(57)【要約】【課題】吸収性に優れる（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩を含有する経口医薬組成物の提供。【解決手段】（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩又はその溶媒和物と、ニコチン酸アミドを含有する経口医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩又はその溶媒和物と、ニコチン酸アミドを含有する経口医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アレルギー性鼻炎の治療及び／又は予防効果を有する（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩にニコチン酸アミドを配合した経口医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
バイオアベイラビリティー（以下、ＢＡという。）は、全身循環血中に到達する薬物の投与薬物に対する相対的な量とその速度を表す指標であり、薬効や毒性と密接に関連する臨床的に重要なパラメーターである。一般に、経口投与時のＢＡが低い薬物は、期待される薬効が得られなかったり、個体内および個体間変動が大きくなるため、薬効や毒性の予測、制御が困難になる。特に、用量−効果曲線がシャープであったり、安全域が狭い薬物では、血中薬物濃度の制御が困難となるため、開発にあたって、ＢＡを向上させる努力が必要となる。ＢＡは初回通過効果や消化管内における代謝安定性などの諸要因によってその大きさが決まるが、消化管からの薬物の吸収性を改善することにより、ＢＡが向上することが知られている。
【０００３】
薬物の吸収性改善のための方法として、ニコチン酸アミドを配合する方法が知られており、例えば、インドメタシンにニコチン酸アミドを配合した固体分散体の技術（非特許文献１）が知られている。
しかし、本発明記載のようなテトラヒドロイソキノリン骨格を有する化合物における吸収性の改善については、これまでに報告がない。
【非特許文献１】Pharm.Ind.,56,286-291(1994)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、アレルギー性鼻炎治療薬として有用な（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩を有効成分とする、吸収性の優れた経口医薬組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、新たなアレルギー性鼻炎治療薬の創製を目指して鋭意検討を行った結果、下式（１）に示す（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩（１）が、アレルギー性鼻炎における鼻づまり症状を改善する作用を有することを見出した。
【０００６】
【化１】
2009274983.tif 000002
【０００７】
そして、さらに本発明者らは、上記化合物（１）を有効成分とする医薬組成物について種々検討を行ったところ、化合物（１）にニコチン酸アミドを配合することにより、消化管からの吸収性に優れた経口医薬組成物が得られることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩又はその溶媒和物と、ニコチン酸アミドを含有する経口医薬組成物を提供するものである。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩を含有する、消化管からの吸収性に優れ、高いＢＡを発揮する経口医薬組成物を提供することができる。また、当該化合物のＢＡが向上すれば、投与量を少なくすることができ、さらに安全性を確保することもできる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明の（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン（１’）及びそのフマル酸塩（１）は、例えば、後記実施例に示すように下記工程に従い製造することができる。なお、反応工程図中の＊印は不斉炭素を示す。
【００１１】
【化２】
2009274983.tif 000003
【００１２】
【化３】
2009274983.tif 000004
【００１３】
【化４】
2009274983.tif 000005
【００１４】
すなわち、反応工程Ａにより得られる化合物（２）と、反応工程Ｂにより得られる化合物（３）とを反応させて化合物（４）を得、これを還元し、次いでイソプロピル化した後、還元することにより、（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン（１’）が得られ、さらに、後記実施例のごとく化合物（１’）にフマル酸を作用させることでフマル酸塩（１）が得られる。
【００１５】
また、本発明の化合物（１）は、水和物に代表される溶媒和物としても使用することができる。
【００１６】
本発明で使用するニコチン酸アミドとは、ビタミンＢ群に属するナイアシンの一種であり、市販品としてＢＡＳＦジャパン、有機合成薬品工業株式会社、関東化学株式会社、ＳＩＧＭＡ社などから入手することができる。
【００１７】
本発明の経口医薬組成物において、上記化合物（１）とニコチン酸アミドの質量比は、化合物（１）のＢＡ向上の点から１：１００〜１００：１が好ましく、１：５０〜５０：１がより好ましく、１：２０〜２０：１が特に好ましい。
【００１８】
