(57)【要約】【課題】製剤から薬物が放出を開始する時間、及び薬物放出開始後の薬物放出速度を自由に調節することのできる時限放出製剤を提供すること。【解決手段】薬物及び水膨潤性物質を含む中心核が、水不溶性高分子及び水不溶性賦形剤を含む皮膜で被覆されていることを特徴とする時限放出製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物及び水膨潤性物質を含む中心核が、水不溶性高分子及び水不溶性賦形剤を含む皮膜で被覆されていることを特徴とする時限放出製剤。
【請求項２】
水膨潤性物質が低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース又はその塩、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポリビニルピロリドン、結晶セルロース及び結晶セルロース・カルメロースナトリウムから選ばれる１種又は２種以上である請求項１記載の時限放出製剤。
【請求項３】
水不溶性高分子がアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル三元共重合体、エチルセルロース、腸溶性高分子及び低ｐＨ溶解性高分子から選ばれる１種又は２種以上である請求項１又は２記載の時限放出製剤。
【請求項４】
水不溶性高分子として塩化トリメチルアンモニウム基の含有量が異なる２種のアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル三元共重合体を含み、
２種の三元共重合体のうち塩化トリメチルアンモニウム基の含有量が相対的に低い三元共重合体と、その含有量が相対的に高い三元共重合体との含有質量比が１：０．１０〜３．０である請求項３記載の時限放出製剤。
【請求項５】
水不溶性高分子としてアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル三元共重合体と、エチルセルロースとを含み、
三元共重合体と、エチルセルロースとの含有質量比が１：０．０５〜０．２である請求項３記載の時限放出製剤。
【請求項６】
水不溶性高分子としてアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル三元共重合体と、腸溶性高分子とを含み、
三元共重合体と、腸溶性高分子との含有質量比が１：０．１２〜０．２４である請求項３記載の時限放出製剤。
【請求項７】
水不溶性賦形剤がタルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、カオリン、酸化チタン、酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲルから選ばれる１種又は２種以上である請求項１〜６のいずれか一項に記載の時限放出製剤。
【請求項８】
中心核中の水膨潤性物質の含有量が３０質量％以上である請求項１〜７のいずれか一項に記載の時限放出製剤。
【請求項９】
皮膜中の水不溶性高分子の含有量が３０質量％以上である請求項１〜８のいずれか一項に記載の時限放出製剤。
【請求項１０】
中心核が水又は含水アルコールで湿式造粒することにより製造されたものである請求項１〜９のいずれか一項に記載の時限放出製剤。
【請求項１１】
皮膜の被覆量が中心核の全質量に対して１０質量％以上である請求項１〜１０のいずれか一項に記載の時限放出製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、製剤から薬物が放出を開始する時間、及び薬物放出開始後の薬物放出速度を自由に調節することのできる時限放出製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、薬物の体内動態や薬理効果に時間依存性があることが明らかとなり、薬理効果を最大限に引き出し、かつ副作用を最小限に抑えるには、徐放製剤のように放出速度を制御するのではなく、服用後の主薬放出開始時間を精密に制御できる時限放出制御技術が必要となる。時限放出制御技術は、これまでに（ｉ）膜破壊型、（ii）膜離脱型、（iii）膜溶解型、（iv）膜透過型等の方法が提唱されているが、いまだ実用化には至っていない。
【０００３】
例えば、喘息の発作は、呼吸機能が最も低下する深夜から早朝に集中すると言われている。通常の製剤や徐放製剤を就寝時に服用しても、発作の起きる深夜から早朝の時間帯には、有効血漿中濃度領域以下になるが、時限放出製剤にすることにより就寝時に服用して深夜から早朝に血漿中濃度を最大にすることが可能となる。このように時限放出製剤は、服用が困難な時間帯を避けて事前に投与することが可能になる。
また、気管支喘息以外に、心筋梗塞、うつ病、てんかんの発作にも時間依存性があることが知られている。更に、放出開始時間を５〜６時間にすることにより小腸下部や大腸に薬物を投与したり、放出開始時間を数分にすることで不快な味を有する薬物のマスキングに利用することができる。また更に、同時に服用すると互いの薬効を阻害する薬物同志の薬物相互作用の回避等にも利用することができる。
【０００４】
このような時限放出製剤としては、例えば、核粒子の周囲に膨潤性物質と薬物を付着させ、エチルセルロースとタルクの混合皮膜で被覆した製剤で水膨潤性物質が膨脹することで皮膜が破壊され薬物が放出するもの（特許文献１及び２）、放出開始までのラグタイムを得る製剤の皮膜として、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等の脂肪酸の金属塩等の撥水性塩とアクリル酸系ポリマーを用いたもの（特許文献３）、及びオイドラギットＲＳ（デグサジャパン社製）と有機酸の相互作用を利用したもの（特許文献４）等が挙げられる。
【０００５】
【特許文献１】特公平７−７２１３０号公報
【特許文献２】特開平７−１９６４７７号公報
【特許文献３】特許第２５５８３９６号公報
【特許文献４】特公平６−７４２０６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかし、これらの製剤は、乳糖等球形顆粒（例えば、ノンパレル101；フロイント産業(株)製）に薬物層、膨潤剤の層、放出制御層等の多層構造の顆粒を製造することにより達成されるため、これらの時限放出製剤を製造するには、高度な製剤技術が必要となる。そのため、ラグタイム（薬物を放出しない時間）及びラグタイム後の薬物の放出性を正確に制御することは、きわめて困難であった。そのため、製造法が簡単で、高度な製剤技術が必要でない時限放出製剤が、強く望まれていた。
【０００７】
そこで、本発明は、製剤から薬物が放出を開始する時間、及び薬物放出開始後の薬物放出速度を自由に調節することのできる時限放出製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、製造法が簡単で、高度な製剤技術を必要としない時限放出製剤を開発することを目的として鋭意研究を重ねた結果、薬物及び水膨潤性物質を含む中心核に水不溶性高分子及び水不溶性賦形剤を含む皮膜を一層のみ被覆するだけで、上記目的が達成されることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち本発明は、薬物及び膨潤剤を含む中心核が、水不溶性高分子及び水不溶性賦形剤を含む皮膜で被覆されていることを特徴とする時限放出製剤を提供するものである。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、薬物及び水膨潤性物質を含む中心核に、水不溶性高分子及び水不溶性賦形剤を含む皮膜を一層のみ被覆することで、製剤から薬物が放出を開始する時間及び薬物放出開始後の薬物放出速度を自由に調節し得る時限放出性製剤を提供することができる。また、皮膜の組成、コーティング量及び中心核中の水膨潤性物質の配合割合を変えることにより、消化管内のｐＨ変化に関係なく、設定したラグタイムの後に速やかに薬物を放出できるｐＨ非依存型の時限放出製剤、またラグタイム5分、10分、15分以内で、かつラグタイム後それぞれ12分、15分、20分以内（好ましくはそれぞれ5分、10分、15分以内）に製剤中に含まれる薬物を80％以上放出し得るマスキング型時限放出製剤、更には酸性及び中性領域で薬物を放出せず、アルカリ領域でのみ一定のラグタイムの後に薬物を放出して放出部位を腸内に制御し得る放出部位制御型時限放出製剤等を提供することが可能になる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の時限放出製剤は、中心核と、該中心核の外表面を覆う皮膜とから構成される２層構造を採用し、中心核が薬物及び水膨潤性物質を含み、皮膜が水不溶性高分子及び水不溶性賦形剤を含むことを特徴とするものである。
【００１２】
本発明に適用される薬物は、経口投与可能な薬物であれば特に限定されない。かかる薬物としては、化学療法剤、呼吸促進剤、抗悪性腫瘍剤、自律神経用薬剤、精神神経用薬剤、局所麻酔剤、筋弛緩剤、消化器官用薬剤、中毒治療剤、催眠鎮静剤、血管拡張剤、抗脂血剤、滋養強壮変質剤、抗凝血剤、肝臓用薬剤、血糖降下剤、血圧降下剤、大腸炎治療剤、ペプチド、タンパクの他、苦味等を有する薬物として、抗生物質（例えば、塩酸タランピシリン、塩酸バカンピシリン、セファクロル、エリスロマイシン）、鎮咳去たん剤（例えば、塩酸ノスカピン、クエン酸カルベタペンタン、臭化水素酸デキストロメトルファン、クエン酸イソアミニル、リン酸ジメモルファン）、抗ヒスタミン剤（例えば、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸プロメタジン）、解熱鎮痛消炎剤（例えば、イブプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、フルフェナム酸、スルピリン、アスピリン、ケトプロフェン）、強心剤（例えば、塩酸エチレフリン、ジギトキシン）、不正脈治療剤（例えば、塩酸プロプラノロール、塩酸アルプレノロール）、利尿剤（例えば、カフェイン）、血管拡張剤、抗脂血剤、滋養強壮変質剤、抗凝血剤、肝臓用薬剤、血糖降下剤、血圧降下剤、大腸炎治療剤、気管支拡張剤（例えば、テオフィリン）、抗潰瘍剤（例えば、シメチジン、塩酸ピレンゼピン）、交感神経興奮剤（例えば、リン酸ジヒドロコデイン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン）、循環器官用剤（例えば、塩酸デラプリル、塩酸メクロフェノキサート、塩酸ジルチアゼム）、脳循環改善剤（例えば、ビンポセチン）、抗不安剤（例えば、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム）、ビタミン剤（例えば、フルスルチアミン、塩酸チアミン、パントテン酸カルシウム、アスコルビン酸、トラネキサム酸）、抗マラリア剤（例えば、塩酸キニーネ）、止潟剤（例えば、塩酸ロペラミド）、向精神剤（例えば、クロルプロマジン）等が挙げられる。
【００１３】
薬物の含有量は目的に応じて適宣決定することができるが、ラグタイム及びラグタイム後の薬物の放出性の点から、中心核を構成する組成物中の８５質量％以下、更に７０質量％以下、特に６０質量％以下とすることが好ましい。なお、薬物含有量の下限は、薬理効果の点から、３質量％、特に５質量％とすることが好ましい。
【００１４】
中心核を構成する水膨潤性物質としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース又はその塩、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポリビニルピロリドン、結晶セルロース及び結晶セルロース・カルメロースナトリウム等が挙げられる。中でも、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが特に好ましい。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとしては、ヒドロキシプロポキシル基を約７．０〜１６．０質量％、好ましくは約１０〜１２．９質量％有するものであって、平均粒子径が３０μｍ以下、特に２０μｍ以下のものが好ましい。
【００１５】
水膨潤性物質は１種又は２種以上を混合して用いることができ、その含有量は中心核中の３０質量％以上、更に４０質量％以上、特に５０質量％以上とすることが好ましい。なお、かかる含有量の上限は、薬物含量の観点から、９７質量％、特に９５質量％とすることが好ましい。
【００１６】
中心核には、賦形剤、結合剤、滑択剤、凝集防止剤、医薬化合物の溶解補助剤等、通常この分野で常用され得る種々の添加剤を配合してもよい。賦形剤としては、白糖、乳糖、マンニトール、グルコース等の糖類、でんぷん、結晶セルロース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられ、結合剤としては、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリビニルピロリドン、グルコース、白糖、乳糖、麦芽糖、デキストリン、ソルビトール、マンニトール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール類、アラビアゴム、ゼラチン、寒天、でんぷん等が挙げられる。また、滑択剤、凝集防止剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、コロイダルシリカ、ステアリン酸、ワックス類、硬化油、ポリエチレングリコール類、安息香酸ナトリウム等が挙げられる。更に、医薬化合物の溶解補助剤としては、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸等の有機酸等が挙げられる。これら添加剤の使用量は、薬剤の種類等に応じて適宜決定することができる。
【００１７】
皮膜を構成する水不溶性高分子としては、例えば、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル三元共重合体、エチルセルロース、腸溶性高分子及び低ｐＨ溶解性高分子が挙げられる。腸溶性高分子とは、酸性環境下にある胃では溶解せず、中性〜塩基性である小腸で溶解する高分子をいい、例えば、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、メタクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体等の（メタ）アクリル系二元共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等が挙げられる。また、低ｐＨ溶解性高分子とは、ｐＨ１〜５の酸性領域において溶解するが、これよりｐＨの高い中性〜アルカリ性域では溶解しない高分子いい、例えば、通常この分野で胃溶性高分子として用いられる物質が挙げられ、具体的には、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、メタクリル酸メチル・メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体等が例示される。
【００１８】
中でも、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル三元共重合体、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、メタクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体等の（メタ）アクリル系二元共重合体、エチルセルロースが好ましい。なお、上記三元共重合体を構成するアクリル酸エチル、メタクリル酸メチル及びメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルの質量比は１：２：０．１〜１：２：０．２が好ましく、市販のものとして、オイドラギットＲＳ（例えば、RSPO、RS100、RS30D）及びオイドラギットＲＬ（例えば、RLPO、RL100、RL30D）（以上、デグサジャパン社製）が例示される。オイドラギットＲＳは塩化トリメチルアンモニウム基の含有量が４．４８〜６．７７質量％であり、オイドラギットＲＬは塩化トリメチルアンモニウム基の含有量が８．８５〜１１．９６質量％である。また、上記二元共重合体を構成するメタクリル酸とメタリル酸アルキルエステルとの割合は質量比で１：１〜１：２が好ましく、市販のものとしてオイドラギットＬ（例えば、L100、L100-55、L30D-55）又はＳ（例えば、S100）（以上、デグサジャパン社製）が例示される。
【００１９】
水不溶性高分子は１種でも２種以上を混合して用いることもでき、例えば、２種以上を混合して使用する場合、（ａ）塩化トリメチルアンモニウム基の含有量が異なる２種の三元共重合体、（ｂ）三元共重合体と、エチルセルロース、あるいは（Ｃ）三元共重合体と、二元共重合体の組み合わせが好ましい。その場合、(ａ)の各配合成分の割合（RS：RL）は質量比で１：０．１０〜３．０、更に１：０．１５〜２．５、特に１：０．２５〜２．３が好ましい。また、（ｂ）の各配合成分の割合（三元共重合体：エチルセルロース）は、質量比で１：０．０５〜０．２、更に１：０．０８〜０．２、特に１：０．１１〜０．１８が好ましい。更に、（Ｃ）の各配合成分の割合（三元共重合体：二元共重合体）は、質量比で１：０．１２〜０．２４、更に１：０．１２〜０．２、特に１：０．１３〜０．１８が好ましい。
（ａ）の組み合わせの場合、例えば、不快な苦味等を呈する薬物に対して服用時の不快な味をマスキングするとともに、ラグタイムが５分、１０分又は１５分以内であり、かつラグタイム後それぞれ１２分、１５分又は２０分以内、あるいはそれぞれ５分、１０分又は１５分以内に製剤中に含まれる薬物の８０質量％以上を放出し得る時限放出製剤とすることも可能である。また、（ｂ）及び（Ｃ）の組み合わせの場合、例えば、消化管内のｐＨ変化に関係なく、設定したラグタイムの後に速やかに薬物を放出できるｐＨ非依存型の時限放出製剤とすることができる。特に胃内のようなｐＨの低い領域では全く薬物の放出をせず、小腸及び大腸のようなｐＨの比較的中性に近い領域においてラグタイムを生じたのち、薬物を速やかに放出放出し得るｐＨ依存型時限放出製剤とするには、（Ｃ）の各配合成分の割合（三元共重合体：二元共重合体）を質量比で１：０．１０〜１．０、更に１：０．１５〜１．０、特に１：０．２０〜１．０とし、皮膜中の水不溶性賦形剤の含有量を５〜４０質量％、更に１０〜３５質量％、特に１５〜３０質量％とすることがが好ましい。
【００２０】
皮膜中の水不溶性高分子の含有量（固形分）は、３０質量％以上、更に４０質量％以上、特に５０質量％以上が好ましい。なお、かかる含有量の上限は、コーティング操作性の観点から、９０質量％、特に９５質量％が好ましい。
【００２１】
