(57)【要約】【課題】強い抗真菌活性を示す新規アゾール系化合物を提供する。【解決手段】一般式（Ｉ）で表されるトリアゾール誘導体、またはその製薬学的に許容される塩、それを含有する医薬組成物、抗真菌剤。式中、＊は不斉炭素を表し、Ｒ配置またはＳ配置を取ることができる。Ｒ１は一般式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される構造を表す。Ｒ２およびＲ３は各々独立して水素原子、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、またはハロゲン原子を表す。点線は単結合または二重結合を表す。2009286756.tif 000016【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表されるトリアゾール誘導体、またはその製薬学的に許容される塩。
【化１】
2009286756.tif 000014
式中、
＊は不斉炭素を表し、Ｒ配置またはＳ配置を取ることができる。
Ｒ１は下記一般式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される構造を表す。
【化２】
2009286756.tif 000015
式中、
Ｙは水素原子または酸素原子を表す。
Ｒ２およびＲ３は各々独立して水素原子、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、またはハロゲン原子を表す。
【請求項２】
請求項１に記載された化合物を含有する医薬組成物。
【請求項３】
抗真菌剤である請求項２記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、特に抗真菌剤として有用なトリアゾール誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
真菌症には感染部位により、頑癬、乾癬、各種白癬、皮膚カンジダ症等の表在性真菌症と、真菌性髄膜炎、真菌性呼吸器感染症、真菌血症、尿路真菌症等の深在性真菌症に大別される。このうち後者は全身の臓器や組織が真菌に侵される感染症であり、その多くが癌化学療法剤の使用、臓器移植による免疫抑制剤の繁用、エイズ感染による生体内免疫の低下等により、特に近年増加の傾向にある。深在性真菌症疾患としては、アスペルギルス症、クリプトコッカス症、カンジダ症、接合菌症等が挙げられるが、これらに有効な薬剤は稀少である。使用される治療薬としては、ポリエンマクロライド系抗生物質のアムホテリシンＢ（特許文献１）やフロロピリミジン系化合物であるフルシトシン（特許文献２）が代表的である。しかし、これらの薬剤は副作用が強い、耐性菌が出現しやすい等の問題を有している。
【０００３】
一方、近年アゾール系化合物で抗真菌作用を有するものが多々開発、上市されている。これらの化合物は細胞膜機能の維持に必要なエルゴステロールを生合成するための代謝酵素を阻害する作用を有し、例えばフルコナゾール（特許文献３）、ケトコナゾール（特許文献４）、ボリコナゾール（特許文献５）等が知られている。しかし、抗真菌スペクトルや体内動態、副作用等の点から充分なものとは言い難い。これらの問題点を解決するため、安全性に優れ、且つより強力な抗真菌活性を有する化合物の開発が望まれている。
【０００４】
【特許文献１】米国特許第２９０８６１１号公報
【特許文献２】米国特許第２８０２００５号公報
【特許文献３】特開昭５８−３２８６８号公報
【特許文献４】特開昭５３−９５９７３号公報
【特許文献５】欧州特許出願第４４０３７２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者らは長年に亘り鋭意研究を行った結果、ビピリジン誘導体、ビピリジン誘導体の環元体およびピリジルピリドン誘導体を有することを特徴とする、強い抗真菌活性を示す新規アゾール系化合物を見出し、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（１）下記一般式（Ｉ）で表されるトリアゾール誘導体、またはその製薬学的に許容される塩。
【０００７】
【化１】
2009286756.tif 000002
式中、
＊は不斉炭素を表し、Ｒ配置またはＳ配置を取ることができる。
Ｒ１は下記一般式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される構造を表す。
【０００８】
【化２】
2009286756.tif 000003
式中、
Ｙは水素原子または酸素原子を表す。
Ｒ２およびＲ３は各々独立して水素原子、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、またはハロゲン原子を表す。
【０００９】
（２）上記（１）に記載された化合物を含有する医薬組成物。
（３）抗真菌剤である上記（２）の医薬組成物。
【発明の効果】
【００１０】
本発明により抗真菌作用を有する新規なトリアゾール誘導体が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下に本発明について更に詳しく説明する。
一般式（Ｉ）において、Ｒ１は一般式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される構造を表す。
尚、式（ＩＩＩ）において、点線部は窒素原子１つと炭素原子５つからなる６員のヘテロ環構造における単結合または二重結合を表す。
