(57)【要約】【課題】イオントフォレシスを利用した経皮投薬陽イオン導入素子に関し、生体皮膚または薬剤層の電解質作用を利用して起電するイオントフォレシス用電源の高出力化を、低価格で使い捨て可能の素子で実現することを目的とする。【解決手段】被浸透イオン含有薬剤層または皮膚に導電接触し、互いに異なる電子親和力を有する導電性材料から成る一組のイオントフォレシス用電極シートの少なくとも一方のシート裏面上の一部または全部に、生体皮膚に対して無害な材料から成る電解質層を塗布し、その上に当該イオントフォレシス用電極シートとは異なる電子親和力を有する導電性材料から成る電極シートを接触させてパワーブースターとし、非皮接領域で当該パワーブースターと対向イオントフォレシス用電極シートとの間を導電接続する。異なる電子親和力差で起電するため、弱電解質でも十分なパワー増幅効果が得られ、ブースターの直並列接続も容易である。【選択図】図１
2009055976.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
別々の皮接面を有し、平面上に離間して設けられ、それぞれ被浸透イオンを含む第１、第２の導電性薬剤層と、
この第１、第２の薬剤層の皮接面と反対側の面にそれぞれ設けた第１、第２のシート状電極と、
この第１、第２のシート状電極の導電性薬剤層と反対側の面にそれぞれ設けた第１、第２の電解質層と
この第１、第２の電解質層の上記第１、第２のシート状電極と反対側のそれぞれの面に共通に導電接触して設けられた第３のシート状電極と、
より成り、
上記第１、第２のシート状電極は、薬剤層接触側が互いに電子親和力を異にする第１及び第２の導電性物質から成り、かつ第１のシート状電極の電解質層接触側が第２の導電性物質から成り、さらに第３のシート状電極の上記第１、第２の電解質層接触側が、それぞれ第１、第２の導電性物質から成るものとするイオン導入素子。
【請求項２】
別々の皮接面を有し、平面上に離間して設けられ、それぞれ被浸透イオンを含む第１、第２の導電性薬剤層と、
この第１、第２の導電性薬剤層の皮接面と反対側の面にそれぞれ設けた第１、第２のシート状電極と、
上記第１のシート状電極の導電性薬剤層と反対側の面に設けた電解質層と、
この電解質層の第１のシート状電極と反対側の面に設けた第３のシート状電極と、
この第３のシート状電極と第２のシート状電極とをつなぐ導電経路と、
より成り、
上記第１、第２のシート状電極は、導電性薬剤層接触面が互いに電子親和力を異にする第１、第２の導電性物質（電子親和力がそれぞれＸ１、Ｘ２）から成り、かつ第１のシート状電極の電解質接触側が第２の導電性物質から成り、さらに第３のシート状電極の電解質接触側が第２の導電性物質とは異なる電子親和力Ｘ３をもち、
Ｘ１＞Ｘ２の場合Ｘ３＞Ｘ２であり、Ｘ１＜Ｘ２の場合Ｘ３＜Ｘ２である
導電性物質から成るものとするイオン導入素子。
【請求項３】
上記第１、第２の導電性薬剤層のいずれかをなくして残りの片方のみとし、この残りの片方の導電性薬剤層の設けられていないシート状電極においては、電解質層と反対側の面を皮接面とする請求項１又は２記載のイオン導入素子。
【請求項４】
皮接面を有し被浸透イオンを含む導電性薬剤層と、
この導電性薬剤層の皮接面と反対側の面に設けた第１のシート状電極と、
この第１のシート状電極の導電性薬剤層と反対側の面に互いに空間的に分離して積層された複数個の電解質領域部と、
この電解質領域部の第１のシートと反対側の面にすべての電解質領域部に共通に導電接続して設けられると共に皮接面まで延伸した部位を持つ第２のシート状電極と、
より成り、
第１のシート状電極は薬剤層接触面が第１の導電性物質から成ると共に電解質領域部接触面がこの第１の導電性物質とは異なる電子親和力を持つ第２の導電性物質から成り、
第２のシート状電極は電解質領域部接触面が第１の導電性物質から成ると共に少なくとも皮接面が第２の導電性物質から成るものとするイオン導入素子。
【請求項５】
皮接面を有し被浸透イオンを含む導電性薬剤層と、
この導電性薬剤層の皮接面と反対側の面に設けた第１のシート状電極と、
この第１のシート状電極の導電性薬剤層と反対側の面に設けた電解質層と、
