(57)【要約】【課題】      １−クロロ−１，２，２，２−テトラフルオロエタン（ＨＣＦＣ−１２４）から医薬および農薬の中間体に有用なフロロアクリル酸誘導体の製造方法を提供する。【解決手段】  ＨＣＦＣ−１２４と、下記式（ＩＩＩ）の化合物とを、リチウム化合物（ＩＶ）（Ｒ４−ＳＯ２−Ｃｌ）またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを含む反応液中で反応させる工程１；  【化１】2009286762.tif 000014（Ｒ１、Ｒ２は、Ｈ、アルキル基、低級アルケニル基、アリール基、アル低級アルキル基、アル低級アルケニル基、複素環基で、Ｒ１、Ｒ２は、結合して−（ＣＨ２）ｎ−（ｎ：２〜５）を形成してよい。）工程１の生成物と前記リチウム化合物（ＩＶ）またはスルホニウムクロリド（ＶＩ）（Ｒ４−ＳＯ２−Ｃｌ）を反応させる工程２；および工程２の反応生成物を加水分解する工程３からなるフロロアクリル酸誘導体またはその塩の製造方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（ＩＩ）で示される１−クロロ−１，２，２，２−テトラフルオロエタンと、下記式（ＩＩＩ）で示される化合物（ＩＩＩ）とを、下記式（ＩＶ）で示されるリチウム化合物（ＩＶ）またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを含む反応系中で反応させる工程１；
ＣＦ３ＣＨＣｌＦ      （ＩＩ）
【化１】
2009286762.tif 000009
（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、水素原子、１個以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル基、１個以上の置換基で置換されていてもよい高級アルキル基、１個以上の置換基で置換されていてもよい低級アルケニル基、１個以上の置換基で置換されていてもよいアリール基、１個以上の置換基で置換されていてもよいアル低級アルキル基、１個以上の置換基で置換されていてもよいアル低級アルケニル基、または１個以上の置換基で置換されていてもよい複素環基を表し、Ｒ１およびＲ２は、結合して−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは、２〜５の整数を表す。）を形成していてもよい。）
Ｒ３−Ｌｉ      （ＩＶ）
（式中、Ｒ３は、水素原子、１個以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル基、１個以上の置換基で置換されていてもよい高級アルキル基、１個以上の置換基で置換されていてもよいアリール基、または１個以上の置換基で置換されていてもよいアル低級アルキル基を表す。）
工程１の反応生成物を前記リチウム化合物（ＩＶ）または下記式（ＶＩ）で示されるスルホニウムクロリド（ＶＩ）を含む反応系中で反応させる工程２；
Ｒ４−ＳＯ２−Ｃｌ    （ＶＩ）
（式中、Ｒ４は、１個以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル基、１個以上の置換基で置換されていてもよい高級アルキル基、１個以上の置換基で置換されていてもよい低級アルケニル基、１個以上の置換基で置換されていてもよいアリール基、１個以上の置換基で置換されていてもよいアル低級アルキル基、１個以上の置換基で置換されていてもよいアル低級アルケニル基、または１個以上の置換基で置換されていてもよい複素環基を表す。）
および
工程２の反応生成物を加水分解する工程３
からなる下記（Ｉ）で示されるフロロアクリル酸誘導体（Ｉ）またはその塩の製造方法。
【化２】
2009286762.tif 000010
（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々、前と同じ意味を表す。）
【請求項２】
前記工程２が、工程１の反応生成物から単離した下記（Ｖ）で示される化合物（Ｖ）を、前記リチウム化合物（ＩＶ）を含む反応系中で反応させる工程である請求項１に記載のフロロアクリル酸誘導体（Ｉ）またはその塩の製造方法。
【化３】
2009286762.tif 000011
（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、水素原子、１個以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル基、１個以上の置換基で置換されていてもよい高級アルキル基、１個以上の置換基で置換されていてもよい低級アルケニル基、１個以上の置換基で置換されていてもよいアリール基、１個以上の置換基で置換されていてもよいアル低級アルキル基、１個以上の置換基で置換されていてもよいアル低級アルケニル基、または１個以上の置換基で置換されていてもよい複素環基を表し、Ｒ１およびＲ２は、結合して、−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは、２〜５の整数を表す。）を形成していてもよい。）
【請求項３】
前記工程２が、工程１の反応生成物を単離することなく、前記リチウム化合物（ＩＶ）を含む反応系中で反応させる工程である請求項１に記載のフロロアクリル酸誘導体（Ｉ）またはその塩の製造方法。
【請求項４】
前記工程２が、工程１の反応生成物を単離することなく、前記スルホニウムクロリド（ＶＩ）を含む反応系中で反応させる工程である請求項１に記載のフロロアクリル酸誘導体（Ｉ）またはその塩の製造方法。
【請求項５】
前記式（ＩＩ）で示される１−クロロ−１，２，２，２−テトラフルオロエタンと、前期式（ＩＩＩ）で示される化合物（ＩＩＩ）とを、前記式（ＩＶ）で示されるリチウム化合物（ＩＶ）またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを含む反応系中で反応させて下記式（Ｖ）で示される化合物（Ｖ）を製造する方法。
【化４】
2009286762.tif 000012
（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、水素原子、１個以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル基、１個以上の置換基で置換されていてもよい高級アルキル基、１個以上の置換基で置換されていてもよい低級アルケニル基、１個以上の置換基で置換されていてもよいアリール基、１個以上の置換基で置換されていてもよいアル低級アルキル基、１個以上の置換基で置換されていてもよいアル低級アルケニル基、または１個以上の置換基で置換されていてもよい複素環基を表し、Ｒ１およびＲ２は、結合して−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは、２〜５の整数を表す。）を形成していてもよい。）
【請求項６】
下記式（Ｖ）で示される化合物。
【化５】
2009286762.tif 000013
（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、水素原子、１個以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル基、１個以上の置換基で置換されていてもよい高級アルキル基、１個以上の置換基で置換されていてもよい低級アルケニル基、１個以上の置換基で置換されていてもよいアリール基、１個以上の置換基で置換されていてもよいアル低級アルキル基、１個以上の置換基で置換されていてもよいアル低級アルケニル基、または１個以上の置換基で置換されていてもよい複素環基を表し、Ｒ１およびＲ２は、結合して−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは、２〜５の整数を表す。）を形成していてもよい。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フロロアクリル酸誘導体またはその塩の製造方法に関する。さらに詳しくは、本発明は医薬および農薬の中間体として有用なフロロアクリル酸誘導体またはその塩の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
１〜３程度の比較的少ない数のフッ素と適当な官能基を含む化合物は、様々な有用物質を調製するためのビルディング・ユニットとして広く用いられている。しかしながら、含フッ素有機化合物は、ほぼ全てが人工の化合物であるため、天然に広く存在する非フッ素化物と比較すると、その構造上の多様性は極めて限られたものとなっている。フロン代替物であるハイドロクロロフルオロカーボン（ＨＣＦＣ）やハイドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）は、一般的に、炭素数が１〜３程度の含フッ素有機化合物であり、これまでに、１，２，２，２−テトラフルオロエタン（ＨＣＦＣ−１３４：特許文献１〜４参照）や１−クロロ−２，２，２−テトラフルオロエタン（ＨＣＦＣ−１３３：非特許文献５および６参照）を利用した合成反応については、複数例の報告がある。
