(57)【要約】【課題】パルスカウント型検出器におけるパルス信号の計数漏れをなくし、分析の精度を向上させる。【解決手段】イオンの入射に応じて生成されるパルス信号を計数する２つのカウンタ２６、２７と、このカウンタ２６、２７の計数値をそれぞれラッチする２つのレジスタ２８、２９と、を並列的に設ける。一方のカウンタ２６、２７でパルス信号の計数をしている間に他方のカウンタ２８、２９の計数値をクリアし、そのクリアの直前に計数値をレジスタ２８、２９にラッチさせる。これにより、パルス信号の漏れも重複も生じないから、レジスタ２８、２９に保持した１周期分の計数値をデータ演算部３２により加算することで、１周期期間の正確な計数値が求まる。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
イオンを質量に応じて分離して選択的に通過させる質量分離器と、該質量分離器を通過したイオンを検出するイオン検出器と、を具備し、該イオン検出器として、イオンの入射に応じて発生する出力信号を所定の閾値でコンパレートしてパルス化し、生成されたパルス信号を所定期間中計数してその計数値をイオン強度信号とするパルスカウント型の検出器を用いる質量分析装置において、
a)前記パルス信号を計数し、所定周期でその計数値がクリアされる第１のカウンタと、
b)少なくとも前記第１のカウンタがクリア実行中で計数が不能である期間に前記パルス信号を計数するとともに、その計数値が第１のカウンタの計数実行中にクリアされる第２のカウンタと、
c)前記第１及び第２のカウンタによる計数値に基づいて、所定周期の期間中に得られるパルス信号の計数値を求める演算手段と、
を備えることを特徴とする質量分析装置。
【請求項２】
請求項１に記載の質量分析装置であって、
前記第１及び第２のカウンタの計数値を所定のタイミングでそれぞれ格納する第１及び第２のレジスタと、
第１のカウンタの計数値を第１のレジスタに格納した後に第１のカウンタの計数値をクリアし、そのクリア状態を第２のカウンタの計数値が第２のレジスタに格納されるまで継続し、且つ、第２のカウンタの計数値を第２のレジスタに格納した後に第２のカウンタの計数値をクリアし、そのクリア状態を第１のカウンタの計数値が第１のレジスタに格納されるまで継続するように各カウンタ及び各レジスタを動作させるタイミング制御手段と、
を備えることを特徴とする質量分析装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は質量分析装置に関し、さらに詳しくは、イオン検出器としてパルスカウント型の検出器を利用した質量分析装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
質量分析装置では、試料から生成された各種イオンを質量（厳密にはm/z）に応じて分離し、分離されたイオンを検出器により検出してイオン（質量）毎の信号強度を取得する。この信号強度に基づいて、横軸をm/z、縦軸を強度とするマススペクトルを作成することができる。
【０００３】
質量分析装置において、イオンを検出する検出器としては、大別して、イオンの平均電流を測定する直流型検出器と、到達したイオンの個数を計数するパルスカウント型検出器とが知られている（特許文献１、２参照）。一般的には前者の直流型検出器が利用されることが多いが、信号強度が低い場合で、且つ化学的ノイズが小さい場合には、微小イオン量の測定に有利な、後者のパルスカウント型検出器が利用される。例えば、液体クロマトグラフで成分分離された試料液中の成分のＭＳ／ＭＳ分析（タンデム分析ともいう）を行うＬＣ／ＭＳ／ＭＳでは、パルスカウント型検出器が利用されることが比較的多い。
【０００４】
イオン検出器として用いられるパルスカウント型検出器の概略構成を図４に示す。イオンはコンバージョンダイノード１４に入射して電子に変換され、この電子は二次電子増倍管（ＥＭ）１５に導入され電子の数が増倍されて検出される。この二次電子増倍管１５からの出力信号がプリアンプ２１で増幅され、コンパレータ２２で閾値電圧ＶDLと比較されることで２値化される。コンパレータ２２の出力信号は波形整形器２３で波形整形されて正極性のパルス信号となり、カウンタ（ＣＮＴ）２４に入力される。カウンタ２４は一定のサンプリング周期の期間Ｔ中に発生するパルス信号を計数し、その計数値が一旦レジスタ（ＲＥＧ）２５に格納され、イオン数に応じたデータとして例えばＣＰＵなどに出力される。