この電解質層の第１のシート状電極と反対側の面に設けた電極／電解質複合層と、
この電極／電解質複合層の上記電解質層と反対側の面に設けると共に皮接面まで延伸した部位を持つ第２のシート状電極と、
より成り、
上記電極／電解質複合層は、積層した第３、第４のシート状電極と、この第４のシート状電極の第３のシート状電極と反対側の面に設けた電解質層と、を１単位として複数単位積層するものとし、
上記第１のシート状電極は上記薬剤層接触面が第１の導電性鉱物（電子親和力Ｘ１）から成ると共に上記電解質層接触面がこの第１の導電性鉱物とは異なる電子親和力を持つ第２の導電性鉱物（電子親和力Ｘ２）から成り、
上記第３、第４のシート状電極の電解質接触面を構成する第３、第４の導電性物質の電子親和力Ｘ３  、Ｘ４  の大小関係は、
Ｘ１  ＞Ｘ２  のとき    Ｘ３  ＞Ｘ２  、Ｘ３  ＞Ｘ４  であり
Ｘ１  ＜Ｘ２  のとき    Ｘ３  ＜Ｘ２  、Ｘ３  ＜Ｘ４  である
ものとしたイオン導入素子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経皮投薬素子としてのイオン導入素子に関する。
【背景技術】
【０００２】
各種投薬技術の中で、薬剤の血中濃度を持続的に制御できるという意味で最も優れているのが、経皮投薬である。経皮投薬の中で最も広く実用化されているのが、薬剤の皮膚からの受動的拡散（ｐａｓｓｉｖｅ  ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ）を利用した投薬パッチである。しかし、薬剤の経皮浸透は、主に表皮の角質層によって阻止されるため、受動的拡散は高分子薬剤には適用できないという問題がある。この問題を解決するために検討されているのが、電気泳動現象を利用した能動的拡散（ａｃｔｉｖｅ  ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ）である。この方法は、一般にイオントフォレシスと呼ばれ、多くの薬剤に適用されているが、一部を除きまだ市販されていない。そのもっとも大きな原因は、安全性の問題である。
【０００３】
生体皮膚は通電刺激を受けてインピーダンスが急速に低下するが、皮膚インピーダンスの初期値及び経時低下の割合は個人差や皮接場所差が大きい。また、長時間通電によって電極下の皮膚のｐＨが変化し、皮膚に損傷を与える。したがって、外部電源を用いた従来のイオントフォレシスにおいては、安全性と有効性を両立させるための制御装置の採用などにより装置の大型化やコストアップが生じて実用上の大きな障害になっていた。
【０００４】
本発明者らは、イオントフォレシスにおけるこれらの問題を解決するために、下記の特許文献１〜４に示すように、貴金属／半導体電極から成り、皮膚の電解質作用を利用して発電する化学電池を開発し、その起電力を用いてイオントフォレシスを行う方法を提示した。この起電方法によれば、皮膚のインピーダンスが変化しても安定に一定の起電圧が得られ、外部電源を用いる必要がない。濡水時には電極間短絡によって発電が自動停止し、また長時間通電による電極下皮膚のｐＨ変化は、貴金属電極及び半導体電極からそれぞれ皮内に注入される電子及び正孔によって打ち消されるため皮膚損傷が生じないという利点がある。
【特許文献１】特開平３−１６５７３
【特許文献２】特開平８−８０３５４
【特許文献３】特開平１１−１５１３０３
【特許文献４】特開平１１−３１３８９７
【０００５】
安全性の問題は、上記皮膚起電電源の採用でほとんど解決されたが、皮膚の電解質作用が弱いため、薬剤イオンを皮内に強制浸透させるための電力が不足するという弱点があった。このため、高分子薬剤の皮下導入には長時間を要し、皮膚上と皮内との薬剤イオン濃度勾配が大きくなるという問題点がある。
【０００６】
この問題に対処するひとつの方法として本発明者が提示したのが、上記特許文献４による皮膚起電電池の補助電源接続である。この方法は、薬剤を装荷した皮膚起電電池の背面に絶縁層を介して薄型電池を積層し、皮膚起電電池の電流電圧を増幅するものである。
【０００７】
