(57)【要約】【課題】製剤から薬物が放出を開始する時間、及び薬物放出開始後の薬物放出速度を自由に調節することのできる時限放出製剤を提供すること。【解決手段】薬物及び水膨潤性物質を含む中心核が、水不溶性高分子を１種又は２種以上含む皮膜で被覆されていることを特徴とする時限放出製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物及び水膨潤性物質を含む中心核が、水不溶性高分子を１種又は２種以上含む皮膜で被覆されていることを特徴とする時限放出製剤。
【請求項２】
水膨潤性物質が低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース又はその塩、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポリビニルピロリドン、結晶セルロース及び結晶セルロース・カルメロースナトリウムから選ばれる１種又は２種以上である請求項１記載の時限放出製剤。
【請求項３】
水不溶性高分子がアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル三元共重合体、エチルセルロース、腸溶性高分子及び低ｐＨ溶解性高分子から選ばれる１種又は２種以上である請求項１又は２記載の時限放出製剤。
【請求項４】
中心核中の水膨潤性物質の含有量が１５質量％以上である請求項１〜３のいずれか一項に記載の時限放出製剤。
【請求項５】
皮膜の被覆量が中心核の全質量に対して２０質量％以上である請求項１〜４のいずれか一項に記載の時限放出製剤。
【請求項６】
中心核が水又は含水アルコールを用いて湿式造粒により製造されたものである請求項１〜５のいずれか一項に記載の時限放出製剤。
【請求項７】
皮膜が２０〜６０質量％のアルコール水溶液を用いて被覆したものである請求項１〜６のいずれか一項に記載の時限放出製剤。
【請求項８】
ラグタイムが５分、１０分又は１５分以内であり、かつラグタイム後それぞれ１２分、１５分又は２０分以内に当該製剤中に含まれる薬物を８０質量％以上溶出するものである請求項７記載の時限放出製剤。
【請求項９】
マスキング型である請求項８記載の時限放出製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、製剤から薬物が放出を開始する時間、及び薬物放出開始後の薬物放出速度を自由に調節することのできる時限放出製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、薬物の体内動態や薬理効果に時間依存性があることが明らかとなり、薬理効果を最大限に引き出し、かつ副作用を最小限に抑えるには、徐放製剤のように放出速度を制御するのではなく、服用後の主薬放出開始時間を精密に制御できる時限放出制御技術が必要となる。時限放出制御技術は、これまでに（ｉ）膜破壊型、（ii）膜離脱型、（iii）膜溶解型、（iv）膜透過型等の方法が提唱されているが、いまだ実用化には至っていない。
【０００３】
例えば、喘息の発作は、呼吸機能が最も低下する深夜から早朝に集中すると言われている。通常の製剤や徐放製剤を就寝時に服用しても、発作の起きる深夜から早朝の時間帯には、有効血漿中濃度領域以下になるが、時限放出製剤にすることにより就寝時に服用して深夜から早朝に血漿中濃度を最大にすることが可能となる。このように時限放出製剤は、服用が困難な時間帯を避けて事前に投与することが可能になる。
また、気管支喘息以外に、心筋梗塞、うつ病、てんかんの発作にも時間依存性があることが知られている。更に、放出開始時間を５〜６時間にすることにより小腸下部や大腸に薬物を投与したり、放出開始時間を数分にすることで不快な味を有する薬物のマスキングに利用することができる。また更に、同時に服用すると互いの薬効を阻害する薬物同志の薬物相互作用の回避等にも利用することができる。
【０００４】
このような時限放出製剤としては、例えば、核粒子の周囲に膨潤性物質と薬物を付着させ、エチルセルロースとタルクの混合皮膜で被覆した製剤で水膨潤性物質が膨脹することで皮膜が破壊され薬物が放出するもの（特許文献１及び２）、放出開始までのラグタイムを得る製剤の皮膜として、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等の脂肪酸の金属塩等の撥水性塩とアクリル酸系ポリマーを用いたもの（特許文献３）、及びオイドラギットＲＳ（デグサジャパン社製）と有機酸の相互作用を利用したもの（特許文献４）等が挙げられる。
【０００５】
【特許文献１】特公平７−７２１３０号公報
【特許文献２】特開平７−１９６４７７号公報
【特許文献３】特許第２５５８３９６号公報
【特許文献４】特公平６−７４２０６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかし、これらの製剤は、乳糖等球形顆粒（例えば、ノンパレル101；フロイント産業(株)製）に薬物層、膨潤剤の層、放出制御層等の多層構造の顆粒を製造することにより達成されるため、これらの時限放出製剤を製造するには、高度な製剤技術が必要となる。加えて、ラグタイム（薬物を放出しない時間）及びラグタイム後の薬物の放出性を正確に制御することは、きわめて困難であった。そのため、製造法が簡単で、高度な製剤技術が必要でない時限放出製剤が、強く望まれていた。
