(57)【要約】      （修正有）【課題】優れたS1P1受容体選択的アゴニスト作用を有するアミド誘導体を提供すること。【解決手段】一般式（１）2009091267.tif 000093［式中、Ｒ１はベンジルオキシ基、ハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜６のアルキル基等を、Ｒ２は-(O)p-(CＲaＲb)q-COOH又は-(CＲcＲd)q-PO3H2を、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基等を、Ｘは水素原子又はハロゲン原子を、ＹはO、S、SO又はSO２を、Ｚは-CONH-又は-NHCO-を、Ｔは-CH=CH-又は-(CH2)m-を示す。］で表されるアミド誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2009091267.tif 000091
［式中、Ｒ１はベンジルオキシ基、ハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基又は炭素数４〜８のシクロアルキルメチルオキシ基を、
Ｒ２は-(O)p-(CＲaＲb)q-COOH
（式中、Ｒaは水素原子、メチル基又はトリフルオロメチル基を、Ｒbは水素原子、水酸基又はカルボキシル基を、ｐ及びｑはそれぞれ０又は１を示す）、又は
-(CＲcＲd)q- PO3H2
（式中、Ｒcは水素原子又はハロゲン原子を、Ｒdは水素原子、ハロゲン原子又は水酸基を、ｑは０又は１を示す）を、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、水酸基、カルボキシル基又はリン酸基を、
Ｘは水素原子又はハロゲン原子を、
ＹはO、S、SO又はSO２を、
Ｚは-CONH-又は-NHCO-を、
Ｔは-CH=CH-又は-(CH2)m-  を示す（式中、ｍは２又は３を示す）。］
で表されるアミド誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【請求項２】
一般式（１）において、Ｚが-NHCO-
である請求項１記載のアミド誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【請求項３】
一般式（１）において、Ｒ１が炭素数４〜８のシクロアルキルメチルオキシ基
である請求項１又は２記載のアミド誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【請求項４】
一般式（１）において、Ｒ２がCO2H、CH2CO2H、CH(CO2H)2、CH(OH)CO2H、C(OH)CF3CO2H、OCH(CO2H)2、OCMe(CO2H)2、PO3H2、CH2PO3H2、CHFPO3H2、CF2PO3H2又はCH(OH)PO3H2
である請求項１〜３の何れかに記載のアミド誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【請求項５】
一般式（１）において、Ｒ２がCO2H、CH2CO2H、CH(CO2H)2、CH(OH)CO2H、C(OH)CF3CO2H、OCH(CO2H)2、又はOCMe(CO2H)2
である請求項１〜３の何れかに記載のアミド誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【請求項６】
一般式（１）において、Ｒ２がPO3H2、CH2PO3H2、CHFPO3H2、CF2PO3H2又はCH(OH)PO3H2
である請求項１〜３の何れかに記載のアミド誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【請求項７】
前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１a）
【化２】
2009091267.tif 000092
［式中、Ｒ４はCO2H、PO3H2、CH2PO3H2、CHFPO3H2、CF2PO3H2又はCH(OH)PO3H2を、Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基又はリン酸基を示し、Ｒ１、Ｘ及びＹは前記定義に同じ］
で表される請求項１〜３の何れかに記載のアミド誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【請求項８】
前記一般式（１a）においてＲ４及びＲ５がカルボキシル基である請求項７に記載のアミド誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【請求項９】
前記一般式（１）で示される化合物が、
１）４−[３−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）プロパンアミド]フタル酸、
２）４−[３−（２−クロロ−４−（３−シクロヘキシルメチルオキシフェノキシ）フェニル）プロパンアミド] フタル酸、
３）３−[３−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）プロパンアミド]フェニルホスホン酸、
４）３−[３−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）プロパンアミド]フェニルメチルホスホン酸、
５）[３−（３−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）プロパンアミド）フェニル]ヒドロキシメチルホスホン酸、
６）４−[４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェネチルカルバモイル]フタル酸である請求項１記載のアミド誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【請求項１０】
請求項１〜９の何れかに記載のアミド誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分とするスフィンゴシン−１−リン酸−１（S1P1）受容体アゴニスト。
【請求項１１】
請求項１〜９の何れかに記載のアミド誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分として含有する医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、S1P1受容体選択的アゴニストとして有用なアミド誘導体、その塩及び水和物に関する。
【背景技術】
【０００２】
スフィンゴシン−１−リン酸（S1P）は、スフィンゴシン代謝における中間代謝物にすぎないとみなされていたが、細胞増殖促進作用や細胞運動機能の制御作用を有することが報告されるに至り、アポトーシス作用、細胞形態調節作用、血管収縮などの多彩な生理作用を発揮する新しい脂質メディエーターであることが明らかとなってきている(非特許文献１、非特許文献２)。この脂質は細胞内セカンドメッセンジャーとしての作用と、細胞間メディエーターとしての二つの作用を併せ持つが、特に細胞間メディエーターとしての作用に関する研究が活発に行なわれており、細胞膜表面上に存在する複数のＧ蛋白質共役型受容体（Endothelial Differentiation Gene,
EDG）を介して情報伝達がなされていることが報告されている（非特許文献１、非特許文献３）。現在Ｓ１Ｐ受容体にはEdg-1、Edg-3、Edg-5、Edg-6及びEdg-8の５つのサブタイプが知られており、各々S1P1、S1P3、S1P2、S1P4、S1P5とも呼ばれている。
【０００３】
これらＳ１Ｐ受容体に対する様々な研究から、この受容体へのアゴニスト活性あるいはアンタゴニスト活性を示す、いわゆるＳ１Ｐ受容体調節剤が多岐にわたる疾患に対し有効性を発揮する報告がなされるようになった。例えばEdg-5(S1P2)に作用する化合物が動脈硬化症、腎線維症、肺線維症、肝線維症に有効であることが（特許文献１）に開示されている。又、Edg-1(S1P1)、Edg-3(S1P3)又はEdg-5へ作用する化合物が、慢性気管支喘息、びまん性過誤腫性肺脈管筋腫症、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、特発性間質性肺炎、肺癌、過敏性肺臓炎などの呼吸器疾患の治療及び予防剤として有効であることが（特許文献２）に開示されている。さらにEdg-1アゴニスト作用を有する化合物が閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、バージャー病、糖尿病性ニューロパチーの末梢動脈疾患、敗血症、血管炎、腎炎、肺炎、脳梗塞、心筋梗塞症、浮腫性疾患、動脈硬化症、痔核、裂肛、痔ろうなどの静脈瘤、解離性大動脈瘤、狭心症、ＤＩＣ、胸膜炎、うっ血性心不全、多臓器不全、とこずれ、火傷、潰瘍性大腸炎、クローン病、心移植、腎移植、皮膚移植、肝移植、骨髄移植、骨粗しょう、慢性肝炎、肝硬変、慢性腎不全、腎糸球体硬化症の治療及び予防剤として有効であることが（特許文献３）に開示されている。
【０００４】
さらに、S1P受容体アゴニスト活性を有する化合物が白血球の遊走を調節することが（非特許文献４、非特許文献５）に報告され、またこれらの非特許文献に紹介された一連の誘導体が各種臓器移植、ＧＶＨＤに対する有効性以外に関節リウマチ、ループス腎炎、全身性エリテマトーデス、橋本病、多発性硬化症、重症筋無力症、I及びII型糖尿病、クローン病などの自己免疫疾患、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎などのアレルギー性疾患、炎症性腸疾患或いは潰瘍性大腸炎などの炎症性疾患に有効であることが（特許文献４、特許文献５）に開示されている。また、上記（特許文献４）ならびに（特許文献５）に類似したリン酸誘導体がＳ１Ｐ受容体拮抗薬として（特許文献６）にも開示されている。最近では、アミノアルコール誘導体、リン酸エステル誘導体、カルボン酸誘導体など様々な化合物が（特許文献７〜６２）にS1P1受容体を中心としたS1P1〜S1P5受容体調節剤として、あるいは免疫抑制剤として開示されている。
【０００５】
このように多岐にわたる医学的用途の可能性を秘めたS1P受容体作動薬については多くの関心が集められているが、すべてのS1P受容体作動薬が必ずしも生体にとって望ましい作用を提供してくれるわけではない。
たとえば、臨床試験において臓器移植拒絶反応を抑制する有用性が示されているS1P受容体アゴニストが、投与後に副作用として徐脈が認められ、この作用に関してはS1P3受容体に対するアゴニスト作用が起因しているのではないかといった報告もある(非特許文献６、非特許文献７)。また、S1P3受容体に対するアゴニストは心筋の血流を阻害したり（非特許文献８）、大脳動脈の攣縮（非特許文献９）、肺水腫（非特許文献１０）  を引き起こすといった報告もある。なお本出願化合物と構造的に類似した化合物がＳ１Ｐ１アゴニストとして特許文献３に報告されているが、受容体に対する選択性については報告されていない。また本出願化合物の特徴であるジアリールエーテルやジアリールスルフィド構造を有する本特許請求化合物は特許文献３には含まれていない。
【特許文献１】ＷＯ０１９８３０１号パンフレット
【特許文献２】ＷＯ０３０２０３１３号パンフレット
【特許文献３】ＷＯ０２０９２０６８号パンフレット
【特許文献４】ＷＯ０２１８３９５号パンフレット
【特許文献５】ＷＯ０２０７６９９５号パンフレット
【特許文献６】特開２００３−１３７８９４号公報
【特許文献７】ＷＯ０３０４００９７号パンフレット
【特許文献８】ＷＯ０２０６４６１６号パンフレット
【特許文献９】ＷＯ０２０６２３８９号パンフレット
【特許文献１０】特開２００２−３１６９８５号公報
【特許文献１１】特開２００３−２６７９３６号公報
【特許文献１２】ＷＯ０３０５１８７６号パンフレット
【特許文献１３】ＷＯ０３０６１５６７号パンフレット
【特許文献１４】ＷＯ０３０６２２４８号パンフレット
【特許文献１５】ＷＯ０３０６２２５２号パンフレット
【特許文献１６】ＷＯ０３０７３９８６号パンフレット
【特許文献１７】ＷＯ０３０７４００８号パンフレット
【特許文献１８】ＷＯ０３１０５７７１号パンフレット
【特許文献１９】ＷＯ０４０１０９４９号パンフレット
【特許文献２０】ＷＯ０４０２４６７３号パンフレット
【特許文献２１】ＷＯ０４０５８１４９号パンフレット
【特許文献２２】ＷＯ０４０７１４４２号パンフレット
【特許文献２３】ＷＯ０４０９６７５２号パンフレット
【特許文献２４】ＷＯ０４０９６７５７号パンフレット
【特許文献２５】ＷＯ０４１０３２７９号パンフレット
【特許文献２６】ＷＯ０４１０３３０６号パンフレット
【特許文献２７】ＷＯ０４１０３３０９号パンフレット
【特許文献２８】ＷＯ０４１１０９７９号パンフレット
【特許文献２９】ＷＯ０４１１３３３０号パンフレット
【特許文献３０】ＷＯ０４０７４２９７号パンフレット
【特許文献３１】ＷＯ０５０１４６０３号パンフレット
【特許文献３２】ＷＯ０５０２０８８２号パンフレット
【特許文献３３】ＷＯ０４００２５３１号パンフレット
【特許文献３４】ＷＯ０５０３２４６５号パンフレット
【特許文献３５】ＷＯ０５０４１８９９号パンフレット
【特許文献３６】ＷＯ０５０５８８４８号パンフレット
【特許文献３７】ＷＯ０５０７０８８６号パンフレット
【特許文献３８】ＷＯ０５０８２０８９号パンフレット
【特許文献３９】ＷＯ０５０８２８４１号パンフレット
【特許文献４０】ＷＯ０５０２１５０３号パンフレット
【特許文献４１】ＷＯ０５０４００９１号パンフレット
【特許文献４２】ＷＯ０５０８５１７９号パンフレット
【特許文献４３】ＷＯ０５１１８５２３号パンフレット
【特許文献４４】ＷＯ０５０１４５２５号パンフレット
【特許文献４５】ＷＯ０６０２０９５１号パンフレット
【特許文献４６】ＷＯ０６００１４６３号パンフレット
【特許文献４７】ＷＯ０３０２９１８４号パンフレット
【特許文献４８】ＷＯ０３０２９２０５号パンフレット
【特許文献４９】ＷＯ０４０２６８１７号パンフレット
【特許文献５０】ＷＯ０４０７４２９７号パンフレット
【特許文献５１】ＷＯ０５０２１５０３号パンフレット
【特許文献５２】特開２００４−３０７４３９号公報
【特許文献５３】特開２００４−３０７４４０号公報
【特許文献５４】特開２００４−３０７４４１号公報
【特許文献５５】特開２００４−３０７４４２号公報
【特許文献５６】ＷＯ０６０４１０１５号パンフレット
【特許文献５７】特開２００４−１３７２０８号公報
【特許文献５８】特開２００５−４１８６７号公報
【特許文献５９】特開２００５−４７８９９号公報
【特許文献６０】ＷＯ０５０４００９１号パンフレット
【特許文献６１】ＷＯ０５０６３６７１号パンフレット
【特許文献６２】ＷＯ０５０７９７８８号パンフレット
【非特許文献１】Y.Takuma et al., Mol. Cell. Endocrinol., 177, 3(2001).
