(57)【要約】【課題】医薬、殊にグリシントランスポーター阻害剤、より具体的には例えば、認知症や統合失調症、ある態様としては、アルツハイマー病に伴う認知症や統合失調症等の中枢系疾患等の治療剤及び／又は予防剤として有用な、4-[3-イソプロピル-5-(6-フェニルピリジン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル]-2,1,3-ベンゾオキサジアゾール又はその塩の製造法を提供する。【解決手段】N-2,1,3-ベンゾオキサジアゾール-4-イル-6-フェニルニコチンアミドを中間体とすることを特徴とする、4-[3-イソプロピル-5-(6-フェニルピリジン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル]-2,1,3-ベンゾオキサジアゾール又はその塩の製造法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2009280554.tif 000010
又はその塩。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物
【化２】
2009280554.tif 000011
又はその塩をハロゲン化し、ヒドラジン又はその塩と縮合し、さらにイソ酪酸オルソエステルと縮合することを特徴とする、式（ＩＩ）の化合物
【化３】
2009280554.tif 000012
又はその塩の製造法。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物
【化４】
2009280554.tif 000013
又はその塩をハロゲン化し、イソブチロヒドラジドと縮合することを特徴とする、式（ＩＩ）の化合物
【化５】
2009280554.tif 000014
又はその塩の製造法。
【請求項４】
ハロゲン化がクロル化である、請求項２又は請求項３のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項５】
6-フェニルニコチン酸又はその反応性誘導体と2,1,3-ベンゾオキサジアゾール-4-アミン又はその塩を縮合させることを特徴とする、式（Ｉ）の化合物
【化６】
2009280554.tif 000015
又はその塩の製造法。
【請求項６】
6-フェニルニコチン酸又はその反応性誘導体が、6-フェニルニコチン酸である、請求項５に記載の製造法。
【請求項７】
請求項５又は請求項６のいずれか１項に記載の方法により製造された式（Ｉ）の化合物
【化７】
2009280554.tif 000016
又はその塩を原料とすることを特徴とする、請求項２、請求項３又は請求項４のいずれか１項に記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、殊にグリシントランスポーター阻害剤、より具体的には例えば、認知症や統合失調症、ある態様としては、アルツハイマー病に伴う認知症や統合失調症等の中枢系疾患等の治療剤及び／又は予防剤として有用なベンゾオキサジアゾール化合物又はその塩の新規製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（ＩＩ）の化合物、即ち4-[3-イソプロピル-5-(6-フェニルピリジン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル]-2,1,3-ベンゾオキサジアゾールは、医薬、特にグリシントランスポーター活性の阻害作用を示し、NMDA受容体の機能を活性化させる作用を示すことから、痴呆、精神分裂病、認知障害、又はアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などの種々の疾患に伴う認知障害、或いは神経変性疾患、脳血管障害などの疾病に伴う痙縮の治療薬として有用であることが知られている（特許文献１）。
【０００３】
【化８】
2009280554.tif 000002
【０００４】
また、式（ＩＩ）の化合物の製造法としては、以下の製造法Xが具体的に知られている（特許文献１）。
【０００５】
（製造法X）
【化９】
2009280554.tif 000003
（式中、Meはメチルを、Bocはtert-ブチルオキシカルボニルをそれぞれ意味する。）
【０００６】
この製造法によれば、中間体X-4と中間体X-7との酸性条件における縮合により、式（ＩＩ）の化合物を製造することができる。
中間体X-4は、市販のX-1、即ち2,1,3-ベンゾオキサジアゾール-4-アミンに対してイソ酪酸クロリド、若しくはイソ酪酸ブロミド等の酸ハライドを作用させて得られるアミドX-2を、Lawesson試薬によりチオアミドX-3へと誘導し、さらにヨウ化メチル等のメチル化剤を作用させることにより製造される。
