(57)【要約】【課題】胃潰瘍の予防及び治療に有効で、常用しても安全な抗潰瘍剤の提供を可能とする。【解決手段】  テンダイウヤクの根の粉末またはその抽出物を含む抗潰瘍剤である。この抗潰瘍剤は、さらにコウジンの粉末またはその抽出物を含むのが好ましい。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
テンダイウヤクの根の粉末またはその抽出物を含む抗潰瘍剤。
【請求項２】
コウジンの粉末またはその抽出物をさらに含む請求項１に記載の抗潰瘍剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗潰瘍剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
テンダイウヤクは、根が薬用部位であり、第十五改正日本薬局方に「ウヤク」として収載されており（非特許文献１参照）、医薬品として使用されている。ウヤクを含んだ漢方処方（一般薬の２１０処方）としては、「きゅう帰調血飲」（効能は産後の神経症、体力低下、月経不順）及び「きゅう帰調血飲第一加減」（効能は血の道症、産後の体力低下、月経不順）がある（例えば、非特許文献２参照）。また、テンダイウヤクの根から抽出したエキスには、抗肺ガン作用（非特許文献３参照）や虚血後の心筋障害の改善作用（非特許文献４参照）があることが見いだされている。
【０００３】
胃潰瘍は、胃酸、ペプシン、粘膜障害物質などの攻撃因子と、粘液分泌、粘膜血流増加などの粘膜防御因子のバランスの崩壊や、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori）感染により、胃粘膜の一部が粘膜筋板を越えて欠損した状態である。症状としては、心窩部痛が多く見られ、その他胸やけ、悪心、嘔吐、出血などがある。その治療には、主にヒスタミンＨ2受容体拮抗剤やプロトンポンプ阻害剤、胃粘膜防御型消化性潰瘍治療剤、制酸剤などが用いられている。また、漢方処方では、四逆散、半夏瀉心湯など（例えば、非特許文献５参照）が用いられている。
【０００４】
しかし、胃潰瘍の治療に使用される医薬品は主に化学合成品であり、臨床上使用期限があるものや副作用のため長期服用に適さないものも多い。
【非特許文献１】日本薬局方解説書編集委員会編、「第十五改正日本薬局方解説書」、（株）廣川書店、平成１８年６月２０日、p.Ｄ−５１−５３
【非特許文献２】日薬連漢方専門委員会編、「一般用漢方処方の手引き」、（株）じほう、平成１７年３月１０日（第４版第１６刷発行）、p.５６−５７
【非特許文献３】Y.-M.Li et al. Extracts from the roots of Lindera strychifolia induces apoptosis in lung cancer cells and prolongs survival of tumor-bearing mice. Ａｍ.J.Chin.Ｍed.,31(6),857-869(2003)
【非特許文献４】Wang N et al. Lindera strychnifolia is protective against post-ischemic myocardial dysfunction through scavenging hydroxyl radicals and opening the mitochondrial KATP channels in isolated rat hearts. Am.J.Chin.Med., 32(4),587-598(2004)
【非特許文献５】日薬連漢方専門委員会編、「一般用漢方処方の手引き」、（株）じほう、平成１７年３月１０日（第４版第１６刷発行）、p.１１９、２１５−１６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
そこで、本発明は、潰瘍の治療に有効で、常用しても安全な抗潰瘍剤の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、日本薬局方に収載され、従来より医薬品として使用されており、安全性が周知となっているテンダイウヤクの根に着目した。そして、このテンダイウヤクの根が、胃粘膜損傷抑制効果を持つことを新たに見出し、この知見を元に本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は、テンダイウヤクの根の粉末またはその抽出物を含むことを特徴とする抗潰瘍剤である。
【発明の効果】
【０００８】
本発明のテンダイウヤクの根の粉末またはその抽出物を含むことを特徴とする抗潰瘍剤には、潰瘍の治療に有効で、常用しても安全という利点がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の抗潰瘍剤は、前記のように、テンダイウヤクの根の粉末またはその抽出物を含むものである。この抗潰瘍剤は、潰瘍性疾患を治療するのに用いられるが、この潰瘍性疾患としては、例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍等が挙げられる。また、胃潰瘍としては、例えば、虚血再灌流を原因とする胃潰瘍等が挙げられる。
