(57)【要約】【課題】ＡＣＣ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症、または癌等の予防・治療に有用であり、かつ優れた薬効を有する化合物を提供すること。【解決手段】本発明は、式（Ｉ）：2009196966.tif 000150［式中、各記号は明細書記載のとおり］で表される化合物またはその塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009196966.tif 000149
［式中、
Ｅは、置換されていてもよく、縮合していてもよい芳香環基を；
環Ｐは、さらに置換されていてもよいピペリジン環を；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＲ３ａＲ３ｂまたはＮＲ３ｃ（Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、同一または異なって、それぞれ水素原子または置換基を示す。）を；
環Ｑは、さらに置換されていてもよい６員の含窒素非芳香族複素環を；
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、それぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ１およびＲ２は、隣接する２個の窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｅで示される、置換されていてもよく、縮合していてもよい芳香環基における縮合していてもよい芳香環基が、縮合していてもよいチエニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項４】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
【請求項５】
アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤である、請求項４記載の医薬。
【請求項６】
肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症または癌の予防または治療剤である、請求項４記載の医薬。
【請求項７】
肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症または癌の予防または治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【請求項８】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症または癌の予防または治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（本明細書中、ＡＣＣと略記することがある）阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症、又は癌等の予防・治療に有用な複素環化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＡＣＣは、アセチル−ＣｏＡをマロニル−ＣｏＡに変換する酵素であり、脂肪酸代謝での律速反応を触媒する。ＡＣＣ触媒反応の産物であるマロニル-ＣｏＡは、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ−１（CPT-1）のフィードバック阻害により、ミトコンドリアの脂肪酸酸化を阻害する。従って、ＡＣＣは肝臓と骨格筋での炭水化物と脂肪酸利用のバランスを制御する際、また、肝臓、骨格筋、脂肪組織でのインスリン感受性を制御する際に鍵となる役割を演ずる。
【０００３】
ＡＣＣ阻害によるマロニル−ＣｏＡレベルの低下は、脂肪酸酸化の増加、肝臓におけるトリグリセライド（TG）豊富な（rich）リポ蛋白質（VLDL）の分泌低下、膵臓におけるインスリン分泌の制御、さらには肝臓、骨格筋、脂肪組織でのインスリン感受性の改善を促し得る。
【０００４】
また、脂肪酸酸化を促進し、脂肪酸のデノボ（de novo）合成を抑制することによって、ＡＣＣ阻害作用を有する化合物の長期投与は、低脂肪食事を摂取する肥満被験体において、肝臓と脂肪組織のＴＧ含量を大きく減少させ、体脂肪を選択的に減少させ得る。
【０００５】
従って、ＡＣＣ阻害作用を有する化合物は、メタボリックシンドローム、肥満症、高血圧症、糖尿病、アテローム性動脈硬化と関連する心臓血管系疾患等の予防および治療に極めて有用である。
【０００６】
一方、ＡＣＣ阻害剤としては以下の化合物が報告されている。
【０００７】
（１）式：
【０００８】
【化１】
2009196966.tif 000002
【０００９】
［式中、
Ｒ１およびＲ５は、独立して、水素原子、ハロゲン、低級アルコキシ基、−Ｑ１−Ｎ（Ｒａ）−Ｑ２−Ｒｂ、低級アルキル基（ハロゲン等で置換可能）、アリールまたは複素環基（ハロゲン等で置換可能）等を；
Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素原子、ハロゲン、低級アルコキシ基（ハロゲン等で置換可能）、アリールまたは芳香族複素環基（ハロゲン等で置換可能）等を；
Ｑ１およびＱ２は、独立して、単結合、−ＣＯ−、−ＳＯ２−等を；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素原子、ハロゲン、低級アルコキシ基、−Ｎ（Ｒｉ）Ｒｊ、低級アルキル基（ハロゲン等で置換可能）、低級アルキル基（ハロゲン等で置換可能）で置換されていてもよい芳香族複素環基等を；
ＲｉおよびＲｊは、独立して、水素原子、低級アルキル基またはハロ低級アルキル基を；
Ｔ、Ｕ、ＷおよびＹは、独立して、窒素原子またはメチンを；
Ｖは、酸素原子または硫黄原子を示す。］
で表される化合物（特許文献１および２参照）。
【００１０】
（２）式：
【００１１】
【化２】
2009196966.tif 000003
【００１２】
または
【００１３】
【化３】
2009196966.tif 000004
【００１４】
［式中、
環Ａは、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよい環状アルケ二ル基または置換されていてもよい環状アルキル基を；
Ｑは、−ＣＨ２−、−Ｃ２Ｈ４−、−Ｃ３Ｈ６−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＣＨ２−、−ＣＯＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＣＳ−、−ＮＨＣＳＣＨ２−、−ＣＳＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣＳ−、−ＣＳＮＨ−、−ＮＨＣＳＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２−、−ＳＯ２ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−または−ＮＨ−を；
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよいＣ１−１２アルコキシ基等を；
Ｒ２〜Ｒ９は、独立して、置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい芳香族複素環基、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン等を；
Ｘは、−ＣＲ１０＝ＣＲ１１−、−Ｎ＝ＣＲ１０−、−ＣＲ１０＝Ｎ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＣＨ（Ｒ１０）−を；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基、置換されていてもよいＣ１−１２アルコキシ基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい芳香族複素環基、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン等を；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−ＣＨ（Ｒ１４）−または−Ｏ−を；
Ｒ１３は、置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい芳香族複素環基、水素原子等を；
Ｒ１４は、置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基、置換されていてもよいＣ１−１２アルコキシ基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい芳香族複素環基、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン等を；
Ｚ１は、窒素原子または炭素原子を示す（但し、Ｚ１が窒素原子の場合、Ｒ７は無置換であり、Ｚ１が炭素原子である場合、Ｒ６とＲ７は一緒になって下記（ａ）〜（ｘ）の結合様式を有してもよい：
【００１５】
【化４】
2009196966.tif 000005
【００１６】
；Ｒ１５〜Ｒ１８は、独立して、置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基、置換されていてもよいＣ１−１２アルコキシ基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい芳香族複素環基、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン等を；
Ｒ１９は、置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい芳香族複素環基、水素原子等を；Ｚ２は、−ＣＨ＝またはＮを示す。］
で表される化合物（特許文献３参照）。
【００１７】
（３）式：
【００１８】
【化５】
2009196966.tif 000006
［式中、
Ｅは、置換されていてもよい環状基を；
Ｄは、カルボニル基またはスルホニル基を；
Ａは、ＣＨまたはＮを；
環Ｐは、さらに置換されていてもよい５ないし７員環を；
環Ｑは、さらに置換されていてもよい５ないし７員非芳香環を；
環Ｒは、さらに置換されていてもよく、縮合していてもよい５ないし７員非芳香環を示す。］
で表される化合物（特許文献４参照）。
【００１９】
（４）式：
【００２０】
【化６】
2009196966.tif 000007
【００２１】
［式中、
環Ｍは、５または６員芳香環を；
Ｗは、ＣまたはＮを；
Ｋは、置換されていてもよいメチレン基または置換されていてもよいイミノ基を；
Ｒは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよい複素環基を示し；
ＴおよびＵは、独立して、水素原子または置換基を示すか、あるいは、ＴおよびＵは、環Ｍとともに、置換されていてもよい二環性環を形成し；
ＤおよびＧは、独立してカルボニル基またはスルホニル基を；
環Ｐは、置換されていてもよいピペリジンまたは置換されていてもよいピペラジンを；
Ｂは、ＣＨまたはＮを；
環Ｑは、置換されていてもよい単環性環を；
Ａは、Ｃ、ＣＨまたはＮを；
Ｊは、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアミノ基を示す。
但し、環ＭのＷ部分が＝Ｎ−または−Ｎ＝である場合、Ｕは存在しない。］
で表される化合物（特許文献５参照）。
【００２２】
（５）式：
【００２３】
【化７】
2009196966.tif 000008
【００２４】
［式中、
Ａ−ＢはＮ−ＣＨ、ＣＨ−Ｎを；Ｋは（ＣＨ２）ｒ（ｒは２−４の整数を示す。）を；
ｍおよびｎはそれぞれ１−３の整数を；
ＤはＣＯ、ＳＯ２を；
Ｅは置換されていてもよい２−４環性環などを；
ＧはＣＯ、ＳＯ２、ＣＲ７Ｒ８（Ｒ７およびＲ８はそれぞれ水素原子などを示す。）を；
ＪはＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、ＣＲ４Ｒ５Ｒ６（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ水素原子などを示す。）を示す。］
で表される化合物（特許文献６参照）。
しかしながら、いずれの文献においても、本発明の化合物についての報告はない。
【特許文献１】国際公開２００７／０１１８０９号パンフレット
【特許文献２】国際公開２００７／０１１８１１号パンフレット
【特許文献３】特開２００５−１１９９８７号公報
【特許文献４】国際公開２００７／０１３６９１号パンフレット
【特許文献５】国際公開２００７／１１９８３３号パンフレット
【特許文献６】国際公開２００３／０７２１９７号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
ＡＣＣ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症、または癌等の予防・治療に有用であり、かつ優れた薬効を有する化合物の開発が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
本発明者らは、式（Ｉ）：
【００２７】
【化８】
2009196966.tif 000009
【００２８】
［式中、
Ｅは、置換されていてもよく、縮合していてもよい芳香環基を；
環Ｐは、さらに置換されていてもよいピペリジン環を；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＲ３ａＲ３ｂまたはＮＲ３ｃ（Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、同一または異なって、それぞれ水素原子または置換基を示す。）を；
環Ｑは、さらに置換されていてもよい６員の含窒素非芳香族複素環を；
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、それぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ１およびＲ２は、隣接する２個の窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する。］
で表される化合物またはその塩［以下、化合物（Ｉ）と称する場合がある］が、優れたＡＣＣ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症、または癌等の予防・治療に有用であり、かつ優れた薬効を有することを初めて見いだした。この知見に基づいて、本発明者らは、鋭意研究を行い、本発明を完成するに至った。
【００２９】
即ち、本発明は、
（１）化合物（Ｉ）；
（２）Ｅで示される、置換されていてもよく、縮合していてもよい芳香環基における縮合していてもよい芳香環基が、縮合していてもよいチエニルである、化合物（Ｉ）；
（３）化合物（Ｉ）のプロドラッグ；
（４）化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
（５）アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤である、上記（４）記載の医薬；
（６）肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症または癌の予防または治療剤である、上記（４）記載の医薬；
（７）肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症または癌の予防または治療剤を製造するための、化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグの使用；
（８）化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症または癌の予防または治療方法；
等に関する。
【発明の効果】
【００３０】
本発明化合物は、ＡＣＣ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症、または癌等の予防・治療に有用であり、かつ優れた薬効を有する。
【００３１】
［発明の詳細な説明］
以下、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
本明細書中の「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−３アルキレンジオキシ基」は、特に断りのない限り、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル基」は、特に断りのない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等を意味する。
【００３２】
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ基」は、特に断りのない限り、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」は、特に断りのない限り、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」は、特に断りのない限り、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、イソペンタノイル、ヘキサノイル等を意味する。
【００３３】
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＲ３ａＲ３ｂまたはＮＲ３ｃ（Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、同一または異なって、それぞれ水素原子または置換基を示す。）を示す。
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂまたはＲ３ｃで示される「置換基」としては、「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよいメルカプト基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「シアノ基」、「ニトロ基」、「アシル基」、「ハロゲン原子」等が挙げられる。
【００３４】
前記「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基等が挙げられる。
【００３５】
ここで、Ｃ１−１０アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。
【００３６】
Ｃ２−１０アルケニル基としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル等が挙げられる。
【００３７】
Ｃ２−１０アルキニル基としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル等が挙げられる。
【００３８】
Ｃ３−１０シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、アダマンチル等が挙げられる。
【００３９】
Ｃ３−１０シクロアルケニル基としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル等が挙げられる。
【００４０】
Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基としては、例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。
【００４１】
上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基は、それぞれベンゼン環と縮合環基を形成していてもよく、このような縮合環基としては、例えば、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
【００４２】
Ｃ６−１４アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等が挙げられる。
【００４３】
Ｃ７−１３アラルキル基としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチル等が挙げられる。
Ｃ８−１３アリールアルケニル基としては、例えば、スチリル等が挙げられる。
【００４４】
前記「炭化水素基」として例示した、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基およびＣ２−１０アルキニル基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
【００４５】
このような置換基としては、例えば、
（1）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
（2）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
（3）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）；
（4）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、および
(e)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル）；
（5）(a) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(d) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(e) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
(f) 芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
（6）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
（7）(a) ハロゲン原子、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(c) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基；
（8）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
（9）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（10）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
（11）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
（12）カルボキシ基；
（13）ヒドロキシ基；
（14）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、
(d)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(e)Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（15）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基（例、エテニルオキシ）；
（16）Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
（17）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
（18）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）；
（19）(a)ハロゲン原子、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）；
（20）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル）；
（21）メルカプト基；
（22）(a) ハロゲン原子、および
(b) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；
（23）Ｃ７−１３アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ）；
（24）Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）；
（25）シアノ基；
（26）ニトロ基；
（27）ハロゲン原子；
（28）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基；
（29）Ｃ１−３アルキレンオキシ基（例、メチレンオキシ、エチレンオキシ）；
（30）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基（例、ピラゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル）；
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００４６】
また、前記「炭化水素基」として例示した、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
【００４７】
このような置換基としては、例えば、
（1）前記したＣ１−１０アルキル基等における置換基として例示した基；
（2）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(f)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（3）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(f)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、エテニル、１−プロペニル）；
（4）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）；
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００４８】
前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。
【００４９】
ここで、芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４ないし７員（好ましくは５または６員）の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら４ないし７員の単環式芳香族複素環基に対応する環と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）およびベンゼン環から選ばれる１または２個が縮合した環から誘導される基等が挙げられる。
【００５０】
芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−１−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル）等の単環式芳香族複素環基；
キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフラニル（例、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）、チエノピリジニル（例、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン−２−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）、ピリドピリジニル（例、ピリド［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）、チエノピリジル（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）等の縮合芳香族複素環基；
等が挙げられる。
【００５１】
非芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４ないし７員（好ましくは５または６員）の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら４ないし７員の単環式非芳香族複素環基に対応する環と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）およびベンゼン環から選ばれる１または２個の環が縮合した環から誘導される基、ならびに該基の部分飽和により得られる基等が挙げられる。
【００５２】
非芳香族複素環基の好適な例としては、
ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン−１−イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−２−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−２−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−３−イル）、オキサゾリニル（例、オキサゾリン−２−イル）、チアゾリニル（例、チアゾリン−２−イル）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−３−イル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、ピラニル（例、４−ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４−チオピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、２−テトラヒドロチオピラニル、３−テトラヒドロチオピラニル、４−テトラヒドロチオピラニル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル）、ピラゾリニル（例、ピラゾリン−１−イル）、テトラヒドロピリミジニル（例、テトラヒドロピリミジン−１−イル）、ジヒドロトリアゾリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）等の単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）、ジヒドロイソインドリル（例、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）、クロメニル（例、４Ｈ−クロメン−２−イル、２Ｈ−クロメン−３−イル）、ジヒドロクロメニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）、ジヒドロキノリニル（例、１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４−ジヒドロフタラジン−４−イル）等の縮合非芳香族複素環基；
等が挙げられる。
【００５３】
前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。また該複素環基が「非芳香族複素環基」である場合、置換基としてオキソ基がさらに含まれる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００５４】
前記「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、複素環基等から選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
【００５５】
ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基としては、例えば、それぞれ前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。
【００５６】
複素環基としては、例えば、前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様のものが挙げられる。
【００５７】
前記したＣ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基および複素環基は、それぞれ置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００５８】
ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基およびＣ１−６アルキル−カルボニル基の置換基としては、例えば、前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
【００５９】
また、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基の置換基としては、例えば、前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。複素環基の置換基としては、例えば、前記「置換されていてもよい複素環基」の置換基と同様のものが挙げられる。
【００６０】
前記「置換されていてもよいメルカプト基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、複素環基等から選ばれる置換基で置換されていてもよいメルカプト基が挙げられる。
【００６１】
該置換基としては、それぞれ、前記「置換されていてもよいヒドロキシ基」における置換基と同様のものが挙げられる。
【００６２】
前記「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基および複素環基；アシル基等から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。
【００６３】
ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基としては、例えば、それぞれ前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。
【００６４】
複素環基としては、例えば、前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様のものが挙げられる。なかでも、５ないし７員の単環式芳香族複素環基が好ましい。
【００６５】
これらＣ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基および複素環基は、それぞれ置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００６６】
ここで、Ｃ１−１０アルキル基およびＣ２−１０アルケニル基の置換基としては、例えば、前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
【００６７】
また、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基の置換基としては、例えば、前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。複素環基の置換基としては、前記「置換されていてもよい複素環基」の置換基と同様のものが挙げられる。
【００６８】
「置換されていてもよいアミノ基」の置換基として例示した「アシル基」としては、例えば、以下で説明する、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂまたはＲ３ｃで示される「置換基」として例示される「アシル基」と同様のものが挙げられる。
【００６９】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂまたはＲ３ｃで示される「置換基」として例示した「アシル基」としては、例えば、式：−ＣＯＲＡ、−ＣＯ−ＯＲＡ、−ＳＯ３ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＳＯＲＡ、−ＣＯ−ＮＲＡ’ＲＢ’、−ＣＳ−ＮＲＡ’ＲＢ’、−ＳＯ２ＮＲＡ’ＲＢ’［式中、ＲＡは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。ＲＡ’およびＲＢ’は、同一または異なって、それぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示すか、あるいはＲＡ’およびＲＢ’は、隣接する窒素原子と共に置換されていてもよい含窒素複素環を形成する］で表される基等が挙げられる。
【００７０】
ＲＡ、ＲＡ’またはＲＢ’で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」としては、それぞれ、Ｒ３ａ等で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
【００７１】
ＲＡ’およびＲＢ’が隣接する窒素原子と共に形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含んでいてもよい５ないし７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン等が挙げられる。
【００７２】
該含窒素複素環は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記「置換されていてもよい複素環基」の置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００７３】
「アシル基」の好適な例としては、
(1)ホルミル基；
(2)カルボキシ基；
(3)(i)ハロゲン原子、
(ii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(iii)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(iv)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
(4)(i)ハロゲン原子、
(ii)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基；
(5)Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）；
