(57)【要約】【課題】ＶＥＧＦの効果を阻害する化合物を提供する【解決手段】本発明は、キナゾリン誘導体、それらを調製するためのプロセス、活性成分としてそれらを含有する薬学的組成物、脈管形成および／または増加した血管透過性に関連した疾患状態の処置方法、医薬品としてのそれらの使用、およびヒトのような温血動物における抗脈管形成および／または増加した血管透過性を低減する効果の産出における使用のための医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。  本発明は、式（Ｉ）のキナゾリン誘導体およびその塩；それらの調製プロセス、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に受容可能な塩をならびに活性成分として含有する薬学的組成物に関する。式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に受容可能な塩は、癌および関節リウマチを含む多くの疾患状態の処置における価値ある特性として、ＶＥＧＦの効果を阻害する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載の化合物、組成物および方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キナゾリン誘導体、それらを調製するためのプロセス、活性成分としてそれらを含有する薬学的組成物、脈管形成および／または増加した血管透過性に関連した疾患状態の処置方法、医薬品としてのそれらの使用、およびヒトのような温血動物における抗脈管形成および／または増加した血管透過性を低減する効果の産出における使用のための医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
正常の脈管形成は、胚発生、創傷の治癒および女性の生殖機能のいくつかの要素を含める多様なプロセスにおいて、重要な役割を担う。所望されないまたは病理学的な脈管形成は、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、関節リウマチ、アテローム、Ｋａｐｏｓｉ肉腫および血管腫（Ｆａｎら，  １９９５，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１６：５７−６６；Ｆｏｌｋｍａｎ，  １９９５，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １：２７−３１）（非特許文献１）を含める疾患状態に関連する。血管透過性の交替は、通常のおよび病理学的な生理学的プロセスの両方において役割を担うと考えられる（Ｃｕｌｌｉｎａｎ−Ｂｏｖｅら，  １９９３，  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３３  ８２９−８３７；Ｓｅｎｇｅｒら，  １９９３，  Ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  １２：３０３−３２４）（非特許文献２）。インビトロで内皮細胞成長促進活性を有するいくつかのポリペプチドは、酸性および塩基性の繊維芽細胞成長因子（ａＦＧＦおよびｂＦＧＦ）および血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）を含めて同定されている。その受容体の限定された発現によって、ＶＥＧＦの成長因子活性は、ＦＧＦのものに比べて、内皮細胞に対して比較的特異的である。最近の証拠は、ＶＥＧＦは、正常の脈管形成および病理学的な脈管形成（Ｊａｋｅｍａｎら，１９９３，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，  １３３：８４８−８５９；Ｋｏｌｃｈら，  １９９５，  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｃｈ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，  ３６：１３９−１５５）（非特許文献３）ならびに血管透過性（Ｃｏｎｎｏｌｌｙら，  １９８９，  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：２００１７−２００２４）（非特許文献４）の両方の重要な刺激物質であることを示す。抗体を用いるＶＥＧＦの除去によるＶＥＧＦ活性の拮抗作用は、腫瘍成長の阻害をもたらし得る（Ｋｉｍら，  １９９３，  Ｎａｔｕｒｅ  ３６２  ８４１−８４４）（非特許文献５）。
【０００３】
チロシンキナーゼ受容体（ＲＴＫ）は、細胞の形質膜を横切る生化学的なシグナルの伝達において重要である。これらの膜通過分子は、特徴的に、形質膜中のセグメントを介して細胞内チロシンキナーゼドメインに連結された細胞外リガンド結合ドメイン（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｌｉｇａｎｄ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｄｏｍａｉｎ）からなる。受容体へのリガンド結合は、受容体および他の細胞内分子の両方のチロシン部分のリン酸化を導く、受容体関連（ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ）チロシンキナーゼ活性の刺激をもたらす。チロシンのリン酸化におけるこれらの変化は、多様な細胞応答を導くシグナリングカスケード（ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｃａｓｃａｄｅ）を開始させる。今日までに、アミノ酸配列のホモロジーにより定義される、少なくとも１９の異なるＲＴＫサブファミリーが同定されている。これらのサブファミリーの１つは、現在、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体（ＦｌｔまたはＦｌｔ１）、キナーゼ挿入ドメイン含有受容体（ＫＤＲ）（Ｆｌｋ−１ともいわれる）、および別のｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ４）により包含される。これらに関連したＲＴＫの２つ（ＦｌｔおよびＫＤＲ）は、高いアフィニティーでＶＥＧＦを結合させることが示されている（Ｄｅ  Ｖｒｉｅｓら，  １９９２，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５５：９８９−９９１；Ｔｅｒｍａｎら，  １９９２，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１９９２，  １８７：１５７９−１５８６）。異種細胞において発現したこれらの受容体へのＶＥＧＦの結合は、細胞のタンパク質およびカルシウム流動の、チロシンのリン酸化状態における変化に関連する。
【０００４】
上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼに対する良好な活性を有する化合物は、欧州特許公開第０５６６２２６号（特許文献１）に開示されている。しかし、該化合物がＶＥＧＦの効果を阻害することの開示および示唆は無い。欧州特許公開第０３２６３３０号は、いくつかのキノリン、キナゾリンおよびシンノリン植物殺菌剤を開示している。これらの植物殺菌剤のいくつかはまた、殺虫活性および殺ダニ活性を有することが記載されている。しかし、開示された任意の化合物が、ヒトのような動物に、任意の目的のために使用され得ることは、開示もいかなる示唆も無い。特に、この欧州特許公開は、ＶＥＧＦのような成長因子によって媒介される脈管形成および／または増加した血管透過性に関して何の教示もない。
【特許文献１】欧州特許公開第０５６６２２６号明細書
【特許文献２】欧州特許公開第０３２６３３０号明細書
【非特許文献１】Ｆａｎら，  １９９５，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１６：５７−６６；Ｆｏｌｋｍａｎ，  １９９５，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １：２７−３１
【非特許文献２】Ｃｕｌｌｉｎａｎ−Ｂｏｖｅら，  １９９３，  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３３  ８２９−８３７；Ｓｅｎｇｅｒら，  １９９３，  Ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  １２：３０３−３２４）
【非特許文献３】Ｊａｋｅｍａｎら，１９９３，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，  １３３：８４８−８５９；Ｋｏｌｃｈら，  １９９５，  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｃｈ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，  ３６：１３９−１５５
【非特許文献４】Ｃｏｎｎｏｌｌｙら，  １９８９，  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：２００１７−２００２４
【非特許文献５】Ｋｉｍら，  １９９３，  Ｎａｔｕｒｅ  ３６２  ８４１−８４４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、上記問題点の解決を意図するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、脈管形成および／または増加した血管透過性に関連した疾患状態（例えば、癌、糖尿病、乾癬、関節リウマチ、Ｋａｐｏｓｉ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、動脈性再狭窄、自己免疫疾患、網膜血管増殖による急性炎症および眼球疾患）の処置における価値ある特性として、ＶＥＧＦの効果を著しく阻害する化合物の発見に基づいている。本発明の化合物は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対するよりも、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対してより高い効力を有する。さらに、本発明の化合物は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼまたはＦＧＦ  Ｒ１受容体チロシンキナーゼに対して以上に、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対して実質的により高い効力を有する。従って、試験された本発明の化合物は、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対する活性を有し、その結果、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害するのに十分な量で使用され得るが、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼまたはＥＧＦ  Ｒ１受容体チロシンキナーゼに対する有意な活性を示さない。
【発明の効果】
【０００７】
従って、試験された本発明の化合物は、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対する活性を有し、その結果、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害するのに十分な量で使用され得るが、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼまたはＥＧＦ  Ｒ１受容体チロシンキナーゼに対する有意な活性を示さない。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
以下、本発明を詳細に説明する。
【０００９】
本発明の１つの局面によれば、以下の式Ｉのキナゾリン誘導体およびその塩が提供される：
【００１０】
【化１】
2009013181.tif 000002
［ここで：
Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−を表す（ｍは１〜５の整数、ただしＺが−ＮＨ−の場合、ｍは３〜５の整数を表す）；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ、または−ＮＲ５Ｒ６を表す（ここで、Ｒ５およびＲ６は、同じであっても異なってもよく、それぞれ、水素またはＣ１〜３アルキルを表す）；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、メトキシ、アミノ、またはニトロを表す；
Ｒ３は、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、またはニトロを表す；
Ｘ１は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＮＲ８ＣＯ−、−ＣＯＮＲ９−、−ＳＯ２ＮＲ１０−、または−ＮＲ１１ＳＯ２−を表す（ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ、水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）；
Ｒ４は、以下の７つの群の１つから選択される：
１）水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５ヒドロキシアルキル（好ましくはＣ２〜５ヒドロキシルアルキル）、Ｃ１〜５フルオロアルキル、Ｃ１〜５アミノアルキル；
２）Ｃ１〜５アルキルＸ２ＣＯＲ１２（ここでＸ２は、−Ｏ−または−ＮＲ１３−（ここでＲ１３は、水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）を表し、そしてＲ１２は、Ｃ１〜３アルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５または−ＯＲ１６を表す（ここで、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、同じであっても異なってもよく、それぞれ、水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）；
３）Ｃ１〜５アルキルＸ３Ｒ１７（ここで、Ｘ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ１８ＣＯ−、−ＣＯＮＲ１９−、−ＳＯ２ＮＲ２０−、−ＮＲ２１ＳＯ２−または−ＮＲ２２−（ここで、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）を表し、Ｒ１７は、水素、Ｃ１〜３アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員飽和ヘテロ環式基を表す。該Ｃ１〜３アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１個または２個の置換基を有し得、該環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシルアルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１個または２個の置換基を有し得る）；
４）Ｃ１〜５アルキルＲ２３（ここで、Ｒ２３は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員飽和ヘテロ環式基であり、該ヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシルアルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１個または２個の置換基を有し得る）；
５）Ｃ２〜５アルケニルＲ２３（ここで、Ｒ２３は、上記で定義された通りである）；
６）Ｃ２〜５アルキニルＲ２３（ここで、Ｒ２３は、上記で定義された通りである）；および
７）Ｃ１〜５アルキルＸ４Ｃ１〜５アルキルＸ５Ｒ２４（ここで、Ｘ４およびＸ５は、同じであっても異なってもよく、各々、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２５ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２６−、−ＳＯ２ＮＲ２７−、−ＮＲ２８ＳＯ２−または−ＮＲ２９−（ここで、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）を表し、そしてＲ２４は、水素またはＣ１〜３アルキルを表す）］。
Ｚは、有利には−Ｓ−であり、好ましくは  −Ｏ−  であるが、特に  −ＮＨ−  である。
Ｚが、  −Ｓ−  または  −Ｏ−  の場合、ｍは、有利には２〜５の整数、好ましくは２〜３の整数である。
Ｚが、  −ＮＨ−  の場合、ｍは、好ましくは３である。
Ｒ１は、有利には、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシまたはアミノである。
Ｒ１は、好ましくは、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、または、エトキシであり、より好ましくは、水素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メチルまたはメトキシであるが、特にメトキシである。
Ｘ１が、−ＮＲ８ＣＯ−である場合、Ｒ１は、好ましくは、水素である。
Ｒ２は、好ましくは、水素、フルオロ、アミノ、またはニトロであるが、特に水素である。
本発明の１つの実施態様においては、Ｒ３はヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノまたはニトロであり、好ましくは、ヒドロキシ、ハロゲノまたはＣ１〜２アルキルであるが、特にヒドロキシまたはハロゲノを表す。
【００１１】
有利には、本発明の別の実施態様においては、１つのＲ３置換基は、有利には、ヒドロキシであり、好ましくは、メタヒドロキシであり、他の１つまたはそれ以上のＲ３置換基は、それぞれ、ハロゲノ、メチルおよびメトキシから選択される。
【００１２】
本発明の別の実施態様においては、（Ｒ３）ｍを有するフェニル基は、好ましくは、以下の式ＩＩである：
【００１３】
【化２】
2009013181.tif 000003
（ここで、
Ｒａは、水素、メチル、フルオロまたはクロロを表し、好ましくは、水素、フルオロまたはクロロを表し、特にフルオロを表す；
Ｒｂは、水素、メチル、メトキシ、ブロモ、フルオロまたはクロロを表す；
Ｒｃは、水素またはヒドロキシを表し、特にヒドロキシを表す；
Ｒｄは、水素、フルオロまたはクロロを表し、特に水素またはフルオロを表す）。
【００１４】
好ましくは、本発明の別の実施態様においては、２つのＲ３置換基は、ハロゲノであり、特に、オルト、オルト’−ジフルオロ、および他の１つ以上のＲ３置換基は、各々、ハロゲノ、ヒドロキシおよびメチルから選択され、特に、ハロゲノおよびメチルから選択される。
【００１５】
本発明の特定の局面においては、（Ｒ３）ｍを有するフェニル基は、２−フルオロ−５５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル基、４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル基、４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル基、４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル基、または２，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシフェニル基であるか、または、ＺがＯまたはＳの場合、４−クロロ−２−フルオロフェニル基である。
【００１６】
好ましくは、（Ｒ３）ｍを有するフェニル基は、４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル基または２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル基であるか、または、ＺがＯまたはＳの場合、４−クロロ−２−フルオロフェニル基である。４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル基が、（Ｒ３）ｍを有するフェニル基に特に好ましい基（ｖａｌｕｅ）である。
【００１７】
簡便には、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＮＲ８ＣＯ−、−ＣＯＮＲ９−、−ＮＲ１１ＳＯ２−または−ＮＲ７−を表す（ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜３アルキル（特にＣ１〜２アルキル）またはＣ１〜２アルコキシエチルを表す）。
【００１８】
有利には、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８ＣＯ−、−ＮＲ１１ＳＯ２−または−ＮＲ７−を表す（ここで、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜２アルキルまたはＣ１〜２アルコキシエチルを表す）。
【００１９】
好ましくは、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８ＣＯ−、−ＮＲ１１ＳＯ２−（ここで、Ｒ８およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、またはＣ１〜２アルキルを表す）またはＮＨを表す。
【００２０】
より好ましくは、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８ＣＯ−（ここで、Ｒ８は、水素、またはメチルを表す）またはＮＨを表す。
【００２１】
特に、Ｘ１は、−Ｏ−  または  −ＮＨＣＯ−を表し、特に、−Ｏ−  を表す。
【００２２】
有利には、Ｘ２は、−Ｏ−  または  −ＮＲ１３−（ここでＲ１３は、水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜２アルコキシエチルを表す）を表す。
【００２３】
有利には、Ｘ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１８ＣＯ−、−ＮＲ２１ＳＯ２−、または−ＮＲ２２−（ここで、Ｒ１８、Ｒ２１およびＲ２２は、各々、独立して、水素、Ｃ１〜２アルキルまたはＣ１〜２アルコキシエチルを表す）を表す。
【００２４】
好ましくは、Ｘ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＮＲ２２−（ここで、Ｒ２２は、水素、Ｃ１〜２アルキルまたはＣ１〜２アルコキシエチルを表す）を表す。
【００２５】
より好ましくは、Ｘ３は、−Ｏ−または−ＮＲ２２−（Ｒ２２は、水素またはＣ１〜２アルキルを表す）を表す。
【００２６】
有利には、Ｘ４およびＸ５は、同じであっても異なってもよく、各々、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＮＲ２９−（ここで、Ｒ２９は、水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜２アルコキシエチルを表す）を表す。
【００２７】
好ましくは、Ｘ４およびＸ５は、同じであっても異なってもよく、各々、−Ｏ−、−Ｓ−、−または−ＮＲ２９−（ここで、Ｒ２９は、水素、Ｃ１〜２アルキルまたはＣ１〜２アルコキシエチルを表す）を表す。
【００２８】
より好ましくは、Ｘ４およびＸ５は、同じであっても異なってもよく、各々は、−Ｏ−または−ＮＨ−を表す。
【００２９】
簡便には、Ｒ４は、以下の９つの群の１つから選択される：
１）Ｃ１〜５アルキル、Ｃ２〜５ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル、Ｃ１〜５アミノアルキル；
２）Ｃ１〜５アルキルＸ２ＣＯＲ１２（ここで、Ｘ２は、上記で定義されたものであり、そしてＲ１２は、Ｃ１〜３アルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５または−ＯＲ１６（ここで、Ｒ１４、Ｒ１５またはＲ１６は、同じであっても異なってもよく、各々、水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）を表す）；
３）Ｃ１〜５アルキルＸ３Ｒ１７（ここで、Ｘ３は、上記で定義されたものであり、Ｒ１７は、水素、Ｃ１〜３アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員飽和ヘテロ環式基を表す。ここで、Ｃ１〜３アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびＣ１〜３アルコキシから選択される１個または２個の置換基を有し得、ここで、環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１個または２個の置換基を有し得る）；
４）Ｃ１〜５アルキルＲ３０（ここで、Ｒ３０は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員飽和ヘテロ環式基である。該ヘテロ環式基は、炭素原子を介してＣ１〜５アルキルに連結しており、そして該ヘテロ環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１個または２個の置換基を有し得る）またはＣ２〜５アルキルＲ３１（ここで、Ｒ３１は、１個または２個のヘテロ原子を有する５または６員飽和ヘテロ環式基であって、該ヘテロ原子の１方がＮであり、そして他方がＯ、ＳおよびＮから独立に選択されるヘテロ環式基である）。該ヘテロ環式基は、窒素原子を介してＣ２〜５アルキルに連結しており、そして該ヘテロ環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１個または２個の置換基を有し得る）；
５）Ｃ３〜４アルケニルＲ３０（ここでＲ３０は、上記で定義されたものである）；
６）Ｃ３〜４アルキニルＲ３０（ここでＲ３０は、上記で定義されたものである）；
７）Ｃ３〜４アルケニルＲ３１（ここでＲ３１は、上記で定義されたものである）；
８）Ｃ３〜４アルキニルＲ３１（ここでＲ３１は、上記で定義されたものである）；および
９）Ｃ１〜５アルキルＸ４Ｃ１〜５アルキルＸ５Ｒ２４（ここでＸ４およびＸ５は、上記で定義されたものであり、そしてＲ２４は、水素またはＣ１〜３アルキルを表す）。
有利には、Ｒ４は、以下の９つの群の１つから選択される：
１）Ｃ１〜５アルキル、Ｃ２〜５ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル、Ｃ２〜４アミノアルキル；
２）Ｃ２〜３アルキルＸ２ＣＯＲ１２（ここで、Ｘ２は、上記で定義されたものであり、Ｒ１２は、Ｃ１〜３アルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５または−ＯＲ１６（ここで、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、同じであっても異なつてもよく、各々は、Ｃ１〜２アルキルまたはＣ１〜２アルコキシエチルである）を表す）；
３）Ｃ２〜４アルキルＸ３Ｒ１７（ここで、Ｘ３は、上記で定義されたものであり、そしてＲ１７は、Ｃ１〜３アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択され、該基は、炭素原子を介してＸ３に連結しており、該Ｃ１〜３アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびＣ１〜２アルコキシから選択される１個または２個の置換基を有し得、該シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニルまたはピペリジニル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜２アルコキシから選択される１個の置換基を有し得る）；
４）Ｃ１〜４アルキルＲ３０（ここで、Ｒ３０は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イルおよび１，３−ジチアン−２−イルから選択される基である。該基は、炭素原子を介してＣ１〜４アルキルに連結しており、かつ該基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜２アルコキシから選択される１個または２個の置換基を有し得る）またはＣ２〜４アルキルＲ３１（ここで、Ｒ３１は、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イルおよびピペリジノから選択される基であり、該基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜２アルコキシから選択される１個または２個の置換基を有し得る）；
５）Ｃ３〜４アルケニルＲ３０（ここでＲ３０は、上記で定義されたものである）；
６）Ｃ３〜４アルキニルＲ３０（ここでＲ３０は、上記で定義されたものである）；
７）Ｃ３〜４アルケニルＲ３１（ここでＲ３１は、上記で定義されたものである）；
８）Ｃ３〜４アルキニルＲ３１（ここでＲ３１は、上記で定義されたものである）；および
９）Ｃ２〜３アルキルＸ４Ｃ２〜３アルキルＸ５Ｒ２４（ここでＸ４およびＸ５は、上記で定義されたものであり、Ｒ２４は、水素またはＣ１〜３アルキルを表す）。
好ましくは、Ｒ４は、以下の５つの群の１つから選択される：
１）Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ２〜３アミノアルキル；
２）２−（３，３−ジメチルウレイド）エチル、３−（３，３−ジメチルウレイド）プロピル、２−（３−メチルウレイド）エチル、３−（３−メチルウレイド）プロピル、２−ウレイドエチル、３−ウレイドプロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）プロピル、２−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）プロピル、２−（カルバモイルオキシ）エチル、３−（カルバモイルオキシ）プロピル；
３）Ｃ２〜３アルキルＸ３Ｒ１７（ここで、Ｘ３は、上記で定義されたものであり、Ｒ１７は、Ｃ１〜２アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択される基である。該基は、炭素原子を介してＸ３に連結しており、該Ｃ１〜２アルキル基は、ヒドロキシ、ハロゲノおよびＣ１〜２アルコキシから選択される１個または２個の置換基を有し得、該シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニルまたはピペリジニル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜２アルコキシから選択される１個の置換基を有し得る）；
４）Ｃ１〜２アルキルＲ３０（ここで、Ｒ３０は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イルおよび１，３−ジチアン−２−イルから選択される基である。該基は、炭素原子を介してＣ１〜２アルキルに連結しており、該基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜２アルコキシから選択される１個の置換基を有し得る）またはＣ２〜３アルキルＲ３１（ここで、Ｒ３１は、モルホリノ、チオモルホリノ、ピぺリジノ、ピペラジン−１−イルおよびピロリジン−１−イルである。該基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜２アルコキシから選択される１個の置換基を有し得る）；および
５）Ｃ２〜３アルキルＸ４Ｃ２〜３アルキルＸ５Ｒ２４（ここでＸ４およびＸ５は、上記で定義されたものであり、Ｒ２４は、水素またはＣ１〜２アルキルを表す）。
【００３０】
より好ましくは、Ｒ４は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−スルファモイルエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−チオモルホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルまたは２−（２−メトキシエトキシ）エチルを表す。
【００３１】
特に、Ｒ４は、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−チオモルホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルまたは２−（２−メトキシエトキシ）エチルを表す。
【００３２】
好ましい化合物は、以下の化合物およびその塩、とくにその塩酸塩である：
４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン、
