(57)【要約】      （修正有）【課題】最も安定で医薬的に望ましい特性を有するオランザピン中間体の提供。【解決手段】特定の面間隔によって示される典型的なＸ線粉体回折パターンを有する安定な結晶２水和物Ｄオランザピン多形又は、特定の面間隔によって示される典型的なＸ線粉体回折パターンを有する結晶２水和物Ｂオランザピン多形。工業級オランザピンを、水性条件下で特定の温度及び時間攪拌することによって、結晶２水和物Ｄオランザピンは製造される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
オランザピン２水和物である化合物。
【請求項２】
該２水和物が、以下の典型的な相対強度パターンを有するII形オランザピン：
【表１】
2009242407.tif 000022
を製造するための中間体である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
該２水和物が以下の面間隔（ｄ）によって示される典型的なX線粉体回折パターンを有する結晶２水和物Ｂオランザピン多形である請求項1記載の化合物：
d
9.9045
6.9985
6.763 
6.4079
6.1548
6.0611
5.8933
5.6987
5.4395
5.1983
5.0843
4.9478
4.7941
4.696
4.5272
4.4351
4.3474
4.2657
4.1954
4.0555
3.9903
3.9244
3.8561
3.8137
3.7671
3.6989
3.6527
3.5665
3.4879
3.3911
3.3289
3.2316
3.1982
3.1393
3.0824
2.9899
2.9484
2.9081
2.8551
2.8324
2.751
2.7323
2.6787
2.6424
2.5937。
【請求項４】
結晶２水和物Ｂオランザピン多形が以下の典型的な相対強度パターンを有する請求項3記載の化合物：
【表２】
2009242407.tif 000023
【請求項５】
純粋である請求項４記載の化合物。
【請求項６】
該２水和物が以下の典型的な相対強度パターンを有する結晶２水和物Ｅオランザピン多形である請求項1または2に記載の化合物：
【表３】
2009242407.tif 000024
【請求項７】
純粋である請求項6記載の化合物。
【請求項８】
以下の典型的な相対強度パターンを有するII形オランザピン：
【表４】
2009242407.tif 000025
以下の典型的な相対強度パターンを有する結晶２水和物Ｂオランザピン多形：
【表５】
2009242407.tif 000026
を含む製剤。
【請求項９】
該結晶２水和物Ｂオランザピン多形において、望ましくない２水和物が２０％以下である請求項８記載の製剤。
【請求項１０】
該結晶２水和物Ｂオランザピン多形において、望ましくない２水和物が５％以下である請求項９記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２，３−ｂ][１，５]ベンゾジアゼピン（以後、本明細書では「オランザピン」という）の製造方法、およびある２水和物中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
オランザピンは精神病患者の治療に有用であり、現在そのような使用について研究されている。本出願人はII形オランザピンがオランザピンの最も安定な無水形であり、医薬的に望ましい特性を有する安定な無水製剤を提供することをみいだした（欧州特許明細書第７３３６３５号）。実質的に純粋なII形オランザピン製剤（以後、本明細書では「II形」という）であることを保証するには注意深い製造と条件の制御が必要であるが、本出願人は、水性条件下で２水和物オランザピン中間体を用いて所望のII形を製造する方法をみいだした。ある状況では、水性溶媒から製造されるII形が特に有利である。水性溶媒から製造されたそのようなII形物質は、II形物質が実質的にすべての有機溶媒残留物を含まないことを保証する。この方法は所望のII形を得るための特に経済的に望ましい方法を提供することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】欧州特許明細書第７３３６３５号
