(57)【要約】【課題】Ｇａの同位体から選択される１以上のＧａのイオンと、Ｇａを除く第４周期の元素のイオンとを含む混合液から、短時間に簡便に高濃度のＧａのイオンを単離する方法、そのための装置、Ｇａ標識化合物の製造方法およびＧａ標識化合物を製造するための装置の提供を目的とする。【解決手段】Ｇａのイオンと、Ｇａを除く第４周期の元素のイオンとを含む混合液からＧａのイオンを単離する方法は、前記混合液を、陰イオン交換樹脂に接触させて、前記ＧａのイオンとＧａを除く第４周期の元素のイオンを前記陰イオン交換樹脂に吸着させ、前記吸着された陰イオン交換樹脂を、アルコールで洗浄し、前記洗浄された陰イオン交換樹脂を、水でまたは希酸水溶液洗浄してＧａのイオンを溶出させ、Ｇａのイオンを含む水溶液を得ることを含む。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｇａの同位体から選択される１以上のＧａのイオンと、Ｇａを除く第４周期の元素のイオンとを含む混合液から前記Ｇａのイオンを単離する方法であって、
前記混合液を、陰イオン交換樹脂に接触させて、前記Ｇａのイオンおよび前記第４周期の元素のイオンを前記陰イオン交換樹脂に吸着させ、
前記吸着された陰イオン交換樹脂を、アルコールで洗浄して前記第４周期の元素のイオンを溶出させ、
前記アルコール洗浄された陰イオン交換樹脂を、水または希酸水溶液で洗浄して前記Ｇａのイオンを溶出させ、Ｇａのイオンを含む水溶液を得ることを含む方法。
【請求項２】
陰イオン交換樹脂に接触させる前に、前記混合液の酸濃度を２〜６Ｍに調整する工程をさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記混合液が、68Ｇｅ／68Ｇａジェネレーターから得られたミルキング溶液である請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
Ｇａの同位体から選択される１以上のＧａのイオンと、Ｇａを除く第４周期の元素のイオンとを含む混合液から前記Ｇａのイオンを単離するための装置であって、
陰イオン交換樹脂が充填された陰イオン交換樹脂カラムと、
アルコールを前記イオン交換樹脂カラムに供給するためのユニットと、
水または希酸水溶液を前記イオン交換樹脂カラムに供給するためのユニットと、
単離された前記Ｇａのイオンを収集するためのユニットとを含む装置。
【請求項５】
Ｇａ標識化合物の製造方法であって、
Ｇａのイオンを含む水溶液を、Ｇａのイオンとキレート形成可能な化合物と混合してＧａ標識化合物を得ることを含み、
前記Ｇａのイオンを含む水溶液が、請求項１に記載の単離方法により得られたＧａのイオンを含む水溶液である方法。
【請求項６】
請求項５に記載のＧａ標識化合物の製造方法であって、
前記Ｇａのイオンを含む水溶液中のＧａのイオンが、66Ｇａおよび68Ｇａとからなる群から選択される１以上のＧａ放射性同位体のイオンを少なくとも含み、
前記Ｇａ標識化合物が、陽電子放射断層撮像用Ｇａ放射性同位体標識化合物である方法。
【請求項７】
Ｇａ標識化合物を製造するための装置であって、
請求項４に記載のＧａのイオンを単離するための装置と、
前記Ｇａのイオンとキレート形成可能な化合物とを反応させるための反応器とを含む装置。
【請求項８】
請求項７に記載のＧａ標識化合物を製造するための装置であって、
前記装置が、Ｇａの同位体から選択される１以上のＧａのイオンと、Ｇａを除く第４周期の元素のイオンとを含む混合液を製造するユニットとをさらに含み、
前記Ｇａのイオンを単離するための装置が、前記混合液を製造するユニットと、前記反応器との間に配置される装置。
【請求項９】
請求項８に記載のＧａ標識化合物を製造するための装置であって、
前記Ｇａ標識化合物が、陽電子放射断層撮像用Ｇａ放射性同位体標識化合物であり、Ｇａの同位体が、66Ｇａおよび68Ｇａとからなる群から選択される１以上のＧａ放射性同位体である装置。
【請求項１０】
請求項９に記載のＧａ標識化合物を製造するための装置であって、
前記混合液を製造するユニットが、68Ｇｅ／68Ｇａジェネレーターを含むユニットである装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｇａの同位体から選択される１以上のＧａのイオンと、Ｇａを除く第４周期の元素のイオンとを含む混合液からＧａのイオンを単離する方法、Ｇａの同位体から選択される１以上のＧａのイオンと、Ｇａを除く第４周期の元素のイオンとを含む混合液からＧａのイオンを単離するための装置、Ｇａ標識化合物の製造方法およびＧａ標識化合物を製造するための装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
最近、医療の現場で陽電子放射断層撮像（以下、「ＰＥＴ」と呼ぶ）法等の分子イメージング技術がますます用いられている。このＰＥＴ法は、哺乳類などの生体に短寿命放射核種を投与し、この放射核種から放出される陽電子から発生する消滅γ線を測定して、各断層における放射核種の分布を求める技術である。このＰＥＴ法は、生体患部の診断などに用いられている。
【０００３】
ＰＥＴ用の放射核種としては、例えば、11Ｃ、18Ｆ、15Ｏ、13Ｎ、76Ｂｒ、68Ｇａなどが挙げられる。中でも、68Ｇａ、すなわち、ガリウム−６８が大きな利点を有するため、注目が集まっている。第１の利点としては、68Ｇａが、68Ｇｅ／68Ｇａジェネレーターから容易に入手可能であることが挙げられる。前記68Ｇｅ／68Ｇａジェネレーターは、カラムに充填された有機樹脂や無機材料に担持された68Ｇｅである。このジェネレーターに、所定の濃度の塩酸を通すことにより、ジェネレーター内で放射平衡に基づき生成した68ＧａＣｌ3が溶出する。このような方法を用いるため、18Ｆほか前記核種生成に必要なサイクロトロンを準備する必要なしに、容易に68Ｇａを入手可能である。第２の利点としては、68Ｇａが金属であることが挙げられる。68Ｇａが金属であるため、キレート形成可能な化合物と容易に錯体を形成することができる。従って、キレート形成可能な化合物を予め準備しておけば、68Ｇａと即座に混合して短寿命放射核種を含む化合物をＰＥＴを用いる現場で簡便に調製することが可能である。一方、例えば18Ｆ等は、フッ化物イオンの溶液として入手可能であるが、通常、水素原子とこの18Ｆを置き換えた短寿命放射核を含む化合物として化学反応を経る必要がある。このような背景から、18Ｆの半減期は２時間であり、68Ｇａの６８分より長いものの、それぞれの短寿命放射核種を含む化合物を入手するには、68Ｇａのほうが短時間で済むという利点がある。
【０００４】
このようにＰＥＴ用の短寿命核種として68Ｇａには大きな利点を有するが、前記68Ｇｅ／68Ｇａジェネレーターから得られた68Ｇａ溶液（以下、「ミルキング溶液」と呼ぶ）には68Ｇｅ、68Ｚｎ、塩化水素、カラム担持層由来の物質等の無機物が不純物として含まれるため、ＰＥＴ用に68Ｇａを用いる前にこれらの無機物を除去することが必要であった。除去する方法としては、例えば、68Ｇａおよび68Ｇｅ等を陰イオン交換樹脂に吸着させるためミルキング溶液を４〜６Ｍの塩酸に調整し、その溶液を陰イオン交換樹脂と接触させ、68Ｇａ、68Ｇｅ等の無機物を吸着させ、その陰イオン交換樹脂を、少量の脱イオン化水で洗浄して、68Ｇａを溶出させることにより、精製された68Ｇａ溶液を得ることが知られていた（例えば、特許文献１および非特許文献１参照）。また、ミルキング溶液と陽イオン交換樹脂と接触させ、68Ｇａ、68Ｇｅ等の無機物を吸着させ、その陽イオン交換樹脂を、低濃度の塩酸を含むアセトンで洗浄して68Ｇａを溶出させることにより、精製された68Ｇａ溶液を得ることも知られていた（例えば、特許文献２および非特許文献２参照）。
【０００５】