しかし、この方法では、補助電池の電解質が皮膚へ浸透するのを防ぐためのパッケージングや直並列接続による装荷方法がコストアップの要因となり、「使い捨て」が困難なため患者の使い勝手が悪い投薬素子となっていた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、電子正孔同時注入による皮膚のｐＨ変化緩和という皮膚起電電池の特長を生かしながら、使い捨て可能で安価な方法によるパワー増幅を可能にしたイオン導入素子を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、別々の皮接面を有し、平面上に離間して設けられ、それぞれ被浸透イオンを含む第１、第２の導電性薬剤層と、
この第１、第２の薬剤層の皮接面と反対側の面にそれぞれ設けた第１、第２のシート状電極と、
この第１、第２のシート状電極の導電性薬剤層と反対側の面にそれぞれ設けた第１、第２の電解質層と
この第１、第２の電解質層の上記第１、第２のシート状電極と反対側のそれぞれの面に共通に導電接触して設けられた第３のシート状電極と、
より成り、
上記第１、第２のシート状電極は、薬剤層接触側が互いに電子親和力を異にする第１及び第２の導電性物質から成り、かつ第１のシート状電極の電解質層接触側が第２の導電性物質から成り、さらに第３のシート状電極の上記第１、第２の電解質層接触側が、それぞれ第１、第２の導電性物質から成るものとするイオン導入素子を開示する。
【００１０】
更に本発明は、別々の皮接面を有し、平面上に離間して設けられ、それぞれ被浸透イオンを含む第１、第２の導電性薬剤層と、
この第１、第２の導電性薬剤層の皮接面と反対側の面にそれぞれ設けた第１、第２のシート状電極と、
上記第１のシート状電極の導電性薬剤層と反対側の面に設けた電解質層と、
この電解質層の第１のシート状電極と反対側の面に設けた第３のシート状電極と、
この第３のシート状電極と第２のシート状電極とをつなぐ導電経路と、
より成り、
上記第１、第２のシート状電極は、導電性薬剤層接触面が互いに電子親和力を異にする第１、第２の導電性物質（電子親和力がそれぞれＸ１、Ｘ２）から成り、かつ第１のシート状電極の電解質接触側が第２の導電性物質から成り、さらに第３のシート状電極の電解質接触側が第２の導電性物質とは異なる電子親和力Ｘ３をもち、
Ｘ１＞Ｘ２の場合Ｘ３＞Ｘ２であり、Ｘ１＜Ｘ２の場合Ｘ３＜Ｘ２である
導電性物質から成るものとするイオン導入素子を開示する。
【００１１】
更に本発明は、皮接面を有し被浸透イオンを含む導電性薬剤層と、
この導電性薬剤層の皮接面と反対側の面に設けた第１のシート状電極と、
この第１のシート状電極の導電性薬剤層と反対側の面に互いに空間的に分離して積層された複数個の電解質領域部と、
この電解質領域部の第１のシートと反対側の面にすべての電解質領域部に共通に導電接続して設けられると共に皮接面まで延伸した部位を持つ第２のシート状電極と、
より成り、
第１のシート状電極は薬剤層接触面が第１の導電性物質から成ると共に電解質領域部接触面がこの第１の導電性物質とは異なる電子親和力を持つ第２の導電性物質から成り、
第２のシート状電極は電解質領域部接触面が第１の導電性物質から成ると共に少なくとも皮接面が第２の導電性物質から成るものとするイオン導入素子を開示する。
【００１２】
更に本発明は、皮接面を有し被浸透イオンを含む導電性薬剤層と、
この導電性薬剤層の皮接面と反対側の面に設けた第１のシート状電極と、
この第１のシート状電極の導電性薬剤層と反対側の面に設けた電解質層と、
この電解質層の第１のシート状電極と反対側の面に設けた電極／電解質複合層と、
この電極／電解質複合層の上記電解質層と反対側の面に設けると共に皮接面まで延伸した部位を持つ第２のシート状電極と、
より成り、
上記電極／電解質複合層は、積層した第３、第４のシート状電極と、この第４のシート状電極の第３のシート状電極と反対側の面に設けた電解質層と、を１単位として複数単位積層するものとし、
上記第１のシート状電極は上記薬剤層接触面が第１の導電性鉱物（電子親和力Ｘ１）から成ると共に上記電解質層接触面がこの第１の導電性鉱物とは異なる電子親和力を持つ第２の導電性鉱物（電子親和力Ｘ２）から成り、
上記第３、第４のシート状電極の電解質接触面を構成する第３、第４の導電性物質の電子親和力Ｘ３  、Ｘ４  の大小関係は、
