(57)【要約】【課題】室温でも反応が進行し、また、アミンのBoc体の副生が少なく収率の点でも満足できるアミド化を行う方法を提供する。【解決手段】ジ−tert−ブチルジカーボネートの存在下、下記式で表されるイソキノリン化合物（I）または１−tert−ブトキシ−２−tert−ブトキシカルボニル−１，２−ジヒドロイソキノリン化合物（II）を触媒として、カルボン酸を１級または２級アミンと反応させることを特徴とする、カルボン酸のアミド化方法。2009029747.tif 000017［式中、Ｘ１およびＸ２は、同一または異なって、それぞれ水素原子または電子供与性基を示し、ｔＢｕはtert−ブトキシ基を示す。但し、Ｘ１が水素原子のとき、Ｘ２は水素原子ではない。］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジ−tert−ブチルジカーボネートの存在下、下記式で表されるイソキノリン化合物（I）または１−tert−ブトキシ−２−tert−ブトキシカルボニル−１，２−ジヒドロイソキノリン化合物（II）を触媒として、カルボン酸を１級または２級アミンと反応させることを特徴とする、カルボン酸のアミド化方法。
【化１】
2009029747.tif 000014
［式中、Ｘ１およびＸ２は、同一または異なって、それぞれ水素原子または電子供与性基を示し、ｔＢｕはtert−ブトキシ基を示す。但し、Ｘ１が水素原子のとき、Ｘ２は水素原子ではない。］
【請求項２】
電子供与性基がＣ１−６アルコキシ基である、請求項１に記載のアミド化方法。
【請求項３】
電子供与性基がメトキシ基である、請求項１に記載のアミド化方法。
【請求項４】
Ｘ１が電子供与性基である、請求項１に記載のアミド化方法。
【請求項５】
Ｘ１がＣ１−６アルコキシ基である、請求項１に記載のアミド化方法。
【請求項６】
Ｘ１がメトキシ基である、請求項１に記載のアミド化方法。
【請求項７】
Ｘ１がメトキシ基であり、かつＸ２が水素原子である、請求項１に記載のアミド化方法。
【請求項８】
イソキノリン化合物（I）または１−tert−ブトキシ−２−tert−ブトキシカルボニル−１，２−ジヒドロイソキノリン化合物（II）の触媒下、カルボン酸をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートと反応させる工程；および
得られた生成物に１級または２級アミンを添加して反応させる工程
を包含することを特徴とする、請求項１に記載のアミド化方法。
【請求項９】
ジ−tert−ブチルジカーボネートと１−tert−ブトキシ−２−tert−ブトキシカルボニル−１，２−ジヒドロイソキノリン化合物（II）の合計の使用量が、カルボン酸１モルに対して１．０〜１．５モルである、請求項１に記載のアミド化方法。
【請求項１０】
イソキノリン化合物（I）の使用量が、カルボン酸１モルに対して０．０１〜０．２モルであり、かつジ−tert−ブチルジカーボネートの使用量が、カルボン酸１モルに対して１．０〜１．５モルである、請求項１に記載のアミド化方法。
【請求項１１】
１級または２級アミンの使用量が、カルボン酸１モルに対して１．０〜１．５モルである、請求項１に記載のアミド化方法。
【請求項１２】
反応が有機溶媒下で行われる、請求項１に記載のアミド化方法。
【請求項１３】
有機溶媒が、ジクロロメタンおよびアセトニトリルから選ばれる、請求項１２に記載のアミド化方法。
【請求項１４】
カルボン酸が、置換基を有していてもよいアルキルカルボン酸、置換基を有していてもよいアリールカルボン酸、置換基を有していてもよいアラルキルカルボン酸またはＮ−保護アミノ酸である、請求項１に記載のアミド化方法。
【請求項１５】
１級または２級アミンが、置換基を有していてもよいアラルキルアミンである、請求項１に記載のアミド化方法。
【請求項１６】
下記式で表されるカルボン酸アミド(III)の製造方法であって、
【化２】
2009029747.tif 000015
ジ−tert−ブチルジカーボネートの存在下、下記式で表されるイソキノリン化合物（I）または１−tert−ブトキシ−２−tert−ブトキシカルボニル−１，２−ジヒドロイソキノリン化合物（II）を触媒として、Ｒ１−ＣＯＯＨで表されるカルボン酸(IV)をＲ２−ＮＨ２で表されるアミン(V)と反応させることを特徴とする、カルボン酸アミドの製造方法。
【化３】
2009029747.tif 000016
［式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、またはＮ−保護アミノ酸からカルボキシル基を除いた残基であり、Ｒ２は置換基を有していてもよいアラルキル基であり、Ｘ１およびＸ２は、同一または異なって、それぞれ水素原子または電子供与性基を示し、ｔＢｕはtert−ブトキシ基を示す。但し、Ｘ１が水素原子のとき、Ｘ２は水素原子ではない。］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルボン酸の新規なアミド化方法およびカルボン酸のアミドの新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
カルボン酸のアミド化は、有機合成化学において基本的な重要反応の一つであり、種々の方法が知られている。
最近、カルボン酸を容易にアミド化する方法として、ジ−tert−ブチルジカーボネートの存在下、１−tert−ブトキシ−２−tert−ブトキシカルボニル−１，２−ジヒドロイソキノリン（ＢＢＤＩ）を触媒としてアミド化を行うことが報告されている（非特許文献１）。
【０００３】
