(57)【要約】【課題】  純度の高い含窒素複素環を有するβ−ケトアミド誘導体の粉粒体を安全に且つ操作性よく得る方法を提供する。【解決手段】  含窒素複素環を有するβ−ケトアミド誘導体の製造方法は、下記式（１）【化２】2009280510.tif 000011（式中、Ｒ1は炭素数１〜８のアルキル基を示し、Ｒ2は含窒素複素環式基を示し、Ｒ3は、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、Ｎ−置換カルバモイル基、Ｎ−置換スルファモイル基、Ｎ−アシルアミノ基又はＮ−スルホン酸アシルアミノ基を示す。ｎは１〜５の整数を示す。ｎが２〜５の整数の場合、複数個のＲ3は同一であっても異なっていてもよい）で表される化合物をアルコールと水の混合溶媒を用いて晶析することを特徴とする。この製造方法において、式（１）で表される化合物に対して、アルコールを１〜１０重量倍、水を０．１〜３重量倍用いるのが好ましい。【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
2009280510.tif 000009
（式中、Ｒ1は炭素数１〜８のアルキル基を示し、Ｒ2は含窒素複素環式基を示し、Ｒ3は、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、Ｎ−置換カルバモイル基、Ｎ−置換スルファモイル基、Ｎ−アシルアミノ基又はＮ−スルホン酸アシルアミノ基を示す。ｎは１〜５の整数を示す。ｎが２〜５の整数の場合、複数個のＲ3は同一であっても異なっていてもよい）
で表される化合物をアルコールと水の混合溶媒を用いて晶析することを特徴とする含窒素複素環を有するβ−ケトアミド誘導体の製造方法。
【請求項２】
式（１）で表される化合物に対して、アルコールを１〜１０重量倍、水を０．１〜３重量倍用いる請求項１記載の含窒素複素環を有するβ−ケトアミド誘導体の製造方法。
【請求項３】
アルコールとしてメタノールを用いる請求項１又は２記載の含窒素複素環を有するβ−ケトアミド誘導体の製造方法。
【請求項４】
式（１）において、Ｒ1がｔ−ブチル基、Ｒ2が、５位にアルキル基を有する１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン−３−イル基、Ｒ3がアルコキシ基、ｎ＝１である請求項１〜３の何れかの項に記載の含窒素複素環を有するβ−ケトアミド誘導体の製造方法。
【請求項５】
晶析により、粒径１６ｍｍ以上の塊状物の含有量が１０重量％以下である粉粒体を得る請求項１〜４の何れかの項に記載の含窒素複素環を有するβ−ケトアミド誘導体の製造方法。
【請求項６】
下記式（１）
【化２】
2009280510.tif 000010
（式中、Ｒ1は炭素数１〜８のアルキル基を示し、Ｒ2は含窒素複素環式基を示し、Ｒ3は、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、Ｎ−置換カルバモイル基、Ｎ−置換スルファモイル基、Ｎ−アシルアミノ基又はＮ−スルホン酸アシルアミノ基を示す。ｎは１〜５の整数を示す。ｎが２〜５の整数の場合、複数個のＲ3は同一であっても異なっていてもよい）
で表される化合物の粉粒体であって、該粉粒体中に含まれる残存溶媒量が２重量％以下であることを特徴とする含窒素複素環を有するβ−ケトアミド誘導体の粉粒体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ハロゲン化銀写真感光材料等として有用な含窒素複素環を有するβ−ケトアミド誘導体の製造方法、及び残存溶媒量の少ない含窒素複素環を有するβ−ケトアミド誘導体の粉粒体に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式（１）で示されるようなα位に含窒素複素環式基が結合したβ−ケトアミド誘導体はハロゲン化銀写真感光材料等として有用である。
【化１】
2009280510.tif 000002
（式中、Ｒ1は炭素数１〜８のアルキル基を示し、Ｒ2は窒素原子含有複素環式基を示し、Ｒ3は、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、Ｎ−置換カルバモイル基、Ｎ−アシルアミノ基又はＮ−スルホン酸アシルアミノ基を示す。ｎは１〜５の整数を示す。ｎが２〜５の整数の場合、複数個のＲ3は同一であっても異なっていてもよい）
【０００３】
