(57)【要約】      （修正有）【課題】ｃＭＥＴ阻害活性を有する化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物の提供。【解決手段】下記一般式（Ｉ）2009227599.tif 000121［式（Ｉ）中、環Ａは、シクロヘキシル基、フェニル基、又は単環性複素環基であり、Ｑ１及びＱ２は、単結合、ＮＨ、Ｓ、Ｏ及びアルキレン基、Ｒ１は、置換基であり、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して選択される基であるか、又はＲ２とＲ３は一緒となって＝ＣＨ２若しくは＝Ｏを形成してもよく、Ｒ４は、置換基であり、Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり、環Ｂは、フェニル基、複素環基であり、ｎ及びｍは、０から４の整数である。］で表される化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2009227599.tif 000120
［式（Ｉ）中、
環Ａは、シクロヘキシル基、フェニル基、又は５員若しくは６員の単環性複素環基であり、
Ｑ１及びＱ２は、単結合、ＮＨ、Ｓ、Ｏ及びＣ１−Ｃ４アルキレン基（該Ｃ１−Ｃ４アルキレン基はヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基及びＣ１−Ｃ４アルコキシ基からなる群より選択される１個の置換基を有していてもよい）からなる群より、それぞれ独立して選択されることを示し、
Ｒ１はヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、カルバモイル基、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）カルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）カルバモイル基、ピペリジニル基からなる群より、同一又は異なって選択される置換基であり、
Ｒ２及びＲ３は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基及びＣ１−Ｃ４アルコキシ基からなる群より、それぞれ独立して選択される基であるか、又はＲ２とＲ３は一緒となって＝ＣＨ２若しくは＝Ｏを形成してもよく、
Ｒ４はヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基及びＣ１−Ｃ４アルコキシ基からなる群より、同一又は異なって選択される置換基であり、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり、
環Ｂは、フェニル基、５員若しくは６員の単環性複素環基、又は６員から１２員の二環性複素環基であり、
ｎ及びｍは、それぞれ独立して０から４のいずれかの整数であることを示す。］
で表される化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物。
【請求項２】
環Ｂが、フェニル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、イミダゾピリミジニル基、イミダゾチアゾリル基、イミダゾピリダジニル基、ピラゾロピリミジニル基、キノリル基、イソキノリル基、１，２，３，４−テトラヒドトキノリル基、又はキナゾリル基である請求項１に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物。
【請求項３】
Ｒ５が水素原子又はメチル基である請求項１又は２に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物。
【請求項４】
Ｑ２がイミダゾピリダジン環の６位に結合し、かつ、−Ｑ１−Ｑ２−が単結合、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、又は−ＣＨ２−ＮＨ−である請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物。
【請求項５】
環Ａがシクロヘキシル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピラゾリル基、チエニル基、又はチアゾリル基である請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物。
【請求項６】
Ｒ１がヒドロキシ基、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、アミノ基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル基、２−ピペリジニル基、３−ピペリジニル基、及び４−ピペリジニル基からなる群より、同一又は異なって選択される置換基であり、かつ、ｎが０から３のいずれかの整数である請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物。
【請求項７】
Ｒ２が水素原子、ヒドロキシ基、フッ素原子、又はメチル基であり、かつＲ３が水素原子又はフッ素原子である請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物。
【請求項８】
Ｒ４がヒドロキシ基、塩素原子及びフッ素原子からなる群より、同一又は異なって選択される置換基であり、かつ、ｍが０から２のいずれかの整数である請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物。
【請求項９】
請求項１において、下記より選択されるいずれか１つの化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物：
４−｛［６−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール、  
４−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾイル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール、
４−｛［６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾイル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール、
４−｛［６−（チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール、
４−｛［６−（チオフェン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール、
４−（｛６−［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝メチル）フェノール、
４−［６−（３−クロロフェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］フェノール、
４−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］エチル｝フェノール、
６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］キノリン、
６−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］エチル｝キノリン。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか一項に記載された化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１から９のいずれか一項に記載された化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【請求項１２】
腫瘍が悪性黒色腫、大腸癌、卵巣癌、甲状腺癌、胆管癌、神経膠腫、肺癌、肉腫、乳癌及び／又は肝癌である請求項１１に記載の抗腫瘍剤。
【請求項１３】
腫瘍がｃ−ＭＥＴ変異型腫瘍である請求項１１又は１２に記載の抗腫瘍剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｃ−ＭＥＴ阻害作用を有する新規な化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらを有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ（ＨＧＦ）は、肝細胞増殖因子として細胞増殖促進に働くとともに、上皮細胞の遊走や浸潤を誘導するＳｃａｔｔｅｒ  ｆａｃｔｏｒ（ＳＦ）と同一分子であることが知られている。ｃ−ＭＥＴは、このＨＧＦ／ＳＦに対する唯一の受容体として働く膜貫通型チロシンキナーゼである（非特許文献１）。ＨＧＦ／ＳＦ−ＭＥＴシグナル系は、胎児期においては胎盤、肝臓、肢芽、神経系等の正常な発達に必須な生理学的に不可欠なシステムである。一方、癌組織においては、ＨＧＦ／ＳＦ−ＭＥＴシグナルが細胞の増殖、浸潤、転移、さらには転移巣における血管新生といった癌発育進展の全ての段階に関わっていることが知られている。また、胃癌、肝臓癌、大腸癌、乳癌、甲状腺癌、腎臓癌等多くのタイプの癌でｃ−ＭＥＴが高発現しているか恒常的に活性化されており、ｃ−ＭＥＴ活性化が予後と深くかかわっていることを示す臨床報告もある（非特許文献２〜４）。
【０００３】
したがって、ＨＧＦ／ＳＦ−ＭＥＴシグナル系は癌発育進展を制御するための分子標的になりうると考えられている。現在、ｃ−ＭＥＴ阻害活性を有する多くの化合物が臨床試験中である。またｃ−ＭＥＴ阻害活性を有する化合物として、例えば、トリアゾロピリダジン系化合物等（特許文献１〜２）が報告されている。
【特許文献１】国際特許公報第２００７／０６４７９７号パンフレット
【特許文献２】国際特許公報第２００７／０１３６７３号パンフレット
【非特許文献１】Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１７３：１８３−１８６，１９９７
【非特許文献２】Ｎａｔｕｒｅ，３９９：１５５−１５６、１９８９
【非特許文献３】Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，６：１９９７−２００３，１９９１
【非特許文献４】Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５３：５３５５−５３６０，１９９３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明者らは、ｃ−ＭＥＴ阻害活性を有する誘導体について鋭意研究を行った結果、一般式（I）で表される本発明の化合物が、ｃ−ＭＥＴのキナーゼ活性を強力に阻害し、かつ優れた細胞増殖抑制効果を示すことを見出し、本発明を完成した。
したがって、本発明の目的は、優れたｃ−ＭＥＴ阻害作用を有する化合物、その薬理上許容される塩、又はその水和物を提供することである。
本発明の他の目的は、前記化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、特に抗腫瘍剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
すなわち、本発明は、
・  下記一般式（Ｉ）：
【０００６】
【化１】
2009227599.tif 000002
【０００７】
［式（Ｉ）中、
環Ａは、シクロヘキシル基、フェニル基、又は５員若しくは６員の単環性複素環基であり、
Ｑ１及びＱ２は、単結合、ＮＨ、Ｓ、Ｏ及びＣ１−Ｃ４アルキレン基（該Ｃ１−Ｃ４アルキレン基はヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基及びＣ１−Ｃ４アルコキシ基からなる群より選択される１個の置換基を有していてもよい）からなる群より、それぞれ独立して選択されることを示し、
Ｒ１はヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、カルバモイル基、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）カルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）カルバモイル基、ピペリジニル基からなる群より、同一又は異なって選択される置換基であり、
Ｒ２及びＲ３は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基及びＣ１−Ｃ４アルコキシ基からなる群より、それぞれ独立して選択される基であるか、又はＲ２とＲ３は一緒となって＝ＣＨ２若しくは＝Ｏを形成してもよく、
Ｒ４はヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基及びＣ１−Ｃ４アルコキシ基からなる群より、同一又は異なって選択される置換基であり、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり、
環Ｂは、フェニル基、５員若しくは６員の単環性複素環基、又は６員から１２員の二環性複素環基であり、
ｎ及びｍは、それぞれ独立して０から４のいずれかの整数であることを示す。］
で表される化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物、
【０００８】
（２）環Ｂが、フェニル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、イミダゾピリミジニル基、イミダゾチアゾリル基、イミダゾピリダジニル基、ピラゾロピリミジニル基、キノリル基、イソキノリル基、１，２，３，４−テトラヒドトキノリル基、又はキナゾリル基である前記（１）に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物、
（３）Ｒ５が水素原子又はメチル基である前記（１）又は（２）に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物、
（４）Ｑ２がイミダゾピリダジン環の６位に結合し、かつ、−Ｑ１−Ｑ２−が単結合、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、又は−ＣＨ２−ＮＨ−である前記（１）から（３）のいずれか一に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物、
（５）環Ａがシクロヘキシル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピラゾリル基、チエニル基、又はチアゾリル基である前記（１）から（４）のいずれか一に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物、
【０００９】
（６）Ｒ１がヒドロキシ基、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、アミノ基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル基、２−ピペリジニル基、３−ピペリジニル基、及び４−ピペリジニル基からなる群より、同一又は異なって選択される置換基であり、かつ、ｎが０から３のいずれかの整数である前記（１）から（５）のいずれか一に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物、
（７）Ｒ２が水素原子、ヒドロキシ基、フッ素原子、又はメチル基であり、かつＲ３が水素原子又はフッ素原子である前記（１）から（６）のいずれか一に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物、
（８）Ｒ４がヒドロキシ基、塩素原子及びフッ素原子からなる群より、同一又は異なって選択される置換基であり、かつ、ｍが０から２のいずれかの整数である前記（１）から（７）のいずれか一に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物、
【００１０】
（９）前記（１）において、下記より選択されるいずれか１つの化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物：
４−｛［６−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール、  
４−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾイル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール、
４−｛［６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾイル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール、
４−｛［６−（チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール、
４−｛［６−（チオフェン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール、
４−（｛６−［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝メチル）フェノール、
４−［６−（３−クロロフェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］フェノール、
４−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］エチル｝フェノール、
６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］キノリン、
６−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］エチル｝キノリン、
【００１１】
（１０）前記（１）から（９）のいずれか一に記載された化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物を有効成分として含有する医薬組成物、
（１１）前記（１）から（９）のいずれか一に記載された化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物を有効成分として含有する抗腫瘍剤、
（１２）腫瘍が悪性黒色腫、大腸癌、卵巣癌、甲状腺癌、胆管癌、神経膠腫、肺癌、肉腫、乳癌及び／又は肝癌である前記（１１）に記載の抗腫瘍剤、
（１３）腫瘍がｃ−ＭＥＴ変異型腫瘍である前記（１１）又は（１２）に記載の抗腫瘍剤に関する。
【００１２】
また、本発明は、前記（１）から（９）から選択されるいずれか一に記載された化合物、その薬理上許容される塩若しくはその水和物、前記（１０）に記載された医薬組成物、又は上記（１１）から（１３）から選択されるいずれか一に記載された抗腫瘍剤を温血動物（好ましくはヒト）に投与することからなる腫瘍の予防、治療若しくは再発予防方法を提供する。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、強力なｃ−ＭＥＴ阻害活性を有し、かつ優れた細胞増殖抑制効果を有する。したがって、本発明の化合物、その薬理上許容される塩、又は本発明の化合物若しくはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、腫瘍治療剤、特に、胃癌、大腸癌、肝癌、胆管癌、膵癌、肺癌、卵巣癌、乳癌、甲状腺癌、神経膠腫、肉腫等の腫瘍の治療剤として有用である。上記腫瘍の中でも、ｃ−ＭＥＴの変異が認められる腫瘍の治療薬として有効である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本明細書における「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」とは、炭素数１から４個の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基及びｔｅｒｔ−ブチル基等を例示できる。「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基」とは、前記「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」と酸素原子とから形成される基であり、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基及びイソプロポキシ基等を例示できる。「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子等を例示できる。「ハロゲノＣ１−Ｃ４アルキル基」とは、前記Ｃ１−Ｃ４アルキル基に１から３個の同一又は異なる前記ハロゲン原子が置換した基であり、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、２−フルオロエチル基、１，２−ジフルオロエチル基、２−トリフルオロエチル基、２−クロロエチル基、１，２−ジクロロエチル基及び２−トリクロロエチル基等を例示できる。
本明細書における「Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）カルバモイル基」とは、カルバモイル基の窒素原子に、前記Ｃ１−Ｃ４アルキル基が置換したものであり、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ−プロピルカルバモイル基、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基及びＮ−ｓｅｃ−ブチルカルバモイル基等を例示できる。「Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）カルバモイル基」とは、カルバモイル基の窒素原子に、２個の同一又は異なる上記Ｃ１−Ｃ４アルキル基が置換したものであり、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基及びＮ−エチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基等を例示できる。
【００１５】
環Ａ及び環Ｂの定義における「５員又は６員の単環性複素環基」とは、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子のいずれかの原子を同一又は異なって１から３個含む５員又は６員の飽和、部分飽和又は芳香族の環状置換基であり、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基及びピラゾリジニル基等の５員単環性複素環基、ピラニル基、チオピラニル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基及びモルホリニル基等の６員単環性複素環基を例示できる。
【００１６】
環Ｂの定義における「６員から１２員の二環性複素環基」とは、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子のいずれかの原子を同一又は異なって１から４個含む６員から１２員の飽和、部分飽和、又は芳香族の２環性環状置換基であり、ベンゾフリル基、インドリニル基、イソインドリニル基、インドリジニル基、ベンゾピラニル基、ベンズイミダゾリニル基、プリニル基、ピロロピリミジニル基、ピリドピリミジニル基、イミダゾピラジニル基、イミダゾピリジル基、イミダゾピリミジニル基、イミダゾチアゾリル基、イミダゾピリダジニル基、ピラゾロピリミジニル基、キノリル基、イソキノリル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル基及びキナゾリニル基等の２環性複素環基を例示できる。
