(57)【要約】【課題】複数の主要栄養素代謝の枠組み内での糖尿病（例えば、ヒト２型糖尿病）のコンピュータ・モデルを提供すること。【解決手段】本発明は、複数の主要栄養素メカニズム代謝の枠組み内での、糖尿病関連障害の数学及びコンピュータ・モデルに関する。前記モデルは、炭水化物代謝に加え、あるいはそれに代えて脂肪代謝、及び／又はタンパク質代謝をモデリングすることを含む。本発明が提供するコンピュータ・モデルの一態様において、コンピュータ・モデルは、主要栄養素間の相互交換、並びにそれらの消化、吸収、貯蔵、動員及び適応可能な利用、並びにこれらの過程の内分泌制御を考慮することができる。【選択図】図３
2009187588.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖尿病のコンピュータモデルを作成するシステムであって、本願明細書に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
著作権表示
【０００２】
当該特許文献の開示の一部は、著作権の対象となるものを含む。それが特許及び商標局特許出願又は記録において登場する場合、著作権者は、特許開示の特許文献の他人による複製に対し異議はないが、もしそうでなければ、どんなものであれ全ての著作権の権利を確保する。
【０００３】
関連出願の引用
本発明は、「２型糖尿病のコンピュータ・モデリング方法と装置」と題された２００１年５月２日出願の米国仮特許出願番号第６０／２８７，７０２号、及び「糖尿病のコンピュータ・モデリング方法及び装置」と題された２００２年１月９日出願の米国特許仮出願番号第１０／０４０，３７３号に関し、それらに対して優先権を主張し、上記文献を本明細書中に援用する。
【背景技術】
【０００４】
本発明の背景
本発明は、広く、糖尿病のコンピュータ・モデルに関する。より特に、本発明は、複数の主要栄養素代謝の枠組み内での糖尿病（例えば、ヒト２型糖尿病）のコンピュータ・モデルに関する。
【０００５】
環境からエネルギーを引き出して、それを生命を維持することに使う過程は、代謝と呼ばれる。人体内の全ての細胞が、熱力学平衡（すなわち死）への減少を避けるためにエネルギーの一定の供給を必要とする。必要とされているエネルギーは、食物の経口摂取、そして炭素ベースの主要栄養素：炭水化物、脂肪及びタンパク質の慎重に制御された酸化から生じる。ヒトが絶えず食べ続けることなく、食物なしにある程度の期間生き延びることができるという事実は、私たちが食事の間に使用するための栄養素を蓄える能力があること示唆する。進化が、様々な食事の摂食、空腹及び物理的な行動の実行を含めた種々の環境条件下での様々な燃料の保存、動員及び利用を管理する複数の臓器系を伴う複雑な制御機構を私たちに提供した。
【０００６】
糖尿病は、高めらた空腹時及び食後の血糖、筋肉、肝臓及び脂肪組織の損なわれたインシュリン感受性、並びに損なわれた膵臓の機能で明らかである、平均的な代謝の変更に起因する複雑な病気である。この病気のための薬品療法の開発は、これらの全身的な経路に作用することに一般に注目している。しかしこれらと他の経路の間の複雑な相互作用が、適切な診療部位の選択と薬物候補の有効性の予測を困難にしている。さらに糖尿病は、一般に異常なグルコース調節を特徴とするが、損なわれた脂肪及びタンパク質代謝が重要な役割を担っている（ＭｃＧａｒｒｙ，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２５８：  ７６６−７０，  １９９２）。
【０００７】
代謝制御機構の複雑さのために、代謝を管理しているプロセスの数学及びコンピュータ・モデルが、ヒトの代謝のよりよい理解の助けのために、そして有用な予測をするために使用されうる。例えば、数人の研究者が、グルコース調節とそのホルモン制御の単純な数理モデルを構築した（Ｃｏｂｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍａｔｈ．  Ｂｉｏｓｃｉ．，  ５８：２７−６０，  １９８２，  Ｇｕｙｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｉａｂｅｔｅｓ，  ２７：１０２７−４２，  １９７８．  Ｓｒｉｎｉｖａｓａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｏｍｐ．  Ｂｉｏｍｅｄ．  Ｒｅｓ．，  ３：１４６−６６，  １９７０，  Ｃｒａｍｐ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌ，  ＤＡ  Ｌｉｎｋｅｎｓ  ｅｄ．  ｐｐ．  １７１−２０１，  １９７９）。何人かの研究者は、糖尿病関連障害を表すことを試みたが、しかし、これらのモデルは、グルコース調節に限られ、脂肪又はタンパク質代謝との重要な相互作用を表さなかった（Ｃｏｂｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍａｔｈ．  Ｂｉｏｓｃｉ．，  ５８：２７−６０，  １９８２）。特に、脂肪代謝は、糖尿病関連障害の主要な役割を担うと考えられる（ＭｃＧａｒｒｙ，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２５８：  ７６６−７０，  １９９２）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ゆえに、複数の主要栄養素代謝の枠組み内にある糖尿病のコンピュータ・モデルを開発する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の概要
本発明は、広く、複数の主要栄養素代謝の枠組み内にある糖尿病関連障害（例えば、ヒト２型糖尿病）の数学及びコンピュータ・モデルに関する。モデルは、例えば脂肪代謝、タンパク質代謝、及び／又は炭水化物代謝に関連する複雑な生理学的制御機構の表示を含む。１の態様において、例えば前記モデルは、主要栄養素間の相互交換、並びにそれらの消化、吸収、貯蔵、動員及び適応可能な利用、並びにこれらの過程の内分泌制御を考慮することができる。この態様において、モデルは、例えばインシュリン抵抗者から重度の糖尿病患者までの、糖尿病関連障害の混成群をシミュレートすることができ、そして治療のための診療の見込まれる効果を予測することができる。他の態様において、モデルは、炭水化物代謝の明確なモデリングなしに、脂肪及び／又はタンパク質代謝のモデリングを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】生理的システムの要素の間に存在する動的関係を示す効果図の例を説明する。
【図２】図１で示された効果図の左の上部を引き伸ばしたものを説明する。
【図３】図１の効果図からの概要図（Ｓｕｍｍａｒｙ  Ｄｉａｇｒａｍ）の例を説明する。
【図４】図３の概要図で示された解剖学的単位の１つについてのモジュール図の例を説明する。
【図５】生物学的領域によって、モデル化されうる２型糖尿病についての病変（又は欠陥）を列挙するブラウザ画面の例を説明する。
【図６】２型糖尿病病変のパラメーターセットについてのユーザー・インタフェース画面の例を説明する。
【図７】経口グルコース負荷試験に関する実測データに対するモデル結果を比較したグラフを説明する。
【図８】Ａ〜Ｈは、３回の標準的な食事を食べた肥満の糖尿病患者の２４時間シミュレーションについてのモデル結果の例を図表を用いて説明する。
【図９】経口グルコース負荷試験についてのモデル結果の例を示したグラフを説明する。
【図１０】コンピュータシステムのシステムブロック・ダイヤグラムを示す。上記システムの中で、先に記載の方法が、本発明の態様にしたがってソフトウェア・コードによって作動できる。
【図１１】本発明の態様による、筋肉のグルコース取り込み機能についてのモジュール図の例を示す。
【図１２】機能ｆ（ι）  （ＧＬＵＴ４膜含量に対するインシュリンの効果を表す）対、間質のインシュリン濃度、ιのグラフを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
詳細な説明
概要
本発明の態様は、複数の主要栄養素代謝の枠組み内での糖尿病（例えば、ヒト２型糖尿病）のコンピュータ・モデルに関する。さらに、糖尿病関連障害のコンピュータ・モデルは、炭水化物代謝に加えて、又はその代わりに脂肪及び／又はタンパク質代謝の代謝のモデリングを含む。さらに、本発明は、炭水化物代謝の明確なモデリングなしに、脂肪及び／又はタンパク質代謝のモデリングを含む糖尿病関連障害のコンピュータ・モデルに関する。
