(57)【要約】【課題】経日により分離・沈降がなく、経日安定性に優れたエチルセルロース水分散液を得ることができる製造方法を提供する。【解決手段】アルキル硫酸塩及び水からなる５０℃を超え８０℃以下の水相を攪拌しながら、エチルセルロース、１価アルコール及び水不溶性有機溶剤からなる５０℃を超え８０℃以下の油相を水相に滴下し、同温度で均一混合した後、２０〜５０℃まで冷却して予備分散体を得ることを含む予備分散工程；予備分散工程の後、高圧分散機を使用して２０〜５０℃の温度と２０〜４０ＭＰａの圧力で予備分散体を更に微分散させて微分散体を得る高圧分散工程；並びに高圧分散工程の後、微分散体を１５〜４５℃の温度で減圧下に脱溶剤してエチルセルロース水分散体を得る脱溶剤工程を含むエチルセルロース水分散体の製造方法を用いる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
炭素数１０〜１８のアルキル硫酸塩及び水からなる５０℃を超え８０℃以下の溶液状の水相を攪拌しながら、エチルセルロース、炭素数１０〜１８の１価アルコール及び水不溶性有機溶剤からなる５０℃を超え８０℃以下の溶液状の油相を水相に滴下し、同温度で均一混合した後、２０〜５０℃まで冷却して予備分散体を得ることを含む予備分散工程（１）；
予備分散工程の後、高圧分散機を使用して２０〜５０℃の温度と２０〜４０ＭＰａの圧力で予備分散体を更に微分散させて微分散体を得る高圧分散工程（２）；並びに
高圧分散工程の後、微分散体を１５〜４５℃の温度で減圧下に脱溶剤してエチルセルロース水分散体を得る脱溶剤工程（３）
を含むことを特徴とするエチルセルロース水分散体の製造方法。
【請求項２】
油相中のエチルセルロースの含有量が油相の重量に基づいて１〜３０重量％である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
油相の滴下速度（Ｙ）（リットル／時）が式（１）を満たす請求項１又は２に記載の製造方法。
Ｘ０．6４  ≦  Ｙ  ≦  ５Ｘ０．６４             （１）
ただし、Ｘは油相の容量（リットル）
【請求項４】
予備分散工程の冷却を始めてから高圧分散工程に入るまでの時間が１０時間以下である請求項１〜３のいずれか記載のエチルセルロース水分散体の製造方法。
【請求項５】
微分散体の粒子の体積平均粒子径（動的光散乱法）が０．１５μｍ以下、かつ標準偏差が０．０５μｍ以下である請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法で得られたエチルセルロース水分散体であって、粒子の体積平均粒子径（動的光散乱法）が０．０１〜０．１５μｍであり、１．０μｍ以上の粒子径（動的光散乱法）をもつ粒子が存在しないエチルセルロース水分散体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エチルセルロース水分散体の製造方法及びこの製造方法により得られたエチルセルロース水分散体に関する。さらに詳しくは、エチルセルロースの水分散体の分散安定性を著しく改善することができるエチルセルロース水分散体の製造方法及びこの製造方法により得られた水分散体に関する。本発明の水分散体は、医薬品や食品のコーティング剤等として利用される。
【背景技術】
【０００２】
医薬品は、薬効成分の安定性改善、味のマスキング、あるいは薬効成分の徐放化等を目的として、フィルムコーティング剤を用いて、薬効成分（顆粒又は錠剤）をフィルムコーティングすることが多い。
フィルムコーティング剤としては、有機溶剤を含有するものが主であったが、製剤（医薬品）中への有機溶剤の残留、有機溶剤のコスト高、作業環境の改善等の点で、有機溶剤を含まない水分散体に移行しつつある。水分散体の基剤には、合成高分子（アクリル共重合体等）及び天然高分子（セルロース誘導体等）があるが、合成高分子を基剤とするものは、保存安定性が悪い、コーティング時に薬効成分の凝集が発生する、残留モノマーの可能性がある等の問題がある。これに対して、セルロース誘導体を基剤とするものはこれらの問題がない。また近年の天然物嗜好が強まる傾向にあり、セルロース誘導体を基剤として用いることが望ましいと考えられる。
セルロース誘導体を基剤とするフィルムコーティング剤としては、エチルセルロース水分散液が知られており、日本医薬品添加物規格収載の「エチルセルロース水分散液」は３０重量％の高濃度でありながら低粘度である為、コーティング時間の短縮ができキュアリングの度合いにより、リリースの時間を調整できるのでさらに自由度の高い溶出制御型製剤の設計が可能である。
【０００３】
従来、エチルセルロース水分散液の製法としては、有機溶剤中にエチルセルロースを溶解し、これを乳化剤の存在下に水中に微分散した後、分散液から有機溶剤を留去してエチルセルロース水分散体を得る方法などが提案されている（特許文献１及び２）。
