(57)【要約】【課題】できるだけ純粋な形態で、デスカルボニルエトキシロラタジンを生成すること。【解決手段】多形形態２を本質的に含有しない結晶性多形形態１デスカルボニルエトキシロラタジンであって、該結晶性多形形態１デスカルボニルエトキシロラタジンおよび多形形態２デスカルボニルエトキシロラタジンは、概算で、本明細書中で、「ｄ」間隔および相対強度（「ＲＩ」）によって表わされる特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンにより、特徴付けられる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書中に記載される結晶性多形物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、次式により表わされる８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピペリジリデン）−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン（以下、「デスカルボニルエトキシロラタジン（ｄｅｓｃａｒｂｏｎｙｌｅｔｈｏｘｙｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）」）の結晶性多形物、このような多形物を含有する薬学的組成物、および哺乳動物におけるアレルギー反応を処置するためにこのような多形物を使用する方法に関する：
【０００２】
【化１】
2009242436.tif 000002
【背景技術】
【０００３】
特許文献１は、実質的に鎮静性がなく抗ヒスタミン性を有するデスカルボニルエトキシロラタジンを開示している。この米国特許はまた、デスカルボニルエトキシロラタジンを製造する方法、および哺乳動物におけるアレルギー反応を処置するためにそれを使用する方法を開示している。
【０００４】
米国および国際保健登録機関（Ｕ．Ｓ．  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｈｅａｌｔｈ  ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ａｕｔｈｏｒｉｔｉｅｓ）の厳しい医療登録要件（ｈｅａｌｔｈ  ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ）（例えば、ＦＤＡ’ｓ  Ｇｏｏｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ（「ＧＭＰ」））に従って、哺乳動物に投与するためのデスカルボニルエトキシロラタジンを含有する薬学的組成物を調製するために、できるだけ純粋な形態（特に、一定の物理的特性を有する形態）で、デスカルボニルエトキシロラタジンを生成する必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第４，６５９，７１６号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、例えば、以下を提供する：
（１）  多形形態２を本質的に含有しない結晶性多形形態１デスカルボニルエトキシロラタジンであって、該結晶性多形形態１デスカルボニルエトキシロラタジンは、概算で、「ｄ」間隔および相対強度（「ＲＩ」）によって表わされる特徴的ピークを有する以下のＸ線粉末回折パターンにより、特徴付けられる：
【０００７】
【化２】
2009242436.tif 000003
。
【０００８】
（２）  多形形態２を本質的に含有しない結晶性多形形態１デスカルボニルエトキシロラタジンであって、該結晶性多形形態１デスカルボニルエトキシロラタジンは、概算で、「ｄ」間隔および相対強度（「ＲＩ」）（ｓ＝強、ｍ＝中、ｗ＝弱、ｖ＝非常におよびｄ＝拡散）によって表わされる特徴的ピークを有する以下のＸ線粉末回折パターンにより、特徴付けられる：
【０００９】
【化３】
2009242436.tif 000004
【００１０】
【化４】
2009242436.tif 000005
。
【００１１】
