(57)【要約】【課題】動脈硬化症、心血管障害特に心筋梗塞や脳梗塞の予防及び／又は治療剤として有用なＨＤＬ増加剤の提供。【解決手段】次の一般式（1）2009196901.tif 000015〔式中、Ｒ1は、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アシルオキシ基で置換しても良いＣ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アシル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、又はカルバモイル基を示すか、あるいは、Ｒ2とＲ3又はＲ4とＲ5が一緒になってＣ1-3アルキレンジオキシ基を形成してもよい〕で表される２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＨＤＬ増加剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（1）
【化１】
2009196901.tif 000014
〔式中、Ｒ1は、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アシルオキシ基で置換しても良いＣ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アシル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基又はカルバモイル基を示すか、あるいは、Ｒ2とＲ3又はＲ4とＲ5が一緒になってＣ1-3アルキレンジオキシ基を形成してもよい〕
で表される２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＨＤＬ増加剤。
【請求項２】
２−（３−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボン酸、５−アセトキシメチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、及び２−（４−クロロフェニル）−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボン酸からなる群から選ばれる２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体である請求項１記載のＨＤＬ増加剤。
【請求項３】
請求項１又は２記載のＨＤＬ増加剤を有効成分とする医薬組成物。
【請求項４】
請求項１又は２記載のＨＤＬ増加剤を有効成分とする動脈硬化症の予防及び／又は治療剤。
【請求項５】
請求項１又は２記載のＨＤＬ増加剤を有効成分とする心血管障害の予防及び／又は治療剤。
【請求項６】
心血管障害が、心筋梗塞又は脳梗塞である請求項５記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項７】
２−（３−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボン酸、及び５−アセトキシメチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンからなる群から選ばれる２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、動脈硬化症、心血管障害特に心筋梗塞や脳梗塞の予防及び／又は治療剤として有用なＨＤＬ増加剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
血液中のコレステロールや中性脂肪などの脂質は低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）や超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）などのリポタンパク質粒子に存在する。肝臓で生成されたコレステロールはＶＬＤＬや特にはＬＤＬによって肝臓以外の組織に運搬される。逆にＨＤＬは末梢で過剰になったコレステロールを肝臓へ運ぶ役割を担っている。心筋梗塞や狭心症などの冠状動脈疾患の一因である動脈硬化症の危険性は、血中のＬＤＬコレステロールの増加によって高くなることが知られている。一方、ＨＤＬについては多くの疫学的研究によって、その血中濃度が低いほど心血管イベント発症の危険度が増加し、逆に血中濃度の増加が危険度の低下と相関することが報告されている。このことから、ＨＤＬは動脈硬化症、心血管障害に対しての防御因子として作用していると考えられている。
【０００３】
ＨＤＬはアポリポタンパク質Ａ−Ｉ（ａｐｏＡ−Ｉ）およびａｐｏＡ−IIなどから構成されており、その大部分はａｐｏＡ−Ｉである。ＡｐｏＡ−Ｉを強制的に発現させたマウスあるいは静脈内投与したウサギでは動脈硬化の進展が抑制されることが報告されている（非特許文献１、２、３）。またヒトにおいてもａｐｏＡ−Ｉの静脈内投与によってコレステロール動態、分泌が促進されることが報告されている（非特許文献４、５）。以上のことから、ａｐｏＡ−ＩあるいはＨＤＬを増加させることは動脈硬化の進展の抑制および予防が期待され、ＨＤＬ増加剤は心筋梗塞や脳梗塞に対する予防あるいは治療薬として期待されている。
【０００４】
一方、後記一般式（１）で示される２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン骨格を有する医薬品としては、末梢性ベンゾジアゼピン受容体（ω１受容体）に作用する超短時間型睡眠薬ゾルピデム（非特許文献６）が１９９２年に承認され、現在世界中で使用されている。また、２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン骨格には、除草剤（特許文献１）、ＳＴＡＴ６阻害作用に基づくアレルギー性疾患治療剤（特許文献２）、一酸化窒素合成酵素阻害作用に基づく神経変性疾患治療剤（特許文献３）、ヘルペスウイルス感染治療剤（特許文献４）、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性に基づく炎症性疾患治療剤（特許文献５）、ＧＰIIｂ／IIIａ阻害活性に基づく抗血小板剤（特許文献６）等の作用が文献情報として知られているが、ＨＤＬ増加作用があることについては記載も示唆もない。
【０００５】
【特許文献１】特開平８−５０６３３１号公報
【特許文献２】特開平１１−１１６４８１号公報