しかしながら、前者の陰イオン交換樹脂を用いる方法は、陰イオン交換樹脂に吸着した塩酸のため、少なからぬ量の脱イオン化水が必要であった。また、前者の陰イオン交換樹脂を用いる方法は、得られる精製68Ｇａ溶液のｐＨが低いため、キレート形成可能な化合物を加えて反応させる前に、予め塩基を用いてｐＨ３〜７程度まで調整する必要があった。このｐＨ調整の際、溶液が塩基性になるとガリウムはキレート化を形成しにくい化学種を形成するため、塩基は少量頻回添加が必要であった。また、中和操作によって精製68Ｇａ溶液の液量が増えることは避けられなかった。これらの結果、得られる精製68Ｇａ溶液の濃度が低下し、ガリウムがキレート化を形成しにくい化学種を形成しやすくなるという問題があった。また、中和をすると溶液中の塩濃度が高くなる。得られた68Ｇａ溶液とキレート形成化合物とを反応させ、最終的に短寿命放射核種を含む化合物を得るが、短時間でその化合物を調製するため、通常、できるだけ精製は行わずに生体投与用に調製する。そうすると、得られた化合物を含む溶液には、除去されていない高濃度の塩が含まれており、希釈なしにその溶液を投与するとマウスなどの小動物にとって致死的なレベルまでの負担がかかるという問題もあった。
【０００６】
また、後者の陽イオン交換樹脂を用いる方法は、精製された68Ｇａ溶液に多量のアセトンを含有する。このアセトンは、人体に有毒である。また、アセトンはその構造中にケトン基を有する。そうすると、得られた68Ｇａ溶液とペプチド、蛋白質などのアミノ基を含むキレート形成化合物とを反応させ、最終的に短寿命放射核種を含む化合物を得る場合、アセトンが前記キレート形成化合物中のアミノ基と結合するという副次的な化学反応を起こし得る。さらに塩酸酸性下ではアセトン自身の重合体という副生成物も生成し得る。これらの理由から、精製された68Ｇａ溶液からアセトンを完全に除去する工程が必須であった。しかしながら，68Ｇａの半減期は６８分と短く、余分な工程が増えることは、ＰＥＴ用に最終的に必要な短寿命放射核種を含む化合物中の68Ｇａの含有量を著しく低下させるという問題があった。
【特許文献１】特表２００６−５２６７６４号公報
【特許文献２】国際公開第２００６／５６３９５号パンフレット
【非特許文献１】I. Velikyanら、Bioconjugate Chem., ２００４年、第１５巻、ｐ．５５４−５６０
【非特許文献２】Ｆ．Ｗ．Ｅ．Strelowら、Analytical Chemistry， １９７１年、第４３号、ｐ．８７０−８７６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、Ｇａの同位体から選択される１以上のＧａのイオンと、Ｇａを除く第４周期の元素のイオンとを含む混合液から、短時間に簡便に高濃度のＧａのイオンを単離する方法、そのための装置、Ｇａ標識化合物の製造方法およびＧａ標識化合物を製造するための装置の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、Ｇａの同位体から選択される１以上のＧａのイオンと、Ｇａを除く第４周期の元素のイオンとを含む混合液から前記Ｇａのイオンを単離する方法であって、
前記混合液を、陰イオン交換樹脂に接触させて、前記Ｇａのイオンおよび前記第４周期の元素のイオンを前記陰イオン交換樹脂に吸着させ、
前記吸着された陰イオン交換樹脂を、アルコールで洗浄して前記第４周期の元素のイオンを溶出させ、
前記アルコール洗浄された陰イオン交換樹脂を、水または希酸水溶液で洗浄して前記Ｇａのイオンを溶出させ、Ｇａのイオンを含む水溶液を得ることを含む。
【０００９】
また、本発明は、Ｇａの同位体から選択される１以上のＧａのイオンと、Ｇａを除く第４周期の元素のイオンとを含む混合液から前記Ｇａのイオンを単離するための装置であって、
陰イオン交換樹脂が充填された陰イオン交換樹脂カラムと、
アルコールを前記イオン交換樹脂カラムに供給するためのユニットと、
水または希酸水溶液を前記イオン交換樹脂カラムに供給するためのユニットと、
単離された前記Ｇａのイオンを収集するためのユニットとを含む。
【００１０】
また、本発明は、Ｇａ標識化合物の製造方法であって、
Ｇａのイオンを含む水溶液を、Ｇａのイオンとキレート形成可能な化合物と混合してＧａ標識化合物を得ることを含み、
前記Ｇａのイオンを含む水溶液が、本発明のＧａイオンを単離する方法により得られたＧａのイオンを含む水溶液である。
【００１１】
また、本発明は、Ｇａ標識化合物を製造するための装置であって、
本発明のＧａのイオンを単離するための装置と、
前記Ｇａのイオンとキレート形成可能な化合物とを反応させるための反応器とを含む。
【発明の効果】
【００１２】
本発明は、Ｇａの同位体から選択される１以上のＧａのイオンと、Ｇａを除く第４周期の元素のイオンとを含む混合液から、短時間に簡便に高濃度のＧａのイオンを単離する方法、そのための装置、Ｇａ標識化合物の製造方法およびＧａ標識化合物を製造するための装置の提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明において、Ｇａの同位体としては、陽子数が同じ３１で中性子数が異なるＧａ核種が挙げられる。Ｇａの同位体としては、具体的には、Ｇａの安定同位体と、放射性同位体とが挙げられる。前記Ｇａの安定同位体としては、69Ｇａおよび71Ｇａが挙げられる。また、前記Ｇａの放射性同位体としては、66Ｇａ、67Ｇａ、68Ｇａ、70Ｇａおよび72Ｇａが挙げられる。本発明において、Ｇａの同位体としては、放射性同位体が好ましく、66Ｇａおよび68Ｇａがより好ましい。
【００１４】
本発明において、前記Ｇａの同位体から選択される１以上のＧａのイオンと、Ｇａを除く第４周期の元素のイオンとを含む混合液は、例えば、68Ｇｅ／68Ｇａジェネレーターから得られたミルキング溶液、加速器を用いた63Ｃｕ（α，ｎ）66Ｇａ、66Ｚｎ（ｐ，ｎ）66Ｇａ、68Ｚｎ（ｐ，３ｎ）66Ｇａ、natＺｎ（ｐ，ｘ）66Ｇａおよび66Ｚｎ（ｄ，ｎ）67Ｇａ、68Ｚｎ（ｐ，２ｎ）67Ｇａ、natＺｎ（ｐ，ｘ）67Ｇａ等の原子核反応を行ったターゲット金属溶解液等が挙げられる。
【００１５】
前記68Ｇｅ／68Ｇａジェネレーターとしては、当該分野において広く知られている（例えば、Ｃ．Ｌｏｃ’ｈら、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．１９８０年、第２１巻、ｐ．１７１−１７３参照）。前記ジェネレーターは、カラムに充填された、例えば有機樹脂または酸化スズ、酸化アルミニウム、酸化チタン等の無機金属酸化物に担持された68Ｇｅである。
【００１６】
前記68Ｇｅ／68Ｇａジェネレーターから得られたミルキング溶液は、68ＧａＣｌ3を含む溶液である。ミルキング溶液を得るには、このジェネレーターに、所定の濃度の塩酸を通し、ジェネレーター内で放射分解により遊離した68ＧａＣｌ3を溶出させてもよい（この操作をミルキングと呼ぶ。）。前記塩酸の濃度は、前記カラムに充填された材料に応じて、適切な濃度を選択してもよい。具体的には、酸化チタンに担持された68Ｇｅがカラムに充填されている場合、例えば０．０５〜０．２Ｍの塩酸、好ましくは０．０９〜０．１１Ｍの塩酸を通す。また、酸化スズに担持された68Ｇｅがカラムに充填されている場合、例えば０．５〜２Ｍの塩酸、好ましくは０．９〜１．１Ｍの塩酸を通す。
【００１７】
