(57)【要約】【課題】水溶性媒質中、とりわけ水中で、求核試薬と求電子試薬とによる炭素−炭素結合形成反応を促進させて目的物へ誘導する水系触媒を提供する。【解決手段】炭素−炭素結合形成反応の水系触媒は、電子吸引基が結合して共役しているアルケン化合物の求核試薬とそれに反応する求電子試薬とによる炭素−炭素結合形成反応、又は電子吸引基が結合して共役しているアルケン化合物の求電子試薬とそれに反応する求核試薬とによる炭素−炭素結合形成反応を、水溶性媒質中で促進させる(ジアルキルアミノ)ピリジンが、含有されている。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
電子吸引基が結合して共役しているアルケン化合物の求核試薬とそれに反応する求電子試薬とによる炭素−炭素結合形成反応、又は電子吸引基が結合して共役しているアルケン化合物又はアルキン化合物の求電子試薬とそれに反応する求核試薬とによる炭素−炭素結合形成反応を、水溶性媒質中で促進させる(ジアルキルアミノ)ピリジンが、含有されていることを特徴とする炭素−炭素結合形成反応の水系触媒。
【請求項２】
前記(ジアルキルアミノ)ピリジンが、４−(ジアルキルアミノ)ピリジンであることを特徴とする請求項１に記載の水系触媒。
【請求項３】
前記４−(ジアルキルアミノ)ピリジン中のジアルキルアミノ基の両方のアルキルの炭素数が、１〜１８であることを特徴とする請求項２に記載の水系触媒。
【請求項４】
前記４−(ジアルキルアミノ)ピリジン中のジアルキルアミノ基の少なくとも片方のアルキルの炭素数が、最低でも５であることを特徴とする請求項３に記載の水系触媒。
【請求項５】
前記４−(ジアルキルアミノ)ピリジン中のジアルキルアミノ基の両方のアルキルの炭素数が、５〜１８であることを特徴とする請求項３に記載の水系触媒。
【請求項６】
下記化学式
【化１】
2009136856.tif 000013
（式中、alkylは炭素数５〜１８のアルキル基）で表されることを特徴とする(ジアルキルアミノ)ピリジン。
【請求項７】
４−(ジアルキルアミノ)ピリジンであることを特徴とする請求項６に記載の(ジアルキルアミノ)ピリジン。
【請求項８】
電子吸引基が結合して共役しているアルケン化合物の求核試薬とそれに反応する求電子試薬とを、又は電子吸引基が結合して共役しているアルケン化合物又はアルキン化合物の求電子試薬とそれに反応する求核試薬とを、水溶性媒質中で、(ジアルキルアミノ)ピリジン含有水系触媒存在下、炭素−炭素結合形成反応させることを特徴とする炭素−炭素結合形成方法。
【請求項９】
前記(ジアルキルアミノ)ピリジンが、４−(ジアルキルアミノ)ピリジンであることを特徴とする請求項８に記載の炭素−炭素結合形成方法。
【請求項１０】
前記水溶性媒質が、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジオキサン、メタノール、エタノール、プロパノール、及び／又は水であることを特徴とする請求項８に記載の炭素−炭素結合形成方法。
【請求項１１】
前記水溶性媒質が、水のみからなることを特徴とする請求項８に記載の炭素−炭素結合形成方法。
【請求項１２】
前記アルケン化合物の求核試薬がアクリル酸エステル、ケイ皮酸エステル、アクリル酸アミド、β−ニトロスチレン、アクリロニトリル、アクロレイン、ケイ皮アルデヒド、マレイン酸エステル、フマル酸エステル、及び／又は塩化ビニルであり、それに反応する前記求電子試薬がアルデヒド、及び／又はそれのイミンであり、前記(ジアルキルアミノ)ピリジン含有水系触媒のアルキルの両方のアルキルの炭素数が５〜１８であることを特徴とする請求項８に記載の炭素−炭素結合形成方法。
【請求項１３】
前記アルケン化合物又はアルキン化合物の求電子試薬が（メタ）アクリル酸エステル、ケイ皮酸エステル、（メタ）アクリル酸アミド、β−ニトロスチレン、（メタ）アクリロニトリル、（メタ）アクロレイン、ケイ皮アルデヒド、マレイン酸エステル、フマル酸エステル、ベンジリデンマロン酸エステル、プロピオル酸エステル、フェニルプロピオル酸エステル、及び／又は塩化ビニルであり、それに反応する前記求核試薬が脂肪族モノアルデヒド、脂肪族モノケトン、脂肪族モノエステル、脂肪族β−ジケトン、脂肪族β−ジエステル、脂肪族β−ケトエステル、脂肪族β−ケトニトリル、脂肪族β−ニトロケトン、及び／又は脂肪族β−ニトロエステルであり、前記(ジアルキルアミノ)ピリジン含有水系触媒のアルキルの両方のアルキルの炭素数が１〜１８であることを特徴とする請求項８に記載の炭素−炭素結合形成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水溶性媒質中で炭素−炭素結合形成反応を促進させる水系触媒、及びそれを用いた炭素−炭素結合形成方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
有機求核試薬を有機求電子試薬に反応させて炭素−炭素結合を形成するような有機反応は、それらを溶解させて活発に分子運動させ、分子同士が近づき易くなるように、有機溶媒、とりわけ非水溶性有機溶媒中で行われることが多い。非水溶性有機溶媒は、揮発性であり可燃性であるので危険なうえ、工業的に有機反応を行うために大量に用いるには高価であり、揮発蒸気の吸引によって作業者の健康が害されたり、環境を汚染しないように面倒な後処理が必要であったりすることから、次第に敬遠されるようになってきている。