【００１２】
１の態様において、コンピュータで実行可能なソフトウェア・コードは、様々なシミュレートされた実験条件下のモデルの数学の方程式を数的に解く。さらに、コンピュータで実行可能なソフトウェア・コードは、種々の刺激を条件として異なる患者をシミュレートするために、映像化、並びにモデル方程式及びそれらの関連パラメーターの操作を容易にすることができる。例えば、「対象の取り扱い、及びシミュレーション・モデル内の対象に関連するパラメーター値」と題された米国特許番号第６，０７８，７３９号を参照のこと。前記開示を本明細書中に援用する。よって、コンピュータ・モデルは、仮説の迅速な試験、及び潜在的な薬物ターゲット又は治療のための戦略を調査するために使用される。
【００１３】
数理モデル
コンピュータで実行可能なソフトウェア・コードの数理モデルは、複数の主要栄養素代謝を制御している動的な生物学的過程を表す。使用した数学の方程式の形態は、例えば偏微分方程式、確率微分方程式、微分代数方程式、差分方程式、セルオートマトン、カップルド・マップ、論理型ネットワーク又はファジー理論ネットワークの方程式などで含むかもしれない。１の態様において、モデルに使用された数学の方程式の形態は、以下の常微分方程式：
【００１４】
ｄｘ／ｄｔ＝ｆ（ｘ，ｐ，ｔ）
｛式中、ｘが、その要素がシステムの生物学的変数を表すＮ次元ベクトルであり（例えば、血漿グルコース、インシュリン、遊離脂肪酸など）、ｔが時間であり、ｄｘ／ｄｔが、ｘの変化率であり、ｐが、システムパラメーターのＭ次元のセットである（例えば、基礎筋肉グルコース取り込み速度、物理的な活性のレベル、食事の栄養組成など）、そしてｆが、生物学的変数の間の複雑な相互作用を表す関数である。｝によって表される。
【００１５】
用語「複数の主要栄養素代謝」は、少なくとも１つの主要栄養素、すなわち炭水化物、脂肪、及び／又はタンパク質の代謝に関連する生物学的過程を表す。特に本発明で、この用語は、少なくとも２つの主要栄養素、すなわち炭水化物と脂肪、又は炭水化物とタンパク質、又は脂肪とタンパク質の代謝に関連する過程を表すことがでるであろう。１の態様において、糖尿病モデルは、脂肪代謝に関連する生物学的過程のみを含む。他の態様において、糖尿病モデルは、タンパク質代謝に関連する生物学的過程のみを含む。
【００１６】
用語「生物学的変数」は、生物学的過程を作製する細胞外及び／又は細胞内の構成要素を表す。例えば、生物学的変数は、代謝産物、ＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質、酵素、ホルモン、細胞、臓器、組織；細胞、組織又は臓器の部分；細胞内小器官；Ｈ＋、スーパーオキシド、ＡＴＰ、クエン酸、及びタンパク質アルブミンのような化学的反応分子；並びにこれらの種類の生物学的変数の組み合わせ物若しくは集合体を含む。
【００１７】
用語「生物学的過程」は、生物学的変数の間の相互作用又は一連の相互作用を意味すると本明細書中に規定される。よって、先の関数ｆは、モデル中の生物学的過程を数学的に表す。生物学的過程は、例えば炭水化物、脂肪及びタンパク質の消化、吸収、貯蔵及び酸化、並びにこれらの過程の内分泌制御を含みうる。生物学的過程の各々の生物学的変数は、例えば指定されるか又は理解されてさえされる必要がない何らかの生物学的機構による生物学的過程の少なくとも１つの他の生物学的変数により影響されうる。
【００１８】
用語「生物学的症状」は、一連の生物学的過程の事件の結果を意味するために本明細書中で使用される。生物学的過程の変化が互いに関連する場合、生物学的症状も変化を受ける。生物学的症状の１つの測定値は、指定された時間、そして指定された実験的又は環境的な条件下での生物学的変数、パラメーター、及び／又は過程の活性レベルである。
【００１９】
１の態様において、生物学的症状は、所定の時間におけるｘとｐの値によって数学的に規定されうる。いったんモデルの生物学的症状が数学的に指定されれば、コンピュータを使用した前記方程式の数値積分法が、例えば生物学的変数ｘ（ｔ）の進化、それによる長期にわたる生物学的症状の進化を決定する。
【００２０】
用語「シミュレーション」は、数理モデルの数的又は分析的な統合を意味するために本明細書中に使用される。例えば、シミュレーションは、先の方程式、すなわちｄｘ／ｄｔ＝ｆ（ｘ，ｐ，ｔ）によって規定された生物学的症状の数理モデルの数値積分法を意味する。
【００２１】
生物学的症状は、例えば個々の細胞、臓器、組織、及び／又は多細胞生物の症状を含む。生物学的症状は、血漿、間質液、細胞内液、及び／又は脳脊髄液中の栄養素の症状又はホルモン濃度を含むこともできる；例えば低血糖症若しくは低インスリン血症の症状は低血糖若しくは低血中インシュリンである。これらの条件は、実験的に与えることができるか、又は患者のタイプに存在する条件であるかもしれない。例えば、ニューロンの生物学的症状は、ニューロンが静止している症状、ニューロンが活性電位を発火している症状、及びニューロンがニューロトランスミッターを放出している症状を含む。他の例において、血漿中栄養素の収集の生物学的症状は、ヒトが一晩の空腹から目覚める症状、食事の直後の症状、及び食間の症状を含む。
【００２２】
用語「生物学的特性」は、病状に関連した臨床上の徴候及び診断上の基準を意味するために本明細書中に使用される。病状の生物学的特性は、生物学的変数、パラメーター、及び／又は過程の測定値で定量化されうる。例えば、糖尿病の病状に関して、生物学的特性は、空腹時血漿グルコース、平常時血漿グルコース又は経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）値を含む。
【００２３】
用語「病状」は、１以上の生物学的過程が病気の原因又は臨床上の徴候に関連がある生物学的症状を意味するために本明細書中に使用される。病状は、例えば患部細胞、患部臓器、患部組織、及び／又は罹患多細胞生物でありうる。そのような病気は、例えば糖尿病、喘息、肥満症及び慢性関節リウマチを含む。罹患多細胞生物は、例えば個々の患者、患者の特定の群、又は総じて全体的ヒト集団であるかもしれない。病状は、例えば異常なタンパク質（例えば、欠陥があるグルコース運送担体）、又はいくつかの異なる臓器で生じるクリアランス、分解又は合成、あるいはシステム構成要素の欠陥のような異常な過程を含むこともできるであろう。
【００２４】
用語「病状の参照パターン」は、指定された実験条件下の罹患生物系で計測される生物学的特性を意味するために本明細書中に使用される。例えば、測定は、特定のグルコース又はインシュリン刺激に続く、いくつかの指定された時点での血液サンプルにおいて実施される。あるいは、測定は、バイオプシーサンプル、又は病気のヒト又は動物由来の細胞培養において実施される。罹患生物系の例は、ヒト糖尿病患者を含む、糖尿病の細胞又は動物モデルを含む。
【００２５】
糖尿病のコンピュータ・モデルは、複数の主要栄養素代謝に関連する生物学的過程を含む。１の態様において、モデルは、３つの主要栄養素、すなわち炭水化物、脂肪及びタンパク質全ての代謝に関連する過程を含む。他の態様において、モデルは、脂肪代謝に関連する過程を含む。さらに他の態様において、モデルは、タンパク質代謝に関連する過程を含む。本発明の他の態様において、モデルは、２つの主要栄養素、すなわち炭水化物と脂肪、炭水化物とタンパク質、又は脂肪とタンパク質の代謝と関係がある過程を含む。これらの異なる態様が、研究者が１、２又は全３つの主要栄養素の存在下の糖尿病の病態生理学を理解することを可能にする。
【００２６】
主要栄養素の代謝を表すために、生物学的過程は、炭水化物、脂肪、及び／又はタンパク質の消化及び吸収の過程を含む。加えて、炭水化物、脂肪、及び／又はタンパク質に対する適切なホルモンの応答が含まれる。
【００２７】
炭水化物代謝を表すために、モデルは、例えば筋肉グルコース取り込み調節；筋肉グリコーゲン調節；乳酸代謝；乳酸、グリセロール及びアミノ酸からの糖新生を含む肝臓の炭水化物調節（すなわち、グルコース６−リン酸の構築）、グリコーゲン分解及びグリコーゲン合成、並びにグルコース取り込み及び産生；脳のグルコース取り込み及び利用；トリグリセリドのエステル化（すなわち、脂肪貯蔵）のための脂肪組織のグルコース取り込み；脳及び骨格筋以外の組織の炭水化物酸化；そして腎臓のグルコース排泄を含む。
【００２８】