また、中間体X-7は、市販のX-5、即ち6-フェニルニコチン酸に対して、tert-ブチルオキシカルボニル基で保護されたヒドラジンを縮合させてヒドラジドX-6へと誘導し、さらに酸性条件下でtert-ブチルオキシカルボニル基を除去することにより製造される。
【０００７】
特許文献１において、具体的収率が記載されているのは、X-5からX-6を製造する工程、及びX-6からX-7を製造する工程であって、それぞれ91%、85%であると記載されている。また、X-4とX-7を縮合させて式（ＩＩ）の化合物を製造する工程については、当該文献において具体的収率の記載はないが、X-7を用いた同様の縮合工程である当該文献における実施例１の最終工程において、その収率が35%であったことが記載されている。
【０００８】
また、式（ＩＩ）の化合物に結晶多形が存在することが見出されたことを報告する文献もあり（特許文献２）、当該文献において式（ＩＩ）の化合物は、特許文献１に記載の方法に従って製造されたことが記載されている。
【０００９】
【特許文献１】国際公開第WO 01/87855号パンフレット
【特許文献２】国際公開第WO 2008/007766号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
医薬、殊にグリシントランスポーター阻害剤、より具体的には例えば、認知症や統合失調症、ある態様としては、アルツハイマー病に伴う認知症や統合失調症等の中枢系疾患等の治療剤及び／又は予防剤として有用な式（ＩＩ）の化合物又はその塩を製造するに当たり、より効率的な式（ＩＩ）の化合物又はその塩の製造法の開発が望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者は、式（ＩＩ）の化合物又はその塩の別途製造法について鋭意検討した結果、以下に示す製造法１若しくは製造法２により式（ＩＩ）の化合物又はその塩を効率よく製造できることを見出し、本発明を完成させた。
【００１２】
（製造法１）
【化１０】
2009280554.tif 000004
（式中、Meはメチルを、Rはメチル、エチル、n-プロピル、若しくはイソプロピルをそれぞれ意味する。）
【００１３】
（製造法２）
【化１１】
2009280554.tif 000005
（式中、Meはメチルを意味する。）
【００１４】
従って、本発明により以下が提供される。
［１］式（Ｉ）の化合物
【化１２】
2009280554.tif 000006
又はその塩。
【００１５】
［２］式（Ｉ）の化合物又はその塩をハロゲン化し、ヒドラジン又はその塩と縮合し、さらにイソ酪酸オルソエステルと縮合することを特徴とする、式（ＩＩ）の化合物
【化１３】
2009280554.tif 000007
又はその塩の製造法。
［３］式（Ｉ）の化合物又はその塩をハロゲン化し、イソブチロヒドラジドと縮合することを特徴とする、式（ＩＩ）の化合物又はその塩の製造法。
［４］ハロゲン化がクロル化である、［２］又は［３］のいずれかに記載の製造法。
【００１６】
［５］6-フェニルニコチン酸又はその反応性誘導体と2,1,3-ベンゾオキサジアゾール-4-アミン又はその塩を縮合させることを特徴とする、式（Ｉ）の化合物又はその塩の製造法。
［６］6-フェニルニコチン酸又はその反応性誘導体が、6-フェニルニコチン酸である、［５］に記載の製造法。
【００１７】
［７］［５］又は［６］のいずれかに記載の方法により製造された式（Ｉ）の化合物又はその塩を原料とすることを特徴とする、［２］、［３］又は［４］のいずれかに記載の製造法。
【発明の効果】
【００１８】
前述の製造法Xにより式（ＩＩ）の化合物を製造する場合、X-4とX-7を縮合させて式（ＩＩ）の化合物を製造する工程については、当該文献において具体的収率の記載はなかったが、当該工程について本発明者らが追試したところ、その収率は22%であった。従って、公知製造法である製造法Xを用いて式（ＩＩ）の化合物を製造する場合、X-5を基準とした全収率は17.0%程度となる。
【００１９】
一方、後述する実施例に示すように、本発明の製造法である製造法１を用いて式（ＩＩ）の化合物を製造する場合、X-5を基準とした全収率は65.6%程度となり、また、本発明の製造法である製造法２を用いて式（ＩＩ）の化合物を製造する場合、X-5を基準とした全収率は69.6%程度となる。
【００２０】
即ち、公知製造法である製造法X、並びに、本発明の製造法である製造法１及び製造法２は、いずれも6-フェニルニコチン酸(X-5)及び2,1,3-ベンゾオキサジアゾール-4-アミン(X-1)を出発原料にしているにもかかわらず、製造法１においては製造法Xと比較して3倍以上、製造法２においては製造法Xと比較して4倍以上収率が向上している。従って、本発明の製造法である製造法１、又は製造法２によれば、公知製造法である製造法Xに比して、式（ＩＩ）の化合物を非常に効率よく製造することができる。
【００２１】