Ｒ１の具体的な構造として、例えば、２，２’−ビピリジン−６’−イルオキシ基、２，３’−ビピリジン−６’−イルオキシ基、２，４’−ビピリジン−２’−イルオキシ基、２，３’−ビピリジン−２’−イルオキシ基、３’，６’−ジヒドロ−２，２’−ビピリジン−１’−イル基、３’，６’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−１’−イル基、３’，６’−ジヒドロ−２，４’−ビピリジン−１’−イル基、２−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル基、３−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル基、４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル基、６’−オクソ−２，２’−ビピリジン−１’−イル基、６’−オクソ−２，３’−ビピリジン−１’−イル基、２’−オクソ−２，４’−ビピリジン−１’−イル基、２’−オクソ−２，５’−ビピリジン−１’−イル基が挙げられる。これらの中で好ましくは、２，４’−ビピリジン−２’−イルオキシ基、３’，６’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−１’−イル基、３’，６’−ジヒドロ−２，４’−ビピリジン−１’−イル基、３−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル基、４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル基、２’−オクソ−２，４’−ビピリジン−１’−イル基であり、更に好ましくは３’，６’−ジヒドロ−２，４’−ビピリジン−１’−イル基である。
【００１２】
一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）において、Ｒ２およびＲ３が表すアルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシルなどの直鎖、分岐又は環状の炭素数１〜２０のアルキル基が挙げられる。
Ｒ２およびＲ３が表すアリール基としては、例えばフェニル、ナフチル等の炭素数６〜１０員の単環式又は二環式アリール基が挙げられる。
Ｒ２およびＲ３が表すアルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ、ドデシルオキシ、トリデシルオキシ、テトラデシルオキシ、ペンタデシルオキシ、ヘキサデシルオキシ、ヘプタデシルオキシ、オクタデシルオキシ、ノナデシルオキシ、イコシルオキシ等の炭素数１〜２０のアルコキシ基が挙げられる。
【００１３】
Ｒ２およびＲ３が表すアルキルカルボニル基としては、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、デカノイル、テトラデカノイル等の炭素数１〜２０のアルキル基で置換されたカルボニル基が挙げられる。
Ｒ２およびＲ３が表すアリールカルボニル基としては、例えばベンゾイル、ナフトイル等の炭素数６〜１０員の単環式又は二環式アリール基で置換されたカルボニル基が挙げられる。
Ｒ２およびＲ３が表すアルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル、ノニルオキシカルボニル、デシルオキシカルボニル、ウンデシルオキシカルボニル、ドデシルオキシカルボニル、トリデシルオキシカルボニル、テトラデシルオキシカルボニル、ペンタデシルオキシカルボニル、ヘキサデシルオキシカルボニル、ヘプタデシルオキシカルボニル、オクタデシルオキシカルボニル、ノナデシルオキシカルボニル、イコシルオキシカルボニル等の炭素数１〜２０のアルコキシ基で置換されたカルボニル基が挙げられる。
Ｒ２およびＲ３が表すカルバモイル基としては、例えば無置換カルバモイル基；Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）カルバモイル、Ｎ−ヘキシルカルバモイル、Ｎ−オクチルカルバモイル、Ｎ−ドデシルカルバモイル、Ｎ−オクタデシルカルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−ナフチルカルバモイル等のモノ置換カルバモイル基；Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジドデシルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバモイル等のジ置換カルバモイル基が挙げられる。
【００１４】
Ｒ２およびＲ３が表すアミノ基としては、例えば無置換アミノ基；Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ−デシルアミノ、Ｎ−テトラデシルアミノ、Ｎ−オクタデシルアミノ、Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−ナフチルアミノ等のモノ置換アミノ基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジヘプチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジオクチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジドデシルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジオクタデシルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ナフチルアミノ等のジ置換アミノ基が挙げられる。
