(57)【要約】      （修正有）【課題】ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３、ＲＯＮ、ＲＥＴおよび／またはＫＩＴの阻害剤の提供。【解決手段】下記一般式で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３、ＲＯＮ、ＲＥＴおよび／またはＫＩＴの阻害剤。2009203226.tif 000035【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
2009203226.tif 000031
（式中、Ｒ１は、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基（ただし、環を構成する原子中に窒素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）または式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員へテロアリール基または４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。ただし、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、下記置換基群ａまたは下記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
［置換基群ａ］
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基およびオキソ基。
［置換基群ｂ］
Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６アルケニルオキシ基、Ｃ３−６アルキニルオキシ基、Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、５〜１０員ヘテロアリールオキシ基、４〜１０員非芳香族ヘテロ環オキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ３−６アルケニルチオ基、Ｃ３−６アルキニルチオ基、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基、Ｃ６−１０アリールチオ基、５〜１０員ヘテロアリールチオ基、４〜１０員非芳香族ヘテロ環チオ基および式−Ｔ１−Ｔ２−Ｔ３
（式中、Ｔ１は、単結合またはＣ１−６アルキレン基を意味する。
Ｔ２は、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−で表される基、式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、式−ＳＯ２−Ｏ−で表される基、式−Ｏ−ＳＯ２−で表される基、式−ＮＲＴ１−で表される基、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＴ１−で表される基、式−ＮＲＴ１−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、式−ＳＯ２−ＮＲＴ１−で表される基または式−ＮＲＴ１−ＳＯ２−で表される基を意味する。
Ｔ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基または４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。
ＲＴ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基からなり、上記各基は、下記置換基群ｃから選ばれる置換基を有していてもよい。
［置換基群ｃ］
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基。）で表される基を意味する。
ただし、Ｒ１は、上記置換基群ａまたは上記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
Ｒ２およびＲ３は、水素原子を意味する。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、式−ＣＯ−Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、水素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する。）で表される基を意味する。
Ｒ８は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。
Ｒ９は、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基（ただし、環を構成する原子中に窒素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）または式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、上記定義と同意義を意味する）で表される基で表される基を意味する。
ただし、Ｒ９は、上記置換基群ａまたは上記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
ｎは、１ないし２の整数を意味する。
Ｘは、式−Ｃ（Ｒ１０）＝（式中、Ｒ１０は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、式−ＣＯ−Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、上記定義と同意義を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基または窒素原子を意味する。）
で表される化合物もしくはその塩それらの水和物を含有するＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３、ＲＯＮ、ＲＥＴおよび／またはＫＩＴの阻害剤。
【請求項２】
Ｒ１が、上記請求項１に記載の置換基群ａまたは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基（ただし、環を構成する原子中に窒素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）である請求項１記載の阻害剤。
【請求項３】
Ｒ１が、上記請求項１に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい式
【化２】
2009203226.tif 000032
（式中、ａは、１ないし４の整数を意味する。）で表される基または上記請求項１に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい式
【化３】
2009203226.tif 000033
（式中、ｂは、１ないし３の整数を意味する。Ｚは、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルホニル基または式−ＮＲＺ−（式中、ＲＺは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基である請求項１記載の阻害剤。
【請求項４】
Ｒ１が、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいピロリジン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいピペリジン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいアゼパン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいピペラジン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいジアゼパン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいモルホリン−４−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいチオモルホリン−４−イル基または下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよい１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル基である請求項１記載の阻害剤。
［置換基群ｄ］
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、シアノ基、ホルミル基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ジアゼパニル基および式−Ｔ４−Ｔ５  (式中、Ｔ４は、カルボニル基またはスルホニル基を意味する。Ｔ５は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する。)で表される基からなり、上記各基は、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、アゼチジニル基またはピロリジニル基を有していてもよい。
【請求項５】
Ｒ１が、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいピロリジン−１−イル基、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいピペリジン−１−イル基、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいピペラジン−１−イル基、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいジアゼパン−１−イル基または下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいモルホリン−４−イル基である請求項１記載の阻害剤。
［置換基群ｅ］
メチル基、エチル基、ジメチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基およびピペラジニル基からなり、上記各基は、水酸基、メチル基、ジメチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基またはピペリジニル基を有していてもよい。
【請求項６】
Ｒ１が、下記置換基群ｇから選ばれる置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、下記置換基群ｇから選ばれる置換基を有するピロリジン−１−イル基、下記置換基群ｇから選ばれる置換基を有するピペリジン−１−イル基または下記置換基群ｇから選ばれる置換基を有するピペラジン−１−イル基である請求項１記載の阻害剤。
［置換基群ｇ］
ジメチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ジメチルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、アゼチジン−１−イルメチル基、ピロリジン−１−イルメチル基およびピペリジン−１−イルメチル基からなり、上記各基は、メチル基またはジメチルアミノ基を有していてもよい。
【請求項７】
Ｒ１が、式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、上記請求項１に記載のＲ１１ａおよびＲ１１ｂと同意義を意味する。）で表される基である請求項１記載の阻害剤。
【請求項８】
Ｒ１が、式−ＮＲ１１ｃＲ１１ｄ（式中、Ｒ１１ｃは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。Ｒ１１ｄは、Ｃ１−６アルキル基または式
【化４】
2009203226.tif 000034
（式中、ｃは、１ないし３の整数を意味する。Ｚ１は、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルホニル基または式−ＮＲＺ１−（式中、ＲＺ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基を意味する。ただし、Ｒ１１ｄは上記請求項１に記載の置換基群ａまたは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基である請求項１記載の阻害剤。
【請求項９】
Ｒ１が、式−ＮＲ１１ｅＲ１１ｆ（式中、Ｒ１１ｅは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。Ｒ１１ｆは、Ｃ１−６アルキル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基またはテトラヒドロピラン−４−イル基を意味する。ただし、Ｒ１１ｆは、上記請求項４に記載の置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基である請求項１記載の阻害剤。
【請求項１０】
Ｒ１が、式−ＮＲ１１ｇＲ１１ｈ（式中、Ｒ１１ｇは、水素原子またはメチル基を意味する。Ｒ１１ｈは、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基またはテトラヒドロピラン−４−イル基を意味する。ただし、Ｒ１１ｈは、下記置換基群ｆから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基である請求項１記載の阻害剤。
［置換基群ｆ］
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、アセチル基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基およびピペラジニル基からなり、上記各基は、メチル基またはジメチルアミノ基を有していてもよい。
【請求項１１】
Ｒ１が、式−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１１ｉ（式中、Ｒ１１ｉは、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ピロリジン−３−イル基またはピペリジン−４−イル基を意味する。ただし、Ｒ１１ｉは、下記置換基群ｈから選ばれる置換基を有する。）で表される基である請求項１記載の阻害剤。
［置換基群ｈ］
ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジメチルアミノエチル基、ジメチルアミノプロピル基および１−メチルアゼチジン−３−イル基。
【請求項１２】
Ｒ１が、式−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１１ｊ（式中、Ｒ１１ｊは、１−メチルピペリジン−４−イル基または１−エチルピペリジン−４−イル基を意味する。）で表される基である請求項１記載の阻害剤。
【請求項１３】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基である請求項１〜１２のいずれか１項記載の阻害剤。
【請求項１４】
Ｒ８が、水素原子である請求項１〜１３のいずれか１項記載の阻害剤。
【請求項１５】
Ｘが、式−Ｃ（Ｒ１０ａ）＝（式中、Ｒ１０ａは、水素原子、ハロゲン原子またはシアノ基を意味する。）で表される基である請求項１〜１４のいずれか１項記載の阻害剤。
【請求項１６】
Ｘが、窒素原子である請求項１〜１４のいずれか１項記載の阻害剤。
【請求項１７】
ｎが、１である請求項１〜１６のいずれか１項記載の阻害剤。
【請求項１８】
Ｒ９が、上記請求項１に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、上記請求項１に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基、上記請求項１に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基、上記請求項１に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−５〜１０員へテロアリールアミノ基または上記請求項１に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−４〜１０員非芳香族ヘテロ環アミノ基である請求項１〜１７のいずれか１項記載の阻害剤。
【請求項１９】
Ｒ９が、上記請求項１に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基または上記請求項１に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基である請求項１〜１７のいずれか１項記載の阻害剤。
【請求項２０】
一般式（Ｉ）で表される化合物が、
（１）Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３）Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−｛［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（４）Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（５）Ｎ−｛４−［（２−｛［（４−アゼチジン−１−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（６）Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（７）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（８）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（９）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（１０）Ｎ−（４−｛［２−（｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（１１）Ｎ−（４−｛［２−（｛［４−（アゼチジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（１２）Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（１３）Ｎ−（４−｛［２−（｛［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（１４）Ｎ−（４−｛［２−（｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（１５）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（１６）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（１７）Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（１８）Ｎ−（４−｛［２−（｛［（１−エチルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（１９）Ｎ−［４−（｛２−［（アゼチジン−１−イルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２０）Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−４−（｛２−［（ピロリジン−１−イルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２１）Ｎ−｛２−フルオロ−４−［（２−｛［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２２）Ｎ−［４−（｛２−［（１，３’−ビアゼチジン−１’−イルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２３）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２４）Ｎ−（４−｛［２−（｛［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２５）Ｎ−［４−（｛２−［（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２６）Ｎ−｛２−フルオロ−４−［（２−｛［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２７）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２８）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２９）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３０）Ｎ−［４−（｛２−［（アゼチジン−１−イルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３１）Ｎ−｛２，５−ジフルオロ−４−［（２−｛［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３２）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３３）Ｎ−［２，５−ジフルオロ−４−（｛２−［（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３４）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３５）Ｎ−｛４−［（２−｛［３−（アゼチジン−１−イルメチル）アゼチジン−１−イルカルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３６）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３７）Ｎ−｛２，５−ジフルオロ−４−［（４−｛［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリミジン−６−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３８）Ｎ−［４−（｛４−［（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）アミノ］ピリミジン−６−イル｝オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３９）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［４−（｛［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリミジン−６−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（４０）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［４−（｛［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ピリミジン−６−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（４１）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［４−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリミジン−６−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（４２）Ｎ−（４−｛［２−（｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（４３）Ｎ−｛２，５−ジフルオロ−４−［（２−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（４４）Ｎ−｛２，５−ジフルオロ−４−［（２−｛［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（４５）Ｎ−｛４−［（２−｛［（４−アゼチジン−１−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］オキシ｝−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（４６）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［３−（２−ジメチルアミノアセトキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（４７）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドまたは
（４８）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド
である請求項１記載の阻害剤。
【請求項２１】
一般式（Ｉ）で表される化合物が、
（１）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２）Ｎ−［４−（｛２−［（アゼチジン−１−イルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３）Ｎ−｛２，５−ジフルオロ−４−［（２−｛［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（４）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（５）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドまたは
（６）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド
である請求項１記載の阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体を含有する、ＶＥＧＦＲ−１（以下、「ＦＬＴ１」と称する場合がある）、ＶＥＧＦＲ−２（以下、「ＫＤＲ」と称する場合がある）、ＶＥＧＦＲ−３（以下、「ＦＬＴ４」と称する場合がある）、ＲＯＮ、ＲＥＴおよびＫＩＴの各キナーゼ活性の阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
レセプターチロシンキナーゼによる細胞内シグナル伝達は、細胞増殖、分化および代謝に寄与し、その結果癌を始めとした種々の疾患の原因となっている（非特許文献１，２）。レセプターチロシンキナーゼとして、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３、ＲＯＮ、ＲＥＴおよびＫＩＴ等が挙げられる。
【０００３】
ＫＩＴ
ＫＩＴは、特異的なリガンドであるＳＣＦ（Ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌ  ｆａｃｔｏｒ）と結合することにより、それ自身の２量体化に引き続きキナーゼ活性が活性化され、その結果細胞内に存在する種々のＫＩＴの基質がリン酸化を受けることが知られている（非特許文献３，４）。
【０００４】
ＫＩＴの異常な活性化は、ある種（例を下記に記載）の癌細胞で増殖シグナルとなって癌化や悪性化の原因になっていると考えられている。
（１）急性骨髄性白血病（ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ，  ＡＭＬ）：多くの（６０−８０％）急性骨髄性白血病の患者でＫＩＴの発現が見られ、それらの患者由来の芽球の増殖がＳＣＦ刺激で促進された。更に、１３／１８例の患者において、ＳＣＦ刺激無しでＫＩＴの活性化が見られ、これらの患者ではＫＩＴに活性化変異が生じていると考えられた（非特許文献４〜８）。
（２）肥満細胞性白血病（ｍａｓｔ  ｃｅｌｌ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）：肥満細胞症患者が発症する肥満細胞性白血病の細胞株においてＫＩＴの活性化変異の存在が報告されている（非特許文献９）。
（３）小細胞肺癌（ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｒｃｉｎｏｍ，  ＳＣＬＣ）：ＳＣＬＣの７０％以上の細胞株でＫＩＴの高発現が見られた。一方、非小細胞肺癌（Ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）の細胞株ではＫＩＴの発現量は少ないか検出限界以下であった。また小細胞肺癌の細胞株ではリガンドであるＳＣＦも発現しており、オートクラインで増殖が促進されている可能性が示唆された（非特許文献１０，１１）。
（４）ＧＩＳＴ（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｓｔｒｏｍａｌ  ｔｕｍｏｒｓ）：ＧＩＳＴはＫＩＴを発現している消化管に発生する間質系癌と定義される。ＧＩＳＴでは約半数で活性化変異が見られ、この変異は悪性度の高いＧＩＳＴにおいてより高頻度に存在しており、予後因子となる可能性が示唆されている（非特許文献１２，１３）。
（５）睾丸腫瘍（ｔｅｓｔｉｃｕｌａｒ  ｃａｎｃｅｒ）：睾丸腫瘍は、前癌病変と考えられるｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｉｎ  ｓｉｔｕ（ＣＩＳ）が進行してｓｅｍｉｎｏｍａとｎｏｎ−ｓｅｍｉｎｏｍａ  と呼ばれる腫瘍になる。ＫＩＴは、ＣＩＳとｓｅｍｉｎｏｍａにおける高発現が報告されている（非特許文献１４）。更に近年、ｓｅｍｉｎｏｍａにおいて活性化変異を起こしたＫＩＴの発現が報告されている（非特許文献１５）。
（６）卵巣癌（ｏｖａｒｉａｎ  ｃａｎｃｅｒ）：正常の卵巣上皮ではＳＣＦが発現しているだけでＫＩＴの発現が見られないが、癌化初期で良性の卵巣癌ではＫＩＴおよびＳＣＦの両方が発現し、更に悪性化した卵巣癌では逆にＫＩＴの発現が低下する事が報告されている。この結果より、ＫＩＴが卵巣癌の発生に重要な役割を果たしていることが示唆された（非特許文献１６）。
（７）乳癌（ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ）：乳癌は周囲の正常組織に比べＫＩＴの発現が低下するという報告が有る（非特許文献１７）が、その後の研究で乳癌では正常組織で検出されなかったＫＩＴの発現が見られ、更にＳＣＦの発現も検出され、オートクライン刺激で増殖が促進されている事が示唆された（非特許文献１８）。
（８）脳腫瘍（ｂｒａｉｎ  ｃａｎｃｅｒ）：脳腫瘍の中で最も悪性度の高い神経膠芽腫（ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ）の細胞株および組織においてＫＩＴの発現が見られ、ＫＩＴを発現する神経膠芽腫の細胞株がＳＣＦ刺激により増殖が促進されたことが報告されている（非特許文献１９）。
（９）神経芽細胞腫（ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ）：子供に発生する癌として有名な神経芽細胞腫の細胞株および組織標本において、ＳＣＦとＫＩＴが共に発現している例が多く、抗ＫＩＴ抗体により神経芽細胞腫の細胞株の増殖が抑制され、オートクラインにより増殖が促進されている事が報告されている（非特許文献２０）。
（１０）大腸癌（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ）：ＫＩＴとそのリガンドであるＳＣＦは大腸癌組織における共発現が見られたのに対し正常粘膜組織では両者の発現が見られなかった。また大腸癌細胞株はＳＣＦ刺激により増殖が促進された。（非特許文献２１）。
【０００５】
また、ＳＣＦ刺激によるＫＩＴの活性化が肥満細胞の増殖と分化に必須である事が報告されている（非特許文献２２，２３）。従って、ＫＩＴの過剰な活性化は、肥満細胞の過剰によって引き起こされる肥満細胞症、喘息、慢性鼻炎などの免疫異常の原因となっていると考えられている。
（１）肥満細胞症（Ｍａｓｔｃｙｔｏｓｉｓ）：肥満細胞の過剰増殖によって特徴付けられる色々な状態の病態の総称である。（非特許文献２４，２５）。肥満細胞症患者では、１）ＫＩＴの過剰発現（非特許文献２６）、２）可溶型ＳＣＦ量の増加（非特許文献２７）、３）ＫＩＴの活性化変異（非特許文献２６，２８）などが報告されており、これらがＫＩＴを過剰に活性化して肥満細胞症を引き起こすと考えられている。
（２）アレルギー、喘息：肥満細胞と好酸球は炎症、アレルギー、喘息などの発症において重要な細胞である（非特許文献２９，３０）。この事は慢性鼻炎やアレルギーに伴う炎症に対して現在最も効果が有るとされているコルチコステロイドが、循環および浸潤する肥満細胞と好酸球の数を減少させるという報告からも示唆される（非特許文献３１，３２）。ＳＣＦ刺激に伴うＫＩＴの活性化は、肥満細胞の分化、生存、増殖に必須であるだけでなく、ｍａｓｔ  ｃｅｌｌからの種々の因子の誘導を促進し、これらの因子が好酸球の分化、生存、浸潤性に重要な機能を果たしている事が報告されている（非特許文献３３〜３８）。従ってＫＩＴの阻害により喘息、アレルギーなどの患者において、活性化した肥満細胞と好酸球を阻害できると考えられる。
【０００６】
ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２およびＶＥＧＦＲ−３
血管新生は胎児期の血管樹形成や各臓器の形態的、機能的発達時に不可欠な生物学的現象である。新生血管は内皮細胞の遊走、増殖、管腔形成などの複数の過程を経て構築され、その過程にはマスト細胞、リンパ球、間質細胞などの関与も重要であることが報告されている（非特許文献３９）。
生体内における血管新生刺激因子は複数同定されており、特に血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）は血管新生を亢進することが報告されている（非特許文献４０）。
成熟個体では創傷治癒時あるいは女性性周期において生理的に血管が新生されるが、成熟個体における血管新生の病的増加は様々な疾患の発症あるいは進行過程に関与していることが知られている。具体的には癌、リウマチ性関節炎、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性網膜症、血管腫、乾癬などが血管新生の異常を伴う疾患としてあげられる（非特許文献４１）。特に固形癌の増殖は血管新生に依存する事が報告されており、血管新生阻害剤が難治性固形癌に対する新しい治療薬になると期待されている（非特許文献４２）。
また、ＶＥＧＦは以下の疾患との関連性が指摘されている。ＶＥＧＦは炎症に関連する組織浮腫の原因になることがある（非特許文献４３）。多形神経膠芽腫、血管芽腫、中枢神経系腫瘍およびＡＩＤＳ関連カポジ肉腫を含む多くのヒト腫瘍細胞株でＶＥＧＦが高発現していることが立証されている（非特許文献４４〜４７）
ＶＥＧＦに対する受容体として、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２及びＶＥＧＦＲ−３が同定されている。これらの受容体は血管新生に関与しシグナル伝達に参加する（非特許文献４８）。したがって、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２及びＶＥＧＦＲ−３の阻害により、血管新生が関与する疾患やＶＥＧＦが関与する疾患の治療薬として有効であると考えられる。
【０００７】
ＲＯＮ
肺癌、卵巣癌および消化管間質癌患者で見出されているＲＯＮの短い転写産物（変異型ＲＯＮ）は、ヒト乳癌細胞株細胞（Ｔ４７Ｄ）において足場依存的および足場非依存的増殖の促進を引き起こしたことが報告されている（非特許文献４９）。
非変異型ＲＯＮを高発現しているヒト大腸癌細胞株（ＨＴ２９）、ヒト肺癌細胞株（ＮＣＩ−Ｈ２９２）およびヒト膵癌細胞株（ＢｘＰＣ−３）皮下移植モデルにおいて、ＲＯＮキナーゼ阻害剤である抗ＲＯＮ抗体（ＩＭＣ−４１Ａ１０）は、抗腫瘍効果を示したことが報告されている（非特許文献５０）。
このように、ＲＯＮキナーゼ阻害剤は、変異型および非変異型ＲＯＮを発現している細胞に対して、細胞増殖阻害あるいは抗腫瘍効果を示すことが示唆されている。また、ＲＯＮキナーゼ阻害剤は、ＲＯＮを原因とする疾患に対して有効であると考えられる。
【０００８】
ＲＥＴ
ＲＥＴの変異は、ＮＩＨ３Ｔ３細胞において足場非依存性増殖および造腫瘍性を引き起こしたことが報告されている（非特許文献５１）。
また、ＲＥＴキナーゼ阻害剤であるＺＤ６４７４は、変異型ＲＥＴにより形質転換されたＮＩＨ３Ｔ３細胞における足場非依存性増殖を抑制し、ヌードマウスへの当該細胞の注入後の腫瘍の形成を阻害したことが報告されている（非特許文献５１）。
さらに、ヒト甲状腺癌細胞株（ＴＴ）皮下移植モデルにおいて、ＲＥＴキナーゼ阻害剤であるＢＡＹ  ４３−９００６は、腫瘍を縮小させたことが報告されている（非特許文献５２）。
このように、ＲＥＴキナーゼ阻害剤は、変異型ＲＥＴを発現している細胞に対して細胞増殖抑制を引き起こし、前記細胞を含む腫瘍に対して抗腫瘍効果を示すことが示唆されている。また、ＲＥＴキナーゼ阻害剤は、ＲＥＴの変異を原因とする疾患に対して有効であると考えられる。
【０００９】
ここで、ＨＧＦＲキナーゼ阻害活性を有する化合物として、下記式（Ｉ）で表される化合物が知られている（特許文献１）。
2009203226.tif 000002
（式中、Ｒ１は、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基などを意味する。Ｒ２およびＲ３は、水素原子を意味する。Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基などを意味する。Ｒ８は、水素原子などを意味する。Ｒ９は、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基などを意味する。ｎは、１ないし２の整数を意味する。Ｘは、式−ＣＨ＝で表される基または窒素原子を意味する。）
しかしながら、上記化合物がＫＤＲ、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−３、ＲＯＮ、ＲＥＴおよびＫＩＴキナーゼ阻害活性を有することについては一切報告されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第２００７／０２３７６８号パンフレット
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｋｏｌｉｂａｂａら，Ｂ．Ｂ．Ａ．，１３３３：Ｆ２１７−Ｆ２４８，１９９７
【非特許文献２】Ｓｈｅｉｊｅｎら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２１：３３１４−３３３３，２００２
【非特許文献３】Ｂｌｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎら，ＥＭＢＯ  Ｊ．，１０：４１２１−４１２８，１９９１
【非特許文献４】Ｌｅｖら，ＥＭＢＯ  Ｊ．，１０：６４７−６５４，１９９１
【非特許文献５】Ｗａｎｇら，Ｌｅｕｋｅｍｉａ，３：６９９−７０２，１９８９
【非特許文献６】Ｋａｎａｋｕｒａら，Ｌｅｕｋ．Ｌｙｍｐｈ．，１０：３５−４１，１９９３
【非特許文献７】Ｉｋｅｄａら，Ｂｌｏｏｄ，７８：２９６２−２９６８，１９９１