【特許文献３】特表２００４−５２９１４１号公報
【特許文献４】特表２００５−５００３１５号公報
【特許文献５】特表２００５−５３０７８８号公報
【特許文献６】特開平７−２５２２５４号公報
【非特許文献１】Rubin EM, Krauss RM, Spangler EA, Verstuyft JG and Clift SM. (1991) Nature 353(6341), 265-267
【非特許文献２】Tangirala RK, Tsukamoto K, Chun SH, Usher D, Pure E and Rader DJ. (1999) Circulation 100(17), 816-822
【非特許文献３】Miyazaki A, Sakuma S, Morikawa W, Takiue T, Miake F, Terano T, Sakai M, Hakamata H, Sakamoto Y, Naito M, Ruan Y, Takahashi K, Ohta T, and Horiuchi S. (1995) Arterioscler Thromb Vasc Biol. 15(11), 1882-8
【非特許文献４】Nanjee MN, Crouse JR, King JM, Hovorka R, Rees SE, Carson ER, Morgenthaler JJ, Lerch P and Miller NE (1996) Arterioscler Thromb Vasc Biol. 16(9), 1203-1214
【非特許文献５】Eriksson M, Carlson LA, Miettinen TA, Angelin B (1999) Circulation 100(6), 594-598
【非特許文献６】Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1989), 248(3), 1283-8
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、本発明は、動脈硬化症、心血管障害特に心筋梗塞や脳梗塞の予防及び／又は治療剤として有用なＨＤＬ増加剤の創製を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記実情に鑑み、鋭意研究を続けた結果、下記一般式（１）で表される２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体が優れたＨＤＬ増加作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、
［１］次の一般式（１）
【０００９】
【化１】
2009196901.tif 000002
【００１０】
〔式中、Ｒ1は、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アシルオキシ基で置換しても良いＣ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アシル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、又はカルバモイル基を示すか、あるいは、Ｒ2とＲ3又はＲ4とＲ5が一緒になってＣ1-3アルキレンジオキシ基を形成してもよい〕
で表される２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＨＤＬ増加剤、
［２］２−（３−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボン酸、５−アセトキシメチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、及び２−（４−クロロフェニル）−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボン酸からなる群から選ばれる２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体である前記［１］記載のＨＤＬ増加剤、
［３］前記［１］又は［２］記載のＨＤＬ増加剤を有効成分とする医薬組成物、
［４］前記［１］又は［２］記載のＨＤＬ増加剤を有効成分とする動脈硬化症の予防及び／又は治療剤、
［５］前記［１］又は［２］記載のＨＤＬ増加剤を有効成分とする心血管障害の予防及び／又は治療剤、
［６］心血管障害が、心筋梗塞又は脳梗塞である前記［５］記載の予防及び／又は治療剤、
［７］２−（３−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボン酸、及び５−アセトキシメチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンからなる群から選ばれる２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、
に関する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の一般式（１）で表される２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、後記試験例に示したとおり、モデル動物において、ＨＤＬ−Ｃ及びａｐｏＡＩを増加させる作用を有し、動脈硬化症、心血管障害の予防及び／又は治療剤等として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明において、用語の定義は以下の通りである。
【００１３】
本発明において、「ハロゲン原子」とは、ハロゲノ基を意味し、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
【００１４】
本発明において、「Ｃ1-6アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数１乃至６のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。
【００１５】
