(57)【要約】【課題】  本発明は、優れた高血圧症治療薬を提供する。【解決手段】  本発明の医薬は、一般式（I）【化１】2009149571.tif 000026  ［式中、Ｒ1：Ｈ、置換可アルキル、置換可アルケニル、置換可環状炭化水素、置換可ヘテロシクリル等；Ｒ2：Ｈ、置換可アルキル、置換可アルケニル、置換可シクロアルキル等；Ｒ3、Ｒ4；Ｈ、置換可アルキル、置換可アルケニル、置換可シクロアルキル等；Ｒ5、Ｒ6：Ｈ、置換可アルキル、置換可シクロアルキル、置換可アルコキシ等；Ｒ7：Ｈ、置換可アルキル、置換可シクロアルキル、置換可アルコキシ等；Ｙ：単結合、置換可アルキレン、置換可アルケニレン、−(ＣＨ2)a−Ｘ1−(ＣＨ2)b−（Ｘ1：式−ＮＨ−、−Ｏ−等；ａ、ｂ：０−５）等；Ｒ8：置換可環状炭化水素、置換可ヘテロシクリル等］を有する化合物等を含有する。 【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）
【化１】
2009149571.tif 000018
［式中、Ｒ1は、水素原子、Ｃ1−Ｃ8アルキル基、置換Ｃ1−Ｃ8アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、ヒドロキシル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、置換Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基、置換Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、置換ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、ホルミル基、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)カルボニル基、置換(Ｃ1−Ｃ6アルキル)カルボニル基、(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)カルボニル基、置換(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)カルボニル基、Ｃ3−Ｃ10環状炭化水素基、置換Ｃ3−Ｃ10環状炭化水素基、３乃至１０員ヘテロシクリル基、または、置換３乃至１０員ヘテロシクリル基を示し、Ｒ1における環状炭化水素基およびヘテロシクリル基以外の各基の置換基は、置換基群αまたはβから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し、２個の当該置換基が一緒となって、Ｃ1−Ｃ5アルキレン基を形成してもよく、Ｒ1における環状炭化水素基およびヘテロシクリル基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
Ｒ2は、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、または、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基を示し、Ｒ2における各基の置換基は、置換基群αまたはβから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し、Ｒ1およびＲ2は、それらが結合する窒素原子と一緒となって、３乃至１０員含窒素ヘテロシクリル基または置換３乃至１０員含窒素ヘテロシクリル基を形成してもよく、当該含窒素ヘテロシクリル基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
Ｒ3は、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、または、置換Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基を示し、Ｒ3における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
Ｒ4は、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、または、置換Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基を示し、Ｒ4における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し、Ｒ3およびＲ4は、一緒となって、Ｃ1−Ｃ5アルキレン基または置換Ｃ1−Ｃ5アルキレン基を形成してもよく、当該アルキレン基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
Ｒ5は、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基、置換Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、または、置換ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）を示し、Ｒ5における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
Ｒ6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基、置換Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、または、置換ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）を示し、Ｒ6における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
Ｒ7は、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基、置換Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、置換ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、ホルミル基、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)カルボニル基、置換(Ｃ1−Ｃ6アルキル)カルボニル基、(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)カルボニル基、または、置換(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)カルボニル基を示し、Ｒ7における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
Ｙは、単結合、Ｃ1−Ｃ6アルキレン基、置換Ｃ1−Ｃ6アルキレン基、Ｃ2−Ｃ6アルケニレン基、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニレン基、Ｃ2−Ｃ6アルキニレン基、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニレン基、または、式−(ＣＨ2)a−Ｘ1−(ＣＨ2)b−［式中、Ｘ1は、式−ＮＨ−、−ＮＲ9−（式中、Ｒ9は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基を示す）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−もしくは−ＳＯ2−を有する基を示し、ａおよびｂは、独立して０乃至５の整数を示し、ａおよびｂの和は、０乃至５である］を有する基を示し、Ｙにおける各基の置換基は、置換基群γから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
Ｒ8は、式（II）
【化２】
2009149571.tif 000019
［式中、Ａは、Ｃ3−Ｃ10環状炭化水素基、置換Ｃ3−Ｃ10環状炭化水素基、３乃至１０員ヘテロシクリル基、または、置換３乃至１０員ヘテロシクリル基を示し、Ａにおける各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し、
Ｘ2は、式−ＮＨ−、−ＮＲ11−（式中、Ｒ11は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基を示す）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−もしくは−ＳＯ2−を有する基を示し、
Ｒ10は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、または、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基を示し、Ｒ10における各基の置換基は、置換基群δから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示す］を有する基、または、
式（III）もしくは（IV）
【化３】
2009149571.tif 000020
［式中、ＢおよびＤは、それぞれ５乃至６員の単環性環状基を示し、ＢおよびＤは、縮環して、一緒となって、９乃至１０員含窒素ヘテロシクリル基、または、置換９乃至１０員含窒素ヘテロシクリル基を示し、当該含窒素ヘテロシクリル基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し、
Ｒ12は、Ｒ10と同意義を示す］を有する基を示し；
置換基群αは、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルコキシ基、メルカプト基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、ホルミルアミノ基、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)カルボニルアミノ基、ホルミル基、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)カルボニル基、カルボキシル基、(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)カルボニル基、カルバモイル基、(Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノカルボニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、アミノスルホニル基、(Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ)スルホニル基、および、ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノスルホニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、シアノ基、ニトロ基、ハロゲノ基、および、オキソ基からなる群を示し；
置換基群βは、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ6−Ｃ10アリール基、置換Ｃ6−Ｃ10アリール基、３乃至１０員ヘテロシクリル基、および、置換３乃至１０員ヘテロシクリル基からなる群を示し、置換基群βにおける各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
置換基群γは、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ヒドロキシル基、ハロゲノ基、オキソ基、ヒドロキシイミノ基、および、(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)イミノ基からなる群を示し；
置換基群δは、ヒドロキシル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、メルカプト基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)カルボニルアミノ基、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)スルホニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、(Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ)カルボニルアミノ基、ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノカルボニルアミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、アミノスルホニルアミノ基、(Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ)スルホニルアミノ基、および、ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノスルホニルアミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）からなる群を示す。］
を有する化合物、または、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項２】
Ｒ1が、Ｃ1−Ｃ8アルキル基、置換Ｃ1−Ｃ8アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ3−Ｃ10環状炭化水素基、置換Ｃ3−Ｃ10環状炭化水素基、３乃至１０員ヘテロシクリル基、または、置換３乃至１０員ヘテロシクリル基であり、Ｒ1における環状炭化水素基およびヘテロシクリル基以外の各基の置換基は、置換基群α１またはβ１から選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し、Ｒ1における環状炭化水素基およびヘテロシクリル基の置換基は、置換基群α１から選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し、
置換基群α１は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルコキシ基、メルカプト基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、カルバモイル基、(Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノカルボニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、および、ハロゲノ基からなる群を示し、
置換基群β１は、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ6−Ｃ10アリール基、および、３乃至１０員ヘテロシクリル基からなる群を示す請求項１に記載された化合物、または、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項３】
Ｒ1が、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル基（当該置換基は、置換基群α２またはβ２から選択される同一または異なる１乃至３個の基を示す）、Ｃ3−Ｃ8環状炭化水素基、または、置換Ｃ3−Ｃ8環状炭化水素基（当該置換基は、置換基群α２から選択される同一または異なる１乃至３個の基を示す）であり、
置換基群α２は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、カルバモイル基、(Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ)カルボニル基、および、ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノカルボニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）からなる群を示し、
置換基群β２は、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、および、Ｃ6−Ｃ10アリール基からなる群を示す請求項１に記載された化合物、または、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項４】
Ｒ1が、Ｃ2−Ｃ7アルキル基、置換Ｃ2−Ｃ7アルキル基（当該置換基は、置換基群α３から選択される同一または異なる１乃至３個の基を示す）、または、Ｃ4−Ｃ7シクロアルキル基であり、
置換基群α３は、ヒドロキシル基、および、カルバモイル基からなる群を示す請求項１に記載された化合物、または、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項５】
Ｒ2が、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、または、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基であり、Ｒ1およびＲ2は、それらが結合する窒素原子と一緒となって、３乃至１０員含窒素ヘテロシクリル基を形成してもよい請求項１乃至４のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項６】
Ｒ2が、水素原子である請求項１乃至４のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項７】
Ｒ3が、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、または、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基であり、
Ｒ4が、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、または、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基であり、Ｒ3およびＲ4は、一緒となって、Ｃ1−Ｃ5アルキレン基を形成してもよい請求項１乃至６のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項８】
Ｒ3が、Ｃ1−Ｃ6アルキル基であり、
Ｒ4が、水素原子である請求項１乃至６のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項９】
Ｒ5が、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、または、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基であり、
Ｒ6が、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、または、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基である請求項１乃至８のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１０】
Ｒ5およびＲ6が、水素原子である請求項１乃至８のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１１】
Ｒ7が、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、または、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基である請求項１乃至１０のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１２】
Ｒ7が、Ｃ1−Ｃ6アルキル基である請求項１乃至１０のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１３】
Ｙが、単結合、Ｃ1−Ｃ6アルキレン基、または、置換Ｃ1−Ｃ6アルキレン基（当該置換基は、置換基群γから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示す）である請求項１乃至１２のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１４】
Ｙが、Ｃ1−Ｃ2アルキレン基である請求項１乃至１２のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１５】
Ｒ8が、式（IIa）
【化４】
2009149571.tif 000021
［式中、Ａaは、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル基、置換Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル基、Ｃ6−Ｃ10アリール基、または、置換Ｃ6−Ｃ10アリール基、５乃至１０員芳香族へテロシクリル基、または、置換５乃至１０員芳香族へテロシクリル基を示し、Ａaにおける各基の置換基は、置換基群α１から選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し、
Ｘ2aは、式−ＮＨ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ−を有する基を示し、
Ｒ10aは、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、または、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル基を示し、Ｒ10aにおける各基の置換基は、置換基群δ１から選択される同一または異なる１乃至３個の基を示す］を有する基、または、
式（IIIa）もしくは（IVa）
【化５】
2009149571.tif 000022
［式中、ＢaおよびＤaは、それぞれ５乃至６員の単環性環状基を示し、ＢaおよびＤaは、縮環して、一緒となって、９乃至１０員含窒素ヘテロシクリル基、または、置換９乃至１０員含窒素ヘテロシクリル基を示し、当該含窒素ヘテロシクリル基の置換基は、置換基群α１から選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し、
Ｒ12aは、Ｒ10aと同意義を示す］を有する基であり、
置換基群δ１は、ヒドロキシル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基、および、ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）からなる群を示す請求項１乃至１４のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１６】
Ｒ8が、式（IIb）
【化６】
2009149571.tif 000023
［式中、Ａbは、置換Ｃ6−Ｃ10アリール基、または、置換５乃至６員芳香族へテロシクリル基を示し、Ａbにおける各基の置換基は、置換基群α１から選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し、
Ｘ2bは、式−Ｏ−を有する基を示し、
Ｒ10bは、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル基、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、または、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル基を示し、Ｒ10bにおける各基の置換基は、置換基群δ２から選択される同一または異なる１乃至３個の基を示す］を有する基、または、
式（IIIb）
【化７】
2009149571.tif 000024
［式中、ＢbおよびＤbは、それぞれ５乃至６員の単環性環状基を示し、ＢbおよびＤbは、縮環して、一緒となって、９乃至１０員含窒素ヘテロシクリル基を示し、
Ｒ12bは、Ｒ10bと同意義を示す］を有する基であり、
置換基群δ２は、ヒドロキシル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基、および、ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）からなる群を示す請求項１乃至１４のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１７】
Ｒ8が、式（IIc）
【化８】
2009149571.tif 000025
［式中、Ａcは、置換フェニル基（当該置換基は、置換基群α４から選択される同一または異なる１乃至３個の基を示す）を示し、
Ｘ2cは、式−Ｏ−を有する基を示し、
Ｒ10cは、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル基（当該置換基は、置換基群δ３から選択される同一または異なる１乃至３個の基を示す）を示す］を有する基であり、
置換基群α４は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルコキシ基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、および、ハロゲノ基からなる群を示し、
置換基群δ３は、ヒドロキシル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、および、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、からなる群を示す請求項１乃至１４のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１８】
レニンを阻害することにより治療または予防され得る疾患の治療または予防のための請求項１乃至１７のいずれかに記載された医薬組成物、
【請求項１９】
高血圧症の治療または予防のための請求項１乃至１７のいずれかに記載された医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたレニン阻害活性を有し、医薬［特に、高血圧症の治療もしくは予防（好適には、治療）のための医薬］として有用な新規な鎖状アミン化合物またはその薬理上許容される塩；
鎖状アミン化合物またはその薬理上許容される塩を含有するレニン阻害剤；
鎖状アミン化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、好適には、高血圧症の治療または予防のための医薬組成物；
医薬組成物、好適には、上記疾患の治療または予防のための医薬組成物、の製造のための鎖状アミン化合物またはその薬理上許容される塩の使用；
鎖状アミン化合物またはその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物（特に、ヒト）に投与することによる疾患、好適には、上記疾患の治療または予防のための方法；および、
鎖状アミン化合物またはその薬理上許容される塩の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
高血圧症は、最高血圧が140mmHg以上、あるいは、最低血圧が90mmHg以上である症状とWHO/ISHのガイドラインにおいて定義されており、高血圧症患者は、現在、日本では、約4000万人、世界には約10億人存在すると報告されている (Dicision Resources, Inc.)。高血圧症の状態が続くと、脳出血、脳梗塞、大動脈瘤、腎硬化症、心筋梗塞、または、心不全などを発症し、最終的には死に至る。高血圧症治療薬の投与によりこれらの疾患が抑制されることは、大規模臨床試験により示されており、現在、高血圧症治療薬の投与、運動、食生活の改善などにより、積極的に血圧を下げるための努力が行なわれているが、さらなる十分な血圧のコントロールが望まれている。
【０００３】
高血圧の主なメカニズムの一つとして、レニン−アンジオテンシン系（以下、R-A系ともいう）の活性化が挙げられる。R-A系は、ナトリウム（塩分）を体内に貯留させて循環血液量を増加させること、または、血管平滑筋を収縮させること、により血圧を上昇させる生体の代表的な昇圧系である。R-A系では、レニンにより、アンジオテンシノーゲンがアンジオテンシンIへ変換され、さらに、アンジオテンシン変換酵素（以下、ACEともいう）により、アンジオテンシンIがアンジオテンシンIIへ変換される。アンジオテンシンIIは、アンジオテンシンタイプ１受容体（以下、AT1ともいう）に作用して、血管収縮、細胞増殖、または、コラーゲン産生を引き起こし、高血圧症、それに引き続いて、臓器障害を引き起こすとされる。現在、アンジオテンシンIIの産生を抑制するACE阻害剤（以下、ACEIともいう）、および、AT1への刺激を抑制するアンジオテンシン受容体拮抗剤（以下、ARBともいう）が、高血圧症治療薬として使用され、これらの薬剤は顕著な血圧降下作用および臓器保護作用を有することが知られている。
【０００４】
レニンは、アンジオテンシノーゲンをアンジオテンシンIへ変換するアスパラギン酸プロテアーゼであり、R-A系の律速酵素であるとされる。したがって、レニン阻害剤は、R-A系を効率良く阻害すると考えられ、ACEIおよびARBと同等の血圧降下作用を有すると期待される（Circulation, 2005年, 第112巻, p.1012-18）。
【０００５】
レニン阻害活性を有するいくつかのδ−アミノーγ−ヒドロキシ−ω−アルカン酸アミド化合物が知られている（例えば、特許文献１または２参照）。また、δ−アミノーγ−ヒドロキシ−ω−アルキルアルカン酸アミド化合物において、２位（α位）の炭素原子が窒素原子に置換された化合物（例えば、特許文献３または４参照）、または、８位の炭素原子が窒素原子に置換された化合物（例えば、特許文献５参照）が知られている。しかしながら、δ−アミノーγ−ヒドロキシ−ω−アルキルアルカン酸アミド化合物において、７位の炭素原子が窒素原子に置換された化合物は、これまで知られていない。本発明の化合物は、７位の炭素原子が窒素原子に置換されている点において、上記の公知化合物と構造が大きく異なる。
【特許文献１】米国特許第５５５９１１１号明細書
【特許文献２】特許第３２４０３２２号公報
【特許文献３】国際公開第２００５／０７０８７０号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００５／０９０３０４号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００５／０５１８９５号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明者等は、優れた高血圧症治療薬の開発を目指して新規な鎖状アミン化合物の研究を行い、特定の構造を有する鎖状アミン化合物またはその薬理上許容される塩が、レニン阻害活性、溶解性、経口吸収性、血中濃度、代謝安定性、組織移行性、バイオアベイラビリティー（bioavailability；以下BAともいう）、in vitro活性、in vivo活性、薬効発現の早さ、薬効の持続性、物理的安定性、薬物相互作用、毒性等の点で優れた性質を有し、医薬［特に、高血圧症の治療もしくは予防（好適には、治療）のための医薬］として有用であることを見出した。以上の知見に基づき本発明は完成された。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、優れたレニン阻害活性を有し、医薬［特に、高血圧症の治療もしくは予防（好適には、治療）のための医薬］として有用な新規な鎖状アミン化合物またはその薬理上許容される塩；
鎖状アミン化合物またはその薬理上許容される塩を含有するレニン阻害剤；
鎖状アミン化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、好適には、高血圧症の治療または予防のための医薬組成物；
医薬組成物、好適には、上記疾患の治療または予防のための医薬組成物、の製造のための鎖状アミン化合物またはその薬理上許容される塩の使用；
鎖状アミン化合物またはその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物（特に、ヒト）に投与することによる疾患、好適には、上記疾患の治療または予防のための方法；および、
鎖状アミン化合物またはその薬理上許容される塩の製造方法を提供する。
【０００８】
本発明は、
（１）一般式（I）
【０００９】
【化１】
2009149571.tif 000002
【００１０】
［式中、Ｒ1は、水素原子、Ｃ1−Ｃ8アルキル基、置換Ｃ1−Ｃ8アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、ヒドロキシル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、置換Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基、置換Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、置換ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、ホルミル基、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)カルボニル基、置換(Ｃ1−Ｃ6アルキル)カルボニル基、(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)カルボニル基、置換(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)カルボニル基、Ｃ3−Ｃ10環状炭化水素基、置換Ｃ3−Ｃ10環状炭化水素基、３乃至１０員ヘテロシクリル基、または、置換３乃至１０員ヘテロシクリル基を示し、Ｒ1における環状炭化水素基およびヘテロシクリル基以外の各基の置換基は、置換基群αまたはβから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し、２個の当該置換基が一緒となって、Ｃ1−Ｃ5アルキレン基を形成してもよく、Ｒ1における環状炭化水素基およびヘテロシクリル基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
Ｒ2は、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、または、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基を示し、Ｒ2における各基の置換基は、置換基群αまたはβから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し、Ｒ1およびＲ2は、それらが結合する窒素原子と一緒となって、３乃至１０員含窒素ヘテロシクリル基または置換３乃至１０員含窒素ヘテロシクリル基を形成してもよく、当該含窒素ヘテロシクリル基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
Ｒ3は、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、または、置換Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基を示し、Ｒ3における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
Ｒ4は、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、または、置換Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基を示し、Ｒ4における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し、Ｒ3およびＲ4は、一緒となって、Ｃ1−Ｃ5アルキレン基または置換Ｃ1−Ｃ5アルキレン基を形成してもよく、当該アルキレン基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
Ｒ5は、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基、置換Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、または、置換ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）を示し、Ｒ5における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
Ｒ6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基、置換Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、または、置換ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）を示し、Ｒ6における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
Ｒ7は、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基、置換Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、置換ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、ホルミル基、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)カルボニル基、置換(Ｃ1−Ｃ6アルキル)カルボニル基、(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)カルボニル基、または、置換(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)カルボニル基を示し、Ｒ7における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
Ｙは、単結合、Ｃ1−Ｃ6アルキレン基、置換Ｃ1−Ｃ6アルキレン基、Ｃ2−Ｃ6アルケニレン基、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニレン基、Ｃ2−Ｃ6アルキニレン基、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニレン基、または、式−(ＣＨ2)a−Ｘ1−(ＣＨ2)b−［式中、Ｘ1は、式−ＮＨ−、−ＮＲ9−（式中、Ｒ9は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基を示す）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−もしくは−ＳＯ2−を有する基を示し、ａおよびｂは、独立して０乃至５の整数を示し、ａおよびｂの和は、０乃至５である］を有する基を示し、Ｙにおける各基の置換基は、置換基群γから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
Ｒ8は、式（II）
【００１１】
【化２】
2009149571.tif 000003
【００１２】
［式中、Ａは、Ｃ3−Ｃ10環状炭化水素基、置換Ｃ3−Ｃ10環状炭化水素基、３乃至１０員ヘテロシクリル基、または、置換３乃至１０員ヘテロシクリル基を示し、Ａにおける各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し、
Ｘ2は、式−ＮＨ−、−ＮＲ11−（式中、Ｒ11は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基を示す）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−もしくは−ＳＯ2−を有する基を示し、
Ｒ10は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、または、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基を示し、Ｒ10における各基の置換基は、置換基群δから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示す］を有する基、または、
式（III）もしくは（IV）
【００１３】
【化３】
2009149571.tif 000004
【００１４】
［式中、ＢおよびＤは、それぞれ５乃至６員の単環性環状基を示し、ＢおよびＤは、縮環して、一緒となって、９乃至１０員含窒素ヘテロシクリル基、または、置換９乃至１０員含窒素ヘテロシクリル基を示し、当該含窒素ヘテロシクリル基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し、
Ｒ12は、Ｒ10と同意義を示す］を有する基を示し；
置換基群αは、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルコキシ基、メルカプト基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、ホルミルアミノ基、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)カルボニルアミノ基、ホルミル基、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)カルボニル基、カルボキシル基、(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)カルボニル基、カルバモイル基、(Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノカルボニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、アミノスルホニル基、(Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ)スルホニル基、および、ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノスルホニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、シアノ基、ニトロ基、ハロゲノ基、および、オキソ基からなる群を示し；
置換基群βは、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ6−Ｃ10アリール基、置換Ｃ6−Ｃ10アリール基、３乃至１０員ヘテロシクリル基、および、置換３乃至１０員ヘテロシクリル基からなる群を示し、置換基群βにおける各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
置換基群γは、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ヒドロキシル基、ハロゲノ基、オキソ基、ヒドロキシイミノ基、および、(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)イミノ基からなる群を示し；
置換基群δは、ヒドロキシル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、メルカプト基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)カルボニルアミノ基、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)スルホニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、(Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ)カルボニルアミノ基、ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノカルボニルアミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、アミノスルホニルアミノ基、(Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ)スルホニルアミノ基、および、ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノスルホニルアミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）からなる群を示す。］
を有する化合物、または、その薬理上許容される塩を提供する。
【００１５】
一般式（I）を有する化合物において好適な化合物は、
（２）  Ｒ1が、Ｃ1−Ｃ8アルキル基、置換Ｃ1−Ｃ8アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ3−Ｃ10環状炭化水素基、置換Ｃ3−Ｃ10環状炭化水素基、３乃至１０員ヘテロシクリル基、または、置換３乃至１０員ヘテロシクリル基であり、Ｒ1における環状炭化水素基およびヘテロシクリル基以外の各基の置換基は、置換基群α１またはβ１から選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し、Ｒ1における環状炭化水素基およびヘテロシクリル基の置換基は、置換基群α１から選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し、
置換基群α１は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルコキシ基、メルカプト基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、カルバモイル基、(Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノカルボニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、および、ハロゲノ基からなる群を示し、
置換基群β１は、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ6−Ｃ10アリール基、および、３乃至１０員ヘテロシクリル基からなる群を示す（１）に記載された化合物、
（３）  Ｒ1が、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル基（当該置換基は、置換基群α２またはβ２から選択される同一または異なる１乃至３個の基を示す）、Ｃ3−Ｃ8環状炭化水素基、または、置換Ｃ3−Ｃ8環状炭化水素基（当該置換基は、置換基群α２から選択される同一または異なる１乃至３個の基を示す）であり、
置換基群α２は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、カルバモイル基、(Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ)カルボニル基、および、ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノカルボニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）からなる群を示し、
置換基群β２は、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、および、Ｃ6−Ｃ10アリール基からなる群を示す（１）に記載された化合物、
（４）  Ｒ1が、Ｃ2−Ｃ7アルキル基、置換Ｃ2−Ｃ7アルキル基（当該置換基は、置換基群α３から選択される同一または異なる１乃至３個の基を示す）、または、Ｃ4−Ｃ7シクロアルキル基であり、
置換基群α３は、ヒドロキシル基、および、カルバモイル基からなる群を示す（１）に記載された化合物、
（５）  Ｒ2が、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、または、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基であり、Ｒ1およびＲ2は、それらが結合する窒素原子と一緒となって、３乃至１０員含窒素ヘテロシクリル基を形成してもよい（１）乃至（４）のいずれかに記載された化合物、
（６）  Ｒ2が、水素原子である（１）乃至（４）のいずれかに記載された化合物、
（７）  Ｒ3が、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、または、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基であり、
Ｒ4が、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、または、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基であり、Ｒ3およびＲ4は、一緒となって、Ｃ1−Ｃ5アルキレン基を形成してもよい（１）乃至（６）のいずれかに記載された化合物、
（８）  Ｒ3が、Ｃ1−Ｃ6アルキル基であり、
Ｒ4が、水素原子である（１）乃至（６）のいずれかに記載された化合物、
（９）  Ｒ5が、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、または、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基であり、
Ｒ6が、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、または、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基である（１）乃至（８）のいずれかに記載された化合物、
（１０）  Ｒ5およびＲ6が、水素原子である（１）乃至（８）のいずれかに記載された化合物、
（１１）  Ｒ7が、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、または、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基である（１）乃至（１０）のいずれかに記載された化合物、
（１２）  Ｒ7が、Ｃ1−Ｃ6アルキル基である（１）乃至（１０）のいずれかに記載された化合物、
（１３）  Ｙが、単結合、Ｃ1−Ｃ6アルキレン基、または、置換Ｃ1−Ｃ6アルキレン基（当該置換基は、置換基群γから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示す）である（１）乃至（１２）のいずれかに記載された化合物、
（１４）  Ｙが、Ｃ1−Ｃ2アルキレン基である（１）乃至（１２）のいずれかに記載された化合物、
（１５）  Ｒ8が、式（IIa）
【００１６】
【化４】
2009149571.tif 000005
【００１７】
［式中、Ａaは、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル基、置換Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル基、Ｃ6−Ｃ10アリール基、または、置換Ｃ6−Ｃ10アリール基、５乃至１０員芳香族へテロシクリル基、または、置換５乃至１０員芳香族へテロシクリル基を示し、Ａaにおける各基の置換基は、置換基群α１から選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し、
Ｘ2aは、式−ＮＨ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ−を有する基を示し、
Ｒ10aは、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、または、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル基を示し、Ｒ10aにおける各基の置換基は、置換基群δ１から選択される同一または異なる１乃至３個の基を示す］を有する基、または、
式（IIIa）もしくは（IVa）
【００１８】
【化５】
2009149571.tif 000006
【００１９】
［式中、ＢaおよびＤaは、それぞれ５乃至６員の単環性環状基を示し、ＢaおよびＤaは、縮環して、一緒となって、９乃至１０員含窒素ヘテロシクリル基、または、置換９乃至１０員含窒素ヘテロシクリル基を示し、当該含窒素ヘテロシクリル基の置換基は、置換基群α１から選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し、
Ｒ12aは、Ｒ10aと同意義を示す］を有する基であり、
置換基群δ１は、ヒドロキシル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基、および、ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）からなる群を示す（１）乃至（１４）のいずれかに記載された化合物、
（１６）  Ｒ8が、式（IIb）
【００２０】
【化６】
2009149571.tif 000007
【００２１】
［式中、Ａbは、置換Ｃ6−Ｃ10アリール基、または、置換５乃至６員芳香族へテロシクリル基を示し、Ａbにおける各基の置換基は、置換基群α１から選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し、
Ｘ2bは、式−Ｏ−を有する基を示し、
Ｒ10bは、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル基、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、または、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル基を示し、Ｒ10bにおける各基の置換基は、置換基群δ２から選択される同一または異なる１乃至３個の基を示す］を有する基、または、
式（IIIb）
【００２２】
【化７】
2009149571.tif 000008
【００２３】
［式中、ＢbおよびＤbは、それぞれ５乃至６員の単環性環状基を示し、ＢbおよびＤbは、縮環して、一緒となって、９乃至１０員含窒素ヘテロシクリル基を示し、
Ｒ12bは、Ｒ10bと同意義を示す］を有する基であり、
置換基群δ２は、ヒドロキシル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基、および、ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）からなる群を示す（１）乃至（１４）のいずれかに記載された化合物、または、
（１７）  Ｒ8が、式（IIc）
【００２４】
【化８】
2009149571.tif 000009
【００２５】
［式中、Ａcは、置換フェニル基（当該置換基は、置換基群α４から選択される同一または異なる１乃至３個の基を示す）を示し、
Ｘ2cは、式−Ｏ−を有する基を示し、
Ｒ10cは、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル基（当該置換基は、置換基群δ３から選択される同一または異なる１乃至３個の基を示す）を示す］を有する基であり、
置換基群α４は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルコキシ基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、および、ハロゲノ基からなる群を示し、
置換基群δ３は、ヒドロキシル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、および、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基からなる群を示す（１）乃至（１４）のいずれかに記載された化合物である。
【００２６】
上記（２）から（４）より選択されたＲ1、（５）または（６）より選択されたＲ2、（７）または（８）より選択されたＲ3およびＲ4、（９）または（１０）より選択されたＲ5およびＲ6、（１１）または（１２）より選択されたＲ7、（１３）または（１４）より選択されたＹ、および、（１５）から（１７）より選択されたＲ8の任意の組合せは好適であり、例えば、下記の組合せは好適である。
（１８）  Ｒ1：（２）；Ｒ2：（５）；Ｒ3、Ｒ4：（７）；Ｒ5、Ｒ6：（９）；Ｒ7：（１１）；Ｙ：（１３）；Ｒ8：（１５）；
（１９）  Ｒ1：（３）；Ｒ2：（６）；Ｒ3、Ｒ4：（８）；Ｒ5、Ｒ6：（１０）；Ｒ7：（１２）；Ｙ：（１４）；Ｒ8：（１６）；または、
（２０）  Ｒ1：（４）；Ｒ2：（６）；Ｒ3、Ｒ4：（８）；Ｒ5、Ｒ6：（１０）；Ｒ7：（１２）；Ｙ：（１４）；Ｒ8：（１７）。
【００２７】
また、本発明は、
（２１）  （１）乃至（２０）のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
（２２）  レニンを阻害することにより治療または予防され得る疾患の治療または予防のための（２１）に記載された医薬組成物、
（２３）  高血圧症の治療または予防のための（２１）に記載された医薬組成物、
（２４）  疾患の治療または予防のための医薬を製造するための（１）乃至（２０）のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩の使用、
（２５）  疾患が、高血圧症である（２３）に記載された使用、
（２６）  （１）乃至（２０）のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩の薬理学的有効量を温血動物に投与することにより疾患を治療または予防する方法、
（２７）  疾患が、レニンを阻害することにより治療または予防され得る疾患である（２６）に記載された方法、
（２８）  疾患が、高血圧症である（２６）に記載された方法、または、
（２９）  温血動物が、ヒトである（２６）乃至（２８）のいずれかに記載された方法
を提供する。
【００２８】
本発明の一般式（I）において、「Ｃ1−Ｃ8アルキル基」は、１乃至８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基、２−メチル−１−プロピル基、２−メチル−２−プロピル基、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−１−ブチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、２,２−ジメチル−１−プロピル基、１−ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、２−メチル−１−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、２−エチル−１−ブチル基、２,２−ジメチル−１−ブチル基、２,３−ジメチル−１−ブチル基、１−ヘプチル基、または、１−ヘプチル基、または、１−オクチル基であり得、好適には、Ｃ2−Ｃ7アルキル基であり、より好適には、Ｃ3−Ｃ6アルキル基であり、さらに好適には、１−プロピル基、２−プロピル基、１−ブチル基、２−メチル−１−プロピル基、２−メチル−１−ブチル基、２,２−ジメチル−１−プロピル基、または、３−メチル−２−ペンチル基である。
【００２９】
一般式（I）において、「Ｃ2−Ｃ6アルケニル基」は、２乃至６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルケニル基であり、１個または２個以上の炭素−炭素二重結合を有していてもよく、例えば、ビニル基、２−プロペニル基（アリル基）、２−ブテニル基、２−ペンテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、２−ヘキセニル基、または、３−メチル−２−ペンテニル基であり得る。Ｒ1における「Ｃ2−Ｃ6アルケニル基」は、好適には、Ｃ3−Ｃ6アルケニル基であり、より好適には、Ｃ4−Ｃ6アルケニル基である。Ｒ2、Ｒ3、および、Ｒ4における「Ｃ2−Ｃ6アルケニル基」は、好適には、Ｃ2−Ｃ4アルケニル基であり、より好適には、Ｃ2−Ｃ3アルケニル基である。Ｒ10およびＲ12における「Ｃ2−Ｃ6アルケニル基」は、好適には、Ｃ2−Ｃ4アルケニル基であり、より好適には、Ｃ3−Ｃ4アルケニル基である。
【００３０】
一般式（I）において、「Ｃ2−Ｃ6アルキニル基」は、２乃至６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキニル基であり、１個または２個以上の炭素−炭素三重結合を有していてもよく、例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、１−ペンチニル基、２−ペンチニル基、または、１−ヘキシニル基であり得る。Ｒ1における「Ｃ2−Ｃ6アルキニル基」は、好適には、Ｃ3−Ｃ6アルキニル基であり、より好適には、Ｃ4−Ｃ6アルキニル基である。Ｒ2、Ｒ3、および、Ｒ4における「Ｃ2−Ｃ6アルキニル基」は、好適には、Ｃ2−Ｃ4アルキニル基であり、より好適には、Ｃ2−Ｃ3アルキニル基である。Ｒ10およびＲ12における「Ｃ2−Ｃ6アルキニル基」は、好適には、Ｃ2−Ｃ4アルキニル基であり、より好適には、Ｃ3−Ｃ4アルキニル基である。
【００３１】
一般式（I）において、「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基」は、１個の下記Ｃ1−Ｃ6アルキル基で置換されたヒドロキシル基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基、２−プロポキシ基、１−ブトキシ基、２−ブトキシ基、２−メチル−１−プロポキシ基、２−メチル−２−プロポキシ基、１−ペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、２−メチル−２−ブトキシ基、３−メチル−２−ブトキシ基、１−ヘキシルオキシ基、２−ヘキシルオキシ基、３−ヘキシルオキシ基、２−メチル−１−ペンチルオキシ基、３−メチル−１−ペンチルオキシ基、２−エチル−１−ブトキシ基、２,２−ジメチル−１−ブトキシ基、または、２,３−ジメチル−１−ブトキシ基であり得る。Ｒ1における「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基」は、好適には、Ｃ3−Ｃ6アルコキシ基であり、より好適には、Ｃ4−Ｃ6アルコキシ基である。Ｒ3、Ｒ4およびＲ7における「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基」は、好適には、Ｃ2−Ｃ4アルコキシ基であり、より好適には、Ｃ2−Ｃ3アルコキシ基である。Ｒ5、Ｒ6および置換基群αにおける「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基」は、好適には、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基であり、より好適には、Ｃ1−Ｃ2アルコキシ基である。置換基群δにおける「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基」は、好適には、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基であり、より好適には、Ｃ1−Ｃ2アルコキシ基であり、最も好適には、メトキシ基である。
【００３２】
一般式（I）において、「Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基」は、１個の下記Ｃ1−Ｃ6アルキル基で置換されたメルカプト基であり、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、１−プロピルチオ基、２−プロピルチオ基、１−ブチルチオ基、２−ブチルチオ基、２−メチル−１−プロピルチオ基、２−メチル−２−プロピルチオ基、１−ペンチルチオ基、２−ペンチルチオ基、３−ペンチルチオ基、２−メチル−２−ブチルチオ基、３−メチル−２−ブチルチオ基、１−ヘキシルチオ基、２−ヘキシルチオ基、３−ヘキシルチオ基、２−メチル−１−ペンチルチオ基、３−メチル−１−ペンチルチオ基、２−エチル−１−ブチルチオ基、２,２−ジメチル−１−ブチルチオ基、または、２,３−ジメチル−１−ブチルチオ基であり得る。Ｒ1における「Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基」は、好適には、Ｃ3−Ｃ6アルキルチオ基であり、より好適には、Ｃ4−Ｃ6アルキルチオ基である。Ｒ3およびＲ4における「Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基」は、好適には、Ｃ2−Ｃ4アルキルチオ基であり、より好適には、Ｃ2−Ｃ3アルキルチオ基である。置換基群αにおける「Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基」は、好適には、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ基であり、より好適には、Ｃ1−Ｃ2アルキルチオ基である。置換基群δにおける「Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基」は、好適には、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ基であり、より好適には、Ｃ1−Ｃ2アルキルチオ基であり、最も好適には、メチルチオ基である。
【００３３】
