(57)【要約】【課題】  短時間でｐ−ニトロベンジル  （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（３Ｓ，５Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−５−（ジメチルアミノカルボニル）−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを単離する方法の提供。【解決手段】メロペネムの合成中間体として有用な、ｐ−ニトロベンジル  （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（３Ｓ，５Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−５−（ジメチルアミノカルボニル）−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートの富溶媒と貧溶媒を含有する溶液から単離を実施することにより、短時間で単離を完了することができる。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）；
【化１】
2009143808.tif 000005
で示されるｐ−ニトロベンジル  （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（３Ｓ，５Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−５−（ジメチルアミノカルボニル）−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートの富溶媒と貧溶媒を含有する溶液から前記式（１）で示される化合物を固体として取得することを特徴とする前記式（１）で示される化合物の単離方法。
【請求項２】
貧溶媒がハロゲン化されていない炭化水素類である請求項１に記載の単離方法。
【請求項３】
富溶媒がエステル類である請求項１または２のいずれかに記載の単離方法。
【請求項４】
貧溶媒の添加量は、化合物（１）が油状物として析出しない量である請求項１〜３のいずれかに記載の単離方法。
【請求項５】
貧溶媒の添加量が化合物（１）の富溶媒溶液に対し０．０１ｖ／ｖ倍量以上かつ１ｖ／ｖ倍量未満である請求項１〜４のいずれかに記載の単離方法。
【請求項６】
単離を行う温度が−３０〜４０℃である請求項１〜５のいずれかに記載の単離方法。
【請求項７】
単離を行う温度が−２５〜３０℃である請求項６に記載の単離方法。
【請求項８】
固体の析出が開始した後に温度を上昇させることを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の単離方法。
【請求項９】
固体の析出が開始した後に、温度を５〜４０℃上昇させる請求項８に記載の単離方法。
【請求項１０】
固体の析出が開始した後に貧溶媒を更に追加する請求項１〜９のいずれかに記載の単離方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルバペネム抗生物質である（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（ジメチルアミノカルボニル）−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（メロペネム）の合成中間体として有用な、ｐ−ニトロベンジル  （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（３Ｓ，５Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−５−（ジメチルアミノカルボニル）−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートの単離方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
下記一般式（１）：
【０００３】
【化２】
2009143808.tif 000002
で示されるｐ−ニトロベンジル  （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（３Ｓ，５Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−５−（ジメチルアミノカルボニル）−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートは、広範囲の病原菌に対して優れた抗菌作用を示し、かつ生体内での安定性にも優れていることから最も注目されているカルバペネム抗生物質である（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（ジメチルアミノカルボニル）−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（メロペネム）の有用な合成中間体として知られている（特許文献１）。
【０００４】
化合物（１）の単離方法はＷＯ２００５／１１８５８６（特許文献２）に開示されているが、アルキルアルカノエート単独溶媒から結晶化し、単離する方法では、単離操作の途中で貧溶媒を添加しても２０℃、７２時間以上もの長時間の撹拌を必要としており、工業規模での実施においては不十分なものであった。
【特許文献１】特開昭６０−１０４０８８号公報
【特許文献２】ＷＯ２００５／１１８５８６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明が解決しようとする課題は、短時間で効率よく、化合物（１）の単離を行い、取り扱いが容易な化合物（１）を取得する単離方法を見出すことである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、化合物（１）の単離方法に関して鋭意検討した結果、化合物（１）が油状物として析出しない量の貧溶媒の存在下、速やかな固体の析出が進行し、短時間で化合物（１）が単離できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は、前記式（１）で示されるｐ−ニトロベンジル  （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（３Ｓ，５Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−５−（ジメチルアミノカルボニル）−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートの富溶媒と貧溶媒を含有する溶液から前記式（１）で示される化合物を固体として取得することを特徴とする前記式（１）で示される化合物の単離方法に関するものである。
