(57)【要約】【課題】本発明の目的は、血管収縮剤の細胞毒性の軽減、花粉の破裂抑制、レボカバスチン及び／又はその塩の粒子サイズの増大抑制、或いは優れた清涼感の増強を可能にする水性医薬組成物を提供することである。【解決手段】(a)レボカバスチン及び／又はその塩、(b)イミダゾリン系血管収縮剤、及び(c)メントールを組み合わせて配合して、水性医薬組成物を調製する。特に、当該水性医薬組成物において、(b)血管収縮剤としてイミダゾリン系化合物を使用する、或いは粘稠剤を更に配合する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)レボカバスチン及び／又はその塩、(b)イミダゾリン系血管収縮剤、及び(c)メントールを含有することを特徴とする水性医薬組成物。
【請求項２】
更に、粘稠剤を含有する、請求項１に記載の水性医薬組成物。
【請求項３】
粘稠剤が、セルロース系増粘剤である、請求項２に記載の水性医薬組成物。
【請求項４】
粘稠剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項２に記載の水性医薬組成物。
【請求項５】
粘膜適用組成物である、請求項１乃至４のいずれかに記載の水性医薬組成物。
【請求項６】
眼科用組成物又は耳鼻科用組成物である、請求項１乃至５のいずれかに記載の水性医薬組成物。
【請求項７】
点鼻剤又は点眼剤である、請求項１乃至６のいずれかに記載の水性医薬組成物。
【請求項８】
(a)レボカバスチン及び／又はその塩、(b)イミダゾリン系血管収縮剤、及び(c)メントールを含有する水性医薬組成物を、花粉と接触させる工程を含む、花粉の破裂抑制方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、レボカバスチン及び／又はその塩を含有し、細胞毒性の軽減、花粉の破裂抑制、レボカバスチン及び／又はその塩の粒子サイズの増大抑制、並びに優れた清涼感の付与を可能にする水性医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
レボカバスチンは、ヒスタミンH1拮抗作用の他に、ケミカルメディエーター遊離抑制作用や好酸球遊走抑制作用があり、アレルギー性鼻炎やアレルギー性結膜炎等のアレルギー性疾患の治療薬として、点鼻剤や点眼剤に配合して使用されている。
【０００３】
更に、レボカバスチンは、水に難溶性であるため、水性医薬組成物とする場合には懸濁状態で製剤化されている。通常、薬効成分が懸濁状態である場合、その成分の生物学的利用率は懸濁粒子の大きさに大きく依存することから、製造後、流通、販売、保管期間を経て実際に使用されるまで懸濁粒子の大きさが変化しないことが求められる。しかしながら、レボカバスチンは溶液中で凝集、結晶成長、沈降等が生じやすく、懸濁粒子の大きさが変化することが分かっており、レボカバスチンを水性医薬組成物に配合するには、レボカバスチンの粒子サイズの変化を防ぎ安定化を図ることが必要である。
【０００４】
また、血管収縮剤は、眼の充血の除去や鼻づまり軽減等を目的として、点鼻剤や点眼剤に配合して使用されている。鼻腔粘膜や眼粘膜等の粘膜は外的因子に過敏に反応するため、粘膜に適用される医薬組成物には、安全性、薬理効果、使用感等をより高度に備えさせることが求められている。しかしながら、血管収縮剤は、粘膜細胞に対して細胞毒性を示すという問題点がある。そのため、血管収縮剤を含む医薬組成物を粘膜に適用して使用するには、細胞毒性を軽減し、安全性を高めておくことが不可欠である。
【０００５】
また、近年、アレルギー疾患について精力的な検討がなされ、その発症機序について明らかにされている。例えば、Ｉ型アレルギーであるアレルギー性鼻炎の場合であれば、抗原(例えばスギ花粉破裂の際に放出されるタンパク質)との接触によって特異的IgE抗体が産生され、これが鼻粘膜肥満細胞上の受容体に結合することで感作が成立する。ここに、抗原が再度暴露されると、抗原抗体反応の結果、肥満細胞の脱顆粒が起こり、ヒスタミン等のケミカルメディエーターが遊離され、これによってアレルギー症状が生じる。Ｉ型アレルギーの中でも、花粉症は、その患者数が増加の一途を辿っており、大きな社会問題にもなっている。この花粉症の誘発因子である花粉粒子は、強固な外壁と内膜に覆われ、アレルゲンとなるタンパク質は外壁表面と内膜に覆われた花粉内に存在する。それ故、花粉症によるアレルギー作用を抑制するには、粘膜上に存在する花粉の破裂を抑制することが有効であると考えられている。これまでに、花粉の破裂抑制に有用な製剤としては、低級アルコール及び水膨潤性粘土鉱物を含む組成物（特許文献１参照）、分子内に炭素数３〜１８のアルキレン部分を有する水溶性化合物を配合する粘膜用洗浄剤（特許文献２参照）等が開示されている。しかしながら、レボカバスチンや血管収縮剤を利用して花粉の破裂を抑制する技術は知られていない。
【０００６】
