(57)【要約】【課題】α−（Ｎ−アシルアミノ）アクロレイン又はα−（Ｎ，Ｎ−ジアシルアミノ）アクロレインをジエノフィルとする不斉ディールス・アルダー反応に好適なディールス・アルダー反応触媒を提供する。【解決手段】キラルトリアミン（０．０２５ｍｍｏｌ）とペンタフルオロベンゼンスルホン酸（０．０６９ｍｏｌ（２．７５ｅｑｕｉｖ））を０．２５ｍＬの溶媒に溶かした溶液に、α−フタルイミドアクロレイン（０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、２，３−ブタジエン（０．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。所定の反応時間経過後、高収率、高鏡像体過剰率で対応する環化付加生成物が得られた。    【化１】2009172474.tif 000008【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
α−（Ｎ−アシルアミノ）アクロレイン又はα−（Ｎ，Ｎ−ジアシルアミノ）アクロレインをジエノフィルとする不斉ディールス・アルダー反応に用いられる触媒であって、
式（１）又は式（２）で表されるトリアミンとブレンステッド酸（トリフルオロメタンスルホン酸イミドを除く）との塩を有効成分として含有する、
ディールス・アルダー反応触媒。
【化１】
2009172474.tif 000007
（式中、Ｒ1，Ｒ2は互いに異なっていても同じであってもよい炭化水素基又は互いに結合して環をなす−（ＣＨ2）4−若しくは−（ＣＨ2）5−；Ｒ3はイソブチル基、ネオペンチル基、シクロヘキシルメチル基又はベンジル基；Ａｒはアリール基である）
【請求項２】
前記ブレンステッド酸が、有機スルホン酸である、
請求項１に記載のディールス・アルダー反応触媒。
【請求項３】
請求項１又は２に記載のディールス・アルダー反応触媒の存在下でジエンとジエノフィルとしてのα−（Ｎ−アシルアミノ）アクロレイン又はα−（Ｎ，Ｎ−ジアシルアミノ）アクロレインとのディールス・アルダー反応を進行させることにより、対応する不斉環化付加生成物を製造する、
不斉環化付加生成物の製造方法。
【請求項４】
前記ジエノフィルは、α−フタルイミドアクロレイン誘導体である、
請求項３に記載の不斉環化付加生成物の製造方法。
【請求項５】
前記ジエンは、１，３−ブタジエン誘導体又はシクロペンタジエン誘導体である、
請求項３又は４に記載の不斉環化付加生成物の製造方法。
【請求項６】
前記ジエン又は前記ジエノフィルのうちモル数の少ない方に対して前記ディールス・アルダー反応触媒を１〜３０ｍｏｌ％使用する、
請求項３〜５のいずれか１項に記載の不斉環化付加生成物の製造方法。
【請求項７】
前記ディールス・アルダー反応を−２０℃〜５０℃で進行させる、
請求項３〜６のいずれか１項に記載の不斉環化付加生成物の製造方法。
【請求項８】
反応溶媒として非プロトン性極性溶媒を使用する、
請求項３〜７のいずれか１項に記載の不斉環化付加生成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ディールス・アルダー反応触媒及びそれを利用した不斉環化付加生成物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
エナンチオ選択的なディールス・アルダー（Diels-Alder）反応は、不斉炭素を有する環化付加生成物を構築できるため、合成化学上、最も重要な炭素−炭素結合形成反応の一つである。一方、α−アシロキシアクロレインはディールス・アルダー反応の活性ジエノフィルとして有効であり、このα−アシロキシアクロレインと適当なジエンとのディールス・アルダー反応によって得られる環化付加生成物は、アシロキシ基やホルミル基を様々な官能基に変換が可能なことから合成化学上の有用性が高い。
【０００３】
特許文献１には、こうしたα−アシロキシアクロレインとジエンとのディールス・アルダー反応を、（Ｓ）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジアミンとＴｆ2ＮＨとの塩を触媒として行うと、対応する環化付加生成物を高エナンチオ選択的に合成できることが開示されている。また、非特許文献１には、（＋）−（２Ｓ，２Ｓ’）−２−アミノ−１−｛Ｎ−［４’−メチル−１’−（ピロリジン−１”−イル）ペンタン−２’−イル］アミノ｝−３−フェニルプロパンのようなキラルトリアミンとペンタフルオロベンゼンスルホン酸との塩を触媒とした場合にも、対応する環化付加生成物を高エナンチオ選択的に合成できることが開示されている。
【０００４】
一方、本発明者の知る限り、α−（Ｎ−アシルアミノ）アクロレインとジエンとのエナンチオ選択的及びジアステレオ選択的ディールス・アルダー反応の報告は、知られていない。ただ、α−（Ｎ−アシルアミノ）アクリル酸エステルとジエンとの反応では、ジアステレオ選択的反応は幾つか報告例があるものの、エナンチオ選択的反応は一例のみの報告である。すなわち、非特許文献２には、キラルチタン（ＩＶ）ルイス酸を用いてα−（Ｎ−アセチルアミノ）アクリル酸メチルとシクロペンタジエンとの不斉ディールス・アルダー反応を行い、６４％化学収率、７８％エキソ選択性、７０％ｅｅ（エキソ体）で目的とする環化付加生成物が得られることが開示されている。
【特許文献１】特開２００７−２２２８５０号公報
【非特許文献１】J. Am. Chem. Soc., 2005, vol.127, p10504-10505
【非特許文献２】Tetrahedron: Asymmetry 1991, vol.2, p1295-1304
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
