(57)【要約】【課題】副作用が少なく、鼻づまり症状に有効なアレルギー性鼻炎治療及び／又は予防薬の提供。【解決手段】（＋）−Ｎ−［３−（メタンスルホニルアミノ）ベンジル］−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン・１クエン酸塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（＋）−Ｎ−［３−（メタンスルホニルアミノ）ベンジル］−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン・１クエン酸塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物を有効成分として含有する医薬。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物を有効成分として含有するアレルギー性鼻炎治療及び／又は予防薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アレルギー性鼻炎の治療及び／又は予防効果を有する（＋）−Ｎ−［３−（メタンスルホニルアミノ）ベンジル］−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン・１クエン酸塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｉ型過敏症反応は、吸入されたり摂取されたりした物質（アレルゲン）が、組織の肥満
細胞と血中の好塩基球の膜レセプターに結合した特異的ＩｇＥ抗体と結合する反応である。その抗原抗体反応は血管作動性および炎症性のメディエーター、例えばヒスタミン、トリプターゼ、ロイコトリエンおよびプロスタグランジンを速やかに放出する（非特許文献１）。放出されたメディエーターは血管拡張、毛細管透過性の増加、腺過分泌、平滑筋けいれん、好酸球とその他の炎症性細胞による組織浸潤を起こす。
このＩ型過敏症反応により誘発される疾患には、アトピー性疾患、アレルギー性喘息、
蕁麻疹、アナフィラキシー等がある。アレルギー性鼻炎はアトピー性疾患のひとつに分類されるＩｇＥ媒介の鼻炎で、くしゃみ、鼻漏、鼻のうっ血、かゆみ、そしてしばしば結膜炎と咽頭炎を起こす特徴がある（非特許文献２）。
【０００３】
従来、アレルギー性鼻炎の治療には抗ヒスタミン作用を主作用とする抗アレルギー薬が投与されているが、遅発相反応における鼻づまり症状に対して効果が弱いとされている。鼻づまりに対しては、血管収縮薬が使用されているが、副作用として血圧の上昇や薬剤鼻閉を誘発する可能性がある。また、アレルギー性鼻炎の炎症全般に対し奏功を示す薬剤としてステロイドが使用されているが、やはり副作用が懸念されている。
従って、副作用が少なく鼻づまりに対して抑制効果の高い抗アレルギー薬の開発が望まれていた。
【非特許文献１】アレルギー、39巻、301-306 (1990)
【非特許文献２】N. Engl. J. Med., 313, 65 (1985)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、副作用が少なく、鼻づまり症状に有効なアレルギー性鼻炎治療及び／又は予防薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、アレルギー性鼻炎治療及び／又は予防薬として有用な低分子化合物を提供することを目的として、鋭意研究を行った結果、（＋）−Ｎ−［３−（メタンスルホニルアミノ）ベンジル］−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン・１クエン酸塩を見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、（＋）−Ｎ−［３−（メタンスルホニルアミノ）ベンジル］−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン・１クエン酸塩を提供するものである。
また、本発明は、前記化合物を有効成分として含有する医薬を提供するものである。
また、本発明は、前記化合物を有効成分として含有するアレルギー性鼻炎治療及び／又は予防薬を提供するものである。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の（＋）−Ｎ−［３−（メタンスルホニルアミノ）ベンジル］−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン・１クエン酸塩は、特にアレルギー性鼻炎における鼻づまり症状を改善する作用を示し、アレルギー性鼻炎の予防及び治療に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明の新規な（＋）−Ｎ−［３−（メタンスルホニルアミノ）ベンジル］−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン（１）は、例えば、後記実施例に示すように下記工程に従い製造することができる。
【０００９】
【化１】
2009191048.tif 000002
【００１０】
【化２】
2009191048.tif 000003
【００１１】
すなわち、反応工程Ｂに示すように、反応工程Ａにより得られる化合物（２）と、ブロモアセトニトリル（３）とを反応させて化合物（４）を得た後、Org. Biomol. Chem., 2006, 4, 3778-3784 等で公知の化合物（５）との還元的アミノ化を経て、（＋）−Ｎ−［３−（メタンスルホニルアミノ）ベンジル］−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン（１）が得られる。
当該化合物（１）のクエン酸塩は、常法に従い、化合物（１）にクエン酸を作用させることにより得ることができる。クエン酸塩の形成の際に使用する溶媒としては、各種溶媒を使用することができ、例えばメタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチルなどのエステル系溶媒；ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素系溶媒などが挙げられる。
