(57)【要約】【課題】血小板凝集抑制作用を示し、安全性、体内動態に優れた化合物の提供。【解決手段】次式（Ｉ）2009184925.tif 000027で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2009184925.tif 000023
（式中、Ｒ2は、水素原子、置換されることもある低級アルキル基、低級アルキニル基、置換されることもあるカルバモイル基、シアノ基、置換されることもあるアミノ基、置換されることもある低級アルコキシ基および低級アルカノイル基から選ばれる基または原子を示し；式中Ｘは、一般式（II）
【化２】
2009184925.tif 000024
（式中の環状構造は、式中に記載の窒素原子以外に窒素原子または酸素原子を構成原子とすることもある４〜７員の脂環式複素環を示し、Ｒ1は、該環状構造が、置換されることもある低級アルキル基、置換されることもあるカルバモイル基、置換されることもあるアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、オキソ基、低級アルカノイル基、低級アルキルスルホニル基およびハロゲン原子から選ばれる１〜２個の基または原子で置換されていてもよいことを示す。）で表される基を示す。）で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ2が置換されることもある低級アルキル基である、請求項１に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ2がメチル基である、請求項１に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｘが、置換されることもある低級アルキル基、置換されることもあるカルバモイル基、置換されることもあるアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、オキソ基、低級アルカノイル基、低級アルキルスルホニル基およびハロゲン原子から選ばれる１〜２個の基または原子で置換されていてもよい、ピペラジニル基、ピペリジニル基またはモルホリニル基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｘが、ピペラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピロリジニル基、４−メチル−ピペラジニル基、４−シクロプロピル−ピペラジニル基、４−メトキシ−ピペリジニル基または（２−フルオロメチル）ピロジニル基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ2がメチル基であり；Ｘが、ピペラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピロリジニル基、４−メチル−ピペラジニル基、４−シクロプロピル−ピペラジニル基、４−メトキシ−ピペリジニル基または２−フルオロメチルピロジニル基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
次式（Ia）〜（Ie）
【化３】
2009184925.tif 000025
のうちいずれか１の式で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
次式（Ib）
【化４】
2009184925.tif 000026
で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
４−｛［１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝モルホリン、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする虚血性疾患の予防および／または治療剤。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物も有効成分とする血小板凝集抑制薬。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を有効成分としてその有効量投与することを特徴とする、虚血性疾患の予防および／または治療方法。
【請求項１４】
虚血性疾患の予防および／または治療剤の製造のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血小板凝集抑制作用を有するピラゾール誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
血小板は、血管損傷時に凝集して止血血栓を形成して出血を防止する重要な役割を担っているが、その一方で、血管内の血管内皮が損傷された部位、狭窄した部位等には、凝集して血栓や塞栓を誘発する。これら血栓や塞栓が原因となって、心筋梗塞、狭心症、虚血性脳血管障害、末梢血管障害等の虚血性疾患が引き起こされる。従って、虚血性疾患の予防や治療には、血小板凝集抑制薬が用いられている。中でも、低用量のアスピリンは、古くから血小板凝集抑制薬として使用されてきており、その効果は１０万人の患者に投与された複数の臨床試験結果をメタアナリシスしたAPT (Antiplatelet Trialist's Collaboration)で証明されている（非特許文献１参照）。
【０００３】
しかしながら、アスピリンには、胃腸等の出血、いわゆるアスピリン潰瘍を引き起こすという副作用が知られており、その副作用は投与量に依存することなく、１００人に１人の割合で起きている（非特許文献２参照）。
【０００４】
アスピリンの血小板凝集抑制作用は、シクロオキシゲナーゼ(Cyclooxygenase) の抑制作用に基づくことが知られている。シクロオキシゲナーゼには、シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）とシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）があるが、アスピリンは低用量でＣＯＸ−１を選択的、非可逆的に阻害して血小板の凝集を抑制するが、ＣＯＸ−１を阻害することがアスピリン潰瘍を引き起こす原因ともなっている（非特許文献３および４参照）。尚、非ステロイド性抗炎症薬は、ＣＯＸ−２を選択的に阻害して抗炎症作用を示すことが知られている。
【０００５】
以上のように、アスピリンは血小板凝集抑制薬として有用であるが、その作用機作であるＣＯＸ−１阻害作用に基づく胃腸障害を副作用として伴うことから、ＣＯＸ−１阻害作用のない血小板凝集抑制薬が求められている。
【０００６】
一方、これまでに抗血栓作用を有するピラゾール誘導体としては、化合物（Ａ）（特許文献１および非特許文献５参照）および化合物（Ｂ）（特許文献２参照）が知られている。
【０００７】
【化１】
2009184925.tif 000002
【０００８】
しかしながら、化合物（Ａ）のコラーゲン誘発血小板凝集に対するＩＣ50値は５．３×１０-6Ｍであり、ＣＯＸ−２に対してはこれより強い阻害活性を示す(ＩＣ50値２．４×１０-7Ｍ）。同様に、化合物（Ｂ）の血小板凝集抑制作用もそのＣＯＸ−２に対する阻害活性と比較して強いものではない。前述のように、ＣＯＸ−２の阻害は抗炎症作用に繋がるため、ＣＯＸ−２阻害活性を有することは血小板凝集抑制薬としては必ずしも好ましいものではない。
【０００９】
一方、特許文献３はＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２を阻害することのない血小板凝集抑制薬である化合物（Ｃ）などを開示するが、本化合物を構成するピペリジン環上の４位のジフルオロ基をメトキシ基に変換して得られる化合物（Ｄ）が腎毒性を示すことから、特許文献３が開示する血小板凝集抑制薬は安全性の面で確実に優れているものであるとはいい難い。
【００１０】
【化２】
2009184925.tif 000003
【００１１】
【特許文献１】特許第２５８６７１３号明細書
【特許文献２】国際公開９７／２９７７４号パンフレット
【特許文献３】国際公開２００６／０１４００５号パンフレット
【非特許文献１】BMJ,３０８巻、８１−１０６頁、１９９４年
【非特許文献２】BMJ,３２１巻、１１８３−１１８７頁、２０００年
【非特許文献３】Neurology、５７巻、Suppl.．２、Ｓ５−Ｓ７頁
【非特許文献４】Drugs Today、３５巻、２５１−２６５頁、１９９９年
【非特許文献５】Chem．Pharm．Bull．、４５巻、９８７−９９５頁、１９９７年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２を阻害することなくかつ腎毒性を示さない強力な血小板凝集抑制薬を提供することである。
【００１３】
本発明者らは、このような血小板凝集抑制薬を求めて鋭意研究した結果、下記一般式（Ｉ）で表されるピラゾール誘導体が、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２を阻害せず、かつ、腎毒性を示すことなく、強力な血小板凝集抑制作用を示すことを見出し、本発明を完成した。
【００１４】
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）
【００１５】
【化３】
2009184925.tif 000004
【００１６】
（式中、Ｒ2は、水素原子、置換されることもある低級アルキル基、低級アルキニル基、置換されることもあるカルバモイル基、シアノ基、置換されることもあるアミノ基、置換されることもある低級アルコキシ基および低級アルカノイル基から選ばれる基または原子を示し；式中Ｘは、一般式（II）
【００１７】
【化４】
2009184925.tif 000005
【００１８】
（式中の環状構造は、式中に記載の窒素原子以外に窒素原子または酸素原子を構成原子とすることもある４〜７員の脂環式複素環を示し、Ｒ1は、該環状構造が、置換されることもある低級アルキル基、置換されることもあるカルバモイル基、置換されることもあるアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、オキソ基、低級アルカノイル基、低級アルキルスルホニル基およびハロゲン原子から選ばれる１〜２個の基または原子で置換されていてもよいことを示す。）で表される基を示す。）で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を提供する。
【００１９】
本発明はまた、上記の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物；上記の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬；上記の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする血小板凝集抑制薬；上記の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする虚血性疾患の予防および／または治療薬を提供する。
本発明はまた、上記の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を有効成分としてその有効量を投与することを特徴とする虚血性疾患の予防および／または治療方法を提供する。
