(57)【要約】【課題】血管老化を抑制する老化防止抑制剤を提供する。【解決手段】血管老化抑制剤は、魚皮由来低分子コラーゲンを必須成分とし、前記魚皮由来低分子コラーゲンの重量平均分子量は、３，０００である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
魚皮由来低分子コラーゲンを必須成分とすることを特徴とする血管老化抑制剤。
【請求項２】
請求項１に記載の血管老化抑制剤において、
前記魚皮由来低分子コラーゲンの重量平均分子量は、３，０００であることを特徴とする血管老化抑制剤。
【請求項３】
請求項１または請求項２に記載の血管老化抑制剤が、顆粒状であることを特徴とする老化防止抑制製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血管老化抑制剤および老化防止抑制製剤、特に、高吸収率の血管老化抑制剤および老化防止抑制製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
加齢に伴い、新陳代謝能力が低下し、組織の疲労や機能も低下していく。そのため、近年、加齢対策として、抗酸化物（ビタミンなど）、各種ホルモン剤、不飽和脂肪酸の経皮吸収、経口投与が試みられている。しかし、加齢対策としては今一歩であった。
【０００３】
一方、コラーゲンは、生体タンパクの１／３を占め、生体の骨格の主たる構成タンパクである。また、コラーゲンは、生体の支持組織として単に機械的な機能を営むだけでなく、細胞を保護し、細胞間因子として非常に重要な生理的役割を果たすことが明らかになってきている。
【０００４】
そこで、特許文献１には、コラーゲンタンパクもしくはその加水分解物を必須成分として新陳代謝促進剤が提案されている。
【０００５】
【特許文献１】特開平７−２７８０１２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
加齢に伴い、血管壁の細胞の老化に伴い、血管の弾力性が損なわれるとともに、血管壁に血小板やコレステロールが蓄積して動脈硬化を生じやすくなっている。
【０００７】
そこで、本発明は、血管の老化を抑制し、動脈硬化を抑制する血管老化抑制剤および老化防止抑制製剤を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の血管老化抑制剤および老化防止抑制製剤は、以下の特徴を有する。
【０００９】
（１）魚皮由来低分子コラーゲンを必須成分とし、カルシウムやリン等のミネラル及び各種ビタミンを含有する血管老化抑制剤である。
【００１０】
後述するように、魚皮由来低分子コラーゲンは、他の原料から得られるコラーゲンに比べ、吸収率が高く、したがって、高吸収されたアミノ酸ペプチドが再構築され、これにより得られた体内コラーゲンが、血管壁の新陳代謝を促し、これにより、血管壁の内皮細胞が剥がれ落ち、内膜に付着していた血小板やコレステロールも共に徐々に剥がれて線維性斑を減少せしめる。これにより、ほぼ常に血管壁が新しくなり、血小板やコレステロールの付着を抑制できると共に、魚皮由来低分子コラーゲンを必須成分とする血管老化抑制剤を経時投与するにしたがって、血管壁全体の弾力性も向上し、さらに血小板やコレステロールの付着を防止できる。
【００１１】
（２）上記（１）に記載の血管老化抑制剤において、前記魚皮由来低分子コラーゲンの重量平均分子量は、３，０００である血管老化抑制剤である。
【００１２】
上述した低分子のコラーゲンであれば、高分子コラーゲンに比べ、体内の酵素分解でさらに低分子のアミノ酸ペプチドに分解されるため、体内での例えば腸管吸収率が高く、その結果、血管壁再生の効率を高くすることができる。
【００１３】
（３）上記（１）または（２）に記載の血管老化抑制剤が、顆粒状である老化防止抑制製剤である。
【００１４】
カプセルや錠剤に比べ、顆粒状にすることによって、腸到達時に酵素分解が促進されやすい。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、従来に比べより血管老化を抑制することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
