(57)【要約】【課題】パルスカウント型検出器におけるパルスカウントの計数効率の変動を抑え、定量分析の精度を向上させる。【解決手段】制御／処理部３０は記憶部３１に保持されているデータに基づいて、質量走査のために四重極質量フィルタへ印加する電圧を走査するのに同期して閾値電圧ＶdLを設定するためのデータをＤ／Ａ変換部２５へ送る。通常、イオン検出器１３に到達するイオンの質量が大きくなると、二次電子増倍管１５からの出力信号の波高値は高くなるから、これに合わせて閾値電圧ＶDLを高くする。それにより、分析対象のイオンの質量が変化してもカウンタ２４に入力されるパルス信号のパルス幅はほぼ一定に維持され、カウンタ２４による計数効率もほぼ一定に保たれる。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
イオンを質量に応じて分離して選択的に通過させる質量分離器と、該質量分離器を通過したイオンを検出するイオン検出器とを具備し、前記イオン検出器が、イオンの入射に応じて発生する出力信号を所定の閾値でコンパレートしてパルス化するコンパレータと、該コンパレータによるパルス信号を計数するカウンタと、を含むパルスカウント型の検出器である質量分析装置において、
a)前記コンパレータの閾値を可変に設定する閾値設定手段と、
b)前記質量分離器において選択的に通過されるイオンの質量に応じて前記閾値を変更するべく前記閾値設定手段を制御する制御手段と、
を備えることを特徴とする質量分析装置。
【請求項２】
請求項１に記載の質量分析装置であって、前記質量分離器は四重極質量フィルタであり、前記制御手段は、前記四重極質量フィルタに印加する高周波電圧の変化に応じて前記閾値を変更するように前記閾値設定手段を制御することを特徴とする質量分析装置。
【請求項３】
請求項１に記載の質量分析装置であって、前記質量分離器の前段に、これとは別の質量分離器と、該質量分離器で選択されたイオンの開裂を促進する開裂促進部と、を備え、ＭＳ／ＭＳ分析を行うことを特徴とする質量分析装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は質量分析装置に関し、さらに詳しくは、イオン検出器としてパルスカウント型の検出器を利用した質量分析装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
質量分析装置では、試料から生成された各種イオンを質量（厳密にはm/z）に応じて分離し、分離されたイオンを検出器により検出してイオン（質量）毎の信号強度を取得する。この信号強度に基づいて、横軸をm/z、縦軸を強度とするマススペクトルを作成することができる。
【０００３】
質量分析装置において、イオンを検出する検出器としては、大別して、イオンの平均電流を測定する直流型検出器と、到達したイオンの個数を計数するパルスカウント型検出器とが知られている（特許文献１、２参照）。一般的には前者の直流型検出器が利用されることが多いが、信号強度が低い場合で、且つ化学的ノイズが小さい場合には、微小イオン量の測定に有利な、後者のパルスカウント型検出器が利用される。例えば、液体クロマトグラフで成分分離された試料液中の成分のＭＳ／ＭＳ分析（タンデム分析ともいう）を行うＬＣ／ＭＳ／ＭＳでは、パルスカウント型検出器が利用されることが比較的多い。
【０００４】
イオン検出器として用いられるパルスカウント型検出器の概略構成を図４に示す。イオンはコンバージョンダイノード１４に入射して電子に変換され、この電子は二次電子増倍管（ＥＭ）１５に導入され電子の数が増倍されて検出される。この二次電子増倍管１５からの出力信号がプリアンプ２１で増幅され、コンパレータ２２で閾値電圧ＶDLと比較されることで２値化される。コンパレータ２２の出力信号は波形整形器２３で波形整形されて正極性のパルス信号となり、カウンタ２４に入力される。カウンタ２４は一定周期の間隔に発生するパルス信号を計数し、その計数値がイオン数に応じたデータとして出力される。
【０００５】
図４中に記載したように、二次電子増倍管１５からの出力信号は山型形状であるので、閾値電圧ＶDLが低いほど（正確に言えば閾値電圧の絶対値が低いほど）パルス信号のパルス幅は広くなり、閾値電圧ＶDLが高いほど（正確に言えば閾値電圧の絶対値が高いほど）パルス幅は狭くなる。閾値電圧ＶDLは、好ましくは次の３つの条件を満たすように決められる。
（１）閾値電圧ＶDLはノイズの波高値よりも高い。
（２）閾値電圧ＶDLのレベルは、生成されるパルス信号のパルス幅がカウンタ２４で計数可能なパルス幅よりも広くなるようなレベルである。但し、パルス信号のパルス幅が狭いほど、カウンタ２４で計数できるパルス数は増え、計数効率は高くなる。したがって、計数効率の点からはパルス幅ができるだけ狭くなるように、閾値電圧ＶDLのレベルを決めることが好ましい。
