(57)【要約】【課題】「皮膚の内側からの水分の蒸散を防ぐ」機能のみならず、「外界から皮膚への物質の侵入を防ぐ」機能をも改善することのできる、効果の高い皮膚バリア機能改善剤、及び、前記皮膚バリア機能改善剤を利用した外用剤組成物を提供すること。【解決手段】リグナン類及びカルコン類から選ばれる少なくとも１種を有効成分として含むことを特徴とする皮膚バリア機能改善剤、並びに、前記皮膚バリア機能改善剤を含むことを特徴とする外用剤組成物である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
リグナン類及びカルコン類から選ばれる少なくとも１種を有効成分として含むことを特徴とする皮膚バリア機能改善剤。
【請求項２】
リグナン類が、エンテロラクトン、アルクチゲニンメチルエーテル、オイデスミン、ヒドロキシマタイレシノール、アロヒドロキシマタイレシノール、サビニン、及び、フィリゲニンからなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物であり、カルコン類が、デスメチルキサントフモール、エチナチン、カルダモニン、及び、ホモブテインからなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物である請求項１に記載の皮膚バリア機能改善剤。
【請求項３】
リグナン類及びカルコン類の両者を含む請求項１から２のいずれかに記載の皮膚バリア機能改善剤。
【請求項４】
請求項１から３のいずれかに記載の皮膚バリア機能改善剤を含むことを特徴とする外用剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚バリア機能改善剤、及びそれを利用した外用剤組成物に関し、より詳細には、「皮膚の内側からの水分の蒸散を防ぐ」機能のみならず、「外界から皮膚への物質の侵入を防ぐ」機能をも改善することのできる、効果の高い皮膚バリア機能改善剤、及びそれを利用した外用剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
人の皮膚の最外層には、角層と呼ばれる約２０マイクロメートルの構造が存在し、「皮膚の内側からの水分の蒸散を防ぐ」機能、及び、「外界から皮膚への物質の侵入を防ぐ」機能をつかさどっており、これらの機能は皮膚のバリア機能と呼ばれている。
敏感肌とは、皮膚のバリア機能のうち、「外界から皮膚への物質の侵入を防ぐ」機能が低下している状態の肌であると考えられ、そのようなバリア機能の低下した皮膚に刺激物質や異物が侵入することにより、かゆみや紅斑やかぶれ等、様々な肌トラブルが引き起こされると考えられる。
【０００３】
従来の皮膚外用剤の技術では、皮膚内から失われた水分を補給する技術（特許文献１）や、皮膚内からの水分の蒸散を抑制するための保湿因子を皮膚に外用する技術（特許文献２）など、皮膚角層中の水分量や、皮膚内からの水分蒸散量（経皮水分蒸散量）等をバリア機能の改善指標として用いており、皮膚の乾燥を抑制又は改善する技術がほとんどであった。
しかしながら、皮膚内からの水分蒸散量が高いことと、皮膚内への物質の透過性の高さは必ずしも相関しないことが示されており（非特許文献１）、そのため、「皮膚内の水分量」や「皮膚内からの水分蒸散量」等に着目してバリア機能の改善を目指した従来の皮膚外用剤では、「外界から皮膚への物質の侵入を防ぐ」機能が低下している敏感肌のためには、改善効果が十分ではないという問題があった。
【０００４】
このため、「皮膚の内側からの水分の蒸散を防ぐ」機能のみならず、「外界から皮膚への物質の侵入を防ぐ」機能をも改善することのできる、効果の高い皮膚バリア機能改善剤が、求められているのが現状である。
【０００５】
【特許文献１】特表２００６−５２６５７０号公報
【特許文献２】特開昭６３−１９２７０４号公報
【非特許文献１】Ｃｈｉｌｃｏｔｔら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１１８：８７１−８７５，２００２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、前記従来における諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、「皮膚の内側からの水分の蒸散を防ぐ」機能のみならず、「外界から皮膚への物質の侵入を防ぐ」機能をも改善することのできる、効果の高い皮膚バリア機能改善剤、及び、前記皮膚バリア機能改善剤を利用した外用剤組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、前記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、種々のリグナン類、及び、種々のカルコン類が、「皮膚の内側からの水分の蒸散を防ぐ」機能を改善する効果（経皮水分蒸散量抑制効果）、及び、「外界から皮膚への物質の侵入を防ぐ」機能を改善する効果（物質透過性抑制効果）のいずれにも優れることを見出し、本発明の完成に至った。