【０００３】
しかしながら、その類似物質である１−クロロ−１，２，２，２−テトラフルオロエタン（ＨＣＦＣ−１２４）については、ペンタフルオロエタン調製用の中間体としての利用が提案されている（特許文献１および２参照）が、他の有機化学的利用に関しては提案されていない。
【０００４】
【特許文献１】特開平１１−１７１８０６号公報
【特許文献２】特開２０００−３５５５５９号公報
【非特許文献１】Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，４９（１９９６）
【非特許文献２】Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．，１００，４５（１９９９）
【非特許文献３】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，４１，９７１（２０００）
【非特許文献４】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，４１，２４５３（２０００）
【非特許文献５】Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，２５４１（１９９８）
【非特許文献６】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，４１，５２６９（２０００）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者らは、１−クロロ−１，２，２，２−テトラフルオロエタン（ＨＣＦＣ−１２４）の利用について鋭意研究を行った結果、その有機化学的利用を見い出すに至り、本発明に到達したものである。
本発明は、１−クロロ−１，２，２，２−テトラフルオロエタン（ＨＣＦＣ−１２４）を原料として、医薬および農薬の中間体として有用なフロロアクリル酸誘導体またはその塩を製造する方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、下記式（ＩＩ）で示される１−クロロ−１，２，２，２−テトラフルオロエタンと、下記式（ＩＩＩ）で示される化合物（ＩＩＩ）とを、式（ＩＶ）で示されるリチウム化合物（ＩＶ）またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを含む反応系中で反応させる工程１；
ＣＦ３ＣＨＣｌＦ      （ＩＩ）
【０００７】
【化１】
2009286762.tif 000002
（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、水素原子、１個以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル基、１個以上の置換基で置換されていてもよい高級アルキル基、１個以上の置換基で置換されていてもよい低級アルケニル基、１個以上の置換基で置換されていてもよいアリール基、１個以上の置換基で置換されていてもよいアル低級アルキル基、１個以上の置換基で置換されていてもよいアル低級アルケニル基、または１個以上の置換基で置換されていてもよい複素環基を表し、Ｒ１およびＲ２は、結合して−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは、２〜５の整数を表す。）を形成していてもよい。）
【０００８】
Ｒ３−Ｌｉ      （ＩＶ）
（式中、Ｒ３は、水素原子、１個以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル基、１個以上の置換基で置換されていてもよい高級アルキル基、１個以上の置換基で置換されていてもよいアリール基、または１個以上の置換基で置換されていてもよいアル低級アルキル基を表す。）
【０００９】
工程１の反応生成物を前記リチウム化合物（ＩＶ）または下記式（ＶＩ）で示されるスルホニウムクロリド（ＶＩ）を含む反応系中で反応させる工程２；
Ｒ４−ＳＯ２−Ｃｌ    （ＶＩ）
（式中、Ｒ４は、１個以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル基、１個以上の置換基で置換されていてもよい高級アルキル基、１個以上の置換基で置換されていてもよい低級アルケニル基、１個以上の置換基で置換されていてもよいアリール基、１個以上の置換基で置換されていてもよいアル低級アルキル基、１個以上の置換基で置換されていてもよいアル低級アルケニル基、または１個以上の置換基で置換されていてもよい複素環基を表す。）
【００１０】
および
工程２の反応生成物を加水分解する工程３
からなる下記（Ｉ）で示されるフロロアクリル酸誘導体（Ｉ）またはその塩の製造方法を提供する。
【００１１】
【化２】
2009286762.tif 000003
（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々、前と同じ意味を表す。）
【００１２】
前記工程２が、工程１の反応生成物から単離した下記（Ｖ）で示される化合物（Ｖ）を、前記リチウム化合物（ＩＶ）を含む反応系中で反応させる工程である、前記したフロロアクリル酸誘導体（Ｉ）またはその塩の製造方法は本発明の好ましい態様である。
【００１３】
【化３】
2009286762.tif 000004
（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、水素原子、１個以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル基、１個以上の置換基で置換されていてもよい高級アルキル基、１個以上の置換基で置換されていてもよい低級アルケニル基、１個以上の置換基で置換されていてもよいアリール基、１個以上の置換基で置換されていてもよいアル低級アルキル基、１個以上の置換基で置換されていてもよいアル低級アルケニル基、または１個以上の置換基で置換されていてもよい複素環基を表し、Ｒ１およびＲ２は、結合して、−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは、２〜５の整数を表す。）を形成していてもよい。）
【００１４】
前記工程２が、工程１の反応生成物を単離することなく、前記リチウム化合物（ＩＶ）を含む反応系中で反応させる工程である、前記したフロロアクリル酸誘導体（Ｉ）またはその塩の製造方法は本発明の好ましい態様である。
【００１５】
前記工程２が、工程１の反応生成物を単離することなく、前記スルホニウムクロリド（ＶＩ）を含む反応系中で反応させる工程である、前記したフロロアクリル酸誘導体（Ｉ）またはその塩の製造方法は本発明の好ましい態様である。
【００１６】
本発明はまた、下記式（ＩＩ）で示される１−クロロ−１，２，２，２−テトラフルオロエタンと、下記式（ＩＩＩ）で示される化合物（ＩＩＩ）とを、式（ＩＶ）で示されるリチウム化合物（ＩＶ）またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを含む反応系中で反応させて前記式（Ｖ）で示される化合物（Ｖ）を製造する方法を提供する。
【００１７】
本発明はさらに、前記式（Ｖ）で示される化合物（Ｖ）を提供する。
【発明の効果】
【００１８】
本発明により、１−クロロ−１，２，２，２−テトラフルオロエタン（ＨＣＦＣ−１２４）を原料とする医薬および農薬の中間体として有用なフロロアクリル酸誘導体またはその塩の製造方法が提供される。
本発明によって、１−クロロ−１，２，２，２−テトラフルオロエタン（ＨＣＦＣ−１２４）を有効利用することが可能となる。
本発明によって提供されるフロロアクリル酸誘導体またはその塩は、医薬および農薬の中間体として有用な化合物である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明は、１−クロロ−１，２，２，２−テトラフルオロエタン（ＨＣＦＣ−１２４）を原料として医薬および農薬の中間体として有用なフロロアクリル酸誘導体またはその塩の製造方法を提供するものである。
【００２０】
本発明で使用される用語の定義、好適な例および具体例を以下に説明する。
「低級」なる語は、特に断わりのない限り、１〜６個の炭素原子を有する基を意味する。
「高級」なる語は、特に断わりのない限り、７〜２０個の炭素原子を有する基を意味する。
「１個以上」の好適な例としては、１〜６の整数が挙げられ、それらのうちでも好ましいのは１〜４の整数である。
【００２１】
「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。
【００２２】
「低級アルキル基」は、炭素数１〜６の直鎖および分枝鎖アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、第二級ブチル基、第三級ブチル基、ｎ−ペンチル基、第三級ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられ、好ましくは、炭素数１〜４のアルキル基が挙げられ、特に好ましくは、メチル基、エチル基およびｎ−ブチル基が挙げられる。
