(57)【要約】【課題】本発明は、水酸化マグネシウム粒子に亜鉛を固溶させ、優れた消化性潰瘍治療効果、さらにZn補給剤としての効果を併せ持つ複合水酸化マグネシウム粒子を有効成分とする潰瘍治療剤を提供するものである。【解決手段】水酸化マグネシウム粒子に小量のZｎを固溶体として添加して、得られた下記式（１）の複合水酸化マグネシウム粒子を活性成分として使用することにより解決する。(Mg2+)1-x(Zn2+)x(OH)２          （１）（式中、ｘは0.0001〜0.3を示す）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で表される複合水酸化マグネシウム粒子を有効成分とする潰瘍治療剤。
(Mg2+)1-x(Zn2+)x(OH)2          （１）
（式中、ｘは0.0001〜0.30  を示す）
【請求項２】
前記式（1）中ｘが0.0005〜0.20である潰瘍治療剤。
【請求項３】
レーザー回折散乱法で測定された平均２次粒子径が0.1〜30μｍである請求項1記載の複合水酸化マグネシウム粒子。
【請求項４】
BET法により測定された比表面積が1〜30ｍ2/ｇである請求項1記載の複合水酸化マグネシウム粒子。
【請求項５】
請求項1記載の複合水酸化マグネシウム粒子を有効成分として含有する潰瘍治療用組成物。
【請求項６】
請求項１記載の複合水酸化マグネシウム粒子を有効成分として含有する潰瘍治療用錠剤。
【請求項７】
請求項１記載の複合水酸化マグネシウム粒子を有効成分として含有する潰瘍治療用顆粒剤。
【請求項８】
哺乳動物のための消化性潰瘍に対する請求項1記載の潰瘍治療剤。
【請求項９】
ヒトのための消化性潰瘍に対する請求項1記載の潰瘍治療剤。
【請求項１０】
ヒトのための胃潰瘍または十二指腸潰瘍に対する請求項1記載の潰瘍治療剤。
【請求項１１】
請求項１記載の複合水酸化マグネシウム粒子の潰瘍治療のための使用。
【請求項１２】
経口投与する形態における請求項１記載の潰瘍治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は複合水酸化マグネシウム粒子を有効成分として含有する潰瘍治療剤に関するものであり、より詳しくは、優れた潰瘍治療効果をもつ、亜鉛(Zn)を含有する複合水酸化マグネシウム粒子を有効成分とする新規潰瘍治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、潰瘍治療剤としての水酸化マグネシウム粒子の使用は、単独での使用ではなく、抗潰瘍作用を有する酸との組み合わせ（特許文献1）（特許文献2）、抗潰瘍作用を有する有効成分に製剤製造のための添加剤として水酸化マグネシウムを配合し抗潰瘍製剤とする（特許文献3）ものである。
【特許文献１】特開平5-194225号公報
【特許文献２】特公平8-25905号公報
【特許文献３】特表2001-511443号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
必須ミネラルの一つであるマグネシウムおよび亜鉛は、最近不足しがちである。
亜鉛不足は、味覚や免疫力が低下すると云われている。特に妊婦の場合、体内の亜鉛が胎児に移行するので、亜鉛欠乏になりやすく、免疫力が低下する。また、亜鉛欠乏はうつ病を引き起こすことが報告されている。亜鉛欠乏のまま出産した場合は赤ん坊にうつ状態の脳波が観察されたり、脳細胞を作るたんぱく質の合成が行われず、学習や記憶力に悪影響を及ぼすということも判ってきている。亜鉛欠乏性貧血も報告されている。貧血の女性の約４８％が亜鉛性貧血であったとの報告もある。これらZn補給が必要とされる妊婦や貧血女性は一方で緩下剤を必要とするケースも多い。
これら人体に不足しがちな小量の亜鉛と水酸化マグネシウム粒子を組み合わせた複合水酸化マグネシウム粒子を提供できれば、優れた潰瘍治療剤とともに、亜鉛不足を解消することができる。
【０００４】
