(57)【要約】【課題】潜在的な欠陥の形成を最小にし、そして得られる接着剤および／または封止剤の物理的性質を最大にする、生物学的な合成接着剤および／または合成封止剤を製造するための改善された手段を開発すること。【解決手段】生体適合性組成物を調製するための組成物であって、該組成物は、少なくとも１種のイソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーと、少なくとも一種の発泡制御剤とを含有し；  該組成物が組織に塗布されると、該組成物の該少なくとも１種のイソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーが該組織と反応し、そして該組織中の水との接触の際に架橋し、これによって該生体適合性組成物を形成し、該生体適合性組成物は、該発泡制御剤の存在によって損なわれない強度プロフィールを有する、組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体適合性組成物を調製するための組成物であって、該組成物は、少なくとも１種のイソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーと、少なくとも一種の発泡制御剤とを含有し；
該組成物が組織に塗布されると、該組成物の該少なくとも１種のイソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーが該組織と反応し、そして該組織中の水との接触の際に架橋し、これによって該生体適合性組成物を形成し、該生体適合性組成物は、該発泡制御剤の存在によって損なわれない強度プロフィールを有する、組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の組成物の少なくとも１種のイソシアネート官能性プレポリマーを調製する方法であって、該方法は、
第一のポリオールを第一のポリイソシアネートと反応させて、イソシアネートでエンドキャップされたポリオールを生成する工程であって、該第一のポリオールは、ポリエーテルポリオール、ポリカプロラクトンポリオール、および多価アルコールからなる群より選択され、そして該第一のポリイソシアネートは、芳香族ジイソシアネート、脂肪族ジイソシアネート、および脂環式ジイソシアネートからなる群より選択される、工程；
該イソシアネートでエンドキャップされたポリオールを第二のポリオールと反応させて、ポリウレタンを生成する工程；ならびに
該ポリウレタンを第二のポリイソシアネートと反応させて、イソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーを生成する工程、
を包含する、方法。
【請求項３】
前記第一のポリオールを前記第一のポリイソシアネートと反応させる工程が、ポリエーテルポリオール、ポリカプロラクトンポリオール、多価アルコール、ポリアルキレンジオキシド、ポロキサマー、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される第一のポリオールを反応させる工程を包含する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記第一のポリオールを前記第一のポリイソシアネートと反応させる工程が、ポリアルキレンオキシドと脂肪族二カルボン酸との反応生成物を含む第一のポリオールを反応させる工程を包含する、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記第一のポリオールを前記第一のポリイソシアネートと反応させる工程が、４，４’−オキシビス（イソシアン酸フェニル）、ジイソシアン酸２，４−トルエン、ジイソシアン酸２，６−トルエン、ジイソシアン酸２，２’−ジフェニルメタン、ジイソシアン酸２，４’−ジフェニルメタン、ジイソシアン酸４，４’−ジフェニルメタン、ジイソシアン酸ジフェニルジメチルメタン、ジイソシアン酸ジベンジル、ジイソシアン酸ナフチレン、ジイソシアン酸フェニレン、ジイソシアン酸キシリレン、ジイソシアン酸テトラメチルキシリレン、ジイソシアン酸２，４，６−トリメチル−１，３−フェニレン、ジイソシアン酸テトラメチレン、ジイソシアン酸ヘキサメチレン、ジイソシアン酸リジン、２−メチルペンタン−１，５−ジイソシアネート、３−メチルペンタン−１，５−ジイソシアネート、ジイソシアン酸２，２，４−トリメチルヘキサメチレン、ジイソシアン酸イソホロン、ジイソシアン酸シクロヘキサン、ジイソシアン酸水素化キシリレン、ジイソシアン酸水素化ジフェニルメタン、ジイソシアン酸水素化トリメチルキシリレン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるジイソシアネートを利用する、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記第一のポリオールを前記第一のポリイソシアネートと反応させる工程が、ジイソシアン酸トルエン、ジイソシアン酸４，４’−ジフェニルメタン、ジイソシアン酸１，６−ヘキサメチレン、ジイソシアン酸イソホロン、およびジイソシアン酸ヘキサメチレンからなる群より選択されるジイソシアネートを利用する、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記イソシアネートでエンドキャップされたポリオールを第二のポリオールと反応させる工程が、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、アジピン酸ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、テトラエチレングリコール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、１，２，４−ブタントリオール、グリセロール、トリメチロールプロパン、１，２，５−ヘキサントリオール、１，２，６−ヘキサントリオール、ポリカプロラクトントリオール、ポリラクチドトリオール、４，４’−ジヒドロキシフェニルプロパン、４，４’−ジヒドロキシフェニルメタン、ビス（ヒドロキシエチル）テレフタレート、シクロヘキサンジメタノール、フランジメタノール、ペンタエリトリトール、グルコース、スクロース、ソルビトール、ポリプロピレンオキシドとのポリエチレンオキシドコポリマー、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される第二のポリオールを利用する、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記ポリウレタンを前記第二のポリイソシアネートと反応させる工程が、４，４’−オキシビス（イソシアン酸フェニル）、ジイソシアン酸２，４−トルエン、ジイソシアン酸２，６−トルエン、ジイソシアン酸２，２’−ジフェニルメタン、ジイソシアン酸２，４’−ジフェニルメタン、ジイソシアン酸４，４’−ジフェニルメタン、ジイソシアン酸ジフェニルジメチルメタン、ジイソシアン酸ジベンジル、ジイソシアン酸ナフチレン、ジイソシアン酸フェニレン、ジイソシアン酸キシリレン、ジイソシアン酸テトラメチルキシリレン、ジイソシアン酸２，４，６−トリメチル−１，３−フェニレン、ジイソシアン酸テトラメチレン、ジイソシアン酸ヘキサメチレン、ジイソシアン酸リジン、２−メチルペンタン−１，５−ジイソシアネート、３−メチルペンタン−１，５−ジイソシアネート、ジイソシアン酸２，２，４−トリメチルヘキサメチレン、ジイソシアン酸イソホロン、ジイソシアン酸シクロヘキサン、ジイソシアン酸水素化キシリレン、ジイソシアン酸水素化ジフェニルメタン、ジイソシアン酸水素化トリメチルキシリレン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるジイソシアネートを利用する、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
前記少なくとも１種の発泡制御剤が、疎水性成分を含有し、必要に応じてキャリアビヒクルと組み合わせられており、必要に応じて乳化剤と組み合わせられている、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記疎水性成分が、処理済シリカ、蝋、シリコーン、シリコーン誘導体、ジオール、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記キャリアビヒクルが、鉱油、植物油、シリコーン油、アルコール、グリコール、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され、そして前記乳化剤が、エトキシ化アルキルフェノール、ソルビタンエステル、ポリエチレングリコールエステル、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
前記キャリアビヒクルが、流動パラフィン、飽和炭化水素の混合物、環状炭化水素、扁桃油、杏仁油、アボカド油、ヒマシ油、硬化ヒマシ油、ヤシ油、硬化ヤシ脂肪グリセリド、トウモロコシ油、マツヨイグサ油、ホホバ油、アマニ油、オリーブ油、パーム油、落花生油、ナタネ油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、ヒマワリ油、麦芽油、綿実油、パーム核油、ポリジメチルシロキサン、環状ジメチルポリシロキサン、ジメチコノール、エタノール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、キシリトール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され、そして前記乳化剤が、ノニルフェノールエトキシレート、トリステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、ラウリン酸ソルビタン、オレイン酸ソルビタン、ポリエチレングリコールステアリルエーテル、ステアリン酸ポリエチレングリコール、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、パルミトステアリン酸ポリエチレングリコール、ジラウリン酸ポリエチレングリコール、ジオレイン酸ポリエチレングリコール、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１３】
前記発泡制御剤が、前記生体適合性組成物の約０．０５重量％〜約２重量％の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の組成物を用いて製造された生体適合性組成物を含有する、生体適合性接着剤。
【請求項１５】
請求項１に記載の組成物を用いて製造された生体適合性組成物を含有する、生体適合性封止剤。
【請求項１６】
請求項１に記載の組成物を用いることにより製造された生体適合性組成物であって、創傷を閉鎖するための、生体適合性組成物。
【請求項１７】
請求項１に記載の組成物を用いることにより製造された生体適合性組成物であって、動物組織における空隙を充填するための、生体適合性組成物。
【請求項１８】
請求項１に記載の組成物を用いることにより製造された生体適合性組成物であって、動物組織の表面に医療デバイスを接着させるための、生体適合性組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、マトリックスを形成し得る生体適合性ポリマーを製造するための方法、およびこれらのポリマーの、外科手術用接着剤または封止剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、縫合糸を接着による結合で置き換えること、または縫合糸を接着による結合で増強することに、興味が増大している。この興味の増大の理由としては、以下が挙げられる：（１）修復が達成され得る潜在的な速度；（２）結合物質が完全な閉鎖を行い、これにより流体の浸出を防止する能力；および（３）組織の過度の変形なしで結合を形成する可能性。
【０００３】
しかし、当該分野における研究は、外科手術用接着剤が外科医により認容されるためには、これらの接着剤が多数の特性を有するべきであることを明らかにしている。これらの接着剤は、高い初期粘着、および生存組織に迅速に結合する能力を示さなければならず；結合強度は、結合の欠損より前に組織の欠損を引き起こすように充分に強いべきであり；この接着剤は、橋架け（ある実施形態においては、透過性の可撓性の橋架け）を形成するべきであり；そしてこの接着剤の橋架けおよび／またはその代謝産物は、局部的な組織毒性の影響も発癌性の影響も引き起こさないべきである。
【０００４】
組織接着剤または組織封止剤として有用な数種の材料が、現在利用可能である。現在入手可能な１つの型の接着剤は、シアノアクリレート接着剤である。しかし、シアノアクリレート接着剤は、分解して、望ましくない副生成物（例えば、ホルムアルデヒド）を生成し得るという可能性がある。シアノアクリレート接着剤の別の欠点は、これらの接着剤の有用性を制限し得る高い弾性係数を有し得ることである。
【０００５】
現在利用可能な別の型の組織封止剤は、ウシ供給源および／またはヒト供給源から誘導された成分を利用する。例えば、フィブリン封止剤が利用可能である。しかし、あらゆる天然物質の場合と同様に、この材料の変動性が頻繁に観察されており、そしてこの封止剤は天然タンパク質から誘導されるので、ウイルスの伝染の問題が存在し得る。
【０００６】