【非特許文献１】日本薬学会第１２５年会、一般学術発表（ポスター）３１−０５６６（２００５）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、非特許文献１によるアミド化は、室温では反応の進行が遅いため、加熱を必要とし、また、アミンのBoc体が多く副生する等収率の点でも決して満足できるものではなかった。
【０００５】
本発明は上記の点を解決しようとするもので、その目的は、室温でも反応が進行し、また、アミンのBoc体の副生が少なく収率の点でも満足できるアミド化を行う方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記の課題に対して種々検討した結果、イソキノリンおよびＢＢＤＩの６位および／または７位に電子供与性基（例えば、アルコキシ基）を導入し、当該触媒を用いてアミド化することにより、室温でも反応が進行し、アミンのBoc体の副生が少なく、収率が向上することを見出し、発明を完成するに至った。
【０００７】
即ち、本発明は下記のとおりである。
［１］  ジ−tert−ブチルジカーボネートの存在下、下記式で表されるイソキノリン化合物（I）または１−tert−ブトキシ−２−tert−ブトキシカルボニル−１，２−ジヒドロイソキノリン化合物（II）を触媒として、カルボン酸を１級または２級アミンと反応させることを特徴とする、カルボン酸のアミド化方法。
【０００８】
【化１】
2009029747.tif 000002
【０００９】
［式中、Ｘ１およびＸ２は、同一または異なって、それぞれ水素原子または電子供与性基を示し、ｔＢｕはtert−ブトキシ基を示す。但し、Ｘ１が水素原子のとき、Ｘ２は水素原子ではない。］
［２］  電子供与性基がＣ１−６アルコキシ基である、上記［１］に記載のアミド化方法。
［３］  電子供与性基がメトキシ基である、上記［１］に記載のアミド化方法。
［４］  Ｘ１が電子供与性基である、上記［１］に記載のアミド化方法。
［５］  Ｘ１がＣ１−６アルコキシ基である、上記［１］に記載のアミド化方法。
［６］  Ｘ１がメトキシ基である、上記［１］に記載のアミド化方法。
［７］  Ｘ１がメトキシ基であり、かつＸ２が水素原子である、上記［１］に記載のアミド化方法。
［８］  イソキノリン化合物（I）または１−tert−ブトキシ−２−tert−ブトキシカルボニル−１，２−ジヒドロイソキノリン化合物（II）の触媒下、カルボン酸をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートと反応させる工程；および
得られた生成物に１級または２級アミンを添加して反応させる工程
を包含することを特徴とする、上記［１］に記載のアミド化方法。
［９］  ジ−tert−ブチルジカーボネートと１−tert−ブトキシ−２−tert−ブトキシカルボニル−１，２−ジヒドロイソキノリン化合物（II）の合計の使用量が、カルボン酸１モルに対して１．０〜１．５モルである、上記［１］に記載のアミド化方法。
［１０］  イソキノリン化合物（I）の使用量が、カルボン酸１モルに対して０．０１〜０．２モルであり、かつジ−tert−ブチルジカーボネートの使用量が、カルボン酸１モルに対して１．０〜１．５モルである、上記［１］に記載のアミド化方法。
［１１］  １級または２級アミンの使用量が、カルボン酸１モルに対して１．０〜１．５モルである、上記［１］に記載のアミド化方法。
［１２］  反応が有機溶媒下で行われる、上記［１］に記載のアミド化方法。
［１３］  有機溶媒が、ジクロロメタンおよびアセトニトリルから選ばれる、上記［１２］に記載のアミド化方法。
［１４］  カルボン酸が、置換基を有していてもよいアルキルカルボン酸、置換基を有していてもよいアリールカルボン酸、置換基を有していてもよいアラルキルカルボン酸またはＮ−保護アミノ酸である、上記［１］に記載のアミド化方法。
［１５］  １級または２級アミンが、置換基を有していてもよいアラルキルアミンである、上記［１］に記載のアミド化方法。
［１６］  下記式で表されるカルボン酸アミド(III)の製造方法であって、
【００１０】
【化２】
2009029747.tif 000003
【００１１】
ジ−tert−ブチルジカーボネートの存在下、下記式で表されるイソキノリン化合物（I）または１−tert−ブトキシ−２−tert−ブトキシカルボニル−１，２−ジヒドロイソキノリン化合物（II）を触媒として、Ｒ１−ＣＯＯＨで表されるカルボン酸(IV)をＲ２−ＮＨ２で表されるアミン(V)と反応させることを特徴とする、カルボン酸アミドの製造方法。
【００１２】
【化３】
2009029747.tif 000004
【００１３】
［式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、またはＮ−保護アミノ酸からカルボキシル基を除いた残基であり、Ｒ２は置換基を有していてもよいアラルキル基であり、Ｘ１およびＸ２は、同一または異なって、それぞれ水素原子または電子供与性基を示し、ｔＢｕはtert−ブトキシ基を示す。但し、Ｘ１が水素原子のとき、Ｘ２は水素原子ではない。］
【発明の効果】
【００１４】
イソキノリンおよびＢＢＤＩの６位および／または７位に電子供与性基（例えば、アルコキシ基）を導入した触媒を用いてアミド化を行うと、反応性が高くなるので、室温でも反応が進行し、アミンのBoc体の副生が少なく、収率が向上する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下、本発明を詳細に説明する。
式（I）−（V）中の各記号について説明する。
