(57)【要約】      （修正有）【課題】炎症性疾患の予防及び／又は治療剤の提供。【解決手段】４−［３−（モルホリン−４−イル）プロピルアミノ］−２−フェニルベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン、又は４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルアミノ］−２−フェニルベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジンを代表例とする４−アミノベンゾフロピリミジン化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とするヒスタミンＨ４受容体拮抗剤、および該受容体拮抗剤を含有する、炎症性疾患を予防及び／又は治療するための医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
2009263248.tif 000006
〔式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、同一であるか又は異なっていてもよく、独立して、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ1−6アルキル基、Ｃ1−6アルキルオキシ基、ハロＣ1−6アルキル基、及びハロＣ1−6アルキルオキシ基からなる群から選択され；
Ｒ7は、水素原子及びＣ1−6アルキル基からなる群から選択され；
Ｒ8及びＲ9は、同一であるか又は異なっていてもよく、独立して、水素原子、Ｃ1−6アルキル基、ハロＣ1−6アルキル基、及びＣ6−10アリール基からなる群から選択され、又はＲ8とＲ9は一緒になって複素環基を形成してもよく；
Ｘは、Ｃ1−6アルキル基、ハロＣ1−6アルキル基、及びＣ6−10アリール基からなる群から選択される置換基を１〜６個有してもよいＣ1−6アルキレン基を示す〕
で表される、４−アミノベンゾフロピリミジン化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ヒスタミンＨ４受容体拮抗剤。
【請求項２】
前記化合物が、
４−［３−（モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−２−フェニルベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン、又は
４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルアミノ］−２−フェニルベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジンである、請求項１に記載のヒスタミンＨ４受容体拮抗剤。
【請求項３】
請求項１又は２記載の４−アミノベンゾフロピリミジン化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、炎症性疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項４】
前記炎症性疾患が、炎症性細胞の遊走・浸潤を伴う疾患である、請求項３に記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項５】
請求項１又は２に記載の４−アミノベンゾフロピリミジン化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及び医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体と共に含む、炎症性疾患を予防及び／又は治療するための医薬組成物。
【請求項６】
前記炎症性疾患が、炎症性細胞の遊走・浸潤を伴う炎症性疾患である、請求項５に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒスタミンＨ４受容体に選択的な拮抗作用を有し、ヒスタミンＨ４受容体が関与する疾患の予防及び／又は治療に有用な４−アミノベンゾフロピリミジン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンは、多様な生体反応を制御する生体アミンメディエーターであり、その受容体としてＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ：Ｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）スーパーファミリーに属するＨ１、Ｈ２、Ｈ３、そして最近クローニングされたＨ４の４つのサブタイプが存在する。ヒスタミンは、標的細胞に発現しているヒスタミンＨ１、Ｈ２、Ｈ３及びＨ４受容体にそれぞれ結合し、細胞内に情報を伝達することによって多様な生理機能を発現させる。
【０００３】
Ｈ１受容体は、Ｇq／ホスホリパーゼＣと共役し、イノシトールリン酸の蓄積、細胞質へのＣａ2+の動員を引き起こす受容体であり、種々の平滑筋、副腎髄質、血管内皮、脳等に分布している。また、Ｈ１受容体は、炎症やアレルギー反応に関与することが知られており、例えば、ヒスタミンは、末梢組織及び血管内皮の細胞に発現するＨ１受容体に結合し、この受容体を介して即時型免疫反応が起こり、血管透過性亢進及び気道収縮、さらには浮腫及び急性炎症等を引き起こす。ここで、Ｈ１受容体拮抗薬（Ｈ１ブロッカー）は、抗アレルギー薬（抗ヒスタミン剤）として用いられる。Ｈ１受容体拮抗薬には、鎮静作用のあるジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、メピラミン、トリプロリジン等、あるいは非鎮静性のメキタジン、テルフェナジンなどが知られている。
