(57)【要約】【課題】  臨床上重要な肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）はエノイル―ＡＣＰレダクターゼとしてＦａｂＫのみを有しており、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、腸球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆｅｃａｌｉｓ）ではＦａｂＩとＦａｂＫの両方を有しているため、ＦａｂＩだけでなくＦａｂＫを阻害する必要があり、本発明はＦａｂＫまたはＦａｂＩ/Ｋ阻害剤を提供するものである。【解決手段】  下記ＦａｂＫもしくは、ＦａｂＩ/Ｋ阻害剤（Ｉ）を提供する。【化１】2009091251.tif 000160 【化２】2009091251.tif 000161          (II)（式中、Ｚは、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＹ−ＣＨ２−、上記式（II）、−ＮＡ’−ＣＯ−ＣＨ２Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｂ’）−、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｂ’）−、または、−ＮＡ’−ＣＯ−を表す。）【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表される化合物、または、その医薬上許容される塩。
【化１】
2009091251.tif 000122
[式中、Ｚは、
−ＮＨ−ＣＯ−ＮＹ−ＣＨ２−、
【化２】
2009091251.tif 000123
−ＮＡ’−ＣＯ−ＣＨ２Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｂ’）−、
−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｂ’）−、または、
−ＮＡ’−ＣＯ−、
を表し、
Ｖは、ＣＨまたは、窒素原子を表し、
Ｗは、Ｃ＝Ｏ、または、−ＣＨ２−を表し、
Ｙは、水素原子または、メチル基を表し、
Ａ’は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、または、隣接する窒素原子、Ａと共に下記式（II）を表し、
Ａ’’は、水素原子、または、ハロゲン原子を表し、
Ｂ’は、水素原子、２−ピリジル基、または、隣接する＝Ｃ、およびＢと共にシクロヘキシリデンを表し、
【化３】
2009091251.tif 000124
Ａは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、−（ＣＨ2）１−３−Ｐｈ基、
【化４】
2009091251.tif 000125
を表し、
Ｒａは、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルオキシ基、カルボキシル基、アリルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、メタンスルホニル基、スルファモイル基、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＯＣＨ3、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＯＣＨ3、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、または、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ3を表し、
Ｒｂは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、または、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、を表し、
Ｒｃは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシカルボニルメチル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルメチル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、ナフチル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、メタンスルホニル基、ピリジルチオ基、モルフォリノメチル基、ピペリジノ基、
【化５】
2009091251.tif 000126
を表し、
Ｒｃａは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルバモイル基、または、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３を表し、
Ｒｃｂは、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、または、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨを表し、
Ｒｃｃは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、または、ニトロ基を表し、
Ｒｄは、水素原子、または、フェニル基、−ＳＯ（０−２）フェニル基（フェニル基上に、１〜２個のＲｅ基を有していてもよい）を表し、
Ｒｅは、水素原子、シアノ基、または、ニトロ基を表し、
Ｂは、ナフチル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノメチル基、−ＣＨ2−Ｓ−Ｒｋ基、−ＣＨ2−Ｏ−Ｒｌ基、
【化６】
2009091251.tif 000127
Ｒｆは、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、フェニル基、ニトロ基、または、アミノ基を表し、
Ｒｇは、水素原子、ハロゲン原子、または、フェニル基を表し、該フェニル基は、Ｒｇａにて1〜３個置換されていてもよく、
Ｒｇａとは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシカルボニルメチルオキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルメチルオキシ基、カルバモイルメチルオキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルエチル基、−ＯＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＯＣＨ2ＣＯＮＨＰｈ、−ＯＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ2Ｐｈ、−ＯＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ3、
【化７】
2009091251.tif 000128
を表し、
Ｒｈは、水素原子、または、アミノ基を表し、
Ｒｉは、水素原子、または、Ｃ１−６アルキル基を表し、
Ｒｊは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、または、トリフルオロメチル基を表し、
Ｒｋ基とは、
【化８】
2009091251.tif 000129
を表し、
Ｒｋａ基とは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリフルオロメチル基、アミノ基、ニトロ基、−ＳＯ3Ｈ基、または、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基を表し、
Ｒｋｂ基とは、水素原子、または、アセチル基を表し、
Ｒｋｃ基とは、水素原子、または、ニトロ基を表し、
Ｒｌ基とは、
【化９】
2009091251.tif 000130
を表す。
【請求項２】
前記式（Ｉ）で表される化合物の式中、
Ｚは、
−ＮＨ−ＣＯ−ＮＹ−ＣＨ２−、
−ＮＡ’−ＣＯ−ＣＨ２Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｂ’）−、または、
−ＮＡ’−ＣＯ−、
を表し、
Ａは、
【化１０】
2009091251.tif 000131
を表し、
Ｂは、ナフチル基、−ＣＨ2−Ｓ−Ｒｋ基、
【化１１】
2009091251.tif 000132
を表す、請求項１記載の化合物、または、その医薬上許容される塩。
【請求項３】
下記式（Ｉａ）で表される化合物、または、その医薬上許容される塩。
【化１２】
2009091251.tif 000133
[式中、Ｚaは、
−ＮＨ−ＣＯ−ＮＹ−ＣＨ２−、または、
【化１３】
2009091251.tif 000134
を表し、
Ｖは、ＣＨまたは、窒素原子を表し、
Ｗは、Ｃ＝Ｏ、または、−ＣＨ2−を表し、
Ｙは、水素原子または、メチル基を表し、
Ａａは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、
−（ＣＨ2）1-3−Ｐｈ基、
【化１４】
2009091251.tif 000135
を表し、
Ｒａは、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルオキシ基、カルボキシル基、アリルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、メタンスルホニル基、スルファモイル基、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＯＣＨ3、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＯＣＨ3、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、または、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ3を表し、
Ｒｂは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、または、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、を表し、
Ｒｃは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシカルボニルメチル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルメチル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、ナフチル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、メタンスルホニル基、ピリジルチオ基、モルフォリノメチル基、ピペリジノ基、
【化１５】
2009091251.tif 000136
を表し、
Ｒｃａは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルバモイル基、または、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３を表し、
Ｒｃｂは、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、または、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨを表し、
Ｒｃｃは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、または、ニトロ基を表し、
Ｒｄは、水素原子、または、フェニル基、−ＳＯ（０−２）フェニル基（フェニル基上に、１〜２個のＲｅ基を有していてもよい）を表し、
Ｒｅは、水素原子、シアノ基、または、ニトロ基を表し、
Ｂａは、
【化１６】
2009091251.tif 000137
Ｒｆは、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、フェニル基、ニトロ基、または、アミノ基を表し、
Ｒｇは、水素原子、ハロゲン原子、または、フェニル基を表し、該フェニル基は、Ｒｇａにて１〜３個置換されていてもよく、
Ｒｇａとは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシカルボニルメチルオキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルメチルオキシ基、カルバモイルメチルオキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルエチル基、−ＯＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＯＣＨ2ＣＯＮＨＰｈ、−ＯＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ2Ｐｈ、−ＯＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ3、
【化１７】
2009091251.tif 000138
を表し、
Ｒｈは、水素原子、または、アミノ基を表し、
Ｒｉは、水素原子、または、Ｃ１−６アルキル基を表し、
Ｒｊは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、または、トリフルオロメチル基を表す。
【請求項４】
前記式（Ｉａ）で表される化合物の式中、
Ｚａは、
−ＮＨ−ＣＯ−ＮＹ−ＣＨ２−、を表し、
Ａａは、
【化１８】
2009091251.tif 000139
を表し、
Ｂａは、
【化１９】
2009091251.tif 000140
を表す、請求項３記載の化合物、または、その医薬上許容される塩。
【請求項５】
下記式（Ｉｂ）で表される化合物、または、その医薬上許容される塩。
【化２０】
2009091251.tif 000141
[式中、
Ａ’は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、または、隣接する窒素原子、Ａｂと共に下記式（II）を表し、
【化２１】
2009091251.tif 000142
Ａ’’は、水素原子またはハロゲン原子を表し、
Ａｂは、
【化２２】
2009091251.tif 000143
を表し、
Ｒａは、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルオキシ基、カルボキシル基、アリルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、メタンスルホニル基、スルファモイル基、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＯＣＨ3、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＯＣＨ3、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、または、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ3を表し、
Ｒｂは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、または、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、を表し、
Ｒｃは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシカルボニルメチル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルメチル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、ナフチル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、メタンスルホニル基、ピリジルチオ基、モルフォリノメチル基、ピペリジノ基、
【化２３】
2009091251.tif 000144
を表し、
Ｒｃａは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルバモイル基、または、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３を表し、
Ｒｃｂは、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、または、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨを表し、
Ｒｃｃは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、または、ニトロ基を表し、
Ｒｄは、水素原子、または、フェニル基、−ＳＯ（０−２）フェニル基（フェニル基上に、１〜２個のＲｅ基を有していてもよい）を表し、
Ｂｂは、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノメチル基、−ＣＨ2−Ｓ−Ｒｋ基、−ＣＨ2−Ｏ−Ｒｌ基、
【化２４】
2009091251.tif 000145
Ｒｆは、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、フェニル基、ニトロ基、または、アミノ基を表し、
Ｒｈは、水素原子、または、アミノ基を表し、
Ｒｋ基とは、
【化２５】
2009091251.tif 000146
を表し、
Ｒｋａ基とは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリフルオロメチル基、アミノ基、ニトロ基、−ＳＯ3Ｈ基、または、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基を表し、
Ｒｋｂ基とは、水素原子、または、アセチル基を表し、
Ｒｋｃ基とは、水素原子、または、ニトロ基を表し、
Ｒｌ基とは、
【化２６】
2009091251.tif 000147
を表す。
【請求項６】
前記式（Ｉｂ）で表される化合物の式中、
Ａ’は、水素原子を表し、
Ａｂは、
【化２７】
2009091251.tif 000148
を表し、
Ｂｂは、−ＣＨ2−Ｓ−Ｒｋ基を表す、請求項５記載の化合物、または、その医薬上許容される塩。
【請求項７】
下記式（Ｉｃ）で表される化合物、または、その医薬上許容される塩。
【化２８】
2009091251.tif 000149
[式中、Ｚｃは、
−ＮＡ’−ＣＯ−ＣＨ２Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｂ’）−、または、
−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｂ’）−、
を表し、
Ａ’は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、または、隣接する窒素原子、Ａｃと共に下記式（II）を表し、
Ａ’’は、水素原子、または、ハロゲン原子を表し、
Ｂ’は、水素原子、２−ピリジル基、または、隣接する＝Ｃ、およびＢｃと共にシクロヘキシリデンを表し、
【化２９】
2009091251.tif 000150
Ａｃは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、
【化３０】
2009091251.tif 000151
を表し、
Ｒａは、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルオキシ基、カルボキシル基、アリルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、メタンスルホニル基、スルファモイル基、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＯＣＨ3、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＯＣＨ3、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、または、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ3を表し、
Ｒｂは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、または、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、を表し、
Ｒｃは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシカルボニルメチル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルメチル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、ナフチル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、メタンスルホニル基、ピリジルチオ基、モルフォリノメチル基、ピペリジノ基、
【化３１】
2009091251.tif 000152
を表し、
Ｒｃａは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルバモイル基、または、−ＯＣ（ＣＨ3）2ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3を表し、
Ｒｃｂは、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、または、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨを表し、
Ｒｃｃは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、または、ニトロ基を表し、
Ｒｄは、水素原子、または、フェニル基、−ＳＯ（０−２）フェニル基（フェニル基上に、１〜２個のＲｅ基を有していてもよい）を表し、
Ｂｃは、ナフチル基、
【化３２】
2009091251.tif 000153
Ｒｆは、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、フェニル基、ニトロ基、または、アミノ基を表し、
Ｒｈは、水素原子、または、アミノ基を表し、
Ｒｉは、水素原子、または、Ｃ１−６アルキル基を表す。
【請求項８】
前記式（Ｉｃ）で表される化合物の式中、
Ｚｃは、
−ＮＡ’−ＣＯ−ＣＨ２Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｂ’）−
を表し、
Ａ’は、水素原子を表し、
Ｂ’は、水素原子、２−ピリジル基、または、隣接する＝Ｃ、およびＢｃと共にシクロヘキシリデンを表し、
Ａｃは、
【化３３】
2009091251.tif 000154
を表す、請求項７記載の化合物、または、その医薬上許容される塩。
【請求項９】
前記式（Ｉ）において、
Ｚは、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＹ−ＣＨ２−、
を表し、
Ｂが、
【化３４】
2009091251.tif 000155
を表し、
Ｒｇは、フェニル基を表し、該フェニル基は、Ｒｇａにて1〜３個置換されていてもよく、
Ｒｇａとは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシカルボニルメチルオキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルメチルオキシ基、カルバモイルメチルオキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルエチル基、−ＯＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＯＣＨ2ＣＯＮＨＰｈ、−ＯＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ2Ｐｈ、−ＯＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ3、
【化３５】
2009091251.tif 000156
を表す請求項１記載の化合物、または、その医薬上許容される塩。
【請求項１０】
前記式（Ｉ）において、
Ａが、
【化３６】
2009091251.tif 000157
を表し、
Ｚは、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＹ−ＣＨ2−、を表し、
Ｂが、
【化３７】
2009091251.tif 000158
を表し、
Ｒｇは、フェニル基を表し、該フェニル基がＲｇａにて1個置換されており、
Ｒｇａは、
【化３８】
2009091251.tif 000159
を表す請求項１記載の化合物、または、その医薬上許容される塩。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物、または、その医薬上許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物、または、その医薬上許容される塩を有効成分とするＦａｂＫ阻害剤。
【請求項１３】
ＦａｂＩおよびＦａｂＫを阻害することを特徴とする、請求項１０記載の化合物、または、その医薬上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脂肪酸シンターゼＦａｂＫまたはＦａｂＩ／Ｋを阻害し、細菌感染治療に有用で医薬上有望な化合物とその製法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
細菌における脂肪酸の生合成はタイプＩＩの脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）系と呼ばれる一連の酵素群により行われている。一方、哺乳動物などの真核生物においてはタイプＩのＦＡＳ系と呼ばれる、単一の多機能酵素により触媒されており、細菌の脂肪酸生合成系とは大きく異なるため、タイプＩＩのＦＡＳ系酵素を阻害する化合物は、選択的かつ新規な抗菌剤としての可能性が示唆される（非特許文献１参照）。
細菌の脂肪酸生合成系では４つの酵素反応が順次進行してサイクルを形成し、複数回のサイクルを経て、長鎖の飽和脂肪酸が生合成される。サイクルの第１工程はβ−ケトアシル−ＡＣＰシンターゼによる縮合反応で、はじめのサイクルではβ−ケトアシル−ＡＣＰシンターゼＩＩＩ（ＦａｂＨ）がマロニル−ＡＣＰとアセチル−ＣｏＡを縮合する。２回目以降のサイクルではβ−ケトアシル−ＡＣＰシンターゼＩまたはＩＩ（ＦａｂＢまたはＦａｂＦ）がマロニル−ＡＣＰとアシル−ＡＣＰを縮合する。第２工程ではＮＡＤＰＨ−依存性β−ケトアシル−ＡＣＰレダクターゼ（ＦａｂＧ）による還元反応が起こる。第３工程でβ−ヒドロキシアシル−ＡＣＰデヒドラーゼ（ＦａｂＡまたはＦａｂＺ）により脱水され、トランス−２−エノイル−ＡＣＰが得られる。第４工程において、エノイル−ＡＣＰレダクターゼ（ＦａｂＩまたはＦａｂＫまたはＦａｂＬ）により還元されて、アシル−ＡＣＰを生ずる。１サイクル当たり２個の炭素原子が付加され、最終的にパルミトイル−ＡＣＰ（１６Ｃ）が得られるが、このサイクルは主にパルミトイル−ＡＣＰによるエノイル―ＡＣＰレダクターゼのフィードバック阻害を介して停止する（非特許文献２、３参照）。
すなわち、エノイル―ＡＣＰレダクターゼが細菌の脂肪酸合成経路の律速酵素であり、細菌における脂肪酸生合成全体の重要な調整ポイントである。
また、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）や黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｒｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）などに存在するエノイル―ＡＣＰレダクターゼであるＦａｂＩは生育に必須な酵素であることが大腸菌のＦａｂＩ温度感受性変異株の解析から明らかにされた（非特許文献４）。したがって、エノイル−ＡＣＰレダクターゼを阻害することにより抗菌作用が発現されると考えられるため、抗菌剤の標的として重要な蛋白質であるといえる。
また、ＦａｂＩが広域スペクトル抗生物質トリクロサンの標的であることも明らかにされている。ＮＡＤおよびトリクロサンと大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）由来ＦａｂＩとの複合体結晶構造についても研究されており、その天然基質を模倣することで、トリクロサンが特異性の高いＦａｂＩの阻害剤として作用することが示されている。ＦａｂＩとＮＡＤおよびトリクロサンの複合体に関する立体構造データは特異的な阻害剤設計において重要な情報を提供する。この情報に基づいて設計した阻害剤が、細菌感染症の治療に有用である可能性が見出されている（非特許文献５、６、７、８参照）。
ゲノム解析研究により、大腸菌や黄色ブドウ球菌などのほとんどの細菌はエノイル―ＡＣＰレダクターゼとしてＦａｂＩを有していることが知られているが、いくつかの菌種ではＦａｂＩのかわりにＦａｂＫが存在していることが明らかになっている。中でも臨床上重要な病原菌である肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）はエノイル―ＡＣＰレダクターゼとしてＦａｂＫのみを有しており、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、腸球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆｅａｃａｌｉｓ）ではＦａｂＩとＦａｂＫの両方を有していることが明らかになっている（非特許文献９参照）。そのため、より広範な抗菌活性を有する抗菌剤を創出するには、ＦａｂＩだけでなくＦａｂＫを阻害する必要がある。
ＦａｂＫは肺炎連鎖球菌において生育に必須であり、補酵素としてＦＭＮを１：１のモル濃度比で有するフラビン蛋白質であることがわかっている（非特許文献１０参照）。その他、ＦａｂＫを弱いながらも阻害する化合物の報告はあるが、ＦａｂＫを強く阻害する化合物の報告やＦａｂＫの立体構造に関する報告はない。（特許文献１、非特許文献８、１１参照）
それゆえＦａｂＫさらにはＦａｂＩ、ＦａｂＫ両酵素を阻害する薬剤は広範囲にわたり優れた抗菌スペクトラムを有する理想的な抗菌剤であり、期待されている。
【特許文献１】特表２００３−５１１４４８号公報
【非特許文献１】Ｐｒｏｇ．  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．（２００１）、４０、４６７−４９７
【非特許文献２】Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ａｎｄ  Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ：Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９９６）、６１２−６３６、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．
【非特許文献３】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９６）、２７１、１８３３−８３６
【非特許文献４】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）、２７０、２６５３８−２６５４２
【非特許文献５】Ｎａｔｕｒｅ（１９９８）３９４、５３１−５３２
【非特許文献６】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９８）、２７３、３０３１６−３０３２０
【非特許文献７】Ｎａｔｕｒｅ（１９９９）３９８、３８３−３８４