一般式（I）において、「Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基」は、１個の下記Ｃ1−Ｃ6アルキル基で置換されたアミノ基であり、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、１−プロピルアミノ基、２−プロピルアミノ基、１−ブチルアミノ基、２−ブチルアミノ基、２−メチル−１−プロピルアミノ基、２−メチル−２−プロピルアミノ基、１−ペンチルアミノ基、２−ペンチルアミノ基、３−ペンチルアミノ基、１−ヘキシルアミノ基、２−ヘキシルアミノ基、または、３−ヘキシルアミノ基であり得る。Ｒ1における「Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基」は、好適には、Ｃ3−Ｃ6アルキルアミノ基であり、より好適には、Ｃ4−Ｃ6アルキルアミノ基である。Ｒ5、Ｒ6、および、置換基群αにおける「Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基」は、好適には、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ基であり、より好適には、Ｃ1−Ｃ2アルキルアミノ基である。Ｒ7における「Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基」は、好適には、Ｃ2−Ｃ4アルキルアミノ基であり、より好適には、Ｃ2−Ｃ3アルキルアミノ基である。置換基群δにおける「Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基」は、好適には、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ基であり、より好適には、Ｃ1−Ｃ2アルキルアミノ基である。
【００３４】
一般式（I）において、「ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノ基」は、同一または異なる２個の下記Ｃ1−Ｃ6アルキル基で置換されたアミノ基であり、例えば、ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基［例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−(１−プロピル)アミノ基等］、メチルブチルアミノ基［例えば、Ｎ−(１−ブチル)−Ｎ−メチルアミノ基等］、メチルペンチルアミノ基、メチルヘキシルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルプロピルアミノ基[例えば、Ｎ−エチル−Ｎ−(１−プロピル)アミノ基等]、エチルブチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、プロピルブチルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、または、ジヘキシルアミノ基であり得る。Ｒ1における「ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノ基」は、好適には、ジ(Ｃ3−Ｃ6アルキル)アミノ基であり、より好適には、ジ(Ｃ4−Ｃ6アルキル)アミノ基である。Ｒ5、Ｒ6および置換基群αにおける「ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノ基」は、好適には、ジ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミノ基であり、より好適には、ジ(Ｃ1−Ｃ2アルキル)アミノ基である。Ｒ7における「ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノ基」は、好適には、ジ(Ｃ2−Ｃ4アルキル)アミノ基であり、より好適には、ジ(Ｃ2−Ｃ3アルキル)アミノ基である。置換基群δにおける「ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノ基」は、好適には、ジ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミノ基であり、より好適には、ジ(Ｃ1−Ｃ2アルキル)アミノ基である。
【００３５】
本発明の一般式（I）において、「(Ｃ1−Ｃ6アルキル)カルボニル基」は、１個の下記Ｃ1−Ｃ6アルキル基で置換されたカルボニル基であり、例えば、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、１−プロピルカルボニル基、２−プロピルカルボニル基、１−ブチルカルボニル基、２−ブチルカルボニル基、２−メチル−１−プロピルカルボニル基、２−メチル−２−プロピルカルボニル基、１−ペンチルカルボニル基、２−ペンチルカルボニル基、３−ペンチルカルボニル基、２−メチル−２−ブチルカルボニル基、３−メチル−２−ブチルカルボニル基、１−ヘキシルカルボニル基、２−ヘキシルカルボニル基、３−ヘキシルカルボニル基、２−メチル−１−ペンチルカルボニル基、３−メチル−１−ペンチルカルボニル基、２−エチル−１−ブチルカルボニル基、２,２−ジメチル−１−ブチルカルボニル基、または、２,３−ジメチル−１−ブチルカルボニル基であり得る。Ｒ1における「(Ｃ1−Ｃ6アルキル)カルボニル基」は、好適には、(Ｃ3−Ｃ6アルキル)カルボニル基であり、より好適には、(Ｃ4−Ｃ6アルキル)カルボニル基である。置換基群αにおける「(Ｃ1−Ｃ6アルキル)カルボニル基」は、好適には、(Ｃ1−Ｃ4アルキル)カルボニル基であり、より好適には、(Ｃ1−Ｃ2アルキル)カルボニル基である。Ｒ7における「(Ｃ1−Ｃ6アルキル)カルボニル基」は、好適には、(Ｃ2−Ｃ4アルキル)カルボニル基であり、より好適には、(Ｃ2−Ｃ3アルキル)カルボニル基である。
【００３６】
一般式（I）において、「(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)カルボニル基」は、１個の上記Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基で置換されたカルボニル基であり、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、１−プロポキシカルボニル基、２−プロポキシカルボニル基、１−ブトキシカルボニル基、２−ブトキシカルボニル基、２−メチル−１−プロポキシカルボニル基、２−メチル−２−プロポキシカルボニル基、１−ペンチルオキシカルボニル基、２−ペンチルオキシカルボニル基、３−ペンチルオキシカルボニル基、２−メチル−２−ブトキシカルボニル基、３−メチル−２−ブトキシカルボニル基、１−ヘキシルオキシカルボニル基、２−ヘキシルオキシカルボニル基、３−ヘキシルオキシカルボニル基、２−メチル−１−ペンチルオキシカルボニル基、３−メチル−１−ペンチルオキシカルボニル基、２−エチル−１−ブトキシカルボニル基、２,２−ジメチル−１−ブトキシカルボニル基、または、２,３−ジメチル−１−ブトキシカルボニル基であり得る。Ｒ1における「(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)カルボニル基」は、好適には、(Ｃ3−Ｃ6アルコキシ)カルボニル基であり、より好適には、(Ｃ4−Ｃ6アルコキシ)カルボニル基である。置換基群αにおける「(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)カルボニル基」は、好適には、(Ｃ1−Ｃ4アルコキシ)カルボニル基であり、より好適には、(Ｃ1−Ｃ2アルコキシ)カルボニル基である。Ｒ7における「(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)カルボニル基」は、好適には、(Ｃ2−Ｃ4アルコキシ)カルボニル基であり、より好適には、(Ｃ2−Ｃ3アルコキシ)カルボニル基である。
【００３７】
一般式（I）において、「Ｃ3−Ｃ10環状炭化水素基」は、３乃至１０個の炭素原子を有する単環性もしくは二環性の環状炭化水素基であり、Ｃ3−Ｃ10飽和環状炭化水素基（Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル基）、Ｃ3−Ｃ10部分不飽和環状炭化水素基、および、Ｃ6−Ｃ10芳香族炭化水素基（Ｃ6−Ｃ10アリール基）を含む。Ｃ3−Ｃ10飽和環状炭化水素基は、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、ビシクロ[２,２,１]ヘプチル基(ノルボルニル基)、ビシクロ[４,２,０]オクチル基、ビシクロ[３,２,１]オクチル基、ビシクロ[４,３,０]ノニル基、ビシクロ[４,２,１]ノニル基、ビシクロ[３,３,１]ノニル基（アダマンチル基）、ビシクロ[５,３,０]オクチル基、または、ビシクロ[４,４,０]オクチル基（パーヒドロナフチル基）であり得る。Ｃ3−Ｃ10部分不飽和環状炭化水素基は、上記Ｃ3−Ｃ10飽和環状炭化水素基が部分的に酸化された基であり、例えば、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロペンタンジエニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサンジエニル基、シクロヘプテニル基、シクロヘプタンジエニル基、シクロオクテニル基、シクロオクタンジエニル基、シクロオクタントリエニル基、シクロノネニル基、シクロデセニル基、インダニル基、または、インデニル基であり得る。Ｃ6−Ｃ10芳香族炭化水素基は、例えば、フェニル基、または、ナフチル基であり得る。Ｒ1における「Ｃ3−Ｃ10環状炭化水素基」は、好適には、Ｃ3−Ｃ8環状炭化水素基であり、より好適には、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、または、フェニル基であり、さらに好適には、Ｃ4−Ｃ7シクロアルキル基であり、最も好適には、Ｃ5−Ｃ6シクロアルキル基である。Ａにおける「Ｃ3−Ｃ10環状炭化水素基」は、好適には、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル基、または、Ｃ6−Ｃ10アリール基であり、より好適には、Ｃ6−Ｃ10アリール基であり、最も好適には、フェニル基である。
【００３８】
一般式（I）において、「３乃至１０員へテロシクリル基」は、窒素原子、酸素原子、および、硫黄原子からなる群より選択される１乃至３個の原子を含有する単環性もしくは二環性の３乃至１０員複素環基であり、３乃至１０員飽和へテロシクリル基、３乃至１０員部分不飽和へテロシクリル基、および、５乃至１０員芳香族へテロシクリル基を含む。３乃至１０員飽和へテロシクリル基は、例えば、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサヒドロピリミジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、パーヒドロアゼピニル基、ホモピペラジニル基、ホモモルホリニル基、または、デカヒドロキノリニル基であり得る。３乃至１０員部分不飽和へテロシクリル基は、上記３乃至１０員飽和へテロシクリル基が部分的に酸化された基、または、下記５乃至１０員芳香族へテロシクリル基が部分的に還元された基であり、例えば、ピロリニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリニル基、オキサゾリニル基、チアゾリニル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、ジヒドロインドリル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾチエニル基、ジヒドロベンゾイミダゾリル基、ジヒドロベンゾオキサゾリル基、ジヒドロベンゾチアゾリル基、ジヒドロキノリル基、テトラヒドロキノリル基、ジヒドロキナゾリニル基、または、テトラヒドロキナゾリニル基であり得る。５乃至１０員芳香族へテロシクリル基は、例えば、ピロリル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、アゼピニル基、アゾシニル基、アゾニニル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、または、キナゾリニル基であり得る。Ｒ1および置換基群βにおける「３乃至１０員へテロシクリル基」は、好適には、３乃至８員へテロシクリル基であり、より好適には、３乃至８員飽和へテロシクリル基、または、５乃至６員芳香族へテロシクリル基であり、さらに好適には、４乃至７員飽和へテロシクリル基である。Ａにおける「３乃至１０員へテロシクリル基」は、好適には、３乃至１０員飽和へテロシクリル基、または、５乃至１０員芳香族へテロシクリル基であり、より好適には、５乃至１０員芳香族へテロシクリル基であり、さらにより好適には、５乃至６員芳香族へテロシクリル基である。
【００３９】
一般式（I）において、「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」および各置換基の「Ｃ1−Ｃ6アルキル」部分は、１乃至６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基、２−メチル−１−プロピル基、２−メチル−２−プロピル基、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、１−ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、２−メチル−１−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、２−エチル−１−ブチル基、２,２−ジメチル−１−ブチル基、または、２,３−ジメチル−１−ブチル基であり得る。Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9、Ｒ11、置換基群α、および置換基群γにおける「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」は、好適には、Ｃ1−Ｃ4アルキル基であり、より好適には、Ｃ1−Ｃ2アルキル基である。Ｒ3、Ｒ4、および、Ｒ7における「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」は、好適には、Ｃ1−Ｃ4アルキル基であり、より好適には、Ｃ2−Ｃ3アルキル基であり、最も好適には、２−プロピル基である。Ｒ10およびＲ12における「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」は、好適には、Ｃ2−Ｃ6アルキル基であり、より好適には、Ｃ2−Ｃ4アルキル基であり、さらに好適には、Ｃ3−Ｃ4アルキル基であり、最も好適には、１−プロピル基である。
【００４０】
一般式（I）において、「Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基」は、３乃至８個の炭素原子を有する環状アルキル基であり、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、または、シクロオクチル基であり得、好適には、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基であり、より好適には、Ｃ3−Ｃ4シクロアルキル基である。
【００４１】
一般式（I）において、「３乃至１０員含窒素へテロシクリル基」は、上記３乃至１０員へテロシクリル基において、少なくとも１個の窒素原子を含有する基であり、好適には、３乃至１０員含窒素飽和へテロシクリル基、または、５乃至１０員含窒素芳香族へテロシクリル基であり、より好適には、５乃至６員含窒素飽和へテロシクリル基である。
【００４２】
一般式（I）において、「Ｃ1−Ｃ5アルキレン基」は、１乃至５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレン基であり、例えば、メチレン基、エチレン基［−(CH2)2−］、メチルメチレン基［−CH(Me)−］、トリメチレン基［−(CH2)3−］、メチルエチレン基［−CH(Me)CH2−または−CH2CH(Me)−］、テトラメチレン基［−(CH2)4−］、メチルトリメチレン基［−CH(Me)CH2CH2−、−CH2CH(Me)CH2−または−CH2CH2CH(Me)−］、または、ペンタメチレン基［−(CH2)5−］であり得、好適には、Ｃ2−Ｃ4アルキレン基であり、より好適には、Ｃ3−Ｃ4アルキレン基である。
【００４３】
一般式（I）において、「Ｃ1−Ｃ6アルキレン基」は、１乃至６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレン基であり、例えば、メチレン基、エチレン基［−(CH2)2−］、メチルメチレン基［−CH(Me)−］、トリメチレン基［−(CH2)3−］、メチルエチレン基［−CH(Me)CH2−または−CH2CH(Me)−］、テトラメチレン基［−(CH2)4−］、メチルトリメチレン基［−CH(Me)CH2CH2−、−CH2CH(Me)CH2−または−CH2CH2CH(Me)−］、ペンタメチレン基［−(CH2)5−］、または、ヘキサメチレン基［−(CH2)6−］であり得、好適には、Ｃ1−Ｃ4アルキレン基であり、より好適には、Ｃ1−Ｃ2アルキレン基であり、最も好適には、メチレン基である。
【００４４】
一般式（I）において、「Ｃ2−Ｃ6アルケニレン基」は、２乃至６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルケニレン基であり、１個または２個以上の炭素−炭素二重結合を有していてもよく、例えば、ビニレン基［−CH＝CH−］、プロペニレン基（アリレン基）［−CH＝CH−(CH2)−または−(CH2)−CH＝CH−］、１−メチルビニレン基、２−メチルビニレン基、ブテニレン基、１−メチル−１−プロペニレン基、２−メチル−１−プロペニレン基、３−メチル−１−プロペニレン基、ペンテニレン基、または、ヘキセニレン基であり得、好適には、Ｃ2−Ｃ4アルケニレン基であり、より好適には、Ｃ2−Ｃ3アルケニレン基である。
【００４５】
一般式（I）において、「Ｃ2−Ｃ6アルキニレン基」は、２乃至６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキニレン基であり、１個または２個以上の炭素−炭素三重結合を有していてもよく、例えば、エチニレン基［−C≡C−］、プロピニレン基［−C≡C−(CH2)−または−(CH2)−C≡C−］、ブチニレン基、３−メチルプロピニレン基、ペンチニレン基、または、ヘキシニレン基であり得、好適には、Ｃ2−Ｃ4アルキニレン基であり、より好適には、Ｃ2−Ｃ3アルキニレン基である。
【００４６】
一般式（I）において、「９乃至１０員含窒素へテロシクリル基」は、上記３乃至１０員へテロシクリル基において、少なくとも１個の窒素原子を含有する９乃至１０員の基である。「９乃至１０員含窒素へテロシクリル基」は、好適には、９乃至１０員部分不飽和へテロシクリル基、および、９乃至１０員芳香族へテロシクリル基であり、より好適には、９乃至１０員部分不飽和へテロシクリル基であり、さらに好適には、２,３−ジヒドロインドール基、または、１,２,３,４−テトラヒドロキノリル基である。
【００４７】
一般式（I）において、「ハロゲノＣ1−Ｃ6アルキル基」は、１乃至７個の下記ハロゲノ基で置換された上記Ｃ1−Ｃ6アルキル基であり、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、２−フルオロエチル基、２−ブロモエチル基、２−クロロエチル基、２−ヨードエチル基、２,２−ジフルオロエチル基、２,２,２−トリフルオロエチル基、トリクロロエチル基、ペンタフルオロエチル基、３−フルオロプロピル基、３−クロロプロピル基、４−フルオロブチル基、５−フルオロペンチル基、または、６−フルオロヘキシル基であり得、好適には、ハロゲノＣ1−Ｃ4アルキル基であり、より好適には、ハロゲノＣ1−Ｃ2アルキル基（当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される１乃至５個の基である）である。
【００４８】
一般式（I）において、「ハロゲノ(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)基」は、１乃至７個の下記ハロゲノ基で置換された上記Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基であり、例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２−ブロモエトキシ基、２−クロロエトキシ基、２−ヨードエトキシ基、２,２−ジフルオロエトキシ基、２,２,２−トリフルオロエトキシ基、トリクロロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、３−フルオロプロポキシ基、３−クロロプロポキシ基、４−フルオロブトキシ基、５−フルオロペンチルオキシ基、または、６−フルオロヘキシルオキシ基であり得、好適には、ハロゲノ(Ｃ1−Ｃ4アルコキシ)基であり、より好適には、ハロゲノ(Ｃ1−Ｃ2アルコキシ)基（当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される１乃至５個の基である）であり、さらに好適には、ジフルオロメトキシ基、または、トリフルオロメトキシ基である。
【００４９】
本発明の一般式（I）において、「(Ｃ1−Ｃ6アルキル)カルボニルアミノ基」は、１個の上記(Ｃ1−Ｃ6アルキル)カルボニル基で置換されたアミノ基であり、例えば、メチルカルボニルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、１−プロピルカルボニルアミノ基、２−プロピルカルボニルアミノ基、１−ブチルカルボニルアミノ基、２−ブチルカルボニルアミノ基、２−メチル−１−プロピルカルボニルアミノ基、２−メチル−２−プロピルカルボニルアミノ基、１−ペンチルカルボニルアミノ基、２−ペンチルカルボニルアミノ基、３−ペンチルカルボニルアミノ基、２−メチル−２−ブチルカルボニルアミノ基、３−メチル−２−ブチルカルボニルアミノ基、１−ヘキシルカルボニルアミノ基、２−ヘキシルカルボニルアミノ基、３−ヘキシルカルボニルアミノ基、２−メチル−１−ペンチルカルボニルアミノ基、３−メチル−１−ペンチルカルボニルアミノ基、２−エチル−１−ブチルカルボニルアミノ基、２,２−ジメチル−１−ブチルカルボニルアミノ基、または、２,３−ジメチル−１−ブチルカルボニルアミノ基であり得、好適には、(Ｃ1−Ｃ4アルキル)カルボニルアミノ基であり、より好適には、(Ｃ1−Ｃ2アルキル)カルボニルアミノ基である。
【００５０】
一般式（I）において、「(Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ)カルボニル基」は、１個の上記Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基で置換されたカルボニル基であり、例えば、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、１−プロピルアミノカルボニル基、２−プロピルアミノカルボニル基、１−ブチルアミノカルボニル基、２−ブチルアミノカルボニル基、２−メチル−１−プロピルアミノカルボニル基、２−メチル−２−プロピルアミノカルボニル基、１−ペンチルアミノカルボニル基、２−ペンチルアミノカルボニル基、３−ペンチルアミノカルボニル基、１−ヘキシルアミノカルボニル基、２−ヘキシルアミノカルボニル基、または、３−ヘキシルアミノカルボニル基であり得、好適には、(Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ)カルボニル基であり、より好適には、(Ｃ1−Ｃ2アルキルアミノ)カルボニル基である。
【００５１】
一般式（I）において、「ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノカルボニル基」は、１個の上記ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノ基で置換されたカルボニル基であり、例えば、ジメチルアミノカルボニル基、メチルエチルアミノカルボニル基、メチルプロピルアミノカルボニル基［例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−(１−プロピル)アミノカルボニル基等］、メチルブチルアミノカルボニル基［例えば、Ｎ−(１−ブチル)−Ｎ−メチルアミノカルボニル基等］、メチルペンチルアミノカルボニル基、メチルヘキシルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、エチルプロピルアミノカルボニル基[例えば、Ｎ−エチル−Ｎ−(１−プロピル)アミノカルボニル基等]、エチルブチルアミノカルボニル基、ジプロピルアミノカルボニル基、プロピルブチルアミノカルボニル基、ジブチルアミノカルボニル基、ジペンチルアミノカルボニル基、または、ジヘキシルアミノカルボニル基であり得、好適には、ジ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミノカルボニル基であり、より好適には、ジ(Ｃ1−Ｃ2アルキル)アミノカルボニル基である。
【００５２】
一般式（I）において、「(Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ)スルホニル基」は、１個の上記Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基で置換されたスルホニル基（−ＳＯ2−）であり、例えば、(メチルアミノ)スルホニル基、(エチルアミノ)スルホニル基、(１−プロピルアミノ)スルホニル基、(２−プロピルアミノ)スルホニル基、(１−ブチルアミノ)スルホニル基、(２−ブチルアミノ)スルホニル基、(２−メチル−１−プロピルアミノ)スルホニル基、(２−メチル−２−プロピルアミノ)スルホニル基、(１−ペンチルアミノ)スルホニル基、(２−ペンチルアミノ)スルホニル基、(３−ペンチルアミノ)スルホニル基、(１−ヘキシルアミノ)スルホニル基、(２−ヘキシルアミノ)スルホニル基、または、（３−ヘキシルアミノ）スルホニル基であり得、好適には、(Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ)スルホニル基であり、より好適には、(Ｃ1−Ｃ2アルキルアミノ)スルホニル基である。
【００５３】
一般式（I）において、「ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノスルホニル基」は、硫黄原子が１個の上記ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノ基で置換されたスルホニル基（−ＳＯ2−）であり、例えば、(ジメチルアミノ)スルホニル基、(メチルエチルアミノ)スルホニル基、(メチルプロピルアミノ)スルホニル基［例えば、[Ｎ−メチル−Ｎ−(１−プロピル)アミノ]スルホニル基等］、(メチルブチルアミノ)スルホニル基［例えば、[Ｎ−(１−ブチル)−Ｎ−メチルアミノ]スルホニル基等］、(メチルペンチルアミノ)スルホニル基、(メチルヘキシルアミノ)スルホニル基、(ジエチルアミノ)スルホニル基、(エチルプロピルアミノ)スルホニル基[例えば、[Ｎ−エチル−Ｎ−(１−プロピル)アミノ]スルホニル基等]、(エチルブチルアミノ)スルホニル基、(ジプロピルアミノ)スルホニル基、(プロピルブチルアミノ)スルホニル基、(ジブチルアミノ)スルホニル基、(ジペンチルアミノ)スルホニル基、または、(ジヘキシルアミノ)スルホニル基であり得、好適には、ジ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミノスルホニル基であり、より好適には、ジ(Ｃ1−Ｃ2アルキル)アミノスルホニル基である。
【００５４】
一般式（I）において、「ハロゲノ基」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、または、ヨード基であり得、好適には、フルオロ基、クロロ基、または、ブロモ基であり、より好適には、フルオロ基、または、クロロ基である。
【００５５】
一般式（I）において、「Ｃ6−Ｃ10アリール基」は、６乃至１０員の芳香族炭化水素基であり、例えば、フェニル基またはナフチル基であり得、好適には、フェニル基である。
【００５６】
一般式（I）において、「(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)イミノ基」は、酸素原子が１個の上記Ｃ1−Ｃ6アルキル基で置換されたヒドロキシイミノ基（＝Ｎ−ＯＨ）であり、例えば、メトキシイミノ基、エトキシイミノ基、１−プロポキシイミノ基、２−プロポキシイミノ基、１−ブトキシイミノ基、１−ペンチルオキシイミノ基、または、１−ヘキシルオキシイミノ基であり得、好適には、(Ｃ1−Ｃ4アルコキシ)イミノ基であり、より好適には、(Ｃ1−Ｃ2アルコキシ)イミノ基である。
【００５７】
一般式（I）において、「Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル基」は、１個の上記Ｃ1−Ｃ6アルキル基で置換されたスルフィニル基（−ＳＯ−）であり、例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、１−プロピルスルフィニル基、２−プロピルスルフィニル基、１−ブチルスルフィニル基、２−ブチルスルフィニル基、２−メチル−１−プロピルスルフィニル基、２−メチル−２−プロピルスルフィニル基、１−ペンチルスルフィニル基、２−ペンチルスルフィニル基、３−ペンチルスルフィニル基、２−メチル−２−ブチルスルフィニル基、３−メチル−２−ブチルスルフィニル基、１−ヘキシルスルフィニル基、２−ヘキシルスルフィニル基、３−ヘキシルスルフィニル基、２−メチル−１−ペンチルスルフィニル基、３−メチル−１−ペンチルスルフィニル基、２−エチル−１−ブチルスルフィニル基、２,２−ジメチル−１−ブチルスルフィニル基、または、２,３−ジメチル−１−ブチルスルフィニル基であり得、好適には、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルフィニル基であり、より好適には、Ｃ1−Ｃ2アルキルスルフィニル基である。
【００５８】
一般式（I）において、「Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基」は、１個の上記Ｃ1−Ｃ6アルキル基で置換されたスルホニル基（−ＳＯ2−）であり、例えば、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、１−プロパンスルホニル基、２−プロパンスルホニル基、１−ブタンスルホニル基、２−ブタンスルホニル基、２−メチル−１−プロパンスルホニル基、２−メチル−２−プロパンスルホニル基、１−ペンタンスルホニル基、２−ペンタンスルホニル基、３−ペンタンスルホニル基、２−メチル−２−ブタンスルホニル基、３−メチル−２−ブタンスルホニル基、１−ヘキサンスルホニル基、２−ヘキサンスルホニル基、３−ヘキサンスルホニル基、２−メチル−１−ペンタンスルホニル基、３−メチル−１−ペンタンスルホニル基、２−エチル−１−ブタンスルホニル基、２,２−ジメチル−１−ブタンスルホニル基、または、２,３−ジメチル−１−ブタンスルホニル基であり得、好適には、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル基であり、より好適には、Ｃ1−Ｃ2アルキルスルホニル基である。
【００５９】
一般式（I）において、「(Ｃ1−Ｃ6アルキル)スルホニルアミノ基」は、１個の上記Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基で置換されたアミノ基であり、例えば、メタンスルホニルアミノ基、エタンスルホニルアミノ基、１−プロパンスルホニルアミノ基、２−プロパンスルホニルアミノ基、１−ブタンスルホニルアミノ基、２−ブタンスルホニルアミノ基、２−メチル−１−プロパンスルホニルアミノ基、２−メチル−２−プロパンスルホニルアミノ基、１−ペンタンスルホニルアミノ基、２−ペンタンスルホニルアミノ基、３−ペンタンスルホニルアミノ基、２−メチル−２−ブタンスルホニルアミノ基、３−メチル−２−ブタンスルホニルアミノ基、１−ヘキサンスルホニルアミノ基、２−ヘキサンスルホニルアミノ基、３−ヘキサンスルホニルアミノ基、２−メチル−１−ペンタンスルホニルアミノ基、３−メチル−１−ペンタンスルホニルアミノ基、２−エチル−１−ブタンスルホニルアミノ基、２,２−ジメチル−１−ブタンスルホニルアミノ基、または、２,３−ジメチル−１−ブタンスルホニルアミノ基であり得、好適には、(Ｃ1−Ｃ4アルキル)スルホニルアミノ基であり、より好適には、(Ｃ1−Ｃ2アルキル)スルホニルアミノ基である。
【００６０】
一般式（I）において、「(Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ)カルボニルアミノ基」は、１個の上記(Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ)カルボニル基で置換されたアミノ基であり、例えば、(メチルアミノ)カルボニルアミノ基、(エチルアミノ)カルボニルアミノ基、(１−プロピルアミノ)カルボニルアミノ基、(２−プロピルアミノ)カルボニルアミノ基、(１−ブチルアミノ)カルボニルアミノ基、(２−ブチルアミノ)カルボニルアミノ基、(２−メチル−１−プロピルアミノ)カルボニルアミノ基、(２−メチル−２−プロピルアミノ)カルボニルアミノ基、(１−ペンチルアミノ)カルボニルアミノ基、(２−ペンチルアミノ)カルボニルアミノ基、(３−ペンチルアミノ)カルボニルアミノ基、(１−ヘキシルアミノ)カルボニルアミノ基、(２−ヘキシルアミノ)カルボニルアミノ基、または、（３−ヘキシルアミノ）カルボニルアミノ基であり得、好適には、(Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ)カルボニルアミノ基であり、より好適には、(Ｃ1−Ｃ2アルキルアミノ)カルボニルアミノ基である。
【００６１】
一般式（I）において、「ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノカルボニルアミノ基」は、１個の上記ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノカルボニル基で置換されたアミノ基であり、例えば、(ジメチルアミノ)カルボニルアミノ基、(メチルエチルアミノ)カルボニルアミノ基、(メチルプロピルアミノ)カルボニルアミノ基［例えば、[Ｎ−メチル−Ｎ−(１−プロピル)アミノ]カルボニルアミノ基等］、(メチルブチルアミノ)カルボニルアミノ基［例えば、[Ｎ−(１−ブチル)−Ｎ−メチルアミノ]カルボニルアミノ基等］、(メチルペンチルアミノ)カルボニルアミノ基、(メチルヘキシルアミノ)カルボニルアミノ基、(ジエチルアミノ)カルボニルアミノ基、(エチルプロピルアミノ)カルボニルアミノ基[例えば、[Ｎ−エチル−Ｎ−(１−プロピル)アミノ]カルボニルアミノ基等]、(エチルブチルアミノ)カルボニルアミノ基、(ジプロピルアミノ)カルボニルアミノ基、(プロピルブチルアミノ)カルボニルアミノ基、(ジブチルアミノ)カルボニルアミノ基、(ジペンチルアミノ)カルボニルアミノ基、または、(ジヘキシルアミノ)カルボニルアミノ基であり得、好適には、ジ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミノカルボニルアミノ基であり、より好適には、ジ(Ｃ1−Ｃ2アルキル)アミノカルボニルアミノ基である。
【００６２】
一般式（I）において、「(Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ)スルホニルアミノ基」は、硫黄原子が１個の上記Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基で置換されたスルホニルアミノ基（−ＳＯ2ＮＨ−）であり、例えば、(メチルアミノ)スルホニルアミノ基、(エチルアミノ)スルホニルアミノ基、(１−プロピルアミノ)スルホニルアミノ基、(２−プロピルアミノ)スルホニルアミノ基、(１−ブチルアミノ)スルホニルアミノ基、(２−ブチルアミノ)スルホニルアミノ基、(２−メチル−１−プロピルアミノ)スルホニルアミノ基、(２−メチル−２−プロピルアミノ)スルホニルアミノ基、(１−ペンチルアミノ)スルホニルアミノ基、(２−ペンチルアミノ)スルホニルアミノ基、(３−ペンチルアミノ)スルホニルアミノ基、(１−ヘキシルアミノ)スルホニルアミノ基、(２−ヘキシルアミノ)スルホニルアミノ基、または、（３−ヘキシルアミノ）スルホニルアミノ基であり得、好適には、(Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ)スルホニルアミノ基であり、より好適には、(Ｃ1−Ｃ2アルキルアミノ)スルホニルアミノ基である。
【００６３】
一般式（I）において、「ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノスルホニルアミノ基」は、硫黄原子が１個の上記ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノ基で置換されたスルホニルアミノ基（−ＳＯ2ＮＨ−）であり、例えば、(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ基、(メチルエチルアミノ)スルホニルアミノ基、(メチルプロピルアミノ)スルホニルアミノ基［例えば、[Ｎ−メチル−Ｎ−(１−プロピル)アミノ]スルホニルアミノ基等］、(メチルブチルアミノ)スルホニルアミノ基［例えば、[Ｎ−(１−ブチル)−Ｎ−メチルアミノ]スルホニルアミノ基等］、(メチルペンチルアミノ)スルホニルアミノ基、(メチルヘキシルアミノ)スルホニルアミノ基、(ジエチルアミノ)スルホニルアミノ基、(エチルプロピルアミノ)スルホニルアミノ基[例えば、[Ｎ−エチル−Ｎ−(１−プロピル)アミノ]スルホニルアミノ基等]、(エチルブチルアミノ)スルホニルアミノ基、(ジプロピルアミノ)スルホニルアミノ基、(プロピルブチルアミノ)スルホニルアミノ基、(ジブチルアミノ)スルホニルアミノ基、(ジペンチルアミノ)スルホニルアミノ基、または、(ジヘキシルアミノ)スルホニルアミノ基であり得、好適には、ジ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミノスルホニルアミノ基であり、より好適には、ジ(Ｃ1−Ｃ2アルキル)アミノスルホニルアミノ基である。
【００６４】
一般式（I）において、ａおよびｂは、独立して、好適には、０乃至３の整数であり、より好適には、０乃至２の整数であり、最も好適には、０または１である。
【００６５】
本発明の一般式（I）で表される化合物は、酸付加塩を形成することができ、これらの酸付加塩は、本発明に包含される。これらの酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、Ｌ−りんご酸、Ｄ−りんご酸、Ｌ-酒石酸、Ｄ-酒石酸、フタル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２,４−ジメチルベンゼンスルホン酸塩、２,４,６−トリメチルベンゼンスルホン酸塩、４−エチルベンゼンスルホン酸塩、または、ナフタレンスルホン酸塩であり得る。本発明の一般式（I）で表される化合物は、任意の割合の酸と酸付加塩を形成することができ、その各々の酸付加塩（例えば、１酸塩、２酸塩、１／２酸塩）、または、それらの混合物は、本発明に包含される。
【００６６】
本発明の一般式（I）で表される化合物またはその薬理上許容される塩は、水和物または溶媒和物を形成することができ、その各々またはそれらの混合物は、本発明に包含される。
【００６７】
本発明の一般式（I）で表される化合物またはその薬理上許容される塩が少なくとも１個の不斉中心、軸不斉、炭素−炭素二重結合、アミジノ基等を有する場合、光学異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）、幾何異性体、互変異性体、および、回転異性体が存在し得、これらの異性体およびそれらの混合物は、式（I）のような単一の式で記載される。本発明は、これらの各異性体および任意の割合のそれらの混合物（ラセミ体を含む）を包含する。
【００６８】
本発明において、高血圧症は、通常知られている態様の高血圧症を包含し、例えば、本態性高血圧症；および、腎性高血圧症、内分泌性高血圧症、神経性高血圧症のような二次性高血圧症を含む。
【００６９】
本発明の一般式（I）で表される化合物またはその薬理上許容される塩は、レニン阻害活性、溶解性、細胞膜透過性、経口吸収性、血中濃度、代謝安定性、組織移行性、バイオアベイラビリティー、in vitro活性、in vivo活性、薬効発現の早さ、薬効の持続性、物理的安定性、薬物相互作用、毒性等の点で優れた性質を有し、医薬［特に、高血圧症の治療もしくは予防（好適には、治療）のための医薬］として有用である。
【００７０】
一般式（I）で表される化合物において好適な化合物は、下記の表１または２に示される化合物であり得る。ただし、本発明の化合物は、これらの化合物に限定されるものではない。
【００７１】
下記の表１または２においては、以下の略号を用いる；
(S)Bu-Me：（Ｓ）−２−メチル−１−ブチル
(S)Bu-OH：（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブチル
cHx：シクロヘキシル
cPn：シクロペンチル
cPr：シクロプロピル
Et：エチル
iBu：２−メチル−１−プロピル
iPr：２−プロピル
Me：メチル
Mor：モルホリニル
nBu：１−ブチル
nPr：１−プロピル
Ph：フェニル
(S)Pn-OH：（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−２−ペンチル
(S)Pr-OH：（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−プロピル
(S)Pr-OMe：（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−２−ペンチル
Thp：テトラヒドロピラニル。
【００７２】
［表１］
【００７３】
【化９】
2009149571.tif 000010
【００７４】
【化１０】
2009149571.tif 000011
【００７５】
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
例示化合  Ｒ1              Ｒ7  Ｙ      Ｒ8  Ｒ12               Ｒ13
物番号
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
1-1       Me               iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-Cl
1-2       Et               iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-Cl
1-3       nPr              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-Cl
1-4       iPr              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-Cl
1-5       nBu              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2OMe       4-OMe
1-6       nBu              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2OMe       4-Cl
1-7       nBu              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-Me
1-8       nBu              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-CF3
1-9       nBu              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-OMe
1-10      nBu              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-OEt
1-11      nBu              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-OCHF2
1-12      nBu              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-OCF3
1-13      nBu              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-F
1-14      nBu              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-Cl
1-15      nBu              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)4OMe       4-OMe
1-16      nBu              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)4OMe       4-Cl
1-17      nBu              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3SMe       4-OMe
1-18      nBu              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3SMe       4-Cl
1-19      nBu              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3SO2Me     4-OMe
1-20      nBu              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3SO2Me     4-Cl
1-21      nBu              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCOMe    4-OMe
1-22      nBu              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCOMe    4-OEt
1-23      nBu              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCOMe    4-OCHF2
1-24      nBu              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCOMe    4-F
1-25      nBu              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCOMe    4-Cl
1-26      nBu              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHSO2Me   4-OMe
1-27      nBu              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHSO2Me   4-OEt
1-28      nBu              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHSO2Me   4-OCHF2
1-29      nBu              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHSO2Me   4-F
1-30      nBu              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHSO2Me   4-Cl
1-31      nBu              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCONH2   4-OMe
1-32      nBu              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCONH2   4-Cl
1-33      nBu              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHSO2NH2   4-OMe
1-34      nBu              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHSO2NH2   4-Cl
1-35      nBu              iPr  CH2    Ｒ8a  3-S(CH2)3OMe       4-OMe
1-36      nBu              iPr  CH2    Ｒ8a  3-S(CH2)3OMe       4-Cl
1-37      nBu              iPr  CH2    Ｒ8a  3-NH(CH2)3OMe      4-OMe
1-38      nBu              iPr  CH2    Ｒ8a  3-NH(CH2)3OMe      4-Cl
1-39      nBu              iPr  CH2    Ｒ8b  (CH2)3OMe          -
1-40      nBu              iPr  CH2    Ｒ8b  (CH2)3OMe          3-Me
1-41      nBu              iPr  CH2    Ｒ8b  (CH2)3OMe          3-OMe
1-42      nBu              iPr  CH2    Ｒ8b  (CH2)3OMe          3-F
1-43      nBu              iPr  CH2    Ｒ8b  (CH2)3OMe          3-Cl
1-44      nBu              iPr  CH2    Ｒ8c  (CH2)3OMe          -
1-45      nBu              iPr  CH2    Ｒ8c  (CH2)3OMe          5-Me
1-46      nBu              iPr  CH2    Ｒ8c  (CH2)3OMe          5-OMe
1-47      nBu              iPr  CH2    Ｒ8c  (CH2)3OMe          5-F
1-48      nBu              iPr  CH2    Ｒ8c  (CH2)3OMe          5-Cl
1-49      nBu              iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)3OMe          -
1-50      nBu              iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)3OMe          5-Me
1-51      nBu              iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)3OMe          5-OMe
1-52      nBu              iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)3OMe          5-F
1-53      nBu              iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)3OMe          5-Cl
1-54      nBu              iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)2NHCOMe       -
1-55      nBu              iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)2NHCOMe       5-Me
1-56      nBu              iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)2NHCOMe       5-OMe
1-57      nBu              iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)2NHCOMe       5-F
1-58      nBu              iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)2NHCOMe       5-Cl
1-59      nBu              iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)2NHSO2Me      -
1-60      nBu              iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)2NHSO2Me       5-Me
1-61      nBu              iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)2NHSO2Me      5-OMe
1-62      nBu              iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)2NHSO2Me      5-F
1-63      nBu              iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)2NHSO2Me      5-Cl
1-64      nBu              iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)3OMe          -
1-65      nBu              iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)3OMe          5-Me
1-66      nBu              iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)3OMe          5-OMe
1-67      nBu              iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)3OMe          5-F
1-68      nBu              iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)3OMe          5-Cl
1-69      nBu              iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)2NHCOMe       -
1-70      nBu              iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)2NHCOMe       5-Me
1-71      nBu              iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)2NHCOMe       5-OMe
1-72      nBu              iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)2NHCOMe       5-F
1-73      nBu              iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)2NHCOMe       5-Cl
1-74      nBu              iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)2NHSO2Me      -
1-75      nBu              iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)2NHSO2Me      5-Me
1-76      nBu              iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)2NHSO2Me      5-OMe
1-77      nBu              iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)2NHSO2Me      5-F
1-78      nBu              iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)2NHSO2Me      5-Cl
1-79      nBu              iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)3OMe          -
1-80      nBu              iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)3OMe          5-Me
1-81      nBu              iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)3OMe          5-OMe
1-82      nBu              iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)3OMe          5-F
1-83      nBu              iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)3OMe          5-Cl
1-84      nBu              iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)2NHCOMe       -
1-85      nBu              iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)2NHCOMe       5-Me
1-86      nBu              iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)2NHCOMe       5-OMe
1-87      nBu              iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)2NHCOMe       5-F
1-88      nBu              iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)2NHCOMe       5-Cl
1-89      nBu              iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)2NHSO2Me      -
1-90      nBu              iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)2NHSO2Me      5-Me
1-91      nBu              iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)2NHSO2Me      5-OMe
1-92      nBu              iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)2NHSO2Me      5-F
1-93      nBu              iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)2NHSO2Me      5-Cl
1-94      nBu              iPr  CH2    Ｒ8g  (CH2)3OMe          -
1-95      nBu              iPr  CH2    Ｒ8h  (CH2)3OMe          -
1-96      nBu              iPr  CH2    Ｒ8i  (CH2)3OMe          -
1-97      nBu              cPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-OMe
1-98      nBu              cPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-Cl
1-99      nBu              cPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCOMe    4-Cl
1-100     nBu              cPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHSO2Me   4-Cl
1-101     nBu              cPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)3OMe          -
1-102     nBu              cPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)3OMe          -
1-103     nBu              cPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)3OMe          -
1-104     iBu              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-OMe
1-105     iBu              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-OEt
1-106     iBu              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-OCHF2
1-107     iBu              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-F
1-108     iBu              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-Cl
1-109     iBu              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCOMe    4-Cl
1-110     iBu              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHSO2Me    4-Cl
1-111     iBu              iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)3OMe           -
1-112     iBu              iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)3OMe           -
1-113     iBu              iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)3OMe           -