粘膜適用医薬組成物において、清涼感の付与は重要であり、とりわけ強い清涼感が好まれる傾向がある。メントールなどの清涼化剤は、増量によって清涼感を高めることができるが、メントールの増量に伴い刺激感も高まることが問題であった。メントールなどの刺激を抑制する方法として、従来、増粘剤の配合や、クロロブタノールの配合などが知られているが、メントールを増量することなく清涼感のみを有効成分であるレボカバスチンと血管収縮剤によって増強する方法は一切知られていない。
【０００７】
しかるところ、レボカバスチン及び血管収縮剤を含有する医薬組成物において、細胞毒性の低減、花粉の破裂抑制、或いはレボカバスチン及び／又はその塩の粒子サイズの安定維持を実現でき、更に優れた清涼感をも付与できれば、その有用性は極めて高いといえるが、その技術的手段については明らかにされてない。
【特許文献１】特開2002-316925号公報
【特許文献２】特開2000-109425号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
そこで、本発明の目的は、血管収縮剤の細胞毒性の軽減、花粉の破裂抑制、レボカバスチン及び／又はその塩の粒子サイズの増大抑制、或いは優れた清涼感の増強を可能にする水性医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、レボカバスチン及び／又はその塩、イミダゾリン系血管収縮剤、並びにメントールを一体として水性医薬組成物に配合することによって、細胞毒性の軽減、花粉の破裂抑制、レボカバスチン及び／又はその塩の増大抑制、或いは優れた清涼感の付与が可能になることを見出した。更に、細胞毒性の軽減、花粉の破裂抑制、レボカバスチン及び／又はその塩の粒子サイズの増大抑制、或いは優れた清涼感は、粘稠剤(好ましくはセルロース系増粘剤、特に好ましくはヒドロキシプロピルセルロース)を更に配合した場合に、一層顕著になることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて、更に改良を重ねることにより完成したものである。
【００１０】
即ち、本発明は、下記に掲げる水性医薬組成物である。
項１．  (a)レボカバスチン及び／又はその塩、(b)イミダゾリン系血管収縮剤、及び(c)メントールを含有することを特徴とする水性医薬組成物。
項２．  更に、粘稠剤を含有する、項１に記載の水性医薬組成物。
項３．  粘稠剤が、セルロース系増粘剤である、項２に記載の水性医薬組成物。
項４．  粘稠剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、項２に記載の水性医薬組成物。
項５．  粘膜適用組成物である、請求項１乃至４のいずれかに記載の水性医薬組成物。
項６．  眼科用組成物又は耳鼻科用組成物である、項１乃至５のいずれかに記載の水性医薬組成物。
項７．  点鼻剤又は点眼剤である、項１乃至６のいずれかに記載の水性医薬組成物。
項８．  花粉破裂抑制用組成物である、項１乃至７のいずれかに記載の水性医薬組成物。
項９．  鼻炎症状の治療又は緩和用組成物である、項１乃至７のいずれかに記載の水性医薬組成物。
【００１１】
即ち、本発明は、下記に掲げる方法である。
項１０．  (a)レボカバスチン及び／又はその塩、(b)イミダゾリン系血管収縮剤、及び(c)メントールを含有する水性医薬組成物を、花粉と接触させる工程を含む、花粉の破裂抑制方法。
項１１．  水性医薬組成物中で、(a)レボカバスチン及び／又はその塩、(b)イミダゾリン系血管収縮剤、及び(c)メントールを共存させることを特徴とする、水性医薬組成物に花粉の破裂抑制作用を付与する方法。
項１２．  イミダゾリン系血管収縮剤を含有する水性医薬組成物中で、(a)レボカバスチン及び／又はその塩、及び(c)メントールを共存させることを特徴とする、イミダゾリン系血管収縮剤を含有する水性医薬組成物の細胞毒性の低減方法。
項１３．  メントールを含有する水性医薬組成物中で、(a)レボカバスチン及び／又はその塩、及び(b)イミダゾリン系血管収縮剤を共存させることを特徴とする、メントールを含有する水性医薬組成物の清涼感を増強する方法。
項１５．  レボカバスチン及び／又はその塩を含有する水性医薬組成物中で、(b)イミダゾリン系血管収縮剤、及び(c)メントールを共存させることを特徴とする、レボカバスチン及び／又はその塩の粒子サイズの安定化方法。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の水性医薬組成物によれば、レボカバスチン及び／又はその塩、イミダゾリン系血管収縮剤、並びにメントールを含むことによって、細胞毒性が低減されており、より高い安全性を備えることができる。
【００１３】
また、本発明の水性医薬組成物は、優れた花粉の破壊抑制作用を有しており、花粉の破裂を抑制できるので、花粉によるアレルギー症状を有効に改善することができる。
【００１４】
更に、本発明の水性医薬組成物は、メントールの単独使用では実現し得ない優れた清涼感を呈することができる。
【００１５】
