(57)【要約】      （修正有）【課題】ヒトにおけるアルツハイマー病の処置または予防のための組成物の提供。【解決手段】炭水化物の食餌制限および／または血清インシュリンレベルの減少を引き起こす薬剤の投与によってアルツハイマー病を処置または予防を行うものであり、該薬剤の有効成分として抗高血糖剤を含み、該抗高血糖剤がチアゾリジンジオン系化合物である組成物。該チアゾリジンジオン系化合物としては、特に、トログリタゾンであることが好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトにおけるアルツハイマー病の処置または予防のための組成物であって、有効成分として抗高血糖剤を含み、該抗高血糖剤がチアゾリジンジオンである、組成物。
【請求項２】
前記チアゾリジンジオンがトログリタゾンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
アルツハイマー病の処置または予防のための医薬の製造における抗高血糖剤の使用であって、該抗高血糖剤がチアゾリジンジオンである、使用。
【請求項４】
前記チアゾリジンジオンがトログリタゾンである、請求項３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬化学の分野にある。特に、本発明は、炭水化物の食餌制限および／または血清インシュリンレベルの減少を引き起こす薬剤の投与によりアルツハイマー病を処置または予防するための、驚くべき(sunrising)新規の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Chemical and Engineering News 75(3):29-35(1997)において刊行されたMairin B.Brennanによる最近の概説によれば、米国においておおよそ400万人がアルツハイマー病を有する。遺伝性または非遺伝性にかかわらず、この疾患は、精神錯乱を導く進行性の記憶障害と共に現れる。なぜならこの疾患は、脳の神経細胞を系統的に全滅させるからである（Brennan。）。
【０００３】
アルツハイマー病の破壊的な結果は、この状態を処置するのに有用であり得る薬物を同定するための並外れた努力を導いている。２つの薬物が、アルツハイマー病の症状を処置するために現在利用可能である。Parke-Davis and CoCensys Inc.により販売されるコグニックス（Cognex）(タルシン（tarcine）)は、1993年にFDAにより認可された。エーザイ（Eisai）（日本）により販売されるアリセプトは、1996年後期に認可された。両方の薬物は、この疾患の初期段階における記憶および認識を改善するように設計されている（Brennan。）。
【０００４】
アルツハイマー病は、脳における神経細胞の周囲およびその間に沈着するアミロイド斑により特徴付けられる。斑は、アミロイドβペプチドと呼ばれる小ペプチドの線維状凝集体を含む。これらの斑は、神経終末の変性に対する核心である。線維自体が、それ自体が毒性であるかどうかは、アミロイドβペプチドを発現するように操作されたトランスジェニック動物を考慮すると、いくらか議論の余地がある。これらのマウスはアミロイドを沈着物させ、そして斑周囲の神経細胞に対して損傷が存在するが、さらなるニューロンの脱落はこれらのマウスにおいて見られなかった。従って、関連する他の機構があるようである（Brennan。）。
【０００５】
アミロイド斑がこの疾患の原因であるのか、または結果であるのかは、Brennanによると複雑な問題である。しかし、Harvard Medical Schoolの神経学および神経科学教授Dennis J.Selkoeを引用すると「今日知られているアルツハイマーの全遺伝経路は、アミロイドの生成または沈着−あるいはその両方を増加させることにより作用する」。Laedtkeら、Clinical Research 42(1):65A（1994）はまた、グルコース不耐性および非インシュリン依存性糖尿病を導く、膵島細胞におけるアミロイド沈着と、アルツハイマー病と関連するような脳細胞におけるβタンパク質沈着との間の疫学的相関を言及した。著者らは、膵島および脳のアミロイドになりやすくなる分子欠損、従ってNIDDMおよびADに重複があり得ると結論付ける。
【０００６】