また、水不溶性賦形剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、カオリン、酸化チタン、酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル等が挙げられる。中でも、タルク、カオリン、酸化チタンが好ましく、タルク（平均粒子径：１〜４０μｍ)が更に好ましく、粉砕したタルク（平均粒子径：１〜１０μｍ）が特に好ましい。例えば、ビクトリアライトSK-C(平均粒子径：３．４５μｍ、勝山工業所(株)製)、ビクトリアライトSK-BB(平均粒子径：４．６μｍ、勝山工業所(株)製)として商業的に入手することができる。
【００２２】
皮膜中の水不溶性賦形剤の含有量は、５質量％以上が好ましく、更に１０質量％以上、更に１５質量％以上、特に２５質量％以上、殊更３０質量以上％が好ましい。なお、その上限は８０質量％、更に７０質量％、特に６０質量％が好ましい。ただし、胃内のようなｐＨの低い領域では全く薬物の放出をせず、小腸及び大腸のようなｐＨの比較的中性に近い領域においてラグタイムを生じたのち、薬物を速やかに放出放出し得るｐＨ依存型時限放出製剤とするには、皮膜中の水不溶性賦形剤の含有量は、５〜４０質量％、更に１０〜３５質量％、特に１５〜３０質量％が好ましい。
【００２３】
皮膜には、ワックス、ステアリン酸、隠蔽剤、着色剤、香料、滑択剤、凝集防止剤等の添加剤を配合することができる。これら添加剤の使用量は、薬剤の種類等に応じて適宜決定することができる。
【００２４】
本発明の製剤は、例えば、次の如くして好適に製造することができる。
まず、薬物及び水膨潤性物質に、必要に応じて添加剤を加え、攪拌型混合機、例えばバーチカルグラニュレーター(パウレック(株)製)等の混合機で混合後、精製水又は含水アルコールを加えて練合し膨潤状態とする。
含水アルコール中のアルコールとしては、エチルアルコール、メチルアルコール、イソプロピルアルコール等の医薬品又はその製造に用いることができるアルコールが挙げられる。アルコール濃度は、５０質量％以下、特に３０質量％以下が好ましく、下限は５質量％、特に１０質量％が好ましい。水又は含水アルコールは、湿式造粒の練合溶媒として使用し、水膨潤性物質を膨潤状態にするためのもので、その使用量は水膨潤性物質に対して２〜５質量倍、特に２〜３質量倍とすることが好ましい。水又は含水アルコールの練合溶媒には、目的により甘味料、精製白糖等の糖類、Ｄ−マンニトール等の糖アルコール、水に溶解又は分散した高分子等の医薬品で通常使用することができる添加物を加えてもよい。
【００２５】
本発明に係る中心核は湿式造粒により好適に製造されるが、湿式造粒に適用される方法は、攪拌造粒や流動層造粒そして押出し造粒であれば特に限定されるものではない。中でも、押出し造粒が好ましく、特に好ましいのは、押出し造粒後、マルメライザーで球形化を施すことである。具体的には、膨潤状態にある練合物を押出し造粒機、例えば、０．３〜１．０ｍｍ径のスクリーンを装着したツインドームグラン(不二パウダル(株)製)押出し造粒機で押出し造粒し、その後マルメライザー（不二パウダル(株)製）にて球形化を施したのち、箱型乾燥機又は流動層乾燥機にて乾燥する。次いで、得られた薬物及び水膨潤性物質を含む中心核に、水不溶性高分子及び水不溶性賦形剤を含有するコーティング液を被覆することにより、本発明の製剤を製造することができる。このとき必要に応じて、上記各種添加剤等を配合してもよい。コーティング基剤を溶解分散させる溶媒としては、水、メタノール、エタノール等のアルコール類、アセトン等のケトン類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素又はそれらの混合物が挙げられるが、好ましくは水、アルコール類又はこれらの混合物であり、特に好ましくはエタノール又はエタノールと水の混合物である。アルコール水溶液のアルコール濃度は目的に応じて適宜決定することができるが、８０質量％未満、特に２０〜６０質量％とすることで、ラグタイムが５分、１０分又は１５分以内であり、かつラグタイム後それぞれ１２分、１５分又は２０分以内（好ましくはそれぞれ５分、１０分又は１５分以内）に製剤中に含まれる薬物の８０質量％以上を放出し得ると共に、不快な苦味等を呈する薬物に対して服用時の不快な味をマスキングし得るマスキング型時限放出製剤とすることができる。
【００２６】
皮膜の被覆は、流動層コーティング法、パンコーティング法、転動流動層コーティング法等の製剤技術で常用される方法を採用することができるが、例えば流動層コーティング法によるときは、芯物質を装置中で空気圧により流動させながらスプレーガンのノズルから前記のコーティング基剤の分散液を適当な速度で、芯物質に噴霧コーティングすることにより実施することができる。
【００２７】
コーティング液中のコーティング基剤の濃度は、特に限定されるものではないが、皮膜形成能、作業性等を考慮すれば５〜３０質量％が好ましい。このようにして得られた本発明の製剤は、前述の剤形でそのまま投与してもよく、またカプセル等に充填して投与してもよく、更には錠剤としてもよい。必要であれば糖衣層等を更にコーティングしてもよい。
【００２８】
皮膜のコーティング量は、ラグタイム及びラグタイム後の薬物の放出性の点から、中心核の全質量に対して１０質量％、更に２０質量％、特に３０質量％以上、殊更５０質量％以上が好ましく、その上限は、３００質量％、特に２５０質量％が好ましい。
【００２９】
このように、本発明においては、薬物及び水膨潤性物質を含む中心核を製造する際に、膨潤状態で押出し造粒し、マルメライザーで球形顆粒とする方法を好適に採用することで、乾燥時に水膨潤性物質が収縮して押出しスクリーン径より小さな球形粒子の中心核を得ることができる。この方法によって得られる球形の核は、従来の遠心転動造粒機、例えばＣＦグラニュレーター（フロイント産業(株)製）を用いてノンパレル103(平均粒子径：８４０〜３５０μｍ，フロイント産業(株)製)の核に、結合剤の水溶液を噴霧しながら薬物及び水膨潤性物質をパウダーコーティングする方法に比較し、高度な製剤技術を必要とせず、薬物及び膨潤剤を含む球形の中心核を製造することができる。しかも、ノンパレルを用いる方法では、最小でも平均粒子径：１０２０〜５００μｍ程度の顆粒剤を製造するのが限界であるが、本発明で好適に使用される方法では、水膨潤性物質を膨潤状態として押出し造粒するため、造粒時の押出し圧力が小さく、通常押出し造粒では使用が困難な０．３、０．４ｍｍ径スクリーンでの造粒が可能となり、粒度が散剤や細粒剤規格の球形の核、例えば５００〜３５５μｍ、３５５〜２５０μｍ、２５０〜１８０μｍの微小球形粒子を製造することができる。この核を使用することで、従来製造が困難であった散剤や細粒剤の時限放出製剤を簡単に製造することが可能となる。
【００３０】
本発明に係る製剤の主薬放出機構は次のとおりである。経口投与された本発明の製剤は、皮膜を介して消化管内の水分を吸収し中心核中の水膨潤性物質が徐々に膨潤していく。そして一定時間後に皮膜が、中心核中の水膨潤性物質の膨潤による体積増加の膨潤力により、皮膜の破壊が起き、薬物が瞬時に全量放出される。この時間がラグタイムとなる。このラグタイムは、水不溶性高分子及び水不溶性賦形剤を含有する皮膜の組成、皮膜厚及び中心核を形成する際のアルコール水溶液中のアルコール濃度等を変えることによって自由に調節することができる。その結果、不快な味の薬物をマスキングし得るマスキング型時限放出製剤や、消化管内のｐＨ変化に関係なく、設定したラグタイムの後に速やかに薬物を放出できるｐＨ非依存型の時限放出製剤、更には薬物の胃排出から薬物作用部位又は吸収部位までの到達時間を調節（即ちラグタイムの調節）することで所定の下部消化管部位において瞬時に薬物を放出し得る放出部位制御型時限放出製剤を提供することが可能になる。例えば、皮膜がアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体と、エチルセルロース又はメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体とから構成される場合、あるいはオイドラギットＲＳと、オイドラギットＲＬとから構成される場合には、オイドラギットＲＬ、エチルセルロース、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体の配合量を減少させると、ラグタイムが長くなり、他方水不溶性賦形剤の配合量を増加すると、ラグタイムとラグタイム後の放出性を速くすることができる。これにより、ラグタイムが5分、10分、15分以内であり、かつラグタイム後それぞれ12分、15分、20分以内（好ましくはそれぞれ5分、10分、15分以内）に製剤中の薬物の80％以上を放出し得る時限放出製剤とすることができる。更に、皮膜の厚さを変えることによっても調節することが可能である。
【実施例】
【００３１】
次に、実施例及び参考例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。なお、以下「％」は「質量％」を示し、表中のラグタイム及びＴ８０％の単位は実施例1〜7、12〜30、35〜46、74〜90及び参考例1〜3は「時(時間)」であり、実施例8〜11、31〜34、47〜73及び参考例4は「分」である。
【００３２】
実施例１
テオフィリン（白鳥製薬(株)製）100gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH31、信越化学工業（株）製）900gをバーチカルグラニュレーターＦＭ-ＶＧ-25（パウレック（株）製）で混合後、10％エタノール水溶液2900gを加えて練合した。この練合物を、0.8mmスクリーンを装着したツインドームグランTDG-80（不二パウダル（株）製）で押出し造粒し、マルメライザーQ400（不二パウダル（株）製）で球形顆粒とした。その後、流動層乾燥機ＷＳＧ-5型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、20（840μｍ）と30（500μｍ）メッシュの篩で整粒し20〜30メッシュ(840〜500μm)のテオフィリンを10％含有する球形顆粒を製造した。
次に、この球形顆粒５００ｇを流動層コーティング装置MP-01（パウレック(株)製）で、表１に示すコーティング液、1500ｇ、3000ｇ、4000ｇ、4500ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を30％、60％、80％、90％コーティングした製剤を製造した。
【００３３】
【表１】
2009191036.tif 000002
【００３４】
試験例１
実施例１で製造した製剤を次の試験法に従って溶出試験を実施した。
溶出試験法：日局１５  溶出試験法（２）第２法（パドル法）試験液
水900mLにテオフィリンとして60mg含有量の製剤を入れ、100rpm/分の回転数で攪拌したとき、テオフィリンの溶出量をUV法(波長：267nm)で測定した。そして製剤に配合したテオフィリン量に対する溶出量の百分率で評価した。図２に溶出曲線を示した。
【００３５】
図１に示すように、溶出曲線から溶出量が20〜80％の各測定値を相関分析し、相関係数、直線の傾き、直線が横軸（時間軸）に接する点をラグタイム（薬物を放出しない時間）、溶出量が80％に達する時間Ｔ80%を計算し、Ｔ80%-ラグタイムを放出開始時間制御製剤の放出性とした。その結果を表２に示した。
【００３６】
【表２】
2009191036.tif 000003
【００３７】
図２及び表２から、コーティング量を増加することによりラグタイムが長くなる傾向が見られるが、ラグタイム後の放出性（直線の傾き、放出性= Ｔ80%-ラグタイム）には大きな影響を与えないことが確認された。すなわち、ラグタイムは、コーティング量により自由に調整することが可能であり、コーティング量が３０質量％以上であれば、ラグタイム及びラグタイム後の薬物の放出性が良好になることが確認された。
【００３８】
実施例２
実施例１で製造した、10%テオフィリン含有顆粒（20〜30メッシュ）500ｇに表３に示す(ｉ)〜(iii)のコーティング液3750ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を75%コーティングした製剤を製造した。
【００３９】
参考例１
実施例１で製造した、10%テオフィリン含有顆粒（20〜30メッシュ）500ｇに表３に示す参考例１のコーティング液3750ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を75%コーティングした製剤を製造した。
【００４０】
【表３】
2009191036.tif 000004
【００４１】
試験例２
実施例２及び参考例１で製造した製剤を試験例１と同様にして溶出試験を実施した。図３に溶出曲線を示した。また、表４に溶出曲線から計算したラグタイム及びＴ80％を示した。
【００４２】
【表４】
2009191036.tif 000005
【００４３】
タルクを３０％以上添加した場合、タルク無添加（参考例１）に比較して、ラグタイムが短くなりラグタイム後のテオフィリンの放出性（Ｔ80％）は、速くなることが確認された。これは、タルク無添加では、膜の水分透過性が減少することによるものと考えられる。一方、タルク３０％以上の添加では膜の強度が低下することにより膜の破壊が促進されることによるものと考えられる。
【００４４】
実施例３
表５に示すテオフィリン及びL-HPC（LH31）を、実施例１と同様にして、テオフィリンを10〜70％含有する20〜30メッシュの顆粒（処方A〜G）を製造した。
この顆粒500ｇに表１に示すコーティング液4750ｇを噴霧し、コーティング液（固形分）を95％コーティングした製剤を製造した。
【００４５】
参考例２
表５に示すテオフィリン及び乳糖（200Ｍ）を、実施例１と同様にして、テオフィリンを10％含有する20〜30メッシュの顆粒を製造した。
この顆粒500ｇに表１に示すコーティング液4750ｇを噴霧し、コーティング液（固形分）を95％コーティングした製剤を製造した。
【００４６】
【表５】
2009191036.tif 000006
【００４７】
試験例３
実施例３及び参考例２で製造した製剤を試験例１と同様にして溶出試験を実施した。
図４に溶出曲線を示した。また、表６に溶出曲線から計算したラグタイム及びＴ80％を示した。
【００４８】
【表６】
2009191036.tif 000007
【００４９】
薬物含有量が増加するにしたがってラグタイム及びラグタイム後の放出性は遅くなることが確認された。この結果から、ラグタイムを十分に発生させるには、薬物含有量は70％以下（水膨潤性物質が30％以上）が好ましいことが確認された。他方、参考例２（水膨潤性物質なし）では、ラグタイムは発生しないことが確認された。
【００５０】
実施例４
イブプロフェン100gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH31、信越化学工業（株）製）900gを実施例１と同様にして、30〜42メッシュのイブプロフェン10％を含有する球形顆粒を製造した。
次に、この球形顆粒５００ｇを流動層コーティング装置MP-01（パウレック(株)製）で、表１に示すコーティング液を、3750ｇ、4250ｇ、4750ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を75％、85％、95％コーティングした製剤を製造した。
【００５１】
実施例５
アセトアミノフェン100gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH31、信越化学工業（株）製）900gを実施例1と同様にして、30〜42メッシュのアセトアミノフェン10％含有する球形顆粒を製造した。
次に、この球形顆粒５００ｇを流動層コーティング装置MP-01（パウレック(株)製）で、表７に示すコーティング液を、3750ｇ、4250ｇ、4750ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を75％、85％、95％コーティングした製剤を製造した。
【００５２】
【表７】
2009191036.tif 000008
【００５３】
実施例６
マレイン酸クロルフェニラミン100gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH31、信越化学工業（株）製）900gを実施例１と同様にして、30〜42メッシュのマレイン酸クロルフェニラミン10％含有する球形顆粒を製造した。
次に、この球形顆粒５００ｇを流動層コーティング装置MP-01（パウレック(株)製）で、表８に示すコーティング液を、3750ｇ、4250ｇ、4750ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を75％、85％、95％コーティングした製剤を製造した。
【００５４】
【表８】
2009191036.tif 000009
【００５５】
実施例７
無水カフェイン100gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH31、信越化学工業（株）製）900gをバーチカルグラニュレーターＦＭ−ＶＧ−２５（パウレック（株）製）で混合後、10％エタノール水溶液2900ｇを加えて練合した。この練合物を実施例１と同様にして、30〜42メッシュの無水カフェイン10％を含有する球形顆粒を製造した。
次に、この球形顆粒５００ｇを流動層コーティング装置MP-01（パウレック(株)製）で、表８に示すコーティング液を、3750ｇ、4250ｇ、4750ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を75％、85％、95％コーティングした製剤を製造した。
【００５６】
参考例３
ノンパレル103（42〜60メッシュ）1000ｇを遠心流動造粒機（CF-360）に入れ転動させ、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L 日本槽達(株)製）20ｇを水-エタノール（1：1）の混液500ｇに溶解した溶液を噴霧しながら無水カフェイン250ｇ及び乳糖1230ｇの混合物を徐々に添加しノンパレルの周囲に被覆して、30〜42メッシュの無水カフェイン10％含有する球形顆粒を製造した。
次に、この球形顆粒５００ｇを流動層コーティング装置MP-01（パウレック(株)製）で、表１に示すコーティング液を、3750ｇ、4250ｇ、4750ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を75％、85％、95％コーティングした製剤を製造した。
【００５７】
試験例４
実施例４〜７及び参考例３で製造した製剤を試験例１と同様にして溶出試験を実施した。試験液として、実施例４及び５ではｐＨ１．２のものを、実施例６及び７ではｐＨ６．８のものを、参考例３では精製水をそれぞれ使用した。