４−（４−ブロモ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−チオモルホリノエトキシ）キナゾリン、
６，７−ジメトキシ−４−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェノキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−７−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン、
４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン
４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン、
４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン、
４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン、
７−（２−アセトキシエトキシ）−４−（２−フルオロ−５−ヒドロシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン
４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−ピペリジノエトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン、
４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−７−（２−メトキシエチルアミノ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−シクロペンチルオキシエトキシ）キナゾリン、
４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メチルチオエトキシ）キナゾリン、
４−（２，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン、
４−（２，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン、
４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−７−メトキシアセトアミドキナゾリン、
４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン。
【００３３】
より好ましくは、化合物は以下の化合物およびその塩、特にその塩酸塩である：
４−（４−ブロモ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−チオモルホリノエトキシ）キナゾリン、
６，７−ジメトキシ−４−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェノキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロピル）キナゾリン、
４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−７−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン、
４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン、
４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン、
４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン、
４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン、
７−（２−アセトキシエトキシ）−４−（２−フルオロ−５−ヒドロシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン
４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−ピペリジノエトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン、
４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−７−（２−メトキシエチルアミノ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−シクロペンチルオキシエトキシ）キナゾリン、
４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メチルチオエトキシ）キナゾリン、
４−（２，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン、
４−（２，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン、
４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−７−メトキシアセトアミドキナゾリン、
４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン。
【００３４】
特に好ましい化合物は、以下の化合物およびその塩、特にその塩酸塩である：
４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン、
４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン、
４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン、
７−（２−アセトキシエトキシ）−４−（２−フルオロ−５−ヒドロシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−ピペリジノエトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン、
４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−７−（２−メトキシエチルアミノ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−シクロペンチルオキシエトキシ）キナゾリン、
４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メチルチオエトキシ）キナゾリン、
４−（２，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン、
４−（２，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン、
４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−７−メトキシアセトアミドキナゾリン、
４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン。
より特に好ましい化合物は、以下の化合物およびその塩、特にその塩酸塩である：
４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン、
４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メチルチオエトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン、
４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン、
４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン、
４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−７−メトキシアセトアミドキナゾリン、
４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン。
【００３５】
特に好ましい化合物は、以下の化合物およびその塩、特にその塩酸塩である：
４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン、
４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン、
４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−７−メトキシアセトアミドキナゾリン、
４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン。
【００３６】
疑義を避けるために、本明細書では、置換基が、「上記で定義された（「ｈｅｒｅｉｎｂｅｆｏｒｅ  ｄｅｆｉｎｅｄ」または「ｄｅｆｉｎｅｄ  ｈｅｒｅｉｎｂｅｆｏｒｅ」）」で修飾される場合、該基は、最初に記載されかつ最も広い定義ならびにその基の好ましい定義の各々および全てを包含する。
【００３７】
本明細書では、用語「アルキル」は、直鎖および分岐鎖アルキル基の両方を含むが、個別のアルキル基（例えば「プロピル」）に関しては、直鎖の場合のみに特定される。同様な決まりを、他の一般的な用語に適用する。もし、別に記述しなければ、用語「アルキル」は、有利に、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する鎖を言う。本明細書では、用語「アルコキシ」は、酸素原子に結合する上記で定義されたようなアルキル基を意味する。本明細書では、用語「アリール」は、Ｃ６〜１０の芳香族基（これは、所望ならば、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメチル（ここで、アルキルまたはアルコキシは、上記で定義されたものである）から選択される１個以上の置換基を有し得る）を含む。用語「アリールオキシ」は、酸素原子に連結した上記で定義されたようなアリール基を意味する。本明細書では、用語「スルホニルオキシ」は、アルキルスルホニルオキシおよびアリールスルホニルオキシを含む（ここで、「アルキル」および「アリール」は、上記で定義されたものである）。本明細書中で使用する用語「アルカノイル」は、他に記載しない限り、アルキルＣ−Ｏ基を含み、この「アルキル」は、上記に定義された通りである（例えば、エタノイルは、ＣＨ３Ｃ−Ｏをいう）。本明細書において、他に記載しない限り、用語「アルケニル」は、直鎖および分岐鎖のアルケニル基の両方を含むが、２−ブテニルのような個々のアルケニル基に対する言及は、直鎖形のみを特定する。他に記載しない限り、用語「アルケニル」は、有利には、２〜５個の炭素原子、好ましくは３〜４個の炭素原子を有する鎖をいう。本明細書において、他に記載しない限り、用語「アルキニル」は、直鎖および分岐鎖のアルキニル基の両方を含むが、２−ブチニルのような個々のアルキニル基に対する言及は、直鎖形のみを特定する。他に記載しない限り、用語「アルキニル」は、有利には、２〜５個の炭素原子、好ましくは３〜４個の炭素原子を有する鎖をいう。
【００３８】
式Ｉにおいて、上記に定義されたように、水素は、キナゾリン基の２位および８位に存在する。
【００３９】
本発明の範囲内で、式Ｉのキナゾリンまたはその塩は、互変異性の現象を示し得、そして本明細書の範囲内の図式は、可能な互変異性形態の１つのみを表し得ることが理解されるべきである。本発明は、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害する任意の互変異性形態を包含し、そしてこれらの図式の範囲内で利用される（ｕｔｉｌｉｓｅ）任意の互変異性形態の１つのみに限定されるべきでないことが理解される。
【００４０】
式Ｉの特定のキナゾリンおよびその塩は、溶媒和および非溶媒和形態（例えば、水和形態）で存在し得ることもまた理解される。本発明は、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害する全てのこのような溶媒和形態を包含することが理解される。
【００４１】
疑義を避けるために、Ｘ１が、例えば、式−ＮＲ８ＣＯ−の基である場合、これはキナゾリン環に結合したＲ８基、およびＲ４に結合したカルボニル（ＣＯ）基を有する窒素原子であり、ここでＸ１が、例えば、式−ＣＯＮＲ９−の基である場合、これはキナゾリン環に結合したカルボニル基であり、Ｒ９基を有する窒素原子はＲ４に結合することが理解される。同様の変換がＸ１連結基（例えば、−ＮＲ１１ＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＲ１０−）の他の２つの原子に適用される。Ｘ１が、−ＮＲ７−である場合、これはキナゾリン環およびＲ４に連結したＲ７基を有する窒素原子である。類似の変換は、他の基に適用される。Ｘ１が、−ＮＲ７−を表し、そしてＲ７が、Ｃ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルである場合、これはＸ１の窒素原子に連結したＣ２〜３アルキル部分であり、そして類似の変換が、他の基に適用されることがさらに理解されるべきである。
【００４２】
疑義を避けるために、式Ｉの化合物において、Ｒ４が、例えば、式Ｃ１〜５アルキルＲ２３の基である場合、これはＸ１に結合する末端Ｃ１〜５アルキル部分であり、同様にＲ４が、例えば、式Ｃ２〜５アルケニルＲ２３の基である場合、これはＸ１に結合する末端Ｃ２〜５アルケニル部分であり、そして類似の変換が、他の基に適用されることが理解されるべきである。Ｒ４が、基１−Ｒ２３プロプ−１−エン−３−イルである場合、基Ｒ２３が結合するのは第１の炭素であり、かつこれは、Ｘ１に連結するのは第３の炭素であり、そして類似の慣例（ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ）が、他の基に適用されることが理解されるべきである。
【００４３】
本発明は、上記に定義されたような式Ｉの化合物およびその塩に関する。薬学的組成物における使用のための塩は、薬学的に受容可能な塩であるが、他の塩は式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩の生成に有用であり得る。本発明の薬学的に受容可能な塩には、例えば、このような塩を形成するのに十分に塩基性である、上記に定義されたような式Ｉの化合物の酸付加塩が挙げられる。このような酸付加塩としては、例えば、薬学的受容可能アニオンを生じる無機酸または有機酸（例えば、ハロゲン化水素、特に塩酸または臭化水素酸、特に好ましくは塩酸）との塩または硫酸もしくはリン酸との塩、またはトリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との塩が挙げられる。さらに、式Ｉの化合物が十分に酸性である場合、薬学的に受容可能な塩は、薬学的に受容可能なカチオンを生じる無機または有機塩基を用いて形成され得る。このような無機または有機塩基との塩としては、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩）、アンモニウム塩、または例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩が挙げられる。
【００４４】
式Ｉの化合物、またはその塩、および本発明の他の化合物（以下に定義される）は、化学的関連化合物の調製に適切であることが知られる任意のプロセスにより調製され得る。このようなプロセスとしては、例えば、欧州特許出願公開番号第０５２０７２２号、同第０５６６２２６号、同第０６０２８５１号および同第０６３５４９８号に例示されているものが挙げられる。このようなプロセスは、本発明のさらなる特徴として提供され、そして以下に記載される。必要な出発物質は、有機化学の標準的手順により得られ得る。このような出発物質の調製は、添付の限定されない実施例の中に記載される。あるいは、必要な出発物質は、例示されたものと類似の、有機化学の通常の技術の範囲内である手順により得られ得る。
【００４５】
従って、以下のプロセス（ａ）〜（ｇ）および（ｉ）〜（ｖ）は、本発明のさらなる特徴を構成する。
【００４６】
（式Ｉの化合物の合成）
（ａ）式Ｉの化合物およびその塩は、以下の式ＩＩＩの化合物：
【００４７】
【化３】
2009013181.tif 000004
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１およびＲ４は、上記に定義された通りであり、Ｌ１は、置換可能な部分である）と、式ＩＶの化合物：
【００４８】
【化４】
2009013181.tif 000005
（ここで、Ｚ、Ｒ３およびｍは、上記に定義された通りである）との反応により調製され得、これにより式Ｉの化合物およびその塩が得られる。簡便な置換可能な部分Ｌ１は、例えば、ハロゲノ、アルコキシ（好ましくはＣ１〜４アルコキシ）、アリールオキシまたはスルホニルオキシ基であり、例えば、クロロ、ブロモ、メトキシ、フェノキシ、メタンスルホニルオキシまたはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【００４９】
この反応は、酸かまたは塩基かのいずれかの存在下で有利にもたらされる。このような酸は、例えば、無水無機酸（例えば、塩酸）である。このような塩基は、例えば、有機アミン塩基（例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン）、あるいは例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウム）である。あるいは、このような塩基は、例えば、アルカリ金属の水素化物（例えば、水素化ナトリウム）、またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド（例えば、ナトリウムアミドまたはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド）である。この反応は、好ましくは不活性溶媒または不活性希釈剤（例えば、アルカノールまたはエステル（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたは酢酸エチル）、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン、トリクロロメタンまたは四塩化炭素）、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン）、または双極性の非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンまたはジメチルスルホキシド）の存在下でもたらされる。この反応は、簡便には例えば、１０〜１５０℃の範囲の温度で、好ましくは２０〜８０℃の範囲でもたらされる。
【００５０】
本発明の化合物は、このプロセスから遊離塩基の形態で得られ得るか、あるいは式Ｈ−Ｌ１（ここで、Ｌ１は、上記に定義された通りである）の酸との塩の形態で得られ得る。塩から遊離塩基の形態を得ることが所望される場合、塩は、従来の手順を使用して上記に定義されたような塩基で処理され得る。
【００５１】
（ｂ）以下の式ＩＩａの基：
【００５２】
【化２Ａ】
2009013181.tif 000006
（ここで、Ｒ３およびｍは、上記に定義された通りである）が、１つ以上のヒドロキシ基を有するフェニル基を表す場合、式Ｉの化合物およびその塩は、以下の式Ｖの化合物：
【００５３】
【化５】
2009013181.tif 000007
（ここで、Ｘ１、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＺは、上記に定義された通りであり、Ｐは、フェノール性ヒドロキシ保護基を表し、そしてｐ１は、保護されたヒドロキシ基の数と等しい１〜５の整数であり、その結果、ｍ−ｐ１は、保護されたヒドロキシではないＲ３置換基の数と等しくなる）の脱保護により調製され得る。フェノール性ヒドロキシ保護基Ｐの選択は、標準の有機化学者の知識の範囲内にあり、例えば、標準のテキスト（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｔ．Ｗ．  ＧｒｅｅｎｅおよびＲ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ（１９９１）に含まれるものである。これには、エーテル（例えば、メチル、メトキシメチル、アリルおよびベンジル）、シリルエーテル（例えば、ｔ−ブチルジフェニルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル）、エステル（例えば、アセテートおよびベンゾエート）およびカーボネート（例えば、メチルおよびベンジル）が含まれている。このようなフェノール性ヒドロキシ保護基の除去は、標準テキストに示されたこれらの反応条件（例えば、上記に示されたもの）を含めて、このような変換のための任意の公知の手順により、または関連手順によりもたらされ得る。反応条件は、ヒドロキシ誘導体が、出発化合物または生成化合物内の他の部位において所望でない反応が生じずに、生成されるようなものが好ましい。例えば、保護基Ｐがアセテートである場合、変換は、好ましくはプロトン性溶媒または共溶媒（例えば、水またはアルコール（例えば、メタノールおよびエタノール））の存在下で、上記に定義されたような塩基（これには、アンモニア、およびそのモノおよびジアルキル化誘導体）を用いるキナゾリン誘導体の処理により簡便にもたらされ得る。このような反応は、上記に定義されたようなさらなる不活性溶媒または希釈剤の存在下、かつ０〜５０℃の範囲の温度で、簡便には約２０℃でもたらされ得る。
【００５４】
（ｃ）置換基Ｘ１が、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ７−であるこれらの式Ｉの化合物およびその塩の生成は、簡便には上記に定義されたような塩基の存在下で、以下の式ＶＩの化合物：
【００５５】
【化６】
2009013181.tif 000008
（ここで、ｍ、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺは、上記に定義された通りである）と、以下の式ＶＩＩの化合物：
Ｒ４−Ｌ１      （ＶＩＩ）
（ここで、Ｒ４およびＬ１は、上記に定義された通りである）との反応により得られ得る。Ｌ１は、置換可能な部分、例えば、ハロゲノまたはスルホニルオキシ基（例えば、ブロモまたはメタンスルホニルオキシ基）である。この反応は、好ましくは塩基（上記プロセス（ａ）にて定義された）および有利には不活性溶媒または不活性希釈剤（上記プロセス（ａ）にて定義された）の存在下で、有利には例えば、１０〜１５０℃の範囲の温度で、簡便には約５０℃でもたらされる。
【００５６】
（ｄ）式Ｉの化合物およびその塩は、以下の式ＶＩＩＩの化合物：
【００５７】
【化８】
2009013181.tif 000009
と、以下の式ＩＸの化合物：
Ｒ４−Ｘ１−Ｈ      （ＩＸ）
（ここで、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ、ｍおよびＸ１は、すべて上記に定義された通りである）との反応により調製され得る。この反応は、簡便には塩基（上記プロセス（ａ）にて定義された）の存在下で、そして有利には不活性溶媒または不活性希釈剤（上記プロセス（ａ）にて定義された）の存在下で、有利には例えば、１０〜１５０℃の範囲の温度で、簡便には約１００℃でもたらされ得る。
【００５８】
（ｅ）式Ｉの化合物およびその塩であって、ここで、Ｒ４が、Ｃ１〜５アルキルＲ３２［ここで、Ｒ３２は、以下の４つの群の１つから選択される：
１）Ｘ６Ｃ１〜３アルキル（ここで、Ｘ６は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３３ＣＯ−または−ＮＲ３４ＳＯ２−（ここで、Ｒ３３およびＲ３４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）；
２）ＮＲ３５Ｒ３６（ここで、Ｒ３５およびＲ３６は、同じであっても異なってもよく、各々、水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルである）；
３）Ｘ７Ｃ１〜５アルキルＸ５Ｒ２４（ここで、Ｘ７は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３７ＣＯ−、−ＮＲ３８ＳＯ２−または−ＮＲ３９−（ここで、Ｒ３７、Ｒ３８およびＲ３９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルであり、Ｘ５およびＲ２４は、上記で定義された通りである）；および
４）Ｒ３１（ここで、Ｒ３１は、上記で定義された通りである。）；］であり、以下の式Ｘの化合物：
【００５９】
【化１０】
2009013181.tif 000010
（ここで、Ｌ１、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚおよびｍは、上記に定義された通りであり、そしてＲ４０は、Ｃ１〜５アルキルを表す）と、以下の式ＸＩの化合物：
Ｒ３２−Ｈ    （ＸＩ）
（ここで、Ｒ３２は、上記に定義された通りである）との反応により調製されて、式Ｉの化合物を与え得る。この反応は、簡便には塩基（上記プロセス（ａ）にて定義された）の存在下で、そして有利には不活性溶媒または不活性希釈剤（上記プロセス（ａ）にて定義された）の存在下で、そして例えば、０〜１５０℃の範囲の温度で、簡便には約５０℃でもたらされ得る。
【００６０】
（ｆ）置換基Ｒ１がＮＲ５Ｒ６により表され、ここで、Ｒ５およびＲ６の１つまたは両方がＣ１〜３アルキルである式Ｉの化合物およびその塩の生成は、置換基Ｒ１がアミノ基である式Ｉの化合物と、アルキル化剤との反応により、好ましくは上記に定義されたような塩基の存在下で、もたらされ得る。このようなアルキル化剤は、上記に定義されたような置換可能な部分（例えば、Ｃ１〜３アルキルハライド（例えば、Ｃ１〜３アルキルクロライド、ブロマイドまたはヨーダイド））を有するＣ１〜３アルキル部分である。この反応は、好ましくは不活性溶媒または不活性希釈剤（上記プロセス（ａ）にて定義された）の存在下で、そして例えば、１０〜１００℃の範囲の温度で、簡便には室温付近でもたらされる。このプロセスはまた、Ｒ４−Ｘ１がアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基である化合物を調製するためにも使用され得る。
【００６１】
（ｇ）置換基Ｒ１、Ｒ２またはＲ３の１つ以上がアミノ基であるかまたはＲ４−Ｘ１がアミノである場合の式Ｉの化合物およびその塩の生成は、キナゾリン環および／またはフェニル環の対応する位置（単数または複数）の置換基（単数または複数）が、ニトロ基（単数または複数）である、式Ｉの対応する化合物の還元によりもたらされ得る。還元は、簡便には以下のプロセス（ｉ）に記載されるようにもたらされ得る。キナゾリン環および／またはフェニル環の対応する位置（単数または複数）の置換基（単数または複数）がニトロ基（単数または複数）である式Ｉの化合物およびその塩の生成は、キナゾリン環および／またはフェニル環の対応する位置（単数または複数）の置換基（単数または複数）が、ニトロ基（単数または複数）である式（Ｉ〜ＸＸＶＩＩ）の化合物から選択されるキナゾリン化合物を使用して、上記および以下のプロセス（ａ〜ｅ）および（ｉ〜ｖ）に記載されるプロセスによりもたらされ得る。
【００６２】
（中間生成物の合成）
（ｉ）式ＩＩＩの化合物およびその塩は、本発明のさらなる特徴を構成する。Ｌ１がハロゲノであるこのような化合物は、例えば、式ＸＩＩの化合物：
【００６３】
【化１２】
2009013181.tif 000011
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸ１は、上記に定義された通りである）をハロゲン化することにより調製され得る。
【００６４】
簡便なハロゲン化剤には、無機酸ハライド（例えば、塩化チオニル、塩化リン（ＩＩＩ）、オキシ塩化リン（Ｖ）および塩化リン（Ｖ））が挙げられる。ハロゲン化反応は、簡便には不活性溶媒または不活性希釈剤（例えば、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン、トリクロロメタンまたは四塩化炭素）、または芳香族炭化水素溶媒（例えば、ベンゼンまたはトルエン））の存在下でもたらされる。この反応は、簡便には例えば、１０〜１５０℃の範囲の温度で、好ましくは４０〜１００℃の範囲でもたらされる。
【００６５】
本発明のさらなる特徴を構成する式ＸＩＩの化合物およびその塩は、例えば、式ＸＩＩＩの化合物：
【００６６】
【化１３】
2009013181.tif 000012
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＬ１は、上記に定義された通りである）と、上記に定義された式ＩＸの化合物とを反応させることにより調製され得る。この反応は、簡便には塩基（上記プロセス（ａ）にて定義された）および有利には不活性溶媒または不活性希釈剤（上記プロセス（ａ）にて定義された）の存在下で、有利には例えば、１０〜１５０℃の範囲の温度で、簡便には約１００℃でもたらされ得る。
【００６７】
式ＸＩＩの化合物およびその塩はまた、式ＸＩＶの化合物：
【００６８】
【化１４】
2009013181.tif 000013
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＸ１は、上記に定義された通りであり、そしてＡ１は、ヒドロキシ、アルコキシ（好ましくは、Ｃ１〜４アルコキシ）またはアミノ基である）を環化し（ｃｙｃｌｉｓｉｎｇ）、これにより式ＸＩＩの化合物またはその塩を形成することにより調製され得る。この環化は、Ａ１がヒドロキシまたはアルコキシ基である式ＸＩＶの化合物と、環化（ｃｙｃｌｉｓａｔｉｏｎ）をもたらすために有効なホルムアミドまたはその等価物とを反応させることによりもたらされ得、これにより式ＸＩＩの化合物またはその塩（例えば、［３−（ジメチルアミノ）−２−アザプロプ−２−エニリデン］ジメチルアンモニウムクロライド）が得られる。この環化は、簡便には溶媒としてのホルムアミドの存在下または不活性溶媒または不活性希釈剤（例えば、エーテル（例えば、１，４−ジオキサン（ｄｉｏｘａｎ）））の存在下でもたらされる。この環化は、簡便には高温、好ましくは８０〜２００℃の範囲でもたらされる。式ＸＩＩの化合物はまた、Ａ１がアミノ基である式ＸＩＶの化合物を、環化をもたらすために有効なギ酸またはその等価物で環化させることにより調製され得、これにより式ＸＩＩの化合物またはその塩が得られる。環化をもたらすために有効なギ酸の等価物としては、例えば、トリ−Ｃ１〜４アルコキシメタン（例えば、トリエトキシメタンおよびトリメトキシメタン）が挙げられる。この環化は、簡便には触媒量の酸無水物（例えば、スルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸））の存在下および不活性溶媒または不活性希釈剤（例えば、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン、トリクロロメタンまたは四塩化炭素）の存在下、エーテル（例えば、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン）の存在下でもたらされる。この環化は、簡便には例えば、１０〜１００℃の範囲の温度で、好ましくは２０〜５０℃の範囲の温度でもたらされる。
【００６９】
本発明のさらなる特徴を構成する式ＸＩＶの化合物およびその塩は、例えば、式ＸＶの化合物：
【００７０】
【化１５】
2009013181.tif 000014
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ１およびＡ１は、上記に定義された通りである）のニトロ基を還元し、上記に定義された式ＸＩＶの化合物を得ることにより調製され得る。このニトロ基の還元は、簡便には、このような変換について公知の任意の手順によりもたらされ得る。この還元は、例えば、上記に定義されたような不活性溶媒または不活性希釈剤の存在下、水素化反応を触媒するのに有効な金属（例えば、パラジウムまたは白金）の存在下でのニトロ化合物の溶液の水素化により、行われ得る。さらなる還元剤は、例えば、活性化金属（例えば、活性化鉄（例えば、塩酸のような酸の希釈溶液で鉄粉末を洗浄することにより生成される）である。従って、例えば、還元は、ニトロ化合物および活性化金属を、溶媒または希釈剤（例えば、水とアルコール（例えば、メタノールまたはエタノール）との混合物）の存在下で、例えば、５０〜１５０℃の範囲の温度、簡便には約７０℃に加熱することによりもたらされ得る。
【００７１】
本発明のさらなる特徴を構成する式ＸＶの化合物およびその塩は、例えば、式ＸＶＩの化合物：
【００７２】
【化１６】
2009013181.tif 000015
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１およびＡ１は、上記に定義された通りである）と、上記に定義された式ＩＸの化合物とを反応させて、式ＸＶの化合物を得ることにより調製され得る。この式ＸＶＩおよび式ＩＸの化合物の反応は、簡便には上記プロセス（ｄ）に記載されたような条件下でもたらされる。
