(57)【要約】【課題】被験者に痛感や不快感を与えにくく非侵襲で測定を行うことができ、また効率よく発汗を促すと共に少量の体液で特定物質の有無や量などの検査を行うことができるようにし、短い時間で測定を行えるようにした分析センサを提供する。【解決手段】樹脂製の基板３２の下面に微小なプリズム状をした凹部３３を形成し、それぞれの凹部３３の内面には酵素膜４０を固定した酵素電極３４ａ、３４ｂを設ける。また、各凹部３３に隣接する位置には、発汗電極３７ａ、３７ｂを設け、発汗電極３７ａの下面に発汗促進剤４１を設けておき、発汗電極３７ｂの下面に粘着剤層４２を設けておく。【選択図】図６
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１の電極からの信号に基づいて体液中の特定成分を測定するための分析チップであって、
皮膚と接触する側の面に体液を採取する微細な複数の凹部を有する基板と、
前記凹部のそれぞれの内部に形成され、かつ、酵素を固定された前記第１の電極と、
を備えたことを特徴とする分析チップ。
【請求項２】
前記基板の皮膚と接触する側の面において、前記凹部の近傍に第２の電極を配置したことを特徴とする、請求項１に記載の分析チップ。
【請求項３】
前記第２の電極の少なくとも一部に発汗促進剤を設けたことを特徴とする、請求項２に記載の分析チップ。
【請求項４】
前記基板の皮膚と接触する側の面において、前記凹部の外部に位置する面から前記凹部の内面に至る領域に前記第２の電極を形成したことを特徴とする、請求項２に記載の分析チップ。
【請求項５】
前記第２の電極は正極側の電極と負極側の電極とからなり、隣接する正極側の電極と負極側の電極との距離が、２００μｍ以上であることを特徴とする、請求項１に記載の分析チップ。
【請求項６】
前記凹部の配列ピッチが、６００μｍ以上であることを特徴とする、請求項１に記載の分析チップ。
【請求項７】
前記基板の皮膚と接触する側の面に粘着剤層を設けたことを特徴とする、請求項５に記載の分析チップ。
【請求項８】
測定時に皮膚に押し付ける圧力が、８０ｍｍＨｇ以下であることを特徴とする、請求項１に記載の分析チップ。
【請求項９】
前記凹部内に採取した体液を前記凹部の外部へ排液する流路を前記基板に設けたことを特徴とする、請求項１に記載の分析チップ。
【請求項１０】
前記第１の電極の下端が、前記基板の下面よりも上方に位置していることを特徴とする、請求項１に記載の分析チップ。
【請求項１１】
前記第１の電極から得られる反応開始から所定の信号強度が得られるまでの時間と信号強度から、特定成分の濃度を算出することを特徴とする、請求項１０に記載の分析チップ。
【請求項１２】
前記第１の電極から得られる信号強度の積分値から、特定成分の量を算出することを特徴とする、請求項１に記載の分析チップ。
【請求項１３】
前記凹部は、プリズム形状又はレンズ形状となっていることを特徴とする、請求項１に記載の分析チップ。
【請求項１４】
前記基板は、合成樹脂によって形成されていることを特徴とする、請求項１に記載の分析チップ。
【請求項１５】
前記基板は、熱硬化性樹脂又は紫外線硬化型樹脂によって成形されていることを特徴とする、請求項１４に記載の分析チップ。
【請求項１６】
前記基板に、電池を内蔵したことを特徴とする、請求項２に記載の分析チップ。
【請求項１７】
腕又は指に巻き付けて固定するための固定具を備えたことを特徴とする、請求項１に記載の分析チップ。
【請求項１８】
請求項１から１７のいずれか１項に記載の分析チップと、前記分析チップの信号を解析する分析装置本体とからなり、
前記分析チップの前記第１の電極には、生体由来の特定成分と特異的に結合する酵素を固定していることを特徴とする生体物質センサ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は分析チップに関する。具体的には、マイクロサイズの凹構造を複数有し、皮膚に接触させて体液を採取し、体液内の成分の種類や量を特定する分析チップに関する。また、当該分析チップを用いた生体物質センサに関する。
【背景技術】
【０００２】
近年の人間の食生活の変化、運動不足、過労やストレスによる肉体的・精神的な負担、喫煙、飲酒などによって、人間が本来備えている免疫機構に障害が生じて、様々な病気が発症している。これに関する病気の発症や進行には生活習慣が深く関わっているため、一般的に生活習慣病と言われている。生活習慣病には、肥満、高脂血症、糖尿病、高血圧をはじめ、がん、脳卒中、肝臓病、骨粗しょう病なども含まれる。
【０００３】
特に、糖尿病の患者数は世界的に著しく増加している。日本では、２００５年で糖尿病患者数が６９０万人と言われており、世界では１億７０００万人と言われている。糖尿病は自覚症状がないことが多いので、糖尿病といわれても治療しないでいる人が少なくない。治療しないでいると、体の中でじわりと進行し、失明や下肢の切断にも至りかねない多くの合併症を招く。このため、病気がどの程度進んでいるのかを定期的にチェック（検査）していく必要がある。チェックを続け血糖コントロールの善し悪しを確認し、合併症の兆候を早めに見つけなければならない。
【０００４】
また糖尿病は、膵臓で分泌されるインスリンの量が不足して、糖分が利用されず、血液中にあふれ出ることで生じる病気である。そのため、血糖を定期的にモニタリングし、その結果をふまえて適量のインスリンを体内に注入する必要がある。
【０００５】
現在、血糖をモニタリングするには、実際に採血をし、その酵素反応を電気化学的に、もしくは呈色で検出する。しかし、採血には、数々の懸念事項がある。一つは、皮膚を侵襲して採血することによる肉体的・精神的な負担である。糖尿病患者は食前、食後など１日に数回測定することが求められる。すなわち１日に数回皮膚に針を刺して採血する必要がある。また、血は感染の恐れがある。また、重度患者では、睡眠中にもモニタリングする必要があり、連続モニタリングが強く望まれている。そのため、皮膚に針を刺さないで（すなわち、非侵襲で）血糖値をモニタリングできるセンサが強く望まれている。
【０００６】
（特許文献１の発明）
血糖値を測定するための分析センサとしては、特開平９−５２９６号公報（特許文献１）に開示されたものがある。この分析センサは、図１（ａ）に示すように、保持部材１１の内面に設けられた凹部内にバイオセンサチップ１２を取り付けたものである。バイオセンサチップ１２は、図１（ｂ）に示すように、基板１３の下面に一対の櫛歯状電極１４ａ、１４ｂを形成し、その表面を保護電極１５で覆ったものであって、その下面には酵素膜１６と分離膜１７が積層されている。
【０００７】
この分析センサは、バイオセンサチップ１２の設けられている側の面を皮膚１８の表面に圧接させて使用される。皮膚１８に圧接された分析センサは、皮膚表面から分泌された汗を分離膜１７を介して採取し、酵素膜１６中の酵素と汗に含まれる成分とを反応させ、その際に生じる電気信号を櫛歯状電極１４ａ、１４ｂで検出する。そして、その検出信号に基づいて汗の成分の種類や量を特定する。こうして非侵襲で汗中のグルコース量を測定することで、分析センサにより血糖値を算出することができる。
【０００８】
しかし、体表面、特に腕などの皮膚表面は湾曲しており、またミクロレベルで見ると皮膚表面には微細な凹凸がある。しかも、汗は蒸発して逃げやすいので、効率よく汗を採取するには、分析センサと皮膚表面との密着性を高める必要がある。そのためには、センサを皮膚に強く押し当てる必要があり、使用者に不快感や痛感を与えることになる。特に、分析センサが小さくなると、分離膜１７や酵素膜１６の部分が微小になるので、皮膚表面に痛感を与えやすくなる。
【０００９】
一方、分析センサのチップサイズを大きくすれば、使用者の不快感は軽減されるが、チップサイズが大きくなると、当然保持部材１１の内側の容積が大きくなるので、汗を採取して反応させるまでに必要となる汗の量が多くなる。そのため、分析センサによる測定時間が長くなるという不都合が生じる。
【００１０】
（特許文献２の発明）
図２及び図３は、特表平１０−５０５７６１号公報（特許文献２）に開示されたサンプリング装置２１の分解斜視図及びその使用状態を示す斜視図である。このサンプリング装置２１は、図２に示すように、電極２２と、電極２２が皮膚に接触するのを防ぐ保護層２３と、当該電極２２及び保護層２３を挟み込んで保持する一対のトランスファ粘着剤層２４と、各トランスファ粘着剤層２４の外側に貼り付けられた発泡層２５と、上側の発泡層２５の上面の粘着剤に貼り付けられた透明なトップ層２６と、下側の発泡層２５の下面の粘着剤に貼着された粘着剤保護層２７とからなる。また、トランスファ粘着剤層２４及び発泡層２５にはそれぞれ円形のリザーバ２８が開口している。
