(57)【要約】【課題】          Ｐ２Ｘ４受容体拮抗剤を提供すること。【解決手段】          次の一般式（Ｉ）、2009057281.tif 000039（式中、ＸはＳ又はＣＨ２を表し、  ＹはＯ、Ｓ又はＮＨを表し、  Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基他を表し  Ｒ２及びＲ３は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基他を表し、  Ｒ４及びＲ５は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基他を表し、そして、破線と実線からなる二重線は単結合又は二重結合を表す。）で表される化合物又はその塩をＰ２Ｘ４受容体拮抗剤として使用する。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）、
【化１】
2009057281.tif 000038
（式中、ＸはＳ又はＣＨ２を表し、
ＹはＯ、Ｓ又はＮＨを表し、
Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、アラルキル基（アルキル部分の炭素数が１〜６で、アリ−ル部分の炭素数が６〜１０）、炭素数２〜８のアルケニル基、カルボキシメチル基又はアルコキシカルボニルメチル基（アルコキシ部分の炭素数は１〜８）を表し、
Ｒ２及びＲ３は同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、カルボキシル基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基又は５若しくは６員環の複素環基を表し、
Ｒ４及びＲ５は同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
そして、破線と実線からなる二重線は単結合又は二重結合を表す。）
で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
ＸがＳである請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
ＹがＯである請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｒ１が水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基である請求項１〜３の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
Ｒ２及びＲ３が同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、カルボキシル基、水酸基、ニトロ基又はシアノ基である請求項１〜４の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
Ｒ３が水素原子で、Ｒ２がハロゲン原子又は水酸基である請求項１〜４の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
Ｒ２の置換位置がメタ位である請求項１〜６の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
Ｒ４及びＲ５が水素原子である請求項１〜７の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
破線と実線からなる二重線が二重結合である請求項１〜８の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
請求項１〜９の何れかの項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有するＰ２Ｘ４受容体拮抗剤。
【請求項１１】
請求項１〜９の何れかの項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する神経因性疼痛の予防又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を有する１，４−ジアゼピン−２−オン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＡＴＰ受容体はイオンチャネル型受容体のＰ２ＸファミリーとＧ蛋白質共役型受容体のＰ２Ｙファミリーに大別され、現在までそれぞれ７種類（Ｐ２Ｘ１−７）、９種類（Ｐ２Ｙ１，２，４，１１−１５）のサブタイプが報告されている。
Ｐ２ＸファミリーのサブタイプであるＰ２Ｘ４受容体（Ｇｅｎｅｂａｎｋ  Ｎｏ．Ｘ８７７６３）は、中枢神経系などで広く発現していることが報告されている。（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５）
さて、神経因性疼痛をはじめとする難治性疼痛は発症の仕組みが正確には解かっておらず、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）やモルヒネが効かない場合は治療法がない。よって、患者や周囲の人たちの心身への負担は非常に重い。神経因性疼痛は末梢神経あるいは中枢神経の損傷によるものが多く、例えば、手術の後遺症、がん、脊髄損傷、帯状疱疹、糖尿病性神経炎、三叉神経痛などによって引き起こされる。
最近、井上らは異痛症（アロデイニア）を検出できる、脊髄神経を損傷した動物モデルを使い神経因性疼痛におけるＰ２Ｘ受容体の関与を検証した。そして、脊髄のミクログリア細胞において発現するＰ２Ｘ４受容体を介して神経傷害性の異常疼痛（末梢性ニューロパチー痛、特にアロデイニア）が誘発されることを発表している。（非特許文献６、特許文献１）従って、Ｐ２Ｘ４受容体の働きを阻害する物質は、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛及び神経因性疼痛における痛みの予防剤あるいは治療剤として期待される。
一方、特許文献２には、次の一般式（Ａ）、
【０００３】
【化１】
2009057281.tif 000002
で表されるベンゾフロ−１，４−ジアゼピン−２−オン誘導体が、Ｐ２Ｘ４受容体拮抗作用を有する旨の報告がなされている。
後述する本発明化合物と類似構造を有すると考えられる化合物として、
次の一般式（Ｂ）、
【０００４】
【化２】
2009057281.tif 000003
で表される化合物が特許文献３に記載され、この特許文献３には、次の
一般式（Ｃ）、
【０００５】
【化３】
2009057281.tif 000004
で表される化合物を原料とすることが記載されている。
また、非特許文献７には、一般式（Ｄ）、
【０００６】
【化４】
2009057281.tif 000005
で表される化合物が記載されている。
【０００７】
後述の本発明化合物と上記一般式（Ａ）で表される化合物とは、本発明化合物は１，４−ジアゼピン−２−オンの６，７位でベンゾチオフェン等が縮合しているのに対し、上記一般式（Ａ）で表される化合物はベンゾフランが縮合している相違がある。