本発明はさらに、医薬製造のための、上記の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の使用；虚血性疾患の予防および／または治療剤製造のための、上記の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の使用を提供する。
【発明の効果】
【００２０】
本発明の化合物（Ｉ）、その塩またはそれらの溶媒和物は、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２を阻害することなく強力に血小板凝集を抑制し、血栓形成を阻害する作用を有する。従って、心筋梗塞、狭心症(慢性安定狭心症、不安定狭心症等) 、虚血性脳血管障害(一過性脳虚血発作(TIA) 、脳梗塞等) 、末梢血管障害、人工血管置換後閉塞、冠動脈インターベンション(冠動脈バイパス術(CABG) 、経皮経管冠動脈形成術(PTCA) 、ステント留置等) 後の血栓性閉塞、糖尿病網膜症・腎症、心人工弁置換時閉塞、急性冠動脈症候群など、血栓・塞栓を原因とする虚血性疾患の予防および／または治療に有用である。また、血管手術、血液体外循環等に伴う血栓・塞栓の予防および／または治療に有用である。さらに、慢性動脈閉塞症に伴う、潰瘍、疼痛、冷感等の阻血性症状の改善に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
一般式（Ｉ）について以下に説明する。
【００２２】
Ｒ2は、１）置換されることもある低級アルキル基、２）低級アルキニル基、３）置換されることもあるカルバモイル基、４）シアノ基、５）置換されることもあるアミノ基、６）置換されることもある低級アルコキシ基および７）低級アルカノイル基から選ばれる基を示す。
【００２３】
本明細書における「低級アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖状、分岐状または環状のアルキル基を意味する。具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基を挙げることができる。
【００２４】
本明細書における「低級アルコキシ基」とは、低級アルキル基をその構造に含むアルコキシ基を意味する。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、tert−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、シクロペンチルオキシ基を挙げることができる。
【００２５】
本明細書における「低級アルキニル基」とは、炭素数２〜６の直鎖状、分岐状または環状のアルキニル基を意味する。具体的には、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、１−ペンチニル基、２−ペンチニル基が挙げられる。
【００２６】
本明細書における「低級アルカノイル基」とは、炭素数１〜６の直鎖状または分岐状のアルカノイル基を意味する。具体的には、ホルミル基、アセチル基、ｎ−プロピオニル基、ｎ−ブチリル基、イソブチリル基を挙げることができる。
【００２７】
本明細書における「低級アルキルスルホニル基」とは、低級アルキル基で置換されたスルホニル基を意味する。具体的には、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、tert−ブチルスルホニル基、ｎ−ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、シクロヘキシルスルホニル基を挙げることができる。
【００２８】
さらに、上記１）〜７）について説明する。
１）「置換されることもある低級アルキル基」とは、次に挙げるａ）〜ｅ）からなる置換基群から選ばれる１個または同一もしくは異なった２〜３個の置換基または原子で置換されていてもよい低級アルキル基を意味する。これらの置換基または原子は、置換し得る限り低級アルキル基における同じ炭素原子に置換していてもよいし、異なる炭素原子に置換していてもよい。置換されることもある低級アルキル基として、メチル基、エチル基またはｎ−プロピル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。
【００２９】
ａ）１個または同一もしくは異なった２個の低級アルキル基で置換されることもあるカルバモイル基：当該カルバモイル基とは、無置換のカルバモイル基または１〜２個の低級アルキル基で置換されるカルバモイル基を意味する。具体的には、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル基を挙げることができる。これらの中で、無置換のカルバモイル基、メチルカルバモイル基またはジメチルカルバモイル基が好ましい。
【００３０】
ｂ）低級アルキル基、低級アルカノイル基および低級アルキルスルホニル基から選ばれる１個または同一もしくは異なった２個の置換基で置換されることもあるアミノ基：当該アミノ基とは、無置換のアミノ基、または、低級アルキル基、低級アルカノイル基および低級アルキルスルホニル基から選ばれる１個または同一もしくは異なった２個の置換基で置換されるアミノ基を意味する。具体的には、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、シクロペンチルメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジｎ−プロピルアミノ基、ジｎ−ブチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロペンチルメチルアミノ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、ｎ−プロピオニルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−アセチルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、ｎ−ブチルスルホニルアミノ基、シクロプロピルスルホニルアミノ基、シクロブタンスルホニルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ基を挙げることができる。
【００３１】
ｃ）水酸基：
ｄ）低級アルコキシ基：メトキシ基またはエトキシ基が好ましく、特にメトキシ基が好ましい。
ｅ）ハロゲン原子：フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を挙げることができ、フッ素または塩素が好ましく、特にフッ素が好ましい。
【００３２】
２）低級アルキニル基として、エチニル基、１−プロピニル基または２−プロピニル基が好ましく、特にエチニル基が好ましい。
【００３３】
３）「置換されることもあるカルバモイル基」とは、無置換のカルバモイル基、または、１個または同一もしくは異なった２個の低級アルキル基で置換されたカルバモイル基を意味する。具体的には、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ｎ−プロピルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル基が挙げられる。
４）「シアノ基」
【００３４】
５）「置換されることもあるアミノ基」とは、無置換のアミノ基、または、１個または同一もしくは異なった２個の低級アルキル基で置換されたアミノ基を意味する。具体的には、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ基が挙げられる。この中で、無置換のアミノ基、メチルアミノ基またはジメチルアミノ基が好ましい。
【００３５】
６）「置換されることもあるアルコキシ基」とは、無置換のアルコキシ基、または、前記１）におけるａ）〜ｅ）からなる置換基群から選ばれる１個または同一もしくは異なった２〜３個の置換基または原子で置換されていてもよいアルコキシ基を意味する。置換されることもあるアルコキシ基として、無置換の低級アルコキシ基またはカルバモイル基で置換された低級アルコキシ基が好ましく、メトキシ基、エトキシ基またはカルバモイルメトキシ基がさらに好ましく、メトキシ基またはカルバモイルメトキシ基が最も好ましい。
【００３６】
７）「低級アルカノイル基」として、アセチル基またはｎ−プロピオニル基が好ましく、特にアセチル基が好ましい。
【００３７】
Ｒ2としては、これら１）〜７）の置換基の中で、置換されることもある低級アルキル基が好ましく、無置換の低級アルキル基がさらに好ましく、その中でもメチル基が最も好ましい。
【００３８】
次にＸについて説明する。Ｘは一般式(II) で表される基を表すが、一般式(II)は、一般式(II)中に記載の窒素原子以外に窒素原子または酸素原子を構成原子とすることもある４〜７員の脂環式複素環基を意味する。
【００３９】
４〜７員の脂環式複素環基として、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサヒドロピリダジニル基、ヘキサヒドロピリミジニル基、イミダゾリジニル基、ホモピペラジニル基、モルホリニル基、オキサゼパニル基を挙げることができる。これらの中で、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサヒドロピリダジニル基、モルホニル基またはオキサゼパニル基が好ましく、ピペラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基またはピロリジニル基が特に好ましい。
【００４０】
Ｒ1は、前記４〜７員の脂環式複素環基における脂環式複素環を構成する炭素原子または窒素原子に置換する基であって、以下の（i）〜(ix)から選ばれる基を意味する。
【００４１】
（i）置換されることもある低級アルキル基：前記Ｒ2における）置換されることもある低級アルキル基と同様の基を意味する。すなわち、前記ａ）〜ｅ）からなる置換基群から選ばれる１個または同一もしくは異なった２〜３個の置換基または原子で置換されていてもよい低級アルキル基を意味する。さらに、置換されることもある低級アルキル基は、オキソ基が単独で置換している低級アルキル基であってもよい。また、置換されることもある低級アルキル基は、前記ａ）〜ｅ）から選ばれる基または原子と組み合わせて置換されている低級アルキル基であってもよい。低級アルキル基として、メチル基またはシクロプロピル基が好ましい。さらに、低級アルキル基に置換する基または原子としては、ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基およびアミノ基が好ましい。従って、式（II）中の環状構造に置換する、置換されている低級アルキル基としては、ハロゲノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基またはアミノ低級アルキル基が好ましい。ハロゲノ低級アルキル基とは、ハロゲン原子で置換されている低級アルキル基を意味する。ハロゲノ低級アルキル基として、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基が挙げられ、これらの中で、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基またはトリフルオロメチル基が好ましく、特にフルオロメチル基が好ましい。ヒドロキシ低級アルキル基とは、水酸基で置換された低級アルキル基を意味する。ヒドロキシ低級アルキル基として、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基が挙げられる。低級アルコキシ低級アルキル基とは、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基を意味し、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基を例示することができる。この中で、メトキシメチル基が好ましい。アミノ低級アルキル基とは、アミノ基で置換された低級アルキル基を意味し、具体的にはアミノメチル基、２−アミノエチル基、１−アミノシクロプロピル基が挙げられ、この中で１−アミノシクロプロピル基が好ましい。