（３）閾値電圧ＶDLは、プリアンプ２１からの出力信号の波高値の最小値よりも或る程度の余裕を以て低い。
【０００６】
従来、コンパレータ２２の閾値電圧ＶDLは、上記のような条件をできるだけ満たすように予め決められた固定値とされている。しかしながら、二次電子増倍管１５からの出力信号の波形形状はイオンが持つエネルギーに依存し、一般に、より大きなエネルギーを持つ質量の大きなイオンでは出力信号の波高値は高くなる傾向にある。この波高値が高くなると、生成されるパルス信号のパルス幅は広がるため、カウンタ２４での計数効率が低下する。そのため、分析対象のイオンの質量によって計数効率が変化し、これがイオン強度信号の誤差をもたらすおそれがある。
【０００７】
【特許文献１】特開平６−１１８１７６号公報
【特許文献２】特開平９−２５１０７９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は上記課題を解決するために成されたものであり、その目的は、パルスカウント型検出器における計数効率の相違をなくす又は軽減することにより分析精度を向上させることができる質量分析装置を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記課題を解決するために成された本発明は、イオンを質量に応じて分離して選択的に通過させる質量分離器と、該質量分離器を通過したイオンを検出するイオン検出器とを具備し、前記イオン検出器が、イオンの入射に応じて発生する出力信号を所定の閾値でコンパレートしてパルス化するコンパレータと、該コンパレータによるパルス信号を計数するカウンタと、を含むパルスカウント型の検出器である質量分析装置において、
a)前記コンパレータの閾値を可変に設定する閾値設定手段と、
b)前記質量分離器において選択的に通過されるイオンの質量に応じて前記閾値を変更するべく前記閾値設定手段を制御する制御手段と、
を備えることを特徴としている。
【００１０】
通常、イオン検出器に到達するイオンの質量が大きくなると、コンパレータに入力される信号の波高値は高くなる（絶対値が大きくなる）。そこで、制御手段は、質量分離器において選択的に通過されるイオンの質量が大きいほど、閾値を高くするように閾値設定手段を制御する。こうした制御を行うために、イオンの質量又はこれに対応した制御値と適切な閾値との関係を示す情報を例えばテーブル形式や計算式などの情報として制御手段に保持しておき、この情報に従って閾値設定手段を制御するようにすることができる。
【００１１】
本発明に係る質量分析装置の一態様として、前記質量分離器は四重極質量フィルタであり、前記制御手段は、前記四重極質量フィルタに印加する高周波電圧の変化に応じて前記閾値を変更するように前記閾値設定手段を制御する構成とすることができる。
【００１２】
例えば所定の質量範囲の走査を行うスキャン測定において、制御手段は、四重極質量フィルタに印加する高周波電圧の振幅を連続的又はステップ状に変化させるのに応じて、閾値も連続的又はステップ状に変化させるように閾値設定手段を制御する。これにより、イオン検出器に到達するイオンの質量が変化し、それに伴って例えば二次電子増倍管などの検出部による出力信号の波高値が変化しても、カウンタに入力されるパルス信号のパルス幅はほぼ一定に維持される。したがって、カウンタでの計数効率も、分析対象のイオンの質量に依らずほぼ一定に保たれる。
【００１３】
なお、パルスカウント型検出器は、信号強度が比較的低く、且つ化学的ノイズが低いという分析条件の下で特に有用である。そこで、本発明に係る質量分析装置は、例えば、前記質量分離器の前段に、これとは別の質量分離器と、該質量分離器で選択されたイオンの開裂を促進する開裂促進部と、を備え、ＭＳ／ＭＳ分析を行うものとすることができる。
【発明の効果】
【００１４】
本発明に係る質量分析装置によれば、イオン検出器として使用されるパルスカウンタ型検出器において、コンパレータにより生成されるパルス信号のパルス幅が、分析対象のイオンの質量に依らずほぼ一定となる。これによって、カウンタでの計数効率もほぼ一定となり、計数値に基づくイオン信号強度のばらつきも軽減される。その結果、質量分析の精度が向上する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明の一実施例である液体クロマトグラフタンデム型質量分析装置（以下「ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ」という）について、添付図面を参照して詳細に説明する。図１はこのＬＣ／ＭＳ／ＭＳの要部の全体構成図である。