【０００３】
それに対し、水溶性有機溶媒や水のような水系媒質、とりわけ水は、有機溶媒と異なり不燃性で、安価であり、人体や環境に無害であるという特長を有している。そのため近年、水を媒質として用いた環境調和型の化学プロセスの開発が、盛んに行われている。
【０００４】
例えば、非特許文献１に、シクロヘキサノンやシクロペンタノン等のシクロアクカノン類とベンズアルデヒド類とを水中で、光学活性２−（ジデシルアミノメチル）ピロリジンとトリフルオロ酢酸存在下、不斉アルドール反応を行い、ジアステレオ選択的かつエナンチオ選択的にβ−ヒドロキシケトンを得る方法が、記載されている。
【０００５】
アルドール反応を始めとする様々な炭素−炭素結合形成反応を水溶性媒質中で行う際に用いることができ、汎用性である水系触媒が望まれていた。
【０００６】
【非特許文献１】エヌ.マセ（N.Mase）ら、ジャーナル  オブ  ジ  アメリカン  ケミカル  ソサエティ（Journal  of  the  American  Chemical  Society）、2006年、第128巻、ｐ.734-735
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は前記の課題を解決するためになされたもので、水溶性媒質中、とりわけ水中で、求核試薬と求電子試薬とによる炭素−炭素結合形成反応を促進させて目的物へ誘導する水系触媒、及びそれを用いて、簡便かつ安全に、短い反応時間でその目的物を高収率で得ることができる炭素−炭素結合形成方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
前記の目的を達成するためになされた特許請求の範囲の請求項１に記載の炭素−炭素結合形成反応の水系触媒は、電子吸引基が結合して共役しているアルケン化合物又はアルキン化合物の求核試薬とそれに反応する求電子試薬とによる炭素−炭素結合形成反応、又は電子吸引基が結合して共役しているアルケン化合物の求電子試薬とそれに反応する求核試薬とによる炭素−炭素結合形成反応を、水溶性媒質中で促進させる(ジアルキルアミノ)ピリジンが、含有されていることを特徴とする。
【０００９】
請求項２に記載の水系触媒は、請求項１に記載されたもので、前記(ジアルキルアミノ)ピリジンが、４−(ジアルキルアミノ)ピリジンであることを特徴とする。
【００１０】
請求項３に記載の水系触媒は、請求項２に記載されたもので、前記４−(ジアルキルアミノ)ピリジン中のジアルキルアミノ基の両方のアルキルの炭素数が、１〜１８であることを特徴とする。
【００１１】
請求項４に記載の水系触媒は、請求項３に記載されたもので、前記４−(ジアルキルアミノ)ピリジン中のジアルキルアミノ基の少なくとも片方のアルキルの炭素数が、最低でも５であることを特徴とする。
【００１２】
請求項５に記載の水系触媒は、請求項３に記載されたもので、前記４−(ジアルキルアミノ)ピリジン中のジアルキルアミノ基の両方のアルキルの炭素数が、５〜１８であることを特徴とする。
【００１３】
請求項６に記載の(ジアルキルアミノ)ピリジンは、下記化学式
【化１】
2009136856.tif 000002
（式中、alkylは炭素数５〜１８のアルキル基）で表されることを特徴とする。
【００１４】
請求項７に記載の(ジアルキルアミノ)ピリジンは、４−(ジアルキルアミノ)ピリジンであることを特徴とする。
【００１５】
請求項８に記載の炭素−炭素結合形成方法は、電子吸引基が結合して共役しているアルケン化合物の求核試薬とそれに反応する求電子試薬とを、又は電子吸引基が結合して共役しているアルケン化合物又はアルキン化合物の求電子試薬とそれに反応する求核試薬とを、水溶性媒質中で、(ジアルキルアミノ)ピリジン含有水系触媒存在下、炭素−炭素結合形成反応させることを特徴とする。
【００１６】
請求項９に記載の炭素−炭素結合形成方法は、請求項８に記載されたもので、前記(ジアルキルアミノ)ピリジンが、４−(ジアルキルアミノ)ピリジンであることを特徴とする。
【００１７】
請求項１０に記載の炭素−炭素結合形成方法は、請求項８に記載されたもので、前記水溶性媒質が、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジオキサン、メタノール、エタノール、プロパノール、及び／又は水であることを特徴とする。
【００１８】
請求項１１に記載の炭素−炭素結合形成方法は、請求項８に記載されたもので、前記水溶性媒質が、水のみからなることを特徴とする。
【００１９】
請求項１２に記載の炭素−炭素結合形成方法は、請求項８に記載されたもので、前記アルケン化合物の求核試薬がアクリル酸エステル、ケイ皮酸エステル、アクリル酸アミド、β−ニトロスチレン、アクリロニトリル、アクロレイン、ケイ皮アルデヒド、マレイン酸エステル、フマル酸エステル、及び／又は塩化ビニルであり、それに反応する前記求電子試薬がアルデヒド、及び／又はそれのイミンであり、前記(ジアルキルアミノ)ピリジン含有水系触媒のアルキルの両方のアルキルの炭素数が５〜１８であることを特徴とする。
【００２０】