本発明の経口医薬組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、通常、医薬組成物に使用される他の任意成分を加えることができる。このような任意成分としては、結晶セルロース、白糖、乳糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、リン酸水素カルシウムなどの賦形剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、プルランなどの結合剤、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、タール色素、三二酸化鉄などの着色剤、アスパルテーム、ステビアなどの矯味剤などが挙げられる。
【００１９】
本発明の医薬組成物の形態は、経口医薬組成物であれば特に限定されるものではないが、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤などの経口固形医薬組成物が好ましい。
【００２０】
上記化合物（１）の投与量は、ヒトの場合、成人１日当り通常０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜３００ｍｇの範囲内で、１日量を１日１回又は数回に分けて経口投与するのが好ましい。
【実施例】
【００２１】
次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明は何らこれらによって限定されるものではない。
【００２２】
［製造例］（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩の製造
a）４−メチルフェニル[１−（メチルチオ）−２−（３−フルオロフェニル）エチル]スルホンの製造
【００２３】
【化５】
2009274983.tif 000006
【００２４】
メチルチオメチル  ｐ−トリルスルホン３５０ｇをトルエン５００ｍＬに溶解し、室温下攪拌した。これに３−フルオロベンジルブロマイド３５２ｇ、トリオクチルメチルアンモニウムクロライド２６ｇを順次加えた。次いで５０％水酸化ナトリウム水溶液５００ｇを加え、室温下二日攪拌を続けた。
反応終了後、反応液に水５００ｍＬを加え、有機層を分離した。更に酢酸エチルで抽出し、有機層を併せ、１Ｎ塩酸水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、黄白色固体の粗生成物７３２ｇを得た。
得られた粗生成物をジエチルエーテル：ヘキサン＝１：４混合溶液５００ｍＬで攪拌し縣濁液を濾取、ヘキサンで洗浄し表題化合物４２９ｇ（収率８２％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.14 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.63 (1H, dd, J = 11.7, 14.4 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 2.8, 14.4 Hz), 3.84 (1H, dd, J = 2.8, 11.7 Hz), 6.88-6.99 (3H, m), 7.23-7.30 (1H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.1 Hz).
元素分析（C16H17O2S2F）
理論値  C, 59.23; H, 5.28; F, 5.86
実測値  C, 59.42; H, 5.31; F, 5.69
【００２５】
b)４−メチルフェニル[１−（４−フルオロベンジル）−１−（メチルチオ）−２−（３−フルオロフェニル）エチル]スルホンの製造
【００２６】
【化６】
2009274983.tif 000007
【００２７】
４−メチルフェニル[１−（メチルチオ）−２−（３−フルオロフェニル）エチル]スルホン４００gを無水テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」と称す）１．２Ｌに溶解し、アルゴン雰囲気下、室温下攪拌した。反応液を−１０〜−１２℃まで冷却し、これにｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液４０４ｍＬ（２．６２ｍｏｌ／Ｌ）を５０分かけてゆっくり加えた。次いで無水ＴＨＦ４００ｍＬに溶解した４−フルオロベンジルブロマイド２７９ｇを２０分かけてゆっくり加え、２時間攪拌を続けた。反応液を氷冷冷却に変更し２時間攪拌し、次いで室温下一晩攪拌を続けた。
【００２８】
反応終了後、反応液に水５００ｍＬを追加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、１Ｎ塩酸水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、黄色固化物５３２ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.31 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.33 (1H, d, J = 15.1 Hz), 3.35 (1H, d, J = 15.1 Hz), 3.39 (1H, d, J = 15.1 Hz), 3.40 (1H, d, J = 15.1 Hz), 6.78-6.91 (5H, m), 7.02-7.08 (2H, m), 7.11 (1H, ddd, J = 6.1, 8.1, 8.3 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.2 Hz).