【００４２】
（ii）置換されることもあるカルバモイル基：置換されることもあるカルバモイル基とは、前記Ｒ2における置換されることもあるカルバモイル基と同様の基を意味する。置換されることもあるカルバモイル基として、無置換のカルバモイル基、メチルカルバモイル基またはジメチルカルバモイル基が好ましく、特に無置換のカルバモイル基が好ましい
【００４３】
（iii）置換されることもあるアミノ基：置換されることもあるアミノ基とは、前記Ｒ2における置換されることもあるアミノ基と同様の基を意味する。置換されることもあるアミノ基として、無置換のアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基またはジエチルアミノが好ましく、特に無置換のアミノ基またはジメチルアミノ基が好ましい。
【００４４】
（iｖ）水酸基
（ｖ）低級アルコキシ基：低級アルコキシ基として、メトキシ基またはエトキシ基が好ましく、特にメトキシ基が好ましい。
（ｖi）オキソ基、
（ｖii）低級アルカノイル基：低級アルカノイル基として、ホルミル基、アセチル基、ｎ−プロピオニル基、ｎ−ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基を挙げることができ、これらの中で、特にホルミル基が好ましい。
【００４５】
（ｖiii）低級アルキルスルホニル基：低級アルキルスルホニル基として、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、tert−ブチルスルホニル基、ｎ−ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、シクロヘキシルスルホニル基を挙げることができる。これらの中で、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基またはｎ−プロピルルホニル基が好ましい。
【００４６】
（iｘ）ハロゲン原子：ハロゲン原子として、フッ素または塩素が好ましい。
これら（i）〜（iｘ）から選ばれる基または原子は、１個が前記脂環式複素環基に置換していてもよいし、置換し得る限り同一または異なった２〜４個が前記脂環式複素環基に置換していてもよい。また、複数の基が置換する場合、当該脂環式複素環基の同一の元素に置換してもよいし、異なった元素に置換してもよい。
【００４７】
前記４〜７員の脂環式複素環基における脂環式複素環として、ピペラジン環、ピペリジン環またはモルホリン環が好ましい。
【００４８】
Ｘとして、ピペラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、４−メチル−ピペラジニル基、４−シクロプロピル−ピペラジニル基、（２−フルオロメチル）ピロリジニルまたは４−メトキシ−ピペリジニル基が好ましく、４−メトキシ−ピペリジニル基、４−メチル−ピペラジニル基、４−シクロプロピル−ピペラジニル基、モルホリニル基または（２−フルオロメチル）ピロリジニル基が特に好ましい。
【００４９】
本発明の化合物としては、Ｒ2がメチル基であり；Ｘがピペラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、４−メチル−ピペラジニル基、４−シクロプロピル−ピペラジニル基または４−メトキシ−ピペリジニル基である化合物が好ましい。さらに、Ｒ2がメチル基であり；Ｘが４−メトキシ−ピペリジニル基、４−メチル−ピペラジニル基、４−シクロプロピル−ピペラジニル基、モルホリニル基または（２−フルオロメチル）ピロリジニル基である化合物が特に好ましい。
【００５０】
本発明の化合物のすべてが塩を形成するとは限らないが、本発明の化合物がカルボキシル基またはアミノ基を有する場合等には塩を形成する場合もある。さらに、その塩は溶媒和物を形成する場合もある。ここでいう塩とは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸の塩；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸の塩；ナトリウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属のイオンとの塩が挙げられる。
【００５１】
本発明の化合物またはその塩の溶媒和物における溶媒和物とは、結晶の晶出等に用いた溶媒が付加した溶媒和物の他に、空気中の水分を吸収して形成されるものも含む。溶媒の例としては、例えば、水、メタノールまたはエタノール等の低級アルコール、アセトンまたはアセトニトリル等の有機溶媒が挙げられる。
【００５２】
本発明の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物として、次式（Ia）〜（Ie）
【００５３】
【化５】
2009184925.tif 000006
【００５４】
のうちいずれかＩの式で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を好ましく挙げることができる。さらに、前記式（Ib）で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を最も好ましく例示することができる。
【００５５】
本発明の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物は、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２を阻害せず、かつ、腎毒性を示すことなく、強力な血小板凝集抑制作用を示し、主薬効、安全性、経口吸収性、体内動態、溶解性といった観点から医薬品として極めて優れている。
【００５６】
本発明の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物は、下記の方法により製造することができる。
【００５７】
以下に、本発明の化合物（Ｉ）の代表的な製造方法について述べる。
【００５８】
【化６】
2009184925.tif 000007
【００５９】
（上記式中、Ｒ2は前記Ｒ2と同じ基を示し、Ｒ3はメチル基あるいはエチル基を示す。）
【００６０】
化合物（３）は、化合物（１）をテトラヒドロフラン等の不活性溶媒に溶解し−７８℃冷却下、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等の塩基で処理し、シュウ酸ジアルキルエステル（シュウ酸ジメチルエステルまたはシュウ酸ジエチルエステル）（２）を添加し攪拌することによって製造できる。反応温度は、−７８℃〜室温が好ましい。
【００６１】
また、化合物（１）とシュウ酸ジアルキルエステル（シュウ酸ジメチルエステルまたはシュウ酸ジエチルエステル）（２）をナトリウムアルコキシド（ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシド）存在下にアルコール（メタノールまたはエタノール）溶液中で処理することにより、化合物（３）を得ることもできる。反応温度は、−１０〜１００℃が好ましい。
【００６２】
なお、芳香族ケトン（１）は、Ｓ．Ｏｈｔａら（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９９７，４５（７），１１４０）の方法、あるいは参考例に記載の方法またはその方法に準じた方法で製造して用いればよい。
【００６３】
芳香族ケトン（１）が水酸基、アミノ基等の官能基を有する場合には、予めそれらの官能基を適当な保護基を用いて保護することが必要となることもある。水酸基の保護基としては、tert−ブチル基、ベンジル基等が挙げられ、アミノ基の保護基としては、トリフルオロアセチル基、tert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。これらの保護基はそれぞれの保護基に適った条件で脱離することが可能である。
【００６４】
次いで、化合物（３）とヒドラジン誘導体（（４）ＷＯ２００４／０６９８２４）をアルコール（メタノールあるいはエタノール）に溶解し、３０分〜５時間加温攪拌後、反応液に適当量の酢酸を加えてさらに１晩加温攪拌することにより化合物（５）を製造できる。反応温度は、１０〜１１０℃が好ましい。その際、位置異性体が副生するが、シリカゲルカラムクロマトグラフィーあるいは結晶化により、容易に化合物（５）を分離精製することが可能である。
【００６５】
次に、エステル体（６）は、化合物（５）とラネーニッケルのアルコール（メタノール、あるいはエタノール）懸濁液を加温攪拌することにより製造できる。反応温度は、５０〜１１０℃が好ましい。この反応の条件や試薬等は、有機化学の通常の知識に基づいて適宜選択すればよい。
【００６６】
また、エステル体（６ａ）は、下記化合物（８）より導くこともできる。
【００６７】
【化７】
2009184925.tif 000008
【００６８】
（上記式中、Ｒ2は前記Ｒ2と同じ基を示し、Ｒ3はメチル基またはエチル基を示す。）
【００６９】
化合物（８）とシュウ酸ジアルキルエステル（シュウ酸ジメチルエステルまたはシュウ酸ジエチルエステル）（２）をナトリウムアルコキシド（ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシド）存在下にアルコール（メタノールまたはエタノール）溶液中で処理することにより、化合物（９）を得ることができる。反応温度は、−１０〜１００℃が好ましい。
【００７０】
また、化合物（９）は、化合物（８）をテトラヒドロフラン等の不活性溶媒に溶解し−７８℃冷却下、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等の塩基で処理し、シュウ酸ジアルキルエステル（シュウ酸ジメチルエステルまたはシュウ酸ジエチルエステル）（２）を添加し攪拌することによっても製造できる。反応温度は、−７８℃〜室温が好ましい。
【００７１】
次いで、化合物（９）とヒドラジン誘導体（（４）ＷＯ２００４／０６９８２４）をアルコール（メタノールまたはエタノール）に溶解し、３０分〜５時間加温攪拌後、反応液に適当量の酢酸を加えてさらに１晩加温攪拌することにより化合物（６ａ）を製造することができる。その際、位置異性体が副生するが、シリカゲルカラムクロマトグラフィーあるいは結晶化により、容易に化合物（６ａ）を分離精製することが可能である。