【非特許文献２】Y. Igarashi, Ann, N.Y. Acad. Sci., 845, 19(1998).
【非特許文献３】H. Okazaki et al., Biochem. Biophs. Res. Commun., 190,1104(1993).
【非特許文献４】S. Mandala et al., Science, 296, 346(2002).
【非特許文献５】V.Brinkmann et al., J. Biol. Chem., 277, 21453(2002).
【非特許文献６】M. G.Sanna et al., J. Biol. Chem., 279, 13839(2004).
【非特許文献７】M.Forrest et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 309, 758(2004).
【非特許文献８】B.Levkau et al., Circulation, 110, 3358(2004).
【非特許文献９】S. Salomone et al., Eur. J.Pharmacol. 469, 125(2003).
【非特許文献１０】Y. Gon et al., PNAS 102,9270(2005).
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明が解決しようとする課題は、S1P3受容体に対するアゴニスト作用が弱く、S1P1受容体に対し優れたアゴニスト作用を有する副作用の少ないアミド誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、S1P1受容体にアゴニスト作用を有し、S1P3受容体に対するアゴニスト作用の弱い安全性の高い化合物を創製すべく鋭意研究を重ねた結果、新規なアミド誘導体が上記目的を達成することを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は
１）    
一般式（１）
【０００８】
【化１】
2009091267.tif 000002
【０００９】
［式中、Ｒ１はベンジルオキシ基、ハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基又は炭素数４〜８のシクロアルキルメチルオキシ基を、
Ｒ２は-(O)p-(CＲaＲb)q-COOH
（式中、Ｒaは水素原子、メチル基又はトリフルオロメチル基を、Ｒbは水素原子、水酸基又はカルボキシル基を、ｐ及びｑはそれぞれ０又は１を示す）、又は
-(CＲcＲd)q -PO3H2
（式中、Ｒcは水素原子又はハロゲン原子を、Ｒdは水素原子、ハロゲン原子又は水酸基を、ｑは０又は１を示す）を、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、水酸基、カルボキシル基又はリン酸基を、
Ｘは水素原子又はハロゲン原子を、
ＹはO、S、SO又はSO２を、
Ｚは-CONH-又は-NHCO-を、
Ｔは-CH=CH-又は-(CH2)m-  を示す（式中、ｍは２又は３を示す）。］
で表されるアミド誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、
【００１０】
２）一般式（１）において、Ｚが-NHCO-
である１）記載のアミド誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、
【００１１】
３）一般式（１）において、Ｒ１が炭素数４〜８のシクロアルキルメチルオキシ基
である１）又は２）記載のアミド誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、
【００１２】
４）一般式（１）において、Ｒ２がCO2H、CH2CO2H、CH(CO2H)2、CH(OH)CO2H、C(OH)CF3CO2H、OCH(CO2H)2、OCMe(CO2H)2、PO3H2、CH2PO3H2、CHFPO3H2、CF2PO3H2又はCH(OH)PO3H2
である１）〜３）の何れかに記載のアミド誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、
【００１３】
５）一般式（１）において、Ｒ２がCO2H、CH2CO2H、CH(CO2H)2、CH(OH)CO2H、C(OH)CF3CO2H、OCH(CO2H)2、又はOCMe(CO2H)2
である１）〜３）の何れかに記載のアミド誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、
【００１４】
６）一般式（１）において、Ｒ２がPO3H2、CH2PO3H2、CHFPO3H2、CF2PO3H2又はCH(OH)PO3H2
である１）〜３）の何れかに記載のアミド誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、
【００１５】
７）前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１a）
【００１６】
【化２】
2009091267.tif 000003
【００１７】
［式中、Ｒ４はCO2H、PO3H2、CH2PO3H2、CHFPO3H2、CF2PO3H2又はCH(OH)PO3H2を、Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基又はリン酸基を示し、Ｒ１、Ｘ及びＹは前記定義に同じ］
で表される１）〜３）記載のアミド誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、
【００１８】
８）  前記一般式（１a）においてＲ４及びＲ５がカルボキシル基である７）記載のアミド誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、
【００１９】
９）  前記一般式（１）で示される化合物が、
４−[３−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）プロパンアミド]フタル酸、
４−[３−（２−クロロ−４−（３−シクロヘキシルメチルオキシフェノキシ）フェニル）プロパンアミド] フタル酸、
３−[３−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）プロパンアミド]フェニルホスホン酸、
３−[３−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）プロパンアミド]フェニルメチルホスホン酸、
[３−（３−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）プロパンアミド）フェニル]ヒドロキシメチルホスホン酸、
４−[４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェネチルカルバモイル]フタル酸である１）記載のアミド誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、
【００２０】
１０）１）〜９）の何れかに記載のアミド誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分とするスフィンゴシン−１−リン酸−１（S1P1）受容体アゴニスト、
【００２１】
１１）  １）〜９）の何れかに記載のアミド誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分として含有する医薬に関するものである。
【発明の効果】
【００２２】
本発明は、新規なアミド誘導体が優れたS1P1受容体アゴニスト作用を有することを見出したものである。このようなS1P1受容体アゴニスト作用を有する化合物は、動脈硬化症、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、腎繊維症、肝繊維症、慢性気管支喘息、びまん性過誤腫性肺脈管筋腫症、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、特発性間質性肺炎、肺癌、過敏性肺臓炎、バージャー病、糖尿病性ニューロパチーの末梢動脈疾患、敗血症、血管炎、腎炎、肺炎、脳梗塞、心筋梗塞症、浮腫性疾患、静脈瘤、解離性大動脈瘤、狭心症、ＤＩＣ、胸膜炎、うっ血性心不全、多臓器不全、とこずれ、火傷、潰瘍性大腸炎、クローン病などの治療及び予防薬として、又、心移植、腎移植、皮膚移植、肝移植、骨髄移植などの拒絶反応の予防又は治療薬、関節リウマチ、ループス腎炎、全身性エリトマトーデス、橋本病、多発性硬化症、重症筋無力症、糖尿病、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎等の予防又は治療薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
本発明においてＲ１の「ハロゲン原子で置換されても良い炭素数１〜６のアルキル基」のハロゲン原子とは、フッ素原子又は塩素原子である。
炭素数１〜６のアルキル基とは、直鎖又は分岐鎖状の炭素数１〜６のアルキル基である。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔ−ペンチル基、ヘキシル基などを挙げることができる。
【００２４】
炭素数１〜６のアルコキシ基とは、直鎖又は分岐鎖状の炭素数１〜６のアルコキシ基である。例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔ−ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などを挙げることができる。
【００２５】
炭素数４〜８のシクロアルキルメチルオキシ基とは、シクロプロピルメチルオキシ基、シクロブチルメチルオキシ基、シクロペンチルメチルオキシ基、シクロヘキシルメチルオキシ基などを挙げることができる。
【００２６】
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができる。
【００２７】
本発明における薬理学的に許容される塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩などのアルカリ金属塩が挙げられる。
【００２８】
本発明に係る一般式（１）で表される化合物の中、Ｚが-CONH-である化合物、即ち一般式（１ｂ）
【００２９】
【化３】
2009091267.tif 000004
【００３０】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ及びＴは前述の通り]
で表される化合物、及びＺが-NHCO-である化合物、即ち一般式（１ｃ）
【００３１】
【化４】
2009091267.tif 000005
【００３２】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ及びＴは前述の通り]
で表される化合物は、例えば以下に示すような合成経路Ａにより製造することができる。
＜合成経路Ａ＞
【００３３】
【化５】
2009091267.tif 000006
【００３４】
合成経路Ａで一般式（１ｂ）で表される化合物は、一般式（２）
【００３５】
【化６】
2009091267.tif 000007
【００３６】
[式中、Ｒ１、Ｘ、Ｙ及びＴは前述の通り] 
で表される化合物と一般式（４）
【００３７】
【化７】
2009091267.tif 000008
【００３８】
[式中、Ｒ２及びＲ３は前述の通り]
で表される化合物を縮合させることによって製造することができる（工程Ａ−１）。
【００３９】
反応は、一般に用いられるカルボン酸類とアミン類の縮合反応を用いることができる。例えば、塩化メチレン、クロロホルムなどの溶媒として用い、一般式（２）で表される化合物を塩化チオニル、塩化オキザリルと０℃〜加熱還流下に反応させ酸クロリドとした後、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基の存在下、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド（DMSO）、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（DMF）、テトラヒドロフラン（THF）、アセトニトリル、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホルムなどを反応溶媒として用い、一般式（４）で表される化合物と０℃〜100℃にて反応させることができる。またメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、DMSO、DMF、THF、アセトニトリル、塩化メチレンなどを反応溶媒として用い、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ‘−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ），ジエチルリン酸シアニド（ＤＥＰＣ）または４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）などの縮合剤を用い、場合によっては４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を加え、０℃〜常温にて行うことができる。さらにはパラトルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ）とＮ−メチルイミダゾールを加え、１，４−ジオキサン、DMSO、DMF、THF、アセトニトリル、塩化メチレンなどを反応溶媒として用い、０℃〜常温にて行うことができる。
【００４０】
合成経路Ａで一般式（３）
【００４１】
【化８】
2009091267.tif 000009
【００４２】
[式中、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、及びＴは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２）で表される化合物をCurtius転位させることによって製造することができる（工程Ａ−２）。
【００４３】
反応は、ＤＰＰＡをトリエチルアミンなどの塩基の存在下、ベンゼンやトルエン溶媒中過熱攪拌した後に、酢酸及び水を加えて過熱攪拌を行うか、ｔ−ブタノールを加えて過熱攪拌を行った後に０℃〜常温にてトリフルオロ酢酸を加えて反応させることができる。
【００４４】
合成経路Ａで一般式（１ｃ）で表される化合物は、一般式（３）で表される化合物と一般式（５）
【００４５】
【化９】
2009091267.tif 000010
【００４６】
[式中、Ｒ２及びＲ３は前述の通り]