【０００７】
そこで、本発明は、製剤から薬物が放出を開始する時間、及び薬物放出開始後の薬物放出速度を自由に調節することのできる時限放出製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、製造法が簡単で、高度な製剤技術を必要としない時限放出製剤を開発することを目的として鋭意研究を重ねた結果、薬物及び水膨潤性物質を含む中心核に水不溶性高分子を１種又は２種以上含む皮膜を一層のみ被覆するだけで、上記目的が達成されることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち本発明は、薬物及び膨潤剤を含む中心核が、水不溶性高分子を１種又は２種以上含む皮膜で被覆されていることを特徴とする時限放出製剤を提供するものである。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、薬物及び水膨潤性物質を含む中心核に、水不溶性高分子を１種又は２種以上含む皮膜を一層のみ被覆し、皮膜の組成、コーティング量及び中心核中の水膨潤性物質の配合割合を変えることにより、製剤から薬物が放出を開始する時間及び薬物放出開始後の薬物放出速度を自由に調整し得る時限放出性製剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の時限放出製剤は、中心核と、該中心核の外表面を覆う皮膜とから構成される２層構造を採用し、中心核が薬物及び水膨潤性物質を含み、皮膜が水不溶性高分子を１種又は２種以上含むことを特徴とするものである。
【００１２】
本発明に適用される薬物は、経口投与可能な薬物であれば特に限定されるものではない。かかる薬物としては、例えば、化学療法剤、呼吸促進剤、抗悪性腫瘍剤、自律神経用薬剤、精神神経用薬剤、局所麻酔剤、筋弛緩剤、消化器官用薬剤、中毒治療剤、催眠鎮静剤、血管拡張剤、抗脂血剤、滋養強壮変質剤、抗凝血剤、肝臓用薬剤、血糖降下剤、血圧降下剤、大腸炎治療剤、ペプチド、タンパクの他、苦味等を有する薬物として、抗生物質（例えば、塩酸タランピシリン、塩酸バカンピシリン、セファクロル、エリスロマイシン）、鎮咳去たん剤（例えば、塩酸ノスカピン、クエン酸カルベタペンタン、臭化水素酸デキストロメトルファン、クエン酸イソアミニル、リン酸ジメモルファン）、抗ヒスタミン剤（例えば、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸プロメタジン）、解熱鎮痛消炎剤（例えば、イブプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、フルフェナム酸、スルピリン、アスピリン、ケトプロフェン）、強心剤（例えば、塩酸エチレフリン、ジギトキシン）、不正脈治療剤（例えば、塩酸プロプラノロール、塩酸アルプレノロール）、利尿剤（例えば、カフェイン）、血管拡張剤、抗脂血剤、滋養強壮変質剤、抗凝血剤、肝臓用薬剤、血糖降下剤、血圧降下剤、大腸炎治療剤、気管支拡張剤（例えば、テオフィリン）、抗潰瘍剤（例えば、シメチジン、塩酸ピレンゼピン）、交感神経興奮剤（例えば、リン酸ジヒドロコデイン、dl−塩酸メチルエフェドリン）、循環器官用剤（例えば、塩酸デラプリル、塩酸メクロフェノキサート、塩酸ジルチアゼム）、脳循環改善剤（例えば、ビンポセチン）、抗不安剤（例えば、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム）、ビタミン剤（例えば、フルスルチアミン、塩酸チアミン、パントテン酸カルシウム、アスコルビン酸、トラネキサム酸）、抗マラリア剤（例えば、塩酸キニーネ）、止潟剤（例えば、塩酸ロペラミド）、向精神剤（例えば、クロルプロマジン）等が挙げられる。
【００１３】
薬物の含有量は目的に応じて適宣決定することができるが、ラグタイム及びラグタイム後の薬物の放出性の点から、中心核を構成する組成物中の８５質量％以下、更に７０質量％以下、特に６０質量％以下とすることが好ましい。なお、薬物含有量の下限は、薬理効果の点から、３質量％、特に５質量％とすることが好ましい。
【００１４】
中心核を構成する水膨潤性物質としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース又はその塩、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポリビニルピロリドン、結晶セルロース及び結晶セルロース・カルメロースナトリウム等が挙げられる。中でも、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが特に好ましく、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとしては、ヒドロキシプロポキシル基を約７．０〜１６．０質量％、好ましくは約１０〜１２．９質量％有するものであって、平均粒子径が３０μｍ以下、特に２０μｍ以下のものが好ましい。