Ｘ１およびＸ２は、同一または異なって、それぞれ水素原子または電子供与性基を示す。但し、Ｘ１が水素原子のとき、Ｘ２は水素原子ではない。
Ｘ１またはＸ２で示される電子供与性基は、水素原子に比べて結合原子側に電子を供与しやすい置換基であって、かつアミド化反応に不活性な基であり、例えば、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルカルボニルオキシ基、ジアルキルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アリール基、アルキル基、アルキルホスフィノ基等が挙げられる。
【００１６】
アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基等のＣ１−６アルコキシ基等が挙げられる。
アルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基等のＣ１−６アルキルチオ基等が挙げられる。
アルキルカルボニルオキシ基としては、例えば、アセチルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基等のＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基等が挙げられる。
ジアルキルアミノ基としては、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジｎ−プロピルアミノ基、ジｎ−ブチルアミノ基等のジＣ１−６アルキルアミノ基等が挙げられる。
アルキルカルボニルアミノ基としては、例えば、アセチルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、ｎ−プロピルカルボニルアミノ基、ｎ−ブチルカルボニルアミノ基等のＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基等が挙げられる。
アリール基としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１２アリール基等が挙げられる。
アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基等のＣ１−６アルキル基等が挙げられる。
アルキルホスフィノ基としては、例えば、ジメチルホスフィノ基、ジエチルホスフィノ基等のジＣ１−６アルキルホスフィノ基等が挙げられる。
【００１７】
好適な電子供与性基は、アルコキシ基であり、より好適にはＣ１−６アルコキシ基であり、特に好適にはメトキシ基である。
Ｘ１は、好ましくは電子供与性基であり、より好ましくはアルコキシ基であり、さらに好ましくはＣ１−６アルコキシ基であり、特に好ましくはメトキシ基である。
Ｘ２は、好ましくは水素原子またはアルコキシ基であり、より好ましくは水素原子またはＣ１−６アルコキシ基であり、さらに好ましくは水素原子またはメトキシ基であり、特に好ましくは水素原子である。
【００１８】
式（I）および（II）における特に好適な態様は、Ｘ１がメトキシ基であり、かつＸ２が水素原子であるか、あるいはＸ１およびＸ２が共にメトキシ基であり、最適な態様は、Ｘ１がメトキシ基であり、かつＸ２が水素原子である。
【００１９】
Ｒ１は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、またはＮ−保護アミノ酸からカルボキシル基を除いた残基であり、Ｒ２は置換基を有していてもよい置換基を有していてもよいアラルキル基である。
【００２０】
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、直鎖または分枝のアルキル基であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等のＣ１−１０アルキル基が挙げられ、好適には、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル等のＣ１−６アルキル基である。当該アルキル基は置換可能な位置に置換基を有していてもよい。当該置換基としては、例えば、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等）、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロパノイル等）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）等が挙げられる。当該置換基の数は特に限定はなく、０〜３個が好ましく、当該置換基は同一でも異なっていてもよい。
好適な「置換基を有していてもよいアルキル基」は、Ｃ１−１０アルキル基であり、より好適にはＣ１−６アルキル基であり、特に好適にはエチルである。
【００２１】
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよいアリール基」の「アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１２アリール基が挙げられ、好適にはＣ６−１０アリール基である。当該アリール基は置換可能な位置に置換基を有していてもよい。当該置換基としては、例えば、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等）、Ｃ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等）、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロパノイル等）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）等が挙げられる。当該置換基の数は特に限定はなく、０〜５個が好ましく、当該置換基は同一でも異なっていてもよい。