【００２３】
「高級アルキル基」は、炭素数７〜２０の直鎖および分枝鎖アルキル基であり、例えば、ヘプチル基、オクチル基、３，５−ジメチルオクチル基、３，７−ジメチルオクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基、イコシル基等が挙げられ、好ましくは、炭素数７〜１０のアルキル基が挙げられ、特に好ましくは、ノニル基が挙げられる。
【００２４】
「低級アルケニル基」は、炭素数２〜６の直鎖および分枝鎖アルケニル基であり、例えば、ビニル基、１−（または２−）プロペニル基、１−（または２−または３−）ブテニル基、１−（または２−または３−または４−）ペンテニル基、１−（または２−または３−または４−または５−）ヘキセニル基等が挙げられる。
【００２５】
アル低級アルキル等における「アル」部分はアリール基を意味し、その好適な例としては、１個以上の低級アルキルで置換されていてもよいフェニル（例えば、フェニル基、メシチル基、トリル基等）、ナフチル基、アントリル基等が挙げられ、好ましくは、フェニル基、トリル基およびナフチル基が挙げられる。
【００２６】
「アリール基」の好適な例としては、上記アリール基で例示したものを挙げることができ、好ましくは、フェニル基、トリル基およびナフチル基が挙げられる。
【００２７】
「アル低級アルキル基」としては、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルヘキシル基等のフェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基、ナフチルプロピル基、ナフチルブチル基、ナフチルペンチル基、ナフチルヘキシル基等のナフチル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基等が挙げられ、好ましくは、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基が挙げられ、特に好ましくは、フェネチル基が挙げられる。
【００２８】
「アル低級アルケニル基」としては、フェニルビニル基、フェニル−１−（または２−）プロペニル基、フェニル−１−（または２−または３−）ブテニル基、フェニル−１−（または２−または３−または４−）ペンテニル基、フェニル−１−（または２−または３−または４−または５−）ヘキセニル基等が挙げられ、好ましくは、フェニル（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル基が挙げられ、特に好ましくは、フェニルビニル基が挙げられる。
【００２９】
「複素環基」の好適な例をとしては以下のような基を挙げることができる。
（１）１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員、より好ましくは５〜６員の複素単環基。例えば、ピロリル基、ピロリニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ジヒドロピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、トリアゾリル基（例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル基、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル基、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル基等）、テトラゾリル基（例えば、１Ｈ−テトラゾリル基、２Ｈ−テトラゾリル基等）などが挙げられる。
（２）１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員、より好ましくは５〜６員の複素単環基。例えば、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基などである。
（３）１〜４個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基。例えば、インドリル基、イソインドリル基、インドリニル基、インドリジニル基、ベンズイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、インダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基などが挙げられる。
【００３０】
（４）１または２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員、より好ましくは５〜６員の複素単環基。例えば、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、１，２，５−オキサジアゾリル基等）などが挙げられる。
（５）１または２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する飽和３〜８員、より好ましくは５〜６員の複素単環基。例えば、モルホリニル基、シドノニル基、モルホリノ基などが挙げられる。
（６）１または２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基。例えば、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基などが挙げられる。
【００３１】
（７）１または２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員、より好ましくは５〜６員の複素単環基。例えば、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基（例えば、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，２，５−チアジアゾリル基等）、ジヒドロチアジニル基などが挙げられる。
（８）１または２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する飽和３〜８員、より好ましくは５〜６員の複素単環基。例えば、チアゾリジニル基、チオモルホリニル基、チオモルホリノ基などが挙げられる。
（９）１または２個の硫黄原子を含有する不飽和３〜８員、より好ましくは５〜６員の複素単環基。例えば、チエニル基、ジヒドロジチイニル基、ジヒドロジチオニル基などが挙げられる。
【００３２】
（１０）１または２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基。例えば、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、イミダゾチアジアゾリル基などが挙げられる。
（１１）酸素原子を含有する不飽和３〜８員、より好ましくは５〜６員の複素単環基。例えば、フリル基などが挙げられる。
（１２）酸素原子を含有する飽和３〜８員、より好ましくは５〜６員の複素単環基。例えば、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基などが挙げられる。
【００３３】
（１３）酸素原子および１または２個の硫黄原子を含有する不飽和３〜８員、より好ましくは５〜６員の複素単環基。例えば、ジヒドロオキサチイニル基などが挙げられる。
（１４）１または２個の硫黄原子を含有する不飽和縮合複素環基。例えば、ベンゾチエニル基、ベンゾジチイニル基などが挙げられる。
（１５）酸素原子および１または２個の硫黄原子を含有する不飽和縮合複素環基。例えば、ベンゾオキサチイニル基）などが挙げられる。
【００３４】
本発明における「１個以上の置換基」における置換基としては、ニトロ基、ハロ低級アルキル基、低級アルキル基、モノまたはジ低級アルキルアミノ基、アシル基、低級アルコキシ基およびハロゲンが挙げられる。
【００３５】
上記置換基おけるハロ低級アルキル基としては、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、２−ヨードエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等が挙げられ、好ましくは、トリハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基が挙げられ、特に好ましくは、トリフルオロメチル基が挙げられる。
【００３６】
上記置換基おける低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、第二級ブチル基、第三級ブチル基、ｎ−ペンチル基、第三級ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられ、好ましくは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基が挙げられ、特に好ましくは、メチル基が挙げられる。
