(57)【要約】【課題】骨の成長促進及び／又は骨折治癒をさらに助長する、移植用部材と共に使用するための改良スペーサーを提供する。【解決手段】本発明は、骨１４の骨折を副子固定する、例えば骨板などの移植用部材と共に使用するための、ポリマースペーサーなどのスペーサー１６に関する。スペーサー１６は、骨治癒面３４を形成する基体２６を有し、少なくとも骨治癒面３４の一部は、治療物質、ポリマー担体及び骨の成長促進及び／又は骨折治癒を助長する緩衝剤を含む被覆剤１８を有する。装具一式がさらに開示され、この装具一式は、一つ以上のスペーサー１６、少なくとも一つの骨板１２及び随意に骨１４と骨板１２とを固定する一つ以上の骨ネジ２４を含有する。骨１４の骨折治癒を助長する方法がさらに開示され、この方法は、スペーサー１６の被覆部分を隣接する骨１４にしっかりと据え付けるステップを含む。【選択図】図１
2009011825.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨治癒面を形成する基体有し、少なくとも前記骨治癒面の一部に治療物質、ポリマー担体及び緩衝剤を含有する被覆剤を有するスペーサーを備えることを特徴とする骨板と共に使用される部材。
【請求項２】
前記治療物質が、薬物、生物学的要素又はこれらの混合物を含有することを特徴とする請求項１に記載の部材。
【請求項３】
前記治療物質が、骨形成物質、骨誘導性物質又はこれらの混合物を含有することを特徴とする請求項１に記載の部材。
【請求項４】
前記治療物質が、骨成長因子であることを特徴とする請求項１に記載の部材。
【請求項５】
前記骨成長因子が、骨形成タンパク質であることを特徴とする請求項４に記載の部材。
【請求項６】
前記ポリマー担体が、生体吸収性又は水溶性ポリマー、ヒドロゲル形成ポリマー、ポリマー電解質、又はこれらの混合物を含有することを特徴とする請求項１に記載の部材。
【請求項７】
前記緩衝剤が、脱イオン水、リン酸緩衝生理食塩水、生理食塩水、血清、全血又はこれらの混合物を含有することを特徴とする請求項１に記載の部材。
【請求項８】
前記治療物質が成長因子を含有し、前記ポリマー担体がヒドロゲル形成ポリマーを含有し、前記緩衝剤が脱イオン水を含有することを特徴とする請求項１に記載の部材。
【請求項９】
前記成長因子が組み換えヒト骨形成タンパク質−２（ｒｈＢＭＰ−２）であり、前記ヒドロゲル形成ポリマーがポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体であることを特徴とする請求項８に記載の部材。
【請求項１０】
前記治療物質が、ポリマー担体の体積当たりの治療物質の重さで表した場合に、約０．０１ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬの範囲内で被覆剤に与えられ、前記ポリマー担体が、緩衝剤の単位体積当たりの重量が約１％から約９０％の範囲内で被覆剤に与えられることを特徴とする請求項１に記載の部材。
【請求項１１】
前記スペーサーが、ポリマースペーサーであることを特徴とする請求項１に記載の部材。
【請求項１２】
骨板及び請求項１に記載の部材を備えることを特徴とする医療部材。
【請求項１３】
少なくとも一つのスペーサーが骨治癒面を特徴とする基体を有し、少なくとも骨治癒面の一部分に治療物質、ポリマー担体及び緩衝剤を含有する、一つ又はそれ以上のスペーサーと、
少なくとも一つの骨板と、
を備えることを特徴とする装具一式。
【請求項１４】
一つ又はそれ以上の骨ネジをさらに備えることを特徴とする請求項１３に記載の装具一式。
【請求項１５】
隣接した骨に骨板をしっかりと据え付けるステップであって、
前記骨板はスペーサーを含み、該スペーサーは少なくともその一部に被覆剤を有し、該被覆剤は治療物質、ポリマー担体及び緩衝剤を備えるとともに骨と接している、ステップ
を備えることを特徴とする骨治癒方法。
【請求項１６】
前記骨板をしっかりと据え付けるステップの前に、前記スペーサーの少なくとも一部分に前記被覆剤を据えるステップをさらに包含することを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記スペーサーの少なくとも一部分に前記被覆剤を据えるステップの前に、被覆剤を形成する治療物質、ポリマー担体及び緩衝剤を混合するステップをさらに備えることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記治療剤が、薬物、生物学的要素又はこれらの混合物を含有することを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記治療剤が、骨形成物質、骨誘導性物質又はこれらの混合物を含有することを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記治療剤が、骨成長因子であることを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
