(57)【要約】【課題】  医薬品等の合成用中間体として用いられるピリジンアセトニトリルをより安全に製造する方法を提供すること。【解決手段】    ピリジン酢酸とアルコールとを反応させて、ピリジン酢酸エステルとなし、次いで、これとアンモニアとを反応させて、ピリジン酢酸アミドとなし、さらに、これとビルスマイヤー試薬とを反応させることを特徴とするピリジンアセトニトリルの製造方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）；
【化１】
2009280545.tif 000012
で表されるピリジン酢酸と式（２）；
【化２】
2009280545.tif 000013
（式中、Ｒ1はアルキル基を示す。）で表されるアルコールとを反応させて、式（３）；
【化３】
2009280545.tif 000014
（式中、Ｒ1は式（１）におけるＲ１と同じ基を示す。）で表されるピリジン酢酸エステルとなし、次いで、これとアンモニアとを反応させて、式（４）；
【化４】
2009280545.tif 000015
で表されるピリジン酢酸アミドとなし、さらに、これとビルスマイヤー試薬とを反応させることを特徴とする式（５）；
【化５】
2009280545.tif 000016
で表されるピリジンアセトニトリルの製造方法。
【請求項２】
請求項１に記載のピリジン酢酸が３-ピリジン酢酸であり、ピリジン酢酸エステルが３−ピリジン酢酸エステルであり、ピリジン酢酸アミドが３−ピリジン酢酸アミドであり、ピリジンアセトニトリルが３−ピリジンアセトニトリルである請求項１に記載のピリジンアセトニトリルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品等の合成用中間体として有用であるピリジンアセトニトリルの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピリジンアセトニトリルの製造方法としては、例えば、ブロモピリジンとアセトニトリルとを反応させる方法（非特許文献１）が知られている。
【０００３】
【非特許文献１】Izvestiya Akademii Nauk SSSR,(12),2812-15;1981
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
非特許文献１に記載の製造方法によると、毒性が高い有機ハロゲン化物であるブロモピリジンを使用する必要がある。
【０００５】
本発明は、ピリジンアセトニトリルをより安全に製造する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、以下に示すとおりのピリジンアセトニトリルの製造方法に関する。
項１.式（１）；
【０００７】
【化１】
2009280545.tif 000002
で表されるピリジン酢酸と式（２）；
【０００８】
【化２】
2009280545.tif 000003
（式中、Ｒ1はアルキル基を示す。）で表されるアルコールとを反応させて、式（３）；
【０００９】
【化３】
2009280545.tif 000004
（式中、Ｒ1は式（１）におけるＲ１と同じ基を示す。）で表されるピリジン酢酸エステルとなし、次いで、これとアンモニアとを反応させて、式（４）；
【００１０】
【化４】
2009280545.tif 000005
で表されるピリジン酢酸アミドとなし、さらに、これとビルスマイヤー試薬とを反応させることを特徴とする式（５）；
【００１１】
【化５】
2009280545.tif 000006
で表されるピリジンアセトニトリルの製造方法。
【００１２】
項２．項１に記載のピリジン酢酸が３-ピリジン酢酸であり、ピリジン酢酸エステルが３−ピリジン酢酸エステルであり、ピリジン酢酸アミドが３−ピリジン酢酸アミドであり、ピリジンアセトニトリルが３−ピリジンアセトニトリルである項１に記載のピリジンアセトニトリルの製造方法。
【００１３】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１４】
本発明に用いられるピリジン酢酸は、下記式（１）で表される化合物である。
【００１５】
【化６】
2009280545.tif 000007
【００１６】
式（１）で表されるピリジン酢酸の具体例としては、２-ピリジン酢酸、３-ピリジン酢酸、および４−ピリジン酢酸等が挙げられる。中でも、入手の容易さの観点から３−ピリジン酢酸が好適に用いられる。
【００１７】
本発明に用いられるアルコールは、下記式（２）で表される化合物である。
【００１８】
【化７】
2009280545.tif 000008
式（２）において、Ｒ１は、アルキル基を示す。
【００１９】
アルキル基の炭素数は、例えば炭素数１〜４であることが好ましい。
【００２０】
炭素数１〜４のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。
【００２１】
式（２）で表されるアルコールの具体例としては、例えば、メチルアルコール、エチルアルコールおよびイソプロピルアルコール等を挙げることができる。中でも、メチルアルコールが経済性の観点から好適に用いられる。
【００２２】
アルコールの使用割合は、特に限定されるものではなく、ピリジン酢酸１モルに対して、１〜２０モルであることが好ましく、２〜１５モルであることがさらに好ましい。アルコールの使用割合が１モル未満の場合、得られるピリジン酢酸エステルの収率が低下するおそれがある。また、アルコールの使用割合が２０モルを超える場合、使用量に見合う効果がなく経済的ではない。