【００２９】
c)１−（３−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−プロパン−２−オンの製造
【００３０】
【化７】
2009274983.tif 000008
【００３１】
４−メチルフェニル[１−（４−フルオロベンジル）−１−（メチルチオ）−２−（３−フルオロフェニル）エチル]スルホン５３２ｇをメタノール５５０ｍＬに溶解し攪拌した。反応液に９Ｎ塩酸２７５ｍＬを加え、還流下、３時間攪拌を続けた。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、水５００ｍＬを追加し、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、黄色油状物４９５ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：3.71 (2H, s), 3.72 (2H, s), 6.84-6.88 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.01 (2H, ddd, J = 2.2, 6.4, 8.6 Hz), 7.09-7.13 (2H, m), 7.26-7.31 (1H, m).
【００３２】
d)１−（３−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−プロパン−２−アミ  ンの製造
【００３３】
【化８】
2009274983.tif 000009
【００３４】
１−（３−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−プロパン−２−オン４９０ｇと酢酸アンモニウム７６４ｇにメタノール２．６Ｌを加え溶解した。次いで反応液にシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム８５ｇを加え、還流下３０分攪拌した。
反応終了後、反応液を室温まで冷却し飽和重曹水２００ｍＬをゆっくり加えた。その後、減圧濃縮し、残渣に水酸化ナトリウム水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を水酸化ナトリウム水、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、４８４ｇの橙色油状物を得た。
この粗生成物をメタノールに溶解し、フマル酸１４３ｇを加え加熱溶解した。その後、室温下、ジエチルエーテルを加え室温下攪拌しながら結晶を析出させた。得られた結晶を濾取し、ヘキサンで洗浄し１フマル酸塩の粗結晶３２０ｇを得た。
粗結晶を再度メタノールに加温して溶解し、室温下ジエチルエーテルを加え一晩攪拌して結晶を析出させた。得られた結晶を濾取し、ヘキサンで洗浄し１フマル酸塩を微黄色固体として得た。この固体をクロロホルムに溶解し、水酸化ナトリウム水で洗浄した。水層を再度クロロホルムで抽出し、有機層を水酸化ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、目的物２２６ｇ（３工程、収率７４％）を黄色油状物として得た。
１フマル酸塩
1H-NMR (DMSO-d6)δ：3.10-3.70 (4H, m), 3.64 (1H, m), 6.57 (2H, s), 7.03-7.18 (6H, m), 7.24-7.36 (2H, m).
元素分析（C19H19 N1O4F2）
理論値  C, 62.80; H, 5.27; N, 3.85; F, 10.46
実測値  C, 62.84; H, 5.31; N, 3.83; F, 10.73
遊離塩基
1H-NMR (CDCl3)δ：2.64 (1H, dd, J = 4.2, 8.1 Hz), 2.67(1H, dd, J = 3.9, 8.1 Hz), 2.76-2.85 (2H, m), 3.24-3.32 (1H, m), 3.38-3.52 (2H, br), 6.87-7.01 (4H, m), 7.12-7.16 (2H, m), 7.23-7.28 (2H, m).
【００３５】
e)６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの製造
【００３６】
【化９】
2009274983.tif 000010
【００３７】
１−（３−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−プロパン−２−アミン８４ｇをトリフルオロ酢酸６７２ｍＬに溶解し、ホルムアルデヒド水溶液５３．９ｇを加え、７０℃で１２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、８４ｇの粗生成物を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.80 (1H, dd, J = 4.2, 16.8 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 10.0, 16.8 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 9.2, 13.2 Hz), 3.33 (1H, dd, J = 5.1, 13.2 Hz), 3.34-3.44 (1H, m), 4.19 (1H, m), 4.31 (1H, m), 6.76 (1H, dd, J = 2.4, 9.3 Hz), 6.88 (1H, ddd, J = 2.4, 8.5, 8.5 Hz), 6.98-7.07 (3H, m), 7.18-7.24 (2H, m).