また、公知製造法である製造法Xでは、最終縮合工程においてメタンチオール（「メチルメルカプタン」とも言う。）が副生するが、このメタンチオールは悪臭物質であることが知られ、悪臭防止法による規制がある他、毒物でもあるため、その取り扱いには注意を要する。さらに、この公知製造法で使用されるLawesson試薬も硫黄系の臭気のある試薬であり、これらの硫黄系の副生物、試薬の使用は、周辺環境への影響（例えば、悪臭による公害等）の懸念がある。加えて、この公知製造法においては、最終縮合工程で120℃で59時間（当該文献の製造例１）、若しくは140℃で23時間（当該文献の製造例２）という過酷な条件が必要であった。要する時間はともかく、要する温度は蒸気による加熱を用いる通常の装置で可能な範囲の限界にあり、設備能力によっては特殊な装置を必要とする場合が考えられる。また、本発明の製造法ではカラムクロマトグラフィーによる精製が不要であり、工業生産上、有利である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において、「塩」とは、酸付加塩を意味し、具体的には例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩が挙げられる。また、本発明は、水和物や溶媒和物、及び上記の酸付加塩の水和物や溶媒和物、並びにこれらを用いた製造法も包含し、さらに、結晶多形の物質、種々の放射性若しくは非放射性同位体でラベルされた化合物、並びにこれらを用いた製造法も包含する。
「イソ酪酸オルソエステル」とは、具体的には例えば、1,1,1-トリメトキシ-2-メチルプロパン、1,1,1-トリエトキシ-2-メチルプロパン、1,1,1-トリプロポキシ-2-メチルプロパン、1,1,1-トリイソプロポキシ-2-メチルプロパンが挙げられる。
「6-フェニルニコチン酸又はその反応性誘導体」とは、6-フェニルニコチン酸の他、6-フェニルニコチン酸クロリド、6-フェニルニコチン酸ブロミド等が挙げられる。
【００２３】
本発明のある態様を以下に示す。
（１）「式（Ｉ）の化合物又はその塩」が、式（Ｉ）の化合物、即ち、N-2,1,3-ベンゾオキサジアゾール-4-イル-6-フェニルニコチンアミドである、本発明化合物若しくは本発明の製造法。別の態様として、「式（Ｉ）の化合物又はその塩」が、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩である本発明化合物若しくは本発明の製造法。また別の態様として、「式（Ｉ）の化合物又はその塩」が、式（Ｉ）の化合物の一塩酸塩一水和物である本発明化合物若しくは本発明の製造法。
【００２４】
（２）「ハロゲン化」が、クロル化である本発明の製造法。別の態様として、「ハロゲン化」が、塩化チオニル、シュウ酸クロリド、又はオキシ塩化リンを用いたクロル化である本発明の製造法。また別の態様として、「ハロゲン化」が、塩化チオニルを用いたクロル化である本発明の製造法。
（３）「ヒドラジン又はその塩」が、ヒドラジン一水和物である本発明の製造法。
（４）「イソ酪酸オルソエステル」が、1,1,1-トリメトキシ-2-メチルプロパンである本発明の製造法。
【００２５】
（５）「式（ＩＩ）の化合物又はその塩」が、式（ＩＩ）の化合物、即ち、4-[3-イソプロピル-5-(6-フェニルピリジン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル]-2,1,3-ベンゾオキサジアゾールである本発明の製造法。
（６）「6-フェニルニコチン酸又はその反応性誘導体」が、6-フェニルニコチン酸である本発明の製造法。
（７）上記（１）乃至（６）のうち、矛盾しない二以上の組み合わせである本発明の製造法。
【００２６】
以下、本発明の製造法である、製造法１及び製造法２について説明する。
【００２７】
（製造法１）
【化１４】
2009280554.tif 000008
（式中、Meはメチルを、Rはメチル、エチル、n-プロピル、若しくはイソプロピルをそれぞれ意味する。）
【００２８】
本製造法は、市販化合物であるX-5をハロゲン化して反応性誘導体とし、市販化合物であるX-1と縮合して得られる式（Ｉ）の化合物をハロゲン化し、ヒドラジンを作用させた後、市販化合物である式（ＩＩＩ）の化合物若しくはイソ酪酸より当業者に自明の方法で誘導可能な式（ＩＩＩ）の化合物と縮合して式（ＩＩ）の化合物を製造する方法である。
【００２９】
Step 1-1の第一工程であるハロゲン化は、X-5と塩化チオニル、シュウ酸クロリド、オキシ塩化リン、臭化チオニル、N-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド等のハロゲン化剤とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を反応に不活性な溶媒中若しくは無溶媒下、冷却下〜加熱下、ある態様としては-20℃〜80℃で、通常0.1時間〜48時間攪拌することにより行うことができる。ここで用いられる溶媒としては、特に限定されることはないが、アセトニトリル；N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリドン等の非プロトン性極性溶媒類；酢酸エチル；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類；水；及びこれらの混合物；が挙げられる。
