(57)【要約】【課題】本発明は、sEH活性を阻害することで、EETsを増加させ、血管拡張作用に基づいた降圧、腎疾患、脳梗塞を含む循環器疾患、NFκB/IκBキナーゼ活性化を介する一連の炎症性疾患あるいは、自己免疫疾患治療剤、さらには高脂血症及び糖尿病を含む内分泌代謝疾患や成人呼吸促迫症候群の治療剤として期待される、２−アリール−ベンゾイミダゾール誘導体を提供する。【解決手段】本発明化合物は、下記式で表される２−アリール−ベンゾイミダゾール誘導体若しくはその製薬学的に許容される塩又はその水和物。2009001495.tif 000055
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
2009001495.tif 000049
［式中、
Ｒ1は
１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ2-10アルキニル基、Ｃ3-18シクロアルキル基、
式
−（ＣＨ2）ｎ−Ｑ1
（式中、ｎは１〜８の整数を示し、Ｑ1は、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＲa、−ＳＯＲa、−ＳＯ2Ｒa、−ＮＲbＲc、−ＯＨ、−ＯＲd、−ＣＯＯＲa、−ＣＯＮＲeＲf、Ｃ3-18シクロアルキル基、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいヘテロアリール基または置換されてもよい４〜８員ヘテロシクロアルキル基、
ＲaはＣ1-6アルキル基、置換されてもよいＣ7-18アラルキル基または−(ＣＨ2)ｐ−ＯＨ（ｐは１〜４の整数）、
ＲbまたはＲcは独立して水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-10アルカノイル基、−ＳＯ2Ｒaまたは−(ＣＨ2)ｐ−ＯＨ、
Ｒdは１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-18アルキル基、Ｃ3-18シクロアルキル基、Ｃ2-10アルケニル基またはＣ2-10アルカノイル基、
ＲeまたはＲfは独立して水素原子またはＣ1-18アルキル基）
を示し、
Ｒ2は、
水素原子、Ｃ1-18アルキル基、Ｃ3-18シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいヘテロアリール基を示し、
Ｒ3およびＲ4は独立して、
水素原子、ハロゲン原子；−ＯＨ；Ｃ1-6アルコキシ基；ベンジルオキシ基；−ＳＲaからなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ1-18アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ2-10アルキニル基、水酸基で置換されてもよいＣ3-18シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよい４〜８員ヘテロシクロアルキル基、置換されてもよいＣ7-18アラルキル基、
式
−（ＣＨ2）ｍ−Ｑ2
（式中、ｍは１〜８の整数を示し、Ｑ2は、水酸基で置換されてもよいＣ3-18シクロアルキル基、Ｃ2-10シクロアルケニル基、Ｃ2-10アルカノイル基、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲa、−ＳＯ2Ｒa、−ＮＲbＲc、−Ｏ−ＣＨ2＝ＣＨ2、−Ｏ(ＣＨ2)ｐ−ＯＨ、−ＣＯＯＲa、−ＣＯＮＲeＲf、−ＮＨＣＯＲg、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよい４〜８員ヘテロシクロアルキル基、置換されてもよいフェノキシ基またはベンゾイル基、
（Ｒgは、ハロゲン原子またはＣ1-6アルコキシ基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ1-18アルキル基または置換されてもよいフェニル基）を示す。）、
式
−ＮＲ5−Ｑ3
（式中、Ｒ5は水素原子またはＣ1-18アルキル基、
（Ｑ3は、Ｃ1-18アルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいＣ7-18アラルキル基、置換されてもよいヘテロアリール基またはＣ3-18シクロアルキル基、−ＣＯＲg）を示す。）または
Ｒ3およびＲ4は隣接する窒素原子とともに一緒になって、置換されてもよい４〜８員ヘテロシクロアルキル基若しくはヘテロアリール基を形成する基を示す。］
で表されるベンゾイミダゾール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はその水和物。
【請求項２】
Ｒ2が、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいヘテロアリール基である、請求項１記載のベンゾイミダゾール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はその水和物。
【請求項３】
Ｒ3がハロゲン原子；−ＯＨ；Ｃ1-6アルコキシ基；ベンジルオキシ基；−ＳＲaからなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ1-18アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ2-10アルキニル基、水酸基で置換されてもよいＣ3-18シクロアルキル基、置換されてもよい４〜８員ヘテロシクロアルキル基または
式
−（ＣＨ2）ｍ−Ｑ22
（式中、Ｑ22は、水酸基で置換されてもよいＣ3-18シクロアルキル基、Ｃ2-10シクロアルケニル基、Ｃ2-10アルカノイル基、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲa、−ＳＯ2Ｒa、−ＮＲbＲc、−Ｏ−ＣＨ2＝ＣＨ2、−Ｏ(ＣＨ2)ｐ−ＯＨ、−ＣＯＯＲa、−ＣＯＮＲeＲf、−ＮＨＣＯＲgまたは置換されてもよい４〜８員ヘテロシクロアルキル基）であり、
Ｒ4が水素原子またはＣ1-18アルキル基、である請求項２記載のベンゾイミダゾール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はその水和物。
【請求項４】
Ｒ2が式２
【化２】
2009001495.tif 000050
（式中、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、同一または異なってハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基若しくはＣ1-6アルコキシ基であり、その他のＲ6、Ｒ7、Ｒ8は水素原子であるか、または、Ｒ6とＲ7が相まって−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を形成し、Ｒ8が水素原子である。）
で表される基である請求項３記載のベンゾイミダゾール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はその水和物。
【請求項５】
Ｒ3が置換されてもよいＣ7-18アラルキル基または式
−（ＣＨ2）ｑ−Ａｒ
（式中、ｑは１〜８の整数を示し、Ａｒはヘテロアリール基）であり、
Ｒ4が水素原子またはＣ1-18アルキル基、である請求項１記載のベンゾイミダゾール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はその水和物。
【請求項６】
Ｒ2が式２
【化３】
2009001495.tif 000051
（式中、記号は前記と同意義である）
で表される基である請求項５記載のベンゾイミダゾール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はその水和物。
【請求項７】
式３
【化４】
2009001495.tif 000052
（式中、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は前記と同意義、
Ｒ21、Ｒ22およびＲ23は、同一または異なってハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基若しくは−ＳＭｅであり、その他のＲ21、Ｒ22、Ｒ23は水素原子であるか、または、隣接するＲ21とＲ22が相まって−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を形成し、Ｒ23が水素原子である。）である請求項６記載のベンゾイミダゾール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はその水和物。
【請求項８】
Ｒ3が式
−ＮＲ5−Ｑ3、
（式中、記号は前記と同意義である。）であり、
Ｒ4が水素原子である請求項１記載のベンゾイミダゾール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はその水和物。
【請求項９】
Ｒ2が式２
【化５】
2009001495.tif 000053
（式中、記号は前記と同意義である）
で表される基である請求項８記載のベンゾイミダゾール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はその水和物。
【請求項１０】
Ｒ3およびＲ4が隣接する窒素原子とともに一緒になって、置換されてもよい４〜８員ヘテロシクロアルキル基若しくはヘテロアリール基である請求項１記載のベンゾイミダゾール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はその水和物。
【請求項１１】
Ｒ2が式２
【化６】
2009001495.tif 000054
（式中、記号は前記と同意義である）
で表される基である請求項１０記載のベンゾイミダゾール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はその水和物。
【請求項１２】
１−ブチル−Ｎ’−(４−シアノフェニル)−２−(３,４−ジクロロフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボヒドラジド
１−ブチル−２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ’−(４−ニトロフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボヒドラジド
１−ブチル−２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(３−フェニルプロピル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
１−ブチル−２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(３−メチルブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
１−ブチル−２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−ヘキシル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
１−ブチル−２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−ヘプチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
１−ブチル−２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(７−メチルオクチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