図５〜９に溶出曲線を示した。また、表９〜１２に溶出曲線から計算したラグタイム及びＴ80％  を示した。
【００５８】
【表９】
2009191036.tif 000010
【００５９】
【表１０】
2009191036.tif 000011
【００６０】
【表１１】
2009191036.tif 000012
【００６１】
【表１２】
2009191036.tif 000013
【００６２】
薬物が、イブプロフェン(実施例４)、アセトアミノフェン(実施例５)、 マレイン酸クロルフェニラミン(実施例６)、無水カフェイン(実施例７)の場合でも、放出開始時間制御型の製剤が得られることが確認された。また、遠心流動造粒機（CF-360）を用いて無水カフェインをパウダーコーティングした参考例３の顆粒(水膨潤性物質なし)では、放出開始時間制御型の製剤は得られなかった。
【００６３】
実施例８
実施例１で製造した、10%テオフィリン含有顆粒（20〜30メッシュ）500ｇに表１３に示すコーティング液3500ｇ、5000ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を70％、100%コーティングした製剤を製造した。
【００６４】
【表１３】
2009191036.tif 000014
【００６５】
実施例９
実施例１で製造した、10%テオフィリン含有顆粒（20〜30メッシュ）500ｇに表１４に示すコーティング液3500ｇ、5000ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を70％、100%コーティングした製剤を製造した。
【００６６】
【表１４】
2009191036.tif 000015
【００６７】
実施例１０
テオフィリン100gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH31、信越化学工業（株）製）450g及びカルメロースカルシウム（五徳薬品工業(株)製）450ｇとを実施例１と同様にして、20〜30メッシュのテオフィリン10％含有する球形顆粒を製造した。
次に、10%テオフィリン含有顆粒（20〜30メッシュ）500ｇに表１に示すコーティング液3500ｇ、4000ｇ、4500ｇ、5000ｇ、5500ｇ、6000ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を70％、80％、90％、100％、110％、120％コーティングした製剤を製造した。
【００６８】
実施例１１
テオフィリン100gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH31、信越化学工業（株）製）450g及びクロスカルメロースナトリウム（旭化成工業(株)製）450ｇとを実施例１と同様にして、20〜30メッシュのテオフィリン10％含有する球形顆粒を製造した。
次に、10％テオフィリン含有顆粒（20〜30メッシュ）500ｇに表１に示すコーティング液3500ｇ、4000ｇ、4500ｇ、5000ｇ、5500ｇ、6000ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング剤を70％、80％、90％、100％、110％、120％コーティングした製剤を製造した。
【００６９】
試験例５
実施例８〜１１で製造した製剤を試験例１と同様にして溶出試験(試験液：精製水、UV波長：267nm)を実施した。図１０〜１３に溶出曲線を示した。また、表１５〜１８に溶出曲線から計算したラグタイム及びＴ80％を示した。
【００７０】
【表１５】
2009191036.tif 000016
【００７１】
【表１６】
2009191036.tif 000017
【００７２】
【表１７】
2009191036.tif 000018
【００７３】
【表１８】
2009191036.tif 000019
【００７４】
水不溶性賦形剤に、タルクの代わりに炭酸カルシウム（実施例８）又はステアリン酸マグネシウム（実施例９）を添加しても放出開始時間制御型の製剤が得られることが確認された(図１０、１１)。また、水膨潤性物質としてカルメロースカルシウム(実施例１０)、クロスカルメロースナトリウム(実施例１１)を使用した場合にも放出開始時間制御型の製剤が得られることが確認された(図１２、１３)。
【００７５】
実施例１２
テオフィリン（白鳥製薬(株)製）100gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH31、信越化学工業（株）製）900gをバーチカルグラニュレーターＦＭ-ＶＧ-25（パウレック（株）製）で混合後、10％エタノール水溶液2900gを加えて練合した。この練合物を、0.8mmスクリーンを装着したツインドームグランTDG-80（不二パウダル（株）製）で押出し造粒し、マルメライザーQ400（不二パウダル（株）製）で球形粒子とした。その後、流動層乾燥機ＷＳＧ-5５型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、20と30メッシュの篩で整粒し20〜30メッシュ(840〜500μm)のテオフィリンを10％含有する球形顆粒を製造した。
次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置MP-01（パウレック(株)製）で、表１９に示すコーティング液5000ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を100％コーティングした製剤を製造した。
【００７６】
【表１９】
2009191036.tif 000020
【００７７】
実施例１３
実施例１２で製造した、10%テオフィリン含有顆粒（20〜30メッシュ）500ｇに表２０に示すコーティング液5000ｇを、実施例１２と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を100%コーティングした製剤を製造した。
【００７８】
【表２０】
2009191036.tif 000021
【００７９】
実施例１４
実施例１２で製造した、10％テオフィリン含有顆粒（20〜30メッシュ）500ｇに表２１に示すコーティング液5000ｇを、実施例１２と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を100%コーティングした製剤を製造した。
【００８０】
【表２１】
2009191036.tif 000022
【００８１】
実施例１５
実施例１２で製造した、10％テオフィリン含有顆粒（20〜30メッシュ）500ｇに表２２に示すコーティング液5000ｇを、実施例１２と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を100%コーティングした製剤を製造した。
【００８２】
【表２２】
2009191036.tif 000023
【００８３】
試験例６
実施例１２〜１５で製造した製剤を試験例１と同様にして溶出試験(試験液：pH1.2、水、 pH6.8、UV波長：267nm)を実施した。図１４〜１７に溶出曲線を示した。また、表２３〜２６に溶出曲線から計算したラグタイム及びＴ80％を示した。
【００８４】
【表２３】
2009191036.tif 000024
【００８５】
【表２４】
2009191036.tif 000025
【００８６】
【表２５】
2009191036.tif 000026
【００８７】
【表２６】
2009191036.tif 000027
【００８８】
オイドラギットRSPOが１に対してエチルセルロースを０．０５質量部（実施例１５）を添加した場合、ラグタイム及びラムタイム後に薬物放出性を示すことが確認されたが、ｐＨ６．８の試験液でのラグタイムは、ｐＨ１．２と水の試験液のラグタイムより短くｐＨ非依存性を示さなかった。この結果に基づき、オイドラギットRSPOが１に対してエチルセルロースの添加量を０．１１（実施例１２）、０．１４（実施例１３）及び０．１８質量部（実施例１４）にそれぞれ増量したところ、ｐＨ１．２、水及びｐＨ６．８の試験液で同様のラグタイム及びラグタイム後の放出性を示することから、ｐＨ非依存性の製剤であることが確認された。このことは、実施例１２〜１４の時限放出製剤は、消化管のｐＨ変化に関係なく、一定のラグタイムの後に速やかに医薬化合物を放出することを示している。
【００８９】
実施例１６
テオフィリン（白鳥製薬(株)製）300gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH31、信越化学工業（株）製）700gをバーチカルグラニュレーターＦＭ-ＶＧ-25（パウレック（株）製）で混合後、10％エタノール水溶液2100gを加えて練合し、実施例１２と同様にして20〜30メッシュ(840〜500μm)のテオフィリンを30％含有する球形顆粒を製造した。
次に、この球形顆粒５００ｇを流動層コーティング装置MP-01（パウレック(株)製）で、表１９に示すコーティング液を、3500ｇ、5000ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を70％、100％コーティングした製剤を製造した。
【００９０】
実施例１７
実施例１６と同様にして20〜30メッシュ(840〜500μm)のテオフィリンを30％含有する球形顆粒を製造した。
次に、この球形顆粒５００ｇを流動層コーティング装置MP-01（パウレック(株)製）で、表２７に示すコーティング液を、3500ｇ、5000ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を70％、100％コーティングした製剤を製造した。
【００９１】
【表２７】
2009191036.tif 000028
【００９２】
実施例１８
実施例１６と同様にして20〜30メッシュ(840〜500μm)のテオフィリンを30％含有する球形顆粒を製造した。
次に、この球形顆粒５００ｇを流動層コーティング装置MP-01（パウレック(株)製）で、表２８に示すコーティング液を、3500ｇ、5000ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を70％、100％コーティングした製剤を製造した。
【００９３】
【表２８】
2009191036.tif 000029
【００９４】
試験例７
実施例１６〜１８で製造した製剤を試験例１と同様にして溶出試験(試験液：pH1.2、水、 pH6.8、UV波長：267nm)を実施した。図１８〜２０に溶出曲線を示した。また、表２９〜３１に溶出曲線から計算したラグタイム及びＴ80％を示した。
【００９５】
【表２９】
2009191036.tif 000030
【００９６】
【表３０】
2009191036.tif 000031
【００９７】
【表３１】
2009191036.tif 000032
【００９８】
実施例１６〜１８においては、テオフィリン30質量％の顆粒にタルクの種類を変えてコーティング行ったが、タルクの種類に関係なく、ラグタイム後の放出性も同様な傾向を示すことが確認された。
【００９９】
実施例１９
無水カフェイン（寧薬化学工業(株)製）200gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH31、信越化学工業（株）製）800gをバーチカルグラニュレーターＦＭ-ＶＧ-25（パウレック（株）製）で混合後、10％エタノール水溶液2400gを加えて練合し、実施例１２と同様にして20〜30メッシュ(840〜500μm)の無水カフェインを20％含有する球形顆粒を製造した。
次に、この球形顆粒５００ｇを流動層コーティング装置MP-01（パウレック(株)製）で、表３２に示すコーティング液を、3500ｇ、5000ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を70％、100％コーティングした製剤を製造した。
【０１００】
【表３２】
2009191036.tif 000033
【０１０１】
実施例２０
実施例１９と同様にして20〜30メッシュ(840〜500μm)の無水カフェインを20％含有する球形顆粒を製造した。
次に、この球形顆粒５００ｇを流動層コーティング装置MP-01（パウレック(株)製）で、表３３に示すコーティング液を、3500ｇ、5000ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を70％、100％コーティングした製剤を製造した。
【０１０２】
【表３３】
2009191036.tif 000034
【０１０３】
実施例２１
実施例１９と同様にして20〜30メッシュ(840〜500μm)の無水カフェインを20％含有する球形顆粒を製造した。
次に、この球形顆粒５００ｇを流動層コーティング装置MP-01（パウレック(株)製）で、表３４に示すコーティング液を、3500、5000ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を70％、100％コーティングした製剤を製造した。
【０１０４】
【表３４】
2009191036.tif 000035
【０１０５】
実施例２２
実施例１９と同様にして20〜30メッシュ(840〜500μm)の無水カフェインを20％含有する球形顆粒を製造した。
次に、この球形顆粒５００ｇを流動層コーティング装置MP-01（パウレック(株)製）で、表３５に示すコーティング液を、3500ｇ、5000ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を70％、100％コーティングした製剤を製造した。
【０１０６】
【表３５】
2009191036.tif 000036
【０１０７】
試験例８
実施例１９〜２２で製造した製剤を試験例１と同様にして溶出試験(試験液：pH1.2、水、 pH6.8、UV波長：267nm)を実施した。図２１〜２４に溶出曲線を示した。また、表３６〜３９に溶出曲線から計算したラグタイム及びＴ80％を示した。
【０１０８】
【表３６】
2009191036.tif 000037
【０１０９】
【表３７】
2009191036.tif 000038
【０１１０】
【表３８】
2009191036.tif 000039
【０１１１】
【表３９】
2009191036.tif 000040
【０１１２】
実施例１９〜２２においては、無水カフェイン20％の顆粒に、コーティング溶媒の局方エタノールの濃度を変えてコーティングを実施した。局方エタノールの濃度が、80％、85％、90％と高くなるとラグタイムとラグタイム後の放出性も長くなるが、95％では、短くなった。コーティング量が同じ場合、85〜90％のエタノール濃度が、最も長いラグタイムが得られるものと推察された。
【０１１３】
実施例２３
塩酸ジフェンヒドラミン(金剛化学(株)製)100gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH31、信越化学工業（株）製）900gをバーチカルグラニュレーターＦＭ-ＶＧ-25（パウレック（株）製）で混合後、10％エタノール水溶液2800gを加えて練合し、実施例１２と同様にして20〜30メッシュ(840〜500μm)の塩酸ジフェンヒドラミンを10％含有する球形顆粒を製造した。
次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置MP-01（パウレック(株)製）で、表１９に示すコーティング液を、3500ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を70％コーティングした製剤を製造した。
【０１１４】
実施例２４
塩酸ジフェンヒドラミン(金剛化学(株)製)300gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH31、信越化学工業（株）製）700gをバーチカルグラニュレーターＦＭ-ＶＧ-25（パウレック（株）製）で混合後、10％エタノール水溶液2000gを加えて練合し、実施例１２と同様にして20〜30メッシュ(840〜500μm)の塩酸ジフェンヒドラミンを30％含有する球形顆粒を製造した。
次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置MP-01（パウレック(株)製）で、表１９に示すコーティング液を、3500ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を70％コーティングした製剤を製造した。
【０１１５】
実施例２５
塩酸ジフェンヒドラミン(金剛化学(株)製)500gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH31、信越化学工業（株）製）500gをバーチカルグラニュレーターＦＭ-ＶＧ-25（パウレック（株）製）で混合後、10％エタノール水溶液1400gを加えて練合し、実施例１２と同様にして20〜30メッシュ(840〜500μm)の塩酸ジフェンヒドラミンを50％含有する球形顆粒を製造した。
次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置MP-01（パウレック(株)製）で、表１９に示すコーティング液を、3500ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を70％コーティングした製剤を製造した。
【０１１６】
実施例２６
塩酸ジフェンヒドラミン(金剛化学(株)製)700gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH31、信越化学工業（株）製）300gをバーチカルグラニュレーターＦＭ-ＶＧ-25（パウレック（株）製）で混合後、10％エタノール水溶液2000gを加えて練合し、実施例１２と同様にして20〜30メッシュ(840〜500μm)の塩酸ジフェンヒドラミンを70％含有する球形顆粒を製造した。
次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置MP-01（パウレック(株)製）で、表１９に示すコーティング液を、3500ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を70％コーティングした製剤を製造した。
【０１１７】
試験例９
実施例２３〜２６で製造した製剤を試験例１と同様にして溶出試験(試験液：水、UV波長：267nm)を実施した。図２５に溶出曲線を示した。また、表４０に溶出曲線から計算したラグタイム及びＴ80％を示した。
【０１１８】
【表４０】
2009191036.tif 000041
【０１１９】
実施例２７