このように、α−（Ｎ−アシルアミノ）アクロレイン又はα−（Ｎ，Ｎ−ジアシルアミノ）アクロレインをジエノフィルとするディールス・アルダー反応において、対応する環化付加生成物を高エナンチオ選択的に合成する手法は、未だ開発されていない。
【０００６】
本発明はこのような課題を解決するためになされたものであり、α−（Ｎ−アシルアミノ）アクロレイン又はα−（Ｎ，Ｎ−ジアシルアミノ）アクロレインをジエノフィルとする不斉ディールス・アルダー反応に好適なディールス・アルダー反応触媒を提供することを目的の一つとする。また、このディールス・アルダー反応触媒を使用して不斉環化付加生成物を高エナンチオ選択的に製造することのできる不斉環化付加生成物の製造方法を提供することを目的の一つとする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上述した目的を達成するために、本発明者らは、α−アシロキシアクロレインをジエノフィルとするディールス・アルダー反応で良好な結果を与えたビナフチルジアミンとＴｆ2ＮＨとの塩やキラルトリアミンとブレンステッド酸との塩の存在下で、α−（Ｎ−アシルアミノ）アクロレイン又はα−（Ｎ，Ｎ−ジアシルアミノ）アクロレインをジエノフィルとするディールス・アルダー反応を検討したところ、前者は環化付加生成物がほとんど得られなかったのに対して、後者は高エナンチオ選択的に不斉環化付加生成物が得られることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００８】
即ち、本発明のディールス・アルダー反応触媒は、α−（Ｎ−アシルアミノ）アクロレイン又はα−（Ｎ，Ｎ−ジアシルアミノ）アクロレインをジエノフィルとする不斉ディールス・アルダー反応に用いられる触媒であって、式（１）又は式（２）で表されるトリアミンとブレンステッド酸（トリフルオロメタンスルホン酸イミドを除く）との塩を有効成分として含有することを要旨とする。
【化１】
2009172474.tif 000002
【０００９】
（式中、Ｒ1，Ｒ2は互いに異なっていても同じであってもよい炭化水素基又は互いに結合して環をなす−（ＣＨ2）4−若しくは−（ＣＨ2）5−；Ｒ3はイソブチル基、ネオペンチル基、シクロヘキシルメチル基又はベンジル基；Ａｒはアリール基である）
【００１０】
本発明の不斉環化付加生成物の製造方法は、上述した本発明のディールス・アルダー反応触媒の存在下でジエンとジエノフィルとしてのα−（Ｎ−アシルアミノ）アクロレイン又はα−（Ｎ，Ｎ−ジアシルアミノ）アクロレインとのディールス・アルダー反応を進行させることにより、対応する不斉環化付加生成物を製造することを要旨とする。
【発明の効果】
【００１１】
本発明のディールス・アルダー反応触媒や不斉環化付加生成物の製造方法によれば、α−（Ｎ−アシルアミノ）アクロレイン又はα−（Ｎ，Ｎ−ジアシルアミノ）アクロレインをジエノフィルとする不斉ディールス・アルダー反応を良好に進行させることができ、その結果、高エナンチオ選択的に不斉環化付加生成物を製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明のディールス・アルダー反応触媒において、式（１），（２）のＲ1，Ｒ2は互いに異なっていても同じであってもよい炭化水素基又は互いに結合して環をなす−（ＣＨ2）4−若しくは−（ＣＨ2）5−である。炭化水素基としては、特に限定されるものではないが、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基等の飽和脂肪族炭化水素基；ビニル基、１−プロペニル基、アリル基、２−プロペニル基等の不飽和脂肪族炭化水素基；シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−シクロヘキセニル基等の脂環式炭化水素基；フェニル基、トリル基、キシリル基、メシチル基、ベンジル基、フェネチル基等の芳香族炭化水素基などが挙げられる。こうした炭化水素基は置換基を有していてもよいが、その置換基としては、例えば、上述した飽和脂肪族炭化水素基や不飽和脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基などのほか、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アシロキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲンなどが挙げられる。また、Ｒ1，Ｒ2が互いに結合して環をなす−（ＣＨ2）4の場合にはピロリジン環が形成され、−（ＣＨ2）5−の場合にはピペリジン環が形成される。
【００１３】
式（１），（２）のＲ3はイソブチル基、ネオペンチル基、シクロヘキシルメチル基又はベンジル基であり、このうちイソブチル基、ネオペンチル基が好ましい。
【００１４】
式（１），（２）のＡｒはアリール基である。アリール基としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、１−アントリル基、２−アントリル基、９−アントリル基、１−フェナントリル基、２−フェナントリル基、３−フェナントリル基、４−フェナントリル基、９−フェナントリル基などが挙げられる。こうしたアリール基は置換基を有していてもよいが、その置換基としては、例えば前述の炭化水素基が有する置換基と同じものが挙げられる。
【００１５】
本発明のディールス・アルダー反応触媒において、式（１），（２）のＲ1，Ｒ2は互いに結合して環をなす−（ＣＨ2）4−であり、Ｒ3はイソブチル基であり、Ａｒは無置換のフェニル基であることが好ましい。このトリアミンは、ロイシンやフェニルアラニンを用いて比較的簡単に合成することができるからである。また、このトリアミンとブレンステッド酸との塩を有効成分として含有するディールス・アルダー反応触媒は、非常に高いエナンチオ選択性をもって不斉環化付加生成物を得ることができるからである。