１−ブチル−２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(６−ヒドロキシヘキシル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
から選択される少なくとも１種の化合物である請求項１記載ベンゾイミダゾール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はその水和物。
【請求項１３】
２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−１−(２−フェニルエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−１−[２−(２−フルオロフェニル)エチル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−１−ペンチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−１−(メチルチオエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
１−ブチル−２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−１−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
３−(２−(３,４−ジクロロフェニル)−５−[[(２,３−ジメトキシベンジル)アミノ]カルボニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)プロピルアセタート
１−ブチル−２−(３−エトキシ−４−メトキシフェニル)−Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−１−(チオフェン−２−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−１−ヘキシル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
１−ブチル−Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−２−(３,４−ジメチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
１−ブチル−Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−２−(３,４−ジメトキシフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
１−ブチル−Ｎ−(２,３−ジクロロベンジル)−２−(３,４−ジクロロフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
１−ブチル−Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−２−(３,５−ジメトキシフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド）
１−シクロプロピル−２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
１−ブチル−Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−２−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−１−(２−メチルプロピル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−１−トリフルオロエチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)−１−ベンジル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−１−(３−ヒドロキシプロピル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
１−ブチル−Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−２−（５−ニトロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
１−ブチル−２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(２,３−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−１−(テトラヒドロフラン−２−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
２−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−１−ブチル−Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
１−ブチル−Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−２−(３,４,５−トリフルオロフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
１−ブチル−Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−２−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル) −１−(フラン−２−イルメチル)−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−１−(４−フルオロベンジル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
１−シクロヘキシルメチル−２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
１−ブチル−２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(２−メチル−３−クロロベンジル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−１−(２,２−ジメチルプロピル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−１−(２−ピロリジン−１−イルエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド）
Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−１−(メトキシエチル)−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル)−１−ブチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
１−ブチル−２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(２−メチルチオベンジル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−(２−ブロモベンジル)−１−ブチル−２−(３,４−ジクロロフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
１−ブチル−Ｎ−(２,４−ジクロロベンジル)−２−(３,４−ジクロロフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
１−ブチル−２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−[[５−メチル−２−(トリフルオロメチル)−３−フリル]メチル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
１−ブチル−２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(４−モルホリノベンジル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
１−ブチル−Ｎ−(２−ブロモ−３−チエニルメチル)−２−(３,４−ジクロロフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
１−ブチル−２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(３−メトキシベンジル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
１−ブチル−２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(２−ピペリジン−１−イルベンジル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
１−ブチル−２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(２−メチルベンジル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
１−ブチル−２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(３，３−ジフェニルプロピル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
から選択される少なくとも１種の化合物である請求項７記載ベンゾイミダゾール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はその水和物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載のベンゾイミダゾール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はその水和物を含有する医薬。
【請求項１５】
可溶性エポキシドヒドロラーゼ阻害剤である請求項１４記載の医薬。
【請求項１６】
高血圧、腎疾患または脳梗塞治療薬である請求項１５記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、可溶性エポキシドヒドロラーゼ（soluble epoxide hydrolase，以後、必要によりsEHと省略することがある）を阻害する２−アリール−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド誘導体に関するものである。本発明の化合物はsEH活性を阻害することで、エポキシエイコサトリエノイックアシッド（Epoxyeicosatrienoic acids，以後、必要によりEETsと省略することがある）を増加させ、血管拡張作用に基づいた高血圧、腎疾患、脳梗塞を含む循環器疾患、NFκB/IκBキナーゼ活性化を介する一連の炎症性疾患、あるいは、自己免疫疾患治療剤、さらには高脂血症および糖尿病を含む内分泌代謝疾患や成人呼吸促迫症候群の治療剤として期待される。
【背景技術】
【０００２】
EETsはアラキドン酸からP450代謝経路により産生される血管作動性エイコサノイドであるが、哺乳動物においてはエポキシ基の位置により5,6-EET、8,9-EET、11,12-EET、14,15-EET等の異性体が生合成される。これらEETsには種々の生理作用が報告されている（非特許文献１参照）。
【０００３】