請求項１３に記載の炭素−炭素結合形成方法は、請求項８に記載されたもので、前記アルケン化合物又はアルキン化合物の求電子試薬が（メタ）アクリル酸エステル、ケイ皮酸エステル、（メタ）アクリル酸アミド、β−ニトロスチレン、（メタ）アクリロニトリル、（メタ）アクロレイン、ケイ皮アルデヒド、マレイン酸エステル、フマル酸エステル、ベンジリデンマロン酸エステル、プロピオル酸エステル、フェニルプロピオル酸エステル、及び／又は塩化ビニルであり、それに反応する前記求核試薬が脂肪族モノアルデヒド、脂肪族モノケトン、脂肪族モノエステル、脂肪族β−ジケトン、脂肪族β−ジエステル、脂肪族β−ケトエステル、脂肪族β−ケトニトリル、脂肪族β−ニトロケトン、及び／又は脂肪族β−ニトロエステルであり、前記(ジアルキルアミノ)ピリジン含有水系触媒のアルキルの両方のアルキルの炭素数が１〜１８であることを特徴とする。
【発明の効果】
【００２１】
本発明の炭素−炭素結合形成反応の水系触媒によれば、水溶性媒質中、とりわけ水溶性有機溶媒中や水中で、求核試薬と求電子試薬とによる炭素−炭素結合形成反応を促進させて、目的物へ誘導することができる。
【００２２】
この水溶性触媒を用いた炭素−炭素結合形成方法によれば、簡便かつ安全に環境を汚染することなく、短い反応時間で、その目的物を位置選択的に高収率で得ることができる。
【００２３】
しかも、この水系触媒を用いると、共通するアルケン化合物に、求核反応させたり求電子反応させたりすることができるので、汎用性に優れている。
【発明を実施するための好ましい形態】
【００２４】
以下、本発明を実施するための好ましい形態について詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらの形態に限定されるものではない。
【００２５】
本発明の好ましい形態の炭素−炭素結合形成反応の水系触媒は、４−(ジアルキルアミノ)ピリジンが、含有されたものである。例えば、４−(ジデシルアミノ)ピリジンは下記化学反応式（Ｉ）のようにして合成される。
【００２６】
４−アミノピリジン(１)にデカン酸塩化物(２)を反応させ、デカン酸アミド体(３)にする。それをＬｉＡｌＨ４のような還元剤で還元してデシルアミン体(４)にしてから、再びデカン酸塩化物(２)を反応させ、Ｎ−デシル−デカン酸アミド体(５)にする。それを、ＢＨ３のような還元剤で還元すると、４−(ジデシルアミノ)ピリジン(５)が得られる。
【００２７】
【化２】
2009136856.tif 000003
【００２８】
４−(ジアルキルアミノピリジン)を、そのジアルキルアミノ基中の二つのアルキルが共にデシルであるものの例で示したが、ペンチルやオクチルのように炭素数が異なるその他のアルキルであっても、同様にして合成できる。その二つのアルキルは、炭素数１〜１８であれば、互いに同一又は異なっていてもよく、飽和、不飽和何れであっても、直鎖、分岐鎖、環状鎖の何れであってもよい。アルキルは直鎖であることが好ましい。ジアルキルアミノ基は、別なピリジン環の位置に置換していてもよいが、４位に置換していることが好ましい。
【００２９】
この水系触媒は、水溶性有機溶媒、水、又はそれらの混合物である水溶性媒質中で、用いられることが好ましい。
【００３０】
水系触媒は、例えば電子吸引基が不飽和基に結合して共役しているアルケン化合物である求核試薬とそれに反応する求電子試薬とによる炭素−炭素結合形成反応に用いられる。
【００３１】
このような求核試薬となるアルケン化合物は、電子吸引基、例えばエステル基、酸アミド基、ニトロ基、シアノ基、カルボニル基、ハロゲン基が、不飽和基、例えばエチレン性不飽和基に結合して、共役しα，β−不飽和化合物となった電子不足活性アルケン化合物である。そのアルケン化合物のα位が、電子吸引基の所為でβ位よりも電子密度が高くなっているから、求電子試薬、例えばアルデヒド類、それのイミン類へ、求核攻撃する。その結果、新たな炭素−炭素結合が形成される。このような炭素−炭素結合形成反応は、例えば、バイリス−ヒルマン（Baylis-Hillman）反応が挙げられる。
【００３２】
バイリス−ヒルマン反応では、アルケン化合物のβ位に水系触媒の窒素が付加し、それのα位の電子密度を高め、求電子試薬に求核攻撃した後、水系触媒が脱離することによって、反応が進行する。
【００３３】
求核試薬であるアルケン化合物は、より具体的には、アクリル酸エステル、ケイ皮酸エステル、アクリル酸アミド、β−ニトロスチレン、アクリロニトリル、アクロレイン、ケイ皮アルデヒド、マレイン酸エステル、フマル酸エステル、塩化ビニル挙げられる。これらのエステルは、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、メンチルエステルが挙げられる。
【００３４】
求核試薬であるアルケン化合物に反応する求電子試薬は、アルデヒド類、例えばニトロ基、シアノ基、ハロゲン基のような電子吸引基やアルキル基等で置換されていても置換されていなくてもよいもので、ベンズアルデヒドで例示される芳香族アルデヒド、脂肪族アルデヒドが挙げられ、またそのアルデヒド類をイミノ化したイミン類が挙げられる。
【００３５】
このようなバイリス−ヒルマン反応は、アルケン化合物とそれに反応する求電子試薬である各基質、触媒、媒質が適切でなければ、特異性に欠け、また進行し難いものである。この水系触媒を用いると、水溶性媒質中、とりわけ水中で、バイリス−ヒルマン反応が、効率よく進行する。
