(57)【要約】      （修正有）【課題】Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミドの変態１の結晶形態を製造する方法の提供。【解決手段】式Ｉ2009280604.tif 000008で表される化合物の変態２の結晶または変態１と変態２との結晶混合物を、ａ）固体状態で加熱するか、ｂ）懸濁液として調製し、加熱するか、ｃ）イソプロパノールなどの有機溶媒若しくは有機溶媒と水との混合物中に溶解し、加熱して結晶化することにより変態１の結晶形態を得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
変態１または変態１と変態２との混合物で存在しない式Ｉの化合物を、固形状態で５０℃〜１３０℃の温度に加熱することからなる、集光型デバイ−シェラービームおよびＣｕ−Ｋα1−放射線を用いて得られる透過Ｘ線回折パターンにおいて下記の回折角２θ(°)
でのライン：
強い強度のライン：
１６.７０；１８.９０；２３.００；２３.６５；２９.０５
中度の強度のライン：
８.３５；１２.６５；１５.００；１５.３０；１８.３５；２１.２５；２２.１５；２
４.１０；２４.６５；２５.４５；２６.６５；２７.４０；２８.００；２８.３０
を有する式Ｉ  
【化１】
2009280604.tif 000007
で表される化合物の変態１の製造方法。
【請求項２】
変態１または変態１と２との混合物で存在しない式Ｉの化合物を懸濁状態で、４０℃より高い温度に加熱することからなる請求項１記載の式Ｉの化合物の変態１の製造方法。
【請求項３】
４１℃〜１００℃に加熱することからなる請求項２記載の式Ｉの化合物の変態１の製造方法。
【請求項４】
５０℃〜７０℃に加熱することからなる請求項３記載の式Ｉの化合物の変態１の製造方法。
【請求項５】
水性懸濁液が存在する請求項２〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
変態１または変態１と２との混合物で存在しない式Ｉの化合物を有機溶媒または有機溶媒の混合物中に溶解し、次いで４０℃より高い温度で結晶化することからなる請求項１記載の式Ｉの化合物の変態１の製造方法。
【請求項７】
４１℃〜８０℃で結晶化することからなる請求項６記載の式Ｉの化合物の変態１の製造方法。
【請求項８】
５０℃〜７０℃で結晶化することからなる請求項７記載の式Ｉの化合物の変態１の製造方法。
【請求項９】
ａ) 変態１、または変態１と式Ｉの化合物の他の結晶形態との混合物で存在しない式Ｉの化合物を有機溶媒中にまたは有機溶媒と水との混合物中に移し、
ｂ) 得られた混合物を４１℃からその有機溶媒の沸点までの温度に加熱し、
ｃ) 有機溶媒と水が４：１〜０.３：１の比率で存在するように、得られた溶液を水で
希釈するかまたは有機溶媒を留去し、そして
ｄ) ４０℃より高い温度で結晶化を遂行する
ことからなる請求項６〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
得られた溶液を製造工程ｂ）の後にろ過する請求項９記載の方法。
【請求項１１】
使用する有機溶媒がメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、アセトン、メチルエチルケトンまたはそれらの混合物である請求項６〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
製造工程ｂ）による有機溶媒と水との混合物を４０℃〜８５℃の温度に加熱する請求項９〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
製造工程ａ）における有機溶媒対水の比率が１：１〜８：１である請求項９〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
有機溶媒対水の比率が２：１〜６：１である請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
有機溶媒対水の比率が３：１〜５：１である請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
加熱した混合物を０.１μm〜２００μm孔径を有するフィルターでろ過する請求項１０
〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
製造工程ｃ）における有機溶媒対水の比率が２：１〜０.６：１である請求項９〜１６
のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
有機溶媒対水の比率が１.６：１〜０.８：１である請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
結晶化において温度を８３℃〜８５℃から４０℃よりも若干上まで減少させる請求項６〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