【００７２】
なお、芳香族ケトン（８）は、下記化合物（１ａ）より導くことができる。また、文献記載の方法（Ｅｒｉｋ  Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｅｙｃｋｅｎら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００４、６（２３）、４２２３−４２２５）を応用して、市販のアセチレン誘導体（１０あるいは１２）とアジド化合物とを用いる１，２，３−トリアゾール環形成反応で製造することもできる。
【００７３】
【化８】
2009184925.tif 000009
【００７４】
化合物（１）とラネーニッケルのアルコール（メタノールまたはエタノール）懸濁液を加熱還流することで、化合物（８）を製造することができる。この反応の条件や試薬等は、有機化学の通常の知識に基づいて適宜選択すればよい。
【００７５】
３−ブチン−２−オール（１０）、アジ化ナトリウム、ジメチル硫酸、およびヨウ化銅のｔ−ブタノールと水の混合懸濁液を室温で攪拌することで、１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エタノール（１１）を製造することができる。この反応の条件や試薬等は、有機化学の通常の知識に基づいて適宜選択すればよい。
【００７６】
化合物（１１）のジクロロメタン溶液に、二酸化マンガンを加え室温で攪拌することでも化合物（８）を製造することができる。この反応の条件や試薬等は、有機化学の通常の知識に基づいて適宜選択すればよい。
【００７７】
さらに、３−ブチン−２−オン（１２）、アジ化ナトリウム、ジメチル硫酸、およびヨウ化銅のｔ−ブタノールと水の混合懸濁液を室温で攪拌することで、化合物（８）を製造することもできる。この反応の条件や試薬等は、有機化学の通常の知識に基づいて適宜選択すればよい。
【００７８】
次に、エステル体（６）を常法により加水分解してカルボン酸体（７）に導くことができる。
【００７９】
【化９】
2009184925.tif 000010
【００８０】
（上記式中、Ｒ2およびＲ3は前記Ｒ2およびＲ3と同じ基を示す）
【００８１】
上記の加水分解反応は、塩基またはルイス酸の存在下で行うことができる。塩基としては、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）の水酸化物が挙げられる。また、ルイス酸としては、例えば三臭化ホウ素が挙げられる。反応温度は、−２０〜１００℃が好ましく、−５〜５０℃がより好ましい。
【００８２】
上記の製造法により得られたカルボン酸体（７）を下記の処理をすることにより、本発明の化合物（Ｉ）を得ることができる。
【００８３】
【化１０】
2009184925.tif 000011
【００８４】
（上記式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ前記Ｒ1およびＲ2と同じ基を示す。）
カルボン酸体（７）とアミン体（１３）を縮合することにより本発明の化合物（Ｉ）を製造することができる。
【００８５】
上記の縮合反応は、ペプチド合成法として一般的に用いられる方法を準用すればよい。一般的に用いられているペプチド合成法としては、例えば、アジド法、酸クロリド法、酸無水物法、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）法、活性エステル法、カルボニルジイミダゾール法、ＤＣＣ／ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）法、水溶性カルボジイミドを使用する方法、ジエチルシアノホスフェートを使用する方法等を挙げることができ、それらの方法は、Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｙ．Ｓ．ＫｌａｕｓｎｅｒおよびＭ．Ａ．Ｏｎｄｅｔｔｉ著"Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ"（Ａ  Ｗｉｌｅｙ−ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７６年）、Ｇ．Ｒ．Ｐｅｔｔｉｔ著"Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ"（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７６年）、日本化学会編"第４版実験化学講座２２巻，有機合成ＩＶ"（丸善株式会社、１９９２年）等に記載されている。この縮合反応に用いる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒、あるいはこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応温度は、−２０〜５０℃が好ましく、−１０〜３０℃がより好ましい。アミン体（１３）は、市販の化合物を用いてもよく、また文献に記載の方法もしくは製造例に記載の方法、あるいはそれらの方法に準じて製造したものを用いればよい。
【００８６】
有機化学の通常の知識に基づいて、上記の方法により製造した本発明の化合物（Ｉ）をさらに修飾を加えることにより、本発明の別の化合物（Ｉ）に導くことができる。
【００８７】
本発明の化合物（Ｉ）、その塩またはそれらの溶媒和物は、強力な抗血小板作用を有し、高シェアストレス誘発の血栓症モデルでも血栓形成を強く阻害した。また本発明の化合物は、前記特許文献３記載の化合物（Ｂ）に比べて、腎毒性が極めて弱く安全性の面で特に優れている。かかる安全性は、血小板凝集抑制薬が長期間投与されることを考慮すると、極めて重要である。従って、本発明の化合物（Ｉ）、その塩またはそれらの溶媒和物は、ヒトを含む哺乳類において、心筋梗塞、狭心症(慢性安定狭心症、不安定狭心症等) 、虚血性脳血管障害(一過性脳虚血発作(TIA) 、脳梗塞等) 、末梢血管障害、人工血管置換後閉塞、冠動脈インターベンション(冠動脈バイパス術(CABG) 、経皮経管冠動脈形成術(PTCA)、ステント留置等) 後の血栓性閉塞、糖尿病網膜症・腎症、心人工弁置換時閉塞など、血栓・塞栓を原因とする虚血性疾患の予防および／または治療剤として有用である。また、血管手術、血液体外循環等に伴う血栓・塞栓の予防および／または治療剤として有用である。さらに、慢性動脈閉塞症に伴う、潰瘍、疼痛、冷感などの阻血性症状の改善にも有用である。
【００８８】
本発明の化合物（Ｉ）、その塩またはそれらの溶媒和物を医薬として使用する場合、投与量は患者の年齢、性別、症状等により異なるが、成人１人当たりの日量は、０．１ｍｇ〜１ｇが好ましく、特に０．５ｍｇ〜５００ｍｇが好ましい。この場合、１日量を数回に分けて投与することも可能であり、必要な場合には上記の１日量を超えて投与することも可能である。
【００８９】
本発明の化合物（Ｉ）、その塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬は、必要に応じた投与法および剤形により使用可能であり、その製剤は通常用いられている各種製剤の調製法にて必要に応じて薬学的に許容される担体を配合して、投与法に合致した剤形を選択すればよく、投与法および剤形は特に限定されるものではない。
【００９０】
経口用製剤としては、例えば、錠剤、散剤、頬粒剤、丸剤、カプセル剤等の固形製剤の他に、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤等の液体製剤を挙げることができる。
【００９１】
注射剤としては、本発明の化合物（Ｉ）、その塩またはそれらの溶媒和物を溶解して容器に充填してもよく、またそれを凍結乾燥等によって固形として用時調製の製剤としてもよい。
【００９２】
これらの製剤を調製する場合には、製剤学上許容される添加物、例えば、結合剤、崩壊剤、溶解促進剤、滑沢剤、充填剤、賦形剤等を必要に応じて選択して用いることができる。
【００９３】
次に、参考例、実施例および試験例を挙げて本発明を詳細に説明する。
参考例１
１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−［１−メチル−５−（フェニルチオ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【００９４】
【化１１】
2009184925.tif 000012
【００９５】
１）４−［１−メチル−５−（フェニルチオ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−２，４−ジオキソブタン酸エチルエステル
アルゴン雰囲気下、１−［１−メチル−５−（フェニルチオ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エタノン（１．８４ｇ，Ｓ．Ｏｈｔａら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９９７，４５（７），１１４０）のテトラヒドロフラン（３７ｍｌ）溶液に、−７８℃冷却下リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍのテトラヒドロフラン溶液，８．６８ｍｌ）を滴下し８０分間攪拌した。反応液に、同温でシュウ酸ジエチル（２．１４ｍｌ）を滴下し１５分間し、０℃で３０分間した。さらに室温で３時間攪拌した。反応液に、水とジエチルエーテルを加え分液し、水層に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し、４−［１−メチル−５−（フェニルチオ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−２，４−ジオキソブタン酸エチルエステル（１．６０ｇ，６１％）を固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３８−１．４２（３Ｈ，ｍ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．３６−４．４２（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３３３（Ｍ+）．
【００９６】
２）標題化合物
４−［１−メチル−５−（フェニルチオ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−２，４−ジオキソブタン酸エチルエステル（１．５９ｇ）と５−ヒドラジノ−２−メトキシピリジン（０．７３０ｇ，ＷＯ２００４／０６９８２４）のエタノール（３２ｍｌ）懸濁液を４５分間加熱還流した。反応液に、酢酸（１．３７ｍｌ）を加え、さらに１８時間加熱還流した。空冷後、反応液に、飽和炭酸水素ナトリウムとクロロホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標題化合物（１．０８ｇ，５２％）を固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３９−１．４３（３Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｍ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．４１−４．４７（２Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９０−６．９３（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２６（４Ｈ，ｍ），７．６６−７．６９（１Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４３６（Ｍ+）．