また、本発明における前記第４周期の元素は、いわゆる不純物である。本発明において、前記第４周期の元素としては、周期表の第４周期の元素であり、Ｇａ以外であれば限定されないが、例えば、Ｋ、Ｃａ、Ｓｃ、Ｔｉ、Ｖ、Ｃｒ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｇｅ、Ａｓ、Ｓｅ、Ｂｒ等が挙げられる。具体的には、前記68Ｇｅ／68Ｇａジェネレーターから得られたミルキング溶液である場合、前記第４周期の元素としては、ＧｅやＺｎが挙げられる。なお、68Ｇｅ／68Ｇａジェネレーターのカラム担持層由来のＴｉの他、第３周期の元素であるＡｌ、第５周期の元素であるＳｎも前記混合液に含まれてもよい。その他、前記原子核反応後のターゲット金属溶解液の場合、ターゲット元素であるＣｕ、Ｚｎが挙げられる。さらに副反応で生じ得るその周辺元素も挙げられる。また、環境中に存在するＦｅも挙げられる。前記第４周期の元素は、１種類であっても、２種類以上の混合物であってもよい。
【００１８】
本発明において、陰イオン交換樹脂としては、限定されないが、例えば、強塩基性陰イオン交換樹脂等が挙げられる。前記強塩基性陰イオン交換樹脂としては、ＯＨ-、Ｃｌ-、ＨＣＯ3-の対イオンを有するものが挙げられ、ＨＣＯ3-、ＯＨ-の対イオンを有するものが好ましい。
【００１９】
本発明のＧａのイオンを単離する方法において、前記混合液を、陰イオン交換樹脂に接触させて、前記Ｇａのイオンおよび前記Ｇａを除く第４周期の元素のイオンを前記陰イオン交換樹脂に吸着させる工程は、例えば、前記陰イオン交換樹脂を充填させたカラムに、前記混合液を通過させることにより行うことができる。前記陰イオン交換樹脂を充填させたカラムに、前記混合液を通過させる場合には、前記混合液の通過速度（流速）を、例えば１〜５ｃｃ／分、好ましくは２〜３ｃｃ／分に調整する。また、前記混合液を前記陰イオン交換樹脂に接触させる工程は、例えば、０〜５０℃、好ましくは１５〜３０℃で行うことができる。また、前記混合液を前記陰イオン交換樹脂に接触させる工程は、大気中、不活性ガス（アルゴン、窒素等）存在下等で行うことができ、不活性ガス存在下で行うのが好ましい。前記陰イオン交換樹脂の使用量は、前記混合液に含有されるＧａのイオンを吸着するのに十分な陰イオン交換樹脂の量であれば、限定されない。なお、前記混合液中のＧａを除く第４周期の元素のイオンは、前記陰イオン交換樹脂に全てまたは一部が吸着されてもよい。次のアルコールでの洗浄により、前記第４周期の元素のイオンは、前記陰イオン交換樹脂から溶出されるからである。
【００２０】
本発明のＧａのイオンを単離する方法において、陰イオン交換樹脂に接触させる前に、前記混合液の塩酸濃度を２〜６Ｍ、好ましくは３〜５Ｍに調整する工程をさらに含むのが好ましい。前記塩酸濃度が、Ｇａイオンが前記陰イオン交換樹脂に吸着するのに適する酸性度だからである（例えば、「放射線概論」、飯田博美著、（株）通商産業研究社発行、２００５年、第６版参照）。また、前記塩酸濃度であれば、Ｇａを除く第４周期の元素のイオンは、前記陰イオン交換樹脂への吸着の度合いが低い。従って、前記混合液の塩酸濃度を前記のように調節することにより、Ｇａを除く第４周期の元素のイオンを一部除去することが可能である。
【００２１】
本発明のＧａのイオンを単離する方法において、前記吸着された陰イオン交換樹脂を、アルコールで洗浄する工程は、例えば、前記吸着された陰イオン交換樹脂を充填させたカラムに、アルコールを通過させることにより行うことができる。前記陰イオン交換樹脂を充填させたカラムに、前記アルコールを通過させる場合には、前記アルコールの通過速度（流速）を、例えば１〜５ｃｃ／分、好ましくは２〜３ｃｃ／分に調整する。また、前記アルコールで前記陰イオン交換樹脂を洗浄する工程は、例えば、０〜５０℃、好ましくは１５〜３０℃で行うことができる。また、前記アルコールで前記陰イオン交換樹脂を洗浄する工程は、大気中、不活性ガス（アルゴン、窒素等）存在下等で行うことができ、不活性ガス存在下で行うのが好ましい。前記アルコールの使用量は、前記陰イオン交換樹脂に吸着されたＧａを除く第４周期の元素のイオン等を溶出するのに十分な量であれば、限定されない。
【００２２】
本発明のＧａのイオンを単離する方法において、前記アルコールは、例えば、炭素原子数１〜６の直鎖状または分岐状の低級アルコールが挙げられ、具体的には、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、アリルアルコール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｉ−ペンタノール、ｓｅｃ−ペンタノール、ｔ−ペンタノール、２−メチルブタノール、ｎ−ヘキサノール、１−メチルペンタノール、２−メチルペンタノール、３−メチルペンタノール、４−メチルペンタノール、４−ヒドロキシ−４−メチル−２−ペンタノン等が挙げられる。前記アルコールとしては、炭素原子数１〜３の直鎖状または分岐状の低級アルコールが好ましく、メタノール、エタノールおよびｉ−プロパノールがより好ましい。
【００２３】
本発明のＧａのイオンを単離する方法において、前記洗浄された陰イオン交換樹脂を、水または希酸水溶液で洗浄してＧａのイオンを溶出させ、Ｇａのイオンを含む水溶液を得る工程は、例えば、前記吸着された陰イオン交換樹脂を充填させたカラムに、水または希酸水溶液を通過させることにより行うことができる。前記陰イオン交換樹脂を充填させたカラムに、前記水または希酸水溶液を通過させる場合には、前記水または希酸水溶液の通過速度（流速）を、例えば０．１〜２ｃｃ／分、好ましくは０．５〜１ｃｃ／分に調整する。また、前記水でまたは希酸水溶液で前記陰イオン交換樹脂を洗浄する工程は、例えば、０〜５０℃、好ましくは１５〜３０℃で行うことができる。また、前記水または希酸水溶液で前記陰イオン交換樹脂を洗浄する工程は、大気中、不活性ガス（アルゴン、窒素等）存在下等で行うことができ、不活性ガス存在下で行うのが好ましい。前記水または希酸水溶液の使用量は、前記陰イオン交換樹脂に吸着されたＧａのイオンを溶出するのに十分な量であれば、限定されない。
【００２４】
本発明のＧａのイオンを単離する方法において、前記水は、例えば、脱イオン水、蒸留水、精製水、超精製水、例えばMilliQ水（ミリポア社製の超純水製造装置MilliQ（登録商標）を用いて精製した水）等が挙げられる。前記水としては、MilliQ水が好ましい。また、前記希酸水溶液は、例えば、塩酸、硝酸等が挙げられ、好ましくは１Ｍ以下の塩酸、より好ましくは０．１〜０．５Mの塩酸等が挙げられる。Ｇａ放射性同位体は、希酸溶液中でより安定であり、保存性が高くなるからである。
【００２５】
本発明のＧａのイオンを単離する方法は、水または希酸水溶液で陰イオン交換樹脂を洗浄してＧａのイオンを溶出させる前に、アルコールで陰イオン交換樹脂を洗浄している。従って、本発明のＧａのイオンを単離する方法は、従来の陰イオン交換樹脂を用いる方法に比べて、陰イオン交換樹脂に残留する塩酸が少ないため、より少量の水または希酸水溶液でもってＧａのイオンを溶出させることが可能である。その結果、本発明のＧａのイオンを単離する方法によれば、高濃度のＧａのイオンの溶液を得ることができる。また、本発明のＧａのイオンを単離する方法は、得られるＧａのイオンの溶液のｐＨが過度に低くない。そのため、本発明のＧａのイオンを単離する方法によれば、特に前記水を用いた操作の場合、塩基による中和は不要となり、少量の緩衝液を添加してｐＨを調整する程度で、Ｇａ標識化合物を製造するための原料として使用するのに至適なｐＨに調整が可能である。その結果、本発明のＧａのイオンを単離する方法によれば、短時間に高濃度のＧａのイオンの水溶液を得ることができる。また、本発明のＧａのイオンを単離する方法によれば、精製されたＧａのイオンの溶液中に反応に有害な有機溶媒を含有しない。従って、本発明のＧａのイオンを単離する方法によれば、Ｇａ標識化合物を製造する前に有機溶媒を除去するという工程は不要である。従って、本発明のＧａのイオンを単離する方法によれば、短時間で簡便に高濃度のＧａのイオンの水溶液を得ることができる。
【００２６】