前記骨成長因子が、骨形成タンパク質であることを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記ポリマー担体が、生体吸収性又は水溶性ポリマー、ヒドロゲル形成ポリマー、ポリマー電解質又はこれらの混合物を含有することを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項２３】
前記緩衝剤が、脱イオン水、リン酸緩衝生理食塩水、生理食塩水、血清、全血又はこれらの混合物を含有することを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項２４】
前記治療物質が成長因子を含有し、前記ポリマー担体がヒドロゲル形成ポリマーを含有し、前記緩衝剤が脱イオン水を含有することを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項２５】
前記成長因子が組み換えヒト骨形成タンパク質−２（ｒｈＢＭＰ−２）であり、前記ヒドロゲル形成ポリマーがポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体であることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記治療物質が、ポリマー担体の体積当たりの治療物質の重さで表した場合に、約０．０１ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬの範囲内で前記被覆剤与えられ、前記ポリマー担体が、緩衝剤の単位体積当たりの重量が約１％から約９０％の範囲内で前記被覆剤に与えられることを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項２７】
前記スペーサーが、ポリマースペーサーであることを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的に、例えば骨板などの移植用部材と共に使用するためのスペーサーに関するものであり、さらに具体的には、表面上に骨の成長促進及び／又は骨折治療などを助長する治療物質で被覆されたスペーサーに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
骨板などの移植用部材は、骨の骨折を副子固定するために体内に埋め込むことができる。そのため、骨板には一つ又はそれ以上の穴部が設けられ、一つ又はそれ以上の、例えば骨ネジなどの固定する手段及びスペーサー部材を付与することができる。スペーサー部材若しくはスペーサーは、骨板の穴部に適合、及びネジが適合するように形成することができる。要するにスペーサーは、骨板の対応する穴部に挿入され、続いてネジが前記穴部と前記スペーサーとに挿入される。骨折を副子固定するために、骨ネジは骨板を骨へ固定するよう当該骨にねじ込まれ、埋め込み時に前記スペーサーが骨折の方向において骨ネジと骨板との間に位置する。自然のポリマー及び弾性素材からなり得るスペーサーは、骨板と骨ネジとの間の緩衝材として作用し、骨と骨板との間の接触面積を減少させることで骨への圧縮応力の際の限定的なズレを容認することにより、骨折治療を向上させるために機能する。
【非特許文献１】Termaat et al., J Bone Joint Surg Am., 87:1367-138, 2005
【非特許文献２】Morris et al., J Bone Joint Surf Am., 87: 1609-1618, 2005
【非特許文献３】Aleksyniene and Hvid, Medicina (Kaunas), 40, 842-849, 2004
【非特許文献４】Pavoor et al., Biomaterials, 27, 1527-1533, 2006
【特許文献１】米国特許第５５３４５２４号明細書
【特許文献２】米国特許第６４５５５４１号明細書
【特許文献３】米国特許第５６５８９３５号明細書
【特許文献４】米国特許第５３９７７９６号明細書
【特許文献５】米国特許第５５５４５９４号明細書
【特許文献６】米国特許第６３１３１１９号明細書
【特許文献７】米国特許第６４９２３５６号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
骨の成長促進及び／又は骨折治癒をさらに助長する、例えば骨板などの移植用部材と共に使用するための改良スペーサーを提供することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明に係るある典型的な特徴を以下に示す。これらの特徴は本発明がとることができる所定の形態の概要を単に提供するためだけであり、これらの特徴は本発明の範囲を狭く限定するものではないと解するべきである。実際、本発明は以下に明確に示していない種々の特徴を包含する場合がある。
【０００５】
本発明に係る実施形態では、例えばポリマースペーサーなどのスペーサーと定義する部材は、骨の骨折を副子固定する、骨板などの移植用部材と共に使用するために設けられている。スペーサーは骨治癒面を特徴とする基体を有し、前記骨治癒面の少なくとも一部は治療物質、ポリマー担体及び骨の成長促進及び／又は骨折治癒を助長する緩衝剤を含有する被覆剤を備える。
