(57)【要約】【課題】工業的に有用なｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの製造方法を提供すること。【解決手段】式（２）2009286778.tif 000014（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に水素原子または炭素数１〜８のアルキル基を表わす。）で示されるｔｅｒｔ−ブチル  ３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートと塩基とを反応させる式（３）2009286778.tif 000015で示されるｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（２）
2009286778.tif 000008
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に水素原子または炭素数１〜８のアルキル基を表わす。）
で示されるｔｅｒｔ−ブチル  ３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートと塩基とを反応させる式（３）
2009286778.tif 000009
で示されるｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの製造方法。
【請求項２】
塩基が、金属水酸化物または炭素数１〜４の金属アルコキシドである請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
塩基が、アルカリ金属水酸化物である請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
式（２）で示されるｔｅｒｔ−ブチル  ３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートが、式（２’）
2009286778.tif 000010
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ上記と同じ意味を表わし、＊は当該炭素原子が光学活性中心であることを表わす。）
で示される光学活性なｔｅｒｔ−ブチル  ３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートであり、得られる式（３）で示されるｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートが、式（３’）
2009286778.tif 000011
（式中、＊は当該炭素原子が光学活性中心であることを表わす。）
で示される光学活性なｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートである請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
式（１）
2009286778.tif 000012
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ上記と同じ意味を表わす。）
で示される３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジンの１位をｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレート化して式（２）で示されるｔｅｒｔ−ブチル  ３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを得る工程をさらに含む請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
式（１’）
2009286778.tif 000013
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ上記と同じ意味を表わし、＊は当該炭素原子が光学活性中心であることを表わす。）
で示される光学活性な３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジンの１位をｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレート化して式（２’）で示されるｔｅｒｔ−ブチル  ３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを得る工程をさらに含む請求項４に記載の製造方法。
【請求項７】
ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレート化が、式（１）で示される３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジンまたは式（１’）で示される光学活性な３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジンと、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルとを反応させて行われる請求項５または６に記載の製造方法。
【請求項８】
Ｒ１とＲ２が、ともにメチル基である請求項１〜７のいずれかに記載の製造方法。
【請求項９】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（イソプロポキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート。
【請求項１０】
光学活性なｔｅｒｔ−ブチル  ３−（イソプロポキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの製造方法およびその中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの製造方法としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アジドピペリジン−１−カルボキシレートを還元する方法が知られている（特許文献１参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２００５／０００３０５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、かかる方法は、アジド化合物の安全性を考慮した防災設備等の特殊な設備を要するといった問題点があった。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
このような状況のもと、本発明者らは、上記特殊な設備を用いる必要のないｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの製造方法について鋭意検討したところ、アルコキシ部分が１級または２級のアルコキシ基であるｔｅｒｔ−ブチル  ３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートと塩基とを反応させることにより、１位の窒素原子上のカーバメート保護基と、３位に結合しているアミノ基上のカーバメート保護基のうち、３位に結合しているアミノ基上のカーバメート保護基が選択的に脱離し、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートが得られることを見出し、本発明に至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、下記〔１〕〜〔９〕に記載の発明を提供するものである。
〔１〕式（２）
2009286778.tif 000002
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に水素原子または炭素数１〜８のアルキル基を表わす。）