Ｑ１及びＱ２の定義における「Ｃ１−Ｃ４アルキレン基」とは、炭素数１から４個の直鎖状しくは分岐状の２価基であり、メチレン基、エチレン基及びプロピレン基等を例示できる。
Ｑ１及びＱ２の定義における「ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基及びＣ１−Ｃ４アルコキシ基からなる群より選択される１個の置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン基」とは、ヒドロキシメチレン基、ヒドロキシエチレン基、フルオロメチレン基、フルオロエチレン基、メチルメチレン基、エチルメチレン基、メチルエチレン基、エチルエチレン基、メトキシメチレン基、エトキシメチレン基、メトキシエチレン基及びエトキシエチレン基等を例示できる。
【００１７】
環Ａは、シクロヘキシル基、フェニル基、又は５員若しくは６員の単環性複素環である。すなわち、環Ａは５員若しくは６員の飽和、部分飽和、又は芳香族の環状置換基であり、該環状置換基は窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子等の複素原子を１から３個含んでいてもよい。環Ａとして好適には、シクロヘキシル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピラゾリル基、チエニル基、又はチアゾリル基である。さらに好適には、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、又はピラゾリル基である。
一般式（Ｉ）において−（Ｒ１）ｎは、ｎ個の同一又は異なるＲ１が、環Ａ上に置換していることを示す。
Ｒ１はヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、カルバモイル基、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）カルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）カルバモイル基及びピペリジニル基からなる群より、同一又は異なって選択される置換基である。
好適には、ヒドロキシ基、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、アミノ基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル基、２−ピペリジニル基、３−ピペリジニル基及び４−ピペリジニル基からなる群より、同一又は異なって選択される置換基である。さらに好適には、ヒドロキシ基、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、アミノ基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、Ｎ−メチルカルバモイル基及び４−ピペリジニル基からなる群より、同一又は異なって選択される置換基である。
【００１８】
ｎは、好適には０から３のいずれかの整数であり、さらに好適には０又は１の整数である。
下記一般式（ＩＩ）で
【００１９】
【化２】
2009227599.tif 000003
【００２０】
表される、環Ａを含む部分構造として、好適には、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）フェニル基、１〜３個のハロゲン原子を置換基として有するフェニル基、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）フェニル基、トリハロゲノメチルフェニル基、アミノフェニル基、カルバモイルフェニル基、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）カルバモイルフェニル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）カルバモイルフェニル基、ピペリジニルフェニル基、ピリジル基、ヒドロキシピリジル基、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ピリジル基、１〜３個のハロゲン原子を置換基として有するピリジル基、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）ピリジル基、トリハロゲノメチルピリジル基、アミノピリジル基、カルバモイルピリジル基、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）カルバモイルピリジル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）カルバモイルピリジル基、ピペリジニルピリジル基、チエニル基、ヒドロキシチエニル基、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）チエニル基、１〜３個のハロゲン原子を置換基として有するチエニル基、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）チエニル基、トリハロゲノメチルチエニル基、アミノチエニル基、カルバモイルチエニル基、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）カルバモイルチエニル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）カルバモイルチエニル基、ピペリジニルチエニル基、ピラゾリル基、ヒドロキシピラゾリル基、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ピラゾリル基、１〜３個のハロゲン原子を置換基として有するピラゾリル基、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）ピラゾリル基、トリハロゲノメチルピラゾリル基、アミノピラゾリル基、カルバモイルピラゾリル基、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）カルバモイルピラゾリル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）カルバモイルピラゾリル基、又はピペリジニルピラゾリル基である。
【００２１】
特に好適には、フェニル基、２−ヒドロキシフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，５−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル基、２−アミノフェニル基、３−アミノフェニル基、４−アミノフェニル基、３−メチルカルバモイルフェニル基、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル、チオフェン−２−イル基、チオフェン−３−イル基、５−クロロチオフェン−２−イル基、チアゾール−２−イル基、ピリジン−１−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、３−メチルカルバモイルピリジン−５−イル基、５−クロロピリジン−３−イル基、ピリミジン−１−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、ピリミジン−５−イル基、ピラジン−１−イル基、ピラジン−２−イル基、ピラジン−３−イル基、ピリダジン−１−イル基、ピリダジン−３−イル基、ピリダジン−４−イル基、シクロヘキシル基、又はトランス−４−アミノシクロヘキシル基である。
【００２２】
Ｑ１及びＱ２は、各々独立して、単結合、ＮＨ、Ｓ、Ｏ及びＣ１−Ｃ４アルキレン基（該Ｃ１−Ｃ４アルキレン基はヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基及びＣ１−Ｃ４アルコキシ基からなる群より選択される１個の置換基を有していてもよい）からなる群より、各々独立して選択されることを示す。
Ｑ１及びＱ２は、好適にはＱ１が単結合、Ｏ、ヒドロキシメチレン基、メチルメチレン基、又はメトキシメチレン基であり、かつ、Ｑ２が単結合、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、メチレン基、エチレン基、ヒドロキシメチレン基、クロロメチレン基、又はフルオロメチレン基である。さらに好適には、Ｑ１が単結合であり、かつ、Ｑ２がＯであるか、又はＱ１及びＱ２がともに単結合である。
Ｑ２のイミダゾピリダジン環への結合位置は、好適にはイミダゾピリダジン環の６位か７位であり、特に好適には６位である。
−Ｑ１−Ｑ２−として、好適には単結合、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２−ＮＨ−であり、さらに好適には単結合、−ＮＨ−又は−Ｏ−であり、特に好適には単結合である。
【００２３】
下記一般式（ＩＩＩ）で
【００２４】
【化３】
2009227599.tif 000004
【００２５】
表される−Ｑ１−Ｑ２−及び環Ａを含む部分構造として、好適には、フェニル基、２−メトキシフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−メトキシフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、３−クロロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，５−ジクロロフェニル基、３−メチルカルバモイルフェニル基、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、チオフェン−２−イル基、チオフェン−３−イル基、５−クロロチオフェン−２−イル基、チアゾール−２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、３−メチルカルバモイルピリジン−５−イル基、ピリミジン−５−イル基、ピラジン−２−イル基、ピリダジン−４−イル基、（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ基、４−クロロフェノキシ基、１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ基、３，４−ジクロロフェノキシ基、３−クロロフェニルスルファニル基、２−クロロフェニルアミノ基、３−クロロフェニルアミノ基、３−メチルフェニルアミノ基、３−メトキシフェニルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、３−クロロベンジルアミノ基、１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル基、（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アミノ基、３−クロロベンジル基、ヒドロキシ−（３−メトキシフェニル）メチル基、又は３−メトキシベンジル基である。
【００２６】
さらに好適には、３−クロロフェニル基、（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ基、チオフェン−２−イル基、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、又はチオフェン−３−イル基である。
Ｒ２及びＲ３は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基及びＣ１−Ｃ４アルコキシ基からなる群より、各々独立して選択される置換基であるか、又はＲ２とＲ３は一緒となって＝ＣＨ２若しくは＝Ｏを形成してもよいことを示す。好適には、各々独立して水素原子、ヒドロキシ基、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、若しくはエトキシ基であるか、又はＲ２とＲ３は、一緒となって＝ＣＨ２若しくは＝Ｏである。さらに好適には、Ｒ２が水素原子、ヒドロキシ基、フッ素原子、又はメチル基のいずれかであり、かつ、Ｒ３が水素原子又はフッ素原子である。特に好適にはＲ２及びＲ３が水素原子であるか、又はＲ２がメチル基であり、かつ、Ｒ３が水素原子である。
一般式（Ｉ）において−（Ｒ４）ｍは、ｍ個の同一又は異なるＲ４が、環Ｂ上に置換していることを示す。
Ｒ４は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基及びＣ１−Ｃ４アルコキシ基からなる群より、同一又は異なって選択される置換基である。好適には、ヒドロキシ基及びハロゲン原子からなる群より、同一又は異なって選ばれる置換基であり、さらに好適には、ヒドロキシ基、塩素原子、又はフッ素原子から同一又は異なって選ばれる置換基である。
ｍは、０から４のいずれかの整数であることを示し、好適には０から２のいずれかの整数である。
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり、好適には水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、又はエトキシ基であり、さらに好適には、水素原子又はメチル基である。
【００２７】
環Ｂは、フェニル基、５員若しくは６員の単環性複素環、又は６員から１２員の二環性複素環であり、好適には、フェニル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、イミダゾピリミジニル基、イミダゾチアゾリル基、イミダゾピリダジニル基、ピラゾロピリミジニル基、キノリル基、イソキノリル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル基、又はキナゾリル基であり、さらに好適にはフェニル基、キノリル基、又は１，２，３，４−テトラヒドロキノリル基である。
【００２８】
下記一般式（ＩＶ）で
【化４】
2009227599.tif 000005
【００２９】
表される環Ｂを含む部分構造として、好適には、ヒドロキシフェニル−２−イル基、ヒドロキシフェニル−３−イル基、ヒドロキシフェニル−４−イル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、キノリン−６−イル基、又は１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル基であり、特に好適にはヒドロキシフェニル−４−イル基、キノリン−６−イル基、又は１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル基である。
【００３０】
一般式（Ｉ）において、一般式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）で示される部分構造の特に好適な組み合わせは、一般式（ＩＩＩ）で示される部分構造がフェニル基、２−メトキシフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−メトキシフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、３−クロロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，５−ジクロロフェニル基、３−メチルカルバモイルフェニル基、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、チオフェン−２−イル基、チオフェン−３−イル基、５−クロロチオフェン−２−イル基、チアゾール−２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、３−メチルカルバモイルピリジン−５−イル基、ピリミジン−５−イル基、ピラジン−２−イル基、ピリダジン−４−イル基、（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ基、４−クロロフェノキシ基、１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ基、３，４−ジクロロフェノキシ基、３−クロロフェニルスルファニル基、２−クロロフェニルアミノ基、３−クロロフェニルアミノ基、３−メチルフェニルアミノ基、３−メトキシフェニルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、３−クロロベンジルアミノ基、１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル基、（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アミノ基、３−クロロベンジル基、ヒドロキシ−（３−メトキシフェニル）メチル基、又は３−メトキシベンジル基であるときに、一般式（ＩＶ）で示される部分構造がヒドロキシフェニル−２−イル基、ヒドロキシフェニル−３−イル基、ヒドロキシフェニル−４−イル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、キノリン−６−イル基、又は１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル基であり、さらに好適にはヒドロキシフェニル−４−イル基、キノリン−６−イル基、又は１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル基である。
【００３１】
本発明において「その薬理上許容される塩」とは、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物の中で、塩基性置換基を有する化合物や環Ａ及び／又は環Ｂに窒素原子が含まれている化合物は、所望に応じて、通常行われる方法に従い、塩にすることができる。  
そのような塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸の塩；酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩等のカルボン酸の塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸の塩；グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸の塩等を挙げることができる。
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明に包含される。
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、溶媒中に放置されたり、又は、再結晶されたりすることにより、溶媒和物になる場合があり、そのような溶媒和物も本発明に包含される。
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、以下に記載するプロセス１から５の方法に従って容易に製造することができる。
【００３２】
（プロセス１）
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、以下に示す化合物は、例えば下記反応式に従って製造することができる。また式中、保護基導入及び脱保護工程を実施せずに製造することもできる。
【００３３】
【化５】
2009227599.tif 000006
【００３４】
式中Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１、Ｑ２、環Ａ及びｎは前記に同じである。Ｒ２及びＲ３は各々独立して水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基である。ＰＧは保護基であり、例えばアセチル基等のＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、メトキシメチル基等のＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル基、ベンジル基等の置換フェニルメチル基、又はメチル基等のアルキル基等の保護基を意味する。
以下にプロセス１中の各工程を示す。
【００３５】
【化６】
2009227599.tif 000007
【００３６】
化合物１から化合物２の変換は、化合物１に対してフェノール化合物の求電子置換反応をさせることによって行われる。例えば化合物１をフェノール化合物と適当な酸（ｐ−トルエンスルホン酸又はルイス酸等）の存在下、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばトルエン又はキシレン等）中で０℃から３００℃まで、好ましくは室温から２００℃において封管中若しくはマイクロウェーブ照射下、処理することによって行われる。化合物１の１モルに対して１から過剰モル、好ましくは１から５モルを用いる。反応時間は５分から１５０時間、好ましくは１５分から１００時間である。
【００３７】
【化７】
2009227599.tif 000008
【００３８】
化合物２から化合物３の変換は、化合物２に公知の有機化学的手法を用いて適当な保護基を導入することによって行われる。例えば化合物２を適当な塩基（例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、ピリジン、又はトリエチルアミン等）の存在下、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、又はジクロロメタン等）又はそれらの混合溶媒中で−１０℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは０℃から１００℃においてアルキルハライド、アシルハライド、又は酸無水物（例えばヨウ化メチル、アセチルクロリド、又は無水酢酸等）で処理することによって行われる。また化合物２を適当な酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸、又はトリフルオロ酢酸等）の存在下、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばテトラヒドロフラン又はジクロロメタン等）又はそれらの混合溶媒中で、−１０℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは０℃から１００℃において、ビニルエーテル又はトリクロロアセトイミデート（例えばジヒドロピラン又はベンジル２，２，２−トリクロロアセトイミデート等）で処理することによって行われる。化合物２の１モルに対して１から過剰モル、好ましくは１から５モルを用いる。反応時間は５分から６０時間、好ましくは１時間から２４時間である。
【００３９】
【化８】
2009227599.tif 000009
【００４０】
化合物３から化合物４の変換は、化合物３に公知の有機化学的手法を用いてカップリング反応をさせることによって行われる。例えば、化合物３を適当な有機ボロン酸、有機ボロネート、有機スズ、有機亜鉛、又は有機マグネシウム化合物等、オレフィン又は末端アルキン等及び適当な遷移金属触媒（例えばパラジウム化合物等）存在下、必要に応じて有機又は無機塩基（例えば炭酸水素ナトリウム、リン酸三カリウム、又はジイソプロピルエチルアミン等）、リガンド（例えばトリフェニルホスフィン等）及び公知の反応促進添加物（例えば塩化リチウム又はヨウ化銅等）を加えて行う。