クエン酸塩を形成する温度は、使用する溶媒により異なるが、−７０℃〜溶媒の沸点で、好ましくは１０℃〜６０℃である。また、クエン酸は、化合物（１）に対して０．５〜３倍量（モル比）程度の範囲で使用すればよい。
【００１２】
本発明の（＋）−Ｎ−［３−（メタンスルホニルアミノ）ベンジル］−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン・１クエン酸塩は、後記実施例に示すように、モルモットアレルギー性鼻炎モデルにおいて、特に遅発相（３〜６時間）での有意な鼻閉状態の改善作用を示すことから、アレルギー性鼻炎の治療及び／又は予防薬の有効成分として利用できる。この場合、本発明の（＋）−Ｎ−［３−（メタンスルホニルアミノ）ベンジル］−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン・１クエン酸塩の投与形態は特に限定されず、経口投与又は非経口投与（筋肉内、皮下、静脈内、坐薬、点眼薬等）のいずれでもよい。
【００１３】
経口用製剤を調製する場合、賦形剤、更に必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等の薬学的に許容される担体を加えた後、常法により、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性又は水溶性の懸濁液剤等とすることができる。
【００１４】
賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース等が挙げられる。結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
【００１５】
崩壊剤としては、例えば、デンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストラン、ペクチン等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸ナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が挙げられる。着色剤としては、医薬品に添加することが許容されているものが使用できる。矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が使用できる。これらの錠剤は、顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他の必要により適宜コーティングしてもよい。
【００１６】
注射剤や点眼薬を調製する場合、必要により、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。また、点鼻薬を調製する場合、添加剤、例えば保存剤（パラオキシ安息香酸エステル類、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール等）、等張化剤（塩化ナトリウム、ソルビトール、グリセリン等 、緩衝剤（リン酸塩、ホウ酸、クエン酸塩等）、ｐＨ調整剤（塩酸、酢酸、水酸化ナトリウム等）等を適宜添加してもよい。注射剤や点眼薬は、溶液を容器に収納後、凍結乾燥等により固形製剤とし、用時調製の製剤としてもよい。また、一投与量を容器に収納しても良く、また多投与量を同一の容器に収納してもよい。
【００１７】
本発明の（＋）−Ｎ−［３−（メタンスルホニルアミノ）ベンジル］−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン・１クエン酸塩の投与量は、ヒトの場合、成人１日当り通常１〜１０００ｍｇの範囲内で、１日量を１日１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
【実施例】
【００１８】
次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明は何らこれらによって限定されるものではない。
【００１９】
［実施例１］（＋）−Ｎ−［３−（メタンスルホニルアミノ）ベンジル］−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン・１クエン酸塩の製造
a)４−メチルフェニル[１−（メチルチオ）−２−（３−フルオロフェニル）エチル]スルホンの製造
【００２０】
【化３】
2009191048.tif 000004
【００２１】
メチルチオメチル  ｐ−トリルスルホン３５０ｇをトルエン５００ｍＬに溶解し、室温下攪拌した。これに３−フルオロベンジルブロマイド３５２ｇ、トリオクチルメチルアンモニウムクロライド２６ｇを順次加えた。次いで５０％水酸化ナトリウム水溶液５００ｇを加え、室温下２日攪拌を続けた。
反応終了後、反応液に水５００ｍＬを加え、有機層を分離した。更に酢酸エチルで抽出し、有機層を併せ、１Ｎ塩酸水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、黄白色固体の粗生成物７３２ｇを得た。
得られた粗生成物をジエチルエーテル：ヘキサン＝１：４混合溶液５００ｍＬで攪拌し懸濁液を濾取、ヘキサンで洗浄し表題化合物４２９ｇ（収率８２％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.14 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.63 (1H, dd, J = 11.7, 14.4 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 2.8, 14.4 Hz), 3.84 (1H, dd, J = 2.8, 11.7 Hz), 6.88-6.99 (3H, m), 7.23-7.30 (1H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.1 Hz).