テオフィリン（白鳥製薬（株）製）300gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH31、信越化学工業（株）製）700gをバーチカルグラニュレーターＦＭ-ＶＧ-25（パウレック（株）製）で混合後、10％エタノール水溶液2100gを加えて練合し、実施例１２と同様にして20〜30メッシュ(840〜500μm)のテオフィリンを30％含有する球形顆粒を製造した。
次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置MP-01（パウレック(株)製）で、表１９に示すコーティング液、750ｇ、1750ｇ、2750ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を15％、35％、55％コーティングした製剤を製造した。
【０１２０】
試験例１０
実施例２７で製造した製剤を試験例１と同様にして溶出試験(試験液：pH1.2、水、pH6.8、UV波長：267nm)を実施した。図２６に溶出曲線を示した。また、表４１に溶出曲線から計算したラグタイム及びＴ80％を示した。
【０１２１】
【表４１】
2009191036.tif 000042
【０１２２】
実施例２７より、１５〜５５％のいずれのコーティング量でも、ｐＨ１．２、水及びｐＨ６．８の試験液で同じラグタイムを示し、ラグタイム後の放出性も同様な傾向を示すことが確認された。即ち、被覆量を増加することによりｐＨに非依存のラグタイムを自由に調整することが可能であることを示す。
【０１２３】
実施例１２〜１４、１６〜２７の製剤は、薬物及び水膨潤性物質を含む核にアクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウム共重合体、エチルセルロース及び水不溶性賦形剤からなるコーティング基剤で被覆層を形成することにより、薬物の溶出が溶出液のｐＨに依存することなく一定である時限放出製剤が得られることが確認された。従って、実施例１２〜１４、１６〜２７の時限放出製剤は、消化管内のpH変化に関係なく、設定したラグタイム後に速やかに薬物を放出する特徴を有している。
【０１２４】
実施例２８
テオフィリン（白鳥製薬(株)製）100gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH31、信越化学工業（株）製）900gをバーチカルグラニュレーターＦＭ-ＶＧ-25（パウレック（株）製）で混合後、10％エタノール水溶液2900gを加えて練合した。この練合物を、0.8mmスクリーンを装着したツインドームグランTDG-80（不二パウダル（株）製）で押出し造粒し、マルメライザーQ400（不二パウダル（株）製）で球形粒子とした。その後、流動層乾燥機ＷＳＧ-5５型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、20と30メッシュの篩で整粒し20〜30メッシュ(840〜500μm)のテオフィリンを10％含有する球形顆粒を製造した。
次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置MP-01（パウレック(株)製）で、表４２に示すコーティング液、3750ｇ、5000ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を75％、100％コーティングした製剤を製造した。
【０１２５】
【表４２】
2009191036.tif 000043
【０１２６】
実施例２９
実施例２８で製造した、10％テオフィリン含有顆粒（20〜30メッシュ）500ｇに表４３に示すコーティング液3750ｇ、5000ｇを、実施例２８と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を75％、100%コーティングした製剤を製造した。
【０１２７】
【表４３】
2009191036.tif 000044
【０１２８】
実施例３０
実施例２８で製造した、10％テオフィリン含有顆粒（20〜30メッシュ）500ｇに表４４に示すコーティング液3750ｇ、5000ｇを、実施例２８と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を75％、100%コーティングした製剤を製造した。
【０１２９】
【表４４】
2009191036.tif 000045
【０１３０】
実施例３１
実施例２８で製造した、10％テオフィリン含有顆粒（20〜30メッシュ）500ｇに表４５に示すコーティング液5000ｇを、実施例２８と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を100%コーティングした製剤を製造した。
【０１３１】
【表４５】
2009191036.tif 000046
【０１３２】
実施例３２
実施例２８で製造した、10％テオフィリン含有顆粒（20〜30メッシュ）500ｇに表４６に示すコーティング液3750ｇ、5000ｇを、実施例２８と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を100%コーティングした製剤を製造した。
【０１３３】
【表４６】
2009191036.tif 000047
【０１３４】
実施例３３
実施例２８で製造した、10％テオフィリン含有顆粒（20〜30メッシュ）500ｇに表４７に示すコーティング液5000ｇを、実施例２８と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を100%コーティングした製剤を製造した。
【０１３５】
【表４７】
2009191036.tif 000048
【０１３６】
実施例３４
実施例２８で製造した、10％テオフィリン含有顆粒（20〜30メッシュ）500ｇに表４８に示すコーティング液5000ｇを、実施例２８と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を100%コーティングした製剤を製造した。
【０１３７】
【表４８】
2009191036.tif 000049
【０１３８】
試験例１１
実施例２８〜３４で製造した製剤を試験例１と同様にして溶出試験(試験液：pH1.2、水、pH6.8、UV波長：267nm)を実施した。図２７〜３６に溶出曲線を示した。また、表４９〜５４に溶出曲線から計算したラグタイム及びＴ80％を示した。
【０１３９】
【表４９】
2009191036.tif 000050
【０１４０】
【表５０】
2009191036.tif 000051
【０１４１】
【表５１】
2009191036.tif 000052
【０１４２】
【表５２】
2009191036.tif 000053
【０１４３】
【表５３】
2009191036.tif 000054
【０１４４】
【表５４】
2009191036.tif 000055
【０１４５】
オイドラギットRSPO １質量部に対して オイドラギットL100-55を０．２２質量部（実施例２８）、０．１８（実施例２９）及び０．１５質量部（実施例３０）添加することにより、ｐＨ１．２、水及びｐＨ６．８の試験液で同じラグタイムを示すとともに、ラグタイム後の放出性も同様な傾向を示した。また、オイドラギットRSPO １質量部に対してオイドラギットL100-55を０．２５質量部（実施例３１）添加した場合には、ｐＨ６．８の試験液でのラグタイムはｐＨ１．２と水の試験液のラグタイムより短いのに対し、０．１１質量部（実施例３２）を添加した場合、ｐＨ６．８の試験液でのラグタイムはｐＨ１．２、水の試験液よりも長く、ｐＨ依存性を示した。更に、オイドラギットL100-55を無添加（実施例３３）及びオイドラギットRLPOを添加（実施例３４）も、実施例３１及び３２と同様にｐＨ依存性を示した。このことは、実施例２８〜３２の時限放出製剤は、消化管のpH変化に関係なく、一定のラグタイム後に速やかに医薬化合物を放出することを示している。
【０１４６】
実施例３５
テオフィリン（白鳥製薬(株)製）300gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH31、信越化学工業（株）製）700gをバーチカルグラニュレーターＦＭ-ＶＧ-25（パウレック（株）製）で混合後、10％エタノール水溶液2100gを加えて練合し、実施例２８と同様にして20〜30メッシュ(840〜500μm)のテオフィリンを30％含有する球形顆粒を製造した。
次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置MP-01（パウレック(株)製）で、表４３に示すコーティング液を、750ｇ、1750ｇ、2750ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を15％、35％、55％コーティングした製剤を製造した。
【０１４７】
試験例１２
実施例３５で製造した製剤を試験例１と同様にして溶出試験(試験液：pH1.2、水、pH6.8、UV波長：267nm)を実施した。図３７〜３９に溶出曲線を示した。また、表５５に溶出曲線から計算したラグタイム及びＴ80％を示した。
【０１４８】
【表５５】
2009191036.tif 000056
【０１４９】
実施例３５においては、15〜55％のいずれのコーティング量でも、ｐＨ１．２、水及びｐＨ６．８の試験液で同じラグタイムを示し、ラグタイム後の放出性も同様な傾向を示した。即ち、被覆量を増加することによりｐＨに非依存のラグタイムを自由に調整することが可能であることを示す。
【０１５０】
実施例３６
テオフィリン（白鳥製薬(株)製）200gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH31、信越化学工業（株）製）800gをバーチカルグラニュレーターＦＭ-ＶＧ-25（パウレック（株）製）で混合後、10％エタノール水溶液2400gを加えて練合した。この練合物を、0.8mmスクリーンを装着したツインドームグランTDG-80（不二パウダル（株）製）で押出し造粒し、実施例２８と同様にして20と24メッシュの篩で整粒し20〜24メッシュ(840〜710μm)のテオフィリンを20％含有する球形顆粒を製造した。
次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置MP-01（パウレック(株)製）で、表４３に示すコーティング液を、4500ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を90％コーティングした製剤を製造した。
【０１５１】
実施例３７
テオフィリン（白鳥製薬(株)製）200gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH31、信越化学工業（株）製）800gをバーチカルグラニュレーターＦＭ-ＶＧ-25（パウレック（株）製）で混合後、10％エタノール水溶液2400gを加えて練合した。この練合物を、0.70mmスクリーンを装着したツインドームグランTDG-80（不二パウダル（株）製）で押出し造粒し、実施例２８と同様にして24と30メッシュの篩で整粒し24〜30メッシュ(710〜500μm)のテオフィリンを20％含有する球形顆粒を製造した。
次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置MP-01（パウレック(株)製）で、表４３に示すコーティング液を、5000ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を100％コーティングした製剤を製造した。
【０１５２】
実施例３８
テオフィリン（白鳥製薬(株)製）200gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH31、信越化学工業（株）製）800gをバーチカルグラニュレーターＦＭ-ＶＧ-25（パウレック（株）製）で混合後、10％エタノール水溶液2400gを加えて練合した。この練合物を、0.6mmスクリーンを装着したツインドームグランTDG-80（不二パウダル（株）製）で押出し造粒し、実施例２８と同様にして30と42メッシュの篩で整粒し30〜42メッシュ(500〜355μm)のテオフィリンを20％含有する球形顆粒を製造した。
次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置MP-01（パウレック(株)製）で、表４３に示すコーティング液を、5000ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を100％コーティングした製剤を製造した。
【０１５３】
実施例３９
テオフィリン（白鳥製薬(株)製）200gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH31、信越化学工業（株）製）800gをバーチカルグラニュレーターＦＭ-ＶＧ-25（パウレック（株）製）で混合後、10％エタノール水溶液2400gを加えて練合した。この練合物を、0.50mmスクリーンを装着したツインドームグランTDG-80（不二パウダル（株）製）で押出し造粒し、実施例２８と同様にして42と60メッシュの篩で整粒し42〜60メッシュ(355〜250μm)のテオフィリンを20％含有する球形顆粒を製造した。
次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置MP-01（パウレック(株)製）で、表４３に示すコーティング液を、7500ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を150％コーティングした製剤を製造した。
【０１５４】
試験例１３
実施例３６〜３９で製造した製剤を試験例１と同様にして溶出試験(試験液：pH1.2、水、pH6.8、UV波長：267nm)を実施した。図４０〜４３に溶出曲線を示した。また、表５６〜５９に溶出曲線から計算したラグタイム及びＴ80％を示した。
【０１５５】
【表５６】
2009191036.tif 000057
【０１５６】
【表５７】
2009191036.tif 000058
【０１５７】
【表５８】
2009191036.tif 000059
【０１５８】
【表５９】
2009191036.tif 000060
【０１５９】
コーティングする顆粒の粒度を、840〜710μm（実施例３６）、710〜500μm（実施例３７）、500〜355μm（実施例３８）、355〜250μm（実施例３９）に変化させた、いずれの粒度の中心核を有する製剤においても、pH1.2、水及びpH6.8の試験液で同じラグタイムを示し、ラグタイム後の放出性も同様な傾向を示した。即ち、本発明の時限放出製剤は、従来のノンパレルを用いる製造法では困難であった細粒剤粒度の製剤が得られることが確認された。
【０１６０】
実施例４０
塩酸ジフェンヒドラミン(金剛化学(株)製))100gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH31、信越化学工業（株）製）900gをバーチカルグラニュレーターＦＭ-ＶＧ-25（パウレック（株）製）で混合後、10％エタノール水溶液2800gを加えて練合し、実施例２８と同様にして20〜30メッシュ(840〜500μm)の塩酸ジフェンヒドラミンを10％含有する球形顆粒を製造した。
次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置MP-01（パウレック(株)製）で、表４３に示すコーティング液を、3500ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を70％コーティングした製剤を製造した。
【０１６１】
実施例４１
塩酸ジフェンヒドラミン(金剛化学(株)製))300gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH31、信越化学工業（株）製）700gをバーチカルグラニュレーターＦＭ-ＶＧ-25（パウレック（株）製）で混合後、10％エタノール水溶液2000gを加えて練合し、実施例２８と同様にして20〜30メッシュ(840〜500μm)の塩酸ジフェンヒドラミンを30％含有する球形顆粒を製造した。
次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置MP-01（パウレック(株)製）で、表４３に示すコーティング液を、3500ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を70％コーティングした製剤を製造した。
【０１６２】
実施例４２
塩酸ジフェンヒドラミン(金剛化学(株)製))500gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH31、信越化学工業（株）製）500gをバーチカルグラニュレーターＦＭ-ＶＧ-25（パウレック（株）製）で混合後、10％エタノール水溶液1400gを加えて練合し、実施例２８と同様にして20〜30メッシュ(840〜500μm)の塩酸ジフェンヒドラミンを50％含有する球形顆粒を製造した。
次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置MP-01（パウレック(株)製）で、表４３に示すコーティング液を、3500ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を70％コーティングした製剤を製造した。
【０１６３】
実施例４３
塩酸ジフェンヒドラミン(金剛化学(株)製))700gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH31、信越化学工業（株）製）300gをバーチカルグラニュレーターＦＭ-ＶＧ-25（パウレック（株）製）で混合後、10％エタノール水溶液2000gを加えて練合し、実施例２８と同様にして20〜30メッシュ(840〜500μm)の塩酸ジフェンヒドラミンを70％含有する球形顆粒を製造した。
次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置MP-01（パウレック(株)製）で、表４３に示すコーティング液を、3500ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を70％コーティングした製剤を製造した。
【０１６４】
試験例１４
実施例４０〜４３で製造した製剤を試験例１と同様にして溶出試験(試験液：精製水、UV波長：210nm)を実施した。図４４に溶出曲線を示した。また、表６０に溶出曲線から計算したラグタイム及びＴ80％を示した。
【０１６５】
【表６０】
2009191036.tif 000061
【０１６６】