【００３７】
上記置換基おけるモノまたはジ低級アルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が挙げられ、好ましくは、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ基が挙げられ、特に好ましくは、ジメチルアミノ基が挙げられる。
【００３８】
上記置換基おけるアシル基としては、以下のものが例示される。
脂肪族アシル基、例えば、低級または高級アルカノイル基（例えば、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、２−メチルプロパノイル基、ペンタノイル基、２，２−ジメチルプロパノイル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基、オクタノイル基、ノナノイル基、デカノイル基、ウンデカノイル基、ドデカノイル基、トリデカノイル基、テトラデカノイル基、ペンタデカノイル基、ヘキサデカノイル基、ヘプタデカノイル基、オクタデカノイル基、ノナデカノイル基、イコサノイル基等）、低級または高級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、第三級ブトキシカルボニル基、第三級ペンチルオキシカルボニル基、ヘプチルオキシカルボニル基等）、低級または高級アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基等)、低級または高級アルコキシスルホニル基（例えば、メトキシスルホニル基、エトキシスルホニル基等）等；
【００３９】
芳香族アシル基、例えば、アロイル基（例えば、ベンゾイル基、トルオイル基、ナフトイル基等）、アル低級アルカノイル基（例えば、フェニルアセチル基、フェニルプロパノイル基、フェニルブタノイル基、フェニルイソブタノイル基、フェニルペンタノイル基、フェニルヘキサノイル基等のフェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル基、ナフチルアセチル基、ナフチルプロパノイル基、ナフチルブタノイル基等のナフチル（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル基等）、アル低級アルケノイル基（例えば、フェニルプロペノイル基、フェニルブテノイル基、フェニルメタクリロイル基、フェニルペンテノイル基、フェニルヘキセノイル基等のフェニル（Ｃ３−Ｃ６）アルケノイル基、ナフチルプロペノイル基、ナフチルブテノイル基等のナフチル（Ｃ３−Ｃ６）アルケノイル基等）、アル低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基等のフェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル基等のフルオレニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基等）、アリールオキシカルボニル基（例えば、フェノキシカルボニル基、ナフチルオキシカルボニル基等）、アリールオキシ低級アルカノイル基（例えば、フェノキシアセチル基、フェノキシプロピオニル期等）、アリールカルバモイル基（例えば、フェニルカルバモイル基等）、アリールチオカルバモイル基（例えば、フェニルチオカルバモイル基等）、アリールグリオキシロイル基（例えば、フェニルグリオキシロイル基、ナフチルグリオキシロイル基等）、１〜４個の低級アルキルを有していてもよいアリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル基、ｐ−トリルスルホニル基等）等；
【００４０】
複素環アシル基、例えば、複素環カルボニル基、複素環低級アルカノイル（例えば、複素環アセチル基、複素環プロパノイル基、複素環ブタノイル基、複素環ペンタノイル基、複素環ヘキサノイル基等）、複素環低級アルケノイル基（例えば、複素環プロペノイル基、複素環ブテノイル基、複素環ペンテノイル基、複素環ヘキセノイル基等）、複素環グリオキシロイル基等。ここで、「複素環カルボニル基」、「複素環低級アルカノイル基」、「複素環低級アルケノイル基」および「複素環グリオキシロイル基」における「複素環」としては、上述の「複素環」を参照することができ、好ましくは、「低級アルカノイル基」が挙げられ、特に好ましくは、アセチル基が挙げられる。
【００４１】
上記置換基おける低級アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、第二級ブトキシ基、第三級ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、第三級ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基などが挙げられる。
【００４２】
次に、本発明のフロロアクリル酸誘導体またはその塩の製造方法を詳細に説明する。
「工程１」
本発明の工程１は、下記式（ＩＩ）で示される１−クロロ−１，２，２，２−テトラフルオロエタンと、下記式（ＩＩＩ）で示される化合物（ＩＩＩ）とを、式（ＩＶ）で示されるリチウム化合物（ＩＶ）またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを含む反応系中で反応させる工程である。
ＣＦ３ＣＨＣｌＦ      （ＩＩ）
【００４３】
【化４】
2009286762.tif 000005
（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、水素原子、１個以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル基、１個以上の置換基で置換されていてもよい高級アルキル基、１個以上の置換基で置換されていてもよい低級アルケニル基、１個以上の置換基で置換されていてもよいアリール基、１個以上の置換基で置換されていてもよいアル低級アルキル基、１個以上の置換基で置換されていてもよいアル低級アルケニル基、または１個以上の置換基で置換されていてもよい複素環基を表し、Ｒ１およびＲ２は、結合して−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは、２〜５の整数を表す。）を形成していてもよい。）
【００４４】
Ｒ３−Ｌｉ      （ＩＶ）
（式中、Ｒ３は、水素原子、１個以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル基、１個以上の置換基で置換されていてもよい高級アルキル基、１個以上の置換基で置換されていてもよいアリール基、または１個以上の置換基で置換されていてもよいアル低級アルキル基を表す。）
【００４５】
工程１では、１−クロロ−１，２，２，２−テトラフルオロエタンを溶媒およびリチウム化合物（ＩＶ）もしくは、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドの混合物に投入してもよく、溶媒および１−クロロ−１，２，２，２−テトラフルオロエタンの混合物にリチウム化合物（ＩＶ）もしくは、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドを投入してもよい。こうして得られたアニオン種を含む溶液に、所定の温度で化合物（ＩＩＩ）を投入してもよいし、その逆に、化合物（ＩＩＩ）と溶媒からなる混合物中に、得られたアニオン種を含む溶液を投入してもよい。
【００４６】
工程１に用いられるリチウム化合物（ＩＶ）としては、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムが挙げられ、好ましくは、ｎ−ブチルリチウムが挙げられる。
【００４７】
工程１に用いられる溶媒としては、非プロトン性の溶媒が好ましく、例えば、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル等のエーテル、四塩化炭素、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素といった非プロトン性極性溶媒およびこれらの混合物が挙げられる。
【００４８】
１−クロロ−１，２，２，２−テトラフルオロエタン１モルに対して必要となるリチウム化合物（ＩＶ）またはカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドの理論量は１モルであるが、１〜１．５モルの量で使用することが好ましい。また、こうして発生するアニオン種１モルに対して、化合物（ＩＩＩ）は０．５〜５モルであるのが好ましく、さらに好ましくは０．８〜１．５モルである。
溶媒量は特に制限はないが、１−クロロ−１，２，２，２−テトラフルオロエタン１モルに対して、溶媒０．１〜３０Ｌが好ましく、さらに好ましくは、１〜５Ｌである。
【００４９】
工程１の反応は、窒素、アルゴン等の不活性ガス気流下で行うのが好ましい。
【００５０】