そして更に、本発明の水性医薬組成物中ではレボカバスチン及び／又はその塩の粒子サイズの増大が抑制されているので、レボカバスチン及び／又はその塩の生物学的利用率が安定に保持され、レボカバスチン及び／又はその塩の分散安定化も期待される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
以下、本発明を詳細に説明する本明細書において、水性医薬組成物とは、組成物中に水を少なくとも５０重量％以上、さらに好ましくは７０重量％以上含有する医薬組成物を意味する。
【００１７】
(I)水性医薬組成物
本発明の水性医薬組成物は、レボカバスチン及び／又はその塩（以下、単に(A)成分と表記することもある）を含有する。レボカバスチンは、(-)-(3S,4R)-1-[シス-4-シアノ-4-(4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]-3-メチル-4-フェニルピペリジン-4-カルボン酸とも称される公知化合物である。
【００１８】
レボカバスチンの塩は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されることを限度として、特に制限されるものではない。このような塩として、具体的には、酸付加塩、有機塩基との塩、無機塩基との塩等が挙げられる。より具体的には、酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；モノカルボン酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩等の有機酸塩；フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩等の多価カルボン酸塩；乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等のオキシカルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩(オルト型、メタ型、パラ型)等の有機スルホン酸塩等が例示される。また、有機塩基との塩としては、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン等の有機アミンとの塩が例示される。また、無機塩基との塩としては、アンモニウム塩；ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属との塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属との塩；アルミニウム塩等の金属との塩が例示される。これらの中でも、好ましくは酸付加塩、更に好ましくは塩酸塩が挙げられる。これらのレボカバスチンの塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００１９】
本発明の水性医薬組成物には、これらのレボカバスチン及びその塩の中から、一種を選択して単独で使用してもよく、二種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。好ましくはレボカバスチンの塩酸塩、即ち塩酸レボカバスチンである。
【００２０】
本発明の水性医薬組成物において、レボカバスチン及び／又はその塩の配合割合は、特に制限されるものではなく、該組成物の用途や製剤形態等に応じて適宜設定できる。水性医薬組成物中のレボカバスチン及び／又はその塩の配合割合の一例として、水性医薬組成物の総量に対し、これらが総量で0.0001〜0.1w/v％、好ましくは0.0005〜0.05w/v％となる割合が例示される。レボカバスチン及び／又はその塩の配合割合として、より具体的には、水性医薬組成物が点眼剤又は点鼻剤の場合は、好ましくは0.006〜0.05w/v％、特に好ましくは0.0125〜0.027w/v％；水性医薬組成物が洗眼剤又は鼻洗浄剤の場合は、好ましくは0.0006〜0.005w/v％、特に好ましくは0.00125〜0.0027w/v％が例示される。このような割合でレボカバスチン及び／又はその塩を含むことによって、前述する本発明の効果をより有効に奏させることが可能になる。
【００２１】
本発明の水性医薬組成物は、イミダゾリン系血管収縮剤（以下、単に(B)成分と表記することもある）を含有する。イミダゾリン系血管収縮剤とは、イミダゾリン骨格を有する薬物であって、拡張した抹消血管を収縮させ、眼科領域では結膜の充血症状を緩和し、また耳鼻科領域では鼻粘膜の充血に伴う鼻詰まりを緩和するために用いられる薬物である。イミダゾリン系血管収縮剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されないが、具体的には、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、オキシメタゾリン、及びこれらの塩等が挙げられる。上記化合物の塩としては、塩酸塩、硝酸塩等の無機酸塩が例示される。また、上記化合物及びその塩は、水和物の形態であってもよい。更に、上記化合物は、d体、l体、dl体のいずれであってもよい。これらの中で、花粉の破裂抑制、及び優れた清涼感の増強を一層顕著ならしめるには、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン及びこれらの塩が好ましい。本発明において、(B)成分として、これらのイミダゾリン系血管収縮剤の中から１種を選択し単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００２２】