【非特許文献８】Ｉｋｅｄａら，Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．，２１：１６８６−１６９４，１９９３
【非特許文献９】Ｆｕｒｉｔｓｕら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９２：１７３６−１７４４，１９９３
【非特許文献１０】Ｈｉｂｉら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，６：２２９１−２２９６，１９９１
【非特許文献１１】Ｓｅｋｉｄｏら，Ｃａｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５１：２４１６−２４１９，１９９１
【非特許文献１２】Ｌａｓｏｔａら，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１５７：１０９１−１０９５，２０００
【非特許文献１３】Ｔａｎｉｇｕｃｈｉら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５９：４２９７−４３００，１９９９
【非特許文献１４】Ｓｔｒｏｈｍｅｙｅｒら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５１：１８１１−１８１６，１９９１
【非特許文献１５】Ｔｉａｎら，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１５４：１６４３−１６４７，１９９９
【非特許文献１６】Ｔｏｎａｒｙ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，８９：２４２−２５０，２０００
【非特許文献１７】Ｎａｔａｌｉら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，５２：７１３−７１７，１９９２
【非特許文献１８】Ｈｉｎｅｓら，Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ＆Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，６：７６９−７７９，１９９５
【非特許文献１９】Ｂｅｒｄｅｌら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５２：３４９８−３５０２，１９９２
【非特許文献２０】Ｃｏｈｅｎ，Ｂｌｏｏｄ，８４：３４６５−３４７２，１９９４
【非特許文献２１】Ｂｅｌｌｏｎｅら，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１７２：１−１１，１９９７
【非特許文献２２】Ｈａｍｅｌら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏ−Ｏｎｃ．，３５：３２７−３３３，１９９７
【非特許文献２３】Ｋｉｔａｍｕｒａら，Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１０７：５４−５６，１９９５
【非特許文献２４】Ｍｅｔｃａｌｆｅ，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍ．，９３：２Ｓ−４Ｓ，１９９１
【非特許文献２５】Ｇｏｌｋａｒら，Ｌａｎｃｅｔ，３４９：１３７９−１３８５，１９９７
【非特許文献２６】Ｎａｇａｔａら，Ｍａｓｔｏｃｙｔｏｓｉｓ  Ｌｅｕｋ．，１２：１７５−１８１，１９９８
【非特許文献２７】Ｌｏｎｇｌｅｙら，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２８：１３０２−１３０７，１９９３
【非特許文献２８】Ｌｏｎｇｌｅｙら，Ｎａｔ．Ｇｅｎ．，１２：３１２−３１４，１９９６
【非特許文献２９】Ｔｈｏｍａｓら，Ｇｅｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２７：５９３−５９７，１９９６
【非特許文献３０】Ｍｅｔｃａｌｆｅら，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．，７７：１０３３−１０７９，１９９７
【非特許文献３１】Ｎａｃｌｅｒｉｏら，ＪＡＭＡ，２７８：１８４２−１８４８，１９９７
【非特許文献３２】Ｍｅｌｔｚｅｒ，Ａｌｌｅｒ．，５２：３３−４０，１９９７
【非特許文献３３】Ｏｋａｙａｍａら，Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１１４：７５−７７，１９９７
【非特許文献３４】Ｏｋａｙａｍａら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２８：７０８−７１５，１９９８
【非特許文献３５】Ｍｅｔｃａｌｆら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９５：６４０８−６４２１，１９９８
【非特許文献３６】Ｋａｙら，Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１１３：１９６−１９９，１９９７
【非特許文献３７】Ｈｏｇａｂｏａｍら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６０：６１６６−６１７１，１９９８
【非特許文献３８】Ｌｕｃｋａｓら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５６，３９４５−３９５１，１９９６
【非特許文献３９】Ｆｏｌｋｍａｎら，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６７：１０９３１−１０９３４，１９９２
【非特許文献４０】Ｊａｋｅｍａｎら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１３３：８４８−８５９，１９９３
【非特許文献４１】Ｆｏｌｋｍａｎら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３３３：１７５７−１７６３，１９９５
【非特許文献４２】Ｆｏｌｋｍａｎら，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，８２：４−６，１９９０
【非特許文献４３】Ｆｅｒｒａｒａら，Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．，１３：１８，１９９２
【非特許文献４４】Ｐｌａｔｅら，Ｎａｔｕｒｅ，３５９：８４５−８４８，１９９２
【非特許文献４５】Ｐｌａｔｅら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５３：５８２２−５８２７，１９９３
【非特許文献４６】Ｂｅｒｋｍａｎら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９１：１５３−１５９，１９９３
【非特許文献４７】Ｎａｋａｍｕｒａら，Ｊ．Ｉｍｍｎｏｌ．，１５８：４９９２−５００１，１９９７
【非特許文献４８】Ｍｕｓｔｏｎｅｎら，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１２９：８９５−８９８，１９９５
【非特許文献４９】Ｂａｒｄｅｌｌａら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６４：５１５４−５１６１，２００４
【非特許文献５０】Ｏ’Ｔｏｏｌｅら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６６：９１６２−９１７０，２００６
【非特許文献５１】Ｃａｒｌｏｍａｇｎｏら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６２：７２８４−７２９０，２００２
【非特許文献５２】Ｃａｒｌｏｍａｇｎｏら，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，９８：３２６−３３４，２００６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３、ＲＯＮ、ＲＥＴまたはＫＩＴの阻害剤を見出すことにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、下記一般式（Ｉ）で表されるピリジン誘導体およびピリミジン誘導体もしくはその塩またはそれらの水和物が優れたＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３、ＲＯＮ、ＲＥＴまたはＫＩＴのキナーゼ活性阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【００１４】
すなわち、本発明は以下の［１］〜［１０５］を提供する。
［１］一般式
【化１】
2009203226.tif 000003
（式中、Ｒ１は、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基（ただし、環を構成する原子中に窒素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）または式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員へテロアリール基または４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。ただし、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、下記置換基群ａまたは下記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
［置換基群ａ］
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基およびオキソ基。
［置換基群ｂ］
Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６アルケニルオキシ基、Ｃ３−６アルキニルオキシ基、Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、５〜１０員ヘテロアリールオキシ基、４〜１０員非芳香族ヘテロ環オキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ３−６アルケニルチオ基、Ｃ３−６アルキニルチオ基、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基、Ｃ６−１０アリールチオ基、５〜１０員ヘテロアリールチオ基、４〜１０員非芳香族ヘテロ環チオ基および式−Ｔ１−Ｔ２−Ｔ３
(式中、Ｔ１は、単結合またはＣ１−６アルキレン基を意味する。
Ｔ２は、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−で表される基、式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、式−ＳＯ２−Ｏ−で表される基、式−Ｏ−ＳＯ２−で表される基、式−ＮＲＴ１−で表される基、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＴ１−で表される基、式−ＮＲＴ１−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、式−ＳＯ２−ＮＲＴ１−で表される基または式−ＮＲＴ１−ＳＯ２−で表される基を意味する。
Ｔ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基または４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。
ＲＴ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基からなり、上記各基は、下記置換基群ｃから選ばれる置換基を有していてもよい。
［置換基群ｃ］
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基。）で表される基を意味する。
ただし、Ｒ１は、上記置換基群ａまたは上記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
Ｒ２およびＲ３は、水素原子を意味する。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、式−ＣＯ−Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、水素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する。）で表される基を意味する。
Ｒ８は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。
Ｒ９は、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基（ただし、環を構成する原子中に窒素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）または式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、上記定義と同意義を意味する）で表される基で表される基を意味する。
ただし、Ｒ９は、上記置換基群ａまたは上記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
ｎは、１ないし２の整数を意味する。
Ｘは、式−Ｃ（Ｒ１０）＝（式中、Ｒ１０は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、式−ＣＯ−Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、上記定義と同意義を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基または窒素原子を意味する。）
で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有するＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３、ＲＯＮ、ＲＥＴおよび／またはＫＩＴの阻害剤。
［２］  Ｒ１が、上記［１］に記載の置換基群ａまたは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基（ただし、環を構成する原子中に窒素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）である［１］記載の阻害剤。
［３］  Ｒ１が、上記［１］に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい式
【化２】
2009203226.tif 000004
（式中、ａは、１ないし４の整数を意味する。）で表される基または上記［１］に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい式
【化３】
2009203226.tif 000005
（式中、ｂは、１ないし３の整数を意味する。Ｚは、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルホニル基または式−ＮＲＺ−（式中、ＲＺは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基である［１］記載の阻害剤。
［４］  Ｒ１が、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいピロリジン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいピペリジン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいアゼパン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいピペラジン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいジアゼパン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいモルホリン−４−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいチオモルホリン−４−イル基または下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよい１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル基である［１］記載の阻害剤。
［置換基群ｄ］
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、シアノ基、ホルミル基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ジアゼパニル基および式−Ｔ４−Ｔ５  (式中、Ｔ４は、カルボニル基またはスルホニル基を意味する。Ｔ５は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する。)で表される基からなり、上記各基は、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、アゼチジニル基またはピロリジニル基を有していてもよい。
［５］  Ｒ１が、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいピロリジン−１−イル基、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいピペリジン−１−イル基、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいピペラジン−１−イル基、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいジアゼパン−１−イル基または下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいモルホリン−４−イル基である［１］記載の阻害剤。
［置換基群ｅ］
メチル基、エチル基、ジメチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基およびピペラジニル基からなり、上記各基は、水酸基、メチル基、ジメチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基またはピペリジニル基を有していてもよい。
［６］  Ｒ１が、下記置換基群ｇから選ばれる置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、下記置換基群ｇから選ばれる置換基を有するピロリジン−１−イル基、下記置換基群ｇから選ばれる置換基を有するピペリジン−１−イル基または下記置換基群ｇから選ばれる置換基を有するピペラジン−１−イル基である［１］記載の阻害剤。
［置換基群ｇ］
ジメチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ジメチルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、アゼチジン−１−イルメチル基、ピロリジン−１−イルメチル基およびピペリジン−１−イルメチル基からなり、上記各基は、メチル基またはジメチルアミノ基を有していてもよい。
［６−１］  Ｒ１が、下記置換基群ｇ−１から選ばれる置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、下記置換基群ｇ−１から選ばれる置換基を有するピロリジン−１−イル基、下記置換基群ｇ−１から選ばれる置換基を有するピペリジン−１−イル基または下記置換基群ｇ−１から選ばれる置換基を有するピペラジン−１−イル基である［１］記載の阻害剤。
［置換基群ｇ−１］
アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ジメチルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、アゼチジン−１−イルメチル基、ピロリジン−１−イルメチル基およびピペリジン−１−イルメチル基からなり、上記各基は、メチル基またはジメチルアミノ基を有していてもよい。
［６−２］  Ｒ１が、ジメチルアミノ基を有するアゼチジン−１−イル基、ジメチルアミノ基を有するピロリジン−１−イル基またはジメチルアミノ基を有するピペリジン−１−イル基である［１］記載の阻害剤。
［６−３］  Ｒ１が、下記置換基群ｇ−２から選ばれる置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、下記置換基群ｇ−２から選ばれる置換基を有するピロリジン−１−イル基または下記置換基群ｇ−２から選ばれる置換基を有するピペリジン−１−イル基である［１］記載の阻害剤。
［置換基群ｇ−２］
水酸基、メトキシ基、ヒドロキシメチル基およびジメチルアミノアセトキシ基。
［６−４］  Ｒ１が、［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル基、４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル基、４−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル基、４−アゼチジン−１−イルピペリジン−１−イル基、４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピペリジン−１−イル基、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル基、４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル基、４−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル基、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル基、４−（アゼチジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル基、４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル基、（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル基、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル基、アゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、モルホリン−４−イル基、４−メチルピペラジン−１−イル基、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル基、１，３’−ビアゼチジン−１’−イル基、３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル基、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル基、３−［（ジメチルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル基、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル基、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル基、（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル基、（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル基、３−（アゼチジン−１−イルメチル）アゼチジン−１−イル基または３−（２−ジメチルアミノアセトキシ）アゼチジン−１−イル基である［１］記載の阻害剤。
［７］  Ｒ１が、式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、上記［１］に記載のＲ１１ａおよびＲ１１ｂと同意義を意味する。）で表される基である［１］記載の阻害剤。
［８］  Ｒ１が、式−ＮＲ１１ｃＲ１１ｄ（式中、Ｒ１１ｃは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。Ｒ１１ｄは、Ｃ１−６アルキル基または式
【化４】
2009203226.tif 000006
（式中、ｃは、１ないし３の整数を意味する。Ｚ１は、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルホニル基または式−ＮＲＺ１−（式中、ＲＺ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基を意味する。ただし、Ｒ１１ｄは上記［１］に記載の置換基群ａまたは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基である［１］記載の阻害剤。
［９］  Ｒ１が、式−ＮＲ１１ｅＲ１１ｆ（式中、Ｒ１１ｅは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。Ｒ１１ｆは、Ｃ１−６アルキル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基またはテトラヒドロピラン−４−イル基を意味する。ただし、Ｒ１１ｆは、上記［４］に記載の置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基である［１］記載の阻害剤。
［１０］  Ｒ１が、式−ＮＲ１１ｇＲ１１ｈ（式中、Ｒ１１ｇは、水素原子またはメチル基を意味する。Ｒ１１ｈは、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基またはテトラヒドロピラン−４−イル基を意味する。ただし、Ｒ１１ｈは、下記置換基群ｆから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基である［１］記載の阻害剤。
［置換基群ｆ］
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、アセチル基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基およびピペラジニル基からなり、上記各基は、メチル基またはジメチルアミノ基を有していてもよい。
［１１］  Ｒ１が、式−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１１ｉ（式中、Ｒ１１ｉは、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ピロリジン−３−イル基またはピペリジン−４−イル基を意味する。ただし、Ｒ１１ｉは、下記置換基群ｈから選ばれる置換基を有する。）で表される基である［１］記載の阻害剤。
［置換基群ｈ］
ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジメチルアミノエチル基、ジメチルアミノプロピル基および１−メチルアゼチジン−３−イル基。
［１２］  Ｒ１が、式−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１１ｊ（式中、Ｒ１１ｊは、１−メチルピペリジン−４−イル基または１−エチルピペリジン−４−イル基を意味する。）で表される基である［１］記載の阻害剤。
［１２−１］  Ｒ１が、式−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１１ｋ（式中、Ｒ１１ｋは、３−（ジメチルアミノ）プロピル基または１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イル基を意味する。）で表される基である［１］記載の阻害剤。
［１２−２］  Ｒ１が、メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ基、（１−エチルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ基、［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ基または｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イル｝（メチル）アミノ基である［１］記載の阻害剤。
［１３］  Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基である［１］〜［１２−２］のいずれか１記載の阻害剤。
［１４］  Ｒ８が、水素原子である［１］〜［１３］のいずれか１記載の阻害剤。
［１５］  Ｘが、式−Ｃ（Ｒ１０ａ）＝（式中、Ｒ１０ａは、水素原子、ハロゲン原子またはシアノ基を意味する。）で表される基である［１］〜［１４］のいずれか１記載の阻害剤。
［１６］  Ｘが、窒素原子である［１］〜［１４］のいずれか１記載の阻害剤。
［１７］  ｎが、１である［１］〜［１６］のいずれか１記載の阻害剤。
［１８］  Ｒ９が、上記［１］に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、上記［１］に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基、上記［１］に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基、上記［１］に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−５〜１０員へテロアリールアミノ基または上記［１］に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−４〜１０員非芳香族ヘテロ環アミノ基である［１］〜［１７］のいずれか１記載の阻害剤。
［１９］  Ｒ９が、上記［１］に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基または上記［１］に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基である［１］〜［１７］のいずれか１記載の阻害剤。
［１９−１］  Ｒ９が、下記置換基群ｉから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基または下記置換基群ｉから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基である［１］〜［１７］のいずれか１記載の阻害剤。
［置換基群ｉ］
ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基。
［１９−２］  Ｒ９が、上記［１９−１］に記載の置換基群ｉから選ばれる置換基を有していてもよいシクロペンチルアミノ基、上記［１９−１］に記載の置換基群ｉから選ばれる置換基を有していてもよいシクロヘキシルアミノ基、上記［１９−１］に記載の置換基群ｉから選ばれる置換基を有していてもよいシクロヘプチルアミノ基または上記［１９−１］に記載の置換基群ｉから選ばれる置換基を有していてもよいフェニルアミノ基である［１］〜［１７］のいずれか１記載の阻害剤。
［２０］  一般式（Ｉ）で表される化合物が、
（１）Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３）Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−｛［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（４）Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（５）Ｎ−｛４−［（２−｛［（４−アゼチジン−１−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（６）Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（７）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（８）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（９）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（１０）Ｎ−（４−｛［２−（｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（１１）Ｎ−（４−｛［２−（｛［４−（アゼチジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（１２）Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（１３）Ｎ−（４−｛［２−（｛［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（１４）Ｎ−（４−｛［２−（｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（１５）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（１６）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（１７）Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（１８）Ｎ−（４−｛［２−（｛［（１−エチルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（１９）Ｎ−［４−（｛２−［（アゼチジン−１−イルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２０）Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−４−（｛２−［（ピロリジン−１−イルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２１）Ｎ−｛２−フルオロ−４−［（２−｛［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２２）Ｎ−［４−（｛２−［（１，３’−ビアゼチジン−１’−イルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２３）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２４）Ｎ−（４−｛［２−（｛［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２５）Ｎ−［４−（｛２−［（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２６）Ｎ−｛２−フルオロ−４−［（２−｛［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２７）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２８）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２９）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３０）Ｎ−［４−（｛２−［（アゼチジン−１−イルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３１）Ｎ−｛２，５−ジフルオロ−４−［（２−｛［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３２）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３３）Ｎ−［２，５−ジフルオロ−４−（｛２−［（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３４）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３５）Ｎ−｛４−［（２−｛［３−（アゼチジン−１−イルメチル）アゼチジン−１−イルカルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３６）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３７）Ｎ−｛２，５−ジフルオロ−４−［（４−｛［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリミジン−６−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３８）Ｎ−［４−（｛４−［（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）アミノ］ピリミジン−６−イル｝オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３９）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［４−（｛［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリミジン−６−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（４０）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［４−（｛［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ピリミジン−６−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（４１）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［４−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリミジン−６−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（４２）Ｎ−（４−｛［２−（｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（４３）Ｎ−｛２，５−ジフルオロ−４−［（２−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（４４）Ｎ−｛２，５−ジフルオロ−４−［（２−｛［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（４５）Ｎ−｛４−［（２−｛［（４−アゼチジン−１−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］オキシ｝−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（４６）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［３−（２−ジメチルアミノアセトキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（４７）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドまたは
（４８）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド
である［１］記載の阻害剤。
［２１］  一般式（Ｉ）で表される化合物が、
（１）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２）Ｎ−［４−（｛２−［（アゼチジン−１−イルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３）Ｎ−｛２，５−ジフルオロ−４−［（２−｛［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（４）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（５）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドまたは
（６）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド
である［１］記載の阻害剤。
［２２］一般式
【化５】
2009203226.tif 000007
（式中、Ｒ１は、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基（ただし、環を構成する原子中に窒素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）または式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員へテロアリール基または４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。ただし、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、下記置換基群ａまたは下記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
［置換基群ａ］
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基およびオキソ基。
［置換基群ｂ］
Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６アルケニルオキシ基、Ｃ３−６アルキニルオキシ基、Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、５〜１０員ヘテロアリールオキシ基、４〜１０員非芳香族ヘテロ環オキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ３−６アルケニルチオ基、Ｃ３−６アルキニルチオ基、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基、Ｃ６−１０アリールチオ基、５〜１０員ヘテロアリールチオ基、４〜１０員非芳香族ヘテロ環チオ基および式−Ｔ１−Ｔ２−Ｔ３
(式中、Ｔ１は、単結合またはＣ１−６アルキレン基を意味する。
Ｔ２は、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−で表される基、式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、式−ＳＯ２−Ｏ−で表される基、式−Ｏ−ＳＯ２−で表される基、式−ＮＲＴ１−で表される基、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＴ１−で表される基、式−ＮＲＴ１−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、式−ＳＯ２−ＮＲＴ１−で表される基または式−ＮＲＴ１−ＳＯ２−で表される基を意味する。
Ｔ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基または４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。
ＲＴ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基からなり、上記各基は、下記置換基群ｃから選ばれる置換基を有していてもよい。
［置換基群ｃ］
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基。）で表される基を意味する。
ただし、Ｒ１は、上記置換基群ａまたは上記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
Ｒ２およびＲ３は、水素原子を意味する。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、式−ＣＯ−Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、水素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する。）で表される基を意味する。
Ｒ８は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。
Ｒ９は、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基（ただし、環を構成する原子中に窒素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）または式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、上記定義と同意義を意味する）で表される基で表される基を意味する。
ただし、Ｒ９は、上記置換基群ａまたは上記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
ｎは、１ないし２の整数を意味する。
Ｘは、式−Ｃ（Ｒ１０）＝（式中、Ｒ１０は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、式−ＣＯ−Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、上記定義と同意義を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基または窒素原子を意味する。）
で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を患者に投与する、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３、ＲＯＮ、ＲＥＴおよび／またはＫＩＴの活性化に基づく疾患の治療方法。
［２３］  Ｒ１が、上記［２２］に記載の置換基群ａまたは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基（ただし、環を構成する原子中に窒素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）である［２２］記載の治療方法。
［２４］  Ｒ１が、上記［２２］に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい式
【化６】
2009203226.tif 000008
（式中、ａは、１ないし４の整数を意味する。）で表される基または上記［２２］に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい式
【化７】
2009203226.tif 000009
（式中、ｂは、１ないし３の整数を意味する。Ｚは、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルホニル基または式−ＮＲＺ−（式中、ＲＺは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基である［２２］記載の治療方法。
［２５］  Ｒ１が、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいピロリジン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいピペリジン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいアゼパン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいピペラジン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいジアゼパン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいモルホリン−４−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいチオモルホリン−４−イル基または下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよい１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル基である［２２］記載の治療方法。
［置換基群ｄ］
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、シアノ基、ホルミル基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ジアゼパニル基および式−Ｔ４−Ｔ５  (式中、Ｔ４は、カルボニル基またはスルホニル基を意味する。Ｔ５は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する。)で表される基からなり、上記各基は、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、アゼチジニル基またはピロリジニル基を有していてもよい。
［２６］  Ｒ１が、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいピロリジン−１−イル基、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいピペリジン−１−イル基、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいピペラジン−１−イル基、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいジアゼパン−１−イル基または下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいモルホリン−４−イル基である［２２］記載の治療方法。
［置換基群ｅ］
メチル基、エチル基、ジメチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基およびピペラジニル基からなり、上記各基は、水酸基、メチル基、ジメチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基またはピペリジニル基を有していてもよい。
［２７］  Ｒ１が、下記置換基群ｇから選ばれる置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、下記置換基群ｇから選ばれる置換基を有するピロリジン−１−イル基、下記置換基群ｇから選ばれる置換基を有するピペリジン−１−イル基または下記置換基群ｇから選ばれる置換基を有するピペラジン−１−イル基である［２２］記載の治療方法。
［置換基群ｇ］
ジメチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ジメチルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、アゼチジン−１−イルメチル基、ピロリジン−１−イルメチル基およびピペリジン−１−イルメチル基からなり、上記各基は、メチル基またはジメチルアミノ基を有していてもよい。
［２７−１］  Ｒ１が、下記置換基群ｇ−１から選ばれる置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、下記置換基群ｇ−１から選ばれる置換基を有するピロリジン−１−イル基、下記置換基群ｇ−１から選ばれる置換基を有するピペリジン−１−イル基または下記置換基群ｇ−１から選ばれる置換基を有するピペラジン−１−イル基である［２２］記載の治療方法。
［置換基群ｇ−１］
アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ジメチルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、アゼチジン−１−イルメチル基、ピロリジン−１−イルメチル基およびピペリジン−１−イルメチル基からなり、上記各基は、メチル基またはジメチルアミノ基を有していてもよい。
［２７−２］  Ｒ１が、ジメチルアミノ基を有するアゼチジン−１−イル基、ジメチルアミノ基を有するピロリジン−１−イル基またはジメチルアミノ基を有するピペリジン−１−イル基である［２２］記載の治療方法。
［２７−３］  Ｒ１が、下記置換基群ｇ−２から選ばれる置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、下記置換基群ｇ−２から選ばれる置換基を有するピロリジン−１−イル基または下記置換基群ｇ−２から選ばれる置換基を有するピペリジン−１−イル基である［２２］記載の治療方法。
［置換基群ｇ−２］
水酸基、メトキシ基、ヒドロキシメチル基およびジメチルアミノアセトキシ基。
［２７−４］  Ｒ１が、［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル基、４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル基、４−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル基、４−アゼチジン−１−イルピペリジン−１−イル基、４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピペリジン−１−イル基、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル基、４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル基、４−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル基、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル基、４−（アゼチジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル基、４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル基、（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル基、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル基、アゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、モルホリン−４−イル基、４−メチルピペラジン−１−イル基、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル基、１，３’−ビアゼチジン−１’−イル基、３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル基、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル基、３−［（ジメチルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル基、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル基、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル基、（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル基、（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル基、３−（アゼチジン−１−イルメチル）アゼチジン−１−イル基または３−（２−ジメチルアミノアセトキシ）アゼチジン−１−イル基である［２２］記載の治療方法。
［２８］  Ｒ１が、式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、上記［２２］に記載のＲ１１ａおよびＲ１１ｂと同意義を意味する。）で表される基である［２２］記載の治療方法。
［２９］  Ｒ１が、式−ＮＲ１１ｃＲ１１ｄ（式中、Ｒ１１ｃは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。Ｒ１１ｄは、Ｃ１−６アルキル基または式
【化８】
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（式中、ｃは、１ないし３の整数を意味する。Ｚ１は、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルホニル基または式−ＮＲＺ１−（式中、ＲＺ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基を意味する。ただし、Ｒ１１ｄは上記［２２］に記載の置換基群ａまたは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基である［２２］記載の治療方法。
［３０］  Ｒ１が、式−ＮＲ１１ｅＲ１１ｆ（式中、Ｒ１１ｅは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。Ｒ１１ｆは、Ｃ１−６アルキル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基またはテトラヒドロピラン−４−イル基を意味する。ただし、Ｒ１１ｆは、上記［２５］に記載の置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基である［２２］記載の治療方法。
［３１］  Ｒ１が、式−ＮＲ１１ｇＲ１１ｈ（式中、Ｒ１１ｇは、水素原子またはメチル基を意味する。Ｒ１１ｈは、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基またはテトラヒドロピラン−４−イル基を意味する。ただし、Ｒ１１ｈは、下記置換基群ｆから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基である［２２］記載の治療方法。
［置換基群ｆ］
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、アセチル基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基およびピペラジニル基からなり、上記各基は、メチル基またはジメチルアミノ基を有していてもよい。
［３２］  Ｒ１が、式−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１１ｉ（式中、Ｒ１１ｉは、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ピロリジン−３−イル基またはピペリジン−４−イル基を意味する。ただし、Ｒ１１ｉは、下記置換基群ｈから選ばれる置換基を有する。）で表される基である［２２］記載の治療方法。
［置換基群ｈ］
ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジメチルアミノエチル基、ジメチルアミノプロピル基および１−メチルアゼチジン−３−イル基。
［３３］  Ｒ１が、式−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１１ｊ（式中、Ｒ１１ｊは、１−メチルピペリジン−４−イル基または１−エチルピペリジン−４−イル基を意味する。）で表される基である［２２］記載の治療方法。
［３３−１］  Ｒ１が、式−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１１ｋ（式中、Ｒ１１ｋは、３−（ジメチルアミノ）プロピル基または１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イル基を意味する。）で表される基である［２２］記載の治療方法。
［３３−２］  Ｒ１が、メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ基、（１−エチルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ基、［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ基または｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イル｝（メチル）アミノ基である［２２］記載の治療方法。
［３４］  Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基である［２２］〜［３３−２］のいずれか１記載の治療方法。
［３５］  Ｒ８が、水素原子である［２２］〜［３４］のいずれか１記載の治療方法。
［３６］  Ｘが、式−Ｃ（Ｒ１０ａ）＝（式中、Ｒ１０ａは、水素原子、ハロゲン原子またはシアノ基を意味する。）で表される基である［２２］〜［３５］のいずれか１記載の治療方法。
［３７］  Ｘが、窒素原子である［２２］〜［３５］のいずれか１記載の治療方法。
［３８］  ｎが、１である［２２］〜［３７］のいずれか１記載の治療方法。
［３９］  Ｒ９が、上記［２２］に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、上記［２２］に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基、上記［２２］に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基、上記［２２］に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−５〜１０員へテロアリールアミノ基または上記［２２］に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−４〜１０員非芳香族ヘテロ環アミノ基である［２２］〜［３８］のいずれか１記載の治療方法。
［４０］  Ｒ９が、上記［２２］に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基または上記［２２］に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基である［２２］〜［３８］のいずれか１記載の治療方法。
［４０−１］  Ｒ９が、下記置換基群ｉから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基または下記置換基群ｉから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基である［２２］〜［３８］のいずれか１記載の治療方法。
［置換基群ｉ］
ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基。
［４０−２］  Ｒ９が、上記［４０−１］に記載の置換基群ｉから選ばれる置換基を有していてもよいシクロペンチルアミノ基、上記［４０−１］に記載の置換基群ｉから選ばれる置換基を有していてもよいシクロヘキシルアミノ基、上記［４０−１］に記載の置換基群ｉから選ばれる置換基を有していてもよいシクロヘプチルアミノ基または上記［４０−１］に記載の置換基群ｉから選ばれる置換基を有していてもよいフェニルアミノ基である［２２］〜［３８］のいずれか１記載の治療方法。
［４１］  一般式（Ｉ）で表される化合物が、
（１）Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３）Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−｛［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（４）Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（５）Ｎ−｛４−［（２−｛［（４−アゼチジン−１−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（６）Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（７）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（８）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（９）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（１０）Ｎ−（４−｛［２−（｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（１１）Ｎ−（４−｛［２−（｛［４−（アゼチジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（１２）Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（１３）Ｎ−（４−｛［２−（｛［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（１４）Ｎ−（４−｛［２−（｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（１５）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（１６）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（１７）Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（１８）Ｎ−（４−｛［２−（｛［（１−エチルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（１９）Ｎ−［４−（｛２−［（アゼチジン−１−イルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２０）Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−４−（｛２−［（ピロリジン−１−イルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２１）Ｎ−｛２−フルオロ−４−［（２−｛［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２２）Ｎ−［４−（｛２−［（１，３’−ビアゼチジン−１’−イルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２３）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２４）Ｎ−（４−｛［２−（｛［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２５）Ｎ−［４−（｛２−［（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２６）Ｎ−｛２−フルオロ−４−［（２−｛［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２７）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２８）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２９）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３０）Ｎ−［４−（｛２−［（アゼチジン−１−イルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３１）Ｎ−｛２，５−ジフルオロ−４−［（２−｛［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３２）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３３）Ｎ−［２，５−ジフルオロ−４−（｛２−［（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３４）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３５）Ｎ−｛４−［（２−｛［３−（アゼチジン−１−イルメチル）アゼチジン−１−イルカルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３６）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３７）Ｎ−｛２，５−ジフルオロ−４−［（４−｛［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリミジン−６−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３８）Ｎ−［４−（｛４−［（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）アミノ］ピリミジン−６−イル｝オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３９）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［４−（｛［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリミジン−６−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（４０）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［４−（｛［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ピリミジン−６−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（４１）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［４−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリミジン−６−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（４２）Ｎ−（４−｛［２−（｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（４３）Ｎ−｛２，５−ジフルオロ−４−［（２−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（４４）Ｎ−｛２，５−ジフルオロ−４−［（２−｛［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（４５）Ｎ−｛４−［（２−｛［（４−アゼチジン−１−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］オキシ｝−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（４６）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［３−（２−ジメチルアミノアセトキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（４７）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドまたは
（４８）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド
である［２２］記載の治療方法。
［４２］  一般式（Ｉ）で表される化合物が、
（１）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２）Ｎ−［４−（｛２−［（アゼチジン−１−イルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３）Ｎ−｛２，５−ジフルオロ−４−［（２−｛［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（４）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（５）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドまたは
（６）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド
である［２２］記載の治療方法。
［４３］ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３、ＲＯＮ、ＲＥＴおよび／またはＫＩＴの活性化に基づく疾患の治療のための、一般式
【化９】
2009203226.tif 000011
（式中、Ｒ１は、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基（ただし、環を構成する原子中に窒素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）または式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員へテロアリール基または４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。ただし、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、下記置換基群ａまたは下記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
［置換基群ａ］
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基およびオキソ基。
［置換基群ｂ］
Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６アルケニルオキシ基、Ｃ３−６アルキニルオキシ基、Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、５〜１０員ヘテロアリールオキシ基、４〜１０員非芳香族ヘテロ環オキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ３−６アルケニルチオ基、Ｃ３−６アルキニルチオ基、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基、Ｃ６−１０アリールチオ基、５〜１０員ヘテロアリールチオ基、４〜１０員非芳香族ヘテロ環チオ基および式−Ｔ１−Ｔ２−Ｔ３
(式中、Ｔ１は、単結合またはＣ１−６アルキレン基を意味する。
Ｔ２は、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−で表される基、式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、式−ＳＯ２−Ｏ−で表される基、式−Ｏ−ＳＯ２−で表される基、式−ＮＲＴ１−で表される基、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＴ１−で表される基、式−ＮＲＴ１−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、式−ＳＯ２−ＮＲＴ１−で表される基または式−ＮＲＴ１−ＳＯ２−で表される基を意味する。
Ｔ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基または４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。
ＲＴ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基からなり、上記各基は、下記置換基群ｃから選ばれる置換基を有していてもよい。
［置換基群ｃ］
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基。）で表される基を意味する。
ただし、Ｒ１は、上記置換基群ａまたは上記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
Ｒ２およびＲ３は、水素原子を意味する。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、式−ＣＯ−Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、水素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する。）で表される基を意味する。
Ｒ８は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。
Ｒ９は、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基（ただし、環を構成する原子中に窒素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）または式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、上記定義と同意義を意味する）で表される基で表される基を意味する。
ただし、Ｒ９は、上記置換基群ａまたは上記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
ｎは、１ないし２の整数を意味する。
Ｘは、式−Ｃ（Ｒ１０）＝（式中、Ｒ１０は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、式−ＣＯ−Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、上記定義と同意義を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基または窒素原子を意味する。）
で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［４４］  Ｒ１が、上記［４３］に記載の置換基群ａまたは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基（ただし、環を構成する原子中に窒素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）である［４３］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［４５］  Ｒ１が、上記［４３］に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい式