【非特許文献８】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００３）、４６、１６２７−１６３５
【非特許文献９】Ｎａｔｕｒｅ （２０００）、４０６、１４５−１４６
【非特許文献１０】Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ（２００３）、３７０、１０５５−１０６２
【非特許文献１１】Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ. Ａｇｅｎｔｓ. Ｃｈｅｍ., ４６, ３１１８, （２００２）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
臨床上重要な病原菌である肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）はエノイル―ＡＣＰレダクターゼとしてＦａｂＫのみを有しており、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、腸球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆｅｃａｌｉｓ）ではＦａｂＩとＦａｂＫの両方を有しているため、ＦａｂＩのみを標的とした従来の阻害剤ではより広範な抗菌活性剤には成り得ず、ＦａｂＩだけでなくＦａｂＫを阻害する必要がある。しかし、ＦａｂＫを阻害する化合物の報告はほとんどなく、従来のＦａｂＫ阻害剤ではその阻害能が低く、脂質特異的とは必ずしも言えないなどの改良すべき点を含んでいた。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、ＦａｂＫ、もしくは、ＦａｂＩおよびＦａｂＫ両酵素を阻害し、細菌感染の治療に有用である式（Ｉ）の化合物を含む。また、本発明は式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を含み、さらにＦａｂＫもしくはＦａｂＩ、ＦａｂＫを阻害することにより細菌感染を治療する方法を含む。特に、本発明の化合物は抗菌剤として有用である。
【０００５】
本発明は、（１）下記式（Ｉ）で表される化合物、または、その医薬上許容される塩、
【化１】
2009091251.tif 000002
[式中、Ｚは、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＹ−ＣＨ２−、
【化２】
2009091251.tif 000003
−ＮＡ’−ＣＯ−ＣＨ２Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｂ’）−、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｂ’）−、または、−ＮＡ’−ＣＯ−、を表し、Ｖは、ＣＨまたは、窒素原子を表し、Ｗは、Ｃ＝Ｏ、または、−ＣＨ２−を表し、Ｙは、水素原子または、メチル基を表し、Ａ’は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、または、隣接する窒素原子、Ａと共に下記式（II）を表し、Ａ’’は、水素原子、または、ハロゲン原子を表し、Ｂ’は、水素原子、２−ピリジル基、または、隣接する＝Ｃ、およびＢと共にシクロヘキシリデンを表し、
【化３】
2009091251.tif 000004
Ａは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、−（ＣＨ2）１−３−Ｐｈ基、
【化４】
2009091251.tif 000005
を表し、Ｒａは、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルオキシ基、カルボキシル基、アリルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、メタンスルホニル基、スルファモイル基、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＯＣＨ3、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＯＣＨ3、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、または、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ3を表し、Ｒｂは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、または、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、を表し、Ｒｃは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシカルボニルメチル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルメチル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、ナフチル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、メタンスルホニル基、ピリジルチオ基、モルフォリノメチル基、ピペリジノ基、
【化５】
2009091251.tif 000006
を表し、Ｒｃａは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルバモイル基、または、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３を表し、Ｒｃｂは、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、または、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨを表し、Ｒｃｃは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、または、ニトロ基を表し、Ｒｄは、水素原子、または、フェニル基、−ＳＯ（０−２）フェニル基（フェニル基上に、１〜２個のＲｅ基を有していてもよい）を表し、Ｒｅは、水素原子、シアノ基、または、ニトロ基を表し、Ｂは、ナフチル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノメチル基、−ＣＨ2−Ｓ−Ｒｋ基、−ＣＨ2−Ｏ−Ｒｌ基、
【０００６】
【化６】
2009091251.tif 000007
Ｒｆは、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、フェニル基、ニトロ基、または、アミノ基を表し、Ｒｇは、水素原子、ハロゲン原子、または、フェニル基を表し、該フェニル基は、Ｒｇａにて1〜３個置換されていてもよく、Ｒｇａとは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシカルボニルメチルオキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルメチルオキシ基、カルバモイルメチルオキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルエチル基、−ＯＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＯＣＨ2ＣＯＮＨＰｈ、−ＯＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ2Ｐｈ、−ＯＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ3、
【化７】
2009091251.tif 000008
を表し、Ｒｈは、水素原子、または、アミノ基を表し、Ｒｉは、水素原子、または、Ｃ１−６アルキル基を表し、Ｒｊは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、または、トリフルオロメチル基を表し、Ｒｋ基とは、
【化８】
2009091251.tif 000009
を表し、Ｒｋａ基とは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリフルオロメチル基、アミノ基、ニトロ基、−ＳＯ3Ｈ基、または、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基を表し、Ｒｋｂ基とは、水素原子、または、アセチル基を表し、Ｒｋｃ基とは、水素原子、または、ニトロ基を表し、Ｒｌ基とは、
【化９】
2009091251.tif 000010
を表す。
（２）前記式（Ｉ）で表される化合物の式中、Ｚは、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＹ−ＣＨ２−、
−ＮＡ’−ＣＯ−ＣＨ２Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｂ’）−、または、−ＮＡ’−ＣＯ−、を表し、
Ａは、
【化１０】
2009091251.tif 000011
を表し、Ｂは、ナフチル基、−ＣＨ2−Ｓ−Ｒｋ基、
【化１１】
2009091251.tif 000012
を表す、（１）記載の化合物、または、その医薬上許容される塩、
（３）下記式（Ｉａ）で表される化合物、または、その医薬上許容される塩、
【化１２】
2009091251.tif 000013
[式中、Ｚaは、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＹ−ＣＨ２−、または、
【化１３】
2009091251.tif 000014
を表し、Ｖは、ＣＨまたは、窒素原子を表し、Ｗは、Ｃ＝Ｏ、または、−ＣＨ2−を表し、Ｙは、水素原子または、メチル基を表し、Ａａは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、−（ＣＨ2）1-3−Ｐｈ基、
【化１４】
2009091251.tif 000015
を表し、Ｒａは、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルオキシ基、カルボキシル基、アリルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、メタンスルホニル基、スルファモイル基、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＯＣＨ3、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＯＣＨ3、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、または、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ3を表し、Ｒｂは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、または、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、を表し、Ｒｃは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシカルボニルメチル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルメチル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、ナフチル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、メタンスルホニル基、ピリジルチオ基、モルフォリノメチル基、ピペリジノ基、
【化１５】
2009091251.tif 000016
を表し、Ｒｃａは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルバモイル基、または、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３を表し、Ｒｃｂは、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、または、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨを表し、Ｒｃｃは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、または、ニトロ基を表し、Ｒｄは、水素原子、または、フェニル基、−ＳＯ（０−２）フェニル基（フェニル基上に、１〜２個のＲｅ基を有していてもよい）を表し、Ｒｅは、水素原子、シアノ基、または、ニトロ基を表し、Ｂａは、
【化１６】
2009091251.tif 000017
Ｒｆは、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、フェニル基、ニトロ基、または、アミノ基を表し、Ｒｇは、水素原子、ハロゲン原子、または、フェニル基を表し、該フェニル基は、Ｒｇａにて１〜３個置換されていてもよく、Ｒｇａとは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシカルボニルメチルオキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルメチルオキシ基、カルバモイルメチルオキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルエチル基、−ＯＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＯＣＨ2ＣＯＮＨＰｈ、−ＯＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ2Ｐｈ、−ＯＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ3、
【化１７】
2009091251.tif 000018
を表し、Ｒｈは、水素原子、または、アミノ基を表し、Ｒｉは、水素原子、または、Ｃ１−６アルキル基を表し、Ｒｊは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、または、トリフルオロメチル基を表す。
（４）前記式（Ｉａ）で表される化合物の式中、Ｚａは、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＹ−ＣＨ２−、を表し、Ａａは、
【化１８】
2009091251.tif 000019
を表し、Ｂａは、
【化１９】
2009091251.tif 000020
を表す、（３）記載の化合物、または、その医薬上許容される塩、
（５）下記式（Ｉｂ）で表される化合物、または、その医薬上許容される塩、
【化２０】
2009091251.tif 000021
[式中、Ａ’は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、または、隣接する窒素原子、Ａｂと共に下記式（II）を表し、
【化２１】
2009091251.tif 000022
Ａ’’は、水素原子またはハロゲン原子を表し、Ａｂは、
【化２２】
2009091251.tif 000023
を表し、Ｒａは、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルオキシ基、カルボキシル基、アリルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、メタンスルホニル基、スルファモイル基、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＯＣＨ3、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＯＣＨ3、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、または、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ3を表し、Ｒｂは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、または、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、を表し、Ｒｃは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシカルボニルメチル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルメチル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、ナフチル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、メタンスルホニル基、ピリジルチオ基、モルフォリノメチル基、ピペリジノ基、
【化２３】
2009091251.tif 000024
を表し、Ｒｃａは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルバモイル基、または、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３を表し、Ｒｃｂは、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、または、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨを表し、Ｒｃｃは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、または、ニトロ基を表し、Ｒｄは、水素原子、または、フェニル基、−ＳＯ（０−２）フェニル基（フェニル基上に、１〜２個のＲｅ基を有していてもよい）を表し、Ｂｂは、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノメチル基、−ＣＨ2−Ｓ−Ｒｋ基、−ＣＨ2−Ｏ−Ｒｌ基、
【化２４】
2009091251.tif 000025
Ｒｆは、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、フェニル基、ニトロ基、または、アミノ基を表し、Ｒｈは、水素原子、または、アミノ基を表し、Ｒｋ基とは、
【化２５】
2009091251.tif 000026
を表し、Ｒｋａ基とは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリフルオロメチル基、アミノ基、ニトロ基、−ＳＯ3Ｈ基、または、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基を表し、Ｒｋｂ基とは、水素原子、または、アセチル基を表し、Ｒｋｃ基とは、水素原子、または、ニトロ基を表し、Ｒｌ基とは、
【化２６】
2009091251.tif 000027
を表す。
（６）前記式（Ｉｂ）で表される化合物の式中、Ａ’は、水素原子を表し、Ａｂは、
【化２７】
2009091251.tif 000028
を表し、Ｂｂは、−ＣＨ2−Ｓ−Ｒｋ基を表す、（５）記載の化合物、または、その医薬上許容される塩、
（７）下記式（Ｉｃ）で表される化合物、または、その医薬上許容される塩、
【化２８】
2009091251.tif 000029
[式中、Ｚｃは、−ＮＡ’−ＣＯ−ＣＨ２Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｂ’）−、または、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｂ’）−、を表し、Ａ’は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、または、隣接する窒素原子、Ａｃと共に下記式（II）を表し、Ａ’’は、水素原子、または、ハロゲン原子を表し、Ｂ’は、水素原子、２−ピリジル基、または、隣接する＝Ｃ、およびＢｃと共にシクロヘキシリデンを表し、
【化２９】
2009091251.tif 000030
Ａｃは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、
【化３０】
2009091251.tif 000031
を表し、Ｒａは、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルオキシ基、カルボキシル基、アリルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、メタンスルホニル基、スルファモイル基、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＯＣＨ3、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＯＣＨ3、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、または、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ3を表し、Ｒｂは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、または、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、を表し、Ｒｃは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシカルボニルメチル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルメチル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、ナフチル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、メタンスルホニル基、ピリジルチオ基、モルフォリノメチル基、ピペリジノ基、
【化３１】
2009091251.tif 000032
を表し、  Ｒｃａは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルバモイル基、または、−ＯＣ（ＣＨ3）2ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3を表し、Ｒｃｂは、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、または、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨを表し、Ｒｃｃは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、または、ニトロ基を表し、Ｒｄは、水素原子、または、フェニル基、−ＳＯ（０−２）フェニル基（フェニル基上に、１〜２個のＲｅ基を有していてもよい）を表し、Ｂｃは、ナフチル基、
【化３２】
2009091251.tif 000033
Ｒｆは、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、フェニル基、ニトロ基、または、アミノ基を表し、Ｒｈは、水素原子、または、アミノ基を表し、Ｒｉは、水素原子、または、Ｃ１−６アルキル基を表す、
（８）前記式（Ｉｃ）で表される化合物の式中、Ｚｃは、−ＮＡ’−ＣＯ−ＣＨ２Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｂ’）−を表し、Ａ’は、水素原子を表し、Ｂ’は、水素原子、２−ピリジル基、または、隣接する＝Ｃ、およびＢｃと共にシクロヘキシリデンを表し、Ａｃは、
【化３３】
2009091251.tif 000034
を表す、（７）記載の化合物、または、その医薬上許容される塩、
（９）前記式（Ｉ）において、Ｚは、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＹ−ＣＨ２−、を表し、
Ｂが、
【化３４】
2009091251.tif 000035
を表し、Ｒｇは、フェニル基を表し、該フェニル基は、Ｒｇａにて1〜３個置換されていてもよく、Ｒｇａとは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシカルボニルメチルオキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルメチルオキシ基、カルバモイルメチルオキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルエチル基、−ＯＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＯＣＨ2ＣＯＮＨＰｈ、−ＯＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ2Ｐｈ、−ＯＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ3、
【０００７】
【化３５】
2009091251.tif 000036
を表す（１）記載の化合物、または、その医薬上許容される塩、
（１０）前記式（Ｉ）において、Ａが、
【０００８】
【化３６】
2009091251.tif 000037
を表し、Ｚは、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＹ−ＣＨ2−、を表し、Ｂが、
【化３７】
2009091251.tif 000038
を表し、Ｒｇは、フェニル基を表し、該フェニル基がＲｇａにて1個置換されており、Ｒｇａは、
【化３８】
2009091251.tif 000039
を表す請求項１記載の化合物、または、その医薬上許容される塩。
（１１）（１）〜（１０）のいずれか一項記載の化合物、または、その医薬上許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
（１２）（１）〜（１０）のいずれか一項記載の化合物、または、その医薬上許容される塩を有効成分とするＦａｂＫ阻害剤。
（１３）ＦａｂＩおよびＦａｂＫを阻害することを特徴とする、（１０）記載の化合物、または、その医薬上許容される塩、である。
【０００９】
本明細書において以下のように用語を定義する。
「Ｃ１−６アルキル基」、または、「Ｃ１−６アルコキシ基」、「Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基」、「Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基」「ヒドロキシＣ１−６アルキル基」など置換基中のアルキル基とは、炭素数１−６のアルキル基を表し、鎖状、分岐、環状のいずれでもよく、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。好ましくは、炭素数１−４のアルキルであり、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基などが挙げられ、さらに好ましくは炭素数１−３のアルキル基であり、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基などである。
「ハロゲン原子」とは、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子などである。
本明細書中、ＰｈとＭｅは、それぞれ、フェニル基とメチル基を表す。
本明細書中、ペプチドおよび化学分野にて共通して使用される略号および符号を利用している。一般に、アミノ酸の略号はＥｕｒ. Ｊ. Ｂｉｏｃｈｅｍ., ９, １５８, （１９８４）に記載されるように、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅに従う。
【００１０】
本発明の好ましい態様は、下記式（Ｉ）で表される化合物、または、その医薬上許容される塩である。
【化３９】
2009091251.tif 000040
[式中、Ｚは、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＹ−ＣＨ２−、
【化４０】
2009091251.tif 000041
−ＮＡ’−ＣＯ−ＣＨ２Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｂ’）−、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｂ’）−、または、−ＮＡ’−ＣＯ−、を表し、Ｖは、ＣＨまたは、窒素原子を表し、Ｗは、Ｃ＝Ｏ、または、−ＣＨ２−を表し、Ｙは、水素原子または、メチル基を表し、Ａ’は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、または、隣接する窒素原子、Ａと共に下記式（II）を表し、Ａ’’は、水素原子、または、ハロゲン原子を表し、Ｂ’は、水素原子、２−ピリジル基、または、隣接する＝Ｃ、およびＢと共にシクロヘキシリデンを表し、
【化４１】
2009091251.tif 000042
Ａは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、−（ＣＨ2）１−３−Ｐｈ基、
【化４２】
2009091251.tif 000043
を表し、Ｒａは、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルオキシ基、カルボキシル基、アリルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、メタンスルホニル基、スルファモイル基、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＯＣＨ3、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＯＣＨ3、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、または、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ3を表し、Ｒｂは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、または、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、を表し、Ｒｃは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシカルボニルメチル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルメチル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、ナフチル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、メタンスルホニル基、ピリジルチオ基、モルフォリノメチル基、ピペリジノ基、
【化４３】
2009091251.tif 000044
を表し、Ｒｃａは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルバモイル基、または、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３を表し、Ｒｃｂは、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、または、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨを表し、Ｒｃｃは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、または、ニトロ基を表し、Ｒｄは、水素原子、または、フェニル基、−ＳＯ（０−２）フェニル基（フェニル基上に、１〜２個のＲｅ基を有していてもよい）を表し、Ｒｅは、水素原子、シアノ基、または、ニトロ基を表し、Ｂは、ナフチル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノメチル基、−ＣＨ2−Ｓ−Ｒｋ基、−ＣＨ2−Ｏ−Ｒｌ基、