本発明のＧａ標識化合物の製造方法は、前記のように、Ｇａのイオンを含む水溶液を、Ｇａのイオンとキレート形成可能な化合物と混合してＧａ標識化合物を得ることを含み、前記Ｇａのイオンを含む水溶液が、請求項１に記載の単離方法により得られたＧａのイオンを含む水溶液である。前記Ｇａ標識化合物の製造方法において、前記Ｇａのイオンを含む水溶液中のＧａのイオンが、66Ｇａおよび68Ｇａとからなる群から選択される１以上のＧａ放射性同位体のイオンを少なくとも含み、前記Ｇａ標識化合物が、ＰＥＴ用Ｇａ放射性同位体標識化合物であるのが好ましい。この場合、ＰＥＴ用Ｇａ放射性同位体標識化合物が容易に製造できるからである。
【００２７】
本発明のＧａ標識化合物の製造方法において、本発明のＧａのイオンを単離する方法により得られたＧａのイオンを含む水溶液に、少量の緩衝液を予め加える工程をさらに含んでもよい。前記Ｇａのイオンを含む水溶液のｐＨを反応に適するｐＨへ調整すれば、キレート形成化合物が前記Ｇａのイオンを含む水溶液中で安定に存在し、反応が促進されるからである。前記緩衝液は、特に制限されないが、例えば、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、ＰＢＳ緩衝液、トリス塩酸緩衝液、ＥＰＰＳ緩衝液、ＰＩＰＥＳ緩衝液等である。
【００２８】
本発明のＧａ標識化合物の製造方法において、本発明のＧａのイオンを単離する方法により得られたＧａのイオンを含む水溶液と、Ｇａのイオンとキレート形成可能な化合物との混合は、前記水溶液に前記Ｇａのイオンとキレート形成可能な化合物を加えても良いし、前記水溶液に前記Ｇａのイオンとキレート形成可能な化合物の溶液を加えても良い。混合の際に用いる溶媒としては、Ｇａのイオンと、Ｇａのイオンとキレート形成可能な化合物とのキレート形成を妨げない溶媒であれば限定されないが、例えば、水、アセトニトリル、エタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等が挙げられる。
【００２９】
本発明のＧａ標識化合物の製造方法において、本発明のＧａのイオンを単離する方法により得られたＧａのイオンを含む水溶液と、Ｇａのイオンとキレート形成可能な化合物との混合は、例えば、０〜１００℃、好ましくは４０〜９０℃で行うことができる。また、前記混合工程は、大気中、不活性ガス（アルゴン、窒素等）存在下等で行うことができ、不活性ガス存在下で行うのが好ましい。
【００３０】
本発明において、Ｇａのイオンとキレート形成可能な化合物は、生理学的に許容される化合物であるのが好ましい。得られたＧａ標識化合物を、ＰＥＴ等において用いることができるからである。また、本発明において、Ｇａのイオンとキレート形成可能な化合物は、放射標識錯体を用いる診断調査に必要とされる時間の間は安定であるＧａ放射性同位体標識化合物を形成するような化合物が好ましい。
【００３１】
本発明において、Ｇａのイオンとキレート形成可能な化合物とは、Ｇａのイオンとキレート形成する部位、例えば、酸素、窒素のような孤立電子対を有する元素を含む化合物が挙げられる。このような化合物としては、例えば、ポリアザ大環状化合物、鎖状ポリアザポリカルボン酸またはそれらの誘導体等が挙げられる。前記ポリアザ大環状化合物としては、例えば、ポルフィリン、ペンタアザマクロ環状化合物、フタロシアニン、ヘム、ＤＯＴＡ（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−四酢酸）、ＮＯＴＡ（１，４，７−トリアザシクロノナン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−三酢酸)、ＴＥＴＡ（１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−四酢酸）等が挙げられる。前記鎖状ポリアザポリカルボン酸としては、例えばＤＴＰＡ（ジエチレントリアミン五酢酸）、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）等が挙げられる。
【００３２】
本発明において、Ｇａのイオンとキレート形成可能な化合物は、前記のようなＧａのイオンとキレート形成する部位のほかに、様々な置換基を含有してもよい。このような置換基としては、アミノ酸残基、ペプチド、ヌクレオシド、ＤＮＡ、ＲＮＡ、アンチセンス、糖、タンパク質、リポタンパク質、抗体、抗体断片、糖ポリペプチド、炭水化物、分子量２０００未満の有機小分子等が挙げられる。これらの置換基としては、標的とする分子と水素結合、イオン結合等の相互作用を起こしうる置換基が好ましい。
【００３３】
本発明において、Ｇａ標識化合物には、その塩も含む。Ｇａ標識化合物の塩とは、例えばナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩などの無機塩基との塩、及びトリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンアミンなどの有機アミン塩、及び塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸塩、及びギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石酸などの有機カルボン酸塩、及びメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸付加塩、及びアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの塩基性又は酸性アミノ酸といった塩基との塩又は酸付加塩が挙げられる。
【００３４】
また、本発明において、Ｇａ標識化合物及びその塩は、溶媒和物の形をとることもありうるが、これも本発明の範囲に含まれる。溶媒和物としては、好ましくは、水和物及びエタノール和物が挙げられる。
【００３５】
本発明のＧａ標識化合物の製造方法において、本発明のＧａのイオンを単離する方法により得られたＧａのイオンを含む水溶液と、Ｇａのイオンとキレート形成可能な化合物との混合の後、さらに、Ｇａ標識化合物の精製工程を含むのが好ましい。前記混合によりＧａ標識化合物が生成するが、生体に投与するにはその純度が高いほうが好ましいからである。前記精製は、例えば、固相抽出、ＨＰＬＣ精製等が挙げられる。前記固相抽出としては、例えば、ゲルろ過カラム、Ｃ１８逆相カラム、シリカゲルカラム、アルミナカラム、無水硫酸ナトリウムカラム、けいそう土カラム等の使い捨て可能なカラムカートリッジを用いる抽出方法が挙げられる。前記固相抽出、ＨＰＬＣ精製等には、さらに凍結乾燥、溶媒除去（蒸留、加熱、ろ過等）等を行ってもよい。
【００３６】
本発明のＧａ標識化合物の製造方法において、本発明のＧａのイオンを単離する方法により得られたＧａのイオンを含む水溶液と、Ｇａのイオンとキレート形成可能な化合物との混合の後、さらに、溶液を濃縮する工程を含んでもよい。前記混合によりＧａ標識化合物が生成するが、溶液中に含まれる前記Ｇａ標識化合物の濃度が高いほうが、投与される生体への負荷が低くなるからである。
【００３７】
本発明のＧａ標識化合物の製造方法において、本発明のＧａのイオンを単離する方法により得られたＧａのイオンを含む水溶液と、Ｇａのイオンとキレート形成可能な化合物との混合の後、さらに、生理食塩水等の製剤用液体を添加する工程を含んでもよい。このような製剤用液体を添加することにより、前記Ｇａ標識化合物は、注射等の投与形態で即座に使用可能であるからである。
【００３８】
本発明のＧａ標識化合物の製造方法において、本発明のＧａのイオンを単離する方法により得られたＧａのイオンを含む水溶液と、Ｇａのイオンとキレート形成可能な化合物との混合の後、さらに、製剤用バイアルに注入する工程を含んでもよい。このような製剤用バイアルに注入することにより、前記Ｇａ標識化合物は、注射用製剤として流通、保管することが可能だからである。