以下、血管老化抑制剤および老化防止抑制製剤の一例を、図面に基づいて説明する。
【００１７】
コラーゲンは、原料によって大きく分けて畜肉皮由来コラーゲン（例えば、豚皮由来コラーゲンや鶏皮由来コラーゲン）と魚由来コラーゲンがある。そして、畜肉皮由来コラーゲンは、魚由来コラーゲンよりもアレルギー性が高いことが知られていることから、魚由来コラーゲンの方が安全性が高い。また、魚由来のコラーゲンとしては、魚皮由来コラーゲンとウロコ由来コラーゲンとがある。ウロコ由来コラーゲンは、硬いウロコを強塩酸で化学処理して得られるため残留塩酸のおそれがあるだけでなく、塩酸は生理活性のあるアミノ酸ペプチド結合をランダムに切り離すため、得られたコラーゲンペプチドの一部は生理活性を失っている可能性がある。一方、魚皮由来コラーゲンは、加熱と特定の酵素を選択することにより、アミノ酸ペプチド結合の生理活性を失わずに分解されるため安全であるだけでなく、ウロコ由来コラーゲンより生理活性において優れているコラーゲンペプチドが抽出される可能性がある。
【００１８】
また、一般に畜肉皮由来コラーゲンは哺乳類特有のアミノ酸配列であり、コラーゲン特有のアミノ酸であるプロリン含有量が魚類より多いという特徴を有する。プロリンはコラーゲン内では水酸基と結合してヒドロキシプロリンとして存在するが、他のアミノ酸と比較して結合力が強いのが特徴である。蓄肉由来コラーゲンは、ヒドロキシプロリンが魚類に比べて非常に多いため分解しにくいという特徴がある。これは哺乳類は地上で生きるものが多いため変化の多い天候や外敵から身を守るために、発生学的に皮膚を強く頑丈にしている哺乳類が生き残ったためであろう。したがって、畜肉由来コラーゲンと魚由来コラーゲンとが同じ分子量であっても、図１に示すように魚由来コラーゲンは畜肉由来コラーゲンに比べて遙かに分解量が高い。すなわち、魚由来コラーゲンは極めて体内吸収率が高い（ＦＯＯＤ  Ｓｔｙｌｅ  ２１  ２００３．２  ｐ．８５−８８）。
【００１９】
ところで、生体内のコラーゲンは、通常、未熟架橋、成熟架橋、老化架橋の三段階で生成される。ここで、未熟架橋とは、胎児や生まれたての動物のコラーゲン繊維においてその割合が高く、酸に溶けやすく、コラーゲンの分子内架橋および分子間架橋された状態をいい、また、成熟架橋とは、酸や熱に安定であり水素化ホウ素ナトリウムでは還元されない架橋であって、ピリジノリンやデオキシピリジノリンなどの架橋体を有する状態をいい、さらに老化架橋は、さらにメイラード反応（グリケーション反応ともいう）や体内の活性酸素によりさらに架橋が進行した状態をいう（藤本大三郎著、「コラーゲン物語」、株式会社東京化学同人、２００６年７月３日第三刷発行、ｐ．７３−１００）。
【００２０】
そして一般に、加齢に伴い、血管壁を構成するコラーゲンにおける老化架橋の割合も増え、その結果、血管壁におけるコラーゲンの架橋度合いが高くなり、これにより、血管壁が硬くなり、血管自体の弾力性が損なわれ、血管壁に血小板やコレステロールが蓄積して、動脈硬化が生じやすくなってくる。
【００２１】
例えば、図３に、動脈硬化症における動脈壁が肥厚して硬化した状態を模式的に示す。図３に示すように、例えば粥状硬化症の動脈壁では、血管１０の外膜１２及び中膜１４の内側に存在する内膜２０近くの平滑筋細胞が分裂を繰り返し、その際、単球が浸潤して内皮細胞間に集まり、単球と平滑筋の双方にコレステロールを主体とする血液中の脂肪を貧食し始め、内皮細胞も脂質を蓄積し始め、これにより、内皮細胞が肥大し、内皮細胞層が亀裂を生じると露出した膠原繊維に血小板が粘力し始め、血管１０の内腔１８へ突出した脂肪性組織塊である線維性斑１６が生じ、蓄積されていく。蓄積された線維性斑１６の厚みを図３の矢印で示す。一般に、粥状硬化性繊維斑は、血管カテーテルを用い、バルーン血管拡張術を施し、血管ステントを残留させ治療している。しかし、上述のような粥状硬化症になることを避けることが望ましい。現行の医薬品は、血管抵抗を減少させて降圧を図ったり、血中脂質を減少させて高脂血症を改善させるものの、血管に直接作用して修復再生させる作用機序はあるとはいいがたい。
【００２２】
そこで、本実施の形態の血管老化抑制剤は、コラーゲンを必須成分とする。
【００２３】