【化１０】
2009203226.tif 000012
（式中、ａは、１ないし４の整数を意味する。）で表される基または上記［４３］に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい式
【化１１】
2009203226.tif 000013
（式中、ｂは、１ないし３の整数を意味する。Ｚは、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルホニル基または式−ＮＲＺ−（式中、ＲＺは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基である［４３］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［４６］  Ｒ１が、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいピロリジン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいピペリジン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいアゼパン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいピペラジン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいジアゼパン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいモルホリン−４−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいチオモルホリン−４−イル基または下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよい１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル基である［４３］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［置換基群ｄ］
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、シアノ基、ホルミル基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ジアゼパニル基および式−Ｔ４−Ｔ５  (式中、Ｔ４は、カルボニル基またはスルホニル基を意味する。Ｔ５は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する。)で表される基からなり、上記各基は、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、アゼチジニル基またはピロリジニル基を有していてもよい。
［４７］  Ｒ１が、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいピロリジン−１−イル基、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいピペリジン−１−イル基、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいピペラジン−１−イル基、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいジアゼパン−１−イル基または下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいモルホリン−４−イル基である［４３］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［置換基群ｅ］
メチル基、エチル基、ジメチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基およびピペラジニル基からなり、上記各基は、水酸基、メチル基、ジメチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基またはピペリジニル基を有していてもよい。
［４８］  Ｒ１が、下記置換基群ｇから選ばれる置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、下記置換基群ｇから選ばれる置換基を有するピロリジン−１−イル基、下記置換基群ｇから選ばれる置換基を有するピペリジン−１−イル基または下記置換基群ｇから選ばれる置換基を有するピペラジン−１−イル基である［４３］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［置換基群ｇ］
ジメチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ジメチルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、アゼチジン−１−イルメチル基、ピロリジン−１−イルメチル基およびピペリジン−１−イルメチル基からなり、上記各基は、メチル基またはジメチルアミノ基を有していてもよい。
［４８−１］  Ｒ１が、下記置換基群ｇ−１から選ばれる置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、下記置換基群ｇ−１から選ばれる置換基を有するピロリジン−１−イル基、下記置換基群ｇ−１から選ばれる置換基を有するピペリジン−１−イル基または下記置換基群ｇ−１から選ばれる置換基を有するピペラジン−１−イル基である［４３］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［置換基群ｇ−１］
アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ジメチルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、アゼチジン−１−イルメチル基、ピロリジン−１−イルメチル基およびピペリジン−１−イルメチル基からなり、上記各基は、メチル基またはジメチルアミノ基を有していてもよい。
［４８−２］  Ｒ１が、ジメチルアミノ基を有するアゼチジン−１−イル基、ジメチルアミノ基を有するピロリジン−１−イル基またはジメチルアミノ基を有するピペリジン−１−イル基である［４３］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［４８−３］  Ｒ１が、下記置換基群ｇ−２から選ばれる置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、下記置換基群ｇ−２から選ばれる置換基を有するピロリジン−１−イル基または下記置換基群ｇ−２から選ばれる置換基を有するピペリジン−１−イル基である［４３］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［置換基群ｇ−２］
水酸基、メトキシ基、ヒドロキシメチル基およびジメチルアミノアセトキシ基。
［４８−４］  Ｒ１が、［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル基、４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル基、４−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル基、４−アゼチジン−１−イルピペリジン−１−イル基、４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピペリジン−１−イル基、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル基、４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル基、４−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル基、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル基、４−（アゼチジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル基、４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル基、（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル基、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル基、アゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、モルホリン−４−イル基、４−メチルピペラジン−１−イル基、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル基、１，３’−ビアゼチジン−１’−イル基、３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル基、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル基、３−［（ジメチルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル基、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル基、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル基、（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル基、（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル基、３−（アゼチジン−１−イルメチル）アゼチジン−１−イル基または３−（２−ジメチルアミノアセトキシ）アゼチジン−１−イル基である［４３］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［４９］  Ｒ１が、式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、上記［４３］に記載のＲ１１ａおよびＲ１１ｂと同意義を意味する。）で表される基である［４３］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［５０］  Ｒ１が、式−ＮＲ１１ｃＲ１１ｄ（式中、Ｒ１１ｃは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。Ｒ１１ｄは、Ｃ１−６アルキル基または式
【化１２】
2009203226.tif 000014
（式中、ｃは、１ないし３の整数を意味する。Ｚ１は、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルホニル基または式−ＮＲＺ１−（式中、ＲＺ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基を意味する。ただし、Ｒ１１ｄは上記［４３］に記載の置換基群ａまたは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基である［４３］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［５１］  Ｒ１が、式−ＮＲ１１ｅＲ１１ｆ（式中、Ｒ１１ｅは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。Ｒ１１ｆは、Ｃ１−６アルキル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基またはテトラヒドロピラン−４−イル基を意味する。ただし、Ｒ１１ｆは、上記［４６］に記載の置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基である［４３］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［５２］  Ｒ１が、式−ＮＲ１１ｇＲ１１ｈ（式中、Ｒ１１ｇは、水素原子またはメチル基を意味する。Ｒ１１ｈは、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基またはテトラヒドロピラン−４−イル基を意味する。ただし、Ｒ１１ｈは、下記置換基群ｆから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基である［４３］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［置換基群ｆ］
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、アセチル基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基およびピペラジニル基からなり、上記各基は、メチル基またはジメチルアミノ基を有していてもよい。
［５３］  Ｒ１が、式−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１１ｉ（式中、Ｒ１１ｉは、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ピロリジン−３−イル基またはピペリジン−４−イル基を意味する。ただし、Ｒ１１ｉは、下記置換基群ｈから選ばれる置換基を有する。）で表される基である［４３］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［置換基群ｈ］
ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジメチルアミノエチル基、ジメチルアミノプロピル基および１−メチルアゼチジン−３−イル基。
［５４］  Ｒ１が、式−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１１ｊ（式中、Ｒ１１ｊは、１−メチルピペリジン−４−イル基または１−エチルピペリジン−４−イル基を意味する。）で表される基である［４３］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［５４−１］  Ｒ１が、式−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１１ｋ（式中、Ｒ１１ｋは、３−（ジメチルアミノ）プロピル基または１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イル基を意味する。）で表される基である［４３］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［５４−２］  Ｒ１が、メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ基、（１−エチルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ基、［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ基または｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イル｝（メチル）アミノ基である［４３］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［５５］  Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基である［４３］〜［５４−２］のいずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［５６］  Ｒ８が、水素原子である［４３］〜［５５］のいずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［５７］  Ｘが、式−Ｃ（Ｒ１０ａ）＝（式中、Ｒ１０ａは、水素原子、ハロゲン原子またはシアノ基を意味する。）で表される基である［４３］〜［５６］のいずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［５８］  Ｘが、窒素原子である［４３］〜［５６］のいずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［５９］  ｎが、１である［４３］〜［５８］のいずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［６０］  Ｒ９が、上記［４３］に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、上記［４３］に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基、上記［４３］に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基、上記［４３］に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−５〜１０員へテロアリールアミノ基または上記［４３］に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−４〜１０員非芳香族ヘテロ環アミノ基である［４３］〜［５９］のいずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［６１］  Ｒ９が、上記［４３］に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基または上記［４３］に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基である［４３］〜［５９］のいずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［６１−１］  Ｒ９が、下記置換基群ｉから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基または下記置換基群ｉから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基である［４３］〜［５９］のいずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［置換基群ｉ］
ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基。
［６１−２］  Ｒ９が、上記［６１−１］に記載の置換基群ｉから選ばれる置換基を有していてもよいシクロペンチルアミノ基、上記［６１−１］に記載の置換基群ｉから選ばれる置換基を有していてもよいシクロヘキシルアミノ基、上記［６１−１］に記載の置換基群ｉから選ばれる置換基を有していてもよいシクロヘプチルアミノ基または上記［６１−１］に記載の置換基群ｉから選ばれる置換基を有していてもよいフェニルアミノ基である［４３］〜［５９］のいずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［６２］  一般式（Ｉ）で表される化合物が、
（１）Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３）Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−｛［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（４）Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（５）Ｎ−｛４−［（２−｛［（４−アゼチジン−１−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（６）Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（７）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（８）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（９）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（１０）Ｎ−（４−｛［２−（｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（１１）Ｎ−（４−｛［２−（｛［４−（アゼチジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（１２）Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（１３）Ｎ−（４−｛［２−（｛［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（１４）Ｎ−（４−｛［２−（｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（１５）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（１６）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（１７）Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（１８）Ｎ−（４−｛［２−（｛［（１−エチルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（１９）Ｎ−［４−（｛２−［（アゼチジン−１−イルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２０）Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−４−（｛２−［（ピロリジン−１−イルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２１）Ｎ−｛２−フルオロ−４−［（２−｛［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２２）Ｎ−［４−（｛２−［（１，３’−ビアゼチジン−１’−イルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２３）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２４）Ｎ−（４−｛［２−（｛［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２５）Ｎ−［４−（｛２−［（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２６）Ｎ−｛２−フルオロ−４−［（２−｛［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２７）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２８）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２９）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３０）Ｎ−［４−（｛２−［（アゼチジン−１−イルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３１）Ｎ−｛２，５−ジフルオロ−４−［（２−｛［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３２）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３３）Ｎ−［２，５−ジフルオロ−４−（｛２−［（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３４）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３５）Ｎ−｛４−［（２−｛［３−（アゼチジン−１−イルメチル）アゼチジン−１−イルカルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３６）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３７）Ｎ−｛２，５−ジフルオロ−４−［（４−｛［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリミジン−６−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３８）Ｎ−［４−（｛４−［（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）アミノ］ピリミジン−６−イル｝オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３９）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［４−（｛［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリミジン−６−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（４０）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［４−（｛［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ピリミジン−６−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（４１）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［４−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリミジン−６−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（４２）Ｎ−（４−｛［２−（｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（４３）Ｎ−｛２，５−ジフルオロ−４−［（２−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（４４）Ｎ−｛２，５−ジフルオロ−４−［（２−｛［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（４５）Ｎ−｛４−［（２−｛［（４−アゼチジン−１−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］オキシ｝−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（４６）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［３−（２−ジメチルアミノアセトキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（４７）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドまたは
（４８）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド
である［４３］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［６３］  一般式（Ｉ）で表される化合物が、
（１）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２）Ｎ−［４−（｛２−［（アゼチジン−１−イルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３）Ｎ−｛２，５−ジフルオロ−４−［（２−｛［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（４）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（５）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドまたは
（６）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド
である［４３］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［６４］ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３、ＲＯＮ、ＲＥＴおよび／またはＫＩＴの活性化に基づく疾患の治療のための、一般式
【化１３】
2009203226.tif 000015
（式中、Ｒ１は、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基（ただし、環を構成する原子中に窒素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）または式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員へテロアリール基または４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。ただし、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、下記置換基群ａまたは下記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
［置換基群ａ］
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基およびオキソ基。
［置換基群ｂ］
Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６アルケニルオキシ基、Ｃ３−６アルキニルオキシ基、Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、５〜１０員ヘテロアリールオキシ基、４〜１０員非芳香族ヘテロ環オキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ３−６アルケニルチオ基、Ｃ３−６アルキニルチオ基、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基、Ｃ６−１０アリールチオ基、５〜１０員ヘテロアリールチオ基、４〜１０員非芳香族ヘテロ環チオ基および式−Ｔ１−Ｔ２−Ｔ３
(式中、Ｔ１は、単結合またはＣ１−６アルキレン基を意味する。
Ｔ２は、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−で表される基、式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、式−ＳＯ２−Ｏ−で表される基、式−Ｏ−ＳＯ２−で表される基、式−ＮＲＴ１−で表される基、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＴ１−で表される基、式−ＮＲＴ１−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、式−ＳＯ２−ＮＲＴ１−で表される基または式−ＮＲＴ１−ＳＯ２−で表される基を意味する。
Ｔ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基または４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。
ＲＴ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基からなり、上記各基は、下記置換基群ｃから選ばれる置換基を有していてもよい。
［置換基群ｃ］
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基。）で表される基を意味する。
ただし、Ｒ１は、上記置換基群ａまたは上記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
Ｒ２およびＲ３は、水素原子を意味する。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、式−ＣＯ−Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、水素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する。）で表される基を意味する。
Ｒ８は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。
Ｒ９は、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基（ただし、環を構成する原子中に窒素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）または式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、上記定義と同意義を意味する）で表される基で表される基を意味する。
ただし、Ｒ９は、上記置換基群ａまたは上記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
ｎは、１ないし２の整数を意味する。
Ｘは、式−Ｃ（Ｒ１０）＝（式中、Ｒ１０は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、式−ＣＯ−Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、上記定義と同意義を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基または窒素原子を意味する。）
で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の使用。
［６５］  Ｒ１が、上記［６４］に記載の置換基群ａまたは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基（ただし、環を構成する原子中に窒素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）である［６４］記載の使用。
［６６］  Ｒ１が、上記［６４］に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい式
【化１４】
2009203226.tif 000016
（式中、ａは、１ないし４の整数を意味する。）で表される基または上記［６４］に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい式
【化１５】
2009203226.tif 000017
（式中、ｂは、１ないし３の整数を意味する。Ｚは、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルホニル基または式−ＮＲＺ−（式中、ＲＺは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基である［６４］記載の使用。
［６７］  Ｒ１が、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいピロリジン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいピペリジン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいアゼパン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいピペラジン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいジアゼパン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいモルホリン−４−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいチオモルホリン−４−イル基または下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよい１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル基である［６４］記載の使用。
［置換基群ｄ］
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、シアノ基、ホルミル基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ジアゼパニル基および式−Ｔ４−Ｔ５  (式中、Ｔ４は、カルボニル基またはスルホニル基を意味する。Ｔ５は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する。)で表される基からなり、上記各基は、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、アゼチジニル基またはピロリジニル基を有していてもよい。
［６８］  Ｒ１が、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいピロリジン−１−イル基、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいピペリジン−１−イル基、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいピペラジン−１−イル基、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいジアゼパン−１−イル基または下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいモルホリン−４−イル基である［６４］記載の使用。
［置換基群ｅ］
メチル基、エチル基、ジメチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基およびピペラジニル基からなり、上記各基は、水酸基、メチル基、ジメチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基またはピペリジニル基を有していてもよい。
［６９］  Ｒ１が、下記置換基群ｇから選ばれる置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、下記置換基群ｇから選ばれる置換基を有するピロリジン−１−イル基、下記置換基群ｇから選ばれる置換基を有するピペリジン−１−イル基または下記置換基群ｇから選ばれる置換基を有するピペラジン−１−イル基である［６４］記載の使用。