生体適合性の合成接着剤および／または合成封止剤の開発が行われている。上記天然物質より優れたこれらの物質の利点は、一貫性、およびウイルス伝染の危険性の低下である。いくつかの現在の接着剤および／または封止剤としては、ポリウレタンマトリックスベースの接着剤および／または封止剤が挙げられる。いくつかの場合において、発泡または気泡発生が、これらのマトリックスの形成の際に起こり得る。泡および／または気泡の形成に関する１つの潜在的な問題は、これらの気泡が得られるマトリックス中に捕捉され、このマトリックス中に分散した欠陥（すなわち、弱化の点）の形成を生じ得ることである。このような欠陥はまた、得られるマトリックスの粘着および／または接着の強度を低下させ得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、これらの潜在的な欠陥の形成を最小にし、そして得られる接着剤および／または封止剤の物理的性質を最大にする、生物学的な合成接着剤および／または合成封止剤を製造するための改善された方法を開発することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記課題を解決するために、本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目Ａ１）
生体適合性組成物を調製するための組成物であって、該組成物は、少なくとも１種のイソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーと、少なくとも一種の発泡制御剤とを含有し；
該組成物が組織に塗布されると、該組成物の該少なくとも１種のイソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーが該組織と反応し、そして該組織中の水との接触の際に架橋し、これによって該生体適合性組成物を形成し、該生体適合性組成物は、該発泡制御剤の存在によって損なわれない強度プロフィールを有する、組成物。
【０００９】
（項目Ａ２）
項目Ａ１に記載の組成物の少なくとも１種のイソシアネート官能性プレポリマーを調製する方法であって、該方法は、
第一のポリオールを第一のポリイソシアネートと反応させて、イソシアネートでエンドキャップされたポリオールを生成する工程であって、該第一のポリオールは、ポリエーテルポリオール、ポリカプロラクトンポリオール、および多価アルコールからなる群より選択され、そして該第一のポリイソシアネートは、芳香族ジイソシアネート、脂肪族ジイソシアネート、および脂環式ジイソシアネートからなる群より選択される、工程；
該イソシアネートでエンドキャップされたポリオールを第二のポリオールと反応させて、ポリウレタンを生成する工程；ならびに
該ポリウレタンを第二のポリイソシアネートと反応させて、イソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーを生成する工程、
を包含する、方法。
【００１０】
（項目Ａ３）
上記第一のポリオールを上記第一のポリイソシアネートと反応させる工程が、ポリエーテルポリオール、ポリカプロラクトンポリオール、多価アルコール、ポリアルキレンジオキシド、ポロキサマー、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される第一のポリオールを反応させる工程を包含する、項目Ａ２に記載の方法。
【００１１】
（項目Ａ４）
上記第一のポリオールを上記第一のポリイソシアネートと反応させる工程が、ポリアルキレンオキシドと脂肪族二カルボン酸との反応生成物を含む第一のポリオールを反応させる工程を包含する、項目Ａ２に記載の方法。
【００１２】
（項目Ａ５）
上記第一のポリオールを上記第一のポリイソシアネートと反応させる工程が、４，４’−オキシビス（イソシアン酸フェニル）、ジイソシアン酸２，４−トルエン、ジイソシアン酸２，６−トルエン、ジイソシアン酸２，２’−ジフェニルメタン、ジイソシアン酸２，４’−ジフェニルメタン、ジイソシアン酸４，４’−ジフェニルメタン、ジイソシアン酸ジフェニルジメチルメタン、ジイソシアン酸ジベンジル、ジイソシアン酸ナフチレン、ジイソシアン酸フェニレン、ジイソシアン酸キシリレン、ジイソシアン酸テトラメチルキシリレン、ジイソシアン酸２，４，６−トリメチル−１，３−フェニレン、ジイソシアン酸テトラメチレン、ジイソシアン酸ヘキサメチレン、ジイソシアン酸リジン、２−メチルペンタン−１，５−ジイソシアネート、３−メチルペンタン−１，５−ジイソシアネート、ジイソシアン酸２，２，４−トリメチルヘキサメチレン、ジイソシアン酸イソホロン、ジイソシアン酸シクロヘキサン、ジイソシアン酸水素化キシリレン、ジイソシアン酸水素化ジフェニルメタン、ジイソシアン酸水素化トリメチルキシリレン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるジイソシアネートを利用する、項目Ａ２に記載の方法。
【００１３】
（項目Ａ６）
上記第一のポリオールを上記第一のポリイソシアネートと反応させる工程が、ジイソシアン酸トルエン、ジイソシアン酸４，４’−ジフェニルメタン、ジイソシアン酸１，６−ヘキサメチレン、ジイソシアン酸イソホロン、およびジイソシアン酸ヘキサメチレンからなる群より選択されるジイソシアネートを利用する、項目Ａ２に記載の方法。
【００１４】
（項目Ａ７）
上記イソシアネートでエンドキャップされたポリオールを第二のポリオールと反応させる工程が、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、アジピン酸ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、テトラエチレングリコール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、１，２，４−ブタントリオール、グリセロール、トリメチロールプロパン、１，２，５−ヘキサントリオール、１，２，６−ヘキサントリオール、ポリカプロラクトントリオール、ポリラクチドトリオール、４，４’−ジヒドロキシフェニルプロパン、４，４’−ジヒドロキシフェニルメタン、ビス（ヒドロキシエチル）テレフタレート、シクロヘキサンジメタノール、フランジメタノール、ペンタエリトリトール、グルコース、スクロース、ソルビトール、ポリプロピレンオキシドとのポリエチレンオキシドコポリマー、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される第二のポリオールを利用する、項目Ａ２に記載の方法。
【００１５】
（項目Ａ８）
上記ポリウレタンを上記第二のポリイソシアネートと反応させる工程が、４，４’−オキシビス（イソシアン酸フェニル）、ジイソシアン酸２，４−トルエン、ジイソシアン酸２，６−トルエン、ジイソシアン酸２，２’−ジフェニルメタン、ジイソシアン酸２，４’−ジフェニルメタン、ジイソシアン酸４，４’−ジフェニルメタン、ジイソシアン酸ジフェニルジメチルメタン、ジイソシアン酸ジベンジル、ジイソシアン酸ナフチレン、ジイソシアン酸フェニレン、ジイソシアン酸キシリレン、ジイソシアン酸テトラメチルキシリレン、ジイソシアン酸２，４，６−トリメチル−１，３−フェニレン、ジイソシアン酸テトラメチレン、ジイソシアン酸ヘキサメチレン、ジイソシアン酸リジン、２−メチルペンタン−１，５−ジイソシアネート、３−メチルペンタン−１，５−ジイソシアネート、ジイソシアン酸２，２，４−トリメチルヘキサメチレン、ジイソシアン酸イソホロン、ジイソシアン酸シクロヘキサン、ジイソシアン酸水素化キシリレン、ジイソシアン酸水素化ジフェニルメタン、ジイソシアン酸水素化トリメチルキシリレン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるジイソシアネートを利用する、項目Ａ２に記載の方法。
【００１６】
（項目Ａ９）
上記少なくとも１種の発泡制御剤が、疎水性成分を含有し、必要に応じてキャリアビヒクルと組み合わせられており、必要に応じて乳化剤と組み合わせられている、項目Ａ１に記載の組成物。
【００１７】
（項目Ａ１０）
上記疎水性成分が、処理済シリカ、蝋、シリコーン、シリコーン誘導体、ジオール、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目Ａ９に記載の組成物。
【００１８】
（項目Ａ１１）
上記キャリアビヒクルが、鉱油、植物油、シリコーン油、アルコール、グリコール、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され、そして上記乳化剤が、エトキシ化アルキルフェノール、ソルビタンエステル、ポリエチレングリコールエステル、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目Ａ９に記載の組成物。
【００１９】
（項目Ａ１２）
上記キャリアビヒクルが、流動パラフィン、飽和炭化水素の混合物、環状炭化水素、扁桃油、杏仁油、アボカド油、ヒマシ油、硬化ヒマシ油、ヤシ油、硬化ヤシ脂肪グリセリド、トウモロコシ油、マツヨイグサ油、ホホバ油、アマニ油、オリーブ油、パーム油、落花生油、ナタネ油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、ヒマワリ油、麦芽油、綿実油、パーム核油、ポリジメチルシロキサン、環状ジメチルポリシロキサン、ジメチコノール、エタノール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、キシリトール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され、そして上記乳化剤が、ノニルフェノールエトキシレート、トリステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、ラウリン酸ソルビタン、オレイン酸ソルビタン、ポリエチレングリコールステアリルエーテル、ステアリン酸ポリエチレングリコール、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、パルミトステアリン酸ポリエチレングリコール、ジラウリン酸ポリエチレングリコール、ジオレイン酸ポリエチレングリコール、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目Ａ９に記載の組成物。
【００２０】
（項目Ａ１３）
上記発泡制御剤が、上記生体適合性組成物の約０．０５重量％〜約２重量％の量で存在する、項目Ａ１に記載の組成物。
【００２１】
（項目Ａ１４）
項目Ａ１に記載の組成物を用いて製造された生体適合性組成物を含有する、生体適合性接着剤。
【００２２】
（項目Ａ１５）
項目Ａ１に記載の組成物を用いて製造された生体適合性組成物を含有する、生体適合性封止剤。
【００２３】
（項目Ａ１６）
項目Ａ１に記載の組成物を用いることにより製造された生体適合性組成物であって、創傷を閉鎖するための、生体適合性組成物。
【００２４】
（項目Ａ１７）
項目Ａ１に記載の組成物を用いることにより製造された生体適合性組成物であって、動物組織における空隙を充填するための、生体適合性組成物。
【００２５】
（項目Ａ１８）
項目Ａ１に記載の組成物を用いることにより製造された生体適合性組成物であって、動物組織の表面に医療デバイスを接着させるための、生体適合性組成物。
【００２６】
本発明は、以下の項目も提供する。
【００２７】
（項目Ｂ１）
方法であって、
少なくとも１種のイソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーを、少なくとも一種の発泡制御剤と接触させる工程；
該少なくとも１種のイソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーを、少なくとも１種の発泡制御剤と一緒に組織に塗布する工程；および
該少なくとも１種のイソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーを、該組織と反応させる工程、
を包含し、該少なくとも１種のイソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーが、該組織中の水との接触の際に架橋し、これによって生体適合性組成物を形成し、該生体適合性組成物は、該発泡制御剤の存在によって損なわれない強度プロフィールを有する、方法。
【００２８】
（項目Ｂ２）
上記少なくとも１種のイソシアネート官能性プレポリマーが、
第一のポリオールを第一のポリイソシアネートと反応させて、イソシアネートでエンドキャップされたポリオールを生成する工程であって、該第一のポリオールは、ポリエーテルポリオール、ポリカプロラクトンポリオール、および多価アルコールからなる群より選択され、そして該第一のポリイソシアネートは、芳香族ジイソシアネート、脂肪族ジイソシアネート、および脂環式ジイソシアネートからなる群より選択される、工程；
該イソシアネートでエンドキャップされたポリオールを第二のポリオールと反応させて、ポリウレタンを生成する工程；ならびに
該ポリウレタンを第二のポリイソシアネートと反応させて、イソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーを生成する工程、
を包含する方法によって調製される、項目Ｂ１に記載の方法。
【００２９】
（項目Ｂ３）
上記第一のポリオールを上記第一のポリイソシアネートと反応させる工程が、ポリエーテルポリオール、ポリカプロラクトンポリオール、多価アルコール、ポリアルキレンジオキシド、ポロキサマー、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される第一のポリオールを反応させる工程を包含する、項目Ｂ２に記載の方法。
【００３０】
（項目Ｂ４）
