(57)【要約】      （修正有）【課題】ある種の置換チアゾリジンジオン誘導体ならびに置換チアゾリジンジオン誘導体となるべきある種の中間体の新規製造方法の提供。【解決手段】式（Ｉ）2009149616.tif 000027［式中、ＪはＯまたはＳであり；Ｔは置換または未置換アリール基であり、Ｔ１はＯまたはＳである］で示される化合物またはその互変異性体またはその医薬上許容される塩またはその医薬上許容される溶媒和物の製造方法であって、式（Ｉ）の炭素−炭素結合が二重結合の対応する化合物を水素化錯体還元剤で還元する方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−｛４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジオンまたはその互変異性体もしくはその塩もしくはその溶媒和物の製造方法であって、５−｛４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオンまたはその互変異性体もしくはその塩もしくはその溶媒和物を、水素化錯体還元剤または水素化錯体還元剤の源で処理し、その後必要に応じて、５−｛４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジオンの医薬上許容される塩もしくは医薬上許容される溶媒和物もしくはそれらの互変異性体を得ることを特徴とする方法。
【請求項２】
水素化錯体還元剤が水素化ホウ素還元剤または水素化アルミニウム還元剤である請求項１記載の方法。
【請求項３】
水素化ホウ素還元剤がジボランまたは水素化ホウ素金属である請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
水素化ホウ素金属が水素化ホウ素アルカリ金属である請求項３記載の方法。
【請求項５】
水素化ホウ素金属が水素化ホウ素リチウム、ナトリウムまたはカリウムである請求項３または４記載の方法。
【請求項６】
水素化ホウ素金属が未置換であるか、あるいはアルキルおよびフェニルから選択される３個までの置換基でホウ素が置換されている水素化ホウ素化合物である請求項３ないし５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
水素化ホウ素金属が、水素化トリ−ｓｅｃ−ブチルホウ素リチウム、水素化トリ−ｓｅｃ−ブチルホウ素カリウム、水素化トリ−ｓｅｃ−ブチルホウ素ナトリウム、水素化トリフェニルホウ素カリウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化ホウ素リチウムおよび水素化ホウ素ナトリウムからなるリストから選択される請求項３ないし６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
水素化錯体還元剤が未置換水素化ホウ素化合物であり、塩基の存在下で反応が行われる請求項２記載の方法。
【請求項９】
塩基がピリジン、置換ピリジン、キノリン、置換キノリン、第２級もしくは第３級アミンまたはホスフィンである請求項８記載の方法。
【請求項１０】
塩基が反応のための溶媒または共溶媒として用いられる請求項８または９記載の方法。
【請求項１１】
塩基がピリジンである請求項８ないし１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
水素化アルミニウム還元剤が水素化リチウムアルミニウムである請求項２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規方法、詳細にはある種の置換チアゾリジンジオン誘導体の製造方法ならびに置換チアゾリジンジオン誘導体となるべきある種の中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
欧州特許出願公開第０３０６２２８号には、式（Ａ）：
【化１】
2009149616.tif 000002
［式中、Ａａは置換または未置換芳香族ヘテロサイクリル基であり；
Ｒａは水素原子、アルキル基、アシル基、アラルキル基（アリール部分は置換されていても置換されていなくてもよい）であるか、あるいは置換または未置換アリール基であり；
ＲｂおよびＲｃはそれぞれ水素であるか、あるいはＲｂおよびＲｃは一緒になって結合となり；
Ａｂは合計５個までの置換基を有するベンゼン環であり；
ｎ'は２ないし６の範囲の整数である］で示されるある種のチアゾリジンジオン誘導体またはその互変異性体またはその医薬上許容される塩、あるいはその医薬上許容される溶媒和物が開示されている。
【０００３】
またＥＰ  ０３０６２２８には、ＲｂおよびＲｃが一緒になって結合となっている式（Ａ）の化合物（「ベンジリデンチアゾリジン−２，４−ジオン」）を、ＲｂおよびＲｃがそれぞれ水素である対応する式（Ａ）の化合物（「ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン」）へと還元する方法が開示されている。ＥＰ  ０３０６２２８に開示された特定の還元方法は触媒を用いる水素添加法および溶解金属還元法（ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ  ｍｅｔａｌ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄ）である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