反応温度は、特に限定されないが、通常は、冷却下ないし加温下で行われ、−１００℃〜１００℃で可能であるが、リチウム化合物（ＩＶ）の場合には、−８０℃〜０℃が好ましく、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドの場合には、−２０〜０℃が好ましい。
【００５１】
反応圧力は、特に限定されないが、通常は、減圧下ないし加圧下で行われ、０〜０．２０ＭＰａ（ゲージ圧力）が好ましい。反応器は大気開放型の反応器、またはオートクレーブ等の密閉型の反応器のいずれも可能である。
【００５２】
工程１の反応によって下記式（Ｖ）で示される化合物（Ｖ）が生成する。化合物（Ｖ）
は、慣用の方法、例えば、常圧下または減圧下での蒸留、粉砕、粉末化、再結晶、カラムクロマトグラフィー、高速液体カラムクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、中圧分取ＨＰＬＣ、脱塩樹脂カラムクロマトグラフィー、再沈澱等の常法によって、単離、精製することができる。
【００５３】
【化５】
2009286762.tif 000006
（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、水素原子、１個以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル基、１個以上の置換基で置換されていてもよい高級アルキル基、１個以上の置換基で置換されていてもよい低級アルケニル基、１個以上の置換基で置換されていてもよいアリール基、１個以上の置換基で置換されていてもよいアル低級アルキル基、１個以上の置換基で置換されていてもよいアル低級アルケニル基、または１個以上の置換基で置換されていてもよい複素環基を表し、Ｒ１およびＲ２は、結合して、−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは、２〜５の整数を表す。）を形成していてもよい。）
【００５４】
工程１の反応生成物は、化合物（Ｖ）を単利してそれを工程２に使用してもいいし、化合物を単利することなく反応混合物を工程２で使用してもよい。
【００５５】
「工程２」
本発明の工程２は、工程１で得られた反応生成物を、下記式（ＩＶ）で示されるリチウム化合物（ＩＶ）または下記式（ＶＩ）で示されるスルホニウムクロリド（ＶＩ）を含む反応系中で反応させることによって行われる。
【００５６】
Ｒ３−Ｌｉ      （ＩＶ）
（式中、Ｒ３は、水素原子、１個以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル基、１個以上の置換基で置換されていてもよい高級アルキル基、１個以上の置換基で置換されていてもよいアリール基、または１個以上の置換基で置換されていてもよいアル低級アルキル基を表す。）
【００５７】
Ｒ４−ＳＯ２−Ｃｌ    （ＶＩ）
（式中、Ｒ４は、１個以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル基、１個以上の置換基で置換されていてもよい高級アルキル基、１個以上の置換基で置換されていてもよい低級アルケニル基、１個以上の置換基で置換されていてもよいアリール基、１個以上の置換基で置換されていてもよいアル低級アルキル基、１個以上の置換基で置換されていてもよいアル低級アルケニル基、または１個以上の置換基で置換されていてもよい複素環基を表す。）
【００５８】
ここで、Ｒ４の好ましいものとしては、炭素数１〜４のアルキル基、または炭素数１〜４のアルキル基で置換されたアリール基が挙げられ、特に好ましくは、メチル基またはｐ-トリル基が挙げられる。
【００５９】
工程２では、工程１で得られた反応性生物を溶媒およびリチウム化合物（ＩＶ）またはスルホニウムクロリド（ＶＩ）の混合物に投入してもよく、溶媒および化合物（Ｖ）の混合物にリチウム化合物（ＩＶ）またはスルホニウムクロリド（ＶＩ）を投入してもよい。
【００６０】
工程２におけるリチウム化合物（ＩＶ）の好ましい例としては、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウムル、ｓｅｃ−ブチルリチウムなど挙げることができるが、中でも好ましいものとしては、ｎ−ブチルリチウムが挙げられる。
【００６１】
工程２におけるスルホニウムクロリド（ＶＩ）の好ましい例としては、メタンスルホニルクロリドを挙げることができる。
【００６２】
工程２に用いられる溶媒としては、非プロトン性の溶媒が好ましく、例えば、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、メチル 第三級ブチルエーテル等のエーテル、四塩化炭素、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素といった非プロトン性極性溶媒およびこれらの混合物が挙げられる。
【００６３】
工程２の反応は、窒素、アルゴン等の不活性ガス気流下で行うのが好ましい。
【００６４】
反応温度は、特に限定されないが、通常は、冷却下ないし加温下で行われ、−１００℃〜１００℃で可能であるが、−８０℃〜０℃が好ましい。
【００６５】
反応圧力は、特に限定されないが、通常は、減圧下ないし加圧下で行われ、０〜０．２０ＭＰａ（ゲージ圧力）が好ましい。反応器は大気開放型の反応器、またはオートクレーブ等の密閉型の反応器のいずれも可能である。
【００６６】
工程２で得られる反応生成物は、そのまま工程３で用いることができるが、化合物（Ｖ）を慣用の方法、例えば、常圧下または減圧下での蒸留、粉砕、粉末化、再結晶、カラムクロマトグラフィー、高速液体カラムクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、中圧分取ＨＰＬＣ、脱塩樹脂カラムクロマトグラフィー、再沈澱等の常法によって、単離、精製することができる。
【００６７】
工程３には、工程２の生成物から化合物を単離することなく反応生成物として用いてもいいし、生成物から単離した化合物を反応生成物として用いてもよい。
【００６８】
「工程３」
本発明の工程３は、工程２で得られた反応性生成物を加水分解反応に付すことによって行われる。
【００６９】
加水分解反応は、好ましくは、ルイス酸を含む酸の存在下で実施することができる。
適当な酸としては、有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等）および無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素等）が挙げられる。
【００７０】
工程３に用いられる溶媒としては、通常、慣用の溶媒、例えば、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたは反応に悪影響を及ぼさないその他の任意の有機溶媒、またはその混合物が挙げられる。
工程２の反応生成物を単離せずに工程３を行う場合、溶媒は必然的に工程２の溶媒と同じである。
【００７１】
反応温度は、特に限定されないが、通常は、冷却下ないし加温下で行われ、−１００℃〜１００℃で可能であるが、０℃〜３０℃が好ましい。
【００７２】
反応圧力は、特に限定されないが、通常は、減圧下ないし加圧下で行われ、０〜０．２０ＭＰａ（ゲージ圧力）が好ましい。反応器は大気開放型の反応器、またはオートクレーブ等の密閉型の反応器のいずれも可能である。
【００７３】
工程３で得られる化合物（Ｉ）は、慣用の方法、例えば、常圧下または減圧下での蒸留、粉砕、粉末化、再結晶、カラムクロマトグラフィー、高速液体カラムクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、中圧分取ＨＰＬＣ、脱塩樹脂カラムクロマトグラフィー、再沈澱等の常法によって、単離、精製することができる。
【００７４】
本発明のフロロアクリル酸誘導体（Ｉ）またはその塩を製造する方法の好ましい具体的態様としては以下のような態様を挙げることができる。
【００７５】
態様１：
１−クロロ−１，２，２，２−テトラフルオロエタンと、化合物（ＩＩＩ）とを、リチウム化合物（ＩＶ）またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを含む反応系中で反応させ、化合物（Ｖ）を単離する工程１；
工程１の反応生成物である化合物（Ｖ）にリチウム化合物（ＩＶ）を反応させる工程２；および
工程２の反応性生物を単離するか、もしくは単離せずに加水分解する工程３
からなるフロロアクリル酸誘導体（Ｉ）またはその塩の製造方法。
【００７６】
態様１において、工程２におけるリチウム化合物（ＩＶ）の使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対して必要となるリチウム化合物（ＩＶ）の理論量は２モルであるが、２〜３モルであるのが好ましい。
溶媒量は特に制限はないが、化合物（Ｖ）１モルに対して、溶媒０．１〜３０Ｌが好ましく、さらに好ましくは、１〜５Ｌである。
【００７７】
態様２：
１−クロロ−１，２，２，２−テトラフルオロエタンと、化合物（ＩＩＩ）とを、リチウム化合物（ＩＶ）またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを含む反応系中で反応させる工程１；