【００１５】
水膨潤性物質は１種又は２種以上を混合して用いることができ、その含有量は中心核中の１５質量％以上、更に３０質量％以上、特に４０質量％以上とすることが好ましい。なお、水膨潤性物質の含有量の上限は、薬物含量の観点から、９７質量％、特に９５質量％とすることが好ましい。
【００１６】
中心核には、賦形剤、結合剤、滑択剤、凝集防止剤、医薬化合物の溶解補助剤等、通常この分野で常用され得る種々の添加剤を配合してもよい。賦形剤としては、白糖、乳糖、マンニトール、グルコース等の糖類、でんぷん、結晶セルロース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられ、結合剤としては、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリビニルピロリドン、グルコース、白糖、乳糖、麦芽糖、デキストリン、ソルビトール、マンニトール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール類、アラビアゴム、ゼラチン、寒天、でんぷん等が挙げられる。また、滑択剤、凝集防止剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、コロイダルシリカ、ステアリン酸、ワックス類、硬化油、ポリエチレングリコール類、安息香酸ナトリウム等が挙げられる。更に、医薬化合物の溶解補助剤としては、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸等の有機酸等が挙げられる。これら添加剤の含有量は、薬剤の種類等に応じて適宜決定することができる。
【００１７】
皮膜を構成する水不溶性高分子としては水不溶性の高分子化合物であれば特に限定されるものではないが、例えば、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル三元共重合体、エチルセルロース、腸溶性高分子及び低ｐＨ溶解性高分子が挙げられる。腸溶性高分子とは、酸性環境下にある胃では溶解せず、中性〜塩基性である小腸で溶解する高分子をいい、例えば、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、メタクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体等の（メタ）アクリル系二元共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等が挙げられる。また、低ｐＨ溶解性高分子とは、ｐＨ１〜５の酸性領域において溶解するが、これよりｐＨの高い中性〜アルカリ性域では溶解しない高分子いい、例えば、通常この分野で胃溶性高分子として用いられる物質が挙げられ、具体的には、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、メタクリル酸メチル・メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体等が例示される。
【００１８】
中でも、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル三元共重合体、エチルセルロース、メタアクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートが好ましい。なお、上記三元共重合体を構成するアクリル酸エチル、メタクリル酸メチル及びメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルの質量比は１：２：０．１〜１：２：０．２が好ましく、市販のものとしては、オイドラギットＲＳ（例えば、RSPO、RS100、RS30D）及びオイドラギットＲＬ（例えば、RLPO、RL100、RL30D）（以上、デグサジャパン社製）が例示される。オイドラギットＲＳは塩化トリメチルアンモニウム基の含有量が４．４８〜６．７７質量％であり、オイドラギットＲＬは塩化トリメチルアンモニウム基の含有量が８．８５〜１１．９６質量％である。また、上記二元共重合体を構成するメタアクリル酸とメタクリル酸アルキルエステルとの割合は質量比で１：１〜１：２が好ましく、市販のものとしてオイドラギットＬ（例えば、L100）又はＳ（例えば、S100）（以上、デグサジャパン社製）が例示される。
【００１９】
水不溶性高分子は１種でも２種以上を混合して用いることができ、例えば、２種以上を混合して使用する場合、（ａ）塩化トリメチルアンモニウム基の含有量の異なる２種の三元共重合体、あるいは（ｂ）三元共重合体と、エチルセルロース、二元共重合体又はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートとの組み合わせが好ましい。その場合、(ａ)の各配合成分の割合（RS：RL）は質量比で９．８：０．２０〜５：５が好ましく、更に９．８：０．２０〜７．０：３．０、特に９．７５：０．２５〜８．５：１．５が好ましい。また、（ｂ）の各配合成分の割合（三元共重合体：他の高分子）は、質量比で２：８〜９：１が好ましく、更に３：７〜８．５：１．５、特に７：３〜８．５：１．５が好ましい。
