(57)【要約】【課題】ＣＲＭ１９７の抗腫瘍作用を増大させつつ、副作用を低減することを目的とする。【解決手段】0.5〜20mg/body/dayの投与量で連日投与することを特徴とする、HB-EGFを発現する悪性腫瘍を有する患者を治療するためのCRM197を含有する制癌剤。【選択図】図1
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
0.5〜20mg/body/dayの投与量で連日投与することを特徴とする、HB-EGFを発現する悪性腫瘍を有する患者を治療するためのCRM197を含有する制癌剤。
【請求項２】
HB-EGFを高発現する悪性腫瘍が、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、胃癌、大腸癌、悪性黒色腫、神経膠芽腫および膵臓癌からなる群から選ばれるいずれかである、請求項1に記載の制癌剤。
【請求項３】
投与量が1〜15 mg/body/dayである、請求項1に記載の制癌剤。
【請求項４】
投与量が2〜10 mg/body/dayである、請求項３に記載の制癌剤。
【請求項５】
投与量が3〜6 mg/body/dayである、請求項４に記載の制癌剤。
【請求項６】
３日以上連続投与する、請求項１に記載の制癌剤。
【請求項７】
３〜２０日間連続投与する、請求項１に記載の制癌剤。
【請求項８】
４〜１５日間連続投与する、請求項７に記載の制癌剤。
【請求項９】
５〜１０日間連続投与する、請求項８に記載の制癌剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、CRM197を有効成分とする抗腫瘍医薬組成物及び腫瘍の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジフテリア毒素は、ジフテリア菌が産生する分子量約５９０００のタンパク質であるが、ＨＢ−ＥＧＦの膜結合型前駆体（ｐｒｏＨＢ−ＥＧＦ）を受容体とすることが知られている（例えば、非特許文献１参照）。ＣＲＭ１９７は、分泌型ＨＢ−ＥＧＦの阻害剤として知られ（例えば、非特許文献２参照）、さらに単独で或いはパクリタキセルと併用して乳癌、前立腺癌、卵巣癌等、悪性腫瘍全般の治療に使用できることが開示されている（特許文献１，２）。
【特許文献１】特開２００４−１５５７７６
【特許文献２】特開２００６−２３２７６１
【非特許文献１】J.G.Naglich et al著 Cell (1992) 69,p.1051-1061
【非特許文献２】T.Mitamura et al J.Biol.Chem.（1995） 270,p.1015
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、ＣＲＭ１９７の抗腫瘍作用を増大させつつ、副作用を低減することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者は、上記の課題に鑑み検討を重ねた結果、ＣＲＭ１９７を連日投与することで、腫瘍の縮小ないし消失の割合が著しく増加することを見出した。
【０００５】
本発明は、以下の制癌剤に関する。
１．  0.5〜20mg/body/dayの投与量で連日投与することを特徴とする、HB-EGFを高発現する悪性腫瘍を有する患者を治療するためのCRM197を含有する制癌剤。
２．  HB-EGFを高発現する悪性腫瘍が、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、胃癌、大腸癌、悪性黒色腫、神経膠芽腫および膵臓癌からなる群から選ばれるいずれかである、項1に記載の制癌剤。
３．  投与量が1〜15 mg/body/dayである、項1に記載の制癌剤。
４．  投与量が2〜10 mg/body/dayである、項３に記載の制癌剤。
５．  投与量が3〜6 mg/body/dayである、項４に記載の制癌剤。
６．  ３日以上連続投与する、項１に記載の制癌剤。
７．  ３〜２０日間連続投与する、項１に記載の制癌剤。
８．  ４〜１５日間連続投与する、項７に記載の制癌剤。
９．  ５〜１０日間連続投与する、項８に記載の制癌剤。
【発明の効果】
【０００６】