【００１６】
図１において、図示しない液体クロマトグラフのカラム出口端に接続されたノズル２が配設されたイオン化室１と、第１段四重極質量フィルタ（本発明における前段の質量分離器に相当）９、第２段四重極質量フィルタ（本発明における質量分離器に相当）１２、及びイオン検出器１３が配設された分析室８との間に、それぞれ隔壁で隔てられた第１中間真空室４と第２中間真空室６とが設けられている。イオン化室１の内部はほぼ大気圧雰囲気であり、分析室８内は図示しないターボ分子ポンプなどにより高真空雰囲気に維持される。イオン化室１から分析室８に向かって、各室毎に真空度を段階的に高くした多段差動排気系の構成が採られている。
【００１７】
ほぼ連続的に供給される液体試料はノズル２の先端から電荷を付与されイオン化室１内に噴霧される。液滴中の溶媒が蒸発する過程で、試料分子はイオン化される。イオンが入り混じった微細液滴は脱溶媒パイプ３中に引き込まれ、加熱されている脱溶媒パイプ３を通過する過程でさらに溶媒の気化が促進されてイオン化が進む。第１イオンガイド５により形成される電場の助けを受けてイオンは第１中間真空室４内に入り、収束されて第２中間真空室６に送られる。
【００１８】
第２中間真空室６内ではオクタポール型のイオンガイド７により形成される電場の作用により、イオンは収束されて分析室８へと送られる。分析室８内では、各ロッド電極に印加されている電圧により決まる特定の質量を有するイオンのみが、第１段四重極質量フィルタ９長軸方向の空間を通り抜け、コリジョンセル１０に送られる。コリジョンセル１０内にはオクタポール型のイオンガイド１１が配設されており、このイオンガイド１１により形成される電場の作用によりイオンは収束される。コリジョンセル１０内にはアルゴンなどの衝突誘起解離（ＣＩＤ）ガスが導入され、コリジョンセル１０内に選択的に導入されたイオン（プリカーサイオン）はＣＩＤガスに接触し、開裂が促進される。
【００１９】
この開裂により生じた各種のプロダクトイオンがコリジョンセル１０を出て、第２段四重極質量フィルタ１２に導入される。第２段四重極質量フィルタ１２でも第１段四重極質量フィルタ９と同様に、各ロッド電極に印加されている電圧により決まる特定の質量を有するイオンのみが、第２段四重極質量フィルタ１２の長軸方向の空間を通り抜ける。そして、通り抜けたイオンがコンバージョンダイノード１４と二次電子増倍管１５とを含むイオン検出器１３により検出される。
【００２０】
電源部４０は第２段四重極質量フィルタ１２の各ロッド電極に高周波電圧と直流電圧とを加算した電圧を印加するものである。第１段四重極質量フィルタ９にも同様の電源部が付設されるが、それらは本発明において重要でないので記載を省略している。特定の質量を持つプリカーサイオンのＭＳ／ＭＳ分析を行う場合には、第１段四重極質量フィルタ９に印加する電圧を固定し、第２段四重極質量フィルタ１２に印加する電圧を走査する。具体的には、従来から知られているように、各ロッド電極に印加する電圧±（Ｕ＋Ｖ・cosωt）のＵ／Ｖの関係を一定に保ちつつ、直流電圧値Ｕと高周波電圧の振幅値Ｖとを所定の範囲で且つ速度で変化させる。これにより、イオン検出器１３に到達するイオンの質量が時間経過に伴って変化する。
【００２１】
図２は図１中の信号処理部２０を中心とする、本実施例に特徴的な構成を示すブロック構成図である。なお、図４により既に説明した従来と同じ構成要素には、同一の符号を付す。
【００２２】
図１、図２において、制御／処理部（本発明における制御手段に相当）３０はＣＰＵを含むマイクロコンピュータを中心に構成されるものである。パルス信号計数用のカウンタ２４による計数値はこの制御／処理部３０に入力され、ここで計数値がイオン信号強度に換算される。コンパレータ２２の端子Ｂには、デジタル／アナログ変換部（Ｄ／Ａ）（本発明における閾値設定手段に相当）２５により出力されるアナログ電圧値が閾値電圧ＶDLとして印加されている。デジタル／アナログ変換部２５のデジタル入力値は制御／処理部３０から与えられる。図４に示した従来の構成では、閾値電圧ＶDLは一定値であるが、本実施例の構成では、閾値電圧ＶDLは制御／処理部３０から出力される制御データに応じて可変である。
【００２３】
制御／処理部３０は第２段四重極質量フィルタ１２を通過する、つまりはイオン検出器１３に到達するイオンの質量を制御するために、電源部４０に対し制御データを送る機能も有する。電源部４０に内蔵されるデジタル／アナログ変換部４１で、この制御データをアナログ電圧値に変換することにより、第２段四重極質量フィルタ１２の各ロッド電極に印加される電圧が制御される。制御／処理部３０は、閾値制御データ記憶部３１に、イオンの質量（m/z）と閾値電圧ＶDLとの関係を示すデータを保持している。図３は分析対象のイオンの質量と閾値電圧ＶDLとの関係の一例を示す図である。