【００３０】
Step 1-1の第二工程である縮合反応は、第一工程で得られる酸ハライドとX-1とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を反応に不活性な溶媒中若しくは無溶媒下、冷却下〜加熱下、ある態様としては-20℃〜80℃で、通常0.1時間〜48時間攪拌することにより行うことができる。ここで用いられる溶媒としては、特に限定されることはないが、アセトニトリル；非プロトン性極性溶媒類；酢酸エチル；芳香族炭化水素類；ハロゲン化炭化水素類；エーテル類；水；及びこれらの混合物；が挙げられ、反応を円滑に進行させるため、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の存在下に行うこともできる。
【００３１】
なお、上記Step 1-1の２工程に代えて、市販化合物であるX-5と市販化合物であるX-1とを、等量若しくは一方を過剰量用いて、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド、1,1'-カルボジイミダゾール、ジフェニルリン酸アジド、オキシ塩化リン等の縮合剤を用いた縮合反応により式（Ｉ）の化合物を製造することもできる。縮合剤の種類によっては、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等の添加剤を加えて反応を円滑に進行させることができる。この反応は、反応に不活性な溶媒中若しくは無溶媒下、冷却下〜加熱下、ある態様としては-20℃〜80℃で、通常0.1時間〜48時間攪拌することにより行うことができる。ここで用いられる溶媒としては、特に限定されることはないが、アセトニトリル；非プロトン性極性溶媒類；酢酸エチル；芳香族炭化水素類；ハロゲン化炭化水素類；エーテル類；水；及びこれらの混合物；が挙げられる。
【００３２】
Step 1-2の第一工程であるハロゲン化は、Step 1-1の第一工程に準じて行うことができる。
Step 1-2の第二工程である縮合反応は、Step 1-2の第二工程に準じて行うことができる。
【００３３】
Step 1-2の第三工程である縮合反応は、第二工程で得られるヒドラジノイミノメチル化合物と市販化合物である式（ＩＩＩ）の化合物若しくはイソ酪酸より当業者に自明の方法で誘導可能な式（ＩＩＩ）の化合物とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を反応に不活性な溶媒中若しくは無溶媒下、冷却下〜加熱下、ある態様としては20℃〜90℃で、通常0.1時間〜48時間攪拌することにより行うことができる。ここで用いられる溶媒としては、特に限定されることはないが、アセトニトリル；N,N-ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシド；芳香族炭化水素類；ハロゲン化炭化水素類；エーテル類；及びこれらの混合物；が挙げられる。
【００３４】
（製造法２）
【化１５】
2009280554.tif 000009
（式中、Meはメチルを意味する。）
【００３５】
本製造法は、市販化合物であるX-5をハロゲン化し、市販化合物であるX-1と縮合して得られる式（Ｉ）の化合物をハロゲン化し、イソ酪酸とヒドラジンから誘導可能な公知化合物である式（ＩＶ）の化合物と縮合して式（ＩＩ）の化合物を製造する方法である。
【００３６】
Step 2-1の第一工程であるハロゲン化は、Step 1-1の第一工程に準じて行うことができる。
Step 2-1の第二工程である縮合反応は、Step 1-2の第二工程に準じて行うことができる。
【００３７】
Step 2-2の第一工程であるハロゲン化は、Step 1-1の第一工程に準じて行うことができる。
Step 2-2の第二工程である縮合反応は、第一工程で得られるクロロイミノメチル化合物と式（ＩＶ）の化合物とを等量若しくは一方を過剰量用いて、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基、又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基の存在下、これらの混合物を反応に不活性な溶媒中若しくは無溶媒下、冷却下〜加熱下、ある態様としては20℃〜60℃で、通常0.1時間〜48時間攪拌した後、その反応混合物に塩酸、硫酸、酢酸、硝酸等の酸を加えて酸性にし、冷却下〜加熱下、ある態様としては20℃〜90℃で、さらに通常0.1時間〜48時間攪拌して行うことができる。ここで用いられる溶媒としては、特に限定されることはないが、アセトニトリル；N,N-ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシド；芳香族炭化水素類；ハロゲン化炭化水素類；エーテル類；水；及びこれらの混合物；が挙げられる。