【００９７】
参考例２
１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【００９８】
【化１２】
2009184925.tif 000013
【００９９】
１）１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
ラネーニッケル（ＮＩＫＫＯ  ＲＩＣＡ  Ｒ−１００，２０ｇ）にエタノールを加え洗浄し（エタノールをデカンテーションし除去）、得られた残渣のエタノール（４０ｍｌ）懸濁液に、アルゴン雰囲気下、１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−［１−メチル−５−（フェニルチオ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１．０７ｇ）のエタノール（６０ｍｌ）懸濁液を加え、３．５時間加熱還流した。空冷後、反応液中の固体をセライトで濾別した。得られた濾液の溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−アセトン）で精製し、１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（０．６０７ｇ，７５％）を固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４０−１．４４（３Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．０７（３Ｈ，ｓ），４．４２−４．４８（２Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３２８（Ｍ+）．
【０１００】
２）標題化合物
１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（０．６００ｇ）のメタノール（１２ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）混合溶液に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４．５７ｍｌ）を加え１時間攪拌した。反応液に、１Ｎ塩酸水溶液（４．５７ｍｌ）を加え中和後、水、およびクロロホルムとメタノール（１０対１）混合溶媒を加え分液した。有機層の溶媒を減圧下留去し、標題化合物（０．５４０ｇ，９８％）を固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．９３（３Ｈ，ｍ），４．０４（３Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｍ），７．８０−７．８３（１Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１３．０３（１Ｈ，ｂｒ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３００（Ｍ+）．
【０１０１】
参考例３
１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
１）１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エタノン
ラネーニッケル（ＮＩＫＫＯ  ＲＩＣＡ  Ｒ−１００，５０ｇ）をエタノールで洗浄し（エタノールをデカンテーションで除去）、得られた残渣のエタノール（１００ｍｌ）懸濁液に、アルゴン雰囲気下、１−［１−メチル−５−（フェニルチオ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エタノン（５．００ｇ，Ｓ．Ｏｈｔａら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９９７，４５（７），１１４０）のエタノール（１００ｍｌ）懸濁液を加え、４時間加熱還流した。空冷後、反応液中の固体をセライトで濾別した。得られた濾液の溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エタノン（０．６８５ｇ，２６％）を固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．６９（３Ｈ，ｓ），４．１６（３Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１２６（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１０２】
２）４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，４−ジオキソブタン酸エチルエステル
アルゴン雰囲気下、ナトリウムエトキシド（２０％エタノール溶液，３．７０ｇ）のエタノール（６．８ｍｌ）溶液に、室温でシュウ酸ジエチル（１．４８ｍｌ）を加え１５分間攪拌した。反応液に、１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エタノン（０．６８０ｇ）のエタノール（１３．６ｍｌ）溶液を加え２時間攪拌した。反応液に、水とジエチルエーテルを加え分液し、水層に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し、４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，４−ジオキソブタン酸エチルエステル（０．９０４ｇ，７４％）を固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３９−１．４２（３Ｈ，ｍ），４．２０（３Ｈ，ｓ），４．３７−４．４２（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２２５（Ｍ+）．
【０１０３】
３）標題化合物
４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，４−ジオキソブタン酸エチルエステル（０．８９６ｇ）と５−ヒドラジノ−２−メトキシピリジン（０．５５４ｇ，ＷＯ２００４／０６９８２４）のエタノール（１８ｍｌ）懸濁液を３０分間加熱還流した。反応液に、５−ヒドラジノ−２−メトキシピリジン（０．１１１ｇ）を追加し１時間加熱還流した。さらに、反応液に、酢酸（１．１４ｍｌ）を加え１９時間加熱還流した。空冷後、反応液に、飽和炭酸水素ナトリウムとクロロホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン−アセトン）で精製し、標題化合物（０．８８１ｇ，６７％）を固体として得た。
【０１０４】
参考例４
２−メトキシ−５−［３−［（４−メトキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン
【０１０５】
【化１３】
2009184925.tif 000014
【０１０６】
１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１８４ｍｇ，ＷＯ２００６／０１４００５），４−メトキシピペリジン塩酸塩（１８５ｍｇ，ＷＯ２００４／０９４４０７）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６ｍｇ）、トリエチルアミン（４２５μｌ）、および３−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−エチルカルボジイミド塩酸塩（１７６ｍｇ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液を室温下で終夜攪拌した。反応液に、水と１０％メタノール−クロロホルムを加え、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、標題化合物（１０９ｍｇ，４５％）を固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．６６（２Ｈ，ｂｒｓ），１．９３（２Ｈ，ｂｒｓ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｂｒｓ），３．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．０７（１Ｈ，ｓ），４．２３（１Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．４９Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７９，２．２０Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９８（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１０７】
参考例５
１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エタノン
Ａ法）
ｔ−ブタノール（１．５ｍｌ）と水（１．５ｍｌ）溶液に、３−ブチン−２−オン（８２μｌ）、アジ化ナトリウム（６５ｍｇ）、ジメチル硫酸（９７μｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（３８ｍｇ）を加え室温で１７時間撹拌した。反応液の固体を濾過した後、濾液の溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール）で精製し、標題化合物（２１ｍｇ）を固体として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１２５（Ｍ+）．
【０１０８】
Ｂ法）
１）１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エタノール
ｔ−ブタノール（１．５ｍｌ）と水（１．５ｍｌ）溶液に、３−ブチン−２−オール（８１μｌ）、アジ化ナトリウム （６５ｍｇ）、ジメチル硫酸（９７μｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（３８ｍｇ）を加え室温で撹拌した。反応液の固体を濾過後、濾液の溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール）で精製し、１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エタノール（５４ｍｇ）を油状物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ: １．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ），２．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１７Ｈｚ），４．０９（３Ｈ，ｓ），５．０９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．０１，５．２１Ｈｚ），７．４６（１Ｈ、ｓ）．
13Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ:２３．１，３６．６，６２．９，１２１．１，１５２．７．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１２８（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１０９】
２）標題化合物
１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エタノール（６３５ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、二酸化マンガン（４．９ｇ）を加え室温で１５時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液の溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール）で精製し、標題化合物（６２７ｍｇ）を得た。
【０１１０】
実施例１
２−メトキシ−５−［３−［（４−メトキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン
【０１１１】
【化１４】
2009184925.tif 000015
【０１１２】
参考例２の１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．２５４ｇ）、４−メトキシピペリジン塩酸塩（０．１９２ｇ、ＷＯ２００４／０９４４０７）、３−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１７８ｇ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１２６ｇ）のジクロロメタン（５．１ｍｌ）溶液に、室温でトリエチルアミン（０．３０７ｍｌ）を加え、２１時間攪拌した。反応液に、水とクロロホルムを加え分液し、有機層の溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、標題化合物（０．２３９ｇ，７１％）を固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．７１（３Ｈ，ｍ），１．９４（２Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．４７−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．７４（１Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．０９（３Ｈ，ｓ），４．２１−４．２６（１Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．６８−７．７０（１Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３９７（Ｍ+）．
【０１１３】
実施例２
４−｛［１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝モルホリン
【０１１４】
【化１５】
2009184925.tif 000016
【０１１５】
（Ａ法）
参考例２の１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．２６０ｇ）、３−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１８３ｇ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１２９ｇ）のジクロロメタン（５．２ｍｌ）溶液に、室温でモルホリン（９０．５μｌ）とトリエチルアミン（０．１３３ｍｌ）を加え、１７時間攪拌した。反応液に、水とクロロホルムを加え分液し、有機層の溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、標題化合物（０．２７７ｇ，８７％）を固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．７３−３．８２（６Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．０９（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．６６−７．６９（１Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３６９（Ｍ+）．
【０１１６】
（Ｂ法）
参考例２の１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（９．００ｇ）、３−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−エチルカルボジイミド塩酸塩（６．３２ｇ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４．４５ｇ）のジクロロメタン（１８０ｍｌ）溶液に、室温でモルホリン（３．１３ｍｌ）とトリエチルアミン（４．６０ｍｌ）を加え、１７時間攪拌した。反応液に、水とクロロホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、標題化合物を固体として得た。得られた固体のメタノール懸濁液を加熱還流下溶解した。反応液を氷冷下、攪拌し析出晶を濾取した。さらに、濾液の溶媒を減圧下留去し、得られた固体にメタノールを加え、この反応液を加熱還流下溶解した。反応液を氷冷下、攪拌し析出晶を濾取し、先に得られた分と合わせ、標題化合物（１０．２ｇ，９２％）を得た。
【０１１７】
実施例３
１−｛［１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−４−メチルピペラジン
【０１１８】
【化１６】
2009184925.tif 000017
【０１１９】
参考例２の１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．２００ｇ）、３−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１４０ｇ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９９．０ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液に、室温で１−メチルピペラジン（０．１１１ｍｌ）とトリエチルアミン（０．１０２ｍｌ）を加え、１５時間攪拌した。反応液に、水とクロロホルムを加え分液し、有機層の溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、標題化合物（０．１７６ｇ，６９％）を固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．３４（３Ｈ，ｓ），２．４７−２．５３（４Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｍ），４．０９（３Ｈ，ｓ），６．８０−６．８２（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．６７−７．７０（１Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３８２（Ｍ+）．
【０１２０】
実施例４
１−シクロプロピル−４−｛［１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピペラジン
【０１２１】
【化１７】
2009184925.tif 000018
【０１２２】
参考例２の１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２５０．０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、１−シクロプロピルピペラジン塩酸塩（２４５．８ｍｇ、ＷＯ２００４／０６９８２４）、３−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９２．２ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１２．９ｍｇ）、およびトリエチルアミン（０．３５０ｍｌ）を加えて、１５時間攪拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムを加え分液し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、有機溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、標記化合物（２５０．７ｍｇ，７４％）を固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．４６（４Ｈ，ｍ），１．６２−１．６７（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．７２（４Ｈ，ｍ），３．７５−３．８１（２Ｈ，ｍ），３．９４−４．０１（５Ｈ，ｍ），４．０９（３Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０９（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１２３】
実施例５
４−｛［１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝モルホリン
１）１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
０℃に冷却下、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１５０ｇ）およびヨウ化メチル（１８９ｍｌ）のテトラヒドロフラン（２．２５ｌ）溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（３８９ｍｌ）を２時間かけて滴下した。反応液を室温で１６時間攪拌した。反応液の不溶物を濾別し、濾液の溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を減圧蒸留（６ｍｍＨｇで７２℃）し、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１１７ｇ，６５％）を油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：４．１３（３Ｈ，ｓ），７．５６−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．７０−７．７１（１Ｈ，ｍ）．