【００２０】
皮膜中の水不溶性高分子の含有量（固形分）は、８０質量％以上、更に９０質量％以上、特に９５質量％以上が好ましく、水不溶性高分子のみで皮膜を構成してもよい。
【００２１】
皮膜には、ワックス、ステアリン酸、隠蔽剤、着色剤、香料、滑択剤、凝集防止剤等の添加剤を配合することができる。これら添加剤の使用量は、薬剤の種類等に応じて適宜決定することができる。
【００２２】
本発明の製剤は、例えば、次の如くして好適に製造することができる。
まず、薬物及び水膨潤性物質に必要に応じて添加剤を加え、攪拌型混合機、例えばバーチカルグラニュレーター（パウレック(株)製）等の混合機で混合後、精製水又は含水アルコールを加えて練合し膨潤状態とする。
含水アルコール中のアルコールとしては、エチルアルコール、メチルアルコール、イソプロピルアルコール等の医薬品又はその製造に用いることができるものが挙げられる。アルコール濃度は、５０質量％以下、特に３０質量％以下が好ましく、その下限は５質量％、特に１０質量％が好ましい。水又は含水アルコールは、湿式造粒の練合溶媒として使用し、水膨潤性物質を膨潤状態にするためのもので、その使用量は水膨潤性物質に対して２〜５質量倍、特に２〜３質量倍とすることが好ましい。水又は含水アルコールの練合溶媒には、目的により甘味料、精製白糖等の糖類、Ｄ−マンニトール等の糖アルコール、水に溶解又は分散した高分子等の医薬品で通常使用することができる添加物を加えてもよい。
【００２３】
本発明においては中心核を湿式造粒により好適に製造するが、湿式造粒に適用される方法は、攪拌造粒や流動層造粒そして押出し造粒であれば特に限定されるものではない。中でも、押出し造粒が好ましく、特に好ましいのは、押出し造粒後、マルメライザーで球形化を施すことである。具体的には、膨潤状態にある練合物を押出し造粒機、例えば、０．３〜１．０ｍｍ径のスクリーンを装着したツインドームグラン(不二パウダル(株)製)押出し造粒機で押出し造粒し、その後マルメライザー（不二パウダル(株)製）にて球形化を施したのち、箱型乾燥機又は流動層乾燥機にて乾燥する。次いで、得られた薬物及び水膨潤性物質を含む中心核に、水不溶性高分子を１種又は２種以上含有するコーティング液を被覆することにより、本発明の製剤を製造することができる。このとき必要に応じて、上記各種添加剤を配合してもよい。コーティング基剤を溶解分散させる溶媒としては、水、メタノール、エタノール等のアルコール類、アセトン等のケトン類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素又はそれらの混合物が挙げられるが、好ましくは水、アルコール類又はこれらの混合物であり、特に好ましくはエタノール又はエタノールと水の混合物である。アルコール水溶液のアルコール濃度は目的に応じて適宜決定することができるが、８０質量％未満、特に２０〜６０質量％とすることで、ラグタイムが５分、１０分又は１５分以内であり、かつラグタイム後それぞれ１２分、１５分又は２０分以内に製剤中に含まれる薬物の８０質量％以上を放出し得る時限放出製剤とすることが可能であり、更に不快な苦味等を呈する薬物に対しては服用時の不快な味をマスキングし得るマスキング型時限放出製剤とすることができる。
【００２４】
皮膜の被覆方法は、流動層コーティング法、パンコーティング法、転動流動層コーティング法等の製剤技術で常用される方法を採用することができるが、例えば流動層コーティング法によるときは、芯物質を装置中で空気圧により流動させながらスプレーガンのノズルから前記のコーティング基剤の分散液を適当な速度で、芯物質に噴霧コーティングすることにより実施することができる。
【００２５】
コーティング液中のコーティング基剤の濃度は、特に限定されるものではないが、皮膜形成能、作業性等を考慮すれば５〜３０質量％が好ましい。このようにして得られた本発明の製剤は、前述の剤形でそのまま投与してもよく、またカプセル等に充填して投与してもよく、更には錠剤としてもよい。必要であれば糖衣層等を更にコーティングしてもよい。
【００２６】
皮膜のコーティング量は、ラグタイム及びラグタイム後の薬物の放出性の点から、中心核の全質量に対して２０質量％以上が好ましく、更に３０質量％以上、特に５０質量％以上が好ましい。なお、コーティング量の上限は、３００質量％、特に２５０質量％が好ましい。
【００２７】
