(57)【要約】      （修正有）【課題】液体医薬品が充填された医薬品容器の、保存中に発生した容器内の気泡の除去及び容器内の気泡発生を防ぐ。【解決手段】液体医薬品を封入し少なくとも一部に前記液体医薬品に接触する樹脂製の部材を有する医薬品容器１０１であって、前記液体医薬品を加圧状態に保持し前記医薬品容器から取り外し可能であり、弾性変形可能な材質からなる加圧部材を有し、前記液体医薬品が実質的に気泡を有しないで充填されてなることを特徴とする医薬品容器。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
液体医薬品を封入し少なくとも一部に前記液体医薬品に接触する樹脂製の部材を有する医薬品容器であって、前記液体医薬品を加圧状態に保持し前記医薬品容器から取り外し可能な加圧部材を有し、前記液体医薬品が実質的に気泡を有しないで充填されてなることを特徴とする医薬品容器。
【請求項２】
前記医薬品容器は、先端と後端を有する外筒と、前記外筒の内面を前記外筒の軸方向に摺動可能なシールを有し、前記先端は封止部材により封止され、前記シール及び前記外筒の少なくとも１つは、前記樹脂製の部材からなり、前記液体医薬品が前記外筒の前記封止部材と前記シールの間に充填されてなることを特徴とする請求項１記載の医薬品容器。
【請求項３】
先端部と後端部とを有し、前記先端部は前記シールと接続し、前記後端部は押圧部を有している前記外筒の後端側から延出する押し子と、前記外筒はその後端側に設けられたフランジを有し、前記加圧部材が、前記フランジの前記外筒の先端側の面と前記押圧部とで取り外し可能に取り付けられ、前記フランジと前記押圧部との間に圧縮力を与える弾性部材であることを特徴とする請求項２記載の医薬品容器。
【請求項４】
前記加圧部材が、前記外筒との固定部を有し、前記シールに取り外し可能に取り付けられた弾性部材からなることを特徴とする請求項２記載の医薬品容器。
【請求項５】
前記加圧部材が、前記外筒との固定部を有し、弾性部材を有する前記シールの前記弾性部材を押圧することによって、前記液体医薬品を加圧状態に保持することを特徴とする請求項２に記載の医薬品容器。
【請求項６】
前記液体医薬品が保持される前記加圧状態の内圧が、１０ｋＰａから９０ｋＰａであることを特徴とする請求項１乃至５のいずれかに記載の医薬品容器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、液体医薬品を保存搬送するための液体医薬品入り容器に関する。特に、使用の際、別の注入器具に液体医薬品を移し替える必要のない容器及びプレフィルドシリンジに関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、溶解や容器の移し替えの際の汚染などの問題から、容器としての機能と注入具としての機能を併せ持つプレフィルドシリンジが利用され始めた。プレフィルドシリンジは、バイアル容器と異なり、シリンジやポンプなどの注入具に薬剤を入れ替える必要がないため、開封後直ちに注射に用いることができる利点がある。
【０００３】
また、インスリンのような蛋白製剤において、バイアルの一端にガスケットを配置し、専用のポンプや注入具にセットして、内部の溶液を外気に触れさせることなく注射に利用できる容器も開発されてきた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上述のような、容器をそのまま注入具或いはその一部として利用する容器の場合、容器内に保存時に発生する気泡が問題になる場合がある。
【０００５】
通常、液体収納容器がガス透過性のある素材、たとえば、医薬品容器としてよく利用されるポリプロピレンなどの樹脂製の場合、薬液中の溶存ガスを除去して、気体部分のない状態で充填保存しても、長期間の保存の間に気泡が発生する。
【０００６】
これは、液体収納容器に薬液を注入したときに、ほぼ気体を含まない状態に脱ガスできたとしても、容器の樹脂を介して、外部のガスが透過し、保存時の温度変化によって過飽和になったガスが容器内に気泡として生じるものである。
【０００７】
この現象は、水を溶媒として用いる場合、酸素や窒素といった気体が溶存するため、多かれ少なかれ生じるものであり、水を溶媒とした医薬品では起こりうるものである。
【０００８】
気泡は、開封後直ちに注射やポンプ注入に用いるようなプレフィルドシリンジの場合、気泡を排出してから用いるため操作が煩雑となる。