で表される化合物と縮合させることによって製造することができる（工程Ａ−３）。
反応は工程Ａ−１と同様に行うことができる。
【００４７】
また合成経路Ａで一般式（４）及び一般式（５）で表される化合物のＲ２のカルボン酸又はホスホン酸が対応する炭素数１〜６のアルキル基又はベンジル基で保護されたカルボン酸エステル又はホスホン酸エステル、及びＲ３のカルボキシル基又はリン酸基が炭素数１〜６アルキル基又はベンジル基で保護されたエステル体である化合物を用いて、合成経路Ａと同様にして合成したのち、各種エステル基を脱保護することによっても製造することができる。
【００４８】
保護基がベンジル基の場合はパラジウム炭素を触媒として用い、エタノール、メタノール、酢酸エチルを溶媒として用い、水素下にて常温〜100℃にて反応させることができる。また、炭素数１〜６のアルキル基で保護されたカルボン酸エステルの場合、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液を加え、エタノール、メタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＴＨＦなどを溶媒として用い０℃〜100℃にて反応させることができる。炭素数１〜６のアルキル基で保護されたホスホン酸エステルの場合はアセトニトリル中、トリメチルシリルブロミドまたはトリメチルシリルヨージドを加え０℃〜常温下に行うことができる。
【００４９】
（実施例）
次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。
また一般式（２）で表される中間体等はＷＯ０３０２９１８４号、ＷＯ０３０２９２０５号、ＷＯ０４０２６８１７号、ＷＯ０４０７４２９７号、ＷＯ０５０４４４７８０号、ＷＯ０６０４１０１９号パンフレット中の化合物を利用することができる。なお、新規に合成した中間体などは以下に参考例として記載する。
【００５０】
＜参考例１＞
５−アミノ−２−ヒドロキシフェニルホスホン酸ジエチル
【００５１】
【化１０】
2009091267.tif 000011
【００５２】
２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニルホスホン酸ジエチル（138 mg）を酢酸エチル（2.5 mL）に溶解し、10％Pd/C（27.5 mg）を加え、水素雰囲気下、常温にて２時間攪拌した。触媒を濾去し、溶媒を減圧濃縮後、目的物（129 mg）を淡褐色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 1.33 (6H, t, J = 7.0
Hz), 3.44 (2H, br), 3.99-4.20 (4H, m), 6.67 (1H, dd, J = 15.3, 3.1 Hz),
6.79-6.87 (2H, m), 9.64 (1H, s).
EIMS (+) : 245 [M]
+.
【００５３】
＜参考例２＞
ジフルオロ（３−ニトロフェニル）メチルホスホン酸ジメチル
【００５４】
【化１１】
2009091267.tif 000012
【００５５】
ヘキサメチルジシラザンナトリウムの1 mol/LＴＨＦ溶液（2.93 mL）をＴＨＦ（7.5 mL）に加え、アルゴン雰囲気下、-78℃にて３−ニトロベンジルホスホン酸ジメチル（328 mg）のＴＨＦ溶液（20 mL）を５分間で滴下し、-78℃にて１時間攪拌した。反応液にN-フルオロベンゼンスルホンイミド（1.05 g）のＴＨＦ溶液（6 mL）を加え、-78℃にて１時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3：１）にて精製し、目的物（127 mg）を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 3.90 (6H, d, J = 10.4
Hz), 7.69 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.35-8.40 (1H, m),
8.47 (1H, s).
FABMS (+) : 282 [M+H] +.
【００５６】
＜参考例３＞
（３−アミノフェニル）ジフルオロメチルホスホン酸ジメチル
【００５７】
【化１２】
2009091267.tif 000013
【００５８】
参考例２の化合物を参考例１と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 3.84 (6H, d, J = 10.4
Hz), 6.79 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.94 (1H, s), 7.00(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (1H,
t, J = 7.9 Hz).
FABMS (+) : 252 [M+H] +.
【００５９】
＜参考例４＞
（３−アミノフェニル）ヒドロキシメチルホスホン酸ジエチル
【００６０】
【化１３】
2009091267.tif 000014
【００６１】
（３−ニトロフェニル）ヒドロキシメチルホスホン酸ジエチルを、参考例１と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 1.23 (3H, t, J = 7.3
Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.20 (1H, br s), 3.72 (2H, br s), 3.90-4.15 (4H,
m), 4.92 (1H, d, J = 11.0 Hz), 6.64 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.82-6.86 (2H, m),
7.14 (1H, t, J = 7.9 Hz).
FABMS (+) : 260 [M+H] +.
【００６２】
＜参考例５＞
フルオロ（３−ニトロフェニル）メチルホスホン酸ジエチル
【００６３】
【化１４】
2009091267.tif 000015
【００６４】
ジエチルアミノスルファトリフルオリド（678 uL）の塩化メチレン溶液（2.5 mL）にアルゴン雰囲気下、−78℃にて（３−ニトロフェニル）ヒドロキシメチルホスホン酸ジエチル（600 mg）の塩化メチレン溶液（5 mL）をゆっくりと滴下し、−78℃にて30分間、常温にて6時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：2）にて精製し、目的物（410 mg）を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 1.29 (3H, t, J = 7.0
Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.08-4.24 (4H, m), 5.80 (1H, dd, J = 44.9, 11.0
Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.83 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.25 (1H, d, J = 7.9
Hz), 8.34 (1H, d, J = 1.8 Hz).
CIMS (+) : 292 [M+H] +.
【００６５】
＜参考例６＞
（３−アミノフェニル）フルオロメチルホスホン酸ジエチル
【００６６】
【化１５】
2009091267.tif 000016
【００６７】
参考例５の化合物を用い、参考例１と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 1.28 (3H, t, J = 7.3
Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz),  3.99-4.16 (4H, m), 5.60 (1H, dd, J = 44.9,
7.9 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.81-6.86 (2H, m), 7.17 (1H, t, J = 7.9 Hz).
FABMS (+) : 262 [M+H] +.
【００６８】
＜参考例7＞
（３−ニトロフェノキシ）マロン酸ジエチル
【００６９】
【化１６】
2009091267.tif 000017
【００７０】
フッ化カリウム（725 mg）のＤＭＦ溶液（3.4 mL）にアルゴン雰囲気下、常温にてブロモマロン酸ジエチル（1.02 mL）を加え、常温にて15分間攪拌した。反応液に３−ニトロフェノール（696 mg）を加え常温にて２時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、目的物（399 mg）を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 1.33 (6H, t, J = 7.3
Hz), 4.35 (4H, q, J = 7.3 Hz), 5.27 (1H, s), 7.34 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz),
7.49 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.79 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 7.9, 1.8
Hz).
FABMS (+) : 298 [M+H] +.
【００７１】
＜参考例8＞
（３−アミノフェノキシ）マロン酸ジエチル
【００７２】
【化１７】
2009091267.tif 000018
【００７３】
参考例７の化合物を用い、参考例１と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 1.30 (6H, t, J = 7.3
Hz), 3.69 (2H, br s), 4.31 (4H, q, J = 7.3 Hz), 5.16 (1H, s), 6.29-6.38 (3H,
m), 7.05 (1H, t, J = 7.9 Hz).
FABMS (+) : 267 [M] +.
【００７４】
＜参考例9＞
２−（３−アミノフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸メチル
【００７５】
【化１８】
2009091267.tif 000019
【００７６】
トリフルオロピルビン酸メチル（200
mg）のＴＨＦ溶液（13 mL）にアルゴン雰囲気下、−78℃にて３−ビス（トリメチルシリル）アミノフェニル塩化マグネシウムの1 mol / L ＴＨＦ溶液（1.4 mL）を加えて、０℃にて２時間攪拌した。反応液に水を加えて、常温にて30分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、目的物（200 mg）を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 3.96 (3H, s), 6.71 (1H,
dt, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.08 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.18 (1H, t, J =
7.9 Hz).
EI (+) : 249 [M] +.
【００７７】
＜参考例10＞
３−[４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]プロピオン酸
【００７８】
【化１９】
2009091267.tif 000020
【００７９】
ＷＯ０３０２９２０５パンフレット参考例30の化合物をアルカリ加水分解し、目的物を無色粉末として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 2.67 (2H, t, J = 7.3
Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.3 Hz), 5.01 (2H, s), 6.89 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz),
6.91-6.95 (2H, m), 7.10-7.18 (2H, m), 7.22 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.28-7.43 (6H,
m).
EIMS (+) : 398 [M] +.
【００８０】
＜参考例11＞
４−[４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]酪酸
【００８１】
【化２０】
2009091267.tif 000021
【００８２】
ＷＯ０３０２９２０５パンフレット参考例58-2の化合物をアルカリ加水分解し、目的物を無色粉末として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 1.91-2.01 (2H, m), 2.41
(2H, t, J = 7.3 Hz), 2.77 (2H, t, J = 7.3 Hz), 5.02 (2H, s), 6.88 (1H, dd, J =
7.9, 1.8 Hz), 6.92-6.95 (2H, m), 7.14 (2H, s), 7.23 (1H, t, J = 7.9 Hz),
7.28-7.42 (6H, m).
EIMS (+) : 412 [M] +.
【００８３】
＜参考例12＞
３−[４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]アクリル酸
【００８４】
【化２１】
2009091267.tif 000022
【００８５】
ＷＯ０６０４１０１９パンフレット実施例１の化合物をアルカリ加水分解し、目的物を無色粉末として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 5.06 (2H, s), 6.40 (1H,
d, J = 15.9 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.05-7.10 (3H, m), 7.23 (1H,
t, J = 7.9 Hz), 7.29-7.43 (6H, m), 7.51 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.13 (1H, d, J =
15.9 Hz).
EIMS (+) : 396 [M] +.
