(57)【要約】      （修正有）【課題】水溶性サリドマイド誘導体およびその製造方法の提供。【解決手段】下記の式（１）で表される水溶性サリドマイド誘導体。2009001529.tif 000010（式中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，及びR9はそれぞれ独立に水素原子，低級アルキル基，低級アルコキシ基，ハロゲン原子，ハロゲン化低級アルキル基，置換基を有していてもよいアミノ基，ヒドロキシル基、低級アルキルチオ基，低級アルコキシカルボニル基，置換基を有していてもよいカルバモイル基，シアノ基，ニトロ基，ベンジル基，置換基を有してもよいアリール基，低級アルケニル基，又は低級アルキニル基を示し，R1乃至R4のうち隣接する２つの基は一緒になって置換基を有していてもよい５乃至７員環を形成してもよく；R6乃至R8は水素原子又はヒドロキシル基の保護基を示し，糖鎖であってもよい。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（１）で表される水溶性サリドマイド誘導体。
【化１】
2009001529.tif 000007
（式中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，及びR9はそれぞれ独立に水素原子，低級アルキル基，低級アルコキシ基，ハロゲン原子，ハロゲン化低級アルキル基，置換基を有していてもよいアミノ基，ヒドロキシル基、低級アルキルチオ基，低級アルコキシカルボニル基，置換基を有していてもよいカルバモイル基，シアノ基，ニトロ基，ベンジル基，置換基を有してもよいアリール基，低級アルケニル基，又は低級アルキニル基を示し，R1乃至R4のうち隣接する２つの基は一緒になって置換基を有していてもよい５乃至７員環を形成してもよく；R6乃至R8は水素原子又はヒドロキシル基の保護基を示し，糖鎖であってもよい。）
【請求項２】
前記水溶性サリドマイド誘導体の製造方法であって，下記の式（２）で表されるN−ヒドロキシメチルサリドマイド誘導体に下記の式（３）で表される糖誘導体を反応させる工程を備えることを特徴とする製造方法。
【化２】
2009001529.tif 000008
（式中，R1，R2，R3，R4，及びR5は式（１）記載の通りであり；R10は水素原子，低級アルキル基，低級アルコキシ基，ハロゲン原子，ハロゲン化低級アルキル基，置換基を有していてもよいアミノ基，ヒドロキシル基、低級アルキルチオ基，低級アルコキシカルボニル基，置換基を有していてもよいカルバモイル基，シアノ基，ニトロ基，ベンジル基，置換基を有してもよいアリール基，低級アルケニル基，又は低級アルキニル基を示す。）
【化３】
2009001529.tif 000009
（式中，R6，R7，及びR8は式（１）記載の通りである。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は，水溶性サリドマイド誘導体およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
５０年ほど前，当時西ドイツのグリュンネルタール社が開発した催眠鎮静剤サリドマイドは，過剰服用によっても致死量に達しないなど，極めて安全な睡眠薬として大衆化された大ヒット医薬品である。しかし，販売開始後，多くの国で胎児に奇形を起こすことが判明し，5年後に販売が中止された。一旦抹消されたサリドマイドだが，その後の研究で，らい病，エイズ，がん，アフタ性口内炎，ベーチェット病といった難病に有効であることがわかり，ＦＤＡは，オーファンドラッグとして認定した（非特許文献１乃至４）。
【０００３】
現在はセルジーン社が製造販売している。しかし，サリドマイドは，広範囲の難病に高い活性を示すという特徴を有し期待されながらも，水，有機溶媒に非常に難溶であるため（非特許文献５），投与に制限があり錠剤による経口投与のみが行われている。また，現在までサリドマイドの薬理活性と催奇形性の作用機序については不明のままであり，今後これらが解明されれば標的疾患の拡大や構造展開など更なる飛躍が見込める。このような背景の中，サリドマイドを水溶性プロドラッグ化することは薬理活性や催奇形性のメカニズムを解明するツールとなる他，注射剤や点滴薬として使用できるため生体内利用率を経口投与に比べ，格段に向上させることができ，より少量でサリドマイドの多岐に渡る活性を発現させることができると考えられる。
【０００４】
これまでにもサリドマイドを水溶性プロドラッグ化したもの（非特許文献６）が報告されている。
【非特許文献１】Randall, T. J. Am. Med. Assoc. 1990, 263, 1467.