【０００８】
本発明は、本発明者らによる前記知見に基づくものであり、前記課題を解決するための手段としては以下の通りである。即ち、
＜１＞  リグナン類及びカルコン類から選ばれる少なくとも１種を有効成分として含むことを特徴とする皮膚バリア機能改善剤である。
＜２＞  リグナン類が、エンテロラクトン、アルクチゲニンメチルエーテル、オイデスミン、ヒドロキシマタイレシノール、アロヒドロキシマタイレシノール、サビニン、及び、フィリゲニンからなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物であり、カルコン類が、デスメチルキサントフモール、エチナチン、カルダモニン、及び、ホモブテインからなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物である前記＜１＞に記載の皮膚バリア機能改善剤である。
＜３＞  リグナン類及びカルコン類の両者を含む前記＜１＞から＜２＞のいずれかに記載の皮膚バリア機能改善剤である。
＜４＞  前記＜１＞から＜３＞のいずれかに記載の皮膚バリア機能改善剤を含むことを特徴とする外用剤組成物である。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、前記従来における諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、「皮膚の内側からの水分の蒸散を防ぐ」機能のみならず、「外界から皮膚への物質の侵入を防ぐ」機能をも改善することのできる、効果の高い皮膚バリア機能改善剤、及び、前記皮膚バリア機能改善剤を利用した外用剤組成物を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
（皮膚バリア機能改善剤）
本発明の皮膚バリア機能改善剤は、リグナン類及びカルコン類から選ばれる少なくとも１種を有効成分として含んでなり、更に必要に応じて適宜その他の成分を含んでなる。
【００１１】
＜リグナン類＞
前記リグナン類とは、Ｃ６のフェニル基とＣ３の炭素鎖（リグナン骨格；下記参照）が２つ或いは３つ結合した骨格を持つ化合物の総称であり、その具体例としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、エンテロラクトン、アルクチゲニン、アルクチゲニンメチルエーテル、エンテロジオール、セコイソラリシレシノール、アルクチイン、ラリシレシノール、セサミン、クベビン、オイデスミン、マタイレシノール、ヒドロキシマタイレシノール、アロヒドロキシマタイレシノール、ノルトラチェロゲニン、サビニン、フィリゲニン、ピノレシノールなどが挙げられる。これらの中でも、皮膚内への物質透過を抑制する効果が優れている点で、エンテロラクトン、アルクチゲニンメチルエーテル、オイデスミン、ヒドロキシマタイレシノール、アロヒドロキシマタイレシノール、サビニン、フィリゲニンが好ましい。
【００１２】
【化１】
2009149626.tif 000002
【００１３】
前記リグナン類の入手方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、リグナン類が含まれる植物から常法に従い抽出することもできるし、化学合成により得ることもできるし、また、市販品を購入することもできる。
【００１４】
前記リグナン類は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記皮膚バリア機能改善剤中の、前記リグナン類の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、例えば、０．０００１〜２０質量％が好ましく、０．００１〜１０質量％がより好ましく、０．０１〜５質量％が特に好ましい。前記含有量が、０．０００１質量％未満であると、その配合効果が十分に発揮されないことがあり、２０質量％を超えると、その配合効果が頭打ちになることがある。一方、前記含有量が、特に好ましい範囲内であると、その配合効果が十分に発揮され、かつ、安全性及び安定性に優れる点で、有利である。
【００１５】
＜カルコン類＞