【特許文献２】米国特許第５２２９３８２号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明はII形オランザピンを製造するための中間体として特に有用な２水和物オランザピンを提供する。結晶形が特に有利であろう。
【０００５】
特に好ましい２水和物は表１に示す以下の面間隔（ｄ）によって示される典型的なＸ線粉体回折パターンを有する安定な結晶２水和物Ｄオランザピン多形（以後、本明細書では「２水和物Ｄ」という）である。
表１
【０００６】
【表１−１】
2009242407.tif 000002
【表１−２】
2009242407.tif 000003
【０００７】
別の特に好ましい２水和物中間体は表２に示す以下の面間隔（ｄ）によって示される典型的なＸ線粉体回折パターンを有する結晶２水和物Ｂオランザピン多形（以後、本明細書では「２水和物Ｂ」という）である。
表２
【０００８】
【表２−１】
2009242407.tif 000004
【表２−２】
2009242407.tif 000005
【０００９】
別の特に好ましい２水和物中間体は表３に示す以下の面間隔（ｄ）によって示される典型的なＸ線粉体回折パターンを有する結晶２水和物Ｅオランザピン多形（以後、本明細書では「２水和物Ｅ」という）である。
表３
【００１０】
【表３−１】
2009242407.tif 000006
【表３−２】
2009242407.tif 000007
【００１１】
本明細書に示すＸ線粉体回折パターンは波長ｌ＝１．５４１Åの銅ｋを用いて得られた。「ｄ」の符号を付した欄の面間隔はオングストロームで示す。検出器はKevexケイ素リチウム固体状態検出器であった。
【００１２】
さらに本発明は、所望のII形が形成されるまで、例えば約４０℃〜約７０℃の減圧オーブン中で、オランザピン２水和物を乾燥させることを含むII形オランザピンの製造方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本出願人は式（Ｉ）：
【化１】
2009242407.tif 000008
で示される２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２，３−ｂ][１，５］ベンゾジアゼピンがＸ線粉体回折法により区別できる２つの異なる無水形として存在することをみいだした。最も安定な無水形をII形と呼ぶ。II形は注意深く制御された条件を用いて製造されなければならないが、本出願人は、オランザピン２水和物をII形の製造に用いることができることをみいだした（米国特許第５２２９３８２号は本明細書の一部を構成する）。
【００１４】
米国特許第５２２９３８２号に記載の方法により得ることができる多形は、医薬製剤としてII形ほどには望ましくない無水形である。米国特許第５２２９３８２号記載の方法により得ることができる無水物はI形と呼ばれ、Siemens D5000 X線粉体回折系を用いて得られる（ここで、ｄは面間隔を表す）、実質的に以下の典型的なX線粉体回折パターンを有する。
【００１５】
【表４−１】
2009242407.tif 000009
【表４−２】
2009242407.tif 000010
【００１６】
I形のX線回折パターンの典型的な例は以下の通りである（ここで、ｄは面間隔を表し、Ｉ／Ｉ１は典型的な相対強度を表す）。
【００１７】
【表５−１】
2009242407.tif 000011
【表５−２】
2009242407.tif 000012
【００１８】
本明細書においてＸ線粉体回折パターンは波長ｌ＝１．５４１Åの銅Ｋａを用いて得られた。「ｄ」の符号を付した欄の面間隔はオングストロームで示す。典型的な相対強度は「Ｉ／Ｉ１」の符号を付した欄に示す。
【００１９】
本明細書で用いている「実質的に純粋な」とは、溶媒和物となったものが約２０％以下およびI形が約５％以下、好ましくは溶媒和物となったものおよび／またはI形が約５％以下、より好ましくは溶媒和物となったものおよびI形が約１％以下であるII形をいう。さらに、「実質的に純粋な」II形は関連物質を約０．５％以下で含むであろう（ここで、「関連物質」とは望ましくない夾雑化学物質または残留有機溶媒をいう）。
【００２０】
都合のよいことに、本発明の方法と中間体を用いて製造される多形は化学的溶媒和物を含まず、例えば実質的に純粋なII形として存在するであろう。