【０００４】
【特許文献１】特公平２−７９２５号公報
【特許文献２】米国特許第４，１７７，１７７号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従来の製法では、エチルセルロース水分散体の経日安定性が悪く、この分散体は経日的に分離もしくは沈降することがあるという問題がある。したがって、この分散体を用いて調製したコーティング製剤は、苦味のマスク、徐放化が不十分となりやすく、十分な苦味マスク、徐放化を施すために、過剰量のエチルセルロース分散体を必要とするという問題がある。
本発明の課題は、経日により分離・沈降がなく、経日安定性に優れたエチルセルロース水分散液を得ることができる製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発見者らは、上記課題を解決するため鋭意検討した結果、本発明に到達したものである。即ち、本発明のエチルセルロース水分散体の製造方法の特徴は、炭素数１０〜１８のアルキル硫酸塩及び水からなる５０℃を超え８０℃以下の溶液状の水相を攪拌しながら、エチルセルロース、炭素数１０〜１８の１価アルコール及び水不溶性有機溶剤からなる５０℃を超え８０℃以下の溶液状の油相を水相に滴下し、同温度で均一混合した後、２０〜５０℃まで冷却して予備分散体を得ることを含む予備分散工程（１）；
予備分散工程の後、高圧分散機を使用して２０〜５０℃の温度と２０〜４０ＭＰａの圧力で予備分散体を更に微分散させて微分散体を得る高圧分散工程（２）；並びに
高圧分散工程の後、微分散体を１５〜４５℃の温度で減圧下に脱溶剤してエチルセルロース水分散体を得る脱溶剤工程（３）
を含む点を要旨とする。
【０００７】
本発明のエチルセルロース水分散体の特徴は、上記の製造方法で得られたエチルセルロース水分散体であって、粒子の体積平均粒子径（動的光散乱法）が０．０１〜０．１５μｍであり、１．０μｍ以上の粒子径（動的光散乱法）をもつ粒子が存在しない点を要旨とする。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の製造方法によれば、粒子径が均一で細かいため、経日により分離・沈降がなく、経日安定性に優れたエチルセルロース水分散体を容易に得ることができる。
また、このエチルセルロース水分散体は、乾燥表面から１価アルコールの析出がないため、コーティング顆粒やコーティング散剤とした場合、表面に粘着性（ベタツキ）が少ないという効果を発揮する。
したがって、本発明の製造方法で得たエチルセルロース水分散体を用いると、薬効成分や食品（顆粒、錠剤等）等にコーティングする際、十分な安定性改善作用、マスキング作用、薬物の徐放化作用を容易に付与することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
＜予備分散工程（１）＞
炭素数１０〜１８のアルキル硫酸塩としては、デシル硫酸塩、ラウリル硫酸塩、ミリスチル硫酸塩、セチル硫酸塩及びステアリル硫酸塩等が挙げられる。
塩としては、アルカリ金属（ナトリウム及びカリウム等）塩、アルカリ土類金属（カルシウム及びマグネシウム等）塩、アルミニウム塩及びアンモニウム塩等が挙げられる。これらのうち、水への溶解性とエチルセルロースの分散性の観点から、アルカリ金属塩が好ましく、さらに好ましくはナトリウム塩、カリウム塩及びこれらの混合である。
【００１０】
水としては、日本薬局方収載の常水（水道水等）及び精製水（脱イオン水及び、蒸留水等）等が使用できる。
【００１１】
水相には、アルキル硫酸塩及び水の他に、水相が透明溶液状を保つ限り（かすみが生じたり、濁ったり、分離したりしないこと）、微量の有機溶剤を含有してもよい。
【００１２】
有機溶剤としては、炭化水素（トルエン及びシクロへキセン等）、エーテル（イソプロピルエーテル等）、ケトン（メチルエチルケトン等）及びエステル（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、蟻酸エチル及び蟻酸プロピル等）等が挙げられる。これらのうち、ケトン及びエステルが好ましい。
【００１３】
水相に有機溶剤を含有させる場合、この含有量（重量％）は、水の重量に基づいて、０．０１〜０．１が好ましく、さらに好ましくは０．０１〜０．０８である。
【００１４】
アルキル硫酸塩の含有量（重量％）は、水相の重量に基づいて、０．１〜２．０が好ましく、さらに好ましくは０．１〜１．０、特に好ましくは０．２〜０．８％である。この範囲であると、油相を水相に分散させる時の分散性及びエチルセルロース水分散体を顆粒又は錠剤にコーティングする時のコーティング性がさらに良好となる。
【００１５】
