(57)【要約】【課題】本発明により、温和な条件下、繁雑な操作を必要とすることなく、アリールエーテル化合物、アルコキシ化合物、及びホスファゼン化合物を反応させて、ヒドロキシアリール化合物を製造することが出来る、工業的に好適な製法を提供することができる。【解決手段】本発明の反応は、例えば、アリールエーテル化合物、アルコキシ化合物、及びホスファゼン化合物を溶媒中にて混合し、攪拌しながら反応させる等の方法によって解決される。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2009029763.tif 000005
（式中、Ａｒは、置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ１は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい直鎖又は分岐鎖状アルキル基、又はシクロアルキル基を表す。）
で示されるアリールエーテル化合物、一般式（２）
【化２】
2009029763.tif 000006
（式中、Ｒ２は、直鎖又は分岐鎖状アルキル基、シクロアルキル基、又はアラルキル基を表し、Ａは水素原子、又はアルカリ金属原子を示す。）で示されるアルコキシ化合物、及びホスファゼン化合物を反応させることを特徴とする、一般式（３）
【化３】
2009029763.tif 000007
（式中、Ａｒは、前記と同義である。）
で示されるヒドロキシアリール化合物の製法。
【請求項２】
ホスファゼン化合物が、１−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４，４−トリス（ジメチルアミノ）−２，２’−ビス［トリス（ジメチルアミノ）ホスホラニリデンアミノ］−２Λ５,４Λ５−カテナジ（ホスファゼン）である請求項１に記載のヒドロキシアリール化合物の製法。
【請求項３】
一般式（２）で示されるアルコキシ化合物が、Ｒ２に直鎖又は分岐鎖状アルキル基を有するアルコールである請求項１に記載のヒドロキシアリール化合物の製法。
【請求項４】
請求項３で示されるアルコキシ化合物が、メタノール、エタノールである請求項１に記載のヒドロキシアリール化合物の製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アリールエーテル化合物、アルコキシ化合物、及びホスファゼン化合物を反応させて、ヒドロキシアリール化合物を製造する方法に関する。ヒドロキシアリール化合物は、例えば、医薬品、農薬などの生理活性物質、その他の合成原料など、多くの分野で利用される化合物である（例えば、非特許文献１参照）。
【０００２】
【非特許文献１】J.Med.Chem.,14(10),1021(1971)
【背景技術】
【０００３】
従来、アリールエーテル化合物からヒドロキシアリール化合物を得る方法としては、例えば塩化アルミニウム等のルイス酸を用いて行う反応（例えば、非特許文献２参照）、又はヨウ化メチルマグネシウム等のグリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）試薬を用いて行う反応が知られている（例えば、非特許文献３参照）。しかし、ルイス酸を用いた場合では、脱離したアルキル基が芳香族環に付加した化合物が副生する問題があり、一方、グリニャール試薬を用いた場合では、試薬調製の煩雑さ、試薬自体の発火性の問題、及び非特許文献３の場合、２００℃前後の高温の反応温度下にて行う必要があること等、工業的には不利な面もあった。
【０００４】
また、求核性の高い金属チオアルコキシドを用いてアリールエーテル化合物からヒドロキシアリール化合物を得る反応も報告されている（例えば、非特許文献４参照）。しかし、この方法では、悪臭のチオエーテル化合物が発生するため、ヒドロキシアリール化合物の製法として工業的には不利な面もあった。
【０００５】
【非特許文献２】Chem.Ber.,25,3533(1892)
【非特許文献３】Chem.Ber.,47,270(1914)
【非特許文献４】J.Org.Chem.,60,739(1995)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、即ち、上記問題点を解決し、アリールエーテル化合物、アルコキシ化合物、及びホスファゼン化合物を反応させて、ヒドロキシアリール化合物を製造することが出来る、工業的に好適なヒドロキシアリール化合物の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一般式（１）
【０００８】
【化１】
2009029763.tif 000002
【０００９】
（式中、Ａｒは、置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ１は、置換基を有していてもよい直鎖又は分岐鎖状アルキル基、シクロアルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示す。）
で示されるアリールエーテル化合物、一般式（２）
【００１０】
【化２】
2009029763.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｒ２は、直鎖又は分岐鎖状アルキル基、シクロアルキル基、又はアラルキル基を表し、Ａは水素原子、又はアルカリ金属原子を示す。）
で示されるアルコキシ化合物、及びホスファゼン化合物を反応させることを特徴とする、一般式（３）
【００１２】
【化３】
2009029763.tif 000004
【００１３】