【０００５】
上記のような従来のパルスカウント型検出器では、図５に示すように、カウンタ２４の計数値はサンプリング周期Ｔ毎にクリアされ、クリア後にパルス信号の計数が実行される。このサンプリング周期Ｔは質量走査速度に応じて決められ、質量走査速度が速いほどサンプリング周期Ｔは短くなる。カウンタ２４がクリアされている期間中にはパルス信号は計数されないため、この期間中に検出器に入射したイオンの数は強度信号に反映されない。カウンタ２４のクリアに要する時間は決まっており、質量走査速度が遅くサンプリング周期Ｔが長い場合には、上記のようなデータの欠落は分析精度の上でそれほど問題にはならない。しかしながら、スループットを上げるため、或いは成分の見逃しを減らすために、質量走査速度を上げると、データの欠落の影響が大きくなり、分析精度を低下させるおそれがある。
【０００６】
例えば、質量走査速度が１５０００amu/secである場合にサンプリング周期は６．６６６６μsecであり、カウンタ２４のクリアに要する時間が２０nsecであるとすると、全体の中の０．３％の期間中はパルス信号の計数が行えないことになる。
【０００７】
また、質量走査速度がそれほど速くない場合であっても、目的成分の量が多く、検出器に入射するイオンの数が多い場合には、カウンタ２４のオーバーフローを避けるためにサンプリング周期Ｔを短くする必要がある。この場合にも、カウンタ２４のクリア実行期間中にパルス信号を計数できないことの影響は大きくなる。
【０００８】
【特許文献１】特開平６−１１８１７６号公報
【特許文献２】特開平９−２５１０７９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は上記課題を解決するために成されたものであり、その目的は、検出器へ入射するイオンの数に応じたパルス信号の計数を行う際の計数漏れをなくし、質量走査速度が速い場合やイオン量が多い場合でも、信号強度の正確性を向上させることができる質量分析装置を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記課題を解決するために成された本発明は、イオンを質量に応じて分離して選択的に通過させる質量分離器と、該質量分離器を通過したイオンを検出するイオン検出器と、を具備し、該イオン検出器として、イオンの入射に応じて発生する出力信号を所定の閾値でコンパレートしてパルス化し、生成されたパルス信号を所定期間中計数してその計数値をイオン強度信号とするパルスカウント型の検出器を用いる質量分析装置において、
a)前記パルス信号を計数し、所定周期でその計数値がクリアされる第１のカウンタと、
b)少なくとも前記第１のカウンタがクリア実行中で計数が不能である期間に前記パルス信号を計数するとともに、その計数値が第１のカウンタの計数実行中にクリアされる第２のカウンタと、
c)前記第１及び第２のカウンタによる計数値に基づいて、所定周期の期間中に得られるパルス信号の計数値を求める演算手段と、
を備えることを特徴としている。
【００１１】
本発明に係る質量分析装置の一態様は、
前記第１及び第２のカウンタの計数値を所定のタイミングでそれぞれ格納する第１及び第２のレジスタと、
第１のカウンタの計数値を第１のレジスタに格納した後に第１のカウンタの計数値をクリアし、そのクリア状態を第２のカウンタの計数値が第２のレジスタに格納されるまで継続し、且つ、第２のカウンタの計数値を第２のレジスタに格納した後に第２のカウンタの計数値をクリアし、そのクリア状態を第１のカウンタの計数値が第１のレジスタに格納されるまで継続するように各カウンタ及び各レジスタを動作させるタイミング制御手段と、
を備える構成とすることができる。
【００１２】
この構成では、第１のレジスタに格納される計数値と第２のレジスタに格納される計数値とは、それぞれ異なる期間で、且つ連続した期間に対応した計数値となる。これは、パルス信号の計数の漏れがなく、計数の重複もないことを意味する。したがって、１回のサンプリング周期の期間中に第１のカウンタの計数期間と第２のカウンタの計数期間とをそれぞれ１回ずつ設けることにより、第１のレジスタに格納された計数値と第２のレジスタに格納された計数値とを加算したものがそのサンプリング周期の期間中の正確な計数値となる。
