(57)【要約】      （修正有）【課題】リバウンド充血を起こしにくい眼科用抗充血剤、及び抗充血用眼科組成物の提供。【解決手段】ジフェンヒドラミン又はその塩からなる、非アレルギー性充血に対する眼科用抗充血剤。さらに好ましくはトロメタモールとホウ酸又はその塩を含有し、また血管収縮剤とカチオン性防腐剤、パラベン類、ソルビン酸及びその塩から選ばれる防腐剤を含有しない該組成物。頻回点眼用であり、またソフトコンタクトレンズ装用者用である該組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジフェンヒドラミン又はその塩からなる、非アレルギー性充血に対する眼科用抗充血剤。
【請求項２】
ジフェンヒドラミン又はその塩を有効成分として含有する、非アレルギー性充血に対する抗充血用眼科組成物。
【請求項３】
血管収縮剤を含有しないことを特徴とする、請求項２記載の非アレルギー性充血に対する抗充血用眼科組成物。
【請求項４】
さらに、トロメタモールとホウ酸又はその塩とを含有することを特徴とする、請求項２又は３記載の非アレルギー性充血に対する抗充血用眼科組成物。
【請求項５】
カチオン性防腐剤、パラベン類、ソルビン酸及びその塩から選ばれる防腐剤を含有しないことを特徴とする、請求項２、３又は４記載の非アレルギー性充血に対する抗充血用眼科組成物。
【請求項６】
頻回点眼用である請求項２〜５のいずれか１項記載の非アレルギー性充血に対する抗充血用眼科組成物。
【請求項７】
ソフトコンタクトレンズ装用者用である、請求項２〜６のいずれか１項記載の非アレルギー性充血に対する抗充血用眼科組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼科用抗充血剤及び抗充血用眼科組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
現代社会は、眼の酷使やストレス社会の影響により、眼の充血が頻繁に生じている。眼の充血に対する有効成分として、抗充血効果を有する血管収縮剤（テトラヒドロゾリン、ナファゾリン等）が知られている。しかしながら、これらの血管収縮剤を頻回点眼するとかえって充血がひどくなる「リバウンド充血」の副作用があり、この改善が望まれていた。
【０００３】
【非特許文献１】田中均ほか、血管収縮剤の点眼による反動充血の有無、「あたらしい眼科８」、１９９１年、ｐ１４６５−１４６７
【非特許文献２】松下和夫、血管収縮剤と点眼薬、「大阪府薬誌１７」、１９６６年、ｐ１−６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は上記事情に鑑みなされたもので、リバウンド充血を起こしにくい眼科用抗充血剤、及び優れた抗充血効果を有する抗充血用眼科組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、抗ヒスタミン薬として知られるジフェンヒドラミンに、非アレルギー性充血に対する抗充血作用があり、しかも頻回点眼時のリバウンド充血が極めて発生しにくいことを知見し、本発明をなすに至ったものである。
【０００６】
従って、本発明は、
［１］．ジフェンヒドラミン又はその塩からなる、非アレルギー性充血に対する眼科用抗充血剤、
［２］．ジフェンヒドラミン又はその塩を有効成分として含有する、非アレルギー性充血に対する抗充血用眼科組成物、
［３］．血管収縮剤を含有しないことを特徴とする、［２］記載の非アレルギー性充血に対する抗充血用眼科組成物を提供する。
また、本発明は、［４］．さらに、トロメタモールとホウ酸又はその塩とを含有することを特徴とする、［２］又は［３］記載の非アレルギー性充血に対する抗充血用眼科組成物、
［５］．カチオン性防腐剤、パラベン類、ソルビン酸及びその塩から選ばれる防腐剤を含有しないことを特徴とする、［２］、［３］又は［４］記載の非アレルギー性充血に対する抗充血用眼科組成物を提供する。上記［４］の発明の課題は、防腐効果を向上させ、防腐剤を用いる場合に比べ、充血症状の敏感な眼に対して刺激を緩和することである。上記［５］の発明の課題は、充血症状の敏感な眼に対して刺激を緩和することである。
さらに、本発明は、［６］．頻回点眼用である［２］〜［５］のいずれかに記載の非アレルギー性充血に対する抗充血用眼科組成物、
［７］．ソフトコンタクトレンズ装用者用である、［２］〜［６］のいずれかに記載の非アレルギー性充血に対する抗充血用眼科組成物を提供する。