水素化錯体還元剤によるベンジリデンチアゾリジン−２，４−ジオン部分の環外二重結合の選択的還元では、特に水素化アルミニウムでは必要な選択性が得られない、そして／あるいは反応収率が低いという一般的観測により、実際の商業的プロセスの基礎を提供するとは考えられていない。驚くべきことに、今回我々は、高収率かつ商業的なプロセスにおいて、水素化錯体還元剤を用いることにより、ベンジリデンチアゾリジン−２，４−ジオン基が選択的に還元されて、対応ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオンとなることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2009149616.tif 000003
［式中、ＪはＯまたはＳであり；
Ｔは置換または未置換アリール基であり、Ｔ１はＯまたはＳである］で示される化合物またはその互変異性体またはその医薬上許容される塩またはその医薬上許容される溶媒和物の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化３】
2009149616.tif 000004
［式中、ＴおよびＴ１は式（Ｉ）に関する定義と同じ］で示される化合物またはその互変異性体またはその塩またはその溶媒和物を還元し、ついで、必要ならば、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体の医薬上許容される塩または医薬上許容される溶媒和物を得ることを含む方法を提供する。
【０００６】
適当な水素化錯体還元剤は、水素化ホウ素還元剤および水素化アルミニウム還元剤を包含する。
【０００７】
適当な水素化ホウ素還元剤は、ジボランおよび水素化ホウ素金属、例えば水素化ホウ素リチウム、ナトリウムまたはカリウム、特に水素化ホウ素リチウムまたはカリウムを包含する。
【０００８】
水素化ホウ素化合物は未置換および置換水素化ホウ素化合物である。
【０００９】
適当な置換水素化ホウ素化合物は、例えばアルキルおよびフェニル基から選択される、ホウ素上の３個までの置換基を有する水素化ホウ素化合物を包含する。
【００１０】
適当なアルキル基は、エチル、特にブチル基のごときＣ１〜６アルキル基である。
【００１１】
詳細には、ブチル基はｓｅｃおよびｔｅｒｔブチル基である。
【００１２】
特別な水素化ホウ素還元剤は、トリヒドロボラン、トリエチルボラン、トリブチルボランまたはトリフェニルボラン部分を含むものである。
【００１３】
好ましい水素化ホウ素還元剤は、水素化トリ−ｓｅｃ−ブチルホウ素リチウム、水素化トリ−ｓｅｃ−ブチルホウ素カリウム／塩化リチウム、水素化トリ−ｓｅｃ−ブチルナトリウム、水素化トリフェニルホウ素カリウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化ホウ素リチウムおよび水素化ホウ素ナトリウムを包含する。
【００１４】
１の好ましい水素化ホウ素還元剤は水素化ホウ素リチウムである。
【００１５】
１の好ましい水素化ホウ素還元剤は水素化トリ−ｓｅｃ−ブチルホウ素リチウムである。
【００１６】
未置換水素化ホウ素金属を還元剤として用いる場合、ピリジン、置換ピリジン、キノリン、置換キノリン、ピペリジンもしくはトリエチルアミンのごとき第２級もしくは第３級アミン、またはトリフェニルホスフィンのごときホスフィンの存在下で還元を行うのが好ましい。
【００１７】
便利には、上記塩基を反応の溶媒または共溶媒として使用する。
【００１８】
好ましい塩基はピリジンである。
【００１９】
適当な水素化アルミニウム還元剤は水素化リチウムアルミニウムである。
【００２０】
還元反応のための反応条件は、選択された水素化錯体還元剤の性質により決定される適当な条件である。
【００２１】
１の態様において、試薬が水素化ホウ素還元剤である場合、適当な溶媒はメタノールおよびエタノールのごときアルカノール、テトラヒドロフランおよびピリジンまたはそれらの混合物を包含する。
【００２２】
還元剤が水素化ホウ素アルカリ金属である場合、好ましい溶媒はピリジン／テトラヒドロフランである。
【００２３】
還元剤が水素化トリアルキルまたはトリフェニルホウ素アルカリ金属である場合、好ましい溶媒はテトラヒドロフランである。
【００２４】
適当な所望生成物生成速度が得られる温度、通常には周囲温度または昇温して、適当には昇温して、好ましくは約５０℃、例えば６５℃において、便利には所望溶媒の還流温度において、水素化ホウ素還元剤による還元を行う。通常には、反応物を周囲温度で混合し、ついで、反応混合物を溶媒の還流温度で加熱する。
【００２５】
さらなる態様において、試薬は水素化アルミニウム還元剤であり、適当な溶媒はテトラヒドロフランのごとき非プロトン性溶媒を包含する。
【００２６】