このように、本発明においては、薬物及び水膨潤性物質を含む中心核を製造する際に、膨潤状態で押出し造粒し、マルメライザーで球形顆粒とするため、乾燥時に水膨潤性物質が収縮することで押出しスクリーン径より小さな球形粒子の中心核を得ることができる。この方法によって得られる球形の中心核は、従来の遠心転動造粒機、例えばＣＦグラニュレーター（フロイント産業(株)製）を用いてノンパレル103(平均粒子径：８４０〜３５０μｍ，フロイント産業(株)製)の核に、結合剤の水溶液を噴霧しながら薬物及び水膨潤性物質をパウダーコーティングする方法に比較して、高度な製剤技術を必要とせず、薬物及び水膨潤性物質を含む球形の中心核を製造することができる。しかも、ノンパレルを用いる方法では、最小でも平均粒子径：１０２０〜５００μｍ程度の顆粒剤を製造するのが限界であるが、本発明で好適に使用される方法では、水膨潤性物質を膨潤状態として押出し造粒するため、造粒時の押出し圧力が小さく、通常押出し造粒では使用が困難な０．３、０．４ｍｍ径スクリーンでの造粒が可能となり、粒度が散剤や細粒剤規格の球形の核、例えば５００〜３５５μｍ、３５５〜２５０μｍ、２５０〜１８０μｍの微小球形粒子を製造することができる。この核を使用することで、従来製造が困難であった散剤や細粒剤の時限放出製剤を簡単に製造することが可能となり、特に服用感の良い時限放出製剤が得られ、苦味の強い薬物を口腔内崩壊錠とすることができる。
【００２８】
本発明に係る製剤の主薬放出機構は次のとおりである。経口投与された本発明の製剤は、消化管の水分を皮膜を介して吸収し、中心核中の水膨潤性物質が徐々に膨潤していく。そして一定時間後に皮膜が、核中の水膨潤性物質の膨潤による体積増加による膨潤力により、皮膜の破壊が起き、薬物が瞬時に全量放出される。この時間がラグタイムとなる。このラグタイムは、水不溶性高分子を１種又は２種以上含有する皮膜の組成比、コーティング量及び中心核中の水膨潤性物質の配合割合を変えることによって自由に調節できる。特に、皮膜形成時に使用するアルコール水溶液中のエタノール濃度を２０〜６０質量％に調整することで、水浸透性の高いポーラスな皮膜を形成することができ、その結果ラグタイムとラグタイム後の放出性を速くすることが可能となり、更にラグタイム(薬物を放出しない時間)が５分、１０分又は１５分以内であり、かつラグタイム後それぞれ１２分、１５分又は２０分以内に製剤中の薬物の８０質量％以上を放出し得る時限放出製剤を製造することができる。
【実施例】
【００２９】
次に、実施例及び比較例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。なお、以下「％」は「質量％」を示し、表中のラグタイム及びＴ８０％の単位は実施例１〜７及び比較例１〜２は「時(時間)」で、実施例８〜１０は「分」である。
【００３０】
実施例１
テオフィリン（白鳥製薬(株)製）100gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH31、信越化学工業(株)製）900gをバーチカルグラニュレーターＦＭ-ＶＧ-25（パウレック(株)製）で混合後、10％エタノール水溶液2900gを加えて練合した。この練合物を、0.8mmスクリーンを装着したツインドームグランＴDG-80（不二パウダル(株)製）で押出し造粒し、マルメライザーQ400（不二パウダル(株)製）で球形顆粒とした。その後、流動層乾燥機ＷＳＧ-5型（大川原製作所(株)製）で乾燥し、20(840μm)と30(500μm)メッシュの篩で整粒し20〜30メッシュ(840〜500μm)のテオフィリンを10％含有する球形顆粒を製造した。
次に、この球形顆粒５００ｇに流動層コーティング装置MP-01（パウレック(株)製）で、表１に示すコーティング液3750ｇ、4500ｇ、5000ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を75％、90％、100％コーティングした製剤を製造した。
【００３１】
【表１】
2009191034.tif 000002
【００３２】
実施例２
テオフィリン（白鳥製薬(株)製）300gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH31、信越化学工業(株)製）700gをバーチカルグラニュレーターＦＭ-ＶＧ-25（パウレック(株)製）で混合後、10％エタノール水溶液2100gを加えて練合した。この練合物を、0.8mmスクリーンを装着したツインドームグランＴDG-80（不二パウダル(株)製）で押出し造粒し、マルメライザーQ400（不二パウダル(株)製）で球形顆粒とした。その後、流動層乾燥機ＷＳＧ-5型（大川原製作所(株)製）で乾燥し、20(840μm)と30(500μm)メッシュの篩で整粒し20〜30メッシュ(840〜500μm)のテオフィリンを30％含有する球形顆粒を製造した。
次に、この球形顆粒（20〜30メッシュ）500ｇに表２に示す（1）〜（4）のコーティング液3750ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を75％コーティングした製剤を製造した。
【００３３】
【表２】
2009191034.tif 000003
【００３４】
実施例３