水酸化マグネシウム粒子を服用した場合、正常な胃の場合は、胃内でpHが上がりすぎるきらいがあり、胃壁を犯され潰瘍になりやすく、胃内壁の保護という点から考えると不十分である。さらに、腸壁の保護という点でも充分ではなかった。そこで本発明の目的は、優れた食道、胃、十二指腸、小腸、大腸等消化器官内壁粘膜に発生する潰瘍の治療剤として、さらに亜鉛補給剤としての有用な複合水酸化マグネシウム粒子を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は、前記目的を達成するために、水酸化マグネシウムを改質する研究を重ねた。その結果、本発明者等は亜鉛が皮膚や粘膜を保護する性質を持っていることに着目し、水酸化マグネシウムに小量のZnを固溶体として含有させる事により、優れた消化器官内壁粘膜に発生した潰瘍の治療剤および亜鉛補給剤が得られることを見出した。
【０００６】
すなわち、本発明者は、比較的安価で、しかも無毒性か、もしくは毒性が比較的少なく、皮膚や粘膜保護に優れ人間が必要とするミネラルの一つである亜鉛イオンの小量を、水酸化マグネシウム粒子に固溶させた式（１）
(Mg2+)1-x(Zn2+)x(OH)2          (1)
（式中ｘは0.0001〜0.3を示す）
で表される複合水酸化マグネシウム粒子が、消化器官粘膜の潰瘍治療および亜鉛補給に効果的であることを見出した。
【０００７】
本発明の式（１）で表される複合水酸化マグネシウム粒子は、本発明者が見出した新規な化合物で、水酸化マグネシウムに小量の亜鉛（Zn）を固溶させたものである。これは、水酸化マグネシウム粒子と同じ結晶構造を有する化合物である。粉末X線回折法によれば、水酸化マグネシウム粒子とほとんど同じ回折パターンを示す。複合水酸化マグネシウム粒子を潰瘍治療剤として通常の量を服用した場合、固溶した亜鉛量は、人間が必要とする必須ミネラルとして必要な亜鉛量以下にすぎないので、安全でしかも亜鉛の補給ということにもなる。
【０００８】
さらに、本発明の複合水酸化マグネシウム粒子は固溶体であり、Znがマグネシウム中に固溶しているため腸内で吸収されやすく、腸壁を痛めることもない。
式（１）においてｘが0.3より多い場合は、食物から摂取したZnと合わせ、必須ミネラルとしての必要量を越える可能性がある。ｘが0.0001より少ないと、優れた亜鉛（Zn）補給作用を発揮できなくなる傾向にある。このため、本発明のｘの範囲は、0.0001〜0.3、好ましくは、0.0005〜0.2である。
【０００９】
本発明の複合水酸化マグネシウム粒子を潰瘍治療剤として使用する場合は、粉末状、顆粒状、錠剤、カプセル剤または、スラリー状のいずれの形態でもよく、賦形剤、結合剤、崩壊剤および滑沢剤等を必要に応じ添加することが出来る。
【００１０】
本発明の複合水酸化マグネシウムのレーザー回折散乱法で測定された平均2次粒子径が0.1〜30μｍ、好ましくは0.2〜20μｍ、またBET法にて測定した比表面積が、1〜30ｍ2/ｇ、好ましくは5〜20ｍ2/ｇである複合水酸化マグネシウム粒子が酸反応性に優れた活性を示し、錠剤化もしやすい。
【００１１】
この粒子径を有する複合水酸化マグネシウム粒子を使用し、前述の結合剤と崩壊剤とを組み合わせることによって錠剤中の複合水酸化マグネシウム粒子が85重量％〜97重量％、好ましくは88重量％〜96重量％、特に好ましくは、90重量％〜95重量％であり、高含有割合の錠剤が得られる。錠剤化に供する複合水酸化マウネシウムは粒子、粉末状でも顆粒状でもよい。
【００１２】
本発明の複合水酸化マグネシウム粒子錠剤に使用される結合剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、またはデンプン（例えばトウモロコシデンプン）であり、錠剤中1〜10重量％、好ましくは１〜８重量％配合され、また崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウムまたは、カルボキシスターチナトリウムである。これら崩壊剤は２種以上組み合わせても良い。崩壊剤としては、特に、クロスカルメロースナトリウムまたは、カルボキシスターチナトリウムは、従来の崩壊剤に比べて、極めて少量で崩壊するので、その配合量を減らすことが出来、さらに、経時的変化が非常に少なく、錠剤に配合した場合は、安定性に優れた錠剤を得ることが出来る。最も好ましい崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。崩壊剤は錠剤中１〜10重量％、好ましくは１〜5重量％配合される。
【００１３】
