(57)【要約】      （修正有）【課題】化学収率が高く、かつ光学純度も高い（Ｓ）−３−アシロキシ−１−アルケン又は（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−アルケンの製造方法、並びに光学活性α−リポ酸の製造方法を提供する。【解決手段】３−ヒドロキシ−１−アルケンをリパーゼ又はエステラーゼの存在下でカルボン酸エステルからなるアシル化剤と反応させて、トランスエステル化により、（Ｓ）−３−アシロキシ−１−アルケン又は（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−アルケンに分割する工程を有することを特徴とする（Ｓ）−（−）−α−リポ酸の製造方法である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）：
【化１】
2009165440.tif 000046
［式中、ｎは０〜３の整数であり、Ｘは保護されたヒドロキシ基、保護されたチオール基又はハロゲン原子である。］
で示される化合物をリパーゼ又はエステラーゼの存在下でカルボン酸エステルからなるアシル化剤と反応させて、トランスエステル化により、下記一般式（Ｓ）−（２ａ）：
【化２】
2009165440.tif 000047
又は下記一般式（Ｒ）−（２ｂ）：
【化３】
2009165440.tif 000048
［式中、ｎ及びＸは前記と同義であり、Ｙはアシル基である。］
で示される化合物に分割する工程を有することを特徴とする（Ｓ）−３−アシロキシ−１−アルケン又は（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−アルケンの製造方法。
【請求項２】
前記リパーゼ又はエステラーゼが微生物由来である請求項１記載の（Ｓ）−３−アシロキシ−１−アルケン又は（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−アルケンの製造方法。
【請求項３】
カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属由来のリパーゼを使用する請求項２記載の（Ｓ）−３−アシロキシ−１−アルケン又は（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−アルケンの製造方法。
【請求項４】
前記アシル化剤が、カルボン酸ビニルエステルである請求項１〜３のいずれか記載の（Ｓ）−３−アシロキシ−１−アルケン又は（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−アルケンの製造方法。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか記載の方法により得られた下記一般式（Ｓ）−（２ａ）：
【化４】
2009165440.tif 000049
［式中、ｎ及びＸは前記と同義であり、Ｙはアシル基である。］
で示される（Ｓ）−３−アシロキシ−１−アルケン又は下記一般式（Ｒ）−（２ｂ）：
【化５】
2009165440.tif 000050
［式中、ｎ及びＸは前記と同義である。］
で示される（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−アルケンを出発化合物として用いることを特徴とする下記式（Ｒ）−（３）：
【化６】
2009165440.tif 000051
で示される（Ｒ）−（＋）−α−リポ酸の製造方法。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか記載の方法により得られた下記一般式（Ｓ）−（２ａ）：
【化７】
2009165440.tif 000052
［式中、ｎ及びＸは前記と同義であり、Ｙはアシル基である。］
で示される（Ｓ）−３−アシロキシ−１−アルケン又は下記一般式（Ｒ）−（２ｂ）：
【化８】
2009165440.tif 000053
［式中、ｎ及びＸは前記と同義である。］
で示される（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−アルケンを出発化合物として用いることを特徴とする下記式（Ｓ）−（３）：
【化９】
2009165440.tif 000054
で示される（Ｓ）−（−）−α−リポ酸の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（Ｒ）−（＋）−α−リポ酸又は（Ｓ）−（−）−α−リポ酸の製造用中間体として有用な（Ｓ）−３−アシロキシ−１−アルケン又は（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−アルケンの製造方法、及び（Ｒ）−（＋）−α−リポ酸又は（Ｓ）−（−）−α−リポ酸の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
α−リポ酸（別名：チオクト酸又は６，８−ジチオオクタン酸）は、薬理学的作用を有しており、例えば、消炎性、抗侵害受容性（鎮痛性）、細胞防御性などの性質を有することが知られている。特に、光学活性体である（Ｒ）−（＋）−α−リポ酸は、天然物質であり動植物の細胞内等にわずかな割合で存在し、消炎作用に優れるとともに体内におけるエネルギー代謝に重要な役割を担っているとされている。例えば、グルコースの解糖により生じたピルビン酸がアセチルＣｏＡに脱カルボキシル化される際の補酵素として作用することが知られている。また、抗酸化能を有し、種々の酸化ストレスに対して阻害剤や捕捉剤などとして関与するとされている。一方、（Ｓ）−（−）−α−リポ酸は、抗侵害受容作用に優れているとされている。したがって、適切な薬理作用を発揮させる観点からも光学純度が良好な（Ｒ）−（＋）−α−リポ酸及び（Ｓ）−（−）−α−リポ酸をそれぞれ得ることは重要である。
【０００３】
特開平９−２２１４６６号公報（特許文献１）には、ラセミ体である８−クロロ−６−ヒドロキシ−オクタン酸から、光学活性体である（＋）−８−クロロ−６−ヒドロキシ−オクタン酸又は（−）−８−クロロ−６−ヒドロキシ−オクタン酸を得ることができると記載されている。このようにして得られた（＋）−８−クロロ−６−ヒドロキシ−オクタン酸を出発物質として、（Ｒ）−（＋）−α−リポ酸又は（Ｓ）−（−）−α−リポ酸を得ることができ、また同様に（−）−８−クロロ−６−ヒドロキシ−オクタン酸を出発物質として、（Ｒ）−（＋）−α−リポ酸又は（Ｓ）−（−）−α−リポ酸を得ることができるとされている。しかしながら、光学純度の良好なものが必ずしも収率良く得られない場合もあり改善が望まれていた。
【０００４】
また、非特許文献１には、ラセミ体である３−ヒドロキシ−５−フェニル−１−ペンテンを、微生物由来のリパーゼであるＣＡＬ（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａ  ｌｉｐａｓｅ、Ｎｏｖｏｚｙｍ４３５）存在下でアシル化剤と反応させてトランスエステル化し、（Ｓ）−３−アシロキシ−５−フェニル−１−ペンテン及び（Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニル−１−ペンテンに分割する方法が記載されている。しかしながら、基質が異なるものに対して必ずしも同じように分割できない場合もあり、また、このような方法により中間体を得てから更に光学活性体である（Ｒ）−（＋）−α−リポ酸又は（Ｓ）−（−）−α−リポ酸を得る方法については記載されていない。
【０００５】
一方、非特許文献２には、ＢＬＡＰ（Ｂｏｖｉｎｅ  Ｌｉｖｅｒ  Ａｃｅｔｏｎｅ  Ｐｏｗｄｅｒ）を用いて、３−アセトキシ−８−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−オクテンを加水分解して、（Ｒ）−３−アセトキシ−８−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−オクテンと（Ｓ）−３−ヒドロキシ−８−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−オクテンとに分割する工程が記載されている。更に分割により得られた（Ｓ）−３−ヒドロキシ−８−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−オクテンから（Ｒ）−（＋）−α−リポ酸を得る方法が記載されている。しかしながら、光学純度の良好なものが必ずしも収率良く得られない場合もあり改善が望まれていた。
【０００６】
【特許文献１】特開平９−２２１４６６号公報
【非特許文献１】Toshiyuki Itoh et al., Lipase-Catalyzed Enantioselective Acylation in the Ionic Liquid Solvent System: Reaction of Enzyme Anchored to the Solvent, Chemistry Letters 2001, Vol.30, No.3, p.262-263
【非特許文献２】D. Basavaiah et al., Bovine Liver Acetone Powder (BLAP) Catalyzed Synthesis of Chiral C-8 Allyl Alcohols: An Application of Substrate Specificity Approach, Tetrahedron 1994, Vol.50, No.14, p.4137-4148
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は上記課題を解決するためになされたものであり、化学収率が高く、かつ光学純度も高い（Ｓ）−３−アシロキシ−１−アルケン又は（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−アルケンの製造方法を提供することを目的とするものである。また、このような方法により得られる（Ｓ）−３−アシロキシ−１−アルケン又は（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−アルケンを出発化合物とする、（Ｒ）−（＋）−α−リポ酸又は（Ｓ）−（−）−α−リポ酸の好適な製造方法を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記課題は、下記一般式（１）：
【化１】
2009165440.tif 000002
［式中、ｎは０〜３の整数であり、Ｘは保護されたヒドロキシ基、保護されたチオール基又はハロゲン原子である。］
で示される化合物をリパーゼ又はエステラーゼの存在下でカルボン酸エステルからなるアシル化剤と反応させてトランスエステル化し、下記一般式（Ｓ）−（２ａ）：
【化２】
2009165440.tif 000003
又は下記一般式（Ｒ）−（２ｂ）：
【化３】
2009165440.tif 000004
［式中、ｎ及びＸは前記と同義であり、Ｙはアシル基である。］
で示される化合物に分割する工程を有することを特徴とする（Ｓ）−３−アシロキシ−１−アルケン又は（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−アルケンの製造方法を提供することによって解決される。
【０００９】
このとき、前記リパーゼ又はエステラーゼが微生物由来であることが好適であり、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属由来のリパーゼを使用することが好適である。また、前記アシル化剤が、カルボン酸ビニルエステルであることも好適である。
【００１０】
また、このとき、下記一般式（Ｓ）−（２ａ）：
【化４】
2009165440.tif 000005
［式中、ｎ及びＸは前記と同義であり、Ｙはアシル基である。］
で示される（Ｓ）−３−アシロキシ−１−アルケン又は下記一般式（Ｒ）−（２ｂ）：