上記カップリング反応において、溶媒は反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、１，４−ジオキサン、又は水等）又はそれらの混合溶媒中を使用し、反応温度は０℃から３００℃まで、好ましくは室温から２００℃において行う。上記反応は、封管中又はマイクロウェーブ照射下、処理することによって行われる。化合物３の１モルに対して有機ボロン酸等及び塩基は１から過剰モル、好ましくは１から５モルを用いる。反応時間は１分から６０時間、好ましくは５分から２４時間である。
【００４１】
化合物３から化合物４の変換は、化合物３に公知の有機化学的手法を用いて置換反応をすることによっても行われる。例えば化合物３を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、又はＮ−メチルピロリドン等）又はそれらの混合溶媒中で、アルキル、アリール若しくはヘテロアリールアルコール、チオール、アミン、又はニトリル化合物等、必要に応じて塩基（水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、又は炭酸セシウム等）、適当な遷移金属触媒（例えばパラジウム化合物等）及びリガンド（例えば１，３−ビス−（２，６−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  クロリド等）を添加して、０℃から３００℃まで好ましくは室温から２１０℃において封管中若しくはマイクロウェーブ照射下、処理することによって行われる。化合物３の１モルに対して１から過剰モル、好ましくは１から５モルを用いる。反応時間は１分から７２時間、好ましくは５分から４８時間である。
【００４２】
【化９】
2009227599.tif 000010
【００４３】
化合物４から化合物５への変換は、化合物４に公知の有機化学的手法を用いて脱保護することによって行われる。保護基の種類によって脱保護の方法は異なるが、ＰＧがメトキシメチル基であれば慣用の方法、例えば化合物４を溶媒（例えばメタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、酢酸等のカルボン酸、又は水）又はそれらの混合溶媒中において、塩酸若しくは硫酸等の無機酸又はトリフルオロ酢酸等の有機酸（化合物４の１モルに対して触媒量から過剰量）で、処理することによって行われる。反応温度は、０〜２００℃まで、好ましくは０〜１５０℃である。この他、ＰＧがベンジル基であればパラジウム−炭素触媒存在下行う接触還元反応やアシル基であれば塩基を用いる方法、またアリル基であればパラジウム触媒を用いることによって行われる。
【００４４】
（プロセス２）
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、以下に示す化合物は、例えば下記反応式に従って製造することができる。
【００４５】
【化１０】
2009227599.tif 000011
【００４６】
式中Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１、Ｑ２、環Ａ、環Ｂ、ｎ、及びｍは、前記に同じである。Ｒ２及びＲ３は各々独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はハロゲン原子である。式中のＸはハロゲン原子を意味する。
以下にプロセス２中の各工程を示す。
【００４７】
【化１１】
2009227599.tif 000012
【００４８】
化合物１から化合物２への変換は、プロセス１に示したカップリング反応及び置換反応の方法に従って実施することができる。
【００４９】
【化１２】
2009227599.tif 000013
【００５０】
化合物２から化合物３への変換は、化合物２に公知の有機化学的手法を用いてハロゲン化させることによって行われる。例えば化合物２を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、又はジクロロメタン等）又はそれらの混合溶媒中で、ハロゲン化試剤（Ｎ−ブロモコハク酸イミド、臭素、又は過臭化臭化ピリジニウム等）と、−３０℃から３００℃まで、好ましくは０℃から１２０℃において処理することによって行われる。ハロゲン化試剤は、化合物２の１モルに対して１から過剰モル、好ましくは１から５モルを用いる。反応時間は１分から７２時間、好ましくは５分から２４時間である。
【００５１】
【化１３】
2009227599.tif 000014
【００５２】
化合物３から化合物４への変換は、プロセス１に示したカップリング反応の方法に従って実施することができる。
【００５３】
（プロセス３）
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、以下に示す化合物は、例えば下記反応式に従って製造することができる。
【００５４】
【化１４】
2009227599.tif 000015
【００５５】
式中Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１、Ｑ２、環Ａ、環Ｂ、ｎ及びｍは前記に同じである。Ｒ２及びＲ３は、各々独立してＣ１−Ｃ４アルキル基であり、Ｒ６は水素原子又はＣ１−Ｃ３アルキル基である。Ｘはハロゲン原子を意味する。
以下にプロセス３の各工程を示す。
【００５６】
【化１５】
2009227599.tif 000016
2009227599.tif 000017
【００５７】
化合物１から化合物２及び化合物５から化合物６への変換は、化合物１又は化合物５に公知の有機化学的手法を用いて求核反応をさせることによって行われる。例えば、化合物１を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、又はベンゼン等）又はそれらの混合溶媒中で、−７８℃から反応に用いる沸点まで、好ましくは−２０℃から１００℃において、フェニル、単環又は二環性複素環を導入できる求核剤ユニット、例えば、臭化４−（２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノキシ）フェニルマグネシウム等のグリニヤール試薬等で処理することによって行われる。求核剤ユニットは、化合物１の１モルに対して１から過剰モル、好ましくは１から５モルを用いる。反応時間は１分から７２時間、好ましくは５分から２４時間である。
【００５８】
【化１６】
2009227599.tif 000018
2009227599.tif 000019
2009227599.tif 000020
【００５９】
化合物１から化合物５、化合物２から化合物６及び化合物３から化合物４への変換は、プロセス１に示したカップリング反応及び置換反応の方法に従って実施することができる。
【００６０】
【化１７】
2009227599.tif 000021
【００６１】
化合物２から化合物３への変換は、化合物２に公知の有機化学的手法を用いてアルキル化をさせることによって行われる。例えば、化合物を反応に適当な塩基（例えば水素化ナトリウム等）の存在下、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン等）又はそれらの混合溶媒中で、−２０℃から反応に用いる沸点まで、好ましくは０℃から１００℃において、アルキルハライド（例えばヨウ化メチル等）で処理することによって行われる。アルキルハライドは、化合物２の１モルに対して１から過剰モル、好ましくは１から５モルを用いる。反応時間は５分から６０時間、好ましくは１時間から２４時間である。
【００６２】
【化１８】
2009227599.tif 000022
【００６３】
化合物６から化合物７への変換は、化合物６に公知の有機化学的手法を用いて脱水反応をさせることによって行われる。例えば、化合物６を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、酢酸等のカルボン酸、又は水）又はそれらの混合溶媒中で、０℃から反応に用いる沸点まで、好ましくは２０℃から１００℃において、塩酸等の無機酸又はトリフルオロ酢酸等の有機酸（化合物６の１モルに対して触媒量から過剰量）で処理することによって行われる。  
反応時間は５分から１５０時間、好ましくは３０分から４８時間である。この他、化合物中の水酸基を公知の有機化学的手法を用いて例えばメタンスルホニルオキシ基やハロゲン等に変換し、反応に影響を及ぼさない適当な溶媒（テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、又はジクロロメタン等）又はそれらの混合溶媒中で塩基（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又は１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデ−７−セン等）で処理することによっても行われる。
【００６４】
【化１９】
2009227599.tif 000023
【００６５】
化合物７から化合物８への変換は、化合物７に公知の有機化学的手法を用いて水素添加反応をさせることによって行われる。例えば、化合物７を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、又は酢酸エチルエステル等）又はそれらの混合溶媒中で、０℃から反応に用いる沸点まで、好ましくは２０℃から１００℃、常圧から１０気圧まで、好ましくは常圧から５気圧において、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム、酸化白金、ロジウム−アルミナ、ルテニウム−炭素、又はラネーニッケル、好ましくはパラジウム−炭素を用いる水素雰囲気下還元反応によって行われる。触媒は、化合物の１モルに対して触媒量あるいは１モルを用いる。反応時間は５分から１５０時間、好ましくは３０分から７２時間である。
【００６６】
【化２０】
2009227599.tif 000024
【００６７】
化合物６から化合物８への変換は、化合物６に公知の有機化学的手法を用いて還元反応をさせることによって行われる。例えば、化合物６を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はアセトン等）又はそれらの混合溶媒中で、−７８℃から反応に用いる沸点まで、好ましくは０℃から１００℃において、ジクロロジメチルシランをヨウ化ナトリウム存在下作用させる等の還元反応によって行われる。またシラン類（例えばトリエチルシラン）をルイス酸存在下（トリフルオロボランエーテル錯体等）用いた還元反応によっても行うことができる。ジクロロジメチルシラン又はシラン類は、化合物６の１から過剰モル、好ましくは１から１０モルを用いる。反応時間は５分から１５０時間、好ましくは３０分から７２時間である。
また化合物６から化合物８への変換は、化合物６をラジカル開裂しやすいチオエステルやチオカーボネート、ジチオカーボネート等に変換し、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（ベンゼン又はトルエン等）又はそれらの混合溶媒中で、−２０℃から反応に用いる沸点まで、好ましくは０℃から１５０℃においてラジカル開始剤（例えばアゾビスイソブチロニトリル）存在下、水素化トリアルキルスズで処理することによって行われる。水素化トリアルキルスズは、化合物６の１モルに対して１から過剰モル、好ましくは１から５モルを用いる。反応時間は５分から１５０時間、好ましくは３０分から４８時間である。
【００６８】
（プロセス  ４）
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、以下に示す化合物は、例えば下記反応式に従って製造することができる。
【００６９】
【化２１】
2009227599.tif 000025
【００７０】
式中Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１、Ｑ２、環Ａ、環Ｂ、ｎ及びｍは前記に同じである。Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキル基を意味する。
以下にプロセス４の各工程を示す。
【００７１】
【化２２】
2009227599.tif 000026
【００７２】
化合物１から化合物２への変換は、化合物１にアルファブロモケトンを反応させることによって行われる。例えば化合物１を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばテトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）又はそれらの混合溶媒中で、−１０℃から反応に用いる沸点まで、好ましくは０℃から１５０℃において処理することによって行われる。必要に応じてマイクロウェーブ照射下で反応を行うことができる。アルファブロモケトンは、化合物１の１モルに対して１から過剰モル、好ましくは１から５モルを用いる。反応時間は５分から６０時間、好ましくは１５分から２４時間である。
【００７３】
【化２３】
2009227599.tif 000027
【００７４】
化合物２から化合物３への変換は、化合物２に公知の有機化学的手法を用いて水素化還元反応をさせることによって行われる。例えば化合物２を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばメタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、又はトルエン等）又はそれらの混合溶媒中で、−７８℃から反応に用いる沸点まで、好ましくは−２０℃から１００℃において、還元剤で処理することによって行われる。還元剤として水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ボランジメチルスルフィド錯体、又はボランテトラヒドロフラン錯体等を挙げることができる。還元剤は、化合物の１モルに対して１から過剰モル、好ましくは１から５モルを用いる。反応時間は５分から６０時間、好ましくは１０分から２４時間である。
【００７５】
【化２４】
2009227599.tif 000028
【００７６】
化合物３から化合物４への変換は、プロセス３に示したアルキル化の方法に従って実施することができる。
【００７７】
【化２５】
2009227599.tif 000029
2009227599.tif 000030
2009227599.tif 000031
【００７８】
化合物４から化合物５、化合物３から化合物６及び化合物７から化合物８への変換は、プロセス１に示したカップリング反応及び置換反応の方法に従って実施することができる。
【００７９】
【化２６】
2009227599.tif 000032
2009227599.tif 000033
【００８０】
化合物３から化合物７及び化合物６から化合物８への変換は、プロセス３に示した還元反応の方法に従って実施することができる。
（プロセス５）
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、以下に示す化合物は、例えば下記反応式に従って製造することができる。
【００８１】
【化２７】
2009227599.tif 000034
【００８２】
式中Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１、Ｑ２、環Ａ、環Ｂ、ｎ及びｍは前記に同じである。Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキル基である。Ｒ６は水素原子、Ｃ１−Ｃ３アルキル基。Ｘはハロゲン原子を意味する。
以下にプロセス５の各工程を示す。
【００８３】
【化２８】
2009227599.tif 000035
2009227599.tif 000036
【００８４】
化合物１から化合物２及び化合物４から化合物５への変換は、化合物１又は化合物４に公知の有機化学的手法を用いて求核反応をさせることによって行われる。例えば化合物を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、又はベンゼン等）又はそれらの混合溶媒中で、−７８℃から反応に用いる沸点まで、好ましくは−２０℃から１００℃において、臭化メチルマグネシウム等のグリニヤール試薬等のアルキル基を導入できる求核剤ユニットで処理することによって行われる。求核剤ユニットは、化合物１の１モルに対して１から過剰モル、好ましくは１から５モルを用いる。反応時間は１分から７２時間、好ましくは５分から２４時間である。
【００８５】
【化２９】
2009227599.tif 000037
2009227599.tif 000038
2009227599.tif 000039
【００８６】
化合物１から化合物４、化合物２から化合物５及び化合物３から化合物６への変換は、プロセス１に示したカップリング反応及び置換反応の方法に従って実施することができる。
【００８７】
【化３０】
2009227599.tif 000040
【００８８】
化合物５から化合物８への変換は、プロセス３に示した脱水反応の方法に従って実施することができる。
【００８９】
【化３１】
2009227599.tif 000041
【００９０】
化合物８から化合物６への変換は、プロセス３に示した水素添加反応の方法に従って実施することができる。
【００９１】
【化３２】
2009227599.tif 000042
2009227599.tif 000043
【００９２】
化合物２から化合物３及び化合物５から化合物６への変換は、プロセス３に示した還元反応の方法に従って実施することができる。
【００９３】
【化３３】
2009227599.tif 000044
【００９４】
化合物４から化合物７への変換は、化合物４にハロゲン反応をさせることによって行われる。例えば化合物４を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばジクロロエタン等）中で、−７８℃から反応に用いる沸点まで、好ましくは−７８℃から１００℃において、ハロゲン化剤（例えば三フッ化ジエチルアミノ硫黄等）処理することによって行われる。また必要に応じてケトンをヒドラゾン、オキシム、ジチオランに変換して、適当な溶媒中で同様にハロゲン化剤を用いて反応を行うことができる。ハロゲン化剤は化合物５の１モルに対して１から過剰モル、好ましくは１から５モルを用いる。反応時間は５分から６０時間、好ましくは１０分から２４時間である。
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物を、上記治療剤又は予防剤として使用する場合には、それ自体或は適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与することができる。
【００９５】
これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルファ澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤：及び、軽質無水珪酸、変換珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【００９６】
本発明の化合物の投与量は、薬剤の活性、患者（温血動物、特に人間）の症状、年齢、体重等の種々の条件によって大幅に変化し得るが、一回あたりの経口投与量は、下限として０．０１ｍｇ／ｋｇ体重、上限として５０００ｍｇ／ｋｇ体重を、静脈内投与の場合には一回当たり、下限として０．１ｍｇ／ｋｇ体重、上限として５０００ｍｇ／ｋｇ体重を、１日あたり１から数回症状に応じて投与することが望ましい。好ましい投与量は、１日当り０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜１００ｍｇ／ｋｇ体重である。
【実施例】
【００９７】
本発明はさらに下記の実施例及び実験例で詳しく説明されるが、これらの例は単なる実例であって本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
（実施例１）
４−［（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］フェノール
【００９８】
【化３４】
2009227599.tif 000045
方法１：  
【化３５】
2009227599.tif 000046
【００９９】
工程１
６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
３−アミノ−６−クロロピリダジン（２ｇ，１５．４３ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノ−ル（２０ｍｌ）中懸濁させ、５０％クロロアセトアルデヒド水溶液（２．１５ｍｌ，１６．９８ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃にて１６時間加熱攪拌した。反応液を冷却した後、析出した固体を濾取、ジエチルエ−テルで洗浄して表題化合物を得た（２．２１ｇ，９３％）。      
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７９（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１００】
工程２
（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メタノ−ル
６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（３００ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）を酢酸（０．８ｍｌ）に溶解し、酢酸ナトリウム（０．６４ｇ，７．８４ｍｍｏｌ）と３７％ホルムアルデヒド水溶液（１．５ｍｌ，１９．６ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃にて１６時間加熱攪拌した。反応液を冷却した後、水で希釈、炭酸ナトリウムを加えて系内を塩基性とし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥後減圧濃縮し、粗生成物を得た。生成物を２０％トリフルオロ酢酸ジクロロメタン溶液に溶解し、１時間室温にて攪拌した。反応液を留去、残渣を酢酸エチルにてトリチュレ−ションして表題化合物を白色固体（１４７ｍｇ，４２％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１０１】
工程３
４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェノール
（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メタノ−ル（３００ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（４１９ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）とフェノール（３０８ｍｇ，３．２７ｍｍｏｌ）をキシレン（３ｍｌ）中、マイクロウェ−ブ照射下、１３０℃にて０．５時間加熱攪拌した。反応液を冷却した後、デカンテ−ションにてキシレンを除去しオレンジ色残渣を飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をエタノ−ルにてトリチュレ−ションして表題化合物を白色固体（２１２ｍｇ，５０％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６５−６．７６（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２７（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｓ）．