【００７３】
式ＸＶの化合物およびその塩はまた、例えば、式ＸＶＩＩの化合物：
【００７４】
【化１７】
2009013181.tif 000016
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１およびＡ１は、上記に定義された通りであるが、ただし、Ｘ１は−ＣＨ２−ではない）と、上記に定義された式ＶＩＩの化合物とを反応させて、上記に定義された式ＸＶの化合物を得ることにより調製され得る。この式ＸＶＩＩおよび式ＶＩＩの化合物の反応は、簡便には上記プロセス（ｃ）に記載されるような条件下でもたらされる。
【００７５】
式ＩＩＩの化合物およびその塩はまた、例えば、式ＸＶＩＩＩの化合物：
【００７６】
【化１８】
2009013181.tif 000017
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＸ１は、上記に定義された通りであるが、ただし、Ｘ１は−ＣＨ２−ではなく、そしてＬ２は、置換可能な保護部分を表す）と、上記に定義された式ＶＩＩの化合物とを反応させて、これにより、Ｌ１がＬ２により表される式ＩＩＩの化合物を得ることにより調製され得る。
【００７７】
式ＸＶＩＩＩの化合物では、Ｌ２がフェノキシ基（所望であるならば、ハロゲノ、ニトロおよびシアノから選択される５つまでの置換基、好ましくは２つまでの置換基を有し得る）を表すものが簡便に使用される。この反応は、簡便には上記プロセス（ｃ）に記載されるような条件下でもたらされ得る。
【００７８】
上記に定義された式ＸＶＩＩＩの化合物およびその塩は、例えば、式ＸＩＸの化合物：
【００７９】
【化１９】
2009013181.tif 000018
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｐ、Ｘ１およびＬ２は、上記に定義された通りであるが、ただしＸ１は−ＣＨ２−でない）を脱保護することにより調製され得る。脱保護は、文献で周知の技術によりもたらされ得、例えば、Ｐがベンジル基を表す場合、脱保護は、水素化分解すなわちトリフルオロ酢酸による処理によりもたらされ得る。
【００８０】
式ＩＩＩの１つの化合物は、所望であるならば、Ｌ１部分が異なる別の式ＩＩＩの化合物へと変換され得る。従って、例えば、Ｌ１がハロゲノ以外（例えば、必要に応じて置換されたフェノキシ）である式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩの化合物（Ｌ１がハロゲノ以外である）の加水分解により、Ｌ１がハロゲノである式ＩＩＩの化合物へと変換され得、上記に定義されたような式ＸＩＩの化合物を得、続いて式ＸＩＩの化合物にハライドが導入され、従って上記に定義されたように得られ、Ｌ１がハロゲンを表す式ＩＩＩの化合物を得る。
【００８１】
（ｉｉ）式Ｖの化合物およびその塩は、本発明のさらなる特徴を構成し、そして例えば、上記に定義されたような式ＩＩＩの化合物と、式ＸＸの化合物：
【００８２】
【化２０】
2009013181.tif 000019
（ここで、Ｒ３、ｍ、ｐ１、ＰおよびＺは、上記に定義された通りである）との反応により調製され得る。この反応は、例えば、上記プロセス（ａ）に記載されるようにもたらされ得る。
【００８３】
式Ｖの化合物およびその塩はまた、式ＸＸＩの化合物：
【００８４】
【化２１】
2009013181.tif 000020
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｚ、Ｒ３、ｍ、ｐ１およびＰは、上記に定義された通りである）と、上記に定義された式ＩＸの化合物とを反応させることにより調製され得る。この反応は、例えば、上記プロセス（ｄ）に記載されるようにもたらされ得る。
【００８５】
式Ｖの化合物およびその塩はまた、式ＸＸＩＩの化合物：
【００８６】
【化２２】
2009013181.tif 000021
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｚ、Ｐ、ｐ１およびｍは、上記に定義された通りであるが、ただし、Ｘ１は−ＣＨ２−ではない）と、上記に定義された式ＶＩＩの化合物とを反応させることにより調製され得る。この反応は、例えば、上記プロセス（ｃ）に記載されるようにもたらされ得る。
【００８７】
式ＸＸＩの化合物およびその塩はまた、式ＸＸＩＩＩの化合物：
【００８８】
【化２３】
2009013181.tif 000022
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、およびＬ１は、上記に定義された通りであり、４−位および７−位のＬ１は、同一であっても異なってもよい）と、上記に定義された式ＸＸの化合物とを反応させることにより調製され得る。この反応は、例えば、上記（ａ）に記載されるようなプロセスによりもたらされ得る。
【００８９】
式ＸＸＩＩの化合物およびその塩は、上記（ａ）に記載されるような条件下で、上記に定義されたような式ＸＩＸの化合物と式ＸＸの化合物とを反応させて、式ＸＸＩＶの化合物：
【００９０】
【化２４】
2009013181.tif 000023
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｐ、Ｚ、Ｘ１、ｐ１およびｍは、上記に定義された通りであるが、ただし、Ｘ１は、−ＣＨ２−ではない）を与え、次いで例えば、上記（ｉ）に記載するように式ＸＸＩＶの化合物を脱保護することにより調製され得る。
（ｉｉｉ）上記に定義されたような式ＶＩの化合物およびその塩は、式ＸＸＶの化合物：
【００９１】
【化２５】
2009013181.tif 000024
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｐ、Ｚ、Ｘ１およびｍは、上記に定義された通りである）を、例えば、上記（ｉ）に記載するプロセスにより脱保護することにより製造され得る。式ＸＸＶの化合物およびその塩は、上記（ａ）に記載する条件下で、上記で定義されたような式ＸＩＸの化合物と式ＩＶの化合物とを反応させて、式ＸＸＶの化合物またはその塩を得ることにより製造され得る。
【００９２】
（ｉｖ）上記に定義されたような式ＶＩＩＩの化合物およびその塩は、上記に定義されたような式ＸＸＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物とを反応させることにより製造され得、この反応は、例えば、上記（ａ）に記載されるプロセスによりもたらされる。
【００９３】
（ｖ）上記に定義されたような式Ｘの化合物およびその塩は、例えば、上記に定義されたような式ＶＩの化合物と式ＸＸＶＩの化合物：
Ｌ１−Ｒ４０−Ｌ１    （ＸＸＶＩ）
（ここで、Ｌ１およびＲ４０は、上記に定義された通りである）とを反応させて、式Ｘの化合物を得ることにより調製され得る。この反応は、例えば、上記（ｃ）に記載されるプロセスによりもたらされ得る。
【００９４】
式Ｘの化合物およびその塩はまた、例えば、式ＸＸＶＩＩの化合物：
【００９５】
【化２７】
2009013181.tif 000025
（ここで、Ｌ１、Ｒ４０、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｐ、ｍおよびｐ１は、上記に定義された通りである）を、例えば、上記（ｂ）に記載するプロセスにより脱保護することにより、製造され得る。
【００９６】
式ＸＸＶＩＩの化合物およびその塩は、例えば、上記（ｃ）に記載される条件下で、上記に定義されたような式ＸＸＩＩの化合物と式ＸＸＶＩの化合物を反応させることにより製造され得る。
【００９７】
式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩が必要とされる場合、これは、従来の手順を使用して、例えば、上記化合物と、例えば、酸との反応により得られ得る。この酸は、薬学的受容可能アニオンを有する。
【００９８】
本明細書中に定義された多くの中間生成物（例えば、式ＩＩＩ、Ｖ、ＸＩＩ、ＸＩＶおよびＸＶの中間生成物）は、新規であり、そしてこれらは、本発明のさらなる特徴として提供される。
【００９９】
式ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶおよびＸＸＶＩＩの中間生成物もまた、本発明のさらなる特徴として提供される。
【０１００】
ＶＥＧＦ受容体（例えば、Ｆｌｔおよび／またはＫＤＲ）に関連するチロシンキナーゼ活性を強力に阻害し、かつ脈管形成および／または増加した血管透過性を阻害する化合物の同定は、所望されており、そして本発明の目的である。これらの特性は、例えば、以下に記載される１つ以上の手順を使用して評価され得る。
【０１０１】
（ａ）インビトロ受容体のチロシンキナーゼ阻害試験
このアッセイは、試験化合物のチロシンキナーゼ活性を阻害する能力を決定する。ＶＥＧＦ受容体または表皮成長因子（ＥＧＦ）受容体の細胞質ドメインをコードするＤＮＡは、全遺伝子合成（Ｅｄｗａｒｄｓ  Ｍ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｌａｂ  ５（３）、１９〜２５、１９８７）またはクローニングにより得られ得る。次いで、これらは、適切な発現系において発現されて、チロシンキナーゼ活性を有するポリペプチドが得られ得る。例えば、昆虫細胞（ｉｎｓｅｃｔ  ｃｅｌｌ）において組換えタンパク質の発現により得られたＶＥＧＦ受容体およびＥＧＦ受容体の細胞質ドメインが、固有のチロシンキナーゼ活性を示すことが見出された。ＶＥＧＦ受容体Ｆｌｔ（Ｇｅｎｂａｎｋ取得番号Ｘ５１６０２）の場合、大部分の細胞質ドメインをコードする１．７ｋｂのＤＮＡフラグメントであって、メチオニン７８３から始まり、かつ終止コドンを含み、Ｓｈｉｂｕｙａら（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，  １９９０，  ５：５１９−５２４）に記載されているＤＮＡフラグメントを、ｃＤＮＡから単離し、そしてバキュロウイルストランスプレースメントベクター（ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  ｔｒａｎｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｖｅｃｔｏｒ）（例えば、ｐＡｃＹＭ１（Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｇｕｉｄｅ，  Ｌ．  Ａ．  ＫｉｎｇおよびＲ．  Ｄ．  Ｐｏｓｓｅｅ，  Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，  １９９２を参照のこと）またはｐＡｃ３６０またはｐＢｌｕｅＢａｃＨｉｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能））にクローニングした。この組換え構築物を、ウイルスＤＮＡ（例えば、Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ  ＢａｃｕｌｏＧｏｌｄ）と共に昆虫細胞（例えば、Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ  ２１（Ｓｆ２１））に同時トランスフェクトし、組換えバキュロウイルスを調製した（組換えＤＮＡ分子のアセンブリ方法の詳細および組換えバキュロウイルスの調製および使用は、標準のテキスト（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、１９８９、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｌｏｎｉｎｇ  −  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、第２版、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｕｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、およびＯ’Ｒｅｉｌｌｙら、１９９２、Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｖｅｃｔｏｒｓ  −  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、Ｗ．  Ｈ．  Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）に見出され得る。アッセイにおいて使用される他のチロシンキナーゼのために、メチオニン８０６から開始する細胞質フラグメント（ＫＤＲ、  Ｇｅｎｂａｎｋ取得番号Ｌ０４９４７）およびメチオニン６８８から開始する細胞質フラグメント（ＥＧＦ受容体、Ｇｅｎｂａｎｋ取得番号Ｘ００５８８）が、同様の方法でクローニングおよび発現され得る。
【０１０２】
ｃＦｌｔのチロシンキナーゼ活性の発現のために、Ｓｆ２１細胞をプラークピュア（ｐｌａｑｕｅｐｕｒｅ）ｃＦｌｔ組換えウイルスによって感染多重度３で感染させ、そして４８時間後に集めた。集めた細胞を、氷冷したリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）（１０ｍＭ  リン酸ナトリウム（ｐＨ７．４）、１３８ｍＭ  塩化ナトリウム、２．７ｍＭ  塩化カリウム）で洗浄し、次いで氷冷したＨＮＴＧ／ＰＭＳＦ（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭ  塩化ナトリウム、１０％（ｖ／ｖ）グリセロール、１％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ１００、１．５ｍＭ  塩化マグネシウム、１ｍＭ  エチレングリコール−ビス（βアミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、１ｍＭ  ＰＭＳＦ（フェニルメチルスルホニルフルオライド）；ＰＭＳＦは、新しく調製したメタノール中の１００ｍＭ溶液から、使用する直前に添加した）に、１０００万個の細胞当たり１ｍｌのＨＮＴＧ／ＰＭＳＦを使用して再懸濁した。この懸濁液を４℃にて１３，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上清（酵素ストック）を取り出し、そして−７０℃でアリコート中にストックした。新しいストック酵素の各バッチを、酵素希釈剤（１００ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、０．２ｍＭ  オルトバナジウム酸ナトリウム、０．１％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ１００、０．２ｍＭ  ジチオトレイトールによる希釈により、アッセイにおける力価を測定した。代表的なバッチについて、ストック酵素は、ストック酵素１に対し２０００の酵素希釈剤で希釈され、希釈した酵素の５０μｌを各アッセイウェルについて使用する。
【０１０３】
基質溶液のストックを、チロシンを含有するランダム共重合体（例えば、ポリ（Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｔｙｒ）６：３：１（Ｓｉｇｍａ  Ｐ３８９９）から調製し、１ｍｇ／ｍｌのストックとしてＰＢＳ中に−２０℃で保存し、そしてプレートをコーティングするために、ストック１に対し５００のＰＢＳで希釈した。
【０１０４】
アッセイの前日に、１００μｌの希釈した基質溶液を、密閉されたアッセイプレート（Ｎｕｎｃ  ｍａｘｉｓｏｒｐ  ９６ウェル免疫プレート）の全てのウェルに分配し、そして終夜４℃で放置した。
【０１０５】
アッセイの当日に、基質溶液を除去し、そしてアッセイプレートウェルをＰＢＳＴ（０．０５％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ  ２０を含有するＰＢＳ）で１回、そして５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）で１回洗浄した。
【０１０６】
試験化合物を１０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈し、そして２５μｌの希釈した化合物を洗浄したアッセイプレート中のウェルに移した。「全」コントロールウェルは、化合物の代わりに１０％ＤＭＳＯを含んだ。８μＭのアデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ）を含有する２５μｌの４０ｍＭ  塩化マンガン（ＩＩ）を、ＡＴＰを含まない塩化マンガン（ＩＩ）を含んだ「ブランク」コントロールウェルを除いて、全ての試験ウェルに添加した。反応を開始するために、５０μｌの新しく希釈した酵素を各ウェルに添加し、そしてプレートを室温で２０分間インキュベートした。次いで、液体を分離し、そしてウェルをＰＢＳＴで２回洗浄した。抗体１に対し６０００の０．５％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有するＰＢＳＴで希釈した、マウスＩｇＧ抗ホスホチロシン抗体（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．製品０５−３２１）１００μｌを、各ウェルに添加し、そしてプレートを、液体を分離してウェルをＰＢＳＴで２回洗浄する前に、１時間室温でインキュベートした。抗体１に対し５００の０．５％（ｗ／ｖ）ＢＳＡを含有するＰＢＳＴで希釈した、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）−結合ヒツジ抗マウスＩｇ抗体（Ａｍｅｒｓｈａｍ製品ＮＸＡ  ９３１）１００μｌを添加し、そしてプレートを、液体を分離してウェルをＰＢＳＴで２回洗浄する前に、１時間室温でインキュベートした。新しく調製した５０ｍＭリン酸−クエン酸緩衝液（ｐＨ５．０）＋０．０３％過ホウ酸ナトリウム（蒸留水１００ｍｌあたり過ホウ酸ナトリウム（ＰＣＳＢ）カプセル（Ｓｉｇｍａ  Ｐ４９２２）を有するリン酸クエン酸緩衝液１ｍｌによって製造された）５０ｍｌ中の５０ｍｇのＡＢＴＳ錠剤（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  １２０４  ５２１）１つを使用して新しく調製した、２，２’−アジノ−ビス（３−エチルベンズチアゾリン−６−スルホン酸）（ＡＢＴＳ）溶液１００μｌを、各ウェルに添加した。次いで、プレートを、プレートリーディング分光光度計（ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｉｎｇ  ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ）を使用して４０５ｎｍで測定した、「全」コントロールウェルの光学密度の値がおよそ１．０になるまで、２０〜６０分間室温でインキュベートした。「ブランク」（ＡＴＰを含まない）および「全」（化合物を含まない）コントロールの値は、酵素活性の５０％阻害を与える試験化合物の希釈範囲を決定するために使用した。
【０１０７】
（ｂ）インビトロのＨＵＶＥＣ増殖アッセイ
このアッセイは、試験化合物のヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）の、成長因子により刺激された増殖（ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）を阻害する能力を決定する。
【０１０８】
ＨＵＶＥＣ細胞をＭＣＤＢ  １３１（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）＋７．５％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清（ＦＣＳ）中に単離し、そしてＭＣＤＢ  １３１＋２％（ｖ／ｖ）ＦＣＳ＋３μｇ／ｍｌヘパリン＋１μｇ／ｍｌヒドロコルチゾン中で、９６ウェルプレート中に１０００細胞／ウェルの濃度でプレートアウト（ｐｌａｔｅ  ｏｕｔ）（通過（ｐａｓｓａｇｅ）２〜８で）した。最低４時間後に適切な成長因子（すなわち、ＶＥＧＦ３ｎｇ／ｍｌ、ＥＧＦ３ｎｇ／ｍｌ、またはｂ−ＦＧＦ  ０．３ｎｇ／ｍｌ）および化合物を投与した。次いで、この培養物を４日間３７℃にて７．５％の二酸化炭素中でインキュベートした。４日目に、培養物を１μＣｉ／ウェルのトリチウム化チミジン（Ａｍｅｒｓｈａｍ製品ＴＲＡ  ６１）でパルス（ｐｕｌｓｅ）し、そして４時間インキュベートした。この細胞を、９６ウェルプレートハーベスター（９６−ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅ  ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）（Ｔｏｍｔｅｋ）を使用して集め、次いでトリチウムの導入をベータプレートカウンター（Ｂｅｔａ  ｐｌａｔｅ  ｃｏｕｎｔｅｒ）でアッセイした。この放射活性の細胞への導入（ｃｐｍで表される）を、成長因子により刺激された細胞増殖の化合物による阻害を測定するために使用した。
【０１０９】
（ｃ）インビボのラット子宮水腫（ｕｔｅｒｉｎｅ  ｏｅｄｅｍａ）アッセイ
この試験は、エストロゲン刺激後の最初の４〜６時間に発生するラットの子宮重量の急激な増加を低減する、化合物の能力を測定する。この早期の子宮重量の増加は、子宮の脈管構造の透過性の増加に起因する水腫によるものとして長い間知られてきた。最近、Ｃｕｌｌｉｎａｎ−ＢｏｖｅおよびＫｏｏｓ（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，  １９９３，  １３３：８２９−８３７）は、子宮におけるＶＥＧＦ  ｍＲＮＡの発現の増加と密接した時間的関係を示した。本発明者らは、ラットを、ＶＥＧＦに対して無力化したモノクロナール抗体が、子宮重量の急激な増加を低減することを見い出し、重量の増加がＶＥＧＦにより有意に媒介されることを確認した。
【０１１０】
２０〜２２日齢のラットの群を、溶剤中のエストラジオールベンゾエート（２．５μｇ／ラット）の単一の皮下的用量で、または溶剤のみで処理した。後者は、刺激されないコントロールとしての役割を果たす。試験化合物を、エストラジオールベンゾエートの投与前に、経口的に種々の時間にて投与した。エストラジオールベンゾエートの投与の５時間後、ラットを安楽死させ、そしてそれらの子宮を切除し、ブロット（ｂｌｏｔ）し、そして重量を測定した。試験化合物およびエストラジオールベンゾエートで処理した試験群の子宮の重量の増加と、エストラジオールベンゾエートのみで処理した試験群の子宮の重量の増加とを、Ｓｔｕｄｅｎｔ  Ｔ試験を使用して比較した。エストラジオールベンゾエートの効果の阻害は、ｐ＜０．０５の場合に有意と考えた。
【０１１１】
本発明のさらなる局面によれば、上記に定義されるような式Ｉの化合物を含む薬学的組成物、あるいは薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアに関連する、その薬学的に受容可能な塩が提供される。
【０１１２】
組成物は、経口投与（例えば、錠剤またはカプセル）、例えば無菌溶液、懸濁液または乳剤としての非経口的注射（これには、静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射、血管内注射または輸液が含まれる）、例えば軟膏またはクリームとしての局所的投与あるいは例えば座薬としての直腸投与に適切な形態であり得る。一般に、上記組成物は、従来の方法で従来の賦形剤を使用して調製され得る。
【０１１３】
本発明の組成物は、有利には単位用量形態で存在する。化合物は、通常、動物の身体領域（ｍ２）あたり５〜５０００ｍｇの範囲内の単位用量（すなわち、およそ０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ）で、温血動物に投与される。単位用量の範囲は、例えば、１〜１００ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇであると考えられ、そしてこれは通常治療的有効用量で提供される。単位用量形態（例えば、錠剤またはカプセル）は、通常、例えば、１〜２５０ｍｇの活性成分を含む。
【０１１４】
本発明のさらなる局面によれば、療法によるヒトまたは動物の身体の処置方法における使用のための、上記に定義された式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。
【０１１５】
本発明者らは、本発明の化合物が、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害し、従ってそれらの抗脈管形成効果および／または血管透過性の低減をもたらすそれらの能力のために興味深いものであることを見出している。
【０１１６】
本発明のさらなる特徴は、医薬品として使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的受容可能な塩、好都合には、ヒトのような温血動物における抗脈管形成および／または血管透過性の低減効果を示す医薬品として使用するための式Ｉの化合物またはその薬学的受容可能な塩である。
【０１１７】
従って、本発明のさらなる局面によれば、ヒトのような温血動物における抗脈
管形成および／または血管透過性の低減効果の産出における使用のための医薬品の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用が提供される。
【０１１８】
本発明のさらなる特徴によれば、上記に定義された式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与することを含むような処置が必要な温血動物（例えば、ヒト）の抗脈管形成および／または血管透過性の低減効果を産出するための方法が提供される。
【０１１９】
先に記載したように、特定の疾患状態の療法的または予防法的処置のために必要とされる用量の大きさは、処置された宿主、投与経路および処置される病気の重篤性に依存して必然的に変化する。好ましくは、毎日の用量は、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲が用いられる。しかし、毎日の用量は、処置された宿主、特定の投与経路および処置される病気の重篤性に依存して必然的に変化する。従って、最適用量は、任意の特定の患者を処置する医者により決定され得る。
【０１２０】
上記に定義された抗脈管形成および／または血管透過性の低減処置は、単独の療法として適用され得るか、または本発明の化合物に加えて、１つ以上の他の物質および／または処置を含み得る。このような共同の処置は、同時の、継続的なまたは処置の個々の要素の別々の投与として達成され得る。医療腫瘍学の分野において、癌を有する各々の患者を処置するために、異なる形態の処置の組合せの使用は、通常の実施である。医療腫瘍学において、上記に定義された抗脈管形成および／または血管透過性の低減処置に加えて、このような協同的処置の他の要素（単数または複数）は、外科的療法、放射線療法または化学療法であり得る。このような化学療法は、治療用薬剤の３つの主要な分類を包含し得る。
【０１２１】
（ｉ）上記に定義されたものと異なる機構により作用する他の抗脈管形成剤（例えば、リノミド（ｌｉｎｏｍｉｄｅ）、インテグリンαｖβ３作用のインヒビター、アンギオスタチン（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ）、ラゾキシン（ｒａｚｏｘｉｎ）、サリドマイド）；
（ｉｉ）細胞増殖抑制剤（例えば、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロキシフェン、ヨードキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ））、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼインヒビター（例えば、アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、ボラゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）、エグゼメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ））、抗プロゲストゲン、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、ルプロリド（ｌｕｐｒｏｌｉｄｅ））、テストステロン５α−ジヒドロリダクターゼのインヒビター（例えば、フィナステリド）、抗侵襲剤（例えば、マリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）のようなメタロプロテイナーゼインヒビターおよびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーターレセプター作用のインヒビター）および成長因子作用のインヒビター（このような成長因子は、例えば、ＥＧＦ、ＦＧＦ、血小板誘導成長因子および肝細胞成長因子を含み、このようなインヒビターは、成長因子抗体、成長因子受容体抗体、チロシンキナーゼインヒビターおよびセリン／トレオニンキナーゼインヒビターを含む）；および
（ｉｉｉ）医療腫瘍学において使用されるような抗増殖細胞／抗新生細胞薬物およびその組合せ（例えば、抗代謝剤（例えば、メトトレキサートのような抗葉酸剤、５−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン、プリンおよびアデノシンのアナログ、シトシンアラビノシド（ａｒａｂｉｎｏｓｉｄｅ）；抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンおよびイダルビシンのようなアントラサイクリン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン；白金誘導体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、ブスルファン（ｂｕｓｕｌｐｈａｎ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、イホスファミド、ニトロソ尿素（ｎｉｔｒｏｓｏｕｒｅａ）、チオテパ）；抗有糸分裂剤（例えば、ビンクリシチン（ｖｉｎｃｒｉｓｉｔｉｎｅ）のようなビンカ（ｖｉｎｃａ）アルカロイドおよびタキソール（ｔａｘｏｌ）のようなタキソイド（ｔａｘｏｉｄ）、タキソテル（ｔａｘｏｔｅｒｅ）；トポイソメラーゼ（ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ）インヒビター（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン（ｅｐｉｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）、アムサクリン、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ））。
【０１２２】
先に記載したように、本発明で定義された化合物は、その抗脈管形成および／または増加した血管透過性を低減する効果のために興味深いものである。本発明のこのような化合物は、癌、糖尿病、乾癬、関節リウマチ、Ｋａｐｏｓｉ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、動脈性再狭窄、自己免疫疾患、網膜血管増殖による急性炎症および眼球疾患を含む、広範囲の疾患状態に有効であると予想される。特に、本発明のこのような化合物は、例えば、結腸、胸部、前立腺、肺および皮膚の最初のおよび再発の固体腫瘍の増殖を有利に遅滞させると予想されている。より詳細には、本発明のこのような化合物は、ＶＥＧＦに関連した最初のおよび再発のこれらの固体腫瘍、特に、その増殖および拡張のためにＶＥＧＦに有意に依存するこれらの腫瘍（例えば、結腸、胸部、前立腺、肺、陰門および皮膚の特定の腫瘍を含む）の増殖を阻害すると予想されている。
【０１２３】
治療用医薬品におけるそれらの使用に加えて、式Ｉの化合物およびその薬学的に受容可能な塩もまた、新しい治療薬剤の研究の一部として、実験動物（例えば、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウス）におけるＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性のインヒビターの効果を評価するためのインビトロおよびインビボの試験系の開発および標準化における、薬理学的ツール（ｔｏｏｌ）として有効である。
【０１２４】
本明細書中のいずれかの場所で使用する用語「エーテル」は、ジエチルエーテルを示すことは、理解されるべきである。
【０１２５】
ここで、本発明は、他に記載しない限り、以下の限定されない実施例において例示される：
［（ｉ）エバポレーションは、ロータリーエバポレーションにより真空中で行われ、後処理手順は、ろ過による残留固体（例えば、乾燥剤）の除去後に行われた；
（ｉｉ）操作は、不活性ガス（例えば、アルゴン）の雰囲気下で１８〜２５℃の範囲の室温で行われた；
（ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ（ｆｌａｓｈ）手順による）および中圧（ｍｅｄｉｕｍ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）を、Ｅ．  Ｍｅｒｃｋ，  Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，  Ｇｅｒｍａｎｙから入手したＭｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（Ａｒｔ．  ９３８５）またはＭｅｒｃｋ  Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ  ＲＰ−１８（Ａｒｔ．  ９３０３）逆相シリカ上で行った；
（ｉｖ）収率（収量）は、例示のみのために与え、必ずしも最大の獲得可能性ではない；
（ｖ）融点は校正しておらず、そしてＭｅｔｔｌｅｒ  ＳＰ６２自動融点測定装置、油浴装置またはＫｏｆｆｌｅｒホットプレート装置を使用して決定した；
（ｖｉ）式Ｉの最終生成物の構造は、核（一般には、プロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）およびマススペクトル技術により確認され；プロトン磁気共鳴の化学シフトの値は、δスケールで測定され、そしてピークの多重線を以下のように示した；ｓ，  一重線；ｄ，  二重線；ｔ，  三重線；ｍ，  多重線；ｂｒ，  ブロード；ｑ，  四重線；
（ｖｉｉ）中間体は、一般に完全には特徴付けされず、そして純度は、薄相クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外（ＩＲ）またはＮＭＲ分析により評価した；
（ｖｉｉｉ）以下の略号を使用した：
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸。］
【実施例】
【０１２６】
（実施例１）
イソプロパノール性塩化水素（５Ｍ溶液、０．１ｍｌ）を、４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（２０２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリン（ＥＰ６１７４１  Ａ２に記載）（２０６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の２−ブタノール（８ｍｌ）溶液に加えた。混合物を、４５分間、加熱還流し、次いで冷却した。沈澱生成物を濾過で集め、２−ブタノールで、そして次いでエーテルで洗浄し、そして真空下乾燥し、４−（４−ブロモ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン塩酸塩水和物（３４０ｍｇ、８７％）を白色固体として得た。
【０１２７】
【数１】
2009013181.tif 000026
出発物質は、以下のように調製した：
４，５−ジメトキシアントラニル酸（１９．７ｇ）およびホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を撹拌し、そして１９０℃で５時間加熱した。混合物を約８０℃まで冷却し、そして水（５０ｍｌ）を添加した。混合物を室温で３時間保持した。沈澱物を分離し、水洗し、そして乾燥して６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（３．６５ｇ）を得た。
【０１２８】
このようにして得られた物質の一部（２．０６ｇ）、塩化チオニル（２０ｍｌ）およびＤＭＦ（１滴）の混合物を撹拌し、そして２時間加熱還流した。混合物をエバポレーションし、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間に分配した。有機相を水洗し乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そしてエバポレーションした。残渣を塩化メチレンおよび酢酸エチルの混合物を溶出液として極性を増加させて使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．６ｇ、２７％）を得た。
【０１２９】
（実施例２）
固体水酸化カリウム（７１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、次いで４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．２５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）（実施例１の出発物質として記載したように調製した）を１４０℃で２，４−ジヒドロキシトルエンの溶融物（０．６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を、１４０℃で１５分間撹拌し、次いで冷却した。混合物を水で希釈し、ｐＨ４に酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして溶媒をエバポレーションにより除去した。粗生成物をまず石油エーテル／酢酸エチル（１／９）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで、次いでトリクロロメタン／アセトニトリル（８５／１５）で溶出する吸着ＨＰＬＣで精製し、６，７−ジメトキシ−４−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェノキシ）キナゾリン（１１６ｍｇ、３４％）を得た。
【０１３０】
【数２】
2009013181.tif 000027
出発物質は、以下のように調製した：
ボロントリブロマイド（３．１ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）を２，４−ジメトキシトルエン（１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のペンタン（１０ｍｌ）溶液に−７０℃で添加した。反応混合物を室温に暖め、そして混合物をさらに２時間撹拌した。氷水および酢酸エチルを次いで添加し、そして水相を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９．５に塩基性化した。１０分間撹拌した後、有機相を分離し、そして水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして溶媒をエバポレーションで除去した。残渣を塩化メチレン／酢酸エチル（９／１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２，４−ジヒドロキシトルエン（７５９ｍｇ、９４％）を白色固体として得た。
【０１３１】
（実施例３）
実施例２に記載の手順の一部として、第２の化合物をトリクロロメタン／アセトニトリル（７５／２５）で溶出する吸着ＨＰＬＣの間に抽出し、６，７−ジメトキシ−４−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）キナゾリン（１２３ｍｇ、３６％）を得た。
【０１３２】
【数３】
2009013181.tif 000028
（実施例４）
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と、２−ブロモエチルメチルエーテル（８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）との混合物を、１８０℃で４５分間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、次いでｐＨ３．５に酸性化した。この混合物の水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、そしてブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして溶媒をエバポレーションで除去した。残渣を塩化メチレン／エーテル（７／３）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）−６−メトキシキナゾリン（１３０ｍｇ、６８％）を得た。
【０１３３】
【数４Ａ】
2009013181.tif 000029
出発物質は、以下のように調製した：
ジオキサン（１００ｍｌ）中の２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシベンズアミド（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７７，第２０巻，１４６−１４９，１０ｇ，０．０４ｍｏｌ）およびＧｏｌｄ試薬（７．４ｇ、０．０５ｍｏｌ）の混合物を撹拌し、そして２４時間加熱還流した。酢酸ナトリウム（３．０２ｇ、０．０３７ｍｏｌ）および酢酸（１．６５ｍｌ、０．０２９ｍｏｌ）を反応混合物に添加し、そしてさらに３時間加熱した。混合物をエバポレーションし、水を残渣に添加し、固体を濾過して除去し、水洗し乾燥した。酢酸から再結晶化して７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（８．７ｇ、８４％）を得た。
【０１３４】
７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２．８２ｇ、０．０１ｍｏｌ）、塩化チオニル（４０ｍｌ）およびＤＭＦ（０．２８ｍｌ）の混合物を撹拌し、そして１時間還流下で加熱した。混合物をエバポレーションし、トルエンと共沸させ、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン塩酸塩（３．４５ｇ）を得た。
【０１３５】
４−クロロ−２−フルオロ−フェノール（２６４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン塩酸塩（５０６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のピリジン（８ｍｌ）溶液に添加し、混合物を４５分間、加熱還流した。溶媒をエバポレーションにより除去し、そして残渣を酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を、０．１Ｍ  ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして溶媒をエバポレーションにより除去した。固体残渣を石油エーテルで粉末化し、粗生成物を濾過により集め、そして塩化メチレン／エーテル（９／１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで、精製し、７−ベンジルオキシ−４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−６−メトキシキナゾリン（４７４ｍｇ、７７％）をクリーム状固体として得た。
【０１３６】
【数４Ｂ】
2009013181.tif 000030
７−ベンジルオキシ−４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−６−メトキシキナゾリン（４５１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（４．５ｍｌ）溶液を３時間加熱還流した。混合物をトルエンで希釈し、そして揮発性物質をエバポレーションにより除去した。残渣を塩化メチレンで粉末化し、濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして真空下乾燥し、４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（３２０ｍｇ、９０％）を得た。
【０１３７】
【数４Ｃ】
2009013181.tif 000031
（実施例５）
４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）（実施例１の出発物質について記載したように調製した）を３−ヒドロキシベンゼンチオール（１６８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３３μｌ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に添加した。４０℃で１０分間加熱した後、反応混合物を冷却し、水で希釈し、ｐＨ３に酸性化し、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして溶媒をエバポレーションで除去した。残渣をエタノールとエーテルとの混合物から再結晶化し、６，７−ジメトキシ−４−（３−ヒドロキシフェニルチオ）キナゾリン（２５９ｍｇ、９３％）を白色固体として得た。
【０１３８】
【数５】
2009013181.tif 000032
出発物質は、以下のように調製した：
ボロントリブロマイド（１．４ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）を３−メトキシベンゼンチオール（１ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に０℃で添加した。混合物を室温に暖め、そしてさらに６０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、そして２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９に塩基性化した。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして溶媒をエバポレーションで除去した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（８／２）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３−ヒドロキシベンゼンチオール（８１９ｍｇ、９１％）を得た。
【０１３９】
１Ｈ  ＮＭＲ  スペクトル：（ＣＤＣｌ３）３．４２（ｓ，１Ｈ）；４．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；６．６（ｄ，１Ｈ）；６．７５（ｓ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，１Ｈ）；７．１（ｔ，１Ｈ）。
【０１４０】
（実施例６）
濃アンモニア水（５ｍｌ）を４−（５−アセトキシ−４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（１８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、そして次いで水で希釈した。メタノールの大部分をエバポレーションで除去し、そして得られた沈澱物を濾過により集め、水洗し、そして乾燥し、４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（７３ｍｇ、４５％）を得た。
【０１４１】
【数６Ａ】
2009013181.tif 000033
出発物質は、以下のように調製した：
イソプロパノール中の４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリン（２．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）（ＥＰ６１７４１  Ａ２に記載）および７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（４．２ｇ、１４ｍｍｏｌ）（実施例４の出発物質についての記載のように調製、しかし、水系で行う）の混合物を、２時間加熱還流した。次いで、混合物を冷却し、そして固体生成物を濾過により集め、イソプロパノールで洗浄し、そして乾燥し７−ベンジルオキシ−４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシキナゾリン塩酸塩（４．８ｇ、８１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  スペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）３．９８（ｓ，３Ｈ）；５．１８（ｓ，２Ｈ）；７．０５（ｄ，１Ｈ）；７．１８−７．２７（ｍ，７Ｈ）；８．０６（ｓ，１Ｈ）；８．３８（ｓ，１Ｈ）  。
【０１４２】
トリエチルアミン（２１６ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）、次いで無水酢酸（１３３ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）を７−ベンジルオキシ−４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシキナゾリン塩酸塩（６００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（７ｍｌ）撹拌懸濁液に添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、そして不溶性物質を濾過により除去した。揮発性物質を濾液からエバポレーションにより除去し、そして残渣を塩化メチレン／メタノール（極性を１００／０から９７／３まで増加させる）を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４−（５−アセトキシ−４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ベンジルオキシ−６−メトキシキナゾリン（３４０ｍｇ、５２％）を固体として得た。
【０１４３】
【数６Ｂ】
2009013181.tif 000034
メタノール（５ｍｌ）、トリクロロメタン（５ｍｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）中の４−（５−アセトキシ−４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ベンジルオキシ−６−メトキシキナゾリン（２５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を１気圧の水素下、炭素担持５％パラジウム触媒（１００ｍｇ）を用いて４時間撹拌した。触媒をケイソウ土を通す濾過により除去し、溶媒をエバポレーションにより除去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒の大部分をエバポレーションにより除去し、混合物を冷却しそしてヘキサンを添加し固体生成物を得た。これを濾過により集め、ヘキサン／酢酸エチルを用いて洗浄し、そして乾燥し、４−（５−アセトキシ−４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（１７０ｍｇ、４５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  スペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．３７（ｓ，３Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；７．０８（ｓ，１Ｈ）；７．５９（ｄ，１Ｈ）；７．６８（ｄ，１Ｈ）；７．７８（ｓ，１Ｈ）；８．３４（ｓ，１Ｈ）；９．４８（ｓ，１Ｈ）。
【０１４４】
１−１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（４１３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン中の４−（５−アセトキシ−４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、２−メトキシエタノール（６３ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（４０５ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に０℃で分割して添加した。得られた溶液を室温に温め、そして２時間撹拌した。沈澱固体を濾過により除去し、溶媒を濾液からエバポレーションにより除去し、そして残渣をアセトニトリル／塩化メチレン（極性を１／９から４／６まで増加させる）を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４−（５−アセトキシ−４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（１８０ｍｇ、６２％）を固体として得た。
【０１４５】
【数６Ｃ】
2009013181.tif 000035
（実施例７）
イソプロパノール中（１５０ｍｌ）の４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン塩酸塩（２．１ｇ、８ｍｍｏｌ）（実施例１で出発物質について記載したように調製。しかし水性で調製はしない）、および４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリン（１．４３ｇ、８．９ｍｍｏｌ）（ＥＰ  ６１７４１  Ａ２に記載）の混合物を、２時間加熱還流した。混合物を冷却し、固体生成物を濾過により集め、イソプロパノールで洗浄し、そして乾燥し、４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン塩酸塩（１．４５ｇ、４７％）を得た。
【０１４６】
【数７】
2009013181.tif 000036
（実施例８）
イソプロパノール中（１５０ｍｌ）の４−クロロ−６．７−ジメトキシキナゾリン塩酸塩（２．５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）（実施例１で出発物質について記載したように調製、しかし水性で調製はしない）、および２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリン（１．４８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間加熱還流した。混合物を冷却し、固体生成物を濾過により集め、イソプロパノールで洗浄し、そして乾燥し、４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン塩酸塩（２．２ｇ、７１％）を得た。
【０１４７】
【数８】
2009013181.tif 000037
出発物質は、以下のように調製した：
メチルクロロホルメート（６．８ｍｌ、８８ｍｍｏｌ）を３０分かけて、４−フルオロ−２−メチルフェノール（１０ｇ、７９ｍｍｏｌ）の６％水酸化ナトリウム水溶液に０℃で添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル抽出液を水（１００ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして溶媒をエバポレーションにより除去し、４−フルオロ−２−メチルフェニルメチルカーボネート（１１．４ｇ、７８％）をオイルとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  スペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１４（ｓ，３Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；７．０５（ｍ，１Ｈ）；７．１−７．２５（ｍ，２Ｈ）。
【０１４８】
濃硝酸（６ｍｌ）および濃硫酸（６ｍｌ）の混合物を濃硫酸（６ｍｌ）中の４−フルオロ−２−メチルフェニルメチルカーボネート（１１．３４ｇ、６２ｍｍｏｌ）の溶液に反応混合物の温度が５０℃未満を保持するようにゆっくり添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで氷／水を添加しそして沈澱生成物を濾過により集めた。粗生成物を塩化メチレン／ヘキサンが進行を通じてさらに極性を増加させる混合物のメタノール／塩化メチレン（１：１９）になるようにして溶出するシリカを用いたクロマトグラフィーにより精製し、４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロフェノール（２．５ｇ、２２％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  スペクトル：（ＤＭＳＯｄ６，ＣＤ３ＣＯ２Ｄ）２．３１（ｓ，３Ｈ）；７．３８（ｄ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：１７１［ＭＨ］＋      。
【０１４９】
水（４０ｍｌ）中の４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロフェノール（２．１ｇ、１３ｍｍｏｌ）、鉄粉末（１ｇ、１８ｍｍｏｌ）および硫酸鉄（ＩＩ）（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間還流した。反応混合物を冷却し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、そして酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして溶媒をエバポレーションにより除去し、２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリン（０．８ｇ、４７％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  スペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１．９４（ｓ，３Ｈ）；４．６７（ｓ，２Ｈ）；６．２２（ｄ，１Ｈ）；６．６５（ｄ，１Ｈ）；８．６８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：１４２［ＭＨ］＋  。
【０１５０】
（実施例９）
イソプロパノール（２．５ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（７６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリン（４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）（実施例で出発物質について記載したように調製）の混合物を撹拌し、そして７時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、そして沈澱生成物を濾過により集め、イソプロパノールで洗浄し、そして乾燥し、４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン塩酸塩（７９ｍｇ、６６％）を白色固体として得た。
融点＞２７５℃
【０１５１】
【数９Ａ】
2009013181.tif 000038
出発物質は、下記のように調製した：
アセトン（６０ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸エチル（９．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）、２−ブロモエチルメチルエーテル（８．４６ｍｌ、９０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２．４２ｇ、９０ｍｍｏｌ）の混合物を、３０時間加熱還流した。混合物を冷却し、そして固体を濾過により除去した。揮発性物質を濾液からエバポレーションにより除去し、そして残渣をヘキサンで粉末化し、３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチル（１１．３ｇ、８９％）を白色固体として得た。
【０１５２】
【数９Ｂ】
2009013181.tif 000039
３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチル（９．５ｇ、３７ｍｍｏｌ）を撹拌濃硝酸（７５ｍｌ）に０℃で分割して添加した。混合物を室温に温め、そしてさらに９０分間撹拌した。混合物を水で希釈し、そして塩化メチレンで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして溶媒をエバポレーションにより除去した。残渣をヘキサンで粉末化し、５−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロ安息香酸エチル（１０．６ｇ、９５％）をオレンジ色の固体として得た。
【０１５３】
【数９Ｃ】
2009013181.tif 000040
メタノール（１５０ｍｌ）中の５−メトキシ−４（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロ安息香酸エチル（１０．２４ｇ、３４ｍｍｏｌ）、シクロヘキセン（３０ｍｌ）および炭素担持１０％パラジウム触媒（２．０ｇ）の混合物を、５時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、そして塩化メチレンで希釈した。触媒を濾過により除去し、そして揮発性物質をエバポレーションにより濾液から除去した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化し、２−アミノ−５−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチル（８．０ｇ）を黄褐色固体として得た。ホルムアミド（８０ｍｌ）をこの生成物に添加し、そして混合物を１８時間１７０℃加熱した。高真空下、およそ半量の溶媒をエバポレーションにより除去し、そして残渣を一晩放置した。固体生成物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして乾燥し、６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５．３ｇ、６２％、２工程全体）を灰色の固体として得た。
【０１５４】
【数９Ｄ】
2009013181.tif 000041
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）を、塩化チオニル（５０ｍｌ）中の６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５．１ｇ  ２０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を撹拌し、そして３時間加熱還流し、冷却し、そして過剰の塩化チオニルをエバポレーションにより除去した。残渣を塩化メチレン中に懸濁し、そして炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水相を塩化メチレンで抽出し、そして合わせた抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）した。粗生成物を塩化メチレン／ヘキサンから再結晶化し、４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（２．８ｇ、５１％）を微細白色固体として得た。
【０１５５】
【数９Ｅ】
2009013181.tif 000042
（実施例１０）
イソプロパノール（７ｍｌ）中の４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン塩酸塩（１５２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物（実施例１で出発物質について記載したように調製。しかし水性ではない）、および４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリン（１２１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間加熱還流した。混合物を冷却し、固体生成物を濾過により集め、イソプロパノールで洗浄し、そして乾燥し、４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン塩酸塩（８１ｍｇ、３５％）を得た。
【０１５６】
【数１０】
2009013181.tif 000043
（実施例１１）
イソプロパノール（１０ｍｌ）中の４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン塩酸塩（３００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）（実施例１で出発物質について記載したように調製。しかし水性ではない）、および２，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシアニリン（１８４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を、２時間加熱還流した。次いで反応混合物を冷却し、沈澱生成物を濾過により集め、イソプロパノールで洗浄し、そして乾燥し、４−（２，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン塩酸塩（２５０ｍｇ、６５％）を得た。
【０１５７】
【数１１】
2009013181.tif 000044
出発物質は、以下のように調製した：
