(57)【要約】【課題】  医薬品原料として有用な下記一般式（ＩＩＩ）で示される化合物を、高収率かつ悪臭の発生を伴わずに製造できる、安全で工業的に好適な製造方法を提供すること、さらに上記製造方法において使用しうる有用な一般式（Ｉ−Ａ）で示される新規チアゾリン化合物、およびその工業的に好適な製造方法を提供すること。    【化１】2009196956.tif 000029（式中、すべての記号は明細書中に記載。）【解決手段】  上記一般式（Ｉ−Ａ）で示される新規チアゾリン化合物を用いることで、医薬品原料として有用な上記一般式（ＩＩＩ）で示される化合物を、高収率かつ悪臭の発生を伴うことなく、安全で工業的に好適な方法で製造することができる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ−Ａ）
【化１】
2009196956.tif 000025
（式中、Ｘ−は陰イオンを表し、Ｒは置換基を有していてもよいＣ９〜２０アルキル基を表し、Ｒ１は置換基を有していてもよいＣ１〜４アルキル基を表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１〜４アルキル基を表す。）
で示される化合物。
【請求項２】
Ｘ−がメチル硫酸イオンであって、Ｒがウンデシル、ドデシルまたはトリデシル基であって、Ｒ１がメチルまたはエチル基であって、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素原子またはメチル基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
化合物が（４Ｒ）−２−（ドデシルスルファニル）−３，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−３−イウム  メチル  スルファートである請求項２記載の化合物。
【請求項４】
有機溶媒中、有機塩基存在下、一般式（Ｉ−Ａ）
【化２】
2009196956.tif 000026
（式中、Ｘ−は陰イオンを表し、Ｒは置換基を有していてもよいＣ９〜２０アルキル基を表し、Ｒ１は置換基を有していてもよいＣ１〜４アルキル基を表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１〜４アルキル基を表す。）
で示される化合物と、一般式（ＩＩ）
【化３】
2009196956.tif 000027
（式中、Ｒ６は置換基を有していてもよいＣ３〜８シクロアルキル基を表し、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１〜８のアルキル基、置換基を有していてもよいＣ５〜７の単環飽和炭素環、または置換基を有していてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５〜７員の単環飽和複素環を表し、Ｒ９は水素原子、フェニル基またはフェニル基によって置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基を表す。）
で示される化合物を反応させることを特徴とする、一般式（ＩＩＩ）
【化４】
2009196956.tif 000028
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物の製造方法。
【請求項５】
有機溶媒がジメチルスルホキシドまたはジメチルスルホキシドとテトラヒドロフランの混合溶媒であって、有機塩基がＮ−メチルモルホリンまたはピリジンであって、Ｘ−がメチル硫酸イオンであって、Ｒがウンデシル、ドデシルまたはトリデシル基である請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
Ｒ１がメチルまたはエチル基であって、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素原子またはメチル基であって、Ｒ６がシクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル基であって、Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して、水素原子またはテトラヒドロピラン環であって、Ｒ９が水素原子である請求項５記載の製造方法。
【請求項７】
Ｒがドデシル基であって、Ｒ１およびＲ２がそれぞれメチル基であって、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素原子であって、Ｒ６がシクロヘプチル基であって、Ｒ７がテトラヒドロピラン環であって、Ｒ８が水素原子である請求項６記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なチアゾリン化合物およびその製造方法、ならびに本発明化合物を用いる医薬品原料の安全で工業的に好適な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
カルボン酸の誘導体であるヒドラジドを部分構造として有する化合物は、種々の薬理活性を有し、医薬品原料として有用な化合物であることが知られている。例えば、一般式（Ｗ）
【０００３】
【化１】
2009196956.tif 000002
【０００４】
（式中、ＲＷは、Ｒ１６ＷＣＯ−等を表し、ＡＡ１Ｗは単結合等を表し、ＡＡ２Ｗは単結合等を表し、Ｒ７ＷおよびＲ８Ｗは、それぞれ独立して、水素原子、ＣｙｃＡＷ等を表し、Ｒ９Ｗは水素原子等を表し、−ＮＲ１０ＷＮＲＸＷＲＹＷは、−ＮＲ１０ＷＮ＝ＣＲＡ１ＷＲＡ２Ｗ等を表し、ＲＡ１ＷとＲＡ２Ｗは隣接する炭素原子と一緒になってＣｙｃＨＷ（基中、ＣｙｃＨＷは４〜１０員の単環式もしくは二環式複素環を表す。）を形成してもよい。必要な部分のみ抜粋。）
で示されるヒドラジド化合物がシステインプロテアーゼ阻害活性を有し、各種疾患の治療薬として有用であることが開示されている（特許文献１参照）。
【０００５】
また、このようなヒドラジド化合物の製造方法についていくつか報告があり、例えば、前記一般式（Ｗ）で示される化合物のうち、一般式（Ｗ−１）
【０００６】
【化２】
2009196956.tif 000003
【０００７】
（式中、ＲＡＷは、Ｒ１６ＷＣＯ−等を表し、ＡＡ１ＡＷは単結合等を表し、ＡＡ２ＡＷは単結合等を表し、Ｒ７ＡＷおよびＲ８ＡＷは、それぞれ独立して、水素原子、ＣｙｃＡＷ等を表し、Ｒ９ＡＷは水素原子等を表し、ＲＡ１ＷとＲＡ２Ｗは隣接する炭素原子と一緒になってＣｙｃＨＷ（基中、ＣｙｃＨＷは４〜１０員の単環式もしくは二環式複素環を表す。）を形成してもよい。必要な部分のみ抜粋。）
で示される化合物は、以下の反応工程式１
【０００８】
【化３】
2009196956.tif 000004
【０００９】
（反応工程式１中、ＸＷは脱離基（ハロゲン原子、メチルチオ、エチルチオ、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等）を表し、ＲＰＷはエステル保護基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。必要な部分のみ抜粋。）
に示される方法により製造できることが開示されている（特許文献１参照）。
【００１０】
本発明者は、上記一般式（Ｗ−１）で示される化合物のうち、医薬品として特に有用な一般式（ＩＩＩ）
【００１１】
【化４】
2009196956.tif 000005
【００１２】
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表す。）
で示される化合物を製造するにあたり、上記反応工程式１に示すルートを適用することを試みたが、反応時に低温を要することや、目的とする化合物の収率が低いといった問題があり、工業的スケールで目的とする化合物を得るのは困難であった。また種々検討を行っている過程で、上記反応工程式１中、一般式（Ｗ−６ａ）に相当する一般式（Ｉ−ａ）