濾液を逆相ＨＰＬＣにて精製して３−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］フェノールを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５４（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．０５−７．０８（１Ｈ，ｍ），６．９８−６．９９（１Ｈ，ｍ），６．８３−６．８５（１Ｈ，ｍ），６．７０−６．７２（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｓ）．
【０１０２】
工程４
４−［（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］フェノール  
実施例１工程３で得られた４−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］フェノール（６０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）とフェニルボロン酸（４２ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン−水（４：１，２．５ｍｌ）に溶解し、リン酸三カリウム（１８５ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）と［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１９ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を加えて１００℃にて１．５時間加熱攪拌した。反応液を冷却、１Ｎ塩酸にて中和後、クロロホルムにて抽出した。有機層を乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（メタノ−ル／クロロホルム展開）にて精製して表題化合物を淡黄色固体（９ｍｇ，１３％）として得た。  
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０３−８．０６（３Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．５１−７．５５（４Ｈ，ｍ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，ｓ）．
【０１０３】
（実施例２）
４−｛［６−（２−メトキフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール
【０１０４】
【化３６】
2009227599.tif 000047
【０１０５】
実施例１工程３で得られた４−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］フェノールと２−メトキシ−フェニルボロン酸を用いて、実施例１の工程４と同様の手法により表題化合物（６３ｍｇ，８２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．５５−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．１４（３Ｈ，ｍ），７．０４−７．０６（１Ｈ，ｍ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ）．
【０１０６】
（実施例３）
４−｛［６−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール
【０１０７】
【化３７】
2009227599.tif 000048
【０１０８】
実施例１工程３で得られた４−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］フェノールと３−ピリジンボロン酸を用いて、実施例１の工程４と同様の手法により表題化合物を得た。（４３ｍｇ，５３％）  
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２７−９．２７（１Ｈ，ｍ），９．２４（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ），８．４５−８．４７（１Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．５９−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｓ）．
【０１０９】
（実施例４）
４−｛［６−（２−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール
【０１１０】
【化３８】
2009227599.tif 000049
【０１１１】
実施例１工程３で得られた４−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］フェノール（１００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）と２−クロロフェニルボロン酸（６７ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解し、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．５ｍｌ）と［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（３２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加えてマイクロウェ−ブ照射下、１３０℃にて１５分間加熱攪拌した。不溶物をグラスファイバ−紙にて濾取し、酢酸エチルにて洗浄した。濾液を水と飽和食塩水で洗浄した後、有機層を乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をメタノ−ルにてトリチュレ−ションして表題化合物を黄褐色固体（３５ｍｇ，２７％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３６［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．００−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ）．
【０１１２】
（実施例５）
４−｛［６−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール  
【０１１３】
【化３９】
2009227599.tif 000050
【０１１４】
実施例１工程３で得られた４−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］フェノールと３−クロロフェニルボロン酸を用いて、実施例４と同様の手法により表題化合物（１０ｍｇ，８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３６［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９９−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ）．
【０１１５】
（実施例６）
４−｛［６−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール  
【０１１６】
【化４０】
2009227599.tif 000051
【０１１７】
実施例１工程３で得られた４−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］フェノールと３−ヒドロキシフェニルボロン酸を用いて、実施例４と同様の手法により表題化合物（２３ｍｇ，３２％）を得た。  
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９５−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．７７（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ）．
【０１１８】
（実施例７）
４−｛［６−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール    
【０１１９】
【化４１】
2009227599.tif 000052
【０１２０】
実施例１工程３で得られた４−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］フェノールと３−フルオロフェニルボロン酸を用いて、実施例４と同様の手法により表題化合物（５ｍｇ，４％）を得た。  
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６５−６．７２（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ）．
【０１２１】
（実施例８）
４−｛［６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール
【０１２２】
【化４２】
2009227599.tif 000053
【０１２３】
実施例１工程３で得られた４−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］フェノールと３−メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例４と同様の手法により表題化合物（１０ｍｇ，８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）．
【０１２４】
（実施例９）
４−｛［６−（３−トリフルオロメチルフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール  
【０１２５】
【化４３】
2009227599.tif 000054
【０１２６】
実施例１工程３で得られた４−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］フェノールと３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を用いて、実施例４と同様の手法により表題化合物（１８ｍｇ，１３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｂｒｓ，２Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ）．
【０１２７】
（実施例１０）
４−｛［６−（３，５−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール  
【０１２８】
【化４４】
2009227599.tif 000055
【０１２９】
実施例１工程３で得られた４−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］フェノールと３，５−ジクロロフェニルボロン酸を用いて、実施例４と同様の手法により表題化合物（１２ｍｇ，８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ）．
【０１３０】
（実施例１１）
４−｛［６−（２，３−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール
【０１３１】
【化４５】
2009227599.tif 000056
【０１３２】
実施例１工程３で得られた４−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］フェノールと２，３−ジクロロフェニルボロン酸を用いて、実施例４と同様の手法により表題化合物を得た。（１０ｍｇ，７％）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．６１−６．７５（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ）．
【０１３３】
（実施例１２）
４−｛［６−（２，５−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール
【０１３４】
【化４６】
2009227599.tif 000057
【０１３５】
実施例１工程３で得られた４−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］フェノールと２，５−ジクロロフェニルボロン酸を用いて、実施例４と同様の手法により表題化合物を得た。（５ｍｇ，４％）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ）．
【０１３６】
（実施例１３）
４−｛［６−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール
【０１３７】
【化４７】
2009227599.tif 000058
【０１３８】
実施例１工程３で得られた４−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］フェノール（１００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）と４−ピリジンボロン酸（９４ｍｇ，０．７７．ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（２ｍｌ）に溶解し、１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９２ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を加えてマイクロウェ−ブ照射下、１３０℃にて１５分間加熱攪拌した。不溶物をグラスファイバ−紙にて濾取し、酢酸エチルにて洗浄した。濾液を水と飽和食塩水で洗浄した後、有機層を乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣにて精製して表題化合物（１０ｍｇ，１５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．７２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０４−８．１５（ｍ，３Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ）．
【０１３９】
（実施例１４）
４−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾイル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール
【０１４０】
【化４８】
2009227599.tif 000059
【０１４１】
実施例１工程３で得られた４−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］フェノールと１−メチル−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを用いて、実施例１３と同様の手法によりメタノ−ルにてトリチュレ−ションして表題化合物（２０ｍｇ，１７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９３−８．１８（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９３（ｂｒｓ，３Ｈ）．
【０１４２】
（実施例１５）  
４−｛［６−（ピリミジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール
【０１４３】
【化４９】
2009227599.tif 000060
【０１４４】
実施例１工程３で得られた４−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］フェノールとピリミジン−５−ボロン酸を用いて、実施例１３と同様の手法により表題化合物（１２ｍｇ，１０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４６（ｓ，２Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ）．
【０１４５】
（実施例１６）
４−｛［６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾイル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール
【０１４６】
【化５０】
2009227599.tif 000061
【０１４７】
実施例１工程３で得られた４−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］フェノールと１−エチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを用いて、実施例１３と同様の手法により表題化合物（１０ｍｇ，１４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６４−６．８２（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．３３（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１４８】
（実施例１７）
４−｛［６−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾイル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール
【０１４９】
【化５１】
2009227599.tif 000062
【０１５０】
実施例１工程３で得られた４−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］フェノールとｔ−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−カルボキシレ−トを用いて、実施例１３と同様の手法により得られた組成生物を２０％トリフルオロ酢酸ジクロロメタン溶液に溶解し、２時間室温にて攪拌した。反応液を留去、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣにて精製して表題化合物（２ｍｇ，０．７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５０（１Ｈ，ｓ），７．９７−８．１６（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｓ），３．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），２．４８−２．６５（４Ｈ，ｍ），１．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），１．８２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．０Ｈｚ）．
【０１５１】
（実施例１８）
４−｛［６−（チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール
【０１５２】
【化５２】
2009227599.tif 000063
【０１５３】
実施例１工程３で得られた４−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］フェノール（１００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）と２−チエニルヨウ化亜鉛（２．３４ｍｌ，１．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４６ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加えてマイクロウェ−ブ照射下、１３０℃にて３０分間加熱攪拌した。不溶物をグラスファイバ−紙にて濾取し、酢酸エチルにて洗浄した。濾液を水と飽和食塩水で洗浄した後、有機層を乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をメタノ−ルにてトリチュレ−ションして表題化合物を黄褐色固体（７．５ｍｇ，６％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０８［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．２９（ｍ，３Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ）．
【０１５４】
（実施例１９）
４−｛［６−（チオフェン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール
【０１５５】
【化５３】
2009227599.tif 000064
【０１５６】
実施例１工程３で得られた４−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］フェノールと３−チエニルヨウ化亜鉛を用いて、実施例１８と同様の手法により表題化合物（２４ｍｇ，２０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０８［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６４−６．７２（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ）．
【０１５７】
（実施例２０）
４−｛［６−（チアゾ−ル−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール
【０１５８】
【化５４】
2009227599.tif 000065
【０１５９】
実施例１工程３で得られた４−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］フェノールと２−チアゾール臭化亜鉛を用いて、実施例１８と同様の手法により表題化合物（７ｍｇ，６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０９［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６３−６．７４（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ）．
【０１６０】
（実施例２１）
４−｛［６−（５−クロロチオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール
【０１６１】
【化５５】
2009227599.tif 000066
【０１６２】