【０１２４】
２）１−メチル−５−（フェニルチオ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
−５０℃に冷却下、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１１７ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１．２ｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．５９Ｍのｎ−ヘキサン溶液，１．０６ｌ）を１．５時間かけて滴下後、２時間攪拌した。反応液に、ジフェニルジスルフィド（３６９ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１．２ｌ）溶液を２時間かけて滴下後、反応液を室温で１８時間攪拌した。反応液に、水（１ｌ）を加えて酢酸エチルで４回抽出した、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、有機溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、１−メチル−５−（フェニルチオ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２２４ｇ，８３％）を油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．９７（３Ｈ，ｓ），７．１１−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９２（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１２５】
３）１−［１−メチル−５−（フェニルチオ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エタノン
−５０℃に冷却下、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２３７ｍｌ）の無水テトラヒドロフラン（２ｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．６０Ｍのｎ−ヘキサン溶液，８７８ｍｌ）を３０分かけて滴下した。さらに、反応液に、１−メチル−５−（フェニルチオ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２２４ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１．５ｌ）溶液を１．５時間かけて滴下後、２時間攪拌した。反応液に、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（１３３ｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に、水（１．３ｌ）と酢酸エチル（５ｌ）を加えて分液し、有機層を水（１．３ｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、有機溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、１−［１−メチル−５−（フェニルチオ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エタノン（２３６ｇ，８６％）を油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．７２（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），７．２１−７．３３（５Ｈ，ｍ）．
【０１２６】
４）４−［１−メチル−５−（フェニルチオ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−２，４−ジオキソブタン酸エチルエステル
ナトリウムエトキシド（８２．６ｇ）のエタノール（１ｌ）溶液に、シュウ酸ジエチル（１７７ｇ）を加えた。反応溶液に、１−［１−メチル−５−（フェニルチオ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エタノン（２３６ｇ）のエタノール（７５０ｍｌ）溶液を１５分かけて滴下し、２．５時間攪拌した。反応液に、１Ｎ塩酸水溶液（１．２ｌ）を加えて中和し、析出固体を濾取し、４−［１−メチル−５−（フェニルチオ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−２，４−ジオキソブタン酸エチルエステル（２５４ｇ，７６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２１−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｓ）．
【０１２７】
５）１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−［１−メチル−５−（フェニルチオ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
４−［１−メチル−５−（フェニルチオ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−２，４−ジオキソブタン酸エチルエステル（１４７ｇ）および５−ヒドラジノ−２−メトキシピリジン（６７．８ｇ，ＷＯ２００４／０６９８２４）のエタノール（１．４８ｌ）懸濁液を内温７５℃で４．５時間攪拌した。反応液に、酢酸（１３３ｇ）を１０分間で滴下し、さらに、内温７５℃で４．５時間攪拌した。空冷後、反応液にエタノール（１ｌ）を加え攪拌し、析出晶を濾取し、１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−［１−メチル−５−（フェニルチオ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１５２ｇ，７９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８９−６．９３（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２７（４Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
【０１２８】
６）１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−［１−メチル−５−（フェニルチオ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１５２ｇ）に、ラネーニッケル（１ｋｇ）のエタノール（１．５ｌ）懸濁液を加え、内温７４℃で１時間攪拌した。空冷後、反応液にクロロホルムを加え攪拌後、反応液をセライト濾過した。濾液の有機溶媒を水で２回洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、有機溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン−クロロホルム）で精製し、１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１０１ｇ，８８％）を固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．０７（３Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２９（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１２９】
７）１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１０１ｇ）のメタノール（１ｌ）とテトラヒドロフラン（１ｌ）の混合懸濁液に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７６８ｍｌ）を加え２．５時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下留去し、約半量となったところで不溶物を濾別した。濾液に、１Ｎ塩酸（７６８ｍｌ）を加え生じた固体を濾取し、１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（８８．４ｇ，９６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．９３（３Ｈ，ｓ），４．０４（３Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１３．０５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０１（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１３０】
８）標題化合物
氷冷下、１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（８８．４ｇ）、３−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−エチルカルボジイミド塩酸塩（６２．１ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４３．８ｇ）のジクロロメタン（１．８ｌ）懸濁液に、モルホリン（３０．８ｇ）とトリエチルアミン（３２．８ｇ）を加え１５分間攪拌後、反応液を室温で２３時間攪拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１．５ｌ）を加え分液後、さらに、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、有機溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−クロロホルム）で精製し、標題化合物を固体として得た。得られた固体のメタノール懸濁液を加熱還流下溶解した。反応液を熱時濾過し、濾液を空冷放置し析出晶を濾取し、標題化合物（５８．８ｇ，５４％）を得た。
【０１３１】
実施例６
５−［３−｛［（２Ｓ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メトキシピリジン
【０１３２】
【化１８】
2009184925.tif 000019
【０１３３】