【０００９】
また、インスリン製剤のように極微量を注入する薬剤の場合、気泡の混入のために注入量不足となったり、気泡が圧力により収縮することで吐出量が不正確になったりするという問題を有する。
【００１０】
また、水溶性蛋白製剤を溶液状態で保存、輸送する場合、容器内が液体で充満していない状態、すなわち気体部分或いは気泡がある状態では、輸送時の振動などで水溶液が攪拌される状態になり、気泡の表面張力による蛋白質分子構造への負荷も加わって、蛋白質の変性が助長され、保存性が悪くなるという問題がある。
【００１１】
このような変性を防ぐために、前述の専用のポンプや注入具にセットして利用するインスリン容器の場合、ガスを透過しないガラス容器に、気体部分のない状態で充填し、低温で温度変化の少ない状態で保存しなければならない。
【００１２】
しかしながら、ポンプや注入具に直接接続して使用するため、薬液を容器から押し出すために薬液容器と液密なシール状態を保持しながら摺動する樹脂製シール（ガスケット）が必要であり、また、薬液容器から薬液を吐出するルートとしての接続針や注射針の接続端部を刺通させる樹脂製セプタムなどが必要であり、外気が薬液容器内に侵入することで気泡が発生することを完全に防止することはできなかった。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
液体医薬品を加圧保存することで、容器の壁部の樹脂を通してガス成分を除去し、液体医薬品の入った医薬品容器を気泡のない状態で用いることができることにある。
【００１４】
本発明者は、薬液を一定の加圧状態におくことで、容器の壁部の樹脂を透過し、容器内に入ったガスが、保存時の温度変化によって過飽和となり、容器内で気泡となることを防止できる、或いは、たとえ気泡として保存中に容器内に発生しても、消失させることができることを見出し本発明に至った。
【００１５】
上記の課題は以下の（１）から（６）の本発明により解決される。
【００１６】
（１）液体医薬品を封入し少なくとも一部に前記液体医薬品に接触する樹脂製の部材を有する医薬品容器であって、前記液体医薬品を加圧状態に保持し前記医薬品容器から取り外し可能な加圧部材を有し、前記液体医薬品が実質的に気泡を有しないで充填されてなることを特徴とする医薬品容器である。
【００１７】
このように、樹脂製の部材を有する医薬品容器に、取り外し可能な加圧部材を設けることにより、医薬品容器内の気泡を容器外へ除去及び薬液中へ溶存させることができる。
【００１８】
（２）前記医薬品容器は、先端と後端を有する外筒と、前記外筒の内面を前記外筒の軸方向に摺動可能なシールを有し、前記先端は封止部材により封止され、前記シール及び前記外筒の少なくとも１つは、樹脂製の前記部材からなり、前記液体医薬品が前記外筒の前記封止部材と前記シールの間に充填されてなることを特徴とする上記（１）記載の医薬品容器である。
【００１９】
このように、樹脂製の部材を有する医薬品容器において、液体医薬品が封止部材とシールの間に充填されてなることにより、本発明の医薬品容器をプレフィルドシリンジとして用いることができる。
【００２０】
（３）先端部と後端部とを有し、前記先端部は前記シールと接続し、前記後端部は押圧部を有している前記外筒の後端側から延出する押し子と、前記外筒はその後端側に設けられたフランジを有し、前記加圧部材が、前記フランジの前記外筒の先端側の面と前記押圧部とで取り外し可能に取り付けられ、前記フランジと前記押圧部との間に圧縮力を与える弾性部材であることを特徴とする上記（２）記載の医薬品容器。
【００２１】
このように、シリンジのフランジと押し子を挟み込み、その間に圧縮力を与えることにより、簡単な構成で本発明の効果を得られる医薬品容器をプレフィルドシリンジとして作製することができる。
【００２２】
（４）前記加圧部材が、前記外筒との固定部を有し、前記シールに取り外し可能に取り付けられた弾性部材からなることを特徴とする上記（２）記載の医薬品容器である。
【００２３】
このように、加圧部材に固定部とシールに取り外し可能に取り付けられた弾性部材とを設けることにより、本発明の医薬品容器をインスリンペンのようなインスリン注入デバイスに用いることができる。
【００２４】
（５）前記加圧部材が、前記外筒との固定部を有し、弾性部材を有する前記シールの前記弾性部材を押圧することによって、前記液体医薬品を加圧状態に保持することを特徴とする上記（２）記載の医薬品容器である。
【００２５】