【０００４】
Ｈ２受容体は、Ｇｓ／アデニル酸シクラーゼと共役し、サイクリックＡＭＰの蓄積を引き起こす受容体であり、消化器官、特に胃の胃粘膜壁細胞に存在することが知られている。ヒスタミンは、Ｈ２受容体に作用して胃液を分泌させるが、胃液の過剰分泌によって胃潰瘍が発症する。ここで、Ｈ２受容体拮抗薬（Ｈ２ブロッカー）には、例えば、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン等の胃、十二指腸潰瘍治療薬が知られている。
【０００５】
Ｈ３受容体は、主として中枢神経系に発現が認められ、神経機能に対する関連が報告されている。Ｈ３受容体は、Ｇiを介してアデニル酸シクラーゼを抑制し、ヒスタミン遊離の抑制、ヒスタミン合成、分解の抑制を仲介する。
【０００６】
Ｈ４受容体は、白血球特異的なヒスタミン受容体として発見されたが（非特許文献１）、より詳細な検討の結果、末梢白血球、胸腺、小腸、脾臓、結腸で確認されるほか、骨髄、肝臓、精巣、腎臓、肺等での発現が報告されている。末梢白血球の中では好酸球で比較的発現が高い（非特許文献２）。また、ヒト皮膚の肥満細胞においてもＨ２、Ｈ４受容体が選択的に発現していることが報告されている（非特許文献３）。さらに、ＮＫ細胞、単球、樹状細胞及び関節リウマチ患者の滑膜細胞にも発現していることが近年見出されている（非特許文献４、５）。
【０００７】
Ｈ４受容体は、免疫細胞における高発現が認められ、炎症性細胞の遊走、集積、炎症性メディエータの産生における機能が多く報告されている。ヒトＣＤ８陽性Ｔ細胞からのＩＬ−１６産生（非特許文献６）やヒスタミンによる好酸球ケモタキシス（非特許文献７）におけるＨ４受容体の役割が示されている。また、Ｈ４受容体阻害による作用は炎症性細胞の浸潤・遊走を介したものであることが報告されている（非特許文献８）。さらに、ヒスタミンによるヒト好酸球の形態変化（非特許文献９）、ケモタキシス、接着分子発現に対しても阻害効果を有することが示されている（非特許文献１０）。これらのことから、Ｈ４受容体拮抗薬は、炎症性細胞の制御による、新規メカニズムに基づく新しい炎症性疾患の治療薬になるものと考えられる。特に、炎症性細胞の遊走、浸潤を伴う呼吸器、消化器、皮膚等における炎症の治療薬として有効性を示すものと期待される（非特許文献１１）。また、Ｈ４受容体がＮＫ細胞等にも発現していることから、Ｈ４受容体拮抗剤は、これらの細胞が関与する自己免疫疾患治療剤となり得る可能性が指摘されている（非特許文献４、５）。
【０００８】
現在、ヒスタミンＨ４受容体拮抗作用を有する低分子化合物としては、２，４−ジアミノベンゾフロピリミジン誘導体（特許文献１）、ベンズイミダゾール誘導体（特許文献２）、イミダゾール誘導体（特許文献３）、ピリミジン誘導体（特許文献４）、チエノピロール誘導体（特許文献５）、インドール誘導体（非特許文献１２）が知られている。中でも、インドール骨格を有するＪＮＪ７７７７１２０は、選択的ヒスタミンＨ４受容体拮抗薬として知られているが、機能評価の対照薬として用いられているに過ぎない。その他の化合物に関しては、臨床試験に入った化合物はなく、ヒスタミンＨ４受容体拮抗作用を有する低分子化合物は、いまだ実用化に至っていない。一方、本発明の４−アミノベンゾフロピリミジン骨格には、血糖低下剤（特許文献６）、抗菌剤（特許文献７、非特許文献１３）、血小板凝集阻害剤（特許文献８）が知られているが、ヒスタミンＨ４受容体拮抗作用に関する記載や示唆はなく、２位にフェニル基を有する４−アミノベンゾフロピリミジン骨格を持つヒスタミンＨ４受容体拮抗薬は全く知られていない。
【０００９】
【特許文献１】ＷＯ２００７/０９０８５２パンフレット
【特許文献２】ＷＯ２００４/０２１９９９パンフレット
【特許文献３】ＷＯ２００５/０９２０６６パンフレット
【特許文献４】ＷＯ２００５/０１４５５６パンフレット
【特許文献５】米国特許出願公開２００４/０４８８７８公報
【特許文献６】特開平０６−２２００５９公報
【特許文献７】ＷＯ２００４/０１７９５０パンフレット
【特許文献８】米国特許３７５５５８３公報
【非特許文献１】Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５９，４２０−４２６，２００１
【非特許文献２】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７５，３６７８１−３６７８６，２０００
【非特許文献３】Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１２３，１１６−１２３，２００４
【非特許文献４】Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７９，７９０７−７９１５，２００７
【非特許文献５】Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ．，３０，２２１７−２２２０，２００７
【非特許文献６】Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３０３，３００−３０７，２００２
【非特許文献７】Ｊ．Ｒｅｃｅｐｔ．Ｓｉｇｎａｌ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｔ．Ｒｅｓ．，２２，４３１−４４８，２００２
【非特許文献８】Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３０９，４０４−４１３，２００４