【非特許文献２】Skolnick, A. J. Am. Med. Assoc. 1990, 263, 1468.
【非特許文献３】Randall, T. J. Am. Med. Assoc. 1990, 263, 1474.
【非特許文献４】Muller, G. W. Chemtech 1997, 27, 21.
【非特許文献５】Schumacher, H.; Smith, R. L.; Williams, R. T. Br. J. Pharmacol. 1965, 25, 324.
【非特許文献６】Hess, S.; Akermann, M. A.; Wnendt, S.; Zwingenberger, K. and Eger, K. Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 1279.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
解決しようとする問題点は，代謝の際，人体に影響が少なく，無害な水溶性サリドマイド・プロドラッグを設計・製造することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明者らは，グルタルイミド環部に置換基として糖鎖を有することで，水に易溶な水溶性サリドマイドの開発に成功した。
すなわち第１発明の水溶性サリドマイド誘導体は、下記の式（１）で表され、また、第２発明の前記水溶性サリドマイド誘導体の製造方法は，下記の式（２）で表されるN−ヒドロキシメチルサリドマイド誘導体に下記の式（３）で表される糖誘導体を反応させる工程を備えることを特徴とする。
【０００７】
【化１】
2009001529.tif 000002
【０００８】
（式中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，及びR9はそれぞれ独立に水素原子，低級アルキル基，低級アルコキシ基，ハロゲン原子，ハロゲン化低級アルキル基，置換基を有していてもよいアミノ基，ヒドロキシル基、低級アルキルチオ基，低級アルコキシカルボニル基，置換基を有していてもよいカルバモイル基，シアノ基，ニトロ基，ベンジル基，置換基を有してもよいアリール基，低級アルケニル基，又は低級アルキニル基を示し，R1乃至R4のうち隣接する２つの基は一緒になって置換基を有していてもよい５乃至７員環を形成してもよく；R6乃至R8は水素原子又はヒドロキシル基の保護基を示し，糖鎖であってもよい。）
【０００９】
【化２】
2009001529.tif 000003
【００１０】
（式中，R1，R2，R3，R4，及びR5は式（１）記載の通りであり；R10は水素原子，低級アルキル基，低級アルコキシ基，ハロゲン原子，ハロゲン化低級アルキル基，置換基を有していてもよいアミノ基，ヒドロキシル基、低級アルキルチオ基，低級アルコキシカルボニル基，置換基を有していてもよいカルバモイル基，シアノ基，ニトロ基，ベンジル基，置換基を有してもよいアリール基，低級アルケニル基，又は低級アルキニル基を示す。）
【００１１】
【化３】
2009001529.tif 000004
【００１２】
（式中，R6，R7，及びR8は式（１）記載の通りである。）
【発明の効果】
【００１３】
これまでサリドマイドの水溶性に実現した例はほとんどなく，これにより注射剤，点滴剤として使用が可能であり，医薬品へと展開できる可能性が高い。また本発明は代謝時に生体内で無害である糖を放出するため，人体に無害であるという利点がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本明細書において，アルキル基又はアルキル部分を含む置換基（例えば，アルコキシ基，アルキルチオ基，アルコキシカルボニル基など）のアルキル部分は，直鎖状，分枝鎖状，環状，又はそれらの組み合わせいずれでもよい。R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，及びR10が示す低級アルキル基としては，例えば，炭素数１乃至６程度のアルキル基を用いることができる。より具体的には，メチル基，エチル基，ｎ−プロピル基，イソプロピル基，シクロプロピル基，ｎ−ブチル基，ｓｅｃ−ブチル基，イソブチル基，ｔｅｒｔ−ブチル基，シクロブチル基，シクロプロピルメチル基，ｎ−ペンチル基，ｎ−ヘキシル基，シクロヘキシル基などを用いることができる。
【００１５】