有機溶媒がイソプロパノールであり、式Ｉの化合物の溶解中の温度が８５℃であり、１μm孔径のフィルターが使用され、ろ液中のイソプロパノール対水の比率が１.６：１〜０.８：１であり、そして８３℃から４１℃への冷却時に結晶化を行う請求項９記載の方法
。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド（レフルノミド）の結晶形態に関する。
【背景技術】
【０００２】
【化１】
2009280604.tif 000002
で表わされる化合物自体は知られており、レフルノミド（Leflunomide, ＨＷＡ４８６）
とも言われる。それは特許文献１に記載のようにして得ることができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許第４２８４７８６号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、式Ｉの化合物の変態１の結晶形態を製造する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
式Ｉ
【化２】
2009280604.tif 000003
で表される化合物の変態２の結晶または変態１と変態２との結晶混合物を、ａ）固体状態で加熱するか、ｂ）懸濁液として調製し、加熱するか、ｃ）有機溶媒若しくは有機溶媒と水との混合物中に溶解し、加熱して結晶化することにより変態１の結晶形態を得る。
【発明の効果】
【０００６】
本発明の製造方法によれば、式Ｉの化合物の変態１または変態１と変態２との混合物を効果的に変態１へと変換できる。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】Ｃｕ−Ｋα1放射線を用いて記載される表１の化合物の変態２のＸ線回折パターンを示す。
【図２】Ｃｕ−Ｋα1放射線を用いて記載される表１の化合物の変態１のＸ線回折パターンを示す。
【図３】式Ｉの化合物の変態２の赤外スペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明は集光型デバイ−シェラービーム（focusing Debye-Scherrer beam）およびＣｕ−Ｋα1放射線を用いて得られる透過Ｘ線回折パターンにおいて下記の回折角２θ(°)で
のライン：
強い強度のライン：
１０.６５；１４.２０；１４.８０；１６.１０；２１.７０；２３.１５；２４.４０；
２４.８５；２５.５０；２５.８５；２６.９０；２９.８５
中度の強度のライン：
７.４０；９.８０；１３.１０；１５.４５；１６.８０；２０.７０；２１.４５；２２.８０；２３.８５；２７.２５；２８.９５
を有する式Ｉ
【化３】
2009280604.tif 000004
で表される化合物の新規な易溶性結晶形態（変態２）にも関する。
【０００９】
Ｃｕ−Ｋα1放射線を用いて記録される変態２のＸ線回折パターンは図１に示されてい
る。このパターンはStoe社（ダルムシュタット、ドイツ）製のＳＴＡＤＩＰの２円型回折計またはSiemens社製のコンピュタ支援単結晶回折計Ｒ３ ｍ／Ｖ（使用放射線：ＭｏＫα）を用いて記録された。
【００１０】
赤外分光光度計を用いて記録される式Ｉの化合物の変態２(ＫＢｒ ３００mg中１mg）の赤外スペクトルは下記の主要バンド（単位cm-1）：
１３２１           １４８１           ６７２          ３２０１
１６０７           ３３５５           ７６３          ７０１
１１０９           １２６４           ９０８          ９４８
１０６５           １３８４           ７５４          ５１１
１５３６           １３６１           ５９２          ７３３
１６６３           ８５２             ４２７          ９６０
１２４１           １０１４           ３１１１        １７７９
１４１０           ３２９７           ３０６５        １８１１
１１６０           ８７７             ３２２１        ４８４
１６９１           ９４０             ９７４          ３４４２
８３１             ３２７４           ３１２９        ３４３４
１１８８           ８９４             ６２８
を示す。
上述の波数は上昇する強度の順に配置されている。さらに実施例１による式Ｉの化合物の変態２の赤外スペクトルは図３に示されており、％で表示されている透過率は縦座標に
、そしてcm-1で表示されている波数は横座標に沿って記載されている。
【００１１】
式Ｉの化合物は空間群Ｐ２1／ｃに単位格子中８分子を有して変態２として結晶化する
。式Ｉの化合物の分子は、個々の分子から１つの−Ｃ＝Ｏ．．．ＮＨ水素架橋結合（２.