【非特許文献９】Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１４０，１１１７−１１２７，２００３
【非特許文献１０】Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１４２，１６１−１７１，２００４
【非特許文献１１】Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１４２，５−７，２００４
【非特許文献１２】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６，３９５７−３９６０，２００３
【非特許文献１３】Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１７，２８０７−２８１０，２００７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、ヒスタミンＨ４受容体に選択的な拮抗作用を有し、ヒスタミンＨ４受容体が関与する疾患の治療に有用な新規化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
上記実情に鑑み、本発明者らは、ヒスタミンＨ４受容体を選択的に拮抗する作用を有する化合物を探索した結果、下記一般式（１）で表される４−アミノベンゾフロピリミジン化合物が、トリチウム（3Ｈ）標識ヒスタミンを用いた結合阻害試験において、強いＨ４受容体結合阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
即ち、本発明は、下記に関する。
［１］下記一般式（１）
【００１３】
【化１】
2009263248.tif 000002
【００１４】
〔式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、同一であるか又は異なっていてもよく、独立して水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ1−6アルキル基、Ｃ1−6アルキルオキシ基、ハロＣ1−6アルキル基、及びハロＣ1−6アルキルオキシ基からなる群から選択され；
Ｒ7は、水素原子及びＣ1−6アルキル基からなる群から選択され；
Ｒ8及びＲ9は、同一であるか又は異なっていてもよく、独立して、水素原子、Ｃ1−6アルキル基、ハロＣ1−6アルキル基、及びＣ6−10アリール基からなる群から選択され、又はＲ8とＲ9は一緒になって複素環基を形成してもよく；
Ｘは、Ｃ1−6アルキル基、ハロＣ1−6アルキル基、及びＣ6−10アリール基からなる群から選択される置換基を１〜６個有してもよいＣ1−6アルキレン基を示す〕
で表される、４−アミノベンゾフロピリミジン化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ヒスタミンＨ４受容体拮抗剤。
【００１５】
［２］一般式（１）の４−アミノベンゾフロピリミジン誘導体が、４−［３−（モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−２−フェニルベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン又は４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルアミノ］−２−フェニルベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジンである、前記［１］記載のヒスタミンＨ４受容体拮抗剤。
【００１６】
［３］前記［１］又は［２］記載の４−アミノベンゾフロピリミジン化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、炎症性疾患の予防及び／又は治療剤。
【００１７】
［４］炎症性疾患が、炎症性細胞の遊走・浸潤を伴う疾患である、前記［３］に記載の予防及び／又は治療剤。
【００１８】
［５］前記［１］又は［２］に記載の４−アミノベンゾフロピリミジン化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及び医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体と共に含む、炎症性疾患を予防及び／又は治療するための医薬組成物。
【００１９】
［６］炎症性疾患が、炎症性細胞の遊走・浸潤を伴う疾患である、前記［５］に記載の医薬組成物。
【００２０】
［７］ヒスタミンＨ４受容体拮抗作用を有する製剤を製造するための、前記［１］又は［２］記載の４−アミノベンゾフロピリミジン化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
【００２１】
［８］炎症性疾患の予防及び／又は治療用製剤を製造するための、前記［１］又は［２］記載の４−アミノベンゾフロピリミジン化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
【００２２】
［９］治療が必要とされる患者に、前記［１］又は［２］記載の４−アミノベンゾフロピリミジン化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、ヒスタミンＨ４受容体の拮抗方法。
【００２３】
［１０］治療が必要とされる患者に、前記［１］又は［２］記載の４−アミノベンゾフロピリミジン化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、炎症性疾患の予防及び／又は治療方法。