(6)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）；
(7)(i)(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(c)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(d)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(e)芳香族複素環基（例、フリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(ii)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、
(iii)(a)ハロゲン原子、
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(c)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(iv)芳香族複素環基（例、ピリジル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
(8)(i)ハロゲン原子、および
(ii)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
(9)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル）；
(10)(i)(a)ハロゲン原子、および
(b)オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
(11)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
(12)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基（例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル）；
(13)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基（例、テトラヒドロフリルカルボニル）；
等が挙げられる。
【００７４】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、好ましくは、共に水素原子である。
Ｒ３ｃは、好ましくは、水素原子である。
Ｗは、好ましくは、メチレンである。
【００７５】
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、それぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ１およびＲ２は、隣接する２個の窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する。
【００７６】
Ｒ１またはＲ２で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」としては、それぞれ、Ｒ３ａ等で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
【００７７】
Ｒ１およびＲ２が隣接する２個の窒素原子と共に形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも２個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含んでいてもよい４ないし９員（好ましくは、５ないし８員）の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピラゾリジン、ヘキサヒドロピリダジン、１，２−ジアゼパン、１，４，５−オキサジアゼパン、１，４，５−チアジアゼパン、１，２−ジアゾカン等が挙げられる。好ましくは、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも２個の窒素原子を含み、さらに酸素原子を１または２個含んでいてもよい４ないし９員（好ましくは、５ないし８員）の含窒素飽和複素環であり、その好適な例としては、ピラゾリジン、ヘキサヒドロピリダジン、１，２−ジアゼパン、１，４，５−オキサジアゼパン、１，２−ジアゾカン等が挙げられる。
【００７８】
該「含窒素複素環」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ３ａ等で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい複素環基」の置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００７９】
Ｒ１およびＲ２は、好ましくは、同一または異なって、それぞれＣ１−６アルキル基（好ましくは、Ｃ１−３アルキル基）であるか、あるいは隣接する２個の窒素原子と共に、酸素原子をさらに（好ましくは、１または２個）含んでいてもよい４ないし９員（好ましくは、５ないし８員）の含窒素飽和複素環（好ましくは、ピラゾリジン、ヘキサヒドロピリダジン、１，２−ジアゼパン、１，４，５−オキサジアゼパン、１，２−ジアゾカン）を形成する。
【００８０】
Ｅは、置換されていてもよく、縮合していてもよい芳香環基を示す。
Ｅで示される「置換されていてもよく、縮合していてもよい芳香環基」における「縮合していてもよい芳香環基」としては、それぞれ縮合していてもよい、芳香族炭化水素基および芳香族複素環基が挙げられる。
【００８１】
該縮合していてもよい芳香族炭化水素基としては、例えば、Ｃ６−１４芳香族炭化水素基（Ｃ６−１４アリール基）が挙げられる。ここで、Ｃ６−１４芳香族炭化水素基としては、Ｒ３ａ等で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ６−１４アリール基と同様のものが挙げられる。なかでも、フェニル、ナフチル（例、１−ナフチル、２−ナフチル）、アントリル（例、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル）等が好ましく、アントリル（例、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル）が特に好ましい。
【００８２】
該縮合していてもよい芳香族複素環基としては、Ｒ３ａ等で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」として例示した芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基と同様のものが挙げられる。中でも、ピリジル、キノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアジニル、イソキノリル、チエノピリジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、ピリドピリジニルが好ましく、ピリジル、キノリル、チエニル、ベンゾチオフェニル、チエノピリジニルがより好ましく、キノリル、ベンゾチオフェニル、チエノピリジニルがさらに好ましい。中でも、縮合していてもよいチエニル（好ましくは、ベンゾチオフェニル、チエノピリジニル）が特に好適である。
【００８３】
Ｅで示される「置換されていてもよく、縮合していてもよい芳香環基」における「縮合していてもよい芳香環基」としては、好ましくは、フェニル、ナフチル、アントリル、ピリジル、キノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアジニル、イソキノリル、チエノピリジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、ピリドピリジニルであり、より好ましくは、アントリル、ピリジル、キノリル、チエニル、ベンゾチオフェニル、チエノピリジニルであり、さらに好ましくは、キノリル、ベンゾチオフェニル、チエノピリジニルである。中でも、縮合していてもよいチエニル（好ましくは、ベンゾチオフェニル、チエノピリジニル）が特に好適である。
Ｅで示される「置換されていてもよく、縮合していてもよい芳香環基」における「縮合していてもよい芳香環基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、Ｒ３ａ等で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい複素環基」の置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよく、それらが一緒になって環（例、テトラヒドロフラン）を形成してもよい。
【００８４】
環Ｅにおける置換基の好適な具体例としては、
(1)(a)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル）、
(b)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル、プロピオニル、ブチリル）、
(c)Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
等から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(2)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、臭素原子）、
(3)１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、
(4)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
(5)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、tert−ブトキシカルボニル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ピペリジル）、
(6)Ｃ１−３アルキレンオキシ基（好ましくは、エチレンオキシ、即ち、２個の置換基が一緒になってテトラヒドロフランを形成する）
等が挙げられる。
【００８５】
環Ｅにおける置換基のより好適な具体例としては、
(1)(a)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル）、
(b)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル、プロピオニル、ブチリル）、
(c)Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
等から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(2)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、臭素原子）、
(3)１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、
(4)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
(6)Ｃ１−３アルキレンオキシ基（好ましくは、エチレンオキシ、即ち、２個の置換基が一緒になってテトラヒドロフランを形成する）
等が挙げられる。
【００８６】
環Ｅは、好ましくは、
(1)(a)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル）、
(b)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル、プロピオニル、ブチリル）、および
(c)Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(2)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、臭素原子）、
(3)１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、
(4)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
(5)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、tert−ブトキシカルボニル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ピペリジル）、および
(6)Ｃ１−３アルキレンオキシ基（好ましくは、エチレンオキシ、即ち、２個の置換基が一緒になってテトラヒドロフランを形成する）
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、縮合していてもよい芳香族炭化水素基（好ましくは、フェニル、ナフチル、アントリル、特に好ましくは、アントリル）、または縮合していてもよい芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル、キノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアジニル、イソキノリル、チエノピリジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、ピリドピリジニル、より好ましくは、ピリジル、キノリル、チエニル、ベンゾチオフェニル、チエノピリジニル、さらに好ましくは、キノリル、ベンゾチオフェニル、チエノピリジニルであり、中でも、縮合していてもよいチエニル（好ましくは、ベンゾチオフェニル、チエノピリジニル）が特に好適である）である。
【００８７】
環Ｅは、より好ましくは、
(1)(a)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル）、
(b)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル、プロピオニル、ブチリル）、および
(c)Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(2)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、臭素原子）、
(3)１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、
(4)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、および
(6)Ｃ１−３アルキレンオキシ基（好ましくは、エチレンオキシ、即ち、２個の置換基が一緒になってテトラヒドロフランを形成する）
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、縮合していてもよい芳香族炭化水素基（好ましくは、アントリル）、または縮合していてもよい芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル、キノリル、チエニル、ベンゾチオフェニル、チエノピリジニル、より好ましくは、キノリル、ベンゾチオフェニル、チエノピリジニルであり、中でも、縮合していてもよいチエニル（好ましくは、ベンゾチオフェニル、チエノピリジニル）が特に好適である）である。
【００８８】
環Ｅは、さらに好ましくは、
(1)(a)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル）、
(b)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル、プロピオニル、ブチリル）、および
(c)Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基で置換され、かつ、
(2)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、臭素原子）、
(3)１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、
(4)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、および
(6)Ｃ１−３アルキレンオキシ基（好ましくは、エチレンオキシ、即ち、２個の置換基が一緒になってテトラヒドロフランを形成する）
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゾチオフェニルまたはチエノピリジニルである。
【００８９】
環Ｐは、さらに置換されていてもよいピペリジン環を示す。
環Ｐで示される「さらに置換されていてもよいピペリジン環」における置換基としては、例えば、Ｒ３ａ等で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい複素環基」の置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
環Ｐは、好ましくは、Ｅ−Ｃ（＝Ｏ）以外に置換基を有さないピペリジン環である。
【００９０】
環Ｑは、さらに置換されていてもよい６員の含窒素非芳香族複素環を示す。
環Ｑで示される「置換されていてもよい６員の含窒素非芳香族複素環」における「６員の含窒素非芳香族複素環」は、基Ｗを含有する。
環Ｑで示される「さらに置換されていてもよい６員の含窒素非芳香族複素環」における置換基としては、例えば、Ｒ３ａ等で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい複素環基」の置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
環Ｑは、好ましくは、環Ｐ以外に置換基を有さないピペリジン環である。
【００９１】
化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ａ］
環Ｅが、
(1)(a)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル）、
(b)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル、プロピオニル、ブチリル）、および
(c)Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(2)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、臭素原子）、
(3)１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、
(4)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
(5)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、tert−ブトキシカルボニル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ピペリジル）、および
(6)Ｃ１−３アルキレンオキシ基（好ましくは、エチレンオキシ、即ち、２個の置換基が一緒になってテトラヒドロフランを形成する）
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、縮合していてもよい芳香族炭化水素基（好ましくは、フェニル、ナフチル、アントリル、特に好ましくは、アントリル）、または縮合していてもよい芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル、キノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアジニル、イソキノリル、チエノピリジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、ピリドピリジニル）であり；
環Ｐが、ピペリジン環であり；
Ｗが、メチレンであり；
環Ｑが、ピペリジン環であり；かつ
Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、それぞれＣ１−６アルキル基（好ましくは、Ｃ１−３アルキル基）であるか、あるいは隣接する２個の窒素原子と共に、酸素原子をさらに（好ましくは、１または２個）含んでいてもよい４ないし９員（好ましくは、５ないし８員）の含窒素飽和複素環（好ましくは、ピラゾリジン、ヘキサヒドロピリダジン、１，２−ジアゼパン、１，４，５−オキサジアゼパン、１，２−ジアゾカン）を形成する；
化合物（Ｉ）。
【００９２】
［化合物Ａ−１］
環Ｅが、
(1)(a)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル）、
(b)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル、プロピオニル、ブチリル）、および
(c)Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(2)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、臭素原子）、
(3)１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、
(4)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、および
(6)Ｃ１−３アルキレンオキシ基（好ましくは、エチレンオキシ、即ち、２個の置換基が一緒になってテトラヒドロフランを形成する）から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、縮合していてもよい芳香族炭化水素基（好ましくは、アントリル）、または縮合していてもよい芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル、キノリル、チエニル、ベンゾチオフェニル、チエノピリジニル）である；
化合物Ａ。
【００９３】
［化合物Ａ−２］
環Ｅが、
(1)(a)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル）、
(b)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル、プロピオニル、ブチリル）、および
(c)Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基で置換され、かつ、
(2)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、臭素原子）、
(3)１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、
(4)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、および
(6)Ｃ１−３アルキレンオキシ基（好ましくは、エチレンオキシ、即ち、２個の置換基が一緒になってテトラヒドロフランを形成する）から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゾチオフェニルまたはチエノピリジニルである；
化合物Ａ。
化合物（Ｉ）の中でも、式（ＩＩ）：
【００９４】
【化９】
2009196966.tif 000010
【００９５】
［式中、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２またはＮＨを；
Ｘは、ＮまたはＣＲ７（Ｒ７は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲン原子）を；
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、それぞれＣ１−６アルキル基を示すか、あるいはＲ１およびＲ２は、隣接する２個の窒素原子と共に、置換されていてもよい、酸素原子をさらに含んでいてもよい４ないし９員含窒素飽和複素環を形成し；
Ｒ３は、置換されていてもよいアミノ基を；
Ｒ４〜Ｒ６は、同一または異なって、それぞれ水素原子、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲン原子を示し；
Ｒ６およびＲ７は、隣接する２個の炭素原子と共に、置換されていてもよい、酸素原子を含む４ないし７員飽和複素環を形成してもよい。］
で表される化合物が、特に好ましい。
【００９６】
Ｗは、好ましくはＣＨ２である。
【００９７】
Ｒ７は、好ましくは、水素原子またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）である。
Ｘは、好ましくは、ＮまたはＣＲ７（Ｒ7は、水素原子またはＣ１−６アルコキシ基）である。
【００９８】
Ｒ１およびＲ２が隣接する２個の窒素原子と共に形成する「置換されていてもよい、酸素原子をさらに含んでいてもよい４ないし９員含窒素飽和複素環」における「酸素原子をさらに含んでいてもよい４ないし９員含窒素飽和複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも２個の窒素原子を含み、酸素原子をさらに１または２個含んでいてもよい４ないし９員（好ましくは、５ないし８員）の含窒素飽和複素環が挙げられ、その好適な例としては、ピラゾリジン、ヘキサヒドロピリダジン、１，２−ジアゼパン、１，４，５−オキサジアゼパン、１，４，５−チアジアゼパン、１，２−ジアゾカン等が挙げられる。
【００９９】
該「酸素原子をさらに含んでいてもよい４ないし９員含窒素飽和複素環」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ３ａ等で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい複素環基」の置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【０１００】
Ｒ１およびＲ２が隣接する２個の窒素原子と共に形成する「置換されていてもよい、酸素原子をさらに含んでいてもよい４ないし９員含窒素飽和複素環」は、好ましくは、酸素原子をさらに含んでいてもよい５ないし８員含窒素飽和複素環（好ましくは、ピラゾリジン、ヘキサヒドロピリダジン、１，２−ジアゼパン、１，４，５−オキサジアゼパン、１，２−ジアゾカン）である。
【０１０１】
Ｒ１およびＲ２は、好ましくは、同一または異なって、それぞれＣ１−３アルキル基であるか、あるいは隣接する２個の窒素原子と共に、酸素原子をさらに１または２個含んでいてもよい５ないし８員の含窒素飽和複素環（好ましくは、ピラゾリジン、ヘキサヒドロピリダジン、１，２−ジアゼパン、１，４，５−オキサジアゼパン、１，２−ジアゾカン）を形成する。
【０１０２】
Ｒ３で示される「置換されていてもよいアミノ基」としては、Ｒ３ａ等で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよいアミノ基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ３は、好ましくは、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、-ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ８、または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ８（Ｒ８は、水素原子またはＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、trer−ブチル）を示す。）である。
【０１０３】
Ｒ４は、好ましくは、水素原子である。
Ｒ５は、好ましくは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）またはハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）であり、より好ましくは、水素原子、Ｃ１−３アルキル基（好ましくは、メチル）またはハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）である。
Ｒ６は、好ましくは、水素原子、１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基（好ましくは、メチル）、Ｃ１−３アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）またはハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、臭素原子）である。
【０１０４】
Ｒ６およびＲ７が隣接する２個の炭素原子と共に形成する「置換されていてもよい、酸素原子を含む４ないし７員飽和複素環」における「酸素原子を含む４ないし７員飽和複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の酸素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含んでいてもよい４ないし７員（好ましくは、５または６員）の飽和複素環が挙げられ、その好適な例としては、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
【０１０５】
該「酸素原子を含む４ないし７員飽和複素環」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ３ａ等で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい複素環基」の置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【０１０６】
Ｒ６およびＲ７が隣接する２個の炭素原子と共に形成する「置換されていてもよい、酸素原子を含む４ないし７員飽和複素環」は、好ましくは、酸素原子を含む５または６員飽和複素環（好ましくは、テトラヒドロフラン）である。
【０１０７】
化合物（ＩＩ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ｂ］
Ｗが、ＣＨ２であり；
Ｘが、ＮまたはＣＲ７（Ｒ7は、水素原子またはＣ１−６アルコキシ基）であり；
Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、それぞれＣ１−３アルキル基であるか、あるいは隣接する２個の窒素原子と共に、酸素原子をさらに１または２個含んでいてもよい５ないし８員の含窒素飽和複素環（好ましくは、ピラゾリジン、ヘキサヒドロピリダジン、１，２−ジアゼパン、１，４，５−オキサジアゼパン、１，２−ジアゾカン）を形成し；
Ｒ３が、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、-ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ８、または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ８（Ｒ８は、水素原子またはＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、trer−ブチル）を示す。）であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｒ５が、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）またはハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）［好ましくは、水素原子、Ｃ１−３アルキル基（好ましくは、メチル）またはハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）である］であり；
Ｒ６が、水素原子、１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基（好ましくは、メチル）、Ｃ１−３アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）またはハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、臭素原子）であり；かつ
Ｒ６およびＲ７が、隣接する２個の炭素原子と共に、酸素原子を含む５または６員飽和複素環（好ましくは、テトラヒドロフラン）を形成してもよい；
化合物（ＩＩ）
【０１０８】
式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
【０１０９】
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩等が挙げられる。
【０１１０】
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、tert−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
【０１１１】
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
【０１１２】
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
【０１１３】
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
【０１１４】
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
【０１１５】
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物である。
【０１１６】
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、
化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはtert−ブチル化された化合物）；
化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；
化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）
等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
【０１１７】
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
【０１１８】
また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、3Ｈ、14Ｃ、35Ｓ、125Ｉ）等で標識されていてもよい。
さらに、化合物（Ｉ）は、無水物であっても、水和物であってもよい。
【０１１９】
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。
【０１２０】
ここにおいて、薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
【０１２１】
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。
【０１２２】
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。
【０１２３】
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。
【０１２４】
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
【０１２５】
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油が挙げられる。
【０１２６】
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムが挙げられる。
【０１２７】
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
【０１２８】
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖が挙げられる。
【０１２９】
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。
【０１３０】
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
【０１３１】
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）が挙げられる。
【０１３２】
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。
【０１３３】
前記医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム）等の経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられる。これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的（例、局所、直腸、静脈投与）に安全に投与できる。
【０１３４】
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。
【０１３５】
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
【０１３６】
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約０．１〜１００重量％である。
【０１３７】
経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。
【０１３８】
コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。
【０１３９】
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
【０１４０】
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、ポリビニルピロリドン等の合成高分子；プルラン等の多糖類が挙げられる。
【０１４１】
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子；セラック等の天然物が挙げられる。
【０１４２】
