(57)【要約】      （修正有）【課題】高濃度においても長期安定性の優れた、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン注射剤の提供。【解決手段】３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを１．０ｍｇ／ｍＬ乃至１００．０ｍｇ／ｍＬ含有し、溶解剤及び／又は溶解補助剤、定化剤を含むことを特徴とする注射剤。溶解剤及び／又は溶解補助剤がアミノ酸及び／又はその塩であり、特に、アミノ酸がアルギニン、ヒスチジン、リジンであることが好ましい。また、安定化剤は、亜硫酸、亜硫酸水素、ピロ亜硫酸、チオグリセロール及びチオグリコール酸並びにそれらの塩から選ばれることが好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式（１）
2009280561.tif 000005
で表される３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを１．０ｍｇ／ｍＬ乃至１００．０ｍｇ／ｍＬ含有し、溶解剤及び／又は溶解補助剤、定化剤を含むことを特徴とする注射剤。
【請求項２】
溶解剤及び／又は溶解補助剤がアミノ酸及び／又はその塩である請求項１に記載の注射剤。
【請求項３】
アミノ酸がアルギニン、ヒスチジン、リジンから選ばれる請求項２記載の注射剤。
【請求項４】
アミノ酸の濃度が、１〜２００ｍｇ／ｍＬである請求項３に記載の注射剤。
【請求項５】
安定化剤が亜硫酸、亜硫酸水素、ピロ亜硫酸、チオグリセロール及びチオグリコール酸並びにそれらの塩から選ばれる請求項１から４に記載の注射剤。
【請求項６】
ｐＨが３乃至８であることを特徴とする請求項１から５に記載の注射剤。
【請求項７】
３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを含有する溶液を充填する容器がガラス製又は樹脂製のアンプル、バイアル、シリンジ又はバッグである請求項６に記載の注射剤。
【請求項８】
容器の内面がシリコート処理又はサルファー処理された請求項７に記載の注射剤。
【請求項９】
容器の内部の空間を不活性ガスで置換することを特徴とする請求項７又は８に記載の注射剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン（以下、化合物１）を有効成分とし、高濃度においても長期安定性に優れた注射剤に関する。
【背景技術】
【０００２】  化合物１は、フリーラジカルを消去し脂質過酸化を抑制する作用により、脳梗塞急性期に伴う神経症候、日常生活動作障害、機能障害を改善する。化合物１投与においては、通常成人に対し１回１アンプル（化合物１として３０ｍｇ／２０ｍＬアンプル）を生理食塩水で希釈し、一日朝夕２回点滴静注が必要とされている。【０００３】  しかしながら、医療現場における２０ｍＬという大型のアンプルの使用は、該アンプルから液剤を採取し、生理食塩水で希釈する際、抜き取りに時間を要するために無菌操作への悪影響が危惧され、あるいはアンプルカット時に起こるガラス片による異物混入、手指への傷害等が懸念される。また、容積が大きいことは、物流段階及び医療機関における輸送及び保管のコスト面とスペース面で不利益をもたらすことになる。【０００４】  上記問題の解決には、化合物１の濃縮型製剤の開発により、取り扱い容易な小型製剤の調製、更には容器をアンプルからバイアルにすること等が考えられる。しかし、何れも従来の技術では、化合物１の水への溶解度（２ｍｇ／ｍＬ以下）の問題や、バイアル製剤の窒素置換が安定して行えないなどを理由に、製剤調製が困難なものであった。【０００５】  水溶液中の化合物１を安定化させる方法としては、化合物１の水溶液に、亜硫酸塩や亜硫酸水素塩及びピロ亜硫酸塩から選ばれる１種以上及びシステイン類を含み、かつｐＨが２．５〜６．０の範囲にあることを特徴とする製剤処方が開示されているが（特許文献１）、実施例には化合物１の濃度が２ｍｇ／ｍＬにおける安定性試験の結果しかなく、高濃度型製剤についての安定性の記載はない。また、添加剤にシステインを使用することから類縁物質の生成が懸念される。高濃度化の技術としては、溶解補助剤としてエタノールを用いる方法（特許文献２、３）が開示されている。しかし、これら技術も製法上多量のエタノールを用いることから、エタノールが有する各種の危険性（引火性、揮発性、毒性、刺激性等）に起因する問題が生じる可能性は否定できない。また、特許文献２には、キレート化剤（エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム等）の添加により製剤の安定化を図る処方が開示されているが、キレート化剤は生体内の必須金属であるカルシウム等をキレート化する等、安全性面が危惧され、必ずしも製剤の処方として好ましいものではなかった。以上のことから、長期保存安定性が高く、製剤調製の簡便性に優れる高濃度注射剤の開発が望まれている。
【特許文献１】特公平７−１２１８６１号
【特許文献２】ＷＯ２００２／０９２０８２
【特許文献３】特開２００６−２５７０２０