【００３６】
水系触媒である４−(ジアルキルアミノ)ピリジンは、バイリス−ヒルマン反応に用いられる場合、媒質が水溶性有機溶媒のみ、例えばテトラヒドロフランであれば、ジアルキルアミノ基が長鎖アルキルを有したジペンチルアミノ基やジオクチルアミノ基やジデシルアミノ基よりも炭素数の少ないジメチルアミノ基である化合物の方が好ましい。一方、媒質が水のみであれば、ジアルキルアミノ基がジメチルアミノ基よりも炭素数の多い長鎖アルキルを有したジペンチルアミノ基やジオクチルアミノ基やジデシルアミノ基であるように少なくとも片方のアルキルが炭素数５以上である化合物の方が好ましい。その理由の詳細は必ずしも明らかでないが、４−(ジアルキルアミノ)ピリジンが、水中で、それの長鎖のアルキルによる優れた脂溶性と二つの窒素原子による親水性とを示す結果、反応系で懸濁しエマルジョンを形成し、バイリス−ヒルマン反応がこのエマルジョン部位で速やかに進行するからであると推察される。
【００３７】
この水系触媒は、例えば電子吸引基が結合して共役しているアルケン化合物である求電子試薬とそれに反応する求核試薬とによる炭素−炭素結合形成反応にも、用いられる。
【００３８】
求電子試薬であるアルケン化合物又はアルキン化合物も、電子吸引基が、不飽和基に結合して、共役しα，β−不飽和化合物となった電子不足活性のアルケン化合物又はアルキン化合物であり、アクリル酸エステルやメタクリル酸エステルのような（メタ）アクリル酸エステル、ケイ皮酸エステル、（メタ）アクリル酸アミド、β−ニトロスチレン、（メタ）アクリロニトリル、（メタ）アクロレイン、ケイ皮アルデヒド、マレイン酸エステル、フマル酸エステル、ベンジリデンマロン酸エステル、プロピオル酸エステル、フェニルプロピオル酸エステル、塩化ビニルが挙げられる。これらのエステルは、前記の求核試薬と同様なエステルが挙げられる。そのアルケン化合物のβ位が、電子吸引基の所為でα位よりも電子密度が低くなっているから、求核試薬、例えば活性水素化合物、より具体的には脂肪族モノアルデヒド類、脂肪族モノケトン類、脂肪族モノエステル類、脂肪族β−ジケトン類、脂肪族β−ジエステル類、脂肪族β−ケトエステル類、脂肪族β−ケトニトリル類、脂肪族β−ニトロケトン類、脂肪族β−ニトロエステル類から生じるα位−活性水素含有炭素により、求核攻撃される。その結果、新たな炭素−炭素結合が形成される。このような炭素−炭素結合形成反応は、例えば、マイケル（Michael）反応が挙げられる。
【００３９】
求電子試薬であるアルケン化合物に反応する求核試薬は、好ましい具体例として、
Ｒ１-(ＣＯ)-ＣＨＲ２-(ＣＯ)Ｒ３（但し、Ｒ１-(ＣＯ)-及び-(ＣＯ)Ｒ３は、アルデヒド基、ケトン基、エステル基、アミド基を示し、Ｒ２-は、水素原子、アルキル基、芳香族基を示す。又は、Ｒ１-(ＣＯ)-ＣＨＲ２-は、シクロアルカノン、ラクトン、ラクタムのような環を形成した基、-(ＣＯ)Ｒ３は、アルデヒド基、ケトン基、エステル基、アミド基を示す。）が挙げられる。
【００４０】
水系触媒である４−(ジアルキルアミノ)ピリジンをマイケル反応に用いる場合、媒質が、水溶性有機溶媒のみ、例えばテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジオキサン、メタノール、エタノール、プロパノールであっても、水のみであっても、それらの混合物であっても、マイケル反応の収率は、高い。その場合、４−(ジアルキルアミノ)ピリジンのジアルキルアミノ基の両アルキルは、炭素数１〜１８で同一又は異なっていてもよい。
【００４１】
このようなマイケル反応は、アルケン化合物とそれに反応する求核試薬である各基質、触媒、媒質が適切でなければ、特異性に欠け、また進行し難かったり副反応を生じ易かったりするものである。この水系触媒を用いると、水溶性媒質、とりわけ水中で、マイケル反応が、効率よく、きれいに進行する。
【００４２】
特に、α位未置換のβ−ケトエステルへのアクリル酸メチルのマイケル付加反応の場合、４−(ジ−短鎖アルキルアミノ)ピリジン例えば４−ジメチルアミノピリジンを用いるとα位へマイケル付加反応が１回しか起こらないのに対し、４−(ジ−長鎖アルキルアミノ)ピリジン例えば４−ジオクチルアミノピリジンを用いるとα位へマイケル付加反応が２回繰返して速やかに起こる。このように水性触媒を変えるだけで、同じ基質から構造の異なる生成物の合成を制御できる。またα位一置換や環状のβ−ケトエステルへのアクリル酸メチルやアクリロニトリルのマイケル付加反応の場合、４−(ジ−長鎖アルキルアミノ)ピリジン例えば４−ジオクチルアミノピリジンを用いる方が４−(ジ−短鎖アルキルアミノ)ピリジン例えば４−ジメチルアミノピリジンを用いるよりも反応速度が速い。
【００４３】
さらに、求核試薬Ｒ１-(ＣＯ)-ＣＨＲ２-(ＣＯ)Ｒ３に、求電子試薬であるプロピオル酸エステル類縁体がマイケル付加反応する場合には、瞬時〜１０分間程度の極めて短時間で反応が完結する。
【００４４】
炭素−炭素結合形成反応は、０℃〜常温で行ってもよく、加熱下で行ってもよい。
【実施例】
【００４５】
以下に、本発明の水系触媒を用いて、炭素−炭素結合を形成させた具体例を示す。
【００４６】
先ず、水系触媒となる４−（ジアルキルアミノ）ピリジンを、前記化学反応式（Ｉ）に従い、合成した。