前記カルコン類とは、カルコン骨格（下記参照）を持つ化合物の総称であり、その具体例としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、キサントフモール、デスメチルキサントフモール、リコカルコン、ナリンゲニンカルコン、イソリキリチゲニン、イソリキリチン、エチナチン、カルダモニン、ブテイン、ホモブテイン、フロリドジン、フロレチン、ヒドロキシカルコン、トリヒドロキシカルコン、テトラヒドロキシカルコンなどが挙げられる。これらの中でも、皮膚内への物質透過を抑制する効果が優れている点で、デスメチルキサントフモール、エチナチン、カルダモニン、ホモブテインが好ましい。
【００１６】
【化２】
2009149626.tif 000003
【００１７】
前記カルコン類の入手方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、カルコン類が含まれる植物から常法に従い抽出することもできるし、化学合成により得ることもできるし、また、市販品を購入することもできる。
【００１８】
前記カルコン類は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記皮膚バリア機能改善剤中の、前記カルコン類の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、例えば、０．０００１〜２０質量％が好ましく、０．００１〜１０質量％がより好ましく、０．０１〜５質量％が特に好ましい。前記含有量が、０．０００１質量％未満であると、その配合効果が十分に発揮されないことがあり、２０質量％を超えると、その配合効果が頭打ちになることがある。一方、前記含有量が、特に好ましい範囲内であると、その配合効果が十分に発揮され、かつ、安全性及び安定性に優れる点で、有利である。
【００１９】
前記皮膚バリア機能改善剤は、前記リグナン類及びカルコン類から選ばれる少なくとも１種を含んでいればよく、したがって、前記皮膚バリア機能改善剤は、前記リグナン類のみを含むものであってもよいし、前記カルコン類のみを含むものであってもよいし、前記リグナン類及び前記カルコン類の両者を含むものであってもよい。前記皮膚バリア機能改善剤が、前記リグナン類及び前記カルコン類の両者を含むものであると、経皮水分蒸散量抑制効果、及び、物質透過性抑制効果のいずれにおいても、より優れた皮膚バリア機能改善剤を提供することができる点で、有利である。
【００２０】
前記皮膚バリア機能改善剤が前記リグナン類及び前記カルコン類の両者を含む場合、前記皮膚バリア機能改善剤中の、前記リグナン類及び前記カルコン類の合計含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、例えば、０．０００１〜４０質量％が好ましく、０．００１〜２０質量％がより好ましく、０．０１〜１０質量％が特に好ましい。前記含有量が、０．０００１質量％未満であると、その配合効果が十分に発揮されないことがあり、４０質量％を超えると、その配合効果が頭打ちになることがある。一方、前記合計含有量が、特に好ましい範囲内であると、その配合効果が十分に発揮され、かつ、安全性及び安定性に優れる点で、有利である。
【００２１】
前記皮膚バリア機能改善剤が前記リグナン類及び前記カルコン類の両者を含む場合、前記リグナン類と、前記カルコン類との含有量比としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、例えば、質量比で、リグナン類：カルコン類＝１：９〜９：１が好ましく、２：８〜８：２がより好ましく、３：７〜７：３が特に好ましい。
【００２２】
＜その他の成分＞
前記皮膚バリア機能改善剤中の前記その他の成分としては、本発明の効果を損なわない範囲内であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記リグナン類、前記カルコン類を所望の濃度に希釈等するための、水、エタノールなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。また、前記皮膚バリア機能改善剤中の前記その他の成分の含有量にも、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。なお、前記皮膚バリア機能改善剤は、前記その他の成分を含まずに、前記リグナン類及びカルコン類から選ばれる少なくとも１種のみを含むものであってもよい。
【００２３】
＜製造＞
前記皮膚バリア機能改善剤の製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記リグナン類及びカルコン類から選ばれる少なくとも１種と、水、エタノール等とを混合することにより、製造することができる。