で示されるｔｅｒｔ−ブチル  ３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートと塩基とを反応させる式（３）
2009286778.tif 000003
で示されるｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの製造方法。
〔２〕塩基が、金属水酸化物または炭素数１〜４の金属アルコキシドである〔１〕項に記載の製造方法。
〔３〕塩基が、アルカリ金属水酸化物である〔１〕項に記載の製造方法。
〔４〕式（２）で示されるｔｅｒｔ−ブチル  ３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートが、式（２’）
2009286778.tif 000004
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ上記と同じ意味を表わし、＊は当該炭素原子が光学活性中心であることを表わす。）
で示される光学活性なｔｅｒｔ−ブチル  ３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートであり、得られる式（３）で示されるｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートが、式（３’）
2009286778.tif 000005
（式中、＊は当該炭素原子が光学活性中心であることを表わす。）
で示される光学活性なｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートである〔１〕項〜〔３〕項のいずれかに記載の製造方法。
〔５〕式（１）
2009286778.tif 000006
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ上記と同じ意味を表わす。）
で示される３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジンの１位をｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレート化して式（２）で示されるｔｅｒｔ−ブチル  ３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを得る工程をさらに含む〔１〕項〜〔３〕項のいずれかに記載の製造方法。
〔６〕式（１’）
2009286778.tif 000007
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ上記と同じ意味を表わし、＊は当該炭素原子が光学活性中心であることを表わす。）
で示される光学活性な３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジンの１位をｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレート化して式（２’）で示されるｔｅｒｔ−ブチル  ３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを得る工程をさらに含む〔４〕項に記載の製造方法。
〔７〕ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレート化が、式（１）で示される３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジンまたは式（１’）で示される光学活性な３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジンと、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルとを反応させて行われる〔５〕項または〔６〕項に記載の製造方法。
〔８〕Ｒ１とＲ２が、ともにメチル基である〔１〕項〜〔７〕項のいずれかに記載の製造方法。
〔９〕ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（イソプロポキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート。
〔１０〕光学活性なｔｅｒｔ−ブチル  ３−（イソプロポキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、防災設備等の特殊な設備を用いなくともｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを製造することができるため、工業的に有用である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
以下、本発明について詳細に説明する。
【０００９】
まず、上記式（２）で示されるｔｅｒｔ−ブチル  ３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（以下、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２）と略記する。）とその製造方法について説明する。式中、Ｒ１およびＲ２で示される炭素数１〜８のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、イソへプチル基、オクチル基、イソオクチル基等が挙げられる。Ｒ１およびＲ２としては、独立に水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基が好ましく、Ｒ１とＲ２が、ともにメチル基であることがより好ましい。
【００１０】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２）としては、例えばｔｅｒｔ−ブチル  ３−（エトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（プロポキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（イソブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（イソプロポキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート等が挙げられる。これらの化合物は、任意の酸の付加塩であってもよい。
【００１１】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２）の製造方法は特に限定されず、任意の公知の方法により製造して本発明に用いることができる。ここでは好ましい例の一つとして、上記式（１）で示される３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン（以下、３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン（１）と略記する。）と二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルとの反応（以下、Ｂｏｃ化反応と略記する。）を挙げる。
【００１２】
３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン（１）としては、例えばエチル  ピペリジン−３−イルカーバメート、プロピル  ピペリジン−３−イルカーバメート、ブチル  ピペリジン−３−イルカーバメート、イソプロピル  ピペリジン−３−イルカーバメート、イソブチル  ピペリジン−３−イルカーバメート、２−エチルヘキシル  ピペリジン−３−イルカーバメート等が挙げられる。これらの化合物は、任意の酸の付加塩であってもよい。
