(57)【要約】      （修正有）【課題】中枢性排尿障害の治療剤、特にダウン症、脳梗塞、脳出血後遺症、および認知症などの疾患に付随する排尿障害の治療剤の提供。【解決手段】中枢性コリン作動薬を有効成分として含有してなる、中枢性排尿障害の治療剤。前記有効成分は、アセチルコリンおよびその前駆体、ならびにアセチルコリンエステラーゼ阻害剤からなる群より選ばれるものであり、特に、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がドネペジルであることが好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
中枢性コリン作動薬を有効成分として含有してなる、中枢性排尿障害の治療剤。
【請求項２】
中枢性コリン作動薬がアセチルコリンおよびその前駆体、ならびにアセチルコリンエステラーゼ阻害剤からなる群より選ばれるものである、請求項１記載の治療剤。
【請求項３】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がドネペジル、リバスティグミン、メトリフォネート、タクリンおよびガランタミンからなる群より選ばれるものである、請求項２記載の治療剤。
【請求項４】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がドネペジルである、請求項２記載の治療剤。
【請求項５】
中枢性排尿障害がダウン症、脳梗塞、脳出血後遺症および認知症からなる群より選ばれる疾患に付随するものである、請求項１〜４いずれかに記載の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、中枢性排尿障害の治療剤に関する。詳しくは、ダウン症、脳梗塞、脳出血後遺症、認知症などの脳障害に伴う排尿障害の治療に役立つ医薬品の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
ダウン症児には、泌尿生殖器系の異常がしばしば合併することが知られている。しかしながら、ダウン症児の排尿機能についての評価はなされておらず、詳細は不明であった。ダウン症児は年長児になるに従って、脳組織内のアセチルコリンが減少することが知られており、排尿の問題が生じてくる可能性がある。ダウン症患者の親は、ダウン症患者の尿回数が少ないため、排尿誘導を行っていることが多い。
【０００３】
本発明者は、長年の泌尿器科における臨床経験から、ダウン症患者の排尿機能を解析し、当該患者の年齢別尿失禁の出現、尿流測定、残尿測定等を報告した。その結果、ダウン症患者に見られる排尿障害は、膀胱収縮力低下に起因するものであり、年長になるに従って、排尿回数の減少、尿流率低下、残尿増加などの排尿障害を呈することが示された（非特許文献１、２）。ダウン症患者の平均寿命は、数十年前までは２０年前後であったが、現在では合併症の治療が効果を奏して健康状態が良くなり、平均寿命は５０年程度に延びている。したがって、患者のＱＯＬ（ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ）の観点から、排尿機能の改善が望まれる。また、高齢化社会を迎えた現在、高齢者における脳血管障害の罹患割合が増え、それに付随する排尿障害を患う患者の割合も増加している。
【０００４】
現在、低収縮膀胱による尿排出障害の薬物療法剤は、コリン作動薬の臭化ジスチグミン（ウブレチド：登録商標）のみである。しかし、臭化ジスチグミンの投与は末梢神経を介しての治療であり、中枢性の低収縮膀胱による排尿障害には効果がない。
【０００５】
中枢性コリン作動薬、特に中枢性のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤としては、ドネペジル（一般名）：２−［（１−ベンジル−４−ピペリジニル）メチル］−５，６−ジメトキシインダン−１−オン塩酸塩［ＣＡＳ登録Ｎｏ．１２００１１−７０−３］が軽度および中等度のアルツハイマー型痴呆の治療剤として認知機能障害の進行を抑制する効果が認められている（特許文献１）。ドネペジルは、アルツハイマー型痴呆以外に、中枢性コリン機能、すなわち神経伝達物質としてのアセチルコリンの欠乏が原因とされるハンチントン舞踏病、ピック病、晩発性運動異常症の治療剤として期待される。しかし、ドネペジル等のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤が中枢性の排尿障害を改善することは知られていない。
【特許文献１】特開昭６４−７９１５１号公報