【化５】
2009165440.tif 000006
［式中、ｎ及びＸは前記と同義である。］
で示される（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−アルケンを出発化合物として用いることを特徴とする下記式（Ｒ）−（３）：
【化６】
2009165440.tif 000007
で示される（Ｒ）−（＋）−α−リポ酸の製造方法を提供することが本発明の好適な実施態様である。
【００１１】
更に、このとき、下記一般式（Ｓ）−（２ａ）：
【化７】
2009165440.tif 000008
［式中、ｎ及びＸは前記と同義であり、Ｙはアシル基である。］
で示される（Ｓ）−３−アシロキシ−１−アルケン又は下記一般式（Ｒ）−（２ｂ）：
【化８】
2009165440.tif 000009
［式中、ｎ及びＸは前記と同義である。］
で示される（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−アルケンを出発化合物として用いることを特徴とする下記式（Ｓ）−（３）：
【化９】
2009165440.tif 000010
で示される（Ｓ）−（−）−α−リポ酸の製造方法を提供することも本発明の好適な実施態様である。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の製造方法によれば、ラセミ体である３−ヒドロキシ−１−アルケンから光学純度が高い（Ｓ）−３−アシロキシ−１−アルケン又は（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−アルケンを高い化学収率で得ることができる。こうして得られた（Ｓ）−３−アシロキシ−１−アルケン又は（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−アルケンは、（Ｒ）−（＋）−α−リポ酸又は（Ｓ）−（−）−α−リポ酸の製造方法に用いる中間体として好適に用いることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明の製造方法は、ラセミ体である下記一般式（１）で示される３−ヒドロキシ−１−アルケンをリパーゼ又はエステラーゼの存在下でカルボン酸エステルからなるアシル化剤と反応させてトランスエステル化し、下記一般式（Ｓ）−（２ａ）で示される（Ｓ）−３−アシロキシ−１−アルケン又は下記一般式（Ｒ）−（２ｂ）で示される（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−アルケンに分割する工程を有することを特徴とする。
【００１４】
【化１０】
2009165440.tif 000011
［式中、ｎは０〜３の整数であり、Ｘは保護されたヒドロキシ基、保護されたチオール基又はハロゲン原子である。］
で示される化合物をリパーゼ又はエステラーゼの存在下でカルボン酸エステルからなるアシル化剤と反応させてトランスエステル化し、下記一般式（Ｓ）−（２ａ）：
【化１１】
2009165440.tif 000012
又は下記一般式（Ｒ）−（２ｂ）：
【化１２】
2009165440.tif 000013
［式中、ｎ及びＸは前記と同義であり、Ｙはアシル基である。］
【００１５】
上記一般式（１）、（Ｓ）−（２ａ）及び（Ｒ）−（２ｂ）において、Ｘは保護されたヒドロキシ基、保護されたチオール基又はハロゲン原子であり、Ｙはアシル基である。本発明の製造方法において、保護されたヒドロキシ基とは、例えば、アシロキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アルキルシリルオキシ基、アルコキシメトキシ基、アリールメトキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基等が挙げられる。また、保護されたチオール基とは、例えば、アリールメチルチオ基等が挙げられる。
【００１６】
上記アシロキシ基としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数２〜２０のアルキルカルボニルオキシ基やアリールカルボニルオキシ基等が挙げられ、例えば、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、ドデカノイルオキシ基等が挙げられる。中でも、Ｘに好適なアシロキシ基は、アセチルオキシ基である。また、Ｙに好適なアシル基は、アセチル基である。
【００１７】
上記アルコキシカルボニルオキシ基としては、直鎖、分岐鎖又は環状の炭素数２〜２０のアルコキシカルボニルオキシ基が挙げられ、例えば、メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、ｎ−プロポキシカルボニルオキシ基、イソプロポキシカルボニルオキシ基、ｎ−ブトキシカルボニルオキシ基、イソブトキシカルボニルオキシ基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ基、ペンチルオキシカルボニルオキシ基、ヘキシルオキシカルボニルオキシ基、ヘプチルオキシカルボニルオキシ基、オクチルオキシカルボニルオキシ基等が挙げられる。
【００１８】
上記アルキルシリルオキシ基としては、例えば、トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、トリイソプロピルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基等が挙げられる。
【００１９】
上記アルコキシメトキシ基としては、アルコキシ基のいずれかの炭素原子に更にメトキシ基が結合した構造を有するものであれば特に限定されず、例えば、メトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基等が挙げられる。中でも、Ｘに好適なアルコキシメトキシ基は、メトキシメトキシ基である。
【００２０】
上記アリールメトキシ基としては、メトキシ基にアリール基が結合した構造を有するものであれば特に限定されず、例えば、ベンジロキシ基等が挙げられる。中でも、Ｘに好適なアリールメトキシ基は、ベンジロキシ基である。
【００２１】
上記アリールメチルチオ基としては、炭素数７〜２０のアリールメチルチオ基が挙げられ、例えば、ベンジルチオ基等が挙げられる。中でも、Ｘに好適なアリールメチルチオ基は、ベンジルチオ基である。
【００２２】
上記ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子等が挙げられ、中でも、Ｘに好適なハロゲン原子は、臭素原子である。
【００２３】
本発明において、（Ｓ）−３−アシロキシ−１−アルケン又は（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−アルケンは下記工程１により製造される。
【００２４】
すなわち、下記一般式（１）で示される３−ヒドロキシ−１−アルケンをリパーゼ又はエステラーゼの存在下でカルボン酸エステルからなるアシル化剤と反応させてトランスエステル化し、下記一般式（Ｓ）−（２ａ）で示される（Ｓ）−３−アシロキシ−１−アルケンと、一般式（Ｒ）−（２ｂ）で示される（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−アルケンとが得られる。
【００２５】
【化１３】
2009165440.tif 000014
【００２６】
この工程１のような本発明の製造方法では、カルボン酸エステルからなるアシル化剤が用いられるが、中でも、アシル化反応が効率良く行われる観点から本発明で用いられるアシル化剤は、カルボン酸ビニルエステルであることが好ましい。カルボン酸ビニルエステルの例としては、酢酸１−プロペニル、酢酸２−プロペニル、酢酸イソプロペニル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、酪酸ビニル、クロトン酸ビニル、カプロン酸ビニル、カプリル酸ビニル、カプリン酸ビニル、ラウリン酸ビニル、ミリスチン酸ビニル、パルミチン酸ビニル、ステアリン酸ビニル、安息香酸ビニル、アジピン酸ジビニル、モノクロロ酢酸ビニル等が挙げられる。中でも、酪酸ビニルやラウリン酸ビニル等を用いた場合にはアシル化反応の進行が早すぎるおそれがあり、また、安息香酸ビニル等を用いた場合にはアシル化反応の進行が遅すぎるおそれがあり、より好適には、酢酸１−プロペニル、酢酸２−プロペニル、酢酸イソプロペニル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、クロトン酸ビニルが用いられる。
【００２７】
前記アシル化剤の使用量は、一般式（１）で示される化合物１モルに対して、０．５モル以上が好ましい。アシル化剤の使用量が０．５モル未満の場合、アシル化反応が不十分となるおそれがあり、より好適には０．８モル以上である。一方、アシル化剤の使用量は、通常、１００モル以下である。
【００２８】
また、上記工程１で用いられるリパーゼ又はエステラーゼとしては特に限定されないが、微生物由来であることが好ましく、例えば、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属、ピシア（Ｐｉｃｈｉａ）属、ロドトルラ（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ）属、サッカロポリスポラ（Ｓａｃｃｈａｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒａ）属、ストレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属、アクチノムコール（Ａｃｔｉｎｏｍｕｃｏｒ）属、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）属、バチルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）属、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属、クラドスポリウム（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ）属、フザリウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）属、ゲオトリカム（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ）属、アシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）属、ジベレラ（Ｇｉｂｂｅｒｅｌｌａ）属、クルイベロミセス（Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ）属、ミクロスポリウム（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）属、ブレビバチルス（Ｂｒｅｖｉｂａｃｉｌｌｕｓ）属、ムコール（Ｍｕｃｏｒ）属、アクチノマドラ（Ａｃｔｉｎｏｍａｄｕｒａ）属、コプリナス（Ｃｏｐｒｉｎｕｓ）属、アガリカス（Ａｇａｒｉｃｕｓ）属、ロドコッカス（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ）属、リゾムコール（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ）属、リゾプス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）属、コモモナス（Ｃｏｍｍｏｍｏｎａｓ）属由来のものなどが挙げられる。本発明の製造方法において、具体的には、ＣＡＬ−Ｂ（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａ  ｌｉｐａｓｅ  ｔｙｐｅ−Ｂ、Ｒｏｃｈｅ社製「Ｃｈｉｒａｚｙｍｅ」）、リパーゼＡＫ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｍａｎｏ社製）、リパーゼＡＹＳ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｒｕｇｏｓａ、Ａｍａｎｏ社製）、リパーゼＡ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ、Ａｍａｎｏ社製）、プロテアーゼＰＳ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｍｅｌｌｅｕｓ、Ａｍａｎｏ社製）、リパーゼＭ（Ｍｕｃｏｒ  ｊａｖａｎｉｃｕｓ、Ａｍａｎｏ社製）、リパーゼＧ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｃａｍｅｍｂｅｒｔｉ、Ａｍａｎｏ社製）等が好適に用いられ、得られる化合物の化学収率が高く光学純度が良好である観点から、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属由来のリパーゼであるＣＡＬ−Ｂ「Ｃｈｉｒａｚｙｍｅ」がより好適に用いられる。