R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，及びR10が示す低級アルコキシ基としては，例えば，炭素数１乃至６程度のアルコキシ基を用いることができる。より具体的には，メトキシ基，エトキシ基，ｎ−プロポキシ基，イソプロポキシ基，ｎ−ブトキシ基，ｓｅｃ−ブトキシ基，ｔｅｒｔ−ブトキシ基，シクロプロピルメチルオキシ基，ｎ−ペントキシ基，ｎ−ヘキソキシ基などを挙げることができる。R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，及びR10が示すハロゲン原子はフッ素原子，塩素原子，臭素原子，又はヨウ素原子のいずれでもよい。R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，及びR10が示すハロゲン化低級アルキル基としては，上記に説明した炭素数１乃至６程度のアルキル基にフッ素原子，塩素原子，臭素原子，及びヨウ素原子からなる群から選ばれる１又は２個以上のハロゲン原子が置換した基を挙げることができる。２個以上のハロゲン原子が置換している場合には，それらは同一でも異なっていてもよい。
【００１６】
R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，及びR10が示すアミノ基が置換基を有する場合，置換基として，例えば，上記に説明した炭素数１乃至６程度のアルキル基又はハロゲン化アルキル基等を有していてもよい。より具体的には，炭素数１乃至６程度のアルキル基で置換されたモノアルキルアミノ基，又は炭素数１乃至６程度の２個のアルキル基で置換されたジアルキルアミノ基（２個のアルキル基は同一でも異なっていてもよい）などを挙げることができる。R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，及びR10が示すアルキルチオ基としては，例えば，メチルチオ基，エチルチオ基などを挙げることができる。R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，及びR10が示すアルコキシカルボニル基としては，メトキシカルボニル基，エトキシカルボニル基などを挙げることができる。
【００１７】
R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，及びR10が示すカルバモイル基が置換基を有する場合，置換基として，例えば，上記に説明した炭素数１乃至６程度のアルキル基又はハロゲン化アルキル基等を有していてもよい。カルバモイル基が２個の置換基を有する場合には，それらは同一でも異なっていてもよい。例えば，ジアルキルカルバモイル基などを好適に用いることができるR1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，及びR10が示すアルケニル基又はアルキニル基に含まれる不飽和結合の数は特に限定されないが，好ましくは１乃至２個程度である。該アルケニル基又はアルキニル基は，直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよい。
【００１８】
R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，及びR10が示す糖鎖としては，例えば，５，６員環糖誘導体，鎖状糖誘導体を用いることができる。より具体的には，５員環糖誘導体としてはアロフラノース，グルコフラノース，マンノフラノース，リボフラノースなどを，６員環糖誘導体としてはアロース，アラビノース，フルクトース，ガラクトース，グルコースなどを，鎖状糖誘導体としては５，６員環糖誘導体の鎖状体が挙げられる。R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，及びR10が示す糖鎖が置換基を有する場合，低級アルキル基，低級アルコキシ基，ハロゲン原子，ハロゲン化低級アルキル基，置換基を有していてもよいアミノ基，ヒドロキシル基、低級アルキルチオ基，低級アルコキシカルボニル基，置換基を有していてもよいカルバモイル基，シアノ基ニトロ基，ベンジル基，置換基を有してもよいアリール基，低級アルケニル基，又は低級アルキニル基を示し，隣接する２つの基は一緒になって置換基を有していてもよい５乃至７員環を形成してもよく，糖鎖であってもよい。
【００１９】
R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，及びR10はそれぞれ独立に上記に定義されたいずれかの置換基を示すが，全部が同一の置換基であってもよい。また，R1，R2，R3，R4，R5，R6，及びR7のうちの隣接する２つの基は一緒になって５乃至７員環を形成していてもよく，環は炭化水素環又は複素環のいずれでもよい。なお，該環は置換基を有していてもよい。置換基の種類，個数，置換位置は特に限定されないが，置換基として，例えば，炭素数１乃至６程度のアルキル基などを好適に用いることができる。例えば，上記の環は，１個のアルキル基，又は同一若しくは異なる２乃至４個のアルキル基を有していてもよい。なお，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，及びR10が全て水素原子である化合物は本発明の好ましい態様である。