この化合物の製造法として、特開２００６−１６９１３２号公報には、ベンゼン環に塩素原子が結合している対応する化合物をアルキルアミンと金属化合物触媒の存在下で接触水素還元する方法が開示されている。この文献には、反応液に水を加えて塩を除去し、有機層を濃縮した後、残渣にヘプタンを加えて再結晶することにより目的化合物を得る例が記載されている。しかし、ヘプタンは引火点が低いので、固体を取り出す際には、遠心分離機などの装置に特別の安全対策を施す必要がある。また、ヘプタンを含んだ湿結晶を乾燥する際、事前に湿結晶の粉砕作業が必要である。さらに、乾燥中、固体表面が一部ヘプタンに溶解し、固体同士が付着するため、粒径や形状が不均一となり、大きな塊状のものが混じったものが得られる。そのため、感光材料等として利用する際には、粉砕や分級作業などの煩雑な作業が必要となる。また、ヘプタンから晶析又は再結晶して得られる固体を乾燥しても溶媒を完全に除去することができないという問題もある。
【０００４】
なお、上記文献には、前記式（１）と類似した構造を有する化合物［式（１）におけるＲ1をアリール基に置き換えた化合物］につき、メタノールから再結晶することにより生成物を単離する例が記載されている。しかしながら、本発明者らの検討によれば、前記式（１）で表される化合物をメタノールから晶析又は再結晶する場合には、析出した結晶が固まってシャーベット状となり、撹拌不能となるため、該方法は実用的な方法とは言い難い。
【０００５】
【特許文献１】特開２００６−１６９１３２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、本発明の目的は、純度の高い含窒素複素環を有するβ−ケトアミド誘導体の粉粒体を安全に且つ操作性よく得る方法を提供することにある。本発明の他の目的は、粒径及び形状が均一な粉粒状の含窒素複素環を有するβ−ケトアミド誘導体を工業的に効率よく得る方法を提供することにある。本発明のさらに他の目的は、残存溶媒量の極めて少ない含窒素複素環を有するβ−ケトアミド誘導体の粉粒体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、前記目的を達成するために鋭意検討を重ねた結果、α位に含窒素複素環式基が結合したβ−ケトアミド誘導体をアルコールと水との混合溶媒を用いて晶析すると、粒径及び形状が均一で残存溶媒量の極めて少ない粉粒体を、安全に操作性よく、工業的に効率よく製造できることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、下記式（１）
【化２】
2009280510.tif 000003
（式中、Ｒ1は炭素数１〜８のアルキル基を示し、Ｒ2は含窒素複素環式基を示し、Ｒ3は、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、Ｎ−置換カルバモイル基、Ｎ−置換スルファモイル基、Ｎ−アシルアミノ基又はＮ−スルホン酸アシルアミノ基を示す。ｎは１〜５の整数を示す。ｎが２〜５の整数の場合、複数個のＲ3は同一であっても異なっていてもよい）
で表される化合物をアルコールと水の混合溶媒を用いて晶析することを特徴とする含窒素複素環を有するβ−ケトアミド誘導体の製造方法を提供する。
【０００９】
この製造方法において、式（１）で表される化合物に対して、アルコールを１〜１０重量倍、水を０．１〜３重量倍用いるのが好ましい。また、アルコールとしてメタノールを用いるのが好ましい。式（１）で表される化合物の好ましい例として、Ｒ1がｔ−ブチル基、Ｒ2が、５位にアルキル基を有する１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン−３−イル基、Ｒ3がアルコキシ基、ｎ＝１である化合物が挙げられる。
【００１０】
この製造方法では、晶析により、粒径１６ｍｍ以上の塊状物の含有量が１０重量％以下である粉粒体を得ることができる。
【００１１】
本発明は、また、下記式（１）
【化３】
2009280510.tif 000004
（式中、Ｒ1は炭素数１〜８のアルキル基を示し、Ｒ2は含窒素複素環式基を示し、Ｒ3は、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、Ｎ−置換カルバモイル基、Ｎ−置換スルファモイル基、Ｎ−アシルアミノ基又はＮ−スルホン酸アシルアミノ基を示す。ｎは１〜５の整数を示す。ｎが２〜５の整数の場合、複数個のＲ3は同一であっても異なっていてもよい）