本発明の水性医薬組成物において、イミダゾリン系血管収縮剤の配合割合は、特に制限されるものではなく、該組成物の用途や製剤形態等に応じて適宜設定できる。水性医薬組成物中のイミダゾリン系血管収縮剤の配合割合の一例として、これらが総量で0.00001〜1w/v％、好ましくは0.00005〜0.5w/v％となる割合が例示される。イミダゾリン系血管収縮剤の配合割合として、より具体的には、水性医薬組成物が点眼剤又は点鼻剤の場合は、好ましくは0.0005〜0.5w/v％、特に好ましくは0.001〜0.1w/v％；水性医薬組成物が洗眼剤又は鼻洗浄剤の場合は、好ましくは0.00005〜0.02w/v％、特に好ましくは0.0001〜0.01w/v％が例示される。このような割合でイミダゾリン系血管収縮剤を含むことによって、前述する本発明の効果をより有効に奏させることが可能になる。
【００２３】
更に、本発明の水性医薬組成物は、メントール（以下、単に(C)成分と表記することもある）を含有する。本発明で使用されるメントールは、d体、l体、dl体のいずれであってもよいが、好ましくはｌ体である。また、本発明において、(C)成分として、メントールを含有する精油を使用してもよい。このような精油としては、例えば、ハッカ油やハッカ水、クールミント油、スペアミント油、ペパーミント油等が挙げられる。
【００２４】
本発明の水性医薬組成物において、メントールの配合割合は、特に制限されるものではなく、該組成物の用途や製剤形態等に応じて適宜設定できる。水性医薬組成物中のメントールの配合割合の一例として、これらが総量で0.00005〜1w/v％、好ましくは0.0001〜0.5w/v％となる割合が例示される。メントールの配合割合として、より具体的には、水性医薬組成物が点眼剤又は点鼻剤の場合は、好ましくは0.0001〜0.5w/v％、特に好ましくは0.0002〜0.05w/v％；水性医薬組成物が洗眼剤又は鼻洗浄剤の場合は、好ましくは0.0001〜0.1w/v％、特に好ましくは0.0002〜0.01w/v％が例示される。このような割合でメントールを含むことによって、前述する本発明の効果をより有効に奏させることが可能になる。
【００２５】
本発明の水性医薬組成物において、上記(A)〜(C)成分の比率については、特に制限されないが、以下の範囲を充足することによって、花粉の破壊抑制、レボカバスチン及び／又はその塩の粒子サイズの増大抑制、及び清涼感の増強をより一層顕著ならしめることができる：(A)成分の総量100重量部に対して、(B)成分が総量で1〜1900重量部、且つ(C)成分が総量で0.1〜3800重量部；好ましくは(B)成分が総量で3〜400重量部、且つ(C)成分が総量で0.3〜1900重量部；更に好ましくは(B)成分が総量で10〜380重量部、且つ(C)成分が総量で0.5〜190重量部。
【００２６】
本発明の水性医薬組成物は、上記(A)〜(C)成分に加えて、粘稠剤を含むことが好ましい。本発明の水性医薬組成物に配合できる粘稠剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。このような粘稠剤の具体例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシエチルセルロース、ニトロセルロース等のセルロース系増粘剤；アラビアゴム、カラヤガム、キサンタンガム、キャロブガム、グアーガム、ダルマンガム、トラガントガム、ベンゾインゴム、ローカストビーンガム、カゼイン、寒天、アルギン酸、カラギーナン、ゼラチン、ペクチン、ポリビニルアルコール(完全又は部分ケン化物)、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー等が例示される。これらの中でも、細胞毒性の軽減、並びにレボカバスチン及び／又はその塩の粒子サイズの増大抑制をより一層有効に獲得させるという観点から、好ましくはセルロース系増粘剤、特に好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。本発明に使用されるヒドロキシプロピルメチルセルロースについては、その種類は特に制限されないが、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０などが挙げられる。特に好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０等が挙げられる。上記粘稠剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００２７】