【００１６】
本発明のディールス・アルダー反応触媒において、ブレンステッド酸は、トリフルオロメタンスルホン酸イミド以外であれば特に限定されないが、パラトルエンスルホン酸、２，４−ジニトロベンゼンスルホン酸、ペンタフルオロベンゼンスルホン酸、ペンタクロロベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸などの有機スルホン酸やトリフルオロ酢酸、ペンタフルオロプロピオン酸、ヘプタフルオロ酪酸などのパーフルオロカルボン酸などが挙げられる。このうち、有機スルホン酸（特に２，４−ジニトロベンゼンスルホン酸やペンタフルオロベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸）がディールス・アルダー反応の収率もエナンチオ選択性も高いため好ましい。
【００１７】
本発明の不斉環化付加生成物の製造方法において、ジエンとしては、特に限定するものではないが、例えばブタジエン誘導体やシクロペンタジエン誘導体などが挙げられる。ブタジエン誘導体としては、ブタジエンや２−メチルブタジエン、２，３−ジメチルブタジエン、２−フェニルブタジエン、ミルセン等が挙げられる。シクロペンタジエン誘導体としては、シクロペンタジエンや１−メチルシクロペンタジエン、１，２−ジメチルシクロペンタジエンなどが挙げられる。また、ジエノフィルとしては、α−（Ｎ−アシルアミノ）アクロレインやα−（Ｎ，Ｎ−ジアシルアミノ）アクロレインを使用する。これらのアクロレイン中のアシル基としては、特に限定するものではないが、例えばベンゾイル基やナフトイル基、アセチル基などが挙げられる。また、α−（Ｎ，Ｎ−ジアシルアミノ）アクロレインとしては、α−フタルイミドアクロレイン誘導体、α−ホモフタルイミドアクロレイン誘導体（ホモフタルイミドは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１，３−ジオンの別称）なども挙げられる。このうち、ジエノフィルとしてはα−フタルイミドアクロレイン誘導体（例えばα−フタルイミドアクロレインやα−テトラフルオロフタルイミドアクロレイン）が好ましい。この場合、環化付加生成物が高収率、高鏡像体過剰率で得られるからである。また、得られた環化付加生成物をヒドラジンなどで処理することによりフタルイミド基をアミノ基に高収率で変換することができるからである。
【００１８】
本発明の不斉環化付加生成物の製造方法において、ディールス・アルダー反応触媒の使用量は特に限定されるものではないが、例えばジエン及びジエノフィルのうちモル数の少ない方に対して１〜３０ｍｏｌ％が好ましく、２．５〜２０ｍｏｌ％がより好ましい。１ｍｏｌ％未満ではディールス・アルダー反応の収率やエナンチオ選択性が低下するおそれがあるため好ましくなく、３０ｍｏｌ％を超えても結果が大きく改善されることがなく経済的でないため好ましくない。
【００１９】
本発明の不斉環化付加生成物の製造方法において、反応温度は特に限定されるものではなく、例えば−２０℃〜５０℃が好ましく、０℃〜室温（２５℃程度）がより好ましい。
【００２０】
本発明の不斉環化付加生成物の製造方法において、反応溶媒として非プロトン性極性溶媒を使用することが好ましい。こうした非プロトン性極性溶媒としては、例えば、ニトロメタンやニトロエタンなどのニトロアルカン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル系溶媒；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）などのエーテル系溶媒；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）やジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）などのアミド系溶媒が挙げられるが、このうちニトロアルカン系溶媒やニトリル系溶媒、エーテル系溶媒が好ましい。
【実施例】
【００２１】
［参考例１］
【００２２】
キラルトリアミン（化合物１）を、非特許文献１のSupporting informationに記載されている方法（下記合成ルート参照）で合成した。
【化２】
2009172474.tif 000003
【００２３】
すなわち、まず、アミノ基をＢｏｃで保護したロイシン（Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ，５ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ，８１１ｍｇ，６ｍｍｏｌ）と１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ，１．１５ｇ，６ｍｍｏｌ）とｉ−Ｐｒ2ＮＥｔ（１．０５ｍＬ，６ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、ピロリジン（０．５００ｍＬ，６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この温度で０．５時間撹拌した後、室温でさらに１２時間撹拌した。その後、反応を水でクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、食塩水及び１Ｍ塩酸水溶液で洗浄した。続いて、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。溶離液としてヘキサン−酢酸エチル又はクロロホルム−メタノールを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィで粗生成物を精製し、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2）2を得た。