【００２３】
式（１）で表されるピリジン酢酸と式（２）で表されるアルコールとを反応させる方法は特に限定されず、例えば、所定量のピリジン酢酸、アルコール、エステル化剤、および必要に応じて反応溶媒を混合し、所定の温度に維持して攪拌する方法を挙げることができる。
【００２４】
エステル化剤としては、特に限定されるものではないが、例えば、塩化チオニル、無水トリフルオロ酢酸、硫酸、クロロ炭酸エステル類、カルボン酸無水物等を挙げることができる。中でも、エステル化反応の促進、後処理の簡便性の観点から、塩化チオニルが好ましく用いられる。
【００２５】
エステル化剤の使用割合は、特に限定されるものではないが、例えば、ピリジン酢酸１モルに対して、１〜２０モルである。
【００２６】
反応溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、クロロホルム、二塩化エチレン、ジエチルエーテル、ニトロメタン、ニトロエタン等の非水溶性有機溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の水溶性有機溶媒等が挙げられる。
【００２７】
反応溶媒の使用量は、ピリジン酢酸類１００重量部に対して、０〜２０００重量部であることが好ましい。反応溶媒の使用量が２０００重量部を超える場合、容積効率が悪化するおそれがある。
【００２８】
反応温度は０〜１００℃が好ましく、２０〜７０℃がさらに好ましい。反応温度が０℃未満の場合、反応速度が、実用上遅くなりすぎるので好ましくない。また、反応温度が１００℃を超える場合、副生成物が増加するおそれがある。
【００２９】
反応時間は、反応温度、反応溶媒の使用量等により異なるが、例えば、１〜２０時間である。
【００３０】
反応終了後、当該反応液にアルカリ化合物を添加してアルカリ性とした後、蒸留を行うことによりピリジン酢酸エステルを容易に単離できる。
【００３１】
アルカリ化合物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム等を挙げることができる。中でも、経済性の観点から炭酸ナトリウムが好ましく用いられる。
【００３２】
かくして得られるピリジン酢酸エステルは下記式（３）で表される化合物である。
【００３３】
【化８】
2009280545.tif 000009
式（３）において、Ｒ1は、式（１）におけるＲ１と同じ基を示す。
【００３４】
式（３）で表されるピリジン酢酸エステルの具体例としては、例えば、２−ピリジン酢酸メチルエステル、３−ピリジン酢酸メチルエステル、４−ピリジン酢酸メチルエステル等が挙げられる。
【００３５】
本発明において、下記式（４）で表されるピリジン酢酸アミドは、前記ピリジン酢酸エステルをアンモニアと反応させることにより得ることができる。
【００３６】
【化９】
2009280545.tif 000010
【００３７】
式（４）で表されるピリジン酢酸アミドの具体例としては、２-ピリジン酢酸メチルアミド、３-ピリジン酢酸メチルアミド、４−ピリジン酢酸メチルアミド
等が挙げられる。
【００３８】
前記ピリジン酢酸エステルと反応させるアンモニアの使用割合は、ピリジン酢酸エステル１モルに対して、１〜２０モルであることが好ましく、２〜１５モルであることがさらに好ましい。アンモニアの使用割合が１モル未満の場合、収率が低下するおそれがある。また、アンモニアの使用割合が２０モルを超える場合、使用割合に見合う効果がなく経済的ではない。
【００３９】
式（３）で表されるピリジン酢酸エステルとアンモニアを反応させる方法は特に限定されず、例えば、ピリジン酢酸エステルと反応溶媒を反応容器に仕込み、所定温度に維持して、アンモニアガスを吹き込む方法を挙げることができる。
【００４０】
ピリジン酢酸エステルとアンモニアとの反応に用いられる反応溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、クロロホルム、二塩化エチレン、ジエチルエーテル、ニトロメタン、ニトロエタン等の非水溶性有機溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およびメチルアルコール、エチルアルコール等のアルコール類等の水溶性有機溶媒等が挙げられる。中でも、反応後のピリジン酢酸アミドの単離の容易性、廃水による環境負荷の軽減および経済性の観点から、アルコール類が好適に用いられる。
【００４１】
前記反応溶媒の使用量は、ピリジン酢酸エステル１００重量部に対して、２００〜２０００重量部であることが好ましい。反応溶媒の使用量が２００重量部未満の場合、反応が円滑に進行しにくくなるおそれがある。また、反応溶媒の使用量が２０００重量部を超える場合、容積効率が悪化するおそれがあるため好ましくない。
【００４２】
反応温度は０〜１００℃が好ましく、２０〜７０℃がさらに好ましい。反応温度が０℃未満の場合、反応速度が遅く実用的でない。また、反応温度が１００℃を超える場合、副生成物が増加するおそれがある。反応時間は、反応温度、反応溶媒の使用量等により異なるが、通常、５〜３０時間である。
【００４３】
かくして得られるピリジン酢酸アミドは、当該反応液を加熱して反応溶媒を留去することにより容易に単離できる。
【００４４】