９３８Å）の形成により生じ、その２個の分子レベルは互いに事実上垂直（９１.２℃）
である二量体として存在する。これらの２分子は非常に異なる配座を有する。中心のカルボニル基に関してその５員環および６員環により作られる各角度はそれぞれ５.４℃と２.１℃および２３.４℃と２３.１℃である。後者のねじりの角がその２分子間の水素架橋結合を可能にする立体の前提条件を生み出す。
【００１２】
式Ｉの化合物は、例えばトルエンからの再結晶により製造される結晶は結晶変態１として得られる。変態１のＸ線回折パターン（Ｃｕ−Ｋα1放射線）は図２に示されており、
下記の回折角２θ(°)での特徴的ライン：
強い強度のライン：
１６.７０；１８.９０；２３.００；２３.６５；２９.０５
中度の強度のライン：
８.３５；１２.６５；１５.００；１５.３０；１８.３５；２１.２５；２２.１５；２
４.１０；２４.６５；２５.４５；２６.６５；２７.４０；２８.００；２８.３０
を有する。
【００１３】
式Ｉの化合物は空間群Ｐ２1／ｃに単位格子中４分子を有して変態１として結晶化する
。その分子は本質的に平面である。それらの平面な原子基間の角度は２.４℃より小さい
。それらの分子は結晶中に柱状に配置されている。それらの分子は互いに隣接して柱状に存在し、逆平行状態で配置されている。極めて弱い水素架橋結合が結晶中で各二量体を結合させている（ＮＨ．．．Ｎ：３.１４４４Å）。Ｃ＝Ｏ基はいずれの水素架橋結合にも
関与しない。
【００１４】
さらにＸ線回折パターンにより両変態含有混合物中における変態２の量を測定することができる。変態１の２θ＝８.３５°でのラインおよび変態２の２θ＝１６.１°でのラインは定量測定に適している。ピークの高さの比率を計算しそしてその変態の含量に相関させると、検量線が得られる。この方法の検出の限界は、変態１含有結晶中の変態２約０.
３％である。
変態２は変態１よりも水溶解性が優れている。３７℃で変態２は３８mg／Ｌが溶解可能であるが、一方変態１は２５mg／Ｌが溶液になることができる。さらに変態２は−１５℃〜＋４０℃好ましくは２０℃〜４０℃で安定であり、変態１に変換されない。
【００１５】
式Ｉの化合物の本発明による変態２は、例えば式Ｉの化合物の変態１または変態１と変態２との混合物の結晶懸濁液を溶媒中で約１０℃〜４０℃、好ましくは１５℃〜３０℃、特に好ましくは２０℃〜２５℃の温度に加熱することにより得られる。その製造比率は本質的には温度による。式Ｉの化合物の可溶性が乏しい溶媒が有利である。例えば水または（Ｃ1〜Ｃ4）アルコール例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールまたはイソブタノールおよび／またはケトン例えばアセトンまたはメチルエチルケトンを含有する水溶液を使用することができる。原則として、この加熱は水性懸濁液中で、好都合には撹拌または振盪しながら遂行する。この加熱処理は、変態１が完全に変態２に変換するまで遂行する。
変態１の変態２への完全変換は温度に左右され、そして原則として２０℃では３６時間〜６５時間好ましくは４０時間〜６０時間かかる。その反応は処理中に採取する試料を用いてＸ線回折またはＩＲ分光測定によりモニターする。
【００１６】
式Ｉの化合物の変態２のさらに別の製造方法は、変態Iまたは変態１と２の混合物を溶