元素分析（C16H17O2S2F）
理論値  C, 59.23; H, 5.28; F, 5.86
実測値  C, 59.42; H, 5.31; F, 5.69
【００２２】
b)４−メチルフェニル[１−（４−フルオロベンジル）−１−（メチルチオ）−２−（３−フルオロフェニル）エチル]スルホンの製造
【００２３】
【化４】
2009191048.tif 000005
【００２４】
４−メチルフェニル[１−（メチルチオ）−２−（３−フルオロフェニル）エチル]スルホン４００ｇを無水テトラヒドロフラン（以下、［ＴＨＦ］と称す）１．２Ｌに溶解し、アルゴン雰囲気下、室温下攪拌した。反応液を−１０〜−１２℃まで冷却し、これにｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液４０４ｍＬ（２．６２ｍｏｌ／Ｌ）を５０分かけてゆっくり加えた。次いで無水ＴＨＦ４００ｍＬに溶解した４−フルオロベンジルブロマイド２７９ｇを２０分かけてゆっくり加え、２時間攪拌を続けた。反応液を氷冷冷却に変更し２時間攪拌し、次いで室温下一晩攪拌を続けた。
【００２５】
反応終了後、反応液に水５００ｍＬを追加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、１Ｎ塩酸水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、黄色固化物５３２ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.31 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.33 (1H, d, J = 15.1 Hz), 3.35 (1H, d, J = 15.1 Hz), 3.39 (1H, d, J = 15.1 Hz), 3.40 (1H, d, J = 15.1 Hz), 6.78-6.91 (5H, m), 7.02-7.08 (2H, m), 7.11 (1H, ddd, J = 6.1, 8.1, 8.3 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.2 Hz).
【００２６】
c)１−（３−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−プロパン−２−オンの製造
【００２７】
【化５】
2009191048.tif 000006
【００２８】
４−メチルフェニル[１−（４−フルオロベンジル）−１−（メチルチオ）−２−（３−フルオロフェニル）エチル]スルホン５３２ｇをメタノール５５０ｍＬ煮溶解し攪拌した。反応液に９Ｎ塩酸２７５ｍＬを加え、還流下、３時間攪拌を続けた。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、水５００ｍＬを追加し、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、黄色油状物４９５ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：3.71 (2H, s), 3.72 (2H, s), 6.84-6.88 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.01 (2H, ddd, J = 2.2, 6.4, 8.6 Hz), 7.09-7.13 (2H, m), 7.26-7.31 (1H, m).
【００２９】
d)１−（３−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−プロパン−２−アミンの製造
【００３０】
【化６】
2009191048.tif 000007
【００３１】
１−（３−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−プロパン−２−オン４９０ｇと酢酸アンモニウム７６４ｇにメタノール２．６Ｌを加え溶解した。次いで反応液にシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム８５ｇを加え、還流下３０分攪拌した。
反応終了後、反応液を室温まで冷却し飽和重曹水２００ｍＬをゆっくり加えた。その後、減圧濃縮し、残渣に水酸化ナトリウム水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を水酸化ナトリウム水、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、４８４ｇの橙色油状物を得た。
この粗生成物をメタノールに溶解し、フマル酸１４３ｇを加え加熱溶解した。その後、室温下、ジエチルエーテルを加え室温下攪拌しながら結晶を析出させた。得られた結晶を濾取し、ヘキサンで洗浄し１フマル酸塩の粗結晶３２０ｇを得た。
粗結晶を再度メタノールに加温して溶解し、室温下ジエチルエーテルを加え一晩攪拌して結晶を析出させた。得られた結晶を濾取し、ヘキサンで洗浄し１フマル酸塩を微黄色固体として得た。
この固体をクロロホルムに溶解し、水酸化ナトリウム水で洗浄した。水層を再度クロロホルムで抽出し、有機層を水酸化ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、目的物２２６ｇ（３工程、収率７４％）を黄色油状物として得た。
１フマル酸塩
1H-NMR (DMSO-d6)δ：3.10-3.70 (4H, m), 3.64 (1H, m), 6.57 (2H, s), 7.03-7.18 (6H, m), 7.24-7.36 (2H, m).
元素分析（C19H19 N1O4F2）
理論値  C, 62.80; H, 5.27; N, 3.85; F, 10.46
実測値  C, 62.84; H, 5.31; N, 3.83; F, 10.73
遊離塩基
1H-NMR (CDCl3)δ：2.64 (1H, dd, J = 4.2, 8.1 Hz), 2.67(1H, dd, J = 3.9, 8.1 Hz), 2.76-2.85 (2H, m), 3.24-3.32 (1H, m), 3.38-3.52 (2H, br), 6.87-7.01 (4H, m), 7.12-7.16 (2H, m), 7.23-7.28 (2H, m).