【００２９】
前記リパーゼ又はエステラーゼの使用量は、一般式（１）で示される３−ヒドロキシ−１−アルケン１モルに対して、１〜１０００ｇが好ましい。リパーゼ又はエステラーゼの使用量が１ｇ未満の場合、エステル化反応の進行がうまくいかないおそれがあり、より好適には２ｇ以上である。一方、リパーゼ又はエステラーゼの使用量が１０００ｇを超える場合、反応速度が速くなりすぎて反応のコントロールが困難となり、光学収率の低下につながるおそれがあり、より好適には１００ｇ以下である。ここで、リパーゼ又はエステラーゼの使用量というときには、リパーゼ又はエステラーゼが担持される担体を含んだ重量で表される。
【００３０】
上記工程１において、一般式（１）で示される３−ヒドロキシ−１−アルケンをリパーゼ又はエステラーゼの存在下でアシル化剤と攪拌して反応させる際の反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、ニトロベンゼン、クメン等の芳香族系；ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、イソプロピルエーテル、ジオキサン等のエーテル系溶媒等が挙げられ、トルエン、キシレン、ジオキサンが好適に使用される。前記反応溶媒の使用量は、一般式（１）で示される３−ヒドロキシ−１−アルケン１モルに対して、０．０１〜１０リットルが好ましい。また、溶媒を用いずニートでアシル化剤と反応させることもできる。
【００３１】
上記反応させる際の反応温度としては、０〜１００℃であることが好ましい。反応温度が０℃未満の場合、反応が十分に進行しないおそれがあり、より好適には１０℃以上である。一方、反応温度が１００℃を超える場合、酵素が失活するおそれがあるとともに、反応の選択性が著しく低下するおそれがあり、より好適には６０℃以下である。
【００３２】
また、上記反応させる際の反応時間としては、１時間〜１０日であることが好ましい。反応時間が１時間未満の場合、反応が十分に進行しないおそれがあり、より好適には２０時間以上である。一方、反応時間が１０日を超える場合、光学収率が低下するおそれがあり、より好適には８日以下である。
【００３３】
上記工程１では、３位の炭素原子における立体配置が（Ｓ）体である化合物の水酸基のみが選択的にアシル化されるため、３位の炭素原子における立体配置が（Ｒ）体である化合物は水酸基が未反応のまま残り、（Ｓ）−３−アシロキシ−１−アルケン及び（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−アルケンを得ることができる。また、反応終了後は、リパーゼ又はエステラーゼを濾過により除去して分液操作等の処理を行うことが好ましい。その後、公知の方法により分離・精製することにより、一般式（Ｓ）−（２ａ）で示される（Ｓ）−３−アシロキシ−１−アルケン又は一般式（Ｒ）−（２ｂ）で示される（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−アルケンを単離することができる。単離する方法としては特に限定されず、抽出、蒸留又はカラムクロマトグラフィー等による単離方法であってもよいが、（収率良く容易に単離できる）観点からは、抽出又は蒸留による単離方法が好ましく、抽出による単離方法がより好ましい。抽出により単離する場合、（Ｓ）−３−アシロキシ−１−アルケンを含む有機溶媒相と、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−アルケンを含む水相とに分離して単離することができる。後述の実施例３からも分かるように、上記工程１において、ｎ＝３、Ｘ＝ＯＣＨ２ＯＣＨ３の場合などでは、抽出操作により一般式（Ｓ）−（２ａ）で示される（Ｓ）−３−アシロキシ−１−アルケンが含まれる有機溶媒相と、一般式（Ｒ）−（２ｂ）で示される（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−アルケンが含まれる水相とに分離することにより単離できるため好ましい。
【００３４】
上記工程１における出発原料である一般式（１）で示される３−ヒドロキシ−１−アルケンを得る方法は特に限定されず、アクロレイン、２−フェニル−１，３−ジオキサン、１，３−プロパンジオール又は１，６−ヘキサンジオール等から合成することができる。中でもｎ＝０のときの一般式（１）で示される３−ヒドロキシ−１−ペンテンを得る方法としては、収率良く簡便に得ることができる観点から、アクロレイン、２−フェニル−１，３−ジオキサン又は１，３−プロパンジオールから合成されることが好ましく、ｎ＝３のときの一般式（１）で示される３−ヒドロキシ−１−オクテンを得る方法としては、１，６−ヘキサンジオールから合成することが好ましい。
【００３５】
ここで、アクロレインを出発化合物としてｎ＝０のときの一般式（１）で示される３−ヒドロキシ−１−ペンテンを得る方法について以下の化学反応式（II）を参照しながら説明する。
【００３６】
【化１４】
2009165440.tif 000015
【００３７】
上記化学反応式（II）に示されるように、アクロレインから２工程で一般式（１）で示される３−ヒドロキシ−１−ペンテンを得ることができる。上記化学反応式（II）のように、アクロレインを反応させてベンジルチオ基等が導入されたアルデヒド化合物を得た後に、グリニャール反応を行ってベンジルチオ基等が導入された３−ヒドロキシ−１−ペンテンを得ることができる。
【００３８】
また、２−フェニル−１，３−ジオキサンを出発化合物としてｎ＝０のときの一般式（１）で示される化合物を得る方法について以下の化学反応式（III）を参照しながら説明する。
【００３９】
【化１５】
2009165440.tif 000016
【００４０】
上記化学反応式（III）に示されるように、２−フェニル−１，３−ジオキサンのトルエン溶液にジイソブチルアルミニウムヒドリドを加えて反応させることにより、３−ベンジロキシ−１−プロパノールを得て、続いてＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニロキシ，フリーラジカル）等の酸化剤を用いて保護されていない方の水酸基を酸化してアルデヒド化合物とした後に、グリニャール反応を行ってベンジロキシ基等が導入された３−ヒドロキシ−１−ペンテンを得ることができる。また、２−フェニル−１，３−ジオキサンの代わりに１，３−プロパンジオールを出発化合物としてもよい。この場合、１，３−プロパンジオールの水酸基の片方を塩化ベンジル等を用いて保護し、次いで前述と同様にして３−ヒドロキシ−１−ペンテンを得ることができる。
【００４１】
更に、１，６−ヘキサンジオールを出発化学物としてｎ＝３のときの一般式（１）で示される３−ヒドロキシ−１−オクテンを得る方法について以下の化学反応式（IV）を参照しながら説明する。
【００４２】
【化１６】
2009165440.tif 000017
【００４３】
上記化学反応式（IV）に示されるように、１，６−ヘキサンジオールの水酸基の片方をジメトキシメタン等を用いて保護し、続いてＴＥＭＰＯ等を用いて保護されていない方の水酸基を酸化してアルデヒド化合物とした後に、グリニャール反応を行ってメトキシメトキシ基等が導入された３−ヒドロキシ−１−オクテンを得ることができる。
【００４４】
本発明では、上述のようにして得られた下記一般式（Ｓ）−（２ａ）で示される（Ｓ）−３−アシロキシ−１−アルケン又は下記一般式（Ｒ）−（２ｂ）で示される（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−アルケンを出発化合物として用いることにより、下記式（Ｒ）−（３）で示される（Ｒ）−（＋）−α−リポ酸又は下記式（Ｓ）−（３）で示される（Ｓ）−（−）−α−リポ酸を得ることができる。
【００４５】
【化１７】
2009165440.tif 000018
［式中、ｎは０〜３の整数であり、Ｘは保護されたヒドロキシ基、保護されたチオール基又はハロゲン原子であり、Ｙはアシル基である。］
【００４６】
【化１８】
2009165440.tif 000019
［式中、ｎ及びＸは前記と同義である。］
【００４７】
【化１９】
2009165440.tif 000020
【００４８】
【化２０】
2009165440.tif 000021
【００４９】
ここで、上記一般式（Ｓ）−（２ａ）で示される（Ｓ）−３−アシロキシ−１−アルケンにおいて、ｎ＝０のときの一般式（Ｓ）−（４）で示される化合物を出発物質として（Ｒ）−（＋）−α−リポ酸を得る方法について以下の化学反応式（Ｖ）を参照しながら説明する。
【００５０】
【化２１】
2009165440.tif 000022
［式中、Ｘ及びＹは前記と同義であり、Ｚはアルコキシカルボニル基、カルボキシル基又はシアノ基である。］
【００５１】
上記工程２のように、一般式（Ｓ）−（４）で示される化合物を例えば、触媒とともに水素（Ｈ２）及び一酸化炭素（ＣＯ）と反応させて二重結合をヒドロホルミル化することにより、一般式（Ｒ）−（５）で示される化合物を得ることができる。この工程２で使用される触媒としては、特に限定されないが、例えば、ロジウムジカルボニルアセチルアセトナート（Ｒｈ（ａｃａｃ）（ＣＯ）２）、ロジウムアセチルアセトナート（Ｒｈ（ａｃａｃ）２）、Ｒｈ（Ｈ）（ＣＯ）（ＰＰｈ３）３、Ｒｈ（ＣＯＤ）（ａｃａｃ）、Ｒｈ６（ＣＯ）１６などのようなロジウム触媒、Ｃｏ２（ＣＯ）８などのようなコバルト触媒、Ｒｕ３（ＣＯ）１２などのようなルテニウム触媒等が好適に用いられる。この触媒の使用量は、一般式（Ｓ）−（４）で示される化合物１モルに対して、０．０００１〜０．０１モルが好ましい。ここで、水素及び一酸化炭素は、混合ガス、特に合成ガスとして供給することが好ましく、その際、混合ガスの全圧を２ｋｇ／ｃｍ２以上にして反応させることが好ましい。混合ガスの全圧が２ｋｇ／ｃｍ２未満の場合、反応速度が低下するおそれがあり、より好適には５ｋｇ／ｃｍ２以上である。一方、通常、混合ガスの全圧は、１００ｋｇ／ｃｍ２以下である。また、混合ガス中の水素と一酸化炭素のモル比（Ｈ２／ＣＯ）は特に限定されないが、１／１０〜１０／１であることが好ましく、１／５〜５／１であることがより好ましく、１／２〜２／１であることが更に好ましい。
【００５２】
上記工程２で用いられる溶媒は特に限定されず、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、ニトロベンゼン、クメン等の芳香族系；ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、イソプロピルエーテル、ジオキサン等のエーテル系溶媒等が挙げられ、トルエン、キシレン、クメン等が好適に用いられる。上記工程２における溶媒の使用量は、一般式（Ｓ）−（４）で示される化合物１モルに対して、０．０１〜１０リットルが好ましい。上記工程２における反応温度としては特に限定されないが、０〜１００℃であることが好ましい。反応温度が０℃未満の場合、反応が十分に進行しないおそれがあり、より好適には３０℃以上である。一方、反応温度が１００℃を超える場合は、副生成物が増加するおそれがあり、より好適には８０℃以下である。
