(57)【要約】【課題】  温熱療法を実施するにあたり、媒体の発熱量はクリティカルな問題となり、腫瘍組織に対する加温不足による治療の失敗や正常組織の過加温による熱傷の原因となりうるため、媒体の発熱量は正確にコントロールする必要がある。磁性微粒子のヒステリシス発熱による発熱量は、微粒子の粒子径に影響されることが示されているが、サブミクロンの粒子は全体の粒子径分布を評価することが難しく、通常用いられる電子顕微鏡での観察や光散乱法を用いた粒子径の評価だけでは十分な発熱量のコントロールができなかった。【解決手段】  酸化鉄磁性微粒子の粒子径及び比表面積を設定することにより負荷する高周波磁場に対する発熱量をコントロールでき、温熱療法を目的とした工業的に開発可能な酸化鉄磁性微粒子及びそれを用いた医療用製剤を提供することである。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
高周波磁界発生装置により加温される磁性酸化鉄微粒子を主成分とすることを特徴とする温熱治療用感磁性発熱体。
【請求項２】
前記磁性酸化鉄微粒子の平均粒径が５〜３５ｎｍであり、且つ、３５〜１５０ｍ２／ｇの比表面積を有する請求項１記載の温熱治療用感磁性発熱体。
【請求項３】
前記磁性酸化鉄微粒子を、生体適合性の助剤を用いて分散及び／又は懸濁化した請求項１又は２に記載の温熱治療用感磁性発熱体。
【請求項４】
前記磁性酸化鉄微粒子を生体適合性の助剤を用いてゲル状、顆粒状又は棒状に集結させた請求項１又は２に記載の温熱治療用感磁性発熱体。
【請求項５】
前記感磁性発熱体を、分散懸濁状態、凍結乾燥状態又は埋め込み型固形物で提供される請求項１〜４のいずれかに記載の治療用製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高周波磁界により加温される感磁性の酸化鉄磁性微粒子で、温熱治療等の生物学分野及び医療分野で利用可能な発熱体及びそれらを用いた医療用製剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
癌の治療方法のひとつとして、温熱療法が古くから使用されており、近年、特に局所的に腫瘍組織のみを加温する方法がいくつか考案されている。特に酸化鉄微粒子を高周波磁場により加温する方法は、該磁場が従来の加温装置に比べ、該磁性微粒子を含まない状態で、表皮近傍の正常組織を加温し難いことから、より有効な温熱療法の手法の一つであるとして注目を集めている。（特許文献１及び２参照）
【０００３】
このような磁性微粒子の中で特に酸化鉄を用いた温熱療法については特許文献３や４などに記載されている。
【０００４】
ここで用いられる磁性微粒子は生体内へ注入可能な粒子として、サブミクロンサイズの粒子を用いて様々に加工された分散物やゲル、又は埋設できるようにチップ状に固めたものであることが記載されている。（特許文献１〜５参照）
【０００５】
【特許文献１】特公平７−５５９１０号公報
【特許文献２】特開平１１−５７０３１号公報
【特許文献３】特許第３１０２００７号公報
【特許文献４】特許第２８４７７８９号公報
【特許文献５】特開２００６−３４７９４９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながらこのようなサブミクロンの酸化鉄磁性粒子は粒子径及び磁気特性をコントロールしたものであっても，負荷する高周波磁場に対する反応性が異なり、発熱量が異なることが問題となっていた。
【０００７】
温熱療法を実施するにあたり、媒体の発熱量はクリティカルな問題となり、腫瘍組織に対する加温不足による治療の失敗や正常組織の過加温による熱傷の原因となりうるため、媒体の発熱量は正確にコントロールする必要がある。
【０００８】
磁性微粒子のヒステリシス発熱による発熱量は微粒子の粒子径に影響されることが示されており，磁気特性による直接的な発熱量制御は困難であった。
【０００９】
また、サブミクロンの粒子では全体の粒子径分布を評価することが難しく、通常用いられる電子顕微鏡での観察や光散乱法を用いた粒子径の評価だけでは，磁性微粒子の高周波磁場に対する発熱量を制御する上で十分な指標とはならなかった。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者は前記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、酸化鉄磁性微粒子の粒子径及び比表面積を設定することにより負荷する高周波磁場に対する発熱量をコントロールできることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【００１１】