【００１３】
３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン（１）は、例えば、３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピリジンを接触水素還元することにより得られる。また、３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン（１）を、例えば、光学活性な酒石酸、光学活性なマンデル酸、光学活性なカンファースルホン酸、光学活性な乳酸等の光学活性な酸を用いて光学分割すれば、上記式（１’）で示される光学活性な３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン（以下、光学活性３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン（１’）と略記する。）が得られる。かかる光学分割を行う場合、Ｒ１とＲ２がともにメチル基であるときは光学活性な酒石酸を用いることが好ましく、Ｒ１がメチル基かつＲ２が水素原子のときは光学活性なマンデル酸を用いることが好ましい。
【００１４】
二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルの使用量は、３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン（１）に対して、好ましくは０．９〜３モル倍、より好ましくは１〜２モル倍である。
【００１５】
Ｂｏｃ化反応は、通常、溶媒の存在下で実施される。溶媒としては、例えば、水；テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル溶媒；アセトニトリル等のニトリル溶媒；酢酸エチル等のエステル溶媒；トルエン等の芳香族溶媒；メタノール、１−ブタノール、２−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール等のアルコール溶媒等が挙げられる。これら溶媒は、単独で用いてもよいし、２種以上を用いてもよい。溶媒の使用量は、３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン（１）１ｋｇに対して、通常１〜５０Ｌ、好ましくは２〜２０Ｌである。
【００１６】
また、かかるＢｏｃ化反応は、塩基の存在下に実施してもよい。塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；トリエチルアミン、ジイソブチルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；等が挙げられる。これら塩基は、単独で用いてもよいし、２種以上を用いてもよい。塩基の使用量は、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルに対して、好ましくは１〜５モル倍、より好ましくは１〜２モル倍である。かかる３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン（１）として酸付加塩を用いる場合、上記の塩基の使用量は、該酸付加塩に含まれる酸を中和するのに必要な量を考慮して決めればよい。
【００１７】
Ｂｏｃ化反応の反応温度は、好ましくは−１０〜８０℃、より好ましくは０〜５０℃である。反応時間は、反応温度や反応試剤の使用量等により適宜調節できるが、好ましくは１５分〜１２時間、より好ましくは３０分〜５時間である。反応の進行度合いは、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の通常の手段により確認できる。
【００１８】
Ｂｏｃ化反応における混合順序は特に限定されない。好ましい実施態様としては、例えば、３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン（１）に塩基と二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルとを同時並行的に加えていく態様や、３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン（１）と塩基との混合物中に二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルを加えていく態様等が挙げられる。
【００１９】
Ｂｏｃ化反応終了後の混合物中には、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２）またはその酸付加塩が含まれており、これをそのまま次の反応に供してもよいが、通常、該混合物を、ろ過、中和、抽出、洗浄等の通常の後処理に付した後に次の反応に供する。もちろん、上記後処理後の混合物を、蒸留や結晶化等の通常の単離処理に付した後に次の反応に供してもよいし、さらに、再結晶；抽出精製；精留；活性炭、シリカ、アルミナ等を用いた吸着処理；シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー法；等の通常の精製処理に付した後に次の反応に供してもよい。
【００２０】
Ｂｏｃ化反応に光学活性３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン（１’）を用いた場合は、通常、上記式（２’）で示される光学活性なｔｅｒｔ−ブチル  ３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（以下、光学活性ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２’）と略記する。）が得られる。
【００２１】
次に、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２）と塩基との反応（以下、本脱保護反応と称することもある。）による上記式（３）で示されるｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（以下、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（３）と略記する。）の製造方法について説明する。
【００２２】
本脱保護反応に用いる塩基としては、金属水酸化物、金属アルコキシド、金属アミド、金属炭酸塩等が用いられる。かかる金属水酸化物としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物や、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物が挙げられる。金属アルコキシドとしては、例えば、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の炭素数１〜４のアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。金属アミドとしては、例えば、ナトリウムアミド、リチウムアミド等のアルカリ金属アミドが挙げられる。金属炭酸塩としては、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩が挙げられる。本脱保護反応の反応性を高めるには、金属水酸化物、金属アルコキシドが好ましく、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、炭素数１〜４のアルカリ金属アルコキシドがより好ましく、アルカリ金属水酸化物がさらに好ましい。これら塩基は、単独で用いてもよいし、２種以上を用いてもよい。塩基の使用量は、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２）に対して、好ましくは１〜１０モル倍、より好ましくは２〜５モル倍である。