【００５３】
また、上記工程２における反応時間としては特に限定されないが、１〜２０時間であることが好ましい。反応時間が１時間未満の場合、反応が十分に進行しないおそれがあり、より好適には４時間以上である。一方、反応時間が２０時間を超える場合、副生成物が増加するおそれがあり、より好適には１５時間以下である。反応終了後、分液操作等の処理を行うことにより、一般式（Ｒ）−（５）で示される化合物を得ることができる。必要に応じてカラムクロマトグラフィー等を用いて精製を行ってもよい。
【００５４】
上記工程３において、一般式（Ｒ）−（５）で示される化合物に対してWittig反応を行い、続いて得られたオレフィンに対して水素付加反応（水添）を行って、一般式（Ｒ）−（６）で示される化合物を得ることができる。ここで、本発明においてWittig反応というときには、リンイリド等を用いたWittig反応やアルキルホスホン酸ジエステル等を用いたWittig-Horner反応などが含まれる。用いられるリンイリドとしては、例えば、Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯＯＥｔ、Ｐｈ３Ｐ＝ＣＯＯＨ、Ｐｈ３Ｐ＝ＣＮ等が挙げられ、また、アルキルホスホン酸ジエステルとしては、例えば、（ＥｔＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、（ＣＦ３ＣＨ２Ｏ）２Ｐ（Ｏ）ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ等が挙げられる。オレフィン合成と水添を精製なしで高収率に行うことができる観点からは、アルキルホスホン酸ジエステル等を用いたWittig-Horner反応が好ましく用いられる。
【００５５】
上記工程３で用いられる溶媒としては特に限定されず、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、ニトロベンゼン、クメン等の芳香族系；ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、イソプロピルエーテル、ジオキサン等のエーテル系溶媒が挙げられ、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等が好適に用いられる。上記工程３におけるWittig-Horner反応で用いられるリンイリドやアルキルホスホン酸ジエステルの配合量としては特に限定されないが、一般式（Ｒ）−（５）で示される化合物１モルに対し、１〜５モルであることが好ましい。また、Wittig-Horner反応後、得られたオレフィンに対して行われる水素付加反応（水添）は、水添触媒を用いて反応させることが好ましい。水添触媒としては、パラジウム触媒、白金触媒等が挙げられる。これらのパラジウム触媒や白金触媒は、反応効率が良好である観点から、活性炭等の触媒担体にパラジウムや白金を１〜２０重量％程度担持させて使用することが好ましい。以下、活性炭等に担持させたパラジウム触媒及び白金触媒をそれぞれＰｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃと略記することがある。上記工程３における水添で用いられる水添触媒の配合量としては特に限定されないが、０．０１重量％以上であることが好ましい。配合量が０．０１重量％未満の場合、水添反応の反応速度が低下するおそれがあり、より好適には０．０２重量％以上である。一方、通常、水添触媒の配合量は２０重量％以下である。
【００５６】
上記工程３の反応終了後、分液操作等の処理を行うことにより、一般式（Ｒ）−（６）で示される化合物を得ることができる。必要に応じてカラムクロマトグラフィー等を用いて精製を行ってもよい。
【００５７】
このようにして得られる一般式（Ｒ）−（６）において、Ｚは好適にはカルボキシアルキル基、カルボキシル基又はシアノ基である。シアノ基の場合、カルボン酸への加水分解が容易ではない等の観点からは、Ｚがカルボキシアルキル基、カルボキシル基であることがより好ましい。カルボキシアルキル基としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜１０のアルキル基を有するカルボキシアルキル基が挙げられる。直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜１０のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基等が挙げられ、中でも、Ｚに好適なカルボキシアルキル基は、カルボキシエチル基である。
【００５８】
続いて、上述のようにして得られた一般式（Ｒ）−（６）で示される化合物を用いて、特開平９−２２１４６６号公報（特許文献１）やD. Basavaiah et al., Bovine Liver Acetone Powder (BLAP) Catalyzed Synthesis of Chiral C-8 Allyl Alcohols: An Application of Substrate Specificity Approach, Tetrahedron 1994, Vol.50, No.14, p.4137-4148（非特許文献２）等に記載の方法により上記工程４のように式（Ｒ）−（３）で示される（Ｒ）−（＋）−α−リポ酸を得ることができる。また、後述の実施例からも分かるように、一般式（Ｒ）−（６）で示される化合物の水酸基をメシロキシ基に置換し、続いてＮａ２Ｓ・９Ｈ２Ｏや硫黄などを用いて、（Ｒ）−（＋）−α−リポ酸を得ることもできる。更に本発明の製造方法では、上記一般式（Ｓ）−（２ａ）で示される化合物の代わりに、上記一般式（Ｒ）−（２ｂ）で示される化合物を出発物質として（Ｒ）−（＋）−α−リポ酸を得ることもできる。このとき、中間反応として任意にＳＮ２型の反応を行って立体配置を反転させても良く、このことにより、一般式（Ｓ）−（２ａ）で示される化合物から（Ｒ）−（＋）−α−リポ酸を得ることができ、また、一般式（Ｒ）−（２ｂ）で示される化合物から（Ｓ）−（−）−α−リポ酸を得ることもできる。すなわち、一般式（Ｓ）−（２ａ）で示される化合物と一般式（Ｒ）−（２ｂ）で示される化合物の両方から必要な光学異性体だけを製造することができる。
【００５９】
次に、一般式（Ｓ）−（２ａ）で示される（Ｓ）−３−アシロキシ−１−アルケンにおいて、ｎ＝３のときの一般式（Ｓ）−（７）で示される化合物を出発物質として（Ｒ）−（＋）−α−リポ酸を得る方法について以下の化学反応式（VI）を参照しながら説明する。
【００６０】
【化２２】
2009165440.tif 000023
［式中、Ｘ及びＹは前記と同義である。］
【００６１】
上記工程５のように、一般式（Ｓ）−（７）で示される化合物からジシクロヘキシルボランを用いるハイドロボレーションなどにより、一般式（Ｓ）−（８）で示される化合物を得ることができる。ハイドロボレーションは、通常、溶媒中でホウ素化合物とともに反応が行われるが、用いられる溶媒としては特に限定されず、十分に脱水した非プロトン性の溶媒であることが好ましく、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン等が挙げられる。また、用いられるホウ素化合物としては、例えば、モノボラン、ジボラン、プロピルボラン、テキシルボラン、カテコールボラン、ピナコールボラン、ジシクロヘキシルボラン、ジシアミルボラン、ジイソピノカンフェニルボラン、９−ボラビシクロ［３. ３. １］ノナン（９−ＢＢＮ）などが挙げられる。中でも、反応副生成物の分離が容易であるとともに、反応の位置選択性が良好である観点からジシクロヘキシルボランが好適に用いられる。ホウ素化合物の使用量としては特に限定されないが、一般式（Ｓ）−（７）で示される化合物１モルに対して、１〜５モルであることが好ましい。また、ハイドロボレーションの反応温度は、−２０〜４０℃で行うことが好ましい。
【００６２】
上記工程５により得られた一般式（Ｓ）−（８）で示される化合物は、上記工程６のように、酸触媒下でパラアルデヒドもしくはアセトアルデヒドジエチルアセタール等を用いたアセタール化反応によって一般式（Ｓ）−（９）で示される化合物を得て、続いて特開平９−２２１４６６号公報（特許文献１）やD. Basavaiah et al., Bovine Liver Acetone Powder (BLAP) Catalyzed Synthesis of Chiral C-8 Allyl Alcohols: An Application of Substrate Specificity Approach, Tetrahedron 1994, Vol.50, No.14, p.4137-4148（非特許文献２）等に記載の方法により上記工程７のように式（Ｒ）−（３）で示される（Ｒ）−（＋）−α−リポ酸を得ることができる。また、後述の実施例からも分かるように、一般式（Ｒ）−（６）で示される化合物の水酸基をメシロキシ基に置換し、続いてＮａ２Ｓ・９Ｈ２Ｏや硫黄などを用いて、（Ｒ）−（＋）−α−リポ酸を得ることもできる。更に本発明の製造方法では、上記一般式（Ｓ）−（２ａ）で示される化合物の代わりに、上記一般式（Ｒ）−（２ｂ）で示される化合物を出発物質として（Ｒ）−（＋）−α−リポ酸を得ることもできる。このとき、中間反応として任意にＳＮ２型の反応を行って立体配置を反転させても良く、このことにより、一般式（Ｓ）−（２ａ）で示される化合物から（Ｒ）−（＋）−α−リポ酸を得ることができ、また、一般式（Ｒ）−（２ｂ）で示される化合物から（Ｓ）−（−）−α−リポ酸を得ることもできる。すなわち、一般式（Ｓ）−（２ａ）で示される化合物と一般式（Ｒ）−（２ｂ）で示される化合物の両方から必要な光学異性体だけを製造することができる。
【００６３】
本発明の製造方法により得られた光学活性体である（Ｒ）−（＋）−α−リポ酸及び（Ｓ）−（−）−α−リポ酸は、医薬品、化粧品、食品等の分野で好適に用いられ、特に、適切な薬理作用を発揮させることができるため有用である。
【実施例】
【００６４】
以下、実施例を用いて本発明を更に具体的に説明する。
【００６５】
（実施例１）
合成１
［3-ベンジロキシ-1-プロパノールの合成］
氷水で冷やした2-フェニル-1,3-ジオキサン（20.9 g、127mmol）のトルエン溶液（50 ml）にジイソブチルアルミニウムヒドリド（iBu2AlH (DIBAL-H), 141.4ml, 140 mmol）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で22時間撹拌したのち、6M 塩酸（100 ml）と氷の混合物の中に注意深く注ぎ込んだ。分離した有機相を6M 塩酸（30ml）、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50 ml）で洗浄した。水相は酢酸エチル（50 ml x 2）で抽出した。抽出液を合わせて、6M 塩酸（20 ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（30 ml）で洗浄した。先のトルエン抽出液と酢酸エチル抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して3-ベンジロキシ-1-プロパノール（20.75 g, 98.3 mmol）を得た。化学反応式を以下に示す。
【００６６】
【化２３】
2009165440.tif 000024
【００６７】
3-ベンジロキシ-1-プロパノールのNMRデータは以下のとおりであった。