上述したように、魚皮由来低分子コラーゲンは、他の原料から得られるコラーゲンに比べ、吸収率が高く、したがって、高吸収されたアミノ酸ペプチドが再構築され、これにより得られた体内コラーゲンが、血管壁の新陳代謝を促す。これにより、例えば図３に示すような血管１０の中膜１４より内腔１８側の内皮細胞の新陳代謝を促進し、その結果、内皮膜の内腔１８側の細胞がターンオーバーにより剥がれ落ちる際に、内皮膜に形成された線維性斑１６も共に剥がれ落ち血流に乗って、老廃物として処理され体外に排出されることとなる。
【００２４】
さらに、本実施の形態の血管老化抑制剤を、経時で経口投与することにより、血管壁細胞の新陳代謝が促進され、その結果、血管壁全体の弾力性も向上し、線維性斑１６の生成を大幅に抑制することができる。
【００２５】
さらに、本実施の形態の血管老化抑制剤は、上述した魚皮由来低分子コラーゲンの重量平均分子量が、３，０００である。したがって、高分子コラーゲンに比べ、体内の酵素分解でさらに低分子のアミノ酸ペプチドに分解されるため、体内での例えば腸管吸収率が高く、その結果、血管壁再生の効率を高くすることができる。
【００２６】
魚由来コラーゲンとしては、例えば、カツオ、マグロ、カジキ、タラ、味、サバ、サケ、マス、サンマ、ウナギ、ティラピア、カワハギ、ハタ、オヒョウ、カレイ、ヒラメ、ニシン、イワシ、サメ、エイ、フグ、ブリ、カサゴ、メバル、スケソウダラなどが挙げられ、特にこれらの魚皮コラーゲンを用いる。
【００２７】
分解に用いるタンパク加水分解酵素としては、例えば、中性プロテアーゼ、アルカリ性プロテアーゼ、酸性プロテアーゼ、ペプシンなどを用いることができる。酵素分解は、酸性域（例えば、ｐＨ１．０からｐＨ２．０）で、温度を３０℃から６０℃の範囲、好ましくは４０℃から５０℃の範囲で、１０分から６０分間、好ましくは１５分から４０分間インキュベートする。
【００２８】
上記酵素分解により得られた酵素分解物を、逆浸透膜処理を行い濃縮液として回収する。逆浸透膜としては、食塩阻止率が１０％から５０％のものが好ましく、例えば商品名「ＮＴＲ−７４１０」、「ＮＴＲ−７４３０」、「ＮＴＲ−７４５０」（いずれも日東電工社製）を用いることができる。濃縮時に、適宜加水しながら元液量の１〜１０倍量の水を加えて液を透過させることが好ましい。
【００２９】
図２に、本実施の形態の血管老化抑制剤に含有される魚皮由来低分子コラーゲンの重量平均分子量の測定結果を示す。ここで、測定条件は、ＨＰＬＣ分析方法を用い、以下の条件で行った。
カラム：ＴＳＫ−ｇｅｌ  ｇｕａｒｄｃｏｌｕｍｎ  ＰＷＸＬ、ＴＳＫ−ｇｅｌ  Ｇ３０００  ＰＷＸＬ、ＴＳＫ−ｇｅｌ  Ｇ２５００  ＰＷＸＬ、いずれも東ソー株式会社製
移動相：０．５％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ水溶液
流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ
温度：室温（２３℃）
検出器：紫外分光検出器（２２０ｎｍ）
試料：１〜２％（ｗ／ｖ）の魚皮由来コラーゲン水溶液１０μｌ注入
標準品試料：リゾチーム（ニワトリ卵白由来、重量平均分子量：１４，３００）、インスリン（ウシ膵臓由来、重量平均分子量：５，７３３）、ブラジキニン（重量平均分子量：１，２４０）、いずれもＳＩＧＭＡ製、各種標準品の１％（ｗ／ｖ）水溶液１０μｌを注入。
【００３０】
また、本実施の形態の老化防止抑制製剤は、上述した血管老化抑制剤を顆粒状にしたものである。製剤の形態を顆粒状にすることにより、カプセルや錠剤に比べ、腸到達時に酵素分解が促進されやすい。
【実施例】
【００３１】
以下に、本発明の血管老化抑制剤および老化防止抑制製剤について、実施例を用いて説明する。なお、本発明はその要旨を越えない限り、以下の実施例に制約されるものではない。
【００３２】
［顆粒状老化防止抑制製剤の調製］
魚皮由来コラーゲンとして、タラ目又はカレイ目の皮を原料とし、分解酵素としてペプシンを用い、ｐＨ１．５に調整した後、温度４０℃で２０分間酵素分解を行い、上述したＨＰＬＣ分析方法の測定条件を用いて、測定したところ、得られた魚皮由来コラーゲンの重量平均分子量は、３，０００であった。
【００３３】
［試験例］