【００２４】
次に、得られたＢｏｃ−Ｌｅｕ−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2）2（５ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、酢酸クロリド（５ｍＬ）を０℃で滴下して加えた。そして、０℃で３時間撹拌した後、室温でさらに１時間撹拌した。その後、反応溶液を減圧で濃縮してＢｏｃの外れたＨ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2）2を得た。このＨ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2）2（５ｍｍｏｌ）とアミノ基をＢｏｃで保護したフェニルアラニン（Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ，１．３３ｇ、５ｍｍｏｌ）とＨＯＢｔ（８１１ｍｇ，６ｍｍｏｌ）とＷＳＣ・ＨＣｌ（１．１５ｇ，６ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、ｉ−Ｐｒ2ＮＥｔ（１．９２ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この温度で０．５時間撹拌した後、室温でさらに１２時間撹拌した。その後、反応を水でクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、食塩水及び１Ｍ塩酸水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。溶離液としてヘキサン−酢酸エチル又はクロロホルム−メタノールを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィで粗生成物を精製し、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2）2を得た。
【００２５】
こうして得られたＢｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2）2（１ｇ）をメタノール（２ｍＬ）に溶かした溶液に、酢酸クロリド（２ｍＬ）を０℃で滴下して加えた。そして、０℃で５時間撹拌後、室温でさらに１時間撹拌し、反応溶液を減圧で濃縮した。残った生成物をＴＨＦに入れ、ＬｉＡｌＨ4（１３当量）を０℃で加えた。０℃で０．５時間撹拌後、加熱して４８時間還流させ、硫酸ナトリウムでクエンチし、０℃で水と共に激しく撹拌した。得られた灰白色の懸濁液をろ過し濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（富士シリシア化学製のＣｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨ−ＤＭ１０２０）とイオン交換樹脂（ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ４５８ＲＦＣＬ，溶離液：水−メタノール＝１：２）を使用して精製し、キラルトリアミン（化合物１）を得た。
【００２６】
［実験例１〜１４］
実験例１〜１４のディールス・アルダー反応を表１に示す反応条件で行った。その結果を表１に併せて示す。実験例１〜１４で実施したディールス・アルダー反応の一般的手法を以下に示す。すなわち、キラルトリアミン（化合物１，０．０２５ｍｍｏｌ）とブレンステッド酸（０．０６９ｍｏｌ（２．７５ｅｑｕｉｖ））とを０．２５ｍＬの溶媒に溶かした溶液に、アクロレイン誘導体（０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、所定の温度で撹拌した後、ジエン（０．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。所定の反応時間経過後、反応を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液でクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄したあと続いて食塩水で洗浄した。その後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。そして、粗生成物をヘキサン−酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、環化付加生成物を得た。なお、実験例１〜１２は本発明の実施例であり、実験例１３，１４は比較例である。また、実験例１４では、触媒として（Ｒ）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジアミンとＴｆ2ＮＨ（１．９ｅｑｕｉｖ）との塩を用いた。
【表１】
2009172474.tif 000004
【００２７】