【実施例】
【００３８】
以下、実施例に基づき、本発明の製造法、及び本発明の化合物をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、下記実施例に記載の製造法に限定されるものではない。
【００３９】
実施例１  製造法１  Step 1-1
アセトニトリル(160 L)に6-フェニルニコチン酸(16.0 kg)及び塩化チオニル(16.0 kg)を加え、50℃で2時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル(160 L)を加えて減圧下濃縮し、さらにアセトニトリル(170L)を加えて撹拌した。この反応混合物を、アセトニトリル(80 L)と2,1,3-ベンゾオキサジアゾール-4-アミン(10.3 kg)の混合物に加え、60℃で2時間撹拌した。反応混合物に水(125 L)を加え、60℃で2時間撹拌した後、冷却し、5℃で一晩撹拌した。析出した結晶をろ過し、アセトニトリル(120 L)及び水(60 L)の混合溶媒で洗浄した。得られた結晶をアセトニトリル(320 L)に加えて加熱し、常圧にて約60 Lを蒸留した後、冷却し、5℃で一晩撹拌した。析出した結晶をろ過し、減圧下55℃で乾燥し、N-2,1,3-ベンゾオキサジアゾール-4-イル-6-フェニルニコチンアミドの一塩酸塩一水和物(24.78 kg)を得た。6-フェニルニコチン酸を基準とした収率は83.2%、2,1,3-ベンゾオキサジアゾール-4-アミンを基準とした収率は87.6%であった。
1H-NHR(DMSO-d6，テトラメチルシラン内部標準):δ(ppm) 7.51-7.59(m,3H),7.65-7.69(m,1H),7.86(d,1H),7.98(d,1H),8.20-8.22(m,3H),8.50(d,1H),9.27(s,1H),11.20(s,1H).
元素分析: C 58.23%, H 4.17%, N 15.17%, Cl 9.67%.
【００４０】
実施例２  製造法１  Step 1-2
塩化チオニル(277 kg)にN-2,1,3-ベンゾオキサジアゾール-4-イル-6-フェニルニコチンアミドの一塩酸塩一水和物(24.0 kg)を加え、76℃で26時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した後、トルエン(96 L)を加えて減圧下で濃縮する操作を2回繰り返し、N-メチルピロリドン(204 L)を加えて撹拌した。この反応混合物を、N-メチルピロリドン(48 L)とヒドラジン一水和物(19.0 kg)の混合物に加え、10℃で15分間撹拌した。水(96 L)と炭酸水素ナトリウム(4.80 kg)から調製した炭酸水素ナトリウム水溶液、及びトルエン(144 L)を加えて有機層を取り出した後、残った水層にトルエン(144 L)を加えて抽出操作を行った。さらに同様の抽出操作を行い、すべての有機層を合わせ、水(216 L)中に食塩(43.2 kg)を加えた溶液で洗浄した。有機層を減圧下濃縮した後、トルエン(168 L)及び1,1,1-トリメトキシ-2-メチルプロパン(13.5 kg)を加えて80℃で4時間撹拌した。反応混合物に水(120 L)を加えて25℃で結晶の析出を確認した後、冷却し、1℃で一晩撹拌した。析出した結晶をろ過し、トルエン(48 L)で洗浄した。得られた結晶をトルエン(173 L)に加えて80℃以上に加熱溶解した後、冷却し、1℃で一晩撹拌した。析出した結晶をろ過し、トルエン(24 L)でかけ洗いし、ウェット結晶33.40 kgを得た。ウェット結晶の一部を減圧下70℃で乾燥して測定した乾燥減量より、得られた4-[3-イソプロピル-5-(6-フェニルピリジン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル]-2,1,3-ベンゾオキサジアゾールの乾燥換算量は19.54kgと算出した。N-2,1,3-ベンゾオキサジアゾール-4-イル-6-フェニルニコチンアミドの一塩酸塩一水和物を基準とした収率は78.9%であった。
1H-NHR(DMSO-d6，テトラメチルシラン内部標準):δ(ppm) 1.14(d,3H),1.31(d,3H),2.92(sep,1H),7.41-7.49(m,3H),7.80-7.87(m,2H),7.93(d,1H),8.03-8.05(m,2H),8.13(d,1H),8.35(d,1H),8.71(d,1H).