EETsは強力な血管拡張物質として知られており、摘出した腎、肝あるいは脳血管を生理的に存在しうる濃度域で拡張させる。一部のEETsは血管内皮細胞で産生され、血管平滑筋細胞に存在するCa2+-activated K+-channelを活性化させることから、血管内皮細胞由来の過分極因子(Endothelium-derived hyperpolarization factor; EDHF)の１つとして考えられている（非特許文献２参照）。
【０００４】
EETsはNFκBおよびIκBキナーゼの転写抑制により、TNFα刺激によるVCAM-1発現を阻害することが報告されている（非特許文献３参照）。NFκBおよびIκBキナーゼは炎症反応において中心的な役割を担っているため、血管内あるいは組織内で増加したEETsは抗炎症作用を持つと考えられている。
【０００５】
また、EETsあるいはCYP4Aによる代謝産物（19あるいは20-hydroxy  EET）が転写因子Peroxisome Proliferator - Activated Receptor （PPAR）αを活性化することが報告されている（非特許文献４参照）。PPARα活性化作用を持つフィブレート系薬剤は、肝臓において脂質代謝関連遺伝子発現を亢進させることから血中脂質低下剤として使用されている。さらに11,12-EETが血管内皮細胞において転写因子forkhead transcription factor（FOXO）-1を抑制することも知られている（非特許文献５参照）。FOXO-1の活性化は脂肪細胞の成熟化を抑制することから、糖尿病における耐糖能異常との関わりが注目されており（非特許文献６参照）、実験的にもFOXO-1ノックアウトマウスは耐糖能異常が改善している（非特許文献７参照）。従ってEETsは血管性あるいは炎症疾患に有効性が期待できるだけでなく、内分泌代謝調節にも関与すると考えられる。
【０００６】
Epoxide hydrolaseはエポキシ基やarene oxide基に水分子を付加して水解する酵素群の総称である。ほ乳類では異物性のepoxide, 変異原性物質のepoxide等の加水分解を司っていると考えられ、soluble epoxide hydrolase（sEH）、leukotriene A4 hydrolase、cholesterol epoxide hydrolaseまたはmicrosomal epoxide hydrolase（mEH）等が報告されている。このうちsEHはアラキドン酸やリノレン酸等の長鎖不飽和脂肪酸由来epoxideの代謝に深く関与している。一方、mEHも長鎖不飽和脂肪酸由来epoxideの代謝を行うが、その反応速度は低いと考えられている。
【０００７】
sEHはほぼ全ての臓器に活性が認められ、生理的には細胞内で産生されたEETsを、不活性物質であるDihydroxyeicosatrienoic acid（DHET）へ変換する反応を担っている。sEHはAgII誘発性高血圧モデル（非特許文献８参照）あるいは自然発症型高血圧モデル（SHR）（非特許文献９参照）の腎臓で発現亢進することが報告されている。これらの結果はsEHが高血圧に関与することを示唆しており、実験的にもsEH ノックアウトマウスは平均血圧が正常動物に比べて低いことが証明されている（非特許文献１０参照）。
【０００８】
現在までにいくつかのsEH阻害剤が報告されている。例えば、式４の化合物。
【０００９】
【化１】
2009001495.tif 000002
【００１０】
式中、Zは酸素または硫黄、Wは炭素、リンまたは硫黄、XとYはそれぞれ独立して窒素、酸素または硫黄、そして、Xが炭素である場合Ra〜Rdの少なくとも一つは水素であり、Xが窒素のときRbは水素であるが、Xが酸素や硫黄の時は存在しない、Yが窒素のときRdは水素であるが、Yが酸素や硫黄の時、RaとRcはそれぞれ独立して置換または無置換C1−C20アルキル、シクロアルキル、アリール、アシルまたはヘテロサイクルである（特許文献１参照）と記載されている。
【００１１】
また、式５に示されるピラゾリルフェニル誘導体に関する報告もある（特許文献２参照）。
【００１２】
【化２】
2009001495.tif 000003
【００１３】
また、種々のモデル動物でその有効性が報告されており、AngiotensinII（AgII）誘発性高血圧モデルではsEH阻害剤であるN-cyclohexyl-N-dodecylureaに降圧作用が認められている（非特許文献８参照）。また高血圧に伴い腎機能低下の指標であるアルブミン尿が増加するが、別のsEH阻害剤である1-cyclohexyl-3-dodecylureaは、これを著明に抑制した（非特許文献１１参照）。SHRにおいてもN, N'-dicyclohexylureaは尿中の14, 15-DHET量を減少させ、それに伴い降圧作用を有する（非特許文献９参照）。さらにsEH阻害剤である1-cyclohexyl-3-dodecyl ureaは血小板由来成長因子刺激に伴う血管平滑筋細胞増殖を抑制するため、動脈硬化治療剤としても期待できる（非特許文献１２参照）。
【００１４】
一方、リノレン酸（あるいはleukotoxinおよびisoleukotoxin）のsEHによる代謝産物（leukotoxin-diolおよびisoleukotoxin-diol）は成人呼吸促迫症候群（ARDS）の原因物質であり、sEH阻害剤4-phenylchalconeがその死亡率を改善できることが報告されている（非特許文献１３参照）。また、別のsEH阻害剤1-(4-aminophenyl)pyrazolesがTリンパ球からのIL-2産生を抑制することが報告されており、自己免疫疾患治療剤としても期待される（特許文献３参照）。
【００１５】
このような背景から、sＥＨ阻害剤は、血管拡張作用に基づいた高血圧、腎疾患、脳梗塞を含む循環器疾患、NFκB/IκBキナーゼ活性化を介する一連の炎症性疾患、あるいは、自己免疫疾患、さらには高脂血症および糖尿病を含む内分泌代謝疾患や成人呼吸促迫症候群の治療剤として期待される。
【００１６】
一方で、２位に置換アリールまたはヘテロアリール基、５位にＮ−アルキルカルボキサミド基を有するベンゾイミダゾール誘導体、特にＮ−置換アラルキルカルボキサミド誘導体がｓＥＨ阻害活性を示すとの報告はなかった。
【００１７】
【非特許文献１】Chem Biol Interact., 129, 41-59（2000）
【非特許文献２】Circ Res., 78, 415-423（1996）
【非特許文献３】Science. 285(5431),1276-1279（1999）
【非特許文献４】J Biol Chem., 277, 38, 35105-35112（2002）
【非特許文献５】J Biol Chem., 278, 32, 29619-29625（2003）
【非特許文献６】Dev Cell., 4, 119-129（2003）
【非特許文献７】Nat Genet., 32, 245-253.（2002）
【非特許文献８】Hypertension, 39, 690-694（2002）
【非特許文献９】Circ Res., 87, 992-998（2000）
【非特許文献１０】J Biol Chem., 275, 51, 40504-40510（2000）
【非特許文献１１】J Am Soc Nephrol. 15, 1244-53（2004）
【非特許文献１２】Proc Natl Acad Sci U S A. 99, 2222-7（2002）
【非特許文献１３】Am J Respir Cell Mol Biol. 25, 434-8（2001）
【特許文献１】米国特許US6531506号
【特許文献２】国際公開第ＷＯ03/00255号
【特許文献３】国際公開第ＷＯ00/23060号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明は、sEH活性を阻害することで、EETsを増加させ、血管拡張作用に基づいた高血圧、腎疾患、脳梗塞を含む循環器疾患、NFκB/IκBキナーゼ活性化を介する一連の炎症性疾患あるいは、自己免疫疾患治療剤、さらには高脂血症および糖尿病を含む内分泌代謝疾患や成人呼吸促迫症候群の治療剤として期待される、２−アリール−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド誘導体を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明者らは、前記課題を解決する目的で鋭意探索研究した結果、以外にも２−アリール−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド誘導体が、優れたsEH阻害活性を有することを見出し、本発明を完成した。
【００２０】
すなわち、本発明は、下記式１
【００２１】
【化３】
2009001495.tif 000004
【００２２】
［式中、
Ｒ1は
１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ2-10アルキニル基、Ｃ3-18シクロアルキル基、
式
−（ＣＨ2）ｎ−Ｑ1
（式中、ｎは１〜８の整数を示し、Ｑ1は、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＲa、−ＳＯＲa、−ＳＯ2Ｒa、−ＮＲbＲc、−ＯＨ、−ＯＲd、−ＣＯＯＲa、−ＣＯＮＲeＲf、Ｃ3-18シクロアルキル基、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいヘテロアリール基または置換されてもよい４〜８員ヘテロシクロアルキル基、
ＲaはＣ1-6アルキル基、置換されてもよいＣ7-18アラルキル基または−(ＣＨ2)ｐ−ＯＨ（ｐは１〜４の整数）、
ＲbまたはＲcは独立して水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-10アルカノイル基、−ＳＯ2Ｒaまたは−(ＣＨ2)ｐ−ＯＨ、
Ｒdは１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-18アルキル基、Ｃ3-18シクロアルキル基、Ｃ2-10アルケニル基またはＣ2-10アルカノイル基、
ＲeまたはＲfは独立して水素原子またはＣ1-18アルキル基）
を示し、
Ｒ2は、
水素原子、Ｃ1-18アルキル基、Ｃ3-18シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいヘテロアリール基を示し、
Ｒ3およびＲ4は独立して、
水素原子、ハロゲン原子；−ＯＨ；Ｃ1-6アルコキシ基；ベンジルオキシ基；−ＳＲaからなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ1-18アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ2-10アルキニル基、水酸基で置換されてもよいＣ3-18シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよい４〜８員ヘテロシクロアルキル基、置換されてもよいＣ7-18アラルキル基、
式
−（ＣＨ2）ｍ−Ｑ2
（式中、ｍは１〜８の整数を示し、Ｑ2は、水酸基で置換されてもよいＣ3-18シクロアルキル基、Ｃ2-10シクロアルケニル基、Ｃ2-10アルカノイル基、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲa、−ＳＯ2Ｒa、−ＮＲbＲc、−Ｏ−ＣＨ2＝ＣＨ2、−Ｏ(ＣＨ2)ｐ−ＯＨ、−ＣＯＯＲa、−ＣＯＮＲeＲf、−ＮＨＣＯＲg、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよい４〜８員ヘテロシクロアルキル基、置換されてもよいフェノキシ基またはベンゾイル基、
（Ｒgは、ハロゲン原子またはＣ1-6アルコキシ基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ1-18アルキル基または置換されてもよいフェニル基）を示す。）、