【０００６】
その他の実施形態では、装具一式は一つ若しくはそれ以上のスペーサー、少なくとも一つの骨板及び随意に骨と骨板とを固定する一つ若しくはそれ以上の骨ネジが設けられている。少なくとも一つのスペーサーは骨治癒面を形成する基体を含む。骨治癒面の少なくとも一部分は、治療物質、ポリマー担体及び骨の成長促進及び／又は骨折治癒を助長する緩衝剤を含有する被覆剤を有する。
【０００７】
その他の実施形態では、骨に隣接する骨板を強固に定着させることを含む骨の治癒方法を提供し、前記骨板は少なくとも一部に被覆剤を含有するスペーサーを備える。前記被覆剤は骨と接触しており、当該被覆剤は治療物質、ポリマー担体及び骨を治癒する緩衝剤を含有する。一例を挙げれば、被覆剤は骨板を強固に定着する前にスペーサーの少なくとも一部分に配置される。その他の例として、被覆剤を構成する治療物質、ポリマー担体及び緩衝剤は、少なくとも一部分に被覆剤を塗布する前に混合される。
【０００８】
被覆剤に関して、治療物質は薬物、生物学的要素又はこれらの混合物を含有することができ、ポリマー担体は、生体吸収性又は水溶性ポリマー、ヒドロゲル形成ポリマー、ポリマー電解質又はこれらの混合物を含有するができ、緩衝剤は脱イオン水、リン酸緩衝生理食塩水、生理食塩水、血清、全血又はこれらの混合物を含有することができる。
【０００９】
一つ又はそれ以上の典型的な実施形態に関して、下記に示す様々な特徴は上記の本発明に単体で、又はいずれかの組合せの形で組み込むことができる。さらに、上記の概要は本特許請求の範囲に記載されている内容に制限されることなく、本発明の背景及び特定の観点に読者を習熟させることを目的とする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明に係る一つ又はそれ以上の詳細な実施形態を以下に示す。これらの実施形態の簡潔な説明を提供するために、事実に基づいた実施の全特徴が本明細書に記載されているわけではない。当然のことながら、どんなエンジニアリング又は設計プロジェクトの場合のような、そのような事実に基づいた実施の発展において、例えばシステム関連及びビジネス関連の制約の順守など、開発者の特定の目標を達成するために多数の特定実施について決定する必要があり、一つの実施から別の実施へと変化する場合もある。さらに、当然のことながらこうした開発努力は複雑及び時間がかかるかもしれないが、それでもなお、本発明の開示の利益を享受する当業者にとって設計、製作及び製造は日常的な仕事である。
【００１１】
本発明の要素（例えば、これらの模範的な実施形態）の開示において、“一つの”、“一つの”及び“前記の”は、一つ又はそれ以上の要素が存在することを意味する。用語“備える”、“含む”及び“有する”は、包含的な及び掲載要素以外に追加要素が存在することを意味する。
【００１２】
図１〜３は、医療部材１０を備えた本発明の実施形態を示し、当該医療部材は骨１４の骨折を副子固定する（部分的に示される）、骨板などの埋め込み部材１２と、骨板１２との組み合わせで用い、骨成長及び／又は骨折治癒を促進する、被覆剤１８で加工された、ポリマースペーサーなどのスペーサー１６と、を有する。
【００１３】
図１及び２に関して、骨板１２は二つの穴部２２を含み、各々の穴部２２には対応するポリマースペーサー１６及び対応する骨ネジ２４が入る。骨板１２は、例えばチタン又はチタン合金、タンタル又はタンタル合金（例えば、Ｔｉ６Ａｌ４Ｖ又はＰｒｏｔｏｓｕｌ（登録商標））、ステンレス鋼又はその合金、コバルト基合金、コバルト−クロム合金、コバルト−クロム−モリブデン合金、ニオブ合金、ジルコニウム合金及びニチノールなどの形状記憶合金など、金属及び金属合金から成り得る。骨板１２は、当技術分野で周知のように、例えば圧縮骨板（例として、軸方向へ圧縮された骨板）又は骨固定プレートと定めることができる。
【００１４】
図３に最も良く示されているように、ポリマースペーサー１６は略円形状のボディ２６を備え、当該ボディはそれを貫き、対応する骨ネジ２４を受け入れる開口部２８を有し、
さらに以下で説明されるような、ポリマースペーサー１６を穴部２２内に保持するためにボディ２６から離れるよう略垂直に延在する突起３２も有する。ポリマースペーサー１６は、骨板１２と骨ネジ２４との間の緩衝材の役割を果たすこと、及び骨１４と骨板１２との間の接触面積を減少させ、結果として骨１４への圧縮応力の際の限定的なズレが許容されることによって、骨折治療の向上に機能する。そして、略円形状で、そこに突起３２を有するように示されているが、当業者によって様々なスペーサー１６の構成が異なった形態及びサイズの穴部２２及び／又はネジ２４との協働で設けられると理解されなければならない。
【００１５】