脂肪代謝を表すために、モデルは、例えば脂肪組織の、循環遊離脂肪酸（ＦＦＡ）及びリポタンパク質（カイロミクロン及びＶＬＤＬ（超低密度リポタンパク質）からのＦＦＡの取り込みの調節；脂肪組織の脂肪分解の調節（すなわち、脂肪細胞からのＦＦＡ及びグリセロールの放出）；脂肪組織のトリグリセリド・エステル化の調節；肝臓のリポタンパク質調節；そして筋肉のＦＦＡ取り込み及び利用を含む。
【００２９】
アミノ酸代謝を表すために、モデルは、例えば活性、運動、脂肪量、食事の組成及びインシュリンに応答した骨格筋タンパク質のターンオーバーの調節；筋肉での炭水化物からのアミノ酸の産生；アミノ酸基質からの肝臓での糖新生；そして筋肉及び他の組織（主に肝臓）のアミノ酸酸化を含む。
【００３０】
コンピュータシステム
図１０は、コンピュータシステムのシステムブロック・ダイヤグラムを示す。上記システム内で先に記載の方法が、本発明の態様によるソフトウェア・コードによって作動する。コンピュータシステム（１００）は、バス（１０６）によりつながれた、プロセッサー（１０２）、メインメモリ（１０３）、及びスタティックメモリ（１０４）を含む。コンピュータシステム（１００）は、ユーザー・インタフェースを表示することができるビデオディスプレイ装置（１０８）（例えば、液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）又はブラウン管（ＣＲＴ））をさらに含む。コンピュータシステム（１００）は、英数字入力装置（１１０）（例えば、キーボード）、カーソル・コントロール装置（１１２）（例えば、マウス）、ディスク・ドライブ装置（１１４）、信号発生装置（１１６）（例えば、スピーカー）、及びネットワークインタフェース機器媒体（１１８）を含みもする。ディスク・ドライブ装置（１１４）は、そこにソフトウェア（１２０）を保存できるコンピュータ読み取り可能な媒体（１１５）を含む。ソフトウェアは、完全に又は部分的にメインメモリ（１０３）内に及び／又はプロセッサー（１０２）内に常駐することもできる。ソフトウェア（１２０）は、ネットワークインタフェース機器（１１８）を介して伝達又は受信することもできる。
【００３１】
本明細書中で使用されるとき、用語「コンピュータ読み取り可能な媒体」は、本明細書中に記載の方法を実施するための命令又はコードの配列を保存又はコードすることが可能な全ての媒体を含み、そしてこれだけに制限されることなく、光学及び／又は磁気記憶装置及び／又はディスク、並びに搬送波信号を含みうる。
【００３２】
コンピュータ・モデル
好適なことに、コンピュータ・モデルは、本発明の少なくともいくつかの態様を実行するために使用されうる。コンピュータ・モデルは、種々の目的のために使用されうる。例えば、コンピュータ・モデルは、以下の：（１）２型糖尿病に関連する生物学的症状の動態をシミュレートする、（２）主要な代謝経路及びこれらの経路内、及び経路間のフィードバックを可視化する、（３）２型糖尿病の代謝及び生理学のより良い理解を得る、（４）２型糖尿病及び平均的な代謝型に関する仮説を検討及び試験する、（５）潜在的な治療上のターゲットの同定及び優先順位をつける、（６）辛抱強いタイプと様々な診療へのそれらの応答を確認する、（７）病気進行の代理マーカーを同定する、そして（８）２型糖尿病に関する知識及びデータを準備する研究者に可能性を与えうる。
【００３３】
シミュレーション能力に加えて、コンピュータ・モデルは、モデルが基礎とした科学文献の参考文献の内蔵データベースを含むことができる。使用者は、追加の参考文献又は他の解説によりこのデータベースを増加させることができて、情報を関連した病気の要素にリンクすることができる。コンピュータ・モデルは、情報を組織全体にわたって共有することができるマルチユーザー・システムであるかもしれない。よって、コンピュータ・モデルは、糖尿病に焦点を当てた専門的な知識管理システムであるかもしれない。
【００３４】
効果図及び概要図
１の態様において、コンピュータ・モデルは、数理モデル方程式、並びに生物学的変数、パラメーター及び過程の間の相互関係についての視覚的表示を可能にするソフトウェア・コードを含む。この視覚的表示は、図１で説明される「効果図（Ｅｆｆｅｃｔ  Ｄｉａｇｒａｍ）」と呼ばれる。効果図は、グループ化したときに、大きく複雑な生理学モデルを表す、複数のモジュール又は機能分野を含む。これらのモジュールは、以下の「効果図にコードされた数学の方程式」と題された項でより完全に議論される、数値積分法のための常微分方程式のセットを表し、そしてコードする。
【００３５】
図１に表された効果図は、左上の角１に概要図を含んでいる。図２は、概要図がモデルのモジュールへのナビゲーション・リンクを提供しうることを示している効果図の左上の部分の拡大図である。効果図がヒトの生理的システムの様々な解剖学的要素に関するモジュールを含むことができ、そして与えられた機能が複数の解剖学的構造体に関与するので、ナビゲーション・ツールは、機能的視点又は解剖学的視点に関係する。概要図から、使用者は、概要図からそのような画面を選ぶことによって（例えば、関連ユーザ・インタフェース画面へのハイパーリンクをクリックすることによって）、これらの関連ユーザ・インタフェース画面のいずれかを選ぶことができる。
【００３６】
図３は、図１の効果図からの概要図の例を説明する。図３で示されるように、概要図は、効果図の内容の概要を提供し、そして効果図のモジュールにリンクするノードを含む。これらのモジュールは、解剖学的要素のヒトの生理学、例えば（概要図の解剖学的視点で示されるような）胃及び腸、門脈、肝臓、膵臓などを基盤とする。
【００３７】
図４は、図３の概要図で示された解剖学的要素の１つについてのモジュール図の例を説明する。より特に、図４は、筋肉による炭水化物の貯蔵及び酸化機能に関するモジュール図を説明する。生物学的関係、並びに数学の方程式の両者は、図表の記号の使用を通して表される。これらの記号の使用を通して、生理的なシステムの様々な要素の複雑な、そして動的な数学的関係は、使いやすい様式で表される。
【００３８】
付録ＡのページＡ−１〜Ａ−３９は、概要図で示された解剖学的要素と生理学的機能に関する他のモジュールについてのユーザ・インタフェース画面のさらなる例を列挙する。
【００３９】
効果図にコードされる数学の方程式
先に触れたとおり、効果図は、モデル方程式の視覚的表示である。この項は、図表がどのように１組の常微分方程式をコードするかを説明する。関連症状及び機能ノードの以下の論議が一貫性に関する生物学的変数を表すが、上記論議が、いずれかの適切な種類の変数に関連し、生物学的変数だけに限られる必要がないことが理解されもすることに留意のこと。
【００４０】
症状及び機能ノード
症状及び機能ノードは、それらが表す生物学的変数の名前、及びモデル内のそれらの位置を表示する。それらの矢印及び修飾語句は、モデル内の他のノードとそれらの関係を示す。症状及び機能ノードは、シミュレートされた実験における値又はそれらの生物学的変数を計算するために使用されるパラメーター及び方程式を含みもする。コンピュータ・モデルの１の態様において、症状及び機能ノードは、共に「ノードとリンク表示を利用した動的シミュレーション・モデルに関する表示の作成方法」と題された、米国特許番号第６，０５１，０２９号及び同時係属出願番号第０９／５８８，８５５号に記載の方法に従って産み出され、上記文献を共に本明細書中に援用する。症状及び機能ノードのさらなる例は、以下でさらに議論される。
【００４１】
効果図内の一重の縁取りの卵形である、以下の症状ノード：
【００４２】
【化１】
2009187588.tif 000003
【００４３】
は、システムの生物学的変数を表し、その値は、長期間にわたるその入力の累積効果によって決定される。
【００４４】
症状ノード値は、微分方程式によって規定される。症状ノードのための所定のパラメーターは、その初期値（Ｓ０）とそのステータスを含む。半減期があるノードは、半減期（ｈ）の追加パラメーターをもち、そして以下の半減期記号：
【００４５】
【化２】
2009187588.tif 000004
【００４６】
で標識される。
効果図内の二重の縁取りの卵形である、以下の機能ノード：
【００４７】
【化３】
2009187588.tif 000005
【００４８】
は、システムの生物学的変数を表し、あらゆる時点で、その値は、同じ時点の入力によって決定される。
【００４９】
機能ノードは、それらの入力の代数関数によって規定される。機能ノードについての所定のパラメーターは、その初期値（Ｆ０）とそのステータスを含む。