このように、加圧部材がシールに設けた弾性部材を押圧することにより、医薬品容器をインスリンペンのようなインスリン注入デバイスに用いることができる。
【００２６】
（６）前記液体医薬品が保持される前記加圧状態の内圧が、１０ｋＰａから９０ｋＰａであることを特徴とする上記（１）乃至（５）のいずれかに記載の医薬品容器である。
【００２７】
このような構成により、医薬品容器内に気泡が無い状態をより確実なものとすることができる。
【発明の効果】
【００２８】
本発明によれば、液体医薬品を加圧状態に使用直前まで保持しながら、保存することができ、保存中に容器を構成する樹脂製の部材からの気体の侵入を防止することができ、結果として、実質的に気泡を有さない液体医薬品が充填された医薬品容器を提供することができる。
【００２９】
また、シール（ガスケット）を加圧保持する加圧部材で液体医薬品を加圧保存し、医薬品容器内の気泡を容器外へ除去及び薬液中へ溶存させることで、容器内に気泡が無い状態の医薬品容器を容易に提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
本発明の特徴は、液体医薬品を封入し少なくとも一部に前記液体医薬品に接触する樹脂製の部材を有する容器を、医薬品容器として用いる場合に、医薬品容器内の液体医薬品を加圧状態に保持し、前記医薬品容器から取り外し可能な加圧部材により、使用直前まで医薬品容器内の液体医薬品が加圧状態に保持されるので、医薬品容器内の液体医薬品が実質的に気泡を有しない状態で使用可能とするものである。
【００３１】
なお、本発明の液体医薬品は、水に薬物を溶解或いは懸濁等させた水性液体である。
【００３２】
一般に樹脂材料は、酸素や窒素などのガスを溶解、拡散により透過させる特性を有するが、本発明はこの特性に着目してなされたものである。
【００３３】
以下、本発明について、図１から図５に示した本発明の実施形態の一例であるプレフィルドシリンジ１０１を用いて具体的に説明する。
【００３４】
プレフィルドシリンジ１０１は、樹脂製の円筒状の外筒１０２と、外筒１０２に収納され外筒１０２の内面に対して液密な状態で摺動を可能とするシール機能を備えた樹脂製のガスケット１０９と、ガスケット１０９に取り付けられ、もしくは取り付け可能である、外筒１０２の後端部開口１１１から延出した押し子１０３と、外筒１０２の先端部開口１１０を封止するキャップ１０４と、液体医薬品を加圧するための弾性体からなるばね部材１０５とからなる。さらに外筒１０２の後端部開口１１１には、外筒１０２周方向に延出したフランジ１０８を有する。
【００３５】
プレフィルドシリンジ１０１は、キャップ１０４を外し、押し子１０３を先端部開口１１０側に押すことで、充填されている薬液を吐出させることができる。また、針を液密にプレフィルドシリンジ１０１内に刺入できるゴムディスクを外筒１０２の先端部開口１１０に設けることによって、両頭針を用いて薬液を吐出することもできる。
【００３６】
プレフィルドシリンジ１０１内部の液体医薬品は、外筒１０２とガスケット１０９とキャップ１０４によって外部と遮断されている。
【００３７】
ばね部材１０５（加圧部材）は、略コの字形状の弾性部材からなり、平坦な中央部１１３、中央部１１３の両端部で折り曲がり緩やかに湾曲した中間部１１４、及び中間部１１４からコの字形状の内側へ略円弧状に湾曲した湾曲部１１５、湾曲部１１５においてその外面が前記中央部１１３に対面する押さえ部１１６及び押さえ部１１６から中央部１１３から離れるように屈曲した末端部１１７を有する。押さえ部１１６は、フランジ１０８のシリンジ先端側の面に設けられた凹凸形状部１１８と係合し、中央部１１３の内側面は、押し子１０３の押圧部１１９と当接し係止部１０７を形成している。中間部１１４及び湾曲部１１５により決定される中央部１１３と押さえ部１１６とのシリンジ軸方向の距離を、所定量の液体医薬品を外筒１０２に収容した際の押圧部１１９とフランジ１０８のシリンジ先端側面とのシリンジ長軸方向距離よりも短く設定し、中間部１１４及び湾曲部１１５を変形させて、ばね部材１０５を押圧部１１９とフランジ１０８に取り付けることにより、ばね部材１０５は、押し子１０３をシリンジ先端側へ押し込む力を発生させ、その結果、プレフィルドシリンジ１０１に収容された液体医薬品に内圧を発生させている。ばね部材１０５の形状、材質や、フランジ１０８との係合する位置を調節することで、押圧力を変えることができる。また、湾曲部１１５の外筒１０２と接する部位に孔１２０を設けることで、外筒１０２の側面が湾曲部１１５の孔１２０内に入り、中間部１１４がコの字形状の内側へ入り込むため、ばね部材１０５を装着した状態でのプレフィルドシリンジ１０１の占有面積を小さくすることができる。