媒中に溶解し、次いでその溶液を約−５℃〜−２５℃の温度に急冷することからなる。適当な溶媒は例えば水に混和性の溶媒例えば（Ｃ1〜Ｃ4）アルコール並びにケトン例えばアセトンまたはメチルエチルケトン、または他の溶媒例えば酢酸エチル、トルエンもしくはジクロロメタンである。この溶解法は２０℃〜２５℃の室温またはその溶媒の沸点までの高められた温度で、大気圧または超大気圧または減圧の下で実施する。得られた溶液は、必要により、レフルノミドから未溶解の成分または結晶を完全に分離するためにろ過する。次いでそのろ過した溶液を変態２の結晶だけが生成するように迅速に冷却する。適当な冷却操作は、例えば−１５℃に冷却した容器中にそのろ過溶液を導入するか、または−１０℃に冷却した空間中にろ過溶液を噴霧するか、または真空凝縮状態下で溶液を冷却することからなる。好ましい方法は式Ｉの化合物をメタノール中に導入し、溶解操作を大気圧または減圧下でメタノールの沸点において行い、次いでその熱溶液をろ過し、そしてそのろ過溶液を−１５℃に冷却した容器に移し、その際その移動は得られた結晶懸濁液の温度が−１０℃より高くならないようにゆっくり行うことからなる。次いで沈殿した結晶をメタノールで数回洗浄し、減圧下で乾燥する。この結晶化は変態２の結晶を植え付けずに、または好ましくは変態２の結晶を植え付けることにより遂行することができる。植え付けは冷却した容器中で行う。種物質の量はその溶液の量に左右され、当業者ならば容易に決めることができる。前記の各方法はまた、変態１と２を含有する混合物を式Ｉの化合物の本質的に純粋な変態２に変換するのにも適している。
【００１７】
しかし、本発明はまた変態１での式Ｉの化合物を製造する新規方法にも関する。この新規方法により、変態１と２を含有する混合物を特に変態１に変換することも可能である。このためには、例えば変態２または変態１と２との混合物の結晶を溶媒中に溶解する。適当な溶媒は例えば水に混和性の溶媒例えば（Ｃ1〜Ｃ4）アルコール例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールまたはイソブタノール、特にイソプロパノール並びにケトン例えばアセトンまたはメチルエチルケトンである。有機溶媒と水との混合物、例えば約４０％〜９０％のイソプロパノールを含有する混合物も有用であることが分かった。この溶解法は各溶媒の沸点までの高められた温度で遂行するのが好ましい。その熱溶液は、式Ｉの化合物が完全に溶解するようにしばらくの間沸点に保持する。次いでろ過した溶液を、変態１の結晶だけが生成するようにゆっくり冷却する。冷却は２０℃〜−１０℃、好ましくは１０℃〜−５℃、特に好ましくは１０℃〜５℃の最終温度で行うのが好ましい。結晶を完全に分離し、イソプロパノール次いで水で洗浄する。その物質を高められた温度、好ましくは６０℃で減圧または大気圧の下で乾燥する。
【００１８】
好ましい方法は化合物１を８０％イソプロパノール中にイソプロパノールの沸点において大気圧または減圧の下で溶解し、次いでその熱溶液を、結晶化が４０℃より高い温度、好ましくは４０℃〜８５℃、特に好ましくは４５℃〜８０℃、最も好ましくは５０℃〜７０℃で行われるようにゆっくり冷却することからなる。次いで沈殿した結晶をイソプロパノールで数回洗浄し、減圧下で乾燥する。この結晶化は変態１の結晶を植え付けずに、または好ましくは変態１の結晶の存在下で遂行することができる。この存在させる結晶は、式Ｉの化合物を含有する溶液中に種晶を植え付けることにより導入される。種晶の植え付けは種々の温度で数回実施することができるであろう。種物質の量はその溶液の量によるが、当業者ならば容易に決めることができる。
【００１９】
変態１での式Ｉの化合物を製造する特に好ましい方法は、
ａ) 変態１、または変態１と式Ｉの化合物の他の結晶形態との混合物で存在しない式Ｉの化合物を有機溶媒または有機溶媒と水との混合物中に移し、
ｂ) 得られた混合物を４１℃からその有機溶媒の沸点までの温度に加熱し、
ｃ) 有機溶媒と水が４：１〜０.３：１の比率で存在するように、得られた溶液を水で希
釈するかまたは有機溶媒を留去し、そして
ｄ) ４０℃より高い温度で結晶化を遂行する
ことからなる。