【００８６】
＜参考例13＞
３−[４−（３−シクロヘキシルメチルオキシフェノキシ）フェニル]プロピオン酸メチル
【００８７】
【化２２】
2009091267.tif 000023
【００８８】
ＷＯ０３０２９１８４パンフレット参考例55の化合物を同パンフレット中に記載の参考例81と同様に反応させ得られるフェノール体（3.00 g）をＤＭＦ（80 mL）に溶解し、シクロヘキシルメチルブロミド（1.84 mL）、炭酸カリウム（1.82 g）を加え、80℃にて8時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝15：１）にて精製し、目的物（3.38 g）を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz,): δ 0.96-1.09 (2H, m),
1.12-1.35 (3H, m), 1.64-1.89 (6H, m), 2.63 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.93 (2H, t, J
= 7.9 Hz), 3.68 (3H, s), 3.71 (2H, d, J = 6.7 Hz), 6.51-6.64 (3H, m), 6.91-6.97
(2H, m), 7.13-7.22 (3H, m).
【００８９】
＜参考例14＞
３−[４−（３−シクロヘキシルメチルオキシフェノキシ）フェニル]プロピオン酸
【００９０】
【化２３】
2009091267.tif 000024
【００９１】
参考例13の化合物をアルカリ加水分解し、目的物を無色粉末として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz,): δ 0.98-1.08 (2H, m),
1.13-1.34 (3H, m), 1.64-1.87 (6H, m), 2.68 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.95 (2H, t, J
= 7.9 Hz), 3.71 (2H, d, J = 6.7 Hz), 6.53-6.64 (3H, m), 6.93-6.97 (2H, m),
7.16-7.21 (3H, m).
EIMS(+) : 354 [M] +.  
【００９２】
＜参考例15＞
３−[２−クロロ−４−（３−シクロヘキシルメチルオキシフェノキシ）フェニル]プロピオン酸メチル
【００９３】
【化２４】
2009091267.tif 000025
【００９４】
ＷＯ０３０２９１８４パンフレット参考例39の化合物を用い参考例13と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz,): δ 0.96-1.10 (2H, m),
1.15-1.35 (3H, m), 1.65-1.90 (6H, m), 2.64 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.03 (2H, t, J
= 7.9 Hz), 3.69 (3H, s), 3.72 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.52-6.69 (3H, m), 6.85 (1H,
dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.01 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.22
(1H, t, J = 8.6 Hz).
【００９５】
＜参考例16＞
３−[２−クロロ−４−（３−シクロヘキシルメチルオキシフェノキシ）フェニル]プロピオン酸
【００９６】
【化２５】
2009091267.tif 000026
【００９７】
参考例15の化合物をアルカリ加水分解し、目的物を無色粉末として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz,): δ 0.98-1.08 (2H, m),
1.13-1.34 (3H, m), 1.64-1.87 (6H, m), 2.70 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.04 (2H, t, J
= 7.9 Hz), 3.71 (2H, d, J = 6.7 Hz), 6.54-6.69 (3H, m), 6.85 (1H, dd, J = 8.6,
2.4 Hz), 7.02 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.19-7.24 (2H, m).
EIMS(+) : 388 [M] +.  
【００９８】
＜参考例17＞
３−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル]プロピオン酸
【００９９】
【化２６】
2009091267.tif 000027
【０１００】
ＷＯ０３０２９１８４パンフレット参考例87の化合物をアルカリ加水分解し目的物を無色粉末として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 2.72 (2H, t, J = 7.3
Hz), 3.07 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.05 (1H, d, J =
1.8 Hz),7.16 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.23-7.28 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 7.9
Hz), 7.46 (1H, t, J = 7.9 Hz).
EIMS(+) : 344 [M] +.  
【０１０１】
＜参考例18＞
２−[４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]エチルアミン
【０１０２】
【化２７】
2009091267.tif 000028
【０１０３】
ＷＯ０３０２９２０５パンフレット参考例59の化合物を同パンフレット中に記載の参考例57-1と同様に反応させ得られたＣＮ体を還元し、目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz,): δ 1.85 (2H, br), 2.87
(2H, t, J = 7.9 Hz), 2.98 (2H, t, J = 7.9 Hz), 5.02 (2H, s), 6.87-6.97 (3H, m),
7.15-7.41 (9H, m).
EIMS(+) : 369 [M] +.  
【０１０４】
＜実施例１＞
４−[３−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）プロパンアミド]フタル酸ジメチル
【０１０５】
【化２８】
2009091267.tif 000029
【０１０６】
常温にて参考例10の化合物（450 mg）、４−アミノフタル酸ジメチル（314 mg）、ＷＳＣ（400mg）、トリエチルアミン（0.5 mL）、ＤＭＡＰ（50 mg）の塩化メチレン（20 mL）溶液を８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）にて精製し、目的物（600 mg）を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 2.69 (2H, t, J = 7.3 Hz),
3.13 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.88 (3H, s), 3.90 (3H, s), 5.02 (2H, s), 6.88-7.00
(3H, m), 7.11-7.14 (1H, m), 7.18-7.39 (8H, m), 7.69-7.78 (3H, m).
FABMS (+) : 590 [M+H] +.
【０１０７】
以下、実施例１と同様にして参考例10、11又は12の化合物を各種アミンと反応させ実施例２〜７の化合物を合成した。
【０１０８】
＜実施例２＞
４−[３−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）アクリルアミド]フタル酸ジメチル
【０１０９】
【化２９】
2009091267.tif 000030
【０１１０】
淡黄色油状物
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 3.88 (3H, s), 3.92 (3H,
s), 5.06 (2H, s), 6.50 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.98-7.11 (4H, m), 7.24-7.43 (8H,
m), 7.48 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.65 (1H, s), 7.80-7.90 (3H, m), 8.08 (1H, d, J =
15.9 Hz).
HREIMS (+) : 587.1163 (C32H26ClNO6S)として計算値  587.1169.
【０１１１】
＜実施例３＞
３−[３−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）プロパンアミド]安息香酸エチル
【０１１２】
【化３０】
2009091267.tif 000031
【０１１３】
無色油状物
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 1.39 (3H, t, J = 7.3
Hz), 2.68 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.15 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.3
Hz), 5.02 (2H, s), 6.87-6.96 (3H, m), 7.12-7.25 (4H, m), 7.32-7.41 (7H, m),
7.78 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.95 (1H, s).
HREIMS (+) : 545.1417 (C31H28ClNO4S)として計算値  545.1428.
【０１１４】
＜実施例４＞
４−[３−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）プロパンアミド]安息香酸エチル
【０１１５】
【化３１】
2009091267.tif 000032
【０１１６】
無色粉末
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 1.38 (3H, t, J = 7.3
Hz), 2.69 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.14 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.3
Hz), 5.02 (2H, s), 6.88-6.96 (3H, m), 7.11-7.25 (4H, m), 7.31-7.40 (6H, m), 7.54
(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.98-8.00 (2H, m).
HRFABMS (+) : 546.1476 (C31H29ClNO4S)として計算値  546.1506.
【０１１７】
＜実施例５＞
５−[３−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）プロパンアミド]−２−ニトロ安息香酸メチル
【０１１８】
【化３２】
2009091267.tif 000033
【０１１９】
淡黄色油状物
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.72 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.13 (2H, t, J =
7.3 Hz), 3.92 (3H, s), 5.02 (2H, s), 6.88-6.96 (3H, m), 7.11-7.24 (3H, m),
7.31-7.42 (7H, m), 7.75-7.78 (2H, m), 7.97-7.99 (1H, m).
HREIMS (+) : 576.1146 (C30H25ClN2O6S)として計算値  576.1122.
【０１２０】
＜実施例６＞
４−[４−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）ブタンアミド]フタル酸ジメチル
【０１２１】
【化３３】
2009091267.tif 000034
【０１２２】
無色油状物
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 2.05 (2H, quint, J = 7.3
Hz), 2.41 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.81 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.88 (3H, s), 3.90
(3H, s), 5.02 (2H, s), 6.88-6.96 (3H, m), 7.15-7.16 (2H, m), 7.22-7.25 (1H, m),
7.32-7.41 (7H, m), 7.72-7.79 (3H, m).
HRFABMS (+) : 604.1528 (C33H31ClN2O6S)として計算値  604.1561.
【０１２３】
＜実施例７＞
４−[３−（２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル）プロパンアミド]フタル酸ジメチル
【０１２４】
【化３４】
2009091267.tif 000035
【０１２５】
無色油状物
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 2.72 (2H, t, J = 7.3
Hz), 3.16 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.88 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.86 (1H, dd, J =
7.8, 2.5 Hz), 7.05 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.14-7.16 (1H, m), 7.24-7.30 (3H, m),
7.38 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.46 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.72-7.79 (3H, m).
HRFABMS (+) : 536.1063 (C26H22ClF3NO6)として計算値  604.1561.
【０１２６】
＜実施例８＞
５−[３−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）プロパンアミド]−２−クロロ安息香酸メチル
【０１２７】
【化３５】
2009091267.tif 000036
【０１２８】
参考例10の化合物（120 mg）のアセトニトリル（7 mL）溶液に、パラトルエンスルホニルクロリド（68.6 mg）とＮ−メチルイミダゾール（71 μL）を氷冷下に加え30分間攪拌した。同温にて２−クロロ−５−アミノ安息香酸メチル（45 mg）のアセトニトリル（1 mL）溶液を加え、３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し無水硫酸ナトリムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し目的物（105 mg）を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ2.66 (2H, t, J = 7.3 Hz),
3.13 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.91 (3H, s), 5.02 (2H, s), 6.88-6.96 (3H, m),
7.11-7.25 (4H, m), 7.31-7.40 (7H, m), 7.64 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.89 (1H,
d, J = 3.1 Hz).
HRFABMS (+) : 566.0957 (C30H26Cl2NO4S)として計算値  566.0960.
【０１２９】
以下、実施例８と同様にして参考例10、14及び16の化合物と参考例３、６、９又は各種アミンと反応させ、実施例９〜23を合成した。
【０１３０】
＜実施例９＞
３−[３−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）プロパンアミド]フェニル酢酸メチル
【０１３１】
【化３６】
2009091267.tif 000037
【０１３２】
無色油状物
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 2.65 (2H, t, J = 7.3
Hz), 3.13 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.60 (2H, s), 3.68 (3H, s), 5.02 (2H, s),
6.87-6.96 (3H, m), 7.00-7.41 (14H, m).
【０１３３】
＜実施例10＞
５−[３−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）プロパンアミド]−２−フルオロ安息香酸メチル
【０１３４】
【化３７】
2009091267.tif 000038
【０１３５】
無色粉末
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 2.67 (2H, t, J = 7.3
Hz), 3.14 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.92 (3H, s), 5.02 (2H, s), 6.89-6.96 (3H, m),
7.07-7.14 (3H, m), 7.20-7.25 (2H, m), 7.31-7.38 (6H, m), 7.78-7.86 (2H, m).