テオフィリン（白鳥製薬(株)製）500gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH31、信越化学工業(株)製）500gをバーチカルグラニュレーターＦＭ-ＶＧ-25（パウレック(株)製）で混合後、10％エタノール水溶液1500gを加えて練合した。この練合物を、0.6mmスクリーンを装着したツインドームグランＴDG-80（不二パウダル(株)製）で押出し造粒し、マルメライザーQ400（不二パウダル(株)製）で球形顆粒とした。その後、流動層乾燥機ＷＳＧ-5型（大川原製作所(株)製）で乾燥し、20(840μm)と30(500μm)メッシュの篩で整粒し20〜30メッシュ(840〜500μm)のテオフィリンを50％含有する球形顆粒を製造した。
次に、この球形顆粒（20〜30メッシュ）500ｇに表３に示すコーティング液1750ｇ、2000ｇ、2250ｇ、2500ｇ、2750ｇ、3000ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を35％、40％、45％、50％、55％、60％コーティングした製剤を製造した。
【００３５】
【表３】
2009191034.tif 000004
【００３６】
試験例１
実施例１〜３で製造した製剤を次の試験法に従って溶出試験を実施した。
溶出試験法：日局１５  溶出試験法（２）第２法（パドル法）試験液
水900mLにテオフィリンとして60mg含有量の製剤を入れ、100rpm/分の回転数で攪拌したとき、テオフィリンの溶出量をUV法(波長：267nm)で測定した。そして製剤に配合したテオフィリン量に対する溶出量の百分率で評価した。図２（実施例１）、図３（実施例２）、図４（実施例３）に溶出曲線を示した。
【００３７】
図１に示すように、溶出曲線から溶出量が20〜80％の各測定値を相関分析し、相関係数、直線の傾き、直線が横軸（時間軸）に接する点をラグタイム（薬物を放出しない時間）、溶出量が80％に達する時間Ｔ80%を計算し、Ｔ80%-ラグタイムを放出開始時間制御製剤の放出性とした。その結果を、表４（実施例１）、表５（実施例２）、表６（実施例３）に示した。
【００３８】
【表４】
2009191034.tif 000005
【００３９】
【表５】
2009191034.tif 000006
【００４０】
【表６】
2009191034.tif 000007
【００４１】
実施例１（表４及び図２）から、水不溶性高分子（オイドラギットRSPO）のコーティング量を変えることでラグタイム及びラグタイム後の薬物の放出性を自由に調整することが可能であることが確認された。
実施例２（表５及び図３）から、水不溶性高分子（オイドラギットRSPO）に水透過性が高いオイドラギットRLPOを添加することで、ラグタイム及びラグタイム後の薬物の放出性を自由に調整することが可能であることが確認された。
実施例３（表６及び図４）から、皮膜のコーティング量を変更することでもラグタイム及びラグタイム後の薬物の放出性を自由に調整することが可能であることが確認された。また、オイドラギットRLPOの代わりにエトセルを使用しても有効であることが確認された。
【００４２】
実施例４
塩酸ジフェンヒドラミン（金剛化学(株)製）500gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH31、信越化学工業(株)製）500gをバーチカルグラニュレーターＦＭ-ＶＧ-25（パウレック(株)製）で混合後、10％エタノール水溶液1500gを加えて練合した。この練合物を、0.6mmスクリーンを装着したツインドームグランＴDG-80（不二パウダル(株)製）で押出し造粒し、マルメライザーQ400（不二パウダル(株)製）で球形顆粒とした。その後、流動層乾燥機ＷＳＧ-5型（大川原製作所(株)製）で乾燥し、20(840μm)と30(500μm)メッシュの篩で整粒し20〜30メッシュ(840〜500μm)の塩酸ジフェンヒドラミンを50％含有する球形顆粒を製造した。
次にこの顆粒（20〜30メッシュ）500ｇに表７に示す（1）〜（5）のコーティング液3750ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を75％コーティングした製剤を製造した。
【００４３】
【表７】
2009191034.tif 000008
【００４４】
実施例５
実施例４で製造した、50％塩酸ジフェンヒドラミン含有顆粒（20〜30メッシュ）500ｇに表８に示す（1）〜（4）のコーティング液3750ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を75％コーティングした製剤を製造した。
【００４５】
【表８】
2009191034.tif 000009
【００４６】
比較例１
ノンパレル103（30〜42メッシュ，フロイント産業(株)製）5000ｇを遠心流動造粒機（CF-3601）に入れ転動させ、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L 日本槽達(株)製）20ｇを水-エタノール（1：1）の混液500ｇに溶解した溶液を噴霧しながら塩酸ジフェンヒドラミン1250ｇ及び乳糖730ｇの混合物を徐々に添加してノンパレルの周囲に被覆して、20〜30メッシュの塩酸ジフェンヒドラミン50％含有する球形顆粒を製造した。