【化４４】
2009091251.tif 000045
Ｒｆは、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、フェニル基、ニトロ基、または、アミノ基を表し、Ｒｇは、水素原子、ハロゲン原子、または、フェニル基を表し、該フェニル基は、Ｒｇａにて1〜３個置換されていてもよく、Ｒｇａとは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシカルボニルメチルオキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルメチルオキシ基、カルバモイルメチルオキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルエチル基、−ＯＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＯＣＨ2ＣＯＮＨＰｈ、−ＯＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ2Ｐｈ、−ＯＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ3、
【化４５】
2009091251.tif 000046
を表し、Ｒｈは、水素原子、または、アミノ基を表し、Ｒｉは、水素原子、または、Ｃ１−６アルキル基を表し、Ｒｊは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、または、トリフルオロメチル基を表し、Ｒｋ基とは、
【化４６】
2009091251.tif 000047
を表し、Ｒｋａ基とは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリフルオロメチル基、アミノ基、ニトロ基、−ＳＯ3Ｈ基、または、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基を表し、Ｒｋｂ基とは、水素原子、または、アセチル基を表し、Ｒｋｃ基とは、水素原子、または、ニトロ基を表し、Ｒｌ基とは、
【化４７】
2009091251.tif 000048
を表す。
好ましくは、式（Ｉ）中、Ｚは、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＹ−ＣＨ２−、−ＮＡ’−ＣＯ−ＣＨ２Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｂ’）−、または、−ＮＡ’−ＣＯ−、を表し、Ａは、
【化４８】
2009091251.tif 000049
を表し、Ｂは、ナフチル基、−ＣＨ2−Ｓ−Ｒｋ基、
【化４９】
2009091251.tif 000050
を表す、（１）記載の化合物、または、その医薬上許容される塩である。
【００１１】
また別の態様によれば、１）下記式（Ｉａ）で表される化合物、または、その医薬上許容される塩、
【化５０】
2009091251.tif 000051
[式中、Ｚaは、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＹ−ＣＨ２−、または、
【化５１】
2009091251.tif 000052
を表し、Ｖは、ＣＨまたは、窒素原子を表し、Ｗは、Ｃ＝Ｏ、または、−ＣＨ2−を表し、Ｙは、水素原子または、メチル基を表し、Ａａは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、−（ＣＨ2）1-3−Ｐｈ基、
【化５２】
2009091251.tif 000053
を表し、Ｒａは、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルオキシ基、カルボキシル基、アリルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、メタンスルホニル基、スルファモイル基、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＯＣＨ3、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＯＣＨ3、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、または、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ3を表し、Ｒｂは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、または、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、を表し、Ｒｃは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシカルボニルメチル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルメチル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、ナフチル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、メタンスルホニル基、ピリジルチオ基、モルフォリノメチル基、ピペリジノ基、
【化５３】
2009091251.tif 000054
を表し、  Ｒｃａは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルバモイル基、または、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３を表し、Ｒｃｂは、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、または、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨを表し、Ｒｃｃは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、または、ニトロ基を表し、Ｒｄは、水素原子、または、フェニル基、−ＳＯ（０−２）フェニル基（フェニル基上に、１〜２個のＲｅ基を有していてもよい）を表し、Ｒｅは、水素原子、シアノ基、または、ニトロ基を表し、Ｂａは、
【化５４】
2009091251.tif 000055
Ｒｆは、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、フェニル基、ニトロ基、または、アミノ基を表し、Ｒｇは、水素原子、ハロゲン原子、または、フェニル基を表し、該フェニル基は、Ｒｇａにて１〜３個置換されていてもよく、Ｒｇａとは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシカルボニルメチルオキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルメチルオキシ基、カルバモイルメチルオキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルエチル基、−ＯＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＯＣＨ2ＣＯＮＨＰｈ、−ＯＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ2Ｐｈ、−ＯＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ3、
【化５５】
2009091251.tif 000056
を表し、Ｒｈは、水素原子、または、アミノ基を表し、Ｒｉは、水素原子、または、Ｃ１−６アルキル基を表し、Ｒｊは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、または、トリフルオロメチル基を表す、
２）下記式（Ｉｂ）で表される化合物、または、その医薬上許容される塩、
【化５６】
2009091251.tif 000057
[式中、Ａ’は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、または、隣接する窒素原子、Ａｂと共に下記式（II）を表し、
【化５７】
2009091251.tif 000058
Ａ’’は、水素原子またはハロゲン原子を表し、Ａｂは、
【化５８】
2009091251.tif 000059
を表し、Ｒａは、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルオキシ基、カルボキシル基、アリルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、メタンスルホニル基、スルファモイル基、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＯＣＨ3、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＯＣＨ3、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、または、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ3を表し、Ｒｂは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、または、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、を表し、Ｒｃは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシカルボニルメチル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルメチル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、ナフチル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、メタンスルホニル基、ピリジルチオ基、モルフォリノメチル基、ピペリジノ基、
【化５９】
2009091251.tif 000060
を表し、Ｒｃａは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルバモイル基、または、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３を表し、Ｒｃｂは、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、または、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨを表し、Ｒｃｃは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、または、ニトロ基を表し、Ｒｄは、水素原子、または、フェニル基、−ＳＯ（０−２）フェニル基（フェニル基上に、１〜２個のＲｅ基を有していてもよい）を表し、Ｂｂは、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノメチル基、−ＣＨ2−Ｓ−Ｒｋ基、−ＣＨ2−Ｏ−Ｒｌ基、
【化６０】
2009091251.tif 000061
Ｒｆは、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、フェニル基、ニトロ基、または、アミノ基を表し、Ｒｈは、水素原子、または、アミノ基を表し、Ｒｋ基とは、
【化６１】
2009091251.tif 000062
を表し、Ｒｋａ基とは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリフルオロメチル基、アミノ基、ニトロ基、−ＳＯ3Ｈ基、または、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基を表し、Ｒｋｂ基とは、水素原子、または、アセチル基を表し、Ｒｋｃ基とは、水素原子、または、ニトロ基を表し、Ｒｌ基とは、
【化６２】
2009091251.tif 000063
を表す、および、３）下記式（Ｉｃ）で表される化合物、または、その医薬上許容される塩である。
【化６３】
2009091251.tif 000064
[式中、Ｚｃは、−ＮＡ’−ＣＯ−ＣＨ２Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｂ’）−、または、
−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｂ’）−、を表し、Ａ’は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、または、隣接する窒素原子、Ａｃと共に下記式（II）を表し、Ａ’’は、水素原子、または、ハロゲン原子を表し、Ｂ’は、水素原子、２−ピリジル基、または、隣接する＝Ｃ、およびＢｃと共にシクロヘキシリデンを表し、
【化６４】
2009091251.tif 000065
Ａｃは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、
【化６５】
2009091251.tif 000066
を表し、Ｒａは、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルオキシ基、カルボキシル基、アリルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、メタンスルホニル基、スルファモイル基、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＯＣＨ3、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＯＣＨ3、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、または、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ3を表し、Ｒｂは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、または、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、を表し、Ｒｃは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシカルボニルメチル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルメチル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、ナフチル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、メタンスルホニル基、ピリジルチオ基、モルフォリノメチル基、ピペリジノ基、
【化６６】
2009091251.tif 000067
を表し、Ｒｃａは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルバモイル基、または、−ＯＣ（ＣＨ3）2ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3を表し、Ｒｃｂは、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、または、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨを表し、Ｒｃｃは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、または、ニトロ基を表し、Ｒｄは、水素原子、または、フェニル基、−ＳＯ（０−２）フェニル基（フェニル基上に、１〜２個のＲｅ基を有していてもよい）を表し、Ｂｃは、ナフチル基、
【化６７】
2009091251.tif 000068
Ｒｆは、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、フェニル基、ニトロ基、または、アミノ基を表し、Ｒｈは、水素原子、または、アミノ基を表し、Ｒｉは、水素原子、または、Ｃ１−６アルキル基を表す。
【００１２】
さらに好ましくは、前記式（Ｉ）において、Ｚは、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＹ−ＣＨ２−、
を表し、Ｂが、
【化６８】
2009091251.tif 000069
を表し、Ｒｇは、フェニル基を表し、該フェニル基は、Ｒｇａにて1〜３個置換されていてもよく、Ｒｇａとは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシカルボニルメチルオキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルメチルオキシ基、カルバモイルメチルオキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルエチル基、−ＯＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＯＣＨ2ＣＯＮＨＰｈ、−ＯＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ2Ｐｈ、−ＯＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ3、
【化６９】
2009091251.tif 000070
を表す請求項１または前記（１）記載の化合物、または、その医薬上許容される塩、および、前記式（Ｉ）において、Ａが、
【化７０】
2009091251.tif 000071
を表し、Ｚは、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＹ−ＣＨ2−、を表し、Ｂが、
【化７１】
2009091251.tif 000072
を表し、Ｒｇは、フェニル基を表し、該フェニル基がＲｇａにて1個置換されており、Ｒｇａは、
【化７２】
2009091251.tif 000073
を表す請求項１記載または前記（１）記載の化合物、または、その医薬上許容される塩である。
【００１３】
本発明の代表的な化合物は以下に示される。
１）１−（（４−（４−（（エトキシカルボニル）メチルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（６−（メチルスルフォニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ウレア
２）２−（４−（２−（（３−（６−（メチルスルフォニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ウレイド）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェノキシ）酢酸
３）１−（（４−（４−（（モルフォリノカルボニル）メチルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（６−（メチルスルフォニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ウレア
４）１−（（４−（４−（（フェニルカルバモイル）メチルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（６−（メチルスルフォニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ウレア
５）１−（５−（４−メトキシカルボニルフェニルチオ）チアゾール−２−イル）−３−（（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）ウレア
６）１−（（４−（４−（（エトキシカルボニル）メチルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（５−（ピリジン−２−イルチオ）チアゾール−２−イル）ウレア
７）２−（４−（２−（（３−（５−（ピリジン−２−イルチオ）チアゾール−２−イル）ウレイド）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェノキシ）酢酸ナトリウム塩
８）１−（（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（５−（ベンジルチオ）チアゾール−２−イル）ウレア
９）１−（（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（５−（フェネチルチオ）チアゾール−２−イル）ウレア
１０）１−（（４−（４−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（５−ブチルチアゾール−２−イル）ウレア
１１）１−（５−（ピリジン−２−イルチオ）チアゾール−２−イル）−３−（（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）ウレア
１２）２−（４−（２−（（３−（５−（モルフォリノメチル）チアゾール−２−イル）ウレイド）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェノキシ）酢酸ナトリウム塩
１３）１−（（４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（５−（ピリジン−２−イルチオ）チアゾール−２−イル）ウレア
１４）１−（（４−（３−（（エトキシカルボニル）メチルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（５−（ピリジン−２−イルチオ）チアゾール−２−イル）ウレア
１５）１−（（４−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（５−（ピリジン−２−イルチオ）チアゾール−２−イル）ウレア
１６）２−（２−（２−（（３−（５−（ピリジン−２−イルチオ）チアゾール−２−イル）ウレイド）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェノキシ）酢酸ナトリウム塩
１７）１−（（４−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（５−（ピリジン−２−イルチオ）チアゾール−２−イル）ウレア
１８）１−（（４−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（５−（ピリジン−２−イルチオ）チアゾール−２−イル）ウレア
１９）１−（（４−（４−（（１Ｅ）−２−（３−（２，６−ジクロロベンジル）−２−メチル−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）ビニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（５−ブロモチアゾール−２−イル）ウレア
２０）１−（（４−（４−（３−（３−（２，６−ジクロロベンジル）−２−メチル−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）プロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（５−ブロモチアゾール−２−イル）ウレア
２１）１−（（４−（４−（（１Ｅ）−（３−（２，６−ジクロロベンジル）−２−メチル−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）プロプ−１−エニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（５−メチルチオチアゾール−２−イル）ウレア
２２）１−（５−メチルチオチアゾール−２−イル）−３−（（４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）ウレア
２３）１−（（４−（４−（（１Ｅ）−（３−（２，６−ジクロロベンジル）−２−メチル−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）プロプ−１−エニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（５−（ピリジン−２−イルチオ）チアゾール−２−イル）ウレア
２４）１−（（４−（４−（２−（３−（２，６−ジクロロベンジル）−２−メチル−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）エチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（５−ブロモチアゾール−２−イル）ウレア
２５）１−（（４−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（５−（ピリジン−２−イルチオ）チアゾール−２−イル）ウレア
２６）１−（５−（ピリジン−２−イル）チオ）チアゾール−２−イル）−３−（（４−（３、４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）ウレア
２７）１−（（４−（３、４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（５−ブロモチアゾール−２−イル）ウレア
２８）１−（（４−（４−（２−（３−（２，６−ジクロロベンジル）−２−メチル−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（５−ブロモチアゾール−２−イル）ウレア
２９）１−（（４−（４−（２−（３−（２，６−ジクロロベンジル）−２−メチル−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）エチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（５−（ピリジン−２−イルチオ）チアゾール−２−イル）ウレア
３０）１−（（４−（４−（２−（３−（２，６−ジクロロベンジル）−２−メチル−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）エチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−
２−イル）メチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ウレア
３１）１−（（４−（４−（２−（３−（２，６−ジクロロベンジル）−２−メチル−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）エチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（６−（メチルスルフォニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ウレア
３２）１−（（４−（４−（２−（３−（２，６−ジクロロベンジル）−２−メチル−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）エチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（５−（メチルスルフォニル）チアゾール−２−イル）ウレア
３３）１−（５−（アリルスルフォニル）チアゾール−２−イル）−３−（（４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）ウレア
３４）１−（（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（６−（メチルスルフォニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ウレア
３５）１−（Ｎ−（６−メトキシカルボニル）ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（３−ニトロベンジリデンアミノオキシ）アセトアミド
３６）１−（Ｎ−（６−メトキシベンゾチアゾール−２−イル））−２−（３−ニトロベンジリデンアミノオキシ）アセトアミド
３７）１−（Ｎ−（６−tert−ブチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール−２−イル））−２−（４−ニトロベンジリデンアミノオキシ）アセトアミド
３８）１−（Ｎ−（６−tert−ブチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール−２−イル））−２−（３−ニトロベンジリデンアミノオキシ）アセトアミド
３９）１−（Ｎ−（４−メトキシベンゾチアゾール−２−イル））−２−（３−ニトロベンジリデンアミノオキシ）アセトアミド
４０）１−（Ｎ−（６−ニトロベンゾチアゾール−２−イル））−２−（３−ニトロベンジリデンアミノオキシ）アセトアミド
４１）１−（Ｎ−（６−エトキシベンゾチアゾール−２−イル））−２−（３−ニトロベンジリデンアミノオキシ）アセトアミド
４２）１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ））−Ｎ−２−（６−tert−ブチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド
４３）２−（４−エトキシカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（６−メトキシカルボニルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド
４４）１−（２−（５−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルチオ））−Ｎ−２−（６−tert−ブチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド
４５）１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ））−Ｎ−２−（６−ｎ−プロピル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド
４６）１−（２−（６−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルチオ））−Ｎ−２−（６−メトキシカルボニルベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド
【００１４】
以下に、本発明化合物の一般的製造法について述べる。本発明化合物は例えば以下の反応式で示される方法、または、これに準じた方法などにより得られる。本発明化合物は下記製造法に限定されものではなく、また塩や試薬などは便宜上例示したものであって、それに限定されるものではない。
下記反応式中の各記号は前記と同義を示す。PGは、保護基を表し、製造工程中に保護基の脱着は必要に応じて行う。保護基としては、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ, ２ｎｄ ｅｄ., （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ & Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ., １９９１）記載の保護基、および、記載の方法に準じて利用する。また必要に応じて側鎖、側鎖上の置換基を置換してもよく、その方法は公知の方法、実験化学講座（日本化学会編、丸善）などを適用できる。
【００１５】
１）ウレア型誘導体合成（Ｚ＝−ＮＨ−ＣＯ−ＮＹ−ＣＨ２−、または、
【化７３】