工程１の反応生成物から化合物を単離することなく、反応生成物にリチウム化合物（ＩＶ）を反応させる工程２；および
工程２の反応性生物から化合物を単離することなく加水分解する工程３
からなるフロロアクリル酸誘導体（Ｉ）またはその塩の製造方法。
【００７８】
態様２において、工程２におけるリチウム化合物（ＩＶ）の使用量は、１−クロロ−１，２，２，２−テトラフルオロエタン１モルに対して必要となるリチウム化合物（ＩＶ）理論量は１モルであるが、１〜１．５モルであるのが好ましい。
【００７９】
態様２において、工程２および工程３は、工程１の反応生成物にスルホニウムクロリド（ＶＩ）を加えて、続いて加水分解することによって実施することができる。
【００８０】
態様３：
１−クロロ−１，２，２，２−テトラフルオロエタンと、化合物（ＩＩＩ）とを、リチウム化合物（ＩＶ）またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを含む反応系中で反応させる工程１；
工程１の反応生成物から化合物を単離することなく、反応生成物にスルホニウムクロリド（ＶＩ）を反応させる工程２；および
工程２の反応生成物から化合物を単離することなく加水分解する工程３
からなるフロロアクリル酸誘導体（Ｉ）またはその塩の製造方法。
【００８１】
態様３において、工程２におけるスルホニウムクロリド（ＶＩ）の使用量は、１−クロロ−１，２，２，２−テトラフルオロエタン１モルに対して必要となるメタンスルホニルクロリドの理論量は１モルであるが、１〜２モルであるのが好ましい。
【００８２】
態様３において、工程２および工程３は、工程１の反応性生物にスルホニウムクロリド（ＶＩ）を加えて、続いて加水分解することによって実施することができる。
【００８３】
本発明の製造方法によって得られるフロロアクリル酸誘導体（Ｉ）の塩としては、無機塩基との塩：アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩、有機塩基との塩：有機アミン塩（例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等）との塩等の塩基との塩が挙げられる。
【００８４】
本発明の製造方法によって得られる化合物は、互変異性体、不斉炭素原子および二重結合に基づく光学異性体、幾何異性体などの立体異性体を１種以上包含することもあるが、当該異性体およびそれらの混合物もすべて本発明の範囲に包含される。
【００８５】
本発明は、１−クロロ−１，２，２，２−テトラフルオロエタン（ＨＣＦＣ−１２４）を原料とする医薬および農薬の中間体として有用なフロロアクリル酸誘導体（Ｉ）またはその塩の製造方法であり、フロロアクリル酸誘導体（Ｉ）またはその塩の代表例としては、例えば、医薬品ＣＤ４３７の類縁体である下記の化合物（ＶＩＩＩ）が挙げられる。化合物（ＶＩＩＩ）は、ＣＤ４３７と同等もしくはそれ以上の活性を示すことが既に報告されている（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４８，４９３１（２００５）．）
【００８６】
【化６】
2009286762.tif 000007
【００８７】
【化７】
2009286762.tif 000008
【００８８】
本発明で得られる前記式（Ｖ）で示される化合物（Ｖ）は、本発明のフロロアクリル酸誘導体（Ｉ）またはその塩の中間体としての有用性を有する化合物である。
【実施例】
【００８９】
以下、実施例を挙げて、本発明を更に詳しく説明するが、本発明は、これらの例に限定されるものではない。
【００９０】
（実施例１）
ドライアイスコンデンサーを備えた５０ｍｌ二口フラスコ内をアルゴン置換し、１０ｍｌの乾燥ジエチルエーテルを加え、−８０℃に冷却した。ここに、液化させた１−クロロ−１，２，２，２−テトラフルオロエタン０．６ｍｌ（６．０ｍｍｏｌ）をガスとして導入し、−８０℃に冷却したドライアイスコンデンサーで液化させてフラスコ内に加えた。そこに１．５７ｍｏｌ／Ｌのヘキサン溶液であるｎ−ブチルリチウムを３．８２ｍｌ（６．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、その温度で３０分撹拌を続けた。ここに、ベンズアルデヒド０．４７ｇ（４．９９ｍｍｏｌ）を加えて３０分撹拌した後、氷浴を用いて反応温度を０℃とし、さらに１時間攪拌した。１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を１５ｍｌの反応容器に加えて反応を停止させた。この溶液を３０ｍｌのジエチルエーテルで２度抽出し、この有機層を５０ｍｌの３０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液と３０ｍｌの水でそれぞれ洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別後、濃縮し、塩化メチレンでカラムクロマトグラフィー精製を行って、０．８１０ｇ（３．３４ｍｍｏｌ）の２−クロロ−２，３，３，３−テトラフルオロ−１−フェニルプロパン−１−オールを得た。ジアステレオ選択性は５９：４１であった。
主ジアステレオマー：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，内部基準ＴＭＳ）δ３．１４（１Ｈ，ｂｓ），５．２３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．３８〜７．４３（５Ｈ，ｍ）
副ジアステレオマー：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，内部基準ＴＭＳ）δ３．０７（１Ｈ，ｂｓ），５．１２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．３８〜７．４３（５Ｈ，ｍ）
【００９１】
（実施例２）
実施例１において、ベンズアルデヒド０．４７ｇ（４．９９ｍｍｏｌ）を４−ニトロベンズアルデヒド０．７６ｇ（５．０３ｍｍｏｌ）に代えるほかは、実施例１と同様な方法で、２−クロロ−２，３，３，３−テトラフルオロ−１−（４−ニトロフェニル）プロパン−１−オールを得た。
主ジアステレオマー：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，内部基準ＴＭＳ）δ３．８４（３Ｈ，ｓ）３．９４（１Ｈ，ｓ），５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．９２〜７．０５（２Ｈ，ｍ），７．３３〜７．４２（２Ｈ，ｍ）
副ジアステレオマー：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，内部基準ＴＭＳ）δ３．８５（３Ｈ，ｓ）３．９４（１Ｈ，ｓ），５．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ），６．９２〜７．０５（２Ｈ，ｍ），７．３３〜７．４２（２Ｈ，ｍ）
【００９２】
（実施例３）
実施例１において、ベンズアルデヒド０．４７ｇ（４．９９ｍｍｏｌ）を４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド０．８７ｇ（５．００ｍｍｏｌ）に代えるほかは、実施例１と同様な方法で、２−クロロ−２，３，３，３−テトラフルオロ−１−（４−トリフルオロフェニル）プロパン−１−オールを得た。
主ジアステレオマー：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，内部基準ＴＭＳ）δ３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．５６〜７．５９（２Ｈ，ｍ），７．６３〜７．６７（２Ｈ，ｍ）
副ジアステレオマー：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，内部基準ＴＭＳ）δ３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１４．７Ｈｚ），７．５６〜７．５９（２Ｈ，ｍ），７．６３〜７．６７（２Ｈ，ｍ）
【００９３】
（実施例４）
実施例１において、ベンズアルデヒド０．４７ｇ（４．９９ｍｍｏｌ）を４−トルアルデヒド０．６０ｇ（５．００ｍｍｏｌ）に代えるほかは、実施例１と同様な方法で、２−クロロ−２，３，３，３−テトラフルオロ−１−（４−トリル）プロパン−１−オールを得た。
主ジアステレオマー：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，内部基準ＴＭＳ）δ２．３５（３Ｈ，ｓ），３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．１６〜７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．１Ｈｚ）