【００５０】
ノードのステータスの設定が、ノードの値がどのように決定されるのかをもたらす。症状又は機能ノードのステータスは、以下のとおりである：
【００５１】
・計算値−この値はその入力の結果として計算される。
・指定された固定値（Ｓｐｅｃｉｆｉｅｄ  Ｌｏｃｋｅｄ）−この値は長期間にわたって一定に保たれる。
・指定されたデータ−この値は、所定のデータポイントに従って時間と共に変わる。
症状及び機能ノードは、一度ならず別名ノードとして効果図内に現われうる。別名ノードは、先に説明した症状ノード中のような、１以上のドットによって示される。全てのノードが、矢印、及びソース・ノード（Ｓ）又はターゲット・ノード（Ｔ）のいずれかである他のノードに関して、それらの位置によって規定されもする。ソース・ノードは、矢印の尾部にあって、ターゲット・ノードは、矢印の先端にある。ノードは、活性であるか又は不活性であるかもしれない。活性なノードは白い。不活性なノードは、効果図の背景色と同じ色である。
【００５２】
症状ノード方程式
症状ノードの計算ステータスは、計算値、指定された固定値、又は指定されたデータである。
【００５３】
症状ノードの計算値
【００５４】
【数１】
2009187588.tif 000006
【００５５】
ここで、Ｓがノード値であり、ｔが時間であり、Ｓ（ｔ）が時間、ｔでのノード値であり、そしてｈが半減期である。方程式の終わりの３つのドットは、それに通じているいずれかの効果矢印から、及びそこから延びている変換矢印により得られた、方程式の中の追加条件があることを示す。ｈが０であれば、そのとき半減期の計算は実施されず、そしてｄＳ／ｄｔがノードに付された矢印によってのみ決定される。
【００５６】
症状ノードの指定された固定値
【００５７】
【数２】
2009187588.tif 000007
【００５８】
症状ノードの指定されたデータ  Ｓ（ｔ）は、症状ノードに入力された指定されたデータによって規定される。
【００５９】
症状ノード値は、０の最小値と１の最大値に制限される。０に制限される場合には、Ｓは決して０より低いことはなく、それが負になれば、Ｓの値は０にリセットされる。１に制限される場合には、Ｓは１より高くなることはできず、１を超えれば１にリセットされる。
【００６０】
機能ノード方程式
機能ノード方程式は、機能ノード（引数）に向けられた矢印を伴うノードの値の指定された機能、その上機能発現に使用した全ての対象及び効果図パラメーターを評価することによって計算される。対象ウィンドウの機能ノードの評価タブをクリックして指定された機能を見る。
【００６１】
効果図−矢印
矢印は、ソース・ノードとターゲット・ノードをつなぎ、ノード間の数学的関係を表す。矢印は、矢印の活性を示す円で標識される。円内の注釈の鍵は、効果図の各々のモジュールの左上に配置されている。矢印の先端が黒べたであれば、効果は正数である。矢印の先端が白抜きであれば、効果は負の数である。
【００６２】
矢印の種類
効果図の細い矢印である、以下の効果矢印：
【００６３】
【化４】
2009187588.tif 000008
【００６４】
は、ソース症状又はソース機能ノードをターゲット症状ノードにつなぐ。効果矢印は、ターゲット・ノードへの変化を引き起こすが、しかしソース・ノードには効果がない。それらは、この矢印の活性を示す円で標識される。
【００６５】
効果図の太い矢印である、以下の変換矢印：
【００６６】
【化５】
2009187588.tif 000009
【００６７】
は、症状ノードの内容が付された症状ノードの内容に変えられる方向を表す。それらは、矢印の活性を示す円で標識される。この活性は、ソース・ノード又はターゲット・ノード、あるいはその両方のノードをもたらす。変換は、どちらにも進みうる。
【００６８】
以下の引数矢印：
【００６９】
【化６】
2009187588.tif 000010
【００７０】
は、どのノードが機能ノードのための入力引数なのか明確にする。それらはパラメーター又は方程式を含まず、そして活性円で標識されない。
【００７１】
矢印の特徴
効果又は変換矢印は、定数か、比例か、又は相互作用でありうる。
定数矢印は、以下：
【００７２】
【化７】
2009187588.tif 000011
【００７３】
に表されるとおり矢柄が途切れている。ターゲットの変化率がソースとターゲット・ノードの値から独立しているとき、それらが使用される。
【００７４】
比例矢印は、以下：
【００７５】
【化８】
2009187588.tif 000012
【００７６】
に表されるとおり黒べたの途切れていない柄をもち、そしてソース・ノード値に依存するか又はその関数であるとき、変化率が使用される。
【００７７】
相互作用矢印は、以下：
【００７８】
【化９】
2009187588.tif 000013
【００７９】
に表されるとおり活性円からターゲットターゲット・ノードへのループをもつ。それらは、ターゲットの変化率がソース・ノードとターゲット・ノードの両方の値に依存するか又はその関数であることを示す。
【００８０】
矢印性質は、対象ウィンドウ（未掲載）に表示される。このウィンドウは、メモと矢印に関係している引数を表示するためのタブを含みもする。メモが対象ウィンドウで利用可能であるとき、矢印は赤いドット（・）で標識される。
【００８１】
矢印方程式：効果矢印
比例効果矢印：ターゲットの変化率は、ソース・ノード値をたどる。
【００８２】
【数３】
2009187588.tif 000014
【００８３】
ここで、Ｔがターゲット・ノードであり、Ｃが係数であり、Ｓがソース・ノードであり、そしてａが指数である。
【００８４】
定数効果矢印：ターゲットの変化率は一定である。
【００８５】
【数４】
2009187588.tif 000015
【００８６】
ここで、Ｔがターゲット・ノードであり、そしてＫが定数である。
相互作用効果矢印：ターゲットの変化率は、ソース・ノード及びターゲット・ノード値の両方に依存する。
【００８７】
【数５】
2009187588.tif 000016
【００８８】
ここで、Ｔがターゲット・ノードであり、Ｓがソース・ノードであり、そしてａ及びｂが指数である。この方程式は、対象ウィンドウで選ばれる操作に依存して変わることがある。利用可能な操作は、Ｓ＋Ｔ、Ｓ−Ｔ、Ｓ＊Ｔ、Ｔ／Ｓ及びＳ／Ｔである。
【００８９】
矢印方程式：変換矢印
比例変換矢印：ターゲットの変化率は、ソース・ノードの値をたどる。
【００９０】
【数６】
2009187588.tif 000017
【００９１】
ここで、Ｔがターゲット・ノードであり、Ｓがソース・ノードであり、Ｃが係数であり、Ｒが変換比であり、そしてａが指数である。
【００９２】
定数変換矢印：ターゲット及びソースの変化率は、ターゲットの増加がソースの減少と一致するように一定である。
【００９３】
【数７】
2009187588.tif 000018
【００９４】
ここで、Ｔがターゲット・ノードであり、Ｓがソース・ノードであり、Ｋが定数であり、そしてＲが変換比である。
【００９５】
相互作用変換矢印：ターゲット及びソースの変化率は、ターゲットの増加がソースの減少と一致するように、ソース及びターゲット・ノード値の両方に依存する。
【００９６】
【数８】
2009187588.tif 000019
【００９７】
ここで、Ｔがターゲット・ノードであり、Ｓがソース・ノードであり、ａ及びｂが指数であり、そしてＲが変換比である。この方程式は、対象ウィンドウで選ばれる操作に依存して変わることがある。利用可能な操作は、Ｓ＋Ｔ、Ｓ−Ｔ、Ｓ＊Ｔ、Ｔ／Ｓ及びＳ／Ｔである。
【００９８】
修飾語句
修飾語句は、効果ノードがそれらが接続される矢印上にあることを示す。修飾の種類は、ボックス内の記号によって定性的に示される。
【００９９】
【化１０】
2009187588.tif 000020
【０１００】
修飾語句の注釈に対する鍵は、各々のモジュールの左上の角にある。
修飾語句の性質は、対象ウィンドウに表示されうる。このウィンドウは、メモ、引数及び修飾語句に関係している指定されたデータを表示するためのタブを含みもする。メモが対象ウィンドウで利用可能ならば、修飾語句は赤いドット（・）で標識される。
【０１０１】
効果矢印、修飾語句の方程式：
【０１０２】
【数９】
2009187588.tif 000021
【０１０３】
ここで、Ｔがターゲット・ノードであり、Ｍが乗数定数であり、Ｎが標準化定数であり、ｆ（）が（線形又は変換曲線によって指定される）関数であり、そして矢印の項目（ａｒｒｏｗｔｅｒｍ）が、付された矢印の方程式断片である。