スペーサー１６の被覆剤１８は、治療物質、ポリマー担体及び緩衝剤を含む。被覆剤１８は、スペーサー１６の底部又は骨折治癒機転の表面３４に塗布され、骨板１２が埋め込まれた場合、骨１４（又は骨組織）と接する。このような被覆剤１８は、応力遮蔽の進展の軽減を助けて、さらに骨の発達及び／又は骨折治癒を促進する。そのような一つの適切な（骨ネジ２４と共に）骨板１２及びポリマースペーサー１６は本発明に係る実施形態に基づく被覆剤１８を塗布することができ、このことは、バーラー（Buhler）らによる『複数個の骨ネジを用いた骨折副子固定用の骨板（Bone Plate for Splinting a Fracture at a Bone with a Plurality of Bone Screws）』と題する特許文献１に開示され、全体として当該特許文献の参照に明確に盛り込まれている。
【００１６】
図１及び２に最も良く示すように、骨板１２は個々の骨ネジ２４を用いて骨１４に取り付けられる。ネジ２４を対応する穴部２２に配置する前に、まず対応するポリマースペーサー１６が個々の穴部２２に配置される。ポリマースペーサー１６を配置するためには、当該ポリマースペーサーが埋め込まれる際に骨１４に隣接して位置する骨板１２の底面３８から穴部２２へ押し込まれる。ポリマースペーサー１６は、スナップ式又は摩擦形式の嵌合によって穴部２２内の適切な位置に保たれ、骨板１２へ埋め込まれる際、ポリマースペーサー１６上の被覆剤１８が骨に接するように方向付けられる。次いで、骨ネジ２４は対応する穴部２２及びスペーサー１６を貫いて挿入され、最終的に骨１４で固定され、接触面４０を通じて前記骨を補強する。骨板１２に埋まったネジ頭４２は、その上部領域に、骨板１２の穴中で輪状の丸縁４６と接触し、ネジ軸４８の方向に前記骨板の上への移動を制限する肩部４４を有する。骨ネジ２４の接触面４０は骨板１２の下面３８を超えて突起し、前記接触面は底面３８が骨１４と接触しない程度に大きい。骨板１２の底面３８が骨ネジ２４間で骨１４と間隔を開けて位置するように、距離は約０．２ｍｍより大きく選択する。
【００１７】
骨板１２がポリマースペーサー１６と肩部４４との間で限られた力だけで留めるために、ポリマースペーサー１６は骨治癒面３４において骨板１２の下面３８から所定の距離で同様に突起しており、当該距離はネジ２４の接触面４０に対する距離より小さくすることができる。ポリマースペーサー１６及びバイアス力によって生じる、肩部４４と丸縁４６との間の摩擦が許す範囲で、骨１４の圧縮及び逆戻りが可能である。ポリマースペーサー１６に用いる材料が生体吸収性と成り得ることから、後退時に大きくなるが扱いやすいままである圧力ピークが骨折部位において容認されるように、マイクロ移動（micromovement）のふれを一時的に制御することが可能である。骨１４はこのように治癒工程に従ってその移動機能を引き継ぎ、骨形成に非常に好ましい効果を及ぼす。
【００１８】
本発明の実施形態に従って、ポリマースペーサー１６は生体吸収性又は生物学的安定性のあるポリマーを含有することができるとともに、望ましい伸縮性を有する。生体吸収性ポリマーは加水分解によって約３０週間で再吸収されるポリ−Ｄ、Ｌ−乳酸（ＰＤＬＬＡ）を含むことができる。適したＰＤＬＬＡは、ドイツ、インゲルハイムのベーリンガー社より入手可能なＲｅｓｏｒｍｅｒ（登録商標）Ｒ２０８である。生体吸収性ポリマーは、ポリ−Ｌ−乳酸（ＰＬＬＡ）、ＰＬＬＡとＰＤＬＬＡとの共重合体、ポリグリコリド（ＰＧＡ）及びＰＧＡと異なる分子量（又は固有粘土）のポリラクチドとの共重合体を含有できる。生物学的安定性のあるポリマーは、例えばポリメチルメタクリル酸、ポリエーテルエーテルケトン、超高分子量のポリエチレン及びポリウレタンを含有することができる。
【００１９】
図２に最もよく示されるように、ポリマースペーサー１６の底又は骨を治癒する面３４は被覆剤１８で覆われ、当該被覆剤は骨１４と接する。上述のように、前記被覆剤は治療物質、ポリマー担体及び緩衝剤を含有する。前記治療物質は、骨成長及び／又は骨折治癒を促進するものである。前記被覆剤は、望ましい期間にわたって治療物質の望ましい用量の送達を可能とする厚みで覆われる。
【００２０】
被覆剤１８の治療物質は、例えば、骨形成物質、骨誘導性物質又はこれらの混合物などの薬剤若しくは生物学的要素を含有することができ、骨成長及び／又は治癒を促進し、医療装置の全体的な治癒特性を高める。このような骨形成及び骨誘導性物質には、例えば骨形成タンパク質（ＢＭＰｓ）ファミリーの要素、オステオプロテゲリン（Oｓｔｅｏｐｒｏｔｅｇｅｒｉｎ）又は他のいずれかの破骨細胞形成阻害剤、結合組織成長因子（ＣＴＧＦｓ）、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦｓ）、トランスフォーミング増殖因子ベータ（ＴＧＦ−βｓ）、細胞増殖分化因子（ＧＤＦｓ）、軟骨由来形成因子（ＣＤＭＰｓ）及びＬＩＭ鉱化作用タンパク質（Lim Mineralization Proteins：ＬＭＰｓ）が含まれる。骨伝導性物質は、骨形成及び／又は骨誘導性物質と共に、被覆剤１８に随意提供することができる。
【００２１】
ＢＭＰｓは、内因性骨組織上で骨誘導性又は増殖促進活性を有するか、又はプロコラーゲン前駆体として機能すると考えられるタンパク質類である。組織付着剤の骨誘導性物質として利用することができるＢＭＰファミリーの既知要素は、ＢＭＰ−１、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１５、ＢＭＰ−１６、ＢＭＰ−１７及びＢＭＰ−１８ポリヌクレオチド及びポリペプチド及び同じタンパク質をコードする成熟型ポリヌクレオチド及びポリペプチドを含む。ＢＭＰｓは、全長ＢＭＰｓ又はその断片又はそれらの組み合わせ又は混合物、若しくは記載されたＢＭＰｓ全てのポリペプチド断片をコード化しているポリペプチド又はポリヌクレオチドとして被覆剤に含むことができる。（非特許文献１を参照。）