アルツハイマー病ニューロンにおいて神経トレッド(tread)タンパク質(NTP)と呼ばれるタンパク質の過剰発現の証拠がある（WO94/23756を参照のこと）。このタンパク質はクローニングされ（AD10-7と呼ばれる）、そして無細胞培養系において発現された。
【０００７】
カテプシンは、通常、リソソームに位置する酵素のファミリーである。アスパルチルプロテアーゼインヒビターを用いたカテプシンＤの阻害は、βアミロイドタンパク質の形成および結果として生じる老人斑を減少させることが見出されている。従って、カテプシンＤのインヒビター（例えば、ローダミン誘導体）は、アルツハイマー病の処置のための治療用薬剤として提案されている。米国特許第5,716,975号および同第5,523,314号を参照のこと。
【０００８】
多数の会社が、血液脳関門を通過し、そしてアミロイド沈着を阻害する新規の治療用薬剤を探索している。１つのこのような会社はAthena Neurosciences,South San Franciscoであり、この会社はアルツハイマー病のトランスジェニックマウスモデルを設計した。Athenaは、何百の分子を連続して分類して、開発を行うのに最も良い医薬を捜している（Brennan。）。
【０００９】
Neo-Therapeutics,Irvine,CAにより開発された１つの薬物候補は、臨床試験に近づいている。ヒポキサンチンアナログ(AIT-082)は、記憶と関連する脳の領域において神経再生を促進する。この薬物が13ヶ月齢マウスの脳に直接投与された場合、約50％の動物は、いずれの記憶欠損でも約２ヶ月の遅延を示し、そして他方の50％は、記憶欠損を決して発生させない。この薬物は、脳に直接送達された場合、加齢齧歯動物の記憶欠損を逆転させることが公知である増殖因子タンパク質を発現する遺伝子を活性化する（Brennan。）。
【００１０】
臨床試験について準備される別の記憶増強薬物はCX516であり、University of California，Irvineの精神生物学教授であるGary S.LynchおよびCirtex Pharmaceuticals，Irvine,CAの医薬開発副社長であるGary A.Rogersにより共同開発された。CX516は、AMPAレセプターのアゴニストであり、そしてアルツハイマー病のように、グルタミン酸の脳レベルが低い場合、Ca2+の神経細胞への取り込みを促進する。この薬物は、ラットにおける老化関連記憶欠陥を逆転させる（Brennan。）。
【００１１】
症状を減少し得るか、または疾患の進行を遅延させ得る過度の反作用(counter)薬剤は、ニコチンパッチである。Georgetown University Medical School，Washington,D.C.の薬理学の教授であるKen Kellarによれば、疫学データは、喫煙者の中でアルツハイマー病の発生率が低いことを示す。ニコチンパッチは、現在、12ヶ月臨床試験で試験されている（Brennan。）。
【００１２】
エストロゲンもまた、アルツハイマー病から女性を守ることに有用であり得る薬剤として評価されている。予備結果は、エストロゲン代償療法を受けた女性は発症のより低い危険性を有することを示す（Brennan。）。
【００１３】
評価されている別の薬剤はプレドニゾンである。この薬物は、アルツハイマー病患者の脳における炎症を低減することにより患者が恩恵を受け得るかどうかを調べるために試験されている。ビタミンＥ、およびパーキンソン病を処置するために使用される薬物であるセレジリンの抗酸化効果を調べたさらなる研究が、ちょうど完了した（Brennan。）。
【００１４】
完全に関連しない研究において、身体において上昇したレベルのインシュリンは、肥満、糖尿病、心疾患、高血圧、および高コレステロールレベルの多くの症例の原因であることが報告されている。Michael R.EadesおよびMary Dan Eades,「Protein Power」,Bantam Books,New York,NY(1996)。これらの状態のいずれかを有する患者は、食餌養生法により首尾良く処置されており、この食餌養生法は、主に、食物中の代謝可能な炭水化物の厳しい制限により、インシュリンレベルを減少するように設計されている。さらなるストラテジーは、中年において重篤に進行するインシュリン非感受性を、食餌にクロムを添加することにより改善することである。インシュリン非感受性を低減することにより、グルコースを血液から除去するために、より低いレベルのインシュリンが身体に必要とされる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、高レベルの循環インシュリンがアルツハイマー病の根本的な原因であるという発見に関する。特に、インシュリンは、神経細胞培養物においてNTPの増大した発現を刺激することが発見された。インシュリンは血液脳関門を通過するので、高レベルのインシュリンが脳神経細胞を刺激してNTPを分泌させ、そしてアルツハイマー病の顕著な特徴を発症させることが、今や明らかである。