【００３８】
図４と図５は、ばね部材１０５の一部であり、プレフィルドシリンジ１０１に取り付けられた場合と、取り外された場合の状態を示している。プレフィルドシリンジ１０１から取り外された状態（図５）では負荷がかかっておらず、ばね部材１０５における押さえ部１１６と係止部１０７の軸方向の距離Bは、プレフィルドシリンジ１０１に取り付けられた状態（図４）での押さえ部１１６と係止部１０７の軸方向の距離Ａより短く設計される。
【００３９】
その結果、ばね部材１０５には、プレフィルドシリンジ１０１に取り付けられた状態では、押さえ部１１６と係止部１０７の軸方向の距離をBに戻す力が発生し、この力によって、押し子１０３を介してガスケット１０９から、ばね部材１０５が、シリンジ外筒１０２内部の液体医薬品に圧縮力を与えている。
【００４０】
なお、プレフィルドシリンジ１０１を使用する際には、この形状のばね部材１０５を押し子１０３の移動方向を軸にして、外筒１０２の周方向に回転させることにより、押さえ部１１６がフランジ１０８から外れ、容易に取り外すことができる。
【００４１】
ばね部材１０５の材質としては、弾性変形可能なプラスチック、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリウレタンなどを利用可能であり、弾性変形可能であれば、ステンレスなどの金属材料でもよい。
【００４２】
また、本発明に使用するばね部材は、基本的に押し子１０２を常時押す力を発生させればよいので、本実施形態の形状、構造によらず、例えば、フランジ１０８と押圧部１１９とをゴムで結ぶ等、様々なものが考えられる。その場合、ばね部材の材質としては、シリコーンゴム、ウレタンゴム、フッ素ゴムなどのゴムや、オレフィン系、ナイロン系やウレタン系の各種エラストマーでもよい。
【００４３】
図６から図９に本発明の第２の実施形態の一例である吐出デバイス接続用容器を示す。
【００４４】
図６及び図７は、インスリンペンのようなインスリン注入デバイス（ＵＳ５２９５９７６、ＵＳ５２７１５２７などに記載されている）に接続するためのカートリッジに本発明を応用した例である。
【００４５】
カートリッジ２００は、先端部２１１と後端部２１２が開口した硝子製の円筒状のガラスバイアル２０２と、ガラスバイアル２０２に収納されガラスバイアル２０２の内面に対して液密な状態で摺動可能とするシール機能とばね部分２０７を備えた樹脂製のガスケット２０１と、ガスケット２０１に取り外し可能に装着され、かつ後端部２１２に取り外し可能に係合された固定キャップ２０５と、先端部２１１の開口を封止するゴムセプタム２０４と、前記ガラスバイアル２０２に前記ゴムセプタム２０４の液密なシール状態を保持するアルミキャップ２０３とからなる。さらにガラスバイアル２０２は、後端部２１２から周方向に膨出したリブ２０６を有する。
【００４６】
ガスケット２０１は、その後端部２１２側に固定キャップと摺動自在に係合しゴム弾性を有するばね部分２０７を有する。カートリッジ２００内に気体部分のないように液体医薬品が充填されるようにガスケット２０１が装着されたとき、ばね部分２０７は、図６のようにその後端がガラスバイアル２０２の後端部２１２の開口から延出するように設計される。
【００４７】
固定キャップ２０５は、リブ２０６と嵌合可能なフランジ継手２１３、およびばね部分２０７と摺動自在に係合する部分を有し、図７のようにフランジ継手２１３をリブ２０６に嵌合するように押し込むことにより、ばね部分２０７が圧縮変形し、ガスケット２０１を先端部２１１方向に押す力を発生させ、その結果、内部の液体医薬品に常時圧力をかけることができる。すなわち、本実施例においては、ばね部分２０７と固定キャップ２０５の組み合わせで加圧部材を構成している。
【００４８】
カートリッジ２００は、ポンプなどのデバイスに装着する前に固定キャップ２０５を外してから、ゴムセプタム２０４を固定するアルミキャップ２０３の中央部を針が刺入できるように剥ぎ取って注入デバイスに接続するので、内部の圧力はデバイスに装着する際に開放されており、装着時にカートリッジ２００から薬液が噴出しない。
【００４９】