なお、本発明の［１］で規定する「ジフェンヒドラミン又はその塩からなる、非アレルギー性充血に対する眼科用抗充血剤」は、ジフェンヒドラミン又はその塩を、非アレルギー性充血に対する抗充血用途に使用する用途発明（剤）であり、組成物としての発明ではない。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、非アレルギー性充血に対するものであって、リバウンド充血を発生しにくい眼科用抗充血剤、優れた抗充血効果を有する抗充血用眼科組成物を提供することができる。さらに、トロメタモールとホウ酸又はその塩とを含有することにより、防腐効果を向上させることができ、防腐剤を用いる場合に比べ、充血症状の敏感な眼に対して刺激を緩和することができ、防腐剤を含有しないことで、充血症状の敏感な眼に対して刺激をさらに緩和することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明は、ジフェンヒドラミン又はその塩からなる非アレルギー性充血に対する眼科用抗充血剤であると共に、従来の血管収縮剤（テトラヒドロゾリン、ナファゾリン等）にみられるリバウンド充血を生じない眼科用抗充血剤である。ジフェンヒドラミンは抗ヒスタミン剤として知られている薬物であり、アレルギー症状の中でも痒みの緩和に優れた効果を発揮し、風邪の諸症状の緩和、睡眠改善、乗り物酔い薬としても使用されており、抗ヒスタミン薬として抗アレルギー用点眼剤に配合される例が知られている。しかしながら、ジフェンヒドラミンに血管収縮作用があることは知られておらず、本発明の新たな知見であり、新たな用途である。
【０００９】
ジフェンヒドラミン塩としては、その薬学上又は生理的に許容される、有機酸塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩が挙げられ、塩酸塩が好ましい。
【００１０】
ジフェンヒドラミン又はその塩の成人一人あたりの点眼量は、ジフェンヒドラミンとして０．１〜２００μｇが好ましく、０．２〜１００μｇがより好ましい。
【００１１】
ここで、本発明の「非アレルギー性充血」について説明する。眼球の結膜にはたくさんの血管があり、この血管が拡張した状態を充血というが、通常、充血を引き起こす因子としては、花粉等のアレルゲンによる場合（アレルギー性充血）とアレルゲンによらない（非アレルギー性充血）がある。アレルギー性充血は、花粉等のアレルゲンが眼に侵入し、マスト細胞から放出されるヒスタミンによるものであり、抗ヒスタミン剤（ヒスタミンがヒスタミンの受容体と反応するのを妨害する作用を有する薬物）と血管収縮剤を組み合わせた治療薬が広く使用されている。これによれば充血の発症因子となるヒスタミンの作用が抑制され、さらに血管収縮薬の血管収縮作用により、前記治療薬は、アレルギー性充血に対して比較的速やかに効果を発現することができる。一方、非アレルギー性充血は、長時間のＶＤＴ（Ｖｉｓｕａｌ  Ｄｉｓｐｌａｙ  Ｔｅｒｍｉｎａｌｓ）作業による眼精疲労、長時間のＶＤＴ作業やコンタクトレンズ装用による乾燥、ソフトコンタクトレンズ装用による酸素供給不足等が因子となり発症する充血であり、アレルギー性充血とは発症の原因が異なるものである。本発明は、後者非アレルギー性充血に対する眼科用抗充血剤であり、アレルギー性充血の治療を目的とするものとは異なる。眼精疲労又はコンタクト装用による充血、特に、長時間のＶＤＴ作業による眼精疲労、長時間のＶＤＴ作業やコンタクトレンズ装用による乾燥、ソフトコンタクトレンズ装用による酸素供給不足等が原因の非アレルギー性充血の除去に使用される。
【００１２】
本発明は、上記ジフェンヒドラミン又はその塩を有効成分として含有する、非アレルギー性充血に対する抗充血用眼科組成物を提供する。ジフェンヒドラミン又はその塩の配合量はジフェンヒドラミンとして、眼科組成物中０．００６〜０．１Ｗ／Ｖ％（質量／容量％（ｇ／１００ｍＬ）、以下組成の％については同様）が好ましく、より好ましくは０．００８〜０．０７Ｗ／Ｖ％、さらに好ましくは０．０１〜０．０５Ｗ／Ｖ％である。配合量が少なすぎるとジフェンヒドラミンの抗充血効果が不十分となるおそれがあり、０．１Ｗ／Ｖ％を超えると、リバウンド充血を起こすおそれがある。
【００１３】
本発明の抗充血用眼科組成物には、血管収縮剤を含有しないことが好ましい。本発明の血管収縮剤とは、α1アドレナリン作動薬のイミダゾリン誘導体であり、テトラヒドロゾリン、ナファゾリン及びこれらの薬学上又は生理的に許容される塩等が挙げられる。このような血管収縮剤は、抗充血効果を有するが、頻回点眼するとかえって充血がひどくなる「リバウンド充血」の副作用を起こし、目の圧迫感、違和感を感じる。これらの血管収縮剤を含有せず、無配合とし、さらに非アレルギー性充血に対する眼科用抗充血剤としてジフェンヒドラミン又はその塩を用いることにより、抗充血効果を有すると共に、「リバウンド充血」がない眼に優しい点眼剤を提供することができる。近年、パソコンの普及により、ＶＤＴ作業による目の乾燥、疲れを訴える人が急増しており、乾燥感を癒す目的（涙液補助）で頻回使用するケースが増加していることから、α1アドレナリン作動薬のイミダゾリン誘導体によるリバウンド充血を発症しやすくなっている。特に、コンタクトレンズ装用者は乾燥を感じやすく、点眼頻度も増え、リバウンド充血を起こしやすい状況にある。