【００１３】
【化５】
2009196956.tif 000006
【００１４】
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表す。）
で示されるチアゾリン化合物と、同じく一般式（Ｗ−５）に相当する一般式（ＩＩ）
【００１５】
【化６】
2009196956.tif 000007
【００１６】
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表す。）
で示される化合物を反応させることで、前記した反応条件および収率の問題を改善できることが明らかとなったが、この反応の際に副生するメタンチオールが、ひどい悪臭を有しているため、このルートでは、目的とする化合物を安全にかつ工業的スケールで製造することは困難であった。
【００１７】
一方、アルキルチオール化合物の炭素鎖の長さと悪臭との関係を考察した報告があるが、ヒドラジド化合物の製造方法に応用することについては言及されておらず、該反応における悪臭の発生を回避できる可能性を示唆する記載も全くない（非特許文献１参照）。
【００１８】
また、以下に示すメチルチオ基を有する環状イミニウム塩を用いた反応が報告されているが、これらの反応をヒドラジド化合物の製造に応用することについては言及されておらず、さらに反応の際に予想される悪臭の発生を回避することに関する記載も全くない（非特許文献２および３参照）。
【００１９】
【化７】
2009196956.tif 000008
【００２０】
【化８】
2009196956.tif 000009
【００２１】
【特許文献１】国際公開第０３／９１２０２号パンフレット
【非特許文献１】Ｍ．Ｎｏｄｅら、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Lett.）、４２巻、９２０７−９２１０頁（２００１年）
【非特許文献２】Ｗ．Ｈａｎｅｆｅｌｄら、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（J.Heterocyclic Chem.）、３３巻、１９０３−１９０７頁（１９９６年）
【非特許文献３】Ｐ．Ｍｏｌｉｎａら、ヘテロサイクルズ（Heterocycles）、２９巻、１２号、２３０１−２３１６頁（１９８９年）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
本発明の課題は、医薬品原料として有用な一般式（ＩＩＩ）
【００２３】
【化９】
2009196956.tif 000010
【００２４】
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表す。）
で示されるヒドラジド化合物を、高収率かつ悪臭の発生を伴わずに製造できる、安全で工業的に好適な製造方法を提供すること、さらに上記製造方法において使用される有用な一般式（Ｉ−Ａ）
【００２５】
【化１０】
2009196956.tif 000011
【００２６】
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表す。）
で示される新規チアゾリン化合物、およびその工業的に好適な製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
本発明者は、上記の課題を解決するために鋭意検討した結果、一般式（Ｉ−Ａ）
【００２８】
【化１１】
2009196956.tif 000012
【００２９】
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表す。）
で示される新規なチアゾリン化合物の工業的に好適な製造方法を見出し、次いで、本発明化合物を用いることで、医薬品原料として有用な一般式（ＩＩＩ）
【００３０】
【化１２】
2009196956.tif 000013
【００３１】
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表す。）
で示されるヒドラジド化合物を、高収率かつ悪臭の発生を伴うことなく、安全で工業的に好適な方法で製造できることを見出し、さらに検討を重ね本発明を完成させた。より具体的に言うと、市販の化合物を出発原料とし、短工程で効率のよい工業的に好適な製造方法で得られる上記一般式（Ｉ−Ａ）で示される新規なチアゾリン化合物を見出し、次いで、本発明化合物を、一般式（ＩＩ）
【００３２】
【化１３】
2009196956.tif 000014
【００３３】
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表す。）
で示される化合物と反応させ、得られた粗生成物を効率的に精製することにより、医薬品として有用な上記一般式（ＩＩＩ）で示される化合物を、高収率かつ悪臭の発生を伴うことなく、安全で工業的に好適な方法で製造することに成功した。
【００３４】
すなわち、本発明は、
［１］  一般式（Ｉ−Ａ）
【００３５】
【化１４】
2009196956.tif 000015
【００３６】
（式中、Ｘ−は陰イオンを表し、Ｒは置換基を有していてもよいＣ９〜２０アルキル基を表し、Ｒ１は置換基を有していてもよいＣ１〜４アルキル基を表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１〜４アルキル基を表す。）
で示される化合物；
［２］  Ｘ−がメチル硫酸イオンであって、Ｒがウンデシル、ドデシルまたはトリデシル基であって、Ｒ１がメチルまたはエチル基であって、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素原子またはメチル基である前項［１］記載の化合物；
［３］  化合物が（４Ｒ）−２−（ドデシルスルファニル）−３，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−３−イウム  メチル  スルファートである前項［２］記載の化合物；
［４］  有機溶媒中、有機塩基存在下、一般式（Ｉ−Ａ）
【００３７】
【化１５】
2009196956.tif 000016
【００３８】
（式中、Ｘ−は陰イオンを表し、Ｒは置換基を有していてもよいＣ９〜２０アルキル基を表し、Ｒ１は置換基を有していてもよいＣ１〜４アルキル基を表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１〜４アルキル基を表す。）
で示される化合物と、一般式（ＩＩ）
【００３９】
【化１６】
2009196956.tif 000017
【００４０】
（式中、Ｒ６は置換基を有していてもよいＣ３〜８シクロアルキル基を表し、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１〜８のアルキル基、置換基を有していてもよいＣ５〜７の単環飽和炭素環、または置換基を有していてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５〜７員の単環飽和複素環を表し、Ｒ９は水素原子、フェニル基またはフェニル基によって置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基を表す。）
で示される化合物を反応させることを特徴とする、一般式（ＩＩＩ）
【００４１】
【化１７】
2009196956.tif 000018
【００４２】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物の製造方法；
［５］  有機溶媒がジメチルスルホキシドまたはジメチルスルホキシドとテトラヒドロフランの混合溶媒であって、有機塩基がＮ−メチルモルホリンまたはピリジンであって、Ｘ−がメチル硫酸イオンであって、Ｒがウンデシル、ドデシルまたはトリデシル基である前項［４］記載の製造方法；