Ｘ１  ＞Ｘ２  のとき    Ｘ３  ＞Ｘ２  、Ｘ３  ＞Ｘ４  であり
Ｘ１  ＜Ｘ２  のとき    Ｘ３  ＜Ｘ２  、Ｘ３  ＜Ｘ４  である
ものとしたイオン導入素子を開示する。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、電極からの電子正孔同時注入による皮膚のｐＨ変化緩和という皮膚起電電池の特徴を生かしながら、使い捨て可能で安価なイオン導入素子を提供できた。
【００１４】
更に本発明によれば、非常に薄い（１００μｍ以下可能）電極シートおよび電解質層を積層してパワー増幅素子を直並列接続することが出来るので、高出力化と薄層化を同時に達成することが出来る。電解質成分として生体に無害もしくは浸透して有益な材料を選定しているため、素子構造が簡便化され、低価格化に資することが出来る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
前記特許文献４の場合と異なり、本発明は基本的に生体皮膚の電解質作用を補充強化した化学電池である。そして、電解質として生体に無害な材料、または生体に浸透して好ましい材料を選択することになる。互いに異なる電子親和力を持つ一組のイオン導入用電極において、電子親和力差が一定以上に大きい場合、強電解質を用いなくても十分なパワー増幅効果が得られることが見出された。この結果、生体皮膚へのイオン導入用シート状電極（図１での１、２のこと）とその上部に積層するパワーブースターとの間は、物理的、化学的に遮断する必要が全くなくなるのである。すなわち、本発明によってパワー増幅されたイオン導入素子の低コスト化、使い捨て可能化が具現できる。
【００１６】
また、本発明によって生体皮膚へのイオン導入用シート状電極１、２がそのままパワーブースター用電極とブースター／薬剤層起電電池との導線を兼ねることが出来るので、材料の節約、構造簡素化による信頼性向上、薄型化を図ることが出来る。
さらに、パワーブースターに用いる電解質が生体被浸透イオンＭ−及びまたはＮ＋を含む場合には、電極シート１及びまたは電極シート２を多孔性とすることによって電解質がＭ−及びまたはＮ＋のリーザーバーを兼ねることになり、長時間にわたる安定的薬剤イオン投与に資することが出来るという利点もある。
【００１７】
本発明におけるパワーブースター用電解質には生体皮膚に対して悪影響を与えない物質が用いられるのでブースターの直並列接続が容易であり、素子の薄型化、低コスト化に資することが出来る。すなわち、並列接続する場合は、前記電極シート１と３間または電極シート２と４（図２）間に充填された前記電解質から成る層を、電極シート１と３、及びまたは電極シート２と４とが分割領域によってそれぞれ並列接続されるごとく絶縁体隔壁によって複数個の領域に分割すればよい。また、直列接続する場合には、前記電極シート３上の電解質接触面に前記第１の導電性物質から成る電極を複合形成してその片面を導電接続させ、電解質層の反対側の面上に前記第２の導電性物質から成る電極を導電接続させるか、または前記電極シート４上の電解質接触面に前記第２の導電性物質から成る電極を複合形成してその片面を導電接続させ、電解質層の反対側の面上に前記第１の導電性物質から成る電極を導電接続させ、かつ電極シート１上に積層した電極シートのうち最上層の電極シートと、電極シート２上に積層した電極シートのうち最上層の電極シートとの間を非皮接領域で導電接続すればよい。
【００１８】
電極シートを構成する導電性物質のうち電子親和力の高い導電性物質Ａは、貴金属または貴金属を含む合金であることが望ましい。また、電極シートを構成する導電性物質のうち電子親和力の低い方Ｂは、少なくとも皮接面または薬接面が半導体、特にｎ型半導体から成る材料であることが好ましい。素子皮接時にＢからＡに電子が流出した結果発生する過剰正孔が皮膚または薬剤中に注入されてｐＨ変化を緩和するためである。
【００１９】
一方、前記電解質については、その構成元素中に生体にとって有害な重金属や軽金属（たとえばリチウムなど）が含まれていないだけでなく、そのｐＨが中性もしくは弱酸性か弱アルカリ性であることが好ましい。これら条件を満たす電解質として、たとえばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩などを上げることが出来る。