【００３２】
e)６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの製造
【００３３】
【化７】
2009191048.tif 000008
【００３４】
１−（３−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−プロパン−２−アミン８４ｇをトリフルオロ酢酸６７２ｍＬに溶解し、ホルムアルデヒド水溶液５３．９ｇを加え、７０℃で１２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、８４ｇの粗生成物を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.80 (1H, dd, J = 4.2, 16.8 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 10.0, 16.8 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 9.2, 13.2 Hz), 3.33 (1H, dd, J = 5.1, 13.2 Hz), 3.34-3.44 (1H, m), 4.19 (1H, m), 4.31 (1H, m), 6.76 (1H, dd, J = 2.4, 9.3 Hz), 6.88 (1H, ddd, J = 2.4, 8.5, 8.5 Hz), 6.98-7.07 (3H, m), 7.18-7.24 (2H, m).
【００３５】
f)（−）−６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（２）の製造
【００３６】
【化８】
2009191048.tif 000009
【００３７】
６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの粗生成物１２ｇとＬ−ジベンゾイル酒石酸１８．３ｇをエタノール：水＝９：１の混合溶液２４０ｍＬに溶解し、７０℃で２０時間攪拌した。更に５５℃で２時間、４０℃で２時間攪拌し、次いで室温で１時間３０分攪拌した。析出物を濾取し、エタノール：水＝９：１の混合溶液５０ｍＬで洗浄し（−）−６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（２）のＬ−ジベンゾイル酒石酸塩８．９ｇ（収率３０％）を得た。得られた塩をＨＰＬＣ分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ダイセル化学工業株式会社製，１０μｍ，４．６×２５０ｍｍ，カラム温度４０℃，移動相：メタノール：ジエチルアミン＝１０００：１，０．９ｍＬ／分，検出：ＵＶ２６８ｎｍ）した結果、光学純度は９８．８％ｅｅであった［保持時間：（−）体４．６分，（＋）体５．３分］。
L−ジベンゾイル酒石酸塩
1H-NMR (DMSO-d6)δ：2.70-2.84 (3H, m), 3.06 (1H, dd, J = 4.2, 12.0 Hz), 3.55-3.66 (1H, m), 4.16 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.23 (1H, d, J = 16.1 Hz), 5.67 (2H, brs), 6.98-7.04 (2H, m), 7.12-7.24 (3H, m), 7.306.76 (1H, dd, J = 2.4, 9.3 Hz), 6.88 (1H, ddd, J = 2.4, 8.5, 8.5 Hz), 6.98-7.07 (3H, m), 7.18-7.24 (2H, m).
元素分析（C34H29 N1O8F2）
理論値  C, 66.12; H, 4.73; N, 2.27; F, 6.15.
実測値  C, 66.20; H, 4.78; N, 2.32; F, 6.13.
【００３８】
上記で得られた（−）−６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（２）のＬ−ジベンゾイル酒石酸塩は水酸化ナトリウム水で中和後、酢酸エチル抽出し、更に飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、（−）−６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（２）を無色固化物として定量的に回収した。
遊離塩基
1H-NMR (CDCl3)δ：2.80 (1H, dd, J = 4.2, 16.8 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 10.0, 16.8 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 9.2, 13.2 Hz), 3.33 (1H, dd, J = 5.1, 13.2 Hz),3.34-3.44 (1H, m), 4.19 (1H, m), 4.31 (1H, m), 6.76 (1H, dd, J = 2.4, 9.3 Hz), 6.88 (1H, ddd, J = 2.4, 8.5, 8.5 Hz), 6.98-7.07 (3H, m), 7.18-7.24 (2H, m).