CRM197は標的分子HB-EGFを高発現する悪性腫瘍に対する制癌剤で、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、胃癌、大腸癌、悪性黒色腫、神経膠芽腫、膵臓癌を含めた多くの上皮系悪性腫瘍に有効な制癌剤である。これらの悪性腫瘍はいずれも予後は不良で、新たな治療の開発を切望しているだけでなく完全寛解することができることは究極の癌治療の目標である。
【０００７】
標的治療薬は、標的分子を発現した悪性細胞においては著明で、しかも急速な細胞死をもたらす可能性は通常の抗がん剤より高い。したがって、標的治療薬を投与する上で、最も高い奏功率を期待できる投与方法を確立することは重要な課題となる。本発明により、HB-EGFを標的とした癌分子標的治療薬CRM197は、連日投与することで、著明な抗腫瘍効果をもたらし、腫瘍を完全に消失させる可能性が高い制癌剤であることが明らかとなった。これにより、標的分子HB-EGFを高発現した悪性腫瘍の予後を大きく改善することが期待される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
HB-EGF(heparin binding-epidermal growth factor like growth factor)は上皮細胞を始め諸種の細胞の修復、増殖に関わる分子として注目されている。さらに、HB-EGFは卵巣癌、乳癌、前立腺癌、胃癌、大腸癌、悪性黒色腫、神経膠芽腫、膵臓癌などの多くの上皮系腺癌の癌増殖において中心的役割を果たしている。
【０００９】
CRM197はHB-EGFに対する特異的抑制剤であり、HB-EGFを標的分子とする標的治療薬である。したがって、CRM197はHB-EGFを高発現する悪性腫瘍、たとえば卵巣癌、乳癌、前立腺癌、胃癌、大腸癌、悪性黒色腫、神経膠芽腫、膵臓癌などに有効な制癌効果を示す。
【００１０】
本発明の制癌剤の対象となる癌としては、HB-EGFを発現する腫瘍であれば特に限定されないが、例えば卵巣癌、乳癌、前立腺癌、胃癌、大腸癌、悪性黒色腫、神経膠芽腫、膵臓癌が挙げられ、特に卵巣癌、乳癌、前立腺癌、胃癌、大腸癌、膵臓癌が挙げられる。
【００１１】
CRM197のアミノ酸配列（最初の25個の配列がシグナル配列を表す）を配列番号1に、それをコードする遺伝子の塩基配列を配列番号2に表す。
【００１２】
CRM197の１日あたりの投与量は、成人１日あたりの0.5〜20mg/body/day、好ましくは1〜15mg/body/day、より好ましくは2〜10 mg/body/day、特に好ましくは3〜6 mg/body/dayである。CRM197の投与量は、連日投与することで、少ない投与量で最大の抗腫瘍効果が得られる。成人1日あたりの投与量が多すぎると副作用を発現する割合が高くなり、一方、投与量が少なすぎると、連日投与した場合であっても有効性が低下する。
【００１３】
本発明の制癌剤は、連日投与することで、低い投与量で副作用を低下させつつ、腫瘍の消失という優れた抗腫瘍効果が高い割合で得られる。本明細書において、「連日投与」としては、3日以上、好ましくは4日以上、さらに好ましくは5日以上である。連日投与の投与期間の上限としては、特に限定されず、腫瘍が縮小ないし消失するのに適当な期間を適宜選択できるが、通常30日以下、或いは、20日以下ないし10日以下である。
【００１４】
例えば月曜日から金曜日の5日間連続投与し、土曜日、日曜日の2日間をあけて、さらに5日間の連続投与をするなど、連続投与を一定の間隔をあけて繰り返すことも、本発明の「連続投与」に含まれる。
【００１５】
本発明の抗癌剤は、上記有効成分をそのまま、または、薬学的に許容される医薬用担体と組合せて製剤化することができる。
【００１６】
前記治療薬は、経口的又は非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下又は皮内等への注射、直腸内投与、経粘膜投与、経気道投与など）に投与することができ、特に注射により投与するのが好ましい。
【００１７】
経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤などを挙げることができ、非経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、注射剤、点滴剤、坐剤、経皮吸収剤などを挙げることができるが、剤形はこれらに限定されることはない。
【００１８】