【００１１】
測定する場合には、サンプリング装置２１の粘着剤保護層２７を剥がして発泡層２５の粘着剤を露出させ、図３に示すように、その粘着剤で一対のサンプリング装置２１を体表面に貼り付ける。各サンプリング装置２１は、電源を有するコントローラ２９につながれる。そして、両サンプリング装置２１の電極２２に異なる極性で電圧を印加して皮膚に電流を与えることで皮膚内から浸出液が分泌され、リザーバ２８内に採取される。
【００１２】
しかし、このようなサンプリング装置では、皮膚に電圧を加えているので、電圧の大きさ、すなわち電流密度の大きさに比例して皮膚にダメージ（痛み）を与える。このサンプリング装置では、皮膚に加える電圧を小さくすることに考慮していないため、非侵襲なモニタリングを意図していても、実際には低侵襲なサンプリング装置となっていた。
【００１３】
皮膚に加える電圧すなわち電流密度を小さくすれば皮膚への影響を小さくできるが、このサンプリング装置では、電圧すなわち電流密度を小さくすると浸出液や体液抽出のスピードが遅くなり、測定に時間がかかることになる。測定に時間がかかると、血中の血糖値（実際の血糖値）と汗中の血糖値の相関がとれなくなり、採取した浸出液や体液を通して測定した結果が血中の血糖値の時間的な変化に対応できなくなる問題がある。
【００１４】
【特許文献１】特開平９−５２９６号公報
【特許文献２】特表平１０−５０５７６１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明は、上記のような技術的課題に鑑みてなされたものであって、その目的とするところは、被験者に痛感や不快感を与えにくく非侵襲で測定を行うことができ、また効率よく発汗もしくは体液抽出を促すと共に少量の体液で特定物質の有無や量などの検査を行うことができるようにし、短い時間で測定を行えるようにした分析チップを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明にかかる分析チップは、第１の電極からの信号に基づいて体液中の特定成分を測定するための分析チップであって、皮膚と接触する側の面に体液を採取する微細な複数の凹部を有する基板と、前記凹部の内部に形成され、かつ、酵素を固定された前記第１の電極とを備えたことを特徴としている。
【００１７】
本発明にかかる分析チップにあっては、第１の電極に酵素が固定されているので、体液中の特定成分が酵素と反応して第１の電極からの信号が変化する。よって、第１の電極からの信号に基づいて特定成分の有無、量、濃度などを計測することができる。しかも、この分析チップでは、基板における皮膚との接触面に体液を採取する微細な複数の凹部を設けているので、分析チップを皮膚に押圧しても痛感や不快感を与えにくい。また、第１の電極は微細な凹部の内部に形成されているので、少量の体液によって短い時間で検査を行うことができる。
【００１８】
本発明にかかる分析チップのある実施態様は、前記基板の皮膚と接触する側の面において、前記凹部の近傍に第２の電極を配置したことを特徴としている。かかる実施態様によれば、微細な複数の各凹部の近傍に第２の電極を配置しているので、第２の電極間の距離が短くなるため、小さな電圧で強い電流密度を得ることができる。また、第２の電極を用いて皮膚に従来と同等の電圧を加えた時に、従来よりも電流密度が大きくなるので、さらなる体液の分泌を促すことができ、測定に要する時間を短くできる。
【００１９】
例えば、前記第２の電極の少なくとも一部に発汗促進剤を設けてあれば、第２の電極に電圧を印加して発汗促進剤を体内に注入することにより、さらに効果的に発汗を促すことができる。
【００２０】
また、本発明にかかる分析チップの別な実施態様においては、前記第２の電極が、前記基板の皮膚と接触する側の面において、前記凹部の外部に位置する面から前記凹部の内面に至る領域に形成されている。かかる実施態様によれば、第２の電極の皮膚への接触面積を増すことができるので、皮膚との間の電気抵抗が小さくなり、皮膚に流れる電流が増加することで発汗量を大きくすることができる。
【００２１】
本発明にかかる分析チップのさらに別な実施態様は、前記第２の電極が正極側の電極と負極側の電極とからなり、隣接する正極側の電極と負極側の電極との距離が、２００μｍ以上であることを特徴としている。かかる実施態様によれば、正負の電極間の距離が表皮の厚みよりも大きくなるので、表皮に沿った方向の抵抗が表皮の厚み方向の抵抗よりも大きくなり、電流を汗腺のある真皮まで流すことができ、発汗促進効果を高めることができる。
【００２２】
本発明にかかる分析チップのさらに別な実施態様は、前記凹部の配列ピッチが６００μｍ以上であることを特徴としている。汗腺のピッチは６００μｍ程度であるので、凹部の配列ピッチを６００μｍ以上にすれば汗腺のピッチよりもほぼ大きくでき、一つの凹部内にはほぼ少なくとも一つの汗腺が位置することになり、各凹部で体液を採取できる。
【００２３】
本発明にかかる分析チップのさらに別な実施態様は、前記基板の皮膚と接触する側の面に粘着剤層を設けたことを特徴としている。かかる実施態様によれば、粘着剤層によって分析チップを皮膚の表面に貼り付けて簡単に固定することができる。
【００２４】
本発明にかかる分析チップのさらに別な実施態様は、測定時に皮膚に押し付ける圧力が、８０ｍｍＨｇ以下であることを特徴としている。かかる実施態様によれば、分析チップを皮膚に押し付ける圧力が８０ｍｍＨｇ以下であるので、被験者に痛感や不快感を与えにくくなる。
【００２５】
本発明にかかる分析チップのさらに別な実施態様は、前記凹部内に採取した体液を前記凹部の外部へ排液する流路を前記基板に設けたことを特徴としている。かかる実施態様によれば、凹部に体液が浸入してきたとき、凹部内の空気を流路から外部へ排出できる。さらに、皮膚から体液が噴き出すところを塞がれると、被験者の肉体的な負担が増すが、流路を設けることにより肉体的負担を小さくできる。
【００２６】
本発明にかかる分析チップのさらに別な実施態様は、前記第１の電極の下端が、前記基板の下面よりも上方に位置していることを特徴としている。かかる実施態様によれば、適宜検知電極を用いて発汗開始時間を測定するか、もしくは様々な治験より発汗電極をオンにした後に発汗される時間を算出しそれを発汗開始時間とし、発汗を開始してから体液が第１の電極の下端に達するまでの時間を測定することにより発汗速度を知ることができる。
【００２７】
本発明にかかる分析チップのさらに別な実施態様は、前記第１の電極から得られる反応開始から所定の信号強度が得られるまでの時間と信号強度から、特定成分の濃度を算出することを特徴としている。第１の電極から得られる反応開始から所定の信号強度が得られるまでの時間、すなわち測定を開始してから体液が第１の電極の下端に達するまでの時間により発汗速度を知ることができ、また信号強度からは単位時間当たりに酵素と反応する特定成分の量（反応速度）を知ることができるので、発汗速度と反応速度から特定成分の濃度を求めることができる。
【００２８】
本発明にかかる分析チップのさらに別な実施態様は、前記第１の電極から得られる信号強度の積分値から、特定成分の量を算出することを特徴としている。第１の電極から得られた信号強度からは単位時間当たりに酵素と反応する特定成分の量（反応速度）を知ることができるので、これを積算することによって特定成分の量を求めることができる。
【００２９】
本発明にかかる分析チップのさらに別な実施態様は、前記凹部がプリズム形状又はレンズ形状となっていることを特徴としている。かかる実施態様によれば、凹部の形状を単純にすることができる。中でもプリズム状の凹部は平面で構成されるので、第１の電極の作製が容易になる。
【００３０】
本発明にかかる分析チップのさらに別な実施態様は、前記基板が合成樹脂によって形成されたことを特徴としている。かかる実施態様によれば、分析チップを曲げることが可能になるので、腕などの湾曲した皮膚表面に分析チップをぴったりと装着することが可能になる。
【００３１】
本発明にかかる分析チップのさらに別な実施態様は、前記基板が熱硬化性樹脂又は紫外線硬化型樹脂によって成形されたことを特徴としている。かかる実施態様によれば、基板を射出成形法やスタンパ法などで成形することができ、分析チップの製造効率が向上する。