1-114     nPn              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-Cl
1-115     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2OMe       4-OMe
1-116     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2OMe       4-Cl
1-117     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-Me
1-118     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-CF3
1-119     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-OMe
1-120     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-OEt
1-121     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-OCHF2
1-122     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-OCF3
1-123     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-F
1-124     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-Cl
1-125     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)4OMe       4-OMe
1-126     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)4OMe       4-Cl
1-127     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3SMe       4-OMe
1-128     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3SMe       4-Cl
1-129     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3SO2Me     4-OMe
1-130     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3SO2Me     4-Cl
1-131     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCOMe    4-OMe
1-132     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCOMe    4-OEt
1-133     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCOMe    4-OCHF2
1-134     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCOMe    4-F
1-135     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCOMe    4-Cl
1-136     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHSO2Me   4-OMe
1-137     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHSO2Me   4-OEt
1-138     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHSO2Me   4-OCHF2
1-139     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHSO2Me   4-F
1-140     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHSO2Me   4-Cl
1-141     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCONH2   4-OMe
1-142     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCONH2   4-Cl
1-143     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHSO2NH2   4-OMe
1-144     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHSO2NH2   4-Cl
1-145     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8a  3-S(CH2)3OMe       4-OMe
1-146     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8a  3-S(CH2)3OMe       4-Cl
1-147     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8a  3-NH(CH2)3OMe      4-OMe
1-148     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8a  3-NH(CH2)3OMe      4-Cl
1-149     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8b  (CH2)3OMe          -
1-150     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8b  (CH2)3OMe          3-Me
1-151     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8b  (CH2)3OMe          3-OMe
1-152     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8b  (CH2)3OMe          3-F
1-153     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8b  (CH2)3OMe          3-Cl
1-154     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8c  (CH2)3OMe          -
1-155     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8c  (CH2)3OMe          5-Me
1-156     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8c  (CH2)3OMe          5-OMe
1-157     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8c  (CH2)3OMe          5-F
1-158     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8c  (CH2)3OMe          5-Cl
1-159     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)3OMe          -
1-160     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)3OMe          5-Me
1-161     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)3OMe          5-OMe
1-162     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)3OMe          5-F
1-163     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)3OMe          5-Cl
1-164     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)2NHCOMe       -
1-165     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)2NHCOMe       5-Me
1-166     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)2NHCOMe       5-OMe
1-167     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)2NHCOMe       5-F
1-168     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)2NHCOMe       5-Cl
1-169     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)2NHSO2Me      -
1-170     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)2NHSO2Me       5-Me
1-171     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)2NHSO2Me      5-OMe
1-172     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)2NHSO2Me      5-F
1-173     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)2NHSO2Me      5-Cl
1-174     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)3OMe          -
1-175     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)3OMe          5-Me
1-176     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)3OMe          5-OMe
1-177     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)3OMe          5-F
1-178     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)3OMe          5-Cl
1-179     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)2NHCOMe       -
1-180     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)2NHCOMe       5-Me
1-181     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)2NHCOMe       5-OMe
1-182     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)2NHCOMe       5-F
1-183     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)2NHCOMe       5-Cl
1-184     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)2NHSO2Me      -
1-185     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)2NHSO2Me      5-Me
1-186     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)2NHSO2Me      5-OMe
1-187     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)2NHSO2Me      5-F
1-188     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)2NHSO2Me      5-Cl
1-189     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)3OMe          -
1-190     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)3OMe          5-Me
1-191     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)3OMe          5-OMe
1-192     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)3OMe          5-F
1-193     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)3OMe          5-Cl
1-194     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)2NHCOMe       -
1-195     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)2NHCOMe       5-Me
1-196     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)2NHCOMe       5-OMe
1-197     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)2NHCOMe       5-F
1-198     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)2NHCOMe       5-Cl
1-199     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)2NHSO2Me      -
1-200     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)2NHSO2Me      5-Me
1-201     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)2NHSO2Me      5-OMe
1-202     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)2NHSO2Me      5-F
1-203     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)2NHSO2Me      5-Cl
1-204     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8g  (CH2)3OMe          -
1-205     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8h  (CH2)3OMe          -
1-206     (S)Bu-Me         iPr  CH2    Ｒ8i  (CH2)3OMe          -
1-207     (S)Bu-Me         cPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-OMe
1-208     (S)Bu-Me         cPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-Cl
1-209     (S)Bu-Me         cPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCOMe    4-Cl
1-210     (S)Bu-Me         cPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHSO2Me   4-Cl
1-211     (S)Bu-Me         cPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)3OMe          -
1-212     (S)Bu-Me         cPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)3OMe          -
1-213     (S)Bu-Me         cPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)3OMe          -
1-214     (CH2)2OH          iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-Cl
1-215     (CH2)3OH          iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-Cl
1-216     (S)Pr-OH         iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-Cl
1-217     (S)Bu-OH         iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-Cl
1-218     (S)Pn-OH         iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-Cl
1-219     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2OMe       4-OMe
1-220     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2OMe       4-Cl
1-221     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-Me
1-222     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-CF3
1-223     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-OMe
1-224     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-OEt
1-225     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-OCHF2
1-226     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-OCF3
1-227     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-F
1-228     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-Cl
1-229     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)4OMe       4-OMe
1-230     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)4OMe       4-Cl
1-231     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3SMe       4-OMe
1-232     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3SMe       4-Cl
1-233     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3SO2Me     4-OMe
1-234     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3SO2Me     4-Cl
1-235     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCOMe    4-OMe
1-236     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCOMe    4-OEt
1-237     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCOMe    4-OCHF2
1-238     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCOMe    4-F
1-239     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCOMe    4-Cl
1-240     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHSO2Me   4-OMe
1-241     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHSO2Me   4-OEt
1-242     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHSO2Me   4-OCHF2
1-243     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHSO2Me   4-F
1-244     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHSO2Me   4-Cl
1-245     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCONH2   4-OMe
1-246     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCONH2   4-Cl
1-247     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHSO2NH2   4-OMe
1-248     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHSO2NH2   4-Cl
1-249     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8a  3-S(CH2)3OMe       4-OMe
1-250     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8a  3-S(CH2)3OMe       4-Cl
1-251     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8a  3-NH(CH2)3OMe      4-OMe
1-252     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8a  3-NH(CH2)3OMe      4-Cl
1-253     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8b  (CH2)3OMe          -
1-254     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8b  (CH2)3OMe          3-Me
1-255     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8b  (CH2)3OMe          3-OMe
1-256     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8b  (CH2)3OMe          3-F
1-257     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8b  (CH2)3OMe          3-Cl
1-258     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8c  (CH2)3OMe          -
1-259     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8c  (CH2)3OMe          5-Me
1-260     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8c  (CH2)3OMe          5-OMe
1-261     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8c  (CH2)3OMe          5-F
1-262     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8c  (CH2)3OMe          5-Cl
1-263     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)3OMe          -
1-264     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)3OMe          5-Me
1-265     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)3OMe          5-OMe
1-266     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)3OMe          5-F
1-267     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)3OMe          5-Cl
1-268     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)2NHCOMe       -
1-269     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)2NHCOMe       5-Me
1-270     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)2NHCOMe       5-OMe
1-271     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)2NHCOMe       5-F
1-272     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)2NHCOMe       5-Cl
1-273     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)2NHSO2Me      -
1-274     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)2NHSO2Me       5-Me
1-275     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)2NHSO2Me      5-OMe
1-276     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)2NHSO2Me      5-F
1-277     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)2NHSO2Me      5-Cl
1-278     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)3OMe          -
1-279     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)3OMe          5-Me
1-280     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)3OMe          5-OMe
1-281     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)3OMe          5-F
1-282     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)3OMe          5-Cl
1-283     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)2NHCOMe       -
1-284     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)2NHCOMe       5-Me
1-285     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)2NHCOMe       5-OMe
1-286     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)2NHCOMe       5-F
1-287     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)2NHCOMe       5-Cl
1-288     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)2NHSO2Me      -
1-289     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)2NHSO2Me      5-Me
1-290     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)2NHSO2Me      5-OMe
1-291     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)2NHSO2Me      5-F
1-292     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)2NHSO2Me      5-Cl
1-293     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)3OMe          -
1-294     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)3OMe          5-Me
1-295     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)3OMe          5-OMe
1-296     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)3OMe          5-F
1-297     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)3OMe          5-Cl
1-298     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)2NHCOMe       -
1-299     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)2NHCOMe       5-Me
1-300     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)2NHCOMe       5-OMe
1-301     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)2NHCOMe       5-F
1-302     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)2NHCOMe       5-Cl
1-303     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)2NHSO2Me      -
1-304     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)2NHSO2Me      5-Me
1-305     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)2NHSO2Me      5-OMe
1-306     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)2NHSO2Me      5-F
1-307     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)2NHSO2Me      5-Cl
1-308     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8g  (CH2)3OMe          -
1-309     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8h  (CH2)3OMe          -
1-310     CH2C(Me)2CH2OH    iPr  CH2    Ｒ8i  (CH2)3OMe          -
1-311     CH2C(Me)2CH2OH    cPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-OMe
1-312     CH2C(Me)2CH2OH    cPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-Cl
1-313     CH2C(Me)2CH2OH    cPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCOMe    4-Cl
1-314     CH2C(Me)2CH2OH    cPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHSO2Me   4-Cl
1-315     CH2C(Me)2CH2OH    cPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)3OMe          -
1-316     CH2C(Me)2CH2OH    cPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)3OMe          -
1-317     CH2C(Me)2CH2OH    cPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)3OMe          -
1-318     CH2(1-CH2OH-cPr)  iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-OMe
1-319     CH2(1-CH2OH-cPr)  iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-Cl
1-320     CH2(1-CH2OH-cPr)  iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)3OMe          -
1-321     (S)Pr-OMe        iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-Cl
1-322     CH2C(Me)2CH2OMe   iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-OMe
1-323     CH2C(Me)2CH2OMe   iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-OEt
1-324     CH2C(Me)2CH2OMe   iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-OCHF2
1-325     CH2C(Me)2CH2OMe   iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-F
1-326     CH2C(Me)2CH2OMe   iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-Cl
1-327     CH2C(Me)2CH2OMe   iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCOMe    4-Cl
1-328     CH2C(Me)2CH2OMe   iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHSO2Me   4-Cl
1-329     CH2C(Me)2CH2OMe   iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)3OMe          -
1-330     CH2C(Me)2CH2OMe   iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)3OMe          -
1-331     CH2C(Me)2CH2OMe   iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)3OMe          -
1-332     CH2C(Me)2SOMe     iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-OMe
1-333     CH2C(Me)2SOMe     iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-Cl
1-334     CH2C(Me)2SOMe     iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)3OMe          -
1-335     CH2(1-SOMe-cPr)  iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-OMe
1-336     CH2(1-SOMe-cPr)  iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-Cl
1-337     CH2(1-SOMe-cPr)  iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)3OMe          -
1-338     CH2C(Me)2SO2Me    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-OMe
1-339     CH2C(Me)2SO2Me    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-Cl
1-340     CH2C(Me)2SO2Me    iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)3OMe          -
1-341     CH2(1-SO2Me-cPr)  iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-OMe
1-342     CH2(1-SO2Me-cPr)  iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-Cl
1-343     CH2(1-SO2Me-cPr)  iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)3OMe          -
1-344     CH2C(Me)2CO2Me    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-OMe
1-345     CH2C(Me)2CO2Me    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-Cl
1-346     CH2C(Me)2CO2Me    iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)3OMe          -
1-347     CH2(1-CO2Me-cPr)  iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-OMe
1-348     CH2(1-CO2Me-cPr)  iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-Cl
1-349     CH2(1-CO2Me-cPr)  iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)3OMe          -
1-350     CH2C(Me)2CONHMe   iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-OMe
1-351     CH2C(Me)2CONHMe   iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-Cl
1-352     CH2C(Me)2CONHMe   iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)3OMe          -
1-353     CH2(1-CONHMe-cPr)  iPr  CH2   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-OMe
1-354     CH2(1-CONHMe-cPr)  iPr  CH2   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-Cl
1-355     CH2(1-CONHMe-cPr)  iPr  CH2   Ｒ8d  (CH2)3OMe          -
1-356     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2OMe       4-OMe
1-357     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2OMe       4-Cl
1-358     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-Me
1-359     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-CF3
1-360     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-OMe
1-361     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-OEt
1-362     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-OCHF2
1-363     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-OCF3
1-364     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-F
1-365     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-Cl
1-366     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)4OMe       4-OMe
1-367     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)4OMe       4-Cl
1-368     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3SMe       4-OMe
1-369     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3SMe       4-Cl
1-370     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3SO2Me     4-OMe
1-371     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3SO2Me     4-Cl
1-372     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCOMe    4-OMe
1-373     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCOMe    4-OEt
1-374     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCOMe    4-OCHF2
1-375     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCOMe    4-F
1-376     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCOMe    4-Cl
1-377     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHSO2Me   4-OMe
1-378     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHSO2Me   4-OEt
1-379     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHSO2Me   4-OCHF2
1-380     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHSO2Me   4-F
1-381     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHSO2Me   4-Cl
1-382     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCONH2   4-OMe
1-383     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCONH2   4-Cl
1-384     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHSO2NH2   4-OMe
1-385     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHSO2NH2   4-Cl
1-386     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8a  3-S(CH2)3OMe       4-OMe
1-387     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8a  3-S(CH2)3OMe       4-Cl
1-388     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8a  3-NH(CH2)3OMe      4-OMe
1-389     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8a  3-NH(CH2)3OMe      4-Cl
1-390     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8b  (CH2)3OMe          -
1-391     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8b  (CH2)3OMe          3-Me
1-392     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8b  (CH2)3OMe          3-OMe
1-393     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8b  (CH2)3OMe          3-F
1-394     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8b  (CH2)3OMe          3-Cl
1-395     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8c  (CH2)3OMe          -
1-396     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8c  (CH2)3OMe          5-Me
1-397     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8c  (CH2)3OMe          5-OMe
1-398     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8c  (CH2)3OMe          5-F
1-399     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8c  (CH2)3OMe          5-Cl
1-400     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)2OMe          -
1-401     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)3OMe          -
1-402     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)3OMe          5-Me
1-403     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)3OMe          5-OMe
1-404     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)3OMe          5-F
1-405     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)3OMe          5-Cl
1-406     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)2NHCOMe       -
1-407     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)2NHCOMe       5-Me
1-408     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)2NHCOMe       5-OMe
1-409     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)2NHCOMe       5-F
1-410     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)2NHCOMe       5-Cl
1-411     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)2NHSO2Me      -
1-412     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)2NHSO2Me       5-Me
1-413     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)2NHSO2Me      5-OMe
1-414     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)2NHSO2Me      5-F
1-415     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)2NHSO2Me      5-Cl
1-416     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)3OMe          -
1-417     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)3OMe          5-Me
1-418     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)3OMe          5-OMe
1-419     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)3OMe          5-F
1-420     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)3OMe          5-Cl
1-421     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)2NHCOMe       -
1-422     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)2NHCOMe       5-Me
1-423     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)2NHCOMe       5-OMe
1-424     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)2NHCOMe       5-F
1-425     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)2NHCOMe       5-Cl
1-426     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)2NHSO2Me      -
1-427     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)2NHSO2Me      5-Me
1-428     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)2NHSO2Me      5-OMe
1-429     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)2NHSO2Me      5-F
1-430     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)2NHSO2Me      5-Cl
1-431     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)3OMe          -
1-432     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)3OMe          5-Me
1-433     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)3OMe          5-OMe
1-434     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)3OMe          5-F
1-435     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)3OMe          5-Cl
1-436     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)2NHCOMe       -
1-437     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)2NHCOMe       5-Me
1-438     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)2NHCOMe       5-OMe
1-439     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)2NHCOMe       5-F
1-440     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)2NHCOMe       5-Cl
1-441     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)2NHSO2Me      -
1-442     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)2NHSO2Me      5-Me
1-443     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)2NHSO2Me      5-OMe
1-444     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)2NHSO2Me      5-F
1-445     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)2NHSO2Me      5-Cl
1-446     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8g  (CH2)3OMe          -
1-447     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8h  (CH2)3OMe          -
1-448     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2    Ｒ8i  (CH2)3OMe          -
1-449     CH2C(Me)2CONH2    iPr  CH2C(=NOMe)  Ｒ8c  (CH2)3OMe    -
1-450     CH2C(Me)2CONH2    cPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-OMe
1-451     CH2C(Me)2CONH2    cPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-Cl
1-452     CH2C(Me)2CONH2    cPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCOMe    4-Cl
1-453     CH2C(Me)2CONH2    cPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHSO2Me   4-Cl
1-454     CH2C(Me)2CONH2    cPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)3OMe          -
1-455     CH2C(Me)2CONH2    cPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)3OMe          -
1-456     CH2C(Me)2CONH2    cPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)3OMe          -
1-457     CH2(1-CONH2-cPr)  iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-OMe
1-458     CH2(1-CONH2-cPr)  iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-Cl
1-459     CH2(1-CONH2-cPr)  iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)3OMe          -
1-460     CH2C(Me)2SO2NH2   iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-OMe
1-461     CH2C(Me)2SO2NH2   iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-Cl
1-462     CH2C(Me)2SO2NH2   iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)3OMe          -
1-463     CH2(1-SO2NH2-cPr)  iPr  CH2   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-OMe
1-464     CH2(1-SO2NH2-cPr)  iPr  CH2   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-Cl
1-465     CH2(1-SO2NH2-cPr)  iPr  CH2   Ｒ8d  (CH2)3OMe          -
1-466     CH2C(Me)2SO2NHMe  iPr  CH2   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-OMe
1-467     CH2C(Me)2SO2NHMe  iPr  CH2   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-Cl
1-468     CH2C(Me)2SO2NHMe  iPr  CH2   Ｒ8d  (CH2)3OMe          -