メチルクロロホルメート（１６．３５ｍｌ、０．１７３ｍｏｌ）を、２，４−ジフルオロフェノール（２５ｇ、０．１９２ｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（８．１ｇ  ０．２０３ｍｏｌ）の水（１４０ｍｌ）溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして揮発性物質をエバポレーションにより除去し、２，４−ジフルオロ−１−メトキシカルボニルオキシベンゼン（３２ｇ、８９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  スペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）３．８５（ｓ，３Ｈ）；７．６４（ｄ，２Ｈ）；７．７２（ｄ，１Ｈ）
濃硝酸（４ｍｌ）および濃硫酸（４ｍｌ）の混合物を、２，４−ジフルオロ−１−メトキシカルボニルオキシベンゼン（５．０ｇ、０．０２７ｍｏｌ）の濃硫酸（４ｍｌ）中の冷却混合液に反応温度が３０℃未満に維持されるように、ゆっくりと添加した。混合物をさらに３時間撹拌し、氷／水で希釈し、そして沈澱生成物を濾過により集め、水洗し、そして乾燥し２，４−ジフルオロ−５−メトキシカルボニルオキシ−１−ニトロベンゼン（２．８ｇ、４５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  スペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）３．８５（ｓ，３Ｈ）；７．９７（ｄｄ，１Ｈ）；８．４４（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１５８】
エタノール（２０ｍｌ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）中の２，４−ジフルオロ−５−メトキシカルボニルオキシ−１−ニトロベンゼン（２．７ｇ、０．０１２ｍｏｌ）および炭素担持１０％パラジウム触媒（５００ｍｇ）の混合物を１気圧の水素下、４時間撹拌した。触媒をケイソウ土を通す濾過により除去しそして溶媒をエバポレーションにより除去し、２，４−ジフルオロ−５−メトキシカルボニルオキシアニリン（２．３ｇ、９７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  スペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）３．８２（ｓ，３Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；６．６５（ｄｄ，１Ｈ）；７．２０（ｄｄ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：２０４［ＭＨ］＋  。
【０１５９】
濃アンモニア水（２０ｍｌ）を２，４−ジフルオロ−５−メトキシカルボニルオキシアニリン（２．０ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液に添加し、そして混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、そして大部分の有機揮発性物質をエバポレーションにより除去した。水性残渣をｐＨ７に中和し、そして酢酸エチルで抽出した。抽出物を水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして溶媒をエバポレーションにより除去し、２，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシアニリン（１．２ｇ、８５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  スペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）４．７８（ｓ，２Ｈ）；６．３４（ｔ，１Ｈ）；６．８７（ｔ，１Ｈ）；９．２３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：１４５［ＭＨ］＋  。
【０１６０】
（実施例１２）
塩化チオニル（２０ｍｌ）中の６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）（実施例９で出発物質について記載したように調製）およびＤＭＦ（０．１ｍｌ）を、２時間加熱還流した。過剰の塩化チオニルをエバポレーションにより除去しそして残渣をトルエンと共沸させた。残渣をイソプロパノール（１５ｍｌ）に溶解し、２，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシアニリン（１２８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）（実施例１１で出発物質について記載したように調製）を添加し、そして混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を次いで冷却し、沈澱生成物を濾過により集め、イソプロパノールで洗浄し、そして乾燥し、４−（２，４−ジフルオロ−５−ヒドキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン塩酸塩（８３ｍｇ、２８％）を得た。
【０１６１】
【数１２】
2009013181.tif 000045
（実施例１３）
酢酸エチル（８ｍｌ）中、７−（２−アセトキシエトキシ）−４−（５−ベンジルオキシ−２−フルオロ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（１３３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および炭素担持１０％パラジウム触媒（５０ｍｇ）の混合物を１気圧の水素下、室温で１８時間撹拌した。触媒をケイソウ土を通して濾過し除去し、そして、溶媒の大部分をエバポレーションにより除去し、そして、残渣にヘキサンを添加した。得られた沈澱生成物を濾過により集め、そして乾燥して、７−（２−アセトキシエトキシ）−４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（１６ｍｇ、１５％）を得た。
【０１６２】
【数１３Ａ】
2009013181.tif 000046
出発物質を以下のように調製した：
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の、４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロフェノール（４．６９ｇ、２７ｍｍｏｌ）（実施例８の出発物質の記載のように調製した）、臭化ベンジル（３．５９ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７．５８ｇ、５５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で、４時間加熱した。反応混合物を冷却し、そして水で希釈し、そして１５分間撹拌した。沈澱生成物を濾過により集め、水で洗浄し、そして乾燥して  ５−ベンジルオキシ−２−フルオロ−４−メチル−１−ニトロベンゼン（６．４ｇ、８９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  スペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．２８（ｓ，３Ｈ）；５．２２（ｓ，２Ｈ）；７．３−７．５（ｍ，６Ｈ）；７．７０（ｓ，１Ｈ）
５−ベンジルオキシ−２−フルオロ−４−メチル−１−ニトロベンゼン（５００ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍｌ）をラネーニッケル（７５ｍｌ）およびヒドラジンハイドレート（４６５ｍｌ、９．５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）懸濁液に添加し、そして加熱還流した。混合物を還流下で１５分間保持し、そして次いで、不溶性物質をケイソウ土を通して濾過し除去した。フィルターパッドをメタノールで洗浄し、そして溶媒をエバポレーションして濾液から除去し、５−ベンジルオキシ−２−フルオロ−４−メチルアニリン（４４０ｍｇ、９９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  スペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．０２（ｓ，３Ｈ）；４．８８（ｓ，２Ｈ）；４．９８（ｓ，２Ｈ）；６．４４（ｄ，１Ｈ）；６．７６（ｄ，１Ｈ）；７．３−７．５（ｍ，５Ｈ）  。
【０１６３】
トルエン（１００ｍｌ）中の、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５．０ｇ、ｍｍｏｌ）（実施例４の出発物質の記載のように調製した）、無水酢酸（２００ｍｌ）、酢酸ナトリウム（１２ｇ）、炭素担持１０％パラジウム触媒（１．５ｇ）の混合物を、水素雰囲気下で３時間撹拌した。混合物を濾過し、そして濾液をエバポレーションした。残渣を酢酸エチル（５００ｍｌ）、メタノール（２０ｍｌ）の混合物と水（３００ｍｌ）との間で分配した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒をエバポレーションにより除去した。残渣をヘキサンで粉末化し、７−アセトキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．１ｇ、２７％）を得た。
【０１６４】
【数１３Ｂ】
2009013181.tif 000047
７−アセトキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．６９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（５０ｍｌ）およびＤＭＦ（３滴）の混合物を、２時間加熱還流した。過剰の塩化チオニルをエバポレーションにより除去し、そして残渣をトルエンと共沸させた。残渣を塩化メチレンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒をエバポレーションにより除去した。５−ベンジルオキシ−２−フルオロ−４−メチルアニリン（１．８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）イソプロパノール溶液（５０ｍｌ）を残渣に添加し、そして混合物を、２時間加熱還流した。混合物を冷却し、ヘキサンを添加し、そして沈澱生成物を濾過により集め、７−アセトキシ−４−（５−ベンジルオキシ−２−フルオロ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（１．３４ｇ、４３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  スペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．２４（ｓ，３Ｈ）；２．３８（ｓ，３Ｈ）；４．００（ｓ，３Ｈ）；５．１０（ｓ，２Ｈ）；７．１−７．５（ｍ，７Ｈ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；８．３９（ｓ，１Ｈ）；８．７７（ｓ，１Ｈ）  。
【０１６５】
濃アンモニア水（２５ｍｌ）を  ７−アセトキシ−４−（５−ベンジルオキシ−２−フルオロ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシオキサゾリン（１．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍｌ）溶液に添加した。混合物を室温で３０分間、撹拌し、次いで有機揮発性物質の大部分をエバポレーションにより除去した。さらに、水を添加し、そして沈澱物を濾過により集め、水で洗浄し、そして乾燥し、４−（５−ベンジルオキシ−２−フルオロ−４−メチルアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（１．２ｇ、８９％）を得た、これは、さらに分析することなしに使用した。
【０１６６】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−（５−ベンジルオキシ−２−フルオロ−４−メチルアニリノ）−７−ヒドロシ−６−メトキシキナゾリン（４４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタノール（７７ｍｌ、１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１５０ｍｇ１、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１時間加熱し、２−ブロモエタノール（４２ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をさらに添加し、そして混合物を５０℃で２時間保持した。反応混合物を水で希釈し、２Ｍ塩酸で中和し、そして硫酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒をエバポレーションにより除去し、そして残渣をエーテルおよびヘキサンで粉末化し、４−（５−ベンジルオキシ−２−フルオロ−４−メチルアニリノ）−７−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−メトキシキナゾリン（２００ｍｇ、４１％）を得た。
【０１６７】
【数１３Ｃ】
2009013181.tif 000048
無水酢酸（５５ｍｌ、０．５８ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（５０ｍｌ）中の、４−（５−ベンジルオキシ−２−フルオロ−４−メチルアニリノ）−７−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−メトキシキナゾリン（２３３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８０ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ）の混合物に添加した。混合物を２時間室温で撹拌し、水を添加し、有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒の大部分をエバポレーションにより除去し、そしてヘキサンを添加した。沈澱生成物を濾過により集め、７−（２−アセトキシエトキシ）−４−（５−ベンジルオキシ−２−フルオロ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（１１０ｍｇ、４３％）
【０１６８】
【数１３Ｄ】
2009013181.tif 000049
（実施例１４）
酢酸エチル（８ｍｌ）中、４−（５−ベンジルオキシ−２−フルオロ−４−メチルアニリノ）−７−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−メトキシキナゾリン（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、（実施例１３の出発物質の記載のように調製した）、および炭素担持１０％パラジウム触媒（２０ｍｇ）の混合物を、１気圧の水素下、室温で１８時間撹拌した。触媒をケイソウ土を通した濾過により除去し、そして溶媒の大部分をエバポレーションにより除去し、そしてヘキサンを残渣に添加した。得られた沈殿物を濾過により集め、そして４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−７−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−メトキシキナゾリン（５０ｍｇ、４１％）を得た。
【０１６９】
【数１４】
2009013181.tif 000050
（実施例１５）
イソプロパノール（８ｍｌ）中の、４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン塩酸塩（２１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、（実施例１の出発物質の記載のように調製した、ただし、水での処理なし）、および４−クロロ−２，６−ジフルオロアニリン塩酸塩（１７７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を２時間加熱還流した。次いで、反応混合物を冷却し、ヘキサンを添加し、そして沈澱生成物を濾過により集め、イソプロパノールで洗浄し、そして乾燥し、４−（４−クロロ−２，６−ジフルオロアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン塩酸塩（４５ｍｇ、１６％）を得た。
【０１７０】
【数１５】
2009013181.tif 000051
出発物質を以下のように調製した。
【０１７１】
３，５−ジフルオロニトロベンゼン（２０ｇ、１２６ｍｍｏｌ）およびジクロロ酢酸エチル（１５．８ｍｌ、１２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍｌ）溶液をカリウムｔ−ブトキシド（３１．８ｇ、２８３ｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍｌ）溶液に、−２５℃で、３０分かけて添加した。混合物を−２５℃で１５分間撹拌し、次いで氷（６００ｇ）および２Ｍ塩酸（５００ｍｌ）の混合物に注いだ。水性混合物を酢酸エチルで抽出し、一緒にした抽出物を水および炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして溶媒をエバポレーションにより除去し、２−クロロ−２−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）エタン酸エチル（３４ｇ、９７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  スペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１．１５（ｔ，３Ｈ）；４．１−４．３（ｍ，２Ｈ）；６．４４（ｓ，１Ｈ）；８．１７（ｄ，２Ｈ）  。
【０１７２】
２．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）を、２−クロロ−２−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）エタン酸エチル（３４．８６ｇ、１２５ｍｍｏｌ）のエタノール（３００ｍｌ）溶液に、５℃で、反応温度が２５℃より低く保持されるように、５分かけて添加した。混合物を１８℃に冷却し、そして３０％過酸化水素（４０ｍｌ）を添加した。混合物を２０℃で２．５時間撹拌した。過酸化物試験が陰性になるまで亜硫酸ナトリウムを添加し、混合物を６Ｍ塩酸でｐＨ１まで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で逆抽出し、水性抽出物を濃塩酸で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒をエバポレーションにより除去し、２，６−ジフルオロ−４−ニトロ安息香酸（４．８９ｇ、１９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）８．１４（ｄ、２Ｈ）。
【０１７３】
エタノール（１５０ｍｌ）中の、２，６−ジフルオロ−４−ニトロ安息香酸（２．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）および炭素担持１０％パラジウム触媒（５００ｍｇ）の混合物を、１気圧の水素下、室温で３時間撹拌した。触媒をケイソウ土を通す濾過により除去し、フィルターパッドをエタノールで洗浄し、そして溶媒はエバポレーションにより除去し、４−アミノ−２，６−ジフルオロ安息香酸（３．８ｇ、９１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）６．１２（ｄ，２Ｈ）；６．２８（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：１７４［ＭＨ］＋  。
【０１７４】
硝酸ナトリウム（２２０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の濃硫酸（２ｍｌ）溶液を、１５分かけて４−アミノ−２，６−ジフルオロ安息香酸（５５０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の酢酸（６ｍｌ）懸濁液に１５℃で添加した。混合物を１５℃で１時間撹拌し、次いで、９０℃に加熱しそして塩化銅（Ｉ）（８００ｍｇ）の濃塩酸（１１ｍｌ）溶液に９５℃で注いだ。混合物を９５℃で４５分間加熱し、そして次いで冷却した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして溶媒をエバポレーションにより除去し、４−クロロ−２，６−ジフルオロ安息香酸（６００ｍｇ、９８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）７．５０（ｄ，２Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：１９２［ＭＨ］＋  。
【０１７５】
ジフェニルホスホリルアジド（７３７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（８ｍｌ）溶液に、４−クロロ−２，６−ジフルオロ安息香酸（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（４７７ｍｌ、６ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を２時間、加熱還流した。反応混合物を冷却し、そして溶媒をエバポレーションにより除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして塩化メチレン、ヘキサンおよびメタノールの極性勾配混合物（１／１／０から９５／０／５）を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−クロロ−２，６−ジフルオロアニリン（１７０ｍｇ、２５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１．４１（ｓ，９Ｈ）；７．３９（ｄ，２Ｈ）；８．８６（ｓ，１Ｈ）  。
【０１７６】
酢酸エチル（４ｍｌ）中の塩酸の飽和溶液をＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−クロロ−２，６−ジフルオロアニリン（３３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）に添加し、そして混合物を室温で２時間撹拌した。沈澱物を濾過により集め、４−クロロ−２，６−ジフルオロアニリン塩酸塩（１４０ｍｇ、５６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）６．１２（ｓ，２Ｈ）；７．０８（ｄ，２Ｈ）  。
【０１７７】
（実施例１６）
６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（３７０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（５ｍｌ）およびＤＭＦ（３滴）の混合物を２時間加熱還流しそして冷却した。過剰の塩化チオニルをエバポレーションにより除去しそして残渣をトルエンと共沸させた。２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリン（２２０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１０ｍｌ）溶液を固体残渣に添加しそして混合物を２時間加熱還流し、次いで冷却した。得られる沈殿物を濾過により集め、塩化メチレンで洗浄しそして乾燥した。粗固体生成物を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、懸濁液とし、そして生成物を濾過により再度集め、そして塩化メチレン／メタノール（９／１）を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１４０ｍｇ、２７％）を得た。
【０１７８】
【数１６Ａ】
2009013181.tif 000052
出発物質は以下のように調製した：
水素化ナトリウム（パラフィンオイルの８０％懸濁液の４００ｍｇ、１３．３ｍｍｏｌ）をフェノール（１．２６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の乾燥１−メチル−２−ピロリジノン（２０ｍｌ）溶液に添加し、そして混合物を１０分間撹拌した。次いで、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（１．６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）（実施例４で出発物質について記載したように調製されるが、水による処理はせず）を添加しそして反応混合物を１１０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、水を添加しそして混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。次いで、合わせた抽出液を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。減圧下で、溶媒を除去し、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−４−フェノキシキナゾリン（１．６ｇ、８４％）を黄色の固体として得た。
【０１７９】
【数１６Ｂ】
2009013181.tif 000053
７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−４−フェノキシキナゾリン（１６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（３ｍｌ）中、３０分間、加熱還流した。溶媒をエバポレーションにより除去しそして残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。沈澱生成物を濾過により集め、水洗し、そして乾燥し７−ヒドロシ−６−メトキシ−４−フェノキシキナゾリン（１０５ｍｇ、８８％）を得た。
【０１８０】
【数１６Ｃ】
2009013181.tif 000054
４−（３−クロロプロピル）モルホリン（０．９ｇ、４．５ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４５，６７，７３６，１７４ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中の、７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−フェノキシキナゾリン（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．６ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を１１０℃で４時間加熱し、そして次いで冷却した。固体を濾過により除去し、次いで揮発性物質を濾液からエバポレーションにより除去した。残渣を塩化メチレン／メタノール（９６／４）を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−フェノキシキナゾリン（１．０ｇ、６８％）を得た。
【０１８１】
【数１６Ｄ】
2009013181.tif 000055
６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−フェノキシキナゾリン（９８０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）および２Ｍ塩酸（２５ｍｌ）の混合物を１００℃で２時間加熱し、そして冷却した。溶液を固体炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、そして生成物を塩化メチレンで抽出した。有機相を相分離紙（ｐｈａｓｅ  ｓｅｐａｒａｔｉｎｇ  ｐａｐｅｒ）に通し、そして溶媒をエバポレーションにより除去し、６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（７５０ｍｇ、９５％）を薄茶色の固体として得た。これは、さらに精製することなしに使用した。
ＭＳ−ＥＳＩ：３２０［ＭＨ］＋  。
【０１８２】
（実施例１７）
６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（３７０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）（実施例１６で出発物質について記載されたように調製）、塩化チオニル（５ｍｌ）およびＤＭＦ（３滴）の混合物を２時間加熱還流し、そして冷却した。過剰の塩化チオニルをエバポレーションにより除去し、そして残渣をトルエンと共沸させた。４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリン（２１０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）（ＥＰ  ６１７４１  Ａ２に記載）のイソプロパノール（１０ｍｌ）溶液を固体残渣に添加し、そして混合物を２時間加熱還流し、次いで冷却した。混合物をアセトンで希釈し、そして沈澱物を濾過により集めた。粗固体生成物を炭酸水素ナトリウム水溶液中に懸濁し、濾過により再度集め、そして塩化メチレン／メタノール／アンモニア（１００／１０／１）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリン）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１６０ｍｇ、３０％）を得た。
【０１８３】
【数１７】
2009013181.tif 000056
（実施例１８）
１Ｍのエーテル性塩化水素（３．１ｍｌ、３．１ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２５ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−メチルチオエトキシ）キナゾリン（０．８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリン（０．４４ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）（実施例８で出発物質について記載したように調製）に添加した。混合物を２時間加熱還流し、次いで冷却した。得られた懸濁液をアセトンで希釈し、そして沈澱物を濾過により集め、そして塩化メチレン／メタノール／アンモニア（１００／８／１）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メチルチオエトキシ）キナゾリン（５８０ｍｇ、５２％）を得た。
【０１８４】
【数１８Ａ】
2009013181.tif 000057
出発物質は、以下のように調製した：
硫化２−クロロエチルメチル（１．２ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７０ｍｌ）中の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−フェノキシキナゾリン（２．２５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）（実施例１６で出発物質について記載したように調製）および炭酸カリウム（６．０ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を４時間１１０℃で加熱し、そして冷却した。混合物を濾過し、そして揮発性物質を濾液からエバポレーションにより除去した。残渣を塩化メチレン／メタノール（９６／４）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、６−メトキシ−７−（２−メチルチオエトキシ）−４−フェノキシキナゾリン（１．５５ｇ、５４％）を得た。
【０１８５】
６−メトキシ−７−（２−メチルチオエトキシ）−４−フェノキシキナゾリン（１．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）および２Ｍ塩酸（２５ｍｌ）の混合物を２時間１００℃で加熱した。混合物を冷却し、そして塩化メチレンを撹拌しながら添加し、白色沈澱物を得た。沈澱物を濾過により集め、水および塩化メチレンで洗浄し、そして乾燥し、６−メトキシ−７−（２−メチルチオエトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン塩酸塩（１．１ｇ、８３％）を得た。
【０１８６】
【数１８Ｂ】