【００１６】
本発明は、ヒトにおけるアルツハイマー病の処置または予防に関し、これはそれを必要とする動物に、低下した血清インシュリンレベルをもたらす有効量の薬剤を投与する工程を包含する処置または予防に関する。本発明において有用な薬剤は、損われたグルコース耐性を処置するのに有用でもある薬剤である。
【００１７】
本発明はまた、ヒトにおけるアルツハイマー病の処置または予防に関し、これはヒトの食物中の代謝可能な炭水化物を、低下した血清インシュリンレベルをもたらすレベルまで制限することを含む。
【００１８】
本発明はまた、アルツハイマー病患者の精神機能を改善する方法に関し、この方法は患者のインシュリン感受性を増加させる薬剤の有効量を患者に投与する工程を包含する。
【００１９】
本発明はまた、ヒトにおいてアルツハイマー病を処置または予防する方法に関し、それを必要とする動物に、減少した血清インシュリンレベルをもたらす薬剤および小発作の形成を阻害する薬剤の有効量を投与する工程を包含する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
好ましい実施態様の詳細な説明
インシュリン非感受性を有する動物は、血清グルコース代謝および後の使用のための貯蔵を刺激するためのより高いレベルの血清インシュリンを必要とする。インシュリンは身体において無数の他の作用を有するが、主なインシュリンの機能は、血清グルコースレベルがあまりに高く上昇することを妨げることである。従って、グルコースレベルが上昇する場合、インシュリンレベルは上昇する。しかし、細胞がインシュリン耐性になる場合、インシュリンレセプターは、機能不全になり始める。この機能不全は、遺伝的傾向および生活様式の悪習（炭水化物の過剰消費）の結果であるようである。従って、レセプターは、より高いレベルのインシュリンを要求してグルコースを血液から除去させる。インシュリンレセプターが最適に働いている場合、低レベルのインシュリンが血清グルコースを除去するのに必要であるが、一方、インシュリン非感受性レセプターは、正常範囲内に血清グルコースを保持するために過剰レベルのインシュリンを必要とする。
【００２１】
インシュリン非感受性は、動物が上昇したインシュリンレベルを有するか否かを決定することにより診断され得る。ヒトの場合、10mU/mlを超えるインシュリンレベルは、その人が少なくともいくらかのインシュリン非感受性を有することを示す。EadesおよびEades、前出。25〜50以上のインシュリン値は非常に高く、そして高レベルのインシュリン耐性を示す。10mU/mlを超えるインシュリンレベルを有する人は、インシュリンレベルを減少し、それにより将来、アルツハイマー病を有する可能性を処置、予防、または減少するための処置が必要であるとみなされる。
【００２２】
動物に投与され得る血清インシュリンレベルを低下させる薬剤は、インシュリン非感受性を処置するのに有用であることが公知である薬物を含む。このような薬剤の１例はクロムである。インシュリンレセプターは、適切に機能するためにクロムを必要とする。デンプンおよび糖が多い食餌は、外から入ってくる炭水化物を処理するインシュリン系に過酷な要求をするので、クロム欠乏は、アメリカ住民に流行している。従って、１日あたり100〜300μgのクロム補充が、例えば、経口的または全身的に投与され得る。好ましくは、用量は、１日あたり200μgのクロムである。好ましくは、クロムは、キレート形態で投与される。好ましいクロムキレートは、ナイアシン結合クロムである。
【００２３】