で表される化合物の粉粒体であって、該粉粒体中に含まれる残存溶媒量が２重量％以下であることを特徴とする含窒素複素環を有するβ−ケトアミド誘導体の粉粒体を提供する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、純度の高い含窒素複素環を有するβ−ケトアミド誘導体を安全に且つ操作性よく得ることができる。また、粒径及び形状が均一な粉粒状の含窒素複素環を有するβ−ケトアミド誘導体を工業的に効率よく製造できる。さらに、本発明によれば、残存溶媒量の極めて少ない含窒素複素環を有するβ−ケトアミド誘導体の粉粒体が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明では、前記式（１）で表される化合物をアルコールと水の混合溶媒を用いて晶析する。式（１）中、Ｒ1は炭素数１〜８のアルキル基を示し、Ｒ2は含窒素複素環式基を示し、Ｒ3は、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、Ｎ−置換カルバモイル基、Ｎ−置換スルファモイル基、Ｎ−アシルアミノ基又はＮ−スルホン酸アシルアミノ基を示す。ｎは１〜５の整数を示す。ｎが２〜５の整数の場合、複数個のＲ3は同一であっても異なっていてもよい。
【００１４】
Ｒ1における炭素数１〜８のアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基等の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基が挙げられる。Ｒ1としては、炭素数２〜６のアルキル基が好ましく、特にｔ−ブチル基が好ましい。
【００１５】
前記炭素数１〜８のアルキル基は、官能基等で置換されていてもよい。官能基等としては、例えば、水酸基、オキソ基、アシル基、アミノ基、シアノ基、ハロゲン原子などが挙げられる。
【００１６】
Ｒ2における含窒素複素環式基としては、例えば、下記式（ａ）〜（ｊ）で表される基が挙げられる。
【化４】
2009280510.tif 000005
【００１７】
上記式中、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33，Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-10アルキル基、アラルキル基、アリール基、Ｃ1-10アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アリールオキシ基、Ｃ1-10アルコキシ−カルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アシルアミノ基又はＮ−置換カルバモイル基を示す。
【００１８】
前記Ｃ1-10アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル基等の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基が挙げられる。アラルキル基としては、例えば、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、トリチル基等が挙げられる。アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル基等が挙げられる。Ｃ1-10アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロピルオキシ、ブトキシ、イソブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、オクチルオキシ、デシルオキシ基等が挙げられる。アラルキルオキシ基としては、例えば、ベンジルオキシ基等が挙げられる。アリールオキシ基としては、例えば、フェノキシ、ナフチルオキシ基等が挙げられる。Ｃ1-10アルコキシ−カルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル基等が挙げられる。アラルキルオキシカルボニル基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。アリールオキシカルボニル基としては、例えば、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル基等が挙げられる。アシルアミノ基としては、例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノ、４−メトキシベンゾイルアミノ基等の炭素数１〜１０程度のアシルアミノ基が挙げられる。Ｎ−置換カルバモイル基としては、例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル基等が挙げられる。