【０１０４】
修飾語句の効果
デフォルトで、変換矢印の修飾語句は、ソース及びターゲット矢印の項目の両者に影響する。しかし、いくつかの場合において、一方的な、修飾語句が使用される。そのような修飾語句は、ソース矢印の項目又はターゲット矢印の項目のいずれかに影響を及ぼし；それは両方の矢印の項目には影響しない。
【０１０５】
変換矢印、ソースに対してのみの修飾語句の方程式：
【０１０６】
【数１０】
2009187588.tif 000022
【０１０７】
変換矢印、ターゲットに対してのみの修飾語句の方程式方程式：
【０１０８】
【数１１】
2009187588.tif 000023
【０１０９】
ソース及びターゲット修飾語句のための方程式は、ソースに対してのみの方程式及びターゲットに対してのみの方程式の両方を使う。
【０１１０】
乗法及び加法修飾語句が組み込まれるとき、効果が優先順位を与えられる。例えば、以下の修飾語句：
【０１１１】
ａ１、ａ２：加法、ソース及びターゲット
ｍｌ、ｍ２：乗法、ソース及びターゲット
Ａ１、Ａ２：加法、ターゲットのみ
Ｍ１、Ｍ２：乗法、ターゲットのみ
が矢印上に存在すれば、次に比率は以下の：
ターゲット・ノード：（ａ１＋ａ２＋Ａ１＋Ａ２）＊（ｍ１＊ｍ２）＊（ｍ１＊Ｍ２）
ソース・ノード：（ａ１＋ａ２）＊（ｍ１＊ｍ２）
による。
モデル成分の例：骨格筋のグルコース取り込み
以下の論議は、先に記載したコンピュータ・モデルのモジュールが開発されうることによる過程の例を提供する。先に議論されるように、生理的システムの様々な要素は、効果図に示された成分によって表される。これらの成分は、生理的システムの要素を規定する数学的関係を表す、症状及び機能ノードによって示される。一般的に、これらの数学的関係は、関連した生理学的な成分についての適切な公的に利用可能な情報の支援により開発される。筋肉のグルコース取り込み機能に関するモジュール図の根本的な数学的関係の開発が、例として本明細書中で議論される。
【０１１２】
図１１は、筋肉のグルコース取り込み機能に関するモジュール図の例を示す。説明目的のために、このモジュール図が、付録ＡのページＡ９に表されたモジュール図を再配置した版であることに留意のこと。図１１は、筋肉のグルコース取り込みに関与する主要な因子を説明するのに対して、付録ＡのページＡ９に表されたモジュールは、遊離脂肪酸、活性及び運動の二次的な効果を含みもする。
【０１１３】
図１１が説明するように、筋肉のグルコース取り込み機能に関連した生理学的な成分は、以下の：ノード２００、筋肉グルコース取り込み率（ＭＧＵ）；ノード２１０、ＧＬＵＴ１動力学；ノード２２０、ＧＬＵＴ４動力学；ノード２３０、ＧＬＵＴ１についてのＶｍａｘ；ノード２４０、ＧＬＵＴ４についてのＶｍａｘ；及びノード２５０、ＧＬＵＴ４  Ｖｍａｘに対するインシュリンの効果を含む。以下の論議は、適切な公的に利用可能な情報に基づくこれらの生理学的な成分に関する根本的な数学的関係を得ることに関する。本明細書中で議論されないが、グルコース取り込み機能に関する残りの生理学的成分は、公的に利用可能な情報から同様に作成されうる。
【０１１４】
骨格筋のグルコース取り込みは、主に膜貫通ＧＬＵＴ１及びＧＬＵＴ４タンパク質に仲介された促進拡散過程である。ＧＬＵＴ１及びＧＬＵＴ４は共にミカエリス・メンテン動力学に従い、そしてグルコース取り込み率は、それらの相対的な膜含量とそれらの運動パラメーターに従ってＧＬＵＴ１とＧＬＵＴ４を通して分配される。食後、循環中のグルコース・レベルの増大は、膵臓のインシュリン分泌の増加、及び筋肉間質インシュリンの付随的な上昇を引き起こす。増加したインシュリンは、最終的に膜貫通ＧＬＵＴ４の数を増加させ、それによってグルコース取り込みを増加させる、複雑なシグナル・カスケードを導く。これらの生物学的過程は周知であり、ＰＲ  Ｓｈｅｐｈｅｒｄ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３４１：２４８−５７，  １９９９中で検討されている。
【０１１５】
ＧＬＵＴ１とＧＬＵＴ４がミカエリス・メンテン動力学に従うので、筋肉のグルコース取り込み（ＭＧＵ）に関する方程式は、２つの項目をもつ：ＧＬＵＴ１による双方向性のグルコース介在流量及びＧＬＵＴ４による双方向性のグルコース介在流量：
【０１１６】
【数１２】
2009187588.tif 000024
【０１１７】
ここで、ｇｅが細胞外グルコース濃度であり；ｇｊが細胞内グルコース濃度であり；ιが間質インシュリン濃度であり；Ｋｍ１とＫｍ４が、それぞれＧＬＵＴ１とＧＬＵＴ４についてのミカエリス・メンテン定数であり；Ｖｍａｘ１が、ＧＬＵＴ１介在輸送についての最大の一定方向流量であり、；Ｖｍａｘ４（ι）が、インシュリンの機能としてのＧＬＵＴ４介在輸送についての最大の一定方向流量である。
【０１１８】
ＭＧＵに対するインシュリンの作用は、有効なＧＬＵＴ４数の増加による。その結果、間質のインシュリン濃度のみが、Ｖｍａｘ４を通してＭＧＵについての算定に入力する。基礎のグルコース及びインシュリンの濃度の下（〜ｇｅ、〜ｇｊ、〜ｉ）、Ｂによって示される基礎のＭＧＵ、ｒによって示される膜ＧＬＵＴ４とＧＬＵＴ１の比；Ｖｍａｘ１及びＶｍａＸ４についての値を、以下の方程式から得ることができる：
【０１１９】
【数１３】
2009187588.tif 000025
【０１２０】
関数、ｆ（ι）は、ＧＬＵＴ４膜含量に対するインシュリンの効果を表す。関数ｆ（ι）は、１に等しいｆ（〜ι）の基礎濃度を下回る値をもつシグモイド関数である。関数ｆ（ι）は、高インシュリン性クランプ間の定常状態のＭＧＵに合致するように選ばれる。例えば、いくつかの研究が、脚グルコース取り込みを測るために脚Ａ−Ｖバランス技術を使う。例えば、Ｄｅｌａ，  Ｆ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ２６３  ：Ｅ１１３４−４３  （１９９２）を参照のこと。よって、各々の定常状態について、ＭＧＵは体筋の脚の割合、ｆによって割られたＬＧＵとして計算されることができる。体筋肉の脚の割合、ｆは、例えば平均的なヒトに関しては約１／４である。
【０１２１】
Ｖｍａｘ１及びＶｍａｘ４に関する方程式内のパラメーター値は、例えば公的に利用可能な情報から得ることができる。例えば、平均的な基礎ＭＧＵ、Ｂは、３０  ｍｇ／分の値を割り当てることができて、平均的な基礎細胞外濃度、〜ｇｅは、９０  ｍｇ／ｄｌの値を割り当てることができる；例えばＤｅｌａ，  Ｆ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ２６３：Ｅ１１３４−４３  （１９９２）を参照のこと。平均的な基礎細胞内濃度、〜ｇｊは、２  ｍｇ／ｄｌの値を割り当てることができる；例えば、Ｃｌｉｎｅ，  Ｇ．Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ．，  ＮＥＪＭ  ３４１：２４０−６  （１９９９）を参照のこと。平均的な基礎間質インシュリン濃度、〜ｉは、５  μＵ／ｍｌの値を割り当てることができる；例えば、Ｓｊｏｓｔｒａｎｄ，  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ２７６：Ｅ１５１−４  （１９９９）を参照のこと。膜ＧＬＵＴ４とＧＬＵＴ１の平均的な基礎比率、ｒは、４の値を割り当てることができる；例えば、Ｍａｒｅｔｔｅ，  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ２６３：Ｃ４４３−５２  （１９９２）を参照のこと。ＧＬＵＴ１に関する平均的なミカエリス定数、Ｋｍは、２  ｍＭ又は３６  ｍｇ／ｄｌの値を割り当てることができる；例えば、Ｓｈｅｐｈｅｒｄ，  Ｐ．  Ｒ．，  ｅｔ  ａｌ．，  ＮＥＪＭ  ３４１：２４８−５７  （１９９９）を参照のこと。ＧＬＵＴ４に関する平均的なミカエリス定数、Ｋｍ４は、１６  ｍＭ又は２９０  ｍｇ／ｄｌの値を割り当てることができる；例えば、Ｐｌｏｕｇ，  Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，  ２６４：Ｅ２７０−８  （１９９３）を参照のこと。
【０１２２】