1H NMR (500 MHz) δ: 1.84-1.90 (m, 2H), 2.27 (bs, 1H), 3.67(t, J=5.8 Hz, 2H), 3.76-3.83 (m, 2H), 4.52(s, 2H), 7.25-7.40 (m, 5H)
【００６８】
合成２
［3-ベンジロキシ-1-プロパナールの合成］
13％塩素濃度の市販の次亜塩素酸ナトリウム水溶液（105ｇ, 13.64 g, 183.3 mmol）を水（30 ml）で希釈し、炭酸水素ナトリウム（5 g, 59.5 mmol）を加えてpHを約9.5付近に調整した。3-ベンジロキシ-1-プロパノール（27.7 g,166.6 mmol）、TEMPO (2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニロキシ，フリーラジカル）（261 mg、1.67 mmol）及び臭化カリウム（1.987 g、16.7 mmol）を水（50 ml）とトルエン(166 ml)の2相系中で激しく攪拌しながら、上記次亜塩素酸ナトリウム水溶液を反応温度を3-8℃に保って50分かけて滴下した。滴下終了後、混合液を更に5分間攪拌した。淡橙色の有機溶媒相を分離し、水（100 ml x 2）で洗浄した。続いて、3M 塩酸（30 ml）にヨウ化カリウム(1 g)を溶かした液で２回洗浄し、TEMPOを取り除いた。水（50 ml x 2）、飽和Na2S2O3水溶液（50 ml x 2）、食塩水（50 ml x 2）で洗浄し、次いで無水MgSO4で乾燥、濃縮し、アルデヒド（23.8 g）を得た。化学反応式を以下に示す。
【００６９】
【化２４】
2009165440.tif 000025
【００７０】
合成３
［5-ベンジロキシ-3-ヒドロキシ-1-ペンテンの合成］
Mg（4.579 g,188.4 mmol）が混合されたTHF（20 ml）中に、1,2-ジブロモエタン（0.25 ml, 2.898 mmol）を室温下で一度に添加した。発熱を伴いながら反応が開始し、数分後反応液が薄い灰色に変化した。続いて、臭化ビニル（12.26 ml,173.9 mmol）をTHF（40 ml）に溶かした溶液を約1時間かけて滴下した。臭化ビニルを添加する間、THF（40ml）を2回に分けて添加した。滴下終了後、約1時間攪拌を続けた。反応混合物をトルエン（50ml）で希釈し、続いて氷浴で冷却した。3-ベンジロキシ-1-プロパナール（23.8 g, 144.9 mmol）をトルエン（20 ml）に溶かし、25分かけて滴下した。10分間攪拌後、氷浴温度で飽和塩化アンモニウム水溶液（200 ml）を注意深く添加して反応を停止した。有機相を分離し、1Mの塩酸（100ml）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100ml x 2）で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、次いで濃縮することにより淡黄色のオイル状の5-ベンジロキシ-3-ヒドロキシ-1-ペンテンを得た。これを蒸留（92〜95℃／0.5 mmHg）により精製してオイル状の5-ベンジロキシ-3-ヒドロキシ-1-ペンテン（22.79 g）を得た。化学反応式を以下に示す。
【００７１】
【化２５】
2009165440.tif 000026
【００７２】
5-ベンジロキシ-3-ヒドロキシ-1-ペンテンのNMRデータは以下のとおりであった。
1H NMR (500 MHz) δ: 1.80-1.92 (m, 2H), 2.80 (d, J=4.3 Hz), 3.62-3.75 (m, 2H), 4.32-4.39 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 5.10 (d, J=11 Hz, 1H), 5.27 (d, J=17.1 Hz, 1H), 5.84-5.93 (m, 1H, 1H), 7.27-7.36 (m, 5H);
13C NMR (125 MHz) δ: 36.3, 68.2, 71.7, 73.2, 114.3, 127.6, 127.7, 128.4, 137.9, 140.5
【００７３】
合成４
［(3S)-3-アセトキシ-5-ベンジロキシ-1-ペンテン及び(3R)-5-ベンジロキシ-3-ヒドロキシ-1-ペンテンの合成］
トルエン(20 ml)中に、合成1〜3により得られた5-ベンジロキシ-3-ヒドロキシ-1-ペンテン(3.845g,20 mmol)、酢酸イソプロペニル（2.20 ml, 20 mmol）及びCAL-B（Candida antarctica lipase type-B, Roche社製「Chirazyme」, 100 mg）を混合し、23℃で70時間反応させた。反応混合物をセライト545に通して濾過し、残存物質を5 mlのトルエンで洗浄した。濾液を濃縮後、ジクロロメタン(20 ml)に溶かし、無水コハク酸（1.2 g, 12 mmol）とトリエチルアミン(1.32 g,1.81ml）を加えて12時間室温にて処理した。反応混合物を3MのHCl（10 ml x 2）で洗浄し、分離された有機溶媒相を5% Na2CO3水溶液で数回洗浄してカルボン酸を抽出した。有機溶媒相は食塩水で2回洗浄し、無水MgSO4を用いて乾燥し、次いで濃縮することにより黄色のオイル状の(3S)-3-アセトキシ-5-ベンジロキシ-1-ペンテン（2.70 g）を得た。得られた(3S)-3-アセトキシ-5-ベンジロキシ-1-ペンテンをMeOH(10 ml)/water (3 ml)/NaOH(800 mg, 20 mmol)で加水分解し、(3S)-5-ベンジロキシ-3-ヒドロキシ-1-ペンテン(2.168 g, 11.28 mmol)を得た。塩基性の水相はトルエンで洗浄したのち、これにNaOH（800 mg、20mmol）を投入して12時間加水分解することにより(3R)-5-ベンジロキシ-3-ヒドロキシ-1-ペンテン（1.26 g,33%）を得た。HPLC分析（Chiralcel OD, hexane/2-propanol=30/1, 220 nm, 0.7 ml/min)により分析した結果、(3S)-5-ベンジロキシ-3-ヒドロキシ-1-ペンテンは68.6 %ee、(3R)-5-ベンジロキシ-3-ヒドロキシ-1-ペンテンは>99 %eeであった。
【００７４】
鏡像体の(3S)-5-ベンジロキシ-3-ヒドロキシ-1-ペンテン(2.168 g, 11.28 mmol)は再度分割に附した。(3S)-5-ベンジロキシ-3-ヒドロキシ-1-ペンテン(67.4%ee, 1.94 g, 10.1 mmol)、酢酸イソプロぺ二ル(0.675 ml, 614 mg, 6.13 mmol)及びCAL-B (51 mg)をトルエン(10 ml)中で、30℃で3日反応させて(3S)-3-アセトキシ-5-ベンジロキシ-1-ペンテン（1.02 g、4.34 mmol, 収率43%）を得た。HPLC分析（Chiralcel OD, hexane/2-propanol=30/1, 220 nm,0.7 ml/min)により97.8%eeと判明した。化学反応式を以下に示す。
【００７５】
【化２６】
2009165440.tif 000027
【００７６】
(3S)-3-アセトキシ-5-ベンジロキシ-1-ペンテンのNMRデータ及び比旋光度は以下のとおりであった。
1H NMR (500 MHz) δ: 1.88-2.0 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 3.50 (t, J=5 Hz, 2H), 4.47 (d, J=11.5 Hz, 1H), 4.50 (d, J=11.5 Hz, 1H), 5.17 (d, J=11.5 Hz, 1H), 5.25 (d, J=17 Hz, 1H), 5.40-5.45 (m, 1H), 5.75-5.84 (m, 1H), 7.25-7.38 (m, 5H);
13C NMR (125 MHz) δ: 21.0, 34.3, 66.0, 72.9, 72.9, 116.6, 127.5, 127.6, 128.1, 128.3, 136.2, 138.1, 138.2, 170.0;
比旋光度  [α]D20-25.5（C 1.11，CHCl3，97.8%ee)
【００７７】
(3R)-5-ベンジロキシ-3-ヒドロキシ-1-ペンテンのNMRデータ及び比旋光度は以下のとおりであった。
1H NMR (500 MHz) δ: 1.80-1.92 (m, 2H), 2.80 (d, J=4.3 Hz), 3.62-3.75 (m, 2H), 4.32-4.39 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 5.10 (d, J=11 Hz, 1H), 5.27 (d, J=17.1 Hz, 1H), 5.84-5.93 (m, 1H, 1H), 7.27-7.36 (m, 5H);
13C NMR (125 MHz) δ: 36.3, 68.2, 71.7, 73.2, 114.3, 127.6, 127.7, 128.4, 137.9, 140.5;
比旋光度  [α]D22  -12.2 (C1.24, CHCl3, >99%ee)
【００７８】
合成５
［(3R)-3-アセトキシ-5-ベンジロキシ-1-ペンテンの合成］
ピリジン（7.08ｇ、7.24 ml, 89.5 mmol）中に、(3R)-5-ベンジロキシ-3-ヒドロキシ-1-ペンテン（8.6 g, 4.7 mmol）が溶解した溶液を氷浴で冷却しながら、無水酢酸（6.85 g, 6.34 ml, 67.1 mmol）を滴下した。1時間後に氷浴を取り除き、反応混合物を室温下で一晩攪拌した。その後、反応混合物を水中に注ぎ、トルエンで抽出した。有機溶媒相を引き続き水、1MのHCl及びNaHCO3飽和溶液で洗浄し、次いで無水MgSO4を用いて乾燥した。減圧濃縮することにより(3R)-3-アセトキシ-5-ベンジロキシ-1-ペンテン(10.2 g, 43.6 mmol, 97.4%)を得た。化学反応式を以下に示す。
【００７９】
【化２７】
2009165440.tif 000028
【００８０】
合成６
［(4S)-アセトキシ-6-ベンジロキシ-1-ヘキサナールの合成］
トルエン（20 ml）中に、(3R)-3-アセトキシ-5-ベンジロキシ-1-ペンテン（4.69 g, 20 mmol）、Rh(acac)(CO)2（Aldrich社製、3.1 mg、0.012mmol）及びBIPHEPHOS（19 mg、0.024 mmol）を溶解した溶液を100 mlのオートクレーブに設置し、合成ガス（CO/H2、約10 Kg）により2度パージさせた。合成ガスの圧力15 Kg/cm2、60℃にて8時間反応させた。反応混合物を減圧濃縮することにより淡茶色の油状物が得られ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=6/1〜4/1）で精製することにより、(4S)-アセトキシ-6-ベンジロキシ-1-ヘキサナール（4.7 g, 収率88.9%）を得た。化学反応式を以下に示す。
【００８１】
【化２８】
2009165440.tif 000029
【００８２】
合成７
［(6S)-6-アセトキシ-8-ベンジロキシ-2-オクテン酸エチルエステルの合成］
60%水素化ナトリウム（960 mg, 24 mmol）を入れ、乾燥ヘキサン（15 ml x 2）で洗浄したのち、乾燥THF（20 ml）を入れた。続いて(EtO)2P(O)CH2CO2Et(5.76 g, 25.7 mmol)の乾燥THF（20 ml）溶液を氷冷下に滴下した。水素の発生が止んだら、氷浴で冷却しながら(4S)-アセトキシ-6-ベンジロキシ-1-ヘキサナール（4.52 g, 17.1 mmol）のトルエン（40 ml）溶液を滴下した。20分間攪拌後、反応混合物をトルエン（30 ml）と水（100 ml）の混合物に投入した。分離した有機相を食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、次いで減圧濃縮した。得られた無色の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=15/1, 10/1）で精製することにより、(6S)-6-アセトキシ-8-ベンジロキシ-2-オクテン酸エチルエステル（5.36 g、収率93.7%）を得た。化学反応式を以下に示す。