2009091251.tif 000074
を表す化合物群）
ウレア型誘導体の製造は、一般的にはScheme１または2、もしくはイソシアナート経由の方法に準じて製造することが出来る。
【化７４】
2009091251.tif 000075
市販品として入手可能、もしくは、以下に記載の方法：Ｊ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. （１９９９）, ４２, ２８２９、Ｊ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. （１９９９）, ４２, ２８８７、Ｊ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. （２００１）, ４４, ７４９、Ｃｈｅｍ. Ｐｈａｒｍ. Ｂｕｌｌ. （１９６２）, １０, ３７６、Ｊ. Ｏｒｇ. Ｃｈｅｍ. （１９８４）, ４９, ５６９、Ｊ. Ｏｒｇ. Ｃｈｅｍ. （２０００）, ６５, １１０２、Ｊ. Ｏｒｇ. Ｃｈｅｍ. （２００４）, ６９, ２３８１、Ｂｉｏｒｇ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. Ｌｅｔｔ. （１９９８）, ８, ３１５３、Ｂｉｏｒｇ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. Ｌｅｔｔ. （１９９９）, ９, ９５７、特表平１０−５０４５４２号、特表２００１−５１７６６７号、ＥＰ５１８,７３１、ＥＰ６１１,７６６）により合成した一般式（1）を、適当な溶媒下（アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，2、-ジクロロエタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ヘキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、ベンゼン、メタノール、エタノール、ヘキサメチルリン酸トリアミド等、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどである。）、ＣＤＩ（１，１’-カルボニルジイミダゾール）、と反応させ一般式（2）で示される活性化された化合物へと変換する。反応温度は−２０〜１００℃が好ましく、さらに好ましくは２０〜５０℃である。反応時間は０．５〜７２時間が好ましい。さらに好ましくは０．５〜２４時間である。
得られた一般式（2）は、そのまま、もしくは、精製した後、必要に応じて適当な塩基存在下（有機塩基としては、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロ［２，２，２］ウンデセン、２，６−ルチジン等、無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、好ましくはジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。）、適当な溶媒中（アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ヘキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、ベンゼン、メタノール、エタノール、ヘキサメチルリン酸トリアミド等、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが好ましい）反応させることにより一般式（4）を得ることができる。反応温度は０〜１５０℃が好ましく、さらに好ましくは２０〜５０℃であり、反応時間は０．５〜２４時間が好ましく、さらに好ましくは０．５〜１８時間である。
【００１６】
Ｚが以下の化合物の場合には、上記Scheme2に準じて製造することが出来る。
【化７５】
2009091251.tif 000076
一般式（1）をホスゲンや、トリホスゲン（炭酸ビストリクロロメチル）などハロゲン化剤と反応させたのち、得られた一般式（5）と一般式（6）を反応させることにより一般式（7）の化合物を得ることが出来る。
一般式（1）から（5）への工程において、反応溶媒はハロゲン化剤に対して不活性なものであればよく、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、二硫化炭素、 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、オクタン等を挙げられ、好ましくは、ジクロロメタンなどである。反応温度は０〜１００℃が好ましく、さらに好ましくは０〜３０℃であり、反応時間は０．５〜２４時間が好ましく、さらに好ましくは０．５〜１３時間である。
一般式（5）と(6)とを反応させる工程は、適当な塩基存在下（有機塩基としては、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロ［２，２，２］ウンデセン、２，６−ルチジン等、無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、好ましくはジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。）、反応溶媒はハロゲン化剤に対して不活性なものであればよく、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、二硫化炭素、 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、オクタン等を挙げられ、好ましくは、ジクロロメタンなどである。反応温度は０〜１００℃が好ましく、さらに好ましくは０〜３０℃であり、反応時間は０．５〜２４時間が好ましく、さらに好ましくは０．５〜６時間である。
【００１７】
例えば、A=チアゾールタイプ B=イミダゾールタイプの一般式（4）の製造法の例を述べる。
【化７６】
2009091251.tif 000077
市販品として入手可能、もしくはＪ. Ｍａｃｒｏｍｏｌ. Ｓｃｉ. Ｃｈｅｍ.., （１９７７）, Ａ１１, （３）, ５０７記載の方法により得ることができる一般式（8）で示されるアセトフェノン類を、適当なハロゲン化剤（例えば、Ｊ. Ａｍ. Ｃｈｅｍ. Ｓｏｃ., （１９６４）, ２９, ３４５９、Ｊ. Ｈｅｔ. Ｃｈｅｍ., （１９８８）, ２５, ３３７、Ｊ. Ａｍ. Ｃｈｅｍ. Ｓｏｃ., （１９８０）, １０２, ２８３８、Ｂｉｏｒｇ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. Ｌｅｔｔ., （１９９６）, ６（３）, ２５３、Ｊ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ., （１９８８）, ３１（１０）, １９１０、Ｊ. Ａｍ. Ｃｈｅｍ. Ｓｏｃ., （１９９９）, １２１, ２４記、Ｊ. Ｍａｃｒｏｍｏｌ. Ｓｃｉ. Ｃｈｅｍ.., （１９７７）, Ａ１１, （３）, ５０７、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ, （１９８５）, ４０６）を用い、適当な溶媒下（アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ヘキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、ベンゼン、メタノール、エタノール、ヘキサメチルリン酸トリアミド等、またはこれらの混合溶媒、好ましくは酢酸エチル又はジクロロメタン中）反応させることにより、一般式（9）で示されるα−ハロゲン化ケトンに変換する。反応温度は−１０〜１００℃が好ましく、さらに好ましくは０〜３０℃である。反応時間は０．５〜２４時間が好ましい。さらに好ましくは１〜６時間である。
また、市販品として入手可能なアミノアセトニトリル（11）を、酸塩である場合には適当な塩基（有機塩基としては、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロ［２，２，２］ウンデセン、２，６−ルチジン等、無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等、好ましくは炭酸水素ナトリウムなど）を用いて中和した後、アミノ基に保護基を導入し（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ, ２ｎｄ ｅｄ., （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ & Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ., １９９１）を参照）、一般式（12）で示される化合物に変換する。一般式（12）で示される化合物のニトリルを適当な塩基、（有機塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロ［２，２，２］ウンデセン、２，６−ルチジン等、無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等、好ましくはナトリウムメトキシドなど）を用いて加水分解し、アンモニウム塩（例えば、硝酸アンモニウム、塩化アンモニウム、臭化アンモニウム、硫酸アンモニウム、酢酸アンモニウムなどが挙げられ、好ましくは塩化アンモニウム、臭化アンモニウムなどが挙げられる）と作用させ一般式（10）で示されるアミジン類に変換させる。反応温度は−１０〜１００℃が好ましく、さらに好ましくは０〜３０℃である。反応時間は０．５〜２４時間が好ましい。さらに好ましくは０．５〜４時間である。
得られたアミジン（10）と、一般式（9）を適当な塩基（有機塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロ［２，２，２］ウンデセン、２，６−ルチジン等、無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、好ましくは炭酸カルシウムなどである。）存在下、反応させることで２−アミノメチルイミダゾール化合物を得ることができる。反応温度は０〜１００℃が好ましく、さらに好ましくは２０〜７０℃である。反応時間は０．５〜２４時間が好ましい。さらに好ましくは１〜３時間である。この保護基を除去した後、必要に応じて酸塩（無機酸としては塩酸、硫酸、硝酸、燐酸等、有機酸としては酢酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等）とし一般式（3-2）を得る。
市販品として入手可能もしくは以下に記載の方法：Ｊ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. （１９９９）, ４２, ２８２９、Ｊ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. （１９９９）, ４２, ２８８７、Ｊ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. （２００１）, ４４, ７４９、Ｃｈｅｍ. Ｐｈａｒｍ. Ｂｕｌｌ. （１９６２）, １０, ３７６、Ｊ. Ｏｒｇ. Ｃｈｅｍ. （１９８４）, ４９, ５６９、Ｊ. Ｏｒｇ. Ｃｈｅｍ. （２０００）, ６５, １１０２、Ｊ. Ｏｒｇ. Ｃｈｅｍ. （２００４）, ６９, ２３８１、Ｂｉｏｒｇ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. Ｌｅｔｔ. （１９９８）, ８, ３１５３、Ｂｉｏｒｇ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. Ｌｅｔｔ. （１９９９）, ９, ９５７、特表平１０−５０４５４２号、特表２００１−５１７６６７号、ＥＰ５１８,７３１、ＥＰ６１１,７６６）、により合成した一般式（13）で示される２−アミノチアゾール化合物を適当な溶媒中（アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ヘキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、ベンゼン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等、またはこれらの混合溶媒、好ましくはテトラヒドロフランなどが挙げられる）、ＣＤＩ（１，１’-カルボニルジイミダゾール）と反応させることにより一般式（2-2）で示される化合物へと変換した後、一般式(3-2)と反応させる。反応温度は０〜１００℃が好ましく、さらに好ましくは１０〜４０℃である。反応時間は０．５〜２４時間が好ましい。さらに好ましくは１〜１２時間である。
一般式(2-2)と(3-2)との反応は、適当な塩基存在下（有機塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロ［２，２，２］ウンデセン、２，６−ルチジン等、無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、好ましくはジイソプロピルエチルアミンなどである)、適当な溶媒中（アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ヘキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、ベンゼン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等、またはこれらの混合溶媒、好ましくはテトラヒドロフランなどが挙げられる。）反応させることにより一般式（4-2）で示される化合物を得た。反応温度は０〜１００℃が好ましく、さらに好ましくは１０〜４０℃である。反応時間は０．５〜２４時間が好ましい。さらに好ましくは１〜１２時間である。
また上記Scheme以外にもトリホスゲンなど一般式（1）または（3）をイソシアネート化合物とし、一般式（1）のイソシアネート体の場合には一般式（3）を、一般式（3）のイソシアネート体の場合には一般式（1）を反応させると一般式（4）を得ることが出来る。
Scheme１で得られた一般式（4）、Scheme2で得られた一般式(７)、Scheme３で得られた一般式（4-2）で示される化合物は必要に応じて、側鎖の変換を行ってもよく、また反応の順番も必要に応じて前後することも本発明に包含する。
【００１８】
２）オキシム型誘導体（Ｚ＝−ＮＡ’−ＣＯ−ＣＨ２Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｂ’）−、または、
−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｂ’）−を表す化合物群）
【化７７】
2009091251.tif 000078
一般式（16）に相当する本発明の化合物の製造は、Ｅｕｒ. Ｊ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ., （２００３）, ３８, １０２５、Ｊ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ., （１９９９）, ４２, ３４５８、Ｃｈｅｍ. Ｐｈａｒｍ. Ｂｕｌｌ. （２００１）, ４９記載の方法により製造することが出来る。
一般式（17）は、市販品として入手可能か、もしくはＪ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. （１９９９）, ４２, ２８２９、Ｊ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. （１９９９）, ４２, ２８８７、Ｊ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. （２００１）, ４４, ７４９、Ｃｈｅｍ. Ｐｈａｒｍ. Ｂｕｌｌ. （１９６２）, １０, ３７６、Ｊ. Ｏｒｇ. Ｃｈｅｍ. （１９８４）, ４９, ５６９、Ｊ. Ｏｒｇ. Ｃｈｅｍ. （２０００）, ６５, １１０２、Ｊ. Ｏｒｇ. Ｃｈｅｍ. （２００４）, ６９, ２３８１、Ｂｉｏｒｇ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. Ｌｅｔｔ. （１９９８）, ８, ３１５３、Ｂｉｏｒｇ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. Ｌｅｔｔ. （１９９９）, ９, ９５７、特表平１０−５０４５４２号、特表２００１−５１７６６７号、ＥＰ５１８,７３１、ＥＰ６１１,７６６記載の方法により得る。
一般式（17）で示されるアミン類をScheme４に示すように、ハロゲン化アセチルハライド（例えばクロロアセチルクロリドなどが挙げられる）と適当な溶媒中（アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ヘキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、ベンゼン、メタノール、エタノール、ヘキサメチルリン酸トリアミド等、またはこれらの混合溶媒、好ましくはベンゼンなどが挙げられる）、反応させることにより一般式（14）で示されるα−ハロゲン化アセトアミドを得る。反応温度は−１０〜１００℃が好ましく、さらに好ましくは４０〜８０℃である。反応時間は０．５〜２４時間が好ましい。さらに好ましくは０．５〜２時間である。
市販品として入手可能、もしくはＳｙｎｔｈｅｓｉｓ （１９９６）, ８, ９９１、Ｊ. Ｏｒｇ. Ｃｈｅｍ. （１９８０）, ４５, ３９１７、Ｊ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. （１９９０）, ３３, ３１３記載の方法により得た一般式（15）で示されるオキシム化合物を、一般式（14）と適当な塩基存在下（有機塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロ［２，２，２］ウンデセン、２，６−ルチジン等、無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムなどである）、適当な溶媒中（アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ヘキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、ベンゼン、メタノール、エタノール、ヘキサメチルリン酸トリアミド等、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくはN、N-ジメチルホルムアミドなどが挙げられる）、反応させることにより一般式（16）を得る。反応温度は−１０〜１００℃が好ましく、さらに好ましくは０〜３０℃である。反応時間は０．５〜２４時間が好ましい。さらに好ましくは０．５〜３時間である。
また、一般式（15）で示されるオキシム化合物を、一般式（20）で示されるα−ハロゲノ酢酸エステルと適当な塩基存在下（有機塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロ［２，２，２］ウンデセン、２，６−ルチジン等、無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウムなどが挙げられる。）、適当な溶媒中（アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ヘキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、ベンゼン、メタノール、エタノール、ヘキサメチルリン酸トリアミド等、またはこれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくはN、N-ジメチルホルムアミド等が挙げられる）、反応させ、必要に応じ脱エステル、または脱保護を行い、一般式（22）で示されるカルボン酸化合物へと変換する。反応温度は−１０〜１００℃が好ましく、さらに好ましくは０〜３０℃である。反応時間は０．５〜２４時間が好ましい。さらに好ましくは０．５〜３時間である。また、一般式（22）は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ （２００１）, ５７, １５５１、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ （１９９９）, ５５, １３１５９記載の方法により製造することが出来る。
得られた一般式（22）で示される化合物を適当なハロゲン化剤、例えば塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、塩化オギザリル、もしくは、Ｎ，Ｎ’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ-ヒドロキシフタルイミド、Ｎ-ヒドロキシスクシンイミド、もしくはHOBT(1-Hydroxybenzotriazole hydrate)、WSC(Water soluble carbodiimide hydrochloride, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride) などのペプチド合成用縮合剤存在下、適当な溶媒（アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ヘキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、ベンゼン、メタノール、エタノール、ヘキサメチルリン酸トリアミド等、またはこれらの混合溶媒）、好ましくはジクロロメタン中、反応させることにより一般式（18）で示される化合物へと変換する。反応温度は−１０〜１００℃が好ましく、さらに好ましくは１０〜５０℃である。反応時間は０．５〜２４時間が好ましい。さらに好ましくは１〜６時間である。
得られた一般式（18）で示される化合物と、一般式（17）で示されるアミンと、適当な塩基存在下（有機塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロ［２，２，２］ウンデセン、２，６−ルチジン等、無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、好ましくはジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなどである）を適当な溶媒下（アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ヘキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、ベンゼン、メタノール、エタノール、ヘキサメチルリン酸トリアミド等、またはこれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくはベンゼンなどがあげられる）、反応させることにより一般式（16）で示される化合物を得る。反応温度は−１０〜１００℃が好ましく、さらに好ましくは１０〜５０℃である。反応時間は０．５〜２４時間が好ましい。さらに好ましくは１〜６時間である。
また、一般式（22）化合物は前記ペプチド合成用縮合剤を用いて、一般式(17)と反応させることにより得られる一般式（16）からも得ることが出来る。
【００１９】
３）アミド型誘導体（Ｚ＝−ＮＡ’−ＣＯ−を表す化合物群）
【化７８】
2009091251.tif 000079
一般式（24）、または（25）に相当する本発明の化合物の製造は、Ｅｕｒ. Ｊ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ., （１９８１）, ４, ３８３、Ｉｎｄｉａｎ Ｊ. Ｐｈａｒｍ. Ｓｃｉ., （１９８０）, ４２, １３３、Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （２００１）, １０, ２３１、Ｊ. Ｉｎｄｉａｎ Ｃｈｅｍ. Ｓｏｃ., （１９８１） ＬＶＩＩＩ, ６８７記載の方法により製造することが出来る。
一般的には、当業者において通常使用される前記ペプチド合成用縮合剤を用いて一般式（17）と一般式（23）とをペプチド結合させることにより、一般式（24）を得ている。
市販品として入手可能な一般式（23）を、適当な溶媒下（アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，2、-ジクロロエタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ヘキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、ベンゼン、メタノール、エタノール、ヘキサメチルリン酸トリアミド等、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどである。）、前記ペプチド合成用縮合剤と反応させ一般式（17）で示される化合物と反応させることにより。一般式（24）を得る。反応温度は−１０〜１００℃が好ましく、さらに好ましくは１０〜５０℃である。反応時間は０．５〜２４時間が好ましい。さらに好ましくは１〜６時間である。
また、前記一般式（14）で示される化合物を適当な塩基存在下（有機塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロ［２，２，２］ウンデセン、２，６−ルチジン等、無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、好ましくはナトリウムメトキシドなどが挙げられる。）、市販品として入手可能、もしくはＡｃｔａ Ｃｈｅｍ. Ｓｃｓａｎｄ, ２０, ５７, （１９６６）, Ｓａｎｄｓｔｒｏｍ記載の方法により得たＲｋ−ＳＨまたはＲｌ−ＯＨで示されるチオール類、またはアルコール類と、適当な溶媒中（アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ヘキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、ベンゼン、メタノール、エタノール、ヘキサメチルリン酸トリアミド等、またはこれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。）、反応させることにより一般式（25）で示される化合物を得ることができる。
【００２０】
一般式（Ｉ）の塩とは、医薬的に許容される塩であって、例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、有機塩基等が挙げられ、好ましくは、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アンモニウム、エタノールアミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等が挙げられる。  また、酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩等がある。
化合物（Ｉ）または、（ＩＩ）〜（Ｖ）は、水和物または非水和物であってもよい。これらの化合物またはその塩は、分子内に不斉炭素、幾何異性を有することもある。それら各々、またはそれらの混合物のいずれも本発明に含まれる。
さらに、本発明には、上記化合物、およびそれらの塩の「水和物」および「溶媒和物」も含まれる。溶媒和物の溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、酢酸エチル、クロロホルム等が挙げられる。
【００２１】
本発明により提供される医薬は、一般式（Ｉ）で表される化合物および生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物またはそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含有することを特徴としている。本発明の医薬は経口的または非経口的に投与することができる。非経口投与としては鼻腔内、点眼、点耳、経皮、気道内、直腸内、泌尿器内、皮下、筋肉内、および静脈内等の投与経路を挙げることができる。本発明の医薬としては、有効成分である上記の物質をそのまま投与してもよいが、一般的には、１または２以上の製剤用添加物（担体）を用いて医薬組成物を製造して投与することが望ましい。経口投与に適する製剤の例としては、例えば、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、シロップ剤、溶液剤、カプセル剤、チュアブル剤、または懸濁剤等を挙げることができ、非経口投与に適する製剤の例としては、例えば、注射剤、点滴剤、吸入剤、噴霧剤、坐剤、膣座剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、点眼剤、点耳剤、点鼻剤、または貼付剤等を挙げることができる。注射剤や点滴剤等の液体製剤を、例えば凍結乾燥形態の粉末状医薬組成物として提供し、用時に水または他の適当な媒体（例えば生理食塩水、ブドウ糖輸液、緩衝液等）に溶解または懸濁させて用いてもよい。
製剤用添加物は医薬組成物の形態に応じて適宜選択可能であり、その種類は特に限定されないが、例えば、安定化剤、界面活性剤、可塑剤、滑沢剤、可溶化剤、緩衝剤、甘味剤、基剤、吸着剤、矯味剤、結合剤、懸濁化剤、光沢化剤、コーティング剤、着香剤・香料、湿潤剤、湿潤調節剤、充填剤、消泡剤、咀嚼剤、清涼化剤、着色剤、糖衣剤、等張化剤、pH調節剤、軟化剤、乳化剤、粘着剤、粘着増強剤、粘稠剤、粘稠化剤、発泡剤、賦形剤、分散剤、噴射剤、崩壊剤、崩壊補助剤、芳香剤、防湿剤、防腐剤、保存剤、無痛化剤、溶剤、溶解剤、溶解補助剤、流動化剤等を挙げることができ、これらを２種以上組み合わせて用いてもよい。これらの製剤用添加物の具体例は、例えば、医薬品添加物事典（日本医薬品添加剤協会編集、薬事日報社発行）に説明されているので、当業者は医薬組成物の形態に応じて適宜の製剤用添加物を選択し、当業界で汎用の方法に従って所望の形態の医薬組成物を製造することができる。一般的には、上記の医薬組成物は有効成分である上記の物質を1.0〜1 00%（W/W）、好ましくは1.0〜60% (W/W)となるように調製することができる。
より具体的には、ゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタルワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリイソベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピルシクロデキストリン等の製剤用添加物を用いることができるが、これらに限定されることはない。
【００２２】
本明細書記載の化合物はＦａｂＫまたはＦａｂＩ/ＦａｂＫの阻害剤であり、細菌性感染症の治療に有用である。例えば、これらの化合物は上気道感染症（例えば、中耳炎、細菌性気管炎、急性咽頭蓋炎、甲状腺炎）、下気道感染症（例えば、蓄膿症、肺膿瘍）、心臓感染症（例えば、感染症心内膜炎）、胃腸感染症（例えば、分泌性下痢、脾臓膿瘍、腹膜後膿瘍）、ＣＮＳ感染症（例えば、大脳膿瘍）、眼感染症（例えば、結膜炎、角膜炎、眼内炎、前中隔、眼瞼炎および眼窩蜂巣炎、涙嚢炎）、腎および尿管感染症（例えば、副睾丸炎、腎内および腎周囲膿瘍、トキシックショック症候群）、皮膚感染症（例えば、膿痂疹、毛嚢炎、皮膚膿瘍、蜂巣炎、創傷感染、細菌性筋炎）、ならびに骨および関節感染症（例えば、敗血症性関節炎、骨髄炎）などの細菌性感染症の治療に有効である。また本発明の化合物は抗真菌剤としても有用であり、該化合物は既知の抗生物質と組み合わせて用いることも出来る。
本発明の医薬の投与量および投与回数は特に限定されないが、治療または予防の目的、疾患の種類、患者の年齢、体重、症状等の種々の条件に応じて、適宜の投与量および投与回数を決定することができる。経口投与の場合には、成人１日あたり有効成分量として0.1〜1000 mg/kgとなるように、一日あたり一回または数回投与することができ、非経口投与の場合は、0.001〜500 mg/kgを一日あたり一回または数回に分けて投与するのが好ましい。