以下、本発明を実施例に基づいて詳しく述べる。
【００２０】
（その１）図１は、実施の形態におけるイオン導入素子の一構造を示す図である。図１の（Ａ）は素子の皮接面を示し、（Ｂ）は（Ａ）のＫ−Ｋ’断面を示す。図において、１は電極シート、２は電極シート、３は電極シート、５は被浸透イオンＭ−を含む薬剤ゲル層、５’は被浸透イオンＮ＋を含む薬剤ゲル層、６’は電解質ゲルＥ、７は粘着ゲル層、８は粘着ゲル基板シート、９は不織布シートである。
【００２１】
電極シート１は、４４ｘ６０ｍｍ２、厚み０．７μｍの金箔１Ａと厚み５０μｍの表面酸化亜鉛箔１Ｂの複合箔から成り、金箔１Ａは薬剤ゲル層５に、また表面酸化亜鉛箔１Ｂは電解質ゲル６に接触させる。電極シート２は４４ｘ６０ｍｍ２、厚み５０μｍで表面に薄い酸化膜を形成した亜鉛箔から成る。亜鉛の酸化膜は亜鉛過剰の酸化亜鉛で低抵抗のｎ型半導体である。また、電極シート３は、４４ｘ９２ｍｍ２、厚み５０μｍの亜鉛箔３Ａと薬剤ゲル層５側に積層された電解質ゲル６に接触する厚さ０．７μｍの金箔３Ｂとが複合されている（電極シート３の金箔が電解質ゲル６と導電接触する）。５はリン酸２水素ナトリウム１モル／リットルの水溶液を含浸させた植物由来ヘミセルロースゲル層、５’は塩基性アミノ酸であるリジン、アルギニン、ヒスチジンと中性アミノ酸のグリシン、セリンを水溶液に混合分散させたアミノ酸濃度５％のへミセルロースゲル層６、６’はリン酸水素２カリウム０．５モル／リットルの水溶液を含有するクリーム層で直径５ｍｍの円形穴に約０．２ｍｍの厚みに充填されている。７は高分子の天然粘着成分を含む粘着ゲル層、８は厚み０．２ｍｍの不織布シート、９は厚み約１ｍｍの防水性不織布シートである。
【００２２】
このような素子構成により、薬剤ゲル層５側に積層された前記複合箔と電解質ゲルＥとがパワーブースターを形成する。すなわちこのイオン導入素子を皮接すると電気的閉回路が形成され、電極シート１の酸化亜鉛より金に電子が流れる。この過剰電子は金から薬剤ゲル層５に注入され、リン酸イオンを電気泳動させながら共に薬剤ゲル層５から生体皮内に注入される。一方、電極シート１の酸化亜鉛１Ｂは電子が流出した結果内部に過剰正孔が発生するが、この過剰正孔は内部電界の作用で電解質ゲル６内に注入される。同様に電極シート３の電解質ゲル６に接触した金３Ａは接触している酸化亜鉛層３Ｂから電子を奪い、その電子は薬剤ゲル層６に注入される。電子を奪われた電極シート３の酸化亜鉛層３Ｂには過剰正孔が発生し、それは電極シート２に積層された電解質ゲル層６’に注入される。注入された正孔はゲル層６’から電極シート２を経て薬剤ゲル層５’に注入され、５’内の塩基性アミノ酸などを電気泳動させて共に皮内に注入される。電極シート１に接触した電解質ゲル内では、電極１、３から注入された正孔及び電子が化学反応を起こし発電する。この結果発生した電力が電極シート１から薬剤層ゲル５に注入される電子流を増幅し、また電極シート３から薬剤ゲル層５’に注入される正孔流を増幅するのである。
【００２３】
電極シート３は、不織布シート９に、また粘着ゲル層を塗布した不織布シート８は電極シート３に、さらに電極シート１、２はそれぞれ不織布シート８に接着されている。そして薬剤ゲル層４及び５は、それぞれ電極シート１および２上に約１ｍｍの厚さに塗布されている。
【００２４】
このイオン導入素子を、肌のかゆみを訴えているドライスキン患者の右腰部に貼着し、２時間後に取り外した。この素子の皮接通電時における電流電圧を測定するために、不織布シート９を剥離し、電極シート３を途中で切断して切断箇所に電流電圧計を接続した。その結果、皮接時の通電電圧は約１．８Ｖ、通電電流は０．８４ｍＡであった。このイオン導入素子の装荷前後におけるドライスキン患者男女合計３０名（５０歳代〜７０歳代）の皮膚の含水量を市販の機器で測定した結果を表１に示す。表１は、各年代別の測定値（平均値）を示しているが、貼着前に比べて貼着後は例外なく皮膚の含水量が大幅に増加し、また患部のかゆみは消失した。一方、比較のために貼着した非通電素子（電極シート３を切断して貼着しても通電しなくした素子）の場合は、含水量の改善は見られたが大幅ではなく、かゆみの解消にはいたらなかった。