（式中、Ａｒは、前記と同義である。）
で示されるヒドロキシアリール化合物の製法によって解決される。
【発明の効果】
【００１４】
本発明により、温和な条件下、繁雑な操作を必要とすることなく、アリールエーテル化合物、アルコキシ化合物、及びホスファゼン化合物を反応させて、ヒドロキシアリール化合物を製造することが出来る、工業的に好適の製法を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明の反応において使用するアリールエーテル化合物は、前記の一般式（１）で示される。この一般式（１）において、Ａｒは、置換基を有していてもよいアリール基を示し、アリール基としては、例えば、フェニル基、トリル基、フルオロフェニル基、キシリル基、ビフェニリル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等の芳香環基；キノリル基、ピリジル基等の芳香族複素環基を示す。Ｒ１は、置換基を有していてもよい直鎖又は分岐鎖状アルキル基、シクロアルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示す。ここでのアリール基は、前記Ａｒの場合と同義であり、直鎖又は分岐鎖状アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１から８の直鎖状アルキル基；イソプロピル基、イソプレニル基等の炭素数３から１０の分岐鎖状アルキル基であり、シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等の炭素数３から１２のシクロアルキル基であり、アラルキル基としては、例えばベンジル基等の炭素数７から１２のアラルキル基を示す。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００１６】
前記アリール基は置換基を有していても良い。その置換基としては、例えば、ハロゲン原子、炭素原子を介して出来る置換基、酸素原子を介して出来る置換基、窒素原子を介して出来る置換基、硫黄原子を介して出来る置換基が挙げられる。
【００１７】
前記ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素原子が挙げられる。
【００１８】
前記炭素原子を介して出来る置換基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１から８の直鎖状アルキル基；イソプロピル基、イソプレニル基等の炭素数３から１０の分岐鎖状アルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等の炭素数３から１２のシクロアルキル基；ビニル基、アリル基、プロペニル基、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基等の炭素数２から１０のシクロアルケニル基；キノリル基、ピリジル基、ピロリジル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基等の複素環基；フェニル基、トリル基、フルオロフェニル基、キシリル基、ビフェニリル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等のアリール基；アセチル基、プロピオニル基、アクリロイル基、ピバロイル基、シクロヘキシルカルボニル基、ベンゾイル基、ナフトイル基、トルオイル基等のアシル基（アセタール化されていても良い）；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等の炭素数１から８のアルコキシカルボニル基；フェノキシカルボニル基等のアリールオキシカルボニル基；シアノ基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００１９】
前記酸素原子を介して出来る置換基としては、例えば、メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基、ブトキシル基、ペンチルオキシル基、ヘキシルオキシル基、ヘプチルオキシル基、ベンジルオキシル基等のアルコキシル基；フェノキシル基、トルイルオキシル基、ナフチルオキシル基等のアリールオキシル基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００２０】
前記窒素原子を介して出来る置換基としては、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、メチルブチルアミノ基、ジフェニルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ基等の第二アミノ基；モルホリノ基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、ピラゾリジニル基、ピロリジノ基、インドリル基等の複素環式アミノ基；イミノ基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００２１】
前記硫黄原子を介して出来る置換基としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等の炭素数１から８のアルキルチオ基；フェニルチオ基、トルイルチオ基、ナフチルチオ基等のアリールチオ基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００２２】