【００２３】
本脱保護反応は、通常、溶媒の存在下で実施される。溶媒としては、例えば、水；テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル溶媒；トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン等の芳香族溶媒；１−ブタノール、２−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール、４−メチル−２−ペンタノール等のアルコール溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン等の非プロトン性極性溶媒；等が挙げられる。水、エーテル溶媒、アルコール溶媒が好ましい。これら溶媒は、単独で用いてもよいし、２種以上を用いてもよい。溶媒の使用量は、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２）１ｋｇに対して、通常１〜５０Ｌ、好ましくは２〜２０Ｌである。
【００２４】
本脱保護反応の反応温度は、好ましくは０〜１６０℃、より好ましくは５０〜１２０℃である。反応時間は、反応温度や反応試剤の使用量等により適宜調節できるが、好ましくは１５分〜１２時間、より好ましくは３０分〜５時間である。反応の進行度合いは、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の通常の手段により確認できる。
【００２５】
本脱保護反応における混合順序は特に限定されない。好ましい実施態様としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２）に塩基を加えていく態様や、塩基にｔｅｒｔ−ブチル  ３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２）を加えていく態様等が挙げられる。
【００２６】
本脱保護反応終了後の混合物中には、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（３）またはその酸付加塩が含まれており、該混合物を、必要により、ろ過、中和、抽出、水洗等の通常の後処理に付した後、蒸留や結晶化等の通常の単離処理に付すことにより、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（３）またはその酸付加塩を単離することができる。単離されたｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（３）は、さらに、再結晶；抽出精製；精留；活性炭、シリカ、アルミナ等を用いた吸着処理；シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー法；等の通常の精製処理より精製されてもよい。本脱保護反応によれば、実用的な収率でｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（３）を得ることができる。
【００２７】
本脱保護化反応に光学活性ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２’）を用いた場合は、ラセミ化を起こすことなく、上記式（３’）で示される光学活性なｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートが得られる。
【実施例】
【００２８】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例により限定されるものではない。
【００２９】
参考例１：（Ｒ）−イソプロピル  ピペリジン−３−イルカーバメート  Ｌ−酒石酸塩
イソプロピル  ピリジン−３−イルカーバメート２００ｇ（１．１１ｍｏｌ）と酢酸１００ｇ（１．６６ｍｏｌ）と水３００ｇとからなる溶液と、パラジウム炭素（１０％）２０．０ｇとを混合し、得られた混合物を、水素圧０．５〜０．９ＭＰａ、８５〜９５℃で１１時間攪拌した。反応終了後、パラジウム炭素をろ別して反応溶液を得、パラジウム炭素を水１００ｇで洗浄して洗浄液を得、前記反応溶液と洗浄液とを合一した。得られた溶液に１−ブタノール８００ｍＬを加え、内容量が約８００ｍＬになるまで濃縮した。得られた濃縮残渣と１−ブタノール４００ｍＬとＬ−酒石酸１９２．１ｇ（１．２８ｍｏｌ）とを混合した。得られた混合物を７０℃で３時間撹拌した後、攪拌を続けながら１０℃まで徐々に冷却したところ、その途中から結晶が析出した。該結晶をろ取し、乾燥させることにより、白色結晶として（Ｒ）−イソプロピル  ピペリジン−３−イルカーバメート  Ｌ−酒石酸塩１１６．９ｇを得た。収率３１．３％。
【００３０】
参考例２：（Ｓ）−イソプロピル  ピペリジン−３−イルカーバメート  Ｄ−酒石酸塩
参考例１で（Ｒ）−イソプロピル  ピペリジン−３−イルカーバメート  Ｌ−酒石酸塩をろ別して得られたろ液を濃縮し、得られた残渣に水４９４ｇを加えた。得られた混合物を３５℃に調整した後、そこに炭酸ナトリウム２２４ｇ（２．１１ｍｏｌ）を分割添加した。得られた混合物に、酢酸エチル２６０ｇを加えて混合し、分液処理により有機層を取得した。水層を酢酸エチル２４４ｇで抽出し、得られた有機層と先に取得した有機層とを合一した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウム１３５ｇで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、得られた溶液を濃縮処理した。得られた残渣にエタノール４５３ｇとＤ−酒石酸１６８ｇ（０．８７ｍｏｌ）とを加え、得られた混合物を７０℃で３時間撹拌した後、攪拌を続けながら１０℃まで徐々に冷却したところ、その途中から結晶が析出した。該結晶をろ取し、エタノール１７６ｇで洗浄した。得られた結晶を乾燥させることにより、白色結晶として（Ｓ）−イソプロピル  ピペリジン−３−イルカーバメート  Ｄ−酒石酸塩７４．１ｇを得た。この結晶をエタノール１７５ｇに懸濁させ、得られた懸濁液を７０℃で１時間撹拌した後、１０℃まで冷却した。得られた懸濁液から結晶をろ取し、該結晶をエタノール５９ｇで洗浄した。得られた結晶を乾燥することにより、白色結晶として（Ｓ）−イソプロピル  ピペリジン−３−イルカーバメート  Ｄ−酒石酸塩７２．１ｇを得た。イソプロピル  ピリジン−３−イルカーバメートからの収率１９．３％。
【００３１】
得られた（Ｓ）−イソプロピル  ピペリジン−３−イルカーバメート  Ｄ−酒石酸塩の一部とトリエチルアミンとを反応させることによりイソプロピル  ピペリジン−３−イルカーバメートを取り出し、これを３，５−ジニトロベンゾイルクロライドで誘導体化して、高速液体クロマトグラフィーにて分析したところ、該塩中のイソプロピル  ピペリジン−３−イルカーバメートの光学純度は、９９．４％ｅｅ（Ｓ体）であった。
＜光学純度分析条件＞
カラム  ：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）  ＡＳ−ＲＨ
４．６×１５０ｍｍ，５μｍ
（ダイセル化学工業株式会社製）
移動相  ：Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル、Ａ／Ｂ＝７０／３０
流量    ：１．０ｍｌ／分
検出器  ：ＵＶ２５４ｎｍ
保持時間：Ｓ体＝１９．１分、Ｒ体＝３１．５分
【００３２】
実施例１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（イソプロポキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