上記第一のポリオールを上記第一のポリイソシアネートと反応させる工程が、ポリアルキレンオキシドと脂肪族二カルボン酸との反応生成物を含む第一のポリオールを反応させる工程を包含する、項目Ｂ２に記載の方法。
【００３１】
（項目Ｂ５）
上記第一のポリオールを上記第一のポリイソシアネートと反応させる工程が、４，４’−オキシビス（イソシアン酸フェニル）、ジイソシアン酸２，４−トルエン、ジイソシアン酸２，６−トルエン、ジイソシアン酸２，２’−ジフェニルメタン、ジイソシアン酸２，４’−ジフェニルメタン、ジイソシアン酸４，４’−ジフェニルメタン、ジイソシアン酸ジフェニルジメチルメタン、ジイソシアン酸ジベンジル、ジイソシアン酸ナフチレン、ジイソシアン酸フェニレン、ジイソシアン酸キシリレン、ジイソシアン酸テトラメチルキシリレン、ジイソシアン酸２，４，６−トリメチル−１，３−フェニレン、ジイソシアン酸テトラメチレン、ジイソシアン酸ヘキサメチレン、ジイソシアン酸リジン、２−メチルペンタン−１，５−ジイソシアネート、３−メチルペンタン−１，５−ジイソシアネート、ジイソシアン酸２，２，４−トリメチルヘキサメチレン、ジイソシアン酸イソホロン、ジイソシアン酸シクロヘキサン、ジイソシアン酸水素化キシリレン、ジイソシアン酸水素化ジフェニルメタン、ジイソシアン酸水素化トリメチルキシリレン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるジイソシアネートを利用する、項目Ｂ２に記載の方法。
【００３２】
（項目Ｂ６）
上記第一のポリオールを上記第一のポリイソシアネートと反応させる工程が、ジイソシアン酸トルエン、ジイソシアン酸４，４’−ジフェニルメタン、ジイソシアン酸１，６−ヘキサメチレン、ジイソシアン酸イソホロン、およびジイソシアン酸ヘキサメチレンからなる群より選択されるジイソシアネートを利用する、項目Ｂ２に記載の方法。
【００３３】
（項目Ｂ７）
上記イソシアネートでエンドキャップされたポリオールを第二のポリオールと反応させる工程が、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、アジピン酸ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、テトラエチレングリコール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、１，２，４−ブタントリオール、グリセロール、トリメチロールプロパン、１，２，５−ヘキサントリオール、１，２，６−ヘキサントリオール、ポリカプロラクトントリオール、ポリラクチドトリオール、４，４’−ジヒドロキシフェニルプロパン、４，４’−ジヒドロキシフェニルメタン、ビス（ヒドロキシエチル）テレフタレート、シクロヘキサンジメタノール、フランジメタノール、ペンタエリトリトール、グルコース、スクロース、ソルビトール、ポリプロピレンオキシドとのポリエチレンオキシドコポリマー、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される第二のポリオールを利用する、項目Ｂ２に記載の方法。
【００３４】
（項目Ｂ８）
上記ポリウレタンを上記第二のポリイソシアネートと反応させる工程が、４，４’−オキシビス（イソシアン酸フェニル）、ジイソシアン酸２，４−トルエン、ジイソシアン酸２，６−トルエン、ジイソシアン酸２，２’−ジフェニルメタン、ジイソシアン酸２，４’−ジフェニルメタン、ジイソシアン酸４，４’−ジフェニルメタン、ジイソシアン酸ジフェニルジメチルメタン、ジイソシアン酸ジベンジル、ジイソシアン酸ナフチレン、ジイソシアン酸フェニレン、ジイソシアン酸キシリレン、ジイソシアン酸テトラメチルキシリレン、ジイソシアン酸２，４，６−トリメチル−１，３−フェニレン、ジイソシアン酸テトラメチレン、ジイソシアン酸ヘキサメチレン、ジイソシアン酸リジン、２−メチルペンタン−１，５−ジイソシアネート、３−メチルペンタン−１，５−ジイソシアネート、ジイソシアン酸２，２，４−トリメチルヘキサメチレン、ジイソシアン酸イソホロン、ジイソシアン酸シクロヘキサン、ジイソシアン酸水素化キシリレン、ジイソシアン酸水素化ジフェニルメタン、ジイソシアン酸水素化トリメチルキシリレン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるジイソシアネートを利用する、項目Ｂ２に記載の方法。
【００３５】
（項目Ｂ９）
上記少なくとも１種の発泡制御剤が、疎水性成分を含有し、必要に応じてキャリアビヒクルと組み合わせられており、必要に応じて乳化剤と組み合わせられている、項目Ｂ１に記載の方法。
【００３６】
（項目Ｂ１０）
上記疎水性成分が、処理済シリカ、蝋、シリコーン、シリコーン誘導体、ジオール、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目Ｂ９に記載の方法。
【００３７】
（項目Ｂ１１）
上記キャリアビヒクルが、鉱油、植物油、シリコーン油、アルコール、グリコール、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され、そして上記乳化剤が、エトキシ化アルキルフェノール、ソルビタンエステル、ポリエチレングリコールエステル、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目Ｂ９に記載の方法。
【００３８】
（項目Ｂ１２）
上記キャリアビヒクルが、流動パラフィン、飽和炭化水素の混合物、環状炭化水素、扁桃油、杏仁油、アボカド油、ヒマシ油、硬化ヒマシ油、ヤシ油、硬化ヤシ脂肪グリセリド、トウモロコシ油、マツヨイグサ油、ホホバ油、アマニ油、オリーブ油、パーム油、落花生油、ナタネ油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、ヒマワリ油、麦芽油、綿実油、パーム核油、ポリジメチルシロキサン、環状ジメチルポリシロキサン、ジメチコノール、エタノール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、キシリトール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され、そして上記乳化剤が、ノニルフェノールエトキシレート、トリステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、ラウリン酸ソルビタン、オレイン酸ソルビタン、ポリエチレングリコールステアリルエーテル、ステアリン酸ポリエチレングリコール、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、パルミトステアリン酸ポリエチレングリコール、ジラウリン酸ポリエチレングリコール、ジオレイン酸ポリエチレングリコール、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目Ｂ９に記載の方法。
【００３９】
（項目Ｂ１３）
上記発泡制御剤が、上記生体適合性組成物の約０．０５重量％〜約２重量％の量で存在する、項目Ｂ１に記載の方法。
【００４０】
（項目Ｂ１４）
項目Ｂ１に記載のプロセスによって製造された生体適合性組成物を含有する、生体適合性接着剤。
【００４１】
（項目Ｂ１５）
項目Ｂ１に記載のプロセスによって製造された生体適合性組成物を含有する、生体適合性封止剤。
【００４２】
（項目Ｂ１６）
創傷を閉鎖するための方法であって、
項目Ｂ１に記載の方法によって製造された生体適合性組成物を該創傷に塗布する工程；および
該生体適合性組成物を固化させ、これによって該創傷を閉鎖する工程、
を包含する、方法。
【００４３】
（項目Ｂ１７）
動物組織における空隙を充填するための方法であって、
項目Ｂ１に記載の方法によって製造された生体適合性組成物を該空隙に適用する工程；および
該生体適合性組成物を固化させ、これによって該空隙を充填する工程、
を包含する、方法。
【００４４】
（項目Ｂ１８）
動物組織の表面に医療デバイスを接着させるための方法であって、
項目Ｂ１に記載の方法により製造された生体適合性組成物を、該デバイス、該表面、またはこれらの両方に塗布する工程；
該デバイスと、生体適合性組成物と、表面とを互いに接触させる工程；および
該生体適合性組成物を固化させ、これによって該デバイスと表面とを互いに接着させる工程、
を包含する、方法。
【００４５】
生体適合性組成物を製造するための方法が提供される。この生体適合性組成物は、イソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーを、発泡制御剤と組み合わせて含有する。この発泡制御剤は、この生体適合性組成物中での気泡および／または泡の形成を減少させ、これによって、この生体適合性組成物の物理的性質を増強する。この発泡制御剤の存在は、この生体適合性組成物の強度を損なわない。本開示の方法により調製される組成物は、医療用途／外科手術用途のための接着剤または封止剤として使用され得る。
【００４６】
（要旨）
本開示は、外科手術用接着剤および／または封止剤として使用するために適切なポリマー組成物、ならびにこれらの組成物における発泡制御剤の使用を提供する。これらの組成物を形成するための方法もまた、提供される。ある実施形態において、本開示の方法は、少なくとも１種のイソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーを、少なくとも１種の発泡制御剤と接触させる工程、この少なくとも１種のイソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーを少なくとも１種の発泡制御剤と一緒に組織に接触させる工程、およびこの少なくとも１種のイソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーをこの組織と反応させる工程を包含し、この少なくとも１種のイソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーは、組織中の水との接触の際に架橋し、これによって生体適合性組成物を形成し、この生体適合性組成物は、発泡制御剤の存在によって損なわれない強度プロフィールを有する。
【００４７】
ある実施形態において、少なくとも１種のイソシアネート末端を有するプレポリマーは、第一のポリオール（例えば、ポリエーテルポリオール、ポリカプロラクトンポリオール、および多価アルコール）を、第一のポリイソシアネート（例えば、芳香族ジイソシアネート、脂肪族ジイソシアネート、および脂環式ジイソシアネート）と反応させて、イソシアネートでエンドキャップされたポリオールを生成する工程、このイソシアネートでエンドキャップされたポリオールを第二のポリオールと反応させてポリウレタンを生成する工程、ならびにこのポリウレタンを第二のポリイソシアネートと反応させてイソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーを生成する工程によって、調製され得る。
【００４８】
これらの生体適合性組成物を含有する生体適合性接着剤および生体適合性封止剤もまた、提供される。これらの組成物を用いて、創傷を閉鎖するための方法、動物組織における空隙を充填するための方法、および動物組織の表面に医療用デバイスを接着させるための方法もまた、提供される。
【発明の効果】
【００４９】
本発明により、潜在的な欠陥の形成を最小にし、そして得られる接着剤および／または封止剤の物理的性質を最大にする、生物学的な合成接着剤および／または合成封止剤が製造される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５０】
本開示の種々の実施形態は、図を参照しながら以下に記載される。
【００５１】
（詳細な説明）
本開示は、組織接着剤および／または組織封止剤として使用するための生体適合性組成物を製造するための方法に関する。これらの方法によって製造される生体適合性組成物は、生体適合性かつ非免疫原性であり得る。これらの生体適合性組成物は、組織の縁部を接着させるため、組織における空気／流体の漏出部を封止するため、医療用デバイス（すなわち、移植物）を組織に接着させるため、および組織の補強（例えば、組織における空隙または欠陥の封止または充填）のために使用され得る。これらの生体適合性組成物は、動物（ヒトを含む）の生存組織および／または肉に塗布され得る。
【００５２】
科学界では、用語「肉」と「組織」との用法の間はある程度区別され得るが、これらの用語は、本発明の接着剤組成物および／または封止剤組成物が医療分野において患者の処置のために利用されると当業者が理解する一般的な支持層をいう場合、本明細書中で交換可能に使用される。本明細書中で使用される場合、「組織」としては、皮膚、骨、ニューロン、軸索、軟骨、血管、角膜、筋肉、筋膜、脳、前立腺、乳房、子宮内膜、肺、膵臓、小腸、血液、肝臓、精巣、卵巣、頚部、結腸、胃、食道、脾臓、リンパ節、骨髄、腎臓、末梢血、胚組織、および／または腹水組織が挙げられ得るが、これらに限定されない。
【００５３】
本開示は、発泡制御剤をイソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーと混ぜ合わせる工程を包含し、このイソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーが本開示の接着剤または封止剤を形成する際に気泡および／または泡の形成を減少させる。本明細書中で使用される場合、用語「発泡制御剤」、「消泡剤」、「泡消し剤」および／または「泡止め剤」は、交換可能に使用され得、そして本開示の接着剤または封止剤における気泡または泡を不安定化させ、そして／あるいは気泡または泡の形成を防止するために、プレポリマーに添加される任意の薬剤または化合物を包含する。本開示の接着剤および／または封止剤中の泡を排除すること、あるいはあらゆる気泡のサイズ分布を制御することによって、本明細書中で企図されるような発泡制御剤の使用は、この発泡制御剤を用いて調製される接着剤および／または封止剤の物理的性質を有意に増強し得る。