本発明の水性医薬組成物に粘稠剤を配合する場合、該粘稠剤の配合割合については、使用する粘稠剤の種類や期待される効果等に応じて適宜設定できる。水性医薬組成物中の粘稠剤の配合割合の一例として、これらが総量で0.001〜3w/v％、好ましくは0.005〜1w/v％となる割合が例示される。粘稠剤の配合割合として、より具体的には、水性医薬組成物が点眼剤又は点鼻剤の場合は、好ましくは0.05〜0.35w/v％、特に好ましくは0.1〜0.3w/v％；水性医薬組成物が洗眼剤又は鼻洗浄剤の場合は、好ましくは0.05〜0.35w/v％、特に好
ましくは0.1〜0.3w/v％が例示される。このような割合で粘稠剤（好ましくはセルロース系増粘剤、特に好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）を含むことによって、細胞毒性の軽減、並びにレボカバスチン及び／又はその塩の粒子サイズの増大抑制をより有効に発揮させることが可能になる。
【００２８】
また、粘稠剤としてセルロース系増粘剤、特にヒドロキシプロピルメチルセルロースを本発明の水性医薬組成物に配合する場合、細胞毒性の軽減、レボカバスチン及び／又はその塩の粒子サイズの増大抑制等の有用効果をより一層有効に発現させるという観点から、セルロース系増粘剤は、上記(A)成分に対する比率として以下の範囲を充足していることが望ましい： (A)成分100重量部当たり、セルロース系増粘剤が15〜4000重量部、好ましくは150〜1300重量部、更に好ましくは350〜1200重量部。
【００２９】
本発明の水性医薬組成物は、上記成分に加えて、更に緩衝剤を含有していてもよい。本発明の水性医薬組成物に配合できる緩衝剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。かかる緩衝剤の一例として、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、ε−アミノカプロン酸、アスパラギン酸、アスパラギン酸塩などが挙げられる。これらの緩衝剤は１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。上記緩衝剤の中でも、ホウ酸緩衝液及びリン酸緩衝液は好適である。
【００３０】
本発明の水性医薬組成物に緩衝剤を配合する場合、該緩衝剤の配合割合については、使用する緩衝剤の種類や期待される効果等に応じて異なり、一律に規定することはできないが、例えば、水性医薬組成物において、該緩衝剤が０.０１〜５w/v％、好ましくは０.１〜４w/v％、更に好ましくは０.３〜３w/v％となる割合が例示される。
【００３１】
また、本発明の水性医薬組成物は、配合成分の化学的安定性が著しく損なわれない範囲で、生体に許容される範囲内のｐＨに調節することができる。適切なｐＨは、該水性医薬組成物の適用部位、製剤形態等により異なるが、通常６〜９、好ましくは６．５〜８．５、更に好ましくは６．８〜８．２、特に好ましくは７〜８程度である。ｐＨの調節は、前記緩衝剤、或いは当該技術分野で通常使用されているｐＨ調整剤、等張化剤、塩類等を用いて、当該技術分野で既知の方法で行うことができる。
【００３２】
本発明の水性医薬組成物は、更に必要に応じて、生体に許容される範囲内の浸透圧比に調節することができる。適切な浸透圧比は適用部位、製剤形態等により異なるが、通常０.３〜４.２、好ましくは０.５〜４.０、更に好ましくは０.８〜３.８程度である。浸透圧の調整は無機塩、多価アルコール、糖アルコール、糖類などを用いて、当該技術分野で既知の方法で行うことができる。浸透圧比は、第十五改正日本薬局方を参考にして０．９w/v％塩化ナトリウム水溶液の浸透圧に対する試料の浸透圧の比とし、浸透圧は日本薬局方記載の浸透圧測定法（氷点降下法）を参考にして測定する。浸透圧比測定用標準液は、塩化ナトリウム（日本薬局方標準試薬）を５００〜６５０℃で４０〜５０分間乾燥した後、デシケーター（シリカゲル）中で放冷し、その０．９００ｇを正確に量り、精製水に溶かし正確に１００ｍＬとして調製するか、市販の浸透圧比測定用標準液（０．９w/v％塩化ナトリウム水溶液）を用いる。
【００３３】
本発明の水性医薬組成物は、本発明の効果を妨げない限り、上記成分の他に、種々の薬理活性成分や生理活性成分を組み合わせて適当量含有してもよい。かかる成分は特に制限されず、例えば、一般用医薬品製造（輸入）承認基準２０００年版（薬事審査研究会監修）に記載された各種医薬における有効成分が例示できる。具体的に、眼科用薬若しくは鼻炎用点鼻薬において用いられる成分としては、次のような成分が挙げられる。
【００３４】