（３）  鉱油中の前記多形形態１のペースト状物で生じた赤外スペクトルにより、さらに特徴付けられ、該赤外スペクトルが、概算で、センチメートルの逆数で、以下の特徴的なピークを示す、項目１に記載の結晶性多形形態１デスカルボニルエトキシロラタジン：
【００１２】
【化５】
2009242436.tif 000006
。
【００１３】
（４）  鉱油中の前記多形形態１のペースト状物で生じた赤外スペクトルにより、さらに特徴付けられ、該赤外スペクトルが、概算で、センチメートルの逆数で、以下の特徴的なピークを示す、項目１に記載の結晶性多形形態１デスカルボニルエトキシロラタジン：
【００１４】
【化６】
2009242436.tif 000007
【００１５】
【化７】
2009242436.tif 000008
。
【００１６】
（５）  鉱油中の前記多形形態１のペースト状物で生じた赤外スペクトルにより、さらに特徴付けられ、該赤外スペクトルが、概算で、センチメートルの逆数で、以下の特徴的なピークを示す、項目２に記載の結晶性多形形態１デスカルボニルエトキシロラタジン：
【００１７】
【化８】
2009242436.tif 000009
。
【００１８】
（６）  鉱油中の前記多形形態１のペースト状物で生じた赤外スペクトルにより、さらに特徴付けられ、該赤外スペクトルが、概算で、センチメートルの逆数で、以下の特徴的なピークを示す、項目２に記載の結晶性多形形態１デスカルボニルエトキシロラタジン：
【００１９】
【化９】
2009242436.tif 000010
【００２０】
【化１０】
2009242436.tif 000011
。
【００２１】
（７）  抗アレルギー有効量の項目１に記載の結晶性多形形態１デスカルボニルエトキシロラタジンおよび薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【００２２】
（８）  多形形態１を実質的に含有しない結晶性多形形態２デスカルボニルエトキシロラタジンであって、該結晶性多形形態２デスカルボニルエトキシロラタジンは、概算で、「ｄ」間隔および相対強度（「ＲＩ」）によって表わされる特徴的ピークを有する以下のＸ線粉末回折パターンにより、特徴付けられる：
【００２３】
【化１１】
2009242436.tif 000012
。
【００２４】
（９）  多形形態１を実質的に含有しない結晶性多形形態２デスカルボニルエトキシロラタジンであって、該結晶性多形形態２デスカルボニルエトキシロラタジンは、概算で、「ｄ」間隔および相対強度（「ＲＩ」）（ｓ＝強、ｍ＝中、ｗ＝弱、ｖ＝非常におよびｄ＝拡散）によって表わされる特徴的ピークを有する以下のＸ線粉末回折パターンにより、特徴付けられる：
【００２５】
【化１２】
2009242436.tif 000013
【００２６】
【化１３】
2009242436.tif 000014
。
【００２７】
（１０）  鉱油中の前記多形形態２のペースト状物で生じた赤外スペクトルにより、さらに特徴付けられ、該赤外スペクトルが、概算で、センチメートルの逆数で、以下の特徴的なピークを示す、項目８に記載の結晶性多形形態２デスカルボニルエトキシロラタジン：
【００２８】
【化１４】
2009242436.tif 000015
。
【００２９】
（１１）  鉱油中の前記多形形態１のペースト状物で生じた赤外スペクトルにより、さらに特徴付けられ、該赤外スペクトルが、概算で、センチメートルの逆数で、以下の特徴的なピークを示す、項目８に記載の結晶性多形形態２デスカルボニルエトキシロラタジン：
【００３０】
【化１５】
2009242436.tif 000016
【００３１】
【化１６】
2009242436.tif 000017
。
【００３２】
（１２）  鉱油中の前記多形形態２のペースト状物で生じた赤外スペクトルにより、さらに特徴付けられ、該赤外スペクトルが、概算で、センチメートルの逆数で、以下の特徴的なピークを示す、項目９に記載の結晶性多形形態２デスカルボニルエトキシロラタジン：
【００３３】
【化１７】
2009242436.tif 000018
。
【００３４】
（１３）  鉱油中の前記多形形態２のペースト状物で生じた赤外スペクトルにより、さらに特徴付けられ、該赤外スペクトルが、概算で、センチメートルの逆数で、以下の特徴的なピークを示す、項目９に記載の結晶性多形形態２デスカルボニルエトキシロラタジン：