本発明の複合水酸化マグネシウムの製造方法は、マグネシウムイオンと亜鉛イオンを含有する水溶液に、これらカチオンの合計当量に対してほぼ当量以下のアルカリ性物質を加え、攪拌下に反応させ、必要に応じさらに反応物を約100〜200℃でオートクレーブを用いて、水熱処理してもよい。その後、水洗、脱水、乾燥する。この粉末をそのまま服用してもよく、また、この粉末を顆粒に造粒しても、錠剤に製剤し服用してもよい。
【００１４】
顆粒の造粒は、結合剤および崩壊剤を配合した複合水酸化マグネシウム粒子を乾式造粒し、顆粒とするのであるが、この場合の混合は(1)複合水酸化マグネシウム粒子85〜97重量％(2)結合剤1〜10重量％（好ましくは1〜8重量％）(3)崩壊剤1〜10重量％（好ましくは1〜5重量％）の組成で、コンテナー型、V型あるいはW型などの混合器を用いて混合し、顆粒状粒子に造粒する。その造粒は低圧力で乾式造粒機を用いて行うのが好ましく、この場合のロール圧は3〜12MPaが好ましく、さらに好ましくは、4〜8MPaである。造粒したシート状成形物は、オシレーター式粉砕機にて顆粒状粒子を得る。オシレーターに装着するスクリーンは目開き0.7〜1.2ｍｍが好ましく、0.8〜1.0mmがより好ましい。かくして、平均粒子径が、0.25〜2.00mm、かつ見掛け密度が0.5〜0.7ｇ／mＬの顆粒状粒子が得られる。
【００１５】
錠剤に製剤する場合は、結合剤、崩壊剤、賦形剤および滑沢剤等を配合し、直接打錠法により製造してもよいが、上記の顆粒に、0.2〜２重量％の滑沢剤を加え、製錠してもよい。この場合の顆粒の平均粒子径は0.25〜0.40ｍｍが好ましい。結合剤は、前述の結合剤の1種以上を錠剤中1〜10重量％、好ましくは１〜５重量％含有されるよう配合する。また崩壊剤は、前述の崩壊剤の1種以上を錠剤中５〜２０重量％、好ましくは５〜１０重量％含有される。
【００１６】
実施例に基づき、本発明を詳細に説明する。
実施例において、複合水酸化マグネシウム粒子の（a）平均2次粒子径、（ｂ）BET法比表面積（ｃ）亜鉛（Zn）の分析は以下に記載する測定法によって測定された値を意味する。
（a）平均2次粒子径
MICROTRAC粒度分布計SPAタイプ（LEEDS＆NORTHRUP  INSTRUMENTS社製）を用いて測定決定する。
試料粉末700ｍｇを70ｍＬの水に加えて、超音波（NISSEI  社製、MODEL  US-300,電流300μA）で3分間分散処理した後、その分散液の2-4ｍＬを採って、250ｍＬの脱気水を収容した上記粒度分布計の試料室に加え、分析計を作動させて8分間その懸濁液を循環した後、粒度分布を測定する。合計2回の測定を行い、それぞれの測定について得られた50％累積2次粒子径の算術平均値を算出して、試料の平均2次粒子径とする。
（ｂ）BET法比表面積
液体窒素の吸着法により測定した。
（ｃ）Znの分析
原子吸光法により測定した。
【実施例１】
【００１７】
硝酸マグネシウムと硝酸亜鉛混合水溶液(硝酸マグネシウム1.30モル／Ｌ、硝酸亜鉛1.3×10−４モル／Ｌ、Ａ液とする)と6.5Ｎの水酸化ナトリウム液（Ｂ液とする）とを定量ポンプを用いて、あらかじめ水を入れ攪拌している反応槽にＡ液及びＢ液を連続して注加する。反応温度40℃、反応pH10.5、反応槽での反応液の滞留時間は30分間で行い、反応槽からオーバーフローした反応懸濁液を4時間取り出した。反応液を濾別、水洗し、110℃で24時間乾燥後、粉砕、篩過して、複合水酸化マグネシウム粒子を得た。
組成：Mg0.9999Zn0.0001(OH)2
【実施例２】
【００１８】
試薬塩化マグネシウムと試薬塩化亜鉛との混合水溶液（塩化マグネシウム1.30モル／L、塩化亜鉛7.8×10−4モル／L、A液とする）と6.5Nの水酸化ナトリウム（B液とする）とを実施例１と同様の方法で反応を行い、複合水酸化マグネシウム粒子を得た。
組成：Mg0.9994Zn0.0006(OH)2
【実施例３】
【００１９】
試薬硝酸マグネシウムと試薬硝酸亜鉛との混合水溶液（硝酸マグネシウム1.30モル/L,硝酸亜鉛5.3×10-3モル/L、A液とする）と6.5Nの水酸化ナトリウム水溶液（B液とする）とを実施例1と同様の方法で反応を行い、反応層からオーバーフローした反応懸濁液700ｍＬを80℃で２時間反応させた。冷却後濾別、水洗し110℃で24時間乾燥後、粉砕、篩過して複合水酸化マグネシウム粒子を得た。