本発明において、「Ｃ2-6アルケニル基」とは、アルキル鎖上のいずれか１カ所以上に炭素−炭素二重結合を有する炭素数２乃至６の直鎖又は分岐鎖のアルケニル基を意味し、例えば、ビニル基、プロパ−１−エン−１−イル基、アリル基、イソプロペニル基、ブタ−１−エン−１−イル基、ブタ−２−エン−１−イル基、ブタ−３−エン−１−イル基、２−メチルプロパ−２−エン−１−イル基、１−メチルプロパ−２−エン−１−イル基、ペンタ−１−エン−１−イル基、ペンタ−２−エン−１−イル基、ペンタ−３−エン−１−イル基、ペンタ−４−エン−１−イル基、３−メチルブタ−２−エン−１−イル基、３−メチルブタ−３−エン−１−イル基、ヘキサ−１−エン−１−イル基、ヘキサ−２−エン−１−イル基、ヘキサ−３−エン−１−イル基、ヘキサ−４−エン−１−イル基、ヘキサ−５−エン−１−イル基、４−メチルペンタ−３−エン−１−イル基等が挙げられる。
【００１６】
本発明において、「Ｃ2-6アルキニル基」とは、アルキル鎖上のいずれか１カ所以上に炭素−炭素三重結合を有する炭素数２乃至６の直鎖又は分岐鎖のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル基、プロパ−１−イン−１−イル基、プロパ−２−イン−１−イル基、ブタ−１−イン−１−イル基、ブタ−３−イン−１−イル基、１−メチルプロパ−２−イン−１−イル基、ペンタ−１−イン−１−イル基、ペンタ−４−イン−１−イル基、ヘキサ−１−イン−１−イル基、ヘキサ−５−イン−１−イル基等が挙げられる。
【００１７】
本発明において、「ハロＣ1-6アルキル基」とは、Ｃ1-6アルキル基に１乃至９個のハロゲン原子が結合した基を意味し、例えば、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、３−フルオロプロピル基、３−クロロプロピル基、４−フルオロブチル基、４−クロロブチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、ペンタフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル基等が挙げられる。
【００１８】
本発明において、「Ｃ1-6アシル基」とは、前記「Ｃ1-6アルキル基」の１位にオキソ基が結合した基を意味し、直鎖又は分枝状であってもよい。従って、「Ｃ1-6アシル基」としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。
【００１９】
本発明において、「Ｃ1-6アシルオキシ基」とは、前記「Ｃ1-6アシル基」が酸素原子に結合した基を意味し、例えば、ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基等が挙げられる。
【００２０】
本発明において、「Ｃ1-6アルコキシ基」とは、前記「Ｃ1-6アルキル基」が酸素原子に結合した記を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、イソペントキシ基、ネオペントキシ基、４−メチルブトキシ基、１−エチルプロポキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、４−メチルペントキシ基、３−メチルペントキシ基、２−メチルペントキシ基、１−メチルペントキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、１−エチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基等が挙げられる。
【００２１】
本発明において、「ハロＣ1-6アルコキシ基」とは、前記ハロＣ1-6アルキル基が酸素原子に結合した記を意味し、例えば、トリフルオロメトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２−クロロエトキシ基、２−ブロモエトキシ基、３−フルオロプロポキシ基、３−クロロプロポキシ基、４−フルオロブトキシ基、４−クロロブトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、ペンタフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル基等が挙げられる。
【００２２】
本発明の「Ｃ1-6アルコキシカルボニル基」とは、前記「Ｃ1-6アルコキシ基」がカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）に結合した基を意味し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペントキシカルボニル基、イソペントキシカルボニル基、ネオペントキシカルボニル基、４−メチルブトキシカルボニル基、１−エチルプロポキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基、イソヘキシルオキシカルボニル基、４−メチルペントキシカルボニル基、３−メチルペントキシカルボニル基、２−メチルペントキシカルボニル基、１−メチルペントキシカルボニル基、３，３−ジメチルブトキシカルボニル基、２，２−ジメチルブトキシカルボニル基、１，１−ジメチルブトキシカルボニル基、１，２−ジメチルブトキシカルボニル基、１，３−ジメチルブトキシカルボニル基、２，３−ジメチルブトキシカルボニル基、１−エチルブトキシカルボニル基、２−エチルブトキシカルボニル基等が挙げられる。
【００２３】
本発明において、「Ｃ1-3アルキレンジオキシ基」としては、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、トリメチレンジオキシ基等が挙げられる。
【００２４】
その他、ここに定義のない基については、通常の定義に従う。
【００２５】
本発明において、一般式（１）の好ましい様態は以下の通りである。
一般式（１）中、Ｒ1のＣ1-6アルキル基としては、メチル基が好ましい。
一般式（１）中、Ｒ2、Ｒ3のＣ2-6アシルオキシ基で置換してもよいＣ1-6アルキル基としては、アセトキシメチル基が好ましい。
一般式（１）中、Ｒ4、Ｒ5のハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子が好ましい。
【００２６】
一般式（１）中、Ｒ4とＲ5が一緒になってＣ1-3アルキレンジオキシ基を形成する場合は、Ｃ1-3アルキレンジオキシ基としてはメチレンジオキシ基が好ましい。
【００２７】