【００３９】
また、前記のように、本発明は、Ｇａの同位体から選択される１以上のＧａのイオンと、Ｇａを除く第４周期の元素のイオンとを含む混合液から前記Ｇａのイオンを単離するための装置であって、陰イオン交換樹脂が充填された陰イオン交換樹脂カラムと、アルコールを前記イオン交換樹脂カラムに供給するためのユニットと、水または希酸水溶液を前記イオン交換樹脂カラムに供給するためのユニットと、単離された前記Ｇａのイオンを収集するためのユニットとを含む。
【００４０】
前記Ｇａの同位体から選択される１以上のＧａのイオンと、Ｇａを除く第４周期の元素のイオンとを含む混合液、および前記陰イオン交換樹脂については、前記のとおりである。
【００４１】
本発明の前記Ｇａのイオンを単離するための装置の例について、図面に基づき説明する。図１に、本発明のＧａのイオンを単離するための装置の基本的な構成の一例を示す。図示のように、この装置１は、陰イオン交換樹脂カラム６と、アルコールを前記イオン交換樹脂カラムに供給するためのユニットと、水または希酸水溶液を前記イオン交換樹脂カラムに供給するためのユニットと、精製されたＧａのイオンを収集するためのユニットと、流路１０とを含む。流路１０は、ＧａのイオンとＧａを除く第４周期の元素のイオンを含む混合液を導入する流路である。前記アルコールを前記イオン交換樹脂カラムに供給するためのユニットとしては、図中、アルコールタンク４と、流路２とを含む。このアルコールタンク４と陰イオン交換樹脂カラム６とは、流路２で連結されている。水または希酸水溶液を前記イオン交換樹脂カラムに供給するためのユニットとしては、図中、水または希酸水溶液タンク５と、流路３とを含む。この水または希酸水溶液タンク５と陰イオン交換樹脂カラム６とは、流路３で連結されている。単離されたＧａのイオンを収集するためのユニットとしては、図中、流路７を含み、陰イオン交換樹脂カラム６から流路７が装置外に向けて導出されている。この流路７は、装置内のＧａのイオン回収タンク（図示せず）に連結していてもよい。装置１は、さらに流路８を含み、陰イオン交換樹脂カラム６から流路８が装置外に向けて導出されている。この流路８は、装置内の廃液回収タンク（図示せず）に連結していてもよい。
【００４２】
この装置を用いたＧａのイオンの精製は、例えば、つぎのようにして行われる。まず、流路１０により、ＧａのイオンとＧａを除く第４周期の元素のイオンとを含む混合液が、陰イオン交換樹脂カラム６に導入され、前記混合液が前記カラム６中の陰イオン交換樹脂に接触される。これにより、前記混合液中の前記ＧａのイオンとＧａを除く第４周期の元素のイオンとが、前記陰イオン交換樹脂に吸着される。吸着されなかった混合液中の溶媒および溶質（例えば、Ｇａを除く第４周期の元素のイオンの一部）は、流路８を経て、装置外へ排出するか、装置内の廃液回収タンク（図示せず）に回収される。つぎに、この陰イオン交換樹脂カラム６に、アルコールタンク４から流路２を経て、アルコールが供給される。これにより、前記吸着された陰イオン交換樹脂が、アルコールで洗浄され、Ｇａのイオン以外の元素が洗い流される。洗浄されたアルコール廃液は、流路８を経て、装置外へ排出するか、装置内の廃液回収タンク（図示せず）に回収される。つぎに、陰イオン交換樹脂カラム６に、水または希酸水溶液タンク５から流路３を経て、水または希酸水溶液が供給される。これにより、前記洗浄された陰イオン交換樹脂が、水または希酸水溶液で洗浄される。この洗浄により、陰イオン交換樹脂からＧａのイオンが溶出され、そのＧａのイオンを含む水溶液は流路７を経て装置内のＧａのイオン回収タンク等に回収される。
【００４３】
つぎに、図２に、本発明のＧａのイオンを単離するための装置のその他の構成の一例を示す。この装置は、ＧａのイオンとＧａを除く第４周期の元素のイオンを含む混合液が、68Ｇｅ／68Ｇａジェネレーターから得られる前記構成を具体化した装置である。なお、図２において、図１と同一部分には同一符号を付している。
【００４４】
図示のように、前記の装置１と同様に、この装置２０も、陰イオン交換樹脂カラム６と、アルコールを前記イオン交換樹脂カラムに供給するためのユニットと、水または希酸水溶液を前記イオン交換樹脂カラムに供給するためのユニットと、精製されたＧａのイオンを収集するためのユニットと、流路１１とを含む。さらに、この装置２０は、68Ｇｅ／68Ｇａジェネレーター１２を含み、68Ｇｅ／68Ｇａジェネレーター１２には、流路１１が導入されている。68Ｇｅ／68Ｇａジェネレーター１２と陰イオン交換樹脂カラム６は、流路１０で連結され、流路１０の途中にはポンプ１３が配置されている。アルコールタンク４と陰イオン交換樹脂カラム６とを連結する流路２の途中には、ポンプ１４が配置されている。また、水または希酸水溶液タンク５と陰イオン交換樹脂カラム６とを連結する流路３の途中には、ポンプ１５が配置されている。
【００４５】
この装置を用いたＧａのイオンの精製は、例えば、つぎのようにして行われる。まず、流路１１により、所定の濃度の塩酸が、68Ｇｅ／68Ｇａジェネレーター１２に導入される。これにより、68Ｇｅ／68Ｇａジェネレーター１２から、68ＧａとＧａを除く第４周期の元素（主にＧｅ、Ｚｎなど）のイオンとを含むミルキング溶液として溶出される。この溶液は、ポンプ１３により加圧され、流路１０を経て陰イオン交換樹脂カラム６に導入され、前記溶液が前記カラム６中の陰イオン交換樹脂に接触される。これにより、前記溶液中の前記68ＧａとＧａを除く第４周期の元素のイオンとが、前記陰イオン交換樹脂に吸着される。吸着されなかった混合液中の溶媒および溶質（例えば、Ｇａを除く第４周期の元素のイオンの一部）は、流路８を経て、装置外へ排出するか、装置内の廃液回収タンク（図示せず）に回収される。つぎに、ポンプ１４により加圧され、アルコールが、アルコールタンク４から流路２を経て、この陰イオン交換樹脂カラム６に供給される。これにより、前記吸着された陰イオン交換樹脂が、アルコールで洗浄される。洗浄されたアルコール廃液は、流路８を経て、装置外へ排出するか、装置内の廃液回収タンク（図示せず）に回収される。つぎに、ポンプ１５により加圧され、水または希酸水溶液が、水または希酸水溶液タンク５から流路３を経て、この陰イオン交換樹脂カラム６に供給される。これにより、前記洗浄された陰イオン交換樹脂が、水または希酸水溶液で洗浄される。この洗浄により、陰イオン交換樹脂から68Ｇａが溶出され、その68Ｇａを含む水溶液は流路７を経て装置内のＧａのイオン回収タンク等に回収される。
【００４６】
また、本発明は、前記のように、Ｇａ標識化合物を製造するための装置であって、本発明のＧａの同位体から選択される１以上のＧａのイオンと、Ｇａを除く第４周期の元素のイオンとを含む混合液からＧａのイオンを単離するための装置と、前記Ｇａのイオンとキレート形成可能な化合物とを反応させるための反応器とを含む。
【００４７】
前記Ｇａの同位体から選択される１以上のＧａのイオンと、Ｇａを除く第４周期の元素のイオンとを含む混合液、および前記Ｇａのイオンとキレート形成可能な化合物については、前記のとおりである。
【００４８】
本発明のＧａ標識化合物を製造するための装置は、前記装置が、Ｇａの同位体から選択される１以上のＧａのイオンと、Ｇａを除く第４周期の元素のイオンとを含む混合液を製造するユニットとをさらに含み、前記Ｇａのイオンを単離するための装置が、前記混合液を製造するユニットと、前記反応器との間に配置されるのが好ましい。このようなＧａ標識化合物を製造するための装置によれば、前記混合液から、精製次いで反応まで一気に行うことが可能となり、簡便であるからである。このようなＧａ標識化合物を製造するための装置においては、前記Ｇａ標識化合物が、ＰＥＴ用Ｇａ放射性同位体標識化合物であり、Ｇａの同位体が、66Ｇａおよび68Ｇａとからなる群から選択される１以上のＧａ放射性同位体であるのがより好ましい。このようなＧａ標識化合物を製造するための装置によれば、ＰＥＴ用Ｇａ放射性同位体標識化合物を簡便に製造することが可能であるからである。後者の装置の場合、前記混合液を製造するユニットとしては、68Ｇｅ／68Ｇａジェネレーターを含むユニットが好ましい。