上述の調製により得られた顆粒状の老化防止抑制製剤を１日１回魚皮由来コラーゲン当たり５．０ｇになるように、１２名の被験者に経口投与した。なお、１２名の被験者（表１の被験者１〜被験者１２）の血管の状態については、超音波装置（ＧＥ社製、「ＬＯＧＩＱ  ７  ＰＲＯ」、分解能：１００分の１ｍｍ）を用い、投与前と、投与３ヶ月後の頸動脈内膜厚を測定した。
【００３４】
【表１】
2009280508.tif 000002
註）ＴＣ：総コレステロール、ＬＤＬ−Ｃ：低分子コレステロール（通称、悪玉コレステロール）、内膜厚はエコー画像の右側と左側の測定値である。
【００３５】
動脈硬化とは、動脈の内膜が肥厚する現象であり、内膜厚が１ｍｍを超えた場合、年齢を問わず動脈硬化と診断する。現在動脈硬化の診断は精密な超音波装置で頸動脈の内膜厚を測定するのが最も正確な診断法といわれている。
【００３６】
対象者は１２名、男女比は男１０名女２名、年齢は４８歳から７１歳、平均６０．１歳であった。高脂血症薬を内服している患者は１ヶ月間投与中止してから開始して試験期間中は本薬のみの内服とした。表１に示すように、実施例において調製された老化防止抑制剤を３ヶ月経口投与した結果、１２名中１０名は明らかに頸動脈内膜厚が減少し、線維性斑の厚みも減少していることがわかった。また１２名中４名に総コレステロールの減少を認め、６名にＬＤＬコレステロールの減少を認めた。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】魚由来コラーゲンペプチドと畜肉皮由来コラーゲンペプチドとの吸収量の関係を説明する図である。
【図２】本実施の形態の老化防止抑制剤の主成分である魚皮由来コラーゲンの一例の重量平均分子量の測定結果を示す図である。
【図３】動脈硬化の状態の一例を示す血管断面模式図である。
【符号の説明】
【００３８】
１０  血管、  １２  外膜、１４  中膜、１６  線維性斑、１８  内腔、２０  内膜。
【図１】
2009280508.tif 000003
【図２】
2009280508.tif 000004
【図３】
2009280508.tif 000005
【手続補正書】
【提出日】平成21年1月19日(2009.1.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
タラ目又はカレイ目の皮を原料とし、分解酵素としてペプシンを用い、ｐＨ１．５に調整した後、温度４０℃で２０分間酵素分解を行い得られた重量平均分子量が３，０００の魚皮由来低分子コラーゲンを必須成分とすることを特徴とする血管老化抑制剤。
【請求項２】
請求項１に記載の血管老化抑制剤が、顆粒状であることを特徴とする老化防止抑制製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
（１）タラ目又はカレイ目の皮を原料とし、分解酵素としてペプシンを用い、ｐＨ１．５に調整した後、温度４０℃で２０分間酵素分解を行い得られた重量平均分子量が３，０００の魚皮由来低分子コラーゲンを必須成分とし、カルシウムやリン等のミネラル及び各種ビタミンを含有する血管老化抑制剤である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
（３）上記（１）に記載の血管老化抑制剤が、顆粒状である老化防止抑制製剤である。
【手続補正書】
【提出日】平成21年4月7日(2009.4.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
タラ目又はカレイ目の皮を原料とし、分解酵素としてペプシンを用い、ｐＨ１．５に調整した後、温度４０℃で２０分間酵素分解を行い得られた重量平均分子量が３，０００の魚皮由来低分子コラーゲンを必須成分とする、血管内膜厚を減少させることを特徴とする血管老化抑制剤。
【請求項２】
請求項１に記載の血管老化抑制剤が、顆粒状であることを特徴とする老化防止抑制製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
（１）タラ目又はカレイ目の皮を原料とし、分解酵素としてペプシンを用い、ｐＨ１．５に調整した後、温度４０℃で２０分間酵素分解を行い得られた重量平均分子量が３，０００の魚皮由来低分子コラーゲンを必須成分とし、カルシウムやリン等のミネラル及び各種ビタミンを含有する、血管内膜厚を減少させる血管老化抑制剤である。