本発明の、特に好ましい様態として、一般式（１）の化合物が、２−（３−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボン酸、５−アセトキシメチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、２−（４−クロロフェニル）−３−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボン酸からなる群から選ばれる２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体、若しくはその塩あるいはそれらの溶媒和物を挙げることができる。
【００２８】
一般式（１）で表される２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体の付加塩としてはナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリアルキルアミン塩等の有機塩基塩、塩酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸塩等の有機酸塩等が挙げられるが、薬学上許容される塩であれば特に制限されない。
【００２９】
一般式（１）で表される２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体は、水和物、アルコール和物等を形成することができるが、これらの溶媒和物も本発明に包含される。
【００３０】
本発明の２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体は、以下の方法で合成することができる。
【００３１】
【化２】
2009196901.tif 000003
【００３２】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は前記と同じ基を示し、Ｙはハロゲン原子等の脱離基を示す］
【００３３】
２−アミノピリジン誘導体（ａ）とアセトフェノン誘導体（ｂ）を不活性溶媒中、反応させ、化合物（１）を得る。この際発生する酸を中和するためにトリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン等の有機塩基、好ましくは２，６−ルチジンを存在させても良い。不活性溶媒としては例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒等が挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒を用いることができる。反応温度は例えば、室温から溶媒の沸点の範囲から選択され、好ましくは５０〜８０℃である。化合物ａと化合物ｂは等モルで反応することが好ましい。反応時間は例えば、１時間〜３日間、好ましくは１２時間〜３６時間反応すればよい。
【００３４】
一般式（１）で示される２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体は、Ｒ1〜Ｒ5がカルボキシ基等の場合、エステルなどの保護基で保護された形で製造され、脱保護の工程を経ることで目的の化合物（１）を得ることができるが、それらの脱保護法は例えばTheodora W. Greene, Peter G. M Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis Second Edition, Wiley & Sons, Inc., 1991 等に記載の通常の脱保護方法を使用することができる。
【００３５】
本発明の一般式（１）で表される２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体は、上記の方法によって得られるが、さらに必要に応じて再結晶法、カラムクロマトグラフィー等の通常の精製手段を用いて精製することができる。また必要に応じて、常法によって前記した所望の塩又は溶媒和物にすることもできる。
【００３６】
本発明の医薬組成物は、一般式（１）で表される２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物を含有するものであって、単独で用いてよいが、通常は薬学的に許容される担体、添加物等を配合して使用される。医薬組成物の投与形態は、特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択できる。例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、貼付剤等のいずれでもよい。これらの投与形態に適した医薬組成物は、公知の製剤方法により製造できる。
【００３７】
経口用固形製剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。添加剤は、当該分野で一般的に使用されているものでよい。例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等が挙げられる。結合剤としては水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としては乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。矯味剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。
【００３８】
経口用液体製剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。矯味剤としては上記に挙げられたものでよく、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
【００３９】
注射剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。ｐＨ調製剤及び緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、EDTA、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が挙げられる。
【００４０】
坐薬を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に公知の坐薬用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等、更に必要に応じてツイーン（登録商標）等の界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
【００４１】