【００２０】
本発明の化合物に存在する不斉炭素は（Ｓ）又は（Ｒ）配置のいずれであってもよく，光学異性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体はいずれも本発明の範囲に包含される。光学的に純粋な形態の異性体は本発明の好ましい態様である。また，立体異性体の任意の混合物，ラセミ体なども本発明の範囲に包含される。本発明の水溶性サリドマイド誘導体は置換基の種類に応じて塩を形成する場合があり，また水和物又は溶媒和物として存在する場合もあるが，これらの物質はいずれも本発明の範囲に包含される。
【００２１】
本発明の水溶性サリドマイド誘導体の製造方法は特に限定されないが，非特許文献６などによって合成される上記式（２）のＮ−ヒドロキシメチルサリドマイド誘導体と公知又は市販されている不飽和な糖誘導体とを酸触媒存在下で反応させて，式（１）で表される化合物を製造することができる。糖誘導体の水酸基が保護基によって保護されている場合，脱保護を行うことで式（１）で表される化合物を最良の形態へ変換することができる。
【００２２】
用いる上記式（３）の糖誘導体は種々上げられるが，トリ‐O−ベンジル−D−グルカールが最も好ましい。糖誘導体の使用量は，一般的に式（１）に対して１乃至１０当量，好ましくは１．５乃至５当量程度である。反応は，通常，溶媒中で−８０乃至１５０℃で行なうことができるが，２０乃至１００℃が好ましい。
【００２３】
反応に用いる酸触媒は特に限定されないが，市販又は公知の酸触媒が使用できる。具体的には，塩化亜鉛，塩化チタン，酢酸ニッケル等のルイス酸；塩化水素，硫酸，p−トルエンスルホン酸等のブレステッド酸；モンモリロナイトK−１０，シリカゲル等が挙げられるが，トリフェニルホスフィン・臭化水素が最も好ましい。
【００２４】
溶媒の種類は特に限定されないが，ジエチルエーテル，ジイソプロピルエーテル，ｎ−ブチルメチルエーテル，ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒；ヘプタン，ヘキサン，シクロペンタン，シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；クロロホルム，四塩化炭素，塩化メチレン，ジクロロエタン，トリクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ベンゼン，トルエン，キシレン，クメン，シメン，メシチレン，ジイソプロピルベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；アセトン，メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；ジメチルスルホキシド，ジメチルホルムアミド等の溶媒；超臨界二酸化炭素，イオン性液体が挙げられるが，塩化メチレンが最も好ましい。
【００２５】
以下，実施例により本発明をさらに具体的に説明するが，本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
【実施例１】
【００２６】
次式により水溶性サリドマイドの合成を行う。
【００２７】
【化４】
2009001529.tif 000005
【００２８】
次のようにしてＮ−１−（２−デヒドロキシ−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコシル）メチルサリドマイドの合成を行う。
【００２９】
100 mlナスフラスコに非特許文献６を参考に合成したN-Hydroxymethylthalidomideを100 mg (0.34 mmol)取り，フラスコ内を窒素置換した。塩化メチレン 4 mlを加え，Tri-O-benzyl-D-glucal 216.6 mg (0.52 mmol)を取り，完全に溶解させた。Triphenylphosphine hydrobromide 23.4 mg (0.068 mmol)を加え，室温で7日間攪拌した。その後，蒸留水を加え，塩化メチレンで抽出し，brineで有機相を洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し，濾去した後，ロータリーエバポレータで溶媒を留去して濃縮し得られた粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー(hexane/AcOEt=50/50)にて精製し，目的物を213.2 mg，収率87%で得た。
以下にＮ−１−（２−デヒドロキシ−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコシル）メチルサリドマイドの化合物データを示す。