水の含有量（重量％）（有機溶剤を含有する場合、この含有量は水の含有量含まれる。）は、水相の重量に基づい、９８．０〜９９．９が好ましく、さらに好ましくは９９．０〜９９．９、特に好ましくは９９．２〜９９．８％である。この範囲であると、油相を水相に分散させる時の分散性及び脱溶剤時の粗大粒子の発生抑制がさらに良好となる。
【００１６】
エチルセルロースとしては、日本医薬品添加物規格収載「エチルセルロース」の規格を満足するもの等が使用できる。
【００１７】
炭素数１０〜１８の１価アルコールとしては、デシルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール及びステアリルアルコール等が挙げられる。これらのうち、錠剤の表面特性（エチルセルロース水分散体を錠剤にコーティングした時の表面の光沢及びベタ付き等）等の観点から、セチルアルコールが好ましい。
【００１８】
水不溶性有機溶剤としては、エチルセルロース及び炭素数１０〜１８の１価アルコールを少なくとも５０〜８０℃で溶解し、これらの溶液を得るために用いられる溶剤であって、かつ、水と「混和しにくい」有機溶剤が含まれる。ここで水と「混和しにくい」有機溶剤とは、水と自由に混じり合わない溶剤であって、２５℃において水不溶性有機溶剤１００ｇに対する水の最大溶解量が２０ｇ以下である溶媒を意味する。
【００１９】
水不溶性有機溶剤としては、炭化水素（トルエン及びシクロヘキセン等）、エーテル（イソプロピルエーテル等）、ケトン（メチルエチルケトン等）、ハロゲン化炭化水素（クロロホルム及び塩化メチレン等）及びエステル（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、蟻酸エチル及び蟻酸プロピル等）等が挙げられる。これらのうち、炭化水素が好ましく、さらに好ましくはシクロへキセンである。なお、水不溶性有機溶剤には水を溶解させたものが含まれる。
【００２０】
水不溶性有機溶剤は、後工程で留去する必要があるので、沸点が水より低いもの（９０℃以下の沸点のものが好ましい）が好ましい。
水不溶性有機溶剤は単独で用いてもよいし、２種以上の混合溶剤として用いてもよい。
【００２１】
エチルセルロースの含有量（重量％）は、水不溶性有機溶剤の種類等により適宜決定すればよいが、油相の重量に基づいて、１〜３０が好ましく、さらに好ましくは１〜２０、特に好ましくは２〜１５である。この範囲であると、経日安定性等がさらに良好となる。
【００２２】
炭素数１０〜１８の１価アルコールの含有量（重量％）は、油相の重量に基づいて、０．１〜３．０が好ましく、さらに好ましくは０．１〜２．０、特に好ましくは０．２〜１．５である。この範囲であると、経日安定性等がさらに良好となる。
【００２３】
水不溶性有機溶剤の含有量（重量％）（水を含有する場合、この含有量は水不溶性有機溶剤の含有量含まれる。）は、油相の重量に基づいて、６７〜９８．９が好ましく、さらに好ましくは７８〜９８．９、特に好ましくは８３．５〜９７．８である。この範囲であると、経日安定性等がさらに良好となる。
【００２４】
水相は、アルキル硫酸塩及び水を均一混合して、溶液状（水溶液）に調製した後、５０℃を超え８０℃以下（好ましくは６０〜７０℃）に保っておく。
【００２５】
油相は、エチルセルロース、１価アルコール及び水不溶性有機溶剤を均一混合して、溶液状（有機溶剤溶液）に調整した後、５０℃を超え８０℃以下（好ましくは６０〜７０℃）に保っておく。
【００２６】
なお、１価アルコールを油相ではなく水相に分散させることは、エチルセルロース水分散体をコーティングする際、１価アルコールがコーティング層表面に析出するため好ましくない。すなわち、１価アルコールをエチルセルロースと共に油相に溶解させておくことにより、経日安定性の良好なエチルセルロース水分散体が得られる。この結果、１価アルコールが、コーティングの際、コーティング表面に析出することがない。
【００２７】
予備分散工程は、５０℃を超え８０℃以下の溶液状の水相を攪拌しながら、５０℃を超え８０℃以下の溶液状の油相を水相に滴下し、同温度（好ましくは６０〜７０℃）で均一混合した後、次工程の高圧乳化を行う温度（２０〜５０℃、好ましくは３０〜４０℃）まで、攪拌しながら、冷却される。冷却は、均一混合した容器内で行ってもよい。
【００２８】
滴下中及び均一混合の際の分散体（水相及び油相の混合体）温度（℃）は、５０℃を超え８０℃以下であることが重要であり、好ましくは６０〜７０℃である。
水相及び油相の温度が５０℃以下の場合、油相を水相に滴下した時、油相の粘度が上がり分散が不十分となりやすく、一方、８０℃を超えると分散状態が悪くなりやすい。
【００２９】
油相の滴下速度（Ｙ）（リットル／時）は、製造スケール（特に油相の量）等によって異なるが、式（１）を満たすことが好ましい。