HRFABMS (+) : 550.1273 (C30H26ClFNO4S)として計算値  550.1255.
【０１３６】
＜実施例11＞
５−[３−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）プロパンアミド] イソフタル酸ジメチル
【０１３７】
【化３８】
2009091267.tif 000039
【０１３８】
無色油状物
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 2.70 (2H, t, J = 7.3
Hz), 3.15 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.93 (6H, s), 5.02 (2H, s), 6.87-6.97 (3H, m),
7.12 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.21-7.25 (2H, m), 7.31- 7.40 (7H, m), 8.34
(2H, s), 8.42 (1H, t, J = 1.8 Hz).
HRFABMS (+) : 590.1432 (C32H29ClNO6S)として計算値  590.1404.
【０１３９】
＜実施例12＞
２−[３−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）プロパンアミド]安息香酸メチル
【０１４０】
【化３９】
2009091267.tif 000040
【０１４１】
無色油状物
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 2.76 (2H, t, J = 7.3
Hz), 3.16 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.91 (3H, s), 5.02 (2H, s), 6.87-6.96 (3H, m),
7.05-7.10 (1H, m), 7.13 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.22 (2H, t J = 8.0 Hz),
7.32- 7.39 (6H, m), 7.52-7.56 (1H, m), 8.01 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 8.70
(1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 11.09 (1H, s).
HREIMS (+) : 531.1267 (C30H26ClNO4S)として計算値  531.1271.
【０１４２】
＜実施例13＞
４−[３−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）プロパンアミド]フェニルホスホン酸ジエチル
【０１４３】
【化４０】
2009091267.tif 000041
【０１４４】
無色油状物
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 1.30 (6H, t, J = 7.3
Hz), 2.70 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.14 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.10-4.15 (4H, m),
5.02 (2H, s), 6.87-6.96 (3H, m), 7.12 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.20-7.25 (2H,
m), 7.32- 7.38 (6H, m), 7.51 (1H, s), 7.58-7.61 (2H, m), 7.71-7.74 (2H, m).
HRFABMS (+) : 610.1584 (C32H34ClNO5PS)として計算値  610.1584.
【０１４５】
＜実施例14＞
３−[３−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）プロパンアミド]フェニルホスホン酸ジエチル
【０１４６】
【化４１】
2009091267.tif 000042
【０１４７】
無色油状物
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 1.26 (6H, t, J = 7.3
Hz), 2.72 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.15 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.97-4.08 (4H, m),
5.02 (2H, s), 6.87-6.96 (3H, m), 7.13 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.23 (2H, t, J
= 8.0 Hz), 7.32- 7.44 (8H, m), 7.77 (1H, d, J = 14.7 Hz), 8.19-8.21 (1H, m),
8.54 (1H, s).
HRFABMS (+) : 610.1626 (C32H34ClNO5PS)として計算値  610.1584.
【０１４８】
＜実施例15＞
３−[３−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）プロパンアミド] フタル酸ジメチル
【０１４９】
【化４２】
2009091267.tif 000043
【０１５０】
無色油状物
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 2.71 (2H, t, J = 7.3
Hz), 3.13 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.86 (3H, s), 3.88 (3H, s), 5.02 (2H, s),
6.87-6.96 (3H, m), 7.12 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.20-7.25 (2H, m), 7.32-
7.43 (7H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.55 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.37 (1H, s).
HRFABMS (+) : 589.1365 (C32H28ClNO6S)として計算値  589.1326.
【０１５１】
＜実施例16＞
２−[３−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）プロパンアミド]フェニル−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸メチル
【０１５２】
【化４３】
2009091267.tif 000044
【０１５３】
無色油状物
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 2.67 (2H, t, J = 7.3
Hz), 3.14 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.97 (3H, s), 4.30 (1H, s), 5.02 (2H, s),
6.87-6.96 (3H, m), 7.13 (2H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.20-7.25 (2H, m), 7.33-
7.39 (7H, m), 7.51 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.74 (1H, s).
HRFABMS (+) : 630.1355 (C32H28ClF3NO5S)として計算値  630.1329.
【０１５４】
＜実施例17＞
４−[３−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）プロパンアミド]−３−メトキシカルボニルフェニルホスホン酸ジエチル
【０１５５】
【化４４】
2009091267.tif 000045
【０１５６】
無色油状物
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 1.32 (6H, t, J = 7.3
Hz), 2.70 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.13 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.90 (3H, s),
4.08-4.17 (4H, m), 5.02 (2H, s), 6.89-6.97 (3H, m), 7.12 (1H, dd, J = 8.0, 1.8
Hz), 7.19-7.25 (2H, m), 7.31- 7.39 (6H, m), 7.55 (1H, s), 7.76-7.81 (2H, m),
7.89 (1H, dd, J = 13.5, 8.6 Hz).
FABMS (+) : 668 [M+H]+.
【０１５７】
＜実施例18＞
４−[３−（４−（３−シクロヘキシルメチルオキシフェノキシ）フェニル）プロパンアミド] フタル酸ジメチル
【０１５８】
【化４５】
2009091267.tif 000046
【０１５９】
無色粉末
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 0.97- 1.07 (2H, m),
1.14-1.34 (3H, m), 1.67-1.85 (6H, m), 2.68 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.03 (2H, t, J
= 7.3 Hz), 3.71 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.70 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.51-6.64 (3H,
m), 6.93-6.97 (2H, m), 7.17-7.7.21 (3H, m), 7.29 (1H, s), 7.68-7.71 (2H, m),
7.77 (1H, d, J = 8.6 Hz).
EIMS (+) : 545 [M]+.
【０１６０】
＜実施例19＞
４−[３−（２−クロロ−４−（３−シクロヘキシルメチルオキシフェノキシ）フェニル）プロパンアミド] フタル酸ジメチル
【０１６１】
【化４６】
2009091267.tif 000047
【０１６２】
無色粉末
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 0.98- 1.08 (2H, m),
1.14-1.33 (3H, m), 1.67-1.86 (6H, m), 2.70 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.13 (2H, t, J
= 7.3 Hz), 3.72 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.88 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.53-6.55 (2H,
m), 6.66-6.69 (1H, m), 6.85 (1H, dd, J = 8.0, 2.5 Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.5
Hz), 7.19-7.7.24 (2H, m), 7.27 (1H, s), 7.71-7.73 (2H, m), 7.77-7.79 (1H, m).
EIMS (+) : 579 [M]+.
【０１６３】
＜実施例20＞
５−[３−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）プロパンアミド]−２−クロロフェニルホスホン酸ジエチル
【０１６４】
【化４７】
2009091267.tif 000048
【０１６５】
無色油状物
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 1.26 (6H, t, J = 7.3
Hz), 2.72 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.14 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.99-4.17 (4H, m),
5.02 (2H, s), 6.87-6.97 (3H, m), 7.13 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.21-7.25 (2H,
m), 7.31- 7.42 (7H, m), 7.89 (1H, dd, J = 15.3, 2.4 Hz), 8.32 (1H, dd, J = 8.6,
2.4 Hz), 8.95 (1H, s).
FABMS (+) : 644 [M+H]+.
【０１６６】
＜実施例21＞
３−[３−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）プロパンアミド]フェニルメチルホスホン酸ジメチル
【０１６７】
【化４８】
2009091267.tif 000049
【０１６８】
無色油状物
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 2.66 (2H, t, J = 7.3
Hz), 3.10-3.17 (4H, m), 3.68 (6H, d, J = 10.4 Hz), 5.02 (2H, s), 6.84-6.97 (3H,
m), 7.03 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.10 (1H, s), 7.13 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz),
7.20-7.46 (11H, m).
FABMS (+) : 596 [M+H]+.
【０１６９】
＜実施例22＞
３−[３−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）プロパンアミド]フェニルジフルオロメチルホスホン酸ジメチル
【０１７０】
【化４９】
2009091267.tif 000050
【０１７１】
無色油状物
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 2.67 (2H, t, J = 7.3
Hz), 3.14 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.83 (6H, d, J = 10.4 Hz), 5.02 (2H, s),
6.84-6.97 (3H, m), 7.13 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.21-7.42 (10H, m), 7.60
(1H, s), 8.32 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.80 (1H, d, J = 7.9 Hz).
FABMS (+) : 632 [M+H]+.
【０１７２】
＜実施例23＞
３−[３−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）プロパンアミド]フェニルフルオロメチルホスホン酸ジエチル
【０１７３】
【化５０】
2009091267.tif 000051
【０１７４】
無色油状物
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 1.27 (6H, t, J = 7.3
Hz), 2.65 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.13 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.97-4.20 (4H, m),
5.02 (2H, s), 5.65 (1H, dd, J = 44.6, 7.9 Hz), 6.85-6.97 (3H, m), 7.18-7.42
(11H, m), 7.50 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 7.9 Hz).
FABMS (+) : 642 [M+H]+.
【０１７５】
＜実施例24＞
３−[３−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）プロパンアミド]フェニルマロン酸ジエチル
【０１７６】
【化５１】
2009091267.tif 000052
【０１７７】
（３−アミノフェニル）マロン酸ジエチル（327 mg）のメタノール溶液（10 mL）に参考例10の化合物（471
mg）および4-(4,6−ジメトキシ‐1,3,5‐トリアジン‐2‐イル)‐4‐メチルモルホリニウムクロリド (ＤＭＴ-ＭＭ) （346 mg）を加え、常温にて２時間攪拌し、一晩放置した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し無水硫酸ナトリムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し目的物（684 mg）を無色油状物として得た。
無色油状物
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 1.26 (6H, t, J = 7.3
Hz), 2.65 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.13 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.15-4.25 (4H, m),
4.58 (1H, s), 5.02 (2H, s), 6.84-6.97 (3H, m), 7.14 (3H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz),
7.22 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.26-7.42 (7H, m), 7.47 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 7.9
Hz).
FABMS (+) : 632 [M+H]+.
【０１７８】
＜実施例25＞
３−[３−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）プロパンアミド]フェノキシマロン酸ジエチル
【０１７９】
【化５２】
2009091267.tif 000053
【０１８０】
実施例24と同様にして、参考例10の化合物と参考例８の化合物を反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 1.30 (6H, t, J = 7.3
Hz), 2.65 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.13 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.31 (4H, q, J = 7.3
Hz), 5.02 (2H, s), 5.21 (1H, s), 6.70 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 6.87-6.97 (3H,
m), 7.03-7.09 (2H, m), 7.13 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.18-7.41 (10H, m).
FABMS (+) : 648 [M+H]+.
【０１８１】
＜実施例26＞
３−[３−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）プロパンアミド]フェニル−ヒドロキシメチルホスホン酸ジエチル
【０１８２】
【化５３】
2009091267.tif 000054
【０１８３】
実施例24と同様にして、参考例10の化合物と参考例４の化合物を反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 1.21 (3H, t, J = 7.3
Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.65 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.00-3.09 (1H, m),
3.13 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.00-4.10 (4H, m), 4.98 (1H, dd, J = 11.0, 3.7 Hz),
5.02 (2H, s), 6.86-6.97 (3H, m), 7.12 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.18-7.41
(11H, m), 7.51 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 7.9 Hz), .