【００４７】
（合成実施例１  ４−（ジデシルアミノ）ピリジンの合成）
（工程1-1  ４−アミノピリジンへのデカン酸塩化物の付加）
デカン酸塩化物（４．７７ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を、０℃で４−アミノピリジン（２．００ｇ、２１ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１０．９７３ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）との塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に撹拌しながら加えてから、終夜、撹拌した。その後、その反応混合物を、８０℃に加熱して２時間還流してから、室温まで放冷した。それに塩化メチレンを加えてから、分液漏斗へ移し替え、水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その溶媒を減圧下で留去すると、淡黄色結晶のＮ−（４−ピリジル）デカン酸アミドが、７５％の収率で得られた。
【００４８】
（工程1-2  Ｎ−（４−ピリジル）デカン酸アミドの還元）
窒素ガス雰囲気下、ＬｉＡｌＨ４（０．５９４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の１２ｍＬ懸濁液に、Ｎ−（４−ピリジル）デカン酸アミド（２．９８ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）の溶液を、穏やかに還流する程度の速度で１．５時間かけて、加えた。その反応混合物を、６０℃の水浴で終夜、還流させた後、窒素ガス雰囲気を開放して０℃に冷却しながら、水を加えて、過剰のＬｉＡｌＨ４を分解した。その溶液を１Ｍ硫酸水溶液に投入した後、ＴＨＦを減圧下で留去し、その水溶液を分液漏斗へ移し替え、エーテルで洗浄した。その水相をＮａＯＨ錠剤の添加によりアルカリ性にした。このアルカリ性水溶液からエーテルで抽出を繰り返し、エーテル抽出物を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下で留去すると、４−（デシルアミノ）ピリジンが、６４％の収率で得られた。
【００４９】
（工程1-3  ４−（デシルアミノ）ピリジンへのデカン酸塩化物の付加）
デカン酸塩化物（１．６６ｍＬ、８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３．５ｍＬ）溶液を、０℃で４−（デシルアミノ）ピリジン（１．６４ｇ、７ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミンとの塩化メチレン（３．６６ｍＬ）溶液に撹拌しながら加えてから、終夜、撹拌した。その後、その反応混合物を、８０℃に加熱して２時間還流してから、室温まで放冷した。それに塩化メチレンを加えてから、分液漏斗へ移し替え、水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その溶媒を減圧下で留去すると、Ｎ−デシル−Ｎ−ピリジン−４−イルデカン酸アミドを、６８％の収率で得た。
【００５０】
（工程1-4  Ｎ−デシル−Ｎ−ピリジン−４−イルデカン酸アミドの還元）
アルゴンガス雰囲気下、ＢＨ３−ＴＨＦ溶液（１Ｍ、６．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）に、室温で撹拌しながら、Ｎ−デシル−Ｎ−ピリジン−４−イルデカン酸アミド（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液を、加えた。その反応混合物を、７０℃の水浴で終夜、還流させた。放冷してから、水を加えた。その後、その溶液を１Ｍ硫酸水溶液に投入し、ＴＨＦを減圧下で留去し、その水溶液を分液漏斗へ移し替え、クロロホルムで洗浄した。その水相をＮａＯＨ錠剤の添加によりアルカリ性にした。このアルカリ性水溶液からクロロホルムで２回抽出を繰り返し、得られた有機層を合わせて無水炭酸カリウムで乾燥し、その溶媒を減圧下で留去した。得られた粗生成物を、クロロホルム：メタノール（体積比で１５：１）を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、塩化メチレン／酢酸エチルから再結晶すると、白色結晶の４−（ジデシルアミノ）ピリジンの２８２．６ｍｇが、５８％の収率で得られた。
【００５１】
この４−（ジデシルアミノ）ピリジンの理化学分析データは、以下の通りである。
融点  142.0-150.0℃(塩化メチレン／酢酸エチルから再結晶)
IR(KBr)  ν  2952,  2922,  2850,  1602,  1537,  1517,  1489  cm-1．
1H-NMR(CDCl3,400MHz)  d  0.88(6H,  t,  J=6.7Hz),  1.27-1.31(28H,  m),  1.56(4H,  m),  3.25(4H,  t,  J=7.7Hz),  6.41(2H,  dd,  J=5.1,  1.5Hz),  8.16(2H,  dd,  J=5.1,  1.5Hz).