［置換基群ｇ］
ジメチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ジメチルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、アゼチジン−１−イルメチル基、ピロリジン−１−イルメチル基およびピペリジン−１−イルメチル基からなり、上記各基は、メチル基またはジメチルアミノ基を有していてもよい。
［６９−１］  Ｒ１が、下記置換基群ｇ−１から選ばれる置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、下記置換基群ｇ−１から選ばれる置換基を有するピロリジン−１−イル基、下記置換基群ｇ−１から選ばれる置換基を有するピペリジン−１−イル基または下記置換基群ｇ−１から選ばれる置換基を有するピペラジン−１−イル基である［６４］記載の使用。
［置換基群ｇ−１］
アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ジメチルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、アゼチジン−１−イルメチル基、ピロリジン−１−イルメチル基およびピペリジン−１−イルメチル基からなり、上記各基は、メチル基またはジメチルアミノ基を有していてもよい。
［６９−２］  Ｒ１が、ジメチルアミノ基を有するアゼチジン−１−イル基、ジメチルアミノ基を有するピロリジン−１−イル基またはジメチルアミノ基を有するピペリジン−１−イル基である［６４］記載の使用。
［６９−３］  Ｒ１が、下記置換基群ｇ−２から選ばれる置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、下記置換基群ｇ−２から選ばれる置換基を有するピロリジン−１−イル基または下記置換基群ｇ−２から選ばれる置換基を有するピペリジン−１−イル基である［６４］記載の使用。
［置換基群ｇ−２］
水酸基、メトキシ基、ヒドロキシメチル基およびジメチルアミノアセトキシ基。
［６９−４］  Ｒ１が、［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル基、４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル基、４−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル基、４−アゼチジン−１−イルピペリジン−１−イル基、４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピペリジン−１−イル基、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル基、４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル基、４−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル基、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル基、４−（アゼチジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル基、４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル基、（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル基、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル基、アゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、モルホリン−４−イル基、４−メチルピペラジン−１−イル基、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル基、１，３’−ビアゼチジン−１’−イル基、３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル基、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル基、３−［（ジメチルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル基、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル基、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル基、（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル基、（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル基、３−（アゼチジン−１−イルメチル）アゼチジン−１−イル基または３−（２−ジメチルアミノアセトキシ）アゼチジン−１−イル基である［６４］記載の使用。
［７０］  Ｒ１が、式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、上記［６４］に記載のＲ１１ａおよびＲ１１ｂと同意義を意味する。）で表される基である［６４］記載の使用。
［７１］  Ｒ１が、式−ＮＲ１１ｃＲ１１ｄ（式中、Ｒ１１ｃは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。Ｒ１１ｄは、Ｃ１−６アルキル基または式
【化１６】
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（式中、ｃは、１ないし３の整数を意味する。Ｚ１は、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルホニル基または式−ＮＲＺ１−（式中、ＲＺ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基を意味する。ただし、Ｒ１１ｄは上記［６４］に記載の置換基群ａまたは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基である［６４］記載の使用。
［７２］  Ｒ１が、式−ＮＲ１１ｅＲ１１ｆ（式中、Ｒ１１ｅは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。Ｒ１１ｆは、Ｃ１−６アルキル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基またはテトラヒドロピラン−４−イル基を意味する。ただし、Ｒ１１ｆは、上記［６７］に記載の置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基である［６４］記載の使用。
［７３］  Ｒ１が、式−ＮＲ１１ｇＲ１１ｈ（式中、Ｒ１１ｇは、水素原子またはメチル基を意味する。Ｒ１１ｈは、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基またはテトラヒドロピラン−４−イル基を意味する。ただし、Ｒ１１ｈは、下記置換基群ｆから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基である［６４］記載の使用。
［置換基群ｆ］
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、アセチル基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基およびピペラジニル基からなり、上記各基は、メチル基またはジメチルアミノ基を有していてもよい。
［７４］  Ｒ１が、式−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１１ｉ（式中、Ｒ１１ｉは、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ピロリジン−３−イル基またはピペリジン−４−イル基を意味する。ただし、Ｒ１１ｉは、下記置換基群ｈから選ばれる置換基を有する。）で表される基である［６４］記載の使用。
［置換基群ｈ］
ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジメチルアミノエチル基、ジメチルアミノプロピル基および１−メチルアゼチジン−３−イル基。
［７５］  Ｒ１が、式−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１１ｊ（式中、Ｒ１１ｊは、１−メチルピペリジン−４−イル基または１−エチルピペリジン−４−イル基を意味する。）で表される基である［６４］記載の使用。
［７５−１］  Ｒ１が、式−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１１ｋ（式中、Ｒ１１ｋは、３−（ジメチルアミノ）プロピル基または１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イル基を意味する。）で表される基である［６４］記載の使用。
［７５−２］  Ｒ１が、メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ基、（１−エチルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ基、［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ基または｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イル｝（メチル）アミノ基である［６４］記載の使用。
［７６］  Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基である［６４］〜［７５−２］のいずれか１記載の使用。
［７７］  Ｒ８が、水素原子である［６４］〜［７６］のいずれか１記載の使用。
［７８］  Ｘが、式−Ｃ（Ｒ１０ａ）＝（式中、Ｒ１０ａは、水素原子、ハロゲン原子またはシアノ基を意味する。）で表される基である［６４］〜［７７］のいずれか１記載の使用。
［７９］  Ｘが、窒素原子である［６４］〜［７７］のいずれか１記載の使用。
［８０］  ｎが、１である［６４］〜［７９］のいずれか１記載の使用。
［８１］  Ｒ９が、上記［６４］に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、上記［６４］に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基、上記［６４］に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基、上記［６４］に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−５〜１０員へテロアリールアミノ基または上記［６４］に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−４〜１０員非芳香族ヘテロ環アミノ基である［６４］〜［８０］のいずれか１記載の使用。
［８２］  Ｒ９が、上記［６４］に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基または上記［６４］に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基である［６４］〜［８０］のいずれか１記載の使用。
［８２−１］  Ｒ９が、下記置換基群ｉから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基または下記置換基群ｉから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基である［６４］〜［８０］のいずれか１記載の使用。
［置換基群ｉ］
ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基。
［８２−２］  Ｒ９が、上記［８２−１］に記載の置換基群ｉから選ばれる置換基を有していてもよいシクロペンチルアミノ基、上記［８２−１］に記載の置換基群ｉから選ばれる置換基を有していてもよいシクロヘキシルアミノ基、上記［８２−１］に記載の置換基群ｉから選ばれる置換基を有していてもよいシクロヘプチルアミノ基または上記［８２−１］に記載の置換基群ｉから選ばれる置換基を有していてもよいフェニルアミノ基である［６４］〜［８０］のいずれか１記載の使用。
［８３］  一般式（Ｉ）で表される化合物が、
（１）Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３）Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−｛［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（４）Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（５）Ｎ−｛４−［（２−｛［（４−アゼチジン−１−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（６）Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（７）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（８）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（９）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（１０）Ｎ−（４−｛［２−（｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（１１）Ｎ−（４−｛［２−（｛［４−（アゼチジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（１２）Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（１３）Ｎ−（４−｛［２−（｛［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（１４）Ｎ−（４−｛［２−（｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（１５）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（１６）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（１７）Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（１８）Ｎ−（４−｛［２−（｛［（１−エチルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（１９）Ｎ−［４−（｛２−［（アゼチジン−１−イルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２０）Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−４−（｛２−［（ピロリジン−１−イルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２１）Ｎ−｛２−フルオロ−４−［（２−｛［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２２）Ｎ−［４−（｛２−［（１，３’−ビアゼチジン−１’−イルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２３）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２４）Ｎ−（４−｛［２−（｛［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２５）Ｎ−［４−（｛２−［（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２６）Ｎ−｛２−フルオロ−４−［（２−｛［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２７）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２８）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２９）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３０）Ｎ−［４−（｛２−［（アゼチジン−１−イルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３１）Ｎ−｛２，５−ジフルオロ−４−［（２−｛［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３２）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３３）Ｎ−［２，５−ジフルオロ−４−（｛２−［（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３４）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３５）Ｎ−｛４−［（２−｛［３−（アゼチジン−１−イルメチル）アゼチジン−１−イルカルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３６）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３７）Ｎ−｛２，５−ジフルオロ−４−［（４−｛［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリミジン−６−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３８）Ｎ−［４−（｛４−［（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）アミノ］ピリミジン−６−イル｝オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３９）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［４−（｛［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリミジン−６−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（４０）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［４−（｛［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ピリミジン−６−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（４１）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［４−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリミジン−６−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（４２）Ｎ−（４−｛［２−（｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（４３）Ｎ−｛２，５−ジフルオロ−４−［（２−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（４４）Ｎ−｛２，５−ジフルオロ−４−［（２−｛［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（４５）Ｎ−｛４−［（２−｛［（４−アゼチジン−１−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］オキシ｝−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（４６）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［３−（２−ジメチルアミノアセトキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（４７）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドまたは
（４８）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド
である［６４］記載の使用。
［８４］  一般式（Ｉ）で表される化合物が、
（１）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２）Ｎ−［４−（｛２−［（アゼチジン−１−イルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３）Ｎ−｛２，５−ジフルオロ−４−［（２−｛［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（４）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（５）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドまたは
（６）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド
である［６４］記載の使用。
［８５］ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３、ＲＯＮ、ＲＥＴおよび／またはＫＩＴの活性化に基づく疾患治療剤を製造するための、一般式
【化１７】
2009203226.tif 000019
（式中、Ｒ１は、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基（ただし、環を構成する原子中に窒素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）または式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員へテロアリール基または４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。ただし、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、下記置換基群ａまたは下記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
［置換基群ａ］
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基およびオキソ基。
［置換基群ｂ］
Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６アルケニルオキシ基、Ｃ３−６アルキニルオキシ基、Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、５〜１０員ヘテロアリールオキシ基、４〜１０員非芳香族ヘテロ環オキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ３−６アルケニルチオ基、Ｃ３−６アルキニルチオ基、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基、Ｃ６−１０アリールチオ基、５〜１０員ヘテロアリールチオ基、４〜１０員非芳香族ヘテロ環チオ基および式−Ｔ１−Ｔ２−Ｔ３
(式中、Ｔ１は、単結合またはＣ１−６アルキレン基を意味する。
Ｔ２は、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−で表される基、式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、式−ＳＯ２−Ｏ−で表される基、式−Ｏ−ＳＯ２−で表される基、式−ＮＲＴ１−で表される基、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＴ１−で表される基、式−ＮＲＴ１−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、式−ＳＯ２−ＮＲＴ１−で表される基または式−ＮＲＴ１−ＳＯ２−で表される基を意味する。
Ｔ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基または４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。
ＲＴ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基からなり、上記各基は、下記置換基群ｃから選ばれる置換基を有していてもよい。
［置換基群ｃ］
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基。）で表される基を意味する。
ただし、Ｒ１は、上記置換基群ａまたは上記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
Ｒ２およびＲ３は、水素原子を意味する。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、式−ＣＯ−Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、水素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する。）で表される基を意味する。
Ｒ８は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。
Ｒ９は、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基（ただし、環を構成する原子中に窒素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）または式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、上記定義と同意義を意味する）で表される基で表される基を意味する。
ただし、Ｒ９は、上記置換基群ａまたは上記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
ｎは、１ないし２の整数を意味する。
Ｘは、式−Ｃ（Ｒ１０）＝（式中、Ｒ１０は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、式−ＣＯ−Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、上記定義と同意義を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基または窒素原子を意味する。）
で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の使用。
［８６］  Ｒ１が、上記［８５］に記載の置換基群ａまたは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基（ただし、環を構成する原子中に窒素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）である［８５］記載の使用。
［８７］  Ｒ１が、上記［８５］に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい式
【化１８】
2009203226.tif 000020
（式中、ａは、１ないし４の整数を意味する。）で表される基または上記［８５］に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい式
【化１９】
2009203226.tif 000021
（式中、ｂは、１ないし３の整数を意味する。Ｚは、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルホニル基または式−ＮＲＺ−（式中、ＲＺは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基である［８５］記載の使用。
［８８］  Ｒ１が、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいピロリジン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいピペリジン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいアゼパン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいピペラジン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいジアゼパン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいモルホリン−４−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいチオモルホリン−４−イル基または下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよい１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル基である［８５］記載の使用。
［置換基群ｄ］
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、シアノ基、ホルミル基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ジアゼパニル基および式−Ｔ４−Ｔ５  (式中、Ｔ４は、カルボニル基またはスルホニル基を意味する。Ｔ５は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する。)で表される基からなり、上記各基は、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、アゼチジニル基またはピロリジニル基を有していてもよい。
［８９］  Ｒ１が、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいピロリジン−１−イル基、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいピペリジン−１−イル基、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいピペラジン−１−イル基、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいジアゼパン−１−イル基または下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいモルホリン−４−イル基である［８５］記載の使用。
［置換基群ｅ］
メチル基、エチル基、ジメチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基およびピペラジニル基からなり、上記各基は、水酸基、メチル基、ジメチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基またはピペリジニル基を有していてもよい。
［９０］  Ｒ１が、下記置換基群ｇから選ばれる置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、下記置換基群ｇから選ばれる置換基を有するピロリジン−１−イル基、下記置換基群ｇから選ばれる置換基を有するピペリジン−１−イル基または下記置換基群ｇから選ばれる置換基を有するピペラジン−１−イル基である［８５］記載の使用。
［置換基群ｇ］
ジメチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ジメチルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、アゼチジン−１−イルメチル基、ピロリジン−１−イルメチル基およびピペリジン−１−イルメチル基からなり、上記各基は、メチル基またはジメチルアミノ基を有していてもよい。
［９０−１］  Ｒ１が、下記置換基群ｇ−１から選ばれる置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、下記置換基群ｇ−１から選ばれる置換基を有するピロリジン−１−イル基、下記置換基群ｇ−１から選ばれる置換基を有するピペリジン−１−イル基または下記置換基群ｇ−１から選ばれる置換基を有するピペラジン−１−イル基である［８５］記載の使用。
［置換基群ｇ−１］
アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ジメチルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、アゼチジン−１−イルメチル基、ピロリジン−１−イルメチル基およびピペリジン−１−イルメチル基からなり、上記各基は、メチル基またはジメチルアミノ基を有していてもよい。
［９０−２］  Ｒ１が、ジメチルアミノ基を有するアゼチジン−１−イル基、ジメチルアミノ基を有するピロリジン−１−イル基またはジメチルアミノ基を有するピペリジン−１−イル基である［８５］記載の使用。
［９０−３］  Ｒ１が、下記置換基群ｇ−２から選ばれる置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、下記置換基群ｇ−２から選ばれる置換基を有するピロリジン−１−イル基または下記置換基群ｇ−２から選ばれる置換基を有するピペリジン−１−イル基である［８５］記載の使用。
［置換基群ｇ−２］
水酸基、メトキシ基、ヒドロキシメチル基およびジメチルアミノアセトキシ基。
［９０−４］  Ｒ１が、［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル基、４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル基、４−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル基、４−アゼチジン−１−イルピペリジン−１−イル基、４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピペリジン−１−イル基、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル基、４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル基、４−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル基、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル基、４−（アゼチジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル基、４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル基、（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル基、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル基、アゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、モルホリン−４−イル基、４−メチルピペラジン−１−イル基、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル基、１，３’−ビアゼチジン−１’−イル基、３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル基、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル基、３−［（ジメチルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル基、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル基、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル基、（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル基、（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル基、３−（アゼチジン−１−イルメチル）アゼチジン−１−イル基または３−（２−ジメチルアミノアセトキシ）アゼチジン−１−イル基である［８５］記載の使用。
［９１］  Ｒ１が、式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、上記［８５］に記載のＲ１１ａおよびＲ１１ｂと同意義を意味する。）で表される基である［８５］記載の使用。
［９２］  Ｒ１が、式−ＮＲ１１ｃＲ１１ｄ（式中、Ｒ１１ｃは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。Ｒ１１ｄは、Ｃ１−６アルキル基または式
【化２０】
2009203226.tif 000022
（式中、ｃは、１ないし３の整数を意味する。Ｚ１は、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルホニル基または式−ＮＲＺ１−（式中、ＲＺ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基を意味する。ただし、Ｒ１１ｄは上記［８５］に記載の置換基群ａまたは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基である［８５］記載の使用。
［９３］  Ｒ１が、式−ＮＲ１１ｅＲ１１ｆ（式中、Ｒ１１ｅは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。Ｒ１１ｆは、Ｃ１−６アルキル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基またはテトラヒドロピラン−４−イル基を意味する。ただし、Ｒ１１ｆは、上記［８８］に記載の置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基である［８５］記載の使用。
［９４］  Ｒ１が、式−ＮＲ１１ｇＲ１１ｈ（式中、Ｒ１１ｇは、水素原子またはメチル基を意味する。Ｒ１１ｈは、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基またはテトラヒドロピラン−４−イル基を意味する。ただし、Ｒ１１ｈは、下記置換基群ｆから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基である［８５］記載の使用。