【発明の効果】
【００１３】
本発明に係る質量分析装置によれば、イオン検出器として使用されるパルスカウンタ型検出器において、イオンの入射に応じて生成されるパルス信号の計数を漏れなく正確に行うことができる。それにより、質量走査速度が速い場合や入射するイオン量が多い場合など、サンプリング周期が短く設定される場合においても、入射したイオンを正確にイオン強度信号に反映させることができる。その結果、質量分析の精度が向上する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明の一実施例である液体クロマトグラフタンデム型質量分析装置（以下「ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ」という）について、添付図面を参照して詳細に説明する。図１はこのＬＣ／ＭＳ／ＭＳの要部の全体構成図である。
【００１５】
図１において、図示しない液体クロマトグラフのカラム出口端に接続されたノズル２が配設されたイオン化室１と、第１段四重極質量フィルタ９、第２段四重極質量フィルタ（本発明における質量分離器に相当）１２、及びイオン検出器１３が配設された分析室８との間に、それぞれ隔壁で隔てられた第１中間真空室４と第２中間真空室６とが設けられている。イオン化室１の内部はほぼ大気圧雰囲気であり、分析室８内は図示しないターボ分子ポンプなどにより高真空雰囲気に維持される。イオン化室１から分析室８に向かって、各室毎に真空度を段階的に高くした多段差動排気系の構成が採られている。
【００１６】
ほぼ連続的に供給される液体試料はノズル２の先端から電荷を付与されイオン化室１内に噴霧される。液滴中の溶媒が蒸発する過程で、試料分子はイオン化される。イオンが入り混じった微細液滴は脱溶媒パイプ３中に引き込まれ、加熱されている脱溶媒パイプ３を通過する過程でさらに溶媒の気化が促進されてイオン化が進む。第１イオンガイド５により形成される電場の助けを受けてイオンは第１中間真空室４内に入り、収束されて第２中間真空室６に送られる。
【００１７】
第２中間真空室６内ではオクタポール型のイオンガイド７により形成される電場の作用により、イオンは収束されて分析室８へと送られる。分析室８内では、各ロッド電極に印加されている電圧により決まる特定の質量を有するイオンのみが、第１段四重極質量フィルタ９の長軸方向の空間を通り抜け、コリジョンセル１０に送られる。コリジョンセル１０内にはオクタポール型のイオンガイド１１が配設されており、このイオンガイド１１により形成される電場の作用によりイオンはイオン光軸Ｃ付近に収束される。コリジョンセル１０内にはアルゴンなどの衝突誘起解離（ＣＩＤ）ガスが導入され、コリジョンセル１０内に選択的に導入されたイオン（プリカーサイオン）はＣＩＤガスに接触し、開裂が促進される。
【００１８】
この開裂により生じた各種のプロダクトイオンがコリジョンセル１０を出て、第２段四重極質量フィルタ１２に導入される。第２段四重極質量フィルタ１２でも第１段四重極質量フィルタ９と同様に、各ロッド電極に印加されている電圧により決まる特定の質量を有するイオンのみが、第２段四重極質量フィルタ１２の長軸方向の空間を通り抜ける。そして、通り抜けたイオンがコンバージョンダイノード１４と二次電子増倍管１５とを含むイオン検出器１３により検出される。イオン検出器１３の出力信号は信号処理部２０を経て制御／処理部３０に入力される。この制御／処理部３０は、マイクロコンピュータやデジタルシグナルプロセッサなどのハードウエア回路などを中心に構成される。
【００１９】
図２は図１中の信号処理部２０を中心とする、本実施例に特徴的な構成を示すブロック構成図である。波形整形器２３よりも前段の構成は図４により既に説明した従来と同じ構成であり、同一の符号を付して説明を略す。図３は図２に示した構成において本実施例に特徴的な動作を示す概略タイミング図である。
【００２０】