Ｘ０．6４  ≦  Ｙ  ≦  ５Ｘ０．６４                （１）
ただし、Ｘは油相の容量（リットル）
滴下速度（Ｙ）がＸ０．6４未満であると、滴下に時間が掛かりすぎるため生産性が悪くなりやすく、一方、５Ｘ０．6４を越えると、滴下が早すぎるため予備分散が不十分となりやすい。
【００３０】
攪拌及び均一混合するための攪拌装置としては、水相と油相とを均一混合できれば制限はなく、公知の混合装置（プロペラ式、パドル式、アンカー式等の攪拌軸を付帯した攪拌装置等）等が使用できる。
【００３１】
＜高圧分散工程（２）＞
予備分散工程終了の冷却を始めてから、高圧分散工程に入るまでの時間は、１０時間以下が好ましく、さらに好ましくは５時間以下である。この時間を超えると、予備分散体が再合着しやすいため、高圧分散機による高圧分散でも粒子径を小さくしにくく好ましくない。
【００３２】
高圧分散機としては、一般に乳化機又は分散機として販売されているもの等を用いることができ、例えば、バッチ式乳化機｛ホモジナイザー（ＩＫＡ社製）、ポリトロン（キネマティカ社製；「ポリトロン」はキネマチカ  アーゲーの登録商標である。）及びＴＫオートホモミキサー（プライミクス株式会社製）等｝、連続式乳化機｛エバラマイルダー（株式会社荏原製作所製；「エバラマイルダー」は株式会社荏原製作所の登録商標である。）、ＴＫパイプラインホモミキサー（プライミクス株式会社製）、コロイドミル（神鋼パンテック株式会社製）、スラッシャー、トリゴナル湿式微粉砕機（三井三池化工機株式会社製）、キャピトロン（株式会社ユーロテック製）、ファインフローミル（太平洋機工株式会社製）等｝、高圧乳化機｛マイクロフルイダイザー（みずほ工業株式会社製）、ナノマイザー（ナノマイザー社製；「ナノマイザー」はエス・ジーエンジニアリング株式会社の登録商標である。）及びＡＰＶガウリン（ガウリン社製）等｝、膜乳化機｛膜乳化機（冷化工業株式会社製）等｝、振動式乳化機｛バイブロミキサー（冷化工業株式会社製）等｝並びに超音波乳化機｛超音波ホモジナイザー（ブランソン社製）等｝等が挙げられる。
【００３３】
高圧分散工程（２）の温度は、２０〜５０（好ましくは３０〜４０）℃である。
高圧分散工程（２）の圧力は、２０〜４０（好ましくは２５〜３５）ＭＰａである。
【００３４】
温度及び圧力がこの範囲にすることによって、初めて安定な分散体が得られる（これらの範囲を外れると、安定な分散体が得られない。）。すなわち、２０℃未満では水相及び油相からなる混合物の粘度が高くなるため、安定な分散体が得られない。一方、５０℃を超えると水や水不溶性有機溶剤が揮発しやすくなるため、安定な分散体が得られない。また、２０ＭＰａ未満では粒子径が細かくすることができない。一方、４０ＭＰａを越えると、水相及び油相からなる混合物が高いエネルギーを受けるため、この混合物の温度が５０℃を超え、安定な分散体が得られない。
【００３５】
高圧分散は、予備分散工程（１）における均一混合した容器から高圧分散装置機を通して同じ容器に戻す循環式でもよいし、高圧乳化機を通した後、別の容器に移すバッチ式（必要に応じてさらに高圧乳化機を通して均一混合した容器に戻してもよい。）でもよい。これらのうち、バッチ式の方が粒子径が均一になりやすく好ましい。
【００３６】
高圧分散工程（２）の終点は、分散粒子の体積平均粒子径（動的光散乱法）が０．１５μｍ以下かつ標準偏差が０．０５μｍ以下となった時とする。体積平均粒子径が０．１５μｍを越えるか、標準偏差が０．０５μｍを越えると、エチルセルロース水分散体の経日安定性が悪くなりやすい。
【００３７】
体積平均粒子経（動的光散乱法）及び標準偏差は、ＪＩＳ  Ｚ８８２６：２００５に準拠して、測定される（溶媒：イオン交換水、希釈倍率：２倍）。たとえば、次の測定条件で測定される。
【００３８】
装    置：ＨＯＲＩＢＡ  ＬＢ−５５０（堀場製作所製）
温    度：室温（実測値をインプット，補正機能付き）
分 散 楳：イオン交換水
希釈倍率：２倍
【００３９】
高圧分散工程（２）の所要時間は、たとえば、油相が３５００ｋｇの時、４０時間程度、また油相が３．５ｋｇの時、１時間程度である。
【００４０】
＜脱溶剤工程（３）＞
高圧分散工程（２）に引き続き行われる脱溶剤工程は、１５〜４５（好ましくは２０〜４０）℃で減圧下に行われる。この範囲にすることによって、効率よく、初めて安定な分散体が得られる（この範囲を外れると、効率よく安定な分散体は得られない。）。すなわち、１５℃未満であると水不溶性有機溶剤が留去しにくくなり、脱溶剤工程が長引き、生産性が低下する。一方、４５℃を超えると１．０μｍ以上の粗大粒子の発生が多くなり安定な分散体が得られない。
【００４１】
減圧度は、上記の温度範囲で溶剤を留去できれば制限がないが、１０１〜０．６ＫＰａ程度である。なお、飛沫や泡が機壁に付着して乾燥するような条件は粗大粒子（１．０μｍ以上）が生成するので好ましくない。