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子が挙げられる。
【０１４３】
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
【０１４４】
本発明化合物は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、癌原性）が低く、副作用も少なく、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット）に対し、各種疾患の予防または治療剤、または診断薬として用いることができる。
【０１４５】
本発明化合物は、優れたＡＣＣ（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ）阻害作用を有する。ここで、ＡＣＣとしては、例えば、肝臓、脂肪組織、膵臓特異的アイソザイム（ＡＣＣ１）；筋肉特異的アイソザイム（ＡＣＣ２）が挙げられる。本発明化合物は、とりわけ、ＡＣＣ２に対して選択的な阻害作用を有する。
また本発明化合物は、代謝安定性に優れ、例えば、化合物の半減期が長い、生体内で代謝され難い等の利点を有する。
さらに本発明化合物は、体内動態（例、経口吸収性、バイオアベイラビリティー）に優れている。
【０１４６】
本発明化合物は、肥満症、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病）、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症）、高血圧症、心不全、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、糖尿病性心筋症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害］、メタボリックシンドローム（高トリグリセライド（ＴＧ）血症、低ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）血症、高血圧、腹部肥満および耐糖能不全から選ばれる３つ以上を保有する病態）、筋肉減少症、または癌等の予防・治療剤として用いることができる。
【０１４７】
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
【０１４８】
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
【０１４９】
また、糖尿病の判定基準については、１９９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１９９８年にＷＨＯから、新たな判定基準が報告されている。
【０１５０】
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
【０１５１】
また、上記報告によれば、耐糖能不全とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯの報告によれば、該ＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）のうち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満である状態をＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glycemia）と呼ぶ。
【０１５２】
本発明化合物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）およびＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glycemia）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）またはＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glycemia）から糖尿病への進展を防止することもできる。
【０１５３】
本発明化合物は、例えば、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、アルツハイマー病、パーキンソン病、不安症、痴呆症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、急性または慢性下痢、炎症性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術または外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、腸炎、炎症性腸疾患（炎症性大腸疾患を含む）、潰瘍性大腸炎、胃粘膜損傷（アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む））、小腸粘膜損傷、吸収不良、精巣機能障害、内臓肥満症候群、筋肉減少症の予防・治療剤としても用いることができる。
【０１５４】
更に、本発明化合物は、種々の癌（なかでも乳癌（例えば、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌など）、前立腺癌（例えば、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌など）、膵癌（例えば、膵管癌など）、胃癌（例えば、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌など）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫など）、結腸癌（例えば、消化管間質腫瘍など）、直腸癌（例えば、消化管間質腫瘍など）、大腸癌（例えば、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍など）、小腸癌（例えば、非ホジキンリンパ腫、消化管間質腫瘍など）、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽頭癌（例えば、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌など）、唾液腺癌、脳腫瘍（例えば、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫など）、神経鞘腫、肝臓癌（例えば、原発性肝癌、肝外胆管癌など）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌など）、胆管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌（例えば、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍など）、膀胱癌、尿道癌、皮膚癌（例えば、眼内（眼）黒色腫、メルケル細胞癌など）、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌（例えば、甲状腺髄様癌など）、副甲状腺癌、鼻腔癌、副鼻腔癌、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング腫瘍、子宮肉腫、軟部組織肉腫など）、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、精巣腫瘍、小児固形癌（例えば、ウィルムス腫瘍、小児腎腫瘍など）、カポジ肉腫、ＡＩＤＳに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病など）等）の予防・治療剤としても用いることができる。
【０１５５】
本発明化合物は、上記した各種疾患（例、心筋梗塞等の心血管イベント）の２次予防および進展抑制にも用いられる。
【０１５６】
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、成人の糖尿病患者に経口投与する場合、通常１回量として約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。
【０１５７】
本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減等を目的として、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、抗血栓剤等の薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
【０１５８】
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【０１５９】
なお、糖尿病治療剤としては、例えば、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、テサグリタザール（Tesaglitazar）、ラガグリタザール（Ragaglitazar）、ムラグリタザール（Muraglitazar）、エダグリタゾン(Edaglitazone)、メタグリダセン(Metaglidasen)、ナベグリタザール（Naveglitazar）、AMG-131、THR-0921）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ヴィルダグリプチン(Vildagliptin)、シタグリプチン(Sitagliptin)、サクサグリプチン(Saxagliptin)、T-6666、TS-021）、β３アゴニスト（例、AJ-9677）、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、ＳＧＬＵＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例、T-1095）、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498）、アジポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ro-28-1675）、ＧＩＰ（Glucose-dependent insulinotropic peptide）等が挙げられる。
【０１６０】
糖尿病性合併症治療剤としては、例えば、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、ＣＴ−１１２）、神経栄養因子およびその増加薬（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、ＷＯ０１／１４３７２に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール））、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８）、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリン  メシレート(ruboxistaurin mesylate)）、ＡＧＥ阻害剤（例、ALT946、ピマゲジン、ピラトキサチン、N-フェナシルチアゾリウム  ブロマイド（ALT766）、ALT-711、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ-1（ASK-1）阻害薬が挙げられる。
【０１６１】
高脂血症治療剤としては、例えば、スタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、ＷＯ９７／１０２２４に記載の化合物、例えば、Ｎ−［［(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル］アセチル］ピペリジン-4-酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Avasimibe）、エフルシマイブ（Eflucimibe））、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol)）、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ−oryzanol)）が挙げられる。
【０１６２】
降圧剤としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン  シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、1-[[2'-(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、L-27152、AL  0671、NIP-121）、クロニジンが挙げられる。
【０１６３】
抗肥満剤としては、例えば、中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；MCH受容体拮抗薬（例、SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925およびWO01/87834に記載の化合物）；ニューロペプチドY拮抗薬（例、CP-422935）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、SR-141716、SR-147778）；グレリン拮抗薬；11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498））、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット）、β３アゴニスト（例、AJ-9677、AZ40140）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、CNTF（毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、FPL-15849）、摂食抑制薬（例、P-57）が挙げられる。
【０１６４】
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドが挙げられる。
【０１６５】
抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）が挙げられる。
【０１６６】
以下、化合物（Ｉ）の製造法について説明する。化合物（Ｉ）は、例えば、以下に詳述する反応式１あるいはこれらに準ずる方法によって製造することができる。
なお、下記の反応式１において、原料化合物として用いられる化合物は、それぞれ塩として用いてもよい。このような塩としては、化合物（Ｉ）の塩として例示したものが挙げられる。
【０１６７】
以下の反応式１における各反応において、生成物は反応液のまま、あるいは粗生成物として次反応に用いることもできるが、常法に従って、反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー）により容易に精製することもできる。
【０１６８】
下記の反応式１において、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アミド化反応、エステル化反応、エーテル化反応、酸化反応、還元反応等を行う場合、これらの反応は、自体公知の方法に従って行われる。このような方法としては、例えば、オーガニック  ファンクショナル  グループ  プレパレーションズ（ＯＲＧＡＮＩＣ  ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ  ＧＲＯＵＰ  ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ）第２版、アカデミックプレス社（ＡＣＡＤＥＭＩＣ  ＰＲＥＳＳ，  ＩＮＣ．）１９８９年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９年刊等に記載の方法等が挙げられる。
【０１６９】
また下記の反応式１において、脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)等を使用する方法、還元法等が挙げられる。
【０１７０】
以下に反応で用いられる、総称で示される溶媒の説明を示す。
「ニトリル系溶媒」としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等が挙げられる。
「アミド系溶媒」としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等が挙げられる。
「ハロゲン化炭化水素系溶媒」としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等が挙げられる。
「エーテル系溶媒」としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等が挙げられる。
「芳香族系溶媒」としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン等が挙げられる。
「脂肪族炭化水素系溶媒」としては、例えば、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等が挙げられる。
「スルホキシド系溶媒」としては、例えば、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)等が挙げられる。
「アルコール系溶媒」としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等が挙げられる。
「エステル系溶媒」としては、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
「ケトン系溶媒」としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン等が挙げられる。
「有機酸系溶媒」としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等が挙げられる。
【０１７１】
以下の反応で用いられる、総称で示される塩基の説明を示す。
「無機塩基類」としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム等が挙げられる。
「塩基性塩類」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられる。
「芳香族アミン類」としては、例えば、ピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジン等が挙げられる。
「第２級アミン類」としては、例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン等が挙げられる。
「第３級アミン類」としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン）等が挙げられる。
「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」としては、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等が挙げられる。
「金属アミド類」としては、例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。
「アルキル金属類」としては、例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルマグネシウムブロミド等が挙げられる。
「アリール金属類」としては、例えば、フェニルリチウム、フェニルマグネシウムブロミド等が挙げられる。
「金属アルコキシド類」としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等が挙げられる。
【０１７２】
反応式中の略号の説明を示す。
ＥおよびＷはそれぞれ前記と同意義を示す。
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、同一または異なって、それぞれ水素原子または置換基を示し、ＲｂとＲｃは隣接する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成してもよい。当該「置換基」としては、例えば、Ｒ３ａ等で示される「置換基」と同様のものが挙げられる。
Ｊは、後述するペプチド化学等で一般的に用いられるようなカルボキシ基の保護基を示す。
ＸおよびＸ’は、後述するペプチド化学等で一般的に用いられるようなアミノ基の保護基を示す。
Ｘ’’は、オキソ基、ハロゲン原子、スルホニル化されたヒドロキシ基（例、トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基）等を示す。
【０１７３】
【化１０】
2009196966.tif 000011
【０１７４】
化合物（ＩＩＩ）は、例えば、化合物（ＩＩ）のオキシカルボニル化反応（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＪの導入）によって製造することができる。
オキシカルボニル化反応は、自体公知の方法、例えば、ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）２４３９−２４４１頁、１９９８年等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
化合物（ＩＩ）は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
本反応は、化合物（ＩＩ）とオキシカルボニル化剤を塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「オキシカルボニル化剤」としては、例えば、アルキル炭酸ハライド（例、クロロ炭酸ベンジル、クロロ炭酸メチル）、二炭酸ジアルキル（例、二炭酸ジ−ｔブチル）等が挙げられる。「オキシカルボニル化剤」の使用量は化合物（ＩＩ）に対して、通常１ないし５当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもエーテル系溶媒等が好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」、「金属アミド類」、「アルキル金属類」、「アリール金属類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（ＩＩ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
反応温度は、通常−１００℃ないし１５０℃、好ましくは−７８℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
【０１７５】
化合物（ＩＶ）は、例えば、化合物（ＩＩＩ）の脱保護反応によって製造することができる。
保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）等を使用する方法、還元法等が挙げられる。
【０１７６】
化合物（ＶＩ）は、例えば、化合物（ＩＶ）のアミド化反応によって製造することができる。
上記「アミド化反応」には、下記の「脱水縮合剤を用いる方法」および「カルボン酸の反応性誘導体を用いる方法」等が含まれる。
ｉ）脱水縮合剤を用いる方法
化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）を脱水縮合剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じ、触媒量ないし５当量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、触媒量ないし５当量の塩基等の存在下に反応を行ってもよい。
化合物（Ｖ）は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物（Ｖ）の使用量は化合物（ＩＶ）に対して、通常１ないし５当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「脱水縮合剤」としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）等が挙げられる。なかでもＥＤＣ・ＨＣｌが好ましい。「脱水縮合剤」の使用量は化合物（ＩＶ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもアミド系溶媒が好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」等が挙げられる。
反応温度は、通常−７０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は、通常０．１〜１００時間、好ましくは１〜４８時間である。
ｉｉ）カルボン酸の反応性誘導体を用いる方法
化合物（ＩＶ）の反応性誘導体と１ないし５当量（好ましくは１ないし３当量）の化合物（Ｖ）とを不活性溶媒中で反応させる。必要に応じ、１ないし１０当量、好ましくは１ないし３当量の塩基の存在下に反応を行ってもよい。
化合物（ＩＶ）の「反応性誘導体」としては、例えば、酸ハライド(例、酸クロリド、酸ブロミド)、混合酸無水物(例、Ｃ１−６アルキル−カルボン酸、Ｃ６−１０アリール−カルボン酸、Ｃ１−６アルキル炭酸等との酸無水物)、活性エステル(例、置換基を有していてもよいフェノール、ＨＯＢｔ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等とのエステル)等が挙げられる。
上記「置換基を有していてもよいフェノール」における「置換基」としては、例えば、Ｒ３ａ等で示される「置換基」と同様のものが挙げられる。
また、「置換基を有していてもよいフェノール」の具体例としては、例えば、フェノール、ペンタクロロフェノール、ペンタフルオロフェノール、p−ニトロフェノール等が挙げられる。
反応性誘導体は、好ましくは、酸ハライドである。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、水等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもアセトニトリル、ＴＨＦ、ジクロロメタン、クロロホルム等が好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」等が好ましい。
反応温度は、通常−２０〜１００℃、好ましくは−２０℃ないし５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４０時間、好ましくは３０分間ないし１８時間である。
【０１７７】
化合物（ＶＩＩ）は、例えば、化合物（ＶＩ）の脱保護反応によって製造することができる。
保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）等を使用する方法、還元法等が挙げられる。
【０１７８】
化合物（ＶＩＩＩ）は、例えば、化合物（ＶＩＩ）の環化反応によって製造することができる。
環化反応は、自体公知の方法、例えば、ジャーナル  オブ  ザ  ケミカル  ソサイエティ  パーキン  トランザクションズ  １（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ．１）８８５−８９８頁、１９８７年等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、化合物（ＶＩＩ）と塩基または酸を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「塩基」としては、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」、「芳香族アミン類」または「第３級アミン類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（ＶＩＩ）に対して、通常１当量ないし溶媒量、好ましくは０．１ないし１０当量である。
上記「酸」としては、有機酸類が挙げられる。「酸」の使用量は化合物（ＶＩＩ）に対して、通常０．１当量ないし溶媒量、好ましくは１ないし１０当量である。
上記「有機酸類」としては、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも芳香族系溶媒溶媒やアミド系溶媒が好ましい。
反応温度は、通常−１００℃ないし１５０℃、好ましくは０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
【０１７９】
化合物（ＩＸ）は、例えば、化合物（ＶＩＩＩ）のアルキル化反応（Ｒｃ＝置換されていていもよいアルキル基の場合）によって製造することができる。
アルキル化反応は、自体公知の方法、例えば、ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）２４４１−２４５０頁、２００４年等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、化合物（ＶＩＩＩ）とアルキル化剤を塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「アルキル化剤」としては、例えば、アルキルハライド（例、ヨウ化メチル）やアルキルジハライド（例、ジブロモブタン）等が挙げられ、市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
アルキル化剤の使用量は化合物（ＶＩＩＩ）に対して、通常１ないし５当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ、ＤＭＦ等が好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（ＶＩＩＩ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
反応温度は、通常−１００℃ないし１５０℃、好ましくは０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
【０１８０】
化合物（Ｘ）は、例えば、化合物（ＩＸ）の脱保護反応によって製造することができる。
保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）等を使用する方法、還元法等が挙げられる。
【０１８１】
化合物（Ｉａ）は、例えば、化合物（Ｘ）の還元的アルキル化反応によって製造することができる。
還元的アミノ化反応は、自体公知の方法、例えば、テトラへドロン  レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．）８３４５−８３４９頁、２００１年等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、化合物(Ｘ)と化合物(ＸＩａ)とを還元剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じ、１ないし５０当量の有機酸類の存在下で反応を行ってもよい。
化合物（ＸＩａ）の使用量は化合物（Ｘ）に対して、通常１ないし５当量、好ましくは２ないし４当量である。
上記「還元剤」としては、例えば、金属水素化合物（例、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム）、金属水素錯化合物（例、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム）等が挙げられる。「還元剤」の使用量は化合物（Ｘ）に対して、通常０．１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ、ジクロロメタン等が好ましい。
上記「有機酸類」としては、例えば、酢酸等が挙げられる。
反応温度は、通常−７８℃ないし１００℃、好ましくは０℃ないし５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
【０１８２】
化合物（ＸＩＩ）は、例えば、化合物（Ｉａ）の脱保護反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（ＩＸ）の脱保護反応と同様にして行うことができる。
【０１８３】
化合物（Ｉ）は、例えば、化合物（ＸＩＩ）のアシル化反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（ＩＶ）のアミド化反応と同様にして行うことができる。なお、化合物（ＸＩＩＩ）は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
【０１８４】
化合物（Ｉ）は、例えば、化合物（Ｘ）と化合物（ＸＩ）の還元的アルキル化反応によっても製造することもできる。
本反応は、化合物（Ｘ）の還元的アルキル化反応と同様にして行うことができる。なお、化合物（ＸＩ）は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
【０１８５】
このようにして得られた化合物（Ｉ）において、分子内の官能基は、自体公知の化学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。ここで、化学反応の例としては、酸化反応、還元反応、アルキル化反応、アシル化反応、ウレア化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アリールカップリング反応、脱保護反応等が挙げられる。
【０１８６】
上記製造法において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、カルボニル基またはメルカプト基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
【０１８７】
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１８８】
カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１0アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１８９】
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１９０】
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３−ジオキサン）、非環状アセタール（例、ジ−Ｃ１−６アルキルアセタール）等が挙げられる。
【０１９１】
メルカプト基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニル基（例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル）、などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１９２】
上記した保護基の除去方法は、自体公知の脱保護反応によって行うことができる。
【０１９３】
上記製造法により得られた化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等によって単離精製することができる。
【０１９４】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
ここで、光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。
【０１９５】
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）の結晶（以下、本発明の結晶と略記することがある）は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００Ｄ型またはＢｕｃｈｉ、Ｂ−５４５型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ、ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
一般に、融点は、測定機器、測定条件等によって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
本発明の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現）に優れ、医薬として極めて有用である。
【実施例】
【０１９６】
本発明は、以下の参考例、実施例、実験例および製剤例によって、さらに詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
【０１９７】
参考例１
3-ベンジル 1-tert-ブチル 3-エチル ピペリジン-1,3,3-トリカルボキシレート
【０１９８】
【化１１】
2009196966.tif 000012
【０１９９】
ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチル 3-エチル（25.8 g, 100 mmol）のTHF （100 mL）溶液に、1.1 Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF溶液（100 mL, 110 mmol）を-78℃で加え、同温度で30分間撹拌した。この溶液にベンジル クロロカルボネート（15.7 mL, 110 mmol）のTHF（10 mL）溶液を-78℃で滴下し、一時間後、水冷下に昇温して30分間撹拌した。水（100 mL）でクエンチした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、0.5N塩酸、10%炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この液を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に通した後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０から７：３）で精製して、表題化合物33.5 g（収率85%）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.15 (3H, m), 1.42 (9H, s), 1.59-1.72 (2H, m), 2.01-2.13 (2H, m), 3.35-3.42 (2H, m), 3.84-3.96 (2H, m), 4.08-4.15 (2H, m), 5.09-5.22 (2H, m), 7.32 (5H, m).
