(57)【要約】      （修正有）【課題】分極による導入効率の低下を防止し、より効率良く効果的にイオン性薬物を導入させることが可能なイオン性薬物導入装置を提供することを課題とする。また、分極による導入効率の低下の防止と、高分子量の薬物の導入とを同時に満足すること等が可能なイオン性薬物導入装置を提供する。【解決手段】イオン性薬物を皮膚から導入させるイオン性薬物導入装置１であって、前記イオン性薬物が塗布され、皮膚表面に付着される電極１６ｂ、１７ｂと、前記電極を通じて流れる電流値を検出する電流検出回路部１９と、前記検出された電流値に基づき皮膚の複素誘電率の測定し、当該測定した複素誘電率に対応する最適周波数を決定する誘電率測定部２０と、前記決定された最適周波数で、且つ所定のデューティ比のパルス電圧を生成し、当該パルス電圧を前記電極に印加するパルス電圧印加手段としての出力回路部１４を備える。【選択図】図１
2009011589.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
イオン性薬物を皮膚から導入させるイオン性薬物導入装置であって、
前記イオン性薬物が塗布され、皮膚表面に付着される電極と、
前記電極を通じて流れる電流値を検出する電流検出手段と、
前記検出された電流値に基づき皮膚の複素誘電率の測定し、当該測定した複素誘電率に対応する最適周波数を決定する最適周波数決定手段と、
前記決定された最適周波数で、且つ所定のデューティ比のパルス電圧を生成し、当該パルス電圧を前記電極に印加するパルス電圧印加手段と、
を備えることを特徴とするイオン性薬物導入装置。
【請求項２】
請求項１に記載のイオン性薬物導入装置であって、
前記最適周波数決定手段は、予め記憶された皮膚の複素誘電率と周波数との関係を定義した情報に基づき、前記測定した複素誘電率に対応する最適周波数を決定することを特徴とするイオン性薬物導入装置。
【請求項３】
請求項１又は２に記載のイオン性薬物導入装置であって、
前記デューティ比は、３０％〜５０％の間の何れかに設定されることを特徴とするイオン性薬物導入装置。
【請求項４】
請求項１乃至４の何れか一項に記載のイオン性薬物導入装置であって、
前記パルス電圧印加手段によるパルス電圧の印加所定時間前に、前記電極から単一のパルス電圧を所定時間印加する単一パルス発生手段を更に備えることを特徴とするイオン性薬物導入装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イオン性薬物に浸透させるイオン性薬物導入装置の技術分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来から、イオン泳動法（イオントフォレーシス、イオン導入法、イオン浸透法などともいわれる）が知られている（例えば、特許文献１参照）。このイオン泳動法は、皮膚の上に配置されたイオン性薬物を、数ボルトの電圧または数百マイクロアンペアの電流を皮膚に与えることにより、皮膚を介して体内に導入（浸透）させる方法である。例えば、陽イオン性薬物ならば陽極電極側に、陰イオン性薬物ならば陰極電極側に接続し、微小な電流を流して電極側と薬物側のイオンの反発力を利用して薬物を皮膚から導入するようになっている。
【０００３】
従来のイオン泳動法では、例えば特許文献１等で開示されるように、薬物の皮膚透過性（導入効率）を改善するなどの様々な提案がなされている。
【０００４】
ところで、皮膚あるいは生体組織は、電気的に見れば高い誘電率の物質である。従って、皮膚に電気を印加すると分極が生じるため（電流の流れが著しく制限される）、分極作用を回避するための技術が必要である。また、この誘電率は、皮膚の状態によって大きく異なり、例えば、皮膚の水分量に影響されたり、年齢や性別によっても変化する。
【０００５】
さらに、皮膚は外部からの異物の侵入に対してバリアの機能があり、適用する薬物の分子量によって制限、つまり、イオン泳動法は電流の流れに伴うイオンの移動を利用しているため、薬物の分子量が大きくなると適応には限界がある。例えば、分子量が２００を超えると、受動拡散は困難であり、物理的な方法によって吸収促進を考えなければならない。
【特許文献１】特開平０９−２７６４１６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上述したイオン泳動法において、分極による導入効率の低下を防止し、より効率良く効果的にイオン性薬物を導入させることが望まれている。また、従来のイオン泳動法では、分極による導入効率の低下の防止と、高分子量の薬物の導入とを同時に満足する技術は開発されていない。
【０００７】
