(57)【要約】【課題】本発明において、我々は、LDの経皮放出が、該一般的に利用できる方法の諸欠点を示すことのない、該連続的な侵襲的な注入法に対する最良の代替法であり得ることを、主張する。【解決手段】パーキンソン病の治療用の医薬組成物は、レボドパの経皮的投与を可能とする、非変質性溶媒中に溶解した、レボドパ化合物を含有する。このレボドパ化合物は、レボドパのアルキルエステルであり、かつ該溶媒は、実質的に非水性の溶媒、経皮性増強剤および洗浄剤を含む処方物である。該レボドパのアルキルエステルは、好ましくはレボドパエチルエステル(LDEE)である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
パーキンソン病の治療用の医薬組成物であって、該組成物が、レボドパのアルキルエステルを含み、該化合物が、非分解溶媒中に溶解されており、該レボドパのアルキルエステルの経皮投与を可能とするものであり、前記溶媒が非水溶媒、経皮増強剤及び洗浄剤を含む処方物であることを特徴とする、上記医薬組成物。
【請求項２】
該レボドパのアルキルエステルが、レボドパエチルエステル（LDEE）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
該非水溶媒が、非毒性又は非刺激性のものである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
該非水溶媒が、プロピレングリコールであり、該経皮増強剤が安定剤でもあり；又は該経皮増強剤がカルボン酸である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
該カルボン酸が、プロピオン酸又はブタン酸である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、該組成物はレボドパのアルキルエステルを経皮的に投与するためのものであり、さらに、該レボドパのアルキルエステルの経皮的な投与の前又はその間にカルビドパを摂取するために、カルビドパを含む上記医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、パーキンソン病を治療するための方法並びに装置に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
パーキンソン病(PD)は、年配者に影響を与える最も一般的な神経変質性疾患の一つである。
以下の記載は、パーキンソン病およびその治療法を論じている代表的な文献のリストである。
【０００３】
1. de Rijk MC, Breteler MMB, Graveland GA等, 年配者におけるパーキンソン病の罹患率:ロッテルダム研究(Prevalence of Parkinson's disease in the elderly: The Rotterdam study), Neurol., 1995; 45:2143-2146
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3. Hornykiewicz O, Kish SJ, パーキンソン病の生化学的病態生理学(Biochemical pathophysiology of Parkinson's disease), Adv. Neurol., 1986; 45:19-34
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【０００４】
5. LeWitt PA, レボドパ療法:新規な治療法(Levodopa Therapeutics: New treatment strategies), Neurology, 1993;43(補遺6):S31-S37
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9. Spencer SE, Wooten GF, ドーパミン作用性神経支配に欠けるラット線条体における、L-ドパ代謝の変更された動的薬理学(Altered pharmacokinetics of L-dopa metabolism in rat striatum deprived of dopaminergic innervation), Neurology, 1984;34:1105-1108
10. Spencer SE, Wooten GF, L-ドパの薬理的作用は、厳密には線条体のドーパミン濃度と一時的な関連性をもたない(Pharmacologic effects of L-dopa are not closely linked temporally to striatal dopamine concentration), Neurology, 1984; 34:1609-1611
【０００５】