【発明の効果】
【０００８】
本発明は、カルバペネム抗生物質であるメロペネムの合成中間体の工業的に有利な単離方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下に本発明を詳しく述べる。
【００１０】
本発明は、富溶媒と貧溶媒を含有する溶液から下記一般式（１）：
【００１１】
【化３】
2009143808.tif 000003
（以下、化合物（１））で表される化合物を固体として取得することを特徴とする。富溶媒と貧溶媒を含有する溶液とは、富溶媒と貧溶媒を含有し、かつ化合物（１）が油状物や固体として析出せずに溶解した溶液である。本発明において、貧溶媒とは化合物（１）の溶解度が低い溶媒であり、富溶媒とは化合物（１）の溶解度が高い溶媒をさす。以下に具体的な溶媒を挙げて説明する。貧溶媒としては特に制限されないが、例えばハロゲン化されていない炭化水素類を挙げることができる。ハロゲン化されていない炭化水素類としては、炭素数５〜２０の鎖状または環状の脂肪族炭化水素類、炭素数６〜２０の芳香族炭化水素類が挙げられる。炭素数５〜２０の鎖状または環状の脂肪族炭化水素類としては、例えば、ペンタン、２−メチルペンタン、２，２−ジメチルペンタン、ｎ−ヘキサン、イソヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、イソオクタン、ｎ−デカンなどの鎖状飽和炭化水素類、シクロペンタン、メチルシクロペンタン、エチルシクロペンタン、プロピルシクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、プロピルシクロヘキサンなどの環状飽和炭化水素類、２−ペンテン、１−ヘキセン、シクロヘキセンなどの不飽和炭化水素類などを挙げることができる。炭素数６〜２０の芳香族炭化水素類としては、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｐ−キシレン、ｍ−キシレンなどが挙げられる。これらの溶媒は単独で用いてもよく、２種以上を用いてもよい。中でも鎖状または環状の飽和炭化水素類が好ましく、更に炭素数５〜１０の脂肪族炭化水素類またはそれらの混合溶媒が好ましく、特にｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタンが好ましい。
【００１２】
富溶媒としては特に制限されないが、例えばハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ニトリル類、エステル類及びケトン類を挙げることができる。ハロゲン化炭化水素類としてはジクロロメタン、１，１−ジクロロエタン、１,２−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、１，１，２−トリクロロエタン、エーテル類としてはテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ニトリル類としてはアセトニトリル、エステル類としては酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｓｅｃ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、酢酸ペンチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、ケトン類としては２−ブタノン、３−メチル−２−ブタノン、２−ペンタノン、４−メチル−２−ペンタノン、２−ヘキサノンなどが挙げられる。これらの溶媒は、単独で用いてもよく、２種以上用いてもよい。２種以上用いる場合はその混合比は特に制限されない。
【００１３】
中でも、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ケトン類が好適であり、特にハロゲン化炭化水素類、エステル類、ケトン類が好適である。ハロゲン化炭化水素類としては、特にジクロロメタンが好ましい。エステル類としては、酢酸エチルが好ましい。ケトン類としては、２−ブタノンが好ましい。
【００１４】
富溶媒と貧溶媒を含有する溶液は、均一溶液であってもよいし、化合物（１）が析出していなければ、富溶媒と貧溶媒が二相を形成していてもよい。好ましくは均一溶液である。
【００１５】
言うまでもなく、富溶媒と貧溶媒を含有する溶液は他の溶媒が悪影響のない範囲で存在してもよい。例えば、富溶媒と貧溶媒を含有する溶液は含水溶液や水飽和溶液であってもよいし、水が富溶媒と貧溶媒を含有する溶液と二相分離した状態で存在してもよい。
【００１６】
次に化合物（１）の富溶媒と貧溶媒を含有する溶液の調製方法について説明する。
【００１７】
まず、化合物（１）の富溶媒溶液を調製する。化合物（１）の富溶媒溶液は、化合物（１）を前述の富溶媒に添加して調製することもできるし、公知の方法で合成された化合物（１）の粗反応溶液そのものであってもよいし、該粗反応溶液に新たに富溶媒を添加して調製してもよい。また、化合物（１）の富溶媒溶液は、水（酸、塩基、塩などを含んでいても良い）による洗浄や濃縮による濃度調整を行ってもよい。
【００１８】
化合物（１）の富溶媒溶液の濃度は、使用する富溶媒により異なるが、化合物（１）が過飽和であることが好ましく、生産性や回収率などを考慮して通常は５〜３０ｗｔ％であることが好ましく、１０〜２５ｗｔ％が更に好ましい。富溶媒溶液が過飽和でない場合は、貧溶媒を添加することにより過飽和になればよい。
【００１９】
化合物（１）の富溶媒と貧溶媒を含有する溶液は、化合物（１）が溶解した富溶媒溶液に貧溶媒を添加する方法で調製することができる。貧溶媒の添加温度は、−３０〜４０℃が好ましく、−２５〜３０℃が更に好ましく、−２０〜０℃が特に好ましい。
【００２０】