【００２４】
前記皮膚バリア機能改善剤は、例えば、後述する本発明の外用剤組成物に、好適に利用可能である。
【００２５】
（外用剤組成物）
本発明の外用剤組成物は、前記した本発明の皮膚バリア機能改善剤を含んでなり、更に必要に応じて適宜その他の成分を含んでなる。
【００２６】
前記外用剤組成物としては、その区分に特に制限はなく、化粧料、医薬品、医薬部外品等を幅広く含むものである。具体的には、例えば、化粧水、乳液、美容液、ローション、クリーム、パック、口紅、リップクリーム、ファンデーション、ヘアートニック、ヘアーローション、入浴剤、石鹸、ボディーシャンプー等の化粧料；軟膏剤、ゼリー剤、貼付剤、外用液剤、噴霧剤等の医薬品、医薬部外品などが挙げられる。
前記外用剤組成物は、前記リグナン類及びカルコン類から選ばれる少なくとも１種を主成分とした外用剤組成物であってもよいし、前記リグナン類及びカルコン類から選ばれる少なくとも１種を、その活性を妨げないように任意の外用剤組成物に配合したものであってもよい。また、前記外用剤組成物は、前記その他の成分を含まずに、前記リグナン類及びカルコン類から選ばれる少なくとも１種のみを含むものであってもよい。前記外用剤組成物はそれぞれ、常法に従い製造することができる。
【００２７】
前記外用剤組成物中の、前記皮膚バリア機能改善剤の含有量としては、特に制限はなく、外用剤組成物の種類などに応じて適宜選択することができるが、例えば、有効成分である前記リグナン類及びカルコン類から選ばれる少なくとも１種の量として、０．０００１〜２０質量％が好ましく、０．００１〜１０質量％がより好ましく、０．０１〜５質量％が特に好ましい。前記含有量が、０．０００１質量％未満であると、その配合効果が十分に発揮されないことがあり、２０質量％を超えると、その配合効果が頭打ちになることがある。一方、前記含有量が、特に好ましい範囲内であると、その配合効果が十分に発揮され、かつ、安全性及び安定性に優れる点で、有利である。
【００２８】
前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、外用剤組成物を製造するにあたって通常用いられる成分、例えば、油脂類、ロウ類、炭化水素類、脂肪酸類、アルコール類、エステル類、界面活性剤、香料、収斂剤、殺菌・抗菌剤、美白剤、紫外線吸収剤、保湿剤、細胞賦活剤、抗老化剤、消炎・抗アレルギー剤、抗酸化・活性酸素除去剤、清涼化剤などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。また、前記外用剤組成物中の前記その他の成分の含有量にも、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００２９】
（効果）
本発明の皮膚バリア機能改善剤、及び外用剤組成物は、有効成分である前記リグナン類及びカルコン類から選ばれる少なくとも１種の働きによって、経皮水分蒸散量抑制効果（「皮膚の内側からの水分の蒸散を防ぐ」機能を改善する効果）、及び、物質透過性抑制効果（「外界から皮膚への物質の侵入を防ぐ」機能を改善する効果）のいずれをも奏することができるものである。そのため、本発明の皮膚バリア機能改善剤、及び外用剤組成物は、例えば、敏感肌の改善を目的とした化粧料、医薬品、医薬部外品等に、好適に利用可能である。このような化粧料、医薬品、医薬部外品等を利用することにより、例えば、敏感肌に基づく、かゆみ、紅斑、かぶれ等の様々な肌トラブルの改善を、効果的に行えるようになることが期待される。
なお、本発明の皮膚バリア機能改善剤、及び外用剤組成物は、ヒトに対して好適に適用されるものであるが、その作用効果が奏される限り、ヒト以外の動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、サルなど）に対して適用することも可能である。
【実施例】
【００３０】
以下、実施例及び比較例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。なお、以下の実施例及び比較例において、特に明記のない場合、「％」はいずれも「質量％」を表し、比率はいずれも質量比を表す。
【００３１】
（実施例１〜２４、比較例１〜４）
下記表１〜４に示す組成に従い、実施例１〜２４、及び、比較例１〜４の皮膚バリア機能改善剤を常法により調製した。具体的には、エタノールと精製水中に、各化合物を投入し、ミキサーで攪拌し、２５℃で調製した。
得られた各皮膚バリア機能改善剤について、以下の方法により、皮膚バリア機能改善効果（経皮水分蒸散量抑制効果、物質透過性抑制効果）を評価した。結果を表１〜４に併せて示す。