使用され得る別の薬剤は、ヒトインシュリン様成長因子Ｉ(hIGF-I)である。組換えhIGF-Iは、極度のインシュリン抵抗性を有する患者において高血糖を低減するために有用であると報告されている。Schoenleら、Diabetologia 34:675-679(1991)。Usalaら、N.Engl.J.Med.327:853-857(1992)；およびZenobiら、J.Clin.Invest.89:1908-1913(1992)もまた参照のこと。従って、hIGF-Iは、アルツハイマー病の発症を処置または予防するために、それを必要とするヒトへの腹腔内手段により投与され得る。hIGF-Iは、日常的な実験のみを用いて決定され得る有効量で、それを必要とする患者に、例えば、注射により全身的に投与され得る。
【００２４】
本発明の実施において使用され得る他の薬剤は、インシュリン抵抗性の処置に有用であると報告されているドーパミンアゴニストを含む。米国特許第5,468,755号を参照のこと。使用され得るドーパミンアゴニストの例は、ブロモクリプチンである。他のドーパミンアゴニストは、米国特許第5,597,832号、同第5,602,120号、および同第5,602,121号に記載される。従って、ドーパミンアゴニストは、アルツハイマー病の発症を処置または予防するために、それを必要とするヒトに投与され得る。このようなドーパミンアゴニストの投与経路は、米国特許第5,468,755号、同第5,597,832号、同第5,602,120号、および同第5,602,121号に記載される。ドーパミンアゴニストは、有効量（一般的に、米国特許第5,468,755号に従って、インシュリン抵抗性を処置するためのドーパミンアゴニストに必要とされる量）で、それを必要とする患者に投与され得る。
【００２５】
本発明の実施において使用され得る他の薬剤は、インシュリン抵抗性を改善し、そして空腹時インシュリンレベルを低下させることが報告されている、ピルビン酸塩およびピルビン酸の前駆体を含む。米国特許第5,472,980号および同第5,283,260号を参照のこと。
【００２６】
本発明の実施において使用され得る他の薬剤は、インシュリン非依存性糖尿病の発症を予防または遅延するために、害された糖耐性を処置するのに有用であることが報告されている、チアゾリジンジオン（thaizolidinedione）および関連抗高血糖剤（related antihyperglycemic agent）を含む。米国特許第5,478,852号を参照のこと。使用され得るチアゾリジンジオンの例は、最近、インシュリン抵抗性を処置するために米国食品医薬品局により認可された、トログリタゾン（troglitazone）(商標名RezulinTM)である。このようなチアゾリジンジオンおよび関連高血糖剤の投与経路は、米国特許第5,478,852号に記載される。チアゾリジンジオンおよび関連抗高血糖剤は、有効量（一般的に、米国特許第5,478,852号に従って、害された糖耐性を処置するための有効量）で患者に投与され得る。
【００２７】
米国特許第5,457,109号もまた参照のこと。スルホニル尿素とは異なり、トログリタゾンは、インシュリン分泌促進薬ではない。「Physicians'Desk Reference」,Medical Economics Company,Montvale,NJ,2118-2119(1998)。
【００２８】
さらなる抗高血糖剤は、とりわけ、以下のものを含む。ローダミン誘導体（例えば、5-メチレン-2-チオキソ-4-チアゾリジノン（5-methylene-2-thioxo-4-thiazolidinone）、米国特許第5,716,975を参照のこと；Ｃ-置換ペンタシクロアゾール（pantacycloazole）およびＮ-アルキル置換ペンタシクロアゾール、米国特許第5,641,796号を参照のこと；ヒドロキシ尿素誘導体、米国特許第5,646,168号および同第5,463,070号を参照のこと；ならびにピペラジニルアルキルピリミジン（piperazinylalkylpyrimidine）、米国特許第4,980,350号を参照のこと。
【００２９】
本発明の実施において使用され得る他の薬剤は、症候性低血糖を処置するのに有用であることが報告されている、ベンゾチオジアジン（benzothiodiazines）および関連抗低血糖剤を含む。これらの薬剤は、インシュリンレベルを抑制することにより機能し、それにより血中グルコースレベルの増加を引き起こす。使用され得るベンゾチアジアジンの例は、高インシュリン血症に起因する低血糖を処置するために米国食品医薬品局により認可された、ジアゾキシド（商標名、ProglycemTM）である。「Physicians'Desk Reference」,Medical Economics Company,Montvale,NJ,595-597(1998)を参照のこと。