図１１に戻って、先に記載の方程式は、図１１のノード２００〜２５０に関する。より特に、ノード２００に関連する数学的関係は、先のＭＧＵに関する方程式に相当し、ここで、ノード２１０及び２２０が、ＭＧＵ方程式中のそれぞれＧＬＵＴ１及びＧＬＵＴ４輸送の項目の各々に相当する。Ｖｍａｘ１及びＶｍａｘ４について先に得られた方程式は、それぞれノード２３０及び２４０に規定される。同様に、（ＧＬＵＴ４Ｖｍａｘに対するインシュリンの効果についての）ノード２５０に関連する数学的関係は、先に得られた関数ｆ（ι）に相当する。
【０１２３】
グルコース取り込みモデルの内容に関するこの例が一般に説明するように、効果図の成分は、生理的システムの要素を規定する数学的関係を表す症状及び関数ノードによって示されている。これらの数学的関係は、関連した生理学的な成分についての適切な公的に利用可能な情報の助けによって開発されうる。すなわち、効果図は、与えられたモデル成分内にモデル化される数学的関係の種類を示す。そして、公的に利用可能な情報は、効果図の構造に合致する形態に組み入れられる。この方法で、モデルの構造が開発されることができる。
【０１２４】
糖尿病の生物学的特性のシミュレーション
いったん平均的な生理学が規定されれば、その後、使用者は、糖尿病（例えば、２型糖尿病）に関する生理学がモデル化及びシミュレートすることができる正常な生理学の特定の欠陥を選ぶことができる。本明細書中に使用されるとき、用語「欠陥」は、病状と関連した欠点、障害又は生物学的変数、あるいは生物学的過程の不完全、不足又は不存在を意味する。２型糖尿病を含む糖尿病は、異常の異質な組み合わせに起因する病気である。コンピュータ・モデルは、使用者が様々な糖尿病及び前糖尿病の患者のタイプを作製するために、別個の又は併発の、重度を変えた欠陥をシミュレートすることができるように設計される。よって、モデルは、糖尿病の程度の異なった、いくつかのシミュレートされた患者タイプを提供することができる。
【０１２５】
例えば、骨格筋グルコース取り込みが、２型糖尿病の患者に欠けていることが知られている。異常に高い基礎グルコース及びインシュリンを有するにもかかわらず、２型糖尿病のヒトは、２型糖尿病でない健常なヒトのそれに匹敵するＭＧＵの基礎比率を一般に有する。その結果、２型糖尿病の骨格筋は、おそらくインシュリン抵抗性である。そのような欠陥は、図１２で示されるように関数ｆ（ι）（ＧＬＵＴ４膜含量に対するインシュリンの効果を表す）の形状を変えることによってコンピュータ・モデル内に導入されうる。
【０１２６】
図１２は、関数ｆ（ι）（ＧＬＵＴ４膜含量に対するインシュリンの効果を表す）対、間質インシュリン濃度、ιのグラフを示す。図１２は、健常者についての曲線３００及び２型糖尿病のヒトについての曲線３１０をあらわす。インシュリンが曲線３００に比べて曲線３１０の場合によりわずかな効果しかもたず、それによって２型糖尿病の骨格筋のインシュリン抵抗性が生じることが知られている。
【０１２７】
数学的に、曲線３００と曲線３１０は、曲線の形状を規定するパラメーター値が異なる。
１の態様において、使用者は、（糖尿病に関連する）特定の欠陥をブラウザ画面から選ぶことができる。図５は、生物学的分野、モデル化されうる糖尿病に関する異常に関係している異常指標によって、列挙されるブラウザ画面の例を説明する。用語「異常指標」は、例えば糖尿病に関連した異常のブラウザ画面によるディスプレイに関する。使用者は、例えばマウスクリック又はキーボード選択によって特定の異常指標を選ぶことができる。
【０１２８】
例えば、図５は、脂肪の問題と脂質代謝、他の組織、膵臓、筋肉、並びに肝臓のような様々な生物学的分野を説明する。各々の生物学的分野について、図５に説明されたブラウザは、生物学的分野に指定されうる異常に関係している様々な異常指標を列挙している。特定の糖尿病生理を規定するために、使用者はモデリングのための異常を指示するために特定の異常指標を選択し、そしてその異常についてのパラメーターを製作することができる。
【０１２９】
選ばれた異常の各々のについて、次に使用者は、生理学システムの様々な要素の生理学に関係しているパラメーター値を指定する。図６は、２型糖尿病異常のパラメーターセットに関するユーザ・インタフェース画面の例を説明する。より特に、図６は、筋肉のグルコース取り込み及びリン酸化の生理を修飾するためのパラメーターセットに関するユーザ・インタフェース画面を説明する。コンピュータ・モデルの１の態様において、パラメーターセットは、「シミュレーション・モデル内の対象パラメーターへのアクセスを提供する方法」と題された米国特許番号第６，０６９，６２９号に記載の方法に基づく。ここで、前記文献の記載を本明細書中に援用する。
【０１３０】
図６が説明するように、ユーザ・インタフェース画面は、使用者が代替値セットを平均的な生理学に関係するベースライン値セットに指定することを可能にする。ベースライン値セット及び様々な２型糖尿病異常に関係している代替値セットは、例えば関連する文献を基にする実際の生理学的な値に基づく。コンピュータ・モデルの１の態様において、使用者は、「対象、及びシミュレーション・モデル内の対象に関係しているパラメーター値の管理」と題された米国特許番号第６，０７８，７３９号に記載の方法に従って代替値セットを指定することができる。ここで、前記文献の記載を本明細書中に援用する。図６は、２型糖尿病のパラメーターのためにユーザ・インタフェース画面の１つの例のみを示すが、多くの他のパラメーターが、他の様々な生理学的な要素に関連して可能である。
【０１３１】
よって、使用者は、図５への言及において先に記載されたブラウザ画面を通して２型糖尿病の骨格筋のインシュリン抵抗性に関連する異常を選ぶことができる。すなわち、糖尿病に関する異常を列挙するブラウザ画面は、２型糖尿病の骨格筋のインシュリン抵抗性に関する項目を含む。使用者がそのような項目を選んだ場合、（２型糖尿病ではない健常人に関する）曲線３００は、（２型糖尿病のヒトに関する）曲線３１０を有するコンピュータ・モデルに置換される。もちろん、使用者が、そのような項目の選択を解除した場合、曲線３１０は曲線３００に置換される。
【０１３２】
先に列挙された異常に加えて、パラメーターセット及び値セットが、先に列挙されていない過程に関して作製される可能性がある。糖尿病の病態生理を生み出すのに関与しない多くのシステムが、それらの変化（例えば、胃内容排出）によってそれでもなお影響される。これらのシステムのいくつかは、健常な個体を表す代替パラメーター化を使うことができる。
【０１３３】
先に記載のとおり、糖尿病の生物学的特性のシミュレーションは、異常がパラメトリック変化によって静的に導入される、クロスセクション法でなされる。あるいは、コンピュータ・モデルは、糖尿病の進行を表すことができる。例えば、糖尿病の進行をコンピュータ・モデルに含むある手段は、経時的に導き出された生物学的変数（異常変数）を伴う、以前は特定の値に固定されていた、異常パラメーターを置き換えることができる。新しい異常変数の時間進化は、時間の直接的な関数、他の生物学的若しくは異常変数の代数関数として、又は常微分方程式のような動的な系の方程式を介して指定されることができる。異常変数が経時的に変わるので、病気の進行がモデル化されうる。例えば、骨格筋のＧＬＵＴ４の移行におけるインシュリン感受性を指定するパラメーターは、経時的に減少させられる。コンピュータ・モデルにおける糖尿病の進行の表示は、例えば最終的に糖尿病の患者となる肥満の患者の、肥満のインシュリン抵抗性患者への、健常人の進行を研究するために使用することができる。同様に、薬剤治療は、糖尿病の進行を調査、予防又は軽減させうる。
【０１３４】
数学的方程式の数値解とコンピュータ・モデルの出力
効果図が先に記載の１組の常微分方程式を規定するので、モデルパラメーターの値と一緒に、いったん生物学的変数の初期値が指定されれば、方程式は、標準的なアルゴリズムを使用したコンピュータによって数的に解かれる。例えば、Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｈ．  Ｐｒｅｓｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｕ
ｍｅｒｉｃａｌ  Ｒｅｃｉｐｅｓ  ｉｎ  Ｃ：  Ｔｈｅ  Ａｒｔ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ，  ２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ  （Ｊａｎｕａｒｙ  １９９３）  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖ．  Ｐｒｅｓｓを参照のこと。筋肉のグルコース取り込み例に説明されるように、当業者は、公的な文献から方程式を導き出し、初期条件を得、パラメーター値を見積もることができる。同様に、他の初期条件及びパラメーター値は、異なる条件下で推定され、そして生物学的症状の時間進化をシミュレートするために使用されうる。