分子式  C41H40N2O9
M.W. 704.76
Rf = 0.48 (hexane/AcOEt=50/50)
1H NMR (CDCl3) δ 1.60-1.90 (m, 4H, CHCH2CHOH 4’H), 2.60-2.90 (m, 2H, 5’H), 3.71 (d, J=2.8 Hz, 2H, BnOCH2), 3.80-4.10 (m, 2H, BnOCHC), 4.45-4.70 (m, 6H, CH2Ph), 4.88 (dd, J=10.8, 4.0 Hz, 3’H), 4.95-5.20 (m, 1H, OCHCH2), 5.21-5.29 (m, 2H, NCH2O), 5.4 (d, 1H, J=8.8 Hz, OCHO), 7.18-7.35 (m, 15H, CH2Ph), 7.72-7.89 (m, 4H, PhCO)
EI MS 558 (M+−Pthalimide), 433 (M+−3Bn), 271 (M+−tribenzylglucosyl)
IR (KBr) 3476, 1719, 1771, 1696, 1108, 1046 cm-1
次のようにしてＮ−１−（２−デヒドロキシ−Ｄ−グルコシル）メチルサリドマイド（水溶性サリドマイド）の合成を行う。
【００３０】
20 mlナスフラスコにN-1-(2-Dehydroxy-tri-O-benzyl-D-glucosyl)methylthalidomideを193 mg (0.27 mmol)取り，塩化メチレン2.5 ml，メタノール2.5 mlを加え，完全に溶解させた。系内を窒素置換後，10% Palladium / Carbon 58 mg（30 wt%）を加え水素添加（1 atm）を行った。4日間攪拌し，TLCによって反応が終了したことを確認後，窒素置換し反応を停止させた。メタノールで希釈し，セライトを用いてろ過を行い，ロータリーエバポレーターで溶媒を留去した。粗精製物に超純水を10 ml加え，塩化メチレン20 mlで2回，酢酸エチル20 mlで抽出し，有機相をbrineで洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し，濾去した後，ロータリーエバポレーターで溶媒を留去して真空ポンプで1時間乾燥させることで，目的物を定量的に118 mg得た。
以下にＮ−１−（２−デヒドロキシ−Ｄ−グルコシル）メチルサリドマイドの化合物データを示す。
分子式  C20H22N2O9
M.W. 434.4
1H NMR (D2O) δ 1.54 (dt, J=10.9, 3.4 Hz, 1H, CHCH2CHOH), 1.93-2.15 (m, 2H, 4’H), 2.40-2.60 (m, 1H, CHCH2CHOH), 2.80-2.90 (m, 2H, 5’H), 3.48-3.80 (m, 5H, CH2OH, CHOH, OCHCH2), 5.04-5.29 (m, 4H, OCHO, NCH2O), 7.66-7.77 (m, 4H, Ar)
EI MS 473.10 (M++K)
【実施例２】
【００３１】
次式により水溶性フルオロサリドマイドの合成を行う。
【００３２】
【化５】
2009001529.tif 000006
【００３３】
次のようにしてＮ−ヒドロキシメチル−３’−フルオロサリドマイドの合成を行う。
【００３４】
10 mlナスフラスコに３’−フルオロサリドマイド300 mg (1.09 mmol)を取り，35% formalin 0.8 mlを加え，３’−フルオロサリドマイドが溶けるまで還流した。完全に溶解したのを確認し，室温まで冷却して24時間攪拌すると，透明の結晶が析出した。蒸留水で希釈し，塩化メチレンで2回抽出した後，brineで有機相を洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し，濾去した後，ロータリーエバポレーターで溶媒を留去して真空ポンプで1時間乾燥させることで，目的物を収量276.1 mg，収率67％で得た。
以下にＮ−ヒドロキシメチル−３’−フルオロサリドマイドの化合物データを示す。
分子式  C14H11FN2O5
Rf = 0.11 (hexane/AcOEt=50/50)
M.W. 306.25
1H NMR (CDCl3) δ 2.38-2.71 (m, 2H, 5’H), 2.88-3.03 (m, 1H, 4’H), 3.58-3.69 (m, 1H, 4’H), 5.42 (dt, J=32, 9.2 Hz, 2H, NCH2OH), 7.78-7.92 (m, 4H, Ar)
19F NMR (CDCl3) δ-125.73 (s, 1F)
EI MS 305 (M+), 275 (M+−CH2OH), 159 (M+−Pthalimide)