【００１９】
Ｒ2における含窒素複素環式基としては、特に、式（ａ）で表される基（５位に置換基を有していてもよい１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン−３−イル基）が好ましい。式（ａ）におけるＲ11、Ｒ12としては、同一又は異なって、水素原子又は炭素数１〜１０のアルキル基であるのが好ましい。特に、Ｒ11及びＲ12のうち少なくとも一方が炭素数１〜１０のアルキル基であるのが好ましい。
【００２０】
Ｒ3におけるアルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブトキシ、イソブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、オクチルオキシ、デシルオキシ、ドデシルオキシ、テトラデシルオキシ、ヘキサデシルオキシ、オクタデシルオキシ、イコシルオキシ、ドコシルオキシ基等の炭素数１〜２５程度の直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基が挙げられる。なかでも、炭素数８〜２０の直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基が好ましい。前記アルコキシ基は置換基を有していてもよい。置換基を有するアルコキシ基として、例えば、２−エトキシエチルオキシ基等のアルコキシアルキルオキシ基；ドデシルオキシカルボニルメチルオキシ基、１−ドデシルオキシペンチルオキシ基などのアルコキシカルボニルアルキルオキシ基；Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−オクチルカルバモイルメチルオキシ基等のＮ−置換カルバモイルアルキルオキシ基等が挙げられる。
【００２１】
Ｒ3におけるアリールオキシ基としては、例えば、フェノキシ基、２，４−ジ−ｔ−ペンチルフェニルオキシ基、４−ｔ−オクチルフェニルオキシ基、３−ペンタデシルフェニルオキシ基、４−ドデシルオキシフェニルオキシ基などが挙げられる。Ｒ3におけるアルコキシカルボニルオキシ基としては、オクチルオキシカルボニルオキシ基、ドデシルオキシカルボニルオキシ基、テトラデシルオキシカルボニルオキシ基などのＣ1-20アルコキシ−カルボニルオキシ基等が挙げられる。
【００２２】
Ｒ3におけるＮ−置換カルバモイル基としては、例えば、Ｎ−ドデシルカルバモイル基、Ｎ−テトラデカノイルカルバモイル基、Ｎ−（４−エトキシブチルスルホニル）カルバモイル基などが挙げられる。Ｒ3におけるＮ−置換スルファモイル基としては、例えば、Ｎ−ドデシルスルファモイル基、Ｎ−テトラデカノイルスルファモイル基などが挙げられる。Ｒ3におけるＮ−アシルアミノ基としては、例えば、Ｎ−ｉ−オクタデカノイルアミノ基、Ｎ−ヘキサデカノイルアミノ基、Ｎ−（２−（２，５−ジ−ｔ−ブチルフェニルオキシ）プロピオニルアミノ基などが挙げられる。Ｒ3におけるＮ−スルホン酸アシルアミノ基としては、例えば、Ｎ−ドデシルスルホニルアミノ基、Ｎ−ヘキサデシルスルホニルアミノ基などが挙げられる。
【００２３】
ｎは、好ましくは、１又は２である。
【００２４】
式（１）で表される化合物のなかでも、特に、下記式（２）で表される化合物が好ましい。
【化５】
2009280510.tif 000006
【００２５】
上記式中、Ｒ1は前記に同じである。Ｒ111、Ｒ121は、同一又は異なって、水素原子又は炭素数１〜１０のアルキル基を示す。Ｒ4は炭素数１〜３０のアルキル基を示す。
【００２６】
Ｒ111、Ｒ121における炭素数１〜１０のアルキル基としては、前記Ｒ11、Ｒ12におけるＣ1-10アルキル基と同様のものが挙げられる。Ｒ111及びＲ121のうち少なくとも一方が炭素数１〜１０のアルキル基であるのが好ましい。特に、Ｒ111が水素原子で、Ｒ121が炭素数１〜１０のアルキル基（とりわけ炭素数２〜８のアルキル基）であるのが好ましい。Ｒ4としては、特に、炭素数８〜２０のアルキル基が好ましい。
【００２７】