組成：Mg0.996Zn0.004(OH)2
【実施例４】
【００２０】
試薬硝酸マグネシウムと試薬硝酸亜鉛との混合水溶液（硝酸マグネシウム1.50モル/L,硝酸亜鉛9.1×10-3モル/L、A液とする）と6.5Nの水酸化ナトリウム水溶液（B液とする）とを実施例1と同様の方法で反応を行い、反応槽からオーバーフローした反応懸濁液700ｍＬをオートクレーブ装置に移して110℃で6時間水熱反応させた。冷却後濾別、水洗し110℃で24時間乾燥後、粉砕、篩過して複合水酸化マグネシウム粒子を得た。
組成：Mg0.994Zn0.006(OH)2
【実施例５】
【００２１】
試薬硝酸マグネシウムと試薬硝酸亜鉛との混合水溶液（硝酸マグネシウム1.30モル/L,硝酸亜鉛1.31×10-2モル/L、A液とする）と6.5Nの水酸化ナトリウム水溶液（B液とする）とを実施例1と同様の方法で反応を行い、反応槽からオーバーフローした反応懸濁液700ｍＬをオートクレーブ装置に移して100℃で3時間水熱反応させた。冷却後濾別、水洗し110℃で24時間乾燥後、粉砕、篩過して複合水酸化マグネシウム粒子を得た。
組成：Mg0.990Zn0.010(OH)2
【実施例６】
【００２２】
試薬硝酸マグネシウムと試薬硝酸亜鉛との混合水溶液（硝酸マグネシウム1.30モル/L,硝酸亜鉛6.84×10-2モル/L、A液とする）と6.5Nの水酸化ナトリウム水溶液（B液とする）とを実施例1と同様の方法で反応を行い、反応槽からオーバーフローした反応懸濁液700ｍＬをオートクレーブ装置に移して100℃で3時間水熱反応させた。冷却後濾別、水洗し110℃で24時間乾燥後、粉砕、篩過して複合水酸化マグネシウム粒子を得た。
組成：Mg0.95Zn0.05(OH)2
【実施例７】
【００２３】
試薬硝酸マグネシウムと試薬硝酸亜鉛との混合水溶液（硝酸マグネシウム1.30モル/L,硝酸亜鉛0.144モル/L、A液とする）と6.5Nの水酸化ナトリウム水溶液（B液とする）とを実施例1と同様の方法で反応を行い、反応槽からオーバーフローした反応懸濁液700ｍＬをオートクレーブ装置に移して100℃で3時間水熱反応させた。冷却後濾別、水洗し110℃で24時間乾燥後、粉砕、篩過して複合水酸化マグネシウム粒子を得た。
組成：Mg0.90Zn0.10(OH)2
【実施例８】
【００２４】
試薬硝酸マグネシウムと試薬硝酸亜鉛との混合水溶液（硝酸マグネシウム1.30モル/L,硝酸亜鉛0.325モル/L、A液とする）と6.5Nの水酸化ナトリウム水溶液（B液とする）とを実施例1と同様の方法で反応を行い、反応槽からオーバーフローした反応懸濁液700ｍＬをオートクレーブ装置に移して100℃で3時間水熱反応させた。冷却後濾別、水洗し110℃で24時間乾燥後、粉砕、篩過して複合水酸化マグネシウム粒子を得た。
組成：Mg0.80Zn0.20(OH)2
【実施例９】
【００２５】
雄ラット（SPF）を用いて実施例5で得られた複合水酸化マグネシウム粒子を用い、胃潰瘍に対する影響を調べた。比較例として協和化学工業株式会社製水酸化マグネシウム粒子[Mg(OH)2]を使用した。
（試験方法）
試験群構成
対象群（媒体）                              ６匹
複合水酸化マグネシウム粒子    100ｍｇ/ｋｇ  ６匹
水酸化マグネシウム粒子        100ｍｇ/Ｋｇ  ６匹
ペントバルビタールナトリウム（10ｍｇ/Kg、i.p.)麻酔下に開腹し、胃体部と幽門前庭部の境界の粘膜下組織に漿膜側より２０%酢酸30μLを注入し、酢酸潰瘍を作製する。潰瘍モデル作製3日後に群分けをして被験物質を１日１回100mg/Ｋｇの薬剤を１０日間反復経口投与する。最終投与の翌日にペントバルビタールナトリウム（40ｍｇ/Kg、i.p.)麻酔下に胃を摘出して潰瘍の長径×短径（ｍｍ）を測定し、その積（ｍｍ2）を損傷係数とし、６匹の平均値±標準誤差で示した。結果は表2に示す。この結果は、本発明の複合水酸化マグネシウム粒子は有効であることを示している。
【００２６】
【表１】
2009263301.tif 000002
【００２７】
【表２】
2009263301.tif 000003