得られた溶液を製造工程ｂ）の後にろ過するのが好ましい。
【００２０】
特に好ましい方法により、変態１と２を含有する混合物を特に変態１に変換することもまた可能である。このためには変態２または変態１と２との混合物の結晶を有機溶媒と水を含有する混合物中に溶解する。適当な溶媒は例えば水に混和性の溶媒例えば（Ｃ1〜Ｃ4）アルコール例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール並びにケトン例えばアセトンまたはメチルエチルケトンである。
【００２１】
有利な混合物は有機溶媒と水を１：１〜８：１、好ましくは２：１〜６：１、特に好ましくは３：１〜５：１の比率で含有する。
この溶液の製造は、高められた温度、特に４１℃から各溶媒の沸点までの温度で行うのが好ましい。その加熱した溶液は、例えば、式Ｉの化合物が完全に溶解するようにしばらくの間その沸点に保持する。この溶解法はまた超大気圧で遂行することもできる。次いでその溶液をろ過する。使用するフィルターは約０.１μm〜２００μmの孔径を有する。次
いで有利にはそのろ過した溶液と同一の温度を有する水をそのろ過溶液に加えるか、または有機溶媒を留去する。得られた溶液は有機溶媒と水を４：１〜０.３：１、好ましくは
２：１〜０.６：１、特に好ましくは１.６：１〜０.８：１の比率で含有するのが有利で
ある。次いで４０℃の最低温度にゆっくり冷却する。結晶を完全に分離し、イソプロパノール次いで水で洗浄する。その物質を高められた温度、好ましくは６０℃で減圧または大気圧の下で乾燥するのが有利である。
【００２２】
特に好ましい方法は式Ｉの化合物をイソプロパノールと水が４：１〜５：１の比率である混合物中に、イソプロパノールの沸点において大気圧または減圧の下で溶解し、そしてその溶液をろ過することからなる。その後、同一温度の水を、２：１〜０.８：１のイソ
プロパノール対水の比率が存在するような量でその熱溶液に加える。次いで結晶化を４０℃より高い温度、好ましくは４０℃〜８５℃、特に好ましくは４５℃〜８０℃、最も好ましくは５０℃〜７０℃で遂行する。次いで沈殿した結晶をイソプロパノールで数回洗浄し、減圧下で乾燥する。
【００２３】
変態２から、または変態１と２を含有する混合物から変態１を製造するためのさらに別の方法は、これらの結晶を４０℃より高い温度から１３０℃までの温度、好ましくは５０℃〜１１０℃、より好ましくは７０℃〜１０５℃、極めて特に好ましくは１００℃の温度に加熱することからなる。変態２の変態１への変換は温度に左右され、例えば１００℃で２〜５時間好ましくは２〜３時間かかる。
【００２４】
変態１を製造するためのさらに別の方法は、溶媒中に変態２の結晶または変態１と２を含有する結晶混合物を含有する懸濁液を製造することからなる。式Ｉの化合物の変態１は、溶媒中でこれらの結晶の懸濁液を４０℃より高い温度、好ましくは４１℃〜１００℃、特に好ましくは５０℃〜７０℃の温度に加熱することにより得られる。この製法は本質的には温度に左右される。有利な溶媒は、式Ｉの化合物の可溶性が乏しい溶媒である。例えば水または（Ｃ1〜Ｃ4）アルコールおよび／またはケトン例えばアセトンまたはメチルエチルケトンを含有する水溶液を使用することができる。原則として、この加熱は水性懸濁液中で、好都合には撹拌または振盪しながら行う。この加熱処理は、変態２が完全に変態１に変換されるまで遂行する。
変態２の変態１への完全変換は温度に左右され、そして原則として５０℃では２０時間〜２８時間好ましくは２４時間かかる。その反応は処理中に採取する試料を用いてＸ線回折またはＩＲ分光測定によりモニターする。
【００２５】
式Ｉの化合物の本発明による変態２は、例えば以下の疾患
−  急性の免疫学的再発性疾患症状の発現、例えば敗血症、アレルギー、移植片対宿主反応および宿主対移植片反応、