【００３２】
本発明にかかる分析チップのさらに別な実施態様は、前記基板に電池を内蔵したことを特徴としている。本発明の分析チップによれば第２の電極から皮膚に流す電流を小さくできるので、電池容量の少ない小さい電池を用いることができ、基板に電池を内蔵させることが可能になる。また、電池容量を少なくできるため、電池のコストが安くなり、分析チップへの内蔵が可能となる。これらによって、センサもしくは装置のサイズやコストの負担を減らすことができる。分析チップに電池を内蔵した場合は、皮膚に接触した時に、自動で第２の電極がオンになるようにすることもできる。
【００３３】
本発明にかかる分析チップのさらに別な実施態様は、腕又は指に巻き付けて固定するための固定具を備えたことを特徴としている。かかる実施態様によれば、被験者によって形状が異なる皮膚表面に分析チップを取り付けることができ、体液を採取する際の漏れを防止することができる。
【００３４】
本発明にかかるグルコースセンサは、本発明にかかる分析チップと、前記分析チップの信号を解析する分析装置本体とからなり、前記分析チップの前記第１の電極には、生体由来の特定成分と特異的に結合する酵素を固定していることを特徴としている。
【００３５】
本発明にかかる生体物質センサによれば、グルコースやコレステロールなどの生体由来の特定成分を測定することができ、生活習慣病をモニタリングできる。または健康チェック装置としても使用することができる。
【００３６】
なお、本発明における前記課題を解決するための手段は、以上説明した構成要素を適宜組み合せた特徴を有するものであり、本発明はかかる構成要素の組合せによる多くのバリエーションを可能とするものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
以下、添付図面を参照しながら本発明の好適な実施形態を説明する。
【００３８】
（第１の実施形態の構造）
以下、図４〜図７を参照して本発明の第１の実施形態による分析チップ３１の構造を説明する。図４は分析チップ３１の下面図、図５は分析チップ３１の下面から絶縁膜３６と発汗電極３７ａ、３７ｂを除いた状態の下面図である。図６は図４のＸ−Ｘ線に沿った断面を示す概略断面図、図７は図６のＹ部を詳細に示す拡大断面図である。
【００３９】
分析チップ３１は、基板３２の下面に複数個の検知ユニット３９と複数組の発汗電極３７ａ、３７ｂなどを設けたものである。基板３２は、熱硬化性樹脂や紫外線硬化型樹脂などの基板材料をシート状に成形したものであって、皮膚表面に沿って容易に湾曲する厚みとなっている。基板３２の下面にはプリズム状（ピラミッド状、角錐台状）をしたマイクロサイズの凹部３３が複数形成されており、凹部３３は格子状に規則的に配列している。凹部３３は人の体液（汗）を採取するための窪みであって、各凹部３３内には一対の微小な酵素電極３４ａ、３４ｂ（第１の電極）を対向する位置に設けてある。
【００４０】
検知ユニット３９は、凹部３３内に酵素電極３４ａ、３４ｂを設けたものであって、酵素電極３４ａ、３４ｂの少なくとも一方の表面、好ましくは双方の表面には検査対象物質（特定成分）に応じた酵素を含む酵素膜４０が固定されている。酵素膜４０に含まれる酵素はすべての検知ユニット３９で同じものを用いてもよく、それぞれ異なる種類のものでもよい。複数種類の酵素膜４０を用いれば、グルコース、コレステロール等の複数種類の検査対象物質を一度に検査することができる。ただし、すべての検査対象物質が酵素と反応しないうちに酵素と検査対象物質との反応が飽和することのないよう、検査対象物質の量よりも十分多量の酵素を酵素電極３４ａ、３４ｂの表面に固定している。
【００４１】
各酵素電極３４ａ（正極）は微細な酵素電極配線３５ａによって結線されており、各酵素電極３４ｂ（負極）は微細な酵素電極配線３５ｂによって結線されている。すなわち、図５に示すように、酵素電極配線３５ａ、３５ｂはそれぞれ基板３２の下面に配線されており、分岐した酵素電極配線３５ａは凹部３３内に入って酵素電極３４ａに繋がり、分岐した酵素電極配線３５ｂは凹部３３内に入って酵素電極３４ｂに繋がっており、各検知ユニット３９は互いに並列に電気接続されている。正極側の酵素電極配線３５ａと負極側の酵素電極配線３５ｂとが交差しないようにするためには、図５に示すように酵素電極配線３５ａと酵素電極配線３５ｂが基板３２の反対側の縁を通るようにすればよい。ただし、複数種類の酵素膜が用いられている場合には、異なる検査対象物質の信号が混じり合わないように、各種類の酵素膜を固定された酵素電極３４ａ、３４ｂごとに別な酵素電極配線３５ａ、３５ｂを用いる。また各検知ユニット３９にはそれぞれスイッチング素子（図示せず）を設けてもよい。これによって、各検知ユニット３９を走査することで、各検知ユニット３９における反応を別々にセンシングすることが可能となり、様々な複数種類の物質をセンシングすることができる。さらには、一つの検知ユニット３９で発生したエラーをキャンセルする（無視する）ことが可能となり、一つの物質を複数の検知ユニット３９でセンシングするようにしておけば、データ数は減少するが、特定物質のセンシングが可能となる。
【００４２】
基板３２の下面（凹部３３を除く領域）には、図４及び図７に示すように、酵素電極配線３５ａ、３５ｂを覆うようにして絶縁膜３６が形成されている。そして、絶縁膜３６の表面には、列方向に延びた発汗電極３７ａと発汗電極３７ｂが、凹部３３どうしの中間の領域と行方向両端に設けられており、各発汗電極３７ａは発汗電極配線３８ａによって結線され、各発汗電極３７ｂは発汗電極配線３８ｂによって結線されている。発汗電極配線３８ａと発汗電極配線３８ｂが交差しないよう、図４に示すように、発汗電極配線３８ａ、３８ｂは基板３２の反対側の縁を通過しており、発汗電極３７ａ及び発汗電極配線３８ａと、発汗電極３７ｂ及び発汗電極配線３８ｂとはいずれも櫛歯状に形成されている。酵素電極配線３５ａ、３５ｂと発汗電極配線３８ａ、３８ｂとは絶縁膜３６によって互いに絶縁状態に保たれている。
【００４３】
なお、発汗電極３７ａ、３７ｂ及び発汗電極配線３８ａ、３８ｂは、図８に示すようなパターンで配置してもよい。この例では、絶縁膜３６の表面において、列方向に延びた発汗電極３７ｂを、検知ユニット３９の中間と行方向両端に設けており、基板３２の縁には行方向に長い１本の発汗電極３７ａを設けている。このような配置パターンでは、発汗電極３７ａ、３７ｂに電圧を印加したときに各検知ユニット３９で電界分布が異なるので、発汗量の制御や、測定値へのフィートバックが難しくなる。しかし、発汗電極３７ａ、３７ｂを作製する工程では、発汗電極３７ａ及び発汗電極配線３８ａの形状が単純になるので、電極及び配線の作製が容易になる。
【００４４】
分析チップ３１では、発汗電極３７ａ、３７ｂのうち一方の電極の表面にピロカルピン等の発汗促進剤４１を設けてあり、他方の電極の表面に粘着剤層４２を設けてある。具体的には、発汗促進剤４１がカチオン性薬剤の場合には、発汗促進剤４１を正極側の発汗電極に設け、発汗促進剤４１がアニオン性薬剤の場合には、発汗促進剤４１を負極側の発汗電極に設ける。
【００４５】
皮膚に直接に電極を当てると、皮膚の凹凸や湾曲のため電極と皮膚との接触面積が変動し、ばらつきが生じる。これを解消するためには、柔らかな誘電体であるゲルを電極表面に塗布すればよく、それによって電極と皮膚との接触面積を安定させることができる。従って、発汗促進剤４１及び粘着剤層４２をゲル質のもので形成すれば、皮膚との密着性が向上し、また接触面積の安定性を保つことができる。
【００４６】
また、皮膚に直接電極を当てる場合、電極材料によっては皮膚に影響（化学的反応）を与える恐れがある。従って、皮膚と接触する発汗電極３７ａ、３７ｂには、生体に影響のない材料、もしくは生体に影響の少ない材料を用いることが好ましい。さらには、反応への影響をさけるためイオン化しにくい材料が好ましい。例えば、電極材料として、銀（Ａｇ）、塩化銀（ＡｇＣｌ）、白金（Ｐｔ）、金（Ａｕ）、ステンレス鋼（ＳＵＳ）などを用いるのが好ましい。
【００４７】
なお、使用前の分析チップ３１は、下面に保護シートを貼り付けて酵素電極３４ａ、３４ｂや発汗促進剤４１、粘着剤層４２などが汚染しないよう保護している。あるいは、分析チップ３１をパッケージ内に封止してあってもよい。
【００４８】
（使用方法）