【発明の効果】
【００２４】
本発明の一般式（１）で表される４−アミノベンゾフロピリミジン化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、後記試験例に示すように、ヒスタミンＨ４受容体拮抗作用を有し、炎症性細胞の遊走・浸潤を伴う呼吸器、消化器、皮膚等における慢性炎症性疾患の予防及び／又は治療剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本発明の用語の定義は以下の通りである。
本明細書中で使用するとき、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であり、好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、より好ましくはフッ素原子、塩素原子である。
【００２６】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ1−6アルキル基」とは、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基又は２−エチルブチル基であり、好ましくは、Ｃ1−4アルキル基である。
【００２７】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ1−4アルキル基」とは、炭素数１〜４個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基又はｔ−ブチル基である。好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、より好ましくは、エチル基である。
【００２８】
本明細書中で使用するとき、「ハロＣ1−6アルキル基」とは、同一であるか又は異なっていてもよい１〜５個のハロゲン原子が前記Ｃ1−6アルキル基に結合した基を意味し、例えば、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、３−フルオロプロピル基、３−クロロプロピル基、４−フルオロブチル基、４−クロロブチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、ペンタフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル基であり、好ましくは、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、より好ましくは、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基である。
【００２９】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ6−10アリール基」とは、炭素数６〜１０の芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル基、ナフチル基又はアズレニル基であり、好ましくはフェニル基である。
【００３０】
本明細書中で使用するとき、「複素環基」とは、環を構成する原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜４個の複素原子を含む５〜７員の芳香族複素環、飽和複素環、不飽和複素環又はこれらの複素環とベンゼン環が縮合した縮合複素環を意味する。例えば、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、ピロ−ル−１−イル基、ピロ−ル−２−イル基、ピロ−ル−３−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、ピラジン−２−イル基、ピラジン−３−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、ピリミジン−５−イル基、ピリミジン−６−イル基、ピリダジン−３−イル基、ピリダジン−４−イル基、１，３−ベンゾジオキソール−４−イル基、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル基、１，４−ベンゾジオキサン−５−イル基、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−イル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル基、ベンゾフラン−２−イル基、ベンゾフラン−３−イル基、ベンゾフラン−４−イル基、ベンゾフラン−５−イル基、ベンゾフラン−６−イル基、ベンゾフラン−７−イル基、ベンゾチオフェン−２−イル基、ベンゾチオフェン−３−イル基、ベンゾチオフェン−４−イル基、ベンゾチオフェン−５−イル基、ベンゾチオフェン−６−イル基、ベンゾチオフェン−７−イル基、キノキサリン−２−イル基、キノキサリン−５−イル基、キノキサリン−６−イル基、インドール−１−イル基、インドール−２−イル基、インドール−３−イル基、インドール−４−イル基、インドール−５−イル基、インドール−６−イル基、インドール−７−イル基、イソインドール−１−イル基、イソインドール−２−イル基、イソインドール−４−イル基、イソインドール−５−イル基、イソインドール−６−イル基、イソインドール−７−イル基、イソベンゾフラン−１−イル基、イソベンゾフラン−４−イル基、イソベンゾフラン−５−イル基、イソベンゾフラン−６−イル基、イソベンゾフラン−７−イル基、クロメン−２−