軟膏剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に通常使用される基剤、安定化剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、p-ヒドロキシ安息香酸メチル、p-ヒドロキシ安息香酸エチル、p-ヒドロキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
【００４２】
上記以外に、常法により吸入剤、点眼剤、点鼻剤とすることもできる。
【００４３】
一般式（１）で表される化合物の投与量は年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して一般式（１）で表わされる２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体として１日１〜１０００ｍｇを、１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
【実施例】
【００４４】
以下に、実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００４５】
製造例１  ２−アミノピリジン−５−カルボン酸メチルエステルの合成
【００４６】
【化３】
2009196901.tif 000004
【００４７】
２−アミノピリジン−５−カルボン酸１０．３５ｇ（７４．９ｍｍｏｌ）をメタノール１０００ｍＬに懸濁させ、硫酸１０ｍＬを加えて溶液とし、２２時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷した後、減圧濃縮により溶液の量を約２００ｍＬとなるまで濃縮した。これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５００ｍＬを徐々に加えた後、クロロホルムで抽出を行った（５００ｍＬ、１００ｍＬ×２）。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで除水し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝１０:１）で精製する事で目的化合物９．７５ｇ（収率８４％）を白色粉末として得た。
【００４８】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 3.88(3H,s), 4.93 (2H, br), 6.48 (1H, d, J = 9 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 9, 2 Hz), 8.73 (1H, d, J = 2 Hz).
【００４９】
製造例２  ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−５−カルボン酸メチルエステルの合成
【００５０】
【化４】
2009196901.tif 000005
【００５１】
２−アミノピリジン−５−カルボン酸メチルエステル１０．６２ｇ（６９．８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３００ｍＬに溶かしＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン４２６ｍｇ（３．４９ｍｍｏｌ）を加えて氷冷下攪拌した。ここにジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート１６．７６ｇ（７６．８ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下した。滴下終了後氷冷下で３０分、室温で２時間攪拌した。反応液に水 ３００ｍＬを加えて有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製した。減圧濃縮した残留物にｎ−ヘキサンを加えて析出物をろ取する事で目的化合物１４．０３ｇ（収率８０％）を淡黄色粉末として得た。
【００５２】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.57 (9H, s), 3.91(3H,s), 8.07 (1H, d, J = 9 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 9, 2 Hz), 8.65 (1H, br), 8.93 (1H, d, J = 2 Hz).
【００５３】
製造例３  ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−ヒドロキシメチルピリジン の合成
【００５４】
【化５】
2009196901.tif 000006
【００５５】
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル１４．６５ｇ（５８．１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ５００ｍＬに溶かし氷冷下で水素化アルミニウムリチウム４．４１ｇ（１１６．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、添加終了後、氷冷下で４０分間攪拌した。反応液を氷冷下攪拌し、水１００ｍＬを少量ずつ加えた。これを減圧にて濃縮した残留物にクロロホルム５００ｍＬ、水５００ｍＬを加えた。水層に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨを約７とし不溶物をセライトにてろ去した。ろ液より有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル３００ｍＬに溶かし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した。減圧濃縮した残留物にｎ−ヘキサンを加えて析出物をろ取する事で目的化合物１０．１５ｇ（収率７８％）を淡黄色粉末として得た。
【００５６】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ:1.54 (9H, s), 4.66(2H, d, J = 5 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 9, 2 Hz), 7.82 (1H, br), 7.95 (1H, d, J = 9 Hz), 8.25 (1H, d, J = 2 Hz).