【０２００】
参考例２
1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(エトキシカルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸
【０２０１】
【化１２】
2009196966.tif 000013
【０２０２】
参考例１で得られた3-ベンジル 1-tert-ブチル 3-エチル ピペリジン-1,3,3-トリカルボキシレート（33.5 g, 85.5 mmol）と10%パラジウム炭素（50%含水品、10 g）にTHF（500 mL）を加え、水素雰囲気下に2時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣にヘキサンを加えて析出した結晶をろ取することにより、表題化合物17.7 g（収率69%）を得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０２０３】
参考例３
1-tert-ブチル 3-エチル 3-({2-[(ベンジルオキシ)カルボニル]ヒドラジノ}カルボニル)ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート
【０２０４】
【化１３】
2009196966.tif 000014
【０２０５】
参考例２で得られた1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(エトキシカルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸（17.7 g, 58.7 mmol）、ベンジル ヒドラジンカルボキシレート（10.7 g, 64.6 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（8.73 g, 64.6 mmol）のDMF（70 mL）溶液に1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（12.4 g, 64.6 mmol）を氷冷下で加え、室温で16時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、0.5N塩酸、10%炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この液を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に通して、表題化合物26.4 g（定量的）を油状物として得た。
EI(pos) 450.0 [M+H]+
【０２０６】
参考例４
1-tert-ブチル 3-エチル 3-(ヒドラジノカルボニル)ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート
【０２０７】
【化１４】
2009196966.tif 000015
【０２０８】
参考例３で得られた1-tert-ブチル 3-エチル 3-({2-[(ベンジルオキシ)カルボニル]ヒドラジノ}カルボニル)ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート（26.4 g, 58.7 mmol）と10%パラジウム炭素（50%含水品、10 g）にTHF（500 mL）を加え、水素雰囲気下に2時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮することにより、表題化合物18.5 g（定量的）を得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０２０９】
参考例５
tert-ブチル 1,4-ジオキソ-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシレート
【０２１０】
【化１５】
2009196966.tif 000016
【０２１１】
参考例４で得られた1-tert-ブチル 3-エチル 3-(ヒドラジノカルボニル)ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート（18.5 g, 58.7 mmol）のピリジン（180 mL）溶液を100℃で3日間加熱撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣にジイソプロピルエーテルを加えて析出した固体をろ取することにより、表題化合物13.3 g（収率84%）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.35, 1.38 (9H, sx2), 1.74 (4H, br), 3.38 (4H, br), 10.50 (2H, br).
【０２１２】
参考例６
tert-ブチル 2,3-ジメチル-1,4-ジオキソ-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシレート
【０２１３】
【化１６】
2009196966.tif 000017
【０２１４】
参考例５で得られたtert-ブチル 1,4-ジオキソ-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシレート（3.00 g, 11.1 mmol）のDMF（30 mL）溶液に60%水素化ナトリウム（1.11 g, 27.8 mmol）を氷冷下で加え、室温で1時間撹拌した後、ヨウ化メチル（1.73 mL, 27.8 mmol）を加えて室温で2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１から０：１）で精製して、表題化合物1.76 g（収率53%）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.43, 1.47 (9H, sx2), 1.88 (4H, br), 3.19 (6H, s), 3.50-3.64 (4H, br).
【０２１５】
参考例７
2,3-ジメチル-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-1,4-ジオン 塩酸塩
【０２１６】
【化１７】
2009196966.tif 000018
【０２１７】
参考例６で得られたtert-ブチル 2,3-ジメチル-1,4-ジオキソ-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシレート（1.75 g, 5.89 mmol）に4M塩化水素-酢酸エチル（30 mL）を加え、室温で30分間撹拌した後、ジイソプロピルエーテルで希釈し、生じた固体を集め、ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、表題化合物1.30 g（収率94%）を白色固体として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０２１８】
参考例８
tert-ブチル 4-(2,3-ジメチル-1,4-ジオキソ-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２１９】
【化１８】
2009196966.tif 000019
【０２２０】
参考例７で得られた2,3-ジメチル-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-1,4-ジオン 塩酸塩（1.29 g, 5.52 mmol）をテトラヒドロフラン（25 mL）で希釈し、酢酸（2.5 mL）およびトリエチルアミン（0.664 mL, 4.77 mmol）を加え、氷冷下にtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（1.05 g, 5.25 mmol）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（1.52 g, 71.6 mmol）を順次加え、室温で3日間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１から０：１）で精製して、表題化合物601 mg（収率30%）を固体として得た。
EI(pos) 381.5 [M+H]+
【０２２１】
参考例９
2,3-ジメチル-7-ピペリジン-4-イル-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-1,4-ジオン 二塩酸塩
【０２２２】
【化１９】
2009196966.tif 000020
【０２２３】
参考例８で得られたtert-ブチル 4-(2,3-ジメチル-1,4-ジオキソ-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（600 mg, 1.58 mmol）に4M塩化水素-酢酸エチル（10 mL）を加え、室温で1時間撹拌した後、ジイソプロピルエーテルで希釈し、生じた固体を集め、ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、表題化合物513 mg（収率92%）を白色固体として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０２２４】
参考例１０
tert-ブチル 2,3-ジエチル-1,4-ジオキソ-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシレート
【０２２５】
【化２０】
2009196966.tif 000021
【０２２６】
参考例５で得られたtert-ブチル 1,4-ジオキソ-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシレート（500 mg, 1.86 mmol）とヨウ化エチル（0.446 mL, 5.57 mmol）を用いて、参考例６と同様の操作を行うことにより、表題化合物304 mg（収率50%）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.14 (6H, m), 1.42, 1.47 (9H, sx2), 1.86 (4H, br), 3.51-3.64 (8H, m).
EI(pos) 326.2 [M+H]+
【０２２７】
参考例１１
2,3-ジエチル-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-1,4-ジオン 塩酸塩
【０２２８】
【化２１】
2009196966.tif 000022
【０２２９】
参考例１０で得られたtert-ブチル 2,3-ジエチル-1,4-ジオキソ-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシレート（303 mg, 0.931 mmol）と4M塩化水素-酢酸エチル（5 mL）を用いて、参考例７と同様の操作を行うことにより、表題化合物210 mg（定量的）を得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０２３０】
参考例１２
tert-ブチル 4-(2,3-ジエチル-1,4-ジオキソ-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２３１】
【化２２】
2009196966.tif 000023
【０２３２】
参考例１１で得られた2,3-ジエチル-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-1,4-ジオン 塩酸塩（210 mg, 0.931 mmol）とtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（204 mg, 1.02 mmol）を用いて、参考例８と同様の操作を行うことにより、表題化合物210 mg（収率55%）を油状物として得た。
EI(pos) 409.2 [M+H]+
【０２３３】
参考例１３
2,3-ジエチル-7-ピペリジン-4-イル-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-1,4-ジオン 二塩酸塩
【０２３４】
【化２３】
2009196966.tif 000024
【０２３５】
参考例１２で得られたtert-ブチル 4-(2,3-ジエチル-1,4-ジオキソ-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（210 mg, 0.514 mmol）と4M塩化水素-酢酸エチル（5 mL）を用いて、参考例９と同様の操作を行うことにより、表題化合物196 mg（定量的）を固体として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０２３６】
参考例１４
tert-ブチル 1',3'-ジオキソジヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピラゾール]-1-カルボキシレート
【０２３７】
【化２４】
2009196966.tif 000025
【０２３８】
参考例５で得られたtert-ブチル 1,4-ジオキソ-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシレート（5.00 g, 18.6 mmol）と1,3-ジブロモプロパン（2.26 mL, 22.3 mmol）を用いて、参考例６と同様の操作を行うことにより、表題化合物2.77 g（収率48%）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.44 (9H, m), 1.92 (4H, m), 2.23-2.36 (2H, m), 3.48 (2H, m), 3.69-3.88 (6H, m).
EI(pos) 310.5 [M+H]+
【０２３９】
参考例１５
ジヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピラゾール]-1',3'-ジオン 塩酸塩
【０２４０】
【化２５】
2009196966.tif 000026
【０２４１】
参考例１４で得られたtert-ブチル 1',3'-ジオキソジヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピラゾール]-1-カルボキシレート（2.77 g, 8.95 mmol）と4M塩化水素-酢酸エチル（40 mL）を用いて、参考例７と同様の操作を行うことにより、表題化合物1.91 g（収率87%）を固体として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０２４２】
参考例１６
tert-ブチル 4-(1',3'-ジオキソジヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピラゾール]-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２４３】
【化２６】
2009196966.tif 000027
【０２４４】
参考例１５で得られたジヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピラゾール]-1',3'-ジオン 塩酸塩（1.90 g, 7.73 mmol）とtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（1.69 g, 8.51 mmol）を用いて、参考例８と同様の操作を行うことにより、表題化合物1.07 g（収率35%）を固体として得た。
EI(pos) 393.5 [M+H]+
【０２４５】
参考例１７
1-(ピペリジン-4-イル)ジヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピラゾール]-1',3'-ジオン 二塩酸塩
【０２４６】
【化２７】
2009196966.tif 000028
【０２４７】
参考例１６で得られたtert-ブチル 4-(1',3'-ジオキソジヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピラゾール]-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（1.07 g, 2.72 mmol）と4M塩化水素-酢酸エチル（20 mL）を用いて、参考例９と同様の操作を行うことにより、表題化合物831 mg（収率84%）を固体として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０２４８】
参考例１８
tert-ブチル 1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-カルボキシレート
【０２４９】
【化２８】
2009196966.tif 000029
【０２５０】
参考例５で得られたtert-ブチル 1,4-ジオキソ-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシレート（10.4 g, 38.6 mmol）と1,4-ジブロモブタン（6.00 mL, 50.2 mmol）を用いて、参考例６と同様の操作を行うことにより、表題化合物6.94 g（収率56%）を油状物として得た。
EI(pos) 268.2 [M-tBu+H]+
【０２５１】
参考例１９
テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン 塩酸塩
【０２５２】
【化２９】
2009196966.tif 000030
【０２５３】
参考例１８で得られたtert-ブチル 1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-カルボキシレート（6.94 g, 21.5 mmol）と4M塩化水素-酢酸エチル（100 mL）を用いて、参考例７と同様の操作を行うことにより、表題化合物5.27 g（収率95%）を固体として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０２５４】
参考例２０
tert-ブチル 4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２５５】
【化３０】
2009196966.tif 000031
【０２５６】
参考例１９で得られたテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン 塩酸塩（5.25 g, 20.2 mmol）とtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（4.43 g, 22.2 mmol）を用いて、参考例８と同様の操作を行うことにより、表題化合物5.82 g（収率71%）を固体として得た。
EI(pos) 407.3 [M+H]+
【０２５７】
参考例２１
1-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン 二塩酸塩
【０２５８】
【化３１】
2009196966.tif 000032
【０２５９】
参考例２０で得られたtert-ブチル 4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（5.81 g, 14.3 mmol）と4M塩化水素-酢酸エチル（100 mL）を用いて、参考例９と同様の操作を行うことにより、表題化合物5.40 g（定量的）を固体として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０２６０】
参考例２２
tert-ブチル 1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-カルボキシレート
【０２６１】
【化３２】
2009196966.tif 000033
【０２６２】
参考例５で得られたtert-ブチル 1,4-ジオキソ-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシレート（500 mg, 1.86 mmol）と1,5-ジブロモペンタン（0.303 mL, 2.23 mmol）を用いて、参考例６と同様の操作を行うことにより、表題化合物350 mg（収率56%）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.42, 1.47 (9H, sx2), 3.51 (2H, m), 3.59-3.65 (2H, m), 3.73-3.78 (2H, m), 3.88-3.96 (2H, m).
