(57)【要約】      （修正有）【課題】過剰な脂質に由来する過酸化脂質の生成を抑制することで、優れた抗アクネ作用を発揮する、アクネ治療または予防用の皮膚外用剤を提供すること。【解決手段】ユビキノール−１，４−ジリン酸４カリウム塩、ユビキノール−１−リン酸２カリウム塩、ユビキノール−４−リン酸２カリウム塩等で示されるユビキノン誘導体および／またはその塩を含有する抗アクネ皮膚外用剤。該ユビキノン誘導体は、０．０００５〜５０質量％の濃度で含有されることが好ましく、さらに、ジリン酸型でイソプレン構造単位の繰り返し数が６〜１０のユビキノン誘導体が特に好ましい。該ユビキノン誘導体は、抗酸化作用と皮膚浸透性に優れている。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で示されるユビキノン誘導体および／またはその塩を含有することを特徴とする抗アクネ皮膚外用剤。
【化１】
2009184961.tif 000008
（上記式（１）中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して水素原子またはリン酸基を表し、Ｒ1およびＲ2の少なくとも一方はリン酸基であり、ｎは１〜９の整数を表す。）
【請求項２】
前記ユビキノン誘導体および／またはその塩が、０．０００５〜５０質量％の濃度で含有されていることを特徴とする請求項１に記載の抗アクネ皮膚外用剤。
【請求項３】
前記式（１）におけるＲ1およびＲ2の両方がリン酸基であり、かつｎが５〜９の整数である請求項１または２に記載の抗アクネ皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アクネの治療または予防のための皮膚外用剤に関する。より具体的には、本発明はユビキノン誘導体類を含むアクネの治療または予防のための皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
尋常性ざ瘡（アクネ）は、丘疹、面皰および膿疱によって特徴付けられる毛包脂腺単位の障害であり、皮膚の炎症性の病気である。顔面、背中および胸は最もアクネに侵されやすい領域であり、これはその部位に於ける皮脂腺の多さによるとされている（特許文献１参照）。アクネはいずれの性別でも青春期に最も多いとされ、米国においては青春期人口の８５％はこの疾患を経験すると推定されている。一方２５歳を超える患者の数も増加しつつある。
【０００３】
アクネの主な原因は、小胞中の皮脂の過剰生産である。増大した皮脂は小胞内に蓄積し、毛包を拡張し、その結果、ミクロ面皰と呼ばれるアクネの前駆体病巣の形成に至る。また皮脂の合成原料／分解産物である脂肪酸は、酸化により有害な過酸化脂質となり、炎症を悪化させる原因になる。
【０００４】
このような背景から、皮脂の過剰生産を抑制することはアクネの治療や予防に有用であり、皮脂を低減させることを目的とした剤をアクネの治療または予防に用いることは一般に知られている（特許文献１，２参照）。このような皮脂抑制・吸収剤としては、ゴボウエキス、油溶性ゴボウエキス、シャクヤクエキス、セージエキス、トウキンセンカ、ボダイジュエキス、ヤグルマギクエキス、塩酸ピリドキシン、ジカプリル酸ピリドキシン、ジパルミチン酸ピリドキシン、グリチルリチン酸ピリドキシン、ジラウリン酸ピリドキシン、トリパルミチン酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール、ＨＰ−β−ＣＤ、マイカ、パール剤、タルク、酸化鉄、酸化チタンとそれらの誘導体および塩などが挙げられる。しかし皮脂の低減のみでは、その効果は十分とはいえない。
【特許文献１】特開平０９−１１０６２８号公報
【特許文献２】特開２００２−６０３２０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、過剰な脂質に由来する過酸化脂質の生成を抑制することで、優れた抗アクネ作用を発揮する、アクネ治療または予防用の皮膚外用剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、特定のユビキノン誘導体の、抗酸化作用と皮膚浸透性とによる過酸化脂質生成抑制作用を利用することにより、優れた効果を示すアクネの治療または予防用の皮膚外用剤が得られることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【０００７】