実施例１工程３で得られた４−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］フェノールと５−クロロ−２−チエニルヨウ化亜鉛を用いて、実施例１８と同様の手法により表題化合物（１３ｍｇ，１０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．５６−６．７７（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ）．
【０１６３】
（実施例２２）  
４−｛［６−（ピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール
【０１６４】
【化５６】
2009227599.tif 000067
【０１６５】
実施例１工程３で得られた４−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］フェノール（１５０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）と２−トリブチルスズピラジン（０．２６ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍｌ）に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を加えて、１１０℃にて１６時間加熱攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、不溶物をグラスファイバ−紙にて濾取した。濾液を水と飽和食塩水で洗浄した後、有機層を乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をメタノ−ル／水にてトリチュレ−ションして表題化合物（１０．５ｍｇ，６％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．７７−８．８６（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６３−６．７５（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ）．
【０１６６】
（実施例２３）  
４−｛［６−（ピリダジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール
【０１６７】
【化５７】
2009227599.tif 000068
【０１６８】
実施例１工程３で得られた４−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］フェノールと４−トリブチルスズピリダジンを用いて、実施例２２と同様の手法により表題化合物（１２ｍｇ，７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），９．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２４−８．３８（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６１−６．７５（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ）．
【０１６９】
（実施例２４）
４−｛［６−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール
【０１７０】
【化５８】
2009227599.tif 000069
方法２：
【化５９】
2009227599.tif 000070
【０１７１】
工程１
６−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２５０ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）と４−クロロフェニルボロン酸（３０６ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解し、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（１ｍｌ）と［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１３０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加えてマイクロウェ−ブ照射下、１３０℃にて１０分間加熱攪拌した。不溶物をグラスファイバ−紙にて濾取し、酢酸エチルにて洗浄した。濾液を水と飽和食塩水で洗浄した後、有機層を乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（メタノ−ル／ジクロロメタン溶出）にて精製後、酢酸エチルにてトリチュレ−ションして表題化合物を白色固体（２２０ｍｇ，５９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７２】
工程２
４−［６−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メタノ−ル
６−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（４３０ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）を酢酸（０．４３ｍｌ）に溶解し、酢酸ナトリウム（０．６２ｇ，７．５１ｍｍｏｌ）と３７％ホルムアルデヒド水溶液（４ｍｌ）を加え、１２０℃にて１６時間加熱攪拌した。反応液を冷却した後、水で希釈、炭酸ナトリウムを加えて系内を塩基性とし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥後減圧濃縮し、粗生成物を得た。生成物を２０％トリフルオロ酢酸ジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に溶解し、１時間室温にて攪拌した。反応液を留去、残渣をメタノ−ル／ジエチルエ−テルにてトリチュレ−ションして表題化合物を白色固体（３９０ｍｇ，８０％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７３】
工程３
４−｛［６−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール  
４−［６−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メタノ−ル（３９０ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（３８８ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）とフェノール（２８３ｍｇ，３．０１ｍｍｏｌ）をキシレン（４ｍｌ）中、マイクロウェ−ブ照射下、１３０℃にて１時間加熱攪拌した。反応液を冷却した後、デカンテ−ションにてキシレンを除去、オレンジ色残渣を飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣を１０％メタノ−ル／ジクロロメタンにてトリチュレ−ションして表題化合物を淡黄色固体（１０ｍｇ，２％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３６［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７３−６．８１（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ）．
【０１７４】
（実施例２５）
５−［３−（４−ヒドロキシベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−Ｎ−メチルニコチン酸アミド
【０１７５】
【化６０】
2009227599.tif 000071
方法３：
【化６１】
2009227599.tif 000072
【０１７６】
工程１
５−［３−（４−ヒドロキシベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ニコチン酸
実施例１工程３で得られた４−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］フェノール（１００ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）と（メトキシカルボニル）ピリジン−３−ボロン酸（１０５ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン−水（４：１，２．５ｍｌ）に溶解し、リン酸三カリウム（１８５ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）と［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１９ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を加えて８０℃にて１８時間加熱攪拌した。反応液を冷却、１Ｎ塩酸にて中和後、クロロホルムにて抽出した。有機層を乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（メタノ−ル／クロロホルム展開）にて精製して表題化合物を白色固体（９ｍｇ，７％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７７】
工程２
５−［３−（４−ヒドロキシベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−Ｎ−メチルニコチン酸アミド
５−［３−（４−ヒドロキシベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ニコチン酸（９ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解し、２Ｍメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液（０．０４ｍｌ，０．０８ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（０．００７ｍｌ，０．０５ｍｍｏｌ）とシアノリン酸ジエチル（０．００６ｍｌ，０．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応液をクロロホルムにて希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（メタノ−ル／クロロホルム展開）にて精製して表題化合物を白色アモルファス（２ｍｇ，２１％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：９．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８８−８．８８（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１７８】
（実施例２６）
３−［３−（４−ヒドロキシベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−Ｎ−メチル安息香酸アミド
【０１７９】
【化６２】
2009227599.tif 000073
方法４：
【化６３】
2009227599.tif 000074
【０１８０】
工程１
３−［３−（４−ヒドロキシベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］安息香酸
実施例１工程３で得られた４−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］フェノールと３−エトキシカルボニルフェニルボロン酸を用いて、実施例２５の工程１と同様の手法により表題化合物（３３ｍｇ，３５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８１】
工程２
３−［３−（４−アセトキシベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］安息香酸
３−［３−（４−ヒドロキシベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］安息香酸（３３ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍｌ）に溶解し、無水酢酸（１ｍｌ）を加えて室温にて１８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（メタノ−ル／クロロホルム展開）にて精製して表題化合物を白色固体（２１ｍｇ，５８％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８２】
工程３
４−（｛６−［３−（メトキシカルバモイル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピラジン−３−イル｝メチル）フェニル  アセテ−ト
３−［３−（４−アセトキシベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］安息香酸を用いて、実施例２５の工程２と同様の手法により表題化合物（２１ｍｇ，５５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５０−８．５３（ｍ，２Ｈ），８．５０−８．５３（ｍ，２Ｈ），８．２８−８．３０（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）．
【０１８３】
工程４
３−［３−（４−ヒドロキシベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−Ｎ−メチル安息香酸アミド
４−（｛６−［３−（メトキシカルバモイル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピラジン−３−イル｝メチル）フェニル  アセテ−ト（２１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）をメタノ−ル（２ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．０５７ｍｌ，０．０６ｍｍｏｌ）を加えてそのまま１．５時間攪拌した。１Ｎ塩酸にて中和後、減圧濃縮し、得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（メタノ−ル／クロロホルム展開）にて精製して表題化合物を白色アモルファス（１３ｍｇ，７２％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４０−８．４１（ｍ，２Ｈ），８．０９−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．９８−８．００（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．６８−６．７１（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．２７（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．９４（ｍ，３Ｈ）．
【０１８４】
（実施例２７）
５−［３−（４−メトキシベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ニコチン酸−Ｎ−メチルニコチン酸アミド
【０１８５】
【化６４】
2009227599.tif 000075
方法５：
【化６５】
2009227599.tif 000076
【０１８６】
工程１
６−クロロ−３−（４−メトキシベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
水素化ナトリウム（９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に懸濁させ、氷冷下４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）フェノール（０．０５ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。続いてヨウ化メチル（０．０１４ｍｌ，０．２３ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（メタノ−ル／クロロホルム展開）にて精製して表題化合物を無色透明オイル（４７ｍｇ，８９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９６−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０５−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）．
【０１８７】
工程２
５−［３−（４−メトキシベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ニコチン酸
６−クロロ−３−（４−メトキシベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンと（メトキシカルボニル）ピリジン−３−ボロン酸を用いて、実施例２５の工程１と同様の手法により表題化合物（８１ｍｇ，９７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８８】
工程３
５−［３−（４−メトキシベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ニコチン酸−Ｎ−メチルニコチン酸アミド
５−［３−（４−メトキシベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ニコチン酸を用いて、実施例２５の工程２と同様の手法により表題化合物（６３ｍｇ，８３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８１−８．８２（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１８９】
（実施例２８）
４−（｛６−［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝メチル）フェノール
【０１９０】
【化６６】
2009227599.tif 000077
方法６：
【化６７】
2009227599.tif 000078
【０１９１】
工程１
６−クロロ−３−（４−メトキシメチルベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
水素化ナトリウム（１０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に懸濁させ、氷冷下４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）フェノール（５４．５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌した。続いてクロロメチルメチルエ−テル（０．０１９ｍｌ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えて室温で１．５時間攪拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチル抽出した。有機層を乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（メタノ−ル／クロロホルム展開）にて精製して表題化合物を無色透明オイル（６０ｍｇ，９４％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９５−７．０７（ｍ，３Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ）．
【０１９２】
工程２
６−［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］−３−（４−メトキシメチルベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
水素化ナトリウム（１７ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に懸濁させ、氷冷下３−クロロ−５−ヒドロキシピリジン（５１ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下１０分間攪拌した。続いて６−クロロ−３−（４−メトキシメチルベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（６０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１ｍｌ）を加えて、マイクロウェ−ブ照射下、２００℃にて３０分間加熱攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（メタノ−ル／クロロホルム展開）にて精製して表題化合物を淡黄色固体（６７ｍｇ，８６％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９７［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）．
【０１９３】
工程３
４−（｛６−［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝メチル）フェノール
６−［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］−３−（４−メトキシメチルベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（６７ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解し、１Ｎ塩酸（１．５ｍｌ）を加えて、５０℃にて１９時間加熱攪拌した。反応液を冷却後、クロロホルムにて希釈して、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（メタノ−ル／クロロホルム展開）にて精製して表題化合物を白色固体（４１ｍｇ，６９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ１Ｈ），８．１５−８．１６（ｍ，２Ｈ，７．５５（ｓ，１Ｈ，７．１４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ）．
【０１９４】
（実施例２９）
４−［６−（２−クロロフェノキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］フェノール
【０１９５】
【化６８】
2009227599.tif 000079
【０１９６】
工程１
６−（２−クロロフェノキシ）−３−（４−メトキシメチルベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
６−クロロ−３−（４−メトキシメチルベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンと３−クロロフェノールを用いて、実施例２８の工程２と同様の手法により表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９７】