適当な所望生成物生成速度が得られる温度、通常には低温ないし周囲温度で、例えば−１０℃ないし１０℃の範囲の温度で、適当には−５℃ないし０℃の範囲において、水素化アルミニウム還元剤による還元を行う。
【００２７】
Ｔ１がＳである式（ＩＩ）の化合物の還元は、特に還元剤が水素化ホウ素還元剤にある場合には、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2009149616.tif 000005
［式中、ＪおよびＴは式（Ｉ）に関する定義と同じ］で示される中間体またはその互変異性体、またはその塩、またはその溶媒和物を経て進行する。
【００２８】
還元反応を低温で行う場合に、式（ＩＩＩ）の中間体がより高収率で得られる。よって、さらなる態様において、本発明は、上記の式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法であって、上記の式（ＩＩ）の化合物を水素化金属還元剤、好ましくは水素化ホウ素還元剤を用いて、低温で、例えば０ないし５℃の間で還元を行い、ついで、必要ならば式（ＩＩＩ）の化合物の塩または溶媒和物を得ることを含む方法を提供する。
【００２９】
式（ＩＩＩ）の化合物の製造に好ましい還元剤は水素化トリ−ｓｅｃ−ブチルホウ素リチウムまたはカリウム（「Ｌ−セレクトリド（Ｌ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）」または「Ｋ−セレクトリド（Ｋ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）」としても知られる）、好ましくは水素化トリ−ｓｅｃ−ブチルホウ素リチウムである。
【００３０】
さらに本発明は、上記の式（ＩＩＩ）の化合物またはその互変異性体、またはその塩、またはその溶媒和物を提供し、それらの化合物は中間体として有用である。
【００３１】
さらに本発明は、上記の式（ＩＩＩ）の化合物を上記の式（Ｉ）の化合物への変換方法であって、適当には溶媒中で式（ＩＩＩ）の化合物を加熱し、ついで、必要ならば式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩または医薬上許容される溶媒和物を得ることを含む方法を包含する。
【００３２】
上記の式（ＩＩＩ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換に適する溶媒は、式（ＩＩＩ）の化合物の製造に関して上記した溶媒を包含する。
【００３３】
上記より、特に水素化ホウ素還元剤を用い、好ましくは式（ＩＩＩ）の中間体の式（Ｉ）の化合物への変換を確実ならしめるに十分高い温度において、適当には約５０℃において、例えば６５℃において、便利には反応溶媒の還流温度において、式（ＩＩ）の化合物を還元することにより式（Ｉ）の化合物が得られることが理解できよう。
【００３４】
水素化ホウ素還元剤および水素化アルミニウム還元剤による還元に適した一般的反応条件は、Ｊ．Ｓｅｙｄｅｎ−Ｐｅｎｎｅによる”Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ａｌｕｍｉｎｏ−  ａｎｄ  Ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  Ｉｎｃ．／Ｌａｖｏｉｓｉｅｒ−Ｔｅｃ＆Ｄｏｃ、１９９１年出版）およびその中の引用文献にも記載されている。
【００３５】
クロマトグラフィーおよび結晶化／再結晶化のごとき慣用的な単離および精製法を用いることにより反応物から式（Ｉ）（または（ＩＩＩ））の化合物を単離し、ついで、精製する。
【００３６】
本発明方法における水素化錯体還元剤は、通常には市販されており、あるいは慣用的手順を用いて調製できる。例えば、上記”Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ａｌｕｍｉｎｏ−  ａｎｄ  Ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”および特にその中の引用文献に記載のごとき方法により水素化ホウ素還元剤および水素化アルミニウム還元剤を調製することができる。
【００３７】
便利には、ある種の水素化ホウ素還元剤をｉｎ  ｓｉｔｕにおいて調製する。例えば、便利には、水素化トリ−ｓｅｃ−ブチルホウ素リチウムをトリ−ｓｅｃ−ブチルボランおよび水素化リチウムアルミニウムから調製する。
【００３８】
また、便利には、Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．  １９８１，２０，４４５４；  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．  １９５３，７５，２０９；  Ｎａｔｕｒｅ  １９５４，１７３，１２５およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．  １９５５，７７，６２０９に開示されたような既知の手順に従って、水素化ホウ素リチウムを水素化ホウ素ナトリウムおよびリチウム塩から調製する。
【００３９】