好適な「置換基を有していてもよいアリール基」は、Ｃ６−１２アリール基であり、より好適にはＣ６−１０アリール基であり、特に好適にはフェニルである。
【００２２】
Ｒ１またはＲ２で示される「置換基を有していてもよいアラルキル基」の「アラルキル基」におけるアルキル部としては、例えば、Ｒ１で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」と同様の基が挙げられ、またそのアリール部としては、例えば、Ｒ１で示される「置換基を有していてもよいアリール基」の「アリール基」と同様の基が挙げられる。具体的には、ベンジル、１−または２−フェニルエチル、１−、２−または３−フェニルプロピル、１−または２−ナフチルメチル、１−または２−（１−ナフチル）エチル、１−または２−（２−ナフチル）エチル等のＣ７−１３アラルキル基が挙げられ、好適にはＣ７−１０アラルキル基である。当該アラルキル基は置換可能な位置に置換基を有していてもよい。当該置換基としては、上記「置換基を有していてもよいアリール基」の置換基と同様の基が挙げられる。当該置換基の数は特に限定はなく、０〜５個が好ましく、当該置換基は同一でも異なっていてもよい。
好適な「置換基を有していてもよいアラルキル基」は、Ｃ７−１３アラルキル基であり、より好適にはＣ７−１０アラルキル基であり、特に好適にはベンジルおよびフェネチルである。
【００２３】
Ｒ１で示される「Ｎ−保護アミノ酸からカルボキシル基を除いた残基」の「アミノ酸」としては、例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、チロシン、プロリン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、メチオニン、システイン、シスチン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リジン、アルギニン等のα−アミノ酸；β−アラニン、β−アミノ酪酸等のβ−アミノ酸；γ−アミノ酪酸等のγ−アミノ酸等が挙げられる。中でも、α−アミノ酸が好ましく、アラニン（Ａｌａ）およびフェニルアラニン（Ｐｈｅ）が特に好ましい。
なお、上記「アミノ酸」は、アミノ基およびカルボキシル基に加えてさらに官能基（例えば、水酸基、側鎖カルボキシル基、側鎖アミノ基等）を有する場合には、その官能基がアミド化反応時に反応しないように、予め保護基を導入されていることが好ましい。
【００２４】
「Ｎ−保護アミノ酸からカルボキシル基を除いた残基」の「アミノ保護基」としては、例えば、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ））、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロパノイル）、ベンゾイル、アリルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、Ｃ７−１０アラルキルオキシ−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ））、トリチル等が挙げられる。中でも、Ｂｏｃ、ＣｂｚおよびＦｍｏｃが好ましく、特にＣｂｚが好ましい。
【００２５】
Ｒ１は、好ましくは、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ６−１２アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基またはＮ−保護α−アミノ酸からカルボキシル基を除いた残基であり、より好ましくは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ７−１０アラルキル基またはＮ−保護α−アミノ酸からカルボキシル基を除いた残基であり、特に好ましくは、エチル、フェニル、フェネチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ−ＰＧ(Ｎ−保護アラニンからカルボキシル基を除いた残基)または−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）ＮＨ−ＰＧ（Ｎ−保護フェニルアラニンからカルボキシル基を除いた残基）である。なお、ＰＧは上記したアミノ保護基を示し、Ｂｏｃ、ＣｂｚおよびＦｍｏｃが好ましく、特にＣｂｚが好ましい。
Ｒ２は、好ましくはＣ７−１３アラルキル基であり、より好ましくはＣ７−１０アラルキル基であり、特に好ましくはベンジルである。
【００２６】
本発明のアミド化方法は、ジ−tert−ブチルジカーボネートの存在下、上記式で表されるイソキノリン化合物（I）または１−tert−ブトキシ−２−tert−ブトキシカルボニル−１，２−ジヒドロイソキノリン化合物（II）を触媒として、カルボン酸を１級または２級アミンと反応させることより行われる。
【００２７】
当該反応は、次の反応機構により行われると推定される。ジ−tert−ブチルジカーボネートがイソキノリン化合物（I）と反応して、１−tert−ブトキシ−２−tert−ブトキシカルボニル−１，２−ジヒドロイソキノリン化合物（II）に変換される。次いで、当該化合物（II）がカルボン酸と反応して、カルボン酸のtert−ブチル炭酸エステルを形成する。この時、当該化合物（II）はイソキノリン化合物（I）に変換される。そして、このカルボン酸のtert−ブチル炭酸エステルは１級または２級アミンと反応する。変換されたイソキノリン化合物（I）は、再びジ−tert−ブチルジカーボネートと反応して、上記の反応が繰り返される。