同じく本発明化合物と上記一般式（Ｂ）で表される化合物とは、本発明化合物は１，４−ジアゼピンの２位がカルボニル基等であるのに対し、上記一般式（Ｂ）で表される化合物は、ジヒドロまたは水酸基であり、その用途も抗潰瘍作用で、本発明に関わるＰ２Ｘ４拮抗作用に関する記載はない。また、一般式（Ｃ）で表される化合物については、具体的な実施例等の記載はない。
一方、後述の本発明化合物と上記一般式（Ｄ）で表される化合物とは、本発明化合物は１，４−ジアゼピン−２−オンの６，７位でベンゾチオフェン等が縮合しているのに対し、上記一般式（Ｄ）で表される化合物はインドールが縮合している相違があり、また本発明に関わるＰ２Ｘ４受容体拮抗作用に関する記載はない。
【０００８】
【特許文献１】米国特許公開  ２００５００７４８１９
【特許文献２】ＷＯ  ２００４／０８５４４０
【特許文献３】特開平２−５９５８２
【非特許文献１】Ｂｕｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）  ＥＭＢＯ  Ｊ．１５：５５−６２
【非特許文献２】Ｓｅｇｕｅｌａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）  Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１６：４４８−４５５
【非特許文献３】Ｂｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．３７５：１２９−１３３
【非特許文献４】Ｓｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９３：３６８４−３７８８
【非特許文献５】Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．  ２２０：１９６−２０２
【非特許文献６】Ｍ．Ｔｓｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）  Ｎａｔｕｒｅ，４２４，７７８−７８３
【非特許文献７】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７３），１０（１），５１−５３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的はＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を有する下記一般式（Ｉ）で表される１，４−ジアゼピン−２−オン誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）、
【００１１】
【化５】
2009057281.tif 000006
（式中、ＸはＳ又はＣＨ２を表し、
ＹはＯ、Ｓ又はＮＨを表し、
Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、アラルキル基（アルキル部分の炭素数が１〜６で、アリ−ル部分の炭素数が６〜１０）、炭素数２〜８のアルケニル基、カルボキシメチル基又はアルコキシカルボニルメチル基（アルコキシ部分の炭素数は１〜８）を表し、
Ｒ２及びＲ３は同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、カルボキシル基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基、又は５若しくは６員環の複素環基を表し、
Ｒ４及びＲ５は同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
そして、破線と実線からなる二重線は単結合又は二重結合を表す。）
で表される化合物又はその塩に関する。
また、本発明は上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を有効成分として含有するＰ２Ｘ４受容体拮抗剤に関する。
さらにまた、本発明は上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を有効成分として含有する神経因性疼痛の予防又は治療剤に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
次に本発明を詳細に説明する。
上記一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の炭素数１〜８のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられる。
Ｒ１の炭素数２〜８のアルケニル基としては、ビニル基又はアリル基等が挙げられる。
Ｒ２及びＲ３の炭素数１〜８のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等が挙げられる。
Ｒ２及びＲ３のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基としては、１〜３個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基又はｔ−ブチル基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基又は２−フルオロエチル基等が挙げられる。
Ｒ２及びＲ３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基としては１〜３個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基又はｔ−ブチルオキシ基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチルオキシ基、クロロメチルオキシ基、２−クロロエチルオキシ基、２−ブロモエチルオキシ基又は２−フルオロエチルオキシ基等が挙げられる。
Ｒ２及びＲ３の炭素数２〜８のアシル基としては、アセチル基又はプロピオニル基等が挙げられる。
Ｒ２及びＲ３の炭素数６〜１０のアリール基としては、フェニル基等が挙げられる。
Ｒ２及びＲ３の５若しくは６員環の複素環基としては、ピリジル基等が挙げられる。
Ｒ１のアラルキル基（アルキル部分の炭素数は１〜６で、アリール部分の炭素数は６〜１０）としては、ベンジル基又はフェネチル基等が挙げられる。
Ｒ１のアルコキシカルボニルメチル基（アルコキシ部分の炭素数は１〜８）としては、メトキシカルボニルメチル基又はエトキシカルボニルメチル基等が挙げられる。
なお、上記一般式（Ｉ）中のＲ２及びＲ３は、Ｒ２、Ｒ３が置換しているベンゼン環に、同一又は異なったものが１〜３個存在していても良い。
【００１３】
さらに、本発明化合物としては、次に示す化合物が好ましい。
（１）ＸがＳである上記一般式（Ｉ）に記載の化合物又はその塩。
（２）ＹがＯである上記一般式（Ｉ）又上記（１）に記載の化合物又はその塩。