2009013181.tif 000058
６−メトキシ−７−（２−メチルチオエトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．０７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（２０ｍｌ）およびＤＭＦ（４滴）の混合物を２時間加熱還流し、そして次いで冷却した。過剰の塩化チオニルをエバポレーションにより除去し、そして残渣をトルエンと共沸させた。固体残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液と塩化メチレンの間に分配し、有機相を分離し、そしてブラインで洗浄した。有機相を相分離紙に通し、そして溶媒をエバポレーションにより除去し、４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−メチルチオエトキシ）キナゾリン（８１０ｍｇ、７１％）を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：２８５［ＭＨ］＋  。
【０１８７】
（実施例１９および２０）
塩化メチレン（９０ｍｌ）およびＤＭＡ（６ｍｌ）中の３−クロロ過安息香酸（吸湿、５０〜６０％、５００ｍｇ）（３−ＣＰＢＡ）を４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メチルチオエトキシ）キナゾリン（４８５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）（実施例１８で出発物質について記載したように調製）の溶液に添加した。２時間後、３−ＣＰＢＡさらに２回添加した（計１６０ｍｇ）。混合物は残留している酸化物を調べ、そして揮発性物質をエバポレーションにより除去した。２つの生成物を塩化メチレン／メタノール（９／１）で溶出するカラムクロマトグラフィーで分離し、４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）キナゾリン（９４ｍｇ、１９％）、
【０１８８】
【数１９Ａ】
2009013181.tif 000059
および４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）キナゾリン（１２０ｍｇ、２５％）を得た。
【０１８９】
【数１９Ｂ】
2009013181.tif 000060
（実施例２１）
６−メトキシ−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２６０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（５ｍｌ）およびＤＭＦ（２滴）の混合物を４５分間、加熱還流し、そして冷却した。過剰の塩化チオニルをエバポレーションにより除去し、そして残渣をトルエンと共沸させた。４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリン（１６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）（ＥＰ  ６１７４１  Ａ２に記載）のイソプロパノール（５ｍｌ）溶液を残渣に添加し、そして混合物を１時間加熱還流し、次いで、冷却した。混合物をアセトンで希釈し、そして固体生成物を濾過により集め、アセトンで洗浄し、そして乾燥し、４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン塩酸塩（３８１ｍｇ、８３％）を得た。
【０１９０】
【数２１Ａ】
2009013181.tif 000061
出発物質は、以下のように調製した。
【０１９１】
１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（１．２７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−フェノキシキナゾリン（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）（実施例１６で出発物質について記載したように調製）および炭酸カリウム（３．９ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を４時間１１０℃で４時間加熱し、そして冷却した。混合物を濾過し、そして揮発性物質を濾液からエバポレーションにより除去した。残渣を塩化メチレン／メタノール／アンモニア（１００／８／１）で溶出するカラムクロマトグラフィーで分離し、オイルを得た。これを酢酸エチルで粉末化し、６−メトキシ−４−フェノキシ７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン（２００ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。
【０１９２】
【数２１Ｂ】
2009013181.tif 000062
６−メトキシ−４−フェノキシ−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン（５６５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）および２Ｍ塩酸（５ｍｌ）の混合物を９０分間、９０℃で加熱し、そして冷却した。溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、そして水をエバポレーションにより除去した。残渣を塩化メチレン／メタノール／アンモニア（１００／８／１）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、６−メトキシ−７−（２−ピロリジン−１−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４８０ｍｇ）を得た。この物質は、さらに特徴付けることなしに使用した。
【０１９３】
（実施例２２）
１Ｍエーテル性塩化水素（０．７２ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（５ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン（２１０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリン（１１５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）（ＥＰ  ６１７４１  Ａ２に記載）に添加し、そして、混合物を２時間加熱還流し、そして次いで冷却した。混合物をアセトンで希釈し、そして沈澱生成物を濾過により集めた。粗生成物を塩化メチレン／アンモニア（１００／１）およびメタノールに溶解し、不溶性物質を濾過により除去し、そして揮発性物質を濾液からエバポレーションにより除去した。固体残渣を水洗し、そして乾燥し、４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン（６０ｍｇ、２１％）を得た。
【０１９４】
【数２２】
2009013181.tif 000063
出発物質は以下のように調製した：
１，２−ジブロモエタン（１．６ｍｌ、１８．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６０ｍｌ）中の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−フェノキシキナゾリン（０．５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）（実施例１６で出発物質について記載したように調製）および炭酸カリウム（１．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）に添加し、そして混合物を、２時間８５℃で加熱し、次いで冷却した。不溶性物質を濾過により除去し、そして揮発性物質を濾液からエバポレーションにより除去し、残渣を得た。これを塩化メチレン／メタノール（９７／３）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、７−（２−ブロモエトキシ）−６−メトキシ−４−フェノキシキナゾリン（４４０ｍｇ、６３％）を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：３７５［ＭＨ］＋ 
モルホリン（８ｍｌ）および７−（２−ブロモエトキシ）−６−メトキシ−４−フェノキシキナゾリン（４５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。過剰のモルホリンをエバポレーションにより除去し、そして残渣を炭酸水素ナトリウムおよび塩化メチレンの間に分配した。有機相を分離し、相分離紙に通し、そして溶媒をエバポレーションにより除去した。残渣をイソヘキサンで粉末化し、固体を得た。これを濾過により集め、そして乾燥し、６−メトキシ−７−（２−モルホリノエトキシ）−４−フェノキシキナゾリン（４１０ｍｇ、９０％）を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：３８２［ＭＨ］＋  。
【０１９５】
６−メトキシ−７−（２−モルホリノエトキシ）−４−フェノキシキナゾリン（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および２Ｍ塩酸（１０ｍｌ）の混合物を２時間１００℃で加熱し、次いで冷却した。混合物を固体炭酸水素ナトリウムで中和した。塩化メチレンの添加により白色沈澱物を得た。これを濾過により集め、アセトンで洗浄し、そして乾燥し、６−メトキシ−７−（２−モルホリノエトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（３２０ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：３０６［ＭＨ］＋ 
６−メトキシ−７−（２−モルホリノエトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（３１０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（１０ｍｌ）およびＤＭＦ（２滴）の混合物を４時間加熱還流し、そして冷却した。過剰の塩化チオニルをエバポレーションにより除去し、そして残渣をトルエンと共沸させた。残渣を、炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化メチレンの間に分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、相分離紙に通して濾過した。揮発性物質をエバポレーションにより除去し、そして残渣を塩化メチレン／メタノール（９６／４）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン（２２５ｍｇ、６８％）を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：３２４［ＭＨ］＋  。
【０１９６】
（実施例２３）
１Ｍエーテル性塩化水素（０．３４ｍ、ｌ０．３４ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（５ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン（１１５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリン（６１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）（ＥＰ  ６１７４１  Ａ２に記載）に添加し、そして混合物を９０分間、加熱還流し、そして冷却した。混合物をアセトンで希釈し、そして固体生成物を濾過により集めた。粗固体を塩化メチレン／メタノール／アンモニア（１００／８／１）（５ｍｌ）により処理し、そして水を添加した。再沈生成物を濾過により集め、そして乾燥し、４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（４−メチルビペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン（３２％）を得た。
【０１９７】
【数２３】
2009013181.tif 000064
出発物質は、以下のように調製した：
１−メチルピペラジン（７ｍｌ）および７−（２−ブロモエトキシ）−６−メトキシ−４−フェノキシキナゾリン（１．０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）（実施例２２で出発物質について記載したように調製）の混合物を室温で、５時間撹拌した。過剰の１−メチルピペラジンをエバポレーションにより除去し、そして残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化メチレンの間に分配した。有機相を分離し、相分離紙に通し、そして揮発性物質をエバポレーションにより除去し、６−メトキシ−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−４−フェノキシキナゾリン（９７０ｍｇ、９２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．２１（ｓ，３Ｈ）；２．３８（ｍ，４Ｈ）；２．５８（ｍ，４Ｈ）；２．８５（ｔ，２Ｈ）；４．０２（ｓ，３Ｈ）；４．３５（ｔ，２Ｈ）；７．３９（ｍ，３Ｈ）；７．４６（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．６１（ｓ，１Ｈ）；８．５９（ｓ，１Ｈ）  。
【０１９８】
６−メトキシ−７−（２−（４−メチルビペラジン−１−イル）エトキシ）−４−フェノキシキナゾリン（９６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）および２Ｍ塩酸（２０ｍｌ）の混合物を２時間９５℃で加熱し、そして冷却した。溶液を固体炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、水をエバポレーションで除去し、そして残渣をトルエンと共沸した。残渣を塩化メチレンで徹底的に洗浄し、洗浄物を合わせて、不溶性物質を濾過により除去し、そして溶媒をエバポレーションにより除去し、６−メトキシ−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５００ｍｇ、６６％）を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：３１９［ＭＨ］＋  。
【０１９９】
６−メトキシ−７−（２−（４−メチルビペラジン−１−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（２０ｍｌ）およびＤＭＦ（３滴）の混合物を３時間加熱還流し、そして冷却した。過剰の塩化チオニルをエバポレーションにより除去し、そして残渣をトルエンと共沸させた。残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、そして生成物を塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、相分離紙に通し、そして溶媒をエバポレーションにより除去し、４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン（１２０ｍｇ、２３％）を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：３３７［ＭＨ］＋  。
【０２００】
（実施例２４）
６−メトキシ−７−（２−ピペリジノエトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４４０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（１５ｍｌ）およびＤＭＦ（３滴）の混合物を、３時間加熱還流し、次いで冷却した。過剰の塩化チオニルをエバポレーションにより除去し、そして残渣をトルエンと共沸させ、粗４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−ピペリジノエトキシ）キナゾリン塩酸塩（６４０ｍｇ）を得た。
【０２０１】
この物質の試料（３２０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシキナゾリン（１３０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）（ＥＰ  ６１７４１  Ａ２に記載）のイソプロパノール（１０ｍｌ）溶液に添加し、そして混合物を、９０分間加熱還流し、そして冷却した。混合物をアセトンで希釈し、そして沈澱生成物を濾過により集め、そして乾燥した。残渣を塩化メチレン／メタノール／アンモニア（１００／８／１）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製した。純粋な生成物をアセトンに溶解し、そしてエーテル性塩化水素（１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた沈澱物を濾過により集めそして乾燥し、４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−ピペリジノエトキシ）キナゾリン塩酸塩（１３７ｍｇ、３２％）を得た。
【０２０２】
【数２４Ａ】
2009013181.tif 000065
出発物質は以下のように調製した：
１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩（０．８３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−フェノキシキナゾリン（１．０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）（実施例１６で出発物質について記載したように調製）および炭酸カリウム（２．６ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）に添加し、そして混合物を２．５時間１１０℃で加熱し、そして冷却した。不溶性物質を濾過により除去し、そして揮発性物質を濾液からエバポレーションにより除去した。残渣を塩化メチレン／メタノール（９／１）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、６−メトキシ−４−フェノキシ−７−（２−ピペリジノエトキシ）キナゾリン（１．２ｇ、８５％）を得た。
【０２０３】
【数２４Ｂ】
2009013181.tif 000066
６−メトキシ−４−フェノキシ−７−（２−ピペリジノエトキシ）キナゾリン（１．１５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および２Ｍ塩酸（２０ｍｌ）の混合物を、２時間９０℃で加熱し、そして冷却した。混合物を固体炭酸水素ナトリウムで中和し、そして塩化メチレンで抽出した。有機相を分離し、相分離紙に通し、そして揮発性物質をエバポレーションにより除去し、固体生成物（２３０ｍｇ）を得た。水相をｐＨ１０に調製し、得られた沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、そして乾燥し生成物の２番めの群（２２０ｍｇ）を得た。生成物を合わせ、６−メトキシ−７−（２−ビペリジノエトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４５０ｍｇ、５０％）を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：３０４［ＭＨ］＋  。
【０２０４】
（実施例２５）
７−（２−シクロペンチルオキシエトキシ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２６０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（５ｍｌ）およびＤＭＦ（２滴）の混合物を、２時間加熱還流し、そして冷却した。過剰の塩化チオニルを、エバポレーションにより除去し、そして残渣をトルエンと共沸させた。残渣に４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリン（１４０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）（ＥＰ  ６１７４１  Ａ２に記載）のイソプロパノール（５ｍｌ）溶液を添加し、そして混合物を、１時間加熱還流し、そして冷却した。懸濁液をアセトンで希釈し、そして沈澱物を濾過により集めた。粗生成物を塩化メチレン／メタノール／アンモニア（１００／８／１、２ｍｌ）に溶解し、不溶性物質を濾過により除去し、そして溶媒を濾液からエバポレーションにより除去した。残渣をアセトンに溶解し、１Ｍエーテル性塩化水素（１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた沈殿物を濾過により集め、そして乾燥し４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−７−（２−シクロペンチルオキシエトキシ）−６−メトキシキナゾリン塩酸塩（５０ｍｇ、１２％）を得た。
【０２０５】
【数２５Ａ】
2009013181.tif 000067
出発物質は以下のように調製した：
２−シクロペンチルオキシエタノール（４．３ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）のピリジン（１８ｍｌ）液を３−トルエンスルホニルクロライド（６．８ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）のピリジン（２７ｍｌ）溶液に５℃で滴下した。混合物を室温に温め、そして一晩、撹拌した。混合物を濃塩酸（４６ｍｌ）を含む氷に注ぎ、そして生成物をエーテルで抽出した。有機相を２Ｍ塩酸で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして溶媒をエバポレーションにより除去し、２−シクロペンチルオキシ  ４−トルエンスルホネート（６．９ｇ、７３％）を得た。これは、さらに精製することなしに使用した。
【０２０６】
７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−フェノキシキナゾリン（１．１１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）（実施例１６で出発物質について記載したように調製）のＤＭＦ液（１７ｍｌ）を水素化ナトリウム（オイル中６０％懸濁液１８４ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）懸濁液に添加した。混合物をガスの発生が終わるまで撹拌し、次いでＤＭＦ（３ｍｌ）中の２−シクロペンチルオキシエチル  ４−トルエンスルホネート（１．２５ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を３０分間、室温で撹拌し、次いで、２時間６０℃で、次いで８０℃でさらに４時間加熱し、冷却した。混合物を氷に注ぎ、そして塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、相分離紙に通し、そして溶媒をエバポレーションにより除去した。残渣を酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物をイソヘキサンで粉末化し、７−（２−シクロペンチルオキシエトキシ）−６−メトキシ−４−フェノキシキナゾリン（４８０ｍｇ、２８％）を得た。
【０２０７】
【数２５Ｂ】
2009013181.tif 000068
７−（２−シクロペンチルオキシエトキシ）−６−メトキシ−４−フェノキシキナゾリン（４７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および２Ｍ塩酸（６ｍｌ）の混合物を、２時間９０℃で加熱し、そして冷却した。水を添加し、そして生成物を塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、相分離紙に通し、そして溶媒をエバポレーションにより除去した。酢酸エチルで粉末化し、７−（２−シクロペンチルオキシエトキシ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２７０ｍｇ、７４％）を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：３０５［ＭＨ］＋  。
【０２０８】
（実施例２６）
１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｌ、４ｍｍｏｌ）を、４−（２−フルオロ−５−メトキシカルボニルオキシ−４−メチルアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（８２０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に添加し、そして混合物を、１時間室温で撹拌した。濃塩酸（０．８ｍｌ）を添加し、揮発性物質をエバポレーションにより除去し、そして残渣を塩化メチレン／メタノール（６０／４０）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（３１３ｍｇ、４５％）を得た。
【０２０９】
【数２６】
2009013181.tif 000069
出発物質は、以下のように調製した：
（４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロフェニル）メチルカーボネート（３ｇ、１３ｍｍｏｌ）（ＥＰ  ０３０７７７７  Ａ２に記載のように調製）の白金（ＩＶ）酸化物（３００ｍｇ）を含むエタノール（６０ｍｌ）溶液を０．３気圧の水素下、１時間撹拌した。濾過そして溶媒をエバポレーションした後、２−フルオロ−５−メトキシカルボニルオキシ−４−メチルアニリンを固体（２．６ｇ、１００％）として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）２．０７（ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；６．５２（ｄ，１Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ）
７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（８００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）（実施例４で出発物質について記載したように調製、しかし水で取り扱わない）および２−フルオロ−５−メトキシカルボニルオキシ−４−メチルアニリン（５７０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（２０ｍｌ）の溶液を、２時間還流した。室温に冷却した後、固体を濾過し、イソプロパノールで洗浄し、そして真空下、乾燥し、７−ベンジルオキシ−４−（２−フルオロ−５−メトキシカルボニルオキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（１．０ｇ、７７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６；ＣＦ３ＣＯＯＤ）２．２（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；４．０（ｓ，３Ｈ）；５．３７（ｓ，２Ｈ）；７．３−７．５５（ｍ，８Ｈ）；８．１３（ｓ，１Ｈ）；８．８６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：４６４［ＭＨ］−  。
【０２１０】
７−ベンジルオキシ−４−（２−フルオロ−５−メトキシカルボニルオキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（７００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の、炭素担持１０％パラジウム（１００ｍｇ）を含むＤＭＦ（１０ｍｌ）、メタノール（１０ｍｌ）およびトリクロロメタン（１０ｍｌ）の溶液を１時間、１気圧の水素下で撹拌した。濾過および溶媒のエバポレーション後、残渣をエーテルで粉末化し、濾過し、そして真空下で乾燥し、４−（２−フルオロ−５−メトキシカルボニルオキシ−４−メチルアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（５７０ｍｇ、９８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．２３（ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；４．０１（ｓ，３Ｈ）；７．３７（ｓ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，１Ｈ）；７．５（ｄ，１Ｈ）；８．２０（ｓ，１Ｈ）；８．７７（ｓ，１Ｈ）；１１．３５（ｓ，１Ｈ）；１１．７９（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：３７４［ＭＨ］＋  。
【０２１１】
（実施例２７）
４−クロロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン塩酸塩（２７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリン（１７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）（実施例８で出発物質について記載したように調製）の２−ペンタノール（５ｍｌ）溶液を、２時間加熱還流した。混合物を冷却し、そして沈澱物を濾過により集め、イソプロパノールおよびエーテルで洗浄し、そして真空下、７０℃で乾燥し、４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン塩酸塩（２９５ｍｇ、７８％）をクリーム状固体として得た。
【０２１２】
【数２７】
2009013181.tif 000070
出発物質は以下のように調製した：
２−アミノ−４−フルオロ安息香酸（３ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）のホルムアミド（３０ｍｌ）溶液を、６時間１５０℃で加熱した。反応混合物を氷／水１／１（２５０ｍｌ）に注いだ。沈澱固体を濾過により集め、水洗し、そして乾燥し、７−フルオロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２．６ｇ、８２％）を得た。
【０２１３】
ナトリウム（４００ｍｇ、１７ｍｍｏｌ）を注意して、２−メトキシエタノール（１０ｍｌ）に添加し、そして混合物を、３０分間、加熱還流した。７−フルオロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（７５０ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を得られた溶液に添加し、そして混合物を、１５時間加熱還流した。混合物を冷却し、そして水（２５０ｍｌ）に注いだ。混合物を濃塩酸でｐＨ４に酸性化した。得られた固体生成物を濾過により集め、水でそして次いでエーテルで洗浄し、そして真空下、乾燥し、７−（２−メトキシエトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５８０ｍｇ、５８％）を得た。
【０２１４】
塩化チオニル（１５ｍｌ）およびＤＭＦ（０．１ｍｌ）中の７−（２−メトキシエトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、３時間加熱還流した。揮発性物質をエバポレーションにより除去し、４−クロロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン塩酸塩をクリーム状固体（５２０ｍｇ、８３％）として得た。
【０２１５】
（実施例２８）
４−クロロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン塩酸塩（２７５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）（実施例２７で出発物質について記載したように調製）および４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリン（１９３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）（ＥＰ  ６１７４１  Ａ２に記載）の２−ペンタノール（５ｍｌ）溶液を、２時間加熱還流した。混合物を冷却し、そして沈澱物を濾過により集め、イソプロパノールおよびエーテルで洗浄し、そして真空下、７０℃で乾燥し、４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン塩酸塩（１７８ｍｇ、４５％）をクリーム状固体として得た。