【００５７】
製造例４  ５−アセトキシメチル−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン の合成
【００５８】
【化６】
2009196901.tif 000007
【００５９】
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−ヒドロキシメチルピリジン１０．１５ｇ（４５．３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５００ｍＬに溶かし、ピリジン７．１７ｇ（９０．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン１００ｍｇ（０．８１９ｍｍｏｌ）を加えて氷冷下攪拌した。ここに塩化アセチル４．２６ｇ（５４．３ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下した。滴下終了後氷冷下で３０分、室温で３時間攪拌した。反応液に水５００ ｍＬを加えて有機層を分取した。有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール２０:１）で精製した。減圧濃縮した残留物にｎ−ヘキサンを加えて析出物をろ取する事で目的化合物１１．６２ｇ（収率９６％）を白色粉末として得た。
【００６０】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.56 (9H, s), 2.08 (3H, s), 5.04 (2H, s), 7.69 (1H, dd, J = 9, 2 Hz), 8.00 (1H, d, J = 9 Hz), 8.34 (1H, d, J = 2 Hz), 8.99 (1H, br).
【００６１】
製造例５  ５−アセトキシメチル−２−アミノピリジン の合成
【００６２】
【化７】
2009196901.tif 000008
【００６３】
５−アセトキシメチル−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン１１．６２ｇ（４３．６４ｍｍｏｌ） を４ｍｏｌ／Ｌ塩酸の酢酸エチル溶液３００ｍＬに溶かし室温で１４時間攪拌した。反応液を濃縮した残渣にクロロホルム２００ｍＬ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３００ｍＬを加えて有機層を分取した。有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。残留物をクロロホルム−ｎ−ヘキサンより再結晶し目的化合物５．２６ｇ（収率７９％）を黄色粉末として得た。
【００６４】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.07 (3H, s), 4.51 (2H, br), 4.97 (2H, s), 6.49 (1H, d, J = 9 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 9, 2 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2 Hz).
【００６５】
実施例１  ２−（３−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボン酸・塩酸塩（Ａ）の合成
【００６６】
ａ）２−（３−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステルの合成
【００６７】
【化８】
2009196901.tif 000009
【００６８】
２，３'−ジブロモアセトフェノン３．５７ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）、２−アミノピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（１）２．２８ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン１．３７ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬに懸濁させ、８０℃の湯浴にて２４時間攪拌した。反応液にクロロホルム１００ｍＬ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬを加えて有機層を分取した。有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した。減圧濃縮した残留物をクロロホルム−ｎ−ヘキサンより再結晶し目的化合物２．８６ｇ（収率６８％ ）を淡黄色粉末として得た。
【００６９】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3.97 (3H, s), 7.32 (1H, m), 7.50 (1H, m), 7.63 (1H, d, J = 9 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 9, 2 Hz), 7.89 (1H, m), 7.94 (1H, m), 8.14 (1H, m), 8.92 (1H, m).
【００７０】
ｂ）２−（３−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボン酸・塩酸塩（Ａ）の合成
【００７１】
【化９】
2009196901.tif 000010
【００７２】
２−（３−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル２．８６ｇ（８．６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１００ｍＬとメタノール１００ｍＬの混合溶液に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化リチウム水溶液４４ｍＬを加えて室温で１８時間攪拌した。反応液を減圧にて濃縮し、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸１００ｍＬを加えて攪拌後不溶物をろ取し、風乾後、更に減圧８０℃で乾燥した。これをメタノール-ジエチルエーテルより再結晶し目的化合物２．６９ｇ（収率８８％）を白色粉末として得た。
mp 268-270 （分解点）
【００７３】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3.97 (3H, s), 7.32 (1H, m), 7.50 (1H, m), 7.63 (1H, d, J = 9 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 9, 2 Hz), 7.89 (1H, m), 7.94 (1H, m), 8.14 (1H, m), 8.92 (1H, m).