【００２８】
イソキノリン化合物（I）と１−tert−ブトキシ−２−tert−ブトキシカルボニル−１，２−ジヒドロイソキノリン化合物（II）は互いに可逆的に変換されるので、反応開始時には、イソキノリン化合物（I）と１−tert−ブトキシ−２−tert−ブトキシカルボニル−１，２−ジヒドロイソキノリン化合物（II）のいずれかが系内に触媒量存在すればよく、上記のように、イソキノリン化合物（I）とジ−tert−ブチルジカーボネートから、反応系内で１−tert−ブトキシ−２−tert−ブトキシカルボニル−１，２−ジヒドロイソキノリン化合物（II）を調製しても、あるいは、反応開始時に、予め調製した１−tert−ブトキシ−２−tert−ブトキシカルボニル−１，２−ジヒドロイソキノリン化合物（II）添加してもよい。
【００２９】
１−tert−ブトキシ−２−tert−ブトキシカルボニル−１，２−ジヒドロイソキノリン化合物（II）の調製は、トルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサン等の炭化水素溶媒；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、tert−ブチルメチルエーテル等のエーテル溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル溶媒；メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒；またはこれらの混合溶媒下、イソキノリン化合物（Ｉ）１モルに対して、ジ−tert−ブチルジカーボネートを１．０〜１．２モル反応させることにより調製できる。
【００３０】
本発明のアミド化方法は、従来公知の任意のカルボン酸のアミド化に適用でき、アミド化に供するカルボン酸および１級または２級アミンは特に限定されない。
【００３１】
カルボン酸としては、例えば、飽和または不飽和の、脂肪族鎖状または脂環式カルボン酸（例えば、アルキルカルボン酸、アルケニルカルボン酸、シクロアルキルカルボン酸、シクロアルケニルカルボン酸等）、アリールカルボン酸、アラルキルカルボン酸、アミノ酸等が挙げられる。これらのカルボン酸は、置換基を有していてもよく、Ｒ１で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」や「置換基を有していてもよいアリール基」の置換基と同様のものが挙げられる。
【００３２】
アルキルカルボン酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸等のＣ１−１０アルキル−カルボン酸（好ましくはＣ１−６アルキル−カルボン酸）が挙げられる。
アルケニルカルボン酸としては、例えば、３−ブテンカルボン酸等のＣ２−１０アルケニル−カルボン酸（好ましくはＣ２−６アルケニル−カルボン酸）が挙げられる。
シクロアルキルカルボン酸としては、例えば、シクロヘキサンカルボン酸等のＣ３−１０シクロアルキル−カルボン酸（好ましくはＣ３−６シクロアルキル−カルボン酸）が挙げられる。
シクロアルケニルカルボン酸としては、例えば、１−シクロヘキセンカルボン酸等のＣ３−１０シクロアルケニル−カルボン酸（好ましくはＣ３−６シクロアルケニル−カルボン酸）が挙げられる。
アリールカルボン酸としては、例えば、安息香酸等のＣ６−１２アリール−カルボン酸（好ましくはＣ６−１０アリール−カルボン酸）が挙げられる。
アラルキルカルボン酸としては、例えば、フェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸等のＣ７−１３アラルキル−カルボン酸（好ましくはＣ７−１０アラルキル−カルボン酸）が挙げられる。
【００３３】
アミノ酸としては、Ｒ１で示される「Ｎ−保護アミノ酸からカルボキシル基を除いた残基」の「アミノ酸」と同様のものが挙げられる。アミノ酸はアミノ基が保護されていることが好ましく、また、アミノ基およびカルボキシル基に加えてさらに官能基（例えば、水酸基、側鎖カルボキシル基、側鎖アミノ基等）を有する場合にはその官能基がアミド化反応時に反応しないように、予め保護基を導入することが好ましい。
【００３４】
アミノ基の保護基としては、「Ｎ−保護アミノ酸からカルボキシル基を除いた残基」の「アミノ保護基」と同様の基が挙げられる。
水酸基の保護基としては、例えば、Ｃ７−１０アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロパノイル）、ベンゾイル基、フェノキシカルボニル基、Ｃ７−１０アラルキルオキシ−カルボニル基（例えば、Ｃｂｚ）、トリアルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル）等が挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基（例えば、メチル、エチル、tert−ブチル）、アリル基、ベンジル基、フェニル基、トリチル基等が挙げられる。
【００３５】