そこで、本発明は、上記点に鑑みてなされたものであり、分極による導入効率の低下を防止し、より効率良く効果的にイオン性薬物を導入させることが可能なイオン性薬物導入装置を提供することを課題とする。また、本発明は、分極による導入効率の低下の防止と、高分子量の薬物の導入とを同時に満足すること等が可能なイオン性薬物導入装置を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記課題を解決するために、請求項１に記載の発明は、イオン性薬物を皮膚から導入させるイオン性薬物導入装置であって、前記イオン性薬物が塗布され、皮膚表面に付着される電極と、前記電極を通じて流れる電流値を検出する電流検出手段と、前記検出された電流値に基づき皮膚の複素誘電率の測定し、当該測定した複素誘電率に対応する最適周波数を決定する最適周波数決定手段と、前記決定された最適周波数で、且つ所定のデューティ比のパルス電圧を生成し、当該パルス電圧を前記電極に印加するパルス電圧印加手段と、を備えることを特徴とする。
【０００９】
請求項２に記載の発明は、請求項１に記載のイオン性薬物導入装置であって、前記最適周波数決定手段は、予め記憶された皮膚の複素誘電率と周波数との関係を定義した情報に基づき、前記測定した複素誘電率に対応する最適周波数を決定することを特徴とする。
【００１０】
請求項３に記載の発明は、請求項１又は２に記載のイオン性薬物導入装置であって、前記デューティ比は、３０％〜５０％の間の何れかに設定されることを特徴とする。
【００１１】
請求項４に記載の発明は、請求項１乃至４の何れか一項に記載のイオン性薬物導入装置であって、前記パルス電圧印加手段によるパルス電圧の印加所定時間前に、前記電極から単一のパルス電圧を所定時間印加する単一パルス発生手段を更に備えることを特徴とする。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、分極による導入効率の低下を防止し、より効率良く効果的にイオン性薬物を導入させることができる。また、分極による導入効率の低下の防止と、高分子量の薬物の導入とを同時に満足することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下、図面を参照して本発明の最良の実施形態について詳細に説明する。
【００１４】
図１は、イオン性薬物導入装置の概要構成例を示す図である。
【００１５】
イオン性薬物導入装置１は、図１に示すように、単相交流１００Ｖ（ボルト）の電源供給を受け直流電圧に変換して出力する電源部１０、基準電圧を発生し出力する基準電圧発生部１１、電圧制御部１２、発振回路部１３、パルス電圧印加手段としての出力回路部１４、タイマー回路部１５、電気穿孔法用正電極１６ａ、イオン泳動法用正電極１６ｂ、電気穿孔法用負電極１７ａ、イオン泳動法用負電極１７ｂ、単一パルス発生手段としての単一パルス発生部１８、電流検出手段としての電流検出回路部１９、最適周波数決定手段としての誘電率測定部２０、表示部２１、及び操作部２２等を備えて構成されている。
【００１６】
電圧制御部１２は、電源部１０からの直流電圧と、基準電圧発生部１１からの基準電圧を受け、操作部２２にて設定された大きさ（例えば０〜２０Ｖの間の電圧値）の負（マイナス）極性又は正（プラス）極性の直流電圧を生成し、出力回路部１４に出力するようになっている。
【００１７】
ここで、電圧制御部１２は、負極性と正極性とを切り換えるようになっている。つまり、電圧制御部１２は、ある期間は正極性の直流電圧を生成出力し、別の期間は負極性の直流電圧を生成出力する。この切り換えタイミングはユーザが操作部２２にて任意に設定可能である。このように、負極性と正極性とを切り換えるのは、分極を回避するための後述するバースト信号を生成するためである。
【００１８】
発振回路部１３は、誘電率測定部２０により決定された最適周波数（例えば、１ｋＨｚから１０００ｋＨｚの間の周波数）で、且つ操作部２２にて設定されたデューティ比のパルス信号を生成して出力回路部１４に出力するようになっている。
【００１９】
ここで、パルス信号のデューティ比としては、分極作用の回避効果が大きい値が設定される。
【００２０】