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13. Nutt JG, Woodwars WR, Hammerstad JP等, パーキンソン病における「オン-オフ」現象:レボドパ吸収および輸送との関連(The “on-off” phenomenon in Parkinson's disease: relation to levodopa absorption and transport), N. Engl. J. Med., 1984; 310:483-488
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【０００６】
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【０００７】
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21. Bredberg E, Nilson D, Johansson K等, 重度のパーキンソン病における治療効果を最適化するための水系レボドパ分散液の十二指腸内注入(Intraduodenal infusion of a water-based levodopa dispersion for optimisation of the therapeutic effect in sever Parkinson's disease), Eur. J. Clin. Pharmacol., 1993; 45:117-122
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【０００８】
23. Sage JI, Mark MH, パーキンソン病に罹患した患者における連続的ドーパミン作用性刺激に関する原理的説明(The rationale for continuous dopaminergic stimulation in patients with Parkinson's disease), Neurology, 1992; 42(補遺1):23-28
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【０００９】
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31. Djaldetti R, Atlas D, Melamed E, レボドパ-エチルエステルの皮下注入:パーキンソン病に罹患した患者における応答性変動に対する可能な新規救命治療(アブストラクト)(Subcutaneous injections of levodopa-ethylester: A potential novel rescue therapy for response fluctuations in patients with Parkinson's disease (Abst.)), Neurology, 1995; 45(補遺4):4155
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【００１０】
55歳以上の集団において診断されたPDの罹患率は、約1.4%であり、これは加齢と共に増大する(文献1)。更に、年配者におけるパーキンソン症候群は、65歳を越える集団の30%において発生するものと見積もられている(文献2)。PDはマルチシステム疾患であるが、これは主として、中脳黒質部緻密帯(mesencephalic substantia nigra pars compacta)に局在するドーパミン作用性ニューロンの、連続的な長期にわたる変質により引き起こされる運動性障害である。PDは、これらドーパミン作用性ニューロンの約60-80%の変質後に、あるいは線条体ドーパミンの約90%の喪失後においてのみ症候群となる(文献3,4)。該黒質内で生産されるドーパミン(DA)は、ニグロ-線条体管を介して線条体に到達し、かつ線条体シナプスにおいて放出される。該黒質内の該ドーパミン作用性ニューロンの変質による、DA線条体におけるPDの欠乏は、PDの原因であると考えられている。結果的に、PDの最も有効な治療は、酵素による脱カルボキシル化によって DAに転化されるレボドパ (LD)によるものである。(血液脳関門を透過できない阻害剤である)カルビドパによる、末梢芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼの阻害は、この治療の結果を著しく改善する。しかしながら、一般的に入手できるLD処方物は、比較的短期間に渡ってのみ有効であるに過ぎず、幾つかの条件(以下に説明する)の下では有害でさえあり得る。
【００１１】