【００２３】
以下に本発明の化合物に関する、ＦａｂＫの精製、アッセイ、ならびに抗菌活性の測定方法ついて述べる。
＜＜肺炎連鎖球菌Ｒ６株由来のゲノムＤＮＡの単離＞＞
肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）Ｒ６株（ＡＴＣＣ４９６１９）を血液寒天基礎培地（ベクトン・ディッキンソン社製）で二酸化炭素５％、３７℃の条件下で１８時間培養し、低速遠心によって集菌した。得られた菌体からＤＮｅａｓｙ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ社製）を用い、添付の説明書記載の方法に従って、ゲノムＤＮＡを調製した。
【００２４】
＜＜肺炎連鎖球菌Ｒ６株由来ＦａｂＫ発現ベクターの構築＞＞
ＦａｂＫをコードするＤＮＡを単離するため以下のプライマーを設計した。
ＦａｂＫ−Ｆ．Ｐ．：５’−ＧＧＡＡＴＴＣＣＡＴＡＴＧＡＡＡＡＣＧＣＧＴＡＴＴＡＣＡＧＡＡ−３’ 
Ｈｉｓ−ＦａｂＫ−Ｒ．Ｐ．：５’−ＣＣＧＣＴＣＧＡＧＧＴＣＡＴＴＴＣＴＴＡＣＡＡＣＴＣＣＴＧＴ−３’
単離したゲノムＤＮＡを鋳型に、上記プライマーを用いて、Ｐｙｒｏｂｅｓｔ  ＤＮＡＰｏｌｙｍｅｒａｓｅ（タカラバイオ社製）でポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を添付の説明書に従い実施した。増幅したＤＮＡ断片はＮｄｅＩおよびＸｈｏＩで消化した。この断片を予めＮｄｅＩおよびＸｈｏＩで切断したベクターｐＥＴ−２１ｂ（＋）（Ｎｏｖａｇｅｎ社製）にＤＮＡ  Ｌｉｇａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ  ｖｅｒ．２（ＴＡＫＡＲＡ社製）を添付の説明書の方法に従い用い、サブクローニングした。得られた組換えプラスミドを大腸菌ＣＯＭＰＥＴＥＮＴ  ｈｉｇｈ  ＤＨ５α（ＴＯＹＯＢＯ社製）に添付の説明書の方法に従い導入し、形質転換体を得た。形質転換体を、５０μｇ／ｍＬのアンピシリンを含むＬＢ  ａｇａｒプレート上にて、３７℃で一晩培養し、アンピシリン耐性コロニーを取得した。取得したコロニーから組換えプラスミド（Ｈｉｓ−ＦａｂＫ／ｐＥＴ−２１ｂ（＋））を調製しＤＮＡ配列を確認し、ＳＷＩＳＳＰＲＯＴ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ番号Ｑ８ＤＲ１７に登録されている肺炎連鎖球菌Ｒ６株由来ＦａｂＫをコードすることを確認した。
【００２５】
＜＜肺炎連鎖球菌Ｒ６株由来ＦａｂＫの大腸菌発現系構築＞＞
得られたＨｉｓ−ＦａｂＫ／ｐＥＴ−２１ｂ（＋）の組み換えプラスミドを大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３）（Ｎｏｖａｇｅｎ社製）に形質転換し、得られた形質転換体を１００μｇ／ｍｌのアンピシリンを含むＳＢ培地（１．２%（ｗ／ｖ）Ｂａｃｔｏ  Ｔｒｙｐｔｏｎｅ、２．４％（ｗ／ｖ）Ｙｅａｓｔ  Ｅｘｔｒａｃｔ、０．５％（ｖ／ｖ）グリセロール、０．０７２Ｍ  リン酸水素二カリウム、０．０２８Ｍ  リン酸二水素カリウム）５Ｌ中で６００ｎｍにおけるＯ．Ｄ．が０．６−１．０に達するまで増殖させた。終濃度１ｍＭのイソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）で３時間誘導後、遠心分離機によって集菌し、菌体をリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）２００ｍＬに懸濁した後、再度、遠心分離機によって集菌し、−２０℃で凍結保存した。保存した菌体を菌体破砕バッファー（５０ｍＭ  リン酸ナトリウム緩衝液  ｐＨ  ８．０、３００ｍＭ  塩化ナトリウム、５ｍＭ  イミダゾール、１ｍＭ  フッ化フェニルメチルスルホニル、１ｍＭ  ベンズアミジン、1ｍＭ  β―メルカプトエタノール、０．１ｍｇ／ｍＬ  リゾチーム）に懸濁し、氷上で３０分インキュベートした。次に１分間の超音波処理を５−７回施し、細胞を破砕した。遠心分離（３０分間、１５０００ｒｐｍ）とそれに続く０．２２μｍのフィルターによって超音波処理の残渣を除去し、細胞抽出液を得た。
【００２６】
＜＜Ｈｉｓ−ｔａｇ付きＦａｂＫ（Ｈｉｓ−ＦａｂＫ）の精製＞＞
以下の精製操作はすべて４℃で行った。Ｈｉｓ−ＦａｂＫ／ｐＥＴ−２１ｂ（＋）の組み換え大腸菌から得られた細胞抽出液をアフィニティークロマトグラフィーで精製した。アフィニティークロマトグラフィーカラムは、Ｎｉ−ＮＴＡ  Ａｇａｒｏｓｅ（ＱＩＡＧＥＮ社製）を担体として用い、マニュアル記載の方法でカラム容量30ｍｌのカラムを作製した。平衡化バッファー（５０ｍＭ  リン酸ナトリウム緩衝液  ｐＨ  ８．０、３００ｍＭ  塩化ナトリウム、５ｍＭ  イミダゾール、１ｍＭ  フッ化フェニルメチルスルホニル、１ｍＭ  ベンズアミジン、1ｍＭ  β―メルカプトエタノール）で平衡化した後、細胞抽出液を流速１ｍＬ／ｍｉｎでアプライし、３カラム容量の洗浄バッファー（５０ｍＭ  リン酸ナトリウム緩衝液  ｐＨ  ８．０、３００ｍＭ  塩化ナトリウム、２０ｍＭ  イミダゾール、１ｍＭ  フッ化フェニルメチルスルホニル、１ｍＭ  ベンズアミジン、1ｍＭ  β―メルカプトエタノール）で洗浄した後、溶出バッファー（５０ｍＭ  リン酸ナトリウム緩衝液  ｐＨ  ８．０、３００ｍＭ  塩化ナトリウム、２００ｍＭ  イミダゾール、１ｍＭ  フッ化フェニルメチルスルホニル、１ｍＭ  ベンズアミジン、1ｍＭ  β―メルカプトエタノール）で溶出した。ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより溶出画分を確認し、Ｈｉｓ−ＦａｂＫの主要なフラクションをまとめて回収した。得られたＨｉｓ−ＦａｂＫ溶液を透析バッファー（５０ｍＭ  トリス塩酸緩衝液  ｐＨ  ７．５、５０ｍＭ  塩化アンモニウム、１ｍＭ  フッ化フェニルメチルスルホニル、１ｍＭ  ベンズアミジン、1ｍＭ  ジチオスレイトール）で２時間透析し、酵素アッセイに使用した。
【００２７】
＜ＦａｂＫ酵素アッセイ＞
ＦａｂＫ酵素アッセイは９６穴ハーフエリアプレートを用いて最終100 μＬの容量で実施した。ＦａｂＫ酵素活性は反応溶液中のＮＡＤＨの減少を指標とし、３４０ｎｍの吸光度（ＯＤ３４０）を測定した。基質ｃｒｏｔｏｎｏｙｌ−ＣｏＡ（最終０．０５ ｍＭ）、補酵素ＮＡＤＨ（最終０．１ ｍＭ）及び阻害物質を酵素反応液（最終１００ ｍＭ ２−（Ｎ−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ）ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ （ｐＨ ７．０）−１００ ｍＭ ＮＨ４Ｃｌ−１ μｇ／ｍＬ ＦａｂＫ）に加え、室温で５−１０分インキュベートし、反応前後のＯＤ３４０値より差（△ＯＤ）を求めた。陽性コントロールと比べて△ＯＤ値が５０%となる阻害物質の濃度をＩＣ５０値として表した。
【００２８】
＜ＦａｂI酵素アッセイ＞
ＦａｂI酵素アッセイは９６穴ハーフエリアプレートを用いて最終50μＬの容量で実施した。ＦａｂI酵素活性は反応溶液中のＮＡＤＨの減少を指標とし、３４０ｎｍの吸光度（ＯＤ３４０）を測定した。基質ｃｒｏｔｏｎｏｙｌ−ＣｏＡ（最終０．２５ｍＭ）、補酵素ＮＡＤＨ（最終０．４ ｍＭ）及び阻害物質を酵素反応液（最終１００ ｍＭ リン酸ナトリウム（ｐＨ ７．４）−５０ μｇ／ｍＬ ＦａｂI）に加え、室温で５−１０分インキュベートし、反応前後のＯＤ３４０値より差（△ＯＤ）を求めた。陽性コントロールと比べて△ＯＤ値が５０%となる阻害物質の濃度をＩＣ５０値として表した。
【００２９】
＜抗菌活性測定＞
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）はＮＣＣＬＳ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ）の勧告に準じた微量液体希釈法により測定した。ＭＩＣ測定には当研究所保存の以下の菌株を使用した：Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｍｏｎｉａｅ １９７（Ｓ. ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ ＩＰ６９２）。２%ウマ溶血液添加Ｃａｔｉｏｎ−ａｄｊｕｓｔｅｄ Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ培地に、試験菌株を約５×１０５ＣＦＵ／ｍＬとなるように接種し、３５℃で２０−２４時間培養後、発育を抑制する最小薬剤濃度をＭＩＣと判定した。
【実施例】
【００３０】
以下、本発明化合物を実施例により説明する。ただし、本発明は下記実施例により制限されるものではない。
【００３１】
【表１】
2009091251.tif 000080
【００３２】
【表２】
2009091251.tif 000081
【００３３】
【表３】
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【００３４】
【表４】
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【００３５】
【表５】
2009091251.tif 000084
【００３６】
【表６】
2009091251.tif 000085
【００３７】
【表７】
2009091251.tif 000086
【００３８】
【表８】
2009091251.tif 000087
【００３９】
【表９】
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【００４０】
【表１０】
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【００４１】
【表１１】
2009091251.tif 000090
【００４２】
【表１２】
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【００４３】
【表１３】
2009091251.tif 000092
【００４４】
【表１４】
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【００４５】
【表１５】
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【００４６】
【表１６】
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【００４７】
【表１７】
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【００４８】
【表１８】
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【００４９】
【表１９】
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【００５０】
【表２０】
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【００５１】
【表２１】
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【００５２】
【表２２】
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【００５３】
【表２３】
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【００５４】
【表２４】
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【００５５】
【表２５】
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【００５６】
【表２６】
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【００５７】
【表２７】
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【００５８】
【表２８】
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【００５９】
【表２９】
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【００６０】
【表３０】
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【００６１】
【表３１】
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【００６２】
【表３２】
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【００６３】
【表３３】
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【００６４】
ウレア誘導体
［実施例２４］１−（（４−（４−（（エトキシカルボニル）メチルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（６−（メチルスルフォニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ウレア
Ｎ−（６−（メチルスルフォニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシアミド６４ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、（４−（４−（（エトキシカルボニル）メチルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルアミン塩酸塩７７ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアミン７５μｌ（０．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜続いて４０℃で３時間攪拌した。混合溶液をろ取し、標記化合物を得た（４０ｍｇ、３８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．８８−７．８０（２Ｈ，ｍ），７．７０−７．６３（２Ｈ，ｂｒ），７．４５−７．３３（２Ｈ，ｍ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．７７（２Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．２２（３Ｈ，ｓ），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３０（Ｍ＋＋１）
【００６５】
［実施例２５］２−（４−（２−（（３−（６−（メチルスルフォニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ウレイド）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェノキシ）酢酸
１−（（４−（４−（（エトキシカルボニル）メチルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（６−（メチルスルフォニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ウレア１１ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２００μｌ（０．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。混合溶液を減圧濃縮後、塩酸／酢酸エチル、水で洗い、標記化合物を得た（６．７ｍｇ、６７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５４（１Ｈ，ｓ），７．８９−７．７９（２Ｈ，ｍ），７．６６−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｂｒｓ），４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．２３（３Ｈ，ｓ）、ＭＳ（ＦＡＢ＋）：５０２（Ｍ＋＋１）
【００６６】
［実施例２６］１−（（４−（４−（（モルフォリノカルボニル）メチルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（６−（メチルスルフォニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ウレア
２−（４−（２−（（３−（６−（メチルスルフォニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ウレイド）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェノキシ）酢酸５０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物２３ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、１−エチルー３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩２９ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、モルフォリン１３μｌ（０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。混合溶液に半飽和重曹水、酢酸エチルを加え、フェーズセパレーターにより有機層を分取した。減圧濃縮後、残渣をＰ−ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール＝８／１）にて精製し、標記化合物を得た（２３ｍｇ、３９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１．７Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｓ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．５７（２Ｈ，ｓ），３．６９−３．６２（１０Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｓ）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７１（Ｍ＋＋１）
【００６７】
［実施例２７］１−（（４−（４−（（フェニルカルバモイル）メチルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（６−（メチルスルフォニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ウレア
２−（４−（２−（（３−（６−（メチルスルフォニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ウレイド）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェノキシ）酢酸５０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物２３ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、１−エチルー３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩２９ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、アニリン１４μｌ（０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。混合溶液に半飽和重曹水、酢酸エチルを加え、フェーズセパレーターにより有機層を分取した。減圧濃縮後、残渣をＰ−ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール＝８／１）にて精製し、標記化合物を得た（３３ｍｇ、５７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４３（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．５７（２Ｈ，ｓ），４．６９(２Ｈ，ｓ)，３．１３（３Ｈ，ｓ）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７７（Ｍ＋＋１）
【００６８】
［実施例２８］１−（５−（４−メトキシカルボニルフェニルチオ）チアゾール−２−イル）−３−（（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）ウレア
Ｎ−（５−（４−メトキシカルボニルフェニルチオ）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシアミド３００ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン９ｍｌに溶解し、（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルアミン塩酸塩２１０ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアミン３１１μｌ（１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。混合溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮して得られる固体をクロロホルム／メタノール混合溶液で洗浄し、標記化合物を得た（２８１ｍｇ、７３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３５−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１９−７．１１（２Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６６（Ｍ＋＋１）
【００６９】
［実施例２９］１−（（４−（４−（（エトキシカルボニル）メチルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（５−（ピリジン−２−イルチオ）チアゾール−２−イル）ウレア
Ｎ−（５−（ピリジン−２−イルチオ）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシアミド２００ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン６ｍｌに溶解し、（４−（４−（（エトキシカルボニル）メチルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルアミン塩酸塩２５３ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアミン２４７μｌ（１．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。混合溶液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製し、標記化合物を得た（１２４ｍｇ、３７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４１−８．３９（１Ｈ，ｍ），７．７２−７．６３（４Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１９−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．７７（２Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１１（Ｍ＋＋１）
【００７０】
［実施例３１］２−（４−（２−（（３−（５−（ピリジン−２−イルチオ）チアゾール−２−イル）ウレイド）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェノキシ）酢酸ナトリウム塩
１−（（４−（４−（（エトキシカルボニル）メチルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（５−（ピリジン−２−イルチオ）チアゾール−２−イル）ウレア４１ｍｇ（０．０８０ｍｍｏｌ）をエタノール１ｍｌに溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液８０μｌ（０．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。混合溶液を減圧濃縮後、ＨＰ−２０にて精製し、標記化合物を得た（３５ｍｇ、８６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３６−８．３３（１Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．５７−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．１９−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．５２（２Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｓ）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８３（Ｍ＋＋１）
【００７１】
以下、実施例２４〜２９、または実施例３１と同様に製造した。
【００７２】
［実施例４２］１−（（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（５−（ベンジルチオ）チアゾール−２−イル）ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５５（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１２−７．３０（１０Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），４．４８（２Ｈ，ｂｒｓ），３．８２（２Ｈ，ｓ）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２２（Ｍ＋＋１）
【００７３】
［実施例４３］１−（（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（５−（フェネチルチオ）チアゾール−２−イル）ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５８（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１０−７．３２（１０Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），４．５３（２Ｈ，ｂｒｓ），２．８６（４Ｈ，ｍ）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３６（Ｍ＋＋１）
【００７４】
［実施例４４］１−（（４−（４−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（５−ブチルチアゾール−２−イル）ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，ｓ），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．６１（２Ｈ，ｍ）１．３９（２Ｈ，ｍ），０．９４（３Ｈ，ｍ）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５５（Ｍ＋）
【００７５】
［実施例４９］１−（５−（ピリジン−２−イルチオ）チアゾール−２−イル）−３−（（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）ウレア
Ｎ−（５−（ピリジン−２−イルチオ）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシアミド３０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルアミン塩酸塩３４ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアミン６１μｌ（０．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。混合溶液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮後、残渣をＰ−ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５／１／０．１）にて精製し、標記化合物を得た（５．５ｍｇ、１３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．９１（１Ｈ，ｓ），８．３８−８．３３（２Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５６−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．５５（２Ｈ，ｓ）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１０（Ｍ＋＋１）
【００７６】
［実施例５４］２−（４−（２−（（３−（５−（モルフォリノメチル）チアゾール−２−イル）ウレイド）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェノキシ）酢酸ナトリウム塩
１−（（４−（４−（（エトキシカルボニル）メチルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（５−（モルフォリノメチル）チアゾール−２−イル）ウレア２１ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ）をエタノール１ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２１０μｌ（０．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。混合溶液を減圧濃縮後、ＨＰ−２０にて精製し、標記化合物を得た（１２ｍｇ、５９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７４（１Ｈ，ｂｒ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｓ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｓ），３．５６（６Ｈ，ｂｒ），２．３５（４Ｈ，ｂｒ）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７３（Ｍ＋＋１）      
【００７７】
［実施例７３］１−（（４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（５−（ピリジン−２−イルチオ）チアゾール−２−イル）ウレア