前記治療薬の製造に用いられる製剤用添加物の種類は特に限定されず、当業者が適宜選択可能である。例えば、賦形剤、崩壊剤又は崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、基剤、溶解剤又は溶解補助剤、分散剤、懸濁剤、乳化剤、緩衝剤、抗酸化剤、防腐剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、溶解剤、安定化剤などを用いることができ、これらの目的で使用される個々の具体的成分は当業者に周知されている。
【００１９】
注射あるいは点滴用の製剤の調製に用いることができる製剤用添加物としては、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等の水性あるいは用時溶解型注射剤を構成しうる溶解剤又は溶解補助剤；ブドウ糖、塩化ナトリウム、D-マンニトール、グリセリン等の等張化剤；無機酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基等のｐＨ調節剤等の製剤用添加物を用いることができる。
【００２０】
本来、制癌効果において、腫瘍容量を縮小させることも重要であるが、腫瘍を完全消失することは最も重要な効果である。特に、悪性腫瘍患者を治療する上で、治療薬の投与により完全寛解を期待することができるからである。
【００２１】
本発明者は、腫瘍を皮下に播種したヌードマウスにおいて、(i)連日投与(ii)隔日投与(iii)週1回投与について5 mg/kg, 10 mg/kg, 25mg/kg、50 mg/kgに投与量を変えて、連日投与可能な組成のCRM197投与による抗腫瘍効果の検討での腫瘍形成の後に腫瘍の完全消失を認める投与方法について検討した。その結果、これらの投与量の連日投与により、有意に腫瘍の完全消失が増大することを確認した。この投与量は、成人1日あたりにすると、0.5〜20mg/body/day、好ましくは1〜15mg/body/day、より好ましくは2〜10 mg/body/day、特に好ましくは3〜6 mg/body/dayに相当する。
【実施例】
【００２２】
以下、本発明を実施例に基づきより詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。
実施例１
ヒト卵巣癌細胞株SKOV3、RMG1を用いて、両細胞（5X106細胞）をヌードマウスの皮下に播種後、100 mm3(縦X横X横÷2)以上の腫瘍量を示した時点から、(i)連日投与(ii)隔日投与(iii)週1回投与について5 mg/kgでヌードマウスの腹腔内に投与し、腫瘍量は毎週測定した。また、5 mg/kgにおいて(ii)隔日投与と(iii)週1回投与の腫瘍の完全消失の頻度が変らなかったので、(i)連日投与と(ii)隔日投与に限定し、SKOV3細胞については、10 mg/kg, 25mg/kg、RMG1については10 mg/kg, 50mg/kgの投与量でヌードマウスの腹腔内に投与し、腫瘍量は毎週測定した。
【００２３】
完全の腫瘍消失とは、肉眼的および触診にて播種部位およびその他の部位に腫瘤の形成を全く認めない場合とした。それぞれの投与方法では各投与群につき6匹のヌードマウスを用いた。SKOV3細胞においては、CRM197投与量の異なる各群において連日投与群が腫瘍の完全消失を認める頻度はどの投与量群において高かった（図１）。また、RMG1細胞においても、CRM197投与量の異なる各群において連日投与群が腫瘍の完全消失を認める頻度はどの投与量群において高かった（図2）。また、連日投与と隔日投与の差は、投与量を増大させることにより広がる傾向にあった。
【００２４】
以上の結果から、投与量を変えても連日投与することが腫瘍の完全消失をきたし、最も奏功を期待できる投与方法である。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】CRM197投与による腫瘍の完全消失の頻度（SKOV3細胞)
【図２】CRM197投与による腫瘍の完全消失の頻度（RMG1細胞)
【図１】
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【図２】
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【配列表】
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