ）で抽出し、得られた有機層を濃縮し、茶褐色油状物を得た。このものを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、黄色油状物として1-(3-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2-クロロエタノン（１２．２ｇ、収率７０．９％）を得た。
1-(3-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2-クロロエタノン：
１H-NMR（400MHz、DMSO-d6）δ  ５．０８−５．１３（２H、ｍ）、７．２８−７．３７（１H、ｍ）、７．８６−７．９５（１H、ｍ）、７．９９−８．０６（１H、ｍ）
MS（EI）  ２５２、２５０
表１から３に記載された実施例２から２１の化合物は、実施例１と同様な方法で得ることができる。
上記実施例で得られるクロルアセチル基は反応性が高く、化学修飾によって容易に新たな医薬品製造原料へと変換することが出来る。例えば、以下のように簡便に2-アセトキシ誘導体を合成することが出来る。
【００１６】
実施例２２
窒素ガス雰囲気下、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）にジイソプロピルアミン（７．６９ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）を溶解し、−７4℃に冷却した。これにノルマルブチルリチウム（１．５２Ｍヘキサン溶液、５０ｍＬ、７６．０ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。この溶液に、−７４℃にて1−ブロモ−2−フルオロベンゼン（１２．０ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）を加え１５分間撹拌した。次いで、２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドの（９．４１ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を加え、−７０℃付近で１時間撹拌した。反応溶液を濃塩酸（２５ｍｌ）と水（１５０ｍＬ）の混合液に注ぎ、酢酸エチル（１２０ｍＬ）で抽出し、得られた有機層を濃縮し、茶褐色油状物として1-(3-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2-クロロエタノンを含む混合物を得た。このものを精製することなく、N,N-ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に溶解し、氷冷下、酢酸（４．５２ｇ）、酢酸ナトリウム（６．１７ｇ）、ヨウ化ナトリウム（１．１３ｇ）を加え、０℃付近で５時間撹拌した。反応混合物に水（８４ｍｌ）、酢酸エチル（７４ｍｌ）、トルエン（３２ｍｌ）を加え、分液し、有機層と水層を得た。水層に酢酸エチル（３２ｍｌ）とトルエン（２１ｍｌ）を加え、抽出し有機層を得た。先の操作で得た有機層とあわせ、濃縮した。濃縮残渣にイソプロピルアルコール（５３ｍｌ）を加え濃縮した。得られた濃縮残渣にイソプロピルアルコール（８４ｍｌ）、及び水（１６ｍｌ）を加え、室温で一晩撹拌したのち、０℃で２時間撹拌した。生じた固体を濾過し、イソプロピルアルコール（１４ｍｌ）と水（７ｍｌ）の混液で洗浄したのち、３０℃で減圧乾燥して、淡褐色固体として２−（３−ブロモ-２-フルオロフェニル）−２−オキソエチルアセタート（１０．５２ｇ、収率５５．９％）を得た。
２−（３−ブロモ-２-フルオロフェニル）−２−オキソエチルアセタート：
１H-NMR（400MHz、CDCl3）δ  ２．２２（１H、ｓ）、５．２０−５．２４（２H、ｍ）、７．１４−７．２１（１H、ｍ）、７．７６−７．８４（１H、ｍ）、７．８７−７．９４（１H、ｍ）
MS（APCI+）  m/z 278、276
【００１７】
【表１】
2009143885.tif 000007
【００１８】
【表２】
2009143885.tif 000008
【００１９】
【表３】
2009143885.tif 000009