イル基、クロメン−３−イル基、クロメン−４−イル基、クロメン−５−イル基、クロメン−６−イル基、クロメン−７−イル基、クロメン−８−イル基、イミダゾール−１−イル基、イミダゾール−２−イル基、イミダゾール−４−イル基、イミダゾール−５−イル基、ピラゾール−１−イル基、ピラゾール−３−イル基、ピラゾール−４−イル基、ピラゾール−５−イル基、チアゾール−２−イル基、チアゾール−４−イル基、チアゾール−５−イル基、オキサゾール−２−イル基、オキサゾール−４−イル基、オキサゾール−５−イル基、イソオキサゾール−３−イル基、イソオキサゾール−４−イル基、イソオキサゾール−５−イル基、ピロリジン−２−イル基、ピロリジン−３−イル基、ベンゾイミダゾール−１−イル基、ベンゾイミダゾール−２−イル基、ベンゾイミダゾール−４−イル基、ベンゾイミダゾール−５−イル基、ベンゾチアゾール−２−イル基、ベンゾチアゾール−４−イル基、ベンゾチアゾール−５−イル基、ベンゾオキサゾール−２−イル基、ベンゾオキサゾール−４−イル基、ベンゾオキサゾール−５−イル基、キノリン−２−イル基、キノリン−３−イル基、キノリン−４−イル基、キノリン−５−イル基、キノリン−６−イル基、キノリン−７−イル基、キノリン−８−イル基、イソキノリン−１−イル基、イソキノリン−３−イル基、イソキノリン−４−イル基、イソキノリン−５−イル基、イソキノリン−６−イル基、イソキノリン−７−イル基、イソキノリン−８−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、モルホリン−４−イル基、１，２，３−トリアゾール−１−イル基、１，２，３−トリアゾール−４−イル基、１，２，３−トリアゾール−５−イル基、１，２，４−トリアゾール−１−イル基、１，２，４−トリアゾール−３−イル基、１，２，４−トリアゾール−５−イル基、テトラゾール−１−イル基、テトラゾール−２−イル基等であり、好ましくは５〜７員の飽和複素環であり、さらに好ましくは、モルホリン−４−イル基である。
【００３１】
その他、ここに定義のない基については、通常の定義に従う。
【００３２】
本発明の一般式（１）の特に好ましい様態として、下記表１に示す構造を挙げることができる。
【００３３】
【表１】
2009263248.tif 000003
【００３４】
本発明の一般式（１）で表される４−アミノベンゾフロピリミジン化合物は、公知の方法（米国特許３７５５５８３公報等に記載の方法）に従い製造することができる。
すなわち、下記に示すとおりに製造することができる。
【００３５】
【化２】
2009263248.tif 000004
【００３６】
［図中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＸは先に定義した基を示し、Ｙはハロゲン等の脱離基を示す。］
【００３７】
ｏ−ヒドロキシベンゾニトリル誘導体（２）を塩基存在下、ブロモ酢酸エチル等のα−ハロ酢酸エステルと反応させ、ｏ−シアノフェノキシ酢酸エステル化合物（３）を製造することができる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基を用いることができるが、炭酸カリウムが好ましい。溶媒としては、反応に不活性なものであればよく、アセトン、ＴＨＦ、ＤＭＦ等を用いることができるが、アセトンが好ましい。５０〜１００℃の反応温度で、３〜１２時間攪拌することによって、ｏ−シアノフェノキシ酢酸エステル化合物（３）を製造することができる。
【００３８】
ベンゾフラン化合物（４）は、ｏ−シアノフェノキシ酢酸エステル化合物（３）の環化反応によって製造することができる。すなわち、ｏ−シアノフェノキシ酢酸エステル化合物（３）に塩基を作用させることでベンゾフラン化合物（４）を製造することができる。塩基としては、金属アルコキシド等を用いることができるが、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが好ましい。溶媒としては、反応に不活性なものであればよく、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＨＭＰＡ等を用いることができるが、ＴＨＦが好ましい。溶媒中の塩基に対して、溶媒に溶かした化合物（３）を、室温下で３０〜６０分の時間をかけて滴下し、さらに３０〜６０分攪拌することでベンゾフラン化合物（４）を製造することができる。
【００３９】
アシル化合物（５）は、ベンゾフラン化合物（４）のアシル化によって製造することができる。すなわち、ベンゾフラン化合物（４）に対して、塩基の存在下、適切な酸ハロゲン化物、好ましくは酸塩化物を加えることで製造することができる。塩基としては、３級アミン等を用いることができるが、トリエチルアミンが好ましい。溶媒としては、反応に不活性なものであればよく、ＴＨＦ、ＤＭＥ等を用いることができるが、特にＤＭＥが好ましい。４０〜６０℃の反応温度で、３０分〜２時間攪拌することによって、アシル化合物（５）を製造することができる。
【００４０】
４−ヒドロキシベンゾフロピリミジン化合物（６）は、アシル化合物（５）に対しアンモニアを用いて環化させることで製造することができる。すなわち、アシル化合物（５）を封管中でアンモニア、もしくはアンモニアのエタノール溶液と、１５０〜２００℃で、３６〜５２時間攪拌することによって、４−ヒドロキシベンゾフロピリミジン化合物（６）を製造することができる。
【００４１】