【００１４】
以上のことから、ジフェンヒドラミン又はその塩を配合し、血管収縮剤を無配合とする非アレルギー性充血に対する抗充血用眼科組成物におけるリバウンド充血抑制方法を提供することができる。
【００１５】
本発明の抗充血用眼科組成物には、トロメタモールとホウ酸又はその塩とを含有することが好ましい。これらを併用して配合することにより、優れた防腐効果を得ることができ、塩化ベンザルコニウム等の防腐剤を用いる場合に比べ、充血症状の敏感な眼に対して刺激を緩和することができ、防腐剤を含有しなくても、防腐効果を得ることが可能となり、さらに刺激を緩和することができる。
【００１６】
トロメタモールの含有量は、抗充血用眼科組成物中０．０１〜５Ｗ／Ｖ％が好ましく、より好ましくは０．０５〜４Ｗ／Ｖ％、さらに好ましくは０．１〜３Ｗ／Ｖ％である。この範囲においては特に防腐力が良好で、しかも眼刺激がない組成物をより容易に得ることができる。
【００１７】
ホウ酸又はその塩の含有量は、抗充血用眼科組成物中０．１〜２．０Ｗ／Ｖ％が好ましく、より好ましくは０．１５〜１．２Ｗ／Ｖ％、さらに好ましくは０．２〜１．０Ｗ／Ｖ％である。含有量が少ないと防腐力が不十分となる場合があり、配合量が多いと、頻回点眼した場合、抗充血症状の敏感な眼に対して刺激を感じることがある。
【００１８】
本発明の抗充血用眼科組成物には、充血症状の敏感な眼に対して刺激をさらに緩和する点から、本発明の抗充血用眼科組成物は防腐剤を含有せず、防腐剤無配合とすることが好ましい。防腐剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸ポリヘキサニド等のカチオン性防腐剤、パラベン（パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル等のパラオキシ安息香酸エステル）、ソルビン酸、及びその塩が挙げられる。
【００１９】
本発明のソフトコンタクトレンズ用組成物には、眼科組成物に使用される各種成分を、必要に応じて、本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。好ましい配合成分としては、ジフェンヒドラミンもしくはその塩、又は血管収縮剤以外の薬物、安定化剤、粘稠化剤、ｐＨ調整剤、等張化剤、溶解補助剤、抗酸化剤、清涼化剤等が挙げられる。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができ、その適当量を配合することができる。
【００２０】
ジフェンヒドラミンもしくはその塩、又は血管収縮剤以外の薬物としては、例えば、グリチルリチン酸二カリウム、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、アズレンスルホン酸ナトリウム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化リゾチーム等の抗炎症剤、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム（活性型ビタミンＢ2）、シアノコバラミン（ビタミンＢ12）、塩酸ピリドキシン（ビタミンＢ6）、ビタミンＥアセテート、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール（ビタミンＡパルミテート）等のビタミン類、Ｌ−アミノエチルスルホン酸（タウリン）等のアミノ酸類、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、キシリトール等の糖類が挙げられる。薬物の配合量は、各薬物の有効な適性量を選択することができるが、眼への刺激性、組成物の外観安定性等の点から、眼科用組成物中０．００１〜５Ｗ／Ｖ％の範囲であることが好ましい。
【００２１】
安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン等が挙げられる。エデト酸ナトリウム、エデト酸等のエデト酸類は系の安定性を維持する効果を奏し、シクロデキストリン類は、ソフトコンタクトレンズに吸着し易い成分（例えば塩化ベンザルコニウム等）の吸着抑制効果を有する。安定化剤の配合量は、眼科用組成物中０．００３〜２Ｗ／Ｖ％の範囲であることが好ましい。