【００３５】
【化１８】
2009242436.tif 000019
【００３６】
【化１９】
2009242436.tif 000020
。
【００３７】
（１４）  抗アレルギー量の項目８に記載の結晶性多形形態２デスカルボニルエトキシロラタジンおよび薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【００３８】
（１５）  抗アレルギー量の項目９に記載の結晶性多形形態２デスカルボニルエトキシロラタジンおよび薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【００３９】
（１６）  抗アレルギー量の項目２に記載の結晶性多形形態１デスカルボニルエトキシロラタジンおよび薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【００４０】
（１７）  哺乳動物のアレルギー反応を処置する方法であって、該哺乳動物に抗アレルギー有効量の項目１に記載の結晶性多形形態１デスカルボニルエトキシロラタジンを投与する工程を包含する、方法。
【００４１】
（１８）  哺乳動物のアレルギー反応を処置する方法であって、該哺乳動物に抗アレルギー有効量の項目８に記載の結晶性多形形態２デスカルボニルエトキシロラタジンを投与する工程を包含する、方法。
【００４２】
（発明の要旨）
本発明者らは、デスカルボニルエトキシロラタジンが、２個の異なる結晶性多形物の形態で存在し得、各々は、明らかに異なる物理的特性を有することを発見した。
【００４３】
従って、本発明は、多形形態２を本質的に含有しない結晶性多形形態１デスカルボニルエトキシロラタジンを提供し、そしてこの結晶性多形形態１デスカルボニルエトキシロラタジンは、概算で、「ｄ」間隔および相対強度（「ＲＩ」）によって表わされる特徴的ピークを有する以下のＸ線粉末回折パターンにより、特徴付けられる：
【００４４】
【化２０】
2009242436.tif 000021
本発明はまた、多形形態２を本質的に含有しない結晶性多形形態１デスカルボニルエトキシロラタジンを提供し、そしてこの結晶性多形形態１デスカルボニルエトキシロラタジンは、概算で、「ｄ」間隔および相対強度（「ＲＩ」）（ｓ＝強、ｍ＝中、ｗ＝弱、ｖ＝非常に、およびｄ＝拡散）によって表わされる特徴的ピークを有する以下のＸ線粉末回折パターンにより、特徴付けられる：
【００４５】
【化２１】
2009242436.tif 000022
【００４６】
【化２２】
2009242436.tif 000023
本発明はさらに、多形形態１を実質的に含有しない結晶性多形形態２デスカルボニルエトキシロラタジンを提供し、そしてこの結晶性多形形態２デスカルボニルエトキシロラタジンは、概算で、「ｄ」間隔および相対強度（「ＲＩ」）によって表わされる特徴的ピークを有する以下のＸ線粉末回折パターンにより、特徴付けられる：
【００４７】
【化２３】
2009242436.tif 000024
本発明はまた、多形形態１を実質的に含有しない結晶性多形形態２デスカルボニルエトキシロラタジンを提供し、そしてこの結晶性多形形態２デスカルボニルエトキシロラタジンは、概算で、「ｄ」間隔および相対強度（「ＲＩ」）（ｓ＝強、ｍ＝中、ｗ＝弱、ｖ＝非常に、およびｄ＝拡散）によって表わされる特徴的ピークを有する以下のＸ線粉末回折パターンにより、特徴付けられる：
【００４８】
【化２４】
2009242436.tif 000025
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】図１は、鉱油中のペースト状物（ｍｕｌｌ）としての結晶性多形形態１デスカルボニルエトキシロラタジンの赤外スペクトルを提示する。
【図２】図２は、鉱油中のペースト状物としての結晶性多形形態２デスカルボニルエトキシロラタジンの赤外スペクトルを提示している。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
（発明の詳細な説明）