［６］  Ｒ１がメチルまたはエチル基であって、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素原子またはメチル基であって、Ｒ６がシクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル基であって、Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して、水素原子またはテトラヒドロピラン環であって、Ｒ９が水素原子である前項［５］記載の製造方法；および
［７］  Ｒがドデシル基であって、Ｒ１およびＲ２がそれぞれメチル基であって、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素原子であって、Ｒ６がシクロヘプチル基であって、Ｒ７がテトラヒドロピラン環であって、Ｒ８が水素原子である前項［６］記載の製造方法に関する。
【発明の効果】
【００４３】
本発明により、上記一般式（Ｉ−Ａ）で示される新規チアゾリン化合物を工業的に好適な方法で製造することができ、次いで本発明化合物を用いることで、医薬品原料として有用な上記一般式（ＩＩＩ）で示される化合物を、高収率かつ悪臭の発生を伴うことなく、安全で工業的に好適な方法で製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４４】
本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣ命名法の規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラムであるＡＣＤ／Ｎａｍｅ（登録商標、Advanced Chemistry Development Inc.社製）またはＡＣＤ／Ｎａｍｅバッチ（登録商標、Advanced Chemistry Development Inc.社製）を用いるか、あるいは、ＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。例えば、
【００４５】
【化１８】
2009196956.tif 000019
【００４６】
で示される化合物は、２−（ドデシルスルファニル）−３，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−３−イウム  メチル  スルファート、
【００４７】
【化１９】
2009196956.tif 000020
【００４８】
で示される化合物は、Ｎ−（３−｛（２Ｚ）−２−［３，４，４−トリメチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ヒドラジノ｝−２，３−ジオキソ−１−シクロヘキシルプロピル）シクロへキサンカルボキサミドと命名された。
【００４９】
本明細書中、Ｒで表される「置換基を有していてもよいＣ９〜２０アルキル基」における「Ｃ９〜２０アルキル基」としては、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル基およびそれらの異性体が挙げられる。また、「置換基を有していてもよいＣ９〜２０アルキル基」における「置換基」としては、置換基であれば特に限定されないが、例えば、(1) ハロゲン原子またはフェニル基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ベンジル基等）、(2) Ｃ２〜４アルケニル基（例えば、ビニル、プロペニル基等）、(3) Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルまたはピリジル基（例えば、フェニル、トルイル、メトキシフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ピリジル、メチルピリジル基等）、(4) フェニル基で置換されていてもよいＣ１〜４アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル基等）、(5) Ｃ１〜４アルキル基またはベンジル基で保護されていてもよいカルボキシ基（カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル基等）、(6) Ｃ１〜４アルキル基またはフェニル基で置換されていてもよいカルバモイル基、(7) オキソ基、(8) 水酸基、(9) ハロゲン原子またはフェニル基で置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ベンジルオキシ基等）、(10) Ｃ２〜４アルケニルオキシ基（例えば、ビニルオキシ、プロペニルオキシ基等）、(11) Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェノキシ基（例えば、フェノキシ、トルイルオキシ、メトキシフェノキシ、クロロフェノキシ基等）、(12) フェニル基で置換されていてもよいＣ１〜４アシルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ベンゾイルオキシ基等）、(13) フェニル基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、ベンジルチオ基等）、(14) フェニルチオ基、(15) Ｃ１〜４アルキル基またはフェニル基で置換されていてもよいスルファモイル基、(16) Ｃ１〜４アルキル基またはフェニル基で置換されていてもよいアミノ基（例えば、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−フェニルアミノ基等）、(17) シアノ基、(18) ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）等が挙げられる。
【００５０】
本明細書中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５で表される「置換基を有していてもよいＣ１〜４アルキル基」における「Ｃ１〜４アルキル基」としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル基およびこれらの異性体が挙げられる。また、「置換基を有していてもよいＣ１〜４アルキル基」における「置換基」としては、置換基であれば特に限定されないが、例えば、(1) ハロゲン原子またはフェニル基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ベンジル基等）、(2) Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基（例えば、フェニル、トルイル、メトキシフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル基等）、(3) フェニル基で置換されていてもよいＣ１〜４アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル基等）、(4) Ｃ１〜４アルキル基またはベンジル基で保護されていてもよいカルボキシ基（カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル基等）、(5) 水酸基、(6) ハロゲン原子またはフェニル基で置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ベンジルオキシ基等）、(7) Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェノキシ基（例えば、フェノキシ、トルイルオキシ、メトキシフェノキシ、クロロフェノキシ基等）、(8) ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）が挙げられる。
【００５１】