参考例２で得た（Ｓ）−イソプロピル  ピペリジン−３−イルカーバメート  Ｄ−酒石酸塩１０．０ｇ（２９．７ｍｍｏｌ、９９．４％ｅｅ）とテトラヒドロフラン５０ｍＬと水５ｍＬとを混合し、そこに、炭酸ナトリウム６．３ｇ（５９．４ｍｍｏｌ）と水２５ｍＬとの混合溶液を１時間かけて滴下した。滴下中の混合物の内温は１０〜２０℃であった。滴下終了後、得られた混合物を２０℃で３０分撹拌した。得られた混合物に、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル６．５ｇ（２９．７ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン１０ｍＬとの混合溶液を１時間かけて滴下した。滴下中の混合物の内温は１０〜２０℃であった。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物に水５０ｍＬを加えて混合し、分液処理により有機層を取得した。水層をテトラヒドロフラン３０ｍＬで抽出し、得られた有機層と先に取得した有機層とを合一した後、２０重量％クエン酸水溶液２０ｍＬで２回、飽和食塩水２０ｍＬで１回、順に洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで脱水処理した。硫酸ナトリウムをろ別し、得られた溶液を濃縮した後、得られた油状物にヘプタン１０ｍＬを加えたところ、結晶が析出した。該結晶をろ取し、ヘプタン５ｍｌで洗浄した。得られた結晶を乾燥することにより、白色結晶として（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（イソプロポキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート７．６５ｇを得た。収率９０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：５．００−４．８２（１Ｈ，ｍ）４．７３（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．６７−３．２４（４Ｈ，ｍ）、１．８９−１．６２（２Ｈ，ｍ）、１．５９−１．４４（２Ｈ、ｍ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１５５．３、１５４．９、７９．７、７２．３、６８．０、４８．９、４６．４、４３．９、３０．１、２８．４、２２．４、１７．９
【００３３】
実施例２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１で得た（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（イソプロポキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート５．００ｇ（１７．５ｍｍｏｌ）と１−ブタノール２０ｍＬとを混合し、得られた混合物を１００℃に調整した。そこに、水酸化カリウム２．９４ｇ（５２．５ｍｍｏｌ）を５分かけて添加した。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した後、室温まで冷却し、そこに水５ｍＬを加え、分液処理により有機層を取得した。水層を１−ブタノール１０ｍＬで抽出し、得られた有機層と先に取得した有機層とを合一した後、水１０ｍＬで２回洗浄した。得られた有機層を濃縮処理することにより、薄黄色油状物として（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート３．０８ｇを得た。収率８８％
【００３４】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを３，５−ジニトロベンゾイルクロリドで誘導体化して、高速液体クロマトグラフィーにて分析したところ、その光学純度は９９．４％ｅｅ（Ｓ体）であった。
＜光学純度分析条件＞
カラム  ：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）  ＡＳ−ＲＨ
４．６×１５０ｍｍ，５μｍ
（ダイセル化学工業株式会社製）
移動相  ：Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル、Ａ／Ｂ＝６０／４０
流量    ：１．０ｍｌ／分
検出器  ：ＵＶ２５４ｎｍ
保持時間：Ｓ体＝１１．４分、Ｒ体＝１２．３分
【００３５】
実施例３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１で得た（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（イソプロポキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート５７３ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）と２−プロパノール３ｍＬとを混合し、得られた混合物に、水酸化カリウム３３７ｍｇ（６．００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をオートクレーブ中、１００℃で３時間撹拌した。攪拌中の内圧は０．２ＭＰａであった。得られた混合物を室温まで冷却し、そこに１−ブタノール１０ｍＬと水５ｍＬとを加え、分液処理により有機層を取得した。水層を１−ブタノール１０ｍＬで抽出し、得られた有機層と先に取得した有機層とを合一した後、水５ｍＬで２回洗浄した。得られた有機層を濃縮処理することにより、薄黄色油状物として（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート３５２ｍｇを得た。収率８８％
【００３６】
実施例２と同様に高速液体クロマトグラフィーにて分析したところ、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの光学純度は９９．４％ｅｅ（Ｓ体）であった。
【００３７】
実施例４（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート  ヘミフマル酸塩
実施例３と同様にして得た（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートと２−プロパノール２０ｍＬとフマル酸１１６ｇ（１．００ｍｏｌ）とを混合した。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌し、１０℃まで冷却したところ、結晶が析出した。該結晶をろ取し、２−プロパノール５ｍＬで洗浄した。得られた結晶を乾燥することにより、白色結晶として（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート  ヘミフマル酸塩４１３ｍｇを得た。収率８０％
【００３８】
得られた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート  ヘミフマル酸塩の一部とトリエチルアミンとを反応させることにより（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを取り出し、これを３，５−ジニトロベンゾイルクロライドで誘導体化して、実施例２と同様の条件で高速液体クロマトグラフィーにて分析したところ（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの光学純度は９９．８％ｅｅ（Ｓ体）であった。
【産業上の利用可能性】
【００３９】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートは、例えば、その光学活性体がアルツハイマー治療薬の合成中間体（国際公開第２００５／０００３０５号参照）として有用である等、重要な化合物である。本発明は、かかる化合物の製造方法およびその中間体として、産業上利用可能である。