(57)【要約】【課題】医薬、農薬等の合成中間体として有用なα−アミノ−α−ハロアルキルカルボン酸エステルの工業的有利な製造方法を提供すること。【解決手段】  α−ケトカルボン酸エステル誘導体とヒドロキシアミン又はその塩を反させてα−ヒドロキシイミノカルボン酸エステルを製造し、ついでこれを還元することを特徴とするα−ハロアルキルカルボン酸エステルの製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(III)
【化１】
2009242243.tif 000008
（式中、Ｒ１はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を示し、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を示す。）で表されるα-ケトカルボン酸エステル誘導体類と式（IV）
【化２】
2009242243.tif 000009
で表されるヒドロキシルアミン又はその酸塩とを反応させ、一般式（II）
【化３】
2009242243.tif 000010
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記に同じくし、波線はヒドロキシル基がＲ１に関して（Ｅ）または（Ｚ）の位置にあることを示す。）で表されるα−ヒドロキシイミノカルボン酸エステル誘導体類とし、該α−ヒドロキシイミノカルボン酸エステル誘導体類（II）を還元することを特徴とする一般式（I）
【化４】
2009242243.tif 000011
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記に同じ。）で表されるα−アミノ−α−ハロアルキルカルボン酸エステル誘導体類又はその酸塩の製造方法。
【請求項２】
Ｒ１がフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
Ｒ１がパーフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
Ｒ１がパーフルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基である請求項１記載の製造方法。
【請求項５】
Ｒ１がトリフルオロメチル基である請求項１に記載の製造方法。
【請求項６】
一般式（II）
【化５】
2009242243.tif 000012
（式中、Ｒ１はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を示し、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を示し、波線はヒドロキシル基がＲ１に関して（Ｅ）または（Ｚ）の位置にあることを示す。）で表されるα−ヒドロキシイミノカルボン酸エステル誘導体類。
【請求項７】
Ｒ１がフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である請求項６に記載のα−ヒドロキシイミノカルボン酸エステル誘導体類。
【請求項８】
Ｒ１がパーフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である請求項６に記載のα−ヒドロキシイミノカルボン酸エステル誘導体類。
【請求項９】
Ｒ１がパーフルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基である請求項６に記載のα−ヒドロキシイミノカルボン酸エステル誘導体類。
【請求項１０】
Ｒ１がトリフルオロメチル基である請求項６に記載のα−ヒドロキシイミノカルボン酸エステル誘導体類。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α−ヒドロキシイミノカルボン酸エステル誘導体類及びそれを用いた医薬、農薬等の中間体として有用なα−アミノ−α−ハロアルキルカルボン酸エステル誘導体類の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
α−アミノ−α−ハロアルキルカルボン酸エステル誘導体は医薬、農薬等の中間体として有用であり、その合成法はいくつか知られている。例えば、非特許文献１には、Ｄａｖｉｓ  Ｓｕｌｆｉｎａｍｉｄｅ、ＤＥＡＤ及びＰＰｈ３を反応させ,Ｓｔａｕｄｉｎｇｅｒ  Ｒｅａｇｅｎｔを合成し、トリフルオロピルビン酸エステルと縮合させてスルフィニルイミノ体に誘導し、その後、ＤＩＢＡＨを使用して還元して合成する方法が、非特許文献２には、トリフルオロピルビン酸エステルとカルバミン酸ベンジルエステルを縮合させてベンジルオキシカルボニルイミノ体に誘導し、そのイミノ体を接触還元して合成する方法がそれぞれ開示されている。
【非特許文献１】Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２０００，５，１２５１−１２５８
【非特許文献２】Ｚ．Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ．４６ｂ，３６１−３８４（１９９１）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
非特許文献１の方法は、無水条件で高価な試薬を使用し、しかも−７０度の低温で還元している。非特許文献２では、カルバミン酸ベンジルエステルに変換されてはいるが、還元工程でベンジルアルコールが副生成して目的物との分離精製操作を必要とすること、また反応中に二酸化炭素が発生し反応系中の水素ガスと混和して高価な水素ガスの回収・再利用が容易でなくなるという課題があり、それゆえこれらの方法は必ずしも工業的に有利な合成法とは言えない。