本明細書中で使用する「多形形態２を基本的に含有しない多形形態１」との句により、本発明に従って調製したデスカルボニルエトキシロラタジン多形形態１が、ＦＴＩＲ分光計での赤外スペクトル分析により測定される場合、約１％未満の形態２を含有することを意味する。実施例１および２に従って調製した多形形態１は、ＦＴＩＲ分光測定法による検出可能な量の形態２を含有しなかった。本明細書中で使用する「多形形態１を実質的に含有しない多形形態２」との語句により、本発明に従って調製したデスカルボニルエトキシロラタジン多形形態２が、ＦＴＩＲ分光計での赤外スペクトル分析により測定される場合、約１５％未満、好ましくは、約１０％未満、およびさらに好ましくは、約５〜８％未満の形態１を含有することを意味する。
【００５１】
米国特許第４，６５９，７１６号に記載されるように調製されるデスカルボニルロラタジンは、その酢酸塩（実施例ＩＩＩ）として、および多形物のヘキサン由来遊離塩基の混合物（実施例Ｖ＋ＶＩを参照のこと）として、単離された。
【００５２】
本発明者は、デスカルボニルエトキシロラタジンが、多形物の混合物として存在することを発見した。このような混合物からは、可変物理的特性を有する可変組成物（すなわち、可変パーセント量の多形物）の可変混合物として存在するデスカルボニルエトキシロラタジン生成物の生成を導き得、このことは、厳格なＧＭＰ要件を考慮して受け入れられない状況である。
【００５３】
本発明者らは、デスカルボニルエトキシロラタジンの２個の明らかに異なる結晶性多形物を一貫して生成する特定の溶媒および実験条件を発見し、それにより、不変の物理的特性を有する一貫した薬学的製品の商業的生産が可能となる。
【００５４】
厳しいＧＭＰ規制に従って調製される薬学的組成物のための純粋なデスカルボニルエトキシロラタジン結晶性多形物を開発する過程において、本発明者らは多くの溶媒系を試みたが、そのほとんどは、多形物の混合物のみを生成した。驚くべきことに、本発明者らは、特定のアルコール性溶媒（例えば、ヘキサノールおよびメタノール）が、１００％の多形形態１を生成するが、他のもの（例えば、３−メチル−１−ブタノールおよびシクロヘキサノール）は、かなりの量の形態２を生成することを発見した。塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）は、形態２を実質的に含有しない形態１を生成したが、これらの化合物は、変色した。エーテル溶媒（例えば、ジオキサン）は、形態２を実質的に含有しない形態１を生成したが、他のアルカンエーテル（例えば、ジイソプロピルエーテル）は、かなりの量の形態２を有する形態１を生成し、そしてジ−ｎ−ブチルエーテルは、形態２の形成に好ましかった。ケトン（例えば、メチルイソブチルケトン）は、形態２を本質的に含有しない結晶性多形形態１を生成したが、メチルブチルケトンは、８：１の比の形態１：形態２を生成した。メチルイソブチルケトンの使用は、形態２を本質的に含有しない結晶性多形形態１を生成するのに好ましい。
【００５５】
酢酸エチルおよびジ−ｎ−ブチルエーテルのみが、形態１を実質的に含有しない結晶性多形形態２を生成することが見出された。ジ−ｎ−ブチルエーテルの使用は、形態１を実質的に含有しない結晶性形態２を生成するのに好ましい。
【００５６】
鉱油中のペースト状物として呈される結晶性多形形態１デスカルボニルエトキシロラタジンの赤外スペクトルは、概算で、純粋な多形形態２では見出されない以下の３個の特徴的なピーク（センチメートルの逆数）により、特徴付けられる：
【００５７】
【化２５】
2009242436.tif 000026
鉱油中のペースト状物として呈される結晶性多形形態１デスカルボニルエトキシロラタジンのより完全な赤外スペクトルは、概算で、以下の特徴的なピーク（センチメートルの逆数）により、特徴付けられる：
【００５８】
【化２６】
2009242436.tif 000027
鉱油中のペースト状物として呈される結晶性多形形態２デスカルボニルエトキシロラタジンの赤外スペクトルは、概算で、多形形態１では見出されない以下の５個の特徴的なピーク（センチメートルの逆数）により、特徴付けられる：
【００５９】
【化２７】
2009242436.tif 000028