【００５４】
本開示に従って利用され得る適切な発泡制御剤としては、疎水性成分が挙げられるが、これらに限定されず、必要に応じて、キャリアビヒクルおよび／または乳化剤と組み合わせられる。適切な疎水性成分の例としては、処理済シリカ（例えば、メチル化シリカおよびトリメチル化シリカ）、蝋（例えば、パルミチン酸ラウリルおよびステアリン酸ステアリル）、シリコーン（シロキサン（例えば、ポリジアルキルシロキサン（ポリジメチルシロキサンが挙げられる）、環状シロキサン（シクロペンタンシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサシロキサン、ジメチルシクロシロキサンが挙げられる）、シリコーン誘導体（例えば、トリメチルシロキシシリケート、セテアリールメチコン、ジメチコン、ジメチコンコポリオール、シクロメチコン、シメチコン）が挙げられる）、ジオール（例えば、アセチレンジオール、アルカンジオール、およびテトラメチルドデシンジオール）、これらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。他の物質と組み合わせて利用される場合、この疎水性成分は、発泡制御剤の成分のうちで最も界面活性が高い成分であり得る。
【００５５】
ある実施形態において、シリコーン発泡制御剤（例えば、ＮｕＳｉｌ  ＭＥＤ−３４０（ＮｕＳｉｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＬＬＣ，Ｃａｒｐｉｎｔｅｒｉａ、ＣＡ製）、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎｔｉｆｏａｍ  Ａ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎｔｉｆｏａｍ  Ｃ．Ｅｍｕｌｓｉｏｎ、またはＤＳＰ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎ（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ製））が利用され得る。他の実施形態において、非シリコーン発泡制御剤（例えば、ＳＵＲＦＹＮＯＬ（登録商標）ＭＤ−２０消泡剤（Ａｉｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ａｌｌｅｎｔｏｗｎ，ＰＡ製））が利用され得る。このような発泡制御剤は、非常に疎水性であり得、従って、水と非混和性であり得る。いくつかの場合において、このような発泡制御剤は、低い表面張力（約１５ｍＮ／ｍ〜約２５ｍＮ／ｍ、ある実施形態においては、約２０ｍＮ／ｍ）を有し得、これにより、これらの発泡制御剤は非常に界面活性が高くなる。
【００５６】
他の実施形態において、非シリコーンアセチレンジオールベースの界面活性剤が、疎水性成分として利用され得る。このような界面活性剤は、低い分子量および分枝形状を有し得、これにより、優れたぬれおよび優れた発泡制御のために望ましい、低い動的表面張力が提供され得る。
【００５７】
存在する場合、適切なキャリアビヒクルとしては、鉱油（例えば、流動パラフィンおよび鉱物原料（例えば、石油、リグニンタール、コールタール、木材、および泥炭）から得られる蒸留生成物（これらは、飽和炭化水素、環状炭化水素、これらの組み合わせの混合物であり得る）など）；植物油（例えば、扁桃油、杏仁核油、アボカド油、ヒマシ油、硬化ヒマシ油、ヤシ油、硬化ヤシ脂肪グリセリド、トウモロコシ油、マツヨイグサ油、ホホバ油、アマニ油、オリーブ油、パーム油、落花生油、ナタネ油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、ヒマワリ油、麦芽油、綿実油、パーム核油、これらの組み合わせなど）；シリコーン油（例えば、ポリアルキルシロキサン（ポリジメチルシロキサンが挙げられる）、環状ジメチルポリシロキサン（例えば、シクロメチコン、シクロペンタシロキサン、ジメチコノールこれらの組み合わせなど）；アルコール（エタノール、メタノール、ソルビトール、グリセロール、キシリトール、ポリオール、これらの組み合わせなどが挙げられる）；グリコール（アルキレングリコール（例えば、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ジメチレングリコール、これらの組み合わせなど）が挙げられる）；水；上記のものの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。キャリアビヒクルは、本開示のマトリックスが接着剤または封止剤を形成する際に、このマトリックスに疎水性成分を均質に移動させることを補助し得る。
【００５８】
本開示に従って利用され得る適切な乳化剤としては、例えば、エトキシ化アルキルフェノール（例えば、ノニルフェノールエトキシレート）、ソルビタンエステル（例えば、トリステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、ラウリン酸ソルビタン、オレイン酸ソルビタン）、ポリエチレングリコールエーテル（例えば、ポリエチレングリコールステアリルエーテル）、ポリエチレングリコールエステル（例えば、ステアリン酸ポリエチレングリコール、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、パルミトステアリン酸ポリエチレングリコール、ジラウリン酸ポリエチレングリコール、ジオレイン酸ポリエチレングリコール）、これらの組み合わせなどが挙げられる。乳化剤は、キャリア中での疎水性成分の分布、およびこれらの乳化剤が適用され得るマトリックス全体への発泡制御剤の分布を最適にすることを補助し得る。
【００５９】
ある実施形態において、発泡制御剤は、イソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーに添加され得る。当業者に理解されるように、イソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーのイソシアネート末端は、組織との接触の際に水と反応し、これによって、二酸化炭素およびアミン基を生成する。このアミン基は、最初に、他のイソシアネート末端基と反応して強い尿素結合を形成し得、一方で、二酸化炭素は、形成するポリウレタンから逃れようとする（部分的に、このポリウレタンの低い密度に起因する）。この反応が続くにつれて、二酸化炭素ガスの気泡が形成され続け、一方で、このポリマーの粘度が、部分的に架橋に起因して増加する。その結果、二酸化炭素ガスの気泡は、このポリマーの内部に捕捉され得、発泡／気泡形成を生じ、これにより、気泡がポリマーマトリックス全体に分布する。泡および／または気泡の形成に関する１つの問題は、これらの気泡が、得られるマトリックスに捕捉され得、このマトリックス中に分散した欠陥（すなわち、弱化の点）を形成することである。このような欠陥はまた、得られるマトリックスの粘着強度および接着強度を低下させ得、そして低い弾性率および破壊強度を有するマトリックスを生じ得る。したがって、本明細書中に記載されるような発泡制御剤の添加は、欠陥の量が減少した所望の物理的性質を有する接着剤および／または封止剤を形成するために利用され得、これらの発泡制御剤は、このような接着剤および／または封止剤中での気泡および／または泡の形成を減少させ得る。
【００６０】
生体適合性イソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーは、本開示の接着剤および／または封止剤を形成するために利用され得るが、ある実施形態において、イソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーは、生体適合性ポリオールベースであり得る。このようなプレポリマーは、当業者の知識の範囲内である。
【００６１】
例えば、ある実施形態において、第一の生体適合性ポリオールは、ポリイソシアネートでエンドキャップされ得る。次いで、得られるイソシアネートでエンドキャップされたポリオールは、第二のポリオールと反応して、ポリウレタンを生成し得る。次いで、得られるポリウレタンは、さらなるポリイソシアネートと反応して、イソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーを生成し得る。組織に塗布すると、このイソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーのイソシアネート末端は、この組織中の水と反応し得、これによって、本開示の接着剤および／または封止剤を形成する。
【００６２】
第一のポリオールとして使用するために有用な生体適合性ポリオールとしては、ポリエーテルポリオール、ポリカプロラクトンポリオール、および多価アルコール（例えば、グリセロール、トリメチロールプロパン、ヘキサン−１，２，６−トリオール、ペンタエリトリトール、ソルビトール、マンニトール）、ポリアルキレンオキシド（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ジエチレングリコール）、ならびにポロキサマー（例えば、ポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）とのポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）コポリマー（例えば、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）としてＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｍｔ．Ｏｌｉｖｅ，ＮＪ）から市販されているトリブロックＰＥＯ−ＰＰＯコポリマー））が挙げられる。ある実施形態において、上記のものの組み合わせが、第一のポリオールとして利用され得る。
【００６３】
第一のポリオールの分子量は、生体適合性組成物の意図される最終用途（すなわち、接着剤としてか封止剤としてか）に依存して変動し得る。いくつかの実施形態において、ポリオールの分子量は、約１００ｇ／ｍｏｌ〜約１０，０００ｇ／ｍｏｌ、ある実施形態においては、約１３０ｇ／ｍｏｌ〜約２，０００ｇ／ｍｏｌであり得る。いくつかの有用な実施形態において、ポリオールの分子量は、約２００ｇ／ｍｏｌ〜約１，０００ｇ／ｍｏｌであり得る。第一のポリオールがＰＥＧである場合、約２００〜約１０００、ある実施形態においては、約４００〜約９００の分子量を有するＰＥＧを利用することが望ましくあり得る。適切なＰＥＧは、種々の供給源から、ＰＥＧ  ２００、ＰＥＧ  ４００、ＰＥＧ  ６００、およびＰＥＧ  ９００の指定で市販されている。
【００６４】
ある実施形態において、第一のポリオールは、上記ポリアルキレンオキシドを、脂肪族ジカルボン酸またはこれらの反応性誘導体と組み合わせて含有し得る。適切な脂肪族ジカルボン酸としては、約２個〜約１０個の炭素原子を有するものが挙げられ、例えば、セバシン酸、アゼライン酸、スベリン酸、ピメリン酸、アジピン酸、グルタル酸、コハク酸、マロン酸、シュウ酸、ドデカン酸、およびこれらの組み合わせである。脂肪族ジカルボン酸の適切な誘導体としては、例えば、塩化オキサリル、塩化マロニル、塩化スクシニル、塩化グルタリル、塩化アジポイル、二塩化アジポイル、塩化スベロイル、塩化ピメロイル、塩化セバコイル、および／またはこれらの組み合わせが挙げられる。本明細書中で使用される場合、脂肪族二カルボン酸は、上記二酸とそれらの誘導体との両方を包含する。
【００６５】
ポリアルキレンオキシドおよび脂肪族二カルボン酸は、任意の順序で混ぜ合わせられ得る。いくつかの実施形態において、これらの成分は、一度に混ぜ合わせられ得る。他の実施形態において、これらの成分は、例えば、一方の成分に他方の成分を、約０．５ｍｌ／分〜約２０ｍｌ／分で、ある実施形態においては、約２ｍｌ／分〜約１５ｍｌ／分で滴下することによって、経時的に混ぜ合わせられ得る。
【００６６】
ある実施形態において、ポリアルキレンオキシドと脂肪族二カルボン酸とを混ぜ合わせることを補助するために、機械的攪拌を利用することが望ましくあり得る。当業者の知識の範囲内の任意の方法が利用され得、これらの方法としては、例えば、ブレンド、混合、攪拌などが挙げられる。ブレンド、混合、攪拌などは、約５０分間〜約１０００分間、ある実施形態においては、約１００分間〜約８００分間の時間にわたって行われ得る。混合および／またはブレンドおよび／または攪拌は、約２００回転／分（ｒｐｍ）〜約６００ｒｐｍ、ある実施形態においては、約３００ｒｐｍ〜約５００ｒｐｍの速度で行われ得る。
【００６７】
上記２つの成分の混ぜ合わせは、適切な温度（約−７０℃〜約６５℃、ある実施形態においては、約−２０℃〜約５５℃、他の実施形態においては、約０℃〜約４５℃）に、約１時間〜約１２０時間、ある実施形態においては、約２時間〜約７２時間にわたって維持され得る。
【００６８】
ある実施形態において、上記２つの成分は、不活性雰囲気（例えば、窒素）下で混ぜ合わせられ得る。
【００６９】
第一のポリオールがポリアルキレンオキシドおよび脂肪族二カルボン酸を含有する場合、このポリアルキレンオキシドは、第一のポリオールの約７０重量％〜約１００重量％、ある実施形態においては、第一のポリオールの約７５重量％〜約９５重量％の量で存在し得、一方で、脂肪族二カルボン酸の量は、第一のポリオールの約０重量％〜約３０重量％、ある実施形態においては、約５重量％〜約２５重量％の量で存在し得る。