【０２６３】
参考例２３
テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン 塩酸塩
【０２６４】
【化３３】
2009196966.tif 000034
【０２６５】
参考例２２で得られたtert-ブチル 1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-カルボキシレート（17.0 g, 50.4 mmol）と4M塩化水素-酢酸エチル（150 mL）を用いて、参考例７と同様の操作を行うことにより、表題化合物13.8 g（定量的）を固体として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０２６６】
参考例２４
tert-ブチル 4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２６７】
【化３４】
2009196966.tif 000035
【０２６８】
参考例２３で得られたテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン 塩酸塩（13.8 g, 50.4 mmol）とtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（10.0 g, 50.4 mmol）を用いて、参考例８と同様の操作を行うことにより、表題化合物15.1 g（収率71%）を油状物として得た。
EI(pos) 421 [M+H]+
【０２６９】
参考例２５
1-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン 二塩酸塩
【０２７０】
【化３５】
2009196966.tif 000036
【０２７１】
参考例２４で得られたtert-ブチル 4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（15.1 g, 35.9 mmol）と4M塩化水素-酢酸エチル（150 mL）を用いて、参考例９と同様の操作を行うことにより、表題化合物12.8 g（収率91%）を固体として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０２７２】
参考例２６
tert-ブチル 7',9'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,8'-ピラゾロ[1,2-d][1,4,5]オキサジアゼピン]-1-カルボキシレート
【０２７３】
【化３６】
2009196966.tif 000037
【０２７４】
参考例５で得られたtert-ブチル 1,4-ジオキソ-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシレート（8.24 g, 30.6 mmol）と1,1'-オキシビス(2-ブロモエタン)（4.62 mL, 36.7 mmol）を用いて、参考例６と同様の操作を行うことにより、表題化合物1.35 g（収率13%）を油状物として得た。
EI(pos) 340.2 [M+H]+
【０２７５】
参考例２７
テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,8'-ピラゾロ[1,2-d][1,4,5]オキサジアゼピン]-7',9'-ジオン 塩酸塩
【０２７６】
【化３７】
2009196966.tif 000038
【０２７７】
参考例２６で得られたtert-ブチル 7',9'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,8'-ピラゾロ[1,2-d][1,4,5]オキサジアゼピン]-1-カルボキシレート（1.35 g, 3.98 mmol）と4M塩化水素-酢酸エチル（20 mL）を用いて、参考例７と同様の操作を行うことにより、表題化合物1.10 g（定量的）を固体として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０２７８】
参考例２８
tert-ブチル 4-(7',9'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,8'-ピラゾロ[1,2-d][1,4,5]オキサジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２７９】
【化３８】
2009196966.tif 000039
【０２８０】
参考例２７で得られたテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,8'-ピラゾロ[1,2-d][1,4,5]オキサジアゼピン]-7',9'-ジオン 塩酸塩（1.10 g, 3.98 mmol）とtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（874 mg, 4.39 mmol）を用いて、参考例８と同様の操作を行うことにより、表題化合物1.02 g（収率60%）を油状物として得た。
EI(pos) 423.2 [M+H]+
【０２８１】
参考例２９
1-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,8'-ピラゾロ[1,2-d][1,4,5]オキサジアゼピン]-7',9'-ジオン 二塩酸塩
【０２８２】
【化３９】
2009196966.tif 000040
【０２８３】
参考例２８で得られたtert-ブチル 4-(7',9'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,8'-ピラゾロ[1,2-d][1,4,5]オキサジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（1.02 g, 2.41 mmol）と4M塩化水素-酢酸エチル（12 mL）を用いて、参考例９と同様の操作を行うことにより、表題化合物804 mg（収率84%）を固体として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０２８４】
参考例３０
tert-ブチル 1',3'-ジオキソヘキサヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゾシン]-1-カルボキシレート
【０２８５】
【化４０】
2009196966.tif 000041
【０２８６】
参考例５で得られたtert-ブチル 1,4-ジオキソ-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシレート（1.04 g, 3.72 mmol）と1,6-ジブロモヘキサン（0.69 mL, 4.46 mmol）を用いて、参考例６と同様の操作を行うことにより、表題化合物191 mg（収率14%）を油状物として得た。
EI(pos) 352 [M+H]+
【０２８７】
参考例３１
ヘキサヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゾシン]-1',3'-ジオン 塩酸塩
【０２８８】
【化４１】
2009196966.tif 000042
【０２８９】
参考例３０で得られたtert-ブチル 1',3'-ジオキソヘキサヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゾシン]-1-カルボキシレート（191 mg, 0.544 mmol）と4M塩化水素-酢酸エチル（5 mL）を用いて、参考例７と同様の操作を行うことにより、表題化合物157 mg（定量的）を固体として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０２９０】
参考例３２
1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-オン
【０２９１】
【化４２】
2009196966.tif 000043
【０２９２】
4-ピペリドン 一水和物  塩酸塩（3.10 g, 16.0 mmol）、2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（2.61 g, 19.3 mmol）（ＷＯ０７／０１３６９１記載の方法により製造した）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（3.25 g, 24.0 mmol）のDMF（30 mL）溶液に1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（4.60 g, 24.0 mmol）およびトリエチルアミン（6.7 mL, 48.0 mmol）を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、10%炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３から０：１）で精製し、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物3.16 g（収率72%）を得た。
EI(pos) 274 [M+H]+
【０２９３】
参考例３３
1-エチル-3-{3-[(4-オキソピペリジン-1-イル)カルボニル]-1-ベンゾチオフェン-2-イル}尿素
【０２９４】
【化４３】
2009196966.tif 000044
【０２９５】
参考例３２で得られた1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-オン（3.16 g, 9.15 mmol）のピリジン（20 mL）溶液にイソシアン酸エチル（1.40 mL, 18.3 mmol）を加え、混合物を80℃で13時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３から０：１）で精製した後、ジイソプロピルエーテルで固体をろ取することにより、表題化合物2.59 g（収率82%）を白色固体として得た。
EI(pos) 346 [M+H]+
【０２９６】
参考例３４
エチル 2-(アセチルアミノ)-7-[2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエトキシ]-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート
【０２９７】
【化４４】
2009196966.tif 000045
【０２９８】
エチル 2-(アセチルアミノ)-7-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシラート（10.0 g, 35.8 mmol）（ＷＯ０７／１１９８３３記載の方法により製造した）と炭酸カリウム（9.90 g, 71.7 mmol）のDMF（90 mL）液に室温でベンジル ブロモアセテート（5.67 mL, 35.8 mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、10%炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に通し、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物12.7 g（収率83%）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.34 (3H, s), 4.43 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.08 (2H, s), 5.21 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.33-7.38 (6H, m), 7.85 (1H, d, J = 8.1 Hz), 11.38 (1H, s).
【０２９９】
参考例３５
{[2-(アセチルアミノ)-3-(エトキシカルボニル)-1-ベンゾチオフェン-7-イル]オキシ}酢酸
【０３００】
【化４５】
2009196966.tif 000046
【０３０１】
参考例３４で得られたエチル 2-(アセチルアミノ)-7-[2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエトキシ]-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート（2.67 g, 6.25 mmol）と10%パラジウム炭素（50%含水品、1 g）にTHF（30 mL）を加え、水素雰囲気下に3時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、酢酸エチルで粉末にすることにより、表題化合物1.91 g（収率91%）を得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０３０２】
参考例３６
エチル 7-(アセチルアミノ)-3-オキソ-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-g][1]ベンゾフラン-6-カルボキシレート
【０３０３】
【化４６】
2009196966.tif 000047
【０３０４】
参考例３５で得られた{[2-(アセチルアミノ)-3-(エトキシカルボニル)-1-ベンゾチオフェン-7-イル]オキシ}酢酸（1.41 g, 4.18 mmol）に塩化チオニル（20 mL）を加え、80℃で2時間加熱撹拌後、減圧下濃縮した。得られた残渣にジクロロメタン（20 mL）を加え、室温で塩化アルミニウム（1.95 g, 14.6 mmol）を加えて1時間撹拌した。反応液を氷でクエンチし、酢酸エチルとTHFで抽出した。抽出液を水、10%炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に通し、酢酸エチルで粉末にすることにより、表題化合物682 mg（収率51%）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.39 (3H, s), 4.47 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.97 (2H, s), 7.61 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.5 Hz), 11.54 (1H, s).
【０３０５】
参考例３７
エチル 7-(アセチルアミノ)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-g][1]ベンゾフラン-6-カルボキシレート
【０３０６】
【化４７】
2009196966.tif 000048
【０３０７】
参考例３６で得られたエチル 7-(アセチルアミノ)-3-オキソ-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-g][1]ベンゾフラン-6-カルボキシレート（500 mg, 1.57 mmol）と10%パラジウム炭素（50%含水品、1 g）にDMF（16 mL）と酢酸（8 mL）を加え、60℃で水素雰囲気下に3週間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、10%炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に通し、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物266 mg（収率56%）を得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０３０８】
参考例３８
7-アミノ-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-g][1]ベンゾフラン-6-カルボン酸
【０３０９】
【化４８】
2009196966.tif 000049
【０３１０】
参考例３７で得られたエチル 7-(アセチルアミノ)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-g][1]ベンゾフラン-6-カルボキシレート（262 mg, 0.858 mmol）のエタノール（4 mL）溶液に8N水酸化ナトリウム水溶液（1.07 mL, 8.58 mmol）を加え、90℃で2時間撹拌した。反応液を室温に放冷後、1N塩酸（8.6 mL）を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。抽出液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に通し、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物75.8 mg（収率38%）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ3.21 (2H, m), 4.62 (2H, m ), 7.10 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.89 (2H, br), 12.27 (1H, br).
【０３１１】
参考例３９
エチル 3-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
【０３１２】
【化４９】
2009196966.tif 000050
【０３１３】
2-クロロ-6-メチルニコチノニトリル（44.0 g, 0.289 mol）とチオグリコール酸エチル（35.0 mL, 0.318 mol）のDMF（500 mL）溶液にナトリウムエトキシド（21.7 g, 0.318 mol）を加えて、室温で30分間撹拌した。さらに、ナトリウムエトキシド（5.00 g, 73.5 mmol）を加えて室温で30分間撹拌した。反応液に水を加えて析出した固体をろ取し、水洗、乾燥して表題化合物66.4 g（収率97%）を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.68 (3H, s), 4.36 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.89 (2H, br), 7.16 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.3 Hz). 
【０３１４】
参考例４０
エチル 3-ブロモ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
【０３１５】
【化５０】
2009196966.tif 000051
【０３１６】
参考例３９で得られたエチル 3-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート（36.1 g, 0.153 mol）を臭化銅（II）（37.5 g, 0.168 mol）と亜硝酸tert-ブチル（23.6 mL, 0.199 mol）のアセトニトリル（350 mL）混合液に水冷下で2時間かけて加え、混合物を１時間撹拌した。反応液に１規定塩酸（700 mL）をゆっくりと加え、生じた沈殿物をろ取した後、水洗した。この固体をTHFに溶かし、酢酸エチルで希釈した。この溶液を１規定塩酸と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した（溶液Ａ）。先のろ液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付し、粗生成物約5 gを得た。これを溶液Ａと合わせ、再び塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付した後、ヘキサンから結晶化させ、表題化合物30.5 g（収率66%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.67 (3H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.3 Hz). 
【０３１７】
参考例４１
3-ブロモ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸
【０３１８】
【化５１】
2009196966.tif 000052
【０３１９】
参考例４０で得られたエチル 3-ブロモ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート（79.2 g, 0.264 mol）のエタノール（250 mL）溶液に、2規定水酸化ナトリウム水溶液（264 mL, 0.527 mol）を加えて、室温で16時間撹拌した。反応液を水（1 L）で希釈し、1規定塩酸（530 mL）でpH 5〜6に調製した後、析出した固体を集めて、水で洗浄した。得られた固体をアセトンに懸濁し、ろ取した後、アセトンとジイソプロピルエーテルで順次洗浄して、表題化合物68.5 g（収率95%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ2.66 (3H, s), 7.52 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.3 Hz), 14.06 (1H, br s). 
【０３２０】
参考例４２
tert-ブチル (3-ブロモ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバメート
【０３２１】
【化５２】
2009196966.tif 000053
【０３２２】
参考例４１で得られた3-ブロモ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸（15.0 g, 55.2 mmol）、アジ化ジフェニルホスホリル（13.1 mL, 60.6 mmol）、トリエチルアミン（11.6 mL, 82.8 mmol）のtert-ブタノール（100 mL）溶液を90℃で15時間加熱した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１９から３：７）で精製して、表題化合物16.3 g（収率86%）を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.51 (9H, s), 2.58 (3H, s), 7.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.4 Hz), 10.12 (1H, s). 
【０３２３】
参考例４３
2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸
【０３２４】
【化５３】
2009196966.tif 000054
【０３２５】
参考例４２で得られたtert-ブチル (3-ブロモ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバメート（9.07 g, 26.4 mmol）の無水THF（88 mL）溶液に1.6 M n-ブチルリチウムヘキサン溶液（38 mL, 60.7 mmol）を窒素雰囲気下、-78℃で滴下し、その後同温度で1時間撹拌した。ドライアイスから気化させた乾燥炭酸ガスを0-10℃でバブリングさせた。反応液を水と酢酸エチルで希釈し、1規定塩酸を加えた後、析出した固体をろ取した。得られた固体を水、アセトニトリル/ジエチルエーテル（1:1）で、順次懸濁ろ取を繰り返すことにより精製を行い、表題化合物6.51 g（収率80%）を白色結晶として得た。
融点 162-163℃
EI(pos) 309 [M+]+
1H NMR (DMSO-d6) δ1.53 (9H, s), 2.50 (3H, s), 7.29 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.3 Hz), 11.26 (1H, br s).
【０３２６】
参考例４４
2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
【０３２７】
【化５４】
2009196966.tif 000055
【０３２８】
参考例４３で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸（10.2 g, 33.1 mmol）にトリフルオロ酢酸を加え、1時間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、生じた結晶を集めることにより、表題化合物6.76 g（収率63%）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ2.46 (3H, s), 7.14 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.1 Hz).
計算値：C; 41.00, H; 2.81, N; 8.69
実測値：C; 41.29, H; 2.82, N; 8.75.
【０３２９】
参考例４５
2-クロロ-3-シアノ-5,6-ジメチルピリジン
【０３３０】
【化５５】
2009196966.tif 000056
【０３３１】
28%ナトリウムメトキシドメタノール溶液（59 mL）とジエチルエーテル（380 mL）の混合物に、2-ブタノン（20.9 g, 290 mmol）とギ酸エチル（23.0 g, 310 mmol）の混合物を内温4-5℃を保ちながら45分間かけて滴下した。その後室温で6時間撹拌し、生じた沈殿をろ取した。この固体、2-シアノアセトアミド（14.1 g, 168 mmol）、ピペリジン（12.3 mL, 124 mmol）、酢酸（7.50 g, 124 mmol）の水（336 mL）溶液を17時間加熱還流した。その後、内温65℃を保ちながら酢酸（26 mL）滴下した後、室温まで冷却し、生じた沈殿をろ取した。ろ取した沈殿をアセトニトリルとジイソプロピルエーテルの混合液に懸濁させた後、ろ取し、減圧下乾燥した。この固体をオキシ塩化リン（80 mL）に加え、混合物を100℃で6時間撹拌した。反応液を氷水に加え、酢酸エチルを加えた後、炭酸カリウムで中和した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄した後乾燥し、表題化合物16.1 g（収率33％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ2.28 (3H, s), 2.50 (3H, s), 8.22 (1H, s). 
【０３３２】
参考例４６
エチル 3-アミノ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
【０３３３】
【化５６】
2009196966.tif 000057
【０３３４】
参考例３９と同様の方法を用いて、参考例４５で得られた2-クロロ-3-シアノ-5,6-ジメチルピリジンから表題化合物を得た。収率83%。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.34 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.17 (2H, br), 8.24 (1H, s). 
【０３３５】
参考例４７
エチル 3-ブロモ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
【０３３６】
【化５７】
2009196966.tif 000058
【０３３７】
参考例４０と同様の方法を用いて、参考例４６で得られたエチル 3-アミノ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレートから表題化合物を得た。収率48%。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.44 (3H, s), 2.61 (3H, s), 4.38 (2H, q, J = 7.0 Hz), 8.03 (1H, s). 
【０３３８】
参考例４８
3-ブロモ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸
【０３３９】
【化５８】
2009196966.tif 000059
【０３４０】
参考例４１と同様の方法を用いて、参考例４７で得られたエチル 3-ブロモ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレートから表題化合物を得た。収率99%。
1H NMR (DMSO-d6) δ2.42 (3H, s), 2.57 (3H, s), 7.95 (1H, s), 14.08 (1H, br). 
【０３４１】
参考例４９
tert-ブチル (3-ブロモ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバメート
【０３４２】
【化５９】
2009196966.tif 000060
【０３４３】
参考例４２と同様の方法を用いて、参考例４８で得られた3-ブロモ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸から表題化合物を得た。収率47%。
1H NMR (CDCl3) δ1.57 (9H, s), 2.39 (3H, s), 2.59 (3H, s), 7.54 (1H, s). 
【０３４４】
参考例５０
2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸
【０３４５】
【化６０】
2009196966.tif 000061
【０３４６】
参考例４３と同様の方法を用いて、参考例４９で得られたtert-ブチル  (3-ブロモ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバメートから表題化合物を得た。収率80%。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.57 (9H, s), 2.34 (3H, s), 2.50 (3H, s), 8.20 (1H, s), 11.10 (1H, br), 13.80 (1H, br).
【０３４７】
参考例５１
エチル 3-アミノ-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキシレート
【０３４８】
【化６１】
2009196966.tif 000062
【０３４９】
参考例３９と同様の方法を用いて、2,5-ジフルオロベンゾニトリルから表題化合物を得た。収率38%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.80 (2H, br), 7.19-7.31 (2H, m), 7.64-7.69 (1H, m).
【０３５０】
参考例５２
エチル 3-ブロモ-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキシレート
【０３５１】
【化６２】
2009196966.tif 000063
【０３５２】
参考例４０と同様の方法を用いて、参考例５１で得られたエチル 3-アミノ-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキシレートから表題化合物を得た。収率50%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.44 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.25-7.32 (1H, m), 7.65 (1H, dd, J = 9.2, 2.5 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 8.9, 4.5 Hz).
【０３５３】
参考例５３
3-ブロモ-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸
【０３５４】
【化６３】
2009196966.tif 000064
【０３５５】
参考例４１と同様の方法を用いて、参考例５２で得られたエチル 3-ブロモ-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキシレートから表題化合物を得た。収率80%。
1H NMR (DMSO-d6) δ7.51-7.57 (1H, m), 7.78-7.70 (1H, m), 8.16-8.22 (1H, m). 
【０３５６】
参考例５４
tert-ブチル (3-ブロモ-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバメート
【０３５７】
【化６４】
2009196966.tif 000065
【０３５８】
参考例４２と同様の方法を用いて、参考例５３で得られた3-ブロモ-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸から表題化合物を得た。収率80%。
1H NMR (CDCl3) δ1.57 (9H, s), 6.97-7.04 (1H, m), 7.29 (1H, dd, J = 9.6, 2.5 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.7, 4.9 Hz). 
【０３５９】
参考例５５
2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸
【０３６０】
【化６５】
2009196966.tif 000066
【０３６１】
参考例４３と同様の方法を用いて、参考例５４で得られたtert-ブチル (3-ブロモ-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバメートから表題化合物を得た。収率42%。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.53 (9H, s), 7.13-7.20 (1H, m), 7.89-7.97 (2H, m), 10.92 (1H, br), 13.83 (1H, br).