［置換基群ｆ］
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、アセチル基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基およびピペラジニル基からなり、上記各基は、メチル基またはジメチルアミノ基を有していてもよい。
［９５］  Ｒ１が、式−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１１ｉ（式中、Ｒ１１ｉは、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ピロリジン−３−イル基またはピペリジン−４−イル基を意味する。ただし、Ｒ１１ｉは、下記置換基群ｈから選ばれる置換基を有する。）で表される基である［８５］記載の使用。
［置換基群ｈ］
ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジメチルアミノエチル基、ジメチルアミノプロピル基および１−メチルアゼチジン−３−イル基。
［９６］  Ｒ１が、式−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１１ｊ（式中、Ｒ１１ｊは、１−メチルピペリジン−４−イル基または１−エチルピペリジン−４−イル基を意味する。）で表される基である［８５］記載の使用。
［９６−１］  Ｒ１が、式−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１１ｋ（式中、Ｒ１１ｋは、３−（ジメチルアミノ）プロピル基または１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イル基を意味する。）で表される基である［８５］記載の使用。
［９６−２］  Ｒ１が、メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ基、（１−エチルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ基、［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ基または｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イル｝（メチル）アミノ基である［８５］記載の使用。
［９７］  Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基である［８５］〜［９６−２］のいずれか１記載の使用。
［９８］  Ｒ８が、水素原子である［８５］〜［９７］のいずれか１記載の使用。
［９９］  Ｘが、式−Ｃ（Ｒ１０ａ）＝（式中、Ｒ１０ａは、水素原子、ハロゲン原子またはシアノ基を意味する。）で表される基である［８５］〜［９８］のいずれか１記載の使用。
［１００］  Ｘが、窒素原子である［８５］〜［９８］のいずれか１記載の使用。
［１０１］  ｎが、１である［８５］〜［１００］のいずれか１記載の使用。
［１０２］  Ｒ９が、上記［８５］に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、上記［８５］に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基、上記［８５］に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基、上記［８５］に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−５〜１０員へテロアリールアミノ基または上記［８５］に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−４〜１０員非芳香族ヘテロ環アミノ基である［８５］〜［１０１］のいずれか１記載の使用。
［１０３］  Ｒ９が、上記［８５］に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基または上記［８５］に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基である［８５］〜［１０１］のいずれか１記載の使用。
［１０３−１］  Ｒ９が、下記置換基群ｉから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基または下記置換基群ｉから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基である［８５］〜［１０１］のいずれか１記載の使用。
［置換基群ｉ］
ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基。
［１０３−２］  Ｒ９が、上記［１０３−１］に記載の置換基群ｉから選ばれる置換基を有していてもよいシクロペンチルアミノ基、上記［１０３−１］に記載の置換基群ｉから選ばれる置換基を有していてもよいシクロヘキシルアミノ基、上記［１０３−１］に記載の置換基群ｉから選ばれる置換基を有していてもよいシクロヘプチルアミノ基または上記［１０３−１］に記載の置換基群ｉから選ばれる置換基を有していてもよいフェニルアミノ基である［８５］〜［１０１］のいずれか１記載の使用。
［１０４］  一般式（Ｉ）で表される化合物が、
（１）Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３）Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−｛［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（４）Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（５）Ｎ−｛４−［（２−｛［（４−アゼチジン−１−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（６）Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（７）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（８）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（９）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（１０）Ｎ−（４−｛［２−（｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（１１）Ｎ−（４−｛［２−（｛［４−（アゼチジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（１２）Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（１３）Ｎ−（４−｛［２−（｛［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（１４）Ｎ−（４−｛［２−（｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（１５）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（１６）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（１７）Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（１８）Ｎ−（４−｛［２−（｛［（１−エチルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（１９）Ｎ−［４−（｛２−［（アゼチジン−１−イルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２０）Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−４−（｛２−［（ピロリジン−１−イルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２１）Ｎ−｛２−フルオロ−４−［（２−｛［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２２）Ｎ−［４−（｛２−［（１，３’−ビアゼチジン−１’−イルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２３）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２４）Ｎ−（４−｛［２−（｛［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２５）Ｎ−［４−（｛２−［（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２６）Ｎ−｛２−フルオロ−４−［（２−｛［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２７）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２８）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２９）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３０）Ｎ−［４−（｛２−［（アゼチジン−１−イルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３１）Ｎ−｛２，５−ジフルオロ−４−［（２−｛［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３２）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３３）Ｎ−［２，５−ジフルオロ−４−（｛２−［（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３４）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３５）Ｎ−｛４−［（２−｛［３−（アゼチジン−１−イルメチル）アゼチジン−１−イルカルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３６）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３７）Ｎ−｛２，５−ジフルオロ−４−［（４−｛［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリミジン−６−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３８）Ｎ−［４−（｛４−［（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）アミノ］ピリミジン−６−イル｝オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３９）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［４−（｛［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリミジン−６−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（４０）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［４−（｛［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ピリミジン−６−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（４１）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［４−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリミジン−６−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（４２）Ｎ−（４−｛［２−（｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（４３）Ｎ−｛２，５−ジフルオロ−４−［（２−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（４４）Ｎ−｛２，５−ジフルオロ−４−［（２−｛［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（４５）Ｎ−｛４−［（２−｛［（４−アゼチジン−１−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］オキシ｝−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（４６）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［３−（２−ジメチルアミノアセトキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（４７）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドまたは
（４８）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド
である［８５］記載の使用。
［１０５］  一般式（Ｉ）で表される化合物が、
（１）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（２）Ｎ−［４−（｛２−［（アゼチジン−１−イルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（３）Ｎ−｛２，５−ジフルオロ−４−［（２−｛［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（４）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
（５）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドまたは
（６）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド
である［８５］記載の使用。
【発明の効果】
【００１５】
本発明に係る化合物は、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３、ＲＯＮ、ＲＥＴおよびＫＩＴのレセプターチロシンキナーゼ阻害作用を有する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下に、本明細書において記載する記号、用語等の定義等を示して、本発明を詳細に説明する。
【００１７】
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる全ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。したがって、本発明の化合物には、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在することがありうるが、本発明においては一方に限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形が単一であっても結晶形混合物であってもよい。そして、本発明に係る化合物には無水物と水和物が包含される。
【００１８】
また、本発明に係る化合物が生体内で酸化、還元、加水分解、抱合等の代謝を受けて生じる化合物（いわゆる代謝物）、生体内で酸化、還元、加水分解、抱合等の代謝を受けて本発明に係る化合物を生成する化合物（いわゆるプロドラッグ）も本発明の特許請求の範囲に包含される。
【００１９】
「塩」とは、例えば無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、酸性または塩基性アミノ酸との塩などがあげられ、中でも薬理学的に許容される塩が好ましい。
【００２０】
無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などとの塩があげられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩があげられる。
【００２１】
無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などがあげられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばジエチルアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩があげられる。
【００２２】
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩があげられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩があげられる。
【００２３】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
【００２４】
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１ないし６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、メチル基、エチル基、１−プロピル基（ｎ−プロピル基）、２−プロピル基（ｉ−プロピル基）、２−メチル−１−プロピル基（ｉ−ブチル基）、２−メチル−２−プロピル基（ｔ−ブチル基）、１−ブチル基（ｎ−ブチル基）、２−ブチル基（ｓ−ブチル基）、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−１−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基、１−へキシル基、２−へキシル基、３−へキシル基、２−メチル−１−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、４−メチル−１−ペンチル基、２−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、２−メチル−３−ペンチル基、３−メチル−３−ペンチル基、２，３−ジメチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−１−ブチル基、２，２−ジメチル−１−ブチル基、２−エチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−２−ブチル基、２，３−ジメチル−２−ブチル基などがあげられる。
【００２５】
「Ｃ２−６アルケニル基」とは、二重結合を１個有する、炭素数２ないし６個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味し、具体例としては、エテニル基（ビニル基）、１−プロペニル基、２−プロペニル基（アリル基）、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基などがあげられる。
【００２６】
「Ｃ３−６アルケニル基」とは、二重結合を１個有する、炭素数３ないし６個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味し、具体例としては、２−プロペニル基（アリル基）、２−ブテニル基、３−ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基などがあげられる。
【００２７】
「Ｃ２−６アルキニル基」とは、三重結合を１個有する、炭素数２ないし６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基を意味し、具体例としては、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基などがあげられる。
【００２８】
「Ｃ３−６アルキニル基」とは、三重結合を１個有する、炭素数３ないし６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基を意味し、具体例としては、２−プロピニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基などがあげられる。
【００２９】
「Ｃ１−６アルキレン基」とは、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味し、具体例としては、メチレン基、１，２−エチレン基、１，１−エチレン基、１，３−プロピレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基などがあげられる。
【００３０】
「Ｃ３−１０シクロアルキル基」とは、炭素数が３ないし１０個の単環または二環の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、ビシクロ[２．１．０]ペンチル基、ビシクロ[３．１．０]ヘキシル基、ビシクロ[２．１．１]ヘキシル基、ビシクロ[４．１．０]ヘプチル基、ビシクロ[２．２．１]ヘプチル基（ノルボルニル基）、ビシクロ[３．３．０]オクチル基、ビシクロ[３．２．１]オクチル基、ビシクロ[２．２．２]オクチル基、ビシクロ[４．３．０]ノニル基、ビシクロ[３．３．１]ノニル基、ビシクロ[４．４．０]デシル基（デカリル基）、ビシクロ[３．３．２]デシル基などがあげられる。
【００３１】
「Ｃ６−１０アリール基」とは、炭素数が６ないし１０個の芳香族の炭化水素環式基を意味し、具体例としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、インデニル基、アズレニル基、ヘプタレニル基などがあげられる。
【００３２】
「ヘテロ原子」とは、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を意味する。
【００３３】
「５〜１０員ヘテロアリール基」とは、環を構成する原子の数が５ないし１０個であり、環を構成する原子中に１ないし５個のヘテロ原子を含有する芳香族性の環式基を意味し、具体例としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、プリニル基、プテリジニル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、イミダゾピリジル基、イミダゾチアゾリル基、イミダゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ピロロピリジル基、チエノピリジル基、フロピリジル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ピリドピリミジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、チエノフリル基などがあげられる。
【００３４】
「５〜１０員ヘテロアリール基」の好適な例としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基をあげることができる。
【００３５】
「３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基」とは、
（１）環を構成する原子の数が３ないし１０個であり、
（２）環を構成する原子中に１ないし２個のヘテロ原子を含有し、
（３）環中に重結合を１ないし２個含んでいてもよく、
（４）環中にカルボニル基、スルフィニル基またはスルホニル基を１ないし３個含んでいてもよい、
（５）単環式または二環式である非芳香族性の環式基を意味し、環を構成する原子中に窒素原子を含有する場合、窒素原子から結合手が出ていてもよい。具体例としては、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基、アゾカニル基、ピペラジニル基、ジアゼパニル基、ジアゾカニル基、ジアザビシクロ[２．２．１]ヘプチル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、１，１−ジオキソチオモルホリニル基、オキシラニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキサニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロチオピラニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基などがあげられる。
【００３６】
「３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基」の好適な例としては、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基、ピペラジニル基、ジアゼパニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、１，１−ジオキソチオモルホリニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基をあげることができる。
【００３７】
「４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基」とは、
（１）環を構成する原子の数が４ないし１０個であり、
（２）環を構成する原子中に１ないし２個のヘテロ原子を含有し、
（３）環中に二重結合を１ないし２個含んでいてもよく、
（４）環中にカルボニル基、スルフィニル基またはスルホニル基を１ないし３個含んでいてもよい、
（５）単環式または二環式である非芳香族性の環式基を意味し、環を構成する原子中に窒素原子を含有する場合、窒素原子から結合手が出ていてもよい。具体例としては、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基、アゾカニル基、ピペラジニル基、ジアゼパニル基、ジアゾカニル基、ジアザビシクロ[２．２．１]ヘプチル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、１，１−ジオキソチオモルホリニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキサニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロチオピラニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基などがあげられる。
【００３８】
「４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基」の好適な例としては、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基、ピペラジニル基、ジアゼパニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、１，１−ジオキソチオモルホリニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基をあげることができる。
【００３９】
「Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−６アルキル基」とは、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」中の任意の水素原子を、上記定義「Ｃ３−１０シクロアルキル基」で置換した基を意味し、具体例としては、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基、シクロオクチルメチル基、シクロノニルメチル基、シクロデシルメチル基、ビシクロ[２．２．１]ヘプチルメチル基（ノルボルニルメチル基）、ビシクロ[４．４．０]デシルメチル基（デカリルメチル基）などがあげられる。
【００４０】
「Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基」とは、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」中の任意の水素原子を、上記定義「Ｃ６−１０アリール基」で置換した基を意味し、具体例としては、ベンジル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、フェネチル基、１−ナフチルエチル基、２−ナフチルエチル基などがあげられる。
【００４１】
「５〜１０員へテロアリールＣ１−６アルキル基」とは、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」中の任意の水素原子を、上記定義「５〜１０員ヘテロアリール基」で置換した基を意味し、具体例としては、フリルメチル基、チエニルメチル基、ピロリルメチル基、イミダゾリルメチル基、トリアゾリルメチル基、テトラゾリルメチル基、チアゾリルメチル基、ピラゾリルメチル基、オキサゾリルメチル基、イソオキサゾリルメチル基、イソチアゾリルメチル基、フラザニルメチル基、チアジアゾリルメチル基、オキサジアゾリルメチル基、ピリジルメチル基、ピラジニルメチル基、ピリダジニルメチル基、ピリミジニルメチル基、トリアジニルメチル基、フリルエチル基、チエニルエチル基、ピロリルエチル基、イミダゾリルエチル基、トリアゾリルエチル基、テトラゾリルエチル基、チアゾリルエチル基、ピラゾリルエチル基、オキサゾリルエチル基、イソオキサゾリルエチル基、イソチアゾリルエチル基、フラザニルエチル基、チアジアゾリルエチル基、オキサジアゾリルエチル基、ピリジルエチル基、ピラジニルエチル基、ピリダジニルエチル基、ピリミジニルエチル基、トリアジニルエチル基などがあげられる。
【００４２】
「５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基」の好適な例としては、フリルメチル基、チエニルメチル基、ピロリルメチル基、イミダゾリルメチル基、チアゾリルメチル基、ピラゾリルメチル基、オキサゾリルメチル基、イソオキサゾリルメチル基、イソチアゾリルメチル基、ピリジルメチル基、ピリミジニルメチル基、フリルエチル基、チエニルエチル基、ピロリルエチル基、イミダゾリルエチル基、チアゾリルエチル基、ピラゾリルエチル基、オキサゾリルエチル基、イソオキサゾリルエチル基、イソチアゾリルエチル基、ピリジルエチル基、ピリミジニルエチル基をあげることができる。
【００４３】
「３〜１０員非芳香族ヘテロ環Ｃ１−６アルキル基」とは、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」中の任意の水素原子を、上記定義「３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基」で置換した基を意味し、具体例としては、アジリジニルメチル基、アゼチジニルメチル基、ピロリジニルメチル基、ピペリジニルメチル基、アゼパニルメチル基、アゾカニルメチル基、ピペラジニルメチル基、ジアゼパニルメチル基、ジアゾカニルメチル基、モルホリニルメチル基、チオモルホリニルメチル基、１，１−ジオキソチオモルホリニルメチル基、オキシラニルメチル基、オキセタニルメチル基、テトラヒドロフリルメチル基、テトラヒドロピラニルメチル基、ジオキサニルメチル基、テトラヒドロチエニルメチル基、テトラヒドロチオピラニルメチル基、オキサゾリジニルメチル基、チアゾリジニルメチル基、アジリジニルエチル基、アゼチジニルエチル基、ピロリジニルエチル基、ピペリジニルエチル基、アゼパニルエチル基、アゾカニルエチル基、ピペラジニルエチル基、ジアゼパニルエチル基、ジアゾカニルエチル基、モルホリニルエチル基、チオモルホリニルエチル基、１，１−ジオキソチオモルホリニルエチル基、オキシラニルエチル基、オキセタニルエチル基、テトラヒドロフリルエチル基、テトラヒドロピラニルエチル基、ジオキサニルエチル基、テトラヒドロチエニルエチル基、テトラヒドロチオピラニルエチル基、オキサゾリジニルエチル基、チアゾリジニルエチル基などがあげられる。
【００４４】
「３〜１０員非芳香族ヘテロ環Ｃ１−６アルキル基」の好適な例としては、アゼチジニルメチル基、ピロリジニルメチル基、ピペリジニルメチル基、アゼパニルメチル基、ピペラジニルメチル基、ジアゼパニルメチル基、モルホリニルメチル基、チオモルホリニルメチル基、テトラヒドロフリルメチル基、アゼチジニルエチル基、ピロリジニルエチル基、ピペリジニルエチル基、アゼパニルエチル基、ピペラジニルエチル基、ジアゼパニルエチル基、モルホリニルエチル基、チオモルホリニルエチル基、テトラヒドロフリルエチル基をあげることができる。
【００４５】
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体的としては、メトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基（ｎ−プロポキシ基）、２−プロポキシ基（ｉ−プロポキシ基）、２−メチル−１−プロポキシ基（ｉ−ブトキシ基）、２−メチル−２−プロポキシ基（ｔ−ブトキシ基）、１−ブトキシ基（ｎ−ブトキシ基）、２−ブトキシ基（ｓ−ブトキシ基）、１−ペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、２−メチル−１−ブトキシ基、３−メチル−１−ブトキシ基、２−メチル−２−ブトキシ基、３−メチル−２−ブトキシ基、２，２−ジメチル−１−プロポキシ基、１−へキシルオキシ基、２−へキシルオキシ基、３−へキシルオキシ基、２−メチル−１−ペンチルオキシ基、３−メチル−１−ペンチルオキシ基、４−メチル−１−ペンチルオキシ基、２−メチル−２−ペンチルオキシ基、３−メチル−２−ペンチルオキシ基、４−メチル−２−ペンチルオキシ基、２−メチル−３−ペンチルオキシ基、３−メチル−３−ペンチルオキシ基、２，３−ジメチル−１−ブトキシ基、３，３−ジメチル−１−ブトキシ基、２，２−ジメチル−１−ブトキシ基、２−エチル−１−ブトキシ基、３，３−ジメチル−２−ブトキシ基、２，３−ジメチル−２−ブトキシ基などがあげられる。
【００４６】
「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、メチルチオ基、エチルチオ基、１−プロピルチオ基（ｎ−プロピルチオ基）、２−プロピルチオ基（ｉ−プロピルチオ基）、２−メチル−１−プロピルチオ基（ｉ−ブチルチオ基）、２−メチル−２−プロピルチオ基（ｔ−ブチルチオ基）、１−ブチルチオ基（ｎ−ブチルチオ基）、２−ブチルチオ基（ｓ−ブチルチオ基）、１−ペンチルチオ基、２−ペンチルチオ基、３−ペンチルチオ基、２−メチル−１−ブチルチオ基、３−メチル−１−ブチルチオ基、２−メチル−２−ブチルチオ基、３−メチル−２−ブチルチオ基、２，２−ジメチル−１−プロピルチオ基、１−へキシルチオ基、２−へキシルチオ基、３−へキシルチオ基、２−メチル−１−ペンチルチオ基、３−メチル−１−ペンチルチオ基、４−メチル−１−ペンチルチオ基、２−メチル−２−ペンチルチオ基、３−メチル−２−ペンチルチオ基、４−メチル−２−ペンチルチオ基、２−メチル−３−ペンチルチオ基、３−メチル−３−ペンチルチオ基、２，３−ジメチル−１−ブチルチオ基、３，３−ジメチル−１−ブチルチオ基、２，２−ジメチル−１−ブチルチオ基、２−エチル−１−ブチルチオ基、３，３−ジメチル−２−ブチルチオ基、２，３−ジメチル−２−ブチルチオ基などがあげられる。
【００４７】
「Ｃ３−６アルケニルオキシ基」とは、上記定義「Ｃ３−６アルケニル基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体的には例えば、２−プロペニルオキシ基（アリルオキシ基）、２−ブテニルオキシ基、３−ブテニルオキシ基、ペンテニルオキシ基、ヘキセニルオキシ基などがあげられる。
【００４８】
「Ｃ３−６アルケニルチオ基」とは、上記定義「Ｃ３−６アルケニル基」の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、具体例としては、２−プロペニルチオ基（アリルチオ基）、２−ブテニルチオ基、３−ブテニルチオ基、ペンテニルチオ基、ヘキセニルチオ基などがあげられる。
【００４９】
「Ｃ３−６アルキニルオキシ基」とは、上記定義「Ｃ３−６アルキニル基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、２−プロピニルオキシ基、２−ブチニルオキシ基、３−ブチニルオキシ基、ペンチニルオキシ基、ヘキシニルオキシ基などがあげられる。
【００５０】
「Ｃ３−６アルキニルチオ基」とは、上記定義「Ｃ３−６アルキニル基」の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、２−プロピニルチオ基、２−ブチニルチオ基、３−ブチニルチオ基、ペンチニルチオ基、ヘキシニルチオ基などがあげられる。
【００５１】
「Ｃ３−１０シクロアルコキシ基」とは、上記定義「Ｃ３−１０シクロアルキル基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基などがあげられる。
【００５２】
「Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基」とは、上記定義「Ｃ３−１０シクロアルキル基」の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基、シクロヘプチルチオ基、シクロオクチルチオ基などがあげられる。
【００５３】
「Ｃ６−１０アリールオキシ基」とは、上記定義「Ｃ６−１０アリール基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、フェノキシ基、１−ナフトキシ基、２−ナフトキシ基、インデニルオキシ基、アズレニルオキシ基、ヘプタレニルオキシ基などがあげられる。
【００５４】
「Ｃ６−１０アリールチオ基」とは、上記定義「Ｃ６−１０アリール基」の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、フェニルチオ基、１−ナフチルチオ基、２−ナフチルチオ基、インデニルチオ基、アズレニルチオ基、ヘプタレニルチオ基などがあげられる。
【００５５】
「５〜１０員ヘテロアリールオキシ基」とは、上記定義「５〜１０員ヘテロアリール基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、フリルオキシ基、チエニルオキシ基、ピロリルオキシ基、イミダゾリルオキシ基、トリアゾリルオキシ基、チアゾリルオキシ基、ピラゾリルオキシ基、オキサゾリルオキシ基、イソオキサゾリルオキシ基、イソチアゾリルオキシ基、フラザニルオキシ基、チアジアゾリルオキシ基、オキサジアゾリルオキシ基、ピリジルオキシ基、ピラジニルオキシ基、ピリダジニルオキシ基、ピリミジニルオキシ基、トリアジニルオキシ基などがあげられる。
【００５６】
「５〜１０員ヘテロアリールチオ基」とは、上記定義「５〜１０員ヘテロアリール基」の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、フリルチオ基、チエニルチオ基、ピロリルチオ基、イミダゾリルチオ基、トリアゾリルチオ基、チアゾリルチオ基、ピラゾリルチオ基、オキサゾリルチオ基、イソオキサゾリルチオ基、イソチアゾリルチオ基、フラザニルチオ基、チアジアゾリルチオ基、オキサジアゾリルチオ基、ピリジルチオ基、ピラジニルチオ基、ピリダジニルチオ基、ピリミジニルチオ基、トリアジニルチオ基などがあげられる。