−  自己免疫疾患、特にリウマチ様関節炎、全身性狼滄紅斑、多発性硬化症、
−  乾癬症、アトピー性皮膚炎、喘息、蕁麻疹、鼻炎、ブドウ膜炎、II型糖尿病、
−  肝繊維症、嚢胞性繊維症、大腸炎、
−  ガン例えば肺ガン、白血病、卵巣ガン、肉腫、カポジ肉腫、髄膜腫、胃腸ガン、リンパ性ガン、脳腫瘍、乳ガン、膵臓ガン、前立腺ガンまたは皮膚ガンの治療に適している。
【００２６】
本発明はまた、式Ｉの化合物の変態２の有効含量を製薬的に適当であり、生理学的に許容し得る賦形剤、添加剤および／または活性成分および補助剤とともに含有する薬物に関する。
式Ｉの化合物の変態２の有効含量からなる本発明薬物は、式Ｉの化合物の変態１の有効含量からなる薬物での治療と比較すると、リウマチ性関節炎を患うヒトでは同じ効能を有する。
本発明はさらに薬物の調製方法にも関する。その方法は式Ｉの化合物の変態２および製薬賦形剤を加工して医薬の剤形を得ることからなる。
【００２７】
本発明の薬物は、例えばカプセル剤（マイクロカプセル剤を含む）、錠剤（糖コーティング錠剤、丸剤を含む）または坐薬のような剤形中に投与量単位として存在することができる。カプセル物質はカプセルが使用される賦形剤の機能をなし、その含量は例えば粉末、ゲル、乳液、分散液または懸濁液として存在することができる。しかし、式Ｉの化合物の変態２を含有する経口（非経口）製剤を調製するのが特に有利でかつ簡単である。この剤は計算した量の活性成分を製薬賦形剤とともに含有する。直腸療法用に適した製剤（坐薬）も使用できる。また、本発明製剤を含有する軟膏もしくはクリーム形態の経皮適用または錠剤もしくは懸濁液の経口投与も可能である。
【００２８】
活性成分の外に、軟膏、ペースト、クリームおよび粉剤は、慣用の賦形剤例えば動物性および植物性の脂肪、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、タルク、酸化亜鉛、ラクトース、シリカ、水酸化アルミニウム、珪酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはこれら物質の混合物を含有することができる。
【００２９】
錠剤、丸剤または顆粒剤は、例えば圧縮法、浸積法もしくは流動床法のような慣用法により、またはパン中でコーティングすることにより調製でき、そしてこれらは賦形剤および他の慣用補助剤例えばゼラチン、アガロース、デンプン（例えば馬鈴薯デンプン、コーンスターチまたは小麦デンプン）、セルロース例えばエチルセルロース、シリカ、種々の糖例えばラクトース、炭酸マグネシウムおよび／またはリン酸カルシウムを含有することができる。糖コーティング溶液は通常、糖および／またはデンプンシロップを含有し、一般的にはまたゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、合成セルロースエステル、界面活性剤、可塑剤、顔料および従来技術による同様の添加剤を含有する。いずれもの慣用の流動調製剤、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび外用潤滑剤を製剤の調製に使用することもある。  
【００３０】
使用する投与量は勿論、種々の因子例えば治療すべき生物（すなわちヒトまたは動物）、年齢、体重、一般的な健康状態、症状の重度、治療すべき疾患、他の薬物による付随治療の種類または治療頻度による。これらの投与量は１日当たり一般的には数回、好ましくは１日当たり１〜３回投与される。
すなわち、適当な療法は例えば、２〜１５０mg、好ましくは１０〜１００mg、特に好ましくは１０〜５０mgの量で変態２でのＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾ−ル−４−カルボキサミドを含有する製剤の単一投与量の１、２または