適当には、Ｔは、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、(Ｉｌ)、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）および（Ｉｑ）：
【化５】
2009149616.tif 000006
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｒ１およびｎはＥＰ第０３０６２２８号の式（Ｉ）に関する定義と同じ］；
【化６】
2009149616.tif 000007
［式中、Ｒ２、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はＥＰ第 ０００８２０３号の式（Ｉ）に関する定義と同じ］；
【化７】
2009149616.tif 000008
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＷおよびｎはＥＰ第０１３９４２１号の式（Ｉ）に関する定義と同じ］；
【化８】
2009149616.tif 000009
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はＥＰ第００３２１２８号の式（Ｉ）に関する定義と同じ］；
【化９】
2009149616.tif 000010
［式中、Ａ、Ｒ、Ｒ１およびＸはＥＰ第０４２８３１２号の式（Ｉ）に関する定義と同じ］；
【化１０】
2009149616.tif 000011
［Ａ、Ｂ、ＲおよびＲ１はＥＰ第０４２８３１２号の式（ＩＩ）に関する定義と同じ］；
【化１１】
2009149616.tif 000012
［式中、Ｒ１はＥＰ第０４８９６６３号の式（Ｉ）に関する定義と同じ］；
【化１２】
2009149616.tif 000013
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎはＥＰ第０１５５８４５号の式（Ｉ）に関する定義と同じ］；
【化１３】
2009149616.tif 000014
［式中、Ｒ１はＥＰ第０２５７７８１号の式（Ｉ）に関する定義と同じ］
【化１４】
2009149616.tif 000015
［式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、ＵおよびＷは米国特許
第５１０４８８８号の式（Ｉ）に関する定義と同じ］；
【化１５】
2009149616.tif 000016
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＸはＥＰ第０２０８４２０号の式（Ｉ）に関する定義と同じ］；
【化１６】
2009149616.tif 000017
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｚ、ｍおよびｎはＥＰ第０１７７３５３号の式（Ｉ）に関する定義と同じ］；
【化１７】
2009149616.tif 000018
［ＥＰ第０３１９１８９号の式（Ｉ）である］；
【化１８】
2009149616.tif 000019
［式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、ｎおよびＺはＥＰ０３３２３３１号の式（Ｉ）に関する定義と同じ］；
【化１９】
2009149616.tif 000020
［式中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｚ１およびｎはＥＰ第０３３２３３２号における定義と同じ］；および
【化２０】
2009149616.tif 000021
［式中、ＱおよびＸは国際特許出願公開ＷＯ９２／１８５０１の式（Ｉ）に関する定義と同じ］
からなるリストから選択される部分である。
【００４０】
好ましくは、Ｔは上記定義の式（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｉ）、（Ｉｋ）または（Ｉｏ）で示される部分である。
【００４１】
詳細には、Ｔは（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）および（ｊ）：
【化２１】
2009149616.tif 000022
からなるリストから選択される部分である。
【００４２】
好ましくは、Ｔは上記の式（Ｉａ）で示される部分である。
【００４３】
好ましくは、Ｔ１はＳである。
【００４４】
好ましくは、ＪはＯである。
【００４５】
よって、好ましい態様において、本発明は、ＥＰ第０３０６２２８において定義された式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。したがって、本発明は、
式（ＩＡ）：
【化２２】
2009149616.tif 000023
［式中、Ａ１は置換または未置換芳香族ヘテロサイクリル基であり；
Ｒ１は水素原子、アルキル基、アシル基、アラルキル基（アリール部分は置換されていても置換されていなくてもよい）であるか、あるいは置換または未置換アリール基であり；
Ａ２は合計５個までの置換基を有するベンゼン環であり；
ｎは２ないし６の範囲の整数である］で示される化合物またはその互変異性体またはその医薬上許容される塩、またはその医薬上許容される溶媒和物の製造方法であって、式（ＩＩＢ）：