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】  即ち、本発明の課題は、高濃度においても長期安定性の優れた、化合物１の注射剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】  本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、化合物１にアミノ酸並びにその塩を用いることにより、高濃度の化合物１含有液剤を調製し、更に、該液剤を充填した容器中を不活性ガスで置換することにより、安定性の高い化合物１の注射剤を見出し、本発明の完成に至った。
【０００８】  すなわち、本発明は、
１）下式（１）
2009280561.tif 000002
で表される３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを１．０ｍｇ／ｍＬ乃至１００．０ｍｇ／ｍＬ含有し、溶解剤及び／又は溶解補助剤、定化剤を含むことを特徴とする注射剤。２）溶解剤及び／又は溶解補助剤がアミノ酸及び／又はその塩である請求項１に記載の注射剤。３）アミノ酸がアルギニン、ヒスチジン、リジンから選ばれる請求項２記載の注射剤。４）アミノ酸の濃度が、１〜２００ｍｇ／ｍＬである請求項３に記載の注射剤。５）安定化剤が亜硫酸、亜硫酸水素、ピロ亜硫酸、チオグリセロール及びチオグリコール酸並びにそれらの塩から選ばれる請求項１から４に記載の注射剤。６）ｐＨが３乃至８であることを特徴とする請求項１から５に記載の注射剤。７）３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを含有する溶液を充填する容器がガラス製又は樹脂製のアンプル、バイアル、シリンジ又はバッグである請求項６に記載の注射剤。８）容器の内面がシリコート処理又はサルファー処理された請求項７に記載の注射剤。９）容器の内部の空間を不活性ガスで置換することを特徴とする請求項７又は８に記載の注射剤等に関する。
【発明の効果】
【０００９】  本発明により、化合物１の高濃度小容量において長期安定な製剤の調製が可能となり、医療現場において迅速対応可能な、簡便かつ安全性の高い製剤を提供できるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】  本発明は、化合物１を水溶解する際、溶解剤及び／又は溶解補助剤として界面活性剤を用い、安定化剤を含有し、必要に応じて等張化剤及びｐＨ調節剤等を添加してなる注射剤である。【００１１】  本発明の注射剤の製造は、通常、あらかじめ窒素を通じた注射用水に溶解剤及び／又は溶解補助剤、亜硫酸水素ナトリウム等の安定化剤を加え、化合物１を室温で溶解後、必要に応じて等張化剤を加え、ｐＨ調節剤で所望のｐＨに調整し、注射用水で全量の調製を行う。この溶液をメンブランフィルターで濾過後適当な容器に充填し、常法の加熱滅菌処理することにより製造することができる。【００１２】  本発明の注射剤に用いられる化合物１の濃度は、１．０ｍｇ／ｍＬ〜１００．０ｍｇ／ｍＬであり、１．５ｍｇ／ｍＬ〜１５．０ｍｇ／ｍＬが好ましく、１．５〜６．０ｍｇ／ｍＬがより好ましい。【００１３】  本発明に使用される溶解剤及び／又は溶解補助剤は医薬上許容されるものであれば特に限定されないが、例えばアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン等並びにその塩あり、好ましくはアルギニン、ヒスチジン、リジン並びにその塩である。また、これら溶解剤及び／又は溶解補助剤は単独で、又は複数を組み合わせて使用することができる。本発明の注射剤におけるこれら溶解剤及び／又は溶解補助剤の濃度については、医薬上許容される範囲であれば特に限定されないが、一種類の溶解剤又は溶解補助剤当たり、好ましい範囲として１〜２００ｍｇ／ｍＬ、より好ましい範囲として１０〜５０ｍｇ／ｍＬが挙げられる。【００１４】  本発明に供される安定化剤としては、医薬上許容されるものであれば特に限定されず、例えば亜硫酸、ピロ亜硫酸、亜硫酸水素、クエン酸、チオグリコール酸、チオグリセロール、チオリンゴ酸、エデト酸、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニ  ソール及びこれらの塩等が挙げられ、亜硫酸、亜硫酸水素、ピロ亜硫酸、チオグリセロール及びチオグリコール酸並びにそれらの塩が好ましい。これら安定化剤は単独で、又は複数を組み合わせて供することができる。【００１５】  本発明に用いられるｐＨ調節剤としては、通常生理学的に許容されるものであれば特に制限されないが、例えば塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、乳酸、安息香酸等の有機酸、また必要に応じて水酸化ナトリウム、リン酸塩、クエン酸塩等の塩基性物質が挙げられ、塩酸、リン酸、クエン酸が好ましい。又、ｐＨ調節剤として、通常一般的に使用される緩衝剤を使用することもできる。これらｐＨ調節剤は、単独で、あるいは組み合わせて使用することもできる。ｐＨ調節剤の濃度は、本発明の注射剤がｐＨ３．