【００１０】
本発明に用いるテンダイウヤク（天台烏薬）は、Lindera  strychnifolia  Fernandez−Villar（Lauraceae）である。当該テンダイウヤクの根は、テンダイウヤクを地中から掘り起こして水洗したもの、それを乾燥させたもの、乾燥させて粉砕したもの等の形態であってもよい。
【００１１】
本発明において使用される前記テンダイウヤクの根の粉末は、テンダイウヤクの生薬末の場合、市販品をさらに細かく粉砕して微粉末状に加工した粉末であってもよい。本発明において使用される前記テンダイウヤクの根は、単味または漢方方剤の処方成分として古くから薬用に供されてきたものであり、それぞれ慣用の方法によって得られる生薬末を用いることができる。また、前記テンダイウヤクの根の生薬末は、市販で入手可能である。
【００１２】
本発明において使用される前記テンダイウヤクの根の抽出物は、例えば、前記テンダイウヤクの根を、第十五改正日本薬局方に定められている抽出方法により得た抽出溶液である。前記抽出溶液は、例えば、前記テンダイウヤクの根それ自体、または根が微細に粉砕された粉末等を、水、有機溶媒（たとえば、エタノール）、水と有機溶媒との混合物等の溶媒中で一定時間加熱（例えば、溶媒の沸点付近の温度で）することにより得た抽出溶液であってもよい。また、前記テンダイウヤクの根の抽出物は、例えば、前記テンダイウヤクの根それ自体等を、具体的には、水、有機溶媒（たとえば、エタノール）、水と有機溶媒との混合物等の溶媒中で一定時間冷浸（例えば、１５〜２５℃で）または温浸（例えば、３５〜４５℃で）で浸出することにより得た抽出溶液であってもよい。また、前記テンダイウヤクの根の抽出物は、以下の方法で得ることもできる。まずテンダイウヤクの根にあらかじめ溶媒を少量ずつ加え、よく混和して潤し、密閉して室温で約２時間放置する。これを適切な浸出器になるべく密に詰め、浸出器の下口を開いた後、前記テンダイウヤクの根が覆われるまで徐々に上方から溶媒を加え、浸出液が滴下し始めたとき、下口を閉じて密閉し、室温で２〜３日間放置した後、毎分１〜３ｍLの速度で浸出液を流出させる。更に、浸出器に適量の溶媒を加えて流出を続け全量とし、よく混和し、２日間放置した後の上澄液、又はろ過して得られた澄明な液を抽出物として用いてもよい。この抽出に用いる溶媒の量は、例えば、生薬末等１重量部に対して３〜５０重量部である。前記抽出溶液は、そのまま用いてもよいし、さらに濃縮して得られるエキスであってもよい。また、前記抽出により得られた抽出溶液およびエキスを乾燥させて得られた粉末も、前記テンダイウヤクの根の抽出物に含む。また、エキスの場合は、例えば乾燥エキス、エキス末、軟エキス、流エキス、エタノールまたはエタノールと水を含むチンキなど、いずれの形態のものも使用できる。
【００１３】
本発明の抗潰瘍剤におけるテンダイウヤクの根の粉末またはその抽出物の含有量は、抗潰瘍作用を有する量であればよく、例えば、成人１日あたり、テンダイウヤクの根の粉末をそのまま抗潰瘍剤に配合する場合は、成人１日あたり、テンダイウヤクの根に換算して０．２５〜２０g、好ましくは０．５〜１０g、さらに好ましくは１〜５gである。また、テンダイウヤクの根の抽出物であるエキスの場合は、そのエキス１ｇが、テンダイウヤクの根の何ｇに相当するかにより異なるが、例えばエキス１ｇがテンダイウヤクの根１０．０ｇに相当する場合は、成人１日あたりエキス０．１２５〜１０g、好ましくはエキス０．２５〜５g、さらに好ましくはエキス０．５〜２．５gである。また、テンダイウヤクの根の抽出溶液の場合には、成人１日あたり、テンダイウヤクの根に換算して１．２５〜１００g、好ましくは２．５〜５０g、さらに好ましくは５〜２５gである。
【００１４】
本発明は、コウジンの粉末またはその抽出物をさらに含むのが好ましい。
【００１５】
本発明に用いるコウジンは、オタネニンジン（Panax  ginseng  C.A.Meyer）（Panax  schinseng  Nees）（Araliaceae）の根を蒸したものであり、その蒸したものを乾燥させたもの、乾燥させて粉砕したもの等の形態であってもよい。コウジンは十五改正日本薬局方に収載されており、医薬品として使用されている。コウジンには、胃潰瘍に対する抑制効果が知られている（薬学雑誌、１９８４年、１０４巻、４４９〜４５３頁）ため、コウジンを更に含む本発明の抗潰瘍剤は、効果が増強されるので、好ましい。
【００１６】
本発明において使用される前記コウジンの粉末は、コウジンの生薬末の場合、市販品をさらに細かく粉砕して微粉末状に加工した粉末であってもよい。本発明において使用される前記コウジンは、単味または漢方方剤の処方成分として古くから薬用に供されてきたものであり、それぞれ慣用の方法によって得られる生薬末を用いることができる。また、前記コウジンの生薬末は、市販で入手可能である。