表１から明らかなように、ジエノフィルについては、α−（Ｎ−ベンゾイルアミノ）アクロレイン及びα−フタルイミドアクロレインのいずれを用いた場合でも、高収率、高鏡像体過剰率で対応する環化付加生成物が得られた（実験例１，２参照）。また、反応溶媒については、非プロトン性極性溶媒を用いた場合に良好な結果を与え、特にニトロメタンを用いた場合に最適な結果を与えた（実験例２〜７参照）。なお、ＤＭＦを用いた場合には若干収率及び鏡像体過剰率が低下した。ブレンステッド酸については、有機スルホン酸（特にペンタフルオロベンゼンスルホン酸、２，４−ジニトロベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸）を用いた場合に良好な結果を与えたが、トリフルオロ酢酸を用いた場合には収率及び鏡像体過剰率が若干低下し、トリフルオロメタンスルホン酸イミド（Ｔｆ2ＮＨ）を用いた場合にはほとんど環化付加生成物が得られなかった（実験例２，８〜１１，１３参照）。なお、実験例１３ではジエンが重合したためディールス・アルダー反応が進行しなかったものと推察される。触媒については、化合物１のキラルトリアミンのイソブチル基をネオペンチル基に変更した場合でも、高収率、高鏡像体過剰率で対応する環化付加生成物が得られた（実験例１２参照）。また、（Ｒ）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジアミンとＴｆ2ＮＨ（１．９ｅｑｕｉｖ）との塩は、α−アシロキシアクロレインをジエノフィルとするディールス・アルダー反応で好結果を与えた触媒であるが、今回のディールス・アルダー反応はほとんど進行しなかった。
【００２８】
ここで、実験例２〜１４で使用したα−フタルイミドアクロレインの合成手法について説明する。２−アミノ−１，３−プロパンジオール（１．８２ｇ，２０ｍｍｏｌ）と無水フタル酸（２０ｍｍｏｌ）とを混合し、無溶媒で１６０℃に加熱し２時間撹拌した。冷却後、粗生成物を精製することなく次の反応に使用した。ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）とＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）の混合溶媒を塩化オキサリル（２．５４ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液に−７８℃で滴下した。−７８℃で３０分撹拌した後、先ほどの粗生成物をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）とＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶かした溶液を滴下して加えた。−７８℃で３０分撹拌し続けた後、トリエチルアミン（１３．２ｍＬ）を−７８℃で滴下して加えた。そして、−７８℃で１時間撹拌した後、反応混合物を−２０℃まで徐々に昇温し、３０分撹拌した。反応を水（６０ｍＬ）でクエンチした後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧で濃縮した。残った生成物を酢酸エチルからの再結晶又はヘキサン−酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、α−フタルイミドアクロレインを得た。α−フタルイミドアクロレインのスペクトルデータは以下のとおり。 IR (KBr) 3472, 3107, 3030, 2863, 1790, 1714, 1634, 1468, 1397, 1356, 1275, 1174, 1111, 1089 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.59 (brs, 1H), 6.60 (brs, 1H), 7.80 (dd, 2H, J = 3.0, 6.0 Hz), 7.93 (dd, 2H, J = 3.0, 6.0 Hz), 9.60 (s, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 124.0 (2C), 131.8 (2C), 133.6, 134.6 (2C), 137.7, 166.1 (2C), 186.4; HRMS(FAB) calcd for C11H8NO3 [(M+H)+] 202.0504.  Found: 202.0493.
【００２９】
実験例１〜１２で得られる環化付加生成物のスペクトルデータは以下のとおり。
【００３０】
実験例１の環化付加生成物：[α]22.2D = 8.3 (c= 0.3, CHCl3) for 76% ee; HPLC (Daicel Chiralpak AS-H column; hexane-i-PrOH = 4:1; flow rate = 0.75 mL/min) tR = 17.1 ((S)-enantiomer), 19.7 ((R)-enantiomer) min; IR (KBr) 3316, 2925, 1728, 1626, 1577, 1534, 1484, 1450, 1383, 1326, 1073 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.68 (brs, 6H), 1.88 (dt, 1H, J = 8.1, 13.2 Hz), 2.14-2.28 (m, 4H), 2.51 (brd, 1H, J = 18.0 Hz), 6.42 (br, 1H), 7.46 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.54 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 8.03 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 9.69 (s, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 18.8, 19.2, 26.0, 27.8, 36.8, 61.4, 121.6, 125.8, 127.0 (2C), 128.7 (2C), 132.0, 133.4, 167.2, 200.4; HRMS(FAB) calcd for C16H19NO2Na [(M+Na)+] 280.1313.  Found: 280.1293.