【０３６２】
参考例５６
ジメチル 6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2,3-ジカルボキシレート
【０３６３】
【化６６】
2009196966.tif 000067
【０３６４】
6-メトキシチオイサチン（7.62 g, 39.3 mmol）の2N炭酸ナトリウム水溶液（49 mL）にクロロ酢酸（4.09 g, 43.2 mmol）の2N炭酸ナトリウム水溶液（22 mL）を加え、65℃で3時間加熱撹拌した。反応液に8N水酸化ナトリウム水溶液（40 mL）を加え、100℃でさらに3.5時間加熱撹拌した。放冷後、6N塩酸を加えて酸性にして、生じた沈殿物を集め水洗した。得られた固体をメタノール（150 mL）に溶かし、硫酸（8 mL）を加えて4.5時間過熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより表題化合物8.19 g（収率62%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 3.90 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.01 (3H, s), 7.07 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 7.26 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 8.9 Hz).
【０３６５】
参考例５７
メチル2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート
【０３６６】
【化６７】
2009196966.tif 000068
【０３６７】
参考例５６で得られたジメチル 6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2,3-ジカルボキシレート（8.19 g, 29.3 mmol）のTHF（80 mL）とメタノール（50 mL）溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液（40 mL）を加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、6N塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をtert-ブタノール（80 mL）に溶かし、アジ化ジフェニルホスホリル（5.7 mL, 26.7 mmol）とトリエチルアミン（4.7 mL, 33.3 mmol）を加えて、13時間過熱還流した。反応液を濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物7.19 g（収率73%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.56 (9H, s), 3.83 (3H, s), 3.99 (3H, s), 7.00 (1H, dd, J = 9.0, 2.5 Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 9.0 Hz), 10.65 (1H, br).
【０３６８】
参考例５８
2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸
【０３６９】
【化６８】
2009196966.tif 000069
【０３７０】
参考例５７で得られたメチル 2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート（7.19 g, 21.3 mmol）のエタノール（80 mL）溶液に8N水酸化ナトリウム水溶液（13.3 mL）を加え、80℃で1.5時間加熱撹拌した。反応終了後、6N塩酸を加えて酸性にし、 酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより表題化合物1.22 g（収率18%）を固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.53 (9H, s), 3.80 (3H, s), 7.02 (1H, dd, J = 9.0, 2.5 Hz), 7.50 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.11 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.82 (1H, br).
【０３７１】
参考例５９
2-アミノ-6-ブロモ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸
【０３７２】
【化６９】
2009196966.tif 000070
【０３７３】
エチル 2-アミノ-6-ブロモ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート（1.61 g, 5.36 mmol）のエタノール（20 mL）溶液に8N水酸化ナトリウム水溶液（3.4 mL）を加え、80℃で40分間加熱撹拌した。反応終了後、6N塩酸（4.5 mL）を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより表題化合物1.17 g（収率80%）を固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ7.37 (1H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.86 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.99 (2H, br), 12.37 (1H, br).
【０３７４】
参考例６０
エチル 3-アミノ-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
【０３７５】
【化７０】
2009196966.tif 000071
【０３７６】
参考例３９と同様の方法を用いて、2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル（5.25 g, 25.5 mmol）から、表題化合物6.29 g（収率85%）を黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.44 (2H, br), 7.99 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.84 (1H, d, J = 8.5 Hz).
【０３７７】
参考例６１
エチル 3-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
【０３７８】
【化７１】
2009196966.tif 000072
【０３７９】
参考例４０と同様の方法を用いて、参考例６０で得られたエチル 3-アミノ-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート（6.28 g, 21.7 mmol）から、表題化合物5.75 g（収率75%）を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.46 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.49 (2H, q, J = 6.91 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.3 Hz).
【０３８０】
参考例６２
tert-ブチル [3-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]カルバメート
【０３８１】
【化７２】
2009196966.tif 000073
【０３８２】
参考例４１、４２と同様の方法を用いて、参考例６１で得られたエチル3-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート（6.40 g, 18.2 mmol）から、表題化合物5.38 g（収率91%）を黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.96 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.3 Hz).
【０３８３】
参考例６３
2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸
【０３８４】
【化７３】
2009196966.tif 000074
【０３８５】
参考例４３と同様の方法を用いて、参考例６２で得られたtert-ブチル [3-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]カルバメート（1.80 g, 4.55 mmol）から、表題化合物1.11 g（収率67%）を黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.56 (9H, s), 7.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.66 (1H, d, J = 8.5 Hz), 11.06 (1H, br).
【０３８６】
実施例１
7-{1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-2,3-ジメチル-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-1,4-ジオン
【０３８７】
【化７４】
2009196966.tif 000075
【０３８８】
参考例９で得られた2,3-ジメチル-7-ピペリジン-4-イル-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-1,4-ジオン 二塩酸塩（220 mg, 0.623 mmol）、2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（120 mg, 0.623 mmol）（ＷＯ０７／０１３６９１記載の方法により製造した）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（84 mg, 0.623 mmol）のDMF（2 mL）溶液に1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（119 mg, 0.623 mmol）およびトリエチルアミン（0.217 mL, 1.56 mmol）を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、10%炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１から０：１）で精製し、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物206 mg（収率72%）を得た。
EI(pos) 456.5 [M+H]+
【０３８９】
実施例２
1-(3-{[4-(2,3-ジメチル-1,4-ジオキソ-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-エチル尿素
【０３９０】
【化７５】
2009196966.tif 000076
【０３９１】
実施例１で得られた7-{1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-2,3-ジメチル-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-1,4-ジオン（196 mg, 0.430 mmol）のピリジン（2 mL）溶液にイソシアン酸エチル（0.14 mL, 1.72 mmol）を加え、混合物を70℃で16時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１から０：１）で精製した後、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物175 mg（収率77%）を得た。
EI(pos) 527.5 [M+H]+
【０３９２】
実施例３
7-{1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-2,3-ジエチル-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-1,4-ジオン
【０３９３】
【化７６】
2009196966.tif 000077
【０３９４】
参考例１３で得られた2,3-ジエチル-7-ピペリジン-4-イル-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-1,4-ジオン 二塩酸塩（196 mg, 0.514 mmol）と2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（104 mg, 0.540 mmol）（ＷＯ０７／０１３６９１記載の方法により製造した）を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物69 mg（収率28%）を油状物として得た。
EI(pos) 484.2 [M+H]+
【０３９５】
実施例４
1-(3-{[4-(2,3-ジエチル-1,4-ジオキソ-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-メチル尿素
【０３９６】
【化７７】
2009196966.tif 000078
【０３９７】
実施例３で得られた7-{1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-2,3-ジエチル-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-1,4-ジオン（69 mg, 0.143 mmol）とイソシアン酸メチル（0.025 mL, 0.428 mmol）を用いて、実施例２と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物52 mg（収率67%）を得た。
EI(pos) 541.1 [M+H]+
【０３９８】
実施例５
1-{1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}ジヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピラゾール]-1',3'-ジオン
【０３９９】
【化７８】
2009196966.tif 000079
【０４００】
参考例１７で得られた1-(ピペリジン-4-イル)ジヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピラゾール]-1',3'-ジオン 二塩酸塩（235 mg, 0.643 mmol）と2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（124 mg, 0.643 mmol）（ＷＯ０７／０１３６９１記載の方法により製造した）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物195 mg（収率65%）を得た。
EI(pos) 468.5 [M+H]+
【０４０１】
実施例６
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソジヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピラゾール]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-エチル尿素
【０４０２】
【化７９】
2009196966.tif 000080
【０４０３】
実施例５で得られた1-{1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}ジヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピラゾール]-1',3'-ジオン（170 mg, 0.364 mmol）とイソシアン酸エチル（0.115 mL, 1.45 mmol）を用いて、実施例２と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物138 mg（収率71%）を得た。
EI(pos) 539.5 [M+H]+
【０４０４】
実施例７
1-{1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン
【０４０５】
【化８０】
2009196966.tif 000081
【０４０６】
参考例２１で得られた1-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン 二塩酸塩（300 mg, 0.791 mmol）と2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（168 mg, 0.870 mmol）（ＷＯ０７／０１３６９１記載の方法により製造した）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物268 mg（収率70%）を得た。
EI(pos) 482.5 [M+H]+
【０４０７】
実施例８
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-メチル尿素
【０４０８】
【化８１】
2009196966.tif 000082
【０４０９】
実施例７で得られた1-{1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン（68.5 mg, 0.142 mmol）とイソシアン酸メチル（0.042 mL, 0.710 mmol）を用いて、実施例２と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物26.3 mg（収率34%）を得た。
EI(pos) 539.1 [M+H]+
【０４１０】
実施例９
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-エチル尿素
【０４１１】
【化８２】
2009196966.tif 000083
【０４１２】
実施例７で得られた1-{1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン（260 mg, 0.540 mmol）とイソシアン酸エチル（0.17 mL, 2.16 mmol）を用いて、実施例２と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物248 mg（収率83%）を得た。
EI(pos) 553.2 [M+H]+
【０４１３】
実施例１０
1-{1-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン
【０４１４】
【化８３】
2009196966.tif 000084
【０４１５】
参考例２１で得られた1-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン 二塩酸塩（1.00 g, 2.64 mmol）と2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（647 mg, 2.90 mmol）（ＷＯ０７／１１９８３３記載の方法により製造した）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物1.09 g（収率81%）を得た。
EI(pos) 512.1 [M+H]+
【０４１６】
実施例１１
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)尿素
【０４１７】
【化８４】
2009196966.tif 000085
【０４１８】
実施例１０で得られた1-{1-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン（300 mg, 0.586 mmol）のTHF（3 mL）溶液に氷冷下でトリクロロアセチル イソシアネート（0.14 mL, 1.17 mmol）を加え、30分間撹拌した後、7M NH3-MeOH溶液（3 mL）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：０から９：１）で精製し、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物251 mg（収率77%）を得た。
EI(pos) 555.5 [M+H]+
【０４１９】
実施例１２
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-メチル尿素
【０４２０】
【化８５】
2009196966.tif 000086
【０４２１】
実施例１０で得られた1-{1-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン（761 mg, 1.49 mmol）とイソシアン酸メチル（0.263 mL, 4.46 mmol）を用いて、実施例２と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物717 mg（収率85%）を得た。
EI(pos) 569.5 [M+H]+
【０４２２】
実施例１３
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-エチル尿素
【０４２３】
【化８６】
2009196966.tif 000087
【０４２４】
実施例１０で得られた1-{1-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン（10.2 g, 19.9 mmol）とイソシアン酸エチル（6.31 mL, 79.7 mmol）を用いて、実施例２と同様の操作を行い、酢酸エチルとヘキサンから再結晶することにより、表題化合物7.32 g（収率63%）を得た。
EI(pos) 583.1 [M+H]+
融点：174-177℃
計算値（0.5 H2O）：C; 58.87, H; 6.64, N; 14.20
実測値：C; 58.86, H; 6.60, N; 14.22.
【０４２５】
実施例１４
N-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)アセトアミド
【０４２６】
【化８７】
2009196966.tif 000088
【０４２７】
実施例１０で得られた1-{1-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン（190 mg, 0.371 mmol）と無水酢酸（0.21 mL, 2.22 mmol）のピリジン（1 mL）溶液を60℃で４時間加熱撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１から０：１）で精製し、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物203 mg（収率98%）を得た。
EI(pos) 554.1 [M+H]+
【０４２８】
実施例１５
N-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)プロパンアミド
【０４２９】
【化８８】
2009196966.tif 000089
【０４３０】
実施例１０で得られた1-{1-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン（193 mg, 0.377 mmol）とプロパン酸無水物（0.48 mL, 3.78 mmol）を用いて、実施例１４と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物189 mg（収率88%）を得た。
EI(pos) 568.1 [M+H]+
【０４３１】
実施例１６
N-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)ブタンアミド
【０４３２】
【化８９】
2009196966.tif 000090
【０４３３】
実施例１０で得られた1-{1-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン（193 mg, 0.377 mmol）とブタン酸無水物（0.61 mL, 3.78 mmol）を用いて、実施例１４と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物187 mg（収率85%）を得た。
EI(pos) 582.2 [M+H]+
【０４３４】
実施例１７
メチル (3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバメート
【０４３５】
【化９０】
2009196966.tif 000091
【０４３６】
実施例１０で得られた1-{1-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン（193 mg, 0.377 mmol）をクロロホルム（2 mL）とピリジン（0.5 mL）に溶かし、氷冷下でクロロ炭酸メチル（0.105 mL, 1.36 mmol）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、10%炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１から０：１）で精製し、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物232 mg（収率90%）を得た。
EI(pos) 570.2 [M+H]+
【０４３７】
実施例１８
エチル (3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバメート
【０４３８】
【化９１】
2009196966.tif 000092
【０４３９】
実施例１０で得られた1-{1-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン（190 mg, 0.371 mmol）とクロロ炭酸エチル（0.107 mL, 1.11 mmol）を用いて、実施例１７と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物174 mg（収率80%）を得た。
EI(pos) 584.1 [M+H]+
【０４４０】
実施例１９
1-{1-[(7-アミノ-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-g][1]ベンゾフラン-6-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン
【０４４１】
【化９２】
2009196966.tif 000093
【０４４２】
参考例２１で得られた1-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン 二塩酸塩（1.19 g, 3.14 mmol）と参考例３８で得られた7-アミノ-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-g][1]ベンゾフラン-6-カルボン酸（617 mg, 2.63 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物1.04 g（収率75%）を油状物として得た。
EI(pos) 524 [M+H]+
【０４４３】
実施例２０
1-(6-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-g][1]ベンゾフラン-7-イル)尿素
【０４４４】
【化９３】
2009196966.tif 000094
【０４４５】
実施例１９で得られた1-{1-[(7-アミノ-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-g][1]ベンゾフラン-6-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン（0.52 g, 0.993 mmol）、トリクロロアセチル イソシアネート（0.18 mL, 1.49 mmol）、7M NH3-MeOH溶液（5 mL）を用いて、実施例１１と同様の操作を行い、表題化合物294 mg（収率52%）をアモルファスとして得た。
EI(pos) 567 [M+H]+
【０４４６】
実施例２１
1-(6-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-g][1]ベンゾフラン-7-イル)-3-メチル尿素
【０４４７】
【化９４】
2009196966.tif 000095
【０４４８】
実施例１９で得られた1-{1-[(7-アミノ-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-g][1]ベンゾフラン-6-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン（0.52 g, 0.993 mmol）とイソシアン酸メチル（0.12 mL, 1.99 mmol）を用いて、実施例２と同様の操作を行い、表題化合物471 mg（収率81%）をアモルファスとして得た。
EI(pos) 581 [M+H]+
【０４４９】
実施例２２
1-(6-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-g][1]ベンゾフラン-7-イル)-3-エチル尿素
【０４５０】
【化９５】