【００７０】
いくつかの実施形態において、第一のポリオールとして利用される脂肪族ポリエステルマクロマーは、塩化アジポイルをＰＥＧ（例えば、ＰＥＧ  ６００）と混ぜ合わせることによって、形成され得る。
【００７１】
ある実施形態において、アルミナを脂肪族ポリエステルマクロマーに添加することが望ましくあり得る。このアルミナは、酸性であっても、塩基性であっても、中性であってもよい。ある実施形態において、中性アルミナが使用され得る。脂肪族ポリエステルマクロマーに添加されるアルミナの量は、脂肪族ポリエステルマクロマーの約１０重量％〜約１５０重量％、ある実施形態においては、脂肪族ポリエステルマクロマーの約５０重量％〜約１００重量％で変動し得る。
【００７２】
選択されると、第一のポリオールは、ポリイソシアネートと反応して、イソシアネートでエンドキャップされたポリオールを生成し得る。ポリオールをエンドキャップするために適切なイソシアネートとしては、芳香族ポリイソシアネート、脂肪族ポリイソシアネート、および脂環式ポリイソシアネートが挙げられ、ある実施形態においては、ジイソシアネートである。例としては、脂肪族ジイソシアネート（例えば、４，４’−オキシビス（イソシアン酸フェニル）、ジイソシアン酸２，４−トルエン、ジイソシアン酸２，６−トルエン、ジイソシアン酸２，２’−ジフェニルメタン、ジイソシアン酸２，４’−ジフェニルメタン、ジイソシアン酸４，４’−ジフェニルメタン、ジイソシアン酸ジフェニルジメチルメタン、ジイソシアン酸ジベンジル、ジイソシアン酸ナフチレン、ジイソシアン酸フェニレン、ジイソシアン酸キシリレンまたはジイソシアン酸テトラメチルキシリレン）；脂肪族ジイソシアネート（例えば、ジイソシアン酸２，４，６−トリメチル−１，３−フェニレン（ＤＥＳＭＯＤＵＲＳ（登録商標）として販売されている）、ジイソシアン酸テトラメチレン、ジイソシアン酸ヘキサメチレン、ジイソシアン酸リジン、２−メチルペンタン−１，５−ジイソシアネート、３−メチルペンタン−１，５−ジイソシアネートまたはジイソシアン酸２，２，４−トリメチルヘキサメチレン）；および脂環式ジイソシアネート（例えば、ジイソシアン酸イソホロン、ジイソシアン酸シクロヘキサン、ジイソシアン酸水素化キシリレン、ジイソシアン酸水素化ジフェニルメチレン、またはジイソシアン酸水素化トリメチルキシリレン）が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態において、上記のイソシアネートの組み合わせが利用され得る。
【００７３】
いくつかの有用な実施形態において、ジイソシアン酸トルエン（ＴＤＩ）、ジイソシアン酸４，４’−ジフェニルメタン（ＭＤＩ）、ジイソシアン酸１，６−ヘキサメチレン（ＨＭＤＩ）およびジイソシアン酸イソホロン（ＩＰＤＩ）などのジイソシアネートが、ポリオールをエンドキャップするために利用され得る。ジイソシアン酸ヘキサメチレンなどの脂肪族ジイソシアネートが、いくつかの実施形態において利用され得る。
【００７４】
ジイソシアネート対第一のポリオールの比は、約１：１〜約１０：１、ある実施形態においては、約２：１〜約６：１であり得る。いくつかの実施形態において、ジイソシアネート対ポリオールの比は、約２：１〜約４：１であり得る。
【００７５】
本開示に従って、ジイソシアネートおよび第一のポリオールが、混ぜ合わせられ得、そしてエンドキャップ反応が進行する。ジイソシアネートおよび第一のポリオールは、当業者の知識の範囲内の任意の手段（混合または攪拌が挙げられる）によって混ぜ合わせられ得る。１つの実施形態において、ジイソシアネートおよび第一のポリオールは、約１時間〜約２４時間、ある実施形態においては約２時間〜約１８時間、他の実施形態においては約３時間〜約８時間の間、攪拌することによって混ぜ合わせられ得る。
【００７６】
ジイソシアネートおよび第一のポリオールは、エンドキャップ反応の速度を増強するために、約４０℃〜約１４０℃の温度、ある実施形態においては約５０℃〜約１３０℃の温度、他の実施形態においては約６０℃〜約１２０℃の温度で加熱され得る。
【００７７】
いくつかの実施形態において、ジイソシアネートおよび第一のポリオールは、不活性雰囲気（例えば、窒素）下で混合され得る。
【００７８】
ある実施形態において、本開示の得られるジイソシアネート官能性化合物は、以下の式：
ＯＣＮ−Ｘ−ＨＮＣＯＯ−（Ｒ−Ａ）ｎ−Ｒ−ＯＯＣＮＨ−Ｘ−ＮＣＯ    （Ｉ）
の化合物であり得る。この式において、Ｘは、脂環式基、脂肪族基、または芳香族基であり；Ａは（存在する場合）、脂肪族二カルボン酸またはその誘導体から誘導される基であり；Ｒは、各存在において同じであっても異なっていてもよく、そしてポリアルキレンオキシドから誘導される基であり得；そしてｎは、約０〜約１０、ある実施形態においては、約１〜約４の数である。
【００７９】
エンドキャップ反応が起こった後に、第二のポリオールが添加されて、イソシアネートでエンドキャップされたポリオールの遊離イソシアネート基と反応し得る。イソシアネートでエンドキャップされたポリオールの遊離イソシアネートと反応し得る適切な第二のポリオールとしては、多価アルコール（例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール）、ポリアルキレンオキシド（例えば、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）、アジピン酸ＰＥＧ、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール（「ＰＰＧ」）、テトラエチレングリコール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、１，２，４−ブタントリオール、グリセロール、トリメチロールプロパン、１，２，５−ヘキサントリオール、１，２，６−ヘキサントリオール、ポリカプロラクトントリオール、ポリラクチドトリオール、４，４’−ジヒドロキシフェニルプロパン、４，４’−ジヒドロキシフェニルメタン、ビス（ヒドロキシエチル）テレフタレート、シクロヘキサンジメタノール、フランジメタノール、ペンタエリトリトール、グルコース、スクロース、ソルビトール）、ならびにこのようなポリオールとポリプロピレンオキシドおよび／またはエチレンオキシドとの反応生成物が挙げられるが、これらに限定されない。利用され得る他のポリオールとしては、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）コポリマーとポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）とのポロキサマーなどのポロキサマー（例えば、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）としてＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｍｔ．Ｏｌｉｖｅ，ＮＪ）から市販されているトリブロックＰＥＯ−ＰＰＯコポリマー）が挙げられる。上記ポリオールの組み合わせが、ある実施形態において利用され得る。この反応の結果は、ポリウレタンである。
【００８０】
第二のポリオールは、約５０〜約５０００、ある実施形態においては、約１００〜約３０００の重量平均分子量を有し得、そして約２〜約６の官能性を有し得る。
【００８１】
いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコールが、第二のポリオールとして利用され得る。本明細書中で使用される場合、ポリエチレングリコールとは、一般に、約５０，０００未満の分子量を有するポリマーをいう。ＰＥＧは、本開示の合成組成物において、優れた水保持力、可撓性および粘度を提供する。ポリエチレングリコールの分子量は、生体適合性組成物の意図される最終用途（すなわち、接着剤であるか封止剤であるか）に依存して、変動し得る。いくつかの実施形態において、第二のポリオールとして利用されるＰＥＧの分子量は、約１００〜約２０，０００、ある実施形態においては、約５００〜約１０，０００、他の実施形態においては、約１，０００〜約５，０００であり得る。
【００８２】
第二のポリオール対ジイソシアネートでエンドキャップされたポリオールの比は、約１：１〜約２０：１、ある実施形態においては、約２：１〜約６：１、他の実施形態においては、約２：１〜約４：１であり得る。
【００８３】
ある実施形態において、第二のポリオールおよびイソシアネートでエンドキャップされたポリオールは、約１時間〜約７２時間、ある実施形態においては、約２時間〜約２４時間、他の実施形態においては、約３時間〜約１８時間の間、攪拌することによって、混ぜ合わせられ得る。
【００８４】
第二のポリオールおよびイソシアネートでエンドキャップされたポリオールは、官能基化反応の速度を増強するために、約４０℃〜約１００℃の温度、ある実施形態においては、約５０℃〜約８０℃の温度、他の実施形態においては、約５５℃〜約７０℃の温度で、加熱され得る。
【００８５】
第二のポリオールと、ジイソシアネートでエンドキャップされたポリオールの遊離イソシアネートとの反応が完了した後に、第二のポリイソシアネートが、得られたポリウレタンに添加され得、そしてこのポリウレタンの第二のポリオールの遊離ヒドロキシル末端基と反応し、これによって、イソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーを形成する。これらのポリウレタンの遊離ヒドロキシ末端基と反応することによってこれらのポリウレタンをさらに官能基化するための第二のポリイソシアネートとして利用され得る適切なイソシアネートとしては、イソシアネート官能性ポリオールの生成について上に記載されたものが挙げられる。ある実施形態において、ジイソシアン酸トルエン（ＴＤＩ）、ジイソシアン酸４，４’−ジフェニルメタン（ＭＤＩ）、ジイソシアン酸２，４，６−トリメチル−１，３−フェニレン、ジイソシアン酸１，６−ヘキサメチレン（ＨＭＤＩ）およびジイソシアン酸イソホロン（ＩＰＤＩ）などのジイソシアネートが、これらのヒドロキシ末端基をさらに官能基化するための第二のイソシアネートとして利用され得る。ジイソシアン酸ヘキサメチレンなどの脂肪族ジイソシアネートが、いくつかの実施形態において利用され得る。
【００８６】
第二のポリイソシアネート対ポリウレタンの比は、約２：１〜約２０：１、ある実施形態においては、約２：１〜約１０：１、他の実施形態においては、約２：１〜約４：１であり得る。
【００８７】
ある実施形態において、第二のポリイソシアネートおよびポリウレタンは、約１時間〜約２４時間、ある実施形態においては、約２時間〜約１８時間、他の実施形態においては、約３時間〜約８時間にわたって攪拌することによって、混ぜ合わせられ得る。
【００８８】
第二のポリイソシアネートおよびポリウレタンは、官能基化反応の速度を増強するために、約４０℃〜約１４０℃の温度、ある実施形態においては、約５０℃〜約１２０℃の温度、他の実施形態においては、約６０℃〜約１００℃の温度で加熱され得る。
【００８９】
いくつかの場合において、第二のポリオールと、イソシアネートでエンドキャップされた物質の遊離イソシアネートとの、ポリウレタンを形成する反応、およびこのポリウレタンとさらなるポリイソシアネートとの反応は、少なくとも部分的に、同時に起こる。
【００９０】
得られたイソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーは、線状であっても、分岐構造または星型構造を有してもよい。イソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーの分子量は、約２００〜約５０，０００、ある実施形態においては、約５００〜約２０，０００、他の実施形態においては、約１０００〜約１０，０００であり得る。
【００９１】
本開示の接着剤および／または封止剤を形成するために利用される、イソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーおよび発泡制御剤は、当業者の知識の範囲内の任意の方法を利用して混ぜ合わせられ得る。これらの方法としては、混合、ブレンドなどが挙げられる。例えば、いくつかの実施形態において、イソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーおよび発泡制御剤は、スパチュラなどの単純なデバイスを用いる混合を使用して、混ぜ合わせられ得る。他の実施形態において、イソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーおよび発泡制御剤は、これらの２つの成分を第一の注射器に単に入れ、そしてこの第一の注射器の内容物を第二の注射器に押し出し、続いてこの第二の注射器の内容物をこの第一の注射器に押し出し、そしてこのプロセスをこれらの２つの注射器の間で、これらの成分が混合されるまで繰り返すことによって、混ぜ合わせられ得る。
【００９２】
従って、いくつかの実施形態において、イソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーは、投与前に、発泡制御剤と混ぜ合わせられ得、この場合、この発泡制御剤は、イソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーの投与およびインサイチュでの接着剤または封止剤の形成まで、その機能を果たさない。
【００９３】