式（１）で表される化合物は、特開２００６−１６９１３２号公報に記載の方法により、対応するベンゼン環に塩素原子を有する化合物を還元することにより製造できる。還元反応が完了した後、触媒や生成した塩を濾過や水洗浄などの方法により除去し、反応溶媒を留去した濃縮物を晶析に付すことができる。
【００２８】
本発明では、晶析溶媒として、アルコールと水とを用いる。アルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、tert−ブタノール、ペンタノール等の脂肪族アルコールを使用できる。これらは、単独で又は２種以上を組み合わせて使用できる。アルコールとしては、水との混和性の点で、炭素数１〜４の脂肪族アルコールがより好ましく、メタノールが特に好ましい。
【００２９】
使用するアルコールの量は、式（１）で表される化合物に対して１〜１０重量倍が好ましい。アルコールの量が少なすぎるとスラリーの撹拌が困難になりやすく、逆に多すぎると歩留まりが低下する傾向となる。
【００３０】
水の使用量は、式（１）で表される化合物に対して０．１〜３重量倍が好ましく、０．５〜２重量倍がより好ましい。水の量が少なすぎると固体の析出に伴って液の撹拌性が低下しやすく、逆に水の量が多すぎると生産性が低下する。
【００３１】
晶析温度は０〜５０℃の範囲が好ましく、０〜４０℃の範囲がより好ましい。５０℃以上の温度では固体が析出しにくい。本発明の好ましい態様では、３０〜５０℃の式（１）で表される化合物を含む溶液を０〜２５℃程度の温度まで冷却することにより行う。
【００３２】
晶析操作としては、式（１）で表される化合物を含む被処理物（前記濃縮物等）をアルコールと水の混合溶媒に加温下で溶解した後、冷却して、式（１）で表される化合物を析出させる方法をとってもよいが、式（１）で表される化合物を含む被処理物（前記濃縮物等）をアルコールに加温下で溶解してアルコール溶液を調製した後、該溶液を冷却する過程で（例えば、結晶が析出しはじめた時点で）、水を添加する方法が好ましい。
【００３３】
後者の方法の場合、水は連続的、間欠的、一括等の方法より添加することができる。式（１）で表される化合物のアルコール溶液を、均一な溶液になるまで加熱した後、冷却する途中で水を添加すると、粒径及び形状の均一性が極めて高い粉粒状の固体が析出する。
【００３４】
また、式（１）で表される化合物を含む被処理物（前記濃縮物等）をアルコールと水の混合溶媒に溶解した後、溶媒（特に、アルコール）を適宜な量、留去することにより、式（１）で表される化合物を析出させてもよい。
【００３５】
晶析の際には、必要に応じて、式（１）で表される化合物の結晶（固体）を種晶として加えてもよい。種晶として加える式（１）で表される化合物の量は、溶解している式（１）で表される化合物の量に対して、０．０１〜１０重量％程度が好ましい。
【００３６】
析出槽の気相部は窒素、アルゴンなどの不活性ガスで置換していてもよい。
【００３７】
なお、晶析には、必要に応じて、晶析を妨げない範囲で、アルコール及び水以外の溶媒を共存させてもよい。例えば、ヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、アセトン、ブタノンなどのケトン類、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類、アセトニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類などが挙げられる。これらの溶媒は単独で又は２種以上を組み合わせて使用できる。アルコール及び水以外の溶媒の使用量は、全溶媒量に対して、例えば、３０重量％以下、好ましくは２０重量％以下、さらに好ましくは１０重量％以下である。
【００３８】
上記の方法により析出した固体［式（１）で表される化合物］は、濾過や沈降、遠心分離などの周知の固液分離操作により分取することができる。続いて、固体を固体の融点以下の温度で加熱して固体に付着した溶媒を留去することにより、純度の高い式（１）で表される化合物の粉粒体を得ることができる。
【００３９】
本発明の方法によれば、粒径や形状が均一で、しかも残存溶媒量の極めて少ない粉粒状の含窒素複素環を有するβ−ケトアミド誘導体が得られる。例えば、粒径１６ｍｍ以上の塊状物の含有量が１０重量％以下（より好ましくは６重量％以下、さらに好ましくは１重量％以下）である粉粒体を得ることができる。そのため、利用に際して、粉砕や分級等の煩雑な作業を特に必要としない。また、残存溶媒量が２重量％以下（特に、１重量％以下）である粉粒体を得ることができる。このような粉粒体は、安全性、取扱性、利用性に優れるとともに、化合物本来の機能が十全に発揮される。また、本発明の方法によれば、かさ密度が０．１〜０．３ｋｇ／Ｌである粉粒状の含窒素複素環を有するβ−ケトアミド誘導体が得られる。