2009196966.tif 000096
【０４５１】
実施例１９で得られた1-{1-[(7-アミノ-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-g][1]ベンゾフラン-6-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン（0.55 g, 1.05 mmol）とイソシアン酸エチル（0.17 mL, 2.10 mmol）を用いて、実施例２と同様の操作を行い、表題化合物440 mg（収率70%）を得た。
EI(pos) 595 [M+H]+
【０４５２】
実施例２３
tert-ブチル (3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバメート
【０４５３】
【化９６】
2009196966.tif 000097
【０４５４】
参考例２１で得られた1-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン 二塩酸塩（500 mg, 1.32 mmol）と参考例５０で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸（467 mg, 1.45 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行うことより、表題化合物707 mg（収率88%）を油状物として得た。
EI(pos) 611.5 [M+H]+
【０４５５】
実施例２４
1-{1-[(2-アミノ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン
【０４５６】
【化９７】
2009196966.tif 000098
【０４５７】
実施例２３で得られたtert-ブチル (3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバメート（706 mg, 1.16 mmol）にトリフルオロ酢酸（6 mL）を加え、室温で１時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、10%炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に通し、酢酸エチルとジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物434 mg（収率74%）を得た。
EI(pos) 511.5 [M+H]+
【０４５８】
実施例２５
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-エチル尿素
【０４５９】
【化９８】
2009196966.tif 000099
【０４６０】
実施例２４で得られた1-{1-[(2-アミノ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン（430 mg, 0.842 mmol）とイソシアン酸エチル（0.267 mL, 3.37 mmol）を用い、実施例２と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物439 mg（収率90%）を得た。
EI(pos) 582.5 [M+H]+
【０４６１】
実施例２６
tert-ブチル (3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバメート
【０４６２】
【化９９】
2009196966.tif 000100
【０４６３】
参考例２１で得られた1-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン 二塩酸塩（500 mg, 1.32 mmol）と参考例４３で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸（447 mg, 1.45 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行うことより、表題化合物630 mg（収率80%）を油状物として得た。
EI(pos) 597.5 [M+H]+
【０４６４】
実施例２７
1-{1-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン
【０４６５】
【化１００】
2009196966.tif 000101
【０４６６】
実施例２６で得られたtert-ブチル (3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバメート（630 mg, 1.06 mmol）とトリフルオロ酢酸（6 mL）を用いて、実施例２４と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物393 mg（収率75%）を得た。
EI(pos) 497.5 [M+H]+
【０４６７】
実施例２８
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-(1-メチルエチル)尿素
【０４６８】
【化１０１】
2009196966.tif 000102
【０４６９】
実施例２７で得られた1-{1-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン（385 mg, 0.775 mmol）とイソシアン酸イソプロピル（0.229 mL, 2.33 mmol）を用いて、実施例２と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物308 mg（収率68%）を得た。
EI(pos) 582.5 [M+H]+
【０４７０】
実施例２９
tert-ブチル (3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバメート
【０４７１】
【化１０２】
2009196966.tif 000103
【０４７２】
参考例２１で得られた1-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン 二塩酸塩（600 mg, 1.58 mmol）と参考例５５で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（542 mg, 1.74 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物704 mg（収率74%）を得た。
EI(pos) 600.6 [M+H]+
【０４７３】
実施例３０
1-{1-[(2-アミノ-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン
【０４７４】
【化１０３】
2009196966.tif 000104
【０４７５】
実施例２９で得られたtert-ブチル (3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバメート（700 mg, 1.17 mmol）とトリフルオロ酢酸（6 mL）を用いて、実施例２４と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物454 mg（収率78%）を得た。
EI(pos) 500.2 [M+H]+
【０４７６】
実施例３１
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-メチル尿素
【０４７７】
【化１０４】
2009196966.tif 000105
【０４７８】
実施例３０で得られた1-{1-[(2-アミノ-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン（218 mg, 0.436 mmol）とイソシアン酸メチル（0.077 mL, 1.31 mmol）を用いて、実施例２と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物206 mg（収率85%）を得た。
EI(pos) 557.5 [M+H]+
【０４７９】
実施例３２
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-エチル尿素
【０４８０】
【化１０５】
2009196966.tif 000106
【０４８１】
実施例３０で得られた1-{1-[(2-アミノ-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン（229 mg, 0.458 mmol）とイソシアン酸エチル（0.145 mL, 1.83 mmol）を用いて、実施例２と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物203 mg（収率78%）を得た。
EI(pos) 571.6 [M+H]+
【０４８２】
実施例３３
tert-ブチル (3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバメート
【０４８３】
【化１０６】
2009196966.tif 000107
【０４８４】
参考例２１で得られた1-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン 二塩酸塩（244 mg, 0.644 mmol）と参考例５８で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（209 mg, 0.644 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物380 mg（収率96%）を油状物として得た。
EI(pos) 612 [M+H]+
【０４８５】
実施例３４
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-エチル尿素
【０４８６】
【化１０７】
2009196966.tif 000108
【０４８７】
実施例３３で得られたtert-ブチル (3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバメート（380 mg, 0.622 mmol）とトリフルオロ酢酸（5 mL）を用いて、実施例２４と同様の操作を行うことにより得られた油状物とイソシアン酸エチル（0.099 mL, 1.25 mmol）を用いて、実施例２と同様の操作を行い、表題化合物143 mg（収率39%）をアモルファスとして得た。
EI(pos) 583 [M+H]+
【０４８８】
実施例３５
1-{1-[(2-アミノ-6-ブロモ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン
【０４８９】
【化１０８】
2009196966.tif 000109
【０４９０】
参考例２１で得られた1-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン 二塩酸塩（500 mg, 1.32 mmol）と参考例５９で得られた2-アミノ-6-ブロモ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（359 mg, 1.32 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物690 mg（収率93%）を油状物として得た。
EI(pos) 562 [M+H]+
【０４９１】
実施例３６
1-(6-ブロモ-3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-エチル尿素
【０４９２】
【化１０９】
2009196966.tif 000110
【０４９３】
実施例３５で得られた1-{1-[(2-アミノ-6-ブロモ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン（690 mg, 1.23 mmol）とイソシアン酸エチル（0.195 mL, 2.47 mmol）を用いて、実施例２と同様の操作を行い、表題化合物506 mg（収率65%）をアモルファスとして得た。
EI(pos) 633 [M+H]+
【０４９４】
実施例３７
1-{1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン
【０４９５】
【化１１０】
2009196966.tif 000111
【０４９６】
参考例２５で得られた1-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン 二塩酸塩（500 mg, 1.27 mmol）、2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（246 mg, 1.27 mmol）（ＷＯ０７／０１３６９１記載の方法により製造した）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物380 mg（収率60%）を得た。
EI(pos) 496 [M+H]+
【０４９７】
実施例３８
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-メチル尿素
【０４９８】
【化１１１】
2009196966.tif 000112
【０４９９】
実施例３７で得られた1-{1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン（380 mg, 0.767 mmol）とイソシアン酸メチル（0.136 mL, 2.30 mmol）を用いて、実施例２と同様の操作を行い、表題化合物206 mg（収率48%）を得た。
EI(pos) 553 [M+H]+
【０５００】
実施例３９
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-エチル尿素
【０５０１】
【化１１２】
2009196966.tif 000113
【０５０２】
参考例２３で得られたテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン 塩酸塩（340 mg, 1.43 mmol）と参考例３３で得られた1-エチル-3-{3-[(4-オキソピペリジン-1-イル)カルボニル]-1-ベンゾチオフェン-2-イル}尿素（590 mg, 1.71 mmol）を用いて、参考例８と同様の操作を行い、表題化合物413 mg（収率50%）を得た。
EI(pos) 567 [M+H]+
【０５０３】
実施例４０
1-{1-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン
【０５０４】
【化１１３】
2009196966.tif 000114
【０５０５】
参考例２５で得られた1-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン 二塩酸塩（1.76 g, 4.48 mmol）と2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（1.00 g, 4.48 mmol）（ＷＯ０７／１１９８３３記載の方法により製造した）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物1.38 g（収率59%）を得た。
EI(pos) 526 [M+H]+
【０５０６】
実施例４１
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-メチル尿素
【０５０７】
【化１１４】
2009196966.tif 000115
【０５０８】
実施例４０で得られた1-{1-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン（300 mg, 0.571 mmol）とイソシアン酸メチル（0.101 mL, 1.71 mmol）を用いて、実施例２と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物276 mg（収率83%）を得た。
EI(pos) 583.2 [M+H]+
【０５０９】
実施例４２
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-エチル尿素
【０５１０】
【化１１５】
2009196966.tif 000116
【０５１１】
実施例４０で得られた1-{1-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン（360 mg, 0.685 mmol）とイソシアン酸エチル（0.109 mL, 1.37 mmol）を用いて、実施例２と同様の操作を行い、表題化合物301 mg（収率73%）をアモルファスとして得た。
EI(pos) 597 [M+H]+
【０５１２】
実施例４３
N-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)アセトアミド
【０５１３】
【化１１６】
2009196966.tif 000117
【０５１４】
実施例４０で得られた1-{1-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン（200 mg, 0.380 mmol）と無水酢酸（0.360 mL, 3.80 mmol）を用いて、実施例１４と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物182 mg（収率84%）を得た。
EI(pos) 568.2 [M+H]+
【０５１５】
実施例４４
N-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)プロパンアミド
【０５１６】
【化１１７】
2009196966.tif 000118
【０５１７】
実施例４０で得られた1-{1-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン（200 mg, 0.380 mmol）とプロパン酸無水物（0.448 mL, 3.80 mmol）を用いて、実施例１４と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物180 mg（収率82%）を得た。
EI(pos) 582.2 [M+H]+
【０５１８】
実施例４５
N-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)ブタンアミド
【０５１９】
【化１１８】
2009196966.tif 000119
【０５２０】
実施例４０で得られた1-{1-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン（200 mg, 0.380 mmol）とブタン酸無水物（0.622 mL, 3.80 mmol）を用いて、実施例１４と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物174 mg（収率77%）を得た。
EI(pos) 596.2 [M+H]+
【０５２１】
実施例４６
メチル (3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバメート
【０５２２】
【化１１９】
2009196966.tif 000120
【０５２３】
実施例４０で得られた1-{1-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン（252 mg, 0.479 mmol）とクロロ炭酸メチル（0.111 mL, 1.44 mmol）を用いて、実施例１７と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物209 mg（収率75%）を得た。
EI(pos) 584.2 [M+H]+
【０５２４】
実施例４７
tert-ブチル (3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバメート
【０５２５】
【化１２０】
2009196966.tif 000121
【０５２６】
参考例２５で得られた1-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン 二塩酸塩（379 mg, 0.964 mmol）と参考例５５で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（300 mg, 0.964 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物456 mg（収率77%）を油状物として得た。
EI(pos) 614.6 [M+H]+
【０５２７】
実施例４８
1-{1-[(2-アミノ-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン
【０５２８】
【化１２１】
2009196966.tif 000122
【０５２９】
実施例４７で得られたtert-ブチル (3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバメート（456 mg, 0.743 mmol）とトリフルオロ酢酸（4 mL）を用いて、実施例２４と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物307 mg（収率81%）を得た。
EI(pos) 514.5 [M+H]+
【０５３０】
実施例４９
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-メチル尿素
【０５３１】
【化１２２】
2009196966.tif 000123
【０５３２】
実施例４８で得られた1-{1-[(2-アミノ-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン（150 mg, 0.292 mmol）とイソシアン酸メチル（0.052 mL, 0.876 mmol）を用いて、実施例２と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物115 mg（収率69%）を得た。
EI(pos) 571.5 [M+H]+
【０５３３】
実施例５０
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-エチル尿素
【０５３４】
【化１２３】
2009196966.tif 000124
【０５３５】
実施例４８で得られた1-{1-[(2-アミノ-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン（150 mg, 0.292 mmol）とイソシアン酸エチル（0.093 mL, 1.17 mmol）を用いて、実施例２と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物128 mg（収率75%）を得た。
EI(pos) 585.1 [M+H]+
【０５３６】
実施例５１
tert-ブチル (3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバメート
【０５３７】
【化１２４】
2009196966.tif 000125
【０５３８】
参考例２５で得られた1-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン 二塩酸塩（800 mg, 2.04 mmol）と参考例５８で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（658 mg, 2.04 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物940 mg（収率74%）を油状物として得た。
EI(pos) 626 [M+H]+
【０５３９】
実施例５２
1-{1-[(2-アミノ-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン
【０５４０】
【化１２５】
2009196966.tif 000126
【０５４１】
実施例５１で得られたtert-ブチル (3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバメート（940 mg, 1.51 mmol）とトリフルオロ酢酸（5 mL）を用いて、実施例２４と同様の操作を行い、表題化合物770 mg（収率96%）を油状物として得た。
EI(pos) 526 [M+H]+
【０５４２】
実施例５３
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-メチル尿素
【０５４３】
【化１２６】
2009196966.tif 000127
【０５４４】
実施例５２で得られた1-{1-[(2-アミノ-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン（385 mg, 0.733 mmol）とイソシアン酸メチル（0.13 mL, 2.20 mmol）を用いて、実施例２と同様の操作を行い、表題化合物327 mg（収率76%）をアモルファスとして得た。
EI(pos) 583 [M+H]+
【０５４５】
実施例５４
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-エチル尿素
【０５４６】
【化１２７】
2009196966.tif 000128
【０５４７】
実施例５２で得られた1-{1-[(2-アミノ-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン（385 mg, 0.733 mmol）とイソシアン酸エチル（0.174 mL, 2.20 mmol）を用いて、実施例２と同様の操作を行い、表題化合物318 mg（収率72%）をアモルファスとして得た。
EI(pos) 597 [M+H]+
【０５４８】
実施例５５
1-{1-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン
【０５４９】
【化１２８】
2009196966.tif 000129
【０５５０】
参考例２５で得られた1-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン 二塩酸塩（500 mg, 1.27 mmol）と参考例４４で得られた2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩（410 mg, 1.27 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物238 mg（収率37%）を得た。
EI(pos) 511.2 [M+H]+
【０５５１】
実施例５６
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-エチル尿素
【０５５２】
【化１２９】
2009196966.tif 000130
【０５５３】
実施例５５で得られた1-{1-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン（110 mg, 0.215 mmol）とイソシアン酸エチル（0.068 mL, 0.862 mmol）を用いて、実施例２と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物92.3 mg（収率74%）を得た。
EI(pos) 582.2 [M+H]+
【０５５４】
実施例５７
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-(1-メチルエチル)尿素
【０５５５】
【化１３０】
2009196966.tif 000131
【０５５６】
実施例５５で得られた1-{1-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン（120 mg, 0.235 mmol）とイソシアン酸イソプロピル（0.092 mL, 0.940 mmol）を用いて、実施例２と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物88 mg（収率63%）を得た。
EI(pos) 596.2 [M+H]+
【０５５７】
実施例５８
tert-ブチル (3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバメート
【０５５８】
【化１３１】
2009196966.tif 000132
【０５５９】
参考例２５で得られた1-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン 二塩酸塩（976 mg, 2.48 mmol）と参考例５０で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸（800 mg, 2.48 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物747 mg（収率48%）を得た。
EI(pos) 625.3 [M+H]+
【０５６０】
実施例５９
1-{1-[(2-アミノ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン
【０５６１】
【化１３２】
2009196966.tif 000133
【０５６２】
実施例５８で得られたtert-ブチル (3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバメート（700 mg, 1.12 mmol）とトリフルオロ酢酸（6 mL）を用いて、実施例２４と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物507 mg（収率86%）を得た。
EI(pos) 525.2 [M+H]+
【０５６３】
実施例６０
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチル尿素
【０５６４】
【化１３３】
