(57)【要約】      （修正有）【課題】高感度、高解像度で造影するＭＲＩ様造影剤の新規製造方法を提供する。【解決手段】糖ラクトン２分子とジエチレントリアミン１分子を脱水縮合反応する工程１、前記工程の成績体２分子とＤＴＰＡ−二無水物１分子を付加反応する工程２及び前記工程２の成績体１分子と塩化ガドリニウム１分子で錯体形成反応する工程３を含むことを特徴とする下記一般式（１）で表されるガドリニウム錯体の製造方法。2009196907.tif 000027（式中、Ｇ1は糖ラクトンとアミノ基が反応した残基を表す。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖ラクトン２分子とジエチレントリアミン１分子を脱水縮合反応する工程（工程１）、前記工程１の成績体２分子とＤＴＰＡ−二無水物１分子を付加反応する工程（工程２）及び前記工程２の成績体１分子と塩化ガドリニウム１分子で錯体形成反応する工程（工程３）を含むことを特徴とする下記一般式（１）で表されるガドリニウム錯体の製造方法。
【化１】
2009196907.tif 000025
（式中、Ｇ1は糖ラクトンとアミノ基が反応した残基を表す。）
【請求項２】
前記糖ラクトンの糖が、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、ギュロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、エリトロース、トレオース、セロビオース、フコース、マルトース、イソマルトース、ラクトースまたはマルトリオロースであることを特徴とする請求項１に記載のガドリニウム錯体の製造方法。
【請求項３】
前記糖ラクトンの糖がグルコース、ガラクトースまたはマンノースであることを特徴とする請求項２に記載のガドリニウム錯体の製造方法。
【請求項４】
糖ラクトン１分子とエチレンジアミン１分子を脱水縮合反応する工程（工程１）、前記工程１の成績体２分子とＤＴＰＡ−二無水物１分子を付加反応する工程（工程２）及び前記工程２の成績体１分子と塩化ガドリニウム１分子で錯体形成反応する工程（工程３）を含むことを特徴とする下記一般式（２）で表されるガドリニウム錯体の製造方法。
【化２】
2009196907.tif 000026
（式中、Ｇ2は糖ラクトンとアミノ基が反応した残基を表す。）
【請求項５】
前記糖ラクトンの糖が、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、ギュロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、エリトロース、トレオース、セロビオース、フコース、マルトース、イソマルトース、ラクトースまたはマルトリオロースであることを特徴とする請求項４に記載のガドリニウム錯体の製造方法。
【請求項６】
前記糖ラクトンの糖がグルコース、ガラクトースまたはマンノースであることを特徴とする請求項５に記載のガドリニウム錯体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＭＲＩ用造影剤として有用なガドリニウム錯体の新規製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ＭＲＩは生体内の断層画像を得る方法で、病理学的構造が詳細に画像化できるため、画像診断法として幅広く活用されている。ＭＲＩのメカニズムは高磁場中で人体に電波を当てることにより、人体中に含まれる水や脂肪の水素原子を核磁気共鳴させ組織の違いによる信号を読み取り、画像化するものである。実際医療の現場ではより鮮明な画像を得るためにガドリニウム錯体を含有するＭＲＩ造影剤を使用する。その中で、Ｇｄ（III）−ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミンペンタ酢酸のガドリニウム（III）錯体、以下マグネビストと呼称する。）は、ガドリニウム化合物として初めてＭＲＩ（核磁気共鳴撮像）用造影剤として１９８８年に実用化されたものであり、全世界で４５００万以上の症例に使用されてきた（例えば、非特許文献１参照）。マグネビストは水溶性で分子量が小さいため、血管から臓器や組織への移行が早く、血管、特に静脈を明確に造影することが困難であった。一方、近年、特定の臓器の微小な疾患（例えば肝臓、膵臓、肺等の転移性癌）の造影が強く求められている。しかしながら、マグネビストには臓器特異性がないため、要望を満たすことが困難である。
【０００３】
一方、グルコースラクトンやガラクトースラクトンで末端を修飾したガドリニウム錯体（例えば、非特許文献２、３及び特許文献１参照）が提案されている。これらは、マグネビストと比較して、Ｔ１緩和能が高く、少量の投与量で十分な造影効果を得ることができるため、血流の少ない末梢血管の造影が十分に可能である。また、肝臓への集積効果が高いため肝臓の病変を高感度、高解像度で造影することが可能であり、肝臓の微細な転移性癌の早期発見に多いに貢献することが期待される。そこで、マグネビストに組織認識部位として糖ラクトンを４分子または２分子し導入した新規ガドリニウム錯体が近年開発された（例えば、非特許文献２参照）。このガドリニウム錯体は血管貯留性が高く、肝臓、腎臓、血管に高い組織選択性が示唆された。さらにマグネビストで全く造影できなかった肝細胞がんを鮮明に画像化できた。しかし、この新規ガドリニウム錯体は、その製造過程で、糖鎖由来の水酸基、及びジョイントに含まれるアミノ基をアシル基、及びＢｏｃ基で保護、脱保護する工程を必要とし、工程数が長く、操作が煩雑な上、かつ収率も低く、量産には課題が大きかった。
【特許文献１】特開２００４−３０７３５６号公報
【非特許文献１】Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９９９，Ｖｏｌ．９９，２２９３−２３５２
【非特許文献２】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，４１（２０００）８４８５−８４８８
【非特許文献３】Ｇａｏｄｅｎｇ  Ｘｕｅｘｉａｏ  Ｈｕａｘｕｅ  Ｘｕｅｂａｏ，（１９９７），１８（７），１０７１−１０７９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、上記課題に鑑みなされたものであり、その目的は、血流の少ない末梢血管の造影が十分に可能であり、また、肝臓への集積効果が高く肝臓の病変を高感度、高解像度で造影することが可能であり、肝臓の微細な転移性癌の早期発見に貢献することが期待されるガドリニウム錯体の量産化に適した、新規製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の上記課題は、以下の構成により達成される。
【０００６】
１．糖ラクトン２分子とジエチレントリアミン１分子を脱水縮合反応する工程（工程１）、前記工程１の成績体２分子とＤＴＰＡ−二無水物１分子を付加反応する工程（工程２）及び前記工程２の成績体１分子と塩化ガドリニウム１分子で錯体形成反応する工程（工程３）を含むことを特徴とする下記一般式（１）で表されるガドリニウム錯体の製造方法。
【０００７】
【化１】
2009196907.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｇ1は糖ラクトンとアミノ基が反応した残基を表す。）