本発明の反応において使用するアルコキシ化合物は、前記の一般式（２）で示される。この一般式（２）において、Ｒ２は、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１から８の直鎖状アルキル基；イソプロピル基、イソブチル基等の炭素数３から１０の分岐鎖状アルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等の炭素数３から１２のシクロアルキル基；ベンジル基等の炭素数７から１２のアラルキル基を示す。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００２３】
一般式（２）において、Ａは水素原子、又はアルカリ金属原子を示す。
Ａが水素原子を示す場合、アルコキシ化合物は、アルコールを示す。本発明の反応において使用されるアルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等の炭素数１から８のアルキルアルコール；ベンジルアルコール等の炭素数７から１２のアラルキルアルコールが挙げられる。なお、これらのアルコキシ化合物は、各種異性体を含む。アルコキシ化合物として、好ましくは、炭素数１から８のアルキルアルコールが挙げられ、更に好ましくは、メタノール、エタノールが挙げられる。なお、前記のアルコキシ化合物は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。又、そのまま使用しても、溶媒に溶解しているものを使用してもよい。
【００２４】
また、Ａがアルカリ金属原子を示す場合、アルコキシ化合物は、アルカリ金属アルコキシドを示す。本発明の反応において、使用するアルカリ金属アルコキシドは、例えば、リチウムアルコキシド、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド等のアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。アルコキシ化合物として、好ましくは、炭素数１から８のアルキル基を持つナトリウムアルコキシド、又はカリウムアルコキシドが挙げられ、更に好ましくは、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシドが挙げられ、特に好ましくは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドである。なお、前記のアルコキシ化合物は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。又、そのまま使用しても、溶媒（例えば、相当するアルコール）に溶解しているものを使用してもよい。
【００２５】
前記のアルコキシ化合物の使用量は、アリールエーテル化合物１モルに対して、好ましくは１モル〜１００モル、更に好ましくは１モル〜１０モルである。
【００２６】
前記のホスファゼン化合物は、リン−窒素結合を有する化合物であり、例えば、市販されているＳｃｈｗｅｓｉｎｇｅｒらに合成されたホスファゼン化合物、およびＶｅｒｋａｄｅらにより合成されたプロアザホスファトラン化合物等が挙げられる。本発明の反応において使用するホスファゼン化合物としては、好ましくは、Ｓｃｈｗｅｓｉｎｇｅｒらのテトラメリックホスファゼン化合物、より好ましくは、１−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４，４−トリス（ジメチルアミノ）−２，２’−ビス［トリス（ジメチルアミノ）ホスホラニリデンアミノ］−２Λ５，４Λ５−カテナジ（ホスファゼン）（以下、ｔ−ブチル−Ｐ４ホスファゼンと称する。）が使用される（例えば、非特許文献５参照）。
【００２７】
【非特許文献５】シグマ・アルドリッチ社試薬カタログ                  Strong and Hindered Bases in Organic Synthesis,Chemfiles,                  Vol.3,No.1.
【００２８】
なお、これらのホスファゼン化合物は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。又、そのまま使用しても、溶媒に溶解しているもの（例えば、ヘキサン溶液）を使用してもよい。
【００２９】
前記のホスファゼン化合物は、アリールエーテル化合物１モルに対して、好ましくは０．９０〜１０モル、更に好ましくは１〜５モルである。
【００３０】
本発明の反応は、溶媒の存在下、又は非存在下で行うことができるが、溶媒の存在下において行われることが望ましい。使用される溶媒としては、反応を阻害するものでなければ特に限定されず、例えば、水；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ニトロベンゼン等のニトロ化芳香族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン等のスルホン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等の尿素類が挙げられる。使用される溶媒として、好ましくは、アミド類、尿素類が挙げられ、更に好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンが挙げられる。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００３１】
前記溶媒の使用量は、アリールエーテル化合物１ｇに対して、好ましくは０〜１００ｍｌ、更に好ましくは１〜５０ｍｌである。