【非特許文献１】日本排尿機能学会誌  第17巻第1号、2006年
【非特許文献２】日本小児泌尿器科学会雑誌  Vol 15,No 1,2006
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、中枢性排尿障害の治療剤、特にダウン症、脳梗塞、脳出血後遺症、認知症などの疾患に付随する排尿障害の治療剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、ダウン症患者の排尿機能を解析し、鋭意検討した結果、中枢性コリン作動薬、特にドネペジルに代表される中枢性アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がダウン症患者の排尿障害を有意に改善することを見出し、脳内のアセチルコリン量の低下を抑制することによって中枢性の排尿障害の治療を可能ならしめることに想到し、本発明を完成するに至った。即ち、本願発明は、以下に示す通りである。
【０００８】
〔１〕中枢性コリン作動薬を有効成分として含有してなる、中枢性排尿障害の治療剤。
〔２〕中枢性コリン作動薬がアセチルコリンおよびその前駆体、ならびにアセチルコリンエステラーゼ阻害剤からなる群より選ばれるものである、前記〔１〕記載の治療剤。
〔３〕アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がドネペジル、リバスティグミン、メトリフォネート、タクリンおよびガランタミンからなる群より選ばれるものである、前記〔２〕記載の治療剤。
〔４〕アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がドネペジルである、前記〔２〕記載の治療剤。
〔５〕中枢性排尿障害がダウン症、脳梗塞、脳出血後遺症および認知症からなる群より選ばれる疾患に付随するものである、前記〔１〕〜〔４〕いずれかに記載の治療剤。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の中枢性排尿障害の治療剤によると、中枢性コリン作動薬を有効成分として含有することから、当該障害の原因となる脳内のアセチルコリン量の低下を有意に阻害し、アセチルコリン量の低下に起因する低収縮膀胱を改善することによって、排尿障害の治療または予防が可能である。また、本発明の治療剤によると、加齢による脳内の神経伝達物質アセチルコリン産生量のさらなる低下により中枢性排尿障害が進行する患者に対して、脳内のアセチルコリン量の低下を有意に阻害し、患者のＱＯＬの向上につながる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明の治療剤は、中枢性コリン作動薬を有効成分として含有することを特徴とする。
【００１１】
本発明において中枢性コリン作動薬とは、中枢のコリン作動性神経に作用し、副交感神経を刺激する薬物をいい、脳内のアセチルコリンの量を増加させる物質である。中枢性コリン作動薬としては、受容体に直接作用するアセチルコリンもしくはその前駆体、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤などがあげられる。
【００１２】
アセチルコリンもしくはその前駆体としては、アセチルコリン、ホスファチジルコリンなどがあげられる。
【００１３】
本発明におけるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤とは、血液脳関門を横断して脳に到達可能なあらゆるアセチルコリンエステラーゼ阻害化合物をいい、例えば、ドネペジル、リバスティグミン、メトリフォネート、タクリン、ガランタミンなどがあげられる。前記化合物は、「薬理学的に許容され得る塩」の形態であってもよく、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、薬理学的に許容され得る塩も含む概念である。
【００１４】
本発明において「薬理学的に許容され得る塩」の用語は、ナトリウム塩およびカリウム塩の如きアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩の如きアルカリ土類金属塩、塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、硝酸塩およびリン酸塩の如き無機酸の塩、ギ酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびトルエンスルホン酸塩の如き有機酸の塩を包含する。
【００１５】