鉱油中のペースト状物として呈される結晶性多形形態２デスカルボニルエトキシロラタジンのより完全な赤外スペクトルは、概算で、以下の特徴的なピーク（センチメートルの逆数）により、特徴付けられる：
【００６０】
【化２８】
2009242436.tif 000029
【００６１】
【化２９】
2009242436.tif 000030
これらの赤外スペクトルは、Ｍａｔｔｓｏｎ  Ｇａｌａｘｙ  ６０２１  ＦＴＩＲ分光計で測定した鉱油中のペースト状物で得られる。この鉱油ペースト状物を調製し、そしてＵＳＰ手順＜１９７Ｍ＞に従って、ＮａＣｌまたはＫＢｒプレートの間に配置した。また、「Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ」，  Ｒ．Ｗ．  ＨａｎｎａｈおよびＪ．Ｓ．  Ｓｗｉｎｅｈａｒｔ，  Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｃｏｒｐａｔｉｏｎ，  １９７４年９月、６−１〜６−６頁を参照のこと。このスペクトルデータは、約３３７０〜３２５０  ｃｍ−１の吸光度で提示された。３３２６±１ｃｍ−１（形態２）および３３０３±１ｃｍ−１（形態１）でのピークの面積を積分して、形態２：形態１の比が得られた。
【００６２】
Ｘ線粉末回折パターンは、Ｐｈｉｌｉｐ  ＡＰＤ３７２０自動化回折計システム（モデルＰＷ  １８００）で測定された。放射線源は、銅（Ｋ−α）および長い微細焦点管（これは、４５  ＫＶおよび４０  ｍＡで作動されるＰｈｉｌｉｐｓ  ＸＲＧ  ３１００Ｘ線発生器に接続されている）であった。開始角（ｔａｋｅ−ｏｆｆ  ａｎｇｌｅ）は６°であり、そしてグラファイトモノクロメータが使用された。シンチレーション検出器が使用され、０．０２５度／秒の走査速度、０．０１０のステップサイズおよび４０秒／度のステップ時間で、データを獲得した。
【００６３】
「ｄ」間隔および相対強度（「ＲＩ」）によって表わされる特徴的ピークを有する結晶性多形形態１デスカルボニルエトキシロラタジンに特有のＸ線粉末回折パターンは、本明細書中以下で提供される：
【００６４】
【化３０】
2009242436.tif 000031
「ｄ」間隔および相対強度（「ＲＩ」）によって表わされる特徴的ピークを有する結晶性多形形態１デスカルボニルエトキシロラタジンについてより完全なＸ線粉末回折パターンは、本明細書中以下で提供される：
【００６５】
【化３１】
2009242436.tif 000032
「ｄ」間隔および相対強度（「ＲＩ」）によって表わされる特徴的ピークを有する結晶性多形形態２に特有のＸ線粉末回折パターンは、本明細書中以下で提供される：
【００６６】
【化３２】
2009242436.tif 000033
「ｄ」間隔および相対強度（「ＲＩ」）によって表わされる特徴的ピークを有する多形形態２デスカルボニルエトキシロラタジンについてのさらに完全なＸ線粉末回折パターンは、本明細書中以下で提供される：
【００６７】
【化３３】
2009242436.tif 000034
（薬学的組成物）
本発明の薬学的組成物は、活性成分としての抗アレルギー有効量の結晶性多形形態１または形態２デスカルボニルエトキシロラタジンに加えて、固体または液体であり得る不活性な薬学的に受容可能なキャリアを含有し得る。固体形態の組成物には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、および座剤が挙げられる。固体キャリアは、希釈剤、香料、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤または錠剤崩壊剤としてもまた作用し得る１種以上の物質であり得る；これはまた、カプセル化材料でもあり得る。散剤中では、キャリアは、細かく分割された固体であり、これは、細かく分割された活性化合物と混合されている。錠剤中では、この活性化合物は、適切な割合で、必要な結合特性を有するキャリアと混合され、そして所望の形状およびサイズで圧密化される。散剤および錠剤は、好ましくは、約５〜約２０％の活性成分を含有する。適切な固体キャリアには、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココア油脂などがある。「組成物」との用語は、カプセルを提供するキャリアとしてカプセル化材料を有する活性化合物の処方物を包含することを意図しており、ここで、この活性成分は、（他のキャリアと共にまたはそれなしで）、キャリアに取り囲まれており、それゆえ、それと関連している。同様に、カシェ剤が含有される。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適当な固体投薬形態として、使用され得る。