すなわち本発明は、たとえば以下の〔１〕〜〔３〕の事項に関する。
〔１〕下記式（１）で示されるユビキノン誘導体および／またはその塩を含有することを特徴とする抗アクネ皮膚外用剤。
【０００８】
【化１】
2009184961.tif 000002
（上記式（１）中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して水素原子またはリン酸基を表し、Ｒ1およびＲ2の少なくとも一方はリン酸基であり、ｎは１〜９の整数を表す。）
［２］前記ユビキノン誘導体および／またはその塩が、０．０００５〜５０質量％の濃度で含有されていることを特徴とする上記［１］に記載の抗アクネ皮膚外用剤。
【０００９】
［３］前記式（１）におけるＲ1およびＲ2の両方がリン酸基であり、かつｎが５〜９の整数である上記［１］または[２]に記載の抗アクネ皮膚外用剤。
【発明の効果】
【００１０】
上記式（１）で示されるユビキノン誘導体および／またはその塩を配合した皮膚外用剤は、アクネの治療または予防用の皮膚外用剤として、優れた作用を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下、本発明について具体的に説明する。
本発明に係る皮膚外用剤は、下記式（１）で示されるユビキノン誘導体および／またはその塩を含有する。
【００１２】
【化２】
2009184961.tif 000003
上記式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して水素原子またはリン酸基を表し、Ｒ1およ
びＲ2少なくとも一方はリン酸基であり、好ましくはいずれもリン酸基である。ｎは通常
１〜９の整数であり、実用的な溶解性と皮膚親和性とをバランスよく保持させる観点から
、好ましくは５〜９の整数、より好ましくは９である。
【００１３】
このようなリン酸基修飾されたユビキノン誘導体（以下単に「ユビキノン誘導体」ともいう。）は、常法により得ることができる。たとえば、あらかじめ調製されたユビキノン類のキノンを還元してキノール型に導き、さらに常法による水酸基へのリン酸付加を行うことで合成することができる。このような方法は、米国特許２９６２５１９号などに詳細に開示されている。
【００１４】
本発明では、上記リン酸基修飾されたユビキノン誘導体の塩を用いてもよい。ユビキノン誘導体の塩とは、ユビキノン誘導体のリン酸基のアニオンとカチオンとが塩を構成するものを意味し、このようなカチオンの具体例としては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオンおよびアンモニウムイオンが挙げられる。これらの中でも、皮膚外用剤、特に化粧料への配合性の点からは、ナトリウムイオンおよびカリウムイオンが好ましい。
【００１５】
前記ユビキノン誘導体およびその塩はいずれか単独で、あるいは両者が混合された状態で用いられる。なお、以下上記ユビキノン誘導体およびその塩を総称して、「ユビキノン誘導体群」ともいう。
【００１６】
ユビキノン誘導体群は、その水溶解性が、ユビキノン類に比べ著しく高い。たとえば、側鎖イソプレン単位の数が１０であるユビキノンの水への溶解度は常温下で１００ｐｐｍ未満であるが、その二リン酸体の溶解度は１質量％を超える。すなわち、リン酸基修飾されたユビキノン誘導体はユビキノンに対し、優に１００倍を超える水溶解性を示す。したがって、安定でかつ高濃度のユビキノン誘導体群を含有する水系製剤を容易に調製することができ、また析出などの懸念もない。しかも、水系におけるユビキノン誘導体群のラジカル消去能はユビキノンのそれより高く、より高い抗酸化能を付与した抗アクネ皮膚外用剤を実現することができる。
【００１７】
