(57)【要約】      （修正有）【課題】ステロイド及びワセリンを含有するＯ／Ｗ型乳化製剤の分離を抑制し、安定性の高い製剤を提供する。【解決手段】保湿性及び使用感に優れ、経時的な分離、特に高湿環境下における分離が生じにくく、外観安定性の良好な、メチルセルロースを有効成分とし、更にステロイド及びワセリンを含有するＯ／Ｗ型乳化製剤の分離抑制剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ステロイド、ワセリン及びメチルセルロースを含有するＯ／Ｗ型乳化製剤。
【請求項２】
ステロイドが吉草酸酢酸プレドニゾロンである請求項１記載のＯ／Ｗ型乳化製剤。
【請求項３】
さらに非イオン性界面活性剤及び水を含有するものである請求項１又は２記載のＯ／Ｗ型乳化製剤。
【請求項４】
メチルセルロースを有効成分とする、ステロイド及びワセリンを含有するＯ／Ｗ型乳化製剤の分離抑制剤。
【請求項５】
ステロイドが吉草酸酢酸プレドニゾロンである請求項４記載の分離抑制剤。
【請求項６】
Ｏ／Ｗ型乳化製剤が、さらに非イオン性界面活性剤及び水を含有するものである請求項４又は５記載の分離抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ステロイドを含有するＯ／Ｗ型乳化製剤、及びその分離抑制剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来より、ステロイドを有効成分とする医薬が、各種の炎症性疾患の治療剤等として汎用されている。例えば、抗炎症作用を有する副腎皮質ステロイドを有効成分として含有する皮膚外用剤が炎症性皮膚疾患の治療剤として用いられている。こうしたステロイドを含有する外用剤としては油脂性軟膏のほか、クリーム、乳液及びローション剤等が知られている。特に、保湿剤・基剤等としてワセリンを配合したステロイドを含有するＯ／Ｗ型乳化製剤は、Ｗ／Ｏ型乳化製剤と比較し、べたつき感が少なく、使用感が高い製剤として広く医療用医薬品から大衆薬まで市販されている。
【０００３】
しかしながら、ステロイド及びワセリンを含有するＯ／Ｗ型乳化製剤には、特に高温環境下において、乳化系が不安定になりやすく、経時的に分離し、外観安定性が悪いという問題点があった。
【０００４】
こうした経時的に分離する問題を解決するため、様々な製剤化検討がこれまでになされてきている。例えば吉草酸酢酸プレドニゾロン、ジフェンヒドラミンと、有機変性粘土鉱物と、ＨＬＢが３〜１３の非イオン性界面活性剤と、油分とを含有することを特徴とする皮膚外用医薬製剤（特許文献１参照）、吉草酸酢酸プレドニゾロン、極性油分を製剤の全質量中に、２〜４０質量％、かつ全油分中に、１０〜５０質量％含む油分と、一種または二種以上の非イオン性及び／またはイオン性界面活性剤と、分子内に２個以上の水酸基を有する多価アルコールとを含有することを特徴とする多価アルコール中油型皮膚外用医薬乳化製剤（特許文献２参照）などが知られている。
【０００５】
しかしながら、これらの先行技術には、メチルセルロースによるステロイドとワセリンを含有するＯ／Ｗ型乳化製剤の分離抑制作用について全く記載はない。
【特許文献１】特開２００５−２００３２８号公報
【特許文献２】特開２００５−３２０２５７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、ステロイドとワセリンを含有するＯ／Ｗ型乳化製剤の分離を抑制し、安定性の高い製剤を得ることを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、斯かる実情に鑑み鋭意研究した結果、メチルセルロースが、ステロイドとワセリンを含有するＯ／Ｗ型乳化製剤の経時的な分離、特に高温環境下における分離を抑制し、これを用いれば外観安定性の良好な製剤を得ることができることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、ステロイド、ワセリン及びメチルセルロースを含有するＯ／Ｗ型乳化製剤を提供するものである。
【０００９】
また、本発明は、メチルセルロースを有効成分とする、ステロイド及びワセリンを含有するＯ／Ｗ型乳化製剤の分離抑制剤を提供するものである。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、保湿性及び使用感に優れ、経時的な分離、特に高温環境下における分離が生じにくい、外観安定性の良いステロイド及びワセリンを含有するＯ／Ｗ型乳化製剤を提供することができる。