【００４９】
本発明の前記Ｇａ標識化合物を製造するための装置の例について、図面に基づき説明する。図３に、本発明のＧａ標識化合物を製造するための装置の基本的な構成の一例を示す。図３において、図１と同一部分には同一符号を付している。図示のように、本発明の装置３０は、陰イオン交換樹脂カラム６と、アルコールを前記イオン交換樹脂カラムに供給するためのユニットと、水または希酸水溶液を前記イオン交換樹脂カラムに供給するためのユニットと、精製されたＧａのイオンを収集するためのユニットと、流路１０と、反応器３１とを含んでいる。反応器３１と陰イオン交換樹脂カラム６とは、流路７で連結されている。反応器３１は、攪拌装置、加熱装置、冷却装置など(図示せず）を含んでいてもよい。
【００５０】
この装置を用いたＧａ標識化合物の製造は、例えば、つぎのようにして行われる。まず、流路１０により、ＧａのイオンとＧａを除く第４周期の元素のイオンを含む混合液が、陰イオン交換樹脂カラム６に導入され、前記混合液が前記カラム６中の陰イオン交換樹脂に接触される。これにより、前記混合液中の前記ＧａのイオンとＧａを除く第４周期の元素のイオンとが、前記陰イオン交換樹脂に吸着される。吸着されなかった混合液中の溶媒および溶質（例えば、Ｇａを除く第４周期の元素のイオンの一部）は、流路８を経て、装置外へ排出するか、装置内の廃液回収タンク（図示せず）に回収される。つぎに、この陰イオン交換樹脂カラム６に、アルコールタンク４から流路２を経て、アルコールが供給される。これにより、前記吸着された陰イオン交換樹脂が、アルコールで洗浄される。洗浄されたアルコール廃液は、流路８を経て、装置外へ排出するか、装置内の廃液回収タンク（図示せず）に回収される。つぎに、陰イオン交換樹脂カラム６に、水または希酸水溶液タンク５から流路３を経て、水または希酸水溶液が供給される。これにより、前記洗浄された陰イオン交換樹脂が、水または希酸水溶液で洗浄される。この洗浄により、陰イオン交換樹脂からＧａのイオンが溶出され、そのＧａのイオンを含む水溶液は流路７を経て装置内反応器３１に導入される。特に前記水を用いた操作の場合、前記水溶液が穏和な液性であることにより、反応器３１に、予め、Ｇａのイオンとキレートを形成可能な化合物を導入しておくことが可能である。また、この場合、反応器３１にＧａのイオンを含む水溶液が導入されたと同時に混合が起こり、Ｇａのイオンとキレート形成可能な化合物と、Ｇａのイオンとの間に、キレート形成が進行する。結果、キレート形成可能な化合物それぞれに適した反応時間を経て、Ｇａ標識化合物が得られる。
【００５１】
つぎに、図４に、本発明のＧａ標識化合物を製造するための装置のその他の構成の一例を示す。この装置は、ＧａのイオンとＧａを除く第４周期の元素のイオンを含む混合液が、68Ｇｅ／68Ｇａジェネレーターから得られ、Ｇａ標識化合物を精製する前記構成を具体化した装置である。なお、図４において、図２および３と同一部分には同一符号を付している。
【００５２】
図示のように、前記の装置３０と同様に、この装置４０も、陰イオン交換樹脂カラム６と、アルコールを前記イオン交換樹脂カラムに供給するためのユニットと、水を前記イオン交換樹脂カラムに供給するためのユニットと、精製されたＧａのイオンを収集するためのユニットと、流路１１とを含む。さらに、この装置４０は、68Ｇｅ／68Ｇａジェネレーター１２を含み、68Ｇｅ／68Ｇａジェネレーター１２には、流路１１が導入されている。68Ｇｅ／68Ｇａジェネレーター１２と陰イオン交換樹脂カラム６は、流路１０で連結され、流路１０の途中にはポンプ１３が配置されている。アルコールタンク４と陰イオン交換樹脂カラム６とを連結する流路２の途中には、ポンプ１４が配置されている。また、水または希酸水溶液タンク５と陰イオン交換樹脂カラム６とを連結する流路３の途中には、ポンプ１５が配置されている。さらに、装置４０は、反応器３１を含み、反応器３１と陰イオン交換樹脂カラム６とは、流路７で連結されている。装置４０は、さらに精製装置４３、濃縮器４７、製剤用液体タンク５０およびバイアル５３を含む。精製装置４３と反応器３１は、流路４２で連結され、流路４２の途中には、ポンプ４１が配置されている。精製装置４３は、さらに流路４４を含み、精製装置４３から流路４４が装置外に向けて導出されている。精製装置４３と濃縮器４７とは、流路４６で連結され、流路４６の途中には、ポンプ４５が配置されている。濃縮器４７とバイアル５３とは、流路４９で連結され、流路４９の途中には、ポンプ４８が配置されている。製剤用液体タンク５０と濃縮器４７は、流路５１で連結され、流路５１の途中には、ポンプ５２が配置されている。
【００５３】
この装置を用いたＧａのイオンの精製は、例えば、つぎのようにして行われる。まず、流路１１により、所定の濃度の塩酸が、68Ｇｅ／68Ｇａジェネレーター１２に導入される。これにより、68Ｇｅ／68Ｇａジェネレーター１２から、68ＧａのイオンとＧａを除く第４周期の元素のイオン（主にＧｅ、Ｚｎなど）とを含むミルキング溶液として溶出される。この溶液は、ポンプ１３により加圧され、流路１０を経て陰イオン交換樹脂カラム６に導入され、前記溶液が前記カラム６中の陰イオン交換樹脂に接触される。これにより、前記溶液中の前記68ＧａのイオンとＧａを除く第４周期の元素のイオンとが、前記陰イオン交換樹脂に吸着される。吸着されなかった混合液中の溶媒および溶質（例えば、Ｇａを除く第４周期の元素のイオンの一部）は、流路８を経て、装置外へ排出するか、装置内の廃液回収タンク（図示せず）に回収される。つぎに、ポンプ１４により加圧され、アルコールが、アルコールタンク４から流路２を経て、この陰イオン交換樹脂カラム６に供給される。これにより、前記吸着された陰イオン交換樹脂が、アルコールで洗浄される。洗浄されたアルコール廃液は、流路８を経て、装置外へ排出するか、装置内の廃液回収タンク（図示せず）に回収される。つぎに、ポンプ１５により加圧され、水または希酸水溶液が、水または希酸水溶液タンク５から流路３を経て、この陰イオン交換樹脂カラム６に供給される。これにより、前記洗浄された陰イオン交換樹脂が、水または希酸水溶液で洗浄される。この洗浄により、陰イオン交換樹脂から68Ｇａのイオンが溶出され、その68Ｇａのイオンを含む水溶液は流路７を経て装置内反応器３１に導入される。反応器３１に、予め、Ｇａのイオンとキレートを形成可能な化合物を導入しておいた場合、反応器３１に68Ｇａのイオンを含む水溶液が導入されたと同時に混合が起こり、Ｇａのイオンとキレート形成可能な化合物と、68Ｇａのイオンとの間に、キレート形成が進行して、68Ｇａ標識化合物が得られる。反応後、反応器３１中の反応混合物は、ポンプ４１により加圧され、流路４２を経て精製装置４３に供給される。これにより、前記反応混合物は、精製装置４３で精製される。精製されて精製装置４３から導出された68Ｇａ標識化合物を含む溶液は、ポンプ４５により加圧され、流路４６を経て濃縮器４７に供給される。濃縮器４７において濃縮された68Ｇａ標識化合物を含む溶液は、次いで、ポンプ４８により加圧され、流路４９を経てバイアル５３に供給される。この際、必要に応じて、ポンプ５２により加圧されて、製剤用液体が、流路５１を経て製剤用液体タンク５０から濃縮器４７に導入される。この製剤用液体により、濃縮器４７において濃縮された68Ｇａ標識化合物は洗い出され、バイアル５３中に68Ｇａ標識化合物の製剤用液体溶液が洗いこまれる。その結果、バイアル５３中に68Ｇａ標識化合物の製剤用液体溶液が調製される。