【００１７】
本発明において使用される前記コウジンの抽出物は、例えば、前記コウジンを、第十五改正日本薬局方に定められている抽出方法により得た抽出溶液である。前記抽出溶液は、例えば、前記コウジンそれ自体、またはコウジンが微細に粉砕された粉末等を、水、有機溶媒（たとえば、エタノール）、水と有機溶媒との混合物等の溶媒中で一定時間加熱（例えば、溶媒の沸点付近の温度で）することにより得た抽出溶液であってもよい。また、前記コウジンの抽出物は、例えば、前記コウジンそれ自体等を、具体的には、水、有機溶媒（たとえば、エタノール）、水と有機溶媒との混合物等の溶媒中で一定時間冷浸（例えば、１５〜２５℃で）または温浸（例えば、３５〜４５℃で）で浸出することにより得た抽出溶液であってもよい。また、前記コウジンの抽出物は、以下の方法で得ることもできる。まずコウジンの根にあらかじめ溶媒を少量ずつ加え、よく混和して潤し、密閉して室温で約２時間放置する。これを適切な浸出器になるべく密に詰め、浸出器の下口を開いた後、前記コウジンの根が覆われるまで徐々に上方から溶媒を加え、浸出液が滴下し始めたとき、下口を閉じて密閉し、室温で２〜３日間放置した後、毎分１〜３ｍLの速度で浸出液を流出させる。更に、浸出器に適量の溶媒を加えて流出を続け全量とし、よく混和し、２日間放置した後の上澄液、又はろ過して得られた澄明な液を抽出物として用いてもよい。この抽出に用いる溶媒の量は、例えば、生薬末等１重量部に対しての３〜５０重量部である。前記抽出溶液は、そのまま用いてもよいし、さらに濃縮して得られるエキスであってもよい。また、前記抽出により得られた抽出溶液およびエキスを乾燥させて得られた粉末も、前記コウジンの抽出物に含む。なお、前記コウジンのエキスは、市販で入手可能である。また、エキスの場合は、例えば乾燥エキス、エキス末、軟エキス、流エキス、エタノールまたはエタノールと水を含むチンキなど、いずれの形態のものも使用できる。
【００１８】
本発明の抗潰瘍剤におけるコウジンの粉末またはその抽出物の含有量は、テンダイウヤクの抗潰瘍作用を増強する量であればよく、コウジンの粉末をそのまま抗潰瘍剤に配合する場合は、テンダイウヤクの根の粉末１重量部に対して、例えば０．１〜１．５重量部、好ましくは０．１〜１重量部、さらに好ましくは０．１〜０．５重量部である。また、コウジンの抽出物であるエキスの場合は、そのエキス１ｇが、コウジンの何ｇに相当するかにより異なるが、例えばエキス１ｇがコウジン３．１２５ｇに相当する場合は、前記ウヤクエキス１重量部に対して、０．１〜４重量部、好ましくは０．１〜３重量部、さらに好ましくは０．１〜２重量部である。また、コウジンの抽出溶液の場合には、テンダイウヤクの根１重量部に対して、例えば０．１〜１．５重量部、好ましくは０．１〜１重量部、さらに好ましくは０．１〜０．５重量部である。
【００１９】
本発明の抗潰瘍剤は、１日３回投与されるのが好ましい。
【００２０】
本発明の抗潰瘍剤は、経口的に投与されるのが好ましい。経口的に投与される本発明の抗潰瘍剤の形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、懸濁剤、シロップ剤などが挙げられる。本発明の抗潰瘍剤は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、および細粒剤が剤形として好ましい。
【００２１】
前記形態への製剤化は、公知の方法により行うことができる。すなわち、抗潰瘍剤に、公知の製剤添加物を適宜加えて、例えば、第十五改正日本薬局方の製剤総則に記載されている方法により、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤などの経口投与に適した剤形に製剤化することができる。
【００２２】
製剤添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、着香剤、甘味剤および矯味剤等を挙げることができる。賦形剤としては、乳糖、白糖、バレイショデンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等を挙げることができる。崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウムおよびクロスカルメロースナトリウム等を挙げることができる。結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等を挙げることができる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクおよびショ糖脂肪酸エステル等を挙げることができる。
【００２３】