LDの投与は、該疾患の初期段階において特に有利である。LDの悪影響、例えば該疾患の初期段階において発生する運動異常および幻覚は、投与量依存性である。これらの悪影響は、外因性ドーパミンに対する神経除去された線条体のドーパミン作用性レセプターの過敏性によるものである(文献5)。この疾患の後期段階において、付随的な型の悪影響が、LDに対する応答が予測不可能で、変動性となるにつれて現れ、また該応答の持続時間は低下する。運動性の変動が、該患者の24%-84%において、LD治療の開始から約4-5年後に現れる(文献6)。最も一般的かつ無力にする運動性合併症は、1)「消滅性(wearing-off)」変動、2)「オン-オフ(on-off)」変動および3)ピーク-投与量(peak-dose)運動異常である(文献7)。
該「消滅」効果とは、LDの各投与後の該有利な効果の持続時間の減少を意味する。この期間中、LDを以前よりも高頻度で投与する必要があり、このことは該患者の生命の質に多大な影響を及ぼすある問題を生ずる。「消滅」等の複雑性は、CNSにおけるDAの貯蔵能力における限界により生ずるものと考えられる(文献5,8-10)。ニューロン性のDA貯蔵量が減少した場合、該患者の臨床的状態は、該変動するLDの血中濃度に完全に依存するようになる。該循環系におけるLDの正常な半減期は1-2時間であるから(文献11-13)、LDはこの時点でより高頻度で投与すべきであり、かつその効果は変動性である。更に、一般的に入手可能な経口処方物を使用すると、LDの血中濃度は、不規則でありかつ制御不能である胃腸管からの吸収速度の関数である。該LD血中濃度の観測される変動は、更に該効果の不安定性に寄与する。LDの一定の血中濃度を維持する、連続的な薬物放出は、該変動するパーキンソン病患者の臨床的状態を大幅に改善することが示された(文献13-18)。この点に関連して、LDの治療効果は、LDの血漿濃度が300-800ng/mlに達した時点で見られたことが報告されている(文献19-21)。
【００１２】
該「オン-オフ」変動は、運動機能減退性パーキンソン症候群状態(該”オフ”状態)と、運動機能亢進状態(該”オン”状態)との間の相反する転移である。これら患者の臨床的状態は、LDの血漿濃度と高い相関をもつ(文献5,20)。これらの変動は、LDの治療上の窓口を狭めることに起因するものと考えられる。長期間に渡り行われる、LDの間欠的投与は、該治療窓口の減少の主な原因の一つと考えられ(文献22,23)、また結果として該運動性変動に導く(文献23-25)。他方、LDの連続的な注入は、該治療上の窓口を広げ、かつ該”オン-オフ”変動を減ずることが示された(文献25-27)。更に、連続的な投与の際に、該患者を「オン」状態に維持するために必要とされる、LDの血中濃度は、徐々に減少する(文献21)。
ピーク投与量運動異常は、一般的な進行した運動性合併症であり、これはLDの血中濃度が、そのピークに達した時点で起こる。この合併症は、患者が極めて急峻な投与量-応答曲線を示す場合の、該疾患の進行段階において観測される。このような状況の下で、循環するLDの濃度および結果として脳中のDAにおける僅かなシフトが、該臨床的な状態における主な振動を誘導する(文献7)。該疾患のこの段階において、循環するLD濃度を一定に維持する連続的な投与は、この運動異常を防止する可能性がある。更に、これらの種の運動異常、例えば該「オン-オフ」運動異常は、LDの連続的な投与中には発現し得ない(文献7,16,17,28,29)。
【００１３】
これら全ての発見並びに観測は、明らかにLDの連続的な放出が、間欠的な投与よりも有利であることを示唆している。根強い試みが、徐放性LDを開発するための努力においてなされている(文献30,31)。間欠的LD投与の臨床的結果を改善するための方法は、制御された放出(CR)性処方物およびLDのポンプ放出を含む。しかしながら、既存の処方物およびデバイスは、以下に述べるような幾つかの欠点を有している。
1. CR処方物は、遅延作用性である。シンメットCR (メルクシャープ(Merck Sharp)およびドームリサーチラボラトリー(Dohme Research Laboratories)から市販品として入手可能である)のピーク作用は、公知のシンメットのピーク作用よりも１時間遅く生ずることが示された(文献18,32)。
2. 該CR処方物の生体利用性は、低い(文献18,32)。この低い生体利用性は胃腸管の変わり易い諸特性により説明される(文献33)。
3. 該臨床的応答性の低い信頼性および予測性(文献32,33)。
4. 多くの研究によれば、該CR処方物は、LDの連続的な投与、例えばIV注入により明らかにされた、同一の好ましい結果を与えない(例えば、文献5,15,18)。
5. 末梢血管硬化症が、LDのIV注入中にしばしば起こる(文献5)。
6. 胃フィステル形成-十二指腸チューブまたは食道カテーテルは、極めて不快なものである。