【００４２】
脱溶剤工程（３）で発泡がある場合、消泡剤等を添加してもよい。
消泡剤としては、シリコーン系消泡剤等が挙げられる。消泡剤は、単独で用いてもよいし、２種以上の混合したものを用いてもよい。
【００４３】
脱溶剤工程（３）の終点は、キャピラリーガスクロマトグラフィーで残留する有機溶剤（水不溶性有機溶剤、水可溶性有機溶剤及び水溶性有機溶剤）の含有量を測定し、１００ｐｐｍ以下となったときである。１００ｐｐｍ以上の残留溶剤があると溶剤臭が残り好ましくない。
【００４４】
有機溶剤の含有量は、ＪＩＳ  Ｋ０１１４：２０００に準拠して測定され、たとえば、次の条件で測定される。
【００４５】
カ    ラ    ム      ：ＤＢ−５（３０ｍ、０.５３ｍｍ，１.５μｍ））
検    出    器      ：ＦＩＤ
カ  ラ  ム  温  度  ：５０℃→１０℃／分昇温→２５０℃
インジェクション温度：１８０℃
キャリヤーガス      ：窒素
【００４６】
得られたエチルセルロース水分散体の体積平均粒子径（動的光散乱法）は、０．０１〜０．１５μｍが好ましく、さらに好ましくは０．０８〜０．１４である。この範囲であると、経日安定性がさらに良好となる。
【００４７】
また、エチルセルロース水分散体に、１．０μｍ以上の粒子径（動的光散乱法）を持つ粒子が存在しないことが好ましい。１．０μｍ以上の粒子が存在しないと、エチルセルロース水分散体の経日安定性がさらに良好となる。
【００４８】
脱溶剤装置は、脱溶剤中の微分散体が均一に保たれるものであればよく、攪拌機付きのバッチ槽でもフィルムエバポレータでもよい。
【００４９】
得られたエチルセルロース水分散体には、必要に応じて、可塑剤、溶出制御剤及び／又はその他の添加剤を添加してもよい。
【００５０】
本発明の製造方法で得たエチルセルロース水分散体は、公知の方法で、薬効成分（顆粒又は錠剤）等をフィルムコーティングすることができる。フィルムコーティングするための装置としては、パンコーティング機、通気式パンコーティング機、流動層コーティング機、転動流動層コーティング機及びワースター流動層コーティング機等が挙げられる（錠剤のコーティングには、パンコーティング機又は通気式パンコーティング機を用いることが好ましく、顆粒剤や散剤のコーティングには流動層コーティング機、転動流動層コーティング機又はワースター流動層コーティング機を用いることが好ましい。）。
【００５１】
コーティング量は、被コーティング物質の形状等により適宜決定すればよいが、顆粒剤の場合、その核粒子の重量に基づいて、５〜５０重量％程度であり、錠剤の場合、同様に３〜２０重量％程度である。
【００５２】
被コーティング物質としては特に限定されず、公知の物質（特開２００４-５１５７８号公報、特開平８-１９８７７８号公報及び特開平１１−２０９３０６号公報等）等が含まれる。被コーティング物質の形状としては特に限定されず、たとえば、顆粒剤、丸剤、散剤又は錠剤等の形状が含まれる。
【００５３】
本発明のエチルセルロース水分散体は、乾燥フィルム表面からの１価アルコールの析出がないため、コーティング顆粒やコーティング散剤の表面のベタツキが少ないという効果を有する。乾燥フィルム表面からの１価アルコールの析出の有無は、次のようにして測定できる。
【００５４】
評価試料（エチルセルロース水分散体）１００ｇに対し、可塑剤（クエン酸トリエチル等）２５ｇの割合で配合して試験液を調製した後、試験液約２．０ｇをガラス板（１０ｃｍ×２０ｃｍ）の上に滴下し、滴下後の試験液を、アプリケーターを用いて、均一に６０μｍ厚みに薄く引き伸ばし、ガラス板を８０℃の乾燥機で２時間加熱成膜処理を実施する。引き続き、ガラス板を取り出し後、２時間室温（約２５℃）で放置し、ガラス上に成膜したフィルムの表面を目視で観察する。フィルム表面が無色透明であれば１価アルコールの析出はないと判断し、一方、フィルム表面が白濁している場合、表面に析出した白い物質を薬さじでかき取り、フーリエ変換赤外分光分析装置にて１価アルコールのスペクトルと一致することにより、１価アルコールが析出したと判断することができる。
【実施例】
【００５５】
以下実施例により本発明を更に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００５６】
＜実施例１＞
予備分散工程（１）
攪拌・加熱・冷却装置を備えた予備分散槽に、ラウリル硫酸ナトリウム（日光ケミカルズ株式会社製）８．０ｇ及びイオン交換水（東京理化器株式会社製イオン交換水製造機で調製した。イオン電導度：０．２μＳ／ｃｍ、以下、同じ。）１８００ｇを仕込み、均一混合しながら６５℃に調節して水相を得た。
【００５７】