信号処理部２０は、波形整形器２３から出力される同一のパルス信号を計数する第１カウンタ２６及び第２カウンタ２７と、各カウンタ２６、２７の計数値を読み込んで保持する第１レジスタ２８、第２レジスタ２９とを備える。この例では、カウンタ２６、２７はオーバーフロービット（ＯＦＢ）を含む１２ビットの出力を有する２進カウンタであり、その計数値はクリア信号ＣＮＴＣＬ１、ＣＮＴＣＬ２によりクリアされる。レジスタ２８、２９はデータラッチ信号ＤＤＣＫ１、ＤＤＣＫ２の立ち上がりエッジにより１２ビットの入力データを並列に取り込み、データ読み出し信号ＤＤＲＤ１、ＤＤＲＤ２がハイレベルである期間にデータを出力するレジスタである。
【００２１】
制御／処理部３０は、上記のクリア信号ＣＮＴＣＬ１、ＣＮＴＣＬ２、データラッチ信号ＤＤＣＫ１、ＤＤＣＫ２、データ読み出し信号ＤＤＲＤ１、ＤＤＲＤ２を生成するクロック生成部（本発明におけるタイミング制御手段に相当）３１と、両レジスタ２８、２９のデータを読み込んで演算処理を行うデータ演算部３２と、を含む。
【００２２】
図３を参照して動作を説明する。この実施例では、基準クロック信号ＣＬＫの立ち上がりエッジから次の立ち上がりエッジまでの期間が、サンプリング周期の１周期となる（図３（ａ）参照）。例えば基準クロック信号ＣＬＫは１５０kHzであり、そのデューティ比は５０％である。
【００２３】
第１カウンタ２６の計数値は、後述するように基準クロック信号ＣＬＫの立ち上がりエッジと一致しているデータラッチ信号ＤＤＣＫ１の立ち上がりエッジで第１レジスタ２８に格納され、データラッチ信号ＤＤＣＫ１が立ち下がると同時にハイレベルからローレベルになるクリア信号ＣＮＴＣＬ１によりクリアされる。クリア信号ＣＮＴＣＬ１は基準クロック信号ＣＬＫが立ち下がるまでローレベルを維持し、この間、第１カウンタ２６の計数値はクリア状態にあってパルス信号の計数は実行されない。基準クロック信号ＣＬＫの立ち下がりエッジと一致したクリア信号ＣＮＴＣＬ１のハイレベルへの遷移と同時に、第１カウンタ２６でのパルス信号の計数が開始される。
【００２４】
パルス信号の出現頻度や間隔はイオンの数に依存するから決まってはいないが、パルス信号が入力される毎に第１カウンタ２６の計数値は１ずつアップされる。この例では、最上位ビットであるオーバーフロービットを合わせて、２12までのパルス信号の計数が可能である。データラッチ信号ＤＤＣＫ１が立ち上がると、その時点での第１カウンタ２６の計数値が第１レジスタ２８に格納される。例えば図３（ｃ）にＰ１で示すデータラッチ信号ＤＤＣＫ１の立ち上がりエッジの時点で第１カウンタ２６の計数値がＡ１であれば、この値Ａ１が第１レジスタ２８にラッチされる。第１レジスタ２８の内部では、Ｐ２で示す次のデータラッチ信号ＤＤＣＫ１の立ち上がりエッジが到来するまで値Ａ１を保持する。そして、データラッチ信号ＤＤＣＫ１が入力される毎に、第１レジスタ２８の内部に保持される値は、Ａ１→Ａ２→Ａ３→…、と変化する（図３（ｅ）参照）。
【００２５】
第２カウンタ２７の計数値は、基準クロック信号ＣＬＫの立ち下がりエッジと一致しているデータラッチ信号ＤＤＣＫ２の立ち上がりエッジで第２レジスタ２９に格納され、データラッチ信号ＤＤＣＫ２が立ち下がると同時にハイレベルからローレベルになるクリア信号ＣＮＴＣＬ２によりクリアされる。クリア信号ＣＮＴＣＬ２は基準クロック信号ＣＬＫが立ち上がるまでローレベルを維持し、この間、第２カウンタ２７の計数値はクリア状態にあってパルス信号の計数は実行されない。基準クロック信号ＣＬＫの立ち上がりエッジと一致したクリア信号ＣＮＴＣＬ２のハイレベルへの遷移と同時に、第２カウンタ２７でのパルス信号の計数が開始される。
【００２６】
パルス信号が入力される毎に第２カウンタ２７の計数値は１ずつアップされ、データラッチ信号ＤＤＣＫ２が立ち上がると、その時点での第２カウンタ２７の計数値が第２レジスタ２９に格納される。例えば図３（ｇ）にＱ１で示すデータラッチ信号ＤＤＣＫ２の立ち上がりエッジの時点で第２カウンタ２７の計数値がＢ１であれば、この値Ｂ１が第１レジスタ２９にラッチされる。第２レジスタ２９の内部では、Ｑ２で示す次のデータラッチ信号ＤＤＣＫ２の立ち上がりエッジが到来するまで値Ｂ１を保持する。そして、データラッチ信号ＤＤＣＫ２が入力される毎に、第２レジスタ２９の内部に保持される値は、Ｂ１→Ｂ２→Ｂ３→…、と変化する（図３（ｉ）参照）。