前記式（１）で示されるユビキノン誘導体又はその塩は、所望により、アクネの治療および予防において補助的作用を有する他の成分（化合物）と組合せることができる。このような成分の例としては、微生物の抑制に対して活性な他の成分（例えば、エリスロマイシン、シクロヘキシジンおよび１−ペンタデカノールおよびその誘導体）、
面皰溶解剤（例えばトレチノイン、アゼライン酸、サリチル酸およびその誘導体）、
ＮＳＡＩＤｓ（例えば、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、スルホアセタミド）、
ステロイド性抗炎症剤（例えば、ヒドロコルチゾン）、
ビタミン（例えば、レチノイン酸およびその誘導体、アスコルビン酸およびその誘導体、トコフェロールおよびその誘導体、カルニチンおよびその誘導体）、
油または皮脂制御剤（例えば、クレイシリコーン）、
皮膚治癒剤（例えば、オリーブ葉抽出物）、
および皮膚コンディショニング剤のような抗炎症剤（例えば、グリチルリチン酸ジカリウム）が挙げられる。
【００１８】
上記ユビキノン酸誘導体および/またはその塩の抗アクネ皮膚外用剤における濃度は、
特に限定する必要はなく、所望される抗アクネ作用の大きさに応じて設定すればよいが、概ね０．０００５質量％以上、好ましくは０．００１質量％以上、より好ましくは０．０１質量％以上である場合に、実質的な効能を与えることができる。
【００１９】
また上記ユビキノン酸誘導体および/またはその塩の最大濃度には特に制限はないが、
実用的な製剤としては、５０質量％以下、好ましくは２０質量％以下、より好ましくは１
０質量％以下である。ただし、使用時に上記の濃度になるように、含有量５０質量％以上の固形剤ならびに濃縮および分散製剤として提供される剤型を調製してもよい。
【００２０】
また本発明では、上述した他の成分に加えて、一般に皮膚外用剤あるいは化粧料に用いられる成分を本発明の効果を損なわない量で本発明の皮膚外用剤に配合することができる。配合可能な成分は特に限定されるものではなく、たとえば、化粧品原料基準第二版注解、日本公定書協会編、１９８４（薬事日報社）、化粧品原料基準外成分規格、厚生省薬務局審査課監修、１９９３（薬事日報社）、化粧品原料基準外成分規格追補、厚生省薬務局審査課監修、１９９３（薬事日報社）、化粧品種別許可基準、厚生省薬務局審査課監修、１９９３（薬事日報社）、化粧品種別配合成分規格、厚生省薬務局審査課監修、１９９７（薬事日報社）、化粧品原料辞典、平成３年（日光ケミカルズ）及び新しい化粧品機能素材３００、２００２（シーエムシー出版）等に記載されている、担体、ビヒクル、または他の送達機能剤、保存剤、表面活性剤、水分保持剤、増粘剤、香料、キレート化剤、水、アルコール、抗酸化剤、殺菌剤、着色剤およびＵＶ吸収剤などの全ての化粧品原料を使用することができる。
【００２１】
本発明の皮膚外用剤は、上述した成分を所望の含有量となるように配合して、その剤型および形態に応じて常法にしたがい、溶解、混合あるいは分散等することにより製造できる。
【００２２】
本発明の皮膚外用剤の剤型は、一般的な化粧料の形態のいずれでもよく、例えばクリーム、乳液、化粧水、ジェル、パック、パウダー、エッセンスなどが挙げられる。
【実施例】
【００２３】
次に実施例をあげ、本発明をさらに詳しく説明する。言うまでもなく、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。また、特に断らない限り［％］は質量％を表す。
【００２４】
［合成例１］ユビキノールの合成
ユビキノン（ＭＷ ８６３．３６）３０ｇをヘキサン３００ｍｌに溶解した。溶液を室
温で撹拌しながら、１０％（ｗ／ｖ）次亜硫酸ナトリウム水溶液３００ｍｌを注ぎ、さらに室温下２時間撹拌した。反応溶液の全量を分液ロートに移し、ヘキサン層を分取した。
【００２５】
残った水層をさらに５０ｍｌのヘキサンで２回抽出し、先に分取したヘキサン層と合一した。このヘキサン層を脱気した飽和食塩水５０ｍｌで６回洗浄し、透明なヘキサン層を得た。ヘキサンを減圧除去した後、一昼夜窒素パージし、クリーム色の固体２９．５ｇを得た。
【００２６】
［合成例２］ユビキノール−１，４−ジリン酸４カリウム塩の合成