13C-NMR(CDCl3,100MHz)  d  14.09(x2),  22.64(x2),  26.92(x2),  26.99(x2),  29.27(x2),  29.42(x2),  29.51(x2),  29.59(x2),  31.85(x2),  50.14(x2),  106.27(x2),  149.83(x2),  152.34.
元素分析  理論値（C25H46N2・2H2O）:C,73.12;  H,12.27;  N,6.82.  実測値：C,73.26;  H,12.16;  N,6.66.
【００５２】
この理化学分析データは、４−（ジデシルアミノ）ピリジンであることを支持する。
【００５３】
（合成実施例２〜３  ４−（ジオクチルアミノ）ピリジン及び４−（ジペンチルアミノ）ピリジンの合成）
合成実施例１のデカン酸塩化物に代えて、オクタン酸塩化物とペンタン酸塩化物とを夫々用いたこと以外は、合成実施例１と同様にして、４−（ジオクチルアミノ）ピリジン及び４−（ジペンチルアミノ）ピリジンを得た。
【００５４】
前記と同様、理化学分析を行ったところ、その分析データは、これらの構造を支持する。
【００５５】
市販の４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）と、得られた４−（ジアルキルアミノ）ピリジンとを水系触媒として用いて、炭素−炭素結合を形成させた。
【００５６】
求核試薬であるアルケン化合物に求電子試薬を反応させて炭素−炭素結合を形成させる反応として、バイリス−ヒルマン反応を行った。
【００５７】
実施例１〜１４に、水系触媒としてＤＭＡＰ又は４−（ジデシルアミノ）ピリジンを用い様々な水溶性媒質中でバイリス−ヒルマン反応を行った例を、示す。
【００５８】
（実施例１）
求電子試薬である４−ニトロベンズアルデヒド（１５１．１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、水系触媒であるＤＭＡＰ（１２．２１７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とを、媒質である水２ｍＬに加えて撹拌し、求核試薬としてアルケン化合物であるアクリル酸メチル（０．２７ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を、室温で加え、６６時間反応させた。反応後、抽出して溶媒を減圧下で留去し、その非精製物の１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）法で測定した。別途単離したバイリス−ヒルマン反応生成物のベンジル位の１Ｈのピークの積分値と４−ニトロベンズアルデヒドのアルデヒドの１Ｈのピークの積分値との比から算出することにより、変換収率を求めた。その結果を、表１に示す。
【００５９】
（実施例２〜１２、比較例１〜４）
実施例１中の水系触媒、媒質、反応時間、反応温度を表１に示した条件に代えたこと以外は、実施例１と同様にして、変換収率を求めた。その結果を、まとめて表１に示す。
【００６０】
【表１】
2009136856.tif 000004
【００６１】
表１から明らかな通り、実施例１〜４のように、水中、室温〜４０℃でＤＭＡＰを用いて反応させた場合、数％の変換収率で反応が進行したが、水中、同温で４−（ジデシルアミノ）ピリジンを用いて反応させた場合、約６０〜７０％という劇的に高い変換効率で反応が進行した。その結果の違いは、ＤＭＡＰを用いた場合、この基質が溶けず固体のままで十分に分散していない状態であったため反応が進行し難いのに対し、４−（ジデシルアミノ）ピリジンを用いた場合、基質や水系触媒が水に完全に溶解していないが撹拌によって速やかに分散することに、起因しているものと推察される。
【００６２】
実施例５〜６のように、アセトニトリル中、室温でＤＭＡＰを用いて反応させた場合、比較的高い変換収率で反応が進行したが、４−（ジデシルアミノ）ピリジンを用いた場合、水中での場合と同等の約７０％という劇的に高い変換効率で反応が進行した。
【００６３】
実施例７〜１２のように、媒質が、水／１,４-ジオキサン混合溶媒、テトラヒドロフラン、水／メタノール混合溶媒、水／２-プロパノール混合溶媒である場合も、水やアセトニトリルの場合ほどではないが比較的速やかに反応が進行した。
【００６４】
これらＤＭＡＰや４−（ジデシルアミノ）ピリジンは、水中や水溶性媒質中、とりわけ水中で、通常反応し難いバイリス−ヒルマン反応を促進させる触媒として機能する。このような水や水溶性溶媒は、水不溶性有機溶媒よりも、廃棄処理が簡便で済むので、工業的な大量生産に向いている。
【００６５】
一方、比較例１〜４のように難燃性有機溶媒の塩化メチレンや、二層に分離している水／トルエンのような媒質でも、少なからず反応は進行するが、媒質分離処理や廃棄処理が面倒であるから、工業的な大量生産には向かない。
【００６６】
次いで、実施例１３〜１９に、水系触媒として、アルキルの鎖長が異なる、ＤＭＡＰ、４−（ジペンチルアミノ）ピリジン、４−（ジオクチルアミノ）ピリジン、４−（ジデシルアミノ）ピリジンを夫々０．１又は０．２当量用いて、水中でバイリス−ヒルマン反応を行った例を示す。
【００６７】
（実施例１３〜１９）