攪拌・加熱・冷却装置を備えた滴下槽に、エチルセルロース（ダウ・ケミカル社製）１６０ｇ、セチルアルコール（株式会社花王製）１６．０ｇ及び水不溶性有機溶剤｛シクロヘキセン（株式会社東レ製）２０２０ｇ｝を仕込み、均一混合しながら６５℃に調節して、２．７リットルの油相（エチルセルロースの濃度：７．３重量％）を得た。
【００５８】
６５℃で水相を攪拌しながら、５リットル／時の滴下速度で油相を水相に滴下した後、６５℃で３０分間均一混合し、さらに、１時間（冷却時間）で３５℃（冷却温度）まで攪拌冷却して、予備分散体（１）を得た。
【００５９】
高圧分散工程（２）
予備分散体（１）を、高圧分散機（ＡＰＶガウリン；ガウリン社製、３５℃、３０ＭＰａ）で、微分散させながら、受槽に移送して、微分散体（１）を得た。
【００６０】
脱溶剤工程（３）
微分散体（１）を、６〜１０１ｋＰａ、３５℃で脱溶剤し、残留する有機溶剤の含有量が１００ｐｐｍ以下であることを確認して、エチルセルロース水分散体（１）を得た。
【００６１】
なお、有機溶剤の含有量は、以下の条件で測定した。
カ      ラ      ム  ：ＤＢ−５（３０ｍ、０.５３ｍｍ，１.５μｍ））
検      出      器  ：ＦＩＤ
カ  ラ  ム  温  度  ：５０℃→１０℃／分昇温→２５０℃
インジェクション温度：１８０℃
キャリヤーガス      ：窒素
【００６２】
微分散体の体積平均粒子径（μｍ）及び標準偏差、並びにエチルセルロース水分散体の分散粒子の体積平均粒子径（μｍ）及び粗大粒子（１．０μｍ以上）の含有量（体積％）を次の条件で測定し、これらの結果を表１に示した（以下同様）。
【００６３】
動的光散乱法：
装置：ＨＯＲＩＢＡ  ＬＢ−５５０（堀場製作所製）
温度：室温（実測値をインプット，補正機能付き）
分散楳：イオン交換水
希釈倍率：２倍
なお、粗大粒子の含有量は、粒子径分布曲線を描き、１．０μｍ以上に対応する積算量から算出した。また、標準偏差も本装置に内蔵されており測定後自動的に表示される。
【００６４】
＜実施例２＞
ラウリル硫酸ナトリウムの量を８．０ｇから１０．０ｋｇに変更したこと、イオン交換水の量を１８００ｇから２２５０ｋｇに変更したこと、エチルセルロースの量を１６０ｇから２００ｋｇに変更したこと、セチルアルコールの量を１６．０ｇから２０．０ｋｇに変更したこと、水不溶性有機溶剤（シクロヘキセン）の量を２０２０ｇから２５３０ｋｇに変更したこと、油相の滴下速度を５リットル／時から５５０リットル／時に変更したこと、及び冷却時間を１時間から５時間に変更したこと以外、実施例１と同様にして、水相及び３３５０リットルの油相（エチルセルロースの濃度７．３重量％）を調製し、予備分散体（２）及び微分散体（２）を得た後、エチルセルロース水分散体（２）を得た。
【００６５】
＜実施例３＞
ラウリル硫酸ナトリウムの量を８．０ｇから２．１ｇに変更したこと、イオン交換水の量を１８００ｇから１８７０ｇに変更したこと、エチルセルロースの量を１６０ｇから２５ｇに変更したこと、セチルアルコールの量を１６．０ｇから２．５ｇに変更したこと、及び水不溶性有機溶剤（シクロヘキセン）の量を２０２０ｇから２１００ｇに変更したこと以外、実施例１と同様にして、水相及び２．７リットルの油相（エチルセルロースの濃度１．２重量％）を調製し、予備分散体（３）及び微分散体（３）を得た後、エチルセルロース水分散体（３）を得た。
【００６６】
＜実施例４＞
ラウリル硫酸ナトリウムの量を８．０ｇから３０．２ｇに変更したこと、イオン交換水の量を１８００ｇから１４８０ｇに変更したこと、エチルセルロースの量を１６０ｇから７４０ｇに変更したこと、セチルアルコールの量を１６．０ｇから７３．９ｇに変更したこと、及び水不溶性有機溶剤（シクロヘキセン）の量を２０２０ｇから１６８０ｇに変更したこと以外、実施例１と同様にして、水相及び２．９リットルの油相（エチルセルロースの濃度２９．６重量％）を調製し、予備分散体（４）及び微分散体（４）を得た後、エチルセルロース水分散体（４）を得た。
【００６７】
＜実施例５＞
予備分散工程（１）
水相の温度、油相の温度及び油相の滴下の際の水相の温度を６５℃から５０℃に変更したこと、並びに冷却温度を３５℃から２０℃に変更したこと以外、実施例１と同様にして、水相及び２．７リットルの油相（エチルセルロースの濃度７．３重量％）を調製し、予備分散体（５）を得た。
【００６８】
高圧分散工程（２）
高圧分散時の温度を３５℃から２０℃に変更したこと、高圧分散時の圧力を３０ＭＰａから２０ＭＰａに変更したこと以外、実施例１と同様にして、微分散体（５）を得た。
【００６９】
脱溶剤工程（３）
脱溶剤時の温度を３５℃から１５℃に変更したこと以外、実施例１と同様にして、エチルセルロース水分散体（５）を得た。
【００７０】
＜実施例６＞
予備分散工程（１）