２．前記糖ラクトンの糖が、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、ギュロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、エリトロース、トレオース、セロビオース、フコース、マルトース、イソマルトース、ラクトースまたはマルトリオロースであることを特徴とする前記１に記載のガドリニウム錯体の製造方法。
【０００９】
３．前記糖ラクトンの糖がグルコース、ガラクトースまたはマンノースであることを特徴とする前記２に記載のガドリニウム錯体の製造方法。
【００１０】
４．糖ラクトン１分子とエチレンジアミン１分子を脱水縮合反応する工程（工程１）、前記工程１の成績体２分子とＤＴＰＡ−二無水物１分子を付加反応する工程（工程２）及び前記工程２の成績体１分子と塩化ガドリニウム１分子で錯体形成反応する工程（工程３）を含むことを特徴とする下記一般式（２）で表されるガドリニウム錯体の製造方法。
【００１１】
【化２】
2009196907.tif 000003
【００１２】
（式中、Ｇ2は糖ラクトンとアミノ基が反応した残基を表す。）
５．前記糖ラクトンの糖が、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、ギュロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、エリトロース、トレオース、セロビオース、フコース、マルトース、イソマルトース、ラクトースまたはマルトリオロースであることを特徴とする前記４に記載のガドリニウム錯体の製造方法。
【００１３】
６．前記糖ラクトンの糖がグルコース、ガラクトースまたはマンノースであることを特徴とする前記５に記載のガドリニウム錯体の製造方法。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、血流の少ない末梢血管の造影が十分に可能であり、また、肝臓への集積効果が高く肝臓の病変を高感度、高解像度で造影することが可能であり、肝臓の微細な転移性癌の早期発見に多いに貢献することが期待されるガドリニウム錯体の量産化に適した、新規製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明らは鋭意検討の結果、上記の保護、脱保護の工程を含まない新規な製造方法を開発した。これにより、有用なＭＲＩ造影剤の量産化に大きく道が開けたと考えている。
【００１６】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１７】
《一般式（１）で表されるガドリニウム錯体の製造方法》
本発明の一般式（１）で表されるガドリニウム錯体は、下記工程１〜３を含む工程を経て製造される。
【００１８】
一般式（１）において、Ｇ1は糖ラクトンとアミノ基が反応した残基を表す。該糖は単糖、二糖、三糖、多糖の全てのアルドペントース、アルドヘキソースを表すが、該糖としてはアロース、アルトロース、グルコース、マンノース、ギュロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、エリトロース、トレオース、セロビオース、フコース、マルトース、イソマルトース、ラクトースまたはマルトリオロースであることが好ましい。特に好ましくはグルコース、ガラクトース及びマンノースである。
【００１９】
〔工程１〕
一般式（１）で表されるガドリニウム錯体の製造では、まず最初に、糖ラクトン２分子とジエチレントリアミン１分子を脱水縮合反応する。
【００２０】
糖ラクトンとは、単糖、二糖、三糖、多糖の全てのアルドペントース、アルドヘキソースから誘導されるものを表し、アロノラクトン、アルトロノラクトン、グルコノラクトン、マンノラクトン、ギュロノラクトン、イドノラクトン、ガラクトノラクトン、タロノラクトン、リボノラクトン、アラビノラクトン、キシロノラクトン、リキソノラクトン、エリトロノラクトン、トレオノラクトン、セロビオノラクトン、フコノラクトン、マルトノラクトン、イソマルトノラクトン、ラクトノラクトンまたはマルトリオロノラクトンであることが好ましい。
【００２１】
（反応基質）
糖ラクトン１モルに対してジエチレントリアミンを０．４５〜０．５５モル用いることが好ましい。
【００２２】
（溶媒）
溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯ等の極性かつ水溶性の溶媒を、反応基質の総量の５〜１５倍量用いることが好ましい。特にＤＭＦを反応基質の総量の５〜１０倍量用いることが好ましい。
【００２３】
（反応温度、時間）
反応温度は室温〜６０℃が好ましく、特に好ましくは室温〜４０℃である。反応時間は３〜１２時間が好ましく、特に好ましくは４〜６時間である。
【００２４】
〔工程２〕
次に工程２では、前記工程１の成績体２分子とＤＴＰＡ−二無水物１分子を付加反応する。
【００２５】
（反応基質）
工程１の成績体１モルに対してＤＴＰＡ−二無水物を０．５〜０．６モル用いることが好ましい。
【００２６】
（塩基）
反応を促進するために、有機塩基を用いることが好ましく、特にピリジンが好ましい。使用量としてはＤＴＰＡ−二無水物１モルに対して１〜３モル用いることが好ましい。
【００２７】
（溶媒）
溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯ等の極性かつ水溶性の溶媒を反応基質の総量の５〜１５倍量用いることが好ましい。特にＤＭＳＯを反応基質の総量の５〜１０倍量用いることが好ましい。
【００２８】
（反応温度、時間）
反応温度は室温〜８０℃が好ましく、特に好ましくは室温〜６０℃である。反応時間は６〜４８時間が好ましく、特に好ましくは１２〜２４時間である。
【００２９】
〔工程３〕
工程３では、前記工程２の成績体１分子と塩化ガドリニウム１分子で錯体形成反応する。
【００３０】
（反応基質）
工程２の成績体１モルに対して塩化ガドリニウム六水和物１〜１．５モル用いることが好ましい。
【００３１】
（塩基）
反応を促進するために、有機塩基を用いることが好ましく、特にピリジンが好ましい。使用量としては塩化ガドリニウム六水和物１モルに対して３〜３．５モル用いることが好ましい。
【００３２】
（溶媒）
溶媒としては、水を用いることが好ましく、反応基質の総量の１．５〜２．５倍量用いることが好ましい。
【００３３】
（反応温度、時間）
反応温度は室温〜８０℃が好ましく、特に好ましくは室温〜６０℃である。反応時間は６〜４８時間が好ましく、特に好ましくは６〜１２時間である。
【００３４】
《一般式（２）で表されるガドリニウム錯体の製造方法》
本発明の一般式（２）で表されるガドリニウム錯体は、下記工程１〜３を含む工程を経て製造される。
【００３５】
一般式（２）において、Ｇ2は糖ラクトンとアミノ基が反応した残基を表す。該糖は単糖、二糖、三糖、多糖の全てのアルドペントース、アルドヘキソースを表すが、該糖としてはアロース、アルトロース、グルコース、マンノース、ギュロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、エリトロース、トレオース、セロビオース、フコース、マルトース、イソマルトース、ラクトースまたはマルトリオロースであることが好ましい。特に好ましくはグルコース、ガラクトース及びマンノースである。
【００３６】
〔工程１〕