本明細書中、Ｒ６で表される「置換基を有していてもよいＣ３〜８シクロアルキル基」における「Ｃ３〜８シクロアルキル基」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基が挙げられる。また、「置換基を有していてもよいＣ３〜８シクロアルキル基」における「置換基」としては、置換基であれば特に限定されないが、例えば、(1) (i) Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基（例えば、フェニル、トルイル、メトキシフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル基等）、(ii) フェニル基で置換されていてもよいＣ１〜４アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル基等）、(iii) Ｃ１〜４アルキル基またはベンジル基で保護されていてもよいカルボキシ基（カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル基等）、(iv) 水酸基、(v) ハロゲン原子またはフェニル基で置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ベンジルオキシ基等）、(vi) Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェノキシ基（例えば、フェノキシ、トルイルオキシ、メトキシフェノキシ、クロロフェノキシ基等）、および (vii) ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）から選ばれる１〜５個の基によって置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ベンジル、メトキシベンジル、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル基等）、(2) Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基（例えば、フェニル、トルイル、メトキシフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル基等）、(3) フェニル基で置換されていてもよいＣ１〜４アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル基等）、(4) Ｃ１〜４アルキル基またはベンジル基で保護されていてもよいカルボキシ基（カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル基等）、(5) オキソ基、(6) 水酸基、(7) ハロゲン原子またはフェニル基で置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ベンジルオキシ基等）、(8) Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェノキシ基（例えば、フェノキシ、トルイルオキシ、メトキシフェノキシ、クロロフェノキシ基等）、(9) ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）等が挙げられる。
【００５２】
本明細書中、Ｒ７およびＲ８で表される「置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基」における「Ｃ１〜８アルキル基」としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基およびそれらの異性体が挙げられる。また、「置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基」における「置換基」としては、前記したＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５で表される「置換基を有していてもよいＣ１〜４アルキル基」における「置換基」が挙げられる。
【００５３】
本明細書中、Ｒ７およびＲ８で表される「置換基を有していてもよいＣ５〜７の単環飽和炭素環」における「Ｃ５〜７の単環飽和炭素環」としては、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン環が挙げられる。また、「置換基を有していてもよいＣ５〜７の単環飽和炭素環」における「置換基」としては、前記したＲ６で表される「置換基を有していてもよいＣ３〜８シクロアルキル基」における「置換基」が挙げられる。
【００５４】
本明細書中、Ｒ７およびＲ８で表される「置換基を有していてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５〜７員の単環飽和複素環」における「酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５〜７員の単環飽和複素環」としては、例えば、ピロリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロジアゼピン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、パーヒドロオキセピン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、パーヒドロチエピン、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジアジン、パーヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロチアジアジン、パーヒドロチアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン環等が挙げられる。また、「置換基を有していてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５〜７員の単環飽和複素環」における「置換基」としては、前記したＲ６で表される「置換基を有していてもよいＣ３〜８シクロアルキル基」における「置換基」が挙げられる。
【００５５】
本明細書中、Ｒ９で表される「フェニル基によって置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ベンジル、フェニルエチル基等が挙げられる。
【００５６】
本明細書中、Ｘ−で表される陰イオンとしては、例えば、ハロゲン化物イオン（Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、過塩素酸イオン（ＣｌＯ４−）、炭酸イオン（ＣＯ３２−）、炭酸水素イオン（ＨＣＯ３−）、炭酸メチルイオン（ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）Ｏ−）、硫酸水素イオン（ＨＳＯ４−）、メチル硫酸イオン（ＣＨ３ＯＳＯ３−）、メタンスルホン酸イオン（ＣＨ３ＳＯ３−）、トルエンスルホン酸イオン（ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ３−）、トリフルオロメタンスルホン酸イオン（ＣＦ３ＳＯ３−）等が挙げられる。
【００５７】
本明細書中、Ｙ−で表される陰イオンとしては、例えば、ハロゲン化物イオン（Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、メタンスルホン酸イオン（ＣＨ３ＳＯ３−）、トルエンスルホン酸イオン（ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ３−）、トリフルオロメタンスルホン酸イオン（ＣＦ３ＳＯ３−）等が挙げられる。
【００５８】
本発明中、Ｒとして好ましくは、置換基を有していてもよいＣ９〜１５アルキル基が挙げられ、より好ましくは、置換基を有していてもよいウンデシル、ドデシルまたはトリデシル基が挙げられ、ドデシル基が最も好ましい。