次のようにして３’−フルオロ−Ｎ−１−（２−デヒドロキシ−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコシル）メチルサリドマイドの合成を行う。
【００３５】
10 mlナスフラスコに3’-Fluoro-N-hydroxymethylthalidomideを312.4 mg (1.02 mmol)取り，フラスコ内を窒素置換した。塩化メチレン 4 mlを加え，Tri-O-benzyl-D-glucal 637.3 mg (1.53 mmol)を取り，完全に溶解させた。Triphenylphosphine hydrobromide 70.0 mg (0.20 mmol)を加え，室温で7日間攪拌した。その後，蒸留水を加え，塩化メチレンで抽出し，brineで有機相を洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し，濾去した後，ロータリーエバポレータで溶媒を留去して濃縮し得られた粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー(hexane/AcOEt=50/50)にて精製し，目的物を492.8 mg，収率67%で得た。
以下に３’−フルオロ−Ｎ−１−（２−デヒドロキシ−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコシル）メチルサリドマイドの化合物データを示す。
分子式  C41H39FN2O9
M.W. 722.75
Rf = 0.48 (hexane/AcOEt=50/50)
1H NMR (CDCl3) δ 1.65-1.85 (m, 1H, CHCH2CHOH), 2.32-2.65 (m, 3H, CHCH2CHOH, 4’H), 2.80-3.00 (m, 1H, 5’H) 3.40-3.80 (m, 3H, BnOCH2, 5’H), 3.85-4.10 (m, 2H, BnOCHC), 4.45-4.70 (m, 6H, CH2Ph), 4.805.00 (m, 1H, OCHCH2), 5.20-5.50 (m, 3H, NCH2O, OCHO), 7.15-7.32 (m, 15H, CH2Ph), 7.77-7.89 (m, 4H, PhCO)
19F NMR (CDCl3) δ-125.64 (s, 1F)
EI MS 576 (M+−phthalimide), 289 (M+−tribenzylglucosyl)
IR (KBr) 3447, 1737, 1706, 1102, 844 cm-1
次のようにして３’−フルオロ−Ｎ−１−（２−デヒドロキシ−Ｄ−グルコシル）メチルサリドマイド（水溶性フルオロサリドマイド）の合成を行う。
【００３６】
3’-Fluoro-N-1-(2-dehydroxy-tri-O-benzyl-D-glucosyl)methylthalidomide 70.1 mg (0.097 mmol)を50 mlナスフラスコに取り，塩化メチレン1 ml，メタノール1 mlを加え，完全に溶解させた。系内を窒素置換後，10% Palladium / Carbon 21 mg（30 wt%）を加え水素添加（1 atm）を行った。4日間攪拌し，TLCによって反応が終了したことを確認後，窒素置換し反応を停止させた。メタノールで希釈し，セライトを用いてろ過を行い，ロータリーエバポレーターで溶媒を留去した。粗精製物に超純水を5 ml加え，塩化メチレン10 mlで2回，酢酸エチル10 mlで抽出し，有機相をbrineで洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し，濾去した後，ロータリーエバポレーターで溶媒を留去して真空ポンプで1時間乾燥させることで，目的物を定量的に43 mg得た。
以下に３’−フルオロ−Ｎ−１−（２−デヒドロキシ−Ｄ−グルコシル）メチルサリドマイドの化合物データを示す。
分子式  C20H21 FN2O9
M.W. 452.39
1H NMR (D2O) δ 1.45-1.70 (m, 1H, CHCH2CHOH), 1.95-2.10 (m, 2H, 4’H), 2.20-2.45 (m, 1H, 4’H), 2.50-2.90 (m, 1H, CHCH2CHOH), 3.10-3.40 (m, 2H, 5’H), 3.45-3.80 (m, 5H, CH2OH, CHOH), 4.98-5.27 (m, 3H, OCHO, NCH2O), 7.56 (s, 4H, Ar)
19F NMR (CDCl3) δ-125.68 (d, J=64.5 Hz, 1F)
EI MS 275 (M+−glucosylmethyl), 290 (M+−glucosyl), 430 (M+−(F+3H))
【産業上の利用可能性】
【００３７】
本発明の５’−ヒドロキシサリドマイド誘導体及びその製造方法は、医・農薬等に利用可能である。