中心核中の水膨潤性物質の含有量が、90％(実施例４０)、70％(実施例４１)、50％(実施例４２)、30％(実施例４３)と減少することにより、ラグタイム後の放出速度は遅くなるがいずれの水膨潤性物質の含有量でもｐＨ非依存型の時限放出製剤が得られることが確認された。
【０１６７】
実施例４４
無水カフェイン(金剛化学(株)製))200gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH31、信越化学工業（株）製）800gをバーチカルグラニュレーターＦＭ-ＶＧ-25（パウレック（株）製）で混合後、10％エタノール水溶液2400gを加えて練合した。この練合物を、0.6mmスクリーンを装着したツインドームグランTDG-80（不二パウダル（株）製）で押出し造粒し、実施例２８と同様にして30と42メッシュの篩で整粒し30〜42メッシュ(500〜355μm)の無水カフェインを20％含有する球形顆粒を製造した。
次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置MP-01（パウレック(株)製）で、表４３に示すコーティング液を、5000ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を100％コーティングした製剤を製造した。
【０１６８】
実施例４５
実施例４４と同様にして30〜42メッシュ(500〜355μm)の無水カフェインを20％含有する球形顆粒を製造した。
次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置MP-01（パウレック(株)製）で、表４３に示すコーティング液を、7500ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を150％コーティングした製剤を製造した。
【０１６９】
実施例４６
実施例４４と同様にして30〜42メッシュ(500〜355μm)の無水カフェインを20％含有する球形顆粒を製造した。
次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置MP-01（パウレック(株)製）で、表４３に示すコーティング液を、10000ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を200％コーティングした製剤を製造した。
【０１７０】
試験例１５
実施例４４〜４６で製造した製剤を試験例１と同様にして溶出試験(試験液：pH1.2、水、 pH6.8、波長：271nm)を実施した。図４５〜４７に溶出曲線を示した。また、表６１に溶出曲線から計算したラグタイム及びＴ80％を示した。
【０１７１】
【表６１】
2009191036.tif 000062
【０１７２】
一夜絶食させたビーグル犬(雄)  9頭に実施例44〜46で製造した製剤を無水カフェイン50mgになるようにして投与した。投与後、1、2、3、4、6、8、10及び24時間経過時に、また無水カフェイン原薬は0.25、0.5、1、1.5、2、4、8及び12時間経過時に、血液を採取した。無水カフェインの血漿中濃度を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。表６２には、薬物速度論的パラメーターを示した。図48〜50には、血漿中薬物濃度推移を示した。
【０１７３】
【表６２】
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【０１７４】
溶出試験からのin vitro のラグタイムと血漿中濃度のin vivo  のラグタイムとの間に良い相関が認められ、時限放出製剤が得られることが確認された。
【０１７５】
実施例４７
塩酸ジフェンヒドラミン（金剛化学(株)製）500gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH31、信越化学工業（株）製）500gをバーチカルグラニュレーターＦＭ-ＶＧ-25（パウレック（株）製）で混合後、10％エタノール水溶液1800gを加えて練合した。この練合物を、0.8mmスクリーンを装着したツインドームグランTDG-80（不二パウダル（株）製）で押出し造粒し、マルメライザーQ400（不二パウダル（株）製）で球形顆粒とした。その後、流動層乾燥機ＷＳＧ-5型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、30(500μm)と40(420μm)メッシュの篩で整粒し30〜40メッシュ(500〜420μm)の塩酸ジフェンヒドラミンを50％含有する球形顆粒を製造した。
次に、この球形顆粒５００ｇを流動層コーティング装置MP-01（パウレック(株)製）で、表６３に示すコーティング液、2500ｇ、3000ｇ、3500ｇ、4000ｇ、4500ｇ、5000ｇ、5500ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を50％、60％、70％、80％、90％、100％、110％コーティングした製剤を製造した。
【０１７６】
【表６３】
2009191036.tif 000064
【０１７７】
実施例４８
実施例４７で製造した、50％塩酸ジフェンヒドラミン含有顆粒（30〜40メッシュ）500ｇに、表６４に示すコーティング液2000ｇ、2500ｇ、3000ｇ、3500ｇ、4000ｇ、4500ｇ、5000ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％コーティングした製剤を製造した
【０１７８】
【表６４】
2009191036.tif 000065
【０１７９】
実施例４９
実施例４７で製造した、50%塩酸ジフェンヒドラミン含有顆粒（30〜40メッシュ）500ｇに、表６５に示すコーティング液2000ｇ、3000ｇ、3500ｇ、4000ｇ、4500ｇ、5000ｇ、5500ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を40％、60％、70％、80％、90％、100％、110％コーティングした製剤を製造した。
【０１８０】
【表６５】
2009191036.tif 000066
【０１８１】
実施例５０
実施例４７で製造した、50%塩酸ジフェンヒドラミン含有顆粒（30〜40メッシュ）500ｇに、表６６に示すコーティング液2500ｇ、3000ｇ、3500ｇ、4000ｇ、4500ｇ、5000ｇ、5500ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を50％、60％、70％、80％、90％、100％、110％コーティングした製剤を製造した
【０１８２】
【表６６】
2009191036.tif 000067
【０１８３】
実施例５１
実施例４７で製造した、50%塩酸ジフェンヒドラミン含有顆粒（30〜40メッシュ）500ｇに、表６７に示すコーティング液2500ｇ、3000ｇ、4000ｇ、5000ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を50％、60％、80％、100％コーティングした製剤を製造した。
【０１８４】
【表６７】
2009191036.tif 000068
【０１８５】
実施例５２
実施例４７で製造した、50%塩酸ジフェンヒドラミン含有顆粒（30〜40メッシュ）500ｇに、表６８に示すコーティング液3000ｇ、4000ｇ、5000ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング剤を60％、80％、100%コーティングした製剤を製造した。
【０１８６】
【表６８】
2009191036.tif 000069
【０１８７】
試験例１６
実施例４７〜５２で製造した製剤を試験例１と同様にして溶出試験(試験液：精製水、UV波長：220nm)を実施した。図５１〜５６に溶出曲線を示した。また、表６９〜７４に溶出曲線から計算したラグタイム及びＴ80％を示した。
【０１８８】
【表６９】
2009191036.tif 000070
【０１８９】
【表７０】
2009191036.tif 000071
【０１９０】
【表７１】
2009191036.tif 000072
【０１９１】
【表７２】
2009191036.tif 000073
【０１９２】
【表７３】
2009191036.tif 000074
【０１９３】
【表７４】
2009191036.tif 000075
【０１９４】
オイドラギットRLPOが無添加の実施例51、及びオイドラギットRLPO をオイドラギットRSPO 1に対して0.11質量部添加した実施例52においては、ラグタイム及びラグタイム後に薬物を放出し得る時限放出製剤が得られたが、ラグタイム後の放出性が遅延する傾向にあった。これに対し、水透過性が低いオイドラギットRSPOに、水透過性の高いオイドラギットRLPOを0.66質量部(実施例47)、1.0質量部(実施例48)、1.5質量部(実施例49)、2.33質量部(実施例50)を添加することにより、ラグタイムが5分、10分、15分以内で、かつラグタイム後それぞれ5分、10分、15分以内に製剤中に含まれる塩酸ジフェンヒドラミンの80％以上が放出する製剤が得られることが確認された。
【０１９５】
実施例５３
塩酸ジフェンヒドラミン（金剛化学(株)製）300gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH31、信越化学工業（株）製）700gをバーチカルグラニュレーターＦＭ-ＶＧ-25（パウレック（株）製）で混合後、10％エタノール水溶液2100gを加えて練合した。この練合物を、0.5mmスクリーンを装着したツインドームグランTDG-80（不二パウダル（株）製）で押出し造粒し、マルメライザーQ400（不二パウダル（株）製）で球形顆粒とした。その後、流動層乾燥機ＷＳＧ-5型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、30(500μm)と40(420μm)メッシュの篩で整粒し30〜40メッシュ(500〜420μm)の塩酸ジフェンヒドラミンを30％含有する球形顆粒を製造した。
次に、この球形顆粒（30〜40メッシュ）500ｇに、表７５に示すコーティング液2500ｇ、3000ｇ、3500ｇ、4000ｇ、4500ｇ、5000ｇ、5500ｇ、6000ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を、50％、60％、70％、80％、90％、100％、110％、120％コーティングした製剤を製造した。
【０１９６】
【表７５】
2009191036.tif 000076
【０１９７】
実施例５４
実施例５３で製造した、30%塩酸ジフェンヒドラミン含有顆粒（30〜40メッシュ）500ｇに、表７６に示すコーティング液2500ｇ、3000ｇ、3500ｇ、4000ｇ、4500ｇ、5000ｇ、5500ｇ、6000ｇを、実施例1と同様にして噴霧し、コーティング液（固形分）を、50％、60％、70％、80％、90％、100％、110％、120％コーティングした製剤を製造した。
【０１９８】
【表７６】
2009191036.tif 000077
【０１９９】
実施例５５
実施例５３で製造した、30%塩酸ジフェンヒドラミン含有顆粒（30〜40メッシュ）500ｇを転動流動層コーティング装置MP-01（パウレック(株)製）で、表６４に示すコーティング液1000ｇ、1500ｇ、1750ｇ、2000ｇ、2250ｇ、2750ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を20％、30％、35％、40％、45％、55％コーティングした製剤を製造した。
【０２００】
試験例１７
実施例５３〜５５で製造した製剤を試験例１と同様にして溶出試験(試験液：精製水、UV波長：220nm)を実施した。図５７〜５９に溶出曲線を示した。また、表７７〜７９に溶出曲線から計算したラグタイム及びＴ80％を示した。
【０２０１】
【表７７】
2009191036.tif 000078
【０２０２】
【表７８】
2009191036.tif 000079
【０２０３】
【表７９】
2009191036.tif 000080
【０２０４】
実施例５３（タルク、平均粒子径：30〜40μm、キハラ化成(株)製）、実施例５４（タルクSK-BB、平均粒子径：4.6μm、(株)勝山工業所製）、及び実施例５５（タルクSK-C、平均粒子径：3.45μm、(株)勝山工業所製）においても時限放出製剤が得られ、タルクの粒子径が大きいほどラグタイムが長くなる傾向があることが確認された。
【０２０５】
実施例５６
塩酸ジフェンヒドラミン（金剛化学(株)製）700gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH31、信越化学工業（株）製）300gをバーチカルグラニュレーターＦＭ-ＶＧ-25（パウレック（株）製）で混合後、10％エタノール水溶液900gを加えて練合した。この練合物を、0.3mmスクリーンを装着したツインドームグランTDG-80（不二パウダル（株）製）で押出し造粒し、マルメライザーQ400（不二パウダル（株）製）で球形顆粒とした。その後、流動層乾燥機ＷＳＧ-5型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、60(250μm)と80(180μm)メッシュの篩で整粒し60〜80メッシュ(250〜180μm)の塩酸ジフェンヒドラミンを70％含有する球形顆粒を製造した。
次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置MP-01（パウレック(株)製）で、表８０に示すコーティング液を、3250ｇ、4250ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を65％、85%コーティングした製剤を製造した。
【０２０６】
【表８０】
2009191036.tif 000081
【０２０７】
実施例５７
塩酸ジフェンヒドラミン（金剛化学(株)製）700gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH31、信越化学工業（株）製）300gをバーチカルグラニュレーターＦＭ-ＶＧ-25（パウレック（株）製）で混合後、10％エタノール水溶液900gを加えて練合した。この練合物を、0.4mmスクリーンを装着したツインドームグランTDG-80（不二パウダル（株）製）で押出し造粒し、マルメライザーQ400（不二パウダル（株）製）で球形顆粒とした。その後、流動層乾燥機ＷＳＧ-5型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、42(355μm)と60(250μm)メッシュの篩で整粒し42〜60メッシュ(355〜250μm)の塩酸ジフェンヒドラミンを70％含有する球形顆粒を製造した。
次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置MP-01（パウレック(株)製）で、表８０に示すコーティング液を、2500ｇ、3250ｇを、実施例1と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を50％、65%コーティングした製剤を製造した。
【０２０８】
実施例５８
塩酸ジフェンヒドラミン（金剛化学(株)製）700gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH31、信越化学工業（株）製）300gをバーチカルグラニュレーターＦＭ-ＶＧ-25（パウレック（株）製）で混合後、10％エタノール水溶液900gを加えて練合した。この練合物を、0.5mmスクリーンを装着したツインドームグランTDG-80（不二パウダル（株）製）で押出し造粒し、マルメライザーQ400（不二パウダル（株）製）で球形顆粒とした。その後、流動層乾燥機ＷＳＧ-5型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、30(500μm)と42(355μm)メッシュの篩で整粒し30〜42メッシュ(500〜355μm)の塩酸ジフェンヒドラミンを70％含有する球形顆粒を製造した。
次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置MP-01（パウレック(株)製）で、表８０に示すコーティング液を、1750ｇ、2250ｇ、2750ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を35％、45％、55%コーティングした製剤を製造した。
【０２０９】
実施例５９
塩酸ジフェンヒドラミン（金剛化学(株)製）850gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH31、信越化学工業（株）製）150gをバーチカルグラニュレーターＦＭ-ＶＧ-25（パウレック（株）製）で混合後、10％エタノール水溶液900gを加えて練合した。この練合物を、0.7mmスクリーンを装着したツインドームグランTDG-80（不二パウダル（株）製）で押出し造粒し、マルメライザーQ400（不二パウダル（株）製）で球形顆粒とした。その後、流動層乾燥機ＷＳＧ-5型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、24(710μm)と30(500μm)メッシュの篩で整粒し24〜30メッシュ(710〜500μm)の塩酸ジフェンヒドラミンを85％含有する球形顆粒を製造した。
次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置MP-01（パウレック(株)製）で、表８０に示すコーティング液を、1000ｇ、1250ｇ、1500ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を20％、25％、30％コーティングした製剤を製造した。
【０２１０】
実施例６０
塩酸ジフェンヒドラミン（金剛化学(株)製）850gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH31、信越化学工業（株）製）150gをバーチカルグラニュレーターＦＭ-ＶＧ-25（パウレック（株）製）で混合後、10％エタノール水溶液4500gを加えて練合した。この練合物を、0.8mmスクリーンを装着したツインドームグランTDG-80（不二パウダル（株）製）で押出し造粒し、マルメライザーQ400（不二パウダル（株）製）で球形顆粒とした。その後、流動層乾燥機ＷＳＧ-5型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、20(840μm)と24(710μm)メッシュの篩で整粒し20〜24メッシュ(840〜710μm)の塩酸ジフェンヒドラミンを85％含有する球形顆粒を製造した。