【００２２】
破骨細胞形成阻害剤は、移植部位を囲んでいる骨組織の破骨細胞によって骨吸収を防ぐ。破骨細胞及び破骨細胞形成阻害剤は、オステオプロテゲリンポリヌクレオチド及びポリペプチドと同じタンパク質をコードする成熟型オステオプロテゲリンポリヌクレオチド及びポリペプチドとを含む。オステオプロテゲリンタンパク質は、特にそのリガンドである、オステオプロテゲリンリガンド（ＴＮＦＳＦ１１／ＯＰＧＬ）と結合し、その両方は破骨細胞分化の重要な細胞外調節因子である。破骨細胞形成阻害剤は、さらにビスホスフォネート類（例えば、アレンドロネート、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン）−１，１−ビスホスホン酸（ＡＰＤ）、ジクロロメチレンビスホスホン酸、アミノビスホスホン酸ゾレンドロネート、ゾレドロン酸、及びパミドロネート（非特許文献２を参照）、特許文献１及び２（本明細書に参照によって組み込まれている）に記載の５−リポキシゲナーゼ阻害剤、特許文献３（本明細書に参照によって組み込まれている）に記載の複素環式化合物、特許文献４及び５（本明細書に参照によって組み込まれている）に記載の２，４−ジオキソイミダゾリドン及びイミダゾリドン誘導化合物、特許文献６（本明細書に参照によって組み込まれている）に記載のスルホンアミド誘導体及び特許文献７（本明細書に参照によって組み込まれている）に記載のアシルグアニジン化合物、などの化合物を含む。
【００２３】
ＣＴＧＦｓは結合組織において増殖促進活性として機能すると考えられるタンパク質類である。ＣＴＧＦファミリーの既知要素は、被覆剤１８に取り込むことができるＣＴＧＦ−１、ＣＴＧＦ−２、ＣＴＧＦ−４及び同じタンパク質をコードするポリペプチド及びポリヌクレオチドを含む。
【００２４】
ＶＥＧＦｓは血管組織において増殖促進活性として機能すると考えられるタンパク質類である。ＶＥＧＦファミリーの既知要素は、被覆剤１８に取り込むことができるＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＶＥＧＦ−Ｅ及び同じタンパク質をコードするポリペプチド及びポリヌクレオチドを含む。
【００２５】
ＴＧＦ−βｓは結合組織を含む様々な組織において増殖促進活性として機能すると考えられるタンパク質類である。ＴＧＦ−βファミリーの既知要素は、被覆剤１８に取り込むことができるＴＧＦ−β−１、ＴＧＦ−β−２、ＴＧＦ−β−３及び同じタンパク質をコードするポリペプチド及びポリヌクレオチドを含む。
【００２６】
既知のＧＤＦは、ＧＤＦ−１、ＧＤＦ−２、ＧＤＦ−３、ＧＤＦ−７、ＧＤＦ−１０、ＧＤＦ−１１及びＧＤＦ−１５が含まれる。通常、ＧＤＦ−１ポリヌクレオチド及びポリペプチドは、核酸データベースアクセス番号（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｕｍｂｅｒ）Ｍ６２３０２、ＡＡＡ５８５０１及びＡＡＢ９４７８６に対応し、ＧＤＦ−２ポリヌクレオチド及びポリペプチドは、核酸データベースアクセス番号ＢＣ０６９６４３、ＢＣ０７４９２１、Ｑ９ＵＫ０５、ＡＡＨ６９６４３及びＡＡＨ７４９２１に対応し、ＧＤＦ−３ポリヌクレオチド及びポリペプチドは、核酸データベースアクセス番号ＡＦ２６３５３８、ＢＣ０３０９５９、ＡＡＦ９１３８９、ＡＡＱ８９２３４及びＱ９ＮＲ２３に対応し、ＧＤＦ−７ポリヌクレオチド及びポリペプチドは、核酸データベースアクセス番号ＡＢ１５８４６８、ＡＦ５２２３６９、ＡＡＰ９７７２０及びＱ７Ｚ４Ｐ５に対応し、ＧＤＦ−１０ポリヌクレオチド及びポリペプチドは、核酸データベースアクセス番号ＢＣ０２８２３７及びＡＡＨ２８２３７に対応し、ＧＤＦ−１１ポリヌクレオチド及びポリペプチドは、核酸データベースアクセス番号ＡＦ１００９０７、ＮＰ００５８０２及び０９５３９０に対応し、ＧＤＦ−１５ポリヌクレオチド及びポリペプチドは、核酸データベースアクセス番号ＢＣ００８９６２、ＢＣ０００５２９、ＡＡＨ００５２９及びＮＰ００４８５５に対応する。
【００２７】
既知のＣＤＭＰｓ及びＬＭＰｓは、ＣＤＭＰ−１、ＣＤＭＰ−２、ＬＭＰ−１、ＬＭＰ−２及びＬＭＰ−３が含まれる。通常、ＣＤＭＰ−１ポリヌクレオチド及びポリペプチドは、核酸データベースアクセス番号ＮＭ０００５５７、Ｕ１３６６０、ＮＰ０００５４８及びＰ４３０２６に対応し、ＣＤＭＰ−２ポリヌクレオチド及びポリペプチドは、核酸データベースアクセス番号Ｐ５５１０６に対応し、ＬＭＰ−１ポリヌクレオチド及びポリペプチドは、核酸データベースアクセス番号ＡＦ３４５９０４及びＡＡＫ３０５６７に対応し、ＬＭＰ−２ポリヌクレオチド及びポリペプチドは、核酸データベースアクセス番号ＡＦ３４５９０５及びＡＡＫ３０５６８に対応し、ＬＭＰ−３ポリヌクレオチド及びポリペプチドは、核酸データベースアクセス番号ＡＦ３４５９０６及びＡＡＫ３０５６９に対応する。