【表１】
2009055976.tif 000003
【００２５】
以上の結果は、パワーブースターによって強化されたイオン導入素子によって、ヘミセルロースゲル層５からリン酸イオンＰＯ４−が皮内に急速浸透して末梢血管の代謝を促進し、またへミセルロースゲル層５’からアミノ酸が皮内に急速浸透して皮膚の保水性が大幅に改善したことを示している。
【００２６】
なお、電解質ゲル層６、６’を搭載せず電極シート３を電極シート１及び２に直接接触させた図１と同じ寸法、構成の素子においては、皮接時の電圧は約０．７Ｖ、電流は１０μＡに過ぎなかった。この素子を２時間貼着した場合の皮膚含水量の改善結果は、非通電素子の場合とあまり変わらなかった。
【００２７】
図２に変形例を示す。図１において電極シート３の代わりに電極シート４として、この位置に厚さ０．７μｍ、大きさ４４ｘ６０ｍｍ２の金箔を配置すれば、電極シート１の電解質ゲル接触部の表面酸化亜鉛を取り除き、代わりに電極シート４の薬剤層５’側に積層された電解質ゲル層接触部位だけに表面酸化亜鉛箔４Ａを、また電極シート２の電解質ゲル接触部位に金箔２Ａを密着配置することにより、薬剤ゲル層５側ではなく薬剤ゲル層５’側に積層された電解質ゲルとこれに導電接触する表面酸化亜鉛４Ａ、金２Ａをパワーブースターとして用いることが出来る。しかも、上記実施例の場合と変わりなく、取り出し電圧は約１．８Ｖ、電流は０．８４ｍＡであった。
【００２８】
さて、本実施例においては、電極シート１、２にそれぞれ薬剤ゲル層５、５’を搭載した場合について説明した。この場合、薬剤ゲル層５からリン酸イオンＰＯ４−が、また薬剤ゲル層５’からは少なくとも塩基性アミノ酸が皮内に導入される。しかし、目的によっては、どちらかの薬剤ゲル層を省略することも出来る。すなわち、目的とする薬効が主に負イオンによるものとすれば、薬剤ゲル層５’を省略してよい。また、目的とする薬効が主に正イオンによって惹起する場合には薬剤ゲル層５を省略して低コスト化することが出来る。これらの各場合、薬剤ゲル層を装荷していない電極シートは、直接皮膚に接触させる。
【００２９】
なお、これらイオン導入素子に搭載する薬剤層、電解質層は、必ずしも本実施例のようなゲルを用いなくてもよい。ゾルや固相、液相であってもよいことは自明であろう。
【００３０】
（その２）図３は、別の実施の形態にけるイオン導入素子の断面構造を示す。図において、１１は電極シート、１２は電極シート、１３は電極シート、１５は被浸透イオンＰＯ４−を含む薬剤ゲル層、１６及び１７は電解質ゲルＥ、１８は素子基体、１９は絶縁性隔壁である。素子基体１８は、厚み０．３ｍｍ、２５ｍｍ角のポリカーボネート製で中央部に１５ｍｍ角、深さ２ｍｍの凹みを有する。凹みの中央には直径６ｍｍの貫通孔がある。電極シート１１は、厚み１μｍの銀箔１１Ａと厚み０．５ｍｍの表面酸化錫箔１１Ｂの複合シートで多孔性である。電極シート１上には、この複合シートの銀箔１１Ａ面と接触するようにして素子基体１８の上記貫通孔と反対側の開口部の高さまでリン酸アンモニウム（濃度１モル／リットル）水溶液を含浸させたヘミセルロースゲル層１５が充填されている。電極シート１２は、表面に薄い酸化膜を形成した錫箔１２Ａと銀箔１２Ｂの複合シートである。表面の酸化錫膜はｎ型半導体である。電極シート１２は素子基体１８の凹み裏面に銀箔面を下にして接着されているが、電極シート１１と１２との間の貫通孔には電解質ゲル１６として１５と同じ成分、すなわちリン酸アンモニウム（濃度１モル／リットル）水溶液を５％含む水溶性クリームが充填されている。電解質ゲル１６を介して電極シート１１と１２とは導電接続しているが、前記したように、電解質ゲルと接触しているのは電極シート１１の酸化錫面１１Ｂ及び電極シート１２の銀箔面１２Ｂである。電極シート１１は多孔性であるため１５及び１６の成分イオン（リン酸イオン）は電極シート１１を通して相互に拡散可能である。
【００３１】