（３）Ｒ１が水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）若しくは（２）に記載の化合物又はその塩。
（４）Ｒ２及びＲ３が同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、カルボキシル基、水酸基、ニトロ基又はシアノ基である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（３）に記載の化合物又はその塩。
（５）Ｒ３が水素原子で、Ｒ２がハロゲン原子又は水酸基である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（３）に記載の化合物又はその塩。
（６）Ｒ２の置換位置がメタ位である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（５）に記載の化合物又はその塩。
（７）Ｒ４及びＲ５が水素原子である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（６）に記載の化合物又はその塩。
（８）破線と実線からなる二重線が二重結合である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（７）に記載の化合物又はその塩。
上記一般式（Ｉ）で表される化合物は、薬理学的に許容される塩であってもよく、例えばナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属塩が挙げられる。
また本発明化合物には、光学活性体、ラセミ体等の光学異性体が存在する場合もあるが、何れも本発明に含まれる。
【００１４】
次に上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物の合成スキームを以下に示す。
（１）上記一般式（Ｉ）で、Ｙ＝Ｏ、Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、破線と実線からなる二重線が二重結合の場合
【００１５】
【化６】
2009057281.tif 000007
（式中、Ｚ１及びＺ２はハロゲン原子を表し、そしてＸ、Ｒ２及びＲ３は前記と同じ）
一般式（ａ）で表される化合物にトリエチルアミン等の塩基の存在下、ジクロロメタン等の溶媒中、一般式（ｂ）で表されるアシル化剤を作用させることで、一般式（ｃ）で表される化合物を得る。一般式（ｄ）で表される本発明化合物は上記一般式（ｃ）で表される化合物にアンモニアを作用させた後、モレキュラーシーブスの存在下、加熱還流することで得ることができる。
なお、上記一般式（ａ）で表される化合物は例えば以下に示す方法等により得ることができる。
【００１６】
【化７】
2009057281.tif 000008
（式中、Ｚ３はハロゲン原子を表し、そしてＲ２及びＲ３は前記と同じ）
（２）上記一般式（Ｉ）で、Ｒ１がアルキルの場合
【００１７】
【化８】
2009057281.tif 000009
（式中、Ｚ４はハロゲン原子を表し、そしてＸ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及び破線と実線からなる二重線は前記と同じ）
一般式（ｆ）で表される本発明化合物は一般式（ｅ）で表される化合物をＤＭＦ等の溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、ヨウ化アルキル等のアルキル化剤等を作用させることで得ることができる。
（３）上記一般式（Ｉ）で、破線と実線からなる二重線が単結合の場合
【００１８】
【化９】
2009057281.tif 000010
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５前記と同じ）
一般式（ｈ）で表される本発明化合物は一般式（ｇ）で表される化合物をＤＭＦ、メタノール等の溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を作用させることで得ることができる。
【００１９】
また上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物は、後記の実施例の他、前記の特許文献及び公知文献等を参考にして製造することもできる。
斯くして得られた本発明化合物例を表１〜１９に示す。
（１−１）
次の一般式、
【００２０】
【化１０】
2009057281.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は表１〜３記載のもの）
で表される化合物。
【００２１】
【表１】
2009057281.tif 000012
【００２２】
【表２】
2009057281.tif 000013
【００２３】
【表３】
2009057281.tif 000014
（１−２）
次の一般式、
【００２４】
【化１１】
2009057281.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は表４及び５記載のもの）
で表される化合物。
【００２５】
【表４】
2009057281.tif 000016
【００２６】
【表５】
2009057281.tif 000017
（２−１）
次の一般式、
【００２７】
【化１２】
2009057281.tif 000018
（式中、Ｒ２及びＲ３は表６及び７記載のもの）
で表される化合物。
【００２８】
【表６】
2009057281.tif 000019
【００２９】
【表７】
2009057281.tif 000020
（２−２）
次の一般式、
【００３０】
【化１３】
2009057281.tif 000021
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＹは表８〜１０記載のもの）
で表される化合物。
【００３１】
【表８】
2009057281.tif 000022
【００３２】
【表９】
2009057281.tif 000023
【００３３】
【表１０】
2009057281.tif 000024
（３−１）
次の一般式、
【００３４】
【化１４】
2009057281.tif 000025
（式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は表１１〜１３記載のもの）
で表される化合物。
【００３５】
【表１１】
2009057281.tif 000026
【００３６】
【表１２】
2009057281.tif 000027
【００３７】
【表１３】
2009057281.tif 000028
（１−２）
次の一般式、
【００３８】
【化１５】
2009057281.tif 000029
（式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は表１４〜１６記載のもの）
で表される化合物。
【００３９】
【表１４】
2009057281.tif 000030
【００４０】
【表１５】
2009057281.tif 000031
【００４１】
【表１６】