好適なカルボン酸は、置換基を有していてもよいアルキルカルボン酸、置換基を有していてもよいアリールカルボン酸、置換基を有していてもよいアラルキルカルボン酸およびＮ−保護アミノ酸であり、より好適には、Ｃ１−１０アルキル−カルボン酸、Ｃ６−１２アリール−カルボン酸、Ｃ７−１３アラルキル−カルボン酸およびＮ−保護α−アミノ酸であり、さらに好適には、Ｃ１−６アルキル−カルボン酸、Ｃ６−１０アリール−カルボン酸、Ｃ７−１０アラルキル−カルボン酸およびＮ−保護α−アミノ酸であり、特に好適には、プロピオン酸、安息香酸、３−フェニルプロピオン酸、Ｎ−保護アラニン（好ましくはＮ−Ｃｂｚアラニン）およびＮ−保護フェニルアラニン（好ましくはＮ−Ｃｂｚフェニルアラニン）である。
【００３６】
アミド化の原料である１級または２級アミンとしては、例えば、飽和若しくは不飽和の、脂肪族鎖状または脂環式アミン（例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルコキシアミン、アルケニルアミン、シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン等）、アリールアミン、アラルキルアミン、環状アミン、アミノ酸エステル等が挙げられる。これらのアミンは、置換基を有していてもよく、Ｒ１で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」や「置換基を有していてもよいアリール基」の置換基と同様のものが挙げられる。
【００３７】
アルキルアミンとしては、例えば、メチルアミン、エチルアミン等のＣ１−１０アルキルアミン（好ましくはＣ１−６アルキルアミン）が挙げられる。
ジアルキルアミンとしては、例えば、ジメチルアミン、ジエチルアミン等のジＣ１−１０アルキルアミン（好ましくはジＣ１−６アルキルアミン）が挙げられる。
Ｎ−アルキル−Ｎ−アルコキシアミンとしては、例えば、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン等のＮ−Ｃ１−１０アルキル−Ｎ−Ｃ１−１０アルコキシアミン（好ましくはＮ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ１−６アルコキシアミン）が挙げられる。
アルケニルアミンとしては、例えば、アリルアミン等のＣ２−１０アルケニルアミン（好ましくはＣ２−６アルケニルアミン）が挙げられる。
シクロアルキルアミンとしては、例えば、シクロヘキシルアミン等のＣ３−１０シクロアルキルアミン（好ましくはＣ３−６シクロアルキルアミン）が挙げられる。
シクロアルケニルアミンとしては、例えば、１−シクロヘキセンアミン等のＣ３−１０シクロアルケニルアミン（好ましくはＣ３−６シクロアルケニルアミン）が挙げられる。
アリールアミンとしては、例えば、アニリン等のＣ６−１２アリールアミン（好ましくはＣ６−１０アリールアミン）が挙げられる。
アラルキルアミンとしては、例えば、ベンジルアミン、フェネチルアミン等のＣ７−１３アラルキルアミン（好ましくはＣ７−１０アラルキルアミン）が挙げられる。
環状アミンとしては、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン等のＣ４−１０環状アミン（好ましくはＣ４−６環状アミン）が挙げられる。
アミノ酸エステルとしては、例えば、メチオニンメチルエステル、フェニルアラニンメチルエステル、バリンメチルエステル、チロシンメチルエステル等の上記「Ｎ−保護アミノ酸からカルボキシル基を除いた残基」の「アミノ酸」で例示したアミノ酸のＣ１−１０アルキルエステルが挙げられる。
これら１級または２級アミンは、塩酸等の酸と塩を形成していてもよい。
【００３８】
好適なアミンは、置換基を有していてもよいアラルキル基であり、より好適にはＣ７−１３アラルキルアミンであり、さらに好適にはＣ７−１０アラルキルアミンであり、特に好適にはベンジルアミンである。
【００３９】
好適なイソキノリン化合物（I）は、６−メトキシイソキノリン（Ｘ１がメトキシ基であり、かつＸ２が水素原子：実施例では６−ＭｅＯイソキノリンと略称する）および６，７−ジメトキシイソキノリン（Ｘ１およびＸ２が共にメトキシ基）であり、より好適には６−メトキシイソキノリンである。
また、好適な１−tert−ブトキシ−２−tert−ブトキシカルボニル−１，２−ジヒドロイソキノリン化合物（II）は、１−tert−ブトキシ−２−tert−ブトキシカルボニル−６−メトキシ−１，２−ジヒドロイソキノリン（Ｘ１がメトキシ基であり、かつＸ２が水素原子：実施例では６−ＭｅＯ−ＢＢＤＩと略称する）および１−tert−ブトキシ−２−tert−ブトキシカルボニル−６，７−ジメトキシ−１，２−ジヒドロイソキノリン（Ｘ１およびＸ２が共にメトキシ基）であり、より好適には１−tert−ブトキシ−２−tert−ブトキシカルボニル−６−メトキシ−１，２−ジヒドロイソキノリンである。
【００４０】
１級または２級アミンの使用量は、収率と経済性の点から、カルボン酸１モルに対して、通常１．０モル以上であり、好ましくは１．０〜１．５モル、より好ましくは１．１〜１．３モルである。
【００４１】
触媒として１−tert−ブトキシ−２−tert−ブトキシカルボニル−１，２−ジヒドロイソキノリン化合物（II）を使用する場合、ジ−tert−ブチルジカーボネートと１−tert−ブトキシ−２−tert−ブトキシカルボニル−１，２−ジヒドロイソキノリン化合物（II）の合計の使用量は、反応性の点から、カルボン酸１モルに対して、通常１．０モル以上であり、好ましくは１．０〜１．５モル、より好ましくは１．０〜１．２モルである。このとき、１−tert−ブトキシ−２−tert−ブトキシカルボニル−１，２−ジヒドロイソキノリン化合物（II）の使用量は、アミド化を円滑に進行できる点から、カルボン酸１モルに対して、好ましくは０．０１〜０．５モル、より好ましくは０．０５〜０．３モルである。