【００３２】
本発明の反応は、例えば、アリールエーテル化合物、アルコキシ化合物、及びホスファゼン化合物を溶媒中にて混合し、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは２０〜３００℃、更に好ましくは５０〜１７０℃であり、反応圧力は特に制限されない。
【００３３】
本発明の反応によってヒドロキシアリール化合物が得られるが、これは、反応終了後、例えば、中和、抽出、濾過、濃縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等の一般的な製法によって単離、精製される。
【実施例】
【００３４】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。なお、各実施例における生成物は、対応する市販品を標品として用い、高速液体クロマトグラフィーによる保持時間より確認した。
【００３５】
機種：ＬＣ-１０Ａｖｐ（（株）島津製作所製）
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ，Ｃ１８，ＭＧ  ＩＩ，５μｍ，
４．６Ｉ．Ｄ．＊２５０ｍｍ（（株）資生堂製）
溶離液：水／メタノール＝３／７（容量比）
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
カラムオーブン温度：４０℃
検出波長：２１０ｎｍ
【００３６】
実施例１（フェノールの合成）
攪拌装置、温度計及び冷却管を備えた内容積２０ｍｌのガラス製容器に、アルゴン雰囲気下にて、アニソール０．２０１ｍｌ（１．８５ｍｍｏｌ）、メタノール０．１５０ｍｌ（３．７０ｍｍｏｌ）、１ｍｏｌ／Ｌ  ｔ−ブチル−Ｐ４ホスファゼンのｎ−ヘキサン溶液（Ｆｌｕｋａ製）３．７０ｍｌ（３．７０ｍｍｏｌ）、及び１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン０．８ｍｌを混合し、攪拌しながら９０℃で５時間反応させた。反応終了後、反応液にメタノールを加えた後、高速液体クロマトグラフィー（絶対検量線法）にて分析したところ、フェノール０．１５７ｇが生成していた（反応収率；９１％）。
【００３７】
実施例２（フェノールの合成）
攪拌装置、温度計及び冷却管を備えた内容積２０ｍｌのガラス製容器に、アルゴン雰囲気下、アニソール０．３０２ｍｌ（２．７８ｍｍｏｌ）、メタノール０．２２５ｍｌ（５．５５ｍｍｏｌ）、１ｍｏｌ／Ｌ  ｔ−ブチル−Ｐ４ホスファゼンのｎ−ヘキサン溶液（Ｆｌｕｋａ製）５．５５ｍｌ（５．５５ｍｍｏｌ）、及びキシレン１．２ｍｌを混合し、攪拌しながら９０℃で１０時間反応させた。反応終了後、反応液にメタノールを加えた後、高速液体クロマトグラフィー（絶対検量線法）にて分析したところ、フェノール０．１４７ｇが生成していた（反応収率；５６％）。
【００３８】
実施例３（フェノールの合成）
攪拌装置、温度計及び冷却管を備えた内容積２０ｍｌのガラス製容器に、アルゴン雰囲気下、エトキシベンゼン０．２０７ｍｌ（１．６４ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド０．１８５ｇ（３．４２ｍｍｏｌ）、１ｍｏｌ／Ｌ  ｔ−ブチル−Ｐ４ホスファゼンのｎ−ヘキサン溶液（Ｆｌｕｋａ製）３．２７ｍｌ（３．２７ｍｍｏｌ）、及びキシレン０．８ｍｌを混合し、攪拌しながら９０℃で５時間反応させた。反応終了後、反応液にメタノールを加えた後、高速液体クロマトグラフィー（絶対検量線法）にて分析したところ、フェノール６４．７ｍｇが生成していた（反応収率；４２％）。
【００３９】
実施例４（フェノールの合成）
攪拌装置、温度計及び冷却管を備えた内容積２０ｍｌのガラス製容器に、アルゴン雰囲気下、ベンジルフェニルエーテル０．２０２ｇ（１．１０ｍｍｏｌ）、メタノール０．０８７９ｍｌ（２．１７ｍｍｏｌ）、１ｍｏｌ／Ｌ  ｔ−ブチル−Ｐ４ホスファゼンのｎ−ヘキサン溶液（Ｆｌｕｋａ製）２．１７ｍｌ（２．１７ｍｍｏｌ）、及び１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン０．８ｍｌを混合し、攪拌しながら９０℃で５時間反応させた。反応終了後、反応液にメタノールを加えた後、高速液体クロマトグラフィー（絶対検量線法）にて分析したところ、フェノール９０．０ｍｇが生成していた（反応収率；８７％）。
【００４０】
比較例１（フェノールの合成）
攪拌装置、温度計及び冷却管を備えた内容積２０ｍｌのガラス製容器に、アルゴン雰囲気下、アニソール０．２０１ｍｌ（１．８５ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド０．２０２ｇ（３．７４ｍｍｏｌ）、及び１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン０．８ｍｌを混合し、攪拌しながら１３０℃で５時間反応させた。反応終了後、反応液にメタノールを加えた後、高速液体クロマトグラフィーにて分析（絶対検量線法）したところ、フェノール２．３９ｍｇが生成していた（反応収率；１％）。また、未反応のアニソール０．１９４ｇが残存していた（回収率；９７％）。
【産業上の利用可能性】
【００４１】
本発明は、アリールエーテル化合物、アルコキシ化合物、及びホスファゼン化合物を反応させて、ヒドロキシアリール化合物を製造する方法に関する。ヒドロキシアリール化合物は、例えば、医薬品、農薬などの生理活性物質、その他の合成原料など、多くの分野で利用される化合物である。