式
−ＮＲ5−Ｑ3
（式中、Ｒ5は水素原子またはＣ1-18アルキル基、
（Ｑ3は、Ｃ1-18アルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいＣ7-18アラルキル基、置換されてもよいヘテロアリール基またはＣ3-18シクロアルキル基、−ＣＯＲg）を示す。）または
Ｒ3およびＲ4は隣接する窒素原子とともに一緒になって、置換されてもよい４〜８員ヘテロシクロアルキル基若しくはヘテロアリール基を形成する基を示す。］
で表されるベンゾイミダゾール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はその水和物を提供する。
【００２３】
または、Ｒ2が、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいヘテロアリール基である、上記式１記載のベンゾイミダゾール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はその水和物を提供する。
【００２４】
好ましくは、Ｒ3がハロゲン原子；−ＯＨ；Ｃ1-6アルコキシ基；ベンジルオキシ基；−ＳＲaからなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ1-18アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ2-10アルキニル基、水酸基で置換されてもよいＣ3-18シクロアルキル基、置換されてもよい４〜８員ヘテロシクロアルキル基または
式
−（ＣＨ2）ｍ−Ｑ22
（式中、Ｑ22は、水酸基で置換されてもよいＣ3-18シクロアルキル基、Ｃ2-10シクロアルケニル基、Ｃ2-10アルカノイル基、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲa、−ＳＯ2Ｒa、−ＮＲbＲc、−Ｏ−ＣＨ2＝ＣＨ2、−Ｏ(ＣＨ2)ｐ−ＯＨ、−ＣＯＯＲa、−ＣＯＮＲeＲf、−ＮＨＣＯＲgまたは置換されてもよい４〜８員ヘテロシクロアルキル基）であり、
Ｒ4が水素原子またはＣ1-18アルキル基、である上記記載のベンゾイミダゾール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はその水和物を提供する。
【００２５】
より好ましくは、Ｒ2が式２
【００２６】
【化４】
2009001495.tif 000005
【００２７】
（式中、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、同一または異なってハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基若しくはＣ1-6アルコキシ基であり、その他のＲ6、Ｒ7、Ｒ8は水素原子であるか、またはＲ6とＲ7が相まって−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を形成し、その他のＲ8が水素原子である。）
で表される基である上記記載のベンゾイミダゾール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はその水和物を提供する。
【００２８】
本発明の態様によると、Ｒ3が置換されてもよいＣ7-18アラルキル基または式
−（ＣＨ2）ｑ−Ａｒ
（式中、ｑは１〜８の整数を示し、Ａｒはヘテロアリール基）であり、
Ｒ4が水素原子またはＣ1-18アルキル基、である上記式１記載のベンゾイミダゾール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はその水和物を提供する。
【００２９】
好ましくは、Ｒ2が式２
【００３０】
【化５】
2009001495.tif 000006
【００３１】
（式中、記号は前記と同意義である）
で表される基である上記記載のベンゾイミダゾール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はその水和物を提供する。
【００３２】
より好ましくは、式３
【００３３】
【化６】
2009001495.tif 000007
【００３４】
（式中、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は前記と同意義、
Ｒ21、Ｒ22およびＲ23は、同一または異なってハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基若しくは−ＳＭｅであり、その他のＲ21、Ｒ22、Ｒ23は水素原子であるか、または、隣接するＲ21とＲ22が相まって−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を形成し、Ｒ23が水素原子である。）である上記記載のベンゾイミダゾール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はその水和物を提供する。
【００３５】
本発明の態様によると、Ｒ3が式
−ＮＲ5−Ｑ3、
（式中、記号は前記と同意義である。）であり、
Ｒ4が水素原子である上記式１記載のベンゾイミダゾール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はその水和物を提供する。
【００３６】
好ましくは、Ｒ2が式２
【００３７】
【化７】
2009001495.tif 000008
【００３８】
（式中、記号は前記と同意義である）
で表される基である上記記載のベンゾイミダゾール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はその水和物を提供する。
【００３９】
本発明の態様によると、Ｒ3およびＲ4が隣接する窒素原子とともに一緒になって、置換されてもよい４〜８員ヘテロシクロアルキル基若しくはヘテロアリール基である上記式１記載のベンゾイミダゾール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はその水和物を提供する。
【００４０】
好ましくは、Ｒ2が式２
【００４１】
【化８】
2009001495.tif 000009
【００４２】
（式中、記号は前記と同意義である）
で表される基である上記記載のベンゾイミダゾール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はその水和物を提供する。
【００４３】
また、以下に示す具体的な化合物、すなわち、
１−ブチル−Ｎ’−(４−シアノフェニル)−２−(３,４−ジクロロフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボヒドラジド
１−ブチル−２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ’−(４−ニトロフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボヒドラジド
１−ブチル−２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(３−フェニルプロピル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
１−ブチル−２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(３−メチルブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
１−ブチル−２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−ヘキシル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
１−ブチル−２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−ヘプチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
１−ブチル−２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(７−メチルオクチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
１−ブチル−２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(６−ヒドロキシヘキシル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
から選択される少なくとも１種の化合物である請求項１記載ベンゾイミダゾール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はその水和物を提供する。
【００４４】
さらに、
２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−１−(２−フェニルエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−１−[２−(２−フルオロフェニル)エチル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−１−ペンチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−１−(メチルチオエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
１−ブチル−２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−１−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
３−(２−(３,４−ジクロロフェニル)−５−[[(２,３−ジメトキシベンジル)アミノ]カルボニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)プロピルアセタート
１−ブチル−２−(３−エトキシ−４−メトキシフェニル)−Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−１−(チオフェン−２−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−１−ヘキシル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
１−ブチル−Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−２−(３,４−ジメチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
１−ブチル−Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−２−(３,４−ジメトキシフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
１−ブチル−Ｎ−(２,３−ジクロロベンジル)−２−(３,４−ジクロロフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
１−ブチル−Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−２−(３,５−ジメトキシフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド）
１−シクロプロピル−２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