【化２３】
2009149616.tif 000024
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｒ１およびｎは式（ＩＡ）に関する定義と同じ］で示される化合物またはその互変異性体またはその塩、またはその溶媒和物を水素化錯体還元剤または水素化錯体還元剤の源、例えば水素化ホウ素還元剤または水素化ホウ素還元剤の源で処理し、ついで、必要ならば式（ＩＡ）の化合物またはその互変異性体の医薬上許容される塩または医薬上許容される溶媒和物を得ることを含む方法を提供する。
【００４６】
好ましい態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は式（ＩＩＩＡ）：
【化２４】
2009149616.tif 000025
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｒ１およびｎは式（ＩＡ）に関する定義と同じ］で示される化合物である。
【００４７】
特記しないかぎり、上記の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、(Ｉｌ)、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）または（Ｉｐ）で示される部分における適当、適切、かつ好ましい基は、上記のそれぞれの式について上記の欧州特許出願、国際特許出願または米国特許出願において定義されているものである。
【００４８】
詳細には、式（ＩＡ）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＩＡ）中の適当、適切、かつ好ましいＡ１、Ａ２、Ｒ１およびｎは、ＥＰ第０３０６２２８号の式（Ｉ）に関して定義されているものである。
【００４９】
式（ＩＡ）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＩＡ）における最も好ましいＡ１は２−ピリジル基である。
【００５０】
式（ＩＡ）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＩＡ）における最も好ましいＡ２は、式：
【化２５】
2009149616.tif 000026
で示される部分である。
【００５１】
式（ＩＡ）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＩＡ）における最も好ましいＲ１はメチル基である。
【００５２】
式（ＩＡ）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＩＡ）における最も好ましいｎの値は２である。
【００５３】
最も好ましくは、Ｔは上記の式（ａ）、（ｃ）または（ｄ）で示される部分である。
【００５４】
好ましいＴは、上記の式（ａ）で示される部分である。
【００５５】
最も好ましい式（ＩＡ）は、５−｛４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジオンまたはその互変異性体またはその塩、またはその溶媒和物である。
【００５６】
最も好ましい式（ＩＩＢ）は、５−｛４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオンまたはその互変異性体またはその塩、またはその溶媒和物である。
【００５７】
反応物が式（ＩＩＢ）の化合物を基質として含む場合、昇温して、好ましくは約５０℃、例えば６５℃において反応を行うのが好ましい。
【００５８】
最も好ましい式（ＩＩＩＢ）は、５−｛４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル｝−５−｛１−［２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル］−１−［４−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ）フェニル］メチル｝−２，４−チアゾリジンジオンである。
【００５９】
適当な塩は医薬上許容される塩である。
【００６０】
適当な溶媒和物は医薬上許容される溶媒和物である。
【００６１】
特記しないかぎり、上記の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、(Ｉｌ)、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）または（Ｉｐ）で示される部分における各化合物の適当、適切かつ好ましい医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物ならびに互変異性体は、上記のそれぞれの式について上記の欧州特許出願、国際特許出願または米国特許出願において定義されているものである。
【００６２】