【００３８】
f)（−）−６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの製造
【００３９】
【化１０】
2009274983.tif 000011
【００４０】
６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの粗生成物１２ｇとＬ−ジベンゾイル酒石酸１８．３ｇをエタノール：水＝９：１の混合溶液２４０ｍＬに溶解し、７０℃で２０時間攪拌した。更に５５℃で２時間、４０℃で２時間攪拌し、次いで室温で１時間３０分攪拌した。析出物を濾取し、エタノール：水＝９：１の混合溶液５０ｍＬで洗浄し（−）−６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンのＬ−ジベンゾイル酒石酸塩８．９ｇ（収率３０％）を得た。得られた塩をＨＰＬＣ分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ  ダイセル化学工業株式会社製, １０μｍ, ４．６×２５０ｍｍ, カラム温度４０℃, 移動相；メタノール：ジエチルアミン＝１０００：１,０．９ｍＬ／分, 検出：ＵＶ２６８ｎｍ）した結果、光学純度は９８．８％ｅｅであった［保持時間：（−）体４．６分, （＋）体５．３分］。
Ｌ−ジベンゾイル酒石酸塩
1H-NMR (DMSO-d6)δ：2.70-2.84 (3H, m), 3.06 (1H, dd, J = 4.2, 12.0 Hz), 3.55-3.66 (1H, m), 4.16 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.23 (1H, d, J = 16.1 Hz), 5.67 (2H, brs), 6.98-7.04 (2H, m), 7.12-7.24 (3H, m), 7.306.76 (1H, dd, J = 2.4, 9.3 Hz), 6.88 (1H, ddd, J = 2.4, 8.5, 8.5 Hz), 6.98-7.07 (3H, m), 7.18-7.24 (2H, m).
元素分析（C34H29 N1O8F2）
理論値  C, 66.12; H, 4.73; N, 2.27; F, 6.15.
実測値  C, 66.20; H, 4.78; N, 2.32; F, 6.13.
【００４１】
上記得られた（−）−６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンのＬ−ジベンゾイル酒石酸塩は水酸化ナトリウム水で中和後、酢酸エチル抽出し、更に飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、（−）−６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンを無色固化物として定量的に回収した。
遊離塩基
1H-NMR (CDCl3)δ：2.80 (1H, dd, J = 4.2, 16.8 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 10.0, 16.8 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 9.2, 13.2 Hz), 3.33 (1H, dd, J = 5.1, 13.2 Hz),3.34-3.44 (1H, m), 4.19 (1H, m), 4.31 (1H, m), 6.76 (1H, dd, J = 2.4, 9.3 Hz), 6.88 (1H, ddd, J = 2.4, 8.5, 8.5 Hz), 6.98-7.07 (3H, m), 7.18-7.24 (2H, m).
[α]27D-70°（c 1.0, MeOH）
【００４２】
g)Ｎ−（４−ニトロベンジル）−２−ブロモアセトアミドの製造
【００４３】
【化１１】
2009274983.tif 000012
【００４４】
４−ニトロベンジルアミン・１塩酸塩１０ｇをアセトニトリル５０ｍＬ中で攪拌した。反応液を氷冷冷却し、ジメチルアニリン１３．１ｇをゆっくり加えた。反応液にブロモアセチルブロマイド１２ｇをゆっくり加え、そのまま１５分攪拌を続けた。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチル−トルエン混合液より析出し濾取することで目的物１４．４ｇ（９９％）を微黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：3.98 (2H, s), 4.59 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.94 (1H, brs), 7.46 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.21 (2H, d, J = 8.1 Hz).