2009057281.tif 000032
（１−２）
次の一般式、
【００４２】
【化１６】
2009057281.tif 000033
（式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は表１７〜１９記載のもの）
で表される化合物。
【００４３】
【表１７】
2009057281.tif 000034
【００４４】
【表１８】
2009057281.tif 000035
【００４５】
【表１９】
2009057281.tif 000036
【００４６】
次に本発明の薬理効果について述べる。
本発明化合物のＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を、以下のように測定した。
１３２１Ｎ１細胞にＰ２Ｘ４受容体発現プラスミドをｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ試薬ＦｕＧＥＮＥ  ６（Ｒｏｃｈｅ）を用いて遺伝子導入を行った後，１週間培養した。１３２１Ｎ１細胞にＣａ蛍光色素Ｆｕｒａ２−ＡＭ（ＳＩＧＭＡ）を導入し，Ａｑｕａ−Ｃｏｓｍｏｓ（浜松ホトニクス）を用いてＣａイオン蛍光強度を測定した。ＡＴＰ（３μＭ）による１３２１Ｎ１細胞内Ｃａ２＋蛍光強度上昇率を１００％として，被験物質各濃度存在下でのＡＴＰによる蛍光強度上昇率を算出し抑制率を求めた。尚，被験物質はＡＴＰ刺激前１０分より刺激終了まで処置した。
【００４７】
表２０から明らかなように実施例１記載の本発明化合物は優れたＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を示した。
従って、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、Ｐ２Ｘ４受容体拮抗作用を有することから侵害受容性疼痛、炎症性疼痛及び神経因性疼痛における痛みの予防又は治療剤として有用であると考えられる。即ち各種癌による痛み、糖尿病の神経障害に伴う痛み、ヘルペスなどのウイルス性疾患に伴う痛み、変形性関節症等の予防又は治療剤として有用である。また、本発明の予防又は治療剤は必要に応じて他の薬剤と併用されても良く、例えばオピオイド鎮痛薬(モルヒネ、フェンタニル)、ナトリウムチャネル遮断剤(ノボカイン、リドカイン)、ＮＳＡＩＤｓ (アスピリン、イブプロフェン)等との併用が挙げられる。また、癌性疼痛に使用するときは、化学療法剤等の抗ガン剤との併用が挙げられる。
【００４８】
本発明化合物は、ヒトに対して経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法により投与することができる。
製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、例えば錠剤の場合、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。注射剤の調整には溶剤、安定化剤、溶解補助剤、懸濁剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤などが用いられる。
【００４９】
投与量は通常成人においては、注射剤で有効成分である本発明化合物を１日約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ，経口投与で１日１ｍｇ〜２０００ｍｇであるが、年齢、症状等により増減することができる。
次に、実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００５０】
５−（３−ブロモフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチエノ［３，２−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン
（１）３−アミノ−２−（３−ブロモベンゾイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン
２−メルカプトベンゾニトリル（１３５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ，１．１０ｍｍｏｌ）、３−ブロモフェナシルブロミド（２７８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２．５時間攪拌した。反応混合物を水に注いで酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／ヘキサン＝３／１）により精製し、表題化合物を黄色結晶として得た（３１２ｍｇ、収率９４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：７．０３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３−７．５（１Ｈ，ｍ），７．５−７．６（１Ｈ，ｍ），７．６−７．７（１Ｈ，ｍ），７．７−７．８（２Ｈ，ｍ），７．８−７．９（１Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ）
【００５１】
（２）２−ブロモ−Ｎ−［２−（３−ブロモベンゾイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］アセトアミド
上記の３−アミノ−２−（３−ブロモベンゾイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（３０８ｍｇ，０．９２７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（０．１６ｍＬ，１．１１ｍｍｏｌ）、臭化ブロモアセチル（９７μＬ，１．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。さらにトリエチルアミン（０．０８ｍＬ）、臭化ブロモアセチル（５０μＬ）を加え、室温で３時間攪拌し、反応混合物を飽和重曹水に注いでクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／ヘキサン＝４／１）により精製し、表題化合物を褐色結晶として得た（３１５ｍｇ、収率７５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：４．１０（２Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４−７．６（２Ｈ，ｍ），７．７−７．８（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８−８．０（１Ｈ，ｍ），８．０−８．２（２Ｈ，ｍ），１０．７７（１Ｈ，ｓ）
【００５２】
（３）５−（３−ブロモフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチエノ［３，２−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン
上記の２−ブロモ−Ｎ−［２−（３−ブロモベンゾイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］アセトアミド（３１５ｍｇ，０．６９５ｍｍｏｌ）に飽和アンモニアエタノール溶液（５ｍＬ）を加え、室温で２２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に溶媒留去し、モレキュラーシーブス３Ａ（２００ｍｇ）、エタノール（５ｍＬ）を加え、６．５時間加熱還流した。室温に戻してクロロホルム（５ｍＬ）を加え、不溶物をろ別し、減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝９／１）により精製した。得られた結晶を酢酸エチル（１．８ｍＬ）に懸濁し、３０分間加熱還流後、０℃で２時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、表題化合物を淡黄色結晶として得た（１６１ｍｇ、収率６２％）。
ｍｐ：２５０℃以上
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：４．３８（２Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５−７．７（２Ｈ，ｍ），７．７−７．８（２Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１１．４４（１Ｈ，ｓ）
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：１６９５，１５８１，１５５４，１５２５，１５０２，１４２１，１４１２，１３５６，１２９４，１２５５，１０６８，１０１２，９４７，８９５，７８５，７３５，６８５，５２１，４２２．
【実施例２】
【００５３】
５−（３−ブロモフェニル）−１，３−ジヒドロ−１−メチル−２Ｈ−ベンゾチエノ［３，２−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン
５−（３−ブロモフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチエノ［３，２−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン（４９ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、５５％水素化ナトリウム（８ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）を加え室温で１５分間攪拌した。さらにヨウ化メチル（１３μＬ，０．２０９ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分間攪拌した。反応混合物を水に注いで酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝３０／１）により精製し、表題化合物を黄色結晶として得た（２５ｍｇ、収率４９％）。
ｍｐ：２１１−２１３℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：３．５９（３Ｈ，ｓ），３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｍ），７．５−７．６（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８−７．９（１Ｈ，ｍ），７．９−８．０（１Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ）
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：１６８０，１５８３，１５５４，１５１８，１４７３，１４１６，１３８９，１３３３，１２９２，１２５５，１１９４，１０３２，１０２２，１００５，７６２，７３５，７１４．
【実施例３】
【００５４】
５−（３−ブロモフェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾチエノ［３，２−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン
５−（３−ブロモフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチエノ［３，２−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン（１６０ｍｇ，０．４３２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）−メタノール（０．１ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２９ｍｇ，０．７６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／アセトン＝２０／１）により精製し、表題化合物を白色結晶として得た（３０ｍｇ、収率１９％）。
ｍｐ：１８８−１９０℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：２．３４（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），５．４６（１Ｈ，ｓ），７．２−７．３（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｍ），７．４−７．５（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：１６７０，１６３５，１５９１，１５６０，１４９７，１４５６，１４５４，１４１２，１３８７，１３３５，１３０２，１２６３，１２５７，１０６８，８０４，７８９，７５２，７３１，６９２，６７１．
【実施例４】
【００５５】
本発明化合物のＰ２Ｘ４受容体拮抗作用は、以下のように測定した。
１３２１Ｎ１細胞にＰ２Ｘ４受容体発現プラスミドをｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ試薬ＦｕＧＥＮＥ  ６（Ｒｏｃｈｅ）を用いて遺伝子導入を行った後，１週間培養した。１３２１Ｎ１細胞にＣａ蛍光色素Ｆｕｒａ２−ＡＭ（ＳＩＧＭＡ）を導入し，Ａｑｕａ−Ｃｏｓｍｏｓ（浜松ホトニクス）を用いてＣａイオン蛍光強度を測定した。ＡＴＰ（３μＭ）による１３２１Ｎ１細胞内Ｃａ２＋蛍光強度上昇率を１００％として，被験物質各濃度存在下でのＡＴＰによる蛍光強度上昇率を算出し抑制率を求めた。尚，被験物質はＡＴＰ刺激前１０分より刺激終了まで処置した。
（試験結果）
【００５６】
【表２０】
2009057281.tif 000037
表２０から明らかなように実施例１記載の化合物は優れたＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を示した。