一般式（２）で表されるガドリニウム錯体の製造では、まず最初に、糖ラクトン１分子とエチレンジアミン１分子を脱水縮合反応する。
【００３７】
糖ラクトンとは単糖、二糖、三糖、多糖の全てのアルドペントース、アルドヘキソースから誘導されるものであり、アロノラクトン、アルトロノラクトン、グルコノラクトン、マンノラクトン、ギュロノラクトン、イドノラクトン、ガラクトノラクトン、タロノラクトン、リボノラクトン、アラビノラクトン、キシロノラクトン、リキソノラクトン、エリトロノラクトン、トレオノラクトン、セロビオノラクトン、フコノラクトン、マルトノラクトン、イソマルトノラクトン、ラクトノラクトンまたはマルトリオロノラクトンであることが好ましい。
【００３８】
（反応基質）
糖ラクトン１モルに対してジエチレントリアミンを１０〜２０倍モル用いることが好ましい。
【００３９】
（溶媒）
溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯ等の極性かつ水溶性の溶媒を反応基質の総量の５〜１５倍量用いることが好ましい。特にＤＭＦを反応基質の総量の５〜１０倍量用いることが好ましい。
【００４０】
（反応温度、時間）
反応温度は室温〜８０℃が好ましく、特に好ましくは室温〜６０℃である。反応時間は３〜１２時間が好ましく、特に好ましくは４〜８時間である。
【００４１】
〔工程２〕
次に工程２では、前記工程１の成績体２分子とＤＴＰＡ−二無水物１分子を付加反応する。
【００４２】
（反応基質）
第１工程の成績体１モルに対してＤＴＰＡ−二無水物を０．５〜０．６モル用いることが好ましい。
【００４３】
（溶媒）
溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯ等の極性かつ水溶性の溶媒を反応基質の総量の５〜１５倍量用いることが好ましい。特にＤＭＳＯを反応基質の総量の５〜１０倍量用いることが好ましい。
【００４４】
（反応温度、時間）
反応温度は室温〜８０℃が好ましく、特に好ましくは室温〜６０℃である。反応時間は６〜４８時間が好ましく、特に好ましくは１２〜２４時間である。
【００４５】
〔工程３〕
工程３では、前記工程２の成績体１分子と塩化ガドリニウム１分子で錯体形成反応する。
【００４６】
（反応基質）
第２工程の成績体１モルに対して塩化ガドリニウム六水和物１〜１．５モル用いることが好ましい。
【００４７】
（塩基）
反応を促進するために、有機塩基を用いることが好ましく、特にピリジンが好ましい。使用量としては塩化ガドリニウム六水和物１モルに対して３〜３．５モル用いることが好ましい。
【００４８】
（溶媒）
溶媒としては、水を用いることが好ましく、反応基質の総量の１．５〜２．５倍量用いることが好ましい。
【００４９】
（反応温度、時間）
反応温度は室温〜８０℃が好ましく、特に好ましくは室温〜６０℃である。反応時間は６〜４８時間が好ましく、特に好ましくは６〜１２時間である。
【００５０】
《従来の製造方法と本発明の製造方法の比較例》
一般式（１）で表されるガドリニウム錯体について、グルコノラクトンを出発物質とする従来の製造方法（例えば、非特許文献２参照）を下記に示す。
【００５１】
【化３】
2009196907.tif 000004
【００５２】
【化４】
2009196907.tif 000005
【００５３】
上記のように、従来法では工程数が７と多く、糖ラクトン由来の水酸基をアセチル基で保護する工程（第３工程）、脱保護する工程（最終工程）、及びアミノ基をＢｏｃ基で保護する工程（第２工程）、脱保護する工程（第４工程）を有する。また、特に第４工程、及び最終工程の収率が２０％台と非常に低く、また、操作性も悪いため、量産には不適であった。一般式（２）で表される化合物も上記類似の合成経路で製造することが考えられ、同様の欠点を有していると容易に想定できる。
【００５４】
次に本発明の製造方法の一例を示すが、本発明はこれに限定されない。
【００５５】
【化５】
2009196907.tif 000006
【００５６】
上記のように、本発明の製造方法ではＢｏｃ基、アセチル基の保護、脱保護の工程を含まず、わずか３工程で最終目的物８を得ることができる。各工程収率も高く、操作性にも問題がないため量産に適している。
【実施例】
【００５７】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【００５８】
実施例
本発明のガドリニウム錯体の合成例を示す。合成例に用いる材料及び機器を以下に示す。
【００５９】
（材料）
実施例に使用する全ての試薬類及び溶媒類は、和光純薬工業株式会社、シグマ  アルドリッチ社、東京化成工業株式会社または関東化学株式会社の市販品を使用した。
【００６０】
（機器）
元素分析：Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ−２４０
ＦＴ−ＩＲ：ＪＡＳＣＯ  ＦＴ／ＩＲ−４１０赤外分光計
ＮＭＲ：ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＡＬ３００核磁気共鳴分光計、重溶媒としては、重クロロホルム（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）、重水（Ｄ2Ｏ）、重ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ6）を使用し、内部標準としてはＴＭＳを使用
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：ＧＬ  Ｓｃｉｅｎｃｅ社製  Ｖｏｙａｇｅｒ−ＤＥ  ｐｏｒｉｍｅｒｉｘ  マトリクスとしてα−ＣＨＣＡを使用
示差熱・熱重量測定：島津製作所  ＤＴＧ６０Ａ／６０ＡＨ
薄層クロマトグラフィー：和光純薬工業のクロマトシートを用い、スポットの呈色にはヨウ素蒸気を利用
複合ＴＥＭ：元素分析装置付き高圧透過型電子顕微鏡、日本電子製ＪＥＭ２００ＣＸ型、元素分析装置部（ＫＥＶＥＸ  ７０２５  Ｊ型エネルギー分散形）
緩和速度測定：１．５Ｔ  超伝導ＭＲ撮影装置Ｍａｇｎｅｔｏｍ  ＳＰ（Ｓｉｅｍｅｎｓ社製、Ｅｒｌａｎｇｅｎ）に送受信ｋｎｅｅ−ｃｏｉｌを併用して計測を行った。撮像ｐｕｌｓｅ  ｓｅｑｕｅｎｃｅはｓｐｉｎ  ｅｃｈｏ系列  ＴＲ１（ｍｓ）＝３０００、ＴＲ２（ｍｓ）＝６０、ＴＥ（ｍｓ）＝１５、ｍａｔｒｉｘ＝２５６ｘ１９２、ＦＯＶ（ｃｍ）＝１６、ＮＥＸ＝２である。
【００６１】
〔合成例１：Ｇｄ−ＤＴＰＡ−Ｄ１−Ｇｌｃ（ＯＨ）の合成〕
（第１工程）
下記スキームにより、ジグリコシルアミン１１（第１工程中間体）を合成した。
【００６２】
【化６】
2009196907.tif 000007
【００６３】
ジエチレントリアミン（０．５９０ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．０ｍｌ）に溶かし、室温で撹拌しながらＤ−（＋）−グルコノ−１，５−ラクトン（１．７６ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。６時間室温で撹拌した後、冷保存し、析出した結晶をろ過し、乾燥して無色結晶のジグリコシルアミン１１（２．２１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を収率９７％で得た。
【００６４】
下記分析により、これは目的物ジグリコシルアミン１１であることを確認した。