ドネペジル（一般名）としては、２−［（１−ベンジル−４−ピペリジニル）メチル］−５，６−ジメトキシインダン−１−オン塩酸塩［ＣＡＳ登録Ｎｏ．１２００１１−７０−３］があげられ、アリセプト（商品名）としてアルツハイマー病の治療に用いられている塩酸塩が好ましい。
【００１６】
リバスティグミン（一般名）としては、２，６−ジオキソ−４−フェニル−ピペリジン−３−カルボニトリル［ＣＡＳ登録Ｎｏ．１２３４４１−０３−２］があげられる。
【００１７】
メトリフォネート（一般名）としては、Ｏ，Ｏ−ジメチル−２，２，２−トリクロロ−１−ヒドロキシエチルホスホナートエステル［ＣＡＳ登録Ｎｏ．５２−６８−６］があげられる。
【００１８】
タクリン（一般名）としては、１，２，３，４−テトラヒドロ−９−アミノアクリジン［ＣＡＳ登録Ｎｏ．３２１−６４−２］があげられる。
【００１９】
ガランタミン（一般名）としては、ＣＡＳ登録Ｎｏ．１９５３−０４−４で登録されたガランタミン臭化水素酸塩があげられる。
【００２０】
ドネペジルは、血液脳関門を通過可能であって強力かつ選択性の高い抗アセチルコリンエステラーゼ活性を有し、作用持続時間が長く、安全性が高いことから、好ましく用いられる。
【００２１】
本発明の治療剤の対象とする疾患は、中枢性排尿障害である。中枢性排尿障害は、ダウン症患者の年長化により高頻度に発症するものであり、排尿回数の減少、尿流率低下、残尿増加、膀胱容量の増大を特徴とする。したがって、本発明の治療剤は、投与前に比べて、排尿回数の適切な増加、尿流率の上昇、残尿低下、適切な膀胱容量の維持という作用を有する。排尿回数、尿流率および残尿の測定は、実施例に記載されている方法により行うことができる。膀胱容量は、排尿前に超音波エコーを用いて推定容量として算出することができる。
【００２２】
本発明の治療剤は、患者に対して経口的又は非経口的に投与することができ、必要に応じて、製薬学的に許容され得る担体と共に、投与に適した剤型に製剤化される。経口投与に適した剤型としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などが挙げられ、非経口投与に適した剤型としては、例えば、注射剤、貼付剤、ローション剤、クリーム剤などが挙げられる。これらは当該分野で汎用されている通常の技術を用い、調製することができる。
【００２３】
本発明の治療剤に含まれる前記有効成分の割合は、所望の効果を奏することができる範囲で適宜設定することができるが、通常、０．０１〜１００重量％であり、好ましくは０．１〜９９．９重量％、より好ましくは０．５〜９９．５重量％である。
【００２４】
本発明の治療剤の投与量としては、有効成分の種類、患者の体重や年齢、症状などにより一概に規定されるものではないが、１回につき体重１ｋｇあたり０．０００１ｍｇから１０００ｍｇの範囲で選ぶことが可能である。本発明の治療剤の投与回数は、特に限定されるものではないが、通常、１日当たり１〜５回程度である。
【００２５】
ドネペジルを有効成分とする場合、通常、成人に塩酸ドネペジルとして１日１回３ｍｇから開始し、１〜２週間後に５ｍｇに増量する経口投与が推奨される。
【実施例】
【００２６】
以下、実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。
【００２７】
参考例１
ダウン症患者の排尿機能解析
（１）多くのダウン症患者で尿意がある
７０名のダウン症患者で尿意の有無を調べると、５０例（71.4％）が尿意あり、１０例（14.3%）が尿意に乏しい、不明１０例(14.3％)であった。
（２）１回排尿量
１回排尿量は年齢と共に増加し、１０〜１５歳で平均166ml、１５歳以上で平均214mlであった。その後は増加せず、５０歳代でも150ml以下と正常人の半分以下であった。
（３）残尿
平均1回排尿量の20％以上の残尿を有意な残尿とした場合、１０〜１５歳で5.59％の残尿発生率であったものが、１５歳以上では32.46％と年齢とともに残尿発生の頻度は有意に増加した。５０歳代では50%に残尿を認め、その残尿量は100mlを超えた。
（４）尿流率
尿流率は全般的に明らかに不良であった。さらに、尿流曲線は正常といわれるBell shapeとは異なり、腹圧排尿パターンであった。50歳代では4.2ml/sと著明な低率であった。
（５）１日の尿回数
排尿回数は、年齢で差は認めなかったものの１５歳以上では4.7回であった。しかし、これは介護者の誘導排尿も含まれていること、調査そのものにダウン症患者が興味を示し排尿回数が平常時より多くなったことが含まれている。
（６）壮年ダウン症患者の尿失禁、尿路感染症など