【００４０】
なお、粉粒体の残存溶媒量は該粉粒体を溶融状態にして減圧乾燥した時の重量減少分を測定することにより求めることができる。より具体的には、粉粒体（Ｗｇ）を６５℃に加熱して溶融状態とし［但し、粉粒体の融点が６５℃以上の場合は、粉粒体の融点〜（粉粒体の融点＋１０℃）の範囲に加熱して溶融状態とし］、１０Ｐａで３時間減圧乾燥したときの重量減少分（ｘｇ）を測定し、下記式により残存溶媒量（重量％）を求めることができる。
残存溶媒量（重量％）＝（ｘ／Ｗ）×１００
【００４１】
前記のように、晶析溶媒としてヘプタンを用いた場合には、針状結晶の微粒子が析出するので、遠心分離機等で濾過を行った際に全体が一つの大きな塊になってしまう。さらに、湿結晶粉砕後の乾燥工程において固体表面が一部ヘプタンに溶解し、固体同士が付着するため、粒径や形状が不均一となった大きな塊状のものが得られる。そのため、感光材料等として利用する際には、粉砕や分級作業などの煩雑な作業が必要となる。また、ヘプタンから晶析又は再結晶して得られる固体は、表面が緻密化しているためか、乾燥しても溶媒を完全に除去することができない。例えば、ヘプタンから晶析又は再結晶して得られる固体を３５℃（融点未満の温度）で２４時間減圧乾燥しても、残存溶媒量は３．７重量％もあり、乾燥時間を延ばしても残存溶媒量はほとんど変わらない。残存溶媒量が多い固体は、人体に対する安全性、火災の防止、化合物本来の機能の保持等の観点から、望ましくない。なお、晶析溶媒としてヘプタンを用いて得られる結晶のかさ密度は０．３５ｋｇ／Ｌ程度である。
【００４２】
また、晶析溶媒としてメタノールを用いた場合には、晶析の途中で、析出した結晶が固まってシャーベット状となり撹拌不能となるため、実用性に欠ける。
【実施例】
【００４３】
以下に、実施例に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。なお、下記式（３）及び（４）中のＣ4Ｈ9はｎ−ブチル基を示し、Ｃ12Ｈ25はｎ−ドデシル基を示す。得られた固体における粒径１６ｍｍ以上の塊状物の含有量は、篩分け（篩目１６ｍｍ）を行い、篩上のもの（径が大きいもの）の重量を測定し、全体の重量に対する比率を算出することにより求めた。また、得られた固体における残存溶媒量は前記方法により求めた（減圧乾燥条件：６５℃、１０Ｐａ、３時間）。
【００４４】
製造例１
下記式に従い、式（３）で表される化合物から式（４）で表される化合物を合成した。
【化６】
2009280510.tif 000007
トルエン１０２０ｇに、式（３）で表される化合物５００ｇ（８４２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン９６ｇ（９４８ｍｍｏｌ）を加えて溶解させた。この溶液を高圧反応器に入れ、５重量％パラジウム炭素触媒２５ｇを加えた。反応容器内の空気を窒素ガスに十分置換した後、水素ガスでさらに置換し、２．０Ｍｐａで反応を開始した。反応終了後、反応液にトルエン５１０ｇと水３００ｇを加えて析出しているトリエチルアミン塩酸塩を溶解した後、触媒を濾別した。濾液に２重量％塩酸水溶液１９１ｇを加え、有機層を抽出し、水２００ｇで２回洗浄を行い、有機層を中性にした。このトルエン溶液中に含まれる式（４）で表される化合物は２０５２ｇ（２４重量％）であった。このトルエン溶液を以下、調製トルエン溶液とする。
【００４５】
実施例１
５００ｍＬの４つ口反応器に撹拌羽根をとりつけ、そこに調製トルエン溶液１００ｇ（式（４）で表される化合物の含量２４ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）を添加した。トルエンが０．３重量％になるまで減圧濃縮を行った。そこにメタノール１２０ｇを添加し、４０℃に加熱してメタノール溶液とした。メタノール溶液を撹拌速度１５０ｒｐｍで撹拌しながら２０℃まで冷却すると２３℃付近から結晶が析出した。さらに１５分撹拌を行うと結晶が成長し、２ｍｍ程の大きさになった。そこに水２４ｇを３０分かけて滴下した。滴下終了後、撹拌速度を５０ｒｐｍにして２０℃で１時間撹拌を行った。その後、０℃〜１０℃に冷却し、３０分撹拌した。結晶を漏斗で濾過し、メタノールと水を等量に混ぜた溶液（３６ｇ）でリンスを行った。３５℃、３０Ｔｏｒｒ（４ｋＰａ）で６時間乾燥させると、式（４）で表される化合物（粉粒状固体）が９４％（２２．４ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）の収率で得られた。析出した固体の顕微鏡写真（×２００）を図１に示す。