本発明において下記式（５）で表されるピリジンアセトニトリルは、前記ピリジン酢酸アミドをビルスマイヤー試薬と反応させることにより得ることができる。
【００４５】
【化１０】
2009280545.tif 000011
【００４６】
式（５）で表されるピリジンアセトニトリルの具体例としては、３-ピリジンアセトニトリル、２-ピリジンアセトニトリル、４−ピリジンアセトニトリル
等が挙げられる。
【００４７】
ビルスマイヤー試薬としては、例えば、Ｎ，Ｎジメチルホルムアミドと塩化チオニルにより調製したもの、およびＮ，Ｎジメチルホルムアミドとオキシ塩化リンにより調製したもの等が用いられる。中でも、経済性の観点から、Ｎ，Ｎジメチルホルムアミドと塩化チオニルにより調製したものが好適に用いられる。
【００４８】
ビルスマイヤー試薬の使用割合は、ピリジン酢酸アミド１モルに対して、１〜１０モルであることが好ましく、１．３〜５モルであることがさらに好ましい。ビルスマイヤー試薬の使用割合が１モル未満の場合、収率が低下するおそれがある。また、ビルスマイヤー試薬の使用割合が１０モルを超える場合、使用割合に見合う効果がなく経済的ではない。
【００４９】
前記ピリジン酢酸アミドとビルスマイヤー試薬との反応に用いられる反応溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、クロロホルム、二塩化エチレン、ジエチルエーテル、ニトロメタン、ニトロエタン等の非水溶性有機溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトン、Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メチルアルコール、エチルアルコール等の水溶性有機溶媒等が挙げられる。中でも、反応操作性や反応後のピリジンアセトニトリルの単離の容易性、廃水による環境負荷の軽減および経済性の観点から、ビルスマイヤー試薬の原料としても用いられるＮ，Ｎジメチルホルムアミドが好適に用いられる。
【００５０】
前記反応溶媒の使用量は、ピリジン酢酸アミド１００重量部に対して、２００〜２０００重量部であることが好ましい。反応溶媒の使用量が２００重量部未満の場合、反応が円滑に進行しにくくなるおそれがある。また、反応溶媒の使用量が２０００重量部を超える場合、容積効率が悪化するおそれがあり好ましくない。
【００５１】
反応温度は０〜１００℃が好ましく、０〜５０℃であることがさらに好ましい。反応温度が０℃未満の場合、反応速度が遅くなるおそれがある。また、反応温度が１００℃を超える場合、副生成物が増加するおそれがある。
【００５２】
反応時間は、反応温度、溶媒の使用量等により異なるが、例えば、０．１〜３０時間である。
【００５３】
かくして得られるピリジンアセトニトリルは、当該反応液にアルカリ化合物を添加してアルカリ性とした後、蒸留を行うことにより容易に単離できる。
【００５４】
アルカリ化合物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム等を挙げることができる。中でも、経済性の観点から炭酸ナトリウムが好ましく用いられる。
【発明の効果】
【００５５】
本発明によると、ピリジンアセトニトリルをより安全に得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５６】
以下に実施例を掲げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
【００５７】
実施例１
撹拌機、温度計、滴下ロート、冷却管を備えた２００ｍｌ容の反応容器に３−ピリジン酢酸１３．７ｇ（０．１モル）、およびメタノール３１．０ｇを仕込み、４０℃に維持しながら塩化チオニル２３．８ｇ（０．２モル）を滴下し続けた後、５時間、攪拌して反応させた。反応終了後に炭酸ナトリウム４４．０ｇ（０．４２モル）を添加し、次いで減圧下で蒸留を行うことにより、３−ピリジン酢酸メチルエステル１２．８ｇ（０．０８５モル）を得た。３−ピリジン酢酸に対する収率は８５％であった。
【００５８】
次いで、得られた３−ピリジン酢酸メチルエステルの全量１２．８ｇ（０．０８５モル）とメタノール１２８ｇを撹拌機、温度計、滴下ロート、冷却管を備えた２００ｍｌ容の反応容器に仕込み、４０℃でアンモニア１８．０ｇ（１．０６モル）を吹き込み続けて、２４時間反応させた。反応終了後、溶媒を留去し、３-ピリジン酢酸アミド１０．０ｇ（０．０７３モル）を取得した。３−ピリジン酢酸メチルエステルに対する収率は８６．７％であった。
【００５９】
これとは別に、撹拌機、温度計、滴下ロート、冷却管を備えた２００ｍｌ容の反応容器にＮ，Ｎジメチルホルムアミド３１ｇを仕込み、０℃で塩化チオニル１２．２ｇ（０．１０モル）を滴下し、１時間反応させてビルスマイヤー試薬を調製した。これに前記３−ピリジン酢酸アミドの全量１０．０ｇ（０．０７３モル）を０℃に維持して添加した後、１０℃で１時間反応させた。反応終了後に炭酸ナトリウム２１．２ｇ（０．２０モル）を添加し、次いで減圧下で蒸留を行うことにより、３−ピリジンアセトニトリル７．０ｇ（０．０５９モル）を得た。３−ピリジン酢酸アミドに対する収率は８０.３％であった。
【００６０】
実施例２
実施例１において、３−ピリジン酢酸１３．７ｇ（０．１モル）に代えて４−ピリジン酢酸１３．７ｇ（０．１モル）を用いた以外は実施例１と同様にして、４−ピリジンアセトニトリル８．０ｇ（０．０６８モル）を得た。４−ピリジン酢酸に対する収率は６８％であった。