詳細には、適当な医薬上許容される塩は、アルミニウム塩、ナトリウムまたはカリウムのごときアルカリ金属塩、カルシウムまたはマグネシウムのごときアルカリ土類金属塩およびアンモニウム塩または置換アンモニウム塩、例えばトリエチルアミンのごとき低級アルキルアミン塩、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）−アミンのごときヒドロキシアルキルアミン塩、あるいはプロカイン、ジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−ｂ−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミンの塩、あるいはピリジン、コリジンまたはキノリンのごときピリジンタイプの塩基の塩を包含することを述べなければならない。
【００６３】
さらに、無機酸を包含する医薬上許容される酸により提供される医薬上許容される塩、例えば、Ｔが式（Ｉａ）で示される部分である式（Ｉ）の化合物については、適当な塩はＷＯ９４／０５６５９に開示されたものであり、臭化水素酸、塩酸および硫酸のごとき無機酸、ならびにメタンスルホン酸、酒石酸およびマレイン酸のごとき有機酸、特に酒石酸およびマレイン酸により提供される塩等が挙げられる。
【００６４】
式（ＩＩ）の化合物を既知方法に従って、例えば上記欧州特許出願および国際特許出願または米国特許に開示された適当な方法を用いることにより調製してもよい。上記欧州特許出願および国際特許出願および米国特許の内容を参照により本明細書に記載されているものとみなす。
【００６５】
詳細には、式（ＩＩＢ）の化合物をＥＰ  ０３０６２２８に開示された方法に従って調製してもよい。
【００６６】
下記実施例は本発明を説明するが、本発明を限定するものではない。
【実施例１】
【００６７】
実施例１：５−｛４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオン（ＩＩＢ）の還元による５−｛４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジオン（ＩＡ）の調製
（ａ）水素化トリ−ｓｅｃ−ブチルホウ素リチウムの使用
テトラヒドロフラン中の水素化トリ−ｓｅｃ−ブチルホウ素リチウム１Ｍ溶液（２２０ｍｌ，０．２２ｍｏｌｅｓ）を、２５℃においてテトラヒドロフラン（３１０ｍｌ）中のＩＩＢ（３５．５ｇ，０．１ｍｏｌｅｓ）の溶液に３０分かけて添加した。得られた混合物を加熱し、還流温度に２時間半保ち、ついで、５℃まで冷却した。水酸化ナトリウム水溶液（１０％ｗ／ｖ，１００ｍｌ，０．２５ｍｏｌｅｓ）を添加し、ついで、２７％過酸化水素水溶液（５０ｍｌ，０．４ｍｏｌｅｓ）を添加した。得られた溶液を２５℃で３時間撹拌し、水（１００ｍｌ）で希釈し、ついで、減圧蒸留により濃縮して、３００ｍｌの残渣を得た。塩酸（約２．５Ｍ，２００ｍｌ）を、２０ないし２５℃において撹拌混合物に素早く添加し、生じた沈殿を濾過し、水洗し、５０℃において減圧乾燥して（ＩＡ）を得た（３４．４ｇ）。粗生成物を９９％  ＩＭＳ（粗（ＩＡ）１ｇあたり２０ｍｌ）から再結晶させて、全工程を通して７９％の収率で得た。
（ｂ）水素化ホウ素リチウムの使用
テトラヒドロフラン（１．５４Ｌ）中の水素化ホウ素リチウム（６７．５ｇ，３．１ｍｏｌｅ）の溶液を、室温において、アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（９５０ｍｌ）およびピリジン（１．１３Ｌ）中の（ＩＩＢ）（５００ｇ，１．４ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、カニューレを通して１．５時間かけて添加した。混合物を加熱還流させ、３時間撹拌し、ついで、室温まで冷却した。撹拌反応混合物を８℃において塩酸（６７０ｍｌ）および水（４．４Ｌ）中に添加して０.６７時間不活性化させ、テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）を用いて残存物を洗浄した。不活性化混合物を２６℃で０．２５時間撹拌し、加熱して還流させ、０．７５時間撹拌した。熱混合物を０．１７時間放置し、セライトで濾過し、残渣を減圧乾燥させ、水（５００ｍｌ）で洗浄した。水性洗液を濾液に添加し、室温で１４時間撹拌した。沈殿生成物を減圧濾過により集め、乾燥させ、水（２．８Ｌ）で洗浄し、減圧乾燥させた。水分を含んだ固体を工業用メチルアルコール（２ｘ５００ｍｌ）で洗浄し、４５℃で７２時間乾燥させて（ＩＡ）を得た（３８６．５ｇ，７７％）。
（ｃ）水素化ホウ素ナトリウムおよび塩化リチウムの使用（水素化ホウ素リチウムのｉｎ  ｓｉｔｕ調製）
ピリジン（５ｍｌ）中の水素化ホウ素ナトリウム（０．２４ｇ，６．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下、２５℃において０．２５時間撹拌し、ついで、還流させながら６５℃で加熱した。ピリジン（５ｍｌ）中の塩化リチウム（０．４０ｇ，９．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、６５℃において、カニューレを通して滴下し、ついで、この温度に２時間保ち、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）で希釈し、さらに０．５時間加熱して還流させた。混合物を３０℃まで冷却し、（ＩＩＢ）（１．０ｇ，２．８２ｍｍｏｌｅ）を少しずつ添加し、反応混合物を４時間加熱し還流させた。塩酸（１ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の溶液を５℃において反応混合物に滴下した。混合物を減圧濃縮し、ピリジン（４ｍｌ）および水（６ｍｌ）を添加し、混合物を５℃で撹拌し、塩酸を用いてｐＨを６に合わせた。水（１０ｍｌ）を添加し、混合物を１５時間撹拌した。懸濁液を濾過し、残渣を水（１０ｍｌ）で洗浄し、減圧乾燥させ、ついで、５０℃で２４時間乾燥させて（ＩＡ）を得た