本発明の分離抑制剤を用いれば、ステロイドとワセリンを含有するＯ／Ｗ型乳化製剤の経時的な分離、特に高温環境下における分離を防ぎ、外観安定性の良い製剤を得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明に用いられるステロイドは、特に限定されないが、本発明においては副腎皮質ステロイドが好ましく、具体的には例えば、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、ジフルプレドナート、吉草酸酢酸ジフルコルトロン、フルオシノロンアセトニド、フルドロキシコルチド、フルオシノニド、ハルシノニド、アムシノニド、ピバル酸フルメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン等が挙げられ、特に吉草酸酢酸プレドニゾロンが好ましい。
ステロイドの含有量は、有効性、安全性及び安定性の点から本発明のＯ／Ｗ型乳化製剤中、０．０１〜１質量％、特に０．０５〜０．５質量％が好ましい。
【００１２】
本発明に用いられるワセリンは、主として保湿剤・基剤等として配合される成分であり、白色ワセリンが好ましい。
ワセリンの含有量は、保湿効果、使用感及び外観安定性の点から本発明のＯ／Ｗ型乳化製剤中、０．１〜３０質量％が好ましく、５〜２０質量％がより好ましく、１０〜２０質量％が特に好ましい。また剤形がクリーム等の粘度の高い場合には１０〜２０質量％が好ましく、乳液やローション剤等の粘度が低い剤形の場合には、５〜１５質量％が好ましい。
【００１３】
本発明に用いられるメチルセルロースは特に限定されず、メトキシ基の置換率、分子量、粘度が異なるいずれのメチルセルロースを使用してもよく、これらを単独で又は２種以上混合して使用することができる。当該メチルセルロースのメトキシ基の置換率は水に対する溶解性の観点から２６〜３３％の範囲が好ましく、２７．５〜３１．５％の範囲がより好ましい。なお、当該メチルセルロースのメトキシ基の置換率の定量は、第十五改正日本薬局方に記載のメチルセルロースのメトキシ基の定量方法に従って行う。また、メチルセルロースの粘度は、分離抑制効果の点から、３〜１２０００ｍＰａ・ｓの範囲が好ましく、５〜８０００ｍＰａ・ｓの範囲がより好ましく、６〜３０００ｍＰａ・ｓの範囲がさらに好ましく、７〜３００ｍＰａ・ｓの範囲がさらにより好ましく、８〜８０ｍＰａ・ｓの範囲が特に好ましい。なお、当該メチルセルロースの粘度測定は、第十五改正日本薬局方に記載のメチルセルロースの粘度測定法に従って行なう。このようなメチルセルロースとしては、市販品としては例えば、メトローズＳＭ−１５（メトキシ基の置換率：２７．５−３１．５％、粘度：１５ｍＰａ・ｓ）、メトローズＳＭ−１００（メトキシ基の置換率：２７．５−３１．５％、粘度：１００ｍＰａ・ｓ）、メトローズＳＭ−４００（メトキシ基の置換率：２７．５−３１．５％、粘度：４００ｍＰａ・ｓ）、メトローズＳＭ−４０００（メトキシ基の置換率：２７．５−３１．５％、粘度：４０００ｍＰａ・ｓ）（以上、信越化学工業製）等が挙げられ、メトローズＳＭ−１５及びメトローズＳＭ−４００が好ましく、メトローズＳＭ−１５が特に好ましい。
メチルセルロースの含有量は、分離抑制効果、使用感及び製造の点から、本発明のＯ／Ｗ型乳化製剤中、０．０１〜３質量％、０．０３〜１質量％がより好ましく、特に０．０５〜０．５質量％が好ましい。
【００１４】
本発明のＯ／Ｗ型乳化製剤におけるステロイドとワセリンの含有割合（質量比）は、それぞれ１：３０００〜１０：１が好ましく、１：４００〜１：２０がより好ましく、特に１：４００〜１：１０が好ましい。
本発明のＯ／Ｗ型乳化製剤におけるワセリンとメチルセルロースの含有割合（質量比）は、それぞれ１：３０〜３０００：１が好ましく、２０：１〜４００：１がより好ましく、特に１０：１〜４００：１が好ましい。
【００１５】
本発明のＯ／Ｗ型乳化製剤の他の成分としては、ワセリン以外の油分、界面活性剤及び水等が挙げられる。
【００１６】
本発明のＯ／Ｗ型乳化製剤に使用されるワセリン以外の油分としては、医薬品、化粧品等の分野において通常用いられる油溶性の物質であれば特に限定することはないが、例えば、炭化水素、油脂類、ロウ類、脂肪酸、高級アルコール、エステル油類等が挙げられ、特に炭化水素及び高級アルコールが好ましく、その具体例としては炭化水素として流動パラフィン、スクワラン等が、高級アルコールとしてセタノール、ステアリルアルコール等が挙げられる。
ワセリン以外の油分の含有量としては特に制限されないが、通常本発明のＯ／Ｗ型乳化製剤中、０．１〜３０質量％、特に１〜２０質量％が好ましい。