【００６８】
座剤を調製するためには、低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドまたはココア油脂の混合物）が、まず、融解され、活性成分は、攪拌により、その中に均一に分散される。溶融した均一混合物は、次いで、好都合なサイズの型に注がれ、冷却され、それにより、固化される。
【００６９】
液体形態の調製物には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。例として、局所投与用の水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得る。液体調製物はまた、ポリエチレングリコール水溶液中にて、溶液中で処方され得る。経口用途に適切な水溶液は、活性成分を水に添加し、そして所望される場合、適切な着色剤、香料、安定剤、甘味料、可溶化剤および増粘剤を添加することにより、調製され得る。経口用途に適切な水性懸濁液は、細かく分割した活性成分を、粘稠材料（すなわち、天然または合成のガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび他の周知の懸濁剤）と共に、水に分散させることにより、作製され得る。
【００７０】
鼻内または眼内投与に有用な局所処方物もまた、意図される。鼻内投与に適切な局所処方物は、溶液または懸濁液であり得る。眼内処方物は、溶液、懸濁液または軟膏であり得る。軟膏は、通常、親油性キャリア（例えば、鉱油および／またはペトロラタム）を含む。眼内投与用の溶液は、塩化ナトリウム、  ｐＨを調節するための酸および／または塩基ならびに精製水および防腐剤を含有し得る。
【００７１】
局所投与用の多形形態１または形態２デスカルボニルエトキシロラタジンの抗アレルギー有効量は、その全薬学的組成物の０．１〜５重量％で変化する。好ましい量は、その全薬学的組成物の０．５〜２重量％で変化する。
【００７２】
経口投与用の多形形態１または形態２デスカルボニルエトキシロラタジンの抗アレルギー有効量は、単一用量または分割用量で、約１〜５０  ｍｇ／日、好ましくは、約２．５〜２０  ｍｇ／日、さらに好ましくは、約５〜１０  ｍｇ／日で変わる。最も好ましい量は、１日１回、５．０  ｍｇである。
【００７３】
もちろん、その正確な投薬量および投薬レジメンは、患者の要件（例えば、性別、年齢）ならびに処置されるアレルギー状態の重症度に依存して、変化され得る。特定の患者に適した投薬量および投薬レジメンの決定は、担当臨床医の判断内にある。
【００７４】
多形形態１および形態２デスカルボニルエトキシロラタジンは、抗ヒスタミン特性を有する。これらの抗ヒスタミン特性は、標準的な動物モデルで実証されている（例えば、モルモットにおけるヒスタミン誘発致死の予防）。形態１および形態２の抗ヒスタミン活性はまた、猿モデルで実証されている。
【実施例】
【００７５】
（実施例１）
（多形形態１デスカルボニルエトキシロラタジンの調製）
水酸化カリウムフレーク（ｆｌａｋｅ）６０．０  ｋｇの工業用メチル化スピリット２００リットル溶液に、５０．０ｋｇのロラタジン（ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）（これは、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，  ＮＪ）から入手できる；米国特許第４，２８２，２３３号を参照のこと）を添加した。そのように形成した混合物を、還流下にて、３時間加熱し、そして水１５０リットルを添加した。そのように形成した混合物を、大気圧で、この混合物の温度が１０８℃に達するまで、蒸留した。