工程２
４−［６−（２−クロロフェノキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］フェノール
６−（２−クロロフェノキシ）−３−（４−メトキシメチルベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを用いて、実施例２８の工程３と同様の手法により表題化合物（１８ｍｇ，４５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．５４−６．６１（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ）．
【０１９８】
（実施例３０）
４−［６−（４−クロロフェノキシ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］フェノール
【０１９９】
【化６９】
2009227599.tif 000080
【０２００】
工程１
６−（４−クロロフェノキシ）−３−（４−メトキシメチルベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
６−クロロ−３−（４−メトキシメチルベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンと４−クロロフェノールを用いて、実施例２８の工程２と同様の手法により表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０１】
工程２
４−［６−（４−クロロフェノキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］フェノール
得られた６−（４−クロロフェノキシ）−３−（４−メトキシメチルベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを用いて、実施例２８の工程３と同様の手法により表題化合物（１０ｍｇ，９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ）．
【０２０２】
（実施例３１）
４−｛６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル｝フェノール
【０２０３】
【化７０】
2009227599.tif 000081
【０２０４】
工程１
６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−３−（４−メトキシメチルベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
６−クロロ−３−（４−メトキシメチルベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンと１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エタノールを用いて、実施例２８の工程２と同様の手法により表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０５】
工程２
４−｛６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル｝フェノール
６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−３−（４−メトキシメチルベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを用いて、実施例２８の工程３と同様の手法により表題化合物（２２ｍｇ，１５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，９．０Ｈｚ，３Ｈ），６．５４−６．６５（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．９９（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２０６】
（実施例３２）
４−［６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］フェノール
【０２０７】
【化７１】
2009227599.tif 000082
【０２０８】
工程１
６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−（４−メトキシメチルベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
６−クロロ−３−（４−メトキシメチルベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンと３，４−ジクロロ−フェノールを用いて、実施例２８の工程２と同様の手法により表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０９】
工程２
４−［６−（３，４−ジクロロフェノキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］フェノール
６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−（４−メトキシメチルベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを用いて、実施例２８の工程３と同様の手法により表題化合物（５ｍｇ，１２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８６［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５３−６．６３（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ）．
【０２１０】
（実施例３３）
４−［６−（３−クロロフェニルスルファニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］フェノール
【０２１１】
【化７２】
2009227599.tif 000083
方法７：
【化７３】
2009227599.tif 000084
【０２１２】
４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）フェノール（１００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）に溶解し、炭酸セシウム（１３７ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）と３−クロロチオフェノール（０．２５ｍｌ，１．９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４８時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水にて希釈し、未反応の出発原料を濾去した。有機層を乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンにてトリチュレ−ションして表題化合物（１７ｍｇ，１２％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６８［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５５−６．６４（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ）．
【０２１３】
（実施例３４）  
４−［６−（２−クロロ−フェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−フェノール
【０２１４】
【化７４】
2009227599.tif 000085
方法８：
【化７５】
2009227599.tif 000086
【０２１５】
４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）フェノール（０．１ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）と２−クロロアニリン（５４ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍｌ）に溶解し、トリスベンジリデンアセトン二パラジウム（３４ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、１，３−ビス−（２，６−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ−ル−１−イウムクロリド（３４ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）とナトリウムｔ−ブトキシド（５５ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を加えてマイクロウェ−ブ照射下、１６０℃にて６０分間加熱攪拌した。反応液を酢酸エチルと水にて希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、有機層を乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣにて精製して表題化合物（６ｍｇ，４．５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６４−６．７３（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ）．
【０２１６】
（実施例３５）
４−［６−（３−クロロフェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］フェノール
【０２１７】
【化７６】
2009227599.tif 000087
【０２１８】
実施例１工程３で得られた４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）フェノールと３−クロロアニリンを用いて、実施例３４と同様の手法により表題化合物（４．８ｍｇ，２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５９（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０−６．７１（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ）．
【０２１９】
（実施例３６）
４−［６−（３−メチルフェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］フェノール
【０２２０】
【化７７】
2009227599.tif 000088
【０２２１】
実施例１工程３で得られた４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）フェノールと３−メチルアニリンを用いて、実施例３４と同様の手法により表題化合物（１８．８ｍｇ，３０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９１（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２−６．７７（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．
【０２２２】
（実施例３７）
４−［６−（３−メトキシフェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］フェノール
【０２２３】
【化７８】
2009227599.tif 000089
【０２２４】
実施例１工程３で得られた４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）フェノールと３−メトキシアニリンを用いて、実施例３４と同様の手法により表題化合物（１．６ｍｇ，０．４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．８２（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）．
【０２２５】
（実施例３８）
４−（６−シクロヘキシルアミノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）フェノール
【０２２６】
【化７９】
2009227599.tif 000090
【０２２７】
４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）フェノール（１００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）とシクロヘキシルアミン（２９８ｍｇ，３ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（１ｍｌ）に溶解しマイクロウェ−ブ照射下、２００℃にて４５分間加熱攪拌を２回実施した。反応液を酢酸エチルと水にて希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、有機層を乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムにて精製し、さらにエタノ−ルにてトリチュレ−ションして表題化合物（１５ｍｇ，１２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．５４−３．６６（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｄｄ，２Ｈ），１．１０−１．２５（ｍ，３Ｈ）．
【０２２８】
（実施例３９）
４−［６−（３−クロロベンジルアミノ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］フェノール
【０２２９】
【化８０】
2009227599.tif 000091
【０２３０】
実施例１工程３で得られた４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）フェノールと３−クロロベンジルアミンを用いて実施例３８と同様の手法により表題化合物（８．２ｍｇ，５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７１−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ）．
【０２３１】
（実施例４０）
４−（｛６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝メチル）フェノール
【０２３２】
【化８１】
2009227599.tif 000092
【０２３３】
４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）フェノール（５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）と１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−アミン（５６ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）をマイクロウェ−ブ照射下、２０５℃にて１５分間加熱攪拌した。反応残渣を逆相ＨＰＬＣにて精製して表題化合物（１５ｍｇ，４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．３１（１Ｈ，ｓ），９．２３（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５９−６．７８（３Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ）．
【０２３４】
（実施例４１）
４−（｛６−［（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝メチル）フェノール
【０２３５】
【化８２】
2009227599.tif 000093
【０２３６】
４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）フェノール（４４ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）とトランスシクロヘキサンジアミン（５７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド中１３５℃にて１１時間加熱攪拌した。反応残渣を逆相ＨＰＬＣにて精製して表題化合物（９ｍｇ，１３％）をギ酸塩として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４１（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ，７．０７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．６７−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．１１（ｍ，１Ｈ，２．２０−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．２５（ｍ，２Ｈ）．
【０２３７】
（実施例４２）
２−（｛６−［（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝メチル）フェノール
【０２３８】
【化８３】
2009227599.tif 000094
【０２３９】
実施例１工程３で得られた４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）フェノールを用いて実施例４１と同様の手法により表題化合物（１５ｍｇ，２９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４１（ｓ，３Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．７４−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．３０（ｍ，２Ｈ）．
【０２４０】
（実施例４３）
４−［６−（３−クロロベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］フェノール
【０２４１】
【化８４】
2009227599.tif 000095
方法８：
【化８５】
2009227599.tif 000096
【０２４２】
４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）フェノール（１００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）と３−クロロベンジル塩化亜鉛（２．３４ｍｌ，１．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４６ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加えてマイクロウェ−ブ照射下、１３０℃にて３０分間加熱攪拌した。不溶物をグラスファイバ−紙にて濾取し、酢酸エチルにて洗浄した。濾液を水と飽和食塩水で洗浄した後、有機層を乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣにて精製して表題化合物（２０ｍｇ，１５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．６３−６．７３（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ）．
【０２４３】
（実施例４４）
４−｛６−［ヒドロキシ−（３−メトキシフェニル）メチル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル｝フェノール
【０２４４】
【化８６】
2009227599.tif 000097
方法９：
【化８７】
2009227599.tif 000098
【０２４５】
工程１
［３−（４−メトキシメトキシベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−（３−メトキシフェニル）メタノン
（３−メトキシフェニル）アセトニトリル（０．３５ｍｌ，２．５１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６ｍｌ）に溶解し、氷冷窒素雰囲気下、カリウムｔ−ブトキシド（０．５１ｇ，４．５６ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。６−クロロ−３−（４−メトキシメチルベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．６９ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を氷冷し、過酸化水素水（０．５ｍｌ，４．５６ｍｍｏｌ）を滴下して室温に昇温して３０分間攪拌した。反応液を１Ｍ塩酸にて酸性化して、酢酸エチルにて抽出した。有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をシルカゲルカラムにて精製して表題化合物（０．３４ｇ，３７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４６】
工程２
［３−（４−メトキシメトキシベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−（３−メトキシフェニル）メタノ−ル
［３−（４−メトキシメトキシベンジル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−（３−メトキシフェニル）メタノン（２００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）をメタノ−ルに溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（４５ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を加えて室温にて４時間攪拌した。反応液を氷冷し、水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を乾燥後減圧濃縮し、表題化合物（２００ｍｇ，９９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４７】
工程３
４−（６−［ヒドロキシ−（３−メトキシフェニル）メチル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）フェノール