【００２２】
粘稠化剤としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、エチルセルロース等のセルロース系高分子化合物、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等のポリビニル系高分子化合物、流動パラフィン、カルボキシビニルポリマー等が挙げられる。粘稠化剤の配合量は、眼科用組成物中０．００１〜３Ｗ／Ｖ％の範囲であることが好ましい。
【００２３】
ｐＨ調整剤としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、塩酸等が挙げられる。
【００２４】
等張化剤としては、例えば、塩化カリウム、塩化ナトリウム、グリセリン等が挙げられる。等張化剤の配合量は、眼科用組成物中０．００１〜３Ｗ／Ｖ％の範囲であることが好ましい。
【００２５】
溶解補助剤としては、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール等の多価アルコール、ポリソルベート８０、プロクサマー類、モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン等のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類、ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油等のＰＯＥ硬化ヒマシ油等の界面活性剤が挙げられる。溶解補助剤の含有量は、眼科用組成物中、０．００１〜３Ｗ／Ｖ％の範囲であることが好ましい。
【００２６】
抗酸化剤としては、例えば、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ヒドロキノン、没食子酸プロピル、亜硫酸水素ナトリウム等が挙げられる。抗酸化剤の配合量は、眼科用組成物中０．００１〜１Ｗ／Ｖ％の範囲であることが好ましい。
【００２７】
清涼化剤としては、例えば、カンフル、クールミントＮｏ．７１２１２、ゲラニオール、ハッカ水、メントール、ボルネオール、ユーカリ油、ウイキョウ油、ベルガモット油、リナロール、Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−カルボキシアミド（例えばＷＳ−３、高砂香料工業（株）製）等が挙げられる。清涼化剤の配合量は、眼科用組成物中０．０００１〜０．１Ｗ／Ｖ％の範囲であることが好ましい。
【００２８】
本発明の抗充血用眼科組成物は、例えば、滅菌精製水、イオン交換水等の水、あるいはエタノール等のアルコールとの混合溶媒等に、ジフェンヒドラミンもしくはその塩、任意成分、清涼化剤の順に配合し、さらに必要に応じて、ｐＨ及び浸透圧等を、ｐＨ調整剤、等張化剤により適宜調整することによって得ることができる。得られた組成物は、無菌ろ過後、容器に充填する。
【００２９】
本発明の抗充血用眼科組成物のｐＨ（２０℃）は、３．０〜９．０が好ましい。より好ましくは３．５〜８．０、さらに好ましくは３．７〜７．５である。なお、ｐＨの測定は２０℃でｐＨ浸透圧計（ＨＯＳＭ−１，東亜ディーケーケー（株））を用いて行う。ｐＨが低すぎるあるいは高すぎると刺激を感じる場合がある。
【００３０】
本発明の抗充血用眼科組成物は、リバウンド充血を発生しにくいジフェンヒドラミン又はその塩からなる眼科用抗充血剤を用いていることから、頻回点眼用として好適である。なお、頻回とは１日７回以上、さらに頻回である場合、５分間隔で７回以上の点眼をいう。
【００３１】
本発明の抗充血用眼科組成物の具体的な用途としては、点眼剤、洗眼剤等が挙げられる。一方、ソフトコンタクトレンズ、ハードコンタクトレンズ装用者は眼の表面が乾燥しやすく、装用によって異物感を感じ裸眼に比べ充血しやすい状態にある。本発明の抗充血用眼科組成物は、ソフトコンタクトレンズ又はハードコンタクトレンズ装用者用であることが好ましく、特に乾燥を強く感じるソフトコンタクトレンズ装用者用とすることが好ましい。また、ソフトコンタクトレンズ、ハードコンタクトレンズ装用者は、角膜が傷つきやすい状態にあり、防腐剤による影響を受けやすい。この点からも、本発明の抗充血用眼科組成物は防腐剤を含有せず、防腐剤無配合とすることが好ましい。
【００３２】