メチル硫酸ネオスチグミン、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、アラントイン、プラノプロフェン、ε−アミノカプロン酸、塩化リゾチーム、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、酢酸トコフェロール、アミノエチルスルホン酸（タウリン）、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸マグネシウム・カリウム混合物、スルファメトキサゾール、スルファイソキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルファイソミジンナトリウム、グルコース、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ポリビニルアルコール（完全又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン、サリチル酸メチル、塩酸イプロヘプチン、アクリノール、塩化ベンザルコニウム、塩酸リドカイン、リドカイン、塩化ベンゼトニウム等。
【００３５】
また、本発明の水性医薬組成物には、発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途や製剤形態に応じて、常法に従い、様々な添加物を適宜選択し、一種またはそれ以上を併用して適当量含有させてもよい。それらの添加物として、例えば、医薬品添加物事典２００５（日本医薬品添加剤協会編集）に記載された各種添加物が例示できる。代表的な成分として次の添加物が挙げられる。
【００３６】
マクロゴール、ポロクサマー、ポロキサミン、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン(60)硬化ヒマシ油、アルキルジアミノエチルグリシン、塩化ベンザルコニウム、パラベン類、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、ポリヘキサメチレンビグアニド、塩化カリウム、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、硫酸マグネシウム、グリセリン、プロピレングリコール、カンフル、ゲラニオール、ボルネオール、ウイキョウ油、ベルガモット油、ユーカリ油、ローズ油、エデト酸ナトリウム、塩化ベンゼトニウム、クエン酸、トロメタモール、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、酢酸ナトリウム、酢酸、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム等。
【００３７】
本発明の水性医薬組成物は、液状であり、流動性があるため、粘膜に適用し易くなっている。水を５０重量％以上含む従来の水性組成物では、レボカバスチン及び／又はその塩は、保存時間の経過に伴って粒子サイズが増することによって、生物学的利用率や分散安定性等に影響を及ぼす可能性があるが、本発明の水性医薬組成物では、水を５０重量％以上含む液状でありながら、かかる欠点が解消され、レボカバスチン及び／又はその塩の粒子サイズ増大抑制が図られている。
【００３８】
本発明の水性医薬組成物は、上記(A)〜(C)成分に基づく有用作用を発現できるため、医薬品や医薬部外品等の製剤として使用される。本発明の水性医薬組成物の製剤形態としては、具体的には、点眼剤（但し、点眼剤にはコンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤を含む）、洗眼剤（但し、洗眼剤にはコンタクトレンズ装用中に洗眼可能な洗眼剤を含む）等の眼科用組成物；点鼻剤、鼻洗浄液、点耳剤等の耳鼻科用組成物；コンタクトレンズケア用剤（コンタクトレンズ消毒剤、コンタクトレンズ用保存剤、コンタクトレンズ用洗浄剤、コンタクトレンズ用洗浄保存剤）等のコンタクトレンズ用組成物；口腔咽頭薬、含嗽薬（含嗽用剤）等の口腔用組成物等が挙げられる。これらの製剤形態の中でも、好ましくは眼科用組成物、耳鼻科用組成物等の粘膜適用組成物であり、更に好ましくは点眼剤又は点鼻剤である。
【００３９】
なお、上記コンタクトレンズ用組成物は、ハードコンタクトレンズ又はソフトコンタクトレンズの別を問わず、あらゆるタイプのコンタクトレンズに適用できる。
【００４０】
本発明の水性医薬組成物は、花粉の破裂を抑制し、花粉によるアレルギー症状が生じるのを有効に抑制できる。かかる効果に鑑みれば、本発明の水性医薬組成物は、花粉破裂抑制用組成物又は抗アレルギー用組成物、特に花粉症の予防乃至治療用組成物として有用である。また、本発明の水性医薬組成物は、鼻炎症状の治療又は緩和用組成物としもて有用である。
【００４１】
本発明の水性医薬組成物は、精製水を基剤として使用し、上記配合成分を添加、混合し、目的とする製剤形態に応じて製剤化することにより製造できる。
【００４２】
(II)  細胞毒性の低減方法、花粉の破裂抑制方法、清涼感の増強方法、並びにレボカバスチン及び／又はその塩の粒子サイズの安定化方法
前述するように、水性医薬組成物中で、レボカバスチン及び／又はその塩、イミダゾリン系血管収縮剤、並びにメントールを共存させることによって、イミダゾリン系血管収縮剤を含有する水性医薬組成物の細胞毒性を低減させることができる。従って、本発明は、更に別の観点から、イミダゾリン系血管収縮剤を含有する水性医薬組成物中で、(a)レボカバスチン及び／又はその塩、及び(c)メントールを共存させることを特徴とする、イミダゾリン系血管収縮剤を含有する水性医薬組成物の細胞毒性の低減方法を提供する。