FABMS (+) : 640 [M+H]+.
【０１８４】
＜実施例27＞
２−[３−（３−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）プロパンアミド）フェノキシ]−２−メチルマロン酸ジエチル
【０１８５】
【化５４】
2009091267.tif 000055
【０１８６】
実施例25の化合物（250 mg）をＤＭＦに溶解し、炭酸カリウム（108 mg）およびヨウ化メチル（48 uL）を加え、常温にて４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し無水硫酸ナトリムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し目的物（250 mg）を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 1.26 (6H, t, J = 7.3
Hz), 1.75 (3H, s), 2.63 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.13 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.28
(4H, q, J = 7.3 Hz), 5.02 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.87-6.97 (3H, m),
7.03 (1H, s), 7.11-7.24 (6H, m), 7.31-7.40 (6H, m).
FABMS (+) : 662 [M+H]+.
【０１８７】
＜実施例28＞
２−[３−（３−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）プロパンアミド）フェニル]−２−ヒドロキシマロン酸ジエチル
【０１８８】
【化５５】
2009091267.tif 000056
【０１８９】
実施例24の化合物を用い、実施例27と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 1.30 (6H, t, J = 7.3
Hz), 2.65 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.14 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.23-4.35 (4H, m),
5.02 (2H, s), 6.86-6.97 (3H, m), 7.06 (1H, s), 7.13 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz),
7.22 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.29-7.42 (8H, m), 7.61 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 7.9
Hz).
FABMS (+) : 648 [M+H]+.
【０１９０】
＜実施例29＞
４−[３−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）プロパンアミド]フタル酸
【０１９１】
【化５６】
2009091267.tif 000057
【０１９２】
実施例１の化合物（600 mg）をエタノール（30 mL）に溶解し、１mol/L水酸化ナトリウム水溶液（5 mL）を加え、常温にて18時間攪拌した。反応液に水を加え、希塩酸にてpH1とし析出した結晶を濾取、水洗、乾燥し、目的物(550 mg)を無色粉末として得た。
1H-NMR
(DMSOd6, 400 MHz)：δ 2.68 (2H, t, J = 7.3
Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.3 Hz), 5.08 (2H, s), 6.88-6.99 (3H, m), 7.20 (1H, dd, J
= 7.8, 1.8 Hz), 7.28-7.40 (8H, m), 7.67-7.72 (2H, m), 7.83 (1H, d, J = 1.8 Hz),
10.31 (1H, s), 12.98 (2H, br).
FABMS (+) : 562 [M+H] +.
【０１９３】
以下、実施例１の化合物と同様にして実施例２〜４、６〜12、15、16、18、19、24、25、27及び28の化合物を反応させ実施例30〜47の化合物を合成した。
【０１９４】
＜実施例30＞
４−[３−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）アクリルアミド]フタル酸
【０１９５】
【化５７】
2009091267.tif 000058
【０１９６】
無色粉末
1H-NMR
(DMSOd6, 400 MHz)：δ 5.13 (2H, s), 6.84 (1H,
d, J = 15.9 Hz), 7.06-7.13 (3H, m), 7.22 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.30-7.43
(7H, m), 7.70-7.75 (2H, m), 7.82-7.86 (2H, m), 7.98 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.67
(1H, s), 13.08 (2H, br).
HRFABMS (+) : 560.0927 (C30H23ClNO6S)として計算値  560.0935.
【０１９７】
＜実施例31＞
３−[３−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）プロパンアミド]安息香酸
【０１９８】
【化５８】
2009091267.tif 000059
【０１９９】
無色粉末
1H-NMR
(DMSOd6, 400 MHz)：δ2.65 (2H, t, J = 7.6 Hz),
3.00 (2H, t, J = 7.6 Hz), 5.08 (2H, s), 6.88-6.99 (3H, m), 7.21 (1H, dd, J =
7.9, 1.8 Hz), 7.28-7.41 (9H, m), 7.58-7.61 (1H, m), 7.77-7.80 (1H, m), 8.20 (1H,
s), 10.12 (1H, s), 12.92 (1H, br).
HRFABMS (+) : 518.1210 (C29H25ClNO4S)として計算値  518.1193.
【０２００】
＜実施例32＞
４−[４−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）ブタンアミド]フタル酸
【０２０１】
【化５９】
2009091267.tif 000060
【０２０２】
無色粉末
1H-NMR
(DMSOd6, 400 MHz)：δ 1.88 (2H, qui, J = 7.3
Hz), 2.38 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.73 (2H, t, J = 7.3 Hz), 5.09 (2H, s),
6.90-7.00 (3H, m), 7.21 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.29-7.41 (8H, m), 7.67-7.73
(2H, m), 7.85 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.25 (1H, s), 13.01 (2H, br).
HRFABMS (+) : 576.1213 (C31H27ClNO6S)として計算値  576.1248.
【０２０３】
＜実施例33＞
５−[３−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）プロパンアミド]−２−クロロ安息香酸
【０２０４】
【化６０】
2009091267.tif 000061
【０２０５】
無色粉末
1H-NMR
(DMSOd6, 400 MHz)：δ 2.64 (2H, t, J = 7.6 Hz),
2.99 (2H, t, J = 7.6 Hz), 5.08 (2H, s), 6.88-7.00 (3H, m), 7.20 (1H, dd, J= 7.9,
1.8 Hz), 7.28-7.45 (9H, m), 7.69 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.4
Hz), 10.20 (1H, s), 13.38 (1H, br).
HRFABMS (+) : 552.0831 (C29H24Cl2NO4S)として計算値  552.0803.
【０２０６】
＜実施例34＞
４−[３−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）プロパンアミド]安息香酸
【０２０７】
【化６１】
2009091267.tif 000062
【０２０８】
無色粉末
1H-NMR
(DMSOd6, 400 MHz)：δ 2.68
(2H, t, J = 7.6 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.6 Hz), 5.08 (2H, s), 6.88-7.00 (3H, m),
7.21 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.28-7.41 (8H, m), 7.67 (2H, d, J = 6.7 Hz),
7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 10.24 (1H, s), 12.67 (1H, br).
HRFABMS (+) : 518.1154 (C29H25ClNO4S)として計算値  518.1193.
【０２０９】
＜実施例35＞
４−[３−（２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル）プロパンアミド]フタル酸
【０２１０】
【化６２】
2009091267.tif 000063
【０２１１】
無色粉末
1H-NMR
(DMSOd6, 400 MHz)：δ 2.68
(2H, t, J = 7.4 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz),
7.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.35 (1H, brs), 7.41
(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.9 Hz),
7.66-7.72 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 1.2 Hz), 10.30 (1H, s), 13.00 (2H, br).
HRFABMS (+) : 508.0806 (C24H18ClF3NO6)として計算値  508.0775.
【０２１２】
＜実施例36＞
５−[３−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）プロパンアミド]−２−フルオロ安息香酸
【０２１３】
【化６３】
2009091267.tif 000064
【０２１４】
無色粉末
1H-NMR
(DMSOd6, 400 MHz)：δ 2.63
(2H, t, J = 7.3 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.3 Hz), 5.08 (2H, s), 6.89 (1H, d, J =
8.6 Hz), 6.95-6.99 (2H, m), 7.18-7.38 (10H, m), 7.75-7.78 (1H, m), 8.10 (1H,
dd, J = 6.1, 2.4 Hz), 10.13 (1H, s), 13.23 (1H, br).
HRFABMS (+) : 536.1114 (C29H24ClFNO4S)として計算値  536.1099.
【０２１５】
＜実施例37＞
３−[３−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）プロパンアミド]フェニル酢酸
【０２１６】
【化６４】
2009091267.tif 000065
【０２１７】
無色粉末
1H-NMR
(DMSOd6, 400 MHz)：δ 2.62
(2H, t, J = 7.3 Hz), 2.98 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.50 (2H, s), 5.08 (2H, s),
6.88-6.99 (4H, m), 7.18-7.22 (2H, m), 7.28-7.41 (8H, m), 7.45-7.46 (2H, m),
9.92 (1H, s), 12.30 (1H, brs).
HRFABMS (+) : 532.1355 (C30H27ClNO4S)として計算値  532.1349.
【０２１８】
＜実施例38＞
５−[３−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）プロパンアミド] イソフタル酸
【０２１９】
【化６５】
2009091267.tif 000066
【０２２０】
無色粉末
1H-NMR
(DMSOd6, 400 MHz)：δ 2.67
(2H, t, J = 7.4 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.4 Hz), 5.08 (2H, s), 6.88-6.99 (3H, m),
7.21 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.28-7.40 (8H, m), 8.13 (1H, t, J = 1.8 Hz),
8.40 (2H, d, J = 1.8 Hz), 10.30 (1H, s), 13.29 (2H, br).
HRFABMS (+) : 562.1063 (C30H25ClNO6S)として計算値  562.1091.
【０２２１】
＜実施例39＞
２−[３−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）プロパンアミド]安息香酸
【０２２２】
【化６６】
2009091267.tif 000067
【０２２３】
無色粉末
1H-NMR
(DMSOd6, 400 MHz)：δ 2.70
(2H, t, J = 7.3 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.3 Hz), 5.08 (2H, s), 6.87-6.99 (3H, m),
7.11-7.15 (1H, m), 7.19 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.27-7.40 (8H, m), 7.54-7.58
(1H, m), 7.95 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.43-8.45 (1H, m), 11.13 (1H, s),
13.58 (1H, br).
HRFABMS (+) : 518.1214 (C29H25ClNO4S)として計算値  518.1193.
【０２２４】
＜実施例40＞
２−[３−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）プロパンアミド]フェニル−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸
【０２２５】
【化６７】
2009091267.tif 000068
【０２２６】
無色粉末
1H-NMR
(DMSOd6, 400 MHz)：δ 2.62
(2H, t, J = 7.3 Hz), 2.98 (2H, t, J = 7.3 Hz), 5.08 (2H, s), 6.89 (1H, dd, J =
6.7, 1.8 Hz), 6.96-6.99 (2H, m), 7.20-7.41 (11H, m), 7.72-7.74 (1H, m), 7.84 (1H,
brs), 10.03 (1H, s).
HRFABMS (+) : 616.1155 (C31H26ClF3NO5S)として計算値  616.1172.
【０２２７】
＜実施例41＞
３−[３−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）プロパンアミド] フタル酸
【０２２８】
【化６８】
2009091267.tif 000069
【０２２９】
無色粉末
1H-NMR
(DMSOd6, 400 MHz)：δ 2.63
(2H, t, J = 7.3 Hz), 2.97 (2H, t, J = 7.3 Hz), 5.08 (2H, s), 6.89-7.00 (3H, m),
7.22 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.28-7.60 (10H, m), 7.74 (1H, d, J = 7.9 Hz),
9.69 (1H, brs), 13.22 (2H, br).