次に、この球形顆粒５００ｇを流動層コーティング装置MP-01（パウレック(株)製）で、表７に示す（4）のコーティング液を、1500ｇ、2000ｇ、2500ｇ、3000ｇ、3500ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を30％、40％、50％、60％、70％コーティングした製剤を製造した。
【００４７】
比較例２
比較例１と同様に20〜30メッシュの塩酸ジフェンヒドラミン含有50％含有する球形顆粒を製造した。
次に、この球形顆粒５００ｇを流動層コーティング装置MP-01（パウレック(株)製）で、表８に示す（3）のコーティング液を、1500ｇ、2000ｇ、2500ｇ、3000ｇ、3500ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を30％、40％、50％、60％、70％コーティングした製剤を製造した。
【００４８】
試験例２
実施例４〜５及び比較例１〜２で製造した製剤を試験例１と同様にして、溶出試験を実施した。
図５〜７に溶出曲線を示した。また、表９〜１０に溶出曲線から計算したラグタイム及びＴ80％を示した。
【００４９】
【表９】
2009191034.tif 000010
【００５０】
【表１０】
2009191034.tif 000011
【００５１】
実施例４及び実施例５から、水不溶性高分子（オイドラギットRSPO）に腸溶性水不溶性高分子（オイドラギットL100、 S100）を配合することでラグタイム及びラグタイム後の薬物の放出性を自由に調整することが可能であることが確認された。
それに対して、比較例１及び２から通常の顆粒に同じ水不溶性高分子を被覆してもラグタイムは発生せず、時限放出製剤は得られないことが確認された。
【００５２】
実施例６
塩酸ジフェンヒドラミン（金剛化学(株)製）700gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH31、信越化学工業(株)製）300gをバーチカルグラニュレーターＦＭ-ＶＧ-25（パウレック(株)製）で混合後、10％エタノール水溶液1500gを加えて練合した。この練合物を、0.6mmスクリーンを装着したツインドームグランＴDG-80（不二パウダル(株)製）で押出し造粒し、マルメライザーQ400（不二パウダル(株)製）で球形顆粒とした。その後、流動層乾燥機ＷＳＧ-5型（大川原製作所(株)製）で乾燥し、20(840μm)と30(500μm)メッシュの篩で整粒し20〜30メッシュ(840〜500μm)の塩酸ジフェンヒドラミンを70％含有する球形顆粒を製造した。
次にこの顆粒（20〜30メッシュ）500ｇに表１１に示す（1）〜（4）のコーティング液3750ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を75％コーティングした製剤を製造した。
【００５３】
【表１１】
2009191034.tif 000012
【００５４】
実施例７
実施例６で製造した、70％塩酸ジフェンヒドラミン含有顆粒（20〜30メッシュ）500ｇに表１２に示す（1）〜（3）のコーティング液3750ｇを、実施例1と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を75％コーティングした製剤を製造した。
【００５５】
【表１２】
2009191034.tif 000013
【００５６】
試験例３
実施例６〜７で製造した製剤を試験例1と同様にして、溶出試験を実施した。
図１１〜１３に溶出曲線を示した。また、表１３〜１４に溶出曲線から計算したラグタイム及びＴ80％を示した。
【００５７】
【表１３】
2009191034.tif 000014
【００５８】
【表１４】
2009191034.tif 000015
【００５９】
表１３、図９(実施例６)から、コーティング液中のエタノール含有量を変えることでラグタイム及びラグタイム後の薬物の放出性を自由に調整することが可能であることが確認された。
表1４、図１０(実施例７)から、水不溶性高分子（オイドラギットRSPO）に腸溶性水不溶性高分子（エーコート）を配合することでもラグタイム及びラグタイム後の薬物の放出性を自由に調整することが可能であることが確認された。
【００６０】
実施例８
イブプロフェン（BASF社製）100gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH31、信越化学工業（株）製）900gをバーチカルグラニュレーターＦＭ-ＶＧ-25（パウレック（株）製）で混合後、10％エタノール水溶液2800gを加えて練合した。この練合物を、0.6mmスクリーンを装着したツインドームグランTDG-80（不二パウダル（株）製）で押出し造粒し、マルメライザーQ400（不二パウダル（株）製）で球形顆粒とした。その後、流動層乾燥機ＷＳＧ-5型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、30(500μm)と40(420μm)メッシュの篩で整粒し30〜40メッシュ(500〜420μm)のイブプロフェンを10％含有する球形顆粒を製造した。