【０２１６】
【数２８】
2009013181.tif 000071
（実施例２９）
４−（２−フルオロ−５−メトキシカルボニルオキシ−４−メチルアニリノ）−７−メトキシアセトアミドキナゾリン（２０１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を室温で、１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、そして２Ｍ塩酸で、ｐＨ６に調製した。沈澱固体を濾過により集め、水洗し、乾燥し、次いで、塩化メチレンおよびメタノールの混合物に溶解した。イソプロパノール（０．３ｍｌ）中の塩酸の５Ｍ溶液を添加し、そして大部分の溶媒をエバポレーションにより除去した。沈澱固体を濾過により集め、洗浄し、塩化メチレンで洗浄し、そして真空下、乾燥し、４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−７−メトキシアセトアミドキナゾリン塩酸塩（７０ｍｇ、３６％）を黄色固体として得た。
【０２１７】
【数２９Ａ】
2009013181.tif 000072
出発物質は、以下のように調製した。
【０２１８】
塩化チオニル（５０ｍｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）中の７−ニトロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５ｇ、２６ｍｍｏｌ）の混合物を１．５時間加熱還流した。過剰の塩化チオニルをエバポレーションにより除去し、そして残渣をトルエンと共沸させた。残渣をエーテル中に懸濁し、濾過により集め、そして真空下、乾燥し、４−クロロ−７−ニトロキナゾリン塩酸塩（６．４ｇ；１００％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）８．２６（ｄｄ，１Ｈ）；８．３６（ｄ，１Ｈ）；８．４０（ｓ，１Ｈ）；８．４２（ｄｄ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：２０９［ＭＨ］＋
４−クロロ−７−ニトロキナゾリン塩酸塩（２．４６ｇ、１０ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−メトキシカルボニルオキシ−４−メチルアニリン（２．２ｇ、１１ｍｍｏｌ）（実施例２６で出発物質について記載したように調製）のイソプロパノール（２５ｍｌ）溶液を５０℃で、１時間加熱した。混合物を冷却し、沈澱固体を濾過により集め、塩化メチレン／メタノール／イソプロパノールから再結晶化し、４−（２−フルオロ−５−メトキシカルボニルオキシ−４−メチルアニリノ）−７−ニトロキナゾリン塩酸塩（１．８ｇ、４５％）を黄色固体として得た。
【０２１９】
【数２９Ｂ】
2009013181.tif 000073
エタノール（１００ｍｌ）中の４−（２−フルオロ−５−メトキシカルボニルオキシ−４−メチルアニリノ）−７−ニトロキナゾリン塩酸塩（５．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）および炭素担持１０％パラジウム触媒（１ｇ）の混合物、７Ｍエタノール性塩化水素（１．８ｍｌ）およびメタノール（２０ｍｌ）を１．７気圧水素下、７５分間撹拌した。触媒をケイソウ土を通す濾過により除去し、そしてフィルターパッドを徹底的に、塩化メチレン、メタノールおよびエーテルで洗浄し、そして溶媒を濾液からエバポレーションによって除去し、７−アミノ−４−（２−フルオロ−５−メトキシカルボニルオキシ−４−メチルアニリノ）キナゾリン塩酸塩（４．８ｇ、９７％）を黄色固体として得た。
【０２２０】
【数２９Ｃ】
2009013181.tif 000074
メトキシアセチルクロライド（１１９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（２３２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を７−アミノ−４−（２−フルオロ−５−メトキシカルボニルオキシ−４−メチルアニリノ）キナゾリン塩酸塩（４１５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）懸濁液に添加し、そして混合物を１時間撹拌した。溶媒をエバポレーションにより除去し、そして残渣を酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして溶媒をエバポレーションにより除去した。得られた固体を、塩化メチレン／アセトニトリル５０／５０で続いて塩化メチレン／アセトニトリル／メタノール５０／４５／５で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−（２−フルオロ−５−メトキシカルボニルオキシ−４−メチルアニリノ）−７−メトキシアセトアミドキナゾリン（２５０ｍｇ、６０％）を黄色固体として得た。
【０２２１】
【数２９Ｄ】
2009013181.tif 000075
（実施例３０）
１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．１ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）を、４−（２−フルオロ−５−メトキシカルボニルオキシ−４−メチルアニリノ）−７−ヒドロキシキナゾリン塩酸塩（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に添加し、この混合物を、室温で５０分間撹拌した。溶媒を、エバポレーションにより除去し、残渣を水に溶解し、そして塩酸でｐＨ  ７に調整した。水性混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして溶媒をエバポレーションにより除去した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール  ９５／５および８０／２０で溶出する）により精製した。精製された固体をメタノールに溶解し、飽和メタノール性塩化水素を添加した。揮発性物質をエバポレーションにより除去し、残渣をペンタンで粉末化し、４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−７−ヒドロキシキナゾリン（１４９ｍｇ、４４％）を黄色固体として得た。
【０２２２】
【数３０Ａ】
2009013181.tif 000076
出発物質を以下のように調製した：
ナトリウム（３６８ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）を、ベンジルアルコール（１０ｍｌ、９６ｍｍｏｌ）に添加し、そしてこの混合物を１４８℃で３０分間加熱した。７−フルオロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（６５６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）（Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｂ  １９６７，  ４４９）を添加し、そしてこの混合物を２４時間１４８℃に維持した。反応混合物を冷却し、そしてこの溶液を水（１７０ｍｌ）に注ぎ、そしてこの水性混合物を濃塩酸でｐＨ  ３に調整した。沈殿を濾過により集め、水、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥し、７−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（８９０ｍｇ、８９％）を白色固体として得た。
【０２２３】
【数３０Ｂ】
2009013181.tif 000077
塩化チオニル（２０ｍｌ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１００μｌ）中の７−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（８００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間加熱還流した。過剰の塩化チオニルをエバポレーションにより除去し、残渣をトルエンと共沸させ、そして真空下で乾燥し、７−ベンジルオキシ−４−クロロキナゾリン塩酸塩（８３５ｍｇ、８６％）をクリーム色固体として得た。
【０２２４】
【数３０Ｃ】
2009013181.tif 000078
２−フルオロ−５−メトキシカルボニルオキシ−４−メチルアニリン（８８３ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）（これは、実施例２６における出発物質についての記載の通りに調製される）を、７−ベンジルオキシ−４−クロロキナゾリン塩酸塩（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の２−ペンタノール（１５ｍｌ）溶液に１２０℃で添加し、次いでこの混合物を、４時間加熱還流した。沈殿を、濾過により集め、イソプロパノール、次いでエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥し、７−ベンジルオキシ−４−（２−フルオロ−５−メトキシカルボニルオキシ−４−メチルアニリノ）キナゾリン塩酸塩（１．６５ｇ、９７％）をクリーム色固体として得た。
【０２２５】
【数３０Ｄ】
2009013181.tif 000079
メタノール／ＤＭＦ／トリクロロメタン（７５ｍｌ、６ｍｌ、３０ｍｌ）混合物中の、７−ベンジルオキシ−４−（２−フルオロ−５−メトキシカルボニルオキシ−４−メチルアニリノ）キナゾリン塩酸塩（１．５３ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）および炭素担持１０％パラジウム触媒（１８０ｍｇ）を、水素下（１．５気圧）で４５分間撹拌した。触媒を、ケイソウ土に通す濾過により除去し、溶媒を、エバポレーションにより濾液から除去した。残渣を、エーテルで粉末化し、得られた固体を、濾過により集め、そして真空下で乾燥し、４−（２−フルオロ−５−メトキシカルボニルオキシ−４−メチルアニリノ）−７−ヒドロキシキナゾリン塩酸塩（１．２３ｇ、８４％）をオンレジ色固体として得た。
【０２２６】
【数３０Ｅ】
2009013181.tif 000080
（実施例３１）
２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４５３μｌ、０．９ｍｍｏｌ）を、メタノール（６ｍｌ）中の４−（２−フルオロ−５−メトキシカルボニルオキシ−４−メチルアニリノ）−７−（３−モルホリノプロピオンアミド）キナゾリン（２１９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、この混合物を、１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、次いで２Ｍ塩酸でｐＨ  ６に調整した。得られた沈殿を、濾過により集め、水およびエタノールで洗浄し、そして乾燥した。固体を、塩化メチレン／メタノールに溶解し、イソプロパノール（０．３ｍｌ）中の塩化水素の５Ｍ溶液を添加した。揮発性物質をエバポレーションにより除去し、得られた固体をエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥して、４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−７−（３−モルホリノプロピオンアミド）キナゾリン（１８６ｍｇ、８０％）を黄色固体として得た。
【０２２７】
【数３１Ａ】
2009013181.tif 000081
出発物質を以下のように調製した：
水酸化カリウム（４８５ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）を、３−モルホリノプロピオン酸メチル（１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に添加し、そしてこの混合物を８０℃で２時間撹拌した。この溶液を冷却し、６Ｍ塩酸でｐＨ  １に調整した。不溶性物質を濾過により除去し、揮発性物質をエバポレーションにより濾液から除去した。得られたオイルをエーテルで粉末化し、固体生成物を、濾過により集め、塩化メチレンで洗浄し、そして真空下で乾燥して、３−モルホリノプロピオン酸（９９３ｍｇ、８９％）を白色固体として得た。
【０２２８】
【数３２Ｂ】
2009013181.tif 000082
１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３４３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、３−モルホリノプロピオン酸（３２５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のピリジン（１２ｍｌ）懸濁液に添加し、この混合物を１０分間撹拌した。７−アミノ−４−（２−フルオロ−５−メトキシカルボニルオキシ−４−メチルアニリノ）キナゾリン塩酸塩（３７０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）（これは、実施例２９における出発物質について記載されたように調製される）を添加し、この混合物を３２時間撹拌した。３−モルホリノプロピオン酸（５７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、次いで１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をさらに１８時間撹拌した。溶媒をエバポレーションにより除去し、残渣を水と酢酸エチルとの間で分配した。そして水層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液でｐＨ  ８に調整した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒をエバポレーションにより除去した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール（９５／５）で溶出する）により精製し、４−（２−フルオロ−５−メトキシカルボニルオキシ−４−メチルアニリノ）−７−（３−モルホリノプロピオンアミド）キナゾリン（２２６ｍｇ、４８％）を白色固体として得た。
【０２２９】
【数３１Ｃ】
2009013181.tif 000083
（実施例３２）
２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（７６０μｌ、１．５ｍｍｏｌ）を、４−（２−フルオロ−５−メトキシカルボニルオキシ−４−メチルアニリノ）−７−（２−メトキシエチルアミノ）キナゾリン（３０４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍｌ）溶液に５℃で添加し、次いで、この混合物を、室温で３０分間撹拌した。この混合物を水で希釈し、そして２Ｍ塩酸でｐＨ  ６に調整した。沈殿した固体を、濾過により集め、次いで、塩化メチレン／メタノール中に懸濁した。イソプロパノール（０．４ｍｌ）中の塩化水素の５Ｍ溶液を添加し、揮発性物質を、得られた濾液からエバポレーションにより除去した。残渣をエーテルで粉末化し、固体生成物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥し、４−（２ーフルオロ５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−７−（２−メトキシエチルアミノ）キナゾリン塩酸塩（２６０ｍｇ、９０％）を黄色固体として得た。
【０２３０】
【数３２Ａ】
2009013181.tif 000084
出発物質を以下のように調製した：
水（７ｍｌ）および２Ｍ塩酸（７６μｌ）中のメトキシアセトアルデヒドジメチルアセタール（１．２７ｇ、１０ｍｏｌ）を、５０〜６０℃で２時間加熱した。この混合物を冷却し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ  ７．５に調整した。この溶液を、エタノール（３２ｍｌ）および酢酸（９５μｌ、１．５ｍｍｏｌ）中の７−アミノ−４−（２−フルオロ−５−メトキシカルボニルオキシ−４−メチルアニリノ）キナゾリン塩酸塩（４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）（これは、実施例３０における出発物質について記載された通りに調製される）に添加した。次いで、この混合物を５分間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を氷酢酸でｐＨ  ５．５に調整した。この混合物を１８時間撹拌し、そして有機溶媒をエバポレーションにより除去し、そして得られた水性混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒をエバポレーションにより除去した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール（９６／４次いで１２／８）で溶出する）により精製し、４−（２−フルオロ−５−メトキシカルボニルオキシ−４−メチルアニリノ）−７−（２−メトキシエチルアミノ）キナゾリン（３０８ｍｇ、７７％）を黄色発泡体として得た。
【０２３１】
【数３２Ｂ】
2009013181.tif 000085
（実施例３３）
２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６２０μｌ）を、メタノール（８ｍｌ）中の４−（２−フルオロ−５−メトキシカルボニルオキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−メトキシアセトアミドキナゾリン（２７５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の懸濁液に５℃で滴下し、次いで、この混合物を室温で９０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、そして２Ｍ塩酸でｐＨ  ７に調整した。沈殿した固体を濾過により集め、エタノール中に再懸濁し、そしてイソプロパノール中の塩化水素の５Ｍ溶液（０．３ｍｌ）を添加した。揮発性物質を、得られた濾液からエバポレーションにより除去し、そして、その固体をエーテルで洗浄し、濾過により集め、そして真空下で乾燥し、４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−メトキシアセトアミドキナゾリン塩酸塩（２１６ｍｇ、８２％）を得た。
【０２３２】
【数３３Ａ】
2009013181.tif 000086
出発物質を以下のように調製した：
無水酢酸（５０ｍｌ）を、４−メトキシ−２−メチルアニリン（４９．７ｇ、３６０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２００ｍｌ）溶液に５℃で滴下し、そしてこの混合物を室温で４．５時間撹拌した。溶媒を、エバポレーションにより除去し、そして得られた固体を水で洗浄し、そして真空下で乾燥し、Ｎ−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）アセトアミド（５７．３ｇ、８８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）２．１６（ｓ，３Ｈ）；２．２１（ｓ，３Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；６．７−６．７５（ｍ，２Ｈ）；７．４２（ｄ，１Ｈ）  。
【０２３３】
塩化メチレン（１４０ｍｌ）中の塩化スズ（ＩＶ）（１９．３ｍｌ）および６９．５％硝酸（１０．３ｍｌ）の混合物を、Ｎ−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）アセトアミド（２８ｇ、０．１４ｍｏｌ）の塩化メチレン（５００ｍｌ）溶液（これは、冷却され−３０℃に維持される）に滴下した。反応混合物を、−３０℃で１．５時間撹拌し、室温まで温め、次いで、氷／水に注いだ。有機層を分離し、そして水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒をエバポレーションにより除去し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（これは、石油エーテル／酢酸エチル（２／８）で溶出する）より精製し、Ｎ−（４−メトキシ−２−メチル−５−ニトロフェニル）アセトアミド（１７．８ｇ、５１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．０６（ｓ，３Ｈ）；２．２９（ｓ，３Ｈ）；３．９（ｓ，３Ｈ）；７．２４（ｓ，１Ｈ）；７．９９（ｓ，１Ｈ）；９．４１（ｓ，１Ｈ）  。
【０２３４】
過マンガン酸カリウム（６８ｇ）を、Ｎ−（４−メトキシ−２−メチル−５−ニトロフェニル）アセトアミド（３５ｇ、０．１５６ｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（３８．５）の水（２．３ｌ）溶液に７５℃で分割して添加した。この混合物を、７５℃で３．５時間維持し、硫酸マグネシウム（４ｇ）および過マンガン酸カリウム（１２ｇ）をさらに添加し、７５℃で３０分間撹拌を続けた。不溶性物質を、ケイソウ土に通す濾過により熱反応混合物から除き、濾液を冷却し、濃塩酸でｐＨ  １に酸性化した。沈殿した固体を濾過により集め、水で洗浄し、そして水性の濾液を酢酸エチルで抽出した。固体生成物および酢酸エチル抽出物を合わせ、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。塩基性水層を分離し、酢酸エチルで洗浄し、濃塩酸で酸性化し、そして酢酸エチルで再抽出した。酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして溶媒をエバポレーションにより除去し、２−アセトアミド−５−メトキシ−４−ニトロ安息香酸（２１．６ｇ、５４％）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１２（ｓ，３Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；７．７４（ｓ，１Ｈ）；８．７５（ｓ，１Ｈ）。
【０２３５】
水（７６ｍｌ）および濃塩酸（３０．５ｍｌ）中の２−アセトアミド−５−メトキシ−４−ニトロ安息香酸（２１．６ｇ、８５ｍｍｏｌ）の溶液を３時間加熱還流した。反応混合物を、０℃に冷却し、得られた固体を濾過により集め、水で洗浄し、そして真空下で乾燥して、２−アミノ−５−メトキシ−４−ニトロ安息香酸（１６．６ｇ、９２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）３．７９（ｓ，３Ｈ）；７．２３（ｓ，１Ｈ）；７．５２（ｓ，１Ｈ）；８．８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【０２３６】
２−アミノ−５−メトキシ−４−ニトロ安息香酸（１６．６ｇ、７８ｍｍｏｌ）のホルムアミド（２５０ｍｌ）溶液を４．５時間加熱還流した。反応混合物を０℃に冷却し、水で希釈し、そして得られた沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、そして真空下で乾燥して６−メトキシ−７−ニトロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１１．５６ｇ、６７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６；ＣＦ３ＣＯＯＤ）４．０２（ｓ，３Ｈ）；７．８（ｓ，１Ｈ）；８．１２（ｓ，１Ｈ）；８．１８（ｓ，１Ｈ）。
【０２３７】
塩化チオニル（１５０ｍｌ）およびＤＭＦ（０．８ｍｌ）中の６−メトキシ−７−ニトロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（８ｇ、３６ｍｍｏｌ）の懸濁液を３時間加熱還流した。過剰の塩化チオニルをエバポレーションにより除去し、残渣をトルエンと共沸させた。得られた固体をエーテルで粉末化し、濾過により集め、そして真空下で乾燥し、４−クロロ−６−メトキシ−７−ニトロキナゾリン塩酸塩（７．５ｇ、７５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）４．１３（ｓ，３Ｈ）；７．８（ｓ，１Ｈ）；８．７（ｓ，１Ｈ）；９．１３（ｓ，１Ｈ）。
【０２３８】
イソプロパノール（１０ｍｌ）中の、４−クロロ−６−メトキシ−７−ニトロキナゾリン塩酸塩（７８４ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−メトキシカルボニルオキシ−４−メチルアニリン（６２１ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）（これは、実施例２６における出発物質について記載された通りに調製される）の混合物を２時間加熱還流した。この混合物を冷却し、沈殿した生成物を濾過により集め、イソプロパノール、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥し、４−（２−フルオロ−５−メトキシカルボニルオキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−ニトロキナゾリン塩酸塩（１．１２ｇ、９０％）を得た。
【０２３９】
【数３３Ｂ】
2009013181.tif 000087
メタノール（２００ｍｌ）およびエタノール（１０ｍｌ）中の、４−（２−フルオロ−５−メトキシカルボニルオキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−ニトロキナゾリン塩酸塩（１．１ｇ、２５ｍｍｏｌ）および炭素担持１０％パラジウム触媒（２２０ｍｇ）の混合物を、水素下（２．７気圧）で７時間撹拌した。触媒を、ケイソウ土に通す濾過により除去し、溶媒を、エバポレーションにより濾液から除去し、そして固体残渣をエーテルで洗浄し、濾過により集め、真空下で乾燥し、７−アミノ−４−（２−フルオロ−５−メトキシカルボニルオキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシキナゾリン塩酸塩（９３０ｍｇ、９１％）を得た。
【０２４０】
【数３３Ｃ】
2009013181.tif 000088
塩化メトキシアセチル（６２μｌ、０．６８ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（５ｍｌ）およびピリジン（１．５ｍｌ）中の７−アミノ−４−（２−フルオロ−５−メトキシカルボニルオキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシキナゾリン塩酸塩（２１５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下し、この混合物を０℃で２時間撹拌した。塩化メトキシアセチル（１４μｌ、０．１５ｍｍｏｌ）をさらに添加し、そしてこの混合物を０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルと水との間に分配し、水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ  ９に調整した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒をエバポレーションにより除去した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（これは、塩化メチレン／アセトニトリル／メタノール（６０／３８／２）で溶出する）により精製して、４−（２−フルオロ−５−メトキシカルボニルオキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−メトキシアセトアミドキナゾリン（１７５ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．２１（ｓ，３Ｈ）；３．４７（ｓ，２Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；４．０７（ｓ，３Ｈ）；４．１５（ｓ，３Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，１Ｈ）；７．９６（ｓ，１Ｈ）；８．４０（ｓ，１Ｈ）；８．６５（ｓ，１Ｈ）；９．２８（ｓ，１Ｈ）；９．６５（ｓ，１Ｈ）  。
【０２４１】
（実施例３４）
塩化水素のエーテル性溶液（１．０Ｍ溶液の１．０ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）を、ｔ−ブタノール（１５ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−チオモルホリノエトキシ）キナゾリン（３４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリン（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）（これは、ＥＰ  ６１７４１  Ａ２に記載される）に添加した。この混合物を、９５℃で１時間加熱し、次いで、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をアセトンで希釈し、そして沈殿した生成物を濾過により集め、アセトンで洗浄し、そして乾燥し、４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−チオモルホリノエトキシ）キナゾリン塩酸塩半水和物（４８０ｍｇ、８８％）をベージュ色粉末として得た。
【０２４２】
【数３４】
2009013181.tif 000089
出発化合物を以下のように調製した：
１，２−ジブロモエタン（１９．２ｍｌ、２８６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−フェノキシキナゾリン（６．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）（これは、実施例１６における出発物質について記載されたように調製される）および炭酸カリウム（１４．４ｇ、１０７ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を、８５℃で２．５時間撹拌し、冷却し、そして不溶性物質を濾過により除去した。溶媒をエバポレーションにより除去し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（これは、塩化メチレン／メタノール（９３／７）で溶出する）により精製した。生成物を酢酸エチルで粉末化し、７−（２−ブロモエトキシ）−６−メトキシ−４−フェノキシキナゾリン（５．３ｇ、６３％）を得た。
【０２４３】
チオモルホリン（１５ｍｌ）中の７−（２−ブロモエトキシ）−６−メトキシ−４−フェノキシキナゾリン（２．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を、水で希釈し、そして得られた沈殿を濾過により集めた。固体生成物を、塩化メチレン中に溶解し、ブラインで洗浄し、相分離紙（ｐｈａｓｅ  ｓｅｐａｒａｔｉｎｇ  ｐａｐｅｒ）に通した。溶媒をエバポレーションにより除去し、６−メトキシ−４−フェノキシ−７−（２−チオモルホリノエトキシ）キナゾリン（２．０ｇ、９４％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：３９８［ＭＨ］＋  。
【０２４４】
２Ｍ塩酸（２５ｍｌ）中の６−メトキシ−４−フェノキシ−７−（２−チオモルホリノエトキシ）キナゾリン（２．０ｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１．５時間加熱した。この混合物を冷却し、そして固体炭酸水素ナトリウムでｐＨ  ７に調整した。塩化メチレンを添加し、得られた半固体生成物を、デカンテーションおよびその水性混合物を濾過することにより単離した。この生成物をアセトンに溶解し、不溶性物質を濾過により除去した。溶媒をエバポレーションにより除去し、そして残渣をトルエンと共沸して、６−メトキシ−７−（２−チオモルホリノエトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．５ｇ、９２％）を白色固体として得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：３２２［ＭＨ］＋  。
【０２４５】
６−メトキシ−７−（２−チオモルホリノエトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（２５ｍｌ）およびＤＭＦ（０．２ｍｌ）の混合物を２時間加熱還流した。過剰の塩化チオニルをエバポレーションにより除去し、そして残渣をトルエンと共沸した。得られたゴムを、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩化メチレンとの間に分配した。有機層を分離し、そして水層を塩化メチレンで抽出した（４×４０ｍｌ）。合わせた抽出物を相分離紙に通し、溶媒をエバポレーションにより除去し、そして残渣を、カラムクロマトグラフィー（これは、塩化メチレン／メタノール（９５／５）で溶出する）により精製した。精製した生成物をアセトンで粉末化し、４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−チオモルホリノエトキシ）キナゾリン（４００ｍｇ、２５％）をオレンジ／茶色固体として得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：３４２［ＭＨ］＋  。