2009196966.tif 000134
【０５６５】
実施例５９で得られた1-{1-[(2-アミノ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン（248 mg, 0.473 mmol）とイソシアン酸メチル（0.084 mL, 1.42 mmol）を用いて、実施例２と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物209 mg（収率76%）を得た。
EI(pos) 582.2 [M+H]+
【０５６６】
実施例６１
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-エチル尿素
【０５６７】
【化１３４】
2009196966.tif 000135
【０５６８】
実施例５９で得られた1-{1-[(2-アミノ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン（250 mg, 0.476 mmol）とイソシアン酸エチル（0.151 mL, 1.91 mmol）を用いて、実施例２と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物219 mg（収率77%）を得た。
EI(pos) 596.2 [M+H]+
【０５６９】
実施例６２
tert-ブチル [1-(4-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}キノリン-2-イル)ピペリジン-4-イル]カルバメート
【０５７０】
【化１３５】
2009196966.tif 000136
【０５７１】
2-クロロキノリン-4-カルボニル クロリド（436 mg, 1.93 mmol）のTHF（4 mL）溶液を、参考例２５で得られた1-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン 二塩酸塩（789 mg, 1.93 mmol）とトリエチルアミン（1.1 mL, 7.72 mmol）のTHF（4 mL）液に加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に通して油状物を得た。得られた油状物、tert-ブチル ピペリジン-4-イルカルバメート（689 mg, 1.35 mmol）、炭酸カリウム（372 mg, 2.70 mmol）、ジメチルアミノピリジン（16 mg, 0.135 mmol）のDMSO（2.7 mL）液を90℃で終夜加熱撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０から４：１）で精製することにより、表題化合物481 mg（収率53%）を得た。
EI(pos) 674.9 [M+H]+
【０５７２】
実施例６３
1-(1-{[2-(4-アミノピペリジン-1-イル)キノリン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン
【０５７３】
【化１３６】
2009196966.tif 000137
【０５７４】
実施例６２で得られたtert-ブチル [1-(4-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}キノリン-2-イル)ピペリジン-4-イル]カルバメート（481 mg, 0.715 mmol）とトリフルオロ酢酸（3 mL）を用いて、実施例２４と同様の操作を行い、ジエチルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物150 mg（収率37%）を得た。
EI(pos) 574.7 [M+H]+
【０５７５】
実施例６４
1-{1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,8'-ピラゾロ[1,2-d][1,4,5]オキサジアゼピン]-7',9'-ジオン
【０５７６】
【化１３７】
2009196966.tif 000138
【０５７７】
参考例２９で得られた1-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,8'-ピラゾロ[1,2-d][1,4,5]オキサジアゼピン]-7',9'-ジオン 二塩酸塩（120 mg, 0.304 mmol）と2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（64.5 mg, 0.334 mmol）（ＷＯ０７／０１３６９１記載の方法により製造した）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物108 mg（収率72%）を得た。
EI(pos) 498.1 [M+H]+
【０５７８】
実施例６５
1-(3-{[4-(7',9'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,8'-ピラゾロ[1,2-d][1,4,5]オキサジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-エチル尿素
【０５７９】
【化１３８】
2009196966.tif 000139
【０５８０】
実施例６４で得られた1-{1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,8'-ピラゾロ[1,2-d][1,4,5]オキサジアゼピン]-7',9'-ジオン（104 mg, 0.209 mmol）とイソシアン酸エチル（0.066 mg, 0.836 mmol）を用いて、実施例２と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物88.3 mg（収率74%）を得た。
EI(pos) 569.3 [M+H]+
【０５８１】
実施例６６
1-{1-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,8'-ピラゾロ[1,2-d][1,4,5]オキサジアゼピン]-7',9'-ジオン
【０５８２】
【化１３９】
2009196966.tif 000140
【０５８３】
参考例２９で得られた1-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,8'-ピラゾロ[1,2-d][1,4,5]オキサジアゼピン]-7',9'-ジオン 二塩酸塩（395 mg, 0.999 mmol）と2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（245 mg, 1.10 mmol）（ＷＯ０７／１１９８３３記載の方法により製造した）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物373 mg（収率71%）を得た。
EI(pos) 528.7 [M+H]+
【０５８４】
実施例６７
1-(3-{[4-(7',9'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,8'-ピラゾロ[1,2-d][1,4,5]オキサジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-エチル尿素
【０５８５】
【化１４０】
2009196966.tif 000141
【０５８６】
実施例６６で得られた1-{1-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,8'-ピラゾロ[1,2-d][1,4,5]オキサジアゼピン]-7',9'-ジオン（200 mg, 0.379 mmol）とイソシアン酸エチル（0.120 mL, 1.52 mmol）を用いて、実施例２と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物169 mg（収率75%）を得た。
EI(pos) 599.7 [M+H]+
【０５８７】
実施例６８
tert-ブチル (3-{[4-(7',9'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,8'-ピラゾロ[1,2-d][1,4,5]オキサジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバメート
【０５８８】
【化１４１】
2009196966.tif 000142
【０５８９】
参考例２９で得られた1-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,8'-ピラゾロ[1,2-d][1,4,5]オキサジアゼピン]-7',9'-ジオン 二塩酸塩（262 mg, 0.663 mmol）と参考例５５で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（227 mg, 0.729 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物340 mg（収率83%）を油状物として得た。
EI(pos) 616.8 [M+H]+
【０５９０】
実施例６９
1-{1-[(2-アミノ-6-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,8'-ピラゾロ[1,2-d][1,4,5]オキサジアゼピン]-7',9'-ジオン
【０５９１】
【化１４２】
2009196966.tif 000143
【０５９２】
実施例６８で得られたtert-ブチル (3-{[4-(7',9'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,8'-ピラゾロ[1,2-d][1,4,5]オキサジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバメート（340 mg, 0.552 mmol）とトリフルオロ酢酸（3 mL）を用いて、実施例２４と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物201 mg（収率71%）を得た。
EI(pos) 516.7 [M+H]+
【０５９３】
実施例７０
1-(3-{[4-(7',9'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,8'-ピラゾロ[1,2-d][1,4,5]オキサジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-エチル尿素
【０５９４】
【化１４３】
2009196966.tif 000144
【０５９５】
実施例６９で得られた1-{1-[(2-アミノ-6-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,8'-ピラゾロ[1,2-d][1,4,5]オキサジアゼピン]-7',9'-ジオン（199 mg, 0.386 mmol）とイソシアン酸エチル（0.122 mL, 1.54 mmol）を用いて、実施例２と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物148 mg（収率65%）を得た。
EI(pos) 587.7 [M+H]+
【０５９６】
実施例７１
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソヘキサヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゾシン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-エチル尿素
【０５９７】
【化１４４】
2009196966.tif 000145
【０５９８】
参考例３１で得られたヘキサヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゾシン]-1',3'-ジオン 塩酸塩（136 mg, 0.544 mmol）と参考例３３で得られた1-エチル-3-{3-[(4-オキソピペリジン-1-イル)カルボニル]-1-ベンゾチオフェン-2-イル}尿素（226 mg, 0.652 mmol）のジクロロメタン（5 mL）にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（231 mg, 1.09 mmol）を加え、室温で13時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、10%炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：０から１：９）で精製し、表題化合物117 mg（収率37%）を得た。
EI(pos) 581 [M+H]+
【０５９９】
実施例７２
tert-ブチル [3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-1H,5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]カルバメート
【０６００】
【化１４５】
2009196966.tif 000146
【０６０１】
参考例２５で得られた1-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン 二塩酸塩（434 mg, 1.10 mmol）と参考例６３で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸（400 mg, 1.10 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物521 mg（収率71%）を油状物として得た。
EI(pos) 665.2 [M+H]+
【０６０２】
実施例７３
1-(1-{[2-アミノ-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン
【０６０３】
【化１４６】
2009196966.tif 000147
【０６０４】
実施例７２で得られたtert-ブチル [3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-1H,5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]カルバメート（520 mg, 0.782 mmol）とトリフルオロ酢酸（4 mL）を用いて、実施例２４と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物355 mg（収率80%）を得た。
EI(pos) 565.1[M+H]+
【０６０５】
実施例７４
1-[3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-1H,5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3-エチル尿素
【０６０６】
【化１４７】
2009196966.tif 000148
【０６０７】
実施例７３で得られた1-(1-{[2-アミノ-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン（200 mg, 0.354 mmol）とイソシアン酸エチル（0.280 mL, 3.54 mmol）を用いて、実施例２と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物153 mg（収率68%）を得た。
EI(pos) 636.1 [M+H]+
【０６０８】
実験例１
以下の方法により、本発明化合物のＡＣＣ１阻害作用を評価した。
（１）ヒトＡＣＣ１遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトＡＣＣ１遺伝子は、ヒト肝臓cDNAライブラリー（Clontech社）を鋳型とし、以下に示すPrimer 1およびPrimer 2を用いたPCRによりクローニングした。Primer1およびPrimer2は、ヒトACC1遺伝子の塩基配列（Genbank Accession U19822）情報より、SalI、NotI制限酵素認識配列を加えて作製した。
Primer 1 5’AAAAGTCGACCCACCATGGATGAACCTTCTCCCTTGGCCC（配列番号：１）
Primer 2 5’AAAAGCGGCCGCCTACGTAGAAGGGGAGTCCATAGTG（配列番号：２）
PCRはPyrobest DNA polymerase（タカラバイオ株式会社）を用いて実施した。得られたPCR産物をpT7 Blue vector(Novagen社)にクローニングし、塩基配列を確認後、制限酵素SalI、NotIで消化した。得られるDNA断片を、制限酵素SalI、NotIで消化したpFAST-BacHTc(インビトロジェン社)へ挿入し、発現プラスミドACC1/pFAST-BacHTcを作製した。
該発現プラスミドおよびBAC-TO-BAC Baculovirus Expression System (インビトロジェン社)を用いて、組換えバキュロウイルスのウイルスストックＢＡＣ−ＡＣＣ１を調製した。
【０６０９】
（２）ＡＣＣ１タンパクの調製
SF-9細胞（インビトロジェン社）を昆虫細胞用培地（10％ウシ胎児血清（トレース社）、50mg/L Gentamicin（インビトロジェン社）、0.1% Pluronic F-68（インビトロジェン社）を含むSf-900IISFM培地（インビトロジェン社））1Ｌに1×106 cells/mLとなるように播種し、2L容マイヤーを用いて27℃、100rpmで振盪培養した。
培養24時間後に組換えバキュロウイルスBAC-ACC1を10ｍＬ添加し、さらに3日間の培養を行った。培養液を1000×gで5分間遠心分離し、ウィルス感染細胞を得た。該細胞をリン酸生理緩衝液（インビトロジェン社）で洗浄して同条件で遠心分離後、得られる細胞を-80℃で凍結保存した。
凍結保存した細胞を氷中で融解後、Complete Protease Inhibitor（ベーリンガー社）を添加した10% Glycerol、0.13M NaCl、1mM EDTA、25mM Sodiumβ−Glycerophosphate、1mM Sodium Orthovanadate を含む25mM HEPES緩衝液 (pH7.5)100 mLに懸濁した。得られる懸濁液をポリトロンホモジナイザー（キネマティカ社）を用いて20,000 rpm, 30秒の条件で3回ホモジナイズした。得られる細胞破砕液を185700×g, 50分間の遠心分離により清澄化後、0.45μmフィルターを用いたろ過を行った。ろ過液をNi-NTA Super  Flow Gel (キアゲン社) 12mLを詰めたカラムに流速約5 mL/minで通した。カラムを緩衝液A（0.3M NaClを含む50mM HEPES（ｐH7.5））で洗浄し、更に20mM Imidazoleを含む緩衝液Aで洗浄した後、100mM Imidazoleを含む緩衝液Aで溶出した。溶出液を分画分子量30Kのビバスピン20（ビバサイエンス社）で濃縮した。得られる濃縮液を10mM MgCl2、2mM Dithiothreitol、10mM Tripotassium  Citrate、0.3M NaClを含む50mM HEPES(pH7.5)で平衡化したSephadexG-25(アマシャムバイオサイエンス社)358mLを用いて透析した。透析内液を分画分子量30Kのビバスピン20（ビバサイエンス社）で濃縮した後、濃縮液を0.22μmフィルターでろ過し、ＡＣＣ１を得た。得られたＡＣＣ１は-80℃で凍結保存した。
【０６１０】
（３）ＡＣＣ１阻害活性の測定
上記（２）で得られたＡＣＣ１（0.93mg/ml）を酵素反応用緩衝液（50mM HEPES (pH7.5), 10mM MgCl2, 10mM Tripottasium Citrate, 2mM Dithiothreitol, 0.75mg/ml Fatty acid free BSA）で8μg/mlの濃度に希釈後、384 well assay plate(Nunc 265196)の各ウェルに10μlずつ添加した。
以後、後述の実験例２−（３）と同様にして、ＡＣＣ１阻害率（％）を求め、ＩＣ50値を算出した。その結果、実施例４、１１−１４、２０−２２、３１、３２、３６、３８、３９、４１−４５、４９、５０、５３、５４、５６、５７、６０、６１、６５、６７、７０、７１および７４の化合物は1〜100 nMのＩＣ50値を示した。
上に示されるように、本発明化合物は、優れたＡＣＣ１阻害作用を有する。
【０６１１】
実験例２
以下の方法により、本発明化合物のＡＣＣ２阻害作用を評価した。
（１）ヒトＡＣＣ２遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトＡＣＣ２遺伝子は、ヒト骨格筋cDNAライブラリー（Clontech社）を鋳型とし、以下に示すPrimer 1およびPrimer 2を用いたPCRによりクローニングした。Primer1およびPrimer 2は、ヒトACC2遺伝子の塩基配列（Genbank Accession U89344）情報より、SalI、XbaI制限酵素認識配列を加えて作製した。
Primer 1 5’AAAAGTCGACCCACCATGGTCTTGCTTCTTTGTCTATCTTG（配列番号：３）
Primer 2 5’TTTTTCTAGATCAGGTAGAGGCCGGGCTGTCCATG（配列番号：４）
PCRはPyrobest DNA polymerase（タカラバイオ株式会社）を用いて実施した。得られたPCR産物をpT7 Blue vector(Novagen社)にクローニングし、塩基配列を確認後、制限酵素SalI、XbaIで消化した。得られるDNA断片を、制限酵素SalI、XbaIで消化したpFAST-BacHTa(インビトロジェン社)へ挿入し、発現プラスミドACC2/pFAST-BacHTaを作製した。
該発現プラスミドを鋳型とし、以下に示すPrimer 3およびPrimer 4を用いたPCRにより、ミトコンドリア移行配列を除去したACC2を発現させるためのプラスミドを作製した。
Primer 3 5’CCAGGTCGACCCGCCAACGGGACTGGGACACAAGG（配列番号：５）
Primer 4 5’CGCACTCTCAGTTTCCCGGATTCCC（配列番号：６）
PCRはPyrobest-DNA polymerase（タカラバイオ株式会社）を用いて実施した。得られたPCR産物をpT7Blue vector(Novagen)にクローニングし、塩基配列を確認後、制限酵素SalI、AflIIで消化した。得られるDNA断片を、制限酵素SalI、AflIIで消化したpFAST-BacHTa(インビトロジェン社)へ挿入し、発現プラスミドACC2mito7/pFAST-BacHTaを作製した。
該発現プラスミドおよびBAC-TO-BAC Baculovirus Expression System (インビトロジェン社)を用いて、組換えバキュロウイルスのウイルスストックＢＡＣ−ＡＣＣ２（N terminal deletion(以下Nd)）を調製した。
【０６１２】
（２）ＡＣＣ２(Ｎｄ)タンパクの調製
SF-9細胞（インビトロジェン社）を昆虫細胞用培地（10％ウシ胎児血清（トレース社）、50mg/L Gentamicin（インビトロジェン社）、0.1% Pluronic F-68（インビトロジェン社）を含むSf-900IISFM培地（インビトロジェン社））2Ｌに0.5×106 cells/mLとなるように播種し、Waveバイオリアクター（Wave社）を用いて27℃、20rpm、揺動角度6度、酸素濃度30%で振盪培養した。
培養4日目に3Lの昆虫細胞用培地を加え揺動角度を8度にし、さらに培養を行った。培養5日目に組換えバキュロウイルスBAC-ACC2（Nd）を100ｍＬ添加し、さらに昆虫細胞用培地5Lを加え、揺動角度を11度として3日間の培養を行った。培養液を1000×gで10分間遠心分離し、ウィルス感染細胞を得た。該細胞をリン酸生理緩衝液（インビトロジェン社）で洗浄して同条件で遠心分離後、得られる細胞を-80℃で凍結保存した。
凍結保存した細胞を氷中で融解後、Complete Protease Inhibitor（ベーリンガー社）を添加した10% Glycerol、0.13M NaCl、1mM EDTA、25mM Sodiumβ−Glycerophosphate、1mM Sodium Orthovanadate を含む25mM HEPES緩衝液 (pH7.5)900 mLに懸濁した。得られる懸濁液をポリトロンホモジナイザー（キネマティカ社）を用いて20,000 rpm, 30秒の条件で3回ホモジナイズした。得られる細胞破砕液を31000×g, 60分間の遠心分離により清澄化後、0.45μmフィルターを用いたろ過を行った。ろ過液をNi-NTA Super  Flow Gel (キアゲン社) 60mLを詰めたカラムに流速約5 mL/minで通した。カラムを緩衝液A（0.3M NaClを含む50mM HEPES（ｐH7.5））で洗浄し、更に20mM Imidazoleを含む緩衝液Aで洗浄した後、100mM Imidazoleを含む緩衝液Aで溶出した。溶出液を分画分子量30Kのビバスピン20（ビバサイエンス社）で濃縮した。得られる濃縮液を10mM MgCl2、2mM Dithiothreitol、10mM Tripotassium  Citrate、0.3M NaClを含む50mM HEPES(pH7.5)に対して透析した。透析内液を0.22μmフィルターでろ過し、ＡＣＣ２（Ｎｄ）を得た。得られたＡＣＣ２（Ｎｄ）は-80℃で凍結保存した。
【０６１３】
（３）ＡＣＣ２阻害活性の測定
上記（２）で得られたＡＣＣ２（Ｎｄ）（1.1mg/ml）を酵素反応用緩衝液（50mM HEPES(pH7.5), 10mM MgCl2, 10mM Tripottasium Citrate, 2mM Dithiothreitol , 0.75mg/ml Fatty acid free BSA）で6.4μg/mlの濃度に希釈後、384 well assay plate(Nunc 265196)の各ウェルに10μlずつ添加した。ついで、各ウェルに、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した試験化合物を酵素反応用緩衝液で希釈した溶液5μlずつを添加し、30℃で60分間インキュベーションした。ついで、各ウェルに、基質溶液（50mM KHCO3, 200μM ATP, 200μM Acetyl-CoA）5μlずつを添加し、30℃で20分間反応させた（試験化合物添加群）。
また、試験化合物を添加しない以外、上記と同様の反応を行った（試験化合物非添加群）。
さらに、試験化合物およびAcetyl-CoAを添加しない以外、上記と同様の反応を行った（コントロール群）。
このようにして得られる各反応液にマラカイトグリーン液5μlずつを添加し攪拌することにより反応を停止させた。得られる反応液を室温で20分間放置した後、wallac1420(Perkin Elmer社)を用いて吸光度(620nm)を測定した。なお、前記マラカイトグリーン液は、A液（0.12%マラカイトグリーン溶液。5N H2SO4で調製、遮光し4℃で保存）、B液（7.5%アンモニウムモリブデート水溶液。用時調製）およびC液（11% Tween 20水溶液。室温保存）を、A液：B液：C液＝100：25：2の割合（容積比）で混合することにより調製した。
ついで、ＡＣＣ２阻害率（％）を計算式：
(1−(試験化合物添加群の吸光度−コントロール群の吸光度)÷（試験化合物非添加群の吸光度−コントロール群の吸光度）)×100
により求め、ＩＣ50値を算出した。その結果、実施例２、４、６、８、９、１１−１８、２０−２２、２５、２８、３１、３２、３４、３６、３８、３９、４１−４６、４９、５０、５３、５４、５６、５７、６０、６１、６３、６５、６７、７０、７１および７４の化合物は1〜100 nMのＩＣ50値を示した。
上に示されるように、本発明化合物は、優れたＡＣＣ２阻害作用を有する。
【０６１４】
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物                                   ３０ mg
２）微粉末セルロース                                   １０ mg
３）乳糖                                               １９ mg
４）ステアリン酸マグネシウム                             １ mg
計  ６０ mg
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
【０６１５】
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物                                   ３０ g
２）乳糖                                               ５０ g
３）トウモロコシデンプン                               １５ g
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム               ４４ g
５）ステアリン酸マグネシウム                             １ g
１０００錠    計 １４０ g
１）、２）、３）の全量および３０gの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４gの４）および１gの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０mgを含有する錠剤１０００錠を得る。
【産業上の利用可能性】
【０６１６】
本発明化合物は、ＡＣＣ（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ）阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症、または癌等の予防・治療に有用である。
【配列表】
2009196966000001.app