【００７４】
製造例６  ２−ブロモ−３'，４'−メチレンジオキシアセトフェノン の合成
【００７５】
【化１０】
2009196901.tif 000011
【００７６】
３'，４'−メチレンジオキシアセトフェノン８２８ｍｇ（５０．０ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル５０ｍＬに溶解し、塩化アルミ１０ｍｇ（触媒量）を加え攪拌した。これに臭素０．３１ｍＬ（６０ｍｍｏｌ）を小量ずつ滴下した後、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧にて濃縮した残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬと酢酸エチル２０ｍＬを加えて有機層を抽出した。有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した残留物にジエチルエーテルとｎ−ヘキサンを加えて析出物をろ取し目的化合物 ８１９ｍｇ（収率６３％）を淡褐色粉末として得た。
【００７７】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.56 (2H, s), 6.08 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 2 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8, 2 Hz).
【００７８】
実施例２  ５−アセトキシメチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル)イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン・塩酸塩（Ｂ）の合成
【００７９】
【化１１】
2009196901.tif 000012
【００８０】
２−ブロモ−３'，４'−メチレンジオキシアセトフェノン３．３５ｇ（１３．８ｍｍｏｌ）、 ５−アセトキシメチル−２−アミノピリジン２．３０ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）を用いて実施例１と同様な方法により目的化合物２．１９ｇ（収率５１％ ）を白色粉末として得た。
【００８１】
mp 244-245 （分解点）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.11 (3H, s), 5.23 (2H, s), 6.15 (2H, s), 7.15 (1H, d, J = 8 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.63 (1H, m), 7.88 (1H, d, J = 9 Hz), 7.93 (1H, d, J = 9 Hz), 8.68 (1H, s), 8.90 (1H, s).
【００８２】
試験例１：転写促進アッセイ
＜被検薬＞
２−（３−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボン酸（Ａ）及び５−アセトキシメチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｂ）は、上記実施例で製造したものを使用した。また、下式（Ｃ）：
【００８３】
【化１２】
2009196901.tif 000013
【００８４】
で表される２−（４−クロロフェニル）−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボン酸は、公知の方法（ＷＯ０６／０８８２４６パンフレット）記載の方法に従って製造したものを使用した。
【００８５】
＜試験方法＞
雄性のＣ５７ＢＬ／６マウス（日本クレア)あるいはＬＤＬ受容体欠損マウス（チャールズリバー)に０．３％あるいは０．５％のタウロコール酸（ＴＣＡ：シグマアルドリッチ）を含む餌（ＣＥ２：日本クレア）を与えた。被検薬は１％のヒドロキシプロピルメチルセルロースに懸濁し、１週間あるいは２週間の経口投与を行った。最終投与からおよそ４時間の絶食を行った後、腹部大静脈より採血を行い、血漿を分離した。血漿中のＨＤＬコレステロールは高速液体クロマトグラフィーを用いて分離定量を行った。アポリポタンパクＡＩ（ａｐｏＡＩ）は特異抗体（バイオデザイン）を用いたＥＬＩＳＡ法にて定量した。
【００８６】
＜結果＞
３０ｍｇ／ｋｇの被検薬Ａ、Ｂあるいは１００ｍｇ／ｋｇのＣを０．５％ＴＣＡ混餌Ｃ５７ＢＬ／６マウスに１週間の投与を行った結果、ＨＤＬ−Ｃを各々２１％、１５％、２０％増加させた。また３０ｍｇ／ｋｇの被検薬Ｂを０．５％ＴＣＡ混餌ＬＤＬ受容体欠損マウスに１週間投与したところ、ＨＤＬ−Ｃを２０％、ａｐｏＡＩを３２％増加させた。同モデルマウスに１０ｍｇ／ｋｇの被検薬Ｃを１週間投与したところ、ＨＤＬ−Ｃは１１％、ａｐｏＡＩは２１％増加した。さらに０．３％ＴＣＡ混餌マウスに１００ｍｇ／ｋｇの被検薬Ａ、Ｂ、Ｃを２週間投与するとＨＤＬ−Ｃは各々１６％、１１％、７％、ａｐｏＡＩは１７％、４２％、２４％増加した。従って、本発明の２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、ＨＤＬを増加させ、動脈硬化症、心血管障害の予防及び／又は治療に有効である可能性が示された。