他の実施形態において、イソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーは、投与の時点で発泡制御剤と混ぜ合わせられ得る。例えば、アセチレン性ジオールベースの発泡制御剤をイソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーと投与の時点で混ぜ合わせることは、有用であり得る。イソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーと発泡制御剤とを投与の時点で混ぜ合わせるための方法は、当業者の知識の範囲内であり、そして例えば、イソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーおよび発泡制御剤を、従来の接着剤ディスペンサーから分配することが挙げられ、これは代表的に、このディスペンサーより前に、第一の成分と第二の成分との混合を提供する。このようなディスペンサーは、例えば、米国特許第４，９７８，３３６号、同第４，３６１，０５５号、同第４，９７９，９４２号、同第４，３５９，０４９号、同第４，８７４，３６８号、同第５，３６８，５６３号、および同第６，５２７，７４９号に開示されており、これらの各々の全開示は、本明細書中に参考として援用される。
【００９４】
イソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーに添加される発泡制御剤の量は、生体適合性組成物（すなわち、この発泡制御剤が添加される接着剤／封止剤マトリックス）の約０．０５重量％〜約２重量％、ある実施形態においては、この発泡制御剤が添加される接着剤／封止剤マトリックスの約０．１重量％〜約０．６重量％で変動し得る。
【００９５】
本開示の組成物（すなわち、発泡制御剤と組み合わせたイソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマー）は、患者に導入され得、ここで、封止および／または接着される組織中の水分への曝露の際に、これらの組成物はインサイチュで架橋して、生体適合性の接着剤または封止剤を形成する。イソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーは、三次元のゲル様マトリックスを急速に形成し、このマトリックスは、医療手順の間の外科手術時間／手術時間の全体を短縮する。発泡制御剤は、得られるマトリックス中での気泡および／または泡の形成を減少させるかまたは排除し、これによって、このマトリックス中の欠陥および弱点を減少させ、そしてこのマトリックスの物理的性質を増強する。
【００９６】
発泡制御剤と組み合わせたイソシアネート官能性ポリウレタンから得られる本開示の組成物は、縫合糸、ステープル、クランプなどの代わりに、またはこれらと組み合わせて、医療／外科手術の役割における使用のために適切な生体適合性組成物を形成するために使用され得る。１つの実施形態において、これらの生体適合性組成物は、機械的応力を引き起こし得る従来の道具の代わりに、繊細な組織（例えば、肺組織）を封止または接着させるために使用され得る。得られる生体適合性組成物はまた、組織における空気および／または流体の漏出部を封止するため、手術後の接着を防止するため、ならびに組織内の空隙および／または欠陥を充填するために、使用され得る。
【００９７】
本開示の生体適合性組成物はまた、薬物キャリアとして働き得、薬物の制御放出、および動物（特に、ヒト）における特定の位置への薬物の直接的な送達を可能にする。これらの組成物は合成物質であるので、被験体の組織における免疫反応が、減少し得るかまたは排除され得る。
【００９８】
生物学的に活性な薬剤が、本開示の組成物中に含有され得る。例えば、天然に存在するポリマー（コラーゲンなどのタンパク質が挙げられる）、およびグリコサミノグリカンなどの天然に存在する種々の多糖類の誘導体が、本開示の組成物に組み込まれ得る。これらの生物学的に活性な薬剤もまた官能基を含む場合、これらの官能基は、本開示のイソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーの遊離イソシアネート基と反応し得、これによって、得られる接着剤および／または封止剤に組み込まれる。
【００９９】
種々の任意の成分（医療薬剤が挙げられる）もまた、本開示の生体適合性組成物に添加され得る。抗菌安定特性を提供し、そして生体適合性組成物中での他の物質の分散を補助する、リン脂質界面活性剤が添加され得る。さらなる医療薬剤としては、抗菌剤、着色剤、防腐剤、または医療薬剤（例えば、タンパク質調製物およびペプチド調製物、解熱剤、消炎剤および鎮痛剤、抗炎症剤、血管拡張薬、抗高血圧剤および抗不整脈剤、低血圧剤、鎮咳剤、抗腫瘍薬、局所麻酔、ホルモン調製剤、喘息治療剤および抗アレルギー剤、抗ヒスタミン薬、抗凝固薬、鎮痙薬、大脳の循環および代謝の改質剤、抗うつ剤および抗不安薬、ビタミンＤ調製物、低血糖剤、抗潰瘍剤、睡眠薬、抗生物質、抗真菌剤、鎮静剤、気管支拡張剤、抗ウイルス剤および排尿障害剤）が挙げられる。
【０１００】
画像化剤（例えば、ヨウ素、硫酸バリウム、またはフッ素）もまた、本開示の組成物に組み合わせられて、画像化設備（Ｘ線、ＭＲＩ、および／またはＣＡＴスキャンが挙げられる）の使用による外科手術領域の可視化を可能にし得る。
【０１０１】
さらに、酵素が、本開示の生体適合性組成物に添加されて、分解速度を増加させ得る。適切な酵素としては、例えば、ペプチドヒドロラーゼ（例えば、エラスターゼ、カテプシンＧ、カテプシンＥ、カテプシンＢ、カテプシンＨ、カテプシンＬ、トリプシン、ペプシン、キモトリプシン、γ−グルタミルトランスフェラーゼ（γ−ＧＴＰ）など）；糖鎖ヒドロラーゼ（例えば、ホスホリラーゼ、ノイラミニダーゼ、デキストラナーゼ、アミラーゼ、リゾチーム、オリゴサッカラーゼなど）；オリゴヌクレオチドヒドロラーゼ（例えば、アルカリホスファターゼ、エンドリボヌクレアーゼ、エンドデオキシリボヌクレアーゼなど）が挙げられる。いくつかの実施形態において、酵素が添加される場合、この酵素は、その放出速度を制御するためのリポソームまたはマイクロスフェア内に含まれ得、これによって、本開示の接着剤組成物の分解速度を制御する。酵素をリポソームおよび／またはマイクロスフェアに組み込むための方法は、当業者の知識の範囲内である。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、加水分解または酵素により分解可能な少なくとも１つの結合が、イソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーに組み込まれ得る。加水分解により分解可能な結合としては、エステル結合、酸無水物結合、およびホスホエステル結合が挙げられるが、これらに限定されない。酵素により分解可能な結合としては、アミノ酸残基（例えば、−Ａｒｇ−、−Ａｌａ−、−Ａｌａ（Ｄ）−、−Ｖａｌ−、−Ｌｅｕ−、−Ｌｙｓ−、−Ｐｒｏ−、−Ｐｈｅ−、−Ｔｙｒ−、−Ｇｌｕ−など）、オリゴペプチドの二量体〜六量体（例えば、−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｌｌｙ−Ａｒｇ−、−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−、−Ａｒｇ−Ｖａｌ−（Ａｒｇ）２−、−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−、−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｒｇ−、−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−、−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−、−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）２−、−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−、−（Ａｌａ）３−、−（Ａｌａ）２−、−Ａｌａ−Ａｌａ（Ｄ）−、−（Ａｌａ）２−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−、−（Ｖａｌ）２−、−（Ａｌａ）２−Ｌｅｕ−、−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−、−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−、−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−、−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−、−（Ａｌａ）２−Ｐｈｅ−、−（Ａｌａ）２−Ｔｙｒ−、−（Ａｌａ）２−Ｈｉｓ−、−（Ａｌａ）２−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−、−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−、−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−、−（Ｇｌｕ）２−、−Ａｌａ−Ｇｌｕ−、−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−、−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−、−（Ａｒｇ）２）；Ｄ−グルコース、Ｎ−アセチルガラクトサミン、Ｎ−アセチルノイラミン酸、Ｎ−アセチルグルコサミン、Ｎ−アセチルマンノサミンまたはこれらのオリゴ糖；オリゴデオキシリボ核酸（例えば、オリゴデオキシアデニン、オリゴデオキシグアニン、オリゴデオキシシトシン、およびオリゴデオキシチミジン）；オリゴリボ核酸（例えば、オリゴアデニン、オリゴグアニン、オリゴシトシン、オリゴウリジン）などが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、酵素により分解可能な結合をイソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーに組み込むための反応スキームを容易に予測する。
【０１０３】
本開示の組成物は、ヒトおよび動物の多数の異なる医療用途（創傷閉鎖（外科手術切開および他の創傷が挙げられる）、医療デバイス（移植物が挙げられる）を組織に接着させるための接着剤、空隙充填剤、ならびに塞栓材料が挙げられるが、これらに限定されない）のために使用され得る。接着剤は、縫合糸、ステープル、クランプ、テープ、および／または包帯の代わりにか、あるいはこれらの補足としてかのいずれかで、組織を一緒に結合するために使用され得る。生体適合性組成物の接着剤としての使用は、現在の実施の間に通常必要とされる縫合糸を排除し得るか、または縫合糸の数をかなり減少させ得、そしてステープルおよび特定の型の縫合糸を引き続いて除去する必要性を排除し得る。従って、接着剤としての本開示の生体適合性組成物は、縫合糸、クランプまたは他の従来の組織閉鎖機構がさらなる組織損傷を引き起こし得る繊細な組織に対して使用するために、特に適切であり得る。
【０１０４】
２つの組織の縁部の接合を行うためには、これらの２つの縁部が近付けられ得、そして本開示の生体適合性組成物（すなわち、発泡制御剤と組み合わせたイソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマー）がそこに塗布され得る。次いで、この組成物が架橋する。この場合、本開示の生体適合性組成物は、創傷（外科手術切開を含む）を閉鎖するための接着剤として使用され得る。従って、本開示の生体適合性組成物は、創傷に塗布され得、そして硬化され得、これによって、この創傷を閉鎖する。
【０１０５】
別の実施形態において、本開示は、本開示の生体適合性組成物を使用して、組織の２つの縁部を閉鎖するのではなく、組織に医療デバイスを接着させるための方法に関する。いくつかの局面において、この医療デバイスとしては、移植物が挙げられる。他の医療デバイスとしては、ペースメーカー、ステントなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、医療デバイスの組成に依存して、コーティングが、この医療デバイス上に必要とされ得る。いくつかの場合において、このようなコーティングは、発泡制御剤と必要に応じて組み合わせた、本開示のイソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーを含有し得る。一般に、デバイスを動物組織の表面に接着させるためには、イソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーは、このデバイスに塗布されても、この組織表面に塗布されても、これらの両方に塗布されてもよい。次いで、デバイスと、イソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーと、組織表面とは、互いに接触させられ得、そしてこのイソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーが硬化され、これによって、このデバイスと組織表面とを互いに接着させる。ある実施形態において、発泡制御剤が、イソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーと同じ表面（すなわち、デバイスまたは組織表面）に塗布される。他の実施形態において、発泡制御剤は、イソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーとは異なる表面に塗布され得る。例えば、発泡制御剤が組織表面に塗布され得、イソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーがデバイスに塗布され得、そしてこれらの２つの成分は、これらのデバイスと組織とが互いに接触させられる際に混ぜ合わせられる。発泡制御剤とイソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマートとを投与の時点で混ぜ合わせるための類似の手段が、当業者に容易に明らかになり得る。