これらの諸欠点を解消するために、また連続的な様式でLDを投与するために、薬物放出の代替法が必要とされている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
発明の概要
本発明において、我々は、LDの経皮放出が、該一般的に利用できる方法の諸欠点を示すことのない、該連続的な侵襲的な注入法に対する最良の代替法であり得ることを、主張する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、一般的に利用可能な治療法に関連した上記問題点の殆どに対する解決法を構成し、従ってPDの安全かつより効果的な治療法を提供する。
【発明の効果】
【００１６】
本発明は、ある処方物中に溶解されたレボドパを投与するための新規な方法を記載する。該処方物は、溶液中での該薬物の安定性を維持するように設計されており、かつ皮膚を介して該薬物を連続的に浸透させることを可能とする。この方法は、パーキンソン病患者、特に該疾患の進行した状態にある患者の治療法として示唆される。該一般的に入手できるLD処方物は、副作用および該疾患の臨床的状態における悪化を引き起こす。本発明は、これらの諸欠点を克服するのを助ける。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明の好ましい態様によれば、LDのアルキルエステル、例えばレボドパエチルエステル(LDEE)を、経皮的に投与する。この目的のために、該LDのアルキルエステルを、適当な処方物中に溶解する。該処方物は、プロピレングリコール、脂肪酸および洗浄剤からなる。該LD-アルキルエステルおよび該処方物は、別々に保持され、該薬物の適用の直前に混合される。細いプラスチックチューブを介してパッチに接続された容器を含む経皮投与デバイスを、この経皮放出のために使用する。該容器は、24時間毎に再充填される。該パッチには、好ましくは重力により、あるいはまたポンプにより、該LD-アルキルエステル溶液が供給され、該溶液は、次いで該パッチで覆われた該皮膚面上に展開される。治療中、該患者は、１日あたり３回、カルビドパの錠剤を摂取(25-50mg/錠剤)する。臨床的な必要性に従って、該患者は補足的な治療、例えば経口的に抗パーキンソン病薬物の投与を受けることができる。
本発明は、添付図と関連して与えられる、以下の詳細な説明から、より一層良く理解されるであろう。
【００１８】
好ましい態様の詳細な説明
本発明の好ましい態様に従う、パーキンソン病の経皮的治療において有用な処方物(溶媒)を、まず以下に説明する。
該処方物は、治療薬物(LDのアルキルエステル)を溶解するように工夫されており、また連続的な経皮浸透が生じている期間中、該薬物の溶液中での安定性を維持するように設計されている。好ましくは、該処方物は、該薬物に安定性および経皮浸透性を与える。これらの目的を達成するために、該処方物は、以下のような数種の成分を含むことが好ましい。
【００１９】
1) 非水溶媒: LDおよびその誘導体は、水性溶液中におけるよりも、非水溶液中でより安定である。好ましい溶媒は、非毒性であり、皮膚刺激を生じず、かつ皮膚に適用するのに適した稠度を与える、プロピレングリコールである。同様な特性をもつ他の非水溶媒も、この目的のために使用することができる。
2) 経皮増強剤および安定剤: 好ましい経皮増強剤および安定剤は、カルボン酸である。該LDのアルキルエステルは、中性環境よりも、酸性環境において非常に溶解性が高くかつより安定である。該カルボン酸は、また該LD誘導体を不変状態に維持し、しかもその皮膚を介する浸透を援助する。
3) 洗浄剤: 洗浄剤は経皮増強剤であることが明らかにされている。該洗浄剤は、該浸透する薬物の化学的安定性を阻害するものであってはならず、しかも毒性をもつものであってはならない。我々は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびデオキシコール酸ナトリウムが、LDの経皮放出のために十分な洗浄剤であることを見出した。更に、他の洗浄剤もこの目的に適している。
【００２０】
第１図および第２図を参照すると、これらの図はレボドパを経皮投与するための、本発明の好ましい態様に従って構築され、かつ作動される装置10を示している。
装置10は、好ましくは貯蔵区画12を含み、該区画は、好ましくはプラスチックチューブ16を介して、皮膚パッチ14と流体結合状態にある。該パッチ14は、任意の適当な材料、例えば布またはプラスチック等で製造できる。該貯蔵区画12は、好ましくは可撓性であり、かつ機械的な圧力により圧縮可能である。該貯蔵区画12は、好ましくは流体18を含み(第2図)、該流体は、本発明の好ましい態様に従って上記した如き処方物に溶解した治療薬物、例えばLDのアルキルエステルである。