【００５９】
本発明中、Ｒ１として好ましくは、置換基を有していてもよいＣ１〜４アルキル基が挙げられ、より好ましくは、置換基を有していてもよいメチルまたはエチル基が挙げられ、メチル基が最も好ましい。
【００６０】
本発明中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５として好ましくは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１〜４アルキル基が挙げられ、より好ましくは、水素原子または置換基を有していてもよいメチルまたはエチル基が挙げられ、水素原子またはメチル基が最も好ましい。
【００６１】
本発明中、Ｒ６として好ましくは、置換基を有していてもよいＣ６〜８シクロアルキル基が挙げられ、より好ましくは、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル基が挙げられ、シクロヘプチル基が最も好ましい。
【００６２】
本発明中、Ｒ７およびＲ８として好ましくは、水素原子、置換基を有していてもよいＣ５〜７の単環飽和炭素環または置換基を有していてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５〜７員の単環飽和複素環が挙げられ、より好ましくは、水素原子または酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５〜７員の単環飽和複素環が挙げられ、水素原子またはテトラヒドロピラン環が最も好ましい。
【００６３】
本発明中、Ｒ９として好ましくは、水素原子またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ベンジル、フェニルエチル基が挙げられ、より好ましくは、水素原子またはメチル、エチル、ベンジル基が挙げられ、水素原子が最も好ましい。
【００６４】
本発明中、Ｘ−として好ましくは、ハロゲン化物イオン（Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、過塩素酸イオン（ＣｌＯ４−）、炭酸イオン（ＣＯ３２−）、炭酸水素イオン（ＨＣＯ３−）、炭酸メチルイオン（ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）Ｏ−）、硫酸水素イオン（ＨＳＯ４−）、メチル硫酸イオン（ＣＨ３ＯＳＯ３−）、メタンスルホン酸イオン（ＣＨ３ＳＯ３−）、トルエンスルホン酸イオン（ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ３−）、トリフルオロメタンスルホン酸イオン（ＣＦ３ＳＯ３−）等が挙げられ、より好ましくは、塩化物イオン（Ｃｌ−）、臭化物イオン（Ｂｒ−）、ヨウ化物イオン（Ｉ−）、過塩素酸イオン（ＣｌＯ４−）、硫酸水素イオン（ＨＳＯ４−）、メチル硫酸イオン（ＣＨ３ＯＳＯ３−）等が挙げられ、メチル硫酸イオン（ＣＨ３ＯＳＯ３−）が最も好ましい。
【００６５】
本発明中、Ｙ−として好ましくは、ハロゲン化物イオン（Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、メタンスルホン酸イオン（ＣＨ３ＳＯ３−）、トルエンスルホン酸イオン（ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ３−）、トリフルオロメタンスルホン酸イオン（ＣＦ３ＳＯ３−）等が挙げられ、より好ましくは、塩化物イオン（Ｃｌ−）、臭化物イオン（Ｂｒ−）、ヨウ化物イオン（Ｉ−）、メタンスルホン酸イオン（ＣＨ３ＳＯ３−）等が挙げられ、メタンスルホン酸イオン（ＣＨ３ＳＯ３−）が最も好ましい。
［異性体］
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ体、Ｚ体、シス体、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ体、Ｓ体、α配置、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ体、Ｌ体、ｄ体、ｌ体）、クロマトグラフィー分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、およびこれらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性体による異性体をもすべて包含する。
【００６６】
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
【００６７】
【化２０】
2009196956.tif 000021
【００６８】
は、α配置に結合していることを表し、
【００６９】
【化２１】
2009196956.tif 000022
【００７０】
は、β配置に結合していることを表し、
【００７１】
【化２２】
2009196956.tif 000023
【００７２】
は、α配置、β配置またはそれらの任意の割合の混合物であることを表す。ただし、本発明において、表記したそれぞれの立体配置を有する化合物は実質的に純粋で単一なものに限定されず、その立体を優位に含むものであればよい。
［本発明化合物の製造方法および本発明の製造方法］
以下に一般式（Ｉ−Ａ）で示される化合物の製造方法および本化合物を用いた一般式（ＩＩＩ）で示される化合物の製造方法について説明する。下記反応工程式２
【００７３】
【化２３】
2009196956.tif 000024
【００７４】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
に、一般式（Ｉ−Ａ）で示されるチアゾリン化合物の一般的な製造工程および該化合物を用いた一般式（ＩＩＩ）で示される化合物の一般的な製造工程を図示する。
【００７５】
以下、各工程を順に詳細に説明する。
【００７６】
工程ａは、一般式（Ｉ−Ｄ）で示される化合物をＳ−アルキル化する工程である。このＳ−アルキル化反応は、例えば、有機溶媒（例えば、トルエン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ジクロロメタン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等またはそれらの混合溶液等）中または無溶媒で、塩基（例えば、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等）の存在下または非存在下、一般式ＲＹで示されるアルキル化試薬（例えば、ヨウ化ｎ−ドデシル等のハロゲン化アルキル、メタンスルホン酸ｎ−ドデシル等のメタンスルホン酸アルキルエステル、硫酸ジメチル等の硫酸アルキルエステル等）を用いて、約２０〜約１５０℃で行うことができる。具体的な方法としては、例えば、有機溶媒（例えば、トルエン、ジグリム等）中、一般式ＲＹで示される化合物（例えば、メタンスルホン酸ｎ−ドデシル等）を一般式（Ｉ−Ｄ）で示される化合物１モルに対して、約１〜約２モル（好ましくは、約1.2モル）用いて、約８０〜約１５０℃（好ましくは約１２０℃前後）で約５〜１５時間（好ましくは、約１３時間）撹拌することで、一般式（Ｉ−Ｄ）で示される化合物のＳ−アルキル化反応を行うことができる。
【００７７】
工程ｂは、上記工程ａにより得られた一般式（Ｉ−Ｃ）で示される化合物をフリー体にする工程である。この工程は、例えば、水、または有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、トルエン、ヘプタン等またはそれらの混合溶液等）中、あるいはこれらと水との混合溶液中、無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等）を用いて、約０〜約５０℃で行うことができる。具体的な方法としては、例えば、有機溶媒（例えば、トルエンおよびメタノールの混合溶液またはヘプタンおよびメタノールの混合溶液等）中、無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム等）の水溶液を一般式（Ｉ−Ｃ）で示される化合物１モルに対して、約１〜約２モル（好ましくは、約1.2モル）用いて、約０〜約５０℃（好ましくは、約２５℃前後）で約３０分〜約５時間（好ましくは約１時間）撹拌することで、一般式（Ｉ−Ｃ）で示される化合物をフリー体にすることができる。