なお、図８及び図９は、前記第２の実施形態の一部変形例である。本実施態様のカートリッジ２２０と前記カートリッジ２００とは、液体医薬品に圧縮力を加える加圧部材の構成が異なる。本変形例のばね部分２０８は、ガスケット２０９と固定キャップ２１０の間に配置された弾性体からなるガスケット２０９から取り外し可能なバネからなる。すなわち、本変形例において加圧部材は、ガスケット２０９から分離したばね部分２０８と固定キャップ２０９の組み合わせにより構成されている。
【００５０】
本変形例の構成によっても、前記実施態様のガスケット２０１と同様の効果を達成できる。ガスケット２０１は、ガスケット（シール）とばね部分（加圧部材の一部）が一体となっており、本変形例においては、ガスケット２０９は、ばね部分（加圧部材の一部）と分離している。前者は、部品数を減らすことができ、組み立てが容易である。
【００５１】
本発明に用いる医薬品容器の素材は、内部に充填する薬液の種類により好適な素材を選択することができるが、保存中に液体医薬品や添加剤の組成に影響を与えないものが好ましい。
【００５２】
たとえば、本発明の医薬品容器に収納される医薬品に、脂溶性のビタミン剤や、インスリンに防腐剤兼安定化剤として添加されるフェノールなどが含まれる場合、一般的に容器として利用されるポリプロピレンでは、容器内壁に吸着したり、外気に拡散したりする場合がある。すなわち、充填される液剤の種類に応じて容器の材質を変更する必要が生じる。
【００５３】
前記のとおり、基本的にプラスチック或いはゴムといった樹脂成分は、酸素や窒素分子を完全に不透過にすることは困難であり、本発明は、容器の一部に樹脂成分が用いられていれば所望の効果を得ることができ、前記の要請により医薬品容器本体素材の種類を変えても対応できるのである。
【００５４】
たとえば、図６に示したような、容器本体が完全に気体を通さない硝子製の場合でも、ガスケット２０１やゴムセプタム２０４は樹脂製であり、外気との間でガスを交換でき、その結果、前述のとおり気泡を発生させないように保存できる。
【００５５】
すなわち、本発明に関わる容器の素材は、少なくとも一部に、酸素や窒素といった大気ガスが拡散できるものであればよい。
【００５６】
本発明の医薬品容器の硬質部分の素材としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、環状ポリオレフィン、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリメチルペンテン１、或いはそれらの混合物、又はそれらにＳＥＢＳなどの柔軟化剤をブレンドしたものなどが利用できる。
【００５７】
また、ガスケット（シール）部分やセプタムなどには、シリコーンゴム、ＳＥＢＳなどのスチレン系エラストマーを添加した軟質ポリオレフィン、ブチルゴムなどが好適であり、カーボンブラックやセラミックスを添加しても良い。
【００５８】
また、上記素材を液体医薬品と外気との間に介在するように医薬品容器の一部に用いていれば、ガラス、セラミックス、ステンレスなどの金属類も用いることができる。
【００５９】
本発明において、液体医薬品に負荷する圧力は、容器の素材と構造、及び、容器に液体医薬品を充填する際の液体医薬品中の溶存ガス量と温度、充填後に生じた気泡が消失するまでの時間をどの程度かけてもよいか、など様々な条件によって異なる。
【００６０】
一般に本件出願時に市販されているプレフィルドシリンジや通常のシリンジで用いられるポリプロピレン製のシリンジ外筒を有するプレフィルドシリンジの場合、室温保存で気泡を消失させるには２５ｋＰａ以上が好ましい。
【００６１】
しかしながら、充填時の溶存ガスを除く、或いは、充填後５０℃以上加熱できるような場合には、１０ｋＰａ程度でも充分気泡の発生を防止し、或いは発生した気泡を除去し、気泡のない状態で保存できる。
【００６２】
また、本発明の医薬品容器がオートクレーブ滅菌工程を有する場合、ガスの溶解度が高温で下がると同時に  酸素ガスや窒素ガスといった大気成分の分圧を低くできる。その結果、液体医薬品中の溶存ガスを少なくすることができるのである。
【００６３】
したがって、オートクレーブ滅菌時に液体医薬品に圧力を負荷しておくことで、液体医薬品中のガスを除去し、冷却時に溶存ガスの少ない状態にすることができ、低い圧力付加でも気泡を発生させずに保存できる。
【００６４】
インスリンのような蛋白製剤の場合、無菌充填前に、液体医薬品をガス交換膜を介して減圧し溶存ガスを除去した後充填し、１０℃未満で保存すれば、５ｋＰａ程度の加圧でも気泡を発生させずに保存できる。