【００８３】
【化２９】
2009165440.tif 000030
【００８４】
(6S)-6-アセトキシ-8-ベンジロキシ-2-オクテン酸エチルエステルのNMRデータ及び比旋光度は以下のとおりであった。
1H NMR (500 MHz) δ: 1.28 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.70-1.77 (m, 2H), 1.84-1.90 (m, 2H), 2.0 (s, 3H), 2.20-2.27 (m, 2H), 3.45-3.54 (m, 2H), 4.18 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 5.04-5.10 (m 1H), 5.81 (d, J=16 Hz, 1H), 6.92 (dt, J=16.0 and 7.0 Hz, 1H), 7.26-7.37 (m, 5H);
13C NMR (125 MHz) δ: 14.3, 21.1, 28.1, 32.7, 34.3, 60.2, 66.5, 71.2, 73.1, 121.7, 127.6, 127.7, 128.4, 138,2, 147.9, 166.5, 170.6;
比旋光度  [α]D21.4 +31.3 (c=1.43, Toluene, >99%ee)
【００８５】
合成８
［(6S)-6-アセトキシ-8-ヒドロキシ-オクタン酸エチルエステルの合成］
エタノール(20 ml)中に(6S)-6-アセトキシ-8-ベンジロキシ-2-オクテン酸エチルエステル（5.36 g, 16 mmol）と10% Pd/C(400 mg)を1気圧の水素雰囲気下で室温にて40時間反応させた。反応混合物をセライト545に通して濾過し、濾液を減圧濃縮することにより（6S）-6-アセトキシ-8-ヒドロキシ-オクタン酸エチルエステル（ 3.81 g, 収率96.7%）を得た。化学反応式を以下に示す。
【００８６】
【化３０】
2009165440.tif 000031
【００８７】
(6S)-6-アセトキシ-8-ヒドロキシ-オクタン酸エチルエステルのNMRデータ及び比旋光度は以下のとおりであった。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.25 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.30-1.85 (m, 9H), 2.09 (s, 3H), 2.30 (t, J=7.5 Hz, 2H), 3.50-3.58 (m, 1H), 3.60-3.67 (m, 1H), 4.12 (q, J=7.5 Hz, 2H), 5.00-5.10 (m, 1H);
13C NMR (125 MHz) δ: 14.2, 21.0, 24.6, 24.9, 34.0, 34.1, 37.4, 58.4, 60.2, 71.2, 171.8, 173.5;
比旋光度  [α]D21 +28.99 (c=1.17, Toluene, >99%ee)
【００８８】
合成９
［(6S)-6,8-ジヒドロキシ-オクタン酸エチルエステルの合成］
エタノール（3 ml）に触媒量の金属ナトリウムを室温下で加え水素発生が終了した後、エタノール（2 ml）に溶解した(6S)-6-アセトキシ-8-ヒドロキシ-オクタン酸エチルエステル（739 mg, 3 mmol）を加えた。反応混合物を室温下で1時間攪拌させた後、トルエン（30 ml）と水（30 ml）の混合物の中に投入した。有機相を分離し、食塩水で洗浄、無水MgSO4で乾燥し、次いで減圧濃縮することにより(6S)-6,8-ジヒドロキシ-オクタン酸エチルエステル（584 mg, 収率95.4%）を無色の油状物として得た。化学反応式を以下に示す。
【００８９】
【化３１】
2009165440.tif 000032
【００９０】
(6S)-6,8-ジヒドロキシ-オクタン酸エチルエステルのNMRデータ及び比旋光度は以下のとおりであった。
1H NMR (500 MHz CDCl3) δ: 1.26 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1,30-1.78(m, 8H), 2.30 (bs, 1H), 2.32 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.46 (bs, 1H), 3.80-3.90 (m, 3H), 4.13 (q, J=7.0 Hz, 2H);
13C NMR (125 MHz) δ: 14.2, 24.7, 25.0, 34.1, 37.3, 38.2, 60.3, 61.8, 71.8, 173.8;
比旋光度  [α]D22.2 +0.42 (c=1.02, Toluene, >99%ee)
【００９１】
合成１０
［(6S)-6,8-ジメシロキシ-オクタン酸エチルエステルの合成］
(6S)-6,8-ジヒドロキシ-オクタン酸エチルエステル(361 mg, 1.77 mmol）をジクロロメタン(10 ml)に溶かして氷冷した。続いてトリエチルアミン(1.07 g, 1.48 ml, 10.6 mmol)及び塩化メタンスルホニル（0.55 ml, 7.07 mmol）を順次加えた。氷浴で30分、室温で3時間攪拌後、1MのHCl（20 ml）を加えて反応を停止した。反応混合物をジクロロメタン（20 ml）で抽出し、抽出液を飽和NaHCO3水溶液(10 ml x 2)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。減圧濃縮により得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン/酢酸エチル=5/1〜3/1）で精製することにより、(6S)-6,8-ジメシロキシ-オクタン酸エチルエステル（590 mg）を得た。化学反応式を以下に示す。
【００９２】
【化３２】
2009165440.tif 000033
【００９３】
（6S）-6,8-ジメシロキシ-オクタン酸エチルエステルのNMRデータ及び比旋光度は以下のとおりであった。
1H NMR (500 MHz CDCl3) δ: 1.25 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.40-1.50 (m, 2H), 1.62-1.82 (m, 4H), 2.04-2.19 (m, 2H), 2.33 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.06 (s, 6H), 4.12 (q, J=7.5 Hz, 2H), 4.32-4.40 (m, 2H), 4.85-4.95 (m, 1H);
比旋光度  [α]D26 +19.4 (c=1.08, CHCl3, >99%ee)
【００９４】
合成１１
［(R)-(+)-α-リポ酸エチルエステル及び(R)-(+)-α-リポ酸の合成］
DMF（20 ml）中に、Na2S・9H2O（608 mg, 2.53 mmol）と硫黄（81 mg, 2.53 mmol）を混合し、80℃で1.5時間光を遮断して反応させた。この反応混合物に、(6S)-6,8-ジメシロキシ-オクタン酸エチルエステル（759 mg, 2.11 mmol）のDMF（5 ml）溶液を光を遮断しながら滴下漏斗を用いて25分間かけて滴下し、その後3.5時間攪拌を続けた。反応混合物を室温まで冷却したのち、トルエン（30 ml)と水(30 ml)を加えた。分離した有機相を食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた黄色の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=15/1）で精製することにより、(R)-(+)-α-リポ酸エチルエステル（340 mg, 収率68.8%）を得た。また、得られたエステルを加水分解して、安定的に(R)-(+)-α-リポ酸を得ることができる。化学反応式を以下に示す。
【００９５】
【化３３】
2009165440.tif 000034
【００９６】
(R)-(+)-α-リポ酸エチルエステルのNMRデータ及び比旋光度は以下のとおりであった。
1H NMR (500 MHz CDCl3) δ: 1.26 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.40-1.75 (m, 6H), 1.87-1.95 (m, 1H), 2.31 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.43-2.50 (m, 1H), 3.09-3.23 (m, 2H), 3.55-3.62 (m, 1H), 4.12 (q, J=7.5 Hz, 2H);
13C NMR (125 MHz) δ: 14.2, 24.6, 28.6, 34.0, 34.5, 38.3, 40.1, 56.2, 60.1, 173.3;
比旋光度  [α]D21 +60.8 (c=1.57, CHCl3, >99%ee)
比旋光度  [α]D19 +71.9 (c=2.13, Benzene)
【００９７】
（実施例２）
合成１２
［(6R)-6,8-ジメシロキシ-オクタン酸エチルエステルの合成］
合成4により得られた(3S)-3-アセトキシ-5-ベンジロキシ-1-ペンテンを用い、合成6〜9と同様の方法により(6R)-6,8-ジヒドロキシ-オクタン酸エチルエステルを得た。この(6R)-6,8-ジヒドロキシ-オクタン酸エチルエステル（603 mg, 2.95 mmol）をジクロロメタン（10 ml）に溶解し、氷浴で冷却しながらトリエチルアミン（1.79 g, 2.47 ml, 17.7 mmol）に続いて、塩化メタンスルホニル（0.91 ml, 11.8 mmol）を加えた。氷浴で30分、室温で2時間攪拌後、トルエン(30 ml)と水(30 ml)を加え、有機相を分離した。抽出液を1MのHCl（10 ml x 2）、飽和NaHCO3水溶液（10 ml x 2）及び食塩水で順次洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。減圧濃縮により得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン/酢酸エチル=3/1）で精製することにより、(6R)-6,8-ジメシロキシ-オクタン酸エチルエステル(957 mg）を得た。得られた(6R)-6,8-ジメシロキシ-オクタン酸エチルエステルの光学収率は、出発化合物である(3S)-3-アセトキシ-5-ベンジロキシ-1-ペンテンと同様に97.8%eeとなる。化学反応式を以下に示す。
【００９８】
【化３４】
2009165440.tif 000035
【００９９】
(6R)-6,8-ジメシロキシ-オクタン酸エチルエステルの比旋光度は以下のとおりであった。
比旋光度  [α]D23.0  -20.8 (c=1.04, CHCl3)
【０１００】
合成１３
［(6S)-6,8-ジアセトキシ-オクタン酸エチルエステル、(R)-(+)-α-リポ酸エチルエステル及び(R)-(+)-α-リポ酸の合成］