得られた粉粒状固体の粒径を調べたところ、粒径１６ｍｍ以上の塊状物の含有量は０．１重量％であった。また、この固体の残存溶媒量は０．２０重量％であり、かさ密度は０．２０ｋｇ／Ｌであった。
【００４６】
実施例２
５００ｍＬの４つ口反応器に撹拌羽根をとりつけ、そこに調製トルエン溶液１００ｇ（式（４）で表される化合物の含量２４ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）を添加した。トルエンが０．３重量％になるまで減圧濃縮を行った。そこにメタノール１２０ｇを添加し、４０℃に加熱してメタノール溶液とした。メタノール溶液を撹拌速度１５０ｒｐｍで撹拌しながら２５℃まで冷却すると３０分後に結晶が析出した。さらに１５分撹拌を行うと結晶が成長し、２ｍｍ程の大きさになった。そこに水２４ｇを３０分かけて滴下した。滴下終了後、撹拌速度を５０ｒｐｍにして２０℃で１時間撹拌を行った。その後、０℃〜１０℃に冷却し、３０分撹拌した。結晶を漏斗で濾過し、メタノールと水を等量に混ぜた溶液（３６ｇ）でリンスを行った。３５℃、３０Ｔｏｒｒ（４ｋＰａ）で６時間乾燥させると、式（４）で表される化合物（粉粒状固体）が９４％（２２．４ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）の収率で得られた。
得られた粉粒状固体の粒径を調べたところ、粒径１６ｍｍ以上の塊状物の含有量は０．１重量％であった。また、この固体の残存溶媒量は０．２０重量％であり、かさ密度は０．１９ｋｇ／Ｌであった。
【００４７】
実施例３
５００ｍＬの４つ口反応器に撹拌羽根をとりつけ、そこに調製トルエン溶液１００ｇ（式（４）で表される化合物の含量２４ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）を添加した。トルエンが８．２重量％になるまで減圧濃縮を行った。そこにメタノール１２０ｇを添加し、４０℃に加熱してメタノール溶液とした。メタノール溶液を撹拌速度１５０ｒｐｍで撹拌しながら２０℃まで冷却すると２３℃付近から結晶が析出した。さらに１５分撹拌を行うと結晶が成長し、２ｍｍ程の大きさになった。そこに水２４ｇを３０分かけて滴下した。滴下終了後、撹拌速度を５０ｒｐｍにして２０℃で１時間撹拌を行った。その後、０℃〜１０℃に冷却し、３０分撹拌した。結晶を漏斗で濾過し、メタノールと水を等量に混ぜた溶液（３６ｇ）でリンスを行った。３５℃、３０Ｔｏｒｒ（４ｋＰａ）で６時間乾燥させると、式（４）で表される化合物（粉粒状固体）が９４％（２２．４ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）の収率で得られた。
得られた粉粒状固体の粒径を調べたところ、粒径１６ｍｍ以上の塊状物の含有量は０．１重量％であった。また、この固体の残存溶媒量は０．１５重量％であり、かさ密度は０．２１ｋｇ／Ｌであった。
【００４８】
実施例４
５００ｍＬの４つ口反応器に撹拌羽根をとりつけ、そこに調製トルエン溶液１００ｇ（式（４）で表される化合物の含量２４ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）を添加した。トルエンが５重量％になるまで減圧濃縮を行った。そこにメタノール１２０ｇを添加し、４０℃に加熱してメタノール溶液とした。そこに水（２４ｇ）を添加すると結晶が析出した後、再度溶解する。この液を撹拌速度１５０ｒｐｍで撹拌しながら２５℃まで冷却するとオイルアウトが起こった。さらに３０分撹拌を行うとオイルの表面から結晶が析出した。撹拌を続けるとオイルの表面から結晶が剥がれ落ち、白い懸濁液になった。その状態で１時間撹拌を行った。その後、０℃〜１０℃に冷却し、３０分撹拌した。結晶を漏斗で濾過し、メタノールと水を等量に混ぜた溶液（３６ｇ）でリンスを行った。３５℃、３０Ｔｏｒｒ（４ｋＰａ）で６時間乾燥させると、式（４）で表される化合物（粉粒状固体）が９４％（２２．６ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）の収率で得られた。