電極シート１２の酸化錫１２Ａ面には２５ｍｍ角で中央に仕切り板を配した絶縁性隔壁１９（厚さ０．５ｍｍ）が接着されている。そして、絶縁性隔壁１９の内側には、分離された空間領域のそれぞれが電解質ゲル１７で充填されている。絶縁性隔壁１９の上には電極シート１３が接着されており、このシート１３は素子基体１８の背面に沿って接着延伸され、基体表側に折り返されて水平部分を約３ｍｍ被覆している。電極シート１３は電極シート１２と同じ表面酸化錫箔からなるが電解質ゲル１７に接触する部位だけは銀箔と複合されている。すなわち、電解質ゲル１７は、電極シート１２の酸化錫及び電極シート１３の銀と導電接続することにより並列接続のパワーブースターを構成する。電解質ゲル１７を用いたこのパワーブースターは、電極シート１２の薬剤ゲル層１５側に電解質ゲル１６を用いて形成されているパワーブースターと直列接続している。電解質ゲル１７は１６と同じ成分である。
【００３２】
このイオン導入素子を、薬剤ゲル層１５と電極シート１３の折り返し部位が剃毛した５週齢の雄性ＧＫラット（ＩＩ型糖尿病のモデルラット）の背面に同時に接触するごとくして装荷すると、皮膚を電解質の一部とする化学電池が起電してイオントフォレシスが惹起し薬剤ゲル層１５からＰＯ４３−イオンが皮内に浸透する。ＧＫラット体外で測定した化学電池の特性は、電圧２．１Ｖ、電流１．８ｍＡであった。これは、電極シート１１と１２だけで発電したときの外部取出し電圧０．３Ｖが、電極シート１１／電解質１６／電極シート１２から成る電池および電極シート１２／電解質１７／電極シート１３から成る電池との直列接続でパワーアップし、さらに電流も電極シート１２／電解質１７／電極シート１３から成る電池の並列接続で増大した結果といえる。
【００３３】
表２及びそれを図示化した図４は、ＧＫラットに対するリン酸イオンの短期投与効果をインスリン（１．０ＩＵ／Ｋｇ、純水希釈）腹腔内投与と比較した血糖値変化のデータである。いずれも各群６匹の平均値を示す。
【表２】
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ＧＫラットは、実験開始３０分前に絶食させた。インスリンは注射後３０分以内に血糖値を低下させるが、代謝されることによって投与４時間後には血糖値が再上昇する。これに対して本発明のイオン導入素子では、最初に血糖値の上昇が見られるが貼付後１時間で血糖値は低下に転じ、貼付後２時間でインスリンの降血糖効果と同じ優れた抑制効果を示し、しかも実験終了時（８時間後）までその血糖値水準を維持することがわかる。リン酸イオンがＧＫラットにおいて優れた降血糖効果を示すことはすでに本発明者によって見出され、出願されている（特開２００７−３１３２９）。しかし従来の皮膚起電電池を用いた経皮投薬においては、起電力が小さいためリン酸イオンの降血糖効果が発揮されるまで相当の時間を要した。図４の点線データは、図３の素子においてパワー増幅素子を搭載しない場合（すなわち電極シート１１および１２のみで発電した素子を用いた場合）の降血糖効果を示す。素子寸法や薬剤ゲル濃度は同じとした。この結果から、本発明が薬剤イオンの速やか且つ充分量の皮内輸送にきわめて重要な役割を果たしていることがわかる。
【００３４】
（その３）図５は他の実施例を示す。厚さ５０μｍの亜鉛シートの片面に厚さ０．２μｍの金を蒸着した。このシートを１５ｘ１５ｍｍ２の大きさにカットした後、金蒸着面の周辺部に厚さ０．２ｍｍ、幅２ｍｍの絶縁性枠を接着して底面が亜鉛、側面が絶縁性プラスチックからなる深さ０．２ｍｍ、内面積１１ｘ１１ｍｍ２の素子片を作成した。同型の素子片を１０個形成後、各容器に濃度３％の硝酸アンモニウム水溶液を含むクリームを充填し、クリーム面に上段容器の底面外側の金面が接触するごとくして各容器を縦方向に積層固着した。この積層物２０を、図５の素子基体１８の凹部背面に、最下層の金面が接触するようにして重畳固着する。素子基体１８の凹部内側底面には電極シート１１として１５ｘ１５ｍｍ２の複合シート（厚み１０μｍの金箔と厚み５０μｍの亜鉛箔）を配置し、素子の貫通孔には電解質ゲルＥとして酢酸アンモニウム水溶液（濃度０．５モル／リットル）を１０％配合したクリーム１６を充填した。１６は、積層物最下層の金面および電極シート１１の亜鉛面に導電接触している。パワー増幅部位積層物２０の最上面には、積層物のクリームの全面を覆う位置のみに薄い金箔を複合した厚さ５０μｍの亜鉛シート１３を被覆し、最上段の硝酸アンモニウムクリームに金を導電接触させてある。シート１３は、図５で示すごとく積層物２０の最上面および素子基体１８の側面を経由して２０の表側に約３ｍｍ折り返し固定されている。