［３−（４−メトキシメトキシベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−（３−メトキシフェニル）メタノ−ル（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を２０％トリフルオロ酢酸ジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に溶解し、１時間室温にて攪拌した。反応液を留去、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣにて精製して表題化合物（１７ｍｇ，３９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６２−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）．
【０２４８】
（実施例４５）
４−［６−（３−メトキシベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］フェノール
【化８８】
2009227599.tif 000099
方法１０：
【化８９】
2009227599.tif 000100
【０２４９】
工程１
チオカルボン酸  Ｏ−［［３−（４−メトキシメトキシベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−（３−メトキシフェニル）−メチル］エステルＯ−フェニルエステル
［３−（４−メトキシメトキシベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−（３−メトキシフェニル）メタノ−ル（１５０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１８３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、続いてフェニルクロロチオカ−ボネ−ト（０．１０４ｍｌ，０．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を１Ｍ塩酸、水、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄した後、有機層を乾燥後減圧濃縮し、表題化合物（２００ｍｇ，１００％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５０】
工程２
６−（３−メトキシベンジル）−３−（４−メトキシメトキシベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
チオカルボン酸  Ｏ−［［３−（４−メトキシメトキシベンジル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−（３−メトキシフェニル）メチル］エステルＯ−フェニルエステル（１５０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をトルエン（１．５ｍｌ）に溶解し、水素化トリブチルスズ（０．７５ｍｌ，０．２８ｍｍｏｌ）とアゾビスイソブチロニトリル（９．２ｍｇ）を加え１６時間加熱還流した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘプタン溶出）にて精製して表題化合物（５７ｍｇ，５２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５１】
工程３
４−［６−（３−メトキシベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］フェノール
６−（３−メトキシベンジル）−３−（４−メトキシメトキシベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを用いて、実施例４４の工程３と同様の手法により表題化合物（８．６ｍｇ，１４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４６［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．１４（ｍ，３Ｈ），６．８８−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６１−６．７０（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）．
【０２５２】
（実施例４６）
［６−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−（４−ヒドロキシフェニル）メタノン
【０２５３】
【化９０】
2009227599.tif 000101
方法１１：
【化９１】
2009227599.tif 000102
【０２５４】
工程１
Ｎ’−（６−クロロピリダジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン
３−アミノ−６−クロロピリダジン（２ｇ，１５．４４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタ−ル（６．２ｍｌ，４６．３２ｍｍｏｌ）を加え、１６時間加熱還流した。溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチルから再結晶して表題化合物（２．６２ｇ，９２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５５】
工程２
２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン
４−ヒドロキシアセトフェノン｛０．９１ｇ，６．６６ｍｍｏｌ｝を酢酸（２０ｍｌ）に溶解し、臭化水素酸酢酸溶液（０．３ｍｌ）、続いて過臭化臭化ピリジニウム（２．１３ｇ，６．６６ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて７時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄した後、有機層を乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル／ジエチルエ−テルにてトリチュレ−ションして表題化合物を黄色固体（２０９ｍｇ，１５％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５６】
工程３
（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−（４−ヒドロキシフェニル）メタノン
２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン（１００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）とＮ’−（６−クロロピリダジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン（８０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解し、マイクロウェ−ブ照射下、１３０℃にて１５分間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノ−ル／ジエチルエ−テル（２：１，２ｍｌ）にてトリチュレ−ションして表題化合物を黄褐色固体（４０ｍｇ，３４％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５７】
工程４
［６−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−（４−ヒドロキシフェニル）メタノン
（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−（４−ヒドロキシフェニル）メタノンと３−クロロフェニルボロン酸を用いて、実施例４と同様の手法により表題化合物（９．５ｍｇ，３７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｔ，Ｊ＝６．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．６６（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．９８（ｍ，２Ｈ）．
【０２５８】
（実施例４７）
４−｛［６−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ヒドロキシメチル｝フェノール  
【０２５９】
【化９２】
2009227599.tif 000103
【０２６０】
［６−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−（４−ヒドロキシフェニル）メタノンを用いて実施例４４の工程２と同様の手法により表題化合物（３２ｍｇ，４０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９９−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．８７−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７４−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ）．
【０２６１】
(実施例４８)
６−（３−クロロフェニル）−３−（２，４−ジフルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【０２６２】
【化９３】
2009227599.tif 000104
方法１２：
【化９４】
2009227599.tif 000105
【０２６３】
工程１
６−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンと３−クロロフェニルボロン酸を用いて実施例２４の工程１と同様の手法により表題化合物（０．６２ｇ，８３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２
３−ブロモ−６−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
６−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．６２ｇ，２．７１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍｌ）に溶解し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（０．４８ｇ，２．７１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して、得られた残渣を酢酸エチルにてトリチュレ−ションして表題化合物（６００ｍｇ，８３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６４】
工程３
６−（３−クロロフェニル）−３−（２，４−ジフルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
３−ブロモ−６−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（７０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、と２，４−ジフルオロベンジル臭化亜鉛（０．５Ｍ，０．９ｍｌ，０．４５ｍｍｏｌ）、トリスベンジリデンアセトン二パラジウム（５ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）、ｏ−トルイルホスフィン（１０ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて１時間、６５℃にて６時間加熱攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄した後、有機層を乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣を得られた残渣を逆相ＨＰＬＣにて精製して表題化合物（１４ｍｇ，１８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５６［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９８−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．８９−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．４２（ｍ，１Ｈ），６．８４−７．０２（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ）．
【０２６５】
（実施例４９）
４−［２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］フェノール
【０２６６】
【化９５】
2009227599.tif 000106
方法１３：
【化９６】
2009227599.tif 000107
【０２６７】
工程１
６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
３−アミノ−６−クロロピリダジン（１ｇ，７．７１ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノ−ル（１０ｍｌ）に溶解し、５０％クロロアセトン水溶液（０．６７ｍｌ，８．４９ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃にて１６時間加熱攪拌した。反応液を冷却後、析出した固体を濾取、ジエチルエ−テルで洗浄して表題化合物を茶色結晶（０．３３ｇ，２５％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６８】
工程２
（６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メタノ−ル
６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを用いて実施例１の工程２と同様の手法により表題化合物（１００ｍｇ，２６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３
４−（６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）フェノール
（６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メタノ−ルを用いて実施例１の工程３と同様の手法により表題化合物（３０ｍｇ，２３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６９】
工程４
４−［２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］フェノール
４−（６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）フェノールと１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを用いて実施例１３と同様の手法により表題化合物（３．５ｍｇ，１０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）．
【０２７０】
（実施例５０）
４−｛１−ヒドロキシ−１−［６−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］エチル｝フェノール
【０２７１】
【化９７】
2009227599.tif 000108
方法１４：
【化９８】
2009227599.tif 000109
【０２７２】
工程１
１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニル］エタノ−ル
１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）エタノン（２００ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶解し、氷冷窒素雰囲気下４−（２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノキシ）フェニルマグネシウムブロミド（０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液，２．２５ｍｌ，１．１２ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（メタノ−ル／クロロホルム展開）にて精製して表題化合物を淡黄色固体（２２８ｍｇ，６０％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，０．７Ｈ），７．７８−７．７９（ｍ，０．３Ｈ），７．７１−７．７２（ｍ，１．０Ｈ），，７．２５−７．２７（ｍ，２．０Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ１．０Ｈ），６．９６−６．９９（ｍ，２．０Ｈ），５．３９−５．３９（ｍ，１．０Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１．０Ｈ），３．９０−３．９１（ｍ，１．０Ｈ），３．６０−３．６１（ｍ，１．０Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，０．９Ｈ），２．０１（ｓ，２．１Ｈ），１．８２−１．８６（ｍ，２．０Ｈ），１．６４−１．６７（ｍ，２．０Ｈ），１．５８−１．６０（ｍ，１．０Ｈ）．
【０２７３】
工程２
１−［６−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニル］エタノ−ル
１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニル］エタノ−ルと３−ピリジンボロン酸を用いて、実施例１の工程４と同様の手法により表題化合物（１１２ｍｇ，９５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．２Ｈ），９．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．２Ｈ），９．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．２Ｈ），８．９４−８．９５（ｍ，０．８Ｈ），８．７０−８．７２（ｍ，１．０Ｈ），８．２５−８．２９（ｍ，０．２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，０．８Ｈ），７．９４−７．９６（ｍ，１．０Ｈ），７．８２−７．８５（ｍ，１．０Ｈ），７．４１−７．４６（ｍ，２．０Ｈ），７．３１−７．３２（ｍ，２．０Ｈ），６．９９−７．００（ｍ，２．０Ｈ），５．３７−５．３９（ｍ，１．０Ｈ），４．７４−４．７７（ｍ，１．０Ｈ），３．８７−３．８９（ｍ，１．０Ｈ），３．５６−３．５８（ｍ，１．０Ｈ），２．５５（ｓ，０．６Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２．４Ｈ），１．９３−２．０２（ｍ，１．０Ｈ），１．８１−１．８５（ｍ，２．０Ｈ），１．６６−１．６８（ｍ，２．０Ｈ），１．５７−１．５８（ｍ，１．０Ｈ）．
【０２７４】
工程３
４−｛１−ヒドロキシ−１−［６−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］エチル｝フェノール
１−［６−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニル］エタノ−ル（１１２ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解し、１Ｎ塩酸（０．５ｍｌ）を加え室温にて２．５時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えクロロホルムにて抽出した。有機層を水洗し、乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（メタノ−ル／クロロホルム展開）にて精製して表題化合物を白色固体（４９ｍｇ，５４％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８７−８．８８（ｍ，１Ｈ），８．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−８．００（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）．
【０２７５】
（実施例５１）
４−｛１−［６−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ビニル｝フェノール
【０２７６】
【化９９】
2009227599.tif 000110
方法１５：
【化１００】
2009227599.tif 000111
【０２７７】
工程１
４−｛１−ヒドロキシ−１−［６−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］エチル｝フェノール（１５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を飽和塩酸エタノ−ル（１ｍｌ）に溶解し、１５時間加熱還流した。反応液を冷却後、クロロホルムにて希釈して飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後減圧濃縮して表題化合物を淡黄色固体（９ｍｇ，６５％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．０７（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ）５．６７（ｓ，１Ｈ）．
【０２７８】
（実施例５２）
４−｛１−［６−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］エチル｝フェノール
【０２７９】
【化１０１】
2009227599.tif 000112
【０２８０】
方法１５の工程２
４−｛１−［６−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ビニル｝フェノール（１０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素存在、水素雰囲気下室温常圧にて１５時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（メタノ−ル／クロロホルム展開）にて精製して表題化合物を白色アモルファス（３ｍｇ，３０％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１０−９．１０（ｍ，１Ｈ），８．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１５−８．１７（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２８１】
（実施例５３）
４−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］エチル｝フェノール
【０２８２】
【化１０２】
2009227599.tif 000113
方法１６：
【化１０３】
2009227599.tif 000114
【０２８３】
工程１