【００５４】
以下に、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこの実施例によりなんら限定されるものではない。
【実施例１】
【００５５】
68Ｇｅ／68Ｇａジェネレーター１２と、ポンプ１３と、陰イオン交換樹脂カラム６と、ポンプ１４とを、以下のようにして図５に示す構成の68Ｇａのイオンを精製するための装置を作製した。なお、図５において、図２と同一部分には同一符号を付している。68Ｇｅ／68Ｇａジェネレーター１２としては、
IPL（Isotope Products Laboratories）社製の製品名「Gallium-68 Ionic Positron Generator（IGG099）、370MBq」（酸化スズカラムにGermanium-68を吸着させたもの、１Ｍ塩酸によるミルキング操作を用いて娘核種68Ｇａの溶出が保証されているジェネレーター）を用いた。陰イオン交換樹脂カラム６における陰イオン交換樹脂としては、MACHEREY-NAGEL社製の製品名「クロマフィックス（Chromafix 30-PS-HCO3）」（ポリスチレンゲル・アニオン交換充填剤、ＨＣＯ3-型、４５ｍｇ、ＦＤＧ合成（18Ｆ-精製）用として市販）を用いた。
【００５６】
図示のように、前記の装置２０と同様に、この装置６０も、陰イオン交換樹脂カラム６と、アルコールを前記イオン交換樹脂カラムに供給するためのユニットと、水を前記イオン交換樹脂カラムに供給するためのユニットと、精製された68Ｇａのイオンを収集するためのユニットと、流路１１と、68Ｇｅ／68Ｇａジェネレーター１２を含む。さらに、この装置６０は、濃塩酸タンク６４、流路６５、ポンプ６６、混合器６７、ポンプ６８、流路６９を含む。濃塩酸タンク６４と混合器６７とは、流路６５で連結されており、流路６５の途中にはポンプ６６が配置されている。また、混合器６７と陰イオン交換樹脂６とは流路６９で連結されており、流路６９の途中にはポンプ６８が配置されている。また、68Ｇｅ／68Ｇａジェネレーター１２と混合器６７とは、流路１０で連結されており、流路１０の途中にはポンプ１３が配置されている。装置６０において、アルコールを前記イオン交換樹脂カラムに供給するためのユニットと、水を前記イオン交換樹脂カラムに供給するためのユニットとしては、アルコールタンク４と、水タンク５と、流路６１と、三方コック６２と、ポンプ６３とを含む。アルコールタンク４と、水タンク５とは、陰イオン交換樹脂カラム６と、Ｙ字状の流路６１で連結されており、流路６１の分岐点には三方コック６２が配置されている。さらに流路６１の途中には、ポンプ６３が配置されている。
【００５７】
この装置６０において、まず、68Ｇｅ／68Ｇａジェネレーター１２に、流路１１を通じて、１M塩酸（１０．５ｍｌ）を供給した。これにより、68Ｇｅ／68Ｇａジェネレーター１２から68ＧａのイオンとＧａを除く第４周期の元素のイオン（主にＧｅ、Ｚｎなど）を含むミルキング溶液（１０．５ｍＬ）が、流路１０を経て混合器６７へ導出された。次に、混合器６７へ、濃塩酸タンク６４から、流路６５を経てポンプ６６により加圧されて濃塩酸（４ｍＬ）を供給して、混合器６７中のミルキング溶液を、４M  ＨＣｌになるように調整した。この調整されたミルキング溶液（１４．５ｍＬ）を、流路６９を経てポンプ６８により加圧して陰イオン交換樹脂カラム６に供給した。次に、陰イオン交換樹脂カラム６に、アルコールタンク４から流路６１を経てポンプ６３により加圧されてエタノール（３ｍＬ）を供給した。これにより、陰イオン交換樹脂をアルコールで洗浄した。次に、陰イオン交換樹脂カラム６に、水タンク５から流路６１を経てポンプ６３により加圧されてＭｉｌｌｉＱ水（０．８ｍＬ）を供給した。これにより、陰イオン交換樹脂から流路７を経て68Ｇａのイオンを含む水溶液（０．８ｍＬ弱）を得た。洗浄液での洗浄後の陰イオン交換樹脂における放射線量残量率（平均）（％）、得られた水溶液への68Ｇａのイオン溶出率（平均）（％）、水での溶出後の陰イオン交換樹脂における放射線量残量率（平均）（％）、得られた68Ｇａのイオンを含む水溶液中の68Ｇｅ放射線量残量（平均）（Ｂｑ）および残量率（平均）（％）、得られた68Ｇａのイオンを含む水溶液のｐＨを、それぞれ表１に示す。なお、この実施例１の操作は、すべて、窒素雰囲気下に行った。
【実施例２】
【００５８】
MilliQ水の量を０．４mＬにした以外は、実施例１と同様にして行った。実施例２における、洗浄液での洗浄後の陰イオン交換樹脂における放射線量残量率（平均）（％）、得られた水溶液への68Ｇａのイオン溶出率（平均）（％）、水での溶出後の陰イオン交換樹脂における放射線量残量率（平均）（％）、得られた68Ｇａのイオンを含む水溶液中の68Ｇｅ放射線量残量（平均）（Ｂｑ）および残量率（平均）（％）、得られた68Ｇａのイオンを含む水溶液のｐＨを、それぞれ表１に示す。
【実施例３】
【００５９】
MilliQ水の量を０．２mＬにした以外は、実施例１と同様にして行った。実施例３における、洗浄液での洗浄後の陰イオン交換樹脂における放射線量残量率（平均）（％）、得られた水溶液への68Ｇａのイオン溶出率（平均）（％）、水での溶出後の陰イオン交換樹脂における放射線量残量率（平均）（％）、得られた68Ｇａのイオンを含む水溶液中の68Ｇｅ放射線量残量（平均）（Ｂｑ）および残量率（平均）（％）、得られた68Ｇａのイオンを含む水溶液のｐＨを、それぞれ表１に示す。
【実施例４】
【００６０】
エタノールの代わりにメタノールを用いた以外は、実施例３と同様にして行った。実施例４における、洗浄液での洗浄後の陰イオン交換樹脂における放射線量残量率（平均）（％）、得られた水溶液への68Ｇａのイオン溶出率（平均）（％）、水での溶出後の陰イオン交換樹脂における放射線量残量率（平均）（％）、得られた68Ｇａのイオンを含む水溶液中の68Ｇｅ放射線量残量（平均）（Ｂｑ）および残量率（平均）（％）、得られた68Ｇａのイオンを含む水溶液のｐＨを、それぞれ表１に示す。
【実施例５】
【００６１】
エタノールの代わりにｉ−プロパノールを用いた以外は、実施例３と同様にして行った。実施例５における、洗浄液での洗浄後の陰イオン交換樹脂における放射線量残量率（平均）（％）、得られた水溶液への68Ｇａのイオン溶出率（平均）（％）、水での溶出後の陰イオン交換樹脂における放射線量残量率（平均）（％）、得られた68Ｇａのイオンを含む水溶液中の68Ｇｅ放射線量残量（平均）（Ｂｑ）および残量率（平均）（％）、得られた68Ｇａのイオンを含む水溶液のｐＨを、それぞれ表１に示す。
【００６２】
（比較例１）
エタノールの代わりに４Ｎ塩酸を用いた以外は、実施例１と同様にして行った。比較例１における、洗浄液での洗浄後の陰イオン交換樹脂における放射線量残量率（平均）（％）、得られた水溶液への68Ｇａのイオン溶出率（平均）（％）、水での溶出後の陰イオン交換樹脂における放射線量残量率（平均）（％）、得られた68Ｇａのイオンを含む水溶液中の68Ｇｅ放射線量残量（平均）（Ｂｑ）および残量率（平均）（％）、得られた68Ｇａのイオンを含む水溶液のｐＨを、それぞれ表１に示す。この比較例１は、I. Velikyanら、Bioconjugate Chem., ２００４年、第１５巻、ｐ．５５４−５６０（非特許文献１）に記載の条件に対応する。なお、溶出液として用いた０．２mＬのMilliQ水では、全く68Ｇａが得られなかったため０．８mＬのMilliQ水を用いた。
【００６３】
（比較例２）
