(57)【要約】【課題】消化器系や精神神経系に対する副作用の恐れがなく、安心して日常的に使用できる疼痛緩和剤および疼痛緩和補助食品を提供する。【解決手段】カルノシンを有効成分として含有することを特徴とする疼痛緩和剤は、副作用の恐れがなく、安心して日常的に、また、長期にわたり使用することができ、内臓などの異常に伴う生体内の化学的変化による疼痛の緩和を促すことができる。また、該疼痛緩和剤を含有する疼痛緩和補助食品は通常の食事あるいはサプリメントとして摂食できるため、継続的に疼痛緩和剤の摂取が必要な場合に特に好ましく使用できる。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルノシンを有効成分として含有することを特徴とする疼痛緩和剤。
【請求項２】
前記カルノシンが天然物由来であることを特徴とする請求項１記載の疼痛緩和剤。
【請求項３】
請求項１または２に記載の疼痛緩和剤を含有する疼痛緩和補助食品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、副作用が少なく、安全な疼痛緩和剤および疼痛緩和補助食品に関する。
【背景技術】
【０００２】
痛み（疼痛）は、生体内において発生した変異を脳へ知らせる重要な警告系の役割を果たしている。しかし、長期に残存する疼痛は生活の質を低下させるために積極的に取り除く必要がある。また、長期間の疼痛は神経回路の変性を引き起こし、疼痛が記憶として残存するために、疼痛の刺激が無いにも拘わらず脳において疼痛が認識される可能性があることから、早期の疼痛の軽減は慢性疼痛を緩和する上でも非常に重要である。
【０００３】
疼痛の治療のために現在用いられている薬剤（以下、疼痛緩和剤と称す。）としては、アスピリンなどの非麻薬鎮痛薬（例えば、非特許文献１）やモルヒネなどの麻薬鎮痛薬（例えば、非特許文献２）、デキサメタゾンなどのステロイド（例えば、非特許文献３）、アミトリプチリンなどの三環系抗うつ薬（例えば、非特許文献４）、カルバマゼピンなどの抗痙攣薬（例えば、非特許文献５）などがある。
【０００４】
【非特許文献１】“バイエル薬品株式会社  製品紹介  バイエルアスピリン（登録商標）”、［online］、バイエル薬品株式会社ホームページ、［平成１９年９月１４日検索］、インターネット〈URL：http://www.bayer.co.jp/byl/cc/aspirin/contents_3_1.html〉
【非特許文献２】“新薬の紹介  持続性癌疼痛治療剤  ピーガード（登録商標）”、「医薬ニュース」、２００５、Ｖｏｌ．１４、Ｎｏ７
【非特許文献３】“小林化工株式会社  製品詳細  メサドロン（登録商標）  添付文書”、［online］、小林化工株式会社ホームページ、［平成１９年９月１４日検索］、インターネット〈URL：http://www.kobayashikako.co.jp/product/prodc_dtl.html?prodcid=144〉
【非特許文献４】“万有製薬株式会社  製品詳細  トリプタノール（登録商標）  添付文書情報”、［online］、万有製薬株式会社ホームページ、［平成１９年９月１４日検索］、インターネット〈URL：http://www.banyu.co.jp/content/patients/medicine/product/tryptanol_tab25.html〉
【非特許文献５】“ノバルティス ファーマ株式会社  テグレトール（登録商標）製品情報  添付文書”、［online］、ノバルティス ファーマホームページ、［平成１９年９月１４日検索］、インターネット〈URL：http://www.novartis.co.jp/product/teg/pi/pi_teg02.html〉
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、非特許文献１から５に記載の疼痛緩和剤は、嗜眠、めまい、口渇、体重増加、記憶障害および起立性低血圧のような重篤な副作用を有している。このため、重篤な副作用が無い安全な疼痛緩和剤の開発が急務となっている。
【０００６】
本発明が解決しようとする課題は、副作用の恐れがなく、安心して日常的に使用できる疼痛緩和剤及び疼痛緩和補助食品を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、ジペプチドであるカルノシンが、炎症性および神経因性の疼痛を緩和することを見出し、本発明に至った。