【００１７】
本発明のＯ／Ｗ型乳化製剤に使用される界面活性剤としては、陽イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン性界面活性剤が挙げられ、特に非イオン性界面活性剤が好ましい。
【００１８】
非イオン性界面活性剤の具体例としては、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、エチレングリコールモノ脂肪酸エステル、グリセリンモノ脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、メチルグルコシド脂肪酸エステル、アルキルポリグルコシド等の多価アルコール脂肪酸エステル又は多価アルコールアルキルエーテル；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンフィトステロール、ポリオキシエチレンフィトスタノール、ポリオキシエチレンコレステロール、ポリオキシエチレンコレスタノール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル等のポリオキシエチレンエーテル；ポリオキシエチレンモノ脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールジ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンメチルグルコシド脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油・硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン植物油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール等のエーテルエステル等が挙げられ、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが好ましい。
【００１９】
ソルビタン脂肪酸エステル及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルにおける脂肪酸の炭素数は、１２〜２０であるのが好ましく、１６〜２０であるのがより好ましく、１８であるのが特に好ましい。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油における酸化エチレンの付加数は、５〜１００であるのが好ましく、３０〜６０であるのがより好ましい。
【００２０】
また、非イオン性界面活性剤のＨＬＢが２〜１８であるのが好ましく、３〜１７であるのがより好ましい。例えば、ソルビタン脂肪酸エステルのＨＬＢが２〜９であるのが好ましく、３〜６であるのがより好ましい。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油のＨＬＢが１０〜１７であるのが好ましく、１２〜１５であるのがより好ましい。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルのＨＬＢが９〜１８であるのが好ましく、１４〜１７であるのがより好ましい。
【００２１】
界面活性剤の含有量としては特に制限されないが、通常本発明のＯ／Ｗ型乳化製剤中、０．１〜１０質量％が好ましく、特に１〜５質量％が好ましい。
【００２２】
本発明のＯ／Ｗ型乳化製剤中の水の含有量は、剤形により異なるが、一般に３５〜９５質量％、特に６０〜９０質量％が好ましい。なお、クリームの場合の水の含有量は、３５〜８０質量％、特に６０〜７５質量％がより好ましい。乳液の場合の水の含有量は、４５〜９０質量％、特に７０〜８５質量％が好ましい。ローション剤の場合の水の含有量は、５０〜９５質量％、特に７５〜９０質量％が好ましい。
【００２３】
本発明のＯ／Ｗ型乳化製剤は、上記成分に加えて必要に応じて更に種々の成分を単独で又は２種以上組み合わせて配合することができる。
このような成分としては、医薬品、医薬部外品または化粧品分野において一般的に外用剤に用いられる成分であれば特に制限されず、例えば基剤、増粘剤、保存剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、刺激軽減剤、防腐剤、着色剤、分散剤、香料等の他、薬理活性成分として、局所麻酔剤、鎮痒剤、抗炎症剤、ビタミン剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、創傷治癒剤、角質軟化剤、鎮痛剤、保湿剤、美白剤、収斂剤、抗酸化剤、発毛抑制剤、抗シワ剤などが挙げられる。