【００６５】
しかしながら、蛋白製剤の場合でも、使用時には室温で用いることが一般的であることから、低温保存の薬液でも１０ｋＰａ以上の圧を付加して保存することが好ましい。
【００６６】
以下に本発明の効果について実験例を用いて説明する。なお、本実験例で用いた液体医薬品は、気泡が発生し易い条件として、気液界面のある状態で４℃冷蔵庫に時々攪拌しながら１日以上放置した限界濾過水（以下冷蔵水と言う）を薬液のモデルとして用いた。
（実験例１）
図１０に本実験例で用いた測定装置を示す。
【００６７】
市販の空の１０ｍｌ（容量１０ｍｌ用として市販されていることを示す。以下同様。）のポリプロピレン製シリンジ５０１（テルモ株式会社製  テルモシリンジ）に、４℃で冷却保存しておいた水を気体部分がないように充填し、さらに、ルアーコネクター５０５を介して圧力ゲージ５０２（日本電産コパル電子株式会社製  ＰＧ−３５）を接続した。
【００６８】
この市販シリンジのガスケットは、スチレン系エラストマーを混合した軟質のポリオレフィン系エラストマーである。
【００６９】
押し子を外筒との相対位置が変わらないように押し子固定ピン５０４で固定し、ガスケットの移動によって水にかかる圧力が低下することを防止した。圧力ゲージ５０２や圧力調整ポート５０３などのシリンジ以外の補助的な部分の素材は、真鍮或いはステンレスを用いてガスの出入りを防止し、内部は水で満たした。
【００７０】
初期圧力を、圧力調整ポート５０３を経由してシリンジに水を注入して設定し、５０℃のオーブンに1時間放置後、シリンジ５０１中の気泡の有無を目視で確認した。結果を表１に示した。
【００７１】
【表１】
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【００７２】
実験例１の結果から、５０℃に保存することで各シリンジ内の圧力は２０ｋＰａ以上上昇し、気泡がすべてのシリンジ内に発生したことが確認できた。これは、圧力上昇が、溶存ガスの溶解度が温度上昇によって低下し、気泡が発生したことに起因することを示している。  
（実験例２）
５０℃オーブンに移動後１時間後に設定値に圧力調整し、その後毎日、設定圧力に修正しながら長期間保存した以外は、実験例１と同じ計測条件で、同様のシリンジを用いて行った。結果を表２に示した。
【００７３】
【表２】
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【００７４】
実験例２の結果から、シリンジ中の水性液体に２０ｋＰａ以上の圧力を加え続けることで、シリンジ内の気泡は消失し、圧力を上昇させるほど消失速度が速くなり、２日間程度で消失させることが確認できた。
【００７５】
なお、設定圧力を仮に２０ｋＰａに設定しても、時間とともに圧力は低下した。本実験例に用いた図１０の測定装置では、シリンジ内部の容積はほぼ一定であるため、ほんのわずかな気泡の発生や消失も感度よく圧変化として捉えることができる。
【００７６】
したがって、この圧力低下は、シリンジからのガス成分の放出による圧力低下であると考えることができる。
【００７７】
一方、圧力をかけていない場合、気泡の発生によって容器内の圧力が若干上昇するが、この圧力上昇では気泡は消失し難いと理解することができる。
【００７８】
すなわち、１０ｋＰａ程度のシリンジ内圧では、ガス分子のシリンジ内方向への拡散と外方向への拡散の関係において、シリンジ外方向へのガスの拡散の方が優位でないため、気泡が消失しないことを示している。一方、圧力をさらに２０ｋＰａにすれば、ガスがシリンジ内部から大気中に放出される、すなわち、シリンジ外方向へ拡散する方が優位になるということを示している。もし、シリンジ内の水が外気中に蒸散しない、すなわち、樹脂壁面を通じて交換するのが、酸素や窒素分子といったガス成分のみならば、シリンジ内の圧力が経時的にほぼ一定になる条件が、シリンジ内外へのガス成分拡散量がつりあった条件であるといえる。
【００７９】
水に１０ｋＰａ加圧した場合は、修正時の圧力は図１１のように変化する。試験開始直後は、気泡の発生もあり、修正時１０ｋＰａより高い圧力であるが、数日後は、８ｋＰａ前後でほぼ設定圧に近い、一定の圧力となった。これは、８ｋＰａから１０ｋＰａくらいが、ガスがシリンジ外方向に拡散する量と、シリンジ内方向に拡散する量がつりあう圧力であることを示している。
【００８０】