次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置MP-01（パウレック(株)製）で、表８０に示すコーティング液を、500ｇ、750ｇ、1000ｇ、1250ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を10％、15％、20％、25％コーティングした製剤を製造した。
【０２１１】
試験例１８
実施例５６〜６０で製造した製剤を試験例１と同様にして溶出試験(試験液：精製水、UV波長：220nm)を実施した。図６０〜６４に溶出曲線を示した。また、表８１〜８５に溶出曲線から計算したラグタイム及びＴ80％を示した。
【０２１２】
【表８１】
2009191036.tif 000082
【０２１３】
【表８２】
2009191036.tif 000083
【０２１４】
【表８３】
2009191036.tif 000084
【０２１５】
【表８４】
2009191036.tif 000085
【０２１６】
【表８５】
2009191036.tif 000086
【０２１７】
図60〜64に示すように、塩酸ジフェンヒドラミンを70％含有する粒子径が、60〜80メッシュ（250〜180μm）の中心核（実施例56）、42〜60メッシュ（355〜250μm）の中心核（実施例57）、30〜40メッシュ（500〜355μm）の中心核（実施例58）、塩酸ジフェンヒドラミンを85％含有する粒子径が、24〜30メッシュ（710〜500μm）の中心核(実施例59)、20〜24メッシュ（840〜710μm）の中心核（実施例60）いずれもラグタイムが5分、10分、15分以内で、ラグタイム後それぞれ5分、10分、15分以内に製剤中に含まれる塩酸ジフェンヒドラミンの80％以上が放出する製剤が得られることが確認された。
【０２１８】
実施例６１
実施例47で製造した、50%塩酸ジフェンヒドラミン含有顆粒（30〜40メッシュ）500ｇに、表86に示すコーティング液1500ｇ、2000ｇ、2750ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を30％、40％、55％コーティングした製剤を製造した
【０２１９】
【表８６】
2009191036.tif 000087
【０２２０】
実施例６２
実施例47で製造した、50%塩酸ジフェンヒドラミン含有顆粒（30〜40メッシュ）500ｇに表87に示すコーティング液1750ｇ、2500ｇ、3500ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を35％、50％、70％コーティングした製剤を製造した。
【０２２１】
【表８７】
2009191036.tif 000088
【０２２２】
試験例１９
実施例６１〜６２で製造した製剤を試験例１と同様にして溶出試験(試験液：精製水、UV波長：220nm)を実施した。図６５〜６６に溶出曲線を示した。また、表８８〜８９に溶出曲線から計算したラグタイム及びＴ80％を示した。
【０２２３】
【表８８】
2009191036.tif 000089
【０２２４】
【表８９】
2009191036.tif 000090
【０２２５】
図65〜66に示すように、塩酸ジフェンヒドラミンを50％含有する場合(粒子径：840〜500μm)、いずれもラグタイムが5分、10分、15分以内で、ラグタイム後それぞれ5分、10分、15分以内に製剤中に含まれる塩酸ジフェンヒドラミンの80％以上が放出する製剤が得られることが確認された。
【０２２６】
実施例６３
イブプロフェン（BASF社製）100gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH31、信越化学工業（株）製）900gをバーチカルグラニュレーターＦＭ-ＶＧ-25（パウレック（株）製）で混合後、10％エタノール水溶液2800gを加えて練合した。この練合物を、0.6mmスクリーンを装着したツインドームグランTDG-80（不二パウダル（株）製）で押出し造粒し、マルメライザーQ400（不二パウダル（株）製）で球形顆粒とした。その後、流動層乾燥機ＷＳＧ-5型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、30(500μm)と40(420μm)メッシュの篩で整粒し30〜40メッシュ(500〜420μm)のイブプロフェンを10％含有する球形顆粒を製造した。
次に、この球形顆粒500ｇを流動層コーティング装置MP-01（パウレック(株)製）で、表９０に示すコーティング液1000ｇ、1500ｇ、2000ｇ、2500ｇ、3000ｇ、3500ｇ、4000ｇ、4500ｇ、5000ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％コーティングした製剤を製造した。
【０２２７】
【表９０】
2009191036.tif 000091
【０２２８】
実施例６４
実施例63で製造した、10%イブプロフェン含有顆粒（30〜40メッシュ）500ｇに、表91に示すコーティング液750ｇ、1000ｇ、1250ｇ、1500ｇ、1750ｇ、2000ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を15％、20％、25％、30％、35％、40%コーティングした製剤を製造した。
【０２２９】
【表９１】
2009191036.tif 000092
【０２３０】
実施例６５
実施例63で製造した、10%イブプロフェン含有顆粒（30〜40メッシュ）500ｇに表92に示すコーティング液1000ｇ、1250ｇ、1750ｇ、2000ｇ、2250ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を20％、25％、35％、40％、45％コーティングした製剤を製造した。
【０２３１】
【表９２】
2009191036.tif 000093
【０２３２】
参考例４
実施例63で製造した、10%イブプロフェン含有顆粒（30〜40メッシュ）500ｇに、表93に示すコーティング液1750ｇ、2000ｇ、2250ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を35％、40％、45％コーティングした製剤を製造した。
【０２３３】
【表９３】
2009191036.tif 000094
【０２３４】
試験例２０
実施例６３〜６５、参考例４で製造した製剤を試験例１と同様にして溶出試験(試験液：pH6.8、UV波長：220nm)を実施した。図６７〜７０に溶出曲線を示した。また、表９４〜９７に溶出曲線から計算したラグタイム及びＴ80％を示した。
【０２３５】
【表９４】
2009191036.tif 000095
【０２３６】
【表９５】
2009191036.tif 000096
【０２３７】
【表９６】
2009191036.tif 000097
【０２３８】
【表９７】
2009191036.tif 000098
【０２３９】
オイドラギットRSPO及びタルクの等量被覆組成物を80％エタノール水溶液に分散させた実施例65では、ラグタイム及びラグタイム後に薬物を放出し得る時限放出製剤が得られるが、製剤中のイブプロフェンの放出が遅延する傾向にあった。これに対し、オイドラギットRSPO及びタルクの等量被覆組成物を30％又は50％エタノール水溶液に分散させた実施例63及び64では、ラグタイムが5分、10分、15分以内で、ラグタイム後それぞれ12分、15分、20分以内に製剤中のイブプロフェンの80％以上を放出し、薬物のマスキングに適した時限放出製剤が得られることが確認された。これは、エタノール濃度が減少すると水の浸透性の高い被覆層が形成されたことによるものと考えられる。なお、皮膜形成にタルクを使用しなかった参考例４ではラグタイムが測定不能であった。
【０２４０】
実施例６６
塩酸ジフェンヒドラミン（金剛化学(株)製）700gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH31、信越化学工業（株）製）300gをバーチカルグラニュレーターＦＭ-ＶＧ-25（パウレック（株）製）で混合後、10％エタノール水溶液900gを加えて練合した。この練合物を、0.3mmスクリーンを装着したツインドームグランTDG-80（不二パウダル（株）製）で押出し造粒し、マルメライザーQ400（不二パウダル（株）製）で球形顆粒とした。その後、流動層乾燥機ＷＳＧ-5型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、60(250μm)と80(180μm)メッシュの篩で整粒し60〜80メッシュ(250〜180μm)の塩酸ジフェンヒドラミンを70％含有する球形顆粒を製造した。
次に、この球形顆粒500ｇを転動流動層コーティング装置MP-01（パウレック(株)製）で、表98に示すコーティング液を、3000ｇ、3500ｇ、4000ｇ、4500ｇ、5000ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を60％、70％、80％、90％、100％コーティングした製剤を製造した。
【０２４１】
【表９８】
2009191036.tif 000099
【０２４２】
実施例６７
塩酸ジフェンヒドラミン（金剛化学(株)製）700gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH31、信越化学工業（株）製）300gをバーチカルグラニュレーターＦＭ-ＶＧ-25（パウレック（株）製）で混合後、10％エタノール水溶液900gを加えて練合した。この
練合物を、0.4mmスクリーンを装着したツインドームグランTDG-80（不二パウダル（株）製）で押出し造粒し、マルメライザーQ400（不二パウダル（株）製）で球形顆粒とした。その後、流動層乾燥機ＷＳＧ-5型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、42(355μm)と60(250μm)メッシュの篩で整粒し42〜60メッシュ(355〜250μm)の塩酸ジフェンヒドラミンを70％含有する球形顆粒を製造した。
次に、この球形顆粒500ｇを転動流動層コーティング装置MP-01（パウレック(株)製）で、表98に示すコーティング液を、2500ｇ、2750ｇ、3000ｇ、3750ｇ、4000ｇ、4250ｇ、4500ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を50％、55％、60％、75％、80％、85％、90％コーティングした製剤を製造した。
【０２４３】
実施例６８
塩酸ジフェンヒドラミン（金剛化学(株)製）700gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH31、信越化学工業（株）製）300gをバーチカルグラニュレーターＦＭ-ＶＧ-25（パウレック（株）製）で混合後、10％エタノール水溶液900gを加えて練合した。この練合物を、0.5mmスクリーンを装着したツインドームグランTDG-80（不二パウダル（株）製）で押出し造粒し、マルメライザーQ400（不二パウダル（株）製）で球形顆粒とした。その後、流動層乾燥機ＷＳＧ-5型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、30(500μm)と42(355μm)メッシュの篩で整粒し30〜42メッシュ(500〜355μm)の塩酸ジフェンヒドラミンを70％含有する球形顆粒を製造した。
次に、この球形顆粒500ｇを転動流動層コーティング装置MP-01（パウレック(株)製）で、表98に示すコーティング液を、1500ｇ、1750ｇ、2000ｇ、2250ｇ、2500ｇ、2750ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を30％、35％、40％、45％、50％、55％コーティングした製剤を製造した。
【０２４４】
実施例６９
塩酸ジフェンヒドラミン（金剛化学(株)製）850gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH31、信越化学工業（株）製）150gをバーチカルグラニュレーターＦＭ-ＶＧ-25（パウレック（株）製）で混合後、10％エタノール水溶液900gを加えて練合した。この練合物を、0.7mmスクリーンを装着したツインドームグランTDG-80（不二パウダル（株）製）で押出し造粒し、マルメライザーQ400（不二パウダル（株）製）で球形顆粒とした。その後、流動層乾燥機ＷＳＧ-5型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、24(710μm)と30(500μm)メッシュの篩で整粒し24〜30メッシュ(710〜500μm)の塩酸ジフェンヒドラミンを85％含有する球形顆粒を製造した。
次に、この球形顆粒500ｇを転動流動層コーティング装置MP-01（パウレック(株)製）で、表98に示すコーティング液を、1000ｇ、1250ｇ、1500ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を20％、25％、30％コーティングした製剤を製造した。
【０２４５】
試験例２１
実施例６６〜６９で製造した製剤を試験例１と同様にして溶出試験(試験液：pH6.8、UV波長：210nm)を実施した。図７１〜７４に溶出曲線を示した。また、表９９〜１０２に溶出曲線から計算したラグタイム及びＴ80％を示した。
【０２４６】
【表９９】
2009191036.tif 000100
【０２４７】
【表１００】
2009191036.tif 000101
【０２４８】
【表１０１】
2009191036.tif 000102
【０２４９】
【表１０２】
2009191036.tif 000103
【０２５０】
塩酸ジフェンヒドラミンを70％含有し粒子径が、250〜180μm(実施例66)、355〜250μm(実施例67)、500〜350μm(実施例68)及び塩酸ジフェンヒドラミンを85％含有し粒子径が、710〜500μm(実施例69)の核粒子にオイドラギットＲＳＰOとタルクＳＫ-ＢＢ(1：1)との30％エタノール水溶液(表98)を使用して核に被覆した場合、いずれの粒度でもラグタイムが5分、10分、15分以内で、ラグタイム後それぞれ12分、15分、20分以内に製剤中の塩酸ジフェンヒドラミンの80％以上を放出する時限放出製剤が得られることが確認された。したがって、500μm以下の細粒剤や散剤のマスキングに適した時限放出製剤として好適である。
【０２５１】
実施例７０
テオフィリン（白鳥製薬(株)製）100gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH31、信越化学工業（株）製）900gをバーチカルグラニュレーターＦＭ-ＶＧ-25（パウレック（株）製）で混合後、10％エタノール水溶液2700gを加えて練合した。この練合物を、0.6mmスクリーンを装着したツインドームグランTDG-80（不二パウダル（株）製）で押出し造粒し、マルメライザーQ400（不二パウダル（株）製）で球形顆粒とした。その後、流動層乾燥機ＷＳＧ-5型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、30(500μm)と42(355μm)メッシュの篩で整粒し30〜42メッシュ(500〜355μm)のテオフィリンを10％含有する球形顆粒を製造した。
次に、この球形顆粒500ｇを転動流動層コーティング装置MP-01（パウレック(株)製）で、表98に示すコーティング液を、2250ｇ、2500ｇ、2750ｇ、3000ｇ、3250ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を45％、50％、55％、60％、65％コーティングした製剤を製造した。
【０２５２】
実施例７１
テオフィリン（白鳥製薬(株)製）300gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH31、信越化学工業（株）製）700gをバーチカルグラニュレーターＦＭ-ＶＧ-25（パウレック（株）製）で混合後、10％エタノール水溶液2100gを加えて練合した。この練合物を、0.6mmスクリーンを装着したツインドームグランTDG-80（不二パウダル（株）製）で押出し造粒し、マルメライザーQ400（不二パウダル（株）製）で球形顆粒とした。その後、流動層乾燥機ＷＳＧ-5型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、30(500μm)と42(355μm)メッシュの篩で整粒し30〜42メッシュ(500〜355μm)のテオフィリンを30％含有する球形顆粒を製造した。
次に、この球形顆粒500ｇを転動流動層コーティング装置MP-01（パウレック(株)製）で、表98に示すコーティング液を、1000、1250、1500、1750ｇを、実施例1と同様にして噴霧しコーティング剤を20、25、30、35%コーティングした製剤を製造した。
【０２５３】
実施例７２
テオフィリン（白鳥製薬(株) 製）500gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH31、信越化学工業（株）製）500gをバーチカルグラニュレーターＦＭ-ＶＧ-25（パウレック（株）製）で混合後、10％エタノール水溶液1500gを加えて練合した。この練合物を、0.6mmスクリーンを装着したツインドームグランTDG-80（不二パウダル（株）製）で押出し造粒し、マルメライザーQ400（不二パウダル（株）製）で球形顆粒とした。その後、流動層乾燥機ＷＳＧ-5型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、30(500μm)と42(355μm)メッシュの篩で整粒し30〜42メッシュ(500〜355μm)のテオフィリンを50％含有する球形顆粒を製造した。
次に、この球形顆粒500ｇを転動流動層コーティング装置MP-01（パウレック(株)製）で、表98に示すコーティング液を、750ｇ、1000ｇ、1250ｇ、1500ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を15％、20％、25％、30％コーティングした製剤を製造した。
【０２５４】
試験例２２
実施例７０〜７２で製造した製剤を試験例１と同様にして溶出試験(試験液：精製水、UV波長：267nm)を実施した。図７５〜７７に溶出曲線を示した。また、表１０３〜１０５に溶出曲線から計算したラグタイム及びＴ80％を示した。
【０２５５】
【表１０３】
2009191036.tif 000104
【０２５６】
【表１０４】
2009191036.tif 000105