Ｎ−（５−（ピリジン−２−イルチオ）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシアミド３０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、（４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルアミン塩酸塩３６ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアミン３７μｌ（０．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。混合溶液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮して得られる固体をクロロホルム／メタノール混合溶液で洗浄し、標記化合物を得た（１７ｍｇ、３４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３８−８．３６（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．４９（６Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝０．６Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｊ＝０．６Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｓ）、ＭＳ（ＦＡＢ＋）：４８７（Ｍ＋＋１）
【００７８】
［実施例７７］１−（（４−（３−（（エトキシカルボニル）メチルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（５−（ピリジン−２−イルチオ）チアゾール−２−イル）ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３３（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．２４−７．３０（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），７．１４（１Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），1．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、ＭＳ（ＦＡＢ＋）：５１１（Ｍ＋＋１）
【００７９】
［実施例７８］１−（（４−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（５−（ピリジン−２−イルチオ）チアゾール−２−イル）ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３４（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．２３−７．２７（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１.０Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．９Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３９（Ｍ＋＋１）
【００８０】
［実施例８０］
２−（２−（２−（（３−（５−（ピリジン−２−イルチオ）チアゾール−２−イル）ウレイド）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェノキシ）酢酸ナトリウム塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２５（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．０９−７．１９（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｍ）４．４５（２Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｓ）、ＭＳ（ＦＡＢ＋）：５０５（Ｍ＋＋１）
【００８１】
［実施例８１］１−（（４−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（５−（ピリジン−２−イルチオ）チアゾール−２−イル）ウレア
１−（（１−（（２−トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（５−（ピリジン−２−イルチオ）チアゾール−２−イル）ウレア１８ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）をテトラブチルアンモニウムフロリド／テトラヒドロフラン（１Ｍ溶液）０．５３ｍｌ（０．５３ｍｍｏｌ）に溶解し、８０℃にて５時間攪拌した。混合溶液に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮後、残渣をＰ−ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製し、標記化合物を得た（１３ｍｇ、９０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３９−８．３７（１Ｈ，ｍ），７．５６−７．５２（４Ｈ，ｍ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０８−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｓ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３７（Ｍ＋＋１）
【００８２】
［実施例８２］１−（（４−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（５−（ピリジン−２−イルチオ）チアゾール−２−イル）ウレア
Ｎ−（５−（ピリジン−２−イルチオ）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシアミド１５ｍｇ（０．０５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、（４−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルアミン塩酸塩１８ｍｇ（０．０５５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアミン１９μｌ（０．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。混合溶液に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、クロロホルムで抽出後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１５／１）にて精製し、標記化合物を得た（１１ｍｇ、４５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３９−８．３７（１Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５８−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．３９−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．０８−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｓ）、ＭＳ（ＦＡＢ＋）：４８７（Ｍ＋＋１）
【００８３】
［実施例８４］１−（（４−（４−（（１Ｅ）−２−（３−（２，６−ジクロロベンジル）−２−メチル−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）ビニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（５−ブロモチアゾール−２−イル）ウレア
Ｎ−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシアミド１４ｍｇ（０．０５０ｍｍｏｌ）に（４−（４−（（１Ｅ）−２−（３−（２，６−ジクロロベンジル）−２−メチル−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）ビニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルアミンのＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍｌ＋０．５ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。混合溶液にヘキサン／酢酸エチルを加えろ取し、ヘキサン／酢酸エチルで洗浄し、標記化合物を得た（２２ｍｇ、６３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６４−７．５２（４Ｈ，ｍ），７．４１−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｂｒ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ）、ＭＳ（ＦＡＢ＋）：６６９（Ｍ＋＋１）
【００８４】
［実施例８５］１−（（４−（４−（３−（３−（２，６−ジクロロベンジル）−２−メチル−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）プロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（５−ブロモチアゾール−２−イル）ウレア
Ｎ−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシアミド１１．４ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、（４−（４−（３−（３−（２，６−ジクロロベンジル）−２−メチル−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）プロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルアミン塩酸塩２７ｍｇ（０．０４６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアミン２９μｌ（０．１６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。混合溶液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮後、残渣をＰ−ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５／１／０．０５）にて精製し、標記化合物を得た（２０ｍｇ、７１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９０（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３３−７．２９（３Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．１５（３Ｈ，ｍ），６．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．０５−１．９７（２Ｈ，ｍ）、ＭＳ（ＦＡＢ＋）：６８５（Ｍ＋＋１）
【００８５】
［実施例８６］１−（（４−（４−（（１Ｅ）−（３−（２，６−ジクロロベンジル）−２−メチル−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）プロプ−１−エニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（５−メチルチオチアゾール−２−イル）ウレア
Ｎ−（５−メチルチオチアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシアミド１０ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドの混合溶液２ｍｌに溶解し、（４−（４−（（１Ｅ）−（３−（２，６−ジクロロベンジル）−２−メチル−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）プロプ−１−エニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルアミン塩酸塩２７ｍｇ（０．０４６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアミン４３μｌ（０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。混合溶液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮後、残渣をＰ−ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５／１／０．０５）にて精製し、標記化合物を得た（１０ｍｇ、３７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３６−７．２７（６Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），４．８０−４．７８（２Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６５１（Ｍ＋＋１）
【００８６】
［実施例８７］１−（５−メチルチオチアゾール−２−イル）−３−（（４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）ウレア
Ｎ−（５−メチルチオチアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシアミド１２ｍｇ（０．０５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、（４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルアミン塩酸塩１８ｍｇ（０．０５５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアミン１９μｌ（０．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。混合溶液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮後、残渣をＰ−ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製し、標記化合物を得た（２１ｍｇ、９９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），４．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．３７（３Ｈ，ｓ）、ＭＳ（ＦＡＢ＋）：４２４（Ｍ＋＋１）
【００８７】
［実施例８８］１−（（４−（４−（（１Ｅ）−（３−（２，６−ジクロロベンジル）−２−メチル−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）プロプ−１−エニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（５−（ピリジン−２−イルチオ）チアゾール−２−イル）ウレア
Ｎ−（５−（ピリジン−２−イルチオ）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシアミド１２ｍｇ（０．０３８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、（４−（４−（（１Ｅ）−（３−（２，６−ジクロロベンジル）−２−メチル−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）プロプ−１−エニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルアミン塩酸塩２５ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアミン２６μｌ（０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。混合溶液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮後、残渣をＰ−ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５／１／０．０５）にて精製し、標記化合物を得た（２１ｍｇ、７６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３５−８．３３（１Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６８−７．６３（３Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．３７−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．１７−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），４．８０−４．７８（２Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ）、ＭＳ（ＦＡＢ＋）：７１４（Ｍ＋＋１）
【００８８】
［実施例８９］１−（（４−（４−（２−（３−（２，６−ジクロロベンジル）−２−メチル−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）エチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（５−ブロモチアゾール−２−イル）ウレア
Ｎ−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシアミド３．９ｍｇ（０．０１４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド０．５ｍｌに溶解し、（４−（４−（２−（３−（２，６−ジクロロベンジル）−２−メチル−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）エチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルアミン塩酸塩８．２ｍｇ（０．０１４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアミン９．７μｌ（０．０５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。混合溶液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮後、残渣をＰ−ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５／１／０．０５）にて精製し、標記化合物を得た（５．４ｍｇ、５７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３０−７．２１（４Ｈ，ｍ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．５２（２Ｈ，ｓ），４．２７−４．２２（４Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．８６（３Ｈ，ｓ）、ＭＳ（ＦＡＢ＋）：６７１（Ｍ＋＋１）
【００８９】
［実施例９１］１−（（４−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（５−（ピリジン−２−イルチオ）チアゾール−２−イル）ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３８（１Ｈ，ｍ），７．５０（６Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．５２（２Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ）、ＭＳ（ＦＡＢ＋）：５０１（Ｍ＋＋１）
【００９０】
［実施例９７］１−（５−（ピリジン−２−イル）チオ）チアゾール−２−イル）−３−（（４−（３、４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３８（１Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．４６−７．５６（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｓ）、ＭＳ（ＦＡＢ＋）：４７７（Ｍ＋＋１）
【００９１】
［実施例９９］１−（（４−（３、４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（５−ブロモチアゾール−２−イル）ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７６（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｓ）、ＭＳ（ＦＡＢ＋）：４４６（Ｍ＋＋１）
【００９２】
［実施例１００］１−（（４−（４−（２−（３−（２，６−ジクロロベンジル）−２−メチル−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（５−ブロモチアゾール−２−イル）ウレア
Ｎ−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシアミド４．６ｍｇ（０．０１７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド０．６ｍｌに溶解し、（４−（４−（２−（３−（２，６−ジクロロベンジル）−２−メチル−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルアミン塩酸塩９．４ｍｇ（０．０１７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアミン１１μｌ（０．０６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で4時間攪拌した。混合溶液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮後、残渣をＰ−ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５／１／０．０５）にて精製し、標記化合物を得た（４．９ｍｇ、４５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．２６（２Ｈ，ｓ），４．５１（２Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ）、ＭＳ（ＦＡＢ＋）：６５７（Ｍ＋＋１）
【００９３】
［実施例１０４］１−（（４−（４−（２−（３−（２，６−ジクロロベンジル）−２−メチル−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）エチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（５−（ピリジン−２−イルチオ）チアゾール−２−イル）ウレア
Ｎ−（５−（ピリジン−２−イルチオ）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシアミド４．２ｍｇ（０．０１４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド０．５ｍｌに溶解し、（４−（４−（２−（３−（２，６−ジクロロベンジル）−２−メチル−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）エチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルアミン塩酸塩８．１ｍｇ（０．０１４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアミン９．５μｌ（０．０５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。混合溶液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮後、残渣をＰ−ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５／１／０．０５）にて精製し、標記化合物を得た（４．２ｍｇ、４３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３４−８．３２（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０５−６．９９（３Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，ｓ），４．２６−４．２２（４Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．８３（３Ｈ，ｓ）、ＭＳ（ＦＡＢ＋）：７０２（Ｍ＋＋１）
【００９４】
［実施例１０５］１−（（４−（４−（２−（３−（２，６−ジクロロベンジル）−２−メチル−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）エチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ウレア
Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシアミド２．５ｍｇ（０．０１４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド０．５ｍｌに溶解し、（４−（４−（２−（３−（２，６−ジクロロベンジル）−２−メチル−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）エチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルアミン塩酸塩８．１ｍｇ（０．０１４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアミン９．５μｌ（０．０５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で4時間攪拌した。混合溶液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮後、残渣をＰ−ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５／１／０．０５）にて精製し、標記化合物を得た（５．３ｍｇ、６６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７２（２Ｈ，ｓ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｓ），４．２７−４．２３（４Ｈ，ｍ），２．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），１．８７（３Ｈ，ｓ）、ＭＳ（ＦＡＢ＋）：５７６（Ｍ＋＋１）
【００９５】
［実施例１０６］１−（（４−（４−（２−（３−（２，６−ジクロロベンジル）−２−メチル−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）エチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（６−（メチルスルフォニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ウレア
Ｎ−（６−（メチルスルフォニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシアミド４．４ｍｇ（０．０１４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド０．２ｍｌに溶解し、（４−（４−（２−（３−（２，６−ジクロロベンジル）−２−メチル−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）エチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルアミン塩酸塩７．８ｍｇ（０．０１４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルアミン９．２μｌ（０．０５４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド溶液（０．３ｍｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。混合溶液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮後、残渣をＰ−ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５／１／０．０５）にて精製し、標記化合物を得た（４．６ｍｇ、４７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５７−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５８（２Ｈ，ｓ），４．２６−４．２２（４Ｈ，ｍ），３．１４（３Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）１．８６（３Ｈ，ｓ）、ＭＳ（ＦＡＢ＋）：７２１（Ｍ＋＋１）
【００９６】
［実施例１０７］１−（（４−（４−（２−（３−（２，６−ジクロロベンジル）−２−メチル−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）エチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（５−（メチルスルフォニル）チアゾール−２−イル）ウレア
Ｎ−（５−（メチルスルフォニル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシアミド３．５ｍｇ（０．０１２８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド０．２ｍｌに溶解し、（４−（４−（２−（３−（２，６−ジクロロベンジル）−２−メチル−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）エチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルアミン塩酸塩７．８ｍｇ（０．０１３５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルアミン９．２μｌ（０．０５４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド溶液（０．３ｍｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。混合溶液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮後、残渣をＰ−ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５／１／０．０５）にて精製し、標記化合物を得た（４．３ｍｇ、５０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８８（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．５５（２Ｈ，ｓ），４．２６−４．２２（４Ｈ，ｍ），３．２１（３Ｈ，ｓ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．８６（３Ｈ，ｓ）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６７１（Ｍ＋＋１）