しかしながら、水蒸気透過性の低いポリプロピレンでも、水蒸気の透過速度は０ではない、すなわち、時間とともにシリンジ内の水の体積も減少するため、シリンジ内の水の体積が減少する分圧力も低下しやすい。このことから、前述の水以外の溶存酸素や窒素といったガス成分がシリンジ外方向に拡散する速度とシリンジ内方向に拡散する速度がつりあう圧力は、水蒸気の蒸散による圧力低下分を差し引いた値であり、気泡がなくなるかなくならないかの境界の圧力より高い値となると予測できる。
【００８１】
シリンジ内の状態を考えた際、気泡内部は、飽和水蒸気で満たされているのであるから、気泡内の酸素や窒素分子といったガス成分の圧力は、飽和水蒸気圧分だけ、シリンジ内圧力から引かねばならない。シリンジ内部と外部を隔てている樹脂を通した酸素や窒素分子の出入りがつりあうには、シリンジ内部と外部のそれぞれのガス分圧が等しいことが必要となると考えられる。これは、飽和水蒸気圧分だけ内部の水を加圧すれば、酸素や窒素ガスの分圧は、内部と外部でつりあうということを意味している。実際、水の飽和水蒸気圧は、５０℃で１２．３ｋＰａであり、表２の結果を満足している。すなわち、本発明の医薬品容器を、室温以下に維持して保存流通させる場合は、室温２０℃での飽和水蒸気圧が２．３ｋＰａであるため、より低い容器内圧力でも気泡の発生防止と除去が可能といえる。
【００８２】
しかしながら、通常の流通時には、一時的に高温にさらされる可能性があることを考えれば、５０℃程度で気泡が発生せずかつ除去できる条件が好ましく、１０ｋＰａ以上のシリンジ内圧を維持することが好ましい。
【００８３】
設定圧力２７ｋPａ及び３０ｋＰａにおける、気泡の消失までの２日間という時間は、製品の製造後、保証のためのロット管理データの入手や流通等に必要な時間と比較しても充分短く、実用的に全く問題の無いことを示している。
【００８４】
また、本実験例は気泡が非常に発生し易い条件から開始しており、液体医薬品を医薬品容器への充填時に脱気してから充填する、或いは気泡のない状態で容器に充填するといった工夫を追加すれば、本実験例に用いたシリンジでは、１０ｋＰａ程度の加圧でも流通期間を含めて気泡が発生することがないことは明らかである。
（実験例３）
保存温度を室温に変更し、各種容量の市販シリンジ（５ｍｌ：テルモ株式会社製  ビタジェクト、１０ｍｌ：テルモ株式会社製  テルモシリンジ、２０ｍｌ：テルモ株式会社製  ＫＣｌメディジェクト）を用いた以外は実験例２と同様の方法で、２５ｋＰａに加圧保存した際の気泡の消失を確認した。
【００８５】
各シリンジの構成部材は、外筒はポリプロピレン、ガスケットはスチレン系エラストマーを含むオレフィン系エラストマーである。
【００８６】
表３に結果を示す。
【００８７】
【表３】
2009240411.tif 000005
【００８８】
実験例３の結果から、４℃の冷蔵保存状態から室温への温度の上昇で、すべてのシリンジで気泡を確認できた。これにより容量や、形状の違うシリンジにおいて、室温保存の状態で１週間以内に、冷蔵時に溶存するガスによる気泡を除くことのできることが確認できた。
【００８９】
なお、１０ｍｌシリンジは、実験例２と同じものであるが、温度を５０℃から室温（およそ２０℃）に低下させたことで、気泡消失に必要な時間は３倍前後に延長された。
【００９０】
すなわち、気泡除去には高温ほど効果的であるが、本発明により、室温保存でも充分効果的に気泡除去できることがわかった。
（実験例４）
市販のプレフィルドシリンジ（テルモ株式会社製  ビタジェクト）に利用されている５ｍｌシリンジで、外筒に環状ポリオレフィンを用い、実験例１と同様の測定装置を用い、冷蔵水（４℃保存水）をつめ、圧力２５ｋＰａに設定して５０℃のオーブンに１時間放置した。なお、ガスケットはブチルゴム製である。
【００９１】
結果は、圧力が、８８．７ｋＰａまで上昇したが、気泡は確認されなかった。
【００９２】
実験例４の結果から、環状ポリオレフィンを外筒に用いたシリンジにおいても、液体医薬品に負荷する圧力が、最大でも９０ｋＰａ程度あれば、気泡の発生をも防止できることがわかった。
（実験例５）
実験例４と同様のプレフィルドシリンジ及び測定装置を用い、５０℃オーブンに入れて１時間後まで、調整ポートを開放して圧力０にして、気泡を発生させ、その後、圧力を２５ｋＰａ及び、５０ｋＰａに調整し、１日１回圧力を確認調整しながら、経時的に気泡の変化を確認した。
【００９３】