図２は、皮膚の電気的等価回路を示す図である。図２において、Ｒscは分極抵抗、Ｃscは分極容量、Ｒvsはオーム抵抗である。直流では、通電初期に電流は分極抵抗Ｒsc、オーム抵抗Ｒvsを流れたり、分極容量Ｃscに電荷が蓄積されるが、分極容量Ｃscに電荷が蓄積されると、その後電流はほとんど分極抵抗Ｒscのみを流れる。すなわち、負荷した電流とほぼ等しい電流が皮膚間を流れることになるが、分極容量Ｃscに充電された場合、直流による通電方法では、分極抵抗Ｒscに電流が集中するために皮膚や粘膜に対して電気刺激を生じるので高い電流を付加することができず、薬物の投与量も制限されるという問題点と有していた。そこで、直流パルスを用いて、パルスの有効印加時間を短くしてパルスのオフ時間を長くするようにパルス信号のデューティ比を設定することにより、分極容量Ｃscに蓄えられた電荷を放電させるのである。この通電方法はパルス毎にパルス印加休止期を利用して分極容量Ｃscに蓄積された電流を放電するものである。このため、皮膚回路は、初期の状態に戻り、次のパルス電流は再び分極抵抗Ｒsc、分極容量Ｃsc、及びオーム抵抗Ｒvsを流れるため、皮膚又は粘膜に対する電気刺激を減少することができる。
【００２１】
図３は、パルス信号のデューティ比に対する導入効率の変化（実測）を示した図である。
【００２２】
図３に示すように、デューティ比を制御することにより、導入効率が変化し、最も導入効率の大きいとき（８０％）のデューティ比は、約３０％である。したがって、パルス信号のデューティ比は、５％〜５０％の間の何れか（望ましくは３０％）に設定される。
【００２３】
出力回路部１４は、電圧制御部１２からの直流電圧と、発振回路部１３からのパルス信号を受け、パルス信号の周波数及びデューティ比のパルス電圧を生成出力しイオン泳動法用負電極１７ｂに印加するようになっている。
【００２４】
ところで、このようなパルス信号を印加する方法では、付加した電流の一部が図２に示す分極抵抗Ｒsc及びオーム抵抗Ｒvsを流れるが、残りの電流は皮膚又は粘膜の分極容量Ｃscに充放電される。このため、高分子量のような薬物のサイズが大きくなると、デューティ比だけで分極を回避するのは限界があるので、パルス発生の頻度や正極、負極パルスの発生頻度などをプログラマブル的に設定することができるバースト信号を用いることとした。
【００２５】
電圧制御部１２からの直流電圧は、ある期間は正極性であり、別の期間は負極性であるので、イオン泳動法用負電極１７ｂに印加されるパルス電圧に係る信号は、例えば図４に示すようなバースト信号となる。なお、図４は、出力回路部１４から出力されるバースト信号の波形例を示す図である。このようなバースト信号によりある期間は正極パルスを出力して治療を行い、次の期間は負極パルスを出力して皮膚に蓄積した電荷を放出させ、分極を回避するのである。図４の例では、バースト信号は１周期２０ｍｓ間に正極パルスを多く出し（この例では、２０ｍｓ間に５パルスの発生頻度）、反転した負極パルスを少なくする（この例では、２０ｍｓ間に３パルスの発生頻度）ようになっているがこれに限定されるものではなく、バースト信号は、ユーザが操作部２２により、例えば１０ｓから１０ｍｓまでの範囲で任意に設定可能であり、また、パルスの発生頻度も任意に設定可能である。
【００２６】
なお、電気穿孔法用正電極１６ａ、イオン泳動法用正電極１６ｂ、電気穿孔法用負電極１７ａ、及びイオン泳動法用負電極１７ｂには、被験者の皮膚表面に付着されるため皮膚アレルギーの少なく、且つ分極現象により皮膚と電極の界面に生じる静止膜電位が小さくなる金属材料が使用される。例えば、電極の材料には、例えばステンレス（SUS402）及び銀／塩化銀(Ag/AgCl)等が最適である。
【００２７】
また、例えばイオン泳動法用負電極１７ｂには、浸透させるイオン性薬物が塗布される。このイオン性薬物としては、例えば糖尿病治療薬（インスリン）、局所麻酔薬（リドカイン・プロカイン）、ステロイド（ハイドロコルチゾン）、抗生物質（テトラサイクリン）、色素沈着抑制剤（アスコルビン酸）、抗炎症薬（インドメタシン）等が挙げられる。
【００２８】
タイマー回路部１５は、出力回路部１４によりパルス電圧の印加時間を決定するためのものであり、操作部２２にて設定されたタイマー設定時間（例えば、０〜９９分の間の時間）が経過すると、イオン泳動法用負電極１７ｂへのパルス電圧の印加を停止（つまり、タイマー回路部１５にてバイパスする）するようになっている。
【００２９】
単一パルス発生部１８は、上記バースト信号に係るパルス電圧の印加所定時間（例えば、数分）前に、電気穿孔法用正電極１６ａから単一のパルス電圧（例えば、５０Ｖ）を所定時間（例えば、１ｍｓ）印加するようになっている。このような瞬間的あるいはパルス状の電場により、被験者の細胞膜における脂質二重層への可逆的構造変化（遺伝子導入技術（電気穿孔法））、すなわちポアを形成することができ、これにより、より一層の高分子量の薬物の導入を可能としている。ただし、電気穿孔法は薬物を導入するための駆動力がないため、イオン泳動法を組合せることにより大きな促進効果を期待するものである。
【００３０】
電流検出回路部１９は、イオン泳動法用負電極１７ｂ→人体→イオン泳動法用正電極１６ｂを流れる電流値（例えば、０〜１．２ｍＡ（ミリアンペア）程度）を検出し、検出した電流値を誘電率測定部２０に出力するようになっている。