【００２８】
ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）、リン酸三カルシウム（ＴＣＰ）、コラーゲン、フィブロネクチン（ＦＮ）、オステオネクチン（ＯＮ）、内皮細胞増殖因子（ＥＣＧＦ）、セメント質付着抽出 （cementum attachment extract)  （ＣＡＥ）、ケタンセリン、ヒト成長ホルモン（ＨＧＨ）、動物成長ホルモン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）（非特許文献３を参照）、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、ヒトα−トロンビン、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ−１）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ、βＦＧＦなど）及びＷｎｔタンパク質ならびにこれらの誘導体などのさらなる骨誘導性及び骨伝導性の物質、因子及び化合物も治療物質として含むことができる。
【００２９】
その他の治療物質は、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３（ＧＳＫ−３）阻害剤、デキストラン及びグルコースなどの殺生／生物静止（biostatic）糖、ビタミン類、軟骨片、自然破砕、遺伝子組換えが行われた生体細胞又は他の変性細胞、ポリエチレングリコールのラウリン酸、ミリスチン酸及びステアリン酸モノエステルを含む脂肪酸エステルなどの透過促進剤、ストロンチウム塩、フッ素塩、マグネシウム塩及びナトリウム塩などの塩、骨髄穿刺液、骨髄濃縮及びこれらの混合物及び組み合わせを含むことができる。
【００３０】
長鎖タンパク質又はフラグメントの治療剤は、生体内で半減期を増加させるためにポリエチレングリコール類（ＰＥＧ）部分を接合する（別名ＰＥＧ化（pegylation））ことができる。ポリペプチドのＰＥＧ化法は、当技術分野で周知である。さらに生物学的要因は、重要な生物学的要因をコード化するポリヌクレオチドを抱く遺伝子治療ベクターによって送達することができる。ベクターは、例えばファージの、プラスミドの、ウイルス性の又はレトロウイルス性のベクターと成り得る。そのような遺伝子治療及び送達は、当技術分野で周知である。遺伝子治療ベクターは、さらに適当なアデノウイルスベクターを備える。適当な遺伝子治療ベクターは、宿主ゲノムに組み込まない遺伝子治療ベクター及び宿主ゲノムに組み込む遺伝子治療ベクターを含む。望むポリヌクレオチドはプラスミド製剤で送達することも可能である。プラスミドＤＮＡ又はＲＮＡ製剤は、ウイルスシーケンス、ウイルス粒子、リポソーム組成、リポフェクチン又は沈殿剤及び同類のものを含む、細胞内への進入を助長、促進又は容易にする機能を果たす伝達媒体が存在しない骨誘導性ポリペプチドをコード化しているポリヌクレオチド配列に言及する。
【００３１】
生物学的要因は、ヘテロ二量体又はホモ二量体、同様にこれらの多量体又は組み合わせとして入手可能である。組み換え発現タンパク質は、天然型、切れた類縁体（truncated analogs）、突然変異タンパク質、融合タンパク質（例えば、ヒトＩｇＧのＦＣ部位を有する融合タンパク質）及び骨、軟骨又は生体内及び生体外のバイオアッセイならびに人間を含む哺乳類の生体内移植で実証されているような、他の種の組織形成を誘導することが可能な他の構成する構造と成り得る。融合タンパク質の例として、成熟型骨誘導性ポリペプチドとヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）のＦＣ部位との間のリガンド融合を含む。融合タンパク質及び同じタンパク質をコードする作成物を生成する方法は、当技術分野で周知である。
【００３２】
適当な薬剤の例として、抗癌剤と、シスプラチン、イホスファミド、メトトレキサート及び塩酸ドキソルビシンなどの化学療法剤と、免疫抑制剤と、スタチン剤と、鎮痛剤と、ケトロラクトロメタミン、塩酸リドカイン、塩酸ブピバカイン及びイブプロフェンのような非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）などの抗炎症剤と、抗生物質又は他の抗菌剤と、抗レトロウイルス薬とが含まれる。殺菌剤及び抗レトロウイルス薬は、埋め込み手術の間に患者に持たされる病原体による感染を防ぐために提供することができる。抗生物質及び抗レトロウイルス薬の投与は、埋め込み手術が行われる箇所に特有の院内感染又は他の要因の主な原因にとって有益である。抗生物質及び抗レトロウイルス薬は、トブラマイシンなどのアミノグリコシド系抗生物質、アモキシシリン、アンピシリン、アザクタム、バシトラシン、β−ラクタマーゼ類、β−ラクタム（グリコペプチド）、バイオマイシン、クリンダマイシン、クロラムフェニコール、クロロマイセチン、セファゾリン、セファロスポリン類、シプロフロキサシン、エリスロマイシン、フルオロキノロン類、ゲンタマイシン、マクロライド類、メトロニダゾール、ネオマイシン、ペニシリン類、ポリマイシンＢ、キノロン類、ラパマイシン、リファンピン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリン類、トリメトプリム、トリメトプリム・スルファメトキサゾール配合剤、バンコマイシン及びこれらの混合物ならびに組み合わせを含む。殺菌剤には、銀及び銅などの金属イオン群を含む。