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（ｃｍ-1）＝３３８２（ＯＨ、ＮＨ）、１６５０、１５４４（Ｏ＝ＣＮＨ）
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ（＋）：４６０［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：
δ（ｐｐｍ）：２．５０−２．７０（ｍ，４Ｈ；ＮＨＣＨ2×２）；３．００−４．００（ｍ、１６Ｈ；ＣＨ2×２、ＣＨ×８（ｓｕｇａｒ  ｈｙｄｒｏｇｅｎｓ）、Ｏ＝ＣＮＨＣＨ2×２）；４．３４（ｂｓ、１０Ｈ；ＯＨ×１０）；７．６２（ｔ、２Ｈ；Ｏ＝ＣＮＨ×２）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）；
δ（ｐｐｍ）：３９．６（ＮＨＣＨ2）；４９．４（Ｏ＝ＣＮＨＣＨ2）；６４．７（ＣＨ2（ｓｕｇａｒ  ｃａｒｂｏｎｓ））；７１．５、７２．９、７３．６、７５．０（ＣＨ（ｓｕｇａｒ  ｃａｒｂｏｎｓ））；１７３．９（Ｏ＝ＣＮＨ）
（第２工程）
下記スキームにより、ＤＴＰＡ−Ｄ１−Ｇｌｃ（ＯＨ）１２（第２工程中間体）を合成した。
【００６５】
【化７】
2009196907.tif 000008
【００６６】
ＤＴＰＡ−二無水物（０．９３３ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）とジグルコシルアミン１１（２．００ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）とピリジン（０．６４０ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５．０ｍｌ）に加え、６０℃で１日撹拌した。反応終了後、水１ｍｌを加え続けてメタノールを加えると無色結晶が析出した、その結晶をろ過し乾燥することにより、ＤＴＰＡ−ｓｕｇａｒ（ＤＴＰＡ−Ｄ１−Ｇｌｃ（ＯＨ）１２）とＤＴＰＡとの混合物（２．７４ｇ）を収率９５％で得た。
【００６７】
下記分析により、この混合物には目的物ＤＴＰＡ−Ｄ１−Ｇｌｃ（ＯＨ）１２が含まれることを確認した。
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（ｃｍ-1）＝３３４３（Ｏ＝ＣＯＨ）、１７４８（Ｏ＝ＣＯＨ、Ｏ＝ＣＣＨ3、１６７０、１５３９（Ｏ＝ＣＮＨ）、１６７０（Ｏ＝ＣＮ）
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ（−）：１２７４、［ＤＴＰＡ−Ｄ１−Ｇｌｃ（ＯＨ）−Ｈ］-；３９２、［ＤＴＰＡ−Ｈ］-
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：
δ（ｐｐｍ）：２．５０−３．８０（ｍ、（ｓｕｇａｒ  ｈｙｄｒｏｇｅｎｓ）（ＤＴＰＡ  ｈｙｄｒｏｇｅｎｓ））；３．９０−４．０３（ｍ、８Ｈ；ＣＨ2×２、（ｓｕｇａｒ  ｈｙｄｒｏｇｅｎｓ））；７．８０−８．５５（ｔ×４、４Ｈ；Ｏ＝ＣＮＨ×２）
※アミドプロトンのピークはブロード化したため、正確なプロトン比を示さなかった。
【００６８】
（第３工程）
下記スキームにより、Ｇｄ−ＤＴＰＡ−Ｄ１−Ｇｌｃ（ＯＨ））１３を合成した。
【００６９】
【化８】
2009196907.tif 000009
【００７０】
ＧＤ−ＤＴＰＡ−ｓｕｇａｒ（ＤＴＰＡ−Ｄ１−Ｇｌｃ（ＯＨ）１２）とＤＴＰＡとの混合物；１．４１ｇ（Ｄ−１；１．３２９ｇ、１．０４２ｍｍｏｌ、ＤＴＰＡ；０．０８０８ｇ、０．２０５ｍｍｏｌと仮定）と塩化ガドリニウム六水和物（０．５０９ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）とピリジン（０．３２０ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を水（４．００ｍｌ）に加え、４０℃で１２時間撹拌した。反応終了後メタノールを加えることによって、無色結晶が析出した。さらにこの結晶をメタノールでリフラックス３回洗浄することによって、未反応の塩化ガドリニウム六水和物と反応副生成物であるピリジン塩酸塩、Ｇｄ−ＤＴＰＡを除去し、本発明のＧｄ−ＤＴＰＡ−ｓｕｇａｒ（Ｇｄ−ＤＴＰＡ−Ｄ１−Ｇｌｃ（ＯＨ）１３）を１．４０ｇ（０．９６７ｍｍｏｌ、収率９３％）得た。
【００７１】
下記分析により、これは目的物Ｇｄ−ＤＴＰＡ−Ｄ１−Ｇｌｃ（ＯＨ）１３であることを確認した。
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（ｃｍ-1）＝３３８６（ＯＨ（ｓｕｇａｒ）、Ｈ2Ｏ）、１６４３（Ｏ＝ＣＮＨ、Ｏ＝ＣＮ）
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ（−）：１４３１、［Ｍ］-
複合ＴＥＭ  Ｇｄ：ピーク
〔合成例２：Ｇｄ−ＤＴＰＡ−Ｄ１−Ｇａｌ（ＯＨ）の合成〕
（第１工程）
下記スキームにより、ジガラクトシルアミン２１（第１工程中間体）を合成した。
【００７２】
【化９】
2009196907.tif 000010
【００７３】
ジエチレントリアミン（０．３４０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．０ｍｌ）に溶かし、室温で撹拌しながらＤ−（−）−ガラクトノ−１，４−ラクトン（１．１９ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。６時間室温で撹拌した後冷保存し、析出した結晶をろ過し、乾燥して無色結晶のジガラクトシルアミン２１を１．３２ｇ（４．８ｍｍｏｌ、収率８５．３％）得た。
【００７４】
下記分析により、これは目的物ジガラクトシルアミン２１であることを確認した。
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（ｃｍ-1）＝３３７８（ＯＨ、ＮＨ）、１６５０、１５４２（Ｏ＝ＣＮＨ）
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ（＋）：４６０、［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：
δ（ｐｐｍ）：２．４８−２．７２（ｍ，４Ｈ；ＮＨＣＨ2×２）；３．００−４．００（ｍ、１６Ｈ；ＣＨ2×２，ＣＨ×８（ｓｕｇａｒ  ｈｙｄｒｏｇｅｎｓ），Ｏ＝ＣＮＨＣＨ2×２）；４．３４（ｂｓ、１０Ｈ；ＯＨ×１０）；７．５６（ｔ、２Ｈ；Ｏ＝ＣＮＨ×２）
13Ｃ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）：
δ（ｐｐｍ）：３８．２（ＮＨＣＨ2）；４８．１（Ｏ＝ＣＮＨＣＨ2）；６３．２（ＣＨ2（ｓｕｇａｒ  ｃａｒｂｏｎｓ））；６９．１、６９．８、７０．９、７１．１（ＣＨ（ｓｕｇａｒ  ｃａｒｂｏｎｓ））；１７３．７（Ｏ＝ＣＮＨ）
（第２工程）
下記スキームにより、ＤＴＰＡ−Ｄ１−Ｇａｌ（ＯＨ）２２（第２工程中間体）を合成した。
【００７５】
【化１０】
2009196907.tif 000011
【００７６】