【００２４】
本発明のＯ／Ｗ型乳化製剤のｐＨは特に限定されないが、水で１０倍希釈時、２５℃において３〜７、特に４〜５であるのが好ましい。
【００２５】
ｐＨ調節剤としては、例えば、クエン酸等のヒドロキシカルボン酸及びその塩、水酸化ナトリウム等の水酸化アルキル金属塩、水酸化アルキル土類金属塩等を、単独で又は２種以上組み合わせて用いることができる。
【００２６】
本発明のＯ／Ｗ型乳化製剤の稠度は、０．１〜５０ｇであるのが好ましく、０．５〜３０ｇであるのがより好ましい。ここで稠度の測定は、レオメーター（ＮＲＭ−３００２Ｄ−Ｌ：不動工業（株）製）にて１ｃｍ球、１ｃｍ進入、３０ｃｍ／分（２５℃）の条件で行われる。
【００２７】
本発明におけるＯ／Ｗ型乳化製剤の剤形としては、クリーム、乳液、及びローション剤が挙げられる。
【００２８】
本発明のＯ／Ｗ型乳化製剤は、ステロイド、ワセリン及びメチルセルロースを必須成分とし、必要に応じて本発明の効果を発揮する範囲内で他の成分を適宜配合し、公知の方法にて製造することができる。例えば、メチルセルロースが溶解した水相と、ワセリンを含む油相とをそれぞれ加熱後混合し、６０〜９０℃等の加熱条件下で乳化したのち、冷却し、ステロイドを添加することにより製造することができる。
【００２９】
本発明の分離抑制剤は、上記メチルセルロースを有効成分とするものであり、メチルセルロースをそのまま単独で用いることもできるが、一般的に用いられる他の成分を含んでもよい。
【００３０】
本発明の分離抑制剤は、ステロイド及びワセリンを含有するＯ／Ｗ型乳化製剤の乳化状態を安定化させ、経時的な分離を抑制することができ、製剤の外観安定性を保つことができる。特に高温環境下、具体的には５０℃〜８０℃における経時的な分離を抑制することができる。
【００３１】
分離抑制剤の製剤への配合量は、メチルセルロースの質量として、製剤全質量に対し０．０１〜３質量％、特に０．０５〜０．５質量％となるように配合するのが好ましい。
【実施例】
【００３２】
実施例１
ワセリン１５．０ｇ、流動パラフィン５．０ｇ、セタノール２．５ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（５０Ｅ.Ｏ.）（ニッコールＨＣＯ‐５０：日本サーファクタント工業（株）製）１．０ｇ、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（２０Ｅ.Ｏ.）（ニッコールＴＳ‐１０：日本サーファクタント工業（株）製）１．５ｇ、モノステアリン酸ソルビタン（ニッコールＳＳ‐１０Ｍ：日本サーファクタント工業（株）製）０．５ｇ、パラベン０．１ｇを７５℃で加熱溶解した（油相）。
【００３３】
精製水（最終製剤全量が１００ｇとなる量）にメチルセルロース（メトローズＳＭ‐４００：信越化学工業製）０．１ｇ、エデト酸ナトリウム０．０１ｇ及び最終製剤のｐＨが４．５となるようにpH調節剤（クエン酸及び水酸化ナトリウム）を溶解し、７５℃に加熱した（水相）。
【００３４】
油相と水相を混合し、７５℃にて乳化させた。乳化後、５０℃に冷却し、吉草酸酢酸プレドニゾロン（常興薬品（株）製）０．１５ｇを分散混合させ、室温まで冷却させてクリームを得た。
【００３５】
比較例１
実施例１のメチルセルロースを無配合としたほかは、実施例１と同様に調製し、クリームを得た。
【００３６】
比較例２〜６
実施例１のメチルセルロースのかわりにヒドロキシエチルセルロース０．１ｇ（比較例２：ＣＦ‐Ｖ、住友精化（株）製）、アルギン酸ナトリウム０．１ｇ（比較例３：Ｉ‐１、キミカ（株）製）、ポビドン０．３ｇ（比較例４：Ｋ−９０、ＢＡＳＦ社製）、カルメロース０．３ｇ（比較例５：１３５０、ダイセル化学工業（株）製）、又はヒアルロン酸ナトリウム０．１ｇ（比較例６：ＨＡ１２、資生堂（株）製）を用いたほかは、実施例１と同様に調製し、クリームを得た。
なお、水溶性高分子の配合量は、メチルセルロースを配合したクリームと同稠度になるように調整し配合した。
【００３７】
実施例１及び比較例１〜６のクリームの成分名及び配合量を表１に示す。
【００３８】
試験例１
調製したＯ／Ｗ型乳化製剤の外観安定性を検討するために実施例１及び比較例１〜６をそれぞれガラス瓶（２Ｋ瓶）に充填し、分離の有無を確認した。分離の有無は、目視により評価した。分離が認められないものを○、分離が生じたものを×とした。観察期間は、製造直後及び６０℃での３日保存後を評価ポイントとした。また、稠度の測定はレオメーター（ＮＲＭ−３００２Ｄ−Ｌ：不動工業（株）製）にて１ｃｍ球、１ｃｍ進入、３０ｃｍ／分（２５℃）の条件にて測定した。