４−ハロベンゾフロピリミジン化合物（７）は、４−ヒドロキシベンゾフロピリミジン化合物（６）のハロゲン化によって、製造することができる。すなわち、４−ヒドロキシベンゾフロピリミジン化合物（６）を、過剰の塩化チオニルや塩化ホスホリル、酸化ジクロロフェニルホスフィン等のハロゲン化試薬、好ましくは塩化ホスホリルと反応させることで、４−ハロベンゾフロピリミジン化合物（７）を製造することができる。溶媒としては、トルエン、クロロホルム等を用いることができるが、無溶媒で行うのが好ましい。反応は還流条件下で行うのが好ましく、２〜８時間攪拌することによって、４−ハロベンゾフロピリミジン化合物（７）を製造することができる。
【００４２】
４−ハロベンゾフロピリミジン化合物（７）に対して、アミン（８）を用いた求核置換反応を行うことによって４−アミノベンゾフロピリミジン化合物（１）を製造することができる。反応に、トリエチルアミン等の３級アミンを加えてもよく、アミン（８）を大過剰に用いてもよい。溶媒としては、エタノール、ＤＭＦ、ベンゼン、ＴＨＦ等を用いることができるが、エタノールが好ましい。反応は４０〜１５０℃で、好ましくは７５〜１００℃で行い、１〜６時間攪拌することで、４−アミノベンゾフロピリミジン化合物（１）を製造することができる。
【００４３】
なお、原料となるo-ヒドロキシベンゾニトリル誘導体（２）およびアミン（８）は市販品を用いることができる。
【００４４】
上記製造法に加え、化合物（１）を製造するために、必要に応じて保護・脱保護を行うことができ、その方法は一般に用いられる方法（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）を参考にして行うことがでる。また必要に応じて官能基変換をおこなうこともでき、一般に用いられる方法（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）を参考にして行うことができる。
【００４５】
本発明の一般式（１）で表される４−アミノベンゾフロピリミジン化合物は上記方法によって得られるが、さらに必要に応じて再結晶法、カラムクロマトグラフィー等の通常の精製手段を用いて精製することができる。また必要に応じて、常法に従い所望の溶媒和物にすることもできる。
【００４６】
また、一般式（１）で表される４−アミノベンゾフロピリミジン化合物は、塩酸塩、硫酸塩等の鉱酸、及びマレイン酸塩等の有機酸塩に代表される任意の塩を形成することができ、これらの塩も本発明に包含される。
【００４７】
また、一般式（１）で表される４−アミノベンゾフロピリミジン化合物は、水和物に代表される任意の溶媒和物を形成することができ、これらの溶媒和物も本発明に包含される。
【００４８】
さらに、一般式（１）で表される４−アミノベンゾフロピリミジン化合物に光学異性体や幾何異性体が存在する場合は、これらすべての異性体が本発明に包含される。
【００４９】
本発明の医薬組成物は、一般式（１）で表される４−アミノベンゾフロピリミジン化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有するものであって、単独で用いてよいが、通常は薬学的に許容される担体、添加物等を配合して使用される。本発明の医薬組成物は、経口又は直腸投与用若しくは非経口投与用医薬製剤であって、有効成分として、一般式（１）で表される４−アミノベンゾフロピリミジン化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を約０．０１〜約９９重量％、好ましくは約０．０１〜約１０重量％、より好ましくは約０．１〜約５重量％含む。医薬組成物の投与形態は、特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択できる。斯かる剤形としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤等を挙げることができる。
【００５０】
これらの製剤は、その剤形に応じて製剤学上使用される賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等の医薬品添加物と適宜混合、希釈又は溶解し、常法に従い製造することができる。
【００５１】
例えば、散剤の場合は、必須成分のほかに、必要に応じて適当な賦形剤、滑沢剤等を加えよく混和して調製すればよい。錠剤の場合は、必要に応じて適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等を加え、常法に従い打錠して調製すればよい。また錠剤は必要に応じてコーティングを施し、フィルムコート錠、糖衣錠等にすることができる。
【００５２】
また、注射剤の場合は、液剤（無菌水又は非水溶液）、乳剤及び懸濁剤の形態とすることができる。これらに用いられる非水担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルとしては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、オレイン酸エチル等の注射可能な有機酸エステルが挙げられる。また、該組成物には防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤等の補助剤を適宜配合することができる。
【００５３】
本発明の一般式（１）で表される４−アミノベンゾフロピリミジン化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の有効成分としての投与量は、年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して１日１〜１０００ｍｇを１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