［α]27D-70°（c 1.0, MeOH）
【００３９】
g)２−シアノメチル−６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの製造
【００４０】
【化９】
2009191048.tif 000010
【００４１】
（−）−６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（２）２．１ｇをアセトニトリル１２ｍＬに溶解した。反応液に炭酸カリウム１．７ｇ、ブロモアセトニトリル（３）１．１ｇを加えて６０℃に加熱し、１２時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し濾過し、ろ液を減圧濃縮した。これに酢酸エチル及び水を加えて分液し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。その後、酢酸エチル５ｍＬを加え５０℃で加熱溶解後、ヘキサン１５ｍＬを加え室温で６ｈ攪拌した。析出物を濾取し、目的物を淡黄色固体として２．１ｇ（収率９０％）の淡黄色固体を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.45 (1H, dd, J = 11.1, 14.3 Hz), 2.56 (1H, dd, J = 7.1, 16.6 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 4.4, 16.6 Hz), 3.04-3.14 (2H, m), 3.62 (1H, J = 17.3 Hz), 3.87 (1H, J = 16.4 Hz), 3.91 (1H, J = 17.3 Hz), 3.92 (1H, J = 16.4 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 2.2, 9.5 Hz), 6.85 (1H, ddd, J = 2.4, 8.6, 8.6 Hz), 6.96-7.04 (3H, m), 7.11-7.17 (2H, m).
【００４２】
h)２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン（４）の製造
【００４３】
【化１０】
2009191048.tif 000011
【００４４】
アルゴン雰囲気下、リチウムアルミニウムハイドライド０．３ｇを無水テトラヒドロフラン１．５ｍＬに溶解し氷冷冷却下、攪拌した。反応液に２−シアノメチル−６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン２．１ｇの無水テトラヒドロフラン２．５ｍＬ溶液をゆっくりと加え、１時間攪拌を続けた。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水をゆっくり加え、その後酢酸エチルを加えた。セライトろ過し、濾液を酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた粗生成物をエタノールに溶解し、フマル酸６．１ｇを加えて加熱溶解し、室温下１時間攪拌した。析出物を濾取し、２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン（４）の１フマル酸塩１．９ｇ（収率８９％）を淡黄色固化物として得た。
1フマル酸塩
1H-NMR (CD3OD)δ：2.52 (1H, dd, J = 10.0, 13.2 Hz), 2.57 (1H, dd, J = 3.9, 16.6 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 5.1, 13.8 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 10.5, 13.5 Hz), 2.94 (1H, dd, J = 5.0, 13.5 Hz), 2.98 (1H, dd, J = 5.1, 13.8 Hz), 3.06-3.11 (2H, m), 3.23-3.31 (1H, m), 3.85 (1H, d, J = 15.8 Hz), 3.92 (1H, d, J = 15.8 Hz), 6.68 (2H, s), 6.81 (1H, dd, J = 2.7, 9.6 Hz), 6.90 (1H, ddd, J = 2.7, 8.5, 8.5 Hz), 7.02 (2H, ddd, J = 2.2, 6.6, 8.8 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 5.9, 8.5 Hz), 7.13 (2H, ddd, J = 2.2, 5.4, 8.8 Hz).
遊離塩基
1H-NMR (CDCl3)δ：2.40-2.62 (4H, m), 2.66-2.96 (6H, m), 3.16-3.28 (1H, m), 3.80 (2H, s), 6.76(1H, dd, J = 2.0, 9.5 Hz), 6.86(1H, ddd, J = 2.0, 8.3, 8.3 Hz), 6.94-7.04 (3H, m), 7.08 (2H, dd, J = 5.9, 8.0 Hz).