実験例５の結果から、２５ｋＰａでは２週間で気泡は消えなかったが、５０ｋＰａでは１週間で気泡は消失したことが確認できた。また、さらに気泡の消失後、２日間５０℃、５０ｋＰａ加圧下に放置したのち、圧力を大気圧に戻し、１時間放置したが気泡は発生しなかった。
【００９４】
以上より、シリンジやガスケットなど素材の違いがあっても、必要な圧力や時間は異なるが、薬液分注時に発生した細かい気泡を除去できることがわかった。  
【図面の簡単な説明】
【００９５】
【図１】本発明の１実施態様のプレフィルドシリンジの斜視図である。
【図２】図１のプレフィルドシリンジの平面図である。（シリンジ先端付近については、切り欠き断面図としている。）
【図３】図１のプレフィルドシリンジに用いられるばね部材の断面図である。
【図４】図１のプレフィルドシリンジのばね部材の取り付けられた状態の部分図である。
【図５】図１のプレフィルドシリンジのばね部材の取り外された状態の部分図である。
【図６】本発明の第２の実施態様の固定キャップを嵌合する前のデバイス接続用容器の断面図である。
【図７】図６の実施態様の固定キャップを嵌合した後のデバイス接続用容器の断面図である。
【図８】本発明の第２の実施態様の変形例の固定キャップを嵌合する前のデバイス接続用容器の断面図である。
【図９】図８の実施態様の固定キャップを嵌合した後のデバイス接続用容器の断面図である。
【図１０】実験例に用いた測定装置である。
【図１１】実験例２における設定圧力１０ｋＰａのシリンジの毎日の修正前の圧力変化のグラフである。
【符号の説明】
【００９６】
１０１                    プレフィルドシリンジ（医薬品容器）
１０２                    外筒
１０３                    押し子
１０４                    キャップ
１０５                    ばね部材
１０７                    係止部
１０８                    フランジ
１０９、２０１、２０９    ガスケット
１１０                    先端部開口
１１１                    後端部開口
１１２                    シリンジ側端部
１１３                    中央部
１１４                    中間部
１１５                    湾曲部
１１６                    押さえ部
１１７                    末端部
１１８                    凹凸形状部
１１９                    押圧部
１２０                    孔
２００、２２０            カートリッジ
２０２                    ガラスバイアル
２０３                    アルミキャップ
２０４                    ゴムセプタム
２０５、２１０            固定キャップ
２０６                    リブ
２０７、２０８            ばね部分
２１１                    先端部
２１２                    後端部
２１３、２１４            フランジ継手
５０１                    計測用シリンジ
５０２                    圧力ゲージ
５０３                    圧力調整ポート
５０４                    押し子固定ピン
５０５                    ルアーコネクター
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
2009240411.tif 000011
【図７】
2009240411.tif 000012
【図８】
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【図９】
2009240411.tif 000014
【図１０】
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【図１１】
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