【０００８】
すなわち、本発明の疼痛緩和剤は、カルノシンを有効成分として含有することを特徴とする。
【０００９】
カルノシンは動物の脳、心臓、胃そして特に骨格筋中に多く存在する物質であり、すでに、抗疲労効果（筋肉のｐＨ値を調整しエネルギー代謝や身体の各組織の機能を良好にする）、抗酸化効果（様々な生活習慣病を引き起こす要因である活性酸素を除去する）、組織修復促進効果（皮膚の繊維芽組織を活性化させ、コラーゲン合成速度を促進させる）などを有することで知られており、多くのサプリメント原料として使用されている生体由来のジペプチドである。したがって、カルノシンを有効成分として含有する疼痛緩和剤を服用することで、副作用をともなわずに疼痛を緩和することができる。
【００１０】
本明細書において、「疼痛を緩和する」とは、炎症性および神経因性の疼痛を軽減することをいう。また、疼痛緩和剤とは疼痛を緩和する作用を有するものをいい、その形態は特に限定されない。例えば、通常の経口投与または非経口投与に使用される剤形の製剤、飲食物などの形態をなし経口摂取されるものが挙げられる。なお、本発明において、カルノシンがどのようなメカニズムで疼痛を緩和する作用を示すかについては不明であるが、カルノシンが痛覚伝達に対して何らかの影響を及ぼすことにより前述の作用が発現するものと推察される。
【００１１】
また、カルノシンは、天然物由来であることが望ましい。これらが天然物由来であれば、後述のように人体に含まれるカルノシンと同様にＬ体だけであるので特に安心して使用することができる。
【００１２】
また、上記疼痛緩和剤を含有する疼痛緩和補助食品は、通常の食事あるいはサプリメントとして摂食できるため、継続的に疼痛緩和剤の摂取が必要な場合に特に好ましく使用できる。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の疼痛緩和剤および疼痛緩和補助食品は、疼痛を緩和する作用を有し、副作用の恐れがなく、安心して日常的に使用することができる。また、既存の疼痛緩和剤と併用して服用することで、既存の疼痛緩和剤の使用量を減らして、副作用発生の危険性を低減化することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明に係る疼痛緩和剤で使用するカルノシンは、魚介類や畜肉などから得られる天然物由来のカルノシン、あるいはペプチド合成等の手段で化学的に合成されるカルノシンのいずれであってもいい。但し、医療目的ではなくて食品の形態で日常的に摂取するような用途においては、天然物由来のカルノシンが望ましい。カルノシンは、塩の形であってもいい。カルノシンには、Ｄ体、Ｌ体、ＤＬ体があり、いずれであってもよいが、人体に存在するカルノシンはすべてＬ体であるため、疼痛緩和補助食品としての機能性飲食物として使用する場合にはＬ体が好ましく用いられる。以下、Ｌ体のカルノシンをＬ−カルノシンと記載する。
【００１５】
Ｌ−カルノシンを含む天然物は、天然物としてＬ−カルノシンを含有していればよく特に限定されないが、例えば、鰹節、煮干しあるいはちりめんじゃこの製造時に廃出される煮汁や、マグロ、鯖などの缶詰製造時に廃出される煮汁、あるいは廃鶏肉などの安価な原料から抽出されたものなどを使用することができる。Ｌ−カルノシンを有効成分とする疼痛緩和剤あるいは疼痛緩和補助食品として、Ｌ−カルノシンを含む天然物を直接使用したり、抽出物から分離、精製された高純度精製品（純度の高い合成品を含む）を使用したりすることができる。
【００１６】
Ｌ−カルノシンの高純度精製品とは、例えば、上記煮汁や廃鶏肉などの原料を出発原料として、冷水抽出、熱水抽出、亜臨界抽出、ろ過による固液分離、遠心分離による固液分離、逆浸透膜による脱塩、電気透析による脱塩、限外ろ過膜による分画、多孔性樹脂による吸着溶離分画、分子篩クロマトによる分画、イオン交換樹脂クロマトグラフィーによる分画、減圧濃縮、常圧濃縮、濃縮晶析、真空乾燥、熱風乾燥あるいは凍結乾燥などの抽出精製法によって製造されたものを指す。なお、これらの抽出精製法は単独もしくは組み合わせて行うことができる。精製したＬ−カルノシンの含量は、摂取する飲食物の製造上の制約や製品物性を考慮して最適含量を選択できる。
【００１７】