【００７８】
工程ｃは、上記工程ｂにより得られた一般式（Ｉ−Ｂ）で示される化合物をＮ−アルキル化する工程である。このＮ−アルキル化反応は、例えば、有機溶媒（例えば、トルエン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ジクロロメタン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等またはそれらの混合溶液等）中または無溶媒で、塩基（例えば、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等）の存在下または非存在下、一般式Ｒ１Ｘで示されるアルキル化試薬（例えば、硫酸ジメチル等の硫酸アルキルエステル、ヨウ化ｎ−ドデシル等のハロゲン化アルキル、メタンスルホン酸ｎ−ドデシル等のメタンスルホン酸アルキルエステル、炭酸ジメチル等の炭酸アルキルエステル等）を用いて、約２０〜約１５０℃で行うことができる。具体的な方法としては、例えば、有機溶媒（例えば、トルエン等）中、一般式Ｒ１Ｘで示されるアルキル化試薬（例えば、硫酸ジメチル等）を一般式（Ｉ−Ｂ）で示される化合物１モルに対して、約１〜約２モル（好ましくは、約１モル）用いて、約５０〜約１５０℃（好ましくは、約１００℃前後）で約１〜約５時間（好ましくは、約３時間）撹拌することで、一般式（Ｉ−Ｂ）で示される化合物のＮ−アルキル化反応を行うことができる。
【００７９】
工程ｄは、上記工程ｃにより得られた一般式（Ｉ−Ａ）で示される化合物と、一般式（ＩＩ）で示される化合物を反応させ、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物を得る工程である。この一般式（Ｉ−Ａ）で示される化合物と、一般式（ＩＩ）で示される化合物との反応は、例えば、有機溶媒（例えば、トルエン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ジクロロメタン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等またはそれらの混合溶液等）中または無溶媒で、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基）の存在下または非存在下、約２０〜約１５０℃で行うことができる。具体的な方法としては、例えば、一般式（ＩＩ）で示される化合物と、一般式（ＩＩ）で示される化合物１モルに対して、約１〜約２モル（好ましくは、約1.1〜約1.2モル）の一般式（Ｉ−Ａ）で示される化合物を、有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、またはジメチルスルホキシドとテトラヒドロフランの混合溶液、あるいはそれらとトルエンとの混合溶液等）中、一般式（ＩＩ）で示される化合物１モルに対して、約１〜約５モル（好ましくは、約1.2〜約３モル）の塩基（例えば、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等の有機塩基）存在下、約２０〜約１００℃（好ましくは、約３０〜約４０℃）で、約３０分〜約１０時間（好ましくは、約５〜約８時間）撹拌することで、一般式（Ｉ−Ａ）で示される化合物と、一般式（ＩＩ）で示される化合物を反応させることができる。なお、この反応においてアルキルチオールが副生するが、炭素数１〜８のアルキルチオールは悪臭の原因となるのに対し、原料として新規な一般式（Ｉ−Ａ）で示される本発明化合物を用いた際に副生するアルキルチオール（Ｒ−ＳＨ（基中、Ｒは前記と同じ意味を表す。））は悪臭を有しないことが知られているので、本反応において悪臭の発生を回避することが可能となり、従って、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物を安全で工業的に好適な方法で製造することができる。また反応操作時の取り扱い等も考慮すると一般式（Ｉ−Ａ）中のＲとしては置換基を有していてもよいＣ９〜１５アルキル基が好ましく、置換基を有していてもよいＣ１１〜１３アルキル基がより好適である。
【００８０】
ここで、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物が異性体等の混合物であった場合、本混合物を精製し、純度の高い一般式（ＩＩＩ）で示される化合物を得ることができる。その方法としては、例えば、有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル等またはそれらの混合溶液等）中またはこれらと水との混合溶液中、混合物である一般式（ＩＩＩ）で示される化合物を種晶の存在下または非存在下、有機塩基（例えば、ピリジン、ルチジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）を加え、必要に応じて貧溶媒（例えば、水、ヘプタン等）を加え、加熱撹拌後、冷却することで純度の高い一般式（ＩＩＩ）で示される化合物を析出させる方法が挙げられる。さらに、ここで得られた一般式（ＩＩＩ）で示される化合物を精製し、より化学純度の高い一般式（ＩＩＩ）で示される化合物を得る方法としては、例えば、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー、蒸留等が挙げられる。再結晶の方法としては、例えば、有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル等またはそれらの混合溶液等）中またはこれらと水との混合溶液中、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物を種晶の存在下または非存在下、約４０〜約７０℃で混合し、必要に応じて貧溶媒（例えば、水、ヘプタン等）を加えたり、ｐＨを調整したりして、約１０〜約４０℃で析出させる方法が挙げられる。
【００８１】
なお、出発原料である一般式（Ｉ−Ｄ）で示されるチアゾリンチオン化合物および一般式（ＩＩ）で示される化合物は、それぞれ公知物質であるか、または公知の方法、例えば国際公開第０３／９１２０２号パンフレット、特開２００７−７７１３４号公報、シンセティック・コミュニケーションズ（Synth. Commun.），３３巻，１９号，３３４７頁（２００３年）、コンプレヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（第２版）（Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Ed.）（Richard C. Larock著，John Wiley & Sons Inc.（１９９９））等に記載の方法、あるいは実施例記載の方法を適宜改良して組み合わせて用いることで製造することができる。また、原料化合物は塩として用いてもよい。このような塩としては、例えば、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）、有機アミン（トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、酸付加物塩（無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等）が用いられる。
【００８２】
［毒性］
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品の製造中間体として使用するために十分に安全であることが確認された。