１−ブチル−Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−２−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−１−(２−メチルプロピル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−１−トリフルオロエチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)−１−ベンジル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−１−(３−ヒドロキシプロピル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
１−ブチル−Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−２−（５−ニトロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
１−ブチル−２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(２,３−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−１−(テトラヒドロフラン−２−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
２−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−１−ブチル−Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
１−ブチル−Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−２−(３,４,５−トリフルオロフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
１−ブチル−Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−２−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル) −１−(フラン−２−イルメチル)−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−１−(４−フルオロベンジル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
１−シクロヘキシルメチル−２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
１−ブチル−２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(２−メチル−３−クロロベンジル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−１−(２,２−ジメチルプロピル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−１−(２−ピロリジン−１−イルエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド）
Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−１−(メトキシエチル)−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル)−１−ブチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
１−ブチル−２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(２−メチルチオベンジル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−(２−ブロモベンジル)−１−ブチル−２−(３,４−ジクロロフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
１−ブチル−Ｎ−(２,４−ジクロロベンジル)−２−(３,４−ジクロロフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
１−ブチル−２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−[[５−メチル−２−(トリフルオロメチル)−３−フリル]メチル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
１−ブチル−２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(４−モルホリノベンジル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
１−ブチル−Ｎ−(２−ブロモ−３−チエニルメチル)−２−(３,４−ジクロロフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
１−ブチル−２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(３−メトキシベンジル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
１−ブチル−２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(２−ピペリジン−１−イルベンジル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
１−ブチル−２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(２−メチルベンジル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
１−ブチル−２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(３，３−ジフェニルプロピル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
から選択される少なくとも１種の化合物である上記記載のベンゾイミダゾール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はその水和物を提供する。
【００４５】
本発明の他の態様によると、上記いずれかのベンゾイミダゾール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はその水和物を含有する、医薬を提供する。
【００４６】
本発明の他の態様によると、上記いずれかのベンゾイミダゾール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はその水和物を含有する、可溶性エポキシドヒドロラーゼ阻害剤を提供する。
【００４７】
本発明の他の態様によると、上記いずれかのベンゾイミダゾール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はその水和物を含有する、高血圧、腎疾患または脳梗塞治療薬を提供する。
【００４８】
本発明において使用される用語の定義および例示は、本明細書および請求の範囲を例示するためであって、限定されずに提供される。
【００４９】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。
【００５０】
「Ｃ1-18アルキル基」とは、炭素数１−１８個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を示し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、３−メチルブチル基、７−メチルオクチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−へプチル基、ｔｅｒｔ−アミル基、３−メチルブチル基、ネオペンチル基、オクチル基、デシル基、ドデシル基、テトラデシル基、ヘキサデシル基、オクタデシル基等が挙げられる。中でも、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、３−メチルブチル基、７−メチルオクチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−へプチル基等が好ましい。
【００５１】
「Ｃ1-6アルキル基」とは、炭素数１−６個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を示す。例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、３−メチルブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。中でも、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、基等が好ましい。
【００５２】
「ハロゲン原子またはＣ1-6アルコキシ基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ1-18アルキル基」とは、その基上の水素原子が１〜４個のハロゲン原子またはＣ1-6アルコキシ基によって置換されてもよいＣ1-18アルキル基を示す。例えば、８−トリフルオロオクチル基、２−メトキシドデカニル基などが挙げられる。
【００５３】
「１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基」は、その基上の水素原子が１〜４個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）によって置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示す。例えば、トリフルオロメチル基、１,１,１−トリフルオロエチル基、１,１,１−トリフルオロプロピル基、１,１,１−トリフルオロブチル基などが挙げられる。中でも、トリフルオロメチル基、１,１,１−トリフルオロエチル基が好ましい。
【００５４】
「ハロゲン原子；−ＯＨ；Ｃ1-6アルコキシ基；ベンジルオキシ基；−ＳＲaからなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ1-18アルキル基」とは、その基上の水素原子が１〜４個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、−ＯＨ、Ｃ1-6アルコキシ基、ベンジルオキシ基、−ＳＲa、の内少なくのも１つによって置換されてもよいＣ1-18アルキル基を示す。例えば、２−メトキシエチル基、２−プロピルオキシエチル基、３−メトキシプロピル基、３−ブトキシプロピル基、２−エチルヘキシルオキシプロピル基、３−イソプロピルオキシプロピル基、３−エトキシプロピル基、２−(メトキシメチル)プロピル基、２−メチルチオエチル基、２−エチルチオエチル基、２−(２−ヒドロキシエチルチオ)エチル基、２−(ヒドロキシメチル)−３−(メチルチオ)プロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、５−ヒドロキシペンチル基、６−ヒドロキシヘキシル基、２−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシメチルプロピル基、等が好ましい。
【００５５】