【０１３５】
パラメーターが、刺激及び環境要因、並びに本質的な生物学的性質を指定するために使用されもすることに留意のこと。例えば、モデルパラメーターは、以下の：膵臓のクランプ；グルコース、インシュリン、グルカゴン、ソマトスタチン及びＦＦＡの注入；静中グルコース負荷試験（ＩＶＧＴＴ）；経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）；並びに血漿グルコースのステップに対するインシュリン反応の急性及び定常状態を説明するインシュリン分泌実験を含む、インビボ実験プロトコールをシミュレートするように選ばれる。さらに、モデルパラメーターは、異なる栄養組成を有する食事のような様々な環境的な変化、並びに物理的な活性及び運動の様々なレベルを表すように選ばれる。
【０１３６】
モデルの全生物学的変数の時間進化は、例えば数的シミュレーションの結果として得られる。よって、コンピュータ・モデルは、例えばいずれかの生物学的変数又は１以上の生物学的変数から成る関数を含む出力を提供する。出力は、コンピュータ・モデルを使って実施されたシミュレーションの結果を解釈するために有用である。コンピュータ・モデルは、様々な実験（例えば、グルコース−インシュリン・クランプ、グルコース負荷試験など）、及び臨床測定（例えば、％ＨｂＡ１ｃ、フルクトサミン）をシミュレートするために使用されることができるので、モデルの出力は、そのような実験的及び臨床試験の結果と直接比較されうる。
【０１３７】
モデルは、以下の：血漿グルコース、インシュリン、Ｃペプチド、ＦＦＡ、トリグリセリド、乳酸、グリセロール、アミノ酸、グルカゴン、エピネフリン、筋肉グリコーゲン、肝臓グリコーゲンのような生物学的変数；体重及び体格指数；呼吸商及び基質利用の他の計測値；グリコシル化ヘモグロビン（％ＨｂＡ１ｃ）及びフルクトサミンを含む長期高血糖の臨床指数；基質とエネルギーの収支；並びに筋肉のグルコース取り込み、肝臓のグルコース産生、グルコース処理速度、脂肪分解速度、グリコーゲン合成、及びグリコーゲン分解速度を含む代謝の流速を含む多くの出力を計算するために設定される。出力は、いくつかの一般に使用される単位で示されもする。
【０１３８】
図７〜９は、様々な条件下でのコンピュータ・モデルの出力の例を提供する。図７は、経口グルコース負荷試験に関する計測データに対するモデル結果を比較したグラフを説明する。経口グルコース負荷試験は、シミュレートされたやせの対照、シミュレートされたやせの２型糖尿病患者、及びシミュレートされた肥満の２型糖尿病患者に関する代謝の特徴に基づいてシミュレートされた。検討された患者のシミュレーション時間は、２年だった。計測は、起床直後の一晩の空腹時個体に相当する時間で作製された。モデル結果を、Ｇｒｏｕｐ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｅｎｄｏｃｈｎ．  Ｍｅｔａｂ．，  ７２：９６−１０７  （１９９１）の計測データと比較した。図７で示された結果は、やせ及び肥満の２型糖尿病患者、並びに対照の経口グルコース負荷試験を正確にシミュレートするモデルの能力を証明した。
【０１３９】
図８Ａ〜Ｈは、３食（５５％の炭水化物、３０％の脂肪、１５％のタンパク質）を消費した肥満の糖尿病患者の２４時間シミュレーションについての出力の例を説明する。全てのモデルの生物学的変数がシミュレートされる一方で、結果は、グルコース（図８Ａ）、インシュリン（図８Ｂ）、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）（図８Ｇ）、糖新生前駆物質：乳酸、アミノ酸、及びグリセロール（図８Ｅ）の循環レベル、並びに肝臓グルコース産生（図８Ｃ）、筋肉のグルコース取り込み（図８Ｄ）、全身の炭水化物、脂肪及びアミノ酸酸化の相対的な貢献（図８Ｈ）のような過程の動態について表す。筋肉及び肝臓グリコーゲン貯蔵プールの拡大及び減少が、示されもする（図８Ｆ）。これら及び他の生物学的変数のシミュレートされた応答は、肥満の２型糖尿病患者において計測されたデータに一致している。例えば、グルコース及びインシュリンの結果は、Ｐａｌｏｎｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．，  ３１８（１９）：  １２３１−１２３９  （１９８８）中に示されたデータと比較することができる。
【０１４０】
コンピュータ・モデルが治療上の処置をシミュレートすることができることに留意のこと。例えば、治療は、その組織に対する治療の影響を表す、適切な組織のパラメーターセットを修飾することによって静的な様式でモデル化されうる。あるいは、治療上の処置は、使用者が、例えば時間依存性の（及び／又は周期的な）様式での治療のデリバリーを指定することを可能にすることによって動的な様式でモデル化されうる。これを行うために、コンピュータ・モデルは、様々な治療上のクラス（例えば、注射可能なインシュリン、インシュリン分泌エンハンサー、及び／又はインシュリン増感剤）の薬物動態学的表示、並びにどのようにこれらの治療上の処置が動的な様式で様々な組織と相互作用することができるかを含む。
【０１４１】
図９は、経口グルコース負荷試験についてのモデル結果の例を表すグラフを説明する。図９で示されたグラフは、筋肉インシュリン増感剤又は膵臓のグルコース誘発インシュリン分泌エンハンサーによる治療に続くシミュレートされた肥満の２型糖尿病患者に基づく。経口グルコース負荷試験を、２の理論的な診療のあり又はなしの肥満の糖尿病患者においてシミュレートされた。一方のシミュレートされた患者は、筋肉インシュリン増感剤を受け、これに対し、他方は膵臓のグルコース誘発インシュリン分泌エンハンサーを受けた。シミュレートされた食後のグルコース可動域は、これらの理論的な薬剤の潜在的な有効性を示すシミュレートされた糖尿病患者対照に比べて、処置された患者で非常に低かった。
【０１４２】
コンピュータ・モデルは、それらの異常が様々な程度の重症度を有する、様々な組み合わせの異常を組み合わせることによって、使用者が種々の糖尿病、及び前糖尿病の患者をシミュレートすることを可能にする。これは、異質であるところの２型糖尿病集団のより有効なモデリングを可能にする。すなわち、糖尿病は、そのいくつかが臨床的に見分けることができる広範囲の損傷を有する。さらに、臨床的に類似した糖尿病患者が、異なる異常の組み合わせを使うことによってモデル化されうるそれらの生理における違いを有可能性がある。その結果、コンピュータ・モデルは、２型糖尿病の実際の患者集団をより理解及び分類するため、並びに薬物ターゲットが患者の特定のクラスに最もよく作用するか予想し、それによって臨床試験及びターゲット優先順位の設計を改善するために使用されうる。
【０１４３】
要するに、コンピュータ・モデルは、研究者が、例えば以下の：（１）２型糖尿病における高血糖の動態をシミュレートすること、（２）主要な代謝経路及びそれらの経路の中及びその間のフィードバックを視覚化すること、（３）２型糖尿病の代謝及び生理のより一層の理解を得ること、（４）２型糖尿病及び正常な代謝についての仮説を調査及び試験すること、（５）潜在的な治療ターゲットを確認し、そして優先させること、（６）患者タイプ及び様々な診療に対するそれらの応答を特定すること、（７）２型糖尿病に関連する知識及びデータを体系化することを可能にしうる。
【０１４４】
コンピュータ・モデルの検証
一般に、コンピュータ・モデルは、それらができる限り厳密に表す生物学的症状とそっくりに作用すべきである。よって、コンピュータ・モデルの応答を、生物学的応答に対して検証されうる。コンピュータ・モデルは、例えばモデル化された生物学的症状の基準パターンを使って得られたインビトロ及びインビボのデータを用いて検証されうる。コンピュータ・モデルの検証方法は、２００１年５月１７日出願の出願番号第６０／２９２，１７５号の「コンピュータ・ベースのモデルの開発、分析、及び検証」と題された同時係属出願に記載されている。
【０１４５】