1-469     CH2(1-SO2NHMe-cPr)  iPr  CH2  Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe      4-OMe
1-470     CH2(1-SO2NHMe-cPr)  iPr  CH2  Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe      4-Cl
1-471     CH2(1-SO2NHMe-cPr)  iPr  CH2  Ｒ8d  (CH2)3OMe         -
1-472     CH2CF3           iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-OMe
1-473     CH2CF3           iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-Cl
1-474     CH2CF3           iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)3OMe          -
1-475     (CH2)2CF3         iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-OMe
1-476     (CH2)2CF3         iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-Cl
1-477     (CH2)2CF3         iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)3OMe          -
1-478     CH2CF2CH3         iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-OMe
1-479     CH2CF2CH3         iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-Cl
1-480     CH2CF2CH3         iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)3OMe          -
1-481     (CH2)3CF3         iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-OMe
1-482     (CH2)3CF3         iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-Cl
1-483     (CH2)3CF3         iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)3OMe          -
1-484     (CH2)2CF2CH3       iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe      4-OMe
1-485     (CH2)2CF2CH3       iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe      4-Cl
1-486     (CH2)2CF2CH3       iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)3OMe         -
1-487     CH2(CF2)2CH3       iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe      4-OMe
1-488     CH2(CF2)2CH3       iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe      4-Cl
1-489     CH2(CF2)2CH3       iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)3OMe         -
1-490     CH2Ph            iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-Cl
1-491     (CH2)2Ph          iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-Cl
1-492     (CH2)2(4-Mor)     iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-Cl
1-493     cPr              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-Cl
1-494     cPn              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2OMe       4-OMe
1-495     cPn              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2OMe       4-Cl
1-496     cPn              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-Me
1-497     cPn              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-CF3
1-498     cPn              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-OMe
1-499     cPn              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-OEt
1-500     cPn              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-OCHF2
1-501     cPn              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-OCF3
1-502     cPn              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-F
1-503     cPn              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-Cl
1-504     cPn              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)4OMe       4-OMe
1-505     cPn              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)4OMe       4-Cl
1-506     cPn              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3SMe       4-OMe
1-507     cPn              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3SMe       4-Cl
1-508     cPn              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3SO2Me     4-OMe
1-509     cPn              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3SO2Me     4-Cl
1-510     cPn              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCOMe    4-OMe
1-511     cPn              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCOMe    4-OEt
1-512     cPn              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCOMe    4-OCHF2
1-513     cPn              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCOMe    4-F
1-514     cPn              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCOMe    4-Cl
1-515     cPn              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHSO2Me   4-OMe
1-516     cPn              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHSO2Me   4-OEt
1-517     cPn              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHSO2Me   4-OCHF2
1-518     cPn              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHSO2Me   4-F
1-519     cPn              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHSO2Me   4-Cl
1-520     cPn              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCONH2   4-OMe
1-521     cPn              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCONH2   4-Cl
1-522     cPn              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHSO2NH2   4-OMe
1-523     cPn              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHSO2NH2   4-Cl
1-524     cPn              iPr  CH2    Ｒ8a  3-S(CH2)3OMe       4-OMe
1-525     cPn              iPr  CH2    Ｒ8a  3-S(CH2)3OMe       4-Cl
1-526     cPn              iPr  CH2    Ｒ8a  3-NH(CH2)3OMe      4-OMe
1-527     cPn              iPr  CH2    Ｒ8a  3-NH(CH2)3OMe      4-Cl
1-528     cPn              iPr  CH2    Ｒ8b  (CH2)3OMe          -
1-529     cPn              iPr  CH2    Ｒ8b  (CH2)3OMe          3-Me
1-530     cPn              iPr  CH2    Ｒ8b  (CH2)3OMe          3-OMe
1-531     cPn              iPr  CH2    Ｒ8b  (CH2)3OMe          3-F
1-532     cPn              iPr  CH2    Ｒ8b  (CH2)3OMe          3-Cl
1-533     cPn              iPr  CH2    Ｒ8c  (CH2)3OMe          -
1-534     cPn              iPr  CH2    Ｒ8c  (CH2)3OMe          5-Me
1-535     cPn              iPr  CH2    Ｒ8c  (CH2)3OMe          5-OMe
1-536     cPn              iPr  CH2    Ｒ8c  (CH2)3OMe          5-F
1-537     cPn              iPr  CH2    Ｒ8c  (CH2)3OMe          5-Cl
1-538     cPn              iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)3OMe          -
1-539     cPn              iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)3OMe          5-Me
1-540     cPn              iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)3OMe          5-OMe
1-541     cPn              iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)3OMe          5-F
1-542     cPn              iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)3OMe          5-Cl
1-543     cPn              iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)2NHCOMe       -
1-544     cPn              iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)2NHCOMe       5-Me
1-545     cPn              iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)2NHCOMe       5-OMe
1-546     cPn              iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)2NHCOMe       5-F
1-547     cPn              iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)2NHCOMe       5-Cl
1-548     cPn              iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)2NHSO2Me      -
1-549     cPn              iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)2NHSO2Me      5-Me
1-550     cPn              iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)2NHSO2Me      5-OMe
1-551     cPn              iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)2NHSO2Me      5-F
1-552     cPn              iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)2NHSO2Me      5-Cl
1-553     cPn              iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)3OMe          -
1-554     cPn              iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)3OMe          5-Me
1-555     cPn              iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)3OMe          5-OMe
1-556     cPn              iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)3OMe          5-F
1-557     cPn              iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)3OMe          5-Cl
1-558     cPn              iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)2NHCOMe       -
1-559     cPn              iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)2NHCOMe       5-Me
1-560     cPn              iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)2NHCOMe       5-OMe
1-561     cPn              iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)2NHCOMe       5-F
1-562     cPn              iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)2NHCOMe       5-Cl
1-563     cPn              iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)2NHSO2Me      -
1-564     cPn              iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)2NHSO2Me      5-Me
1-565     cPn              iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)2NHSO2Me      5-OMe
1-566     cPn              iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)2NHSO2Me      5-F
1-567     cPn              iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)2NHSO2Me      5-Cl
1-568     cPn              iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)3OMe          -
1-569     cPn              iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)3OMe          5-Me
1-570     cPn              iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)3OMe          5-OMe
1-571     cPn              iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)3OMe          5-F
1-572     cPn              iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)3OMe          5-Cl
1-573     cPn              iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)2NHCOMe       -
1-574     cPn              iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)2NHCOMe       5-Me
1-575     cPn              iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)2NHCOMe       5-OMe
1-576     cPn              iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)2NHCOMe       5-F
1-577     cPn              iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)2NHCOMe       5-Cl
1-578     cPn              iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)2NHSO2Me      -
1-579     cPn              iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)2NHSO2Me      5-Me
1-580     cPn              iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)2NHSO2Me      5-OMe
1-581     cPn              iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)2NHSO2Me      5-F
1-582     cPn              iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)2NHSO2Me      5-Cl
1-583     cPn              iPr  CH2    Ｒ8g  (CH2)3OMe          -
1-584     cPn              iPr  CH2    Ｒ8h  (CH2)3OMe          -
1-585     cPn              iPr  CH2    Ｒ8i  (CH2)3OMe          -
1-586     cPn              cPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-OMe
1-587     cPn              cPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-Cl
1-588     cPn              cPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCOMe    4-Cl
1-589     cPn              cPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHSO2Me   4-Cl
1-590     cPn              cPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)3OMe          -
1-591     cPn              cPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)3OMe          -
1-592     cPn              cPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)3OMe          -
1-593     cHx              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-OMe
1-594     cHx              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-OEt
1-595     cHx              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-OCHF2
1-596     cHx              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-F
1-597     cHx              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-Cl
1-598     cHx              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCOMe    4-Cl
1-599     cHx              iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)2NHSO2Me   4-Cl
1-600     cHx              iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)3OMe          -
1-601     cHx              iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)3OMe          -
1-602     cHx              iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)3OMe          -
1-603     4-Thp            iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-OMe
1-604     4-Thp            iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-OEt
1-605     4-Thp            iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-OCHF2
1-606     4-Thp            iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-F
1-607     4-Thp            iPr  CH2    Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe       4-Cl
1-608     4-Thp            iPr  CH2    Ｒ8a  3-(CH2)2NHCOMe     4-Cl
1-609     4-Thp            iPr  CH2    Ｒ8a  3-(CH2)2NHSO2Me    4-Cl
1-610     4-Thp            iPr  CH2    Ｒ8d  (CH2)3OMe          -
1-611     4-Thp            iPr  CH2    Ｒ8e  (CH2)3OMe          -
1-612     4-Thp            iPr  CH2    Ｒ8f  (CH2)3OMe          -
1-613     CH2C(Me)2CONH2    iPr  (CH2)2  Ｒ8c  (CH2)3OMe          -
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
［表２］
【００７６】
【化１１】
2009149571.tif 000012
【００７７】
【化１２】
2009149571.tif 000013
【００７８】
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
例示化合  Ｒ1              Ｒ3        Ｒ4  Ｒ8  Ｒ12            Ｒ13
物番号
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
2-1       nBu              Et        H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-OMe
2-2       nBu              Et        H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-OEt
2-3       nBu              Et        H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-OCHF2
2-4       nBu              Et        H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-F
2-5       nBu              Et        H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-Cl
2-6       nBu              Et        H   Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCOMe  4-Cl
2-7       nBu              Et        H   Ｒ8a  O(CH2)2NHSO2Me   4-Cl
2-8       nBu              Et        H   Ｒ8d  (CH2)3OMe        -
2-9       nBu              Et        H   Ｒ8e  (CH2)3OMe        -
2-10      nBu              Et        H   Ｒ8f  (CH2)3OMe        -
2-11      nBu              CMe2(OH)  H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-OMe
2-12      nBu              CMe2(OH)  H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-OEt
2-13      nBu              CMe2(OH)  H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-OCHF2
2-14      nBu              CMe2(OH)  H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-F
2-15      nBu              CMe2(OH)  H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-Cl
2-16      nBu              CMe2(OH)  H   Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCOMe  4-Cl
2-17      nBu              CMe2(OH)  H   Ｒ8a  O(CH2)2NHSO2Me   4-Cl
2-18      nBu              CMe2(OH)  H   Ｒ8d  (CH2)3OMe        -
2-19      nBu              CMe2(OH)  H   Ｒ8e  (CH2)3OMe        -
2-20      nBu              CMe2(OH)  H   Ｒ8f  (CH2)3OMe        -
2-21      nBu              cPr       H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-OMe
2-22      nBu              cPr       H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-OEt
2-23      nBu              cPr       H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-OCHF2
2-24      nBu              cPr       H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-F
2-25      nBu              cPr       H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-Cl
2-26      nBu              cPr       H   Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCOMe  4-Cl
2-27      nBu              cPr       H   Ｒ8a  O(CH2)2NHSO2Me   4-Cl
2-28      nBu              cPr       H   Ｒ8d  (CH2)3OMe        -
2-29      nBu              cPr       H   Ｒ8e  (CH2)3OMe        -
2-30      nBu              cPr       H   Ｒ8f  (CH2)3OMe        -
2-31      nBu              Me        Me  Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-OMe
2-32      nBu              Me        Me  Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-OEt
2-33      nBu              Me        Me  Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-OCHF2
2-34      nBu              Me        Me  Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-F
2-35      nBu              Me        Me  Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-Cl
2-36      nBu              Me        Me  Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCOMe  4-Cl
2-37      nBu              Me        Me  Ｒ8a  O(CH2)2NHSO2Me   4-Cl
2-38      nBu              Me        Me  Ｒ8d  (CH2)3OMe        -
2-39      nBu              Me        Me  Ｒ8e  (CH2)3OMe        -
2-40      nBu              Me        Me  Ｒ8f  (CH2)3OMe        -
2-41      (S)Bu-Me         Et        H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-OMe
2-42      (S)Bu-Me         Et        H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-OEt
2-43      (S)Bu-Me         Et        H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-OCHF2
2-44      (S)Bu-Me         Et        H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-F
2-45      (S)Bu-Me         Et        H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-Cl
2-46      (S)Bu-Me         Et        H   Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCOMe  4-Cl
2-47      (S)Bu-Me         Et        H   Ｒ8a  O(CH2)2NHSO2Me   4-Cl
2-48      (S)Bu-Me         Et        H   Ｒ8d  (CH2)3OMe        -
2-49      (S)Bu-Me         Et        H   Ｒ8e  (CH2)3OMe        -
2-50      (S)Bu-Me         Et        H   Ｒ8f  (CH2)3OMe        -
2-51      (S)Bu-Me         CMe2(OH)  H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-OMe
2-52      (S)Bu-Me         CMe2(OH)  H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-OEt
2-53      (S)Bu-Me         CMe2(OH)  H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-OCHF2
2-54      (S)Bu-Me         CMe2(OH)  H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-F
2-55      (S)Bu-Me         CMe2(OH)  H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-Cl
2-56      (S)Bu-Me         CMe2(OH)  H   Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCOMe  4-Cl
2-57      (S)Bu-Me         CMe2(OH)  H   Ｒ8a  O(CH2)2NHSO2Me   4-Cl
2-58      (S)Bu-Me         CMe2(OH)  H   Ｒ8d  (CH2)3OMe        -
2-59      (S)Bu-Me         CMe2(OH)  H   Ｒ8e  (CH2)3OMe        -
2-60      (S)Bu-Me         CMe2(OH)  H   Ｒ8f  (CH2)3OMe        -
2-61      (S)Bu-Me         cPr       H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-OMe
2-62      (S)Bu-Me         cPr       H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-OEt
2-63      (S)Bu-Me         cPr       H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-OCHF2
2-64      (S)Bu-Me         cPr       H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-F
2-65      (S)Bu-Me         cPr       H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-Cl
2-66      (S)Bu-Me         cPr       H   Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCOMe  4-Cl
2-67      (S)Bu-Me         cPr       H   Ｒ8a  O(CH2)2NHSO2Me   4-Cl
2-68      (S)Bu-Me         cPr       H   Ｒ8d  (CH2)3OMe        -
2-69      (S)Bu-Me         cPr       H   Ｒ8e  (CH2)3OMe        -
2-70      (S)Bu-Me         cPr       H   Ｒ8f  (CH2)3OMe        -
2-71      (S)Bu-Me         Me        Me  Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-OMe
2-72      (S)Bu-Me         Me        Me  Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-OEt
2-73      (S)Bu-Me         Me        Me  Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-OCHF2
2-74      (S)Bu-Me         Me        Me  Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-F
2-75      (S)Bu-Me         Me        Me  Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-Cl
2-76      (S)Bu-Me         Me        Me  Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCOMe  4-Cl
2-77      (S)Bu-Me         Me        Me  Ｒ8a  O(CH2)2NHSO2Me   4-Cl
2-78      (S)Bu-Me         Me        Me  Ｒ8d  (CH2)3OMe        -
2-79      (S)Bu-Me         Me        Me  Ｒ8e  (CH2)3OMe        -
2-80      (S)Bu-Me         Me        Me  Ｒ8f  (CH2)3OMe        -
2-81      CH2C(Me)2CH2OH    Et        H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-OMe
2-82      CH2C(Me)2CH2OH    Et        H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-OEt
2-83      CH2C(Me)2CH2OH    Et        H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-OCHF2
2-84      CH2C(Me)2CH2OH    Et        H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-F
2-85      CH2C(Me)2CH2OH    Et        H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-Cl
2-86      CH2C(Me)2CH2OH    Et        H   Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCOMe  4-Cl
2-87      CH2C(Me)2CH2OH    Et        H   Ｒ8a  O(CH2)2NHSO2Me   4-Cl
2-88      CH2C(Me)2CH2OH    Et        H   Ｒ8d  (CH2)3OMe        -
2-89      CH2C(Me)2CH2OH    Et        H   Ｒ8e  (CH2)3OMe        -
2-90      CH2C(Me)2CH2OH    Et        H   Ｒ8f  (CH2)3OMe        -
2-91      CH2C(Me)2CH2OH    CMe2(OH)  H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-OMe
2-92      CH2C(Me)2CH2OH    CMe2(OH)  H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-OEt
2-93      CH2C(Me)2CH2OH    CMe2(OH)  H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-OCHF2
2-94      CH2C(Me)2CH2OH    CMe2(OH)  H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-F
2-95      CH2C(Me)2CH2OH    CMe2(OH)  H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-Cl
2-96      CH2C(Me)2CH2OH    CMe2(OH)  H   Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCOMe  4-Cl
2-97      CH2C(Me)2CH2OH    CMe2(OH)  H   Ｒ8a  O(CH2)2NHSO2Me   4-Cl
2-98      CH2C(Me)2CH2OH    CMe2(OH)  H   Ｒ8d  (CH2)3OMe        -
2-99      CH2C(Me)2CH2OH    CMe2(OH)  H   Ｒ8e  (CH2)3OMe        -
2-100     CH2C(Me)2CH2OH    CMe2(OH)  H   Ｒ8f  (CH2)3OMe        -
2-101     CH2C(Me)2CH2OH    cPr       H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-OMe
2-102     CH2C(Me)2CH2OH    cPr       H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-OEt
2-103     CH2C(Me)2CH2OH    cPr       H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-OCHF2
2-104     CH2C(Me)2CH2OH    cPr       H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-F
2-105     CH2C(Me)2CH2OH    cPr       H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-Cl
2-106     CH2C(Me)2CH2OH    cPr       H   Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCOMe  4-Cl
2-107     CH2C(Me)2CH2OH    cPr       H   Ｒ8a  O(CH2)2NHSO2Me   4-Cl
2-108     CH2C(Me)2CH2OH    cPr       H   Ｒ8d  (CH2)3OMe        -
2-109     CH2C(Me)2CH2OH    cPr       H   Ｒ8e  (CH2)3OMe        -
2-110     CH2C(Me)2CH2OH    cPr       H   Ｒ8f  (CH2)3OMe        -
2-111     CH2C(Me)2CH2OH    Me        Me  Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-OMe
2-112     CH2C(Me)2CH2OH    Me        Me  Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-OEt
2-113     CH2C(Me)2CH2OH    Me        Me  Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-OCHF2
2-114     CH2C(Me)2CH2OH    Me        Me  Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-F
2-115     CH2C(Me)2CH2OH    Me        Me  Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-Cl
2-116     CH2C(Me)2CH2OH    Me        Me  Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCOMe  4-Cl
2-117     CH2C(Me)2CH2OH    Me        Me  Ｒ8a  O(CH2)2NHSO2Me   4-Cl
2-118     CH2C(Me)2CH2OH    Me        Me  Ｒ8d  (CH2)3OMe        -
2-119     CH2C(Me)2CH2OH    Me        Me  Ｒ8e  (CH2)3OMe        -
2-120     CH2C(Me)2CH2OH    Me        Me  Ｒ8f  (CH2)3OMe        -
2-121     CH2C(Me)2CONH2    Et        H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-OMe
2-122     CH2C(Me)2CONH2    Et        H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-OEt
2-123     CH2C(Me)2CONH2    Et        H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-OCHF2
2-124     CH2C(Me)2CONH2    Et        H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-F
2-125     CH2C(Me)2CONH2    Et        H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-Cl
2-126     CH2C(Me)2CONH2    Et        H   Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCOMe  4-Cl
2-127     CH2C(Me)2CONH2    Et        H   Ｒ8a  O(CH2)2NHSO2Me   4-Cl
2-128     CH2C(Me)2CONH2    Et        H   Ｒ8d  (CH2)3OMe        -
2-129     CH2C(Me)2CONH2    Et        H   Ｒ8e  (CH2)3OMe        -
2-130     CH2C(Me)2CONH2    Et        H   Ｒ8f  (CH2)3OMe        -
2-131     CH2C(Me)2CONH2    CMe2(OH)  H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-OMe
2-132     CH2C(Me)2CONH2    CMe2(OH)  H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-OEt
2-133     CH2C(Me)2CONH2    CMe2(OH)  H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-OCHF2
2-134     CH2C(Me)2CONH2    CMe2(OH)  H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-F
2-135     CH2C(Me)2CONH2    CMe2(OH)  H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-Cl
2-136     CH2C(Me)2CONH2    CMe2(OH)  H   Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCOMe  4-Cl
2-137     CH2C(Me)2CONH2    CMe2(OH)  H   Ｒ8a  O(CH2)2NHSO2Me   4-Cl
2-138     CH2C(Me)2CONH2    CMe2(OH)  H   Ｒ8d  (CH2)3OMe        -
2-139     CH2C(Me)2CONH2    CMe2(OH)  H   Ｒ8e  (CH2)3OMe        -
2-140     CH2C(Me)2CONH2    CMe2(OH)  H   Ｒ8f  (CH2)3OMe        -
2-141     CH2C(Me)2CONH2    cPr       H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-OMe
2-142     CH2C(Me)2CONH2    cPr       H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-OEt
2-143     CH2C(Me)2CONH2    cPr       H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-OCHF2
2-144     CH2C(Me)2CONH2    cPr       H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-F
2-145     CH2C(Me)2CONH2    cPr       H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-Cl
2-146     CH2C(Me)2CONH2    cPr       H   Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCOMe  4-Cl
2-147     CH2C(Me)2CONH2    cPr       H   Ｒ8a  O(CH2)2NHSO2Me   4-Cl
2-148     CH2C(Me)2CONH2    cPr       H   Ｒ8d  (CH2)3OMe        -
2-149     CH2C(Me)2CONH2    cPr       H   Ｒ8e  (CH2)3OMe        -
2-150     CH2C(Me)2CONH2    cPr       H   Ｒ8f  (CH2)3OMe        -
2-151     CH2C(Me)2CONH2    Me        Me  Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-OMe
2-152     CH2C(Me)2CONH2    Me        Me  Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-OEt
2-153     CH2C(Me)2CONH2    Me        Me  Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-OCHF2
2-154     CH2C(Me)2CONH2    Me        Me  Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-F
2-155     CH2C(Me)2CONH2    Me        Me  Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-Cl
2-156     CH2C(Me)2CONH2    Me        Me  Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCOMe  4-Cl
2-157     CH2C(Me)2CONH2    Me        Me  Ｒ8a  O(CH2)2NHSO2Me   4-Cl
2-158     CH2C(Me)2CONH2    Me        Me  Ｒ8d  (CH2)3OMe        -
2-159     CH2C(Me)2CONH2    Me        Me  Ｒ8e  (CH2)3OMe        -
2-160     CH2C(Me)2CONH2    Me        Me  Ｒ8f  (CH2)3OMe        -
2-161     cPn              Et        H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-OMe
2-162     cPn              Et        H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-OEt
2-163     cPn              Et        H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-OCHF2
2-164     cPn              Et        H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-F
2-165     cPn              Et        H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-Cl
2-166     cPn              Et        H   Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCOMe  4-Cl
2-167     cPn              Et        H   Ｒ8a  O(CH2)2NHSO2Me   4-Cl
2-168     cPn              Et        H   Ｒ8d  (CH2)3OMe        -
2-169     cPn              Et        H   Ｒ8e  (CH2)3OMe        -
2-170     cPn              Et        H   Ｒ8f  (CH2)3OMe        -
2-171     cPn              CMe2(OH)  H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-OMe
2-172     cPn              CMe2(OH)  H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-OEt
2-173     cPn              CMe2(OH)  H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-OCHF2
2-174     cPn              CMe2(OH)  H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-F
2-175     cPn              CMe2(OH)  H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-Cl
2-176     cPn              CMe2(OH)  H   Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCOMe  4-Cl
2-177     cPn              CMe2(OH)  H   Ｒ8a  O(CH2)2NHSO2Me   4-Cl
2-178     cPn              CMe2(OH)  H   Ｒ8d  (CH2)3OMe        -
2-179     cPn              CMe2(OH)  H   Ｒ8e  (CH2)3OMe        -
2-180     cPn              CMe2(OH)  H   Ｒ8f  (CH2)3OMe        -
2-181     cPn              cPr       H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-OMe
2-182     cPn              cPr       H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-OEt
2-183     cPn              cPr       H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-OCHF2
2-184     cPn              cPr       H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-F
2-185     cPn              cPr       H   Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-Cl
2-186     cPn              cPr       H   Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCOMe  4-Cl
2-187     cPn              cPr       H   Ｒ8a  O(CH2)2NHSO2Me   4-Cl
2-188     cPn              cPr       H   Ｒ8d  (CH2)3OMe        -
2-189     cPn              cPr       H   Ｒ8e  (CH2)3OMe        -