水相の温度、油相の温度及び油相の滴下の際の水相の温度を６５℃から８０℃に変更したこと、並びに冷却温度を３５℃から５０℃に変更したこと以外、実施例１と同様にして、水相及び２．７リットルの油相（エチルセルロースの濃度７．３重量％）を調製し、予備分散体（６）を得た。
【００７１】
高圧分散工程（２）
高圧分散時の温度を３５℃から５０℃に変更したこと、高圧分散時の圧力を３０ＭＰａから４０ＭＰａに変更したこと以外、実施例１と同様にして、微分散体（６）を得た。
【００７２】
脱溶剤工程（３）
脱溶剤時の温度を３５℃から４５℃に変更したこと以外、実施例１と同様にして、エチルセルロース水分散体（６）を得た。
【００７３】
＜実施例７＞
冷却時間を１時間から１０時間に変更したこと以外、実施例１と同様にして、水相及び２．７リットルの油相（エチルセルロースの濃度７．３重量％）を調製し、予備分散体（７）及び微分散体（７）を得た後、エチルセルロース水分散体（７）を得た。
【００７４】
＜比較例１＞
水相の温度、油相の温度及び油相の滴下の際の水相の温度を６５℃から４０℃に変更したこと以外、実施例１と同様にして、水相及び２．７リットルの油相（エチルセルロースの濃度７．３重量％）を調製し、予備分散体（Ｈ１）及び微分散体（Ｈ１）を得た後、エチルセルロース水分散体（Ｈ１）を得た。
【００７５】
＜比較例２＞
水相の温度、油相の温度及び油相の滴下の際の水相の温度を６５℃から８５℃に変更したこと以外、実施例１と同様にして、水相及び２．７リットルの油相（エチルセルロースの濃度７．３重量％）を調製し、予備分散体（Ｈ２）及び微分散体（Ｈ２）を得た後、エチルセルロース水分散体（Ｈ２）を得た。
【００７６】
＜比較例３＞
水不溶性有機溶剤（シクロヘキセン）をエチルアルコールに変更したこと以外、実施例１と同様にして、予備分散体（Ｈ３）の調製を試みたが、予備分散工程の途中でゲル化したため、予備分散体（Ｈ３）を得ることができなかった。したがって、微分散体（Ｈ３）及びエチルセルロース水分散体（Ｈ３）を得ことができなかった。
【００７７】
＜比較例４＞
高圧分散時の温度を３５℃から５５℃に変更したこと、高圧分散時の圧力を３０ＭＰａから４５ＭＰａに変更したこと以外、実施例１と同様にして、水相及び２．７リットルの油相（エチルセルロースの濃度７．３重量％）を調製し、微分散体（Ｈ４）を得た後、エチルセルロース水分散体（Ｈ４）を得た。
【００７８】
＜比較例５＞
高圧分散時の温度を３５℃から１５℃に変更したこと、高圧分散時の圧力を３０ＭＰａから１５ＭＰａに変更したこと以外、実施例１と同様にして、水相及び２．７リットルの油相（エチルセルロースの濃度７．３重量％）を調製し、微分散体（Ｈ５）を得た後、エチルセルロース水分散体（Ｈ５）を得た。
【００７９】
＜比較例６＞
脱溶剤時の温度を３５℃から５０℃に変更したこと以外、実施例１と同様にして、水相及び２．７リットルの油相（エチルセルロースの濃度７．３重量％）を調製し、エチルセルロース水分散体（Ｈ６）を得た。
【００８０】
＜比較例７＞（特許文献１の実施例１、特許文献２の実施例７に対応する。）
予備分散工程（１）
攪拌・加熱・冷却装置を備えた予備分散槽に、ラウリル硫酸ナトリウム（日光ケミカルズ株式会社製）４ｇ及びイオン交換水６００ｇを仕込み、均一混合しながら５５℃に調節して水相を得た。
【００８１】
攪拌・加熱・冷却装置を備えた滴下槽に、エチルセルロース（ダウ・ケミカル社製）６０ｇ、ベンゼン２０４ｇ及びエチルアルコール３６ｇを仕込み、均一混合した後、一夜放置し外科用ガーゼで濾過し、ｎ−デカン３．３ｇを加えてから、５５℃に調節して２．７リットルの油相（エチルセルロースの濃度７．３重量％）を得た。
【００８２】
５５℃で水相を攪拌しながら、１．７リットル／時の滴下速度で油相を水相に滴下した後、５５℃で３０分間均一混合し、さらに、１時間（冷却時間）で３５℃（冷却温度）まで攪拌冷却して、予備分散体（Ｈ７）を得た。
【００８３】
高圧分散工程（２）
予備分散体（Ｈ７）を、高圧分散機（ＡＰＶガウリン；ガウリン社製、３５℃、３０ＭＰａ）で、微分散させて、微分散体（Ｈ７）を得た。
【００８４】
脱溶剤工程（３）
微分散体（１）を、６〜１０１ｋＰａ、４５℃で脱溶剤し、残留する有機溶剤の含有量が１００ｐｐｍ以下であることを確認して、エチルセルロース水分散体（Ｈ７）を得た。
【００８５】
実施例又は比較例で得たエチルセルロース水分散体を用いて、コーティング顆粒を調製し、溶出率及び１価アルコール析出の有無を評価し、表１に示した。また、実施例又は比較例で得たエチルセルロース水分散体を用いて、経日安定性を評価し、表２に示した。
【００８６】
＜コーティング顆粒の溶出率＞
１）薬物レイヤリング顆粒の調製