本発明が解決しようとする課題は、医薬、農薬等の中間体として有用なα−アミノ−α−ハロアルキルカルボン酸エステル誘導体類を簡便で副生成物の生成を少なくして工業的規模で製造できる方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
前記課題を解決すべく本発明者等は鋭意検討を行った結果、α−ケトカルボン酸エステル誘導体類から安価なヒドロキシルアミン又はその酸塩を使用して新規なヒドロキシイミノカルボン酸エステル誘導体類に導き、そのヒドロキシイミノ基を選択的に還元することによりα−アミノ−α−ハロアルキルカルボン酸エステル誘導体類を安価で簡便に製法することが出来ることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【０００５】
即ち、本発明は
（１）一般式(III)
【化１】
2009242243.tif 000002
（式中、Ｒ１はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を示し、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を示す。）で表されるα-ケトカルボン酸エステル誘導体類と式（IV）
【化２】
2009242243.tif 000003
で表されるヒドロキシルアミン又はその酸塩とを反応させ、一般式（II）
【化３】
2009242243.tif 000004
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記に同じくし、波線はヒドロキシル基がＲ１に関して（Ｅ）または（Ｚ）の位置にあることを示す。）で表されるα−ヒドロキシイミノカルボン酸エステル誘導体類とし、該α−ヒドロキシイミノカルボン酸エステル誘導体類（II）を還元することを特徴とする一般式（I）
【化４】
2009242243.tif 000005
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記に同じ。）で表されるα−アミノ−α−ハロアルキルカルボン酸エステル誘導体類又はその酸塩の製造方法、
（２）Ｒ１がフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である前記（１）に記載の製造方法、
（３）Ｒ１がパーフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である前記（１）に記載の製造方法、
（４）Ｒ１がパーフルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基である前記（１）記載の製造方法、
（５）Ｒ１がトリフルオロメチル基である前記（１）に記載の製造方法、
（６）一般式（II）
【化５】
2009242243.tif 000006
（式中、Ｒ１はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を示し、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を示し、波線はヒドロキシル基がＲ１に関して（Ｅ）または（Ｚ）の位置にあることを示す。）で表されるα−ヒドロキシイミノカルボン酸エステル誘導体類、
（７）Ｒ１がフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である前記（６）に記載のα−ヒドロキシイミノカルボン酸エステル誘導体類、
（８）Ｒ１がパーフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である前記（６）に記載のα−ヒドロキシイミノカルボン酸エステル誘導体類、
（９）Ｒ１がパーフルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基である前記（６）に記載のα−ヒドロキシイミノカルボン酸エステル誘導体類、および
（１０）Ｒ１がトリフルオロメチル基である前記（６）に記載のα−ヒドロキシイミノカルボン酸エステル誘導体類、
に関する。
【発明の効果】
【０００６】
本発明によれば、工業的に安価な試薬を用い簡便で、従来生成していた不要のベンジルアルコールや二酸化炭素を排出することなく、α−アミノ−α−ハロアルキルカルボン酸エステル誘導体類を効率的且つ経済的に製造できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本明細書中に記載する各置換基を説明する。
『ハロゲン原子』とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示し、『（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基』とは、炭素原子数１〜６の直鎖状又は分枝状のアルキル基を示し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等のアルキル基を示し、『ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基』とは同一又は異なっても良く、１以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の直鎖状又は分枝状のアルキル基を示し、『パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基』とはすべての水素原子がフッ素原子で置換された炭素原子数１〜６の直鎖状又は分枝状のアルキル基を示す。