【００３１】
誘電率測定部２０は、電流検出回路部１９からの電流値に基づき、皮膚の複素誘電率の測定し、当該測定した複素誘電率に対応する最適周波数を決定し、発振回路部１３に出力するようになっている。
【００３２】
ここで、皮膚の電気的等価回路から皮膚インピーダンスＺは次式で与えられる。
【００３３】
Ｚ＝ｔ{１／（ε’＋ｊε”）}／Ａω＝Ｒ／（１＋ｊωＣＲ）
ここで、ｔは皮膚の厚さ、Ａは電極の面積、Ｒは抵抗、Ｃは容量であり、ｔ及びＡは既知の値がとられる。
【００３４】
そして、
複素誘電率の実数部ε’＝ｔ／ＡωＲ
複素誘電率の虚数部ε”＝ｔＣ／Ａ
と表され、Ｒ及びＣは、印加電圧値と電流検出回路部１８からの電流値とにより求めることができるので、上記複素誘電率を算出することができる。なお、複素誘電率の測定については、これ以外の公知の技術を適用することができる。
【００３５】
図５は、皮膚の複素誘電率の周波数に対する変化（実測）を示した図である。図５に示すように、周波数の増加と共に複素誘電率は減少するような傾向にあり、数十ｋＨｚ近傍に最小値が存在することが分かり、この近傍で施行をすると導入効率を向上させることができる。
【００３６】
このような複素誘電率と最適周波数との関係は、誘電率測定部２０において予め記憶したテーブル又は関数（皮膚の複素誘電率と周波数との関係を定義した情報の一例）により定義されるようになっており、当該定義された複素誘電率と最適周波数との関係により最適周波数が決定される。
【００３７】
表示部２１は、電圧設定値、上記決定された最適周波数、出力残り時間等を表示可能になっている。
【００３８】
操作部２２は、上述した負極性と正極性とを切り換えタイミング、パルス信号のデューティ比、直流電圧の大きさ（電圧値）、タイマー設定時間等を設定するための操作ボタン、更には、パルス電圧を印加するためのスタートボタン等を備えている。
【００３９】
以上の構成において、先ず、被験者の皮膚表面に電気穿孔法用正電極１６ａ及び電気穿孔法用負電極１７ａを付着させる。そして、単一パルス発生部１８から電気穿孔法用正電極１６ａに単一のパルス電圧（例えば、５０Ｖ）を所定時間（例えば、１ｍｓ）印加することで、被験者の細胞膜における脂質二重層への可逆的構造変化を起こさせ、ポアを形成させる。その後（例えば１分後）、電気穿孔法用正電極１６ａ及び電気穿孔法用負電極１７ａに代えて、イオン泳動法用正電極１６ｂ及びイオン泳動法用負電極１７ｂを被験者の皮膚表面に付着させる。このとき、イオン泳動法用負電極１７ｂにはイオン性薬物が塗布される。そして、発振回路部１３からイオン泳動法用負電極１７ｂに、複素誘電率の実測に基づく分極が極小となる最適周波数で、且つ適切なデューティ比で形成されたパルス電圧を有するバースト信号を印加させる。つまり、誘電率測定部２０により決定された最適周波数で、且つ操作部２２にて設定されたデューティ比（例えば、３０％）のパルス信号であって、操作部２２にて正極及び負極パルスの発生頻度が適切な値（例えば、図５に示すように）に設定されたバースト信号を印加する。
【００４０】
これにより、皮膚の分極作用により生じる導入効率の低下を防止し、より効率良く効果的にイオン性薬物を導入（浸透）させることができる。しかも、上記バースト信号によるイオン性薬物の導入前に、電気穿孔法による単一のパルス電圧を印加することにより角質層脂質中の透過性を増大させ、分極による導入効率の低下の防止と、より一層の高分子量の薬物の導入とを同時に満足することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】イオン性薬物導入装置の概要構成例を示す図である。
【図２】皮膚の電気的等価回路を示す図である。
【図３】パルス信号のデューティ比に対する導入効率の変化（実測）を示した図である。
【図４】出力回路部１４から出力されるバースト信号の波形例を示す図である。
【図５】皮膚の複素誘電率の周波数に対する変化（実測）を示した図である。
【符号の説明】
【００４２】
１  イオン性薬物導入装置
１０  電源部
１１  基準電圧発生部
１２  電圧制御部
１３  発振回路部
１４  出力回路部
１５  タイマー回路部
１６ａ  電気穿孔法用正電極
１６ｂ  イオン泳動法用正電極
１７ａ  電気穿孔法用負電極
１７ｂ  イオン泳動法用負電極
１８  単一パルス発生部
１９  電流検出回路部
２０  誘電率測定部
２１  表示部
２２  操作部
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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