【００８３】
［実施例］
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。クロマトグラフィーによる分離の箇所、ＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
【００８４】
［実施例１：メタンスルホン酸ｎ−ドデシルの製造］
ｎ−ドデカノール（20 g, 107 mmol）にトルエン（140 mL）を加え、撹拌しながらトリエチルアミン（17.9 mL, 129 mol）を加えた。得られた溶液を氷浴中で冷却し、塩化メタンスルホニル（9.16 mL, 118 mmol）を約２時間で滴加し、トルエン（5 mL）で洗い込み、氷冷下でそのまま約30分間撹拌した。反応終了確認後、水道水（100 mL）を加えた。内容物を室温付近まで昇温させた後、撹拌を止めて分液操作を行い、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（60 mL）および飽和食塩水（60 mL）で順に洗浄した。有機層を外温約50℃で減圧濃縮し、得られた残さ（28.3 g）にトルエン（60 mL）を加えて再度減圧濃縮した。この共沸脱水操作を２回繰り返し、得られた濃縮残さを室温付近で保管すると、全体が固化し、メタンスルホン酸ｎ−ドデシル（28.3 g）を白色固体として得た。
【００８５】
［実施例２：（４Ｒ）−４−メチル−１，３−チアゾリジン−２−チオン（化合物（Ｉ−Ｄ−１））の製造］
１Ｌ三口フラスコにＤ−アラニノール（40.0 g, 533 mmol）、40％水酸化カリウム水溶液（154 g）、ジグリム（26.6 g）を量り取り、内温約50℃で加熱撹拌した。内温が50〜60℃を保持するように速度をコントロールしながら、二硫化炭素（105 g, 1.38 mol）を滴加した。滴加終了後、反応液を内温85℃付近まで加熱し、約4.5時間撹拌した。反応液を内温60℃付近まで冷却し、水道水（266 g）を投入し、投入終了後、内温を約40℃まで冷却した。そのまま約40分間撹拌した後、内温40℃付近で種晶を添加した。さらに撹拌を続け内温約10℃まで冷却し、懸濁液を約２時間撹拌した。得られた晶析液を減圧濾過し、ろ紙上の固体を水道水（266 g）で掛け洗いし、さらに、得られたろ紙上の粉末を約36℃で通風乾燥して、以下の物性値を有する化合物（Ｉ−Ｄ−１）（61.1 g, 459 mmol、収率86％）を淡黄色粉末として得た。
TLC：Rf 0.70（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.43 (d, J=6.4Hz, 3H), 3.20 (dd, J=11.1, 7.8Hz, 1H), 3.62 (dd, J=11.0, 7.7Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 8.41 (br s, 1H)。
【００８６】
［実施例３：（４Ｒ）−２−（ドデシルスルファニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−３−イウム  メタンスルホナート（化合物（Ｉ−Ｃ−１））の製造］
1.5ｍ３ ＧＬ反応釜に化合物（Ｉ−Ｄ−１）（53.97 kg）、トルエン（260 kg）、メタンスルホン酸ｎ−ドデシル（128.5 kg）を順に仕込み、内温120℃に加熱して約13時間撹拌した。反応終了確認後、内温約80℃で減圧濃縮し、濃縮残さを内温57℃まで冷却し、酢酸エチル（365 kg）を加えた。得られた溶液を、更に内温約46℃まで冷却してｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（267 kg）を加え、そのまま撹拌を続けながら冷却し、内温約30℃付近で種結晶を添加した。晶析液を約1.1時間で内温10℃まで冷却し、フィルタードライヤーでろ過した。得られた固体をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（162 kg）で掛け洗いし、内温40℃で約18時間減圧乾燥することで、以下の物性値を有する化合物（Ｉ−Ｃ−１）（141.7 kg）を淡黄色粉末として得た。
TLC：Rf 0.50 （ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 0.88 (t, J=6.6Hz, 3H), 1.29 (m, 16H), 1.44 (m, 2H), 1.62 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.77 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.33 (dd, J=11.4, 6.4Hz, 1H), 3.39 (m, 2H), 3.88 (dd, J=11.4, 8.4Hz, 1H), 4.99 (m, 1H)。
【００８７】
［実施例４：（４Ｒ）−２−（ドデシルスルファニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール（化合物（Ｉ−Ｂ−１））の製造］
0.5ｍ３ ＧＬ反応釜に水道水（132 L）、水酸化ナトリウム（10.5 kg, 263 mol）を順に投入撹拌して、水酸化ナトリウム水溶液を調製した。撹拌したまま、メタノール（18 L）とトルエン（200 L）を順に投入し、内温25℃付近で化合物（Ｉ−Ｃ−１）（87.0 kg, 219 mol）を数回に分けて投入した。内温25℃付近で約１時間撹拌し、内容物の溶解を確認後、水層を抜き、得られた有機層を水道水（87.0 L）で洗浄し、外温50℃以下で減圧濃縮した。トルエン（44.0 L）で２回共沸脱水を行い（外温50℃）、以下の物性値を有する化合物（Ｉ−Ｂ−１）のトルエン溶液（66.0 kg, 263 mol）を淡黄色溶液として得た。
TLC：Rf 0.50 （ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 0.88 (t, J=6.4Hz, 3H), 1.33 (m, 21H), 1.68 (m, 2H), 2.99 (dd, J=10.6, 7.1Hz, 1H), 3.04 (m, 2H), 3.48 (dd, J=10.6, 7.7Hz, 1H), 4.53 (m, 1H)。
【００８８】
［実施例５：（４Ｒ）−２−（ドデシルスルファニル）−３，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−３−イウム  メチル  スルファート（化合物（Ｉ−Ａ−１））の製造］
0.3ｍ３ ＧＬ反応釜中、化合物（Ｉ−Ｂ−１）のトルエン溶液（66.0 kg, 263 mol）にトルエン（20 L）を加え内温75〜85℃で、硫酸ジメチル（30.4 kg, 241 mol）を４回に分けて投入した。投入完了後、トルエン（1.9 L）で洗い込み、内温95〜105℃で約３時間加熱撹拌した。反応液をアルゴン雰囲気下で25℃まで冷却し、以下の物性値を有する化合物（Ｉ−Ａ−１）のトルエン溶液（93.6 kg, 263 mol）を褐色溶液として得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ 0.88 (t, J=6.8Hz, 3H), 1.35 (m, 18H), 1.54 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.84 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.40 (dd, J=11.5, 4.1Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.28(dd, J=11.5, 8.7Hz, 1H), 5.15 (m, 1H)。