(6R)-6,8-ジメシロキシ-オクタン酸エチルエステル（224mg, 0.62 mmol）とCs2CO3（1.23 g, 3.72 mmol）及びNaOAc（610 mg, 7.44 mmol）を乾燥DMF(5 ml）中で65℃で9時間、更に80℃で2時間反応させた。室温まで冷却した後、反応混合物をトルエン（30 ml）と水（30 ml）に注ぎ込んだ。有機相を分離し、食塩水で洗浄、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮により得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン/酢酸エチル=10/1〜5/1）で精製することにより、(6S)-6,8-ジアセトキシ-オクタン酸エチルエステルを得た。得られた(6S)-6,8-ジアセトキシ-オクタン酸エチルエステルを用いて、合成9〜11と同様の方法により(R)-(+)-α-リポ酸エチルエステルを得た。また、得られたエステルを加水分解して、安定的に(R)-(+)-α-リポ酸を得ることができる。得られた(6S)-6,8-ジアセトキシ-オクタン酸エチルエステル、(R)-(+)-α-リポ酸エチルエステル及び(R)-(+)-α-リポ酸の光学収率は、出発化合物である(6R)-6,8-ジメシロキシ-オクタン酸エチルエステルと同様に97.8%eeとなる。化学反応式を以下に示す。
【０１０１】
【化３５】
2009165440.tif 000036
【０１０２】
(6S)-6,8-ジアセトキシ-オクタン酸エチルエステルの比旋光度は以下のとおりであった。
比旋光度  [α]D24.2 +14.9 (c=1.03, CHCl3)
【０１０３】
（実施例３）
合成１４
［6-(メトキシメトキシ)-1-ヘキサノールの合成］
ジクロロメタン（100 ml）中に1,6-ヘキサンジオール（46.2 g, 0.391 mol）、ジメトキシメタン（69.6 g, 0.55 mol）及びAmberlyst-15（0.5 g, 登録商標）を混合し、50℃で40時間加熱することにより反応させた。室温まで冷却した後、反応混合物をセライト545に通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。無色の残存油状物を蒸留（ビグリューカラム）することにより6-(メトキシメトキシ)-1-ヘキサノール（30.1 g, 収率47.5%）を得た。化学反応式を以下に示す。
【０１０４】
【化３６】
2009165440.tif 000037
【０１０５】
6-(メトキシメトキシ)-1-ヘキサノールのNMRデータは以下のとおりであった。
1H NMR (500 MHz) δ: 1.28 (bs, 1H), 1.38-1.45 (m, 4H), 1.55-1.65 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 3.52 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.62-3.68 (m, 2H), 4.62 (s, 2H)
【０１０６】
合成１５
［6-(メトキシメトキシ)-1-ヘキサナールの合成］
6-(メトキシメトキシ)-1-ヘキサノール（29.5 g, 182 mmol）、TEMPO（142 mg, 0.91 mmol）、KBr（1.08 g, 9.1 mmol）をジクロロメタン/水二相系（混合溶媒）（ジクロロメタン/水=100 ml/50 ml）中に分散させ、氷浴で冷却しながら激しく攪拌した。反応液の温度を5〜10℃の間に保ちながら、NaHCO3（15.3 g, 182 mmol）を13% NaOCl水溶液104gに加えてpHを約9.5に調整した液を15〜20分以上かけて滴下した。反応混合物は更に5分攪拌した。淡いオレンジ色の有機相を分離したのち、水相をジクロロメタン（30 ml x 2）で抽出した。この有機相を合わせ、ヨウ化カリウム（500 mg）を含む3M HCl(30 ml)で洗浄した。続いて飽和NaHCO3水溶液(30 ml)、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液（30 ml）及び飽和食塩水（50 ml）で洗浄した。有機相を無水MgSO4で乾燥し、次いで減圧濃縮することにより、淡黄色の油状物が得られた。蒸留（63〜65℃/0.5 mmHg）により、6-(メトキシメトキシ)-1-ヘキサナール（25.7g, 収率88%）を得た。化学反応式を以下に示す。
【０１０７】
【化３７】
2009165440.tif 000038
【０１０８】
6-(メトキシメトキシ)-1-ヘキサナールのNMRデータは以下のとおりであった。
1H NMR (500 MHz) δ: 1.39-1.47 (m, 2H), 1.59-1.71 (m, 4H), 2.45 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.52 (t, J=6.4 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 9.77 (bs, 1H);
13C NMR (125 MHz) δ: 21.8, 25.8, 29.5, 43.8, 55.1, 67.5, 96.4, 202.5
【０１０９】
合成１６
［3-ヒドロキシ-8-(メトキシメトキシ)-1-オクテンの合成］
マグネシウム（4.26 g, 175.2 mmol）をTHF（20 ml）中に分散させ、1,2-ジブロモエタン（0.17 ml, 376 mg, 2.0 mmol）を室温下で加えた。発熱を伴いながら、反応液の色が淡黄色から灰色へと変化した。ビニルブロマイド（11.4 ml, 17.3 g, 162 mmol）のTHF溶液（40 ml）を滴下漏斗で1時間かけて滴下した。その間、THF(20 ml x 2)を滴下から15分後と30分後にそれぞれ反応液に加えた。滴下終了後、反応混合物を室温下で更に1時間攪拌したのち、トルエン（50 ml）を加えて希釈し、氷浴で冷却した。これに6-(メトキシメトキシ)-1-ヘキサナール（21.5 g, 134.8 mmol）のTHF（30 ml）溶液を30分以上かけて滴下した。滴下終了後、10分攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（100 ml）を加えることにより反応を停止させた。1時間攪拌後、反応混合物の液容量が半分となるようにエバポレーターで減圧濃縮し、酢酸エチル(50ml x 2)で抽出した。抽出液を1M HCl、飽和NaHCO3水溶液及び飽和食塩水で抽出液を洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。蒸留（98〜102℃/0.5 mmHg）により、3-ヒドロキシ-8-(メトキシメトキシ)-1-オクテン（23.0 g, 収率90.6%）を得た。化学反応式を以下に示す。
【０１１０】
【化３８】
2009165440.tif 000039
【０１１１】
3-ヒドロキシ-8-(メトキシメトキシ)-1-オクテンのNMRデータは以下のとおりであった。
1H NMR (500 MHz) δ: 1.35-1.65 (m, 9H), 3.36 (s, 3H), 3.52 (t, J=6.4 Hz, 2H), 4.06-4.15 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 5.10 (d, J=11.6 Hz, 1H), 5.22 (d, J=18.7 Hz, 1H), 5.83-5.90 (m, 1H);
13C NMR (125 MHz) δ: 25.1, 26.1, 29.6, 36.9, 55.0, 67.7, 73.1, 96.3, 114.5, 141.2
【０１１２】
合成１７
［(3S)-3-アセトキシ-8-(メトキシメトキシ)-1-オクテン及び(3R)-3-ヒドロキシ-8-(メトキシメトキシ)-1-オクテンの合成］
トルエン（50 ml）中に、合成14〜16により得られた3-ヒドロキシ-8-(メトキシメトキシ)-1-オクテン（9.413 g, 50.0 mmol）、酢酸イソプロペニル（5.51 ml, 5.01 g, 50.0 mmol）及びCAL-B（Candida Antarctica lipase type-B, Roche社製「Chirazyme」, 250 mg）を混合し、室温下（25℃）で24時間穏やかに攪拌することにより反応させた。反応混合物をセライト545に通して濾過し、減圧濃縮することにより無色の油状物質（11.05 g）が得られた。
【０１１３】
上記の油状物質(11.05 g）をジクロロメタン（50 ml）に溶かし、無水コハク酸（3.0 g, 30 mmol）続いてトリエチルアミン（4.18 ml, 3.04 g, 30 mmol）を加えて室温下で12時間攪拌した。反応混合物は3M HCl（20 ml）で洗浄したのち、カルボン酸を5% Na2CO3水溶液で数回抽出した。残った有機相を食塩水で洗浄、無水MgSO4で乾燥し、次いで減圧濃縮することにより、(3S)-3-アセトキシ-8-(メトキシメトキシ)-1-オクテンの粗生成物が得られた。これを短行程蒸留することにより(3S)-3-アセトキシ-8-(メトキシメトキシ)-1-オクテン（5.65 g, 収率49.2%）を無色の油状物質として得た。
【０１１４】
上記5% Na2CO3抽出液を、中性物質を除くためトルエン（30 ml）で洗浄した。この水溶液にNaOH（4.0 g, 100 mmol）を加えて、室温下で6時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン(30 ml x 2)で抽出し、これらを合わせた抽出物を食塩水（50 ml）で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、次いで減圧濃縮した。このようにして得られた残存油状物質を短行程蒸留することにより(3R)-3-ヒドロキシ-8-(メトキシメトキシ)-1-オクテン（4.74 g, 収率50.4%）を得た。化学反応式を以下に示す。
【０１１５】
【化３９】
2009165440.tif 000040
【０１１６】
(3S)-3-アセトキシ-8-(メトキシメトキシ)-1-オクテンのNMRデータ及び比旋光度は以下のとおりであった。
1H NMR (500 MHz) δ: 1.30-1.42 (m, 4H), 1.55-1.70 (m, 4H), 2.06 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.51 (t, J=6.4 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 5.15-5.26 (m, 3H), 5.74-5.81 (m, 1H);
13C NMR (125 MHz) δ: 21.0, 24.7, 25.8, 29.4, 34.0, 54.9, 67.4, 74.5, 96.2, 116.4, 136.4, 170.0;
比旋光度  [α]D25.2 -7.63（C 1.20, CHCl3，96.8%ee)
(3S)-3-アセトキシ-8-(メトキシメトキシ)-1-オクテンはNaOHにより加水分解して(3R)-3-ヒドロキシ-8-(メトキシメトキシ)-1-オクテンとした後、3,5-ジニトロベンゾイルクロリドと反応させて3,5-ジニトロエステルとしたのち、光学活性カラムにて分析した。（Chiralcel OD, hexane/EtOH=9/1, 254 nm, 流速1.4 ml/min, 96.8%ee）
比旋光度  [α]D22.5 +10.3（C 1.05, CHCl3)
【０１１７】
(3R)-3-ヒドロキシ-8-(メトキシメトキシ)-1-オクテンのNMRデータ及び比旋光度は以下のとおりであった。
1H NMR (500 MHz) δ: 1.35-1.65 (m, 9H), 3.36 (s, 3H), 3.52 (t, J=6.4 Hz, 2H), 4.06-4.15 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 5.10 (d, J=11.6 Hz, 1H), 5.22 (d, J=18.7 Hz, 1H), 5.83-5.90 (m, 1H);