【００３２】
＜評価方法＞
皮膚バリア機能改善効果の評価には、ＮＣ／Ｎｇａマウスを用いた。雄性ＮＣ／Ｎｇａマウスを６週齢で購入し（日本エス・エル・シー株式会社）、温度２３±１℃、湿度６０±１０％、明暗サイクル（明  ７：００−１９：００、暗  １９：００−７：００）のＳＰＦ環境下で、餌・水を自由摂取させた状態で飼育した。各マウスの剃毛背部皮膚に、１ｍｇ／ｍｌの抽出ダニ抗原（ＬＳＬ社製）の外用を週２回、計４週間行ったものを皮膚バリア機能低下モデルとして使用した。モデルマウス（１群＝６匹）の背部に、上記で調製した各皮膚バリア機能改善剤１００μＬを１日１回、計４週間塗布した後、下記の項目について試験を行った。
【００３３】
（１）経皮水分蒸散量の測定
動物背部の経皮水分蒸散量（以下、ＴＥＷＬと略す場合がある）を、ＴＥＷＡＭＥＴＥＲ  ＴＭ２１０（Ｃｏｕｒａｇｅ＆Ｋｈａｚａｋａ社製）にて測定し、基剤のみを塗布した群（比較例１）との相対値（％）を算出し、下記の基準で評価した。
＜評価基準＞
◎：皮膚からの水分蒸散量を著しく抑制する（ＴＥＷＬの値が基剤塗布群の５０％未満）。
○：皮膚からの水分蒸散量を抑制する（ＴＥＷＬの値が基剤塗布群の５０％以上７０％未満）。
△：皮膚からの水分蒸散量をやや抑制する（ＴＥＷＬの値が基剤塗布群の７０％以上９０％未満）。
×：皮膚からの水分蒸散量を抑制しない（ＴＥＷＬの値が基剤塗布群の９０％以上）。
【００３４】
（２）物質透過量の測定
動物の背部から、４ｃｍ×４ｃｍの皮膚試料を切り取り、垂直型拡散セル（フランツセル）による物質透過性試験を行った。透過物質としては、蛍光陰イオン性色素染料であるウラニン（分子量２２５．６）を使用した。
Ｉ．垂直型拡散セルのドナーとレセプターの間に、表皮側が上になる様に皮膚試料をはさみ、固定した。
ＩＩ．レセプター側を生理食塩水で満たし、ドナー側の皮膚上に２０ｍＭウラニン水溶液を１．５ｍＬ添加した。
ＩＩＩ．３７℃の温浴中で反応させ、１０時間後に生理食塩水をサンプリングした。
ＩＶ．サンプリングした生理食塩水に含まれるウラニン色素の蛍光強度を測定し、基剤のみを塗布した群（比較例１）との相対値（％）を算出し、下記の基準で評価した。
＜評価基準＞
◎：皮膚の物質透過性を著しく抑制する（ウラニン透過量が基剤塗布群の５０％未満）。
○：皮膚の物質透過性を抑制する（ウラニン透過量が基剤塗布群の５０％以上７０％未満）。
△：皮膚の物質透過性をやや抑制する（ウラニン透過量が基剤塗布群の７０％以上９０％未満）。
×：皮膚の物質透過性を抑制しない（ウラニン透過量が基剤塗布群の９０％以上）。
【００３５】
【表１】
2009149626.tif 000004
【００３６】
【表２】
2009149626.tif 000005
【００３７】
【表３】
2009149626.tif 000006
【００３８】
【表４】
2009149626.tif 000007
【００３９】
表１〜４の結果から、リグナン類及びカルコン類から選ばれる少なくとも１種を有効成分として含む実施例１〜２４の皮膚バリア機能改善剤は、経皮水分蒸散量抑制効果、及び、物質透過性抑制効果のいずれにも優れることが示された。一方、リグナン類、カルコン類のいずれをも含まない比較例１〜４の皮膚バリア機能改善剤は、実施例１〜２４の皮膚バリア機能改善剤に比べ、少なくとも物質透過性抑制効果に劣るものであった。これらのことから、リグナン類及びカルコン類には、皮膚の物質透過性を抑制し、既存の保湿成分では補えない皮膚のバリア機能を改善する効果があることが示された。また、実施例２０〜２４の結果からは、リグナン類とカルコン類とを組み合わせることによって、水分蒸散量及び物質透過性の両方に、より優れた抑制効果を持つ皮膚バリア機能改善剤を提供できることがわかった。
【００４０】
（実施例２５）
以下に示す組成のクリーム（外用剤組成物）を調整した。
【００４１】
【表５】
2009149626.tif 000008
【００４２】
本発明の外用剤組成物は、皮膚バリア機能を改善する効果に優れていた。
【００４３】
なお、前記実施例及び比較例で使用した各成分の詳細は以下の通りである。
【００４４】
【表６】
2009149626.tif 000009
【産業上の利用可能性】
【００４５】
本発明の皮膚バリア機能改善剤、及び外用剤組成物は、例えば、敏感肌の改善を目的とした、化粧料、医薬品、医薬部外品等に、好適に利用可能である。このような化粧料、医薬品、医薬部外品等を利用することにより、例えば、敏感肌に基づく、かゆみ、紅斑、かぶれ等の様々な肌トラブルの改善を、効果的に行えるようになることが期待される。