ＤＴＰＡ−二無水物（１．００ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）とジガラコシルアミン２１（２．００ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）とピリジン（０．６４０ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５．０ｍｌ）に加え、６０℃で１日撹拌した。反応終了後、水１ｍｌを加え続けてメタノールを加えると無色結晶が析出した。その結晶をろ過し乾燥することによりＤＴＰＡ−ｓｕｇａｒ（（ＤＴＰＡ−Ｄ１−Ｇａｌ（ＯＨ）２２）とＤＴＰＡとの混合物（２．６８ｇ）を収率９３％で得た。
【００７７】
下記分析により、この混合物には目的物ＤＴＰＡ−Ｄ１−Ｇａｌ（ＯＨ）２２を含まれることを確認した。
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（ｃｍ-1）＝３３４３（Ｏ＝ＣＯＨ）、１７４８（Ｏ＝ＣＯＨ、Ｏ＝ＣＣＨ3）、１６７０、１５３９（Ｏ＝ＣＮＨ）、１６７０（Ｏ＝ＣＮ）
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ（−）：１２７４、［ＤＴＰＡ−Ｄ１−Ｇａｌ（ＯＨ）−Ｈ］-；３９２、［ＤＴＰＡ−Ｈ］-
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：
δ（ｐｐｍ）：２．５０−３．７０（ｍ、（ｓｕｇａｒ  ｈｙｄｒｏｇｅｎｓ）（ＤＴＰＡ  ｈｙｄｒｏｇｅｎｓ））；３．７０−３．８１１（ｍ、８Ｈ；ＣＨ2×２、（ｓｕｇａｒ  ｈｙｄｒｏｇｅｎｓ））；７．７８−７．９３（ｍ、４Ｈ；Ｏ＝ＣＮＨ×２）
※アミドプロトンのピークはブロード化したため、正確なプロトン比を示さなかった。
【００７８】
（第３工程）
下記スキームにより、Ｇｄ−ＤＴＰＡ−Ｄ１−Ｇａｌ（ＯＨ））２３を合成した。
【００７９】
【化１１】
2009196907.tif 000012
【００８０】
ＧＤ−ＤＴＰＡ−ｓｕｇａｒ  ＤＴＰＡ−Ｄ１−Ｇａｌ（ＯＨ）２２とＤＴＰＡとの混合物；１．４１ｇ（Ｄ−１；１．３２９ｇ、１．０４２ｍｍｏｌとＤＴＰＡ；０．０８０８ｇ、０．２０５ｍｍｏｌと仮定）と塩化ガドリニウム六水和物（０．５０９ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）とピリジン（０．３２０ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を水（４．００ｍｌ）に加え、４０℃で１２時間撹拌した。反応終了後メタノールを加えることによって、無色結晶が析出した。さらにこの結晶をメタノールでリフラックス３回洗浄することによって、未反応の塩化ガドリニウム六水和物と反応副生成物であるピリジン塩酸塩、Ｇｄ−ＤＴＰＡを除去し、本発明のＧｄ−ＤＴＰＡ−ｓｕｇａｒ（Ｇｄ−ＤＴＰＡ−Ｄ１−Ｇａｌ（ＯＨ）２３）を１．１５ｇ（０．７９ｍｍｏｌ、収率７６％）得た。
【００８１】
下記分析により、これは目的物Ｇｄ−ＤＴＰＡ−Ｄ１−Ｇａｌ（ＯＨ）２３であることであることを確認した。
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（ｃｍ-1）＝３３９４（ＯＨ（ｓｕｇａｒ）、Ｈ2Ｏ）、１６０４（Ｏ＝ＣＮＨ、Ｏ＝ＣＮ）
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ（−）：１４３１、［Ｍ］-
複合ＴＥＭ：Ｇｄピーク
〔合成例３：Ｇｄ−ＤＴＰＡ−Ｄ１−Ｍａｎ（ＯＨ）の合成〕
（第１工程）
下記スキームにより、ジマンノシルアミン３１（第１工程中間体）を合成した。
【００８２】
【化１２】
2009196907.tif 000013
【００８３】
ジエチレントリアミン（０．３４０ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かし、室温で撹拌しながらＤ−（−）−マンノノ−１，４−ラクトン（１．１９ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。６時間室温で撹拌した後冷保存し、析出した結晶をろ過し、乾燥して無色結晶のジマノシルアミン３１（０．８２０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を収率４９．２％で得た。
【００８４】
下記分析により、これは目的物ジマンノシルアミン３１であることを確認した。
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（ｃｍ-1）＝３３７０（ＯＨ、ＮＨ）、１６５０、１５５０（Ｏ＝ＣＮＨ）
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ（＋）：４６０、［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：
δ（ｐｐｍ）：２．５０−２．７０（ｍ、４Ｈ；ＮＨＣＨ2×２）；３．００−４．００（ｍ、１６Ｈ；ＣＨ2×２、ＣＨ×８（ｓｕｇａｒ  ｈｙｄｒｏｇｅｎｓ）、Ｏ＝ＣＮＨＣＨ2×２）；４．３４（ｂｓ、１０Ｈ；ＯＨ×１０）；７．６２（ｔ、２Ｈ；Ｏ＝ＣＮＨ×２）；
13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：
δ（ｐｐｍ）：３８．３（ＮＨＣＨ2）；４７．９（Ｏ＝ＣＮＨＣＨ2）；６３．７（ＣＨ2（ｓｕｇａｒ  ｃａｒｂｏｎｓ））；７０．３、７０．６、７０．９、７２．１（ＣＨ（ｓｕｇａｒ  ｃａｒｂｏｎｓ））；１７３．８（Ｏ＝ＣＮＨ）
（第２工程）
下記スキームにより、ＤＴＰＡ−Ｄ１−Ｍａｎ（ＯＨ）３２（第２工程中間体）を合成した。
【００８５】
【化１３】
2009196907.tif 000014
【００８６】
ＤＴＰＡ−二無水物（１．００ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）とジマンノシルアミン３１（２．００ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）とピリジン（０．６４０ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５．０ｍｌ）に加え、６０℃で１日撹拌した。反応終了後、水１ｍｌを加え続けてメタノールを加えると無色結晶が析出した。その結晶をろ過し乾燥することにより、ＤＴＰＡ−ｓｕｇａｒ（ＤＴＰＡ−Ｄ１−Ｍａｎ（ＯＨ）３２）とＤＴＰＡとの混合物（２．５９ｇ）を収率９０％で得た。
【００８７】
下記分析により、この混合物には目的物ＤＴＰＡ−Ｄ１−Ｍａｎ（ＯＨ）３２を含まれることを確認した。
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（ｃｍ-1）＝３３４３（Ｏ＝ＣＯＨ）、１７４８（Ｏ＝ＣＯＨ、Ｏ＝ＣＣＨ3）、１６７０、１５３９（Ｏ＝ＣＮＨ）、１６７０（Ｏ＝ＣＮ）
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ（−）：１２７４、［ＤＴＰＡ−Ｄ１−Ｍａｎ（ＯＨ）−Ｈ］-；３９２、［ＤＴＰＡ−Ｈ］-
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：
δ（ｐｐｍ）：２．５０−３．８１（ｍ、（ｓｕｇａｒ  ｈｙｄｒｏｇｅｎｓ）（ＤＴＰＡ  ｈｙｄｒｏｇｅｎｓ））；３．８９−３．９２（ｍ、８Ｈ；ＣＨ2×２、（ｓｕｇａｒ  ｈｙｄｒｏｇｅｎｓ））；８．０６−８．５５（ｔ×４、４Ｈ；Ｏ＝ＣＮＨ×２）