分析チップ３１は、下面に保護シート等が貼られている場合には保護シート等を剥がした後、図９に示すように、粘着剤層４２によって皮膚の表面に貼り付ける。分析チップ３１は、データ解析用の分析装置本体４３やコンピュータなど（以下、分析装置本体４３等という。）に接続して使用される。分析チップ３１は、分析装置本体４３等から発汗電極３７ａ、３７ｂ間に直流電圧が印加され、酵素電極３４ａ、３４ｂ間にも直流電圧が印加される。また、酵素電極３４ａ、３４ｂ間に流れる電流は分析装置本体４３等によって計測される。
【００４９】
なお、分析チップ３１は、図１０に示すように、ボタン電池等の電池４４を基板３２に内蔵していてもよい。この場合には、電池４４によって発汗電極３７ａ、３７ｂ間と、酵素電極３４ａ、３４ｂ間に電圧を印加することができる。分析チップ３１では、後述のように皮膚に流れる電流を小さくすることができるので、電池容量の小さな小型の電池を使用することが可能になり、よって基板３２に内蔵させることができる。また、分析チップ３１と分析装置本体４３が一体に構成されていてもよい。
【００５０】
こうして分析チップ３１を皮膚表面に貼り付けた後、発汗電極３７ａ、３７ｂ間に数ボルトの直流電圧を印加すると、皮膚に接触している発汗促進剤４１が体内に注入され（イオン導入法 iontophoresis）、それによって体液の分泌（発汗）が促進される。
【００５１】
こうして皮膚から体液が分泌されると、分泌された体液は各検知ユニット３９内に採取される。そして、分析装置本体４３では、酵素電極３４ａ、３４ｂ間に流れる電流の値に基づいて体液中のグルコース濃度が解析され、解析結果は分析装置本体４３等に表示される。よって、分析チップ３１と分析装置本体４３によってグルコースセンサが構成されている。
【００５２】
（測定原理）
図１１はグルコース濃度の解析方法を説明する図であって、測定開始してからの経過時間と単位時間当たりに反応したグルコース量（ｍｇ／sec）との関係を模式的に表している。時間Ｔ０は発汗開始時間であって、このとき検知ユニット３９内は空の状態となっている。測定が開始すると、発汗電極３７ａ、３７ｂに電流が流れて発汗促進剤４１が皮膚に注入され、皮膚から体液が分泌される。このときの時間が発汗開始時間ＴＯである。皮膚から分泌された体液は、各検知ユニット３９内に浸入する。発汗開始時間ＴＯは、検知電極（第４の実施形態を参照）を用いて測定するか、もしくは様々な治験より測定開始後に発汗される時間を算出することで求めることができる。
【００５３】
体液が検知ユニット３９内に浸入しても、酵素電極３４ａ、３４ｂの下端に達する時間（Ｔ１）までは体液が酵素電極３４ａ、３４ｂに接触しないので、グルコースは検出されない。したがって、時間Ｔ１までの間は、単位時間当たりに酵素と反応したグルコース量（以下、グルコース反応速度という。）はゼロに保たれる。
【００５４】
検知ユニット３９内で体液が上昇して酵素電極３４ａ、３４ｂの下端に達すると（時間Ｔ１）、体液に含まれているグルコースが酵素と反応を開始する。このとき体液に含まれるグルコースは酵素の働きでグルコン酸に変化し、グルコースが放出した電子によってメディエータ（電子伝達体）が還元される。還元されたメディエータは酵素電極３４ａ、３４ｂの正極側に電子を運んで酵素電極３４ａ、３４ｂ間に電流を流す。よって、グルコース反応速度は酵素電極３４ａ、３４ｂに流れる電流に比例するので、酵素電極３４ａ、３４ｂ間に流れる電流を計測することによってグルコース反応速度を求めることができる。
【００５５】
検知ユニット３９内の体液が酵素電極３４ａ、３４ｂの下端より高く上昇しても、当初は体液と酵素膜４０との接触面積が小さいので、酵素と反応したグルコース量よりも酵素と反応していないグルコース量の方が多い。そのため、体液の界面が上昇するにつれてグルコースと酵素との反応が速やかに進行し、グルコース反応速度は次第に大きくなる。すなわち新たな酵素層に試料が浸透してくることで反応量が増加する（時間Ｔ１からＴ２まで）。そして、グルコースと酵素が平衡状態になる、すなわち酵素層への糖拡散量と酵素反応量が安定（平衡）状態になり酵素層内の一定量または全量の糖が分解される状態となると（時間Ｔ２）、その後は検知ユニット３９内に新たに入り込んだ体液中のグルコースだけが酵素と反応するので、グルコース反応速度は一定となる。
【００５６】
よって、グルコース反応速度の変化を模式的に表すと、図１１に示すように、グルコース反応速度は当初はゼロに保たれており、ついで次第に大きくなった後、再びある値αで一定に保たれる。
【００５７】
したがって、体液中のグルコース濃度（単位体積の体液中に含まれるグルコース量）は、次のようにして算出される。まず、発汗開始してからグルコース反応速度が上昇し始めるまでの時間ΔＴ＝Ｔ１−Ｔ０は体液が酵素電極３４ａ、３４ｂの下端に達するのに要する時間であり、検知ユニット３９内における酵素電極３４ａ、３４ｂの下端よりも下の容積Ｖｇは既知であるから、１つの検知ユニット３９内における単位時間当たりの発汗量、すなわち発汗速度βは、
β＝Ｖｇ／ΔＴ
で求まる。一方、一定値で安定したときのグルコース反応速度αは、上記のように、１つの検知ユニット３９内に単位時間の間に送り込まれた体液に含まれるグルコース量を表している。よって、体液のグルコース濃度は、
グルコース濃度＝α／β＝（α・ΔＴ）／Ｖｇ
によって求めることができる。また、グルコース反応速度を時間で積算すれば、グルコース量を求めることもできる。
【００５８】
こうして求めたグルコース濃度やグルコース量は、糖尿病等の予防、診断に役立てることができる。
【００５９】
（発汗量を大きくするための構造）
現在市販されている発汗・回収チップでは、必要量の体液を得るのに長い時間がかかっていた。図１２（ｂ）は現在市販されている発汗・回収チップにおける経過時間と体液採取量（発汗量）との関係の一例を示す図である。これは、図１２（ａ）に示すように、発汗電極３７ａの発汗促進剤４１と発汗電極３７ｂの粘着剤層４２を約３ｃｍ以上の距離離して皮膚４６の表面に設置し、発汗電極３７ａ、３７ｂ間に直流電源４５で１５〜３０Ｖの電圧を加え、経過時間（電圧印加時間）と体液採取量との関係を測定したものである。図１２（ｂ）によれば、単位時間当たりの体液採取量は、約５μｌ／minであり、これを単位面積当たりの体液採取量に換算すると、約０.８〜１.０μｌ／（min・ｃｍ２））となる。現在市販のチップでは、チップ容積は流路など反応と直接関係のない容積を含めて５０〜１００μｌあり、汗を回収する部分の面積は皮膚を押圧することで小さくなるため、約５ｃｍ２と考えられる。よって、現在市販されている発汗・回収チップでは、必要な容積を汗で満たすのに１０分以上かかっている。
【００６０】
発汗量を大きくして体液の採取時間を短くするためには、発汗電極３７ａ、３７ｂによって皮膚に流れる電流あるいは電流密度を増加させればよい。図１３は、皮膚に流れる電流が１.５ｍＡのときの体液採取量と、電流が０.７５ｍＡのときの体液採取量の時間的変化を市販の発汗・回収チップを用いて測定した結果を示す図である。この測定結果からは、皮膚に流れる電流が増加するほど発汗量が大きくなることが分かる。
【００６１】
皮膚に流れる電流を増加させて発汗量を大きくするためには、発汗電極３７ａ、３７ｂに印加する電圧を大きくすればよい。しかし、印加電圧を大きくしたり、皮膚に流れる電流を大きくしたりすると、それに比例して人体に影響を与える可能性がある。人体に対する電流や電圧の影響は、電圧の場合では、２０Ｖ以下であれば確実に安全であると言われている。
（http://www.mre.aist.go.jp/db-uwt1/DUCK/full/uwc2232.htm）
また、電流密度の場合では、０.１μＡ／ｃｍ３であれば安全であると言われている（電子情報通信学会2005年2月号「電磁界による健康影響の概説」）。
【００６２】
また、皮膚に与える電圧や電流が強すぎると、皮膚（表皮）の抵抗が大きいためにジュール熱が大きくなり、やけどを負わせる恐れがある。
【００６３】
図１４は、発汗電極３７ａ、３７ｂを押し当てられた皮膚の断面を表している。発汗電極３７ａは表皮４７ａ（厚さＴh1＝０.０６〜０.２ｍｍ）の表面に当てられており、表皮４７ａの下の真皮４７ｂ（厚さＴh2＝１〜４ｍｍ）に毛根４８や汗腺４９が存在している。
【００６４】