着色剤としては、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色１号、食用黄色アルミニウムレーキ、黄色三二酸化鉄および酸化チタン等を挙げることができる。着香剤としては、オレンジ、レモン油、各種香料等を挙げることができる。甘味剤としては、アスパルテーム、ステビアエキス、ソーマチン、サッカリンナトリウムおよびグリチルリチン酸二カリウム等を挙げることができる。矯味剤としては、ｌ−メントール、ｄ−カンフル、ハッカ水、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、５’−イノシン酸二ナトリウムおよび塩化マグネシウム等を挙げることができる。
【００２４】
製剤添加物は、本発明の抗潰瘍剤を製剤化するに際して、適宜適当な工程で添加すれば良い。
【００２５】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
【００２６】
［参考例１］
（ウヤクエキスの調製）
テンダイウヤクの根（５Ｋｇ）（日本産）を水（５０Ｌ）中で１００℃で １時間加熱し、テンダイウヤクの根を除去してテンダイウヤクの根の抽出溶液（４３Ｌ）を得た。この抽出溶液（４３Ｌ）をさらに煮詰めた後、乾燥してウヤクエキス（０．５Ｋｇ）を得た。
【００２７】
［参考例２］
（コウジンエキスの調製）
コウジン（５Ｋｇ）（中国産）を水（５０Ｌ）中で１００℃で１時間加熱し、コウジンを除去してコウジンの抽出溶液（４６Ｌ）を得た。この抽出溶液（４６Ｌ）をさらに煮詰めた後、乾燥してコウジンエキス（１．５Ｋｇ）を得た。
【実施例１】
【００２８】
（テンダイウヤクの根の抽出物を含む抗潰瘍剤の胃粘膜損傷抑制効果）
実験的に虚血再灌流によって引き起こされる胃粘膜損傷において、テンダイウヤクの根の抽出物による抑制効果を確認した。具体的には、虚血再灌流実施３日前より、コントロール群（１６匹）として、ラット（雄性、Slc：Wistar、６〜７週齢）に１日１回、０．５％Tween80（０．６５ｍＬ）を経口投与した。ウヤク群（１３匹）としては、ラット（雄性、Slc：Wistar、６〜７週齢）に１日１回、０．５％Tween８０（１ｍＬ）中にウヤクエキス（エキス１ｇは原生薬（テンダイウヤクの根）１０．０ｇに相当する。参考例１で調製）３８．４ｍｇを懸濁させた抗潰瘍剤（0.65mL）を経口投与した。虚血再灌流実施約２４時間前よりラットに絶食させ、コントロール群には０．５％Tween80（０．６５ｍＬ）、ウヤク群にはウヤクエキス（０．６５ｍＬ）を経口投与した。その１時間後に前記ラットをペントバルビタール麻酔し、麻酔下に腹腔動脈をクリップ（杉田クリップ（No.6、閉鎖圧140ｇ、瑞穂医科工業））して虚血状態にし、３０分後にクリップを外し、再灌流を行った。さらに１時間後にラットより胃を摘出し、摘出した胃内に２％ホルマリン液（１０ｍＬ）を注入した。その胃を、１０分間２％ホルマリン液中に浸して固定し、その胃を大湾部に沿って切開して、画像処理ソフト（Mac Scope（三谷商事（株））を用いて、損傷部の面積を計測した。結果は平均値で表し、図１のグラフに示す。
図１に示すように、本発明の抗潰瘍剤を投与したウヤク群は、コントロール群と比較して、損傷部の面積が１０.６％減少することを確認した。従って、本発明の抗潰瘍剤は、胃粘膜損傷抑制効果が高いことが確認できた。
【実施例２】
【００２９】
（テンダイウヤクの根の抽出物とコウジンの抽出物とを含む抗潰瘍剤の胃粘膜損傷抑制効果）
抗潰瘍剤として、０．５％Tween80（１ｍＬ）中にウヤクエキス（エキス１ｇは原生薬（テンダイウヤクの根）１０．０ｇに相当する。参考例１で調製）３８．４ｍｇおよびコウジンエキス（エキス１ｇは原生薬（コウジン）３．１２５ｇに相当する。参考例２で調製）１４７．７ｍｇを懸濁させた抗潰瘍剤を用いた以外は、実施例１と同様にして行った。得られた結果は平均値で表し、図２のグラフに示す。
【００３０】
図２に示すように、テンダイウヤクの根の抽出物とコウジンの抽出物を含む抗潰瘍剤を投与したウヤクコウジン併用群は、実施例１のウヤク群と比較して、損傷部の面積が８.４％減少することを確認した。従って、コウジンを更に含む本発明の抗潰瘍剤は、胃粘膜損傷抑制効果が高いことが確認できた。
【産業上の利用可能性】
【００３１】
本発明の抗胃潰瘍剤は、胃潰瘍の治療に適用できる。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】テンダイウヤクの根の抽出物を含む抗潰瘍剤の胃粘膜損傷抑制効果を示した説明図である。（実施例１）
【図２】テンダイウヤクの根の抽出物とコウジンの抽出物とを含む抗潰瘍剤の胃粘膜損傷抑制効果の増強作用を示した説明図である。（実施例２）
【図１】
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【図２】
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