13C NMR (125 MHz) δ: 25.1, 26.1,29.6, 36.9, 55.0, 67.7, 73.1, 96.3, 114.5, 141.2;
比旋光度  [α]D27.2 -5.61（C 1.10，CHCl3，95.6%ee)
(3R)-3-ヒドロキシ-8-(メトキシメトキシ)-1-オクテンは、3,5-ジニトロベンゾイルクロリドと反応させて3,5-ジニトロエステルとしたのち、光学活性カラムにて分析した。（Chiralcel OD, hexane/EtOH=9/1, 254 nm, 流速1.4 ml/min, 95.6%ee）
比旋光度  [α]D21.5 -9.78（C 1.02, CHCl3)
【０１１８】
合成１８
［(3S)-8-(メトキシメトキシ)-1,3-オクタンジオールの合成］
BH3/THF（15 ml, 15 mmol）を氷浴（5℃以下）で冷やしておき、シクロヘキセン（3.04 ml, 2.47 g, 30 mmol）のTHF（10 ml）溶液を30分かけて滴下した。この温度でさらに30分間撹半したのち、(3S)-3-アセトキシ-8-(メトキシメトキシ)-1-オクテン（2.3 g, 9.98 mmol）のTHF（10 ml）溶液を20分かけて滴下した。室温で16時間攪拌したのち、氷浴で冷却しながら3MのNaOH（30 ml）を注意深く加え、続いて34.5% H2O2（30 ml）をゆっくり滴下した。氷浴で1時間、室温で10時間攪拌後、反応混合物の液容量が約半分となるまでエバポレーターで濃縮した。酢酸エチル（30 ml x 3）で抽出し、抽出液を飽和チオ硫酸ナトリウム（30 ml x 2）、飽和食塩水(30 ml)で洗浄したのち、無水MgSO4で乾燥し、次いで減圧濃縮することにより(3S)-8-(メトキシメトキシ)-1,3-オクタンジオールを得た。これを短工程蒸留して(3S)-8-(メトキシメトキシ)-1,3-オクタンジオール（1.75 g, 収率85%）を得た。化学反応式を以下に示す。
【０１１９】
【化４０】
2009165440.tif 000041
【０１２０】
(3S)-8-(メトキシメトキシ)-1,3-オクタンジオールのNMRデータ及び比旋光度は以下のとおりであった。ここで、(3S)-8-(メトキシメトキシ)-1,3-オクタンジオールの光学収率は、エステル化して得られた(3S)-1,3-ジベンゾイルオキシ-8-(メトキシメトキシ)-オクタンの光学収率を測定することにより求めた。
1H NMR (500 MHz) δ: 1.35-1.75 (m, 10H), 2.26-2.40 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.53 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.80-3.95 (m, 3H), 4.61 (s, 2H);
13C NMR (125 MHz) δ: 25.3, 26.1, 29.6, 37.6, 38.3, 55.0, 61.3, 67.7, 71.6, 96.3;
(3S)-8-(メトキシメトキシ)-1,3-オクタンジオールの比旋光度  [α]D21.5 -1.92（C1.01, CHCl3, 96.5%ee)
(3S)-1,3-ジベンゾイルオキシ-8-(メトキシメトキシ)-オクタンの比旋光度  [α]D23.2 +34.9（C1.05, CHCl3, 96.5%ee） (Chiralcel OJ-H, hexane/EtOH=9/1, 254 nm, 流速0.8 ml/min)
【０１２１】
合成１９
［(4S)-2-メチル-4-(5-ヒドロキシペンチル)-1,3-ジオキサンの合成］
(3S)-8-(メトキシメトキシ)-1,3-オクタンジオール(1.57g, 7.61mmol)とAmberlyst-15(100mg, 登録商標)とをメタノール(30ml)中で63時間加熱還流させた。室温まで冷却した後、セライト545に通して濾過し、濾液を濃縮することにより(3S)-8-ヒドロキシ-1,3-オクタンジオール(1.3g)を得た。引き続いて、パラアルデヒド(5.03g, 38.1mmol)、触媒量のCSA(カンファースルホン酸)及びジクロロメタン(20ml)を加えて室温下で22時間攪拌してアセタール化した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後に減圧濃縮して粗生成物を得た。これをTHF及び1MのHClを用いて室温下で6時間攪拌処理し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。反応混合物を酢酸エチル(30 ml)で抽出し、無水MgSO4で乾燥、次いで減圧濃縮した。得られた油状物質をカラムクロマトにより精製し、(4S)-2-メチル-4-(5-ヒドロキシペンチル)-1,3-ジオキサン(768 mg, 53.6%)を得た。得られた(4S)-2-メチル-4-(5-ヒドロキシペンチル)-1,3-ジオキサンの光学収率は、出発化合物である(3S)-8-(メトキシメトキシ)-1,3-オクタンジオールと同様に96.5%eeとなる。化学反応式を以下に示す。
【０１２２】
【化４１】
2009165440.tif 000042
【０１２３】
(4S)-2-メチル-4-(5-ヒドロキシペンチル)-1,3-ジオキサンのNMRデータ及び比旋光度は以下のとおりであった。
1H NMR (500 MHz) δ: 1.20-1.70 (m, 10H), 1.32 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.57-3.80 (m, 4H), 4.07-4.13 (m, 2H), 4.68 (t, J=5.2 Hz, 1H);
13C NMR (125 MHz) δ: 21.1, 24.7, 25.7, 31.1, 32.5, 35.9, 62.4, 66.5, 76.5, 98.9;
比旋光度  [α]D23.1 -9.03（C 1.22, CHCl3)
【０１２４】
合成２０
［(6S)-(2-メチル-1,3-ジオキサニル)-6-ヘキサン酸の合成］
アセトニトリル(10ml)中で(4S)-2-メチル-4-(5-ヒドロキシペンチル)-1,3-ジオキサン(768mg, 4.08mmol)、TEMPO(31.3mg, 0.2mmol)、リン酸緩衝液(pH 6.86, 8ml)及びNaClO2水溶液(1.38g: 79重量%含有品, 12.3mmol)を室温下で攪拌し、次いで次亜塩素酸ナトリウム水溶液(NaOCl, 0.1ml: 13重量%含有品)を一度に添加して1.5時間攪拌した。水(20ml)を加えて2MのNaOH水溶液を加えることによりpHを約8〜9に調整した。氷浴温度で飽和Na2SO3水溶液(5ml)を混合物に添加し、0.5時間攪拌した。トルエン(20ml)を添加して有機相を分離、廃棄した。水相にCHCl3(30ml)を添加したのち、1MのHClを加えてpH 3〜4とした。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮することにより無色の油状物(709mg, 収率86%)を得た。得られた(6S)-(2-メチル-1,3-ジオキサニル)-6-ヘキサン酸の光学収率は、出発化合物である(4S)-2-メチル-4-(5-ヒドロキシペンチル)-1,3-ジオキサンと同様に96.5%eeとなる。化学反応式を以下に示す。
【０１２５】
【化４２】
2009165440.tif 000043
【０１２６】
(6S)-(2-メチル-1,3-ジオキサニル)-6-ヘキサン酸のNMRデータ及び比旋光度は以下のとおりであった。
1H NMR (500 MHz) δ: 1.31(d, J=5.15 Hz, 3H), 1.37-1.70 (m, 8H), 2.37 (t, J=7.4 Hz, 2H), 3.56-3.63 (m, 1H), 3.70-3.76 (m, 1H), 4.06-4.12 (m, 1H), 4.67 (q, J=5.15 Hz,1H);
13C NMR (125 MHz) δ: 21.1, 24.4, 24.5, 31.0, 33.8, 35.5, 66.4, 76.3, 98.9, 179.5;
比旋光度  [α]D22.9 -9.79（C 1.02, CHCl3)
【０１２７】
合成２１
［(6S)-6,8-ジヒロキシ-オクタン酸メチルエステルの合成］
メタノール(40ml)中に合成20により得られたカルボン酸(709mg, 3.51mmol)とAmberlyst-15(213mg, 登録商標)を加えて3日間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、セライト545に通して濾過し、濾液を減圧濃縮することにより淡黄色の油状物のエステルを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン/酢酸エチル=1/1〜100% 酢酸エチル）で精製することにより、(6S)-6,8-ジヒロキシ-オクタン酸メチルエステル(588mg, 収率88%）を得た。得られた(6S)-6,8-ジヒロキシ-オクタン酸メチルエステルの光学収率は、出発化合物である(6S)-(2-メチル-1,3-ジオキサニル)-6-ヘキサン酸と同様に96.5%eeとなる。化学反応式を以下に示す。
【０１２８】
【化４３】
2009165440.tif 000044
【０１２９】
(6S)-6,8-ジヒロキシ-オクタン酸メチルエステルのNMRデータ及び比旋光度は以下のとおりであった。
1H NMR (500 MHz) δ: 1.34-1.75(m, 8H), 2.33 (t, J=7.35 Hz, 2H), 2.82 (bs, 1H), 2.92 (bs, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.80-3.93 (m, 3H);
13C NMR (125 MHz) δ: 24.7, 25.0, 33.9, 37.1, 38.3, 51.5, 61.0, 70.9, 174.4;
比旋光度  [α]D22.6 -3.70（C 1.13, CHCl3)
【０１３０】
合成２２
［(6S)-6,8-ジメシロキシ-オクタン酸メチルエステル、(R)-(+)-α-リポ酸メチルエステル及び(R)-(+)-α-リポ酸の合成］
合成21で得られた(6S)-6,8-ジヒドロキシ-オクタン酸メチルエステルを用いて、合成10と同様の方法により(6S)-6,8-ジメシロキシ-オクタン酸メチルエステルを得た。次いで、この(6S)-6,8-ジメシロキシ-オクタン酸メチルエステルを用いて、合成11と同様の方法により(R)-(+)-α-リポ酸メチルエステルを得ることができる。また、得られたエステルを加水分解して、安定的に(R)-(+)-α-リポ酸を得ることができる。得られた(6S)-6,8-ジメシロキシ-オクタン酸メチルエステル、(R)-(+)-α-リポ酸メチルエステル及び(R)-(+)-α-リポ酸の光学収率は、出発化合物である(6S)-6,8-ジヒドロキシ-オクタン酸メチルエステルと同様に96.5%eeとなる。化学反応式を以下に示す。
【０１３１】
【化４４】
2009165440.tif 000045
【０１３２】
(6S)-6,8-ジメシロキシ-オクタン酸メチルエステルのNMRデータ及び比旋光度は以下のとおりであった。
1H NMR (500 MHz) δ: 1.41-1.50 (m, 2H), 1.62-1.84 (m, 4H), 2.12-2.19 (m, 2H), 2.34 (t, J=7.30 Hz, 2H), 3.06 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 4.32-4.40 (m, 2H), 4.87-4.94 (m, 1H);
13C NMR (125 MHz) δ: 24.0, 24.3, 33.4, 33.8, 34.4, 37.2, 38.5, 51.4, 65.6, 78.5, 173.5;
比旋光度  [α]D22.1 +20.6（C 1.11, CHCl3)