図１５は、図１４に示した皮膚の等価回路モデルである。図１５において、Ｒaxは皮膚表面と平行な方向における発汗電極３７ａ、３７ｂ間の表皮４７ａの等価抵抗、Ｒay1、Ｒay2は表皮４７ａの厚み方向における等価抵抗であり、Ｒbxは皮膚表面と平行な方向における発汗電極３７ａ、３７ｂ間の真皮４７ｂの等価抵抗、Ｒby1、Ｒby2は真皮４７ｂの厚み方向における等価抵抗である。表皮４７ａ（角質層）は水分が少ないので抵抗率は約１０ＭΩ／１００μｍであり、真皮４７ｂは水分を多く含み、電気を通し易い。従って、表皮４７ａの抵抗Ｒax、Ｒay1、Ｒay2は大きく、真皮４７ｂの抵抗Ｒbx、Ｒby1、Ｒby2は小さい。
【００６５】
よって、皮膚表面に電圧を加えて効率よく発汗させるには、発汗電極３７ａ、３７ｂに印加する電圧を大きくすることなく、真皮４７ｂに効率よく電流を流す一方で、表皮４７ａの抵抗を小さくして表皮４７ａにおける発熱（ジュール熱）を小さくする工夫が必要になる。
【００６６】
表皮４７ａの抵抗Ｒaxは、発汗電極３７ａ、３７ｂ間の距離Ｐによって変化するから、抵抗Ｒaxを小さくするには発汗電極３７ａ、３７ｂ間の距離Ｐを小さくすればよい。
【００６７】
しかし、発汗電極３７ａ、３７ｂ間の距離Ｐを短くして抵抗Ｒaxが厚み方向の抵抗Ｒay1、Ｒay2よりも小さくなると、皮膚の等価回路モデルは図１６のようになる。従って、図１６に矢印で示すように、大部分の電流が表皮４７ａ（Ｒax）に沿って流れる。特に、発汗電極３７ａ、３７ｂ間の距離Ｐが２００μｍよりも短くなると、抵抗値がＲax＜Ｒay1、Ｒay2となり、電流が表皮４７ａにばかり流れて汗腺４９のある真皮４７ｂに届きにくくなり、発汗作用が抑えられる。したがって、隣接する発汗電極３７ａ、３７ｂ間の距離Ｐは２００μｍ以上とすることが望ましい。
【００６８】
もっとも、唇のように表皮４７ａが薄くて湿潤である場合には、表皮４７ａの抵抗Ｒax、Ｒay1、Ｒay2が小さくなり、従って、いずれの抵抗Ｒax、Ｒay1、Ｒay2、Ｒbx、Ｒby1、Ｒby2も小さくなるので、発汗電極３７ａ、３７ｂ間の距離Ｐを短くしても電流は図１７のように流れ、しかも同じ電圧であっても真皮４７ｂに流れる電流が大きくなることで発汗を促進することができる。
【００６９】
しかし、発汗電極３７ａ、３７ｂ間の距離には、別な面からも制約がある。各検知ユニット３９で体液を採取するためには、全ての検知ユニット３９に少なくとも１つの汗腺４９が対向していることが望ましい。従って、検知ユニット３９の配列ピッチは汗腺４９のピッチよりも大きいことが望ましい。汗腺４９は１平方センチメートル当たり２５０個以上あると言われている（「汗の常識・非常識」小川徳雄著、講談社刊）。すなわち汗腺４９のピッチは６００μｍ以上である。よって、凹部３３の配列ピッチは６００μｍ以上であれば、各検知ユニット３９内には少なくとも１つの汗腺４９が含まれていると期待でき、各検知ユニット３９で体液を採取することができる。分析チップ３１では、検知ユニット３９の配列ピッチは、発汗電極３７ａ、３７ｂのピッチに等しいから、発汗電極３７ａ、３７ｂ間の距離Ｐも６００μｍ以上であることが好ましい。
【００７０】
距離Ｐ＝６００μｍという値は、発汗電極３７ａ、３７ｂ間の距離Ｐを小さくして発汗量を大きくするのに十分な値である。すなわち、距離Ｐを６００μｍにすれば、Ｒ＝ρ×（ｄ／Ｓ）、Ｖ＝ＲＩ（Ｒ：抵抗値、ρ：抵抗率、ｄ：抵抗の長さ、Ｓ：抵抗の断面積、Ｖ：電圧、Ｉ：電流値）より同じ電流値を得るには、電圧は従来の約１／５０でよいことになる。
【００７１】
よって、発汗電極３７ａ、３７ｂ間の距離Ｐ、あるいは検知ユニット３９の配列ピッチが６００μｍ以上であれば、分析チップ３１の検知ユニット３９を微細化することで、発汗効率を向上させることができる。
【００７２】
つぎに、基板３２や発汗電極３７ａ、３７ｂと皮膚との接触面積について述べる。図１８は皮膚に接触させた電極の面積と抵抗（皮膚の等価抵抗）との関係を表した図である。図１８から分かるように、電極面積が大きくなると抵抗値は小さくなっている。従って、発汗電極３７ａ、３７ｂの電極面積（接触面積）を大きくすれば、表皮４７ａの抵抗が小さくなり、真皮４７ｂにより大きな電流を流して発汗効率を大きくできることが分かる。また、表皮４７ａの抵抗が小さくなることで、表皮４７ａで発生するジュール熱を小さくし、皮膚の損傷（やけど）を防ぐことができる。
【００７３】
図１９は検知ユニット３９（凹部３３）が一つしかない場合を表している。このような分析チップでは、比較的大きな凹部が存在するので、皮膚に凹凸がある場合には、分析チップに圧力をかけていないと、皮膚と分析チップとの間に隙間が生じ易く、そこから体液５３が漏れる。この隙間をなくすためには、分析チップに大きな圧力をかけて皮膚に押し付ける必要がある。そうすると被験者は皮膚に違和感を生じ、精神的・肉体的負担を生じる。なお、皮膚の凹凸の周期は約１００〜３４０μｍであり、深さは１５〜１７０μｍである。
（http://www.ymdlab.mce.uec.ac.jp/thesis/2006/A27mashitayukari.pdf）
したがって、検知ユニット３９のサイズが１ｍｍ程度よりも大きく、深さが数百μｍ以上ある場合には、このような状況となる。
【００７４】
これに対し、第１の実施形態の分析チップ３１では、微小な検知ユニット３９を基板３２の下面に一定の間隔で配列しているので、図２０に示すように、基板３２の下面に密着する皮膚面積が大きくなる。そして、基板３２の下面に分布している検知ユニット３９のうちで体液５３を採取したもののみで分析を行うことにより、分析チップ３１に大きな圧力をかけて皮膚に押し付けることなく、測定エラーの頻度を激減させることができる。また、体液を採取した検知ユニット３９でデータ処理すると、体液を採取できた箇所が増えれば増えるほどデータの信頼度が向上する。検知ユニット３９の配列ピッチは１００μｍにするのが望ましいが、汗腺４９のピッチが約６００μｍなので、検知ユニット３９の配列ピッチは６００μｍよりも大きく、１ｍｍ以下であることが望ましく、特に６００μｍ程度が最良であると考えられる。また、複数の検知ユニット３９で得たデータを平均化することで測定誤差を小さくできる。
【００７５】
図２１（ａ）（ｂ）（ｃ）は、基板３２の下面が平坦となっており、その下面全体に電極５４を形成したものを表している。基板３２の下面全体に形成された電極５４を皮膚４６の表面に接触させる場合、押し付け力がゼロであれば、図２１（ａ）に示すように、皮膚４６との接触面積は小さい。基板３２を皮膚４６に押圧した場合には、図２１（ｂ）に示すように、皮膚４６との接触面積は電極５４の面積Ａとなる。さらに、基板３２を強く押圧したときには、図２１（ｃ）に示すように、基板３２は皮膚４６に押し込まれて端面でも接触するので、端面の接触面積をａとすれば、全体の接触面積はＡ＋２×ａとなる。
【００７６】
これに対し、本実施形態の分析チップ３１の場合には、皮膚４６への押し付け力がゼロであれば、図２２（ａ）に示すように、皮膚４６との接触面積は小さい。分析チップ３１を皮膚に押圧した場合には、図２２（ｂ）に示すように、接触面積は基板下面の発汗電極３７ａ、３７ｂの面積Ａとなる。さらに、分析チップ３１を強く押圧したときには、図２２（ｃ）に示すように、基板３２は皮膚４６に押し込まれて端面でも接触し、さらに皮膚４６が凹部３３内に入り込むので、端面の接触面積をａ、凹部３３の数をＮとすれば、全体の接触面積はＡ＋２×（Ｎ＋１）×ａとなり、接触面積が大きくなる。
【００７７】
よって、本実施形態の分析チップ３１では、強く皮膚に押し付けた場合には、平坦な基板３２と比べても接触面積が大きくなり、皮膚に加わる圧力が軽減されて被験者の肉体的な負担を軽減することができる。
【００７８】
また、本実施形態の分析チップ３１では、検知ユニットが一つのもの（図１９参照）や基板の下面が平坦なもの（図２１参照）と比較しても、分析チップ３１と皮膚との接触面積が大きくなる。したがって、これに伴って発汗電極３７ａ、３７ｂと皮膚との接触面積も大きくなる。そして、発汗電極３７ａ、３７ｂと皮膚との接触面積が増えると、電流の流れる断面が大きくなるので皮膚の抵抗が小さくなる。よって、発汗電極３７ａ、３７ｂから皮膚に流れる電流が増加して発汗がさらに促進されるとともに、ジュール熱による発熱が低減されて皮膚への損傷（やけど）を低減することができる。
【００７９】