【００２１】
２水和物中間体が純粋な２水和物B、２水和物D、および２水和物Eからなる群から選ばれることが特に好ましい。本明細書で用いている用語「純粋な」は望ましくない２水和物が約２０％以下であることを表す。より好ましくは、該用語は望ましくない２水和物が約１０％以下であることを表す。「純粋な」は望ましくない２水和物が約５％以下であることを表すのが特に好ましい。
【００２２】
２水和物DのX線回折パターンの典型的な例は以下の通りである（ここで、ｄは面間隔を表し、Ｉ／Ｉ１は典型的な相対強度を表す）。
【００２３】
【表６−１】
2009242407.tif 000013
【表６−２】
2009242407.tif 000014
【００２４】
本明細書においてX線回折パターンは波長ｌ＝１．５４１Åの銅Ｋａを用いて得られた。「ｄ」の符号を付した欄の面間隔はオングストロームで示す。典型的な相対強度は「Ｉ／Ｉ１」の符号を付した欄に示す。
【００２５】
２水和物B多形のX線回折パターンの典型的な例は以下の通りである（ここで、ｄは面間隔を表し、Ｉ／Ｉ１は典型的な相対強度を表す）。
【００２６】
【表７−１】
2009242407.tif 000015
【表７−２】
2009242407.tif 000016
【００２７】
２水和物EのX線回折パターンの典型的な例は以下の通りである（ここで、ｄは面間隔を表し、Ｉ／Ｉ１は典型的な相対強度を表す）。
【００２８】
【表８−１】
2009242407.tif 000017
【表８−２】
2009242407.tif 000018
【００２９】
本明細書においてX線回折パターンは波長ｌ＝１．５４１Åの銅Ｋａを用いて得られた。「ｄ」の符号を付した欄の面間隔はオングストロームで示す。典型的な相対強度は「Ｉ／Ｉ１」の符号を付した欄に示す。
【００３０】
無水II形多形のX線回折パターンの典型的な例は以下の通りである（ここで、ｄは面間隔を表し、Ｉ／Ｉ１は典型的な相対強度を表す）。
【００３１】
【表９−１】
2009242407.tif 000019
【表９−２】
2009242407.tif 000020
【００３２】
本明細書で用いている、用語「哺乳動物」は、高等脊椎動物の哺乳綱を表す。用語「哺乳動物」には、限定されるものではないがヒトが含まれる。本明細書で用いている用語「治療（処置）する（treating)」には、示した病状の予防、または一旦確立された病状の改善もしくは除去が含まれる。
【００３３】
本発明の化合物および方法は中枢神経系に対する有益な活性を有する化合物を製造するのに有用である。本発明の範囲内であるある種の化合物と病状が好ましい。表の形で示す以下の病状、発明態様、および化合物特性を独自に組み合わせて、種々の好ましい化合物および方法の条件をつくることができよう。以下の本発明の態様の一覧は何ら本発明の範囲を限定するものではない。
【００３４】
本発明の好ましい特性には以下のものが含まれる。
【００３５】
Ａ）オランザピンの２水和物Ｄ多形である中間体２水和物、
Ｂ）実質的に純粋な２水和物Ｄ多形である化合物、
Ｃ）オランザピンの２水和物Ｂ多形である中間体２水和物、
Ｄ）オランザピンの２水和物Ｅ多形である中間体２水和物、
Ｅ）約５０℃の減圧オーブン中でオランザピン２水和物を乾燥させることを含むII形の製造方法、
Ｆ）精神病、精神分裂病、精神分裂病様障害、軽度の不安、および急性躁病からなる群から選ばれる病状を治療するのに用いられる、２水和物を用いて製造されたII形、
Ｇ）II形および実質的に純粋な２水和物Ｄを含有する製剤、および
Ｈ）II形および実質的に純粋な２水和物Bを含有する製剤。
【００３６】
本発明の出発物質は、当業者によく知られた種々の方法により製造することができる。本発明の方法において出発物質として用いられる物質は米国特許第５２２９３８２号にChakrabartiが記載した一般的手順により製造することができる（この内容は本明細書の一部を構成する）。
【００３７】
２水和物Dは、水性条件下で製造例１の記載に従って製造することができる工業級オランザピンを長く攪拌することにより製造される。用語「水性条件」は水、または溶媒混合物中に必要な化学量論的量の水が存在するように十分に水が混和可能な有機溶媒と水を含有する溶媒混合物のいずれかであってよい水性溶媒を表す。溶媒混合物を利用する場合は、次に水を残して有機溶媒を除去し、そして／または水で交換する必要がある。用語「長く攪拌する」は、約１時間〜約６日間になるであろうが、当業者はその時間が温度、圧、および溶媒のような反応条件によって変化するであろうことを認識するであろう。長く攪拌するは少なくとも４時間を表すのが好ましいかもしれない。好ましくは、水性条件は水性溶媒を含む。