結果を表１に示す。
【００３９】
【表１】
2009029791.tif 000002
【００４０】
メチルセルロースを除いた製剤（比較例１）、メチルセルロースのかわりにヒドロキシエチルセルロース（比較例２）、アルギン酸ナトリウム（比較例３）、ポビドン（比較例４）、カルメロース（比較例５）、ヒアルロン酸ナトリウム（比較例６）を配合したステロイド及びワセリンを含有するＯ／Ｗ型乳化製剤は製造直後には分離が見られないが、６０℃で３日間保存した場合には、いずれの製剤にも分離が確認された。
しかし、ステロイド及びワセリンを含有するＯ／Ｗ型乳化製剤にメチルセルロースを配合すると、６０℃で３日間保存しても分離がおこらず、安定な製剤であることが確認された。
【００４１】
実施例２
ワセリン７．５ｇ、流動パラフィン２．５ｇ、セタノール０．２５ｇ、ステアリルアルコール０．２５ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（５０Ｅ.Ｏ.）（ニッコールＨＣＯ‐５０：日本サーファクタント工業（株）製）０．５ｇ、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（２０Ｅ.Ｏ.）（ニッコールＴＳ‐１０：日本サーファクタント工業（株）製）０．５ｇ、セスキオレイン酸ソルビタン（ニッコールＳＯ‐１５：日本サーファクタント工業（株）製）１．０ｇ、パラベン０．１ｇを７５℃で加熱溶解した（油相）。
【００４２】
精製水（最終製剤全量が１００ｇとなる量）にカルボキシビニルポリマー（シンタレンＬ：和光純薬工業製）０．３ｇ、メチルセルロース（メトローズＳＭ‐１５：信越化学工業製）０．１ｇ、エデト酸ナトリウム０．０１ｇ及び最終製剤のｐＨが４．５となるようにpH調節剤（クエン酸及び水酸化ナトリウム）を溶解し、７５℃に加熱した（水相）。
【００４３】
油相と水相を混合し、７５℃にて乳化させた。乳化後、５０℃に冷却し、吉草酸酢酸プレドニゾロン（常興薬品（株）製）０．１５ｇを分散混合させ、室温まで冷却させてローション剤を得た。
【００４４】
実施例３
メチルセルロース（メトローズＳＭ‐１５：信越化学工業製）を０．３ｇとしたほかは、実施例２と同様に調製し、ローション剤を得た。
【００４５】
比較例７
実施例２のメチルセルロースを無配合としたほかは、実施例２と同様に調製し、ローション剤を得た。
【００４６】
比較例８〜１２
実施例２のメチルセルロースのかわりにヒドロキシエチルセルロース０．１ｇ（比較例８：ＣＦ‐Ｖ、住友精化（株）製）、アルギン酸ナトリウム０．１ｇ（比較例９：Ｉ‐１、キミカ（株）製）、ポビドン０．１ｇ（比較例１０：Ｋ−９０、ＢＡＳＦ社製）、カルメロース０．１ｇ（比較例１１：１３５０、ダイセル化学工業（株）製）、又はヒアルロン酸ナトリウム０．１ｇ（比較例１２：ＨＡ１２、資生堂（株）製）を用いたほかは、実施例２と同様に調製し、ローション剤を得た。
なお、水溶性高分子の配合量は、メチルセルロースを配合したローション剤と同稠度になるように調整し配合した。
【００４７】
実施例２、実施例３及び比較例７〜１２のローション剤の成分名及び配合量を表２に示す。
【００４８】
試験例２
調製したＯ／Ｗ型乳化製剤の外観安定性を検討するために実施例２、３及び比較例７〜１２をそれぞれガラス瓶（２Ｋ瓶）に充填し、分離の有無を確認した。分離の有無は、目視により評価した。分離が認められないものを○、分離が生じたものを×とした。観察期間は、製造直後及び６０℃での３週間保存後を評価ポイントとした。また、稠度の測定はレオメーター（ＮＲＭ−３００２Ｄ−Ｌ：不動工業（株）製）にて１ｃｍ球、１ｃｍ進入、３０ｃｍ／分（２５℃）の条件にて測定した。
結果を表２に示す。
【００４９】
【表２】
2009029791.tif 000003
【００５０】
メチルセルロースを除いた製剤（比較例７）、メチルセルロースのかわりにヒドロキシエチルセルロース（比較例８）、アルギン酸ナトリウム（比較例９）、ポビドン（比較例１０）、カルメロース（比較例１１）、ヒアルロン酸ナトリウム（比較例１２）を配合したステロイド及びワセリンを含有するＯ／Ｗ型乳化製剤は製造直後には分離が見られないが、６０℃で３週間保存した場合には、いずれの製剤にも分離が確認された。
しかし、ステロイド及びワセリンを含有するＯ／Ｗ型乳化製剤にメチルセルロースを配合すると、６０℃で３週間保存しても分離がおこらず、安定な製剤であることが確認された。