本発明の好ましい態様では、該LDのアルキルエステルは、乾燥粉末として予め秤量されている。カルビドパ(25-50 mg/錠剤)は、好ましくは該LD誘導体の経皮的放出開始の２時間前に摂取され、次いで該治療全体に渡り１日あたり３回摂取される。好ましくは、該経皮投与の開始直前に、該LDのアルキルエステルを該貯蔵区画12に配置し、そこに十分な量の処方物を添加し、これらの成分を一緒に十分に混合する。次いで、該貯蔵区画12を、ひも20等によって、患者の腕または任意の他の適当な位置に縛り付け、チューブ16を介してパッチ14に接続する。
【００２１】
該貯蔵区画12から該パッチ14への該流体18の流れは、好ましくは調節バルブ22により調節される。該パッチ14は、好ましくは接着性の周辺部24に沿って付着され、また中央部分26は、好ましくはある量の該流体18を受け入れかつ保持するように改造されている。該流体18は、好ましくは中空キャピラリー28(第2図)をもつシステムを介して、該パッチ14の下部に展開し、かつ患者の皮膚に浸透する。
通常の適用モードでは、該流体18は重力により、あるいはまた小型ポンプ(図示せず)により、該貯蔵区画12から該パッチ14に流れる。必要な場合には、該流体18の流れは、該貯蔵区画12に機械的な圧を印加することにより、あるいは該ポンプの速度を高めることにより増大することができる。
該装置10は、好ましくは使い捨てのものである。該患者の皮膚上の該装置10の位置は、周期的に変えることができる。補助的な経口的治療を、臨床的な必要性に応じて、該経皮的放出中に適用することができる。
【００２２】
本発明者等は、LDの種々の調剤をテストした。以下にこれらの実験的結果を示す。
LDEEの溶解度: LD、LDメチルエステル (LDME)およびLD エチルエステル(LDEE)の溶解度は、幾つかの有力な溶媒を使用して検討した。増大する量のこれら３種のLD 誘導体を、一定体積の5%プロピオン酸水溶液または10%プロピオン酸のプロピレングリコール溶液に添加した。我々は、無視できる量のLDまたはLDMEのみが、これら２つの溶媒に対して溶解性であり、一方で少なくとも660mgのLDEEが1 mlのこれら両溶媒に対して溶解性であることを見出した。該水性溶媒への33%のグリセロールの添加は、これら３種の誘導体の溶解度を大幅に変えることはなかったが、該水性溶液の場合には、より高い濃度のプロピオン酸(10%)が必要であった。
LDEEの安定性: LDEEの安定性は、該処方物の可能な成分の数種の組み合わせについてテストした。この目的のために、500mgのLDEEを、1mlの5%プロピオン酸に、該安定性の実験を開始する直前に溶解した。これと並行して、500mgのLDEEを、10%のプロピオン酸を含有する、1mlのプロピレングリコール中に溶解した。これらLDEEの調剤を、以下の数種のテストした処方物用の母液として使用した。
【００２３】
1) 上記のようにして調製したLDEEを5%プロピオン酸水性溶液に溶解した溶液
2) 上記No.1の溶液+5%デオキシコール酸ナトリウム
3) 上記No.1の溶液+5%ドデシル硫酸ナトリウム
4) 上記No.1の溶液+5%ツイーン(Tween)-20
5) 上記No.1の溶液+5%トライトン(triton)X100
6) 上記No.1の溶液+グリセロール(混合比1:1)
7) 上記No.1の溶液+プロピレングリコール(混合比2:1)
8) 10%のプロピオン酸を含有するプロピレングリコールに溶解したLDEE
9) 上記No.8の溶液+5%デオキシコール酸ナトリウム
10) 上記No.8の溶液+5%ドデシル硫酸ナトリウム
上記のLDEE処方物を、LDEEおよびその分解生成物の定性的な検出のために、薄層クロマトグラフィー(シリカゲル上(Merck Art. 5735)およびセルロース上(Merck Art. 5574))上を移動させた。種々のLDEE処方物を、室温にて数日間放置し、該薄層クロマトグラフィー上での該LDEEおよびその分解生成物の分離を、該LDEEの溶解後の種々の時間において繰り返した。該薄層クロマトグラフィー用の展開溶媒として以下のものを使用した。
【００２４】
a) プロパノール: ブタン酸: 水(20:4:10)
b) ジクロロメタン: アセトン: 酢酸エチル: メタノール(35:15:1:0.25)
調製直後に、LDEEは単一のスポットとして薄層クロマトグラフィー上に現れた。この時点においては、分解生成物は観測されなかった。分解生成物は、該LDEE を溶解した後24時間後に、トライトンX100を含む処方物中に現れた。他の処方物は、該LDEE を溶解した後24時間後には、有意な分解を示さなかった。該LDEE を溶解した後48時間後に、以下の分解順序で、全ての水性溶液中に出現した: トライトンX100を含む処方物 > ツイーン-20を含有する処方物 > ドデシル硫酸ナトリウムを含有する処方物 = デオキシコール酸を含有する処方物。該プロピレングリコールを主成分とする処方物において、該LDEEは、48時間以上に渡り安定であった。