Ｒ２およびＲ３が表すアルキルカルボニルアミノ基としては、例えばアセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、ｎ−ヘキシルカルボニルアミノ、ｎ−オクチルカルボニルアミノ、ｎ−ドデシルカルボニルアミノ、ｎ−ヘキサデシルカルボニルアミノ等の炭素数１〜２０のアルキル基で置換されたカルボニルアミノ基が挙げられる。
Ｒ２およびＲ３が表すアリールカルボニルアミノ基としては、例えばベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ等の炭素数６〜１０員の単環式又は二環式アリール基で置換されたカルボニルアミノ基が挙げられる。
Ｒ２およびＲ３が表すハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはフッ素原子が挙げられる。
【００１５】
Ｒ２およびＲ３における上記で述べた置換基は更に置換基を有していてもよい。更に有していてもよい置換基は、特に限定されず、例えばアルキル、アルケニル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、アミノ、アルキルチオ、フェニルチオ、ハロゲン原子、ヘテロ環残基等が挙げられるが、必ずしもこれに限定されない。
【００１６】
Ｒ２は好ましくは水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、シアノ基、ハロゲン原子であり、より好ましくは水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、シアノ基、塩素原子、フッ素原子であり、更に好ましくは水素原子、メチル基である。
Ｒ３は好ましくは水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、シアノ基、ハロゲン原子であり、より好ましくは水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素１〜４のアルコキシ基、シアノ基、塩素原子、フッ素原子であり、更に好ましくは水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、塩素原子、フッ素原子である。
【００１７】
本発明の化合物（Ｉ）は分子内に不斉中心を２つ有しており、１対のジアステレオマーとして存在する。更に各ジアステレオマーは１対のエナンチオマーから構成される。従って４つの光学異性体が存在するが、ジアステレオマー並びにエナンチオマーが分離されたものおよびこれらの混合物のいずれも本発明に包含される。本発明において、好ましくは下記式（Ｉ’）で表される構造である。式中、Ｒ１は前記式（Ｉ）におけるＲ１と同義である。
【００１８】
【化３】
2009286756.tif 000004
【００１９】
本発明の化合物は製薬学的に許容される塩の形でもよい。本発明において製薬学的に許容される塩とは、安全且つ無毒性であり、生物学的のみならずそれ以外においても無害であって、親化合物の望ましい薬理活性を有している塩を意味する。そのような塩は、無機または有機の酸または塩基から誘導される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との酸付加塩；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、２，２，２−トリフルオロ酢酸等の有機酸との酸付加塩；ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等のアルカリ金属イオン若しくはアルカリ土類金属イオンなどの金属イオンで置換されることによって形成される塩；アンモニウム塩；メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等の有機塩基との塩等が挙げられる。更に本発明において、本発明の化合物およびその付加塩には、分子内塩や付加物、各種水和物や溶媒和物、結晶多形の物質も含まれる。
また、本発明の化合物には、生体内において本発明の化合物やその塩に変換される化合物、いわゆるプロドラッグも全て含まれる。
【００２０】
以下に本発明の化合物の具体例を挙げるが、本発明はこれに限定されない。
【００２１】
【化４】
2009286756.tif 000005
【００２２】
【化５】
2009286756.tif 000006
【００２３】
【化６】
2009286756.tif 000007
【００２４】
次に、本発明の化合物の製造法について説明する。
本発明の化合物およびその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格や置換基の種類に応じて、従来から知られている種々の反応を組み合わせて合成することが可能である。本発明の化合物の合成法として、前記一般式（Ｉ）におけるＲ１が前記一般式（ＩＩ）の構造である場合および前記一般式（ＩＩＩ）の構造である場合の一例を各々示すが、本発明はこれに限定されない。
【００２５】
【化７】
2009286756.tif 000008
【００２６】
【化８】
2009286756.tif 000009
【００２７】