この混合物を６８℃まで冷却し、そしてメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）を１５０リットル添加し、この混合物を、固体が溶解するまで、かき混ぜた。その有機層を分離し、そして分離した水層がｐＨ９を有するまで、８０℃で、水で洗浄した。次いで、この有機層から、大気圧での蒸留により、ＭＩＢＫ（５０リットル）を除去し、そのように形成した有機層を、１時間にわたって、約０℃まで冷却した。得られた結晶性生成物を遠心分離し、室温ＭＩＢＫの２×１２リットルで洗浄し、そして遠心管にて、高速で、回転乾燥した。そのように形成した生成物を、６０℃で、６時間にわたって乾燥させて、白色の結晶性固体（ｍｐ  １５６．８〜１５７．７）として、多形形態１デスカルボニルエトキシロラタジン２９．０５  ｋｇを得た。表題化合物の構造は、そのＩＲおよびＮＭＲを参照標準のスペクトルと比較することにより、確認した。
【００７６】
（実施例２）
（多形形態１デスカルボニルエトキシロラタジンの調製）
ロラタジン（ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）（４５  Ｋｇ、１１７モル）を、約５時間にわたって、約１８０リットルのエタノール含有水酸化ナトリウム（約４０．５  Ｋｇ、過剰）中で還流して、カーボメート（ｃａｒｂｏｍａｔｅ）加水分解を完結させた（また、米国特許第４，６５９，７１６号の実施例ＶＩを参照のこと）。この暖かい反応混合物を、約１３５リットルの水で希釈し、そして大気圧で、１０５〜１１０℃の反応混合物温度に達するまで、蒸留した。この反応混合物を、次いで、５０〜７０℃に冷却し、約１３５リットルのメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）で希釈し、そのように形成した混合物を、８０〜９０℃まで再加熱して、固形物を再溶解させた。水層を分離し、ＭＩＢＫ層を、水層中でｐＨ６〜９に達するまで、追加部分の水で洗浄した。
【００７７】
このＭＩＢＫ層を、次いで、大気圧下にて濃縮し、そして粗デスカルボニルエトキシロラタジンが結晶化する−５℃〜０℃までゆっくりと冷却した。粗デスカルボニルエトキシロラタジンを濾過し、ＭＩＢＫで洗浄し、そして約６０℃で乾燥して、約３３．５  Ｋｇ（理論量の９２％）の粗デスカルボニルエトキシロラタジンを生成した。これはまた、湿潤ケークとして、次の工程を実施し得る。
【００７８】
粗デスカルボニルエトキシロラタジン（３３．６  Ｋｇ、１０８モル）を、約１３５リットルの熱（８５〜９５℃）ＭＩＢＫに溶解し、濾過し、ＭＩＢＫの約５０リットルを、大気圧で、この混合物から蒸留した。そのように形成した溶液を、次いで、１５〜２２℃まで冷却し、約１時間にわたって熟成（ａｇｅ）し、得られたデスカルボニルエトキシロラタジンの結晶性スラリーを濾過し、ＭＩＢＫで洗浄し、そして約８０℃で乾燥して白色の結晶性固体として、多形形態１デスカルボニルエトキシロラタジン３１  Ｋｇ（収率９２％）を生成した。この白色の結晶性固体は、１００％の形態１を含有しており、ＦＴＩＲ分光測光法により検出できる量の形態２はなかった。
【００７９】
結晶性多形形態１を液体エネルギーミル（ｆｌｕｉｄ  ｅｎｅｒｇｙ  ｍｉｌｌ）を用いて微粉にし、そして金属リングで閉じた繊維ドラムにて、二重ポリエチレンバッグで包装した。
【００８０】
（実施例３）
（多形形態１デスカルボニルエトキシロラタジンの代替的調製）
Ａ．５０  ｍＬのエルレンマイヤーフラスコに、３．３ｇのデスカルボニルエトキシロラタジン（これは、米国特許第４，６５９，７１６号の実施例ＶＩに従って調製した）およびメタノール（３．５  ｍｌ）を添加した。そのように形成した混合物を、完全な溶解が得られるまで、加熱した。そのように形成した清澄な溶液を、室温までゆっくりと冷却し、そして室温で４時間保持した。得られた結晶性生成物を濾過し、ヘキサン（１０  ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン中で、窒素下にて、４０℃で、２４時間乾燥して、白色の結晶性固形（ＤＳＣ  １５７．３０）として、多形形態１デスカルボニルエトキシロラタジン２．７７ｇを得た。
【００８１】