【００３０】
本発明の第２の方法は、食物中の代謝可能（metabolizable）な炭水化物の制限による、アルツハイマー病の処置または予防に関する。本発明によれば、代謝可能な炭水化物の量は、１日あたりに約55グラム以下が摂取された場合に、制限されたとみなされる。好ましくは、約30グラム以下の代謝可能な炭水化物が摂取される。より好ましくは、約15グラム以下の代謝可能な炭水化物が摂取される。最も好ましくは、約10グラム以下の代謝可能な炭水化物が摂取される。MichaelR.EadesおよびMary Dan Eadesにより、「Protein Power」,Bantam Books,New York,NY(1996)と題された彼らの本において開示された養生法（regimen）に従うことにより、これらの低下された炭水化物レベルの摂取を容易に達成し得る。Michael R.EadesおよびMary Dan Eadesにより開示された養生法は、血清インシュリンレベルを正常レベルに低減し、それによりインシュリン非感受性の徴候（肥満、糖尿病、心疾患、高血圧、ならびに高コレステロールおよびトリグリセリドレベルを含む）を処置するように設計される。
【００３１】
さらに、食物における栄養表示を読み取ることにより、食物中の炭水化物レベルを容易に調整し得る。食物表示における炭水化物レベルは、代謝不可能な繊維内容物を含む。従って、１人分（serving）の食物中の代謝可能な炭水化物量を決定する場合、繊維のグラム数を差し引かれなければならない。一般的に、代謝可能な炭水化物が低い食餌を達成するために、赤肉、鶏、魚；野菜（緑葉（green leaf）野菜、トマト、コショウ、アボカド、ブロッコリー、ナス、ズッキーニ、青いサヤインゲン、アスパラガス、セロリ、キュウリ、キノコ、およびサラダ用野菜を含む）から、多量のタンパク質を摂取しなければならない。Michael R.EadesおよびMary Dan Eadesは、代謝可能な炭水化物が非常に少ない食餌を計画するのを可能にする、多数の食物中の代謝可能な炭水化物の量を開示する。Robert C.AtkinsおよびVeronica Atkins，「Dr.Atkln's Quick and Easy New Diet Cook book」,Fireside Books,New York,NY(1997)もまた参照のこと。
【００３２】
本発明はまた、アルツハイマー病を伴う患者の精神機能を改善する方法であって、上記の患者に、患者のインシュリン感受性を増大させる有効量の薬剤を投与することを包含する、方法に関する。いくつかの研究の方向性（lines）は、害されたグルコース利用とアルツハイマー病との間の関連を示唆する。この仮説は、高齢のヒトおよび齧歯動物におけるグルコース投与を介した血漿グルコースレベルの上昇が、運動機能および非記憶機能に影響することなく記憶を改善するという知見により支持されている。Craft,Sら、「Effects of Hyperglycemia on Memory and Hormone Levels in Dementia of the Altzheimer Type:A Longitudinal Study」,Behav.Neuroscl.107:926-940(1993)。従って、本発明によれば、薬剤は精神機能を改善するためにアルツハイマー病を伴う患者に投与され得、この薬剤は、インシュリン非感受性を処置するのに効果的である。インシュリン非感受性を減少させることにより（すなわち、患者においてインシュリン感受性を増大させることにより）、グルコース利用は脳において改善され、そして精神機能は改善する。
【００３３】
小発作の形成を阻害する薬剤は、アスピリンを含む。
【００３４】
本明細書中で記載される薬剤はまた、抗炎症剤（例えば、アルツハイマー病を寛解する、いくつかの研究において有用であると見出された、イブプロフェン）と組み合わせて投与され得る。
【００３５】