糖尿病コンピュータ・モデルにより生み出された糖尿病患者は、コンピュータ・モデルに対する以下の試験：一晩の空腹時のグルコース濃度、食後のグルコース濃度、２４時間の空腹に対する代謝の応答、経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）、静中グルコース負荷試験（ＩＶＧＴＴ）、正常血糖性−高インシュリン性クランプ、高血糖性クランプ、平均的な普段の挙動を実行することによって検証されうる。糖尿病のコンピュータ・モデルは、得られたシミュレートされた生物学的特性が細胞若しくは糖尿病の動物モデル全体又は糖尿病患者から得られた対応する生物学的特性と実質的に一致する場合、有効なモデルと考えることができる。本明細書中に使用されるとき、用語「実質的に一致した」は、生物学的特性が同一でなければならないことを意味するわけではない。用語「実質的に一致した」は、例えば類似しているが、しかし異なる絶対値ではない相対的な変化である。図７は、グルコース負荷試験の後のグルコースから得られた対応する生物学的特性と「実質的に一致した」モデル・シミュレーション結果の例を表す。表１は、一晩の空腹後の非糖尿病患者及び糖尿病患者において評価されうる応答についての値を一覧にする。糖尿病コンピュータ・モデルの検証の１つの手段は、モデルが非糖尿病患者と糖尿病患者についての表１にあるものと実質的に一致する結果を生じることを確認することであろう。本技術分野において糖尿病に関する理解が発展するように、コンピュータ・モデルが検証される応答が修飾されうる。
【０１４６】
【表１】
2009187588.tif 000026
【０１４７】
表２は、非糖尿病患者と糖尿病患者において評価されうる食後応答についての値を一覧にする。糖尿病コンピュータ・モデルの他の検証手段は、モデルが、非糖尿病患者と糖尿病患者についての表２にあるものと実質的に一致した結果を生じることを実証することであろう。本技術分野において糖尿病に関する理解が発展するように、コンピュータ・モデルが検証される応答が修飾されうる。
【０１４８】
【表２】
2009187588.tif 000027
【０１４９】
表３は、非糖尿病患者と糖尿病患者において応答を得るために使用されることができる他の試験を一覧にする。糖尿病コンピュータ・モデルのさらに他の検証手段は、モデルが、非糖尿病患者と糖尿病患者について表３にあるものと実質的に一致した結果を生じることを実証することであろう。本技術分野において糖尿病に関する理解が発展するように、コンピュータ・モデルが検証される応答が修飾されうる。
【０１５０】
【表３】
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【０１５１】
本発明の様々な態様が先に記載された一方で、それらが例示のためだけであって、制限するために提供されたわけではないことは理解されるべきである。よって、本発明の広がり及び範囲は、先に記載された態様のいずれによっても制限されるべきではなく、以下の請求項及びそれらの同等物のみに従って規定されるべきである。
【０１５２】
あらゆる当業者が本発明を作製するか又は使用することを可能にするために、先の態様の記載が提供される。本発明はその態様への言及によって特に示されて、そして説明される一方で、形態及び詳細の様々な変更が、本発明の本質及び範囲から逸脱することなくそこに加えられうることが、当業者によって理解されるであろう。
【０１５３】
例えば、コンピュータシステムの特定の態様が先に記載されるが、他の態様が可能である。そのようなコンピュータシステムの態様は、例えばネットワーク化されるか又は分散型コンピュータシステムであるかもしれない。
【０１５４】
付録Ａ
【０１５５】
【化１１】
2009187588.tif 000029
【０１５６】
【化１２】
2009187588.tif 000030
【０１５７】
【化１３】
2009187588.tif 000031
【０１５８】
【化１４】
2009187588.tif 000032
【０１５９】
【化１５】
2009187588.tif 000033
【０１６０】
【化１６】
2009187588.tif 000034
【０１６１】
【化１７】
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【０１６２】
【化１８】
2009187588.tif 000036
【０１６３】
【化１９】
2009187588.tif 000037
【０１６４】
【化２０】
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【０１６５】
【化２１】
2009187588.tif 000039
【０１６６】
【化２２】
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【０１６７】
【化２３】
2009187588.tif 000041
【０１６８】
【化２４】
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【０１６９】
【化２５】
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【０１７０】
【化２６】
2009187588.tif 000044
【０１７１】
【化２７】
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【０１７２】
【化２８】
2009187588.tif 000046
【０１７３】
【化２９】
2009187588.tif 000047
【０１７４】
【化３０】
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【０１７５】
【化３１】
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【０１７６】
【化３２】
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【０１７７】
【化３３】
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【０１７８】
【化３４】
2009187588.tif 000052
【０１７９】
【化３５】
2009187588.tif 000053
【０１８０】
【化３６】
2009187588.tif 000054
【０１８１】
【化３７】
2009187588.tif 000055
【０１８２】
【化３８】
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【０１８３】
【化３９】
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【０１８４】
【化４０】
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【０１８５】
【化４１】
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【０１８６】
【化４２】
2009187588.tif 000060
【０１８７】
【化４３】
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【０１８８】
【化４４】
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【０１８９】
【化４５】
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【０１９０】
【化４６】
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【０１９１】
【化４７】
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【０１９２】
【化４８】
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【０１９３】
【化４９】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
2009187588.tif 000077
【図１１】
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【図１２】
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