【００３３】
一般的に被覆剤１８のポリマー担体は、治療剤の調整及び持続した放出を許容する送達媒体として機能する。ポリマー担体は、生体吸収性又は水溶性ポリマー、ヒドロゲル形成ポリマー、ポリマー電解質又はこれらの混合物などの、天然又は合成ポリマーを含むことができる。適した生体吸収性又は水溶性ポリマーの例として、アルギン酸及びヒアルロン酸などの陰イオン性バイオポリマーと、キチン及びチトサンなどの陽イオン性バイオポリマーと、コラーゲン、ゼラチン及びフィブリンなどの両親媒性重合体と、デキストラン及びアガロースなどの中性バイオポリマーとを含む。適したヒドロゲル形成ポリマーの例として、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロック共重合体（例えば、ＢＡＳＦ  Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）Ｆ１２７）、ポリ（エチレングリコール）−コ−ポリラクチド、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（アミノ酸）及び合成ポリペプチドとを含む。適したポリマー電解質の例として、ポリ（アクリル酸）と、多層膜構造を与えるポリ（アクリル酸）及びポリ（塩酸アリルアミン）とを含む（非特許文献４を参照）。
【００３４】
被覆剤１８の緩衝剤は、例えば脱イオン水、リン酸緩衝生理食塩水、生理食塩水（例えば、脱イオン水の０．９重量％ＮａＣｌ水溶液）、血清若しくは全血又はこれらの混合物を含む。一般的に緩衝剤は、治療剤に好適なｐＨ環境を与えるよう選択される。一実施形態では、緩衝剤はポリマー担体との併用で約４から約９のｐＨ値を有する治療剤用溶液を提供する。他の実施形態では、緩衝剤／ポリマー担体溶液は約５から約８のｐＨ値を有する。さらなる他の実施形態では、緩衝剤／ポリマー担体溶液は約５．５から約７．５のｐＨ値を有する。
【００３５】
被覆剤１８の個々の構成要素の量に関して、一実施形態では、ポリマー担体の体積当たりの治療物質の重さで表した場合、治療物質は約０．０１ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬの範囲内で与えられる。他の実施形態では、治療物質は約０．３ｍｇ／ｍＬから約１０ｍｇ／ｍＬの範囲内で与えられる。さらなる他の実施形態では、治療物質は約０．５ｍｇ／ｍＬから約５ｍｇ／ｍＬの範囲内で与えられる。
【００３６】
一実施形態では、ポリマー担体は緩衝剤の単位体積当たりの重量が約１％から約９０％の範囲内で被覆剤１８に与えられる。他の実施形態では、ポリマー担体は緩衝剤の単位体積当たりの重量が約５％から約５０％の範囲内で与えられる。さらなる他の実施形態では、ポリマー担体は緩衝剤の単位体積当たりの重量が約１０％から約３０％の範囲内で与えられる
【００３７】
一例として、本発明に係る被覆剤１８は成長因子、ヒドロゲル形成ポリマー及び緩衝剤を含むことが挙げられる。他の例として、被覆剤１８は骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロック共重合体及び脱イオン水を含むことが挙げられる。さらなる他の例として、被覆剤１８は１．５ｇ／ｍＬ組み換えヒト骨形成タンパク質−２（ｒｈＢＭＰ−２）及び２０％ｗｔ／ｖｏｌ脱イオン水中のポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロック共重合体（例えば、ＢＡＳＦ  Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）Ｆ１２７）を含むことが挙げられる。
【００３８】
被覆剤１８は、スペーサー１６の骨治癒面３４上に約１０ｎｍから約１０００μｍの厚さで被覆されることが可能である。他の実施形態では、被覆剤１８は骨治癒面３４上に約１００ｎｍから約５００μｍの厚さで被覆される。さらなる他の実施形態では、覆剤１８は骨治癒面３４上に約３００ｎｍから約３００μｍの厚さで被覆される。スペーサー１６の骨治癒面３４が被覆されているということは、スペーサー１６の他の範囲又は部分が代わりに若しくはそれに加えて被覆され、骨治癒面３４全体に満たない、又は、骨治癒面３４を超えて被覆することができる。概して言えば、被覆剤１８を除く、骨１４（又は骨組織）と通常接するスペーサー１６の表面（又は部分）は、一般的に骨成長及び／又は骨折治癒を最大限促進するために被覆されている。
【００３９】