得られた粉粒状固体の粒径を調べたところ、粒径１６ｍｍ以上の塊状物の含有量は４．６重量％であった。また、この固体の残存溶媒量は０．２５重量％であり、かさ密度は０．２３ｋｇ／Ｌであった。
【００４９】
比較例１
５００ｍＬの４つ口反応器に撹拌羽根をとりつけ、そこに調製トルエン溶液１００ｇ（式（４）で表される化合物の含量２４ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）を添加した。トルエンが０．３重量％になるまで減圧濃縮を行った。そこにメタノール１２０ｇを添加し、４０℃に加熱してメタノール溶液とした。メタノール溶液を撹拌速度１５０ｒｐｍで撹拌しながら２０℃まで冷却すると２３℃付近で結晶が析出した。２０℃に達してから２時間撹拌を行うと、結晶が固まり、撹拌不能となった。
【００５０】
製造例２
下記式に従い、式（３）で表される化合物から式（４）で表される化合物を合成した。
【化７】
2009280510.tif 000008
酢酸エチル８６０ｇに、式（３）で表される化合物２１０ｇ（３５４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン５０ｇ（４９４ｍｍｏｌ）を加えて溶解させた。この溶液を高圧反応器に入れ、５重量％パラジウム炭素触媒３０ｇを加えた。反応容器内の空気を窒素ガスに十分置換した後、水素ガスでさらに置換し、０．５Ｍｐａで反応を開始した。反応終了後、反応液に酢酸エチル３００ｇと水１３０ｇを加えて析出しているトリエチルアミン塩酸塩を溶解した後、触媒を濾別した。濾液に２重量％塩酸水溶液１５６ｇを加え、有機層を抽出し、水１５０ｇで数回洗浄し、有機層を中性にした。この酢酸エチル溶液中に含まれる式（４）で表される化合物は１７５ｇ（１５重量％）であった。この酢酸エチル溶液を以下、調製酢酸エチル溶液とする。
【００５１】
実施例５
５００ｍＬの４つ口反応器に撹拌羽根をとりつけ、そこに調製酢酸エチル溶液１５７ｇ（式（４）で表される化合物の含量２４．０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）を添加した。酢酸エチルが５．０重量％になるまで減圧濃縮を行った。そこにメタノール１２０ｇを添加し、４０℃に加熱してメタノール溶液とした。メタノール溶液を撹拌速度１５０ｒｐｍで撹拌しながら２０℃まで冷却すると２３℃付近から結晶が析出した。さらに１０分撹拌を行うと結晶が成長し、２ｍｍ程の大きさになった。そこに水２４ｇを３０分かけて滴下した。滴下終了後、撹拌速度を５０ｒｐｍにして２０℃で１時間撹拌を行った。その後、０℃〜１０℃に冷却を行い、３０分撹拌した。結晶を漏斗で濾過し、メタノールと水を等量に混ぜた溶液（３６ｇ）でリンスを行った。３５℃、３０Ｔｏｒｒ（４ｋＰａ）で６時間乾燥させると、式（４）で表される化合物（粉粒状固体）が９６％（２３．０ｇ、４１．１  ｍｍｏｌ  ）の収率で得られた。
得られた粉粒状固体の粒径を調べたところ、粒径１６ｍｍ以上の塊状物の含有量は０．２重量％であった。また、この固体の残存溶媒量は０．１９重量％であり、かさ密度は０．１９ｋｇ／Ｌであった。
【００５２】
比較例２
５００ｍＬの４つ口反応器に撹拌羽根をとりつけ、そこに調製酢酸エチル溶液１５７ｇ（式（４）で表される化合物の含量２４ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）を添加した。減圧濃縮によって酢酸エチルを除去した。そこにヘプタンを８６ｇ添加し、４０℃に加熱してヘプタン溶液とした。撹拌しながら１時間毎で５℃ずつ冷却していくと１０℃付近から結晶が析出した。さらに５℃まで冷却し、１５時間熟成させた。結晶を漏斗で濾過し、ヘプタン（２９ｇ）でリンスを行った。３５℃、３０Ｔｏｒｒ（４ｋＰａ）で６時間乾燥させると、式（４）で表される化合物（針状結晶と塊状物の混じったもの）が９２％（２２．１ｇ、３９．４  ｍｍｏｌ）の収率で得られた。析出した固体の顕微鏡写真（×２００）を図２に示す。
得られた固体の粒径を調べたところ、粒径１６ｍｍ以上の塊状物の含有量は３０重量％であった。また、この固体の残存溶媒量は３．７重量％であり、かさ密度は０．５６ｋｇ／Ｌであった。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】実施例１で得られた析出固体の顕微鏡写真（×２００）である。
【図２】比較例２で得られた析出固体の顕微鏡写真（×２００）である。
【図１】
2009280510.tif 000012
【図２】
2009280510.tif 000013