2-190     cPn              cPr       H   Ｒ8f  (CH2)3OMe        -
2-191     cPn              Me        Me  Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-OMe
2-192     cPn              Me        Me  Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-OEt
2-193     cPn              Me        Me  Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-OCHF2
2-194     cPn              Me        Me  Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-F
2-195     cPn              Me        Me  Ｒ8a  3-O(CH2)3OMe     4-Cl
2-196     cPn              Me        Me  Ｒ8a  3-O(CH2)2NHCOMe  4-Cl
2-197     cPn              Me        Me  Ｒ8a  O(CH2)2NHSO2Me   4-Cl
2-198     cPn              Me        Me  Ｒ8d  (CH2)3OMe        -
2-199     cPn              Me        Me  Ｒ8e  (CH2)3OMe        -
2-200     cPn              Me        Me  Ｒ8f  (CH2)3OMe        -
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
上記表１または２に示された化合物において好適な化合物は、例示化合物番号1-14、1-108、1-124、1-215、1-216、1-218、1-228、1-360、1-361、1-362、1-365、1-390、1-401、1-446、1-447、1-449、1-450、または、1-503の化合物であり、
より好適な化合物は、
例示化合物番号1-108：（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−６−｛［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］イソプロピルアミノ｝−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルヘキサン酸イソブチルアミド、
例示化合物番号1-124：（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−６−｛［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］イソプロピルアミノ｝−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルヘキサン酸［（Ｓ）−２−メチルブチル］アミド、
例示化合物番号1-218：（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−６−｛［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］イソプロピルアミノ｝−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルヘキサン酸［（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルブチル］アミド、
例示化合物番号1-228：（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−６−｛［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］イソプロピルアミノ｝−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルヘキサン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミド、
例示化合物番号1-360：（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−６−｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］アミノ｝−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルヘキサン酸（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）アミド、
例示化合物番号1-361：（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−６−｛［４−エトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］イソプロピルアミノ｝−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルヘキサン酸（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）アミド、
例示化合物番号1-362：（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−６−｛［４−ジフルオロメトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］イソプロピルアミノ｝−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルヘキサン酸（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）アミド、
例示化合物番号1-365：（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−６−｛［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］イソプロピルアミノ｝−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルヘキサン酸（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）アミド、
例示化合物番号1-401：（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−｛イソプロピル−［１−（３−メトキシプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルメチル］アミノ｝ヘキサン酸（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）アミド、または、
例示化合物番号1-503：（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−６−｛［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］イソプロピルアミノ｝−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルヘキサン酸シクロペンチルアミド
の化合物である。
【００７９】
本発明の一般式（I）で表される化合物は、以下のＡ法乃至Ｃ法にしたがって製造することができる。
【００８０】
【化１３】
2009149571.tif 000014
【００８１】
【化１４】
2009149571.tif 000015
【００８２】
【化１５】
2009149571.tif 000016
【００８３】
【化１６】
2009149571.tif 000017
【００８４】
上記Ａ法乃至Ｃ法の化合物の構造式において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ12、Ｂ、Ｄ、および、Ｙは、式（I）におけるものと同意義を示し、Ａaは、ＡにおけるＣ6−Ｃ10アリール基、置換Ｃ6−Ｃ10アリール基、５乃至１０員芳香族ヘテロシクリル基、または、置換５乃至１０員芳香族ヘテロシクリル基を示し、Ｘaは、クロロ基、ブロモ基、または、ヨード基を示し、Ｘbは、それが結合する水素原子と一緒となって、塩酸、臭化水素酸などの酸を示し、Ｘcは、Ｘ2における式−ＮＨ−、−ＮＲ11−、−Ｏ−もしくは−Ｓ−を有する基を示し、Ｘdは、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基のような脱離基を示し、Bnは、ベンジル基を示し、Bocは、tert-ブトキシカルボニル基を示し、Nsは、ｏ−ニトロベンゼンスルホニル基を示す。
【００８５】
下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において、反応基質となる化合物が、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等の目的の反応を阻害する基を有する場合、必要に応じて適宜、それらの基への保護基の導入および導入した保護基の除去を行なってもよい。そのような保護基は、通常用いられる保護基であれば特に限定はなく、例えば、T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.等に記載された保護基であり得る。それらの保護基の導入および除去のための反応は、上記文献に記載された方法のような常法にしたがって行うことができる。
【００８６】
下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料を一部溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、下記溶媒群より選択される。溶媒群は、ヘキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンのようなケトン類；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルのようなエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；酢酸、プロピオン酸のようなカルボン酸類；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノールのようなアルコール類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；水；および、これらの混合物からなる。
【００８７】
下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において使用される酸は、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、下記酸群より選択される。酸群は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸のような無機酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ペンタフルオロプロピオン酸のような有機酸、および、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸のような有機スルホン酸からなる。
【００８８】
下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において使用される塩基は、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、下記塩基群より選択される。塩基群は、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸化物；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドのようなアルカリ金属アミド；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；リチウムジイソプロピルアミドのようなリチウムアルキルアミド；リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミドのようなシリルアミド；ｎ−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム；塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム、臭化イソプロピルマグネシウム、塩化イソブチルマグネシウムのようなハロゲン化アルキルマグネシウム；および、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジン、４−ピロリジノピリジン、２,６−ジ(tert−ブチル)−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン、１,５−ジアザビシクロ[４,３,０]ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１,４−ジアザビシクロ[２,２,２]オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１,８−ジアザビシクロ[５,４,０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機アミンからなる。
【００８９】
下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なる。
【００９０】
下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において、反応終了後、各工程の目的化合物は、常法にしたがって反応混合物から単離される。目的化合物は、例えば、（i）必要に応じて触媒等の不溶物を濾去し、（ii）反応混合物に水および水と混和しない溶媒（例えば、塩化メチレン、ジエチルエーテル、酢酸エチル等）を加えて目的化合物を抽出し、（iii）有機層を水洗して、無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させ、（iv）溶媒を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じ、常法、例えば、再結晶、再沈澱、または、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等により、更に精製することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することもできる。
【００９１】
各工程において、デヒドロアビエチルアミンのような光学活性アミンを用いた分別再結晶、または、光学活性カラムを用いた分離により、光学異性体を分離することができる。
【００９２】
以下にＡ法乃至Ｃ法の各工程の反応を説明する。
【００９３】
（Ａ法）
Ａ法は、Ａ法−１およびＡ法−２からなり、式（I）に包含される式（Ia）を有する化合物を製造する方法である。
（Ａ−１工程）
Ａ−１工程は、化合物（１）を塩基の存在下にて、化合物（２）と反応させる工程である。化合物（１）は、Tetrahedron Lett.，1989年，第28巻，p.6497に記載された方法にしたがって製造することができる。化合物（２）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる。
【００９４】
使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルカリ金属アルコキシド、リチウムアルキルアミド、シリルアミド、アルキルリチウム、ハロゲン化アルキルマグネシウム、または、有機アミンであり、より好適には、ハロゲン化アルキルマグネシウム、または、有機アミンであり、最も好適には、臭化エチルマグネシウム、トリエチルアミン、４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、または、それらの組合せである。
【００９５】
使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、または、エステル類であり、より好適には、エーテル類、または、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、テトラヒドロフラン、または、メチレンクロリドである。
【００９６】
反応温度は、好適には、−７８乃至１５０℃であり、より好適には、−３０乃至４０℃である。
【００９７】
反応時間は、好適には、５分間乃至９６時間であり、より好適には、１５分間乃至４８時間である。
（Ａ−２工程）
Ａ−２工程は、Ａ−１工程で得られる化合物（３）をシリル化試薬および塩基で処理する工程である。
【００９８】
使用されるシリル化試薬は、例えば、クロロトリメチルシラン、クロロトリエチルシラン、t-ブチルジメチルクロロシランのようなクロロシラン類、または、トリメチルシリルトリフラート、トリエチルシリルトリフラート、t-ブチルジメチルシリルトリフラートのようなシリルトリフラート類であり得、好適には、クロロシラン類であり、最も好適には、クロロトリメチルシランである。
【００９９】
使用される塩基は、好適には、リチウムアルキルアミド、シリルアミド、または、アルキルリチウムであり、より好適には、リチウムアルキルアミドであり、最も好適には、リチウムジイソプロピルアミドである。
【０１００】
使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、または、エーテル類であり、より好適には、エーテル類であり、最も好適には、テトラヒドロフランである。
【０１０１】
反応温度は、好適には、−７８乃至１００℃であり、より好適には、−７８乃至４０℃である。
【０１０２】
反応時間は、好適には、３０分間乃至９６時間であり、より好適には、１乃至２４時間である。
（Ａ−３工程）
Ａ−３工程は、
（Ａ−３ａ工程）：Ａ−２工程で得られる化合物（４）をハロゲン化試薬と反応させる工程；および、
（Ａ−３ｂ工程）：Ａ−３ａ工程で得られる化合物を塩基の存在下にて、ジメチルアミンと反応させる工程からなる。
（Ａ−３ａ工程）
使用されるハロゲン化剤は、例えば、塩化チオニル；三塩化リン、オキシ三塩化リン、五塩化リン、三臭化リン、五臭化リンのようなハロゲン化リン類；塩化オキザリル；または、四塩化炭素、四臭化炭素、ヘキサクロロエタン、Ｎ−クロロこはく酸イミドおよびＮ−ブロモこはく酸からなる群より選択される試薬とトリフェニルホスフィンの組合せであり得、好適には、塩化チオニルまたは塩化オキザリルであり、最も好適には、塩化オキザリルである。上記ハロゲン化試薬とＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの組合せは、より好適である。
【０１０３】
使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、または、ニトリル類であり、より好適には、芳香族炭化水素類またはハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、メチレンクロリドである。本工程は、溶媒非存在下にて行うこともできる。
【０１０４】
反応温度は、好適には、−７８乃至１５０℃であり、より好適には、０乃至８０℃である。
【０１０５】
反応時間は、好適には、３０分間乃至９６時間であり、より好適には６０分間乃至６時間である。
（Ａ−３ｂ工程）
使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルカリ金属アルコキシド、リチウムアルキルアミド、シリルアミド、アルキルリチウム、または、有機アミンであり、より好適には、有機アミン類であり、最も好適には、ジメチルアミンである。本工程において、好適には、ジメチルアミンのアルコール溶液または水溶液が用いられ、より好適には、ジメチルアミンの水溶液が用いられる。
【０１０６】
使用される溶媒は、Ａ−３ａ工程と同様である、
反応温度は、好適には、−７８乃至１５０℃であり、より好適には、−３０乃至４０℃である。
【０１０７】
反応時間は、好適には、５分間乃至９６時間であり、より好適には、５分乃至２４時間である。
【０１０８】
Ａ−３工程において、化合物（４）を縮合剤の存在下にて、ジメチルアミンと反応させることもできる。
【０１０９】
使用される縮合剤は、アミド化反応に使用されるものであれば特に限定はなく、R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations. Second Edition, 1999年, John Wiley & Sons, Inc.等に記載された縮合剤であり得る。使用される縮合剤は、例えば、
（i）ジエチルホスホリルシアニドのような燐酸エステル類と下記塩基の組合せ；
（ii）１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１,３−ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（ＷＳＣ）のようなカルボジイミド類；上記カルボジイミド類と上記塩基の組合せ；上記カルボジイミド類とＮ−ヒドロキシスクシンイミドのようなＮ−ヒドロキシ化合物の組合せ；または、
（iii）Ｎ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾ−ル（ＣＤＩ）のようなイミダゾール類
であり得る。
（Ａ−４工程）
Ａ−４工程は、Ａ−３工程で得られる化合物（５）をハロゲン化試薬で処理する工程である。
【０１１０】
ハロゲン化試薬としては、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン類；Ｎ−クロロこはく酸イミド、Ｎ−ブロモこはく酸イミド、Ｎ−ヨードこはく酸イミド、１,３−ジブロモー５,５−ジメチルヒダントインのようなＮ−ハロゲノアミド類；５,５−ジブロモメルドラム酸のようなα−ハロケトン類であり得、好適には、Ｎ−ハロゲノアミド類であり、最も好適には、Ｎ−ブロモこはく酸イミドである。本工程において、ハロゲン化試薬は、好適には、ブロモ化試薬である。本工程において、必要に応じて適宜、添加剤を用いることができる。使用される添加剤は、好適には、酢酸またはリン酸二水素ナトリウムであり、最も好適には、酢酸である。
【０１１１】
使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ニトリル類、アミド類、水、または、これらの混合物であり、より好適には、エーテル類と水の混合物であり、最も好適には、テトラヒドロフランと水の混合物である。
【０１１２】
反応温度は、好適には、−７８乃至１５０℃であり、より好適には、−３０乃至４０℃である。
【０１１３】
反応時間は、好適には、５分間乃至９６時間であり、より好適には、３０分間乃至２４時間である。
（Ａ−５工程）
Ａ−５工程は、Ａ−４工程で得られる化合物（６）をアジド化試薬で処理する工程である。
【０１１４】
使用されるアジド化試薬は、例えば、アジ化リチウム、アジ化ナトリウムのようなアジ化金属；アジ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムのようなアジ化アンモニウム；または、トリメチルシリルアジドのようなシリルアジドであり得、好適には、アジ化金属であり、最も好適には、アジ化ナトリウムである。本工程において、必要に応じて適宜、上記アジド化試薬と添加剤を組合せて用いることができる。使用される添加剤は、好適には、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、Aliquat336（登録商標）、１５−クラウン−５−エーテル、１８−クラウン−６−エーテルのような相間移動触媒である。
【０１１５】
使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ニトリル類、アミド類、スルホキシド類、水、または、これらの混合物であり、より好適には、アミド類、スルホキシド類、または、芳香族炭化水素類と水の混合物であり、最も好適には、Ｎ,Ｎ’−ジメチルプロピレンウレアである。
【０１１６】
反応温度は、好適には、０乃至１５０℃であり、より好適には、２０乃至１００℃であり、最も好適には、４０乃至６０℃である。
【０１１７】
反応時間は、好適には、５分間乃至７日間であり、より好適には、３０分間乃至９６時間である。
（Ａ−６工程）
Ａ−６工程は、Ａ−５工程で得られる化合物（７）を還元する工程である。
【０１１８】
本工程は、接触還元法にて行われることが好適である。接触還元法に使用される触媒は、例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、パラジウム−硫酸バリウムのようなパラジウム類；酸化白金、白金黒のような白金類；ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジウムのようなロジウム類；または、ラネーニッケルのようなニッケル類であり得、好適には、パラジウム類であり、最も好適には、パラジウム−炭素である。
【０１１９】
接触還元法における水素圧は、好適には、１乃至１０気圧であり、より好適には、1気圧である。
【０１２０】
使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ニトリル類、アルコール類、アミド類、水、または、これらの混合物であり、より好適には、エーテル類またはアルコール類であり、最も好適には、エタノールである。本工程において、必要に応じて適宜、酸を用いることができる。使用される酸は、例えば、塩酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、または、ｐ−トルエンスルホン酸であり得、最も好適には、塩酸である。
【０１２１】
反応温度は、好適には、−２０乃至２００℃であり、より好適には、０乃至１００℃である。
【０１２２】
反応時間は、好適には、５分間乃至９６時間であり、より好適には、１５分間乃至２４時間である。
（Ａ−７工程）
Ａ−７工程は、Ａ−６工程で得られる化合物（８）を塩基の存在下にて、ｏ−ニトロベンゼンスルホニルクロリドと反応させる工程である。
【０１２３】
使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水酸化物、金属アルコキシド類、または、有機アミンであり、より好適には、有機アミンであり、最も好適には、トリエチルアミンである。
【０１２４】
使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ニトリル類、アルコール類、アミド類、水、または、これらの混合物であり、より好適には、エーテル類と水の混合物であり、最も好適には、テトラヒドロフランと水の混合物である。
【０１２５】
反応温度は、好適には、−７８乃至１５０℃であり、より好適には、−３０乃至４０℃である。
【０１２６】
反応時間は、好適には、５分間乃至９６時間であり、より好適には、５分間乃至２４時間である。
（Ａ−８工程）
Ａ−８工程は、Ａ−７工程で得られる化合物（９）を脱水縮合剤で処理する工程である。
【０１２７】
使用される脱水縮合剤は、好適には、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジメチルアミド、アゾジカルボン酸ジピペリジンアミドのようなアゾジカルボン酸化合物、および、トリフェニルホスフィン、ジフェニルホスフィノポリスチレン担体のようなホスフィン類の組合せであり、最も好適には、アゾジカルボン酸ジエチルとトリフェニルホスフィンの組合せである。
【０１２８】
使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ニトリル類、または、アミド類であり、より好適には、芳香族炭化水素類またはエーテル類であり、最も好適には、テトラヒドロフランである。
【０１２９】
反応温度は、好適には、−７８乃至１５０℃であり、より好適には、０乃至６０℃である。
【０１３０】
反応時間は、好適には、１分間乃至２４時間であり、より好適には、１分間乃至１時間である。
（Ａ−９工程）
Ａ−９工程は、Ａ−８工程で得られる化合物（１０）を、化合物（１１）と反応させる工程である。化合物（１１）は、公知であるか、公知の化合物から容易に得られるか、または、Ｂ法もしくはＣ法により得られる。
【０１３１】
使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ニトリル類、または、アミド類であり、より好適には芳香族炭化水素類またはエーテル類であり、最も好適には、トルエンである。
【０１３２】
反応温度は、好適には、０乃至２００℃であり、より好適には、２０乃至１５０℃である。
【０１３３】
反応時間は、好適には、５分間乃至９６時間であり、より好適には、１５分乃至２４時間である。
（Ａ−１０工程）
Ａ−１０工程は、
（Ａ−１０ａ工程）：Ａ−９工程で得られる化合物（１２）を塩基の存在下にて、脱保護試薬で処理する工程；および、
（Ａ−１０ｂ工程）：Ａ−１０ａ工程で得られる化合物を塩基の存在下にて、ジ−tert−ブチル−ジカーボネートと反応させる工程からなる。
（Ａ−１０ａ工程）
使用される脱保護試薬は、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、ピロール、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、ヒドラジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルヒドラジンのような一級もしくは二級アミン類；または、メタンチオール、エタンチオール、ｎ−プロパンチオール、ｎ−ブタンチオール、チオフェノール、チオグリコール酸のようなチオール類であり得、好適には、チオール類であり、最も好適には、チオフェノールである。
【０１３４】
使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エステル類、ニトリル類、アミド類、または、これらの混合物であり、より好適には、ニトリル類またはアミド類であり、最も好適には、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドである。本工程において、有機アミン類を溶媒として用いることもできる。
【０１３５】
使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルカリ金属アルコキシド、リチウムアルキルアミド、シリルアミド、アルキルリチウム、または、有機アミンであり、より好適には、アルカリ金属炭酸塩であり、最も好適には、炭酸セシウムである。
【０１３６】
反応温度は、好適には、−７８乃至２００℃であり、より好適には、０乃至１００℃である。
【０１３７】
反応時間は、好適には、５分間乃至９６時間であり、より好適には、１５分間乃至２４時間である。
（Ａ−１０ｂ工程）
使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素、アルカリ金属水素化物、金属アルコキシド類、または、有機アミンであり、より好適には、有機アミンであり、最も好適には、トリエチルアミンである。
【０１３８】
使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エステル類、ニトリル類、アミド類、水；これらの混合物であり、より好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、メチレンクロリドである。本工程において、有機アミンを溶媒として用いることもできる。
【０１３９】
反応温度は、好適には、−７８乃至１５０℃であり、より好適には、０乃至１００℃である。
【０１４０】
反応時間は、好適には、５分間乃至９６時間であり、より好適には、３０分間乃至４８時間である。
【０１４１】
本工程において、アミノ基の保護基として一般に有機合成化学の分野において周知の保護基を用いることができる（例えば、T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.）。好適な保護基は、例えば、ホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基のようなアシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基のようなアルコキシカルボニル基；メトキシメチル基、２−(トリメチルシリル)エトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、アリル基、ベンジル基のような置換アルキル基；メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ｏ−ニトロベンゼンスルホニル基、ｏ,ｐ−ジニトロベンゼンスルホニル基のようなスルホニル基であり得、最も好適には、tert−ブトキシカルボニル基である。
（Ａ−１１工程）
Ａ−１１工程は、
（Ａ−１１ａ工程）：Ａ−１０工程で得られる化合物（１３）を試薬の存在下にて、式Ｒ1Ｒ2ＮＨを有する化合物と反応させる工程；および、
（Ａ−１１ｂ工程）：Ａ−１１ａ工程で得られる化合物のtert−ブトキシカルボニル基を酸の存在下にて除去する工程からなる。
式Ｒ1Ｒ2ＮＨを有する化合物は、公知であるか、または、公知の化合物から容易に得られる。Ａ−１１ａ工程は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うこともできる（例えば、Comprehensive Organic Transformations，Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.，p.1973-1976）。
（Ａ−１１ａ工程）
使用される試薬は、例えば、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムのようなシアノ化合物；トリメチルアルミニウムのような有機アルミニウム化合物；臭化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウムのようなハロゲン化有機マグネシウム化合物；酢酸のような有機酸；または、２−ヒドロキシピリジンのような有機両性化合物であり得、好適には、有機両性化合物であり、最も好適には、２−ヒドロキシピリジンである。
【０１４２】
使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アミド類、または、これらの混合物である。本工程で使用される溶媒は、より好適には、有機アミンであり、最も好適には、トリエチルアミンである。本工程は、過剰量の化合物（１３）を用いて、溶媒非存在下にて行うこともできる。
【０１４３】
反応温度は、好適には、−７８乃至２００℃であり、より好適には、０乃至１５０℃である。
【０１４４】
反応時間は、好適には、５分間乃至９６時間であり、より好適には、３０分間乃至２４時間である。
（Ａ−１１ｂ工程）
使用される酸は、好適には、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、または、ｐ−トルエンスルホン酸であり得、より好適には、塩酸（特に、塩酸−１,４−ジオキサン）またはトリフルオロ酢酸であり、最も好適には、トリフルオロ酢酸である。
【０１４５】
使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エステル類、アルコール類、または、アミド類であり、より好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、メチレンクロリドである。
【０１４６】
反応温度は、好適には、−７８乃至１５０℃であり、より好適には、−３０乃至８０℃であり、さらに好適には、０乃至５０℃である。
【０１４７】
反応時間は、好適には、５分間乃至９６時間であり、より好適には、５分間乃至１２時間である。
【０１４８】
Ａ−１０ｂ工程において、アミノ基の保護基としてtert−ブトキシカルボニル基以外の保護基を用いた場合、Ａ−１１ｂ工程におけるそれらの保護基の除去は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うことができる（例えば、T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.)。
【０１４９】
Ａ法において、出発原料としてラセミ体の化合物(１)を用いることにより、ラセミ体の化合物（Ia）を製造することができる。化合物（２）として式Ｒ3Ｒ4ＣＣＯＸaを有する化合物を用いることにより、Ｒ3およびＲ4を有する化合物（I）を製造することができる。アミノ基へのＲ5およびＲ6の導入は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うことができる（例えば、Comprehensive Organic Transformations，Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.，）。
【０１５０】
（Ｂ法）
Ｂ法は、Ａ−９工程において用いられる化合物（１１）に包含される化合物（２０）を製造する方法である。
（Ｂ−１工程）
Ｂ−１工程は、化合物（１４）を塩基の存在下にて、化合物（１５）と反応させる工程である。化合物（１４）および（１５）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる。
【０１５１】
使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルカリ金属アルコキシド、リチウムアルキルアミド、シリルアミド、アルキルリチウム、または、有機アミンであり、より好適には、アルカリ金属炭酸塩であり、最も好適には、炭酸カリウムである。
【０１５２】
使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ケトン類、エステル類、ニトリル類、または、アミド類であり、より好適には、ニトリル類またはアミド類であり、最も好適には、アセトニトリルまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【０１５３】
反応温度は、好適には、−７８乃至２００℃であり、より好適には、０乃至１５０℃である。
【０１５４】
反応時間は、好適には、５分間乃至９６時間であり、より好適には１５分間乃至２４時間である。
（Ｂ−２工程）
Ｂ−２工程は、Ｂ−１工程で得られる化合物（１６）をハロゲン化試薬で処理する工程である。
【０１５５】
使用されるハロゲン化試薬は、例えば、Comprehensive  Organic Transformations，Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.、p616に記載されたクロロ化試薬またはブロモ化試薬であり得、好適には、Ｎ−クロロコハク酸イミドまたはＮ−ブロモコハク酸イミドである。本工程において、必要に応じて適宜、ラジカル開始剤を用いることができる。ラジカル開始剤は、好適には、アゾビスイソブチロニトリル（AIBN）または過酸化ベンゾイルであり、最も好適には、アゾビスイソブチロニトリルである。
【０１５６】
使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エステル類、または、アミド類であり、より好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、四塩化炭素である。
【０１５７】
反応温度は、好適には、０乃至１５０℃であり、より好適には、０乃至１００℃である。
【０１５８】
反応時間は、好適には、５分間乃至９６時間であり、より好適には、１５分間乃至１２時間である。
（Ｂ−３工程）
Ｂ−３工程は、Ｂ−２工程で得られる化合物（１７）を酸化剤で処理する工程である。本工程は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うこともできる（例えば、Comprehensive Organic Transformations，Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc., pp.1222-1224）。
【０１５９】
使用される酸化剤は、好適には、ジメチルスルホキシドと下記塩基の組合せである。使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド、または、有機アミンであり、より好適には、アルカリ金属炭酸水素塩であり、最も好適には、炭酸水素ナトリウムである。
【０１６０】
使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素類、ケトン類、エステル、ニトリル類、アミド類、スルホキシド類、水、または、これらの混合物であり、より好適には、スルホキシド類であり、最も好適には、ジメチルスルホキシドである。
【０１６１】
反応温度は、好適には、０乃至２００℃であり、より好適には、２０乃至１５０℃である。
【０１６２】
反応時間は、好適には、５分間乃至９６時間であり、より好適には、５分間乃至２４時間である。
（Ｂ−４工程）
Ｂ−４工程は、Ｂ−３工程で得られる化合物（１８）を還元剤の存在下にて、化合物（１９）と反応させる工程である。本工程は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うこともできる（例えば、Comprehensive Organic Transformations，Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc., pp.835-846）。
【０１６３】
使用される還元剤は、例えば、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、ボラン−ジメチルアミン錯体、ボラン−ピリジン錯体、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ化水素化ホウ素ナトリウム、シアノ化水素化ホウ素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素化合物；水素化リチウムアルミニウム、水素化アルミニウム、ジイソブチル水素化アルミニウムのような水素化アルミニウム化合物；または、水素であり得、好適には、水素化ホウ素化合物であり、最も好適には、シアノ化水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。本工程において、塩酸、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、のような酸（好適には、酢酸）を上記還元剤と組合せて用いることが好適である。
【０１６４】
使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ニトリル類、アルコール類、アミド類、または、水であり、より好適には、ハロゲン化炭化水素類またはアルコール類であり、最も好適には、ジクロロメタンまたはメタノールである。
【０１６５】
反応温度は、好適には、−７８乃至１５０℃であり、より好適には、０乃至１００℃である。
【０１６６】
反応時間は、好適には、５分間乃至９６時間であり、より好適には、１５分間乃至２４時間である。
【０１６７】
（Ｃ法）
Ｃ法は、Ａ−９工程において用いられる化合物（１１）に包含される化合物（２５）を製造する方法である。
（Ｃ−１工程）
Ｃ−１工程は、化合物（２１）を塩基の存在下にて、化合物（２２）と反応させる工程である。化合物（２１）および（２２）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる。
【０１６８】
使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルカリ金属アルコキシド、リチウムアルキルアミド、シリルアミド、アルキルリチウム、または、有機アミンであり、より好適には、アアルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属水素化物であり、最も好適には、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムである。
【０１６９】
使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ケトン類、エステル類、ニトリル類、または、アミド類であり、より好適には、アミド類であり、最も好適には、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【０１７０】
反応温度は、好適には、−７８乃至２００℃であり、より好適には、０乃至１５０℃である。
【０１７１】
反応時間は、好適には、５分間乃至９６時間であり、より好適には、１５分間乃至２４時間である。
（Ｃ−２工程）
Ｃ−２工程は、Ｃ−２工程で得られる化合物（２３）を塩基の存在下にて、酸化剤で処理する工程である。本工程は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うこともできる（例えば、Comprehensive Organic Transformations，Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc., p.1234-1249）。
【０１７２】
使用される酸化剤は、好適には、ジメチルスルホキシドと下記試薬の組合せである。使用される試薬は、好適には、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸のような酸無水物；塩化オキザリル、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドのような酸ハロゲン化物；三酸化硫黄−ピリジン錯体；五酸化二リン；または、ジイソロロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミドであり、より好適には三酸化硫黄−ピリジン錯体または五酸化二リンであり、最も好適には、三酸化硫黄−ピリジン錯体である。
【０１７３】
使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド、または、有機アミンであり、より好適には、有機アミン類であり、最も好適には、トリエチルアミンである。
【０１７４】
使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ケトン類、エステル類、ニトリル類、アミド類、スルホキシド類、または、これらの混合物であり、より好適には、スルホキシド類であり、最も好適には、ジメチルスルホキシドである。
【０１７５】
反応温度は、好適には、−７８乃至１５０℃であり、より好適には、−７８乃至６０℃である。
【０１７６】
反応時間は、好適には、５分間乃至９６時間であり、より好適には、５分間乃至２４時間である。
（Ｃ−３工程）
Ｃ−３工程は、Ｃ−２工程で得られる化合物（２４）を還元剤の存在下にて、化合物（１９）と反応させる工程である。
【０１７７】
Ｃ−３工程は、Ｂ−４工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
【０１７８】
本発明の一般式（I）で表される化合物またはその薬理上許容される塩を医薬として使用する場合には、それ自体（原末のまま）で投与することができ、あるいは、適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合して、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤もしくはシロップ剤等の製剤として、経口的に、または、注射剤もしくは坐剤等の製剤として、非経口的に（好適には、経口的に）投与することができる。
【０１７９】
これらの製剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤、注射剤用溶剤等の添加剤を用いて、周知の方法で製造される。
【０１８０】
賦形剤は、例えば、有機系賦形剤または無機系賦形剤であり得る。有機系賦形剤は、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α−デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのようなデンプン誘導体；結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；または、プルラン等であり得る。無機系賦形剤は、例えば、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；リン酸カルシウムのようなリン酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；または、硫酸カルシウムのような硫酸塩等であり得る。
【０１８１】
結合剤は、例えば、上記の賦形剤；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；または、ポリエチレングリコール等であり得る。
【０１８２】
崩壊剤は、例えば、上記の賦形剤；クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムのような化学修飾された、デンプンもしくはセルロース誘導体；または、架橋ポリビニルピロリドン等であり得る。
【０１８３】
滑沢剤は、例えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；コロイドシリカ；ビーズワックス、ゲイロウのようなワックス類；硼酸；グリコール；Ｄ,Ｌ−ロイシン；フマル酸、アジピン酸のようなカルボン酸類；安息香酸ナトリウムのようなカルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；または、上記の賦形剤におけるデンプン誘導体等であり得る。
【０１８４】
乳化剤は、例えば、ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；または、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤等であり得る。
【０１８５】
安定剤は、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；または、ソルビン酸等であり得る。
【０１８６】
矯味矯臭剤は、例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、または、香料等であり得る。
【０１８７】
希釈剤は、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、または、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等であり得る。
【０１８８】
注射剤用溶剤は、例えば、水、エタノール、または、グリセリン等であり得る。
【０１８９】
本発明の有効成分である一般式（I）で表される化合物またはその薬理上許容される塩の投与量は、患者の症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１回当たり下限０.０２mg/kg（好適には、０.１mg/kg）、上限１００mg/kg（好適には、１０mg/kg）を、非経口的投与の場合には、１回当たり下限０.００２mg/kg（好適には、０.０１mg/kg）、上限１０mg/kg（好適には、１mg/kg）を、成人に対して、１日当たり１乃至６回、症状に応じて、投与することができる。
【発明の効果】
【０１９０】
本発明の一般式（I）で表される化合物またはその薬理上許容される塩は、レニン阻害作用、溶解性、細胞膜透過性、経口吸収性、血中濃度、代謝安定性、組織移行性、バイオアベイラビリティー、in vitro活性、in vivo活性、薬効発現の早さ、薬効の持続性、物理的安定性、薬物相互作用、毒性等の点で優れた性質を有し、医薬［特に、高血圧症の治療もしくは予防（好適には、治療）のための医薬］として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１９１】
以下、実施例、試験例および製剤例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。実施例における例示化合物番号は、対応するフリー体の構造を示す。例えば実施例１においては、対応するフリー体は、例示化合物番号：１−３６５の化合物であること、および、実施例１において製造された化合物は、例示化合物番号：１−３６５の化合物のフマル酸塩であることが示される。
【実施例】
【０１９２】
（実施例１）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−６−｛［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］イソプロピルアミノ｝−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルヘキサン酸（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）アミド  フマル酸塩（例示化合物番号：１−３６５）
（１ａ）  （１Ｒ）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］プロプ−２−エン−１−イル  ３−メチルブタン酸エステル
参考例（１ｄ）で得られた（２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）ブト−３−エン−２−オール２４．２９ｇ（１３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２８．５ｍｌ（２０５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン１．６５ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５０ｍｌ）溶液に、氷冷下にて、イソ酪酸クロリド１９．９ｍｌ（１６３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液を１０分間要して加え、室温にて４時間撹拌した。反応混合物に水０．７５ｍｌ（４２ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温にて1５分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水１５０ｍｌで希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を１Ｍ塩酸、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）により精製して、標記化合物３４．９６ｇ（４工程通算収率：９５％）を得た。
黄色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.36-7.27 (m, 5H), 5.84 (ddd, 1H, J = 17.2 Hz, 10.6 Hz, 5.9 Hz), 5.54-5.49 (1H, m), 5.33 (dt, 1H, J = 17.2 Hz, 1.2 Hz), 5.24 (dt, 1H, J = 10.6 Hz, 1.2 Hz), 4.58 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 4.54 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 11.0 Hz, 5.9 Hz), 3.56 (dd, 1H, J = 11.0 Hz, 4.7 Hz), 2.23 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 2.17-2.07 (m, 1H), 0.96 (d, 6H, J = 6.6 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：263((M+H)＋)。
（１ｂ）  （２Ｓ，４Ｅ）−６−（ベンジルオキシ）−２−イソプロピルヘキシ−４−エン酸
ジイソプロピルアミン２３ｍｌ（１６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２６５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下および氷冷下にて、ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン（１．５７ｍｏｌ／ｌ）溶液９４ｍｌ（１４８ｍｍｏｌ）を４５分間要して加え、同温度にて２０分間撹拌してリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液を調製した。この溶液に、ドライアイス−アセトン浴による冷却下にて、実施例（１ａ）で得られた（１Ｒ）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］プロプ−２−エン−１−イル  ３−メチルブタン酸エステル３４．９５ｇ（１３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）溶液を４０分間要して加え、同温度にて２０分間撹拌した。次いで、反応混合物に、塩化トリメチルシリル３９ｍｌ（３０７ｍｍｏｌ）を２０分間要して加え、同温度にて２０分間撹拌後、さらに室温にて３時間撹拌した。氷浴にて冷却後、反応混合物に内温が２０℃を超えないようにメタノール２７ｍｌ（６６７ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２７０ｍｌで希釈し、ｔ−ブチルメチルエーテルで抽出後、有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液６８ｍｌで洗浄した。全水層を合わせ、６Ｍ塩酸７８ｍｌにより酸性とし、酢酸エチルにて抽出後、有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物１９．０３ｇを得た。
【０１９３】
得られた（２Ｓ，４Ｅ）−６−（ベンジルオキシ）−２−イソプロピルヘキシ−４−エン酸は、メタノール中、トリメチルシリルジアゾメタンで処理して対応するメチルエステル体へと変換したのち、分析用光学活性ＨＰＬＣカラム［ChiralCel  OD-H（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）、ダイセル社製、溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝９０／１０、流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ）］で光学純度を決定した。目的とする２Ｓ体の保持時間は１４．７分であり、対応する異性体である２Ｒ体の保持時間は１６．２分であり、光学純度は９１％ｅｅであった。
黄色液体。
旋光度，[α]D＝‐9.9°(c=1.07, CHCl3)。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.38-7.27 (m, 5H), 5.72-5.62 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.99-3.91 (m, 2H), 2.40-2.20 (m, 3H), 1.96-1.88 (m, 1H), 0.98 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.97 (d, 3H, J = 6.6 Hz)。
（１ｃ）  （２Ｓ，４Ｅ）−６−（ベンジルオキシ）−２−イソプロピルヘキシ−４−エン酸ジメチルアミド
実施例（１ｂ）で得られた（２Ｓ，４Ｅ）−６−（ベンジルオキシ）−２−イソプロピルヘキシ−４−エン酸１９．０２ｇ（７２．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１８０ｍｌ）溶液に、室温にて、塩化オキザリル７．７５ｍｌ（８７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．１１ｍｌ（１．４ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて1時間撹拌して、（２Ｓ，４Ｅ）−６−（ベンジルオキシ）−２−イソプロピルヘキシ−４−エン酸クロリドの塩化メチレン溶液を調製した。５０％ジメチルアミン水溶液７６ｍｌ（７２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８０ｍｌ）およびｔ−ブタノールの混合溶媒溶液に、氷冷下にて、上記酸クロリドの塩化メチレン溶液を１時間要して加え、同温度にて２０分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて、約１／５量になるまで濃縮し、水１５０ｍｌで希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物２１．２０ｇを得た。
黄色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.40-7.27 (m, 5H), 5.86-5.60 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.97-3.91 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.51-2.47 (m, 1H), 2.43-2.38 (m, 1H), 2.29-2.25 (m, 1H), 1.94-1.87 (m, 1H), 0.95 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.90 (d, 3H, J = 6.9 Hz)。
（１ｄ）  （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（１Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−ブロモエチル］−３−イソプロピルジヒドロフラン−２−オン
実施例（１ｃ）で得られた（２Ｓ，４Ｅ）−６−（ベンジルオキシ）−２−イソプロピルヘキシ−４−エン酸ジメチルアミド２１．２０ｇ（７２．５ｍｍｏｌ）および酢酸８．３ｍｌ（１４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２９０ｍｌ）および水（１４５ｍｌ）の混合溶媒溶液に、氷冷下にて、Ｎ−ブロモコハク酸イミド２５．８１ｇ（１４５ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて３時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水１００ｍｌおよび１．５Ｍ亜硫酸ナトリウム水溶液１００ｍｌを加え、さらに室温にて３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて、約２／３量になるまで濃縮し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６／１〜５／１）により精製して、標記化合物２２．７３ｇ（３工程通算収率：５０％）を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.38-7.30 (m, 5H), 4.75-4.71 (m, 1H), 4.61 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 4.56 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 4.22 (q, 1H, J = 5.9 Hz), 3.84 (dd, 1H, J = 10.7 Hz, 5.4Hz), 3.78 (dd, 1H, J = 10.7 Hz, 6.4 Hz), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.27-2.22 (m, 1H), 2.20-2.11 (m, 2H), 1.02 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.94 (d, 3H, J = 6.8 Hz)。
（１ｅ）  （３Ｓ，５Ｓ）−５-［（Ｓ）−１−アジド−２−ベンジルオキシエチル］−３−イソプロピルジヒドロフラン−２−オン
実施例（１ｄ）で得られた（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（１Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−ブロモエチル］−３−イソプロピルジヒドロフラン−２−オン２２．３３ｇ（６５．４ｍｍｏｌ）のＮ，  Ｎ´−ジメチルプロピレンウレア（１３０ｍｌ）溶液に、室温にて、アジ化ナトリウム５．１０ｇ（７８．５ｍｍｏｌ）を加え、４０℃にて３日間撹拌した。反応混合物を冷却した後、氷水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）により精製して、標記化合物１０．１９ｇ（収率：５１％）を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.38-7.29 (m, 5H), 4.61-4.53 (m, 3H), 3.79-3.73 (m, 2H), 3.66-3.63 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 3H), 1.02 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.92 (d, 3H, J = 6.8 Hz)。