【００９７】
［実施例１０８］１−（５−（アリルスルフォニル）チアゾール−２−イル）−３−（（４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）ウレア
Ｎ−（５−（アリルスルフォニル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシアミド８３ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解し、（４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルアミン塩酸塩１０９ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアミン１２３μｌ（０．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。混合溶液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮後、残渣をＰ−ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製し、標記化合物を得た（６０ｍｇ、３９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８５（１Ｈ，ｓ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｂｒ），５．７５（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７Ｈｚ，Ｊ＝１１Ｈｚ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８２（Ｍ＋＋１）
【００９８】
［実施例２３２］１−（（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（６−（メチルスルフォニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ウレア
Ｎ−（６−（メチルスルフォニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシアミド１１３ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４ｍｌに溶解し、（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルアミン塩酸塩９５ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアミン１４９μｌ（０．８８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間攪拌した。混合溶液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、標記化合物の粗精製品を得た。メタノールより再結晶を行い、標記化合物を得た（５０ｍｇ、３３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５２−８．５１（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．８０−７．７４（３Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４４−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．１９−７．１５（１Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．２２（３Ｈ，ｓ），３．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２８（Ｍ＋＋１）
【００９９】
オキシム誘導体
［実施例３９９］１−（Ｎ−（６−メトキシカルボニル）ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（３−ニトロベンジリデンアミノオキシ）アセトアミド
実施例４０１と同様に製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．７９（１Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ）、ＭＳ（ＦＡＢ＋）：４１５（Ｍ＋＋１）
【０１００】
［実施例４０１］１−（Ｎ−（６−メトキシベンゾチアゾール−２−イル））−２−（３−ニトロベンジリデンアミノオキシ）アセトアミド
室温下（（（（３−ニトロフェニル）メチレン）アミノ）オキシ）アセチルクロリド４８．５ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）をベンゼン２ｍｌに溶解し、６−メトキシベンゾチアゾール−２−イルアミン３２．４ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を加え撹拌した。反応溶液を5時間加熱還流した後、室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止した。酢酸エチルにて抽出後、抽出液を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を除去した後、抽出液を減圧濃縮し、得られた固体を酢酸エチル／メタノール混合溶液にて再結晶精製し、生じた結晶を桐山ロートにてろ取し、メタノール洗浄により標記化合物を得た（２３．４ｍｇ、３０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６８（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０），７．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），５．０４（２Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ）、ＭＳ（ＦＡＢ＋）：３８７（Ｍ＋＋１）
【０１０１】
以下、実施例４０１と同様に製造した。
【０１０２】
［実施例４０６］１−（Ｎ−（６−tert−ブチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール−２−イル））−２−（４−ニトロベンジリデンアミノオキシ）アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２３（２Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ），７．６４（２Ｈ，ｍ
），４．８５（２Ｈ，ｓ），２．７４（２Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｍ），２．０４（１Ｈ，ｍ），１．５０（１Ｈ，ｍ），１．３０（１Ｈ，ｍ），０．９３（９Ｈ，ｓ）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１６（Ｍ＋＋１）
【０１０３】
［実施例４０７］１−（Ｎ−（６−tert−ブチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール−２−イル））−２−（３−ニトロベンジリデンアミノオキシ）アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．８２（２Ｈ，ｓ），２．７４（２Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｍ），２．４１（１Ｈ，ｍ），２．０３（１Ｈ，ｍ），１．４０（１Ｈ，ｍ），１．３０（１Ｈ，ｍ），０．９３（９Ｈ，ｓ）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１６（Ｍ＋＋１）
【０１０４】
［実施例６６９］１−（Ｎ−（４−メトキシベンゾチアゾール−２−イル））−２−（３−ニトロベンジリデンアミノオキシ）アセトアミド
室温下（（（（３−ニトロフェニル）メチレン）アミノ）オキシ）酢酸２２．４ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−メトキシベンゾチアゾール１９．８ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ−ＨＣｌ）２８．８ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベオゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）２０．３ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド１ｍｌに加え撹拌した。終夜攪拌後、反応溶液に水を加え反応を停止し、塩化メチレンで抽出後、抽出液を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を除去した後、抽出液を減圧濃縮し、得られた残渣をヘキサン／酢酸エチル（１／１）を用いてＴＬＣ精製し、標記化合物を得た（６．８ｍｇ、１８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４８（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８７（Ｍ＋＋１）
【０１０５】
［実施例６７０］１−（Ｎ−（６−ニトロベンゾチアゾール−２−イル））−２−（３−ニトロベンジリデンアミノオキシ）アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｓ），８．４９（２Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．２６（２Ｈ，ｓ）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０２（Ｍ＋＋１）
【０１０６】
［実施例６７１］１−（Ｎ−（６−エトキシベンゾチアゾール−２−イル））−２−（３−ニトロベンジリデンアミノオキシ）アセトアミド
室温下（（（（３−ニトロフェニル）メチレン）アミノ）オキシ）酢酸２２．４ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−エトキシベンゾチアゾール２２．０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルフォリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）３０．４ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１ｍｌに加え撹拌した。終夜攪拌後、反応溶液に水を加え反応を停止し、塩化メチレンで抽出後、抽出液を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を除去した後、抽出液を減圧濃縮し、得られた残渣をヘキサン／酢酸エチル（１／１）中、ＴＬＣにて精製し、標記化合物を得た（２．３ｍｇ、３４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７０（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．０４（２Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０１（Ｍ＋＋１）
【０１０７】
アミド誘導体
［実施例６９５］１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ））−Ｎ−２−（６−tert−ブチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド
実施例７０３と同様に製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．７２（２Ｈ，ｓ），２．６４−２．７３（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），２．４９（１Ｈ，ｍ），２．３６（１Ｈ，ｍ），１．９５（１Ｈ，ｍ），１．４５（１Ｈ，ｍ），１．３３（１Ｈ，ｍ），０．８８（９Ｈ，ｓ）、ＭＳ（ＦＡＢ＋）：３５１（Ｍ＋＋１）
【０１０８】
［実施例７０３］２−（４−エトキシカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（６−メトキシカルボニルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド
４−エトキシカルボニル−２−メルカプトイミダゾール２７ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド０．３ｍｌに溶解し、ナトリウムメトキサイド８．３ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（６−メトキシカルボニルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−クロロアセトアミド４０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。混合溶液に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、クロロホルムで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮後得られた固体をクロロホルム／メタノール混合溶媒にて洗浄し、標記化合物を得た（３２ｍｇ、５４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６５（１Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８４−７．８２（２Ｈ，ｍ），４．２３−４．１６（４Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、ＭＳ（ＦＡＢ＋）：４２１（Ｍ＋＋１）
【０１０９】
以下、実施例７０３と同様に製造した。
［実施例７０５］１−（２−（５−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルチオ））−Ｎ−２−（６−tert−ブチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），３．９０（２Ｈ，ｓ），２．７４（２Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｍ），２．００（１Ｈ，ｍ），１．５０（１Ｈ，ｍ），１．３７（１Ｈ，ｍ），０．９３（９Ｈ，ｓ）、ＭＳ（ＦＡＢ＋）：４１６（Ｍ＋＋１）
【０１１０】
［実施例７２２］１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ））−Ｎ−２−（６−ｎ−プロピル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．０１（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７９（２Ｈ，ｓ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．７０（１Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｍ），２．２９（１Ｈ，ｍ），１．９４（１Ｈ，ｍ），１．７８（１Ｈ，ｂｒｓ），１．３８（４Ｈ，ｍ），０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３６（Ｍ＋＋１）
【０１１１】
［実施例７２８］１−（２−（６−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルチオ））−Ｎ−２−（６−メトキシカルボニルベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド
室温下、６−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオール４９．６ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド１６．２ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに加え３０分間撹拌した。上記溶液にメチル−２−（２−クロロアセトアミド）ベンゾチアゾール−６−カルボキシレートを加えた。終夜攪拌後、反応溶液に水、酢酸エチルを加え反応を停止し、フェーズセパレーター（Ｗｈａｔｍａｎ（登録商標））を用いて有機層を分離し、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル、メタノールを加え、溶け残った固体を桐山ロートにてろ取し、さらにメタノールにて洗浄した。得られた固体を減圧下、５０℃にて乾燥し、標記化合物を得た（１８．４ｍｇ、２７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５４（１Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１４（Ｍ＋＋１）
【０１１２】
中間体
下記表中、実施例番号未記載は公知化合物であるが、本発明に利用した化合物を列挙した。表３５−３６は一般式(3-2)の例、表３７−３８は一般式（13）、（17）の例、表３９はＲｋ−ＳＨの例である。
【０１１３】
【表３４】
2009091251.tif 000113
【０１１４】
【表３５】
2009091251.tif 000114
【０１１５】
【表３６】
2009091251.tif 000115
【０１１６】
【表３７】
2009091251.tif 000116
【０１１７】
【表３８】
2009091251.tif 000117
【０１１８】
【表３９】
2009091251.tif 000118
【０１１９】
［実施例７５１］ベンジル  （４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルカーバメート
ベンジル  ２−アミノ−２−イミノエチルカーバメート臭化水素酸塩８６４ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）  をテトラヒドロフラン／水＝１０／１の混合溶液３０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム４１５ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エタノン５８４ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて３０分間攪拌した。混合溶液に飽和食塩水を加え、塩化メチレンで抽出後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮して得られる固体をクロロホルムで洗浄し、標記化合物を得た（２３２ｍｇ、２０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３７−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｓ），５．６３（１Ｈ，ｂｒ），５．１５（２Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、ＭＳ（ＦＡＢ＋）：３８６（Ｍ＋＋１）
【０１２０】
以下、実施例７５１と同様に製造した。
【０１２１】
［実施例７５２］ベンジル（４−（４−（（エトキシカルボニル）メトキシ）フェニル）―１Ｈ―イミダゾールー２−イル）メチルカーバメート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３１−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｓ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．９７（１Ｈ，ｂｒ），５．１３（２Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、ＭＳ（ＦＡＢ＋）：３１０（Ｍ＋＋１）
【０１２２】
［実施例７５３］ベンジル（４−（３−ブロモフェニル）―１Ｈ―イミダゾールー２−イル）メチルカーバメート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５９−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．３８（８Ｈ，ｍ），５．６８（１Ｈ，ｂｒ），５．１５（２Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、ＭＳ（ＦＡＢ＋）：３８６（Ｍ＋＋１）
【０１２３】
［実施例７５４］ベンジル（４−（３−（（エトキシカルボニル）メトキシ）フェニル）―１Ｈ―イミダゾールー２−イル）メチルカーバメート
１−ブロモー２（３−（（エトキシカルボニル）メトキシ）フェニル）プロパノン３６５ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）、ベンジルアミドメチルカルバメート塩酸塩２９６ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム１６８ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド溶液（５ｍｌ）に加え、室温下、２時間攪拌した。反応懸濁液をセライトにてろ過し、ろ液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧濃縮して得られる固体をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール  １０/１）にて標記化合物を１１７ｍｇ（２４％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２０−７．３４（９Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），７．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、ＭＳ（ＥＩ＋）：４０９（Ｍ＋）
【０１２４】
［実施例７５５］ベンジル（４−（３、４−ジクロロフェニル）―１Ｈ―イミダゾールー２−イル）メチルカーバメート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．３０−７．４７（８Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），５．１０（２Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｓ）、ＭＳ（ＦＡＢ＋）：３７６（Ｍ＋＋１）
【０１２５】
［実施例７５６］ベンジル（４−（３−メトキシフェニル）―１Ｈ―イミダゾールー２−イル）メチルカーバメート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１９−７．３０（１０Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），６．７７（１Ｈ，ｍ），６．３９（１Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ）、ＭＳ（ＦＡＢ＋）：３３８（Ｍ＋＋１）
【０１２６】
［実施例７５７］ベンジル（４−（ピリジンー３−イル）−１Ｈ−イミダゾールー２−イル）メチルカーバメート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．９９−８．０１（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．３６（５Ｈ，ｍ），７．２８−７．３１（３Ｈ，ｍ），５．１６（２Ｈ，ｂｒｓ），４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、ＭＳ（ＦＡＢ＋）：３０８（Ｍ＋）
【０１２７】
［実施例７５８］ベンジル（４−フェニル―１Ｈ―イミダゾールー２−イル）メチルカーバメート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３４−７．３９（８Ｈ，ｍ），７．２２−７．２４（３Ｈ，ｍ）５．１５（２Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４ｚ）
【０１２８】
［実施例７５９］４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルアミン塩酸塩
ベンジル  （４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルカーバメート３９ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）を４Ｎ−塩酸／ジオキサン／水の混合溶液５ｍｌに溶解し１００℃で１．５時間攪拌した。混合液をエーテルで洗浄後、水層を減圧濃縮し、標記化合物を得た（２８ｍｇ、８６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０４（１Ｈ，ｂｒ），７．７４−７．７１（４Ｈ，ｍ），４．５７（２Ｈ，ｂｒ）、ＭＳ（ＦＡＢ＋）：２５２（Ｍ＋＋１）
【０１２９】
［実施例７６０］（４−（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）―１Ｈ―イミダゾールー２−イル）メチルアミン塩酸塩
実施例７６２と同様に製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．７２．（２Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
【０１３０】
［実施例７６１］（４−（３−ブロモフェニル）―１Ｈ―イミダゾールー２−イル）メチルアミン塩酸塩
実施例７５９と同様に製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１８（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４４．（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，ｓ）、ＭＳ（ＦＡＢ＋）：２５２（Ｍ＋＋１）
【０１３１】
［実施例７６２］４−（３−（（エトキシカルボニル）メトキシ）フェニル）―１Ｈ―イミダゾールー２−イル）メチルアミン塩酸塩
ベンジル（５−（３−（（エトキシカルボニル）メトキシ）フェニル）―１Ｈ―イミダゾールー２−イル）メチルカーバメート９５ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）、１０％メタノール塩酸溶液（０．５ｍｌ）の混液に溶かし、１０％パラジウム/炭素触媒２８ｍｇを加えた。室温、水素雰囲気下、１時間撹拌後アルゴンガス置換して反応を停止した。反応懸濁液をセライトにてろ過、メタノールで洗浄し、減圧濃縮にて標記化合物を７２ｍｇ（９０％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．６９（２Ｈ，ｂｒｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．４２（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｍ），４．８１（２Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｂｒｓ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、ＭＳ（ＥＩ＋）：２７５（Ｍ＋）
【０１３２】
［実施例７６３］（４−（３、４−ジクロロフェニル）―１Ｈ―イミダゾールー２−イル）メチルアミン塩酸塩
実施例７５９と同様に製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．５２（２Ｈ，ｂｒｓ），８．０７（１Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７８（１Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｓ）、ＭＳ（ＥＩ＋）：２４１（Ｍ＋）
【０１３３】
［実施例７６４］（４−（３−メトキシフェニル）―１Ｈ―イミダゾールー２−イル）メチルアミン塩酸塩
実施例７６２と同様に製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．５０（２Ｈ，ｂｒｓ），７．２９−７．４０（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），６．８２（１Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ）、ＭＳ（ＦＡＢ＋）：２０４（Ｍ＋＋１）
【０１３４】
［実施例７６５］（４−（ピリジンー３−イル）―１Ｈ―イミダゾールー２−イル）メチルアミン塩酸塩
実施例７６２と同様に製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ９．２５（１Ｈ，ｓ），９．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），８．１０．（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，６．２Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｂｒ），４．３２（２Ｈ，ｓ）
【０１３５】
［実施例７６６−１］ベンジル  （４−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エテニルブロモフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルカーバメート
ベンジル  （４−（４−ブロモフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルカーバメート２５８ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル８７μｌ（０．６０ｍｍｏｌ）、    トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム９２ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）フォスフィン５０μｌ（０．２０ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルメチルアミン２１２μｌ（１．０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて１．５時間攪拌した。混合液に飽和食塩水を加え、塩化メチレンで抽出後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製し、標記化合物を得た（２４２ｍｇ、８６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３７−７．２７（６Ｈ，ｍ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），５．３４（２Ｈ，ｂｒｓ），５．１４（２Ｈ，ｂｒｓ），４．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１．５４（９Ｈ，ｓ），０．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），０．０１（９Ｈ，ｍ）