【００４５】
h)Ｎ−（４−ニトロベンジル）−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］アセトアミドの製造
【００４６】
【化１２】
2009274983.tif 000013
【００４７】
６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン６０．０ｇをアセトニトリル３６０ｍＬに溶解した。反応液に室温下、Ｎ−（４−ニトロベンジル）−２−ブロモアセトアミド６９．６ｇ、炭酸カリウム９５．７ｇを順次加え、６０℃にて一晩攪拌した。反応液を吸引ろ過し、濾液を減圧濃縮した。濃縮液を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、氷冷下、４Ｎ塩酸／酢酸エチルを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えて加熱溶解し、室温下攪拌しながらヘキサンを加えた。析出物を濾取し、ヘキサン洗浄し目的物の塩酸塩を微黄色固体として１０５．８ｇ（収率９５％）得た。
得られた塩酸塩をクロロホルムに溶解し、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣にメタノールを加え溶解させ、ヘキサンを加え室温下２時間攪拌した。析出物を濾取、ヘキサン洗浄し目的物を微黄色固体として１００．９ｇ（収率８５％）得た。
【００４８】
遊離塩基
1H-NMR (CDCl3)δ：2.55 (1H, dd, J = 3.9, 16.4 Hz), 2.62 (1H, dd, J = 7.6, 13.2 Hz), 2.70-2.90 (2H, m), 3.20 (1H, d, J = 16.8 Hz), 3.22-3.28 (1H, m), 3.38 (1H, d, J = 16.8 Hz), 3.78 (1H, d, J = 16.4 Hz), 3.90 (1H, d, J = 16.4 Hz), 4.42 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.45 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 2.4, 9.5 Hz), 6.92 (1H, ddd, J = 2.4, 8.5, 8.5 Hz), 6.95-7.11 (4H, m), 7.35 (2H, dd, J = 1.9, 7.0 Hz), 7.40-7.46 (1H, m), 8.18 (2H, dd, J = 1.9, 7.0 Hz).
【００４９】
i)Ｎ−（４−アミノベンジル）−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］アセトアミドの製造
【００５０】
【化１３】
2009274983.tif 000014
【００５１】
Ｎ−（４−ニトロベンジル）−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］アセトアミド８７．５ｇをメタノールに縣濁し、１０％Ｐｄ−Ｃ（ｗｅｔ.）４．５ｇを加えた。反応系内を水素置換し、室温下２時間反応を続けた。反応終了後、反応液をセライトろ過し、濾液を濃縮し目的物を白色泡沫状固体として定量的に得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 2.52-2.54 (2H, m), 2.72-2.86 (2H, m), 3.13 (1H, d, J = 16.4 Hz), 3.13-3.22 (1H, m), 3.33 (1H, d, J = 16.4 Hz), 3.74 (1H, d, J = 16.2 Hz), 3.80 (1H, d, J = 16.2 Hz), 4.20-4.32 (2H, m), 6.63 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 2.4, 9.2 Hz), 6.88 (1H, ddd, J = 2.4, 8.5, 8.5 Hz), 6.90 (2H, dd, J = 8.5, 8.5 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 5.9, 8.5 Hz), 6.98-7.20 (5H, m).
【００５２】
j)Ｎ−（４−イソプロピルアミノベンジル）−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］アセトアミドの製造
【００５３】
【化１４】
2009274983.tif 000015
【００５４】
Ｎ−（４−アミノベンジル）−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］アセトアミド６７．０ｇをトルエン６７０ｍＬに溶解した。これに無水アセトン１０．２ｇを加え、氷冷下、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム４７．３ｇ、酢酸１３ｍＬを順次加え、室温で一晩攪拌した。反応終了後、反応液に飽和重曹水、酢酸エチルを加えた。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣にメタノールを加え加熱溶解し、マレイン酸１８．５ｇのメタノール溶液を加え室温下攪拌した。更に酢酸エチル及びヘキサンを加え攪拌した。析出物を濾取し、目的物８１．８ｇ（収率８８．８％）を微黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.20 (6H, d, J = 6.1 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 8.3, 13.9 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 5.4, 14.5 Hz), 2.74-2.86 (2H, m), 3.15 (1H, d, J = 16.6 Hz), 3.14-3.22 (1H, m), 3.35 (1H, d, J = 16.6 Hz), 3.47 (1H, brs), 3.56-3.66 (1H, m), 3.76 (1H, d, J = 16.4 Hz), 3.82 (1H, d, J = 16.4 Hz), 4.22 (1H, dd, J = 5.6, 14.4 Hz), 4.31 (1H, dd, J = 5.6, 14.4 Hz), 6.53 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 2.2, 9.3 Hz), 6.86 (1H, ddd, J = 2.7, 8.5, 8.5 Hz), 6.92 (2H, dd, J = 8.6, 8.6 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 5.9, 8.5 Hz), 7.00-7.06 (4H, m), 7.20-7.30 (1H, m).