参考例２の１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．２００ｇ）、（２Ｓ）−フルオロメチルピロリジン塩酸塩（０．１３９ｇ，ＷＯ２００６／００４０２７）、３−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１４０ｇ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９９．０ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液に、室温でトリエチルアミン（０．２４１ｍｌ）を加え、６３時間攪拌した。反応液に、水とクロロホルムを加え分液し、有機層の溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、標題化合物（０．１７８ｇ，６９％）を固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．８８−２．１５（４Ｈ，ｍ），３．６７−４．１６（８Ｈ，ｍ），４．３６−５．１８（３Ｈ，ｍ），６．８０−６．８２（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．６６−７．７１（１Ｈ，ｍ），８．２１−８．２４（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３８５（Ｍ+）．
【０１３４】
［試験例１］血小板凝集抑制作用
血液凝固阻止剤として１／１０容の３．８％クエン酸ナトリウムを用いてヒト血液を採取し、１８０ｇで１０分間遠心して多血小板血漿（ＰＲＰ）を分離した。上層のＰＲＰを分取後、下層を１６００ｇで１０分間遠心して上層の乏血小板血漿（ＰＰＰ）を分取した。ＰＲＰ２００μｌに被験化合物の溶液１μｌを加えて３７℃で２分間加温後、コラーゲン２μｌを添加して血小板凝集を誘起した。血小板凝集率はＰＡＭ−１２Ｃ（ＭＣメディカル）を用いて測定した。ＰＰＰの光透過率を１００％凝集値とし、化合物の各濃度における凝集率を求め、ＩＣ50値を算出した。結果を表１に示す。
【０１３５】
［試験例２］シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害作用
被験化合物のＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２阻害活性の測定には、Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙのＣＯＸ阻害薬スクリーニングアッセイキット（カタログ番号５６０１０１，５６０１２１）を用いた。
測定前に反応緩衝液、ヘム、アラキドン酸、ＳｎＣｌ2、ＥＩＡ緩衝液、洗浄緩衝液、プロスタグランジン（ＰＧ）スクリーニングＥＩＡ標準液、ＰＧスクリーニングアセチルコリンエステラーゼ（ＡｃｈＥ）、トレーサー（発色酵素ＨＲＰコンジュゲート）、ＰＧスクリーニングＥＩＡ抗血清を用意した。
（１）ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２によるＰＧＦ2αの産生
被験化合物（５０μＭ）およびＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２を含む反応液を３７℃で１０分間静置後、アラキドン酸１０μｌを加えて３７℃で２分間静置した。反応後に１Ｎ−塩酸５０μｌを加えて反応を停止した後、ＳｎＣｌ2溶液１００μｌを加えて５分間室温で静置した。
【０１３６】
（２）ＥＬＩＳＡによるＰＧＦ2αの定量
マウス抗ウサギＩｇＧでコーティングした９６穴（ウェル）プレートの各ウェルに抗血清（ウサギ抗ＰＧＦ2α抗体）５０μｌを加えた後、上記のＰＧＦ2α産生反応液を２０００倍に希釈した溶液５０μｌ、ＡｃｈＥトレーサー５０μｌを順次加えて室温で１８時間静置した。洗浄緩衝液で各ウェルを５回洗浄して過剰のＡｃｈＥトレーサーを除去後、エルマン（Ｅｌｌｍａｎ）試薬２００μｌを添加した。６０分間暗室に静置した後、４０５ｎｍで吸光度を測定した。
【０１３７】
（３）被験化合物の阻害活性の算出
ＰＧスクリーニングＥＩＡ標準液を用いて標準曲線を作成し、上記の吸光度からＰＧＦ2αの産生量を求めた。被験化合物各濃度におけるＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２の阻害率を算出し、ＩＣ50を求めた。結果を表１に示す。
なお、阻害率の算出においては、被験化合物を含まない反応液を用いて得たＰＧＦ2αの産生量を１００％とした。
【０１３８】
【表１】
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【０１３９】
［試験例３］雄ラット経口単回投与毒性試験
被験物質（実施例１、２、および参考例４）をそれぞれ２００ｍｇ／ｋｇを雄ラットに経口投与し、翌日に屠殺して毒性を調べた。対照群には、０．５％  ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅを同様に投与（２０ｍｌ／ｋｇ）した。
【０１４０】
＜方法＞
（１）ラット
雄性ラット（Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ），６週齢，日本チャールス・リバー株式会社）を用いて試験を行なった。動物の餌および水の摂取は自由としたが、投与前日夕方より投与約２時間後までは絶食させた。動物は投与前日に、体重を基準とした層別無作為化割付により、群間で平均体重が近似するように、各群５匹に割り付けた［安全性試験コンピュータシステム（富士通）］。
【０１４１】
（２）使用した試薬
ｉ）０．５％  ｗ／ｖ  Ｍｅｔｈｙｌ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ４００ｃＰ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ，Ｓｔｅｒｉｌｉｚｅｄ（０．５％  ＭＣ、和光純薬株式会社）
ii）１０％  中性緩衝ホルマリン液（和光純薬株式会社）
（３）試験デザイン
ラットに被験物質を経口単回投与し、翌日に屠殺して毒性を調べた。
（４）薬液の調整
薬液は用時調整とした。被験物質（実施例１、２、および参考例４）は０．５％  ＭＣに１０ｍｇ／ｍｌの濃度となるように懸濁した。
（５）対照群
対照群には、０．５％  ＭＣを経口投与（２０ｍｌ／ｋｇ）した。
【０１４２】
（６）投与方法
ｉ）投与経路：経口
ii）頻度：単回
iii）投与液量：２０ｍｌ／ｋｇ
iv）投与に使用した器具：ラット用ディスポーザブル胃ゾンデ（フチガミ器機店）およびディスポーザブルシリンジ（テルモ）
ｖ）溶媒対照群の投与：０．５％  ＭＣを同様の方法で投与（２０ｍｌ／ｋｇ）した。
vi）絶食処置：投与前日夕方から投与約２時間後まで全動物を絶食させた。
【０１４３】
（７）検査
ｉ）症状観察：投与直後から屠殺時までの死亡の有無および腎毒性を観察した。
ii）体重：投与前と屠殺時に天秤（ＬＰ−４２００、ザルトリウス）を用いて体重を測定した。
iii）剖検：頚動脈を切断して動物を放血致死させた後、胸腹腔内の主要臓器を肉眼にて観察した。
iv）病理組織学的検査：肝、脾、腎、心、肺および消化管を採取し、１０％  中性緩衝ホルマリン液で固定した後、ＨＥ（Ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ  ａｎｄ  ｅｏｓｉｎ）染色標本を病態組織学的に観察した。
【０１４４】
＜結果＞
ｉ）症状観察：被験物質（実施例１、２、および参考例４）投与群で、死亡および毒性症状は認められなかった。
ii）体重：被験物質（実施例１、２、および参考例４）投与群で、変化は認められなかった。
iii）剖検：被験物質（実施例１、２、および参考例４）投与群で、投薬に関連した変化は認められなかった。
iv）病理組織学的検査：
【０１４５】
【表２】
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【０１４６】
表２の結果から、本発明化合物は、１，２，４−トリアゾール環を有するＷＯ  ２００６／０１４００５に記載の化合物に比べて腎毒性が弱く、安全性が高いことがわかる。
【０１４７】
［試験例４］実施例２の雄ラット経口単回投与毒性試験 (高用量)
被験物質（実施例２）を５００，１０００および２０００ｍｇ／ｋｇを雄ラットに経口投与し、翌日に屠殺して毒性を調べた。対照群には、０．５％  ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅを同様に投与（２０ｍｌ／ｋｇ）した。
【０１４８】
＜方法＞
（１）ラット
雄性ラット（Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）），６週齢，日本チャールス・リバー株式会社）を用いて試験を行なった。動物の餌および水の摂取は自由としたが、投与前日夕方より投与約２時間後までは絶食させた。動物は投与前日に、体重を基準とした層別無作為化割付により、群間で平均体重が近似するように、各群５匹に割り付けた［安全性試験コンピュータシステム（富士通）］。
（２）使用した試薬
ｉ）０．５％  ｗ／ｖ  Ｍｅｔｈｙｌ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ４００ｃＰ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ，Ｓｔｅｒｉｌｉｚｅｄ（０．５％  ＭＣ、和光純薬株式会社）
ii）１０％  中性緩衝ホルマリン液（和光純薬株式会社）
【０１４９】
（３）試験デザイン
ラットに被験物質を経口単回投与し、翌日に屠殺して毒性を調べた。
（４）薬液の調整
薬液は用時調整とした。被験物質（実施例２）は０．５％  ＭＣに２５、５０および１００ ｍｇ／ｍｌの濃度となるように懸濁した。
（５）対照群
対照群には、０．５％  ＭＣを経口投与（２０ｍｌ／ｋｇ）した。
（６）投与方法
ｉ）投与経路：経口
ii）頻度：単回
iii）投与液量：２０ｍｌ／ｋｇ
iv）投与に使用した器具：ラット用ディスポーザブル胃ゾンデ（フチガミ器機店）およびディスポーザブルシリンジ（テルモ）
ｖ）溶媒対照群の投与：０．５％  ＭＣを同様の方法で投与（２０ｍｌ／ｋｇ）した。
vi）絶食処置：投与前日から投与約２時間後まで全動物を絶食させた。
【０１５０】
（７）検査
ｉ）症状観察：投与直後から屠殺時までの死亡の有無および毒性症状を観察した。
ii）体重：投与前と屠殺時に天秤（ＬＰ−４２００、ザルトリウス）を用いて体重を測定した。
iii）剖検：頚動脈を切断して動物を放血致死させた後、胸腹腔内の主要臓器を肉眼にて観察した。
iv）病理組織学的検査：肝、脾、腎、心、肺および消化管を採取し、１０％中性緩衝ホルマリン液で固定した後、ＨＥ（Ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ  ａｎｄ  ｅｏｓｉｎ）染色標本を病態組織学的に観察した。なお、消化管（盲腸）を除く組織では、２０００ｍｇ／ｋｇ群で投薬に基づく変化が認められなかったので、５００および１０００ｍｇ／ｋｇ群は検査を実施しなかった。消化管（盲腸）は１０００ｍｇ／ｋｇ群で投薬に基づく変化が認められなかったので、５００ｍｇ／ｋｇ群は検査を実施しなかった。
【０１５１】
＜結果＞
ｉ）症状観察：被験物質（実施例２）投与群で、死亡は認められなかった。５００ｍｇ／ｋｇ群の１例で一過性の流涎がみられた以外、毒性症状はみられなかった。
ii）体重：被験物質（実施例２）投与群で、変化は認められなかった。
iii）剖検：被験物質（実施例２）投与群で、投薬に関連した変化は認められなかった。
iv）病理組織学的検査：
【０１５２】
【表３】
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