【００３１】
実験例２〜１２の環化付加生成物：[α]22.7D = 23.8 (c = 0.76, CHCl3) for 94% ee; IR (KBr) 2914, 1707, 1442, 1376, 1132, 1070, 933 cm-1; HPLC (Daicel Chiralpak AS-H column; hexane-i-PrOH = 9:1; flow rate = 0.7 mL/min) tR =14.7 (major enantiomer), 16.1 (minor enantiomer) min; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.63 (brs, 3H), 1.72 (brs, 1H), 1.96-2.07 (m, 2H), 2.12-2.20 (m, 1H), 2.51 (brd, 1H, J = 16.2 Hz), 2.80-2.90 (m, 1H), 2.89 (dd, 1H, J = 6.3, 13.2 Hz), 7.73 (dd, 2H, J = 3.3, 5.4 Hz), 7.81 (dd, 2H, J = 3.3, 5.4 Hz), 9.66 (s, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 18.7, 18.8, 26.1, 28.1, 34.6, 65.8, 122.8, 123.2 (2C), 125.2, 131.6 (2C), 134.2 (2C), 168.7 (2C), 197.7; HRMS(FAB) calcd for C17H18NO3 [(M+H)+] 284.1287.  Found: 284.1282.主エナンチオマーの絶対配置はＸ線結晶構造解析により（Ｓ）体であると決定した。図１にそのＯＲＴＥＰ表示（Flack Parameter=0.1228）を示す。
【００３２】
［実験例１５〜２２］
実験例１５〜２２のディールス・アルダー反応を表２に示す反応条件で行った。その結果を表２に併せて示す。これらの実験例も、上述したディールス・アルダー反応の一般的手法に準じて行った。なお、実験例１５〜２２は本発明の実施例である。表２から明らかなように、実験例１５では、実験例２に比べて低温（０℃）で反応させたことにより鏡像体過剰率が９６％ｅｅまで向上した。実験例１６では、触媒量をα−フタルイミドアクロレインに対して２．５ｍｏｌ％まで下げても良好な結果が得られた。実験例１７〜１９では、ジエンとしてイソプレン、２−フェニルブタジエン、ミルセンなどの２−置換型ブタジエンを用いたが、いずれもディールス・アルダー反応がスムーズに進行し、４−置換型シクロヘキ−３−センカルボキシアルデヒドを＞９９％のレジオ選択率で且つ８８−９４％ｅｅの鏡像体過剰率で与えた。実験例２０では、ジエンとして無置換のブタジエンを用いたところ、２−置換型ブタジエンよりも反応性はやや低かったものの、環化付加生成物を５５％の収率で且つ８３％ｅｅの鏡像体過剰率で与えた。実験例２１，２２では、ジエンとしてシクロペンタジエンを用いたが、他のジエンと同様良好な結果を与えた。この場合、溶媒はニトロエタンよりもＴＨＦの方が適していた。また、実験例２１ではキラルトリアミンとして化合物１のフェニル基の代わりに２−ナフチル基が付いたものを用いたが、フェニル基のものと同様、触媒として効果的であった。また、実験例２２ではジエノフィルとしてα−フタルイミドアクロレインのテトラフルオロ誘導体を用いたが、この場合も良好な結果を与えた。なお、表２の実験例１５〜２１におけるＮ（ｐｈｔｈａｌ）は、フタルイミド基を表し、実験例２２におけるＮ（ｐｈｔｈａｌ）は、テトラフルオロフタルイミド基を表す。
【表２】
2009172474.tif 000005
【００３３】
実験例１７〜２２で得られる環化付加生成物のスペクトルデータは以下のとおり。
【００３４】
実験例１７の環化付加生成物： [α]22.4D = -42.4 (c = 0.60, CHCl3) for 89% ee; IR (KBr) 2923, 1713, 1467, 1376, 1326, 1120, 1077 cm-1; HPLC (Daicel Chiralpak AS-H column; hexane-i-PrOH = 9:1; flow rate = 0.5 mL/min) tR =28.4 (major enantiomer), 31.6 (minor enantiomer) min; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.68 (s, 3H), 1.98-2.10 (m, 2H), 2.21 (dtd, 1H, J =1.5, 6.0, 13.0 Hz), 2.61-2.68 (m, 1H), 2.88-2.95 (m, 1H), 2.97 (ddd, 1H, J = 6.5, 8.5, 13.5 Hz), 5.44-5.48 (m, 1H), 7.73 (dd, 2H, J = 3.0, 5.5 Hz), 7.81 (dd, 2H, J = 3.0, 5.5 Hz), 9.70 (s, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 23.2, 25.8, 26.9, 29.2, 64.7, 117.7, 123.2 (2C), 131.6 (2C), 134.0, 134.2 (2C), 168.7 (2C), 197.5; HRMS(FAB) calcd for C16H16NO3 [(M+H)+] 270.1130.  Found: 270.1136.