【００４３】
また、前述するように、水性医薬組成物中で、レボカバスチン及び／又はその塩、イミダゾリン系血管収縮剤、並びにメントールを共存させることによって、花粉の破裂を抑制させることができる。従って、本発明は、更に別の観点から(a)レボカバスチン及び／又はその塩、(b)イミダゾリン系血管収縮剤、及び(c)メントールを含有する水性医薬組成物を、花粉と接触させる工程を含む、花粉の破裂抑制方法を提供する。更に、本発明は、水性医薬組成物中で、(a)レボカバスチン及び／又はその塩、(b)イミダゾリン系血管収縮剤、及び(c)メントールを共存させることを特徴とする、水性医薬組成物に花粉の破裂抑制作用を付与する方法を提供する。
【００４４】
また、前述するように、メントールを含有する水性医薬組成物中で、レボカバスチン及び／又はその塩、及びイミダゾリン系血管収縮剤を共存させることによって、清涼感を増強させる作用を備えさせることができる。従って、本発明は、更に別の観点から、メントールを含有する水性医薬組成物中で、(a)レボカバスチン及び／又はその塩、及び(b)イミダゾリン系血管収縮剤を共存させることを特徴とする、メントールを含有する水性医薬組成物の清涼感を増強する方法を提供する。
【００４５】
そして更に、前述するように、水性医薬組成物中で、レボカバスチン及び／又はその塩、イミダゾリン系血管収縮剤、並びにメントールを共存させることによって、水性医薬組成物においてレボカバスチン及び／又はその塩の粒子サイズの増大抑制を図ることができる。従って、本発明は、更に別の観点から、レボカバスチン及び／又はその塩を含有する水性医薬組成物中で、(b)イミダゾリン系血管収縮剤、及び(c)メントールを共存させることを特徴とする、レボカバスチン及び／又はその塩の粒子サイズの安定化方法（増大抑制方法）を提供する。
【００４６】
これらの方法において、使用するレボカバスチン及び／又はその塩の種類や濃度、イミダゾリン系血管収縮剤の種類や濃度、メントールの種類や濃度、その他の配合成分の種類や濃度、水性医薬組成物の製剤形態や用途等については、前記「(I)水性医薬組成物」の欄に記載の通りである。
【実施例】
【００４７】
以下に、実施例、試験例等に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
【００４８】
試験例１  細胞毒性の評価試験
表１に示す組成の試験液（実施試験液１及び比較試験液１−４）を調製し、これらの試験液の細胞毒性について、コルネパック(正常ウサギ角膜上皮細胞：NRCE２、ウサギ角膜上皮細胞増殖用無血清液体培地：RCGM2、いずれもクラボウ社製)及びNR試薬セット(NRCE２用、クラボウ社製)を用いて試験を行った。本試験は、NR試薬セットに添付されている取扱説明書、「正常ウサギ角膜上皮細胞を用いたニュートラルレッド法(NR法)」に準じて行った。
【００４９】
【表１】
2009029779.tif 000002
【００５０】
正常ウサギ角膜上皮細胞を96ウェルマルチプレートに100μLずつ2000cells/wellとなるように接種し、37℃、5％CO2条件下で3日間培養した。斯くして培養した角膜上皮細胞を含む各ウェルに、表１に示す試験液を100μLずつ添加し、37℃、5％CO2条件下で2日間培養した。(n＝3)
次いで、ニュートラルレッド水溶液(5mg/mL)を生理食塩水にて33倍希釈したもの(ニュートラルレッド濃度約150μg/mL)を各ウェルに100μLずつ添加し、37℃、5％CO2条件下で2時間インキュベートした。
【００５１】
上清を除去後、１重量％ホルマリン水溶液（1重量％ 塩化カルシウムを含む）200μLで細胞を１分間固定・洗浄した。続いて、上清を除去し、50重量％エタノール水溶液（１重量％酢酸含有）100μLを用いて細胞からニュートラルレッドを20分間抽出し、生存する細胞数をマイクロプレートリーダーを用いて540nmにおけるニュートラルレッドの吸光度を測定することにより求めた。また、コントロールとして、試験液の代わりに、培地を添加したものについても同様に試験を行い、540nmにおけるニュートラルレッドの吸光度を測定した。下式に従って、各試験液を添加した際の細胞生存率を算出した。
【００５２】
【数１】
2009029779.tif 000003
【００５３】
得られた結果を図１に示す。図１から明らかなように、実施試験液１を添加した場合は、比較試験液１−４を添加した場合に比して、顕著に高い細胞生存率を示した。この結果から、塩酸レボカバスチン、塩酸ナファゾリン、及びメントールを一体として含む水性医薬組成物では、細胞毒性が低減し、高い安全性を備えうることが確認された。
【００５４】
更に、上記試験液において、メントールの代わりに同量のカンフルを用いて、上記と同様に細胞毒性を評価したところ、塩酸レボカバスチン、塩酸ナファゾリン、及びカンフルを含む試験液４では、細胞毒性の低減効果が認められなかった。
【００５５】
試験例２  花粉の破裂抑制効果の評価