即ち、本発明は、（１）高周波時下発生装置により加温される酸化鉄磁性微粒子を主成分とする温熱治療用感磁性発熱体。（２）該酸化鉄磁性微粒子の平均粒径が５〜３５ｎｍであり、且つ、３５〜１５０ｍ２／ｇの比表面積を有する（１）に記載の温熱治療用感磁性発熱体。（３）該酸化鉄磁性微粒子を生体適合性の助剤を用いて分散及び／又は懸濁化した（１）または（２）に記載の温熱治療用感磁性発熱体。（４）該酸化鉄磁性微粒子を生体適合性の助剤を用いてゲル状、顆粒状又は棒状に集結させた（１）又は（２）に記載の温熱治療用感磁性発熱体。（５）該感磁性発熱体が分散懸濁状態、凍結乾燥状態、または埋め込み型固形物で提供される（１）〜（４）のいずれかに記載の治療用製剤である。
【発明の効果】
【００１２】
本発明を実施することにより、酸化鉄磁性微粒子の発熱量が負荷する高周波磁場によりコントロールすることが可能となり、温熱療法を目的とした工業的に開発可能な酸化鉄磁性微粒子及びそれを用いた医療用製剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明の構成をより詳しく説明すれば次の通りである。
【００１４】
本発明に用いられる高周波発熱体は、酸化鉄を主成分とする磁性微粒子であり、マグネシウム、カルシウム、マンガン、銅、亜鉛などの酸化物を含んだ化合物も含まれるが、好ましくはＦｅ３Ｏ４、γ−Ｆｅ２Ｏ３などの酸化鉄及び／又はその混合物である。
【００１５】
本発明に用いられる高周波磁場発生装置は３０ｋＨｚ〜１ＭＨｚの周波数を発生する高周波磁場装置であることが好ましく、更に好ましくは５０ｋＨｚ〜４００ｋＨｚの高周波磁場発生装置である。
【００１６】
本発明に用いられる感磁性発熱体は、１〜２００Ｏｅ（０．０８〜１５．９ｋＡ／ｍ）の保磁力を持つことが好ましく、更に好ましくは２〜５０Ｏｅ（０．１６〜３．９８ｋＡ／ｍ）の保磁力を持つことが好ましい。
【００１７】
本発明に用いられる感磁性発熱体は、サブミクロンサイズの粒子径を持つ微粒子で、透過型電子顕微鏡で観察した一次粒子径が好ましくは５〜３５ｎｍ、更に好ましくは１０〜２０ｎｍである。また、磁性酸化鉄微粒子はＢＥＴ法により比表面積を測定したときに３５〜１５０ｍ２／ｇ、更に好ましくは５０〜１２０ｍ２／ｇである。ＢＥＴ法による比表面積が３５〜１５０ｍ２／ｇの範囲外である場合には、高周波磁化による加温で十分な発熱量を得ることが困難である。
【００１８】
本発明の感磁性発熱体を分散及び／又は懸濁させるために用いられる生体適合性の助剤は、リン脂質又はレシチン、コレステロールなどのリポソーム材料や、ポリソルベート、ポリエチレングリコール、糖脂肪酸エステルなどの界面活性剤などが用いられる。また、塩酸、リン酸、酢酸、クエン酸、塩化ナトリウムなどの無機塩によりｐＨ調整が行なわれてもよい。
【００１９】
本発明の感磁性発熱体をゲル状、顆粒状又は棒状に加工するために用いられる生体適合性の助剤としては、ポリ乳酸、ポリグリコール酸及び／又はその重合物、プルロニックＦ１２７、ゼラチン、寒天、アスパラギン酸塩などの高分子材料を用いることができる。
【００２０】
本発明の感磁性発熱体を分散液又は溶解して用いる凍結乾燥剤として提供する場合には、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、マルトース、スクロース、ラクトースなどの腑形剤、グリセリンなどの等張化剤などを加えることができる。
【実施例】
【００２１】
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明する。本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００２２】
実施例１
粒子径が１０ｎｍで且つ比表面積７４ｍ２／ｇのＦｅ３Ｏ４微粒子２０ｍｇを蒸留水１ｍＬ中に加え、超音波振とう機により分散した。得られた分散液中のＦｅ３Ｏ４濃度は２３．９ｍｇ／ｍＬであった。
【００２３】
実施例２