【００３５】
薬剤ゲル層１５は、メチルテストステロン１０ｍｇをエタノール２０ｃｃに溶解させ植物由来ヘミセルロースに含浸させたものである。１５を素子基体１８の凹部に充填後、剃毛したＳＤ系雄性ラット（７週齢）の背部に薬剤ゲル層１５および電極シート１３が同時に皮接するようにして装荷固定した。この状態で測定した素子の皮膚外部取出し電圧は、１２．７Ｖであった。３匹のラットを１群とし、装荷前、装荷１時間後、２時間後、３時間後、４時間後の血液を採取して血漿中のテストステロン濃度を測定した。その結果、装荷前に０．３ｎｇ／ｍｌであった濃度が３０分後に２４ｎｇ／ｍｌ、１時間後２９ｎｇ／ｍｌ、２時間後３１ｎｇ／ｍｌ、３時間後３１ｎｇ／ｍｌ、４時間後〜３１ｎｇ／ｍｌであった。４時間後にラットから素子を取り外し、その１〜３時間後の血漿中の濃度を調べた。その結果、メチルテストステロンは、１時間後２１ｎｇ／ｍｌ、２時間後１１ｎｇ／ｍｌ、３時間後６．５ｎｇ／ｍｌと急速に低下することがわかった。
【００３６】
次に、メチルテストステロン０．０２３ｍｇ（図５の素子に充填したメチルテストステロン総量）を別の１群（３匹）のＳＤ系雄性ラット（７週齢）に経口投与し、血漿中の濃度の変化を調べた。その結果、ピーク濃度は投与した約１時間後で１４．３ｎｇ／ｍｌであり、その後濃度は緩やかに減少することがわかった。
以上の結果から、本発明のイオン導入素子を用いた薬剤投与は、高出力化により、急速な高濃度投与が可能であることがわかる。
【００３７】
以上、実施例を用いて本発明を説明したが、もちろんこれら実施例にとどまることなく、特許請求の範囲で述べたすべての技術が本発明の範疇に属することは云うまでもない。たとえば、上記実施例では、電極シート２、１２の構成材料を、皮接面（または薬接面）のみが酸化物半導体である金属としたが、当然シート全体が半導体であってもよいし、非酸化物半導体（たとえば、ゲルマニウムやシリコン等）を用いてもよいことは自明である。さらに、イオン導入素子が短時間の使用であれば、皮膚のｐＨ変化をあまり考慮する必要がないので、電極シート１、２、１１、１２の構成材料Ａ、Ｂを各種金属、酸化物セラミクス、炭化物、有機化合物などの導電材料の中から適当に選択することも出来る。
【００３８】
また、電解質については、電極シート１−３間または２−５間（１１−１３、１２−１５）で化学反応が惹起しイオン伝導を生ずる程度の電極間隔を保てばよいので、固体電解質でもゲル電解質でも封止された液体電解質でもよい。電解質層厚は、１００μｍ以下でも可能である。互いに異なる電子親和力を持つ一組のイオン導入用電極の電子親和力差が一定以上に大きい場合、上記実施例で述べたように弱電解質材料を用いても電解質とブースター電極との接触面積が比較的小さくても十分なパワー増幅効果が得られることがわかった。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】実施例のイオン導入素子の構造概略を示す図である。
【図２】図１の実施例の変形例を示す図である。
【図３】別の実施例におけるイオン導入素子の構造を示す図である。
【図４】別の実施例とその比較例における経皮投薬データを示す図である。
【図５】さらに別の実施例におけるイオン導入素子の構造を示す概略図である。
【符号の説明】
【００４０】
１、２、３、４    電極シート
５、５’    薬剤ゲル層
６、６’    電解質
７    粘着ゲル層
８    粘着ゲル基板シート
９    不織布シート
１０    素子基体
１１    絶縁性隔壁または絶縁性枠
１２    パワー増幅部位積層物
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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