（１ｆ）  Ｎ−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−イソプロピル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル］エチル｝−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
実施例（１ｅ）で得られた（３Ｓ，５Ｓ）−５-［（Ｓ）−１−アジド−２−ベンジルオキシエチル］−３−イソプロピルジヒドロフラン−２−オン１０．１２ｇ（３３．５ｍｍｏｌ）、４規定塩酸−ジオキサン溶液１６．７ｍｌ（６６．８ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（５０％含水）３．５７ｇのエタノール（１７０ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲気下にて、室温にて６時間撹拌した。反応容器内の水素を窒素にて置換後、反応混合物をエタノール１７０ｍｌで希釈し、パラジウム炭素を濾別してエタノールで洗浄した。濾液より減圧下にて溶媒を留去して、粗製の（３Ｓ，５Ｓ）−５-［（Ｓ）−１−アミノ−２−ヒドロキシエチル］−３−イソプロピルジヒドロフラン−２−オン塩酸塩８．５０ｇを得た。
【０１９４】
上記の反応で得られた（３Ｓ，５Ｓ）−５-［（Ｓ）−１−アミノ−２−ヒドロキシエチル］−３−イソプロピルジヒドロフラン−２−オン塩酸塩８．５０ｇ（３３．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１７０ｍｌ）および水（１７ｍｌ）の混合溶媒溶液に、室温にてトリエチルアミン１４ｍｌ（１０１ｍｍｏｌ）および０−ニトロベンゼンスルホニルクロリド１１．１２ｇ（５０．１ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）により精製し、さらにジイソプロピルエーテル１１０ｍｌおよび酢酸エチル１１ｍｌを加え、析出した固体を濾取して、標記化合物８．７８g（２工程通算収率：７０％）を得た。
【０１９５】
得られたＮ−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−イソプロピル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル］エチル｝−２−ニトロベンゼンスルホンアミドは、分析用光学活性ＨＰＬＣカラム［Chiralpak  AD-H（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）、ダイセル社製、溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／エタノール＝３０／７０、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ）］で光学純度を決定した。目的とする［（Ｓ），（２Ｓ，４Ｓ）］体の保持時間は５．７分であり、対応する異性体である［（Ｒ），（２Ｒ，４Ｒ）］体の保持時間は９．０分であり、光学純度は９０％ｅｅであった。
無色固体。
旋光度，[α]D＝+26.9°(c=1.00, MeOH)。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 8.15-8.11 (m, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 5.85 (br d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.64-4.61 (m, 1H), 3.71-3.62 (m, 3H), 2.69 (ddd, 1H, J = 10.3 Hz, 6.8 Hz, 5.4 Hz), 2.41 (ddd, 1H, J = 13.7 Hz, 10.7 Hz, 5.4 Hz), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.99 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 1.00 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.93 (d, 3H, J = 6.8 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：373((M+H)＋)。
（１ｇ）  （３Ｓ，５Ｓ）−３−イソプロピル−５−［（Ｓ）−１−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アジリジン−２−イル］ジヒドロフラン−２−オン
実施例（１ｆ）で得られたＮ−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−イソプロピル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル］エチル｝−２−ニトロベンゼンスルホンアミド４．００ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン３．３８ｇ（１２．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、氷冷下にて、アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン（４０％）溶液５．９ｍｌ（１２．９ｍｍｏｌ）を１０分間要して加え、同温度にて１０分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：トルエン／アセトン＝５／１)により精製して、標記化合物３．４０ｇ(収率：８９％)を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 8.14 (dd, 1H, J = 7.4 Hz, 1.5 Hz), 7.83-7.73 (m, 3H), 4.74-4.70 (m, 1H), 3.26-3.23 (m, 1H), 2.83 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 2.78 (dt, 1H, J = 9.8 Hz, 4.7 Hz), 2.65 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 2.41-2.35 (m, 1H), 2.29 (dt, 1H, J = 12.9 Hz, 9.4 Hz), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.00 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.90 (d, 3H, J = 7.0 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：355((M+H)＋)。
（１ｈ）  １−クロロ−２−（３−メトキシプロポキシ）−４−メチルベンゼン
１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルベンゼン６．１０ｇ（４３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液に、３−メトキシプロピルブロミド６．０ｇ（３９．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１７ｇ（１２０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加え、ジエチルエーテルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９７／３〜１９／１）により精製して、標記化合物７．２７ｇ(収率：７９％)を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.20 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 6.69 (br d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.10 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.60 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.36 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.12-2.06 (m, 2H)。
（１ｉ）  ４−ブロモメチル−１−クロロ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン
実施例（１ｈ）で得られた１−クロロ−２−（３−メトキシプロポキシ）−４−メチルベンゼン１０．１９（４７．５ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１００ｍｌ）溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド１０．１３ｇ（５７．０ｍｍｏｌ）およびアゾビス（イソブチロニトリル）０．７４ｇ（４．７４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて２０分間撹拌した。反応混合物を冷却した後、固体を濾別し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）により精製して、標記化合物１０．３９ｇ（収率：７５％）を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.31 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.91 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 2.0 Hz), 4.41 (s, 2H), 4.14 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.60 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.37 (s, 3H), 2.14-2.07 (m, 2H)。
（１ｊ）  ４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンズアルデヒド
実施例（１ｉ）で得られた４−ブロモメチル−１−クロロ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン１０．３９ｇ（３５．４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１７５ｍｌ）溶液に、炭酸水素ナトリウム２９．７２ｇ（３５４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて２０分間撹拌した。反応混合物を冷却した後、冷水を加え、ジエチルエーテルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）により精製して、標記化合物４．５３ｇ（収率：５６％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 9.94 (s, 1H), 7.54 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.40 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 2.0Hz), 4.21 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.61 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.37 (s, 3H), 2.16-2.10 (m, 2H)。
（１ｋ）  ［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］イソプロピルアミン
実施例（１ｊ）で得られた４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンズアルデヒド０．５１ｇ（２．２ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン０．５７ｍｌ（６．７ｍｍｏｌ）および酢酸０．１３ｍｌ（２．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２２ｍｌ）溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．９４ｇ（４．４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて3時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：（ｉ）ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン＝１／１／０〜０／１００／１；（ｉｉ）塩化メチレン／メタノール／トリエチルアミン＝１００／１０／１］により精製して、標記化合物０．２９ｇ(収率：４９％)を得た。
黄色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.28 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.83 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 2.0 Hz), 4.14 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.74 (s, 2H), 3.60 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.36 (s, 3H), 2.89-2.79 (m, 1H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.09 (d, 6H, J = 6.3 Hz)。
（１ｌ）  Ｎ−｛（Ｓ）−２−｛［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］イソプロピルアミノ｝−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−イソプロピル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル］エチル｝−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
実施例（１ｇ）で得られた（３Ｓ，５Ｓ）−３−イソプロピル−５−［（Ｓ）−１−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アジリジン−２−イル］ジヒドロフラン−２−オン２２３ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）および実施例（１ｋ）で得られた［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］イソプロピルアミン２３９ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）のトルエン（６．５ｍｌ）溶液を、１１０℃にて1時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：トルエン／アセトン＝１０／１)により精製して、標記化合物３７１ｍｇ(収率：９４％)を得た。
黄色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.97-7.94 (m, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.78-7.71 (m, 2H), 7.27 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 6.74 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 1.5 Hz), 5.40 (br d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.77-4.73 (m, 1H), 4.17-4.08 (m, 2H), 3.61 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.54 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 3.36 (s, 3H), 3.32 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.72 (dd, 1H, J = 13.7 Hz, 9.8 Hz), 2.53-2.47 (m, 1H), 2.26 (dd, 1H, J = 13.7 Hz, 5.9 Hz), 2.14-1.89 (m, 6H), 0.96-0.88 (m, 12H)。
（１ｍ）  （２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−６−｛［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］イソプロピルアミノ｝−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−５−（２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）ヘキサン酸（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）アミド
実施例（１ｌ）で得られたＮ−｛（Ｓ）−２−｛［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］イソプロピルアミノ｝−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−イソプロピル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル］エチル｝−２−ニトロベンゼンスルホンアミド３７１ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（６ｍｌ）溶液に、参考例２で得られた３−アミノ−２，２−ジ（メチル）プロピオンアミド２０６ｍｇ（１．７８ｍｍｏｌ）および2−ヒドロキシピリジン５６ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）を加え、８５℃にて３０分間撹拌した。反応混合物を冷却した後、減圧下にて濃縮し、８５℃にてさらに４時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝２０／１）により精製して、標記化合物３６５ｍｇ（収率：８３％）を得た。
黄色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.95-7.93 (m, 1H), 7.81-7.79 (m, 1H), 7.75-7.67 (m, 2H), 7.29 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 6.80 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 1.5 Hz), 6.48 (br t, 1H, J = 5.9 Hz), 6.07 (br s, 2H), 5.56 (br s, 1H), 4.88 (br s, 1H), 4.20-4.11 (m, 2H), 3.78 (br d, 1H, J = 11.0 Hz), 3.71 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.45 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 3.40-3.31 (m, 4H), 3.25 (dd, 1H, J = 13.7 Hz, 5.9 Hz), 3.11-3.08 (m, 1H), 3.01-2.91 (m, 1H), 2.83 (dd, 1H, J = 13.7 Hz, 7.8 Hz), 2.56 (dd, 1H, J = 13.7 Hz, 4.3 Hz), 2.14-2.08 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.65-1.56 (m, 1H), 1.29-1.22 (m, 1H), 1.19 (s, 6H), 1.06-0.97 (m, 7H), 0.76 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.63 (d, 3H, J = 6.7 Hz)。
（１ｎ）  （２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−６−｛［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］イソプロピルアミノ｝−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルヘキサン酸（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）アミド  フマル酸塩
実施例（１ｍ）で得られた（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−６−｛［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］イソプロピルアミノ｝−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−５−（２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）ヘキサン酸（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）アミド３６４ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム１９２ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）混合物に、窒素雰囲気下で、室温にてチオフェノール０．１０ｍｌ（０．９８ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルム／イソルプロパノール（Ｖ／Ｖ：３／１）の混合溶媒で抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール／トリエチルアミン＝２０／１／０〜１０／１／０〜１００／１０／１）により精製した。得られた（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−６−｛［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］イソプロピルアミノ｝−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルヘキサン酸（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）アミド２２５ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍｌ）溶液に、フマル酸４７ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて５分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣にイソプロピルエーテルを加え、固体を濾取して、標記化合物２３９ｍｇ（収率：７２％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD， 400MHz），δ : 7.32 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 6.95 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 1.5 Hz), 6.68 (s, 2H), 4.15 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.65 (br s, 2H), 3.62 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.42-3.29 (m, 6H), 3.03-2.95 (m, 1H), 2.71-2.57 (m, 3H), 2.29-2.23 (m, 1H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.80 (dd, 1H, J = 13.7 Hz, 7.0 Hz), 1.72-1.65 (m, 1H), 1.54-1.47 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.12 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.08 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.95 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.94 (d, 3H, J = 6.7 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：556((M+H)＋)。
【０１９６】
（実施例２）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−６−｛［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］イソプロピルアミノ｝−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルヘキサン酸［（Ｓ）−２−メチルブチル］アミド  フマル酸塩（例示化合物番号：１−１２４）
（２ａ）  ｛（Ｓ）−２−｛［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］イソプロピルアミノ｝−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−イソプロピル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル］エチル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
実施例（１ｌ）で得られたＮ−｛（Ｓ）−２−｛［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］イソプロピルアミノ｝−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−イソプロピル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル］エチル｝−２−ニトロベンゼンスルホンアミド５．１０ｇ（８．１４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム３．２０ｇ（９．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）混合物に、窒素雰囲気下にて、室温でチオフェノール２．５ｍｌ（２４ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：（ｉ）ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１；（ｉｉ）塩化メチレン／メタノール＝５０／１)により精製した。得られた（３Ｓ，５Ｓ）−［（Ｓ）−１−アミノ−２−｛［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］イソプロピルアミノ｝エチル］−３−イソプロピルジヒドロフラン−２−オンの１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン２．２ｍｌ（１６．２ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチルジカルボナート２．６ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）により精製して、標記化合物３．９０ｇ（収率：８９％）を得た。
黄色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.26 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.89 (br s, 1H), 6.84 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 1.5 Hz), 4.72 (br t, 1H, J = 7.4 Hz), 4.41 (br d, 1H, J = 9.4 Hz), 4.11 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.65-3.59 (m, 3H), 3.53 (br d, 1H, J = 14.5 Hz), 3.36 (s, 3H), 2.93-2.83 (m, 1H), 2.64-2.45 (m, 3H), 2.21-2.06 (m, 4H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.00-0.99 (m, 9H), 0.92 (d, 3H, J = 6.7 Hz)。
（２ｂ）  ｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−１−（｛［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］イソプロピルアミノ｝メチル）−２−ヒドロキシ−５−メチル−４−［（Ｓ）−２−メチルブチルカルバモイル］ヘキシル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
実施例（２ａ）で得られた｛（Ｓ）−２−｛［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］イソプロピルアミノ｝−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−イソプロピル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル］エチル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル２２０ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（２ｍｌ）溶液に、（Ｓ）−２−メチルブチルアミン０．１４ｍ１（１．２ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシピリジン３９ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）を加え、油浴上、８０℃にて１５分間撹拌した。反応混合物を冷却した後、減圧下にて濃縮し、８０℃にてさらに１６時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、（Ｓ）−２−メチルブチルアミン０．４８ｍｌ（４．１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にてさらに４時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜３／２〜３／７）により精製して、標記化合物２００ｍｇ（収率：７８％）を得た。
黄色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.27 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.82 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 2.0 Hz), 5.75 (br t, 1H, J = 5.9 Hz), 4.92 (br s, 1H), 4.12 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.73-3.69 (m, 1H), 3.62 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.54 (br s, 2H), 3.51 (br s, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.20-3.14 (m, 1H), 3.08-3.02 (m, 1H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.68 (dd, 1H, J = 13.3 Hz, 6.3 Hz), 2.56 (dd, 1H, J = 13.3 Hz, 5.1 Hz), 2.13-2.07 (m, 2H), 2.04-1.99 (m, 1H), 1.89-1.80 (m, 1H), 1.64-1.50 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.41-1.34 (m, 1H), 1.20-1.09 (m, 1H), 1.01 (d, 3H, J = 6.3Hz), 1.00 (d, 3H, J = 6.3Hz), 0.92-0.88 (m, 12H)。
（２ｃ）  （２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−６−｛［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］イソプロピルアミノ｝−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルヘキサン酸［（Ｓ）−2−メチルブチル］アミド  １/２フマル酸塩
実施例（２ｂ）で得られた｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−１−（｛［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］イソプロピルアミノ｝メチル）−２−ヒドロキシ−５−メチル−４−［（Ｓ）−２−メチルブチルカルバモイル］ヘキシル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル２００ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）に、室温にて４規定塩酸−ジオキサン溶液１０ｍｌ（４０ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて１５分間撹拌した。減圧下にて濃縮後、反応混合物に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール／トリエチルアミン＝１９／１／０〜９５／５／１〜９０／１０／１）により精製した。得られた（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−６−｛［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］イソプロピルアミノ｝−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルヘキサン酸［（Ｓ）−２−メチルブチル］アミド１３６ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍｌ）溶液に、フマル酸１４．９ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて５分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣にｎ−ヘキサンを加え、固体を濾取して、標記化合物１２２ｍｇ（収率：６６％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD， 400MHz），δ : 7.98 ( br s, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.95 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 2.0 Hz), 6.66 (s, 1H), 4.15 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.64 (br s, 2H), 3.62 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.43-3.38 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.13-3.07 (m, 1H), 3.02-2.95 (m, 2H), 2.73-2.57 (m, 3H), 2.29-2.24 (m, 1H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.83-1.67 (m, 2H), 1.60-1.38 (m, 3H), 1.19-1.06 (m, 7H), 0.96-0.89 (m, 12H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：528((M+H)＋)。
【０１９７】
（実施例３）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−６−｛［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］イソプロピルアミノ｝−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルヘキサン酸シクロペンチルアミド  フマル酸塩（例示化合物番号：１−５０３）
（３ａ）  ［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−１−（｛［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］イソプロピルアミノ｝メチル）−４−シクロペンチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
実施例（２ａ）で得られた｛（Ｓ）−２−｛［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］イソプロピルアミノ｝−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−イソプロピル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル］エチル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル１３６ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）に、シクロペンチルアミン０．５ｍｌ（５．１ｍｍｏｌ）および2−ヒドロキシピリジン２４ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を加え、油浴上、８０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３〜３／７）により精製して、標記化合物１４２ｍｇ(収率：９０％)を得た。
橙色固体。
1H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.27 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.87 (br s, 1H), 6.82 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz), 5.68 (br d, 1H, J = 7.3 Hz), 4.92 (br s, 1H), 4.23-4.16 (m, 1H), 4.12 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.63-3.52 (m, 5H), 3.37 (s, 3H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.67 (dd, 1H, J = 13.2 Hz, 6.4 Hz), 2.56 (dd, 1H, J = 13.2 Hz, 4.9 Hz), 2.12-2.07 (m, 2H), 2.00-1.92 (m, 3H), 1.87-1.80 (m, 1H), 1.67-1.54 (m, 5H), 1.43 (s, 9H), 1.42-1.30 (m, 2H), 1.01 (d, 6H, J = 6.8Hz), 0.91 (d, 6H, J = 6.8Hz)。
（３ｂ）  （２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−６−｛［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］イソプロピルアミノ｝−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルヘキサン酸シクロペンチルアミド  フマル酸塩
実施例（３ａ）で得られた［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−１−（｛［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］イソプロピルアミノ｝メチル）−４−シクロペンチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル１４２ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）に、室温にて4規定塩酸−ジオキサン溶液５ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて1０分間撹拌した。減圧下にて濃縮後、反応混合物に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール／トリエチルアミン＝９７／３／０〜１９／５／０〜９３／７／０〜９３／７／１）により精製した。得られた（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−６−｛［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］イソプロピルアミノ｝−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルヘキサン酸シクロペンチルアミド１１５ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍｌ）溶液に、フマル酸２５ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて５分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣にｎ−ヘキサンを加え、固体を濾取して、標記化合物１１５ｍｇ（収率：７９％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD， 400MHz），δ : 7.91 ( br s, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 6.96 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 1.5 Hz), 6.69 (s, 2H), 4.16-4.08 (m, 3H), 3.64-3.61 (m, 4H), 3.43-3.39 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.02-2.96 (m, 1H), 2.73-2.57 (m, 3H), 2.23-2.18 (m, 1H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.80-1.66 (m, 4H), 1.64-1.41 (m, 4H), 1.11 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.08 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.95-0.92 (m, 6H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：526((M+H)＋)。
【０１９８】
（実施例４）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−６−｛［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］イソプロピルアミノ｝−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルヘキサン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミド  １／２フマル酸塩（例示化合物番号：１−２２８）
実施例（３ａ）から（３ｂ）と同様に、実施例（２ａ）で得られた｛（Ｓ）−２−｛［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］イソプロピルアミノ｝−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−イソプロピル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル］エチル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルおよび３−アミノ−２，２−ジメチルプロパン−１−オールを用いて標記化合物１２３ｍｇ（２工程通算収率：６８％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD， 400MHz），δ : 8.01 (brs, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.05 (s, 1H), 6.97 (dd, 1 H, J = 8.3 Hz, 2.0 Hz), 6.72 (s, 1H), 4.16 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.66 (s, 2H), 3.63 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.44-3.38 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.24-3.14 (m, 3H), 3.04-2.92 (m, 2H), 2.74-2.58 (m, 3H), 2.36-2.29 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 2 H), 1.81 (septet, 1H, J = 6.3 Hz), 1.76-1.68 (m, 1 H), 1.56-1.49 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 0.97 (d, 6H, J= 6.3 Hz), 0.89 (d, 6H, J = 5.9 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：544((M+H)＋)。
【０１９９】
（実施例５）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−６−｛［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］イソプロピルアミノ｝−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルヘキサン酸［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミド  １／２フマル酸塩（例示化合物番号：１−２１６）
実施例（３ａ）から（３ｂ）と同様に、実施例（２ａ）で得られた｛（Ｓ）−２−｛［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］イソプロピルアミノ｝−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−イソプロピル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル］エチル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルおよび（２Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オールを用いて標記化合物１２３ｍｇ（２工程通算収率：６８％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD， 400MHz），δ : 7.33 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.05 (br s, 1H), 6.97 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz), 6.68 (s, 1H), 4.16 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.96 (sextet, 1H, J = 6.3 Hz), 3.75-3.66 (m, 2H), 3.63 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.54 (dd, 1H, J =10.7 Hz,  5.9 Hz), 3.46-3.39 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.00 (quintet, 1H, J = 6.8 Hz), 2.74-2.58 (m, 3H), 2.26-2.21 (m, 1H), 2.07 (quintet, 2H, J = 6.3 Hz), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.71 (t, 1H, J = 11.7 Hz), 1.58-1.50 (m, 1H), 1.16-1.05 (m, 9H), 0.96 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.95 (d, 3H, J = 6.8 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：516((M+H)＋)。
【０２００】
（実施例６）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−６−｛［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］イソプロピルアミノ｝−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルヘキサン酸［（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルブチル］アミド  １／２フマル酸塩（例示化合物番号：１−２１８）
実施例（３ａ）から（３ｂ）と同様に、実施例（２ａ）で得られた｛（Ｓ）−２−｛［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］イソプロピルアミノ｝−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−イソプロピル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル］エチル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルおよびＬ−イソロイシノールを用いて標記化合物９５ｍｇ（２工程通算収率：７９％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD， 400MHz），δ : 7.66 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.04 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 6.95 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 1.6 Hz), 6.67 (s, 1H), 4.15 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.81-3.73 (m, 1H), 3.67-3.56 (m, 5H), 3.46-3.40 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.00 (quintet, 1H, J = 6.6 Hz), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.32-2.27 (m, 1H), 2.06 (quintet, 2H, J = 6.3 Hz), 1.87-1.61 (m, 3H), 1.56-1.47 (m, 1H), 1.11 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.07 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.88-0.99 (m, 12H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：558((M+H)＋)。
【０２０１】
（実施例７）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−６−｛［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］イソプロピルアミノ｝−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルヘキサン酸イソブチルアミド  フマル酸塩（例示化合物番号：１−１０８）
実施例（３ａ）から（３ｂ）と同様に、実施例（２ａ）で得られた｛（Ｓ）−２−｛［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］イソプロピルアミノ｝−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−イソプロピル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル］エチル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルおよびイソブチルアミンを用いて、標記化合物１３１ｍｇ（２工程通算収率：７７％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD， 400MHz），δ : 7.99 ( br s, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.96 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 2.0 Hz), 6.69 (s, 2H), 4.15 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.66-3.60 (m, 4H), 3.45-3.38 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.16-3.08 (m, 1H), 3.04-2.94 (m, 1H), 2.90-2.83 (m, 1H), 2.74-2.56 (m, 3H), 2.29-2.23 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.85-1.66 (m, 3H), 1.57-1.48 (m, 1H), 1.11 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.07 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.98-0.89 (m, 12H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：514((M+H)＋)。
【０２０２】
（実施例８）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−６−｛［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］イソプロピルアミノ｝−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルヘキサン酸［（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］アミド  フマル酸塩（例示化合物番号：１−３２１）
実施例（３ａ）から（３ｂ）と同様に、実施例（２ａ）で得られた｛（Ｓ）−２−｛［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］イソプロピルアミノ｝−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−イソプロピル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル］エチル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルおよび（Ｓ）−（＋）−１−メトキシ−２−プロピルアミンを用いて、標記化合物１０１ｍｇ（２工程通算収率：５７％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD， 400MHz），δ : 7.83 ( br s, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.96 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 1.6 Hz), 6.69 (s, 2H), 4.17-4.05 (m, 3H), 3.66-3.58 (m, 4H), 3.45-3.39 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.30-3.24 (m, 2H), 3.04-2.95 (m, 1H), 2.74-2.56 (m, 3H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.09-2.02 (m, 2H), 1.83-1.65 (m, 2H), 1.57-1.48 (m, 1H), 1.13-1.05 (m, 9H), 0.98-0.90 (m, 6H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：530((M+H)＋)。
【０２０３】
（実施例９）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−６−｛［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］イソプロピルアミノ｝−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルヘキサン酸［（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル］アミド  フマル酸塩（例示化合物番号：１−２１７）
実施例（３ａ）から（３ｂ）と同様に、実施例（２ａ）で得られた｛（Ｓ）−２−｛［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］イソプロピルアミノ｝−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−イソプロピル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル］エチル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルおよびＬ−バリノールを用いて、標記化合物８５ｍｇ（２工程通算収率：４５％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD， 400MHz），δ : 7.64 ( br s, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.96 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 1.6 Hz), 6.69 (s, 2H), 4.15 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.75-3.57 (m, 7H), 3.47-3.40 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.04-2.95 (m, 1H), 2.74-2.58 (m, 3H), 2.34-2.27 (m, 1H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.93-1.70 (m, 3H), 1.55-1.47 (m, 1H), 1.11 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.07 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.00-0.89 (m, 12H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：544((M+H)＋)。
【０２０４】
（実施例１０）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−６−｛［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］イソプロピルアミノ｝−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルヘキサン酸イソプロピルアミド  １／２フマル酸塩（例示化合物番号：１−４）
実施例（３ａ）から（３ｂ）と同様に、実施例（２ａ）で得られた｛（Ｓ）−２−｛［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］イソプロピルアミノ｝−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−イソプロピル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル］エチル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルおよびイソプロピルアミンを用いて標記化合物７５ｍｇ（２工程通算収率：３２％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD， 400MHz），δ : 7.83 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.95 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 1.6 Hz), 6.67 (s, 1 H), 4.15 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.99 (sextet, 1H, J = 5.9 Hz), 3.64 (s, 2 H), 3.62 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.99 (quintet, 1H, J = 6.6 Hz), 2.73-2.56 (m, 3H), 2.22-2.15 (m, 1H), 2.06 (quintet, 2H, J = 6.3 Hz), 1.82-1.65 (m, 2H), 1.56-1.48 (m, 1H), 1.17-1.09 (m, 9H), 1.07 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.95 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.93 (d, 3H, J = 6.3 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：500((M+H)＋)。