「Ｃ2-10アルケニル基」とは、炭素数２−１０個の直鎖状又は分枝状の少なくとも１つの二重結合を含むアルケニル基を示し、例えば、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ヘキセニル基、アレニル基、オクテニル基、デカニル基等が挙げられる。
【００５６】
「Ｃ2-10アルキニル基」とは、炭素数２−１０個の直鎖状又は分枝状の少なくとも１つの三重結合を含むアルキニル基を示し、例えば、エチニル基、プロピニル基、ヘキシニル基、オクチニル基、デシニル基等が挙げられる。中でも、エチニル基、プロピニル基が好ましい。
【００５７】
「Ｃ3-18シクロアルキル基」とは、炭素数３−１８個の環状アルキル基および二環系炭化水素も含む。例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、ビシクロ[２．２．１]ヘプタニル基、ビシクロ[３．２．１]オクタニル基、アダマンチル基が挙げられる。中でも、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基が好ましい。
【００５８】
「水酸基で置換されてもよいＣ3-18シクロアルキル基」とは、その基上の水素原子が水酸基によって置換されてもよいＣ3-18シクロアルキル基を示す。例えば、２−ヒドロキシシクロオクチル基等が挙げられる。
【００５９】
「Ｃ2-10シクロアルケニル基」とは、炭素数２−１０個の環状のアルケニル基を示し、例えば、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基等が挙げられる。
【００６０】
「Ｃ2-10アルカノイル基」とは、炭素原子を１−１０個有する直鎖状又は分岐上のアルキル基と１個のカルボニル基（−ＣＯ−）が複合した形態を有するものであり、Ｃ26アルカノイル基が好ましい。Ｃ26アルカノイル基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ｎ−ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基、ｎ−ペンタノイル基、４−メチルペンタノイル基、ｎ−ヘキサノイル基が好ましい。
【００６１】
「Ｃ1-6アルコキシ基」とは、炭素原子を１−６個有する直鎖状又は分枝状のアルコキシ基を意味し、Ｃ1-4アルコキシ基が好ましい。Ｃ1-4アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、tert−ブトキシ基などが挙げられる。
【００６２】
「置換されてもよいフェニル基」とは、置換又は無置換のフェニル基を示す。フェニル基における置換基とは、ハロゲン原子、水酸基、−ＮＯ2、１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-18アルキル基及びアルコキシ基からなる群から選択される１個以上を示す。好ましい置換基はハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基、メトキシ基又はエトキシ基である。このような置換されてもよいフェニル基とは、例えば、２−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−メチルフェニル基、２−クロロフェニル基、４−メトキシフェニル基が挙げられる。
【００６３】
「アリール基」とは、炭素数６−１５個の単環または縮合多環式芳香族炭化水素基を示し、例えば、フェニル基、ナフチル基（１−ナフチル基、２−ナフチル基を含む）、ペンタレニル基、インデニル基、インダニル基、ヘプタレニル基、フルオレニル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル基が挙げられる。好ましくは、フェニル基、ナフチル基、インデニル基、インダニル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル基であり、ナフチル基、フェニル基がより好ましい。
【００６４】
「置換されてもよいアリール基」とは、置換又は無置換のアリール基を示す。アリール基における置換基とは、ハロゲン原子、１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-18アルキル基、Ｃ3-18シクロアルキル基、−ＮＯ2、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＲa、−ＳＯＲa、−ＳＯ2Ｒa、−ＮＲbＲc、−ＯＲd、−ＣＯＯＲ3、−ＣＯＮＲeＲf、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＲd、−Ｏ−（ＣＨ2）ｔ−Ｏ−（ｔは１または２）、Ｃ2-10アルカノイル基からなる群から選択される１個以上を示す。好ましい置換基はハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基、メトキシ基又はエトキシ基である。このような置換されてもよいアリール基とは、例えば、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３，５−ジメトキシフェニル基、３，４，５−トリメトキシフェニル基、２，４，５−トリメトキシフェニル基、３−エトキシ−４−メトキシフェニル基、ピペロニル基、３，４，５−トリフルオロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、がより好ましい。
【００６５】
「ヘテロアリール基」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択された１つ以上のヘテロ原子を含有する単環または縮合環の芳香族複素環基である。芳香族複素環基が縮合環である場合には、部分的に水素化された単環を有するものも包含される。このようなヘテロアリール基とは、例えば、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、（１，２，３）−及び（１，２，４）−トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズトリアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾ[ｂ]チオフェニル基、（１，２）−及び（１，３）−ベンゾオキサチオール基、クロメニル基、２−オキソクロメニル基、ベンゾチアジアゾリル基、キノリジニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シノリニル基、カルバゾリル基が挙げられる。中でも、ピリジル基、イミダゾリル基、ピラジニル基、フリル基、チエニル基、インドリル基、ベンズイミダゾリル基、チアゾリル基、ピロリル基、ベンゾ[ｂ]チオフェニル基、２,３−ジヒドロベンゾフラニル基、２,３−ジヒドロイソインドリル基、等が好ましい。
【００６６】
「置換されてもよいヘテロアリール基」とは、置換又は無置換のヘテロアリール基を示す。ヘテロアリール基における置換基とは、ハロゲン原子、１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-18アルキル基、Ｃ3-18シクロアルキル基、−ＮＯ2、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＲa、−ＳＯＲa、−ＳＯ2Ｒa、−ＮＲbＲc、−ＯＲd、−ＣＯＯＲa、−ＣＯＮＲeＲf、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＲd、−Ｏ−（ＣＨ2）ｔ−Ｏ−（ｔは１または２）、フェニル基、ヘテロアリール基、Ｃ2-10アルカノイル基からなる群から選択される１個以上を示す。好ましい置換基はハロゲン原子、−ＮＯ2、Ｃ1-4アルキル基、メトキシ基又はエトキシ基である。例えば、２−ニトロチオフェン−５−イル基、２−メチルピラジン−４−イル基、１,２,５−トリメチルピラゾリル基、２−メチル−５−トリフルオロメチルフラン−４−イル基等が挙げられる。
【００６７】
「４〜８員ヘテロシクロアルキル基」とは、環内に少なくとも１個のヘテロ原子（酸素原子、窒素原子又は硫黄原子）を含有する４〜８員ヘテロシクロアルキル基をいい、例えば、環内に一つ以上の窒素原子を有し、また一つ以上の酸素原子、硫黄原子が存在してもよい環状アミノ基などが挙げられる。例えば、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペリジル基、ピペラジニル基、１−ピロリジニル基、２−オキソピロリジニル基、１,３−ジオキソラニル基、２−オキソインダゾリジニル基、ペルヒドロアゼピニル基、ペルヒドロ−１,４−ジアゼピニル基、などが挙げられる。
【００６８】
「置換されてもよい４〜８員ヘテロシクロアルキル基」とは、置換又は無置換のヘテロシクロアルキル基を示す。ヘテロシクロアルキル基における置換基とは、ハロゲン原子、−ＯＨ、１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、−ＣＯＯＲa、−(ＣＨ2)ｐ−ＯＨ、−ＣＯＮＲeＲf、フェニル基、ヘテロアリール基、置換されてもよいＣ7-18アラルキル基及びＣ2-10アルカノイル基からなる群から選択される１個以上を示す。例えば、４−メチルピペラジニル基、４−アセチルピペラジニル基、４−フェニルピペラジニル基、４−(ピリジン−２−イル)ピペラジニル基、４−カルバモイルピペリジノ基などが挙げられる。
【００６９】
「Ｃ7-18アラルキル基」とは、炭素原子数７−１０のアリールアルキル基をいい、例えば、ベンジル基、フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、３−フェニル−１−メチルプロピル基、ナフチルメチル基が挙げられる。
【００７０】
「置換されてもよいＣ7-18アラルキル基」とは、置換又は無置換のＣ7-18アラルキル基を示す。Ｃ7-18アラルキル基における置換基とは、ハロゲン原子、１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-18アルキル基、Ｃ3-18シクロアルキル基、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＲa、−ＳＯＲa、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＲbＲc、−ＯＲd、−ＣＯＯＲ3、−ＣＯＮＲeＲf、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＲd、−Ｏ−（ＣＨ2）ｔ−Ｏ−（ｔは１または２）、Ｃ2-10アルカノイル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択される１個以上を示す。例えば、２,３−ジメトキシベンジル基、２,３−ジメチルベンジル基、２,３−ジクロロベンジル基、１−(４−ブロモフェニル)エチル基、４−クロロフェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、２−ピペリジノフェニルメチル基、４−モルホリノフェニルメチル基、３,３−ジフェニルプロピル基等が挙げられる。
【００７１】
「置換されてもよいフェノキシ基」とは、置換又は無置換のフェノキシ基を示す。フェノキシ基における置換基とは、ハロゲン原子、１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-18アルキル基、−ＮＲbＲc、−ＯＲdからなる群から選択される１個以上を示す。
【００７２】