エタノール等の洗浄を行わなかった以外は、実施例１と同様にして行った。比較例２における、洗浄液での洗浄後の陰イオン交換樹脂における放射線量残量率（平均）（％）、得られた水溶液への68Ｇａのイオン溶出率（平均）（％）、水での溶出後の陰イオン交換樹脂における放射線量残量率（平均）（％）、得られた68Ｇａのイオンを含む水溶液中の68Ｇｅ放射線量残量（平均）（Ｂｑ）および残量率（平均）（％）、得られた68Ｇａのイオンを含む水溶液のｐＨを、それぞれ表１に示す。この比較例２は、特表２００６−５２６７６４号公報（特許文献１）に記載の条件に対応する。なお、溶出液として用いた０．２mＬのMilliQ水では、全く68Ｇａが得られなかったため０．８mＬのMilliQ水を用いた。
【００６４】
（比較例３）
エタノールの代わりにアセトニトリルを用いた以外は、実施例３と同様にして行った。比較例３における、洗浄液での洗浄後の陰イオン交換樹脂における放射線量残量率（平均）（％）、得られた水溶液への68Ｇａのイオン溶出率（平均）（％）、水での溶出後の陰イオン交換樹脂における放射線量残量率（平均）（％）、得られた68Ｇａのイオンを含む水溶液中の68Ｇｅ放射線量残量（平均）（Ｂｑ）および残量率（平均）（％）、得られた68Ｇａのイオンを含む水溶液のｐＨを、それぞれ表１に示す。
【００６５】
【表１】
2009229201.tif 000003
【００６６】
洗浄液での洗浄後の陰イオン交換樹脂における放射線量残量率（平均）（％）を算出する際の68Ｇａ放射線量は、BIODEX社製、Atomlab300 PET用ドーズキャリブレーターを用いて測定した。68ＧａのイオンおよびＧａを除く第４周期の元素のイオンが吸着された際の陰イオン交換樹脂の放射線量（平均）に対し、洗浄後の陰イオン交換樹脂の放射線量（減衰補正値）の平均値を％で算出した。すなわち、下記の式を用いて算出した。
［数１］
（洗浄液での洗浄後の陰イオン交換樹脂における放射線量残量率（平均）（％））＝［（洗浄後の陰イオン交換樹脂における放射線量（減衰補正値）の平均値）／（最初に68ＧａのイオンおよびＧａを除く第４周期の元素のイオンが吸着された際の陰イオン交換樹脂の放射線量の平均値）］×１００
【００６７】
得られた68Ｇａのイオンを含む水溶液への溶出率（平均）（％）を算出する際の68Ｇａ放射線量は、BIODEX社製、Atomlab300 PET用ドーズキャリブレーターを用いて測定した。68ＧａのイオンおよびＧａを除く第４周期の元素のイオンが吸着された際の陰イオン交換樹脂の放射線量（平均）（％）を１００％とし、得られた68Ｇａのイオンを含む水溶液への溶出放射線量（減衰補正値）の平均値を％で算出した。すなわち、下記の式を用いて算出した。
［数２］
（得られた68Ｇａのイオンを含む水溶液への溶出率（平均）（％））＝［（得られた68Ｇａのイオンを含む水溶液の放射線量（減衰補正値）の平均値）／（洗浄後の陰イオン交換樹脂における放射線量の平均値）］×１００
【００６８】
水での洗浄後の陰イオン交換樹脂における放射線量残率（平均）（％）を算出する際、水での溶出後の陰イオン交換樹脂に残留する放射線量をBIODEX社製、Atomlab300 PET用ドーズキャリブレーターを用いて測定した。68ＧａのイオンおよびＧａを除く第４周期の元素のイオンが吸着された際の陰イオン交換樹脂の放射線量（平均）（％）を１００％とし、洗浄後の陰イオン交換樹脂における放射線量（減衰補正値）の残量の平均値を％で算出した。すなわち、下記の式を用いて算出した。
［数３］
（水での洗浄後の陰イオン交換樹脂における放射線量残率（平均）（％））＝［（水で溶出後の陰イオン交換樹脂に残留する放射線量（減衰補正値）の平均値）／（洗浄後の陰イオン交換樹脂における放射線量の平均値）］×１００
【００６９】
また、得られた水溶液への68Ｇｅ混入量（平均）（Bq）、および混入率（平均）（％）として、前記得られた水溶液を68Ｇａ放射線として完全に消失するとみなせる20半減期以上（2〜3日）保管し、SEIKO EG&G社製、GEM-20 ゲルマニウム半導体検出器を用いて68Ｇｅ放射線量を娘核種68Ｇａの511keVガンマ線として放射線量（Ｂｑ）を測定した。同様に保管したミルキング溶液そのままの68Ｇｅ放射線量（Ｂｑ）を測定し、得られた放射線量の平均値に対し、前記放射線量を元に放射線量残率（平均）（％）を算出した。すなわち、下記の式を用いて算出した。
［数４］
（68Ｇｅ放射線量残量率（平均）（％））＝［（得られた水溶液に混入する68Ｇｅ放射線量の平均値）／（ミルキング溶液における68Ｇｅ放射線量の平均値）］×１００
【００７０】
表１に示すように、実施例１〜５の結果から、本発明のＧａのイオンを単離する方法によれば、溶出液量に対して、68Ｇａのイオン溶出後の陰イオン交換樹脂における放射線残率は低く、かつ、得られた68Ｇａのイオンを含む水溶液への68Ｇａのイオン溶出率は高いことが確認できた。また、68Ｇｅ混入量を比較例１に対して最大１／２０程度まで減らすことが、比較例２に対して最大１／１００程度まで減らすことが確認出来た。さらに、両者に対して得られた68Ｇａのイオンを含む水溶液のｐＨが１程度大きく、液量を考慮すると酸の量を最大１／４０程度まで減らすことも確認できた。その結果、本発明のＧａのイオンを単離する方法および、本発明のＧａのイオンを単離するための装置によれば、得られたＧａのイオンの溶液を中和することが不要であり、有機溶媒を除去することが不要であり、工程を省略することができ、従って、簡便に、短時間に高濃度かつ高純度のＧａのイオンの溶液を得ることができることが確認できた。
【産業上の利用可能性】
【００７１】
本発明は、例えば、ＰＥＴを用いる医療現場において、医療従事者により68Ｇａ標識化合物を製造する際に工程省略および品質安定化の点で有用である。
【００７２】
本発明は、ミルキング溶液に含まれていた長半減期核種である68Ｇｅの混入量を検出誤差程度にまで減らせたことで、将来的に、68Ｇａの取り扱い制限が所謂ＰＥＴ核種（11Ｃ、13Ｎ、15Ｏ、18Ｆ）と同等に緩和されることが期待できる点で非常に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００７３】
【図１】図１は、本発明のＧａのイオンを単離するための装置の一例の構成を示す図である。
【図２】図２は、本発明のＧａのイオンを単離するための装置の別の一例の構成を示す図である。
【図３】図３は、本発明のＧａ標識化合物を製造するための装置の一例の構成を示す図である。
【図４】図４は、本発明のＧａ標識化合物を製造するための装置の別の一例の構成を示す図である。
【図５】図５は、本発明のＧａのイオンを単離するための装置のさらに別の一例の構成を示す図である。
【符号の説明】
【００７４】
１  Ｇａのイオンを単離するための装置
２  流路
３  流路
４  アルコールタンク
５  水または希酸水溶液タンク
６  陰イオン交換樹脂カラム
７  流路
８  流路
１０  流路
１１  流路
１２  68Ｇｅ／68Ｇａジェネレーター
１３〜１５  ポンプ
２０  Ｇａのイオンを単離するための装置
３０  Ｇａ標識化合物を製造するための装置
３１  反応器
４０  Ｇａ標識化合物を製造するための装置
４１  ポンプ
４２  流路
４３  精製装置
４４  流路
４５  ポンプ
４６  流路
４７  濃縮器
４８  ポンプ
４９  流路
５０  製剤用液体タンク
５１  流路
５２  ポンプ
５３  バイアル
６０  68Ｇａを単離するための装置
６１  流路
６２  三方コック
６３  ポンプ
６４  濃塩酸タンク
６５  流路
６６  ポンプ
６７  混合器
６８  ポンプ
６９  流路
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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