次に、この球形顆粒５００ｇを流動層コーティング装置MP-01（パウレック（株）製）で、表１５に示すのコーティング液、1000ｇ、1500ｇ、2000ｇ、2500ｇ、30000ｇ、3500ｇ、4000ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を20％、30％、40％、50％、60％、70％、80%コーティングした製剤を製造した。
【００６１】
【表１５】
2009191034.tif 000016
【００６２】
実施例９
実施例８で製造した、10%イブプロフェン含有顆粒（30〜40メッシュ）500ｇに表１６に示すコーティング液1000ｇ、1250ｇ、1500ｇ、1750ｇ、2000ｇ、2250ｇを、実施例８と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を20％、25％、30％、35％、40％、45%コーティングした製剤を製造した
【００６３】
【表１６】
2009191034.tif 000017
【００６４】
実施例１０
実施例８で製造した、10%イブプロフェン含有顆粒（30〜40メッシュ）500ｇに表１７に示すコーティング液1000ｇ、1250ｇ、1500ｇ、1750ｇ、2000ｇ、2250ｇを、実施例８と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を20％、25％、30％コーティングした製剤を製造した。
【００６５】
【表１７】
2009191034.tif 000018
【００６６】
試験例４
実施例８〜１０で製造した製剤を試験例１と同様にして、溶出試験を実施した。
図１１〜１３に溶出曲線を示した。また、表１８〜２０に溶出曲線から計算したラグタイム及びＴ80％を示した。
【００６７】
【表１８】
2009191034.tif 000019
【００６８】
【表１９】
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【００６９】
【表２０】
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【００７０】
オイドラギットRSPOの等量被覆組成物を30％エタノール水溶液では、ラグタイムが5分、10分、15分以内で、ラグタイム後それぞれ12分、15分、20分以内に製剤中のイブプロフェンの80％以上を放出する時限放出製剤が得られる。一方、80％エタノール水溶液を使用した実施例１０では、ラグタイムは発生するが被覆量が増加すると製剤中のイブプロフェンの放出が遅延する傾向にある。したがって、エタノール水溶液中のエタノール濃度が80％未満であれば薬物のマスキングに適したマスキング型時限放出製剤が得られることが確認された。これは、エタノール濃度が減少すると水の浸透性の高い被覆層が形成されたためと考えられる。
【図面の簡単な説明】
【００７１】
【図１】溶出曲線から、ラグタイム（薬物を放出しない時間）、Ｔ80% (溶出量が80％に達する時間)、Ｔ80%-ラグタイム(時限放出製剤の放出性)の計算方法を説明するための図である。
【図２】実施例１で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図３】実施例２で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図４】実施例３で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図５】実施例４で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図６】実施例５で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図７】比較例１で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図８】比較例２で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図９】実施例６で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図１０】実施例７で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図１１】実施例８で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図１２】実施例９で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図１３】実施例１０で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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