つぎに、発汗電極３７ａ、３７ｂの皮膚への押圧力について説明する。図２３は、棒状テンションゲージで円形電極（電極面積１２.３ｃｍ２）を皮膚に押さえ付け、そのときの押え付け力と皮膚の抵抗との関係を測定した結果を示している。この測定結果によれば、ばらつきが大きいものの、押え付け力が大きくなると皮膚の抵抗が小さくなる傾向のあることが分かる。これは表皮４７ａが押さえ付けられることによって表皮４７ａの厚みが薄くなるためであると考えられる。
【００８０】
また、図２４は皮膚の押え付け力と接触面積との関係を示す。これは、棒状テンションゲージを用いて放物線状の備品を皮膚に押さえつけ、備品に予め塗っておいた塗料が皮膚に付着した面積を画像処理で計算して接触面積としたものである。この測定結果によれば、皮膚の押え付け力が大きくなると、接触面積が大きくなることを確認できる。
【００８１】
従って、分析チップ３１を皮膚に押し付けると、発汗電極３７ａ、３７ｂで４７ａが押されて表皮４７ａの厚さが薄くなり、また発汗電極３７ａ、３７ｂと皮膚との接触面積が大きくなる。そして、表皮４７ａが薄くなることと、発汗電極３７ａ、３７ｂと皮膚との接触面積が小さくなることとが相俟って表皮４７ａの厚み方向の抵抗Ｒay1、Ｒay2が小さくなる。その結果、図２５の等価回路図に示すように、同じ電圧または電力が供給されていても、真皮４７ｂに流れる電流が大きくなり、発汗効率が向上する。
【００８２】
分析チップ３１を皮膚に押し付ける方法としては、後述の生体物質センサ（図３９参照）のようにベルトなどで腕や指に取り付けることで分析チップ３１を皮膚に押圧させればよい。あるいは、分析チップ３１を弾性的に湾曲させた状態で皮膚表面に貼り付け、その弾性復帰力で分析チップ３１を皮膚に押し付ける方法も考えられる。ただし、皮膚に加える圧力が８０ｍｍＨｇ以下であれば人体に影響のないことが分かっているので、分析チップ３１を皮膚に押し付ける強さも８０ｍｍＨｇ以下の圧力となるようにするのが好ましい。
【００８３】
以上のように、本実施形態の分析チップ３１では、種々の工夫を施しているので、皮膚に損傷を与えたり不快感を与えたりすることなく、非侵襲で測定を行うことができる。しかも、効率よく発汗を促すと共に少量の体液で特定物質の有無や量などの検査を行うことができ、短い時間で測定を行得ことができる。
【００８４】
（製造方法）
つぎに、分析チップ３１の製造方法を説明する。図２６は、分析チップ３１の製造方法の一例を示す概略断面図である。以下、図２６に従って分析チップ３１の製造工程を説明する。
【００８５】
図２６（ａ）に示すものは、凹部３３の反転形状、すなわちプリズム状の凸部５１を有するスタンパ（金型）５２である。このスタンパ５２は、例えばスタンバ材料の表面を切削加工することによって作製することができる。あるいは、Ｓｉ基板などを異方性エッチングして作製してもよい。また、フォトレジストによって凹部を形成したフォトレジスト原盤から電鋳法によってスタンパ５２を作製してもよい。
【００８６】
ついで、図２６（ｂ）に示すように、スタンパ５２を用いて基板３２を作製し、凸部５１によって基板３２に凹部３３を形成する。例えば、スタンパ５２を射出成形機の金型内にセットし、金型内に熱硬化性樹脂を注入して凹部３３を有する基板３２を成形する。あるいは、透明な樹脂平板の上に紫外線硬化型樹脂を滴下し、これをスタンパ５２で押さえて樹脂平板全体に押し広げ、その状態で紫外線を照射して紫外線硬化型樹脂を硬化させ、スタンパ５２を剥離して基板３２を得る。
【００８７】
この後、図２６（ｃ）に示すように、基板３２の凹部３３が設けられている側の面に、スクリーン印刷法、インクジェット法、スパッタ法、真空蒸着法、ＣＶＤ法などによって電極材料を所定パターンに成膜し、凹部３３の内面と基板３２の下面に酵素電極３４ａ、３４ｂと酵素電極配線３５ａ、３５ｂとを作製する。
【００８８】
さらに、図２６（ｅ）に示すように、マイクロコンタクト法により基板３２の下面に絶縁膜３６を形成する。すなわち、この工程では、図２６（ｄ）のように予め薄く成膜された絶縁膜３６を基板３２の下面に押し付けて転写し、基板３２の下面を絶縁膜３６で覆う。
【００８９】
つぎに、図２６（ｆ）に示すように、絶縁膜３６の表面に、スクリーン印刷法、インクジェット法、スパッタ法、真空蒸着法、ＣＶＤ法などによって電極材料を所定パターンに成膜し、発汗電極３７ａ、３７ｂと発汗電極配線３８ａ、３８ｂを作製する。
【００９０】
そして、図２６（ｇ）に示すように、インクジェット法によって酵素電極３４ａ、３４ｂの表面に酵素膜４０を固定すると共に、発汗電極３７ａの下面に発汗促進剤４１を塗布し、発汗電極３７ｂの下面に粘着剤層４２を塗布し、分析チップ３１を得る。
【００９１】
このような製造方法によれば、品質の安定した分析チップ３１を安価に作製することができる。また、大きな基板を用いて複数個分の分析チップ３１を一度に作製した後、個々の分析チップ３１に切り離すようにすれば、量産性も良好となる。
【００９２】
また、基板に凹部を作製する方法としては、上記のようなスタンパを用いることなく、切削刃で直接基板を削って凹部を作製したり、エッチングによって凹部を形成したり、フォトリソグラフィ技術により凹部を形成したりしてもよい。ここで切削刃を用いる方法は、切削刃に圧力や熱を与えて基板に凹部を切削加工する方法である。エッチングによる方法は、化学薬品などの腐食作用を応用した塑形ないし表面加工の技法であって、使用する素材の必要部分にのみ防食処理を施し、腐食剤（エッチャント）によって不要部分を除去することで目的形状の凹部を得る方法である。特に、異方性エッチングによれば、結晶方位によるエッチングレートの違いを利用して非等方的な形状を加工することができる。フォトリソグラフィ技術を用いる方法では、フォトレジストと呼ばれる感光剤を塗布した基板の上に、パターンを書き込んだマスク（遮光材）を重ね、マスクを介してフォトレジストに光を照射し、フォトレジストの露光により感光した部分を化学的に腐食させ（エッチング）、所望の凹部を形成する方法である。ただし、製造効率やコストの点からは、スタンパを用いる方法が望ましい。
【００９３】
本発明の分析チップ３１は、上記のような種々の特徴を有するものであり、体液（汗）を溜める微小な凹部３３を基板に複数設けられているので、各々の検知ユニット３９では微量な体液によって測定を行うことができ、被験者に対する肉体的負担を軽減すると共に測定時間を短くすることができる。また、複数の凹部３３が一枚の基板３２に設けられているので、部品点数を削減でき、コストも低減することができる。
【００９４】
また、微小な複数の検知ユニット３９は樹脂製の基板３２に形成されているので、分析チップ３１の材料コストが安価になると共に金型製作によって安価に製造することができる。よって、分析チップ３１をローコスト化することができ、分析チップ３１を使い捨てにすることが可能になる。また、樹脂製の基板３２は柔らかいので、分析チップ３１は皮膚表面の湾曲に追従して湾曲でき、皮膚表面と密着することで体液の漏れを防ぐことができる。
【００９５】
また、各検知ユニット３９の内部にはそれぞれ酵素電極３４ａ、３４ｂが形成されているので、個々の検知ユニット３９毎に検査を行うことができる。さらに、複数種類の酵素を用いれば、グルコースやコレステロール等の複数種類の検査対象物質を一度に検査することができ、さまざまな生活習慣病を同時に検査することができる。
【００９６】
また、皮膚と接触する部分には発汗電極３７ａ、３７ｂを設け、一方の発汗電極に発汗促進剤を設け、他方の発汗電極に粘着剤層を設けているので、発汗電極３７ａ、３７ｂに電圧を掛けることにより発汗促進剤を注して発汗を促進することができ、測定時間を短くできる。また、粘着層を設けることで分析チップ３１を皮膚に密着させることができ、体液が漏れにくくなる。
【００９７】
しかも、この分析チップ３１は、被験者に痛感や不快感を与えにくく非侵襲で測定を行うことができ、また効率よく発汗を促すと共に少量の体液で特定物質の有無や量などの検査を行うことができるようにし、短い時間で測定を行えるという特徴を有している。
【００９８】
また、第１の実施形態による分析チップ３１では、マイクロサイズの凹部３３内に酵素電極３４ａ、３４ｂを配置して検知ユニット３９を構成しており、さらに反応とは関係のない構造、例えば凹部３３内に体液を送り込むための送液部や体液排出のための流路（図２９〜図３６参照）を設けていないので、少量の体液で測定を行うことができ、測定時間を短くできる。
【００９９】