【００２７】
図３で明らかなように、第１カウンタ２６と第２カウンタ２７とでは一方の計数期間と他方のクリアの期間とが基本的にオーバーラップしており、データラッチクロックＤＤＣＫ１、ＤＤＣＫ２がハイレベルである非常に短い期間のみ、計数期間がオーバーラップしている。但し、レジスタ２８、２９に計数値がラッチされた後の僅かな期間に計数される値は、レジスタ２８、２９に保持されている計数値には反映されない。つまり、基準クロック信号ＣＬＫがローレベルである期間の第１カウンタ２６の計数値が第１レジスタ２８に保持され、基準クロック信号ＣＬＫがハイレベルである期間の第２カウンタ２６の計数値が第２レジスタ２９に保持される。レジスタ２８、２９に保持される計数値は交互の連続した期間の計数値であり、計数の重複も漏れもない。
【００２８】
第１レジスタ２８に保持された計数値はデータ読み出し信号ＤＤＲＤ１がハイレベルである期間にのみ出力され、データ演算部３２に取り込まれる。第２レジスタ２９に保持された計数値はデータ読み出し信号ＤＤＲＤ２がハイレベルである期間にのみ出力され、同じくデータ演算部３２に取り込まれる。データ演算部３２は基準クロック信号ＣＬＫの１周期期間に取り込んだ２つの計数値を加算し、その半周前の周期に対応したパルス信号の計数値として取り扱う。つまり、図３で、区間Ｓ１の計数値がＡ１＋Ｂ１、区間Ｓ２の計数値がＡ２＋Ｂ２、区間Ｓ３の計数値がＡ３＋Ｂ３、である。
【００２９】
このようにして、パルス信号の計数漏れがない、正確な計数値を求めることができるから、この計数値をイオン強度信号とすることにより、分析精度が向上する。
【００３０】
なお、データ読み出し信号ＤＤＲＤ１、ＤＤＲＤ２がローレベルの期間は各レジスタ２８、２９の出力をイネーブル状態として、第１レジスタ２８と第２レジスタ２９との各データビットの出力を共通としてデータ演算部３２に入力してもよい。データ演算部３２はデータ読み出し信号ＤＤＲＤ１、ＤＤＲＤ２がハイレベルである期間にデータを取り込んで、２回の連続的な取り込みで得られたデータを加算することで計数値を求めることができる。
【００３１】
上記実施例は本発明をＬＣ／ＭＳ／ＭＳに適用したものであるが、基本的に本発明は、イオン検出器としてパルスカウント型検出器を用いる質量分析装置全般に利用することができる。したがって、イオン源の形態や質量分離の形態などは特に問わない。また、タンデム型質量分析装置でなくシングル型の（開裂操作を行わない）質量分析装置にも適用可能であるが、通常、シングル型質量分析装置では化学的ノイズが多く、パルスカウント型検出器が用いられることは少ない。
【００３２】
なお、上記実施例は本発明の一例にすぎず、本発明の趣旨の範囲で適宜変更や修正、追加を行っても本願特許請求の範囲に包含されることは明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】本発明の一実施例である液体クロマトグラフタンデム型質量分析装置の要部の全体構成図。
【図２】図１中の信号処理部を中心とする、本実施例に特徴的な構成を示すブロック構成図。
【図３】本実施例に特徴的な動作を示す概略タイミング図。
【図４】従来の一般的なパルスカウント型検出器の概略構成図。
【図５】従来の一般的なパルスカウント型検出器におけるカウンタの概略動作タイミング図。
【符号の説明】
【００３４】
１…イオン化室
２…ノズル
３…脱溶媒パイプ
４…第１中間真空室
５…第１イオンガイド
６…第２中間真空室
７…イオンガイド
８…分析室
９…第１段四重極質量フィルタ
１０…コリジョンセル
１１…イオンガイド
１２…第２段四重極質量フィルタ
１３…イオン検出器
１４…コンバージョンダイノード
１５…二次電子増倍管
２０…信号処理部
２１…プリアンプ
２２…コンパレータ
２３…波形整形器
２６、２７…カウンタ
２８、２９…レジスタ
３０…制御／処理部
３１…クロック生成部
３２…データ演算部
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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