ソフトコンタクトレンズ装用者用の抗充血用眼科組成物としては、具体的には、ソフトコンタクトレンズを装着した状態で点眼するソフトコンタクトレンズ用点眼剤、ソフトコンタクトレンズをはずした後に洗眼するソフトコンタクトレンズ用洗眼剤、ソフトコンタクトレンズの装着時に使用するソフトコンタクトレンズ装着液、ソフトコンタクトレンズをはずす際に使用するソフトコンタクトレンズ取り外し液、又はコンタクトレンズケア剤（洗浄剤、すすぎ剤、消毒剤又は保存剤）等に使用できる。ソフトコンタクトレンズの種類としては、繰り返し使用されるソフトコンタクトレンズの他、使い捨てソフトコンタクトレンズ（１日使い捨てソフトコンタクトレンズ、１週間使い捨てソフトコンタクトレンズ、２週間使い捨てソフトコンタクトレンズ等）のいずれのレンズにも使用することができる。
【実施例】
【００３３】
以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。
【００３４】
［実施例１〜１３、比較例１〜５］
表１，２中の各配合成分（配合単位Ｗ／Ｖ％）を定法に準じて滅菌精製水に溶解した後、各溶液を無菌ろ過して、眼科用組成物を調製した。同様に表３に記載のソフトコンタクトレンズ装用者用組成物を調製した。得られた組成物について下記試験を実施した。結果を表中に併記する。
【００３５】
<抗充血試験、リバウンド充血試験>
６時間ＶＤＴを行った作業者３名を被験者として、５分ごとに５０μＬ（量）のサンプルを１０回点眼した。１回点眼３分後（抗充血評価）と１０回点眼３分後（リバウンド充血評価）の眼の充血度合いを、以下の評価基準にて評価した。結果を３名の平均で示す。同時に、以下の評価基準にて眼刺激性を評価した。眼刺激性の結果は、３名の合計が０〜２点未満を○、２〜４点未満を△、４〜６点未満を×として示す。
【００３６】
評価基準
５：点眼前に比べて、充血が改善している
４：点眼前に比べて、変わらない
３：点眼前に比べ、やや充血している
２：点眼前に比べ、充血している
１：点眼前に比べ、非常に充血している
評価基準（眼刺激性）
２：眼刺激を感じた
１：やや眼刺激を感じた
０：眼刺激を感じなかった
【００３７】
<保存効力試験>
第１５改正日本薬局方・参考情報の保存効力試験に従って実施した。即ち、試験液に、下記細菌及び真菌を１ｍＬあたり１０5〜１０6個になるように加え、２５℃に静置し、１４日後及び２８日後に菌を接種した溶液１ｍＬのそれぞれを培養した後、生菌数を測定し、接種菌数に対する生存率（％）を算出した。
細菌  Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＡＴＣＣ  ９０２７
Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ＡＴＣＣ  ８７３９
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ＡＴＣＣ  ６５３８
真菌  Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ  ＡＴＣＣ  １０２３１
Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ  ＡＴＣＣ  １６４０４
保存効力の判定基準は、１４日後の生存率が細菌では接種菌数の０．１％以下、真菌では接種菌数の同レベルもしくはそれ以下、２８日後の生存率が細菌では１４日後のレベルと同等もしくはそれ以下、真菌では接種菌数の同レベルもしくはそれ以下となることである。
この判定基準を満たしたものを○、１つでも満たさないものは×とした。なお、同レベルとは±１０％をいう。
なお、培養は細菌に対してはＳＣＤＬＰ寒天培地（Ｓｏｙｂｅａｎ  Ｃａｓｅｉｎ  Ｄｉｇｅｓｔ  Ａｇａｒ  ｗｉｔｈ  Ｌｅｒｃｔｈｉｎ  ＆  Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０）（日本製薬（株）製）、真菌にはＧＰＬＰ寒天培地（Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｐｅｐｔｏｎｅ  Ａｇａｒ  ｗｉｔｈ  Ｌｅｒｃｔｈｉｎ  ＆  Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０）（日本製薬（株）製）の各種培地を使用した。
【００３８】
【表１】
2009084235.tif 000002
【００３９】
塩酸ジフェンヒドラミンの抗充血効果は、塩酸テトラヒドロゾリン又は塩酸ナファゾリン等の血管収縮薬と同等であり、リバウンド充血は全く見られなかった。
【００４０】
【表２】
2009084235.tif 000003
【００４１】
【表３】
2009084235.tif 000004