【００８９】
［実施例６：Ｎ−（３−｛（２Ｚ）−２−［（４Ｒ）−３，４−ジメチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ヒドラジノ｝−２，３−ジオキソ−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルプロピル）シクロヘプタンカルボキサミド（化合物（ＩＩＩ−１））の製造（Ａ法）］
500Ｌ ＧＬ反応釜にＮ−（３−ヒドラジノ−２，３−ジオキソ−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルプロピル）シクロヘプタンカルボキサミド（29.7 kg, 91.2 mol）とジメチルスルホキシド（190 L）、Ｎ−メチルモルホリン（27.7 kg, 274 mol）を投入し、内温約50℃で約1.5時間撹拌した。内温10〜30℃まで冷却し、化合物（Ｉ−Ａ−１）（1.76 mol/kg トルエン溶液）（61.9 kg, 109 mol）を内温10〜45℃を維持するように滴加した。滴加終了後、化合物（Ｉ−Ａ−１）の容器をジメチルスルホキシド（10 L）で洗い込んだ後、反応液を内温35〜40℃に加熱し、約５時間以上撹拌した。反応終了確認後、内温35〜40℃で酢酸エチル（59 L）を投入して撹拌を続けた。２ｍ３ 晶析釜に水道水（278 L）を投入し、内温約50℃に加熱した。500Ｌ ＧＬ反応釜中の反応液を、内温が45〜55℃を維持するように投入速度を制御しながら滴加した。滴下終了後、酢酸エチル（15 L）で洗い込み、ｎ−ヘプタン（367 L）を内温45〜55℃で投入し、得られた晶析液を内温10〜30℃に撹拌しながら冷却し、そのまま約１時間撹拌を続けた後、約３時間以上静置（液／液２層に分離し、固体が上層に浮遊する。）した。この晶析液を下層から順にろ過し、ろ布中の固体を、ｎ−ヘプタン（156 L）、水道水（156 L）で順に掛け洗いし、得られた固体を内温60℃で約10時間以上減圧乾燥することで、以下の物性値を有する化合物（ＩＩＩ−１）（67.6 kg、収率85％）を淡黄色粉末として得た。
TLC：Rf 0.43 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.33 (d, J=6.3Hz, 3H), 1.66 (m, 16H), 2.33 (m, 2H), 2.88 (dd, J=10.7, 6.0Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 3.35 (m, 3H), 3.91 (m, 3H), 5.15 (dd, J=9.1, 6.0Hz, 1H), 6.45 (d, J=9.1Hz, 1H), 8.73 (s, 1H)；
比旋光度 [α]D = -2.15° （DMF, c=0.39）。
【００９０】
［実施例７：Ｎ−（３−｛（２Ｚ）−２−［（４Ｒ）−３，４−ジメチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ヒドラジノ｝−２，３−ジオキソ−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルプロピル）シクロヘプタンカルボキサミド（化合物（ＩＩＩ−１））の製造（Ｂ法）］
25Ｌ ＧＬ反応釜にＮ−（３−ヒドラジノ−２，３−ジオキソ−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルプロピル）シクロヘプタンカルボキサミド（1.20 kg, 3.69 mol）とテトラヒドロフラン（3.6 L）を加え、内温50℃で約２時間以上加熱撹拌した。得られた懸濁液を内温５〜35℃まで冷却し、ジメチルスルホキシド（0.24 L）とピリジン（0.358 L, 4.43 mol）を投入しテトラヒドロフラン（0.72 L）で洗い込み、投入完了後、内温15〜30℃で約５分間以上撹拌した。25Ｌ ＧＬ反応釜の内容物を撹拌したまま、内温約15〜30℃で化合物（Ｉ−Ａ−１）（1.90 mol/kg トルエン溶液）（2.14 kg, 4.06 mol）を投入し、投入完了後、化合物（Ｉ−Ａ−１）の容器をテトラヒドロフラン（0.48 L）で洗い込み、反応液を内温37〜43℃に加熱し、約８時間以上撹拌した。反応終了確認後、反応液を撹拌したまま内温25〜35℃まで冷却した。25Ｌ ＧＬ反応釜中の反応液に酢酸エチル（0.60 L）を投入し、約５分間以上撹拌し、更に水道水（5.9 L）を投入し、約10分間以上撹拌した。撹拌したまま食塩（1.20 kg）を投入し、水道水（0.10 L）で洗いこみ、そのまま内温22〜28℃で約30分間以上撹拌を続け、その後撹拌を停止した。得られた晶析液にｎ−ヘプタン（3.6 L）を投入し、内温22〜28℃で約５分間以上撹拌した後、撹拌を止め、再度ｎ−ヘプタン（3.6 L）を投入し、内温22〜28℃で約１時間以上撹拌した。得られた晶析液を撹拌したまま、内温10〜15℃に冷却し、そのまま約30分間以上撹拌を続け撹拌を止め、５分間以上静置した。この晶析液は液／液２相であり、下層から順にろ過した。ろ布中の固体を水道水（12 L）、ｎ−ヘプタン（4.8 L）で順に掛け洗いし、得られた固体を内温60℃で約10時間以上減圧乾燥することで、化合物（ＩＩＩ−１）（1.38 kg、収率85％）を淡黄色粉末として得た。
【００９１】
［実施例８：Ｎ−［（１Ｓ）−３−｛（２Ｚ）−２−［（４Ｒ）−３，４−ジメチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ヒドラジノ｝−２，３−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル］シクロヘプタンカルボキサミド（化合物（ＩＩＩ−１ａ））の製造］
化合物（ＩＩＩ−１）（50.0 kg, 114 mol）をイソプロピルアルコール（195 L）とトリエチルアミン（52.0 kg, 514 mol）に混合し、内温50〜60℃で加熱撹拌後、室温に冷却し、ろ過した。得られた固体を乾燥後、再びイソプロピルアルコールと混合し、塩酸を加え酸性とし溶解後、水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを４〜９の範囲に調整後ろ過し、得られた固体を内温60℃で８時間以上減圧乾燥して、以下の物性値を有する化合物（ＩＩＩ−１ａ）（44.4 kg、収率89％）を白色粉末として得た。
TLC：Rf 0.45 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.33 (d, J=6.2Hz, 3H), 1.68 (m, 16H), 2.35 (m, 2H), 2.88 (dd, J=10.7, 6.1Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 3.35 (m, 3H), 3.90 (m, 3H), 5.15 (dd, J=9.2, 6.2Hz, 1H), 6.45 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.73 (s, 1H)；
比旋光度 [α]D = +28.6° （DMF, c=0.50）。
【００９２】
なお、発明を実施するための最良の形態の項において記載した具体的な実施態様および実施例は、あくまでも、本発明の技術内容を明らかにするためのものであって、本発明をそのような具体例にのみ限定して狭義に解釈されるべきものではなく、当業者は、本発明の特許請求の範囲内で適宜変更して本発明を実施することができる。
【産業上の利用可能性】
【００９３】
本発明により、上記一般式（Ｉ−Ａ）で示される新規チアゾリン化合物を工業的に好適な方法で製造することができ、次いで本化合物を用いることで、医薬品原料として有用な上記一般式（ＩＩＩ）で示される化合物を、高収率かつ悪臭の発生を伴うことなく、安全で工業的に好適な方法で製造することができる。