【００４１】
実施例３  製造法２  Step 2-1
アセトニトリル(1100 L)に6-フェニルニコチン酸(110 kg)及び塩化チオニル(110 kg)を加え、55℃で2時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル(1100 L)を加えて減圧下濃縮し、さらにアセトニトリル(1650 L)を加えて撹拌した。この反応混合物に、2,1,3-ベンゾオキサジアゾール-4-アミン(70.9 kg)、及びアセトニトリル(38 L)を加え、60℃で2時間撹拌した。この反応混合物に、水酸化ナトリウム160kg及び水740 Lから調製した水酸化ナトリウム水溶液を加え、約30℃で2時間撹拌した後、冷却し、1℃で一晩撹拌した。析出した結晶をろ過し、アセトニトリル(320 L)及び水(160 L)の混合溶媒で洗浄した。得られた結晶をアセトニトリル(1100 L)及び水(550 L)に加えて加熱し、70℃以上で2時間撹拌した後、冷却し、1℃で三晩撹拌した。析出した結晶をろ過し、アセトニトリル(168 L)及び水(84 L)の混合溶媒で洗浄した。減圧下、80℃で乾燥し、N-2,1,3-ベンゾオキサジアゾール-4-イル-6-フェニルニコチンアミド(151.95 kg)を得た。6-フェニルニコチン酸を基準とした収率は87.0%、2,1,3-ベンゾオキサジアゾール-4-アミンを基準とした収率は91.6%であった。
1H-NHR(DMSO-d6，テトラメチルシラン内部標準):δ(ppm) 7.51-7.58(m,3H),7.68-7.70(m,1H),7.87(d,1H),8.00(d,1H),8.18-8.22(m,3H),8.46(d,1H),9.25(s,1H),11.19(s,1H).
元素分析: C 68.38%, H 3.81%, N 17.76%.
【００４２】
実施例４  製造法２  Step 2-2
N-2,1,3-ベンゾオキサジアゾール-4-イル-6-フェニルニコチンアミド(75.95 kg)に塩化チオニル(1002.5 kg)を加え、75℃で4時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した後、トルエン(304 L)を加えて減圧下で濃縮する操作を2回繰り返し、N-メチルピロリドン(532 L)を加えて撹拌した。この反応混合物に、15℃以下で炭酸カリウム(37.8kg)及びイソブチロヒドラジド(37.2 kg)を加え、13℃で37時間撹拌した。次いで、濃塩酸(24.95 kg)を加え、65〜80℃で1.3時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム15.2 kgと水760 Lから調製した炭酸水素ナトリウム水溶液、及びトルエン(608 L)を加えて有機層を取り出した後、残った水層にトルエン(608 L)を加えて抽出操作を行った。すべての有機層を合わせ、水(380 L)で洗浄した。有機層を減圧下濃縮して残液量を530 Lとした後、83℃で加熱溶解した。冷却し、1℃で三晩撹拌した。結晶をろ過し、トルエン(71 L)で洗浄した。得られた結晶をトルエン(547 L)に加えて80℃以上に加熱溶解した後、冷却し、2℃で一晩撹拌した。析出した結晶をろ過し、トルエン(69 L)で洗浄した。得られた結晶をトルエン(565 L)に加えて80℃以上に加熱溶解した後、冷却し、2℃で一晩撹拌した。析出した結晶をろ過し、トルエン(71 L)で洗浄した。結晶を減圧下60℃で乾燥し、4-[3-イソプロピル-5-(6-フェニルピリジン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル]-2,1,3-ベンゾオキサジアゾール(73.50 kg)を得た。N-2,1,3-ベンゾオキサジアゾール-4-イル-6-フェニルニコチンアミドを基準とした収率は80.0%であった。
1H-NHR(DMSO-d6，テトラメチルシラン内部標準):δ(ppm) 1.14(d,3H),1.30(d,3H),2.93(sep,1H),7.42-7.50(m,3H),7.80-7.86(m,2H),7.93(d,1H),8.02-8.05(m,2H),8.14(d,1H),8.35(d,1H),8.71(d,1H).