合成例１で得られた固体３ｇを１０ｍｌのピリジンに溶解した。溶液を寒剤（食塩/氷
）浴下（−１５℃）、オキシ塩化リン３．１９ｇをピリジン５ｍｌに溶解させた溶液を滴下し、冷却下で３０分撹拌後、常温に戻し、さらに２時間撹拌した。
【００２７】
溶液を減圧除去した後、得られた油状物をジエチルエーテル３００ｍｌに懸濁し、飽和食塩水を１５０ｍｌ加え、得られた溶液の全量を分液ロートに移し、振盪撹拌ののち静置、エーテル層を分取した。得られたエーテル層に希塩酸（濃塩酸：水＝１：２）１２０ｍｌを加え洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを加えて脱水した。溶液を減圧除去し、黄色油状物２．５ｇを得た。
【００２８】
これにメタノール３０ｍｌを加えて溶解させた後、水酸化カリウム０．５４７ｇをメタノール２ｇに溶解させた溶液を滴下した。有機溶媒を減圧除去し、さらに一昼夜窒素パー
ジし、微黄色粉体２．６３ｇを得た。得られた黄色粉体のＮＭＲ測定および質量分析を行い、ユビキノール−１，４−ジリン酸４カリウム塩であることを確認した。
【００２９】
〔ＮＭＲ〕
＜1Ｈ−ＮＭＲ＞
１．４〜１．６５ｐｐｍ（１１Ｈ）、１．８〜１．９ｐｐｍ（９Ｈ）、１．９〜２．０ｐｐｍ（１０Ｈ）、２．２〜２．４ｐｐｍ（３Ｈ）、３．８〜４．０ｐｐｍ（６Ｈ）、４．９５〜５．１ｐｐｍ（１０Ｈ）
【００３０】
＜31Ｐ-ＮＭＲ＞
１．０−１．２ｐｐｍ
＜方法＞
装置：Ｂｕｒｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ−５００
溶媒：Ｄ2Ｏ
【００３１】
〔質量分析〕
ＦＡＢ−ＭＳ（−）：１０２３（＝［Ｍ−Ｈ］+）
＜方法＞
直接導入ＦＡＢ−ＭＳ法
装置：ＪＥＯＬ  ＪＭＳ−ＳＸ１０２Ａ
ＦＡＢマトリクス：グリセリン
スキャン範囲：ｍ／Ｚ  ５０〜２００
【００３２】
［処方例１］
１％ローション（皮膚外用剤１）を以下の表１の処方に従って調製した。
【００３３】
【表１】
2009184961.tif 000004
（Ａ）、（Ｂ）をそれぞれ６０℃で加熱溶解した。また（Ｃ）の３成分を混合し、（Ｄ）の３成分を混合してユビキノール−１，４−ジリン酸４カリウム塩をイオン交換水に溶解させた。
【００３４】
次いで、（Ａ）に（Ｂ）を添加混合し、ホモミキサーで処理をしてゲルを調製した。次にこのゲルに、（Ｃ）を徐々に添加しホモミキサーで分散させた後、（Ｄ）を添加混合し、ホモミキサーで乳化してローションタイプの皮膚外用剤１を得た。
【００３５】
［処方例２］
処方例１においてユビキノール−１，４−ジリン酸４カリウム塩を除いたものを皮膚外用剤２とした（陰性コントロール）。
【００３６】
［処方例３］
処方例１においてユビキノール−１，４−ジリン酸４カリウム塩をヒドロキシフルタミドに置き換えたものを皮膚外用剤３とした（陽性コントロール）。
【００３７】
［実施例１］
＜アクネの改善試験＞
（使用対象および観察期間）
上記のように調製した皮膚外用剤１を、アクネの被験者１０名（男５名、女５名）に４週間使用させた。
【００３８】
（使用方法）
朝夜の洗顔後、顔全体に処方例１で調製した皮膚外用剤１を１日２回塗布せしめた。
（効果の測定）
使用前に比べた４週間後のアクネの改善感をアンケート（○（改善）、△（やや改善）、×（改善せず））形式で回収し、それぞれを（５、３、０）点として評点を付けた。その結果を表２に示す。
【００３９】
【表２】
2009184961.tif 000005
【００４０】
［比較例１］
処方例２で調製した皮膚外用剤２を用いた以外は、実施例１と同様にアクネの改善試験を行った。その結果を表３に示す。
【００４１】
【表３】
2009184961.tif 000006
【００４２】
［比較例２］
処方例３で調製した皮膚外用剤３を用いた以外は、実施例１と同様にアクネの改善試験を行った。その結果を表４に示す。
【００４３】
【表４】
2009184961.tif 000007
以上のように、上記式（１）で表されるユビキノン誘導体の塩を配合した皮膚外用剤は、アクネの治療または予防用の皮膚外用剤として、既存のものより優れた作用を示した。