【００４５】
i)（＋）−Ｎ−［３−（メタンスルホニルアミノ）ベンジル］−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン・１クエン酸塩の製造
【００４６】
【化１１】
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【００４７】
アルゴン雰囲気下、２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン（４）の１フマル酸塩１０ｇ、３−（メタンスルホニルアミノ）ベンズアルデヒド（５）４．８ｇおよび炭酸水素ナトリウム４．０ｇをメタノール１００ｍＬに溶解し ６０℃で５時間攪拌した。反応液を室温下にして、１０％パラジウム／炭素３００ｍｇを加え、水素雰囲気下一晩攪拌した。反応終了後、反応液をセライトろ過し、減圧濃縮した。濾液を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた粗生成物をメタノール３ｍＬに溶解し、クエン酸４．６ｇを加えて加熱溶解し、酢酸エチル９ｍＬを加え、室温下１時間攪拌した。析出物を濾取し、６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンからＮ−［３−（メタンスルホニルアミノ）ベンジル］−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの１クエン酸塩１１．２ｇ（収率９６％）を無色結晶性粉末として得た。
1H-NMR (CD3OD)δ：2.50 (1H, dd, J = 10.0, 13.4 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 3.4, 16.1 Hz), 2.72 (2H, d, J = 15.4 Hz), 2.85 (2H, d, J = 15.4 Hz), 2.85-2.95 (3H, m), 3.02 (3H, s), 3.03-3.12 (1H, m), 3.15-3.20 (2H, m), 3.22-3.30 (1H, m), 3.82 (1H, d, J = 16.4 Hz), 3.87 (1H, d, J = 16.4 Hz), 4.19 (2H, s), 6.81 (1H, dd, J = 2.4, 9.5 Hz), 6.90 (1H, ddd, J = 2.4, 8.5, 8.5 Hz), 7.00 (2H, dd, J = 8.6, 8.6 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 5.8, 8.5 Hz), 7.14 (2H, dd, J = 5.4, 8.6 Hz), 7.21-7.35 (2H, m), 7.39 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.42 (1H, brs)；
Anal: Calc'd for C32H37N3O9F2S ; C, 56.71; H, 5.50; N, 6.20; F, 5.61.  Found; C, 56.65; H, 5.58; N, 6.10; F, 5.43；
IR（ATR）cm-1：805, 1003, 1151, 1220, 1309, 1508, 1675;
mp 145.6℃
[α]26D+11°（c 1.1, MeOH）
【００４８】
［試験例１］
実験には、６週齡の雄性ｓｔｄ／Ｈａｒｔｒｅｙモルモット（日本エスエルシー）を用い、被験薬物には、（＋）−Ｎ−［３−（メタンスルホニルアミノ）ベンジル］−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン・１クエン酸塩（以下、化合物１と称す）を使用した。
モルモットに卵白アルブミン（ＯＶＡ、Ｓｉｇｍａ）１ｍｇ／ｍＬおよび水酸化アルミニウム水和物（和光純薬）１０ｍｇ／ｍＬ生理食塩溶液の１．０ｍＬを背部皮下に投与することで初回感作を行った。初回感作７日後にＯＶＡの１０ｍｇ／ｍＬ生理食塩液を２０μＬずつ両側の鼻腔内に投与することで追加感作を行った。初回感作１４日後にＯＶＡの２０ｍｇ／ｍＬ生理食塩液を１０μＬずつ両側の鼻腔内に投与することによってアレルギー性鼻炎による鼻閉状態を惹起した。惹起後１０分および２時間から６時間まで１時間ごとに、Ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ法（ＣＨＥＳＴ．  １９９１  ＭＡＹ；９９［５］：１２７４−９に記載の方法）により鼻腔抵抗（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ、以下［Ｒｒｓ］と称す）を測定した。
惹起前の初期抵抗値を１００％としたパーセント変化量として算出し、アレルギー反応の遅発相である惹起後３時間から６時間までの曲線下面積（ａｒｅａ  ｕｎｄｅｒ  ｃｕｒｖｅ、単位％・ｈｒ、以下ＡＵＣと称す）を算出して集計した。
化合物１は溶媒として用いた０．５％メチルセルロース（ＭＣ）水溶液に、投与量として１ｍｇ／ｋｇ（８例）または３ｍｇ／ｋｇ（９例）となるように懸濁し、最終惹起の１８時間前および１時間前の２回経口投与した。対照群として、溶媒投与群（Ｃｏｎｔｒｏｌ群、９例）および抗原惹起処置を行わない無処置群（Ｎｏｒｍａｌ群、５例）の測定を行った。
【００４９】
［結果および統計処理］
結果は、各群のＡＵＣの平均±標準誤差で示した（図１）。統計処理には Ｓｔｕｄｅｎｔ'ｓ  ｔ−ｔｅｓｔ を用い、Ｃｏｎｔｒｏｌ 群との比較を行った。
化合物１の投与により用量依存的に鼻腔抵抗の改善がみられ、３ｍｇ／ｋｇ投与群ではコントロール群に対して有意な改善がみられた（＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１）。これらの結果から、化合物１はアレルギー性鼻炎における鼻閉症状を改善させることが判明した。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】モルモットアレルギー性鼻炎モデルに（＋）−Ｎ−［３−（メタンスルホニルアミノ）ベンジル］−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン・１クエン酸塩を投与した時の遅発相（３時間〜６時間）における鼻閉状態の改善を示す図である。
【図１】
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