式中、＊、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味を有する。
本発明の目的化合物（ＩＡ）、（ＩＡ’）および（ＩＡ’’）は、エポキシ化合物（ＩＢ）とピリジルピリドン誘導体（ＩＩａ）またはビピリジン還元体（ＩＩＩａ）とを、触媒存在下適当な溶媒中で加熱することにより合成することができる。
まず、上記スキーム１のエポキシ化合物（ＩＢ）とピリジルピリドン誘導体（ＩＩａ）との反応について説明する。  
出発物質のエポキシ化合物（ＩＢ）は、公知のアゾール系抗真菌剤の中間体として広く知られており、一般的に用いられている方法で合成可能である（例えば、特開平２−１９１２６２号公報等）。
もう一方の出発物質であるピリジルピリドン誘導体（ＩＩａ）は、前駆体のビピリジン化合物（ＩＩｂ）を公知の方法（特許第３０３２９８０号、特許第３２７２３２６号、特開２００１−１５８７７３号公報等）で調製し、そのビピリジン化合物（ＩＩｂ）を強酸で加水分解することにより容易に合成することができる（「実験化学講座」第４版、丸善刊、２１巻、１８１−１８２頁、１９９１年等）。
【００２８】
【化９】
2009286756.tif 000010
【００２９】
エポキシ化合物（ＩＢ）とピリジルピリドン誘導体（ＩＩａ）との反応において、ピリジルピリドン誘導体の使用量は、エポキシ化合物１モルに対し通常１〜２０モル、好ましくは１〜５モル、より好ましくは１〜３モルである。
エポキシ化合物（ＩＢ）とピリジルピリドン誘導体（ＩＩａ）との反応において使用す
る塩基としては、金属ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酸化カルシウム、水酸化リチウム、リン酸カリウム等の無機塩基；ピリジン、２−メチルピリジン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、フェニルエチルアミン、イソプロピルエチルアミン、メチルアニリン、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、１，８−ジアザビシクロ[５，４，０]ウンデカ−７−エン、酢酸カリウム等の有機塩基；カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の金属アルコキシドが挙げられる。この中でも好ましくは無機塩基であり、より好ましくは水素化ナトリウム、水素化リチウム、炭酸セシウムである。また、本発明では２種以上の塩基を併せて用いることができ、混合使用の際の各塩基の使用比率は任意に定めることができる。塩基の使用量は基質によっても異なるが、通常エポキシ化合物１モルに対し０．１〜２０モル、好ましくは０．５〜１０モル、より好ましくは１〜５モルである。
【００３０】
エポキシ化合物（ＩＢ）とピリジルピリドン誘導体（ＩＩａ）との反応で使用する溶媒は、反応に関与しなければ特に制限されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族溶媒；ピリジン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の極性溶媒；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、ジブチルエ−テル、メチルｔ−ブチルエ−テル、テトラヒドロフラン等のエ−テル系溶媒等、極性、非極性溶媒を問わずいずれも利用し得る。好ましくはジイソプロピルエ−テル、ジブチルエ−テル、メチルｔ−ブチルエ−テル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の極性溶媒であり、より好ましくはアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。また２種以上の溶媒を混合して用いることができ、混合使用の際の混合比は任意に定めることができる。上記反応溶媒の使用量はビピリジン誘導体に対して、１〜５０倍重量の範囲で使用するが、より好ましくは２〜３０倍重量、より好ましくは５〜２０倍重量の範囲である。
本工程での反応温度は通常０〜２００℃であり、好ましくは１０〜１２０℃、より好ましくは２０〜１００℃の範囲である。本工程の反応時間は通常１０分〜２４時間であり、多くの場合は１５時間以内に終了する。
エポキシ化合物（ＩＢ）とピリジルピリドン誘導体（ＩＩａ）との反応では、目的化合物（ＩＡ）および（ＩＡ’）は混合物として得られるため、シリカゲルを用いたカラム精製を行う。更にはカラム精製の後、通常の有機化合物の単離・精製方法を用いてもよい。例えば、酢酸エチル、トルエン、アルコール、ヘキサン等を用いた再結晶、減圧蒸留等により精製する。これらの方法は、単独または２つ以上組み合わせて精製を行うことにより目的物を高純度で得ることが可能である。
更には、ジアステレオマーは分別再結晶またはカラムクロマトグラフィー等の常用の方法で、エナンチオマーは市販されている光学異性体分離カラム等を用いることにより、各々分離可能である。
【００３１】
次に、上記スキーム２のエポキシ化合物（ＩＢ）とビピリジン還元体（ＩＩＩａ）との反応について説明する。
出発物質のビピリジン還元体（ＩＩＩａ）は、市販のビピリジン誘導体を用いるか、または公知の方法（例えば、特許第３０３２９８０号、特許第３２７２３２６号、特開２００１−１５８７７３号公報、特開２００５−２１３２３９号公報等）でビピリジン誘導体を合成した後、次いで還元反応（例えばＷＯ２００５／１６９１０号；Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．，１９９６年、３６９−３８０頁等）を行うことにより、容易に調製することが可能である。