Ｂ．オーバーヘッド攪拌機、熱電対および窒素ガス供給源を備えた２５０  ｍＬ三つ口丸底フラスコに、１０ｇのデスカルボニルエトキシロラタジン（これは、米国特許第４，６５，７１６号の実施例ＶＩで記述されているように、調製した）およびＭＩＢＫ（６０  ｍＬ）を添加した。そのように形成した混合物を１０５℃まで加熱し、完全な溶解が得られるまで温度を１０５℃で維持した。そのように形成した溶液を、室温までゆっくりと冷却して、溶液から結晶性生成物を沈殿させた。そのように形成した混合物を５℃まで冷却し、温度を５℃で１時間維持した。この固体を真空濾過し、そして２容量のＭＩＢＫ（５℃まで冷却した）で洗浄した。この固体を、オーブン中にて、５０℃で、乾燥による損失が０．４％以下になるまで乾燥した。白色の結晶性固体として、８．３０ｇの多形形態１デスカルボニルエトキシロラタジン（ＦＴＩＲ分光測光法により１００％）を得た。
【００８２】
（実施例４）
（多形形態２デスカルボニルエトキシロラタジンの調製）
３６６ｇのデスカルボニルエトキシロラタジン（これは、米国特許第４，６５，７１６号の実施例ＶＩで記述されているように調製した）の酢酸エチル３リットル溶液を加熱して還流した；Ｄａｒｃｏ脱色木炭１５ｇおよびＳｕｐｅｒｃｅｌ濾過助剤２５ｇを添加し、そのように形成した混合物を、１０分間にわたってさらに還流した。この混合物を、熱いうちに、Ｓｕｐｅｒｃｅｌフィルターマットで濾過した。この濾液を、高温で、６５０  ｍｌまで濃縮した。そのように形成した濃縮濾液を、０℃まで急速に冷却した。得られた沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、そして空気ドラフト（ａｉｒ−ｄｒａｆｔ）オーブンにて、５５〜６０℃で乾燥して、白色の結晶固体として、多形形態２デスカルボニルエトキシロラタジン３３３．２ｇを得た（これは、ｍｐ  １５４．０〜１５５．５℃を有し、そしてＦＴＩＲ分光測光法による１００％の形態２を含有する）。
【００８３】
（実施例５）
（多形形態２デスカルボニルエトキシロラタジンの代替的調製）
オーバーヘッド攪拌機、熱電対および窒素ガス供給源を備えた第一の２５０  ｍＬ三つ口丸底フラスコ（「第一フラスコ」）に、１０ｇのデスカルボニルエトキシロラタジン（これは米国特許第４，６５，７１６号の実施例ＶＩで記述されているように調製した）およびジ−ｎ−ブチルエーテル１５０  ｍＬを添加した。そのように形成した混合物を１００℃まで加熱し、全ての固形物質が溶解するまで、この温度で保持し、そして清澄な溶液を形成した。第一フラスコと同じ器具を備えた第二の２５０  ｍＬ三つ口丸底フラスコ（「第二フラスコ」）に、５０  ｍＬのジ−ｎ−ブチルエーテルを添加した。第二フラスコを、−５０℃まで冷却した。両方のフラスコにセンジュラ（ｃｅｎｄｕｌａ）を接続し、このセンジュラの末端を、両方のフラスコの溶液の表面より下に置いた。第一フラスコに、第一フラスコ中の溶液を完全に第二フラスコに強制的に入れるのに充分な窒素圧を加えた。第二フラスコの温度を、−２０℃より低く維持し、第二フラスコ中でそのように形成した非常に濁った溶液を、５分間攪拌した。得られた沈殿物を真空濾過した。その固体を、真空オーブン中で、窒素雰囲気下にて、室温で乾燥した。この生成物の変色を防止するために、熱は加えなかった。結晶性固体として、７ｇの多形形態２デスカルボニルエトキシロラタジンを得、これは、ＦＴＩＲ分光測光法による９２％（±５％）の形態２を含有していた。
【００８４】
（結晶性多形形態１についての安定性試験）
本発明に従って調製した結晶性多形形態１のサンプルを、種々の温度（２５、３０および４０℃）およびそれぞれ６０％、６０％および７５％の相対湿度で、安定性試験に供した。形態１および関連化合物全てに対する分析は、物理的外観、Ｘ線回折、ＦＴＩＲ（同定）、ＦＴＩＲ（多形比）およびｐＨを含めて、実施した。形態１および関連化合物の初期試料％からは、有意な変化は認められなかった（＜１％）。
【図１】
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【図２】
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