また、第１の実施形態の分析チップ３１では、各検知ユニット３９が並列に接続されているので、いずれかの検知ユニット３９で体液が採取されない場合でもグルコース等の検査対象物質を測定することができると共に、信号強度も大きくなる。
【０１００】
（変形例）
上記分析チップ３１では、凹部３３の形状はプリズム状ないしピラミッド状となっていたが、凹部３３の形状はプリズム状などに限るものではない。例えば、図２７に示すように、レンズ状（半球状、球面状）をした凹部３３の内面に酵素電極３４ａ、３４ｂ等を設けて検知ユニット３９を形成してもよい。
【０１０１】
プリズム状の凹部３３とレンズ状の凹部３３との製作工程を比較すると、以下のような特徴がある。切削刃を用いて凹部を加工する方法では、レンズ状の凹部では球面を出すのに高い精度で切削刃を制御する必要があるが、プリズム状の凹部であれば、凹部の形状を作製しやすい。
【０１０２】
エッチングによって凹部を形成する方法では、プリズム状の凹部の場合には、Ｓｉ基板等の異方性エッチングにより容易に凹部を得ることができる。
【０１０３】
フォトリソグラフィ技術を用いる方法では、フォトレジストへの露光量をコントロールすることにより、プリズム状の凹部でもレンズ状の凹部でも作製することができる。
【０１０４】
また、酵素を酵素電極又は凹部内面に固定する工程では、レンズ状の凹部では曲面に酵素を固定することになるのに対し、プリズム状の凹部では平面に酵素を固定すればよく、酵素の固定が容易に行えるとともに酵素膜の膜厚を均一にすることができる。
【０１０５】
よって、プリズム状の凹部３３とレンズ状の凹部３３とを比較すると、製造工程上は、プリズム状の凹部３３が望ましい。
【０１０６】
図２８は、第１の実施形態の別な変形例を示す断面図である。第１の実施形態では、酵素電極３４ａ、３４ｂの表面に酵素膜４０を固定していたが、この変形例では、凹部３３内に酵素４０ａを充填している。このような変形例によれば、小さな凹部３３に多量の酵素４０ａを保持させておくことができる。
【０１０７】
（第２の実施形態）
図２９（ａ）は本発明の第２の実施形態による分析チップ６１を示す平面図、図２９（ｂ）はその断面図である。この分析チップ６１では、各検知ユニット３９の最上部から基板３２の上面に貫通した流路６２を設けている。この実施形態では、検知ユニット３９の上端に流路６２を設けているので、検知ユニット３９内に体液が浸入してきたとき、検知ユニット３９内の空気は流路６２から外部へ排出される。さらに、皮膚から体液が噴き出すところを塞がれると、被験者の肉体的な負担が増すが、流路６２を設けることにより、このような肉体的負担を小さくできる。
【０１０８】
また、この実施形態の分析チップ６１は、発汗電極３７ａ、３７ｂ、発汗電極配線３８ａ、３８ｂと発汗促進剤４１を有していない。したがって、自然発汗により分泌された体液を採取するが、自然発汗の場合には発汗量に個人差がある。発汗量が多い被験者の場合には、余分な体液は検知ユニット３９内で溢れることなく、流路６２から外部へ排出される。
【０１０９】
図３０は上記分析チップ６１の製造方法の一部を説明する概略断面図である。図３０（ａ）に示すように、スタンパ５２に設けられた凸部５１の頂部からピン６３が突出している。図３０（ｂ）（ｃ）に示すように、このスタンパ５２を金型６４の上にセットしてスタンパ５２と金型６４の間に熱硬化性樹脂を射出成形することにより、あるいは平板の上に塗布された紫外線硬化型樹脂をスタンパ５２で押圧して紫外線を照射することにより、基板３２を成形する。こうして成形された基板３２には、図３０（ｄ）のように、凸部５１によって凹部３３が成形され、ピン６３によって流路６２が成形される。この後の工程は、第１の実施形態を表した図２６（ｃ）〜（ｇ）と同じであるので、図示及び説明を省略する。
【０１１０】
（変形例）
図３１（ａ）は第２の実施形態の変形例を示す平面図、図３１（ｂ）はその断面図である。この変形例では、検知ユニット３９の上端に設けられた流路６２は、基板３２の上面に抜けず、基板３２の表面と平行に設けられた複数本の共通流路６５のいずれかを通って基板３２の側面に開口している。
【０１１１】
さらに、図３２（ａ）（ｂ）に示すように、複数本の共通流路６５が基板３２の端部で一つに集まっていてもよい。
【０１１２】
図３３は第２の実施形態のさらに別な変形例を示す断面図である。この変形例では、基板３２内の端部に余分の体液を溜めるためのリザーバー６６（空洞）が設けられており、共通流路６５の端部がリザーバー６６につながっている。この変形例によれば、検知ユニット３９から溢れた余分の体液はリザーバー６６内に溜まるので、体液が基板３２から漏れ出て周囲を汚す恐れがない。
【０１１３】
また、図３４に示すように、リザーバー６６に空気抜穴６７を設けてもよい。空気抜穴６７を設けておけば、リザーバー６６内に体液が溜まったとき、リザーバー６６内にあった空気は空気抜穴６７から外部へ排出される。
【０１１４】
また、図３５に示す変形例では、リザーバー６６の内面に酵素電極３４ａ、３４ｂを設けて、両電極３４ａ、３４ｂの表面に酵素膜４０を固定している。この変形例では、複数の凹部３３で採取した体液を毛細管現象などで流路６２および共通流路６５を経てリザーバー６６へ送り、リザーバー６６内の酵素電極３４ａ、３４ｂでグルコース等の検査対象物質の測定を行う。
【０１１５】
図３６は、図３１（ａ）（ｂ）に示した変形例の製造方法を説明する図である。図３６（ａ）〜（ｃ）は、凹部３３と流路６２を有する基板３２を作製する工程であって、第２の実施形態を表した図３０（ａ）〜（ｄ）の工程と同じである。また、この変形例では、図３６（ｃ）の基板３２とは別に、図３６（ｄ）のような、下面に溝状の共通流路６５を凹設されたカバー部材６８が成形される。このカバー部材６８は、基板３２と同じ樹脂で成形することが好ましい。このカバー部材６８を図３６（ｅ）に示すように基板３２の上面に重ねて接着することにより、図３６（ｆ）に示すような流路６２と共通流路６５とが連通した基板３２を得ることができる。
【０１１６】
（第３の実施形態）
図３７は、本発明の第３の実施形態による分析チップ７１の構造を示す断面図である。この分析チップ７１では、発汗電極３７ａと発汗電極３７ｂをそれぞれ酵素電極３４ａ、３４ｂに接触しない範囲で、凹部３３内へ延長している。分析チップ７１を皮膚に押圧させたとき、皮膚は凹部３３内に入り込む（図２２参照）ので、発汗電極３７ａ、３７ｂが凹部３３内に延長されていると、発汗電極３７ａ、３７ｂの皮膚への接触面積を増すことができる。よって、皮膚との間の電気抵抗が小さくなり、皮膚に加わる電圧が同じであっても皮膚に流れる電流が増加することで発汗量を大きくすることができる。
【０１１７】
（第４の実施形態）
図３８は、本発明の第４の実施形態による分析チップ７２の構造を示す断面図である。この分析チップ７２では、凹部３３の下端に体液を検出するための微小な検知電極７３ａ、７３ｂを設けている。検知電極７３ａ、７３ｂ間に電圧を掛けておけば、検知電極７３ａ、７３ｂ間に体液が達したときに検知電極７３ａ、７３ｂ間に電流が流れて体液を検知できるので、検知電極７３ａ、７３ｂで体液を検知した時間（発汗開始時間）から酵素電極３４ａ、３４ｂの下端に体液が達するまでの時間と、検知電極７３ａ、７３ｂと３４ａ、３４ｂの下端との間の凹部３３内の容積とから発汗速度を求めることができ、発汗速度の計測精度を高めることができる。
【０１１８】
（第５の実施形態）
図３９（ａ）は、本発明の生体物質センサ８１の構造を示す概略図である。この生体物質センサ８１は、分析装置本体４３の下面に突出するようにして分析チップ３１を着脱自在に設けたものである。分析装置本体４３は電池を内蔵するとともに、その上面には測定結果を表示するための表示部８３やスイッチなどが設けられている。また、分析装置本体４３には装着用のベルト８２が設けられている。ここで、ベルト８２は軟質樹脂や布などの柔らかな材料でできていることが望ましく、伸縮性のあるものやゴムのように弾性的に伸びるものであってもよい。
【０１１９】
しかして、測定を行う場合には、図３９（ｂ）に示すように、分析チップ３１を皮膚の表面に当て、ベルト８２を腕８４（指でもよい。）に巻き付けて生体物質センサ８１を装着する。ベルト８２が柔らかい材料でできているので、被験者によって太さや形状が異なる腕や指などに生体物質センサ８１をぴったりと安定に装着することができ、体液を採取する際に体液の漏れを防止することができる。また、分析チップ３１は、平らな状態で分析装置本体４３の下面に取り付けられているが、分析装置本体４３に強固に固定されておらず、例えば両端だけを保持されている。したがって、生体物質センサ８１を腕などに装着したとき、分析チップ３１は皮膚の表面に沿って弾性的に湾曲する。その結果、分析チップ３１が皮膚に密着して体液が外に漏れにくくなると共に、体液を確実に採取することができる。