【００２４】
この例では、質量が増加するに従い閾値電圧ＶDLの絶対値が増加する関係となっている。一般的に、イオン検出器１３に入射するイオンの質量が大きいほど、該イオンが持つエネルギーも大きく、二次電子増倍管１５から出力される信号の波高値は高くなる。そのため、コンパレータ２２で生成されるパルス信号のパルス幅を質量に依らず略一定にするには、波高値が高くなるに従い閾値電圧ＶDLの絶対値を大きくする必要がある。図３はこの関係を示している。実際には、図３に示すような質量と閾値電圧との関係は、予め実験的に測定して求めておくことが望ましいが、計算によっても或る程度の正確性で求めることができる。
【００２５】
また、図３に示した関係を示す制御データは、例えばテーブル形式で記憶しておいてもよいが、単調増加やそれ以外の比較的簡単な関係で表せる場合には、計算式のパラメータのみを記憶しておき、計算式に基づいて各質量に対応した適切な閾値電圧ＶDLを求めるようにしてもよい。
【００２６】
第２段四重極質量フィルタ１２で質量走査を行う場合、或いは、指定された複数の質量を順に切り替える場合に、制御／処理部３０は、その質量の変更に際し電源部４０に送る制御データを変更するが、これと同期して、閾値制御データ記憶部３１に記憶されたデータに基づいて、信号処理部２０へ送る制御データも変更する。これによって、イオン検出器１３に到達するイオンの質量に対応して、コンパレータ２２のＢ端子に印加される閾値電圧ＶDLが変化する。その結果、コンパレータ２２のＡ端子に入力される信号の波高値が質量の相違によって変化しても、コンパレータ２２の出力、及び、波形整形器２３の出力であるパルス信号のパルス幅の変化は抑えられる。カウンタ２４による計数効率の変化も抑えられ、計数値の正確性を高めることができる。
【００２７】
上記説明では、第２段四重極質量フィルタ１２に印加される電圧の変化に応じて閾値電圧ＶDLを変化させることについて述べたが、例えばコリジョンセル１０内でのイオンの開裂や第２段四重極質量フィルタ１２による質量選別を行わず、第１段四重極質量フィルタ９で選択されたイオンをそのままイオン検出器１３に入射して検出する場合には、この第１段四重極質量フィルタ９に印加される電圧の変化に応じて閾値電圧ＶDLを変化させる必要がある。いずれにしても、イオン検出器１３に到達するイオンの質量に応じて、閾値電圧ＶDLを変化させることには変わりはない。
【００２８】
上記実施例は本発明をＬＣ／ＭＳ／ＭＳに適用したものであるが、基本的に本発明は、イオン検出器としてパルスカウント型検出器を用いる質量分析装置全般に利用することができる。したがって、イオン源の形態や質量分離の形態などは特に問わない。また、タンデム型質量分析装置でなくシングル型の（開裂操作を行わない）質量分析装置にも適用可能であるが、通常、シングル型質量分析装置では化学的ノイズが多く、パルスカウント型検出器が用いられることは少ない。
【００２９】
なお、上記実施例は本発明の一例にすぎず、本発明の趣旨の範囲で適宜変更や修正、追加を行っても本願特許請求の範囲に包含されることは明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】本発明の一実施例である液体クロマトグラフタンデム型質量分析装置の要部の全体構成図。
【図２】図１中の信号処理部を中心とする、本実施例に特徴的な構成を示すブロック構成図。
【図３】分析対象のイオンの質量と閾値電圧ＶDLとの関係の一例を示す図。
【図４】従来の一般的なパルスカウント型検出器の概略構成図。
【符号の説明】
【００３１】
１…イオン化室
２…ノズル
３…脱溶媒パイプ
４…第１中間真空室
５…第１イオンガイド
６…第２中間真空室
７…イオンガイド
８…分析室
９…第１段四重極質量フィルタ
１０…コリジョンセル
１１…イオンガイド
１２…第２段四重極質量フィルタ
１３…イオン検出器
１４…コンバージョンダイノード
１５…二次電子増倍管
２０…信号処理部
２１…プリアンプ
２２…コンパレータ
２３…波形整形器
２４…カウンタ
２５、４１…デジタル／アナログ変換部
３０…制御／処理部
３１…閾値制御データ記憶部
４０…電源部
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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