【００４２】
触媒としてイソキノリン化合物（I）を使用する場合、イソキノリン化合物（I）の使用量は、アミド化を円滑に進行できる点から、カルボン酸１モルに対して、好ましくは０．０１〜０．５モル、より好ましくは０．０５〜０．３モルである。このとき、ジ−tert−ブチルジカーボネートの使用量は、反応性の点から、カルボン酸１モルに対して、通常１．０モル以上であり、好ましくは１．０〜１．５モル、より好ましくは１．０〜１．２モルである。
【００４３】
原料の１級または２級アミンがジ−tert−ブチルジカーボネートと反応するのを抑制するために、本発明のアミド化反応は、まず、イソキノリン化合物（I）または１−tert−ブトキシ−２−tert−ブトキシカルボニル−１，２−ジヒドロイソキノリン化合物（II）の触媒下、カルボン酸をジ−tert−ブチルジカーボネートと反応させ（工程１）、次いで、得られた生成物に１級または２級アミンを加えて反応させる（工程２）ことにより行うことが好ましい。なお、これらの工程はワンポットで行うのがよい。
【００４４】
本発明のアミド化反応は、無溶媒で、あるいは有機溶媒下で行われるが、反応が進行しやすい点から、溶媒下で行われることが好ましい。溶媒は、原料であるカルボン酸およびアミン、並びに触媒であるイソキノリン化合物（I）または１−tert−ブトキシ−２−tert−ブトキシカルボニル−１，２−ジヒドロイソキノリン化合物（II）の溶解性を考慮して適宜選択される。例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、プロピレングルコールジメチルエーテル、プロピレングリコールジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルイミダゾリジノン、ヘキサメチルホスホンアミド等の非プロトン性極性溶媒等が使用できる。中でも、反応性、経済性および反応混合物の後処理の容易さから、アセトニトリルおよびジクロロメタンが好ましく、特にアセトニトリルが好ましい。
【００４５】
本発明のアミド化反応は、０℃から使用する溶媒の常圧における沸点の温度範囲で実施できるが、通常１０〜１００℃であり、好ましくは室温（１５〜２５℃）である。上記のように２工程で行う場合には、工程１では、通常１０〜１００℃であり、好ましくは室温（１５〜２５℃）であり、工程２では、通常１０〜１００℃であり、好ましくは室温（１５〜２５℃）である。
【００４６】
また、反応時間は、原料のカルボン酸およびアミン、反応温度等により異なるが、通常１０分〜２４時間、好ましくは１時間〜２０時間で終了する。上記のように２工程で行う場合には、工程１では、通常１０分〜２４時間であり、好ましくは３０分〜１０時間であり、工程２では、通常３０分〜２４時間であり、好ましくは３時間〜２０時間である。
【００４７】
反応の終了は、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー等で確認でき、原料のカルボン酸およびアミンの減少または消滅、および目的とするカルボン酸アミドの生成量によって決定できる。
【００４８】
本発明のアミド化反応は、有機塩基の存在下に行ってもよい。有機塩基としては、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の３級アミンが挙げられる。有機塩基の使用量は、カルボン酸１モルに対して、好ましくは０．０１モルから０．１モルである。また、１級または２級アミンとして、酸との塩を用いる場合は、かかる酸１モルに対して１〜１．１モルである。
【００４９】
反応終了後、目的とするカルボン酸アミドは通常の手段により単離されるが、例えば、反応混合物を塩酸等の酸でクエンチして、残存する触媒量の１−tert−ブトキシ−２−tert−ブトキシカルボニル−１，２−ジヒドロイソキノリン化合物（II）をイソキノリン化合物（I）に変換した後、分液操作により除去するのがよい。再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の手段により精製してもよい。
【実施例】
【００５０】
次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。
【００５１】
実施例１
３０ｍｌのフラスコに、ジクロロメタン３ｍｌ、３−フェニルプロピオン酸１５０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、ジ−tert−ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ２Ｏ）２４０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）、１−tert−ブトキシ−２−tert−ブトキシカルボニル−６−メトキシ−１，２−ジヒドロイソキノリン３３ｍｇ（６−ＭｅＯ−ＢＢＤＩ，０．１ｍｍｏｌ）を仕込んで室温で３時間攪拌した。ベンジルアミン１０８ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応物を濃縮後、酢酸エチル４０ｍｌを加え、５％塩酸１０ｍｌで２回洗浄し、有機層を濃縮して、目的とするＮ−ベンジル−３−フェニルプロピオンアミド１７６ｍｇ（収率：７４％）を得た。反応は以下の式により表される。
【００５２】
実施例２〜７
表１に示す溶媒、６−ＭｅＯ−ＢＢＤＩおよびＢｏｃ２Ｏの使用量、反応時間に変更したこと以外は、実施例１と同様の方法により、目的とするＮ−ベンジル−３−フェニルプロピオンアミドを得た。その収率を表１に示す。