【００５５】
k)（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリンの製造
【００５６】
【化１５】
2009274983.tif 000016
【００５７】
Ｎ−（４−イソプロピルアミノベンジル）−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］アセトアミドのマレイン酸塩を酢酸エチルに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水１００ｍＬで２回、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をトルエン共沸しＮ−（４−イソプロピルアミノベンジル）−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］アセトアミドを定量的に回収した。
【００５８】
回収したＮ−（４−イソプロピルアミノベンジル）−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］アセトアミド１０．４ｇを無水ＴＨＦ８３ｍＬに溶解した。アルゴンガス雰囲気下、氷冷下、反応液にトリフルオロボレート−ジエチルエーテルコンプレックス９．５ｇを加え、６０℃にて１時間攪拌した。その後、ボラン−ジメチルスルフィドコンプレックス８．５ｇ,１１２ｍＭを加え、そのまま６時間攪拌した。反応終了後、氷冷下にて反応液に５Ｎ塩酸水４４ｍＬを少しずつ加え、６０℃にて１０時間攪拌した。その後、氷冷下にて２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え弱塩基性として、酢酸エチルで有機層を分離した。有機層を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。
1H-NMR( CDCl3 )δ: 1.20 (6H, d, J = 6.1 Hz), 2.40 (1H, dd, J = 10.0, 13.4 Hz), 2.48 (1H, dd, J = 3.7, 16.6 Hz), 2.73-2.88 (6H, m), 3.13 (1H, m), 3.56-3.68 (1H, m), 3.67 (2H, s), 3.73 (2H, s), 6.53 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 2.4, 9.5 Hz), 6.85 (1H, ddd, J = 2.4, 8.5, 8.5 Hz), 6.94 (2H, dd, J = 8.6, 8.6 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 5.6, 8.5 Hz), 7.03 (2H, dd, J = 5.6, 8.6 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.3 Hz).
[α]27D+8.9°（c 1.1, MeOH）
【００５９】
l)（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩の製造
【００６０】
【化１６】
2009274983.tif 000017
【００６１】
（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン１．５９ｇとフマル酸０．４１ｇを６０℃にてエタノール１５．０ｍＬに溶解する。４０℃にて攪拌しながらヘプタン５ｍＬをゆっくり加え、そのまま２時間攪拌し、室温にて更に１８時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、減圧下８０℃にて６時間乾燥し、（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩１．２５ｇ（６２．６％）を無色結晶性粉末として得た。
1H-NMR (CD3OD)δ：1.18 (6H, dd, J = 1.3, 6.2 Hz), 2.47 (1H, dd, J = 10.0, 13.4 Hz), 2.53 (1H, dd, J = 3.4, 16.8 Hz), 2.78-2.86 (1H, m), 2.87 (2H, dd, J = 4.9, 14.9 Hz), 2.94-3.02 (1H, m), 3.08-3.20 (3H, m), 3.56-3.64 (1H, m), 3.79 (2H, s), 4.03 (2H, s), 6.62 (2H, dd, J = 2.0, 6.6 Hz), 6.68 (2H, s), 6.80 (1H, dd, J = 2.6, 9.6 Hz), 6.89 (1H, ddd, J = 2.6, 8.5, 8.5 Hz), 7.00 (2H, dd, J = 8.6, 8.6 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 5.9, 8.5 Hz), 7.10 (2H, dd, J = 5.5, 8.6 Hz), 7.15 (2H, dd, J = 2.0, 6.6 Hz).
元素分析（C32H37N3O4F2）
理論値  C, 67.95; H, 6.59; N, 7.43; F, 6.72
実測値  C, 67.87; H, 6.63; N, 7.42; F, 6.50.