本明細書中で記載される薬剤はまた、ATP生成を調節し、それにより虚血または低酸素条件がATP生成を弱める（compromise）状態のために、グルコースの代替エネルギー供給源として有用であると見出された化合物と共に投与され得る。このような化合物は、とりわけ、フルクトース-1,6-２リン酸（biphosphate）、米国特許第4,546,095号、同第4,703,040号、同第4,757,052号、および同第5,039,665号を参照のこと；ピルビン酸塩、米国特許第5,395,822号を参照のこと；グリセルアルデヒド-3-リン酸および3-ホスホグリセレート、米国特許第5,707,971号を参照のこと、を含む。これらの薬剤の投与はまた、グルコースの代替的なエネルギー供給源を提供することにより、インシュリン処置の代替として有用であり得、そして米国特許第5,707,971号に従ってATP生成を増強することにより老化の一般的な衰えを未然に防ぎ得る。
【００３６】
ここで、本発明を一般的に記載したので、本発明は、例示のために提供され、そして明記されない限り本発明を制限することは意図されない、以下の実施例の参照により容易に理解される。
【実施例】
【００３７】
実施例１−インシュリンは、ニューロンにニューロン出芽(sprouting)およびアポトーシスを示させるタンパク質である、AD7c-NTPの発現を刺激する
インシュリンは、CNSニューロンにおける成長および分化の重要なメディエーターである。PNET2細胞のインシュリン刺激性の分化は、急速（10分以内）であるが、一過性の39kD、18kD、および15kDのNTP種レベルの増加、それに続く５つのNTP種全ての合成および定常状態レベルの持続性増加と関連した。対照的に、PNET1細胞の分化を誘導するインシュリンの不全は、NTPのインシュリン調節が存在しないことと関連した。
【００３８】
シグナル伝達経路分析は、PNET2細胞におけるインシュリン誘導性のNTP分子アップレギュレーションが、インシュリンレセプター基質-1(IRS-1)およびインシュリンレセプターβサブユニット(IRβ)自身のリン酸化により媒介されたことを示した。PNET1細胞におけるインシュリン応答性の欠如は、害されたIRS-1のインシュリン媒介性のチロシンリン酸化に関連していたが、正常なインシュリンレセプターのリン酸化にも関連した。対応して、PI3キナーゼとリン酸化IRS-1との間のインシュリン刺激性の関連もまた、PNET1細胞において害されていた。本質的に、PNET1細胞において害されたIRS-1のインシュリン媒介性のチロシンリン酸化は、インシュリンシグナル伝達カスケード、そしてこれに続く調節される遺伝子(NTP)発現を導く事象の活性化を停止させた。PNET1細胞はインシュリン応答性を欠如し、そしてIRS-1をリン酸化できなかったが、インシュリンレセプターレベルおよびβサブユニットのチロシンリン酸化(PY)はインタクトであった。PNET2細胞は、IRS-1リン酸化、NTPアップレギュレーション、およびニューロン分化を伴うインシュリン刺激に応答した。これらの結果は、インシュリン刺激後のPNET1細胞において、PI3キナーゼとIRS-1-PYとの関連がないことにより確認される。
【００３９】
神経突起出芽およびニューロン分化は、インシュリン、PMA、またはRAの刺激によりPNET2細胞およびSH-Sy5y細胞において誘導される。インシュリン媒介性の神経突起成長は、胎児脳およびNTPのPNET優性形態（15kDおよび18kD）の増大した発現と関連した。対照的に、PMAおよびRA誘導性の神経突起出芽は、21kDおよび26kDのNTP種（これは、主に成熟脳において発現され、そしてAD脳において蓄積される）の発現を調節した。従って、未成熟形態または胎児形態のNTPの発現は、21kDおよび26kDのNTP分子の発現の調節に関与する機構およびそれらとは別の成長因子により調節される。従って、胎児のNTP分子／遺伝子の発現は、IRS-1カスケードにより媒介され得るが、成人の脳／AD関連NTP遺伝子の発現は、主に、プロテインキナーゼＣ経路を介して調節され得る。
【００４０】
前述の記載から、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に確かめ得、そして本発明の精神および範囲を逸脱することなく、本発明の種々の変化および改変をして、本発明を過度の実験をすることなく種々の使用法および条件に適応させ得る。本明細書中に引用された全ての特許、特許出願、および刊行物は、それらの全体が参考として援用される。
【外国語明細書】
2009280586000001.pdf