また、酸塩における酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸類、蟻酸、酢酸、トルフルオロ酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸類、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸類等を挙げることができる。
【０００８】
本発明は以下のように図示される。
【化６】
2009242243.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２及び波線は前記に同じ。）
即ち、一般式（III）で表されるα−ケトカルボン酸エステル誘導体類と式（IV）で表されるヒドロキシルアミン又はその酸塩とを反応させ、一般式（II）で表されるα−ヒドロキシイミノカルボン酸エステル誘導体類とし、該α−ヒドロキシイミノカルボン酸エステル誘導体類を単離又は単離することなくヒドロキシイミノ部分を還元することにより一般式（I）で表されるα−アミノ−α−ハロアルキルカルボン酸エステル誘導体類又はその酸塩を製造することができる。
【０００９】
一般式（III）→  一般式（II）
一般式（IV）で表されるヒドロキシルアミン誘導体類と一般式（III）で表されるα−ケトカルボン酸エステル誘導体類を、不活性溶媒中で、必要に応じて塩基又は酸を添加して、一般式（II）で表されるα−ヒドロキシイミノカルボン酸エステル誘導体類を製造することができる。本反応は等モル反応であるので式（IV）のヒドロキシルアミン又はその酸塩と一般式（III）で表されるα−ケトカルボン酸エステル誘導体類を等モル使用すればよいが、いずれかの反応剤を過剰に使用することもでき、好ましくは一般式（IV）で表されるヒドロキシルアミン誘導体類又はその酸塩を過剰に使用するのが良く、その使用量は一般式（III）で表されるα−ケトカルボン酸エステル誘導体類に対して１〜５倍モルの範囲であり、好ましくは１〜１．２倍モルの範囲である。使用する不活性溶媒としては、本反応の進行を著しく阻害しないものであれば良く、例えば、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなどの鎖状または環状エーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類、アセトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノールなどのアルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリルなどのニトリル類、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどの不活性溶媒又は水を示すことができ、これらの不活性溶媒は単独もしくは２種以上の溶媒を混合して使用することができる。
【００１０】
本反応ではヒドロキシルアミンの酸塩を使用した場合にその酸を中和する目的で塩基を使用することができる。使用する塩基としては、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸塩類、リン酸一水素カリウム、リン酸三ナトリウムなどのリン酸塩類、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどの有機酸塩類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類などを示すことができる。これらの塩基は、式（IV）で表されるヒドロキシルアミン又はその酸塩に対して０．０１から５倍モル当量の範囲で適宜選択することができるが、好ましくは１〜１．２倍モルの範囲である。
【００１１】
また、通常のオキシム化で知られているように反応を促進する目的で触媒量の酸を使用することができる。使用する酸としては、例えば、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸などの有機酸類、塩酸、硫酸などの無機酸類、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸類などを示すことができる。これらの酸は、一般式（III）で表されるα−ケトカルボン酸エステル誘導体類に対して０．０１から１モル当量の範囲で適宜選択することができるが、好ましくは０．０２〜０．３モルの範囲である。
反応温度は０℃から使用する不活性溶媒の還流温度の範囲で適宜選択すればよいが、好ましくは５０〜１５０℃の範囲から選ばれる。反応時間は反応規模、反応温度などにより変化し、一定ではないが数分から１００時間の範囲で適宜選択すればよい。反応終了後、目的物を含む反応系から常法により単離すれば良く、必要に応じて再結晶、カラムクロマトグラフィー等で精製することにより目的物を製造することができる。また、単離せずに次の反応に使用することもできる。
【００１２】
一般式（II）→  一般式（I）