被覆剤１８は、一般的に個々の構成要素を混ぜ合わせることによって調製することができ、さらに具体的には、最初に各々の治療剤、ポリマー担体及び緩衝剤の調製及び計量を含むことができる。次いで、治療剤は緩衝剤に添加することができ、溶液は均一になるまで混合される。混合は、機械的攪拌、磁気攪拌又は超音波によって成し得る。ポリマー担体は均一溶液に添加することができ、続いて、均一溶液が得られるまで再度機械的攪拌、磁気攪拌又は超音波によって混合される。結果として生じた均一溶液を被覆剤１８として定義する。混合工程の間、溶液は約２５℃から約８０℃まで高温になる場合がある。他の例として、温度は約３０℃から約６０℃の範囲内である。他の例として、温度は約３７℃から約４５℃の範囲内である。典型的に、混合プロセスは米国薬局方（ＵＳＰ）規格クリーンルーム（例えば、１００００又はそれ以上）内で実施される。
【００４０】
混合された時点で、被覆剤１８は手術室などにおけるスペーサー１６の後の被覆（例として、浸漬被覆など）のために滅菌密封及び包装される。その他にも、調製されたばかりの被覆剤１８を、スペーサー１６の骨治癒面３４上など、スペーサー１６にすぐに適用することができる。続いて、スペーサー１６は単体で、又は骨板１２及び対応する骨ネジ２４付きの装具一式として包装することができ、例えばガスプラズマプロセスによって滅菌することもできる。他の実施形態では、使用前に混合された被覆剤１８又は事前に被覆されたスペーサー１６ではなく、被覆剤１８の各々の構成要素を外科医の為に別々に計量及び包装して提供することができる。手術に先立って、前述のように治療物質、ポリマー担体、緩衝剤などの構成要素を混合することができ、例えば浸漬被覆１８などを通じて、骨１４（又は骨組織）と接するスペーサー１６の表面３４上に被覆することが可能である。
【００４１】
スペーサー１６の浸漬被覆は、骨１４（又は骨組織）と接する表面３４を、被覆剤１８を除けば、被覆剤１８に浸すといった方法で果たすことができる。代わりに、スペーサー１６全体を浸漬被覆することもできる。一つの実施形態では、スペーサー１６（又はその一部分）を被覆剤１８に約５秒から約３００秒の間、浸すことができる。他の実施形態では、スペーサー１６（又はその一部分）を被覆剤１８に約１０秒から約１８０秒の間、浸すことができる。さらなる他の実施形態では、スペーサー１６（又はその一部分）を被覆剤１８に約３０秒から約１２０秒の間、浸すことができる。浸漬された後、被覆剤１８は例えば空気乾燥などで乾かすことができる。
【００４２】
スペーサー１６上に複合被覆剤１８を適用することができる。前記複合被覆剤は一つ又はそれ以上の異なる成分を含有することができる。これらの異なる成分は、例えば、化学的に及び／又は分子量において異なることが可能である。一例を挙げれば、前記複合被覆剤は、例えば同じであるか異なる放出特性を有する異なる薬剤と定義することができ、骨折の治癒経過において相乗的に作用することを要する場合もある。多層膜被覆剤は、好適な臨床結果を成し遂げるために、骨吸収及び治療剤放出の特性を調整することができる。
【００４３】
本発明の範囲から逸脱することなく、上述の側面及び模範的な実施形態において様々な変更を行うことが可能であるため、上記の説明に含まれるすべての事項は例示的なものであり、制限的な意味で解釈されるものではないことを意図される。
【００４４】
本発明に係る様々な特徴、局面及び効果は、添付図を参照するとともに下記の詳細な説明を読むことによりよく理解され、添付の図面において、同種の符号は複数の図を通して同種の部品を示している。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】第一骨ネジによって骨に固定された骨板の断片及び対応する第二骨ネジを受け入れる骨板の穴に位置付けられたスペーサーの斜視図である。
【図２】図１に示した骨板の２−２線に沿った断面図である。
【図３】図１に示したスペーサーの斜視図である。
【符号の説明】
【００４６】
１０  医療部材
１２  埋め込み部材
１４  骨
１６  スペーサー
１８  被覆剤
２２  穴部
２４  骨ネジ
２６  スペーサー１６の円形状本体
２８  開口部
３２  突起
３４  骨治癒面
３８  底部
４０  接触面
４２  ネジ頭
４４  肩部
【図１】
2009011825.tif 000003
【図２】
2009011825.tif 000004
【図３】
2009011825.tif 000005
【外国語明細書】
2009011825.tif 000006
2009011825.tif 000007
2009011825.tif 000008
2009011825.tif 000009
2009011825.tif 000010
2009011825.tif 000011
2009011825.tif 000012
2009011825.tif 000013
2009011825.tif 000014
2009011825.tif 000015
2009011825.tif 000016
2009011825.tif 000017
2009011825.tif 000018
2009011825.tif 000019
2009011825.tif 000020
2009011825.tif 000021
2009011825.tif 000022
2009011825.tif 000023