【０１３６】
［実施例７６６−２］ベンジル  （４−（４−ホルミルフェニル）−１（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルカーバメート
ベンジル  （４−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エテニルブロモフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルカーバメート３３ｍｇ（０．０５９ｍｍｏｌ）をアセトン／水＝３／１の混合溶液１．２ｍｌに溶解し、四酸化オスミウム（４ｗｔ％水溶液）１９μｌ（０．００３０ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム４４ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。混合液をろ過し、ろ液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮後、残渣をＰ−ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、標記化合物を得た（２２ｍｇ、７８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．０（１Ｈ，ｓ），７．９０−７．８８（４Ｈ，ｍ），７．４０−７．３０（６Ｈ，ｍ），５．３７（２Ｈ，ｓ），４．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），０．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），０．０１（９Ｈ，ｍ）、ＭＳ（ＦＡＢ＋）：４６６（Ｍ＋＋１）
【０１３７】
［実施例７６６−３］ベンジル  （４−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルカーバメート
ベンジル  （４−（４−ホルミルフェニル）−１（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルカーバメート１２ｍｇ（０．０２６ｍｍｏｌ）をエタノール０．５ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム１．０ｍｇ（０．０２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。混合液に酢酸を加え反応を停止させた。混合液に飽和重そう水を加え、クロロホルムで抽出後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮後、残渣をＰ−ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製し、標記化合物を得た（１１ｍｇ、９０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３９−７．２６（８Ｈ，ｍ），５．３５（２Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｂｒｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），０．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），０．０１（９Ｈ，ｍ）、ＭＳ（ＥＩ＋）：４６７（Ｍ＋）
【０１３８】
［実施例７６６−４］ベンジル  （４−（４−（クロロメチル）フェニル）−１（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルカーバメート
ベンジル  （４−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルカーバメート４．２ｍｇ（０．００９０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン０．３ｍｌに溶解し、塩化チオニル２．０μｌを加え、室温で１時間攪拌した。混合液を減圧濃縮し、飽和重そう水を加え、クロロホルムで抽出後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮し、標記化合物を得た（３．６ｍｇ、８２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ
７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４１−７．３３（８Ｈ，ｍ），５．３５（２Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｓ），４．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），０．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），０．０１（９Ｈ，ｍ）、ＭＳ（ＦＡＢ＋）：４８６（Ｍ＋＋１）
【０１３９】
［実施例７６６−５］ベンジル  （４−（４−（ヨードメチル）フェニル）−１（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルカーバメート
ベンジル  （４−（４−（クロロメチル）フェニル）−１（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルカーバメート２１ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）をアセトン０．５ｍｌに溶解し、ヨウ化ナトリウム１３ｍｇ（０．０８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。混合液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮し、標記化合物を得た（２１ｍｇ、８５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４１−７．３３（８Ｈ，ｍ），５．３４（２Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），０．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），０．０１（９Ｈ，ｍ）、ＭＳ（ＦＡＢ＋）：５７８（Ｍ＋＋１）
【０１４０】
［実施例７６６−６］ベンジル  （４−（４−（２−（３−（２，６−ジクロロベンジル）−２−メチル−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−１（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルカーバメート
３−（２，６−ジクロロベンジル）−２−メチルピリジン−４（１Ｈ）−オン９．４ｍｇ（０．０３５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン０．３ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム０．８４ｍｇ（０．０３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液に、ベンジル  （４−（４−（ヨードメチル）フェニル）−１（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルカーバメート２０ｍｇ（０．０３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５時間攪拌した。混合液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮後、残渣をＰ−ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製し、標記化合物を得た（１１ｍｇ、４５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５４−７．２５（９Ｈ，ｍ），７．０６−６．９８（３Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．３５（２Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．０１（３Ｈ，ｓ），０．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），０．０１（９Ｈ，ｍ）
【０１４１】
［実施例７６６−７］（４−（４−（２−（３−（２，６−ジクロロベンジル）−２−メチル−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルアミン塩酸塩
ベンジル  （４−（４−（２−（３−（２，６−ジクロロベンジル）−２−メチル−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−１（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルカーバメート１４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を４Ｎ−塩酸／ジオキサン／水の混合溶液０．６ｍｌに溶解し１００℃で１．５時間攪拌した。混合液を減圧濃縮し、残渣をＰ−ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５／１／０．０５）にて精製し、塩酸／酢酸エチルにて処理、減圧濃縮し、標記化合物を得た（９．４ｍｇ、８４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２９−７．１９（５Ｈ，ｍ），５．７７（２Ｈ，ｓ），４．５４−４．５０（４Ｈ，ｍ），２．５３（３Ｈ，ｍ）、ＭＳ（ＦＡＢ＋）：４５３（Ｍ＋＋１）
【０１４２】
［実施例７６７−１］ベンジル  （４−（４−（２−（３−（２，６−ジクロロベンジル）−２−メチル−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）ビニル）フェニル）−１（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルカーバメート
ベンジル  （４−（４−ブロモフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルカーバメート４００ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）、３−（２，６−ジクロロベンジル）−２−メチル−１−ビニルピリジン−４（１Ｈ）−オン２１６ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド１５ｍｌに溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム１４２ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）フォスフィン７７μｌ（０．３１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルメチルアミン３２９μｌ（１．６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。混合液に飽和食塩水を加え、塩化メチレンで抽出後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮後、残渣をＰ−ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて粗精製、ＬＨ−２０（塩化メチレン／メタノール＝１／１）にて精製し、標記化合物をＺ／Ｅ＝約７／１の異性体混合物として得た（１２１ｍｇ、２３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３６−７．２７（１０Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．３５（２Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．１６（３Ｈ，ｓ），０．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），０．０１（９Ｈ，ｍ）、ＭＳ（ＦＡＢ＋）：７２９（Ｍ＋＋１）
【０１４３】
［実施例７６７−２］（４−（４−（２−（３−（２，６−ジクロロベンジル）−２−メチル−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）ビニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルアミン塩酸塩
ベンジル  （４−（４−（２−（３−（２，６−ジクロロベンジル）−２−メチル−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）ビニル）フェニル）−１（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルカーバメート２１ｍｇ（０．０２９ｍｍｏｌ）を４Ｎ−塩酸／ジオキサン／水の混合溶液０．９ｍｌに溶解し１００℃で１．５時間攪拌した。混合液をエーテルで洗浄後、水層を減圧濃縮した。残渣をクロロホルム／メタノールから結晶化を行い、標記化合物を得た（４．１ｍｇ、２５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｓ），７．９４−７．８９（３Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２９−７．１９（３Ｈ，ｍ），４．５４（４Ｈ，ｍ），２．６８（３Ｈ，ｍ）、ＭＳ（ＦＡＢ＋）：４６５（Ｍ＋＋１）
【０１４４】
［実施例７６８］（４−（４−（２−（３−（２，６−ジクロロベンジル）−２−メチル−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）エチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルアミン塩酸塩
（４−（４−（２−（３−（２，６−ジクロロベンジル）−２−メチル−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）ビニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルアミン塩酸塩２５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を塩酸／メタノール混合溶液１．１ｍｌに溶解し、含水パラジウム／カーボン２．５ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温にて４．５時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮後、残渣をＰ−ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５／１／０．１）にて精製し、塩酸／酢酸エチルにて処理、減圧濃縮し、標記化合物を得た（１１ｍｇ、４４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１８−７．１２（３Ｈ，ｍ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ ），４．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｓ），３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４３（３Ｈ，ｓ）
【０１４５】
［実施例７６９−１］ベンジル  （４−（４−ブロモフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルカーバメート
ベンジル  （４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルカーバメート３８６ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン８ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム２４ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン１７５μｌ（１．０ｍｍｏｌ）を加え室温にて２時間、続いて４０℃にて１時間攪拌した。混合液に飽和食塩水を加え、塩化メチレンで抽出後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製し、標記化合物を得た（３１２ｍｇ、６０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３８−７．３３（５Ｈ，ｍ），５．３４（２Ｈ，ｂｒｓ），５．１５（２Ｈ，ｂｒｓ），４．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），０．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、ＭＳ（ＦＡＢ＋）：５１６（Ｍ＋＋１）
【０１４６】
［実施例７６９−２］（Ｅ）−ベンジル  （４−（４−（３−（３−（２，６−ジクロロベンジル）−２−メチル−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）プロプ−１−エニル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルカーバメート
ベンジル  （４−（４−ブロモフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルカーバメート２６ｍｇ（０．０５０ｍｍｏｌ）、１−アリル−３−（２，６−ジクロロベンジル）−２−メチルピリジン−４（１Ｈ）−オン１５ｍｇ（０．０５０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム９．２ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）  、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）フォスフィン５．０μｌ（０．０２０ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルメチルアミン２１μｌ（０．１０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。混合液に飽和食塩水を加え、塩化メチレンで抽出後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮後、残渣をＰ−ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製し、標記化合物を得た（３１ｍｇ、８４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３７−７．２３（１０Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．１９（２Ｈ，ｍ），５．３４（２Ｈ，ｂｒｓ），５．１３（２Ｈ，ｂｒｓ），４．５６−４．５３（４Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．１２（３Ｈ，ｓ），０．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７４３（Ｍ＋＋１）
【０１４７】
［実施例７６９−３］（４−（４−（（１Ｅ）−（３−（２，６−ジクロロベンジル）−２−メチル−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）プロプ−１−エニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルアミン塩酸塩
（Ｅ）−ベンジル  （５−（４−（３−（３−（２，６−ジクロロベンジル）−２−メチル−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）プロプ−１−エニル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルカーバメート１０ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）を４Ｎ−塩酸／ジオキサン／水の混合溶液５ｍｌに溶解し１００℃で１時間攪拌した。混合液をエーテルで洗浄後、水層を減圧濃縮し、残渣をＰ−ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝１０／１／０．１）にて精製し、塩酸／酢酸エチルにて処理、減圧濃縮し、標記化合物を得た（７．０ｍｇ、９５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３８−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），４．８１−４．７９（２Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｓ），３．９２（２Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７９（Ｍ＋＋１）
【０１４８】
［実施例７７０］（４−（４−（３−（３−（２，６−ジクロロベンジル）−２−メチル−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）プロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルアミン塩酸塩
（４−（４−（（１Ｅ）−（３−（２，６−ジクロロベンジル）−２−メチル−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）プロプ−１−エニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルアミン塩酸塩９．３ｍｇ（０．０１６ｍｍｏｌ）をメタノール１ｍｌに溶解し、含水パラジウム／カーボン１．９ｍｇ、ジフェニルスルフィド０．２７μｌ（０．００１６ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮後、残渣をＰ−ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５／１／０．１）にて精製し、塩酸／酢酸エチルにて処理、減圧濃縮し、標記化合物を得た（４．０ｍｇ、４３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．４４−７．３７（４Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５７（２Ｈ，ｓ），４．４７−４．４４（４Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．２３−２．１８（２Ｈ，ｍ）、ＭＳ（ＦＡＢ＋）：４８１（Ｍ＋＋１）
【０１４９】
［実施例７７１］２−アミノー５−（２，５―ジクロロフェノキシ）チアゾール
２，５−ジクロロフェノール０．９４ｇ（５．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、０℃攪拌下、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム０．６５ｇ（５．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアミン０．６６ｍｌ（３．９ｍｍｏｌ）、２−アミノー５−ブロモチアゾール臭化水素酸塩１．０ｇ（３．９ｍｍｏl）を加え、室温、続いて５０℃で終夜攪拌した。混合溶液を１Ｎ塩酸に溶解し、エーテルにて洗浄した。水層を飽和重そう水で中和、酢酸エチルにて抽出し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮し、標記化合物を得た（０．９０ｇ、８８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．０Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｓ），５．２３．（２Ｈ，ｂｒ）
【０１５０】
以下、実施例７７１と同様に製造した。
【０１５１】
［実施例７７２］２−アミノー５−（（４−メトキシカルボニル）フェニル）チオチアゾール塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．８８．（３Ｈ，ｓ）、ＭＳ（ＦＡＢ＋）：２６７（Ｍ＋＋１）
【０１５２】
［実施例７７３］２−アミノー５−フェネチルチオチアゾール塩酸塩
２−フェニルエタンチオール１．４ｇ（１０ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブトキシカリウム１．１ｇ（１０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに加え室温下、３０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアミン１．１ｍｌ（６．７ｍｍｏｌ）と２−アミノー５−ブロモチアゾール１．７ｇ（６．７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃の油浴にてで４時攪拌した。反応容器を室温に戻し、１Ｎ塩酸を加え反応を停止した。酢酸エチルにて２回抽出後、有機層を水、飽和食塩水洗浄し無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧濃縮後、標記化合物を得た（６２２ｍｇ、２６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１２−７．３１（５Ｈ，ｍ），５．３０（２Ｈ，ｂｒｓ），３．３０（２Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｍ）、ＭＳ（ＥＳ＋）：２３７（Ｍ＋＋１）
【０１５３】
［実施例７７４−１］Ｎ−（５−（アリルチオ）チアゾール−２−イル）アセトアミド
Ｎ−（５−チオシアナートチアゾール−２−イル）アセトアミド１１１ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）をメタノール８ｍｌに溶解し、ジチオトレイトール１７１ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。混合溶液を減圧濃縮後、アルゴンにて置換し、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド８ｍｌに再び溶解した。炭酸カリウム９２ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）、アリルブロマイド４７μｌ（０．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。混合溶液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮後、残渣をＰ−ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）にて精製し、標記化合物を得た（１０４ｍｇ、８７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３８（１Ｈ，ｓ），５．８３（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７Ｈｚ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），３．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３１（３Ｈ，ｓ）、ＭＳ（ＥＩ＋）：２１４（Ｍ＋）
【０１５４】
［実施例７７４−２］Ｎ−（５−（アリルスルフォニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
Ｎ−（５−（アリルチオ）チアゾール−２−イル）アセトアミド９４ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水＝１／１の混合溶液６ｍｌに溶解し、氷冷下、オキソン５９３ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）を加え、０℃〜室温で２時間攪拌した。混合溶液を濃縮後、飽和重そう水を加え、クロロホルムにて抽出、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮し、標記化合物を得た（１００ｍｇ、９３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９９（１Ｈ，ｓ），５．７７（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７Ｈｚ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．２０（３Ｈ，ｓ）、ＭＳ（ＥＩ＋）：２４６（Ｍ＋）
【０１５５】
［実施例７７４−３］５−（アリルスルフォニル）チアゾール−２−アミン
Ｎ−（５−（アリルスルフォニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド９７ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を４Ｎ−塩酸／ジオキサン／水の混合溶液５ｍｌに溶解し８０℃で１．５時間攪拌した。混合液を濃縮後、飽和重そう水を加え、クロロホルムにて抽出、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮し、標記化合物を得た（７５ｍｇ、９３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６０（１Ｈ，ｓ），５．８６（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１０．４Ｈｚ,７．６Ｈｚ），５．４９（２Ｈ，ｂｒ）， ５．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、ＭＳ（ＥＩ＋）：２０４（Ｍ＋）
【０１５６】
以下の表は、本発明化合物のＦａｂＫ阻害活性を示す。
【０１５７】
【表４０】
2009091251.tif 000119
以下の表は、本発明化合物のＦａｂＫおよびＦａｂＩ阻害活性を示す。
【０１５８】
【表４１】
2009091251.tif 000120
以下の表は、本発明化合物のStreptococcus pneumoniae 197(S. pneumoniae IP692)に対する抗菌活性を示す。
【０１５９】
【表４２】
2009091251.tif 000121
【手続補正書】
【提出日】平成18年10月25日(2006.10.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2009091251000001.app