エポキシ化合物（ＩＢ）とビピリジン還元体（ＩＩＩａ）との反応において、ビピリジン還元体の使用量は、エポキシ化合物１モルに対し通常０．８〜２０モル、好ましくは１
〜１５モル、より好ましくは２〜１０モルである。
エポキシ化合物（ＩＢ）とビピリジン還元体（ＩＩＩａ）との反応において、用いる触媒としては、無機塩を用いることが好ましい。具体的には、塩化リチウム、過塩素酸リチウム、臭化リチウム、亜塩素酸リチウム、硫酸リチウム、炭酸リチウム、燐酸リチウム等のリチウム塩；塩化ナトリウム、燐酸ナトリウム、塩素酸ナトリウム、過塩素酸ナトリウム等のナトリウム塩；過塩素酸カリウム等のカリウム塩；塩化セシウム、炭酸セシウム等のセシウム塩が挙げられる。好ましくはリチウム塩であり、より好ましくは過塩素酸リチウムである。触媒の使用量は、通常エポキシ化合物１モルに対し０．１〜２０モル、好ましくは０．５〜１５モル、より好ましくは１〜１０モルである。
【００３２】
エポキシ化合物（ＩＢ）とビピリジン還元体（ＩＩＩａ）との反応において使用する溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限しないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族溶媒；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどの極性溶媒；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、ジブチルエ−テル、メチルｔ−ブチルエ−テル、テトラヒドロフランなどのエ−テル系溶媒等、極性、非極性溶媒を問わずいずれも利用し得る。好ましくはジイソプロピルエ−テル、ジブチルエ−テル、メチルｔ−ブチルエ−テル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどの極性溶媒であり、より好ましくはアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。また２種以上の溶媒を混合して用いることができ、混合使用の際の混合比は任意に定めることができる。上記反応溶媒の使用量はビピリジン誘導体に対して、１〜５０倍重量の範囲で使用されるが、より好ましくは２〜３０倍重量、より好ましくは５〜２０倍重量の範囲である。
エポキシ化合物（ＩＢ）とビピリジン還元体（ＩＩＩａ）との反応における反応温度は通常０〜２００℃であり、好ましくは１０〜１８０℃、より好ましくは２０〜１２０℃の範囲である。また、本反応の反応時間は通常１０分〜６０時間であり、多くの場合は４８時間以内に終了する。
反応終了後、得られた目的化合物（ＩＡ’’）は、通常の有機化合物の単離・精製方法を用いることが出来る。例えば酢酸エチル、トルエン、アルコール、ヘキサン等を用いた再結晶、シリカゲルを用いたカラム精製、減圧蒸留等により精製する。これらの方法は、単独または２つ以上組み合わせて精製を行うことにより目的物を高純度で得ることが可能である。
更には、ジアステレオマーは分別再結晶またはカラムクロマトグラフィー等の常用の方法で、エナンチオマーは市販されている光学異性体分離カラム等を用いることにより、各々分離可能である。
【実施例】
【００３３】
次に本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３４】
実施例１  （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）−１−（１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル）ブタン−２−オ−ル（Ｉ−１）の合成
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−１−イルメチル）オキシラン(０．７６ｇ、３．０ｍｍｏｌ)と２−（４−ピペリジル)ピリジン(４．３ｇ、２６．５ｍｍｏｌ)をアセトニトリル（５０
ｍｌ）に溶解し、そこに過塩素酸リチウム三水和物(４．２５ｇ、２６．５ｍｍｏｌ)を添加し、４０時間還流した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。再度溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムで精製して、目的物０．３
７ｇ（収率２８．９％）を得た。
【００３５】
実施例２  （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−［４−(５−フ
ルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−１−（１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル）ブタン−２−オール（Ｉ−２）の合成  
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−１−イルメチル）オキシラン(０．７６ｇ、３．０ｍｍｏｌ)と５−フルオロ−２−ピペリジン−４−イルピリジン(４．７ｇ、２６．５ｍｍｏｌ)をアセトニトリル(５０ｍｌ)に溶解し、そこに過塩素酸リチウム三水和物(４．２５ｇ、２６．
５ｍｍｏｌ)を添加し、４０時間還流した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチ
ルに溶解し、水で洗浄した。再度溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムで精製して、目的物０．４５ｇ(収率３４．８％)を得た。  
【００３６】
実施例３  （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（３’，６’−ジヒドロ−２，４’−ビピリジン−１’−イル）−１−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール（Ｉ−３）の合成
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−１−イルメチル）オキシラン(２．２１ｇ、８．８ｍｍｏｌ)と３’，６’−ジヒドロ−２，４’−ビピリジン（７．４７ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍｌ）に溶解し、そこに過塩素酸リチウム三水和物(７．４８ｇ、４６．６ｍｍｏｌ)を添加し、４８時間還流した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。再度溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムで精製して、目的物１．９０ｇ(収率４９．６％)を得た。  
【００３７】
実施例４  （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５，６−ジメチル−３’，６’−ジヒドロ−２，４’−ビピリジン−１’−イル）−１−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール（Ｉ−４）の合成
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−１−イルメチル）オキシラン(０．８３ｇ、３．３ｍｍｏｌ)と５，６−ジメチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−２，４’−ビピリジン（５．１８ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍｌ）に溶解し、そこに過塩素酸リチウム三水和物(７．４８ｇ、４６．６ｍｍｏｌ)を添加し、４０時間還流した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。再度溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムで精製して、目的物０．６７ｇ(収率４４．７％)を得た。  
【００３８】
実施例５  （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−メチル−３’，６’−ジヒドロ−２，４’−ビピリジン−１’−イル）−１−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール（Ｉ−５）の合成
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−１−イルメチル）オキシラン(０．７６ｇ、３．０ｍｍｏｌ)と５−メチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−２，４’−ビピリジン（１．６３ｇ、９．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解し、そこに過塩素酸リチウム三水和物(１．５０ｇ、９．３ｍｍｏｌ)を添加し、４０時間還流した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。再度溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムで精製して、目的物０．６３ｇ(収率４７．８％)を得た。   
【００３９】
実施例６  （２Ｒ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−３’，６’−ジヒドロ−２，４’−ビピリジン−１’−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール（Ｉ−６）の合成
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−（１Ｈ−１
，２，４−トリアゾ−ル−１−イルメチル）オキシラン(０．７６ｇ、３．０ｍｍｏｌ)と５−クロロ−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−２，４’−ビピリジン（１．３１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解し、そこに過塩素酸リチウム三水和物(１．５０ｇ、９．３ｍｍｏｌ)を添加し、４０時間還流した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。再度溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムで精製して、目的物０．８８ｇ(収率６３．８％)を得た。      
【００４０】
実施例７  （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロ−３’，６’−ジヒドロ−２，４’−ビピリジン−１’−イル）−１−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール（Ｉ−７）の合成