実施例１中の水系触媒、反応時間を表２に示した条件に代えたこと以外は、実施例１と同様にして、変換収率を求めた。その結果を、まとめて表２に示す。
【００６８】
【表２】
2009136856.tif 000005
【００６９】
表２から明らかな通り、４−（ジアルキルアミノ）ピリジンは、そのアルキルの鎖長によって触媒効果が異なっており、これらの基質でバイリス−ヒルマン反応させる場合には、アルキルが鎖長１のメチル又は鎖長８のオクチルである場合よりも鎖長５のペンチル又は鎖長１０のデシルである場合の方が、またそれの濃度の高い方が、速やかに反応を進行させ、高い変換収率を示した。その結果の違いは、ＤＭＡＰや４−（ジオクチルアミノ）ピリジンを用いた場合、この基質又はこの水系触媒が溶けず固体のままで浮遊したり反応容器壁に付着したりして十分に分散していない状態であったため反応が進行し難いのに対し、４−（ジペンチルアミノ）ピリジンや４−（ジデシルアミノ）ピリジンを用いた場合、基質や水系触媒が水に完全に溶解していないが撹拌によって速やかに分散することに、起因しているものと推察される。４−（ジアルキルアミノ）ピリジンのアルキルの鎖長に比例した変換収率とならないことから、基質の種類や濃度、水系触媒の種類や濃度がエマルジョン形成及びそれに起因する高い変換効率のための重要な因子となっていることが、示唆された。
【００７０】
次いで、実施例２０〜２２に、基質として様々なアルケン化合物を用いて、４−(ジデシルアミノ)ピリジン存在下、水中でバイリス−ヒルマン反応を行った例を、示す。
【００７１】
（実施例２０〜２２）
実施例１中の水系触媒、アルケン化合物、反応時間、反応温度を表３に示した条件に代えたことと、後処理したこと以外は、実施例１と同様にして、バイリス−ヒルマン反応を行った。後処理は、反応混合物をクロロホルムで繰り返して抽出し、その有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した後、得られた粗生成物を、クロロホルム：メタノール（体積比で５０：１）を流出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製したというものである。単離収率を求めた結果を、まとめて表３に示す。
【００７２】
【表３】
2009136856.tif 000006
【００７３】
表３から明らかな通り、アルケン化合物がアクリル酸エステルである場合、エステル基の脂溶性が低い程、その収率が高い。
【００７４】
次いで、実施例２３〜２６に、基質として様々なベンズアルデヒド類を用いて、４−(ジデシルアミノ)ピリジン存在下、水中でバイリス−ヒルマン反応を行った例を、示す。
【００７５】
（実施例２３〜２６）
実施例１中の水系触媒、ベンズアルデヒド類、アルケン化合物の量、反応時間、反応温度を表４に示した条件に代えたことと、後処理したこと以外は、実施例１と同様にして、バイリス−ヒルマン反応を行った。後処理は、反応混合物をクロロホルムで繰り返して抽出し、その有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した後、得られた粗生成物を、クロロホルム：メタノール（体積比で５０：１）を流出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製したというものである。単離収率を求めた結果を、まとめて表４に示す。
【００７６】
【表４】
2009136856.tif 000007
【００７７】
表４から明らかな通り、何れのベンズアルデヒド類でもバイリス−ヒルマン反応が進行し、特に３−又は４−ニトロベンズアルデヒド類の場合、その収率が高い。
【００７８】
また、求電子試薬であるアルケン化合物に、求核試薬の基質を反応させて炭素−炭素結合を形成させる反応として、マイケル反応を行った。
【００７９】
求核試薬として様々なβ−ケトエステルを用いたが、先ず実施例２７に、環状のβケトカルボン酸エステルである２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルを用いた例を、示す。
【００８０】
（実施例２７）
求核試薬である２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル（０．１２７ｍＬ，１ｍｍｏｌ）と、４−（ジデシルアミノ）ピリジン（３７．４２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とを、媒質である水２ｍＬに加えて、撹拌し、求電子試薬としてアルケン化合物であるアクリル酸メチル（０．１８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を、室温で加え、１．５時間撹拌させた。反応混合物を酢酸エチルで繰り返して抽出し、その有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した後、得られた粗生成物を、ヘキサン：酢酸エチル（体積比で４：１〜２：１）を流出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物としてマイケル反応付加物を、表５で示すように、＞９９％の単離収率で得た。
【００８１】
【表５】
2009136856.tif 000008
【００８２】