表２に示す組成の水性医薬組成物（実施例１、比較例１−６及びコントロール）を調製し、これらの水性医薬組成物のスギ花粉の破裂抑制効果について、以下の試験を行い評価した。
【００５６】
具体的には、スギ花粉5ｍｇを各水性医薬組成物1ｍLと混合し、37℃で1時間放置した。その後のスギ花粉の破裂の程度を顕微鏡下に観察した。顕微鏡により、単位面積当たりの花粉総数に対する破裂した花粉の数の割合を計測することによって、花粉破裂率（％）を求めた。更に、下記計算式に基づいて、コントロールの水性医薬組成物の花粉破裂率に対する各水性医薬組成物の花粉破裂率を花粉破裂抑制率（％）として算出した。
【００５７】
【数２】
2009029779.tif 000004
【００５８】
結果を図２に示す。図２から明らかなように、花粉破裂抑制率は、塩酸レボカバスチン、塩酸テトラヒドロゾリン及びメントールを一体として組み合わせた場合（実施例１）においてのみ、高い値を示した。これに対して、比較例１−６では、いずれも、花粉破裂を促進する傾向が認められた。
【００５９】
以上の結果から、花粉破裂抑制効果は、塩酸レボカバスチンと塩酸テトラヒドロゾリンと共に、メントールを併用することによって獲得され、他のテルペノイドを使用しても獲得し得ないことが分かった。即ち、本発明の水性医薬組成物によれば、花粉の破裂が抑制されるので、花粉に破裂によるアレルゲンの放出を効果的に抑制できることが明らかとなった。
【００６０】
【表２】
2009029779.tif 000005
【００６１】
試験例３  使用感の評価
表３に示す組成の点鼻剤(実施例２及び比較例７−９)を調製し、ポリプロピレン製の点鼻容器に充填した。モニター2名によって、使用感の評価試験を実施した。具体的には、実施例２の点鼻剤を両鼻に2プッシュずつ点鼻し、感じる清涼感の強度を点鼻直後に評価した。6時間後、同様に両鼻に比較例８の点鼻剤を２プッシュずつ点鼻し、同様に点鼻直後に評価し、実施例２と比較例８の点鼻剤について比較した。別の日に、同様の手順で実施例２と比較例９の比較、比較例７と比較例８の比較、及び比較例７と比較例９の比較を行った。なお、本試験は、いずれもn=2で実施した。
【００６２】
【表３】
2009029779.tif 000006
【００６３】
結果を表４に示す。この結果からメントール、塩酸テトラヒドロゾリン及び塩酸レボカバスチンを含む点鼻剤(実施例２)では、メントールと塩酸テトラヒドロゾリン、メントールと塩酸レボカバスチンの２成分含む点鼻剤(比較例８−９)に比べて、点鼻直後の清涼感がより強く感じられ、使用感が良好であることが確認された。また、比較例７と比較例８の比較、及び比較例７と比較例９の比較では、清涼感はいずれも同等という結果が得られた。
【００６４】
これらの結果より、レボカバスチン及びテトラヒドロゾリンそれぞれ単独にはメントールの清涼感を向上させる効果はないが、これら３成分を組み合わせた場合に清涼感を増強させ得ることが確認された。
【００６５】
【表４】
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【００６６】
試験例４  安定性の評価
表５に示す組成の水性医薬組成物(実施例３及び比較例１０−１２)を調製し、それぞれを10mL容量ガラススクリューバイアルに5mLずつ充填し、60℃で１週間保存後の各水性医薬組成物中のレボカバスチンの粒子径をレーザー回析／散乱式粒子径分布測定装置  HORIBA  LA-920を用いて測定した。粒子径は頻度分布値が最も大きな値となる頻度グラフ上の頂点の粒子径（μm）、すなわちモード径として示した。
【００６７】
結果を表５に併せて示す。この結果から、塩酸レボカバスチンと共に、塩酸テトラヒドロゾリン及びメントールを配合した場合（実施例３）に、保存後の粒子径が細やかで分散系として安定していた。この結果から、塩酸テトラヒドロゾリン及びメントールは、塩酸レボカバスチンの粒子サイズ増大抑制にも寄与することが明らかとなった。
【００６８】
【表５】
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【００６９】
製剤例
以下の表６及び７に記載の処方で点眼剤（実施例４−１３）及び点鼻剤（実施例１４−２３）が調製される。
【００７０】
【表６】
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【００７１】
【表７】
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【図面の簡単な説明】
【００７２】
【図１】試験例１において、試験液（実施試験液１及び比較試験液１−４）の細胞毒性を評価した結果である。
【図２】試験例２において、水性医薬組成物（実施例１、比較例１−６）の花粉の破裂抑制効果を評価した結果である。
【図１】
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【図２】
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