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−１−イルメチル）オキシラン(０．７６ｇ、３．０ｍｍｏｌ)と５−フルオロ−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−２，４’−ビピリジン（１．６３ｇ、９．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解し、そこに過塩素酸リチウム三水和物(１．５０ｇ、９．３ｍｍｏｌ)を添加し、４０時間還流した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。再度溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムで精製して、目的物０．６３ｇ(収率４７．８％)を得た。  
【００４１】
実施例８，９  １’−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−２，４’−ビピリジン−２’−オン（Ｉ−８）および（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４’−ビピリジン−２’−イルオキシ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール（Ｉ−９）の合成
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−１−イルメチル）オキシラン(３．７ｇ、１４．７ｍｍｏｌ)と２，４’−ビピリジン−２’−オン（４．４ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解し、そこに炭酸セシウム（１０．３ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（８．１ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１０時間反応した。水（１５０ｍｌ）を添加し、ジクロロメタン（７０ｍｌ）で抽出した。抽出の操作を３回繰り返し、得られた有機層を留去した。残渣をシリカゲルカラムで精製し、オイル状の目的物（Ｉ−８）２．２６ｇ(収率３７．０％)、および目的物（Ｉ−９）０．５８ｇ(収率９．２％)を各々得た。
【００４２】
実施例１０  （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５’，６’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−１’−イル）−１−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール（Ｉ−１０）の合成
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−１−イルメチル）オキシラン(０．８３ｇ、３．３ｍｍｏｌ)と１’，２’，５’，６’−テトラヒドロ−２，３’−ビピリジン（３．５１ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍｌ）に溶解し、そこに過塩素酸リチウム三水和物(１．５０ｇ、９．３ｍｍｏｌ)を添加し、４０時間還流した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。再度溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムで精製して、目的物０．８７ｇ(収率６１．９％)を得た。  
【００４３】
実施例１１  （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５，６−ジメチル−５’，６’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−１’−イル）−１−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール（Ｉ−１１）の合成
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−１−イルメチル）オキシラン(０．７６ｇ、３．０ｍｍｏｌ)と５，６−ジメチル−１’，２’，５’，６’−テトラヒドロ−２，３’−ビピリジン（３．９６ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍｌ）に溶解し、そこに過塩素酸リチウム三水和物(１．５０ｇ、９．３ｍｍｏｌ)を添加し、４０時間還流した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。再度溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムで精製して、目的物０．３５ｇ(収率３５．７％)を得た。
【００４４】
実施例１２  （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−ピリジン―２−イルピペリジン−１−イル）−１−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール（Ｉ−１２）の合成