なお、水系触媒が４−デシルアミノピリジンであってもＤＭＡＰであっても、マイケル反応が進行するが、特に４−デシルアミノピリジンであると高収率で目的とする生成物が得られた。水系触媒として４−（ジデシルアミノ）ピリジンを用いた場合、テトラヒドロフランやアセトニロリルやメタノールのような水溶性有機溶媒中や塩化メチレンのような水不溶性有機溶媒中で反応を行うよりも、水中で反応を行った方が、遥かに速やかできれいに反応が進行し、しかも副反応がなかった。求核試薬として２−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチルを用いた場合、２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルを用いた場合にほぼ定量的に生成物が得られたほどの収率には、遥かに及ばなかった。
【００８３】
次いで、求核試薬として２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルを用い、別な求電子試薬であるアクリロニトリルによるマイケル反応を行った。その例を、実施例２８〜２９に示す。
【００８４】
（実施例２８〜２９）
実施例２７中のアクリル酸メチルに代えてアクリロニトリルを用いたことと、水系触媒及び反応時間を表６に示した条件に代えたこと以外は、実施例２７と同様にして、マイケル反応を行い、生成物を単離して、収率を求めた。その結果を、まとめて表６に示す。
【００８５】
【表６】
2009136856.tif 000009
【００８６】
表６から明らかな通り、ＤＭＡＰを用いた場合よりも、４−ジ−ｎ−デシルアミノピリジンを用いた場合の方が、反応速度が速く、複雑で立体障害の大きな４級炭素を有する付加生成物が、短時間に高収率で得られた。
【００８７】
次に求核試薬として鎖状であってα位未置換のβケトカルボン酸エステルであるアセト酢酸エチルを用い、求電子試薬としてアクリル酸メチルを用いた例を、示す。
【００８８】
（実施例３０〜３３）
実施例２７中の２−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチルに代えてアセト酢酸エチルを用いたことと、アクリル酸メチル４当量を用いたことと、水系触媒及び反応時間を表７に示した条件に代えたこと以外は、実施例２７と同様にして、マイケル反応を行い、生成物を単離して、収率を求めた。その結果を、まとめて表７に示す。
【００８９】
【表７】
2009136856.tif 000010
【００９０】
表７から明らかな通り、α位未置換のβ−ケトエステルへのアクリル酸メチルのマイケル付加反応の場合、ＤＭＡＰを用いるとアクリル酸メチル１分子によるマイケル付加反応が主として起こり生成物Ａが得られるのに対し、４−ジ−ｎ−デシルアミノピリジンを用いるとアクリル酸メチル２分子によるマイケル付加反応が繰返して速やかに起こる結果、複雑で立体障害の大きな４級炭素を有する生成物Ｂが、短時間に高収率で得られた。従って、同じ基質を用いても、触媒を変えるだけで、生成物を制御できる。
【００９１】
次に求核試薬として鎖状であってα位置換のβケトカルボン酸エステルである３-ケト−２−メチル酪酸エチルを用い、求電子試薬としてアクリル酸メチルを用いた例を、示す。
【００９２】
（実施例３４〜３５）
実施例２７中の２−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチルに代えて３−ケト−２−メチル酪酸エチルを用いたことと、水系触媒及び反応時間を表８に示した条件に代えたこと以外は、実施例２７と同様にして、マイケル反応を行い、生成物を単離して、収率を求めた。その結果を、まとめて表８に示す。
【００９３】
【表８】
2009136856.tif 000011
【００９４】
表８から明らかな通り、α位一置換のβ−ケトエステルへのアクリル酸メチルのマイケル付加反応の場合、ＤＭＡＰを用いた場合よりも、４−ジ−ｎ−デシルアミノピリジンを用いた場合の方が、反応速度が速く、複雑で立体障害の大きな４級炭素を有する付加生成物を、短時間に高収率で得ることができた。
【００９５】
次に求電子試薬として三重結合を有するプロピオル酸メチルを用い、求核試薬として２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルを用いた例を、示す。
【００９６】
（実施例３６）
実施例２７中のアクリル酸メチルに代えてプロピオル酸メチルを用いたことと、水系触媒として４−(ジ-ｎ-デシルアミノ)ピリジンを用いたことと、反応時間を表８に示した条件に代えたこと以外は、実施例２７と同様にして、マイケル反応を行い、生成物を単離して、収率を求めた。その結果を、表９に示す。
【００９７】
【表９】
2009136856.tif 000012
【００９８】
表９から明らかな通り、ほぼ瞬時に反応が完結し、プロピオル酸メチルが付加したアクリル酸誘導体が、Ｅ／Ｚ混合物として高収率で得られた。
【産業上の利用可能性】
【００９９】
本発明の水系触媒は、水溶性媒質中、特に水溶性有機溶媒中や水中で、アルケン化合物と求核試薬又は求電子試薬とを反応させて炭素−炭素結合を形成する反応の触媒として、有用である。
【０１００】
この水系触媒を用いた炭素−炭素結合形成方法は、化成品・医薬品の中間体として有用な化合物を選択的に高い純度で製造するのに、有用である。