１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］エタノン
１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）エタノンと１−メチル−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを用いて、実施例１の工程４と同様の手法により表題化合物を得た。（６３６ｍｇ，８６％）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０１−８．０５（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ）．
【０２８４】
工程２
１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニル］エタノ−ル
工程１で得られた１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］エタノンと４−（２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノキシ）フェニルマグネシウムブロミドを用いて、実施例５０の工程１と同様の手法により表題化合物（３４７ｍｇ，１００％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８５】
工程３
４−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ビニル｝フェノール
１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニル］エタノ−ルを用いて、実施例５１と同様の手法により表題化合物（６５ｍｇ，２９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）．
【０２８６】
工程４
４−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］エチル｝フェノール
４−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ビニル｝フェノールを用いて実施例５２と同様の手法により表題化合物を得た。（１３ｍｇ，６７％）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９２−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．２２（ｍ，３Ｈ），６．６９−６．７６（ｍ，２Ｈ），４．５９−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．９９（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．７４（ｍ，３Ｈ）．
【０２８７】
（実施例５４）
６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］キノリン
【０２８８】
【化１０４】
2009227599.tif 000115
方法１７：
【化１０５】
2009227599.tif 000116
【０２８９】
工程１
６−アセチルキノリン
６−キノリンカルボン酸メチルエステル（１０ｇ，５３．４ｍｍｏｌ）をベンゼン（３０ｍｌ）に溶解し、ナトリウムエトキシド（５．４５ｇ，８０．１ｍｍｏｌ）と酢酸エチル（６．３ｍｌ）を加え、２４時間加熱還流した。反応液に水を加え、６Ｍ水酸化カリウム水溶液で塩基性化し、ジエチルエ−テルで洗浄した。水層を２５％硫酸で酸性化しジエチルエ−テルで抽出した。有機層を乾燥後減圧濃縮して得られた残渣に２５％硫酸を加えて１００℃にて１．５時間過熱攪拌した。反応液を６Ｍ水酸化カリウム水溶液で塩基性化し、ジエチルエ−テルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後減圧濃縮して表題化合物を白色固体（３．２ｇ，３５％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：９．２９−９．４０（ｍ，２Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ）．
【０２９０】
工程２
ブロモ−１−キノリン−６−イルエタノン
６−アセチルキノリン（０．５ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍｌ）に溶解し、過臭化臭化ピリジニウム（０．９３ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）続いて臭化水素酸酢酸溶液（３３％ｗｔ，３ｍｌ）を加えて、室温にて攪拌した。析出した固体を濾取し、エタノ−ルで洗浄して表題化合物を臭素酸塩（０．８３ｇ，８６％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，ｄ，），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ）．
【０２９１】
工程３
（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）キノリン−６−イルメタノン
ブロモ−１−キノリン−６−イルエタノン臭素酸塩（１００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２ｍｌ）に懸濁させ、飽和重曹水（１ｍｌ）を加えて１分間攪拌した。反応液を乾燥後減圧濃縮して得られた残渣とＮ’−（６−クロロピリダジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（５５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解し、１００℃にて１．５時間加熱攪拌した。反応液を冷却後、酢酸エチルにて希釈して、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（メタノ−ル／クロロホルム展開）にて精製して表題化合物を淡黄色固体（４６ｍｇ，５０％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０９［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．１Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），８．２０−８．２０（２Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｓ），９．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．７Ｈｚ）．
【０２９２】
工程４
（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）キノリン−６−イルメタノ−ル
（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）キノリン−６−イルメタノンを用いて、実施例４４の工程２と同様の手法により表題化合物（９８ｍｇ，６５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．８８（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．４５（ｍ，１Ｈ）．
【０２９３】
工程５
６−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）キノリン
（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）キノリン−６−イルメタノ−ル（１７０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍｌ）とアセトン（１．５ｍｌ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（０．６６ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下ジクロロジメチルシラン（０．６７ｍｌ，５．５ｍｍｏｌ）を滴下して、室温にて２４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。水層を減圧濃縮、得られた固体を水で洗浄後、メタノ−ル中でスラリ−して濾取し、粗表題化合物（１００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９４】
工程６
６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］キノリン
６−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）キノリンと１−メチル−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを用いて、実施例１３と同様の手法により表題化合物（１８ｍｇ，１６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．６８−８．８１（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４９（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）．
【０２９５】
（実施例５５）
６−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］エチル｝キノリン
【０２９６】
【化１０６】
2009227599.tif 000117
【０２９７】
（実施例５６）
６−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【０２９８】
【化１０７】
2009227599.tif 000118
方法１８：
【化１０８】
2009227599.tif 000119
【０２９９】
工程１
１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−キノリン−６−イルエタノ−ル
６−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）キノリン（２８８ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍｌ）に溶解し、氷冷窒素雰囲気下メチルマグネシウムブロミド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液，１．９２ｍｌ，１．８７ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（メタノ−ル／クロロホルム展開）にて精製して表題化合物を淡黄色オイル（２００ｍｇ，６６％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３００】
工程２
６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１−キノリン−６−イルエタノ−ル
１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−キノリン−６−イルエタノ−ルと１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを用いて、実施例１の工程４と同様の手法により表題化合物（１９４ｍｇ，６５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３
６−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ビニル｝キノリン
６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１−キノリン−６−イルエタノ−ルを用いて実施例５１と同様の手法により表題化合物（４９ｍｇ，７１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１２−８．１７（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）．
【０３０１】
工程４
６−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］エチル｝キノリン（実施例５５）
６−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（実施例５６）
６−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ビニル｝キノリンを用いて実施例５２と同様の手法により処理して、６−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］エチル｝キノリン（３ｍｇ，１０％）および６−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．６ｍｇ，２％）のそれぞれを白色アモルファスとして得た。
６−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］エチル｝キノリン（実施例５５）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５５［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８５−８．８６（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
６−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（実施例５６）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９４−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．７３（ｍ，２Ｈ）１．７４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．８８−１．９４（ｍ，２Ｈ）．
【０３０２】
（製剤例１）ハ−ドカプセル剤
標準二分式ハ−ドゼラチンカプセルの各々に、１００ｍｇの粉末状の実施例化合物５４、１５０ｍｇのラクト−ス、５０ｍｇのセルロ−ス及び６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、単位カプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。
（製剤例２）ソフトカプセル剤
消化性油状物、例えば、大豆油、綿実油又はオリ−ブ油中に入れた、実施例化合物５４の混合物を調製し、正置換ポンプでゼラチン中に注入して、１００ｍｇの活性成分を含有するソフトカプセルを得、洗浄後、乾燥する。
（製剤例３）錠剤
常法に従って、１００ｍｇの実施例化合物５４、０．２ｍｇのコロイド性二酸化珪素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶性セルロ−ス、１１ｍｇのデンプン及び９８．８ｍｇのラクト−スを用いて製造する。尚、所望により、剤皮を塗布する。
【０３０３】
（試験例１）ｃＭＥＴ  ｋｉｎａｓｅ阻害試験
被検化合物存在下又は非存在下、ＭＥＴ基質ペプチド（株式会社ペプチド研究所にて合成；ＫＫＫＳＰＧＥＹＶＮＩＥＦＧ（ＭＷ＝１５９５．８））に対するｃＭＥＴ（Ｕｐｓｔａｔｅ社より購入；Ｃａｔ＃１４−５２６）のチロシンキナーゼ活性を測定することにより、被検化合物のｃＭＥＴ  ｋｉｎａｓｅ阻害活性を評価した。
【０３０４】
被検化合物は１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液として調製し、ＤＭＳＯにて系列希釈した。９６  ｗｅｌｌ  ポリプロピレン製反応プレート（Ｃｏｓｔａｒ，Ｃａｔ＃３３７１）を用い、被検化合物とｃＭＥＴ（０．４μｇ／ｍＬ，８ｎＭ）、ＭＥＴ基質ペプチド（５０μＭ）を１５μＬの反応ｂｕｆｆｅｒ（８ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０，０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ）中で混合した後、１．５μＣｉ［g−３３Ｐ］ＡＴＰ（ＧＥヘルスケア，Ｃａｔ＃ＡＨ９９６８）、２５μＭ非放射性ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ）、３７．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含む反応ｂｕｆｆｅｒを１０μＬ添加し、反応を開始した。室温で４０分反応させた後、３％リン酸を５μＬ添加し、反応を停止した。反応液１５μＬをＰ８１  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｐａｐｅｒ  ＵＮＩＦＩＬＴＥＲ  ３５０（Ｗｈａｔｍａｎ，Ｃａｔ＃７７００−４３１２）へ移し、未反応の試薬、酵素等を０．７５％リン酸３００μＬを用いて５分間、４回洗浄した後、フィルタープレートを乾燥させた。マイクロシンチ２０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社，Ｃａｔ＃６０１３６２１）５０μＬを添加し、フィルター上に捕捉された放射活性を、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）を用いて測定した。被検化合物の阻害活性は次の式によるＴ／Ｃ値で表した。
Ｔ／Ｃ＝（ｓａｍｐｌｅ  ｃｏｕｎｔ−ｋｉｎａｓｅ（−）ｃｏｕｎｔ）／（ｋｉｎａｓｅ（＋）ｃｏｕｎｔ（ｔｏｔａｌ  ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）−ｋｉｎａｓｅ（−）ｃｏｕｎｔ）
ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖｅｒ４（ＧｒａｐｈＰａｄ社）を用いて、ｃＭＥＴのキナーゼ活性を５０％阻害する被検化合物の濃度として算出した。
【０３０５】
上記ＩＣ５０値が０．０５μＭ未満の実施例化合物番号は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１３、１４、１６、１８、１９、２０、２１、２３、２４、２５、２６、２８、２９、３３、３４、３５、３６、３７、３８、４０、４１、４７、５２、５３、５４、５５であった。
【０３０６】
（試験例２）リン酸化ｃ−ＭＥＴ  ＥＬＩＳＡ  
被検化合物存在下におけるｃＭＥＴのリン酸化をＥＬＩＳＡにより評価した。９６  ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅに、１×１０４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌのＨｓ７４６Ｔ（ヒト胃癌細胞、大日本製薬（ＡＴＣＣ由来））を播種し、一晩培養した。培地は（ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ）を使用した。被検化合物を含む検体の希釈系列を調製し、各ｗｅｌｌに添加した後、３７℃で２時間培養した。培養上清を捨てＰＢＳにてｗａｓｈ後、ＲＩＰＡ  ｂｕｆｆｅｒ（Ｕｐｓｔａｔｅ）を用いてｃｅｌｌ  ｌｙｓａｔｅを作製した。Ｃｅｌｌ  ｌｙｓａｔｅを抗ｐｈｏｓｐｈｏ−ｃ−ＭＥＴ抗体（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｈｕｍａｎ  Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＨＧＦ  Ｒ／ｃ−Ｍｅｔ  ＥＬＩＳＡ  ｋｉｔ）をコートした９６  ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅへ移し、室温で２時間インキュベートした。０．０５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０含有ＰＢＳで５回ｗａｓｈ後、抗ｐｈｏｓｏｐｈｏ−ｔｙｒｏｓｉｎｅ−ＨＲＰ抗体（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｈｕｍａｎ  Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＨＧＦ  Ｒ／ｃ−Ｍｅｔ  ＥＬＩＳＡ  ｋｉｔ）を加え、室温で２時間インキュベートした。０．０５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０含有ＰＢＳで５回ｗａｓｈ後、発色試薬（ＰＩＥＲＣＥ，ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ  ＥＬＩＳＡ  Ｐｉｃｏ  Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）を添加し、プレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ，  ＡＲＶＯ  ＳＸ  １４２０  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｃｏｕｎｔｅｒ）にて測定した。被検化合物非添加群のリン酸化ｃ−ＭＥＴ量が１／２となる薬剤濃度をＩＣ５０として算出した。
【０３０７】
上記ＩＣ５０値が５μＭ未満の実施例化合物番号は、１、３、４、５、６、８、９、１０、１３、１４、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２４、２８、３３、３４、３５、３６、３８、４１、５２、５３、５４、５５であった。
【０３０８】
（試験例３）細胞増殖抑制効果（ＭＴＴ  ａｓｓａｙ）
９６  ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅにＨｓ７４６Ｔ（ヒト胃癌細胞、大日本製薬（ＡＴＣＣ由来））を播種し、培地（ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ）で一晩培養した。培養後、被検化合物を含む検体の希釈系列を調製し、各ｗｅｌｌに添加した。検体添加後３日目にＭＴＴ  ａｓｓａｙ法により細胞増殖を測定した。具体的には、ＭＴＴ溶液を添加して３７℃で４時間培養し、１２００ｒｐｍ、５分間遠心後、培養上清を吸引除去した。ＤＭＳＯを添加し、プレートミキサーで発色を均一にし、ＯＤ  ５４０ｎｍ、ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ６６０ｎｍの条件下、プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，  ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ３８４ＰＬＵＳ）にて吸光度を測定した。薬剤費添加群に対する薬剤添加群の細胞増殖が１／２となる薬剤濃度をＧＩ５０として算出した。
【０３０９】
上記ＧＩ５０が５μＭ未満の実施例化合物番号は、１、３、４、５、６、８、９、１０、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２３、２４、２５、２６、３４、３５、３５、３６、３８、４０、４１、５２、５３、５４、５５、５６であった。