３回を投与することからなる。
活性成分の量は勿論、単一投与量の数およびまた治療すべき疾患による。単一投与はまた、同時に投与される投与量単位の複数からなることもある。
【実施例】
【００３１】
実施例１
変態２の製造
ＵＳ ４,２８４,７８６により製造された式Ｉの化合物約４０mgを瓶(容量４５ml）中で水４０mlとともに振盪した。密閉した瓶の振盪は水浴中で１５〜２５℃で遂行した。４８時間後、試料を採取し、ろ過し、乾燥し次いで粉末Ｘ線回折パターンを作成した。測定は透過条件下でデバイ−シェラー法により、Ｃｕ−Ｋα1放射線によるStoe（ダムシュタッ
ト、ドイツ）社製のＳＴＡＤＩＰの２円型回折計を用いて実施した。
図１は得られたＸ線回折パターンを示しており、式Ｉの化合物の変態２を代表している。
【００３２】
実施例２
水中での溶解性
装置            フラスコ、磁気撹拌機、水浴３７℃±０.５℃
溶媒            水（＋３７℃）
サンプリング    ５時間
調製            実施例１および２による変態１および２を水に移し、３７℃        
で激しく撹拌した。
検出            波長２５８μmでのＵＶ分光測定
結果
変態１        ２５mgが水１Ｌ中、３７℃で溶解する。
変態２        ３８mgが水１Ｌ中、３７℃で溶解する。
【００３３】
実施例３
変態の安定性
変態２の試料を実施例１のように調製し、大気湿度で種々の温度で保存した。記載の時間の後に各試料を取り、Ｘ線回折パターンを実施例１に記載のようにして作成した。結果は表１に示すとおりである。
【００３４】
【表１】
2009280604.tif 000005
1) 変態１の測定のために検量線を使用した。定量測定用の検量線を作成するために、
相１には２θ＝８.３５°での反射を用い、相２には２θ＝１６.１°での反射を用いた。対応するピークの高さの割合を計算し、相２の含量に関連させる。この方法の限界は０.
３％である。６０℃で１月間貯蔵後の試料は、この方法によれば約７６％の変態１を含有する。
【００３５】
実施例４
変態１の製造
水で湿った粗製レフルノミドを最初にイソプロパノール／水中に溶解する（イソプロパノール２８Ｌと一定量の水の中にある粗製の乾燥レフルノミド１６kgに対応するが、それはその湿った製品の水分含量と一緒にして全量で９Ｌの水を与える）。
次いで混合物を７８℃〜８２℃に加熱し、この温度で２５分撹拌し、次いで加圧漏斗でろ過して、既にまた同一温度に加熱した容器中に入れる。加圧フィルターをある量のイソプロパノールですすぎ、これは使用済みイソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）と一緒でｉＰｒＯＨ／水の比率が４：１（この場合には４Ｌ）になる。その後７８℃〜８２℃に予熱した水を加える（３２Ｌ、ｉＰｒＯＨ／水＝０.８：１）。その溶液は早くも濁るようになり
、次いで２０分後に約６５℃に冷却し、約４０分この温度に保持し、次いで７０分後に約４０℃に冷却しそしてさらに２０分間撹拌する。生成物は遠心分離により単離する。
表２は４種のバッチの結果を示している。
【００３６】
【表２】
2009280604.tif 000006
＊  測定はＸ線粉末回折法により実施した。変態２の割合は常に検出の限界より小さく、約０.４％であった。
ｎ.ｄ.は検出されていないことを意味する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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