【０２０５】
（実施例１１）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−６−｛［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］イソプロピルアミノ｝−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルヘキサン酸（２−ヒドロキシエチル）アミド  フマル酸塩（例示化合物番号：１−２１４） 
実施例（３ａ）から（３ｂ）と同様に、実施例（２ａ）で得られた｛（Ｓ）−２−｛［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］イソプロピルアミノ｝−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−イソプロピル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル］エチル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルおよび２−アミノエタノールを用いて、標記化合物４３ｍｇ（２工程通算収率：２５％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD， 400MHz），δ : 8.00 ( br s, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.96 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 1.6 Hz), 6.72 (s, 2H), 4.15 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.66-3.58 (m, 6H), 3.44-3.23 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.73-2.56 (m, 3H), 2.28-2.20 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.83-1.50 (m, 3H), 1.12 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.08 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.95 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 0.93 (d, 3H, J = 7.0 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：502((M+H)＋)。
【０２０６】
（実施例１２）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−６−｛［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］イソプロピルアミノ｝−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルヘキサン酸（３−ヒドロキシプロピル）アミド  フマル酸塩（例示化合物番号：１−２１５）
実施例（３ａ）から（３ｂ）と同様に、実施例（２ａ）で得られた｛（Ｓ）−２−｛［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］イソプロピルアミノ｝−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−イソプロピル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル］エチル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルおよび３−アミノ−１−プロパノールを用いて、標記化合物６９ｍｇ（２工程通算収率：４０％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD， 400MHz），δ : 8.00 ( br s, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.95 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 1.6 Hz), 6.69 (s, 2H), 4.15 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.67-3.55 (m, 6H), 3.43-3.16 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.04-2.94 (m, 1H), 2.73-2.56 (m, 3H), 2.27-2.19 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.83-1.64 (m, 4H), 1.57-1.48 (m, 1H), 1.12 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.08 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.95 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.93 (d, 3H, J = 6.6 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：516((M+H)＋)。
【０２０７】
（実施例１３）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−６−｛［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］イソプロピルアミノ｝−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルヘキサン酸ブチルアミド  フマル酸塩（例示化合物番号：１−１４）
実施例（３ａ）から（３ｂ）と同様に、実施例（２ａ）で得られた｛（Ｓ）−２−｛［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］イソプロピルアミノ｝−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−イソプロピル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル］エチル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルおよびｎ−ブチルアミンを用いて、標記化合物１７８ｍｇ（２工程通算収率：６９％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD， 400MHz），δ : 7.96 ( br s, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.95 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 1.6 Hz), 6.69 (s, 2H), 4.15 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.66-3.59 (m, 4H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.30-3.21 (m, 1H), 3.12-2.95 (m, 2H), 2.73-2.56 (m, 3H), 2.26-2.18 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 2H), 1.83-1.65 (m, 2H), 1.57-1.44 (m, 3H), 1.40-1.30 (m, 2H), 1.11 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.07 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.97-0.88 (m, 9H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：514((M+H)＋)。
【０２０８】
（実施例１４）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−６−｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］アミノ｝−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルヘキサン酸（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）アミド  フマル酸塩（例示化合物番号：１−３６０）
（１４ａ）  ４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンズアルデヒド
イソバニリン５．０３ｇ（３３．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ml）溶液に、１，３−ジブロモプロパン６６．２５ｇ（３２８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム６．８６ｇ（４９．６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過後、水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜３／１）により精製して、３−（３−ブロモプロポキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド８．４１ｇを得た。
【０２０９】
上記の反応で得られた３−（３−ブロモプロポキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド８．４１ｇ（３０．８ｍｍｏｌ）のメタノール（４５ml）溶液に、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２８％含量）８．９ｍｌ（４６．１ｍｍｏｌ）を加え、６５℃にて３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸０．９ｍｌ（１５．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）により精製して、標記化合物５．２９ｇ（２工程通算収率：７２％）を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 9.85 (s, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 6.98 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.18 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.95 (s, 3H), 3.57 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.36 (s, 3H), 2.16-2.11 (m, 2H)。
（１４ｂ）  イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］アミン
実施例（１ｋ）と同様に、実施例（１４ａ）で得られた４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンズアルデヒドおよびイソプロピルアミンを用いて標記化合物０．５０ｇ（収率：８２％）を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3， 400MHz），δ : 6.90 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.84 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 2.0Hz), 6.81 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.12 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.85 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.57 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.36 (s, 3H), 2.89-2.80 (m, 1H), 2.14-2.07 (m, 2H), 1.09 (d, 6H, J = 6.3 Hz)。
（１４ｃ）  （２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−６−｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］アミノ｝−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルヘキサン酸（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）アミド  フマル酸塩
実施例（１ｌ）から（１ｎ）と同様に、実施例（１ｇ）で得られた（３Ｓ，５Ｓ）−３−イソプロピル−５−［（Ｓ）−１−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アジリジン−２−イル］ジヒドロフラン−２−オン、実施例（１４ｂ）で得られたイソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］アミンおよび参考例２で得られた３−アミノ−２，２−ジ（メチル）プロピオンアミドを用いて標記化合物１８４ｍｇ（３工程通算収率：５４％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD， 400MHz），δ : 7.70 (br s, 1H), 6.95-6.92 (m, 3H), 6.69 (s, 2H), 4.09 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.66-3.57 (m, 4H), 3.38-3.29 (m, 6H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.68-2.54 (m, 3H), 2.28-2.23 (m, 1H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.69-1.62 (m, 1H), 1.50-1.43 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.12 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.09 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.95-0.93 (m, 6H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：553((M+H)＋)。
【０２１０】
（実施例１５）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−６−｛シクロプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］アミノ｝−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルヘキサン酸（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）アミド  フマル酸塩のラセミ体（例示化合物番号：１−４５０のラセミ体）
（１５ａ）  シクロプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］アミン
実施例（１ｋ）と同様に、実施例（１４ａ）で得られた４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンズアルデヒドおよびシクロプロピルアミンを用いて標記化合物５５６ｍｇ（収率：７５％）を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3， 400MHz），δ : 6.88 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.84 (dd, 1H, J = 8.3 Hz, 2.0Hz), 6.82 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.12 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.85 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.58 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.36 (s, 3H), 2.17-2.08 (m, 3H), 0.46-0.36 (m, 4H)。
（１５ｂ）  （２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−６−｛シクロプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］アミノ｝−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルヘキサン酸（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）アミド  フマル酸塩
実施例（１ｌ）から（１ｎ）と同様に、実施例（１ｇ）で得られた（３Ｓ，５Ｓ）−３−イソプロピル−５−［（Ｓ）−１−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アジリジン−２−イル］ジヒドロフラン−２−オン、実施例（１５ａ）で得られたシクロプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］アミンおよび参考例２で得られた３−アミノ−２，２−ジメチルプロピオンアミドを用いて標記化合物８２ｍｇ（３工程通算収率：３２％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD， 400MHz），δ : 7.72 (br s, 1H), 6.93-6.86 (m, 3H), 6.68 (s, 2H), 4.07 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.76 (d, 1H, J = 13.3 Hz), 3.69 (d, 1H, J = 13.3 Hz), 3.59 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.36-3.29 (m, 6H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.76-2.64 (m, 2H), 2.31-2.26 (m, 1H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.90-1.67 (m, 3H), 1.56-1.49 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 0.96-0.93 (m, 6H), 0.64-0.45 (m, 4H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：551((M+H)＋)。
【０２１１】
（実施例１６）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−６−｛［４−ジフルオロメトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］イソプロピルアミノ｝−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルヘキサン酸（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）アミド  フマル酸塩のラセミ体（例示化合物番号：１−３６２のラセミ体）
（１６ａ）  ４−ジフルオロメトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンズアルデヒド
４−ジフルオロメトキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド０．４７ｇ（２．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ml）溶液に、３−メトキシプロピルブロミド０．５７ｇ（３．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０．６９ｇ（５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて３．５時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）により精製して、標記化合物０．５３ｇ（収率：８２％）を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 9.94 (s, 1H), 7.52 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.46 (dd, 1H, J = 8.3 Hz, 2.0 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.67 (t, 1H, J = 74.5 Hz), 4.21 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.57 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.36 (s, 3H), 2.14-2.09 (m, 2H)。
（１６ｂ）  ［４−ジフルオロメトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］イソプロピルアミン
実施例（１ｋ）と同様に、実施例（１６ａ）で得られた４−ジフルオロメトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンズアルデヒドおよびイソプロピルアミンを用いて標記化合物５４１ｍｇ（２工程通算収率：７１％）を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3， 400MHz），δ : 7.08 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.85 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 1.6 Hz), 6.51 (t, 1H, J = 75.9 Hz), 4.12 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.47 (s, 2H), 3.57 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.35 (s, 3H), 2.89-2.80 (m, 1H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.09 (d, 6H, J = 6.3 Hz)。
（１６ｂ）  （２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−６−｛［４−ジフルオロメトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］イソプロピルアミノ｝−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルヘキサン酸（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）アミド  フマル酸塩
実施例（１ｌ）から（１ｎ）と同様に、実施例（１ｇ）で得られた（３Ｓ，５Ｓ）−３−イソプロピル−５−［（Ｓ）−１−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アジリジン−２−イル］ジヒドロフラン−２−オン、実施例（１６ｂ）で得られた［４−ジフルオロメトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］イソプロピルアミンおよび参考例２で得られた３−アミノ−２，２−ジ(メチル)プロピオンアミドを用いて標記化合物１４７ｍｇ（３工程通算収率：５９％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD， 400MHz），δ : 7.70 (t, 1H, J = 6.5 Hz), 7.12-7.08 (m, 2H), 6.97 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 2.0 Hz), 6.73 (s, 2H), 6.70 (t, 1H, J = 75.5 Hz), 4.15 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.70-3.58 (m, 4H), 3.43-3.26 (m, 6H), 3.04-2.97 (m, 1H), 2.74-2.59 (m, 3H), 2.31-2.25 (m, 1H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.72-1.65 (m, 1H), 1.56-1.49 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.12 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.08 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.96-0.93 (m, 6H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：589((M+H)＋)。
【０２１２】
（実施例１７）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−６−｛［４−エトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］イソプロピルアミノ｝−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルヘキサン酸（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）アミド  フマル酸塩のラセミ体（例示化合物番号：１−３６１のラセミ体）
（１７ａ）  ［４−エトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］イソプロピルアミン
実施例（１６ａ）および（１ｋ）と同様に、４−エトキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、３−メトキシプロピルブロミドおよびイソプロピルアミンを用いて標記化合物０．４８ｇ（２工程通算収率：７１％）を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3， 400MHz），δ : 6.89 (s, 1H), 6.82 (br s, 2H), 4.11 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 4.06 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.69 (s, 2H), 3.58 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.35 (s, 3H), 2.89-2.80 (m, 1H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.42 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.09 (d, 6H, J = 6.3 Hz)。
（１７ｂ）  （２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−６−｛［４−エトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］イソプロピルアミノ｝−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルヘキサン酸（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）アミド  フマル酸塩
実施例（１ｌ）から（１ｎ）と同様に、実施例（１ｇ）で得られた（３Ｓ，５Ｓ）−３−イソプロピル−５−［（Ｓ）−１−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アジリジン−２−イル］ジヒドロフラン−２−オン、実施例（１７ａ）で得られた［４−エトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］イソプロピルアミンおよび参考例２で得られた３−アミノ−２，２−ジメチルプロピオンアミドを用いて標記化合物１１３ｍｇ（３工程通算収率：４６％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD， 400MHz），δ : 7.70 (br s, 1H), 6.96-6.88 (m, 3H), 6.68 (s, 2H), 4.09 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 4.05 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.65-3.58 (m, 4H), 3.39-3.29 (m, 6H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.68-2.53 (m, 3H), 2.28-2.23 (m, 1H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.69-1.62 (m, 1H), 1.50-1.44 (m, 1H), 1.30 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.19 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.12 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.09 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.95-0.93 (m, 6H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：567((M+H)＋)。
【０２１３】
（実施例１８）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−｛イソプロピル−［１−（３−メトキシプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルメチル］アミノ｝ヘキサン酸（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）アミド  フマル酸塩（例示化合物番号：１−４０１）
（１８ａ）  １−（３−メトキシプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルメタノール
参考例３で得られた１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルメタノール０．８１ｇ（４．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ml）溶液に、３−メトキシプロピルブロミド１．１ｇ（７．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１．４ｇ（９．８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて１５時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１)により精製して、標記化合物０．７０ｇ（収率：６０％）を得た。
黄色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 6.92 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.61 (br s, 1H), 6.54 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 4.57 (d, 2H, J = 4.7 Hz), 3.44 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.39-3.34 (m, 5H), 3.27 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.74 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 1.96-1.91 (m, 2H), 1.88-1.82 (m, 2H), 1.57 (br s, 1H)。
（１８ｂ）  １−（３−メトキシプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボアルデヒド
実施例（１８ａ）で得られた１−（３−メトキシプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルメタノール０．７０ｇ（３．０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４ml）溶液に、窒素雰囲気下で、室温にて三酸化硫黄ピリジン錯体１．４ｇ（８．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．３ｍｌ（８．９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍｌ）溶液を１０分間要して加え、同温度にて３０分間撹拌した。反応混合物に水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）により精製して、標記化合物０．６５ｇ(収率：９１％)を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 9.86 (s, 1H), 7.08-7.06 (m, 2H), 7.03 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 1.6 Hz), 3.45-3.42 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 3.32 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.81 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 1.98-1.93 (m, 2H), 1.90-1.85 (m, 2H)。
（１８ｃ）  イソプロピル−［１−（３−メトキシプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルメチル］アミン
実施例（１８ｂ）で得られた１−（３−メトキシプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボアルデヒド０．６５ｇ（２．８ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン０．７２ｍｌ（８．４ｍｍｏｌ）および酢酸０．４８ｍｌ（８．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ml）溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１．８ｇ（８．４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：（ｉ）ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン＝１／１／０〜０／１００／１；（ｉｉ）塩化メチレン／メタノール／トリエチルアミン＝１００／１０／１)により精製して、標記化合物０．７６ｇ（収率：９９％）を得た。
黄色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 6.88 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.54 (br s, 1H), 6.50 (br d, 1H, J = 7.4 Hz, 1.6Hz), 3.70 (s, 2H), 3.44 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.38-3.35 (m, 5H), 3.26 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.72 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.88-1.82 (m, 2H), 1.09 (d, 6H, J = 6.3 Hz)。
（１８ｄ）  Ｎ−｛（Ｓ）−２−｛イソプロピル−［１−（３−メトキシプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルメチル］アミノ｝−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−イソプロピル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル］エチル｝−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
実施例（１ｇ）で得られた（３Ｓ，５Ｓ）−３−イソプロピル−５−［（Ｓ）−１−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アジリジン−２−イル］ジヒドロフラン−２−オン２２３ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）および実施例（１８ｃ）で得られたイソプロピル−［１−（３−メトキシプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルメチル］アミン２４４ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）のトルエン（６．５ｍｌ）溶液を、１１０℃にて1時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン／アセトン＝１０／１）により精製して、標記化合物３３２ｍｇ（収率：８４％）を得た。
黄色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 8.03-8.00 (m, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.78-7.77 (m, 2H), 6.86 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.48 (br s, 1H), 6.36 (br d, 1H, J = 7.4 Hz), 5.38 (br s, 1H), 4.88-4.84 (m, 1H), 3.45-3.44 (m, 9H), 3.28 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.18 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.76-2.70 (m, 3H), 2.60-2.54 (m, 1H), 2.14-2.06 (m, 3H), 1.97-1.90 (m, 3H), 1.87-1.81 (m, 2H), 0.96 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.93 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.90 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.85 (d, 3H, J = 6.7 Hz)。
（１８ｅ）  （２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−｛イソプロピル−［１−（３−メトキシプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルメチル］アミノ｝−５−（２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）ヘキサン酸（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）アミド
実施例（１８ｄ）で得られたＮ−｛（Ｓ）−２−｛イソプロピル−［１−（３−メトキシプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルメチル］アミノ｝−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−イソプロピル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル］エチル｝−２−ニトロベンゼンスルホンアミド３３２ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（５ml）溶液に、参考例２で得られた３−アミノ−２，２−ジ(メチル)プロピオンアミド１７８ｍｇ（１．５３ｍｍｏｌ）および2−ヒドロキシピリジン４９ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）を加え、８５℃にて３０分間撹拌した。反応混合物を冷却した後、減圧下にて濃縮し、８５℃にてさらに４．５時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝２０／１）により精製して、標記化合物２３１ｍｇ（収率：６１％）を得た。
黄色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 8.07-8.05 (m, 1H), 7.82-7.81 (m, 1H), 7.73-7.68 (m, 2H), 6.88 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.48-6.40 (m, 3H), 6.15 (br s, 1H), 5.87 (br s, 1H), 5.39 (br s, 1H), 5.01 (br s, 1H), 3.77 (br d, 1H, J = 10.7 Hz), 3.56 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 3.49-3.26 (m, 12H), 3.21 (dd, 1H, J = 13.9 Hz, 6.1 Hz), 3.01-2.95 (m, 1H), 2.79-2.71 (m, 3H), 2.61 (dd, 1H, J = 13.9 Hz, 4.2 Hz), 2.00-1.91 (m, 3H), 1.89-1.83 (m, 2H), 1.61-1.54 (m, 1H), 1.32-1.27 (m, 1H), 1.18 (s, 6H), 1.15-1.09 (m, 1H), 0.99 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 0.94 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 0.75 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 0.64 (d, 3H, J = 6.4 Hz)。
（１８ｆ）  （２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−｛イソプロピル−［１−（３−メトキシプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルメチル］アミノ｝ヘキサン酸（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）アミド  フマル酸塩
実施例（１８ｅ）で得られた（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−｛イソプロピル−［１−（３−メトキシプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルメチル］アミノ｝−５−（２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）ヘキサン酸（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）アミド２３１ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム１２１ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ml）混合物に、窒素雰囲気下で、室温にてチオフェノール６３μｌ（０．６２ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルム／イソルプロパノール（Ｖ／Ｖ：３／１）の混合溶媒で抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール／トリエチルアミン＝２０／１／０〜１０／１／０〜１００／１０／１）により精製した。得られた化合物１４９ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のメタノール（２．７ｍｌ）溶液に、フマル酸３１ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて５分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣にイソプロピルエーテルを加え、固体を濾取して、標記化合物１５５ｍｇ（収率：７４％）を得た。
黄色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD， 400MHz），δ : 7.68 (br s, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.58 (br s, 2H), 6.52 (br d, 1H, J = 7.4 Hz), 3.62 (d, 1H, J = 13.3 Hz), 3.55 (d, 1H, J = 13.3 Hz), 3.46 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.39-3.26 (m, 10H), 3.11-3.05 (m, 1H), 2.72-2.60 (m, 5H), 2.28-2.22 (m, 1H), 1.94-1.88 (m, 2H), 1.86-1.72 (m, 3H), 1.69-1.63 (m, 1H), 1.50-1.43 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.14-1.11 (m, 6H), 0.95-0.93 (m, 6H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：562((M+H)＋)。
【０２１４】
（実施例１９）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−｛イソプロピル−［１−（２−メトキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルメチル］アミノ｝ヘキサン酸（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）アミド  フマル酸塩（例示化合物番号：１−４００）
（１９ａ）  イソプロピル−［１−（２−メトキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルメチル］アミン
実施例（１８ａ）から（１８ｃ）と同様に、参考例３で得られた１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルメタノール、２−メトキシエチルブロミドおよびイソプロピルアミンを用いて、標記化合物０．２２ｇ（３工程通算収率：３４％）を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3， 400MHz），δ : 6.88 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.54 (br s, 1H), 6.50 (br d, 1H, J = 7.4 Hz, 1.6Hz), 3.70 (s, 2H), 3.44 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.39-3.34 (m, 5H), 3.26 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.72 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.09 (d, 6H, J = 6.3 Hz)。
（１９ｂ）  （２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−｛イソプロピル−［１−（２−メトキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルメチル］アミノ｝ヘキサン酸（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）アミド  フマル酸塩
実施例（１ｌ）から（１ｎ）と同様に、実施例（１ｇ）で得られた（３Ｓ，５Ｓ）−３−イソプロピル−５−［（Ｓ）−１−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アジリジン−２−イル］ジヒドロフラン−２−オン、実施例（１９ａ）で得られたイソプロピル−［１−（２−メトキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルメチル］アミンおよび参考例２で得られた３−アミノ−２，２−ジ（メチル）プロピオンアミドを用いて標記化合物１３３ｍｇ（３工程通算収率：４９％）を得た。
黄色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD， 400MHz），δ : 7.68 (br s, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.58 (br s, 2H), 6.52 (br d, 1H, J = 7.4 Hz), 4.21-4.12 (m, 2H), 3.68-3.47 (m, 6H), 3.39-3.26 (m, 6H), 3.10-2.99 (m, 1H), 2.75-2.60 (m, 5H), 2.28-2.22 (m, 1H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.81-1.63 (m, 2H), 1.50-1.43 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.14-1.11 (m, 6H), 0.95-0.93 (m, 6H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：548((M+H)＋)。
【０２１５】
（実施例２０）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−｛イソプロピル−［１−（３−メトキシプロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルメチル］アミノ｝ヘキサン酸（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）アミド  フマル酸塩（例示化合物番号：１−４４７）
（２０ａ）  １−（３−メトキシプロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボアルデヒド
参考例（３ｂ）で得られた２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸メチル０．７２ｇ（３．５ｍｍｏｌ）ののＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下にて、室温で水素化ナトリウム（５５％含量）０．３１ｇ（７ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて３０分間撹拌した。反応混合物に、３−メトキシプロピルブロミド０．８１ｇ（５．３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃にて５時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）により精製して、１−（３−メトキシプロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸メチル０．１５ｇ(収率：１５％)を得た。
【０２１６】
上記の反応で得られた１−（３−メトキシプロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸メチル０．４９ｇ（１．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８ｍｌ）およびメタノール（９ml）の混合溶媒溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液２．１ｍｌ（２．１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、１規定塩酸２．１ｍｌ（２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製のカルボン酸体を得た。このカルボン酸体のテトラヒドロフラン（１８ｍｌ）溶液に、氷冷下にて、トリエチルアミン０．２９ｍｌ（２．１ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル０．２７ｍｌ（２．１ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて３０分間撹拌した。反応混合物に、氷冷下にて、水素化ホウ素ナトリウム０．２７ｇ（７．０ｍｍｏｌ）およびメタノール（６ｍｌ）を加え、同温度にて２０分間撹拌し、さらに室温にて１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜０／１）により精製して、７−ヒドロキシメチル−１−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン０．２６ｇ（収率：５９％）を得た。
【０２１７】
上記の反応で得られた７−ヒドロキシメチル−１−（３−メトキシプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン０．２６ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２．５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下にて、室温でトリエチルアミン０．４３ｍｌ（３．１ｍｍｏｌ）および三酸化硫黄ピリジン錯体０．４９ｇ（３．１ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて１．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜０／１）により精製して、標記化合物０．２０ｇ（収率：７９％）を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 9.98 (s, 1H), 7.63(d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.52 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.10 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.45 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 3.35 (s, 3H), 3.00-2.97 (m, 2H), 2.69-2.66 (m, 2H), 1.98-1.93 (m, 2H)。
（２０ｂ）  ７−（イソプロピルアミノメチル）−１−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例（１ｋ）と同様に、実施例（２０ａ）で得られた１−（３−メトキシプロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボアルデヒドおよびイソプロピルアミンを用いて標記化合物２２０ｍｇ（収率：９３％）を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3， 400MHz），δ : 7.10 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.07 (br s, 1H), 6.96 (br d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.04 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 3.78 (s, 2H), 3.45 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.35 (s, 3H), 2.88-2.83 (m, 3H), 2.64-2.61 (m, 2H), 1.97-1.91 (m, 2H), 1.10 (d, 6H, J = 6.3 Hz)。
（２０ｃ）  （２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−｛イソプロピル−［１−（３−メトキシプロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルメチル］アミノ｝ヘキサン酸（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）アミド  フマル酸塩
実施例（１ｌ）から（１ｎ）と同様に、実施例（１ｇ）で得られた（３Ｓ，５Ｓ）−３−イソプロピル−５−［（Ｓ）−１−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アジリジン−２−イル］ジヒドロフラン−２−オン、実施例（２０ｂ）で得られた７−（イソプロピルアミノメチル）−１−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンおよび参考例２で得られた３−アミノ−２，２−ジメチルプロピオンアミドを用いて標記化合物１４２ｍｇ（３工程通算収率：５９％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD， 400MHz），δ : 7.70 (br s, 1H), 7.21 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.16 (br s, 1H), 7.08 (br d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.71 (s, 2H), 4.07 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.69 (br s, 2H), 3.48-3.28 (m, 9H), 3.06-3.00 (m, 1H), 2.90-2.87 (m, 2H), 2.76-2.58 (m, 4H), 2.30-2.25 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.82-1.66 (m, 2H), 1.55-1.49 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.13 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.09 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.95-0.93 (m, 6H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：576((M+H)＋)。
【０２１８】
（実施例２１）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−｛イソプロピル−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチル］アミノ｝ヘキサン酸（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）アミド  フマル酸塩のラセミ体（例示化合物番号：１−４４８のラセミ体）
（２１ａ）  ６−（イソプロピルアミノメチル）−［４−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
実施例（２０ａ）および（１ｋ）と同様に、６−メトキシカルボニル−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン、３-メトキシプロピルブロミドおよびイソプロピルアミンを用いて標記化合物０．３２ｇ（４工程通算収率：２８％）を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3， 400MHz），δ : 7.08 (s, 1H), 6.96-6.91 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.04 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 3.75 (s, 2H), 3.45 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.35 (s, 3H), 2.90-2.80 (m, 1H), 1.99-1.92 (m, 2H), 1.10 (d, 6H, J = 6.3 Hz)。
（２１ｂ）  （２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−｛イソプロピル−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチル］アミノ｝ヘキサン酸（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）アミド  フマル酸塩