０〜８．０、好ましくはｐＨ３．０〜６．０となるように設定されれば特に規定されない。【００１６】  本発明の注射剤は、上記添加物の他、注射用製剤における通常の添加物一種以上をさらに含んでいてもよい。そのような添加物としては、等張化剤等が挙げられる。【００１７】  等張化剤としては、医薬上許容されるものであれば特に制限されず、塩化ナトリウム、塩化カリウム、果糖、ブドウ糖等が挙げられ、これら等張化剤は単独で、又は複数を組み合わせて用いることができる。【００１８】  本発明の注射剤に使用される容器としては、医療用であれば特に限定されないが、通常一般的に使用されるガラス製の容器（ガラス容器）、樹脂製の容器（例えばプラスチック容器）等を使用でき、これら容器は医療用途として許容されるいかなる処理が施されていても良く、そのような処理として、遮光、シリコート処理、サルファー処理、シリコンコーティング等を例示することができる。容器の形態としては、アンプル、バイアル、シリンジ、バッグ等が挙げられる。樹脂製の容器の素材としては、軟質、硬質、低密度、高密度を問わず、オレフィン系樹脂（例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテン等）、ポリエステル系樹脂（例えばポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート等）、スチレン系樹脂、アクリル系樹脂、シクロオレフィン系樹脂、ポリカーボネート等及びこれらの素材成分を複数組み合わせた共重合体又は混合物等が挙げられる。【００１９】  上記製造過程において、化合物１の酸化分解を防ぐ為に、該容器内のヘッドスペース（空間部分）を窒素ガス等の不活性ガスで置換することができ、容器空間部分の酸素濃度は、化合物１の酸化分解を防ぐことができれば特に限定されないが、好ましくは５％以下であり、より好ましくは３％以下である。また、製造過程で使用する精製水を予め不活性ガスで通気したものを使用したり、不活性ガスの通気中で上記製造過程を行ったりすることもできる。
【実施例】
【００２０】  以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲は下記実施例により限定されることはない。【００２１】  実施例１：注射用水にアルギニン２５０ｍｇを溶解し、化合物１を１５０ｍｇ添加後、全量を５０ｍＬとし、常温にて撹拌した。１時間後、化合物１の溶解状況を目視にて確認した。【００２２】  比較例：実施例１のアルギニンの代わりにアラニン（比較例１）、アルギニン塩酸塩（比較例２）、システイン（比較例３）、ヒスチジン（比較例４）、リジン塩酸塩（比較例５）、フェニルアラニン（比較例６）、グリシン（比較例７）、システイン塩酸塩（比較例８）を用いたもの、及びアミノ酸を添加しなかったもの（比較例９）を実施例１と同様に製剤を調製した。１時間後、エダラボンの溶解状況を目視確認した。【００２３】
【表１】
2009280561.tif 000003
【００２４】  上記試験結果より、アルギニンを用いることにより、化合物１を常温において溶解可能であることを確認した。【００２５】  実施例２：窒素を通じた注射用水に、アルギニンを５００ｍｇ、亜硫酸水素ナトリウムを２００ｍｇ、化合物１を３００ｍｇ添加し、室温にて溶解後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨを４．０に調整し、全量を１００ｍＬとした。この溶液を０．２２μｍメンブランフィルターでろ過後、４．０ｍＬ及び１０．０ｍＬアンプルに充填し、ヘッドスペースを窒素置換後、アンプルを熔閉した。これを１２１℃２０分間の滅菌処理後、６０℃２週間での安定性試験を行った。【００２６】  比較例１０：窒素を通じた注射用水に、アルギニン１０００ｍｇ、亜硫酸水素ナトリウム２００ｍｇ、エダラボン３００ｍｇを添加し、溶解後１ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨを４．０に調整し、全量を１００ｍＬとした。この溶液を０．２２μｍメンブランフィルターでろ過後、４．０ｍＬ及び１０．０ｍＬアンプルに充填し、ヘッドスペースを窒素置換後、アンプルを熔閉した。これを１２１℃２０分間の滅菌処理後、６０℃２週間での安定性試験を行った。【００２７】  比較例１１：化合物１含有市販製剤（商品名「ラジカット」、製造販売元田辺三菱製薬株式会社）を用い、実施例２と同様に６０℃２週間での安定性試験を行った。【００２８】
【表２】
2009280561.tif 000004
【００２９】  上記試験結果より、実施例２では化合物１の濃度が３ｍｇ／ｍＬと既存の市販製剤（１．５ｍｇ／ｍＬ）の２倍であるにもかかわらず、化合物１の析出及びｐＨの変動がなく、市販製剤を用いた比較例１１よりも生理的ｐＨに近く、且つ類縁物質の少ない製剤を調製することができた。【００３０】  すなわち、本発明に係る注射剤は、アミノ酸を溶解剤及び／又は溶解補助剤として用い、抗酸化剤を添加することにより、高濃度小容量でも室温で簡易に調整でき、長期安定性、製剤の使用性に優れた化合物１含有液剤を提供できることが判明した。