粒子径が１１ｎｍで且つ比表面積８６ｍ２／ｇのＦｅ３Ｏ４微粒子２０ｍｇを蒸留水１ｍＬ中に加え、超音波振とう機により分散した。得られた分散液中のＦｅ３Ｏ４濃度は２３．５ｍｇ／ｍＬであった。
【００２４】
実施例３
粒子径が１０ｎｍで且つ比表面積１０７ｍ２／ｇのＦｅ３Ｏ４微粒子２０ｍｇを蒸留水１ｍＬ中に加え、超音波振とう機により分散した。得られた分散液中のＦｅ３Ｏ４濃度は２２．３ｍｇ／ｍＬであった。
【００２５】
実施例４
粒子径が１０ｎｍで且つ比表面積１２２ｍ２／ｇのＦｅ３Ｏ４微粒子２０ｍｇを蒸留水１ｍＬ中に加え、超音波振とう機により分散した。得られた分散液中のＦｅ３Ｏ４濃度は２２．０ｍｇ／ｍＬであった。
【００２６】
実施例５
粒子径が１０ｎｍで且つ比表面積９１ｍ２／ｇのＦｅ３Ｏ４微粒子２０ｍｇを蒸留水１ｍＬ中に加え、超音波振とう機により分散した。得られた分散液をトリメチルアンモニオアセチルジドデシルグルタメートクロライド（ＴＭＡＧ）：ジラウロイルホスファチジルコリン（ＤＬＰＣ）：ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）をそれぞれモル比で１：２：２となるように調製されたリポソーム小胞中に分散した。得られた分散液中のＦｅ３Ｏ４濃度は１９．２ｍｇ／ｍＬであった。
【００２７】
実施例６
粒子径が１０ｎｍで且つ比表面積９２ｍ２／ｇのＦｅ３Ｏ４微粒子２０ｍｇを蒸留水１ｍＬ中に加え、超音波振とう機により分散した。得られた分散液中をアルギン酸ナトリウムが１重量％となるように混合した。得られた分散液中のＦｅ３Ｏ４濃度は２７．９ｍｇ／ｍＬであった。
【００２８】
実施例７
粒子径が１０ｎｍで且つ比表面積９１ｍ２／ｇのＦｅ３Ｏ４微粒子２０ｍｇを蒸留水１ｍＬ中に加え、超音波振とう機により分散した。得られた分散液中をプルロニックＦ１２７が２０重量％となるように混合した。得られた分散液中のＦｅ３Ｏ４濃度は１９．３ｍｇ／ｍＬであった。
【００２９】
比較例１
粒子径が４０ｎｍで且つ比表面積３０ｍ２／ｇのＦｅ３Ｏ４微粒子２０ｍｇを蒸留水１ｍＬ中に加え、超音波振とう機により分散した。得られた分散液中のＦｅ３Ｏ４濃度は５１．９ｍｇ／ｍＬであった。
【００３０】
比較例２
粒子径が１０ｎｍで且つ比表面積１９０ｍ２／ｇのＦｅ３Ｏ４微粒子２０ｍｇを蒸留水１ｍＬ中に加え、超音波振とう機により分散した。得られた分散液中のＦｅ３Ｏ４濃度は１７．５ｍｇ／ｍＬであった。
【００３１】
実験例１
高周波磁場発生装置の磁場照射面の上に実施例１〜４、比較例１、２、実施例５〜７を充填したプラスチックサンプル管を設置し、サンプル中央にオプティカル温度計のセンサを挿入し、３６０ｋＨｚの磁場を照射した。経時的にサンプルの温度を計測し、サンプル濃度辺りの昇温速度を算出した。その結果を表１及び表２に示す。
【００３２】
【表１】
2009234923.tif 000002
【００３３】
【表２】
2009234923.tif 000003
【００３４】
実験例２
高周波磁場発生装置の磁場照射面の上にサンプルを充填したプラスチックサンプル管を設置し、サンプル中央にオプティカル温度計のセンサを挿入し、１１０ｋＨｚの磁場を照射した。経時的にサンプルの温度を計測し、サンプル濃度辺りの昇温速度を算出した。その結果を表３に示す。
【００３５】
【表３】
2009234923.tif 000004
【００３６】
表１、表２の結果から、交流磁場周波数を３６０ｋＨｚとして照射した場合、本発明に係る感磁性発熱体は、０．３０Ｊ／ｍｇ／ｍｉｎ以上の発熱量が得られることが確認された。
また、表３の結果から、本発明に係る感磁性発熱体は、交流磁場周波数を１１０ｋＨｚとして照射した場合、０．２０Ｊ／ｍｇ／ｍｉｎ以上の発熱量が得られることが確認された。
【産業上の利用可能性】
【００３７】
本発明を実施することにより、酸化鉄磁性微粒子の発熱量が負荷する高周波磁場により制御することが可能となり、温熱療法を目的とした工業的に開発可能な酸化鉄磁性微粒子及びそれを用いた医療用製剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】実験例１における実施例１〜４及び比較例サンプルの発熱特性
【図２】実験例２における実施例１〜４及び比較例サンプルの発熱特性
【図１】
2009234923.tif 000005
【図２】
2009234923.tif 000006