HRFABMS (+) : 560.0958 (C30H23ClNO6S)として計算値  560.0935.
【０２３０】
＜実施例42＞
４−[３−（４−（３−シクロヘキシルメチルオキシフェノキシ）フェニル）プロパンアミド] フタル酸
【０２３１】
【化６９】
2009091267.tif 000070
【０２３２】
無色粉末
1H-NMR
(DMSOd6, 400 MHz)：δ 0.94- 1.03 (2H, m),
1.12-1.27 (3H, m), 1.61-1.76 (6H, m), 2.66 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.90 (2H, t, J
= 7.3 Hz), 3.71 (2H, d, J = 6.7 Hz), 6.44-6.48 (2H, m), 6.65 (1H, dd, J = 8.6,
1.8 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.21 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.25 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7,67-7.72 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 1.2 Hz), 10.27 (1H, s), 13.00 (2H,
br).
HRFABMS (+) : 518.2197(C30H32NO7)として計算値  518.2179.
元素分析 : 実測値  C
69.41%, H 6.04%, N 2.70%, C30H31NO7として計算値  C 69.62%, H 6.04%, N 2.71%.
【０２３３】
＜実施例43＞
４−[３−（２−クロロ−４−（３−シクロヘキシルメチルオキシフェノキシ）フェニル）プロパンアミド] フタル酸
【０２３４】
【化７０】
2009091267.tif 000071
【０２３５】
無色粉末
1H-NMR
(DMSOd6, 400 MHz)：δ 0.95- 1.05 (2H, m),
1.12-1.27 (3H, m), 1.61-1.77 (6H, m), 2.66 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.98 (2H, t, J
= 7.3 Hz), 3.74 (2H, d, J = 6.7 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 6.57 (1H,
t, J = 2.4 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz),
7.06 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.26 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.6 Hz),
7.67-7.72 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 1.2 Hz), 10.30 (1H, s), 13.01 (2H, br).
HRFABMS (+) : 552.1818(C30H31ClNO7)として計算値  552.1789.
【０２３６】
＜実施例44＞
３−[３−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）プロパンアミド]フェニルマロン酸
【０２３７】
【化７１】
2009091267.tif 000072
【０２３８】
無色アモルファス
1H-NMR
(DMSOd6, 400 MHz)：δ 2.46
(2H, t, J = 7.4 Hz), 3.04 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.49 (1H, s), 5.06 (2H, s),
6.87-6.97 (3H, m), 7.03 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.15-7.42 (10H, m),7.58 (1H, s),
7.64 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.07 (2H, s), 9.96 (1H, s).
HRFABMS (+) : 576.1211 (C31H27ClNO6S)として計算値  576.1234.
【０２３９】
＜実施例45＞
２−[３−（３−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）プロパンアミド）フェニル]−２−ヒドロキシ酢酸
【０２４０】
【化７２】
2009091267.tif 000073
【０２４１】
淡黄色アモルファス
1H-NMR
(DMSOd6, 400 MHz)：δ 2.62
(2H, t, J = 7.4 Hz), 2.98 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.96 (1H, s), 5.08 (2H, s),
6.87-6.99 (3H, m), 7.06 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.15-7.42 (11H, m), 7.54 (1H, d, J
= 7.9 Hz), 7.60 (1H, s), 9.98 (1H, s).
HRFABMS (+) : 548.1002 (C30H27ClNO5S)として計算値  548.0986.
【０２４２】
＜実施例46＞
３−[３−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）プロパンアミド]フェノキシマロン酸
【０２４３】
【化７３】
2009091267.tif 000074
【０２４４】
無色粉末
1H-NMR
(DMSOd6, 400 MHz)：δ 2.42
(2H, t, J = 7.4 Hz), 2.98 (2H, t, J = 7.4 Hz), 5.08 (2H, s), 5.19 (1H, s), 6.55
(1H, d, J = 7.9 Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.94-7.00 (2H, m), 7.11-7.42
(10H, m), 9.36 (1H, s).
FABMS (+) : 592 [M+H] +.
元素分析 : 実測値  C
62.26%, H 4.49%, N 2.34%, C31H26ClNO7S・1/3 H2Oとして計算値  C 62.33%, H 4.89%, N 2.49%.
【０２４５】
＜実施例47＞
３−[３−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）プロパンアミド]フェノキシ−メチルマロン酸
【０２４６】
【化７４】
2009091267.tif 000075
【０２４７】
無色粉末
1H-NMR
(DMSOd6, 400 MHz)：δ 1.67
(3H, s), 2.60 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.96 (2H, t, J = 7.4 Hz), 5.07 (2H, s), 6.46
(1H, br s), 6.87 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.92-6.99 (2H, m), 7.11 (2H, s),
7.16-7.42 (10H, m), 9.92 (1H, s).
HRFABMS (+) : 606.1374 (C32H29ClNO7S)として計算値  606.1353.
【０２４８】
＜実施例48＞
５−[３−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）プロパンアミド]−２−ニトロ安息香酸
【０２４９】
【化７５】
2009091267.tif 000076
【０２５０】
参考例10の化合物（120 mg）の塩化メチレン（0.75 mL）溶液にＤＭＦ（触媒量）、オキザリルクロリド（80μL）を加えて常温にて１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に１，４−ジオキサン（1 mL）、５−アミノ−２−ニトロ安息香酸（71 mg）、ピリジン（0.29 mL）を加え100℃にて２時間攪拌した。１mol/L塩酸を加え、塩化メチレンにて抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝９：１→85：15→６：１）にて精製し目的物（175
mg）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR
(DMSOd6, 400 MHz)：δ 2.69
(2H, t, J = 7.6 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.6 Hz), 5.08 (2H, s), 6.88-7.00 (3H, m),
7.20 (1H, dd, J= 7.9, 1.8 Hz), 7.28-7.40 (8H, m), 7.71(1H, dd, J = 9.2, 2.4
Hz), 7.82 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.50 (1H, s), 13.99
(1H, br).
HRFABMS (+) : 563.1060 (C29H24ClN2O6S)として計算値  563.1044.
【０２５１】
以下、実施例48と同様にして、参考例10の化合物と各種アミノ安息香酸誘導体を反応させ実施例49及び50の化合物を合成した。
【０２５２】
＜実施例49＞
５−[３−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）プロパンアミド]−２−ヒドロキシ安息香酸
【０２５３】
【化７６】
2009091267.tif 000077
【０２５４】
無色粉末
1H-NMR
(DMSOd6, 400 MHz)：δ 2.59
(2H, t, J = 7.4 Hz), 2.98 (2H, t, J = 7.4 Hz), 5.08 (2H, s), 6.87-6.97 (3H, m),
7.22-7.38 (10H, m),7.62 (1H, dd, J = 9.2, 3.1 Hz), 8.07 (1H, s), 9.90 (1H, s),
10.99 (1H, brs), 13.96 (1H, br).
HRFABMS (+) : 534.1103 (C29H25ClNO5S)として計算値  534.1142.
【０２５５】
＜実施例50＞
３−[３−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）プロパンアミド]−２−ヒドロキシ安息香酸
【０２５６】
【化７７】
2009091267.tif 000078
【０２５７】
無色粉末
1H-NMR
(DMSOd6, 400 MHz)：δ 2.74
(2H, t, J = 7.3 Hz), 2.98 (2H, t, J = 7.3 Hz), 5.08 (2H, s), 6.85-7.00 (4H, m),
7.21 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.28-7.41 (8H, m), 7.53 (1H, dd, J = 7.9,
1.8Hz), 8.10 (1H, d, J = 7.3 Hz), 9.37 (1H, s), 11.83 (1H, brs), 14.14 (1H,
br).
HRFABMS (+) : 534.1180 (C29H25ClNO5S)として計算値  534.1142.
【０２５８】
＜実施例51＞
２−アミノ−５−[３−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）プロパンアミド]安息香酸
【０２５９】
【化７８】
2009091267.tif 000079
【０２６０】
実施例48の化合物（752 mg）をメタノール（10 mL）と塩化メチレン（５ mL）混液に溶解し、10％−Pd/C（226 mg）を加え常温下、水素雰囲気下に4.5時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮後、得られた結晶をメタノールで洗浄、乾燥し目的物（463mg）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR
(DMSOd6, 400 MHz)：δ 2.54(2H,
t, J=7.6Hz), 2.96(2H, t, J=7.3Hz), 5.08(2H, s), 6.65(1H, d, J=9.2Hz),
6.87-6.99(3H, m), 7.20(1H, dd, J=7.9,1.8Hz), 7.28-7.42(9H, m), 7.88(1H, d,
J=2.4Hz), 8.43(2H, brs), 9.63(1H, s).
HRFABMS (+) : 533.1296 (C29H26ClN2O4S)として計算値  533.1302.
元素分析 : 実測値  C 64.57%,
H 4.74%, N 5.26%, C29H25ClN2O4S・1/3H2Oとして計算値  C 64.62%, H 4.80%,
N 5.20%.
【０２６１】
＜実施例52＞
４−[３−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）プロパンアミド]フェニルホスホン酸
【０２６２】
【化７９】
2009091267.tif 000080
【０２６３】
実施例13の化合物（97.4 mg）のアセトニトリル（１mL）溶液に０℃にてヨードトリメチルシラン（65 μL）を加え、３時間攪拌した。反応液に水を加え析出した結晶を濾取し、水洗後、乾燥し、さらに酢酸エチルで洗浄して乾燥し、目的物（36 mg）を無色粉末として得た。
1H-NMR
(DMSOd6, 400 MHz)：δ 2.74 2.65 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.3 Hz), 5.08 (2H, s), 6.89
(1H, d, J = 7.9 Hz), 6.95-6.99 (2H, m), 7.20 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.28-7.41
(8H, m), 7.54-7.58 (4H, m), 10.10 (1H, s).
HRFABMS (+) : 554.0983 (C28H26ClNO5PS)として計算値  554.0958.
【０２６４】
以下、実施例52と同様にして、実施例14、17、20〜23及び26の化合物を用い実施例53〜59の化合物を合成した。
【０２６５】
＜実施例53＞
３−[３−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）プロパンアミド]フェニルホスホン酸
【０２６６】
【化８０】
2009091267.tif 000081
【０２６７】
無色粉末
1H-NMR
(DMSOd6, 400 MHz)：δ 2.64 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.3 Hz), 5.08 (2H, s), 6.88-6.99
(3H, m), 7.19-7.39 (11H, m), 7.71-7.73 (1H, m), 7.90 (1H, d, J = 14.7 Hz), 10.06
(1H, s).
HRFABMS (+) : 554.0981 (C28H26ClNO5PS)として計算値  554.0958.