（０．８８ｇ，８８％）。
【実施例２】
【００６８】
実施例２：水素化リチウムアルミニウムを用いる、５−｛４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオン（ＩＩＢ）の還元による５−｛４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジオン（ＩＡ）の調製
０℃において、テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウム（１．１３ｇ，１モル当量）の懸濁液に、（ＩＩＢ）（１０ｇ，１モル当量）を１５分かけて少しずつ添加した。添加中、温度を５℃未満に保った。混合物を０℃で３０分撹拌し、ついで、ＨＰＬＣにより反応完了が判定されるまで（１．７５時間）１０℃で撹拌した。（ＩＡ）の溶液収率は６９％であった。
【実施例３】
【００６９】
実施例３：５−｛４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオン（ＩＩＢ）からの５−｛４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル｝−５−｛１−［２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル］−１−［４−（２−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ）フェニル］メチル｝−２，４−チアゾリジンジオン（ＩＩＩＡ）の調製
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，１２０ｍｌ）中の化合物（ＩＩＢ）（３．５６ｇ）の溶液に、−５ないし０℃において、ＴＨＦ（２２ｍｌ）中の水素化トリ−ｓｅｃ−ブチルホウ素リチウム（Ｌ−セレクトリド）の１Ｍ溶液を添加した。得られた混合物を４０分撹拌し、ついで、−１０℃まで冷却して反応を停止させた。水酸化ナトリウム溶液（１０％ｗ／ｗ，４０ｍｌ）を注意深く添加し、ついで、過酸化水素水溶液（２７％ｗ／ｗ，１０ｍｌ）を添加して水素化ホウ素試薬の分解を確実にした。ＴＨＦを減圧除去し、２Ｍ塩酸を用いて水性混合物を中和してｐＨ７とした。生じた固体を濾過して捨て、濾液を４℃まで冷却した。一晩放置後、第２クロップの固体を得て、ジクロロメタン／メタノールを溶離液として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより２回精製した。化合物（ＩＩＩＣ）を白色結晶として単離した（１０９ｍｇ，単離収率３％）。
【実施例４】
【００７０】
実施例４：５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＩＩＤ）の還元による５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２，４−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＩＤ）の調製
テトラヒドロフラン中の水素化ホウ素リチウムの２．０Ｍ溶液（３１ｍｌ，６２．０ｍｍｏｌ）を、３０℃、アルゴン雰囲気下において、テトラヒドロフラン（１９ｍｌ）およびピリジン（２３ｍｌ）中の５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジン−２，４−ジオン（１０．０ｇ，２８．２２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に滴下した。得られた混合物を還流させながら４時間加熱し（反応をＨＰＬＣによりモニター）、ついで、周囲温度まで冷却し、１０℃ないし２０℃において、水（８８．７ｍｌ）中の濃塩酸（１３．５ｍｌ）の十分に撹拌されている溶液に滴下した。得られたオレンジ色懸濁液を還流温度にまで加熱し、３０分維持し、ついで、周囲温度にまで冷却した。得られた懸濁液を３０分撹拌し、生成物を濾過により集め、水（２０ｍｌｘ３）で洗浄した。粗生成物を酢酸中で加熱して還流させ、得られた溶液に活性炭（１．５ｇ）を添加し、ついで、エタノール（５０ｍｌ）で希釈し、セライトで濾過し、セライトのベッドを熱エタノール（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液および洗液を一緒にし、５℃に冷却し、白色固体を結晶化させ、これを濾過により単離して化合物（ＩＤ）を得た（５．２９ｇ，５３％）。母液を部分濃縮することにより第２クロップの物質を得た（０．８１ｇ，８．１％）。