壮年ダウン症患者(平均年齢５１歳)の患者では、62.5%に尿失禁を認め、失禁のタイプは溢隆盛＋切迫性であった。また25％に尿路感染症を認めた。
【００２８】
ダウン症児では年長になるにしたがって排尿回数の減少、尿流率低下、残尿増加など尿排出障害を呈すると思われた。 その排尿障害は膀胱収縮力低下によるものが最も考えられる。このため、ダウン症患者の多くが腹圧で排尿を行い、筋力の衰えとともに残尿が出現し、尿失禁が出現するものと思われる。これらの排尿障害の原因はダウン症患者における脳内組織のアセチルコリン減少が関与しているものと思わる。
【００２９】
実施例１
ダウン症患者における塩酸ドネペジル（アリセプト）による排尿機能に及ぼす効果
成人女性ダウン症患者２１名で、塩酸ドネペジル投与群と非投与群（プラセボ群）の２群間で、排尿機能の改善について長崎大学病院の倫理委員会の承認のもと研究を行った。
（１）研究デザイン
ダウン症患者の排尿障害に対して塩酸ドネペジルが有効であるか検討した。前立腺による排尿機能の影響を除外するため、成人女性ダウン症患者２１名にて研究を行った。塩酸ドネペジル投与群と非投与群（プラセボ群）の２群間で、塩酸ドネペジルによる排尿機能の改善について検討した。塩酸ドネペジル群は１１名、３５歳〜５８歳（平均：４６．４歳）、１日１回塩酸ドネペジル細粒を３ｍｇ投与。プラセボ群は１０名、３２歳〜５４歳（平均：４３．８歳）、乳糖細粒を１日１回３ｍｇ投与。両群ともダウン症患者の年長患者を被検者とした。両群間で、研究開始時と３ヵ月後に排尿日誌、尿流量、残尿測定、検尿、検血・生化学検査を行った。塩酸ドネペジル群では血中濃度も測定した。
（２）効果判定
排尿障害臨床検査試験ガイドラインの効果判定基準に準じて、表に示すようなアリセプトによる効果判定基準を独自に作成した。
【００３０】
【表１】
2009057303.tif 000002
【００３１】
表１に示す点数を各症例に割り当て、総合点を算出して、以下のように判定した。
０点未満：無効、０または１点：不変、２〜４点：有効、５点以上：著効
【００３２】
（３）結果
各症例に対するアリセプト投与の評価は、表２の通りであった。
【００３３】
【表２】
2009057303.tif 000003
【００３４】
表２の結果からわかるように、アリセプト投与の効果は、著効および有効を合わせると、７２．５％であった。また、各評価項目に関する結果を図１〜６に示した。
図２より、プラセボ群では平均尿流率(AFR)が10.5ml/sから3ヵ月後には6.8ml/sと有意に低下（P=0.023）していたが、塩酸ドネペジル群では、AFR:5.53ml/sから7.56ml/sと有意な改善が認められた（P=0.033）。塩酸ドネペジル群１１例の治療前尿流パターン（図４）は、１例が正常、６例は腹圧排尿パターン、４例は平坦パターンと異常であった。しかし、治療後は７例に尿流パターンの改善を認めた（図５）。残尿に関しては、プラセボ群での残尿量変化に有意差はなく、塩酸ドネペジル群で治療後に有意な残尿低下を認めた（P=0.039）（図３）。さらに、塩酸ドネペジル群では、投与前３例に尿路感染を認めたが、投与後は全例が検尿所見は正常となった。塩酸ドネペジル群において、効果と年齢、血中濃度に関連はみとめず（図６）、全例有害事象の発現はなかった。塩酸ドネペジルは、ダウン症患者などの中枢性低活動膀胱の治療薬として有用で安全と思われる。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】図１は、アリセプト群とプラセボ群の尿回数の変化を示すグラフである。
【図２】図２は、アリセプト群とプラセボ群の平均尿流率の変化を示すグラフである。
【図３】図３は、アリセプト群とプラセボ群の残尿量の変化を示すグラフである。
【図４】図４は、尿流曲線の典型例を示すグラフである。
【図５】図５は、症例１および症例２のアリセプト投与前後の尿流曲線の変化を示すグラフである。
【図６】図６は、アリセプト血中濃度と効果の相関図、ならびに患者の年齢と効果の相関図である。
【図１】
2009057303.tif 000004
【図２】
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【図６】
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【図３】
2009057303.tif 000007
【図４】
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【図５】
2009057303.tif 000009