【００６２】
［参考例］鼻閉症状の改善試験
実験には、６週齡の雄性ｓｔｄ／Ｈａｒｔｒｅｙモルモット（日本エスエルシー）を用い、被験薬物には、（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩（以下化合物（１）と称す）を使用した。
モルモットに卵白アルブミン（ＯＶＡ、Ｓｉｇｍａ）１ｍｇ／ｍＬおよび水酸化アルミニウム水和物（和光純薬）１０ｍｇ／ｍＬ生理食塩溶液の１．０ｍＬを背部皮下に投与することで初回感作を行った。初回感作７日後にＯＶＡの１０ｍｇ／ｍＬ生理食塩液を２０μＬずつ両側の鼻腔内に投与することで追加感作を行った。初回感作１４日後にＯＶＡの２０ｍｇ／ｍＬ生理食塩液を１０μＬずつ両側の鼻腔内に投与することによってアレルギー性鼻炎による鼻閉状態を惹起した。惹起後１０分および２時間から６時間まで１時間ごとに、Ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ法（ＣＨＥＳＴ．  １９９１  ＭＡＹ；９９（５）：１２７４−９に記載の方法）により鼻腔抵抗（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ、以下「Ｒｒｓ」と称す）を測定し、惹起前の初期抵抗値を１００％としたパーセント変化量で示した。
化合物（１）は溶媒として用いた０．５％メチルセルロース（ＭＣ）水溶液に懸濁し、最終惹起の１８時間前および１時間前の２回、１ｍｇ／ｋｇ経口投与した。対照群として、溶媒投与群（Ｃｏｎｔｒｏｌ群）および抗原惹起処置を行わない無処置群（Ｎｏｒｍａｌ群）の測定を行った。
【００６３】
［結果および統計処理］
結果は、Ｒｒｓの経時変化で示した（図１）。各ポイントは８例の平均±標準誤差である。統計処理にはＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ−ｔｅｓｔを用い、Ｃｏｎｔｒｏｌ群との比較を行った。
化合物（１）の投与により鼻閉状態の初期反応相（１０分後）では改善傾向が、また、遅発相（２時間〜６時間）では測定ポイントにより有意な改善が見られた（＊：ｐ＜０．０５）。これらの結果から、化合物（１）はアレルギー性鼻炎における鼻閉症状を改善させることが判明した。
【００６４】
［実施例］（カプセル剤；ニコチン酸アミド）
化合物（１）１．０質量部に、ニコチン酸アミド（関東化学社製）を９．０質量部添加後、よく攪拌し、投与量が１０ｍｇ／ｋｇとなるようゼラチンカプセル（ＴＯＲＰＡＣ社製：１／４ＯＺ）に封入し、カプセル剤を得た。
【００６５】
［比較例］（カプセル剤；ニコチン酸アミドなし）
化合物（１）１．０質量部をよく攪拌し、投与量が１０ｍｇ／ｋｇとなるようゼラチンカプセル（ＴＯＲＰＡＣ社製：１／４ＯＺ）に封入し、カプセル剤を得た。
【００６６】
［試験例］
調製したカプセル剤を、１８時間絶食させたビーグル犬（（株）日本医科学動物資材研究所より購入、体重約１０ｋｇ）に、水５０ｍＬとともに経口投与し、投与後０．５、１、２、３、４、６、８及び２４時間で採血した。投与は１０ｍｇ／ｋｇ、例数は２とした。採血後は直ちに遠心分離し、血漿を採取後、逆相カラム（Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３(５０ｍｍ×３ｍｍ Ｉ.Ｄ.、５μｍ、ＧＬサイエンス社製)を用いたＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（ＡＰＩ４０００ＬＣＭＳシステム：Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）にて血漿中薬物濃度を測定した。２４時間までのＡＵＣ（血漿中濃度時間曲線下面積）及びＢＡを算出し、平均値を表１に示した。
【００６７】
【表１】
2009274983.tif 000018
【００６８】
表１から明らかなように、ニコチン酸アミドを配合した本発明のカプセル剤（実施例）は、ニコチン酸アミドを配合しなかったカプセル剤（比較例）に比べて高いＢＡを示し、経口吸収性が高かった。
【図面の簡単な説明】
【００６９】
【図１】モルモットアレルギー性鼻炎モデルに（＋）−４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン・１フマル酸塩を投与した時の鼻閉症状の改善を示す図である。
【図１】
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