【０２５７】
【表１０５】
2009191036.tif 000106
【０２５８】
図75〜77に示すように、テオフィリンを10、30、50％含有する粒子径が500〜350μmの中心核に、オイドラギットＲＳＰＯとタルクＳＫ-ＢＢ等量混合物の30％エタノール水溶液(表98)を使用したコーティング液で被覆した場合、ラグタイムが5分、10分、15分以内で、かつラグタイム後それぞれ12分、15分、20分以内に製剤中のテオフィリンの80％以上を放出する時限放出製剤が得られることが確認された。
【０２５９】
実施例７３
塩酸ジフェンヒドラミン（金剛化学(株)製）500gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH31、信越化学工業（株）製）500gをバーチカルグラニュレーターＦＭ-ＶＧ-25（パウレック（株）製）で混合後、10％エタノール水溶液1500gを加えて練合した。この練合物を、0.5mmスクリーンを装着したツインドームグランTDG-80（不二パウダル（株）製）で押出し造粒し、マルメライザーQ400（不二パウダル（株）製）で球形顆粒とした。その後、流動層乾燥機ＷＳＧ-5型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、30(500μm)と42(355μm)メッシュの篩で整粒し30〜42メッシュ(500〜355μm)の塩酸ジフェンヒドラミンを50％含有する球形顆粒を製造した。
次に、この球形顆粒500ｇを転動流動層コーティング装置MP-01（パウレック(株)製）で、表106に示すコーティング液を、1000ｇ、1250ｇ、1500ｇ、1750ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を20％、25％、30％、35％コーティングした製剤を製造した。
【０２６０】
【表１０６】
2009191036.tif 000107
【０２６１】
試験例２３
実施例７３で製造した製剤を試験例１と同様にして溶出試験(試験液：精製水、UV波長：210nm)を実施した。図７８に溶出曲線を示した。また、表１０７に溶出曲線から計算したラグタイム及びＴ80％を示した。
【０２６２】
【表１０７】
2009191036.tif 000108
【０２６３】
図７８に示すように、塩酸ジフェンヒドラミンを50％含有する粒子径が500〜355μmの中心核に、タルクを30％添加したコーティング液で被覆した場合においてもラグタイムが5分、10分、15分以内で、ラグタイム後それぞれ12分、15分、20分以内に製剤中の塩酸ジフェンヒドラミンの80％以上を放出する時限放出製剤が得られることが確認された。
【０２６４】
実施例７４
テオフィリン（白鳥製薬(株)製）100gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH31、信越化学工業（株）製）900gをバーチカルグラニュレーターＦＭ-ＶＧ-25（パウレック（株）製）で混合後、10％エタノール水溶液2900gを加えて練合した。この練合物を、0.8mmスクリーンを装着したツインドームグランTDG-80（不二パウダル（株）製）で押出し造粒し、マルメライザーQ400（不二パウダル（株）製）で球形粒子とした。その後、流動層乾燥機ＷＳＧ-5５型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、20と30メッシュの篩で整粒し20〜30メッシュ(840〜500μm)のテオフィリンを10％含有する球形顆粒を製造した。
次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置MP-01（パウレック(株)製）で、表108に示すコーティング液、5000ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を100％コーティングした製剤を製造した。
【０２６５】
【表１０８】
2009191036.tif 000109
【０２６６】
実施例７５
実施例74で製造した、10%テオフィリン含有顆粒（20〜30メッシュ）500ｇに表109に示すコーティング液5000ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を100%コーティングした製剤を製造した。
【０２６７】
【表１０９】
2009191036.tif 000110
【０２６８】
実施例７６
実施例74で製造した、10%テオフィリン含有顆粒（20〜30メッシュ）500ｇに表110に示すコーティング液5000ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を100%コーティングした製剤を製造した。
【０２６９】
【表１１０】
2009191036.tif 000111
【０２７０】
実施例７７
実施例74で製造した、10%テオフィリン含有顆粒（20〜30メッシュ）500ｇに表111に示すコーティング液5000ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を100%コーティングした製剤を製造した。
【０２７１】
【表１１１】
2009191036.tif 000112
【０２７２】
試験例２４
実施例７４〜７７で製造した製剤を試験例１と同様にして溶出試験(試験液：精製水、UV波長：267nm)を実施した。図７９〜８２に溶出曲線を示した。また、表１１２〜１１５に溶出曲線から計算したラグタイム及びＴ80％を示した。
【０２７３】
【表１１２】
2009191036.tif 000113
【０２７４】
【表１１３】
2009191036.tif 000114
【０２７５】
【表１１４】
2009191036.tif 000115
【０２７６】
【表１１５】
2009191036.tif 000116
【０２７７】
オイドラギットRSPOと オイドラギットL100-5との配合比率を8対2にし、水不溶性賦形剤であるタルクを50%添加した実施例77においてはラグタイム及びラグタイム後に薬物を放出し得る時限放出製剤が得られた。更に、タルクの添加量が40%(実施例74)、30%(実施例75)、10%(実施例76)においては、試験液pH1.2、水では薬物を放出せず、pH6.8では4〜6時間のラグタイムの後、1〜1.5時間で薬物を80%放出する時限放出製剤が得られることが確認された。
【０２７８】
実施例７８
実施例74で製造した、10%テオフィリン含有顆粒（20〜30メッシュ）500ｇに表116に示すコーティング液3750ｇ、5000ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を75％、100%コーティングした製剤を製造した。
【０２７９】
【表１１６】
2009191036.tif 000117
【０２８０】
実施例７９
実施例74で製造した、10%テオフィリン含有顆粒（20〜30メッシュ）500ｇに表117に示すコーティング液5000ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を100%コーティングした製剤を製造した。
【０２８１】
【表１１７】
2009191036.tif 000118
【０２８２】
実施例８０
実施例74で製造した、10%テオフィリン含有顆粒（20〜30メッシュ）500ｇに表118に示すコーティング液5000ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を100%コーティングした製剤を製造した。
【０２８３】
【表１１８】
2009191036.tif 000119
【０２８４】
実施例８１
実施例74で製造した、10%テオフィリン含有顆粒（20〜30メッシュ）500ｇに表119に示すコーティング液3750ｇ、5000ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を75％、100%コーティングした製剤を製造した。
【０２８５】
【表１１９】
2009191036.tif 000120
【０２８６】
実施例８２
実施例74で製造した、10%テオフィリン含有顆粒（20〜30メッシュ）500ｇに表120に示すコーティング液3750ｇ、5000ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を75％、100%コーティングした製剤を製造した。
【０２８７】
【表１２０】
2009191036.tif 000121
【０２８８】
試験例２５
実施例７８〜８２で製造した製剤を試験例１と同様にして溶出試験(試験液：pH1.2、精製水、pH6.8、UV波長：267nm)を実施した。図８３〜８７に溶出曲線を示した。また、表１２１〜１２６に溶出曲線から計算したラグタイム及びＴ80％を示した。
【０２８９】
【表１２１】
2009191036.tif 000122
【０２９０】
【表１２２】
2009191036.tif 000123
【０２９１】
【表１２３】
2009191036.tif 000124
【０２９２】
【表１２４】
2009191036.tif 000125
【０２９３】
【表１２５】
2009191036.tif 000126
【０２９４】
【表１２６】
2009191036.tif 000127
【０２９５】
実施例７８〜８２より、オイドラギットRSPOに対するオイドラギットL100-55の配合比率を変えることで、試験液ｐH6.8でのラグタイムを0.3〜6.6時間に自由に調整することが可能であることが確認された。
【０２９６】
実施例８３
テオフィリン（白鳥製薬(株)製）850gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH31、信越化学工業（株）製）150gをバーチカルグラニュレーターＦＭ-ＶＧ-25（パウレック（株）製）で混合後、10％エタノール水溶液450gを加えて練合し、実施例1同様にして20〜30メッシュ(840〜500μm)のテオフィリンを85％含有する球形顆粒を製造した。
次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置MP-01（パウレック(株)製）で、表109に示すコーティング液を、3500ｇ、5000ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を70％、100％コーティングした製剤を製造した。
【０２９７】
実施例８４
テオフィリン（白鳥製薬(株)製）700gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH31、信越化学工業（株）製）300gをバーチカルグラニュレーターＦＭ-ＶＧ-25（パウレック（株）製）で混合後、10％エタノール水溶液1500gを加えて練合し、実施例1同様にして20〜30メッシュ(840〜500μm)のテオフィリンを70％含有する球形顆粒を製造した。
次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置MP-01（パウレック(株)製）で、表109に示すコーティング液を、3500ｇ、5000ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を70％、100％コーティングした製剤を製造した。
【０２９８】
実施例８５
テオフィリン（白鳥製薬(株) 製）300gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH31、信越化学工業（株）製）700gをバーチカルグラニュレーターＦＭ-ＶＧ-25（パウレック（株）製）で混合後、10％エタノール水溶液2100gを加えて練合し、実施例1同様にして20〜30メッシュ(840〜500μm)のテオフィリンを30％含有する球形顆粒を製造した。
次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置MP-01（パウレック(株)製）で、表109に示すコーティング液を、3500ｇ、5000ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を70％、100％コーティングした製剤を製造した。
【０２９９】
実施例８６
無水カフェイン（寧薬化学工業(株) 製）100gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH31、信越化学工業（株）製）900gをバーチカルグラニュレーターＦＭ-ＶＧ-25（パウレック（株）製）で混合後、10％エタノール水溶液2800gを加えて練合し、実施例1同様にして20〜30メッシュ(840〜500μm)の無水カフェインを10％含有する球形顆粒を製造した。
次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置MP-01（パウレック(株)製）で、表109に示すコーティング液を、3500ｇ、5000ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を70、100％コーティングした製剤を製造した。
【０３００】
実施例８７
無水カフェイン（寧薬化学工業(株) 製）100gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH31、信越化学工業（株）製）900gをバーチカルグラニュレーターＦＭ-ＶＧ-25（パウレック（株）製）で混合後、10％エタノール水溶液2800gを加えて練合した。
次に、この練合物を、0.6mmスクリーンを装着したツインドームグランTDG-80（不二パウダル（株）製）で押出し造粒し、マルメライザーQ400（不二パウダル（株）製）で球形粒子とした。その後、流動層乾燥機ＷＳＧ-5５型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、30と42メッシュの篩で整粒し30〜42メッシュ(500〜355μm)の無水カフェインを10％含有する球形顆粒を製造した。
次に、実施例１同様にして30〜42メッシュ(500〜355μm)の無水カフェインを10％含有する球形顆粒を製造した。
そして、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置MP-01（パウレック(株)製）で、表109に示すコーティング液、3500ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を70％コーティングした製剤を製造した。
【０３０１】
実施例８８
実施例74で製造した、10%テオフィリン含有顆粒（20〜30メッシュ）500ｇに表127に示すコーティング液3750ｇ、5000ｇを、実施例1と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を75％、100%コーティングした製剤を製造した。
【０３０２】
【表１２７】
2009191036.tif 000128
【０３０３】
実施例８９
実施例74で製造した、10%テオフィリン含有顆粒（20〜30メッシュ）500ｇに表128に示すコーティング液3750ｇ、5000ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を75％、100%コーティングした製剤を製造した。
【０３０４】
【表１２８】
2009191036.tif 000129
【０３０５】
試験例２６
実施例８３〜８９で製造した製剤を試験例１と同様にして溶出試験（試験液：pH1.2、精製水、pH6.8、UV波長：波長  テオフィリン：267nm、無水カフェイン：271nm）を実施した。図８８〜９４に溶出曲線を示した。また、表１２９〜１３５に溶出曲線から計算したラグタイム及びＴ80％を示した。
【０３０６】
【表１２９】
2009191036.tif 000130
【０３０７】
【表１３０】
2009191036.tif 000131
【０３０８】
【表１３１】
2009191036.tif 000132
【０３０９】
【表１３２】
2009191036.tif 000133
【０３１０】
【表１３３】
2009191036.tif 000134
【０３１１】
【表１３４】
2009191036.tif 000135
【０３１２】
【表１３５】
2009191036.tif 000136
【０３１３】
実施例８３〜８５には、薬物含有量を85〜30％に変えた場合の結果を示した。いずれの薬物含有量でも、試験液pH1.2、水では薬物を放出せず、pH6.8では一定のラグタイムの後、1〜1.5時間で薬物を80%放出する時限放出製剤が得られた。
実施例８６〜８７には、薬物として無水カフェインを用いた場合の結果を示した。実施例８７は、中心核の粒度が30〜42メッシュ（500〜355μm）の場合を示した。無水カフェインの場合にも、試験液pH1.2、水では薬物を放出せず、pH6.8では一定のラグタイムの後、1〜1.5時間で薬物を80%放出する時限放出製剤が得られた。
実施例８８〜８９には、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウム共重合体に対して、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体の代わりにオイドラギットS100及びオイドラギットL100を使用した場合を示した。オイドラギットL100-55の場合と異なり、試験液pH1.2、水及びpH6.8のいずれの試験液でも、一定のラグタイムの後、1〜1.5時間で薬物を80%放出する時限放出製剤が得られた。
【０３１４】
実施例９０
実施例74で製造した、10%テオフィリン含有顆粒（20〜30メッシュ）500ｇに表136に示すコーティング液、500ｇ、1000ｇ、1500ｇ、2000ｇ、2500、3000、3500ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）10%、20％、30％、40％、50％、60％、70％をコーティングした製剤を製造した。
【０３１５】
【表１３６】
2009191036.tif 000137
【０３１６】
試験例２７
実施例９０で製造した製剤を試験例１と同様にして溶出試験（試験液：pH6.8、UV波長：267nm）を実施した。図９５に溶出曲線を示した。また、表１３７に溶出曲線から計算したラグタイム及びＴ80％を示した。
【０３１７】
【表１３７】
2009191036.tif 000138
【０３１８】
実施例９０より、コーティング量を変えることでラグタイムを0.3〜3.3時間に自由に調整することが可能であることが確認された。
【図面の簡単な説明】
【０３１９】
【図１】溶出曲線から、ラグタイム（薬物を放出しない時間）、Ｔ80% (溶出量が80％に達する時間)、Ｔ80%-ラグタイム(時限放出製剤の放出性)の計算方法を説明するための図である。