本発明の一般式（II）で表されるα−ヒドロキシイミノカルボン酸エステル誘導体類を、還元反応条件により一般式（I）で表される化合物を製造することができる。還元反応条件としては、公知文献（日本化学会編，「新実験化学講座」，１５巻，p．１６〜１７，１９７７年，丸善株式会社などを参照。）に記載のオキシム化合物の還元反応条件を使用することができるが、一般式（II）で表されるα−ヒドロキシイミノカルボン酸エステル誘導体類の分子中に存在するエステル官能基に影響しない還元反応条件を選択する必要があり、接触還元反応条件が好ましい。接触還元反応は、触媒存在下、常圧下もしくは加圧下にて、水素雰囲気下で反応を行うことができる。接触還元触媒としては例えばパラジウム−カーボン、水酸化パラジウム−カーボンなどのパラジウム触媒類、ラネーニッケルなどのニッケル触媒類、コバルト触媒類、プラチナ触媒類、ルテニウム触媒類、ロジウム触媒類などを示すことができる。反応温度は、−２０℃から使用する溶媒の還流温度の範囲で適宜選択すればよいが、好ましくは２０〜５０℃の範囲から選ばれる。反応時間は数分から１００時間の範囲でそれぞれ適宜選択すれば良い。
【００１３】
反応圧力は１atmから１００atmの範囲でそれぞれ適宜選択すればよいが、好ましくは1atmから１０atm範囲から選ばれる。不活性溶媒としては、本反応の進行を著しく阻害しないものであればよく、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、ベンゼン、キシレン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなどの鎖状または環状エーテル類、ジメチルホルミアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、アセトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン類、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノールなどのアルコール類、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、スルホラン、ジメチルスルホキシド、水などの不活性溶媒を示すことができ、これらの不活性溶媒は単独もしくは２種以上を混合して使用することができる。
接触還元反応以外の還元反応条件を使用する場合、反応は、空気中の酸素などの存在下でも進行するが、窒素ガスやアルゴンガスなどの不活性ガス雰囲気で反応させてもよい。
【００１４】
それぞれの工程で製造される本発明化合物は常法により反応液から単離することができるが、化合物を精製する必要が生じた場合には、蒸留、懸濁洗浄、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の任意の精製法によって分離、精製することができる。また、塩酸などの無機酸を使用して、酸塩にして分離精製することもできる。
【実施例】
【００１５】
以下に本発明の代表的な実施例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１６】
実施例１．  ３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシイミノプロピオン酸エチルの製造
４４．１ｇ（６３５ミリモル）のヒドロキシルアミン塩酸塩、６０ｍｌの水、３００ｍｌのトルエン及び酢酸ナトリウム５４．６ｇ（６６５ミリモル）の混合物を５℃に冷却した。該溶液に内温を８〜１０℃に保つように、１０２．９５ｇ（６０５ミリモル）のトリフルオロピルビン酸エチルを滴下した。
Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋを装着し、１時間加熱還流下で水を留去した。その反応混合物に、５．１７ｇ（２７ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加え、更に４時間加熱還流下で水を留去した。反応終了後、反応液を１００ｍｌの水中に注ぎ、目的物を２００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後した。溶媒を減圧下に留去することにより黄色の油状物１８０ｇを得た。この油状物は、ガスクロマトグラフィーで定量して目的物（Ｅ体：Ｚ体＝９：１）１０４ｇ（５６４ミリモル）とトルエン３８ｇおよび酢酸エチル３８から成っており、そのまま次の反応に使用可能であった（収率９３％）。
物性：１Ｈ−ＮＭＲ [ＣＤＣｌ３／ＴＭＳδ値（ｐｐｍ）]
Ｅ体；１２．６４（１Ｈ、ｂｒｓ）、４．４５（２Ｈ、ｑ）、１．４０（３Ｈ,ｔ）、
Ｚ体；１０．５６（１Ｈ、ｂｒｓ）、４．３７（２Ｈ、ｑ）１．３７（３Ｈ、ｔ）
【００１７】
実施例２.  ３,３,３−トリフルオロアラニンエチルエステル塩酸塩の製造
１０４ｇ（５６４ミリモル）の３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシイミノプロピオン酸エチルと２.２０ｇの１０％パラジウム炭素粉末（５０％含水）および３００ｍｌのエタノールを反応容器に入れ、室温で、２４時間、４ｋｇf／cｍ2 で水素添加を行った。理論量の水素が吸収された後、反応液から触媒を濾去し、ろ液を氷冷した。その溶液に３.３ｍｏｌ／Ｌ−塩化水素・エタノール溶液２００ｍｌを滴下した。エタノールを留去し、さらにトルエンを加えて留去を２回行い、無色の粉末として１１０g（５３０ミリモル）の３,３,３−トリフルオロアラニンエチルエステル塩酸塩を得た（収率９４％）。
物性：１Ｈ−ＮＭＲ [ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳδ値（ｐｐｍ）]
５．４２（１Ｈ、ｑ）、４．３３（２Ｈ、ｍ），１．２６（３Ｈ，ｔ）