【００５４】
本発明によれば、本発明の一般式（１）で表される４−アミノベンゾフロピリミジン化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、後記試験例に示すように、ヒスタミンＨ４受容体に選択的な拮抗作用を有し、炎症性細胞の遊走・浸潤を伴う呼吸器、消化器、皮膚等における炎症性疾患の予防及び／又は治療剤として有用である。本発明が対象とする疾患は、限定されないが、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、掻痒、炎症性腸疾患、関節リウマチ、多発性硬化症、シェーグレン症候群、及び全身性エリトマトーデス等を含む。
【実施例】
【００５５】
次に、実施例、試験例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００５６】
実施例１  ＲＩ標識ヒスタミンを用いたＨ４受容体結合アッセイ
化合物１及び化合物２はファーメックス社よりライブラリー用化合物として供給されており、本試験にはファーメックス社より入手した化合物をそのまま用いた。結合アッセイに用いた細胞膜画分は以下の方法で調製した。ヒトＨ４高発現ＣＨＯ細胞（Ｈｕｍａｎ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ４  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＣＨＯ−Ｋ１  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ（ＥＳ３９３−Ｃ））はＥｕｒｏｓｃｒｅｅｎ社から購入した。細胞はＨａｍ’ｓ  Ｆ１２培地（１０％  ＦＣＳ，１００ＩＵ/ｍｌ  Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ，１００μｇ/ｍｌ  Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ，及び４００μｇ/ｍｌ  Ｇ４１８含有）を用いて９０％コンフルエントになるまで直径１５ｃｍの培養ディッシュにて培養した。培地を除去した後、氷冷したＰｈｏｓｐｈａｔｅ−ｂｕｆｆｅｒｅｄ  ｓａｌｉｎｅ（１３７ｍＭ  ＮａＣｌ，２．７ｍＭ  ＫＣｌ，８．１ｍＭ  Ｎａ2ＨＰＯ4，１．５ｍＭ  ＫＨ2ＰＯ4（ｐＨ７．４））（以下ＰＢＳと省略）で一度洗浄し、１ディッシュあたり１５ｍｌのＰＢＳ中にセルスクレーパーを用いて回収した。１５００ｇで３分間遠心してペレットとし、バッファーＡ（１５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５），２ｍＭ  ＭｇＣｌ2，０．３ｍＭ  ＥＤＴＡ，１ｍＭ  ＥＧＴＡ）５ｍｌに懸濁しテフロン（登録商標）ホモジェナイザーを用いてガラス容器中で粉砕した。さらにバッファーＡを１０ｍｌ加え、引き続き４０，０００ｇで２５分間（４℃）遠心を２回繰り返し、膜画分を調製した。調製した膜画分はバッファーＢ（７５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５），１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ2，０．３ｍＭ  ＥＤＴＡ，１ｍＭ  ＥＧＴＡ，２５０ｍＭ  ｓｕｃｒｏｓｅ）にて懸濁し液体窒素中で瞬間凍結した。蛋白濃度をＢＣＡ法（Ｍｉｃｒｏ  ＢＣＡ  ｋｉｔ，  Ｐｉｅｒｃｅ社）にて測定した。
【００５７】
トリチウム（3Ｈ）ラベル化ヒスタミン（Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，［Ｒｉｎｇ，Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｓ−3Ｈ（Ｎ）］−，（ＮＥＴ−７３２，Ｌｏｔ３５３８−０１１））はＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社より購入した。3Ｈ−ヒスタミンを用いた結合アッセイは、Ｌｉｕらの報告に従って実施した（Ｌｉｕ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２９９：１２１−１３０，２００１）。１アッセイあたり１５μｇの膜画分を用い、９６ｗｅｌｌポリスチレンプレート中で被験化合物及びリガンド（２０ｎＭ  3Ｈ−ヒスタミン）とともに室温で６０分間インキュベートした。セルハーベスタを用いてグラスファイバー製のフィルターマット（あらかじめ０．０１％ポリエチレンイミン／結合バッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４），５ｍＭ  ＥＤＴＡ）に１時間以上浸漬しておく）に捕集したのち、結合バッファーで洗浄・乾燥後、固体シンチレータを乗せて加熱・溶融して測定サンプルとし、９６ｗｅｌｌ対応のシンチレーションカウンタ（ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  ＴｒｉＬｕｘ，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）にて測定を行った。表２に試験化合物１０μＭを加えた時の測定結果を阻害率で示す。
【００５８】
【表２】
2009263248.tif 000005
【００５９】
表２に示す通り、化合物１は１０μＭにおいて、６０％以上の強力なヒスタミンＨ４受容体拮抗作用が確認された。したがって、本発明の４−アミノベンゾフロピリミジン化合物は、炎症性疾患の治療剤として有効であることが示唆された。