※アミドプロトンのピークはブロード化したため、正確なプロトン比を示さなかった。
【００８８】
（第３工程）
下記スキームにより、Ｇｄ−ＤＴＰＡ−Ｄ１−Ｍａｎ（ＯＨ）３３を合成した。
【００８９】
【化１４】
2009196907.tif 000015
【００９０】
ＧＤ−ＤＴＰＡ−ｓｕｇａｒ（ＤＴＰＡ−Ｄ１−Ｍａｎ（ＯＨ）３２）とＤＴＰＡとの混合物；１．４１ｇ（Ｄ−１；１．３２９ｇ、１．０４２ｍｍｏｌとＤＴＰＡ；０．０８０８ｇ、０．２０５ｍｍｏｌと仮定）と塩化ガドリニウム六水和物（０．５０９ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）とピリジン（０．３２０ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を水（４．００ｍｌ）に加え、４０℃で１２時間撹拌した。反応終了後メタノールを加えることによって、無色結晶が析出した。さらにこの結晶をメタノールでリフラックス３回洗浄することによって、未反応の塩化ガドリニウム六水和物と反応副生成物であるピリジン塩酸塩、Ｇｄ−ＤＴＰＡを除去し、本発明のＧｄ−ＤＴＰＡ−ｓｕｇａｒ（Ｇｄ−ＤＴＰＡ−Ｄ１−Ｍａｎ（ＯＨ）３３）を１．２１ｇ（０．８３６ｍｍｏｌ、収率８０％）得た。
【００９１】
下記分析により、これは目的物Ｇｄ−ＤＴＰＡ−Ｄ１−Ｍａｎ（ＯＨ）３３であることであることを確認した。
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（ｃｍ-1）＝３３８６（ＯＨ（ｓｕｇａｒ）、Ｈ2Ｏ）、１６０４（Ｏ＝ＣＮＨ、Ｏ＝ＣＮ）
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ（−）：１４３１、［Ｍ］-
複合ＴＥＭ：Ｇｄピーク
一般式（１）で表されるその他のガドリニウム錯体は同様にして合成できる。
【００９２】
〔合成例４：Ｇｄ−ＤＴＰＡ−Ｄ１−Ｍａｎ（ＯＨ）の合成〕
（第１工程）
下記スキームにより、モノグルコシルアミン４１（第１工程中間体）を合成した。
【００９３】
【化１５】
2009196907.tif 000016
【００９４】
ＤＭＦ（１０．０ｍｌ）に溶かしたＤ−（＋）−グルコノ−１，５−ラクトン（１．００ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）をエチレンジアミン（２０．０ｇ、０．３３３ｍｏｌ）に３時間かけて滴下した。６時間６０℃で撹拌した後、溶媒であるＤＭＦと大過剰のエチレンジアミンを留去することにより、オイル状のモノグルコシルアミン４１（１．３１ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を収率９８％で得た。
【００９５】
下記分析により、これは目的物モノグルコシルアミン４１であることを確認した。
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（ｃｍ-1）＝３３６３（ＯＨ、ＮＨ）、１６４３、１５５０（Ｏ＝ＣＮＨ）、１１０３（ＮＨ2）
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ（＋）：２３９、［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：
δ（ｐｐｍ）：２．４９−２．６１（ｔ、２Ｈ；ＮＨ2ＣＨ2）；３．０５−３．１８（ｍ、２Ｈ；Ｏ＝ＣＮＨＣＨ2）；３．３５−３．６０（ｍ，４Ｈ；ＣＨ×４（ｓｕｇａｒ  ｈｙｄｒｏｇｅｎｓ））；３．９０−４．００（ｄ×ｄ、２Ｈ；ＣＨ2（ｓｕｇａｒ  ｈｙｄｒｏｇｅｎｓ））；７．６３（ｔ，１Ｈ；Ｏ＝ＣＮＨ×１）
13ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：
δ（ｐｐｍ）：４１．４（ＣＨ2-ＮＨ2）；４４．３（Ｏ＝ＣＮＨＣＨ2）；６３．３（ＣＨ2-ＯＨ）；７０．１、７１．４、７２．１、７３．６（ＣＨ×４（ｓｕｇａｒ  ｃａｒｂｏｎｓ））；１７２．６（Ｏ＝ＣＮＨ）
（第２工程）
下記スキームにより、ＤＴＰＡ−Ｄ３−Ｇｌｃ（ＯＨ）４２（第２工程中間体）を合成した。
【００９６】
【化１６】
2009196907.tif 000017
【００９７】
ＤＴＰＡ−二無水物（１．００ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）とモノグルコシルアミン４１（１．３４ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５ｍｌ）に加え、６０℃で１日撹拌した。反応終了後、溶媒であるＤＭＳＯを減圧下で１０ｍｌほど留去し、残った溶液にエタノールを加えると無色結晶が析出した。この結晶をろ別しエタノールで３回洗浄することによって、ＤＴＰＡ−糖化合物（ＤＴＰＡ−Ｄ３−Ｇｌｃ（ＯＨ）４２）を１．９８ｇ（２．３８ｍｍｏｌ、収率８５％）得た。
【００９８】
下記分析により、これは目的物ＤＴＰＡ−Ｄ３−Ｇｌｃ（ＯＨ）４２であることを確認した。
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（ｃｍ-1）＝３３９４（ＯＨ（ｓｕｇａｒ））、１６５０（Ｏ＝ＣＮＨ、Ｏ＝ＣＮ）
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ（−）：８３２、［Ｍ−Ｈ］-
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：
δ（ｐｐｍ）：２．５０−２．５４（ｔ、４Ｈ；（Ｏ＝ＣＣＨ2）2ＮＣＨ2ＣＨ2Ｎ×２（ＤＴＰＡ  ｈｙｄｒｏｇｅｎｓ））；２．９４−２．９７（ｍ、４Ｈ；（Ｏ＝ＣＣＨ2）2ＮＣＨ2ＣＨ2Ｎ×２（ＤＴＰＡ  ｈｙｄｒｏｇｅｎｓ））；３．１３−３．６０（ｍ，２６Ｈ；ＣＨ×８（ｓｕｇａｒ  ｈｙｄｒｏｇｅｎｓ）、ＣＨ2×９（ＤＴＰＡ  ｈｙｄｒｏｇｅｎｓ、ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｄｅ  ｈｙｄｒｏｇｅｎｓ））；３．９０−４．００（ｄ×ｄ、４Ｈ；ＣＨ2×２、（ｓｕｇａｒ  ｈｙｄｒｏｇｅｎｓ））；７．８０−８．５５（ｍ，４Ｈ；Ｏ＝ＣＮＨ×４）
※アミドプロトンのピークはブロード化したため、正確なプロトン比を示さなかった。
【００９９】
（第３工程）
下記スキームにより、Ｇｄ−ＤＴＰＡ−糖化合物Ｇｄ−ＤＴＰＡ−Ｄ３−Ｇｌｃ（ＯＨ）を合成した。
【０１００】
【化１７】
2009196907.tif 000018
【０１０１】
ＤＴＰＡ−糖化合物ＤＴＰＡ−Ｄ３−Ｇａｌ（ＯＨ）４２（１．０１ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）と塩化ガドリニウム六水和物（０．５００ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）とピリジン（０．３２０ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を水（４．００ｍｌ）に加え、６０℃で１２時間撹拌した。反応終了後エタノールを加えることによって、無色結晶が析出した。さらにこの結晶をエタノールでリフラックス３回洗浄することによって、未反応の塩化ガドリニウム六水和物と反応副生成物であるピリジン塩酸塩を除去し、本発明のＧｄ−ＤＴＰＡ−糖化合物（Ｇｄ−ＤＴＰＡ−Ｄ３−Ｇａｌ（ＯＨ）４３）を１．１６ｇ（１．１５ｍｍｏｌ、収率９５％）得た。