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−１−イルメチル）オキシラン(０．８７ｇ、３．５ｍｍｏｌ)と２−ピペリジン−３−イルピリジン（２．８０ｇ、１７．２６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍｌ）に溶解し、そこに過塩素酸リチウム三水和物(１．５０ｇ、９．３ｍｍｏｌ)を添加し、４０時間還流した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。再度溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムで精製して、目的物０．３５ｇ(収率３５．７％)を得た。  
実施例１〜１２の融点およびＮＭＲの測定結果を表１に示す。
【００４５】
【表１】
2009286756.tif 000011
【００４６】
【表２】
2009286756.tif 000012
【００４７】
試験例１  抗真菌活性試験（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ)
実施例１〜１２で得られた化合物について、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ３巻、４０−４８頁（１９７３年）；同  ３３巻、２１５−２２２頁（１９８９年）；同  ３８巻、２３６２−２３６８頁（１９９４年）に記載の方法で、ＭＤＳ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ社にて各真菌に対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定した。以下に測定条件を示す。なお、比較化合物にはボリコナゾールを用いた。
【００４８】
カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）ＡＴＣＣ１０２３１およびＡＴＣＣ４４８５８；サブロー寒天培地（Ｆｌｕｉｄ  Ｓａｂｏｕｒａｕｄ  Ｍｅｄｉｕｍ）を用い、３７℃で２０時間培養し、これを菌懸濁液とした。
【００４９】
アスペルギルス・フミガーツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ Ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）ＡＴＣＣ１０２８；ポテト・デキストロース培地（Ｐｏｔｅｔｏ  Ｄｅｘｔｒｏｓｅ  Ｂｒｏｔｈ）を用い、２８℃で２日間培養し、これを菌懸濁液とした。
【００５０】
クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）ＡＴＣＣ２４０６７、ピチロスポルン・オバル（Ｐｉｔｙｒｏｓｐｏｒｕｍ ｏｖａｌｅ）ＡＴＣＣ３８５９３；サブロー寒天培地（Ｆｌｕｉｄ  Ｓａｂｏｕｒａｕｄ  Ｍｅｄｉｕｍ）を用い、３７℃で２日間培養し、これを菌懸濁液とした。
【００５１】
ミクロスポルム・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｃａｎｉｓ）ＡＴＣＣ３６２９９；サブロー寒天培地（Ｆｌｕｉｄ  Ｓａｂｏｕｒａｕｄ  Ｍｅｄｉｕｍ）を用い、３０℃で２日間培養し、これを菌懸濁液とした。
【００５２】
トリコフィトン・メンタグロファイテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）ＡＴＣＣ９５３３；サブロー寒天培地（Ｆｌｕｉｄ  Ｓａｂｏｕｒａｕｄ  Ｍｅｄｉｕｍ）を用い、２８℃で３日間培養し、これを菌懸濁液とした。
【００５３】
トリコフィトン・ルブルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｒｕｂｒｕｍ）ＡＴＣＣ１０２１８；サブロー寒天培地（Ｆｌｕｉｄ  Ｓａｂｏｕｒａｕｄ  Ｍｅｄｉｕｍ）を用い、２８℃で３日間培養し、これを菌懸濁液とした。
【００５４】
アスペルギルス・ニーゲル（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）ＡＴＣＣ８７４０；ポテト・デキストロース培地（Ｐｏｔｅｔｏ  Ｄｅｘｔｒｏｓｅ  Ｂｒｏｔｈ）を用い、２８℃で２日間培養し、これを菌懸濁液とした。
【００５５】
本発明の化合物は各々ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用いて１重量％の濃度に調製し、上記の菌培養に用いた培地と同様の最終濃度が０．００１〜１００μｇ／ｍｌの範囲の培地を調製した。この寒天平板上に上記の方法で調製した接種用菌液を接種した。培地は、２８〜３７℃で１〜３日間静置培養し、薬剤無添加の対照と比較して明らかに菌糸の生育を抑制した最小薬剤濃度をＭＩＣ値とした。結果を表２に示す。尚、比較化合物Ｃ−１としてボリコナゾール（Ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌ）を用いた。
【００５６】
【表３】
2009286756.tif 000013
【００５７】
上記の結果より、本発明の化合物が優れた抗真菌作用を有し、特にＣａｎｄｉｄａ、Ｃ
ｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓおよびＰｉｔｙｒｏｓｐｏｒｕｍに有効であることは明らかである。本発明の化合物は優れた抗真菌剤の治療薬として有用である。