【０１０６】
本発明の生体適合性組成物はまた、外科手術後の接着を防止するために使用され得る。このような用途において、発泡制御剤と組み合わせたイソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーは、治癒プロセスの間に外科手術部位での接着の形成を防止する目的で、内部組織の表面上の層として塗布され得、そして硬化され得る。
【０１０７】
封止剤として使用される場合、本開示の生体適合性組成物は、外科手術手順の最中と後との両方に、出血または流体の漏出を防止または阻止するために、外科手術において使用され得る。この組成物はまた、肺の外科手術に関連する空気の漏出を防止するために、適用され得る。発泡制御剤と組み合わせたイソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーは、少なくとも組織のあらゆる欠陥を封止し、そしてあらゆる流体または空気の移動を遮断するために必要な量で、所望の領域に直接適用され得る。
【０１０８】
さらなる用途としては、生体適合性組成物の、縫合線またはステープル線における血液または他の流体の流出を防止または制御するために、組織を封止するための封止剤として使用することが挙げられる。別の実施形態において、これらの生体適合性組成物は、再建手術の間に、皮膚移植物を付着させ、そして組織フラップを位置決めするために使用され得る。なお別の実施形態において、これらの生体適合性組成物は、歯周の手術において、組織フラップを閉鎖するために使用され得る。
【０１０９】
組成物の塗布は、接着剤としてであっても封止剤としてであっても、他の添加剤ありであってもなしであっても、任意の従来の手段によってなされ得る。これらとしては、浸漬、ブラッシング、生体適合性組成物の直接的な組織表面への他の操作、あるいは表面への生体適合性組成物の噴霧が挙げられる。上記のように、いくつかの実施形態において、生体適合性組成物はまた、従来の接着剤ディスペンサーから分配され得る。
【０１１０】
他の実施形態において、特に、本開示の組成物が動物の身体の欠陥を充填するための空隙充填剤または封止剤として利用される場合、架橋の条件および程度をより正確に制御することが有利であり得る。従って、動物組織における空隙を充填するために使用する前に、この組成物を部分的に架橋させることが望ましくあり得る。このような場合には、本開示の組成物は、空隙または欠陥に適用され得、そして硬化され得、これによって、この空隙または欠陥を充填する。
【０１１１】
開腹外科手術においては、手、鉗子などによる塗布が企図される。内視鏡外科手術においては、この接着剤は、トロカールのカニューレを通して送達され得、そして当該分野において公知である任意のデバイスによって、その部位に広げられ得る。
【０１１２】
本開示の方法によって調製される組成物は、多数の有利な特性を有する。これらの生体適合性組成物は、柔軟なゲルマトリックスを迅速に形成し、組織の縁部または移植された医療デバイスの所望の位置への静止した位置決めを保証し、全体的に必要とされる外科手術／塗布時間を短縮する。この生体適合性組成物は、強力な粘着性結合を形成する。この組成物は、優れた機械的性能および強度を示し、一方で、生存組織に接着するために必要な柔軟性を維持する。この強度および柔軟性は、外科手術の組織縁部を移動させることなく、組織のある程度の移動を可能にする。さらに、この生体適合性組成物は、加水分解により分解可能な基または酵素により分解可能な結合が含まれる場合、生分解性であり得、分解組成物を、被験体の身体を安全に通過させる。
【０１１３】
本開示の接着剤および／または封止剤は、優れた強度および類似の物理的性質を有する。例えば、ブタ組織に塗布して重ねせん断（すなわち、２片の組織を分離するために必要とされる引く力）について試験すると、発泡制御剤と組み合わせてイソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーを含む本開示の組成物は、このような発泡制御剤を含まずにイソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーを含む組成物と比較して、重ねせん断の約５０％〜約１５０％の平均増加、ある実施形態においては、重ねせん断の約１００％〜約１４０％の平均増加を示す。これらの発泡制御剤は、得られる接着剤および／または封止剤における内部欠陥（すなわち、気泡）を最小にし、そして接着剤物質および／または封止剤物質の濡れ性を増強する（すなわち、接着剤物質および／または封止剤物質の表面張力を低下させる）。
【０１１４】
本明細書中に記載されるような発泡制御剤の使用は、このような発泡制御剤を用いて調製された生体適合性組成物の強度劣化プロフィール、ならびに／あるいはこれらの生体適合性組成物から得られた本開示の接着剤および／または封止剤の生体適合性を損なわないこともまた、見出された。このことは、幾分驚くべきことである。なぜなら、これらの発泡制御剤は、これらの特徴に対する有害な影響を有すると予測され得るからである。例えば、発泡制御剤などの添加剤は、接着剤系と反応性であり得、そして／または細胞傷害性因子を含有し得、これにより、このような添加剤を用いて製造された接着剤および／または封止剤の生体適合性が損なわれ得る。さらに、発泡制御剤などの添加剤は、接着剤および／または封止剤の表面に移動し得、これによって、この接着剤および／または封止剤が塗布される支持層への接着を損ない得る。しかし、これらの添加剤を含む本開示の接着剤および／または封止剤は、これらの有害な特徴を有さない。むしろ、本開示の組成物は、最小の膨潤を有し、そして経時的に直線の分解プロフィールを有し、これらの組成物を接着剤用途および封止剤用途のために適切にし、そして薬物送達ビヒクルとして有用にした。
【０１１５】
得られた本開示の生体適合性組成物は、安全であり、組織に対する増強された接着を有し、増強された安定性を有し、生体適合性であり、止血能力を有し、費用が低く、そして調製および使用が容易である。ポリマー成分の選択を変化させることによって、ゲル化時間が制御され得ると同様に、生体適合性組成物の強度および弾性が制御され得る。
【０１１６】
以下の実施例は、本開示の実施形態を説明するために提供される。これらの実施例は、説明のみを意図され、そして本開示の範囲を限定することを意図されない。また、部および百分率は、他に示されない限り、重量基準である。
【実施例】
【０１１７】
（実施例１）
塩化アジポイル（Ｆｌｕｋａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ．，Ｒｏｎｋｏｎｋｏｍａ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋから市販されている）を約２．９トル（約３８６．６Ｐａ）で約８８℃で減圧蒸留した。ＰＥＧ  ６００（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから市販されている）を約６５℃に約３時間加熱し、この間に、乾燥窒素をこのＰＥＧ  ６００に通気した。約２７５グラムのＰＥＧ  ６００を約７３０グラムのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した。約５３グラムのピリジンを約１９９グラムのＴＨＦに溶解した。このＰＥＧ  ６００の溶液を氷浴中で約１０分間、攪拌しながら冷却した。
【０１１８】
約５６グラムの塩化アジポイルを、約６５３ｍｌのＴＨＦに溶解した。この塩化アジポイルの溶液および上記ＰＥＧ  ６００の溶液を混ぜ合わせた。次いで、上記ピリジン溶液を、１分間あたり約１００滴の速度で滴下し、全てを添加した。この溶液を約２時間、攪拌しながら維持した。この溶液を、最初に氷浴中に維持した。この氷浴を周囲環境に置き、そして氷を室温にした。次いで、材料を濾過し、そしてその濾液を収集し、そしてＲＯＴＡＶＡＰＯＲ（登録商標）ロータリーエバポレーター（ＢＵＥＣＨＩ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＡＧ）を使用して、その体積が約７５％減少するまで濃縮した。次いで、その溶液を約２．５リットルのエチルエーテル中に沈殿させた。この沈殿物（アジピン酸ＰＥＧ  ６００）を減圧下で乾燥させた。
【０１１９】
上記のように生成した、約１９５グラムの抽出したアジピン酸ＰＥＧ  ６００（本明細書中で時々、分解性ＰＥＧと称される）を、約８０％の１，４−ジイソシアン酸トルエン（ＴＤＩ）（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ製）約１００グラムと混ぜ合わせた。アジピン酸ＰＥＧ  ６００およびＴＤＩを約６５℃まで加熱し、そして約１５０回転／分（ＲＰＭ）で約４時間、静止窒素下で混合した。加熱が完了したら、生じた生成物を、浴の温度を約５５℃まで低下させ、石油エーテルを添加し、そして約３００ｒｐｍで約２０分間混合し、続いてデカンテーションすること（この工程を３回繰り返した）により得た。得られた物質（ＴＤＩで官能基化されたアジピン酸ＰＥＧ  ６００）を減圧下に置き、そして約５０ミリトル（約６．７Ｐａ）未満で一晩乾燥させた。得られた生成物は、本開示のイソシアン酸官能性ポリウレタンプレポリマーであった。
【０１２０】
トリメチロールプロパン（ＴＭＰ）（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから市販されている）を約１１０℃まで約２時間加熱し、この間に、このＴＭＰに乾燥窒素を通気した。次いで、約１００グラムのＴＤＩで官能基化されたアジピン酸ＰＥＧ  ６００を、１グラムのＴＭＰと混ぜ合わせた。これらの物質を約６５℃まで加熱し、そして約５０ｒｐｍで、静止窒素下で約７２時間混合した。得られた物質を約２５℃まで冷却し、そして注射器に移し、これらの注射器をドライボックスに貯蔵した。最終物質である、本開示のイソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーを、イソシアネートレベルおよびＩＲ分析について試験した。最終ＮＣＯ値は、約３％であった。
【０１２１】
（実施例２）
発泡制御剤を、上記実施例１のイソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーに添加し、そしてコントロールとしての、未処理の実施例１のイソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーと比較した。利用した発泡制御剤は、ＳＵＲＦＹＮＯＬ（登録商標）  ＭＤ−２０（Ａｉｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ａｌｌｅｎｔｏｗｎ，ＰＡ）製の非シリコーン性の無溶媒液体消泡剤）であった。３つの未処理のイソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーを、コントロールとして利用した。種々の量のＳＵＲＦＹＮＯＬ（登録商標）  ＭＤ−２０を、約０．２グラムの、実施例１から得られた上記イソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーに添加した。コントロールと、消泡剤を含むイソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーとの両方を、重ねせん断試験に供した。
【０１２２】
要約すると、重ねせん断試験は、以下のとおりであった。コントロールと、消泡剤を含むイソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーとを、ブタ組織に塗布した。これらの接着剤のせん断力を、約１．５ｃｍ×４．５ｃｍの面積に切断したブタ小腸支持層を使用して試験した。サンプルを、約１．５ｃｍ×１ｃｍの面積に塗布した。もう１片の支持層を、接着剤を塗布した領域に重ねて置いた。約２０グラムの分銅を、両方の支持層の上に約３０秒間置き、物質の適切な接着を確実にし、そして接着剤の厚さを制御した。この接着剤を約４．５時間硬化させた。張力計を使用して、両方の支持層の間に生じる接着結合によって付与されるせん断力を測定した。
【０１２３】
コントロールと、消泡剤を含むイソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーとの両方についての重ねせん断試験の結果を、添加した消泡剤の量を含めて、以下の表１に示す：
【０１２４】
【表１】
2009006140.tif 000002
１％の発泡制御剤を用いて観察された結果に関して、いかなる理論によっても束縛されることを望まないが、発泡制御剤の増加は、接着剤をより疎水性にし、従って、重ねせん断が低く、より接着性を低くしたと考えられる。
【０１２５】
（実施例３）