実施例（１ｌ）から（１ｎ）と同様に、実施例（１ｇ）で得られた（３Ｓ，５Ｓ）−３−イソプロピル−５−［（Ｓ）−１−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アジリジン−２−イル］ジヒドロフラン−２−オン、実施例（２１ａ）で得られた６−（イソプロピルアミノメチル）−［４−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンおよび参考例２で得られた３−アミノ−２，２−ジメチルプロピオンアミドを用いて標記化合物１７９ｍｇ（３工程通算収率：７２％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD， 400MHz），δ : 7.70 (br s, 1H), 7.17 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.07 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 2.0 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.72 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.08 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 3.71-3.64 (m, 2H), 3.47 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.42-3.28 (m, 6H), 3.05-2.99 (m, 1H), 2.74-2.60 (m, 3H), 2.30-2.25 (m, 1H), 1.94-1.88 (m, 2H), 1.83-1.75 (m, 1H), 1.72-1.65 (m, 1H), 1.55-1.49 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.13 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.10 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.94 (d, 6H, J = 6.7 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：578((M+H)＋)。
【０２１９】
（実施例２２）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−｛イソプロピル−［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−６−イルメチル］アミノ｝ヘキサン酸（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）アミド  フマル酸塩のラセミ体（例示化合物番号：１−３９０のラセミ体）
（２２ａ）  １−（３−メトキシプロポキシ）−１Ｈ−インドール−６−カルボアルデヒド
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル２．１０ｇ（１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３６ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下にて、室温で水素化ナトリウム（５５％含量）０．７８５ｇ（１８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて５分間撹拌した。反応混合物に、３−メトキシプロピルブロミド６．０ｇ（３９．２ｍｍｏｌ）およびを加え、室温にて２０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１９／１）により精製して、１−（３−メトキシプロピル）１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル２．０２ｇを得た。
【０２２０】
水素化リチウムアルミニウム０．３８ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４４ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下および氷冷下にて、上記の反応で得られた１−（３−メトキシプロピル）１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル２．０２ｇ（８．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液を３０分間要して加え、同温度にて１５分間撹拌した。反応混合物を氷水浴により冷却した後、エタノール１０ｍｌを３０分間要して加え、同温度にて1時間撹拌した。反応混合物に、１０％酒石酸カリウムナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、室温にて１５分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにて抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）により精製して、［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−６−イル］メタノール１．７３ｇを得た。
【０２２１】
上記の反応で得られた［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−６−イル］メタノール０．６５ｇ（３．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１３ml）溶液に、セライト７４ｍｇおよびクロム酸ピリジニウム０．９６ｇ（６．７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）により精製して、標記化合物０．４９ｇ（３工程通算収率：４９％）を得た。
黄色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 10.06 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.33 (br s, 1H), 6.57 (br s, 1H), 4.34 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 3.33 (s, 3H), 3.27 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.12-2.06 (m, 2H)。
（２２ｂ）  イソプロピル−［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−６−イルメチル］アミン
実施例（１ｋ）と同様に、実施例（２２ａ）で得られた１−（３−メトキシプロポキシ）インドール−６−カルボアルデヒドおよびイソプロピルアミンを用いて、標記化合物４２６ｍｇ（収率：７３％）を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3， 400MHz），δ : 7.56 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.32 (s, 1H), 7.07-7.04 (m, 2H), 6.45 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 4.24 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.90 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.29 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.94-2.87 (m, 1H), 2.09-2.04 (m, 2H), 1.12 (d, 6H, J = 6.4 Hz)。
（２２ｃ）  （２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−｛イソプロピル−［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−６−イルメチル］アミノ｝ヘキサン酸（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）アミド  フマル酸塩
実施例（１ｌ）から（１ｎ）と同様に、実施例（１ｇ）で得られた（３Ｓ，５Ｓ）−３−イソプロピル−５−［（Ｓ）−１−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アジリジン−２−イル］ジヒドロフラン−２−オン、実施例（２２ｂ）で得られたイソプロピル−［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−６−イルメチル］アミンおよび参考例２で得られた３−アミノ−２，２−ジメチルプロピオンアミドを用いて、標記化合物１２８ｍｇ（３工程通算収率：４８％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3 OD， 400MHz），δ : 7.66 (br s, 1H), 7.55 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.39 (br s, 1H), 7.19 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 7.09 (br d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.69 (s, 2H), 6.42 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 4.27 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.85 (d, 1H, J = 13.3 Hz), 3.80 (d, 1H, J = 13.3 Hz), 3.37-3.25 (m, 9H), 3.15-3.08 (m, 1H), 2.74 (dd, 1H, J = 13.3 Hz, 4.3 Hz), 2.65 (dd, 1H, J = 13.3 Hz, 10.6 Hz), 2.52-2.47 (m, 1H), 2.23-2.17 (m, 1H), 2.08-2.02 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.64-1.57 (m, 1H), 1.41-1.34 (m, 1H), 1.18-1.15 (m, 12H), 0.92-0.86 (m, 6H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：546((M+H)＋)。
【０２２２】
（実施例２３）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−｛イソプロピル−［１−（３−メトキシプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルメチル］アミノ｝ヘキサン酸（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）アミド  フマル酸塩のラセミ体（例示化合物番号：１−４４６のラセミ体）
（２３ａ）  イソプロピル−［１−（３−メトキシプロピル）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルメチル］アミン
実施例（２２ｂ）で得られたイソプロピル−［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−６−イルメチル］アミン１７６ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍｌ）溶液に、シアン化水素化ホウ素ナトリウム１２７ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を塩基性シリカゲル（ＮＨタイプ）カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）により精製して、標記化合物６３ｍｇ(収率：３６％)を得た。
黄色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3 ， 400MHz），δ : 6.99 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.57 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.45 (s, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.49 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.36 (s, 3H), 3.34 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 3.16 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.93 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 2.89-2.83 (m, 1H), 1.90-1.84 (m, 2H), 1.09 (d, 6H, J = 6.3 Hz)。
（２３ｂ）  （２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−｛イソプロピル−［１−（３−メトキシプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルメチル］アミノ｝ヘキサン酸（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）アミド  フマル酸塩
実施例（１ｌ）から（１ｎ）と同様に、実施例（１ｇ）で得られた（３Ｓ，５Ｓ）−３−イソプロピル−５−［（Ｓ）−１−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アジリジン−２−イル］ジヒドロフラン−２−オン、実施例（２３ａ）で得られたイソプロピル−［１−（３−メトキシプロピル）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルメチル］アミンおよび参考例２で得られた３−アミノ−２，２−ジメチルプロピオンアミドを用いて標記化合物１４６ｍｇ（３工程通算収率：６０％）を得た。
黄色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD， 400MHz），δ : 7.68 (br s, 1H), 7.02 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.70 (s, 2H), 6.63 (br d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.50 (br s, 2H), 3.63 (d, 1H, J = 13.3 Hz), 3.58 (d, 1H, J = 13.3 Hz), 3.52-3.48 (m, 2H), 3.42-3.28 (m, 11H), 3.22-3.15 (m, 2H), 2.97-2.90 (m, 2H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.29-2.20 (m, 1H), 1.89-1.63 (m, 4H), 1.50-1.44 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.14-1.10 (m, 6H), 0.95-0.91 (m, 6H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：548((M+H)＋)。
【０２２３】
（実施例２４）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−（イソプロピル−｛２−［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝アミノ）ヘキサン酸（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）アミド  フマル酸塩（例示化合物番号：１−６１３）
（２４ａ）  ［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］イソプロピルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル
トリプタミン３．００ｇ（１８．７ｍｍｏｌ）、アセトン６．９ｍｌ（９７ｍｍｏｌ）、および酢酸１．７ｍｌ（２９．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（９０ｍｌ）溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１１．９ｇ（５６．２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて５時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を塩基性シリカゲル（ＮＨタイプ）カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１)により精製して、［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］イソプロピルアミン３．６８ｇを得た。
【０２２４】
上記反応で得られた［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］イソプロピルアミン３．６８ｇ（１８．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（７３ｍｌ）溶液に、室温にてトリエチルアミン３．８ｍｌ（２７．３ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチルジカルボナート５．２ｇ（２３．８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）により精製して、標記化合物５．９８ｇ（２工程通算収率：９７％）を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 8.01 (br s, 1H), 7.66 (br d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.37 (br d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.20 (br t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.13 (br t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.02 (br s, 1H), 4.39 (br s, 1H), 3.33 (br s, 2H), 3.01-2.98 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.15 (d, 6H, J = 6.8 Hz)。
（２４ｂ）  イソプロピル−｛２−［１−（３−メトキシプロピル）インドール−３−イル］エチル｝アミン
実施例（２４ａ）で得られた［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］イソプロピルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル０．４５ｇ（１．５ｍｍｏｌ）ののＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下にて、室温で水素化ナトリウム（５５％含量）０．１３ｇ（３．０ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて１０分間撹拌した。反応混合物に、３−メトキシプロピルブロミド０．３４ｇ（２．３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）により精製して、イソプロピル−｛２−［１−（３−メトキシプロピル）インドール−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔ-ブチルエステル０．４２ｇ(収率：７５％)を得た。
【０２２５】
上記反応で得られたイソプロピル−｛２−［１−（３−メトキシプロピル）インドール−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔ-ブチルエステル０．４２ｇ（１．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３．４ｍｌ）溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸１．７ｍｌ（２３ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて１０分間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／トリエチルアミン＝１００／１）により精製し、標記化合物０．２８ｇ（収率：９１％）を得た。
黄色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.33 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.20 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.09 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.93 (s, 1H), 4.20 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.32 (s, 3H), 3.27 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 2.97-2.92 (m, 4H), 2.83-2.77 (m, 2H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.04 (d, 6H, J = 6.3 Hz)。
（２４ｃ）  （２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−（イソプロピル−｛２−［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝アミノ）ヘキサン酸（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）アミド  フマル酸塩
実施例（１ｌ）から（１ｎ）と同様に、実施例（１ｇ）で得られた（３Ｓ，５Ｓ）−３−イソプロピル−５−［（Ｓ）−１−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アジリジン−２−イル］ジヒドロフラン−２−オン、実施例（２４ｂ）で得られたイソプロピル−｛２−［１−（３−メトキシプロピル）インドール−３−イル］エチル｝アミンおよび参考例２で得られた３−アミノ−２，２−ジメチルプロピオンアミドを用いて標記化合物８５ｍｇ（３工程通算収率：４８％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD， 400MHz），δ : 7.75 (br s, 1H), 7.57 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.16 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.09-7.03 (m, 2H), 6.69 (s, 2H), 4.22 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 3.42-3.24 (m, 9H), 3.01-2.88 (m, 5H), 2.71-2.69 (m, 2H), 2.32-2.27 (m, 1H), 2.06-1.99 (m, 2H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.72-1.56 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.12 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.10 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.96-0.94 (m, 6H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：560((M+H)＋)。
【０２２６】
（実施例２５）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−（イソプロピル−｛２−［（Ｚ）−メトキシイミノ］−２−［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝アミノ）ヘキサン酸（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）アミド  フマル酸塩（例示化合物番号：１−４４９）
（２５ａ）  ２−イソルロピルアミノ−１−［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタノン  Ｏ−メチルオキシム
実施例（２４ａ）で得られた［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］イソプロピルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル１．７０ｇ（５．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ml）および水（５．６ｍｌ）の混合溶媒溶液に、窒素雰囲気下および氷冷下にて、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン２．４ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて３．５時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）により精製して、［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソエチル］イソプロピルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル１．５４ｇ（収率：８７％）を得た。
【０２２７】
上記の反応で得られた［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソエチル］イソプロピルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル１．５４ｇ（４．９ｍｍｏｌ）ののＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下にて、室温でｔ−ブトキシカリウム１．６０ｇ（９．７ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて１０分間撹拌した。反応混合物に、３−メトキシプロピルブロミド１．５０ｇ（７．３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃にて４時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン／アセトン＝１０／１）により精製して、イソプロピル−｛２−［１−（３-メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソエチル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル１．４９ｇ（収率：７９％）を得た。
【０２２８】
上記反応で得られたイソプロピル−｛２−［１−（３-メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソエチル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル３８８ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍｌ）およびピリジン（４ｍｌ）の混合溶媒溶液に、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩１６７ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を加え、８５℃にて５時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、１規定塩酸を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）により精製して、イソプロピル−｛２−［（Ｅ，Ｚ）−メトキシイミノ］−２−［１−（３-メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソエチル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル１８４ｍｇ(収率：４４％)を得た。
【０２２９】
上記反応で得られたイソプロピル−｛２−［（Ｅ，Ｚ）−メトキシイミノ］−２−［１−（３-メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソエチル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル１８３ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸１．０ｍｌ（１３ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて３０分間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：（ｉ）酢酸エチル／トリエチルアミン＝１００／１；（ｉｉ）塩化メチレン／メタノール／トリエチルアミン＝２００／１０／１)により精製し、標記化合物１１７ｍｇ（収率：８４％）を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 8.30 (d, 0.6H, J = 7.4 Hz), 7.95 (s, 0.4H), 7.77 (d, 0.4H, J = 7.4 Hz), 7.39-7.33 (m, 1.6H), 7.26-7.16 (m, 2H), 4.28-4.22 (m, 2H), 4.02 (s, 1.8H), 3.98 (s, 1.2H), 3.90 (s, 0.8H), 3.81 (s, 1.2H), 3.34-3.25 (m, 5H), 2.95-2.83 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.09-1.07 (m, 6H)。
（２５ｂ）  （２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−（イソプロピル−｛２−［（Ｚ）−メトキシイミノ］−２−［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝アミノ）ヘキサン酸（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）アミド  フマル酸塩
実施例（１ｌ）から（１ｎ）と同様に、実施例（１ｇ）で得られた（３Ｓ，５Ｓ）−３−イソプロピル−５−［（Ｓ）−１−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アジリジン−２−イル］ジヒドロフラン−２−オン、実施例（２５ａ）で得られた２−イソルロピルアミノ−１−［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタノン  Ｏ−メチルオキシムおよび参考例２で得られた３−アミノ−２，２−ジメチルプロピオンアミドを用いて標記化合物３４ｍｇ（３工程通算収率：１９％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD， 400MHz），δ : 8.25 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.71 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.25 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.15 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.71 (s, 2H), 4.31 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 4.06 (s, 3H), 3.88 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 3.68 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 3.38-3.29 (m, 7H), 3.18-3.06 (m, 2H), 2.75-2.61 (m, 2H), 2.31-2.25 (m, 1H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.80-1.66 (m, 2H), 1.53-1.40 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.13-1.09 (m, 6H), 0.93-0.91 (m, 6H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：603((M+H)＋)。
【０２３０】
（参考例１）
（２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）ブト−３−エン−２−オール
（１ａ）  ｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル｝メタノール
（＋）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレイトール３０．９２ｇ（１９１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２８５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下および氷冷下にて、水素化ナトリウム（６０％含量）７．７１ｇ（１９３ｍｍｏｌ）を数回に分けて４５分間要して加え、同温度にて１時間撹拌した。反応混合物に臭化ベンジル２３．８ｍｌ（２００ｍｍｏｌ）を３０分間要して加え、同温度にて３時間撹拌した。反応混合物に酢酸２．２ｍｌ（３８ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）により精製して、標記化合物３５．２７ｇ（収率：７３％）を得た。
黄色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.38-7.28 (m, 5H), 4.59 (s, 2H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.77 (dt, 1H, J = 11.7 Hz, 4.3 Hz), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.56 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 5.9 Hz), 2.17(dd, 1H, J = 8.2 Hz, 4.7 Hz), 1.42 (s, 3H), 1.41 (s, 3H)。
（１ｂ）  ｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル｝メチル  メタンスルホナート
参考例（１ａ）で得られた｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル｝メタノール３５．２７ｇ（１４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２９．２ｍｌ（２１０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２７０ｍｌ）溶液に、氷冷下にて、メタンスルホン酸クロリド１９．２１ｇ（１６８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（９０ml）溶液を３０分間を要して加え、同温度にて２０分間撹拌した。反応混合物に水０．７６ｍｌ（４２ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温にて1５分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物４６．１９gを得た。
黄色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.37-7.28 (m, 5H), 4.58 (s, 2H), 4.42 (dd, 1H, J = 11.2 Hz, 3.4 Hz), 4.27 (dd, 1H, J = 11.2 Hz, 5.4 Hz), 4.15-4.11 (m, 1H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.69 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 4.9 Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 5.4 Hz), 3.02 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.42 (s, 3H)。
（１ｃ）  （４Ｓ，５Ｓ）−４−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−（ヨードメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
参考例（１ｂ）で得られた粗製の｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル｝メチル  メタンスルホナート４６．１９g（１４０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム６２．８７ｇ（４１９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４２０ｍｌ）溶液を、８０℃にて２２時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、減圧下にて濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を１．５Ｍ亜硫酸ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物４９．２０ｇを得た。
黄色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.38-7.27 (m, 5H), 4.59 (s, 2H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.9-3.84 (m, 1H), 3.67 (dd, 1H, J = 10.2 Hz, 5.1 Hz), 3.64 (dd, 1H, J = 10.2 Hz, 5.1 Hz), 3.35 (dd, 1H, J = 10.6 Hz, 5.1 Hz), 3.28 (dd, 1H, J = 10.6 Hz, 5.1 Hz), 1.47 (s, 3H), 1.42 (s, 3H)。
（１ｄ）  （２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）ブト−３−エン−２−オール
参考例（１ｃ）で得られた粗製の（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−（ヨードメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン４９．２０ｇ（１３６ｍｍｏｌ）と亜鉛末２６．６６ｇ（４０８ｍｍｏｌ）のエタノール（４２０ｍｌ）混合物を、８０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、未反応の亜鉛末をセライト５４５を用いて濾別し、エタノールにて洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮し、１Ｍ塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、１．５Ｍ亜硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物２４．２９ｇを得た。
黄色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.38-7.29 (m, 5H), 5.84 (ddd, 1H, J = 17.1 Hz, 10.3 Hz, 5.4 Hz), 5.37 (dt, 1H, J = 17.1 Hz, 1.5 Hz), 5.20 (dt, 1H, J = 10.3 Hz, 1.5 Hz), 4.58 (s, 2H), 4.38-4.33 (m, 1H), 3.55 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 3.4 Hz), 3.38 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 7.8 Hz), 2.41 (d, 1H, J = 3.4 Hz)。
【０２３１】
（参考例２）
３−アミノ−２，２−ジ（メチル）プロピオンアミド
（２ａ）  ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，２−ジ(メチル)プロパノール
３−アミノ−２，２−ジメチルプロパノール１３．８ｇ（１３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１４０ｍｌ）溶液に、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド５０．０ｇ（２００ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水を加えて希釈し、酢酸エチルにて抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン／酢酸エチル＝９／１〜３／１）により精製して、標記化合物２９．５２ｇ(収率：９３％)を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.39-7.31 (m, 5H), 5.16 (br s, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.42 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 3.22 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 3.04 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 0.86 (s, 6H)。
（２ｂ）  ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，２−ジ(メチル)プロピオンアミド
参考例（２ａ）で得られた３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，２−ジ(メチル)プロパノール４．６ｇ（１９．４ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（４０ｍｌ）、アセトニトリルおよび水（４０ｍｌ）の混合溶媒溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム１１．６ｇ（５４．２ｍｍｏｌ）および三塩化ルテニウム０．２ｇ（０．９６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム１１．６ｇ（５４．２ｍｍｏｌ）および三塩化ルテニウム０．２ｇ（０．９６ｍｍｏｌ）を追加し、室温にてさらに３日間撹拌した。反応混合物に、水を加えて希釈し、酢酸エチルにて抽出後、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、残渣に飽和炭酸カリウム水溶液３００ｍｌを加え、酢酸エチルにて洗浄した。水層を濃塩酸でpＨ１とし、酢酸エチルにて抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，２−ジ(メチル)プロピオン酸３．１６ｇを得た。ここで得られた粗製の３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，２−ジ（メチル）プロピオン酸３．１ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、１，１´−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール３．０ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に、２８％アンモニア水溶液２０ｍｌ（９１４ｍｍｏｌ））を加え、室温にてさらに１時間撹拌した。反応混合物に、水を加えて希釈し、酢酸エチルにて抽出後、有機層を１Ｍ塩酸水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、残渣に飽和炭酸カリウム水溶液３００ｍｌを加え、酢酸エチルにて洗浄した。水層を濃塩酸でｐＨ１とし、酢酸エチルにて抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／１〜３／１）により精製して、標記化合物２．５４ｇ（収率：５４％）を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.36-7.28 (m, 5H), 5.82 (br s, 1H), 5.71 (br s, 1H), 5.48 (br s, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.31 (d, 2H, J = 6.7 Hz), 1.21 (s, 6H)。
（２ｃ）  ３−アミノ−２，２−ジ（メチル）プロピオンアミド
参考例（２ｂ）で得られた３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，２−ジ(メチル)プロピオンアミド２．５ｇ（１０ｍｍｏｌ）および７．５％パラジウム炭素（５０％含水）１．２ｇのエタノール（５０ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲気下にて、室温で２時間撹拌した。反応容器内の水素を窒素にて置換後、パラジウム炭素を濾別してエタノールで洗浄した。減圧下にて溶媒を留去し、塩化メチレンを加えた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣にｎ−ヘキサンを加え、析出した固体を濾取して、標記化合物０．９９ｇ（収率：８５％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.73 (br s, 1H), 5.68 (br s, 1H), 2.78 (s, 2H), 1.16 (s, 6H)。
【０２３２】
（参考例３）
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルメタノール
（３ａ）  ４−（３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−３−ニトロ安息香酸メチル
4−ホルミル−３−ニトロ安息香酸メチル１．４０ｇ（６．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１３ｍｌ）溶液に、トリフェニルホスホラニリデン酢酸メチル２．２４ｇ（６．７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）により精製して、標記化合物１．６９ｇ（収率：９５％）を得た。
黄色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 8.80 (d, 0.15H, J = 2.0 Hz), 8.67 (d, 0.85H, J = 2.0 Hz), 8.28 (dd, 0.85H, J = 8.2 Hz, 2.0 Hz), 8.25 (dd, 0.15H, J = 8.2 Hz, 2.0 Hz), 8.11 (d, 0.85H, J = 16.0 Hz), 7.71 (d, 0.85H, J = 8.2 Hz), 7.48 (d, 0.15H, J = 8.2 Hz), 7.43 (d, 0.15H, J = 11.7 Hz), 6.43 (d, 0.85H, J = 16.0 Hz), 6.16 (d, 0.15H, J = 11.7 Hz), 3.99 (s, 2.55H), 3.98 (s, 0.45H), 3.85 (s, 2.55H), 3.60 (s, 0.45H)。
（３ｂ）  ２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸メチル
参考例（３ａ）で得られた４−（３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−３−ニトロ安息香酸メチル１．６９ｇ（６．４ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（５０％含水）０．９６ｇの酢酸（１２８ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲気下にて、７０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、反応容器内の水素を窒素にて置換し、パラジウム炭素を濾別し、濾物を酢酸エチルで洗浄した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）により精製して、標記化合物０．９３ｇ（収率：７１％）を得た。
黄色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 8.13 (br s, 1H), 7.68 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 1.6 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 3.92 (s, 3H), 3.03 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.67 (t, 2H, J = 7.8 Hz)。
（３ｃ）  １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルメタノール
水素化リチウムアルミニウム１．２０ｇ（３１．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９７ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下および氷冷下にて、参考例（３ｂ）で得られた２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸メチル２．６０ｇ（１２．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を３０分間要して加え、同温度にて３０分間撹拌し、室温にて３０分間撹拌後、さらに５０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を氷水浴により冷却した後、エタノール２０ｍｌを３０分間要して加え、同温度にて１時間撹拌した。反応混合物に、１０％酒石酸カリウムナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにて抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）により精製して、標記化合物１．９０ｇ（収率：９３％）を得た。
黄色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 6.93 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.58 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 1.6Hz), 6.49 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 4.54 (s, 2H), 3.03 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.75 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 1.96-1.90 (m, 2H)。
【０２３３】
（試験例１）レニン阻害活性試験
（１）方法１
レニン活性は、ヒトレニンおよび合成レニン基質を加え、37℃で反応した後のアンジオテンシンIが生成した割合として測定した。
【０２３４】
ヒトレニンを293T細胞に一過性に発現させ、その培養上清を酵素源として用いた。調製した培養上清をトリプシン処理することによりヒトレニンを活性化した後、試験化合物を溶媒（例えば、DMSO等）に溶解した溶液、または、溶媒の2μlを最終濃度１容量％になるように添加し、さらに、合成レニン基質（NH2-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-Glu-COOH）を含む緩衝液（1mM EDTA, 100 mM Tris-HCl, pH7.4）を加え、37℃で1時間インキュベートした。添付文書に従い、生成したアンジオテンシンI濃度をラジオイムノアッセイ［レニン・リアビーズ（登録商標）、ヤマサ醤油］を用いて測定した。レニン阻害活性は、アンジオテンシンIの生成を50％抑制する各試験化合物の濃度であるIC50値により評価した。
（２）方法２
レニン活性は、ヒトレニンおよび蛍光標識合成レニン基質を加え、37℃で反応した後のアンジオテンシンIの生成した割合を蛍光法により測定した。
【０２３５】
ヒトレニンを293T細胞に一過性に発現させ、その培養上清を酵素源として用いた。調製した培養上清をトリプシン処理することによりヒトレニンを活性化した後、試験化合物を溶媒（例えば、DMSO等）に溶解した溶液、または、溶媒を最終濃度１容量％になるように添加し、さらに、蛍光標識合成レニン基質［Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-Lys(dabcyl)-Arg］を含む緩衝液（1mM EDTA, 100 mM Tris-HCl, pH7.4）を加え、37℃で90分間インキュベートした。インキュベーション終了後、蛍光（Ex: 340 nm, Em: 492 nm）により生成したアンジオテンシンI濃度を測定した。レニン阻害活性は、アンジオテンシンIの生成を50％抑制する各試験化合物の濃度であるIC50値により評価した。
【０２３６】
方法２による試験において、実施例１、２、３、４、および、１８の化合物は、それぞれ2.8、3.6、2.4、2.8、および、3.6のIC50値（nM）を示した。また、実施例６、７、１２から１４、１６、１７、２０、および、２５の化合物は、10以下のIC50値（nM）を示し、実施例５、８から１１、１５、１９、および、２１から２４の化合物は、100以下のIC50値（nM）を示した。
【０２３７】
したがって、本発明の化合物は、優れたレニン阻害活性を示し、高血圧症の治療または予防のための医薬として有用である。
【０２３８】
（試験例２）血漿レニン活性（PRA）試験
血漿レニン活性は、血漿を37℃でインキュベーションし、内因性アンジオテンシノーゲンおよび内因性レニンからの単位時間当たりのアンジオテンシンIの生成量として測定した。
【０２３９】
プールされたカニクイサル血漿に、試験化合物または溶媒（例えば、DMSO等）を加え、添付文書に従い、緩衝液を加え、37℃で1時間インキュベートした。単位時間当たりに生成するアンジオテンシンI濃度をラジオイムノアッセイ（試験例１参照）を用いて測定した。血漿レニン阻害活性は、PRAを50％抑制する各試験化合物の濃度であるIC50値により評価した。
【０２４０】
本発明の化合物は、優れた血漿レニン阻害活性を示し、高血圧症の治療または予防のための医薬として有用である。
【０２４１】
（試験例３）Ex vivo試験
正常動物、または、低ナトリウム食摂取（1週間）およびフロセミド（3または10 mg/kg）筋注投与によりレニン−アンジオテンシン系を亢進させたマーモセットもしくはカニクイサルから、試験化合物の投与前、投与1、2、4、8、および、24時間後に、血漿サンプルを採取した。試験化合物は、1％メチルセルロースに懸濁し、強制経口投与した。得られた血漿を4℃または37℃でインキュベーションし、それぞれの反応液中に存在するアンジオテンシンI濃度をラジオイムノアッセイ（試験例１参照）を用いて測定した。
【０２４２】
PRAは、37℃でインキュベーションした反応液中のアンジオテンシンI濃度から、4℃でインキュベーションした反応液中のアンジオテンシンI濃度を差しい引いた値より、単位時間当たりに生成するアンジオテンシンI濃度として算出した。試験化合物のPRA阻害活性は、試験化合物の投与前のPRAに対する、各投与時間後でのPRAの抑制率により評価した。
【０２４３】
本発明の化合物は、優れたPRA阻害活性および血漿中アンジオテンシンI濃度の低下作用を示し、高血圧症の治療または予防のための医薬として有用である。
【０２４４】
（試験例４）血圧降下作用試験
ヒトレニン遺伝子導入マウスおよびヒトアンジオテンシノーゲン遺伝子導入マウスを交配させて得られたレニン依存性高血圧マウス（つくば高血圧マウス）を用いて試験を行った（医学の歩み，1994年，第169巻，第5号，p.422）。試験化合物の投与前、投与1、2、4、8、および、24時間後において、覚醒下、非観血的に血圧を測定した。試験化合物は、1％メチルセルロースに懸濁して強制経口投与した。
【０２４５】
本発明の化合物は、優れた血圧降下作用を示し、高血圧症の治療または予防のための医薬として有用である。
【０２４６】
（試験例５）溶解性試験
（１）ストック溶液
試験化合物を10 mMの濃度となるようにジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解した。得られた溶液をストック溶液（10 mM）とした。
（２）標準溶液
ストック溶液（10 mM）25μlを、HPLC試料瓶（ガラス製、容量1.5 ml）に加えた。HPLC試料瓶にアセトニトリル475μlを加え、得られた溶液をよく混合し、さらに蒸留水500μlを加えて密栓し、得られた溶液をよく混合した。得られた溶液を標準溶液（St，250μl）とした。
（３）試験液
日本薬局方の第１液（JP1）もしくは第２液（JP2）、酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液（pH 4.0）、または、Phosphate Buffered Saline（PBS、pH 7.4）を試験液として使用した。
（４）試験化合物溶液
ミクロチューブに試験液990μlを分注し、さらにストック溶液（10 mM）10μlを加えた。次いで、得られた溶液をミキサー（1000回転）にて10分間撹拌した。さらに、当該溶液を25℃の恒温水槽中で10分間振盪し、平衡化させた。
【０２４７】
ディスポシリンジに取り付けたフィルター（Ekicrodisc CR3，孔径0.45mm）を用いて、上記で得られた溶液を濾過した。得られた濾液500μlをHPLC試料瓶（ガラス製、容量1.5 ml）に加え、さらにアセトニトリル500μlを加えて密栓し、得られた溶液をよく混合した。得られた溶液を試験化合物溶液とした。
（５）試験化合物の定量
上記（４）において得られた試験化合物溶液を、標準溶液から作成された検量線により、高速液体クロマトグラフィーを用いて定量分析し、試験化合物溶液中の試験化合物の濃度を測定した。試験化合物の溶解性は、測定された試験化合物の濃度により評価した。
【０２４８】
本発明の化合物は、優れた溶解性を示し、医薬（特に、高血圧症の治療もしくは予防のための医薬）として有用である。
【０２４９】
（試験例６）薬物動態試験
薬物動態試験は、薬物動力学の分野において周知の方法にしたがって行うことができる。
【０２５０】
試験化合物を１％メチルセルロース水溶液に溶解し、得られた溶液を一般に薬物動態試験に使用される動物（例えば、マウス、ラット、マーモセット、カニクイサル等）に対し、適当な範囲の用量（例えば、3 mg/kgから100 mg/kg）で経口投与した。また、試験化合物を生理的食塩水に溶解し、得られた溶液を一般に薬物動態試験に使用される動物（例えば、マウス、ラット、マーモセット、カニクイサル等）に対し、適当な範囲の用量（例えば、1 mg/kgから10 mg/kg）で静脈（例えば、尾静脈、橈側皮静脈、伏在静脈等）の内に投与した。投与から一定時間（例えば、0.08、0.25、0.5、1、2、4、6、8、または、24時間）の後に、適当な採血部位（例えば、頚静脈、眼窩静脈叢、橈側皮静脈等）より血液を採取した。得られた血液を遠心分離して血漿試料を調製し、液体クロマトグラフィー質量分析計（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）を用いた定量分析により、血漿試料中に含まれる試験化合物の濃度を測定した。
【０２５１】
試験化合物の薬物動態は、最高血漿中試験化合物濃度（Ｃmax）、血漿中試験化合物濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）、および、絶対バイオアベイラビリティにより評価した。Ｃmaxは、経口投与後の測定された血漿中試験化合物濃度の最高値を示す。ＡＵＣは、試験化合物を投与した時点から最後に血液を採取した時点までについて台形公式により算出した。絶対バイオアベイラビリティは、下記式
（経口投与後のＡＵＣ／投与量）／（静脈内投与後のＡＵＣ／投与量）
により算出した。
【０２５２】
本発明の化合物は、優れた薬物動態（Ｃmax、ＡＵＣ、または、絶対バイオアベイラビリティ）を示し、医薬（特に、高血圧症の治療もしくは予防のための医薬）として有用である。
【０２５３】
（製剤例１）錠剤
実施例の化合物（10mg）、コロイド性二酸化ケイ素（0.2mg）、ステアリン酸マグネシウム（5mg）、微結晶性セルロ−ス（175mg）、デンプン（10mg）およびラクト−ス（98.8mg）を用いて、常法にしたがって、錠剤を製造する。得られた錠剤には、必要に応じて、コーティングを施すことができる。
【０２５４】
（製剤例２）ハ−ドカプセル剤
標準二分式ハ−ドゼラチンカプセルに、粉末状の実施例の化合物（10mg）、ラクト−ス（150mg）、セルロ−ス（50mg）、および、ステアリン酸マグネシウム（6mg）を充填して、ハ−ドカプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。
【０２５５】
（製剤例３）ソフトカプセル剤
大豆油、オリ−ブ油のような消化性油状物、および、実施例の化合物の混合物を、10mgの活性成分を含有するように、ゼラチン中に注入して、ソフトカプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。
【０２５６】
（製剤例４）懸濁剤
懸濁剤5ml中に、微粉化した実施例の化合物（10mg）、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム（100mg）、安息香酸ナトリウム（5mg）、ソルビト−ル溶液（日本薬局方、1.0g）、および、バニリン（0.025ml）を含有するように、懸濁剤を製造する。
【０２５７】
（製剤例５）クリ−ム
ホワイトペトロラトム（40重量％）、微結晶性ワックス（3重量％）、ラノリン（10重量％）、ソルビタンモノラウレート（5重量％）、0.3%ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート（0.3重量％）、および、水（41.7重量％）からなる5gのクリ−ム中に、微粉化した実施例の化合物（10mg）を混入することにより、クリームを製造する。
【産業上の利用可能性】
【０２５８】
本発明の一般式（I）で表される化合物またはその薬理上許容される塩は、レニン阻害作用、溶解性、細胞膜透過性、経口吸収性、血中濃度、代謝安定性、組織移行性、バイオアベイラビリティー、in vitro活性、in vivo活性、薬効発現の早さ、薬効の持続性、物理的安定性、薬物相互作用、毒性等の点で優れた性質を有し、医薬［特に、高血圧症の治療もしくは予防（好適には、治療）のための医薬］として有用である。