本実施の形態において、Ｌ−カルノシンは、塩の形でも良く、分子内に含有するカルボン酸基とアミノ基の単独もしくは両方に基づく塩が可能である。カルボン酸基に基づく塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、セレンおよびアルミニウムなどの金属塩、更にはアンモニウム塩などがあげられる。アミノ基に基づく塩としては、塩酸、硫酸などの無機酸と結合した無機塩と、燐酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸およびマレイン酸などの有機酸と結合した有機塩が挙げられる。これらの塩は公知の方法で、遊離のＬ−カルノシンと、選択された酸もしくは塩基と反応させることで製造することができる。これらは単独でも組み合わせでも使用できる。
【００１８】
上述のように本明細書において、疼痛緩和剤とは疼痛を緩和する作用を有するものをいい、その形態は特に限定されない。例えば、通常の経口投与または非経口投与に使用される剤形の製剤、飲食物の形態をなし経口摂取されるものが挙げられる。経口投与または非経口投与に利用される剤形としては、例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、腸溶剤、トローチ、内用液剤、外用液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、注射液、輸液、経管流動食、点鼻剤、点眼剤、点耳剤、座剤、シップ剤、吸入剤または軟膏剤を、使用目的に応じて任意に選択できる。固形製剤に当たっては、目的に応じて主薬となるＬ−カルノシンを含有する疼痛緩和剤に賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、矯味剤、安定化剤などの補助剤を用いたり、防湿・矯味の観点から糖衣やフィルムコーティングしてもよい。
【００１９】
食品あるいは疼痛緩和補助食品として経口摂取される形態としては、Ｌ−カルノシンに蛋白質、糖類、脂肪、微量元素、ビタミン類、乳化剤、香料を配合してもよい。機能性飲食物では、自然流動食、半消化栄養食および成分栄養食やドリンク剤等の加工形態とすることもできる。その外にも、固形あるいは液状の食品ないしは嗜好品、例えばパン、麺類、ご飯、菓子類（ビスケット、クッキー、ケーキ、キャンデー、チョコレート、チューインガム、和菓子など）、豆腐およびその加工品などの量産食品、清酒、薬用酒などの発酵食品、みりん、食酢、醤油、味噌、ドレッシング、ヨーグルト、ハム、ベーコン、ソーセージ、マヨネーズなどの畜農食品、かまぼこ、揚げ天、ハンペンなどの水産食品、果汁飲料、清涼飲料、スポーツ飲料、アルコール飲料、茶などの飲料等として供することもできる。また、疼痛緩和補助食品の包装または容器に、この疼痛緩和補助食品が、疼痛を緩和する旨の表示を付すことで、利用者に飲食物の機能を広く認知させることができる。
【００２０】
本実施の形態の疼痛緩和剤および疼痛緩和補助食品の製法は、目的、剤形により異なるが、各分野において従来公知に用いられている常法により製造、加工可能である。
【００２１】
本実施の形態の疼痛緩和剤の投与量は、年齢、体重、症状、投与経路、疼痛緩和剤の剤形等により異なるが、経口投与の場合、成人に対して通常はＬ−カルノシン量として一日当り５００ｍｇから６ｇ、好ましくは一日当り１ｇから５ｇが好ましい。
【００２２】
以下に、本発明の好ましい実施態様について、実施例を用いてより詳細に説明する。なお、本発明の目的、特徴、利点は、本明細書の記載により当業者には明らかであり、本明細書の記載に基づき、当業者が本発明を再現することは容易である。以下に記載された具体的な実施例は、本発明の好ましい実施態様の例示または説明として示されているのであって、本発明はそれらに限定するものではない。本明細書で開示されている本発明の意図並びに範囲内で、本明細書の記載に基づき、様々な改変並びに修飾ができることは、当業者にとって明らかである。
【実施例】
【００２３】
（実施例１）
「ライジング試験（Ｖｉｎｅｇａｒ等による、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３７：２３−３０（１９７６）参照）によるＬ−カルノシンの経口投与による鎮痛活性の評価」