【図２】実施例１で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図３】実施例２及び参考例１で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図４】実施例３及び参考例２で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図５】実施例４で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図６】実施例５で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図７】実施例６で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図８】実施例７で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図９】参考例３で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図１０】実施例８で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図１１】実施例９で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図１２】実施例１０で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図１３】実施例１１で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図１４】実施例１２で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図１５】実施例１３で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図１６】実施例１４で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図１７】実施例１５で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図１８】実施例１６で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図１９】実施例１７で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図２０】実施例１８で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図２１】実施例１９で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図２２】実施例２０で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図２３】実施例２１で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図２４】実施例２２で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図２５】実施例２３〜２６で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図２６】実施例２７で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図２７】実施例２８で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図２８】実施例２８で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図２９】実施例２９で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図３０】実施例２９で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図３１】実施例３０で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図３２】実施例３０で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図３３】実施例３１で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図３４】実施例３２で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図３５】実施例３３で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図３６】実施例３４で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図３７】実施例３５で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図３８】実施例３５で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図３９】実施例３５で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図４０】実施例３６で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図４１】実施例３７で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図４２】実施例３８で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図４３】実施例３９で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図４４】実施例４０〜４３で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図４５】実施例４４で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図４６】実施例４５で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図４７】実施例４６で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図４８】実施例４４で得られた製剤の血漿中濃度推移を示す図である。
【図４９】実施例４５で得られた製剤の血漿中濃度推移を示す図である。
【図５０】実施例４６で得られた製剤の血漿中濃度推移を示す図である。
【図５１】実施例４７で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図５２】実施例４８で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図５３】実施例４９で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図５４】実施例５０で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図５５】実施例５１で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図５６】実施例５２で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図５７】実施例５３で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図５８】実施例５４で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図５９】実施例５５で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図６０】実施例５６で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図６１】実施例５７で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図６２】実施例５８で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図６３】実施例５９で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図６４】実施例６０で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図６５】実施例６１で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図６６】実施例６２で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図６７】実施例６３で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図６８】実施例６４で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図６９】実施例６５で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図７０】参考例４で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図７１】実施例６６で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図７２】実施例６７で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図７３】実施例６８で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図７４】実施例６９で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図７５】実施例７０で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図７６】実施例７１で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図７７】実施例７２で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図７８】実施例７３で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図７９】実施例７４で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図８０】実施例７５で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図８１】実施例７６で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図８２】実施例７７で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図８３】実施例７８で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図８４】実施例７９で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図８５】実施例８０で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図８６】実施例８１で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図８７】実施例８２で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図８８】実施例８３で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図８９】実施例８４で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図９０】実施例８５で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図９１】実施例８６で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図９２】実施例８７で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図９３】実施例８８で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図９４】実施例８９で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図９５】実施例９０で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
2009191036.tif 000143
【図６】
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【図７】
2009191036.tif 000145
【図８】
2009191036.tif 000146
【図９】
2009191036.tif 000147
【図１０】
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【図１１】
2009191036.tif 000149
【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
2009191036.tif 000175
【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
2009191036.tif 000178
【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
2009191036.tif 000188
【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
2009191036.tif 000191
【図５４】
2009191036.tif 000192
【図５５】
2009191036.tif 000193
【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１】
2009191036.tif 000199
【図６２】
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【図６３】
2009191036.tif 000201
【図６４】
2009191036.tif 000202
【図６５】
2009191036.tif 000203
【図６６】
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【図６７】
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【図６８】
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【図６９】
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【図７０】
2009191036.tif 000208
【図７１】
2009191036.tif 000209
【図７２】
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【図７３】
2009191036.tif 000211
【図７４】
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【図７５】
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【図７６】
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【図７７】
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【図７８】
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【図７９】
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【図８０】
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【図８１】
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【図８２】
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【図８３】
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【図８４】
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【図８５】
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【図８６】
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【図８７】
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【図８８】
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【図８９】
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【図９０】
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【図９１】
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【図９２】
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【図９３】
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【図９４】
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【図９５】
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