【０２４６】
（実施例３５）
塩化水素のエーテル性溶液（１．０Ｍ溶液の１．０ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエチルアミノ）エトキシ）キナゾリン（１１０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）および４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリン（７２ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）（これは、ＥＰ  ６１７４１  Ａ２に記載される）のｔ−ブタノール（５ｍｌ）溶液に添加した。この混合物を９５℃で１時間加熱し、冷却し、そしてアセトンで希釈した。沈殿した生成物を濾過により集め、塩化メチレンおよびアセトンで洗浄し、そして乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエチルアミノ）エトキシ）キナゾリン塩酸塩水和物（１１０ｍｇ、５９％）をベージュ色粉末として得た。
【０２４７】
【数３５】
2009013181.tif 000090
出発物質を以下のように調製した：
２−メトキシエチルアミン（８ｍｌ）中の７−（２−ブロモエトキシ）−６−メトキシ−４−フェノキシキナゾリン（１．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）（これは、実施例２２における出発物質について記載されたように調製される）を室温で４時間撹拌した。混合物を、水で希釈し、そして塩化メチレンで抽出した（５×２５ｍｌ）。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、そして相分離紙に通した。溶媒をエバポレーションにより除去し、そして残渣を、カラムクロマトグラフィー（これは、塩化メチレン／メタノール／水性アンモニア（１００／８／１）で溶出する）により精製し、６−メトキシ−４−フェノキシ−７−（２−（２−メトキシエチルアミノ）エトキシ）キナゾリン（７６０ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：３７０［ＭＨ］＋  。
【０２４８】
２Ｍ塩酸（５ｍｌ）中の６−メトキシ−４−フェノキシ−７−（２−（２−メトキシエチルアミノ）エトキシ）キナゾリン（７６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１．５時間加熱した。混合物を冷却し、そして固体炭酸水素ナトリウムでｐＨ  ７に調整した。水をエバポレーションにより除去し、そして残渣を塩化メチレン／メタノール／水性アンモニア（１００／８／１）で抽出した。揮発性物質を、エバポレーションにより抽出物から除去し、残渣を塩化メチレンに溶解し、相分離紙を通し、そして溶媒をエバポレーションにより除去して、６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエチルアミノ）エトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（６００ｍｇ、９９％）を白色固体として得た。
【０２４９】
６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエチルアミノ）エトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（５ｍｌ）およびＤＭＦ（０．１ｍｌ）の混合物を４５分間加熱還流した。過剰の塩化チオニルをエバポレーションにより除去し、そして残渣をトルエンと共沸した。得られたゴムを、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩化メチレンとの間で分配した。有機層を分離し、そして水層を塩化メチレンで抽出した（４×４０ｍｌ）。合わせた抽出物を相分離紙に通し、そして溶媒をエバポレーションにより除去し、４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエチルアミノ）エトキシ）キナゾリン（１２０ｍｇ、３８％）を黄色固体として得た。
【０２５０】
（実施例３６）
イソプロパノール（５ｍｌ）中の、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（２０２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および５Ｍイソプロパノール性塩化水素（１．５ｍｌ）の溶液を８０℃で１８時間加熱した。この混合物を冷却し、そして揮発性物質をエバポレーションにより除去した。残渣を塩化メチレンと水との間に分配し、水層を０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ  ６．５に調整した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒をエバポレーションにより除去した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（これは、塩化メチレン／メタノール（９５／５）で溶出する）により精製した。精製した固体を、塩化メチレン／メタノールに溶解し、そして２．２Ｍのエーテル性塩化水素を添加した。揮発性物質をエバポレーションにより除去し、固体残渣をエーテル中に懸濁し、濾過により集め、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥して、４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン塩酸塩（９１ｍｇ、２６％）を得た。
【０２５１】
【数３６Ａ】
2009013181.tif 000091
出発物質を以下のように調製した：
アゾジカルボン酸ジエチル（２．６７ｍｌ、１７ｍｍｏｌ）を、３−モルホリノプロパン−１−オール（１．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）キナゾリン−４−オン（２．６ｇ、８．５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４．４５ｇ、１７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍｌ）溶液に滴下した。室温で２時間撹拌した後、揮発性物質をエバポレーションにより除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（これは、塩化メチレン／メタノール（９７／３、次いで９５／５）で溶出する）により精製し、３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−オン（３．６ｇ、９７％）を得た。
【０２５２】
【数３６Ｂ】
2009013181.tif 000092
メタノール性アンモニアの飽和溶液（７０ｍｌ）中の３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−オン（４．９３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２日間撹拌した。揮発性物質をエバポレーションにより除去した。固体残渣をエーテル中に懸濁し、濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥し、４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（２．８７ｇ、７９％）を得た。
【０２５３】
【数３６Ｃ】
2009013181.tif 000093
４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（２．８７ｇ、９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）の塩化チオニル（３５ｍｌ）溶液を４５分間還流した。トルエンを追加した後、揮発性物質をエバポレーションにより除去した。残渣を、酢酸エチルと水との間に分配し、そして水層を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ  ８に調整した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして揮発性物質を、エバポレーションにより除去した。固体残渣をカラムクロマトグラフィー（これは、塩化メチレン、アセトニトリルおよびメタノールの混合物（５０／４７．５／２．５）で溶離する）により精製し、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（２ｇ、６６％）を得た。
【０２５４】
【数３６Ｄ】
2009013181.tif 000094
（実施例３７）
以下に、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩（以下、化合物Ｘ）を含む、ヒトにおける療法的または予防的使用のための代表的な薬学的投薬形態を例示する：
【０２５５】
【数３７Ａ】
2009013181.tif 000095
【０２５６】
【数３７Ｂ】
2009013181.tif 000096
（注意）
上記処方物は、医薬分野において周知である従来の方法で得られる。錠剤（ａ）−（ｃ）は、従来の手法によって腸溶性被覆して、例えば、酢酸フタル酸セルロースのコーティングを提供してもよい。
【産業上の利用可能性】
【０２５７】
本発明の好ましい実施形態においては、以下の化合物などが提供される。
１．以下の式Ｉのキナゾリン誘導体およびその塩：
【０２５８】
【化３１】
2009013181.tif 000097
［ここで：
Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−を表す（ｍは１〜５の整数、ただしＺが−ＮＨ−の場合、ｍは３〜５の整数である）；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ、または−ＮＲ５Ｒ６を表す（ここで、Ｒ５およびＲ６は、同じであっても異なってもよく、それぞれ、水素またはＣ１〜３アルキルを表す）；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、メトキシ、アミノ、またはニトロを表す；
Ｒ３は、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、またはニトロを表す；
Ｘ１は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ７、−ＮＲ８ＣＯ−、−ＣＯＮＲ９−、−ＳＯ２ＮＲ１０−、または−ＮＲ１１ＳＯ２−を表す（ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ、水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）；
Ｒ４は、以下の７つの群の１つから選択される：
１）水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５ヒドロキシルアルキル（好ましくはＣ２〜５ヒドロキシルアルキル）、Ｃ１〜５フルオロアルキル、Ｃ１〜５アミノアルキル；
２）Ｃ１〜５アルキルＸ２ＣＯＲ１２（ここでＸ２は、−Ｏ−または−ＮＲ１３−（ここでＲ１３は、水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）を表し、Ｒ１２は、Ｃ１〜３アルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５または−ＯＲ１６を表す（ここで、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、同じであっても異なってもよく、それぞれ水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）；
３）Ｃ１〜５アルキルＸ３Ｒ１７（ここで、Ｘ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ１８ＣＯ−、−ＣＯＮＲ１９−、−ＳＯ２ＮＲ２０−、−ＮＲ２１ＳＯ２−または−ＮＲ２２−を表し（ここで、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）、Ｒ１７は、水素、Ｃ１〜３アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員飽和ヘテロ環式基を表し、該Ｃ１〜３アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１個または２個の置換基を有し得、そして、該環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１個または２個の置換基を有し得る）；
４）Ｃ１〜５アルキルＲ２３（ここで、Ｒ２３は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員飽和ヘテロ環式基であり、該ヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシルアルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１個または２個の置換基を有し得る）；
５）Ｃ２〜５アルケニルＲ２３（ここで、Ｒ２３は、上記で定義された通りである）；
６）Ｃ２〜５アルキニルＲ２３（ここで、Ｒ２３は、上記で定義された通りである）；および
７）Ｃ１〜５アルキルＸ４Ｃ１〜５アルキルＸ５Ｒ２４（ここで、Ｘ４およびＸ５は、同じであっても異なってもよく、各々、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２５ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２６−、−ＳＯ２ＮＲ２７−、−ＮＲ２８ＳＯ２−または−ＮＲ２９−を表し（ここで、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）、およびＲ２４は、水素またはＣ１〜３アルキルを表す）］。
【０２５９】
２．上記項１に記載のキナゾリン誘導体であって、Ｒ１が、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシである、キナゾリン誘導体。
【０２６０】
３．上記項１または上記項２に記載のキナゾリン誘導体であって、Ｒ２が水素である、キナゾリン誘導体。
【０２６１】
４．上記項１〜３のいずれか１項に記載のキナゾリン誘導体であって、（Ｒ３）ｍ  を有するフェニル基が、以下の式ＩＩである、キナゾリン誘導体：
【０２６２】
【化３２】
2009013181.tif 000098
（ここで、
Ｒａは、水素、メチル、フルオロまたはクロロを表す；
Ｒｂは、水素、メチル、メトキシ、ブロモ、フルオロまたはクロロを表す；
Ｒｃは、水素またはヒドロキシを表す；および
Ｒｄは、水素、フルオロまたはクロロを表す。
【０２６３】
５．上記項１〜４のいずれか１項に記載のキナゾリン誘導体であって、ＺがＮＨである、キナゾリン誘導体。
【０２６４】
６．上記項１〜５のいずれか１項に記載のキナゾリン誘導体であって、Ｘ１が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８ＣＯ−、−ＮＲ１１ＳＯ２−（ここで、Ｒ８およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、またはＣ１〜２アルキルを表す）またはＮＨを表す、キナゾリン誘導体。
【０２６５】
７．上記項１〜６のいずれか１項に記載のキナゾリン誘導体であって、Ｒ４が、以下の９つの群の１つから選択される、キナゾリン誘導体：
１）Ｃ１〜５アルキル、Ｃ２〜５ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル、Ｃ２〜４アミノアルキル；
２）Ｃ２〜３アルキルＸ２ＣＯＲ１２（ここでＸ２は、上記項１で定義されたものであり、Ｒ１２は、Ｃ１〜３アルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５または−ＯＲ１６を表す（ここで、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、同じであっても異なってもよく、それぞれＣ１〜２アルキルまたはＣ１〜２アルコキシエチルである）；
３）Ｃ２〜４アルキルＸ３Ｒ１７（ここで、Ｘ３は、上記項１で定義されたものであり、Ｒ１７は、Ｃ１〜３アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択される基であり、この基は、炭素原子を介してＸ３に連結され、そして該Ｃ１〜３アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびＣ１〜２アルコキシから選択される１個または２個の置換基を有し得、該シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニルおよびピペリジニル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ヒドロキシルアルキルおよびＣ１〜２アルコキシから選択される１個または２個の置換基を有し得る）；
４）Ｃ１〜４アルキルＲ３０（ここで、Ｒ３０は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イルおよび１，３−ジチアン−２−イルであり、該基は、炭素原子を介して、Ｃ１〜４アルキルに連結し、および該基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ヒドロキシルアルキルおよびＣ１〜２アルコキシから選択される１個または２個の置換基を有し得る）またはＣ２〜４アルキルＲ３１（ここで、Ｒ３１は、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イルおよびビペリジノであり、該基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ヒドロキシルアルキルおよびＣ１〜２アルコキシから選択される１個または２個の置換基を有し得る）；
５）Ｃ３〜４アルケニルＲ３０（ここで、Ｒ３０は、上記で定義された通りである）；
６）Ｃ３〜４アルキニルＲ３０（ここで、Ｒ３０は、上記で定義された通りである）；
７）Ｃ３〜４アルケニルＲ３１（ここで、Ｒ３１は、上記で定義された通りである）；
８）Ｃ３〜４アルキニルＲ３１（ここで、Ｒ３１は、上記で定義された通りである）；および
９）Ｃ２〜３アルキルＸ４Ｃ２〜３アルキルＸ５Ｒ２４（ここで、Ｘ４およびＸ５は、上記項１で定義されたものであり、Ｒ２４は、水素またはＣ１〜３アルキルを表す）］。
【０２６６】
８．上記項１〜７のいずれか１項に記載のキナゾリン誘導体であって、Ｒ４が、以下の５つの群の１つから選択される、キナゾリン誘導体：
１）Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ２〜３アミノアルキル；
２）２−（３，３−ジメチルウレイド）エチル、３−（３，３−ジメチルウレイド）プロピル、２−（３−メチルウレイド）エチル、３−（３−メチルウレイド）プロピル、２−ウレイドエチル、３−ウレイドプロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）プロピル、２−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）プロピル、２−（カルバモイルオキシ）エチル、３−（カルバモイルオキシ）プロピル；
３）Ｃ２〜３アルキルＸ３Ｒ１７（ここで、Ｘ３は、上記項１で定義されたものであり、Ｒ１７は、Ｃ１〜２アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択される基であり、この基は、炭素原子を介してＸ３に連結され、そして、該Ｃ１〜２アルキル基は、ヒドロキシ、ハロゲノおよびＣ１〜２アルコキシから選択される１個または２個の置換基を有し得、該シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニルおよびピペリジニル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ヒドロキシルアルキルおよびＣ１〜２アルコキシから選択される１個の置換基を有し得る）；
４）Ｃ１〜２アルキルＲ３０（ここで、Ｒ３０は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イルおよび１，３−ジチアン−２−イルであり、該基は、炭素原子を介して、Ｃ１〜２アルキルに連結し、かつ該基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ヒドロキシルアルキルおよびＣ１〜２アルコキシから選択される１個の置換基を有し得る）またはＣ２〜３アルキルＲ３１（ここで、Ｒ３１は、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジン−１−イル、およびピペラジン−１−イルであり、該基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ヒドロキシルアルキルおよびＣ１〜２アルコキシから選択される１個の置換基を有し得る）；および
５）Ｃ２〜３アルキルＸ４Ｃ２〜３アルキルＸ５Ｒ２４（ここで、Ｘ４およびＸ５は、上記項１で定義されたものであり、Ｒ２４は、水素またはＣ１〜２アルキルを表す）。
【０２６７】
９．上記項１〜８のいずれか１項に記載のキナゾリン誘導体であって、Ｒ４が以下を表す、キナゾリン誘導体：メチル、エチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−スルファモイルエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−チオモルホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルまたは２−（２−メトキシエトキシ）エチル。
【０２６８】
１０．上記項１〜９のいずれか１項に記載のキナゾリン誘導体であって、Ｒ４が、以下を表す、キナゾリン誘導体：２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−チオモルホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルまたは２−（２−メトキシエトキシ）エチル。
【０２６９】
１１．以下から選ばれる上記項１に記載のキナゾリン誘導体およびそれらの塩：
４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン、
４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン、
４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−７−メトキシアセトアミドキナゾリン、
４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン。
【０２７０】
１２．以下から選ばれる上記項１に記載のキナゾリン誘導体およびそれらの塩：
４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン、
４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メチルチオエトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン、
４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ−７（２−メトキシエトキシ）キナゾリン、
７−（２−アセトキシエトキシ）−４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−ピペリジノエトキシ）キナゾリン、
４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−７−（２−メトキシエチルアミノ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−シクロペンチルオキシエトキシ）キナゾリン、
４−（２，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン、
４−（２，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン。
【０２７１】
１３．以下から選ばれる上記項１に記載のキナゾリン誘導体およびそれらの塩：
４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン、
４−（４−ブロモ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−チオモルホリノエトキシ）キナゾリン、
６，７−ジメトキシ−４−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェノキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−７−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン、
４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン、
４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）キナゾリン。
【０２７２】
１４．上記項１から１３のいずれか１項に記載のキナゾリン誘導体であって、薬学的受容可能な塩の形態であるキナゾリン誘導体。
【０２７３】
１５．上記項１で定義された式Ｉのキナゾリン誘導体またはその塩の調製プロセスであって、以下の工程を包含する、プロセス：
（ａ）以下の式ＩＩＩの化合物：
【０２７４】
【化３３】
2009013181.tif 000099
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１およびＲ４は、上記項１に定義された通りであり、そしてＬ１は、置換可能な部分である）と、式ＩＶの化合物：
【０２７５】
【化３４】
2009013181.tif 000100
（ここで、Ｚ、Ｒ３およびｍは、上記項１に定義された通りである）とを反応させ、該反応により式Ｉの化合物およびその塩を得る工程；
（ｂ）以下の式ＩＩａの基：
【０２７６】
【化３２Ａ】
2009013181.tif 000101
（ここで、Ｒ３およびｍは、上記項１に定義された通りである）が、１つ以上のヒドロキシ基を有するフェニル基を表す、式Ｉの化合物およびその塩を調製するために、以下の式Ｖの化合物：
【０２７７】
【化３５】
2009013181.tif 000102
（ここで、Ｘ１、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＺは、上記項１に定義された通りであり、Ｐは、フェノール性ヒドロキシ保護基を表し、そしてｐ１は、保護されたヒドロキシ基の数と等しい１〜５の整数であり、その結果、ｍ−ｐ１は、保護されたヒドロキシではないＲ３置換基の数と等しくなる）を脱保護する工程；
（ｃ）該置換基Ｘ１が−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ７−（ここで、Ｒ７は、上記項１で定義されたものである）である式Ｉの化合物およびその塩を調製するために、以下の式ＶＩの化合物：
【０２７８】
【化３６】
2009013181.tif 000103
（ここで、ｍ、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺは、上記項１に定義された通りである）と、以下の式ＶＩＩの化合物：
Ｒ４−Ｌ１      （ＶＩＩ）
（ここで、Ｒ４は、上記項１に定義された通りであり、そしてＬ１は、上記に定義された通りである）とを反応させる工程；
（ｄ）以下の式ＶＩＩＩの化合物：
【０２７９】
【化３８】
2009013181.tif 000104
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚおよびｍは、上記項１に定義された通りであり、そしてＬ１は、上記に定義された通りである）と、以下の式ＩＸの化合物：
Ｒ４−Ｘ１−Ｈ      （ＩＸ）
（ここで、Ｒ４およびＸ１は、上記項１に定義された通りである）とを反応させる工程；
（ｅ）Ｒ４が、Ｃ１〜５アルキルＲ３２［ここで、Ｒ３２は、以下の４つの群の１つから選択される：
１）Ｘ６Ｃ１〜３アルキル（ここで、Ｘ６は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３３ＣＯ−または−ＮＲ３４ＳＯ２−（ここで、Ｒ３３およびＲ３４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルである）；
２）ＮＲ３５Ｒ３６（ここで、Ｒ３５およびＲ３６は、同じであってもまたは異なってもよく、各々、水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルである）；
３）Ｘ７Ｃ１〜５アルキルＸ５Ｒ２４（ここで、Ｘ７は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３７ＣＯ−、−ＮＲ３８ＳＯ２−または−ＮＲ３９−（ここで、Ｒ３７、Ｒ３８およびＲ３９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表し、Ｘ５およびＲ２４は、上記項１で定義された通りである）；および
４）Ｒ３１（ここで、Ｒ３１は、１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員飽和ヘテロ環式基であって、該ヘテロ原子の一方がＮであり、そして他方がＯ、ＳおよびＮから独立に選択され、該ヘテロ環式基は、窒素原子を介してＣ２〜５アルキルに連結しており、そして該ヘテロ環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１個または２個の置換基を有し得る）］である式Ｉの化合物およびその塩を調製するために、以下の式Ｘの化合物：
【０２８０】
【化４０】
2009013181.tif 000105
（ここで、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚおよびｍは、上記項１に定義された通りであり、Ｌ１は本明細書中に定義された通りであり、そしてＲ４０は、Ｃ１〜５アルキルである）と、以下の式ＸＩの化合物：
Ｒ３２−Ｈ        （ＸＩ）
（ここで、Ｒ３２は、上記に定義された通りである）とを反応させる工程；
（ｆ）置換基Ｒ１がＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６の１つまたは両方がＣ１〜３アルキルであり、および／または、置換基Ｒ４−Ｘ１が、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基である）で表される式Ｉの化合物およびその塩を調製するために、置換基Ｒ１および／または置換基Ｒ４−Ｘ１がアミノ基である式Ｉの化合物と、アルキル化剤とを反応させる工程；
（ｇ）置換基Ｒ１、Ｒ２またはＲ３の１つ以上がアミノ基であるか、またはＲ４−Ｘ１がアミノ基である式Ｉの化合物およびその塩を調製するために、キナゾリン環および／またはフェニル環の対応する位置（単数または複数）の置換基（単数または複数）が、ニトロ基（単数または複数）である、式Ｉの対応する化合物を還元する工程；
そして式Ｉのキナゾリン誘導体の塩が必要とされる場合、得られた化合物と、酸または塩基とを反応させ、該反応により所望の塩を得る。
【０２８１】
１６．薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアと共に、上記項１に定義された通りである式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に受容可能な塩を活性成分として含む、薬学的組成物。
【０２８２】
１７．抗脈管形成および／または血管透過性を低減する効果を、そのような処置が必要とされる温血動物において引き起こすための方法であって、該動物に上記項１に定義された通りである式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を含む、方法。
【０２８３】
１８．医薬品として使用するための上記項１から１４のいずれか１項に記載のキナゾリン誘導体。