また、「製薬学的に許容される塩」とは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモニウム、アルキルアンモニウムなどとの塩、鉱酸又は有機酸との塩であり、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ぎ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、アジピン酸塩、システインとの塩、Ｎ−アセチルシステインとの塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、よう化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル酸ポリマーとの塩、カルボキシビニルポリマーとの塩を挙げることができる。
【００７３】
本発明化合物である、式１の化合物の種々の製造方法を以下に詳細に説明するが、例示されたものに特に限定されない。
【００７４】
【化９】
2009001495.tif 000010
【００７５】
（製造法１）
（式中、記号は前記と同意義である。）
市販の化合物IaにアミンIbを反応させ、化合物Icを得ることができる。この反応に使用する溶媒としては、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、等が挙げられる。反応温度は０℃〜１５０℃であり、２５℃〜１００℃が好ましい。
【００７６】
次に、Icのニトロ基を還元し、化合物Idを得ることができる。ニトロ基の還元剤としては、パラジウム活性炭／水素雰囲気下、パラジウム活性炭／ヒドラジン水和物、パラジウム活性炭／ぎ酸アンモニウム、塩化スズ(II)１水和物、鉄／塩化アンモニウム、ラネ−ニッケル／ヒドラジン水和物等、好ましくはパラジウム活性炭／水素雰囲気下または鉄／塩化アンモニウムである。この反応に使用する溶媒としては、メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル等が挙げられる。反応温度は、還元条件によって適宜調節することが望ましく、２５℃〜１００℃が好ましい。
【００７７】
次に、アルデヒドIeと化合物Idを反応させベンズイミダゾール誘導体Igを得ることができる。この反応に使用する溶媒としては、メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸が挙げられ、中でも酢酸が好ましい。反応温度は０℃〜１５０℃がよい。また、酸クロリドIfとIdから化合物Igを得ることもできる。
【００７８】
次に、化合物Igのエステルを加水分解し、カルボン酸誘導体を得ることができる。この時に用いる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が挙げられ、溶媒としては水、メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびそれらの混合溶媒が用いられる。
【００７９】
次に、アミンまたはヒドラジンIhとカルボン酸誘導体を縮合し、本発明化合物１を得ることができる。アミド結合の縮合試薬としては、N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、１−エチル−3−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸（EDC）、カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−N−ヒドロキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロリン酸（Bop試薬）、ジフェニルホスホリルアジド（DPPA）等が用いられる。中でも、DCCとEDCが好ましい。また、DCCやEDCにN−ヒドロキシスクシンイミドや１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBｔ）を添加することで、高収率に目的物を得る場合もある。反応に用いる溶媒はクロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等が挙げられる。反応温度は−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜４０℃である。
【００８０】
本発明における「可溶性エポキシドヒドロラーゼの阻害剤」とは、sEHによる基質の加水分解を触媒する作用を阻害する化合物を意味する。当該阻害剤の活性は、例えば、ヒト由来のsEHと、その基質であるEETsとを、被検化合物存在下で反応させ、当該反応によって生成される Dihydroxyeicosatrienoic acid (DHET) の量を測定することで確認することができる。本発明の阻害剤は、被検化合物の非存在下で反応させたDHETの産生量と比較した場合にその産生量が減少しているものであればよいが、本発明の充分な効果を得るためには、被検化合物無添加時のDHET産生量を100％として、被検化合物存在下に50％産生量が阻害される化合物濃度（IC50値）が１０μM以下であることが好ましく、１μM以下がより好ましい。具体的には、例えば、試験例１の記載に従って確認することができる。
【００８１】
このように、本発明の化合物は、sEHの活性を阻害することが可能であるから、sEHの活性に起因する疾患、特にsEHの活性によるEETsの減少に起因する疾患の治療に有用である。
【００８２】
そのような疾患としては、例えば、高血圧、腎疾患、脳梗塞を含む循環器疾患、NFκB/IκBキナーゼ活性化を介する一連の炎症性疾患や自己免疫疾患治療剤、高脂血症および糖尿病を含む内分泌代謝疾患や成人呼吸促迫症候群を挙げることができる。
【００８３】
特に、EETsは、強力な血管拡張物質（Circ Res. 1996 78:415-23）であるから、sEHによる基質の加水分解作用を抑制する本発明の化合物を使用すれば、生体内でのEETsの濃度を生理的な濃度領域内で一定に維持することが可能である。そのため、正常な血管拡張作用を維持することが可能であり、優れた循環器疾患の治療薬として利用することが可能であると考えられる。
【００８４】
さらに、本発明の化合物は、強力な血管拡張物質であるEETsの加水分解を抑制することから、既知の降圧剤と組み合わせて使用することで、高血圧に対する優れた治療剤とすることができる。既知の降圧剤としては、例えば、Seloken、Tenormin等のβ−遮断剤、Cardura等のα−遮断剤、Norvasc、Adalat等のカルシウム拮抗剤、Torasemide、Spironolactone等の降圧利尿剤、Prinivil、Vasotec等のアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、Cozaar、Diovan等のアンジオテンシンII（Ａ−II）拮抗剤等があげられる。本発明の化合物とは異なる作用の降圧剤を組み合わせることで、優れた降圧作用を得ることができる。
【００８５】
本発明の医薬は、全身的または局所的に経口または直腸内、皮下、筋肉内、静脈内、経皮等の非経口投与することができる。
【００８６】
本発明の化合物を医薬として用いるためには、固体組成物、液体組成物およびその他の組成物のいずれの形態でもよく、必要に応じて最適のものが選択される。本発明の医薬は、本発明の化合物に薬学的に許容されるキャリヤーを配合して製造することができる。具体的には、常用の賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖衣剤、pH調整剤、溶解剤または水性若しくは非水性溶媒などを添加し、常用の製剤技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤等に調製する事ができる。賦形剤、増量剤としては、たとえば、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコール等やその他常用されるものを挙げることができる。
【００８７】
また、本発明化合物は、α、β若しくはγ−シクロデキストリンまたはメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成させて製剤化することができる。
【００８８】
本発明化合物の投与量は、疾患、症状、体重、年齢、性別、投与経路等により異なるが、成人に対し、好ましくは０．１〜１０００ mg / kg体重／日であり、より好ましくは０．１〜２００ mg / kg体重／日であり、これを１日１回または数回に分けて投与することができる。
【発明の効果】
【００８９】
本発明の化合物は、sEHの活性を阻害する作用を有しており、sEHの活性に起因する疾患、特にsEHの活性によるEETsの減少に起因する疾患の治療に有用である。
【００９０】
このような疾患としては、例えば、高血圧、腎疾患、脳梗塞を含む循環器疾患、NFκB/IκBキナーゼ活性化を介する一連の炎症性疾患や自己免疫疾患治療剤、高脂血症および糖尿病を含む内分泌代謝疾患や成人呼吸促迫症候群を挙げることができる。
【００９１】
特に、強力な血管拡張作用を有するEETsの加水分解作用を抑制することが可能であるため、高血圧、腎疾患、脳梗塞等の循環器疾患に対して有用である。
【００９２】
次に、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００９３】
実施例１
１−ブチル−２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミドの合成
３−アミノ−４−ブチルアミノベンゾイックアシドメチルエステル(1.0g, 4.50mmol)、３,４−ジクロロベンズアルデヒド(866mg, 4.95mmol)と酢酸(12mL)の混合物を110℃にて1時間攪拌した。室温に冷却した後に、反応混合物を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜３：１）で精製し、１−ブチル−２−(３,４−ジクロロフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシリックアシドメチルエステル(1.24g, 73%)を得た。
【００９４】
１−ブチル−２−(３,４−ジクロロフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシリックアシドメチルエステル(1.23g, 3.26mmol)、メタノール(5mL)、1M水酸化ナトリウム(15mL)のけんだく液を90℃で1時間攪拌した。室温に冷却した後に、反応液を６M塩酸にてpH3.0に調整した。析出物を濾過し、水で洗浄した後に乾燥した。得られた残渣をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、その溶液に、２,３−ジメトキシベンジルアミン(472mg)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(381mg)と１−エチル−3−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(540mg)を加え、12時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、無色アモルファスとして表題化合物（1.07g）を得た。さらに、１−ブチル−２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミドを酢酸エチルに溶解し、この溶液に、０℃にて４Ｍ塩酸を加えた。析出した結晶を濾過後、乾燥して１−ブチル−２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド塩酸(880mg)を無色結晶として得た。
【００９５】
ESI m/z = 534 , 536(M+Na), 510, 512 (M-H)．C27H27Cl2N3O3HCl・H2O Calc for C 57.20, H 5.17, N 7.41. Found C 57.55, H 5.20, N 7.28.