【００３５】
実験例１８の環化付加生成物： [α]21.9D = -42.4 (c = 0.70, CHCl3) for 79% ee; IR (KBr) 2925, 1714, 1497, 1445, 1374, 1137, 1062 cm-1; HPLC (Daicel Chiralcel OD-H column; hexane-i-PrOH = 9:1; flow rate = 1.0 mL/min) tR = 25.4 (major enantiomer), 28.6 (minor enantiomer) min; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.36 (dt, 1H, J = 6.3, 13.5 Hz), 2.50-2.60 (m, 2H), 2.86 (brd, 1H, J =20.1 Hz), 3.10 (dd, 1H, J = 6.9, 13.5 Hz), 3.15-3.24 (m, 1H), 6.19 (brs, 1H), 7.19-7.41 (m, 5H), 7.74 (dd, 2H, J = 3.0, 5.4 Hz), 7.83 (dd, 2H, J = 3.3, 5.4 Hz), 9.75 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 24.1, 25.9, 29.5, 64.7, 120.6, 123.3 (2C), 125.1 (2C), 127.2, 128.3 (2C), 131.5 (2C), 134.3 (2C), 135.9, 140.7, 168.7 (2C), 197.2; HRMS(FAB) calcd for C21H18NO3 [(M+H)+] 332.1287.  Found: 332.1260.
【００３６】
実験例１９の環化付加生成物： [α]21.9D = -33.7 (c = 0.53, CHCl3) for 94% ee; IR (KBr) 3457, 2925, 2843, 2728, 1770, 1699, 1610, 1449, 1376, 1285, 1201, 1119, 1076 cm-1; HPLC (Daicel Chiralpak AS-H column; hexane-i-PrOH = 19:1; flow rate = 0.5 mL/min) tR =23.8 (major enantiomer), 27.0 (minor enantiomer) min; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.58 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.92-2.12 (m, 6H), 2.16-2.28 (m, 1H), 2.68 (brd, 1H, J = 16.5 Hz), 2.86-3.01 (m, 2H), 5.05 (m, 1H), 5.48 (brs, 1H), 7.72 (dd, 2H, J = 3.0, 5.4 Hz), 7.81 (dd, 2H, J = 3.0, 5.7 Hz), 9.69 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 17.7, 25.2, 25.7, 25.9, 26.1, 29.3, 37.1, 64.8, 117.4, 123.2 (2C), 123.8, 131.6, 131.7 (2C), 134.2 (2C), 137.7, 168.7 (2C), 197.7; HRMS(FAB) calcd for C21H24NO3 [(M+H)+] 338.1756.  Found: 338.1771.
【００３７】
実験例２０の環化付加生成物： [α]22.1D = -24.0 (c = 0.50, CHCl3) for 83% ee; IR (KBr) 3031, 1922, 2849, 1713, 1466, 1444, 1374, 1326, 1187, 1133, 1083, 1059 cm-1; HPLC (Daicel Chiralpak AS-H column; hexane-i-PrOH = 19:1; flow rate = 0.5 mL/min) tR =47.5 (major enantiomer), 51.9 (minor enantiomer) min; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.02-2.26 (m, 3H), 2.60-2.72 (m, 2H), 5.77 (brs, 2H), 7.74 (dd, 2H, J = 3.3, 5.1 Hz), 7.82 (dd, 2H, J = 3.3, 5.1 Hz), 9.70 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 22.0, 25.3, 29.0, 64.8, 123.3 (2C), 123.7, 126.4, 131.5 (2C), 134.3 (2C), 168.6, 197.0; HRMS(FAB) calcd for C15H14NO3 [(M+H)+] 256.0974.  Found: 256.0970.