貧溶媒を添加する方法は特に制限されず、一括添加でも逐次添加でもよい。逐次添加は貧溶媒を連続的に添加することに行ってもよいし、貧溶媒をいくつかに分割してそれらを順次添加することによって行ってもよい。逐次添加にかける時間は、添加時の温度、濃度や攪拌状態によって異なるが、生産性などの観点から上限は、２時間以内が普通であり、１時間以内で行ってもよく、更に３０分以内で行ってもよい。もちろん、貧溶媒に化合物（１）の富溶媒溶液を添加して化合物（１）の富溶媒と貧溶媒を含有する溶液を調製してもよい。
【００２１】
貧溶媒の添加量は、使用する富溶媒と貧溶媒の組み合わせや使用する化合物（１）の富溶媒溶液中の濃度により異なるため、都度最適な量を設定するのが好ましいが、通常化合物（１）の富溶媒溶液に対し、下限は、０．０１ｖ／ｖ倍量以上が好ましく、０．０２ｖ／ｖ倍量以上がさらに好ましく、０．０３ｖ／ｖ倍量以上が特に好ましい。上限は、１ｖ／ｖ倍量未満であり、０．５ｖ／ｖ倍量以下がさらに好ましく、０．３ｖ／ｖ倍量以下が特に好ましい。
【００２２】
貧溶媒を添加した後に、種晶を添加してもよい。種晶の使用量は、化合物（１）に対し０．０００１〜０．１ｗ／ｗ倍量の範囲から選ぶことができ、０．０００５〜０．０５ｗ/ｗ倍量が好ましい。
【００２３】
貧溶媒の添加は、通常撹拌を行いながら実施される。その際の撹拌の強さは、単位体積当たりの撹拌所要動力として、通常０．０５ｋＷ／ｍ3以上であり、好ましくは０．１ｋＷ／ｍ3以上であり、更に好ましくは０．３ｋＷ／ｍ3以上である。
【００２４】
上記条件で調整した富溶媒と貧溶媒とを含有する溶液から通常１０時間以内、好ましくは５時間以内、より好ましくは２時間以内、更に好ましくは１時間以内に固体の析出が開始する。
【００２５】
貧溶媒を添加した後の、富溶媒と貧溶媒とを含有する溶液は、冷却して固体を析出させてもよい。冷却する温度としては、化合物（１）が溶解した富溶媒溶液に貧溶媒を添加する温度以下であれば特に制限されないが、好ましくは５℃以下であり、更に好ましくは０℃以下である
固体の析出が開始した後、温度を上昇させると、析出した固体のスラリー性状を改善することができるので好ましい。温度上昇幅は、析出した化合物（１）の固体が消失してしまわない範囲であれば特に制限されないが、通常５〜４０℃、好ましくは５〜２０℃である。温度は上昇させたまま保持するのが好ましい。
【００２６】
更に回収率の観点から固体の析出が開始した後、貧溶媒を追加して固体の析出を完了させてもよい。
【００２７】
追加する貧溶媒の量は、使用する富溶媒と貧溶媒の組み合わせや使用する化合物（１）の富溶媒溶液中の濃度により異なるため、都度最適な量を設定するのが好ましいが、通常化合物（１）の貧溶媒と富溶媒を含有する溶液に対し０．０５〜５．０ｖ／ｖ倍量が好ましく、０．１〜２．０ｖ／ｖ倍量が更に好ましい。追加する貧溶媒は、富溶媒と貧溶媒とを含有する溶液に含まれる貧溶媒と同じものでもよいし、異なるものを用いてもよい。好ましくは、同じ貧溶媒である。
【００２８】
富溶媒と貧溶媒とを含有する溶液から固体の析出が開始した後、上記のように、同一温度に保持したり、温度上昇させたり、貧溶媒を追加するなどの操作を単独で行ってもよいし、適宜組み合わせて行ってもよい。もちろん、通常使用される晶析などの操作を実施してもよい。例えば、冷却操作、濃縮操作、溶剤置換操作、等の一般に用いられる晶析操作を、富溶媒と貧溶媒の種類により単独又は適宜組み合わせて実施する事ができる。
【００２９】
本発明の単離方法で得られた化合物（１）の固体は、一般的な固液分離操作により単離することができる。
【実施例】
【００３０】
以下に実施例、比較例及び参考例を用いて、本発明をより一層明らかにするが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３１】
（参考例１）
ｐ−ニトロベンジル  （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（３Ｓ，５Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−５−（ジメチルアミノカルボニル）−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（１）の富溶媒溶液の調製
【００３２】
【化４】
2009143808.tif 000004
ｐ−ニトロベンジル  （４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−ジフェニルホスホリルオキシ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート４０．０ｇと（２Ｓ，４Ｓ）−２−ジメチルアミノカルボニル−４−メルカプト−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−ピロリジン２５．０ｇをアセトニトリル１２０ｍｌに加え、撹拌しながら−１０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１０．５ｇを１０分かけて添加し、同温度で３時間撹拌した。反応液に、酢酸エチル２４０ｍｌ、水２００ｍｌを０〜７℃で加えて１０分攪拌した。水層を分離して得た有機層を０〜１０℃にて１０％食塩水２００ｍｌで２回、水２００ｍｌで１回洗浄して、化合物（１）の水飽和酢酸エチル溶液を得た。化合物（１）の濃度は１７ｗｔ％であった。
【００３３】
（実施例１）
化合物（１）の単離
参考例１で得られた化合物（１）の水飽和酢酸エチル溶液５０ｍｌを−７℃に冷却し、撹拌した。ｎ−ヘキサン４ｍｌを１３分で添加し、−７℃で撹拌したところ、１分後に固体の析出が開始した。１０分後に１０℃に昇温し、更に３０分間撹拌した。ｎ−ヘキサン４５ｍｌを２．５時間で添加し、同温度で２時間撹拌した。得られたスラリーを濾過、減圧乾燥し、化合物（１）の固体を得た（純分７．５ｇ）。
【００３４】
（比較例１）
参考例１で得られた化合物（１）の水飽和酢酸エチル溶液５０ｍｌを−１０℃に冷却し、撹拌した。水が氷として析出した。ｎ−ヘキサン５０ｍｌを１５分で添加したところ、化合物(１)の油状物が析出した。
【００３５】
（比較例２）
参考例１で得られた化合物（１）の水飽和酢酸エチル溶液５０ｍｌを−１０℃に冷却し、１８時間撹拌したが固体の析出は開始しなかった。