核粒子｛セルフィアＣＰ−３０５（旭化成ケミカルズ株式会社製、「セルフィア」は旭化成ケミカルズ株式会社の登録商標である。）｝１５００ｇを、転動流動型コーティング装置（株式会社パウレック製、ＭＰ−０１）に入れ、スプレーエアー圧：０．１６ＭＰａ、スプレーエアー流量：４０Ｌ／分、保護エアー圧：０．２ＭＰａ、給気温度：７５℃、排気温度：３５℃、風量：７０ｍ３／ｈ、転動盤回転数３８０ｒｐｍの条件で、リボフラビン（三菱ウェルファーマ株式会社製）３０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製、Ｌタイプ）６ｇ、水２６４を含む薬物懸濁液を、１０．０ｇ／ｍｉｎの供給速度で噴霧し、核粒子１５００ｇに対してリボフラビン３０ｇ（２重量％）が被覆した顆粒を得た。得られた顆粒を５００μｍの篩で篩過し、凝集粒子を取り除き、レイヤリング顆粒を得た。
【００８７】
２）フィルムコーティング顆粒の調製
次いで、得られたレイヤリング顆粒１０００ｇを、転動流動型コーティング装置に入れ、スプレーエアー圧：０．１６ＭＰａ、スプレーエアー流量：４０Ｌ／分、保護エアー圧：０．２ＭＰａ、給気温度：７５℃、排気温度：３５℃、風量：７０ｍ３／ｈ、転動盤回転数３８０ｒｐｍの条件で、評価試料（実施例又は比較例で得たエチルセルロース水分散体）１０．９重量％、可塑剤｛クエン酸トリエチル（東京化成株式会社製）｝２．７重量％、溶出制御剤｛ヒプロメロース（信越化学工業株式会社製）｝１．４重量％及び水８５．０重量％の割合で調製したコーティング液を、レイヤリング顆粒１０００ｇに対してコーティング液中の固形分として１００ｇが被覆されるよう、コーティング液６６７ｇを２０．０ｇｇ／ｍｉｎの供給速度で噴霧し、エチルセルロース被覆顆粒を得た。なお、固形分とは、エチルセルロース、可塑剤、溶出制御剤、アルキル硫酸塩及び１価アルコールを意味する。
【００８８】
エチルセルロース被覆顆粒を８０℃の熱風乾燥機（パーフェクトオーブンＰＶ−２１１、エスペック株式会社製）で１時間加熱成膜処理を実施した。約２５℃まで冷却した後、５００μｍの篩で篩過し、凝集粒子を取り除き、フィルムコーティング顆粒を得た。
【００８９】
３）フィルムコーティング顆粒の溶出率
フィルムコーティング顆粒約０．８ｇを正確に秤量し、自動溶出試験機（ＤＴ−６００、日本分光工業株式会社製）を用い、パドル法（１００ｒｐｍ）にて、薬物の１時間後の溶出率（％）を測定した。薬物の定量は、分光光度計（Ｖ−５３０、日本分光株式会社）を用いて、４４５ｎｍの吸光度から求めた。なお、試験液は第１５改正日本薬局方一般試験法崩壊試験法の試験液第１液を用いた。また、測定は３回行い、その平均値をとった。
溶出液が５５％以下の場合、溶出制御が十分に良好であり、一方、５５％よりも大きい場合、溶出制御が十分でないことを意味する。
【００９０】
＜１価アルコールの析出の有無＞
評価試料（実施例又は比較例で得たエチルセルロース水分散体）１００ｇに対し、可塑剤（クエン酸トリエチル）２５ｇの割合で試験液を調製した。
試験液約２．０ｇをガラス板（１０ｃｍ×２０ｃｍ）の上に滴下し、滴下後の試験液を、アプリケーターを用いて、均一に６０μｍ厚みに薄く引き伸ばした後、ガラス板を、８０℃の乾燥機（ＦＣ−６１０、ＡＤＶＡＮＴＥＣ社製）で２時間加熱成膜処理を実施した。ガラス板を取り出し後、２時間室温（約２５℃）で放置した後、ガラス上に成膜したフィルムの表面を目視で観察し、無色透明であれば、１価アルコールの析出はないと判断した。一方、このフィルムの表面が白濁している場合、表面に析出した白い物質を薬さじでかき取り、フーリエ変換赤外分光分析装置（ＰＥＲＫＩＮ  ＥＬＭＥＲ社製）にて１価アルコールのスペクトルと一致したことにより、１価アルコールが析出したと判断した。
【００９１】
【表１】
2009191140.tif 000002
【００９２】
比較例３の「−」は、製造途中でゲル化したため、エチルセルロース水分散体を得ことができなかったため、未評価であるという意味である。
比較例７の「−」は、粗大粒子の含有量が高く、レイヤリング顆粒に均一被膜を形成することができず、良好なエチルセルロース被覆顆粒を得ることができなかったため、未評価であるという意味である。
【００９３】
＜経日安定性＞
評価試料（エチルセルロース水分散体）７０ｍｌを１００ｍｌガラス瓶に入れて密封した後、３０℃の孵卵器内に静置した。ついで、１月ごとに、外観を目視観察して、分離界面又は沈殿物が認められるまでの期間（月数）を経日安定性とした。
【００９４】
【表２】
2009191140.tif 000003
【００９５】
比較例３の「−」は、製造途中でゲル化したため、エチルセルロース水分散体を得ことができなかったため、未評価であるという意味である。
【産業上の利用可能性】
【００９６】
本発明の製法で得られたエチルセルロース水分散体は、医薬品や食品等のコーティング剤として利用される。