【００３８】
実験例２１の環化付加生成物： [α]22.7D = 74.9 (c = 0.85, CHCl3) for 84% ee; IR (KBr) 2988, 1718, 1468, 1372, 1182, 1131, 1074, 1049 cm-1; HPLC (Daicel Chiralpak AD-H column; hexane-EtOH = 15:1; flow rate = 1.0 mL/min) tR = 25.9 (minor exo-enantiomer), 34.6 (major exo-enantiomer) min, 31.2 (minor endo-enantiomer), 54.1 (major endo-enantiomer) min; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.52-1.62 (m, 3H), 1.70-1.81 (m, 1H), 2.23 (dd, 1H, J =1.8, 15.3 Hz), 2.51 (dd, 1H, J = 3.6, 13.5 Hz), 3.13 (brs, 1H), 4.54 (brs, 1H), 6.06 (dd, 1H, J = 3.3, 5.4 Hz), 6.51 (dd, 1H, J = 3.0, 6.0 Hz), 7.66-7.76 (m, 2H), 7.76-7.86 (m, 2H), 9.23 (s, 1H (endo-diastereomer)), 9.65 (s, 1H (exo-diastereomer)); 13C NMR (endo-isomer, 125 MHz, CDCl3) δ 36.9, 42.3, 48.6, 49.7, 73.9, 123.2 (2C), 130.8, 131.7 (2C), 134.1 (2C), 141.7, 169.1, 199.6; 13C NMR (exo-diastereomer, 125 MHz, CDCl3) δ 35.5, 41.9, 45.2, 49.8, 72.8, 123.1 (2C), 131.7 (2C), 134.1 (2C), 134.4, 141.0, 169.2, 198.1; HRMS(FAB) calcd for C16H13NO3Na [(M+Na)+] 290.0793.  Found: 290.0787.
【００３９】
実験例２２の環化付加生成物： [α]21.6D = 68.1 (c = 0.51, CHCl3) for a 72:28 endo- and exo-isomeric mixture of 90% ee and 57% ee; IR (KBr) 2986, 1783, 1720, 1638, 1501, 1409, 1341, 1317, 1211, 1153, 1133, 1079, 1055 cm-1; HPLC (Daicel Chiralcel OD-H column; hexane-i-PrOH = 9:1; flow rate = 0.8 mL/min) tR = 37.5 (major exo-enantiomer), 40.9 (minor exo-enantiomer) min, 44.8 (minor endo-enantiomer), 57.6 (major endo-enantiomer) min; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.60-1.72 (m, 1H), 1.76-1.84 (m, 1H), 2.22 (dd, 1H, J =2.4, 13.5 Hz), 2.44 (dd, 1H, J = 3.6, 13.8 Hz), 3.16 (brs, 1H), 4.50 (brs, 1H), 6.07 (dd, 1H, J = 3.3, 5.4 Hz), 6.53 (dd, 1H, J = 3.0, 5.4 Hz), 9.13 (s, 1H (endo-diastereomer)), 9.58 (s, 1H (exo-diastereomer)); 13C NMR (endo-diastereomer, 175 MHz, CDCl3) δ 36.8, 42.3, 48.6, 49.5, 74.9, 113.4-113.5 (m, 2C), 130.5, 141.9, 142.4-144.1 (m, 2C), 144.2-146.0 (m, 2C), 163.2 (2C), 198.8; 13C NMR (exo-diastereomer, 175 MHz, CDCl3) δ 35.4, 41.9, 45.3, 49.9, 73.7, 113.4-113.5 (m, 2C), 134.1, 141.4, 142.4-144.1 (m, 2C), 144.2-146.0 (m, 2C), 163.4 (2C), 197.0; 19F NMR (exo-diastereomer, 282 MHz, CDCl3) δ -143.3 (dd, 2F (exo-diastereomer), JCF = 9.3, 21.4 Hz), -143.1 (dd, 2F (endo-diastereomer), JCF = 9.0, 18.3 Hz), -137.4 (dd, 2F, JCF = 9.0, 21.2 Hz); HRMS(FAB) calcd for C16H9NF4O3Na [(M+Na)+] 362.0416.  Found: 362.0420.
【００４０】
実験例１５〜２２で得られた環化付加生成物を対応するメチルエステルに変換したあと、ヒドラジンで処理することにより高収率でフタルイミド基をアミノ基に変換することができた。実験例２１で得られた環化付加生成物のフタルイミド基のアミノ基への変換手法を下記式に示す。実験例２１で得られた環化付加生成物は、ノルボルネン−２−アミノ−２−メタノール誘導体などの生理活性アルカロイドを合成するための重要な光学活性中間体として価値が高い。
【化３】
2009172474.tif 000006
【産業上の利用可能性】
【００４１】
本発明は、主に薬品化学産業に利用可能であり、例えば医薬品や農薬、化粧品の中間体として利用される種々の環状化合物を製造する際に利用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】実験例２で得られた環化付加生成物のＯＲＴＥＰ表示のイラストである。
【図１】
2009172474.tif 000009