【０１０２】
下記分析により、これは目的物Ｇｄ−ＤＴＰＡ−Ｄ３−Ｇａｌ（ＯＨ）４３であることであることを確認した。
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（ｃｍ-1）＝３３８６（ＯＨ（ｓｕｇａｒ）、Ｈ2Ｏ）、１６４３（Ｏ＝ＣＮＨ、Ｏ＝ＣＮ）
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ（−）：９８９、［Ｍ］-
複合ＴＥＭ：Ｇｄピーク
〔合成例５：Ｇｄ−ＤＴＰＡ−糖化合物（Ｇｄ−ＤＴＰＡ−Ｄ３−Ｇｌｃ（ＯＨ））の合成〕
（第１工程）
下記スキームにより、モノガラクトシルアミン５１（第１工程中間体）を合成した。
【０１０３】
【化１８】
2009196907.tif 000019
【０１０４】
ＤＭＦ（１０．０ｍｌ）に溶かしたＤ−（−）−ガラクトノ−１，４−ラクトン（１．００ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）をエチレンジアミン（２０．０ｇ、０．３３３ｍｏｌ）に３時間かけて滴下した。６時間６０℃で撹拌した後、溶媒であるＤＭＦと大過剰のエチレンジアミンを留去することにより無色の結晶が析出した。それをアセトンで洗浄することによりモノガラコシルアミン５１（１．２８ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を収率９６％で得た。
【０１０５】
下記分析により、これは目的物モノガラコシルアミン５１であることを確認した。
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（ｃｍ-1）＝３３６３（ＯＨ、ＮＨ）、１６４３、１５５０（Ｏ＝ＣＮＨ）、１１０３（ＮＨ2）
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ（＋）：２３９、［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：
δ（ｐｐｍ）：２．４９−２．６０（ｔ、２Ｈ；ＮＨ2ＣＨ2）；３．０８−３．２０（ｍ、２Ｈ；Ｏ＝ＣＮＨＣＨ2）；３．３８−３．４５（ｍ，３Ｈ；ＣＨ×３（ｓｕｇａｒ  ｈｙｄｒｏｇｅｎｓ））；３．６７−３．７７（ｄ×ｄ、２Ｈ；ＣＨ2、（ｓｕｇａｒ  ｈｙｄｒｏｇｅｎｓ）；４．１４（ｔ、１Ｈ；ＣＨＯ＝ＣＮＨ×１）；７．５６（ｔ、１Ｈ；Ｏ＝ＣＮＨ×１）
13ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：
δ（ｐｐｍ）：４１．２（ＣＨ2-ＮＨ2）；４１．５（Ｏ＝ＣＮＨＣＨ2）；６３．１（ＣＨ2-ＯＨ）；６９．１、６９．８、７０．８、７１．０（ＣＨ×４（ｓｕｇａｒ  ｃａｒｂｏｎｓ））；１７３．６（Ｏ＝ＣＮＨ）
（第２工程）
下記スキームにより、ＤＴＰＡ−Ｄ３−Ｇａｌ（ＯＨ）５２（第２工程中間体）を合成した。
【０１０６】
【化１９】
2009196907.tif 000020
【０１０７】
ＤＴＰＡ−二無水物（０．５７８ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）とモノガラコシルアミン５１（０．７００ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５ｍｌ）に加え、６０℃で１日撹拌した。反応終了後、溶媒であるＤＭＳＯを減圧下で１０ｍｌほど留去し、残った溶液にエタノールを加えると無色結晶が析出した。その結晶をろ別しエタノールで３回洗浄することによって、ＤＴＰＡ−糖化合物（ＤＴＰＡ−Ｄ３−Ｇａｌ（ＯＨ）５２）を１．９８ｇ（２．３８ｍｍｏｌ、収率８５％）得た。
【０１０８】
下記分析により、これは目的物ＤＴＰＡ−糖化合物ＤＴＰＡ−Ｄ３−Ｇａｌ（ＯＨ）５２であることを確認した。
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（ｃｍ-1）＝３３９４（ＯＨ  ｓｕｇａｒ））、１６５０（Ｏ＝ＣＮＨ、Ｏ＝ＣＮ）
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ（−）：８３２、［Ｍ］-
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：
δ（ｐｐｍ）：２．５０−２．５４（ｔ、４Ｈ；（Ｏ＝ＣＣＨ2）2ＮＣＨ2ＣＨ2Ｎ×２（ＤＴＰＡ  ｈｙｄｒｏｇｅｎｓ））；２．９７（ｍ、４Ｈ；（Ｏ＝ＣＣＨ2）2ＮＣＨ2ＣＨ2Ｎ×２（ＤＴＰＡ  ｈｙｄｒｏｇｅｎｓ））；３．１９−３．６１（ｍ、２６Ｈ；ＣＨ×８（ｓｕｇａｒ  ｈｙｄｒｏｇｅｎｓ））、ＣＨ2×９（ＤＴＰＡ  ｈｙｄｒｏｇｅｎｓ、ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｄｅ  ｈｙｄｒｏｇｅｎｓ）；３．７１−３．８３（ｄ×ｄ、４Ｈ；ＣＨ2×２、（ｓｕｇａｒ  ｈｙｄｒｏｇｅｎｓ））；７．９７−８．５５（ｍ、４Ｈ；Ｏ＝ＣＮＨ×４）
※アミドプロトンのピークはブロード化したため、正確なプロトン比を示さなかった。
【０１０９】
（第３工程）
下記スキームにより、Ｇｄ−ＤＴＰＡ−糖化合物（Ｇｄ−ＤＴＰＡ−Ｄ３−Ｇｌｃ（ＯＨ））を合成した。
【０１１０】
【化２０】
2009196907.tif 000021
【０１１１】
ＤＴＰＡ−糖化合物ＤＴＰＡ−Ｄ３−Ｇｌｃ（ＯＨ）５２（１．０１ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）と塩化ガドリニウム六水和物（０．５００ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）とピリジン（０．３２０ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を水（４．００ｍｌ）に加え、６０℃で１２時間撹拌した。反応終了後エタノールを加えることによって、無色結晶が析出した。さらにこの結晶をエタノールでリフラックス３回洗浄することによって、未反応の塩化ガドリニウム六水和物と反応副生成物であるピリジン塩酸塩を除去し、本発明のＧｄ−ＤＴＰＡ−糖化合物（Ｇｄ−ＤＴＰＡ−Ｄ３−Ｇｌｃ（ＯＨ）５３）を１．２０ｇ（１．１９ｍｍｏｌ、収率９８％）得た。
【０１１２】
下記分析により、これは目的物Ｇｄ−ＤＴＰＡ−Ｄ３−Ｇｌｃ（ＯＨ）５３であることであることを確認した。
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（ｃｍ-1）＝３３８６（ＯＨ（ｓｕｇａｒ）、Ｈ2Ｏ）、１６４３（Ｏ＝ＣＮＨ、Ｏ＝ＣＮ）
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ（−）：９８９、［Ｍ］-
複合ＴＥＭ；Ｇｄピーク
〔合成例６：Ｇｄ−ＤＴＰＡ−糖化合物（Ｇｄ−ＤＴＰＡ−Ｄ３−Ｍａｎ（ＯＨ））の合成〕
（第１工程）
下記スキームにより、モノマンノシルアミン６１（第１工程中間体）を合成した。
【０１１３】
【化２１】
2009196907.tif 000022
【０１１４】