【００２５】
動的薬理学的研究: 経皮放出のパイロット実験において、二人のヒト志願者を、24時間に渡り、LDEE10%のプロピオン酸および5%のデオキシコール酸ナトリウム(志願者１名)またはドデシル硫酸ナトリウム(志願者１名)を含有するプロピレングリコール中に溶解したLDEEに暴露した。皮膚に該LDEEを適用した後の種々の時点において、血液サンプルを採取し、その血清中のLDEEを高速液体クロマトグラフィー上で分離し、電気化学的検出器で測定した。このプロトコールおよびこのパイロット研究の詳細は、添付のアペンディックスに記載されている。これらの結果は、上記の処方物を使用して皮膚に適用した後のLDEE の血中濃度が、約200ng/mlに達し得ることを示した。これらの濃度は、パーキンソン病患者において治療効果を達成するのに十分であると考えられる。
当業者は、本発明が、特別に示され、かつ上で説明したことがらにより、何等制限されるものではないことを理解するであろう。寧ろ、本発明の範囲は、本明細書に記載した諸特徴、並びに上記説明を読んだ際に、当業者が思い付くであろう、また従来技術には含まれないその改良並びに変更の組み合わせ並びに準組み合わせ両者を包含するものである。
【００２６】
次に、本発明の好ましい態様を示す。
1. レボドパの経皮投与を可能とする、非分解性の溶媒に溶解したレボドパ化合物を含有することを特徴とする、パーキンソン病の治療のための医薬組成物。
2. 該レボドパ化合物が、レボドパのアルキルエステルであり、かつ該溶媒が、実質的に非水溶媒、経皮増強剤および洗浄剤を含む処方物である、１．に記載の医薬組成物。
3. 該レボドパのアルキルエステルが、レボドパエチルエステル(LDEE)である、２．に記載の医薬組成物。
4. 該非水溶媒が、非毒性および非刺激性のうちの少なくとも一つの性質を有する、２．に記載の医薬組成物。
5. 該非水溶媒が、プロピレングリコールである、２．に記載の医薬組成物。
6. 該経皮増強剤が、安定剤でもある、２．に記載の医薬組成物。
7. 該経皮増強剤が、カルボン酸である、２．に記載の医薬組成物。
8. 該カルボン酸が、プロピオン酸およびブタン酸からなる群から選択される、７．に記載の医薬組成物。
9. 該洗浄剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウムおよびその誘導体からなる群から選択される、２．に記載の医薬組成物。
10. パーキンソン病の治療用の物質を経皮的に放出するための装置であって、パーキンソン病の経皮的治療用の流体を含有する貯蔵区画と、該貯蔵区画と流体接続状態にある皮膚パッチとを含み、該皮膚パッチが、患者の皮膚の一部に貼付され、該流体は、該貯蔵区画から該皮膚パッチに流動し、かつこれにより該流体が経皮的に該患者に放出されることを特徴とする、上記装置。
11. 該皮膚パッチが、該流体が該患者の皮膚を通して流動するための、複数の中空キャピラリーを含む、10．に記載の装置。
12. 該貯蔵区画が、機械的な圧力により圧縮可能である、10．および11．の何れかに記載の装置。
13. 該貯蔵区画から該皮膚パッチへの該流体の流れを制御するための、調節バルブを含む、10．-12．の何れかに記載の装置。
14. 安定な溶液中のレボドパ薬物を、経皮的に投与する工程を含むことを特徴とする、パーキンソン病の治療方法。
15. 該レボドパ薬物を経皮的に投与する工程が、レボドパの実質的に連続な経皮的浸透を含む、14．に記載の方法。
16. 該レボドパ薬物が、レボドパのアルキルエステルである、14．に記載の方法。
17. 該溶液が、実質的に非水系溶媒、経皮増強剤および洗浄剤を含む、14．に記載の方法。
18. 該レボドパ薬物および該溶液が、別々に貯蔵され、かつ該薬物を経皮的に適用する直前に混合される、14．に記載の方法。
19. 更に、該レボドパ薬物の経皮的放出を開始する前に、カルビドパを摂取させる工程をも含む、14．に記載の方法。
20. 更に、該レボドパ薬物の経皮的放出中に、カルビドパを摂取させる工程をも含む、14．に記載の方法。
21. 更に、経口による抗パーキンソン病薬物の投与を受ける工程をも含む、14．に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】第１図は、本発明の好ましい態様に従って構築されかつ運転される、レボドパの経皮的投与用の装置を単純化した図で表した図面である。および
【図２】第２図は、第１図のラインII-IIに沿って取った、第１図に示した装置の単純化した断面図である。
【図１】
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【図２】
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