副ジアステレオマー：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，内部基準ＴＭＳ）δ２．３５（３Ｈ，ｓ），３．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１５．４Ｈｚ），７．１６〜７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．１Ｈｚ）
【００９４】
（実施例５）
実施例１において、ベンズアルデヒド０．４７ｇ（４．９９ｍｍｏｌ）を４−ジメチルアミノベンズアルデヒド０．７５ｇ（５．０３ｍｍｏｌ）に代えるほかは、実施例１と同様な方法で、２−クロロ−１−（４−ジメチルアミノフェニル）−２，３，３，３−テトラフルオロプロパン−１−オールを得た。
主ジアステレオマー：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，内部基準ＴＭＳ）δ２．９８（６Ｈ，ｓ），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．６９〜６．７３（２Ｈ，ｍ），７．２５〜７．３３（２Ｈ，ｍ）
副ジアステレオマー：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，内部基準ＴＭＳ）δ２．９８（６Ｈ，ｓ），５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．６９〜６．７３（２Ｈ，ｍ），７．２５〜７．３３（２Ｈ，ｍ）
【００９５】
（実施例６）
実施例１において、ベンズアルデヒド０．４７ｇ（４．９９ｍｍｏｌ）を１−ナフトアルデヒド０．７８ｇ（４．９９ｍｍｏｌ）に代えるほかは、実施例１と同様な方法で、２−クロロ−２，３，３，３−テトラフルオロ−１−ナフチルプロパン−１−オールを得た。
主ジアステレオマー：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，内部基準ＴＭＳ）δ２．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，４．５Ｈｚ），７．２５〜８．１１（７Ｈ，ｍ）
副ジアステレオマー：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，内部基準ＴＭＳ）δ２．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１８．１Ｈｚ），７．２５〜８．１１（７Ｈ，ｍ）
【００９６】
（実施例７）
実施例１において、ベンズアルデヒド０．４７ｇ（４．９９ｍｍｏｌ）を４−メトキシベンズアルデヒド０．６８ｇ（４．９９ｍｍｏｌ）に代えるほかは、実施例１と同様な方法で、２−クロロ−２，３，３，３−テトラフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）プロパン−１−オールを得た。
主ジアステレオマー：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，内部基準ＴＭＳ）δ３．６２（１Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），５．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．８１〜６．８６（２Ｈ，ｍ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
副ジアステレオマー：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，内部基準ＴＭＳ）δ３．６２（１Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），５．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１５．３Ｈｚ），６．８１〜６．８６（２Ｈ，ｍ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
【００９７】
（実施例８）
実施例１において、ベンズアルデヒド０．４７ｇ（４．９９ｍｍｏｌ）をノナナール０．７１ｇ（４．９９ｍｍｏｌ）に代えるほかは、実施例１と同様な方法で、２−クロロ−２，３，３，３−テトラフルオロドデカン−３−オールを得た。
主ジアステレオマー：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，内部基準ＴＭＳ）δ０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２０〜１．４４（１３Ｈ，ｍ），１．５２〜１．８３（３Ｈ，ｍ），１．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．０４〜４．１６（１Ｈ，ｍ）
副ジアステレオマー：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，内部基準ＴＭＳ）δ０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２０〜１．４４（１３Ｈ，ｍ），１．５２〜１．８３（３Ｈ，ｍ），２．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．０４〜４．１６（１Ｈ，ｍ）
【００９８】
（実施例９）
実施例１において、ベンズアルデヒド０．４７ｇ（４．９９ｍｍｏｌ）を３−フェニルプロピオンアルデヒド０．６７ｇ（４．９９ｍｍｏｌ）に代えるほかは、実施例１と同様な方法で、２−クロロ−２，３，３，３−テトラフルオロ−５−フェニルペンタン−３−オールを得た。
主ジアステレオマー：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，内部基準ＴＭＳ）δ１．８６〜２．０２（２Ｈ，ｍ），２．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．６８〜２．７９（２Ｈ，ｍ），４．０４〜４．１２（１Ｈ，ｍ），７．２０〜７．３３（５Ｈ，ｍ）
副ジアステレオマー：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，内部基準ＴＭＳ）δ２．０７〜２．１９（２Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．９０〜３．０１（２Ｈ，ｍ），４．０４〜４．１２（１Ｈ，ｍ），７．２０〜７．３３（５Ｈ，ｍ）
【００９９】
（実施例１０）
実施例１において、ベンズアルデヒド０．４７ｇ（４．９９ｍｍｏｌ）をケイ皮アルデヒド０．６６ｇ（４．９９ｍｍｏｌ）に代えるほかは、実施例１と同様な方法で、（E）−４−クロロ−４，５，５，５−テトラフルオロ−１−フェニル−１−ペンテン−３−オールを得た。
主ジアステレオマー：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，内部基準ＴＭＳ）δ３．２４（１Ｈ，ｂｓ），４．７１〜４．８２（１Ｈ，ｍ），６．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１５．８Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．２６〜７．４０（５Ｈ，ｍ）
副ジアステレオマー：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，内部基準ＴＭＳ）δ３．４２（１Ｈ，ｂｓ），４．７１〜４．８２（１Ｈ，ｍ），６．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，１４．８Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．２６〜７．４０（５Ｈ，ｍ）
【０１００】
（実施例１１）
実施例１において、ベンズアルデヒド０．４７ｇ（４．９９ｍｍｏｌ）をアセトフェノン０．６０ｇ（４．９９ｍｍｏｌ）に代えるほかは、実施例１と同様な方法で、３−クロロ−３，４，４，４−テトラフルオロ−２−フェニルブタン−２−オールを得た。
主ジアステレオマー：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，内部基準ＴＭＳ）δ１．８８（３Ｈ，ｂｓ），２．８８（１Ｈ，ｓ），７．３１〜７．３９（３Ｈ，ｍ），７．５４〜７．５９（２Ｈ，ｍ）
副ジアステレオマー：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，内部基準ＴＭＳ）δ１．８８（３Ｈ，ｂｓ），２．７９（１Ｈ，ｓ），７．３１〜７．３９（３Ｈ，ｍ），７．５４〜７．５９（２Ｈ，ｍ）
【０１０１】
（実施例１２）