ＤＭＦ（１０．０ｍｌ）に溶かしたＤ−（−）−マンノノ−１，４−ラクトン（１．００ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）をエチレンジアミン（２０．０ｇ、０．３３３ｍｏｌ）に３時間かけて滴下した。６時間６０℃で撹拌した後、溶媒であるＤＭＦと大過剰のエチレンジアミンを留去することによって、オイル状のモノマンノシルアミン６１（１．３４ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を収率９６％で得た。
【０１１５】
下記分析により、これは目的物モノマンノシルアミン６１であることを確認した。
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（ｃｍ-1）＝３３６３（ＯＨ、ＮＨ）、１６４３、１５５０（Ｏ＝ＣＮＨ）、１１０３（ＮＨ2）
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ（＋）：２３９、［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：
δ（ｐｐｍ）：２．５０−２．６１（ｔ、２Ｈ；ＮＨ2ＣＨ2）；３．０３−３．１３（ｍ、２Ｈ；Ｏ＝ＣＮＨＣＨ2）；３．３５−３．６０（ｍ，４Ｈ；ＣＨ×４（ｓｕｇａｒ  ｈｙｄｒｏｇｅｎｓ））；３．７６−３．９１（ｄ×ｄ、２Ｈ；ＣＨ2、（ｓｕｇａｒ  ｈｙｄｒｏｇｅｎｓ））；８．００（ｔ、１Ｈ；Ｏ＝ＣＮＨ×１）
13ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：
δ（ｐｐｍ）：４１．４（ＣＨ2-ＮＨ2）；４４．３（Ｏ＝ＣＮＨＣＨ2）；６３．３（ＣＨ2-ＯＨ）；７０．１、７１．４、７２．１、７３．６（ＣＨ×４（ｓｕｇａｒ  ｃａｒｂｏｎｓ））；１７２．６（Ｏ＝ＣＮＨ）
（第２工程）
下記スキームにより、ＤＴＰＡ−Ｄ３−Ｍａｎ（ＯＨ）６２（第２工程中間体）を合成した。
【０１１６】
【化２２】
2009196907.tif 000023
【０１１７】
ＤＴＰＡ−二無水物（１ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）とモノマンノシルアミン６１（１．３４ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５ｍｌ）に加え、６０℃で１日撹拌した。反応終了後、溶媒であるＤＭＳＯを減圧下で１０ｍｌほど留去し、残った溶液にエタノールを加えると無色結晶が析出した。その結晶をろ別しエタノールで３回洗浄することによって、ＤＴＰＡ−糖化合物ＤＴＰＡ−Ｄ３−Ｍａｎ（ＯＨ）６２を１．９８ｇ（２．３８ｍｍｏｌ、収率８５％）得た。
【０１１８】
下記分析により、これは目的物ＤＴＰＡ−Ｄ３−Ｍａｎ（ＯＨ）６２であることを確認した。
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（ｃｍ-1）＝３３９４（ＯＨ（ｓｕｇａｒ））、１６５０（Ｏ＝ＣＮＨ、Ｏ＝ＣＮ）
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ（−）：８３２、［Ｍ］-
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：
δ（ｐｐｍ）：２．５０−２．５４（ｔ、４Ｈ；（Ｏ＝ＣＣＨ2）2ＮＣＨ2ＣＨ2Ｎ×２（ＤＴＰＡ  ｈｙｄｒｏｇｅｎｓ））；２．８８−２．９６（ｍ、４Ｈ；（Ｏ＝ＣＣＨ2）2ＮＣＨ2ＣＨ2Ｎ×２（ＤＴＰＡ  ｈｙｄｒｏｇｅｎｓ））；３．１４−３．５９（ｍ，２６Ｈ；ＣＨ×８（ｓｕｇａｒ  ｈｙｄｒｏｇｅｎｓ）、ＣＨ2×９（ＤＴＰＡ  ｈｙｄｒｏｇｅｎｓ、ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｄｅ  ｈｙｄｒｏｇｅｎｓ））；３．６２−３．９６（ｄ×ｄ、４Ｈ；ＣＨ2×２、（ｓｕｇａｒ  ｈｙｄｒｏｇｅｎｓ））；８．０６−８．３３（ｍ、４Ｈ；Ｏ＝ＣＮＨ×４）
※アミドプロトンのピークはブロード化したため、正確なプロトン比を示さなかった。
【０１１９】
（第３工程）
下記スキームにより、Ｇｄ−ＤＴＰＡ−糖化合物Ｇｄ−ＤＴＰＡ−Ｄ３−Ｇａｌ（ＯＨ）を合成した。
【０１２０】
【化２３】
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【０１２１】
ＤＴＰＡ−糖化合物ＤＴＰＡ−Ｄ３−Ｍａｎ（ＯＨ）６２（１．０１ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）と塩化ガドリニウム六水和物（０．５００ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）とピリジン（０．３２０ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を水（４．００ｍｌ）に加え、６０℃で１２時間撹拌した。反応終了後エタノールを加えることによって、無色結晶が析出した。さらにこの結晶をエタノールでリフラックス３回洗浄することによって、未反応の塩化ガドリニウム六水和物と反応副生成物であるピリジン塩酸塩を除去し、本発明のＧｄ−ＤＴＰＡ−糖化合物（Ｇｄ−ＤＴＰＡ−Ｄ３−Ｍａｎ（ＯＨ）６３）を１．２０ｇ（１．１９ｍｍｏｌ、収率９８％）得た。
【０１２２】
下記分析により、これは目的物Ｇｄ−ＤＴＰＡ−Ｄ３−Ｍａｎ（ＯＨ）６３であることであることを確認した。
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（ｃｍ-1）＝３３８６（ＯＨ（ｓｕｇａｒ）、Ｈ2Ｏ）、１６４３（Ｏ＝ＣＮＨ、Ｏ＝ＣＮ）
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ（−）：９８９、［Ｍ］-
複合ＴＥＭ：Ｇｄピーク
一般式（２）で表されるその他のガドリニウム錯体は同様にして合成できる。
【０１２３】
〔Ｔ１緩和能の評価〕
ＭＲＩは、水の水素原子のプロトン緩和率を測定し、画像化している。そこで、造影剤の緩和速度を測定することにより、造影剤の性能を調べることができる。
【０１２４】
５種類の濃度（１ｍＭ、０．５ｍＭ、０．２５ｍＭ、０．１２５ｍＭ、０．０６２５ｍＭ）のＧｄ−ＤＴＰＡ−ｓｕｇａｒ（ＯＨ）（本発明の化合物）水溶液（生理的食塩水に溶解）のサンプルの緩和速度を計測した。また、同様の濃度のＧｄ−ＤＴＰＡ（比較化合物）水溶液（マグネビスト、日本シェーリング社製）を使用し、比較をした。その結果を図１及び２に示す。
【０１２５】
図１及び２より、本発明のＧｄ−ＤＴＰＡ−ｓｕｇａｒ（ＯＨ）は、０．０６２５ｍＭから１ｍＭの濃度勾配において濃度依存性の直線的なＴ１短縮を有し、その短縮効果は比較化合物のＧｄ−ＤＴＰＡの約１．２〜２倍のＴ１  ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ−ｒａｔｅを示すことが分かった。Ｔ１短縮効果が大きいことは、造影剤として信号増強効果が強いことを示しており、造影能力が高いことを示唆している。
【図面の簡単な説明】
【０１２６】
【図１】Ｔ１緩和能を示すグラフである。
【図２】Ｔ１緩和能を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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