【００５３】
比較例１〜４
６−ＭｅＯ−ＢＢＤＩのかわりにＢＢＤＩを使用し、表１に示す反応時間および温度（室温下または還流下）に変更したこと以外は、実施例１と同様の方法により、目的とするＮ−ベンジル−３−フェニルプロピオンアミドを得た。その収率を表１に示す。
【００５４】
【化４】
2009029747.tif 000005
【００５５】
【表１】
2009029747.tif 000006
【００５６】
実施例１と比較例２（溶媒はジクロロメタン）は、反応時間がほぼ同じであるが、触媒を６−ＭｅＯ−ＢＢＤＩとすることにより、ＢＢＤＩの場合よりも、目的とするカルボン酸アミドの収率が高く、副生するＮ−Ｂｏｃ体が少ないことがわかる。
また、実施例６と比較例４（溶媒はジクロロメタン）は、目的とするカルボン酸アミドの収率がほぼ同じであるが、触媒を６−ＭｅＯ−ＢＢＤＩとすることにより、ＢＢＤＩの場合よりも、還流しなくとも室温下でも十分に反応が進行することがわかる。
なお、実施例６と実施例７から、ジクロロメタンよりもアセトニトリルを溶媒とする方が目的とするカルボン酸アミドの収率が高く、副生するＮ−Ｂｏｃ体が少ないことがわかる。
【００５７】
実施例８
３０ｍｌのフラスコに、アセトニトリル２ｍｌ、安息香酸７３ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ１６８ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）、６−ＭｅＯ−ＢＢＤＩ３９ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を仕込んで室温で７時間攪拌した。ベンジルアミン７３ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応物を濃縮後、酢酸エチル４０ｍｌを加え、５％塩酸１０ｍｌで２回洗浄し、有機層を濃縮して、目的とするＮ−ベンジルベンズアミド１０５ｍｇ（収率：８３％）を得た。反応は以下の式により表される。
【００５８】
【化５】
2009029747.tif 000007
【００５９】
実施例９
３０ｍｌのフラスコに、アセトニトリル３ｍｌ、プロピオン酸７４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ２３６ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）、６−ＭｅＯ−ＢＢＤＩ６６ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）を仕込んで室温で７時間攪拌した。ベンジルアミン１２２ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応物を濃縮後、酢酸エチル４０ｍｌを加え、５％塩酸１０ｍｌで２回洗浄し、有機層を濃縮して、目的とするＮ−ベンジルプロピオンアミド１３０ｍｇ（収率：８０％）を得た。反応は以下の式により表される。
【００６０】
【化６】
2009029747.tif 000008
【００６１】
実施例１０〜１１
カルボン酸としてＮ−Ｃｂｚ−フェニルアラニン、溶媒としてアセトニトリルを使用し、表２に示すＢｏｃ２Ｏおよびベンジルアミンの使用量、反応時間に変更したこと以外は、実施例１と同様の方法により、目的とするＮ−Ｃｂｚ−フェニルアラニンベンジルアミドを得た。その収率を表２に示す。反応は以下の式により表される。
【００６２】
【化７】
2009029747.tif 000009
【００６３】
【表２】
2009029747.tif 000010
【００６４】
実施例１２
カルボン酸としてＮ−Ｃｂｚ−アラニン、溶媒としてアセトニトリルを使用し、表３に示すＢｏｃ２Ｏおよびベンジルアミンの使用量、反応時間に変更したこと以外は、実施例１と同様の方法により、目的とするＮ−Ｃｂｚ−アラニンベンジルアミドを得た。その収率を表３に示す。反応は以下の式により表される。
【００６５】
【化８】
2009029747.tif 000011
【００６６】
【表３】
2009029747.tif 000012
【００６７】
実施例１３
３０ｍｌのフラスコに、アセトニトリル２ｍｌ、３−フェニルプロピオン酸１８９ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ）、ジ−tert−ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ２Ｏ）２９４ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）、６−メトキシイソキノリン２０ｍｇ（０．１２６ｍｍｏｌ）を仕込んで室温で３時間攪拌した。ベンジルアミン１５２ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応物を濃縮後、酢酸エチル４０ｍｌを加え、５％塩酸１０ｍｌで２回洗浄し、有機層を濃縮して、目的とするＮ−ベンジル−３−フェニルプロピオンアミド２４２ｍｇ（収率：＜８０％）を得た。反応は以下の式により表される。
【００６８】
【化９】
2009029747.tif 000013
【００６９】
なお、各式および表１−３中、「Ｂｎ」はベンジルを示す。
【産業上の利用可能性】
【００７０】
本発明によれば、イソキノリンおよびＢＢＤＩの６位および／または７位に電子供与性基（例えば、アルコキシ基）を導入した触媒を用いてアミド化を行うので、反応性が高くなり、室温でも反応が進行し、アミンのBoc体の副生が少なく、収率が向上する。