【００９６】
相当する出発原料と反応物を用い、上記実施例と同様な操作を行なうことにより、下記表に示す本発明化合物を得た。上記実施例で得た本発明化合物を合わせ表１―１〜表１−３７に示した。
【００９７】
【表１−１】
2009001495.tif 000011
【００９８】
【表１−２】
2009001495.tif 000012
【００９９】
【表１−３】
2009001495.tif 000013
【０１００】
【表１−４】
2009001495.tif 000014
【０１０１】
【表１−５】
2009001495.tif 000015
【０１０２】
【表１−６】
2009001495.tif 000016
【０１０３】
【表１−７】
2009001495.tif 000017
【０１０４】
【表１−８】
2009001495.tif 000018
【０１０５】
【表１−９】
2009001495.tif 000019
【０１０６】
【表１−１０】
2009001495.tif 000020
【０１０７】
【表１−１１】
2009001495.tif 000021
【０１０８】
【表１−１２】
2009001495.tif 000022
【０１０９】
【表１−１３】
2009001495.tif 000023
【０１１０】
【表１−１４】
2009001495.tif 000024
【０１１１】
【表１−１５】
2009001495.tif 000025
【０１１２】
【表１−１６】
2009001495.tif 000026
【０１１３】
【表１−１７】
2009001495.tif 000027
【０１１４】
【表１−１８】
2009001495.tif 000028
【０１１５】
【表１−１９】
2009001495.tif 000029
【０１１６】
【表１−２０】
2009001495.tif 000030
【０１１７】
【表１−２１】
2009001495.tif 000031
【０１１８】
【表１−２２】
2009001495.tif 000032
【０１１９】
【表１−２３】
2009001495.tif 000033
【０１２０】
【表１−２４】
2009001495.tif 000034
【０１２１】
【表１−２５】
2009001495.tif 000035
【０１２２】
【表１−２６】
2009001495.tif 000036
【０１２３】
【表１−２７】
2009001495.tif 000037
【０１２４】
【表１−２８】
2009001495.tif 000038
【０１２５】
【表１−２９】
2009001495.tif 000039
【０１２６】
【表１−３０】
2009001495.tif 000040
【０１２７】
【表１−３１】
2009001495.tif 000041
【０１２８】
【表１−３２】
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【０１２９】
【表１−３３】
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【０１３０】
【表１−３４】
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【０１３１】
【表１−３５】
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【０１３２】
【表１−３６】
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【０１３３】
【表１−３７】
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【０１３４】
試験例１
ジメチルスルホキシドで種々濃度に調製した被験薬溶液を、250mM ショ糖、0.1mM エチレンジアミン四酢酸及び0.1mM ジチオスレイトールを含む10mM トリス塩酸（pH7.4）緩衝液に加え、酵素源としてヒト肝臓細胞質画分（Analytical Biological Services社）と室温にて保温した。15分間後に基質として14,15-[5,6,8,9,11,12,14,15(n)- 3H] epoxyeicosatrienoic acid（[3H]14,15-epoxyeicosatrienoic acid）を添加し、室温でさらに60分間反応させた。メタノール添加により反応を停止（終濃度50%）させた後、反応液中に含まれる基質（[3H]14,15-epoxyeicosatrienoic acid）と反応生成物（[3H]14,15-dihydroxyeicosatrienoic acid）をオクタドデシルシラン樹脂（ワコーゲル50C18）に吸着させた。60%メタノール溶液で基質と反応生成物を分離した後、被検化合物無添加時の[3H]14,15-dihydroxyeicosatrienoic acid産生量を100％として、被検化合物存在下に50％産生量が阻害される化合物濃度（IC50値）を算出した。
【０１３５】
その結果を表２に示した。
【０１３６】
【表２】
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【０１３７】
試験例２
Sprague-Dawleyラット（７週齢、雄）を、収縮期血圧を指標に３群に群分けた。アンギオテンシンIIを０．０１Ｍ酢酸含有生理食塩水に溶解させた後（７．２ｍｇ／ｍｌ）、浸透圧ポンプ（Alzet社製）に充填し、それを皮下に注入した（■及び▲）。対照群（●）には、０．０１Ｍ酢酸含有生理食塩水を充填した浸透圧ポンプを皮下に注入した。●及び■群には１０％ハイドロキシプロピル−β−サイクロデキストリン溶液を、▲群には化合物６２をハイドロキシプロピル−β−サイクロデキストリン溶液に懸濁し、それぞれ１日２回、１１日間連続して経口投与した（３０ｍｇ／ｋｇ体重）。収縮期血圧は経時的にてtail-cuff法にて測定した。結果を図１に示した。
【０１３８】
アンジオテンシンII誘発高血圧モデルラットに本発明の化合物を投与することにより、有意な血圧降下作用を確認することができた。
【０１３９】
これらの結果より、sEH阻害作用を有する本発明の２−アリール−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド誘導体を使用すれば、優れた降圧作用を得ることが可能であり、高血圧に対する優れた治療薬の提供が可能になると考えられる。
【産業上の利用可能性】
【０１４０】
本発明により、sＥＨ活性を阻害する２−アリール−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド誘導体を提供することができる。これにより体内のEETsを増加させ、血管拡張作用に基づいた降圧、腎疾患、脳梗塞を含む循環器疾患に有効な薬剤の提供が可能になる。  さらに、NFκB/IκBキナーゼ活性化を介する一連の炎症性疾患あるいは、自己免疫疾患治療剤、または高脂血症及び糖尿病を含む内分泌代謝疾患や成人呼吸促迫症候群の治療剤の提供が可能になる。
【図面の簡単な説明】
【０１４１】
【図１】図１はアンジオテンシンII誘発高血圧ラットにsEH活性阻害物質を投与した際の収縮期の血圧をtail-cuff法にて測定した結果を示す（試験例２）。
【図１】
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