雄性ＩＣＲ系マウス（２０〜２５ｇ、日本ＳＬＣ）を１０匹ずつ５グループに分け、０．１％メチルセルロースに溶解したアスピリン０．５ｇ／ｋｇ、またはＬ−カルノシン（和光純薬工業）０．１、０．３、１ｇ／ｋｇを、胃チューブを通して経口投与した。アスピリン、Ｌ−カルノシンそれぞれの溶液を投与した１時間後に、氷酢酸溶液（０．１ｍｌ／ｋｇ、０．７％）を、腹腔内注射によりマウスに投与した。酢酸の投与後１０〜２０分間、全ての動物における腹部の攣縮（ライジング反応）の回数をカウントした。分析はブラインドで行った。
【００２４】
各群１０匹について測定を行なったときの平均値として、ライジング試験によるＬ−カルノシンの経口投与による疼痛緩和活性の評価結果を図１に示す。なお、図中のｐは確率（ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ）を意味し、例えば、ｐ＜０．０５は「危険率５％で有意差あり」を表す。図１に示すように、対照薬であるアスピリン０．５ｇ／ｋｇ、ならびにＬ−カルノシン１ｇ／ｋｇの処置により溶媒処置群（０．１％ＣＭＣ）と比較して有意なライジング反応数の減少が認められた。したがって、アスピリンを投与した場合と同様に、Ｌ−カルノシン投与によって疼痛を緩和する作用があることが明らかである。
【００２５】
（実施例２）
「足蹠熱刺激試験（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ等による、Ｐａｉｎ．，３２：７７−８８（１９８８）参照）によるＬ−カルノシンの経口投与による神経因性疼痛抑制効果の評価」
雄性ＩＣＲ系マウス（２０〜２５ｇ、日本ＳＬＣ）を２４匹用いた。マウスにペントバルビタール麻酔を行い、左後肢部の皮膚を切開し、坐骨神経が見えるようにした。全てのマウスの坐骨神経の線維の１／２から１／３を８−０の絹糸で縛り、切開部位の縫合を行った後、７日間放置した。神経因性疼痛は、マウスをガラス板の上に置き、後肢足蹠を輻射熱によって刺激し、その刺激からの逃避までの潜時を測定することで評価した。マウスを１２匹ずつ２群に分け、神経障害側および反対側で熱刺激に対する反応潜時を２回測定し、その平均をコントロールとした。その後、それぞれの群のマウスに、０．１％メチルセルロース、またはＬ−カルノシン１ｇ／ｋｇを、胃チューブを通して経口投与し、投与後３０，６０，９０，１２０及び１８０分に両側の後肢の輻射熱に対する潜時の測定を行った。分析はブラインドで行った。
【００２６】
各群１２匹について測定を行ったときの各測定時間における神経障害側での反応潜時の平均値として、図２に結果を示す。なお、図２において、白色円は溶媒処置群（０．１％ＣＭＣ）、黒色円はカルノシン処置群を示す。図２に示すように、Ｌ−カルノシン１ｇ／ｋｇの処置により溶媒処置群（０．１％ＣＭＣ）と比較して、投与３０，６０および９０分後に反応潜時の有意な延長が認められた。したがって、Ｌ−カルノシン投与により、神経障害による痛覚過敏が改善するという効果があることは明らかである。
【００２７】
一方、各群１２匹について測定を行ったときの各測定時間における神経障害反対側での反応潜時の平均値として、図３に結果を示す。なお、図３において、白色円は溶媒処置群（０．１％ＣＭＣ）、黒色円はカルノシン処置群を示す。図３に示すように、Ｌ−カルノシン１ｇ／ｋｇの処置により溶媒処置群（０．１％ＣＭＣ）と比較して、各測定時間における反応潜時の有意な変化は認められなかった。したがって、Ｌ−カルノシン投与では、正常の痛覚伝達に影響を与えないことは明らかである。
【産業上の利用可能性】
【００２８】
本発明は、副作用の恐れがなく、安心して日常的に、また、長期にわたり使用することができる疼痛緩和剤、疼痛緩和補助食品として有用であり、疼痛に悩む患者にとって有用な治療法またはその予防法として好適に用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】ライジング試験によるＬ−カルノシンの経口投与による疼痛緩和活性の評価結果を示す図である。
【図２】足蹠熱刺激試験における各処置群における神経障害側の後肢における熱刺激に対する反応潜時の平均値を示す図である。
【図３】足蹠熱刺激試験における各処置群における神経障害反対側の後肢における熱刺激に対する反応潜時の平均値を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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