【０１２０】
また、分析チップ３１は、分析装置本体４３の下面に着脱できるようになっており、しかも、主として合成樹脂によって安価に製作されているので、使い捨てにすることができる。
【０１２１】
図４０は、生体物質センサ８１を用いて測定を行う手順を表した流れ図である。まず、生体物質センサ８１を装着しようとする部位の皮膚をアルコールや清浄綿などで清浄に拭い、あるいは消毒してクリーニングする（ステップＳ１）。なお、この皮膚をクリーニングする工程は省略することができる。ついで、未使用の分析チップ３１を分析装置本体４３の下面にセットする（ステップＳ２）。そして、生体物質センサ８１を図３９（ｂ）のように腕８４や指に装着し、分析装置本体４３のスタートボタンを押して計測を開始する（ステップＳ３）。
【０１２２】
スタートボタンが押されると、分析装置本体４３は分析チップ３１の発汗電極３７ａ、３７ｂに電圧を加えて発汗促進剤４１を皮下注入する（ステップＳ４）。発汗促進剤４１が注入されると、皮膚からの発汗が起きる（ステップＳ５）ので、体液を検知ユニット３９内に採取して酵素膜４０と反応させる（ステップＳ６）。そして、酵素電極３４ａ、３４ｂに流れる電流を計測し、これを解析して体液に含まれる生体分子濃度などを求め（ステップＳ７）、解析結果を表示部８３に表示する（ステップＳ８）。
【０１２３】
被験者ないし生体物質センサ８１の使用者は、表示を確認し終わったら、分析装置本体４３をオフにして生体物質センサ８１を取り外し（ステップＳ９）、必要に応じて使用済みの分析チップ３１を廃棄する。
【０１２４】
なお、この生体物質センサ８１は、グルコース濃度やグルコース量を測定できるようになっていれば、糖尿病診断用のグルコースセンサとして用いられる。これ以外にも、生体物質センサ８１は、コレステロール、ホルモン、乱用の疑いのある薬物、禁止薬物その他の計測にも用いることができる。特に、この生体物質センサ８１は、糖尿病や肥満症などの生活習慣病の予防・診断や、健康チェック用などに、病院のみならず、家庭などでも手軽に測定を行うのに適している。
【図面の簡単な説明】
【０１２５】
【図１】図１（ａ）は特許文献１に開示された分析センサの概略断面図、図１（ｂ）はそのバイオセンサチップの構造を示す下面図である。
【図２】図２は、特許文献２に開示されたサンプリング装置の分解斜視図である。
【図３】図３は、特許文献２に開示されたサンプリング装置の使用状態を示す斜視図である。
【図４】図４は、本発明の第１の実施形態による分析チップの構造を示す下面図である。
【図５】図５は、第１の実施形態の分析チップの下面から絶縁膜と発汗電極を除いた状態の下面図である。
【図６】図６は、図４のＸ−Ｘ線に沿った概略断面図である。
【図７】図７は、図６のＹ部を詳細に示す拡大断面図である。
【図８】図８は、発汗電極及び発汗電極配線の異なる配置を示す図である。
【図９】図９は、第１の実施形態の分析チップを腕に装着した様子を示す斜視図である。
【図１０】図１０は、電池を内蔵した基板を示す断面図である。
【図１１】図１１は、第１の分析チップを用いて体液中のグルコース濃度を解析する方法を説明する図である。
【図１２】図１２（ａ）は発汗電極の働きを説明する図、図１２（ｂ）は現在市販されている発汗・回収チップにおける経過時間と体液採取量（発汗量）との関係を示す図である。
【図１３】図１３は、皮膚に流れる電流が１.５ｍＡのときの体液採取量と、電流が０.７５ｍＡのときの体液採取量の時間的変化を示す図である。
【図１４】図１４は、発汗電極を押し当てられた皮膚の断面を表した図である。
【図１５】図１５は、図１４に示した皮膚の等価回路モデルを示す図である。
【図１６】図１６は、電極間の距離が短い場合の、皮膚の等価回路モデルを示す図である。
【図１７】図１７は、皮膚の等価回路モデルを示す図である。
【図１８】図１８は、皮膚に接触させた電極の面積と抵抗（皮膚の等価抵抗）との関係を表した図である。
【図１９】図１９は、検知ユニットが一つのチップを皮膚に押し当てた状態を示す概略図である。
【図２０】図２０は、第１の実施形態の分析チップを皮膚に押し当てた状態を示す概略図である。
【図２１】図２１（ａ）（ｂ）（ｃ）は、下面が平坦な基板を異なる押圧力で皮膚に押し当てた様子を説明する図である。
【図２２】図２２（ａ）（ｂ）（ｃ）は、第１の実施形態による分析チップを異なる押圧力で皮膚に押し当てた様子を説明する図である。
【図２３】図２３は、棒状テンションゲージで円形電極を皮膚に押さえ付けたときの、押え付け力と皮膚の抵抗との関係を測定した結果を示す図である。
【図２４】図２４は、皮膚の押え付け力と接触面積との関係を示す図である。
【図２５】図２５は、皮膚の等価回路モデルを示す図である。
【図２６】図２６（ａ）〜図２６（ｇ）は、第１の実施形態による分析チップの製造方法の一例を示す概略断面図である。
【図２７】図２７は、第１の実施形態の変形例の断面とレンズ状の凹部の形状を表した図である。
【図２８】図２８は、第１の実施形態の別な変形例を示す断面図である。
【図２９】図２９（ａ）は本発明の第２の実施形態による分析チップを示す平面図、図２９（ｂ）はその断面図である。
【図３０】図３０（ａ）〜図５（ｄ）は、第２の実施形態の分析チップの製造方法の一部を説明する概略断面図である。
【図３１】図３１（ａ）は第２の実施形態の変形例を示す平面図、図３１（ｂ）はその断面図である。
【図３２】図３２（ａ）は第２の実施形態の別な変形例を示す平面図、図３２（ｂ）はその断面図である。
【図３３】図３３は、第２の実施形態のさらに別な変形例を示す断面図である。
【図３４】図３４は、第２の実施形態のさらに別な変形例を示す断面図である。
【図３５】図３５は、第２の実施形態のさらに別な変形例を示す断面図である。
【図３６】図３６（ａ）〜図３６（ｆ）は、図３１（ａ）（ｂ）に示した変形例の製造方法を説明する図である。
【図３７】図３７は、本発明の第３の実施形態による分析チップの構造を示す断面図である。
【図３８】図３８は、本発明の第４の実施形態による分析チップの構造を示す断面図である。
【図３９】図３９（ａ）は本発明の生体物質センサの構造を示す概略図であり、図３９（ｂ）は当該生体物質センサを腕に装着した状態を示す概略図である。
【図４０】図４０は、生体物質センサを用いて測定を行う手順を表した流れ図である。
【符号の説明】
【０１２６】
３１      分析チップ
３２      基板
３３      凹部
３４ａ、３４ｂ      酵素電極
３５ａ、３５ｂ      酵素電極配線
３６      絶縁膜
３７ａ、３７ｂ      発汗電極
３８ａ、３８ｂ      発汗電極配線
３９      検知ユニット
４０      酵素膜
４１      発汗促進剤
４２      粘着剤層
４３      分析装置本体
４４      電池
６１      分析チップ
６２      流路
６５      共通流路
６６      リザーバー
６７      空気抜穴
７１      分析チップ
７２      分析チップ
７３ａ、７３ｂ      検知電極
８１      生体物質センサ
【図１】
2009136526.tif 000003
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
2009136526.tif 000029
【図２８】
2009136526.tif 000030
【図２９】
2009136526.tif 000031
【図３０】
2009136526.tif 000032
【図３１】
2009136526.tif 000033
【図３２】
2009136526.tif 000034
【図３３】
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【図３４】
2009136526.tif 000036
【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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