【００５７】
「４〜１０員非芳香族ヘテロ環オキシ基」とは、上記定義「４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、アゼチジニルオキシ基、ピロリジニルオキシ基、ピペリジニルオキシ基、アゼパニルオキシ基、アゾカニルオキシ基、ピペラジニルオキシ基、ジアゼパニルオキシ基、ジアゾカニルオキシ基、モルホリニルオキシ基、チオモルホリニルオキシ基、１，１−ジオキソチオモルホリニルオキシ基、オキセタニルオキシ基、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、テトラヒドロチエニルオキシ基、テトラヒドロチオピラニルオキシ基などがあげられる。
【００５８】
「４〜１０員非芳香族ヘテロ環チオ基」とは、上記定義「４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基」の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、アゼチジニルチオ基、ピロリジニルチオ基、ピペリジニルチオ基、アゼパニルチオ基、アゾカニルチオ基、ピペラジニルチオ基、ジアゼパニルチオ基、ジアゾカニルチオ基、オキセタニルチオ基、テトラヒドロフリルチオ基、テトラヒドロピラニルチオ基、テトラヒドロチエニルチオ基、テトラヒドロチオピラニルチオ基などがあげられる。
【００５９】
「モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基」とは、アミノ基中の１個の水素原子を、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」で置換した基を意味し、具体例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、１−プロピルアミノ基（ｎ−プロピルアミノ基）、２−プロピルアミノ基（ｉ−プロピルアミノ基）、２−メチル−１−プロピルアミノ基（ｉ−ブチルアミノ基）、２−メチル−２−プロピルアミノ基（ｔ−ブチルアミノ基）、１−ブチルアミノ基（ｎ−ブチルアミノ基）、２−ブチルアミノ基（ｓ−ブチルアミノ基）、１−ペンチルアミノ基、２−ペンチルアミノ基、３−ペンチルアミノ基、２−メチル−１−ブチルアミノ基、３−メチル−１−ブチルアミノ基、２−メチル−２−ブチルアミノ基、３−メチル−２−ブチルアミノ基、２，２−ジメチル−１−プロピルアミノ基、１−へキシルアミノ基、２−へキシルアミノ基、３−へキシルアミノ基、２−メチル−１−ペンチルアミノ基、３−メチル−１−ペンチルアミノ基、４−メチル−１−ペンチルアミノ基、２−メチル−２−ペンチルアミノ基、３−メチル−２−ペンチルアミノ基、４−メチル−２−ペンチルアミノ基、２−メチル−３−ペンチルアミノ基、３−メチル−３−ペンチルアミノ基、２，３−ジメチル−１−ブチルアミノ基、３，３−ジメチル−１−ブチルアミノ基、２，２−ジメチル−１−ブチルアミノ基、２−エチル−１−ブチルアミノ基、３，３−ジメチル−２−ブチルアミノ基、２，３−ジメチル−２−ブチルアミノ基などがあげられる。
【００６０】
「モノ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基」とは、アミノ基中の１個の水素原子を、上記定義「Ｃ３−１０シクロアルキル基」で置換した基を意味し、具体例としては、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、シクロヘプチルアミノ基、シクロオクチルアミノ基などがあげられる。
【００６１】
「モノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基」とは、アミノ基中の１個の水素原子を、上記定義「Ｃ６−１０アリール基」で置換した基を意味し、具体例としては、フェニルアミノ基、１−ナフチルアミノ基、２−ナフチルアミノ基、インデニルアミノ基、アズレニルアミノ基、ヘプタレニルアミノ基などがあげられる。
【００６２】
「モノ−５〜１０員へテロアリールアミノ基」とは、アミノ基中の１個の水素原子を、上記定義「５〜１０員ヘテロアリール基」で置換した基を意味し、具体例としては、フリルアミノ基、チエニルアミノ基、ピロリルアミノ基、イミダゾリルアミノ基、トリアゾリルアミノ基、テトラゾリルアミノ基、チアゾリルアミノ基、ピラゾリルアミノ基、オキサゾリルアミノ基、イソオキサゾリルアミノ基、イソチアゾリルアミノ基、フラザニルアミノ基、チアジアゾリルアミノ基、オキサジアゾリルアミノ基、ピリジルアミノ基、ピラジニルアミノ基、ピリダジニルアミノ基、ピリミジニルアミノ基、トリアジニルアミノ基などがあげられる。
【００６３】
「モノ−５〜１０員ヘテロアリールアミノ基」の好適な例としては、フリルアミノ基、チエニルアミノ基、ピロリルアミノ基、イミダゾリルアミノ基、チアゾリルアミノ基、ピラゾリルアミノ基、オキサゾリルアミノ基、イソオキサゾリルアミノ基、イソチアゾリルアミノ基、ピリジルアミノ基、ピリミジニルアミノ基をあげることができる。
【００６４】
「モノ−４〜１０員非芳香族ヘテロ環アミノ基」とは、アミノ基中の１個の水素原子を、上記定義「４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基」で置換した基を意味し、具体例としては、アゼチジニルアミノ基、ピロリジニルアミノ基、ピペリジニルアミノ基、アゼパニルアミノ基、アゾカニルアミノ基、ピペラジニルアミノ基、ジアゼパニルアミノ基、ジアゾカニルアミノ基、モルホリニルアミノ基、チオモルホリニルアミノ基、１，１−ジオキソチオモルホリニルアミノ基、オキセタニルアミノ基、テトラヒドロフリルアミノ基、テトラヒドロピラニルアミノ基、テトラヒドロチエニルアミノ基、テトラヒドロチオピラニルアミノ基などがあげられる。
【００６５】
「モノ−４〜１０員非芳香族ヘテロ環アミノ基」の好適な例としては、ピロリジニルアミノ基、ピペリジニルアミノ基、アゼパニルアミノ基、ピペラジニルアミノ基、ジアゼパニルアミノ基、モルホリニルアミノ基、チオモルホリニルアミノ基、テトラヒドロフリルアミノ基をあげることができる。
【００６６】
「ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基」とは、アミノ基中の２個の水素原子を、それぞれ同一のまたは異なる、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」で置換した基を意味し、具体例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｉ−プロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｉ−ブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｓ−ブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｉ−プロピル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｉ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｓ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基などがあげられる。
【００６７】
以下に、上記一般式（Ｉ）で示される、本発明に係る化合物における各置換基について説明する。
【００６８】
［Ｒ１の意義］
Ｒ１は、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基（ただし、環を構成する原子中に窒素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）または式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員へテロアリール基または４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。ただし、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、下記置換基群ａまたは下記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。）を意味する。
ただし、Ｒ１は、下記置換基群ａまたは下記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
Ｒ１の好適な例としては、式
【化２１】
2009203226.tif 000023
（式中、ａは、１ないし４の整数を意味する。）で表される基、式
【化２２】
2009203226.tif 000024
（式中、ｂは、１ないし３の整数を意味する。Ｚは、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルホニル基または式−ＮＲＺ−（式中、ＲＺは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基（ただし、上記式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で表される基は、下記置換基群ａまたは下記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。）または式−ＮＲ１１ｃＲ１１ｄ（式中、Ｒ１１ｃは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。Ｒ１１ｄは、Ｃ１−６アルキル基または式
【化２３】
2009203226.tif 000025
（式中、ｃは、１ないし３の整数を意味する。Ｚ１は、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルホニル基または式−ＮＲＺ１−（式中、ＲＺ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基を意味する。ただし、Ｒ１１ｄは、下記置換基群ａまたは下記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基があげられる。
Ｒ１のより好適な例としては、アゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、アゼパン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基、ジアゼパン−１−イル基、モルホリン−４−イル基、チオモルホリン−４−イル基、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル基または式−ＮＲ１１ｅＲ１１ｆ（式中、Ｒ１１ｅは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。Ｒ１１ｆは、Ｃ１−６アルキル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基またはテトラヒドロピラン−４−イル基を意味する。ただし、Ｒ１１ｆは、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基（ただし、上記各基は、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよい。）があげられる。
Ｒ１のさらに好適な例としては、アゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基、ジアゼパン−１−イル基、モルホリン−４−イル基（ただし、上記各基は、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよい。）または式−ＮＲ１１ｇＲ１１ｈ（式中、Ｒ１１ｇは、水素原子またはメチル基を意味する。Ｒ１１ｈは、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基またはテトラヒドロピラン−４−イル基を意味する。ただし、Ｒ１１ｈは、下記置換基群ｆから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基があげられる。
Ｒ１の特に好適な例としては、アゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基もしくはピペラジン−１−イル基（ただし、アゼチジン−１−イル基は、下記置換基群ｇから選ばれる置換基を有していてもよく、ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基およびピペラジン−１−イル基は、下記置換基群ｇから選ばれる置換基を有する。）または式−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１１ｉ（式中、Ｒ１１ｉは、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ピロリジン−３−イル基またはピペリジン−４−イル基を意味する。ただし、Ｒ１１ｉは、下記置換基群ｈから選ばれる置換基を有する。）で表される基があげられる。
Ｒ１の最も好適な例としては、アゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基またはピペラジン−１−イル基（ただし、アゼチジン−１−イル基は、下記置換基群ｇ−１から選ばれる置換基を有していてもよく、ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基およびピペラジン−１−イル基は、下記置換基群ｇ−１から選ばれる置換基を有する。）、ジメチルアミノ基を有するアゼチジン−１−イル基、ジメチルアミノ基を有するピロリジン−１−イル基、ジメチルアミノ基を有するピペリジン−１−イル基、式−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１１ｊ（式中、Ｒ１１ｊは、１−メチルピペリジン−４−イル基または１−エチルピペリジン−４−イル基を意味する。）で表される基、下記置換基群ｇ−２から選ばれる置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、下記置換基群ｇ−２から選ばれる置換基を有するピロリジン−１−イル基、下記置換基群ｇ−２から選ばれる置換基を有するピペリジン−１−イル基または式−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１１ｋ（式中、Ｒ１１ｋは、１−メチルピペリジン−４−イル基、１−エチルピペリジン−４−イル基、３−（ジメチルアミノ）プロピル基または１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イル基を意味する。）で表される基があげられる。
また、Ｒ１の最も好適な例としては、［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル基、４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル基、４−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル基、４−アゼチジン−１−イルピペリジン−１−イル基、４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピペリジン−１−イル基、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル基、４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル基、４−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル基、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル基、４−（アゼチジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル基、４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル基、（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル基、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル基、アゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、モルホリン−４−イル基、４−メチルピペラジン−１−イル基、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル基、１，３’−ビアゼチジン−１’−イル基、３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル基、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル基、３−［（ジメチルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル基、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル基、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル基、（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル基、（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル基、３−（アゼチジン−１−イルメチル）アゼチジン−１−イル基、３−（２−ジメチルアミノアセトキシ）アゼチジン−１−イル基、メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ基、（１−エチルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ基、［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ基または｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イル｝（メチル）アミノ基があげられる。
【００６９】
［置換基群ａの意義］
置換基群ａは、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基およびオキソ基からなる群を意味する。
【００７０】
［置換基群ｂの意義］
置換基群ｂは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６アルケニルオキシ基、Ｃ３−６アルキニルオキシ基、Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、５〜１０員ヘテロアリールオキシ基、４〜１０員非芳香族ヘテロ環オキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ３−６アルケニルチオ基、Ｃ３−６アルキニルチオ基、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基、Ｃ６−１０アリールチオ基、５〜１０員ヘテロアリールチオ基、４〜１０員非芳香族ヘテロ環チオ基および式−Ｔ１−Ｔ２−Ｔ３  (式中、Ｔ１は、単結合またはＣ１−６アルキレン基を意味する。
Ｔ２は、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−で表される基、式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、式−ＳＯ２−Ｏ−で表される基、式−Ｏ−ＳＯ２−で表される基、式−ＮＲＴ１−で表される基、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＴ１−で表される基、式−ＮＲＴ１−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、式−ＳＯ２−ＮＲＴ１−で表される基または式−ＮＲＴ１−ＳＯ２−で表される基を意味する。
Ｔ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基または４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。
ＲＴ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基からなる群を意味する。
ただし、置換基群ｂに記載の各基は、下記置換基群ｃから選ばれる置換基を有していてもよい。
【００７１】
［置換基群ｃの意義］
置換基群ｃは、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基からなる群を意味する。
【００７２】
［置換基群ｄの意義］
置換基群ｄは、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、シアノ基、ホルミル基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ジアゼパニル基および式−Ｔ４−Ｔ５  (式中、Ｔ４は、カルボニル基またはスルホニル基を意味する。
Ｔ５は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する。）で表される基からなる群を意味する。
ただし、置換基群ｄに記載の各基は、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、アゼチジニル基またはピロリジニル基を有していてもよい。
【００７３】
［置換基群ｅの意義］
置換基群ｅは、メチル基、エチル基、ジメチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基およびピペラジニル基を意味する。
ただし、置換基群ｅに記載の各基は、水酸基、メチル基、ジメチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基またはピペリジニル基を有していてもよい。
【００７４】
［置換基群ｆの意義］
置換基群ｆは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、アセチル基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基およびピペラジニル基を意味する。
ただし、置換基群ｆに記載の各基は、メチル基またはジメチルアミノ基を有していてもよい。
【００７５】
［置換基群ｇの意義］
置換基群ｇは、ジメチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ジメチルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、アゼチジン−１−イルメチル基、ピロリジン−１−イルメチル基およびピペリジン−１−イルメチル基を意味する。
ただし、置換基群ｇに記載の各基は、メチル基またはジメチルアミノ基を有していてもよい。
【００７６】
[置換基群ｇ−１の意義]
置換基群ｇ−１は、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ジメチルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、アゼチジン−１−イルメチル基、ピロリジン−１−イルメチル基およびピペリジン−１−イルメチル基を意味する。
ただし、置換基群ｇ−１に記載の各基は、メチル基またはジメチルアミノ基を有していてもよい。
【００７７】
［置換基群ｇ−２の意義］
置換基群ｇ−２は、水酸基、メトキシ基、ヒドロキシメチル基およびジメチルアミノアセトキシ基を意味する。
【００７８】
［置換基群ｈの意義］
置換基群ｈは、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジメチルアミノエチル基、ジメチルアミノプロピル基および１−メチルアゼチジン−３−イル基を意味する。
【００７９】
［Ｒ２およびＲ３の意義］
Ｒ２およびＲ３は、水素原子を意味する。
【００８０】
［Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の意義］
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、式−ＣＯ−Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、水素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する。）で表される基を意味する。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の好適な例としては、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはトリフルオロメチル基があげられる。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のより好適な例としては、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基があげられる。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のさらに好適な例としては、水素原子、フッ素原子、塩素原子またはメチル基があげられる。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、１）全て水素原子である場合、２）全て水素原子以外の置換基である場合、３）水素原子または水素原子以外の置換基である場合のいずれでもよいが、好適にはＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち、２ないし４個が水素原子である。
なお、式
【化２４】
2009203226.tif 000026
で表される基の好適な例としては、式
【化２５】
2009203226.tif 000027
で表される基または式
【化２６】
2009203226.tif 000028
で表される基があげられる。
【００８１】
［Ｒ８の意義］
Ｒ８は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。
Ｒ８の好適な例としては、水素原子があげられる。
【００８２】
［Ｒ９の意義］
Ｒ９は、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基（ただし、環を構成する原子中に窒素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）または式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、上記定義と同意義を意味する）で表される基で表される基を意味する。
ただし、Ｒ９は、上記置換基群ａまたは上記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
Ｒ９の好適な例としては、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、モノ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基、モノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基、モノ−５〜１０員へテロアリールアミノ基またはモノ−４〜１０員非芳香族ヘテロ環アミノ基があげられる（ただし、Ｒ９は、上記置換基群ａまたは上記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。）。
Ｒ９のより好適な例としては、モノ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基またはモノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基があげられる（ただし、Ｒ９は、上記置換基群ａまたは上記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。）。
Ｒ９のさらに好適な例としては、モノ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基またはモノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基があげられる（ただし、Ｒ９は、下記置換基群ｉから選ばれる置換基を有していてもよい。）。
［置換基群ｉ］
ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基。
Ｒ９の特に好適な例としては、シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、シクロヘプチルアミノ基、フェニルアミノ基があげられる（ただし、Ｒ９は、上記置換基群ｉから選ばれる置換基を有していてもよい。）。
Ｒ９の最も好適な例としては、上記置換基群ｉから選ばれる置換基を有していてもよいフェニルアミノ基があげられる。
【００８３】
［ｎの意義］
ｎは、１ないし２の整数を意味する。
ｎの好適な例としては、１である。
【００８４】
［Ｘの意義］
Ｘは、式−Ｃ（Ｒ１０）＝（式中、Ｒ１０は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、式−ＣＯ−Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、上記定義と同意義を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基または窒素原子を意味する。
Ｘの好適な例としては、式−Ｃ（Ｒ１０ａ）＝（式中、Ｒ１０ａは、水素原子、ハロゲン原子またはシアノ基を意味する。）で表される基または窒素原子があげられる。
Ｘのより好適な例としては、式−ＣＨ＝で表される基または窒素原子があげられる。
【００８５】
一般式（Ｉ）における好ましい化合物として、当該化合物における上記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘおよびｎの各態様を選択し、それらを任意に組み合わせた化合物をあげることができる。
【００８６】
一般式（Ｉ）における化合物の具体例としては、以下に例示する化合物をあげることができる。
（１）Ｎ−（４−｛［２−（｛［（１−ｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２）Ｎ−（４−｛［２−（｛［（１−ｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３）Ｎ−｛２−ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（４−ｍｅｔｈｙｌ−１，４−ｄｉａｚｅｐａｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４）Ｎ−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−｛２−ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（３−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（５）Ｎ−｛２−ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（６）Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［２−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ］−１，４−ｄｉａｚｅｐａｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（７）Ｎ−（４−｛［２−（｛［３−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（８）Ｎ−（４−｛［２−（｛［３−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（９）Ｎ−（４−｛［２−（｛［３−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１０）Ｎ−［２−ｆｌｕｏｒｏ−４−（｛２−［（｛ｍｅｔｈｙｌ［１−（１−ｍｅｔｈｙｌａｚｅｔｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１１）Ｎ−（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（１−ｍｅｔｈｙｌａｚｅｔｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１２）Ｎ−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−｛［２−（｛［４−（１−ｍｅｔｈｙｌａｚｅｔｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１３）Ｎ−（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１４）Ｎ−｛２−ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−１，４’−ｂｉｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１’−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１５）Ｎ−（４−｛［２−（｛［｛１−［３−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１６）Ｎ−（４−｛［２−（｛［（３−ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｐｒｏｐｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１７）Ｎ−（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（３−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｐｒｏｐｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１８）Ｎ−（４−｛［２−（｛［［３−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐｙｌ］（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１９）Ｎ−（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（４−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｂｕｔｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２０）Ｎ−［２−ｆｌｕｏｒｏ−４−（｛２−［（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎ−４−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２１）Ｎ−［４−（｛２−［（ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２２）Ｎ−（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（３−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎ−４−ｙｌｐｒｏｐｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２３）Ｎ−［２−ｆｌｕｏｒｏ−４−（｛２−［（｛ｍｅｔｈｙｌ［３−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２４）Ｎ−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−［２−ｆｌｕｏｒｏ−４−（｛２−［（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ］ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２５）Ｎ−（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−２−ｔｈｉｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２６）Ｎ−（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−１，３−ｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２７）Ｎ−（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（５−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−３−ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２８）Ｎ−（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２９）Ｎ−｛２−ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３０）Ｎ−｛２−ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３１）Ｎ−｛２−ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（３−ｈｙｄｒｏｘｙａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３２）Ｎ−｛２−ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（３−ｍｅｔｈｏｘｙａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３３）Ｎ−（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［（２−ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３４）Ｎ−（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（３−ｈｙｄｒｏｘｙａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３５）Ｎ−（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−２Ｈ−ｐｙｒａｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３６）Ｎ−（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３７）Ｎ−［４−（｛２−［（｛３−［（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３８）Ｎ−［４−（｛２−［（｛３−［（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ］ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３９）Ｎ−（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４０）Ｎ−｛２−ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４１）Ｎ−｛２−ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（３−ｍｅｔｈｏｘｙｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４２）Ｎ−｛４−［（２−｛［（３，４−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４３）Ｎ−｛２−ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（３−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４４）Ｎ−｛４−［（２−｛［（３，４−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４５）Ｎ−｛２−ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４６）Ｎ−｛２−ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（３−ｍｅｔｈｏｘｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、および