５０ｍｌ二口フラスコ内をアルゴン置換し、５ｍｌの乾燥テトラヒドロフランと実施例１で得られた２−クロロ−２，３，３，３−テトラフルオロ−１−フェニルプロパン−１−オール（１．０２ｍｍｏｌ）を加え、−８０℃に冷却した。ここに、１．２０ｍｏｌ／Ｌのヘキサン溶液であるｎ−ブチルリチウムを１．０ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、その温度で３０分撹拌を続け、さらにｎ−ブチルリチウムを１．０ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）を滴下した後、その温度で２時間撹拌した。
ここに、６５％（濃硫酸：水＝１：１(容積比)）硫酸水溶液を３．０ｍｌ加え、室温で２４時間攪拌を行った。２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム塩酸水溶液を１０ｍｌ加えて、塩基性にして反応を停止させた。この溶液を３０ｍｌのジエチルエーテルで２度抽出し、得られた水層に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を１０ｍｌ加えて酸性とし、これを３０ｍｌの酢酸エチルで３度抽出後、有機層を食塩水で洗浄した。こうして得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別後、濃縮したところ、３−フェニル−２−フロロアクリル酸を０．１１０ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）得た。収率は６５％であり、Ｅ：Ｚ＝０：１００であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ，内部基準ＴＭＳ）δ７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３５．７Ｈｚ），７．３９〜７．４９（３Ｈ，ｍ），７．７０〜７．７５（２Ｈ，ｍ）
【０１０２】
（実施例１３）
実施例１２において、２−クロロ−２，３，３，３−テトラフルオロ−１−フェニルプロパン−１−オールを、実施例６で得られた２−クロロ−２，３，３，３−テトラフルオロ−１−ナフチルプロパン−１−オール（１．００ｍｍｏｌ）に代えるほかは、実施例１２と同様な方法で、（Ｚ）−３−（１−ナフチル）−２−フロロアクリル酸を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ，内部基準ＴＭＳ）δ７．５４〜７．６７（３Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３３．３Ｈｚ），７．９２〜８．０１（３Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｂｓ）
【０１０３】
（実施例１４）
実施例１２において、２−クロロ−２，３，３，３−テトラフルオロ−１−フェニルプロパン−１−オールを、２−クロロ−２，３，３，３−テトラフルオロ−１−（４−トリル）プロパン−１−オール（１．００ｍｍｏｌ）に代えるほかは、実施例１２と同様な方法で、（Ｚ）−３−（４−トリル）−２−フロロアクリル酸を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ，内部基準ＴＭＳ）δ２．３２（３Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３６．０Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１０．２３（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１０４】
（実施例１５）
実施例１２において、２−クロロ−２，３，３，３−テトラフルオロ−１−フェニルプロパン−１−オールを、３−クロロ−３，４，４，４−テトラフルオロ−２−フェニルブタン−２−オール（１．００ｍｍｏｌ）に代えるほかは、実施例１２と同様な方法で、３−フェニル−２−フロロクロトン酸を、（E）：（Ｚ）＝３８：６２の混合物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ，内部基準ＴＭＳ）δ２．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ；（Ｅ）体），２．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ；（Ｚ）体），７．２０〜７．６０（５Ｈ，ｍ）
【０１０５】
（実施例１６）
ドライアイスコンデンサーを備えた５０ｍｌ二口フラスコ内をアルゴン置換し、そこに１．５７ｍｏｌ／Ｌのヘキサン溶液であるｎ−ブチルリチウムを３．８２ｍｌ（６．０ｍｍｏｌ）加え、減圧下にヘキサンの大部分を除去した。これに１０ｍｌの乾燥ジエチルエーテルを加えて−８０℃に冷却し、液化させた１−クロロ−１，２，２，２−テトラフルオロエタン０．６ｍｌ（６．０ｍｍｏｌ）をガスとして導入し、−８０℃に冷却したドライアイスコンデンサーで液化させてフラスコ内に加え、その温度で３０分撹拌を続けた。ここに、ベンズアルデヒド０．４７ｇ（４．９９ｍｍｏｌ）を加えて３０分撹拌した後、氷浴を用いて反応温度を０℃とし、さらに１時間攪拌した。この段階で、減圧下に溶媒であるエーテルの大部分を除去し、テトラヒドロフラン１０ｍｌ加え、そこに１．５７ｍｏｌ／Ｌのヘキサン溶液であるｎ−ブチルリチウムを３．８２ｍｌ（６．０ｍｍｏｌ）導入して、−８０℃で２時間攪拌を続けた。ここに、６５％（濃硫酸：水＝１：１(容積比)）硫酸水溶液を３．０ｍｌ加え、室温で２４時間攪拌を行った。２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム塩酸水溶液を１０ｍｌ加えて、塩基性にして反応を停止させた。この溶液を３０ｍｌのジエチルエーテルで２度抽出し、得られた水層に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を１０ｍｌ加えて酸性とし、これを３０ｍｌの酢酸エチルで３度抽出後、有機層を食塩水で洗浄した。こうして得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別後、濃縮したところ、３−フェニル−２−フロロアクリル酸を０．５７８ｇ（３．４８ｍｍｏｌ）得た。収率は５８％であり、Ｅ：Ｚ＝０：１００であった。
【０１０６】
（実施例１７）
ドライアイスコンデンサーを備えた５０ｍｌ二口フラスコ内をアルゴン置換し、そこに１．５７ｍｏｌ／Ｌのヘキサン溶液であるｎ−ブチルリチウムを３．８２ｍｌ（６．０ｍｍｏｌ）加え、減圧下にヘキサンの大部分を除去した。これに１０ｍｌの乾燥ジエチルエーテルを加えて−８０℃に冷却し、液化させた１−クロロ−１，２，２，２−テトラフルオロエタン０．６ｍｌ（６．０ｍｍｏｌ）をガスとして導入し、−８０℃に冷却したドライアイスコンデンサーで液化させてフラスコ内に加え、その温度で３０分撹拌を続けた。ここに、ベンズアルデヒド０．４７ｇ（４．９９ｍｍｏｌ）を加えて３０分撹拌した後、氷浴を用いて反応温度を０℃とし、さらに１時間攪拌した。この段階で、減圧下に溶媒であるエーテルの大部分を除去し、テトラヒドロフラン１０ｍｌ加え、そこに１．５７ｍｏｌ／Ｌのヘキサン溶液であるｎ−ブチルリチウムを３．８２ｍｌ（６．０ｍｍｏｌ）導入して、−８０℃で２時間攪拌を続けた。ここに、メタンスルホニルクロリド１．２４ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）を加えて、０℃で１時間攪拌を続けた。ここへ更に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド０．１４ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）と６ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液を６ｍｌ加えて、室温で１時間攪拌を続けた。この溶液を３０ｍｌのジエチルエーテルで２度抽出し、得られた水層に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を１０ｍｌ加えて酸性とし、これを３０ｍｌの酢酸エチルで３度抽出後、有機層を食塩水で洗浄した。こうして得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別後、濃縮したところ、３−フェニル−２−フロロアクリル酸を０．５９８ｇ（３．６０ｍｍｏｌ）得た。収率は６０％であり、Ｅ：Ｚ＝０：１００であった。
【産業上の利用可能性】
【０１０７】
本発明は、今まで、ペンタフルオロエタン調製用の中間体としての利用がほとんどであり、他の有機化学的利用に関してはまったくと言っていいほど手つかずの状態であった１−クロロ−１，２，２，２−テトラフルオロエタン（ＨＣＦＣ−１２４）を原料とする医薬および農薬の中間体として有用なフロロアクリル酸誘導体またはその塩の製造方法を提供する。
本発明によって、１−クロロ−１，２，２，２−テトラフルオロエタン（ＨＣＦＣ−１２４）を有効利用することが可能となる。
本発明によって提供されるフロロアクリル酸誘導体またはその塩は、医薬および農薬の中間体として有用な化合物である。