【０２６８】
＜実施例54＞
４−[３−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）プロパンアミド]−３−カルボキシフェニルホスホン酸
【０２６９】
【化８１】
2009091267.tif 000082
【０２７０】
無色粉末
1H-NMR
(DMSOd6, 400 MHz)：δ 2.67 (2H, t, J = 7.6 Hz),
2.99 (2H, t, J = 7.6 Hz), 5.07 (2H, s), 6.88-6.98 (3H, m), 7.20 (1H, dd, J = 7.9,
1.8 Hz), 7.27-7.41 (8H, m), 7.70-7.84 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 3.1 Hz).
HRFABMS (+) : 596.0726 (C29H24ClNO7PS)として計算値  596.0700.
【０２７１】
＜実施例55＞
５−[３−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）プロパンアミド]−２−クロロフェニルホスホン酸
【０２７２】
【化８２】
2009091267.tif 000083
【０２７３】
無色粉末
1H-NMR
(DMSOd6, 400 MHz)：δ 2.63 (2H, t, J = 7.6 Hz),
2.98 (2H, t, J = 7.6 Hz), 5.08 (2H, s), 6.89 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz),
6.95-7.00 (2H, m), 7.21 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.28-7.41 (9H, m), 7.82 (1H,
dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 8.01 (1H, dd, J =1 5.0, 2.8 Hz), 10.19(1H, s).
HRESIMS (+) : 586.03983 (C28H23Cl2N2O5PS)として計算値  586.04116.
【０２７４】
＜実施例56＞
３−[３−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）プロパンアミド]フェニルメチルホスホン酸
【０２７５】
【化８３】
2009091267.tif 000084
【０２７６】
無色粉末
1H-NMR
(DMSOd6, 400 MHz)：δ 2.61 (2H, t, J = 7.6 Hz),
2.91 (2H, d, J = 21.4 Hz),  2.98 (2H, t, J = 7.6 Hz), 5.07 (2H, s), 6.87-6.92
(2H, m), 6.94-7.00 (2H, m), 7.16 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.20(1H, dd, J = 7.9, 1.8
Hz), 7.26-7.41 (9H, m), 7.49 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.90 (1H, s).
HRFABMS (+) : 568.1118 (C29H28ClNO5PS)として計算値  568.1114.
【０２７７】
＜実施例57＞
３−[３−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）プロパンアミド]フェニルジフルオロメチルホスホン酸
【０２７８】
【化８４】
2009091267.tif 000085
【０２７９】
無色粉末
1H-NMR
(DMSOd6, 400 MHz)：δ 2.64 (2H, t, J = 7.6 Hz),
2.99 (2H, t, J = 7.6 Hz), 5.08 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.94-7.00 (2H,
m), 7.15- 7.23 (2H, m), 7.26-7.42 (9H, m), 7.75 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 7.9
Hz).
FABMS (-) : 602 [M-H]+.
元素分析 : 実測値  C 55.59%,
H 4.11%, N 2.25%, C29H25ClF2NO5PS・4/5H2Oとして計算値  C 55.59%, H 4.42%,
N 2.24%.
【０２８０】
＜実施例58＞
３−[３−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）プロパンアミド]フェニルフルオロメチルホスホン酸
【０２８１】
【化８５】
2009091267.tif 000086
【０２８２】
無色粉末
1H-NMR
(DMSOd6, 400 MHz)：δ 2.61 (2H, t, J = 7.6 Hz),
2.97 (2H, t, J = 7.6 Hz), 5.06 (2H, s), 5.61 (1H, dd, J = 44.3, 8.3 Hz), 6.87
(1H, d, J = 7.9 Hz), 6.92-6.98 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.19 (1H, dd,
J = 8.6, 1.8 Hz), 7.24- 7.38 (9H, m), 7.57 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 7.9 Hz).
FABMS (+) : 586 [M+H]+.
元素分析 : 実測値  C 57.76%,
H 4.60%, N 2.31%, C29H26ClFNO5PS・H2Oとして計算値  C 57.66%, H 4.67%,
N 2.32%.
【０２８３】
＜実施例59＞
[３−（３−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）プロパンアミド）フェニル]ヒドロキシメチルホスホン酸
【０２８４】
【化８６】
2009091267.tif 000087
【０２８５】
無色粉末
1H-NMR
(DMSOd6, 400 MHz)：δ 2.61 (2H, t, J = 7.6 Hz),
2.97 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.62 (1H, d, J = 14.1 Hz), 5.07 (2H, s), 6.89 (1H, d,
J = 7.9 Hz), 6.94-6.99 (2H, m), 7.04 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.18 (1H, dd, J =
8.6, 1.8 Hz), 7.26- 7.41 (8H, m), 7.50 (1H, s), 7.57 (1H, t, J = 7.9 Hz).
HRFABMS (+) : 584.1101 (C29H28ClNO6PS)として計算値  5684.11064.
【０２８６】
＜実施例60＞
５−[３−（４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル）プロパンアミド]−２−ヒドロキシフェニルホスホン酸
【０２８７】
【化８７】
2009091267.tif 000088
【０２８８】
参考例１と参考例10の化合物を実施例８と同様にして縮合した後、実施例52と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
1H-NMR
(DMSOd6, 400 MHz)：δ 2.54 (2H, t, J = 7.6 Hz),
2.96 (2H, t, J = 7.6 Hz), 5.08  (2H, s), 6.47 (1H, dd, J = 8.6, 4.9 Hz),
6.89 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.93-7.05 (2H, m), 7.20 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz),
7.28-7.42 (10H, m), 9.62 (1H, s).
HRFABMS (+) : 568.0775 (C28H24ClNO6PS)として計算値  568.0751.
【０２８９】
＜実施例61＞
４−[４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェネチルカルバモイル]フタル酸
【０２９０】
【化８８】
2009091267.tif 000089
【０２９１】
参考例18の化合物と４−カルボキシ無水フタル酸を実施例８と同様にして縮合させた後、実施例29と同様に加水分解し目的物を無色粉末として得た。
1H-NMR
(DMSOd6, 400 MHz)：δ 2.96 (2H, t, J = 6.7 Hz),
3.50 (2H, q, J = 6.7 Hz), 5.08  (2H, s), 6.89 (1H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz),
6.96-6.99 (1H, m), 7.18 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.26-7.42 (8H, m), 7.93 (2H,
d, J = 6.7 Hz), 8.28 (1H, s), 8.82 (1H, t, J = 5.5 Hz).
HRFABMS (+) : 562.1128 (C30H24ClNO6S)として計算値  562.1091.
【０２９２】
次に本発明化合物について、有用性を裏付ける成績を実験例によって示す。
＜実験例１＞  ヒトS1P（スフィンゴシン-1-リン酸）受容体発現細胞に対する被験化合物の細胞内カルシウム動員誘導試験
10%のウシ胎児血清、及び400μg/mLのGeneticinを含むHam’s F-12培地で継代培養したヒトS1P受容体発現CHO-K1細胞（hS1P1受容体発現CHO-K1細胞、hS1P3受容体発現CHO-K1細胞及びhS1P4受容体発現CHO-K1細胞）を使用した。hS1P1及びhS1P3受容体発現CHO-K1細胞は7×104 cells/wellで、hS1P4受容体発現CHO-K1細胞は×104 cells/wellで96穴黒色クリアボトム培養プレート（BD Falcon）に播種し、37℃、5%CO2条件下で一晩培養した。ウェル内の培地を吸引除去し、Ca2+結合性蛍光指示薬としてCalcium  Kit-Fluo3試薬（同仁化学研究所）に添付の試薬(Loading buffer)を添加し、37℃、5%CO2条件下で80分間培養した。培養後、PBSでウェルを洗浄し、Calcium Kit-Fluo3試薬に添付の試薬(Recording buffer)を添加し、37℃、5%CO2条件下で20分間培養した。マイクロプレート蛍光分光光度計（FLEX Station、モレキュラーデバイス）を用いて、励起波長485nm、検出波長525nmにおける蛍光強度を測定した。最終濃度の10倍の濃度になるよう培地で調製したS1P、あるいは被験化合物（最終DMSO濃度0.1%）を蛍光測定開始18秒後に添加し、1.5秒毎で添加後100秒まで蛍光強度を連続測定した。測定データより最大蛍光強度から最小蛍光強度を引いた値（蛍光増加量）を算出し、溶媒を添加したときの蛍光増加量とS1Pを10-6Mで作用させたときの蛍光増加量の差を100%として、被験化合物の蛍光増加率（%）を算出した。これを被験化合物の細胞内カルシウム動員誘導作用として、PRISMソフトウェア（GraphPad）を用いてEC50値を求めた。なお、1000ｎmol/L＞EC50値≧100ｎmol/Lについては＋、100ｎmol/L＞EC50値≧10ｎmol/Lについては＋＋、10ｎmol/L＞EC50値については＋＋＋と表記し、表１に示した。
【０２９３】
【表１】
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【０２９４】
以上の結果から本発明化合物はヒトS1P3受容体に作用が弱く、S1P1受容体に作用が強いことが認められた。
【０２９５】
＜実験例２＞  マウスの末梢血中の総白血球数に対する作用
被験化合物はDMSOに溶解または懸濁した後、生理食塩水を加え投与液とした（DMSOの最終濃度1%）。投与液が溶解または均一な懸濁状態にない場合、Tween80を最終濃度0.01%〜0.1%となるように加え、ソニケートしてfine suspensionにした。これらの被験化合物溶液を、BALB/cCrSlc系雄性マウス（8週齢〜14週齢、日本エス・エル・シー）に、体重10gあたり0.1mLまたは0.2mLずつ腹腔内投与した。対照群には、被験化合物の調製に用いたのと同じ組成の溶媒のみを同様に投与した。被験化合物液投与の6時間後に、エーテル麻酔下で後大静脈より採血した（抗凝固剤として10% EDTAを10μL添加）。総白血球数の測定は、自動血球計数装置シスメックスF-820（シスメックス）を用いて行った。
実施例29、43、56、59及び61の化合物は投与量100 mg/kgにおいて30％以上の抑制率を示した。
【産業上の利用可能性】
【０２９６】
本発明は、新規なアミド誘導体が優れたS1P1受容体選択的アゴニスト作用を有することを見出したものである。このようなS1P1受容体選択的アゴニスト作用を有する化合物は、動脈硬化症、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、腎繊維症、肝繊維症、慢性気管支喘息、びまん性過誤腫性肺脈管筋腫症、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、特発性間質性肺炎、肺癌、過敏性肺臓炎、バージャー病、糖尿病性ニューロパチーの末梢動脈疾患、敗血症、血管炎、腎炎、肺炎、脳梗塞、心筋梗塞症、浮腫性疾患、静脈瘤、解離性大動脈瘤、狭心症、ＤＩＣ、胸膜炎、うっ血性心不全、多臓器不全、とこずれ、火傷、潰瘍性大腸炎、クローン病などの治療及び予防薬として、又、心移植、腎移植、皮膚移植、肝移植、骨髄移植などの拒絶反応の予防又は治療薬、関節リウマチ、ループス腎炎、全身性エリトマトーデス、橋本病、多発性硬化症、重症筋無力症、糖尿病、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎等の予防又は治療薬として有用である。