第二の発泡制御剤を、実施例１において上で製造されたイソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーと混ぜ合わせた。この実施例において利用した消泡剤は、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ製のＤＳＰエマルジョン（シリコーンベースのエマルジョン消泡剤（８６％水およびポリジメチルシロキサン））であった。種々の量のＤＳＰエマルジョンを、上記実施例１の上記イソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマー０．２グラムに添加し、未処理のイソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーをコントロールとして利用した。コントロールと、消泡剤を含むイソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーとの両方を、実施例１において上に記載されたような重ねせん断試験に供した。コントロールと、消泡剤を含むイソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーとの両方についての結果を、添加した消泡剤の量を含めて、以下の表２に示す：
【０１２６】
【表２】
2009006140.tif 000003
上記表２からわかるように、０．５％または０．１％のＤＳＰエマルジョンを消泡剤として有するサンプルについての重ねせん断は、ほぼ２倍であった。
【０１２７】
消泡剤を含む上記サンプルをまた、細胞傷害性試験、体積膨潤、およびインビトロ強度プロフィール試験に供して、これらの分解プロフィールを決定した。
【０１２８】
細胞傷害性試験を、標準ＩＳＯ  １０９９３パート５の方法を使用して実施した。
【０１２９】
体積膨潤試験のために、接着剤フィルムを、乾燥した平坦なガラス表面に、ステンレス鋼のドクターブレードを用いてキャスティングした。ここで、その厚さを、備え付けのマイクロメーターを使用して正確に制御した。これらのフィルムを室温で約２４時間、フードの下で硬化させた。このゆっくりと硬化させる条件の目的は、気泡の形成（発泡）を最小にすることであった。気泡は、粗い不均質な表面をもたらし得、体積測定の不正確さを引き起こし得る。
【０１３０】
金属パンチを使用して、一定直径（約７．３ｍｍ）の円形フィルムを打ち抜いた。各フィルムの厚さおよび重量を測定し、その後、これらのフィルムを、１０ｍｌの緩衝溶液（約７．２という既知のｐＨを有する）を含む、別々のラベル付き容器に入れた。次いで、閉じたバイアルを３７℃の水浴に浸漬した。これらの結果は、１回の測定あたり、１つのサンプルあたり５つのフィルムの平均に基づいた（ｎ＝５）。
【０１３１】
これらのフィルムを、異なる時点で浴から取り出し、そしてペーパータオルで軽くたたくことによって乾燥させた。次いで、重量およびサイズの測定を行った。
【０１３２】
インビトロ強度プロフィール試験について、２つの剛性ポリウレタン試験ブロックをサンプルとして使用した。試験ブロックを水に浸漬し、その後、接着剤を塗布した。約０．０５ｍｌの接着剤を、シリンジポンプを使用して、１個の試験ブロックに塗布した。次いで、第二の試験ブロックを第二の試験ブロックに嵌合させ、そして２０グラムの分銅を、得られた構築物の上部で約５分間釣り合わせた。約１時間後、サンプルを、水を満たしたガラス瓶に２４時間入れ、その後、張力試験を行った。サンプルを、時刻０において、試験ブロックをＳｉｎｔｅｃｈ  １／Ｇ  ＭＴＳにねじ作用グリップを用いて設置し、そして破損するまで２インチ／分（５．０８ｃｍ／分）を負荷することにより、試験した。残りのサンプルをＳｏｒｅｎｓｏｎ緩衝液に浸漬し、そして次の時点での試験まで、３７℃の浴に入れた。
【０１３３】
これらの組成物は、生体適合性であり、消泡剤を欠くコントロールサンプルと比較して膨潤が小さく（Ｐ＝０．００３）、そして直線の分解プロフィールを有した。すなわち、消泡剤の添加は、この組成物の分解に有害な影響を与えなかった。
【０１３４】
（実施例４）
イソシアネート官能性プレポリマーのさらなるサンプルを、実施例１において上に記載されたように調製し、そしてさらなる消泡剤を用いて試験した。Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、組成物を調製する際の溶媒として使用した。
【０１３５】
利用した他の消泡剤は、０．５％のＭＥＤ−３４０（ＮｕＳｉｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｃａｒｐｉｎｅｒｉａ，ＣＡ）製のポリジメチルシロキサン泡止め剤）であった。いずれの消泡剤も含まない実施例１から得られたイソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーを、コントロールとして利用した。これらのサンプルを、実施例１において上に記載されたような重ねせん断試験に供した。重ねせん断試験の結果を、以下の表３に示す。
【０１３６】
【表３】
2009006140.tif 000004
（実施例５）
イソシアネート官能性プレポリマーを、２５％のエーテル成分をブタンジオールで置き換えて、実施例１において上に記載されたように調製した。最終物質の分解プロセスを遅くする目的で、このブタンジオールをポリマーに添加した。この物質を形成するために利用した成分を、以下の表４に示す。
【０１３７】
【表４】
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ＰＥＧ対塩化アジポイルの比は、約３：２であった。
【０１３８】
上記材料を、以下のように生成した。約１５５．５グラムのＰＥＧおよび約７．８９グラムのブタンジオールを、約３：１のモル比で、清浄な乾燥した１リットルのフラスコ中で一緒に乾燥させた。約２１８．６グラムのＴＨＦをこのフラスコに添加して、ＰＥＧおよびブタンジオールを溶解し、続いて、約３６．８３２グラムのピリジンを添加した。同時に、２リットルの２つ口フラスコに、約４４４．２８グラムのＴＨＦを入れ、続いて約４２．８３６グラムの塩化アジポイルを添加した。この２リットルのフラスコおよびその内容物を、氷浴に約１０分間入れることによって、このフラスコおよび内容物を冷却した。機械攪拌子をこの２リットルのフラスコに入れ、そしてＰＥＧ／ブタンジオール混合物を、１分間あたり約１２０滴の速度で滴下し、同時に機械攪拌子を、３時間、１分間あたり約１６５回転に設定した。この時間の後に、攪拌速度を１分間あたり約２５０回転に増加させ、攪拌を一晩続け、そのフラスコを氷浴中に入れたままにした。
【０１３９】
次いで、この物質を、微細なフィルタ漏斗を使用して濾過した。少量のＴＨＦをこの漏斗に通し、その後、生成物を濾過した。ＴＨＦを、ＲＯＴＡＶＡＰＯＲ（登録商標）ロータリーエバポレーターを使用して除去した。得られた物質を、約１リットルのエチルエーテルに沈殿させ、次いでデカンテーションし、そして（各洗浄について）１リットルのエチルエーテルで２回洗浄した。次いで、得られた物質であるＰＥＧ／ブタンジオールアジペートを、減圧オーブン中に約３日間入れ、あらゆる残留エチルエーテルを除去した。
【０１４０】
次いで、このように得られた物質を、実施例１において上に記載されたように、ＴＤＩで官能基化した。上記のように生成した約６９グラムの抽出したＰＥＧ／ブタンジオールアジペートを、約３６．３１グラムの２，４−ジイソシアン酸トルエン（ＴＤＩ）（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ製）と、実施例１に記載されるような条件に従って混ぜ合わせ、本開示のイソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーを得た。
【０１４１】
このプレポリマーを、約２７ｋＧｙ〜４５ｋＧｙの線量のγ放射線に曝露した。ＮＭＰ溶媒を含むプレポリマーのサンプル、およびＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎｔｉｆｏａｍ  Ａ化合物（本明細書中で時々、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ製のＤＣＭＡと称される）と組み合わせたＮＭＰを含むプレポリマーのサンプルをまた、γ放射線に曝露した。以下の表５は、これらのサンプルの、照射前と照射後との両方の重ねせん断結果および粘度を要約する。
【０１４２】
【表５】
2009006140.tif 000006
これらの同じサンプルをまた、実施例３において上に記載されたような細胞傷害性試験に供した。すべてのサンプルについて使用した培地（生理食塩水）の量は、２０ｍＬであり、これは、０．５ｇ／１０ｍＬの抽出比に対応する。滅菌サンプルは、約１ｇ／１０ｍＬの抽出比を使用した。インキュベーション期間の後、サンプルによるさらなる培地の取り込みを補償した。この試験の結果は、いずれのサンプルも、いかなる細胞傷害製も示さなかったことを示した。
【０１４３】
次いで、得られた本開示のイソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマー（この場合には、イソシアネート官能性ＰＥＧ／ブタンジオールアジペート）を、ポリカプロラクトントリオールと混ぜ合わせて、分岐ポリマーを形成した。約２６．１グラムのイソシアネート官能性ＰＥＧ／ブタンジオールアジペートを、約０．６グラムのポリカプロラクトントリオールと混ぜ合わせた。これらの２つを、約５０ｒｐｍの速度で、窒素下で、約６５℃の温度で約７２時間混合した。得られたポリマーは、ある実施形態において、接着剤または封止剤として利用され得た。
【０１４４】
（実施例６）
実施例２の消泡剤（ＳＵＲＦＹＮＯＬ（登録商標）  ＭＤ−２０）と組み合わせたイソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマー、および実施例３の消泡剤（ＤＳＰエマルジョン）と組み合わせたイソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーを、実施例３において上に記載されたような膨潤試験に供した。ＮａＨＣＯ３と組み合わせたイソシアネート官能性ポリウレタンプレポリマーを、コントロールとして利用した。サンプルを、０時間、４時間、２６時間、および９６時間において取り出し、これらの時点で、各サンプルの厚さ、直径、および重量を記録した。各期間におけるサンプルの体積を計算した。
【０１４５】
結果を、図１〜図１０に示す。図１〜図１０の、「Ａ」で標識された全てのデータは、同じ物質についてのものであった。この物質は、２個の塩化アジポイルと組み合わせた３個のＰＥＧ分子であり、得られたポリオール（ＰＥＧ−Ａｄ−ＰＥＧ−Ａｄ−ＰＥＧ）を、実施例１において上に記載されたように、ＴＤＩで官能基化し、そしてＴＭＰで分岐させた。上記実施例に関して添加されたような種々の発泡制御剤を、これらの図に特定する。図１、図２、図３、図９、および図１０の、「Ｈ」で標識されたサンプルは、骨格にブタンジオールを含む。これを、ポリオール（すなわち、ＰＥＧ）中のエーテル成分のうちの２５％を、実施例５において上に記載されたようにブタンジオールで置き換えることにより、生成した。図９および図１０において、Ａは、３ＰＥＧ：２Ａｄであり、Ｄは、４ＰＥＧ：１ＨＭＤＩ：１Ａｄであり、Ｅは、３ＰＥＧおよびブタンジオール：２Ａｄであり、Ｆは、３ＰＥＧ：１ＨＭＤＩ：１Ａｄであり、Ｇは、３ＰＥＧ，２Ａｄ（Ａとは異なる粘度）であり、そしてＨは、３ＰＥＧおよびブタンジオール：２Ａｄ（Ｅとは異なる粘度）であった。図１、図２、および図３の、添加剤を含む「Ａ」サンプルを、図４、図５、および図６の「Ａ」サンプルと（特に、Ａ平均（同じ厚さ）について）比較し得る。図１、図２、および図３の、添加剤を含む「Ｈ」サンプルを、図９および図１０の「Ｈ」サンプルと比較し得る。
【０１４６】
上記および他の種々の特徴および機能、またはこれらの代替例は、望ましくは、多くの他の異なるシステムまたは用途と組み合わせられ得ることが理解される。また、現在予期も予想もされない種々の代替例、改変、バリエーションまたは改善は、当業者によって後になされ得、これらもまた、添付の特許請求の範囲によって包含されることが意図されることもまた、理解される。特許請求の範囲に具体的に記載されない限り、請求項の工程または構成要素は、いずれの特定の順序、数、位置、サイズ、形状、角度、色、または材料についても、本明細書または他の任意の請求項によって示唆も意味もされるべきではない。
【図面の簡単な説明】
【０１４７】
【図１】図１は、本開示に従う組成物を用いて製造されたサンプルの厚さ、直径、重量および体積を示すデータの表である。
【図２】図２は、図１のサンプルの厚さ、直径、重量、および体積の経時的な変化の百分率を示すデータの表である。
【図３】図３は、図１に示されるサンプルの厚さ、直径、重量、および体積の経時的な変化の平均百分率を示すデータの表である。
【図４】図４は、本開示に従う組成物を用いて製造されたさらなるサンプルの厚さ、直径、重量、および体積を示すデータの表である。
【図５】図５は、図４のサンプルの厚さ、直径、重量、および体積の経時的な変化の百分率を示すデータの表である。
【図６】図６は、図４に示されるサンプルの厚さ、直径、重量、および体積の経時的な変化の平均百分率を示すデータの表である。
【図７】図７は、図４のサンプルの重量の経時的な変化の平均百分率を図示するグラフである。
【図８】図８は、図４のサンプルの体積の経時的な変化の平均百分率を図示するグラフである。
【図９】図９は、本開示に従う組成物を用いて製造されたさらなるサンプルの厚さ、直径、重量、および体積を示すデータの表である。
【図１０】図１０は、図９のサンプルの厚さ、直径、重量、および体積の経時的な変化の百分率を示すデータの表である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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