（４７）Ｎ−（４−｛［２−（｛［３−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ。
【００８７】
一般式（Ｉ）における化合物のより好適な具体例としては、以下に示す化合物をあげることができる。
（１）Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［２−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ］ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３）Ｎ−（４−Ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−｛２−ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（４−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４）Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（５）Ｎ−｛４−［（２−｛［（４−Ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（６）Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［３−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（７）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（８）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（９）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（１−ｍｅｔｈｙｌａｚｅｔｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１０）Ｎ−（４−｛［２−（｛［４−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１１）Ｎ−（４−｛［２−（｛［４−（Ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１２）Ｎ−（４−Ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１３）Ｎ−（４−｛［２−（｛［（３Ｓ）−３−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１４）Ｎ−（４−｛［２−（｛［（３Ｒ）−３−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１５）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１６）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１７）Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［３−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１８）Ｎ−（４−｛［２−（｛［（１−Ｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１９）Ｎ−［４−（｛２−［（Ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２０）Ｎ−（４−Ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−［２−ｆｌｕｏｒｏ−４−（｛２−［（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ］ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２１）Ｎ−｛２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（３−ｈｙｄｒｏｘｙａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２２）Ｎ−［４−（｛２−［（１，３’−Ｂｉａｚｅｔｉｄｉｎ−１’−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２３）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［３−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２４）Ｎ−（４−｛［２−（｛［３−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２５）Ｎ−［４−（｛２−［（｛３−［（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ］ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２６）Ｎ−｛２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２７）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２８）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［（３Ｒ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２９）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［（３Ｓ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３０）Ｎ−［４−（｛２−［（Ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３１）Ｎ−｛２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（３−ｈｙｄｒｏｘｙａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３２）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３３）Ｎ−［２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−（｛２−［（｛３−［（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ］ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３４）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３５）Ｎ−｛４−［（２−｛［３−（Ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３６）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［３−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３７）Ｎ−｛２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−［（４−｛［（３−ｈｙｄｒｏｘｙａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３８）Ｎ−［４−（｛４−［（｛３−［（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ］ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３９）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［４−（｛［３−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４０）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［４−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４１）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［４−（｛［４−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４２）Ｎ−（４−｛［２−（｛［４−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４３）Ｎ−｛２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４４）Ｎ−｛２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４５）Ｎ−｛４−［（２−｛［（４−Ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｏｘｙ｝−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４６）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［３−（２−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏａｃｅｔｏｘｙ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４７）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［（３Ｓ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、および
（４８）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［（３Ｒ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ。
【００８８】
一般式（Ｉ）における化合物の更に好適な具体例としては、以下に示す化合物をあげることができる。
（１）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
（２）Ｎ−［４−（｛２−［（ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
（３）Ｎ−｛２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（３−ｈｙｄｒｏｘｙａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
（４）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
（５）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
（６）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［３−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ。
【００８９】
なお、「置換基群から選ばれる置換基を有していてもよい」とは、置換基群に記載された置換基から任意に選択される１ないし３個の置換基を有していてもよいことを意味する。
【００９０】
本発明に係る化合物は、国際公開第２００７／０２３７６８号パンフレットの記載に基づいて製造することができる。
【００９１】
本発明に係るキナーゼ阻害剤としてピリジン誘導体またはピリミジン誘導体を使用する場合、通常、ピリジン誘導体またはピリミジン誘導体と適当な添加剤とを混和し、製剤化したものを使用する。ただし、上記は、ピリジン誘導体またはピリミジン誘導体を原体のまま医薬として使用することを否定するものではない。
【００９２】
上記添加剤としては、一般に医薬に使用される、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤などをあげることができ、所望により、これらを適宜組み合わせて使用することもできる。
【００９３】
上記賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マンニトール、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウムなどをあげることができ、
【００９４】
上記結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、マクロゴールなどをあげることができ、
上記滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカなどをあげることができ、
上記崩壊剤としては、例えば結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウムなどをあげることができる。
上記着色剤としては、例えば三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カルミン、カラメル、β−カロチン、酸化チタン、タルク、リン酸リボフラビンナトリウム、黄色アルミニウムレーキなど、医薬品に添加することが許可されているものをあげることができ、
上記矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末などをあげることができ、
上記乳化剤または界面活性剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルなどをあげることができ、
上記溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミドなどをあげることができ、
上記懸濁化剤としては、上記界面活性剤のほか、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子をあげることができ、
上記等張化剤としては、例えばブドウ糖、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトールなどをあげることができ、
上記緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液をあげることができ、
上記防腐剤としては、例えばメチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などをあげることができ、
上記抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロールなどを挙げることができる。
上記安定化剤としては、一般に医薬に使用されるものをあげることができる。
上記吸収促進剤としては、一般に医薬に使用されるものをあげることができる。
【００９５】
また、上記製剤としては、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤のような経口剤；例えば坐剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤のような外用剤または注射剤をあげることができる。
【００９６】
上記経口剤は、上記添加剤を適宜組み合わせて製剤化する。なお、必要に応じてこれらの表面をコーティングしてもよい。
【００９７】
上記外用剤は、上記添加剤のうち、特に賦形剤、結合剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
【００９８】
上記注射剤は、上記添加剤のうち、特に乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
【００９９】
本発明に係るキナーゼ阻害剤としてピリジン誘導体またはピリミジン誘導体を使用する場合、その使用量は症状や年齢により異なるが、通常、経口剤の場合には、０．１ｍｇないし１０ｇ（好ましくは１ｍｇないし２ｇ）、外用剤の場合には、０．０１ｍｇないし１０ｇ（好ましくは０．１ｍｇないし２ｇ）、注射剤の場合には、０．０１ｍｇないし１０ｇ（好ましくは０．１ｍｇないし２ｇ）を１日に１回投与または２ないし４回に分けて使用する。
【実施例】
【０１００】
［薬理試験例］
本発明に係る化合物の肝細胞増殖因子受容体阻害活性、抗腫瘍活性、血管新生阻害活性および癌転移抑制活性は、国際公開第２００７／０２３７６８号パンフレットにおいて確認されている。本発明に係る化合物の、他のレセプターチロシンキナーゼに対する阻害活性を以下の方法に従い評価した。
【０１０１】
なお、以下の薬理試験例で使用される略号または用語の一覧を下記に示す。
＜略号一覧＞
ＶＥＧＦＲ（Ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ、血管内皮増殖因子受容体）
ＤＮＡ（Ｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ、デオキシリボ核酸）
ＰＣＲ（Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ｃｈａｉｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）
ＦＢＳ（Ｆｅｔａｌ  ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ、ウシ胎児血清）
ＰＢＳ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｂｕｆｆｅｒｅｄ  ｓａｌｉｎｅ、リン酸緩衝生理食塩水）
Ｔｒｉｓ（Ｔｒｉｓ（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏｍｅｔｈａｎｅ、トリス(緩衝液)）
ＰＭＳＦ（Ｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ  ｆｌｕｏｒｉｄｅ、フェニルメチルスルホニルフルオライド）
ＮＰ−４０（Ｎｏｎｉｄｅｔ  Ｐ−４０、ノニデットＰ−４０）
ＤＴＴ（Ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ、ジチオスレイトール）
ＥＧＴＡ（Ｏ，Ｏ−Ｂｉｓ（２−ａｍｉｎｏｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−Ｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ、グリコールエーテルジアミン四酢酸）
ＳＤＳ（Ｓｏｄｉｕｍ  Ｄｏｄｅｃｙｌｓｕｌｆａｔｅ、ドデシル硫酸ナトリウム）
ＢＳＡ（Ｂｏｖｉｎｅ  Ｓｅｒｕｍ  Ａｌｂｕｍｉｎ、牛血清アルブミン）
Ｈｅｐｅｓ（Ｎ−［２−Ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ］ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−Ｎ’−［２−ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ］、ヘペス（緩衝液））
ＡＴＰ（Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ５’−Ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ、アデノシン５’−三リン酸）
ＥＤＴＡ（Ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ、エチレンジアミン四酢酸）
ＨＴＲＦ（Ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ  Ｔｉｍｅ−Ｒｅｓｏｌｖｅｄ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ、時間分解蛍光）
ＥＬＩＳＡ（Ｅｎｚｙｍｅ−ｌｉｎｋｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ  ａｓｓａｙ、酵素免疫測定法）
【０１０２】
薬理試験例１：ＶＥＧＦＲ−２チロシンキナーゼ活性に対する阻害作用
１．ＶＥＧＦＲ−２チロシンキナーゼのクローニングおよび組換えバキュロウイルス溶液の調製
ＶＥＧＦＲ−２（Ｇｅｎｂａｎｋ取得番号Ｌ０４９４７）の細胞質ドメインは、リジン７９１から始まり、かつ終止コドンを含む１．７ｋｂのＤＮＡフラグメントであり、Ｔａｒｍａｎら（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、６（９）、１６７７−１６８３、１９９１）により記載されている。このＤＮＡフラグメントを、ｈｕｍａｎ  ｐｌａｃｅｎｔａｌ  ｃＤＮＡ  ｌｉｂｒａｒｙ（クロンテック社より購入）から、２種類のプライマーによりＰＣＲ法（ＴａＫａＲａ  Ｅｘ  ＴａｑＴＭ  Ｋｉｔ、ＴａＫａＲａより購入）を用いて単離した。このＤＮＡフラグメントをバキュロウイルストランスプレースベクター（ｐＦａｓｔＢａｃＴＭ−ＨＴ（ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ社より購入））にクローニングし、組み換え構築物を得た。これを昆虫細胞（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ９（Ｓｆ９））にトランスフェクトし、ＶＥＧＦＲ−２組み換えバキュロウイルス溶液を調製した（組み換えバキュロウイルスの調製は、標準テキスト（Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃ  Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ社）に見出される）。
【０１０３】
２．ＶＥＧＦＲ−２チロシンキナーゼの発現および精製
２％ＦＢＳを含むＳＦ−９００ＩＩ培地（インビトロジェン社より購入）に懸濁したＳｆ９細胞（３ｘ１０８個）に、上述したＶＥＧＦＲ−２組み換えバキュロウイルス溶液（４ｍｌ）を加えて、２７℃で４８時間振蕩培養した。このＶＥＧＦＲ−２組み換えバキュロウイルス感染細胞を４℃にて１０００ｒｐｍで５分間遠心して、上清を取り除いた。沈殿した感染細胞を８０ｍｌの氷冷したＰＢＳに懸濁し、４℃にて１０００ｒｐｍで５分間遠心して、上清を取り除いた。沈殿した感染細胞を４０ｍｌの氷冷したＬｙｓｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．５）、５ｍＭ  ２−メルカプトエタノール、１００ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、１％（ｖ／ｖ）ＮＰ−４０）に懸濁した。この懸濁液を４℃にて１２０００ｒｐｍで３０分間遠心して、上清を得た。
この上清を３０ｍｌのＢｕｆｆｅｒ  Ａ（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．５）、５ｍＭ  ２−メルカプトエタノール、５００ｍＭ  ＫＣｌ、２０ｍＭ  イミダゾール、１０％（ｖ／ｖ）グリセロール）で平衡化したＮｉ−ＮＴＡアガロースカラム（３ｍｌ、キアゲン社より購入）に加えた。このカラムを３０ｍｌのＢｕｆｆｅｒ  Ａ、６ｍｌのＢｕｆｆｅｒ  Ｂ（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．５）、５ｍＭ  ２−メルカプトエタノール、１Ｍ  ＫＣｌ、１０％（ｖ／ｖ）グリセロール）、６ｍｌのＢｕｆｆｅｒ  Ａで順次洗浄した。次いで、これに、６ｍｌのＢｕｆｆｅｒ  Ｃ（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．５）、５ｍＭ  ２−メルカプトエタノール、１００ｍＭ  ＫＣｌ、１００ｍＭ  イミダゾール、１０％（ｖ／ｖ）グリセロール）を加えて溶出液を得た。この溶出液を透析膜（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社より購入）に入れ、１リットルの透析バッファー（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１０％（ｖ／ｖ）グリセロール、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ）で４℃にて一晩中透析した後、使用するまで−８０℃に保存した。透析後の溶出液の一部をＳＤＳ電気泳動に供し、クマジーブリリアントブルー染色において分子量約１００ｋＤａに検出されるリコンビナント蛋白質（Ｈｉｓ６−ＶＥＧＦＲ−２、Ｎ末にヒスチジン６個を融合させたＶＥＧＦＲ−２の細胞質ドメイン）を、ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ社より購入）を標準物質としてタンパク質を定量した。
【０１０４】
３．ＶＥＧＦＲ−２チロシンキナーゼ活性に対する阻害作用の測定
９６ウェル丸底プレート（ＮＵＮＣ社より購入、製品番号１６３３２０）の各ウェルに、１０μｌのキナーゼ反応液（２００ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、８０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１６ｍＭ  ＭｎＣｌ２、２ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４）、２５０ｎｇのビオチン結合ポリ（Ｇｌｕ４：Ｔｙｒ１）（ｂｉｏｔｉｎ−ｐｏｌｙ（ＧＴ）、日本シェーリング社より購入）（蒸留水で１５倍希釈したものを６μｌ）、１５ｎｇのＨｉｓ６−ＶＥＧＦＲ２（０．４％ＢＳＡ溶液で２４０倍希釈したものを１０μｌ）およびジメチルスルホキシドに溶解させた被験物質（０．１％  ＢＳＡで１００倍希釈したものを４μｌ）を加えて、全量を３０μｌにした。そこに、蒸留水で希釈した４μＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ社より購入）を１０μｌ加えて、３０℃で１０分間インキュベーションした後、１０μｌの５００ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ８．０）（和光純薬工業より購入）を加えてキナーゼ反応溶液を得た。
チロシンリン酸化ｂｉｏｔｉｎ−ｐｏｌｙ（ＧＴ）の検出は、Ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ  Ｔｉｍｅ−Ｒｅｓｏｌｖｅｄ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ（ＨＴＲＦ）法を用いた（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２６９、９４−１０４、１９９９）。すなわち、３３μｌの上記キナーゼ反応溶液および１７μｌの希釈溶液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０．５ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０．１％ＢＳＡ、１００ｍＭ  ＥＤＴＡ）を９６ウェル黒色ハーフプレート（ＣＯＳＴＡＲ社より購入、製品番号３６９４）の各ウェルに加えた。各ウェルにユーロピウムクリプテートをラベルした抗ホスホチロシン抗体（Ｅｕ（Ｋ）−ＰＹ２０、日本シェーリング社より購入）７．５ｎｇ（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．０）、０．５Ｍ  ＫＦ、０．１％  ＢＳＡで２５０倍希釈したものを２５μｌ）およびＸＬ６６５をラベルしたストレプトアビジン（ＸＬ６６５−ＳＡ、日本シェーリング社より購入）２５０ｎｇ（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．０）、０．５Ｍ  ＫＦ、０．１％  ＢＳＡで６２．５倍希釈したものを２５μｌ）を加えて、直ちにディスカバリーＨＴＲＦマイクロプレートアナライザー（パッカード社製）で、各ウェルの励起波長３３７ｎｍで照射した時の６６５ｎｍおよび６２０ｎｍの蛍光強度を測定した。Ｂｉｏｔｉｎ−ｐｏｌｙ（ＧＴ）のチロシンリン酸化率は、日本シェーリング社のＨＴＲＦ標準実験法テキストに記載されているｄｅｌｔａＦ％値を用いて算出した。すなわち、被験物質を加えずＨｉｓ６−ＶＥＧＦＲ−２を加えたウェルのｄｅｌｔａＦ％値を１００％、被験物質およびＨｉｓ６−ＶＥＧＦＲ−２を加えていないウェルのｄｅｌｔａＦ％値を０％として、被験物質を加えた各ウェルのｄｅｌｔａＦ％値の比率（％）を求めた。この比率（％）によりＶＥＧＦＲ−２キナーゼ活性を５０％阻害するのに必要な被験物質の濃度（ＩＣ５０）を算出し、表１に示した。
【０１０５】
薬理試験例２：ＶＥＧＦＲ−２以外のチロシンキナーゼ活性に対する阻害作用
１．被験物質溶液の調製及び保存
被験化合物を１０ｍＭになるようにジメチルスルホキシドに溶解し、測定するまで４℃の暗所に保存した。生物活性（キナーゼ活性）を測定する場合、被験物質溶液を当該被験物質溶液の１００倍高濃度になるようにジメチルスルホキシドで希釈し、さらに下記アッセイバッファーで２５倍（ジメチルスルホキシド濃度は４％）に希釈して調製した。
【０１０６】
２．チロシンキナーゼ活性の測定
試験に使用したプロテインチロシンキナーゼ（組換えヒトキナーゼ）は、カルナバイオサイエンス社（神戸）の以下の製品を用いた。
ＶＥＧＦＲ−１（ＦＬＴ１）（製品番号：０８−１８９）、
ＶＥＧＦＲ−３（ＦＬＴ４）（製品番号：０８−１９０）、
ＲＯＮ（製品番号：０８−１５２）、
ＲＥＴ（製品番号：０８−１５９）、
ＫＩＴ（製品番号：０８−１５６）
キナーゼ活性の測定は、ＱｕｉｃｋＳｃｏｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ＡｓｓｉｓｔＴＭ（カルナバイオサイエンス社製市販キット）を用いてモビリティーシフトアッセイ（ＭＳＡ）法（Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、１１、３５９−３６８、２００６）および酵素免疫測定（ＥＬＩＳＡ）法により行った。
【０１０７】
１）ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−３、ＲＯＮおよびＲＥＴチロシンキナーゼ活性に対する阻害作用の測定（ＭＳＡ法）
アッセイバッファー（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、０．０１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１ｍＭジチオスレイトール、ｐＨ７．４）に溶解もしくは懸濁した被験物質溶液５μｌ（最終濃度の４倍）または溶媒（４％ジメチルスルホキシド−アッセイバッファー）５μｌをポリプロピレン製３８４ウェルプレート（グライナー、バイオワン製、製品番号：７８１２８０）に入れた。次に、ＱｕｉｃｋＳｃｏｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ＡｓｓｉｓｔＴＭ  ＭＳＡのＡＴＰ／基質／Ｍｅｔａｌ溶液５μｌを加えた。さらに、アッセイバッファーで希釈したキナーゼ溶液１０μｌを添加し、反応を開始した。ただし、ブランクにはアッセイバッファーのみを１０μｌ添加した。キナーゼの濃度及び反応条件は、ＱｕｉｃｋＳｃｏｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ＡｓｓｉｓｔＴＭ  ＭＳＡのプロトコールに従った。次いで、ＱｕｉｃｋＳｃｏｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ＡｓｓｉｓｔＴＭ  ＭＳＡのターミネーションバッファー６０μｌを添加することにより反応を停止させ、反応液中の基質（Ｓ）およびリン酸化された基質（Ｐ）の量をＬａｂＣｈｉｐ３０００（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ社製、マサチューセッツ州、米国）を用い、ＱｕｉｃｋＳｃｏｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ＡｓｓｉｓｔＴＭ  ＭＳＡのプロトコールに従って測定した。ＳおよびＰの量は、分離されたそれぞれのピークの高さで示した。被験物質を加えず酵素を加えたウェルの平均シグナルを０％阻害、被験物質および酵素を加えていないウェルの平均シグナルを１００％阻害として、被験物質を加えた各ウェルのシグナルから。被験物質の濃度と阻害率のプロットを４パラメーターのロジスティック曲線に近似し、５０％阻害率を示す被験物質の濃度（ＩＣ５０）を算出し、表１に示した。ただし、シグナルはＰ／（Ｐ＋Ｓ）として求めた。
【０１０８】
２）ＫＩＴに対する阻害作用の測定（ＥＬＩＳＡ法）
アッセイバッファー（１５ｍＭ  Ｔｒｉｓ、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ２０、２ｍＭ  ＤＴＴ、ｐＨ７．５）に溶解もしくは懸濁した被験物質溶液１０μｌ（最終濃度の４倍）または溶媒（４％ジメチルスルホキシド−アッセイバッファー）１０μｌをＤＥＬＦＩＡ  Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ−ｃｏａｔｅｄ  ｃｌｅａｒ  ｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｉｎｃ．、製品番号：４００９−００１０）に入れた。次に、ＱｕｉｃｋＳｃｏｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ＡｓｓｉｓｔＴＭ  ＥＬＩＳＡのＡＴＰ／基質／Ｍｅｔａｌ溶液１０μｌを加えた。さらに、アッセイバッファーで希釈したキナーゼ溶液２０μｌを添加し、反応を開始した。ただし、ブランクにはアッセイバッファーのみを２０μｌ添加した。アッセイ方法はＱｕｉｃｋＳｃｏｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ＡｓｓｉｓｔＴＭ  ＥＬＩＳＡのプロトコールに従った。反応終了後の各ウェルの４５０ｎｍの吸光度をＳｐｅｃｔｒａＭａｘ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社製、カリフォルニア州、米国）を用いて測定した。被験物質を加えず酵素を加えたウェルの平均シグナルを０％阻害、被験物質および酵素を加えていないウェルの平均シグナルを１００％阻害として、被験物質を加えた各ウェルのシグナルから被験物質の濃度と阻害率のプロットを４パラメーターのロジスティック曲線に近似し、５０％阻害率を示す被験物質の濃度（ＩＣ５０）を算出し、表１に示した。
【０１０９】
【表１】
2009203226.tif 000029
【０１１０】
薬理試験例３：ヒト臍帯静脈内皮細胞のＶＥＧＦ刺激に対する増殖阻害作用
ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）は報告されている方法（新生化学実験講座“細胞培養技術”、ｐ．１９７−２０２）に従って単離し、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）においてＥＧＭ−２培地（三光純薬より購入）を用いｃｏｎｆｌｕｅｎｔになるまで培養した。ＨＵＶＥＣをトリプシン−ＥＤＴＡ処理により回収し、培地（２％ウシ胎仔血清を添加したＨｕｍａｎ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ＳＦＭ  ｂａｓａｌ  ｍｅｄｉｕｍ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社より購入）で洗った後、培地に懸濁して細胞数を測定した。培地にて希釈し、２×１０４ｃｅｌｌｓ／ｍｌの細胞浮遊液を調製した。９６ウェルプレート（ＦＡＬＣＯＮ社より購入）に細胞浮遊液を１００μｌずつ分注し、３７℃の５％ＣＯ２インキュベーター中で一晩培養した。培養後、各ウェルに培地で希釈した被検物質を５０μl加えた後、培地で希釈したヒトリコンビナントＶＥＧＦ（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍ社より購入）８０ｎｇ／ｍｌを５０μＬ添加して、更に５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で３日間培養した。培養後、各ウェルにＣｅｌｌ  Ｃｏｕｎｔｉｎｇ  Ｋｉｔ−８（ＤＯＪＩＮＤＯ社より購入）を２０μｌ加え、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で約２時間インキュベーションした。インキュベーション後、測定波長を４５０ｎｍ、対照波長を６６０ｎｍとして、各ウェルの吸光度をプレートリーダーＭＴＰ−５００（コロナ電気社製）を用いて測定した。被検物質を加えていないウェルの吸光度に対する被検物質を加えた各ウェルの吸光度の比率（％）を求め、この比率から細胞増殖を５０％阻害するのに必要な被検物質の濃度（ＩＣ５０）を求め、表２に示した。
【０１１１】
【表２】
2009203226.tif 000030
【産業上の利用可能性】
【０１１２】
本発明に係る化合物は、優れたレセプターチロシンキナーゼ活性阻害作用を有し、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３、ＲＯＮ、ＲＥＴおよび／またはＫＩＴの阻害剤として有用である。