【００３８】
反応の完結はX線粉体回折法および当業者によく知られた他の方法を用いてモニターすることができよう。そのような技術のいくつかを以下に示す。
【００３９】
化合物を特徴付ける方法には、例えば、X線粉体パターン分析、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、水の滴定分析、および溶媒内容のＨ１−ＮＭＲ分析が含まれる。
【００４０】
本明細書に記載の２水和物は薬物分子あたり水２分子を有する真の２水和物である（ここで、水分子は２水和物化合物の結晶格子に取込まれる）。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
以下の実施例は例示を目的とするものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００４２】
製造例１
工業級オランザピン
【化２】
2009242407.tif 000021
中間体１
【００４３】
適切な三首フラスコ中で以下のものを加えた：
ジメチルスルホキシド（分析用）：６容量
中間体１：７５ｇ
Ｎ−メチルピペラジン（試薬）：６当量
中間体１は当業者に知られた方法を用いて製造することができる。例えば、中間体１の製造法は米国特許第５２２９３８２号に開示されている。
【００４４】
表面下窒素拡散ラインを加えて反応時に形成されたアンモニアを除去した。反応物を１２０℃に加熱し、反応継続中、その温度に維持した。反応後、反応せずに残った中間体１が５％になるまでＨＰＬＣを行なった。反応が完結した後、混合物を徐々に２０℃に冷却した（約２時間）。次に、反応混合物を水浴中の適切な三首丸底フラスコに移した。この攪拌溶液に１０容量の試薬級メタノールを加え、反応物を２０℃で３０分間攪拌した。水３容量を約３０分間かけて徐々に加えた。反応物のスラリーを０〜５℃に冷却し、３０分間攪拌した。生成物を濾過し、湿潤ケーキを冷メタノールで洗浄した。該湿潤ケーキを減圧下、４５℃で一夜乾燥させた。生成物が工業級オランザピンであることを確認した。
収率：７６．７％、有効性：９８．１％。
実施例１
２水和物Ｄ
【００４５】
工業級オランザピン試料１００ｇ（製造例１参照）を水（５００ｍＬ）に懸濁した。混合物を約２５℃で約５日間攪拌した。減圧濾過を用いて生成物を単離した。Ｘ線粉体分析法を用いて生成物が２水和物Ｄオランザピンであることを確認した。収量：１００ｇ、ＴＧＡ質量損失は１０．２％であった。
実施例２
２水和物Ｅ
【００４６】
工業級オランザピン試料０．５ｇを酢酸エチル（１０ｍＬ）とトルエン（０．６ｍＬ）に懸濁した。混合物をすべての固形物が溶解するまで８０℃に加熱した。溶液を６０℃に冷却し、水（１ｍＬ）を徐々に加えた。該溶液を室温に冷却すると結晶スラリーが形成された。生成物を減圧濾過を用いて単離し、周囲条件下で乾燥した。Ｘ線粉体分析および固体状態１３Ｃ ＮＭＲを用いて生成物が２水和物Ｅであることを確認した。ＴＧＡ質量損失は１０．５％であった。収量：０．３ｇ。
実施例３
２水和物Ｂ
【００４７】
工業級オランザピン試料１０ｇを水（８８ｍＬ）に懸濁した。混合物を約２５℃で６時間攪拌した。減圧濾過を用いて生成物を単離した。Ｘ線粉体分析法を用いて生成物が２水和物Ｂオランザピンであることを確認した。収量：１０．８６ｇ。
実施例４
II形
【００４８】
実施例１に記載のごとく製造したオランザピンの２水和物Ｄを約１００〜３００ｍｍの減圧下、約５０℃の減圧オーブン中で約２７時間乾燥する。Ｘ線粉体分析を用いて、得られる物質がII形であることを確認する。
実施例５
【００４９】
オランザピンの２水和物Bを約１００〜３００ｍｍの減圧下、約５０℃の減圧オーブン中で約３０時間乾燥する。Ｘ線粉体分析を用いて、得られる物質がII形であることを確認する。
実施例６
【００５０】
オランザピンの２水和物Eを約１００〜３００ｍｍの減圧下、約５０℃の減圧オーブン中で約３０時間乾燥する。Ｘ線粉体分析を用いて得られる物質がII形であることを確認する。